(57)【要約】  本発明は、式Ｉ［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１のそれぞれは、本明細書に定義される意味のいずれも有する］のピリミジン誘導体、その製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及びヒトのような温血動物において抗増殖効果を生じさせるための方法におけるそれらの使用に関する。2010503651.tif 000048
2010503651.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩：
【化１】
2010503651.tif 000037
［式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
それぞれのＲ１基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２、及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、
又は、（Ｒ１）ｐは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここでＲ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ、及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１上の置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）より選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ３基は、同じでも異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基である、
又は２つのＲ３基は、一緒に、メチレン、エチレン、又はトリメチレン基を形成し；
ｒは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ４基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
又は、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
そしてここで、ピリミジン環の５位は、（１−８Ｃ）アルキル基を担ってもよい］。
【請求項２】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、及びアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、又はヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１又は２であり、それぞれのＲ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、そしてＱ１基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される置換基を担ってもよく；
そして、ピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項３】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、及びアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、又はヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１又は２であり、それぞれのＲ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置して、グリシルアミノ、ザルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペント−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−スレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リジル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ、及びヒスチジルアミノより選択され；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項４】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは、０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑ１は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又はピペラジン−１−イルメチルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩
【請求項５】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、５−シアノペンチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、４−アミノメチルフェニル、４−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、５−メチルピラジン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジノエチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、２−モルホリノエチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、又は２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルであり、
そして、ピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項６】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯであり；そして
Ｑ１は、ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、ピペリジノ、４−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノメチルピペリジン−１−イル、３−シアノメチルピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、又は５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルであり；
ピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項７】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシ及びエトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、又は５−ジエチルアミノペンチルであるか、又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項８】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、又は２−ジエチルアミノエチルであるか、又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−（ホモピペラジニル）エチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
そして、ピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項９】
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、又は２−ジメチルアミノエチルであるか、又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−（モルホリニル）エチル、又はピペラジニルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、及びエチルより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
そして、ピリミジン環の５位は、未置換である、
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１０】
ｐが０であるか又はｐが１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシである、請求項１〜７のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ２がジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１２】
ｑが０であるか又はｑが１であり、Ｒ３基は、メチルである、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１３】
ｒが０であるか又はｒが１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びカルボキシより選択される、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１４】
Ｘ１が、直結合であるか、又はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１５】
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
又はＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである、
請求項１又は１４に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１６】
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−｛４−フルオロ−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリノピリミジン；
４−（４−カルボキシフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン；
４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２−フルオロ−安息香酸；
４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−２−メトキシ−安息香酸；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ザルコシルアミノフェニル）ピリミジン；
３−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］プロパンアミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−２−エチルアミノ−アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−２−メチルアミノ−プロパンアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−メチル−ブタンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−３，３−ジメチル−ブタンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−２−メチル−プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−３−ヒドロキシ−プロパンアミド；
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ブタンジアミド；
２−（２−シアノエチルアミノ）−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］アセトアミド；
（２Ｒ）−２−アミノ−Ｎ’−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ブタンジアミド；
４−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ブタンアミド；
３−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ベンズアミド；
１−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロプロパン−１−カルボキサミド；
１−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］シクロブタン−１−カルボキサミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ピロリジン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
４−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ピペリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］モルホリン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］モルホリン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ピペラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−２−ピペラジン−１−イル−アセトアミド；
（２Ｓ）−Ｎ−［［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］カルバモイルメチル］ピロリジン−２−カルボキサミド；
（２Ｒ）−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］ピペリジン−２−カルボキサミド；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（３−フルオロ−４−ザルコシルアミノフェニル）ピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ザルコシルアミノフェニル）ピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニル｝−６−モルホリノピリミジン；
４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−フルオロ−ベンズアミド；
４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−２−メトキシ−ベンズアミド；
４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−（４−メチルピペラジン−１−イル）メタノン；
［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−４−イル］フェニル］−ピペラジン−１−イル−メタノン；
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン；
２−（ジフルオロメチル）−１−［４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］−６−モルホリン−４−イル−ピリミジン−２−イル］ベンゾイミダゾール；
２−アミノ−Ｎ−［４−［２−［２−（ジフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン−４−イル］フェニル］アセトアミド；及び
２−アミノ−Ｎ−［４−［６−モルホリン−４−イル−２−［２−（トリフルオロメチル）ベンゾイミダゾール−１−イル］ピリミジン−４−イル］フェニル］アセトアミド、の１以上より選択される式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１７】
実施例５、実施例６の化合物番号１、実施例９、又は実施例１０の化合物番号５として開示される、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項１８】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の製造方法であって：
（ａ）式ＩＩ：
【化２】
2010503651.tif 000038
［式中、Ｌは置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のピリミジンの式ＩＩＩ：
【化３】
2010503651.tif 000039
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なっていてもよく、ホウ素原子に適したリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］の有機ホウ素試薬との反応（その後、存在するどの保護基も外す）；
（ｂ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物を製造する場合、式ＩＶ：
【化４】
2010503651.tif 000040
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のアミンの、式Ｖ：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１      Ｖ
［式中、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在するどの保護基も外す）；
（ｃ）式ＶＩ：
【化５】
2010503651.tif 000041
［式中、Ｌは置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のピリミジンの、式ＶＩＩ：
【化６】
2010503651.tif 000042
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のモルホリン化合物との反応（その後、存在するどの保護基も外す）；
（ｄ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物を製造する場合、ホスゲン又はそのその化学的同等物の、式ＩＶ：
【化７】
2010503651.tif 000043
のアミンと式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１    ＶＩＩＩ
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｒ１３、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のアミンとのカップリング（その後、存在するどの保護基も外す）；
（ｅ）式Ｘ：
【化８】
2010503651.tif 000044
［式中、Ｌは置換可能基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のピリミジンの、式ＸＩ
【化９】
2010503651.tif 000045
［式中、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のベンゾイミダゾールとの反応（その後、存在するどの保護基も外す）；
（ｆ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の生成では、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１    ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１３とＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のアミンの、式ＸＩＩ：
【化１０】
2010503651.tif 000046
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在するどの保護基も外す）；又は
（ｇ）Ｘ１がＣＯであり、Ｑ１がＮ連結ヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造する場合、どの官能基も必要ならば保護されるＮ含有複素環式化合物の式ＸＩＩ：
【化１１】
2010503651.tif 000047
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、請求項１に定義される意味のいずれかである］のカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在するどの保護基も外す）；
を含み、式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩が必要な場合、そのような酸付加塩が、前記ピリミジン誘導体の好適な酸との反応により得てもよい、上記方法。
【請求項１９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体とともに含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬品として使用の、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩。
【請求項２１】
抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において生じさせるための方法であって、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、上記方法。
【請求項２２】
抗浸潤効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療によって生じさせるための方法であって、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、上記方法。
【請求項２３】
腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達経路に関与しているＰＩ３Ｋ酵素及び／又はｍＴＯＲキナーゼの阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法であって、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む、上記方法。
【請求項２４】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、そのような治療が必要であるヒトのような温血動物において乳房、結直腸、肺、及び前立腺の癌を治療するための方法。
【請求項２５】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、そのような治療が必要であるヒトのような温血動物において胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病、多発性骨髄腫及びリンパ腫を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗腫瘍活性を有するためヒト又は動物の身体の治療の方法に有用である、ある種の新規ピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩に関する。本方法はまた、前記ピリミジン誘導体の製造の方法、それらを含有する医薬組成物、そして治療法における、例えば、ヒトのような温血動物において抗増殖効果を生じさせるために使用する医薬品の製造におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌及び乾癬のような細胞増殖疾患への現行の治療方式の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は、概して細胞に有毒であるが、腫瘍細胞のような迅速に分裂する細胞に対するその毒性効果は、有益であり得る。ＤＮＡ合成の阻害以外の機序により作用する抗腫瘍剤への代替アプローチによって、亢進された作用選択性が示される可能性がある。
【０００３】
近年、細胞は、そのＤＮＡの一部の腫瘍遺伝子（即ち、活性化時に、悪性腫瘍細胞の形成をもたらす遺伝子）への形質変換により癌化し得ることが発見された（非特許文献１：Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91）。いくつかのそのような腫瘍遺伝子は、増殖因子の受容体であるペプチドを産生する。増殖因子受容体複合体の活性化が、その後、細胞増殖の増加をもたらす。例えば、いくつかの腫瘍遺伝子がチロシンキナーゼ酵素をコードすること、そしてある種の増殖因子受容体もチロシンキナーゼ酵素であることが知られている（非特許文献２：Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443；非特許文献３：Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章）。同定されたチロシンキナーゼの第一群は、そのようなウイルスの腫瘍遺伝子、例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｖ−Ｓｒｃとして知られる）と正常細胞中の対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ（あるいは、ｃ−Ｓｒｃとして知られる）より現れた。
【０００４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞複製を開始させる生化学シグナルの伝達に重要である。それらは、大きな酵素であり、細胞膜を貫通して、表皮増殖因子（ＥＧＦ）のような増殖因子への細胞外結合ドメインと、タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化して細胞増殖に影響を及ぼすキナーゼとして機能する細胞内部分を有する。異なる受容体チロシンキナーゼへ結合する増殖因子のファミリーに基づいて、様々なクラスの受容体チロシンキナーゼが知られている（非特許文献４：Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73）。この分類には、ＥＧＦ、ＴＧＦα、Ｎｅｕ、及びｅｒｂＢ受容体のような受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリーを含んでなるクラスＩ受容体チロシンキナーゼが含まれる。
【０００５】
ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の運動性、播種、及び浸潤、そしてその後の転移性の腫瘍増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与する非受容体チロシンキナーゼのクラスに属することも知られている。非受容体チロシンキナーゼの様々なクラスが知られていて、Ｓｒｃ、Ｌｙｎ、Ｆｙｎ、及びＹｅｓチロシンキナーゼのようなＳｒｃファミリーが含まれる。
【０００６】
ある種のキナーゼは、細胞内とチロシンキナーゼ活性化の下流に位置して、腫瘍細胞増殖に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与するセリン／スレオニンキナーゼのクラスに属することも知られている。そのようなセリン／スレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードと、ＰＤＫ−１、ＡＫＴ、及びｍＴＯＲのようなＰＩ３Ｋとして知られる脂質キナーゼの下流にあるものが含まれる（非特許文献５：Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355）。
【０００７】
また、脂質キナーゼの群に属するキナーゼは、細胞内に位置して、腫瘍細胞の増殖及び浸潤に影響を及ぼすような生化学シグナルの伝達に関与することも知られている。脂質キナーゼの様々なクラスが知られていて、ホスホイノシチド３−キナーゼ（以下、ＰＩ３Ｋと略す）ファミリー（あるいは、ホスファチジルイノシトール−３−キナーゼファミリーとして知られる）が含まれる。
【０００８】
今日、腫瘍遺伝子や腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞増殖の増加や細胞生存の増加により悪性腫瘍の形成に寄与することはよく理解されている。また、ＰＩ３Ｋファミリーにより媒介されるシグナル伝達経路が、増殖及び生存が含まれるいくつかの細胞プロセスにおいて中心的な役割を果たし、これらの経路の脱調節が広い範囲のヒト癌や他の疾患の原因の因子になることも今日知られている。（非特許文献６：Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617；非特許文献７：Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040）。
【０００９】
脂質キナーゼのＰＩ３Ｋファミリーは、ホスファチジルイノシトール（以下、ＰＩと略す）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素群である。その生理学的な基質特異性に従って分類される、ＰＩ３Ｋ酵素の３つの主要な群が知られている（非特許文献８：Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267）。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩだけをリン酸化する。対照的に、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩとＰＩ４−リン酸［以下、ＰＩ（４）Ｐと略す］の両方をリン酸化する。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ、ＰＩ（４）Ｐ、及びＰＩ４，５−ビスリン酸［以下、ＰＩ（４，５）Ｐ２と略す］をリン酸化するが、生理学的な細胞基質であると考えられているのは、ＰＩ（４，５）Ｐ２だけである。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質のセカンドメッセンジャー、ＰＩ３，４，５−三リン酸［以下、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略す］を産生する。このスーパーファミリーのより遠縁のメンバーは、ｍＴＯＲ及びＤＮＡ依存性キナーゼのような、タンパク基質内のセリン／スレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最もよく研究されて理解されているのは、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットと調節サブユニットからなるヘテロ二量体であり、このファミリーは、調節パートナーと調節の機序に基づいて、クラスＩａ及びクラスＩｂの酵素へさらに分割される。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、及びｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δ）からなり、すべての触媒サブユニットは、すべての調節サブユニットと相互作用して、多様なヘテロ二量体を形成することができる。一般に、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、受容体チロシンキナーゼの増殖因子刺激に反応して、この活性化された受容体又はＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のホスホチロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して活性化される。ｐ１１０αとｐ１１０βがともにすべての細胞種で構成的に発現されるのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団と一部の上皮細胞により制限されている。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化されて、その発現は、白血球に限られるようである。
【００１１】
今日、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が多種多様なヒト癌において直接的又は間接的に腫瘍形成へ寄与することを示すかなりの証拠がある（非特許文献９：Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、卵巣（非特許文献１０：Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102）及び頚部（非特許文献１１：Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744）の腫瘍のようなある種の腫瘍において増幅されている。より最近になって、ｐ１１０αの触媒部位内の活性化突然変異が結直腸領域と乳房及び肺の腫瘍のような他の様々な腫瘍と関連づけられてきた（非特許文献１２：Samuels et al., Science, 2004, 304, 554）。卵巣及び結腸の癌のような癌では、腫瘍に関連した突然変異もｐ８５αに確認された（非特許文献１３：Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429）。直接効果だけでなく、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系、又はインテグリンのリガンド依存型又はリガンド非依存型の活性化により、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍形成イベントへ寄与すると考えられている（非特許文献１４：Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204）。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、多様な腫瘍においてＰＩ３Ｋ媒介経路の活性化をもたらす受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（非特許文献１５：Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114）と腫瘍遺伝子Ｒａｓの過剰発現（非特許文献１６：Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548）が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、様々な下流のシグナル伝達イベントにより引き起こされる腫瘍形成へ間接的に寄与する可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への戻り変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの効果の消失は、ＰＩ３Ｋ媒介性のＰＩ（３，４，５）Ｐ３の産生の脱調節により、きわめて広い範囲の腫瘍と関連づけられている（非特許文献１７：Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41）。さらに、他のＰＩ３Ｋ媒介性シグナル伝達イベントの効果の増強は、例えばＡｋｔの活性化により、多様な癌へ寄与すると考えられている（非特許文献１８：Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395）。
【００１２】
腫瘍細胞における増殖及び生存のシグナル伝達に媒介する役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素は、腫瘍関連の支質細胞におけるその機能を介した腫瘍形成にも寄与するという十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、ＶＥＧＦのような好血管新生因子へ応答して内皮細胞における血管新生イベントに媒介することに重要な役割を担うことが知られている（非特許文献１９：Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動や遊走にも関与している（非特許文献２０：Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19）ので、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞の浸潤及び転移の阻害を介して治療利益を提供するはずである。
【００１３】
さらに、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、炎症細胞の好腫瘍形成効果へ寄与するＰＩ３Ｋ活性のある免疫細胞の調節において重要な役割を担っている（非特許文献２１：Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867）。
【００１４】
上記の知見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌の疾患の治療に療法上有用であることを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と、前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【００１５】
一般に、研究者は、ＰＩ３Ｋ阻害剤のＬＹ２９４００２及びウォルトマンニンを使用して、ＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。これらの化合物の使用は、ある細胞のイベントにおけるＰＩ３Ｋの役割を示唆するかもしれないが、それらは、ＰＩ３Ｋファミリー内で十分に選択的であるわけではないので、このファミリーメンバーの個別の役割の精密な吟味を可能にしない。この理由から、より強力で選択的な医薬品のＰＩ３Ｋ阻害剤があれば、ＰＩ３Ｋ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００１６】
腫瘍形成に加えて、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、他の疾患でもある役割を担っているという証拠がある（非特許文献２２：Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376）。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素と単一のクラスＩｂ酵素は、ともに、免疫系の細胞において重要な役割を有している（非特許文献２３：Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319）ので、それらは、炎症及びアレルギーの適応症の療法ターゲットとなる。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症効果を介して、又は心筋細胞に直接影響を及ぼすことによって、心臓血管系疾患を治療するのにも有用である（非特許文献２４：Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212）。このように、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
【００１７】
今回、我々は、驚くべきことに、ある種のピリミジン誘導体が強力な抗腫瘍活性を有し、悪性腫瘍疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明に開示する化合物が単一の生物学的プロセスに対する効果によってのみ薬理学的活性を有することを示すわけではないが、本化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素、より具体的には、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害により抗腫瘍効果をもたらすと考えられている。
