(57)【要約】  生体内侵食性本体を備えた人工器官（２０８）であって、生体内侵食性本体は、長手方向軸（２１２）からの半径方向距離（ｄ）の連続関数として変化する局所侵食率を有する。
2010503463.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
生体内侵食性本体（１３）を備えた人工器官であって、本体（１３）がその長手方向軸（２１２）からの半径方向距離の連続関数として変化する局所侵食率を有する人工器官。
【請求項２】
本体（１３）の第１部分は第１侵食率を有し、本体（１３）の第２部分は第１侵食率より大きい第２侵食率を有し、本体（１３）の第２部分と長手方向軸（２１２）との間の距離は、本体（１３）の第１部分と長手方向軸（２１２）との間の距離より大きい、請求項１に記載の人工器官。
【請求項３】
本体（１３）の第１部分は第１侵食率を有し、本体（１３）の第２部分は第１侵食率より小さい第２侵食率を有し、本体（１３）の第２部分と長手方向軸（２１２）との間の距離は、本体（１３）の第１部分と長手方向軸（２１２）との間の距離より大きい、請求項１に記載の人工器官。
【請求項４】
人工器官が長手方向軸（２１２）に平行な管状内腔を形成する、請求項１から３のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項５】
本体（１３）が、長手方向軸（２１２）からの半径方向距離の関数として変化する架橋度を有するポリマー、特に、架橋性ポリマーを備える、請求項１から４のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項６】
本体（１３）が少なくとも１種の金属を備える、請求項１から５のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項７】
本体（１３）の第１部分の第１侵食率が、１日当たり第１部分の質量の約１〜３％である、請求項１から６のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項８】
本体（１３）の第２部分の第２侵食率が、１日当たり第２部分の質量の約０．１〜１％である、請求項７に記載の人工器官。
【請求項９】
ステント（１０、１１０、２０８、２１０、２１６、３１０、４１０）を備える、請求項１から８のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項１０】
弧状外面（１２８、４１４）を持つ中実断面を有する生体内侵食性部材を備えた人工器官。
【請求項１１】
生体内侵食性部材が略円形の部分を備える、請求項１０に記載の人工器官。
【請求項１２】
互いに結合した複数の生体内侵食性部材（４１２）を備え、生体内侵食性部材がそれぞれ略円形の中実断面を有する、請求項１０または１１に記載の人工器官。
【請求項１３】
生体内侵食性部材がワイヤを備える、請求項１２に記載の人工器官。
【請求項１４】
生体内侵食性部材の外面が、半円分の弧状遷移部分（１２８）でつながれたフラット面（１３０）を備える、請求項１０に記載の人工器官。
【請求項１５】
生体内侵食性部材の第１侵食率が、１日当たり生体内侵食性部材の質量の約１〜３％であり、特に、生体内侵食性部材の第２侵食率が、１日当たり生体内侵食性部材の質量の約０．１〜１％である、請求項１０から１４のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項１６】
ステント（１０、１１０、２０８、２１０、２１６、３１０、４１０）を備える、請求項１０から１５のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項１７】
長手方向軸（２１２）に平行な管状内腔を形成する、請求項１０から１６のいずれか１項に記載の人工器官。
【請求項１８】
第１方向に沿って変化し、かつ第２方向に沿って変化する局所侵食率を有する本体（１３）を備え、特に、長手方向軸（２１２）を有し、第１方向が長手方向軸（２１２）に対して直角であり、第２方向が長手方向軸（２１２）に平行である人工器官。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は生体内侵食性人工器官に関する。
【背景技術】
【０００２】
体には、動脈、他の血管、および他の体腔などがある。これらの通路は、閉塞したり、弱くなったりすることがある。例えば、通路は、腫瘍でふさがれたり、プラークで狭くなったり、動脈瘤で弱体化されたりし得る。こうした事態が生じたときには、医療用人工器官を使って、通路を再び拡げたり、強化したりできる。人工器官は、通常、体腔に留置されるチューブ状部材である。人工器官の例としては、ステント、被覆ステント、ステントグラフトなどがある。
【０００３】
