(57)【要約】  本願は、サイクリン依存性キナーゼ介在性疾患の処置、予防および／または軽減に有用である式Ｉ2010514688.tif 000049の有機化合物について開示する。
2010514688.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010514688.tif 000047
〔式中、
点線は一重または二重結合を示し；
ｍは０または１であり；
ｎは０または１であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は各々独立してＣ、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホンおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択される〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
点線が二重結合であり；
ｎが０または１であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６が各々独立してＣ、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１が置換アリール、置換Ｃ１−６−アルキルおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、置換Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびアルキル−アミノから成る群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が各々水素である、
請求項１の化合物。
【請求項３】
Ａ１がＣであり、ｎが１であり、そしてＲ７がＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アミノである、請求項１の化合物。
【請求項４】
ｎが１であり、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６がＣであり、そしてＡ２がＣ（Ｈ）である、請求項１の化合物。
【請求項５】
点線が二重結合であり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣであり、Ａ５がＮであり、そしてＡ６がＣである、請求項１の化合物。
【請求項６】
点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである、請求項１の化合物。
【請求項７】
点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが０であり、Ａ１およびＡ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである、請求項１の化合物。
【請求項８】
点線が単結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣ（Ｈ）であり、そしてＡ５およびＡ６がＣである、請求項１の化合物。
【請求項９】
点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＮであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである、請求項１の化合物。
【請求項１０】
点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２およびＡ３がＮであり、Ａ４がＣであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである、請求項１の化合物。
【請求項１１】
Ｒ２がＨ、Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換アミノで置換されたＣ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環から成る群から選択される、請求項１の化合物。
【請求項１２】
Ｒ８がＨである、請求項１の化合物。
【請求項１３】
式（Ｉ）が式（ＩＩ）：
【化２】
2010514688.tif 000048
〔式中、
Ｒ１が水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択される〕
の化合物およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体によって示される、請求項１の化合物。
【請求項１４】
Ｒ３およびＲ６が各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ７がハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択される、
請求項１３の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキルから成る群から選択され；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、置換Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換アミノから成る群から選択され；そして
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される、
請求項１３の化合物。
【請求項１６】
Ｒ１がアリールであり、これは独立してハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、ｔｈｏエーテル、電子吸引基または電子吸引原子で１回以上置換されており；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｐｈ、Ｃ１−６−アルコキシ、（ＣＨ２）１−６アミノおよび（ＣＨ２）１−６Ｃ（Ｏ）アミノから成る群から選択され；そして
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される、
請求項１３の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１がベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはアリールであり、ここで当該ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはアリール基は独立してハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、アミド、スルホン、スルホンアミド、フェニルまたはヘテロ環で１回以上置換されている、請求項１３の化合物。
【請求項１８】
Ｒ１がアリールであり、これは独立してニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で１回以上置換されていてもよく；
Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｐｈ、Ｃ１−６−アルコキシ、（ＣＨ２）１−６アミノおよび（ＣＨ２）１−６Ｃ（Ｏ）アミノから成る群から選択され；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される、
