(57)【要約】  本発明は、ＰＥＴデータ解析技術を用いて、哺乳動物が糖尿病などの疾患を有するかどうかを決定する方法に関する。これらの方法は、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）受容体に特異的な放射性リガンドなどのＰＥＴ適合性トレーサーを哺乳動物に投与し、ＰＥＴデータ解析技術を用いて、哺乳動物の膵臓の全機能的β細胞容量（容積）を測定することを含む。糖尿病の治療効果を追跡し、膵臓におけるβ細胞の再生を評価し、移植された膵臓を有する患者をモニターする方法も提供される。
2010526999.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者の糖尿病を診断する方法であって、
ａ．小胞モノアミントランスポーター２（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ２：ＶＭＡＴ２）受容体に結合する陽電子放出断層撮影（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）適合性トレーサーを患者に投与し；
ｂ．患者のＰＥＴスキャンを実行し；並びに
ｃ．ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法をＰＥＴスキャンデータに適用して、患者に対して有意な結合能（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ：ＳＢＣ）を生じさせ、ここで、糖尿病でない対照個体のＳＢＣよりも低い患者に対して生じたＳＢＣは、その患者が糖尿病であることを指示する
ことを含む方法。
【請求項２】
ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法が、モジュール１、モジュール２、及びモジュール３を実行することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法が、モジュール１及びモジュール３を実行することを含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
モジュール１が、機能的に特定されたβ細胞の対象とする領域（ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＲＯＩ）時間活性曲線（ｔｉｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｕｒｖｅ：ＴＡＣ）を生じることを含む、請求項２又は３に記載の方法。
【請求項５】
モジュール２が、３パラメーター多重線形参照組織モデル（ｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｒ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｏｄｅｌ：ＭＲＴＭ）及び２パラメーター多重線形参照組織モデル（ＭＲＴＭ２）をモジュール１からのＲＯＩ  ＴＡＣデータに適用して、ＢＰ陽性ボクセル（ｖｏｘｅｌ）（複数）を同定することを含む、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
モジュール３が、モジュール２において同定されたＢＰ陽性ボクセルから度数分布プロットを生じさせ、有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、患者のＳＢＣと対照個体のＳＢＣとを比較することを含み、ここで、対照と比較して患者の低いＳＢＣは、その患者が糖尿病であることを指示する、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
モジュール３が、モジュール１において同定されたＢＰ陽性ボクセルから度数分布プロットを生じさせ、有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、患者のＳＢＣと対照個体のＳＢＣとを比較することを含み、ここで、対照と比較して患者の低いＳＢＣは、その患者が糖尿病であることを指示する、請求項４に記載の方法。
【請求項８】
トレーサーがテトラベナジンの放射性標識した類似体である、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
テトラベナジンの放射性標識した類似体がジヒドロテトラベナジン（ｄｉｈｙｄｒｏｔｅｔｒａｂｅｎａｚｉｎｅ：ＤＴＢＺ）である、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
放射性標識したＤＴＢＺが11Ｃ−ＤＴＢＺ又は18Ｆ−ＤＴＢＺである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
哺乳動物が１型糖尿病であるか否かを決定する方法であって、小胞モノアミントランスポーター２型（ＶＭＡＴ２）受容体に結合する放射性リガンドを用いて、哺乳動物の膵臓のＰＥＴスキャンからの有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、哺乳動物のＳＢＣと糖尿病でない対照哺乳動物とを比較することを含み、ここで、対照哺乳動物と比較して哺乳動物の低いＳＢＣは糖尿病であることを指示する方法。
【請求項１３】
放射性リガンドがテトラベナジンの放射性標識した類似体である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
テトラベナジンの放射性標識した類似体がジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）である、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
放射性標識したＤＴＢＺが11Ｃ−ＤＴＢＺ又は18Ｆ−ＤＴＢＺである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
哺乳動物がヒトである、請求項１２に記載の方法。
【請求項１７】
小胞モノアミントランスポーター２型（ＶＭＡＴ２）の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像データを用いて、膵臓のβ細胞集団の有意な結合能（ＳＢＣ）を定量する方法であって、
ａ．モジュール１をＶＭＡＴ２  ＰＥＴ画像データに適用し、ここで、モジュール１は、
ｉ．ＰＥＴデータから抽出された結合能（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＢＰ）陽性ボクセルを同定し；
ｉｉ．工程ａ．ｉ．で同定された全てのＢＰ陽性ボクセルの回収から対象とする領域（ＲＯＩ）時間活性曲線（ＴＡＣ）を機能的に特定する
ことを含み；
ｂ．モジュール２をモジュール１から機能的に特定したＲＯＩ  ＴＡＣに適用し、ここで、モジュール２は、
ｉ．３パラメーター多重線形参照組織モデル（ＭＲＴＭ）を適用して、腎臓皮質である参照組織からの組織トレーサークリアランス速度（ｋ’2）の概算を得て；
ｉｉ．２パラメーター多重線形回帰解析（ＭＲＴＭ２）を適用して、ＢＰパラメトリック画像及び相対的な血流パラメトリック画像を生じさせ；及び
ｉｉｉ．工程ｂ．ｉｉ．で生じたＢＰ及び相対的な血流パラメトリック画像からＢＰ陽性ボクセルを同定する
ことを含み、
ｃ．モジュール３をモジュール２で同定されたＢＰ陽性ボクセルに適用し、ここで、モジュール３は、
ｉ．モジュール２からのＢＰ陽性ボクセルの度数分布プロットを生じさせ；
ｉｉ．膵臓のβ細胞集団について、工程ｃ．ｉ．の度数分布プロットから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算する
