(57)【要約】  新規なシステインプロテアーゼのエポキシド阻害剤、エポキシド阻害剤を含む組成物、及び包装された医薬組成物がここでは提供される。パパイン科のシステインプロテアーゼを阻害する方法、本発明のエポキシド阻害剤を含む組成物を投与することによる疾患を処置又は予防する方法もまた提供される。前記の組成物は、もう一つの治療成分と組み合わせて投与されてもよい。
2010500962.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５】
2010500962.tif 000053
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になってＲ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２“が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれもヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、そしてＲ３及びＲ３”が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１がアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである場合、−Ｙ１−Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２ではなく、かつＲ３及びＲ３’が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３’がカルボキシで置換された５員環を形成しない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３及びＲ３”の両方ともが−ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３がナフチルではない。）
【請求項２】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、かつＲ１及びＲ３が、独立しており、表１に記載されたＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が、表２に記載されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、並びにＲ１及びＲ３が独立しており、表１に記載されているＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が
【化２６】
2010500962.tif 000054
であり、かつＲ２が請求項１に定義された置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が下記の置換基
【化２７】
2010500962.tif 000055
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２”がＨであり、かつＲ２が、
【化２８】
2010500962.tif 000056
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が
【化２９】
2010500962.tif 000057
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記の表に記載された化合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
2010500962.tif 000058
2010500962.tif 000059
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化３０】
2010500962.tif 000060
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｈであり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１が
【化３１】
2010500962.tif 000061
2010500962.tif 000062
からなる群から選ばれ、
Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、Ｙ１がＯである場合、Ｒ１が
【化３２】
2010500962.tif 000063
ではない。）
【請求項１６】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ２が、表２に示されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３’がＨであり、及びＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、
【化３３】
2010500962.tif 000064
であり、Ｒ２が請求項１５と同様に定義されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
下記の表に記載された化合物から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
2010500962.tif 000065
2010500962.tif 000066
2010500962.tif 000067
2010500962.tif 000068
2010500962.tif 000069
2010500962.tif 000070
【請求項２４】
式ＩＩ：
【化３４】
2010500962.tif 000071
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２”がＨであり、
Ｒ２が、
【化３５】
2010500962.tif 000072
からなる群から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、かつＲ３、及びＲ３’が結合している窒素原子とともに、Ｒ３、及びＲ３’が４員環乃至８員環を形成し、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【請求項２５】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されているＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されているＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、並びにＲ１及びＲ３が独立しており、表１に記載されているＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化３６】
2010500962.tif 000073
であり、Ｒ２が請求項２４と同様に定義されている、請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
下記の表に記載された化合物から群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
2010500962.tif 000074
2010500962.tif 000075
2010500962.tif 000076
2010500962.tif 000077
2010500962.tif 000078
【請求項３０】
式ＩＩ：
【化３７】
2010500962.tif 000079
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ３が、
【化３８】
2010500962.tif 000080
からなる群から選ばれ、
Ｒ３’がＨであり、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ２’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【請求項３１】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ２が、表２に記載されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
下記の表に記載された化合物から群から選ばれる、請求項３０記載の化合物。
2010500962.tif 000081
2010500962.tif 000082
【請求項３８】
式ＩＩ：
【化３９】
2010500962.tif 000083
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’Ｒ３、及びＲ３’が独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、かつＲ３及びＲ３’が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｒ２’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、かつＲ２’が、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【請求項３９】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、かつＲ１及びＲ３が、独立しており、表１に記載されたＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２及びＲ２”がＨである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ２が、表２に記載されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、並びにＲ１及びＲ３が独立しており、表１に記載されているＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、
【化４０】
2010500962.tif 000084
であり、Ｒ２が請求項３８と同様に定義されている、請求項２４記載の化合物。
【請求項４８】
下記の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【化４１】
2010500962.tif 000085
【請求項４９】
Ｒ３’がＨであり、かつ
Ｒ３が、
【化４２】
2010500962.tif 000086
からなる置換基の群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項５０】
下記の表に記載された化合物からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
2010500962.tif 000087
【請求項５１】
前記（Ｓ，Ｓ）−エポキサイド  ジアステレオマーに対する前記（Ｒ，Ｒ）−エポキサイド  ジアステレオマー比が少なくとも２である、請求項１５乃至請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
前記（Ｒ，Ｒ）−エポキサイド  ジアステレオマーに対する前記（Ｓ，Ｓ）−エポキサイド  ジアステレオマー比が少なくとも２である、請求項１５乃至請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１乃至請求項５２のいずれかに記載の化合物及び薬学的に受容されうるキャリヤーを含む薬学的組成物
【請求項５４】
請求項５３記載の薬学的組成物及び哺乳動物宿主において前記組成物を使用するための使用説明書が同梱された、包装された薬学的組成物。
【請求項５５】
哺乳動物宿主におけるパパイン科（ｐａｐａｉｎ−ｆａｍｉｌｙ）システインプロテアーゼを阻害する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項５６】
前記パパイン科（ｐａｐａｉｎ−ｆａｍｉｌｙ）システインプロテアーゼがカテプシンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物宿主におけるパパイン科（ｐａｐａｉｎ−ｆａｍｉｌｙ）システインプロテアーゼと関連する疾患を処置又は予防する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項５８】
前記疾患がカテプシンと関連している、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
哺乳動物宿主における免疫システムを抑圧する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項６０】
哺乳動物宿主における免疫関連疾患、炎症疾患、組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、又は感染症を処置又は予防する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項６１】
前記免疫関連疾患が、アレルギー、喘息、器官又は組織拒絶反応、及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記自己免疫疾患が、糖尿病、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患からなる群から選ばれる、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選ばれる、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記炎症性疾患が、乾癬、肺疾患、進行性神経変性疾患、及びアテローム動脈硬化症からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６５】
前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、急性呼吸症候群（ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、嚢胞性繊維症、及び喘息からなる群から選ばれる、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記進行性神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
前記組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）が、筋消耗疾患、骨粗鬆症、パジェット病、骨折、異常増殖骨ターンオーバー（ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ）、関節炎、人工関節周囲の骨融解（ｐｅｒｐｒｏｔｈｅｔｉｃ  ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ）、骨形成不全症、転移性骨疾患、及び悪性疾患の高カルシウム血症からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６８】
前記筋消耗疾患が、筋ジストロフィ、及び悪液質からなる群から選ばれる、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記関節炎疾患が、変形性関節症、及び関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患が癌である、請求項６０記載の方法。
【請求項７１】
前記癌が、膵臓腺癌、及び乳癌からなる群から選ばれる、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
化学療法剤をさらに投与するステップをさらに含む、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記感染症が、ウイルス感染症、及び寄生虫感染症からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項７４】
前記ウイルス感染症がコロナウイルス感染症である、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記寄生虫感染症が、マラリア原虫感染症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア感染症、ニューモシスティス感染症、トキソプラスマ感染症、エントアメーバ感染症及びジアルジア感染症からなる群から選ばれる、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記マラリア原虫感染症が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染症、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）感染症、四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）感染症、及び卵形熱マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記トリパノソーマ感染症が、クルーズトリパソーマ（Ｔ．  ｃｒｕｚｉ）感染症、及びブルーストリパノソーマ（Ｔ．  ｂｒｕｃｅｉ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項７８】
前記リーシュマニア感染症が、アマゾン型リーシュマニア（Ｌ．  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）感染症、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．  ｄｏｎｏｖａｎｉ）感染症、インファンタムリーシュマニア（Ｌ．  ｉｎｆａｎｔｕｍ）感染症、及びメキシコリーシュマニア（Ｌ．  ｍｅｘｉｃａｎａ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
前記ニューモシスティス感染症が、ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）感染症である、請求項７５記載の方法。
【請求項８０】
前記トキソプラスマ感染症が、トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）感染症である、請求項７５記載の方法。
【請求項８１】
前記エントアメーバ感染症が、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）感染症、及びエントアメーバ  インバデンス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項８２】
前記ジアルジア感染症が、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）感染症である、請求項７５記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願との相互参照 
本出願は、２００６年６月１３日に出願された米国仮出願番号第６０／８１３，６３９号を享受し、当該仮出願の全ての開示は、引用により本出願に援用されている。
【０００２】
連邦政府による支援を受けた研究又は開発に関する宣言
米国国立衛生研究所により授与された、ＰＨＳ  Ｇｒａｎｔ  ｎｕｍｂｅｒ  Ｕ５４ＲＲ０２０８４３及び５Ｐ０１ＣＡ０７２００６−０８を付与された政府による支援により、本発明はある程度成し遂げられた。政府は、本発明に関していくらかの権利を有してもよい。
【背景技術】
【０００３】
システインプロテアーゼ類及びシステインペプチダーゼ類は、求核剤として活性中心であるシステインを使用するものと定義される。システインプロテアーゼ類は属（進化的に関連している蛋白質）に分類され、さらに触媒作用における２回対称軸又は３回対称軸の構造に基づいて科に細分類される（Ｂａｒｒｅｔ及びＲａｗｌｉｎｇｓ，Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．３８２：７２７−７３３，２００１）。システインプロテアーゼのパパイン科を構成する酵素は、広範囲及び狭い範囲の、エンドペプチダーゼ、アミノペプチダーゼ、エキソ−及びエンド−ペプチダーゼ活性の両方を示す酵素を含み、多岐に亘る活性を示す。この科に属する酵素は、広く分布し、バキュロウイルス、真正細菌、酵母、及び実際には全ての原虫、植物、及び哺乳動物に見出されうる。この酵素は、典型的にはリソソームに存在するか、又は分泌される。これの酵素は、その酵素活性を活性化するためにタンパク質分解的に開裂されるプロペプチドを、Ｎ−末端に有する不活性なプロエンザイムとしてしばしば合成される。
【０００４】
