(57)【要約】本開示は、式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ４、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＧは、本明細書中と同義である）で示される、５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有する化合物を提供する。本開示はまた、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する組成物、及びその使用方法に関する。
2010519226.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７８】
2010519226.tif 000096
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧは、それぞれ独立にＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｄは、Ｃであり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒであり、ここで、
Ａｒは、式（ａ）〜（ｐ）：
【化７９】
2010519226.tif 000097
（式中、
Ｊは、ＣＲ７又はＮであり；
Ｋは、それぞれの場合に独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓであるか、又は存在せず；
Ｘは、それぞれの場合に独立に、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり；
Ｚは、Ｓ又はＮＲ７であり；
ａは、１、２、３、４又は５であり；
ｂ、ｌ、及びｍは、独立に０、１、２、３又は４であり；
ｃ、ｆ、ｈ、ｎ、ｏ、ｑ、ｓ及びｕは、独立に０、１、２又は３であり；
ｄ及びｅは、独立に１、２又は３であり；
ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、及びｕは、独立に０、１又は２であり；
ｋ及びｔは、０又は１である）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＯＯＲ５であり、
Ｒ３は、ハロゲン、ニトロ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）、又は
複素環基（飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）であり、
Ｒ４は、下記式：
【化８０】
2010519226.tif 000098
（式中、各Ｑは、独立にＮ、ＣＨ、又は近接炭素に二重結合したＣである）で示され、
Ｒ５は、Ｈ又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルであり、
Ｒ６は、Ｈ又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そしてそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）であり；
Ｒ７は、それぞれの場合に独立に、
Ｈ、ハロゲン、Ｃ（Ｏ）Ｒ８、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、
１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキル（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここで場合により１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されている）、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）、
３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（非置換であるか、又はシクロアルキル部分及び／若しくはアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール（非置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、
アリール部分が、６〜１４個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が、１〜５個の炭素原子を有する、アリールアルキル（ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分において、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）、
複素環基（飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、又は
複素環−アルキル基（ここで、複素環部分は、飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、そしてアルキル部分は、分岐又は非分岐であり、１〜５個の炭素原子を有しており、この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）であり；
Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、Ｈ又は１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）であり；
Ｒ９は、アミノ（ＮＨ２）、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、シアノ、メトキシ、又は複素環基（飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）、又は−Ｃ（Ｏ）−複素環基であり、そして
Ｒ１０は、それぞれの場合に独立に、Ｈ又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）である］で示される化合物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物［ただし、
（ｉ）ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧが、ＣＨ又はＣＲ３であり、Ｄが、Ｃであり、そしてＡｒが、（ｊ）であるならば、Ｒ４は、下記式：
【化８１】
2010519226.tif 000099
で示される基ではなく；
（ii）ここで、Ａ、Ｂ、及びＥが、ＣＨ又はＣＲ３であり、Ｄが、Ｃであり、Ｇが、Ｎであり、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＡｒが、（ｊ）（ここで、Ｋは、ＣＨである）、又は（ｈ）（ここで、Ｙは、Ｓである）であるならば、Ｒ４は、下記式：
【化８２】
2010519226.tif 000100
で示される基ではない］。
【請求項２】
Ｒ２が、Ｈである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａ、Ｂが、それぞれＣＨである、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ４が、下記式：
【化８３】
2010519226.tif 000101
で示される、請求項１、２、又は３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ６が、Ｈ、メチル又はエチルである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ７が、Ｃ１−４−アルキル、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル、アリール、ＣＯ２Ｒ８、ＮＲ６ＣＯＲ８、ハロゲン、又はＣ（Ｏ）Ｒ８である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ａｒが、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ’）、（ｊ）、（ｍ）、（ｎ）、又は（ｐ）：
【化８４】
2010519226.tif 000102
で示される、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
Ａｒが、（ｂ）であり、ｄが、２であり、一方のＸが、Ｏであり、そして第二のＸが、ＮＲ７である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、（ｃ’）であり、そしてｅが、１である、請求項７記載の化合物。
【請求項１０】
Ａｒが、（ｎ）であり、ｔが、１であり、そしてＷが、存在する、請求項７記載の化合物。
【請求項１１】
Ａ及びＢが、ＣＨであり、Ｄが、Ｃであり、Ｅ及びＧが、ＣＨ又はＮであり、そしてＲ１が、ＳＯ２Ａｒ（ここで、Ａｒは、３−メトキシピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、又はピロリジン−３−オールにより少なくとも１回置換されているフェニルであるか、あるいはＡｒは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ピペラジニル−インダゾリル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルから選択される、置換又は非置換アリールである）である、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ及びＢが、ＣＨであり、Ｄが、ＣＲであり、そしてＲ１が、ＳＯ２Ａｒ（ここで、Ａｒは、非置換フェニル又は非置換ピリジルである）であり、そしてＲ４が、下記式：
【化８５】
2010519226.tif 000103
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はメチルである）で示される、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ、Ｂ、及びＥの少なくとも１個が、ＣＲ３又はＮである、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、下記式：
【化８６】
2010519226.tif 000104
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はメチルである）で示される、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
Ｇが、ＣＨ又はＣＲ４である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
本化合物が、ヒドロギ酸塩である、前記請求項のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
以下：
１    ４−メチル−７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２    １−メチル−５−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール
３    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
４    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６    ７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
７    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
８    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
９    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
１０    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
１１    ７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
１２    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１３    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１４    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１５    ２−｛１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
１６    ２−｛１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
１７    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１８    ２−（１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
１９    ２−（１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２０    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２１    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
２２    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２３    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２４    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２５    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２６    ４−メチル−７−｛［６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２７    ７−｛［６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２８    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
２９    ７−｛［６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
３０    ７−｛［６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
３１    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３２    ２−［１−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
３３    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
３４    ７−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
３５    １−（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
３６    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
３７    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
３８    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
３９    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４０    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４１    ７−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
４２    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール
４３    １−（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４４    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４５    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール
４６    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
４７    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
４８    １−（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
４９    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
５０    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
５１    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
５２    １−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５３    １−｛［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５４    １−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５５    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５６    ７−｛［３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
５７    ３−エチル−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
５８    １−（３−｛［３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−３−オール
５９    ７−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
６０    ３−エチル−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
６１    １−｛３−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピロリジン−３−オール
６２    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
６３    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
６４    ７−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
６５    ７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
６６    ６−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
６７    ６−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
６８    ３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
６９    （Ｓ）−１−［３−（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピロリジン−３−オール
７０    ５−（６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
７１    ４−メチル−７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７２    ４−メチル−７−［（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７３    ４−メチル−７−［（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７４    ７−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７５    ４−メチル−６−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７６    ４−メチル−６−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７７    ４−メチル−６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
７８    ３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
７９    ３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
８０    １−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
８１    １−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
８２    ４−メチル−６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
８３    ６−（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
８４    ７−（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
８５    ６−（６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８６    ６−（６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８７    ６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８８    ６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８９    ４−メチル−７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
９０    １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン６−イルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
９１    ｛３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］フェニル｝（ピリジン−２−イル）メタノン
９２    １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン６−イルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
９３    ｛３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］フェニル｝（ピリジン−２−イル）メタノン
９４    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
９５    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
９６    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
９７    １−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
９８    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
９９    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
１００    １−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
１０１    ３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１０２    ３−エチル−１−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１０３    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
１０４    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０５    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０６    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１０７    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０８    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１０９    ６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１１０    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１１１    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１１２    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
１１３    ３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１１４    ３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１１５    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１１６    １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１１７    １−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１１８    １−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１１９    １−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２０    １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２１    １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２２    １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２３    １−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２４    １−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２５    １−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２６    １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２７    １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２８    １−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２９    １−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３０    −［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３１    １−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３２    １−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３３    １−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３４    １−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３５    １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３６    １−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３７    １−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３８    １−（１−ナフチルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３９    １−（１−ナフチルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１４０    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］キノリン
１４１    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］キノリン
よりなる群から選択される化合物、又は遊離塩基、薬学的に許容しうる塩、又はそれらの溶媒和物。
【請求項１８】
中枢神経系障害（ＣＮＳ）、記憶／認知障害、胃腸（ＧＩ）障害、又はポリグルタミン−リピート病の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
ＣＮＳ障害が、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、睡眠障害、拒食症や過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、薬物乱用からの離脱、精神病、あるいは脊椎外傷及び／又は頭部損傷に伴う障害である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
記憶／認知障害が、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、頭部外傷又は加齢関連認知低下に伴う、請求項１８記載の使用。
【請求項２１】
ＧＩ障害が、機能性腸疾患、便秘、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、夜間ＧＥＲＤ、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、便秘優位型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）又は交互便秘／下痢ＩＢＳである、請求項１８記載の使用。
【請求項２２】
本化合物が、薬学的に許容しうる担体中で投与される、請求項１８〜２１のいずれか１項記載の使用。
【請求項２３】
５−ＨＴ６受容体の調節を必要とする、疾患又は症状の治療的及び／又は予防的処置用の医薬の製造における、請求項１〜１７のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１〜１７記載の化合物が、薬学的に許容しうる担体中で投与される、請求項２３記載の使用。
【請求項２５】
請求項１〜１７のいずれか１項記載の治療有効量の化合物、及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
先行出願
本出願は、２００７年２月１６日に出願された米国仮出願60/890,324号に対して優先権を主張し、そしてその全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般にはセロトニン５−ＨＴ６親和性の分野に関する。更に具体的には、本発明は、５−ＨＴ６受容体に対して親和性を有する新規な化合物、詳細には選択的５−ＨＴ６親和性を有する化合物、このような化合物の製造方法、このような化合物を含有する組成物、及びその使用方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
発明の背景
ごく最近クローン化されたセロトニン作動性受容体の１つである、ヒト５−ヒドロキシトリプタミン−６（５ＨＴ６）受容体は、Ｇタンパク質共役受容体に典型的な、７回膜貫通ドメインを持つ４４０アミノ酸ポリペプチドである。これは、神経伝達物質の５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ、セロトニン）の作用に介在する１４個の受容体の１つである（Hoyer et al., Neuropharmacology, 1997, 36:419）。膜貫通領域内では、ヒト５ＨＴ６受容体は、他のヒト５−ＨＴ受容体に対して約３０〜４０％の相同性を示し、アデニル酸シクラーゼに正に共役していることが判った。
【０００４】
脳の側坐核、線条体、嗅結節、黒質、及び海馬における５ＨＴ６受容体ｍＲＮＡの顕著な局在（Ward et al., Neuroscience, 1995, 64:1105）は、幾つかの治療上重要な抗精神病薬及び抗鬱薬に対するその高い親和性と共に、統合失調症及び鬱病の処置におけるこの受容体の果たしうる役割を示唆している。実際、プロトタイプの非定型抗精神病薬のクロザピンは、５ＨＴ６受容体に対して、他のどの受容体サブタイプに対するよりも大きな親和性を示す（Monsma et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268:1403）。
【０００５】
５ＨＴ６受容体は、独特な薬理特性を有するが、受容体機能のインビボ研究は、選択的アゴニスト及びアンタゴニストの欠如により妨げられている。最近の実験により、５ＨＴ６受容体ｍＲＮＡに対するアンチセンスオリゴヌクレオチドでの脳室内長期処置が、あくび、伸び、及び噛みからなる、ラットにおける行動症状を引き起こすことが証明された。アンチセンス処置ラットにおけるこの症状は、アトロピン（ムスカリン作動性アンタゴニスト）により用量依存的に拮抗し、５ＨＴ６受容体はコリン作動性神経伝達の制御に関係する。したがって、５ＨＴ６受容体アンタゴニストは、記憶障害の処置のために（Bourson et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1995, 274:173）、そして他の中枢神経系（ＣＮＳ）障害を処置するのに有用であろう。
【０００６】
幾つかの抗精神病薬の５−ＨＴ６受容体に対する高い親和性は、線条体、嗅結節及び側坐核でのそのｍＲＮＡの局在に加えて、これらの化合物の臨床作用の幾つかに、この受容体が介在していることを示唆している。５−ＨＴ６受容体と相互作用するか、これを促進、又は阻害する化合物は、一般に５−ＨＴ６リガンドと呼ばれる。詳細には、５−ＨＴ６選択的リガンドは、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、精神病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、睡眠障害、拒食症や過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピンのような薬物乱用からの離脱、統合失調症、双極性障害のようなある種のＣＮＳ障害、更にはまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に伴う障害の処置に潜在的に有用なものとされている。このような化合物はまた、機能性腸疾患及び過敏性腸症候群のようなある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置において有用であることが期待される（例えば、B.L. Roth et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, pages 1403-14120、 D.R. Sibley et al., Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327、A.J. Sleight et al., Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、及びA.J. Sleight et al., Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8を参照のこと）。更には、ラットの摂食を減少させる５−ＨＴ６アンタゴニスト及び５−ＨＴ６アンチセンスオリゴヌクレオチドの効果が報告されている（Br. J. Pharmac., 1999 Suppl. 126, page 66及びJ. Psychopharmacol Suppl. A64, 1997, page 255）。
【０００７】
したがって、本発明の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか又は影響を受ける、種々の中枢神経系障害の処置における治療薬として有用な化合物を提供することである。
【０００８】
本発明の別の目的は、５−ＨＴ６受容体に関連するか又は影響を受ける、中枢神経系障害の処置のために有用な治療方法及び医薬組成物を提供することである。
【０００９】
以下の特許及び刊行物もまた、本発明に関係する背景を提供する。以下に引用される全ての参考文献は、その全体が、そして各参考文献が個々に引用例として本明細書に取り込まれた場合と同程度に、引用例として本明細書に取り込まれる。米国特許第6,100,291号、6,133,287号、6,191,141号、6,251,893号、6,686,374号、6,767,912号、6,897,215号、6,903,112号、6,916,818号、及び7,034,029号；公開米国出願第2005/0124603号、及び2005/0171118号。
【発明の概要】
【００１０】
発明の要約
本発明は、好ましくは選択的に、セロトニン５−ＨＴ６受容体に対する親和性を有する新規な化合物、その使用方法、及びその合成法に関する。
【００１１】
更には、本発明は、このような活性及び選択性を持つ化合物を合成する方法、並びに５−ＨＴ６受容体に関連するか又は影響を受ける患者の障害（例えば、気分障害及び／又は認知障害）の処置方法及び処置用の対応する医薬組成物を提供する。
【００１２】
発明の詳細な説明
本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2010519226.tif 000003
［式中、
Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧは、それぞれ独立にＣＨ、ＣＲ３又はＮであり；
Ｄは、Ｃであり；
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒであり、ここで、
Ａｒは、式（ａ）〜（ｐ）：
【００１４】
【化２】
2010519226.tif 000004
（式中、
Ｊは、ＣＲ７（例えば、ＣＨ）又はＮであり；
Ｋは、それぞれの場合に独立に、ＣＨ又はＮであり；
Ｗは、Ｏ、Ｓであるか、又は存在せず；
Ｘは、それぞれの場合に独立に、Ｏ又はＮＲ７であり；
Ｙは、Ｏ、ＮＲ７又はＳであり；
Ｚは、Ｓ又はＮＲ７であり；
ａは、１、２、３、４又は５であり；
ｂ、ｌ、及びｍは、独立に０、１、２、３又は４であり；
ｃ、ｆ、ｈ、ｎ、ｏ、ｑ、ｓ及びｕは、独立に０、１、２又は３であり；
ｄ及びｅは、独立に１、２又は３であり；
ｇ、ｉ、ｊ、ｐ、及びｕは、独立に０、１又は２であり；
ｋ及びｔは、０又は１である）から選択され；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、又はＣＯＯＲ５であり、
Ｒ３は、ハロゲン（例えば、Ｆ）、ニトロ、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せ（例えば、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）で１回以上置換されている）、又は
