(57)【要約】  本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターであり、したがって、癌、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化及びＵＶ−誘発皮膚傷害の治療に、また癌治療のための化学増感剤又は放射線増感剤として、有用な式（Ｉ）で示される化合物及びその薬学的に許容される塩又は互変異性体に関する。【化１】2010500334.tif 000022
2010500334.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010500334.tif 000017
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂは０、１、２又は３であり；
ｃは０、１、２、３又は４であり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
ｆは０又は１であり；
ｇは０又は１であり；
ｈは０、１、２、３又は４であり；
ｉは０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり；
ＸはＣ又はＳＯであり；
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ又は環であり；該環はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１個のＮ原子を含む４員の飽和環、１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；その環のいずれもが（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個、２個又は３個の基により置換されていてもよく；
各ｍは独立して、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ又はＣ６−１０アリールであり；
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２若しくはＣＯＮ（Ｒｄ）２であるか、又は
Ｒａ及びＲｂがそれらの結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む４員の飽和へテロ環又は１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環を形成し、該環が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル及びハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよく；
ｒは０、１又は２であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；その環のいずれもがヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよく；また、
各Ｒｄは独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；又は
２つのＲｄがそれらの結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む４員の飽和へテロ環又は１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環を形成し、該環はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル及びハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよい］
で示される、治療用化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項２】
式（Ｉ）：
【化２】
2010500334.tif 000018
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｄは０又は１であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項１に定義したとおりである；
ただし、
（ｉ）ａが０であり、ｂが０である場合、（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｘ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉＲ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、塩素、フッ素、アミノ、シアノ、ベンゾキシ、７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノカルボニル］、７−（ｎ−プロピルアミノカルボニル）、７−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノカルボニル｝、７−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノカルボニル｝、７−［（２−フェニルエチル）アミノカルボニル］、７−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノカルボニル｝、７−（ｉ−ブチルアミノカルボニル）、７−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（エチルアミノ）プロピル］カルボニル｝、７−（｛２−［ビス（ｉ−プロピル）アミノ］エチル｝アミノカルボニル）、７−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］カルボニル｝、７−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルボニル｝、７−（１Ｈ−１，４−ジアゼピン−４−イルカルボニル）又は７−（ピペラジン−４−イルカルボニル）ではなく；また、
（ｉｉ）ａが０であり、ｂが１である場合、Ｒ２も（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｘ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉＲ５もメチル、フッ素又は塩素ではない］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項３】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010500334.tif 000019
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは請求項１に定義したとおりである］
で示される、請求項２の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項４】
式（ＩＶ）：
【化４】
2010500334.tif 000020
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは請求項１に定義したとおりであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ又は環であり；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ナフチル、１個のＮ原子を含む４員の飽和環、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、ピペリジニル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−５−イル、モルホリン−６−イル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含む７、８若しくは１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、インドリジニルであり；該環のいずれもがヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基によって置換されていてもよい］
で示される、請求項２の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項５】
式（Ｖ）：
【化５】
2010500334.tif 000021
「式中、
ａは１、２又は３であり；
ｄは０又は１であり；
ｂ、ｅ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は請求項１に定義したとおりである］
で示される、請求項２の化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体。
【請求項６】
Ｒ５が、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又は環であり；該環がＣ６−１０アリール、１個のＮ原子を含む４員の飽和環、１個、２個若しくは３個のＮ原子及びゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環であり；その環のいずれもが（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個、２個又は３個の基により置換されていてもよい］
で示される、請求項２、３又は５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
ａが、１又は２であり、Ｒ１が、ハロゲンである、請求項２ないし６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
前記いずれかの請求項の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体を薬学的に許容される担体と組合わせて含有してなる医薬組成物。
【請求項９】
同時に、別個に、又は連続的に投与するための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体又は抗癌剤。
【請求項１０】
請求項２ないし７のいずれか１項に記載の治療用化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体。
【請求項１１】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善し得る症状の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１２】
癌、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化又はＵＶ−誘発皮膚傷害の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１３】
癌治療のための化学増感剤又は放射線増感剤としての請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩若しくは互変異性体の使用。
【請求項１４】
癌、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、腎不全、心臓血管疾患、心臓血管疾患以外の血管疾患、糖尿病、神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化又はＵＶ−誘発皮膚傷害の治療又は予防方法であって、請求項１記載の化合物又は請求項１記載の化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、以前にはポリ（ＡＤＰ−リボース）シンターゼ及びポリ（ＡＤＰ−リボシル）トランスフェラーゼとして知られていた、酵素であるポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）のインヒビターである、４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体に関する。本発明化合物は、ＤＮＡ−修復経路に特異的な欠陥をもつ腫瘍における単一治療剤として、また抗癌剤及び放射線治療など、特定のＤＮＡ−傷害剤の増強剤として有用である。さらに、本発明の化合物は細胞壊死（脳卒中及び心筋梗塞）の低減、炎症と組織傷害のダウンレギュレーション、レトロウイルス感染の処置、及び化学療法の毒性に対する保護などに有用である。
【背景技術】
【０００２】
ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）は、ＰＡＲＰ触媒ドメインを含む１８種のタンパク質のスーパーファミリーを構成する（Ｂｉｏｅｓｓａｙｓ（２００４）２６：１１４８）。これらのタンパク質は、ＰＡＲＰ−１、ＰＡＲＰ−２、ＰＡＲＰ−３、タンキラーゼ−１（ｔａｎｋｙｒａｓｅ−１）、タンキラーゼ−２、ボールトＰＡＲＰ及びＴｉＰＡＲＰを包含する。基本的構成員であるＰＡＲＰ−１は３つの主要ドメイン、すなわち、２つの亜鉛フィンガーを含むアミノ（Ｎ）−末端ＤＮＡ−結合ドメイン（ＤＢＤ）、自己修飾ドメイン、及びカルボキシ（Ｃ）−末端触媒ドメインからなる。
【０００３】
ＰＡＲＰはＮＡＤ＋をニコチンアミドとＡＤＰ−リボースに切断して、トポイソメラーゼ、ヒストン及びＰＡＲＰそれ自体などの標的タンパク質上に、長鎖及び分枝のＡＤＰ−リボースポリマーを形成する、核及び細胞質酵素である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９８）２４５：１−１０）。
【０００４】
ポリ（ＡＤＰ−リボシル）化は、数種の生物学的過程、例えば、ＤＮＡ修復、遺伝子転写、細胞周期進行、細胞死、クロマチン機能及びゲノム安定性などに関わっている。
【０００５】
これまでの大多数のＰＡＲＰインヒビターは、酵素のニコチンアミド結合ドメインと相互作用し、ＮＡＤ＋との関連で競合的インヒビターとして挙動する（Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２００４）１４：１５３１−１５５１）。ベンズアミドとその誘導体などのニコチンアミドの構造的類似体は、ＰＡＲＰインヒビターとして研究された最初の化合物に含まれていた。しかし、これらの分子は阻害活性が弱く、かつＰＡＲＰ阻害と無関係の他の作用を有している。したがって、ＰＡＲＰ酵素の強力なインヒビターを提供する必要がある。
【０００６】
Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．（１９９１）２１（１５＆１６）：１５６７−１５７６及びＪ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（１９９７）４０：１８０８−１８１９；（１９９７）４０：３６７０−３６７８並びに（１９９９）４２：４３６２−４３７９は、５−ＨＴアゴニストの調製における中間体として、特定の４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体を使用することについて記載している；Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００４）４７：１９９７−２００９は、抗マラリア剤の調製において、それらを中間体として使用することについて記載している；また、Ｊ  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１）４４：３０５−３１５は、抗−ＨＩＶ剤の調製において、それらを中間体として使用することについて記載している。
【０００７】
この度、驚くべきことに、本発明の４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン誘導体が、ＰＡＲＰの活性を高レベルで阻害することが発見された。
【発明の概要】
【０００８】
本発明化合物は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害に有用である。とりわけ、それらはＰＡＲＰ−１及び／又はＰＡＲＰ−２の阻害に有用である。本発明は、式（Ｉ）：
【０００９】
【化１】
2010500334.tif 000003
【００１０】
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂは０、１、２又は３であり；
ｃは０、１、２、３又は４であり；
ｄは０又は１であり；
ｅは０又は１であり；
ｆは０又は１であり；
ｇは０又は１であり；
ｈは０、１、２、３又は４であり；
ｉは０又は１であり；
Ｒ１及びＲ２のそれぞれは、独立して、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル又はハロＣ１−６アルキルであり；
ＸはＣ又はＳＯであり；
【００１１】
Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ハロゲン、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ又は環であり；該環はＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ６−１０アリール、１個のＮ原子を含む４員の飽和環、１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；その環のいずれもが（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個、２個又は３個の基により置換されていてもよく；
【００１２】
各ｍは独立して、０、１、２、３又は４であり；
各Ｒ６は独立して、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、カルボキシ、ＮＲａＲｂ、ＣＯＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＮＲａＲｂ、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ又はＣ６−１０アリールであり；
【００１３】
Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２若しくはＣＯＮ（Ｒｄ）２であるか、又は
Ｒａ及びＲｂがそれらの結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む４員の飽和へテロ環又は１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環を形成し、該環が、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル及びハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよく；
【００１４】
ｒは０、１又は２であり；
ＲｃはＣ１−６アルキル、Ｃ６−１０アリール、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含む７〜１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環であり；その環のいずれもがヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−３アルキル及びハロＣ１−３アルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよく；また、
【００１５】
各Ｒｄは独立して、水素又はＣ１−６アルキルであるか；又は
