(57)【要約】  【解決手段】  プラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマー（ＲＰＰＸ）の放出調節薬学的組成物（制御放出、持続放出、および／または徐放）、および前述の組成物を神経変性疾患、またはミトコンドリア機能不全もしくは酸化ストレス増加に関連したものの治療に使用する方法を開示する。  【選択図】      図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
少なくとも約５０ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、約４．５ミリグラム未満の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン、および薬学的に許容可能な担体を有する、単回用量放出調節組成物。
【請求項２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項３】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項４】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約７５ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項５】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約１２５ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項６】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約１５０ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項７】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約２００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項８】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約３００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項９】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約４００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１０】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１１】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約６００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１２】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、少なくとも約７５０ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項１３】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、約５０〜約５，０００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜４．５のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項１４】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約１００〜約３，０００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜１．５のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項１５】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約１７５〜約２，１００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜４．５のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項１６】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約２００〜約１，５００の神経保護活性当量、および約０．０００１〜０．３７５のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項１７】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約５０〜約５，０００の神経保護活性当量、および約０．３７５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項１８】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約５０〜約５，０００の神経保護活性当量、および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項１９】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約１００〜約２，０００の神経保護活性当量、および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項２０】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約２００〜約２，０００の神経保護活性当量、および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項２１】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約３００〜約１，５００の神経保護活性当量、および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項２２】
請求項１３記載の組成物において、この組成物は、約５００〜約１，０００の神経保護活性当量、および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、組成物。
【請求項２３】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、固体経口剤形である、成物。
【請求項２４】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、錠剤である、組成物。
【請求項２５】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、カプセルである、組成物。
【請求項２６】
請求項１記載の組成物において、この組成物は、経皮製剤である、組成物。
【請求項２７】
放出調節薬学的組成物であって、約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有し、この組成物は、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンまたは任意の（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンのいずれかに起因する治療的神経保護作用および無有害作用量を有するものである、放出調節薬学的組成物。
【請求項２８】
請求項２７記載の組成物において、前記無有害作用量は、ヒトにおける無毒性量である、組成物。
【請求項２９】
請求項２７記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、組成物。
【請求項３０】
請求項２７記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、組成物。
【請求項３１】
請求項２７記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、検出限界内１００％である、組成物。
【請求項３２】
請求項２７記載の組成物において、この組成物は、約１００ミリグラム〜約２，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項３３】
請求項３２記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、組成物。
【請求項３４】
請求項３２記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度が、９９．９９％以上である、組成物。
【請求項３５】
請求項２７記載の組成物において、この組成物は、約１７５ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項３６】
請求項３５記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、組成物。
【請求項３７】
請求項３５記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、組成物。
【請求項３８】
請求項２７記載の組成物において、この組成物は、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項３９】
請求項３８記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、組成物。
【請求項４０】
請求項３８記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、組成物。
【請求項４１】
請求項２７記載の組成物において、この組成物は、約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンを有するものである、組成物。
【請求項４２】
請求項４１記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、組成物。
【請求項４３】
請求項４１記載の組成物において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、組成物。
【請求項４４】
請求項２７記載の組成物において、前記薬学的組成物は、固体経口剤形である、組成物。
【請求項４５】
請求項２７記載の組成物において、前記薬学的組成物は、錠剤である、組成物。
【請求項４６】
請求項２７記載の組成物において、前記薬学的組成物は、カプセルである、組成物。
【請求項４７】
請求項２７記載の組成物において、前記薬学的組成物は、経皮製剤である、組成物。
【請求項４８】
その必要がある患者における急性疾患を治療する方法であって、放出調節薬学的組成物における約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１日用量を、前記患者に投与する工程を有する、方法。
【請求項４９】
請求項４８記載の方法において、前記疾患は、急性神経変性疾患である、方法。
【請求項５０】
請求項４９記載の方法において、前記急性神経変性疾患は、発作、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作の後遺症、てんかん重積状態、および急性脳炎から選択されるものである、方法。
【請求項５１】
請求項４８記載の方法において、前記患者は、ナイーブ患者である、方法。
【請求項５２】
請求項４８記載の方法において、前記１日用量は、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項５３】
請求項４８記載の方法において、前記１日用量は、約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項５４】
請求項４８記載の方法において、前記１日用量は、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項５５】
請求項４８記載の方法において、前記１日用量は、約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項５６】
請求項４８記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９％以上である、方法。
【請求項５７】
請求項４８記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、方法。
【請求項５８】
請求項４８記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、方法。
【請求項５９】
その必要がある患者における慢性疾患を治療する方法であって、放出調節薬学的組成物における約５０ミリグラム〜約５０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの１日用量を投与する工程を有する、方法。
【請求項６０】
請求項５９記載の方法において、前記慢性疾患は、慢性神経変性疾患である、方法。
【請求項６１】
請求項５９記載の方法において、前記患者は、ナイーブ患者である、方法。
【請求項６２】
請求項６０記載の方法において、前記慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝誘発型神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィ小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択されるものである、方法。
【請求項６３】
請求項６０記載の方法において、前記慢性神経変性疾患は、神経変性運動障害、運動失調症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、および筋萎縮性側索硬化症から選択されるものである、方法。
【請求項６４】
請求項６０記載の方法において、前記慢性神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、方法。
【請求項６５】
請求項５９記載の方法において、前記１日用量は、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項６６】
請求項５９記載の方法において、前記１日用量は、約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項６７】
請求項５９記載の方法において、前記１日用量は、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項６８】
請求項５９記載の方法において、前記１日用量は、約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、請求項５９に記載の方法。
【請求項６９】
請求項５９記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９％以上である、方法。
【請求項７０】
請求項５９記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、方法。
【請求項７１】
請求項５９記載の方法において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、方法。
【請求項７２】
約５０ミリグラム〜約５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび薬学的に許容可能な担体を有する、放出調節錠剤。
【請求項７３】
請求項７２記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、約５０ミリグラムである、錠剤。
【請求項７４】
請求項７２記載の錠剤において、この錠剤は、約２５以上の神経保護活性当量および約０．３７５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項７５】
請求項７２記載の錠剤において、この錠剤は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項７６】
請求項７２記載の錠剤において、前記薬学的に許容可能な担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせを有するものである、錠剤。
【請求項７７】
約１００ミリグラム〜約５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび薬学的に許容可能な担体を有する、放出調節錠剤。
【請求項７８】
請求項７７記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、約１００ミリグラムである、錠剤。
【請求項７９】
請求項７７記載の錠剤において、この錠剤は、約２５以上の神経保護活性当量および約０．３７５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項８０】
請求項７７記載の錠剤において、この錠剤は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項８１】
請求項７７記載の錠剤において、前記薬学的に許容可能な担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせを有するものである、錠剤。
【請求項８２】
約１５０ミリグラム〜約５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび薬学的に許容可能な担体を有する、放出調節錠剤。
【請求項８３】
請求項８２記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、約１５０ミリグラムである、錠剤。
【請求項８４】
請求項８２記載の錠剤において、この錠剤は、約２５以上の神経保護活性当量および約０．３７５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項８５】
請求項８２記載の錠剤において、この錠剤は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項８６】
請求項８２記載の錠剤において、前記薬学的に許容可能な担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせを有するものである、錠剤。
【請求項８７】
約１６８ミリグラムより多く、且つ、約２０００ミリグラム未満の（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンおよび薬学的に許容可能な担体を有する、放出調節錠剤。
【請求項８８】
請求項８７記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンは、約２００ミリグラムである、錠剤。
【請求項８９】
請求項８７記載の錠剤において、この錠剤は、約２５以上の神経保護活性当量および約０．３７５未満のドーパミン作動活性当量を有するものである、錠剤。
【請求項９０】
請求項８７記載の錠剤において、この錠剤は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する、錠剤。
【請求項９１】
請求項８７記載の錠剤において、前記薬学的に許容可能な担体は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせを有するものである、錠剤。
【請求項９２】
その必要がある患者における神経変性疾患を治療する方法であって、放出調節薬学的組成物における約５０ミリグラム〜約５，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンの開始用量を、前記患者に投与する工程を有する、方法。
【請求項９３】
請求項９２記載の錠剤において、前記神経変性疾患は、発作、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作の後遺症、てんかん重積状態、急性脳炎、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝誘発型神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィ小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択されるものである、方法。
【請求項９４】
請求項９２記載の錠剤において、前記神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である、方法。
【請求項９５】
請求項９２記載の錠剤において、前記患者は、ナイーブ患者である、方法。
【請求項９６】
請求項９２記載の錠剤において、前記開始用量は、約１００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項９７】
請求項９２記載の錠剤において、前記開始用量は、約２００ミリグラム〜約３，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項９８】
請求項９２記載の錠剤において、前記開始用量は、約３００ミリグラム〜約１，５００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項９９】
請求項９２記載の錠剤において、前記開始用量は、約５００ミリグラム〜約１，０００ミリグラムの（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンである、方法。
【請求項１００】
請求項９２記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９％以上である、方法。
【請求項１０１】
請求項９２記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９５％以上である、方法。
【請求項１０２】
請求項９３記載の錠剤において、前記（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミンについてのキラル純度は、９９．９９％以上である、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００７年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６０／８９４，７９９号、２００７年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６０／８９４，８２９号、２００７年３月１４日に出願された米国特許仮出願第６０／８９４，８１４号、２００７年３月１４日に出願された米国特許出願第６０／８９４，８３５号、２００６年１２月１４日に出願された米国特許仮出願第６０／８７０，００９号の優先権を請求する２００７年１２月１４日に出願された米国特許出願第１１／９５７，１５７号、および２００７年１０月１０日に出願された米国特許仮出願第６０／９７９，０４９号の優先権を主張するものであり、これらはそれぞれその全体が参照により本明細書に取り込まれている。
【背景技術】
【０００２】
化合物２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、６位にキラル炭素を有する合成アミノベンゾチアゾールであり、その６−プロピルアミノ基がＳ（−）配向であるのか、Ｒ（＋）配向であるのかに依存して一対の光学エナンチオマーとして存在する。そのＵＳＡＮ名、プラミペキソールによって一般に知られており、二塩酸塩としてＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）として販売されているＳ（−）エナンチオマー、（６Ｓ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン（ＰＰＸ）は、強力なドーパミンアゴニストであり、従って、神経伝達物質ドーパミンの作用を模倣する。故に、プラミペキソールは、パーキンソン病、群発頭痛、下肢静止不能症候群および双極性障害の治療に適応があり、活性化するために患者に必要とされ、許容される日用量はほんの少しである。プラミペキソールは、ドーパミンアゴニストとして臨床的に有効であるが、Ｒ（＋）エナンチオマー、（６Ｒ）−４，５，６，７−テトラヒドロ−Ｎ６−プロピル−２，６−ベンゾチアゾール−ジアミン（ＲＰＰＸ）は、大きく低減された対ドーパミン受容体親和性を有し、臨床的に有用なドーパミンアゴニストではない。しかし、両方のエナンチオマーが、ドーパミン受容体相互作用には依存しない神経保護活性を発揮することが証明された。それぞれが、脳および脊髄の細胞に、より具体的にはこれらの細胞のミトコンドリアに蓄積し、そこでおそらく脂質過酸化の阻害、ミトコンドリア代謝の正常化および／または酸素ラジカルの解毒により、神経機能に対するドーパミン非依存性作用を発揮することによって、患者の臨床的神経保護をもたらすことができる。従って、これらの化合物は、神経変性疾患において観察される細胞死カスケードおよび細胞生存力喪失の阻害剤として有用であり得る。
【０００３】
ＰＰＸの神経保護特性は、神経変性疾患の治療に有用である可能性を秘めていると考えられているが、ＰＤなどのドーパミン欠損疾患の治療のための薬での臨床体験は、ドーパミンアゴニストに関係した副作用のため、長期にわたる用量漸増が必要であることにより時間的にも、最大耐用量（ＭＴＤ）の点から絶対的にも、投薬が制限されることを示した。これらの投薬制限は、このクラスのドーパミン受容体アゴニストにはよくある。
【０００４】
Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）（即放性組成物）についての最大許容単回開始用量は、１日３回（ｔ．ｉ．ｄ．）与える０．１２５ｍｇであり；Ｍｉｒａｐｅｘについての前記最大許容用量は、７〜８週間の用量漸増後にＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）の４．５ｍｇの最大日用量という場合には１．５ｍｇ  ｔ．ｉ．ｄ．である。
【０００５】
Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）のこれらの投与レベルは、ＰＤおよびＲＬＳの徴候および症状の治療に有用であるが、神経保護アッセイでの神経保護物質としてのＰＰＸの作用強度は、ドーパミンアゴニストとしてのその作用強度よりおよそ１０００倍低い。これは、このエナンチオマーを使用して治療に有用な神経保護用量を達成できないことを示唆している。
【０００６】
ＲＰＰＸは、類似した神経保護作用強度を有するが、ドーパミン受容体に対してより低い親和性を有する。従って、神経変性疾患の治療のためにより有用である可能性を秘めた化合物として提案されている。しかし、ＰＰＸと比較したＲＰＰＸについての以前に報告されたドーパミン受容体親和性差により、臨床的に重要な用量制限が依然として課され、ドーパミンに関連した副作用を回避するために用量漸増および用量制限が依然として求められることとなる。（ＡＬＳ）においてＲＰＰＸを利用した以前の報告には、動物実験おいてＲＰＰＸの投薬は制限され、有意な用量漸増を必要とすることが示唆されている。用量漸増についての仮定要件−−特に、非常に低い用量で投薬を開始し、７−８週間を通して最終的に治療に有効な投与レベルまでその用量を増加させるという要件−−は、ＲＰＰＸエナンチオマーの神経保護能力の有用性を甚だしく制限する。加えて、前記仮定ＭＴＤは、急性神経変性疾患に対しても、慢性神経変性疾患に対しても、ＲＰＰＸエナンチオマーの神経保護能力の時宜を得た活用を甚だしく制限するであろう。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の実施形態は、一般にはプラミペキソール、特にＲＰＰＸおよびその薬学的に許容可能な塩の放出調節製剤の分野に存する。そのような放出調節製剤は、神経変性疾患の治療に有用であり得る。
【０００８】
本発明は、臨床用精製ＲＰＰＸを実現し、実際のインビトロおよびインビボ結合親和性および精製ＲＰＰＸに対する患者の実際の許容度を判定することにより、ＲＰＰＸの治療上の可能性を解明する。本発明の実施形態に従って、ＲＰＰＸのより大きな用量をその必要がある患者に投与することができる。
【０００９】
本発明は、その必要がある患者において神経変性疾患を治療する方法をさらに提供し、この方法は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇの日用量のＲＰＰＸ、さらに好ましくは、毎日、約５００ｍｇ〜約２，１００ｍｇ、最も好ましくは５００ｍｇより上で２，１００ｍｇ未満のＲＰＰＸを、好ましくはＲＰＰＸの放出調節製剤でその患者に投与することを含む。
【００１０】
一部の実施形態において、治療すべき疾病は急性であり、他の実施形態においてそれは慢性である。一部の実施形態において、慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝誘発型神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィ小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択される。一部の実施形態において、前記慢性神経変性疾患は、筋萎縮性側索硬化症である。一部の実施形態において、前記患者は、ナイーブ患者である。
【００１１】
ＲＰＰＸを含有する放出調節組成物を本明細書に記載する。Ｓ（−）エナンチオマーが実質的にないプラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーを含むように前記組成物を調合することができる。前記放出調節製剤は、長期間にわたって持続される血漿プラミペキソールレベルをもたらすことができる。本明細書において用いる場合、ＰＰＸが実質的にないとは、プラミペキソール分子の９９．５％より多く、９９．６％より多く、９９．７％より多く、９９．８％より多く、９９．９％より多く、好ましくは９９．９５％より多く、およびさらに好ましくは９９．９９％より多くが、ＲＰＰＸ、すなわちそのＲ（＋）エナンチオマーであることを指す。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】図１は、絶食条件下の健常ボランティアへの単回即放性５０ｍｇ、１５０ｍｇおよび３００ｍｇ用量の経口投与後の平均血漿ＲＰＰＸ濃度を図示するものである。
【図２】図２は、絶食条件下の健常ボランティアへの単回即放性１５０ｍｇ用量の経口投与後の平均血漿ＲＰＰＸ濃度を図示するものである。
【図３】図３は、絶食条件下の健常ボランティアへの第１日での即放性５０ｍｇおよび１００ｍｇ用量、第３日から６日までのＱ１２Ｈ、ならびに第７日での単回用量の経口投与を通じて、第１日および第７日における平均血漿ＲＰＰＸ濃度を図示するものである。
【図４】図４は、雄および雌のラットおよびヒト（両方の性）についての暴露（ＡＵＣ）対用量（ｍｇ／ｍ２）を図示するものである。
【図５】図５は、雄および雌のミニブタおよびヒト（両方の性）についての平均暴露（ＡＵＣ）対用量（ｍｇ／ｍ２）を図示するものである。
【図６】図６は、具体例としての３００ｍｇ放出調節製剤の１日１回の経口投与についての予測定常状態血漿濃度を図示するものである。
【図７】図７は、具体例としての３００ｍｇ放出調節製剤の１日１回の経口投与についての予測インビボ放出プロフィールを図示するものである。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、ＲＰＰＸのドーパミン受容体親和性が、以前に仮定されたものより実際にははるかに低い証拠を提供し、これはその組成物の臨床上の有用性を大きく増す。ＰＰＸエナンチオマーとＲＰＰＸエナンチオマーの間の機能的親和性差（例えば、１０，０００−２０，０００倍）が以前に報告されたものよりはるかに大きいことも本明細書において論証する。これらのデータは、エナンチオマー間でドーパミン受容体親和性が離れていると仮定することにより課せられる理論上の制限を伴わずに、ＲＰＰＸを、この化合物のより作用強度の低い神経保護能力をより完全におよび予想外に活用することができるレベルで、投薬できることを明示している。この投薬は、用量漸増を必要とせずに行うことができる。これらのデータは、少量のＰＰＸでの純粋なＲＰＰＸの組成物の汚染が、その組成物のオフターゲット活性の劇的なシフトを生じさせる結果となることも示している。本出願は、ＲＰＰＸのよりキラル的に純粋な放出調節組成物を、この薬物を利用できないと以前には考えられていた急性および慢性神経変性疾患において、即時完全強度でおよび／または用量漸増を伴わずに使用するための方法を提供する。
【００１４】
一部の実施形態において、本発明は、有意な副作用、特にドーパミン作動活性に関連した副作用を同時に生じさせることなく神経保護作用、抗酸化作用、抗アポトーシス作用または他の有益な細胞性作用を達成するために十分な用量のＲＰＰＸを含む放出調節薬学的組成物を提供する。用量制限性副作用を伴わずに臨床的に有効な用量を送達する能力は、２つの基本的発見によって可能になる：（ｉ）本明細書において論じる検出限界で純粋であるＲＰＰＸの合成；および（ｉｉ）ＲＰＰＸが以前に報告されたものよりドーパミン受容体に対して実質的に低い親和性を有するという発見。一部の実施形態において、本発明の放出調節薬学的組成物は、その組成物に使用されるＲＰＰＸの光学純度およびその組成物に使用されるキラル的に純粋なＲＰＰＸの限られたドーパミン作動活性のいずれかまたは両方に依存し得る。
【００１５】
本組成物および方法を説明する前に、本発明は、説明する特定のプロセス、組成物または方法論に、これらは変わることがあるので、限定されないことを理解しなければならない。説明の中で用いる専門用語は、特定の変型または実施形態の説明のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定する意図のものではなく、本発明は、添付の特許請求の範囲によってのみ限定されることも理解しなければならない。本明細書中で言及するすべての刊行物は、本発明を証拠立てる程度にそれら全体が参照により取り込まれている。
【００１６】
化合物２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、下に示す構造を有する２つのエナンチオマーを有する、合成アミノベンゾチアゾール誘導体である。その（Ｓ）エナンチオマーは、Ｄ３受容体サブタイプに対して特別な親和性を有する、ドーパミン受容体のＤ２ファミリーの強力なアゴニストである。ドーパミンアゴニストとして、ＰＰＸはドーパミン受容体を活性化し、そのようにして神経伝達物質ドーパミンの作用を模倣する。ＰＰＸ立体異性体は、ドーパミンの強力なアゴニストであり、患者に必要とされ、実際に許容される日用量はほんの少しである。両方のエナンチオマーが、脳、脊髄およびミトコンドリアにそれらが蓄積できることにより、ならびにミトコンドリアの機能の正常化、および／またはドーパミンアゴニスト活性に依存しない、おそらく脂質過酸化の阻害による、酸素ラジカルの解毒により神経保護作用をもたらすと考えられる。従って、これらの化合物は、神経変性疾患において観察される細胞死カスケードおよび細胞生存力喪失の阻害剤として有用であり得る。
【００１７】
【化１】
2010521493.tif 000003
【００１８】
ある分子の投与が、特定の受容体または他の薬として有効なタンパク質（ｐｈａｒｍａｃｏ−ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ）に対する親和性に起因する明白な表現型性活性を、この活性が未知のターゲットに対する親和性に起因する場合でさえ、有する程度は、この活性が、特定の所望される治療効果にプラスの方向で寄与するか（「オンターゲット」活性）、マイナスの方向で寄与するか（「オフターゲット」活性）という観点で操作可能に定義することができる。いずれの所与の分子についても、理論的には多数の「オフターゲット」活性を確認できるが、「オンターゲット」活性は、所望の治療効果に限られる。これらの活性を測定および定量できる、または既知標準物質との比較を行う程度に、これらのカテゴリーのそれぞれについて活性指数（「活性当量、すなわちＡＥ」）を生成し、分子間の潜在的損益比の比較に有用な「オフターゲット」活性を「オンターゲット」活性と比較する、１つ以上の比を生成することができる。