ことを含む、
ことを含む方法。
【請求項１８】
疾患のマーカーに特異的に結合するＰＥＴ適合性トレーサーから導かれる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像データを用いて、患者が疾患であるか否かを診断する方法であって、
ａ．ＰＥＴデータから抽出された結合能（ＢＰ）陽性ボクセルを同定し；
ｂ．工程ａで同定された全てのＢＰ陽性ボクセルの回収から対象とする領域（ＲＯＩ）時間活性曲線（ＴＡＣ）を機能的に特定し；
ｃ．工程ｂから機能的に特定されたＲＯＩ  ＴＡＣに３パラメーター多重線形参照組織モデル（ＭＲＴＭ）を適用して、参照組織からの組織トレーサークリアランス速度（ｋ’２）の概算を得て；
ｄ．２パラメーター多重線形回帰解析（ＭＲＴＭ２）を適用して、ＢＰパラメトリック画像及び相対的な血流パラメトリック画像を生じさせ；
ｅ．工程ｄで生じたＢＰ及び相対的な血流パラメトリック画像からＢＰ陽性ボクセルを同定し；
ｆ．工程ｅからＢＰ陽性ボクセルの度数分布プロットを生じさせ；
ｇ．工程ｆの度数分布プロットから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算する
ことを含み、ここで、患者のＳＢＣと疾患のない対照個体のＳＢＣとの間の相違は、その患者が疾患であることを指示する方法。
【請求項１９】
マーカーが小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）受容体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
トレーサーがテトラベナジンの放射性標識した類似体である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
テトラベナジンの放射性標識した類似体がジヒドロテトラベナジン（ＤＴＢＺ）である、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
放射性標識したＤＴＢＺが11Ｃ−ＤＴＢＺ又は18Ｆ−ＤＴＢＺである、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
疾患が糖尿病である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
マーカーがβアミロイドプラークである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２６】
トレーサーが蛍光標識されたピッツバーグ化合物（Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄ）−Ｂである、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
疾患が神経変性疾患である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
患者が糖尿病であるか否かを診断する方法であって、糖尿病であることが疑われる患者のＰＥＴスキャンデータにＰＡＮＣ  ＭＡＰ法を適用することを含み、ここで、患者が糖尿病である場合、ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法によって生じた度数分布は、糖尿病でない対照個体の度数分布と比較して左にシフトする方法。
【請求項３０】
糖尿病が１型糖尿病である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
患者における糖尿病の治療が有効であるか否かを評価する方法であって、治療前と治療中又は治療後に患者の膵臓の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）ＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、治療中又は治療後の患者のＳＢＣが治療前の患者のＳＢＣと比較して変化したか否かを決定することを含み、ここで、治療前と比較した治療中又は治療後の患者のＳＢＣの増加は、その治療が有効であることを指示する方法。
【請求項３２】
患者におけるランゲルハンス島の再生をモニターする方法であって、一定期間中の患者の膵臓の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）ＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、その一定期間中に患者のＳＢＣが変化したか否かを決定することを含み、ここで、その一定期間中の患者のＳＢＣの増加は、ランゲルハンス島が再生中であることを指示し、その一定期間中の患者のＳＢＣの減少は、ランゲルハンス島が縮退中であることを指示し、その一定期間中のＳＢＣの無変化は、ランゲルハンス島の数が一定のままであることを指示する方法。
【請求項３３】
患者における移植された膵臓の健康状態をモニターする方法であって、一定期間中の患者の膵臓の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）ＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、その一定期間中に患者のＳＢＣが変化したか否かを決定することを含み、ここで、その一定期間中、同じ状態であるか又は増加しているＳＢＣは、移植された膵臓が健康な状態であることを指示し、その一定期間中、減少しているＳＢＣは、移植された膵臓が健康な状態でないことを指示する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
政府資金
本明細書に記載された作業は、全体又は部分的には、国立衛生研究所（助成２Ｒ０１ＤＫ６３５６７−０３）の国立糖尿病・消化器疾患・腎疾患研究所によって資金提供された。米国政府は、本発明にある種の権利を有する場合がある。
【０００２】
関連出願への相互参照
本特許出願は、２００７年５月１０日に出願された米国仮特許出願第６０／９２８，７３８号、及び２００７年６月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／９３７，６２２号の優先権を主張し、それらは全体として参照により援用する。
【０００３】
発明の分野
本発明の分野は、陽電子放出断層撮影（ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＰＥＴ）データ解析を用いて、治療プロトコールを診断し、評価することに関する。より具体的には、本発明は、糖尿病、特に１型糖尿病、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病の治療の有効性を診断し、評価することに関する。また、本発明は、ランゲルハンス島の再生、及び膵臓などの移植された臓器の健康状態をモニターすることに関する。本発明は、さらに、機能的β細胞の容量の測定として、ＰＥＴを用いて、例えば膵臓のβ細胞集団の有意な結合能を測定することに関する。
【背景技術】
【０００４】
膵臓のランゲルハンス島のβ細胞集団は、血糖値の正常な対照にどれくらいのインスリンが分泌され得るかの測定において主要な因子である。β細胞の機能的容量を測定するための非侵襲的方法は、例えば、糖尿病、ランゲルハンス島の再生、及び膵臓移植の新規な治療法の効率のモニターにおけるバイオマーカーを提供するのに必要とされる。
【０００５】