請求項１３の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３が（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１および（ＣＨ２）１−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から成る群から選択され；ここでＲ１０およびＲ１１は各々独立して、Ｈおよび（Ｃ１−６アルキル）０−１Ｇから成る群から選択され、ここでＧはＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、フェニル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）−置換フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジンおよびピロリジン−２−オンから成る群から選択されるか；
またはＲ１０とＲ１１が一体となってピペラジンまたはピペラジン環を形成してもよく、ここで当該ピペラジンまたはピペラジン環は置換されていてもよい、
請求項１３の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１がクロロフェニル、メタンスルホニル−フェニルおよびスルホンアミドフェニルから成る群から選択され；
Ｒ３が水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリジン、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−ピロリジンおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択され；
Ｒ６が水素およびＣＨ３から成る群から選択され；そして
Ｒ７が水素、ＣＨ３、メトキシおよびフルオロから成る群から選択される、
請求項１３の化合物。
【請求項２１】
式（Ｉ）の化合物が表Ａ、表Ｂまたは表Ｃから選択される化合物によって示される、請求項１の化合物。
【請求項２２】
プロテインキナーゼ活性を制御、調節または阻害する方法であって、プロテインキナーゼを式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物と接触させることを含む方法。
【請求項２３】
化合物が表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに列挙した化合物から成る群から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２４】
プロテインキナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、またはそのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項２２の方法。
【請求項２５】
プロテインキナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９、またはそのいずれかの組合せから成る群から選択される、請求項２２。
【請求項２６】
プロテインキナーゼが細胞培養物中に存在する、請求項２２の方法。
【請求項２７】
プロテインキナーゼが哺乳類中に存在する、請求項２２の方法。
【請求項２８】
プロテインキナーゼ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与してプロテインキナーゼ関連障害を処置する方法。
【請求項２９】
化合物が表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに列挙した化合物から成る群から選択される、請求項２８の方法。
【請求項３０】
プロテインキナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される、請求項２８の方法。
【請求項３１】
プロテインキナーゼ関連障害ががんである、請求項２８の方法。
【請求項３２】
がんが膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される、請求項３１の方法。
【請求項３３】
プロテインキナーゼ関連障害が炎症である、請求項２８の方法。
【請求項３４】
炎症がリウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および臓器移植拒絶に関連する、請求項３３の方法。
【請求項３５】
プロテインキナーゼ関連障害がウイルス感染である、請求項２８の方法。
【請求項３６】
ウイルス感染がＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスに関連する、請求項３５の方法。
【請求項３７】
プロテインキナーゼ関連障害が心臓肥大である、請求項２８の方法。
【請求項３８】
がんを処置する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与して、がんを処置することを含む方法。
【請求項３９】
がんが膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される、請求項３８の方法。
【請求項４０】
炎症を処置する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与して、炎症を処置することを含む方法。
【請求項４１】
炎症がリウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶に関連する、請求項４０の方法。
【請求項４２】
心臓肥大を処置する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与して、心臓肥大を処置することを含む方法。
【請求項４３】
ウイルス感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に、薬学的に許容される量の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を投与して、ウイルス感染を処置することを含む方法。
【請求項４４】
ウイルス感染がＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスまたはアデノウイルスに関連する、請求項４３の方法。
【請求項４５】
化合物が表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに列挙した化合物から成る群から選択される、請求項３８、４０、４２または４３の方法。
【請求項４６】
対象が哺乳類である、請求項２８、３８、４０、４２または４３の方法。
【請求項４７】
哺乳類がヒトである、請求項４６の方法。
【請求項４８】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物を抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤、またはその塩と同時的または連続的に投与する、請求項２２〜４７のいずれかの方法。
【請求項４９】