【００１９】
ＲＰＰＸの場合、２つの活性をこの状況で定義することができる。先ず、ヒトドーパミン受容体のサブセットおよび結果として生ずる行動／毒物学的表現型に対してアゴニスト活性であるのは、大部分の神経変性障害には「オフターゲット」活性である。この活性は、ドーパミン受容体アゴニスト活性に起因する用量制限副作用を生じさせる結果となり、この論述のためにドーパミン活性当量、すなわちＤＡＥであると定義することができる。本出願を通して、用語「ドーパミン作動活性当量」（ＤＡＥ）は、ドーパミン受容体に対する１ｍｇのＰＰＸの活性と等価のドーパミン受容体に対する活性の測度を意味するものを表す。例えば、０．０１のＤＡＥを有するＲＰＰＸの投薬量は、０．０１ｍｇのＰＰＸの活性と等価である、ドーパミン受容体に対する活性を有するであろう。ＤＡＥは、最大耐用量（ＭＴＤ）、無毒性量（ＮＯＡＥＬ）および理解しやすいように非有効投与量を含む、様々な製剤学的用語とも関係があり得る。例えば、ＩＭＭＥＤＩＡＴＥ  ＲＥＬＥＡＳＥにおけるＰＰＸについてのＮＯＡＥＬ投与量は、好ましくは０．０５ｍｇ未満である。そしてまた、これは、０．０５未満のＤＡＥに相当する。従って、０．０１のＤＡＥを有するＲＰＰＸの投与量は、０．０５ｍｇの最も好適なＰＰＸ  ＮＯＡＥＬ投与量についてのＤＡＥより下であろう。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｄ２および／またはＤ３受容体に対する結合親和性（ＩＣ５０）または活性（ＥＣ５０）を測定することにより、１ｍｇのＰＰＸについての同じパラメータを基準にして決定される。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｄ２受容体に対する結合親和性または活性によって決定される。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｄ３受容体に対する結合親和性または活性によって決定される。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｄ２受容体に対する結合親和性によって決定される。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｄ３受容体に対する結合親和性によって決定される。一部の実施形態において、ＤＡＥは、Ｓｃｈｎｅｉｄｅｒ，Ｃ．Ｓ．；Ｍｉｅｒａｕ，Ｊ．，「Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ａｕｔｏｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ａｇｏｎｉｓｔｓ：Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ２，６−Ｄｉａｍｉｎｏｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｅ  ａｎｄ  ａｎ  Ａｍｉｎｏｔｈｉａｚｏｌｅ  Ａｎａｌｏｇｕｅ  ｏｆ  Ａｐｏｍｏｒｐｈｉｎｅ」，（１９８７）．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３０：４９４−４９８；またはＷｏｎｇ，Ｓ．Ｋ．−Ｆ．；Ｓｈｒｉｋｈａｎｄｅ，Ａ．Ｖ．，Ｓ．Ｋ．−Ｆ．  Ｗｏｎｇ，「Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌ−Ｒｅｇｕｌａｔｅｄ  Ｋｉｎａｓｅ  ｂｙ  Ｄｏｐａｍｉｎｅ  Ｄ２  ａｎｄ  Ｄ３  Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」，．（２００３）Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｆｏｒ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓによって説明されているものをはじめとする、Ｄ２またはＤ３受容体についてのＩＣ５０結合親和性アッセイなどの適するインビトロアッセイによって決定される。神経変性疾患（パーキンソン病以外）におけるＲＰＰＸについてのこの「オフターゲット」活性は、ＰＤおよび関連下肢症候��を治療するために使用される、そのエナンチオマーＰＰＸについては「オンターゲット」活性となるだろう。
【００２０】
本発明者らの研究は、ＲＰＰＸについてのＤＡＥが、以前に認識されていたであろうよりはるかに低いことを示唆している。例えば、本発明者らの研究によって、Ｄ２およびＤ３ドーパミン受容体に対するＲＰＰＸについての結合親和性が、高キラル純度ＲＰＰＸを使用すると、ＰＰＸよりそれぞれ約２９０および６４９倍低いことが明らかになった。比較すると、文献には、Ｄ２ドーパミン受容体に対するＲＰＰＸについての結合親和性は、ＰＰＸより約９−２１倍低く、一方、Ｄ３ドーパミン受容体に対するＲＰＰＸについての結合親和性は、ＰＰＸより約５０倍低いと報告されている。
【００２１】
さらにいっそう興味を引くことに、ビーグル犬での本発明者らの研究は、ＲＰＰＸのＰＰＸに対するＭＴＤ用量比が１０，０００であり、一方、ＲＰＰＸのＰＰＸに対するＮＯＡＥＬ用量比が２０，０００であることを示す。生物学的アッセイの場合、イヌにおけるＭＴＤおよびＮＯＡＥＬは、これまでは完全には予測できなかったインビボ許容量を明らかにする。標準的な定量分析での制約のため、イヌにおけるインビボＭＴＤおよびＮＯＡＥＬは、０．００５％の最もわずかな不純物でさえ現実にドーパミンアゴニスト関連副作用の原因となることを実際に示唆することがある。これらの比較研究は、ＲＰＰＸについてのＤＡＥが、以前に認識されていたであろうよりはるかに低いことを示唆する。
【００２２】
ＲＰＰＸおよびＰＰＸのその他の活性は、神経保護である。神経保護は、メカニズムに依存しない現象であり、それ故、活性のカテゴリーとしての資格がある。神経変性疾患の治療についてのＲＰＰＸのこの「オンターゲット」活性は、測定可能であり、両方のエナンチオマーに関してほぼ等価であり、神経保護活性当量、すなわちＮＡＥという関連用語で定義することができる。神経保護活性当量（ＮＡＥ）は、１ｍｇのＰＰＸに固有の神経保護活性を指す。ＤＡＥとは異なり、ＮＡＥは、多数のインビトロ試験において両方のエナンチオマーに関して等しいことが証明されている。この例において、ＤＡＥは、有害作用についての可能性の単位測度と見られ、一方、ＮＡＥは、治療的有用性についての可能性の単位測度と見られる。この例については、ＲＰＰＸとＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）両方のＮＡＥを、インビトロアッセイにおいて神経保護を生じさせるために必要とされる濃度から決定することができる。
【００２３】
一部の実施形態において、ＮＡＥは、標準的なインビトロ神経保護アッセイにおいて神経保護活性を測定することにより、１ｍｇのＰＰＸの該活性を基準にして決定することができる。一部の実施形態において、前記神経保護活性は、ドーパミン作動性および／または非ドーパミン作動性細胞においてＭＰＰ＋および／またはロテノンの存在下で細胞死を測定することによって決定される（非限定的な例としては、Ｍ．Ｇｕ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，９１：１０７５−１０８１（２００４）におけるアッセイを参照のこと）。
【００２４】
本発明の好ましい目的は、患者に送達されるＮＡＥを最大にすると同時に、有害事象を示唆する活性当量、この場合はＤＡＥ、の数値を最小にすることである。
ＰＰＸは、高いドーパミン親和性に起因して、高いＤＡＥ／ＮＡＥ比を有するが、ＲＰＰＸについての対応する比率は有意に低い。実際面では、本発明の実施形態は、以前に予測することができたより有意に大きいＮＡＥレベルおよび大きいＮＡＥ／ＤＡＥレベルを提供し、その結果、神経保護物質の治療有効投与量を必要としている患者に投与できる確率を最大にする。ＮＡＥおよびＤＡＥは、特に有益作用の有害作用に対する比のような比率の点から有用であり得、および特定の組成物を投与できる範囲を定義するために有用であり得る。
【００２５】
しかし、ＰＰＸの投薬量は、「無毒性量」（ＮＯＡＥＬ投与量）より上の投薬量で有害副作用をもたらすことがある（Ｓ）エナンチオマーのドーパミン作動活性による制限を受ける。本明細書において用いる場合、ＮＯＡＥＬ用量は、暴露集団とその適切な対照の間で有害作用の頻度および重症度の統計学的にまたは生物学的に有意な増加を生じさせない活性化合物または医薬品の量を指し；このレベルで何らかの作用を生じさせるが、それらは有害と、または有害作用の前兆と見なされない。前記暴露集団は、研究者、獣医、医師または他の臨床家による治療を受けている系、組織、動物、個体またはヒトであり得る。ＰＰＸに関して、具体例としての有害事象は、回転性めまい、幻覚、悪心、低血圧、傾眠、便秘、頭痛、振戦、背部痛、体位性低血圧、筋緊張亢進、うつ病、腹痛、不安、消化不良、鼓腸、下痢、発疹、運動失調症、口内乾燥、錐体外路症候群、下肢痙攣、攣縮、咽頭炎、副鼻腔炎、発汗、鼻炎、尿路感染、血管拡張、インフルエンザ様症候群、唾液増加、歯の病気、呼吸困難、咳増加、歩行異常、頻尿、嘔吐、アレルギー反応、高血圧、そう痒、運動低下症、神経質、夢異常、胸痛、頚部痛、知覚異常、頻脈、浮遊性めまい、音声変調、結膜炎、麻痺、耳鳴、流涙症、散瞳、および複視であり得る。
【００２６】
例えば、ＰＰＸの１．５ｍｇの即放性用量は、ヒト被験者において傾眠を引き起こすことが証明された（欧州医薬品審査庁（ｔｈｅ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ａｇｅｎｃｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）からのＰｕｂｌｉｃ  Ｓｔａｔｅｍｅｎｔ  ｏｎ  Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標），Ｓｕｄｄｅｎ  Ｏｎｓｅｔ  ｏｆ  Ｓｌｅｅｐ；その薬を一日３回分として投与することを示すＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）についてのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製品添付文書）。さらに、本明細書に提示するようなイヌで行われた研究（実施例、および表１１に示す結果を参照のこと）は、ＮＯＡＥＬ即放性用量が、０．００１２５ｍｇ／ｋｇほども低い場合があることを示し、これは、０．０００７ｍｇ／ｋｇのヒト用量または７０ｋｇの個体に対する０．０５ｍｇと等価である。従って、ＰＰＸに関して、ＮＯＡＥＬ即放性投与量は、１．５ｍｇ未満、０．５０ｍｇ未満、またはさらに好ましくは０．０５ｍｇ未満の量であり得る。本明細書において定義するとおりのＤＡＥに関して、ＮＯＡＥＬ用量は、１．５未満、０．５未満、またはさらに好ましくは０．０５未満のＤＡＥを有し得る。放出調節組成物に関して、ＮＯＡＥＬ投与量は、３．０ｍｇ未満、１．５ｍｇ未満、またはさらに好ましくは０．１５ｍｇ未満の量であり得る。
【００２７】
一般に、ドーパミンアゴニスト活性によって緩和される疾病を治療する際に治療効果を及ぼすには、ＰＰＸの非有効投与量より多い量が必要である。しかし、この量は、説明した有害副作用をもたらす場合があるので、神経保護効果が求められるときには望ましくないことがある。本明細書において用いる場合、「非有効投与量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家による治療を受けている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて観察されるようなプラシーボの生体反応または医学的反応に類似した生体反応または医学的反応を惹起する活性化合物または医薬品の量を指す。従って「非有効投与量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家による治療を受けている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて観察されるようなプラスの効果に関してプラシーボとの識別可能な相違を惹起するはずがない。従って、「非有効投与量」は、（１）疾病を予防すること；例えば、ある疾病、状態もしくは疾患を、その疾病、状態もしくは疾患の素因を有し得るがその疾病の病状もしくは総体的徴候をまだ経験もしくは表示していない個体において予防すること；（２）疾病を抑制すること；例えば、ある疾病、状態もしくは疾患を、その疾病、状態もしくは疾患の病状もしくは総体的症状を経験もしくは表示している個体において抑制すること（すなわち、その病状および／もしくは総体的症状のさらなる進展を阻止または遅速すること）、または（３）疾病を改善すること；例えば、ある疾病、状態もしくは疾患を、その疾病、状態もしくは疾患の病状もしくは総体的症状を経験もしくは表示している個体において改善すること（すなわち、その病状および／もしくは総体的症状を逆転もしくは低減すること）が期待されない。
【００２８】
一例として、ＭＰＴＰ（１−メチル−４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン）、公知ドーパミン作動性神経毒、で治療したサルにおいて、ＰＰＸは、０．０５３ｍｇ／ｋｇである最低有効経口即放性用量で用量依存的に運動障害およびパーキンソン様症状に拮抗することが証明された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｍｅａ．ｅｕｒｏｐａ．ｅｕ／ｈｕｍａｎｄｏｃｓ／ＰＤＦｓ／ＥＰＡＲ／Ｓｉｆｒｏｌ／０５９１９７ＥＮ６．ｐｄｆでＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎを参照のこと）。これは、０．０１７ｍｇ／ｋｇ、または７０ｋｇの個体に対する１．２ｍｇ、のヒト即放性用量と等価であろう。ヒトでの試験において、パーキンソン病の治療の際にプラシーボと比較して有意な効果を有するＰＰＸの最低有効経口即放性用量は、１．１ｍｇ／日であることが判明した。個々の患者は、プラシーボ効果より高い十分な効果を得るために１．１ｍｇ／日より高い用量を必要とする場合もある（欧州医薬品審査庁からのＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。ヒトでの試験において、下肢静止不能症候群の治療の際にプラシーボと比較して有意な効果を有する最低有効用量は、０．２５ｍｇ／日であることが判明した（Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）についてのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ製品添付文書）。従って、ＰＰＸに関して、非有効用量は、１．０ｍｇ／日未満、０．７５ｍｇ／日未満、０．５ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、または好ましくは０．１２５ｍｇ／日未満であり得る。ＤＡＥに関して、１日あたりの非有効投与量は、１．０未満、０．７５未満、０．５未満、０．２５未満、または好ましくは０．１２５未満の１日あたりのＤＡＥを有し得る。
【００２９】
患者に投与することができるＰＰＸの量の他の制限としては、最大推奨治療用量および最大耐用量も挙げられる。「最大推奨治療用量」（ＭＲＴＤ）は、ＦＤＡの医薬品評価研究センター、薬学室（Ｏｆｆｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ  ａｎｄ  Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ  Ｓａｆｅｔｙ  Ａｎａｌｙｓｉｓ  Ｓｔａｆｆ‘ｓＭａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅによって編集された投薬量、およびＭａｔｔｈｅｗｓら，「Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ｉｎ  Ｈｕｍａｎｓ：Ｉ．ＱＳＡＲ  Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｍａｘｉｍｕｍ  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄｅｄ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｄｏｓｅ（ＭＲＴＤ）  ａｎｄ  Ｎｏ  Ｅｆｆｅｃｔ  Ｌｅｖｅｌ（ＮＯＥＬ）ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  Ｂａｓｅｄ  ｏｎ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｔｒｉａｌ  Ｄａｔａ」，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，２００４，１：６１−７６）に記載されているような投薬量を指す。ＦＤＡのＭＲＴＤデータベースには、０．１ｍｇ／ｋｇ／日または７０ポンドの人に対して７．０ｍｇ／日のＰＰＸのＭＲＴＤが挙げられている。そしてまた、Ｍａｔｔｈｅｗｓは、ＮＯＥＬ（無有害作用量）が通常はそのＭＲＴＤの約十分の一であると推定しており、これは０．０１ｍｇ／ｋｇまたは７０ポンドの人に対して約０．７ｍｇ／日に相当する。
【００３０】
ナイーブ患者に対するその有害な影響のため、ＰＰＸは、用量制限有害作用（例えば、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）についてのＢｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍの製品添付文書に詳細に記録されているもの）を伴わずにこれらの投薬量に達するには数週間にわたって用量漸増しなければならない。例えば、下肢静止不能症候群の場合、即放性組成物であるＭｉｒａｐｅｘ（登録商標）の１日あたりの推奨開始投与量は、就寝時刻の２−３時間前に１日１回摂取される０．１２５ｍｇである。さらなる症状軽減を求める患者については、その日用量を４〜７日間にわたって０．２５ｍｇに増加させ、その後、第２の４〜７日間にわたって０．５ｍｇに増加させることができる。パーキンソン病の治療のために、前記添付文書は、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）について下記の用量漸増スケジュールを推奨している。
【００３１】
【表Ａ】
2010521493.tif 000004
【００３２】
本明細書において用いる場合、「最大耐用量」（ＭＴＤ）は、研究者、獣医、医師または他の臨床家による治療を受けている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて有意な毒性を惹起する活性化合物または医薬品の量を指す。経口投与後のＰＰＸの単回用量毒性は、齧歯動物、イヌ、サルおよびヒトにおいて調査されている。齧歯動物の場合、７０−１０５ｍｇ／ｋｇ以上の即放性用量で死亡が発生した（欧州医薬品審査庁からのＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。これは、７−１２ｍｇ／ｋｇ、または７０ｋｇの個体に対するおよそ５００−８５０ｍｇのヒト用量と等価である。ヒト被験者の場合、０．２０ｍｇより多いＰＰＸの開始日用量は、ナイーブ患者に投与したとき許容されなかった。イヌの場合、０．０００７ｍｇ／ｋｇ以上で嘔吐が発生し、一方、サルは、３．５ｍｇ／ｋｇで大興奮を示した。さらに、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）についての製品添付文書は、ヒトに対する最大耐用量を、３回の１．５ｍｇ単回投薬量として投与される４．５ｍｇ／日に設定している。しかし、この４．５ｍｇ／日の投薬量をナイーブ患者には投与せず、その代わり、用量漸増レジメン（例えば、Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）についての製品添付文書に詳細に記録されているもの）後に該投薬量に到達する。一般に、ナイーブ患者への投与のための開始日用量は、１日３回投与される０．１２５ｍｇの即放性用量であり、１日３回投与される１．５ｍｇの用量に到達するために７週間用量漸増スケジュールが推奨される。すべての種は、ＰＰＸに対する過度の薬力学的反応に関連した毒性の徴候を示した。例えば、活動亢進をはじめとする行動変化は共通しており、多数の二次的効果、例えば、体重減少および他のストレス誘発症状をもたらした。ミニブタおよびサルの場合、ＰＰＸは、心血管パラメータに中等度の影響を及ぼした。ラットの場合、プラミペキソールの強力なプロラクチン阻害効果が生殖器官に影響を及ぼし（例えば、黄体肥大、子宮留膿症）、長期暴露中に用量関連網膜変性を示した（欧州医薬品審査庁からのＩｎｉｔｉａｌ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ａｐｐｒｏｖａｌ  ｏｆ  Ｍｉｒａｐｅｘ）。イヌにおける研究は、ヒト被験者についてのＰＰＸのＭＴＤ量が４．５ｍｇ／日未満、好ましくは１．５ｍｇ／日未満の量であり得ることを示す。さらに、ヒト被験者についてのＭＴＤ量は、本明細書に開示する研究の結果に基づき０．３ｍｇ／（即放性用量）未満、および好ましくは０．２ｍｇ／（即放性用量）未満の量であり得る（表１１参照）。ＤＡＥに関して、ＭＴＤ量は、１．５、０．９および０．６未満のＤＡＥを有し得る。
【００３３】
患者に投与することができるＰＰＸの量に対する制限を考え合わせると、本発明の実施形態の使用は、新規神経保護療法の開発のための臨床的に重要な選択肢を提示する。Ｄ２受容体に対するＲＰＰＸの結合親和性はＰＰＸのものについてよりおよそ９〜２１倍小さく、一方、Ｄ３受容体に対するＲＰＰＸの結合親和性はＰＰＸのものについてよりおよそ５０倍小さいと以前に文献に報告されている（表１０）。これらの文献由来の比較結合親和性比は、ＲＰＰＸをＰＰＸよりほんの幾分か多い投薬量で投与できることを示唆している。この制限は、ドーパミン作動作用の影響を受ける組織、系、動物およびヒトの繊細な感受性によって、２つのエナンチオマーについての文献由来の比較結合親和性比より大きな率でＰＰＸの耐用量を上回る用量でのＲＰＰＸの使用が除外されるために、発生し得る。
【００３４】
より高いＲＰＰＸ用量のこの見せかけの除外は、理論的５０ｍｇＥＲ錠剤への参照よって論証することができる。結合親和性の９倍の差を仮定すると、９９．９５％である５０ｍｇＥＲ錠剤は、およそ５．５７５のＤＡＥ（ＲＰＰＸから５．５５のＤＡＥ、およびＰＰＸから０．０２５のＤＡＥ）を有することとなる。同様に、２５ｍｇ錠剤は、２．７９のＤＡＥ（ＲＰＰＸから２．７８、およびＰＰＸから０．０１２５のＤＡＥ）を示すと予想される。７週間用量漸増レジメン後のＰＰＸのＭＴＤは、４．５ｍｇ、または１日３回１．５ｍｇであり、これは１日に４．５のＤＡＥと等価である。さらに、ＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量は、４．５ｍｇ未満、好ましくは１．５０ｍｇ未満、またはさらに好ましくは０．１５ｍｇ未満であり、これらはそれぞれＤＡＥ、ＤＡＥおよびＤＡＥとそれぞれに等価である。ＰＰＸについての１日あたりのＭＴＤが４．５のＤＡＥを有し、ＰＰＸのＮＯＡＥＬが、約４．５未満のＤＡＥを有すると仮定して、文献由来の比較結合親和性比のみを参照すると、５０ｍｇのＥＲ投薬量は５．５５のＤＡＥを有する。さらに、この理論投薬量において用いられるような９９．９５％の高いキラル純度の使用は、５．５５という許容できないほど高いＤＡＥ、４．５ｍｇの日用量ＭＴＤ  ＤＡＥを生じさせ、１．５ＤＡＥおよび０．１５ＤＡＥの好適ＮＯＡＥＬをはるかに超える結果となる。
【００３５】
相反して、一部の実施形態において、本発明の態様は、達成された予想外に高いキラル純度を含む。これらの純度は、前記文献由来の比較結合親和性に基づき、以前に認識されていたものより高いＲＰＰＸについてのＭＴＤまたはＮＯＡＥＬをもたらす。一部の実施形態において、本発明は、高キラル純度のＲＰＰＸを含む放出調節薬学的組成物、開始用量、治療方法およびキットを提供する。上で論じたことに準じて、９９．９５％の類似したキラル純度を有する５０ｍｇ放出調節投薬量は、ＰＰＸについてのＭＴＤまたはＮＯＡＥＬより十分高くなると予測され、従って、観察できる有害副作用をもたらす結果となる。しかし、イヌでの研究は、高キラル純度ＲＰＰＸが、認識されているであろうものより予想外に高いＮＯＡＥＬ投与量を生じさせる結果となることを示唆している（表１０）。信じられないことに、ＰＰＸの検出可能な量（０．０５％検出限界）を有さないＲＰＰＸの２５ｍｇ／ｋｇ即放性投薬量は、イヌにおいて観察可能な作用をもたらさなかった。これは、文献結合親和性データに基づくと予想外である。
【００３６】
さらに、イヌにおける前記研究は、（Ｒ）−エナンチオマーについての前記組成物の高い（ほぼ純粋な）キラル純度を明示する。本明細書に開示する研究ではＲＰＰＸが高い投与レベル（１，０００ｍｇ〜３，０００ｍｇのヒト用量と等価；実施例参照）で投与され、そのため最少量のＰＰＸでさえ、観察されるＮＯＡＥＬおよびＭＴＤに寄与することになる。例えば、イヌにおいて得られたデータに基づくヒト等価用量に関して、その（Ｒ）−エナンチオマーについてのＭＴＤは、７０ｋｇのヒト被験者に対する約３，０００ｍｇと等価であることが明らかになったが、（Ｓ）−エナンチオマーについての対応するＭＴＤは、同被験者に対するたった０．３０ｍｇと等価となる（表１１）。これは、１０，０００倍の違いである。（Ｒ）−エナンチオマーについてのＮＯＡＥＬ用量は、（Ｓ）−エナンチオマーについてのものより２０，０００倍多い（表１１）。従って、これらの研究において使用したＲＰＰＸは、観察される副作用が（Ｓ）−エナンチオマーによる汚染のみに起因すると仮定するなら、少なくとも９９．９９％純粋でなければならない。一方、これらのデータは、安全に投与することができるプラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーの高い投与レベルを明示している。これらのデータは、本発明の様々な実施形態におけるＲＰＰＸについての高いキラル純度の有用性を強調する。
【００３７】
本発明は、より高い投薬量およびより高いキラル純度を有するＲＰＰＸを含む放出調節薬学的組成物、開始用量、方法およびキットをさらに提供する。上で論じたように、Ｄ２およびＤ３受容体に対する比較結合親和性比は、それぞれ、およそ９〜２１および５０であると以前に文献に提案されている（以下の実施例１および表１０参照）。Ｄ２およびＤ３受容体に対するＰＰＸ：ＲＰＰＸの比較結合親和性比は、高キラル純度ＲＰＰＸを使用すると、およそ２９０および６４９であることが意外にも判明した。
【００３８】
下でより詳細に論じるように、これは、前記比較結合親和性比が、文献に報告されている比較結合親和性比の約１３〜３２倍であることを示唆している。前記文献にはＰＰＸの有害な影響の論議が満載されている。前記インビトロデータおよび結合親和性は、本発明の裏づけで提示するものであり、説得力はあるが、本明細書に提示するインビトロおよびインビボデータを比較すると、経済的で効率的な合成の重要性が明らかになる。ビーグル犬におけるインビボ臨床観察は、ＲＰＰＸのＰＰＸに対するＭＴＤ用量比が１０，０００であり、一方、ＲＰＰＸのＰＰＸに対するＮＯＡＥＬ用量比が２０，０００であることを示す。本明細書に報告するキラル純度は検出レベルに制限されるため、絶対ＭＴＤ用量比は、より高くなり得る（実施例２および表１１参照）。キラル純度およびインビトロ比較結合親和性比、臨床ＮＯＡＥＬ用量比、または臨床ＭＴＤ用量比（本明細書では「比較比」）に基づき、今や、ＲＰＰＸの所与の投薬量についてのＤＡＥを予測することができる。表１は、ＲＰＰＸの２５ｍｇＥＲ用量についてのＤＡＥを比較比およびキラル純度の関数として示すものである。これらのデータは、文献由来の比較比に比べて低い本明細書に記載する比較比のため、以前に認識されていたであろうＤＡＥよりはるかに低いＤＡＥをＲＰＰＸの２５ｍｇＥＲ投薬量から意外にも得ることができることを示している。
【００３９】
【表１】
2010521493.tif 000005
【００４０】
表１は、２５ｍｇ単回経口投薬量ででさえ純度と親和性の両方の重要性を例証しようとするものである。ドーパミン受容体に対するＲＰＰＸのドーパミン作動活性に関する仮定は、見たところでは、高純度の２５ｍｇＲＰＰＸ錠剤でさえ（１００％純粋なものでさえ）除外するだろう。本発明の開示に基づき、この点を例証するために、非常に多くの錠剤を直ちに思い浮かべることができるであろう。下の表１Ａおよび１Ｂは、ＰＰＸによる組成物に対する最少といえども汚染の影響を例証することにより、ＲＰＰＸの単一経口剤形にとっての純度の重要性を例証するためのものである。
【００４１】
【表１Ａ】
2010521493.tif 000006
【００４２】
【表１Ｂ】
2010521493.tif 000007
【００４３】
典型的な検出限界を超える純度を達成するために合成方法論を必要とすることを認識し、表現した者はいない。さらに、この単回投薬量がその所期の目的に適するために９９．９５％以上の純度でなければならないことを提案した者はいない。
結合親和性、ＮＯＡＥＬおよびＭＴＤ値についての比較比に基づいて、投与することができるＲＰＰＸの量（これはＰＰＸの非有効投与量と等価であろう）を予測することができる。表２は、ＲＰＰＸの投薬量（左手縦列）および比較比（一番上の横行）の関数としてＤＡＥを示すものである。表２を参照して、ＰＰＸの非有効量と等しいＤＡＥを有するＲＰＰＸの量に備える単位用量を選択することができる。実際、ＤＡＥ／ＮＡＥ二重作用が望まれない限り、薬学的組成物ではＤＡＥは避けられるか最小限にされることだろう。従って、５０ミリグラムより多いいずれのＥＲ用量もオフターゲット活性を避けるとは予想されず、当業者はそれを特に避けることだろう。これは、本発明におけるように２００を超える比較比の場合、当てはまらない。表２は、この最もよい例証となる。
【００４４】
【表２】
2010521493.tif 000008
2010521493.tif 000009
【００４５】
同様に、投与することができるＲＰＰＸの量（これは、ＰＰＸの無毒性量投与量と等価であろう）を突きとめることができる。表３は、ＲＰＰＸの投薬量（左手縦列）および比較比（一番上の横行）の関数としてＤＡＥを示すものである。表３を参照して、ＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量に等しいＤＡＥを有するＲＰＰＸの量に備える単位用量を選択することができる。０．１２５によって望ましくない作用が避けられるが、０．１５未満はＮＯＡＥＬを避ける。表３では文献報告と実際の結果の差がさらにいっそう著しい。
【００４６】
【表３】
2010521493.tif 000010
【００４７】
さらに、表４は、ＲＰＰＸの投薬量（左手縦列）および比較比（一番上の横列）の関数としてＤＡＥを示すものである。表４を参照して、特定のＤＡＥを有するＲＰＰＸの投与量を可能にする単位用量を選択することができる。
【００４８】
【表４】
2010521493.tif 000011
2010521493.tif 000012
【００４９】
本明細書に記載する、より高い比較比は、ＲＰＰＸの所与の用量が、許容可能なＤＡＥを超える前に一定の量のＰＰＸ不純物を含有できることをさらに示唆している。例えば、表３は、ＲＰＰＸの１００％キラル純度を仮定して、イヌの研究におけるＲＰＰＸのＰＰＸに対するＮＯＡＥＬ比によって示唆されるように２０，０００の比較比で０．００１２５のＤＡＥがＲＰＰＸの２５ｍｇ用量によって得られることを示している。理論的には、ＰＰＸの単回投与ＭＴＤについてのＤＡＥを超えずに追加の１．４ｍｇのＰＰＸを添加することができ、一方、ＰＰＸの好適なＮＯＡＥＬ投与量を超える前に追加の０．０４５ｍｇのＰＰＸを添加することができる。これらの組成物は、９６％純粋および９９．８％純粋であろう。対照してみると、前記文献からの９の比較結合親和性比を用いると、２５ｍｇの１００％純粋なＲＰＰＸは、２．７８のＤＡＥを生じさせる結果となり、これは、１００％の純度であっても有害副作用を避けるには不十分であろうことを示唆している。それ故、本発明は、少量のＰＰＸ不純物を意外にも許容するＲＰＰＸの特別な用量をさらに提供する。
さらなる定義
【００５０】
本明細書および添付の特許請求の範囲において用いる場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に別様に示していない限り、複数表示を包含する。従って、例えば、単数形の「塩」への言及は、当業者に公知の１つ以上の有機溶媒および等価物などへの言及である。
【００５１】
本明細書において用いる場合、用語「約」は、使用されている数のプラスまたはマイナス１０％の数値を意味する。従って、約５０％は、４５％−５５％の範囲内を意味する。別様に定義されていない限り、本明細書において用いるすべての技術および科学用語は、通常の当業者が一般に理解しているのと同じ意味を有する。
本明細書において用いる場合、用語「比較結合親和性比」は、ＰＰＸのＤ２またはＤ３ドーパミン受容体に対する結合親和性（ＩＣ５０値）で割ったＲＰＰＸのＤ２またはＤ３ドーパミン受容体に対する結合親和性（ＩＣ５０値）を指す。一部の実施形態において、比較結合親和性比は、Ｄ２受容体に対するＩＣ５０値の比を指す。一部の実施形態において、比較結合親和性比は、Ｄ３受容体に対するＩＣ５０値の比を指す。
本明細書において用いる場合、用語「比較比」は、次のうちの１つを指す：１）ＲＰＰＸについてのＤ２もしくはＤ３受容体に対するＩＣ５０値の、ＰＰＸについてのＤ２もしくはＤ３受容体に対するＩＣ５０値に対する比；２）ＲＰＰＸについてのＭＴＤ量の、ＰＰＸについてのＭＴＤ量に対する比；３）ＲＰＰＸについてのＮＯＡＥＬ投与量の、ＰＰＸについてのＮＯＡＥＬ投与量に対する比。
【００５２】
本明細書において用いる場合、用語「制御放出」は、長期間、好ましくは約１２時間より長く、さらに好ましくは約２４時間にわたって制御された速度で薬物を放出する剤形を指す。
【００５３】
本明細書において用いる場合、用語「１日用量」は、患者に投与または処方される１日あたりの薬物の量を指す。この量を、多数の単位用量または単一の単位用量で、その日中に１回またはその日中に多数の回数で投与することができる。好ましくは、１日用量は、放出調節薬学的組成物で投与される。
本明細書において用いる場合、用語「ドーパミン作動活性当量」（ＤＡＥ）は、ドーパミン受容体に対する１ｍｇのＰＰＸの活性と等価である、ドーパミン受容体に対する活性の測度を指す。
【００５４】
本明細書において用いる場合、「投与量」は、一般に、活性成分の投薬量に等しく、これは、１日に１回投与される場合もあり、または１日に数回投与される（例えば、単位用量が所望の日用量の小部分である）場合もある。例えば、ＰＰＸの０．５ｍｇ／日の非有効投与量を１回の０．５ｍｇ用量、２回のそれぞれ０．２５ｍｇ用量、または４回の０．１２５ｍｇ用量として投与することができる。本明細書において用いる場合、用語「単位用量」は、所定量の活性化合物を含む治療用組成物の個別量を示すと考えることができる。活性成分の量は、一般に、活性成分の投薬量に等しく、これは、１日１回投与される場合もあり、または１日数回投与される（例えば、単位用量が所望の日用量の小部分である）場合もある。単位用量は、全日用量を示すと考えることもでき、これは、１日１回投与される場合もあり、またはそうした用量の適便な小部分として投与される（例えば、単位用量が、例えば投薬量の二分の一または三分の一などの分数的増分で与えることができる、全日用量である）場合もある。