システインプロテアーゼのパパイン科に属する酵素の例としては、パパイン、ブロメライン、ブレオマイシンヒドロラーゼ、及びカテプシン類が挙げられる。ヒトゲノムには少なくとも１１種類のカテプシンがコードされ、マウスゲノムには１９種のカテプシンがコードされ、これらのタンパク質の各々は、発現パターン、レベル及び基質特異性において異なる（Ｔｕｒｋら，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，５：４０９−４１０，２００４）。これのプロテアーゼに幾つかは、例えば、抗原提示（Ｖｉｌｌａｄａｎｇｏｓら，Ｉｍｍｕｎ．  Ｒｅｖ．，１７２：１０９−１２０，１９９９）、改骨成（Ｇｅｌｂら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７３:１２３６−１２３８，１９９６）、及びプロホルモン  プロセスシング（Ｂｅｉｎｆｅｌｄ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ，８：１−５，１９９８）のような正常な生理学的プロセスにおいて重要な役割を果たしている。さらに、これらのプロテアーゼの幾つかは、例えば、関節リウマチ（Ｉｗａｔａ  ｅｔ  ａｌ，Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ  ａｎｄ  Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ，４０：４９９−５０９、１９９８）、癌の侵襲及び転移（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．，３７９：１１３−１２３，１９９８；Ｊｏｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ，５：４４３−４５３，２００４）、及びアルツハイマー病（Ｇｏｌｄｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２５５：７８２−７３０，１９９２；Ｍｕｎｇｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３１１：２９９−３０５，１９９５）のような病理学的プロセスに関与している。
【０００５】
パパイン科のシステインプロテアーゼの酵素作用メカニズムはよく研究され、そして高度に維持されている。それゆえ、この維持された活性中心の状況においてのみ活性である親電子基質アナログを、機能を調べるための一般的なプローブとして使用することができる。広い範囲の親電子化合物が、メカニズムベースのシステインプロテアーゼ阻害剤として開発された。そのようなシステインプロテアーゼ阻害剤としては、ジアゾメチルケトン類（Ｓｈａｗ，Ｍｅｔｈ．  Ｅｎｚｙｍｏｌ．，２４４：６４９−６５６，１９８６）、フルオロメチルケトン類（Ｓｈａｗ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｏｉｍｅｄｉｃａ．  Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ，４５：１３９７−１４０３，１９８６）、アシルオキシメチルケトン類（Ｐｌｉｕｒａら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，２８８：７５９−７６２，１９９２）、Ｏ−アシルヒドロキシルアミン類（Ｂｒｏｍｍｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，２６３：８６１−８６６，１９８９）、及びビニルスルホン類（Ｐａｌｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，３８：３１９３−３１９６，１９９５）が挙げられる。これらの阻害剤は、典型的には、攻撃する親核基の近接部位に結合した場合に、当該酵素を不可逆的にアルキル化する親電子基に結合したペプチド親和性決定基から構成されている。
【０００６】
カテプシンＢ、Ｈ及びＬを含むシステインプロテアーゼを不可逆的に阻害することができる、天然に存在するエポキシスクシニルペプチドが、Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｊａｐｏｎｉｃｕｓから１９７０年代の終わりごろに単離された（Ｂａｒｒｅｔｔ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，２０１：１８９−１９８，１９８２）。
【化１】
2010500962.tif 000003
Ｌ−ｔｒａｎｓ−エポキシスクシニル−ロイシルアミド−（４−グアニジノ）ブタン（Ｅ−６４）
Ｅ−６４は、強力な様々なシステインプロテアーゼ阻害剤であるが、その選択性が限られている。さらに多くのエポキシスクシニルペプチド阻害剤が、後に報告され、そして少なくとも部分的に特徴付けられた。例えば、米国特許第４，３３３，８７９号；米国特許第４，４１８，０７５号；米国特許第４，５０７，２９７号；米国特許第４，５９６，８０３号；米国特許第４，７３２，９１０号；米国特許第５，５５６，８５３号；米国特許第５，６７９，７０８号；米国特許第５，８８３，１２１号；米国特許第６，１１０，９６７号；米国特許出願公開第２００３／２１２００３号；ＰＣＴ国際公開第ＷＯ０２／２８５４０号を参照されたい。Ｈａｓｈｉｄａ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．  Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ），８８：１８０５−１８１１；Ｂｕｔｔｌｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．  Ｊ．，２８１：１７５−１７７，１９９２；Ｇｉｏｒｄａｎｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｅｕｒ．  Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，２８：９１７−９２６，１９９３；Ｋｏｒｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５０：８３８１−８３９２，１９９４；Ｍｅａｒａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，３９：３３５７−３３６６，１９９６；Ｓｈａｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｂｉｏｏｇ．  ＆  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，１７８９−１７９７，１９９７；Ｓｈａｓｃｈｋｅ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４２１：８０−８２，１９９８；Ｋａｔｕｎｕｍａ  ｅｔ  ａｌ，ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔ．，４５８：６−１０，１９９９；Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，４２：５６０−５７２，１９９９；Ｂｏｇｙｏ  ｅｔ  ａｌ，Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，７；２７−３８，２０００；Ｇｒｅｅｎｂａｕｍら，Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．，９：１０８５−１０９４，２００２；Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｋｌｏｃｋｏｗ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．，３：５８５−５９６，２００３についても参照されたい。
【０００７】
前記のシステインプロテアーゼ、特にパパイン科のシステインプロテアーゼの病理学的プロセスにおける重要性のために、当該酵素に対して限定された特異性を有する、更なる阻害剤の開発が注目されている。前記の阻害剤は、特に特定の疾患と関連している細胞、その細胞中の標的とする酵素を同定することに役立つと共に新薬候補となりうる。それゆえ、システインプロテアーゼの更なる阻害剤及びこれらの酵素を阻害する新規な方法が求められている。
【０００８】
発明の概略
本発明は、新規なシステインプロテアーゼのエポキシド阻害剤、その組成物、その包装された医薬組成物及びその使用方法を提供することによりこれらの問題に焦点をあてるものである。一つの面では本発明は、構造式（Ｉ）：
【化２】
2010500962.tif 000004

で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式Ｉ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２“が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、そしてＲ３及びＲ３”が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである場合、−Ｙ１−Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２ではなく、かつＲ３及びＲ３”が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”がカルボキシで置換された５員環を形成しない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３及びＲ３”の両方ともが−ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３がナフチルではない。）
【０００９】
本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化３】
2010500962.tif 000005
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式ＩＩ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｈであり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１が
【化４】
2010500962.tif 000006
からなる群から選ばれ、
Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、−Ｙ１がＯである場合、Ｒ１が
【化５】
2010500962.tif 000007
ではない。）
【００１０】
他の実施態様では、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化６】
2010500962.tif 000008
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式ＩＩ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２”がＨであり、
Ｒ２が、
【化７】
2010500962.tif 000009
からなる群から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、かつＲ３、及びＲ３’が結合している窒素原子とともに、Ｒ３、及びＲ３’が４員環環乃至８員環を形成し、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【００１１】
更なる他の実施態様では、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化８】
2010500962.tif 000010
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式ＩＩ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ３が、
【化９】
2010500962.tif 000011
からなる群から選ばれ、
Ｒ３’がＨであり、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ２’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【００１２】
更なる他の実施態様では、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化１０】
2010500962.tif 000012
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式ＩＩ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、かつＲ３及びＲ３’が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｒ２’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、かつＲ２’が、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【００１３】
本発明は、また、本発明の化合物及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物を包含する。
【００１４】
他の面では、本発明は、前記の本発明の薬学的組成物及び哺乳動物宿主における前記の組成物を使用するための使用説明書を同梱された、包装された医薬組成物を提供する。
【００１５】
本発明は、また、本発明の薬学的組成物を、その必要性がある哺乳動物宿主投与するステップを含む、パパイン科のシステインプロテアーゼを阻害する方法をも包含する。
【００１６】
もう一つの面では、哺乳動物宿主におけるパパイン科のシステインプロテアーゼと関連している疾患を処置又は予防するために、治療学的に有効な量の本発明の薬学的組成物を、その必要性がある哺乳動物宿主投与するステップを含む、方法が提供される。
【００１７】
さらなるもう一つの面では、本発明は、哺乳動物宿主における免疫システムを抑制するために、本発明の薬学的組成物を、その必要性がある哺乳動物宿主投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１８】
さらなるもう一つの面では、本発明は、哺乳動物宿主における免疫関連疾患、炎症疾患、組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、又は感染症を処置又は予防するために、治療学的に有効な量の本発明の薬学的組成物を、その必要性がある哺乳動物宿主投与するステップを含む、方法を提供する。
【００１９】
いくらかの実施態様では、前記の免疫関連疾患が、アレルギー疾患、喘息、器官又は組織拒絶反応、又は自己免疫疾患である。より具体的な実施態様では、前記の自己免疫疾患が、糖尿病、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、又は炎症性腸疾患である。さらにより具体的な実施態様では、前記の炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、又はクローン病である。
【００２０】
いくらかの実施態様では、前記の炎症性疾患が、乾癬、肺疾患、進行性神経変性疾患、又はアテローム動脈硬化症である。より具体的な実施態様では、前記の肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、急性呼吸症候群（ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、嚢胞性繊維症、又は喘息である。他のより具体的なな実施態様では、前記の進行性神経変性疾患がアルツハイマー病である。
【００２１】
いくらかの実施態様では、前記組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）が、筋消耗疾患、骨粗鬆症、パジェット病、骨折、異常増殖骨ターンオーバー（ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ）、関節炎、人工関節周囲の骨融解（ｐｅｒｐｒｏｔｈｅｔｉｃ  ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ）、骨形成不全症、転移性骨疾患、又は悪性疾患の高カルシウム血症である。より具体的なな実施態様では、前記の筋消耗疾患が、筋ジストロフィ、又は悪液質である。他のより具体的な実施態様では、前記の関節炎疾患が、変形性関節症、又は関節リウマチである。
【００２２】
いくらかの実施態様では、前記の疾患が癌である。特定の実施態様では、前記の癌が、膵臓腺癌、又は乳癌である。いくらかの実施態様では、前記の方法は、さらに化学療法剤の投与を含む。
【００２３】
いくらかの実施態様では、前記の感染症が、ウイルス感染症、又は寄生虫感染症である。具体的な実施態様では、前記のウイルス感染症が、コロナウイルス感染症である。他の具体的な実施態様では、前記の寄生虫感染症が、マラリア原虫感染症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア感染症、ニューモシスティス感染症、トキソプラスマ感染症、エントアメーバ感染症、又はジアルジア感染症である。さらにより特定の実施態様では、前記の感染症が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染症、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）感染症、四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）感染症、卵形熱マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）感染症、クルーズトリパソーマ（Ｔ．  ｃｒｕｚｉ）感染症、ブルーストリパノソーマ（Ｔ．  ｂｒｕｃｅｉ）感染症、アマゾン型リーシュマニア（Ｌ．  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）感染症、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．  ｄｏｎｏｖａｎｉ）感染症、インファンタムリーシュマニア（Ｌ．  ｉｎｆａｎｔｕｍ）感染症、メキシコリーシュマニア（Ｌ．  ｍｅｘｉｃａｎａ）感染症、ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）感染症、トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）感染症、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）感染症、エントアメーバ  インバデンス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ）感染症、又はランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）感染症である。
【００２４】
本発明の様々な点の詳細は、以下の付随する図面及び記載事項において発表される。本発明の、他の特徴、目的、及び利点は、前記の記載事項及び請求項から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】粗ラットの肝臓抽出物におけるライブラリーのプロファイル。
【図２】二つのカテプシンＢ特異的化合物のラットの肝臓ホモジネートにおける競合。
【図３】様々な阻害剤によるラットの肝臓ホモジネートにおける競合アッセイ。前記の示された化合物を、２５、５、１、０．２、０．０４、及び０．００８μＭ（パネルＡ）；１０、２．５、０．６３、０．０４、及び０．０１μＭ（パネルＢ）；並びに５、１、０．２、及び０．０４μＭ（パネルＣ）の各濃度でアッセイした。
【図４】様々な阻害剤によるラットの肝臓ホモジネートにおける競合アッセイ。前記の示された化合物を、５、１、及び０．２μＭ（パネルＡ）；並びに１０、２、０．４、０．０８、０．０１６、及び０．００４μＭ（パネルＢ）の各濃度でアッセイした。
【００２６】
本発明の詳細な説明
本発明は、システインプロテアーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明の化合物の内には、ペプチジルエポキシド阻害剤が含まれる。本発明は、また本発明のエポキシド阻害剤及び薬学的に受容されるキャリヤー又は希釈剤を含む薬学的組成物、及び包装された医薬組成物に関する。本発明は、また、パパイン科のカテプシンを阻害するための方法、及び処置又は予防するための方法に関する。
【００２７】
本発明をさらに記述する前に、本明細書、実施例及び添付された請求項で使用されているいくらかの用語を便宜上ここに集めた。
【００２８】
「アルコキシ」という用語は、低級アルキル基を意味し、いくらかの具体的な実施態様では、当該アルキル基に結合した酸素原子を有する低級アルキル基を意味する。
代表的なアルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシ等である。
【００２９】
本明細書で使用されているように、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの二重結合を含む脂肪族基を意味し、そして「置換されていないアルケニル」及び「置換されたアルケニル」の両者を含むことを意図する。後者の「置換されたアルケニル」は、前記のアルケニル基の一つ又はそれより多い炭素原子に結合した水素原子を置換する置換基を有するアルケニル基を意味する。前記の置換基は、一つ又はそれより多い二重結合に含まれるか、又は含まれていない、一つ又はそれより多い炭素原子に置換していてもよい。さらに前記の置換基としては、後述するようにアルキル基について意図された全ての置換基が挙げられるが、ただし、安定性が確保されていない場合は除くものとする。例えば、一つ又はそれより多いアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールによるアルケニル基の置換を意図している。
【００３０】
「アルキル」という用語は、直鎖状のアルキル基、分岐した鎖状のアルキル基、シクロアルキル基（脂環式基）、アルキル置換シクロアルキル基、及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基のラジカルを意味する。いくらかの実施態様では、直鎖状又は分岐した鎖状のアルキルは、３０個又はそれより少ない炭素原子をその骨格に有する（例えば、直鎖状のアルキルについてはＣ１−Ｃ３０であり、分岐した鎖状のアルキルについてはＣ３−Ｃ３０である。）、より具体的には２０個又はそれより少ない炭素原子を有する。より具体的なの実施態様では、前記のアルキルは、１０個又はそれより少ない炭素原子を含む。さらにより具体的な実施態様では、前記のアルキル基は、６個又はそれより少ない炭素原子を含む。同様に、いくらかのシクロアルキルは、その環構造に３−１０個の炭素原子を含み、そしてより具体的には、その環構造に５、６、又は７個の炭素を含む。