式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物、またはその塩を、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＶＴ−３１３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９間の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から成る融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド、金化合物、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦアルファ、ＴＲＡＩＬ、ＨＤＡＣ阻害剤、グリベックおよび細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の他の阻害剤、低酸素症に対する細胞応答の阻害剤、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体の１種以上と同時的または連続的に投与する、請求項４０の方法。
【請求項５０】
パッケージ化されたプロテインキナーゼ関連障害の処置であって、プロテインキナーゼ関連障害を処置するための有効量のプロテインキナーゼ調節化合物を用いるための指示書とパッケージ化した式（Ｉ）または式（ＩＩ）のプロテインキナーゼ調節化合物を含む処置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本願は、米国特許出願番号第６０／８７１，４６９号（２００６年１２月２２日出願）の優先権を主張し、その明細書の全内容を出典明示により本明細書の一部とする。新規治療剤の探索は、疾患に関連した酵素および他の生物学的分子の構造のより良い理解によって、ここ数年大いに助けられている。広汎な研究の対象となっている酵素のある重要な一群は、プロテインキナーゼである。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞内の多様なシグナル伝達プロセスの制御に関与する、構造的に関連した酵素の大型ファミリーを構成する（Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995）。プロテインキナーゼは、その構造および触媒機能の保存のため、共通の先祖遺伝子から進化してきたと考えられている。ほぼ全てのキナーゼが類似する２５０−３００アミノ酸触媒ドメインを含む。キナーゼは、それがリン酸化する基質によってファミリーに分類することができる（例えば、プロテイン−チロシン、プロテイン−セリン／スレオニン、脂質等）。配列モチーフが一般にこれらのキナーゼファミリーの各々に対応して同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576-596； Knighton et al., Science 1991, 253, 407-414； Hiles et al., Cell 1992, 70, 419-429； Kunz et al., Cell 1993, 73, 585-596；Garcia-Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352-2361参照）。
【０００３】
多くの疾患が上記プロテインキナーゼ介在事象によって惹起される異常な細胞応答に関連している。該疾患には、自己免疫性疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経学的および神経変性疾患、がん、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ウイルス性疾患、およびホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。したがって、治療剤として有用なプロテインキナーゼ阻害剤を発見する医薬品化学における膨大な努力がなされてきた。
【０００４】
サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）複合体は興味の標的であるキナーゼ群である。これらの複合体は、少なくとも触媒（ＣＤＫそれ自体）サブユニットと、制御（サイクリン）サブユニットを含む。細胞サイクル制御のより重要な複合体のいくつかには、サイクリンＡ（ＣＤＫ１、ｃｄｃ２およびＣＤＫ２とも知られる）、サイクリンＢ１−Ｂ３（ＣＤＫ１）およびサイクリンＤ１−Ｄ３（ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６）、サイクリンＥ（ＣＤＫ２）が含まれる。これらの複合体の各々が、細胞サイクルの特定のフェーズに参加する。さらに、ＣＤＫ７、８および９は転写制御に関与する。
【０００５】
ＣＤＫの活性は翻訳後的に、他のタンパク質との一過性関連によって、そしてその細胞内局在の変化によって制御される。腫瘍発生は遺伝的変化ならびにＣＤＫおよびそのレグレーターの脱制御に密接に関連しており、このことはＣＤＫの阻害剤が抗がん治療に有用であり得ることを示唆している。実際、初期の結果によって、形質転換細胞と正常細胞は、例えばサイクリンＡ／ＣＤＫ２の要求において異なっており、そして常套の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤において観察される一般的な宿主毒性を回避した新規な抗腫瘍剤を開発することが可能であり得ることが示唆されている。細胞サイクル関連ＣＤＫの阻害は明確に例えば発がん適応に関連するが、ＲＮＡポリメラーゼ制御ＣＤＫの阻害もがん適用に高度に関連しているかもしれない。
【０００６】
ＣＤＫは細胞サイクル進行および細胞性転写に関与することが示されており、そして増殖制御の喪失が疾患における異常な細胞増殖にリンクしている（例えば、Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222参照）。サイクリン依存性キナーゼの増加した活性または時間的に異常な活性は、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されている（Sherr C. J., Science 1996, 274: 1672-1677）。実際、ヒト腫瘍発生は一般に、ＣＤＫタンパク質それ自体またはそのレギュレーターのいずれかにおける変化に関連している（Cordon-Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545-560; Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309-320; Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67-108）。
【０００７】
天然で生じるＣＤＫのタンパク質阻害剤、例えばｐｌ６およびｐ２７は、肺がん細胞系においてインビトロで増殖阻害を引き起こす（Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139-148）。
【０００８】