人工器官は、体内の所望部位に輸送するとき、人工器官を圧縮または小型化形態で支持するカテーテルによって体内に送出することができる。人工器官は、所望部位に到達すると、例えば、内腔壁に接触できるように拡張される。
【０００４】
拡張機構は、人工器官を半径方向に押し拡げることを含み得る。例えば、拡張機構は、バルーン拡張型人工器官を運ぶバルーンカテーテル（ｔｈｅ  ｃａｔｈｅｔｅｒ  ｃａｒｒｙｉｎｇ  ａ  ｂａｌｌｏｏｎ）を含み得る。バルーンを膨張させて変形させ、拡張した人工器官を内腔壁と接触した状態で所定位置に固定することができる。次いで、バルーンを収縮させて、カテーテルを内腔から抜出することができる。
【０００５】
場合により、移植した人工器官が通路内で経時的に侵食されるのが望ましいことがある。例えば、完全侵食性人工器官は、体内に永久物体として残留せず、通路がその自然状態に回復するのを支援し得る。侵食性人工器官は、例えば、ポリ乳酸などのポリマー材料から、またはマグネシウム、鉄もしくはその合金などの金属材料から形成することができる。
（発明の概要）
１つの態様において、人工器官は、長手方向軸からの半径方向距離の連続関数として変化する局所侵食率を有する生体内侵食性本体を含む。
【０００６】
１つの態様において、人工器官は、外面が弧状の中実断面を有する生体内侵食性部材を含み得る。
これらの態様の実施形態は、１つ以上の以下の特徴を有し得る。
【０００７】
生体内侵食性本体の第１部分は第１侵食率を有し、本体の第２部分は第１侵食率より大きい第２侵食率を有し、本体の第２部分と長手方向軸との間の距離は、本体の第１部分と長手方向軸との間の距離より大きくなり得る。本体の第１部分は第１侵食率を有し、本体の第２部分は、第１侵食率より小さい第２侵食率を有し、本体の第２部分と長手方向軸との間の距離は、本体の第１部分と長手方向軸との間の距離より大きい。
【０００８】
人工器官は長手方向軸に平行な管腔を形成し得る。
本体はポリマーを含み得る。場合により、本体は、長手方向軸からの半径方向距離の関数として変化する架橋度を有する架橋性ポリマーを含み得る。
【０００９】
本体は、少なくとも１種の金属を含んでもよく、場合により、少なくとも１種のポリマーをさらに含んでよい。
本体の第１部分（例えば、生体内侵食性部材）の第１侵食率は、１日当たり第１部分の
質量の約１〜３％（例えば、１日当たり質量の約０．１〜１％）であり得る。場合により、本体の第２部分の第２侵食率は、１日当たり第２部分の質量の約０．１〜１％であり得る。
【００１０】
人工器官はステントを含み得る。
生体内侵食性部材は、略円形の部分を含み得る。場合により、人工器官は、互いに結合され、それぞれが略円形の中実断面を有する複数の生体内侵食性部材（例えば、生体内侵食性ワイヤを含めた部材）をさらに含み得る。
【００１１】
生体内侵食性部材の外面は、半円分の弧状遷移部分で連結されたフラット面を含み得る。
１つの態様において、人工器官は、第１方向に沿って変化し、かつ第２方向に沿って変化する局所侵食率を有する本体を含み得る。
【００１２】
この態様の人工器官は長手方向軸を有し得、第１方向は長手方向軸に対して直角であり、第２方向は長手方向に沿っている。
実施形態は１つ以上の以下の利点を有し得る。人工器官は、移植後に内腔から抜出する必要がないであろう。人工器官は低い血栓性と高い初期強度を有し得る。人工器官は、拡張後の跳ね返り（反跳）低下が低下し得る。人工器官を移植した内腔は再狭窄が低下し得る。人工器官のさまざまな部分の侵食率は制御可能であり、人工器官を所定の様式で侵食させる、例えば、非制御分解の可能性を減少させることができる。例えば、人工器官の所定の侵食様式は、内面から外面へ、外面から内面へ、人工器官の第１端部から第２端部へ、または人工器官の第１および第２端部の両方からであり得る。
【００１３】
本明細書に記載の侵食作用または生侵食作用には、体内での溶解、分解、吸収（ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）、腐食（ｃｏｒｒｏｓｉｏｎ）、再吸収（ｒｅｓｏｒｐｔｉｏｎ）および／または他の崩壊（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎ）プロセスが含まれる。生体内侵食性材料または装置は、使用者が、（材料または装置の製造業者が形成し得る）一定の時間枠にわたって侵食されることを期待する材料または装置である。侵食は意図された望ましいプロセスである。いくつかの実施形態において、生体内侵食性材料または装置は、１年の間に初期材料または装置の最大残存部分の質量の約８０％を越える質量、または２年の間に約９９％を越える質量を失う。これに反し、非生体内侵食性材料または装置の場合には、侵食作用は意図しない、望ましくない事象である。
【００１４】