複素環基（飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換又は非置換モルホリニル、置換又は非置換ピロリル、置換又は非置換ピロリジニル、置換又は非置換ピペリジニル、置換又は非置換ピリジル）であり、
Ｒ４は、下記式：
【００１５】
【化３】
2010519226.tif 000005
（式中、各Ｑは、独立にＮ、ＣＨ、又は近接炭素に二重結合したＣである）で示され、
Ｒ５は、Ｈ又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、ＣＨ３）であり、
Ｒ６は、Ｈ又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（例えば、ＣＨ３）、３〜１２個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル、若しくは４〜１２個、好ましくは４〜８個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（これらのそれぞれは、分岐又は非分岐であり、そしてそれぞれは、非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）であり；
Ｒ７は、それぞれの場合に独立に、
Ｈ、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ、又はＢｒ）、Ｃ（Ｏ）Ｒ８（例えば、ＣＯＣＨ３）、ＣＯ２Ｒ８（例えば、ＣＯ２ＣＨ３）、ＮＲ６ＣＯＲ８（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３）、
１〜１２個、好ましくは１〜８個の炭素原子を有するアルキル（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、ＣＦ３など）、そしてここで場合により１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されている）、
１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）（例えば、ＯＣＨＦ２、又はＯＣＦ３）、
３〜１０個、好ましくは３〜８個の炭素原子を有するシクロアルキル（非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、シアノ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、シクロペンチル）、
４〜１６個、好ましくは４〜１２個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル（非置換であるか、又はシクロアルキル部分及び／若しくはアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、シクロペンチルメチル又はシクロプロピルメチル）、
６〜１４個の炭素原子を有するアリール（非置換であるか、又はハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換若しくは非置換フェニル、又は置換若しくは非置換ピリジニル）、
アリール部分が、６〜１４個の炭素原子を有しており、そして分岐若しくは非分岐であるアルキル部分が、１〜５個の炭素原子を有する、アリールアルキル（ここで、このアリールアルキルラジカルは、非置換であるか、アリール部分において、ハロゲン、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、ヒドロキシ、Ｃ１−４−アルコキシ、ニトロ、シアノ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分において、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）（例えば、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、メトキシフェニルエチル、メトキシフェニルプロピル、クロロフェニルエチル、クロロフェニルプロピル、フェニルエテニル、フェノキシエチル、フェノキシブチル、クロロフェノキシエチル、又はクロロフェニルアミノエチル）、
複素環基（飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換又は非置換モルホリニル）、又は
複素環−アルキル基（ここで、複素環部分は、飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、そしてアルキル部分は、分岐又は非分岐であり、１〜５個の炭素原子を有しており、この複素環−アルキル基は、非置換であるか、複素環部分においてハロゲン、ＯＣＦ３、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されているか、かつ／又はアルキル部分においてハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、シアノ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されており、そしてここでアルキル部分において１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−により置換されており、そして１個以上の−ＣＨ２−基は、それぞれ場合により−Ｏ−又は−ＮＨ−により置換されている）であり；
Ｒ８は、それぞれの場合に独立に、Ｈ又は１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲンにより１回以上置換されている）（例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨＦ２、又はＣＦ３）であり；
Ｒ９は、アミノ（ＮＨ２）、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ（例えば、ＮＭｅ２）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、シアノ、メトキシ、又は複素環基（飽和、部分飽和又は不飽和であり、５〜１０個の環原子を有しており、そのうち少なくとも１個の環原子は、Ｎ、Ｏ又はＳ原子であり、非置換であるか、又はハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ５−７−アリール、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、シアノ、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、若しくはこれらの任意の組合せにより１回以上置換されている）（例えば、置換若しくは非置換モルホリニル、置換若しくは非置換ピリミジニル、又は置換若しくは非置換ピロリジニル）、又は−Ｃ（Ｏ）−複素環基であり、
Ｒ１０は、それぞれの場合に独立に、Ｈ又は１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル（分岐又は非分岐であり、そして非置換であるか、又はハロゲン、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−４−アルコキシ、オキソ、若しくはこれらの任意の組合せで１回以上置換されている）である］で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物（例えば、水和物）、又はその薬学的に許容しうる塩の溶媒和物を包含する［ただし、
（ｉ）ここで、Ａ、Ｂ、Ｅ、及びＧが、ＣＨ又はＣＲ３であり、Ｄが、Ｃであり、そしてＡｒが、（ｊ）であるならば、Ｒ４は、下記式：
【００１６】
【化４】
2010519226.tif 000006
で示される基ではなく；
（ii）ここで、Ａ、Ｂ、及びＥが、ＣＨ又はＣＲ３であり、Ｄが、Ｃであり、Ｇが、Ｎであり、Ｒ２が、Ｈであり、そしてＡｒが、（ｊ）（ここで、Ｋは、ＣＨである）、又は（ｈ）（ここで、Ｙは、Ｓである）であるならば、Ｒ４は、下記式：
【００１７】
【化５】
2010519226.tif 000007
で示される基ではない］。
【００１８】
本明細書においてハロゲンとは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩのことをいう。好ましいハロゲンは、Ｆ及びＣｌである。
【００１９】
アルキルは、直鎖又は分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。適切なアルキル基は、特に限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、及びドデシルを包含する。適切なアルキル基の他の例は、特に限定されないが、１−、２−又は３−メチルブチル、１，１−、１，２−又は２，２−ジメチルプロピル、１−エチルプロピル、１−、２−、３−又は４−メチルペンチル、１，１−、１，２−、１，３−、２，２−、２，３−又は３，３−ジメチルブチル、１−又は２−エチルブチル、エチルメチルプロピル、トリメチルプロピル、メチルヘキシル、ジメチルペンチル、エチルペンチル、エチルメチルブチル、ジメチルブチルなどを包含する。
【００２０】
これらのアルキルラジカルは、場合により、１個以上の−ＣＨ２ＣＨ２−基を各場合に−ＣＨ＝ＣＨ−又は−Ｃ≡Ｃ−基により置換させてもよい。適切なアルケニル又はアルキニル基は、特に限定されないが、１−プロペニル、２−プロペニル、１−プロピニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、１−ブチニル、１，３−ブタジエニル、及び３−メチル−２−ブテニルを包含する。
【００２１】
このアルキル基は、シクロアルキル基、例えば、３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子を有する、単環式、二環式又は三環式の飽和炭化水素ラジカルを包含する。適切なシクロアルキル基は、特に限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びノルボルニルを包含する。他の適切なシクロアルキル基は、特に限定されないが、スピロペンチル、ビシクロ［２．１．０］ペンチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシル、スピロ［２．４］ヘプチル、スピロ［２．５］オクチル、ビシクロ［５．１．０］オクチル、スピロ［２．６］ノニル、ビシクロ［２．２．０］ヘキシル、スピロ［３．３］ヘプチル、及びビシクロ［４．２．０］オクチルを包含する。
【００２２】
このアルキル基はまた、シクロアルキルアルキル（ここで、このシクロアルキル部分は、好ましくは３〜８個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を有し、そしてこのアルキル部分は、好ましくは１〜８個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する）を包含する。適切な例は、特に限定されないが、シクロペンチルエチル及びシクロプロピルメチルを包含する。
【００２３】
アリールアルキル基及びヘテロアルキル基において、「アルキル」とは、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する二価アルキレン基のことをいう。
【００２４】
アルキルが置換基（例えば、アリール及びヘテロアリール基上のアルキル置換基）であるか、又は置換基の一部（例えば、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルホニル置換基の中）である場合には、このアルキル部分は、好ましくは１〜１２個の炭素原子、特に１〜８個の炭素原子、とりわけ１〜４個の炭素原子を有する。
【００２５】
基若しくは置換基それ自体として、又は基若しくは置換基の一部としてのアリールとは、６〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１２個の炭素原子、特に６〜１０個の炭素原子を含有する、芳香族炭素環ラジカルのことをいう。適切なアリール基は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル及びビフェニルを包含する。置換アリール基は、例えば、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ニトロ、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、カルボキシ、シアノ、アシル、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、フェノキシ、及びアシルオキシ（例えば、アセトキシ）により１回以上置換された、上述のアリール基を包含する。
【００２６】
アリールアルキルとは、アリール及びアルキル部分が、前記の説明にしたがうアリール−アルキル−ラジカルのことをいう。適切な例は、特に限定されないが、ベンジル、１−フェネチル、２−フェネチル、フェンプロピル、フェンブチル、フェンペンチル、及びナフタレンメチルを包含する。
【００２７】
ヘテロアリール基とは、１個又は２個の環、及び総数５〜１０個の環原子（そのうち少なくとも１個の環原子は、好ましくはＮ、Ｏ又はＳ原子である）を有する、不飽和複素環基のことをいう。好ましくは、このヘテロアリール基は、１〜３個、特に１個又は２個の、Ｎ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ−環原子を含有する。適切なヘテロアリール基は、例えば、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、キノリニル、アザインドリル、ナフチリジニル、チアゾリルなどを包含する。好ましいヘテロアリール基は、特に限定されないが、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、及びチアゾリルを包含する。
【００２８】
置換ヘテロアリール基とは、１箇所以上で、好ましくはハロゲン、アリール、アルキル、アルコキシ、シアノ、ハロゲン化アルキル（例えば、トリフルオロメチル）、ニトロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、及びジアルキルアミノにより置換されている、上述のヘテロアリール基のことをいう。
【００２９】
複素環は、好ましくはＮ、Ｓ、及びＯから選択される、少なくとも１個のヘテロ−環原子を含有する、非芳香族の飽和又は部分不飽和の環状基、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾジオキセピニル、ジヒドロベンゾジオキシニル、ジヒドロインドリル、ベンゾジオキソリル、３−テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、及びインドリニルである。
【００３０】
ヘテロアリールアルキルとは、ヘテロアリール及びアルキル部分が前記の考察にしたがう、ヘテロアリールアルキル基のことをいう。適切な例は、特に限定されないが、ピリジルメチル、チエニルメチル、ピリミジニルメチル、ピラジニルメチル、イソキノリニルメチル、ピリジルエチル及びチエニルエチルを包含する。
【００３１】
炭素環構造は、５〜１４個の炭素原子、好ましくは６〜１０個の炭素原子を含有する非芳香族の単環式又は二環式構造であって、この環構造は、場合により少なくとも１個のＣ＝Ｃ結合を含有する。
【００３２】
アシルとは、２〜４個の炭素原子を有するアルカノイルラジカルのことをいう。適切なアシル基は、特に限定されないが、ホルミル、アセチル、プロピオニル、及びブタノイルを包含する。
【００３３】
置換ラジカルは、好ましくは１〜３個の置換基、特に１個又は２個の置換基を有する。
【００３４】
Ｒ２は、好ましくはＨ；１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、特にメチル若しくはエチル；又はカルボキシル基、例えば、カルボン酸、カルボン酸メチル、カルボン酸エチル若しくはカルボン酸プロピルである。
【００３５】
Ｒ３は、好ましくはＨ又は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、特にメチルである。更に好ましくは、Ｒ３は、Ｈである。
【００３６】
Ｒ４は、好ましくは下記式：
【００３７】
【化６】
2010519226.tif 000008
で示される。
【００３８】
別の好ましい実施態様において、Ｒ４は、下記式：
【００３９】
【化７】
2010519226.tif 000009
で示される。
【００４０】
１つの実施態様において、Ｒ４は、好ましくは下記式：
【００４１】
【化８】
2010519226.tif 000010
で示される。
【００４２】
１つの好ましい実施態様において、Ｒ４は、下記式：
【００４３】
【化９】
2010519226.tif 000011
で示される。
【００４４】
別の好ましい実施態様において、Ｒ６は、１〜８個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキルである。
【００４５】
Ｒ５は、好ましくはメチル又はエチルである。
【００４６】
Ｒ６は、好ましくはＨ又はメチルである。
【００４７】
Ｒ７は、好ましくはＣ１−４−アルキル（例えば、メチル、エチル）、ハロゲン化Ｃ１−４−アルキル（例えば、ＣＨＦ２、ＣＦ３）、アリール（例えば、非置換又は置換フェニル）、ＣＯ２Ｒ８（例えば、ＣＯ２ＣＨ３）、ＮＲ６ＣＯＲ８（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３）、ハロゲン（例えば、Ｆ、Ｃｌ）、又はＣ（Ｏ）Ｒ８（例えば、ＣＯＣＨ３）である。好ましい実施態様において、Ｒ７は、Ｃ１−４−アルキル又はＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【００４８】
Ｒ８は、好ましくは１〜４個の炭素原子を有するアルキル、例えば、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、特にＣＨ３である。
【００４９】
１つの好ましい実施態様において、Ｒ９は、好ましくはアミノ（ＮＨ２）、Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４−ジアルキルアミノ（例えば、ＮＭｅ２）、ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、又は−Ｎ（ＣＨ３）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）又は複素環基である。
【００５０】
１つの実施態様において、Ｒ９は、好ましくは複素環、そして更に好ましくはピロリジン又は置換ピロリジン、例えば、メトキシピロリジン又はピロリジノールである。
【００５１】
別の実施態様において、Ｒ９は、好ましくはピロリジン又は置換ピロリジン、例えば、メトキシピロリジン又はピロリジノールである。
【００５２】
Ｙは、好ましくはＯ又はＮＲ７である。
【００５３】
Ｗは、好ましくは存在しないか、又は存在するとき、好ましくはＯである。
【００５４】
好ましい実施態様において、Ａｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ’）、（ｊ）、（ｍ）、（ｎ）、及び（ｐ）：
【００５５】
【化１０】
2010519226.tif 000012
で示される基から選択される。
【００５６】
好ましい実施態様において、Ａｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ’）、（ｊ）、（ｍ）、及び（ｎ）から選択される。別の好ましい実施態様において、Ａｒは、式（ａ）、（ｂ）、（ｃ’）、（ｍ）、（ｎ）、及び（ｐ）から選択される。
【００５７】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは、式（ｂ）、（ｃ）、（ｆ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｋ）、（ｌ）、（ｎ）、（ｏ）、及び（ｐ）から選択される。
【００５８】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは（ｂ）であり、ｄは２であり、一方のＸはＯであり、そして第二のＸはＮＲ７である。
【００５９】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは（ｃ）であり、ｅは１であり、そしてＷは存在しない。特に好ましい実施態様において、ＹはＮＲ７である。
【００６０】
別の好ましい実施態様において、Ａｒは（ｎ）であり、ｔは１であり、そしてＷは存在する。
【００６１】
更に別の好ましい実施態様において、Ａｒは（ｏ）であり、そして少なくとも１個のＫはＮＲ７である。
【００６２】
式（ａ）〜（ｐ）により表されるＡｒの好ましい例は、特に限定されないが、アミノ、ジアルキルアミノ（例えば、Ｎ（ＣＨ３）２）、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ”（例えば、ＮＨＣＯＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）ＣＯＣＨ３）により少なくとも１回置換されているフェニル、又は置換若しくは非置換複素環基（例えば、ピリミジニル、ピロリジニル、モルホリニル）；置換若しくは非置換複素環基（例えば、モルホリニル）により少なくとも１回置換されているピリジニル；非置換若しくは置換ジヒドロベンゾフラニル（例えば、２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）；非置換若しくは置換ジヒドロベンゾジオキセピニル（例えば、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピン−７−イル）；非置換若しくは置換チアゾリル（例えば、４−アルキル−２−アリール置換チアゾリル）；非置換若しくは置換ピラゾリル（例えば、５−メチル−１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−３−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−ジフルオロメチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）；非置換若しくは置換ベンゾチエニル（例えば、１−ベンゾチエン−２−イル、１−ベンゾチエン−３−イル）；非置換若しくは置換フラニル（例えば、５−アセトキシ−フラン−２−イル、２，５−ジメチル−フラン−３−イル）；非置換若しくは置換ベンゾフラニル（例えば、１−ベンゾフラン−２−イル）；非置換若しくは置換オキサゾリル（例えば、３，５−ジメチルオキサゾール−４−イル）；非置換若しくは置換ベンゾチアゾリル（例えば、１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）；非置換若しくは置換ピロリル（例えば、４−クロロ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）；非置換若しくは置換イミダゾリル（例えば、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１，２−ジメチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）；非置換若しくは置換ジヒドロインドリル（例えば、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−メチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル、１−エチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）；非置換若しくは置換インダゾリル（例えば、１−（２，２−ジメチルプロパノイル）インダゾール−５−イル）；及び非置換若しくは置換テトラヒドロイソキノリニル（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル、１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−７−イル）を包含する。
【００６３】
更に、本発明の好ましい化合物は、式（Ｉ）に対応するが、以下の好ましい基を示す、下位の式（ｉ）〜（ｖ）により記述される：
（ｉ）  Ａ及びＢは、ＣＨであり、
Ｄは、Ｃであり、
Ｅ及びＧは、ＣＨ又はＮであり、
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒ（ここで、Ａｒは、３−メトキシピロリジニル、３−ヒドロキシピロリジニル、又はピロリジン−３−オールにより少なくとも１回置換されているフェニルであるか、あるいはＡｒは、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾフラニル、ジヒドロインドリル、ピペラジニル−インダゾリル、及びピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニルから選択される、置換又は非置換アリールである）である。
（ii）  Ａ及びＢは、ＣＨであり、Ｄは、ＣＲであり、
Ｒ１は、ＳＯ２Ａｒ（ここで、Ａｒは、非置換フェニル又は非置換ピリジルである）であり、そして
Ｒ４は、下記式：
【００６４】
【化１１】
2010519226.tif 000013
（式中、Ｒ６は、Ｈ又はメチルである）で示される。
（iii）  Ａ、Ｂ、及びＥの少なくとも１個は、ＣＲ３又はＮである。
（iv）  Ｒ４は、下記式：
【００６５】
【化１２】
2010519226.tif 000014
で示される。
（ｖ）  Ｇは、ＣＨ又はＣＲ４である。
【００６６】
本発明の１つの態様は、化合物：１〜９４又はその（別の）塩若しくは遊離塩基を含む。本発明の別の態様は、化合物：１〜９６又はその（別の）塩若しくは遊離塩基を含む。本発明の別の態様は、化合物：１〜９４及び１０４〜１１５又はその（別の）塩若しくは遊離塩基を含む。本発明の別の態様は、化合物：１〜１１５及び１４０〜１４１又はその（別の）塩若しくは遊離塩基を含む。本発明の別の態様は、化合物：１〜１３７及び１４０〜１４１又はその（別の）塩若しくは遊離塩基を含む。本発明の別の態様は、化合物：１〜９４、１０４〜１１５及び１４０〜１４２又はその（別の）塩若しくは遊離塩基を含む。
【００６７】
本発明の化合物及び／又は方法の態様により、化合物は、以下から選択される：
Ｎｏ．      名称
１    ４−メチル−７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２    １−メチル−５−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール
３    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
４    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
５    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
６    ７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
７    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
８    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
９    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
１０    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
１１    ７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
１２    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
１３    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１４    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１５    ２−｛１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
１６    ２−｛１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−１Ｈ−インドール−６−イル｝オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
１７    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１８    ２−（１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
１９    ２−（１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール−６−イル）オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン
２０    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
２１    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
２２    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
２３    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２４    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２５    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２６    ４−メチル−７−｛［６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２７    ７−｛［６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
２８    ７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
２９    ７−｛［６−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
３０    ７−｛［６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
３１    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
３２    ２−［１−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール−６−イル］オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン
３３    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
３４    ７−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
３５    １−（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
３６    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
３７    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
３８    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
３９    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４０    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４１    ７−｛［６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
４２    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インドール
４３    １−（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４４    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インドール
４５    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール
４６    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
４７    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
４８    １−（１−ベンゾフラン−６−イルスルホニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
４９    １−（１−ベンゾフラン−５−イルスルホニル）−６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
５０    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
５１    ４−メチル−７−｛［６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
５２    １−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５３    １−｛［３−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５４    １−［（４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン７−イル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５５    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
５６    ７−｛［３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
５７    ３−エチル−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール
５８    １−（３−｛［３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］スルホニル｝フェニル）ピロリジン−３−オール
５９    ７−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
６０    ３−エチル−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
６１    １−｛３−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］フェニル｝ピロリジン−３−オール
６２    １−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
６３    １−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
６４    ７−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
６５    ７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
６６    ６−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
６７    ６−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン３（４Ｈ）−オン
６８    ３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
６９    （Ｓ）−１−［３−（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−フェニル］−ピロリジン−３−オール
７０    ５−（６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
７１    ４−メチル−７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７２    ４−メチル−７−［（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７３    ４−メチル−７−［（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７４    ７−［（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７５    ４−メチル−６−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７６    ４−メチル−６−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン
７７    ４−メチル−６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
７８    ３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
７９    ３−エチル−１−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
８０    １−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
８１    １−［３−（（Ｓ）−３−メトキシ−ピロリジン−１−イル）−ベンゼンスルホニル］−３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
８２    ４−メチル−６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
８３    ６−（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
８４    ７−（３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン
８５    ６−（６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８６    ６−（６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８７    ６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インダゾール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８８    ６−（３−メチル−６−ピペラジン−１−イル−インドール−１−スルホニル）−４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン
８９    ４−メチル−７−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン
９０    １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン６−イルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
９１    ｛３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］フェニル｝（ピリジン−２−イル）メタノン
９２    １−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン６−イルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
９３    ｛３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］フェニル｝（ピリジン−２−イル）メタノン
９４    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