ＣＤＫ７および９は転写開始および伸長にそれぞれ深く関与している（例えば、Peterlin and Price. Cell 23: 297-305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770-83, 2006;参照）。ＣＤＫ９の阻害は、造血系統の腫瘍細胞におけるＭｃｌ１のような抗アポトーシスタンパク質の転写の下方制御によるアポトーシスの直接誘導に関連している。（Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345-28348; Chao, S.-H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793-31799; Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1-11, 2001; Chen et al.  Blood 2005;106:2513; MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399; and Alvi et al. Blood 2005;105:4484）。固形腫瘍細胞において、ＣＤＫ９活性の下方制御による転写阻害は、細胞サイクルＣＤＫ、例えばＣＤＫ１および２の阻害と相乗的にアポトーシスを誘導する（Cai, D.-P., Cancer Res 2006, 66:9270）。ＣＤＫ９またはＣＤＫ７による転写阻害は、例えばマントル細胞リンパ腫におけるサイクリンＤ１のように、短い半減期を有するｍＲＮＡの転写に依存する腫瘍細胞タイプにおいて、選択的殺傷活性を有し得る。ＭｙｃおよびＮＦ−ｋＢのようないくつかの転写因子は、そのプロモーターにＣＤＫ９を選択的に採用し、これらのシグナル伝達経路の活性化に依存する腫瘍はＣＤＫ９阻害に感受性であり得る。
【０００９】
小分子ＣＤＫ阻害剤も心血管障害、例えば再狭窄およびアテローム性動脈硬化症、ならびに異常な細胞増殖のためである他の血管障害の処置に使用することができる。血管平滑筋増殖およびバルーン血管形成後の内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤タンパク質の過剰発現によって阻害される。さらに、プリンＣＤＫ２阻害剤ＣＶＴ−３１３（Ｋｉ＝９５ｎＭ）は、ラットにおける新血管内膜形成を８０％以上阻害した。
【００１０】
ＣＤＫ阻害剤は、菌類、熱帯熱マラリア原虫のような寄生原虫類、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む多様な感染源によって引き起こされる疾患を処置するために使用することができる。例えば、サイクリン依存性キナーゼは単純ヘルペスウイルス（ＨＳＶ）による感染後のウイルス複製に必要であり（Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626）、ＣＤＫホモログは酵母において重要な役割を果たすことが知られている。
【００１１】
ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害はＨＩＶ複製の予防にリンクしており、したがって新規ＣＤＫ生物学の発見がＣＤＫ阻害剤の新規治療適用を開き続けている（Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32-S37）。
【００１２】
ＣＤＫは好中球介在性炎症において重要であり、ＣＤＫ阻害剤は動物モデルにおける炎症の解消を促進する（Rossi, A.G. et al, Nature Med. 2006, 12:1056）。したがって、ＣＤＫ９阻害剤を含むＣＤＫ阻害剤は、抗炎症剤として作用し得る。
【００１３】
選択的ＣＤＫ阻害剤は、多様な自己免疫性障害の症状を軽減するために使用することができる。慢性炎症性疾患であるリウマチ性関節炎は滑液組織過形成によって特徴付けられ；滑液組織増殖の阻害が炎症を最小化し、関節破壊を予防することになる。関節炎のラットモデルにおいて、関節の腫脹が、アデノウイルス発現ＣＤＫ阻害剤タンパク質ｐ１６での処置によって実質的に阻害された。ＣＤＫ阻害剤は、乾癬（ケラチノサイトの過増殖によって特徴付けられる）、糸球体腎炎、慢性炎症および狼瘡を含む他の細胞増殖性障害に対して有効である。
【００１４】
あるＣＤＫ阻害剤は、正常非転換細胞の細胞サイクル進行を阻害する能力によって化学保護剤として有用である（Chen, et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999-2008）。細胞毒性剤の使用の前のＣＤＫ阻害剤によるがん患者の前処置によって、一般に化学療法に関連する副作用を減少させることができる。正常な増殖組織は選択的ＣＤＫ阻害剤の作用によって細胞毒性効果から保護される。
【００１５】
したがって、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９のようなプロテインキナーゼ、ならびにその組み合わせの阻害剤を開発する多大な必要がある。
【発明の概要】
【００１６】
発明の概要
プロテインキナーゼ関連障害に対する新規な処置および治療が必要とされている。また、がん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶの１種以上の症状の処置、予防または軽減に有用な化合物が必要とされている。さらに、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９のようなプロテインキナーゼ、ならびにその組み合わせの活性を調節する方法であって、本明細書において提供される化合物を使用する方法が必要とされている。１つの局面において、本発明は式（Ｉ）
【化１】
2010514688.tif 000003
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【００１７】
他の局面において、本発明は式（ＩＩ）
【化２】
2010514688.tif 000004
の化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【００１８】
１つの態様において、本発明の化合物は表Ａ、表Ｂまたは表Ｃから選択される化合物によって代表される。
【００１９】
他の局面において、本発明はプロテインキナーゼ活性を制御、調節または阻害する方法であって、プロテインキナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。１つの態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、またはそのいずれかの組合せから成る群から選択される。他の態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９、またはそのいずれかの組合せから成る群から選択される。さらに他の態様において、プロテインキナーゼは細胞培養物中に存在する。さらに他の態様において、プロテインキナーゼは哺乳類中に存在する。
【００２０】
他の局面において、本発明は、プロテインキナーゼ関連障害を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与して、プロテインキナーゼ関連障害を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９から成る群から選択される。
【００２１】
１つの態様において、プロテインキナーゼ関連障害はがんである。さらに他の態様において、がんは膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される。
【００２２】
１つの態様において、プロテインキナーゼ関連障害は炎症である。他の態様において、炎症はリウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および臓器移植拒絶に関連する。
【００２３】
他の態様において、プロテインキナーゼ関連障害はウイルス感染である。１つの態様において、ウイルス感染はＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスに関連する。
【００２４】
さらに他の態様において、プロテインキナーゼ関連障害は心臓肥大である。
【００２５】
