(57)【要約】  本発明は、悪性腫瘍を治療するための治療剤として有用な新規のＩＡＰインヒビターを提供するものであり、ここで、化合物は一般式Ｕ１−Ｍ−Ｕ２を有し、ここでＭはＵ１のＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５をＵ２のＲ２、Ｒ３、Ｒ４又はＲ５基に共有的に結合させる連結基であり；Ｇ、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’及びＲ５はここに記載された通りである。
2010526079.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
Ｕ１−Ｍ−Ｕ２
を有し、ここで、
Ｕ１及びＵ２は、一般式（Ｉ）
2010526079.tif 000180
を有し、ここで、
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ又はＳであり；
Ｒ２は、ハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロそれぞれで置換されていてもよいアルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈあるいはハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルであり；又はＲ３及びＲ４は共同して３−６の複素環を形成し；
Ｒ３’はＨであり、又はＲ３及びＲ３’は共同して３−６の炭素環を形成し；
Ｒ４及びＲ４’は、独立してＨ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；ここで、それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４及びＲ４’は共同して複素環を形成し；
Ｒ５はＨ又はアルキルであり；
Ｇは、ＩＶａからＩＶｅ
2010526079.tif 000181
2010526079.tif 000182
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１はＨ、ＯＨ又はアルキルであり；又はＲ１及びＲ２は共同して５−８員の複素環を形成し；
Ｒ５’はＨ又はアルキルであり；
Ｒ６、及びＲ６’はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ７はそれぞれの場合において、独立してＨ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、複素環又は−Ｕ−Ｖであり；ここで、Ｕは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖはアルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ  ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく；
Ｒ８はＨ、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで、上記アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）、又は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；上記アルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ（＝Ｏ）、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ  ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく；
Ｒ９’はＱ１又はＱ２であり；
Ａ１は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又は複素環で置換されていてもよい１から４のヘテロ原子を有する５員複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及び複素環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよく；
Ａ２は、１から４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含む５員の芳香族複素環であり、一又は複数のＲ７及びＲ８基で置換されていてもよく；
Ｌは結合、−Ｃ（Ｘ３）−、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１２又は−Ｃ（Ｘ３）Ｏ−であり、ここで、Ｘ３はＯ又はＳであり、Ｒ１２はＨ又はＲ１であり；
Ｑ、Ｑ１及びＱ２は独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環であり；ここで、アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；ここで、上記アルキル、炭素環及び複素環の何れかも、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ  ニトロ、アミジノ、グアニジノ  置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく、
Ｘ３はＯ又はＳであり；
Ｙは結合、（ＣＲ７Ｒ７）ｎ’、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎ’は１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ｚ１はＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＱ２又はＮであり；
Ｍは、Ｕ１及びＵ２を共有的に結合させる連結基であり；
ｎは１から４である化合物。
【請求項２】
Ｇが式ＩＶｄ
2010526079.tif 000183
の基であり、ここで、
Ｑ２は、ＩＩＩａ−ＩＩＩｓ：
2010526079.tif 000184
2010526079.tif 000185
からなる群から選択される炭素環又は複素環であり、
ここで、ｎは１−４であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｇが式ＩＶａ：
2010526079.tif 000186
の基であり、ここで、
Ｒ９’はアルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、複素環又は複素環−置換アルキルであり、ここで、それぞれはハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールで置換されていてもよく；
Ｌは結合、−Ｃ（Ｘ３）−であり、ここで、Ｘ３はＯ又はＳであり；
Ｒ５’はＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｇが式ＩＶｃ
2010526079.tif 000187
の基であり、
ここで、Ａ２は、ＩＩａ−ＩＩｃｃ：
2010526079.tif 000188
2010526079.tif 000189
からなる群から選択される芳香族複素環である、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｇが式ＩＶｂ：
2010526079.tif 000190
の基であり、
ここで、Ａ１は式ＩＩａ又はＩＩｂ：
2010526079.tif 000191
を有し、ここで、
Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６及びＲ６’はそれぞれＨであり；
Ｘ３はＯであり；
ＹはＣＨ２であり；
Ｑ’１は、ＮＲ８、Ｏ又はＳであり；Ｑ’２、Ｑ’３、Ｑ’４、Ｑ’５、Ｑ’６、Ｑ’７、及びＱ’８は、独立してＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９はＨ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又は複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及び複素環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよく；Ｒ８はＨ、アルキル、アシル、アリール、シクロアルキル又は複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよく；Ｑ’９はＣＨ又はＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がアルキル、シクロアルキル又は複素環である請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル（ここで、Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ２である）、シクロヘキサン−４−オン、４−ヒドロキシシクロヘキサン、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサン、１−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル、Ｎ−ヒドロキシエチルピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル及び１−ヒドロキシエタ−１−イルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３がメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ４がＨ又はメチルであり、Ｒ４’がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ５がＨ又はメチルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ６及びＲ６’が共にＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘ１及びＸ２が共にＯである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ１がＨであり；Ｒ２がイソプロピル、ｔ−ブチル、シクロヘキシル又はピランであり；Ｒ３がメチルであり；Ｒ４がメチルであり、Ｒ４’がＨであり；Ｒ５がＨであり；Ｘ１及びＸ２が共にＯである請求項２に記載の化合物。
【請求項１５】
細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
【請求項１６】
アポトーシスシグナルに対して細胞の感受性を増加させる方法において、請求項１に記載の化合物を前記細胞内に導入することを含んでなる方法。
【請求項１７】
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞を、シタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン、ゲムシタビン、メトトレキセート、ブレオマイシン、シスプラチン、シクロホスファミド、アドリアマイシン(ドキソルビシン)、ミトキサントロン、カンプトテシン、トポテカン、コルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン、ビンクリスチン、タモキシフェン、フェナステリド、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される化合物又は放射線と接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記アポトーシスシグナルが、前記細胞をＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬと接触させることにより誘導される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法であって、前記ＩＡＰタンパク質を請求項１の化合物と接触させることを含んでなる方法。
【請求項２０】
哺乳動物におけるＩＡＰの過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、請求項１に記載の化合物の有効量を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
【請求項２１】
請求項１に記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを含んでなる、癌の治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、その全開示を出典明示によりここに援用する２００７年４月３０日出願の米国仮出願番号第６０／９１５０１０号に基づく優先権及び利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特に癌の治療に有用なＩＡＰタンパク質のインヒビターに関する。
【０００３】
（発明の背景）
アポトーシス又はプログラム細胞死は、無脊椎動物並びに脊椎動物における発達及びホメオスタシスにおいて重要な役割を担っている遺伝的かつ生化学的に調節されるメカニズムである。時期尚早の細胞死に至るアポトーシスにおける異常は、様々な発達障害に関連している。細胞死の欠如を生じるアポトーシスにおける欠陥は、癌及び慢性ウイルス感染に関連している(Thompsonら, (1995) Science 267, 1456-1462)。
【０００４】
アポトーシスにおいて鍵となるエフェクター分子の一つはカスパーゼ(cysteine containing aspartate specific proteases; システイン含有アルパラギン酸特異的プロテアーゼ）である。カスパーゼは強力なプロテアーゼで、アルパラギン酸残基の後を切断し、ひとたび活性化されると、細胞内から重要な細胞タンパク質を消化する。カスパーゼはこのように強力なプロテアーゼであるため、このファミリーのタンパク質の厳格な制御が、時期尚早の細胞死を防ぐために必要である。一般に、カスパーゼは、活性であるためには、タンパク分解プロセシングを必要とする殆どは不活性なチモーゲンとして合成される。このタンパク分解プロセシングは、カスパーゼが調節される方法の一つに過ぎない。第２のメカニズムは、カスパーゼに結合しこれを阻害するタンパク質ファミリーを介する。
【０００５】
カスパーゼを阻害する分子ファミリーは、アポトーシスのインヒビター（ＩＡＰ）である(Deverauxら, J Clin Immunol (1999), 19:388-398)。ＩＡＰは、抗アポトーシス遺伝子のＰ３５タンパク質を置換するその機能的能力により、最初はバキュロウイルスにおいて発見された(Crookら (1993) J Virology 67, 2168-2174)。ＩＡＰはショウジョウバエからヒトまでの範囲にわたる生物において記述されている。それらの由来にかかわらず、構造的には、ＩＡＰは１〜３のバキュロウイルスＩＡＰ反復（ＢＩＲ）ドメインを含み、その殆どがカルボキシル末端ＲＩＮＧフィンガーモチーフをまた有する。ＢＩＲドメイン自体は、亜鉛イオンを配位したシステイン及びヒスチジン残基と共に、４つのαヘリックスと３つのβストランドを含む約７０残基の亜鉛結合ドメインである(Hindsら, (1999) Nat. Struct. Biol. 6, 648-651)。カスパーゼを阻害してアポトーシスを阻害することにより、抗アポトーシス効果をもたらすと考えられているのはＢＩＲドメインである。一例として、ヒトＸ染色体連鎖ＩＡＰ（ＸＩＡＰ）は、カスパーゼ３、カスパーゼ７、及びカスパーゼ９のＡｐａｆ−１−チトクロムＣ媒介性活性化を阻害する（Deverauxら, (1998) EMBO J. 17, 2215-2223)。カスパーゼ３及び７はＸＩＡＰのＢＩＲ２ドメインにより阻害される一方、ＸＩＡＰのＢＩＲ３ドメインはカスパーゼ９活性の阻害の原因である。ＸＩＡＰは殆どの成人及び胎児組織に遍在的に発現しており(Listonら, Nature, 1996, 379(6563):349)、ＮＣＩ６０株化細胞パネルの多数の腫瘍細胞株において過剰発現している(Fongら, Genomics, 2000, 70:113; Tammら, Clin. Cancer Res. 2000, 6(5):1796)。腫瘍細胞におけるＸＩＡＰの過剰発現は、様々なアポトーシス促進性刺激からの保護をもたらし、化学療法に対する耐性を促進させることが実証されている(LaCasseら, Oncogene, 1998, 17(25):3247)。これに一致して、急性骨髄性白血病を患っている患者において、ＸＩＡＰタンパク質レベルと生存率との間に強い相関関係があることが実証されている（上掲のTammら）。アンチセンスオリゴヌクレオチドによるＸＩＡＰ発現のダウンレギュレーションは、インビトロ及びインビボの双方において、広範囲のアポトーシス促進剤により誘導される死に対し腫瘍細胞の感受性を増大させることが示されている(Sasakiら, Cancer Res., 2000, 60(20):5659; Linら, Biochem J., 2001, 353:299; Huら, Clin. Cancer Res., 2003, 9(7):2826)。Ｓｍａｃ／ＤＩＡＢＬＯ由来ペプチドもまた様々なアポトーシス促進剤により誘導されるアポトーシスに対して多数の異なる腫瘍細胞株の感受性を増大させることが実証されている(Arntら, J. Biol. Chem., 2002, 277(46):44236; Fuldaら, Nature Med., 2002, 8(8):808; Guoら, Blood,2002, 99(9):3419; Vucicら, J. Biol. Chem.,2002, 277(14):12275; Yangら, Cancer Res., 2003, 63(4):831)。
【０００６】
メラノーマＩＡＰ（ＭＬ−ＩＡＰ）は、殆どの正常成人組織では検出されないＩＡＰであるが、メラノーマにおいては強くアップレギュレートされている(Vucicら, (2000) Current Bio 10:1359-1366)。タンパク質構造の決定により、ヒトＸＩＡＰ、Ｃ−ＩＡＰ１及びＣ−ＩＡＰ２中に存在する対応ドメインに対して、ＭＬ−ＩＡＰ  ＢＩＲ及びＲＩＮＧフィンガードメインには有意な相同性があることが実証された。ＭＬ−ＩＡＰのＢＩＲドメインは、ＸＩＡＰ、Ｃ−ＩＡＰ１及びＣ−ＩＡＰ２のＢＩＲ２及びＢＩＲ３に対して最も高い類似性を有していると思われ、欠損分析により測定したところでは、アポトーシスの阻害の原因であるようである。更に、Ｖｕｃｉｃらは、ＭＬ−ＩＡＰが、化学治療剤誘導アポトーシスを阻害することができることを実証した。アドリアマイシン及び４−ｔｅｒｔブチルフェノール（４−ＴＢＰ）等の薬剤を、ＭＬ−ＩＡＰを過剰発現しているメラノーマの細胞培養系において試験し、正常なメラノサイトコントロールと比較した場合、化学治療剤は細胞の殺傷においてあまり効果的ではなかった。ＭＬ−ＩＡＰが抗アポトーシス活性を生じるメカニズムは、部分的にはカスパーゼ３及び９の阻害による。ＭＬ−ＩＡＰはカスパーゼ１、２、６又は８を効果的には阻害しなかった。
【０００７】
アポトーシスは、複数の相互作用する因子を有する厳密にコントロールされる経路であるため、ＩＡＰ自体が調節されるという発見は特異なことではなかった。ショウジョウバエDrosophilaにおいて、Ｒｅａｐｅｒ（ｒｐｒ）、Ｈｅａｄ  Ｉｎｖｏｌｕｔｉｏｎ  Ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ（ｈｉｄ）及びＧＲＩＭタンパク質は、ショウジョウバエ科のＩＡＰと物理的に相互作用し、その抗アポトーシス活性を阻害する。哺乳動物において、タンパク質ＳＭＡＣ／ＤＩＡＢＬＯはＩＡＰをブロックするように作用し、アポトーシスの進行を可能にする。正常なアポトーシス中、ＳＭＡＣは活性型にプロセシングされ、ミトコンドリアから細胞質中に放出され、そこでＩＡＰに物理的に結合し、ＩＡＰがカスパーゼへ結合するのを阻害することが示されている。ＩＡＰのこの阻害により、カスパーゼは活性を維持し、よってアポトーシスを進行させることができる。興味深いことに、ＩＡＰインヒビター間の配列相同性では、プロセシングされた活性タンパク質のＮ末端に４つのアミノ酸モチーフが存在していることが示されている。このテトラペプチドは、ＢＩＲドメインの疎水性ポケット中に結合し、カスパーゼへのＢＩＲドメインの結合を乱すようである(Chaiら, (2000) Nature 406:855-862, Liuら, (2000) Nature 408:1004-1008, Wuら, (2000) Nature 408 1008-1012)。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、一般式（Ｉ）
Ｕ１−Ｍ−Ｕ２
を有するＩＡＰタンパク質の新規なインヒビターが提供され、
ここで、Ｕ１及びＵ２は、次の一般式（Ｉ）
2010526079.tif 000003
を有し、ここで、
Ｘ１及びＸ２は、それぞれ独立してＯ又はＳであり；
Ｒ２は、それぞれハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよい、アルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルであり；
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲンもしくはヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルであり；又はＲ３とＲ４は共同して３−６の複素環を形成し；
Ｒ３’はＨであり、又はＲ３とＲ３’は共同して３−６の炭素環を形成し；
Ｒ４とＲ４’は独立して、Ｈ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；ここで、それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４とＲ４’は共同して複素環を形成し；
Ｒ５は、Ｈ又はアルキルであり；
ＧはＩＶａからＩＶｅ
2010526079.tif 000004
からなる群から選択され、ここで、
Ｒ１はＨ、ＯＨ又はアルキルであり；又はＲ１とＲ２は共同して５−８員の複素環を形成し；
Ｒ５’はＨ又はアルキルであり；
Ｒ６とＲ６’はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり；
Ｒ７は、それぞれの場合において独立して、Ｈ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、複素環又は−Ｕ−Ｖであり；ここで、Ｕは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖは、アルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく；
Ｒ９’はＱ１又はＱ２であり；
Ａ１は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又は複素環で置換されていてもよい１から４のヘテロ原子を含む５員複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及び複素環置換はヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよく；
Ａ２は１から４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを含む５員の芳香族複素環であり、一又は複数のＲ７及びＲ８基で置換されていてもよく；
Ｌは結合、−Ｃ（Ｘ３）−、−Ｃ（Ｘ３）ＮＲ１２又は−Ｃ（Ｘ３）Ｏ−であり、ここで、Ｘ３はＯ又はＳであり、Ｒ１２はＨ又はＲ１であり；
Ｑ１及びＱ２は、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環であり；ここで、アルキル中の一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；ここで、上記のアルキル、炭素環及び複素環の何れも、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ  ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよく、
Ｘ３はＯ又はＳであり；
Ｙは結合、（ＣＲ７Ｒ７）ｎ’、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎ’は１又は２であり、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシであり；
Ｚ１はＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＱ２又はＮであり；
ＭはＵ１及びＵ２を共有的に一緒にする連結基であり；
ｎは  それぞれの場合において独立して０から４である。
【０００９】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物と、担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供される。
本発明の他の態様では、細胞にアポトーシスを誘導させる方法において、式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、アポトーシスシグナルに対して細胞を感受性にする方法において、式Ｉの化合物を前記細胞に導入することを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、カスパーゼタンパク質に対するＩＡＰタンパク質の結合を阻害する方法において、式Ｉの化合物に前記ＩＡＰタンパク質を接触させることを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、哺乳動物におけるＩＡＰタンパク質の過剰発現に関連した病気又は症状を治療する方法において、有効量の式Ｉの化合物を前記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
「アシル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環がここで定義された通りである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒにより表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、及びヘテロアロイルが含まれる。
【００１１】
「アルキル」とは、他に特定しない限りは、１２までの炭素原子を有する、分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和（すなわちアルケニル、アルキニル）の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和炭化水素鎖でありうるが、不飽和炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」もまた含む。特定のアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシル等である。「低級アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」という用語は同義であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味する。特定しない限りは、置換アルキル基は、同一でも異なっていてもよい１、例えば２、３又は４の置換基を含んでいてもよい。置換基の例は、特に定めない限りは、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、保護されたヒドロキシル、メルカプト、カルボキシ、アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミジノ、グアニジノ、尿素、スルホニル、スルフィニル、アミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノカルボニル、アシルアミノ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、炭素環、複素環である。上の置換アルキル基の例には、限定されるものではないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、２−カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基等が含まれる。置換アルキルには、置換メチル類、例えば、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【００１２】
