(57)【要約】  本発明は、式(I)の置換されたピロロ[3,2-d]ピリミジン、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩に関し、有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)の活性における阻害効果を有する。式中、R1及びR2は請求項１と同様に定義される。【化１】2010500326.tif 000044
2010500326.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【化１】
2010500326.tif 000039
式中、R1及びR2は以下を表す。
R1:([1,5]ナフチジリン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル]、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル、及び
R2:水素、メチル;ヒドロキシ、メトキシ;シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル;アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル;(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル、(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノカルボニル;シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル;(シクロプロピルメチル)アミノカルボニル、(シクロブチルメチル)アミノカルボニル;アゼチジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニル。
【請求項２】
式(IA)又は(IB)の化合物、並びにその互変異性体及び塩である、請求項１記載の化合物。
【化２】
2010500326.tif 000040
2010500326.tif 000041
【請求項３】
式(II)の中間生成物。
【化３】
2010500326.tif 000042
式中、R1及びR2は請求項１と同様の意味を有し、Raは保護基によって保護されているアミノ基を意味する。
【請求項４】
前記化合物が、無機酸又は有機酸との生理学的に許容される塩である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
請求項１又は２記載の化合物、及び1種以上の医薬的補助剤を含有する、薬剤。
【請求項６】
タイプI及びタイプIIの糖尿病、関節炎、肥満、同種移植又はカルシトニンによる骨粗鬆症の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式(II)の化合物が脱保護され、反応中に用いられた任意の保護基が開裂される、請求項１又は２記載の化合物を調製するための方法。
【化４】
2010500326.tif 000043
式中、R1及びR2は請求項１と同様の意味を有し、Raは保護基によって保護されているアミノ基を意味する。
【請求項８】
得られた式(I)の化合物が、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーに分離される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
無機酸又は有機酸と共に得られた式(I)の化合物が、それらの塩、特にそれらの生理学的に許容される塩に転化される、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１又は２記載の化合物が患者に投与される、タイプI及びタイプIIの糖尿病、関節炎、肥満、同種移植又はカルシトニンによる骨粗鬆症の治療のための、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式(I)の置換されたピロロ[3,2-d]ピリミジン、
【化１】
2010500326.tif 000003
並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特に無機又は有機酸とのその生理学的に許容される塩に関し、これは有益な薬理学的特性、特に酵素ジペプチジルペプチダーゼ-IV(DPP-IV)の活性に阻害効果を有する。その調製及び増加したDPP-IV活性に関連するか又はDPP-IV活性を減少させることによって予防又は軽減され得る病気又は病態、特にタイプI又はタイプIIの糖尿病の予防又は治療のためのその使用を記載する。このために、式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩を含有する薬剤が提供される。
【背景技術】
【０００２】
DPP-IVに阻害効果を有するピロロ[3,2-d]ピリミジン誘導体が、WO 06/068163から公知である。