【００１８】
本発明の化合物は、炎症性疾患（例えば、慢性関節リウマチと炎症性腸疾患）、線維症疾患（例えば、肝硬変と肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、良性前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えば、アテローム性動脈硬化症と再狭窄）、アレルギー喘息、インスリン依存型糖尿病、糖尿病性網膜症、及び糖尿病性腎症のような様々な非悪性疾患より生じる非制御の細胞増殖を阻害するのにも有用である。
【００１９】
一般に、本発明の化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して強力な阻害活性を有する一方で、受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ及び／又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ）のようなチロシンキナーゼ酵素に対しても、Ｓｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対しても、さほど強力な阻害活性を有しない。さらに、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対するよりも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して実質的に優る効力を有する。そのような化合物は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な効力を有するので、それらは、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼにもＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してもほとんど活性を示さない一方で、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害する、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに十分な量で使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物の少なくともいくつかは、クラスＩＶキナーゼ  ｍＴＯＲに対しても強力な阻害活性を有することが注目されている。
マクロライド抗生物質、ラパマイシン（シロリムス）の哺乳動物の標的は、酵素のｍＴＯＲであり、これは、プロテインキナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属し、これには、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫ、及びｈＳＭＧ−１が含まれる。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーメンバーのように、検出可能な脂質キナーゼ活性を有しないが、その代わりにセリン／スレオニンキナーゼとして作用する。ｍＴＯＲシグナル伝達についての知見の多くは、ラパマイシンの使用に基づく。ラパマイシンは、１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）へ初めに結合して、この複合体がｍＴＯＲシグナル伝達を阻害する（非特許文献２５：Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端近傍の推定レプレッサードメイン、及びＮ末端の２０までのタンデム反復ＨＥＡＴモチーフ、並びにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）及びＦＡＴ  Ｃ末端ドメインからなる（非特許文献２６：Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377）。
【００２１】
ｍＴＯＲキナーゼは、細胞増殖の主要な調節因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡ代謝回転、タンパク安定性、アクチン細胞骨格再構成、及び自食作用が含まれる、広範囲の細胞機能を調節することが示されてきた（非特許文献２７：Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126）。ｍＴＯＲキナーゼは、増殖因子（インスリン又はインスリン様増殖因子のような）や栄養素（アミノ酸及びグルコースのような）からのシグナルを統合して、細胞増殖を調節する。ｍＴＯＲキナーゼは、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を介して増殖因子により活性化される。哺乳動物細胞中のｍＴＯＲキナーゼの最もよく特性決定された機能は、２つの経路を介した翻訳の調節、即ち、５’末端オリゴピリミジン系（tract）（ＴＯＰ）を担うｍＲＮＡの翻訳を高めるリボソームＳ６Ｋ１の活性化と、ＣＡＰ依存性ｍＲＮＡ翻訳を可能にする４Ｅ−ＢＰ１の抑圧である。
【００２２】
一般的には、研究者は、ラパマイシンと関連ラパマイシン類似体での阻害を使用して、細胞内標的としてのｍＴＯＲへのその特異性に基づいて、ｍＴＯＲの生理学的及び病理学的な役割を探究してきた。しかしながら、最新のデータは、ラパマイシンがｍＴＯＲシグナル伝達機能に対して可変の阻害作用を示すことを示唆して、ｍＴＯＲキナーゼドメインの直接的な阻害は、ラパマイシンにより達成されるより実質的により広い抗癌活性を表示する可能性があることを示唆する（非特許文献２８：Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460）。この理由からすれば、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力で選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼ機能のより完全な理解を可能にして、有用な療法剤を提供するのに有用であろう。
【００２３】
今日、ｍＴＯＲの上流の経路が癌において頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある（非特許文献２９：Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501；非特許文献３０：Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348；非特許文献３１：Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。例えば、異なるヒト腫瘍において突然変異しているＰＩ３Ｋ経路の要素には、増殖因子受容体の突然変異を活性化することと、ＰＩ３Ｋ及びＡｋｔの増幅及び／又は過剰発現が含まれる。
【００２４】
さらに、内皮細胞増殖もｍＴＯＲシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）活性化により刺激される（非特許文献３２：Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328）。さらに、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達は、低酸素症誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に対する効果を介してＶＥＧＦ合成を一部制御すると考えられている（非特許文献３３：Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014）。故に、腫瘍の血管新生は、腫瘍と支質細胞による低酸素症誘導性のＶＥＧＦ合成によるものと、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を介した内皮の増殖及び生存のＶＥＧＦ刺激による、２つのやり方でｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達に依存するのかもしれない。
【００２５】
上記の知見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害剤が、癌腫及び肉腫のような固形腫瘍と白血病及びリンパ様悪性腫瘍を含んでなる様々な形態の癌疾患の治療にとって療法的に有用であることを示唆する。
【００２６】
腫瘍形成に加えて、ｍＴＯＲキナーゼは、一群の過誤腫症候群においてある役割を果たすとする証拠がある。最近の研究は、ＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮ、及びＬＫＢ１のような腫瘍抑制タンパク質がｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達を厳しく制御することを示した。これらの腫瘍抑制タンパク質の損失は、ｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の上昇の結果として、多様な過誤腫状態をもたらす（非特許文献３４：Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。ｍＴＯＲキナーゼの調節不全との分子上の関連が確定された症候群には、ポッツ−ジェガース症候群（ＰＪＳ）、コードン病、バンナヤン−ライリー−ルバルカーバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レールミット−デュクロス（Lhermitte-Duclos）病、及びＴＳＣが含まれる（非特許文献３５：Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24）。これらの症候群のある患者は、特徴的に、多数の臓器において良性の過誤腫性腫瘍を発症する。
【００２７】
最近の研究は、他の疾患におけるｍＴＯＲキナーゼの役割を明らかにした（非特許文献３６：Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564）。ラパマイシンは、抗原誘発性のＴ細胞、Ｂ細胞の増殖と抗体産生を阻害することによって、強力な免疫抑制薬となることが実証された（非特許文献３７：Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S）ので、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、有用な免疫抑制薬でもあり得る。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は、再狭窄の予防、即ち、血管系疾患の治療におけるステントの導入に応答した血管構造中の正常細胞の望まれない増殖の制御にも有用であるかもしれない（非特許文献３８：Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780）。さらに、ラパマイシン類似体のエベロリムスは、心臓の同種移植片血管障害の重症度及び発症を抑えることができる（非特許文献３９：Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858）。ｍＴＯＲキナーゼ活性の上昇は、心不全の重要な危険因子として臨床的に重要であり、心筋細胞の細胞サイズの増加の結果である、心肥大症と関連づけられてきた（非特許文献４０：Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37）。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は、癌に加えて、多種多様な疾患の予防及び治療に有用であることが期待されている。
【００２８】
ヨーロッパ特許出願番号１０２０４６２（特許文献１）には、１−ベンゾイミダゾリル基とモルホリノ基の両方で置換されたある種のトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示の範囲には、４−アリール−２−ベンゾイミダゾール−１−イル−６−モルホリノ置換のトリアジンもピリミジンも含まれていない。
【００２９】
国際特許出願ＷＯ００／０４３３８５（特許文献２）には、１−ベンゾイミダゾリル基とモルホリノ基の両方で置換されたある種のさらなるトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示の範囲には、４−アリール−２−ベンゾイミダゾール−１−イル−６−モルホリノ置換のトリアジンもピリミジンも含まれていない。
【００３０】
ヨーロッパ特許出願番号１３８９６１７（特許文献３）には、１−ベンゾイミダゾリル基とモルホリノ基の両方で置換されたある種のさらなるトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示の範囲には、４−アリール−２−ベンゾイミダゾール−１−イル−６−モルホリノ置換のトリアジンもピリミジンも含まれていない。
【００３１】
ヨーロッパ特許出願番号１５５７４１５（特許文献４）には、１−ベンゾイミダゾリル基とモルホリノ基の両方で置換されたある種のさらなるトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示の範囲には、４−アリール−２−ベンゾイミダゾール−１−イル−６−モルホリノ置換のトリアジンもピリミジンも含まれていない。
【００３２】
国際特許出願ＷＯ２００５／０９５３８９（特許文献５）には、１−ベンゾイミダゾリル基とモルホリノ基の両方で置換されたある種のさらなるトリアジン及びピリミジン誘導体が抗腫瘍活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示の範囲には、４−アリール−２−ベンゾイミダゾール−１−イル−６−モルホリノ置換のトリアジンもピリミジンも含まれていない。
【００３３】
国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１４（特許文献６）には、ある種のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示は、２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジンに集中している。この開示の範囲には、２−ベンゾイミダゾリル置換ピリミジンが含まれていない。
【００３４】
国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１８（特許文献７）には、ある種のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示は、２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジンに集中している。この開示の範囲には、２−ベンゾイミダゾリル置換ピリミジンが含まれていない。
【００３５】
国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１５（特許文献８）には、ある種のピリミジン誘導体がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示は、４−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジンに集中して、ある種の２−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジンの開示もある。２−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル）−６−モルホリノピリミジンの開示がある。２−ベンゾイミダゾール−１−イル置換ピリミジンについては具体的な開示がない。
【００３６】
ヨーロッパ特許出願１２７７７３８（特許文献９）には、多様な構造がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を有して、癌の治療に有用であることが開示されている。この開示には、キナゾリン及びピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体のような４−モルホリノ−置換二環系ヘテロアリール化合物と、ピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体として記載される化合物のような４−モルホリノ−置換三環系ヘテロアリール化合物についての言及が含まれる。この開示の範囲には、単環系ピリミジン誘導体が含まれていない。
【００３７】
国際特許出願ＷＯ２００５／００７６４８（特許文献１０）には、４−アリールピペラジン−１−イル基で、又は４−ヘテロアリールピペラジン−１−イル基で置換されたある種のピリジン、ピリミジン、及びトリアジン誘導体が急性又は慢性の疼痛の治療に有用であることが開示されている。例えば、４−（２−フルオロフェニル）−６−モルホリノ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（番号８７）のような多くの２−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物と、２−（３−クロロフェニル）−６−モルホリノ−４−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン及び４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−モルホリノピリミジン（番号９２）のような２−アリール−４−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物についての開示がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００３８】
【特許文献１】ヨーロッパ特許出願番号１０２０４６２
【特許文献２】国際特許出願ＷＯ００／０４３３８５
【特許文献３】ヨーロッパ特許出願番号１３８９６１７
【特許文献４】ヨーロッパ特許出願番号１５５７４１５
【特許文献５】国際特許出願ＷＯ２００５／０９５３８９
【特許文献６】国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１４
【特許文献７】国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１８
【特許文献８】国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１５
【特許文献９】ヨーロッパ特許出願１２７７７３８
【特許文献１０】国際特許出願ＷＯ２００５／００７６４８
【非特許文献】
【００３９】
【非特許文献１】Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91
【非特許文献２】Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443
【非特許文献３】Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, 第13章
【非特許文献４】Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73
【非特許文献５】Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355
【非特許文献６】Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617
【非特許文献７】Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040
【非特許文献８】Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267
【非特許文献９】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501
【非特許文献１０】Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102
【非特許文献１１】Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744
【非特許文献１２】Samuels et al., Science, 2004, 304, 554
【非特許文献１３】Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429
【非特許文献１４】Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204
【非特許文献１５】Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114
【非特許文献１６】Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548
【非特許文献１７】Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41
【非特許文献１８】Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395
【非特許文献１９】Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300
【非特許文献２０】Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19
【非特許文献２１】Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867
【非特許文献２２】Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376
【非特許文献２３】Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319
【非特許文献２４】Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212
【非特許文献２５】Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37
【非特許文献２６】Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377
【非特許文献２７】Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126
【非特許文献２８】Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460
【非特許文献２９】Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501
【非特許文献３０】Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348
【非特許文献３１】Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24
【非特許文献３２】Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328
【非特許文献３３】Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014
【非特許文献３４】Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37
【非特許文献３５】Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24
【非特許文献３６】Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564
【非特許文献３７】Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S
【非特許文献３８】Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780
【非特許文献３９】Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858
【非特許文献４０】Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37
【発明の概要】
【００４０】
本発明の１つの側面により、式Ｉ：
【００４１】
【化１】
2010503651.tif 000003
【００４２】
［式中、ｐは、０、１、２又は３であり；
それぞれのＲ１基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ２−Ｘ２−
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか、又は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２、及びＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２より選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、
又は、（Ｒ１）ｐは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここでＲ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ３−Ｑ３
｛式中、Ｘ３は、直結合であるか、又はＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２Ｓ、及びＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）より選択され、ここでＲ６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１上の置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ４−Ｒ７
｛式中、Ｘ４は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ８）より選択され、ここでＲ８は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ５−Ｑ４
｛式中、Ｘ５は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ９）より選択され、ここでＲ９は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１０は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは、０、１、２、３又は４であり；
それぞれのＲ３基は、同じでも異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキル又は式：
−Ｘ６−Ｒ１１
｛式中、Ｘ６は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１２）より選択され、ここでＲ１２は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基である、
又は２つのＲ３基は、一緒に、メチレン、エチレン、又はトリメチレン基を形成し；
ｒは、０、１又は２であり；
それぞれのＲ４基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択され；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；そして
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである、
又は、Ｑ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり；
そしてここで、ピリミジン環の５位は、（１−８Ｃ）アルキル基を担ってもよい］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
本明細書において、一般用語「（１−８Ｃ）アルキル」には、プロピル、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような直鎖と分岐鎖の両方のアルキル基と、またシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、及びシクロヘプチルのような（３−８Ｃ）シクロアルキル基、そしてまたシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロヘキシルエチルのような（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基が含まれる。しかしながら、「プロピル」のような個別のアルキル基への言及は直鎖の場合に特定され、「イソプロピル」のような個別の分岐鎖アルキル基への言及は分岐鎖の場合に特定され、「シクロペンチル」のような個別のシクロアルキル基への言及は、５員環だけに特定される。同様の用例が他の一般用語に適用され、例えば、（１−６Ｃ）アルコキシには、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基と（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシ、及びシクロペンチルメトキシが含まれ；（１−６Ｃ）アルキルアミノには、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基と（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノ、及びシクロペンチルメチルアミノが含まれ；そしてジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには、ジ［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基とジ［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基、例えば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノ、及びＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
【００４４】
上記に定義される式Ｉの化合物のあるものが１以上の不斉炭素原子により光学活性又はラセミの形態で存在する場合がある限りにおいて、本発明には、その定義において上記の活性を有するそのようなどの光学活性又はラセミ型も含まれると理解されたい。光学活性型の合成は、当該技術分野でよく知られた有機化学の標準技術によって、例えば、光学活性のある出発材料からの合成によるか又はラセミ型の分割によって行ってよい。同様に、上記の活性は、下記に述べる標準実験技術を使用して評価してよい。
【００４５】
上記に定義される式Ｉのある種の化合物は、互変異性の現象を示す場合があると理解されたい。特に、互変異性は、Ｒ２がヒドロキシ又はアミノ基であるときにベンゾイミダゾリル基に影響を及ぼす場合があるか、又は互変異性は、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、Ｒ１及びＱ１基内の複素環式基に影響を及ぼす場合がある。本発明には、その定義において上記の活性を有するそのようなどの互変異性型又はその混合物も含まれ、式図内に利用するか又は「実施例」において命名するどの１つの互変異性型にも限定されないと理解されたい。
【００４６】
−Ｘ１−Ｑ１基は、ピリミジン環の４位に位置するフェニル基のどの利用可能な位置にも位置してよいと理解されたい。簡便には、−Ｘ１−Ｑ１基は、前記フェニル基の３又は４位に位置する。簡便には、−Ｘ１−Ｑ１基は、前記フェニル基の４位に位置する。
【００４７】
ピリミジン環の２位に位置するベンゾイミダゾリル基のフェニル環部分に存在するどのＲ１基も、前記フェニル環のどの利用可能な位置にも位置してよいとさらに理解されたい。多数のＲ１基が存在するとき、そのＲ１基は、同じでも異なっていてもよい。簡便には、Ｒ１基は存在しない（ｐ＝０）、又は単一のＲ１基がある（ｐ＝１）。簡便には、単一のＲ１基が前記ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置する。簡便には、単一のＲ１基が前記ベンゾイミダゾリル基の４位に位置する。
【００４８】
ピリミジン環の６位に位置するモルホリニル基に存在し得るどのＲ３基も、前記モルホリニル基のどの利用可能な位置にも位置してよいとさらに理解されたい。簡便には、Ｒ３基がメチル基のような（１−８Ｃ）アルキル基であるとき、４つまでのそのような基が存在する。どの２つのそのような基も、前記モルホリニル基の同じ環位置に位置してよい。２つのＲ３基が一緒にメチレン、エチレン、又はトリメチレン基を形成するとき、このように形成される好適な基は、例えば、３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−６−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプト−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル、又は８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル基である。簡便には、単一のＲ３基が存在する。より簡便には、Ｒ３基は、存在しない（ｑ＝０）。
【００４９】
ピリミジン環の４位に位置するフェニル基に存在し得るどのＲ４基も、前記フェニル環のどの利用可能な位置にも位置してよいとさらに理解されたい。簡便には、単一のＲ４基が存在する。より簡便には、Ｒ４基は、存在しない（ｒ＝０）。
【００５０】
上記に言及した一般的な残基に適した意義として、以下が挙げられる。
アリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のどの１つにも、また「Ｑ」基内のアリール基に適した意義は、例えば、フェニル又はナフチル、好ましくはフェニルである。
【００５１】
（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）のどの１つにも、また「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適した意義は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、又はシクロオクチルであり、（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ３）のどの１つにも、また「Ｑ」基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に適した意義は、例えば、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、又はシクロオクテニルである。
【００５２】
ヘテロアリールである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のヘテロアリール基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある、芳香族の５若しくは６員単環式環又は９若しくは１０員二環式環、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、又はナフチリジニルである。
【００５３】
ヘテロシクリルである場合の「Ｑ」基（Ｑ１〜Ｑ５）のどの１つにも、又は「Ｑ」基内のヘテロシクリル基に適した意義は、例えば、酸素、窒素、及びイオウより選択される５つまでのヘテロ原子がある、非芳香族の飽和又は一部飽和３〜１０員単環式又は二環式環、例えば、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、又はテトラヒドロピリダジン、好ましくは、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニルである。１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担う、そのような基に適した意義は、例えば、２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニル、又は２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００５４】
ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合の「Ｑ」基に適した意義は、例えば、ヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチル、及び３−ヘテロアリールプロピルである。本発明は、例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基ではなく、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在するときの「Ｑ」基に適した対応の意義を含む。
【００５５】
「Ｒ」基（Ｒ１〜Ｒ１７）のいずれにも、又はＲ１、Ｒ３又はＲ４置換基内の様々な基に、又はＱ１に、又はＱ１内の様々な基に、又はピリミジン環の５位の基に適した意義には：
ハロゲノに：フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨード；