「アミジン」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキル又はヘテロ環置換アルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨＲ基を意味する。特定のアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
「アミノ」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、ヘテロ環、炭素環置換アルキル又はヘテロ環置換アルキルあり、アルキル、アルコキシ、炭素環及びヘテロ環がここで定義されている第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味する。特定の第２級及び第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンであり、ここで、アルキルはここで定義され、置換されていてもよいものである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００１３】
ここで使用される「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するために除去されうる多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上のアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
【００１４】
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、指定の炭素原子数を有するか、又は数が指定されない場合は、１４までの炭素原子を有する、縮合又は非縮合の炭素環式芳香族基を意味する。特定のアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)である。特定のアリールはフェニルである。置換フェニル又は置換アリールとは、特定しない限りは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における一又は複数のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」という用語の例には、限定されるものではないが、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ）フェニル基、例えば４−カルボキシフェニル；モノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護されたヒドロキシメチル）フェニル、例えば３−（保護されたヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル）フェニル；��ノ−又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護されたアミノメチル）フェニル、例えば２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護されたアミノメチル）フェニル；あるいはモノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。特定の置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同じようにして、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００１５】
「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボサイクリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、例えば３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を意味する。特定の飽和したカルボサイクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。特定の飽和した炭素環はシクロプロピルである。他の特定の飽和した炭素環はシクロヘキシルである。特定の不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基、特にフェニルである。「置換カルボシクリル」、「炭素環」及び「カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同じ置換基により置換された基を意味する。
【００１６】
ここで使用される「カルボキシ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばｔ−ブチル又はｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメチトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を分裂させることなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は重要ではない。特に、カルボキシ保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。（このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ保護基及びヒドロキシ保護基を除去する際でもまた避けるべきである。）特定のカルボン酸保護基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アリル、ベンジル及びｐ−ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上のカルボキシ保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００１７】
「化合物」はその塩及び溶媒和物（例えば水和物）を含む。
【００１８】
「グアニジン」とは、ＲがＨ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルであり、ここでアルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環がここで定義された通りである−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ基を意味する。特定のグアニジンは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２基である。
【００１９】
ここで使用される「ヒドロキシ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上のヒドロキシ保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００２０】
「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック(heterocyclic)」、「複素環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、交換可能に使用され、一般に５〜約１４の環状原子の、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を称し、ここで環状原子は炭素及び少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、例えば１〜４のヘテロ原子である。典型的には、５員環は０〜２の二重結合を有し、６又は７員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。特定の非芳香族複素環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したような複素環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を有する特定の５員複素環は、チアゾリル、特にチアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、例えばオキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４の窒素原子を有する特定の５員環複素環には、イミダゾリル、例えばイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、例えば１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、例えば１Ｈ−テトラゾール−５−イルが含まれる。特定のベンゾ縮合した５員複素環は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル及びベンズイミダゾール−２−イルである。特定の６員複素環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、特にピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル；ピリミジル、例えばピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、例えば１，３，４−トリアジン−２−イル、及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジン−Ｎ−オキシド類、及びピリダジン−Ｎ−オキシド類、及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イル基が特定の基である。「置換されていてもよい複素環」のための置換基、例えば先に検討した５員及び６員環系のさらなる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。特定の実施態様では、このような置換されていてもよい複素環基は、ヒドロキシル��アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。
【００２１】
「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５、６又は７員環であり、特定の実施態様では、少なくとも一のヘテロ原子は窒素である(上掲のLang's Handbook of Chemistry)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。特定のヘテロアリールには、窒素又は酸素ヘテロ原子が導入されている。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」という用語で示される（置換又は未置換の）ヘテロアリール基の例である。特定の「ヘテロアリール」は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルのナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルのナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イル−Ｎ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アストリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イルのナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アストリアジン−３−イルのナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルである。「ヘテロアリール」の他の基には、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルのナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イルのナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルが含まれる。ヘテロアリール基は、複素環に対して記載したように置換されていてもよい。
【００２２】
「インヒビター」とは、カスパーゼタンパク質へのＩＡＰタンパク質の結合を低減又は防止し、もしくはＩＡＰタンパク質によるアポトーシスの阻害を低減又は防止する化合物を意味する。また「インヒビター」は、カスパーゼとＸ−ＩＡＰの結合相互作用又はＳＭＡＣとＭＬ−ＩＡＰの結合相互作用を防止する化合物を意味する。
【００２３】
特定しない限りは、「置換されていてもよい」とは、基が、その基について列挙された一又は複数（例えば０、１、２、３又は４）の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。一実施態様では、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。
【００２４】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等を用いて形成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（araliphatic）、複素環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る。
【００２５】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特定の塩基付加塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２６】
「スルホニル」とは、Ｒがアルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである−ＳＯ２−Ｒ基を意味する。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル（すなわち−ＳＯ２−アルキル）、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。
【００２７】
本発明は、一般式
Ｕ１−Ｍ−Ｕ２
を有する新規化合物を提供し、ここで、Ｍは、Ｕ１及びＵ２を共有的に一緒にする連結基である。
【００２８】
Ｕ１及びＵ２は、一般式（Ｉ）
2010526079.tif 000005
を有する。
Ｍは、Ｕ１及びＵ２を共有的に一緒にする連結基である。特定の実施態様では、Ｍは、Ｕ１のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＧをＵ２のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５又はＧに共有的に結合させる連結基である。特定の実施態様では、ＭはＵ１のＧをＵ２のＧに共有的に結合させる。特定の実施態様では、ＭはＵ１のＲ２をＵ２のＲ２に共有的に結合させるの連結基である。
【００２９】
特定の実施態様では、Ｍは、アルキル及びヒドロキシルで置換されていてもよいアルキレンであり、ここで、一又は複数の非隣接メチレン基は−Ｏ−又は−ＮＨ−で置き換えられていてもよい。特定の実施態様では、上記アルキレンは不飽和又は部分的に不飽和である。特定の実施態様では、Ｍは−ＣＨ２−［Ｃ≡Ｃ］０−４−ＣＨ２−である。特定の実施態様では、Ｍは−ＣＨ２−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−である。
【００３０】
特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＲ１０Ｒ１１）１−１４−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立してアルキル又はヒドロキシルである。特定の実施態様では、Ｒ１０及びＲ１１は共にメチルである。特定の実施態様では、Ｒ１０及びＲ１１の一方はヒドロキシルである。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）１−６−（ＣＨＯＨ）−（ＣＨ２）１−６−である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）１−６−（Ｃ（ＣＨ３）２）−（ＣＨ２）１−６−である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）１−１４−、例えば−（ＣＨ２）２−１２−、−（ＣＨ２）４−８−、−（ＣＨ２）４−６−、−（ＣＨ２）１−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−（ＣＨ２）１１−及び−（ＣＨ２）１２−である。
【００３１】
特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）ｑ［（ＣＨ２）ｒ−Ｏ−］ｓ−（ＣＨ２）ｔ−であり、ここで、ｑは１−２、ｒは１−４、ｓは０−８及びｔは１−４である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）１−４−［Ｏ−（ＣＨ２）１−４］１−８−（ＣＨ２）０−４−である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）３−［Ｏ−（ＣＨ２）２］３−ＣＨ２−である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）２−［Ｏ−（ＣＨ２）２］２−である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）１−４−［ＮＨ−（ＣＨ２）１−４］１−８−（ＣＨ２）０−４−である。特定の実施態様では、Ｍは−（ＣＨ２）３−［ＮＨ−（ＣＨ２）２］−ＣＨ２−である。
【００３２】
Ｇは、ＩＶａからＩＶｅ：
2010526079.tif 000006
からなる群から選択され、Ａ１、Ａ２、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ９’’及びｎはここに記載された通りである。特定の実施態様では、ＧはＩＶａである。特定の実施態様では、ＧはＩＶｂである。特定の実施態様では、ＧはＩＶｃである。特定の実施態様では、ＧはＩＶｄである。特定の実施態様では、ＧはＩＶｅである。
【００３３】
Ａ１は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ又は複素環で置換されていてもよい１から４のヘテロ原子を有する５員複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及び複素環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シアノ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよい。一実施態様では、５員複素環式環Ａ１基は、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又は複素環で置換されていてもよく；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及び複素環置換は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよい。特定の実施態様では、環Ａ１は芳香族である。特定の実施態様では、環Ａ１は、式ＩＩａ又はＩＩｂ：
2010526079.tif 000007
を有し、ここで、Ｑ’１はＮＲ８、Ｏ又はＳであり；Ｑ’２、Ｑ’３、Ｑ’４、Ｑ’５、Ｑ’６、Ｑ’７、及びＱ’８は独立してＣＲ９又はＮであり；ここで、Ｒ９はＨ、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル又は複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アシル、アシルオキシ、アシルアミノ、シクロアルキル及び複素環置換はヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよく；Ｒ８はＨ、アルキル、アシル、アリール、シクロアルキル又は複素環であり；ここで、それぞれのアルキル、アリール、シクロアルキル及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、シクロアルキル、アリール又は複素環で置換されていてもよく；Ｑ’９はＣＨ又はＮである。特定の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基である。特定の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基であり、ここで、Ｑ’４はＣＲ９であり、Ｒ９は上に記載のように置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。特定の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基であり、ここで、Ｑ’４はＣＲ９であり、Ｒ９はフェニルである。特定の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基であり、ここで、Ｑ’４はＣＲ９であり、Ｒ９はフェニルであり、Ｑ’３はＣＨ又はＣＦである。他の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基であり、ここでＱ’４はＣＲ９であり、Ｒ９はピリジン−２−イルである。他の実施態様では、環Ａ１は式ＩＩａの基であり、ここで、Ｑ’４はＣＲ９であり、Ｒ９はピリジン−２−イルであり、Ｑ’３はＣ−Ｍｅである。
【００３４】
他の実施態様では、ＩＩａ又はＩＩｂに係る環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいピロール環である。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000008
からなる群から選択され、ここで、Ｒ８’はＨ、アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）又はアシル（例えばアセチル）である。特定の実施態様では、Ｒ８’はＨである。
【００３５】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいフランである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000009
からなる群から選択される。
【００３６】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいチオフェンである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000010
からなる群から選択される。
【００３７】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいピラゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000011
からなる群から選択され、ここで、Ｒ８’はＨ、アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）又はアシル（例えばアセチル）である。特定の実施態様では、Ｒ８’はＨである。
【００３８】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいイミダゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000012
からなる群から選択され、ここで、Ｒ８’はＨ、アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）又はアシル（例えばアセチル）である。特定の実施態様では、Ｒ８’はＨである。
【００３９】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいオキサゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000013
からなる群から選択される。
【００４０】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいイソオキサゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000014
からなる群から選択される。
【００４１】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいチアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000015
からなる群から選択される。
【００４２】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいイソチアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000016
からなる群から選択される。
【００４３】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよい１，２，３−トリアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000017
からなる群から選択され、ここで、Ｒ８’はＨ、アルキル（例えばメチル、エチル又はプロピル）又はアシル（例えばアセチル）である。特定の実施態様では、Ｒ８’はＨである。
【００４４】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよい１，２，４−トリアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000018
からなる群から選択される。
【００４５】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいオキサジアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000019
からなる群から選択される。
【００４６】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいチアジアゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000020
からなる群から選択される。
【００４７】
他の実施態様では、環Ａ１は、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、複素環又は複素環−（ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール又はヘテロアリールで置換されていてもよい）アルキルで置換されていてもよいテトラゾールである。一実施態様では、環Ａ１は、アリール又はヘテロアリール基で置換される。特定の実施態様では、環Ａ１は、
2010526079.tif 000021
からなる群から選択される。
【００４８】
特定の実施態様では  環Ａ１は、
2010526079.tif 000022
である。
【００４９】
特定の実施態様では  環Ａ１は、