侵食率は、毎秒０．２ｍの速度で流れるリンガー溶液流中に吊り下げた試験人工器官を用いて測定することができる。試験時には、試験人工器官の全表面をリンガー溶液流に暴露し得る。ここで開示する目的で、リンガー溶液は、１リットル当たり、８．６グラムの塩化ナトリウムと、０．３グラムの塩化カリウムと、０．３３グラムの塩化カルシウムとを含有する沸騰させたばかりの蒸留水溶液である。本明細書において、局所侵食率とは、ステント上の特定位置におけるステントの侵食率を指す。
【００１５】
本明細書において、「合金」とは、例えば、融解させると、融合し、互いに溶解することにより密に結合した２種以上の金属または金属と非金属とからなる物質を意味する。
本明細書で言及するすべての刊行物、特許出願、特許および他の参考文献は全内容を引用により本明細書に援用する。
【００１６】
本発明の１つ以上の実施形態の詳細を添付図面および以下の説明で示す。他の態様、特徴および利点は、以下の説明や図面、および特許請求の範囲から容易に分かるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１Ａ】図１Ａは侵食性ステントの１実施形態の斜視図。
【図１Ｂ】図１Ａのステントの１Ｂ−１Ｂ線における断面図。
【図２】体内通路内の侵食性ステントの侵食作用を示す図。
【図３】体内通路内の侵食性ステントの侵食作用を示す図。
【図４】体内通路内の侵食性ステントの侵食作用を示す図。
【図５】侵食性ステントの実施形態の断面図。
【図６】侵食性ステントの実施形態の断面図。
【図７】侵食性ステントの実施形態の断面図。
【図８】侵食性ステントの実施形態の断面図。
【図９Ａ】ポリマーシートの斜視図。
【図９Ｂ】ポリマーシートから形成されたステントの斜視図。
【図１０Ａ】図１０Ａは侵食性ステントの実施形態の斜視図。
【図１０Ｂ】図１０Ａのステントの一部の線１０Ｂ−１０Ｂにおける断面図。
【図１１】侵食性ステントの実施形態の側面図。
【図１２】侵食性ステントの実施形態の側面図。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
図１Ａおよび１Ｂは、制御された所定の様式で侵食されるように構成された侵食性人工器官（図では、ステント１０）を示している。図に示すように、ステント１０は、外側部分２０と、内側部分２６と、外側部分２０と内側部分２６との間の中間部分２４とを有するチューブ状本体１３を含む。外側部分２０は、第１侵食率を有する侵食性マグネシウム合金などの第１金属成分を含んでいる。中間部分２４と内側部分２６は、それぞれ第２および第３侵食率を有する第２および第３金属成分を含んでいる。第３侵食率は第２侵食率より低く、第２侵食率は第１侵食率より低い。例えば、第２成分と第３成分は、侵食に対して比較的安定しており、かつマグネシウム合金の侵食率を低減させ得る窒化マグネシウム（例えば、Ｍｇ３Ｎ２）を含有する外側部分２０のマグネシウム合金を含み得る。代わりに、またはそれに加えて、理論に束縛されるものではないが、腐食作用の低下は、窒素イオン衝撃の結果としてのマグネシウム合金の緻密化にも起因し得ると考えられる。結果として、中間部分２４および内側部分２６は、ステント１０のバルク機械的性質を実質的に変えることなく、窒化マグネシウムを含有しないマグネシウム合金を含むステントに比べて、ステントが特定の侵食度まで侵食される時間を延ばすことができる。この時間の延長によって、例えば、ステント１０が、移植された通路の開通性をもはや構造的に維持できない程度に侵食される前に、ステントの周りを通路の細胞でより良く内皮細胞被覆することが可能になる。
【００１９】
図２〜４を見ると、このように、外側部分２０、中間部分２４および内側部分２６を配置することによって、外側から内側に向かって（例えば、ステントが移植されている血管の壁から中心に向かって）選択的に侵食されるステントを得ることができる。他の実施形態において、ステントは、内側から外側に向かって選択的に侵食されるステントが得られるように血管壁に向かって増大する侵食率を有する部分または層を持つステントを構築することができる。実例となる実施形態には３つの部分（例えば、層）があるが、特定の用途に適した場合には、２つ以上の部分を有するステントを構築することも可能である。同様に、図に示す実施形態はステント１０の長さに沿って実質的に均一であるが、いくつかの実施形態は、所定の順序でステントを侵食させるようにステントの１方向（例えば、長さ）に沿って変化する部分２０、２４、２６を有する。例えば、いくつかの実施形態においては、部分２０、２４、２６の厚さを、内側部分２６と互いに関連して変化させ得る。
【００２０】
部分２０、２４、２６は、同一または異なる化学成分を有し得る。例えば、内側部分２６は、（体内通路の壁と接触し得る）外側部分２０より多く体液に接触する可能性があり、結果として、内側部分は外側部分より早く侵食され得る。侵食における差を補償し、か