小胞モノアミントランスポーター２（ｖｅｓｉｃｕｌａｒ  ｍｏｎｏａｍｉｎｅ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ２：ＶＭＡＴ２）受容体は、β細胞によって発現される。ＶＭＡＴ２に特異的に結合する、例えば、11Ｃ又は18Ｆで標識されたテトラベナジンの類似体（［11Ｃ］ジヒドロテトラベナジン［ＤＴＢＺ］）を用いて、最近、ＰＥＴは、膵臓においてＶＭＡＴ２への放射性リガンドの結合を撮像する可能性を有することが示されている。しかしながら、膵臓の機能的β細胞の容量を定量するのに適切な診断用ＰＥＴデータ解析ツールは知られていない。
【０００６】
したがって、例えば、ＰＥＴを用いた膵臓β細胞の容量を測定するための方法が必要である。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、前述及び他の必要性を満たすことに関する。したがって、本発明の一態様は、患者の糖尿病を診断する方法である。この方法は、小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）受容体に結合する陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）適合性トレーサーを患者に投与し、患者のＰＥＴスキャンを実行し、ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法をＰＥＴスキャンデータに適用して、患者の有意な結合能（ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ  ｂｉｎｄｉｎｇ  ｃａｐａｃｉｔｙ：ＳＢＣ）を生じさせることを含む。この方法では、糖尿病でない対照個体のＳＢＣと比較して低い、患者に対して生じたＳＢＣは、その患者が糖尿病であることを指示する。
【０００８】
本発明の別の態様は、哺乳動物が１型糖尿病であるか否かを決定する方法である。この方法は、小胞モノアミントランスポーター２型（ＶＭＡＴ２）受容体に結合する放射性リガンドを用いた、哺乳動物の膵臓のＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、この哺乳動物のＳＢＣと糖尿病でない対照哺乳動物とを比較することを含む。この方法では、対照哺乳動物と比較して哺乳動物の低いＳＢＣは、その哺乳動物が糖尿病であることを指示する。
【０００９】
本発明の更なる態様は、小胞モノアミントランスポーター２型（ＶＭＡＴ２）陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像データを用いた膵臓のβ細胞集団の有意な結合能（ＳＢＣ）を定量する方法である。この方法は下記を含む：ａ．モジュール１をＶＭＡＴ２  ＰＥＴ画像データに適用し、ここで、モジュール１は、ｉ．ＰＥＴデータから抽出された結合能（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｐｏｔｅｎｔｉａｌ：ＢＰ）陽性ボクセル（ｖｏｘｅｌ）を同定し；ｉｉ．工程ａ．ｉ．で同定された全てのＢＰ陽性ボクセルの回収から対象とする領域（ｒｅｇｉｏｎ  ｏｆ  ｉｎｔｅｒｅｓｔ：ＲＯＩ）時間活性曲線（ｔｉｍｅ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｃｕｒｖｅ：ＴＡＣ）を機能的に特定することを含み；ｂ．モジュール２をモジュール１から機能的に特定したＲＯＩ  ＴＡＣに適用し、ここで、モジュール２は、ｉ．３パラメーター多重線形参照組織モデル（ｍｕｌｔｉｌｉｎｅａｒ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍｏｄｅｌ：ＭＲＴＭ）を適用して、腎臓皮質である参照組織からの組織トレーサークリアランス速度（ｋ’2）の概算を得て；ｉｉ．２パラメーター多重線形回帰解析（ＭＲＴＭ２）を適用して、ＢＰパラメトリック画像及び相対的な血流パラメトリック画像を生じさせ；ｉｉｉ．工程ｂ．ｉｉ．で生じたＢＰ及び相対的な血流パラメトリック画像からＢＰ陽性ボクセルを特定することを含み；そして、ｃ．モジュール３をモジュール２で同定されたＢＰ陽性ボクセルに適用し、ここで、モジュール３は、ｉ．モジュール２からのＢＰ陽性ボクセルの度数分布プロットを生じさせ；ｉｉ．膵臓のβ細胞集団について、工程ｃ．ｉ．の度数分布プロットからＳＢＣを計算することを含む。
【００１０】
本発明のなお別の態様は、疾患のマーカーに特異的に結合するＰＥＴ適合性トレーサーから導かれる陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像データを用いて、患者が疾患を有するか否かを診断する方法である。この方法は下記を含む：ａ．ＰＥＴデータから抽出された結合能（ＢＰ）陽性ボクセルを同定し；ｂ．工程ａで同定された全てのＢＰ陽性ボクセルの回収から対象とする領域（ＲＯＩ）時間活性曲線（ＴＡＣ）を機能的に特定し；ｃ．工程ｂから機能的に特定したＲＯＩ  ＴＡＣに３パラメーター多重線形参照組織モデル（ＭＲＴＭ）を適用して、参照組織からの組織トレーサークリアランス速度（ｋ’２）の概算を得て；ｄ．２パラメーター多重線形回帰解析（ＭＲＴＭ２）を適用して、ＢＰパラメトリック画像及び相対的な血流パラメトリック画像を生じさせ；ｅ．工程ｄで生じたＢＰ及び相対的な血流パラメトリック画像からＢＰ陽性ボクセルを同定し；ｆ．工程ｅからＢＰ陽性ボクセルの度数分布プロットを生じさせ；そして、ｇ．工程ｆの度数分布プロットから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算することを含む。この方法では、患者のＳＢＣと疾患のない対照個体のＳＢＣとの間の相違は、その患者が疾患であることを指示する。
【００１１】
本発明の別の態様は、患者が糖尿病であるか否かを診断する方法である。この方法は、糖尿病であることが疑われる患者のＰＥＴスキャンデータにＰＡＮＣ  ＭＡＰ法を適用することを含み、ここで、患者が糖尿病である場合、ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法によって生じた度数分布は、糖尿病でない対照個体の度数分布と比較して左にシフトする。
【００１２】
本発明の更なる態様は、患者における糖尿病の治療が有効であるか否かを評価する方法である。この方法は、治療前と治療中又は治療後に患者の膵臓の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）ＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、治療中又は治療後の患者のＳＢＣが治療前の患者のＳＢＣと比較して変化したか否かを決定することを含む。この方法では、治療前と比較した治療中又は治療後の患者のＳＢＣの増加は、その治療が有効であることを指示する。
【００１３】
本発明の別の態様は、患者におけるランゲルハンス島の再生をモニターする方法である。この方法は、一定期間中の患者の膵臓の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）ＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、その一定期間中に患者のＳＢＣが変化したか否かを測定することを含む。この方法では、その一定期間中の患者のＳＢＣの増加は、ランゲルハンス島が再生中であることを指示し、その一定期間中の患者のＳＢＣの減少は、ランゲルハンス島が縮退中であることを指示し、その一定期間中のＳＢＣの無変化は、ランゲルハンス島の数が一定のままであることを指示する。
【００１４】