【００３１】
さらに、本明細書、実施例、及び請求項で使用されているように、「アルキル」（又は「低級アルキル」）という用語は、「置換されていないアルキル」及び「置換されたアルキル」を含むことを意図され、後者の「置換されたアルキル」は炭化水素骨格の一つ又はそれより多い炭素上の水素が置換された置換基を有するアルキルを意味する。前記の置換基としては、例えば、ハロ、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、ケト、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、チオ、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族基若しくはヘテロ芳香族基が挙げられる。適当ならば、炭化水素鎖上で置換された置換基のそれ自体が置換されることを、当業者ならば理解されるであろう。例えば、置換されたアルキルの置換基としては、エーテル、アルキルチオ、カルボニル（ケトン、アルデヒド、カルボキシレート、及びエステルを含む。）、−ＣＦ３、及び−ＣＮ等のみならず、置換又は未置換の、アミノ基、アジド基、イミノ、アミド、ホスホリル（ホスホネート及びホスフィネートを含む。）、スルホニル基（スルフェート、スルホンアミド、スルファモイル、及びスルホネートを含む。）、及びシリル基が挙げてもよい。典型的な置換されたアルキルは以下に記載する。シクロアルキルは、アルキル、アルケニル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノアルキル、カルボニルにより置換されたアルキル、−ＣＦ３、及び−ＣＮ等でさらに置換されうる。
【００３２】
「ＣＸ−Ｙ」という用語は、例えばアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシのような化学基と関連して使用される場合、その炭素鎖にＸ個からＹ個の炭素を有する基を含むことを意味する。例えば、「ＣＸ−Ｙアルキル」という用語は、置換されているか又は置換されていない飽和炭化水素基を意味し、当該飽和炭化水素基にはその鎖にＸ個からＹ個の炭素を有する基を含む、直鎖状又は分岐状のアルキル基、及び例えばトリフルオロメチル及び２，２，２−トリフルオロエチル等のようなハロアルキル基が含まれる。「Ｃ０−アルキル」とは、その基が末端、又は内部に存在する場合に水素を示す。「Ｃ２−Ｙアルケニル」及び「Ｃ２−Ｙアルキニル」は、置換されているか又は置換されていない、不飽和の脂肪族基の長さ、及び上記のアルキルに対して可能な置換を意味するが、それぞれ少なくとも一つの二重結合又は三重結合を含むことを意味する。
【００３３】
本明細書で使用されているように、「アルキルアミノ」という用語は、少なくとも一つのアルキル基で置換されたアミノ基を意味する。
【００３４】
本明細書で使用されているように、「アルキルチオ」という用語は、アルキル基で置換されてチオール基を意味し、一般式：アルキル−Ｓ−で表されてもよい。
【００３５】
本明細書で使用されているように、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの三重結合を含む脂肪族基を意味し、置換されていないアルキニル及び置換されたアルキニルの両者を意味し、後者の置換されたアルキニルは、当該アルキニル基の一つまたそれより多い炭素に結合した水素が置換された置換基を有するアルキニルを意味する。前記の置換基は、一つ又はそれより多い三重結合に含まれるか又は含まれない、一つ又はそれより多い炭素に存在してもよい。さらに前記の置換基としては、上記で述べたようにアルキル基について意図されたすべての置換基が挙げられるが、安定性がない場合は除くものとする。例えば、一つ又はそれより多い、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールによる、アルキニル基の置換が挙げられる。
【００３６】
本明細書で使用されているように、「アミド」という用語は、以下の式で表される基を意味する。
【化１１】
2010500962.tif 000013
（式中、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立しており、水素又はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を示すか、又はＲ４及びＲ５が結合している窒素原子と共に、Ｒ４及びＲ５が４員環乃至８員環を有するヘテロサイクルを形成する。）
【００３７】
「アミン」及び「アミノ」という用語は、当該技術分野では認められており、置換されていないか、又は置換されたアミン及びその塩の両者を意味し、例えば、以下の式で表される基を意味する。
【化１２】
2010500962.tif 000014
（式中、式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のそれぞれは、独立しており、水素又はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を示すか、又はＲ４及びＲ５が結合している窒素原子と共に、Ｒ４及びＲ５が４員環乃至８員環を有するヘテロサイクルを形成する。）
【００３８】
本明細書で使用されているように、「アミノアルキル」という用語は、アミノ基で置換されたアルキル基を意味する。
【００３９】
本明細書で使用されているように、「アラルキル」という用語は、アリール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４０】
本明細書で使用されているように、「アリール」という用語は、環中の各原子が炭素である、置換されているか又は置換されていない、単環の芳香族基を含む。いくらかの実施態様では、前記の環は５員環乃至７員環であり、そしてより具体的な実施態様では６員環である。「アリール」という用語は、また、二つ又はそれより多い炭素が二つ隣接する環に共通であり、当該環の少なくとも一つが芳香族環であり、例えば他の環がシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール及び／又はヘテロシクリルである、二つ又はそれより多い環を有する多環式環を含む。アリール基は、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、及びアニリン等を含む。
【００４１】
「カルバメート」という用語は、当該技術分野では認められており、以下の基を意味する。
【化１３】
2010500962.tif 000015
（式中、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立しており、水素又はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を示すか、又はＲ４及びＲ５が結合している窒素原子と共に、Ｒ４及びＲ５が４員環乃至８員環を有するヘテロサイクルを形成する。）
【００４２】
「シクロアルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、当該環の各原子が炭素である、非芳香族性の飽和又は不飽和の環を意味する。いくらかの実施態様では、シクロアルキルは３個乃至１０個の原子を含み、より具体的な実施態様では、５個乃至７原子を含む。
【００４３】
「カルボネート」という用語は、当該技術分野では認められており、式：−ＯＣＯ２−Ｒ４（式中、Ｒ４はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）で表される基を意味する。
【００４４】
「カルボキシ」という用語は、式：−ＣＯ２Ｈで表される基を意味する。
【００４５】
「エステル」という用語は、本明細書で使用されているように、式：−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ４（式中、Ｒ４はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）で表される基を意味する。
【００４６】
「エーテル」という用語は、本明細書で使用されているように、酸素を通して、もう一つのヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基に結合しているヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を意味する。したがって、ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基のエーテル置換基は、ヒドロカルビル−Ｏ−であってもよい。エーテルは、対称又は非対称の何れかであってもよい。エーテルの例としては、ヘテロシクリル−Ｏ−ヘテロシクリル、及びアリール−Ｏ−ヘテロシクリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。エーテルとしては、一般式：アルキル−Ｏ−アルキルで表してもよい「アルコキシアルキル」が挙げられる。
【００４７】
「グアニジニル」という用語は、当該技術分野では認められており、以下の一般式で表されうる。
【化１４】
2010500962.tif 000016
（式中、Ｒ４及びＲ５のそれぞれは、独立しており、水素又はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を示す。）
【００４８】
「ハロ」及び「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用されているように、ハロゲンを意味し、クロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードが含まれる。
【００４９】
「ヘトアラルキル（ｈｅｔａｒａｌｋｙｌ）」及び「ヘテロアラルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、ヘトアリール（ｈｅｔａｒｙｌ）基で置換されたアルキル基を意味する。
【００５０】
「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」という用語は、置換されているか又は置換されていない芳香族単環構造を含み、いくらかの具体的な実施態様では５員環乃至７員環を含み、より具体的には５員環乃至６員環を含み、その環構造は、少なくとも１個のヘテロ原子を含み、いくらかの実施態様では１個乃至４個のヘテロ原子を含み、そしてより具体的な実施態様では１個又は２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロアリール」及び「ヘトアリール（ｈｅｔａｒｙｌ）」という用語は、また、二つ又はそれより多い炭素を二つの隣接する環が共有する、二つ又はそれより多い多環式環を含む。当該多環式環の少なくとも一つはヘテロ芳香族環であり、他の環は、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルである。ヘテロアリールとしては、例えばピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、及びピリミジン等が挙げられる。
【００５１】
「ヘテロ原子」という用語は、本明細書で使用されているように、炭素又は水素以外の全ての原子を意味する。典型的なヘテロ原子は、窒素、酸素及びイオウである。
【００５２】
「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」及び「ヘテロシクリック」という用語は、置換された、又は置換されていない非芳香族性の環構造を意味し、いくらかの具体的な実施態様では３員環乃至１０員環であり、より具体的な実施態様では３員環乃至７員環である。当該環の構造は、少なくとも一つのヘテロ原子を含み、いくらかの実施態様では１個乃至４個のヘテロ原子を含み、そしてより具体的な実施態様では１個乃至２個のヘテロ原子を含む。「ヘテロシクリル」、「ヘテロサイクル」及び「ヘテロシクリック」という用語は、また、二つ又はそれより多い炭素を二つの隣接する環が共有する、二つ又はそれより多い多環式環を含む。当該多環式環の少なくとも一つはヘテロサイクリックであり、他の環は、例えばシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルである。ヘテロシクリル基としては、例えばピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、モルホリン、ラクトン類、及びラクタム類等が挙げられる。
【００５３】
「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、ヘテロサイクル基が置換したアルキル基を意味する。
【００５４】
「ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）」という用語は、本明細書で使用されているように、置換基：＝０又は＝Ｓを有しない炭素を通して結合し、典型的には少なくとも一つの炭素−水素の結合、及び主に炭素骨格を有するが、任意にヘテロ原子を有しても良い基を意味する。したがって、メチル、エトキシエチル、２−ピリジル及びトリフルオロメチルのような基は、本明細書の目的のためにはヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）と考えられるが、アセチル（結合する炭素に置換基：＝０を有する。）のような置換基及びエトキシ（炭素ではない酸素を通して結合している。）というような置換基は、ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）ではない。ヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基としては、アリール、ヘテロアリール、カルボサイクル、ヘテロサイクル、アルキル、アルケニル、アルキニル、及びそれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００５５】
「ヒドロキシアルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、ヒドロキシ基が置換したアルキル基を意味する。
【００５６】
「低級」という用語がアシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシのような化学基に関連して使用される場合、「低級」という用語は、１０個又はそれより少ない、いくらかの実施態様では６個又はそれより少ない、水素以外の原子を前記の置換基に含むことを意味する。例えば、「低級アルキル」は、１０個又はそれより少ない炭素原子、いくらかの実施態様では６個又はそれより少ない炭素原子を含むアルキル基を意味する。いくらかの実施態様では、本明細書で定義される、アシル、アシルオキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はアルコキシといった置換基は、単独であるか、又は、詳細にはヒドロキシアルキル及びアラルキル（この場合、例えばアリール基に含まれる炭素原子を算入せずに、アルキル基に含まれる炭素原子を算入する。）のように、他の置換基と組み合わせて表記されるにせよ、それぞれ、低級アシル、低級アシルオキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、又は低級アルコキシである。
【００５７】
「ポリシクリル」、「ポリサイクル」及び「ポリサイクリック」という用語は、二つ又はそれより多い原子が二つの隣接する環において共有されている、例えば前記の環が縮合環である、二つ又はそれより多い環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリール、及び／又はヘテロシクリルである。）を意味する。前記のポリサイクルの環の各々は、置換されているか、又は置換されていない。いくらかの実施態様では、前記のポリサイクルの環の各々は、３員環乃至１０員環、より具体的には５員環乃至７員環である。
【００５８】
「置換された」という用語は、一つ又はそれより多い骨格の炭素における水素を置換する基を有する部分を意味する。「置換」又は「により置換された」は、前記の置換は置換された原子及び置換基の許容された原子価に従っていること、及び、例えば、前記の化合物が使用される条件下で転移、環化、脱離等というような変化を自然に起こすことがない化合物、すなわち安定な化合物を生ずること、という絶対的な条件を含むことが理解されるであろう。本明細書で使用されているように、「置換された」という用語は、有機化合物の全ての許容されるうる置換基を含むことを意図している。広い意味において、前記の許容されうる置換基としては、非環状及び環状、分岐状及び非分岐状、炭素環状及びヘテロ環状、並びに芳香族性及び非芳香族性の有機化合物の置換基が挙げられる。前記の許容されうる置換基は、適切な有機化合物において、一つ又はそれより多くてもよく、そして同一又は異なっていてもよい。本発明の目的のためには、窒素のようなヘテロ原子は、水素置換基、及び／又は本明細書で記載された、前記のヘテロ原子の原子価を満たす、あらゆる許容されうる有機化合物の置換基を有していてもよい。置換基としては、本明細書で記載されたあらゆる置換基が挙げられ、例えばハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル（例えば、ケト、カルボキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル）、チオカルボニル（例えば、チオエステル、チオアセテート又はチオホルメート）、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、芳香族基、又はヘテロ芳香族基が挙げられる。炭化水素鎖に置換された前記の基自体が、適切ならば置換されていてもよいということを、当業者ならば理解できるであろう。
【００５９】
置換されていないと具体的に記載されていないならば、本明細書における化学基への言及は、置換された誘導体を含むと理解される。例えば、アリール基又はアリール部分として記載された場合には、暗に置換された誘導体又は置換されていない誘導体の両者を含む。
【００６０】
「スルフェート」という用語は、この技術分野で認められており、−ＯＳＯ３Ｈで表される基又はその薬学的に受容される塩を意味する。
【００６１】
「スルホンアミド」という用語は、この技術分野で認められており、一般式で表される基を意味する。
【化１５】
2010500962.tif 000017
（式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）
【００６２】
「スルホキシド」という用語は、この技術分野で認められており、−Ｓ（Ｏ）−Ｒ４（式中、Ｒ４はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）を意味する。
【００６３】
「スルホネート」という用語は、この技術分野で認められており、−ＳＯ３Ｈで表される基又はその薬学的に受容される塩を意味する。
【００６４】
「スルホン」という用語は、この技術分野で認められており、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ４（式中、Ｒ４はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）を意味する。
【００６５】
「チオアルキル」という用語は、本明細書で使用されているように、チオール基で置換されたアルキル基を意味する。
【００６６】
「チオエステル」という用語は、本明細書で使用されているように、基：−Ｃ（Ｏ）ＳＲ４又は−ＳＣ（Ｏ）Ｒ４（式中、Ｒ４はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）を意味する。
【００６７】
「チオエーテル」という用語は、本明細書で使用されているように、エーテルの酸素がイオウで置換されたエーテルである。
【００６８】
「ウレア」という用語は、この技術分野で認められており、一般式で表される基を意味する。
【化１６】
2010500962.tif 000018
（式中、Ｒ４及びＲ５は、独立して、水素又はヒドロカルビル（ｈｙｄｒｏｃａｒｂｙｌ）基を表す。）
【００６９】
エポキシド阻害化合物
一つの面では、本発明は、新規なエポキシド阻害化合物を提供するものである。いくらかの実施態様では、前記のエポキシド阻害剤は、構造式（Ｉ）：
【化１７】
2010500962.tif 000019
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグである。
（式Ｉ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２“が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、そしてＲ３及びＲ３”が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである場合、−Ｙ１−Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２ではなく、かつＲ３及びＲ３”が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”がカルボキシで置換された５員環を形成しない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３及びＲ３”の両方ともが−ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３がナフチルではない。）
【００７０】