つステントの所与の断面２８を部分２０、２６から中間部分２４に向かって比較的均一に侵食させるために、内側部分は、外側部分の化学成分、分子量、または架橋結合より遅く侵食される化学成分、分子量、または架橋結合を有し得る。
【００２１】
ステントの実施形態は、体内で侵食され得る生体適合性材料を含み得る（例えば、そのような生体適合性材料から製造し得る）。侵食性または生体内侵食性材料は、実質的に純粋な金属元素または合金であり得る。金属元素の例としては、鉄やマグネシウムなどがある。合金の例としては、８８〜９９．８％重量％の鉄、０．１〜７重量％のクロム、０〜３．５重量％のニッケルおよび５重量％未満の他の元素（例えば、マグネシウムおよび／もしくは亜鉛）を有する鉄合金、または、９０〜９６重量％の鉄、３〜６重量％のクロムおよび０〜３重量％のニッケルと０〜５重量％の他の金属を有する鉄合金が挙げられる。合金の他の例としては、例えば、５０〜９８重量％のマグネシウム、０〜４０重量％のリチウム、０〜５重量％の鉄および５重量％未満の他の金属もしくは希土類元素を有するマグネシウム合金、または７９〜９７重量％のマグネシウム、２〜５重量％のアルミニウム、０〜１２重量％のリチウムおよび１〜４重量％の希土類元素（例えば、セリウム、ランタン、ネオジムおよび／もしくはプラセオジム）を有するマグネシウム合金、または８５〜９１重量％のマグネシウム、６〜１２重量％のリチウム、２重量％のアルミニウムおよび１重量％の希土類元素を有するマグネシウム合金、または８６〜９７重量％のマグネシウム、０〜８重量％のリチウム、２〜４重量％のアルミニウムおよび１〜２重量％の希土類元素を有するマグネシウム合金、または８．５〜９．５重量％のアルミニウム、０．１５〜０．４重量％のマンガン、０．４５〜０．９重量％の亜鉛および残りの量のマグネシウムを有するマグネシウム合金、または４．５〜５．３重量％のアルミニウム、０．２８〜０．５重量％のマンガンおよび残りの量のマグネシウムを有するマグネシウム合金、または５５〜６５重量％のマグネシウム、３０〜４０重量％のリチウムおよび０〜５重量％の他の金属および／もしくは希土類元素を有するマグネシウム合金が挙げられる。マグネシウム合金は、ＡＺ９１Ｄ、ＡＭ５０Ａ、およびＡＥ４２という名称でも入手可能である。他の侵食性材料は、ボルツ（Ｂｏｌｚ）の米国特許第６，２８７，３３２号（例えば、亜鉛・チタン合金、およびナトリウム・マグネシウム合金）、ヒューブライン（Ｈｅｕｂｌｅｉｎ）の米国特許出願番号２００２０００４０６号、およびパーク（Ｐａｒｋ）、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｍａｔｅｒｉａｌｓ、第２巻、ｐ．７３−７８（２００１年）に記載されており、これらの文献はすべて全内容を引用により本明細書に援用する。具体的に言えば、パークは、Ｍｇ−Ｘ−Ｃａ合金、例えば、Ｍｇ−Ａｌ−Ｓｉ−Ｃａ、Ｍｇ−Ｚｎ−Ｃａ合金を記載している。
【００２２】
チューブ状本体１３の低い侵食率を有する部分は、上述のような侵食性材料と、侵食性材料の侵食率を変え得る（例えば、低下させ得る）１種以上の第１材料との侵食性組み合わせを含み得る。いくつかの実施形態において、ステント１０の第１部分（例えば、内側部分２６）の侵食率は、第２部分（例えば、外側部分２０）の侵食率より約１０〜約３００％低い（すなわち、１．１〜３倍遅い）、例えば、約２５〜約２００％低いか、約５０〜約１５０％低い。ある部分の侵食率は、１日当たりその部分の初期質量の約０．０１％から１日当たりその部分の初期質量の約１％までの範囲、例えば、１日当たりその部分の初期質量の約０．１％から１日当たりその部分の初期質量の約０．５％までの範囲であり得る。第１材料の例としては、窒化マグネシウム、酸化マグネシウム、フッ化マグネシウム、窒化鉄および炭化鉄が挙げられる。窒化鉄と炭化鉄材料は、ウエーバー（Ｗｅｂｅｒ）、Ｍａｔｅｒｉａｌｓ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ、Ａ１９９、ｐ．２０５−２１０（１９９５年）に記載されており、窒化マグネシウムは、チアン（Ｔｉａｎ）、Ｓｕｒｆａｃｅ  ａｎｄ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、第１９８巻、ｐ．４５４−４５８（２００５年）に述べられており、いずれの全開示内容も引用により本明細書に援用する。
【００２３】
外側部分、中間部分、および／または内側部分２０、２４、２６の第１材料の濃度は、それらの部分が侵食されるのに望ましい時間に応じて異なり得る。第１材料が侵食性材料の侵食率より遅い侵食率を有する実施形態では、第１材料の濃度が高ければ高いいほど、それらの部分の侵食にかかる時間が長くなる。ある部分の第１材料の総濃度は、約１〜約５０％の範囲であり得る。部分２０、２４、２６の第１材料の濃度は同一または異なり得る。例えば、部分２０と２６の間の侵食差を補償し、かつステントの所与の断面２８を部分２０、２６から中間部分２４に向かって比較的均一に侵食させるために、内側部分は断面に沿って外側部分より高い第１材料濃度を有し得る。