９５    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］ベンゾニトリル
９６    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インドール
９７    １−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
９８    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
９９    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸
１００    １−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
１０１    ３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１０２    ３−エチル−１−（フェニルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１０３    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
１０４    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０５    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０６    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１０７    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１０８    ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
１０９    ６−（４−メチル−１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１１０    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１１１    ６−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１１２    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル
１１３    ３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１１４    ３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インダゾール
１１５    ６−ピペラジン−１−イル−１−（ピリジン−３−イルスルホニル）−１Ｈ−インドール
１１６    １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１１７    １−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１１８    １−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１１９    １−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２０    １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２１    １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２２    １−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２３    １−［（２−フルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２４    １−［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２５    １−［（２，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２６    １−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２７    １−［（２−クロロフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１２８    １−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１２９    １−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３０    １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３１    １−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３２    １−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１３３    １−［（３−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３４    １−［（２−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３５    １−［（４−メトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３６    １−［（３，４−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３７    １−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３８    １−（１−ナフチルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール
１３９    １−（１−ナフチルスルホニル）−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
１４０    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール−１−イル）スルホニル］キノリン
１４１    ３−［（６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）スルホニル］キノリン
【００６８】
（ここで、上記の塩はまた、遊離塩基形又は別の薬学的に許容しうる塩の形であってもよく、そして上記の遊離塩基はまた、薬学的に許容しうる塩の形であってもよく、
【００６９】
ここで、上記の化合物（遊離塩基形、又は薬学的に許容しうる塩の形のいずれか）はまた、溶媒和物（水和物など）の形であってもよく、
【００７０】
ここで、上記の化合物（その遊離塩基形若しくは溶媒和物、又はその薬学的に許容しうる塩若しくは溶媒和物の形）はまた、結晶多形の形であってもよく、そして
【００７１】
ここで、この化合物がキラリティーを示すならば、これは、ラセミ体のようなエナンチオマーの混合物、若しくはジアステレオマーの混合物の形であってもよいか、又は単一のエナンチオマー、若しくは単一のジアステレオマーの形であってもよい）。
【００７２】
以下の表は、本発明の選択化合物の構造を提示する：
【００７３】
【表１】
2010519226.tif 000015
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【００７４】
本発明の更なる態様は、本発明の化合物及び薬学的に許容しうる担体、そして場合により、後述のような１種以上の更なる活性物質を含む、医薬組成物を包含する。更に別の態様は、哺乳動物、例えば、ヒトのような患者における、５−ＨＴ６受容体に関連するか又はこれにより調節される病状、例えば、本明細書に言及される病状の処置方法を包含する。
【００７５】
本発明の化合物は、動物、例えば、哺乳動物、特にヒトにおいて５−ＨＴ６受容体の活性を阻害、又は調節するのに有効である。これらの化合物は、特にこのような活性が、運動、気分、人格、行動、精神、認知、及び神経変性障害（特に限定されないが、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、睡眠障害、拒食症や過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの離脱、統合失調症、双極性障害のような精神病など）を包含する、ＣＮＳ障害に関連した病状、更にはまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に伴う障害に影響を及ぼす場合に活性を示す。このような化合物はまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、頭部外傷又は加齢関連認知低下に伴う記憶／認知障害の処置のために有用である。更に、このような化合物はまた、特に限定されないが、機能性腸疾患、慢性便秘を包含する便秘、胃食道逆流症（ＧＥＲＤ）、夜間ＧＥＲＤ、並びに下痢優位型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）、便秘優位型ＩＢＳ（ＩＢＳ−ｃ）及び交互便秘／下痢ＩＢＳを包含する過敏性腸症候群（ＩＢＳ）のような、ある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置に有用であることが期待される。
【００７６】
全ての方法は、このような処置を必要とする患者に有効量の１種以上の本発明の化合物を投与することを特徴とする。
【００７７】
治療化合物の投与が疾患又は障害の有効な治療法である対象又は患者は、好ましくはヒトであるが、臨床試験若しくはスクリーニング又は活性実験に照らして、実験動物を包含する任意の動物であってもよい。即ち、当業者ならば容易に理解できるように、本発明の方法、化合物及び組成物は、任意の動物、特に哺乳動物、そして決して限定されないが、ヒト、ネコ科やイヌ科対象のような家畜動物、家畜（農場）動物（特に限定されないが、ウシ亜科、ウマ科、ヤギ科、ヒツジ科、及びブタ科対象など）、野生動物（野生であろうと動物園にいようと）、研究動物（マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ、ブタ、イヌ、ネコなど）、鳥類（ニワトリ、シチメンチョウ、ツグミなど）を包含する動物への投与に特に適している（即ち、獣医学的使用のため）。
【００７８】
本発明の化合物は、当該分野において確立された方法と類似の従来の合成法、及び必要ならば標準的な分離又は単離手法を用いて調製することができる。本発明の化合物を調製するために使用することができる適切な合成手順は、例えば、米国特許第6,133,217号、6,191,141号、及び6,903,112号に記載されている。全ての出発物質は、市販されているか、又は過度の実験なしに既知出発物質から従来法により調製することができる。
【００７９】
当業者であれば、式（Ｉ）の化合物の幾つかは、異なる幾何異性体形として存在しうることを認識できるだろう。更に、本発明の化合物の幾つかは、１個以上の不斉原子を持つため、光学異性体の形で、更にはそのラセミ又は非ラセミ混合物の形で、並びにジアステレオマー及びとりわけジアステレオマー混合物の形で存在することができる。cis 異性体、trans 異性体、ジアステレオマー混合物、ラセミ体、エナンチオマーの非ラセミ混合物、実質的に純粋な、及び純粋なエナンチオマーを包含する、これらの化合物の全ては、本発明の範囲に含まれる。実質的に純粋なエナンチオマーは、５％以下、好ましくは２％以下、最も好ましくは１％以下の対応する反対のエナンチオマーを含有する。
【００８０】
光学異性体は、従来法による、例えば、光学活性酸若しくは塩基を用いるジアステレオマー塩の形成又は共有結合ジアステレオマーの形成による、ラセミ混合物の分割により入手することができる。
【００８１】
適切な酸の例は、特に限定されないが、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸及びカンファースルホン酸を包含する。ジアステレオマーの混合物は、当業者には既知の方法により、例えば、クロマトグラフィー又は分別結晶法により、それらの物理的及び／又は化学的差違に基づき、その個々のジアステレオマーに分離することができる。次に光学活性塩基又は酸は、分離したジアステレオマー塩から遊離させる。
【００８２】
光学異性体の分離のための異なる方法は、エナンチオマーの分離を最大化するために最適に選択された、従来の誘導を伴うか又は伴わない、キラルクロマトグラフィー（例えば、キラルＨＰＬＣ又はＳＦＣカラム）の使用を要する。適切なキラルＨＰＬＣカラムは、Diacelにより製造されている（数ある中で、例えば、Chiracel OD及びChiracel OJであり、全て日常的に選択可能である）。誘導体化を伴うか又は伴わない、酵素的分離もまた有用である。式（Ｉ）〜（II）の光学活性化合物は、キラル合成法においてラセミ化を引き起こさない反応条件下で光学活性出発物質を利用することにより、同様に入手することができる。
【００８３】
更に、当業者であれば、本化合物が、種々に濃縮された、例えば、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ及び／又は１４Ｃの含量が濃縮された同位体形で、使用することができることを認識するだろう。１つの特定の実施態様において、本化合物は重水素化される。このような重水素化形は、米国特許第5,846,514号及び6,334,997号に記載される手順により製造することができる。米国特許第5,846,514号及び6,334,997号に記載されるように、重水素化は、薬物の効力を改善し、その作用時間を増大させることができる。
【００８４】
重水素置換化合物は、Dean, Dennis C.; Editor. Recent Advances in the Synthesis and Applications of Radiolabeled Compounds for Drug Discovery and Development. [In: Curr., Pharm. Des., 2000; 6(10)] (2000), 110 pp. CAN 113:68895 AN 2000:473538 CAPLUS; Kabalka, George W.; Varma, Rajender S. The Synthesis of Radiolabeled Compounds via Organometallic Intermediates. Tetrahedron (1989), 45(21), 6601-21, CODEN: TETRAB ISSN:0040-4020. CAN 112:20527 AN 1990:20527 CAPLUS;及びEvans, E. Anthony. Synthesis of radiolabeled compounds, J. Radioanal. Chem. (1981), 64(1-2), 9-32. CODEN: JRACBN ISSN:0022-4081, CAN 95:76229 AN 1981:476229 CAPLUSに記載されるような、種々の方法を用いて合成することができる。
【００８５】
本発明はまた、遊離塩基形、更には塩又はプロドラッグを調製することができる本発明の全ての化合物の薬学的に許容しうる塩又はプロドラッグを包含する、本明細書に開示される有用な形の化合物に関する。薬学的に許容しうる塩は、塩基として機能する主化合物を、無機又は有機酸と反応させることにより、塩、例えば、特に限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸及びクエン酸の塩を形成することにより得られるものを包含する。薬学的に許容しうる塩はまた、主化合物が、酸として機能し、そしてこれを適切な塩基と反応させることにより、例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及びコリン塩を形成するものを包含する。当業者であれば、特許請求化合物の酸付加塩は、任意の幾つかの既知の方法を介して、本化合物と適切な無機又は有機酸との反応により調製できることを更に認識するだろう。あるいは、アルカリ及びアルカリ土類金属塩は、種々の既知の方法を介して、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００８６】
以下は、無機又は有機酸との反応により得ることができる酸塩の更に別の非限定例である：酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、メタンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩。
【００８７】
例えば、薬学的に許容しうる塩は、塩酸塩、ヒドロギ酸塩、臭化水素酸塩、又はマレイン酸塩であってよい。
【００８８】
好ましくは、形成される塩は、哺乳動物への投与に対して薬学的に許容しうるものである。しかし、本化合物の薬学的に許容しえない塩もまた、例えば、本化合物を塩として単離し、次にアルカリ性試薬での処理によりこの塩を遊離塩基化合物に変換して戻すための、中間体として適している。次にこの遊離塩基は、必要に応じて、薬学的に許容しうる酸付加塩に変換することができる。
【００８９】
当業者であればまた、式（Ｉ）の化合物の幾つかが、異なる結晶多形として存在できることを認識するだろう。当該分野において知られているように、多形とは、ある化合物が２種以上の別個の結晶又は「多形性」種として結晶化できる能力である。多形は、少なくとも２種の異なる配列（即ち、固体状態のその化合物の分子の多様な形）を持つある化合物の固体結晶相である。任意の所定の化合物の結晶多形は、同一の化学式又は組成により定義され、２つの異なる化合物の結晶構造のように特徴的な化学構造をとる。
【００９０】
当業者であれば、更に式（Ｉ）の化合物が、異なる溶媒和物の形で存在できることを認識するだろう。本発明の化合物の溶媒和物はまた、結晶化過程で溶媒分子が本化合物分子の結晶格子構造に組み込まれるとき、生じうる。例えば、適切な溶媒和物は、水和物、例えば、一水和物、二水和物、セスキ水和物、及びヘミ水和物を包含する。
【００９１】
本発明の化合物は、単独で、又はある処方の活性成分として投与することができる。即ち、本発明はまた、例えば、１種以上の薬学的に許容しうる担体を含有する、１種以上の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を包含する。本発明の化合物は、活性成分が実質的に純粋な形で投与することができる。
【００９２】
本発明の化合物を投与するのに適した種々の処方の製造方法を記載する、多数の標準参考文献が利用できる。可能性ある処方及び調剤の例は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (current edition)；Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) current edition, published by Marcel Dekker, Inc.、更にはRemington's Pharmaceutical Sciences (Arthur Osol, editor), 1553-1593 (current edition)に含まれる。
【００９３】
その高度な選択的５−ＨＴ６受容体活性を考慮すると、本発明の化合物は、５−ＨＴ６受容体の調節を必要とする誰にでも投与することができる。投与は、患者のニーズにより、例えば、経口的に、鼻内に、非経口的に（皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内に及び点滴により）、吸入により、直腸内に、膣内に、局所に、及び眼内投与により、達成することができる。
【００９４】
本発明の化合物の投与には、錠剤、ジェルキャップ、カプセル剤、カプレット、顆粒剤、トローチ剤及び原末粉剤のような固体剤形を包含する、種々の固体経口投与剤形を使用することができる。本発明の化合物は、単独で、又は当該分野において知られている、種々の薬学的に許容しうる担体、希釈剤（ショ糖、マンニトール、乳糖、デンプンなど）及び賦形剤（特に限定されないが、懸濁剤、可溶化剤、緩衝剤、結合剤、崩壊剤、保存料、着色料、香味料、滑沢剤などを包含する）と組合せて投与することができる。本発明の化合物を投与するのに、徐放性カプセル剤、錠剤及びゲル剤もまた有効である。
【００９５】
本発明の化合物の投与には、水性及び非水性液剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、及びエリキシル剤を包含する、種々の液体経口投与剤形を使用することができる。このような投与剤形はまた、水のような当該分野において知られている適切な不活性希釈剤、及び保存料、湿潤剤、甘味料、香味料のような当該分野において知られている適切な賦形剤、更には本発明の化合物を乳化及び／又は懸濁するための物質を含有することができる。本発明の化合物は、例えば、静脈内に、等張性無菌液剤の剤形で注射してもよい。他の調剤も可能である。
【００９６】
本発明の化合物の直腸内投与用の坐剤は、本化合物を、カカオ脂、サリチル酸塩及びポリエチレングリコールのような適切な賦形剤と混合することにより調製することができる。膣内投与用の処方は、活性成分の他に、当該分野において知られているような適切な担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリームゲル剤、ペースト剤、フォーム剤、又はスプレー剤処方の剤形であってよい。
【００９７】
局所投与には、本医薬組成物は、皮膚、眼、耳又は鼻への投与に適した、クリーム剤、軟膏剤、リニメント剤、ローション剤、乳剤、懸濁剤、ゲル剤、液剤、泥膏、粉剤、噴霧剤、及び滴剤の剤形にしてもよい。局所投与はまた、経皮パッチのような手段を介する経皮投与を含んでもよい。
【００９８】
吸入を介する投与に適したエアロゾル処方もまた、製造することができる。例えば、気道の疾患の処置には、本発明の化合物は、粉剤（例えば、微粉化）の剤形で、又は霧化液剤若しくは懸濁剤の剤形で、吸入により投与することができる。このエアロゾル処方は、加圧された許容しうる噴射剤中に入れることができる。
【００９９】
本発明の化合物は、動物、例えば、哺乳動物、特にヒトにおける５−ＨＴ６受容体の活性を阻害、又は調節するのに有効である。これらの化合物は、特にこのような活性が、運動、気分、人格、行動、精神、認知、及び神経変性障害（特に限定されないが、アルツハイマー病（認知記憶の増強）、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、不安、鬱病、躁鬱病、てんかん、強迫性障害、片頭痛、睡眠障害、拒食症や過食症のような摂食障害、パニック発作、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチン及びベンゾジアゼピン類のような薬物乱用からの離脱、統合失調症、双極性障害のような精神病などを包含する、ＣＮＳ障害に関連する病状、更にはまた水頭症のような脊椎外傷及び／又は頭部損傷に伴う障害に影響を及ぼす場合に活性を示す。このような化合物はまた、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、頭部外傷又は加齢関連認知低下に伴う記憶／認知障害の処置のために有用である。更に、このような化合物はまた、機能性腸疾患及び過敏性腸症候群のような、ある種の胃腸（ＧＩ）障害の処置に有用であることが期待される。
【０１００】
５−ＨＴ６受容体活性、及び５−ＨＴ６受容体活性の選択性を求める測定法は、当該分野において知られている。例えば、米国特許第6,133,287号、6,686,374号及び6,903,112号並びに後述の実施例１３を参照のこと。本発明の化合物は、典型的には１〜１００nM未満のＫｉ値で５−ＨＴ６受容体結合活性を示す。好ましくは、この結合活性は、１〜５０nM未満、そして更に好ましくはこの活性は、１〜１０nM未満であろう。本発明の化合物は、６を超えるｐＡ２値（１μM未満のＩＣ５０）で５−ＨＴ６機能活性を示す。好ましくは、ｐＡ２値は、７を超え（５００nM未満のＩＣ５０）、そして更に好ましくはｐＡ２値は、８を超える（１００nM未満のＩＣ５０）。
【０１０１】
本化合物の好ましい薬物動態プロフィールは、ｈＥＲＧ及びＣｙｐ３Ａ４阻害を求めるための測定により更に示すことができる。ｈＥＲＧ阻害は、Dubin, A. (2004). HERG Potassium Channel Activity Assayed with the PatchXpress Planar Patch Clamp. Inaugural PatchXpress User's Meeting, February 12, 2004 (Baltimore, MD)により記載されるように測定することができる。Ｃｙｐ阻害は、Miller VP, Stresser DM, Blanchard AP, Turner S, Crespi CL: Fluorometric high-throughput screening for inhibitors of cytochrome P450. Ann N Y Acad Sci 200; 919:26-32により記載されるように測定することができる。１つの好ましい実施態様において、本化合物は、ＩＣ５０が１μMを超える、好ましくは３μMを超える、そして更に好ましくは１０μMを超える、ｈＥＲＧ阻害を示す。別の好ましい実施態様において、本化合物は、ＩＣ５０が１μMを超える、好ましくは３μMを超える、そして更に好ましくは１０μMを超える、Ｃｙｐ３Ａ４阻害を示す。
【０１０２】
高いｈＥＲＧ阻害及びＣｙｐ３Ａ４阻害は、それぞれ有害な心筋活動電位及び薬物代謝に関連している可能性がある。
【０１０３】
方法の態様により、本発明は、処置を必要とする患者における５−ＨＴ６受容体に関連するか又は影響を受ける中枢神経系（ＣＮＳ）の障害の処置方法であって、この患者に治療有効量の本明細書に上述されるような式（Ｉ）から選択される化合物を投与することによる方法を包含する。
【０１０４】
本化合物は、単一活性物質として、又はＣＮＳ障害（精神病、特に統合失調症及び双極性障害、強迫性障害、パーキンソン病、認知障害及び／又は記憶喪失など）の処置に使用される他の物質（例えば、α−７ニコチンアゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ＰＤＥ１０阻害剤、他の５−ＨＴ６受容体リガンド、カルシウムチャネル遮断薬、ムスカリンｍ１及びｍ２調節剤、アデノシン受容体調節剤、アンパカイン、ＮＭＤＡ−Ｒ調節剤、ｍＧｌｕＲ調節剤、ドーパミン調節剤、セロトニン調節剤、カンナビノイド調節剤、及びコリンエステラーゼ阻害剤（例えば、ドネペジル、リバスチグミン、及びガランタミン））のような他の薬剤と組合せて投与することができる。このような組合せにおいて、各活性成分は、その通常の用量範囲によるか、又はその通常の用量範囲より低い用量によるかのいずれかで投与することができる。
【０１０５】
本化合物は、統合失調症の処置に使用される他の薬剤（例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル）と組合せて投与することができる。よって、本発明はまた、統合失調症に伴う記憶障害を包含する、統合失調症の処置方法であって、患者に本発明の化合物、及び統合失調症の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエルなど）を、同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び統合失調症の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び統合失調症の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（例えば、クロザリル、ジプレキサ、リスペリドン、及びセロクエル）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０６】
更に、本化合物は、リチウム、ジプレキサ、及びデパコートのような双極性障害の処置に使用される他の薬剤と組合せて投与することができる。よって、本発明はまた、この疾患に伴う記憶及び／又は認知障害の処置を包含する双極性障害の処置方法であって、患者に本発明の化合物、及び双極性障害の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、リチウム、ジプレキサ、及びデパコートなど）を、同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び双極性障害の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、リチウム、ジプレキサ、及びデパコートなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び双極性障害の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（リチウム、ジプレキサ、及びデパコートなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１０７】
１つの好ましい実施態様において、本発明の化合物は、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα−７リガンド（α−７受容体リガンド）と組合せて投与することができる。ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα−７リガンドは、受容体の活性を変化させることにより、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα−７の機能を調節する。適切な化合物はまた、α−７受容体を部分的に遮断するか、又は部分的に活性化する、部分的アゴニストであっても、あるいは受容体を活性化するアゴニストであってもよい。正のアロステリック調節剤は、それら自体が受容体活性化又は脱感作を引き起こすことなく、アセチルコリンに対する受容体反応（又は受容体）を増強する化合物である。本発明の５ＨＴ６リガンドと合わせることができる、ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプα７リガンドは、完全アゴニスト、部分的アゴニスト、又は正のアロステリック調節剤を包含することができる。
【０１０８】
α−７受容体リガンドは、［３Ｈ］−ＭＬＡ測定法により試験において、典型的には約１nM〜約１０μMのＫｉ値を示す。多くは１μM未満の結合値（「ＫｉＭＬＡ」）を有する。１つの実施態様では、α−７受容体リガンドの［３Ｈ］−シチシン結合値（「ＫｉＣｙｔ」）は、約５０nM〜１００μM超の範囲である。別の実施態様では、好ましいα−７受容体リガンドは、少なくとも５０のＫｉＭＬＡ値（式：Ｄ＝ＫｉＣｙｔ／ＫｉＭＬＡとして、［３Ｈ］−シチシン結合により測定されるＫｉＣｙｔ値を考慮して、ＭＬＡ測定法により測定するとき）を有する。例えば、好ましい化合物は、α４β２受容体に比較してα−７受容体で典型的にはより強い活性を示す。ＭＬＡ及び［３Ｈ］−シチシン結合測定法は周知であるが、測定法の更に詳細な実施法は、国際公開番号：WO 2005/028477；WO 2005/066168；US 20050137184；US20050137204；US20050245531；WO 2005/066166；WO 2005/066167；及びWO 2005/077899に提供されている。
【０１０９】
正のアロステリック調節剤は、１nM〜１０μMの濃度範囲で、ニューロン若しくは細胞株において内因的に発現したα−７ニコチン性受容体か、又はアフリカツメガエル（Xenopus）卵母細胞若しくは細胞株における組換えタンパク質の発現を介して、アセチルコリンの応答を増強する。α−７受容体リガンドは、このような物質の副作用面を強調することなく、５−ＨＴ６リガンドの効力を改善するために使用することができる。
【０１１０】
したがって、５−ＨＴ６リガンドと組合せられるα−７受容体リガンドは、種々の化学分類の化合物であってよい。詳細には、本発明に適切なα−７受容体リガンドの幾つかの例は、特に限定されないが、ジアザビシクロアルカン誘導体、例えば、国際公開番号：WO 2005/028477に記載されるもの；スピロ環式キヌクリジンエーテル誘導体、例えば、国際公開番号：WO 2005/066168に記載されるもの；縮合ビシクロ複素環置換キヌクリジン誘導体、例えば、米国公開番号：US20050137184；US20050137204；及びUS20050245531に記載されるもの；３−キヌクリジニルアミノ置換ビアリール誘導体、例えば、国際公開番号：WO 2005/066166に記載されるもの；３−キヌクリジニルヘテロ原子架橋ビアリール誘導体、例えば、国際公開番号：WO 2005/066167に記載されるもの；並びにアミノ置換三環式誘導体、例えば、国際公開番号：WO 2005/077899に記載されるものを包含し、そしてこれらの全ては、その全体が引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１１１】
α−７アゴニスト又は部分的アゴニストとして報告される化合物の例は、キヌクリジン誘導体、例えば、WO 2004/016608及びWO 2004/022556に記載されるもの；並びにチロロン誘導体、例えば、これもWO 2004/016608に記載されるものである。
【０１１２】
正のアロステリック調節剤として報告される化合物の例は、５−ヒドロキシインドール類似体、例えば、WO 01/32619、WO 01/32620、及びWO 01/32622に記載されるもの；テトラヒドロキノリン誘導体、例えば、WO 04/098600に記載されるもの；アミノチアゾール誘導体；並びにジアリール尿素誘導体、例えば、WO 04/085433に記載されるものである。
【０１１３】
適切な神経ニコチン性受容体サブタイプα−７リガンドである化合物の具体例は、例えば、５−（６−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イルオキシ］ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−インドール；２−（６−フェニルピリダジン−３−イル）オクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール；５−［５−｛（１Ｒ，５Ｒ）−６−メチル−３，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル｝−ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール；及び５−［６−（cis−５−メチル−ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−ピリダジン−３−イル］−１Ｈ−インドールを包含する。他の適切なα−７リガンドは、WO 2006/101745に記載され、そしてこれは引用例として本明細書に取り込まれる。
【０１１４】
ニコチン性アセチルコリン受容体α−７サブタイプの活性を調節する化合物は、それらが受容体に影響する様式に関係なく本発明に適している。α−７活性を示すものとして報告される他の化合物は、特に限定されないが、キヌクリジンアミド誘導体、例えば、ＰＮＵ−２８２９８７、Ｎ−［（３Ｒ）−１−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−３−イル］−４−クロロベンズアミド、ＴＣ−５６１９、バレニクリン、及びその他WO 04/052894に記載されるもの、並びにＭＥＭ−３４５４を包含する。更なる化合物は、特に限定されないが、ＡＲ  Ｒ１７７７９、ＡＺＤ０３２８、ＷＢ−５６２０３、ＳＳＲ−１８０７１１Ａ、ＧＴＳ２１、及びＯＨ−ＧＴＳ−２１を包含することができるが、これらは全て公的に入手可能な文献に記載されている。
【０１１５】
本発明はまた、パーキンソン病に伴う記憶及び／又は認知障害の処置を包含する、パーキンソン病の処置のための方法であって、患者に本発明の化合物、及びパーキンソン病の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コムタン、ケマドリン、アーテン、及びコゲンチンなど）を同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及びパーキンソン病の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コムタン、ケマドリン、アーテン、及びコゲンチンなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及びパーキンソン病の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、レボドパ、パーロデル、ペルマックス、ミラペックス、タスマール、コムタン、ケマドリン、アーテン、及びコゲンチンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１１６】
更に、本発明は、アルツハイマー病に伴う記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に本発明の化合物、及びアルツハイマー病の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールなど）を、同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及びアルツハイマー病の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及びアルツハイマー病の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、レミニール、コグネックス、アリセプト、エクセロン、アカチノール、ネオトロピン、エルデプリル、エストロゲン及びクリオキノールなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１１７】
本発明の別の態様は、認知症に伴う記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に本発明の化合物、及び認知症の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、レスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンなど）を、同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び認知症の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、レスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び認知症の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、チオリダジン、ハロペリドール、レスペリドン、コグネックス、アリセプト、及びエクセロンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１１８】
本発明の更に別の態様は、てんかんに伴う記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に本発明の化合物、及びてんかんの処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコテ、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、及びフェルバトールなど）を、同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及びてんかんの処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、Dジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコテ、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、及びフェルバトールなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及びてんかんの処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、ジランチン、ルミノール、テグレトール、デパコテ、デパケン、ザロンチン、ニューロンチン、バルビタ、ソルフェトン、及びフェルバトールなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１１９】