本発明のいくらかの実施態様では、エポキシド阻害剤は、構造式（ＩＩ）：
【化１８】
2010500962.tif 000020
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグである。（式ＩＩ中、
Ｒ１’が、以下の群から選ばれ、
【化１９】
2010500962.tif 000021
Ｒ３、及びＲ３’が独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、及びＹ１がＯである場合、Ｒ１が
【化２０】
2010500962.tif 000022
ではないこと以外、前記の置換基が、上記で定義されたのと全て同様である。）
【００７１】
本発明の他の実施態様では、前記の阻害剤は、構造式（ＩＩ）で表されるか、又はその薬学的に受容されうる誘導体、又はそのプロドラッグであり、かつ前記の置換基は、Ｒ２”が水素であり、かつＲ２が以下の基からなる群から選ばれる以外、全て上記で定義された通りである。
【化２１】
2010500962.tif 000023
【００７２】
本発明のさらなる他の実施態様では、前記の阻害剤は、構造式（ＩＩ）で表されるか、又はその薬学的に受容されうる誘導体、又はそのプロドラッグであり、かつＲ３’が水素であり、かつＲ３が以下の基からなる群から選ばれる以外、前記の置換基は全て上記で定義されたとおりである。
【化２２】
2010500962.tif 000024
【００７３】
本発明の他の実施態様では、前記の阻害剤は、構造式（ＩＩ）で表されるか、又はその薬学的に受容されうる誘導体、又はそのプロドラッグであり、かつＲ２’が水素ではない以外、前記の置換基は全て上記で定義されたとおりである。
【００７４】
上記の実施態様のいくらかにおいて、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子とともに、Ｒ２及びＲ２”が５員環、６員環又は７員環を形成する。より具体的な実施態様では、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子とともに、Ｒ２及びＲ２”が５員環又は６員環を形成する。
【００７５】
上記の実施態様のいくらかにおいて、Ｒ３及びＲ３’が結合しているＮ原子とともに、Ｒ３及びＲ３’が５員環、６員環又は７員環を形成する。上記の実施態様のいくらかにおいて、Ｒ３及びＲ３’が結合しているＮ原子とともに、Ｒ３及びＲ３’が５員環又は６員環を形成する。
【００７６】
本発明の上記の実施態様のいくらかにおいて、以下に示された合成スキーム又は他の方法において、異なるＲ１−ＮＨ２試薬及びＲ３−ＮＨ２試薬を使用することにより、Ｒ１及びＲ３が独立しており、異なる。例えば、前記のエポキシド阻害剤の構造に更なる多様性を付加するために、あらゆる市販されている一級アミンを使用してもよい。前記のアミンヒット（ａｍｉｎｅ  ｈｉｔ）を含む構造的に関連した一群の他のメンバーを使用して、広範囲のライブラリーを合成するために、多様性のセットにおいて活性を示すアミン類を使用してもよい。さらに、このアプローチにより、最適な活性、選択性及び薬類似性（ｄｒｕｇ−ｌｉｋｅｎｅｓｓ）を備えた化合物を同定するためのリード化合物の最適化が可能になる。
【００７７】
いくらかの具体的な実施態様では、Ｒ１−ＮＨ２及びＲ３−ＮＨ２に相当する構造が示された表１に示された基から、Ｒ１及びＲ３は独立して選ばれる。いくらかの具体的な実施態様では、Ｒ３’はＨである。当業者ならば、表１に示された化合物から選ばれるＲ１又はＲ３を具備する、本発明の化合物を、ただ以下に示された合成スキームだけでなく、あらゆる方法により合成することができることを認識するであろう。
【表１】
2010500962.tif 000025
【００７８】
いくらかの実施態様では、Ｙ１はＯである。
Ｙ１がＯである場合、やはりＲ１ラジカルを表１に示されたＲ１の例から選んでもよいことを当業者ならば認識するであろう。他の実施態様では、Ｙ１はＮ−Ｒ’である。
【００７９】
本発明のいくらかの実施態様では、Ａ２は、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−（式中、Ｒ２は上記の定義に同じである。）である。例えば、次の構造は、Ａ２がα−Ｌ−アミノ酸残基である場合の本発明のエポキシド阻害剤の例を示す。
【化２３】
2010500962.tif 000026
これらの構造の化合物は、Ｒ２が天然のアミノ酸側鎖である化合物を含む。天然のアミノ酸側鎖は、この技術分野でよく知られている。例えば、Ｓｔｒｙｅｒ，  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４ｔｈ  ｅｄ．，１９９５，Ｗ．Ｈ．  Ｆｒｅｅｍａｎ  ａｎｄ  Ｃｏ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋを参照されたい。それらは、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、フェニルアラニン、トリプトファン、チロシン、セリン、スレオニン、システイン、アスパラギン、グルタミン、アスパラギン酸、グルタミン酸、ヒスチジン、リジン、及びアルギニンの側鎖に相当する。プロリンは、この定義に含まれる側鎖を有するとは考えられない。代わりの実施態様では、Ｒ２基は、非天然のアミノ酸の側鎖か又はもう一つの基であってもよい。いくらかの実施態様では、例えば上記に示した構造において、前記のアミノ酸はＬ−立体異性体である。他の実施態様では、前記のアミノ酸はＤ−立体異性体である。
【００８０】
本発明のいくらかの実施態様では、Ａ２基は、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン又はヘテロシクロアルキレンである。他の実施態様では、Ａ２基は、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−（式中、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と共に、Ｒ２及びＲ２”は互い結合して４員環乃至８員環を形成する。）である。更なる他の実施態様では、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と共に、Ｒ２及びＲ２”は互いに結合してアルケンを形成する。）である。
【００８１】
本発明のいくらかの具体的な実施態様では、前記のＡ２基は、、前記の示された構造がＦｍｏｃ−ＮＨ−Ａ２−ＣＯＯＨに相当する表２に示された基から選ばれる。以下に示す合成スキームにおいて他のＦｍｏｃアミノ酸を、構成単位を構築するように使用してもよいことを、当業者ならば理解するであろう。表２に示された基から選ばれるＡ２基を有する本発明の化合物を、以下に示した合成スキームだけでなく、あらゆる方法で合成してもよいことを、当業者ならば、また理解するであろう。
【表２】
2010500962.tif 000027
2010500962.tif 000028
【００８２】
本発明のさらなるもう一つの実施態様では、Ｒ３は
【化２４】
2010500962.tif 000029
（式中、Ｒ２は前記の定義である。）で表される基である。
【００８３】
本発明の具体的な化合物の実施態様は、以下の表４に纏められている。
【００８４】
本発明の化合物は不斉炭素を有するので、異なる立体異性体として存在する。いくらかの実施態様では、前記の化合物は（Ｓ，Ｓ）エポキシドを有する。他の実施態様では、前記の化合物は（Ｒ，Ｒ）エポキシドを有する。少なくとも部分的に精製された立体化学的な形態、又はエナンチオマー及び／ジアステレマーの混合物として本発明の化合物を提供してもよい。具体的な立体化学が示されていないならば、その光学的異性体及びその混合物の全てが包含されていることを理解すべきである。
【００８５】
本発明のいくらかの実施態様では、少なくとも部分的に精製された立体化学的な形態で、前記の化合物を提供する。一方のエナンチオマー又はジアステレオマーの各々が、化学的な量においてもう一方よりも多く存在する場合に、過剰なエナンチオマー又は過剰なジアステレオマーが存在する。本明細書で使用されているように、「エナンチオマー比」は、混合物中の二つのエナンチオマー構造の間のモル比である。「ジアステレオマー比」は、混合物中の二つの具体的なジアステレオマー構造の間のモル比である。本発明のエナンチオマーエポキシド化合物又はジアステレオマーエポキシド化合物についていえば、前記のエナンチオマー比又はジアステレオマー比は、混合物中のこれら二つの立体異性体の間のモル比、例えば（Ｓ，Ｓ）エポキシド立体異性体及び（Ｒ，Ｒ）エポキシド立体異性体の間のモル比である。少なくとも部分的に精製された立体化学的な形態で存在する化合物の場合、エナンチオマー比又はジアステレオマー比は、いくらかの実施態様では少なくとも２である。本発明の他の実施態様では、エナンチオマー比又はジアステレオマー比は、少なくとも４、少なくとも８、少なくとも２０、少なくとも５０、又はそれより多いである。
【００８６】
特定の立体的化学的異性体又は幾何学的異性体はその化学構造において特定される場合、又は特定の異性体純度が示されている場合、立体特異的な合成法、光学的に純粋な原料からの合成法、又はラセミ体、若しくは立体異性体若しくは幾何異性体からなる他の混合物の光学分割により、その特定の形態は得られる。ラセミ体又はその他の混合物の光学分割は、また、例えば従来の方法、例えば分割試薬の存在下での結晶化法、例えばキラルＨＰＬＣカラムを使用するクロマトグラフィーにより行うことができる。
【００８７】
本明細書で使用されているように、本発明の化合物は、その薬学的に受容される誘導体又はそのプロドラッグを含むように定義されている。「薬学的に受容される誘導体又はプロドラッグ」は、受容者に投与すると、本発明の化合物を直接的又は間接的に供給することができるか又は供給する、本発明の化合物のあらゆる薬学的に受容される塩、エステル、塩、エステルの塩、又は他の誘導体を意味する。
【００８８】
したがって、本発明は、また、例えば経口吸収、クリアランス、代謝、又は組織区分分布のような生物学的特性を促進するようにデザインされた誘導体である本発明の化合物のプロドラッグを提供する。前記の誘導体化は、当業者によく知られている。
【００８９】
当業者ならば明確に理解しているように、本発明の化合物を、選択的に生物学的な特性を促進するために適切な機能を付与することにより修飾してもよい。
前記の修飾は、当業者には知られ、かつ、一定の生物学的区分（例えば血液、リンパシステム、中枢神経システム）への生物学的な浸透を増加させるか、経口利用性を増加させるか、注射による投与を可能にする溶解度を増加されるか、代謝を変化させるか、又は排泄速度を変化させる修飾を含む。
【００９０】
いくらかの誘導体及びプロドラッグは、前記の化合物を個体に投与した場合に前記の本発明の化合物の生体利用率を増加させるか（例えば、経口投与された化合物をより速やかに血液中に吸収させることを可能にすることにより）、比較的好ましいクリアランス速度又は代謝プロファイルを有するか、又は母化学種に比べて生物学的区分（例えば脳システム又はリンパシステム）への母化合物の放出を促進する化合物である。プロドラッグの例としては、水溶性、又は腸膜を透過する能動的輸送を増加させる基を、前記の化合物の構造に付与されている誘導体が挙げられる。
【００９１】
いくらかの実施態様では、本発明の化合物は、薬学的に受容される塩の形態で提供される。アミンを含む化合物は、性質において塩基性で有り得ることができ、したがってあらゆる無機酸又は有機酸と反応して、薬学的に受容される酸付加塩を形成することができる。通常、前記の塩を形成するために使用される酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロモフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安息香酸、酢酸、並びに関連する無機酸及び有機酸のみならず、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸のような無機酸が挙げられる。それゆえ、前記の薬学的に受容される塩としては、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リン酸塩、第二リン酸塩、第一リン酸塩、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、塩酸塩、臭素酸塩、ヨウ化水素酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ギ酸塩、イソブタン酸塩、、カプリン酸塩、へプタン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸、セバシン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸、ブチン−ｌ，４−二カルボン酸塩、ヘキシン−ｌ，６−二カルボン酸塩、安息香酸塩、塩化安息香酸塩、メチル安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸、テレフタル酸塩、スルホン酸塩、キシレンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニルブタン酸塩、クエン酸、乳酸塩、β−ヒドロキシブタン酸塩、グリコール酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−スルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル酸塩、馬尿酸塩、グルコン酸塩、及びラクトビオン酸塩等が挙げられる。いくらかの具体的な実施態様では、薬学的に受容される酸付加塩としては、例えば塩化水素酸塩及び臭化水素酸のような鉱酸により形成される酸付加塩、及び例えばフマール酸及びマレイン酸のような有機酸により形成される酸付加塩が挙げられる。
【００９２】
したがって、性状が酸性である本発明の化合物は、あらゆる無機塩基又は有機塩基と反応して、薬学的に受容される塩基塩を形成することができる。具体的な塩基としては、例えばＮａＯＨ及びＫＯＨのような無機塩基が挙げられるが、当業者ならば他の塩基も使用することができることを認識しているであろう。Ａｎｄｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．７００−７２０（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．），２０００を参照されたい。
【００９３】
本発明の化合物の前記の薬学的に受容される付加塩は、例えば水、メタノール、エタノール、及びジメチルホルムアミド等との溶媒和物として存在することもできる。前記の溶媒和物の混合物もまた調製できる。前記の溶媒和物の供給源は、結晶化溶媒であってもよく、調製又は結晶化の溶媒に本来備わっていてもよく、又は前記の溶媒に対して付随付加的であってもよい。
【００９４】
前記のエポキシド阻害剤の合成
もう一つの実施態様によれば、本発明は、システインプロテアーゼの、上記で定義したエポキシド阻害剤を調製する方法を提供する。前記の化合物は、従来の方法、例えば下記の固相合成スキームを使用して合成することができる。
Ｖｅｒｈｅｌｓｔ  ａｎｄ  Ｂｏｇｙｏ，ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ  ６：８２４−８２７，２００５；米国仮特許出願第６０／６４２，８９１号（２００５年１月１０日出願）及び米国仮特許出願第１１／３２９，８１８号（２００６年１月１０日出願）を参照されたい。これらの内容は全て引用により本願に援用されている。好都合なことに、これらの化合物は、容易に入手可能な出発物質により合成される。
合成スキーム：
2010500962.tif 000030
【００９５】
前記のエポキシド阻害剤を、前記の合成で使用された前記の原料としたエポキシドに基づいて前記の（２Ｓ，３Ｓ）異性体又は（２Ｒ，３Ｒ）異性体として合成することができる。前記の（２Ｓ，３Ｓ）異性体の合成は、上記の合成スキームで示されるが、（２Ｒ，３Ｒ）異性体用の合成スキームに容易に置き換えることができる。この例において、前記のＲ２を含む残基は、α−Ｌ−アミノ酸として付加されるが、当業者ならば、この位置における他の非天然のアミノ酸残基の使用は、本発明の範囲内に含まれることを理解するであろう。前記の合成スキームで有用な天然又は非天然のＦｍｏｃ−アミノ酸構築ブロックの例について示した上記の表２を参照されたい。
【００９６】
当業者が認識しているように、本明細書において開示されている合成方法に関しては、本出願により開示又は請求されている化合物を合成することができる全ての方法の包括的なリストを含むことを意図していない。それ以外の方法は、当業者には明らかであろう。加えて、上記の様々な合成ステップを、目的とする化合物を得るために他の連続順又は順序で実施してもよい。本明細書に記載されたエポキシド阻害化合物を合成する場合に有用な、合成化学的変換及び方法は、当該技術分野で知られ、そして例えばＲ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．  Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，  Ｆｉｅｓｅｒ  ａｎｄ  Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９４）；及びＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｒｅａｇｅｎｔｓ  ｆｏｒ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９５）を援用する。
【００９７】
薬学的組成物
本発明の化合物を、例えば本発明の化合物及び薬学的に受容されるキャリヤーを含む薬学的組成物として投与してもよい。薬学的に受容されるキャリヤーは当該技術分野においてよく知られており、当該キャリヤーとしては、例えば、水、若しくは生理食塩水のような水溶液、他の溶媒、グリコール若しくはグリセリンのようなビークル、オリブ油のようなオイル、又は有機エステル注射剤（ｉｎｊｅｃｔａｂｌｅ  ｏｒｇａｎｉｃ  ｅｓｔｅｒｓ）が挙げられる。具体的な実施態様では、前記の薬学的組成物をヒトに投与する場合、前記の水溶液にパイロジェンが含まれていないか、又は実質的にパイロジェンが含まれていない。例えば有効成分の遅延放出を生ずるために、又は一つ又はそれより多い細胞、組織若しくは器官を選択的に目標とするために前記の賦形剤が選ばれてもよい。前記の薬学的組成物が、錠剤、カプセル、スプリンクルカプセル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ  ｃａｐｓｕｌｅ）、顆粒剤、散剤、シロップ剤、座剤、又は注射剤等のような投薬単位であってもよい。前記の組成物は、また、例えば皮膚パッチ剤のような経皮放出システムであってもよい。
【００９８】
薬学的に受容されるキャリヤーとしては、例えば、本発明の化合物を安定化するか、又は本発明の化合物の吸収を増加させるように機能する、生理学的に受容される成分が挙げられる。前記の生理学的に受容されるキャリヤーとしては、例えばグルコース、白糖若しくはデキストランのような炭水化物、アスコルビン酸、若しくはグルタチオンのような酸化防止剤、キレート化剤、低分子量蛋白質、他の安定化剤又は賦形剤が挙げられる。生理学的に受容されるキャリヤーを含む、薬学的に受容されるキャリヤーの選択は、例えば前記の組成物の投与経路に依存する。前記の薬学的組成物は、また、例えば本発明の化合物をその中に取り込むことができるリポソーム又は他の高分子マトリックスを含むことができる。例えば、リン脂質又は他の脂質から構成されるリポソームは、相対的に簡単に調製でき、かつ簡単に投与できる、無毒性で、生理学的に受容され、かつ生理学的に代謝されるキャリヤーである。
【００９９】
「薬学的に受容される」という句は、本明細書では、健全な医学的な判定の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、又は他の問題若しくは合併症がなく、ヒト及び動物の組織との接触における使用に適し、穏当な利益／リスク比に相応しい、これらの化合物、材料、組成物及び／又は投与形態を意味するために使用されている。
【０１００】
「薬学的に受容されるキャリヤー」という句は、本明細書で使用されているように、例えば、対象の化合物を一つの器官若しくは体の部分からもう一つの器官若しくは体の部分に伴うか輸送することに関与する、液体若しくは固体の賦形剤、希釈剤、賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）、溶媒、又はカプセル化材料のような、薬学的に受容される材料、組成物又はビークルを意味する。各々のキャリヤーは、前記の製剤の他の成分と共存でき、かつ患者に対して有害でないという意味において「受容され」なければならない。薬学的に受容されるキャリヤーとして役立つ材料のいくらかの例としては、（１）乳糖、グルコース、若しくは白糖のような糖類、（２）トウモロコシデンプン若しくはバレイショデンプンのようなデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース及びセルロースアセテートのようなセルロース及びその誘導体、（４）トラガント末、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）ココアバター、及び坐剤ワックスのような賦形剤、（９）ラッカセイ油、綿実油、コウカ油、ゴマ油、オリブ油、トウモロキシ油、及びダイズ油のような油類、（１０）プロピレングリコールようなグリコール類、（１１）グリセリン、ソルビット、マンニトール、及びポリエチレングリコールのようなポリオール、（１２）オレイン酸エチル、及びラウリン酸エチルのようなエステル類、（１３）カンテン、（１４）水酸化マグネシウム、及び水酸化アルミニウムのような緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンを含まない水、（１７）等張食塩液、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、及び（２１）薬学的製剤に使用される、他の非毒性の和合性のある物質が挙げられる。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  ｅｄ．（Ａｌｆｏｎｓｏ  Ｒ．  Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．），  ２０００を参照されたい。