【００２４】
第１材料を含む外側部分、中間部分および内側部分２０、２４、２６の厚さも、それらの部分が侵食されるのに望ましい時間に応じて異なり得る。第１材料を含む内側部分、中間部分または外側部分の厚さは、約１〜約７５０ｎｍの範囲であり得る。部分２０、２４、２６の厚さは同一または異なり得る。例えば、部分２０と２６の間の侵食率の差を補償し、かつステント１０の１断面を部分２０、２６から中間部分２４に向かって比較的均一に侵食させるために、内側部分を断面に沿って外側部分より厚くし得る。
【００２５】
第１材料と侵食性材料との組み合わせは、プラズマイオン注入（「ＰＩＩＩ」）などのプラズマ処理により形成し得る。ＰＩＩＩ時、酸素および／または窒素プラズマなどのプラズマ中の１種以上の荷電種は、侵食性材料を含むステント（「プレステント」（ｐｒｅ−ｓｔｅｎｔ））などの基板に向かって高速度で加速する。このプロセスは、以下の説明、および米国特許出願番号１１／３２７，１４９号に記載されており、この特許出願はその全内容を引用により本明細書に援用する。いくつかの実施形態において、プレステントは、例えば、侵食性材料を含むチューブを形成し、チューブにステントパターンをレーザーカッティングするか、侵食性材料を含むワイヤまたはフィラメントをチューブに編むか織ることにより作成し得る。
【００２６】
いくつかの実施形態において、ＰＩＩＩ処理システムは、真空チャンバを含み、真空チャンバは真空ポンプに接続された真空ポートと、ガス、例えば、酸素、窒素またはシランをチャンバに供給してプラズマを生成するガス供給源とを有する。使用時、プラズマはチャンバ内で生成され、プレステントに向かって加速される。
【００２７】
プレステントに向かうプラズマの荷電種、例えば粒子の加速は、プラズマとプレステントとの間の電位差によって促進し得る。あるいは、ステントが視線上にあるようにプラズマとプレステントの下にある電極との間の電位差を利用することも可能である。そのような構成により、プレステントの一部を処理している間、プレステントの他の部分をシールドすることができる。このようにすると、異なるエネルギーおよび／またはイオン密度を有するプレステントのさまざまな部分の処理が可能になる。
【００２８】
いくつかの実施形態において、電位差は、１０，０００ボルト、例えば、２０，０００ボルト、４０，０００ボルト、５０，０００ボルト、６０，０００ボルト、７５，０００ボルト、さらには１００，０００ボルトを越えるものにもなり得る。荷電種は、プレステントの表面に衝突すると、その高速度により、一定距離を貫通してプレステントに侵入し、侵食性材料と反応して、さまざまな部分を有するステントを形成する。侵入深さは、少なくとも一部は、プラズマとプレステントとの間の電位差によって制御される。その結果として、イオンの侵入深さもイオン濃度も、ＰＩＩＩ処理システムの構成を変えることにより修正できる。例えば、イオンが、例えば１０，０００ボルト以下の比較的低いエネルギーを有する場合、侵入深さは、イオンが例えば４０，０００ボルトを越える比較的高いエネルギーを有する場合に比べて比較的浅い。表面に印加されるイオンの照射量は、約１×１０４イオン／ｃｍ２〜約１×１０９イオン／ｃｍ２、例えば、約１×１０５イオン／ｃｍ２〜約１×１０８イオン／ｃｍ２の範囲であり得る。
【００２９】
ステントの他の構成も可能である。例えば、（面３０が交わる）コーナー２８は、２つの側面で暴露されるので、面の中央部より早く侵食され得る。図５を見ると、面１３０につながる弧状表面１２８を持つ外側部分１２０、中間部分１２４および内側部分１２６を有するステント１１０を用いて、面１３０にわたってより均一な侵食率を得ることができる。いくつかの実施形態では、より均一な侵食率が得られるために、ステントの分解をもたらし得るステント部分の好ましくない差別侵食を制限することができる。そのようなステントは、例えば、ステントを形成してから、ステントを機械および／または化学研磨にかけて製造し得る。
【００３０】
図６および７を見ると、ステント２０８および２１０は、ステントの長手方向軸２１２からの半径方向距離の連続関数として変化する局所侵食率を有し得る。より具体的に言えば、局所侵食率は、半径２１４に沿った長手方向軸２１２からの距離が増大するにつれ増大（ステント２０８）または減少（ステント２１０）し得る。これらの連続関数は線形または非線形であり得る。同様に、連続関数は、方向が一定であり得る（例えば、長手方向軸２１２からの半径方向距離が増大するにつれ実質的に一貫して増大（または減少）し得る）か、または方向が変化し得る（例えば、初めは半径方向距離が増大するにつれ増大し、次いで、半径方向距離が増大するにつれ減少し得る）。これらの局所侵食率における段階的変化は、例えば、層状ステント（例えば、方形波に似た侵食プロファイルを有するステントに関する図１および５参照）に見られる局所侵食率の変化とは対照的である。分解または侵食率が段階的に変化する人工器官は、特定の分解ゾーンを有する人工器官より製造し易い。