【発明の開示】
【０００３】
上記式(I)の化合物は、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩を含み、R1及びR2は以下のように定義される。
R1は、([1,5]ナフチジリン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル]、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチルを意味し、及び
R2は、水素、メチル;ヒドロキシ、メトキシ;シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル;アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル;(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル、(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノカルボニル;シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル;(シクロプロピルメチル)アミノカルボニル、(シクロブチルメチル)アミノカルボニル;アゼチジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニルを意味する。
【０００４】
好ましくは、式(IA)又は(IB)の化合物であり、
【化２】
2010500326.tif 000004
2010500326.tif 000005
R1及びR2は上記のように定義され、その互変異性体及び塩を含む。
最も特に好ましくは、実施例1の化合物である。
【０００５】
式(I)の化合物は公知の方法で得られ得る。例えば、式(II)の化合物を脱保護する。
【化３】
2010500326.tif 000006
R1及びR2は上記のように定義され、Raは保護基によって保護されているアミノ基を意味する。
【０００６】
好ましいRa基は、ホルミルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert.-ブトキシカルボニルアミノ及びフタルイミドであり、トリフルオロアセチルアミノ、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、tert.-ブトキシカルボニルアミノ及びフタルイミドが特に好ましい。
tert.-ブチルオキシカルボニル基の開裂は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸などの酸で処理し、任意に塩化メチレン、ジオキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール又はジエチルエーテルなどの溶媒を用いることによって行われる。
【０００７】
ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル又はトリフルオロアセチル基が、好ましくは塩酸などの酸で、任意に酢酸などの溶媒の存在下で、20〜120℃の温度で処理するか、又は水酸化ナトリウム溶液で、任意にテトラヒドロフラン、メタノール又はエタノールなどの溶媒の存在下で、0〜100℃の温度で処理することによって開裂される。
フタロイル基は、好ましくはヒドラジン又は第一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン又はn-ブチルアミンの存在下で、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサンなどの溶媒において20℃〜該反応混合物の環流温度で開裂される。
【０００８】
本発明は、さらに式(II)の中間生成物、特に式(IIA)及び(IIB)のものに関する。
【化４】
2010500326.tif 000007
2010500326.tif 000008
図において、R1、R2及びRaは上記の定義通りである。
【０００９】
得られた式(I)の化合物は、そのエナンチオマー及び/又はジアステレオマーに分離され得る。従って、例えばシス/トランス混合物はそれらのシス及びトランス異性体に分離され、少なくとも1種の光学活性炭素原子を有する化合物がそれらのエナンチオマーに分離され得る。
従って、例えば得られたシス/トランス混合物はクロマトグラフィーによってそれらのシス及びトランス異性体に分離され、ラセミ化合物として生じる得られた式(I)の化合物は公知の方法(cf. Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)によってそれらの光学対掌体に分離され得る。少なくとも2個の不斉炭素原子を有する式(I)の化合物は、それらの物理的-化学的差異に基づいて公知の方法、例えばクロマトグラフィー及び/又はフラクション結晶化によってそれらのジアステレオマーに分離され、これらの化合物がラセミ体で得られる場合、それらは続いて上記のようにエナンチオマーに分離され得る。