2010526079.tif 000023
である。
【００５０】
Ａ２は、基Ｑ１で置換され、更に一又は複数のＲ７（環炭素原子での置換に対して）及び一又は複数のＲ８（環窒素での置換に対して）で置換されていてもよい１から４のヘテロ原子Ｎ、Ｏ又はＳを有する５員の芳香族複素環である。
【００５１】
特定の実施態様では  環Ａ２は一般式ＩＩ：
2010526079.tif 000024
を有し、ここで、Ｚ１’はＮＲ８、Ｏ又はＳであり；Ｚ２’、Ｚ３’及びＺ４’はそれぞれ独立してＮ又はＣＲ７である。基Ｑ１は、Ｚ２’及びＺ３’の間の環員にて式ＩＩ及びＩＩ’の環Ａ２に結合している。特定の実施態様では、Ｚ１’はＳである。特定の実施態様では、Ｚ１’はＯである。他の特定の実施態様では、Ｚ１’はＮＲ８’であり、ここで、Ｒ８’はここに定義された通りである。特定の実施態様では、Ｚ１’はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨである。他の特定の実施態様では、Ｚ１’はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＭｅである。他の実施態様では、Ｚ１’はＯ又はＳである一方、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３’はＮ又はＣＲ７である。特定の実施態様では、Ｚ１’はＳである一方、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３’はＣＲ７である。特定の実施態様では、Ｚ１’はＳである一方、Ｚ２’はＮであり、Ｚ３’はＣＨである。
【００５２】
特定の実施態様では、環Ａ２（Ｑ１と共に示す）は、ＩＩａ１−ＩＩｃｃ１：
2010526079.tif 000025
2010526079.tif 000026
からなる群から選択される芳香族複素環である。
Ｘ１及びＸ２はそれぞれ独立してＯ又はＳである。特定の実施態様では、Ｘ１及びＸ２は共にＯである。他の特定の実施態様では、Ｘ１及びＸ２は共にＳである。他の特定の実施態様では、Ｘ１はＳである一方、Ｘ２はＯである。他の特定の実施態様では、Ｘ１はＯである一方、Ｘ２はＳである。
【００５３】
Ｙは結合、（ＣＲ７Ｒ７）ｎ’、Ｏ又はＳである。一実施態様では、Ｙは、結合、（ＣＲ７Ｒ７）ｎ’、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎ’は１又は２であり、Ｒ７はここに定義された通りであるか又はＨ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様では、Ｙは、（ＣＨＲ７）ｎ’、Ｏ又はＳであり；ここで、ｎ’は１又は２であり、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。特定の実施態様では、ＹはＣＨ２である。特定の実施態様では、ｎ’は１である。特定の実施態様では、Ｙは結合である。特定の実施態様では、ｎ’は１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７はアラルキルオキシ、例えばベンジルオキシである。特定の実施態様では、ｎ’は１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７はＦである。特定の実施態様では、ｎ’は１であり、ＹはＣＨＲ７であり、ここで、Ｒ７はアラルキルアミノ、例えばベンジルアミノである。他の特定の実施態様では、ＹはＯである。他の特定の実施態様では、ＹはＳである。
【００５４】
Ｚ１はＮＲ８、Ｏ、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；ここで、Ｒ８はここで定義された通りである。ある実施態様では、Ｚ１はＮＲ８、Ｏ又はＳである。ある実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はベンジルである。特定の実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＭｅである。特定の実施態様では、Ｚ１はＮＲ８であり、ここで、Ｒ８はＨである。特定の実施態様では、Ｚ１はＯである。特定の実施態様では、Ｚ１はＳである。
【００５５】
Ｚ２、Ｚ３及びＺ４は独立してＣＱ２又はＮである。特定の実施態様では、Ｚ２はＮである。特定の実施態様では、Ｚ３はＮである。特定の実施態様では、Ｚ４はＮである。一実施態様では、Ｚ２、Ｚ３及びＺ４はＣＱ２である。一実施態様では、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＱ２であり、Ｚ４はＣＱ２である。一実施態様では、Ｚ２はＣＱ２であり、Ｚ３はＮであり、Ｚ４はＣＱ２である。一実施態様では、Ｚ２はＣＱ２であり、Ｚ３はＣＱ２であり、Ｚ４はＮである。一実施態様では、Ｚ２はＮであり、Ｚ３はＣＱ２であり、Ｚ４はＮである。
【００５６】
Ｑ１及びＱ２は、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環であり；ここで、アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；ここで、上記アルキル、炭素環及び複素環の何れも、一又は複数のヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ  ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよい複素環」の置換基は、ここに定義された通りである。特定の実施態様では、かかる炭素環及び複素環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換される。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は、独立してハロゲン、アミノ、オキソ、アルキル、炭素環又は複素環で置換されていてもよい炭素環又は複素環であり；ここで、アルキルの一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；ここで、上記アルキル、炭素環又は複素環は、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルコキシ、アルコキシアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アシルオキシアルコキシ、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルスルフィニル、及びアルキルスルフィニルアルキルで置換されていてもよい。
【００５７】
特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は、独立して、ＩＩＩ−１からＩＩＩ−１６：
2010526079.tif 000027
からなる群から選択される炭素環又は複素環であり、ここで、ｎは１−４、例えば１−３、例えば１−２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７及びＲ８はここに定義された通りである。
【００５８】
特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は、独立して、ＩＩＩａ−ＩＩＩｓ：
2010526079.tif 000028
2010526079.tif 000029
からなる群から選択される炭素環又は複素環であり、ここで、ｎは１−４、例えば１−３、例えば１−２、例えば１であり；ＴはＯ、Ｓ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；ＷはＯ、ＮＲ８又はＣＲ７Ｒ７であり；Ｒ７及びＲ８はここに定義された通りである。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立してＩＩＩａ−ＩＩＩｉの何れか一つであり、ここで、Ｒ８はＨであり、Ｒ７はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｍｅ、メトキシ、ヒドロキシエトキシ、メトキシエトキシ、アセトキシエトキシ、メチルスルホニル  メチルスルホニルメチル、フェニル及びモルホリン−４−イルからなる群から選択される。他の特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立してＩＩＩｄである。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立して４位がＲ７で置換されているＩＩＩｄである。他の特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立して５位がＲ７で置換されているＩＩＩｄである。特定の実施態様では、Ｑ１及びＱ２は独立してＦ、Ｍｅ、ｉＰｒ、フェニル、２−Ｃｌ、３−Ｃｌ、４−Ｃｌ、２−Ｆ、３−Ｆ又は４−Ｆ置換のような置換フェニル、ベンジル、ピリド−３−イル又はピリド−４−イルである。
【００５９】
Ｒ１は、Ｈ、ＯＨ又はアルキルであり；又はＲ１及びＲ２は共同して５−８員の複素環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ１はＨである。特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して６員環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して７員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して８員環を形成する。他の特定の実施態様では、Ｒ１及びＲ２は共同して７員環を形成する一方、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨである一方、ＹはＣＨ２である。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨである一方、ＹはＳである。他の特定の実施態様では、Ｒ１はＨである一方、ＹはＯである。
【００６０】
Ｒ２は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、チオン、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、ヒドロキシアシル、アルコキシアシル、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよいアルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオン、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、ヒドロキシアシル、メトキシアシル、スルホニル、アミノ及びニトロで置換されていてもよいアルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルである。一実施態様では、Ｒ２は、それぞれがハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよいアルキル、炭素環、カルボシクリルアルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、複素環又はヘテロシクリルアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ２はアルキル、シクロアルキル又は複素環である。特定の実施態様では、Ｒ２は、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、テトラヒドロピラン−４−イル、Ｎ−メチルスルホニルピペリジン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル（ここで、Ｓは酸化形態ＳＯ又はＳＯ２である）、シクロヘキサン−４−オン、４−ヒドロキシシクロヘキサン、４−ヒドロキシ−４−メチルシクロヘキサン、１−メチル−テトラヒドロピラン−４−イル、２−ヒドロキシプロパ−２−イル、ブタ−２−イル、チオフェン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−アセチルピペリジン−４−イル、Ｎ−ヒドロキシエチルピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−ヒドロキシアセチル）ピペリジン−４−イル、Ｎ−（２−メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル、ピリジン−３−イル、フェニル及び１−ヒドロキシエタ−１−イルからなる群から選択される。本発明の一実施態様では、Ｒ２は、ｔ−ブチル、イソプロピル、シクロヘキシル、シクロペンチル、フェニル又はテトラヒドロピラン−４−イルである。特定の実施態様では、Ｒ２はフェニルである。特定の実施態様では、Ｒ２はシクロヘキシルである。他の実施態様では、Ｒ２はテトラヒドロピラン−４−イルである。他の特定の実施態様では、Ｒ２はイソプロピル（つまり、バリンアミノ酸側鎖）である。他の特定の実施態様では、Ｒ２はｔ−ブチルである。特定の実施態様では、Ｒ２は、それが含むアミノ酸、又はアミノ酸アナログがＬ配置にあるように配向している。
【００６１】
Ｒ３は、Ｈ又はハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよいアルキルであり；又はＲ３及びＲ４は共同して３−６の複素環を形成する。一実施態様では、Ｒ３はＨ又はアルキルであり；又はＲ３及びＲ４は共同して３−６の複素環を形成する。一実施態様では、Ｒ３はＨ又はメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルである。特に特定の実施態様では、Ｒ３はＨ又はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はフルオロメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はエチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ３はヒドロキシエチルである。特定の実施態様では、Ｒ３はフルオロメチルである。特定の実施態様では、Ｒ３はヒドロキシエチルである。他の実施態様では、Ｒ３は、それが含むアミノ酸、又はアミノ酸アナログがＬ配置にあるように配向している。特定の実施態様では  Ｒ３及びＲ４は、それらが依存する原子と共同して３−６の複素環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は共同してアゼチジン環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ４は共同してピロリジンを形成する。
【００６２】
Ｒ３’はＨであり、又はＲ３及びＲ３’は共同して３−６の炭素環を形成する。一実施態様では、Ｒ３’はＨである。他の実施態様では、Ｒ３及びＲ３’は共同して３−６の炭素環、例えばシクロプロピル環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ３及びＲ３’は共にメチルである。
【００６３】
Ｒ４及びＲ４’は、独立してＨ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、炭素環、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ又はヘテロシクロアルキルオキシカルボニルであり；ここで、それぞれのアルキル、カルボシクロアルキル、カルボシクロアルキルオキシ、カルボシクロアルキルオキシカルボニル、複素環、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシ及びヘテロシクロアルキルオキシカルボニルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ、イミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４及びＲ４’は共同して複素環を形成する。一実施態様では、Ｒ４及びＲ４’は独立してＨ、ヒドロキシル、アミノ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール，又はヘテロアリールアルキルであり、ここで、それぞれのアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、アルコキシ、アミノ及びニトロで置換されていてもよく；又はＲ４及びＲ４’は共同して複素環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’は共同して複素環、例えばアゼチジン環又はピロリジン環を形成する。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’は共にＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ４はメチルであり、Ｒ４’はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’の一方はヒドロキシル（ＯＨ）である一方、他方はＨである。他の実施態様では、Ｒ４及びＲ４’の一方はアミノ、例えばＮＨ２、ＮＨＭｅ及びＮＨＥｔである一方、他方はＨである。特定の実施態様では、Ｒ４’はＨであり、Ｒ４はＨ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ４は、
2010526079.tif 000030
2010526079.tif 000031
からなる群から選択される基である。
【００６４】
Ｒ５はＨ又はアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ５はＨ又はメチルである。特定の実施態様では、Ｒ５はＨである。他の特定の実施態様では、Ｒ５はメチルである。
【００６５】
Ｒ６及びＲ６’はそれぞれ独立してＨ、アルキル、アリール又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ６はアルキル、例えばメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はアリール、例えばフェニルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はアラルキル、例えばベンジルである。特定の実施態様では、Ｒ６及びＲ６’は同じであり、例えば共にアルキル、例えば共にメチルである。他の特定の実施態様では、Ｒ６はメチルであり、Ｒ６’はＨである。
【００６６】
Ｒ７は、それぞれの場合において、独立してＨ、シアノ、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、ニトロ、カルボキシル、アミジノ、グアニジノ、アルキル、炭素環、複素環又は−Ｕ−Ｖであり；ここで、Ｕは−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｖはアルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、アルキル中の一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−、−ＳＯ２−ＮＲ８−、−ＮＲ８−ＳＯ２−、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−又は−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；アルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよい複素環」の置換基はここに定義された通りである。特定の実施態様では、かかる炭素環及び複素環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。一実施態様では、Ｒ７は、Ｈ、ハロゲン、アルキル、アリール、アラルキル、アミノ、アリールアミノ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、アルコキシ、アリールオキシ又はアラルキルオキシである。
【００６７】
Ｒ８はＨ、アルキル、炭素環又は複素環であり、ここで、上記アルキル中の一又は複数のＣＨ２又はＣＨ基は、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ８）、又は−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていてもよく；上記アルキル、炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ  （＝Ｏ）、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ、グアニジノ、置換されていてもよい炭素環又は置換されていてもよい複素環で置換されていてもよい。「置換されていてもよい炭素環」及び「置換されていてもよい複素環」の置換基はここに定義された通りである。特定の実施態様では、かかる炭素環及び複素環基は、ヒドロキシル、アルキル、アルコキシ、アシル、ハロゲン、メルカプト、オキソ、カルボキシル、アシル、ハロ置換アルキル、アミノ、シアノ、ニトロ、アミジノ及びグアニジノで置換されている。特定の実施態様では、Ｒ８はＨ、アルキル、又はアシルである。一実施態様では、Ｒ８はメチルである。他の実施態様では、Ｒ８はアセチルである。特定の実施態様では、Ｒ８はＨである。一実施態様では、Ｒ７はＨ、ハロゲン、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル又はアラルキルである。特定の実施態様では、Ｒ７はハロゲン、例えばＣｌ又はＦである。特定の実施態様では、Ｒ７はＨである。Ｒ７及びＲ８に対して定義された置換基並びにここでの全ての他の可変基は許容される価数になることが理解される。
【００６８】
Ｒ９’は、ここに定義されたＱ１又はＱ２である。一実施態様では、Ｒ９’はアルキル、炭素環、炭素環−置換アルキル、複素環又は複素環−置換アルキルであり、ここで、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、アミノ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールで置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ９’はアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、ここで、それぞれは、ハロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、カルボキシル、アルキル、ハロアルキル、アミノ、ニトロ、アリール及びヘテロアリールで置換されていてもよい。
【００６９】
ｎは１から４である。一実施態様では、ｎは１である。一実施態様では、ｎは２である。一実施態様では、ｎは３である。一実施態様では、ｎは４である。
【００７０】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含む。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術又は当該分野で知られている他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置であり得、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。特定の実施態様では、本発明の化合物は、モノマーが同じ立体化学配向を有する式Ｉ’：
2010526079.tif 000032
の立体化学的配置を有し、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ３’、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ６’はここで記載した通りであり、Ｇ１及びＧ２は独立してＩＶａ’、ＩＶｂ’、ＩＶｃ’、ＩＶｄ’又はＩＶｅ’：
2010526079.tif 000033
であり、ここで、Ａ１、Ａ２、Ｌ、Ｑ１、Ｑ２、Ｘ３、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、Ｒ７、Ｒ９’及びｎはここに記載した通りである。特定の実施態様では、Ｇ１とＧ２はＩＶａ’である。特定の実施態様では、Ｇ１とＧ２はＩＶｂ’である。特定の実施態様では、Ｇ１とＧ２はＩＶｃ’である。特定の実施態様では、Ｇ１とＧ２はＩＶｄ’である。特定の実施態様では、Ｇ１とＧ２はＩＶｅ’である。
【００７１】
特定の実施態様では、Ｇ１とＧ２は、独立してＩＩ’ａ−ＩＩ’ｅ
2010526079.tif 000034
であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｙ、Ｚ１、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ４’、Ｒ５、Ｒ６及びＲ６’はここに記載の通りである。
【００７２】
特定の実施態様では、本発明の化合物は式Ｖ又はＶａ
2010526079.tif 000035
2010526079.tif 000036
を有する。
【００７３】
特定の実施態様では、本発明の化合物は式ＶＩ又はＶＩａ
2010526079.tif 000037
を有する。
【００７４】
特定の実施態様では、本発明の化合物は式ＶＩＩ又はＶＩＩａ
2010526079.tif 000038
を有する。
【００７５】
特定の実施態様では、本発明の化合物は式ＶＩＩＩ又はＶＩＩＩａ
2010526079.tif 000039
2010526079.tif 000040
を有する。
【００７６】
特定の実施態様では、本発明の化合物は式ＩＸ又はＩＸａ
2010526079.tif 000041
2010526079.tif 000042
を有する。
【００７７】
特定の実施態様では、本発明の化合物は式Ｘ、Ｘａ又はＸｂ
2010526079.tif 000043
2010526079.tif 000044
を有する。
【００７８】
また本発明は、上述した化合物のプロドラッグも包含する。適切なプロドラッグには、例えば加水分解されて放出されて、生理学的条件下で親化合物を生成する既知のアミノ保護及びカルボキシ保護基が含まれる。特定のクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ（ＯＨ）基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、アシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２は同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。特定の実施態様では、窒素原子は、本発明の化合物のアミジノ基の窒素原子の一つである。これらのプロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物と活性化アシル化合物とを反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な離脱基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは、１９９７年４月１５日に出願された米国特許出願第０８／８４３３６９号（ＰＣＴ国際公開第９８４６５７６号に対応）に記載されており、その内容は出典を明示してその全体をここに援用する。
【００７９】
式Ｉの特定の化合物には、次のものが含まれる：
2010526079.tif 000045
2010526079.tif 000046
2010526079.tif 000047
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2010526079.tif 000052
【００８０】
本発明の化合物は異なった共鳴形態で存在し得、全てのそのような共鳴形態はここでの発明の範囲内である。
【００８１】
合成
