(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）（ここでＲ１及びＡは明細書に定義されているとおりである）で表される、セロトニン５−ＨＴ２Ａ及びドーパミンＤ３受容体のデュアルモジュレーターとしての化合物、その製造方法、それを含む薬学組成物及び医薬としての使用に関する。一般式（Ｉ）で表される化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミン；５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を有し、うつ及び不安症、薬物依存、認知症及び記憶障害のような精神病性障害ならびに他の疾患に効果的である。
2010535735.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化７７】
2010535735.tif 000088
｛式中、
Ｒ１は、
【化７８】
2010535735.tif 000089
であり、
Ａは、場合によりシアノ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基によって置換されている、アリール又は５〜６員のヘテロアリールであり、
ｍは、１、２又は３であり、
ｎは、１、２、３、４又は５であり、
ｏは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ３は、水素（ただし、Ｒ２は水素でないこととする）；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−ハロアルキル；
Ｃ１−６−ハロアルコキシ；
オキソ；
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル；及び
−Ｏ−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）
からなる群より選択される｝で示される化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項２】
式（Ｉａ）：
【化７９】
2010535735.tif 000090
（式中、
Ｒ１は、
【化８０】
2010535735.tif 000091
であり、
Ｘは、ハロであり、
ｍは、１又は２であり、
ｎは、２、３又は４であり、
ｏは、０又は１であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され、
Ｒ３は、ヒドロキシル；
Ｃ１−６−アルキル；
オキソ；
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル；及び
−Ｏ−（３〜７員のヘテロシクロアルキル）
からなる群より選択される）で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり、
Ｒ３が、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシであり、Ｒ２及び−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ３が同じシクロアルキルの炭素原子に結合している、請求項２記載の式（Ｉａ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
式（Ｉｂ）：
【化８１】
2010535735.tif 000092
（式中、
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシである）
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
ｏが０である、請求項４記載の式（Ｉｂ）の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
式（Ｉｃ）：
【化８２】
2010535735.tif 000093
（式中、
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシである）
で示される、請求項１記載の化合物、及びその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
式（Ｉｄ）：
【化８３】
2010535735.tif 000094
（式中、
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシである）
で示される、請求項１記載の化合物、ならびにその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
以下：
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
trans−２−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
rac−２−（trans−３−エトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis／trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
２−trans（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシメチル−シクロペンチル）−アセトアミド、及び
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害；ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療及び／又は予防のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の１つ以上の化合物、及び薬学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
【請求項１０】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害；ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防に使用するための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
認識障害、薬物中毒、うつ、不安症、薬物依存、認知症、記憶障害；統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む精神障害；ならびに妄想性障害及び妄想を含む精神病の治療又は予防のための医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物、及び薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１２】
本明細書に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特に、一般式（Ｉ）：
【化１】
2010535735.tif 000003
｛式中、
Ｒ１は、
【化２】
2010535735.tif 000004
であり；
Ａは、場合によりシアノ、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択される１〜５個の置換基により置換されている、アリール又は５〜６員ヘテロアリールであり；
ｍは、１、２又は３であり；
ｎは、１、２、３、４又は５であり；
ｏは、０、１又は２であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素（ただし、Ｒ２は水素ではないこととする）；
ヒドロキシル；
Ｃ１−６−アルキル；
Ｃ１−６−ハロアルキル；
Ｃ１−６−ハロアルコキシ；
オキソ；
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル；及び
−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）；
からなる群より選択される｝で示される化合物
及びその薬学的に許容しうる塩に関する。
【０００２】
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）で表される化合物がセロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の非常に効果的なデュアルモジュレーターであることが見出された。
【０００３】
本発明の化合物は、ドーパミンＤ３及びセロトニン（５−ヒドロキシトリプトアミン；５−ＨＴ）５−ＨＴ２Ａ受容体に対し高い親和性を有し、精神障害、ならびにうつ及び不安症、薬物依存、認知症及び記憶障害のような他の疾患の処置に効果的であると考えられる。精神障害は統合失調症、統合失調感情性障害、双極性障害、躁病、精神病性うつを含む様々な疾患、ならびに妄想性障害及び妄想を含む他の精神病を包含する。
【０００４】
特に統合失調症は、陽性症状（すなわち妄想及び幻覚）、及び陰性症状（すなわち無快感症、思考及び言語の生産性及び流暢さの制限）を含む複雑な総体症状によって特徴づけられる。加えて認知性機能障害は、作業記憶の喪失、そして同様に他の欠損によって特徴づけられる、統合失調症の３つ目の主要な診断領域であると認められている。他の症状は、攻撃性、うつ及び不安症（Stahl, S. M. (2000) Essential Psycopharmacology. Neuroscientific Basis and Practical Applications. Cambridge University Press, second edition, Cambridge, UK）を含む。障害の異なる領域及び臨床の特徴はＤＳＭ−ＩＶ（Diagnostic and statistical manual of mental disorders, 4th edition）又はＩＣＤ−１０（International classification of disease, 10th edition）のような診断スキームによって定義される。現在用いられている統合失調症、双極性躁病及び他の精神病の処置のための薬剤は典型的なもの（Ｄ２／Ｄ３選択性）又はより最近の、複数の受容体（例えば、Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３、Ｄ４、５−ＨＴ１Ａ、５−ＨＴ２Ａ、５−ＨＴ２Ｃ、Ｈ１、Ｍ１、Ｍ２、Ｍ４など；Roth, B. L. et al. (2004) Magic shotguns versus magic bullets: selectivity non-selective drugs for mood disorders and schizophrenia. Nat. Rev. Drug Discov. 3, 353-359）と相互作用する多薬理作用を示す非定型的な抗精神病剤の両方を含む。これらの抗精神病剤は、精神病の陽性症状を治療することには比較的成功している（一部の患者は治療の耐性を示す）が、患者の生活の質の低下及び社会経済の問題を生じさせる陰性症状、認知欠損、ならびに関連したうつ病及び不安症の治療には効果的ではない（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。さらに、患者のコンプライアンスは、体重増加、錐体外路症状（ＥＰＳ）、及び心血管作用のような高頻度の副作用によって損なわれている（Lieberman, J. A. et al. Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness (CATIE) Investigators. (2005) Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with chronic schizophrenia. N. Engl. J. Med. 353, 1209-1223）。本発明では、Ｄ３及び５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性と優れた選択性を有する化合物について記載しており、精神病及び他の疾病を、より少ない関連の副作用で治療することを提唱する。
【０００５】