２つのＲｄがそれらの結合するＮ原子と一緒になって、１個のＮ原子を含む４員の飽和へテロ環又は１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環を形成し、該環はヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ２−１０アルケニル及びハロＣ１−６アルキルから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基により置換されていてもよい］
で示される、治療用化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００１６】
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善し得る症状の治療又は予防用医薬の製造のための、式（Ｉ）で示される化合物、又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体の使用をも提供する。
【００１７】
また、本発明は、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善し得る症状の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００１８】
一実施態様において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善し得る症状とは、炎症性疾患、再潅流傷害、虚血症状、脳卒中、慢性及び急性の腎不全、心臓血管疾患以外の血管疾患、心臓血管疾患、糖尿病、癌、とりわけ、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠く癌、例えば、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠損腫瘍；神経変性疾患、レトロウイルス感染、網膜傷害、皮膚老化、ＵＶ−誘発皮膚傷害、及び早期老化などである。
【００１９】
一実施態様において、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害によって改善し得る症状とは、癌、とりわけ、相同組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠く癌、例えば、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２欠損腫瘍である。
【００２０】
本発明は式（Ｉ）［式中、
ａが０の場合、ｄは１であり；
ａが１、２又は３の場合、ｄは０又は１であり；また、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりである］
で示される、治療用化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００２１】
また、本発明は式（Ｉ）［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｄは０又は１であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりである；
ただし、
（ｉ）ａが０であり、ｂが０である場合、（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｘ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉＲ５は、水素、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、塩素、フッ素、アミノ、シアノ、ベンゾキシ、７−［（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノカルボニル］、７−（ｎ−プロピルアミノカルボニル）、７−｛［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノカルボニル｝、７−｛［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノカルボニル｝、７−［（２−フェニルエチル）アミノカルボニル］、７−｛［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノカルボニル｝、７−（ｉ−ブチルアミノカルボニル）、７−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（エチルアミノ）プロピル］カルボニル｝、７−（｛２−［ビス（ｉ−プロピル）アミノ］エチル｝アミノカルボニル）、７−｛Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］カルボニル｝、７−｛Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］カルボニル｝、７−（１Ｈ−１，４−ジアゼピン−４−イルカルボニル）又は７−（ピペラジン−４−イルカルボニル）ではなく；また、
（ｉｉ）ａが０であり、ｂが１である場合、Ｒ２も（ＣＨ２）ｃ（ＣＯ）ｄ（ＮＲ３）ｅ（Ｘ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉＲ５もメチル、フッ素又は塩素ではない］
で示される、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００２２】
また、本発明は式（Ｉ）［式中、
ａは１、２又は３であり；
ｄは０又は１であり；また、
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりである］
で示される、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
また、本発明は式（ＩＩ）：
【００２３】
【化２】
2010500334.tif 000004
【００２４】
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりである］
で示される、治療用化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００２５】
また、本発明は式（ＩＩ）：
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりである；
ただし、
（ｉ）ａ、ｂ及びｃがそれぞれ０であり、（ＣＯ）が７位に結合している場合、（ＮＲ３）ｅ（Ｘ＝Ｏ）ｆ（Ｏ）ｇ（ＣＨ２）ｈ（ＮＲ４）ｉＲ５は、（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルメチル）アミノ、ｎ−プロピルアミノ、［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］アミノ、［２−（モルホリン−４−イル）エチル］アミノ、（２−フェニルエチル）アミノ、［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロピル］アミノ、ｉ−ブチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−［３−（エチルアミノ）プロピル、｛２−［ビス（ｉ−プロピル）アミノ］エチル｝アミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−［２−（エチルアミノ）エチル］、Ｎ−メチル−Ｎ−［２−（メチルアミノ）エチル］、１Ｈ−１，４−ジアゼピン−４−イル又はピペラジン−４−イルではない］
で示される、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
また、本発明は式（ＩＩＩ）：
【００２６】
【化３】
2010500334.tif 000005
【００２７】
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりである］
で示される、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
また、本発明は式（ＩＶ）：
【００２８】
【化４】
2010500334.tif 000006
【００２９】
［式中、
ａは０、１、２又は３であり；
ｂ、ｃ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＸは上記に定義したとおりであり；
Ｒ７は水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、Ｃ２−１０アルケニル、ハロＣ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ、ニトロ又は環であり；該環は、Ｃ３−１０シクロアルキル、ナフチル、１個のＮ原子を含む４員の飽和環、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、ピロリジン−４−イル、ピロリジン−５−イル、ピペリジニル、ピペラジン−２−イル、ピペラジン−３−イル、ピペラジン−５−イル、ピペラジン−６−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、モルホリン−５−イル、モルホリン−６−イル、テトラヒドロフラン、チオモルホリニル、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含む７、８若しくは１０員の不飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、インドリジニルであり；該環のいずれもがヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基によって置換されていてもよい］
で示される、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
また、本発明は式（Ｖ）：
【００３０】
【化５】
2010500334.tif 000007
【００３１】
［式中、
ａは１、２又は３であり；
ｄは０又は１であり；
ｂ、ｅ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は上記に定義したとおりである］
で示される、新規化合物又はその薬学的に許容される塩、立体異性体若しくは互変異性体を提供する。
【００３２】
上記の実施態様それぞれにおいて、変数の好適な実体は、必要な変更を加えて以下に定義する。
一実施態様において、ａは０、１又は２である。
別の実施態様において、ａは１、２又は３、特に、１又は２である。
一実施態様において、ａは１、２又は３であり、ｄは０又は１である。
別の実施態様において、ａは０であり、ｄは１である。
一実施態様において、ａは１又は２であり、Ｒ１はそれぞれ独立してハロゲン、例えば、臭素又は塩素である。
一実施態様において、ｂは０である。
一実施態様において、ｃは０である。
一実施態様において、ｄは０である。別の実施態様において、ｄは１である。
一実施態様において、ｅは０である。別の実施態様において、ｅは１である。
一実施態様において、ｈは０、１、２又は３である。
一実施態様において、ｉは０である。別の実施態様において、ｉは１である。
【００３３】
一実施態様において、Ｒ１はＣ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル又はハロゲンである。
特定のＲ１基は、ハロゲン、例えば、塩素又は臭素である。
一実施態様において、Ｒ２はヒドロキシ、シアノ、ニトロ又はハロＣ１−６アルキルである。別の実施態様において、Ｒ２はハロゲンである。
一実施態様において、Ｒ３は水素又はＣ１−４アルキル、特に、水素である。
一実施態様において、Ｒ４は水素又はＣ１−４アルキル、特に、水素である。さらなる特定のＲ４基は、メチルである。
【００３４】
一実施態様において、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ又は環であり；該環はＣ６−１０アリール、１個のＮ原子を含む４員の飽和環、１個、２個若しくは３個のＮ原子とゼロ若しくは１個のＯ原子を含む５、６若しくは７員の飽和若しくは部分的飽和のヘテロ環、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環であり；該環のいずれもが（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個、２個又は３個の基により置換されていてもよい。
【００３５】
一実施態様において、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又は環であり；該環はフェニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピペリジニル、イミダゾリル又はオキサゾリルであり；該環のいずれもが（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個、２個又は３個の基により置換されていてもよい。
【００３６】
一実施態様において、Ｒ５は水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシ又は環であり；該環はフェニル、モルホリニル又はピペラジニルであり；該環のいずれもが（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個、２個又は３個の基により置換されていてもよい。
【００３７】
一実施態様において、Ｒ５は環であり、該環は（ＣＨ２）ｍＲ６から独立して選択される１個又は２個の基により置換されていてもよい。別の実施態様において、Ｒ５は環であり、該環は未置換であるか、又は一置換である。
一実施態様において、ｍは０又は１である。別の実施態様において、ｍは０である。
一実施態様において、Ｒ６はシアノ、Ｃ１−６アルキル、ＮＲａＲｂ又はＣ６−１０アリールである。
具体的なＲ６基は、フェニル、メチル、ジメチルアミノ及びシアノを包含する。
特定のＲ６基はＣ６−１０アリール、例えば、フェニルである。
【００３８】
したがって、特定のＲ５基は、モルホリニル、フェニル、水素、ヒドロキシ、フェニルピペラジニル、メチル及びメトキシである。さらに特定のＲ５基は、メチルピペラジニル、ピリジニル、（ジメチルアミノ）フェニル、シアノフェニル、ベンジルピペリジニル、イミダゾリル及びオキサゾリルである。
【００３９】
具体的なＲ５基は、モルホリン−４−イル、フェニル、水素、ヒドロキシ、４−フェニルピペラジン−１−イル、メチル及びメトキシである。さらに具体的なＲ５基は、４−メチルピペラジン−１−イル、ピリジン−４−イル、４−（ジメチルアミノ）フェニル、４−シアノフェニル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル及び１，３−オキサゾール−２−イルである。
【００４０】
一実施態様において、Ｒ７は水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１個、２個、３個若しくは４個のヘテロ原子を含み、その１個以下のヘテロ原子がＯ若しくはＳである５員のヘテロ芳香環、又は１個、２個若しくは３個の窒素原子を含む６員のヘテロ芳香環であり；該環のいずれもがヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、ハロＣ１−４アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロＣ１−６アルコキシ及びＣ６−１０アリールから独立して選択される１個、２個若しくは３個の基によって置換されていてもよい。
【００４１】
特定のＲ７基は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ピリジニル、ベンジルピペリジニル、イミダゾリル及びオキサゾリルである。
具体的なＲ７基は、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ピリジン−４−イル、１−ベンジルピペリジン−４−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル及び１，３−オキサゾール−２−イルである。
一実施態様において、Ｒ７はヒドロキシ又はＣ１−６アルコキシである。
特定のＲ７基は、ヒドロキシ又はメトキシである。
一実施態様において、ＸはＣである。
【００４２】
一実施態様において、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニル、Ｃ１−６アルコキシカルボニル、ハロＣ１−６アルキル、ヒドロキシＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｒＲｃ、Ｓ（Ｏ）ｒＮ（Ｒｄ）２又はＣＯＮ（Ｒｄ）２である。
一実施態様において、Ｒａ及びＲｂのそれぞれは、独立して、水素又はＣ１−６アルキルである。特に、Ｒａ及びＲｂのそれぞれはメチルである。
【００４３】
本発明はまたその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシドをも包含する。一般に、かかるＮ−オキシドは利用可能な窒素原子上で形成してもよい。該Ｎ−オキシドは、常套の手段により、例えば、式（Ｉ）の化合物を湿潤アルミナの存在下にオキソンと反応させることにより形成してもよい。
【００４４】
本発明はまたその範囲内に、上記式（Ｉ）の化合物のプロドラッグを包含する。一般に、かかるプロドラッグは、インビボで、要求される式（Ｉ）の化合物に容易に変換し得る式（Ｉ）の化合物の機能的誘導体である。適切なプロドラッグ誘導体の選択と調製のための常套的な方法は、例えば、文献（”Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”（プロドラッグの設計），ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５）に記載されている。
【００４５】
プロドラッグは生物学的に活性な物質（「親薬物」又は「親分子」）の薬理学的に不活性な誘導体であり、体内で活性薬物を放出するために変換されることが必要であり、また親の薬物分子よりも改善された送達特性を有するものである。インビボでの変換は、例えば、カルボン酸、リン酸若しくは硫酸のエステルの化学的又は酵素的加水分解、又は感受性官能性の還元若しくは酸化などのある種の代謝経路の結果として起こり得る。
本発明はまたその範囲内に、式（Ｉ）で示される化合物及びその塩の溶媒和物、例えば、水和物を包含する。
【００４６】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸及びキラル面を有し（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学），Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物、及び個々のジアステレオマーとして存在し、そのすべての可能な異性体及びその混合物など、光学異性体を含め、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在していてもよく、たとえ一方の互変異性体構造しか記載されていなくても、両方の互変異性体形状が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、式（Ｉ）の化合物は以下の構造の化合物に互変異性化してもよい：
【００４７】
【化６】
2010500334.tif 000008
【００４８】
該化合物は異なる異性体の形態で存在していてもよく、そのすべてが本発明に包含される。
該化合物は多くの異なる多形の形状で存在していてもよい。
いずれかの変数（例えば、Ｒ１及びＲ２など）が、いずれかの構成要件中に一度ならず出現する場合、各出現に際しての定義は、その出現ごとに独立したものである。また、置換基と変数の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引いた線は、そこに示した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。