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に用いられる合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる種々の保護及び脱保護工程が必要な場合があるが、次のスキームには示さない場合があることが理解されるであろう。一般合成スキームでは、モノマーＵ１及びＵ２が最初に調製され、ついで連結基Ｍでカップリングされて本発明の化合物を生じる。モノマーは、出典明示によりここに援用されるＵＳ２００５／０２６１２０３、ＵＳ２００６／００１４７００、ＵＳ２００６／０１６７０６６及びＰＣＴ／ＵＳ２００６／０６２３３５に記載されている典型的なアミドカップリング手順を用いてアミノ酸残基アナログをカップリングさせることにより典型的なペプチド化学技術を使用して調製されうる。
【００８２】
スキーム１では、アミン保護アミノ酸残基アナログがカップリングされ、連続して脱保護されて最終化合物が得られる。
2010526079.tif 000053
【００８３】
Ｒ４又はＲ４’がＨ以外であるモノマーは、標準的な有機化学技術に従って調製され得、次のスキームに示されるように、例えば還元的アミノ化により、例えばＮＨ２−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのような出発アミノ酸残基アナログを適切なアルデヒド又はケトンと反応させて所望のＲ４及びＲ４’置換基が得られうる。ついで、得られたＲ４／Ｒ４'置換されたアミノ酸中間体を、標準的なペプチドカップリング手順を使用して、次のアミノ酸中間体又は化合物の残余部分に結合させることができる。
2010526079.tif 000054
【００８４】
特定の実施態様では、アラニンを１−メチルインドール−２−カルボキシアルデヒドと反応させ、１％のＨＯＡｃ／ＤＭＦに溶解させたシアノホウ化水素ナトリウムで還元することで、本発明の化合物の調製に使用できるＮ置換アラニン残基が得られる。
2010526079.tif 000055
あるいは、Ｒ４／Ｒ４'置換基を導入するための還元的アミノ化手順は、本化合物の調製の最終工程である。
【００８５】
本発明の化合物に、Ｈ以外のＲ４又はＲ４'置換基を導入する場合、それらは、所望のアミンと共に離脱基を導入する適切な酸中間体の置換にってもまた調製されうる。例えば、Ｂｒ−ＣＨ（Ｒ３）−Ｃ（Ｏ）−ＯＨが、次のスキームに従って、アミンＲ４−ＮＨ２又はＲ４−ＮＨ−Ｒ４’で置換される。
2010526079.tif 000056
【００８６】
あるいは、Ｒ４又はＲ４'置換基を導入する置換反応は、次のスキームに例証されているように、化合物の調製の最終工程として実施されてもよい。
2010526079.tif 000057
【００８７】
特定の実施態様では、２−ブロモプロピオン酸を、ＤＭＦに溶解させた次のアミンと反応させ、置換が完了してＮ置換アラニン残基を生じるまでバブリングさせる：
2010526079.tif 000058
【００８８】
Ｘ１又はＸ２の何れかが硫黄である本発明の化合物、すなわちチオアミドが組み込まれた化合物は、確立された有機化学技術に従い調製されうる。例えば、Ｘ２が硫黄である化合物は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬又はＰ４Ｓ１０のようなチオン化試薬と反応させられるＦｍｏｃ保護したアミノ酸残基アナログＮＨ２−ＣＨ（Ｒ２）−ＣＯＯＨで出発して調製することができる。
【００８９】
Ｌが−Ｃ（Ｘ３）−である式ＩＶａをＧが有するモノマー（Ｕ１又はＵ２）では、一般的な合成スキームは、所望の酸（例えばナフタレン−カルボン酸）の活性化されたエステルにカップリングされ、続いて環アミンの脱保護と、典型的なアミドカップリング手順を使用してのアミノ酸残基のカップリングが続く、Ｎ−保護された６−アミノ−アザビシクロ−オクタン基を含みうる。
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【００９０】
Ｎ−保護された６−アミノ−アザビシクロ−オクタン中間体は、次のスキームに例証されたCary等, Tetrahedron Letters, 1989, 30:5547に記載された手順に従って調製することができる。一般に、シクロペンテン酢酸の活性化されたエステルがメチルベンジルアミンにカップリングされる。メチルベンジル基は、アミノ酸残基へのカップリング前に環生成物を保護するアミンとなる。得られたアミドをリチウムアルミニウムで還元して第２級アミンを形成し、これをついでＮ−ブロモスクシンアミドと反応させる。得られたＮ−ブロモアミンを触媒量の臭化第一銅で環化して６−ブロモ置換アザビシクロ−オクタン環を生成させる。ついで、該環を水酸化アンモニウムと反応させて、６−ブロモ基を対応する６−アミノ環中間体に転換させ、これをついで本発明の化合物の合成に使用することができる。
2010526079.tif 000060
【００９１】
Ｇが式ＩＶｂを有しているモノマー（Ｕ１又はＵ２）は、標準的なアミドカップリング技術を用いてアミン置換環Ａをプロリンアナログにカップリングさせることによって調製される。アミン置換環Ａは、市販されているか又は標準的な有機化学技術から調製される。例えば、１−アリール−５−アミノテトラゾール、例えばフェニル−５−アミノテトラゾールは、市販されているフェニルチオ尿素から、ナトリウムアジド及び塩化第二水銀と反応させるによって、次のスキームに従って調製することができる。
2010526079.tif 000061
【００９２】
３−アリール−５−アミノ−１，２，３−トリアゾール、例えば３−フェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミンは、フェニルアミンをアミノアセトニトリルと反応させることによって、J. Org. Chem, 1981, 46:856-9に記載され、次のスキームに例証された手順に従って調製することができる。
2010526079.tif 000062
【００９３】
同様に、５−アミノ−１−フェニル−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−カルボニトリルは、次のスキームに示されているように、フェニルアミンを２−アミノ−マロノニトリルと反応させることによって調製することができる。
2010526079.tif 000063
【００９４】
４−アリール−５−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール、例えば４−フェニル−フラザン−３−イルアミンは、シアン化ベンゾイルをヒドロキシルアミンに反応させることによって、Lakhan等(Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry(1987)26B(7):690-2)に記載され、次のスキームに示された手順に従って調製することができる。
2010526079.tif 000064
【００９５】
４−アリール−３−アミノ−１，２，４−トリアゾール、例えば４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルアミンは、フェニルイソチオシアナートをヒドラジンカルボキシイミドアミドと反応させて、５−アミノ−４−フェニル−４Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−チオールを得ることによって調製することができ、ここで、チオール基は次のスキームに示されているようにラネーニッケル触媒で除去することができる。
2010526079.tif 000065
【００９６】
４−アリール−５−アミノ−１，２，３−トリアゾール、例えば３，５−ジフェニル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミンは、ベンゼンアセトニトリルをアジドベンゼン（又は代わりにトリメチルシリルアジド、ＴＭＳ−Ｎ３）と反応させることによって、J. Org. Chem., 1990, 55:3351-62に記載され次のスキームに示された手順に従って調製することができる。
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【００９７】
４−アリール−３−アミノピラゾール、例えば４−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、ベンゼンアセトニトリルをオルトギ酸トリエチルエステルと反応させて３−オキソ−２−フェニル−プロピオニトリルを得、これをヒドラジンと反応させることによって、特許ＥＰ２６９８５９に記載され、次のスキームに示された手順に従って調製することができる。
2010526079.tif 000067
【００９８】
様々なヒドラジン及びベンゼンアセトニトリルの誘導体を用いて、次のスキームに示されているようにして置換４−アリール−３−アミノピラゾールを調製することができる。
2010526079.tif 000068
【００９９】
１−アリール−５−アミノピラゾール、例えば２−フェニル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルアミンは、フェニルヒドラジンを３−オキソ−プロピオニトリルと反応させることによって調製することができる。様々なニトリル類を、次のスキームに示されたようにピラゾール環の３位に置換基を導入するために使用することができる。
2010526079.tif 000069
【０１００】
３−アリール−４−アミノイミダゾール、例えば３−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンは、次のスキームに示されているようにして、フェニルアミンをアミノアセトニトリル及びオルトギ酸トリエチルエステルと反応させることによって調製することができる。イミダゾールの２位の置換は、次のようにオルトギ酸トリエチルエステルのアナログを使用して導入することができる。
2010526079.tif 000070
【０１０１】
５−アリール−４−アミノイミダゾール、例えば５−フェニル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルアミンは、次のスキームに示されているようにしてホルムアミジンをアミノフェニルアセトニトリルと反応させることによって調製することができる。イミダゾール環の２位の置換はホルムアミジンのアナログを使用して導入することができる。
2010526079.tif 000071
【０１０２】
４−アリール−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルアミン、例えば４−フェニル−［１，２，３］チアジアゾール−５−イルアミンは、次に従って調製することができる。２−ブロモ−１−フェニル−エタノンをリチウムフタルイミドと反応させ、置換生成物をヒドラジンカルボン酸エチルエステルと反応させる。得られたヒドラジンカルボン酸エチルエステルを、塩化チオニルと反応させた後ヒドラジンでフタルイミド基を除去することによって環化してチアジアゾールを形成する。
2010526079.tif 000072
【０１０３】
Ｇが式ＩＶｃを有するモノマー（Ｕ１又はＵ２）は、標準的な有機化学技術を用いて、市販の試薬から得られる。例えば、環Ａがチアゾールである場合、次のスキーム：
2010526079.tif 000073
に従って中間体を調製することができ、ここで、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ６、及びＲ６’はここに定義された通りであり、Ｐｒはアミン保護基である。アルファ窒素が例えばＢｏｃ又はＣｂｚで保護され（Ｐｒ）、アミド化されるプロリンアナログが、例えばWilliams等(J. Org. Chem, 2001, 66:8463)に記載された手順に従ってＬａｗｅｓｓｏｎ試薬を使用して、対応のチオアミドに転換される。ついで、チオアミドを適切な臭化物を用いて環化し、例えばCiufolini等(J. Org. Chem. 1997, 62: 3804)に記載された手順を使用して、基Ｑで置換された所望のチアゾールを得る。あるいは、本スキームにおける臭化物に、環化工程から形成されたチアゾールに所望の基Ｑをカップリングさせるために使用することができる官能基を含めてもよい。
【０１０４】
環Ａがオキサゾールである式ＩＶｃをＧが有するモノマーの場合、中間体は次のスキームに従って調製することができる。
2010526079.tif 000074
ここで、Ｑ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ６、及びＲ６’はここに定義された通りであり、Ｐｒはアミン保護基である。出発プロリンアナログを、標準的なアミド形成手順を使用して適切なアミンと反応させる。得られたアミドを、例えばPihko等(J. Org. Chem., 1999, 64:652）に記載された手順に従ってＢｕｒｇｅｓｓ試薬を使用して環化させて、ジヒドロ−オキサゾールを得た。ついで、該ジヒドロ−オキサゾールを還元してＱ基で置換された所望のオキサゾールを得た。別法では、スキーム中の第一工程のアミンに、環化皇帝から得られるチアゾールに所望のＱ基をカップリングさせるために直接的又は間接的に使用することができる官能基をＱの代わりに導入してもよい。
【０１０５】
Ｇが式ＩＶｄを有するモノマー（Ｕ１又はＵ２）は、典型的なアミドカップリング手順を用いて、アミノ酸残基アナログをカップリングさせることにより調製することができる。Ｑ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ６及びＲ６’がここに定義された通りであり、Ｐｒが適切な保護基である次のスキームにおいて、アミン保護アミノ酸残基アナログをカップリングさせ、連続して脱保護して、最終化合物を得る。
2010526079.tif 000075
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【０１０６】
あるいは、Ｇが式ＩＶｄを有するモノマーは、任意の順序でアミノ酸アナログをカップリングさせることによって調製することができ、当該分野で常套的な固相担体を使用して調製することができる。例えば、次のスキームは代替のアミノ酸残基アナログカップリング経路を例証している。
2010526079.tif 000077
【０１０７】
Ｚ１がＳである式ＩＶｄのチアゾールアミノ酸アナログは、スキーム３に従って調製することができ、ここで、Ｑ、Ｙ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｒ１、Ｒ６及びＲ６’はここに定義された通りであり、Ｐｒは適切な保護基である。
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アミンａを、標準的なアミド形成手順を使用してｂとカップリングさせてアミドｃを形成し、これを、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させることによって、対応するチオアミドｄに転換させる。チオアミドｄを、例えばＥｔＯＨ中のＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６を用いて環化させてｅを得、これを脱保護して所望のチアゾールアミノ酸アナログｆを得る。
【０１０８】
別法では、Ｚ１がＳであるチアゾールアミノ酸アナログは、次のスキームに従って調製することができる。
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クロロ置換アミンａを酸塩化物ｂとカップリングさせてアミドｃを得、これをＬａｗｅｓｓｏｎ試薬と反応させ、加熱して、環化化合物ｄを得る。ついで、化合物ｄを脱保護して、本発明の化合物の調製に使用される所望のチアゾール中間体ｅを得る。
【０１０９】
Ｚ１がＯである式ＩＶｄのオキサゾールアミノ酸アナログは、 次のスキームに示されているようにして、Wang等(Bioorganic & Medicinal Chemistry  (2004), 12(1):17-21)に記載された手順に従って調製することができる。
2010526079.tif 000081
【０１１０】
先のスキームと同様に、酸塩化物ｂをアミンａにカップリングさせてアミドｃを得る。しかしながら、アミドｃをトルエン中のｐ−トルエンスルホン酸溶液中で還流させてｄを得、保護基Ｐｒを除去して所望のオキサゾールｅを得る。
【０１１１】
別法では、式ＩＶｄのオキサゾールアミノ酸アナログは、次のスキームに示されたKauffman等(Journal of Heterocyclic Chemistry  (2002), 39(5), 981-988)に記載された手順に従って調製することができる。
2010526079.tif 000082
酸ａを、ジオキサン、塩化チオニル及びＮ−メチルピロリジノンと共に不活性ガス下で還流させ、得られた酸塩化物をヒドロキシ／アミンｂとカップリングさせてアミドｃを得る。ついで、これをジブチルカルビトール中のホウ酸と共に加熱してｅを得、保護基Ｐｒを除去して所望のオキサゾール中間体ｅを得る。
【０１１２】
Ｚ１がＮＨである式ＩＶｄのイミダゾールアミノ酸アナログは、次のスキームに示されているようにして、Kumar等(Bioorganic & Medicinal Chemistry 2002, 10(12):3997-4004)に記載された手順に従って調製することができる。
2010526079.tif 000083
酸塩化物ａをニトロ／アミンｂとカップリングさせてアミドｃを得る。アミドｃのニトロ基を、例えば鉄を用いて対応するアミンｄに還元させた後、酢酸と共に加熱して環化させてｅを得る。ｅの保護基Ｐｒを除去して所望のイミダゾールアミノ酸アナログｆを得る。
【０１１３】
本発明の二量体化合物は、標準的な有機化学技術を使用して調製される。それらは、モノマーＵ１を用いて開始し、第二のモノマーＵ２にカップリングさせることによって簡便に調製されうる。Ｒ２がｔ−ブチル保護ピペリジンである一般式Ｖａを有する本発明の二量体化合物は、ジオキサン中のＨＣｌにＦｍｏｃ保護モノマーａを溶解させた後、ジイソシアナートリンカーと反応させることによって調製することができる。
2010526079.tif 000084
【０１１４】
Ｒ２がヒドロキシルフェニルである一般式ＶＩａを有する本発明の二量体化合物は、臭化プロパルギルとＢｏｃ保護モノマーａを反応させてプロピニルオキシモノマーｂを得、これを、アセトニトリル中でＰｄ（ＯＡｃ）２、ＣｕＩ及びＤＡＢＣＯと組み合わせることによって二量体化し、ついでジオキサン中のＨＣｌでＢｏｃを除去することによって調製することができる。
2010526079.tif 000085
【０１１５】
プロリン残基を介して連結されている一般式ＶＩＩａを有する本発明の二量体化合物は、対応するアルコールａから調製された臭化４−エチニルベンジルｂとヒドロキシプロリン残基ｃを反応させることによって調製することができる。得られたエチニルベンジルオキシプロリンｄを、アセトニトリル中でＰｄ（ＯＡｃ）２、  ＤＡＢＣＯ及びＣｕＩと組み合わせることによって二量体化し、ついでジオキサン中のＨＣｌでＢｏｃを除去することによって調製することができる。
2010526079.tif 000086
【０１１６】
一般式Ｘａを有する本発明の二量体化合物は、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ及びＤＩＰＥＡを使用し、Ｆｍｏｃ保護カルボン酸モノマーａを適切なジアミンと反応させ、ついで４−アミノメチルピペリジンを用いてＦｍｏｃを脱保護することによって調製することができる。
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【０１１７】
効能
本発明の化合物は、カスパーゼへのＩＡＰタンパク質の結合、特にカスパーゼ３及び７とのＸ-ＩＡＰ結合相互作用を阻害する。また本化合物は、ＭＬ-ＩＡＰのＳｍａｃタンパク質への結合も阻害する。従って、本発明の化合物は、特に癌細胞における、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させ、又は細胞においてアポトーシスを誘導させるのに有用である。本発明の化合物は、ＩＡＰタンパク質が過剰発現している細胞にアポトーシスを誘導させるのに有用である。あるいは、本発明の化合物は、例えばＢｃｌ-２のアップレギュレーション又はＢａｘ／Ｂａｋのダウンレギュレーションにより、ＭＬ-ＩＡＰタンパク質からのＳｍａｃの放出が阻害されるように、ミトコンドリアアポトーシス経路が破壊されるアポトーシスを細胞において誘導させるのに有用である。より広義には、本化合物は、アポトーシスを受けるのに失敗する全ての癌型の治療に使用することができる。このような癌型の例には、神経芽細胞種、腸癌腫、例えば直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症癌、及び遺伝性非ポリポーシス結腸直腸癌、食道癌、口唇癌、咽頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頸部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛癌、膵癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌(urinary carcinoma)、黒色腫、脳腫瘍、例えば神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、及び末梢神経外胚葉性腫瘍、ホジキンリンパ腫、非-ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ＡＬＬ)、慢性リンパ性白血病(ＣＬＬ)、急性骨髄性白血病(ＡＭＬ)、慢性骨髄性白血病(ＣＭＬ)、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非-小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、及び形質細胞腫が含まれる。
【０１１８】
本発明の化合物は、アポトーシスシグナルに対して細胞を過敏化させるのに有用である。従って、本化合物は、放射線治療、又は細胞増殖抑制剤又は抗悪性腫瘍剤による化学療法の前、同時又は後に投与されうる。適切な細胞増殖を抑制する化学療法用化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキセート；(ｉｉ)ＤＮＡ-断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ-架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管に対する薬剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン(thioplatin)、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステリド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。特定の実施態様では、細胞増殖抑制化合物はドキソルビシンである。
【０１１９】
本発明で使用可能な他のクラスの活性化合物は、デスレセプターに結合することによりアポトーシスを誘導する又は過敏化可能なもの(「デスレセプターアゴニスト」)である。このようなデスレセプターのアゴニストには、デスレセプターリガンド、例えば腫瘍壊死因子ａ(ＴＮＦ-α)、腫瘍壊死因子β(ＴＮＦ-β、リンホトキシン-β)、ＬＴ-β(リンホトキシン-β)、ＴＲＡＩＬ(Ａｐｏ２Ｌ、ＤＲ４リガンド)、ＣＤ９５(Ｆａｓ、ＡＰＯ-１)リガンド、ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３、Ａｐｏ-３)リガンド、ＤＲ６リガンド、並びに任意の該リガンドの断片及び誘導体が含まれる。一実施態様では、デスレセプターリガンドはＴＮＦ-αである。特定の実施態様では、デスレセプターリガンドはＡｐｏ２Ｌ／ＴＲＡＩＬである。更に、デスレセプターアゴニストは、デスレセプターに対するアゴニスト抗体、例えば抗-ＣＤ９５抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ１(ＤＲ４)抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ２(ＤＲ５)抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ３抗体、抗-ＴＲＡＩＬ-Ｒ４抗体、抗-ＤＲ６抗体、抗-ＴＮＦ-Ｒ１抗体、及び抗-ＴＲＡＭＰ(ＤＲ３)抗体、並びに任意の該抗体の断片及び誘導体を含む。
【０１２０】
アポトーシスに対して細胞を過敏化させる目的において、本発明の化合物は、放射線治療と組合せて使用することができる。「放射線治療」なる用語は、異常増殖の治療に、電磁気又は微粒子放射線を使用することを意味する。放射線治療は、標的領域に送達される高線量の放射線により、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死亡させるという原則に基づく。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分割に関して一般的に定められており、腫瘍学者により注意深く定められなくてはならない。患者が受容する放射線の量は種々の検討材料に依存するが、最も重要な２つの検討材料は、体の他の重要な構造体又は器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度である。放射線治療剤の例は、限定されるものではないが、放射線治療において提供されるものであり、当該分野で知られている(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devitaら, 4版, vol 1, 1993)。放射線治療における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線治療(ＩＭＲＴ)、定位的放射線治療及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラントされる「シード」として、腫瘍に直接放射線源が配される。これらの新規な治療法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大する理由となっている。
【０１２１】
ベータ-放出放射性核種を有する電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)及びその中距離(典型的には組織中で数ミリメートル)のために、放射線治療への応用において最も有用であると考えられる。ガンマ線は、より長い距離に対して低レベルの線量を送達する。アルファ粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達するが、極度に制限された範囲を有し、よって、処置される組織の細胞と密接に接触させなければならない。さらに、アルファ放射体は一般的に重金属であり、可能な化学は限定され、処置される領域から放射性核種が漏出する危険性も存在する。処置される腫瘍に応じて、全種類の放射体が、本発明の範疇に入ると考えられる。
【０１２２】
さらに、本発明は非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)照射、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)照射及びレーザーを含む。本発明の特定の実施態様ではＵＶ照射が適用される。
【０１２３】
また本発明は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される式Ｉの化合物は、周囲温度、適切なｐＨで、所望する純度にて、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態で使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより処方される。製剤のｐＨは、主として化合物の濃度及び特定の用途に依存するが、約３から約８の範囲の何れかでありうる。ｐＨ５の酢酸バッファー中の製剤は適切な実施態様である。一実施態様では、ここで使用される阻害化合物は滅菌されている。通常、化合物は固体組成物として保存されるが、凍結乾燥された製剤又は水溶液も許容可能である。