本明細書において用いる場合、用語「エナンチオマー」、「立体異性体」および「光学異性体」は、交換可能に用いることができる用語であり、不斉またはキラル中心を有し、互いに重ね合わせることができない鏡像である分子を指す。本明細書において用いる場合、用語「キラル的に純粋な」または「エナンチオマー的に純粋な」は、その化合物が単一の光学異性体を少なくとも９９．９５％を含有すること示すと考えることができる。用語「エナンチオマー的に濃縮された」は、数値が述べられていない限り、その材料の少なくとも５１％が単一のエナンチオマーであることを示すと考えることができる。本明細書において用いる場合、用語「エナンチオマー濃縮」は、一方のエナンチオマーの他方と比較した場合の量の増加を指す。本明細書において用いる場合、用語「ラセミ」混合物は、キラル分子の（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーの等量の混合物である。
【００５５】
本明細書において用いる場合、「徐放」および／または「持続放出」は、即放性剤形と比較して投与頻度を減少させることができるような長期間にわたって薬物（単数または複数）を放出する剤形、特に、従来の剤形として（例えば、溶液または迅速に薬物を放出する従来の固体剤形として）提供される薬物のものと比較して薬物の投与頻度を少なくとも２倍減少させることができる剤形を指す。例えば、徐放性剤形は、約１２時間より長くの、好ましくは約２４時間の長期間にわたって薬物を放出することができる。本明細書では、徐放を持続放出および遅速放出と交換可能に用いている。
【００５６】
本明細書において用いる場合、「キット」は、１つ以上の薬学的組成物、および該１つ以上の組成物の投与または処方のための説示を指す。前記説示は、製品添付文書、１つ以上の薬学的組成物のパッケージ上の説示、または任意の他の説示から成り得る。
本明細書において用いる場合、用語「Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）」は、化学名、（Ｓ）−２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩一水和物を有する、プラミペキソール二塩酸塩を含有する錠剤を指す。
【００５７】
本明細書において用いる場合、「放出調節」は、従来の剤形、例えば溶液、軟膏または迅速に溶解する剤形によって提供されない治療上のまたは適便な目的を遂行するように時間経過および／または位置についての薬物放出特性が選択される剤形を指す。活性成分（単数または複数）の放出調節は、推奨された１日の摂取量を減少させることによって患者の投与計画を単純化することができ、患者のコンプライアンスを改善し、有害事象、例えば高血漿ピークに関連した有害事象を減弱する。放出調節医薬製剤は、組み込まれている活性成分（単数または複数）の放出を経時的に調整し、また、制御放出、長期放出、持続放出、遅速放出または徐放を伴う製剤を含み、そのためそれらは、溶液または迅速に溶解する剤形などの従来の剤形によって提供されない治療上のまたは適便な目的を遂行する。好ましくは、前記放出調節製剤は、長期間、好ましくは１２時間より長く、さらに好ましくは約２４時間にわたって治療有効量の薬物、ＲＰＰＸを放出することができる。制御放出、徐放、および持続放出剤形ならびにそれらの組み合わせは、放出調節剤形のタイプである。別の指示がない限り、すべてのそうした用語を交換可能に用いている。
【００５８】
本明細書において用いる場合、用語「ナイーブ患者」は、以前に治療（ＲＰＰＸもしくはＰＰＸのいずれか）を受けていない患者、または開始用量を受ける前に用量漸増レジメンを受けていない患者を指す。
本明細書において用いる場合、用語「神経保護物質」は、ニューロン変性の進行を予防もしくは遅速することができる、および／またはニューロン細胞死を予防することができる任意の薬剤を指す。
【００５９】
用語「患者」および「被験者」は、交換可能であり、また、本発明の化合物で治療することができる任意の生物を意味すると考えることができる。従って、用語「患者」および「被験者」は、任意の非ヒト哺乳動物、霊長類またはヒトを含むことができるが、これらに限定されない。一部の実施形態において、「患者」または「被験者」は、哺乳動物、例えば、マウス、ラット、他の齧歯動物、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、霊長類またはヒトである。一部の実施形態において、患者または被験者は、成人、小児または乳児である。一部の実施形態において、患者または被験者は、ヒトである。
【００６０】
本明細書において用いる場合、用語「薬学的に許容可能な塩」は、堅実な医学的判断の範囲内で、ヒトおよび下等動物の組織と接触させる使用に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応などを伴なわず、妥当な損益比に見合ったものである塩を示す意味を持つ。化合物の薬学的に許容可能な塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分と酸性部分を含む親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形と理論量の適切な塩基または酸とを水もしくは有機溶媒またはこれら２つの混合物（一般に、ジエチルエーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒質が好ましい）中で反応させることによって調製することができる。適する塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，ｐ．７０４（２０００）ａｎｄ  Ｂｅｒｇｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｖｏｌ  ６．１−１９において見つけられる。
【００６１】
用語「薬学的組成物」は、少なくとも１つの活性成分を含み、それによって、具体的に挙げる効能のある結果についての哺乳動物（例えば、限定ではないが、ヒト）における調査の対象となる組成物を意味するものとする。当業者は、活性成分が、その当業者の必要に基づく所望の効能のある結果を有するかどうかを判定するために適切な技術を理解および認識していることであろう。
【００６２】
本明細書において用いる場合、用語「ＲＰＰＸ」は、プラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩、好ましくは、プラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーまたはその薬学的に許容可能な塩を指す。「ＲＰＰＸ」は、プラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーの水和物、またはその薬学的に許容可能な塩も包含し得る。一部の実施形態において、ＲＰＰＸは、ＲＰＰＸ二塩酸塩一水和物である。
【００６３】
本明細書において用いる場合、用語「ＰＰＸ」は、（Ｓ）−エナンチオマーであるプラミペキソール、またはその薬学的に許容可能な塩を指す。「ＰＰＸ」は、プラミペキソールの水和物、またはその薬学的に許容可能な塩も包含し得る。
【００６４】
本明細書において用いる場合のＲＰＰＸの「塩」という用語は、本明細書において用いる場合、ハロゲン酸塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、フッ化水素酸塩およびヨウ化水素酸塩など；無機酸塩、例えば、硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩およびリン酸塩など；有機酸塩、例えば、スルホン酸塩（メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、酢酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、粘液酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、シュウ酸塩およびマレイン酸塩など；ならびにアミノ酸塩、例えば、アスパラギン酸塩またはグルタミン酸塩をはじめとする（しかし、これらに限定されない）、任意の酸付加塩、好ましくは薬学的に許容可能な酸付加塩である。前記酸付加塩は、一または二塩基酸付加塩、例えば、二ハロゲン化水素酸塩、二硫酸塩、二リン酸塩または二有機酸塩であり得る。すべての場合、前記酸付加塩は、アキラル試薬として使用され、これは、（例えば、ＲＰＰＸを優先的に沈殿させることができる、先行技術分野におけるＤ（＋）酒石酸の特定の使用とは対象的に）本発明の生成物の特定の光学異性体との相互作用または該異性体の沈殿に関する任意の予想されるまたは公知の優先性に基づいて選択されない。
【００６５】
本明細書において用いる場合、用語「１日あたりの開始投薬量」は、プラミペキソールの用量漸増レジメンを以前に受けたことがない、プラミペキソール治療を始める患者に投与または処方される１日あたりのプラミペキソールの量を指す。この量を、多数の単位用量または単一の単位用量で、その日中に１回またはその日中に多数の回数で投与することができる。
【００６６】
本明細書において用いる場合、「治療有効量」は、研究者、獣医、医師または他の臨床家によって捜し求められている組織、系、動物、個体またはヒトにおいて生体反応または医学的反応を惹起する活性化合物または医薬品の量を指し、前記反応は、次のうちの１つ以上を含む：（１）疾病の予防；例えば、ある疾病、状態もしくは疾患を、その疾病、状態もしくは疾患の素因を有し得るがその疾病の病状もしくは総体的徴候をまだ経験もしくは表示していない個体において予防すること；（２）疾病の抑制；例えば、ある疾病、状態もしくは疾患を、その疾病、状態もしくは疾患の病状もしくは総体的症状を経験もしくは表示している個体において抑制すること（すなわち、その病状および／もしくは総体的症状のさらなる進展を阻止または遅速すること）、および（３）疾病の改善；例えば、ある疾病、状態もしくは疾患を、その疾病、状態もしくは疾患の病状もしくは総体的症状を経験もしくは表示している個体において改善すること（すなわち、その病状および／もしくは総体的症状を逆転もしくは低減すること）。
【００６７】
用語「治療すること」は、特定の疾患、疾病もしくは状態の予防法、特定の疾患、疾病もしくは状態に随伴する症状の軽減、および／または特定の疾患、疾病もしくは状態に随伴する症状の予防を意味すると解することができる。一部の実施形態において、前記用語は、疾患、疾病もしくは状態の進行の遅速、またはその特定の疾患、疾病もしくは状態に随伴する症状の軽減を指す。一部の実施形態において、前記用語は、その疾患、疾病または状態の進行の遅速を指す。一部の実施形態において、前記用語は、その特定の疾患、疾病または状態に随伴する症状の軽減を指す。一部の実施形態において、前記用語は、特定の疾患、疾病または状態に起因して損なわれたまたは失われた機能の回復を指す。
【００６８】
用語「トリチュレーション」は、化合物を固める方法を示すと解することができる。トリチュレーションは、その化合物が結晶質固体または沈殿を形成するまで、攪拌、叩解またはその種の他の方法によってその化合物をかきまぜることを含む。この固体は、溶液中の残りの化合物の種結晶としての役割を果たして、それを溶液から沈殿または晶出させることができる。
【００６９】
本明細書に記載するものと類似のまたは等価の任意の方法および材料を本発明の実施形態の実施または試験の際に使用することができるが、好ましい方法、装置および材料を説明する。
【００７０】
放出調節薬学的組成物
ここで使用するプラミペキソールのＲ−（＋）エナンチオマー、すなわちＲＰＰＸ、の高いキラル純度は、幅広い個別的日用量範囲を有することができる治療用組成物に備えるものである。従って、第一の態様において、本発明は、ＲＰＰＸを含む放出調節薬学的組成物を提供する。前記組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む場合がある。
【００７１】
簡潔にするために本明細書において別々に説明する、放出調節組成物中のＲＰＰＸの量、キラル純度、ＮＯＡＥＬ、ＮＯＥＬ、ＤＡＥ、ＮＡＥおよび剤形についての実施形態は、任意の適する組み合わせで結び付けることができる。
【００７２】
一部の実施形態において、ＲＰＰＸの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、ＲＰＰＸの量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日である。一部の実施形態において、前記投薬量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。好ましくは、これらの用量は、好ましくは約１２時間より長く、およびさらに好ましくは約２４時間にわたってＲＰＰＸの用量の放出をもたらす放出調節薬学的組成物で投与され得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。
【００７３】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【００７４】
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、錠剤である。
【００７５】
もう１つの態様において、本発明は、ＲＰＰＸについてのキラル的に純粋である放出調節組成物に関する。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記投薬量は、ＲＰＰＸの１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記組成物は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、ＲＰＰＸの５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇの用量で投与される。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。好ましくは、これらの用量は、１２時間より長く、およびさらに好ましくは少なくとも２４時間にわたってＲＰＰＸの用量の放出をもたらす放出調節薬学的組成物で投与され得る。これらの用量は、好ましくは、９７％以上のキラル純度および９９．６％以上、９９．７％以上、９９．８％以上、９９．９％以上、好ましくは９９．９５％以上および最も好ましくは９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する調製品で存する。好ましい実施形態において、前記放出調節組成物は、１００％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。前記放出調節組成物は、さらに担体を含む場合がある。本発明の放出調節組成物は、経口投与することができ、好ましくは、固体経口用量として、およびさらに好ましくは、カプセルまたは錠剤であり得る固体経口用量として投与することができる。好ましい実施形態において、本発明の放出調節組成物は、経口投与用の錠剤として調合することができる。
【００７６】
もう１つの態様において、本発明は、ＲＰＰＸの治療有効量含む放出調節組成物をさらに提供する。前記組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む場合がある。
【００７７】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記投薬量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの治療有効量は、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの治療有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。好ましくは、これらの用量は、好ましくは約１２時間より長く、およびさらに好ましくは約２４時間にわたってＲＰＰＸの用量の放出をもたらす放出調節薬学的組成物で投与され得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。
【００７８】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【００７９】
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、錠剤である。
【００８０】
追加の態様において、本発明は、ＲＰＰＸについてのキラル純度が９９．９％以上である、ＲＰＰＸの治療有効量から本質的に成る放出調節組成物を提供する。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９９％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。
【００８１】
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、錠剤である。
【００８２】
さらなる態様において、本発明は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの非有効投与量を含む、放出調節組成物を提供する。前記組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む場合がある。
【００８３】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記投薬量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。好ましくは、これらの用量は、約１２時間より長く、およびさらに好ましくは約２４時間にわたってＲＰＰＸの用量の放出をもたらす放出調節薬学的組成物で投与され得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記組成物は、固体経口剤形である。
【００８４】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【００８５】
一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、約１．０ｍｇを超えない量である。さらに好ましい実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、約０．７５ｍｇ、約０．５ｍｇ、約０．２５ｍｇ、または約０．１２５ｍｇを超えない量である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、約０．１２５ｍｇ未満である
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、錠剤である。
【００８６】
もう１つの態様において、本発明は、単位用量形で投与されるＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの非有効投薬量を含む放出調節薬学的組成物を提供する。好適な単位用量形としては、カプセル、錠剤などをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、経口投与に適するものが挙げられる。表５は、様々な具体例としての実施形態を示すものである。非有効投与量で共同投与することができるＰＰＸの量を、プラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーについてのその組成物のキラル純度の関数として、表５のそれぞれの縦列に示す。前記ＲＰＰＸの治療有効量は、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇあたりであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約 ６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【００８７】
前記ＰＰＸの非有効投与量は、好ましくは、１．０ｍｇ／日未満、０．５ｍｇ／日未満、および０．１２５ｍｇ／日未満であり得る。従って、非限定的な例として、単回単位用量として患者に投与される５００ｍｇ／日の用量は、ＰＰＸの非有効投与量が１．０ｍｇ／日未満のままであることができるように少なくとも約９９．８０％、さらに好ましくは、ＰＰＸの非有効投与量が０．５ｍｇ／日未満のままであることができるように少なくとも約９９．９０％、およびさらに好ましくは、ＰＰＸの非有効投与量が０．１２５ｍｇ／日未満のままであることができるように少なくとも約９９．９７５％というプラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度を有することができる。本明細書に列挙するＲＰＰＸの治療有効量についての実施形態、ＰＰＸの非有効投与量、およびキラル純度の実施形態は、任意の適する組み合わせで組み合わせることができる。表５を参照して、本明細書中で述べるようなＲＰＰＸの治療有効量とＰＰＸの非有効投与量の所望の組み合わせに備える、キラル純度と単位用量の任意の組み合わせを用いることができる。
【００８８】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、経口投与に適し、ならびに１００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む。もう１つの好ましい実施形態は、２５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む、経口投与に適する放出調節薬学的組成物である。本発明のさらにもう１つの好ましい実施形態は、５００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む、経口投与に適する放出調節薬学的組成物である。経口投与のための好ましい放出調節薬学的組成物としては、錠剤、カプセルなどが挙げられる。
【００８９】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、経口投与に適する錠剤として調合され、５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．５０ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量、好ましくは、１００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．５０ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量、およびさらに好ましくは２５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．５０ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む。もう１つの好ましい実施形態は、５００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．５０ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む、経口投与に適する錠剤として調合された放出調節薬学的組成物である。
【００９０】
【表５】
2010521493.tif 000013
【００９１】
本発明のもう１つの実施形態は、５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量、好ましくは、１００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量、およびさらに好ましくは２５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む、経口投与に適する錠剤として調合された放出調節薬学的組成物である。もう１つの好ましい実施形態は、５００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．２５ｍｇ未満であるＰＰＸの非有効投与量を含む、経口投与に適する錠剤として調合された放出調節薬学的組成物である。
【００９２】
もう１つの態様において、本発明は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの無毒性量（ＮＯＡＥＬ）投与量を含む、放出調節組成物を提供する。前記治療用組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む場合がある。
【００９３】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記投薬量は１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、好ましくは約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約 ３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。
【００９４】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【００９５】
一部の実施形態において、前記ＰＰＸの無毒性量投与量は、約４．５０ｍｇ未満である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの無毒性量投与量は、約０．１５ｍｇ未満である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの無毒性量投与量は、約０．１５ｍｇ未満である。
【００９６】
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、錠剤である。
【００９７】
追加の態様において、本発明は、単位用量形でのＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量を含む放出調節薬学的組成物を提供する。好適な単位用量形としては、カプセル、錠剤などをはじめとする（しかし、これらに限定されない）、経口投与に適するものが挙げられる。表６は、様々な具体例としての実施形態を示すものである。ＮＯＡＥＬ投与量で共同投与することができるＰＰＸの量を、プラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーについてのその放出調節組成物のキラル純度の関数として、表６のそれぞれの縦列に示す。前記ＲＰＰＸの治療有効量は、好ましくは、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、好ましくは、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、さらに好ましくは、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【００９８】
前記ＰＰＸのＮＯＡＥＬ用量は、好ましくは４．５ｍｇ未満、好ましくは１．５ｍｇ未満、またはさらに好ましくは０．１５ｍｇ未満であり得る。従って、非限定的な例として、本発明の実施形態は、ＰＰＸの非有害用量が０．５０ｍｇ／用量未満のままであることができるように少なくとも約９９．９６７％であるプラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度を有することができる、単回単位用量として患者に投与される１，５００ｍｇ／日の用量であり得る。あるいは、３回の個々の５００ｍｇ用量として患者に投与される１，５００ｍｇ／日の用量は、ＰＰＸの日有害用量が０．５０ｍｇ／用量未満または１．５ｍｇ／日未満のままであることができるように少なくとも約９９．９０％であるＲＰＰＸのキラル純度を有する。本明細書に列挙する、ＲＰＰＸの治療有効量の実施形態、ＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量、およびキラル純度の実施形態は、任意の組み合わせで組み合わせることができる。表６を参照して、本明細書において述べるようなＲＰＰＸの治療有効量とＰＰＸの非有害作用投与量の所望の組み合わせに備える、キラル純度と単位用量の任意の組み合わせを用いることができる。
【００９９】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、経口投与に適する錠剤として調合され、ならびに５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１５ｍｇ未満であるＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量、好ましくは、１００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１５ｍｇ未満であるＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量、およびさらに好ましくは２５０ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１５ｍｇ未満であるＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量を含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、経口投与に適する錠剤として調合され、ならびに５００ｍｇより多いＲＰＰＸの量および約０．１５ｍｇ未満であるＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量を含む。
【０１００】
【表６】
2010521493.tif 000014
【０１０１】
一部の実施形態において、本発明は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの治療有効量を含む、神経保護物質として使用するための放出調節組成物を提供する。前記放出調節組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む場合がある。前記放出調節組成物は、神経保護物質の作用によって緩和され得る疾病の治療に有用であり得る。本発明の追加の実施形態は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの治療有効量を含む、神経保護物質として使用するための治療用組成物である。前記放出調節組成物は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む場合がある。前記治療用組成物は、ニューロン変性またはニューロン細胞死に関連した疾病の治療に有用である。
【０１０２】
１つの実施形態において、前記ＲＰＰＸの放出調節組成物は、成人および小児におけるニューロン、網膜および筋肉機能を回復または向上させるために使用することができる。さらに、前記ＲＰＰＸの組成物は、神経変性疾患、またはミトコンドリア機能不全もしくは酸化ストレス増加に関連した他の疾病を治療するために使用することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの組成物は、成人および小児における神経変性認知症、神経変性運動障害および運動失調症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、および炎症性脱髄障害を治療することができる。本発明の組成物は、本明細書に列挙されていない他の疾患の治療にも有用であり、本発明に提供する任意のリストは、単に例示のためのものであり、非限定的である。
【０１０３】
一部の実施形態において、ＲＰＰＸを含む放出調節組成物は、酸化ストレスの阻害剤、脂質過酸化の阻害剤として、酸化ラジカルの解毒およびミトコンドリア機能の正常化において有効であり得る。酸化ストレスは、酸素および他のフリーラジカルの増加によって引き起こされることがあり、致死性神経変性疾患筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）と関係付けられている。ＡＬＳは、皮質、脳幹および脊髄の運動神経にかかわる進行性神経変性疾患である。全ＡＬＳ患者の約１０％は、家族性症例であり、そのうち２０％は、スーパーオキシドジスムターゼ１（ＳＯＤ−１）遺伝子に突然変異を有する。ＳＯＤ−１酵素は、家族性筋萎縮性側索硬化症（ＦＡＬＳ）の病理発生および進行において中枢的役割を果たし得る。最近の研究は、ＡＬＳに関連した時期尚早のニューロン死を、ミトコンドリアにおけるエネルギー生産経路の機能化の異常をもたらす突然変異ミトコンドリア遺伝子と関連付けてもいる。
【０１０４】
ＲＰＰＸを含む放出調節組成物は、加齢性黄斑変性の治療にも有効であり得る。従って、本発明の実施形態は、全身投与、眼球投与または目への局所投与に適する、ＲＰＰＸを含む放出調節組成物であり得る。
【０１０５】
従って、本発明の放出調節組成物の神経保護作用は、３つのメカニズムのうちの少なくとも１つによる神経細胞死を予防するプラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーの能力に少なくとも一部は由来し得る。第一に、プラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーは、ミトコンドリアエネルギー生産障害を伴う細胞における反応性酸素化学種の形成を減少させる能力があり得る。第二に、プラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーは、アルツハイマー病、パーキンソン病および筋萎縮性側索硬化症との相関関係が立証されているミトコンドリア膜電位低下を一部回復させることができる。第三に、プラミペキソールの（Ｒ）−エナンチオマーは、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症およびミトコンドリア機能障害の薬理学的モデルによって産生される細胞死経路を遮断することができる。
【０１０６】
ＲＰＰＸを活性薬剤として含むこれらの幾つかの実施形態の放出調節組成物は、酸化ストレスの阻害剤、脂質過酸化の阻害剤として、酸素ラジカルの解毒およびミトコンドリアの機能の正常化において有効であり得る。さらに、それらは、運動機能障害のための治療薬として、ならびに心筋、横紋筋および網膜組織に影響を及ぼし得る変性疾患に有効であり得る。従って、それらは、神経変性疾患、例えばＡＬＳ、パーキンソン病およびアルツハイマー病、ならびに黄斑変性の治療に有効であり得る。
【０１０７】
本発明のもう１つの実施形態は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの非有効投与量から本質的に成る放出調節組成物である。本発明のもう１つの実施形態は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量から本質的に成る放出調節組成物である。本発明のもう１つの実施形態は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸの非有効投与量から本質的に成る放出調節である。そのような組成物は、好ましくは、治療用組成物または薬学的組成物であり得る。本発明のもう１つの実施形態は、ＲＰＰＸの治療有効量およびＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量から成る放出調節組成物である。そのような組成物は、好ましくは、治療用組成物または薬学的組成物であり得る。
【０１０８】
もう１つの態様において、本発明は、少なくとも約１００ｍｇのＲＰＰＸおよび約４．５ｍｇ以下のＰＰＸから成る放出調節錠剤を提供する。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約５００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１０００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約３．０ｍｇ以下のＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約０．１ｍｇ以下のＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約０．９ｍｇ以下のＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約０．６ｍｇ以下のＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約０．３７５ｍｇ以下のＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