（１−８Ｃ）アルキルに：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、及び２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルに：ビニル、イソプロペニル、アリル、及びブト−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルに：エチニル、２−プロピニル、及びブト−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシに：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシに：ビニルオキシ及びアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシに：エチニルオキシ及び２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオに：メチルチオ、エチルチオ、及びプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルに：メチルスルフィニル及びエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル：メチルスルホニル及びエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノに：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、及びブチルアミノ；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノに：ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、及びジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルに：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノに：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、及びｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルに：Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、及びＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルに：アセチル、プロピニル、及びイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシに：アセトキシ及びプロピニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：アセトアミド及びプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノに：Ｎ−メチルアセトアミド及びＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに：アクリルアミド、メタクリルアミド、及びクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノに：Ｎ−メチルアクリルアミド及びＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに：プロピオルアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノに：Ｎ−メチルプロピオルアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに：Ｎ’−メチルウレイド及びＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド及びＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドに：Ｎ−メチルウレイド及びＮ−エチルウレイド；  Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイド、及びＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドに：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド、及びＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルに：Ｎ−メチルスルファモイル及びＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルに：Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：メタンスルホニルアミノ及びエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ及びＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルに：クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、及び３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチル、及び３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルに：メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチル、及び３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、及び３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチル、及び３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチル、及び３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチル、及び３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルに：シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチル、及び３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピル、及び５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチル、及び３−メチルアミノプロピル；
ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、及び３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチル、及び１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル、及び１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル、及び２−メトキシカルボニルアミノエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル、及び１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチル、及び１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；そして
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルに：Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル、及び１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル。
【００５６】
（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基であるときの（Ｒ１）ｐに適した意義は、例えば、メチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシ、又はエチレンジオキシであり、その酸素原子は、隣接する環位置を占める。
【００５７】
上記に定義されるように、Ｒ１基が式：Ｑ２−Ｘ２−の基を形成して、例えば、Ｘ２がＯＣ（Ｒ５）２連結基であるとき、ベンゾイミダゾリル環へ付くのは、ＯＣ（Ｒ５）２連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ２基へ付く。同様に、例えば、Ｒ１置換基内のＣＨ３基が式：−Ｘ３−Ｑ３の基を担い、そして例えば、Ｘ３がＣ（Ｒ６）２Ｏ連結基であるとき、ＣＨ３基へ付くのは、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ連結基の炭素原子であって、酸素原子ではなく、酸素原子は、Ｑ３基へ連結する。
【００５８】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１０）、又はＣ≡Ｃ基のような基の該鎖への挿入により分離されていてもよい。例えば、４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖へのＯ原子の挿入は、例えば、２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ基を生じ、例えば、２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃの挿入は、４−ヒドロキシブト−２−イニルオキシ基を生じ、そして例えば、３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば、２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００５９】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基を担ってもよい場合、それぞれの前記ＣＨ基には、好適には１のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在し、それぞれの前記ＣＨ２基には、好適には１又は２のそのような置換基が存在し、それぞれの前記ＣＨ３基には、好適には１、２又は３のそのような置換基が存在する。
【００６０】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのように形成される好適なＲ１置換基には、例えば、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、及び２−ヒドロキシエチルのようなヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、２−ヒドロキシプロポキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、２−メトキシエトキシ及び３−エトキシプロポキシのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシのようなヒドロキシ置換ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノのようなヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、及び３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノのようなヒドロキシ置換ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基が含まれる。
【００６１】
上記に定義されるように、Ｒ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担ってもよいとき、そのような任意選択の置換基は、Ｒ１置換基内のアリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に存在し得る、上記に定義される置換基内のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に存在してよいとさらに理解されたい。例えば、（１−８Ｃ）アルキル基により置換されるアリール又はヘテロアリール基がＲ１に含まれるならば、その（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基上で、そのための上記に定義される置換基の１つによって置換されていてもよい。例えば、Ｒ１に、例えば、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基により置換されるヘテロアリール基が含まれるならば、この（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端ＣＨ３基は、例えば、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基又は（２−６Ｃ）アルカノイル基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基は、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基により置換されるチエニル基のようなヘテロアリール基であってよく、そのようにＲ１は、例えば、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基である。さらに、例えば、Ｒ１に、その窒素原子上で、例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基により置換されるピペリジニル又はピペラジニル基のようなヘテロシクリル基が含まれるならば、この（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端ＣＨ３基は、例えば、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基は、Ｎ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であり得る。
【００６２】
同様の考察が−Ｘ１−Ｑ１基内の付加及び置換へ適用される。例えば、上記に定義されるように、Ｑ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基もそれぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に上記に定義されるような置換基を担ってもよい場合、そのように形成される好適なＱ１基には、例えば、１−アミノ−２−ヒドロキシエチル又は１−アミノ−２−ヒドロキシプロピルのようなヒドロキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、１−アミノ−２−メトキシエチルのような（１−６Ｃ）アルコキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基のような（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル−置換ヘテロアリール基、及びＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基又は４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基のような（２−６Ｃ）アルカノイル−置換複素環式基が含まれる。
【００６３】
さらに、例えば、Ｑ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、１、２又は３の置換基を担ってもよいことが上記に定義される。そのようなどの置換基も、前記Ｑ１基上のどの利用可能な位置にも存在してよい。例えば、Ｑ１基内に（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基があるとき、置換基は、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、又はヘテロシクリル基が化学構造の残りへ連結している原子の位置を含めて、どの利用可能な位置にも存在してよい。例えば、、アミノ置換基を担うシクロプロピル基のようなＱ１基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基は、それにより１−アミノシクロプロプ−１−イル基を形成してよく、ヒドロキシ置換基を担うピペリジン−４−イル基のようなＱ１基内のヘテロシクリル基は、それにより４−ヒドロキシピペリジン−４−イル基を形成してよい。
【００６４】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸又はマレイン酸のような無機又は有機酸との酸付加塩；又は、例えば、十分に酸性である式Ｉの化合物の塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩のようなアルカリ又はアルカリ土類金属の塩、又はアンモニウム塩、又はメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、又はｔｒｉｓ−（２−ヒドロキシエチル）アミンのような有機塩基との塩である。式Ｉの化合物のさらに好適な医薬的に許容される塩は、例えば、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で形成される塩である。
【００６５】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容される溶媒和物も、本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。好適な医薬的に許容される溶媒和物は、例えば、ヘミ水和物、一水和物、二水和物、又は三水和物、又はその代替量のような水和物である。
【００６６】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグも、本発明の側面を形成するとさらに理解されたい。従って、本発明の化合物は、ヒト又は動物の体内で分解されて本発明の化合物を放出する化合物であるプロドラッグの形態で投与してよい。プロドラッグは、本発明の化合物の物理特性及び／又は薬物動態特性を改変するために使用してよい。プロドラッグは、特性修飾基を付けることができる好適な基又は置換基を本発明の化合物が含有するときに生成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はヒドロキシ基で形成し得る in vivo 切断可能エステル誘導体と、式Ｉの化合物中のカルボキシ基又はアミノ基で形成し得る in vivo 切断可能アミド誘導体が含まれる。
【００６７】
従って、本発明には、有機合成により利用可能になる場合と、ヒト又は動物の体内においてそのプロドラッグの切断により利用可能になる場合の、上記に定義される式Ｉの化合物が含まれる。従って、本発明には、有機合成の手段により生成される式Ｉの化合物と、また、ヒト又は動物の体内において前駆体化合物の代謝により産生されるような化合物が含まれ、即ち、式Ｉの化合物は、合成により生成される化合物であっても、代謝的に産生される化合物であってもよい。
【００６８】
式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、望まれない薬理活性も不当な毒性も有さずにヒト又は動物の身体への投与に適しているという妥当な医学的判断に基づくものである。
【００６９】
例えば、以下の文献には、様々な形態のプロドラッグが記載されている：
ａ）「Methods in Enzymology（酵素学の方法）」42巻、309-396頁、K. Widder et al. 監修（アカデミックプレス、1985）
ｂ）「Design of prodrugs（プロドラッグの設計）」H. Bundgaard 監修（エルセヴィエ、1985）；
ｃ）「A Textbook of Drug Design and Development（医薬品の設計及び開発教程）」Krogsgaard-Larsen 及び H. Bundgaard 監修、第５章「Design and Application of Prodrugs（プロドラッグの設計及び応用）」H. Bundgaard 著、p. 113-191（1991）；
ｄ）H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992)；
ｅ）H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988)；  ｆ）N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32, 692 (1984)；
ｇ）T. Higuchi and V. Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems（新規送達系としてのプロドラッグ）」Ａ．Ｃ．Ｓ．シンポジウムシリーズ、14巻；及び
ｈ）E. Roche（監修者）、「Bioreversible Carriers in Drug Design（ドラッグデザインにおける生可逆性担体）」ペルガモンプレス、1987。
【００７０】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステルである。カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステルは、ヒト又は動物の体内で切断されて元の酸を産生する医薬的に許容されるエステルである。カルボキシに適した医薬的に許容されるエステルには、メチル、エチル、及びｔｅｒｔ−ブチルのような（１−６Ｃ）アルキルエステル、メトキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエステルのような（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、シクロペンチルカルボニルオキシメチル及び１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステルのような（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルのような２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、及び、メトキシカルボニルオキシメチル及び１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルのような（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステルが含まれる。
【００７１】
ヒドロキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能エステル又はエーテルである。ヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の in vivo 切断可能エステル又はエーテルは、例えば、ヒト又は動物の体内で切断されて元のヒドロキシ化合物を生じる医薬的に許容されるエステル又はエーテルである。ヒドロキシに適した医薬的に許容されるエステル形成基には、リン酸エステル（ホスホロアミド環式エステルが含まれる）のような無機エステルが含まれる。ヒドロキシ基に適したさらなる医薬的に許容されるエステル形成基には、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル、及び置換ベンゾイル及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基、エトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチル、及び２−カルボキシアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基が含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基に適した医薬的に許容されるエーテル形成基には、アセトキシメチル及びピバロイルオキシメチル基のようなα−アシルオキシアルキル基が含まれる。
【００７２】
カルボキシ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド、例えば、アンモニアのようなアミン、メチルアミンのような（１−４Ｃ）アルキルアミン、ジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミン、又はジエチルアミンのようなジ（１−４Ｃ）アルキルアミン、２−メトキシエチルアミンのような（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、ベンジルアミンのようなフェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、及びグリシンのようなアミノ酸と形成されるアミド、又はそのエステルである。
【００７３】
アミノ基を有する式Ｉの化合物の好適な医薬的に許容されるプロドラッグは、例えば、その in vivo 切断可能アミド誘導体である。アミノ基からの好適な医薬的に許容されるアミドには、例えば、アセチル、ベンゾイル、フェニルアセチル及び置換ベンゾイル、及びフェニルアセチル基のような（１−１０Ｃ）アルカノイル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチル及びベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチル、及び４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００７４】
式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物により一部発揮される可能性がある。上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
【００７５】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩が含まれ、ここで、他に述べなければ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１のそれぞれは、上記に、又は下記のパラグラフ（ａ）〜（ｃｃｃｃ）に定義される意味のいずれも有する：
（ａ）ｐは０であるか又はｐは１、２又は３であり、それぞれのＲ１基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｑ２−Ｘ２＿
｛式中、Ｘ２は、直結合であるか又はＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯより選択され、ここでＲ５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択されるか、又は（Ｒ１）ｐは、（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そしてここでＲ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、
Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＲ１上の置換基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、そしてここでＲ１上の置換基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｂ）ｐは０であるか又はｐは１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択され、
そしてここでＲ１置換基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１、２又は３のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよい；
（ｃ）ｐは０であるか又はｐは１又は２であり、それぞれのＲ１基は、同じでも異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノ−１，１−ジメチルエチル、２−メチルアミノ−２−メチルプロピル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、１−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドエチル、２−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドプロピル、２−アセトアミド−１，１−ジメチルエチル、及び２−アセトアミド−２−メチルプロピルより選択される；
（ｄ）ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、及びアセトアミドより選択される；
（ｅ）ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノ、及びアセトアミドより選択される；
（ｆ）ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシ（特に、メトキシ）より選択される；
（ｇ）ｐは０である；
（ｈ）Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチル、又はメトキシメチルである；
（ｉ）Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、又はヒドロキシメチルである；
（ｊ）Ｒ２は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、又はヒドロキシメチルである；
（ｋ）Ｒ２は、ジフルオロメチルである；
（ｌ）ｑは０であるか又はｑは１、２又は３であり、それぞれのＲ３基は、同じでも異なっていてもよく、メチル、エチル、又はプロピルである；
（ｍ）ｑは２であり、２つのＲ３基は、一緒にメチレン又はエチレン基を形成する；
（ｎ）ｑは０であるか又はｑは１又は２であり、それぞれのＲ３基は、メチルである；
（ｏ）ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される；
（ｐ）ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される；
（ｑ）ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択される；
（ｒ）Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置する；
（ｓ）Ｘ１−Ｑ１基は、３位に位置する；
（ｔ）Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置する；
（ｕ）Ｘ１は、直結合である；
（ｖ）Ｘ１は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｗ）Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２Ｏ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｘ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＮＨＣＯＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２Ｏより選択される；
（ｙ）Ｘ１は、直結合であるか、又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、又はＣＯＮ（Ｍｅ）である；
（ｚ）Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯである；
（ａａ）Ｘ１は、ＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）である；
（ｂｂ）Ｘ１は、ＣＯである；
（ｃｃ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１、２又は３のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であり、Ｒ１４は、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｄｄ）Ｑ１は、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、又は（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、及びジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｅｅ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチル、又は１−アセトアミドエチルであるか、又はＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、２−オキサゾリルエチル、イソオキサゾリルメチル、２−イソオキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、２−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、２−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、２−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、２−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、及び２−ジメチルアミノエチルより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい；
（ｆｆ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、
オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、そしてＱ１基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される置換基を担ってもよい；
（ｇｇ）Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、又は５−ジメチルアミノペンチルであるか、又はＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される置換基を担ってもよく、そしてＱ１基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択されるさらなる置換基を担ってもよい；
（ｈｈ）Ｑ１は、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、又は１−アセトアミド−１−メチルエチルである；
（ｉｉ）Ｘ１−Ｑ１基は、α−アミノカルボキサミド基である；
（ｊｊ）Ｘ１−Ｑ１基は、天然に存在するα−アミノカルボキサミド基である；
（ｋｋ）Ｘ１−Ｑ１基は、グリシルアミノ、ザルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペント−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−スレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リジル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ、及びヒスチジルアミノより選択される；
（ｌｌ）Ｘ１は、直結合であり、Ｑ１は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである；
（ｍｍ）Ｘ１は、直結合であり、Ｑ１は、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルである；
（ｎｎ）Ｘ１は、直結合であり、Ｑ１は、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、又はホモピペラジニルである；
（ｏｏ）ピリミジン環の５位は、メチル基を担ってよい；
（ｐｐ）ピリミジン環の５位は、未置換である；
（ｑｑ）ｐは１であり、Ｒ１は、（１−６Ｃ）アルコキシ（メトキシ又はエトキシ、特に、メトキシのような）である；
（ｒｒ）Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルである；
（ｓｓ）Ｒ２は、トリフルオロメチルである；
（ｔｔ）ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルである；
（ｕｕ）ｑは０である；
（ｖｖ）ｑは１であり、Ｒ３基は、（１−６Ｃ）アルキル（メチル又はエチル、特に、メチルのような）である；
（ｗｗ）ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ、（１−６Ｃ）アルコキシ、及びカルボキシより選択される；
（ｘｘ）ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、クロロ、メトキシ、及びカルボキシ（特に、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシ）より選択される；
（ｙｙ）ｒは０である；
（ｚｚ）ｒは１であり、Ｒ４基は、ハロゲノ（フルオロのような）、（１−６Ｃ）アルコキシ（メトキシのような）、及びカルボキシより選択される；
（ａａａ）ｒは２であり、それぞれのＲ４基は、同じでも異なっていてもよく、ハロゲノ（フルオロのような）、（１−６Ｃ）アルコキシ（メトキシのような）、及びカルボキシより選択される；
（ｂｂｂ）Ｘ１は、直結合であるか又は、ＣＯ、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）、及びＮ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯより選択され、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）である；
（ｃｃｃ）Ｘ１は、直結合であるか又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｄｄｄ）Ｘ１は、直結合であるか又は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｅｅｅ）Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｆｆｆ）Ｘ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、及びＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯより選択される；
（ｇｇｇ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯであり、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである（特に、Ｘ１は、ＮＨＣＯである）；
（ｈｈｈ）Ｘ１は、ＣＯＮ（Ｒ１３）であり、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである（特に、Ｘ１は、ＣＯＮＨである）；
（ｉｉｉ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）であり、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）である；
（ｊｊｊ）Ｘ１は、ＮＨＣＯＣ（Ｒ１３）２ＮＨであり、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキル（メチルのような）である；
（ｋｋｋ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯであり、ここでＲ１３は、水素又は（１−２Ｃ）アルキルである（特に、Ｘ１は、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯである）；
（ｌｌｌ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
−Ｘ８−Ｑ５
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｍｍｍ）Ｑ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
又はＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上のハロゲノ又は（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ、及びＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノより、又は式：
−Ｘ７−Ｒ１４
｛式中、Ｘ７は、直結合であるか、又はＯ及びＮ（Ｒ１５）より選択され、ここでＲ１５は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４は、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より、又は式：
Ｘ８−Ｑ５−
｛式中、Ｘ８は、直結合であるか、又はＯ、ＣＯ、及びＮ（Ｒ１７）より選択され、ここでＲ１７は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５は、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキル、及び（１−６Ｃ）アルコキシより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよい、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝の基より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどの（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接炭素原子も、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨ、及びＣ≡Ｃより選択される基の該鎖中への挿入により分離されていてもよく、ここでＲ１６は、水素又は（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｎｎｎ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
又はＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上の（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｏｏｏ）Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、
又はＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、１以上の（１−８Ｃ）アルキル置換基、及び／又はヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジ［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルより選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｐｐｐ）Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、又は５−ジエチルアミノペンチルであるか、
又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｑｑｑ）Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、又は２−ジエチルアミノエチルであるか、
又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−（ホモピペラジニル）エチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｒｒｒ）Ｑ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、又は２−ジメチルアミノエチルであるか、
又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−（モルホリニル）エチル、又はピペラジニルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、及びエチル（特に、アミノ及びメチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよい；
（ｓｓｓ）Ｘ１は、直結合であり、Ｑ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、ヘテロシクリルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｔｔｔ）Ｘ１は、直結合であり、Ｑ１は、水素、（１−６Ｃ）アルキル、又はヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、ヘテロシクリルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２、又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｕｕｕ）Ｘ１は、ＣＯであり、Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｖｖｖ）Ｘ１は、ＣＯであり、Ｑ１は、ヘテロシクリルであり、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｗｗｗ）Ｘ１は、ＣＯＮＨであり、Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｘｘｘ）Ｘ１は、ＣＯＮＨであり、Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｙｙｙ）Ｘ１は、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり、Ｑ１は、ヘテロシクリルであり、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｚｚｚ）Ｘ１は、ＮＨＣＯであり、Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノ（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ａａａａ）Ｘ１は、ＮＨＣＯであり、Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよい；
（ｂｂｂｂ）Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）であり、ここでＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（メチルのような）であり、Ｑ１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル、より特に、シアノ）より選択される置換基を担ってもよい；並びに
（ｃｃｃｃ）Ｘ１は、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、又はＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨであり、Ｑ１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル、より特に、シアノ）より選択される置換基を担ってもよい。
【００７６】
本明細書において、「Ｍｅ」は、メチルを表す。
本発明の特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５、又は６位に位置して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、及びアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、又はヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１又は２であり、それぞれのＲ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱ１は、フェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソオキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、又はホモピペラジニルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、Ｑ１基内のそのようなどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００７７】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシ及びエトキシ（特に、メトキシ）より選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、又は５−ジエチルアミノペンチルであるか、又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチル、又は２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００７８】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（特に、ジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル、ペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル、又は２−ジエチルアミノエチルであるか、又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、又は２−（ホモピペラジニル）エチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、及びＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００７９】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（特に、ジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であるか、又はＸ１は、ＣＯ、ＮＨＣＯ、ＣＯＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、ＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨ、又はＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、水素、メチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、ネオペンチル、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、又は２−ジメチルアミノエチルであるか、又はＱ１は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−（モルホリニル）エチル、又はピペラジニルメチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、又はヘテロシクリル基も、アミノ、メチル、及びエチル（特に、アミノ及びメチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、１又は２のオキソ又はチオキソ置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８０】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４、５又は６位に位置して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、及びアセトアミドより選択され；
Ｒ２は、水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、又はヒドロキシメチルであり；
ｑは０であるか又はｑは１又は２であり、それぞれのＲ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノ、及びジメチルアミノより選択され；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置して、グリシルアミノ、ザルコシルアミノ、（Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル）アミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、２−メチルアラニルアミノ、（Ｎ−メチルアラニル）アミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−バリルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−バリル）アミノ、２−アミノペント−４−イノイルアミノ、２−アミノペンタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノ、セリルアミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−セリル）アミノ、（Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル）アミノ、Ｌ−スレオニルアミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル）アミノ、（Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル）アミノ、Ｌ−メチオニルアミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−リジル）アミノ、（Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル）アミノ、Ｄ−アスパラギニルアミノ、Ｄ−グルタミニルアミノ、Ｌ−チロシルアミノ、プロリルアミノ、及びヒスチジルアミノより選択され；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８１】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ、Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ、ＣＯＮＨ、又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、又はアセトアミドメチルであるか、又はＱ１は、フェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソオキサゾール−３−イル、イソオキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチル、又は２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミド、及びＮ−メチルアセトアミドより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基も、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチル、及びジメチルアミノメチルより選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８２】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ、クロロ、及びメチルより選択され；そして
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置して、グリシルアミノ、グリシルグリシルアミノ、Ｌ−アラニルアミノ、（２Ｓ）−２−アミノブタノイルアミノ、Ｌ−イソロイシルアミノ、Ｌ−ロイシルアミノ、２−メチル−Ｌ−ロイシルアミノ、及び（Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル）アミノより選択され；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８３】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑ１は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又はピペラジン−１−イルメチルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８４】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯ又はＮ（Ｍｅ）ＣＯであり；そして
Ｑ１は、アミノメチル、メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、５−メチルイソオキサゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−３−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、Ｎ−メチルピロリジン−２−イル、４−ヒドロキシピロリジン−２−イル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、又はピペラジン−１−イルメチルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８５】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８６】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、アミノメチル、メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、アセトアミドメチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、又はＮ−メチルピペリジン−４−イルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８７】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯＮＨ又はＣＯＮ（Ｍｅ）であり；そして
Ｑ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、１−シアノ−１−メチルエチル、２−シアノエチル、５−シアノペンチル、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メトキシカルボニルプロピル、カルバモイルメチル、１−カルバモイルエチル、２−カルバモイルエチル、Ｎ−メチルカルバモイルメチル、Ｎ−イソプロピルカルバモイルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、ピバロイルメチル、４−アミノメチルフェニル、４−アミノベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル、イソオキサゾール−４−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−１−イルメチル、１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチル、２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、５−メチルピラジン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジノエチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、２−モルホリノエチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、又は２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８８】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯＮＨであり；そして
Ｑ１は、２−アミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−アミノベンジル、４−アミノベンジル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−ピペリジノエチル、２−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、２−モルホリノエチル、２−（ピペラジン−１−イル）エチル、又は２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００８９】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯであり；そして
Ｑ１は、ピロリジン−１−イル、２−カルバモイルピロリジン−１−イル、２−メトキシメチルピロリジン−１−イル、ピペリジノ、４−アミノピペリジン−１−イル、４−アミノメチルピペリジン−１−イル、３−シアノメチルピペリジン−１−イル、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３−オキソピペラジン−１−イル、又は５−オキソ−１，４−ジアゼパン−１−イルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９０】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、ヒドロキシ及びメトキシより選択され；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメチルより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、３若しくは４位に位置し；
Ｘ１は、ＣＯであり；そして
Ｑ１は、ピロリジン−１−イル、ピペリジノ、モルホリノ、ピペラジン−１−イル、又は４−メチルピペラジン−１−イルであり；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９１】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１又は２であり、それぞれのＲ４基は、フルオロ、メトキシ、及びカルボキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、直結合であり、
Ｑ１は、水素、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル（ヒドロキシメチル又は２−ヒドロキシエチル、特に、２−ヒドロキシエチルのような）であるか、又はＱ１は、ヘテロシクリル（ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、又はピペラジニル、特に、ピペラジニルのような）であり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイルより選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１又は２の置換基を担ってもよく、
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９２】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、ベンゾイミダゾリル基の４位に位置して、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（特に、ジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロ及びメトキシより選択され；
Ｘ１−Ｑ１基は、４位に位置し；
Ｘ１は、ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又は（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、アリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９３】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１は、ＣＯであり；そして
Ｑ１は、ヘテロシクリルであり、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９４】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４は、フルオロ及びメトキシより選択され；
Ｘ１は、ＣＯＮＨであり；そして
Ｑ１は、（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、又はジ［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであるか、又はＱ１は、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル）より選択される置換基を担ってもよく、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９５】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であり；
Ｒ２は、ジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
ｒは０であり；
Ｘ１は、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり；そして
Ｑ１は、ヘテロシクリルであり、
そしてここでＱ１基内のどのヘテロシクリル基も、メチル及びエチル（特に、メチル）より選択される、同じでも異なっていてもよい１、２又は３の置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９６】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（特に、ジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロであり；
Ｘ１は、Ｎ（Ｒ１３）ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）であり、ここでＲ１３は、水素又は（１−６Ｃ）アルキル（メチルのような）であり；そして
Ｑ１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル、より特に、シアノ）より選択される置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９７】
本発明のさらに特別な化合物は、式Ｉ［式中：
ｐは０であるか又はｐは１であり、Ｒ１基は、メトキシであり；
Ｒ２は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチル（特に、ジフルオロメチル）であり；
ｑは０であるか又はｑは１であり、Ｒ３基は、メチルであり；
ｒは０であるか又はｒは１であり、Ｒ４基は、フルオロであり；
Ｘ１は、ＮＨＣＯＣＨ２ＮＨ、ＮＨＣＯＣＨ（Ｍｅ）ＮＨ、又はＮＨＣＯＣ（Ｍｅ）２ＮＨであり；そして
Ｑ１は、水素又は（１−６Ｃ）アルキルであり、
そしてここでＱ１基内のどのＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基も、それぞれの前記ＣＨ、ＣＨ２又はＣＨ３基に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、及びカルバモイル（特に、アミノ、シアノ、及びカルバモイル、より特に、シアノ）より選択される置換基を担ってもよく；
そしてピリミジン環の５位は、未置換である］のピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９８】
本発明の特別な化合物は、例えば、「実施例」のいずれにおいて下記に開示される式Ｉのピリミジン誘導体である。
本発明のさらに特別な化合物は、例えば、実施例５として、実施例６内の化合物番号１として、実施例９として、又は実施例１０内の化合物番号５として下記に開示される式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩である。
【００９９】
式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩は、化学的に関連した化合物の製造へ適用可能であることが知られているどの方法によっても製造してよい。そのような方法は、式Ｉのピリミジン誘導体を製造するために使用するとき、本発明のさらなる特徴として提供されて、以下の代表的な方法のバリアント（variants）によって例示され、ここで他に述べなければ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、上記に定義される意味のいずれも有する。必要な出発材料は、有機化学の標準手順によって得てよい。そのような出発材料の製法は、以下の代表的な方法のバリアントとともに、付帯の実施例の中で記載する。あるいは、必要な出発材料は、有機化学者の通常の技量内にある、例示のものと同様の手順によって入手可能である。
【０１００】
（ａ）式ＩＩ：
【０１０１】
【化２】
2010503651.tif 000004
【０１０２】
［式中、Ｌは、置換可能基であり、そしてｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンの、式ＩＩＩ：
【０１０３】
【化３】
2010503651.tif 000005
【０１０４】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、ホウ素原子に適したリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の有機ホウ素試薬との、簡便には好適な触媒の存在下での反応（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す）。
【０１０５】
好適な置換可能基、Ｌは、例えば、ハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、クロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。
【０１０６】
アリール−ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンド、Ｌ１及びＬ２に適した意義には、例えば、ヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシ、又は（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えば、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、又はブチルリガンドが含まれる。あるいは、リガンド、Ｌ１及びＬ２は、それらが付くホウ素原子と一緒にそれらが環を形成するように連結してよい。例えば、Ｌ１とＬ２は、それらが付くホウ素原子と一緒にそれらが環式のボロン酸エステル基を形成するように、オキシ−（２−４Ｃ）アルキレン−オキシ基、例えば、オキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ基、又は−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基を一緒に規定してよい。特に好適な有機ホウ素試薬には、例えば、Ｌ１とＬ２のそれぞれが、ヒドロキシ、イソプロポキシ、又はエチル基であるか、又はＬ１とＬ２が一緒に式：−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−の基を規定する化合物が含まれる。
【０１０７】
この反応に適した触媒には、例えば、パラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）、又はニッケル（ＩＩ）触媒のような金属触媒、例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）、又は［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。さらに、簡便には、フリーラジカルのイニシエーター、例えば、アゾ（ビスイソブチロニトリル）のようなアゾ化合物を加えてよい。
【０１０８】
簡便には、この反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に行ってよい。
【０１０９】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールのようなアルコールの存在下に行って、そしてこの反応は、簡便には、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１５０℃の範囲の温度で行う。
【０１１０】
一般に、保護基は、問題の基の保護に適していると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られている基のいずれより選択してもよく、慣用法によって導入してよい。保護基は、問題の保護基の除去に適していると文献に記載されているか又は熟練化学者に知られているどの簡便法でも外してよく、そのような方法は、分子中の他所の基をほとんど妨害せずに保護基の除去をもたらすように選択される。
【０１１１】
保護基の具体例を以下に便宜上示すが、ここで「低級」は、例えば、低級アルキルのように、それが適用される基が好ましくは１〜４の炭素原子を有することを意味する。これらの例は、網羅的ではないと理解されたい。保護基の除去の方法の具体例を以下に示す場合、これらも同様に網羅的ではない。具体的には言及しない保護基の使用と脱保護の方法も、当然ながら、本発明の範囲内にある。
【０１１２】
カルボキシ保護基は、エステル形成性の脂肪族又はアリール脂肪族アルコール、又はエステル形成性シラノールの残基であってよい（前記アルコール又はシラノールは、好ましくは、１〜２０の炭素原子を含有する）。カルボキシ保護基の例には、直鎖又は分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えば、イソプロピル、及びｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、及びイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基（例えば、アセトキシメチル、プロピニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、及びピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば、１−メトキシカルボニルオキシエチル及び１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、及びフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えば、トリメチルシリルエチル）；及び（２−６Ｃ）アルケニル基（例えば、アリル）が含まれる。カルボキシル保護基の除去に特に適した方法には、例えば、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される切断が含まれる。
【０１１３】
ヒドロキシ保護基の例には、低級アルキル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えば、アリル）；低級アルカノイル基（例えば、アセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）、及びアリール−低級アルキル（例えば、ベンジル）基が含まれる。
【０１１４】
アミノ保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えば、ベンジル及び置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、及び２，４−ジメトキシベンジル、及びトリフェニルメチル）；ジ４−アニシルメチル、及びフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えば、アリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニル、及び４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えば、トリメチルシリル、及びｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えば、メチリデン）、及びベンジリデン及び置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１１５】
ヒドロキシ及びアミノ保護基の除去に適した方法には、例えば、２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では、酸、塩基、金属、又は酵素で触媒される加水分解、ベンジルのような基では、水素化、そして２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基では、光分解が含まれる。
【０１１６】
読者には、反応条件及び試薬に関する一般的なガイダンスについては、「Advanced Organic Chemistry（先端有機化学）」（第４版、J. March 著、出版元：ジョン・ウィリー・アンド・サンズ、1992）、そして保護基に関する一般的なガイダンスについては「Protective Groups in Organic Synthesis（有機合成の保護基）」（第２版、T. Green, et al.著、出版元：同じくジョン・ウィリー・アンド・サンズ）が参考になる。
【０１１７】
式ＩＩのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって得られる。
例えば、式ＸＩＩＩ：
【０１１８】
【化４】
2010503651.tif 000006
【０１１９】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下に、式ＸＩ：
【０１２０】
【化５】
2010503651.tif 000007
【０１２１】
［式中、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のベンゾイミダゾールと反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【０１２２】
あるいは、式ＸＩＶ：
【０１２３】
【化６】
2010503651.tif 000008
【０１２４】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを式ＶＩＩ：
【０１２５】
【化７】
2010503651.tif 000009
【０１２６】
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のモルホリンと反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【０１２７】
あるいは、式ＸＶＩＩＩ
【０１２８】
【化８】
2010503651.tif 000010
【０１２９】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、閉環反応に影響を及ぼすのに適した条件の下で、例えば、好適な酸（塩酸又はトリフルオロ酢酸のような）との反応によって反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【０１３０】
式ＩＩＩのアリール−ホウ素試薬は、有機化学者の通常の技量内にある有機化学の標準手順によって、例えば、アリール−金属試薬（ここで金属は、例えば、リチウムであるか又はグリニャール試薬のハロゲン化マグネシウム部分である）の式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）（ここでＬは、上記に定義されるような置換可能基である）の有機ホウ素化合物との反応によって得てよい。好ましくは、式：Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸又は、ホウ酸トリイソプロピルのようなホウ酸トリ（１−４Ｃ）アルキルである。
【０１３１】
代わりの手順では、式ＩＩＩのアリール−ホウ素試薬を式：アリール−Ｍ（ここでＭは、金属原子又は金属性の基（即ち、好適なリガンドを担っている金属原子）である）の有機金属化合物に置き換えてよい。金属原子に適した意義には、例えば、リチウムと銅が含まれる。金属性の基に適した意義には、例えば、スズ、ケイ素、ジルコニウム、アルミニウム、マグネシウム、水銀、又は亜鉛原子を含有する基が含まれる。そのような金属性の基内の好適なリガンドには、例えば、ヒドロキシ基、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、及びブチル基のような（１−６Ｃ）アルキル基、クロロ、ブロモ、及びヨード基のようなハロゲノ基、及び、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、及びブトキシ基のような（１−６Ｃ）アルコキシ基が含まれる。式：アリール−Ｍの特別な有機金属化合物は、例えば、式：アリール−ＳｎＢｕ３の化合物のような有機スズ化合物、式：アリール−Ｓｉ（Ｍｅ）Ｆ２の化合物のような有機ケイ素化合物、式：アリール−ＺｒＣｌ３の化合物のような有機ジルコニウム化合物、式：アリール−ＡｌＥｔ２の化合物のような有機アルミニウム化合物、式：アリール−ＭｇＢｒの化合物のような有機マグネシウム化合物、式：アリール−ＨｇＢｒの化合物のような有機水銀化合物、又は式：アリール−ＺｎＢｒの化合物のような有機亜鉛化合物である。