本発明の更なる態様は、患者における移植された膵臓の健康状態をモニターする方法である。この方法は、一定期間中の患者の膵臓の小胞モノアミントランスポーター２（ＶＭＡＴ２）ＰＥＴスキャンから有意な結合能（ＳＢＣ）を計算し、その一定期間中に患者のＳＢＣが変化したか否かを測定することを含む。この方法では、その一定期間中、同じ状態であるか又は増加しているＳＢＣは、移植された膵臓が健康な状態であることを指示し、その一定期間中、減少しているＳＢＣは、移植された膵臓が健康な状態でないことを指示する。
【００１５】
本出願は、カラーで作成された少なくとも１つの図面を含む。カラー図面（単数又は複数）を含む本特許及び／又は出願公開の写しは、必要な料金の請求又は支払いに応じて、特許庁によって提供される。下記の図面は、本出願の一部を形成し、本発明のある種の局面をさらに示すために含まれる。本発明は、本明細書に提示された発明の詳細な説明及び実施例と合わせて、これらの１以上の図面を参照することによって、より良く理解され得る。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】ＰＥＴによる神経受容体の画像を示す概略図である。
【００１７】
【図２】動的ＰＥＴデータを示すスキャンである。
【００１８】
【図３】図３Ａは、脳ＲＯＩ時間活性データを示すグラフである。図３Ｂは、動脈血ＲＯＩ  ＴＩＭＥ活性データを示すグラフである。脳時間活性曲線は、局部血流量、血漿トレーサークリアランス、局部受容体（トランスポーター）密度を反映する。
【００１９】
【図４】分布容積（Ｖ）及び結合能（ＢＰ）計算を示す概略図である。
【００２０】
【図５】［11Ｃ］ＤＴＢＺを用いた膵臓β細胞集団の定量を含む課題を説明する概略図である。定量は、結果判定法−−−β細胞集団（平均ＢＰでない）である；膵臓は、脂肪組織と同様に、外分泌腺及び内分泌腺からなる不均一臓器である。必要とされるのは、ボクセルワイズ（ｖｏｘｅｌ−ｗｉｓｅ）なＢＰマップである。しかし、ボクセルＴＡＣはノイズであり得る。したがって、非適合ＢＰマップが必要とされ、それは非侵襲性である。図５Ａは、膵臓（ＰＡＮ）、肝臓（ＬＩＶ）、胃（ＳＴＯ）、及び動脈（ＡＲＴ）を含む臓器の容積及びマップを示すＭＲＩである。図５Ｂ及び５Ｃは、染色していない組織によって取り囲まれたＶＭＡＴ２染色されたランゲルハンス島（単数又は複数）を示す。
【００２１】
【図６】ＲＯＩ対ボクセルＴＡＣをプロットしたグラフである。
【００２２】
【図７】各々が［11Ｃ］ＤＴＢＺの２０ｍＣｉボーラス注射を投与され、その後、９０分間の膵臓及び左の腎臓の動的ＰＥＴ画像による二人（それぞれ、図７Ａ及び図７Ｂ）における［11Ｃ］ＤＴＢＺデータ解析を示す。
【００２３】
【図８】擬似又は過渡平衡アプローチ（モジュールＩ）を示す図である。ここで、ＢＰ＝ＡＵＣ膵臓（３０〜９０分）／ＡＵＣ腎臓（３０〜９０分）−１である場合、Ｃ膵臓／Ｃ腎臓−一定である。
【００２４】
【図９】図９Ａは、非適合ＢＰ画像がＶＭＡＴ２陽性ボクセルの同定を可能にすることを示す。図９Ｂは、初期に積算された画像が、腸ループ内のそれらのボクセルから膵臓ボクセルの分離を可能にすることを示す（胆汁活性）。
【００２５】
【図１０】ＭＲＴＭ２及び一般的なトレーサー条件を示す。図１０Ａ（バイアス）及び１０Ｂ（変動性）が示すように、ＭＲＴＭ２は、例えば、［11Ｃ］ＤＴＢＺ膵臓画像について例外的に十分に適している。
【００２６】
【図１１】図１１Ａ（ＢＰ）及びＢ（Ｒ）は、ＭＲＴＭ２法を用いて生じた膵臓の画像を示す。
【００２７】
【図１２】ボクセルＭＲＴＭ  ＢＰ対非適合ＢＰのグラフを示す。
【００２８】
【図１３】図１３Ａは、疾患でない正常な（対照）個体と比較した、１型糖尿病の個体におけるＢＰのグラフを示す。図１３Ｂは、疾患でない正常な（対照）個体と比較した、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）の個体における容積のグラフを示す。
【００２９】
【図１４】疾患のない正常な（対照）個体と比較した、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）の個体におけるＢＰ×容積のグラフを示す。
【００３０】
【図１５】疾患のない正常な（対照）個体（図１５Ｂ及び１５Ｄ）と比較した、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）で影響を受けた個体（図１５Ａ及び１５Ｃ）におけるＢＰの度数分布マップを示す。
【００３１】
【図１６】インスリン産生能とＶＭＡＴ２受容体密度との間の関係を示すグラフである。図１６Ａは、インスリン抗体及びＶＭＡＴ２抗体を用いたＦＡＣＳ解析である。図１６Ｂ及びＣは、それらのボクセルにおけるＢＰの度数分布マップであり、正常な（対照）個体（１６Ｂ）及び１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）個体（１６Ｃ）ではＢＰ＞０である。
【００３２】
【図１７】疾患のない正常な（対照）個体と比較した、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）で影響を受けた個体におけるＳＢＣのグラフである。
【００３３】
【図１８】ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法を概要する概略図である。
【００３４】
【図１９】健常な対照及び１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）患者は異なるＢＰプロフィールを有することを示すグラフである。
【００３５】
【図２０】本発明にかかるモジュール１のフローチャートである。
【００３６】
【図２１】本発明にかかるモジュール２のフローチャートである。
【００３７】
【図２２】本発明にかかるモジュール３のフローチャートである。
【００３８】
【図２３】［１８Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰを用いた３パラメーター多重線形解析（ＭＲＴＭ）及び１組織動的解析（１ＴＫＡ）によって概算されたｋ’2間の関係を示す。
【００３９】
【図２４】ｋ2／ｋ’2パラメーター空間におけるシミュレートされた時間活性データについての１．５％の標的領域ノイズ（視床）での３パラメーター多重線形参照組織（ＭＲＴＭ）によるｋ’2概算のバイアス（２４Ａ）及び変動性（２４Ｂ）を示す。また、図２４Ａにおけるｋ’2図キーは、図２４Ｂにも当てはまる。
【００４０】
【図２５】表２における視床についてのパラメーター値を用いた、式３に従ってシミュレートされた完全な１Ｔ  ＴＡＣ（α＝０及びβ＝０、実線）、僅かに離れた１Ｔ  ＴＡＣ（α＝０．０１及びβ＝５、実点線）を示す（図２５Ａ）。α＝０．０１及びβ＝５である場合、ｋ2／ｋ’2パラメーター空間における１．５％の標的領域ノイズ（視床）でのｋ’2のバイアス（２５Ｂ）及び変動性（２５Ｃ）を示す。また、図２５Ｂにおけるｋ’2図キーは、図２５Ｃにも当てはまる。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
本発明の方法は、疾患状態を定量し、マッピングすることができ、その疾患状態が診断され、モニターされてもよく、及び／又はその治療はＰＥＴデータ解析を用いてモニターされてもよい。本発明は、例えば、ＰＥＴ適合性トレーサー（例えば、11Ｃ若しくは18Ｆ標識されたＤＴＢＺ又は蛍光標識されたピッツバーグ化合物Ｂ（ＰＩＢ））が、糖尿病、特に１型糖尿病におけるβ細胞集団の減少（11Ｃ又は18Ｆ標識されたＤＴＢＺ）、又は神経変性障害、例えばアルツハイマー病におけるβアミロイドプラークの存在（蛍光標識されたＰＩＢ）などの疾患に対して特定のマーカーに利用可能であり、それに特異的である多くの疾患の診断及び／又はモニターにおいて有用性を有する。膵臓における機能的β細胞集団の定量及びマッピングに関して、本方法は、「ＰＡＮＣ  ＭＡＰ」と呼ばれる。