【００１０】
該エナンチオマーは、好ましくはキラル相におけるカラム分離又は光学活性溶媒からの再結晶又は塩又は誘導体、例えばラセミ化合物を有するエステル又はアミド、特に酸及びその活性化誘導体又はアルコールなどを形成する光学活性物質と反応させ、及び例えばそれらの溶解度の違いに基づいて得られる酸又は誘導体のジアステレオマー混合物を分離することによって分離され、該遊離対掌体は純粋なジアステレオマーの塩又は誘導体から、好適な試薬の作用によって放出され得る。一般的に使用される光学活性酸は、例えばD及びL形態の酒石酸又はジベンゾイル酒石酸、ジ-o-トリル酒石酸、リンゴ酸、マンデル酸、カンファースルホン酸、グルタミン酸、アスパラギン酸又はキナ酸である。光学活性アルコールは、例えば、(+)又は(-)-メントール及びアミドにおける光学活性アシル基、例えば、(+)-又は(-)-メンチルオキシカルボニルでよい。
さらに式(I)の化合物は、特に医薬的使用のための塩、無機又は有機酸との生理学的に許容される塩に転化され得る。このために用いられ得る酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、リン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸を含む。
出発物質として用いた式(II)の化合物は文献から公知であるか、又は例えばWO 04/018468、WO 05/085246又はWO 06/068163に記載されているような方法によって得られる。
【００１１】
本発明の式(I)の化合物、及びその生理学的に許容される塩は、有益な薬理学的特性、特に酵素DPP-IVにおける阻害効果を有する。該物質及びそれらの塩のDPP-IV活性を阻害する能力は、ヒト結腸癌細胞系Caco-2の抽出物がDPP-IV供給源として用いられる実験で説明され得る。該細胞のDPP-IV発現を誘導するための分化は、Reiherらの文献である標題"Increased expression of intestinal cell line Caco-2"による記載に従って行われ、これはProc. Natl. Acad. Sci. Vol. 90, pp. 5757-5761 (1993)に登場する。細胞抽出物は、緩衝液(10mM Tris HCl, 0.15 M NaCl, 0.04 t.i.u. アプロチニン, 0.5% Nonidet-P40, pH 8.0)に可溶化された細胞から35,000gを30分間4℃の遠心分離(細胞残屑を除去するため)によって得られる。
【００１２】
DPP-IV分析は以下のように行う。
50μlの基本溶液(アミド-4-トリフルオロメチルクマリン(AFC))を、最終濃度100μMとして黒色のマイクロタイタープレートに置いた。20μlの分析用緩衝液(最終濃度50mM, Tris HCl, pH 7.8, 50mM NaCl, 1 % DMSO)をピペットで入れた。反応を30μlの可溶化Caco-2プロテイン(1窪み当たり最終濃度0.14μgのプロテイン)を加えて開始させた。調査中の試験物質は典型的には20μlに予め希釈して加え、分析用緩衝液の体積をそれに応じて減らした。該反応は室温で行われ、培養期間は60分とした。続いて、蛍光発光はVictor 1420 Multilabel Counterで測定し、励起波長は405nm及び発光波長は535nmとした。擬似値(0%活性に対応)はCaco-2プロテイン(分析用緩衝液に換わる体積)を有さない混合物で得られ、対照値(100%活性に対応)はいかなる添加物質をも有さない混合物で得られた。IC50値で表される試験物質の効能は、各場合に11個の測定点からなる用量/活性曲線から計算される。
【００１３】
DPP-IV活性を阻害するそれらの能力に関して、本発明の式(I)の化合物及びそれに対応する医薬的に許容される塩は、DPP-IV活性の阻害によって影響され得るいかなる病態又は病気に影響を及ぼすのに好適である。従って、本発明の化合物が、タイプI及びタイプIIの糖尿病、前糖尿病、ブドウ糖耐性の低下又は空腹時血糖の変化、糖尿病性合併症(例えば、網膜症、腎症又は神経障害)、代謝性アシドーシス又はケトーシス、反応性低血糖、インスリン抵抗性、代謝症候群、種々の由来の異常脂質血症、関節炎、アテローム性動脈硬化及び関連疾患、肥満、同種移植及びカルシトニンによる骨粗鬆症などの疾患又は病気の予防又は治療に好適となることが期待される。さらに、これらの物質は、B細胞変性、例えば肝臓B細胞のアポトーシス又は壊死などを予防するのに好適である。該物質は、肝臓細胞の機能を向上又は回復させ、さらに肝臓B細胞のサイズ及び数を増加させるのにも好適である。さらに、グルカゴン様ペプチド、例えばGLP-1及びGLP-2及びDPP-IV阻害とのそれらの結合などの役割に基づき、本発明の化合物が、鎮痛又は鎮静効果を達成し、並びに手術後の異化反応又はホルモン性ストレス反応における有益な効果を有するか、又は場合よって心筋梗塞後の死亡率及び疾病率を減少させるのに好適となることが期待される。