【００４９】
本発明化合物上の置換基と置換パターンは、当業者が選択し、化学的に安定で、また容易に入手し得る出発原料から、当該技術分野で既知の方法並びに下記に提示する方法により容易に合成し得る化合物を提供し得るものであると理解される。置換基がそれ自体１個を超える基により置換されている場合、安定な構造が結果として生じる限り、それら複数の基は同じ炭素上にあってもよいし、異なる炭素上にあってもよいと理解される。“置換されていてもよい”という文言は、“未置換であるか、又は１個以上の置換基により置換されている”という文言と同等であると解釈すべきであり、そのような場合、好適な実施態様では、０ないし３個の置換基を有する。さらに特定すると、０ないし２個の置換基が存在する。飽和、部分的飽和又は不飽和のヘテロ環上の置換基は、いずれの置換可能な位置にも結合し得る。
【００５０】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝、直鎖及び環状の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、直線状、分枝状又は環状の配列の１、２、３、４、５又は６個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどである。好適なアルキル基はメチル及びエチルである。用語「シクロアルキル」は特定数の炭素原子を有する単環式、二環式又は多環式の飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ３−７シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。本発明の一実施態様において、「シクロアルキル」という用語は直前に記載した基を含み、さらに単環式不飽和の脂肪族炭化水素基を含む。例えば、本実施態様に定義した「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンテニル、シクロブテニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプチルなどを包含する。好適なシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルである。
【００５１】
本明細書にて使用する場合、「Ｃ２−６アルケニル」という用語は、２ないし６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖又は分枝の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル及び２−メチルブテニルである。好適なアルケニル基は、エテニル及びプロペニルである。
【００５２】
本明細書にて使用する場合、「Ｃ２−６アルキニル」という用語は、２ないし６個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む直鎖又は分枝の炭化水素基をいう。３個までの炭素−炭素三重結合が存在していてもよい。アルキニル基はエチニル、プロピニル、ブチニル、３−メチルブチニルなどを包含する。好適なアルキニル基は、エチニル及びプロピニルである。
【００５３】
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合する指定した炭素原子数のアルキル基を表す。したがって、「アルコキシ」は上記のアルキルの定義を包含する。適切なアルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロペンチルオキシである。好適なアルコキシ基は、メトキシ及びエトキシである。
【００５４】
用語「ハロＣ１−６アルキル」及び「ハロＣ１−６アルコキシ」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がハロゲン原子特にフッ素又は塩素原子と置き換わっているＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。好適なのは、フルオロＣ１−６アルキル及びフルオロＣ１−６アルコキシ基、特にフルオロＣ１−３アルキル及びＣ１−３アルコキシ基、例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＣＨ２ＣＨＦ２、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、ＯＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨ２Ｆ、ＯＣＨ２ＣＨＦ２又はＯＣＨ２ＣＦ３、及びとりわけ、ＣＦ３、ＯＣＦ３及びＯＣＨＦ２である。
【００５５】
本明細書にて使用する場合、用語「ヒドロキシＣ１−６アルキル」は、１個以上（特に、１ないし３個）の水素原子がヒドロキシ基と置き換わっているＣ１−６アルキル基を意味する。好適なのは、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨＯＨ及びＣＨＯＨＣＨ３である。
【００５６】
本明細書にて使用する場合、用語「Ｃ１−６アルキルカルボニル」又は「Ｃ１−６アルコキシカルボニル」は、それぞれカルボニル（Ｃ＝Ｏ）基を介して結合するＣ１−６アルキル又はＣ１−６アルコキシ基を意味する。Ｃ１−６アルキルカルボニル基の適切な例は、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル及びｔｅｒｔ−ブチルカルボニルである。Ｃ１−６アルコキシカルボニルの例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００５７】
本明細書にて使用する場合、「Ｃ６−１０アリール」とは６ないし１０個の原子の、安定な単環状又は二環状炭素環を意味するものであり、ここで、少なくとも１つの環は芳香環である。かかるアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル及びテトラヒドロベンゾ［７］アヌレンである。好適なアリール基は、フェニル又はナフチル、とりわけフェニルである。
７〜１０員のヘテロ環は、７、８、９及び１０員のヘテロ環を包含する。
【００５８】
本発明の特定のヘテロ環の例は、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフランジオニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾロニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、エポキシジル、フリル、フラザニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドリジニル、インドリニル、イソインドリニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、イソオキサゾリニル、オキセタニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、トリアジニル、テトラジニル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、キノキサリニル、キノリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロイミダゾロニル、ジヒドロトリアゾロニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロイミダゾピラジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロキノリニル、チアゾリジノニル、イミダゾロニル、イソインドリノニル、オクタヒドロキノリジニル、オクタヒドロイソインドリル、イミダゾピリジニル、アザビシクロヘプタニル、クロメノニル、トリアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、チアゾロトリアゾリル、アゾニアビシクロヘプタニル、アゾニアビシクロオクタニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プテリジニル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、ベンズイソキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、ジアゼパニル及びそのＮ−オキシドである。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００５９】
好適な４員の飽和へテロ環はアゼチジニルである。
好適な５又は６員の飽和又は部分的飽和のヘテロ環は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラン及びチオモルホリニルである。
好適な７員の飽和ヘテロ環は、ジアゼパニルである。
好適な５員のヘテロ芳香環は、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、チアジアソリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、フリル及びピロリルである。
好適な６員のヘテロ芳香環は、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニル及びピラジニルである。
【００６０】
好適な７〜１０員の部分的飽和又は不飽和のヘテロ環は、テトラヒドロキノリニル、キノリニル、インドリル、イミダゾピリジニル、ベンゾチアゾリル、キノキサリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾジオキソリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロインドリル、テトラヒドロイソキノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソチアゾリル、ジヒドロイミダゾピラジニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサジアゾリル、チアゾロトリアゾリル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロキナゾリニル、ジヒドロフタラジニル、インダゾリル、ベンズイソキサゾリル、テトラヒドロナフチリジニル、トリアゾロピリミジニル、ナフチリジニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロイソクロメニル、ジヒドロクロメニル、ジヒドロベンゾチアゾリル、イミダゾチアゾリル、テトラヒドロインダゾリル、テトラヒドロベンゾチエニル、ヘキサヒドロナフチリジニル、テトラヒドロイミダゾピリジニル、テトラヒドロイミダゾピラジニル、ピロロピリジニル、キナゾリニル及びインドリジニルである。
本明細書にて使用する場合、用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素をいい、その内、フッ素と塩素が好適である。
【００６１】
本発明の範囲内の特定化合物は以下のとおりである：
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−クロロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸１−（２−｛［（４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−フェニルピペラジン−１−イウム；
４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸；
４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチル；
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
１−ブロモピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
３−ブロモピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
１，３−ジクロロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
１，２−ジクロロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
１−クロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチル；
及びその薬学的に許容される塩、遊離塩基及び／又は互変異性体。
【００６２】
本発明の範囲内のさらなる化合物は以下のとおりである：
トリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）モルホリン−４−イウム；
トリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）モルホリン−４−イウム；
１，３−ジブロモピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
２−ブロモピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−１−フェニルピペラジン−１−イウム；
Ｎ−ベンジル−１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
１，２−ジクロロ−４−オキソ−Ｎ−（ピリジン−４−イルメチル）−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
１，２−ジクロロ−Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）ベンジル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
１，３−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
１，２−ジクロロ−Ｎ−（４−シアノベンジル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
【００６３】
Ｎ−［２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）エチル］−１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸１−ベンジル−４−（２−｛［（１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）ピペリジニウム；
ビス（トリフルオロ酢酸）１−（２−｛［（１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）−４−メチルピペラジンジイウム；
１，３−ジクロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
１，３−ジクロロ−Ｎ−（１，３−オキサゾール−２−イルメチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド；
トリフルオロ酢酸２−｛［（１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタナミニウム；
及びその薬学的に許容される塩、遊離塩基及び互変異性体。
【００６４】
本発明に包含されるのは、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基、並びに薬学的に許容されるその塩及び立体異性体である。本発明化合物は、アミン及び／又はＮ−含有へテロ環基のＮ原子でプロトン化されて、塩を形成し得る。用語「遊離塩基」は非塩形態のアミン化合物をいう。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載した具体的化合物について例示した塩を包含するのみならず、式（Ｉ）の化合物の遊離形態の代表的な薬学的に許容される塩をも包含する。記載された具体的塩化合物の遊離の形態は、当該技術分野で既知の技法により単離されてもよい。例えば、該遊離の形態は、該塩を適当な希釈水性塩基溶液、例えば、希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムなどで処理することにより再生されてもよい。該遊離の形態は、特定の物理的性質、例えば、極性溶媒における溶解性などにおいて、それぞれの塩の形態と幾分異なってもよいが、その酸及び塩基の塩は、本発明の目的上、そのそれぞれの遊離の形態と、他はともかく、医薬的には等価である。
【００６５】
本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性部分を含む本発明化合物から、常套の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は遊離の塩基と化学当量の、若しくは過剰量の所望の塩形成性無機酸若しくは有機酸と、適切な溶媒若しくは種々溶媒の組合わせ中、反応させることにより調製する。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機塩基又は有機塩基と反応させることにより形成する。
【００６６】
したがって、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の当該化合物と無機、有機の酸又はポリマー酸とを反応させることにより形成される場合の本発明化合物の常套の非毒性塩を包含する。例えば、常套の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、亜硫酸、スルファミン酸、リン酸、亜リン酸、硝酸などから誘導される塩、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、パルミチン酸、グルコン酸、アスコルビン酸、フェニル酢酸、アスパラギン酸、桂皮酸、ピルビン酸、エタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、吉草酸、トリフルオロ酢酸などから調製される塩を包含する。適切なポリマー酸塩の例は、タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなどのポリマー酸から誘導される塩である。好ましくは、本発明の薬学的に許容される塩は、１当量の式（Ｉ）で示される化合物及び１、２又は３当量の無機酸又は有機酸を含有する。より詳しくは、本発明の薬学的に許容される塩は、トリフルオロ酢酸塩又は塩化物塩、とりわけ、トリフルオロ酢酸塩である。
【００６７】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、リジン、ベタイン  カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミントリプロピルアミン、トロメタミン、ジシクロヘキシルアミン、ブチルアミン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００６８】
上記の薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９７７）Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩），”６６：１−１９）により詳しい記載がある。