【００３１】
段階的に局所侵食率が変化するステントは、深さに伴って変化する生侵食率を有する複数のシート（例えば、金属および／もしくは金属合金を含むシートまたはポリマーシート）から製造し得る。１つの実施例において、生侵食率が架橋度に応じて減少するポリマーを１つの側面でイオン衝撃に暴露して、シートがイオン衝撃に暴露される側からの距離に応じて減少する架橋度を生成し得る。次いで、ポリマーシートのエッジを互いに結合させて、チューブ状部材を形成し、この部材から、２００３年１０月１０日出願の米国特許出願番号１０／６８３，３１４号、および２００４年１０月５日出願の米国特許出願番号１０／９５８，４３５号にさらに詳細に説明されているようにステントを製造することができる。これらの特許出願は引用により本明細書に援用する。別の実施例において、金属シートは、窒化マグネシウムを含有し、窒化マグネシウムの割合が金属シートのブロードサイドからの距離に応じて変化するマグネシウム合金から形成し得る。
【００３２】
局所侵食率の変化の方向は、どのようにシートを丸めてエッジを接合するかによって制御できる。例えば、図６を見ると、侵食率が低い方を内側にしてシートを丸めることにより、軸２１２からの半径方向距離ｄが増大するにつれ増大する局所侵食率を有するステント２０８形成用のチューブ状部材を製造することができる。同様に、図７を見ると、侵食率が低い方を外側にしてシートを丸めることにより、軸２１２からの半径方向距離ｄが増大するにつれ減少する局所侵食率を有するステント２１０形成用のチューブ状部材が製造できる。類似の方法を、局所侵食率がステントの外側表面と内側表面からステントの中間に向かって増大（または減少）するステントの形成に用い得る。例えば、図８を見ると、２つのシート２１８、２２０を合わせて丸める前に、２つのシートを侵食率が高い側面に沿って結合して、局所侵食率がステントの内側表面と外側表面からステントの中心部に向かって増大するステント２１６形成用のチューブ状材料を形成することができる。ステント表面からの距離が増大するにつれ増大する侵食率を有するステントは、初期には（例えば、体腔が自身の開通性を回復している間は）侵食に強く、次いで分解することなく速やかに侵食される。
【００３３】
図９Ａおよび９Ｂを見ると、ステント３１０も長手方向軸２１２に沿って変化する局所侵食率を有し得る。局所侵食率における長手方向変化は、局所侵食率の半径方向変化の代わりまたは追加であり得る。局所侵食率の長手方向変化は、半径方向変化の場合と同様に、連続関数または不連続関数であり得る。例えば、いくつかの実施形態において、ポリマーシート３１２は、その中央領域３１４では高い相対架橋度と低い局所侵食率を起こさせ、ポリマーシートの末端領域３１６では低い相対架橋度と低い局所侵食率を起こさせるようにイオン衝撃に暴露し得る。ポリマーシート３１２は、丸めて（矢印Ｒ参照）、上述のようなステント３１０形成用のチューブ状部材を形成し得る。得られたステント３１０は、その中央部３１８に向かって減少する局所侵食率を有する。したがって、ステント３１０は、端部３２０から中央部３１８に向かって侵食されやすい。いくつかの実施形態において、ステントの縦断面は、所望の長手方向の局所侵食率変化が得られるように異なる材料から形成し得る。例えば、ステントはマグネシウム合金を含む中央部と２つの端部とから形成し得る。中央部は、２つの端部が中央部より早く侵食されるように、高比率の耐食材料（例えば、窒化マグネシウム）を含み得る。
【００３４】
図１０Ａおよび１０Ｂを見ると、ステント４１０は、外面４１４が弧状の中実断面を有する生体内侵食性部材４１２（例えば、ワイヤまたはファイバー）を含み得る。本明細書において、中実体とは中空体ではない物体を意味する。いくつかの実施形態において、生体内侵食性部材４１２は、略円形である（例えば、０．９５：１〜１．０５：１の縦横比を有する）。生体内侵食性部材４１２は、本明細書の他の章に記載されている材料（例えば、生体内侵食性金属および／またはポリマー）を含み得る（例えば、そのような材料から形成し得る）。いくつかの実施形態において、生体内侵食性部材４１２は、その長手方向軸４１６からの半径方向距離ｄに従って増大する架橋度を有するポリマーから形成し得る。したがって、部材４１２は、初期には、ステント４１０の構造安定性を実質的に維持するようにゆっくり侵食される。次いで、ステント４１０のより高い架橋度を有する外側部分が侵食されて、ステントのそれ程架橋度の高くない部分が暴露されるにつれ、生侵食率が増大する。