【０１２４】
本発明の組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、処方され、服用され、投与されるであろう。ここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、患者個人の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮に支配され、カスパーゼとＩＡＰとの相互作用を阻害し、アポトーシスを誘導させ、又はアポトーシスシグナルに対して悪性細胞を過敏化させるのに必要な最小量である。このような量は、正常細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量以下でありうる。
一般に、一回当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の製薬的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１〜２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、使用される化合物の典型的な当初の範囲は、０．３〜１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を約２５〜約１０００ｍｇ含有していてもよい。
【０１２５】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的治療が所望されている場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物を、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムに配合した錠剤である。パウダー状の成分をまず最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒状化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤形態に圧密化することができる。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、所望されるならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等の等張化剤(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、不純物及び汚染物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過する。
【実施例】
【０１２６】
本発明は、次の実施例を参照することにより、さらに十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。試薬及び溶媒は商業的供給源から得、受け取ったときに使用した。
ここで使用される略語は以下の通りである：
ＡｃＯＨ：酢酸；
ＡＣＮ：アセトニトリル；
Ｃｈｇ：シクロヘキシルグリシン；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：４-ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＥ：１,２-ジメトキシエタン；
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１-エチル-３-(３-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド；
ＥＥＤＱ：２-エトキシ-１-エトキシカルボニル-１,２-ジヒドロキノリン；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析；
ＨＡＴＵ：Ｏ-(７-アゾベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＯＢｔ：Ｎ-ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＨＢＴＵ：２-(１Ｈ-ベンゾトリアゾール-１-イル)-１,１,３,３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスファート；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＮＢＳ：Ｎ-ブロモスクシンアミド；
ＴＡＳＦ：トリス(ジメチルアミノ)スルホニウムジフルオロトリメチルシリカート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
【０１２７】
【０１２８】
実施例１  ２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸
2010526079.tif 000088
アラニンエチルエステルｂ(５ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、ピロール-２-カルボキシアルデヒドａ(３．１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)、シアノホウ化水素ナトリウム(２．０４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ)及びＡｃＯＨ(１％)をＤＭＦ中で混合し、一晩攪拌した。反応をＨ２Ｏで停止させ、ＤＭＦを蒸発させた。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．１ＮのＮａＯＨで洗浄し、乾燥させ、濃縮して、２．５ｇの生成物ｃを得た。得られたエステルｃ(２．５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(３．０６ｇ、１４ｍｍｏｌ)を、ＮａＨＣＯ３と共にＴＨＦ、Ｈ２Ｏ中で混合し、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで洗浄した。乾燥後、混合物を濃縮して、３．３ｇのＢｏｃ保護されたエステルｄを得た。Ｂｏｃ保護されたエステルｄ(１．６７ｇ、５．６ｍｏｌ)、水酸化リチウム一水和物(２８４ｍｇ、６．７７ｍｍｏｌ)を、０℃で、ＴＨＦ及びＨ２Ｏ中で混合した。ＴＨＦを吸引し、溶液を希Ｈ２ＳＯ４で酸性化させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機相を組合せ、乾燥させ、蒸発させて、生成物２-[tert-ブトキシカルボニル-(１Ｈ-ピロール-２-イルメチル)-アミノ]-プロピオン酸ｅを得た。
【０１２９】
実施例２  テトラヒドロピラニルグリシン
2010526079.tif 000089
テトラヒドロピラニルグリシンは、NovaBiochemから購入するか、又は文献：Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Emini, E. A.;Schleife, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem, 1993, 36, 2300-2310に従って合成した。
【０１３０】
実施例３  ピペリジニルグリシン
2010526079.tif 000090
ピペリジニルグリシンは、Shiehら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425により記載の手順に従って合成した。
【０１３１】
実施例４  ４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシン
2010526079.tif 000091
４,４-ジフルオロシクロヘキシルグリシンを、米国特許出願第２００３０２１６３２５号に記載の手順に従って作製した。
【０１３２】
実施例５  Ｂｏｃ(Ｓ)-２-アミノ-２-(４-ヒドロキシシクロヘキシル)酢酸
2010526079.tif 000092
Sheihら(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12,  2421-2425)に記載された手順に従って、ケトンａ(８．４ｇ)とＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液を、Ｎ-Ｃｂｚ-ホスホノグリシンメチルエステルｂ、ＴＭＧ(４．５ｍＬ)及びＥｔＯＡｃ(３０ｍＬ)の溶液に添加した。溶液を室温で４８時間維持した後、１ＮのＨＣｌ(３×５０ｍＬ)、ブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥させ(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残留物をセライトに吸着させ、クロマトグラフィーにより精製した後、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させて更に精製して５．２ｇの生成物ｃを得た。
【０１３３】
2010526079.tif 000093
Sheih(Tetrahedron: Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425)により記載の手順に従い、エネアミドｃ(５．０ｇ)、(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(Ｉ)(１．５ｇ、Strem Chemicals, Newburyport, MA)、及びＭｅＯＨ(１００ｍＬ)の溶液を、７０ｐｓｉのＨ２下、４８時間激しく振盪した。減圧下で溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、更なるＥｔＯＡｃと共にＳｉＯ２で濾過した。減圧下で溶媒を除去し、無色の固形物として４．０ｇの生成物ｄが得られた。
【０１３４】
2010526079.tif 000094
Ｃｂｚ-カルバメートｄ(４．０ｇ)、Ｂｏｃ２Ｏ、(２．９ｇ)、２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(１．０ｇ)及びＭｅＯＨ(３０ｍＬ)の混合物を、１気圧のＨ２下、６時間保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過した。減圧下で溶媒を除去して４．５ｇの残留物ｅを得、これを直接取り上げた。
【０１３５】
2010526079.tif 000095
上述の残留物ｅを、Ｈ２Ｏ(１０ｍＬ)、ＡｃＯＨ(３０ｍＬ)、ＴＨＦ(５ｍＬ)、及びジクロロ酢酸(３ｍＬ)に溶解させ、室温で一晩保持した。水(５ｍＬ)を添加し、ＨＰＬＣ-ＭＳによりモニターして、加水分解が完了するまで保持した。ガスの発生が止まるまで、固形Ｎａ２ＣＯ３を注意深く添加し、混合物をＮａＨＣＯ３水で希釈し、１０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して２．９ｇの生成物ｆを得た。
【０１３６】
2010526079.tif 000096
ケトンｆ(１．５ｇ)、ＭｅＯＨ(５０ｍＬ)の混合物を、０℃で２０分、ＮａＢＨ４(２９０ｍｇ)で処理した。１０％のクエン酸水を用いて、混合物を〜ｐＨ１まで酸性化させ、減圧下でＭｅＯＨを除去した。残留物を水で希釈し、２０％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにより精製して１．１７ｇの生成物ｇと０．２３ｇの生成物ｈを得た。
【０１３７】
2010526079.tif 000097
エステルｇ(１．１７ｇ)、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１６０ｍｇ)、ＴＨＦ(３ｍＬ)及び水(４．５ｍＬ)の混合物を、室温で一晩激しく攪拌した。混合物をブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで徹底的に抽出した。組合せた有機相をブラインで１回洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、濃縮して、酸ｉ(５２５ｍｇ)を得た。
【０１３８】
実施例６  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-シクロプロピルメチル-Ｌ-アラニン
2010526079.tif 000098
Ｌ-アラニンメチルエステルヒドロクロリドａ(５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)とシクロプロパンカルボキシアルデヒドｂ(２．６７ｍｌ、３５．８ｍｍｏｌ)を、５０ｍｌのＴＨＦｗ／１％ ＡｃＯＨに懸濁させた。５ｍＬのＣＨ３ＯＨを添加すると濁った溶液が透明になった。ＮａＣＮＢＨ４(２．２５ｇ、３５．８ｍｍｏｌ)を添加し、反応混合物を一晩攪拌した。１ＮのＮａＯＨ水を添加することにより反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー(ニンヒドリンにより染色)により粗物質を精製して、化合物ｃ(１ｇ、１８％)を得た。化合物ｃ(１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ)及びジ-ｔ-ｂｏｃジカーボネート(２．１ｇ、９．５５ｍｍｏｌ)をＴＨＦ(２０ｍｌ)とＨ２Ｏ(２０ｍｌ)で希釈し、ＮａＨＣＯ３(１．３ｇ、１５．９ｍｍｏｌ)を添加した。完了するまで反応混合物を一晩攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和ＮＨ４Ｃｌ、続いてブラインにより洗浄し、濃縮乾固させた。Ｂｏｃ保護された化合物ｄ(１．３９ｇ、５．４０ｍｍｏｌ)を、ＴＨＦ(２０ｍｌ)及びＨ２Ｏ(２０ｍｌ)中のＬｉＯＨ.Ｈ２Ｏ  (１．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ)と共に、室温で一晩攪拌した。ＴＨＦを取り除き、１０％のクエン酸を添加することにより、水層をｐＨ＝４に調節し、ついでＥｔＯＡｃで３回抽出した。組合せた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。０％-５０％のアセトニトリル／Ｈ２Ｏにより溶離する逆相Ｃ-１８カラムにより、粗物質を精製し、白色の固形物として純粋な化合物ｅ(７９４ｍｇ)を得た。
【０１３９】
実施例７  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシン
2010526079.tif 000099
ＤＣＭ(５０ｍＬ)とＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)にＦｍｏｃ-Ｌ-シクロヘキシルグリシン(３．６ｇ、９．６ｍｍｏｌ)を溶解させた溶液を、２-クロロトリチルクロリド樹脂(５ｇ、８ｍｍｏｌ)に添加し、室温で３時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＣＭで４回、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＤＩＰＥＡ(１７：２：１)で３回、ＤＣＭで３回、ジメチルアセトアミド(ＤＭＡ)で２回洗浄した。１５分、２０％のピペリジン／ＤＭＡ(５０ｍＬ)で樹脂を処理することにより、Ｆｍｏｃ基を除去した。樹脂をＤＭＡで６回洗浄した。Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニン(３．３ｇ、１６ｍｍｏｌ)、ＨＢＴＵ(６．１ｇ、１６ｍｍｏｌ)、及びＤＩＰＥＡ(５．６ｍＬ、３２ｍｍｏｌ)及びＤＭＡ／ＤＣＭ(１：１、５０ｍＬ)の溶液を樹脂に添加し、室温で２時間、ゆっくりと攪拌した。樹脂をＤＭＡで５回、ＤＣＭで２回洗浄し、減圧下で乾燥させた。室温で２時間、ＨＯＡｃ／ＴＦＥ／ＤＣＭ(１：１：３、１００ｍＬ)と共にゆっくりと攪拌することにより、ジペプチドを樹脂から切断した。樹脂を濾過により除去し、溶液を濃縮した。ヘキサン(１５倍容量)で共沸することにより、残留ＡｃＯＨを除去した。固形残留物を逆相ＨＰＬＣ(Ｃ１８、ＭｅＣＮ-Ｈ２Ｏ、０．１％のＴＦＡ)により精製し、凍結乾燥により溶媒を除去し、白色粉末として、１．２ｇ(４３％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-シクロヘキシルグリシンを得た。
【０１４０】
実施例８  Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシン
2010526079.tif 000100
Ｎ-Ｃｂｚ-デヒドロピラニルグリシンメチルエステルａ(Burk, M. J.;Gross, M. F.; Martinez, J. P. J. Am Chem. Soc. 1995, 117, 9375、及びその点での参考文献)(５．２ｇ、１７ｍｍｏｌ)、５％のＰｄ・Ｃ(５００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(７５ｍＬ)及びＴＨＦ(２５ｍＬ)の混合物を、２４時間、Ｈ２雰囲気下で保持した。混合物をセライトを通して濾過し、セライトをＭｅＯＨで洗浄し、減圧下で濃縮し、直接処理される無色の油として、定量的収率のアミンｂを得た。
【０１４１】
2010526079.tif 000101
上で調製されたアミンｂを、ＣＨ２Ｃｌ２(４０ｍＬ)、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液(４０ｍＬ)と組合せ、０℃まで冷却した。ついで、塩化ベンジルオキシカルボニル(３．０ｍＬ)を滴下し、混合物を一晩激しく攪拌した。相を分離させ、水相をＣＨ２Ｃｌ２(３×２０ｍＬ)で抽出した。組合せた有機相をブライン(１×５０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、濾過し、セライトに吸着させ、クロマトグラフィー(ＩＳＣＯ、１２０ｇのシリカカラム、勾配溶離５-５５％のＥｔＯＡｃ-ヘキサン)にかけ、４．１５ｇ(８０％)のラセミＣｂｚ-ピラニルグリシンメチルエステルを得た。１０％のＥｔＯＨ-ヘキサンを用いて溶出させるＣｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムでエナンチオマーを分離した。これらの条件下で所望のＳ-エナンチオマーｃが最初に溶出する。
【０１４２】
2010526079.tif 000102
(Ｓ)-Ｎ-Ｃｂｚ-ピラニルグリシンｃメチルエステル(２．４ｇ、７．８２ｍｍｏｌ)１０％のＰｄ・Ｃ(７００ｍｇ)、ＭｅＯＨ(８０ｍＬ)の混合物を、２４時間、１気圧のＨ２下で保持した。混合物を、ＭｅＯＨと共にセライトを通して濾過し、減圧下で濃縮し、無色の油として１．３５ｇ(１００％)のアミンｄを得た。別法では、ピラニルグリシンは、Ghosh(Ghosh, A. K.; Thompson, W. J.; Holloway, M. K.; McKee, S. P.; Duong, T. T.; Lee, H. Y.; Munson, P. M.; Smith, A. M.; Wai, J. M.; Darke, P. L.; Zugay, J. A.; Imini, E. A.; Schleif, W. A.; Huff, J. R.; Anderson, P. S. J. Med. Chem., 1993, 36, 2300)の手順に従って、エナンチオピュアな形態で合成することができる。
【０１４３】
2010526079.tif 000103
アミンｄ(１．３５ｇ、７．８ｍｍｏｌ)、Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチルアラニンｅ(１．７４ｇ、８．６ｍｍｏｌ)、ＥＤＣ(１．６５ｇ  ８．８ｍｍｏｌ)及びＭｅＣＮ(５０ｍＬ)の混合物を、室温で一晩保持した。減圧下でＭｅＣＮを除去し、残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、０．５ＮのＨＣｌ(３×１０ｍＬ)、０．５ＮのＮａＯＨ(３×１０ｍＬ)で洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、濃縮して、透明な油として２．１ｇ(７５％)の保護されたジペプチドｆを得た。
【０１４４】
2010526079.tif 000104
エステルｆ(２．１０ｇ、５．８６ｍｍｏｌ)とＴＨＦ(５０ｍＬ)の０℃の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１．２３ｇ、２９．３ｍｍｏｌ)と水(２ｍＬ)を添加した。混合物を０℃で２時間保持し、ついで、冷浴を取り除き、混合物を一晩攪拌した。ついで、減圧下でほとんどのＴＨＦを取り除き、残留物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、０．５ＮのＨＣｌで洗浄し、乾燥(ＭｇＳＯ４)させ、濾過し、濃縮して、無色の固形物として１．５３ｇ(７８％)のジペプチド-Ｎ-Ｂｏｃ-Ｎ-メチル-Ｌ-アラニン-Ｌ-デヒドロピラニルグリシンｇを得た。
【０１４５】
実施例９  （Ｓ）−２−（４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2010526079.tif 000105
５０ｍｌの無水ＤＭＦ中のＢｏｃ−Ｌ−プロリン（１．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．４ｍｌ、１３．８ｍｍｏｌ）と、続いてＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で５分間撹拌した。ついで、２−アミノ−ビフェニルａ（０．８９ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を一回で添加し、撹拌を室温で２時間続けた。ついで、溶液を４５℃に５時間加熱し、１６時間かけて室温まで冷却させた。ついで、反応物を２５０ｍｌの水の中に注ぎ、それに５０ｍｌのブラインを加えた。水性相を５０ｍｌのＥｔＯＡｃで３回抽出し、有機物を組み合わせた。ついで、有機相を１００ｍｌの１Ｍ ＨＣｌ及び１００ｍｌのブラインで洗浄した後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、油まで濃縮した。この油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０％から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のアミドｂを清澄な油として得た（１．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ、７１％）。
【０１４６】
2010526079.tif 000106
３０ｍｌのトルエン中のｂ（１．０６ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液にＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．６９ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を一回で加えた。油浴で反応物を８０℃まで温めた後、１６時間かけて室温まで冷却させた。その溶液をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０％から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のチオアミドｃを清澄な油として得た（０．６３ｇ、１．６ｍｍｏｌ、５７％）。
【０１４７】
2010526079.tif 000107
８５℃における４ｍｌの水中のＫ３Ｆｅ（ＣＮ）６（１．５１ｇ、４．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、数滴のＥｔＯＨでｃ（０．４２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を最初に湿らせ、ついで、ＮａＯＨ（１．２ｍｌ、９．０ｍｍｏｌ）の３０％溶液を添加し、数分間激しくピペッティングすることによって得たｃの懸濁液をゆっくりと添加した。添加が完了した後に、反応物を８５℃で２時間半撹拌した後、反応物を２５ｍｌの水で希釈し、濾過した。濾液をジクロロメタンに溶解させ、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０％から２５％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（Ｓ）−２−（４−フェニルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸キシルｔｅｒｔ−ブチルｄ（０．２２ｇ、０．５８ｍｍｏｌ、５２％）を得た。
【０１４８】
実施例１０  （Ｓ）−２−（４−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2010526079.tif 000108
化合物ｃを、上の実施例９の手順に従って調製した。オルト−トルイジン（０．７２ｍｌ、６．７ｍｍｏｌ）を化合物ａ（１．４９ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８７％）に転換させた。化合物ａ（１．１４ｇ、３．７ｍｍｏｌ）をついで化合物ｂ（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ、２３％）に転換させた。化合物ｂ（０．２７ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を化合物ｃに転換させた。
【０１４９】
実施例１１  （Ｓ）−２−（４−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2010526079.tif 000109
化合物ｃを、実施例９の手順に従って調製した。２−イソプロピルアニリン（０．９ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ）を化合物ａ（１．５３ｇ、４．９ｍｍｏｌ、８７％）に転換させた。化合物ａ（１．５３ｇ、４．９ｍｍｏｌ）をついで化合物ｂ（１．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ、６７％）に転換させた。化合物ｂ（１．１４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（４−イソプロピルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルｃに転換させた（０．３５ｇ、１．０ｍｍｏｌ、３１％）。
【０１５０】
実施例１２  （Ｓ）−２−（４−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
2010526079.tif 000110
化合物ｃを、実施例９の手順に従って調製した。２−ベンジルアニリン（１．１８ｇ、６．４ｍｍｏｌ）を化合物ａ（１．４３ｇ、３．８ｍｍｏｌ、５９％）に転換させた。化合物ａ（１．１８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）をついで化合物ｂ（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ、６９％）に転換させた。化合物ｂ（０．８５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を（Ｓ）−２−（４−ベンジルベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イル）ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルｃに転換させた（０．１８ｇ、０．４６ｍｍｏｌ、２２％）。
【０１５１】
実施例１３  ７−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾロ［５、４−ｂ］ピリジン