主要なカテコールアミン神経伝達物質であるドーパミンは、感情、認識、運動能力、及び正の強化を含む様々な機能の調節に関係する（Purves, D. et al. (2004) Neuroscience. Sinauer, third edition, Sunderland, Massachusetts）。ドーパミンの生理活性は、Ｇ−タンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）を通して媒介され、ヒトでは５つの異なるドーパミン受容体Ｄ１−Ｄ５が同定されており、Ｄ２様受容体（Ｄ２、Ｄ３及びＤ４）はＧ−タンパク質ＧαＩと共役している（Missale, C. et al. (1998) Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189-225）。ドーパミン受容体Ｄ３は側坐核内で最も高く発現され（Gurevich, E. V., Joyce, J. N. (1999) Distribution of dopamine D3 receptor expressing neurons in the human forebrain: comparison with D2 receptor expressing neurons. Neuropsychopharmacology 20, 60-80）、腹側被蓋野、海馬及び扁桃体から、様々な視床核だけでなく前頭前野及び前部帯状皮質を投影する側坐核への神経細胞の投射からなる中脳辺縁系経路を調節することが提案されている。辺縁系回路は感情の挙動に重要であると考えられており、従ってＤ３受容体拮抗剤は幻覚、妄想及び思考障害のような精神病症状を調節することが提唱されているが（Joyce, J. N. and Millan, M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, 917-25）、一方で、それらの拮抗剤はＤ２調節性の線条体の錐体外路系（ＥＰＳ誘導と関連している）に配される。加えて、薬物未投与の統合失調症患者は、Ｄ３受容体の発現（Gurevich, E. V. et al. (1997) Mesolimbic dopamine D3 receptors and use of antipsychotics in patients with schizophrenia. A postmortem study. Arch. Gen. Psychiatry 54, 225-232）、及びドーパミンの放出（Laruelle, M. (2000) Imaging dopamine dysregulation in schizophrenia: implication for treatment. Presented at Workshop Schizophr.: Pathol. Bases and Mech. Antipsychotic Action, Chicago）レベルの変化を示すことが報告されており、ドーパミンの乱れた恒常性が統合失調性症状の病因に重要な役割を演じることが示唆されている。
【０００６】
神経伝達物質セロトニンは、統合失調症を含むいくつかの精神病の状態に関わっている（Kandel, E. R. et al. (eds.; 2000) Principles of Neural Science, 3rd edition Appleton & Lange, Norwalk, CT）。セロトニンの精神障害への関与は、幻覚のような統合失調症様の症状を誘導できる向精神薬であるリゼルグ酸（ＬＳＤ；セロトニンアゴニスト）によるヒトの処置を含む複数の研究により提案されている（Leikin, J. B. et al. (1989) Clinical features and management of intoxication due to hallucinogenic drugs. Med. Toxicol. Adverse Drug Exp. 4, 324-350）。さらに、セロトニン受容体の脳内分布の変化と同様にセロトニン作動性の緊張の変化が、統合失調症患者において検知されている（Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22）。哺乳類においては、セロトニンはその生物学的活性を１４種の５−ＨＴ ＧＰＣＲを介して発揮する（Barnes, N. M., Sharp, T. (1999) A review of central 5-HT receptors and their function. Neuropharmacology 38, 1083-1152）。５−ＨＴ２Ａ受容体は、ヒト脳内の前頭前野皮質において最も顕著に、そして大脳基底核及び海馬においてはより低いレベルで発現しており（Pompeiano, M. et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res. Mol.Brain Res. 23, 163-178; Pazos, A., Probst, A., Palacios, J. M. (1987) Serotonin receptors in the human brain--IV. Autoradiographic mapping of serotonin-2 receptors. Neuroscience 21, 123-139）、大部分はＧ−タンパク質Ｇαｑに共役している（Roth, B. L. et al. (1998) 5-Hydroxytryptamine2-family receptors (5-hydroxytryptamine2A, 5-hydroxytryptamine2B, 5-hydroxytryptamine2C): where structure meets function. Pharmacol. Ther. 79, 231-257）。統合失調症に対する５−ＨＴ２Ａの多型性の遺伝子連鎖研究（Spurlock, G. et al. (1998) A family based association study of T102C polymorphism in 5HT2A and schizophrenia plus identification of new polymorphisms in the promoter. Mol. Psychiatry 3, 42-49）、そして同様に、統合失調症治療薬に対する応答性（Arranz, M. J. et al. (2000) Pharmacogenetic prediction of clozapine response. Lancet 355, 1615-1616）は、さらに、精神病の処置及び病理学の両方における５−ＨＴ２Ａ受容体の役割を提案するものである。加えて、ドーパミン作動性の神経伝達は、５−ＨＴ２Ａ受容体の求心性の制御下にあるようである（Porras, G. et al.5-HT2A and 5-HT2C/2B receptor subtypes modulate dopamine release induced in vivo by amphetamine and morphine in both the rat nucleus accumbens and striatum. Neuropsychopharmacology 26, 311-324 - 2002）。５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニストは、全体として機能障害性のドーパミン作動性システムに関連した障害の処置に適していると提案されている。さらに、５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニズムは精神病の処置に有利であると認識されており（de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112において概説がなされている）、実に、Ｄ２受容体と比べて５−ＨＴ２Ａに対して比較的高い親和性を有する、いわゆる非定型の統合失調症治療薬の決定的な特徴の一つである（Meltzer, H. Y. et al. (1989) Classification of typical and atypical antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J. Pharmacol. Exp. Ther. 251, 238-246）。
【０００７】
上に述べたように、本発明の化合物はドーパミンＤ３及びセロトニン５−ＨＴ２Ａ受容体に対して高い親和性を有し、統合失調症、統合失調感情障害、双極性障害、躁病、精神性うつ病、並びに妄想性障害及び妄想（Reavill-C, et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Harrison, P. J. (1999) Neurochemical alterations in schizophrenia affecting the putative receptor targets of atypical antipsychotics. Focus on dopamine (D1, D3, D4) and 5-HT2A receptors. Br. J. Psychiatry Suppl. 38, 12-22; de Angelis, L. (2002) 5-HT2A antagonists in psychiatric disorders. Curr. Opin. Investig. Drugs 3, 106-112; Joyce, J. N. and Millan M. J., (2005) Dopamine D3 receptor antagonists as therapeutic agents. Drug Discovery Today, 1 Jul, Vol. 10, No. 13, P. 917-25); 薬物依存及び乱用ならびに退薬 (Vorel, S. R. et al. (2002) Dopamine D3 receptor antagonism inhibits cocaine-seeking and cocaine-enhanced brain reward in rats. J. Neurosci., 22, 9595-9603; Campos, A. C. et al. (2003) The dopamine D3 receptor antagonist SB277011A antagonizes nicotine-enhanced brain-stimulation reward in rat.Soc. Neurosci. Abstr., 322.8; Ashby, et al. (2003). Acute administration of the selective D3 receptor antagonist SB-277011-A blocks the acquisition and expression of the conditioned place preference response to heroin in male rats. Synapse, 48, 154-156)；不安症及びうつ病（Reavill-C et al. (2000) Pharmacological actions of a novel, high-affinity, and selective human dopamine D3 receptor antagonist, SB-277011-A. JPET 294:1154-1165; Drescher, K. et al. (2002) In vivo effects of the selective dopamine D3 receptor antagonist A-437203. Am. Soc. Neurosci. 894.6）を伴う他の精神病を含む精神疾患の処置に効果的であると期待されている。
【０００８】
式（Ｉ）の化合物は、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、硫酸塩、ピルビン酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、マンデル酸塩、酒石酸塩及びメタンスルホン酸塩のような、従来の薬学的に許容しうるような酸と酸付加塩を形成してもよい。好ましくは塩酸塩である。式（Ｉ）の化合物及びその塩の溶媒和物及び水和物もまた、本発明の一部を形成する。
【０００９】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を有していてもよく、光学的に純粋な光学異性体、例えばラセミ体のような光学異性体の混合物、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物のような光学異性体の混合物の形態で存在してもよい。光学的に活性な形態は、例えばラセミ体の分割、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラルな吸着剤又は溶出液を用いるクロマトグラフィー）によって得ることができる。本発明はそれら全ての形態を包含する。
【００１０】
当然のことながら、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基において誘導体化して、インビボで親化合物に戻るように変換可能な誘導体としてもよい。インビボにおいて一般式（Ｉ）で示される親化合物を産生することができる、生理学的に許容しうる、かつ代謝的に不安定な誘導体も、本発明の範囲内にある。
【００１１】
「アリール」とは、１つの単環又は少なくとも１つの環が芳香族性である１つ以上の縮合環からなる芳香属性の炭素環の基をいう。好ましいアリール基はフェニル又はナフチル並びに以下の実施例に示されるものである。
【００１２】
「Ｃ１−６−アルキル」とは、１〜６つの炭素原子を含む直鎖状又は分枝状の炭素鎖の基を指し、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル並びに以下の実施例で特に示されるものである。
【００１３】