さらに、それらは上記効果と関連し、及びGLP-1又はGLP-2に媒介されるいかなる病気を治療するのにも好適である。本発明の化合物は利尿剤又は降圧剤としても用いられ、急性腎不全を予防及び治療するのに好適である。本発明の化合物は、気道の炎症性疾病を治療するのにも用いられ得る。それらは、慢性炎症性腸疾患、例えば過敏性腸症候群(IBS)、クローン疾患又は潰瘍性大腸炎など、及びさらに膵炎を予防及び治療するのにも好適である。例えば、結腸炎及び大腸炎で生じ得るような消化管への全ての種類の負傷又は損傷に用いられ得ることも期待される。さらに、DPP-IV阻害剤及び本発明の化合物は、ヒト又は哺乳類における不妊症を治療するか又は受胎能力を向上させるのに用いることができ、特に不妊症がインスリン抵抗性又は多嚢胞性卵巣症候群と関連する場合にそうであることが期待される。他方で、これらの物質は精子の運動性に影響を及ぼすのに好適であり、従って男性用避妊薬としての使用に好適である。さらに、該物質は成長制限に関連する成長ホルモン欠乏を治療するのに好適であり、成長ホルモンが用いられ得る全ての適応に合理的に用いられ得る。本発明の化合物は、DPP-IVにおけるそれらの阻害効果に基づき、種々の自己免疫疾患、例えばリウマチ関節炎、多発性硬化症、甲状腺炎及びバセドウ疾患などを治療するのにも好適である。それらは、ウイルス性疾患、例えば、HIV感染、良性前立腺過形成、歯肉炎において血液製造を刺激するため、並びに神経欠損及び神経変性疾患、例えばアルツハイマー疾患の治療のためにも用いられ得る。上記化合物は、腫瘍の治療、特に腫瘍浸潤及び転移を軽減させるのにも用いられ得る。例えば、T細胞リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、細胞に基づく甲状腺癌、基底細胞癌又は乳癌を治療する際のそれらの使用である。他の適応は、脳梗塞、種々の由来の虚血、パーキンソン疾患及び偏頭痛である。さらに、さらなる適応は、甲状腺濾胞腺癌及び��皮過角化症、増加したケラチノサイト増殖、乾癬、脳脊髄炎、糸球体腎炎、リポジストロフィ、並びに全ての種類の精神治療学的、抑鬱性及び神経精神病学的疾患を含む。
【００１４】
本発明の化合物は、他の活性物質と共にも用いられ得る。そのような組み合わせに好適な治療薬は、例えば、抗糖尿病剤、例えばメトホルミン、スルホニルウレアーゼ(例えば、グリベンクラミド、トルブタミド、グリメピリド)、ナテグリニド、レパグリニド、チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン)、PPAR-ガンマ作用剤(例えば、GI 262570)及び拮抗剤、PPAR-ガンマ/アルファ調節剤(例えば、KRP 297)、PPAR-ガンマ/アルファ/デルタ調節剤、AMPK活性剤、ACC1及びACC2阻害剤、DGAT-阻害剤、SMT3受容体作用剤、11β-HSD阻害剤、FGF19作用剤又は模倣剤、アルファ-グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース)、他のDPP-IV阻害剤、アルファ2拮抗薬、インスリン及びインスリン類似物、GLP-1及びGLP-1類似物(例えば、エキセンジン-4)又はアミリンなどを含む。また、T-1095又はKGT-1251(869682)などのSGLT2阻害剤との組み合わせ、プロテインチロシンホスファターゼ1の阻害剤、肝臓における無秩序なグルコース製造に影響を及ぼす物質、例えばグルコース-6-ホスファターゼの阻害剤など、又はフルクトース-1,6-ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼ、グルカゴン受容体拮抗薬及びホスホエノールピルベートカルボキシキナーゼの阻害剤、グリコーゲンシンターゼキナーゼ又はピルベートデヒドロキナーゼ、脂質抑制剤、例えばHMG-CoA-還元酵素阻害剤(例えば、シムバスタチン、アトルバスタチン)、フィブレート(例えば、ベザフィブレート、フェノフィブレート)、ニコチン酸及びその誘導体、PPAR-アルファ作用薬、PPAR-デルタ作用薬、ACAT阻害剤(例えば、アバシマイブ)又はコレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチマイブなど、胆汁酸-結合性物質、例えばコレスチラミンなど、回腸胆汁酸移動の阻害剤、HDL-成長化合物、例えばCETPの阻害剤又はABC1の調節剤又はLXRアルファ拮抗薬、LXRベータ拮抗薬又は作用薬又はLXRアルファ/ベータ調節剤又は肥満治療のための活性物質、例えばシブトラミン又はテトラヒドロリポスタチン、デクスフェンフルラミン、アクソカイン、カンナビノイド1受容体の拮抗薬、MCH-1受容体拮抗薬、MC4受容体拮抗客、NPY5又はNPY2拮抗薬又はβ3-作用薬、例えばSB-418790又はAD-9677など、並びに5HT2c受容体の作用薬が可能である。
該化合物は、高血圧を治療するための薬剤、例えば、aII拮抗薬又はACE阻害剤、利尿剤、β-ブロッカー、Ca-拮抗薬など、又はそれらの組み合わせなどと組み合わせることもできる。
【００１５】