2010526079.tif 000111
（２−クロロ−４−ヨード−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルａ（４．２０ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．９０ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．４２ｇ、１７．５  ｍｍｏｌ）及びテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（０．６８ｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を計量して２０ｍｌのマイクロ波バイアルに入れた。バイアルから気体を抜いた後、窒素ガスを３回パージした。１６．７ｍｌの無水ＤＭＦを加えた後、３．３ｍｌの水を加え、それに一晩窒素をバブリングして脱ガスした。ついで、バイアルに蓋をして、１３０℃で４０分間、マイクロ波処理を施した。得られた溶液を２５０ｍｌの水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍｌ）。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１５０ｇのＳｉＯ２、０％から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−クロロ−３−アミノ−４−フェニルピリジンｂ（０．８４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、３５％）及びＢｏｃ保護２−クロロ−３−アミノ−４−フェニルピリジンｃ（１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ、４８％）をそれぞれ黄色及び白色固形物として得た。
【０１５２】
2010526079.tif 000112
化合物ｃ（１．７４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を５０ｍｌの４：１の塩化メチレン／ＴＦＡに溶解させ、１ｍｌのトルエンを加えた。得られた溶液を４０℃まで２時間加熱した後、反応混合物を黄色がかった固形物まで濃縮した。この固形物を５０ｍｌの塩化メチレンに溶解させ、１００ｍｌの１Ｎの水性ＮａＯＨで洗浄した。層を分離させた後、水性相を５０ｍｌの塩化メチレンを用いて更に２回抽出した。有機抽出物を組合せ、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、黄色固形物まで濃縮し、これを更なる精製なしに使用した。
【０１５３】
無水塩化メチレン中の２−クロロ−３−アミノ−４−フェニルピリジンの撹拌溶液に、ピリジン（２．５ｍｌ、３０．９ｍｍｏｌ）と、ついで実施例１４で調製した（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル（１．８３ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を窒素雰囲気下で１６時間撹拌した後、２００ｍｌの１ＮのＨＣｌ中に注いだ。層を分離し、水性相を塩化メチレン（３×５０ｍｌ）で抽出した。組み合わせた有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０％から６０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、所望のアミドｄをフォームとして得た（２．５１ｇ、５．８ｍｍｏｌ、１００％）。
【０１５４】
2010526079.tif 000113
化合物ｄ（２．５１ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（１．３７ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を５０ｍＬの無水トルエンに溶解させ、１００℃まで１６時間加熱した。その溶液を冷却した後、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇのＳｉＯ２、０％から４０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製し、所望の７−アザベンゾチアゾールｅを白色のフォームとして得た（１．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、５４％）。
【０１５５】
2010526079.tif 000114
化合物ｅ（１．３０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＦＡに溶解させた。チオアニソール（２．９ｍｌ、２４．７ｍｍｏｌ）を加え、溶液を４０℃まで１６時間温めた。ついで、揮発分を減圧下で除去し、得られた油をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶解させた。その溶液を１ＮのＮａＯＨ（２００ｍｌ）に注ぎ、層を分離させた。水性相をジエチルエーテル（２×５０ｍｌ）で抽出し、有機物を組み合わせた。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（０．８ｍｌ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、白色固形物を沈殿させた。その物質を４時間４℃まで冷却し、冷ジエチルエーテル（３×５０ｍｌ）で洗浄して、７−フェニル−２−（ピロリジン−２−イル）チアゾロ［５、４−ｂ］ピリジン塩酸塩ｆ（０．８５２ｇ、２．７ｍｍｏｌ、８６％）を微細な白色結晶として得た。
【０１５６】
実施例１４ （Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジル
2010526079.tif 000115
Ｃｂｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ  ａ（２．０  ｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、塩化オキサリル（６ｍＬの２Ｍ溶液、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。ＤＭＦ（２滴）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。その溶液を濃縮して２．１ｇ（１００％）の酸塩化物（Ｓ）−２−（クロロカルボニル）ピロリジン−１−カルボン酸ベンジルｂを淡黄色の油として得た。
【０１５７】
実施例１５  ７−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾロ［５、４−ｃ］ピリジン
2010526079.tif 000116
４−アミノ−３、５−ジクロロピリジンａ（２．０  ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６９６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１．９ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．２ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）をＮ２雰囲気下で１０ｍＬのマイクロ波バイアル中で混合した。ＤＭＦ（６ｍＬ）及び脱酸素Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）を加えた。Ｎ２を混合物に５分間バブリングさせ、混合物をマイクロ波で１４０℃で２０分間加熱した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた褐色の油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、９７０ｍｇ（３７％）のｂを無色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５８】
2010526079.tif 000117
４−アミノ−３−クロロ−５−フェニルピリジンｂ（６５０ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させた。ＤＣＭ（５ｍＬ）に溶解させたＣｂｚ−Ｐｒｏ−Ｃｌ（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を加えた後、ピリジン（４６７ｍｇ、６．３ｍｍｏｌ）を続けて加え、混合物を室温で一晩攪拌した。反応を０．５ＮのＨＣｌで終了させ、相を分離し、水性相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して１．１２ｇ（８０％）のｃを無色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５９】
2010526079.tif 000118
Ｃｈａｒｅｔｔｅ（Charette, A.B.等, J. Org. Chem., 2003, 68, 5792-5794）の一般手順に従って、化合物ｄ（１．７ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．８９ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を０℃にてＤＣＭ（２０ｍＬ）中で混合し、溶液を５分間攪拌した。トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。溶液を３時間攪拌し、室温まで温めた。反応を、２０％の水性硫化アンモニウム（２．０ｍＬ、５．８ｍｍｏｌ）を速やかに加えて停止させ、室温で一晩攪拌した。混合物をシリカゲルのパッドを通して濾過し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から７０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して５００ｍｇ（２８％）のｅを黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６０】
2010526079.tif 000119
化合物ｆをＤＭＦ（５ｍＬ）い溶解させ、溶液を１２０℃で３日間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、２０ｍＬのＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた油をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘキサンから酢酸エチル）によって精製して４２３ｍｇ（９８％）のｇを黄色油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６１】
2010526079.tif 000120
化合物ｇ（４２３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びチオアニソール（９９３ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）をＴＦＡ（４０ｍＬ）に溶解させた。混合物を４０℃で一晩攪拌した。混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留油をエーテル（２０ｍＬ）に溶解させ、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）で洗浄した。水性相をエーテル（２×２０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。ジオキサン中の４ＮのＨＣｌを、固形物が沈殿するまで添加した。固形物を濾過によって集め、エーテルで洗浄し、空気乾燥させて２４０ｍｇ（７６％）の７−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾロ［５、４−ｃ］ピリジンｈを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例１６  ７−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン
2010526079.tif 000121
鉄粉末（１２．５ｇ、１１２ｍｍｏｌ）を酢酸（７０ｍＬ）中の４，６−ジクロロ−５−ニトロピリミジンａ（７．０ｇ、３６．１ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。混合物を４０℃で４５分間攪拌した。混合物を氷に注ぎ、固形の重炭酸ナトリウムを加えて中和した。水性相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出させた。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、淡黄色の固形物を得た。熱酢酸エチル中での再結晶化により３．６ｇ（６１％）の化合物ｂをオフホワイトの針状物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６３】
2010526079.tif 000122
化合物ｃを、実施例１５における化合物ｂを調製するための一般手順を使用して、化合物ｂ（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）から調製した。該手順によって４１０ｍｇ（２８％）のｃを黄色固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０６（Ｍ＋Ｈ）。化合物ｄは実施例１５における化合物ｃを調製するための一般手順を使用して化合物ｃ（２７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）から調製した。該手順によって５６５ｍｇ（９９％）のｄを無色の油として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６４】
2010526079.tif 000123
トルエン（１０ｍＬ）中の化合物ｄ（５５０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）及びＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（３４１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で一晩加熱した。その溶液を濃縮し、シリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、０％から６０％の酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、５１４ｍｇ（９８％）のｅ  を淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
2010526079.tif 000124
化合物ｆを、実施例１５における化合物ｈを調製するための一般手順を使用して、化合物ｅ（５１０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）から調製した。該手順によって３７８ｍｇ（９８％）の７−フェニル−２−（（Ｓ）−ピロリジン−２−イル）チアゾロ［５、４−ｄ］ピリミジンｆをオフホワイトの固形物として得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６６】
実施例１７  ２，３−ジアミノビフェニル
2010526079.tif 000125
２−アミノビフェニルａ（２１．９２８９ｇ、１３０ｍｍｏｌ）をＡｃ２Ｏ（３０ｍＬ、３１８ｍｍｏｌ）に溶解させ、１０分攪拌した。ついで、更なる量のＡｃ２Ｏ（１０ｍＬ、１０６ｍｍｏｌ）を加えた後、更に１０分間攪拌した。試料を氷に注いだ。得られた固形物を真空濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄してＮ−アセチル−２−アミノビフェニルｂ（２６．９５５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、９８％）を得た。
【０１６７】
2010526079.tif 000126
Ｓｔｅｐａｎ（Stepan, A. H.等, J. Am. Chem. Soc., 1949, 71, 2438）の一般手順に従って、Ｎ−アセチル−２−アミノビフェニルｂ（７．１９８ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）、ＨＯＡｃ（６ｍＬ）、及びＡｃ２Ｏ（５ｍＬ）を混合し、Ｎ−アセチル−２−アミノビフェニルｂが溶解するまで数分間１２０℃で加熱した。試料を室温まで冷却した。ＨＯＡｃ（１．５ｍＬ）を氷浴中で２．３ｍＬの発煙ＨＮＯ３（２．３ｍＬ、５４．５ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。温度を２６．５℃未満に維持しながら、１．５ｍＬのＨＮＯ３混合物を素早く加えた後、残りのＨＮＯ３混合物をＮ−アセチル−２−アミノビフェニルｂに滴下して加えた。試料を室温で４時間攪拌した後、４℃で一晩で保存した。反応混合物を氷に注ぎ、ベンゼンで一回抽出した。ベンゼン層を４℃で１時間保存した。得られた固形物を真空濾過し、冷ベンゼンで洗浄してＮ−アセチル−２−アミノ−３−ニトロビフェニルｃ（２．３４６ｇ、９．１５ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
【０１６８】
2010526079.tif 000127
Ｎ−アセチル−２−アミノ−３−ニトロビフェニルｃ（１．００８ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１９ｍＬ、３２５ｍｍｏｌ）、及び濃ＨＣｌ（５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を混合し、１２０℃で一晩還流させた。試料をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（１２ｇのＳｉＯ２、０−３３％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−アミノ−３−ニトロビフェニルｄ（０．７２０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、８５％）を得た。
【０１６９】
2010526079.tif 000128
２−アミノ−３−ニトロビフェニルｄ（０．６１３ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）に３０分間窒素をパージした後、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）とついで鉄粉（０．４８９５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）を加えた。試料を６０℃で３０分間加熱した後、ＨＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた。試料を６０℃で１時間攪拌した後、氷に注いだ。試料をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（３×１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２，３−ジアミノビフェニルｅ（０．４３９ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０１７０】
実施例１８  ２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１、１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000129
Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨａ（５．００３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた後、０℃に冷却した。無水ピリジン（３．８ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）を加えた。フッ化シアヌル（２．２ｍＬ、２５．５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。試料を室温まで温め、３０分攪拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加えて反応を終了させた。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出した。ＣＨ２Ｃｌ２抽出物を飽和ＮａＣｌで洗浄した。ＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、酸フッ化物ｂを得、これを更なる精製なしに使用した。酸フッ化物ｂを無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解させた。２−ヨードアニリン（４．９９３２ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）を加え、試料を一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（８０ｇのＳｉＯ２、０−５０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１、１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｃ（３．８４５ｇ、９、２４ｍｍｏｌ、４０％）を得た。
【０１７１】
実施例１９  ２（Ｓ）−［［（２−（４−ピリジル）フェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000130
２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４８１０ｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（０．３２４０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２１９０ｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７０２ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）を５ｍＬのマイクロ波バイアル中で組み合わせた。試料から気体を抜き、窒素を３回パージし、無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及び脱酸素化Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加えた。試料を１３０℃で１０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、０−１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、２（Ｓ）−［［（２−（４−ピリジル）フェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．４０４ｇ、１．１０ｍｍｏｌ、９５％）を得た。
【０１７２】
実施例２０  ２（Ｓ）−［［（２−（３’−クロロ（１、１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000131
実施例１９の手順に従って、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４５７６ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、３−クロロフェニルボロン酸（０．２５２０ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４３１ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７２５ｇ、０．０６２７ｍｍｏｌ）により２（Ｓ）−［［（２−（３’−クロロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．３９９ｇ、０．９９５ｍｍｏｌ、９０％）を得た。
【０１７３】
実施例２１  ２（Ｓ）−［［（２−（２’−クロロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000132
実施例１９の手順に従って、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４５５４ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、２−クロロフェニルボロン酸（０．２５１８ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２５９２ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５２ｇ、０．０６５１ｍｍｏｌ）により２（Ｓ）−［［（２−（２’−クロロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．４１４ｇ、１．０３ｍｍｏｌ、９４％）を得た。
【０１７４】
実施例２２  ２（Ｓ）−［［（２−（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000133
実施例１９の手順に従って、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４４９４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、４−クロロフェニルボロン酸（０．２５６１ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２６３９ｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７３２ｇ、０．０６３３ｍｍｏｌ）により２（Ｓ）−［［（２−（４’−クロロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．４１１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１７５】
実施例２３  ２（Ｓ）−［［（２−（３’−フルオロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000134
実施例１９の手順に従って、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４５０７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、３−フルオロフェニルボロン酸（０．２１５８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３４３ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７５６ｇ、０．０６５４ｍｍｏｌ）により２（Ｓ）−［［（２−（３’−フルオロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．３８７ｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８９％）を得た。
【０１７６】
実施例２４  ２（Ｓ）−［［（２−（２’−フルオロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000135