【００４２】
この発明の含意は、この診断／モニター／評価技術が、例えばβ細胞集団のＰＥＴ画像として本質的なツールであり、幅広く利用可能であるということである。さらに、本発明の方法は特に有用であり、それは、従来のＰＥＴ画像データ解析法は、例えば機能的な膵臓β細胞集団の正確な定量を提供しないためである。本発明の方法は、脳におけるＶＭＡＴ２結合などの神経受容体結合の定量のための従来法と比較して、適用可能であるように本明細書に記載されている。
【００４３】
従来、画像データからの神経受容体結合の結果判定法は、脳の線条体などの解剖学的に特定された対象とする領域（ＲＯＩ）における神経受容体の密度を反映するＶＭＡＴ２などの神経受容体の特異的な結合の指標である（図１）。解剖学的ＲＯＩは、ＰＥＴ又は単光子放出断層撮影（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｈｏｔｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＳＰＥＣＴ）データ（ＳＰＥＣＴはまた、適切な放射性リガンドが利用可能である場合にＶＭＡＴ２を可能にする）に同時登録された磁気共鳴映像法（ｍａｇｎｅｔｉｃ  ｒｅｓｏｎａｎｃｅ  ｉｍａｇｉｎｇ：ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影法（ｃｏｍｐｕｔｅｄ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ：ＣＴ）データ上で特定される。
【００４４】
特異的結合又は結合能（ＢＰ）を定量する１つの方法は、第一に、ＰＥＴ又はＳＰＥＣＴデータからＲＯＩの平均時間活性曲線（ＴＡＣ）を抽出し、次に、区画動的モデルの使用によって、血漿中の放射性リガンドＴＡＣの有無によるこれらのＴＡＣからＢＰを概算することである（例えば、図３及び４参照）。あるいは、ＲＯＩ  ＴＡＣとは対照的に、ボクセル（画像データの最少容積要素）ＴＡＣはこの目的のために使用可能であるが、後者のアプローチは、多くの場合、ＲＯＩ  ＴＡＣよりも、ボクセルＴＡＣにおいてより多くのノイズに起因して障害が生じる。どちらにしても、従来の結果判定法は、解剖学的に特定されたＲＯＩにおける平均ＢＰである（図５）。
【００４５】
膵臓のＶＭＡＴ２結合の定量は脳とは異なり、それは、膵臓が外分泌系及び内分泌系（β細胞）組織コンポーネントの両方を含むためであり、そのコンポーネントでは、ＶＭＡＴ２は、主に、β細胞によって発現される（図５Ｂ）。磁気共鳴映像法（ＭＲＩ）又はコンピュータ断層撮影法（ＣＴ）によって特定されるＲＯＩは、これらの２つの組織コンポーネント、並びに脂肪組織を含む。しかしながら、これらの解剖学的な画像ツール（ＭＲＩ及びＣＴ）は、２つの組織タイプである外分泌系組織及び内分泌系組織（β細胞）間で区別することができない。ＶＭＡＴ２  ＰＥＴ画像データから必要とされる最も関連し、重要な情報は、膵臓内の全ＶＭＡＴ２部位を反映する定量的測定であり、それは、このＶＭＡＴ２測定が、機能的β細胞集団を反映し、次に、それは、膵臓のインスリン分泌能の主要な決定要因であると考えられるという仮説を考慮している。さらに、最近の証拠では、ＶＭＡＴ２の閾値がある場合があり、それを下回る場合にはインスリン分泌能が障害されているということが示唆されている。
【００４６】
膵臓におけるＶＭＡＴ２定量化についての上記考慮は、解剖学的に特定されたＲＯＩを使用せずにＶＭＡＴ２密度（ＢＰ）のボクセルワイズなマッピングを可能にするＰＥＴデータ解析ツール（ストラテジー）、並びにボクセルＢＰ値に従う全てのＶＭＡＴ２結合ボクセルのプロフィーリングを可能にするツール（ストラテジー）を必要とする。下記により詳細に記載されるＰＡＮＣ  ＭＡＰ法は、これらの２つの目的を達成する。本明細書で使用される両方のストラテジーは、新規であり、例えば、β細胞集団の決定に予想外に有用である。本発明の方法は、３つのモジュールを含む。これらの３つのモジュールは、基本的には周知であり、及び／又は商業的に利用可能であるコンピュータソフトウェア、例えばＭＡＴＡＬＢ（例えば、ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｉｎｃ．，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡからのＭＡＴＬＡＢ７．４を含むＲ２００７ａ）において実施されてもよいが、本発明の方法は、ＰＡＮＣ  ＭＡＰ法を含み、本明細書に開示された情報を用いて、専用の操作可能なソフトウェアパッケージにプログラムされてもよい。
【００４７】
一般に、本発明は、３つのモジュールを含む。モジュール１及び２は、トレーサー（例えば、放射性リガンド）結合の３次元マップの生成を可能にし、モジュール３は、トレーサー（例えば、放射性リガンド）のボクセルワイズ分布のプロフィーリングを可能にする。このようにして、例えば、ＰＡＮＣ  ＭＡＰに関して、モジュール１及び２は、ＶＭＡＴ２結合の３次元マップの生成を可能にし、モジュール３は、ＶＭＡＴ２結合のボクセルワイズ分布のプロフィーリングを可能にする。本発明では、モジュール１、２、及び３を一緒に使用してもよい。しかしながら、モジュールの他の組み合わせ、例えばモジュール１とモジュール３もまた、本発明において使用されてもよい。
【００４８】
従来の神経受容体結合測定は、解剖学的に特定されたＲＯＩ全体の平均ＢＰである。本発明では、膵臓におけるＶＭＡＴ２の新しい結果判定法が定義され、定量された。新規な定義は次のとおりである：
有意な結合能（ＳＢＣ）＝
Σ（予め決定された有意値を超える個々のボクセルＢＰ×ボクセル容積）
（単位は、ＢＰに単位がないため、容積（例えば、ｍＬ）である）。したがって、ＳＢＣは、有意性の全β細胞容量（容積）を反映すべき結果判定法である。本発明では、予め測定された有意な値は、例えば、ゼロよりも大きなＢＰ値であってもよい。
【００４９】
モジュール１−フィットしないボクセルワイズなパラメトリックマッピング
上述したように、ボクセルワイズなパラメトリックＢＰ画像の作成は問題であり、それは、ボクセルＴＡＣがＲＯＩ  ＴＡＣと比較してノイズであるためである（図６）。しかしながら、大部分のＰＥＴトレーサー、例えば放射性リガンドに関して、動的モデルによるＢＰの概算が必要とされ、それは、ＴＡＣ自体が、投与される放射性リガンドの投薬量、血流量、個体の体重、ＶＭＡＴ２結合、トレーサー、例えば放射性リガンド、血漿からクリアランスの組み合わせた効果を表すためである。したがって、ＴＡＣは、トレーサー、例えば放射性リガンドの注射される投薬量、被験者の体重によって標準化されるときでさえ、ＶＭＡＴ２結合を正確に反映しない。特に、膵臓への血流量は、１型糖尿病において有意に減少する。しかしながら、動的モデに基づく方法によって概算されるＢＰは、これらの追加の因子の全てに独立している。
【００５０】
１つのアプローチは、動的モデルに基づくデータ適合技術を使用することではない。例えば、標的ＴＡＣが、参照ＴＡＣと同じ速度である種の時間点を超える期間で減少する場合、組織比は、理論的には真のＢＰを過大評価するけれども、受容体パラメーターとして用いることができる。このストラテジーは、ある種の条件下で、ある種のトレーサーを用いて可能である。この性質は、トレーサーに依存する。しかしながら、［11Ｃ］ＤＴＢＺは、この条件を満たすようである。実際に、ＤＴＢＺ  ＴＡＣは、ある種の時間点で過度平衡と呼ばれる条件に従うが、ＴＡＣデータのモデル適合なしにこの期間中に測定されたＢＰは、理論的には真のＢＰを過大評価する（図８）。しかしながら、過大評価が系統的な過大評価、即ち、ＢＰの範囲を超えるのと同程度の過大評価である場合、このデータ適合アプローチは、結果判定法として作用しない。モジュール１は、ＰＥＴデータを適合する数学的モデルなしに、ＢＰのボクセルワイズなマッピングを生じる。モジュール１を実行するための手法のフローチャートを図２０に記載する。