そのような効果を便宜上達成するのに必要な用量は、静脈内ルートでは1〜100mg、好ましくは1〜30mg、及び経口ルートでは1〜1000mg、好ましくは1〜100mgであり、各場合では1日当たり1〜4回である。このために、本発明で調製した式Iの化合物は、任意に他の活性物質と混合して、1種以上の不活性な従来のキャリア及び/又は希釈剤、例えばコーンスターチ、ラクトース、グルコース、微細結晶質セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリールアルコール、カルボキシメチルセルロース又は脂肪性物質、例えば固い脂肪又は好適なそれらの混合物と共に、従来の生薬製剤、例えばそのままの錠剤又は被覆錠剤、カプセル、粉末、懸濁液又は座薬に組み込まれ得る。
以下の実施例は本発明を説明するためのものである。
【００１６】
実施例1
1-メチル-3-[(キナゾリン-2-イル)メチル]-5-(2-ブチン-1-イル)-6-(3-(R)-アミノ-ピペリジン-1-イル)-7-シアノ-2,4-ジオキソ-2.3.4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジン
【化５】
2010500326.tif 000009
標記化合物は、1-メチル-3-[(キナゾリン-2-yl)メチル]-5-(2-ブチン-1-イル)-6-[3-(R)-(tert.-ブチルオキシカルボニルアミノ)-ピペリジン-1-イル]-7-シアノ-2,4-ジオキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ピロロ[3,2-d]ピリミジンをイソプロパノールの塩酸と反応させることによって得られ得る。
以下のものは、実施例1及び該文献から公知の他の方法と同様に得られ得る。
【００１７】
2010500326.tif 000010
【００１８】
2010500326.tif 000011
【００１９】
2010500326.tif 000012
【００２０】
2010500326.tif 000013
【００２１】
2010500326.tif 000014
【００２２】
2010500326.tif 000015
【００２３】
2010500326.tif 000016
【００２４】
2010500326.tif 000017
【００２５】
2010500326.tif 000018
【００２６】
2010500326.tif 000019
【００２７】
2010500326.tif 000020
【００２８】
2010500326.tif 000021
【００２９】
2010500326.tif 000022
【００３０】
2010500326.tif 000023
【００３１】
2010500326.tif 000024
【００３２】
2010500326.tif 000025
【００３３】
2010500326.tif 000026
【００３４】
2010500326.tif 000027
【００３５】
2010500326.tif 000028
【００３６】
2010500326.tif 000029
【００３７】
2010500326.tif 000030
【００３８】
2010500326.tif 000031
【００３９】
2010500326.tif 000032
【００４０】
2010500326.tif 000033
【００４１】
2010500326.tif 000034
【００４２】
2010500326.tif 000035
【００４３】
2010500326.tif 000036
【００４４】
2010500326.tif 000037
【００４５】
2010500326.tif 000038
【００４６】
実施例2  75mgの活性物質を含有する被覆錠剤
1  錠剤コアは以下を含有する:
活性物質                                      75.0mg
リン酸カルシウム                              93.0mg
コーンスターチ                                35.5mg
ポリビニルピロリドン                          10.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース            15.0mg
ステアリン酸マグネシウム                      1.5mg
230.0mg
【００４７】
調製:
該活性物質をリン酸カルシウム、コーンスターチ、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及び規定量の半分のステアリン酸マグネシウムと混合した。約13mmの直径のブランクを錠剤製造機に製造し、続いてこれらを1.5mmのメッシュサイズのスクリーンに好適な機械を用いて擦り合わせ、及び残りのステアリン酸マグネシウムと混合した。この顆粒を錠剤製造機で圧縮し、所望の形状の錠剤を形成した。
コアの質量:230mg
ダイ:9mm、凸状