「Ｃ１−６−ハロアルキル」とは、１つ以上のハロゲンで置換された上記に定義したＣ１−６−アルキル基を指す。Ｃ１−６−ハロアルキルの例は、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されたメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、又はｎ−ヘキシル並びに以下の実施例で特に示されるものを含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−７−ハロアルキルは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又はエチルである。
【００１４】
「Ｃ１−６−アルコキシ」とは、アルキル基が上記に定義した基であり、アルキル基が酸素原子を介して連結された基を指す。
【００１５】
「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」とは、１つ以上のハロゲンで置換された上記に定義したＣ１−６−アルコキシ基を指す。Ｃ１−６−ハロアルコキシの例は、１つ以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子で置換されたメトキシ、又はエトキシ並びに以下の実施例に示されるものを含むが、これらに限定されない。好ましいＣ１−７−ハロアルコキシは、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシである。
【００１６】
「ハロ」又は「ハロゲン」とは、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を指す。
【００１７】
「Ｃ３−７−シクロアルキル」とは、環員として３〜７つの炭素原子を有する１、２又は３つの炭素環からなる１価の飽和部分を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチル並びに以下の実施例で特に示された基を含むが、これらに限定されない。
【００１８】
「５〜６員ヘテロアリール」とは、５〜６員環であり、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される環のヘテロ原子を１、２又は３つ含み、残りの環原子がＣである単環の芳香環の基を意味する。ヘテロアリールは場合により１、２、３又は４つの置換基によって置換されていることができ、ここで各々の置換基は独立に、特段の断りのない限り、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アセチル、−ＮＨＣＯＯＣ（ＣＨ３）３又はハロゲン置換されたベンジルであるか、又は環の非芳香性部位についてはオキソで置換されていてもよい。ヘテロアリール部分の例は、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているチオフェニル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているイソオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているピリダジニル、場合により置換されているインドリル、場合により置換されているイソインドリル、場合により置換されている２，３−ジヒドロインドリル、場合により置換されているインダゾリル、場合により置換されているナフチリジニル、場合により置換されているイソキノリニル、場合により置換されているカルバゾール−９−イル、場合により置換されているフラニル、場合により置換されているベンゾフラニル、場合により置換されているキノリニル、場合により置換されているベンゾ［１，３］ジオキソリル、場合により置換されているベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル、場合により置換されているベンゾ［ｂ］チオフェニル、場合により置換されている９Ｈ−チオキサンテニル、場合により置換されているチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、場合により置換されている３Ｈ−イミダゾ［４，５，ｂ］ピリジニル、場合により置換されているフタラジニル、場合により置換されている２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシニル等又は本明細書で特に例示されたものを含むが、これらに限定されない。
【００１９】
「３〜７員ヘテロシクロアルキル」とは、１、２又は３つのヘテロ原子（窒素、酸素又は硫黄から選択される）を含む１、２又は３つの環からなる１価の飽和部分を意味する。ヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４つの置換基によって置換されていることができる。ここで、各々の置換基は独立に、特段の断りのない限り、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はカルボニルアミノである。好ましい３〜７員ヘテロシクロアルキルは、５又は６員のヘテロシクロアルキルである。
【００２０】
ここで「１つ以上」とは、１、２、３、４、５、６、７、８、９又は１０を指し、好ましくは１、２、３、４又は５であり、さらに好ましくは１、２又は３である。
【００２１】
「オキソ」は、基＝Ｏを指す。
【００２２】
「薬学的に許容しうる」とは、通常安全であり、非毒性であり、そして生物学的もしくは他の意味においても望ましくないことがない薬学的組成物を調製することにおいて有用であるものを意味し、獣医学及びヒトに対する薬学的用途に許容しうるものを含む。
【００２３】
化合物の「薬学的に許容しうる塩」とは、ここで定義したように薬学的に許容しうる、親化合物の望ましい薬学的な活性を有する塩を意味する。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸から形成される酸付加塩；又は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリメチル酢酸のような有機酸から形成される酸付加塩等を含む。
【００２４】
式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉａ）：
【００２５】
【化３】
2010535735.tif 000005
｛式中、
Ｒ１は、
【００２６】
【化４】
2010535735.tif 000006
であり；
Ｘは、ハロであり；
ｍは、１又は２であり；
ｎは、２、３又は４であり；
ｏは、０又は１であり；
Ｒ２は、水素、ヒドロキシル、Ｃ１−６−アルキル及びＣ１−６−アルコキシからなる群より選択され；
Ｒ３は、ヒドロキシル；
Ｃ１−６−アルキル；
オキソ；
−ＮＨ（ＣＯ）−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル；
−Ｏ−Ｃ３−７−シクロアルキル；及び
−Ｏ−（３〜７員ヘテロシクロアルキル）
からなる群より選択される｝で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００２７】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は、
Ｒ２が、Ｈ又はメチルであり；
Ｒ３が、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシであり、そしてＲ２及び−（ＣＨ２）ｏ−Ｒ３が、同じシクロアルキル炭素原子に結合している、式（Ｉａ）の化合物
ならびに薬学的に許容しうるその塩である。
【００２８】
式（Ｉ）のよりさらに好ましい化合物は、式（Ｉｂ）：
【００２９】
【化５】
2010535735.tif 000007
（式中、
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシである）で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３０】
特に好ましいのは、
ｏが、０である、式（Ｉｂ）の化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３１】
また、式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉｃ）：
【００３２】
【化６】
2010535735.tif 000008
（式中、
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシである）
で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３３】
また式（Ｉ）の好ましい化合物は、式（Ｉｄ）：
【００３４】
【化７】
2010535735.tif 000009
［式中、
ｏは、０又は１であり；そして
Ｒ３は、ヒドロキシル又はＣ１−６−アルコキシである］
で示される化合物
及び薬学的に許容しうるその塩である。
【００３５】
式（Ｉ）の最も好ましい化合物は、下記：
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
trans−２−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド、
rac−２−（trans−３−エトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis／trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド、
２−trans（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド、
rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシメチル−シクロペンチル）−アセトアミド、及び
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミドである。
【００３６】
本発明の式（Ｉ）の化合物の調製は、段階的に又は収束性の合成経路で行ってもよい。本発明の合成を以下のスキームに示す。反応及び、得られる生成物の精製を行うために必要とされる技術は当業者には既知である。以下の工程の記載に用いられる置換基及び指標はそれに反する指示の無い限り、前記において与えられた意味を有する。
【００３７】
更に詳細には、式（Ｉ）の化合物は、以下に示された方法、実施例によって示された方法又はその類似の方法によって製造することができる。個々の反応段階における適切な反応条件は、当業者には既知である。出発物質は商業的に入手可能であるか、以下に示された方法の類似の方法、記述中で引用された文献に記載されたか、もしくは実施例中に記載された方法又は当業者に既知の方法によって合成可能である。
【００３８】
以下のスキームにおいて、Ａ及びＲ１は上記のとおりである。
【００３９】
【化８】
2010535735.tif 000010
【００４０】
式（Ｉ）のヘテロアリールもしくはベンゾイル−ピペリジン−１−イル  trans−エチル−シクロヘキシル−アミド又はtrans−１，４−シクロヘキシルエチル誘導体は、スキーム１に示すように４−ニトロ−フェニル酢酸から出発して、それをラネーニッケルを触媒として水素化して合成することができる。ニッケルによる水素化は所望のtrans異性体を選択的に誘導する（Journal of Medicinal Chemistry, 1998, 41, 760-771を参照）。エチルエステルを、当業者に既知で、言及した文献に記載の方法（例えばＨＣｌのような酸の存在下でエタノールによって処理する）に従って合成し、塩酸塩の結晶化によりcis／trans異性体を分離し、純粋なtransアミノエステル塩酸塩Ｂを得る。トリエチルアミンのような塩基及びジメチルアミノピリジンのような触媒の存在下、tert−ブチルジカーボネートのような保護基と反応を行い、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）と、例えばトルエンのような適切な溶媒中、−７８℃で還元反応を行うことで、アルデヒドＣ（精製を行うことなく次の操作に用いることができる）を得る。アルデヒドＣを、置換フェニル又はヘテロアリールピペリジン−４−イル−メタノンＤ（ともに市販されているか、引用された文献に記載の方法、本特許にて記載の方法又は当業者に既知の方法により入手できる）で、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタンのような溶媒及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下、還元的アミノ化することによって中間体Ｅを得る。Ｂｏｃ保護基を、トリフルオロ酢酸又は塩酸のような酸性条件下、例えばＴＨＦ、ＥｔＯＡｃ又はジクロロメタンのような適切な溶媒中で脱保護することにより、中間体Ｆ（通常ＴＦＡ又は塩酸塩）を得る。アミン中間体Ｆを、カルボン酸とカップリングさせることは文献に広く記載されており（例えば、Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition, Richard C. Larock. John Wiley & Sons, New York, NY. 1999）、例えばＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）又はＯ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）のようなカップリング試薬を、例えばジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）又はジオキサンのような適切な溶媒中、塩基（例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミン）の存在下で用いることによって、式（Ｉ）の化合物を得ることを達成することができる。カップリングに用いたカルボン酸（又はその塩）は商業的に入手可能であるか、当業者に既知の方法又は本特許に記載の方法によって簡単に合成できる。