実施例１９の手順に従って、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４４８７ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（０．２１５４ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２３０５ｇ、１．６７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６６３ｇ、０．０５７４ｍｍｏｌ）により２（Ｓ）−［［（２−（２’−フルオロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．４１０ｇ、１．０７ｍｍｏｌ、９９％）を得た。
【０１７７】
実施例２５  ２（Ｓ）−［［（２−（４’−フルオロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000136
実施例１９の手順に従って、２（Ｓ）−［［（２−ヨードフェニル）アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．４４６７ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェニルボロン酸（０．２２３０ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．２４３４ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０６８６ｇ、０．０５９４ｍｍｏｌ）により２（Ｓ）−［［（２−（４’−フルオロ（１，１’−ビフェニル））アミノ］カルボニル］−１−（１，１−ジメチルエチルエステル）−１−ピロリジンカルボン酸ａ（０．３８２ｇ、０．９９４ｍｍｏｌ、９２％）を得た。
【０１７８】
実施例２６  ３−アミノ−４−クロロ−２−フェニルピリジン
2010526079.tif 000137
Ｎｏｒｍａｎ（Norman, M. H.等, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288）の一般手順に従って、２，４−ジヒドロキシピリジン（４．９３１ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）及びＨ２ＳＯ４（２０ｍＬ）を組合せ、０℃まで冷却した。ＨＮＯ３（２０ｍＬ、４４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。試料を３０分間攪拌した後、氷に注いだ。得られた固形物を４℃で１時間保存した後、真空濾過し、２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジン（５．１４３ｇ、３２．９ｍｍｏｌ、７４％）を得た。
【０１７９】
2010526079.tif 000138
Ｎｏｒｍａｎ（Norman, M. H.等, J. Med. Chem., 2000, 43, 4288）の一般手順に従って、２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンｂ（２．００１３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）及びＰＯＣｌ３（２５ｍＬ、２６８ｍｍｏｌ）を窒素下で組み合わせた。混合物を１０６℃に加熱し、一晩攪拌した。試料を濃縮し、氷に注いだ。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、シリカゲルのプラグで濾過し（ヘキサン中５０％ＥｔＯＡｃ）、濃縮して２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンｃ（２．０５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。
【０１８０】
2010526079.tif 000139
２，４−ジクロロ−３−ニトロピリジンｃ（２．０５８ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を窒素下でＨＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶解させた。鉄粉末（１．９１９１ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加えた。試料を４０℃で２時間加熱した。反応混合物を氷に注いだ後、ＮａＨＣＯ３を加えて中性溶液を得た。試料をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。組み合わせた水性層を１００ｍＬのＥｔＯＡｃで一回逆抽出した。組み合わせたＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して３−アミノ−２−４−ジクロロピリジンｄ（１．５１０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ、８７％）を得た。
【０１８１】
2010526079.tif 000140
３−アミノ−２−４−ジクロロピリジンｄ（０．７０４７ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（０．５１７７ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．８０２３ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７０２ｇ、０．０６０７ｍｍｏｌ）を組み合わせた。試料から気体を抜き、窒素を三回パージした。無水ＤＭＦ（２ｍＬ）及び脱酸素化Ｈ２Ｏ（０．４ｍＬ）を加えた。試料を１３０℃で４０分間マイクロ波処理した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０−３０％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって濾過して３−アミノ−４−クロロ−２−フェニルピリジンｅ（０．４３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、４９％）を得た。
【０１８２】
実施例２７  ２（Ｓ）−［［４−フェニル−２−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル］−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル−１−ピロリジンカルボン酸
2010526079.tif 000141
３−アミノ−４−クロロ−２−フェニルピリジンａ（０．４３５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に溶解した。無水ピリジン（０．８６ｍＬ、１０、６ｍｍｏｌ）を加えた。ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の実施例１４に従って調製されたＣｂｚ−Ｐｒｏ−Ｃｌ（１．０８０４ｇ、４．０４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。試料を１時間攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０−１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して２（Ｓ）−［［４−クロロ−２−フェニル−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．９８６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ、１００％）を得た。
【０１８３】
2010526079.tif 000142
２（Ｓ）−［［４−クロロ−２−フェニル−３−ピリジニル）アミノ］カルボニル］−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル−１−ピロリジンカルボン酸ｂ（０．９８６ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を無水トルエン（２０ｍＬ）に溶解させた。Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（０．６３１５ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を加えた。試料を８０℃まで加熱し、一晩攪拌した。反応混合物をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇのＳｉＯ２、０−１００％のヘキサン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して２（Ｓ）−［［  ４−フェニル−２−チアゾロ［４，５−ｃ］ピリジニル］−１−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル−１−ピロリジンカルボン酸ｃ（０．２９４、０．７１ｍｍｏｌ、３３％）を得た。
【０１８４】
実施例２８  Ｎ-Ｂｏｃ保護された環状スルホニルアミノ酸
2010526079.tif 000143
Shieh[Shieh, W-C.；Xue, S.,；Reel, N.：Wu, R.；Fitt, J.；Repic, O. Tetrahedron：Asymmetry, 2001, 12, 2421-2425]の一般的手順に従って合成した硫化物ａ(８１０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ)を、メタノール(２５ｍＬ)に溶解させた。オキソン(４．５ｇ)を脱イオン水(２５ｍＬ)に溶解させた。基質のメタノール溶液を−１０℃まで冷却し、オキソン水溶液を反応体にゆっくりと添加した。反応体を氷上で保持し、一晩攪拌させつつ、徐々に室温まで温めた。脱イオン水を使用し、反応体を約１５０ｍＬまで希釈し、ついで抽出のために、９０％の酢酸エチル-ヘキサンに注いだ。有機相を乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)させ、セライトに吸着させ、ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈの４０ｇカラム、５-９０％の酢酸エチル-ヘキサンによるクロマトグラフィーで３０分以上かけて精製し、８０４ｍｇ(２．２７ｍｍｏｌ、９１％)の生成物スルホンｂを得た。
【０１８５】
2010526079.tif 000144
Burk[Burk, M.J.；Gross, M.F.；Martinez, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 9375-9376]の一般的手順に従い、アルケンｂ(７７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ)、無水メタノール(４０ｍＬ)、及び[(Ｓ,Ｓ)-Ｍｅ-ＢＰＥ-Ｒｈ(ＣＯＤ)]＋ＯＴｆ−(５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ)を、窒素でパージされたパール(Parr)振盪フラスコにおいて混合した。パールフラスコを空にし、ついで、６０ｐｓｉの水素ガスを充填し、一晩激しく振盪した。減圧下でメタノールを除去し、粗生成物を、酢酸エチルを使用し、シリカゲルの小プラグを通して濾過した。溶媒を蒸発させ、７３０ｍｇ(２．０ｍｍｏｌ、９４％)の生成物ｃを＞９８％の収率で得た。
【０１８６】
2010526079.tif 000145
Ｚ保護されたアミノエステルｃ(８０４ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ)を、メタノール(１６ｍＬ)に溶解させた。この溶液に、ＢＯＣ-無水物(１．５ｇ、６．８ｍｍｏｌ)、ついで２０％のＰｄ(ＯＨ)２・Ｃ(２５０ｍｇ)を添加した。掃除機により、反応フラスコから全ての空気を除去し、混合物を５分激しく攪拌した。ついで、フラスコに水素ガスを注入し、室温で６時間、激しく攪拌した。水素雰囲気を排出した後、混合物を、メタノールを使用し、セライトを通して濾過し、溶媒を蒸発させることにより、粗生成物ｄ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、７０％の収率)を得た。
【０１８７】
2010526079.tif 000146
エステルｄ(５０８ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ)を８ｍＬのＴＨＦに溶解させた。脱イオン水(４ｍＬ)、続いてＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ(１２０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ)を添加した。混合物を室温で一晩攪拌し、１ＮのＨＣｌ水を使用して酸性化させ、酢酸エチル(３×２５ｍＬ)中に抽出した。さらに有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３７２ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ、７８％の収率)のＮ-Ｂｏｃ保護された環状のスルホニルアミノ酸ｅを得、これを精製なしに続けて用いた。
【０１８８】
実施例２９
2010526079.tif 000147
Ｇｒｉｇｇ［Blaney, P.; Grigg, R.; Rankovic, Z.; Thornton-Pett, M.; Xu, J. Tetrahedron, 2002, 58, 1719-1737］の一般手順に従って、丸底フラスコに水素化ナトリウム（４８０ｍｇの油中６０％の分散液、１２．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れ、窒素を１５分間パージした。ＴＨＦ（６．０ｍＬ）をフラスコに添加し、懸濁液を、氷水浴を使用して０℃に冷却した。別個のフラスコにＢＯＣ−グリシンａ（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、無水ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びヨウ化エチル（１．０ｍＬ、１２ｍｍｏｌ、４当量）を入れた。この混合物を、０℃で激しく攪拌しながら、ＴＨＦ中のＮａＨ懸濁液に滴下して加えた。１時間の攪拌後、反応を室温まで温め、一晩攪拌した。反応を再び０℃まで冷却させ、メタノール（４ｍＬ）を非常にゆっくりと添加して過剰の水素化物を抑えた。脱イオン化水を加えて混合物を希釈し、メタノールを減圧下で除去した。不純物を９０％の酢酸エチル−ヘキサン中に抽出し、ついで、水性層を、ｐＨが２−３に達するまで固形のクエン酸を加えることによって酸性化した。生成物を９０％の酢酸エチル−ヘキサン中に抽出した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。減圧下で溶媒を除去して、定量的収量の生成物ｂを得た。
【０１８９】
実施例３０
2010526079.tif 000148
保護されていないアミノ酸ａ（７７５ｍｇ、７．２４ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．６９ｇ、１６．０ｍｍｏｌ）の混合物を、脱イオン化水及びＴＨＦ（それぞれ１５ｍＬ）の１：１溶液に溶解させた。この混合物にＢＯＣ−無水物ｂ（１．７３ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、ＴＨＦを減圧下で除去した。ついで、混合物を飽和水性クエン酸でｐＨ２−３に酸性化し、生成物を１０％の酢酸エチル−ジクロロメタンに抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、更なる精製なしに使用される綺麗なＢＯＣ−保護アミノ酸ｃ（１．４０ｇ、６．７ｍｍｏｌ、９３％）を得た。
【０１９０】
実施例３１  二量体化合物１
2010526079.tif 000149
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジペプチドａ（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及び化合物ｂ（５００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させた。Ｎ、Ｎ−ジイソプロピルカルボジイミド（０．３５ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）及び１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（３００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ついで、混合物をシリカゲルで濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のＨｅｘから１００％のＥｔＯＡｃ、４０ｇカラム）によって精製して１．１ｇ（８７％）の化合物ｃを白色固形物として得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝９０７。
【０１９１】
2010526079.tif 000150
５０ｍＬの丸底フラスコにおいて、化合物ｃ（１．１ｇ、１．２ｍｍｏｌ）をジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の溶液に溶解させ、溶液を室温で３０分攪拌した。ついで、溶液を濃縮して、１．０ｇ（９９％）の化合物ｄを淡黄色の固形物として得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝８０７。
【０１９２】
2010526079.tif 000151
１０ｍＬの丸底フラスコにおいて、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中に溶解させた１，４−ジイソシアナトブタン（９．０ｍＬ、０．０７１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の化合物ｄ（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の溶液にゆっくりと添加し、混合物を室温で６時間攪拌した。ついで、混合物をシリカゲルで濃縮させ、フラッシュクロマトグラフィー（１００％のＤＣＭから５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１２ｇのカラム）によって精製して、８１ｍｇ（６５％）の化合物ｅを白色の固形物として得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝１７５３。
【０１９３】
2010526079.tif 000152
２５ｍＬの丸底フラスコにおいて、化合物ｅ（８１ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５．０ｍＬ）に溶解させ、モルホリン（０．４０ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌した。ついで、溶液を濃縮し、逆相ＨＰＬＣによって精製して２２．６ｍｇ（３７％）の化合物１を白色固形物として得た。ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝１３０８。
【０１９４】
実施例３２  二量体化合物２
2010526079.tif 000153
化合物２を、化合物１に対する手順を使用して調製した（１２．６ｍｇの白色固形物）。ＭＳ：Ｍ／Ｚ＝１３３６。
【０１９５】
実施例３３  二量体化合物３
2010526079.tif 000154
１０ｍｌのＴＨＦ中のＢｏｃ無水物（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの水中の４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルグリシン（１．０ｇ、６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）の氷冷攪拌溶液に滴下して加えた。添加の完了後に、溶液を室温まで攪拌し、一晩攪拌した。ＴＨＦを蒸発させ、１０ｍｌの水を加えた。水性層を２０ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、水性層を、水性クエン酸でｐＨ３まで酸性化させた。水性層を２５ｍｌの酢酸エチルで２回抽出し、有機層を組み合わせた。有機層をブラインで２回、水で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、１．５ｇのＢｏｃ−４−ヒドロキシ−Ｌ−フェニルグリシン（Ｂｏｃ−Ｐｈｇ（４−ＯＨ））を得た。保護されたアミノ酸は、ＬＣＭＳによる正しい質量を有する単一のピークであり、更なる精製なしに使用した。理論質量２６７．３、実測質量２６８．５。
【０１９６】
Ｂｏｃ−Ｌ−プロリン（９．７ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１，２，３、−チアジアゾール−５−アミン（４．０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８．２ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５．８ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９．７  ｍｌ、１１３ｍｍｏｌ）を組合せ、６０℃にて４０ｍｌのＤＭＦ中で３日間攪拌した。酢酸エチル及び飽和水性ＮａＨＣＯ３を加えた。水性層を分離し、酢酸エチルで抽出した。有機層を組合せ、水性ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、褐色の残留物に濃縮した。純粋なＢｏｃ−プロリル−４−フェニル−５−アミノ−１，２，３−チアジアゾールｃを１００ｍｌの熱アセトニトリルからの結晶化によって得て５．９ｇを得た。理論質量３７４．５、実測質量３７５．３．
【０１９７】
2010526079.tif 000155
化合物ｃ（１．５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで３０分間処理し、溶媒を除去した。Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐｈｇ（４−ＯＨ）（１．２５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．６３  ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌｍのＤＭＦ中で組合せ、室温で３時間攪拌して化合物ｄを得た。標準的な操作：酢酸エチルを加え、有機層を、水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物は、ＬＣＭＳによる正しい質量を有する単一のピークであり、更なる精製なしに次の工程で使用した。理論質量５２３．６、実測質量５２４．３。
【０１９８】
2010526079.tif 000156
先の工程からの化合物ｄを２０ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、溶媒を除去した。Ｂｏｃ−Ｎ−メチルアラニン（０．９５ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２．１ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６３  ｍｌ、９．３６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦ中で組合せ、室温で３時間攪拌した。標準的な操作：酢酸エチルを加え、有機層を、水性重炭酸ナトリウムで２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物をＨＰＬＣによって精製して１．２ｇの化合物ｅを得た。理論質量６０８．７、実測質量６０９．３。
【０１９９】
2010526079.tif 000157
化合物ｅ（１．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、トルエン中８０重量％の臭化プロパルギル（８７９ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８１７ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのＤＭＦ中で組合せ、６０℃で１６時間攪拌した。水を溶液に加え、酢酸エチルえ３回抽出した。有機層を組合せ、水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣによって精製して２００ｍｇの化合物ｆを得た。理論質量６４６．８、実測質量６４７．３。
【０２００】
2010526079.tif 000158
化合物ｆ（２００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．２ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１．４ｍｇ、０．００６２ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（１０４ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリル中で組合せ、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣによって精製して８１ｍｇの化合物３を得た。理論質量１０９１．３、実測質量１０９１．７。
【０２０１】
実施例３４  二量体化合物４
2010526079.tif 000159
４−エチニルベンジルアルコールａ（１ｇ、７．５７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭに希釈し、氷浴中で０℃に冷却した。三臭化リン（４．１ｇ、１５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を室温まで徐々に温め、窒素下で一晩攪拌した。反応を氷浴中でＨ２Ｏを添加して停止させ、ＤＣＭで抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固した。粗物質を、１００％のヘキサンを使用するクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製して、純粋な臭化４−エチニルベンジルｂ（２２０ｍｇ）を得た。Ｍ＋Ｈ＋  １９５．１
【０２０２】
2010526079.tif 000160
ＮａＨ（１３５ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ、鉱油中の６０％分散液）を窒素下で氷冷無水ＴＨＦ溶液（５ｍｌ）中に懸濁させた。Ｎ−ｂｏｃ−ｃｉｓ−４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンメチルエステルｃ（４１７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）と、ついで臭化４−エチニルベンジルｂ（２２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温まで徐々に温め、窒素下で一晩攪拌した。反応を氷浴中でＨ２Ｏを添加して停止させ、濃縮乾固した。粗物質を、１０％のＭｅＯＨ／ＤＣＭを使用するクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製して、２００ｍｇの化合物ｄを得た。Ｍ＋Ｈ＋  ３４６．２
【０２０３】
2010526079.tif 000161