そのように製造された錠剤コアは、本質的にヒドロキシプロピルメチルセルロースからなるフィルムで被覆した。最終的なフィルム被覆錠剤は、ビーズワックスで研磨した。
被覆錠剤の質量:245mg
【００４８】
実施例3  100mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は以下を含有する:
活性物質                                      100.0mg
ラクトース                                    80.0mg
コーンスターチ                                34.0mg
ポリビニルピロリドン                          4.0mg
ステアリン酸マグネシウム                      2.0mg
220.0mg
【００４９】
調製方法:
該活性物質、ラクトース及びスターチを共に混合し、ポリビニルピロリドンの水溶液で均一に湿らせた。湿った組成物を篩にかけ(2.0mmのメッシュサイズ)、棚型の乾燥機において50℃で乾燥させた後、再び篩にかけ(1.5mmのメッシュサイズ)、潤滑剤を加えた。最終混合物を圧縮して錠剤を形成した。
錠剤の質量:220mg
直径:10mm、二平面、両面をカットし、片面に刻みを付ける。
【００５０】
実施例4  150mgの活性物質を含有する錠剤
組成:
1つの錠剤は以下を含有する:
活性物質                                      150.0mg
粉末ラクトース                                89.0mg
コーンスターチ                                40.0mg
コロイダルシリカ                              10.0mg
ポリビニルピロリドン                          10.0mg
ステアリン酸マグネシウム                      1.0mg
300.0mg
【００５１】
調製:
ラクトース、コーンスターチ及びシリカと混合した該活性物質を20%のポリビニルピロリドン水溶液で湿らせ、1.5mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通した。
45℃で乾燥させた顆粒を同じスクリーンに再び通し、規定量のステアリン酸マグネシウムと混合した。錠剤を該混合物から押圧した。
錠剤の質量:300mg
ダイ:10mm、平面
【００５２】
実施例5  150mgの活性物質を含有するハードゼラチンカプセル
1つのカプセルは以下を含有する:
活性物質                                      150.0mg
コーンスターチ(乾燥)                          約180.0mg
ラクトース(粉末)                              約87.0mg
ステアリン酸マグネシウム                      3.0mg
約420.0mg
【００５３】
調製:
該活性物質を賦形剤と混合し、0.75mmのメッシュサイズを有するスクリーンに通し、及び好適な装置を用いて均一に混合した。最終混合物をサイズ1のハードゼラチンカプセルに包装した。
カプセル充填量:約320mg
カプセルシェル:サイズ1のハードゼラチンカプセル
【００５４】
実施例6  150mgの活性物質を含有する座薬
1つの座薬は以下を含有する:
活性物質                                      150.0mg
ポリエチレングリコール1500                    550.0mg
ポリエチレングリコール6000                    460.0mg
ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート  840.0mg
2,000.0mg
調製:
座薬混合物を溶融した後、該活性物質をそこに均一に分散させ、該溶融物を冷たい型に注いだ。
【００５５】
実施例7  50mgの活性物質を含有する懸濁液
100mlの懸濁液は以下を含有する:
活性物質                                      1.00g
カルボキシメチルセルロース-Na-塩              0.10g
メチルp-ヒドロキシベンゾエート                0.05g
プロピルp-ヒドロキシベンゾエート              0.01g
グルコース                                    10.00g
グリセロール                                  5.00g
70%ソルビトール溶液                           20.00g
香料                                          0.30g