【００４１】
化合物の５−ＨＴ２Ａ、Ｄ３及びＤ２受容体に結合する能力は、ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞中の選択的に発現されたクローン受容体への放射性リガンド結合によって決定した。
【００４２】
ヒトＤ２、ヒトＤ３及びヒト５−ＨＴ２Ａ受容体の膜調製
ＨＥＫ−２９３ＥＢＮＡ細胞を、ヒトＤ２又はＤ３ドーパミン−又はヒト５−ＨＴ２Ａセロトニン受容体のためにエンコードされた発現プラスミドによって過渡的にトランスフェクトした。細胞を４８時間のポスト−トランスフェクションののち回収し、冷ＰＢＳで３度洗浄した後、使用前に−８０℃で保存した。ペレットを１０ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む５０ｍＭの冷トリス−塩酸緩衝液中で懸濁させ、ポリトロン（Kinematica AG, Basel, Switzerland）によって１２．０００ｒｐｍで２０〜３０秒ホモジナイズした。４℃で３０分、４８．０００Ｘｇで遠心分離を行った後、ペレットを再度、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む１０ｍＭの冷トリス−塩酸緩衝液に懸濁させ、上記のようにホモジナイズされ、遠心分離した。ペレットをさらに、少量の０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ（ｐＨ７．４）を含む１０ｍＭの氷冷トリス−塩酸緩衝液に懸濁させ、ポリトロンによって１２．０００ｒｐｍで２０〜３０秒ホモジナイズした。このホモジネートのタンパク質量は、ガンマグロブリンを標準に用いてＢｉｏ−Ｒａｄ（Bradford）タンパク質アッセイ（Biorad Laboratories GmbH, Munchen, Germany）を用い、製造業者の取り扱い説明書に従い決定した。該ホモジネートは、一定分量を−８０℃で保存し、使用する直前に解凍した。
【００４３】
放射性リガンド結合アッセイの条件
一定量の膜調製物を、室温にて解凍し、アッセイ緩衝液（Ｄ２，Ｄ３：５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ ＫＣｌ、１．５ｍＭ ＣａＣｌ２、ｐＨ＝７．４；５−ＨＴ２Ａ：５０ｍＭ トリス−ＨＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、ｐＨ＝７．４）に再懸濁させ、ポリトロンにより２０〜３０秒間１２．０００ｒｐｍでホモジナイズし、それぞれ約７．５μｇタンパク質／ウェル（Ｄ２，Ｄ３）及び１５μｇタンパク質／ウェル（５−ＨＴ２Ａ）の最終濃度に調整した。
【００４４】
化合物の結合親和性（Ｋｉ）を、放射性リガンド結合を用いて決定した。膜を、固定された濃度の放射性リガンド（最終濃度は、Ｄ２については約０．７ｎＭ  ［３Ｈ］−スピペロン、Ｄ３については０．５ｎＭ ［３Ｈ］−スピペロン、そして５−ＨＴ２Ａについては１．１ｎＭ ［３Ｈ］−ケタンセリン）と、１０μＭ〜０．１ｎＭの範囲にわたる１０種類の濃度の試験化合物を、全体積が２００μＬとなる中で、室温で１時間インキュベートした。インキュベーションの終わりに、反応混合物を、Filtermate 196 ハーベスター（PackardBioScience）を用い、ＧＦ／Ｃフィルターが結合されたユニフィルター９６−ウェル白色マイクロプレート（Packard BioScience, Zurich, Switzerland; アッセイ緩衝液中の０．１％ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）中で１時間プレインキュベートした）上に濾過し、冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した。非特異的結合を、同様に構成された反応混合物により１０μＭ非標識スピペロンの存在下で決定した。ウェル当たり４５μＬのMicroscint 40（Perkin Elmer, Schwerzenbach, Switzerland）を加え、プレートを密封し、２０分間振とうし、クエンチ補正を含むトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンター（Canberra Packard SA, Zurich, Switzerland）で３分間カウントした。
【００４５】
データ計算
競合する化合物に対する二重の濃度それぞれについてのＣＰＭ値を平均し（ｙｌ）、そして特異的結合％を式（（（ｙｌ- 非特異的）/（全結合 - 非特異的））×１００）にしたがって計算した。Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用し、データを反復してプロットするカーブ調整プログラムであるＸＬｆｉｔを用いて特異的結合％によりグラフをプロットした。使用した単一部位競合分析式は、ｙ＝Ａ＋（（Ｂ−Ａ）／（１＋（（ｘ／Ｃ）Ｄ）））であり、ここで、ｙは、特異的結合％、Ａは、ｙの最小値、Ｂは、ｙの最大値、Ｃは、ＩＣ５０、ｘは、競合する化合物の濃度のｌｏｇ１０であり、そしてＤは、カーブの勾配（ヒル係数）である。これらのカーブより、ＩＣ５０（放射性リガンドの特異的結合の５０％が置き換えられる阻害濃度）及びヒル係数が決定された。親和性定数（Ｋｉ）は、Cheng-Prusoff 式（Ｋｉ）＝（ＩＣ５０／１＋（［Ｌ］／Ｋｄ）（ここで、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、Ｋｄは、飽和等温線により決定された受容体における放射性リガンドの解離定数である）を用いて計算した。
【００４６】
本発明の化合物は、本発明の化合物のいくつかの実施例の、セロトニン５−ＨＴ２ａ、ドーパミンＤ３及びドーパミンＤ２のｎＭ単位でのＫｉ値を示している以下の活性表に示すように、セロトニン５−ＨＴ２ａ及びドーパミンＤ３受容体の選択的なデュアルモジュレーターである。
【００４７】
【表１】
2010535735.tif 000011
2010535735.tif 000012
2010535735.tif 000013
2010535735.tif 000014
【００４８】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等が、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤用のそのような担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤用の適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール類等である。しかし、活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合は、通常、担体を必要としない。溶剤及びシロップ剤の製造に適切な担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化糖、グルコース等である。アルコール類、ポリオール類、グリセロール、植物油等などの補助剤は、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液用に使用することができるが、概して必要でない。坐剤に適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体のポリオール等である。
【００５０】
さらに、医薬製剤は、保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、風味剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。それらは、その他の治療上価値のある物質もさらに含有することができる。
【００５１】
先に述べたように、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうる塩の１種以上と、所望であれば、他の治療上価値のある物質の１種以上とを、治療上不活性な担体の１種以上と共に、ガレヌス製剤の投与形態にすることを含むそのような医薬の調製方法と同様に、本発明の目的である。
【００５２】
用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの具体的な症例における個々の要求に合わせられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、０．０１〜２０mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症に対して０．１〜１０mg/kg/日の用量が好ましい。したがって体重７０kgの成人のための１日用量は、１日当たり０．７〜１４００mgの間、好ましくは１日当たり７〜７００mgの間である。
【００５３】
下記実施例は、本発明をさらに明瞭にするために提供される。
【００５４】
中間体の合成
中間体Ｆ
trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
【００５５】
【化９】
2010535735.tif 000015
【００５６】
工程１：  trans（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
（４−ニトロ−フェニル）−酢酸（５０ｇ、２７６mmol）を、脱イオン水４５０ml中の５０％水酸化ナトリウム溶液２２．０８ｇの撹拌した溶液に加えた。清澄な黄色の溶液を高圧オートクレーブに移し、そこに水湿潤スポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を入れた。オートクレーブを密閉し、窒素でフラッシュし、次に水素で１１５barに加圧した。反応混合物を撹拌し、１２５℃に４８時間加熱した。その時点で、オートクレーブを冷却し、排気し、窒素下でさらなるスポンジニッケル触媒３０ｇ（５１１mmol）を入れた。オートクレーブを窒素で再びフラッシュし、次に１１５barに加圧し、撹拌しながら、容器を１３０℃に加熱した（最大圧力１３０barを観察した）。水素化を１３０℃にて５日間続けた。次にオートクレーブを冷却し、排気し、窒素でフラッシュし、内容物を除去し、濾過助剤を通して濾過して触媒を除去した。溶媒を除去した後、粗物質７４ｇを得た。中間体を、精製せずに、次の工程で直接使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１５８．３（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５７】
工程２：  trans（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩
得られたtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸（７４ｇ、４７６mmol）の溶液を、２５％ＨＣｌでｐＨ５に調製した。混合物を蒸発乾固し、減圧下で一晩乾燥させた。残留物を、６．５N エタノール性ＨＣｌ溶液１４６mlに懸濁し、エタノール０．６Ｌを混合物に加えた。４時間の還流の後、混合物を冷却し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾固した。残留物をエタノールに溶解し、エーテルで処理し、冷蔵庫中で一晩冷却して、trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１９．７ｇ、２工程で３２％）を白色の固体として得て、それを濾過し、減圧下で乾燥させた。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８６．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【００５８】
工程３：  trans（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
ジクロロメタン（１５ml）中のtrans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．２８ｇ、７mmol）の溶液に、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（２，２６ｇ、１０mmol）、トリエチルアミン（０．６９９ml、７mmol）及び４−ジメチルアミノピリジン（０．０４２ml、０．３５mmol）を加えた。ＴＬＣが反応の完了を示すまで、混合物を８時間撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン：酢酸エチル（４：２〜３：２）のシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成物１．２ｇ（６０％）を白色の固体として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２８４．４（Ｍ−Ｈ＋）。