他の局面において、本発明はがんを処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与してがんを処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、がんは膀胱がん、頭頸部がん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、脳のがん、喉頭がん、リンパ系のがん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がんから成る群から選択される。
【００２６】
他の局面において、本発明は炎症を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与して炎症を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、炎症はリウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶に関連する。
【００２７】
他の局面において、本発明は心臓肥大を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与して心臓肥大を処置することを含む方法を提供する。
【００２８】
他の局面において、本発明はウイルス感染を処置する方法であって、それを必要とする対象に薬学的に許容される量の本発明の化合物を投与してウイルス感染を処置することを含む方法を提供する。１つの態様において、ウイルス感染はＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスに関連する。
【００２９】
１つの態様において、本発明の化合物によって処置する対象は哺乳類である。他の態様において、哺乳類はヒトである。
【００３０】
他の局面において、本発明の化合物を、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤、またはその塩と同時的または連続的に投与する。１つの態様において、化合物またはその塩を、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３、ＣＶＴ−３１３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から成る融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド、金化合物、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはその誘導体の１種以上と、同時的または連続的に投与する。
【００３１】
他の局面において、本発明はパッケージ化されたプロテインキナーゼ関連障害の処置であって、プロテインキナーゼ関連障害を処置するための有効量のプロテインキナーゼ調節化合物を用いるための指示書とパッケージ化した式（Ｉ）または式（ＩＩ）のプロテインキナーゼ調節化合物を含む処置を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００３２】
発明の詳細な説明
本発明は、プロテインキナーゼ関連障害の処置に使用するための化合物、その中間体およびその誘導体、ならびに当該化合物を含む医薬組成物に関する。本発明はまた、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにその組合せの調節剤としての本発明の化合物またはその組成物に関する。本発明はまた、細胞におけるプロテインキナーゼ活性を阻害するための、またはがん、炎症、心臓肥大およびウイルス性障害（例えばＨＩＶウイルスに関連するもの）を処置、予防または軽減するための方法であって、本発明の化合物または医薬組成物、またはそのキットを用いる方法に関する。
【００３３】
１つの局面において、本発明は式（Ｉ）
【化３】
2010514688.tif 000005
〔式中、点線は一重または二重結合を示し；ｍは０または１であり；ｎは０または１であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６は各々独立してＣ、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、チオエーテル、スルホキシド、スルホンおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択される〕
の化合物、および薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体を提供する。
【００３４】
式（Ｉ）の１つの態様において、点線が二重結合であり；ｎが０または１であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６が各々独立してＣ、Ｃ（Ｈ）またはＮであり；Ｒ１が置換アリール、置換Ｃ１−６−アルキル、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、置換Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびアルキル−アミノから成る群から選択され；Ｒ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択され；そしてＲ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ８が各々水素である。
【００３５】
式（Ｉ）の他の態様において、Ａ１がＣであり、ｎが１であり、そしてＲ７がＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロゲンまたは置換もしくは非置換アミノである。
【００３６】
式（Ｉ）のさらに他の態様において、ｎが１であり、Ａ１、Ａ３、Ａ４、Ａ５およびＡ６がＣであり、そしてＡ２がＣ（Ｈ）である。式（Ｉ）の他の態様において、点線が二重結合であり、ｍが０であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣであり、Ａ５がＮでありそしてＡ６がＣである。
【００３７】
式（Ｉ）のさらに他の態様において、点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである。式（Ｉ）のさらに他の態様において、点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１およびＡ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである。式（Ｉ）の他の態様において、点線が単結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＣ（Ｈ）であり、そしてＡ５およびＡ６がＣである。式（Ｉ）の他の態様において、点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２がＮであり、Ａ３およびＡ４がＮであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである。式（Ｉ）の他の態様において、点線が二重結合であり、ｍが１であり、ｎが１であり、Ａ１がＣであり、Ａ２およびＡ３がＮであり、Ａ４がＣであり、そしてＡ５およびＡ６がＣである。式（Ｉ）の他の態様において、Ａ３がＣであり、そしてＡ４がＮである。さらに他の態様において、Ａ１がＮであり、そしてＡ２がＣである。
【００３８】