【００５１】
モジュール１は、全ての対象において、［11Ｃ］ＤＴＢＺ及び他の関連したＶＭＡＴ２  ＰＥＴ／ＳＰＥＣＴトレーサーについて十分に作用して、ＢＰのボクセルワイズなマッピング（ＢＰのパラメトリック画像と呼ばれる）を生じる場合があるが、モジュール２は、数学的モデルに基づき、より正確でなければならない。しかしながら、モジュール１は、最初に実行されなければならず、それは、膵臓ＲＯＩを特定せずにＢＰパラメトリック画像を生じ、これらのＢＰ画像が、全てのＢＰ陽性ＶＭＡＴ２を含むボクセルの同定を可能にするためである。次に、ＶＭＡＴ２陽性ＲＯＩ（全てのボクセルの合成、ＢＰ＞０）は、ＢＰパラメトリック画像に関する情報をボクセルダンピング（ｖｏｘｅｌ−ｄｕｍｐｉｎｇ）することによってスプレッドシート上で特定されてもよい（各ボクセルの３次元位置とそのＢＰ値）。次に、この技術は、モジュール２について使用可能でもある元々のＰＥＴデータから機能的に特定されたβ細胞ＲＯＩ  ＴＡＣの生成を可能にする（下記参照）。図２０のフローチャートに示されるように、モジュール１は、腎臓皮質の同定を要求し、それは、初期の時間経過におけるそれらのＰＥＴ画像を合計することによって達成され、血流に反映される（腎臓の血流が最も速い）。
【００５２】
モジュール２−ボクセルワイズな適合法
別のアプローチは、モジュール１パラメトリック画像よりも正確である、ボクセルＴＡＣのモデル適合を用いたノイズ抵抗パラメトリック画像である。ＭＲＴＭ２と呼ばれる血漿データを含まないＢＰのボクセルワイズな概算についてのノイズ抵抗パラメトリック画像法は、従来、開発され、セロトニントランスポーターの脳画像に適用された。本明細書中に完全に引用されているかのように参照により援用されるＩｃｈｉｓｅ  Ｍ，Ｌｉｏｗ  Ｊ−Ｓ，Ｌｕ  Ｊ−Ｑ，Ｔａｋａｎｏ  Ａ，Ｍｏｄｅｌ  Ｋ，Ｔｏｙａｍａ  Ｈ，Ｓｕｈａｒａ  Ｔ，Ｓｕｚｕｋｉ  Ｋ，Ｉｎｎｉｓ  ＲＢ  ａｎｄ  Ｃａｒｓｏｎ  ＲＥ．Ｌｉｎｅａｒｉｚｅｄ  ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｐａｒａｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｍｅｔｈｏｄｓ：Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｔｏ  ［11Ｃ］ＤＡＳＢ  ｐｏｓｉｔｒｏｎ  ｅｍｉｓｓｉｏｎ  ｔｏｍｏｇｒａｐｈｙ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｂｒａｉｎ．Ｊ．Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ．，２３：１０９６−１１１２（２００３）を参照されたい。この方法は、ＭＲＴＭと呼ばれる別の関連モデルの使用によって、参照組織クリアランス速度ｋ２’の事前概算を必要とする（Ｉｄ）。
【００５３】
ＭＲＴＭ２法は、ある種の条件が満たされる場合、最大のノイズ抵抗及びＢＰの不偏パラメトリック画像を提供する。予想外に、これらの条件は、ＤＴＢＺに対して例外的に十分に満たされ、このモデルによるボクセルＢＰのバイアス及び変動性は１〜２パーセント未満である（例えば、実施例１及び図１０を参照されたい）。このようにして、非適合又はＭＲＴＭ２法のいずれかは、膵臓のＤＴＢＺ  ＰＥＴデータ解析に当てはまる（図１２）。しかしながら、ＭＲＴＭ２は、さらに、ＢＰ画像におけるＶＭＡＴ２ボクセルの同定に役立つ場合がある相対的な血流パラメトリック画像を提供する（図１１）。
【００５４】
ＭＲＴＭ２パラメトリック画像は、正確なＶＭＡＴ２ＢＰ画像、並びに相対的な血流パラメトリック画像を提供する。ＭＲＴＭ２法は、初期工程において、ＲＯＩ  ＴＡＣデータを用いてＭＲＴＭによるｋ2’概算を必要とする。モジュール１で得られた機能的に特定されたＲＯＩ  ＴＡＣデータ（ＢＰデータではない）は、この目的のために使用される。モジュール２を実行するためのこの手法のフローチャートを図２１に示す。
【００５５】
モジュール３−ボクセルＶＭＡＴ２ＢＰのプロフィーリング及びＳＢＣの決定
ＳＢＣを得るために、個々のボクセルＢＰのプロフィーリングを必要とする。これは、ＢＰの度数分布におけるボクセルＢＰデータの結果を示すことによって達成可能である。ＤＴＢＺボクセルＢＰデータの度数分布解析は、１型糖尿病（Ｔ１Ｄ）患者が、正常対照と比較して、明らかに異なる（即ち、左にシフトされる）ボクセルＶＭＡＴ２ＢＰプロフィールを有することを示した（図１５〜１９）。この種のボクセルＢＰプロフィーリングは、従来の神経受容体ＰＥＴデータ解析において実行されていない。モジュール３を実行するためのこの手法のフローチャートを図２２に示す。
【００５６】
したがって、本発明、より具体的にはＰＡＮＣ  ＭＡＰ法は、ＶＭＡＴ２  ＰＥＴ画像データから膵臓のβ細胞集団のＳＢＣの定量についての新しい診断ツールである。このツールは、ＶＭＡＴ２  ＰＥＴデータが機能的β細胞集団を定量するためにどのように解析されるかについての新しいいくつかの発想からなり、下記を含む：（１）解剖学的に（ＭＲＩ又はＣＴ）特定される膵臓ＲＯＩを使用しない膵臓のＢＰマップの生成、（２）ＶＭＡＴ２結合のボクセルプロフィーリング、そして（３）ＳＢＣの特定。これらの発想は、従来のＰＥＴデータ解析法にはない。ＰＡＮＣ  ＭＡＰアプローチは、膵臓の研究へのＶＭＡＴ２画像の提供において本質的であるようである。また、この方法は、パラメトリック画像法を組み込み、それは、その取り込みが、ＤＴＢＺ解析に例外的に十分に適しているからである。現在、このツールは、基本のソフトウェアの使用を必要とするが、専用の単一のソフトウェアパッケージである「ＰＡＮＣ  ＭＡＰ」は、本明細書に開示されている情報から生じさせることが可能であり、ＰＥＴデータ解析手法を実行する場合がある。
【００５７】
下記の実施例は、本発明の方法をさらに例証するために提供される。これらの実施例は例証のためだけにあって、多少なりとも本発明の範囲に限定することを意図しない。
【実施例】
【００５８】
実施例１−ＭＲＴＭ２及びＭＲＴＭ
ＭＲＴＭ２（２パラメーター多重線形回帰解析）は、トレーサー動的モデルから生じる下記の演算式を使用する（Ｉｃｈｉｓｅ  Ｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔ；２３：１０９６−１１１２（２００３））：
【００５９】
【数１】
2010526999.tif 000003
【００６０】
ＢＰのパラメトリック画像は、ｋ2’（参照組織（本ケースでは腎臓皮質）からの組織トレーサークリアランス速度）の初期概算を必要とする。このｋ2’は、ボクセルワイズなパラメトリック画像を実行する前に、式１にプラグインすることが必要である単一の値である。ｋ2’概算は、２つのＲＯＩ  ＴＡＣ及びＭＲＴＭ（多重線形回帰解析）を必要とする（Ｉｄ）。ＭＲＴＭ演算式は下記のとおりである：
【００６１】
【数２】
2010526999.tif 000004
【００６２】
ＰＡＮＣ  ＭＡＰ（モジュール２）では、モジュール１からの機能的に特定されたＲＯＩ  ＴＡＣＳ（β細胞膵臓及び腎臓皮質）は、従来のＭＲＩ又はＣＴにより特定されるＲＯＩとは対照的に使用される。機能的に特定されるＲＯＩのこの概念は、ＰＡＮＣ  ＭＡＰにおいて新しい発想である。
【００６３】