【０１０９】
一部の実施形態において、前記放出調節錠剤は、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１０】
一部の実施形態において、前記放出調節錠剤は、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１１】
一部の実施形態において、前記放出調節錠剤は、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１２】
一部の実施形態において、前記放出調節錠剤は、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１３】
一部の実施形態において、前記放出調節錠剤は、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記錠剤は、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１４】
前記放出調節錠剤は、少なくとも９９．５％、 好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有し得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記錠剤は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記錠剤は、９９．９５ ％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記錠剤は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【０１１５】
もう１つの態様において、本発明は、少なくとも約１００ｍｇのＲＰＰＸおよび約４．５ｍｇ以下のＰＰＸを含む放出調節カプセルを提供する。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約５００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１０００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、薬学的に許容可能な担体をさらに含む。
【０１１６】
一部の実施形態において、前記放出調節カプセルは、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１７】
一部の実施形態において、前記放出調節カプセルは、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１８】
一部の実施形態において、前記放出調節カプセルは、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約２５０ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１１９】
一部の実施形態において、前記放出調節カプセルは、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約５００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１２０】
一部の実施形態において、前記放出調節カプセルは、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約３．０ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．１ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．９ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．６ｍｇ以下のＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記カプセルは、約１０００ｍｇのＲＰＰＸおよび約０．３７５ｍｇ以下のＰＰＸを含む。
【０１２１】
前記放出調節カプセルは、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記カプセルは、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記カプセルは、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記カプセルは、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【０１２２】
さらなる態様において、本発明は、少なくとも約２５ｍｇのＲＰＰＸおよび約４．５未満のドーパミン作動活性当量（「ＤＡＥ」）を含む放出調節薬学的組成物を提供する。表１は、ＲＰＰＸの２５ｍｇ用量についてのＤＡＥをその用量中のＲＰＰＸの特定のキラル純度および比較結合親和性比の関数として示すものである。
【０１２３】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、約１．５未満のドーパミン作動活性当量（ＤＡＥ）を含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を含む。これらのＤＡＥ値は、本明細書において論ずるようなＲＰＰＸの無毒性量から導出される。一部の実施形態において、前記組成物は、ＰＰＸのＭＴＤ量または非有効投与量から計算した場合のＤＡＥより少ないＤＡＥを有する。ＰＰＸの非有効投与量に関して、一部の実施形態において、前記ＤＡＥは、約１．０を超えない、約０．７５を超えない、約０．５を超えない、約０．２５を超えない、または約０．１２５を超えない。ＭＴＤ量に関して、前記放出調節組成物は、４．５未満、０．９未満、または０．６未満のＤＡＥを有し得る。
【０１２４】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約７５ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約１２５ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約１５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約２００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約２５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約３００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、少なくとも４００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約５００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約６００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約７５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約１０００ｍｇのＲＰＰＸを含む。
【０１２５】
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、錠剤である。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、カプセルである。
【０１２６】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記投薬量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、好ましくは約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記組成物は、固体経口剤形である。
【０１２７】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【０１２８】
もう１つの態様において、本発明は、少なくとも約２５ｍｇのＲＰＰＸというＲＰＰＸ開始日用量を提供する。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも７５ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも１２５ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも１５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも２００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも３００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも４００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも５００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも６００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも７５０ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、少なくとも１０００ｍｇのＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記開始日用量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇのＲＰＰＸを含む。
【０１２９】
１つの実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投薬量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。１つの実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。１つの実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。１つの実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記１日あたりの開始投与量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約６００ｍｇ〜約９００である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約５０ｍｇ〜約５０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約１００ｍｇ〜約３０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約３００ｍｇ〜約１５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約５００ｍｇ〜約１０００ｍｇである。
【０１３０】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、錠剤である。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、カプセルである。
【０１３１】
もう１つの実施形態において、本発明は、放出調節医薬製剤を提供し、これの製剤は、該製剤の２０重量％〜５０重量％の量の微結晶性セルロース；該製剤の約１０重量％〜約３０重量％のマンニトール；該製剤の約２％〜６％の量のクロスポビドン；該製剤の約０．０１％〜約２％の量のステアリン酸マグネシウム；およびＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、前記製剤の約２０重量％〜約５０重量％の量の希釈剤；場合によっては、前記製剤の約１０重量％〜約３０重量％の量の第二の希釈剤；場合によっては、前記製剤の約２％〜約６％の量の崩壊剤；場合によっては、前記組成物の約０．０１％〜約２％の量の滑沢剤；およびＲＰＰＸを含む。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスカルメロースナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせを含む。一部の実施形態において、前記薬学的に許容可能な担体は、微結晶性セルロース、マンニトールまたはこれらの組み合わせを含み；場合によっては、クロスカルメロースナトリウムもしくはステアリン酸マグネシウム、またはこれらの組み合わせをさらに含む。
【０１３２】
前記放出調節製剤は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記製剤は、９９．９％以上というＲＰＰＸのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記製剤は、９９．９５％以上というＲＰＰＸのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記製剤は、９９．９９％以上というＲＰＰＸのキラル純度を有する。
【０１３３】
前記放出調節製剤中のＲＰＰＸの量は、好ましくは約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記製剤中のＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの製剤は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【０１３４】
一部の実施形態において、本発明は、薬学的組成物（これは、該組成物の約２０重量％〜約５０重量％の量の微結晶性セルロース；該組成物の約１０重量％〜約３０重量％の量のマンニトール；該組成物の約２％〜約６％の量のクロスポビドン；該組成物の約０．０１％〜約２％の量のステアリン酸マグネシウム；およびＲＰＰＸを含む）を含む、放出調節薬学的組成物を提供する。一部の実施形態において、前記放出調節組成物は、経口投与に適する。一部の実施形態において、前記組成物は、固体経口剤形である。
【０１３５】
前記放出調節組成物は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％、またはさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、１００％である。一部の実施形態において、前記組成物は、９９．９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記組成物は、９９．９５％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。一部の実施形態において、前記組成物は、９９．９９％以上というＲＰＰＸについてのキラル純度を有する。
【０１３６】
前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの量は、好ましくは約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記放出調節組成物中のＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約２５ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約 ３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、本発明は、約２５の神経保護活性当量および約４．５未満のドーパミン作動活性当量を有するＲＰＰＸを含む放出調節薬学的組成物をさらに提供する。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する。
【０１３７】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、少なくとも約５０、少なくとも約７５、少なくとも約１２５、少なくとも約１５０、少なくとも約２００、少なくとも約３００、少なくとも約４００、少なくとも約５００、少なくとも約７５０、少なくとも約７５０、または少なくとも約１００の神経保護活性当量を有する。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、約５０〜約５，０００、約１００〜約３，０００、約３００〜約１，５００、約５００〜約１，０００、約２５〜約５，０００、約１００〜約５，０００、約２００〜約５，０００、約２５０〜約５，０００、約３００〜約５，０００、約４００〜約５，０００、４５０〜約５，０００、約２００〜約３，０００、約２５０〜約３，０００、約３００〜約３，０００、約４００〜約３，０００、４５０〜約３，０００、約１００〜約１，０００、約２００〜約１，０００、約２５０〜約１，０００、約３００〜約１，０００、約４００〜約１，０００、約６００〜約１，０００、４５０〜約１，０００、または約６００〜約９００の神経保護活性当量を有する。
【０１３８】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、約５０〜約５，０００の神経保護活性当量；および約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約１００〜約３，０００の神経保護活性当量；および約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約２００〜約３，０００の神経保護活性当量；および約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約３００〜約１，５００の神経保護活性当量；および約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約５００〜約１，０００の神経保護活性当量；および約１．５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約５０〜約５，０００の神経保護活性当量；および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約１００〜約３，０００の神経保護活性当量；および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約２００〜約３，０００の神経保護活性当量；および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約３００〜約１，５００の神経保護活性当量；および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、約５００〜約１，０００の神経保護活性当量；および約０．１５未満のドーパミン作動活性当量を有する。
【０１３９】
一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、固体経口剤形である。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、錠剤である。一部の実施形態において、前記薬学的組成物は、カプセルである。
【０１４０】
徐放性製剤。薬物およびプロドラッグをはじめとする多くの活性医薬品は、１日１回の投与を可能にするために有効な期間にわたってそのような薬剤の持続放出（別様には、遅速放出または徐放として知られている）をもたらす経口送達可能な剤形として調合されている。そのような剤形を調合するための周知のシステムは、薬剤が分散される親水性ポリマーを含むマトリックスを含み；その薬剤は、そのマトリックスの溶解または侵食によって胃腸管内で一定の期間にわたって放出される。そのようなマトリックスシステムを含む持続放出剤形は、「マトリックス錠」と記載されることが多い圧縮錠剤として適便に作製される。
【０１４１】
水への比較的高い溶解度、例えば、約１０ｍｇ／ｍＬ以上の溶解度を有する薬物およびプロドラッグは、持続放出剤形を生じさせることを望む調合者に難題を呈し、その溶解度が高いほどその難題は大きい。これらの難題は、約２００ｍｇ／ｍＬの水への溶解度を有するプラミペキソール二塩酸塩のケースでよく説明される。
【０１４２】
即放性プラミペキソール二塩酸塩錠剤についての１日３回の投与レジメンは十分許容されるが、もし１日１回のレジメンが可能であれば、患者のコンプライアンスは、はるかに向上されるであろう。
【０１４３】
徐放性製剤は、例えば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ」（２０ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  &  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，Ｍｄ．，２０００）に記載されているような、拡散または浸透圧システムとして一般に作製される。拡散システムは、典型的に、２つのタイプのデバイス、レザバーデバイスとマトリックスデバイス、から成り、これらの両方が当該技術分野において周知であり、記載されている。前記マトリックスデバイスは、一般に、薬物と溶解速度の遅いポリマー担体とを錠剤形に圧縮することによって作製される。マトリックスデバイスの作製に使用される材料の３つの主要なタイプは、不溶性プラスチック、親水性ポリマー、および脂肪化合物である。プラスチック材料としては、メチルアクリレート−ｃｏ−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、およびポリエチレンが挙げられるが、これらに限定されない。親水性ポリマーとしては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびＣＡＲＢＯＰＯＬ  ９３４、およびポリエチレンオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。脂肪化合物としては、様々な蝋、例えば、カルナウバ蝋およびトリステアリン酸グリセリンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１４４】
あるいは、徐放性製剤は、浸透圧システムを使用して、または半透性コーティング剤をその剤形に塗布することによって、作製することができる。後者の場合、低透過性コーティング材料と高透過性コーティング材料を適する比率で併せることによって所望の薬物放出プロフィールを達成することができる。
【０１４５】
本発明のＲＰＰＸの放出調節製剤の一定の実施形態において使用することができる１つの具体例としての徐放性錠剤は、「Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ  ｔａｂｌｅｔ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国特許公開第２００５０２２６９２６号（その全体が参照により本明細書に取り込まれている）に開示されており、これには、錠剤を表す固形分で少なくとも約０．１５ｋＮｃｍ−２の引張強度を有する親水性ポリマーとデンプンとを含むマトリックスに分散されたＰＰＸの水溶性塩を含む、経口送達可能な錠剤の形態の持続放出性薬学的組成物が記載されている。本発明のＲＰＰＸの放出調節製剤の一定の実施形態において使用することができるもう１つの具体例としての徐放性錠剤は、「Ｅｘｔｅｎｄｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｐｅｌｌｅｔ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ  ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ  ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ  ｏｒ  ａ  ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ  ａｃｃｅｐｔａｂｌｅ  ｓａｌｔ  ｔｈｅｒｅｏｆ」と題する米国特許公開第２００６００５１４１９号（その全体が参照により本明細書に取り込まれている）に開示されており、これには、ＰＰＸまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する徐放性ペレット製剤、その製造方法およびその使用が記載されている。
【０１４６】
長期間にわたって実質的に一定した放出速度で薬物放出をもたらす徐放性経口剤形を提供することが特に望ましいと考えられる。このように、多くの薬物の場合、血漿中薬物濃度は、薬物放出が始まると最初に短期間で上昇し、その後、一定速度での薬物放出が続くと長期間にわたって実質的に一定を保つ。多くの薬物の場合、この実質的に一定の血漿中薬物濃度は、長期治療期間にわたる実質的に一定の薬効と相関する。加えて、最初の比較的高いピーク血漿中薬物濃度が避けられるため、副作用はさほど問題とならないだろう。従って、定常放出剤形の利点としては、ある期間にわたって投与することを必要とする薬物の投与回数を減らすこと、およびその薬物の望ましい薬理効果と望ましくない薬理効果のよりよいバランスをもたらすことが挙げられる。
【０１４７】
特に、浸透圧剤形は、長期間にわたる薬物の一定した放出をもたらすことに顕著に成功している。一般に、浸透圧剤形は、存在する場合には薬物および浸透圧剤（単数または複数）ではない流体の自由拡散を可能にする半透性壁によって、少なくとも一部、構成された区画に流体を吸収させるための駆動力を生じさせるために浸透圧を利用する。薬物放出の実質的に一定した放出は、比較的一定した浸透圧をもたらすシステムであって、その比較的一定した浸透圧の結果として吸収される流体の速度に対応する速度で製剤を放出することができるその製剤に適する流出手段を有するシステムを設計することによって達成することができる。浸透圧システムの有意な利点は、動作がｐＨ依存性でなく、従って、その剤形が胃腸管を通過し、有意に異なるｐＨ値を有する種々の微小環境に遭遇した場合でさえ長期間を通じて浸透圧によって決まる速度で動作し続ける点である。
【０１４８】
その区画内に、浸透圧活性成分（単数または複数）を場合によっては含む、賦形剤との混合物の状態の薬物を含む、驚くほど単純だが非常に有効な浸透圧デバイスが、当該技術分野において公知である。多くの薬物には有効であるが、これらのデバイスにおける放出速度は経時的に低下することが多く、薬物負荷の完全送達は発生し得ない。浸透圧デバイスのより高性能なタイプは、半透性壁によって構成された区画内に２つの成分層を含む。１つの成分層は、その区画内の送達可能な製剤を構成するであろう、浸透圧活性成分（単数または複数）を場合によっては含む、賦形剤との混合物の状態の薬物を含み、ならびに第二の成分層は、浸透圧活性成分（単数または類複数）を含むが、薬物を含有しない。第二の成分層内の浸透圧活性成分（単数または複数）は、比較的大きな分子量を有するオスモポリマーを含み、これは、流体を吸収すると「膨潤」を示すので、その製剤流出手段を通ってこれらの成分の放出が発生することはない。この第二の成分層は、流体が吸収されるとその（それらの）オスモポリマーが膨潤し、第一成分層の送達可能な製剤を押して、それによって実質的に一定した速度でのその製剤の放出を助長するので、「プッシュ」層と呼ばれる。上で説明したデバイスは、例えば、Ａｌｚａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎが所有する次の米国特許から、公知である：米国特許第４，３２７，７２５号；同第４，６１２，００８号；同第４，７８３；３３７号；および同第５，０８２，６６８号（これらは、その全体が参照により本明細書に取り込まれている）。例えば、Ａｌｚａ  ＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎのＯｒｏｓ（商標）持続放出技術プラットフォーム を利用する他の適する製剤は、例えば、米国特許第６，９１９，３７３号；同第６，９３０，１２９号；同第５，０２４，８４３号；同第５，０９１，１９０号；同第５，５４５４１３号；同第５，５９１，４５４号；同第５，６７４，８９５号；同第５，８４０，７５４号；同第５，９１２，２６８号；同第６，２６２，１１５号；および同第６，９１９，０９２号に記載されおり、これらは、前記ＲＰＰＸの放出調節製剤に有用であり得る。
【０１４９】
上で説明した異なる薬物放出メカニズムを有するデバイスを、単一または複合ユニットを含む最終剤形に兼備することができる。複合ユニットの例としては、多層錠剤ならびに錠剤、ビーズ、顆粒などを含有するカプセルが挙げられる。
【０１５０】
コーティングもしくは圧縮プロセスを用いる徐放性コアの上への即放性層の塗布、またはカプセルなどの複合ユニットシステムの場合は徐放性ビーズおよび即放性ビーズの含有、いずれかの手段によって、即放性部分を徐放システムに加えることができる。
【０１５１】
親水性ポリマーを含有する徐放性錠剤は、当該技術分野において一般に公知の技術、例えば、直接圧縮、湿式造粒または乾式造粒プロセスによって作製される。それらの製剤には、通常、活性医薬成分ばかりでなくポリマー、希釈剤、結合剤および滑沢剤が組み込まれる。通常の希釈剤としては、不活性粉末物質、例えば、多くの異なる種類のうちのいずれかのデンプン、粉末セルロース、特に結晶性および微結晶性セルロース、糖、例えばフルクトース、マンニトールおよびスクロース、穀粉ならびに類似の可食粉末が挙げられる。典型的な希釈剤としては、例えば、様々なタイプのデンプン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸または硫酸カルシウム、無機塩、例えば塩化ナトリウム、および粉糖が挙げられる。粉末セルロース誘導体も有用である。典型的な錠剤結合剤としては、デンプン、ゼラチンならびに糖、例えばラクトース、フルクトースおよびグルコース、などの物質が挙げられる。アラビアゴム、アルジネート、メチルセルロースおよびポリビニルピロリドンをはじめとする天然および合成ゴムも使用することができる。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよび蝋も結合剤として役立つことがある。錠剤製剤の場合、錠剤およびパンチがダイの中で粘着しないようにするために滑沢剤が必要である。滑沢剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸ならびに硬化植物油のようなよく滑る固体から選択される。
【０１５２】
蝋材料を含有する徐放性錠剤は、一般に、当該技術分野において公知の方法、例えば、直接ブレンド法、凝固法および水性分散法を用いて作製される。凝固法では、薬物を蝋材料と混合し、噴霧凝固させるか、凝固させ、篩いにかけて加工する。
【０１５３】
放出調節または徐放性経皮製剤。経皮剤形は、活性薬剤の時限放出および持続放出に特に有用である。多種多様な薬物または他の有益な薬剤を送達するための経皮システムが、米国特許第３，５９８，１２２号；同第３，５９８，１２３号；同第３，７３１，６８３号；同第３，７９７，４９４号；同第４，０３１，８９４号；同第４，１４４，３１７号；同第４，２０１，２１１号；同第４，２８６，５９２号；同第４，３１４，５５７号；同第４，３７９，４５４号；同第４，４３５，１８０号；同第４，５５９，２２２号；同第４，５６８，３４３号；同第４，５７３，９９５号；同第４，５８８，５８０号；同第４，６４５，５０２号；同第４，６９８，０６２号；同第４，７０４，２８２号；同第４，７２５，２７２号；同第４，７８１，９２４号；同第４，７８８，０６２号；同第４，８１６，２５８号；同第４，８４９，２２６号；同第４，９０４，４７５号；同第４，９０８，０２７号；同第４，９１７，８９５号；同第４，９３８，７５９号；同第４，９４３，４３５号；同第５，００４，６１０号；同第５，０７１，６５６号；同第５，１２２，３８２号；同第５，１４１，７５０号；同第５，２８４，６６０号；同第５，３１４，６９４号；同第５，３４２，６２３号；同第５，４１１，７４０号；同第５，６３５，２０３号、同第２００８００２６０４３号；および同第２００８００２００２８号（これらは、それら全体が参照により本明細書に取り込まれている）に記載されている。最も一般的な経皮剤形は、流体レザバーまたは薬物溶解型粘着剤（ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ）マトリックスシステムを使用する、拡散誘導型経皮システム（ｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｄｒｉｖｅｎ  ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  ｓｙｓｔｅｍ）（特に、パッチの形態のもの）である。他の経皮剤形としては、局所ゲル、ローション、軟膏、経粘膜システムおよびデバイス、ならびにイオン導入（電気拡散）送達システムが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、哺乳動物循環系へのオピオイドの経皮送達に有用であるといわれている薬学的組成物を開示している、Ａｕｎｇｓｔらの米国特許第４，６２６，５３９号；裏層と、接着ポリマー層と、モルフィナン麻薬性鎮痛剤またはアンタゴニストおよび皮膚浸透増進剤を含有する固体ポリマーの隣接層とを含む、経皮吸収投薬ユニットを開示している、Ｃｈｉｅｎらの米国特許第４，８０６，３４１号；および積層複合パッチからの経皮送達を用いるブプレノルフィンの継続投与のための方法を開示している、Ｓｈａｒｍａらの米国特許第５，０６９，９０９号を参照のこと。Ｙａｍａｎａｋａらの米国特許第５，８３０，４９７号には、プラスター剤組成物が経皮吸収のための剤形として開示されており、この組成物は、（１）塩基性薬物および酸性物質；（２）塩基性薬物の塩および塩基性物質；または（３）塩基性薬物および塩基性薬物の塩、のいずれかを含有する。Ｃｕｂｂａｇｅらの米国特許第５，８０４，２１５号には、接着剤がコーティングされた軟質で引裂き抵抗性の支持体を具備する薬物を含有する経皮パッチのための使い捨てシステムが開示されている。伝えられるところによると、使用した経皮パッチは支持体に接着して、その経皮パッ��を封入し、それに接触させないようにする。ゴム系接着剤が好ましいと開示されている。
【０１５４】
放出調節製剤は、他の活性化合物、例えば、鎮痛薬、抗炎症薬、解熱薬、抗うつ薬、抗癲癇薬、抗ヒスタミン薬、抗偏頭痛薬、抗ムスカリン薬、抗不安薬、鎮静薬、催眠薬、抗精神病薬、気管支拡張薬、抗喘息薬、心血管薬、コルチコステロイド、ドーパミン作動薬または他のドーパミンアゴニスト（Ｒｅｑｕｉｐ  ＩＲ（ロピニロール）、Ｓｔａｌｅｖｏ（カルビドパ、レボドパ、エンタカポン）、ＣＯＭｔａｎ（エンタカポン）、Ｅｌｄｅｐｒｙｙｌ（セレギリン）、Ｎｅｕｐｒｏ（ロチゴチン）およびＡｚｉｌｅｃｔ（ラサガリン）を含む）、電解質、胃腸薬、筋弛緩剤、栄養剤、ビタミン、副交感神経様作用薬、興奮薬、食欲抑制薬および抗ナルコレプシー薬を随伴して投与することもできる。本発明の化合物は、他の活性成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤、または他の相溶性薬物もしくは化合物と併用で投与することもでき、これは、そのような併用が、本明細書に記載する方法の所望の効果の達成に望ましいまたは有利であると思われる場合である。随伴投与とは、それらの化合物の同じ剤形での同時投与、別々の剤形での同時投与、およびそれらの化合物の別々の投与を意味する。
【０１５５】
放出調節製剤の製造方法
当業者に認識されているであろうように、ならびに関連テキストおよび文献に記載されているように、様々な薬物放出プロフィールをもたらす薬物含有錠剤、ビーズ、顆粒または粒子の作製に多数の方法を利用することができる。そのような方法としては、次のものが挙げられるが、これらに限定されない：適切なコーティング材料（しかし、一般に、必ずしもポリマー材料が組み込まれているとは限らない）での薬物または薬物含有組成物のコーティング、薬物粒径の増大、マトリックス内への薬物の配置、および適する複合体形成剤での薬物の複合体の形成。
【０１５６】