【０１０１】
多くの投与ルートのいずれかで、本発明の化合物を含む薬学的組成物を宿主に投与してもよい。当該投与ルートとしては、例えば経口投与（例えば、水性溶液、非水性溶液若しくは懸濁液のような水薬、錠剤、大丸薬、散剤、顆粒剤、又は舌に投与するパスタ剤）、舌下投与、肛門投与、直腸投与、経膣投与（例えば、ペッサリー、クリーム剤、又は発泡剤）、非経口投与（例えば、滅菌溶液若しくは滅菌懸濁液として筋肉内投与、静脈内投与、皮下投与、又はクモ膜下内投与を含む。）、鼻内投与、腹腔内投与、皮下投与、経皮投与（例えば皮膚に塗るパッチ剤）、又は局所投与（例えば皮膚に使用するクリーム、軟膏、又はスプレー）が挙げられる。前記の化合物を吸入剤としてもよい。いくらかの実施態様では、本発明の化合物を単に滅菌水に溶解又は懸濁してもよい。適切な投与ルート及び当該投与ルートのための適切な組成物の詳細については、本明細書に引用された特許と同じように、例えば米国特許第６，１１０，９７３号、米国特許第５，７６３，４９３号、米国特許第５，７３１，０００号、米国特許第５，５４１，２３１号、米国特許第５，４２７，７９８号、米国特許第５，３５８，９７０及び米国特許第４，１７２，８９６号に開示されている。
【０１０２】
本発明の剤形は、差し支えなく単位投与形態として提供されてもよく、そして調剤分野でよく知られたいずれかの方法で調製されてもよい。キャリヤー材料と結合して単回投与形態とすることができる活性成分の量は、処置される宿主及び投与の特有の方式により異なるであろう。キャリヤー材料と結合して単位投与形態を形成することができる活性成分の量は、一般的に治療効果を発揮する前記の化合物の量であろう。一般的に、１００％のうち、前記の量は、活性成分の約１％から約９９％の範囲にあり、いくらかの実施態様では約５％から約７０％であり、より具体的な実施態様では約１０％から約３０％である。
【０１０３】
これらの製剤又は組成物を調製する方法は、本発明の化合物と、キャリヤー及び任意で一つ又はそれより多い副次的な成分とを結合させるステップを含む。一般に、前記の製剤は本発明の化合物と、液体のキャリヤー、若しくは微細に分けられた固体のキャリヤー、又は両者を均一かつ密接に結合させることにより調製されるが、その後必要ならば前記の調製物を成形するステップを含んでもよい。
【０１０４】
経口投与に適した本発明の製剤は、活性成分として所定量の本発明の化合物を含む、カプセル、カシェー剤、丸薬、錠剤、ドロップ（賦香された基剤、白糖及びアラビアゴム若しくはトラガカントを通常使用する。）、散剤、顆粒剤の形態として、水性若しくは非水性の液体中の溶液若しくは懸濁剤として、水中油若しくは油中水の液体乳剤として、エリキシル若しくはシロップとして、トローチ（例えばゼラチン及びグリセリン、若しくは白糖及びアラビアゴムのような不活性な基剤を使用する。）として、及び／又は口腔洗浄剤等としてであってもよい。本発明の化合物を、また、大粒の丸薬、舐剤又はパスタとして投与してもよい。
【０１０５】
本発明の経口投与用の固形投与剤形（カプセル、錠剤、丸薬、糖衣錠、散剤及び顆粒剤等）において、前記の活性成分を、例えばクエン酸ナトリウム、リン酸二カルシウム、及び／又は以下の何れかのような、一つ又はそれより多い薬学的に受容されるキャリヤーと混合する。
（１）デンプン、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニトール、及び／又はケイ酸のような賦形剤又は増量剤、
（２）例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、白糖、及び／又はアラビアゴムのような結合剤、
（３）グリセロールのような湿潤剤（ｈｕｍｅｃｔａｎｔｓ）、
（４）寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、及び炭酸ナトリウムのような崩壊剤、
（５）パラフィンのような溶解遅延剤、
（６）４級アンモニウム化合物のような吸収促進剤、
（７）セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤（ｗｅｔｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔｓ）、
（８）カオリン及びベントナイト粘土のような吸収剤、
（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、及びそれらの混合物のような滑沢剤、及び
（１０）着色剤。
カプセル、錠剤及び丸薬の場合、前記の薬学的組成物は緩衝剤を含んでいてもよい。同じようなタイプの固形組成物は、また、高分子量のポリエチレングリコール等に加えて乳糖（Ｌａｃｔｏｓｅ  ｏｒ  ｍｉｌｋ  ｓｕｇａｒｓ）のような前記の賦形剤を使用したソフト及びハードゼラチンカプセル剤において賦形剤として使用されてもよい。
【０１０６】
本発明の前記薬学的組成物の錠剤及び他の固形投与剤形、例えば糖衣錠、カプセル剤、丸薬、及び顆粒剤は、例えば腸溶性コーティング及び薬学的製剤の技術において知られた他のコーティング剤のようなコーティング及びシェルにより、任意で刻み目を付けられるか、又は調製されてもよい。それらは、また、例えば、目的とする放出プロファイルを呈する様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソーム及び／又はミクロスフェアを使用することにより、前記の活性成分の徐放又は制御された放出を提供するために調剤されてもよい。それらは、例えば細菌を捕獲できるフィルターを通しての濾過により、又は、使用時の直前に無菌水、又は他の注射に使用できる無菌の溶媒に溶かすことができる無菌固形組成物に無菌化剤を加えることにより、無菌化してもよい。これらの組成物は、また、任意に不透明化する成分を含んでもよく、そしてそれらの組成物は、前記の活性成分をそれのみか又は選択的に、胃腸管の一定の部位で、任意には遅延した方式で放出するという組成物であってもよい。使用される組成物を埋め込む例としては、高分子及びワックスが挙げられる。前記の活性成分は、また、適切ならば一つ又はそれより多い前記の賦形剤と共にマイクロカプセルの形態であってもよい。
【０１０７】
本発明の化合物の経口投与のための液体の投与形態としては、薬学的に受容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、懸濁液、シロップ及びエリキシル剤が挙げられる。前記の液体の投与形態は、前記の活性成分に加えて、例えば水若しくは他の溶媒のような薬学の分野で通常使用されている希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、オイル（特に綿実油、落花生油（ｇｒｏｕｎｄｎｕｔ）、とうもろこし油、胚芽油、オリブ油、カスター油及びゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びそれらの混合物のような可溶化剤及び乳化剤を含んでいてもよい。
【０１０８】
不活性な希釈剤に加えて、前記の経口投与用の組成物は、また、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、賦香剤、着色剤、香料、及び防腐剤のような補助剤を含んでいてもよい。
【０１０９】
懸濁剤は、前記の活性成分に加えて、例えばエトキシ化されたイソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微細結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガントゴム、並びにそれらの混合物のような懸濁化剤を含んでいてもよい。
【０１１０】
直腸、膣、又は尿道への投与のための本発明の薬学的組成物の剤形は、一つ又はそれより多い本発明の化合物と、例えばココア脂、ポリエチレングリコール、座剤用のワックス、又はサリチル酸を含む、一つ又はそれより多い適切な非刺激性の賦形剤又はキャリヤーと混合することにより調製され、室温では個体であるが体温では液体であるので、直腸又は膣腔で溶け、前記の活性化合物を放出する座剤として提供されてもよい。
【０１１１】
もう一つか又は付加的な組成物は、カテーテル、ステント、ワイヤー、又は管内デバイスを経由して放出するために製剤化されてもよい。前記のデバイスを経由する放出は、膀胱、尿道、尿管、直腸、又は腸管に放出するのに特に有用である。
【０１１２】
膣投与に適した本発明の剤形としては、また、本技術分野で適切であると知られている前記のキャリヤー剤を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ剤、泡沫剤又はスプレーが挙げられる。
【０１１３】
本発明の化合物の局所投与又は経皮投与の投与形態としては、散剤、スプレー、軟膏、パスタ剤、クリーム、ローション剤、ゲル、水剤、パッチ剤、及び吸入剤が挙げられる。前記の活性化合物を、無菌条件下で薬学的に受容されるキャリヤー、及び必要とされる、あらゆる保存剤、緩衝剤又はスプレー用の圧縮不活性ガスと混合してもよい。
【０１１４】
前記の軟膏、パスタ剤、クリーム、及びゲルには、本発明の活性化合物に加えて、例えば動物性油脂、植物性油脂、オイル、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、酸化亜鉛、又はそれらの混合物のような添加剤を添加してもよい。
【０１１５】
粉剤及びスプレーには、本発明の活性化合物に加えて、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウム、ポリアミド粉末又はそれらの混合物のような添加剤を添加してもよい。さらに、スプレーには、例えば、クロロフルオロ炭化水素のような、ブタン及びプロパンのような揮発性未置換の炭化水素のような通常のスプレー用の圧縮不活性ガスを添加してもよい。
【０１１６】
経皮投与用のパッチは、体への本発明の化合物の放出を制御することができるという更なる利点を具備する。前記の投与形態は、適当な媒体に前記の化合物を溶解又は分散することにより調製することができる。吸収促進剤は、また、皮膚を浸透する前記の化合物の流れを増加させるために使用されてもよい。前記の流れの速度は、速度を制御する膜を付与するか、又はポリマーマトリクス又はゲルに前記の化合物を分散するかのいずれかにより制御することができる。
【０１１７】
眼科用剤、眼軟膏、粉剤、及び水剤等は、また、本発明の範囲内に含まれると意図されている。
【０１１８】
「非経口投与」及び「非経口で投与された」という句は、本明細書で使用されているように、経腸投与及び局所投与以外の投与方法、すなわち通常、注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、クモ膜下腔内、包内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、気管（ｔｒａｎｓｔｒａｃｈｅａｌ）、皮下、表皮下、関節腔内、被膜下、クモ膜下、脊椎内、及び胸骨内への注射及び注入が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【０１１９】
非経口投与に適した本発明の薬学的組成物は、一つ又はそれより多い薬学的に受容される無菌の等張の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液、若しくはエマルジョン、又は、使用直前に無菌の注射液又は注射懸濁液に再構成されうる無菌の粉剤と組み合わせた、一つ又はそれより多い本発明の化合物を包含する。当該薬学組成物は、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、想定された受容者の血液と前記の製剤を等張にする溶質、懸濁剤、又は濃縮剤を含んでいてもよい、
【０１２０】
本発明の薬学的組成物に使用してもよい適切な水性又は非水性のキャリヤーの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、及びポリエチレングリコール等）及びそれらの適当な混合物、オリブ油のような植物油、並びにオレイン酸エチルのような注射に使用できる有機化合物のエステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング剤の使用により、分散剤の場合には必要な粒子サイズを維持することにより、及び界面活性剤を使用することにより維持されうる。
【０１２１】
これらの組成物は、また、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤のような補助薬を含んでいてもよい微生物の作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸及びキレート化剤等のような様々な抗菌剤及び抗真菌剤を添加することにより確保されてもよい。糖類、及び塩化ナトリウムのような等張剤を前記の組成物に含ませることも望ましい。さらに、注射できる薬学的剤形の持続的な吸収は、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンのような吸収を遅くする成分を添加することによりもたらされてもい。
【０１２２】
いくらかの場合、薬の効果を持続させるために、皮下注射又は筋肉内注射された前記の薬の吸収を遅くすることが望ましい。このことは、水に対する溶解度が低い結晶性又は非結晶性の物質の懸濁液を使用することにより成し遂げられてもよい。その場合、前記の薬の吸収速度は、同様に結晶のサイズ及び結晶形に依存しうる、薬の溶解速度に依存する。さらに、非経口投与される薬の形態の遅延された吸収は、前記の薬をオイルビークルに溶解又は懸濁することにより成し遂げられる。
【０１２３】
注射されるデポ剤の形態は、ポリラクチド（ｐｏｌｙｌａｃｔｉｄｅ）−ポリグリコライド（ｐｏｌｙｇｌｙｃｏｌｉｄｅ）のような生物により分解されるポリマー中で、前記の化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスを形成することにより調製される。薬の放出速度は、ポリマーに対する薬物の割合、及び使用された前記の特定のポリマーの性状に依存するので、薬の放出速度が制御されうる。生物により分解される他のポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）（ｐｏｌｙ（ｏｒｔｈｏｅｓｔｅｒｓ））及びポリ（アンハイドライド）（ｐｏｌｙ（ａｎｈｙｄｒｉｄｅｓ））が挙げられる。注射用デポ剤は、また、からだの組織に適合するリポソーム又はミクロエマルジョンに前記の薬を取り込むことにより調製される。
【０１２４】
導入方法は、また、充填できるか、又は生物により分解される装置により提供されうる。様々な徐放性ポリマー装置が開発され、そして生体内で薬の放出を制御するために近年試験された。様々な生物分解性ポリマー及び生物非分解性ポリマーの両者を含む、様々な生体適合性ポリマー（ヒドロゲルを含む）が、特定の目的の部位で化合物を持続的に放出する移植剤を調製するために使用されてもよい。
【０１２５】
包装された医薬組成物
本発明の薬学的組成物は、包装された医薬組成物として有効に提供されうる。それゆえ、前記の組成物は、容器、パッケージ、又はディスペンサーに入れられるか、投与方法のための手順書及びラベルと共に、単独、又はキットの一部としてのいずれかで入れられる。いくらかの場合、前記の包装された医薬組成物は、前記の提供された組成物と協働して使用するため追加の治療剤をさらに含んでもよい。前記の治療剤としては、例えば一つ又はそれより多い化学療法剤が挙げられる。
【０１２６】
化合物及び組成物の使用
さらに、本発明は、本明細書に開示された化合物及び組成物の使用法を提供する。一つの局面では、前記の本発明の薬学的組成物は、哺乳動物宿主におけるパパイン科のカテプシンを阻害する方法に使用される。それゆえに、前記の方法は、前記の薬学的組成物をその必要性がある哺乳動物宿主に投与するステップを含む。
【０１２７】
本発明の方法に従って、有効に阻害されるパパイン科のカテプシンの例としては、例えばカテプシンＢ、Ｃ、Ｈ、Ｋ、Ｌ、Ｓ、Ｆ、Ｏ、Ｐ、Ｖ、Ｗ、Ｘ、Ｙ、及びＺが挙げられる。
See, e.g., Schirmeister and Kaeppler, Mini Reviews Med. Chem. 3:361-373,
2003, and references cited therein.
Ｓｃｈｉｒｍｅｉｓｔｅｒ  ａｎｄ  Ｋａｅｐｐｌｅｒ，Ｍｉｎｉ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３：３６１−３７３，２００３及び本明細書で引用された文献を参照されたい。
【０１２８】
前記の開示された方法による治療を受けた宿主は、前記の治療を受ける必要性がある、あらゆる哺乳動物である。前記の哺乳動物としては、例えばヒト、ヒツジ、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、ヒト以外の霊長類、マウス及びラットが挙げられる。いくらかの具体的な実施態様では、前記の宿主はヒトである。いくらかの他の具体的な実施態様では、前記の宿主は、ヒト以外の哺乳動物である。いくらかの実施態様では、前記の宿主は家畜である。他の実施態様では、前記の宿主はペットである。
【０１２９】
もう一つの局面では、前記の本発明の薬学的組成物は、哺乳動物宿主においてパパイン科カテプシンに関連する疾患の処置又は予防するための方法に使用される。前記の方法は、例えば前記のように薬学的組成物の治療学的に有効な量をその必要性がある哺乳動物宿主に投与するステップを含んでもよい。
【０１３０】
「治療学的に有効な量」は、望ましい治療効果（例えば、パパイン科カテプシン等が関与する疾患の治療又は予防）を引き出すのに十分である化合物の濃度を意味する。前記の化合物の有効な量は、前記宿主の体重、性別、年齢、及び治療履歴に依存して異なるであろうと一般に理解されている。前記の有効な量に影響する他の要因としては、患者の容態の重さ、処置される疾患、前記の化合物の安定性、及び所望ならば本発明の化合物と共に投与される他のタイプの処置剤が挙げられるが、これらに限定されるものではない。前記の薬剤の多回投与により、比較的多い全投与量が放出されてもよい。有効性及び投与量を決める方法は、当業者には知られている。Ｒｏｄｅｎ，  Ｈａｒｒｉｓｏｎ’ｓ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｃｈ．３，ＭｃＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ，２００４を参照されたい。
【０１３１】
患者に対して有毒でないならば、特別な患者について望ましい治療効果をもたらすのに有効である有効成分の量、組成物及び投与方法を手に入れるために、本発明の薬学的組成物における前記の有効成分の実際の投与量は異なっていてもよい。
【０１３２】
通常のスキルを有する医師又は獣医師ならば、必要とされる前記の薬学的組成物の有効な量を直ちに決定することができ、そして処方することができる。例えば、前記の医師又は獣医ならば、望ましい治療効果を成し遂げるために必要とされるよりも低い投与量で、前記の薬学的組成物に使用されている本発明の化合物の投与を開始し、そして望ましい効果が成し遂げられるまで前記の投与量を徐々に増やすであろう。
【０１３３】
一般に、本発明の化合物の適切な一日の投与量は、治療効果を発揮するのに有効な最低の投与量である、本発明の化合物の量であろう。一般的に前記の有効な投与量は、上記の要因に依存するであろう。
【０１３４】
所望ならば、前記の活性化合物の有効な一日の投与量は、任意で単位投与形態で、一日の間に適当な間隔で、１回、２回、３回、４回、５回、６回、又はそれより多い回数に分けて投与されてもよい。本発明のいくらかの実施態様では、前記の活性化合物は、一日に２回又は３回で投与されてもよい。具体的な実施態様では、前記の活性化合物は、一日１回で投与されてもよい。
【０１３５】
宿主（例えば、哺乳動物、いくらかのの実施態様ではヒト）に投与される前記の化合物の治療学的に有効な量は、１ｍｇ／１日〜１００ｍｇ／１日の範囲であることが意図されている。いくらかの実施態様では、宿主に投与される前記の治療学的に有効な量は、１ｍｇ／１日〜６０ｍｇ／１日の範囲である。より具体的な実施態様では、宿主に投与される前記の治療学的に有効な量は、５ｍｇ／１日〜３０ｍｇ／１日の範囲である。
【０１３６】
さらに他の局面では、本発明の薬学的組成物は、特定の疾患の処置法又は予防法で使用される。例えば、前記の方法は、上記のように薬学的組成物の治療学的に有効な量をその必要性がある前記の哺乳動物宿主に投与するステップを含む。
【０１３７】
カテプシンは、タンパク質の正常な分解及び代謝において主要な役割を果たし、そして広い範囲の組織において見出される。それゆえに、例えば不適切な時期での発現又は促進された活性化の結果のような、カテプシンの異常な活性は、病理学的な結果であると期待される。この点において、いくらかのカテプシン・プロテアーゼは、多くの疾患状態に関与しており、当該疾患状態としては、免疫関連疾患、炎症疾患、組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、及び感染症が挙げられる。
【０１３８】