ＭＲＴＭ２パラメトリック画像上のＢＰの精度は、どのようにしてｋ2’を特定できるかに依存している。ｋ2’概算のバイアス及び変動性に関して表されるこの精度は、それぞれ、図１０Ａ及び１０Ｂに図式的に示される。予想外に、［11Ｃ］ＤＴＢＺを用いたＶＭＡＴ２に関して、ｋ2’は、例外的に十分に予測することができ、バイアス及び変動性は＜１〜２％であることが分かる（図１０Ａ及び１０Ｂを参照されたい）。
【００６４】
実施例２−ＭＲＴＭによるｋ2’概算の精度の評価
Ａ．神経受容体リガンド［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰを用いたＭＲＴＭ  ｋ’2
Ｆ−１８標識されたムスカリン性−２（Ｍ２）サブタイプ−選択的アゴニストである３−（３−（３−［18Ｆ］フルオロプロピル）チオ）−１，２，５−チアジアゾル−４−イル）−１，２，５，６テトラヒドロ−１−メチルピリジン（［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰ）は、ヒトにおける中心Ｍ２コリン作動性受容体の陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）画像について首尾よく使用されている。Ｃｏｈｅｎ  ＲＭ，Ｐｏｄｒｕｃｈｎｙ  ＴＡ，Ｂｏｋｄｅ  ＡＬ，Ｃａｒｓｏｎ  ＲＥ，Ｈｉｇｈｅｒ  ｉｎ  ｖｉｖｏ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ−２  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  ｖｏｌｕｍｅｓ  ｉｎ  ａｇｉｎｇ  ｓｕｂｊｅｃｔｓ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅ−ｅｐｓｉｌｏｎ４  ａｌｌｅｌｅ．Ｓｙｎａｐｓｅ  ４９：１５０−１５６（２００３）。［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰ  ＰＥＴデータの動的モデリング研究は、［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰ時間−活性データが、１組織（１Ｔ）コンパートメントモデルによって記載することができることを示し、２つの運動速度定数であるＫ１（ｍＬ／分／ｃｍ3、血漿から組織への移動に関する速度定数）及びｋ2（分-1、組織クリアランス速度定数）を用いる。Ｃａｒｓｏｎ  ＲＥ，Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ  ＤＯ，Ｊａｇｏｄａ  Ｅ，Ｄｅｒ  ＭＧ，Ｈｅｒｓｃｏｖｉｔｃｈ  Ｐ，Ｅｃｋｅｌｍａｎ  ＷＣ，Ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ  ｗｉｔｈ  ［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰ：ｃｏｎｔｒｏｌ  ａｎｄ  ｃｏｍｐｅｔｉｔｉｏｎ  ｓｔｕｄｉｅｓ．  Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  １８：１１３０−４２（１９９８）；Ｃａｒｓｏｎ  ＲＥ，Ｋｉｅｓｅｗｅｔｔｅｒ  ＤＯ，Ｃｏｎｎｅｌｙ  Ｋ．Ｍｅｎｔｉｓ  ＭＪ，Ｃｏｈｅｎ  ＲＭ，Ｈｅｒｓｃｏｖｉｔｃｈ  Ｐ，Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ  Ｔ，Ｅｃｋｅｌｍａｎ，ＷＣ，Ｋｉｎｅｔｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｍｕｓｃａｒｉｎｉｃ  ｃｈｏｌｉｎｅｒｇｉｃ  ｌｉｇａｎｄ［Ｆ−１８］ＦＰ−ＴＺＴＰ  ｉｎ  ｈｕｍａｎｓ．Ｊ  Ｎｕｃｌ  Ｍｅｄ  ４０：３０Ｐ（１９９９）。
【００６５】
［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰを用いたＰＥＴ研究（データ示さず）では、ＭＲＴＭ  ｋ2’は２４％まで正にバイアスをかけ、即ち、ＭＲＴＭ  ｋ’2値は、１ＴＫＡによって概算される値よりも２４％高く、２つの概算方法には強い正の線形相関がある。図２３は、３パラメーター多重線形解析（ＭＲＴＭ）によって概算されたｋ’2と１組織の動的解析（１ＴＫＡ）との間の関係を示す。シミュレートされたデータに関するＭＲＴＭ  ｋ’２バイアスと［１８Ｆ］Ｆ−ＴＺＴＰデータについてバのイアスとは互いに一致しない。
【００６６】
Ｂ．シミュレーション解析法
コンピュータシミュレーション解析を実行して、ＲＯＩ  ＴＡＣデータを用いたＭＲＴＭによってｋ’2概算の精度を評価した。このシミュレーションに採用される工程を表１に概説する。
【００６７】
【表１】
2010526999.tif 000005
【００６８】
【表２】
2010526999.tif 000006
【００６９】
工程１：コンピューターシミュレーション解析に使用可能である群平均のパラメーター値を計算するために、ＲＯＩ  ＴＡＣが、個別の代謝補正された血漿入力関数を用いて、１組織動的解析「１ＴＫＡ」によって適合された。次に、１１の対象からの平均１ＴＫＡパラメーター値を用いて、工程３において後述されるようにノイズなしのＴＡＣデータを生じた。
【００７０】
工程２：ＲＯＩ  ＴＡＣパーセントノイズは、ＴＡＣの後期部分（６０〜１２０分）に適合する１ＴＫＡ適合（１００×ＳＤ／平均）からの偏差に基づいて計算した（表２）。
【００７１】
工程３：予備シミュレーション解析によって、典型的なＲＯＩノイズレベルでのＭＲＴＭ  ｋ2’概算のバイアス及び変動性は、ｋ2／ｋ’2比及びｋ’2の規模に依存することが示唆された。したがって、１Ｔ  ＴＡＣデータは、ｋ2／ｋ’2パラメーター空間においてシミュレートされた。この目的を達成するために、１つの典型的な代謝補正された血漿入力は、対象群から選択され、群平均の注射された投与量が１０．２ｍＣｉとなるように測定された。小脳（インプット領域）及び視床（標的領域）についてのノイズなしのＴＡＣは、１２０分間、それぞれの領域について１Ｔ  ＫＡによって概算された群平均のＫ1及びｋ2値（ｎ＝１１）から誘導された１Ｔパラメーター値を用いてシミュレートされた（３３フレーム、実際のＰＥＴデータにおいて使用されるものと同じサンプリング）。血管内放射能は含まれず、それは、その寄与が、血漿から組織への高い速度定数（「Ｋ1」）と全分布容積（「ＶT」）値により、最少となるためである。ｋ2／ｋ’2＝１．６０が最大であるため、視床を選択した。次に、別の９のノイズフリー小脳ＴＡＣを生成し、その場合、ｋ’2は、０．０００２増加で０．００５分-1から０．０２３分-1まで変化し、ｋ’1＝０．４６６ｍＬ／分／ｍＬで同じ値を維持した。これらの１０の小脳ＴＡＣの各々の対応して、３０の視床ＴＡＣは、全体で１０×３０、即ち、３００ＴＡＣが生成され、ｋ1＝０．５０６ｍＬ／分／ｃｍ3で同じ値を維持したが、ｋ2は異なった値であり、そのため、ｋ2／ｋ’2は０．２５から７．１４に変化した。
【００７２】
工程４：次に、正常に分布した平均ゼロのノイズのランダムな量が、以前のノイズモデル（Ｉｃｈｉｓｅら，２００３）を用いて、ノイズなしの視床ＴＡＣに添加された。１０００のノイズＴＡＣは、１１の対象の平均％（表２）（全体１，０００×３００ＴＡＣ）であるノイズレベル１．５％で、視床ＴＡＣの各々について生成された。
【００７３】
工程５：ｋ’2概算の精度は、バイアス（真の値からの試料平均（ｎ＝１０００）の偏差％）及び変動性（真の値と比較した試料ＳＤ％）を計算することによって評価された。加重線形最小二乗のＭＲＴＭ適合を行い、加重は、シミュレートされたデータ変化の逆数に等しい。