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理条件下で、当該化合物の脱プロトンされた酸性基（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であり得るし、またこの電荷が、プロトン化若しくはアルキル化された塩基性基（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対して内部的にバランスを欠く可能性があるからである。
【００６９】
本発明化合物は治療によりヒト又は動物の身体を処置する方法に使用し得る。
本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防に使用する化合物を提供する（参照例：Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（２００５）４：４２１−４４０）。
したがって、本発明はポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
【００７０】
本発明はまた、ポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害により改善され得る症状の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
本発明のＰＡＲＰインヒビターは、ＷＯ２００５／０８２３６８に特定されている疾患の処置に有用である。
ＰＡＲＰインヒビターは炎症性疾患の治療に有用であることが証明されている（参照：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：７２−８２及び８３−９２）。
【００７１】
本発明化合物は以下の炎症性疾患の治療に有用である：臓器移植拒絶反応から生じる症状、例えば、関節の慢性炎症性疾患など、例示として、関節炎、リウマチ様関節炎、骨関節症及び上昇した骨再吸収と関連する骨の疾患；炎症性腸疾患、例えば、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バーレット症候群、及びクローン病；炎症性肺疾患、例えば、喘息、成人呼吸促迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患；眼の炎症性疾患、例示として、角膜ジストロフィー、トラコーマ、回旋糸状虫症、ブドウ膜炎、交感神経系眼炎及び眼内炎；歯肉の慢性炎症性疾患、例示として、歯肉炎及び歯周炎；結核；ハンセン氏病；腎臓の炎症性疾患、例示として、尿毒症合併症、糸球体腎炎及び腎炎；炎症性皮膚疾患、例示として、硬化性皮膚炎、乾癬及び湿疹；中枢神経系の炎症性疾患、例示として、神経系の慢性脱髄性疾患、多発性硬化症、ＡＩＤＳ−関連神経変性とアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症及びウイルス性又は自己免疫性脳炎；糖尿病合併症、限定されるものではないが、例示として、免疫複合体脈管炎、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）；心臓の炎症性疾患、例えば、心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、及びアテローム性動脈硬化症；並びに有意の炎症性成分を有し得る種々の他の疾患、例示として、子癇前症、慢性肝不全、脳と脊髄外傷及び多発性臓器機能不全症候群（ＭＯＤＳ）（多発性臓器不全（ＭＯＦ））。炎症性疾患はまた身体の全身性炎症でもあり、その例として、グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシーショック、又は前炎症性サイトカインに応答する癌化学療法により誘発されるショック、例えば、前炎症性サイトカインと関連するショックが示される。かかるショックは例えば、癌の治療として投与される化学療法剤により誘発される可能性がある。
【００７２】
したがって、本発明は炎症性疾患の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、炎症性疾患の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００７３】
ＰＡＲＰインヒビターは急性及び慢性の心筋疾患を治療するために有用であることが示されている（参照例：Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：３４−４３）。例えば、ウサギにおいて、ＰＡＲＰインヒビターの単回注射は、心臓又は骨格筋の虚血及び再潅流を原因とする梗塞サイズを低下させることが示されてきた。これらの研究においては、３−アミノ−ベンズアミド（１０ｍｇ／ｋｇ）の単回注射が、閉塞１分前又は再潅流１分前のいずれかに、心臓の梗塞サイズの同様の低下（３２〜４２％）を惹き起こし、一方、１，５−ジヒドロキシイソキノリン（１ｍｇ／ｋｇ）（別のＰＡＲＰインヒビター）は、同程度（３８〜４８％）で梗塞サイズを低下させた。これらの結果は、ＰＡＲＰインヒビターがこれまでの虚血心臓又は骨格筋組織の再潅流傷害を救出し得ようとの仮説を理に適ったものとする（ＰＮＡＳ（１９９７）９４：６７９−６８３）。同様の知見がブタ（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．（１９９８）３５９：１４３−１５０及びＡｎｎ．Ｔｈｏｒａｃ．Ｓｕｒｇ．（２００２）７３：５７５−５８１）においても、またイヌ（Ｓｈｏｃｋ．（２００４）２１：４２６−３２）においても報告されている。
【００７４】
ＰＡＲＰインヒビターは、特定の脈管性疾患、敗血症ショック、虚血性傷害及び神経毒性の治療に有用であると示されてきた（Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ（１９８９）１０１４：１−７；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．（１９９７）１００：７２３−７３５）。また、ＰＡＲＰは出血性ショックの発病に役割を果たしていることが示されてきた（ＰＮＡＳ（２０００）９７：１０２０３−１０２０８）。
【００７５】
本発明化合物は再潅流傷害の治療又は予防においても有用である；該再潅流傷害は本来存在するエピソードから、及び外科的手技に際して生じるもの、例えば、腸再潅流傷害；心筋再潅流傷害；心肺バイパス外科手術、大動脈瘤修復手術、頚動脈血管内膜切除手術、又は出血性ショックから生じる再潅流傷害；及び心臓、肺、肝臓、腎臓、膵臓、腸、及び角膜などの臓器の移植から生じる再酸素化傷害である。
【００７６】
したがって、本発明は再潅流傷害の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、再潅流傷害の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００７７】
本発明化合物は、臓器移植から生じる虚血症状などの虚血症状、例えば、安定狭心症、不安定狭心症、心筋虚血、肝臓虚血、腸間膜動脈虚血、腸虚血、危機的四肢虚血、慢性危機的四肢虚血、脳虚血、急性心虚血、虚血性腎疾患、虚血性肝疾患、虚血性網膜障害、敗血症ショック、及び中枢神経系の虚血性疾患（例えば、脳卒中又は脳虚血）などの治療又は予防にも有用であり得る。
【００７８】
したがって、本発明は虚血症状の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、虚血症状の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００７９】
本発明は脳卒中の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、脳卒中の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００８０】
本発明化合物はまた慢性又は急性の腎不全の治療又は予防のためにも有用であり得る。
したがって、本発明は腎不全の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、腎不全の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００８１】
本発明化合物はまた、心血管系疾患以外の脈管系疾患、例えば、末梢動脈閉塞、閉塞性血栓性脈管炎、レイノー病と現象、先端チアノーゼ、皮膚紅痛症、静脈血栓症、静脈瘤、動静脈瘻、リンパ水腫及び脂肪性浮腫などの治療又は予防に有用であり得る。
【００８２】
したがって、本発明は心血管系疾患以外の脈管系疾患の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、心血管系疾患以外の脈管系疾患の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００８３】
本発明化合物はまた、心血管系の疾患、例えば、慢性心不全、アテローム性動脈硬化症、うっ血性心不全、循環系ショック、心筋症、心臓移植、心筋梗塞、及び心臓不整脈（例えば、心房細動、上心室性頻脈、心房粗動、及び発作性心房性頻脈など）の治療又は予防に有用であり得る。
【００８４】
したがって、本発明は心血管系疾患の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、心血管系疾患の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００８５】
インビトロ及びインビボでの実験は、ＰＡＲＰインヒビターがＩ型糖尿病及び糖尿病合併症などの自己免疫疾患の治療又は予防に使用し得ることを証明している（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：６０−７１）。
【００８６】
本発明化合物はまた、以下の糖尿病の治療及び予防のために有用であり得る：Ｉ型糖尿病（インスリン依存性糖尿病）、ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病）、妊娠糖尿病、自己免疫性糖尿病、異常インスリン症、膵臓疾患による糖尿病、他の内分泌系疾患と関連する糖尿病（例えば、クッシング症候群、先端巨大症、褐色細胞種、グルカゴノーマ、原発性アルドステロン症又はソマトスタチノーマなど）、Ａ型インスリン耐性症候群、Ｂ型インスリン耐性症候群、脂肪組織萎縮性糖尿病、及び（３−細胞毒素が誘発する糖尿病。本発明化合物はまた、以下の糖尿病合併症の治療及び予防のためにも有用であり得る：糖尿病性白内障、緑内障、網膜症、腎症、（例えば、微量アルブミン尿及び進行性糖尿病性腎症）、ポリニューロパシー、脚部壊疽、アテローム性冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、非ケトン性高血糖性昏睡、単発神経障害、自律神経性ニューロパシー、脚部潰瘍、関節の問題、及び皮膚又は粘膜の合併症（例えば、感染症、脛斑点、カンジダ感染又は糖尿病性リポイド類壊死症など）、高脂血症、高血圧症、インスリン耐性症候群、冠状動脈疾患、網膜症、糖尿病性ニューロパシー、ポリニューロパシー、モノニューロパシー、自律神経ニューロパシー、脚部潰瘍、関節問題、真菌感染、細菌感染、及び心筋症。
【００８７】
したがって、本発明は糖尿病の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、糖尿病の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００８８】
本発明の化合物はまた、以下の癌の治療又は予防のために有用であり得る：固形腫瘍、例えば、線維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨肉腫、脊索腫、血管肉腫、血管内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜性腫瘍、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、結腸癌、結腸直腸癌、腎臓癌、すい臓癌、骨癌、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、食道癌、胃癌、口腔癌、鼻癌、咽頭癌、扁平上皮癌、基底細胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭状癌、乳頭状腺癌、のう胞腺癌、髄様癌、気管支癌、腎細胞癌、肝臓癌、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胎生期癌、ウイルムス腫瘍、子宮頚癌、子宮癌、睾丸癌、小細胞肺癌、膀胱癌、肺癌、上皮癌、皮膚癌、メラノーマ、神経芽腫及び網膜芽腫など；血液由来癌、例えば、急性リンパ性白血病（“ＡＬＬ”）、急性リンパ芽球Ｂ細胞白血病、急性リンパ芽球Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病（“ＡＭＬ”）、急性前骨髄球性白血病（“ＡＰＬ”）、急性単芽球性白血病、急性赤白血病性白血病、急性巨核芽球性白血病、急性骨髄単球性白血病、急性非リンパ球性白血病、急性未分化細胞性白血病、慢性骨髄性白血病（“ＣＭＬ”）、慢性リンパ性白血病（“ＣＬＬ”）、毛髪細胞白血病及び多発性骨髄腫など；急性及び慢性白血病、例えば、リンパ芽球性、骨髄性、リンパ性、骨髄性白血病など；リンパ腫、例えば、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、ヴァルデンストレームマクログロブリン血症、重鎖病及び真性赤血球増加症；ＣＮＳ及び脳癌、例えば、グリオーマ、毛様細胞性星状細胞腫、星状細胞腫、未分化星状細胞腫、多形グリア芽細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭腫、脳質上衣細胞腫、松果体腫、血管芽細胞腫、聴神経腫、稀突起神経膠腫、髄膜腫、前庭神経鞘腫、アデノーマ、転移性脳腫瘍、髄膜腫、脊髄腫瘍及び髄芽細胞腫など。
【００８９】
したがって、本発明は癌の治療又は予防用の医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、癌の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【００９０】
本発明化合物はまた、相同性組換え（ＨＲ）依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠損する癌の処置に使用し得る（参照：ＷＯ２００６／０２１８０１）。
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路は、連続的なＤＮＡへリックスを再形成するために、相同性メカニズムを介してＤＮＡの二本鎖切断（ＤＳＢｓ）を修復する（Ｎａｔ．Ｇｅｎｅｔ．（２００１）２７（３）：２４７−２５４）。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の成分は、限定されるものではないが、ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣｌ（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−ｌ（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５Ｏ（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳｌ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１及びＲＡＤ９である。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路に関与する他のタンパク質は、ＥＭＳＹなどの調節因子を含む（Ｃｅｌｌ（２００３）１１５：５２３−５３５）。
【００９１】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復を欠く癌は、正常細胞に比較して、すなわち、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の活性が１つ以上の癌細胞において低下しているか、又は消失されている可能性のある細胞に比較して、当該経路を経由するＤＮＡ  ＤＳＢの修復能力が低下しているか、又は消失されている一つ以上の癌細胞を含んでなるか、又はそれにより構成されている可能性がある。
【００９２】
ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の１つ以上の成分の活性は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復能を欠く癌を有する個体の１つ以上の細胞において、消失されている可能性がある。ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復経路の成分は、当該技術分野において十分な性格付けがなされており（参照例：Ｓｃｉｅｎｃｅ（２００１）２９１：１２８４−１２８９）、上記に列挙した成分を含んでいる。
【００９３】
本発明は、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠く癌の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、ＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠く癌の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法をも提供する。
【００９４】
一実施態様において、該癌細胞は以下から選択される１種以上の表現型のＨＲ依存性ＤＮＡ  ＤＳＢ修復活性を欠いている：ＡＴＭ（ＮＭ−００００５１）、ＲＡＤ５１（ＮＭ−００２８７５）、ＲＡＤ５１Ｌ１（ＮＭ−００２８７７）、ＲＡＤ５１Ｃ（ＮＭ−００２８７６）、ＲＡＤ５１Ｌ３（ＮＭ−００２８７８）、ＤＭＣｌ（ＮＭ−００７０６８）、ＸＲＣＣ２（ＮＭ７００５４３１）、ＸＲＣＣ３（ＮＭ−００５４３２）、ＲＡＤ５２（ＮＭ−００２８７９）、ＲＡＤ５４Ｌ（ＮＭ−００３５７９）、ＲＡＤ５４Ｂ（ＮＭ−０１２４１５）、ＢＲＣＡ−ｌ（ＮＭ−００７２９５）、ＢＲＣＡ−２（ＮＭ−００００５９）、ＲＡＤ５Ｏ（ＮＭ−００５７３２）、ＭＲＥＩ１Ａ（ＮＭ−００５５９０）、ＮＢＳｌ（ＮＭ−００２４８５）、ＡＤＰＲＴ（ＰＡＲＰ−１）、ＡＤＰＲＴＬ２（ＰＡＲＰ−２）、ＣＴＰＳ、ＲＰＡ、ＲＰＡ１、ＲＰＡ２、ＲＰＡ３、ＸＰＤ、ＥＲＣＣ１、ＸＰＦ、ＭＭＳ１９、ＲＡＤ５１ｐ、ＲＡＤ５１Ｄ、ＤＭＣ１、ＸＲＣＣＲ、ＲＡＤ５０、ＭＲＥ１１、ＮＢ５１、ＷＲＮ、ＢＬＭＫＵ７０、ＲＵ８０、ＡＴＲＣＨＫ１、ＣＨＫ２、ＦＡＮＣＡ、ＦＡＮＣＢ、ＦＡＮＣＣ、ＦＡＮＣＤ１、ＦＡＮＣＤ２、ＦＡＮＣＥ、ＦＡＮＣＦ、ＦＡＮＣＧ、ＲＡＤ１及びＲＡＤ９。
【００９５】
別の実施態様において、該癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２欠失表現型を有する。この表現型を有する癌細胞は、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２を欠失している可能性がある；すなわち、ＢＲＣＡ１及び／又はＢＲＣＡ２の発現及び／又は活性が、例えば、エンコードする核酸の突然変異又は多形により、又は調節因子をエンコードする遺伝子、例えば、ＢＲＣＡ２調節因子をエンコードするＥＭＳＹ遺伝子における増幅、突然変異又は多形により、癌細胞中で低下しているか、又は消失されている可能性がある（Ｃｅｌｌ（２００３）１１５：５２３−５３５）。
【００９６】
ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２は既知の腫瘍サプレッサーであり、その野生型対立遺伝子は、ヘテロ接合キャリヤーの腫瘍ではしばしば失われている（Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，（２００２）２１（５８）：８９８１−９３；Ｔｒｅｎｄｓ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ．，（２００２）８（１２）：５７１−６）。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２突然変異と乳癌との関連性が十分に特徴付けされている（Ｅｘｐ  Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，（２００２）２１（３  Ｓｕｐｐｌ）：９−１２）。ＢＲＣＡ−２結合因子をエンコードするＥＭＳＹ遺伝子の増幅は、乳癌と卵巣癌とに関係することが示されている。ＢＲＣＡ−１及び／又はＢＲＣＡ−２に突然変異のあるキャリヤーはまた、卵巣、前立腺及び膵臓の癌のリスクが上昇している。ＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２における変異の検出は、当該技術分野にて周知であり、例えば、ＥＰ６９９  ７５４、ＥＰ７０５  ９０３、Ｇｅｎｅｔ．Ｔｅｓｔ（１９９２）１：７５−８３；Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ  Ｒｅｓ（２００２）１０７：２９−５９；Ｎｅｏｐｌａｓｍ（２００３）５０（４）：２４６−５０；Ｃｅｓｋａ  Ｇｙｎｅｋｏｌ（２００３）６８（１）：１１−１６）に記載されている。ＢＲＣＡ−２結合因子ＥＭＳＹの増幅の測定はＣｅｌｌ  １１５：５２３−５３５に記載されている。ＰＡＲＰインヒビターはＢＲＣＡ−１及びＢＲＣＡ−２欠失腫瘍の特異的殺滅に有用であることが示されてきた（Ｎａｔｕｒｅ（２００５）４３４：９１３−９１６及び９１７−９２１；及びＣａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ（２００５）４：９３４−９３６））。
【００９７】
したがって、本発明はＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２を欠失する腫瘍の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、ＢＲＣＡ−１又はＢＲＣＡ−２を欠失する腫瘍の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
一実施態様において、本発明のＰＡＲＰインヒビターは、ＢＲＣＡ２−欠失細胞除去のための予防的治療に使用することが可能である（参照：Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２００５）６５：１０１４５）。
【００９８】
本発明化合物は以下の神経変性疾患の治療又は予防に有用であり得る：ポリグルタミン−膨張−関連神経変性、ハンチントン病、ケネディー病、脊髄小脳性運動失調、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、タンパク質凝集関連神経変性、マチャド−ジョセフ病、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿様脳症、プリオン−関連疾患及び多発性硬化症（ＭＳ）。
【００９９】
したがって、本発明は神経変性疾患の治療又は予防用医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた、神経変性疾患の治療又は予防方法であって、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【０１００】
本発明化合物はまた、レトロウイルス感染（ＵＳ５６５２２６０及びＪ．Ｖｉｒｏｌｏｇｙ，（１９９６）７０（６）：３９９２−４０００）、網膜傷害（Ｃｕｒｒ．Ｅｙｅ  Ｒｅｓ．（２００４），２９：４０３）、皮膚老化及びＵＶ−誘発皮膚傷害（ＵＳ５５８９４８３及びＢｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（２００２）６３：９２１）の治療又は予防に有用である。哺乳動物細胞の有効なレトロウイルス感染が、ＰＡＲＰ活性の阻害により遮断されることも示されてきた。かかる組換えレトロウイルスベクターの感染抑制は、種々の異なる細胞型において起こることが示されてきた。
本発明化合物は、早熟加齢の治療又は予防に、また年齢関連細胞機能不全の発症を遅延させるために有用である（Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．（１９９４）２０１（２）：６６５−６７２及びＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：９３−９９）。
【０１０１】
本発明化合物は、哺乳動物に、好ましくは、ヒトに、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、アジュバント、充填剤、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスにしたがって、医薬組成物として投与し得る。
【０１０２】
本発明化合物は、対象に対し、常套のいずれかの投与経路により、全身的／末梢的に、又は所望の作用部位に、例えば、限定されるものではないが、経口（例えば、経口摂取）；局所（例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口腔内、及び舌下など）；肺経由（例えば、エーロゾルなどを用いる、経口又は経鼻の吸入又は空気吸入により）；直腸；膣；非経口（例えば、注射、例示として、皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、鞘内、脊髄内、包内、被膜下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下、及び胸骨内など）；及び貯留物移植（例えば、皮下に、又は筋肉内に）により投与し得る。
【０１０３】
対象は、真核細胞、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類（例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス）、ネズミ（例えば、マウス）、犬類（例えば、イヌ）、猫類（例えば、ネコ）、馬類（例えば、ウマ）、霊長類、猿類（例えば、サル又は類人猿）、サル（例えば、キヌザル、ヒヒ）、類人猿（例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、ギボン）、又はヒトでもよい。
【０１０４】
本発明はまた１種以上の本発明化合物及び薬学的に許容される担体を含有してなる医薬組成物を提供する。有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形態、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとし得る。経口使用を企図する組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法にしたがって調製し得る；また、かかる組成物は製剤上形のよい口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の試薬を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などである。錠剤は未被覆であってもよいし、又は薬物の不快な味をマスクするために、若しくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の技術的方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いてもよい。
【０１０５】
経口使用の剤形は、ハードゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合する；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合する。
【０１０６】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどである；分散剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）などを含有してもよい。
【０１０７】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）などに懸濁することにより製剤化し得る。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなど）を含有し得る。口当たりのよい経口製剤とするために、上記のような甘味剤及び芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【０１０８】
水の添加による水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒として、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分が提供される。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものにより例示される。さらなる添加剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤も存在しうる。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【０１０９】
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形状でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物でもよい。適当な懸濁化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤をも含み得る。
【０１１０】
シロップ及びエリキシルは甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）により製剤化してもよい。かかる製剤は粘滑剤、保存剤、芳香及び着色剤及び抗酸化剤をも含んでもよい。
該医薬組成物は無菌の注射用水溶液の形態でもよい。使用され得る許容される媒体と溶媒は、とりわけ、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１１１】
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした、無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かしてもよい。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンとする。
【０１１２】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入してもよい。あるいは、本発明化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利であり得る。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用してもよい。かかる装置の一例は、デルテック・カッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ（登録商標））モデル５４００静脈内用ポンプである。
【０１１３】
該医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記の適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化してもよい。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもよい。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として用いるのが便利である。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む刺激のない、いずれの不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用してもよい。
【０１１４】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬物を直腸投与する坐剤の形態でも投与してもよい。これらの組成物は、適当な非刺激性の添加剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような添加剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
【０１１５】
局所での使用には、式（Ｉ）で示される化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液又は懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする）。
【０１１６】
本発明化合物は鼻腔内用の形態で、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、又は当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形態で、経皮経路により投与し得る。経皮送達システムの形態で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達してもよい。
【０１１７】
本発明による化合物を対象に投与する場合、選択される投与量レベルは様々の因子、例えば、限定されるものではないが、特定化合物の活性、個々の症候の重篤度、投与ルート、投与時期、該化合物の排泄速度、処置期間、組合わせて使用する他の薬物、化合物及び／又は物質、及び患者の年齢、性別、体重、症状、全身の健康、及び患者のこれまでの医療歴などに左右される。化合物の量及び投与ルートは、最終的に医師が自由に裁量するものであるが、一般に、その投与量は実質的に害を及ぼす又は有害な副作用を惹き起こさずに、所望の効果を達成する局所濃度を、作用部位で達成するものである。
【０１１８】
インビボでの投与は、治療の全コースを通じて、単回投与、連続的に、又は断続的（例えば、適切な間隔で分割投与）に実施し得る。投与の最も有効な手段及び投与量を決定する方法は、当業者周知であり、治療に使用する剤形、治療目的、処置すべき標的細胞、処置すべき対象によって変わる。単回又は多数回投与は、治療する医師が選択する投与レベル及びパターンで実施し得る。
【０１１９】
一般に、活性化合物の適切な用量は、１日あたり、対象の体重１ｋｇにつき、約１００μｇないし約２５０ｍｇの範囲である。活性化合物が、塩、エステル、プロドラッグなどである場合、その投与量は親化合物に基づいて計算し、そのため、使用する実際の重量はそれに比例して上昇する。
【０１２０】
本発明化合物はまた、抗癌剤又は化学療法剤との組合わせでも有用である。
ＰＡＲＰインヒビターは抗癌剤の効力を増強することが示されている（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：２５−３３）；例えば、シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金化合物の効力を増強する（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９３）３３：１５７−１６２及びＭｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００３）２：３７１−３８２）。ＰＡＲＰインヒビターは、イリノテカン及びトポテカンなどのトポイソメラーゼＩインヒビターの抗腫瘍活性を増大させることが示されてきた（Ｍｏｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ（２００３）２：３７１−３８２；及びＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０００）６：２８６０−２８６７）；また、このことはインビボモデルにおいても示されてきた（Ｊ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２００４）９６：５６−６７）。
【０１２１】
ＰＡＲＰインヒビターは放射線増感剤として作用することが示されてきた。ＰＡＲＰインヒビターは腫瘍細胞の放射線増感（低酸素）に有効であり、また放射線療法後のＤＮＡの潜在的に致死性の損傷（Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（１９８４）４９（Ｓｕｐｐｌ．ＶＩ）：３４−４２；及びＩｎｔ．Ｊ．Ｒａｄｉａｔ．Ｂｉｏｉ．（１９９９）７５：９１−１００）及び準致死的損傷（Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（２００４）１６（１）：２９−３９）から腫瘍細胞が回復するのを防止する上で有効であると報告されている；このことは恐らく、これらがＤＮＡ鎖切断の再結合を防止する能力によるものであり、いくつものＤＮＡ損傷シグナル伝達経路に影響することによると思われる。
【０１２２】
本発明の化合物は、癌処置のための化学的−及び放射線増感剤として有用であり得る。それらは以前に癌治療を受けたことのある、又は現在受けている哺乳動物の処置に有用である。かかる以前の治療は、化学療法、放射線療法、外科手術、又は癌ワクチンなどの免疫療法である。
したがって、本発明は同時に、別個に又は連続的に投与するための、式（Ｉ）で示される化合物と抗癌剤との配合剤を提供する。
【０１２３】
本発明はまた癌治療において添加剤として使用するか、又は腫瘍細胞に対し電離放射線若しくは化学療法剤での治療を増強する医薬の製造のために使用する式（Ｉ）で示される化合物を提供する。
本発明はまた化学療法又は放射線療法であって、電離放射線若しくは化学療法剤と組合わせで、式（Ｉ）で示される化合物又は式（Ｉ）で示される化合物を含有してなる組成物の有効量を、それを必要とする患者に投与することを特徴とする、前記方法を提供する。
【０１２４】
併用療法において、本発明化合物は、それを必要とする対象に、他の抗癌剤の投与の前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）、投与と同時に、又は投与後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に投与し得る。様々な実施態様において、本化合物及び別の抗癌剤は、１分離して、１０分離して、３０分離して、１時間未満離して、１時間ないし２時間離して、２時間ないし３時間離して、３時間ないし４時間離して、４時間ないし５時間離して、５時間ないし６時間離して、６時間ないし７時間離して、７時間ないし８時間離して、８時間ないし９時間離して、９時間ないし１０時間離して、１０時間ないし１１時間離して、１１時間ないし１２時間離して、長くても２４時間離して、又は長くても４８時間離して投与する。
【０１２５】
本発明化合物と他の抗癌剤とは、相加的に又は相乗的に作用し得る。本発明化合物と他の抗癌剤との相乗的組合わせは、これら薬剤の一方又は双方の投与量を低下させ得るし、及び／又は当該化合物と他の抗癌剤の一方又は双方の投与頻度を少なくさせ得るし、及び／又は少ない回数で薬剤を投与することは、癌治療において薬剤の効力を低下させずに、対象に該薬剤を投与することと関連する毒性の低下を可能にする。さらに、相乗的効果は
癌の治療におけるこれら薬剤の効力を改善することにつながり、及び／又はいずれかの薬剤を単独で使用した場合に生じ得る有害な、又は不所望の副作用を低下させることにつながり得る。
【０１２６】