細胞間の蛋白分解は、免疫応答を誘発するＴ−リンパ球に対しての提示のための、小さなペプチドを発生する。カテプシンＳ、Ｌ、Ｆ、及びＶは、全てＭＨＣ  クラスＩＩに関連する抗原プロセス及び提示の正常な機能を果たすために必要とされる不変の鎖に作用することが示された（Ｎａｋａｇａｗａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８０：４５０−４５３，１９９８；Ｓｈｉ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １０：１９７−２０６，１９９９）。前記の免疫システムは、ウイルスに感染されるか、又は癌化変異を経る自己由来の細胞をかばう。本発明の一つの実施態様は、本明細書で記載した化合物又は組成物に前記の細胞を曝すステップを含む、抗原提示を阻害するための方法である。
【０１３９】
同様に、本発明の化合物又は組成物は、免疫関連状態を処置又は予防するために使用されてもよい。前記の状態としては、糖尿病、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎、及びクローン病）を含むがこれらに限定されるものではなく、そしてアレルギー、喘息、器官又は組織拒絶反応（移植片−宿主疾患）、及び自己免疫疾患を含む（Ｒｉｅｓｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１０１：２３５１−２３６３，１９９８；Ｍａｅｈｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１５：２９３４−２９４３，２００５）。それゆえ、本発明のさらなる実施態様によれば、本明細書に記載された化合物又は組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む、前記の被験体の免疫システムを抑制するための方法が提供される。
【０１４０】
病理学的状態は、複数のシグナル伝達経路を働かせる。前記の炎症プロセスは、様々な疾患の発病において重要な役割を果たしている。乾癬は、過剰の増殖及び異常な分化で特徴付けられる、Ｔ-細胞により媒介される炎症疾患である。
カテプシンＤのタンパク質発現及び酵素活性は、ケラチノサイトの分化の増加であることが示された（Ｅｇｂｅｒｔｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  １１７：２２９５−２３０７，２００４）。
【０１４１】
例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支炎、気腫、並びに急性呼吸症候群（ＡＲＤＳ）、嚢胞性線維症、及び喘息を含む様々な他の炎症性肺疾患のような数多くの肺疾患は、高レベルの炎症メディエイタ及び炎症細胞を示す。好中球は、感染症及び炎症の間に非常に多数蓄積し、肺の上皮をターゲットとするカテプシンＧを放出する。同様に、損傷を受けた前記の上皮細胞は、より多い好中球を引き寄せるケモカインを放出する（Ｈｉｅｍｓｔｒａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒ．Ｊ．１２：１２００−１２０８，  １９９８）。
これに対して、肺の炎症のネズミのモデルにおいて、炎症の主なエフェクターである多面発現性のサイトカインであるＩＬ−１３が減少すると、カテプシンＢが関連して減少した（Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１１６：１６３−１７３，２００６）。肺疾患の場合と同様に、多くの肝臓の損傷が炎症プロセスに関与している。炎症のメディエイタであるＴＮＦ−αの受容体であるＴＮＦ−Ｒ１の活性化によりカテプシンＢの活性化を引き起こす（Ｄｉｎｇ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｃｅｌｌ．  Ｍｏｌ．  Ｍｅｄ．  ８：４４５−４５４，２００４）。
【０１４２】
慢性の炎症は、他の進行性神経変性疾患だけでなくアルツハイマー病（ＡＤ）において重要な役割を果たしている。ＡＤの病理学的特徴である、神経炎及び血管のアミロイドプラークと関連しているペプチドであるＡβ４２により活性化された場合、脳中に内在するマクロファージである小グリア細胞は、非常に多くのの炎症促進性のサイトカインを放出する。このＡβ４２によ媒介される炎症応答は、カテプシンＢの発現を誘発する。さらに細胞レベルでの研究により、カテプシンＢの阻害は、原発性のニューロンへの毒性的な影響を減少させることが示された（Ｇａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７９：５５６５−５５７２，２００４）。Ｇｏｌｄｅらは、Ａβタンパク質前駆体の活性なアミロイド誘導体への変換はエンドソーム−リソソーム分解経路を経由して起こることを示した（Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５５：７２８−７３０，１９９２）。そのために、リソソームカテプシンの阻害によりアミロイドプラークの形成が阻害されるであろう。
【０１４３】
アテローム性動脈硬化症は、動脈壁の細胞外のマトリックスの広範囲に及ぶリモデリングによっても特徴づけられる炎症疾患である。カテプシンＳ、Ｋ、Ｌ及びＶを発現するマクロファージは、炎症を起こしている動脈に浸透して、アテローム性動脈硬化症の損傷を形成する。同時に、弾性線維の溶解性及び膠原溶解性のカテプシンが豊富に存在するので、血管壁が弱まり、そして破裂する（Ｌｉｕ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ  Ｔｈｒｏｍｂ  Ｖａｓｃ  Ｂｉｏｌ．２４：１３５９−１３６６，２００４；Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ２７９：３６７６１−３６７７０，２００４）。
【０１４４】
それゆえ、他の本発明の実施態様によれば、本明細書に開示された化合物又は組成物の有効な量を被験体に投与するステップを含む、炎症性疾患を処置又は予防するための方法が提供される。
【０１４５】
本発明の他の実施態様は、組織リモデリング又は分解を含む疾患を処置又は予防するための方法に関する。自家溶解は、組織リモデリングの間に細胞内で不必要であるか又は機能不全である細胞小器官及び細胞質のタンパク質の転換に起因する細胞分解のプロセスである。細胞が自己溶解を受ける場合に、カテプシンＢ及びＣが増加する（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０２：１３８０７−１３８１２，２００５）。しかしながら、筋ジストロフィのようないくらかの環境において、自家溶解が、筋肉タンパク質の減少を生ずる過剰のタンパク質の異化に変わる。前記の疾患の初期の段階において、カテプシンＢは顕著に増加する（Ｔａｋｅｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｊ．  ２８８：６４３−６４８，１９９２）。そのために、本発明のカテプシン阻害剤は、筋ジストロフィ、悪液質、又はその他の筋消耗疾患（ｍｕｓｃｌｅ−ｗａｓｔｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）の処置又は予防に使用することができる。
【０１４６】
骨格は５年毎から７年毎に再生される動的な器官である。骨組織における主な細胞のタイプは、骨マトリックス成分を合成する骨芽細胞、及び生理的であって病的ではない骨マトリックスの分解を受け持つ、主な骨吸収細胞である破骨細胞である。カテプシンＫは、骨芽細胞において主なタンパク質分解活性である。骨粗鬆症は、骨の喪失及び微細構造の漸減により特徴づけられる。侵略的な骨の再吸収をも示す他の状態としては、パジェット病、骨の破損、異常に増加した骨のターンオーバー、変形性関節症、過度の装具の骨溶解、骨形成不全（ｏｓｔｅｏｇｅｎｅｓｉｓ  ｉｍｐｅｒｆｅｃｔａ）、転移性の骨疾患、悪性疾患の高カルシウム血症が挙げられる。骨の再吸収を阻害する場合にカテプシン阻害剤を使用する有用性は、文献に開示されている（Ｖｏｔｔａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．  Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ  Ｒｅｓ．１２：１３９６−１４０６，１９９７）。
【０１４７】
軟骨組織は、骨よりも非常にゆっくりとしたターンオーバーを示す。それは、無血管であり、かつほとんどが二つの成分、すなわち張力の強さを与える三重螺旋のＩＩ型コラーゲン、及び圧縮に対する強さを与えるプロテオグリカン、すなわちアグレカンから構成され、両者は軟骨に埋め込まれた軟骨細胞で合成される。前記のコラーゲンは非常に一般の蛋白分解を受けにくいが、カテプシンＫは多数のサイトでコラーゲンを分解することができる。変形性関節症及び関節リウマチを含む関節炎の多くの病態における主な特徴は、関節の軟骨の進行性破壊である。そのために、病気に罹った関節において、損傷は前記の炎症プロセスの開始を形作る。最終的には、カテプシンＢ，Ｌ、及びＫが、関節内に存在する滑液の線維芽により放出され、軟骨の劣化が起こる（Ｙａｓｕｄａ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ５７：９７３−９９３，２００５）。
【０１４８】
本発明の補足的な実施態様は、本明細書に記載した化合物又は組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む、組織リモデリング関連疾患（例えば、筋ジストロフィ、骨再吸収疾患及び関節疾患）の処置又は予防の方法に関するものである。
【０１４９】
癌は、腫瘍抑制たんぱく質の不活性化及び腫瘍形成のペプチドの活性化を含む多段階の経路を経由して発生すると考えられている、蔓延する疾患の複合的な集合体である。ヒトの腫瘍に関する概説によれば、いくらかのカテプシンが悪性疾患に関与していることが示唆されている（Ｙａｎ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｂｉｏｌ．  Ｃｈｅｍ．３７９：１１３−１２３，１９９８；Ｋｏｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｉｎｔ．  Ｊ．  Ｂｉｏｌ．  Ｍａｒｋｅｒｓ  １５：８４−８９，２０００）。ランゲルハンス島腫瘍のネズミのモデルを使用して、Ｊｏｙｃｅらは、カテプシン阻害剤は腫瘍の成長を害することを示した（Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：４４３−４５３，２００４）。さらに、膵臓腺癌及び乳癌における予後の分子マーカーの探索により、カテプシンＤがアップレギュレイトされていることが突き止められた（Ｓｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６４：９０１８−９０２６，２００４；Ｅｓｔｅｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６：１０９−１１８，２００４）。それゆえ、本発明の他の実施態様は、本明細書に記載した化合物又は組成物の有効量を被験体に投与するステップを含む、癌の処置又は予防する方法に関するものである。
【０１５０】
本発明の他の実施態様では、前記の化合物及び組成物は、ウイルス又は寄生虫のような感染症の処置又は予防に使用される。重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）は、コロナウイルス（ＳＡＲＳ−ＣｏＶ）により引き起こされる急性の呼吸器疾患である。ＳＡＲＳ−ＣｏＶ感染症は、カテプシンＬの阻害剤により阻害された（Ｓｉｍｍｏｎｓ  ｅｔ  ａｌ．，ＰＮＡＳ  １０２：１１８７６−１１８８１，２００５）。リーシュマニア属（Ｌ）は、様々な疾患の発現の病因の外的病原因子である。ドノバンリーシュマニア（Ｌ．  ｄｏｎｏｖａｎｉ）及びシャーガスリーシュマニア（Ｌ．  ｃｈａｇａｓｉ）は、熱帯及び亜熱帯の国々において重大な健康上の問題を引き起こす。この寄生虫は、前記の寄生虫のマクロファージ伝染及び内在マクロファージ生存の間である、伝染性の無鞭毛型段階のみで発現される、発育上で制御されるカテプシンＬ様システインプロテーゼを持っている（Ｍｕｎｄｏｄｉ  ｅｔ  ａｌ．，ＢＭＣ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ６：３，２００５）。
それゆえ、前記のＬ様カテプシンを阻害することは、以下の寄生虫により引き起こされる感染症の重篤さを予防又は軽減することができるであろう。前記の寄生虫としては、プラスモディウム（Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ）属原虫（マラリアを引き起こす、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）、四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）、及び卵形熱マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）を含む）、トリパノソーマ（Ｔｒｙｐａｎｏｓｏｍａ）属原虫（シャーガス病を引き起こすクルーズトリパソーマ（Ｔ．  ｃｒｕｚｉ）、及びアフリカ睡眠病を引き起こすブルーストリパノソーマ（Ｔ．  ｂｒｕｃｅｉ）を含む。）、リーシュマニア（Ｌｅｉｓｈｍａｎｉａ）属原虫（アマゾン型リーシュマニア（Ｌ．  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．  ｄｏｎｏｖａｎｉ）、インファンタムリーシュマニア（Ｌ．  ｉｎｆａｎｔｕｍ）、及びメキシコリーシュマニア（Ｌ．  ｍｅｘｉｃａｎａ）等を含む。）ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）（エイズ患者及びその他の免疫系が抑制された患者に肺炎を引き起こすことで知られている原虫）、トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）、エントアメーバ  インバデンス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ）、及びランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）から選ばれる。
【０１５１】
上記のように、いくらかの実施態様では、本発明の方法は、癌の処置又は予防するために使用される。いくらかの実施態様において、前記の方法は、さらに化学療法剤を投与するステップを含んでもよい。本発明の薬学的組成物とともに投与される化学療法剤としては、アレムツズマブ、アミノグルテチミド、アムサクリン、アナストロゾール、アスパラギナーゼ、ビーシージー（ｂｃｇ）、ベバシズマブ、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カムポテシン（ｃａｍｐｏｔｈｅｃｉｎ）、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、ＣｅａＶａｃ、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、コルヒチン、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ジエンエストロール（ｄｉｅｎｅｓｔｒｏｌ）、ジエチルスチルベストロール、ドセタキセル、ドキソルビシン、エドレコロマブ、エピルビシン、エプラツズマブ、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エキセメスタン、フィルグラスチム、フルダラビン、フルドロコルチゾン、フルオロウラシル、フルオキシメステロン、フルタミド、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、ゲニステイン、ゴセレリン、ｈｕＪ５９１、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブ、イダルビシン、イホスファミド、ＩＧＮ−１０１、イマチニブ、インターフェロン、イリノテカン、イロノテカン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、レバミゾール、リンツズマブ、ロムスチン、ＭＤＸ−２１０、メクロレタミン、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メスナ、メトトレキセート、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ミツモマブ、ニルタミド、ノコダゾール、オクトレオチド、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペントスタチン、ペルツズマブ、プリカマイシン、ポルフィマー、プロカルバジン、ラルチトレキセド、リツキシマブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、スラミン、タモキシフェン、テモゾロマイド、テニポシド、テストステロン、チオグアニン、チオテパ、チタノセンジクロリド、トポテカン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、バタラニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、及びビノレルビンが挙げられる。
【０１５２】
本発明の化合物と組み合わせて使用するのに有用な他の化学療法剤としては、
ＭＤＸ−０１０；ＭＡｂ，ＡＭＥ；ＡＢＸ−ＥＧＦ；ＥＭＤ  ７２  ０００；アポリズマブ；ラベツズマブ（ｌａｂｅｔｕｚｕｍａｂ）；ｉｏｒ−ｔ１；ＭＤＸ−２２０；ＭＲＡ；Ｈ−１１  ｓｃＦｖ；オレゴボマブ；ｈｕＪ５９１  ＭＡｂ，ＢＺＬ；ビジリズマブ（Ｖｉｓｉｌｉｚｕｍａｂ）；ＴｒｉＧｅｍ；ＴｒｉＡｂ；Ｒ３；ＭＴ−２０１；非共役Ｇ−２５０；ＡＣＡ−１２５；Ｏｎｙｖａｘ−１０５；ＣＤＰ−８６０；ＢｒｅｖａＲｅｘ  ＭＡｂ；ＡＲ５４；ＩＭＣ−１Ｃ１１；ＧｌｉｏＭＡｂ−Ｈ；ＩＮＧ−１；Ａｎｔｉ−ＬＣＧ  ＭＡｂｓ；ＭＴ−１０３；ＫＳＢ−３０３；Ｔｈｅｒｅｘ；ＫＷ−２８７１；Ａｎｔｉ−ＨＭＩ．２４；Ａｎｔｉ−ＰＴＨｒＰ；２Ｃ４抗体；ＳＧＮ−３０；ＴＲＡＩＬ−ＲＩ  ＭＡｂ，ＣＡＴ；前立腺癌抗体；Ｈ２２ｘＫｉ−４；ＡＢＸ−ＭＡ１；イムテラン（ｉｍｕｔｅｒａｎ）；及びＭｏｎｏｐｈａｒｍ−Ｃが挙げられる。
【０１５３】
これらの化学療法剤は、それらの作用機序に基づいて、例えば以下のようなグループに分類してもよい。
例えばピリミジンアナログ（例えば、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン）、及びプリンアナログのような代謝拮抗剤／抗がん剤；
葉酸拮抗剤及び関連する阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２−クロロデオキシアデノシン（クラドリビン）；
ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）のような天然物を含む抗増殖剤／抗有糸分裂剤；
例えばタキサン類（パクリタキセル、ドセタキセル）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎ）、ノコダゾール、エポチロン、及びナベルビンのような微小管遮断剤；
エピディポドフィロトキシン類（テニポシド）；
ＤＮＡ傷害剤（例えば、アクチノマイシン、アムサクリン、アントラサイクリン類、ブレオマイシン、ブスルファン、カンプトテシン、カルボプラチン、クロラムブシル、シスプラチン、シクロホスファミド、シトキサン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドセタキセル、ドキソルビシン、エピルビシン、ヘキサメチルメラミンオキサリルプラチン、イホスファミド、メルファラン、メルクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、パクリタキセル、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド、及びエトポシド（ＶＰ１６））；
抗生物質、例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、イダルビシン、アントラサイクリン類、ミトキサントロン、ブレオマイシン類、プリカマイシン（ミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））、及びマイトマイシン；
酵素類（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ：そのＬ−アスパラギナーゼは整然とＬ−アスパラギンを代謝し、そしてその細胞自身のアスパラギンを合成する能力がない細胞を破滅させる。）；
抗血小板剤；
抗増殖／抗有糸分裂アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及びそのアナログ、メルファラン、クロラムブシル）、エチレンイミン類及びメチルメラミン類（例えば、ヘキサメチルメラミン及びチオテパ）、スルホン酸アルキル類−ブスルファン、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びアナログ、ストレプトゾシン）、トラゼン類−ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）；
抗増殖／抗有糸分裂代謝拮抗剤、例えば、葉酸アナログ（例えば、メトトレキセート）；
プラチナ配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド；
ホルモン、ホルモンアナログ（例えば、エストゲン、タモキシフェン、ゴセレリン、ビカルタミド、ニルタミド）、及びアロマターゼ阻害剤（例えば、レトロゾール、アナストロゾール）；
抗凝固剤（例えば、ヘパリン、合成ヘパリン塩及び他のスロンビン阻害剤）；