【０１３２】
（ｂ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｉの化合物の生成では、式ＩＶ：
【０１３３】
【化９】
2010503651.tif 000011
【０１３４】
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンを、簡便には好適な塩基の存在下に、式Ｖ：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１      Ｖ
のカルボン酸又はその反応性誘導体（式中、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する）でアシル化して、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１３５】
好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１３６】
式Ｖのカルボン酸の好適な反応性誘導体は、例えば、ハロゲン化アシル、例えば、無機酸塩化物と酸の反応により生成する塩化アシル、例えば、塩化チオニル；混合無水物、例えば、クロロギ酸イソブチルのようなクロロギ酸エステルと酸の反応により生成する無水物；活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェノールのようなフェノールと、トリフルオロ酢酸ペンタフルオロフェニルのようなエステルと、又はメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノール、又はＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールのようなアルコールと酸の反応により生成するエステル；アジ化アシル、例えば、アジ化ジフェニルホスホリルのようなアジドと酸の反応により生成するアジド；シアン化アシル、例えば、シアン化ジエチルホスホリルのようなシアン化物と酸の反応により生成するシアン化物；又は、ジシクロヘキシルカルボジイミドのようなカルボジイミドと、又は２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）のようなウロニウム化合物と酸の反応の生成物である。
【０１３７】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１３８】
式ＩＶのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって得ることができる。
例えば、式ＸＶ：
【０１３９】
【化１０】
2010503651.tif 000012
【０１４０】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを式ＶＩＩ：
【０１４１】
【化１１】
2010503651.tif 000013
【０１４２】
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のモルホリンと反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１４３】
あるいは、式ＩＩ：
【０１４４】
【化１２】
2010503651.tif 000014
【０１４５】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、及びＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、簡便には上記に定義されるような好適な触媒の存在下に、式ＸＶＩ：
【０１４６】
【化１３】
2010503651.tif 000015
【０１４７】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、上記に定義されるような好適なリガンドであり、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の有機ホウ素試薬と反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１４８】
あるいは、式ＸＸ：
【０１４９】
【化１４】
2010503651.tif 000016
【０１５０】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下に、式ＸＩ：
【０１５１】
【化１５】
2010503651.tif 000017
【０１５２】
［式中、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のベンゾイミダゾールと反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【０１５３】
あるいは、式ＸＩＸ：
【０１５４】
【化１６】
2010503651.tif 000018
【０１５５】
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、閉環反応に影響を及ぼすのに適した条件の下で、例えば、好適な酸（塩酸又はトリフルオロ酢酸のような）との反応によって反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【０１５６】
（ｃ）式ＶＩ：
【０１５７】
【化１７】
2010503651.tif 000019
【０１５８】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンの、式ＶＩＩ：
【０１５９】
【化１８】
2010503651.tif 000020
【０１６０】
［式中、ｑとＲ３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のモルホリンとの反応。その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１６１】
この反応は、簡便には、好適な酸の存在下に、又は好適な塩基の存在下に行なってよい。好適な酸は、例えば、例えば塩酸又は臭化水素酸のような無機酸である。好適な塩基は、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムである。
【０１６２】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒、又はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜２５０℃の範囲、好ましくは、２５〜１５０℃の範囲の温度で行う。
【０１６３】
典型的には、式ＶＩのピリミジンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのような非プロトン性溶媒の存在下に、簡便には、好適な塩基、例えば、炭酸カリウム又はナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下に、そして例えば、０〜２００℃の範囲、好ましくは、例えば、２５〜１５０℃の範囲の温度で式ＶＩＩのモルホリンと反応させてよい。
【０１６４】
式ＶＩのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって得てもよい。
例えば、式ＸＩＶ：
【０１６５】
【化１９】
2010503651.tif 000021
【０１６６】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、簡便には上記に定義されるような好適な触媒の存在下に、式ＩＩＩ：
【０１６７】
【化２０】
2010503651.tif 000022
【０１６８】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、上記に定義されるような好適なリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の有機ホウ素試薬と反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１６９】
（ｄ）Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、ホスゲン、又はその化学的同等物の、式ＩＶ：
【０１７０】
【化２１】
2010503651.tif 000023
【０１７１】
のアミンと式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１      ＶＩＩＩ
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｒ１３、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンとのカップリング（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す）。
【０１７２】
ホスゲンの好適な化学同等物は、例えば、式ＩＸ：
Ｌ−ＣＯ−Ｌ      ＩＸ
［式中、Ｌは、上記に定義されるような好適な置換可能基である］の化合物である。例えば、好適な置換可能基、Ｌは、例えば、アルコキシ、アリールオキシ、又はスルホニルオキシ基、例えば、メトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシ、又はトルエン−４−スルホニルオキシ基である。あるいは、ホスゲンの好適な化学同等物は、ジスクシンイミドカーボネート（disuccinimido carbonate）のようなカーボネート誘導体である。
【０１７３】
この反応は、簡便には、上記に定義されるような好適な不活性溶媒又は希釈剤の存在下に、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
（ｅ）式Ｘ：
【０１７４】
【化２２】
2010503651.tif 000024
【０１７５】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１、及びＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンの、式ＸＩ：
【０１７６】
【化２３】
2010503651.tif 000025
【０１７７】
［式中、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のベンゾイミダゾールとの反応（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す）。
【０１７８】
簡便には、この反応は、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウム、又は、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えば、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、又は、例えば、アルカリ金属アミド、例えば、ナトリウムヘキサメチルジシラザン、又は、例えば、水素化アルカリ金属、例えば、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下に行なってよい。
【０１７９】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、又は１，２−ジメトキシエタンのようなエーテル、ベンゼン、トルエン、又はキシレンのような芳香族溶媒、又はメタノール又はエタノールのようなアルコールの存在下に行う。簡便には、この反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルモルホリン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、例えば、１０〜２５０℃の範囲、好ましくは、４０〜１５０℃の範囲の温度で行う。
【０１８０】
式Ｘのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するような慣用の手順によって得てもよい。例えば、Ｘ１がＮ（Ｒ１３）ＣＯである式Ｘの化合物の生成では、式ＸＶＩＩ：
【０１８１】
【化２４】
2010503651.tif 000026
【０１８２】
［式中、Ｌ、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、及びＲ１３は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンを、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下に、式Ｖ：
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１      Ｖ
のカルボン酸又は、下記に定義されるようなその反応性誘導体（式中、Ｑ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する）でアシル化してよく、その後で、存在するあらゆる保護基を慣用の手段によって外す。
【０１８３】
（ｆ）Ｘ１がＣＯＮ（Ｒ１３）である式Ｉの化合物の生成では、式ＶＩＩＩ：
Ｒ１３ＮＨ−Ｑ１      ＶＩＩＩ
［式中、Ｒ１３とＱ１は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のアミンの、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、式ＸＩＩ：
【０１８４】
【化２５】
2010503651.tif 000027
【０１８５】
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の上記に定義されるようなカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す）。方法（ｆ）に適した塩基と反応性誘導体は、方法（ｂ）に関連して上記に記載される通りである。
【０１８６】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１８７】
式ＸＩＩのピリミジン出発材料は、下記に示す実施例に開示するものと同様の慣用の手順によって得てもよい。
例えば、式ＩＩ：
【０１８８】
【化２６】
2010503651.tif 000028
【０１８９】
［式中、Ｌは、上記に定義されるような置換可能基であり、ｑ、Ｒ３、ｐ、Ｒ１、及びＲ２は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］のピリミジンを、簡便には上記に定義されるような好適な触媒の存在下に、式ＸＩＸ：
【０１９０】
【化２７】
2010503651.tif 000029
【０１９１】
［式中、Ｌ１とＬ２のそれぞれは、同じでも異なってもよく、上記に定義されるような好適なリガンドであり、ｒとＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の有機ホウ素試薬と反応させてよく、その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す。
【０１９２】
（ｇ）Ｘ１がＣＯであり、Ｑ１がＮ連結ヘテロシクリル基である式Ｉの化合物の生成では、簡便には上記に定義されるような好適な塩基の存在下での、Ｎ含有複素環式化合物（式中、どの官能基も、必要ならば保護する）の、式ＸＩＩ：
【０１９３】
【化２８】
2010503651.tif 000030
【０１９４】
［式中、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、及びＲ４は、どの官能基も必要ならば保護すること以外は、上記に定義される意味のいずれも有する］の、上記に定義されるようなカルボン酸又はその反応性誘導体でのアシル化（その後、存在するあらゆる保護基を慣用の手段により外す）。
【０１９５】
この反応は、簡便には、好適な不活性溶媒又は希釈剤、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又は酢酸エチルのようなアルコール又はエステル、塩化メチレン、クロロホルム、又は四塩化炭素のようなハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン又は１，４−ジオキサンのようなエーテル、トルエンのような芳香族溶媒の存在下に行う。簡便には、この反応は、簡便には、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン、又はジメチルスルホキシドのような双極性の非プロトン溶媒の存在下に行う。この反応は、簡便には、例えば、０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは、周囲温度又はその付近で行う。
【０１９６】
式Ｉのピリミジン誘導体は、上記に記載の方法バリアントより、遊離塩基の形態で得ても、あるいは、式：Ｈ−Ｌ（ここでＬは、上記に定義される意味のいずれも有する）の酸との塩の形態で得てもよい。遊離塩基を塩より得ることが望まれる場合、塩は、好適な塩基、例えば、例えば、ピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、又はジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような有機アミン塩基、又は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、又は水酸化カリウムで処理してよい。
【０１９７】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容される塩、例えば、酸付加塩が必要とされる場合、それは、例えば、慣用の手順を使用する、好適な酸と前記ピリミジン誘導体の反応によって得てよい。
【０１９８】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容されるプロドラッグが必要とされる場合、それは、慣用の手順を使用して得てよい。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体の in vivo 切断可能エステルは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアルコールとの反応によるか、又はヒドロキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応によって得てよい。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体の in vivo 切断可能アミドは、例えば、カルボキシ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるアミンとの反応によるか、又はアミノ基を含有する式Ｉの化合物の医薬的に許容されるカルボン酸との反応により得てよい。
【０１９９】
本明細書に定義される中間体の多くは新規であり、これらは、本発明のさらなる特徴として提供される。例えば、式ＩＶ、ＶＩ、Ｘ、及びＸＩＩの多くの化合物は、新規化合物である。
【０２００】
生物学的アッセイ
以下のアッセイを使用して、本発明の化合物の、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害剤として、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化の in vitro 阻害剤として、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖の in vitro 阻害剤として、そしてＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌腫組織の異種移植片のヌードマウスにおける成長の in vivo 阻害剤としての効果を測定することができる。
【０２０１】
（ａ）in vitro ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２０２】
標準の分子生物学技術とＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーより、ヒトＰＩ３Ｋ触媒及び調節サブユニットをコードするＤＮＡ断片を単離した。選択したＤＮＡ断片を使用して、バキュロウイルス発現ベクターを作成した。特に、ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δのＩａ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０アイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：ｐ１１０α、ｐ１１０β、及びｐ１１０δについて、それぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ株式会社、ファウンテンドライブ、ペイズリー、イギリス）へサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適応バージョンである。アミノ酸残基１４４〜１１０２に対応するＩｂ型ヒトＰＩ３Ｋ  ｐ１１０γアイソフォーム（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｘ８３３６Ａ）の末端切断型と全長ヒトｐ８５α調節サブユニット（ＥＭＢＬ受入れ番号：ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含有するｐＦａｓｔＢａｃ１ベクターへサブクローニングした。このＩａ型ｐ１１０構築体をｐ８５α調節サブユニットと同時発現させた。標準バキュロウイルス発現技術を使用するバキュロウイルス系での発現に続いて、標準の精製技術を使用して、Ｈｉｓエピトープタグを利用して、発現タンパク質を精製した。
【０２０３】
標準の分子生物学技術とＰＣＲクローニング技術を使用して、ｃＤＮＡライブラリーより、ホスホイノシチド（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインへのヒトの一般的な受容体のアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを単離した。生じるＤＮＡ断片を、Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313:234-245 に記載されるように、ＧＳＴエピトープタグを含有するｐＧＥＸ  ４Ｔ１大腸菌発現ベクター（アマーシャム・ファルマシア・バイオテク、エセックス州レインハム、イギリス）へサブクローニングした。標準技術を使用して、ＧＳＴタグ付きＧｒｐ１  ＰＨドメインを発現させて、精製した。
【０２０４】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ，Ｂｒｕｎｅｌ  Ｗａｙ，グローセスター州ストーンハウス、イギリス、カタログ番号：７８４０７５）のウェルへ入れた。それぞれの選択した組換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質（４０μＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ社、Ｋｉｎｎｅａｒ  Ｒｏａｄ，コロンバス、アメリカ、カタログ番号：９０１）、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ，１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）、及び塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含んでなる］の混合物を室温で２０分間振り混ぜた。
【０２０５】
試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにウォルトマンニン（６μＭ；Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ／Ｍｅｒｃｋ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，Ｐａｄｇｅ  Ｒｏａｄ，ノッチンガム州ビーストン、イギリス、カタログ番号：６８１６７５）を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液も室温で２０分間インキュベートした。
【０２０６】
ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．６）緩衝液（４０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めた。
【０２０７】
ビオチニル化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｓ株式会社、カタログ番号：１０７）、組換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）、及びＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ  抗ＧＳＴドナー及びアクセプタビーズ（１００ｎｇ；Ｐａｃｋａｒｄ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社、Ｓｔａｔｉｏｎ  Ｒｏａｄ，バークシャー州パングボーン、イギリス、カタログ番号：６７６０６０３Ｍ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約５〜２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ機器を使用して読み取った。
【０２０８】
ＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩ３Ｋ媒介性リン酸化の結果として in situ 生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと会合したＧＳＴ−Ｇｒｐ１  ＰＨドメインタンパク質は、Ａｌｐｈａｓｃｒｅｅｎストレプタビジンアクセプタビーズと会合したビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。この酵素的に産生されるＰＩ（３，４，５）Ｐ３は、ＰＨドメインタンパク質への結合に関して、ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成してその後ビオチニル化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と競合するＰＩ３Ｋ酵素活性は、シグナルの低下をもたらす。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在時には、シグナル強度が回復される。
【０２０９】
所与の試験化合物のＰＩ３Ｋ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
これにより、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素（例、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋβ、及びＰＩ３Ｋδ）及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋγ）のようなＰＩ３Ｋ酵素に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性を実証することができる。
【０２１０】
（ｂ）in vitro ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼアッセイ
本アッセイでは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ技術（Gray et al., Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）を使用して、組換えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定した。
【０２１１】
Vilella-Bach et al., Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272 に記載のように、ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９（ＥＭＢＬ受入れ番号：Ｌ３４０７５）が含まれるｍＴＯＲのＣ末端トランケーションをＨＥＫ２９３細胞においてＦＬＡＧタグ付き融合物として安定的に発現させた。このＨＥＫ２９３  ＦＬＡＧタグ付きｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞系を、１０％加熱不活性化胎仔ウシ血清（ＦＣＳ；シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ０３９２）、１％  Ｌ−グルタミン（ギブコ、カタログ番号：２５０３０−０２４）、及び２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８硫酸塩；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ株式会社、イギリス、カタログ番号：１０１３１−０２７）を含有するダルベッコ改良イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ；Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ株式会社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：４１９６６−０２９）において、３７℃、５％  ＣＯ２で、７０〜９０％の集密度まで定型的に維持した。哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞系における発現に続き、発現したタンパク質を、標準の精製技術を使用して、ＦＬＡＧエピトープタグを使用して精製した。
【０２１２】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるように水へ希釈して、ある範囲の最終アッセイ濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ  ３８４ウェル低容量（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  Ｂｉｏ−ｏｎｅ）のウェルへ入れた。組換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチニル化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２；Ｂａｃｈｅｍ  ＵＫ社）、ＡＴＰ（２０μＭ）、及び緩衝溶液［Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍＬ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）及び塩化マンガン（１０ｍＭ）を含んでなる］の３０μｌ混合物を室温で９０分間振り混ぜた。
【０２１３】
試験化合物の代わりに５％  ＤＭＳＯを使用することによって、最大酵素活性に対応する最大シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を加えることによって、完全阻害酵素に対応する最小シグナルをもたらす対照ウェルを創出した。これらのアッセイ溶液を室温で２時間インキュベートした。
【０２１４】
ｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，カタログ番号９２０６Ｂ）を含有する、ＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍＬ）、及びＴｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）緩衝液（５０ｍＭ）の混合物の１０μｌの添加により各反応を止めて、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナーとプロテインＡアクセプタビーズ（２００ｎｇ；パーキンエルマー、それぞれカタログ番号６７６０００２Ｂ及び６７６０１３７Ｒ）を加えて、アッセイプレートを暗所に室温で約２０時間放置した。６８０ｎｍでのレーザー光励起より生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器を使用して読み取った。
【０２１５】
ｍＴＯＲ媒介性リン酸化の結果として、リン酸化したビオチニル化ペプチドが in situ 生成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプタビジンドナービーズと会合したリン酸化ビオチニル化ペプチドは、ＡｌｐｈａｓｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタビーズと会合したｐ７０  Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を生成する。６８０ｎｍでのレーザー光励起時に、このドナービーズ：アクセプタビーズ複合体は、測定し得るシグナルを産生する。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在は、アッセイシグナルをもたらす。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の存在下では、シグナル強度が低下する。
【０２１６】
所与の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ５０値として表した。
（ｃ）in vitro ホスホ−Ｓｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
本アッセイは、Ａｃｕｍｅｎ  Ｅｘｐｌｏｒｅｒ技術（ＴＴＰ  ＬａｂＴｅｃｈ株式会社、ハーツ州ロイストン、ＳＧ８  ６ＥＥ、イギリス）、レーザースキャニングにより作成される造影の特徴を迅速に定量するために使用し得るプレートリーダーを使用して評価されるように、Ａｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する試験化合物の能力を決定する。
【０２１７】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＬＧＣ  Ｐｒｏｍｏｃｈｅｍ，ミドルセックス州テッディントン、イギリス、カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を、１０％  ＦＣＳと１％  Ｌ−グルタミンを含有するＤＭＥＭにおいて、３７℃、５％  ＣＯ２で７０〜９０％の集密度まで定型的に維持した。
【０２１８】
このアッセイのために、標準の組織培養法を使用して、「Ａｃｃｕｔａｓｅ」（Ｉｎｎｏｖａｔｉｖｅ  Ｃｅｌｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社、カリフォルニア州サンディエゴ、アメリカ、カタログ番号：ＡＴ１０４）を使用して培養フラスコより上記細胞を剥離し、培地に再懸濁させて、５．５ｘ１０４細胞／ｍｌを得た。黒色「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレート（コーニング社、ニューヨーク州、アメリカ、カタログ番号：３９０４）の内側６０ウェルのそれぞれへアリコート（９０μｌ）を播いて、約５０００細胞／ウェルの密度を得た。培養基のアリコート（９０μｌ）を外側ウェルへ入れて、エッジ効果を防いだ。［代わりの細胞処理手順は、「ＳｅｌｅｃＴ」ロボットデバイス（Ｔｈｅ  Ａｕｔｏｍａｔｉｏｎ  Ｐａｒｔｎｅｒｓｈｉｐ，ハーツ州ロイストン、ＳＧ８  ５ＷＹ，イギリス）における細胞の維持を伴った。細胞を培地に再懸濁させて、５ｘ１０４細胞／ｍｌを得た。黒色「Ｃｏｓｔａｒ」９６ウェルプレートのウェルへアリコート（１００μｌ）を播いた］。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０２１９】
２日目、この細胞を試験化合物で処理した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、求められるようにＤＭＳＯと増殖培地で連続希釈して、求められる最終試験濃度の１０倍である濃度の範囲を得た。各化合物希釈液のアリコート（１０μｌ）を同一２検体のウェルに入れて、最終の必要濃度を得た。最小応答の対照として、各プレートは、３０μＭ  ＬＹ２９４００２（カルビオケム、ビーストン、イギリス、カタログ番号：４４０２０２）の最終濃度を有するウェルを含めた。最大応答の対照として、ウェルには、試験化合物の代わりに０．５％  ＤＭＳＯを含めた。［代わりの細胞処理手順は、「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサー（Ｌａｂｃｙｔｅ社、カリフォルニア州サニーヴェイル、９４０８９、アメリカ）を使用する、試験化合物のウェルへの移動を伴った。試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製して、各化合物のアリコート（４０μｌ）を３８４ウェルプレート（Ｌａｂｃｙｔｅ社、カタログ番号：Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）内のウェルの象限の１つのウェルへ分配した。「Ｈｙｄｒａ  ＩＩ」ピペッター（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ハンドフォース、ＳＫ９  ３ＬＰ，イギリス）を使用して、３８４ウェルプレート中の各象限のウェルにおいて、各化合物の４つの濃度を調製した。「Ｑｕａｄｒａ  Ｔｏｗｅｒ」液体ピペッティングシステム（Ｔｏｍｔｅｃ社、コネティカット州ハムデン、ＣＴ０６５１４，アメリカ）と「Ｅｃｈｏ  ５５０」液体ディスペンサーを使用して、求められる濃度の各化合物を特定ウェルに同一２検体で入れた］。処理済みの細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートした。
【０２２０】
インキュベーションに続き、１．６％ホルムアルデヒド水溶液（シグマ、ドーセット州プール、イギリス、カタログ番号：Ｆ１６３５）で、室温で３０分間の処理により、プレートの内容物を固定した。
【０２２１】
その後のすべての吸引及び洗浄工程は、Ｔｅｃａｎ  ９６ウェルプレート洗浄機（吸引速度：１０ｍｍ／秒）を使用して行った。固定化溶液を除去して、プレートの内容物をリン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；ギブコ、カタログ番号：１００１００１５より利用可能であるような）で洗浄した。このプレートの内容物を、ＰＢＳ、０．５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、及び５％乾燥スキミミルク［「Ｍａｒｖｅｌ」（登録商標）：Ｐｒｅｍｉｅｒ  Ｂｅｖｅｒａｇｅ、スタッフォード、イギリス］の混合物からなる細胞浸透化／ブロッキング緩衝液のアリコート（５０μｌ）で、室温で１時間処理した。この浸透化／ブロッキング緩衝液により、非特異的な結合部位が遮断される一方で、細胞壁が一部分解して、免疫染色の進行することが可能になった。この緩衝液を除去して、ＰＢＳ、０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０、及び５％乾燥スキムミルクの混合物からなる「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したウサギ抗ホスホ−Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（５０μｌ／細胞；Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ，Ｈｉｔｃｈｉｎ，ハーツ、イギリス、カタログ番号：９２７７）とともにこの細胞を４℃で１６時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物において、細胞を３回洗浄した。引き続き、「ブロッキング」緩衝液ですでに５００倍希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識化ヤギ抗ウサギＩｇＧ（５０μｌ／ウェル；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ，Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ株式会社、ペイズリー、イギリス、カタログ番号：Ａ１１００８）とともに細胞を４℃で１時間インキュベートした。ＰＢＳ及び０．０５％  Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で細胞を３回洗浄した。１．６％ホルムアルデヒド水溶液を含有するＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えた。１５分後、ホルムアルデヒドを除去して、ウェルのそれぞれをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。ＰＢＳのアリコート（５０μｌ）を各ウェルへ加えて、プレートを黒いプレートシーラーで密封して、蛍光シグナルを検出して、解析した。