徐放性錠剤を作製するために好ましい方法は、直接ブレンドを用いて作製した薬物含有ブレンド、例えば顆粒のブレンド、の圧縮、湿式造粒、または乾式造粒プロセスによる方法である。徐放性錠剤は、適する水溶性滑沢剤を含有する湿性材料で開始して、圧縮するのではなく成型することもできる。しかし、錠剤は、好ましくは、成型ではなく圧縮を用いて製造される。徐放性薬物含有ブレンドを形成するための好ましい方法は、薬物粒子を１つ以上の賦形剤、例えば希釈剤（または充填剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤および着色剤、と直接混合する方法である。直接ブレンド法の代案として、湿式造粒または乾式造粒プロセスを用いることにより、薬物含有ブレンドを作製することができる。一般には分散液から始める、多数の従来技術のうちのいずれか１つにより、活性薬剤を含有するビーズも作製することができる。例えば、薬物含有ビーズを作製するための典型的な方法は、製薬用賦形剤、例えばポリビニルピロリドン、メチルセルロース、タルク、ステアリン酸金属塩、二酸化ケイ素、可塑剤など、を含有するコーティング用懸濁液または溶液に活性薬剤を分散または溶解することを含む。その混合物を使用して、およそ６０〜２０メッシュのサイズを有する糖球（すなわち、いわゆる「ノンパレイユ」）などのビーズコアをコーティングする。
【０１５７】
薬物ビーズを作製するための代替手順は、薬物を１つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、セルロース、ポリビニルピロリドン、タルク、ステアリン酸マグネシウム、崩壊剤などとブレンドし、そのブレンドを押出し、その押出物を球状化し、乾燥させ、場合によってはコーティングして、即放性ビーズを形成することによる手順である。
【０１５８】
治療方法、使用、ならびに使用のための組成物および化合物
もう１つの態様において、本発明は、治療有効量のＲＰＰＸを投与することによる神経変性疾患の治療方法を提供する。この実施形態に従って、ＲＰＰＸを、１つ以上の薬学的に許容可能な担体と併せることにより、放出調節医薬または治療用組成物として調合することができる。実施形態は、経口的に、好ましくは、固体経口用量として、およびさらに好ましくは、カプセルまたは錠剤であり得る固体経口用量として投与することができる放出調節医薬または治療用組成物を含む。好ましい実施形態において、前記放出調節医薬または治療用組成物は、経口投与経路で使用するための錠剤またはカプセル形態で調合される。そのような製剤中の非活性成分の組成物および量は、その活性成分の量に、ならびにその錠剤またはカプセルのサイズおよび形状に依存し得る。当業者はそのようなパラメータを容易に認識および理解することができる。前記治療有効量のＲＰＰＸは、酸化ストレスの阻害剤、脂質過酸化の阻害剤として、または酸素ラジカルの解毒において、または細胞死経路の阻害剤として有効であり得る。
【０１５９】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記投薬量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、またはさらに好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの治療有効量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【０１６０】
前記実施形態は、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％およびさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。好ましい実施形態において、前記プラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度は、１００％であり得る。
【０１６１】
さらなる態様において、本発明は、ＲＰＰＸの約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの１日用量を患者に投与することを含む、その必要がある患者において急性神経変性疾患を治療する方法をさらに提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者における急性神経変性疾患を治療する方法において使用するための薬物を調製するための、ＲＰＰＸの約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの１日あたりの投薬量の使用を提供する。もう１つの態様において、本発明は、患者における急性神経変性疾患を治療する方法において使用するための、ＲＰＰＸの約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの１日量投薬量を提供する。
【０１６２】
一部の実施形態において、前記急性神経変性疾患は、発作、神経外傷、急性代謝機能不全、脳性発作の後遺症、てんかん重積状態、および急性脳炎から選択される。
【０１６３】
一部の実施形態において、前記患者は、ナイーブ患者である。
【０１６４】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記１日用量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日当たりの投薬量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日当たりの投薬量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日辺りの投薬量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＲＰＰＸ約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＲＰＰＸ約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＲＰＰＸ約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＲＰＰＸ約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。
【０１６５】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．５％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．６％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．７％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．８％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９５％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９９％以上である。
【０１６６】
一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＰＰＸの無毒性量をさらに含む。一部の実施形態において、ＰＰＸの有効性観察不能投与量は、１日あたり４．５ｍｇ未満、１．５ｍｇ未満、または０．１５ｍｇ未満である。
【０１６７】
一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＰＰＸの非有効投薬量をさらに含む。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、１日あたり１．０ｍｇの総用量を超えない量である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、０．７５ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、または０．１２５ｍｇ／日の総用量を超えない量である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、０．１２５ｍｇ／日の総用量を超えない。
【０１６８】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１６９】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１７０】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１７１】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１７２】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約１００ｍｇ〜３，０００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１７３】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約２００ｍｇ〜３，０００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１７４】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約３００ｍｇ〜１，５００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１７５】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１７６】
もう１つの実施形態において、本明細書に記載する方法実施形態のそれぞれにおけるＲＰＰＸは、放出調節薬学的組成物として投与される。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、錠剤である。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１７７】
簡潔のために本明細書に別々に記載する、本発明の方法に関する疾病状態、患者のタイプ（ナイーブタイプ対ナイーブでないタイプ）、１日用量、無毒性量投与量、非有効投与量およびキラル純度についての実施形態は、任意の適する組み合わせで結び付けることができる。これらの方法について本明細書に記載する任意の実施形態は、急性神経変性疾患を治療する方法おいて使用するための薬物の調製におけるＲＰＰＸの使用にも、または急性神経変性疾患を治療する方法において使用するためのＲＰＰＸの日用量に関しても用いることができる。
【０１７８】
さらなる態様において、本発明は、ＲＰＰＸの約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの１日用量を患者に投与することを含む、その必要がある患者において慢性神経変性疾患を治療する方法をさらに提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者における慢性神経変性疾患を治療する方法において使用するための薬物を調製するための、ＲＰＰＸの約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの１日用量の使用を提供する。一部の実施形態において、本発明は、患者における慢性神経変性疾患を治療する方法において使用するための、ＲＰＰＸの約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの１日用量を提供する。
【０１７９】
一部の実施形態において、慢性神経変性疾患は、原発性神経変性疾患、ハンチントン舞踏病、代謝誘発型神経障害、アルツハイマー型老年性認知症、加齢性認知機能障害、血管性認知症、多発梗塞性認知症、レヴィ小体認知症、神経変性認知症、神経変性運動障害、運動失調症、フリードライヒ運動失調症、多発性硬化症、脊髄性筋萎縮症、原発性側索硬化症、発作障害、運動ニューロン障害または疾患、炎症性脱髄疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、肝性脳症、および慢性脳炎から選択される。
【０１８０】
一部の実施形態において、前記患者は、ナイーブ患者である。
【０１８１】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日、約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／ｋｇ／日、または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記１日用量は、１０ｍｇ／日〜１，５００ｍｇ／日、さらに好ましくは１００ｍｇ／日〜６００ｍｇ／日であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、または約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、または約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日用量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇである。一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇである。
【０１８２】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．５％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．６％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．７％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．８％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９９％以上である。
【０１８３】
一部の実施形態において、前記１日用量は、ＰＰＸの無毒性量をさらに含む。一部の実施形態において、ＰＰＸの有効性観察不能投与量は、１日あたり４．５ｍｇ未満、１．５ｍｇ未満、または０．１５ｍｇ未満である。
【０１８４】
一部の実施形態において、前記１日あたりの投薬量は、ＰＰＸの非有効投与量をさらに含む。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、１日あたり１．０ｍｇの総用量を超えない量である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、０．７５ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、または０．１２５ｍｇ／日の総用量を超えない量である。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、０．１２５ｍｇ／日の総用量を超えない。
【０１８５】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１８６】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１８７】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１８８】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇであり、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０１８９】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約１００ｍｇ〜３，０００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１９０】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約２００ｍｇ〜３，０００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１９１】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約３００ｍｇ〜１，５００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１９２】
本発明の方法の一部の実施形態において、前記１日用量は、ＲＰＰＸ約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇであり、該１日用量は、ＰＰＸ約０．０５ｍｇ未満をさらに含む。
【０１９３】
もう１つの実施形態において、本明細書に記載する方法実施形態のそれぞれにおけるＲＰＰＸは、放出調節薬学的組成物として投与される。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、錠剤である。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、カプセルである。一部の実施形態において、前記放出調節薬学的組成物は、薬学的に許容可能な担体を含む。
【０１９４】
簡潔のために本明細書に別々に記載する、本発明の方法に関する疾病状態、患者のタイプ（ナイーブタイプ対ナイーブでないタイプ）、１日用量、無毒性量投与量、非有効投与量およびキラル純度についての実施形態は、任意の適する組み合わせで結び付けることができる。これらの方法について本明細書に記載する任意の実施形態は、急性神経変性疾患を治療する方法において使用するための薬物の調製におけるＲＰＰＸの使用にも、または急性神経変性疾患を治療する方法において使用するためのＲＰＰＸの日用量に関しても用いることができる。
【０１９５】
キット
もう１つの態様において、本発明は、ＲＰＰＸを含む１つ以上の放出調節薬学的組成物と該１つ以上の薬学的組成物の投与または処方のための説示とを含むキットを提供し、該説示は、ＲＰＰＸの少なくとも約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇの開始日用量を投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。加えて、一部の実施形態において、本発明は、本明細書に記載する組成物についての任意の前の実施形態またはそれらの組み合わせによる１つ以上の放出調節薬学的組成物と該１つ以上の放出調節薬学的組成物の投与または処方のための説示とを含むキットを提供し、該説示は、 本明細書に記載する方法の実施形態またはそれらの任意の組み合わせに従って前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。
【０１９６】
本発明のキットは、少なくとも９９．５％、好ましくは少なくとも９９．６％、好ましくは少なくとも９９．７％、好ましくは少なくとも９９．８％、好ましくは少なくとも９９．９％、好ましくは少なくとも９９．９５％およびさらに好ましくは少なくとも９９．９９％というＲＰＰＸについてのキラル純度を有することができる。一部の実施形態において、前記プラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度は、１００％であり得る。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９５％以上である。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸについてのキラル純度は、９９．９９％以上である。
【０１９７】
一部の実施形態において、前記説示は、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１，０００ｍｇ／ｋｇ／日または約１ｍｇ／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日のＲＰＰＸの開始日用量を投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、約３ｍｇ／ｋｇ／日〜約７０ｍｇ／ｋｇ／日のＲＰＰＸの開始日用量を投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、約７ｍｇ／ｋｇ／日〜約４０ｍｇ／ｋｇ／日のＲＰＰＸの開始日用量を投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、好ましくは約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇ、またはさらに好ましくは約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇのＲＰＰＸの開始日用量を投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、約５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約４５０ｍｇ〜約３，０００ｍｇ、約１００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約２５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約３００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約４００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、約６００ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または約４５０ｍｇ〜約１，０００ｍｇのＲＰＰＸの開始日用量を投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸの１日あたりの開始投与量は、約６００ｍｇ〜約９００ｍｇである。
【０１９８】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約１００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの開始日用量を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約２００ｍｇ〜約３，０００ｍｇの開始日用量を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、約３００ｍｇ〜約１，５００ｍｇのＲＰＰＸを患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。一部の実施形態において、前記説示は、約５００ｍｇ〜約１，０００ｍｇのＲＰＰＸを患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。
【０１９９】
一部の実施形態において、前記用法は、ＰＰＸの非有効投与量の投与をさらにもたらす。一部の実施形態において、前記ＰＰＸの非有効投与量は、１．０ｍｇ／日の総用量を超えない量である。さらに好ましい実施形態において、前記ＰＰＸの非有効用量は、０．７５ｍｇ／日、０．５ｍｇ／日、０．２５ｍｇ／日、および好ましくは０．１２５ｍｇ／日の総用量を超えない量である。一部の実施形態において、前記非有効投与量は、ＰＰＸ約０．１２５ｍｇ未満である。
【０２００】
一部の実施形態において、前記用法は、ＰＰＸの無有害作用レベル（ＮＯＡＥＬ）用量の投与をさらにもたらす。一部の実施形態において、ＰＰＸの用量の有効性観察不能投与量は、４．５ｍｇ未満、好ましくは１．５ｍｇ未満、またはさらに好ましくは０．１５ｍｇ未満であり得る。一部の実施形態において、前記無毒性量投与量は、１日あたり約０．０５ｍｇ未満である。もう１つの好ましい実施形態において、前記ＰＰＸのＮＯＡＥＬ投与量は、単位用量あたり０．０００７ｍｇ／ｋｇを超えない量である。一部の実施形態において、前記用法は、１日あたり約４．５未満のドーパミン作動活性当量の投与をさらにもたらす。一部の実施形態において、前記用法は、１日あたり約１．５未満のドーパミン作動活性当量の投与をさらにもたらす。一部の実施形態において、前記用法は、１日あたり約０．１５未満のドーパミン作動活性当量の投与をさらにもたらす。
【０２０１】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約１００ｍｇ〜３，０００ｍｇの開始日用量を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含み；前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０２０２】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約２００ｍｇ〜３，０００ｍｇの開始日用量を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含み；前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０２０３】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約３００ｍｇ〜１，５００ｍｇの開始日用量を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含み；前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０２０４】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇの開始日用量を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含み；前記ＲＰＰＸのキラル純度は、９９．９５％以上である。
【０２０５】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約１００ｍｇ〜３，０００ｍｇの開始日用量およびＰＰＸ０．０５ｍｇ未満を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。
【０２０６】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約２００ｍｇ〜３，０００ｍｇの開始日用量およびＰＰＸ０．０５ｍｇ未満を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。
【０２０７】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約３００ｍｇ〜１，５００ｍｇの開始日用量およびＰＰＸ０．０５ｍｇ未満を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。
【０２０８】
一部の実施形態において、前記説示は、ＲＰＰＸの約５００ｍｇ〜１，０００ｍｇの開始日用量およびＰＰＸ０．０５ｍｇ未満を患者に投与する結果となるために十分な量の前記１つ以上の放出調節薬学的組成物を投与または処方するための用法を含む。
【０２０９】
本発明の放出調節医薬または治療用組成物は、単一単位用量として、または多数の単位用量として、大量に調製、包装、販売することができる。本組成物は、経口投与、眼科的投与、静脈内投与、筋肉内投与、動脈内投与、髄内投与、髄腔内投与、脳室内投与、経皮投与、皮下投与、腹腔内投与、膀胱内投与、鼻腔内投与、経腸投与、局所投与、舌下投与または直腸内投与することができる。本発明の放出調節組成物は、経口的に、好ましくは固体経口用量として、およびさらに好ましくは、カプセルまたは錠剤であり得る固体経口用量として投与することができる。一部の実施形態において、本発明の放出調節組成物は、経口投与用の錠剤として調合することができる。
【０２１０】
本発明の化合物は、それらが活性である任意の経路によって従来の手法で投与することができる。投与は、全身投与、局所投与または経口投与であり得る。例えば、投与は、非経口投与、皮下投与、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、経口投与、口腔内投与、または眼経路での投与、または経膣投与、膀胱内投与、吸入による投与、蓄積注射による投与、またはインプラントによる投与であり得るが、これらに限定されない。従って、（単独での、または他の医薬と併用での）本発明の化合物についての投与方式は、舌下投与方式、注射可能な投与方式（皮下または筋肉内注射される短時間作用性、デポー、インプラントおよびペレット形態を含む）、または膣用クリーム、坐剤、ペッサリー、膣リング、肛門坐剤、子宮内器具ならびに経皮形態、例えばパッチおよびクリーム、の使用による投与方式であり得るが、これらに限定されない。
【０２１１】
その必要がある患者に投与することができるＲＰＰＸの用量は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇと１日あたり約１，０００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。投与経路としては、経口経路、舌下経路、経皮経路、直腸内経路、または任意の利用可能な非経口経路を挙げることができる。その必要がある患者に投与する投薬量および投薬のタイミングは、通常の当業者に理解および認識されていることであろう。用量および治療期間は変わることがあり、それらは、ニューロンおよび非ニューロン組織の改善のモニタリングおよび測定に基づく通常の当業者による評定に基づき得る。この評定は、筋肉制御増加などの改善の外面的身体的徴候に基づいて行われる場合もあり、または内面的生理的徴候もしくはマーカーに基づいて行われる場合もある。用量は、治療する状態または疾病、治療する状態または疾病の程度、ならびにさらに患者の年齢および体重にも依存し得る。
【０２１２】
具体的な投与方式は、適応症に依存するであろう。臨床家は、最適な臨床反応を得るために、その臨床家が知っている方法に従ってその具体的な投与経路および投与レジメンの選択を調整して、または用量漸増することができる。投与する化合物の量は、治療的に有効である量であり得る。投与する投薬量は、治療する被験者の特徴、例えば、治療する特定の動物またはヒト被験者、年齢、体重、健康状態、もしあれば同時治療のタイプ、および治療の頻度に依存し得、当業者（例えば、臨床家）はそれを容易に決めることができる。
【０２１３】
本発明の放出調節組成物の好適な投与経路は、経口経路であり得るが、より好適な経路は、錠剤、カプセル、ロゼンジなどの形態でのものである。好ましい実施形態において、本発明の組成物は、経口投与用の錠剤として調合することができる。錠剤は、１つ以上の補助材料を場合によっては用いて、圧縮または成型によって作ることができる。圧縮錠剤は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、潤滑剤、界面活性剤または分散剤と場合によっては混合した易流動性形態、例えば錠剤または顆粒、の活性成分を適する機械で圧縮することによって調製することができる。圧縮錠剤は、不活性希釈液で湿らせた粉末化合物の混合物を適する機械で成型することによって作ることができる。
【０２１４】
錠剤は、未コーティングであってもよいし、または場合によっては、胃腸管内での崩壊または吸収を遅らせて、それによって長期間にわたって持続作用をもたらすために、コーティングしてもよい。前記コーティングは、（例えば、制御放出製剤を獲得するために）所定のパターンで活性化合物を放出することに適している場合もあり、または胃の通過後まで活性化合物を放出しないことに適している場合もある（腸溶コーティング）。前記コーティングは、糖衣であってもよいし、フィルムコーティング（例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコールおよび／もしくはポリビニルピロリドンに基づくもの）であってもよいし、または腸溶コーティング（例えば、メタクリル酸コポリマー、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コハク酸酢酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ酢酸フタル酸ビニル、シェラックおよび／もしくはエチルセルロースに基づくもの）であってもよい。さらに、例えばモノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような、時間遅延材料（ｔｉｍｅ  ｄｅｌａｙ  ｍａｔｅｒｉａｌ）を利用してもよい。前記固体錠剤組成物は、望ましくない化学変化（例えば、活性薬物の放出前の化学分解）からその組成物を守ることに適したコーティングを含む場合がある。
【０２１５】
本発明の化合物および適する担体を含有する放出調節医薬製剤は、本発明のポリマーまたはコポリマーの有効量を含む、任意の数の固体剤形（錠剤、カプセル、カシェ剤、ペレット、ピル、粉末および顆粒が挙げられるが、これらに限定されない）；局所剤形（溶液、粉末、乳濁液、懸濁液、半固体、軟膏、ペースト、クリーム、ゲルおよびゼリー、ならびに発泡体が挙げられるが、これらに限定されない）；および非経口剤形（溶液、懸濁液、エマルジョンおよび乾燥粉末が挙げられるが、これらに限定されない）であってもよい。そのような製剤に、活性成分を、薬学的に許容可能な希釈剤、充填剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、界面活性剤、疎水性ビヒクル、水溶性ビヒクル、乳化剤、緩衝液、保湿剤、モイスチャー、可溶化剤、保存薬などと共に含めることができることも公知である。投与の手段および方法は、当該技術分野において公知であり、当業者は、ガイダンス用の様々な薬理学の参考文献を参照することができる。例えば、Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｂａｎｋｅｒ  &  Ｒｈｏｄｅｓ，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９７９）；およびＧｏｏｄｍａｎ  &  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，  ＭａｃＭｉｌｌａｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ（１９８０）を調べることができる。
【０２１６】
本発明の化合物は、注射による、例えば大量瞬時注射または持続注入による、非経口投与用に調合することができる。約１５分〜約２４時間の期間にわたって持続注入により本化合物を投与することができる。注射用の製剤は、保存薬を添加した、例えばアンプル内または多回投与用容器内の、単位剤形で提供することができる。本放出調節組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁液、溶液またはエマルジョンのような形態をとる場合もあり、懸濁化剤、安定剤および／または分散剤などの調合剤を含有する場合もある。
【０２１７】
経口投与のために、前記化合物は、これらの化合物と当該技術分野において周知の薬学的に許容可能な担体とを併せることによって容易に調合することができる。そのような担体によって、本発明の化合物を、治療を受ける患者が経口摂取するための錠剤、ピル、糖衣丸、カプセル、液体、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などとして調合することができる。経口使用のための医薬製剤は、固体賦形剤を添加し、結果として得られた混合物を場合によっては粉砕し、所望される場合には適する助剤を添加した後にその顆粒混合物を加工して、錠剤または糖衣丸コアを得ることにより、得ることができる。適する賦形剤としては、充填剤、例えば、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールおよびソルビトールが挙げられるが、これらに限定されない）；セルロース調製品、例えば、トウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、馬鈴薯デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）（しかし、これらに限定されない）が挙げられるが、それらに限定されない。所望される場合には、崩壊剤、例えば、架橋ポリビニルピロリドン、寒天もしくはアルギン酸またはそれらの塩、例えばアルギン酸ナトリウム（しかし、これらに限定されない）を添加してもよい。