本発明の更に別の態様は、多発性硬化症に伴う記憶及び／又は認知障害の処置方法であって、患者に本発明の化合物、及び多発性硬化症の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、デトロール、ジトロパン XL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソンなど）を、同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及び多発性硬化症の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、デトロール、ジトロパン XL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソンなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及び多発性硬化症の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、デトロール、ジトロパン XL、オキシコンチン、ベタセロン、アボネックス、アザチオプリン、メトトレキサート、及びコパクソンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１２０】
本発明は更に、ハンチントン舞踏病に伴う記憶及び／又は認知障害の処置を包含する、ハンチントン舞踏病の処置のための方法であって、患者に本発明の化合物、及びハンチントン舞踏病の処置に使用される１種以上の更なる物質（特に限定されないが、アミトリプチン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンなど）を同時に又は経時的に投与することを特徴とする方法を包含する。同時投与を用いる方法では、本物質は、合わせた組成物として存在することができるか、又は単独で投与することができる。結果として、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物、及びハンチントン舞踏病の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、アミトリプチン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンなど）を含む、組成物を包含する。同様に、本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を含む組成物、及びハンチントン舞踏病の処置に使用される１種以上の更なる薬剤（特に限定されないが、アミトリプチン、イミプラミン、デシプラミン、ノルトリプチリン、パロキセチン、フルオキセチン、セルトラリン、テトラベナジン、ハロペリドール、クロルプロマジン、チオリダジン、スルピリド、クエチアピン、クロザピン、及びリスペリドンなど）を含む別の組成物を含有するキットを包含する。
【０１２１】
単独又は他の薬物と組合せた５−ＨＴ６リガンドで処置することができる適応症は、特に限定されないが、大脳基底核、前頭前野及び海馬が一部に介在すると考えられる疾患を包含する。これらの適応症は、精神病、パーキンソン病、認知症、強迫性障害、遅発性ジスキネジア、舞踏病、鬱病、気分障害、衝動性、薬物嗜癖、注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン症状による鬱病、尾状核又は被殻疾患による人格変化、尾状核及び淡蒼球疾患による認知症及び躁病、並びに淡蒼球疾患による強迫を包含する。
【０１２２】
精神病は、個人の現実の知覚に影響を及ぼす疾患である。精神病は、妄想及び幻覚を特徴とする。本発明は、特に限定されないが、統合失調症、遅発統合失調症、統合失調性感情障害、前駆統合失調症、及び双極性障害を包含する、全ての型の精神病に罹患している患者の処置方法を包含する。処置は、統合失調症の陽性症状に対して、更には認知障害及び陰性症状に対するものであってもよい。５−ＨＴ６リガンドについて他の適応症は、薬物乱用（アンフェタミン類及びＰＣＰを包含する）、脳炎、アルコール依存症、てんかん、狼瘡、サルコイドーシス、脳腫瘍、多発性硬化症、レヴィー小体認知症、又は低血糖症に由来する精神病を包含する。心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）のような他の精神疾患、及び統合失調症質人格もまた、５−ＨＴ６リガンドで処置することができる。
【０１２３】
認知症は、記憶喪失、及び記憶とは別の更なる知能障害を包含する疾患である。本発明は、全ての型の認知症における記憶障害に罹患している患者の処置方法を包含する。認知症は、その原因により分類され、以下を包含する：神経変性認知症（例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病）、血管性（例えば、梗塞性、出血性、心臓障害性）、血管性及びアルツハイマー型の混合型、細菌性髄膜炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、多発性硬化症、外傷性（例えば、硬膜下血腫又は外傷性脳損傷）、感染性（例えば、ＨＩＶ）、遺伝性（ダウン症）、中毒性（例えば、重金属、アルコール、幾つかの医薬品）、代謝性（例えば、ビタミンＢ１２又は葉酸欠乏症）ＣＮＳ低酸素症、クッシング病、精神病性（例えば、鬱病及び統合失調症）、並びに水頭症。
【０１２４】
記憶障害の症状は、新しい情報を学習する能力の障害、及び／又は以前に学習した情報を思い出せないことにより現れる。本発明は、軽度認知障害（ＭＣＩ）及び加齢関連認知低下を包含する、認知症とは別の記憶喪失への処置方法を包含する。本発明は、疾患の結果としての記憶障害の処置方法を包含する。記憶障害は、認知症の初発症状であり、また、アルツハイマー病、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、ＨＩＶ、心血管疾患、及び頭部外傷、更には加齢関連認知低下のような疾患に伴う症状であってもよい。別の応用において、本発明は、全身麻酔の使用、化学療法、放射線治療、術後外傷、及び治療的介入に起因する記憶喪失への対処方法を包含する。よって、好ましい実施態様により、本発明は、例えば、アルツハイマー病、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、多系統萎縮症（ＭＳＡ）、統合失調症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、クロイツフェルト・ヤコブ病、鬱病、加齢、頭部外傷、卒中、脊髄損傷、ＣＮＳ低酸素症、脳の老化、糖尿病関連認知障害、麻酔薬の早期曝露による記憶欠損、多発梗塞性認知症、及び急性ニューロン疾患を包含する他の神経症状、更にはＨＩＶ及び心血管疾患による、記憶障害に罹患している患者の処置方法を包含する。本発明はまた、「正常」被験者（即ち、記憶機能の異常又は病的低下を示していない被験者）、例えば、中高年被験者において記憶の形成を促進するための物質及び／又は方法に関連する。
【０１２５】
本発明はまた、ポリグルタミンリピート疾患として知られている分類の障害の処置にも適している。これらの疾患は、共通の病原性突然変異を共有している。アミノ酸のグルタミンをコードする、ゲノム内のＣＡＧリピートの伸長は、伸長ポリグルタミン領域を有する突然変異タンパク質の産生をもたらす。例えば、ハンチントン舞踏病は、タンパク質のハンチンチンの突然変異に関連づけられている。ハンチントン舞踏病ではない個人では、ハンチンチンは、約８〜３１個のグルタミン残基を含有するポリグルタミン領域を有する。ハンチントン舞踏病である個人では、３７個を超えるグルタミン残基を含むポリグルタミン領域を有する。ハンチントン舞踏病（ＨＤ）の他に、他の既知のポリグルタミンリピート疾患及び関連タンパク質は、以下である：歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症、ＤＲＰＬＡ（アトロフィン−１）；１型脊髄小脳失調（アタキシン−１）；２型脊髄小脳失調（アタキシン−２）；マシャド・ジョセフ病とも呼ばれる３型脊髄小脳失調、ＭＪＤ（アタキシン−３）；６型脊髄小脳失調（α１ａ−電位依存性カルシウムチャネル）；７型脊髄小脳失調（アタキシン−７）；及びケネディー病としても知られている球脊髄性筋萎縮症、ＳＢＭＡ（アンドロゲン受容体）。よって、本発明の更に別の態様により、哺乳動物、特にヒトのような患者に治療有効量の化合物を投与することを特徴とする、ポリグルタミンリピート疾患又はＣＡＧリピート伸長疾患の処置方法が提供される。更に別の実施態様により、ハンチントン舞踏病（ＨＤ）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、１型脊髄小脳失調、２型脊髄小脳失調、３型脊髄小脳失調（マシャド・ジョセフ病）、６型脊髄小脳失調、７型脊髄小脳失調、又は球脊髄性筋萎縮症の処置方法であって、哺乳動物、特にヒトのような患者に治療有効量の本発明の化合物を投与することを特徴とする方法が提供される。
【０１２６】
大脳基底核は、運動ニューロンの機能を調節するのに重要であり；大脳基底核の障害により、運動障害が生じる。大脳基底核機能に関連する運動障害の中で最も顕著なものは、パーキンソン病である（Obeso JA et al., Neurology., 2004 Jan 13;62(1 Suppl 1):S17-30）。大脳基底核の機能不全に関連する他の運動障害は、遅発性ジスキネジア、進行性核上麻痺及び脳性麻痺、大脳皮質基底核変性症、多系統萎縮症、ウィルソン病、並びにジストニー、チック、及び舞踏病を包含する。１つの実施態様において、本発明の化合物は、大脳基底核ニューロンの機能不全に関連する運動障害を処置するために使用することができる。
【０１２７】
本発明の化合物の用量は、幾つかの検討事項の中でも、処置すべき特定の症候群、症状の重篤度、投与の経路、投与間隔の頻度、使用される特定の化合物、化合物の効力、毒性プロフィール、薬物動態プロフィール、及び有害な副作用の存在を包含する、種々の因子に依存する。このような疾患を処置する当業者であれば、過度の実験を行うことなく、かつ個人的な知識と本出願の開示に因って、所定の疾患についての本発明の化合物の治療有効量を突きとめることができよう。
【０１２８】
本発明の化合物は、典型的には、上述の既知化合物のような５−ＨＴ６リガンドには通例の哺乳動物における用量レベルで投与される。例えば、本化合物は、単回又は多回投与で、一般に０．００１〜１００mg/kg/日、例えば、０．０１〜１００mg/kg/日、好ましくは０．１〜７０mg/kg/日、特に０．５〜１０mg/kg/日の用量レベルで経口投与により投与することができる。単位投与剤形は、一般に０．０１〜１０００mgの活性化合物、例えば、０．１〜５０mgの活性化合物を含有することができる。静脈内投与には、本化合物は、単回又は多回投与で、例えば、０．００１〜５０mg/kg/日、好ましくは０．００１〜１０mg/kg/日、特に０．０１〜１mg/kg/日の用量レベルで投与することができる。単位投与剤形は、例えば、０．１〜１０mgの活性化合物を含有することができる。
【０１２９】
本発明の手順を実行する際に、当然のことながら、特定の緩衝液、媒体、試薬、細胞、培養条件などへの言及は、限定することを意図するものではなく、当業者が、その考察が提示される特定の状況において興味深いか又は価値あるものと認識するであろう、全ての関連材料を包含すると読むべきである。例えば、１つの緩衝系又は培地を別のものに置換し、かつ同一でないとしてもなお同様な結果を達成することは、しばしば可能である。当業者であれば、過度の実験を行うことなしに、本明細書に開示される方法及び手順を用いるのに最適に目的に適うような置換を成しうる、このような系及び方法論の充分な知識を有するであろう。
【０１３０】
本発明は今や、以下の非限定例によって更に説明される。これらの実施例の開示を応用する際に、当業者であれば、本発明により開示される方法の他の異なる実施態様が恐らくは思いつくであろうことは明確に留意すべきである。
【０１３１】
前記及び後記の実施例において、全ての温度は、修正なしに摂氏度で記述され；そして特に断りない限り、全ての部分及び百分率は、重量による。
【０１３２】
上記及び下記に引用される、全ての出願、特許及び刊行物の全開示は、引用例としてその全体が本明細書に取り込まれる。
【実施例】
【０１３３】
すべてのスペクトルは、特に明記のない限り、Bruker Instruments ＮＭＲの３００MHzで記録された。結合定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）単位で表し、ピークはＴＭＳ（δ ０．００ppm）に対して示す。
【０１３４】
分析用ＨＰＬＣを実施した：
（ｉ）４．０mm×５０mm WATERS YMC ODS-A Cartridge 120A S3u 4 カラムで、０／１００〜１００／０  アセトニトリル（０．０５％ ＴＦＡ）／水（０．０５％ＴＦＡ）の勾配を４分間かけて使用、（１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−３−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−インドール以外のすべての化合物用、又は
（ii）４．６mm×１００mm Waters Sunfire（登録商標）ＲＰ Ｃ１８ ５mmカラムで、２０／８０〜８０／２０  アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の勾配を８分間かけて使用。この手順を（２０８０＿８min）として記す。
【０１３５】
さらなるＨＰＬＣ分析を実施した：
（iii）４．６mm×１００mm Waters Sunfire（登録商標）ＲＰ Ｃ１８ ５mmカラムで、８０／２０  アセトニトリル（０．１％ギ酸）／水（０．１％ギ酸）の一定流速で８分間かけて使用。この手順を（８０８０＿８min）として記す。
【０１３６】
分取ＨＰＬＣを、３０mm×１００mm Xterra Prep ＲＰ１８ ５μカラムで、８分間、勾配：９５／５〜２０／８０  水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）を使用して実施した。
【０１３７】
実験の記載で使用される頭字語及び略語は、下記の通りである：
Ａｃ                      アセチル
ＡｃＣｌ                  アセチルクロリド
ａｑ                      水性
ＢＩＮＡＰ                ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ−１，１’−ビナフ
チル（リガンド）
Ｂｏｃ                    tert−ブチルカルボニルオキシ
Ｂｕ                      ブチル
ｎ−ＢｕＬｉ              ｎ−ブチルリチウム
ｃａｌｃｄ                計算値
ｃｏｎｃ                  濃縮
Ｃｂｚ                    カルボベンゾキシ
ｄ                        ダブレット（二重線）
ＤＣＭ                    ジクロロメタン（塩化メチレン）
ｄｄ                      ダブルダブレット
ｄｄｄ                    ダブルダブルダブレット
ＤＥＡＤ                  ジエチルアゾジカルボキシラート
ＤＭＦ                    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                  ジメチルスルホキシド
ＤＭＳＯ−ｄ６             ジメチルスルホキシド−ｄ６
ｅｑｕｉｖ                当量
ＥＳ−ＭＳ                エレクトロスプレー質量分析
Ｅｔ                      エチル
Ｅｔ２Ｏ                   ジエチルエーテル
Ｅｔ３Ｎ                   トリエチルアミン
ＥｔＯＡｃ                酢酸エチル
ＥｔＯＨ                  エタノール
ｇ                        グラム
ＧＣ−ＭＳ                ガスクロマトグラフィー質量分析
ｈ                        時間
１Ｈ ＮＭＲ                プロトン核磁気共鳴
ｆ ＨＮＯ３                発煙硝酸
ＨＯＡｃ                  酢酸
ＨＰＬＣ                  高速液体クロマトグラフィー
ＫＯＡｃ                  酢酸カリウム
Ｌ                        リットル
ＬＣＭＳ                  液体クロマトグラフィー／質量分析
ｍ                        多重線
Ｍ                        モル
ｍＬ                      ミリリッター
ｍ／ｚ                    電荷に対する質量
Ｍｅ                      メチル
ＭｅＩ                    ヨードメタン
ＭｅＯＨ                  メタノール
ｍｇ                      ミリグラム
ＭＨｚ                    メガヘルツ
ｍｉｎ                    分
ｍｍｏｌ                  ミリモル
ｍｏｌ                    モル
ｍｐ                      融点
ＭＳ                      質量分析
Ｎ                        正常
ＮＢＳ                    Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ                    Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＭＲ                    核磁気共鳴
Ｐｄ（ＯＡｃ）２           パラジウムアセタート
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４−（      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ／Ｃ                  パラジウム担持炭
ＰＥ                      石油エーテル
Ｐｈ                      フェニル
ｐｐｍ                    百万分率
Ｐｒ                      プロピル
ｉ−ＰｒＯＨ              イソプロパノール（２−プロパノール）
Ｐｙ                      ピリジン
ｑ                        カルテット（四重線）
ｑｔ                      クインテット（五重線）
ｒｔ                      室温
ｓ                        シングレット（一重線）
ｓａｔ                    飽和
ｔ                        トリプレット（三重線）
ＴＥＢＡ                  Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン
；（トリエチルベンジルアンモニウムクロリド）
ＴＦＡ                    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳ                    テトラメチルシラン
Ｐ−ＴＳＡ                ｐ−トルエンスルホン酸
ｖ／ｖ                    単位容積当たりの容積
ｖｏｌ                    容積
ｗ／ｗ                    単位重量当たりの重量
【０１３８】
分取ＨＰＬＣを、３０mm×１００mm Xterra Prep RP18 ５μカラムで、９５／５〜２０／８０  水（０．１％ギ酸）／アセトニトリル（０．１％ギ酸）の８分間の勾配を使用して実施した。
【０１３９】
実験の詳細
一般手順Ａ
４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
【０１４０】
【化１３】
2010519226.tif 000030
【０１４１】
６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドールの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００mL）中のＮａＨ（３．３６ｇ、８４．００mmol）の溶液を入れた。温度を０℃に冷却した。これに、続いてＴＨＦ（１００mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１５ｇ、７６．５１mmol）の溶液を、３０分間かけて０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。混合物にクロロトリイソプロピルシラン（１７．７ｇ、９１．８０mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、２０分間反撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル３００mLで希釈した。得られた混合物をブライン１００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール ２５ｇ（９３％）を黄色の液体として得た。
【０１４２】
２．  ４−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口フラスコ中に、キシレン（５０mL）中の６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（５ｇ、１４．１９mmol）の溶液を入れた。これにピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７．９５ｇ、４２．６８mmol）を加えた。次にｔ−ＢｕＯＮａ（１．９ｇ、１９．７７mmol）を加えた。これに続きトリ−tert−ブチルホスフィン（５８０mg、２．８７mmol）を加えた。混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（１６０mg、０．７１mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を１２０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル２５０mLで希釈した。得られた混合物をブライン１５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：４０  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、４−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ５ｇ（７３％）を黄色の固体として得た。
【０１４３】
３．  ４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
２５０mL丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００mL）中の４−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（６ｇ、１３．１３mmol）の溶液に入れた。混合物に、ＴＢＡＦ（３．４３ｇ、１３．１２mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、２０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物を水に注ぎ、濾過した；フィルターケーキをヘキサン ２００mLで３回洗浄した。これにより、４−（１Ｈ−インドール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ３．５ｇ（７５％）を白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.6 (s, 9H,), 3.1 (s, 4H,), 3.64 (s, 4H,), 6.4 (s, 1H,), 6.9 (d, 2H,), 7.1 (s, 1H), 7.5 (d, 1H), 8.1 (s, 1H)。m/z 302  [M+H]+
【０１４４】
一般手順Ｂ
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールの合成
【０１４５】
【化１４】
2010519226.tif 000031
【０１４６】
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口丸底フラスコ中に、キシレン（５０mL）中の６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（２ｇ、５．６８mmol）の溶液を入れた。これに、１−メチルピペラジン（１．９５ｇ、１９．４７mmol）を加えた。次にｔ−ＢｕＯＮａ（７６０mg、７．９２mmol）を加えた。これに、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（６４mg、０．２９mmol）を加えた。混合物にｔ−Ｂｕ３Ｐ（２３０mg、１．１４mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を１２０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。得られた溶液を酢酸エチル１００mLで希釈した。得られた混合物をブライン１００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール １．７ｇ（８１％）を明褐色の油状物として得た。
【０１４７】
２．  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドールの合成
１００mL丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（２０mL）中の６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（１．７ｇ、４．５７mmol）の溶液を入れた。混合物に、ＫＦ（１．０６ｇ、１８．２８mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、４時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル ５０mLで希釈した。得られた混合物をブライン ５０mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、５０：１〜１０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール ０．７５ｇ（７６％）をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (300MHz, DMSO) δ 10.69 (s, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 3.03 (s, 4H), 2.20 (s, 3H)。m/z 216 [M+H]+
【０１４８】
一般手順Ｃ
４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
【０１４９】
【化１５】
2010519226.tif 000032
【０１５０】
５−ブロモ−２−メチルベンゼンアミンの合成
１０００mL丸底フラスコ中に、４−ブロモ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（４０ｇ、１８５．１９mmol）を入れた。これに、塩化アンモニウム（１９９ｇ、３．６９mol）を加えた。次に亜鉛（１２０ｇ、１．８５mol）を加えた。これに、続いてＨ２Ｏ（１００mL）中のＥｔＯＨ（５００ｇ）の溶液を加えた。混合物に酢酸（４０mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて６０℃で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を蒸発により濃縮した。濾過を再び実施した。これにより、５−ブロモ−２−メチルベンゼンアミン ２０ｇ（５８％）を褐色の固体として得た。
【０１５１】
２．  １−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの合成
５００mL丸底フラスコ中に、ＣＨＣｌ３（６０mL）中の５−ブロモ−２−メチルベンゼンアミン（２５ｇ、１３４．４１mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に１時間かけて冷却しながら、無水酢酸（２７．９７ｇ、２７３．９５mmol）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。次に亜硝酸イソアミル（３７．３５ｇ、３１９．２３mmol）を加えた。これに、続いてＫＯＡｃ（４．３９ｇ、４４．８０mmol）を加えた。混合物に、無水酢酸（４７．６ｇ、４６６．２１mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。ＮａＨＣＯ３（５０％）を加えることにより、ｐＨを７に調整した。得られた溶液を酢酸エチル ６００mLで３回抽出し、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン ２６ｇ（８１％）を橙色の固体として得た。
【０１５２】
３．  ６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの合成
５００mL丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（２００mL）中の１−（６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（７ｇ、２９．２９mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＨ２Ｏ（４２．３mL）中のＮａＯＨ（４．７ｇ、１１７．５０mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＨ２Ｏ ４０mLに溶解した。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ２０mLで１回洗浄した。これにより、６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール ５．４ｇ（９３％）を褐色の固体として得た。
【０１５３】
４．  １−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾールの合成
５００mL丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（６０mL）中のＮａＨ（２．０３ｇ、８４．５８mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＴＨＦ（７０mL）中の６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、２５．３８mmol）の溶液を加え、０℃の温度に３０分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてＤＭＦ（２０mL）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（５．１７ｇ、３３．０１mmol）の溶液を加え、０℃の温度に３０分間かけて冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、さらに４時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。残留物をＨ２Ｏ ７０mLに溶解した。得られた溶液を酢酸エチル ３００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：５０  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール ４．５ｇ（５６％）を白色の固体として得た。
【０１５４】
５．  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１５０mL密閉管中に、１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１２．６２mmol）を入れた。これにピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（７．０５ｇ、３７．８５mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（８５mg、０．３８mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（１２．３４ｇ、３７．８５mmol）を加えた。これに、続いてＸＰＨＯＳ（３００mg、０．６３mmol）を加えた。混合物に、トルエン（６０mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１００℃で保持しながら、２日間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。濾過を実施した。得られた溶液をＨ２Ｏ ７０mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル ５００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１０  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムを通して溶離により精製した。これにより、４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ４．８８ｇ（９２％）を灰緑色の固体として得た。
【０１５５】
６．  １−（４−メトキシベンジル）−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（１５０mL）中の４−（１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（２ｇ、４．７４mmol）の溶液を入れた。ＨＣｌを通した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１．３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をエーテル５０mLで２回洗浄した。これにより、１−（４−メトキシベンジル）−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール２ｇ（粗）を褐色の固体として得た。
【０１５６】
７．  ６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１５０mL密閉管中に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（７０mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２ｇ、６．２１mmol）の溶液を入れた。混合物に、Ｈ２Ｏ（２．３mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴にて１０５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物を、エトキシエタン ２００mLで２回及びＣＨ２Ｃｌ２ ２００mLで２回洗浄した。これにより、６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール １．７８ｇ（粗）を灰色の固体として得た。
【０１５７】
８．  ４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
１５０mL丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（４０mL）中の６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．６７ｇ、４．１３mmol）の溶液を入れた。混合物に、トリエチルアミン（７mL）を加えた。これに、続いてＴＨＦ（１０mL）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（Ｂｏｃ無水物）（１．２６ｇ、５．７８mmol）の溶液を加え、０℃の温度に２０分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、４−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ０．８３ｇ（６６％）を灰色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9H), 3.19-3.23 (m, 4H), 3.62-3.66 (m, 4H), 6.85 (s, 1H), 6.95 (d, 1H), 7.63 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)。m/z 303 [M+H]+
【０１５８】
一般手順Ｄ
６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【０１５９】
【化１６】
2010519226.tif 000033
【０１６０】
１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１５０mL密閉管中に、トルエン（６０mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１２．６２mmol）の溶液を入れた。これに、１−メチルピペラジン（３．７８ｇ、３７．８０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（２８４mg、１．２６mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（１２．３４ｇ、３７．８５mmol）を加えた。混合物に、ＢＩＮＡＰ（７８０mg、１．２５mmol）を加えた。Ｎ２を泡たて入れた後、得られた溶液を、温度を油浴中にて１００℃で保持しながら、２０時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＬＣ−ＭＳによりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ １００mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル ２００mLで３回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、酢酸エチルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール １．７ｇ（４０％）を褐色の油状物として得た。
【０１６１】
２．  ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１２０mL密閉管中に、１−（４−メトキシベンジル）−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（１．２ｇ、２．５０mmol）を入れた。これに、ＴＦＡ（２０mL）を加えた。混合物に、Ｈ２Ｏ（１mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１０５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。Ｈ２Ｏを加えた後、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えることによりｐＨを７〜８に調整した。得られた溶液を酢酸エチル １００mLで６回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、２０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール ０．５ｇ（９３％）を褐色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 2.88 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 3.52 (t, 2H), 3.86 (t, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.96 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 12.76 (s, 1H)。m/z 217 [M+H]+.