【００５９】
工程４：  trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル
トルエン（１０ml）中のtrans−（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル（１．０４ｇ、４mmol）の溶液に、トルエン中の１．２M ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（５．１ml、６mmol）を、−７８℃で加えた。ＴＬＣが０．５時間後に反応の完了を示すまで、混合物を−７８℃で撹拌した。水を加え、溶液をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を次の工程で精製せずに使用した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２４２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６０】
工程５：  trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン（１０ml）中の４−（４−フルオロベンゾイル）ピペリジン塩酸塩（０．８５０ｇ、３．４mmol）、trans−［４−（２−オキソ−エチル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．９２６ｇ、４mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．３３ｇ、６mmol）を加え、ＴＬＣが反応の完了を示すまで得られた溶液を１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濃縮乾固し、ＣＨ２Ｃｌ２〜ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（１〜９：１）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。生成物画分を濃縮して、明黄色の固体１．４ｇ（３．２５mmol、収率９３．２％）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４３３．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６１】
工程６：  trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩
trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．４ｇ、３．２４mmol）を、ジクロロメタン２mlに溶解し、ジオキサン中の４N ＨＣｌ（９．７ml、３８．８mmol）を加えた。白色の懸濁液を室温で４時間撹拌し、ジイソプロピルエーテルで希釈し、濾過した。結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄し、５０℃及び２０mbar未満で２時間乾燥させて、所望の塩を白色の固体（１．２ｇ、１００％）として得た。［ＭＳ：ｍ／ｅ＝３３３．３（Ｍ＋Ｈ＋）］。
【００６２】
実施例１
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【００６３】
【化１０】
2010535735.tif 000016
【００６４】
工程１：  （４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【００６５】
【化１１】
2010535735.tif 000017
【００６６】
標記化合物は、文献 Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従い、そして得られた酸をエステル化して調製することができる。
【００６７】
工程２：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（９１mg、０．５３mmol）を、ジクロロメタン２mlに溶解した。カリウムトリメチルシラノラート［ＫＯｔＳｉＭｅ３］（９０mg、０．７０mmol）を加え、懸濁液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ＤＭＦ １ml中のtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（１３０mg、０．３５mmol）（中間体Ｆ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１８０μL、１．０６mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート［ＴＢＴＵ］（１３６mg、０．４２mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：０→９０：１０の勾配）により精製した。所望の化合物を白色の固体（８８mg、５３％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．３／４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００６８】
実施例２
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【００６９】
【化１２】
2010535735.tif 000018
【００７０】
工程１：  cis（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸
【００７１】
【化１３】
2010535735.tif 000019
【００７２】
標記化合物は、文献 Journal of the American Chemical Society (1948), 70 1898-9に従って調製することができる。
【００７３】
工程２：  cis（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【００７４】
【化１４】
2010535735.tif 000020
【００７５】
エステルは、対応する酸をメタノール及び触媒の硫酸中で４時間還流することによって調製することができる。
【００７６】
工程３：  cis（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【００７７】
【化１５】
2010535735.tif 000021
【００７８】
cis（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（５００mg、２．９０mmol）を、ＤＭＦ １．５mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（１９０mg、４．３５mmol、５５％）及びヨードメタン（３．６２ml、２３．２mmol）を加え、反応混合物を０〜５℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（５６１mg，定量）を無色の油状物として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
【００７９】
工程４：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．４／４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体  Ｆ）及びcis（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【００８０】
実施例３
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【００８１】
【化１６】
2010535735.tif 000022
【００８２】
工程１：  trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【００８３】
【化１７】
2010535735.tif 000023
【００８４】
標記化合物を、実施例２（工程１、工程２及び工程３）に従って調製した。
【００８５】
工程２：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．４／４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２に記載された酸塩形成及びアミドカップリングにより、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【００８６】
実施例４
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【００８７】
【化１８】
2010535735.tif 000024
【００８８】
工程１：  rac−cis（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸
【００８９】
【化１９】
2010535735.tif 000025
【００９０】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝１５７．０（Ｍ−Ｈ＋）は、文献 Tetrahedron, 38(24), 3641-7; 1982に従って、３−ヒドロキシフェニル酢酸から調製することができる。
【００９１】
工程２：  rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）（１５０mg、０．４１mmol）、rac−cis−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸（１０３mg、０．６５mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２１０μl、１．２２mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート［ＴＢＴＵ］（１５７mg、０．０．４９mmol）を、ＤＭＦ １mlに溶解し、室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：０→９０：１０の勾配）により精製した。所望の化合物を白色の固体（１２３mg、６４％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２／４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
実施例５
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【００９３】
【化２０】
2010535735.tif 000026
【００９４】
工程１：  rac−cis（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【００９５】
【化２１】
2010535735.tif 000027
【００９６】
標記化合物を、実施例２、工程２の一般的方法に従って、rac−cis−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸（実施例４、工程１）から調製した。
【００９７】
工程２：  rac−cis（３−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【００９８】
【化２２】
2010535735.tif 000028
【００９９】
標記化合物を実施例２、工程３の一般的方法に従って調製した。
【０１００】
工程３：  rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．４／４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例Ａ）及びrac−cis（３−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１０１】
実施例６
rac−trans−Ｎ（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１０２】
【化２３】
2010535735.tif 000029
【０１０３】
工程１：  rac−cis（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸
【０１０４】
【化２４】
2010535735.tif 000030
【０１０５】
標記化合物は、文献 Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) Page 1945 及び 1950に従って調製することができる。
【０１０６】