【０２１８】
糖衣丸コアに適するコーティングを施すことができる。このために、アラビアゴム、タルク、ポリビニルピロリドン、カルボポールゲル、ポリエチレングリコールおよび／または二酸化チタン、ラッカー溶液ならびに適する有機溶媒または溶媒混合物を場合によっては含有することがある濃縮糖溶液を使用することができる。識別のために、または活性化合物の種々の組み合わせを特性を表すために、染料または色素を錠剤または糖衣丸コーティングに添加してもよい。
【０２１９】
経口使用できる医薬製剤としては、ゼラチン製のプッシュ−フィットカプセル、ならびにゼラチンと可塑剤、例えばグリセロールまたはソルビトールで作られた密封カプセルが挙げられるが、これらに限定されない。プッシュ−フィットカプセルは、例えばラクトースなどの充填剤、例えばデンプンなどの結合剤、および／または例えばタルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、および場合によっては安定剤との混合物で、活性成分を含有し得る。ソフトカプセルの場合、活性成分を適する液体、例えば、脂肪油、流動パラフィン、または液体ポリエチレングリコールに溶解または懸濁させることができる。加えて、安定剤を添加してもよい。経口投与用のすべての製剤が、そのような投与に適する投薬量で存在しなければならない。
【０２２０】
口腔内または舌下投与の場合に、本組成物は、任意の従来の手法で調合された錠剤、フラッシュメルトまたはロゼンジの形態をとることができる。
【０２２１】
吸入による投与の場合、本発明に従って使用するための化合物は、適する噴射剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適するガスを使用して、加圧パックまたはネブライザーからのエアロゾルスプレー押し出しの形態で適便に送達される。加圧エアロゾルの場合、計量された量を送達するための弁を設けることにより、投薬単位を決めることができる。本化合物と適する粉末基剤、例えばラクトースまたはデンプン、の粉末混合物を含有する、例えば吸入器または注入器で使用するためのゼラチンの、カプセルおよびカートリッジを計画することができる。
【０２２２】
本発明の化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドなどの従来の坐剤基剤を含有する、坐剤または停留浣腸などの直腸用組成物に調合することもできる。
【０２２３】
前に記載した製剤に加えて、本発明の化合物は、デポー製剤として調合することもできる。そのような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下にもしくは筋肉内に）によってまたは筋肉内注射によって投与することができる。蓄積注射は、約１〜約６ヶ月またはそれより長い間隔で注射することができる。従って、例えば、本化合物を、適するポリマーもしくは疎水性材料を用いて（例えば、許容される油中のエマルジョンとして）またはイオン交換樹脂を用いて、あるいはあまり可溶性でない誘導体として、例えばあまり可溶性でない塩として調合することができる。
【０２２４】
経皮投与の場合、本発明の化合物を、例えば、プラスターに塗布することができ、または経皮的、治療システムによって塗布することができ、その結果としてそれらは生物に供給される。
【０２２５】
本化合物の医薬および治療用組成物は、適する固体またはゲル相担体または賦形剤を含む場合もある。そのような担体または賦形剤の例としては、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリマー（例えば、ポリエチレングリコールなど）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２２６】
本発明の化合物は、他の活性成分、例えば、アジュバント、プロテアーゼ阻害剤、または他の相溶性薬物もしくは化合物と併用で投与することもでき、これは、そのような併用が、本明細書に記載する方法の所望の効果の達成に望ましいまたは有利であると思われる場合である。
【０２２７】
（Ｒ）−およびＰＰＸの調製
プラミペキソールの調製のためのプロセスは、Ｇｒｉｓｓらの米国特許第４，８４３，０８６号および米国特許第４，８８６，８１２号に記載されている（これらのそれぞれはその全体が参照により本明細書に取り込まれている）。本発明のＲＰＰＸは、２００７年３月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｒ（＋）  ａｎｄ  （Ｓ）−ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国特許同時係属仮出願第６０／８９４，８２９号、および２００７年３月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国特許仮出願第６０／８９４，８１４号およびこれと共に同時に出願された＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿＿に記載されている（これらはそれら全体が参照により本明細書に取り込まれている）。具体的には、二分子求核置換（ＳＮ２）反応を用いて、Ｒ（＋）エナンチオマーについてキラル的に純粋である調製品を製造することができる。ジアミン、２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、を極性溶媒中でスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルと反応させて、ワンポット合成スキームで不溶性プラミペキソール塩を生成する。その２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩反応生成物は、反応物より高い化学純度および増された光学純度を呈示し、これは、その反応混合物の極性溶媒への２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の限られた溶解性に起因し得る。従って、その反応混合物からのその最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール合成生成物の精製は、揮発性溶媒、例えばアルコールまたはヘプタン、中での沈殿した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの単純なトリチュレーションおよび洗浄、その後の真空乾燥を含む。
【０２２８】
【化２】
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【０２２９】
一部の実施形態において、前記ＲＰＰＸは、有機溶媒に式２，６ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾールのジアミンを溶解すること、そのジアミンとスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルとを、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を生成し沈殿させるために十分な条件下で反応させること、およびその２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を回収することによって調製される。好ましい実施形態において、前記スルホン酸プロピルは、トシル酸プロピルである。さらなる実施形態において、前記ハロゲン化プロピルは、臭化プロピルである。このプロセスの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩反応生成物は、反応物より高い化学純度および増された光学純度を呈示する。理論に拘束されるつもりはないが、この増された光学純度は、その反応混合物中の極性溶媒への２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩反応生成物の限られた溶解性に起因し得る。従って、その反応混合物からのその最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール反応生成物の精製は、揮発性溶媒、例えばアルコールまたはヘプタン、中での沈殿した２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの単純なトリチュレーションおよび洗浄、その後の真空乾燥を含む。
【０２３０】
このプロセルの実施形態において、前記ジアミンはＲ（＋）ジアミンである場合もあり、またはＲ（＋）ジアミンとＳジアミンの混合物である場合もある。最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩の化学純度は、少なくとも約９７％以上、好ましくは９８％以上、さらに好ましくは９９％以上であり得る。このプロセスを用いて生成される２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のＲ（＋）エナンチオマーは、少なくとも５５％の光学純度、好ましくは７０％の光学純度、およびさらに好ましくは９０％より高い光学純度であり得る出発ジアミンから生成される。最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物を、９９．６％以上の光学純度、９９．７％以上の光学純度、好ましくは９９．８％以上の光学純度、およびさらに好ましくは９９．９％以上の光学純度、９９．９５％以上の光学純度、９９．９９％以上の光学純度に濃縮することができる。一部の実施形態において、前記光学純度は、１００％であり得る。
【０２３１】
前記プロセスの実施形態において、有機溶媒は、極性非プロトン溶媒、例えば、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、またはヘキサメチルリン酸トリアミドであり得る。前記有機溶媒は、低分子量アルコール、例えば、エタノール、１−プロパノール、またはｎ−ブタノールであってもよい。さらに、前記有機溶媒は、極性非プロトン溶媒と低分子量アルコールの任意の組み合わせであってもよい。前記有機溶媒は、約０〜約１０容量パーセントの含水量を有し得る。好ましくは、本発明の実施の際に使用する溶媒は、標準ＡＣＳグレード溶媒である。さらに、前記スルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルは、前記ジアミンの約１．０〜約２．０モル当量で添加することができる。
【０２３２】
前記プロセスのさらなる実施形態において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を生成し沈殿させるために十分な条件は、その溶解したジアミンを高温で加熱すること、スルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピル（これは、ジ−イソプロピルエチルアミンおよび有機溶媒に溶解されていることがある）を添加して混合物を形成すること、およびその混合物を約４時間攪拌することを含む場合がある。あるいは、ジ−イソプロピルエチルアミンをそのジアミンと共に反応物に添加してもよく、スルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルを有機溶媒に溶解して混合物を形成してもよく、それを約４時間にわたって攪拌しながらその反応物に添加してもよい。
【０２３３】
この実施形態において、前記反応物の高温は、その反応物の沸騰温度より下、具体的にはその反応混合物の有機溶媒（単数または複数）の沸騰温度より下であり得る。前記高温は、約１２５℃より低い、好ましくは約１００℃より低い、およびさらに好ましくは約９５℃より低い場合がある。前記反応に必要な時間は、反応物、溶媒系の素性および選択される温度によって変わり得る。
【０２３４】
代替実施形態において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を生成し沈殿させるために十分な条件は、有機溶媒としてジメチルホルムアミドを使用すること、溶解したジアミンを高温で加熱すること、ジメチルホルムアミドに溶解されているスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルを添加して混合物を形成すること、およびその混合物を約４時間攪拌することを含む場合がある。前記反応物の高温は、その反応物の沸騰温度より下、具体的には、その反応混合物中の有機溶媒（単数または複数）の沸騰温度より下であり得る。前記高温は、約１２５℃より低い、好ましくは約１００℃より低い、およびさらに好ましくは約７５℃より低い場合がある。前記反応に必要な時間は、反応物、溶媒系の素性および選択される温度によって変わり得る。
【０２３５】
好ましい代替実施形態において、前記２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩を生成し沈殿させるために十分な条件は、ジメチルホルムアミドを溶媒として使用すること、およびその溶解したジアミンを高温で加熱することを含む。ジメチルホルムアミド（好ましくは、１０容量）に溶解したスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピル（好ましくは、１．２５モル当量）とジ−イソプロピルエチルアミン（好ましくは、１．２５モル当量）の混合物をその加熱したジアミンに約４時間にわたって加熱しながら添加する。あるいは、ジ−イソプロピルエチルアミンをそのジアミンと共に反応物に添加してもよく、スルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルをジメチルホルムアミドに溶解して混合物を形成してもよく、それを約４時間攪拌しながらその反応物に添加してもよい。前記反応物の高温は、その反応物の沸騰温度より下、具体的には、その反応混合物中の有機溶媒（単数または複数）の沸騰温度より下であり得る。前記高温は、約１２５℃より低い、好ましくは約１００℃より低い、およびさらに好ましくは約６５℃より低い場合がある。前記反応に必要な時間は、反応物、溶媒系の素性および選択される温度によって変わり得る。
【０２３６】
前記プロセスの実施形態は、ほぼ室温、約２５℃、の温度に反応物を冷却すること、およびその反応物を約２時間攪拌することをさらに含む。前記プロセスは、その反応物を濾過して固体沈殿物を単離すること、その沈殿物をアルコールで洗浄すること、およびその沈殿物を真空下で乾燥させることをさらに含む場合がある。このプロセスの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩反応生成物は、反応物より増された光学純度を呈示することができる。
【０２３７】
あるいは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールスルホン酸塩またはハロゲン化物塩を、約０℃〜約５℃の温度で、アルコールなどの有機溶媒中の濃ＨＣｌと反応させてもよい。メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの有機溶媒を添加してもよく、その反応物をさらなる時間にわたって攪拌してもよい。そのＲＰＰＸ二塩酸塩生成物を濾過によってその反応混合物から回収し、アルコールで洗浄し、真空乾燥させてもよい。
【０２３８】
表７および実施例において条件Ａと呼ばれる前記プロセスの実施形態において、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物を生成するために十分であり得る反応条件は、式ＩＩの溶解したジアミンを継続的に攪拌しながら高温に加熱することをさらに含む場合がある。前記高温は、好ましくは、選択した有機溶媒の融点未満であり、約１２５℃より低く、好ましくは約１００℃より低く、およびさらに好ましくは約９５℃である。ジ−イソプロピルエチルアミンおよび有機溶媒に溶解して混合物を形成しているスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルの溶液を、数時間かけてゆっくりと添加する。その後、この反応混合物を、例えば約４時間などのさらなる期間にわたってその温度で攪拌してもよい。その反応に必要な時間は、反応物および溶媒系の素性、ならびに選択された温度によって変わることがあり、当業者には理解されるであろう。
【０２３９】
代替実施形態では、ジ−イソプロピルエチルアミンをそのジアミンと共に反応物に添加してもよく、スルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルを有機溶媒に添加して混合物を形成してもよく、それを数時間にわたって攪拌しながらその反応物に添加してもよい。その後、この反応混合物を例えば少なくとも４時間などのさらなる期間にわたってその温度で攪拌してもよい。その反応を完了まで進めるために必要な時間は、反応物および溶媒系の素性、ならびに選択された温度によって変わることがあり、当業者には理解されるであろう。
【０２４０】
表７において条件Ｂと呼ばれるプロセスの代替実施形態において、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物を生成するために十分である反応条件は、ジメチルホルムアミドを有機溶媒として使用すること、および式ＩＩの溶解したジアミンを継続的に攪拌しながら高温に加熱することを含む場合がある。前記高温は、好ましくは、選択した有機溶媒の融点未満であり、約１２５℃より低く、好ましくは約１００℃より低く、およびさらに好ましくは約７５℃である。ジメチルホルムアミドに溶解されているスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルの溶液を、数時間かけてゆっくりと添加してもよい。その後、この反応混合物を、例えば約４時間などのさらなる期間にわたってその温度で攪拌してもよい。その反応を完了まで進めるために必要な時間は、反応物および溶媒系の素性、ならびに選択された温度によって変わることがあり、当業者には理解されるであろう。
【０２４１】
表７において条件Ｃと呼ばれる、好ましい代替実施形態において、前記反応は、前記ジアミンの溶解用の有機溶媒としてジメチルホルムアミドを使用することを含む。その後、式ＩＩのジアミンを継続的に攪拌しながら高温に加熱してもよい。前記高温は、好ましくは、選択した有機溶媒の融点未満であり、約１２５℃より低く、好ましくは約１００℃より低く、およびさらに好ましくは約６５℃である。スルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルの溶液（好ましくは約１．２５モル当量）を、ジメチルホルムアミド（好ましくは、約１０容量）およびジ−イソプロピルエチルアミン（好ましくは、約１．２５モル当量）に溶解して、混合物を形成してもよい。この混合物を、加熱されたジアミンに、数時間かけてゆっくりと添加してもよい。その後、この反応混合物を、例えば約４時間などのさらなる期間にわたってその温度で攪拌してもよい。あるいは、ジ−イソプロピルエチルアミンをそのジアミンと共にその反応物に添加してもよく、ならびにスルホン酸プロピルまたはハロゲン化プロピルをジメチルホルムアミドに溶解して混合物を形成してもよく、それを数時間にわたって攪拌しながらその反応物に添加してもよい。その後、この反応混合物を、例えば約４時間などのさらなる期間にわたってその温度で攪拌してもよい。その反応を完了まで進めるために必要な時間は、反応物および溶媒系の素性、ならびに選択された温度によって変わることがあり、当業者には理解されるであろう。
【０２４２】
最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物の精製は、上で開示した反応物を約２５℃の温度に冷却すること、および例えば約２時間などの期間にわたってそのそれらの反応物を攪拌することを含む場合がある。前記精製は、その反応物を濾過して固体沈殿物を単離すること、その沈殿物をアルコールで洗浄すること、およびその沈殿物を真空下で乾燥させることをさらに含む場合がある。その反応の最終生成物を、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、化学およびキラル純度について分析することができる。
【０２４３】
さらに、１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを使用して、その生成物２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを確認することができる。本開示の実施形態である幾つかの条件のそれぞれを用いる合成例の結果を表７に列挙する。本開示の条件ＡおよびＣを用いる２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの幾つかの合成例を実施例５〜７において詳述する。
【０２４４】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩は、エタノール中のＨＣｌの濃厚溶液を用いてＨＣｌ塩に転化させることができる。ｐ−ＴＳＡ  ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩をエタノールなどのアルコールに再び溶解し、その混合物を継続的に攪拌しながら約０℃と約５℃の間に冷却してもよい。その後、濃ＨＣｌ、続いてメチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）などの溶媒を添加してもよく、その混合物を１時間、約０℃と約５℃の間で攪拌してもよい。その後、その反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ／アルコール溶液で洗浄し、真空下で乾燥させてもよい。その最終生成物は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩である。この合成の詳細な例は、実施例８において見つけることができる。
【０２４５】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩のＨＣｌ塩への転化のための代替法は、ＨＣｌと酢酸イソプロピル（ＩＰＡＣ）の濃厚溶液の使用を含む。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩をＩＰＡＣに吸収させ、１５℃に冷却してもよい。ＨＣｌ（ガス）でそのスラリーを約１時間バブリングしてもよく、その後、その混物を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、真空下、室温で乾燥させて、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩を生じさせてもよい。この合成の詳細な例は、実施例９において見つけることができる。
【０２４６】
あるいは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩を、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態に転化させることができる。ｐ−ＴＳＡ  ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩をジクロロメタン（ＤＣＭ）および水に溶解してもよい。その後、結果として生ずる溶液を、ＮａＯＨを使用して、約１１−１２のｐＨにしてもよい。二相を生成することができ、その水性相をＤＣＭで抽出し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ４）で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過し、濃縮してもよい。その濃縮残留物をＭＴＢＥに再び溶解し、スラリーとして数時間攪拌してもよい。その後、固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下、約３５℃の温度で乾燥させてもよい。その最終生成物は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール遊離塩基である。この合成の詳細な例は、実施例１０において見つけることができる。
【０２４７】
あるいは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのスルホン酸塩またはハロゲン化物塩を、第二のプロセスによって２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態に転化させることができる。この第二のプロセスでは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのｐ−ＴＳＡ塩を水に溶解し、約１０℃の温度に冷却する。このスラリーをＮａＯＨの添加によって塩基性化し、ブラインで希釈し、ＤＣＭ中で数回抽出する。その後、併せた有機相をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させる。この合成の詳細な例は、実施例１１において見つけることができる。
【０２４８】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態は、ＩＰＡＣ中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール遊離塩基の冷却溶液をＨＣｌガスでバブリングすることによって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩に転化させることができる。あるいは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態は、室温で一晩、濃ＨＣｌと混合することによって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール二塩酸塩に転化させることができる。上述の合成スキームの詳細な例は、それぞれ実施例１２および１３において見つけることができる。
【０２４９】
あるいは、その２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの遊離塩基形態を、２モル当量のフマル酸の添加によって、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールフマル酸塩に転化させることができる。
【０２５０】
【表７】
2010521493.tif 000016
【０２５１】
ＲＰＰＸとＰＰＸの混合物からエナンチオマー的に純粋な材料を調製するための代替プロセスは、酸添加、および結果として生ずるアキラル塩溶液へのエナンチオマー（Ｒ（＋）およびＳ（−））の不溶性に基づくエナンチオマー的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのトリチュレーション（沈殿）の使用を含む。このプロセルの実施形態では、エナンチオマー的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを、結果として生ずるアキラル塩試薬へのそれらのエナンチオマーの不溶性に基づいて、酸添加溶液からトリチュレートする。この実施形態、エナンチオマー的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを調製するためのプロセス、は、エナンチオマー的に濃縮された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを高温で有機溶媒に溶解すること、選択された酸を添加すること、その反応物を室温に冷却すること、冷却された反応物を室温で長期間攪拌すること、およびエナンチオマー的に純粋なＲＰＰＸを回収することを含む。好ましい実施形態において、前記選択された酸は、エナンチオマー濃縮された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの約１モル当量〜約２モル当量で添加することができる。
【０２５２】
前記プロセスの実施形態において、前記選択された酸は、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）であり、前記有機溶媒は、エタノールである。前記プロセスのもう１つの実施形態において、前記高温は、約６５℃〜約８５℃であり得、前記冷却は、１時間につき約２５℃の速度で行われる。前記高温は、１２５℃より低い、好ましくは１００℃より低い、およびさらに好ましくは約７５℃より低い温度であってもよい。この反応に必要な時間は、反応物、溶媒系の素性、および選択される温度によって変わることがあり、当業者はそれを容易に認識することができる。前記プロセスのさらにもう１つの実施形態において、エナンチオマー純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収は、その反応物を約２５℃の温度に冷却すること、その反応物を少なくとも約２時間攪拌することを含む。前記回収は、その反応物を濾過して固体沈殿物を単離すること、その沈殿物をアルコールで洗浄すること、およびその沈殿物を真空下で乾燥させることをさらに含む場合がある。
【０２５３】
前記プロセスの様々な実施形態における有機溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピルおよびイソプロピルアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、エタノールである。酸としては、ハロゲン酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸およびヨウ化水素酸など；無機酸、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸など；有機酸、例えば、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、シュウ酸およびマレイン酸など；ならびにアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸を挙げることができるが、これらに限定されない。前記酸は、一塩基酸または二塩基酸、例えば、二ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸または二有機酸であり得る。すべての場合、前記酸は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用または該光学異性体の沈殿についての任意の予想されるまたは公知の優先性に基づいて選択されない。好ましい実施形態において、選択される酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【０２５４】
前記プロセスの実施形態において、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＲ（＋）エナンチオマーについての最終キラル純度は、その出発混合物が、Ｒ（＋）エナンチオマーについて少なくとも５５％の光学純度、好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも８０％の光学純度、好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも８５％光学的に純粋、さらに好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも９０％光学的に純粋、および最も好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも９５％光学的に純粋である２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含有するとき、９９％より高くなり得る。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のＳ（−）エナンチオマーについての最終キラル純度は、その出発混合物が、Ｓ（−）エナンチオマーについて少なくとも５５％光学的に純粋、好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも８０％光学的に純粋、好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも８５％光学的に純粋、さらに好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも９０％光学的に純粋、および最も好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも９５％光学的に純粋である２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含有するとき、９９％より高くなり得る。最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％以上、９９．７％以上、好ましくは９９．８％以上、および少なくとも９９．９％以上であり得る。一部の実施形態において、前記最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のキラル純度は、１００％であり得る。
【０２５５】
実施形態では、エナンチオマー的に濃縮された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを高温の有機溶媒に溶解し、前記酸を添加した後、その反応物を約２５℃／時の速度で室温に冷却する場合がある。その後、その反応物を少なくとも約２時間攪拌し、その反応物を濾過して固体沈殿物を単離し、その沈殿物をアルコールで洗浄し、その沈殿物を真空下で乾燥させることによって、反応溶液からエナンチオマー的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収することができる。冷却速度および追加の攪拌に必要な時間は、選択される有機溶媒および酸によって変わることがあり、当業者は容易にそれを認識することができる。加えて、それらの反応容量が、最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物の光学的精製度および総合的収量を左右する場合がある。これらの容量は、当業者に理解および認識されていることだろう。本発明の実施を可能にする具体的な時間、温度および容量の例を実施例に与える。
【０２５６】
実施形態において、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩生成物のＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度は、その出発２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール混合物のＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度が、５５％より高い、好ましくは７０％より高い、またはさらに好ましくは９０％より高いとき、９９％より高くなり得る。最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のキラル純度は、９９．６％以上、９９．７％以上、好ましくは９９．８％以上、およびさらに好ましくは９９．９％以上、さらに好ましくは９９．９５％以上、さらにいっそう好ましくは９９．９９％以上であり得る。一部の実施形態において、その最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のキラル純度は、１００％であり得る。
【０２５７】
キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールは、また、酸の添加によるＲＰＰＸとＰＰＸの混合物からの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの単一エナンチオマーのトリチュレーションプロセスにより、結果として生ずるアキラル塩溶液へのそれらのエナンチオマーの不溶性に基づいて、調製することができる。前記プロセスは、エナンチオマー的に濃縮された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを高温の有機溶媒に溶解すること、約１．０５モル当量〜約２．０５モル当量の選択された酸を添加すること、その反応物を室温に冷却すること、冷却された反応物を室温で長期間攪拌すること、およびエナンチオマー的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収することを含む。