本発明化合物と組合わせて使用する抗癌剤又は化学療法剤の例は、文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  ｂｙ  Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ），６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １５，２００１），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出すことができる。当業者は薬剤のどの組合わせが有用であるか、関与する薬物と癌の特性にもとづいて確認し得よう。かかる抗癌剤は、限定されるものではないが、以下のとおりである：ＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター及び他の血管形成インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、アポトーシス誘発剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明化合物は放射線療法と同時投与するときに、特に有用である。
【０１２７】
「ＨＤＡＣインヒビター」の例は、スベロイルアニリド・ヒドロキサム酸（ＳＡＨＡ）、ＬＡＱ８２４、ＬＢＨ５８９、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＦＫ２２８、バルプロン酸、酪酸、及びＣＩ−９９４である。
【０１２８】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
【０１２９】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。
【０１３０】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
【０１３１】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害又は干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター及びユビキチンリガーゼインヒビターを包含する。
【０１３２】
細胞傷害剤の例は、限定されるものではないが、シクロホスファミド、クロランブシル  カルムスチン（ＢＣＮＵ）、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ブスルファン、トレオスルファン、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、アロプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、メタンスルホン酸メチル、プロカルバジン、ダカルバジン、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照：ＷＯ００／５００３２）などである。
【０１３３】
一実施態様において、本発明の化合物はアルキル化剤と組合わせて使用することができる。
アルキル化剤の例は、限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード；シクロホスファミド；イホスファミド；トロフォスファミド及びクロランブシル；ニトロソウレア；カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ）；スルホン酸アルキル；ブスルファン及びトレオスルファン；トリアゼネス；ダカルバジン、プロカルバジン及びテモゾロミド；白金含有複合体：シスプラチン、カルボプラチン、アロプラチン及びオキサリプラチンである。
【０１３４】
一実施態様において、アルキル化剤はデカルバジンである。デカルバジンは約１５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与し得る。別の実施態様において、デカルバジンは、１日１回、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で、５日間連続、対象に静脈内投与する。
【０１３５】
一実施態様において、アルキル化剤はプロカルバジンである。プロカルバジンは約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与し得る。別の実施態様において、プロカルバジンは１日１回、連続５日間、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で対象に静脈内投与する。
【０１３６】
ＰＡＲＰインヒビターはテモゾラミド（ＴＭＺ）の細胞毒性及び抗増殖作用に対する感受性を回復することが示されている（参照：Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ（２００２）９：１２８５−１３０１及びＭｅｄ  Ｃｈｅｍ  Ｒｅｖ  Ｏｎｌｉｎｅ（２００４）１：１４４−１５０）。このことは多くのインビトロモデル（Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９５）７２：８４９−８５６；Ｂｒ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ（１９９６）７４：１０３０−１０３６；Ｍｏｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ（１９９７）５２：２４９−２５８；Ｌｅｕｋｅｍｉａ（１９９９）１３：９０１−９０９；Ｇｌｉａ（２００２）４０：４４−５４；及びＣｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２０００）６：２８６０−２８６７及び（２００４）１０：８８１−８８９）及びインビボモデル（Ｂｌｏｏｄ（２００２）９９：２２４１−２２４４；Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ（２００３）９：５３７０−５３７９及びＪ  Ｎａｔｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ（２００４）９６：５６−６７）で証明されている。
【０１３７】
一実施態様において、アルキル化剤はテモゾロアミドである。テモゾロアミドは約１５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与し得る。別の実施態様において、テモゾロミドは１日１回、連続５日間、約１５０ｍｇ／ｍ２ないし約２００ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で動物に経口投与する。
【０１３８】
抗有糸分裂剤の例は、アロコルヒチン、ハリコンドリンＢ、コルヒチン、コルヒチン誘導体、ドルスタチン１０、メイタンシン、リゾキシン、チオコルヒチン及びトリチルシステインである。
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）、ボルテゾミブ（ｂｏｒｔｅｚｏｍｉｂ）、エポキシマイシン、及びＭＧ１３２、ＭＧ１１５及びＰＳＩなどのペプチドアルデヒドである。
【０１３９】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：ＵＳＰ６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７）及びＢＭＳ１８８７９７などである。
【０１４０】
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、エキサテカン、ギメテカン、ジフロモテカン、シリル−カンプトテシン、９−アミノカンプトテシン、カンプトテシン、クリスナトール、マイトマイシンＣ、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）など；非カンプトテシン・トポイソメラーゼ−１インヒビター、例えば、インドロカルバゾール；及び二重トポイソメラーゼ−ＩとＩＩインヒビター、例えば、ベンゾフェナジン、ＸＲ２０  １１５７６ｌＭＬＮ５７６及びベンゾピリドインドールである。
【０１４１】
一実施態様において、トポイソメラーゼインヒビターはイリノテカンである。イリノテカンは約５０ｍｇ／ｍ２（対象の体表面積）ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の投与量で対象に投与し得る。別の実施態様において、イリノテカンは、１日１回、連続５日間、第１〜５日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で対象に静脈内投与し、次いで、１日１回、連続５日間、第２８〜３２日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で再度静脈内投与し、次いで、１日１回、連続５日間、第５５〜５９日目に、約５０ｍｇ／ｍ２ないし約１５０ｍｇ／ｍ２の範囲の用量で再び静脈内投与する。
【０１４２】
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、ＰＣＴ公開ＷＯ０１／３０７６８、ＷＯ０１／９８２７８、ＷＯ０２／０５６８８０、ＷＯ０３／０５０，０６４、ＷＯ０３／０５０，１２２、ＷＯ０３／０４９，５２７、ＷＯ０３／０４９，６７９、ＷＯ０３／０４９，６７８、ＷＯ０３／３９４６０、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ２００４／０３９７７４、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ２００４／０８７０５０、ＷＯ２００４／０５８７００、ＷＯ２００４／０５８１４８及びＷＯ２００４／０３７１７１及び米国特許出願ＵＳ２００４／１３２８３０及びＵＳ２００４／１３２７１９に記載されている。一実施態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＣＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター、Ｋｉｆ１４のインヒビター、Ｍｐｈｏｓｐｈ１のインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
【０１４３】
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビター及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。
【０１４４】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン及び３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾンなどである。
【０１４５】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞傷害剤又は放射性同位体を有する治療薬である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１４６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」は、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６）及びアトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照ＵＳＰ５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１及び５，３４２，９５２）を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター及びさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及びＵＳＰ４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、並びに塩及びエステル型のものをすべて包含し、したがって、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
【０１４７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、いずれか１種類の又はいずれか組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
【０１４８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳＰ５，４２０，２４５、ＵＳＰ５，５２３，４３０、ＵＳＰ５，５３２，３５９、ＵＳＰ５，５１０，５１０、ＵＳＰ５，５８９，４８５、ＵＳＰ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳＰ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳＰ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳＰ５，５３２，３５９。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
【０１４９】
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムに関係なく、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照：Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：ｐｐ．１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照：Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，ｐｐ．８４１−８４４（１９９３）；ＷＯ００／４４７７７；及びＷＯ００／６１１８６）である。
【０１５０】
血管形成を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤である（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．３８：ｐｐ．６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．Ｖｏｌ．８０：ｐｐ．１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１０１：ｐｐ．３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターはＰＣＴ公開ＷＯ０３／０１３，５２６及びＵＳ出願番号６０／３４９，９２５（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１５１】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、Ｃｈｋ１及びＣｈｋ２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、スタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１５２】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体及び細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する薬剤類をいう。かかる薬剤は、ＥＧＦＲインヒビターのインヒビター（例えば、ゲフィチニブ及びエルロチニブ）、ＥＲＢ−２のインヒビター（例えば、トラスツズマブ）、ＩＧＦＲのインヒビター（例えば、ＷＯ０３／０５９９５１に開示されたもの）、サイトカイン受容体のインヒビター、ＭＥＴのインヒビター、Ｐ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）、セリン／スレオニンキナーゼ（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０２／０８３６７５、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０及びＷＯ０２／０８３１３８）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）及びｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９及びアリアッドＡＰ２３５７３）である。かかる薬剤は、小分子インヒビター化合物及び抗体アンタゴニストを含む。
「アポトーシス誘発剤」はＴＮＦ受容体ファミリーメンバーの活性化因子である（ＴＲＡＩＬ受容体を包含する）。
【０１５３】
また本発明は選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、ＵＳＰ５，４７４，９９５、ＵＳＰ５，８６１，４１９、ＵＳＰ６，００１，８４３、ＵＳＰ６，０２０，３４３、ＵＳＰ５，４０９，９４４、ＵＳＰ５，４３６，２６５、ＵＳＰ５，５３６，７５２、ＵＳＰ５，５５０，１４２、ＵＳＰ５，６０４，２６０、Ｕ．Ｓ．５，６９８，５８４、ＵＳＰ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳＰ５，３４４，９９１、ＵＳＰ５，１３４，１４２、ＵＳＰ５，３８０，７３８、ＵＳＰ５，３９３，７９０、ＵＳＰ５，４６６，８２３、ＵＳＰ５，６３３，２７２及びＵＳＰ５，９３２，５９８（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
【０１５４】
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは、５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン又はその薬学的に許容される塩である。
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、したがって、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、セレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）及びベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）又は薬学的に許容されるその塩。
【０１５５】
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
【０１５６】
上記で使用される場合の「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをもいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、β５α１、α６β１及びα６β４インテグリンのいずれかの組合わせのアンタゴニストをもいう。
【０１５７】
チロシンキナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１５８】
ＰＡＲＰインヒビターはまた、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（ｌｅｘｉｔｒｏｐｓｉｎ）（Ｍｅ−Ｌｅｘ）などの選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤により誘発される壊死の出現を防止することが示されている（Ｍｅ−Ｌｅｘ）（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ（２００５）５２：２５−３３）。