工程２：  rac−trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．５／４６０．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例Ａ）及びrac−cis−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸から調製した。
【０１０７】
実施例７
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１０８】
【化２５】
2010535735.tif 000031
【０１０９】
工程１：  rac−trans（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
【０１１０】
【化２６】
2010535735.tif 000032
【０１１１】
標記化合物は、文献 Helvetica Chimica Acta - Vol. 75(1992) Page 1945 及び 1950に従って調製することができる。
【０１１２】
工程２：  rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
rac−trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（７７mg、０．４９mmol）を、ＴＨＦ ２ml、メタノール１ml及び水１mlに溶解した。水酸化リチウム一水和物（５１mg、１．２２mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。有機溶媒を蒸発させ、水性混合物を、２N ＨＣｌを用いてｐＨ１に酸性化した。混合物を蒸発乾固し、ＤＭＦ １ml中のtrans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（１５０mg、０．４１mmol）（実施例Ａ）を加えた。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３５０μl、２．０３mmol）及び２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート ［ＴＢＴＵ］（１５７mg、０．４９mmol）を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール  １００：０→９０：１０の勾配）により精製した。所望の化合物を白色の固体（１１４mg、６１％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．３／４６０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
実施例８
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１１４】
【化２７】
2010535735.tif 000033
【０１１５】
工程１：  rac−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
【０１１６】
【化２８】
2010535735.tif 000034
【０１１７】
標記化合物を、実施例２、工程３の一般的方法に従って、rac−trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（実施例７、工程１）から調製した。
【０１１８】
工程２：  rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ： ｍ／ｅ＝４７３．２／４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例７、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びrac−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１１９】
実施例９
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１２０】
【化２９】
2010535735.tif 000035
【０１２１】
工程１：  rac−cis（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
【０１２２】
【化３０】
2010535735.tif 000036
【０１２３】
標記化合物を、実施例２、工程３の一般的方法に従って、rac−cis（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル（実施例６、工程１）から調製した。
【０１２４】
工程２：  rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．２／４７４．１（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例７、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例Ａ）及びrac−cis（３−メトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１２５】
実施例１０
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１２６】
【化３１】
2010535735.tif 000037
【０１２７】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド（実施例９）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．３／４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
実施例１１
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１２９】
【化３２】
2010535735.tif 000038
【０１３０】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド（実施例９）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．３／４７４．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
実施例１２
２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１３２】
【化３３】
2010535735.tif 000039
【０１３３】
工程１：  １，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−酢酸エチルエステル
【０１３４】
【化３４】
2010535735.tif 000040
【０１３５】
トリエチルホスホノアセタート（１．１４ml、７．０４mmol）を、ＴＨＦ １５mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ナトリウム（３１０mg、７．０４mmol、５５％）を加え、反応混合物を０〜５℃で１時間撹拌した。ＴＨＦ １０mlに溶解した１，４−シクロヘキサンジオン（１．０ｇ、６．４０mmol）を、滴下し、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  ９０：１０→０：１００の勾配）により精製した。所望の化合物を無色の液体（１．１０ｇ、７６％）として得た。ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
工程２：  （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−酢酸エチルエステル
【０１３７】
【化３５】
2010535735.tif 000041
【０１３８】
（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イリデン）−酢酸エチルエステル（１．１０ｇ、４．８６mmol）を、酢酸エチル３０mlに溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ １１０mgと共に水素雰囲気下で４時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１．０８ｇ、９７％）［ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ２２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）］を、無色の液体として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
【０１３９】
工程３：  ２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ： ｍ／ｅ ＝ ５１５．４／５１６．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例７、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例Ａ）及び（１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカ−８−イル）−酢酸エチルエステルから調製した。
【０１４０】
実施例１３
trans−２−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１４１】
【化３６】
2010535735.tif 000042
【０１４２】
工程１：  trans−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０１４３】
【化３７】
2010535735.tif 000043
【０１４４】
標記化合物を、実施例２、工程１、工程２及び工程３の一般的方法に従って、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して調製した。
【０１４５】
工程２：  trans−２−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ： ｍ／ｅ＝５０１．４／５０２．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（４−エトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１４６】
実施例１４
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１４７】
【化３８】
2010535735.tif 000044
【０１４８】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド（実施例８）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２／４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４９】
実施例１５
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド
【０１５０】
【化３９】
2010535735.tif 000045
【０１５１】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans−（３−メトキシ−シクロペンチル）−アセトアミド（実施例８）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２／４７４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例１６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１５３】
【化４０】
2010535735.tif 000046
【０１５４】
工程１：  （３−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０１５５】
【化４１】
2010535735.tif 000047
【０１５６】
rac−cis−（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（５００mg、２．９０mmol）（実施例５、工程１）を、ジクロロメタン２mlに溶解し、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム ［ＴＰＡＰ］（１０２mg、０．２９mmol）及び４−メチルモルホリンオキシド一水和物（５９０mg、４．３５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ジカライト（dicalite）上で濾過し、蒸発乾固した。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １００：０→５０：５０の勾配）により精製した。所望の化合物を明黄色の液体（２４０mg、４８％）として得た。