【０１６２】
一般手順Ｅ
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
【０１６３】
【化１７】
2010519226.tif 000034
【０１６４】
１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸の合成
２０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（４００mL）中のピロリジン−２−カルボン酸（１００ｇ、８６９．５７mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＨ２Ｏ（８７０mL）中のＮａＯＨ（６９．５６ｇ、１．７４mol）の溶液を加えた。これに、続いてＴＨＦ（３００mL）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（２０８．５ｇ、９５６．４２mmol）の溶液を、０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をエチルエーテル ５００mLで２回抽出し、有機層を合わせた。次に温度を、１０℃未満に保持しながら、ＨＣｌ（２０％）を加えることによりｐＨを３に調整した。濾過を実施した。濾液を酢酸エチル ５００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して蒸発により濃縮した。これにより、１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸 １２０ｇ（５８％）を白色の固体として得た。
【０１６５】
２．  ２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２（２２０mL）中の２−アミノ酢酸エチル塩酸塩（１２．９４ｇ、９２．７６mmol）の溶液を入れた。混合物に、トリエチルアミン（９．３６ｇ、９２．７６mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を０℃で保持しながら、２０分間撹拌しつつ反応させた。続いて、混合物に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の１−（tert−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−カルボン酸（２０ｇ、８３．５３mmol）及びＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中のＮ−（（シクロヘキシルイミノ）メチレン）シクロヘキサンアミン（２１ｇ、１０１．９４mmol）を加え、それを撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液をＮａＨＣＯ３（飽和）２０mLで１回及びＮａＣｌ（飽和）２０mLで１回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル ３２ｇ（粗）を明黄色の液体として得た。
【０１６６】
３．  脱Ｂｏｃ化合物の合成
５０mL丸底フラスコ中に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（１０mL）中の２−（（２−エトキシ−２−オキソエチル）カルバモイル）ピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（１．０ｇ、３．００mmol）の溶液を入れた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１．５時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、脱Ｂｏｃ化合物 １．５ｇ（粗）を明黄色の液体として得た。
【０１６７】
４．  ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンの合成
５００mL丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（３００mL）中のＰＨ−ＭＥ−７６４−３（８０．３ｇ、１７９．０１mmol）の溶液を入れた。混合物に、トリエチルアミン（７４ｇ、７３２．６７mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。最終生成物を、プロパン−２−オールから再結晶化することにより精製した。これにより、ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン ２２．６２ｇ（５７％）を白色の固体として得た。
【０１６８】
５．  オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
１０００mL丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（６００mL）中のヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（２２．６２ｇ、１１７．５１mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に１時間かけて冷却しながら、ＬｉＡｌＨ４（２２．６２ｇ、５９５．２６mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）によりモニターした。得られた溶液を、温度を還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を０℃に冷却した。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ ２２．３mL、１５％ ＮａＯＨ ２２．３mL及びＨ２Ｏ ６６．９６mLを加えてクエンチした。混合物を１時間撹拌した。濾過を実施した。フィルターケーキをＴＨＦで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ ２０mLに溶解した。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン ９．０ｇ（６１％）を明黄色の液体として得た。
【０１６９】
６．  ６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドールの合成
【０１７０】
【化１８】
2010519226.tif 000035
【０１７１】
５０mL三つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（１０mL）を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＮａＨ（２５０mg、６．２５mmol）を数回に分けて加えた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、６−ブロモ−１Ｈ−インドール（１ｇ、５．１６mmol）を数回に分けて加えた。混合物をその温度で２０分間撹拌した。これに、続いてＴＨＦ（５mL）中のクロロトリイソプロピルシラン（１．１１ｇ、５．７５mmol）の溶液を加え、０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、２０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解した。得られた混合物をブライン３０mLで５回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール １．２ｇ（５９％）を褐色の油状物として得た。
【０１７２】
７．  ２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した５０mL三つ口丸底フラスコ中に、キシレン（１０mL）中の６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（５００mg、１．３５mmol）の溶液を入れた。これに、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．０７５ｇ、７．１０mmol）を加えた。次にｔ−ＢｕＯＮａ（０．１９mg）を加えた。これに、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（１２．７５mg、０．０６mmol）を加えた。混合物に、トリ−tert−ブチルホスフィン（４５．９mg、０．２２mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１２０℃で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。次に反応混合物を、酢酸エチル １００mLを加えてクエンチした。得られた混合物をＮａＣｌ（飽和）５０mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１００：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン ２１０mg（３１％）を明黄色の液体として得た。
【０１７３】
８．  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジンの合成
１００mL丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（２０mL）中の２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（１．５ｇ、３．０２mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＴＨＦ（３０mL）中のＴＢＡＦ（９９０mg、３．７９mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル １００mLに溶解した。得られた混合物をブライン５０mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１００：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン ０．３９ｇ（４４％）を灰色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.90 (m, 2H), 6.43 (s, 1H), 3.71 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.10 (m, 1H), 2.55 (m, 2H), 2.20 (m, 2H), 1.92 (m, 4H)。m/z 242 [M+H]+
【０１７４】
一般手順Ｆ
２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの合成
【０１７５】
【化１９】
2010519226.tif 000036
【０１７６】
ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩の合成
３０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（１３００mL）を入れた。温度を−３０℃に冷却した。上記に、温度を−３０℃保持しながら、ＳＯＣｌ２（２８０mL）を撹拌しつつ滴下した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ピペリジン−２−カルボン酸（１００ｇ、７６６．４９mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１５時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＮＨ３・Ｈ２Ｏを数滴添加したＣＨ３ＯＨ）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これに、トルエン（１００mL）を加え、温度を還流で保持した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。トルエンの添加及び濃縮の工程を２回繰り返した。これにより、ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩 １３７ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
【０１７７】
２．  １−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルの合成
３０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２（１５００mL）を入れた。これにＥｔ３Ｎ（１５４．３５ｇ、１．５３mol）を加えた。混合物に、ピペリジン−２−カルボン酸メチル塩酸塩（１３７ｇ、７３９．７６mmol）を加えた。次に温度を０℃に冷却した。これに、続いてＤＣＭ（５００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（８６．１３ｇ、７６２．６２mmol）の溶液を加え、温度を０℃で保持しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを１滴添加）によりモニターした。得られた混合物をＨ２Ｏ ２００mLで１回、ＮａＨＣＯ３飽和溶液 ２５０mLで１回及びＮａＣｌ飽和溶液 ２００mLで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。これにより、１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチルを得て、生成物を次の反応に直接使用した。
【０１７８】
３．  ２−ベンジル−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオンの合成
５０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（１０００mL）を入れた。これに、フェニルメタンアミン（８１．７２ｇ、７６２．６７mmol）を加えた。次に、Ｅｔ３Ｎ（７７．１７ｇ、７６２．６２mmol）を加えた。これに、続いてＣＨ２Ｃｌ２（２５００mL）中の１−（２−クロロアセチル）ピペリジン−２−カルボン酸メチル（１６７．５３ｇ）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、４８時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝２：１）によりモニターした。得られた混合物を、Ｈ２Ｏ １００mLで２回及びＮａＨＣＯ３飽和溶液 １００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。最終生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２及びヘキサンから再結晶化することにより精製した。これにより、２−ベンジル−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン １３０ｇ（７５％）を白色の固体として得た。
【０１７９】
４．  ２−ベンジル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの合成
５０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（２０００mL）中の２−ベンジル−ヘキサヒドロ−６Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−１，４−ジオン（９６ｇ、３５３．０５mmol）の溶液を０℃に冷却しながら入れた。上記に、ＬｉＡｌＨ４（９１．６７ｇ、２．４２mol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物に、Ｈ２Ｏ ９２mL、ＮａＯＨ溶液 ２７６mL及びＨ２Ｏ ９２mLを加えた。濾過を実施した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２−ベンジル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン ６０ｇ（７０％）を黄色の固体として得た。
【０１８０】
５．  オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンジヒドロクロリドの合成
１０００mL丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（３００mL）中の２−ベンジル−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（１．５ｇ、６．３８mmol）の溶液を入れた。混合物にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。上記に、ＨＣｌ（１．９４mL）を撹拌しながら滴下した。次に水素を混合物に通した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、５時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンジヒドロクロリド １．３７ｇ（９６％）を白色の固体として得た。
【０１８１】
６．  ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボン酸ベンジルの合成
アルゴンの不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１０００mL丸底フラスコ中に、ＮａＨ（１１．８２ｇ、４９２．５０mmol）を入れた。これに、ＴＨＦ（１００mL）を加えた。混合物に、ＤＭＦ（２mL）を加えた。これに、続いてＴＨＦ（５０mL）中のオクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンジヒドロクロリド（１８ｇ、８０．２３mmol）の溶液を加え、１０分間かけて０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＴＨＦ（５０mL）中のクロロギ酸ベンジル（２８．７９ｇ、１６８．８６mmol）の溶液を、３０分間かけて０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ６０mLで１回洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル ５０mLで３回抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボン酸ベンジル ２０ｇ（８７％）を黄色の油状物として得た。
【０１８２】
７．  オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの合成
５００mL丸底フラスコ中に、ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２（６Ｈ）−カルボン酸ベンジル（８．５ｇ、２９．４５mmol）を加えた。これに、ＭｅＯＨ（２００mL）を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１５ｇ）を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、４時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン２．５ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
【０１８３】
８．  ２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口丸底フラスコ中に、６−ブロモ−１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール（２ｇ、５．４０mmol）を入れた。これに、オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２．１ｇ、１４．２５mmol）を加えた。次にｔ−ＢｕＯＮａ（２ｇ、２０．８３mmol）を加えた。これに、続いて（ｔ−Ｂｕ）３Ｐ（２００mg、０．９９mmol）を加えた。これに、続いてＰｄ（ＯＡｃ）２（５０mg、０．２２mmol）を加えた。混合物にキシレン（３０mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１１０℃で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。得られた混合物をＨ２Ｏ ３０mLで１回洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル １００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＣｌ（飽和）１０mLで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン ２．１５ｇ（８０％）を赤色の油状物として得た。
【０１８４】
９．  ２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジンの合成
１００mL丸底フラスコ中に、２−（１−（トリイソプロピルシリル）−１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン（２．５ｇ、５．７８mmol）を入れた。これに、ＣＨ３ＯＨ（２０mL）を加えた。混合物に、ＫＦ（１．４ｇ、２４．１４mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、４時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をＨ２Ｏ １５mLで１回洗浄した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２−（１Ｈ−インドール−６−イル）−オクタヒドロ−１Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン ０．９ｇ（６０％）をオフホワイトの固体として得た。
1H-NMR (400Hz, CDCl3) δ 8.15 (m, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.44 (s, 1H), 3.5 (d, 1H), 3.4 (d, 1H), 2.96 (d, 1H), 2.90 (d, 1H), 2.86 (d, 1H), 2.58 (t, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.17 (t, 1H), 2.12 (t, 1H), 1.8 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.35 (m, 1H), 1.33 (m, 1H)。m/z 256 [M+H]+
【０１８５】
一般手順Ｇ
６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【０１８６】
【化２０】
2010519226.tif 000037
【０１８７】
１−（４−メトキシベンジル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１５０mL密閉管中に、１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、１５．７７mmol）を入れた。これに、オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン（５．９６ｇ、４７．３０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（３５５mg、１．５８mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（１５．４ｇ、４７．２４mmol）を加えた。混合物にトルエン（７０mL）を加えた。Ｎ２を泡たて入れた後、これに、続いてＢＩＮＡＰ（９８２mg、１．５８mmol）を加えた。Ｎ２を泡たて入れた後、得られた溶液を、温度を油浴中にて１００℃で保持しながら、２１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＨ２Ｏ ２００mLに溶解した。得られた溶液を酢酸エチル ３００mLで３回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：２  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（４−メトキシベンジル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール １．９ｇ（３３％）を褐色の油状物として得た。
【０１８８】
２．  ６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１２０mL密閉管中に、１−（４−メトキシベンジル）−６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．５ｇ、６．９１mmol）を入れた。これに、ＴＦＡ（３０mL）を加えた。混合物に、Ｈ２Ｏ（１mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１０５℃で保持しながら、２４時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。Ｈ２Ｏ（１００mL）を加えた後、ＮＨ３．Ｈ２Ｏを加えることにより、ｐＨを７〜８に調整した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ３００mLで３回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：２０  ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。濾過を実施し、フィルターケーキを回収した。これにより、６−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−１Ｈ−インダゾール １．１ｇ（６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.37 (t, 1H), 1.70 (t, 2H), 1.81 (t, 1H), 2.07 (t, 2H), 2.25 (t, 1H), 2.43 (t, 1H), 2.76 (t, 1H), 3.03 (t, 2H), 3.62 (d, 1H), 3.77 (d, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.82 (s, 1H), 12.57 (s, 1H)。m/z 243 [M+H]+
【０１８９】
一般手順Ｈ
４−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
【０１９０】
【化２１】
2010519226.tif 000038
【０１９１】
４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピルベンゼンの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｈ２ＳＯ４（７０mL）中の１−ブロモ−４−プロピルベンゼン（７０ｇ、３５１．７６mmol）の溶液を入れた。混合物に、ＨＮＯ３／Ｈ２ＳＯ４（２４．５／３５ｇ、３６９．４４mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を−３０〜−２０℃で保持しながら、２０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷５００mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル ２０００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＨＣＯ３で３回及びＨ２Ｏで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、純粋な石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピルベンゼン ３５．１ｇ（４１％）を黄色の油状物として得た。
【０１９２】
２．  ５−ブロモ−２−プロピルベンゼンアミンの合成
１０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２１３．７５／１１．２５mL）中の４−ブロモ−２−ニトロ−１−プロピルベンゼン（４５ｇ、１８４．４３mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＨＣｌ（２０２．５mL）中のＳｎＣｌ２（１３５ｇ、７１４．２９mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ浴中にて室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１０）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ２００mLを加えてクエンチした。ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを８に調整した。得られた溶液をエチルエーテル １０００mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、５−ブロモ−２−プロピルベンゼンアミン ３７．９ｇ（９６％）を油状物として得た。
【０１９３】
３．  １−（６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノンの合成
１０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨＣｌ３（３５０mL）中の５−ブロモ−２−プロピルベンゼンアミン（３７ｇ、１７２．８２mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、無水酢酸（４４ｇ、４３０．９５mmol）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、室温で１時間撹拌しながら反応させた。次に亜硝酸イソアミル（８１ｇ、６９１．７２mmol）を加えた。これに、続いてＫＯＡｃ（６．８ｇ、６９．３２mmol）を加えた。混合物に無水酢酸（５３ｇ、５１９．１０mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、１−（６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン ７３ｇ（粗）を赤色の固体として得た。
【０１９４】
４．  ６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾールの合成
１０００mL丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（４００／１００mL）中の１−（６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−１−イル）エタノン（４６ｇ、１７２．２１mmol）の溶液を入れた。混合物にＮａＯＨ（２７．７ｇ、６９０mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を還流で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル ５００mLで希釈した。得られた混合物をブライン５００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：１０  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール ２７ｇ（４４％）を黄色の固体として得た。
【０１９５】
５．  １−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾールの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００mL）中のＮａＨ（３．２ｇ、８０．００mmol）の溶液を入れた。温度を０℃に冷却した。これに、続いてＴＨＦ（１００mL）中の６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（１５ｇ、６６．６７mmol）の溶液を、０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてＤＭＦ（７０mL）中の１−（クロロメチル）−４−メトキシベンゼン（１３．７ｇ、８７．２６mmol）の溶液を加え、０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を油浴にて還流で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を酢酸エチル ４００mLに溶解した。得られた混合物をＨ２Ｏ １５０mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール ２６．０ｇ（粗）を黄色の油状物として得た。
【０１９６】
６．  ４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１５０mL密閉管中に、トルエン（５０mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（５ｇ、１４．４９mmol）の溶液を入れた。これに、Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ２（８．１ｇ、４３．５５mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（３３０mg、１．４７mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（１４．２ｇ、４３．５６mmol）を加えた。混合物に、ＢＩＮＡＰ（２７０mg、０．４３mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１２０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル ５００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＣｌ ５００mLで３回洗浄した。混合物を蒸発により濃縮した。残留物を、１：５  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ５．８ｇ（８９％）を赤色の油状物として得た。
【０１９７】
７．  ３−エチル−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾールの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（１５０mL）中の４−（１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル（５．８ｇ、１２．８６mmol）の溶液を入れた。混合物にＨＣｌ（ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。
【０１９８】
１５０mL密閉管中に、ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ（６０／５mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１１．４３mmol）の溶液を入れた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１０５℃で保持しながら、４０時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝５：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。
【０１９９】
８．  ４−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチルの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（２００mL）中の３−エチル−６−（ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（２．４ｇ、１０．４３mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に１０分間かけて冷却しながら、Ｅｔ３Ｎ（１０mL）を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＴＨＦ（４０mL）中の（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．１８ｇ、１４．５９mmol）の溶液を加え、０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／石油エーテル＝５：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチルで希釈した。得られた混合物をＮａＣｌ溶液で３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：２  酢酸エチル／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、４−（３−エチル−１Ｈ−インダゾール−６−イル）ピペラジン−１−カルボン酸tert−ブチル ２．５５ｇ（７３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.6 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.7 (s, 1H), 3.6 (m, 4H), 3.2 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 1.5 (s, 9H), 1.41 (m, 3H)。m/z 331 [M+H]+
【０２００】
一般手順Ｉ
３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【０２０１】
【化２２】
2010519226.tif 000039
【０２０２】
１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
２５０mL密閉管中に、トルエン（５０mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−６−ブロモ−３−エチル−１Ｈ−インダゾール（４ｇ、１１．５９mmol）の溶液を入れた。これに、１−メチルピペラジン（３．４８ｇ、３４．８０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（２６mg、０．１２mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（９．４５ｇ、２９．０１mmol）を加えた。混合物にＢＩＮＡＰ（２２０mg、０．３５mmol）を加え、同時にＮ２を泡立て入れた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１２０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００〜１：２０  ＣＨ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２の溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール ３．４ｇ（７３％）を褐色の油状物として得た。
【０２０３】
２．  エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