【０２２２】
各化合物から得られた蛍光の用量応答データを解析して、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
（ｄ）in vitro ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
本アッセイは、生きた細胞によるテトラゾリウム色素の代謝の程度により評価されるように、細胞増殖を阻害する試験化合物の能力を決定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞系（ＡＴＣＣ，カタログ番号：ＨＴＢ−１３２）を、増殖培地がフェニルノールレッドを含有しないこと以外は上記の生物学的アッセイ（ｃ）に記載のように、定型的に維持した。
【０２２３】
この増殖アッセイでは、Ａｃｃｕｔａｓｅを使用して培養フラスコよりこの細胞を剥離して、１００μｌの完全増殖培地において４０００細胞／ウェルの密度で、この細胞を「Ｌｏｓｔｅｒ」９６ウェル組織培養処理済プレート（コーニング社、カタログ番号３５９８）のウェルに入れた。増殖培地のアリコート（１００μｌ）／ウェルをいくつかのウェルへ加えて、比色定量用のブランク値を提供した。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で一晩インキュベートして、それらを付着させた。
【０２２４】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ；プロメガＵＫ，サザンプトン  ＳＯ１６  ７ＮＳ，イギリス；カタログ番号Ｇ１１１１）の１．９ｍｇ／ｍｌ溶液へ十分なエト硫酸フェナジン（ＰＥＳ，シグマ、カタログ番号Ｐ４５４４）を加えて、０．３ｍＭ  ＰＥＳ溶液を得た。生じるＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコート（２０μｌ）を１つのプレートの各ウェルへ加えた。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートして、４９２ｎｍの波長を使用して、プレートリーダーで光学密度を測定した。それにより、アッセイの開始時の相対細胞数を測定した。
【０２２５】
試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭストック溶液として調製して、増殖培地で連続希釈して、ある範囲の試験濃度を得た。各化合物希釈液のアリコート（５０μｌ）を９６ウェルプレート中のウェルに入れた。各プレートに試験化合物のない対照ウェルを含めた。プレートのブランクを含有するウェル以外は、各９６ウェルプレートの外側ウェルは使用しなかった。この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で７２時間インキュベートした。ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液のアリコート（３０μｌ）を各ウェルへ加えて、この細胞を５％  ＣＯ２とともに３７℃で２時間インキュベートした。４９２ｎｍの波長を使用して、プレートリーダーで光学密度を測定した。
【０２２６】
それぞれの試験化合物で用量応答データを得て、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞増殖の阻害の度合いをＩＣ５０値として表した。
（ｅ）in vivo ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖アッセイ
本試験は、無胸腺ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系統）において腫瘍として増殖するＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する化合物の能力を測定する。マトリゲル（ベクトン・ディキンソン、カタログ番号：４０２３４）中の全数約５ｘ１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を各試験マウスの左脇腹へ皮下注射して、生じる腫瘍をそのまま約１４日間増殖させる。ノギスを使用して腫瘍サイズを週に２回測定して、理論容量を計算する。動物は、ほぼ等しい平均腫瘍容量の対照群及び処置群を提供するように選択する。試験化合物は、１％ポリソルベート担体中のボールミル処理（ball-milled）懸濁液として調製して、約２８日の期間の間、１日１回経口で投薬する。腫瘍増殖に対する効果を評価する。
【０２２７】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予測されるように、構造変化に伴って変動するが、全般に、式Ｉの化合物が有する活性は、上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）及び（ｅ）の１以上において以下の濃度又は用量で実証し得る：
試験（ａ）：ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０は、例えば、０．０１〜５μＭの範囲；
試験（ｂ）：ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０は、例えば、０．１〜１０μＭの範囲；
試験（ｃ）：例えば、０．０１〜５μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｄ）：例えば、０．０５〜２０μＭの範囲のＩＣ５０；
試験（ｅ）：例えば、１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲の活性。
【０２２８】
例えば、実施例５内に開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．３μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ０．０２μＭのＩＣ５０で活性を有し；そして、実施例９内に開示するピリミジン化合物は、試験（ａ）において、ｐ１１０α  Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋに対してほぼ０．３μＭのＩＣ５０で、そして試験（ｃ）においてほぼ０．１μＭのＩＣ５０で活性を有する。
【０２２９】
上記に定義されるような式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩を下記に規定する投与量範囲で投与するとき、望まれない毒性学的効果は予期されない。
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体、又はその医薬的に許容される塩を医薬的に許容される希釈剤又は担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０２３０】
本発明の組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、トローチ剤、硬又は軟カプセル剤、水性又は油性の懸濁液剤、乳剤、分散性の散剤又は顆粒剤、シロップ剤又はエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、又は水性又は油性の溶液剤又は懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば、微細化散剤又は液体エアゾール剤として）、通気による投与に（例えば、微細化散剤として）、非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、腹腔内、又は筋肉内投薬用の無菌の水性又は油性溶液剤として）、又は直腸投薬用に（例えば、坐剤として）適した形態であってよい。
【０２３１】
本発明の組成物は、当該技術分野でよく知られている慣用の医薬賦形剤を使用して、慣用の手順により得てよい。従って、経口使用に企図される組成物は、例えば、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤及び／又は保存剤を含有してよい。
【０２３２】
１以上の賦形剤と組み合わせて単一の剤形をもたらす有効成分の量は、治療される宿主と特別な投与経路に依存して必然的に変動するものである。例えば、ヒトへの経口投与に企図される製剤は、一般に、例えば、１ｍｇ〜１ｇ（より好適には、１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇ）の活性剤を含有し、組成物全体の約５〜約９８重量パーセントを変動し得る適正で簡便な量の賦形剤と複合される。
【０２３３】
式Ｉの化合物の療法又は予防目的の用量のサイズは、よく知られた医学の諸原理に従って、疾患状態の本質及び重症度、動物又は患者の年齢及び性別、そして投与の経路に従って当然ながら変動するものである。
【０２３４】
式Ｉの化合物を療法又は予防の目的で使用するときには、分割量で求められるならば、一般に、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の１日用量を受けるように投与されるものである。一般に、非経口投与を利用するときは、より低い用量が投与される。従って、例えば、静脈内投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を一般に使用する。同様に、吸入による投与では、例えば、１ｍｇ／ｋｇ〜２５ｍｇ／ｋｇ体重の範囲の用量を使用する。しかしながら、特に錠剤型での経口投与が好ましい。典型的には、単位剤形は、約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するものである。
【０２３５】
上記に述べたように、ＰＩ３Ｋ酵素は、癌や他の細胞の増殖に媒介すること、血管新生イベントに媒介すること、並びに癌細胞の運動、遊走、及び浸潤に媒介することの効果の１以上によって腫瘍形成に貢献することが知られている。我々は、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の浸潤及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与する、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の１以上の阻害により得られると考えられる強力な抗腫瘍活性を有することを見出した。
【０２３６】
従って、本発明の誘導体は、抗腫瘍剤として、特に腫瘍の増殖及び生存の阻害と転移する腫瘍増殖の阻害をもたらす、哺乳動物の癌細胞の増殖、生存、運動、播種、及び浸潤の選択的阻害剤として有用である。特に、本発明のピリミジン誘導体は、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗増殖及び抗浸潤剤として有用である。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖及び生存と転移する腫瘍細胞の遊走能力及び浸潤をもたらすシグナル伝達工程に関与する、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような多数のＰＩ３Ｋ酵素の１以上の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される。さらに、本発明の化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及びクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のようなＰＩ３Ｋ酵素の阻害により単独で、又はそれに一部媒介される腫瘍の予防又は治療に有用であることが期待される、即ち、該化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果をそのような治療の必要な温血動物において生じさせるために使用してよい。
【０２３７】
上記に述べたように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌、そして胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病［急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）及び慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）が含まれる］、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に療法上有用であるはずである。
【０２３８】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における医薬品としての使用に提供する。
【０２３９】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物において抗増殖効果を生じさせる使用に提供する。
【０２４０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用に提供する。
【０２４１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において抗増殖効果を生じさせる使用を提供する。
【０２４２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤としての使用を提供する。
【０２４３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物において抗増殖効果を生じさせる使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２４４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療における抗浸潤剤として使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２４５】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、抗増殖効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において生じさせるための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２４６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、固形腫瘍疾患の封じ込め及び／又は治療による抗浸潤効果をそのような治療の必要なヒトのような温血動物において生じさせるための方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２４７】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２４８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、そのような治療の必要なヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２４９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩をヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療における使用に提供する。
【０２５０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ヒトのような温血動物における固形腫瘍疾患の予防又は治療への使用を提供する。
【０２５１】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療における使用に提供する。
【０２５２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２５３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療の方法を提供し、該方法は、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を前記動物へ投与することを含む。
【０２５４】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤、及び遊走能力をもたらすシグナル伝達工程に関与するＰＩ３Ｋ酵素（クラスＩａ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼのような）の阻害に感受性がある腫瘍の予防又は治療への使用を提供する。
【０２５５】
本発明のさらなる側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素及び／又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）を提供することにおける使用に提供する。
【０２５６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）を提供することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２５７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）を提供するための方法も提供する。
【０２５８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果（クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害効果のような）及び／又はｍＴＯＲキナーゼ阻害効果（ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害効果のような）を提供することへの使用を提供する。
【０２５９】
上記に述べたように、本発明のある種の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対するよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対するか又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、実質的に優る効力を有する。そのような化合物は、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素又はクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な効力を有するので、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、又はＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さないが、ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するには十分な量で使用し得る。そのような化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素の選択的な阻害に有用である可能性があり、例えば、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素推進性の腫瘍の有効な治療に有用である可能性がある。
【０２６０】
本発明のこの側面により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を選択的なＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供することにおける使用に提供する。
【０２６１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、選択的なＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供することに使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２６２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、選択的なＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供することへの方法も提供する。
【０２６３】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、選択的なＰＩ３Ｋ酵素阻害効果を提供することへの使用を提供する。
【０２６４】
「選択的なＰＩ３Ｋ酵素阻害効果」は、式Ｉのピリミジン誘導体が他のキナーゼ酵素に対するよりもＰＩ３Ｋ酵素に対してより強力であることを意味する。特に、本発明による化合物の中には、受容体又は非受容体チロシンキナーゼ又はセリン／スレオニンキナーゼのような他のキナーゼに対するよりもＰＩ３Ｋ酵素に対してより強力であるものがある。例えば、本発明による選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対するよりもＰＩ３Ｋ酵素に対して少なくとも５倍より強力であり、好ましくは少なくとも１０倍より強力であり、より好ましくは、少なくとも１００倍より強力である。
【０２６５】
本発明のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療における使用に提供する。
【０２６６】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩を胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療における使用に提供する。
【０２６７】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌の治療に使用の医薬品の製造における使用を提供する。
【０２６８】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫の治療に使用の医薬品の製造おける使用を提供する。
【０２６９】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。
【０２７０】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の有効量を投与することを含む、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫をそのような治療を必要とするヒトのような温血動物において治療するための方法を提供する。
【０２７１】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、乳房、結直腸、肺の癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌、及び気管支肺胞癌が含まれる）と前立腺癌を治療することへの使用を提供する。
【０２７２】
本発明のこの側面のさらなる特徴により、上記に定義されるような式Ｉのピリミジン誘導体又はその医薬的に許容される塩の、胆管、骨、膀胱、頭頚部、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、子宮頚部及び外陰部の癌、及び白血病（ＡＬＬ及びＣＭＬが含まれる）、多発性骨髄腫及びリンパ腫を治療することへの使用を提供する。
【０２７３】
上記に述べたように、式Ｉの化合物の in vivo 効果は、式Ｉの化合物の投与後にヒト又は動物の体内で生成される１以上の代謝産物によって一部発揮されてよい。
上記に定義される抗癌治療は、単独療法として適用しても、本発明のピリミジン誘導体に加えて、慣用的な外科又は放射線療法、又は化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、以下の抗腫瘍剤のカテゴリーの１以上を含めてよい：
（ｉ）アルキル化剤（例えば、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミド、及びニトロソ尿素）；代謝拮抗剤（例えば、５−フルオロウラシル及びテガフールといったフルオロピリミジン類、ラルチトレキセド、メトトレキセート、シトシンアラビノシド、ヒドロキシ尿素、及びゲンシタビンのような抗葉酸剤）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−Ｃ、ダクチノマイシン、及びミトラマイシンのようなアントラサイクリン類）；有糸分裂阻害剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビンのようなビンカアルカロイド、タキソール及びタキソテールのようなタキソイド類、及びポロキナーゼ阻害剤）；及びトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド及びテニポシドのようなエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカン、及びカンプトテシン）のような、医科腫瘍学において使用されるような抗増殖／抗新生物薬とその組合せ；
（ｉｉ）抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、及びヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、及び酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＬアンタゴニスト又はＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリン、及びブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール、及びエキセメスタン）、並びにフィナステリドのような５α−レダクターゼの阻害剤といった、細胞増殖抑止剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）及びボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）のようなｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、及びマリマスタトのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤と、ウロキナーゼプラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害剤：例えば、そのような阻害剤には、増殖因子抗体と増殖因子受容体抗体［例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体のトラスツズマブと抗ｅｒｂＢ１抗体のセツキシマブ（Ｃ２２５）、及びパニツムマブ］が含まれる；そのような阻害剤にはまた、例えば、チロシンキナーゼ阻害剤［例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、ゲフィチニブ（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ＯＳＩ−７７４）、及びＣＩ  １０３３のようなＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、及びラパチニブのようなｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、インスリン増殖因子受容体の阻害剤、イマチニブ、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５）、及びニロチニブ（ＡＭＮ１０７）のような血小板由来増殖因子ファミリー及び／又はｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害剤、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔ、及び／又はａｕｒｏｒａキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤］が含まれ；そのような阻害剤には、ＣＤＫ２及びＣＤＫ４阻害剤が含まれるサイクリン依存型キナーゼ阻害剤も含まれ；そしてそのような阻害剤には、例えば、セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、チピファルニブ（Ｒ１１５７７７）、及びロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６）のようなＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）も含まれる；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するような抗血管新生剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体のベバシズマブ（ＡｖａｓｔｉｎＴＭ）、及びバンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、及び４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２内の実施例２４０）のようなＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、並びに他の機序により作用する化合物（例えば、リノマイド、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤、及びアンジオスタチン）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４のような血管傷害剤と、国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４、及びＷＯ０２／０８２１３に開示される化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法、例えば、ＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス剤のような、上記に列挙される標的へ指向されるもの；
（ｖｉｉｉ）例えば、異常ｐ５３又は異常ＢＲＣＡ１若しくはＢＲＣＡ２のような異常遺伝子を置換するアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ、又は細菌の窒素レダクターゼ酵素を使用するようなＧＤＥＰＴ（遺伝子指向型酵素プロドラッグ療法）アプローチ、及び、多剤耐性遺伝子治療のような、化学療法又は放射線療法への患者耐性を高めるアプローチが含まれる、遺伝子治療アプローチ；並びに
（ｉｘ）インターロイキン２、インターロイキン４、又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインでのトランスフェクションのような、患者腫瘍細胞の免疫原性を高めるための ex-vivo 及び in-vivo アプローチ、Ｔ細胞アネルギーを減少させるアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた樹状細胞のようなトランスフェクトされた免疫細胞を使用するアプローチ、サイトカインにトランスフェクトされた腫瘍細胞系を使用するアプローチ、及び抗イディオタイプ抗体を使用するアプローチが含まれる、免疫療法アプローチ。
【０２７４】
このような併用治療は、治療の個別成分の同時、連続、又は分離投薬により達成してよい。そのような組合せ品は、本発明の化合物を上記に記載の投与量範囲内で、そして他の医薬活性剤をその承認された投与量範囲で利用する。
【０２７５】
本発明のこの側面により、上記に定義される式Ｉのピリミジン誘導体と上記に定義される追加の抗腫瘍剤を含んでなる医薬品を癌の併用治療に提供する。
式Ｉの化合物は、（ヒトが含まれる）温血動物における使用の治療薬剤として主に有用であるが、それらはまた、ＰＩＫ３酵素の効果を阻害することが求められる場合はいつでも有用である。従って、それらは、新たな生物学的試験の開発と新たな薬理剤の探索に使用の薬理学的標準品として有用である。
【０２７６】
これから本発明を以下の実施例に例示するが、ここでは、全般に：
（ｉ）他に述べなければ、各種操作は、周囲温度で、即ち１７〜２５℃の範囲で、そして窒素又はアルゴンのような不活性気体の雰囲気下で行った；
（ｉｉ）マイクロ波照射下で行う反応は、「Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ」（３００キロワット）のような機器を通常設定又は高設定のいずれかで使用して実施したが、この機器は、マイクロ波電力量を自動的に調整する温度プローブを利用して、必要とされる温度を維持する；あるいは、「Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ」マイクロ波機器を使用してよい；
（ｉｉｉ）全般に、反応の経過は、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）及び／又は分析用高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡した；示す反応時間は、必ずしも達成可能な最小値ではない；
（ｉｖ）必要な場合、有機溶液は、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、後処理手順は、残留固形物の濾過による除去の後で行い、蒸発は、真空でのロータリーエバポレーションにより行った；
（ｖ）収率は、提示する場合、必ずしも達成可能な最大値ではなく、必要な場合、より多量の反応生成物が必要とされるならば、反応を繰り返した；
（ｖｉ）全般に、式Ｉの最終生成物の構造は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）及び／又は質量スペクトル技術により確定した；エレクトロスプレー質量スペクトルデータは、陽イオンデータと陰イオンデータをともに獲得するＷａｔｅｒｓ  ＺＭＤ又はＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析計を使用して得、一般に、元の構造に関するイオンのみを報告する；プロトンＮＭＲ化学シフト値は、３００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計又は４００ＭＨｚの磁場強度で作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計のいずれかを使用して、δスケールで測定した；以下の略語を使用した：ｓ，一重項；ｄ，二重項；ｔ，三重項；ｑ，四重項；ｍ，多重項；ｂｒ，ブロード；
（ｖｉｉ）他に述べなければ、不斉炭素及び／又はイオウ原子を含有する化合物は、分割しなかった；
（ｖｉｉｉ）中間体は、必ずしも十分に精製しなかったが、その構造及び純度は、ＴＬＣ、分析用ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）及び／又はＮＭＲ分析によって評価した：
（ｉｘ）他に述べなければ、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）と中速液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、Ｍｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）で実施した；
（ｘ）分取用ＨＰＬＣは、Ｃ１８逆相シリカで、例えば、Ｗａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）で、極性が減少する混合物、例えば、水（１％酢酸又は１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用して実施した；
（ｘｉ）下記に収載するものより選択される分析用ＨＰＬＣ法を使用した；一般に、逆相シリカを１分につき約１ｍｌの流速で使用して、検出は、エレクトロスプレー質量分析法により、そしてダイオードアレイ検出器を２２０〜３００ｎｍの波長にわたり使用するＵＶ吸光度によった；それぞれの方法で、溶媒Ａは水であり、溶媒Ｂはアセトニトリルであった：
方法Ａ１：脱イオン水中０．１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含んでなる溶媒Ｃと溶媒Ａ、Ｂ及びＣそれぞれ９０：５：５の混合物〜溶媒Ｂ及びＣの９５：５混合物の４分にわたる溶媒勾配を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ（オングストローム）カラム（４ミクロンシリカ、直径２．１ｍｍ，長さ５０ｍｍ）；
方法Ａ２：０．１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含んでなる溶媒Ｃと溶媒Ｂ及びＣの５：９５混合物〜溶媒Ｂ及びＣの９５：５混合物の４分にわたる溶媒勾配を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」ＲＰ１１０Ａ（オングストローム）カラム（５ミクロンシリカ、直径２ｍｍ，長さ５０ｍｍ）；
方法Ｂ１：水及びアセトニトリルの１：１混合物（この混合物は、１％ギ酸を含有する）を含んでなる溶媒Ｃと溶媒Ａ、Ｂ及びＣそれぞれ９０：５：５の混合物〜溶媒Ｂ及びＣの９５：５混合物の４分にわたる溶媒勾配を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ（オングストローム）カラム（４ミクロンシリカ、直径２．１ｍｍ，長さ５０ｍｍ）；
方法Ｂ２：水及びアセトニトリルの１：１混合物（この混合物は、１％ギ酸を含有する）を含んでなる溶媒Ｃと溶媒Ａ及びＣの９５：５混合物〜溶媒Ａ、Ｂ及びＣそれぞれ５８：３７：５の混合物の４分にわたる溶媒勾配を使用する、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ  ８０Ａ（オングストローム）カラム（４ミクロンシリカ、直径２．１ｍｍ，長さ５０ｍｍ）；
（ｘｉｉ）ある化合物を酸付加塩、例えば、一塩酸塩又は二塩酸塩として得たとき、この塩の化学量論は、化合物中の塩基性基の数及び性質に基づいて、その塩の正確な化学量論は、全般に、例えば元素分析データによっては決定しなかった；
（ｘｉｉｉ）以下の略語の１以上を使用した：
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ      テトラヒドロフラン
ＤＭＦ      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ      Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＰ      Ｎ−メチルピロリジン−２−オン
【実施例】
【０２７７】
実施例１