式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ２がＨ、Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換アミノで置換されたＣ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換ヘテロ環から成る群から選択される。式（Ｉ）のさらに他の態様において、Ｒ８がＨである。
【００３９】
式（Ｉ）の他の態様において、Ｒ８がＨである。他の態様において、ｎが０である。さらに他の態様において、ｎが１であり、そしてＲ７が水素ではない。
【００４０】
他の局面において、式（Ｉ）は式（ＩＩ）
【化４】
2010514688.tif 000006
〔式中、
Ｒ１は水素、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ３、Ｒ６およびＲ７は各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択される〕
の化合物、および薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体によって示される。
【００４１】
式（ＩＩ）の１つの態様において、Ｒ３およびＲ６が各々独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択され；そして
Ｒ７がハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルから成る群から選択される。
【００４２】
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｒ１が置換もしくは非置換アリールおよび置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキルから成る群から選択され；Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、置換Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよび置換もしくは非置換アミノから成る群から選択され；そしてＲ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される。
【００４３】
式（ＩＩ）のさらに他の態様において、Ｒ１がアリールであり、これは独立してハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、ヒドロキシ、チオエーテル、電子吸引基または電子吸引原子で１回以上置換されており；Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｐｈ、Ｃ１−６−アルコキシ、（ＣＨ２）１−６アミノおよび（ＣＨ２）１−６Ｃ（Ｏ）アミノから成る群から選択され；そしてＲ６およびＲ７が独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される。
【００４４】
式（ＩＩ）のさらに他の態様において、Ｒ１がベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはアリールであり、ここで当該ベンゾチアゾール、インダゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはアリール基は独立して、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、アミド、スルホン、スルホンアミド、フェニルまたはヘテロ環で１回以上置換されていてもよい。
【００４５】
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｒ１がアリールであり、これは独立してニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で置換されていてもよく；Ｒ３が水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｐｈ、Ｃ１−６−アルコキシ、（ＣＨ２）１−６アミノおよび（ＣＨ２）１−６Ｃ（Ｏ）アミノから成る群から選択され；そしてＲ６およびＲ７が各々独立して、水素、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびハロゲンから成る群から選択される。
【００４６】
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｒ３が（ＣＨ２）１−６Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１および（ＣＨ２）１−６Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）Ｒ１１から成る群から選択され；ここでＲ１０およびＲ１１は各々独立して、Ｈおよび（Ｃ１−６アルキル）０−１Ｇから成る群から選択され、ここでＧはＨ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、フェニル、Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｃ１−６アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｎ（Ｈ）−置換フェニル、Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ（Ｏ）−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジンおよびピロリジン−２−オンから成る群から選択されるか；またはＲ１０とＲ１１が一体となってピペラジンまたはピペラジン環を形成してもよく、ここで当該ピペラジンまたはピペラジン環は置換されていてもよい。
【００４７】
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｒ１がクロロフェニル、メタンスルホニル−フェニルおよびスルホンアミドフェニルから成る群から選択され；Ｒ３が水素、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ−モルホリノ、ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＯＨ、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ピペラジン、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）−ピペリジン−ＮＨ２、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ２−ピロリジン、ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）（ＣＨ２）２−ピロリジンおよびＣＨ２ＣＯ２Ｈから成る群から選択され；Ｒ６が水素およびＣＨ３から成る群から選択され；そしてＲ７が水素、ＣＨ３、メトキシおよびフルオロから成る群から選択される。
式（ＩＩ）の他の態様において、Ｒ７が水素ではない。
【００４８】
式（Ｉ）および式（ＩＩ）（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）の好ましい態様を下記表Ａ、表Ｂおよび表Ｃに示し、「本発明の化合物」とも称する。本発明の化合物はまた、本明細書において「プロテインキナーゼ阻害剤」ならびに「ＣＤＫ阻害剤」とも称する。
【００４９】
【表１】