１５０mL密閉管中に、ＣＦ３ＣＯＯＨ（６００mL）中の１−（４−メトキシベンジル）−３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（３．４ｇ、８．４１mmol）の溶液を入れた。混合物に、Ｈ２Ｏ（６mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１０５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。ＮａＯＨ溶液を加えることにより、ｐＨを９に調整した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで６回抽出し、有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：１００〜１：１０  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、３−エチル−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール ０．８９ｇ（４３．３９％）を赤色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.58 (d, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.34 (m, 4H), 2.97 (m, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 1.40 (m, 3H)。m/z 245 [M+H]+
【０２０４】
一般手順Ｊ
１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−６−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチルの合成
【０２０５】
【化２３】
2010519226.tif 000040
【０２０６】
バイアル中に、６−［４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（１００mg、０．０００３mol）及びテトラヒドロフラン（２mL、０．０２mol）、及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL、０．０３mol）を５℃で加え、テトラヒドロフラン（０．４０１mL）中の１．０M ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド）を加えて、３０分間撹拌した。溶液を、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホニルクロリド（０．１１０ｇ、０．０００４０１mol）及びテトラヒドロフラン（２mL、０．０２mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルエチルアミン（４３．４uL、０．０００４０１mol）（ＤＭＥはスルホン酸クロリドの中性型に必要ではない）と共にバイアル中に移し、５℃で３０分間撹拌した。反応物を酢酸エチルで抽出し、水及びブラインで洗浄して、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、流速２０mL／分、ＵＶ検出２５４nmで、ヘキサン：酢酸エチルの勾配（１０〜６０％）を使用する１２ｇカートリッジのシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに数分かけて付した。１２６mgを回収した。６−［４−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］−１−｛［３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（０．１２ｇ、０．０００２０mol）を一つ口丸底フラスコ中に加えた。さらに、下記の工程のひとつを実施した。
【０２０７】
アセトニトリル（３mL、０．０６mol）及びヨードトリメチルシラン（５６uL、０．０００３９mol）を加えた。反応物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を室温で蒸発させた。反応物を水／アセトニトリル（３．０mL）で希釈し、０．４５umフィルターを通して濾過した。濾液を、流速 ４５mL／分、（１０〜８０％）アセトニトリル：水（０．１％ギ酸を含む）の勾配を使用する、C18 Sunfireカラム（３０×１００mm）で精製した。検出をm/z＝５１４により実施した。対象の画分を集めて、凍結乾燥機で濃縮した。４５mgを無定形で黄色の固体として回収した。ＬＣ−ＭＳ（１０８０＿８min）、４．７２分におけるＭ＋Ｈ＝５１４．０、反応物をＣＦ３ＣＯ２Ｈで処理し、そして濃縮して対応するＣＦ３ＣＯ２Ｈ塩を形成するか、又は反応物をジオキサン中のＨＣｌで処理し、そして濃縮して対応するＨＣｌ塩を形成した。
1H NMR (CD3OD) δ 1.4 (t, 3H), 2.1 (m, 2H), 3.4-3.5 (m, 7H), 3.6 (m, 4H), 4.1 (s, 1H), 4.4 (q, 2H), 4.9 (s, 4H), 6.9 (d, 1H), 7.1 (s, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.6 (s, 1H), 8.0 (d, 1H), 8.5(br s, 1H)。(工程 (1))。
【０２０８】
この一般手順を使用し、下記化合物を異なる出発物質を使用して調製した：１、２、３、５、６、１１、１３、３３、３４、３５、３６、４０、４１、４２、４３、４４、４５、５０、５４、５５、５９、６０、６１、６２、９７、１００、１０２、１０４、１０７、１１２、及び１１４〜１４１。
【０２０９】
一般手順Ｋ
１−［（１−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−５−イル）スルホニル］−６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾールの合成
【０２１０】
【化２４】
2010519226.tif 000041
【０２１１】
バイアル中に、６−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インダゾール（５０．５mg、０．０００２３３mol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL、０．０１mol）を加えた。反応物を５℃で撹拌し、テトラヒドロフラン（３．５０mL）中の１．０M ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを加えて、３０分間撹拌した。１−アセチルインドリン−５−スルホニルクロリド（９０．９mg、０．０００３５０mol）、（Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン １．０当量もまた、スルホン酸クロリドとＨＣｌ塩に関わる反応のために加えた）を加え、３０分間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ（２０〜８０％  アセトニトリル／水、８分）は生成物を示した。反応物を水／アセトニトリル（１．０mL）で希釈し、０．４５umフィルターを通して濾過した。濾液を、（２０〜８０％）アセトニトリル：水（０．１％ギ酸を含む）の勾配、流量 ４５mL／分を使用する、C18 Sunfireカラム（３０×１００mm）で精製した。検出を、m/z＝４４０．３により実施した。対象の画分を集めて、Genevacで濃縮した。
1H NMR (CD3OD) δ 2.2 (m, 5H), 2.2 (m, 4H), 3.2 (m, 2H), 3.6 (s, 4H), 4.2 (m, 3H), 7.1 (d, 1H), 7.5-7.7 (m, 3H), 7.8 (m, 1H), 8.1-8.2 (m, 3H)。
【０２１２】
この一般手順を使用し、下記化合物を異なる出発物質を使用して調製した：化合物４、７〜１０、１２、１４〜３２、３７〜３９、４６〜４９、５１〜５３、５６〜５８、６３、６４、９６、９８、９９、１０１、１０３、１０４、１０６、１０８、及び１１３。
【０２１３】
スルホニルクロリドの合成
実施例１：  ２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０２１４】
【化２５】
2010519226.tif 000042
【０２１５】
５−ブロモイソキノリンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｈ２ＳＯ４（１５０mL）を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、イソキノリン（１７ｇ、１３１．６２mmol）を数回に分けて加えた。上記に、−２５〜−２２℃の温度に冷却しながら、ＮＢＳ（２９．２ｇ、１６４．０４mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を−２５〜−２２℃で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 １０００mLを加えてクエンチした。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０％）を加えることにより、ｐＨを８〜１０に調整した。得られた溶液を酢酸エチル ５００mLで４回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、５−ブロモイソキノリン ２２．２４ｇ（８１％）を白色の固体として得た。
【０２１６】
５−ブロモ−８−ニトロイソキノリンの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｈ２ＳＯ４（１２０mL）中の５−ブロモイソキノリン（２２．２４ｇ、１０６．８７mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＨ２ＳＯ４（１００mL）中のＫＮＯ３（１５．１ｇ、１４９．３６mmol）の溶液を加え、１時間かけて２０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ６００mLを加えてクエンチした。ＮＨ３．Ｈ２Ｏ（３０％）を加えることにより、ｐＨを８〜１０に調整した。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ５００mLで２回洗浄した。固体を減圧下、オーブンで乾燥させた。これにより、５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン ２５．５９ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０２１７】
５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージドの合成
５００mL丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（２００mL）中の５−ブロモ−８−ニトロイソキノリン（２５．５９ｇ、１０１．１１mmol）の溶液を入れた。混合物にヨードメタン（７１．８ｇ、５０５．９９mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を４０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。フィルターケーキをエチルエーテル ２５０mLで２回洗浄した。これにより、５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージド ３３．３３ｇ（８３％）を赤色の固体として得た。
【０２１８】
５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（２００mL）中のＮｉ（ＮＯ３）２．６Ｈ２Ｏ（１２．６ｇ、４３．３３mmol）の溶液を入れた。混合物に５−ブロモ−８−ニトロ−Ｎ−メチルイソキノリニウムヨージド（３３．３３ｇ、８４．３８mmol）を加えた。上記に、ＮａＣＮＢＨ３（１０．６ｇ、１６８．６８mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、５時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。得られた溶液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＨ２Ｏ ８００mLに溶解した。ＮａＯＨ（５％）を加えることにより、ｐＨを８〜１０に調整した。濾過を実施した。得られた溶液を酢酸エチル ８００mLで２回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン １９．３ｇ（８３％）を黄色の固体として得た。
【０２１９】
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ／Ｅｔ３Ｎ（無水）（１５０／１５mL）中の５−ブロモ−２−メチル−８−ニトロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（４．８５ｇ、１７．８９mmol）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（（４．５ｇ）を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をＮａ２ＣＯ３（１０％）５０mLで希釈した。得られた溶液を酢酸エチル ５０mLで４回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、５０：１  ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン ２．５７ｇ（８９％）を明黄色の油状物として得た。
【０２２０】
８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリンの合成
５０mL三つ口丸底フラスコ（Ａとする）に、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−アミン（５００mg、３．０８mmol）を入れた。これに、続いてＨ２Ｏ（５mL）中のＨＢｒ（５mL）の溶液を、０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＮａＮＯ２（２３０mg、３．３３mmol）を数回に分けて加え、混合物をその温度で３０分間撹拌した。次に窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した別の５０mL三つ口丸底フラスコ（Ｂとする）中に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ（３mol／L）（１０mL）中のＣｕＢｒ（５５０mg、３．８３mmol）の溶液を入れた。混合物を１０分間撹拌した。次に続いて、フラスコＡの反応溶液を、温度を０℃で保持しながら滴下した。得られた溶液を、温度を０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。ＮａＯＨ（１０％）を加えることにより、ｐＨを９に調整した。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで３回抽出し、有機層を合わせて、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン ０．４５ｇ（６５％）を明黄色の油状物として得た。
【０２２１】
２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（３０mL）中の８−ブロモ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（３ｇ、１３．２７mmol）の溶液を入れた。上記に、−７８℃の温度に１５分間かけて冷却しながら、２．５M ｎ−ＢｕＬｉ／ヘキサン（６．９mL）を加えた。得られた溶液を、温度を−７８℃で保持しながら、４０分間撹拌しつつ反応させた。次に−１００℃の温度に冷却しながら、ＳＯ２（８９０mg、１３．９１mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を−７８℃で保持しながら、２０分間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに１時間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてｎ−ヘキサン（６０mL）を加えた。次に濾過を実施した。明黄色の固体を得た。別の２５０mL三つ口丸底フラスコに、上記のフィルターケーキ及びＣＨ２Ｃｌ２（８０mL）を入れた。上記に、−１０〜０℃の温度に冷却しながら、ＮＣＳ（２．７ｇ、２０．２２mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝３：２）によりモニターした。得られた混合物を、飽和ＮａＨＳＯ３ １００mLで２回及び飽和ＮａＣｌ ５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−８−スルホニルクロリド １．４４ｇ（４４％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.63 (1H, d), 7.22 (2H, m), 5.03 (1H, d), 4.4 (1H, m), 3.6 (1H, d), 3.34 (1H, d), 2.94 (2H, m), 2.49 (3H ,s)。m/z  246 [M+1]+
【０２２２】
実施例２：  ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２２３】
【化２６】
2010519226.tif 000043
【０２２４】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（８０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（３．６ｇ、９４．７４mmol）の溶液を入れた。混合物を１５分間撹拌した。これに、続いてＴＨＦ（２１mL）中の２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５．７ｇ、３８．２２mmol）の溶液を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ ３．６mL及び１５％ ＮａＯＨ １０．８mLを加えてクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキをＴＨＦ ３０mLで１回洗浄した。得られた溶液を酢酸エチル １００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン ４．８ｇ（７９％）を赤色の油状物として得た。
【０２２５】
２．  ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（５０mL）中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（４．８ｇ、３５．５１mmol）の溶液を入れた。上記に、０〜５℃の温度に冷却しながら、ＮａＨ（２．３ｇ、５７．５０mmol）を数回に分けて加えた。混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。上記に、０〜５℃の温度に冷却しながら、ヨードメタン（９．０ｇ、６３．４１mmol）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン ３．０ｇ（５０％）を黄色の油状物として得た。
【０２２６】
３．  ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＨＳＯ３Ｃｌ（２５mL）を入れた。上記に、０〜５℃の温度に冷却しながら、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン（５．８ｇ、３８．９３mmol）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１２０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル２００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をヘキサン１５mLで３回洗浄した。これにより、４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド ２．９ｇ（２７％）を明黄色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 6.87 (d, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.34 (d, 1H)。m/z 319 [M+BnNH+H]+
【０２２７】
実施例３：  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２２８】
【化２７】
2010519226.tif 000044
【０２２９】
３−フェニルプロパン酸エチルの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（２００mL）中のケイ皮酸エチル（１０ｇ、５６．７５mmol）の溶液を加えた。混合物にＰｄ／Ｃ（２ｇ）を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて３５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−フェニルプロパン酸エチル １０ｇ（９９％）を無色の油状物として得た。
【０２３０】
２．  ３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸エチルの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、濃Ｈ２ＳＯ４（５０mL）中の発煙ＨＮＯ３（２５mL）の溶液を入れた。混合物に、０℃の温度に冷却しながら、３−フェニルプロパン酸エチル（５ｇ、２８．０９mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を０℃で保持しながら、さらに１時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を６０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：３）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル５０mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）５０mLで２回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸エチル ２ｇ（２７％）を黄色の固体として得た。
【０２３１】
３．  ７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オンの合成
１００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（２０mL）中の３−（２，４−ジニトロフェニル）プロパン酸エチル（１．５ｇ、５．６０mmol）の溶液を入れた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。水素ガスを通した。得られた溶液を、温度を３０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン ０．５ｇ（５５％）を緑黄色の固体として得た。
【０２３２】
４．  ２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリドの合成
５０mL三つ口丸底フラスコに、濃ＨＣｌ（６mL）中の７−アミノ−３，４−ジヒドロキノリン−２（１Ｈ）−オン（３５０mg、２．１６mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＨ２Ｏ（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（２００mg、２．９０mmol）の溶液を−５〜０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌した。次に得られた溶液をＣＨ３ＣＯＯＨ（１０mL）中の塩化銅（２００mg、２．０２mmol）の溶液中に加え、それをＳＯ２ガスで飽和した。得られた溶液を、温度を１０〜３０℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル ２０mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏ １０mLで２回及びＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ １０mLで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−７−スルホニルクロリド ０．２４ｇ（４５％）を褐色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 2.89 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 7.41 (m, 1H),7.43 (m, 1H), 7.47 (m, 1H)。m/z 315 [M-H]-
【０２３３】
実施例４：  ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２３４】
【化２８】
2010519226.tif 000045
１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（１１．９ｇ、５０．４２mmol）の溶液を入れた。これに３−メトキシピロリジン（６．１ｇ、６０．４０mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（１１３mg、０．５０mmol）を加えた。これに、続いてＢＩＮＡＰ（９４０mg、１．５１mmol）を加えた。混合物にＣｓ２ＣＯ３（４０．９ｇ、１２５．５４mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／ＰＥ＝１：５）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：３０  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン ８．３ｇ（６４．３％）を黄色の油状物として得た。
【０２３５】
２．  ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウムの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン（８．３ｇ、３２．４２mmol）の溶液を入れた。これにＢｕＬｉ（１５．６mL）を加えた。得られた溶液を、温度をＮ２（液体）浴（Walter−液体窒素の代わりにドライアイス／アセトンにすべきではないでしょうか？）中にて−７８℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。混合物にＳＯ２（４mL）を加えた。得られた溶液を、温度をＮ２（液体）浴（Walter−前記と同様）中にて−７８℃で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。ヘキサンを加えることにより、生成物を沈殿した。濾過を実施した。フィルターケーキをヘキサン５０mLで２回洗浄した。固体をオーブンで減圧下、乾燥させた。これにより、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウム １２ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０２３６】
３．  ３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
２５０mL丸底フラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウム（１２ｇ、２９．１５mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に１０分間かけて冷却しながら、ＮＣＳ（４．４８ｇ、３３．５６mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、１５分間撹拌しつつ反応させ、次に氷浴を取り外し、溶液を、温度を室温で保持しながらさらに２５分間反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。得られた混合物をＮａＨＳＯ３ ５０mLで２回及びブライン ５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、２：３  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、３−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ６．６ｇ（８２．５％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (400Hz,CDCl3) δ 2.24 (1H,m), 2.30 (m, 1H) 3.54-3.45 (m, 2H) 3.61-3.56 (m, 2H), 4.2 (s, 3H), 6.90 (d, 1H, J=8 Hz), 7.34 (s, 1H, J=8 Hz), 7.36 (dd, 1H, J=8 Hz), 7.48 (dd, 1H, J=8,8 Hz)。m/z 347 [M+BnNH+H]+
【０２３７】
実施例５：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
【０２３８】
【化２９】
2010519226.tif 000046
【０２３９】
２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
１００mL丸底フラスコ中に、ＣＨＣｌ３（３０mL）中の２−アミノフェノール（５．４５ｇ、４９．９８mmol）の溶液を入れた。これにＴＥＢＡ（Walter−略語 ＴＥＢＡ？）（１１．４ｇ、５０．００mmol）を加えた。混合物にＮａＨＣＯ３（１６．８ｇ、２００．００mmol）を加えた。これに、続いてＣＨＣｌ３（５mL）中の２−クロロアセチルクロリド（８．１６ｇ、７２．２１mmol）の溶液を、０℃の温度に２０分間かけて冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を０〜５℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を５５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。Ｈ２Ｏを加えることにより、生成物を沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ５０mLで２回洗浄した。最終生成物を、ＥｔＯＨから再結晶化することにより精製した。これにより、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ４．５ｇ（６０％）を白色の固体として得た。
【０２４０】
２．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリドの合成
１００mL丸底フラスコ中に、ＨＳＯ３Ｃｌ（１０mL）を入れた。上記に、０〜５℃の温度に２０分間かけて冷却しながら、２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ、１３．４２mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を５〜１０℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応混合物を氷１００ｇに注意深く注いだ。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで１回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−スルホニルクロリド ２．２ｇ（６６％）を白色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.29 (s, 1H), 7.71 (d, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.16 (d, 2H), 4.80 (s, 2H)。m/z 317 [M+BnNH-H]-
【０２４１】
実施例６：  ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２４２】
【化３０】
2010519226.tif 000047
【０２４３】
ピロリジン−３−オール塩酸塩の合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、エチルエーテル（３００mL）中の３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸tert−ブチル（４１ｇ、２１８．９７mmol）の溶液を入れた。上記に、３時間かけて室温で保持しながら、ＨＣｌ（ｇ）を泡たて入れた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、ピロリジン−３−オール塩酸塩 ２７ｇ（粗）を白色の固体として得た。
【０２４４】
２．  ３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｈ２Ｏ（６０mL）中のピロリジン−３−オール塩酸塩（２０．２ｇ、１６３．４３mmol）の溶液を５℃に冷却しながら入れた。ＮａＯＨ（１０％）により、ｐＨを７に調整した。これに、続いてクロロギ酸ベンジル（３６．８ｇ、２１６．４７mmol）の溶液を加え、５℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を撹拌しながら、５℃で２時間反応させた。次に得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。得られた溶液を酢酸エチル １００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル ３０ｇ（粗）を褐色の油状物として得た。
【０２４５】
３．  ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルの合成
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の３−ヒドロキシピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１０ｇ、４５．２３mmol）の溶液を入れた。これに、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９ｇ、２２６．１９mmol）を加えた。混合物にＰ−ＴＳＡ（３８９mg、２．２６mmol）を加え、得られた溶液を、温度を０℃で保持しながら、１０分間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を室温でさらに１時間撹拌しながら、反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。次に反応混合物を、ＮａＨＣＯ３ １００mLを加えてクエンチした。得られた混合物をＮａＨＣＯ３ １００mLで１回及びブライン １００mLで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で濃縮した。これにより、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル １５ｇ（９８％）を黄色の油状物として得た。
【０２４６】
４．  ３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンの合成
２５０mL丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＯＨ（無水）（１００mL）中の３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１５ｇ、４４．２６mmol）及びＰｄ／Ｃ（２．３ｇ）の溶液を入れた。水素ガスを泡たて入れた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン ５．６ｇ（６７％）を黄色の液体として得た。
【０２４７】
５．  １−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン（１００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（７．０ｇ、２９．９１mmol）の溶液を入れた。これに３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（５．６ｇ、３２．７５mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（６６．９mg、０．３０mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（２４．２７ｇ、７４．４９mmol）を加えた。混合物にＢＩＮＡＰ（５５６mg、０．８９mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。濾過を実施した。フィルターケーキをブライン１００mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン １．３６ｇ（１３％）を黄色の液体として得た。
【０２４８】
６．  ３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（５０mL）中の１−（３−ブロモフェニル）−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン（１．４ｇ、０．００４２９mol）の溶液を入れた。上記に、−７８℃の温度に冷却しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（２．１６mL）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を−７８℃で４０分間撹拌しながら、反応させた。混合物に、ＳＯ２（４５０mg、０．００７０３mol）を加えた。得られた溶液を−７８〜４０℃で６０分間撹拌しながら反応させた。次にｎ−ヘキサン５０mLを加え、固体を濾過により回収した。次に固体をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLに懸濁した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＮＣＳ（９３０mg、０．００６９７mol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、４０分間撹拌しつつ反応させた。得られた混合物を、ＮａＨＳＯ３（２M）１００mLで３回及びブライン１００mLで１回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−（３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド １．０ｇ（６１％）を黄色の油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ7.38 (m,1H), 7.30 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 4.75 (m, 1H),4.52 (m, 1H),3.90 (m, 1H)3.38-3.57 (m, 5H), 2.18 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.55 (d, 4H)。m/z 417 [M+BnNH2+H]+。
【０２４９】
実施例７：  ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドの合成
【０２５０】
【化３１】
2010519226.tif 000048
【０２５１】
（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシムの合成