一実施態様において、本発明化合物は、ＭｅＯＳＯ２（ＣＨ２）−レキシトロプシン（Ｍｅ−Ｌｅｘ）などの選択的Ｎ３−アデニンメチル化剤が誘発する壊死の出現を処置又は予防するために有用である。
【０１５９】
抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載された化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現及び血管形成におけるその関与については文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７に開示）などを包含する。
【０１６０】
本発明の別の実施態様は、ここに開示されている化合物と、抗ウイルス剤（例えば、癌治療用のガンシクロビルなどのヌクレオシド類似体など）とを組合わせて使用することである。参照：ＷＯ９８／０４２９０。
【０１６１】
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概観については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、ＵＳＰ６，０６９，１３４参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（“ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する”Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
【０１６２】
本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）であるインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターは、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、ベラパミル（ｖｅｒａｐａｍｉｌ）及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
【０１６３】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又はＵＳＰ２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６及び３，７４９，７１２に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなどと共に使用し得る。一実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、アジュバントとして投与される。
【０１６４】
本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許ＵＳＰ５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開ＰＢ−Ａ２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び  ２  ３０２  ６８９。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
【０１６５】
一実施態様において、本発明化合物と組合わせて使用されるニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、ＵＳＰ５，７１９，１４７に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共にも投与してもよい。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（例えば、エポエチンアルファなど）である。
【０１６６】
本発明化合物は好中球減少症の治療に有用な薬剤と共にも投与し得る。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与してもよい。
【０１６７】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセンドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びにそのいずれかの、及びすべての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
【０１６８】
したがって、本発明の範囲は当該化合物と、電離放射線との組合せで、及び／又はＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、本来多剤耐性であるインヒビター、抗嘔吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘発剤及びビスホスホネートなどと組合わせて使用することを包含する。
【０１６９】
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその変化（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系に該化合物又は該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）との組合せで提供する場合、「投与」又はその変化は、それぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的導入を含むものと理解される。
【０１７０】
本明細書にて使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定した成分並びに特定量の特定した成分の組合わせから直接又は間接に生じる産物を含有してなる産物を包含するものとする。
「治療有効量」という用語は、本明細書にて使用される場合、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を惹き出す活性化合物又は医薬品のその量を意味する。
【０１７１】
用語「治療」とは、病理学的症状に罹患する哺乳動物の治療をいい、また癌性細胞を死滅させることによる該症状の軽快作用をいうが、該症状の進行を阻害する作用をもいい、進行速度の減速、進行速度の停止、症状の改善、及び症状の治癒を包含する。予防的手段としての治療（すなわち、予防）も包含される。
【０１７２】
本明細書にて使用する場合、「薬学的に許容される」という用語は、信頼できる医学的判断の範囲内で、対象（例えば、ヒト）の組織との接触に適し、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症を伴わず、理に適った有用性／リスク比の釣り合っている化合物、物質、組成物、及び／又は投与形状に関わる。
【０１７３】
用語「補助手段」とは、既知の治療手段と組合わせた化合物の使用をいう。かかる手段は、異なる癌のタイプの治療に使用する場合の薬物の細胞傷害性療法及び／又は電離放射線法を含む。とりわけ、該活性化合物は多くの癌化学療法処置の作用を増強することが知られており、そのものには、癌の治療に使用されるトポイソメラーゼクラスの毒物（例えば、トポテカン、イリノテカン、ルビテカン）、殆どの既知のアルキル化剤（例えば、ＤＴＩＣ、テモゾラミド）及び白金に基づく薬物（例えば、カルボプラチン、シスプラチン）が包含される。
【０１７４】
一実施態様において、第二の化合物として使用するべき血管形成インヒビターは、チロシンキナーゼインヒビター、上皮由来増殖因子のインヒビター、線維芽細胞由来増殖因子のインヒビター、血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサン・ポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼ・インヒビター、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチルカルボニル）フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、又はＶＥＧＦに対する抗体から選択される。一実施態様において、エストロゲン受容体モジュレーターは、タモキシフェン又はラロキシフェンである。
【０１７５】
また、請求項の範囲には、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、放射線療法との組合わせで、及び／又はＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、本来多剤耐性であるインヒビター、抗嘔吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘発剤及びビスホスホネートから選択される化合物との組合せで投与することからなる癌の治療方法が包含される。
【０１７６】
また本発明のなお別の実施態様は、式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量を、パクリタキセル又はトラスツズマブと組合わせて投与することからなる癌の治療方法である。
本発明はさらに式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量をＣＯＸ−２インヒビターと組合わせて投与することからなる癌の治療又は予防方法を包含する。
【０１７７】
本発明はまた式（Ｉ）で示される化合物の治療有効量と、ＨＤＡＣインヒビター、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、抗ウイルス剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、アポトーシス誘発剤及びビスホスホネートから選択される化合物とを含有してなる癌の治療又は予防に有用な医薬組成物を包含する。
本発明のこれら諸々の局面は、本明細書に含まれる教示から明瞭である。
【０１７８】
化学上の記述及び実施例にて使用する略号は以下のとおりである：
ＡｃＯＨ：酢酸；（ＢｚＯ）２ベンゾイルペルオキシド；ｃａｔ：触媒；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；ｅｑ．：当量；ｈ：時間；ＨＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート；Ｍ：モル；ＭｅＣＮ：アセトニトリル；ＭｅＯＨ：メタノール；ｍｉｎ：分；ＮＢＳ：Ｎ−ブロモコハク酸イミド；ＮＣＳ：Ｎ−クロロコハク酸イミド；ｏ／ｎ：一夜；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高圧液体クロマトグラフィー）；ＲＴ：室温；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；及びＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
式（Ｉ）で示される化合物は、式（ＩＡ）：
【０１７９】
【化７】
2010500334.tif 000009
【０１８０】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりであり；ＲｘはＣ１−６アルキル、例えば、メチルである］
で示される化合物を環化することにより製造される。環化反応は、一般に、ＡｃＯＨなどの溶媒の存在下、鉄などの還元剤を用い、約１１０℃で実施し得る。
式（ＩＡ）で示される化合物は、式（ＩＢ）の化合物と式（ＩＣ）：
【０１８１】
【化８】
2010500334.tif 000010
【０１８２】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｘ及びＲｘは上記に定義したとおりであり；Ｌ１はハロゲン、例えば、フッ素などの脱離基である］
で示される化合物とを反応させることにより製造し得る。反応は、一般に、Ｃｓ２ＣＯ３などの塩基及びＤＭＦなどの溶媒の存在下に、約６０℃で実施する。
ｄが１であり、ｅが１である式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＤ）の化合物と式（ＩＥ）：
【０１８３】
【化９】
2010500334.tif 000011
【０１８４】
［式中、ａ、ｂ、ｃ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＸは上記に定義したとおりであり；Ｌ２はヒドロキシ又は対応するＯ−Ｌｉなどの基である］
で示される化合物とを反応させることにより製造し得る。反応は、一般に、ＤＭＦなどの溶媒中、ＨＢＴＵ及びＤＩＰＥＡなどのカップリング剤の存在下に、室温付近にて実施する。Ｌ２がＯＨ又はＯ−Ｌｉである場合、これらの化合物は対応するエステル（Ｌ２がＯ−Ｃ１−６アルキルである場合の式ＩＤ）から、ＴＨＦ及び水などの溶媒中、室温付近ないし５０℃で、ＬｉＯＨなどの無機塩基との反応により製造し得る。
【０１８５】
中間体と出発原料についての記載がない場合、これらの化合物は市販品として入手し得るか、又は市販品として入手可能な化合物から、標準的な方法により、又は本明細書記載の実施例の拡張により作製し得る。
【０１８６】
式（Ｉ）で示される化合物は、既知の方法によるか、又は実施例に記載した方法により式（Ｉ）で示される他の化合物に変換し得る。同様に、式（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）又は（ＩＥ）の中間体もまた、これらの方法により他の化合物に変換して、式（Ｉ）の別途の化合物とすることができる。
【０１８７】
例えば、式（Ｉ）において、ａが１、２又は３であり、Ｒ１がハロゲン、例えば、塩素、臭素又はヨウ素などの電子吸引基である場合の化合物は、式（Ｉ）において、ａが０である化合物と、適切な求電子試薬とを反応させることにより製造し得る。例えば、Ｒ１が塩素である場合、ＮＣＳ及び（ＢｚＯ）２などの求電子試薬をＣＣｌ４などの溶媒中で、還流下に使用し得る。
【０１８８】
本明細書に記載した合成過程のいずれかで、それに関わる分子のいずれかについて、損なわれ易い又は反応性である基を保護することが必要であるか、又は望ましい場合があり得る。この保護は常套の保護基、例えば、文献（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（有機合成における保護基），３ｒｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．；Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９  ａｎｄ  Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｐ．Ｊ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ（保護基），Ｔｈｉｅｍｅ，１９９４）に記載された保護基によって達成し得る。該保護基は当該技術上既知の方法により、常套的に引き続く段階で除去し得る。
本発明化合物は、当該技術分野で既知の方法、並びに以下の反応工程図に記載の方法したがって調製した。式中のすべての変数は上に定義したとおりである。
【０１８９】
反応工程図１
反応工程図１において、塩基の存在下、ピロール−２−カルボン酸エステルと１−フルオロ−２−ニトロベンゼンとの反応、引き続くニトロ基の還元とその後の閉環反応は、文献記載のように、ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンの合成に導いた（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  １９９０，４６，１０６３，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００４，６０，１０８２５又はＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４，４７，１９９７）。ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンが置換基を有する場合、他の類似体は文献記載の、及び当業者既知の合成手法にしたがって、置換基を変換することにより調製し得る。
【０１９０】
【化１０】
2010500334.tif 000012
【０１９１】
反応工程図２
反応工程図２において、一置換及び多置換のピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンは、文献記載のように、ピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オンと適切な求電子試薬（すなわち、ＮＢＳ、ＮＣＳ又はＢｒ２）と反応させることにより調製した（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９９５，Ｖｏｌ．２，１２０５（Ｅｄ．Ｌ．Ａ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ））。
【０１９２】
【化１１】
2010500334.tif 000013
【０１９３】
本明細書に記載の例示化合物は、以下に記載のアッセイ法により試験し、５ｕＭ未満のＩＣ５０値を示すことが判明した。
【０１９４】
ＰＡＲＰ−１  ＳＰＡアッセイ
作業試薬
アッセイバッファー：１００ｍＭトリス  ｐＨ８、４ｍＭ  ＭｇＣｌ２、４ｍＭスペルミン、２００ｍＭ  ＫＣｌ、０．０４％ノニデットＰ−４０。
酵素混合物：アッセイバッファー（１２．５ｕｌ）、１００ｍＭ  ＤＴＴ（０．５ｕｌ）、ＰＡＲＰ−１（５ｎＭ、トレビゲン４６６８−５００−０１）、Ｈ２Ｏ（３５ｕｌまで）。
ニコチンアミド−アデニン・ジヌクレオチド（ＮＡＤ）／ＤＮＡ混合物：［３Ｈ−ＮＡＤ］（２５０ｕＣｉ／ｍｌ、０．４ｕｌ、パーキン−エルマーＮＥＴ−４４３Ｈ）、ＮＡＤ（１．５ｍＭ、０．０５ｕｌ、シグマＮ−１５１１）、ビオチニル化ＮＡＤ（２５０ｕＭ、０．０３ｕｌ、トレビゲン４６７０−５００−０１）、活性化子牛胸腺（１ｍｇ／ｍｌ、０．０５ｕｌ、アマーシャムバイオサイエンス２７−４５７５）、Ｈ２Ｏ（１０ｕｌまで）。
顕色混合物：ストレプトアビジンＳＰＡビーズ（５ｍｇ／ｍｌ、アマーシャムバイオサイエンスＲＰＮＱ０００７）５００ｍＭ  ＥＤＴＡに溶解。
【０１９５】
実験設計
反応は最終容量５０ｕＬ／ウエルの９６穴マイクロプレート中で実施する。５％ＤＭＳＯ／化合物溶液５ｕｌを加え、酵素混合物（３５ｕｌ）を加え、ＮＡＤ／ＤＮＡ混合物（１０ｕＬ）を加えて反応開始させ、室温で２時間インキュベートする。顕色混合物（２５ｕｌ）を加えて反応を停止し、室温で１５分間インキュベートする。パッカード・トップカウント装置により測定する。
【実施例】
【０１９６】
実施例１：
Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド
工程１：１−［４−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル
ＤＭＦ中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸メチルの溶液（０．３Ｍ）を、１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（１．０ｅｑ．）及びＣｓ２ＣＯ３（１．２ｅｑ．）で処理した。反応混合物を６０℃で４時間加熱した。冷却した後、反応混合物を濾過し、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製して、標題化合物（７７％）を黄色固体として得た。