【００７４】
工程６：予備シミュレーション解析によって、実質的なＭＲＴＭ  ｋ’２バイアスは、１Ｔモデルに対する僅かな相違によって導かれてもよい。したがって、１０の小脳ＴＡＣの各々に関しては、別の一連の３０の視床ＴＡＣは、上述と同じやり方で生成されるが、ただし、元々の１Ｔコンパートメントと並行して、別の組織が、下記のＤ節において記載されるように添加された。
【００７５】
工程７：工程４を繰り返して、工程６で生じた相違ＴＡＣからノイズ視床ＴＡＣを生成した。
【００７６】
工程８：工程５を繰り返して、ノイズなしの小脳ＴＡＣ、並びにｋ2／ｋ’2空間のノイズ及び相違視床ＴＡＣを用いて、ｋ’2概算のバイアス及び変動性を評価した。
【００７７】
全てのシミュレーション解析は、ＭＡＴＬＡＢ及び／又はピクセルワイズな動的モデリングにおいて実行した。
【００７８】
Ｃ．シミュレーション解析
図２４は、ｋ2／ｋ’2パラメーター空間で表２からのパラメーター値を用いて、シミュレートされた時間活性データについて、１．５％の標的領域ノイズ（視床）で、３パラメーター多重参照組織モデル（ＭＲＴＭ）によるｋ’2概算のバイアス（２４Ａ）及び変動性（２４Ｂ）を示す。ＭＲＴＭによるｋ’2概算のバイアスは、０．７％と非常に小さく、ｋ2／ｋ’2が１に非常に近くなる場合を除いて、ｋ2／ｋ’2パラメーター空間を横切るｋ’2の規模とは相対的に独立している（ｋ2／ｋ’2が１であるときには、バイアス＝１３０％である）（図２４Ａ）。ｋ2／ｋ’2＝１でのこの例外的に大きなｋ2’バイアスについての理由は、インプット及び標的領域が同じ組織クリアランス速度定数（ｋ’2＝ｋ2）を有する場合に、式２は不安定となるためである。
【００７９】
ＭＲＴＭ  ｋ’2変動性は、ｋ2／ｋ’2比とｋ’2の規模の両方に強く依存している。ｋ2／ｋ’2が１に達するにつれて、ｋ’2変動性は漸近的に増加した（図２４Ｂ）。反対に、ｋ2／ｋ’2が１からさらに離れるについて、ｋ’2変動性が減少する。例えば、ｋ’2＝０．０１１を用いると、変動性は、２．３、１１．０及び２３０であり、その場合、ｋ2／ｋ’2は、それぞれ、４．０、１．６及び１．０であった。さらに、ｋ’2値が増加するにつれて、ｋ2／ｋ’2空間におけるｋ’2変動性は進行的に減少した（図２４Ｂ）。例えば、ｋ’2＝０．０２３を用いると、変動性は、１．５、４．９及び１１８％であり、この場合、ｋ2／ｋ’2は、それぞれ、４．０１．６及び１．０であった。
【００８０】
下記のＤ節に記載されるように、完全な１Ｔモデルによってシミュレートされたデータを伴う場合とは対照的に、［18Ｆ］−ＴＺＴＰを用いて、僅かな相違データ（示さず）についてのＭＲＴＭ  ｋ’2概算のバイアスは、有意にバイアスを受けた。しかしながら、ｋ’２概算の変動性は、２つのデータセットについて本質的の同じであった。また、僅かに相違する１Ｔモデルについてのシミュレーションデータは、ＭＲＴＭ  ｋ’2概算のバイアスと変動性の両方が、ｋ2／ｋ’2が１（ｕｎｉｔｙ）から十分に離れている場合には有意に減少し得ることを示した。
【００８１】
Ｄ．ＭＲＴＭ  ｋ２’概算に関する１Ｔモデルからのデータの僅かな相違の効果の評価
ＭＲＴＭ  ｋ’２概算に関する１Ｔモデルからのデータの僅かな相違の効果を評価するために、元々の１Ｔコンポーネントと並行した別の組織コンポーネントを添加し、その結果、全ＶT及びＫ1は、下記の式：
【００８２】
【数３】
2010526999.tif 000007
【００８３】
（式中、α及びβは、１Ｔモデルからのモデルの偏差の程度を決定する定常値である）
に従って、定常を維持した。
【００８４】
図２５Ａは、表２の視床についてのパラメーター値を用いて、式３に従ってシミュレートされた完全な１Ｔ  ＴＡＣ（α＝０及びβ＝０、実線）及び僅かに離れた１Ｔ  ＴＡＣ（α＝０．０１及びβ＝５、実点線）を示す。理想モデルからのこの偏差の規模は、神経画像データにおいて共通して見られる。図２５Ｂ及びＣは、それぞれ、ｋ’2のバイアス及び変動性を示し、α＝０．０１及びβ＝５である場合、ｋ2／ｋ’2パラメーター空間では標的領域ノイズは１．５％であった。完全な１Ｔモデルによってシミュレートされたデータを有するケース（図２４）とは対照的に、ＭＲＴＭ  ｋ’2は、有意にバイアスを受け、この場合、バイアスが増加し、α及びβの値は増加した（データ示さず）。本発明者らは、更なるシミュレーションのためにα＝０．０５、β＝５を設定した。これは、ＭＲＴＭ  ｋ’2バイアスが２１％であって、それは［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰデータについてのｋ’2バイアス（２４％）に近い。僅かな相違の１ＴデータについてのＭＲＴＭ  ｋ’2バイアスは、ｋ2／ｋ’2比とｋ’2の頻度の両方に依存していた（図２５Ｂ）。ｋ2／ｋ’2が１に近づくにつれて、ｋ’2バイアスは漸近的に増加した（図２５Ｂ）。反対に、ｋ2／ｋ’2が１からさらに離れるにつれて、ｋ’2バイアスは減少した。例えば、ｋ’2＝０．０１１を用いると、ｋ’２バイアスは、３．５、２１．０及び３２０％であり、その場合、ｋ2／ｋ’2は、それぞれ４．０、１．６及び１．０であった。また、ｋ’2値が増加するにつれて、ｋ’2バイアスは次第に減少した（図２５Ｂ）。例えば、ｋ’2＝０．０２３を用いると、バイアスは、１．０、７．６及び２１０％であり、その場合、ｋ2／ｋ’2は、それぞれ４．０、１．６及び１．０であった。最後に、僅かな相違の１Ｔデータについてのｋ2／ｋ’2空間におけるＭＲＴＭ  ｋ’2変動性プロフィールは非摂動な１Ｔデータと非常に類似していた（図２４Ｂ）。このようにして、これらのシミュレーション解析は、［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰデータと１Ｔモデルとの間の僅かな相違が、有意にバイアスを受けたＭＲＴＭ  ｋ’2概算を引き起こすことができ、ＭＲＴＭ  ｋ’2概算のバイアスと変動性の両方は、ｋ2／ｋ’2が１から十分に離れている場合に、有意に減少し得ることを示した。
【００８５】
シミュレーション解析は、ｋ’2バイアスが、別の同等の組織のコンパートメントを添加することによって、１Ｔモデルと僅かに相違したＲＯＩデータによって導入可能であることを示している。しかしながら、このＭＲＴＭ  ｋ’2バイアスは組織的バイアスであって、その特徴はｋ’2及びｋ2／ｋ’2に依存している（図２５Ｂ）。ｋ’2概算が変動性である場合のように、ｋ2／ｋ’2が１から十分に離れるようにインプット組織領域が選択される場合に、このｋ’2バイアスは有意に減少可能である。
【００８６】
ｋ2／ｋ’2空間におけるＭＲＴＭ  ｋ’2概算のシミュレーション解析により、ｋ2／ｋ’2比及びｋ’2の規模は、ＭＲＴＭによる正確なｋ’2概算に重要であることが示された。ｋ’2＝０．０１１、例えばｋ2／ｋ’2＞３である場合、ＭＲＴＭ  ｋ’2概算のバイアスと変動性の両方は、非常に小さくなる。しかしながら、［18Ｆ］ＦＰ−ＴＺＴＰ  ＰＥＴデータに関しては、ｋ2／ｋ’2＞３を与えることができる領域はない。したがって、ｋ2／ｋ’2が１から十分に離れ、ｋ’2が高い値である２つの組織領域の変動性は、トレーサーに依存し、受容体システムのタイプが撮像される。
【００８７】
本発明の例示的な態様が本明細書に記載されているが、本発明は、開示された態様に限定されず、種々の他の変更又は修飾が、本発明の範囲及び精神から逸脱することなしに当業者によってなされ得ることは理解しなければならない。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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