化合物ｄ（２００ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に希釈し、氷浴中で冷却し、ピリジン（１３７ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）及びフッ化シアヌル（１０９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。添加の完了後、溶液を室温まで温め、４時間攪拌した。１ｍｌのＨ２Ｏを加え、溶液を１５分間攪拌した。更なるＨ２Ｏ（２０ｍｌ）を加え、水性層をＤＣＭによって２回抽出した。組み合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。残留物を更なる精製なしに次の工程で使用した。粗油（２０５ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）、４−フェニル−１，２，３−チアジアゾール−５−アミンｅ（２０７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１３６ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭ中で組合せ、一晩攪拌した。更なるＤＣＭを添加し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。水性層をＤＣＭによって２回抽出し、飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させた。粗物質を、４０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製して、１０１ｍｇの化合物ｆを得た。Ｍ＋Ｈ＋  ５０５．４
【０２０４】
2010526079.tif 000162
化合物ｆ（４０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで３０分間処理し、溶媒を除去した。残留物、Ｂｏｃ−Ｎ−Ｍｅａｌａ−Ｃｈｇ−ＯＨｇ、ＤＩＣ及びＨＯＡｔを５ｍｌの無水ＤＣＭ中で組合せ、室温で４時間攪拌した。Ｈ２Ｏを溶液に加え、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を組合せ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。粗物質を、４０％−８０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ）によって精製して、４８ｍｇの純粋な化合物ｈを得た。Ｍ＋Ｈ＋  ７２９．５
【０２０５】
2010526079.tif 000163
化合物ｈ（２０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．１２１ｍｇ、０．０００５４ｍｍｏｌ）、ＤＡＢＣＯ（９ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（０．１０５ｍｇ、０．０００５４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのアセトニトリル中で組合せ、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水性ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を１：１のＤＣＭ及びＴＦＡ（２０ｍｌ）で３０分間処理し、濃縮した。粗物質をＨＰＬＣによって精製して７ｍｇの化合物４を得た。Ｍ＋Ｈ＋  １２５５．６  
【０２０６】
実施例３５  二量体化合物５
2010526079.tif 000164
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のａ（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアミン（０．０４５６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。アジピン酸クロリド（０．００８６２ｍＬ、０．０６ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。ジイソプロピルアミン（０．０４５６ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を混合物に再び加えた。溶液を一晩攪拌した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、０−５％のジクロロメタン中のメタノール）によって精製してＦｍｏｃ保護二量体ｂ（０．０７３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、７８％）を得た。
【０２０７】
2010526079.tif 000165
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護二量体ｂ（０．０７３ｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した。モルホリン（０．２１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）を再び溶液に加えた。溶液を一晩攪拌した。試料を濃縮し、ｐｕｒｉｆｉｅｄ  ｂｙ  ＳＦＣ（エチル−ピリジン、２０−６０％のＣＯ２中のメタノール、５０ｍＬ／分で６．５分）によって精製して二量体５（０．０１９ｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、３６％）を得た。
【０２０８】
実施例３６  二量体化合物６
2010526079.tif 000166
ジクロロメタン（２ｍＬ）中のａ（０．１ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にジイソプロピルアミン（０．０２２８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．００９５４ｍＬ、０．０５９３ｍｍｏｌ）を混合物に加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジンの小さい結晶を加えた。混合物を３０分間攪拌した。ジイソプロピルアミン（０．０３３８ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）を混合物に再び加えた。混合物を３０分間攪拌した。１，６−ジイソシアナトヘキサン（０．００４７８ｍＬ、０．０２９７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を一晩攪拌した。粗物質をシリカゲルに吸着させ、フラッシュクロマトグラフィー（４ｇのＳｉＯ２、０−５％のジクロロメタン中のメタノール）によって精製して定量的収量でＦｍｏｃ保護二量体ｂを得た。
【０２０９】
2010526079.tif 000167
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のＦｍｏｃ保護二量体ｂ（０．１２ｍｍｏｌ）の溶液にモルホリン（０．３８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３時間攪拌した。モルホリン（０．３８ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を再び溶液に加えた。溶液を一晩攪拌した。試料を濃縮し、ＳＦＣ（エチル−ピリジン、２０−６０％のＣＯ２中のメタノール、５０ｍＬ／分で６．５分）によって精製して二量体６（０．０３９２ｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、２８％）を得た。
【０２１０】
実施例３７  二量体化合物７
2010526079.tif 000168
２，２−ジメトキシプロパン（３３ｍｌ、８１３ｍｍｏｌ）中の４−ヒドロキシフェニルグリシンａ（１．０ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及び濃ＨＣｌ（６ｍｌ）を室温で一晩攪拌した。褐色の溶液を蒸発させ、純粋な化合物ｂを、メタノール及びエチルエーテルの溶液から沈殿した。１．３ｇが得られた。理論質量１８１．２、実測質量１８１．９。化合物ｂ（１．３ｇ、５．９８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を１５ｍｌの水に溶解させ、１５ｍｌのアセトニトリル及び１０ｍｌのＴＨＦ中のＢｏｃ−無水物（１．６ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、溶液を室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、酢酸エチルを加えた。標準的な操作を実施した：有機溶液を水性ＮａＨＣＯ３、ブライン、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、化合物ｃに濃縮した。理論質量２８１．２、実測質量２８２．１。
【０２１１】
2010526079.tif 000169
化合物ｃ（１．６３ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、トルエン中８０重量％の臭化プロパルギル（１．９３ｍｌ、１７．４ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＦに溶解させ、５０℃で一晩加熱した。溶液を蒸発させ、標準的な操作手順を、上に記載したようにして実施した。純粋な化合物ｄをＨＰＬＣによって精製した。理論質量３１９．４、実測質量３２０．１。化合物ｄ（１．８５ｇ、５．８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ（４８７ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を含む５０ｍｌのＴＨＦ／水（１：１）中に溶解させ、４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、水性クエン酸で酸性化した。溶液をＥｔＯＡｃ中に抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、化合物ｅの黄色油に濃縮した。収量７７０ｍｇ。理論質量３０５．３、実測質量３０５．８。
【０２１２】
2010526079.tif 000170
１０ｍｌのＤＣＭ中のＢｏｃ−プロリン（５９８ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）及びピリジン（４１１ｕｌ、５．０９ｍｍｏｌ）の氷冷溶液にフッ化シアヌル（４０６ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。溶液を室温まで温め、９０分間攪拌した。溶液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加え、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。４−フェニル−２，２’−ビチアゾール−５−アミン（６００ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）をピリジンと共に残留物に加え、室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、ＥｔＯＡｃを加え、標準的な操作を実施した。化合物ｆをＨＰＬＣによって精製した。収量２７０ｍｇ。理論質量４５６．６、実測質量４５７．３。
【０２１３】
2010526079.tif 000171
化合物ｆ（２００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジオキサン中の４ＮのＨＣｌで３０分処理し、溶媒を除去した。Ｂｏｃ−Ｐｈｇ（４−Ｏ−プロパルギル）−ＯＨ ｅ（１４７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢＯＰ）（２１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６８  ｕｌ、０．９６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦ中で組合せ、室温で３時間攪拌した。標準的な操作を実施し、ＨＰＬＣによって精製して、化合物ｇを得た。理論質量６４３．８、実測質量６４４．３。
【０２１４】
2010526079.tif 000172
化合物ｇ（２８２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジオキサン中の４ＮのＨＣｌで３０分処理し、溶媒を除去した。Ｂｏｃ−ＭｅＡｌａ（９８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（２１３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６８  ｕｌ、０．６６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＦ中で組合せ、室温で３時間攪拌した。標準的な操作を実施し、ＨＰＬＣによって精製して、化合物ｈを得た。収量４７ｍｇ。理論質量７２８．９、実測質量７２９．３。
【０２１５】
2010526079.tif 000173
化合物ｇ（９４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、化合物ｉ（８４ｍｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１．１ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．９８ｍｇ、０．００５１ｍｍｏｌ）及びＤＡＢＣＯ（８６ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのアセトニトリル中で組合せ、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、有機層を水性ＮａＨＣＯ３で２回、ブラインで２回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２０ｍｌの４ＮのＨＣｌ／ジオキサンで３０分処理し、濃縮した。粗残留物をＨＰＬＣによって精製して１２ｍｇの化合物７を得た。理論質量１１７３．４、実測質量１１７３．８。
【０２１６】
実施例３８  二量体化合物８
2010526079.tif 000174
化合物ａ（１６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦ及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）に溶解させた後、１，６−ジアミノヘキサン（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（５２μＬ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ついで４−アミノメチルピペリジン（１２０μＬ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。分取ＨＰＬＣにより化合物８を得た。ＭＳ＝１２０５．２（Ｍ＋１）。
【０２１７】
実施例３９  二量体化合物９
2010526079.tif 000175
化合物ａ（１３５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、ついで１，６−ジアミノプロパン（８μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（４４μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１４時間攪拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で２回洗浄し、ブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。残留物を２ｍＬのＤＭＦに溶解させ、ついで４−アミノメチルピペリジン（１０４μＬ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間攪拌した。分取ＨＰＬＣにより化合物８を得た。ＭＳ＝１１６４．５（Ｍ＋１）。
【０２１８】
実施例４０  二量体化合物９    
2010526079.tif 000176
化合物９を、化合物８に対して記載した手順に従って調製した。ＭＳ＝１３１０．７（Ｍ＋１）。
【０２１９】
実施例４１  二量体化合物２２    
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０．０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）中の化合物ａ（６６５．０ｍｇ、１．０３６ｍｍｏｌ）に１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１５４ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、１、３−ジアミノプロパン−２−オール（０．０４６７ｇ、０．５１８ｍｍｏｌ）、及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４５１ｍＬ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。固形物を溶液中に加えた後、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２１８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩攪拌した。
【０２２０】
溶液を５０℃に加熱し、一晩攪拌を続けた。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで２回（１５０ｍｌ）洗浄した。組み合わせた酸性水性相をＥｔＯＡｃで１回（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機物を１ＮのＮａＯＨで２回（１５０ｍｌ）洗浄した。組み合わせた塩基性層をＥｔＯＡｃで１回（１００ｍｌ）抽出した。組み合わせた有機相をブラインで１回（１５０ｍｌ）洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、Ｇｅｎｅｖａｃエバポレーターで濃縮した後、フラッシュ処理し（ＩＳＣＯ ８０Ｇ固相負荷（０−８０％）１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、ＤＣＭ）、Ｂｏｃ保護二量体を得た。
Ｂｏｃ保護二量体をＤＣＭ及びＴＦＡの１：１溶液（５ｍｌ）で１０分間処理し、濃縮した。粗物質をＨＰＬＣによって精製して７７．３ｍｇの最終二量体化合物２２を得た。
【０２２１】
実施例４２  二量体化合物２３
2010526079.tif 000178
化合物ａ（７００．０ｍｇ、１．０９１ｍｍｏｌ）のバイアルに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６２ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．５００ｍＬ、４５．２０ｍｍｏｌ）、２、２−ジメチルプロパン−１、３−ジアミン（０．０６５５ｍＬ、０．５４５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．４７５ｍＬ、２．７３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．２３０ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）を順に加え、５０℃で一晩攪拌した。溶液をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）で希釈し、１ＮのＨＣｌで２回（１５０ｍｌ）洗浄した。組み合わせた酸性水性相をＥｔＯＡｃで１回（１００ｍｌ）抽出し、組み合わせた有機物を飽和重炭酸塩で２回（１５０ｍｌ）洗浄した。組み合わせた塩基性相をＥｔＯＡｃで１回（１００ｍｌ）で抽出し、組み合わせた有機相をブラインで１回（１５０ｍｌ）洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した後、フラッシュ処理（ＩＳＣＯ ８０Ｇ固相負荷カラム０−５％のＭｅＯＨ／ＤＣＭ、４５分）してＢｏｃ保護二量体を得た。
【０２２２】
残留物にトリフルオロ酢酸：塩化メチレン（５．００ｍＬ）のＴＦＡ／ＤＣＭの１：１溶液を加え、これを室温で１０分間攪拌した後、ＤＣＭを加えてロータリエバポレーターにかけ、ついで再びロータリーエバポレーターにかけた。これをＧｅｎｅｖａｃによって濃縮して１６３．７ｍｇの粗二量体を得、これをＨＰＬＣによって精製して８６．３ｍｇの精製二量体化合物２３を得た。
【０２２３】
実施例４３  ＩＡＰ阻害アッセイ
以下の実験では、１１０残基の１１がＸＩＡＰ-ＢＩＲ３に見出されるものに対応し、残りがＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲに対応するＭＬＸＢＩＲ３ＳＧと称されるキメラＢＩＲドメインを使用した。キメラタンパク質ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧは、天然ＢＩＲドメインの何れかよりも有意に良好にカスパーゼ-９に結合して阻害することが示されているが、天然ＭＬ-ＩＡＰ-ＢＩＲのものに類似した親和性でＳｍａｃベースのペプチド及び成熟Ｓｍａｃに結合した。キメラＢＩＲドメインＭＬＸＢＩＲ３ＳＧの改善されたカスパーゼ-９阻害は、ＭＣＦ７細胞に形質移入した場合のドキソルビシン誘導性アポトーシスの阻害の増加と相関している。
ＭＬＸＢＩＲ３ＳＧ配列：
ＭＧＳＳＨＨＨＨＨＨＳＳＧＬＶＰＲＧＳＨＭＬＥＴＥＥＥＥＥＥＧＡＧＡＴＬＳＲＧＰＡＦＰＧＭＧＳＥＥＬＲＬＡＳＦＹＤＷＰＬＴＡＥＶＰＰＥＬＬＡＡＡＧＦＦＨＴＧＨＱＤＫＶＲＣＦＦＣＹＧＧＬＱＳＷＫＲＧＤＤＰＷＴＥＨＡＫＷＦＰＧＣＱＦＬＬＲＳＫＧＱＥＹＩＮＮＩＨＬＴＨＳＬ(配列番号：１)
【０２２４】
ＴＲ-ＦＲＥＴペプチド結合アッセイ
時間分解蛍光共鳴エネルギー転移競合実験を、Ｋｏｌｂ等(Journal of Biomolecular Screening, 1996, 1(4):203)の手順に従い、Wallac Victor2 Multilabeled Counter Reader(Perkin Elmer Life and Analytical Sciences、Inc.)で実施した。３００ｎＭのｈｉｓ-タグＭＬＸＢＩＲ３ＧＳ；２００ｎＭのビオチン化ＳＭＡＣペプチド(ＡＶＰＩ)；５μｇ／ｍＬの抗ｈｉｓアロフィコシアニン(ＸＬ６６５)(CISBio International)；及び２００ｎｇ／ｍＬのストレプトアビジン-ユーロピウム(Perkin Elmer)を含む試薬カクテルを、試薬バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、０．１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中で調製した。(あるいは、このカクテルは、それぞれ６．５ｎＭ及び２５ｎＭ濃度のユーロピウム標識抗Ｈｉｓ(Perkin Elmer)及びストレプトアビジン-アロフィコシアニン(Perkin Elmer)を使用して作製することもできる)。試薬カクテルを室温で３０分インキュベートした。インキュベート後、３８４ウェルの黒色のＦＩＡプレート (Greiner Bio-One、Inc.)中で、アンタゴニスト化合物(出発濃度は５０μＭ)の１：３連続希釈液に、混合物を添加した。室温でのインキュベートの９０分後、ユーロピウムの励起(３４０ｎｍ)用、及びユーロピウム(６１５ｎｍ)及びアロフィコシアニン(６６５ｎｍ)の発光波長用のフィルターを用いて、蛍光を読み取った。６１５ｎｍでのユーロピウムの発光に対する６６５ｎｍでのアロフィコシアニンの発光シグナルの比率として、アンタゴニストデータを算出した(データ操作を容易にするために、これらの比率には１０００の因数をかけた)。得られた値を、アンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading,PA)を使用し、４パラメータ等式にあてはめた。アンタゴニスト能の表示はＩＣ５０値から決定した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、ＬＡＰ阻害活性を示す２００μＭ未満のＩＣ５０値を示した。
【０２２５】
蛍光偏光ペプチド結合アッセイ
偏光実験を、Keating、S.M.,  Marsters, J, Beresini, M., Ladner, C., Zioncheck, K., Clark, K., Arellano,  F., 及びBodary., S.(2000), Proceedings of SPIE : In Vitro Diagnostic Instrumentation (Cohn, G.E.編)pp128-137, Bellingham, WAの手順に従い、アナリストＨＴ ９６-３８４(Molecular Devices Corp.)で実施した。蛍光偏光親和測定のためのサンプルは、偏光用バッファー(５０ｍＭのトリス[ｐＨ７．２]、１２０ｍＭのＮａＣｌ、１％のウシグロブリン、５ｍＭのＤＴＴ及び０．０５％のオクチルグルコシド)中、最終濃度５μＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧで出発して、最終濃度５ｎＭの５-カルボキシフルオレセイン-結合ＡＶＰジ-Ｐｈｅ-ＮＨ２(ＡＶＰ-ジＰｈｅ-ＦＡＭ)まで、１：２連続希釈液を添加することにより調製した。
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【０２２６】
９６ウェルの黒色のＨＥ９６プレート(Molecular Devices Corp)において、フルオレセインフルオロフォア(λｅｘ＝４８５ｎｍ；λｅｍ＝５３０ｎｍ)用の標準的なカットオフフィルターを用い、室温で１０分のインキュベート時間の後、反応を読み取った。蛍光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software、Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることで、ＩＣ５０を得た。偏光用バッファー中に、３００μＭ濃度で出発するアンタゴニスト化合物の１：３連続希釈液、並びに５ｎＭのＡＶＰ-ジＰｈｅ-ＦＡＭプローブを含むウェルに、３０ｎＭのＭＬＸＢＩＲ３ＳＧを添加することにより、競合実験を実施した。１０分のインキュベート後、サンプルを読み取った。蛍光偏光値をアンタゴニスト濃度の関数としてプロットし、Kaleidographソフトウエア(Synergy Software,  Reading, PA)を使用し、データを４パラメータ等式にあてはめることでＩＣ５０値を得た。アンタゴニストに対する阻害定数(Ｋｉ)をＩＣ５０値から決定した。このアッセイで試験した本発明の化合物は、１０μＭ未満のＩＣ５０を示した。化合物２は０．２７８７μＭのＩＣ５０を有していた。化合物１０は１．３２４μＭのＩＣ５０を有し、化合物１は０．２３０９μＭのＩＣ５０を有し、化合物４は２．４０５４μＭのＩＣ５０を有し、化合物１１は１．０２６１μＭのＩＣ５０を有し、化合物１２は１．０９６５μＭのＩＣ５０を有し、化合物１３は３．８１８８μＭのＩＣ５０を有し、化合物１４は２．３４５０μＭのＩＣ５０を有し、化合物１５は３．８３３４μＭのＩＣ５０を有し、化合物１６は０．２３４１μＭのＩＣ５０を有し、化合物２４は１．３８０２μＭのＩＣ５０を有し、化合物１７は０．１６７７μＭのＩＣ５０を有し、化合物２３は０．６７９３μＭのＩＣ５０を有し、化合物２２は０．３７８０μＭのＩＣ５０を有していた。
【配列表】
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【国際調査報告】
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