図１０Ａを見ると、いくつかの実施形態において、生体内侵食性部材を有するステントは、（例えば、巻きワイヤ４１０として）長手方向に伸びる単一の生体内侵食性部材４１２から形成し得る。図１１および１２を見ると、いくつかの実施形態において、生体内侵食性部材を有するステントは、結合された複数の生体内侵食性部材から形成し得る（例えば、織ステント（ｗｏｖｅｎ  ｓｔｅｎｔ）５１０、６１０）。織ステントおよびその製造法は米国特許第５，８２４，０７７号および同第５，６７４，２７６号に詳細に述べられており、両特許はそれらの全内容を引用により本明細書に援用する。複数の生体内侵食性部材４１２から形成されたステント５１０、６１０において、個々の生体内侵食性部材４１２Ａおよび４１２Ｂは異なる侵食率を有し得る。これは、特定の順序で選択的に分解するステントを形成する別の方法である。例えば図１２を見ると、端部６１２に近いループは、ステント６１０が端部から中央部に向かって分解しやすいように、中央部６１４のループより高い侵食率を有し得る。
【００３５】
使用時、ステントは、バルーンカテーテルシステムなどのカテーテル送達システムを用いて使用、例えば、送達・拡張し得る。カテーテルシステムは、例えば、ウォング（Ｗａｎg）の米国特許５，１９５，９６９号、ハムリン（Ｈａｍｌｉｎ）の米国特許第５，２
７０，０８６号、およびレーダー−デヴェンス（Ｒａｅｄｅｒ−Ｄｅｖｅｎｓ）の米国特許第６，７２６，７１２号に記載されている。ステントおよびステント送達は、米国ミネソタ州メイプルグローブ（Ｍａｐｌｅ  Ｇｒｏｖｅ）所在のボストン・サイエンティフィック・サイメド（Ｂｏｓｔｏｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  Ｓｃｉｍｅｄ）社から入手可能なＲａｄｉｕｓまたはＳｙｍｂｉｏｔ（いずれも米国登録商標）システムが良い例である。
【００３６】
本明細書に記載のステントは、所望の形状およびサイズを有し得る（例えば、冠動脈ステント、大動脈ステント、末梢血管ステント、消化管ステント、尿管ステント、および神経ステント（ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ  ｓｔｅｎｔ））。ステントは、用途に応じて、例えば１〜４６ｍｍの直径を有し得る。特定の実施形態において、冠動脈ステントは、約２〜約６ｍｍの拡張径を有し得る。いくつかの実施形態において、末梢血管ステントは、約５〜約２４ｍｍの拡張径を有し得る。特定の実施形態において、消化管および／または尿管ステントは、約６〜約３０ｍｍの拡張径を有し得る。いくつかの実施形態において、神経ステントは、約１〜約１２ｍｍの拡張径を有し得る。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステントおよび胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０〜約４６ｍｍの直径を有し得る。ステントは、バルーン拡張型、または（米国特許第５，３６６，５０４号に記載のような）自己拡張型とバルーン拡張型の組み合わせであり得る。
【００３７】
多くの実施形態を上述したが、本発明はそれらには限定されない。
本明細書に記載のステントは、非金属構造部分、例えばポリマー部分を含み得る。ポリマー部分は侵食性であり得る。ポリマー部分はポリマーブレンドから形成し得る。本明細書に記載のステントは、被覆ステントまたはステントグラフトの一部であり得る。例えば、あるステントは、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）、延伸ＰＴＦＥ、ポリエチレン、ウレタン、またはポリプロピレンを含めた生体適合性の無孔性または準孔性ポリマーマトリックスを含むか、かつ／またはそのようなポリマーマトリックスに結合させ得る。例となる他のポリマーとしては、例えば、ポリノルボルネン、ポリカプロラクトン、ポリエン、ナイロン、ポリシクロオクテン（ＰＣＯ）、ＰＣＯとスチレン・ブタジエンゴム、ポリ酢酸ビニル／ポリフッ化ビニリジン（ＰＶＡｃ／ＰＶＤＦ）とのブレンド、ＰＶＡｃ／ＰＶＤＦ／ポリメタクリ酸メチル（ＰＭＭＡ）、ポリウレタン、スチレン・ブタジエンコポリマー、トランス−イソプレンのブレンド、ポリカプロラクトンとアクリル酸ｎ−ブチルとのブレンド、ならびにそれらのブレンドが挙げられる。ポリマーステントは、２００３年１０月１０日出願の米国特許出願番号１０／６８３，３１４号、および２００４年１０月５日出願の米国特許出願番号１０／９５８，４３５号に記載されており、これらの特許出願はその全内容を引用により本明細書に援用する。生体内侵食性ポリマーを含むステント部分の侵食率は、例えば、ポリマーの架橋度を増大させることにより減少させ得る。ポリマーの架橋結合は、例えば、ステント製造前、製造時、または製造後に、ポリマーにイオン衝撃を加えることにより増大させ得る。