【０２５８】
実施形態において、前記反応物の高温とは、その反応物の沸騰温度より下、具体的には、その反応混合物の有機溶媒（単数または複数）の沸騰温度より下であり得る。前記高温は、約１２５℃より低い、さらに好ましくは約１００℃より低い、およびさらに好ましくは約７５℃より低い場合がある。前記反応に必要な時間は、それらの反応物、溶媒系の素性および選択される温度によって変わる場合があり、当業者に認識されているだろう。
【０２５９】
実施形態において、前記有機溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピルおよびイソプロピルアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、エタノールである。この実施形態における酸としては、ハロゲン酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸およびヨウ化水素酸など；無機酸、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸など；有機酸、例えば、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、シュウ酸およびマレイン酸など；ならびにアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸を挙げることができるが、これらに限定されない。前記酸は、一塩基酸または二塩基酸、例えば、二ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸または二有機酸であり得る。すべての場合、前記酸は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用または該光学異性体の沈殿についての任意の予想されるまたは公知の優先性に基づいて選択されない。好ましい実施形態において、選択される酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【０２６０】
追加の実施形態では、エナンチオマー的に濃縮された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを高温の有機溶媒に溶解し、前記酸を添加した後、その反応物を約２５℃／時の速度で室温に冷却する場合がある。その後、その反応物を少なくとも約２時間攪拌し、その反応物を濾過して固体沈殿物を単離し、その沈殿物をアルコールで洗浄し、その沈殿物を真空下で乾燥させることによって、キラル的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収することができる。冷却速度および追加の攪拌に必要な時間は、選択される有機溶媒および酸によって変わることがあり、当業者は容易にそれを認識することができる。加えて、それらの反応容量が、最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物の光学的精製度および総合的収量を左右する場合がある。これらの容量は、当業者に理解および認識されていることだろう。本発明の実施を可能にする具体的な時間、温度および容量の例を実施例に与える。
【０２６１】
実施形態において、回収される２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度は、その出発２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール材料が、５５％より高い、好ましくは７０％より高い、またはさらに好ましくは９０％より高いキラル純度を有するとき、９９％より高くなり得る。最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度は、９９．６％以上、９９．７％以上、好ましくは９９．８％以上、およびさらに好ましくは９９．９％以上、さらに好ましくは９９．９５％以上、さらにいっそう好ましくは９９．９９％以上であり得る。最も好ましい実施形態において、前記最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度は、１００％であり得る。
【０２６２】
前記プロセスは、高温の有機溶媒にエナンチオマー的に濃縮された２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを溶解すること、約１．０５当量〜約２．０５当量の選択された塩を添加すること、その反応物を室温に冷却すること、冷却された反応物を室温で長期間攪拌すること、および式Ｉのエナンチオマー的に純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを回収することを含む場合がある。
【０２６３】
前記プロセスの実施形態において、前記選択された酸は、ｐ−トルエンスルホン酸（ｐ−ＴＳＡ）であり、前記有機溶媒は、エタノールである。前記プロセスのもう１つの実施形態において、前記高温は、約６５℃〜約８５℃であり得、前記冷却は、１時間につき約２５℃の速度で行われる。前記高温は、１２５℃より低い、好ましくは１００℃より低い、およびさらに好ましくは約７５℃より低い温度であってもよい。この反応に必要な時間は、反応物、溶媒系の素性、および選択される温度によって変わることがあり、当業者はそれを容易に認識することができる。前記プロセスのさらにもう１つの実施形態において、エナンチオマー純粋な２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収は、その反応物を約２５℃の温度に冷却すること、その反応物を少なくとも約２時間攪拌することを含む。前記回収は、その反応物を濾過して固体沈殿物を単離すること、その沈殿物をアルコールで洗浄すること、およびその沈殿物を真空下で乾燥させることをさらに含む場合がある。
【０２６４】
前記プロセスの様々な実施形態における有機溶媒としては、アセトニトリル、アセトン、エタノール、酢酸エチル、メチルｔ−ブチルエーテル、メチルエチルケトン、酢酸イソプロピルおよびイソプロピルアルコールを挙げることができるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、前記有機溶媒は、エタノールである。酸としては、ハロゲン酸、例えば、臭化水素酸、塩酸、フッ化水素酸およびヨウ化水素酸など；無機酸、例えば、硝酸、過塩素酸、硫酸およびリン酸など；有機酸、例えば、スルホン酸（メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸）、酢酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、粘液酸、パモ酸、パントテン酸、シュウ酸およびマレイン酸など；ならびにアミノ酸、例えば、アスパラギン酸またはグルタミン酸を挙げることができるが、これらに限定されない。前記酸は、一塩基酸または二塩基酸、例えば、二ハロゲン化水素酸、二硫酸、二リン酸または二有機酸であり得る。すべての場合、前記酸は、アキラル試薬として使用され、これは、本開示の生成物の特定の光学異性体との相互作用または該光学異性体の沈殿についての任意の予想されるまたは公知の優先性に基づいて選択されない。好ましい実施形態において、選択される酸は、ｐ−トルエンスルホン酸である。
【０２６５】
前記プロセスの実施形態において、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＲ（＋）エナンチオマーについての最終キラル純度は、その出発混合物が、Ｒ（＋）エナンチオマーについて少なくとも５５％の光学純度、好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも８０％の光学純度、好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも８５％光学的に純粋、さらに好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも９０％光学的に純粋、および最も好ましくはＲ（＋）エナンチオマーについて少なくとも９５％光学的に純粋である２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含有するとき、９９％より高くなり得る。２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のＳ（−）エナンチオマーについての最終キラル純度は、その出発混合物が、Ｓ（−）エナンチオマーについて少なくとも５５％光学的に純粋、好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも８０％光学的に純粋、好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも８５％光学的に純粋、さらに好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも９０％光学的に純粋、および最も好ましくはＳ（−）エナンチオマーについて少なくとも９５％光学的に純粋である２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを含有するとき、９９％より高くなり得る。最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のキラル純度は、好ましくは９９．６％以上、９９．７％以上、好ましくは９９．８％以上、および少なくとも９９．９％以上であり得る。さらに好ましい実施形態において、最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール塩のキラル純度は、１００％であり得る。
【０２６６】
本開示の実施形態である幾つかの条件のそれぞれを用いる精製例の結果を表８に列挙する。
【０２６７】
【表８】
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【０２６８】
ＲＰＰＸの調製品の化学およびキラル純度は、少なくともＨＰＬＣ、１３Ｃ−ＮＭＲ、１Ｈ−ＮＭＲおよびＦＴＩＲで証明することができる。好ましい実施形態では、エナンチオマー的に純粋な材料を生じさせる、上で説明した方法によって、ＲＰＰＸを合成することができる。あるいは、２００７に年３月１４日に出願された「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ  ａｎｄ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｒ（＋）  ａｎｄ  （Ｓ）−ｐｒａｍｉｐｅｘｏｌｅ」と題する米国特許同時係属仮出願第６０／８９４，８２９号および２００７年３月１４日に出願だれた「Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｉｃａｌｌｙ  Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ  Ｃｈｉｒａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」と題する米国特許仮出願第６０／８９４，８１４号（これらは、それら全体が参照により本明細書に取り込まれている）に開示されている精製スキームを用いて、ＲＰＰＸとＰＰＸの混合物からＲＰＰＸを精製することができる。
説明として、また、理論に拘束されることを望まないが、合成および精製プロセスのトリチュレーション段階におけるＲＰＰＸおよびＰＰＸの溶解度は、同じである場合がある。例として、９０グラムのＲ（＋）ジアミンおよび１０グラムのＳ（−）ジアミンを用いて合成プロセスを行い、その最終２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物の溶解度が、いずれかのエナンチオマーについて１０グラムである場合には、８０グラムのＲＰＰＸ生成物および０グラムのＰＰＸ生成物が沈殿するであろう（前記ジアミンからの１００％の化学転化率、および２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物になる間に分子量変化がないことを仮定）。すなわち、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのそれぞれのエナンチオマー１０グラムが、溶液になると予想することができる。これは、Ｒ（＋）エナンチオマーについて１００％のキラル純度を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物をもたらすであろう。前記合成プロセスについて反対の出発原料比（９０グラムのＳ（−）ジアミンと１０グラムのＲ（＋）ジアミン）は、９０ｇグラムのＰＰＸと１０グラムのＲＰＰＸとの反応生成物を生じさせ得る。この反応生成物混合物から、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの８０グラムのＳ（−）エナンチオマーおよび０グラムのＲ（＋）エナンチオマーが沈殿して、Ｓ（−）エナンチオマーについて１００％のキラル純度を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物をもたらすと予想されよう。この考えられる実験において、反応に用いられる容量が最終的な収量およびキラル純度に対して大きな潜在的影響を及ぼし得ることは想像できる。すなわち、容量が多すぎると、より多くの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールエナンチオマー生成物が溶液になるであろうから、収量は減少する（しかし、キラル純度は上昇する）であろうし、容量が少なすぎると、溶液になる２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールがより少ないであろうから、収量は増加する（しかし、キラル純度は減少する）であろう。
【０２６９】
本開示の方法を用いて獲得できる反応容量および光学純度の実際の限界をより良く規定するために、出発ジアミン材料についての様々なキラル純度比を試験した。表９に示すように、次の出発Ｒ（＋）およびＳ（−）ジアミン比：８０：２０、２０：８０、８５：１５、１５：８５、９０：１０、１０：９０、９５：５および５：９５を用いて、合成および精製プロセスを試験した。加えて、反応容量または反応後回収段階のいずれかを変えた３つの特定の反応条件を試験した。これらの試行は、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのエナンチオマーが、本明細書に開示する合成プロセスの様々な実施形態に利用される有機溶媒に等しく不溶性（または可溶性）であることを明示した。
【０２７０】
【表９】
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【０２７１】
表９のデータは、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの両方のエナンチオマーが、同じでなかったとしても類似した溶解度を有することを明示している。さらに、これらのデータは、この合成が、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのいずれのエナンチオマーにとっても等しく効率的であることを示している。これらのデータは、これらのエナンチオマーが、一方のエナンチオマーが他方の溶液中の濃度による影響を受けないようである点で、互いに独立して挙動することも明示している。例えば、条件Ｃを用いて行った様々な合成反応は、すべて、出発原料の主ジアミンエナンチオマーの百分率に依存せず、約５０％の化学収量を有する。その合成反応に使用した有機溶媒の容量を増加させると、化学的収量は減少されるが、キラル収量は増加される。これは条件ＣおよびＤで行った反応の比較によって明白であり、条件ＣおよびＤでは、８５：１５のＲ（＋）：Ｓ（−）ジアミンが、その反応に１０容量の有機溶媒が使われたときにはＲ（＋）エナンチオマーについて８６．８％のキラル純度、およびその反応に１８容量の有機溶媒が使われたときにはＲ（＋）エナンチオマーについて９９．８％のキラル純度を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールを生成させた。使用する有機溶媒の用量が大きいほど、反応における化学収量が減少されたことにも留意すること（条件Ｃでの収量４３％、および条件Ｄでの収量３６％）。
【０２７２】
表９において、条件Ｅは、回収段階にＭＴＢＥでの希釈が組み込まれていないことを除き、条件Ｃと同じである。ＭＴＢＥは、合成反応からの２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの回収率（収量）を増加させることが観察されるが、総合的キラル純度を減少させ得る。８５：１５のＲ（＋）：Ｓ（−）ジアミン比で行った試行についての結果の比較がこの証拠となる。当該試行では、反応がＭＴＢＥ有機溶媒を含んでいたときにはＲ（＋）について８６．８％のキラル純度、および反応がＭＴＢＥ有機溶媒を含まなかったときにはＲ（＋）エナンチオマーについて９９．９％のキラル純度を有する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾール生成物を生成させた。回収段階にＭＴＢＥ希釈を含めないことによって化学収量は減少された；条件Ｅにおける収量３９％に対して条件Ｃにおける収量４３％。
【０２７３】
上の方法のいずれかによって調製したキラル的に純粋なＲＰＰＸをＲＰＰＸの薬学的に許容可能な塩に転化させることができる。例えば、ＲＰＰＸ二塩酸塩は、その高い水溶性のため、好ましい製薬学的塩である。ＲＰＰＸ二塩酸塩は、ＲＰＰＸ、またはＲＰＰＸ塩、を低温でアルコールなどの有機溶媒中の濃ＨＣｌと反応させることを含む一段法で、ＲＰＰＸの他の塩から調製することができる。一部の実施形態において、前記低温は、約０℃〜約５℃の温度である。メチルｔ−ブチルエーテルなどの有機溶媒を添加してもよいし、反応物をさらなる時間攪拌してもよい。そのＲＰＰＸ二塩酸塩生成物を濾過によってその反応混合物から回収し、アルコールで洗浄し、真空乾燥させてもよい。
【０２７４】
ＲＰＰＸまたはその薬学的に許容可能な塩の製造および精製のための本明細書に開示する方法のそれぞれを、工業規模の量および収量をもたらすように規模を変えて、高い化学およびキラル純度を有する生成物を供給することができる。一部の実施形態において、前記エナンチオマー的に純粋なＲＰＰＸは、大規模な製薬用途の必要に見合うように求められることがあれば、大きなバッチ量で製造することができる。
【０２７５】
以下の非限定的実施例を参照して、本発明の様々な態様を例証する。
【０２７６】
実施例
【０２７７】
実施例１    ２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーについてのドーパミン受容体親和性の測定。
【０２７８】
２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＳ（−）エナンチオマーは、歴史的にＤ２（ＳアイソフォームとＬアイソフォームの両方）、Ｄ３およびＤ４受容体に対する高親和性ドーパミン受容体リガンドとして特製付けされているが、Ｄ３受容体サブタイプに対して最も高い親和性が見られる。機関紙刊行物からのＰＰＸおよびＲＰＰＸのドーパミン受容体リガンド親和性は、表にされている（データを表１０に複写する）。それぞれの試験または実験を行った条件はわずかに異なり、また、異なる放射性リガンドを使用したが、データは、様々なドーパミン受容体に対して同等の親和性を示している。本発明者らが２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＳ（−）およびＲ（＋）エナンチオマーのドーパミン受容体親和性に関して行った試験も表１０に示す。これらのデータは、すべてのドーパミン受容体に対する２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの２つのエナンチオマーの親和性の予想外に大きな差を明示している。表１０は、文献から得られるようなＤ２受容体親和性について予想される１０−２０倍の結合親和性差、およびＤ３受容体親和性についての５０倍の結合親和性差ではなく、本発明者らが見出した値のほうが、概して１０倍高かった（それぞれ、２９０倍および６４９倍）。
【０２７９】
【表１０】
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【０２８０】
ＲＰＰＸおよびＰＰＸは、製造業者ＡＭＲＩによって本発明者らの関係研究パートナーＣｅｒｅｐに乾燥粉末として供給されたものである。ＲＰＰＸおよびＰＰＸの溶液は、ＤＭＳＯ中の保存溶液から調製した。ＲＰＰＸまたはＰＰＸの８つの濃度（０．０１ｎＭ、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ、１００ｎＭ、１ｍＭ、１０ｍＭおよび１００ｍＭ）を用いて標準対照放射性標識ドーパミンアゴニストを置換した。選択したヒトクローン化ドーパミン受容体（Ｄ２Ｓ、Ｄ３）を発現する細胞系列において、これらの濃度を試験した。文献中の以前の研究および本発明者らのデータは、Ｄ１およびＤ５ドーパミン受容体との有意な相互作用を明示しなかった。ＲＰＰＸまたはＰＰＸとそれぞれの受容体の相互作用についての結果群を表１０にＩＣ５０として表示する。
これらのデータは、これらの受容体に関するＲＰＰＸのＩＣ５０値が、ＰＰＸについてのＩＣ５０値のおよそ２９０〜６４９倍であることを示している。さらに、これらのデータは、少なくともキラル純度が検出限界（ＬＯＤ  ０．０５％）を超えたとき（９９．９５％より高いキラル純度）、Ｄ２受容体に関するＲＰＰＸについてのＩＣ５０値のＰＰＸについてのＩＣ５０値に対する比率が、文献によって提案されている比より約１４〜３２倍大きいことを示唆している。類似して、これらのデータは、少なくともキラル純度が検出限界を超えたとき（９９．９５％より高いキラル純度）、Ｄ３受容体に関するＲＰＰＸについてのＩＣ５０値のＰＰＸについてのＩＣ５０値に対する比率が、文献によって提案されている比よりおよそ１３倍大きいことを示唆している。これらのデータは、ドーパミン受容体親和性が、Ｓ（−）エナンチオマーの用量許容度を制限する主寄与因子である場合には、Ｒ（＋）エナンチオマーの純粋な調製品は、Ｓ（−）エナンチオマーのＭＴＤおよび／またはＮＯＡＥＬより少なくとも２９０倍多い最大耐用量（ＭＴＤ）および／または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）用量を有するはずであることも示唆している。従って、０．５％以下ほどもの低いレベルのＳ（−）エナンチオマーによる本発明のＲＰＰＸ組成物の小さな汚染でさえ、観察されるＭＴＤおよびＮＯＥＬに影響を及ぼし得る。
【０２８１】
実施例２    イヌにおけるＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーの１００％純粋なＩＲ調製品ならび混合物（Ｒ  ９９．５％／Ｓ  ０．５％）についてのＭＴＤおよびＮＯＡＥＬを決定するためのインビボ試験。ＲＰＰＸの形態は、ＲＰＰＸ二塩酸塩一水和物であった。
【０２８２】
Ｒ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーについての受容体結合親和性の大きな実測差が、それら２つのエナンチオマーの実測細大耐用量（ＭＴＤ）および／または無毒性量（ＮＯＡＥＬ）の大きな実測差につながるという仮説を検証するために、ビーグル犬での以下のインビボ試験を企てた。高精製化合物として調製したそれぞれのエナンチオマーのＩＲ調製品（（分析検出可能限界の範囲内で）１００％純粋な調製品）、または０．５％のＳ（−）エナンチオマーによって汚染されているＲ（＋）エナンチオマーの調製品を犬に投与した。
【０２８３】
非ナイーブ雄ビーグル犬４匹の３群をこの試験では使用した。高精製化合物として調製したＲ（＋）もしくはＳ（−）エナンチオマーのいずれか、または２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールの０．５％のＳ（−）エナンチオマーによって汚染されているＲ（＋）エナンチオマーの調製品の様々な用量をそれぞれの群に投与した。強制栄養法によって用量を経口投与し、投与後、臨床観察値を継続的に取った：最初の４時間は１時間ごと、その後、投与間または投与後の間の期間に１日２回のケージ側面から観察。臨床徴候、死亡率、損傷、ならびに食餌および水利用率の観察を行った。投与前２４時間、犬を絶食させた。それぞれの群の犬を１つだけの薬物または組み合わせ暴露した。それぞれの用量を１回だけ投与し、４日の回復期間後に後続の用量を投与した。データを表１１にまとめる。
【０２８４】
非ナイーブ犬に投与したとき、Ｒ（＋）エナンチオマーについて２５ｍｇ／ｋｇの投与レベルでＮＯＡＥＬが確認され、一方、７５ｍｇ／ｋｇの投与レベルを非ナイーブ犬におけるＭＴＤと見なすことができる。Ｓ（−）エナンチオマーの場合、０．００１２５ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬおよび０．００７５ｍｇ／ｋｇのＭＴＤを非ナイーブ犬において見出した。２つのエナンチオマーの混合物（９９．５％  ＲＰＰＸおよび０．５％  ＰＰＸ）を含有する組成物の場合、ＮＯＡＥＬは、Ｓ（−）エナンチオマーの００１２５ｍｇ／ｋｇの用量に対応する０．２５ｍｇ／ｋｇであると判明し、一方、ＭＴＤは、Ｓ（−）エナンチオマーの０．００７５ｍｇ／ｋｇの用量に対応する１．５ｍｇ／ｋｇである。これらのデータは、非ナイーブ犬において２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＲ（＋）エナンチオマーについてのＮＯＡＥＬが、Ｓ（−）エナンチオマーについてのものよりおよそ２０，０００倍大きく、一方、ＭＴＤは、約１０，０００倍多いことを示している。
【０２８５】
【表１１】
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【０２８６】
表１１に示したデータは、確認された受容体親和性（表１０参照）が、２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＲ（＋）およびＳ（−）エナンチオマーについてのＭＴＤおよびＮＯＡＥＬの実測差に直接的に寄与することを示している。これらのデータは、ＰＰＸの有害副作用を避けるために、本発明の組成物の実施形態におけるプラミペキソールのＲ（＋）エナンチオマーについてのキラル純度（表５および６参照）が、最終総用量に依存して、９９．９％を超える必要があり得ることも示している。
さらに、表１１のデータは、併用組成物（９９．５％ＲＰＰＸおよび０．５％ＰＰＸ）についてのＮＯＡＥＬおよびＭＴＤをその組成物中のＳ（−）エナンチオマーの用量によって直接決めることができることを明示している。従って、ＰＰＸによるＲＰＰＸの組成物の小さな（わずかな百分率）汚染が、その組成物のＭＴＤおよびＮＯＥＬを減少させ得る。例えば、この実験において、プラミペキソールのＭＴＤは、Ｒ（＋）エナンチオマーについての７５ｍｇ／ｋｇから混合組成物の１．５ｍｇ／ｋｇの総用量に減少され（５０分の１）、ＮＯＡＥＬは、２５ｍｇ／ｋｇから０．２５ｍｇ／ｋｇにそれぞれ減少された（１００分の１）。ＭＴＤおよびＮＯＡＥＬにおけるこのシフトは、その混合物中の２−アミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−６−（プロピルアミノ）ベンゾチアゾールのＳ（−）エナンチオマーの用量によって予測できるので、任意の未知混合物についてのシフトを、ＰＰＸについてのＭＴＤおよびＮＯＡＥＬを基準にしたＰＰＸによるＲＰＰＸの汚染率に基づいて計算することができる。これは、ＰＰＸでのＲＰＰＸ投与溶液の一切の汚染が、用量許容度のこれらの指標に対して無視できない影響を及ぼすであろうことを示している。
【０２８７】
実施例３．１−ラットおよびミニブタにおける毒性試験および健常成人ボランティアにおける第Ｉ相試験。ラットおよびミニブタにおいてＲＰＰＸの２週間および３ヶ月毒性試験を終えた。ラットについては２週間で１５０ｍｇ／ｋｇおよび３ヶ月で１００ｍｇ／ｋｇ、ならびにミニブタについては２週間で７５ｍｇ／ｋｇおよび３ヶ月で５０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ投与レベルが確認された。健常成人ボランティアの第Ｉ相試験は、ＲＰＰＸが、４と１／２日間に１日あたりの単回用量を３００ｍｇまでおよび多回用量を２００ｍｇまで上昇した場合、安全であり、十分に許容されることを明示した。Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）ラベルには、０．１２５ｍｇの開始用量および４．５ｍｇの最大総日用量が明記されている。従って、これらの第Ｉ相データは、（１）Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）開始用量より少なくとも２４００倍高い開始用量で、および（２）Ｍｉｒａｐｅｘ（登録商標）の最高推奨用量より少なくとも４４倍高い定常状態用量で、ＲＰＰＸを安全に投与できることを明示している。このＲＰＰＸの形態は、ＲＰＰＸ二塩酸塩一水和物であった。
前記臨床試験および毒性試験の予備的結果を論じる。ラット、ミニブタおよびヒトにおける定常状態での暴露は、試験したすべての用量にわたって線形である。３ヶ月の投与後、ラットにおける現無毒性量（ＮＯＡＥＬ）を１００ｍｇ／ｋｇであると判定し；ミニブタにおける現ＮＯＡＥＬを５０ｍｇ／ｋｇであると判定した。１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量でのラットにおける平均定常状態ＡＵＣは、雄および雌についてそれぞれ６１，２９９および６１，４８４時＊ｎｇ／ｍＬであり、ミニブタについては５０ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬで、雄および雌についてそれぞれ９１，８１２および１３１，７３１時＊ｎｇ／ｍＬであった。１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈの用量（２００ｍｇの総日用量）でのヒトにおける平均定常状態ＡＵＣは、２，５７４時＊ｎｇ／ｍＬであった。この薬物は、３００ｍｇまでの単回投与量および１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈまでの多回投与量で健常成人被験者において安全であり、十分に許容され、臨床的に有意な有害事象がなかった。２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈの日用量を伴う計画ヒト暴露は、１３週間の投与後、雄ミニブタではＮＯＡＥＬで見られる暴露より１３倍を超えて低く、雄および雌ラットではＮＯＡＥＬで見られる暴露よりおよそ９倍低いと予想される。
【０２８８】
３．２−臨床試験。健常な成人ボランティアにおいて、４と１／２間、５０、１５０および３００ｍｇの単回ＩＲ日用量ならびに５０および１００ｍｇの１日２回のＩＲ用量で、ＲＰＰＸを試験した。この薬物は、両方の試験において安全であり、十分に許容され、いずれの試験においても、重篤有害事象、有害事象に起因する中止、ならびに用量に関連したおよび臨床的に重大な有害事象は無かった。最も多い有害事象は、浮遊性めまいおよび頭痛であったが、これらのすべてが軽度から中等度の重症度であり、介入なしに解消された。
【０２８９】
３．２．１  −  ＲＰＰＸの（盲検）安全性および薬物動態の結果の概要（単回用量上昇試験）。８人の被験者の３つの逐次パネルそれぞれが、５０、１５０および３００ｍｇの上昇するＩＲ投与レベルでＲＰＰＸの単回用量（６人の被験者）またはプラシーボの単回用量（２人の被験者）を受けた。安全性観察事項は、生命徴候、身体検査、臨床検査、ＥＣＧ、および有害事象の報告を含んだ。血液および尿サンプルを投与前および投与後７２時間、回収して、薬物動態を評定した。２４人すべての被験者がこの試験を計画通りに完了した。重篤有害事象は無かった；全被験者の４６％が、少なくとも１つの非重篤有害事象（ＡＥ）を報告した。大部分のＡＥは軽度であり；最も多いＡＥは、被験者の２１％における軽度の浮遊性めまいであった。いずれの投与レベルでも臨床的に有意な安全性観察事項はなかった。
【０２９０】
薬物動態データは、ＲＰＰＸが急速に吸収され、５０、１５０および３００ｍｇ用量群について投与後約２時間の時点でそれぞれ１２５、３６０および７８１ｎｇ／ｍＬの平均最大濃度に達したことを示した（下の図１および表１２参照）。平均暴露（ＡＵＣ０−∞）は、５０、１５０および３００ｍｇ用量群についてそれぞれ１２５４、３８１５および８６２３時＊ｎｇ／ｍＬであった。ＣｍａｘとＡＵＣの両方が、試験した投与レベルすべてにわたって用量に比例して増加した。不変薬物の尿中排泄が、投与レベルすべてにわたって薬物除去のおよそ７０％を占めた。平均Ｔ１／２は、６−７時間であり、用量に依存しなかった。高脂肪／高カロリー朝食後の単回１５０ｍｇ投与後の平均血漿中濃度（図２）および平均薬物動態パラメータ（表１２）と、絶食条件下での１５０ｍｇ投与後のものの比較によって、ＲＰＰＸの吸収および除去に対して食餌の影響が本質的に無いことが立証される。
この試験の結果は、５０、１５０および３００ｍｇのＲＰＰＸの単回ＩＲ経口用量が安全であり、十分に許容されることを明示している。この薬物は、経口で生物学的に利用可能であり、薬物動態は、線形である。吸収および除去は、高脂肪／高カロリー食による影響を受けない。
【０２９１】
【表１２】
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【０２９２】
３．２．２−ＲＰＰＸの（盲検）安全性および薬物動態の結果の概要（多回用量上昇試験）。この試験は、進行中であり、治療割り当てに関して未だ開鍵されておらず、臨床観察事項および薬物動態データのみを最初の２つのパネルに利用できる。今日までに、８人の被験者の２つの逐次パネルが、ＩＲ  ＲＰＰＸ（６人の被験者）またはプラシーボ（２人の被験者）の多回用量を受けるために登録した。第一のパネルに５０ｍｇの単回ＩＲ用量を投与し、４８時間後、５０ｍｇ  Ｑ１２時間での４と１／２日の多回ＩＲ投与（１日２回）を続けた。第二のパネルには１００ｍｇの単回ＩＲ用量を投与し、４８時間後、１００ｍｇ  Ｑ１２時間での４と１／２日の多回ＩＲ投与（１日２回）を続けた。安全性観察事項は、生命徴候、身体検査、臨床検査、ＥＣＧ、および有害事象の報告を含んだ。第一日の投与前および投与後４８時間、逐次的に血液サンプルを採取して、単回用量薬物動態を評定した。第５、６および７日の投与前に血液サンプルを採取して、定常状態を達成したことを確認し、第７日の投与後７２時間にわたって逐次的に血液サンプルを採取して、ＲＰＰＸの定常状態薬物動態を評定した。尿サンプルを第７日の投与後１２時間採取して、尿中排泄を評定した。
【０２９３】
今日まで登録した１６人すべての被験者が計画通りこの試験を完了した。この試験中に、死亡、重篤有害事象の報告、および有害事象のための中止は無かった。両方の投与レベルが十分に許容された。コホート１では、２人の被験者によって報告された中等度頭痛を除き、すべての有害事象の強度は軽度であった。コホート２では、１人の被験者で報告された中等度「背部硬直」および中等度血管迷走神経反応を除き、すべての有害事象の強度は軽度であった。コホート１（５０ｍｇコホート）において投与した８人の被験者のうちの１人およびコホート２（１００ｍｇコホート）において投与した８人の被験者のうちの２人について、（血圧の変化を伴わない）起立時心拍数に関する無症状性で軽度の増加が治験責任医師により報告された。いずれの投与レベルでも臨床的に有意な安全性観察事項は無かった。
【０２９４】