蒸留水                                        100mlまで
【００５６】
調製:
蒸留水を70℃まで加熱した。メチル及びプロピルp-ヒドロキシベンゾエートをグリセロール及びカルボキシメチルセルロースのナトリウム塩と共に、そこへ攪拌しながら溶解させた。該溶液を室温まで冷却させ、該活性物質を加えて攪拌しながらそこに均一に分散させた。糖類、ソルビトール溶液及び香料を加えて溶解させた後、該懸濁液を攪拌しながら排気して空気を除去した。
5mlの懸濁液は50mgの活性物質を含有する。
【００５７】
実施例8  10mgの活性物質を含有するアンプル
1つのアンプルは以下を含有する:
活性物質                                      10.0mg
0.01Nの塩酸を適量
二度蒸留した水                                2.0mlまで
調製:
該活性物質は、必要量の0.01NのHClに溶解され、一般的な塩で等張性にされ、滅菌濾過され、及び2mlのアンプルに移される。
【００５８】
実施例9  50mgの活性物質を含有するアンプル
1つのアンプルは以下を含有する:
活性物質                                      50.0mg
0.01Nの塩酸を適量
二度蒸留した水                                10.0mlまで
調製:
該活性物質は、必要量の0.01NのHClに溶解され、一般的な塩で等張性にされ、滅菌濾過され、及び10mlのアンプルに移される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月9日(2009.2.9)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(I)の化合物、並びにその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩。
【化１】
2010500326.tif 000045
式中、R1及びR2は以下を表す。
R1:([1,5]ナフチジリン-2-イル)メチル、(キナゾリン-2-イル)メチル]、(キノキサリン-6-イル)メチル、(4-メチル-キナゾリン-2-イル)メチル、2-シアノ-ベンジル、(3-シアノ-キノリン-2-イル)メチル、(3-シアノ-ピリジン-2-イル)メチル、(4-メチル-ピリミジン-2-イル)メチル、又は(4,6-ジメチル-ピリミジン-2-イル)メチル、及び
R2:水素、メチル;ヒドロキシ、メトキシ;シアノ、カルボキシ、メトキシカルボニル;アミノカルボニル、メチルアミノカルボニル、ジメチルアミノカルボニル;(2-メトキシエチル)-アミノカルボニル、(2,2,2-トリフルオロエチル)アミノカルボニル;シクロプロピルアミノカルボニル、シクロブチルアミノカルボニル;(シクロプロピルメチル)アミノカルボニル、(シクロブチルメチル)アミノカルボニル;アゼチジン-1-イルカルボニル、ピロリジン-1-イルカルボニル、ピペリジン-1-イルカルボニル、又はモルホリン-4-イルカルボニル。
【請求項２】
式(IA)又は(IB)の化合物、並びにその互変異性体及び塩である、請求項１記載の化合物。
【化２】
2010500326.tif 000046
2010500326.tif 000047
【請求項３】
式(II)の中間生成物。
【化３】
2010500326.tif 000048
式中、R1及びR2は請求項１と同様の意味を有し、Raは保護基によって保護されているアミノ基を意味する。
【請求項４】
前記化合物が、無機酸又は有機酸との生理学的に許容される塩である、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項５】
請求項１又は２記載の化合物、及び1種以上の医薬的補助剤を含有する、薬剤。
【請求項６】
タイプI及びタイプIIの糖尿病、関節炎、肥満、同種移植又はカルシトニンによる骨粗鬆症の治療のための薬剤を調製するための、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項７】
式(II)の化合物が脱保護され、反応中に用いられた任意の保護基が開裂される、請求項１又は２記載の化合物を調製するための方法。
【化４】
2010500326.tif 000049
式中、R1及びR2は請求項１と同様の意味を有し、Raは保護基によって保護されているアミノ基を意味する。
【請求項８】
得られた式(I)の化合物が、それらのエナンチオマー又はジアステレオマーに分離される、請求項７記載の方法。
【請求項９】
無機酸又は有機酸と共に得られた式(I)の化合物が、それらの塩に転化される、請求項７又は８記載の方法。
【請求項１０】
治療上有効量の請求項１又は２記載の化合物を含有する、タイプI及びタイプIIの糖尿病、関節炎、肥満、同種移植又はカルシトニンによる骨粗鬆症の治療のための、医薬組成物。
【国際調査報告】
2010500326.tif 000050
2010500326.tif 000051
2010500326.tif 000052