【００３８】
例として、いくつかの実施形態において、生体内侵食性材料の侵食率は、１種以上の他の材料を加えることにより増大させ得る。例として、チューブ状本体１３の外側部分と中央部分２０、２４は、内側部分２６の侵食性材料と、侵食率を増大させ得る１種以上の第１材料との組み合わせを含み得る。例えば、内側部分２６は鉄から形成し、中間部分と外側部分２４、２０は鉄と白金との合金から形成し得る。
【００３９】
いくつかの実施形態において、生体内侵食性ステントは、ステントが、有意に生分解される前の少なくとも３０日間は構造的に安定であるように（例えば、体腔の開通性を維持し得るように）選択された材料から形成し得る。
【００４０】
本明細書に記載のステントは、非円形横断面を有し得る。例えば、横断面は、多角形、例えば、六角形または八角形であり得る。
これらのステントは、米国特許第５，６７４，２４２号、２００１年７月２日出願の米国特許出願番号０９／８９５，４１５号、２００５年４月２１日出願の米国特許出願番号１１／１１１，５０９号、および２００２年８月３１日出願の米国特許出願番号１０／２３２，２６５号に記載されているような、放出可能な治療剤、薬剤、または薬学活性化合物を含み得る。放出可能な治療剤、薬剤、または薬学活性化合物としては、例えば、抗血栓剤、酸化防止剤、抗炎症剤、麻酔剤、抗凝血剤、および抗生物質などがある。放出可能
な治療剤、薬剤、または薬学活性化合物は、ステントによって運ばれるポリマーコーティング内に分散させ得る。ポリマーコーティングは、単一の層を含むにとどまらない。例えば、コーティングは、２層、３層またはそれ以上の層、例えば５層を含み得る。治療剤は、遺伝子治療剤、非遺伝子治療剤、または細胞であり得る。治療剤は、単独で用いたり、組み合わせて用いたりし得る。治療剤は、例えば、非イオン性であるか、アニオン性および／またはカチオン性であり得る。治療剤の例は、パクリタキセルなどの再狭窄阻害物質である。治療剤は、例えば、疼痛、ステントへの外皮形成または治療される内腔の硬化もしくは壊死を治療かつ／もしくは阻害するのにも用い得る。上記コーティングおよび／またはポリマー部分はいずれも、染色したり、放射線不透性にしたりすることができる。
【００４１】
本明細書に記載のステントは、非血管腔用に構成することができる。例えば、ステントは、食道または前立腺で用いるように構成し得る。他の内腔としては、胆管内腔、肝臓内腔、膵臓内腔、尿道内腔および尿管内腔が挙げられる。
【００４２】
いくつかの実施形態において、ステントは金属プレステントから製造し得る。製造時、プレステントのすべての部分に、選択種、例えば、酸素または窒素を注入する。所望の注入時間後、注入されたプレステントの選択部分のすべての露出表面を、コーティング、例えば、スチレン・イソプレン・ブタジエン・スチレン（ＳＩＢＳ）ポリマーなどの保護ポリマーコーティングで被覆して、被覆プレステントを製造する。次いで、被覆プレステントに所望種を所望時間注入する。注入条件は、コーティングが所望種の追加注入から選択部分を保護する箇所を除き、所望種がプレステント中により深く侵入するように選択する。この時点で、例えばトルエンなどの溶剤でリンスしてコーティングを除去し、ステントの製造を完了し得る。同様に、テーパ厚さを有するステントは、内側部分および／または外側部分を可動スリーブでマスクし、注入時にスリーブおよび／またはステントを互いに関して長手方向に移動させることにより製造し得る。
【００４３】
他のステント製造法も可能である。例えば、生体内侵食性材料を含むチューブを押し出し、次いで加工してステントを形成し得る。
他の実施形態は特許請求の範囲内である。
【図１Ａ】
2010503463.tif 000003
【図１Ｂ】
2010503463.tif 000004
【図２】
2010503463.tif 000005
【図３】
2010503463.tif 000006
【図４】
2010503463.tif 000007
【図５】
2010503463.tif 000008
【図６】
2010503463.tif 000009
【図７】
2010503463.tif 000010
【図８】
2010503463.tif 000011
【図９Ａ】
2010503463.tif 000012
【図９Ｂ】
2010503463.tif 000013
【図１０Ａ】
2010503463.tif 000014
【図１０Ｂ】
2010503463.tif 000015
【図１１】
2010503463.tif 000016
【図１２】
2010503463.tif 000017
【国際調査報告】
2010503463.tif 000018
2010503463.tif 000019
2010503463.tif 000020
2010503463.tif 000021