フィブリン溶解剤（例えば、組織プラスミノーゲン賦活剤、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ）、アスピリン、ＣＯＸ−２阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドゲル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ）、アブシキマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）；
抗移動物質（ａｎｔｉｍｉｇｒａｔｏｒｙ  ａｇｅｎｔｓ）；
抗分泌剤（例えば、ブレベルジン（ｂｒｅｖｅｌｄｉｎ）；免疫抑制剤  （例えば、シクロスポリン、タクロリムス（ＦＫ−５０６）、シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ）（ラパマイシン（ｒａｐａｍｙｃｉｎ））、アザチオプリン、ミコフェノレート・モフェチル）；
血管新生阻害薬（ａｎｔｉ−ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ  ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）（例えば、ＴＮＰ−４７０、ゲニステイン）及び成長因子阻害剤（例えば、血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、線維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）阻害剤、上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤）；アンジオテンシン受容体遮断剤；酸化窒素供給体；  アンチセンスオリゴヌクレオチド；抗体（例えば、トラスツズマブ及び他の前掲の例）；
細胞周期阻害剤及び分化誘導剤（例えば、トレチノイン）；
ｍＴＯＲ阻害剤；
トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、アムサクリン、カンプトテシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、エニポシド（ｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、エピルビシン、エトポシド、イダルビシン、イリノテカン（ＣＰＴ−１１）及びミトキサントロン、トポテカン、イリノテカン）；
コルチコステロイド（例えば、コーチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルペドニソロン（ｍｅｔｈｙｌｐｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ）、プレドニゾン、及びプレニゾロン）；
成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤；
ミトコンドリア性機能障害誘導剤（ｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌ  ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｕｃｅｒｓ）及びカスパーゼ活性化剤；
クロマチン撹乱剤（ｃｈｒｏｍａｔｉｎ  ｄｉｓｒｕｐｔｏｒｓ）。
【０１５４】
本発明の薬学的組成物は、単独か、又は化学療法剤と組み合わせて共に投与されてもよい。多くの無作為配列治療法が開発された。無作為配列治療法を表３に示すがこれらに限定されるものではない。
【表３】
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【０１５５】
従来の化学療法剤による処置に加えて、本明細書に開示した前記のエポキシド阻害剤は、また、従来の化学療法のターゲットである望ましくない細胞の増殖に資する細胞成分の発現を阻害するアンチセンスＲＮＡ、ＤＮＡ又は他のポリヌクレオチドと共に使用してもよい。前記のターゲットとしては、単に、増殖因子、増殖因子受容体、細胞周期制御タンパク質、転写因子、又は形質導入キナーゼを例示することができる。
【０１５６】
本発明のエポキシド阻害剤と従来の化学療法剤とを組み合わせる治療法は、当該技術分野で知られている組み合わせ治療法以上に利点がある。なぜならば、前記の組み合わせ療法では、従来の化学療法剤が、より低い投与量でより高い効果を発揮するからである。具体的な実施態様では、化学療法剤の有効投与量（ＥＤ５０）、即ち本発明のエポキシド阻害剤と組み合わせて使用した場合の従来の化学療法剤の組み合わせの有効投与量（ＥＤ５０）は、少なくとも前記の化学療法剤を単独で使用した場合の有効投与量（ＥＤ５０）よりも２倍少ない、また、より好ましい場合には、５倍、１０倍、又は２５倍さえ少ない。逆に言えば、前記の化学療法剤の治療係数（ＴＩ）、即ち本発明のエポキシド阻害剤と組み合わせて使用した場合の従来の前記の化学療法剤の組み合わせの治療係数（ＴＩ）は、少なくとも前記の化学療法剤を単独で使用した場合の有効投与量（ＥＤ５０）よりも２倍多い、また、より好ましい場合には、５倍、１０倍、又は２５倍さえ多い。
【０１５７】
本発明又はそれについてのあらゆる実施態様の範囲から外れることなく、本明細書に開示された前記の方法及び剤形についての他の適切な変更及び最適化はなされ得ることは、当業者ならば容易に理解されるであろう。本発明について詳細に説明したので、例示のみの目的のために記載され、そして本発明を限定することを意図されていない次の実施例を参照すると、前記と同じことがより明確に理解されであろう。
実施例
エポキシド阻害剤の構造と作用
【０１５８】
前記のスキーム又は類似の方法に従い合成された化合物の例を、表４に示した。公知の化合物であるＪＰＭＯＥｔ及びＪＰＭＯＨ（ＪＰＭ−５６５としても知られている。）についても比較のために前記の表に示した。Ｍｅａｒａ  ａｎｄ  Ｒｉｃｈ，Ｊ．  Ｍｅｄ．  Ｃｈｅｍ．  ３９：３３５７−３３６６，１９９６；Ｂｏｇｙｏ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  ７：２７−３８，２０００；及びＪｏｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：４４３−４５３，２００４を参照されたい。前記の表には、ターゲットとしたカテプシン、及び具体的な化合物について測定されたＩＣ５０も示した。これらの値を決定するために、一連の濃度の前記の阻害剤をラットの肝臓の溶解産物１ｍｇ／ｍｌ中で２０分間インキュベートした。ついで、放射性同位元素でラベルされた一般的なカテプシンプローブであるＤＣＧ−０４を１  ｕｌ前記の溶液に加え、そして１時間インキュベートした。前記のゲルを固定し、そして乾燥した後、残存する前記の酵素活性を、ＩｍａｇｅＪソフトウエアで測定した。ついで、前記の測定値をＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４に入力し、ＩＣ５０値を算定した。
【０１５９】
前記のＲ１が１９種のアミンにより異なる、３種の化合物ライブラリーを調製した。（使用された前記のアミンの構造を表１に示した。）調製された３種のラブラリーにおいて、Ｒ２はロイシン、４−メチル−フェニルアラニン又はニトロ−チロシンである。第１のライブラリーでは、Ｒ３はチロシン又はｌｇｌである（表２参照）。リード化合物を同定するために使用された最初のライブラリーの前記の化合物の大部分は、Ｒｉｎｋ樹脂への標準的なアミド結合を使用して合成され、それゆえＲ３はアミド結合を含む。Ｒ１がチラミンであり、Ｒ２がロイシンである化合物の一つのライブラリーを使用して、１９種のアミンセットとともにＲ３を調べた。これらの化合物を前記のスキームに従って合成したので、これらの化合物は、Ｒ３においてアミド結合を含んでいない。簡単に説明すると、Ｒｉｎｋ樹脂をＤＭＦ中に１５分間懸濁した。前記の樹脂化合物において保護基であるＦｍｏｃを、２０％ピペリジンを含むＤＭＦ溶液中で２０分間処理して除去した。ついで、得られた前記の樹脂をＤＭＦで３回洗浄した。所望のアミノ酸（３当量）、ＤＩＣ（３当量）、及びＨＯＢｔ（３当量）をＤＭＦ（０．４Ｍの濃度となるように）に溶解し、そして前記の樹脂化合物に加えた。樹脂を１．５時間シェイクし、ついでＤＭＦ（３回）及びＤＣＭ（３回）で洗浄した。前記の分子の所望のアミノ酸配列を長くする場合には、前記のステップを繰り返した。最後の残基の保護基を除去した後、前記の樹脂をエチル−（ｐ−ニトロフェニル）−オキシラン−２，３−ジカルボキシレートの（２Ｓ，３Ｓ）立体異性体又は（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体（３当量；０．４Ｍ  ＤＭＦ溶液）と１．５時間反応させた。次に、樹脂をＴＨＦに１５分間懸濁させ、ついで溶媒を除き、そして１Ｍ  ＫＯＨ及びエタノール−ＴＨＦの１：４溶液を添加した。前記の樹脂を１時間反応させ、ついで前記の溶媒を除去した。前記の樹脂を、１％酢酸を含むエタノール溶液、エタノール（３回）及びＤＣＭ（３回）で洗浄した。ついで、所望のアミン（３当量）の０．４Ｍ溶液、ＰｙＢｏｐ（３当量）、及びＤＩＥＡ（６当量）を前記の樹脂に加えた。得られた反応溶液を１．５時間シェイクした。前記の樹脂から生成物を外すために、前記の樹脂を９５／２．５／２．５の比で構成されるＴＦＡ／水／ＴＩＳ溶液中で１時間インキュベートした。ついで、得られた溶液を集め、減圧下で濃縮し、ついで得られた残渣をＨＰＬＣで精製した。
【表４】
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2010500962.tif 000047
2010500962.tif 000048
2010500962.tif 000049
2010500962.tif 000050
2010500962.tif 000051
2010500962.tif 000052
１カテプシンＺ（“ＣａｔＺ”）は、カテプシンＸ（“ＣａｔＸ”）及びカテプシンＰ（“ＣａｔＰ”）としても知られている。これらの名称は本明細書では相互参照するように使用されている。
【０１６０】
粗ラットの肝臓抽出物におけるライブラリーのプロフィリング
図１に示したように、Ｒ１が１９種のアミンにより異なる化合物を前記の濃度でラット肝臓全抽出物に加え、３０分間保持し、ついで１２５ＩでラベルされたＪＰＭ−ＯＥｔを３０分間にわたり加えた。前記のライブラリーの全ての化合物は、Ｒ３がチロシン残基である。それらの化合物は、Ａ２がロイシン残基（最上位及び中間のパネル）か又は４−メチルフェニルアラニン残基（最下位のパネル）の何れかである。Ｒ１の前記のアミンは、表１に定義したように番号を付して、前記の各パネルに示されている。試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分析し、ついで放射能写真撮影をおこなった。対照（Ｃ）は、前記の阻害剤の代わりにＤＭＳＯを使用した。親化合物であるＪＰＭ−ＯＥｔ（Ｅｔ）及びＪＰＭ−５６５（ＯＨ）についても、ポジティブコントロールとして含まれている。全ての（２Ｒ，３Ｒ）化合物の反応性の消失、及び（２Ｒ，３Ｒ）（中間パネル−ＯＨ及びＥｔ）が、（２Ｓ，３Ｓ）（最上位のパネル−ＯＨ及びＥｔ）エポキシドの代わりに使用されたＪＰＭアナログにおける特異性における変化に留意されたい。前記のＲ１のアミンの大部分は、非常に高い選択性のカテプシンＢ阻害剤であること（アミン６及び１７を除く）も留意されたい。
【０１６１】
カテプシンＢに特異的な二つの化合物に関するラット肝臓ホモゲネートにおける競合
図２に示した結果から、ＲＩＰ−Ｔａｇガンモデルで有効性を有することが示された、母化合物ＪＰＭ−５６５と比べて、（Ｒ，Ｒ）−エポキシド化合物４６及び５２はカテプシンＢに対する同等な活性を保持していることが示された（Ｊｏｙｃｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：４４３−４５３，２００４）。前記の化合物は、５０マイクロモルの濃度でターゲットである他のカテプシンに対して殆ど活性を示さないか、又は活性を示さなかった。
【０１６２】
更なる阻害剤の特性の評価
図３及び４は、様々な濃度での他の本発明の化合物に関してのさらなる競合アッセイを示す。所定の濃度の前記の化合物をラット肝臓全抽出物に前記のように加え、ついで得られた混合物を１２５ＩでラベルされたＪＰＭ−ＯＥｔで処理して、残存する活性を有するタンパク質をラベルする。さらに、これらの化合物のいくらか関数する、ｉｎ  ｖｉｖｏにおける薬物動態的性状、活性、及び選択性については、Ｓａｄａｇｈｉａｎｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｃｈｅｍ．  Ｂｉｏｌ．  １４：４９９−５１１，２００７に開示され、この文献の内容はすべて引用により本明細書に援用されている。
【０１６３】
概要
図４に纏めた結果により、Ｒ，Ｒ―コンフォメーションの化合物は、一般にエキソペプチダーゼ（Ｈ，Ｃ）に比べてエンドペプチダーゼ（Ｂ，Ｘ）に対する選択性にシフトするが、これに対して（Ｓ，Ｓ）−コンフォメーションの化合物は、典型的にすべてのカテプシンに対して全般的に阻害作用を示すことが示された。さらに、前記の結果から、カテプシンＢ又はＺのいずれかへの選択性を高めるか、又はすべてのカテプシン科への全般的な反応性を示すように変換するかのいずれかを可能にする、最も重要な側鎖修飾（すなわち、Ｒ１の変化）が同定されうる。さらに、カテプシンＢへの選択性を高めるために使用されることができるか、又はすべてのカテプシン科を全般的にターゲットとする阻害剤を創りだす置換基Ｒ３が同定される。
【０１６４】
前記の引用された文献及び出版物のすべての内容は、本質的に本明細書において引用により援用されている。
【０１６５】
当業者ならば、本明細書に開示された前記の具体的な方法及び試薬に対する多数の同等物を認識するであろうし、又は慣例的にしかすぎない実験により確認できるであろう。前記の同等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、かつ次の請求項でカバーされる。
【図１】
2010500962.tif 000088
【図２】
2010500962.tif 000089
【図３】
2010500962.tif 000090
【図４】
2010500962.tif 000091
【手続補正書】
【提出日】平成20年7月18日(2008.7.18)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010500962.tif 000092
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になってＲ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２“が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれもヘテロ原子で置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、そしてＲ３及びＲ３”が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１がアルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである場合、−Ｙ１−Ｒ１が−ＯＨ、−ＯＣＨ３、又は−ＯＣＨ２ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２又は−Ｃ（Ｈ）（ＮＨ２）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２ではなく、かつＲ３及びＲ３’が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ３及びＲ３’がカルボキシで置換された５員環を形成しない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−フェニルであり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３及びＲ３”の両方ともが−ＣＨ３ではない。
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２が−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２であり、かつＲ２”がＨである場合、Ｒ３がナフチルではない。）
【請求項２】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、かつＲ１及びＲ３が、独立しており、表１に記載されたＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａ２が、表２に記載されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、並びにＲ１及びＲ３が独立しており、表１に記載されているＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３が
【化２】
2010500962.tif 000093
であり、かつＲ２が請求項１に定義された置換基である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が下記の置換基
【化３】
2010500962.tif 000094
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−であり、Ｒ２”がＨであり、かつＲ２が、
【化４】
2010500962.tif 000095
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が
【化５】
2010500962.tif 000096
からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
下記の表に記載された化合物からなる群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
2010500962.tif 000097
2010500962.tif 000098
【請求項１５】
式ＩＩ：
【化６】
2010500962.tif 000099
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｈであり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１が
【化７】
2010500962.tif 000100
2010500962.tif 000101
からなる群から選ばれ、
Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、Ｙ１がＯである場合、Ｒ１が
【化８】
2010500962.tif 000102
ではない。）
【請求項１６】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
【請求項１７】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項１５記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項１５記載の化合物。
【請求項２０】
Ａ２が、表２に示されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３’がＨであり、及びＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ３が、
【化９】
2010500962.tif 000103
であり、Ｒ２が請求項１５と同様に定義されている、請求項１５記載の化合物。
【請求項２３】
下記の表に記載された化合物から選ばれる、請求項１５記載の化合物。
2010500962.tif 000104
2010500962.tif 000105
2010500962.tif 000106
2010500962.tif 000107
2010500962.tif 000108
2010500962.tif 000109
【請求項２４】
式ＩＩ：
【化１０】
2010500962.tif 000110
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２”がＨであり、
Ｒ２が、
【化１１】
2010500962.tif 000111
からなる群から選ばれ、
Ｒ１、Ｒ１’、Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、かつＲ３、及びＲ３’が結合している窒素原子とともに、Ｒ３、及びＲ３’が４員環乃至８員環を形成し、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【請求項２５】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されているＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されているＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、並びにＲ１及びＲ３が独立しており、表１に記載されているＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
【請求項２８】
Ｒ３が、
【化１２】
2010500962.tif 000112
であり、Ｒ２が請求項２４と同様に定義されている、請求項２４記載の化合物。
【請求項２９】
下記の表に記載された化合物から群から選ばれる、請求項２４記載の化合物。
2010500962.tif 000113
2010500962.tif 000114
2010500962.tif 000115
2010500962.tif 000116
2010500962.tif 000117
【請求項３０】
式ＩＩ：
【化１３】
2010500962.tif 000118