【０１５７】
工程２：  rac（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０１５８】
【化４２】
2010535735.tif 000048
【０１５９】
（３−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（２４０mg、１．３９mmol）を、ＴＨＦ ５ml及びエタノール５mlに溶解し、０〜５℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（７９mg、２．０９mmol）を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（２４０mg、１００％）を、明黄色の油状物として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
【０１６０】
工程３：  rac（３−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０１６１】
【化４３】
2010535735.tif 000049
【０１６２】
標記化合物を、実施例２、工程３の一般的方法に従って、（３−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１６３】
工程４：  rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１６４】
【化４４】
2010535735.tif 000050
【０１６５】
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．２／４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（３−メトキシ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１６６】
工程５：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（（１Ｓ，３Ｓ）−３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１６７】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、trans−Ｎ−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシ−シクロヘキシル）−アセトアミドの分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．２／４８８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
注：cis類似体を、実施例５に記載のように主要な化合物として調製した。
【０１６８】
実施例１７
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
【０１６９】
【化４５】
2010535735.tif 000051
【０１７０】
工程１：  ３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン
【０１７１】
【化４６】
2010535735.tif 000052
【０１７２】
標記化合物は、文献 Tetrahedron Letters, 2003, 44（18), p. 3609に従って、４−ベンジルオキシフェノール及び３−ヒドロキシテトラヒドロフランから調製することができる。
【０１７３】
工程２：  ４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェノール
【０１７４】
【化４７】
2010535735.tif 000053
【０１７５】
３−（４−ベンジルオキシ−フェノキシ）−テトラヒドロ−フラン（１．８０ｇ、６．６６mmol）を、酢酸エチル３０mlに溶解し、１０％ Ｐｄ／Ｃ ２００mgと共に水素雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒を濾別し、溶媒を蒸発させた。残留物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル  １００：０→２０：８０の勾配）により精製した。所望の化合物を明褐色の固体（９００mg、７５％）として得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１７９．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１７６】
工程３：  ４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキサノール
【０１７７】
【化４８】
2010535735.tif 000054
【０１７８】
４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−フェノール（９００mg、５．００mmol）を、０．４N ＮａＯＨ ２５mlに溶解し、５％ Ｒｈ／Ｃ ５００mgと共に、水素雰囲気下、６０℃、圧力４barで３時間撹拌した。触媒を濾別し、清澄な溶液を濃Ｈ２ＳＯ４でｐＨ１に酸性化した。水層をＮａＣｌで飽和し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（８００mg、８６％）を明褐色の液体として得て、次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
【０１７９】
工程４：  ４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン
【０１８０】
【化４９】
2010535735.tif 000055
【０１８１】
標記化合物を、実施例１６、工程１の一般的方法に従って、４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキサノールから調製した。
【０１８２】
工程５：  rac−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステル
【０１８３】
【化５０】
2010535735.tif 000056
【０１８４】
標記化合物を、実施例１２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキサノン及びトリメチルホスホンアセタートから調製した。
【０１８５】
工程６：  rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５４３．６／５４４．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及び［４−（テトラヒドロ−フラン−３−イルオキシ）−シクロヘキシル］−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１８６】
実施例１８
rac−２−（trans−３−エトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０１８７】
【化５１】
2010535735.tif 000057
【０１８８】
工程１：  rac−（trans−３−エトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
【０１８９】
【化５２】
2010535735.tif 000058
【０１９０】
標記化合物を、実施例８、工程１の一般的方法に従って、ヨードメタンの代わりにヨードエタンを使用して調製した。
【０１９１】
工程２：  rac−２−（trans−３−エトキシ−シクロペンチル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５／４８８．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びrac−（trans−３−エトキシ−シクロペンチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０１９２】
実施例１９
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０１９３】
【化５３】
2010535735.tif 000059
【０１９４】
工程１：  ３−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン
【０１９５】
【化５４】
2010535735.tif 000060
【０１９６】
標記化合物は、特許ＷＯ２００６０６３２８１中の文献に従って調製することができる。
【０１９７】
工程２：  cis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【０１９８】
【化５５】
2010535735.tif 000061
【０１９９】
標記化合物を、実施例１２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、３−ベンジルオキシメチル−シクロブタノン及びトリメチルホスホンアセタートから調製した。
【０２００】
工程３：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４５９．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びcis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０２０１】
実施例２０
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０２０２】
【化５６】
2010535735.tif 000062
【０２０３】
工程１：  cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル
【０２０４】
【化５７】
2010535735.tif 000063
【０２０５】
標記化合物を、実施例８、工程１の一般的方法に従って、cis／trans（３−ヒドロキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステル（実施例１９、工程２）から調製した。
【０２０６】
工程２：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｃ）及びcis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０２０７】
実施例２１
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２０８】
【化５８】
2010535735.tif 000064
【０２０９】
工程１：  ８−メトキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン
【０２１０】
【化５９】
2010535735.tif 000065
【０２１１】
１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−メタノール（２ｇ、１mmol）（市販により入手可能であるか又はBioorganic & Medicinal Chemistry, 13(23), 6309-6323; 2005に記載のように調製した）を、テトラヒドロフラン中のＭｅＩ（１．８１ml、２９mmol）及びＮａＨ（０．８１３ｇ、２０mmol）を使用してメチル化し、室温で２時間撹拌した後で、所望の化合物１．４ｇ（７．８mmol）を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
工程２：  （４−メトキシメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル
【０２１３】
【化６０】
2010535735.tif 000066
【０２１４】
８−メトキシメチル−１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン（１．４５ｇ、８mmol）を、アセトン（３５ml）中の１N ＨＣｌ（１５．６ml、１６mmol）で処理して、４−メトキシメチル−シクロヘキサノンを得た。アセトンを除去し、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗４−メトキシメチル−シクロヘキサノンを、ジメトキシエタン１mlに溶解し、混合物［ｎ−ＢｕＬｉ（３，５４ml、６mmol）を、ＤＭＥ中のメチルジエチルホスホノアセタート（１．０３ｇ、５mmol）に加え、０℃で１０分間撹拌することにより予め調製した］中に加えた。２時間後、ＴＬＣは（４−メトキシメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（０．５５２ｇ、２．７mmol）の形成を示した。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１９９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