薬物動態データを表１３および図３に示す。５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈを受けた被験者の場合、第１日から第７日までにＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−１２）がそれぞれ３７％および４０％増加したが、Ｔｍａｘは本質的に変わらなかった。５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈ用量群についての第７日における平均暴露ＡＵＣ（０−１２）は、１４４９時＊ｎｇ／ｍＬであった。１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈを受けた被験者については、第１日から第７日までにＣｍａｘおよびＡＵＣ（０−１２）がそれぞれ２４％および３８％増加したが、Ｔｍａｘは本質的に変わらなかった。１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈ用量群についての第７日における平均暴露ＡＵＣ（０−１２）は、２４６５時＊ｎｇ／ｍＬであった。この試験の結果は、１日２回投与される５０および１００ｍｇのＲＰＰＸの多回経口用量が、安全であり、十分に許容されることを明示している。この薬物は、経口で生物学的に利用可能であり、薬物動態は定常状態で線形であり、有意な蓄積はない。
【０２９５】
【表１３】
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【０２９６】
３．３−毒性試験。ラットにおける２週間反復投与毒性試験において、動物は、１４日間、ＲＰＰＸの５０、１５０および５００ｍｇ／ｋｇのＩＲ用量を受けた。ＲＰＰＸは、５００ｍｇ／ｋｇの高用量で死亡の原因となり、最終的に犠牲にするまで生き残った動物では両方の性別に関して体重増加量および摂食量の統計学的に有意な変化が観察された。いずれの用量でも病理組織学的試験によりターゲット器官毒性は確認されなかった。ラットにおけるこの２週間試験についてのＮＯＡＥＬは、１５０ｍｇ／ｋｇであると判定した。この試験後、３ヶ月および６ヶ月の反復投与毒性試験を３０、１００および３００ｍｇ／ｋｇの用量で終えた。３ヶ月試験の結果は、病理組織学的試験により最高用量（３００ｍｇ／ｋｇ）では多少のターゲット器官毒性を含み、高用量ラットでのおよそ２分間続く数回の痙攣発生を除き、試験品に関連した死は無く、有意な臨床観察事項も無かった。動物の健康状態は、これらの痙攣による別様の有害作用を受けるようは見えなかった。試験品に関連した顕微鏡的変化が、肝臓（総ビリルビン増加に相関する最小グレードの胆汁うっ滞）、回腸小腸（最小グレードの石灰化）、および胸腺（対照と比較して低い胸腺重量群と相関する最小グレードのリンパ系枯渇）において観察された。ラットにおける３ヶ月試験についてのＮＯＡＥＬは、１００ｍｇ／ｋｇであると考えられる。１００ｍｇ／ｋｇのＮＯＡＥＬ用量での第１３週における全身暴露（ＡＵＣ０−最後）は、雄において６１，２９９時＊ｎｇ／ｍＬおよび雌において６１，４８４時＊ｎｇ／ｍＬであった。６ヶ月毒性試験の生存期を最近終え、病理組織学的試験中である。いずれの投与レベルでも１３週での犠牲と２６週での犠牲の間に死亡は無かった。
【０２９７】
ミニブタにおける２週間反復投与毒性試験において、動物は、１４日間、ＲＰＰＸの７．５、２５および７５ｍｇ／ｋｇのＩＲ用量を受けた。いずれの用量でも病理組織学的試験によりターゲット器官毒性は確認されなかった。臨床観察事項は、唾液分泌過多、活動減少、嘔吐および食欲不振を含み、嘔吐の発生率は、雄より雌において、および主として７５ｍｇ／ｋｇ群において高かった。７５ｍｇ／ｋｇでの嘔吐の発生（７５ｍｇ／ｋｇで投与した８匹の動物のうちの５匹において少なくとも１回のエピソード）は、この用量が、ミニブタにおける慢性投与についてのＲＰＰＸに対する許容度の限界に近いことを示唆していた。試験品に関連した毒性変化が高用量で観察されなかったので、この２週間試験についてのＮＯＡＥＬは、７５ｍｇ／ｋｇ以上であると考えられた。この試験に基づき、ミニブタにおけるＲＰＰＸの３ヶ月、６ヶ月および９ヶ月反復投与試験を７．５、２５および７５ｍｇ／ｋｇの投与レベルで開始した。第２ヶ月において、７５ｍｇ／ｋｇレベルでの死亡率のため、投与レベルを７．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇに減少させた。７．５、２５および５０ｍｇ／ｋｇ投薬レベルでの３ヶ月および６ヶ月反復投与試験を終え、９ヶ月反復投与試験は進行中である。３ヶ月の暴露後に動物を犠牲にした後、病理組織学的試験により、いずれの投与レベルにおいてもターゲット器官毒性は確認されなかった。ミニブタにおける３ヶ月試験についてのＮＯＡＥＬは、５０ｍｇ／ｋｇであると考えられる。５０ｍｇ／ｋｇ／日のＮＯＡＥＬ用量での第１３週における全身暴露（ＡＵＣ０−２４）は、雄において９１，８１２時＊ｎｇ／ｍＬであり、雌において１３１，７３１時＊ｎｇ／ｍＬであった。ミニブタにおける６ヶ月毒性試験の生存相を最近終え、病理組織学的試験中である。１３週での犠牲と２６週での犠牲の間にいずれの投与レベルにおいても試験品に起因する死亡または有意な臨床観察事項は無かった。ミニブタにおいて進行中の９ヶ月毒性試験は、現在、第７ヶ月を過ぎたところであり、試験品に起因する死または有意な臨床観察事項はいずれの投与レベルにおいても発生していない。
【０２９８】
３．４．ヒトへの投薬。ＡＬＳの治療薬としてのＲＰＰＸの開発は、ヒトでの試験からの許容性もしくは安全性データからまたは動物毒性試験の結果から得られた、最大耐用量戦略に基づく。今日までに、ヒトにおいて用量制限許容度観察事項は無い。従って、ヒトにおける投薬を進めるために、ラットおよびミニブタにおいて毒性が観察された暴露を綿密に試験する必要がある。今日までの得られた薬物動態データは、ヒトにおける薬物動態が、より高い用量では用量に比例し続けるであろうこと、および蓄積率が一定であろうことを示唆している。ラットおよびミニブタにおける３ヶ月毒性試験からの安全性および毒物動態の結果は、ラットでは１００ｍｇ／ｋｇおよびミニブタでは５０ｍｇ／ｋｇまでの慢性投薬に有害作用がないことを示している。従って、ミニブタについてのＮＯＡＥＬとヒト暴露計画の間のＲＰＰＸ暴露の安全限度の分析よって、ヒトにおいて少なくとも５００ｍｇまでの総日用量の進行が裏づけられる。２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈとして投与される５００ｍｇの総日用量でのＲＰＰＸの計画定常状態暴露は、約７，０００時＊ｎｇ／ｍＬであり、これは、１３週間の投与後、雄ミニブタにおいてＮＯＡＥＬで見られる暴露より１３倍を超えて低く、雄および雌ラットにおいてＮＯＡＥＬで見られる暴露よりおよそ９倍低い。
【０２９９】
図４および５は、ヒトと比較した、ラットおよびミニブタそれぞれについての暴露対用量のプロットである。それぞれのグラフは、２週間評価と１３週間評価の両方においてそれぞれの種に投与したすべての投与レベルでの、ＡＵＣ（時＊ｎｇ／ｍＬ）によって表される暴露と体表面積（ｍｇ／ｍ２）によって表される用量との関係を表示するものである。エラーバーを伴う個々のデータ点は、平均±ＳＤである。両方のチャートの底部の断続水平線は、２５０ｍｇ  Ｑ１２Ｈでのヒトにおける外挿定常状態ＡＵＣ（７，０００＊ｎｇ／ｍＬ）を示す。表１７Ａおよび表１７Ｂは、２つの第Ｉ相試験において得られたすべてのヒト薬物動態推定値の統合概要である。
【０３００】
【表１７Ａ】
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【０３０１】
【表１７Ｂ】
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【０３０２】
ラット、ミニブタおよびヒトにおける定常状態での暴露は、試験したすべての用量にわたって線形である。投与の３ヵ月後、ラットにおけるＮＯＡＥＬを１００ｍｇ／ｋｇであると判定し；およびミニブタにおけるＮＯＡＥＬを５０ｍｇ／ｋｇであると判定した。ＮＯＡＥＬでのラットにおける平均ＡＵＣは、雌および雄それぞれについて６１，２９９および６１，４８４時＊ｎｇ／ｍＬであり、ならびにミニブタの場合は雄および雌それぞれについて９１，８１２および１３１，７３１時＊ｎｇ／ｍＬであった。１００ｍｇ  Ｑ１２Ｈの用量（２００ｍｇの総日用量）で定常状態でのヒトにおける平均ＡＵＣは、２，５７４時＊ｎｇ／ｍＬであった。
【０３０３】
実施例４−ＲＰＰＸを有するカプセルの作製。ＲＰＰＸ二塩酸塩一水和物を賦形剤なしでハードゼラチンカプセルに充填する。この薬品に使用したカプセルは、Ｈａｗｋｉｎｓ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｇｒｏｕｐからの＃００青色不透明ゼラチンカプセルである。５０および５００ｍｇの用量強度を製造する。対応するプラシーボカプセルには微結晶性セルロースを充填する。個々の空カプセルを計量し、その重量（Ｗｅ）を記録することによってカプセルの準備を整える。活性薬物の具体的な量を個々に計量し、Ｔｏｒｐａｃ（登録商標）充填用漏斗を使用してそれらをカプセルの下半分に手で充填する。１．０６３８の純度調整係数を用いて、その塩形態中の水の重量（一水和物）について調整する。すなわち、５０ｍｇ用量は、５０×１．０６３８  ＝  ５３．１６ｍｇの目標充填物を有さなければならない。充填されたカプセル下半分と、カプセル上半分を連結させる。その後、それらの充填されたカプセルを計量し、その重量（Ｗｆ）を記録する。そのカプセル中の薬物の算出重量（Ｗｆ−Ｗｅ）を記録する。この算出重量が、呼び重量の＋／−５％以内である場合には、そのカプセルを清浄にし、磨き、容器に入れてその容器に適切なラベルを貼る。その算出重量が規定範囲外である場合、そのカプセルを廃棄する。カプセルあたりの遊離塩基重量（充填物重量を掛けたカプセル内容物のｍｇあたりの遊離塩基重量）は、算出されたラベル記載事項の９０％〜１００％である。全不純物は、≦２％である。その外観は、白色からオフホワイトの粉末が入っている青色カプセルである。
【０３０４】
実施例４Ｂ−ＲＰＰＸを有する錠剤の作製。１２５ｍｇの用量強度を有するカプセルを表１７に示す組成で作成する。カプセルは、一般に、６０〜７４ｏＦおよび３０〜６０％の相対湿度の条件下で作製する。微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドン、ステアリン酸マグネシウムおよびＲＰＰＸ（磨砕したもの）を、表１４の縦列「量／バッチ」に示されている量で量り取る。その後、微結晶性セルロース、マンニトール、クロスポビドンおよびＲＰＰＸを＃２０メッシュのステンレス鋼スクリーンによって手で選別し、４クォートシェルを有するＭａｘｉｂｌｅｎｄ  Ｖ型ブレンダーに移す。その後、そのＭａｘｉｂｌｅｎｄ  Ｖ型ブレンダーを使用して、１０分間、それらの材料を混合する。その後、３０メッシュのステンレス鋼ハンドスクリーンを使用してステアリン酸マグネシウムを 選別し、前記ブレンダーに移す。その後、それらの粉末を５分間混合する。その後、ラベルを貼った二重ＰＥ裏張りドラムにその最終ブレンドを移し、総重量、風袋重量および正味重量を記録する。
３／８"円形、標準、凹形成形型および重力送り枠（ｇｒａｖｉｔｙ  ｆｅｅｄ  ｆｒａｍｅ）の５つのステーションを有するＭｉｎｉｐｒｅｓｓ  ＩＩ  Ｂを使用して、錠剤を作製する。前記最終ブレンドをそのホッパーに入れ、表１５の明細に従って打錠機機構を実行する。
【０３０５】
【表１４】
2010521493.tif 000025
【０３０６】
【表１５】
2010521493.tif 000026
【０３０７】
実施例５−ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩の作製：条件Ａ：すべての試薬は、ＣＮＨ  ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｆｉｓｈｅｒ、Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｇ．Ｊ．  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ、Ｐｕｒｉｔａｎ、ＴＣＩおよびＳｐｅｃｔｒｕｍから購入し、供給されたまま使用した。プロトン核磁気共鳴スペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ  ＡＣ  ３００スペクトロメーターを用いて３００ＭＨｚで得た。キラル純度のためのＨＰＬＣ分析は、ヘプタン／エタノール／ジエチルアミン（８０：２０：２  ｖ／ｖ／ｖ）の移動相を使用して３０℃でＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＩＡカラム（５μＭ、２５０×４．６ｍｍ）を用いて行った。化学純度のためのＨＰＬＣ分析は、２つの移動相：Ａ  −  水中０．５％のＴＦＡ；およびＢ  −  メタノール中０．５％のＴＦＡを使用して３０℃でＳｕｎｆｉｒｅ（登録商標）カラム（３．５μＭ、１５０×４．６ｍｍ）を用いて行った。５％Ｂ〜８０％Ｂの勾配を用いて、ジアミンピークとプラミペキソールピークを分離した。２６５ｎｍの検出波長を両方のＨＰＬＣ分析に用いた。
実施例５−１４において詳述するプロセスのそれぞれは、実施例１５−１７に示すように、工業製造プロセス用に規模を変えることもできる。化学およびキラル収量が合成の規模に依存しないことを立証するために、実験室規模と工業製造規模の両方で一定の実施例を詳述する。
【０３０８】
２．０リットル３つ口フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン形連結管、還流冷却器および５００ｍＬ添加漏斗を装備した。そのフラスコに、４５グラムのＲ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて７５０ｍＬのｎ−プロパノールを充填した。継続的に攪拌しながら、その混合物を１５分かけて９５℃の温度に加熱して、透明溶液を生成した。添加漏斗に、２５０ｍＬのｎ−プロパノール中の７４グラムのトシル酸プロピルおよび６０ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの溶液を充填した。継続的に攪拌しながら４時間かけてこの溶液をその２．０リットルフラスコに１滴ずつ添加した。攪拌しながらさらに８時間、９５℃で反応を続け、その後、その溶液を室温にし、さらに４時間、攪拌を継続した。
【０３０９】
沈殿した材料を濾過によって回収し、３回、各回１００ｍＬの試薬グレードのアルコールを使用して、洗浄した。アルコール洗浄された沈殿ケークを１００ｍＬのヘプタンで洗浄し、高真空下で２時間乾燥させた。その乾燥生成物の最終重量は、５３．２グラムであり、これは収率５２．２％に相当した。ＨＰＬＣを用いて、Ｒ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ＲＰＰＸ）の化学純度を９８．２％、そのキラル純度を９９．５％より高いと判定した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを用いて、その構造を確認した。
【０３１０】
実施例６  −  ラセミプラミペキソールｐ−ＴＳＡ塩の調製：条件Ａ： ２５０ｍＬの３つ口フラスコに、マグネティックスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン形連結管、還流冷却器および１００ｍＬ添加漏斗を装備した。そのフラスコに、５グラムのラセミ２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール、続いて８０ｍＬのｎ−プロパノールを充填した。継続的に攪拌しながら、その混合物を１５分かけて９５℃の温度に加熱して、透明溶液を生成した。添加漏斗に、２８ｍＬのｎ−プロパノール中の１０．１２グラムのトシル酸プロピルおよび８．２ｍＬのジイソプロピルエチルアミンの溶液を充填した。継続的に攪拌しながら２時間かけてこの溶液をその２５０ｍＬフラスコに１滴ずつ添加した。攪拌しながらさらに６時間、９５℃で反応を続け、その後、その溶液を室温にし、さらに６時間、攪拌を継続した。
沈殿した材料を濾過によって回収し、２回、各回２５ｍＬの試薬グレードのアルコールを使用して、洗浄した。アルコール洗浄された沈殿ケークを２５ｍＬのヘプタンで洗浄し、高真空下で１時間乾燥させた。その乾燥生成物の最終重量は、５．１２グラムであり、これは収率４５％に相当した。ＨＰＬＣを用いて、ラセミ２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ラセミプラミペキソール）の化学純度を９７．１％と判定し、そのキラル純度は、Ｒ（＋）とＰＰＸの１：１混合物を示した。１Ｈ  ＮＭＲを用いて、その構造を確認した。
【０３１１】
実施例７  −  ＲＰＰＸｐ−ＴＳＡ塩の調製：条件Ｃ：１２リットル３つ口フラスコに、オーバーヘッドスターラー、温度プローブ、加熱マントル、クライゼン形連結管、冷却器および５００ｍＬ添加漏斗を装備した。そのフラスコに、２５０グラムのＲ（＋）−２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（Ｒ（＋）ジアミン）、続いて２Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を充填した。継続的に攪拌しながら、その混合物を６５℃の温度に加熱した。添加漏斗に、５００ｍＬ  ＤＭＦ中の３８６．６グラムのトシル酸プロピル（１．２５モル当量）および３２２ｍＬのジイソプロピルエチルアミン（１．２５モル当量）の溶液を充填した。２．０時間かけてこの溶液をその１２リットルフラスコに添加した。ＨＰＬＣでの分析によって反応をモニターした。
【０３１２】
その反応を６５℃でさらに５時間継続させ、その後、その溶液を徐々に室温に冷却し、一晩攪拌した。その溶液を２ＬのＭＴＢＥで希釈し、さらに０．５時間攪拌した。沈殿した材料を濾過によって回収し、５００ｍＬのＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ５００ｍＬの試薬アルコールで３回洗浄した。洗浄された沈殿ケークを高真空下で乾燥させた。
【０３１３】
その乾燥生成物の最終重量は、３１７．６グラムであり、これは、収率５６％に相当した。ＨＰＬＣを用いて、Ｒ（＋）２，６−ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ＰＰＸ）の化学純度を９８．４％と、およびそのキラル純度を９９．８％より高いと判定した。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを用いて、その構造を確認した：１Ｈ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ８．５（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），７．５（ｄ，２Ｈ），７１．２（ｄ，１Ｈ），６．８（ｓ，２Ｈ），３．４（ｍ，１Ｈ），２．９５（ｍ，３Ｈ），２．６（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと同化），２．３（ｓ，３Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．８（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，２Ｈ），０．９（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００  ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１６７．０，１４５．５，１４４．６，１３８．４，１２８．６，１２５．８，１１０．７，５３．９，４６．５，２５．８，２５．６，２４．５，２１．２，１９．６，１１．３．
実施例８−ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩のＲＰＰＸ二塩酸塩への転化：ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩（５０グラム；０．１３ｍｏｌ）を１５０ｍＬの無水エタノールに入れ、継続的に攪拌しながら０℃と５℃の間に冷却した。温度を０℃と５℃の間で維持しながら、その反応物に濃ＨＣｌ（３３ｍＬ）をゆっくりと添加し、その混合物をさらに１５分間攪拌した。ＭＴＢＥ（２００ｍＬ）をその混合物に添加し、さらに１．５時間、その温度で攪拌を継続した。その後、その反応混合物を濾過し、ＭＴＢＥ／エタノール溶液（２：１、２×洗浄量５０ｍＬ）で２回洗浄し、真空下、３０℃で一晩乾燥させた。最終生成物は、３４グラムのＲＰＰＸ二塩酸塩（収率９２％を示す）であり、ＨＰＬＣによって判定して９７．３％の化学純度であった。
【０３１４】
実施例９−ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩のＲＰＰＸ二塩酸塩への転化：ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩（１０グラム；０．０２６ｍｏｌ）を２００ｍＬのＩＰＡＣに溶解し、継続的に攪拌しながら１５℃に冷却した。そのスラリーを１時間、ＨＣｌガスでバブリングした。その後、その混合物を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、一晩、真空下、室温で乾燥させた。最終生成物は、６．８グラムのＲＰＰＸ二塩酸塩（収率９２％を示す）であり、ＨＰＬＣによって判定して９７％の化学純度であった。
【０３１５】
実施例１０−ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩のＲＰＰＸ遊離塩基への転化：ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩（２５グラム；０．０６５ｍｏｌ）を２００ｍＬのＤＣＭに溶解し、混合してスラリーにした。１０ｍＬの水を添加し、その混合物を１２ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨで１１−１２のｐＨに塩基性化した。２相に分け、水性相を２００ｍＬのＤＣＭで抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、Ｃｅｌｉｔｅ（商標）で濾過し、濃縮した。残留物を１００ｍＬのＭＴＢＥに溶解し、数時間攪拌した。その後、固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し、真空下、３５℃で乾燥させた。最終生成物は、９．１グラムのＲＰＰＸ二塩酸塩（収率６６％を示す）であり、ＨＰＬＣによって判定して９８％の化学純度であった。
【０３１６】
実施例１１−ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩のＲＰＰＸ遊離塩基への転化：遊離塩基形成を２００グラム規模で行った。オーバーヘッドスターラー、温度計および添加漏斗を装備した５Ｌの３つ口、丸底フラスコに、２００ｇ（０．５２２ｍｏｌ）のＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩および１Ｌの水を充填した。その混合物を攪拌し、１０℃に冷却した。そのスラリーを、２００ｍＬの６Ｎ  ＮａＯＨの１５分間にわたるゆっくりとした添加によって、約１１−１２のｐＨに塩基性化した。その反応混合物を５００ｍＬのブライン（水に溶解した塩化ナトリウム）で希釈し、３×１Ｌのジクロロメタンで抽出した。併せた有機相を１．０Ｌのブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。残留物を１Ｌの１：１  ＩＰＡＣ：ヘプタンでトリチュレートし、得られたスラリーを１時間攪拌し、濾過し、そのフィルターケークを、ＩＰＣＡ：ヘプタンの１：１混合物（２×２５０ｍＬ）で洗浄した。そのフィルターケークを回収し、４０℃、高真空下で２４時間乾燥させて、９４．１グラムのＲＰＰＸ（８５．５％）を白色の固体として得た。その化学純度は、ＨＰＬＣによって検査して１００％  ＡＵＣであり、そのキラル純度は、ＨＰＬＣによって検査して１００％  ＡＵＣであった。１Ｈ  ＮＭＲおよび１３Ｃ  ＮＭＲを用いて、その構造を確認した：１Ｈ  ＮＭＲ  （３００ＭＨＺ，ＤＭＳＯ−δ６）δ６．６（Ｓ，２Ｈ），２．８（ｍ，２Ｈ），２．５（ｍ，２Ｈ，ＤＭＳＯピークと同化），２．２（ｍ，１Ｈ），１．９（ｍ，１Ｈ），１．５−１．３（ｍ，４Ｈ），０．８５（ｔ，３Ｈ）；１３Ｃ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）  δ１６６．２，１４４．８，１１３．６，５４．２，４９．１，３０．０，２９．６，２５．２，２３．５，１２．３．
実施例１２  −  ＲＰＰＸ遊離塩基のＲＰＰＸ二塩酸塩への転化：ＲＰＰＸの遊離塩基（４．８グラム；０．０２２ｍｏｌ）を２００ｍＬのＩＰＡＣに溶解し、１５℃に冷却した。そのスラリーを１時間、ＨＣｌガスでバブリングした。その後、その混合物を濾過し、ＩＰＡＣで洗浄し、真空下、室温で一晩乾燥させた。最終生成物は、６．４グラム（収率１００％を示す）のＲＰＰＸ二塩酸塩であり、ＨＰＬＣによって判定して９７％の化学純度であった。
【０３１７】
実施例１３  −  ＲＰＰＸ遊離塩基のＲＰＰＸ二塩酸塩への転化：ＲＰＰＸの遊離塩基（５０グラム；０．１３ｍｏｌ）を５００ｍＬのＩＰＡＣに溶解した。継続的に攪拌しながら、その混合物に２５℃の温度で７８ｍＬの濃ＨＣｌをゆっくりと充填した。その混合物を一晩、周囲温度（約２５℃）で攪拌し、濾過し、真空下、４０℃で乾燥させた。最終生成物は、６８グラム（収率９５％を示す）のＲＰＰＸ二塩酸塩であった。
【０３１８】
実施例１４  −  アキラル酸付加を用いるＲＰＰＸの光学精製：Ｒ（＋）エナンチオマーについてエナンチオマー的に濃縮されたプラミペキソール（約３００ｍｇ）を７５℃で１０ｍＬの選択された溶媒（表８の例を参照のこと；エタノールまたはアセトニトリル）に溶解した。すべてのサンプルにおいて完全な溶解が観察された。酸付加は、ｐ−ＴＳＡ（溶媒はエタノールである；２．９７ｍＬの０．５Ｍ酸）およびＭＳＡ（溶媒は、アセトニトリルである；１．４９ｍＬの１．０Ｍ酸）については１．０５モル当量で行い、ならびにフマル酸（溶媒は、アセトニトリルである；５．８４ｍＬの０．５Ｍ酸）およびリン酸（溶媒は、アセトニトリルである；２．９０ｍＬの１．０Ｍ酸）については２．０５モル当量で行った。それらの反応混合物を２５℃／時の速度で室温に冷却し、室温でさらに１９時間攪拌した。このトリチュレーション段階によって得られた固体を濾過によって単離し、高真空下、室温で乾燥させた。これらの生成物を、ＨＰＬＣ、１Ｈ  ＮＭＲ、熱重量分析、示差走査熱分析、Ｘ線粉末回折（ＸＰＲＤ）、フーリエ変換赤外分光分析および吸湿分析によって分析した。ＸＰＲＤパターンは、ｐ−ＴＳＡ、ＭＳＡおよびフマル酸塩形態のＲＰＰＸは結晶質であるが、リン酸塩形態のＲＰＰＸは非晶質であることを示した。
【０３１９】
実施例１５  −  ラセミジアミンの工業規模分割：ジャケットの付いていない７２Ｌ反応器に、ラセミ２，６  ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（ｒａｃ−ジアミン）（４．５ｋｇ；２６．６ｍｏｌ）および５８．５Ｌの水を添加し、懸濁液として約６０℃〜６５℃の温度に加熱した。４．５Ｌの水中の１当量の（Ｄ）−（−）−酒石酸（３９９１グラム；２６．６ｍｏｌ）を添加し、その後、その得られた溶液を約７０℃〜７５℃の温度に加熱し、この温度を約１時間維持することによって、前記エナンチオマーの分割を達成した。その混合物を放置して約２０℃〜２５℃の温度に冷却し、さらに１５分間攪拌し、その後、その混合物を濾過し、固体を３回、水で洗浄した（各洗浄  ６．３Ｌ）。
【０３２０】
そのジアミンのＲ（＋）エナンチオマーを含有する湿潤固体をその反応器に充填し、続いて５４Ｌの水を充填し、その混合物を２時間、約７０℃〜７５℃の温度に加熱した。その混合物を放置して約２０℃〜２５℃の温度に冷却し、１７時間攪拌した。その後、その混合物を濾過し、固体を２回、水で洗浄した（各洗浄  ４．５Ｌ）。それらの湿潤固体をジャケット付き反応器に移し、その反応器に８．１Ｌの水を充填した。その混合物を約０℃〜５℃の温度に冷却し、１．６２５Ｌの濃ＨＣｌを注意深く充填し、続いて１．１５５Ｌの５０％ＮａＯＨを充填して、約９−１０のｐＨを達成した。添加中、温度を約０℃〜５℃で維持し、さらなる時間、その温度で攪拌した。その後、その得られた混合物を濾過し、固体を２回、冷（０℃〜５℃）水で洗浄した（各洗浄  １．１２５Ｌ）。それらの固体をジャケット付き反応器に移し、もう１度、０℃〜５℃の４．５Ｌの水で再スラリー化した。固体を濾過し、温風（４０℃〜４５℃）のもとで乾燥させて、１９４０グラムの生成物（Ｒ（＋）ジアミン）を、白色の固体として、Ｒ（＋）エナンチオマーについて８６％の収率で得た。
前記ジアミンのＳ（−）エナンチオマーを含有する最初の分割段階の母液を濃縮して、Ｓ（−）エナンチオマーについて９５．５％の収率を有するジアミンを得た。
【０３２１】
【表１６】
2010521493.tif 000027
【０３２２】
実施例１６−トシル酸プロピルの工業規模調製：１００Ｌのガラス製、ジャケット付き反応器に１−プロパノール（２．０９８ｋｇ；３４．９ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４．５８５ｋｇ；４５．３ｍｏｌ；１．３当量）およびＤＣＭ（２０．１Ｌ）を充填した。その混合物を約５℃〜１５℃の温度に冷却し、ＤＣＭ（１０．５Ｌ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（６ｋｇ；３１．４７ｍｏｌ；０．９当量）の溶液を３０分かけて注意深く充填した。添加が完了したら、その混合物を約１８℃〜２２℃の温度に温め、１２時間攪拌した。その反応混合物を１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３中）によってアッセイし、完了と考えた。２５℃未満の温度を維持しながら、ＨＣｌ（６Ｎ；２．９８Ｌ）を注意深く充填した。水性相を除去し、有機相を２回、水で洗浄し（各洗浄  ２１Ｌ）、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。その後、それらの濾過した固体をＤＣＭ（４Ｌ）で洗浄し、濃縮して残留物を得た。その残留物をヘプタンに溶解し、再び濃縮して、最終トシル酸プロピル生成物（６．３８５ｋｇ、収率９５％）を得た。
【０３２３】
本発明は、ＲＰＰＸのドーパミン受容体親和性が、以前に認識されていたものより実際にははるかに低いという証拠を提供する。本明細書に提示するビーグル犬を使用した試験において、ＰＰＸエナンチオマーとＲＰＰＸエナンチオマーの間の機能的分離（１０，０００−２０，０００倍）が、以前に予想されたものよりはるかに大きいことが明らかになった。これらのデータは、少しの既知量のＰＰＸでの純粋なＲＰＰＸの組成物の汚染が、その組成物のＭＴＤの予測可能なシフトを生じさせることも示している。これらのデータは、以前に仮定された理論上のＭＴＤ限界を伴わずに、および用量漸増の必要なしに、ＲＰＰＸを、この化合物のより作用強度の低い神経保護能力をより完全におよび予想外に活用することができるレベルで、投与できることを明示している。本出願は、ＲＰＰＸの純粋な組成物を、以前にはこの薬物を利用できなかった急性および慢性神経変性疾患において、ならびに用量漸増を伴わずに十分な強度でおよびより高い理論ＭＴＤで直ちに、使用するための方法を提示する。加えて、ＲＰＰＸの純粋な組成物を既知量のＰＰＸと混合して、Ｓ（−）エナンチオマーの寄与によってのみ決まるドーパミン受容体アゴニスト作用を生じさせることができることを示すデータは、ドーパミン受容体アゴニスト治療と神経保護の両方の対象となる神経変性疾患、例えばＰＤ、において使用するための既知量の純粋な（Ｒ）−エナンチオマーと（Ｓ）−エナンチオマーの混合物を含む組成物の使用に備える。
【０３２４】
実施例１７  −  ＲＰＰＸ  ｐ−ＴＳＡ塩の工業規模調製：条件Ｃ： ジャケットの付いていない７２リットル反応器に１．８４ｋｇ（１０．８７ｍｏｌ）のＲ（＋）−２，６  ジアミノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−ベンゾチアゾール（Ｒ（＋）ジアミン）、続いて１４．７Ｌのジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を充填した。継続的に攪拌しながら、その混合物を６５℃と６８℃の間の温度に加熱した。３．４５５ＬのＤＭＦ中の２９２６グラムのトシル酸プロピルおよび１７６１グラムのジイソプロピルエチルアミンの溶液を、２時間かけてゆっくりと添加した。その反応を６７℃でさらに４時間継続させ、その後、その溶液を徐々に室温（１８℃〜２２℃）に冷却し、さらに１５時間攪拌した。３０分の時間をかけて１４．７２ＬのＭＴＢＥでその溶液を希釈し、さらに１時間攪拌した。沈殿した材料を濾過によって回収し、７．３２ＬのＭＴＢＥで洗浄し、続いてそれぞれ３．６８Ｌのエタノールで３回洗浄し、そして９．２Ｌのヘプタンで洗浄した。洗浄された沈殿ケークを高真空下、３０℃〜３５℃で乾燥させた。その乾燥生成物の最終重量は、２０９０グラムであり、これは収率５０％に相当した。
【０３２５】
実施例１８  下記は、５０ｍｇおよび１５０ｍｇの単回用量を健常ボランティアに投与する試験ＫＮＳ−７６０７０４−ＣＬ００１からの平均データに適合したコンパートメントモデルに基づく様々なレジメンに従って投与した後に定常状態で得られるであろうＫＮＳ−７６０７０４の血漿中濃度−時間プロフィールの具体例としてのシミュレーションを提供するものであり、この場合の目標は、実質的に一次型の放出を伴うマトリックスタイプの製剤中の塩としての３００ｍｇのＲＰＰＸ（２２４ｍｇの塩基と等価）の１日１回の投与での１μＭ（２１１ｎｇ／ｍＬ）のトラフ濃度であった。
【０３２６】
吸収速度を系統的に変動させた後に得られた予測定常状態血漿中濃度−時間プロフィールを図６に示す。３００ｍｇ用量で得ることができる最高Ｃｍｉｎ、１８５ｎｇ／ｍＬ（０．９μＭ）を有するこのプロフィールは、０．０２時−１の見掛けの一次吸収速度定数（インビトロ放出速度と「等しい」と仮定）を用いて得た。投入速度が遅いほど、２４時間の期間で投入できる薬物の量は減少するため、血漿中濃度が低下する結果となった。図７は、対応する放出プロフィールを含む。レベルＡインビトロ／インビボ相関を仮定すると、これは、この製剤についてのインビトロ溶解プロフィールも表すこととなる。溶解試験で通常用いられる時間で放出されたパーセントを下の表１７に示す。
【０３２７】
【表１７】
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【０３２８】
このモデリングから、２１１ｎｇ／ｍＬ（１μＭ）目標トラフよりわずかに下または上の、１８５ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび２１９ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘが予測され、比較的平坦な曲線が得られる。このモデリングは、特定の徐放性製剤の単なる１例を提供するものである。本明細書に記載するような他の製剤を調合して、他の目標ＣｍｉｎおよびＣｍａｘ測定値を得る／維持することができる。例えば、ＫＮＳ−７６０７０４−ＣＬ００２では１２時間ごとに即放性１５０ｍｇ製剤を投与した後の約４７９ｎｇ／ｍＬの実測Ｃｍａｘより十分に低い、約２１１ｎｇ／ｍＬのＣｍｉｎおよび約３２０ｎｇ／ｍＬのＣｍａｘを生じさせることができる４００ｍｇを含む製剤。
本発明の一定の好ましい実施形態を参照して本発明を相当詳細に説明したが、他の変形形態も可能である。従って、添付の特許請求の範囲の精神および範囲を、本明細書の中に含まれている説明および好ましい変型に限定すべきではない。
【図１】
2010521493.tif 000029
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
2010521493.tif 000033
【図６】
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【図７】
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【国際調査報告】
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