５００mL丸底フラスコ中に、エタノール（２００mL）中の２−ヒドロキシベンズアルデヒド（２０ｇ、１６３．９３mmol）の溶液を入れた。これに、ヒドロキシルアミン塩酸塩（１４ｇ、１９７．１８mmol）を加えた。混合物に、トリエチルアミン（１９．２ｇ、１９０．１０mmol）をゆっくり加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて９５℃で保持しながら、５時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を蒸発により濃縮した。得られた溶液を酢酸エチル １５０mL及び水で２回抽出した。得られた混合物を水 １５０mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム １０ｇ（４３％）を白色の固体として得た。
【０２５２】
２．  ベンゾ［ｄ］イソオキサゾールの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１Ｌ三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（３００mL）中の（Ｅ）−２−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム（３ｇ、２１．９０mmol）の溶液を入れた。混合物に、４℃の温度に冷却しながら、ＰＰｈ３（６．０２４ｇ、２２．９９mmol）を加えた。これに、続いて４℃の温度に４時間かけて冷却しながら、ＴＨＦ（１５０mL）中のＤＥＡＤ（４ｇ、２２．９９mmol）の溶液を加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷の浴中にて４℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール １．８ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。
【０２５３】
３．  ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリドの合成
５０mL丸底フラスコ中に、ＣｌＳＯ３Ｈ（２．８mL）を入れた。混合物に、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（５００mg、４．２０）を０℃で滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて１００℃で保持しながら、２７時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：５）によりモニターした。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ／氷 ５０mLに注意深く注いだ。水層をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水 ５０mLで２回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−スルホニルクロリド ５００mg（４８％）を赤色の固体として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ 8.93 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, 1H), 7.87 (d, 1H)。m/z 287 M+BnNH-H]-
【０２５４】
実施例８：  イソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
【０２５５】
【化３２】
2010519226.tif 000049
【０２５６】
イソキノリン−８−スルホニルクロリドの合成
５００mL四つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（１００mL）中のイソキノリン−８−アミン（２．９ｇ、１６．０９mmol）の溶液を入れた。これに、−５〜０℃の温度に冷却しながら、酢酸（１２ｇ、１９９．６７mmol）を加えた。上記に、−５〜０℃の温度に冷却しながら、ＨＣｌ（６．１ｇ、６０．１６mmol）を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＨ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（１．６７ｇ、２４．２０mmol）の溶液を加え、混合物を、−５〜０℃の温度に冷却しながら４５分間撹拌した。次にＳＯ２ガスが約２時間導入された。これに、続いて−５〜０℃の温度に冷却しながら、Ｈ２Ｏ（５mL）中のＣｕＣｌ２．２ Ｈ２Ｏ（３．６ｇ、２１．１１mmol）の溶液を加えた。ＳＯ２を混合物に約１時間加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：２）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ４００mLを加えてクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ２００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をＣＨ２Ｃｌ２ １０mLで２回洗浄した。濾過を実施した。これにより、イソキノリン−８−スルホニルクロリド ０．７４ｇ（１２％）を褐色の固体として得た。m/z ２２８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２５７】
実施例９：  ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２５８】
【化３３】
2010519226.tif 000050
【０２５９】
１−フェニルピロリジン−２−オンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１５０mL密閉管中に、１−ブロモベンゼン（４ｇ、２５．４８mmol）を入れた。これにピロリジン−２−オン（２．１８ｇ、２５．６５mmol）を加えた。次にＰｄ（ＯＡｃ）２（５７mg、０．２５mmol）を加えた。これに、続いてＢＩＮＡＰ（２４０mg、０．３９mmol）を加えた。これに、続いてＣｓ２ＣＯ３（１２．５ｇ、３８．３４mmol）を加えた。混合物にトルエン（５０mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１２０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１０  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−フェニルピロリジン−２−オン １ｇ（２４％）を黄色の油状物として得た。
【０２６０】
２．  ４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
５０mL丸底フラスコ中に、ＨＳＯ３Ｃｌ（１０mL）を入れた。混合物に１−フェニルピロリジン−２−オン（１ｇ、６．２１mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 １００mLを加えてクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで１回抽出し、有機層を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、４−（２−オキソピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ０．７ｇ（４３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 2.22 (m, 2H), 2.71 (t, 2H), 3.95 (t, 2H), 7.88 (t, 2H), 8.05 (t, 2H)。m/z 162 [M+H]+
【０２６１】
実施例１０：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
【０２６２】
【化３４】
2010519226.tif 000051
【０２６３】
７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（１５０mL）中の７−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（１２ｇ、６１．８６mmol）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）を加え、続いて水素を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。生成物を、Ｈ２Ｏを加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをヘキサン ３００mLで３回洗浄した。これにより、７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ７．３ｇ（６８％）を黄色の固体として得た。
【０２６４】
２．  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリドの合成
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（２００mL）中の７−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５ｇ、２８．９６mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、酢酸（２４．９ｇ）を撹拌しつつ滴下した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＣｌ（１６．２ｇ）を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＨ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（２．５２ｇ、３６．５２mmol）の溶液を加え、０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いて二酸化硫黄の雰囲気で保持し、得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。混合物に、０〜５℃の温度に冷却しながら、ＣｕＣｌ２．２ Ｈ２Ｏ（５．１１ｇ、２９．９７mmol）を加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、二酸化硫黄の雰囲気でさらに２時間保持し、撹拌しながら反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ２００mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル ５００mLで１回抽出し、有機層を合わせた。次に混合物をブライン ２００mLで３回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLに溶解した。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−７−スルホニルクロリド ０．９ｇ（１１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz,CDCl3) δ: 4.73 (s, 2H), 7.00 (m, 1H), 7.28 (d, 1H), 7.71 (d, 1H), 8.27 (s, 1H)。
【０２６５】
実施例１１：  ３−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２６６】
【化３５】
2010519226.tif 000052
【０２６７】
クロロ硫酸（１００ｇ、８６２．０７mmol）を０℃に冷却し、０℃の温度を保持しながら、Ｎ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（２０ｇ、１６５．２９mmol）を撹拌しつつ滴下した。次に得られた溶液を１２０℃に加熱し、３時間撹拌した。室温に冷却した後、ジクロロメタン（４０mL）を加え、得られた混合物を氷／塩水１００mLに滴下した。得られた溶液をジクロロメタン（３×５００mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濾過した。濾液を濃縮し、残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、３−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ４．１ｇ（１１％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 7.41 (t, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.98 (m, 1H), 3.05 (s, 6H)。
【０２６８】
実施例１２：  ４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２６９】
【化３６】
2010519226.tif 000053
【０２７０】
１−フェニルピロリジンの合成：
ピロリジン（２１．６ｇ、３０４．２３mmol）、Ｌ−プロリン（１．１２ｇ、９．７４mmol）、及びＣｕＩ（９６０mg、５．０５mmol）を、順次１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、４９．０２mmol）に加えた。次にＤＭＳＯ（４０mL）を加え、得られた溶液を６０℃で２０時間撹拌した。次に反応混合物を、氷水４００mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニルピロリジン ４．３ｇ（５７％）を褐色の油状物として得た。
【０２７１】
４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸の合成：
ジエチルエーテル（８０mL）中のＨ２ＳＯ４（６．８ｇ、６８．００mmol）の溶液を、ジエチルエーテル（２０mL）中の１−フェニルピロリジン（１０ｇ、６８．０３mmol）に０℃で加えた。ジエチルエーテルをデカントし、得られた溶液を１７０℃で３時間撹拌して、次に減圧下で濃縮して、４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸７．３ｇ（４３％）を白色の固体として得た。
【０２７２】
４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成：
ＤＭＦ（０．５mL）を、ジクロロメタン（４０mL）中の４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルホン酸（７．３ｇ、３２．１６mmol）の溶液に加えた。次に塩化オキサリル（１０ｇ、７８．７４mmol）を滴下し、得られた溶液を室温で１時間保持した。次に反応混合物を、氷水４０mLを加えてクエンチした。得られた溶液を、ジクロロメタン（３×２０mL）を使用して抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド １．５ｇ（１９％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 0 7.78 (d, 2H), 6.55 (d, 2H), 3.41 (t, 4H), 2.03 (t, 4H)。
【０２７３】
実施例１３：  ３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０２７４】
【化３７】
2010519226.tif 000054
【０２７５】
１−フェニルピロリジンの合成
ピロリジン（２１．６ｇ、３０４．２３mmol）、Ｌ−プロリン（１．１２ｇ、９．７４mmol）、及びＣｕＩ（９６０mg、５．０５mmol）を、順次１−ヨードベンゼン（１０．０ｇ、４９．０２mmol）に加えた。次にジメチルスルホキシド（４０mL）を加え、得られた溶液を６０℃で２０時間撹拌した。次に反応混合物を、氷水４００mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出し、有機層を合わせ、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。残留物を、１：１００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−フェニルピロリジン ４．３ｇ（５７％）を褐色の油状物として得た。
【０２７６】
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
１−フェニルピロリジン（４．３ｇ、２９．２５mmol）を、クロロ硫酸（２０mL）に０℃で滴下し、次に得られた溶液を６０℃で一晩保持した。次に反応混合物を、氷／塩 ２００mLを加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残留物を、１：５００  酢酸エチル／石油エーテルの溶媒システムを使用するカラムクロマトグラフィーにより精製した。回収した画分を合わせ、濃縮して、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ０．５ｇ（７％）を黄色の固体として得た。
1H NMR (CDCl3, δ) 7.36 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.82 (d, 1H), 3.34 (t, 4H), 2.05 (t, 4H)。
【０２７７】
実施例１４：  １−アセチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−５−スルホニルクロリドの調製
【０２７８】
【化３８】
2010519226.tif 000055
【０２７９】
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、クロロ硫酸（１６mL）を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、１−（インドリン−１−イル）エタノン（８ｇ、４９．６９mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて７０℃で保持しながら、４５分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ３００mLを加えてクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキを水 ３００mLで３回洗浄した。フィルターケーキをジクロロメタン ５００mLで希釈した。得られた溶液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、１−アセチルインドリン−５−スルホニルクロリド ５．１ｇ（３６％）を明黄色の固体として得た。
【０２８０】
【化３９】
2010519226.tif 000056
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 2.1 (3H, s), 3.1 (2H, t), 4.1 (2H, t), 7.36 (1H, d), 7.42 (1H, d), 7.9(1H,s)。
[M+H]+ C11H11ClO3S+C7H9Nの計算値：329、実測値：329。
【０２８１】
実施例１５：  キノリン−３−スルホニルクロリドの調製
【０２８２】
【化４０】
2010519226.tif 000057
【０２８３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（５０mL）中の３−ブロモキノリン（５ｇ、２４．１５mmol）の溶液を入れた。上記に、−７８℃の温度に冷却しながら、ブチルリチウム（１０mL）を撹拌しつつ滴下した。混合物を、この温度で４０分間撹拌しながら反応させた。次に混合物にＳＯ２液体（２．３ｇ、３５．９４mmol）を加えた。得られた溶液を、室温に温めながら、１時間撹拌しつつ反応させた。混合物にヘキサンを加えた。３０分後、濾過を実施した。フィルターケーキをジクロロメタンで希釈した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＮＣＳ（４．８ｇ、３５．９６mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によりモニターした。得られた混合物をＮａＨＣＯ３ １５０mLで３回及びＮａＣｌ １５０mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：５０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、キノリン−３−スルホニルクロリド １．７ｇ（２９％）を黄色の固体として得た。
【０２８４】
【化４１】
2010519226.tif 000058
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.8 (1H, t), 8.0 (1, t), 8.08 (1H, d), 8.3 (1H, d), 8.9 (1H, s), 9.4 (1H, s)。
[M+C5H7N2-Cl]+ C14H17N3O2Sの計算値：299、実測値：299。
【０２８５】
実施例１６：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドの調製
【０２８６】
【化４２】
2010519226.tif 000059
【０２８７】
１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノンの調製
【０２８８】
【化４３】
2010519226.tif 000060
【０２８９】
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、乾燥ジクロロメタン（４００mL）中のアセチルクロリド（６２ｇ）の溶液を入れた。これに、塩化アルミニウム（III）（５５．６ｇ、１．００当量）を加えた。混合物を、−１０℃（溶液Ａ）で３０分間撹拌しながら反応させた。別の２０００mL三つ口丸底フラスコ中に、乾燥ジクロロメタン（５００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン（５０ｇ、０．４２mmol、１．００当量）の溶液を−１０℃で入れた。溶液Ａを、カニューレを介して上記に加え、０℃で３０分間撹拌した。混合物を氷／ＨＣｌ（５：１  v/v、１Ｌ）に注いだ。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ５００mLで３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノン ６７ｇ（９４％）を黄色の固体として得た。
【０２９０】
Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミドの調製
【０２９１】
【化４４】
2010519226.tif 000061
【０２９２】
２０００mL丸底フラスコ中に、ＭｅＯＨ（６００mL）中の１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノン（６７ｇ、４１３．５８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（３４．５ｇ、４９６．４０mmol、１．２０当量）を加えた。混合物に、ピリジン（Ｐｙ、４２．５ｇ、５３７．９７mmol、１．３０当量）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を水１００mLに溶解した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ １００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、１−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）エタノンオキシム ７０ｇ（粗）を得た。ＨＣｌガスを、Ａｃ２Ｏ（８６mL）及びＨＯＡｃ（５００mL）中のオキシム（７０ｇ）の溶液中に泡たて入れた。得られた溶液を、２０℃で一晩撹拌しながら反応させた。沈殿物を氷／水に注いだ。混合物を４時間撹拌した。濾過を実施した。固体は生成物であった（部分１）。濾液をジクロロメタンで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。固体はまた、生成物であった（部分２）。２つの部分を合わせ、これにより、Ｎ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド ７０ｇ（８６％）を褐色の油状物として得た。
【０２９３】
Ｎ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミドの調製
【０２９４】
【化４５】
2010519226.tif 000062
２０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＨＯＡｃ（８００mL）中のＮ−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（７０ｇ、３９５．４８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、続いてＨＯＡｃ（２００mL）中のＨＮＯ３（発煙性）（２３mL、５５３．６７mmol、１．４０当量）の溶液を、３０℃の温度に温めながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を氷／塩浴中にて１５℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ４００mLを加えてクエンチした。濾過を実施した。フィルターケーキを水 ２００mLで３回洗浄した。これにより、Ｎ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド ８０ｇ（９１％）を黄色の固体として得た。
【０２９５】
６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミンの調製
【０２９６】
【化４６】
2010519226.tif 000063
【０２９７】
５００mL丸底フラスコ中に、ＥｔＯＨ（１５０mL）中のＮ−（６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−イル）アセトアミド（１４ｇ、６３．０６mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン（８０mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。反応混合物を氷／塩浴中で冷却した。ＮＨ４ＯＨを加えることにより、ｐＨを７に調整した。濾過を実施した。これにより、６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン １０ｇ（８８％）を赤色の固体として得た。
【０２９８】
６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフランの調製
【０２９９】
【化４７】
2010519226.tif 000064
２０００mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｈ２Ｏ（１０００mL）中の６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン−５−アミン（５７ｇ、３００．８３mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。混合物に濃Ｈ２ＳＯ４（５７０mL）を加えた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＮａＮＯ２（２４ｇ、３４７．８３mmol、１．１０当量）を数回に分けて加えた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、亜ホスフェン酸（１１４mL、５０％）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて４５℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ２００mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水 １５０mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：５０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン ４２ｇ（７６％）を赤黄色の固体として得た。
【０３００】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミンの調製
【０３０１】
【化４８】
2010519226.tif 000065
【０３０２】
１０００mL三つ口丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持して、次にＭｅＯＨ（８００mL）中の６−ニトロ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（４８ｇ、２９０．９１mmol、１．００当量）の溶液を加えた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１０ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミン ３７ｇ（９０％）を黄色の固体として得た。
【０３０３】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリドの調製
【０３０４】
【化４９】
2010519226.tif 000066
１０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（５００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−アミン（３０ｇ、２２２．２２mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、０℃の温度に冷却しながらＨＣｌ／ＨＯＡｃ（１８０／１２０ｇ）を加えた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＮａＮＯ２（１８．５ｇ、２６８．１２mmol、１．２０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を氷／塩浴中にて０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（４１．７ｇ、２４４．５７mmol、１．１０当量）を数回に分けて加え、次にＳＯ２ガスを混合物に２時間注入した。上記に、０℃の温度に冷却しながらＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（６．９５ｇ、４０．７６mmol、１．１０当量）を数回に分けて加え、ＳＯ２ガスを０℃でさらに２時間泡たて入れた。溶液を室温で一晩撹拌しながら、反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ６００mLを加えてクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ ５００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物を水４００mLで２回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を１：２０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製し、ヘキサンで洗浄した。これにより、２，３−ジヒドロベンゾフラン−６−スルホニルクロリド ２６．２ｇ（５４％）を白色の固体として得た。
LC-MS-(ES, m/z): [M+H+C5H12N2-Cl]+ C13H19N2O3Sの計算値：283、実測値：283
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ) 3.2 (2H,m), 4.7 (2H,m), 7.55 (1H,s), 7.37~7.39 (2H,d)
【０３０５】
実施例１７：  （Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
【０３０６】
【化５０】
2010519226.tif 000067
（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン（１００mL）中の１，４−ジブロモベンゼン（１０ｇ、４２．３７mmol）の溶液を入れた。これに（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（５．１４ｇ、５０．８９mmol）を加えた。次にＣｓ２ＣＯ３（３４ｇ、１０４．２９mmol）を加えた。これに、続いてＢＩＮＡＰ（８００mg、１．２８mmol）を加えた。混合物にＰｄ（ＯＡｃ）２（９５mg、０．４２mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１２０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：８）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン ４．８ｇ（４４％）を黄色の固体として得た。
【０３０７】
４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウムの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（６０mL）中の（Ｓ）−１−（４−ブロモフェニル）−３−メトキシピロリジン（４．８ｇ、１８．７５mmol）の溶液を入れた。上記に、−７８℃の温度に冷却しながらＢｕＬｉ（９mL）を撹拌しつつ滴下し、得られた溶液を−７８℃で１時間撹拌しながら反応させ、次にＳＯ２（２mL）を上記の混合物に滴下した。次に得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに４時間撹拌しつつ反応させた。生成物を、ヘキサン（５０mL）を加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２ １０mLで２回洗浄した。これにより、４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウム ５ｇ（５０％）を黄色の固体として得た。
【０３０８】
（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
２５０mL丸底フラスコ中に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００mL）中の４−（（Ｓ）−３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウム（５ｇ、９．３１mmol）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に１５分間かけて冷却しながら、１−クロロピロリジン−２，５−ジオン（１．８７ｇ、１４．０１mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、ＮａＨＳＯ３（飽和）１００mLを加えてクエンチした。有機層をブライン ５０mLで２回洗浄した。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、２：３  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、（Ｓ）−４−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ２ｇ（７７％）を黄色の固体として得た。
【０３０９】
【化５１】
2010519226.tif 000068
1H NMR (300Hz, CDCl3, δ) 2.14-2.10 (1H, m), 3.38(3H, s)，3.57-3.44 (4H, m)，4.14 (1H, s), 6.58 (1H, d, J=9 Hz), 6.55 (1H, d, J=9 Hz), 7.83 (1H, d, J=9 Hz), 7.85 (1H, d, J=9 Hz)
LCMS [M+BnNH-H]- C18H21N2O3Sの計算値：345、実測値：345
【０３１０】
実施例１８：  ２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの調製
【０３１１】
【化５２】
2010519226.tif 000069
【０３１２】
６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オンの調製
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＤＭＦ（２００mL）中の６−ニトロキノリン−２（１Ｈ）−オン（１０ｇ、５２．５８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、Ｐｄ／Ｃ（８．６ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度をＨ２ガス下に室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ＝１：１０）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を蒸発により濃縮した。得られた混合物をＨ２Ｏ １００mLで１回及びｎ−ヘキサン １０mLで１回洗浄した。濾過を実施した。フィルターケーキを、Ｈ２Ｏ １００mLで１回及びｎ−ヘキサン １０mLで１回洗浄した。これにより、６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン ８ｇ（９０％）を灰色の固体として得た。
【０３１３】
２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリドの調製
【０３１４】
【化５３】
2010519226.tif 000070
【０３１５】
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（１５０mL）中の６−アミノキノリン−２（１Ｈ）−オン（２ｇ、１２mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これにＨＯＡｃ（１５ｇ）を加えた。混合物に、ＨＣｌ（６．５ｇ、３６％）を加えた。これに、続いて−５〜０℃の温度に冷却しながら、Ｈ２Ｏ（１mL）中のＮａＮＯ２（１．１ｇ、１６mmol、１．２０当量）の溶液を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて−５〜０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。これに、続いて二酸化硫黄の雰囲気で保持した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて−５〜０℃で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。これに、続いてＨ２Ｏ中のＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１．０１ｇ、１２．９mmol、１．００当量）の溶液を、−５〜０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、不活性雰囲気をＳＯ２ガスで保持しながら、２時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷１００mLを加えてクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １０００mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をｎ−ヘキサン １０mLで１回洗浄した。これにより、２−オキソ−１，２−ジヒドロキノリン−６−スルホニルクロリド ０．１２ｇ（４％）を灰色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2+H-Cl]+ C14H17N3O3Sの計算値：308、実測値：308