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（３−ヒドロキシメチルフェニル）−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）、３−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．０７５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１７４ｇ）、水（２ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１７ｇ）を加えて、窒素の雰囲気下に、生じる混合物を密封容器において１１０℃まで２時間加熱した。生じる混合物を周囲温度へ冷やして、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分画した。有機溶液を蒸発させて、残渣を、イソヘキサン及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして生成物を白いフォームとして得て、これをジエチルエーテルで摩砕した。このようにして、表題化合物（０．１５２ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.8 (m, 4H), 3.85 (m, 4H), 4.63 (d, 2H), 5.3 (t, 1H), 7.35-7.49 (m, 2H), 7.49-7.6 (m, 3H), 7.83 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.09-8.18 (m, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.42 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 438。
【０２７８】
出発材料として使用する４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
０℃へ冷やした２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ）の塩化メチレン（１００ｍｌ）撹拌溶液へジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ）を加えた。モルホリン（４．３ｇ）をゆっくり加えて、生じる反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。この混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離させ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。イソヘキサン及び塩化メチレンの混合物からの極性が増加する溶媒勾配を使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。より極性の異性体の生成物を採取した。このようにして、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（７．８ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.60-3.74 (m, 8H), 6.96 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 234。
【０２７９】
２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（２．２２ｇ）、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（２．８１ｇ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ）、及びＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を窒素下に撹拌して、９０℃まで１６時間加熱した。生じる混合物を冷やし、濾過して、濾液を蒸発させた。生じる生成物を、塩化メチレン中の酢酸エチルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このように得た固形物をイソヘキサン及びジエチルエーテルの１：１混合物で洗浄した。このようにして、４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（３．１７ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.75 (s, 8H), 7.09 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.57-7.83 (t, 1H), 7.87 (d, 1H), 8.31 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+366。
【０２８０】
出発材料として使用する２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールは、以下のように製造した：
１，２−フェニレンジアミン（５４．１ｇ）、ジフルオロ酢酸エチル（５７．８ｍｌ）、及びトルエン（３５０ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に撹拌して、８７℃まで４１時間加熱した。生じる混合物を熱いまま濾過した。濾液を蒸発させた。残渣へ塩化メチレン（２００ｍｌ）及びＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を加えて、この溶液をシリカ（３０ｇ）に通す濾過により精製した。溶媒の蒸発により固形物を得て、これをイソヘキサン及び塩化メチレンの２：１混合物で洗浄した。このようにして、２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６４．８ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 7.28 (t, 1H), 7.29-7.34 (m, 2H), 7.66-7.68 (m, 2H), 13.3 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 169。
【０２８１】
実施例２
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−｛４−フルオロ−３−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］フェニル｝−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．２２ｇ）、３−［（３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］−４−フルオロフェニルボロン酸（０．２６４ｇ）、フッ化セシウム（０．２７４ｇ）、水（０．９ｍｌ）、及びアセトニトリル（９ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。触媒［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）の塩化メチレン（０．０１２ｇ）との１：１錯体を加えて、この反応混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１４０℃まで３０分間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やした。酢酸エチル（４０ｍｌ）を加えて、この溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このように得た生成物を、酢酸エチルの８％塩化メチレン溶液に続きメタノールの５％酢酸エチル溶液を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、４−｛３−［（３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］−４−フルオロフェニル｝−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２８２】
このように得た材料、塩化メチレン（１５ｍｌ）、及びトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。生じる混合物を蒸発させた。酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えて、この有機溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。このように得た生成物を、メタノール性アンモニアの１．７５Ｍ溶液と塩化メチレンの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題化合物（０．１５９ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.42-1.46 (m, 1H), 1.62-1.71 (m, 2H), 1.87-1.91 (m, 1H), 2.53-2.61 (t, 2H), 2.8-2.82 (m, 1H), 2.99-3.03 (m, 1H), 3.79 (d, 4H), 3.84 (d, 4H), 7.36 (s, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.51-7.55 (m, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.04-8.07 (m, 1H), 8.5 (d, 1H), 8.87 (d, 1H), 10.32 (s, 1H). 質量スペクトル: M+H+552。
【０２８３】
出発材料として使用する３−［（３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］−４−フルオロフェニルボロン酸は、以下のように製造した：
（３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−カルボン酸（Ｊ  ＆  Ｗ  ＰｈａｒｍＬａｂ  ＬＬＣ，１３００  Ｗ  Ｓｔｅｅｌ  Ｒｏａｄ，ペンシルヴェニア州モーリスビル、ＰＡ１９０６７−３６２０，アメリカ；３．２ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（５．３ｇ）、及びＤＭＡ（２５ｍｌ）の撹拌混合物へジイソプロピルエチルアミン（３．０ｍｌ）を加えて、この反応混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。３−アミノ−４−フルオロフェニルボロン酸（Ａｓｙｍｃｈｅｍ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社、６００  Ａｉｒｐｏｒｔ  Ｂｌｖｄ．，Ｓｕｉｔｅ  １０００，ノースカロライナ州モーリスビル、２７５６０，アメリカ；１．８ｇ）を加えて、生じる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。この反応混合物を蒸発により濃縮した。この残渣へアセトニトリル（１００ｍｌ）と７Ｍメタノール性アンモニア溶液（１０ｍｌ）を順に加えた。この混合物を濾過して、固形の材料をアセトニトリルで洗浄した。合わせた有機の濾液と洗液を蒸発させて、生じる残渣を、塩化メチレン中０〜１０％メタノールの溶媒勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、３−［（３Ｒ）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−３−イルカルボニルアミノ］−４−フルオロフェニルボロン酸（いくらかのジイソプロピルエチルアミンを含有する；５．８３ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.32-1.4 (m, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.57-1.76 (m, 2H), 2.55-2.62 (m, 1H), 2.74-2.8 (m, 1H), 3.12-3.18 (m, 1H), 3.28-3.36 (m, 1H), 3.6-3.67 (m, 1H), 3.87-3.91 (m, 1H), 3.94-4.12 (m, 2H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 8.04-8.11 (m, 1H), 9.67-9.68 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 365。
【０２８４】
実施例３
４−（４−カルボキシフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（１．０ｇ）、４−カルボキシフェニルボロン酸（０．６８ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５８ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１６ｇ）、水（８ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（２４ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、２Ｎ塩酸水溶液の慎重な添加によってｐＨ４へ酸性化した。生じる混合物を蒸発により濃縮して、１，４−ジオキサンを除去した。残渣へ水（３０ｍｌ）を加えて、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。生じる生成物を、塩化メチレンとメタノール及び酢酸の１０：１混合物の極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題化合物（１．１４ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85-3.83 (m, 4H), 3.94-3.91 (m, 4H), 7.52-7.49 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 2H), 7.87 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.17 (d, 2H), 8.46-8.42 (m, 3H); 質量スペクトル: M+H+ 452。
【０２８５】
実施例４
実施例３の記載と同様の手順により、適正な４−クロロ−６−モルホリノピリミジン適正なフェニルボロン酸と反応させて、表Ｉに記載の化合物を得た。
【０２８６】
他に述べなければ、それぞれの必要とされるフェニルボロン酸は、市販品を利用した。
【０２８７】
【化２９】
2010503651.tif 000031
【０２８８】
【表１】
2010503651.tif 000032
【０２８９】
註  生成物は、以下に示す特性決定データを示した。
[1]  NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.8 (d, 4H), 3.88 (d, 4H), 7.46 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.81 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 8.05 (t, 1H), 8.21 (d, 2H), 8.37 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 470。
【０２９０】
出発材料として使用した４−カルボキシ−３−フルオロフェニルボロン酸は、Ｒｙｓｃｏｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ（２７１３  Ｃｏｎｎｅｃｔｏｒ  Ｄｒｉｖｅ，ノースカロライナ州ウェイクフォレスト、２７５８７，アメリカ）より入手可能である。
【０２９１】
[2]  NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85 (d, 4H), 3.93 (d, 4H), 4.02 (s, 3H), 7.5 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.59 (m, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.96 (d, 1H), 8.0 (d, 2H), 8.47 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 482。
【０２９２】
出発材料として使用した４−カルボキシ−３−メトキシフェニルボロン酸は、Ｃｕｓｃｈｅｍ社（２１  Ｆｒａｎｃｉｓ  Ｔｅｒｒａｃｅ，２Ｂ  Ｙｏｎｋｅｒｓ，ニューヨーク州、１０７０４，アメリカ）より入手可能である。
【０２９３】
実施例５
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ザルコシルアミノフェニル）ピリミジン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシン（０．０７７ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．１６ｇ）、及びＤＭＡ（１０ｍｌ）の混合物へジイソプロピルエチルアミン（０．１１５ｍｌ）を加えた。生じる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−（４−アミノフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１５ｇ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えて、生じる混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させた。このようにして、４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）アミノ］フェニル｝−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０２９４】
このように得た材料を塩化メチレン（４ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶かして、この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。生じる混合物を蒸発により濃縮した。残渣をメタノールに溶かして、この溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カートリッジ（２０ｇ；Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｓｏｒｂｅｎｔ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ株式会社、ミッドグラモーガン州、イギリス）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、２Ｍメタノール性アンモニア溶液を使用して生成物を溶出させた。このように得た生成物を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）と、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用して、さらに精製した。このように得た生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用してさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０５９ｇ）を得た；質量スペクトル：M+H+ 494；ＨＰＬＣ：方法Ｂ１，保持時間１．４３分。
【０２９５】
出発材料として使用する４−（４−アミノフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（１ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．６５９ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１６ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５８ｇ）、水（１０ｍｌ）及び１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて８６℃まで１８時間加熱した。生じる混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。固形の沈殿を単離して、１，４−ジオキサンと水で順に洗浄して、真空で乾燥させた。このようにして、４−（４−アミノフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（１．０５ｇ）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 3.78 (t, 4H), 3.87 (t, 4H), 4.0 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.78 (m, 2H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.7 (t, 1H), 7.91 (m, 3H), 8.41 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 423。
【０２９６】
実施例６
実施例５の記載と同様の手順により、適正な６−モルホリノ−４−（４−アミノフェニル）ピリミジンを適正なカルボン酸と反応させて、表ＩＩに記載の化合物を得た。
【０２９７】
示す場合、カルボン酸が、カルボニル基へ連結していない一級若しくは二級のアミノ基、又はヘテロシクリル環中の環員である二級アミノ基を担うとき、前記一級若しくは二級のアミノ基は、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基により保護して、これは、実施例５内に記載のように、後にトリフルオロ酢酸での処理により外した。
【０２９８】
他に述べなければ，それぞれの必要とされるカルボン酸は、市販品を利用した。他に述べなければ、−Ｘ１−Ｑ１基がα−アミノカルボキサミド基であるとき、天然に存在するα−アミノカルボン酸（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル保護基をその一級若しくは二級アミノ基に担う）を使用した。それにより、α炭素原子には、Ｃａｈｎ，Ｉｎｇｏｌｄ  ＆  Ｐｒｅｌｏｇ  ＲＳシステムによるＳ配置に概ね対応する、Ｌ配置が存在した。
【０２９９】
他に述べなければ、以下の手順を使用して、この反応生成物を精製した。反応溶媒の蒸発後、Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用して、生成物を精製した。このように得た材料を、Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１ｘ２アニオン交換樹脂（酢酸対イオン、ｐＨ５；Ｂｉｏ−Ｒａｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ株式会社、Ｈｅｍｅｌ  Ｈｅｍｐｓｔｅａｄ，ハートフォードシア州、ＨＰ２  ７ＴＤ，イギリス）を使用してさらに精製した。このカラムをアセトニトリルで溶出した。
【０３００】
【化３０】
2010503651.tif 000033
【０３０１】
【表２】
2010503651.tif 000034
【０３０２】
註  生成物は、以下に示す特性決定データを示した。
[1]  NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.79 (d, 4H), 3.87 (d, 4H), 6.8 (s, 1H), 7.4 (m, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.77 (m, 2H), 7.91 (d, 1H), 8.03 (m, 2H), 8.4 (d, 1H), 9.63 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 480。
【０３０３】
[2]  NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.08 (t, 3H), 2.64 (q, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.79 (d, 4H), 3.84 (d, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.41 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+508。
【０３０４】
[3]  質量スペクトル: M+H+ 508; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.47 分。
[4]  質量スペクトル: M+H+ 522; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.54 分。
[5]  この反応混合物を、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより精製した。生じる生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。生じる生成物を、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 536; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.61 分。
【０３０５】
[6]  質量スペクトル: M+H+ 508; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.45 分。
[7]  質量スペクトル: M+H+ 510; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.8 分。
[8]  この反応混合物を、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより精製した。生じる生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 537; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.38 分。
【０３０６】
[9]  この反応混合物を、水（０．１％ギ酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％ギ酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 533; HPLC: 方法 A2, 保持時間 2.17 分。
【０３０７】
[10]  水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより生成物を精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.9 (t, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.79 (d, 4H), 3.84 (d, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 494。
【０３０８】
[11]  水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより生成物を精製した。生じる生成物を、水（０．１％ギ酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％ギ酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 537; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.38 分。
【０３０９】
[12]  NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.74 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.79 (d, 4H), 3.84 (d, 4H), 7.37 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 3H), 7.8 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 508。
【０３１０】
[13]  水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより生成物を精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85 (d, 4H), 3.9 (d, 4H), 5.38 (s, 1H), 6.84 (m, 1H), 7.17 (t, 2H), 7.23 (t, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.6 (m, 1H), 7.91 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.04 (d, 2H), 8.32 (d, 2H), 8.46 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+542。
【０３１１】
[14]  この反応混合物を、水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより精製した。生じる生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 506; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.47 分。
【０３１２】
[15]  水（０．１％ギ酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％ギ酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより生成物を精製した。生じる生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 520; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.46 分。
【０３１３】
[16]  NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.71 (q, 2H), 1.84 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.79 (d, 4H), 3.85 (d, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 520。
【０３１４】
[17]  質量スペクトル: M+H+ 520; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.43 分。
[18]  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を出発材料として使用した。生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.85 (d, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.79 (d, 4H), 3.84 (d, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.8 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.25 (d, 2H), 8.39 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 534。
【０３１５】
[19]  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−カルボン酸を出発材料として使用した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 549; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.23 分。
【０３１６】
[20]  質量スペクトル: M+H+ 536; HPLC: 方法 A2, 保持時間 2.16 分。
[21]  ４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を出発材料として使用した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 536; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.45 分。
【０３１７】
[22]  出発材料として使用する１，４−ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−２−カルボン酸は、ピペラジン−２−カルボン酸より、国際特許出願ＷＯ０３／０８４９４０（その７０頁）に記載の手順に従って入手可能であった。生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.68 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.79 (dHz, 4H), 3.84 (d, 4H), 7.39 (s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.87 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.24 (d, 2H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 535。
【０３１８】
[23]  出発材料として使用する２−（４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジン−１−イル）酢酸は、Ｂｉｏｆｉｎｅ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ社（ＰＯ  Ｂｏｘ  ７１２，ワシントン州ブレイン、９８２３１−０７１２，アメリカ）より入手可能であった。水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラムを使用するＨＰＬＣにより生成物を精製した。生成物は、以下の特性決定データを示した：質量スペクトル: M+H+ 549; HPLC: 方法 A2, 保持時間 1.43 分。
【０３１９】
[24]  出発材料として使用するＮ−［（２Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルカルボニル］グリシンは、Ｂａｃｈｅｍ（Ｂａｃｈｅｍ  Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ  ＧｍｂＨ，Ｈｅｇｅｎｈｅｉｍｅｒ  Ｓｔｒａｓｓｅ  ５，７９５７６  Ｗｅｉｌ  ａｍ  Ｒｈｅｉｎ，ドイツ）より入手可能であった。生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.69-1.87 (m, 4H), 2.06-2.15 (m, 1H), 2.46 (t, 1H), 2.94-3.04 (m, 2H), 3.77-3.81 (m, 4H), 3.82-3.87 (m, 4H), 4.01 (d, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.45-7.47 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.7-7.96 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.88 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.4 (d, 1H), 8.48 (t, 1H), 10.31 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+577。
【０３２０】
[25]  出発材料として使用する（２Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−２−カルボン酸は、シグマ・アルドリッチ（シグマ・アルドリッチ、Ｔｈｅ  Ｏｌｄ  Ｂｒｉｃｋｙａｒｄ，Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，イギリス）より入手可能であった。生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.79 (d, 4H), 3.85 (d, 4H), 7.4 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.89 (d, 1H), 8.29 (d, 2H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 534。
【０３２１】
実施例７
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−
４−（３−フルオロ−４−ザルコシルアミノフェニル）ピリミジン
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシン（０．１７１ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．３５７ｇ）、及びＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物へジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍｌ）を加えた。生じる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３３ｇ）のＤＭＡ（０．５ｍｌ）溶液を加えて、生じる混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシン（０．１７１ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．３５７ｇ）、及びＤＭＡ（２０ｍｌ）の混合物へ第二分量のジイソプロピルエチルアミン（０．２５７ｍｌ）を加えて、生じる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。このように得た混合物を元の反応混合物へ加えて、生じる混合物を周囲温度で２２時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させた。４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）アミノ］−３−フルオロフェニル｝−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンをこのように得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３２２】