工程３：  cis／trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル
【０２１６】
【化６１】
2010535735.tif 000067
【０２１７】
（４−メトキシメチル−シクロヘキシリデン）−酢酸メチルエステル（０．５５０ｇ、３mmol）から、酢酸エチル（１５ml）中のＰｄ／Ｃ（１０％）（０．２９５ｇ、０．３mmol）を使用して水素化により調製した。１／３ cis／transの混合物。
【０２１８】
工程４：  Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（４−メトキシメチル−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステルから調製した。純粋なtransジアステレオ異性体を、ジイソプロピルエーテルを使用して結晶化により得た。
【０２１９】
実施例２２
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis／trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２２０】
【化６２】
2010535735.tif 000068
【０２２１】
工程１：  （４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸
【０２２２】
【化６３】
2010535735.tif 000069
【０２２３】
（４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸メチルエステル（市販により入手可能）を、ＬｉＯＨで加水分解して調製した。
【０２２４】
工程２：  （４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸
【０２２５】
【化６４】
2010535735.tif 000070
【０２２６】
Journal of American Society 93（1), 1971, 121-129に記載されているように、ＴＨＦ（２０ml）中の過剰量のＭｅＭｇＢｒ（２６mmol）を（４−オキソ−シクロヘキシル）−酢酸（１３mmol）と共に使用して調製した。
【０２２７】
工程３：  Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis／trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例４、工程２の一般的方法に従って、trans｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及び（４−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−酢酸から調製した。
【０２２８】
実施例２３
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２２９】
【化６５】
2010535735.tif 000071
【０２３０】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis／trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例２２）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例２４
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド又はＮ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２３２】
【化６６】
2010535735.tif 000072
【０２３３】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（４−cis／trans−ヒドロキシ−４−メチル−シクロヘキシル）−アセトアミド（実施例２２）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４８７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例２５
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０２３５】
【化６７】
2010535735.tif 000073
【０２３６】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド（実施例２０）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
実施例２６
Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド
【０２３８】
【化６８】
2010535735.tif 000074
【０２３９】
標記化合物を、キラルカラム（Chiralpak AD）を使用して、Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−cis／trans（３−メトキシメチル−シクロブチル）−アセトアミド（実施例２０）の分離により得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：４７３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例２７
２−trans（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
【０２４１】
【化６９】
2010535735.tif 000075
【０２４２】
工程１：  trans−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル
【０２４３】
【化７０】
2010535735.tif 000076
【０２４４】
trans−（４−アミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステル塩酸塩（１．０ｇ、４．５１mmol）（実施例Ａ、工程２）を、ジクロロメタンに溶解し、トリエチルアミン（１．８９ml、１３．５mmol）を加えた。アセチルクロリド（０．３５ml、４．９６mmol）を滴下し、反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物（８０４mg、７８％）［ＭＳ：ｍ／ｅ＝２２８．３／２２９．３（Ｍ＋Ｈ＋）］を、白色の固体として得た。次の工程でさらなる精製をせずに使用した。
【０２４５】
工程２：  ２−trans（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５１４．３（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例７、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びtrans−（４−アセチルアミノ−シクロヘキシル）−酢酸エチルエステルから調製した。
【０２４６】
実施例２８
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシメチル−シクロペンチル）−アセトアミド
【０２４７】
【化７１】
2010535735.tif 000077
【０２４８】
工程１：  （１，４−ジオキサ−スピロ［４．５］ノナ−７−イル）−メタノール
【０２４９】
【化７２】
2010535735.tif 000078
【０２５０】
標記化合物は、プロピレングリコールを含有するベンゼン中の３−オキソ−１−シクロペンタンカルボン酸エチルエステルから２工程で調製して、６，１０−ジオキサ−スピロ［４．５］デカン−２−カルボン酸エチルエステルを得ることができる。Synthetic Communications, 18(15), 1988, 1883-1890の記載と同様にして、ＬｉＡｌＨ４を使用して、酸へのエステルの還元を行った。
【０２５１】
工程２：  rac−（３−メトキシメチル−シクロペンチル）−酢酸メチルエステル
【０２５２】
【化７３】
2010535735.tif 000079
【０２５３】
標記化合物を、実施例２１、工程１、工程２及び工程３の一般的方法に従って、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−メタノールから調製した。ＭＳ：ｍ／ｅ＝１８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５４】
工程３：  rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−２−（３−メトキシメチル−シクロペンチル）−アセトアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝４８７．４（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（中間体Ｆ）及びrac−（３−メトキシメチル−シクロペンチル）−酢酸メチルエステルから調製した。
【０２５５】
実施例２９
rac−Ｎ−trans（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
【０２５６】
【化７４】
2010535735.tif 000080
【０２５７】
工程１：  ４−メトキシ−シクロヘキサンカルバルデヒド
【０２５８】
【化７５】
2010535735.tif 000081
【０２５９】
標記化合物は、特許ＤＥ３７１８８７０中の文献に従って調製することができる。
【０２６０】
工程２：  rac−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステル
【０２６１】
【化７６】
2010535735.tif 000082
【０２６２】
標記化合物を、実施例１２、工程１及び工程２の一般的方法に従って、３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステル及びトリメチルホスホンアセタートから調製した。
【０２６３】
工程３：  rac−Ｎ−trans−（４−｛２−［４−（４−フルオロ−ベンゾイル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−シクロヘキシル）−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオンアミド
標記化合物、ＭＳ：ｍ／ｅ＝５０１．０／５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）を、実施例１、工程２の一般的方法に従って、trans−｛１−［２−（４−アミノ−シクロヘキシル）−エチル］−ピペリジン−４−イル｝−（４−フルオロ−フェニル）−メタノン塩酸塩（実施例Ａ）及びrac−３−（４−メトキシ−シクロヘキシル）−プロピオン酸メチルエステルから調製した。
【０２６４】
実施例Ａ
下記の成分を含有するフィルムコーティング錠を、常法により製造することができる：
【０２６５】
【表２】
2010535735.tif 000083
【０２６６】
活性成分を篩にかけ、微晶質セルロースと混合し、そして混合物をポリビニルピロリドンの水溶液と共に造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０又は３５０mgの核を得る。上記のフィルムコートの水性溶液／懸濁液を核に塗布する。
【０２６７】
実施例Ｂ
下記の成分を含有するカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０２６８】
【表３】
2010535735.tif 000084
【０２６９】
成分を篩にかけ、混合し、そしてサイズ２のカプセルに充填する。
【０２７０】
実施例Ｃ
注射液は下記の組成を有することができる：
【０２７１】
【表４】
2010535735.tif 000085
【０２７２】
実施例Ｄ
下記の成分を含有する軟ゼラチンカプセル剤を、常法により製造することができる：
【０２７３】
【表５】
2010535735.tif 000086
【０２７４】
活性成分を、他の成分の加温溶融物に溶解し、そして混合物を適切な大きさの軟ゼラチンカプセルに充填する。充填された軟ゼラチンカプセル剤を、通常の手順に従って処理する。
【０２７５】
実施例Ｅ
下記の成分を含有するサッシェを、常法により製造することができる：
【０２７６】
【表６】
2010535735.tif 000087
【０２７７】
活性成分を、乳糖、微晶質セルロース及びカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、そして水中のポリビニルピロリドンの混合物と共に造粒する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、そしてサッシェに充填する。
【国際調査報告】
2010535735.tif 000095
2010535735.tif 000096