1H NMR-(300MHz, CDCl3, δ) 6.48 (1H, d), 7.25 (1H, d), 7.72 (1H, d), 7.95 (2H, m), 11.80 (1H, s)
【０３１６】
実施例１９：  （Ｓ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリドの調製
【０３１７】
【化５４】
2010519226.tif 000071
【０３１８】
（Ｓ）−３−ブロモ−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジンの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１５０mL密閉管中に、ＤＭＳＯ（５０mL）中の３，５−ジブロモピリジン（１０ｇ、４２．１９mmol）の溶液を入れた。これに、（Ｓ）−３−メトキシピロリジン（５．１ｇ、５０．５０mmol）を加えた。次にＬ−プロリン（９７０mg、８．４３mmol）を加えた。これに、ＣｕＩ（８００mg、４．２１mmol）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１１．６ｇ、８４．０６mmol）を加えた。得られた溶液を、温度を９０℃で保持しながら、４０時間撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。得られた溶液をＨ２Ｏ １００mLで希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃ １００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン １００mLで５回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、（Ｓ）−３−ブロモ−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン １．８ｇ（１７％）を黄色の油状物として得た。
【０３１９】
（Ｓ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した１００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（３０mL）中の（Ｓ）−３−ブロモ−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン（１．８ｇ、７．００mmol）の溶液を入れた。上記に、−７８℃の温度に冷却しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（３．４mL）を撹拌しつつ滴下した。次に混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。上記に、−７８℃の温度に冷却しながら、ＳＯ２（４９０mg、７．６６mmol）を撹拌しつつ滴下した。次に混合物を室温で一晩反応させた。混合物に、ヘキサン５０mLを加えた。得られた混合物を濾過し、フィルターケーキをＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLに懸濁した。上記にＮＣＳ（１．３９ｇ、１０．４１mmol）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ３０mLで希釈した。得られた混合物を２M ＮａＨＳＯ３ ５０mLで２回及びブライン ５０mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、（Ｓ）−５−（３−メトキシピロリジン−１−イル）ピリジン−３−スルホニルクロリド ０．３８ｇ（２０％）を黄色の油状物として得た。
【０３２０】
【化５５】
2010519226.tif 000072
1H NMR (400MHz, CDCl3 δ) 2.15 (1H, m), 2.29 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.45-3.56 (4H, m), 4.17 (1H, s), 7.30 (1H, s), 8.23 (1H, s) 8.48 (1H, s)。
LC-MS (436-166)-060317PM
[M+H+BnNH]+ C17H22N3O3Sの計算値：348、実測値：348。
【０３２１】
実施例２０：  ４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
【０３２２】
【化５６】
2010519226.tif 000073
【０３２３】
４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン酸の合成
氷浴中で、２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｅｔ２Ｏ（４０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチルベンゼンアミン（２０ｇ、１６５．２９mmol）の溶液を入れた。これに、続いてＥｔ２Ｏ（１６０mL）中のＨ２ＳＯ４（１６．１ｇ、１６１．００mmol）の溶液を加えた。次にＥｔ２Ｏを除去した。得られた溶液を、温度を減圧下で１７０℃にて保持しながら、４時間撹拌しつつ反応させた。これにより、４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン酸 １０．５ｇ（３２％）を白色の固体として得た。
【０３２４】
４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
５００mL丸底フラスコ中に、４−（ジメチルアミノ）ベンゼンスルホン酸（１０ｇ、４９．７５mmol）を入れた。これに、ＣＨ２Ｃｌ２（２００mL）を加えた。混合物に、ＤＭＦ（４mL）を加えた。上記に、塩化オキサリル（２５ｇ、１９６．８５mmol）を滴下した。得られた溶液を、室温で０．５時間撹拌しながら反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。次に反応混合物を、氷／塩 ２００mLを加えてクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ ５０mLで２回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、４−（ジメチルアミノ）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ９．１ｇ（５３％）を黄色の固体として得た。
1H NMR: (CDCl3, δ) 7.84 (d, 2H), 6.71 (d, 2H), 3.12 (s, 6H)。
【０３２５】
実施例２１：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドの調製
【０３２６】
【化５７】
2010519226.tif 000074
【０３２７】
Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミドの合成
【０３２８】
【化５８】
2010519226.tif 000075
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＥｔＯＡｃ（１２５mL）中の３−アミノフェノール（３．９８ｇ、３６．５１mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、続いてＨ２Ｏ（１５０mL）中のＮａ２ＣＯ３（９．２ｇ、８６．７９mmol、３．００当量）の溶液を加えた。上記に、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、ピバロイルクロリド（４．６２ｇ、３８．３１mmol、１．１０当量）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、１時間撹拌しながら反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。得られた有機相をＨＣｌ（１N）、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド ６．７ｇ（９０％）を灰色の固体として得た。
【０３２９】
Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミドの合成
【０３３０】
【化５９】
2010519226.tif 000076
１０００mL丸底フラスコ中に、アセトン（５００mL）中のＮ−（３−ヒドロキシフェニル）ピバルアミド（１３．４ｇ、６９．４３mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これにＫ２ＣＯ３（２８．５ｇ、２０６．５２mmol、３．００当量）を加えた。混合物に、ＭｅＩ（３９．４ｇ、２７７．４６mmol、４．００当量）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた混合物をヘキサンで洗浄した。濾過を実施した。これにより、Ｎ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミド １３．９ｇ（９１％）を白色の固体として得た。
【０３３１】
Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミドの合成
【０３３２】
【化６０】
2010519226.tif 000077
【０３３３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（２００mL）中のＮ−（３−メトキシフェニル）ピバルアミド（１１．８ｇ、５７．００mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記に、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（６０mL）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、２時間撹拌しながら反応させた。上記に、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、オキシラン（７mL、１．５０当量）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、２時間反応させた。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏを加えてクエンチした。混合物を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。有機相をＮａ２ＣＯ３で洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。最終の生成物を、ＤＣＭ／ヘキサンから再結晶化することにより精製した。これにより、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド １０．５ｇ（５３％）を白色の固体として得た。
【０３３４】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミンの合成
【０３３５】
【化６１】
2010519226.tif 000078
【０３３６】
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２１０mL密閉管中に、Ｎ−（２−（２−ヒドロキシエチル）−３−メトキシフェニル）ピバルアミド（１０．５ｇ、４１．８３mmol、１．００当量）を入れた。混合物に、ＨＢｒ（４８％）（１００mL）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１００℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。ＮａＯＨを加えることにより、ｐＨを９に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン ２．５ｇ（４０％）を黄色の油状物として得た。
【０３３７】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリドの合成
【０３３８】
【化６２】
2010519226.tif 000079
２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨＣＮ（２００mL）中の２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−アミン（２．２ｇ、１６．３０mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＯＡｃ（９ｇ）を撹拌しつつ滴下した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＣｌ（９ｇ）を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＨ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（１．５２ｇ、２２．０３mmol、１．５０当量）の溶液を加え、０℃の温度に冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。混合物を３０分間撹拌し、０℃の温度に冷却しながら、ＳＯ２を２時間泡たて入れた。これに、続いてＨ２Ｏ（３mL）中のＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（３．４ｇ、２０．００mmol、１．２０当量）の溶液を加え、それを撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて１５℃で保持しながら、撹拌しながら一晩反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：２）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷を加えてクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで１回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＨ２Ｏで洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：７０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−スルホニルクロリド １．４２ｇ（４０％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2-Cl+H]+ C13H19N2O3Sの計算値：283、実測値：283
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 7.4 (d, 1H) 7.3 (d, 1H), 7.1 (d, 1H), 4.7 (m, 2H), 3.6 (m, 2H)。
【０３３９】
実施例２２：  ２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドの調製
【０３４０】
【化６３】
2010519226.tif 000080
【０３４１】
１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼンの合成
１００mL三つ口丸底フラスコ中に、Ｈ２Ｏ（４５mL）中の２，６−ジブロモフェノール（１４．５ｇ、５７．５４mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物に、ＮａＯＨ（２．５ｇ、６２．５０mmol、１．１０当量）を加えた。上記に、１，２−ジブロモエタン（５mL、１．００当量）を撹拌しながら滴下した。得られた溶液を、温度を油浴中にて還流で保持しながら、１７時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１０）によりモニターした。得られた溶液をジエチルエーテル １００mLで２回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をＮａＯＨ（１M）１００mLで１回及びブライン １００mLで１回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１０００  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン １４．５ｇ（６９％）を無色の液体として得た。
【０３４２】
２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリドの合成
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（１００mL）中の１，３−ジブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）ベンゼン（８ｇ、２１．８４mmol、１．００当量、９８％）の溶液を入れた。上記に、−１００℃の温度に冷却しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（８mL、１．００当量、２．９M）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を−１００℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。次に上記に、−１００℃の温度に冷却しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（８mL、１．００当量、２．９M）を撹拌しつつ加えた。次に混合物を１時間撹拌した。混合物に、−８５〜−１００℃の温度に冷却しながら、ＳＯ２（２．８ｇ、４３．７５mmol、２．００当量）を加えた。得られた溶液を、さらに２時間撹拌しながら反応させた。上記に、固体が現れるまでヘキサン（１００mL）を加えた。濾過を実施した。濾過の後、フィルターケーキをジクロロメタン１００mLに溶解した。次に、０℃の温度に冷却しながら、ＮＣＳ（３．３ｇ、２４．６３mmol、１．１０当量）を数回に分けて加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニターした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １００mLで希釈した。得られた混合物を、ＮａＨＳＯ３ １５０mLで２回及びブライン １００mLで３回洗浄した。混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：５０  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、２，３−ジヒドロベンゾフラン−７−スルホニルクロリド ２．５ｇ（５１％）を明黄色の固体として得た。
【０３４３】
【化６４】
2010519226.tif 000081
1H NMR (300MHz, CDCl3, δ) 3.35 (2H, t), 4.92 (2H, t), 6.96 (1H, t), 7.54 (1H, s), 7.64 (1H, d)
LC-MS (ES, m/z):[C13H18N2O3S+H]+ C13H19N2O3Sの計算値：283、実測値：283。
【０３４４】
実施例２３：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドの調製
【０３４５】
【化６５】
2010519226.tif 000082
【０３４６】
５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３４７】
【化６６】
2010519226.tif 000083
２０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨＣｌ３（８００mL）中の２−アミノ−３−ニトロフェノール（２０ｇ、１２９．８７mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、続いてＴＥＢＡ（２９．６ｇ、１２９．８２mmol、１．００当量）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（５３．７６ｇ、３８９．５７mmol、３．００当量）を加えた。これに、続いてＣＨＣｌ３（２００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（１７．６ｇ、１５５．７５mmol、１．２０当量）の溶液を加え、０〜５℃の温度に４５分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：２）によりモニターした。次に得られた溶液を、温度を油浴中にて６５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。生成物を、Ｈ２Ｏを加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキをＨ２Ｏ ２００mLで３回洗浄した。最終生成物を、ＥｔＯＨから再結晶化することにより精製した。これにより、５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン １８．０ｇ（６４％）を黄色の固体として得た。
【０３４８】
５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３４９】
【化６７】
2010519226.tif 000084
５００mL三つ口丸底フラスコを水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持して、次に、ＴＨＦ（３００mL）中の５−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（７．０ｇ、３２．４７mmol、１．００当量、９０％）の溶液を加えた。混合物にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度を２５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。生成物を、Ｈ２Ｏを加えて沈殿させた。濾過を実施した。フィルターケーキを、Ｈ２Ｏ １００mLで３回及びエーテル １００mLで３回洗浄した。これにより、５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ６．０ｇ（１００％）を明黄色の固体として得た。
【０３５０】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリドの合成
【０３５１】
【化６８】
2010519226.tif 000085
【０３５２】
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（３００mL）中の５−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（５ｇ、２８．９６mmol、１．００当量、９５％）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＯＡｃ（２４．９ｇ）を撹拌しつつ滴下した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＣｌ（１６．２ｇ、３６．５％）を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＨ２Ｏ（２mL）中のＮａＮＯ２（２．５２ｇ、３６．５２mmol、１．２０当量）の溶液を、０℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。続いて、これを二酸化硫黄雰囲気で保持し、得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜−５℃で保持しながら、さらに２時間撹拌しつつ反応させた。混合物に、０〜５℃の温度に冷却しながら、ＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（５．１１ｇ、２９．９７mmol、１．００当量）を加えた。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０〜５℃で保持しながら、さらに２時間二酸化硫黄雰囲気で保持しながら、撹拌しつつ反応させた。得られた溶液を、温度を２５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ２００mLを加えてクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン ３００mLで３回抽出し、有機層を合わせた。得られた混合物をブライン２００mLで５回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。残留物を、１：１５  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−５−スルホニルクロリド０．９ｇ（１１％）を明黄色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N2-Cl]+ C13H17N3O4Sの計算値：312、実測値：312
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 9.06 (1H, s), 7.69 (1H, d), 7.36 (1H ,m), 7.18 (1H, d), 4.75 (2H, s)
【０３５３】
実施例２４：  ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドの調製
【０３５４】
【化６９】
2010519226.tif 000086
【０３５５】
６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３５６】
【化７０】
2010519226.tif 000087
【０３５７】
５０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨＣｌ３（２５００mL）中の２−アミノ−４−クロロ−６−ニトロフェノール（４０ｇ、２１２．０９mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチルエタンアミン（ＴＥＢＡ、４８ｇ、２１０．５３mmol、１．００当量）を加えた。混合物に、Ｋ２ＣＯ３（８８ｇ、６３７．６８mmol、３．００当量）を加えた。これに、続いてＣＨＣｌ３（５００mL）中の２−クロロアセチルクロリド（２８．８ｇ、２５４．８７mmol、１．２０当量）の溶液を、０〜５℃の温度に冷却しながら、撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度を氷／塩浴中にて０〜５℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニターした。得られた溶液を、温度を油浴中にて５５℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。得られた溶液をＨ２Ｏ ５００mLで希釈した。濾過を実施した。最終の生成物をＥｔＯＨから再結晶化することにより精製した。これにより、６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ３４．７ｇ（７２％）を褐色の固体として得た。
【０３５８】
８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３５９】
【化７１】
2010519226.tif 000088
【０３６０】
１０００mL三つ口丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持し、次に、ＴＨＦ（７００mL）中の６−クロロ−８−ニトロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８ｇ、３５．００mmol、１．００当量）の溶液を加えた。混合物にＰｄ／Ｃ（３ｇ）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて３５℃で保持しながら、４時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン ６．７ｇ（９２％）を褐色の固体として得た。
【０３６１】
８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オンの合成
【０３６２】
【化７２】
2010519226.tif 000089
２５０mL丸底フラスコを、水素雰囲気でパージし、フラッシュし、かつ保持して、次に、ＭｅＯＨ（５０mL）中の８−アミノ−６−クロロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（２ｇ、９．５７mmol、１．００当量、９５％）の溶液を加えた。混合物に、トリエチルアミン（３ｇ、２９．７０mmol、３当量）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて室温で保持しながら、３時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン １ｇ（６４％）を白色の固体として得た。
1H NMR (DMSO, 300MHz, δ) 10.46 (1H, s), 6.63 (1H, m), 6.33 (1H, d), 6.13 (1H, d), 5.00 (2H, s), 4.52 (2H, s)
【０３６３】
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリドの合成
【０３６４】
【化７３】
2010519226.tif 000090
【０３６５】
１０００mL三つ口丸底フラスコ中に、ＣＨ３ＣＮ（３５０mL）中の８−アミノ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−３（４Ｈ）−オン（８．３ｇ、５０．６１mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記に、０℃の温度に冷却しながら、酢酸（４１．８５ｇ、６９６．３４mmol、１３．７６当量）を撹拌しつつ滴下した。上記に、０℃の温度に冷却しながら、ＨＣｌ（２７．１ｇ、２６７．２９mmol、５．２８当量、３６％）を撹拌しつつ滴下した。これに、続いてＨ２Ｏ（５mL）中のＮａＮＯ２（４．２４ｇ、６１．４５mmol、１．２０当量）の溶液を加え、０℃の温度に１０分間かけて冷却しながら、それを撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、３０分間撹拌しつつ反応させた。次に、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、混合物に二酸化硫黄を泡たて入れた。上記に、ＣｕＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（８．７ｇ、５１．１８mmol、１．００当量）を数回に分けて加えた。次に、混合物に、温度をＨ２Ｏ／氷浴中にて０℃で保持しながら、二酸化硫黄を３時間泡たて入れた。反応混合物を、０〜１０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応物をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１）によりモニターした。次に反応混合物を、Ｈ２Ｏ／氷 ２００ｇを加えてクエンチした。得られた溶液をＣＨ２Ｃｌ２ １０００mLで３回抽出し、有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、１：１５〜１：１  ＥｔＯＡｃ／ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−８−スルホニルクロリド ２．１ｇ（１６％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+H+C5H11N2-Cl]+ C13H17N3O4Sの計算値：312、実測値：312
1H NMR (DMSO, 300MHz, δ) 4.50 (2H, s), 6.85 (2H, m), 7.27 (1H, m), 10.67 (1H, s)。
【０３６６】
実施例２５：  ３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの調製
【０３６７】
【化７４】
2010519226.tif 000091
【０３６８】
１−（３−ブロモフェニル）ピロリジンの合成
【０３６９】
【化７５】
2010519226.tif 000092
【０３７０】
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した５００mL三つ口丸底フラスコ中に、トルエン（３００mL）中の１，３−ジブロモベンゼン（２０ｇ、８４．７８mmol、１．００当量）の溶液を入れた。これにピロリジン（６．０３ｇ、８４．８０mmol、１．００当量）を加えた。次に、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１９０mg、０．８５mmol、０．０１当量）を加えた。これに、続いてＢＩＮＡＰ（７６０mg、２．５３mmol、０．０３当量）を加えた。混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（６９．１ｇ、２１１．９６mmol、２．５０当量）を加えた。得られた溶液を、温度を油浴中にて１２０℃で保持しながら、一晩撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：５）によりモニターした。濾過を実施した。濾液を、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。残留物を、ＰＥの溶媒システムを用いるカラムで溶離により精製した。これにより、１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン ８．５１ｇ（４５％）を明黄色の液体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+H]+ C10H13BrNの計算値：226、実測値：226
【０３７１】
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウムの合成
【０３７２】
【化７６】
2010519226.tif 000093
【０３７３】
窒素の不活性雰囲気でパージし、かつ保持した２５０mL三つ口丸底フラスコ中に、ＴＨＦ（２００mL）中の１−（３−ブロモフェニル）ピロリジン（８．５１ｇ、３７．６４mmol、１．００当量）の溶液を入れた。上記に、−７８℃の温度に冷却しながら、ＢｕＬｉ（１８．０７mL、４５．１８mmol、１．２０当量、２．５M）を撹拌しつつ滴下した。得られた溶液を、温度をＮ２（液体）浴中にて−７８℃で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。混合物にＳＯ２（４．８２ｇ、７５．３１mmol、２．００当量）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、さらに１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。得られた溶液をｎ−ヘキサン ８００mLで希釈した。生成物を、回収フィルターケーキを加えて沈殿させた。これにより、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウム ８．２ｇ（１００％）を橙色の固体として得た。
【０３７４】
３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリドの合成
【０３７５】
【化７７】
2010519226.tif 000094
【０３７６】
５００mL三つ口丸底フラスコ中に、ジクロロメタン（３００mL）中の３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼンスルフィン酸リチウム（８．１８ｇ、３７．６６mmol、１．００当量）の溶液を入れた。混合物にＮＣＳ（６．０３ｇ、４５．１６mmol、１．２０当量）を加えた。得られた溶液を、温度を室温で保持しながら、１時間撹拌しつつ反応させた。反応進捗をＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１：１）によりモニターした。得られた混合物を、ＮａＨＳＯ３ １００mLで１回及びブライン ２００mLで２回洗浄した。混合物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ロータリエバポレーターを使用して減圧下で蒸発により濃縮した。これにより、３−（ピロリジン−１−イル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド ７．２ｇ（７５％）を黄色の固体として得た。
LC-MS (ES, m/z): [M+C5H11N3-Cl+H]+ C15H24N3O2Sの計算値：310、実測値：310
1H NMR (CDCl3, 300MHz, δ): 2.06 (4H, m), 3.33 (4H, t), 6.81 (1H, d), 7.06 (1H, s), 7.25 (1H, d), 7.37 (1H, t)
【０３７７】
実施例２６：受容体活性
５−ＨＴ６受容体活性、及び５−ＨＴ６受容体活性の選択性を求める測定法は、当該分野において知られている（例えば、米国特許第6,903,112号の実施例５８を参照のこと）。
【０３７８】
５−ＨＴ６受容体活性を求める測定法プロトコールは、一般に、１．２９nMの濃度で含む放射性リガンド３Ｈ−リセルグ酸ジエチルアミド（３Ｈ−ＬＳＤ）とヒト５−ＨＴ６受容体を発現するＨｅＬａ細胞から調製した膜ホモジネートのインキュベーションを必要とした。１０−１０Ｍ〜１０−５Ｍの範囲の濃度の試験化合物を、放射性リガンド及び膜ホモジネートと一緒にインキュベートした。３７℃で６０分のインキュベーション後、真空濾過により反応を終了させた。フィルターを緩衝液で洗浄して、放射活性について液体シンチレーションカウンターを用いて計数した。試験化合物の親和性は、受容体への放射性リガンドの結合の５０％を阻害するのに必要な化合物の量を測定することにより算出した。Ｋｉ値は、以下の式に基づいて求めた：
【０３７９】
【数１】
2010519226.tif 000095
［式中、Ｌは、使用された放射性リガンドの濃度であり、そしてＫＤは、受容体に対するリガンドの解離定数である（両方ともnMで表される）］。
【０３８０】
本発明の好ましい化合物は、典型的には１００nM未満、又は好ましくは１nM未満の受容体Ｋｉ値の５−ＨＴ６結合活性を示す。更に、本発明の化合物は、６を超えるｐＡ２値（ＩＣ５０は１μM未満）の５−ＨＴ６機能活性を示す。
【０３８１】
選択性に関して、他のセロトニン受容体、具体的には５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ１Ｂ、５−ＨＴ１Ｄ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｂ、５−ＨＴ２Ｃ、５−ＨＴ５Ａ、及び５−ＨＴ７受容体に対する親和性は、１００nM試験化合物の存在下で阻害される放射性リガンドの結合の量（パーセントで）として表される。阻害パーセントが低ければ、そのセロトニン受容体に対する親和性が低いことを示す。選択化合物は、他のセロトニン受容体に対して５０％未満の阻害パーセントを示す。１つの実施態様において、本化合物は、他のセロトニン受容体に対して２５％未満の阻害パーセントを示す。
【０３８２】
前記手順及び実施例は、一般的に又は具体的に記述された本発明の反応物及び／又は操作条件を、前記手順及び実施例に使用されたものに置換することにより、同様に首尾よく反復することができる。
【０３８３】
本発明は、特定の化合物の製造に関して例証されているが、本発明の本質及び範囲を逸することなく、本発明に変形及び改変を加えることができることは明らかである。本明細書を更に検討することにより、本発明の更に別の態様、目的及び利点が当業者には明白となろう。
【国際調査報告】
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