【０１９７】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．６７（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），６．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．０，２．９Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄｄ，Ｊ＝２．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６  要求値：３０４，実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９８】
工程２：４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチル（Ａ２）
ＡｃＯＨ中のＡ１の溶液（０．０７Ｍ）に、鉄（２０ｅｑ．）を室温で分割添加した。次いで、反応混合物を１１０℃に３時間加熱した。冷却後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、水性ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて、標題化合物（８２％）を黄色固体として得た。
【０１９９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．８６（ｓ，３Ｈ），６．７３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ３  要求値：２４２，実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２００】
工程３：４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸リチウム（Ａ３）
ＴＨＦ／水（５：１）中のＡ２の溶液（０．０２Ｍ）を、ＬｉＯＨ（１．２ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、標題化合物（９０％）を得た；これを精製することなく次工程で使用した。
【０２０１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ６．７３（ｓ，１Ｈ），７．０７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ７ＬｉＮ２Ｏ３  要求値：２３４，実測値：２２９（Ｍ＋２Ｈ−Ｌｉ）＋。
【０２０２】
工程４：Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボキサミド（Ａ４）
ＤＭＦ中のＡ３の溶液（０．０５Ｍ）を、２−モルホリン−４−イルエタナミン（１．５ｅｑ．）、ＤＩＥＡ（３．０ｅｑ．）及びＨＢＴＵ（２．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で３時間攪拌した。次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水性ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）と食塩水で洗った。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；２０：１ないし９：１）により精製して、標題化合物（２３％）を固体として得た。
【０２０３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ２．５３−２．３８（ｍ，６Ｈ），３．４２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），６．７１（ｔ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．３６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３  要求値：３４０，実測値：３４１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０４】
実施例２：
Ｎ−ベンジル−４−オキサ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド
工程１：３−フルオロ−４−ニトロ安息香酸メチル（Ｂ１）
ＣＨ２Ｃｌ２中の４−フルオロ−３−ニトロ安息香酸の溶液（０．７Ｍ）を、ＤＭＦ（触媒）及び塩化オキサリル（２Ｍ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液、１．３ｅｑ．）で処理した。反応混合物を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、得られる粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶かした。得られた溶液（０．７Ｍ）を０℃に冷却し、Ｅｔ３Ｎ（２．０ｅｑ．）で処理し、次いで、ＭｅＯＨ（１０ｅｑ．）を滴下した。添加を終了したところで反応混合物を室温で５時間攪拌した。次いで、水性ＮａＨＣＯ３（飽和溶液）で反応を停止させ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併合した有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１０：１）により精製して、標題化合物（８８％）を黄色固体として得た。
【０２０５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．９６（ｓ，３Ｈ），７．９２（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１，７．３Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ８Ｈ６ＦＮＯ４  要求値：１９９，実測値：２００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０６】
工程２：１−［５−（メトキシカルボニル）−２−ニトロフェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸メチル（Ｂ２）
Ｂ１から出発して、実施例１、工程１の合成について報告した手順に従い、標題化合物（８４％）を黄色固体として得た。
【０２０７】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ３．６５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝３．８，３．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄｄ，Ｊ＝２．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ６  要求値：３０４，実測値：３０５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０８】
工程３：４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸メチル（Ｂ３）
Ｂ２から出発して、実施例１、工程２の合成について報告した手順に従い、標題化合物（６０％）を褐色固体として得た。
【０２０９】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ３．８８（ｓ，３Ｈ），６．７０（ｄｄ，Ｊ＝３．８，２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝４．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ１０Ｎ２Ｏ３  要求値：２４２，実測値：２４３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１０】
工程４：４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボン酸（Ｂ４）
ＴＨＦ／水（９：１）中のＢ３の溶液（０．０２Ｍ）を、ＬｉＯＨ（６．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を一夜５０℃に加熱した。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を０．５Ｎ−ＨＣｌで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。併合した有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて標題化合物（１０％）を固体として得た。
【０２１１】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ６．６９（ｔ，Ｊ＝３．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｓ，１Ｈ），１１．５３（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ８Ｎ２Ｏ３  要求値：２２８，実測値：２２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１２】
工程５：Ｎ−ベンジル−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−８−カルボキサミド（Ｂ５）
Ｂ４及びベンジルアミン（１．５ｅｑ．）から出発して、実施例１、工程４の合成について報告した手順に従い、標題化合物（３５％）を固体として得た。
【０２１３】
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ４．５５，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），６．７２（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｍ，５Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．５４（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），１１．４６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１９Ｈ１５Ｎ３Ｏ２  要求値：３１７，実測値：３１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１４】
実施例３：
１−クロロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン
ＣＣｌ４中のピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン（バイオネットから）の溶液（０．２Ｍ）を、ＮＣＳ（１．０ｅｑ．）及び（ＢｚＯ）２（０．０６ｅｑ．）で処理した。反応混合物を１時間加熱還流した。冷却後、溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これをＲＰ−ＨＰＬＣ（ウォーターズ・シンメトリー・シールドＣ１８；７ミクロン；１０×３００ｍｍ；流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ；勾配：Ａ：Ｈ２Ｏ＋０．１％ＴＦＡ；Ｂ：ＭｅＣＮ＋０．１％ＴＦＡ；２分間７０％Ａ無勾配、次いで７０％から１０％Ａ直線、１４分）により精製して、標題化合物を固体として得た。
【０２１５】
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７６（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ  要求値：２１８，実測値：２１９，２２１。
【０２１６】
２種の副生成物を分離し、特徴付けをした：
１，３−ジクロロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ  要求値：２５３，実測値：２５３，２５５，２５７。
【０２１７】
１，２−ジクロロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−４（５Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，３００Ｋ）δ１１．６２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ  要求値：２５３，実測値：２５３，２５５，２５７。
実施例４ないし１３は上記実施例に記載した手順にしたがって調製した。
【０２１８】
【化１２】
2010500334.tif 000014
【０２１９】
実施例１４
トリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）モルホリン−４−イウム及びトリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）モルホリン−４−イウム
工程１：４，５−ジクロロピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ１ａ）及び３，５−ジクロロピロール−２−カルボン酸メチル（Ｄ１ｂ）
ＴＨＦ中のピロール−２−カルボン酸メチルの溶液（１．０Ｍ）を、Ｎ−クロロコハク酸イミド（３．０ｅｑ．）で処理した。反応混合物を７０℃で２４時間加熱した。冷却後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、食塩水で洗った。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発させて残渣を得、これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ；１００：１ないし１０：１）により精製して、標題化合物（３０％）を２つの異性体のの混合物（Ｄ１ａ／Ｄ１ｂ＝７：３）として得た。
【０２２０】
Ｄ１ａ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ６．５２（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２  要求値：１９４，実測値：１９４，１９６，１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
Ｄ１ｂ：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３，３００Ｋ）δ５．８４（ｄ，Ｊ＝３．０５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ６Ｈ５Ｃｌ２ＮＯ２  要求値：１９４，実測値：１９４，１９６，１９８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
工程２：１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチル（Ｄ２ａ）及び１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸メチル（Ｄ２ｂ）
Ｄ１ａ及びＤ１ｂの混合物から出発して、実施例１、工程１及び２の合成について報告した手法に従い、標題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１３Ｈ８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  要求値：３１１，実測値：３１１，３１３，３１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２２】
工程３：１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸（Ｄ３ａ）及び１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−カルボン酸（Ｄ３ｂ）
濃ＨＣｌ中のＤ２ａとＤ２ｂとの混合物の溶液（０．１Ｍ）を、４５℃に６日間加熱した。冷却後、溶媒を減圧下に除去して標題化合物を粗生成物として得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３  要求値：２９７，実測値：２９７，２９９，３０１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
工程４：トリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，２−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）モルホリン−４−イウム（Ｄ４ａ）及びトリフルオロ酢酸４−（２−｛［（１，３−ジクロロ−４−オキソ−４，５−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］キノキサリン−７−イル）カルボニル］アミノ｝エチル）モルホリン−４−イウム（Ｄ４ｂ）
Ｄ３ａとＤ３ｂの混合物及び２−モルホリン−４−イルエタナミン（１．５ｅｑ．）から出発して、実施例１、工程４の合成について報告した手法に従い、取得した残渣を、Ｈ２Ｏ（＋０．１％ＴＦＡ）及びＭｅＣＮ（＋０．１％ＴＦＡ）を溶出液とする分取用ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ１８カラム）により精製し、凍結乾燥して、２種の純位置異性体Ｄ４ａ及びＤ４ｂを白色固体として得た。
【０２２４】
Ｄ４ａ（３工程合計収率：２８％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，４００Ｋ）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），９．５５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．００（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．４９（ｍ，６Ｈ），３．１４（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  要求値：４０９，実測値：４０９，４１１，４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
Ｄ４ｂ（３工程合計収率：７％）：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ，３００Ｋ）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），９．５７（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．８２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），４．０１（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．５０（ｍ，６Ｈ），３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）Ｃ１８Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３  要求値：４０９，実測値：４０９，４１１，４１３（Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５ないし３１は上記実施例に記載した手順にしたがって調製した。
【０２２６】
【化１３】
2010500334.tif 000015
【０２２７】
【化１４】
2010500334.tif 000016
【国際調査報告】
2010500334.tif 000023
2010500334.tif 000024
2010500334.tif 000025