このように得た材料を塩化メチレン（１．５ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（４．５ｍｌ）の混合物に溶かして、この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。生じる混合物を蒸発により濃縮した。残渣をメタノールに溶かして、この溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カートリッジ（２０ｇ）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、２Ｍメタノール性アンモニア溶液を使用して生成物を溶出させた。このように得た生成物を、Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用してさらに精製した。このように得た生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用してさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０５９ｇ）を得た；質量スペクトル: M+H+ 512; HPLC: 方法 B1, 保持時間 1.43 分。
【０３２３】
出発材料として使用する４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンは、以下のように製造した：
２−フルオロ−４−ヨードアニリン（４．７４ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（５．１ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１ｇ）、及びＤＭＦ（１００ｍｌ）の混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。酢酸カリウム（５．９ｇ）を加えて、生じる懸濁液を撹拌して８０℃まで１８時間加熱した。この混合物を周囲温度へ冷やして、溶媒を蒸発させた。イソヘキサン及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（３．８１ｇ，ほぼ９０％純粋）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.32 (s, 12H), 3.86 (s, 2H), 6.74 (t, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 238。
【０３２４】
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．２５ｇ）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．１６５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２９ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４ｇ）、水（２ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（８ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１００℃まで１５分間加熱した。生じる混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。固形の沈殿を単離して、１，４−ジオキサン（２５ｍｌ）と水（２５ｍｌ）で順に洗浄して、６０℃の真空で乾燥させた。このようにして、４−（４−アミノ−３−フルオロフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３３ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.78 (d, 4H), 3.82 (d, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.53 (m, 1H), 7.79 (t, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.91 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 8.36 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 441。
【０３２５】
実施例８
２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ザルコシルアミノフェニル）ピリミジン
４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）アミノ］フェニル｝−６−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．１３ｇ）をモルホリン（１０ｍｌ）に溶かし、生じる溶液をそのまま窒素の雰囲気下に周囲温度で２日間放置した。この反応混合物を蒸発させて、４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）アミノ］フェニル｝−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１４ｇ）をゴムとして得た；質量スペクトル：M+H+ 624; HPLC: 方法B1, 保持時間 2.72分。
【０３２６】
このように得た材料を塩化メチレン（２ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）の混合物に溶かして、この溶液を周囲温度で１時間撹拌した。生じる混合物を蒸発により濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチルの間で分画した。水相を塩化メチレン及びメタノールの１０：１混合物でまた抽出した。有機溶液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。生じる生成物を、塩化メチレン及びメタノールの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題化合物（０．１０５ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (DMSOd6 + CD3CO2D) 2.62 (s, 3H), 3.77 (m, 4H), 3.83 (m, 4H), 3.92 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 6.95 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.78 (d, 2H), 7.93 (d, 1H), 8.27 (d, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 524。
【０３２７】
出発材料として使用する４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）アミノ］フェニル｝−６−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジンは、以下のように製造した：
窒素の雰囲気下に、３−メトキシベンゼン−１，２−ジアミン（５ｇ）、ジフルオロ酢酸エチル（４．２ｍｌ）、及びトルエン（２５ｍｌ）の混合物を撹拌して、１００℃まで１８時間加熱した。トルエン（５ｍｌ）中のジフルオロ酢酸エチル（１．０ｍｌ）の第二分量を加えて、生じる混合物を１１０℃までさらに１８時間加熱した。この反応混合物をそのまま周囲温度へ冷やして、蒸発させた。塩化メチレン及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このように得た材料をイソヘキサン及びジエチルエーテルの混合物で摩砕した。生じる固形物を単離して、イソヘキサンで洗浄した。このようにして、２−ジフルオロメチル−４−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６．１４ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 4.00 (s, 3H), 6.76-7.03 (t, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.09-7.52 (s, 1H), 9.81-10.31 (s, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+ 199。
【０３２８】
窒素の雰囲気下に、このように得た材料の一分量（１．９８ｇ）を、氷浴に冷やして反応混合物の温度が１０℃未満のままであることを確実にした水素化ナトリウム（０．４ｇ）の無水ＮＭＰ（１５ｍｌ）撹拌懸濁液へ少量ずつ加えた。生じる溶液を約５℃で３０分間撹拌した後で、氷浴に冷やして反応混合物の温度が５℃未満のままであることを確実にした２，４，６−トリクロロピリミジン（３．６７ｇ）のＮＭＰ（１５ｍｌ）撹拌溶液へ滴下した。この反応混合物を約５℃で１時間撹拌した。この混合物をそのまま周囲温度へ温めて、１８時間撹拌した。生じる混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチルの間で分画した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。酢酸エチルとイソヘキサン及び塩化メチレンの１：１混合物の極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２，４−ジクロロ−６−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン（２．３９ｇ）を固形物として得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 4.07 (m, 3H), 6.88 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 8.3 (d, 1H); 質量スペクトル: (M+H)+345。
【０３２９】
２，４−ジクロロ−６−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．１７ｇ）、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．１４３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１２ｇ）、水（２ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１１０℃まで４時間加熱した。生じる混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。この反応混合物を蒸発させて、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）と酢酸エチルの間で分画した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。塩化メチレン及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）アミノ］フェニル｝−６−クロロ−２−（２−ジフルオロメチル−４−メトキシベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．１４６ｇ）をフォームとして得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.3-1.5 (m, 9H), 2.84-2.98 (m, 3H), 3.95-4.12 (m, 5H), 7.02 (d, 1H), 7.51 (t, 1H), 7.77 (t, 1H), 7.85 (d, 2H), 8.01 (d, 1H), 8.25-8.4 (m, 3H), 10.37 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 573。
【０３３０】
出発材料として使用するＮ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンは、以下のように製造した：
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシン（５．２ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（１０．８ｇ）、及びＤＭＡ（１００ｍｌ）の混合物へジイソプロピルエチルアミン（７．６ｍｌ）を加えた。生じる混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（５ｇ）を加えて、生じる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させた。アセトニトリル（１００ｍｌ）に続いて７Ｍメタノール性アンモニア溶液（１０ｍｌ）を残渣へ加えた。生じる沈殿を濾過により分離させて、アセトニトリル（１１０ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗液を合わせて、蒸発させた。生じる残渣を、イソヘキサン中５０〜１００％酢酸エチルの勾配を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルザルコシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．４５４ｇ）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 1.33 (12H, s), 3.01 (3H, s), 3.96 (2H, s), 7.51 (2H, d), 7.77 (2H, d); 質量スペクトル: M+H+ 291。
【０３３１】
実施例９
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−｛４−［Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）カルバモイル］フェニル｝−６−モルホリノピリミジン
４−（４−カルボキシフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．１１５ｇ）、及びＤＭＡ（５ｍｌ）の混合物へジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を加えた。生じる混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。２−ジメチルアミノエチルアミン（０．０４ｇ）のＤＭＡ（５ｍｌ）溶液を加えて、生じる混合物を周囲温度で３時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させた。残渣をメタノールに溶かして、この溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カートリッジ（５ｇ）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、３Ｍメタノール性アンモニア溶液を使用して生成物を溶出させた。このように得た生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣによりさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０８４ｇ）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 2.3 (s, 6H), 2.55 (t, 2H), 3.56 (q, 2H), 3.82-3.84 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 6.89 (s, 2H), 7.4-7.48 (m, 2H), 7.54-7.81 (m, 1H), 7.92-7.97 (m, 3H), 8.1-8.13 (m, 2H), 8.41 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 522。
【０３３２】
実施例１０
実施例９の記載と同様の手順により、適正な６−モルホリノ−４−（４−カルボキシフェニル）ピリミジンを適正なアミン又は複素環式化合物と反応させて、表ＩＩＩに記載の化合物を得た。
【０３３３】
他に述べなければ、それぞれの必要とされるアミン又は複素環式化合物は、市販品を利用した。
【０３３４】
【化３１】
2010503651.tif 000035
【０３３５】
【表３】
2010503651.tif 000036
【０３３６】
註
[1]  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カチオン交換精製工程の後で、この反応生成物を、以下の手順を使用して精製した。Ｗａｔｅｒｓ「Ｓｕｎｆｉｒｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径３０ｍｍ，長さ１００ｍｍ）と水（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）及びアセトニトリル（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する）の極性が減少する混合物を溶出液として使用して、生成物を精製した。このように得た材料を、Ｄｏｗｅｘ  ＡＧ１ｘ２アニオン交換樹脂を使用してさらに精製した。カラムをアセトニトリルで溶出した。このように得た生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.85 (d, 4H), 3.93 (d, 4H), 7.51 (m, 1.1 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.89 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.26 (d, 2H), 8.41 (d, 1H), 8.48 (s, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 540。
【０３３７】
[2]  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カチオン交換精製工程の後で、この反応生成物を、極性が減少する混合物を溶出液として、例えば、水（１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用して精製した。このように得た生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.81 (d, 4H), 3.88 (d, 4H), 4.04 (s,  3H), 7.46 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.98 (d, 1H), 8.37 (t, 1H), 8.43 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 552。
【０３３８】
[3]  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カチオン交換精製工程の後で、この反応生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用して精製した。このように得た生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (CDCl3) 2.51-2.58 (m, 4H), 2.64 (t, 2H), 3.6 (q, 2H), 3.74-3.77 (m, 4H), 3.82-3.85 (m, 4H), 3.89-3.91 (m, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.9 (s, 1H), 7.4-7.48 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.93-7.95 (m, 3H), 8.13 (d, 2H), 8.41 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 564。
【０３３９】
[4]  Ｉｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カチオン交換精製工程の後で、この反応生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ「Ｇｅｍｉｎｉ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径２１ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用して精製した。このように得た生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (CDCl3) 2.34 (s, 3H), 2.36-2.53 (m, 4H), 3.43-3.56 (m, 4H), 3.82-3.84 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.4-7.5 (m, 2H), 7.55-7.6 (m, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.07-8.1 (m, 2H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+534。
【０３４０】
[5]  １−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペラジンを複素環式化合物として使用した。最初の反応生成物を塩化メチレン（４ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶かして、この溶液を周囲温度で２時間撹拌した。生じる混合物を蒸発により濃縮して、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸ−２カチオン交換カラムに通過させた。生じる生成物を、極性が減少する混合物を溶出液として、例えば、水（１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する）及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用して精製した。このように得た生成物は、以下の特性決定データを示した：NMR スペクトル: (CDCl3) 2.85-3.04 (m, 4H), 3.34-3.64 (m, 4H), 3.83-3.84 (m, 4H), 3.88-3.91 (m, 4H), 6.87 (s, 1H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.68 (t, 1H), 7.93 (d, 1H), 8.09 (d, 2H), 8.4 (d, 1H) ; 質量スペクトル: M+H+ 520。
【０３４１】
実施例１１
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．１ｇ）、４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１１７ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１２ｇ）、水（１ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍｌ）の混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃まで１５分間加熱した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、４Ｎ塩酸水溶液（５ｍｌ）の添加により酸性化した。生じる混合物を蒸発により濃縮して１，４−ジオキサンを除去して、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カラム（５ｇ）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、３Ｍメタノール性アンモニア溶液を使用して生成物を溶出させた。生じる生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより精製した。このようにして、表題化合物（０．０８２ｇ）を得た；NMR スペクトル: (CDCl3) 3.05-3.07 (m, 4H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.26-3.32 (m, 4H), 3.78-3.87 (m, 4H), 6.78 (s, 1H), 6.99-7.02 (m, 2H), 7.4-7.45 (m, 2H), 7.71 (t, 1H), 7.91-7.93 (m, 1H), 7.98-8.01 (m, 2H), 8.4-8.43 (m, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 492。
【０３４２】
実施例１２
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−［４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］ピリミジン
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（４−ピペラジン−１−イルフェニル）ピリミジン（０．２２７ｇ）、酢酸（０．２ｍｌ）、及び塩化メチレン（１０ｍｌ）の撹拌混合物へパラホルムアルデヒド（０．０６８ｇ）とトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（０．４８７ｇ）を順に加えて、生じる混合物を周囲温度で２０時間撹拌した。この反応混合物を蒸発により濃縮して、残渣をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カラム（５ｇ）上へロードした。このカラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄して、３Ｍメタノール性アンモニア溶液を使用して生成物を溶出させた。生じる生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用するＨＰＬＣにより精製した。このようにして、表題化合物（０．１０５ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 2.25 (s, 3H), 3.76-3.85 (m, 8H), 7.09 (d, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.5-7.55 (m, 1H), 7.82 (t, 1H), 7.88 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 8.4 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 506。
【０３４３】
実施例１３
２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−４−（４−グリシルアミノフェニル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン
４−（４−アミノフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．１５ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（０．０６９ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（Ｖ）（０．１５５ｇ）、及びＤＭＡ（１０ｍｌ）の撹拌混合物へジイソプロピルエチルアミン（０．１１２ｍｌ）を加えた。生じる混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＤＭＡを蒸発させた。このようにして、４−｛４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）アミノ］フェニル｝−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンを得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４４】
このように得た材料を塩化メチレン（６ｍｌ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物に溶かして、この溶液を周囲温度で３時間撹拌した。生じる混合物を蒸発により濃縮した。残渣をメタノールに溶かして、この溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カートリッジ（１０ｇ）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、３Ｍメタノール性アンモニア溶液を使用して生成物を溶出させた。このように得た生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（ｄ＝０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｔｅｒｒａ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用してさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０７ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.34 (d, 3H), 3.17-3.19 (m, 2H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.53-3.6 (m, 1H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.82 (d, 1H), 4.02-4.1 (m, 2H), 4.27 (d, 1H), 4.64-4.71 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.83-7.9 (m, 2H), 8.25 (d, 3H), 8.41 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 494。
【０３４５】
出発材料として使用する４−（４−アミノフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンは、以下のように製造した：
２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ）、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．４７５ｍｌ）、及び塩化メチレン（１５ｍｌ）の撹拌混合物へトリエチルアミン（０．８０４ｍｌ）を滴下して、生じる混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。この混合物を塩化メチレン（３０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間で分画した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。イソヘキサン及び酢酸エチルの極性が増加する混合物を溶出液として使用するシリカのカラムクロマトグラフィーにより残渣を精製した。このようにして、２，４−ジクロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．６１ｇ）を得た。
【０３４６】
このように得た材料、２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（０．４３５ｇ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ）、及びＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を窒素下に撹拌して、１１０℃まで２４時間加熱した。生じる混合物を冷やし、濾過して、濾液を蒸発させた。このようにして、４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．７６ｇ）を得て、これをさらに精製せずに使用した。
【０３４７】
このように得た材料の一部（０．１ｇ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（０．０６４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ）、水（２．５ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃まで２０分間加熱した。生じる混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。この混合物を蒸発により濃縮して、残渣へ水（２０ｍｌ）を加えた。生じる沈殿を単離し、１，４−ジオキサンと水で順に洗浄して、真空で乾燥させた。４−（４−アミノフェニル）−２−（２−ジフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．２２８ｇ）をこのように得て、これをさらに精製せずに使用した；質量スペクトル: M+H+ 437。
【０３４８】
実施例１４
４−（４−グリシルアミノフェニル）−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン
４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．１ｇ）、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド（０．２５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．１１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１５ｇ）、水（１ｍｌ）、及び１，４−ジオキサン（３ｍｌ）の撹拌混合物に窒素ガスの流れを１０分間通過させた。この反応混合物を窒素の雰囲気下に密封ガラス管に入れて、マイクロ波オーブンにおいて１２０℃まで１０分間加熱した。生じる混合物をそのまま周囲温度へ冷やした。この混合物を酢酸エチルと水の間で分画した。この有機抽出物を水と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。このようにして、４−［４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシルアミノ）フェニル］−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジンを得た。
【０３４９】
このように得た材料を塩化メチレン（３ｍｌ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。この溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。この混合物をさらなる塩化メチレンで希釈して、この溶液をＩｓｏｌｕｔｅ  ＳＣＸカチオン交換カラム（１０ｇ）上へロードした。このカラムをメタノールで洗浄して、生成物を２Ｍメタノール性アンモニアで溶出した。このように得た生成物を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（密度０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｂｒｉｄｇｅ」分取用逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ，長さ１００ｍｍ）を使用してさらに精製した。このようにして、表題化合物（０．０９５ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.76 (s, 6H), 3.83 (s, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.95 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 8.23 (d, 2H); 質量スペクトル: M+H+ 498。
【０３５０】
出発材料として使用する４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジンは、以下のように製造した：
窒素の雰囲気下に、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（２．７９ｇ）、２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール（２ｇ）、重炭酸ナトリウム（４ｇ）、及びＤＭＡ（２８ｍｌ）の混合物を撹拌して、１１０℃まで１８時間加熱した。反応温度を１４０℃へ高めて、この混合物を２０時間撹拌した。反応温度を１６０℃へ高めて、この混合物を４８時間撹拌した。生じる混合物を蒸発させて、残渣を酢酸エチルと水の間で分画した。有機抽出物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。このように得た材料を、水［１％水酸化アンモニウム水溶液（密度０．８８）を含有する］及びアセトニトリルの極性が減少する混合物を溶出液として使用するＷａｔｅｒｓ「Ｘｂｒｉｄｇｅ」分取用逆相カラムを使用して精製した。このようにして、４−クロロ−６−モルホリノ−２−（２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾール−１−イル）ピリミジン（０．６５ｇ）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 3.75 (s, 8H), 7.18 (s, 1H), 7.5 (t, 1H), 7.6 (t, 1H), 7.94 (d, 1H), 8.12 (d, 1H); 質量スペクトル: M+H+ 384。
【０３５１】
出発材料として使用する２−トリフルオロメチルベンゾイミダゾールは、シグマ・アルドリッチ（シグマ・アルドリッチ、Ｔｈｅ  Ｏｌｄ  Ｂｒｉｃｋｙａｒｄ，Ｎｅｗ  Ｒｏａｄ，ドーセット州ギリンガム、ＳＰ８  ４ＸＴ，イギリス）より入手可能であった。
【０３５２】
出発材料として使用するＮ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミドは、以下のように製造した：
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリン（４．０ｇ）のＤＭＡ（８０ｍｌ）撹拌溶液へＮ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）グリシン（３．８４ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロリン酸塩（８．６８ｇ）、及びジイソプロピルエチルアミン（６．１ｍｌ）を加えた。次いで、生じる反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した後で、濃縮した。残渣をジクロロメタン（１００ｍｌ）と水（１００ｍｌ）の間で分画して、生じる沈殿を濾過により除去して、エタノール（２０ｍｌ）に次いでジエチルエーテル（２０ｍｌ）で洗浄した。このようにして、Ｎ−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミド（８．６ｇ，７−アザ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾールとの重量で６０％）を得た；NMR スペクトル: (DMSOd6) 1.34 (s, 12H), 1.45 (s, 9H), 3.76 - 3.81 (m, 2H), 7.65 - 7.68 (m, 4H), 10.15 (s, 1H);質量スペクトル: M+H+ 277。
【国際調査報告】
2010503651.tif 000049
2010503651.tif 000050
2010503651.tif 000051