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立して任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ３が、
【化１４】
2010500962.tif 000119
からなる群から選ばれ、
Ｒ３’がＨであり、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ２’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【請求項３１】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３２】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項３０記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２が天然に存在するアミノ酸の側鎖であり、かつＲ２”がＨである、請求項３２記載の化合物。
【請求項３４】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項３０記載の化合物。
【請求項３５】
Ａ２が、表２に記載されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項３０記載の化合物。
【請求項３６】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項３５記載の化合物。
【請求項３７】
下記の表に記載された化合物から群から選ばれる、請求項３０記載の化合物。
2010500962.tif 000120
2010500962.tif 000121
【請求項３８】
式ＩＩ：
【化１５】
2010500962.tif 000122
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグ。
（式中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１、Ｒ１’Ｒ３、及びＲ３’が独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、かつＲ３及びＲ３’が結合しているＮ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、
Ｒ２’が、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、かつＲ２’が、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【請求項３９】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、かつＲ１が、表１に記載されたＲ１の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ３’がＨであり、かつＲ３が、表１に記載されたＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４１】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、かつＲ１及びＲ３が、独立しており、表１に記載されたＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４２】
Ａ２が−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−である、請求項３８記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ２及びＲ２”がＨである、請求項４２記載の化合物。
【請求項４４】
Ａ２がアリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンである、請求項３８記載の化合物。
【請求項４５】
Ａ２が、表２に記載されたＡ２基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項４６】
Ｙ１がＮ−Ｈであり、Ｒ３’がＨであり、並びにＲ１及びＲ３が独立しており、表１に記載されているＲ１及びＲ３の置換基からなる群から選ばれる、請求項４５記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ３が、
【化１６】
2010500962.tif 000123
であり、Ｒ２が請求項３８と同様に定義されている、請求項２４記載の化合物。
【請求項４８】
下記の置換基からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【化１７】
2010500962.tif 000124
【請求項４９】
Ｒ３’がＨであり、かつ
Ｒ３が、
【化１８】
2010500962.tif 000125
からなる置換基の群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
【請求項５０】
下記の表に記載された化合物からなる群から選ばれる、請求項３８記載の化合物。
2010500962.tif 000126
【請求項５１】
前記（Ｓ，Ｓ）−エポキサイド  ジアステレオマーに対する前記（Ｒ，Ｒ）−エポキサイド  ジアステレオマー比が少なくとも２である、請求項１５乃至請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５２】
前記（Ｒ，Ｒ）−エポキサイド  ジアステレオマーに対する前記（Ｓ，Ｓ）−エポキサイド  ジアステレオマー比が少なくとも２である、請求項１５乃至請求項５０のいずれかに記載の化合物。
【請求項５３】
請求項１乃至請求項５２のいずれかに記載の化合物及び薬学的に受容されうるキャリヤーを含む薬学的組成物
【請求項５４】
請求項５３記載の薬学的組成物及び哺乳動物宿主において前記組成物を使用するための使用説明書が同梱された、包装された薬学的組成物。
【請求項５５】
哺乳動物宿主におけるパパイン科（ｐａｐａｉｎ−ｆａｍｉｌｙ）システインプロテアーゼを阻害する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項５６】
前記パパイン科（ｐａｐａｉｎ−ｆａｍｉｌｙ）システインプロテアーゼがカテプシンである、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
哺乳動物宿主におけるパパイン科（ｐａｐａｉｎ−ｆａｍｉｌｙ）システインプロテアーゼと関連する疾患を処置又は予防する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項５８】
前記疾患がカテプシンと関連している、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
哺乳動物宿主における免疫システムを抑圧する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項６０】
哺乳動物宿主における免疫関連疾患、炎症疾患、組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）、癌、又は感染症を処置又は予防する方法であって、その必要性がある前記哺乳動物宿主に請求項５３の薬学的組成物の治療学的に有効な量を投与するステップを含む、前記の方法。
【請求項６１】
前記免疫関連疾患が、アレルギー、喘息、器官又は組織拒絶反応、及び自己免疫疾患からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
前記自己免疫疾患が、糖尿病、狼瘡、関節リウマチ、乾癬、多発性硬化症、及び炎症性腸疾患からなる群から選ばれる、請求項６１記載の方法。
【請求項６３】
前記炎症性腸疾患が、潰瘍性大腸炎、及びクローン病からなる群から選ばれる、請求項６２記載の方法。
【請求項６４】
前記炎症性疾患が、乾癬、肺疾患、進行性神経変性疾患、及びアテローム動脈硬化症からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６５】
前記肺疾患が、慢性閉塞性肺疾患、気管支炎、気腫、急性呼吸症候群（ａｃｕｔｅ  ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ  ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、嚢胞性繊維症、及び喘息からなる群から選ばれる、請求項６４記載の方法。
【請求項６６】
前記進行性神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項６４記載の方法。
【請求項６７】
前記組織リモデリング疾患（ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ  ｄｉｓｅａｓｅ）が、筋消耗疾患、骨粗鬆症、パジェット病、骨折、異常増殖骨ターンオーバー（ａｂｎｏｒｍａｌｌｙ  ｉｎｃｒｅａｓｅｄ  ｂｏｎｅ  ｔｕｒｎｏｖｅｒ）、関節炎、人工関節周囲の骨融解（ｐｅｒｐｒｏｔｈｅｔｉｃ  ｏｓｔｅｏｌｙｓｉｓ）、骨形成不全症、転移性骨疾患、及び悪性疾患の高カルシウム血症からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項６８】
前記筋消耗疾患が、筋ジストロフィ、及び悪液質からなる群から選ばれる、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
前記関節炎疾患が、変形性関節症、及び関節リウマチからなる群から選ばれる、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
前記疾患が癌である、請求項６０記載の方法。
【請求項７１】
前記癌が、膵臓腺癌、及び乳癌からなる群から選ばれる、請求項７０記載の方法。
【請求項７２】
化学療法剤をさらに投与するステップをさらに含む、請求項７０記載の方法。
【請求項７３】
前記感染症が、ウイルス感染症、及び寄生虫感染症からなる群から選ばれる、請求項６０記載の方法。
【請求項７４】
前記ウイルス感染症がコロナウイルス感染症である、請求項７３記載の方法。
【請求項７５】
前記寄生虫感染症が、マラリア原虫感染症、トリパノソーマ感染症、リーシュマニア感染症、ニューモシスティス感染症、トキソプラスマ感染症、エントアメーバ感染症及びジアルジア感染症からなる群から選ばれる、請求項７３記載の方法。
【請求項７６】
前記マラリア原虫感染症が、熱帯熱マラリア原虫（Ｐ．  ｆａｌｃｉｐａｒｕｍ）感染症、三日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｖｉｖａｘ）感染症、四日熱マラリア原虫（Ｐ．  ｍａｌａｒｉａｅ）感染症、及び卵形熱マラリア原虫（Ｐ．  ｏｖａｌｅ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項７７】
前記トリパノソーマ感染症が、クルーズトリパソーマ（Ｔ．  ｃｒｕｚｉ）感染症、及びブルーストリパノソーマ（Ｔ．  ｂｒｕｃｅｉ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項７８】
前記リーシュマニア感染症が、アマゾン型リーシュマニア（Ｌ．  ａｍａｚｏｎｅｎｓｉｓ）感染症、ドノバンリーシュマニア（Ｌ．  ｄｏｎｏｖａｎｉ）感染症、インファンタムリーシュマニア（Ｌ．  ｉｎｆａｎｔｕｍ）感染症、及びメキシコリーシュマニア（Ｌ．  ｍｅｘｉｃａｎａ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項７９】
前記ニューモシスティス感染症が、ニューモシスティスカリニ（Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓ  ｃａｒｉｎｉｉ）感染症である、請求項７５記載の方法。
【請求項８０】
前記トキソプラスマ感染症が、トキソプラスマ（Ｔｏｘｏｐｌａｓｍａ  ｇｏｎｄｉｉ）感染症である、請求項７５記載の方法。
【請求項８１】
前記エントアメーバ感染症が、赤痢アメーバ（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃａ）感染症、及びエントアメーバ  インバデンス（Ｅｎｔａｍｏｅｂａ  ｉｎｖａｄｅｎｓ）感染症からなる群から選ばれる、請求項７５記載の方法。
【請求項８２】
前記ジアルジア感染症が、ランブル鞭毛虫（Ｇｉａｒｄｉａ  ｌａｍｂｌｉａ）感染症である、請求項７５記載の方法。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化２１】
2010500962.tif 000127
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式ＩＩ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｈであり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、任意に１〜３個のＪ基により置換され、そしてアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ１が
【化２２】
2010500962.tif 000128
からなる群から選ばれ、
Ｒ２’、Ｒ３、及びＲ３’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。
但し、−Ｙ１がＯである場合、Ｒ１が
【化１９】
2010500962.tif 000129
ではない。）
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
更なる他の実施態様では、本発明は、構造式（ＩＩ）：
【化２６】
2010500962.tif 000130
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグを提供する。
（式ＩＩ中、
Ｙ１がＯ又はＮ−Ｒ１’であり、
Ａ２が、１〜３個のＪにより任意に置換された、−Ｃ（Ｒ２）（Ｒ２”）−、アリーレン、シクロアルキレン、ヘテロアリーレン、又はヘテロシクロアルキレンであり、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル又はカルボキシアミドアルキルであり、Ｒ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”が４員環乃至８員環を形成するか、又はＲ２及びＲ２”が結合しているＣ原子と一緒になって、Ｒ２及びＲ２”がアルケンを形成するか、
Ｒ２及びＲ２”が、独立しており、任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｒ３が、
【化２７】
2010500962.tif 000131
からなる群から選ばれ、
Ｒ３’がＨであり、
Ｒ１、Ｒ１’、及びＲ２’が、独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、
Ｊが、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルキルアミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、アラルカノイルアミノ、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドであり、かつ任意に１〜３個のＪ１基で置換されており、
Ｊ１が、アルキル、アリール、アラルキル、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ケト、ヒドロキシ、チオ、アミノ、アルカノイルアミノ、アロイルアミノ（ａｒｏｙｌａｍｉｎｏ）、カルボキシ、カルボネート、カルバメート、グアニジニル、ウレア、ハロ、シアノ、ニトロ、ホルミル、アシル、ホスホリル、スルホニル、又はスルホンアミドである。）
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００６９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００６９】
本発明のいくらかの実施態様では、エポキシド阻害剤は、構造式（ＩＩ）：
【化３６】
2010500962.tif 000132
で表される化合物、その薬学的に受容される誘導体、又はそのプロドラッグである。（式ＩＩ中、
Ｒ１’が、以下の群から選ばれ、
【化３７】
2010500962.tif 000133
Ｒ３、及びＲ３’が独立しており、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アラルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、カルボキシアルキル、又はカルボキシアミドアルキルであるか、かつ任意に１〜３個のＪ基により置換され、かつアルキルの炭素原子のいずれかがヘテロ原子により置換されていてもよく、及びＹ１がＯである場合、Ｒ１が
【化３８】
2010500962.tif 000134
ではないこと以外、前記の置換基が、上記で定義されたのと全て同様である。）
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７１】
本発明のさらなる他の実施態様では、前記の阻害剤は、構造式（ＩＩ）で表されるか、又はその薬学的に受容されうる誘導体、又はそのプロドラッグであり、かつＲ３’が水素であり、かつＲ３が以下の基からなる群から選ばれる以外、前記の置換基は全て上記で定義されたとおりである。
【化４０】
2010500962.tif 000135
【手続補正６】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７６
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７６】
いくらかの具体的な実施態様では、Ｒ１−ＮＨ２及びＲ３−ＮＨ２に相当する構造が示された表１に示された基から、Ｒ１及びＲ３は独立して選ばれる。いくらかの具体的な実施態様では、Ｒ３’はＨである。当業者ならば、表１に示された化合物から選ばれるＲ１又はＲ３を具備する、本発明の化合物を、ただ以下に示された合成スキームだけでなく、あらゆる方法により合成することができることを認識するであろう。
【表１】
2010500962.tif 000136
【手続補正７】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０１５８
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０１５８】
前記のＲ１が１９種のアミンにより異なる、３種の化合物ライブラリーを調製した。（使用された前記のアミンの構造を表１に示した。）調製された３種のラブラリーにおいて、Ｒ２はロイシン、４−メチル−フェニルアラニン又はニトロ−チロシンである。第１のライブラリーでは、Ｒ３はチロシン又はｌｇｌである（表２参照）。リード化合物を同定するために使用された最初のライブラリーの前記の化合物の大部分は、Ｒｉｎｋ樹脂への標準的なアミド結合を使用して合成され、それゆえＲ３はアミド結合を含む。Ｒ１がチラミンであり、Ｒ２がロイシンである化合物の一つのライブラリーを使用して、１９種のアミンセットとともにＲ３を調べた。これらの化合物を前記のスキームに従って合成したので、これらの化合物は、Ｒ３においてアミド結合を含んでいない。簡単に説明すると、Ｒｉｎｋ樹脂をＤＭＦ中に１５分間懸濁した。前記の樹脂化合物において保護基であるＦｍｏｃを、２０％ピペリジンを含むＤＭＦ溶液中で２０分間処理して除去した。ついで、得られた前記の樹脂をＤＭＦで３回洗浄した。所望のアミノ酸（３当量）、ＤＩＣ（３当量）、及びＨＯＢｔ（３当量）をＤＭＦ（０．４Ｍの濃度となるように）に溶解し、そして前記の樹脂化合物に加えた。樹脂を１．５時間シェイクし、ついでＤＭＦ（３回）及びＤＣＭ（３回）で洗浄した。前記の分子の所望のアミノ酸配列を長くする場合には、前記のステップを繰り返した。最後の残基の保護基を除去した後、前記の樹脂をエチル−（ｐ−ニトロフェニル）−オキシラン−２，３−ジカルボキシレートの（２Ｓ，３Ｓ）立体異性体又は（２Ｒ，３Ｒ）立体異性体（３当量；０．４Ｍ  ＤＭＦ溶液）と１．５時間反応させた。次に、樹脂をＴＨＦに１５分間懸濁させ、ついで溶媒を除き、そして１Ｍ  ＫＯＨ及びエタノール−ＴＨＦの１：４溶液を添加した。前記の樹脂を１時間反応させ、ついで前記の溶媒を除去した。前記の樹脂を、１％酢酸を含むエタノール溶液、エタノール（３回）及びＤＣＭ（３回）で洗浄した。ついで、所望のアミン（３当量）の０．４Ｍ溶液、ＰｙＢｏｐ（３当量）、及びＤＩＥＡ（６当量）を前記の樹脂に加えた。得られた反応溶液を１．５時間シェイクした。前記の樹脂から生成物を外すために、前記の樹脂を９５／２．５／２．５の比で構成されるＴＦＡ／水／ＴＩＳ溶液中で１時間インキュベートした。ついで、得られた溶液を集め、減圧下で濃縮し、ついで得られた残渣をＨＰＬＣで精製した。
【表４】
2010500962.tif 000137
2010500962.tif 000138
2010500962.tif 000139
2010500962.tif 000140
2010500962.tif 000141
2010500962.tif 000142
2010500962.tif 000143
2010500962.tif 000144
2010500962.tif 000145
2010500962.tif 000146
2010500962.tif 000147
2010500962.tif 000148
2010500962.tif 000149
2010500962.tif 000150
2010500962.tif 000151
【国際調査報告】
2010500962.tif 000152
2010500962.tif 000153