2010514688.tif 000007
【表２】
2010514688.tif 000008
【表３】
2010514688.tif 000009
【表４】
2010514688.tif 000010
【表５】
2010514688.tif 000011
【表６】
2010514688.tif 000012
【表７】
2010514688.tif 000013
【表８】
2010514688.tif 000014
【表９】
2010514688.tif 000015
【表１０】
2010514688.tif 000016
【表１１】
2010514688.tif 000017
【００５０】
【表１２】
2010514688.tif 000018
【表１３】
2010514688.tif 000019
【表１４】
2010514688.tif 000020
【表１５】
2010514688.tif 000021
【表１６】
2010514688.tif 000022
【表１７】
2010514688.tif 000023
【００５１】
【表１８】
2010514688.tif 000024
【表１９】
2010514688.tif 000025
【表２０】
2010514688.tif 000026
【００５２】
ある態様において、本発明の化合物は、さらにａｂｌ、ＡＴＫ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ｐａｎＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０、Ａｕｒｏｒａ−Ａ、ＧＳＫ３−アルファ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰ３、ＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＴＲＫＢ、ＣＡＭＫＩＩ、ＣＫ１、ＣＫ２、ＲＡＦ、ＧＳＫ３ベータ、ＭＡＰＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ＡＡＫ１、ＰＫＣアルファ、ＰＫＤ、ＲＩＰＫ２およびＲＯＣＫ−ＩＩから成る群から選択されるプロテインキナーゼを含むが、これらに限定されないプロテインキナーゼの調節剤として特徴付けられる。
【００５３】
好ましい態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９およびそのいずれかの組合せ、ならびにいずれかの他のＣＤＫ、ならびに未だ同定されていないいずれかのＣＤＫから成る群から選択される。特に好ましい態様において、プロテインキナーゼはＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９から成る群から選択される。
【００５４】
具体的な態様において、興味があるＣＤＫ組合せは、ＣＤＫ４とＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９；ＣＤＫ９とＣＤＫ７；ＣＤＫ９とＣＤＫ１；ＣＤＫ９とＣＤＫ２；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９を含む。
【００５５】
他の態様において、本発明の化合物はプロテインキナーゼ関連障害の処置のために使用される。本明細書において使用するとき、「プロテインキナーゼ関連障害」なる用語は、プロテインキナーゼ、例えばＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９の活性に関連する障害および状態（例えば疾患状態）を含む。プロテインキナーゼ関連障害の非限定的な例には、異常な細胞増殖（プロテインキナーゼ関連がんを含む）、ウイルス感染、真菌感染、自己免疫性疾患および神経変性障害が含まれる。
【００５６】
プロテインキナーゼ関連障害の非限定的な例は、増殖性疾患、例えばウイルス感染、自己免疫疾患、真菌性疾患、がん、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、および外科手術後狭窄および再狭窄を含む。プロテインキナーゼ関連疾患はまた、異常な細胞増殖に関連する疾患、例えば乳がん、卵巣がん、子宮頸がん、前立腺がん、睾丸がん、食道がん、胃がん、皮膚がん、肺がん、骨がん、結腸がん、膵臓がん、甲状腺がん、胆汁道がん、頬側腔および咽頭（口内）がん、唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん、小腸がん、結腸−直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳および中枢神経系のがん、グリア芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、上皮癌、大型細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌腫、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛細胞白血病および白血病を含むが、これらに限定されない。
【００５７】
プロテインキナーゼ関連障害のさらなる非限定的な例は、癌腫、リンパ系造血性疾患、骨髄系造血性疾患、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む。
【００５８】
プロテインキナーゼ関連障害は、アポトーシスに関連した疾患、例えばがん、ウイルス感染、自己免疫性疾患および神経変性障害を含むが、これらに限定されない。
【００５９】
プロテインキナーゼ関連障害の非限定的な例は、それを必要とする患者におけるウイルス感染を含み、ここで該ウイルス感染は、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されない。
【００６０】
プロテインキナーゼ関連障害の非限定的な例は、腫瘍の血管新生および転移を含む。プロテインキナーゼ関連障害の非限定的な例はまた、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋増殖、外科手術後血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症を含む。
【００６１】
プロテインキナーゼ関連障害のさらなる非限定的な例は、酵母、菌類、寄生原虫類、例えば熱帯熱マラリア（Plasitiodium falciparum）、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスに関連するものを含む。
【００６２】
他の態様において、本発明の化合物はさらに、プロテインキナーゼ、例えばＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９の組合せの調節剤として特徴付けられる。ある態様において、本発明の化合物は、プロテインキナーゼ関連疾患のために、および／またはいずれか１種以上のプロテインキナーゼの阻害剤として使用される。使用は、プロテインキナーゼの１種以上のアイソフォームを阻害する処置であってもよいことが理解される。
【００６３】
本発明の化合物はサイクリン依存性キナーゼ酵素の阻害剤である。理論に縛られることはないが、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体の阻害は、Ｒｂ／不活性Ｅ２Ｆ複合体のリン酸化を阻止し、それによって活性化Ｅ２Ｆの放出を予防し、そして最終的にはＥ２Ｆ依存性ＤＮＡ転写を阻止する。これはＧ１細胞サイクル停止を誘導する効果を有する。特に、ＣＤＫ４経路は腫瘍特異的脱制御および細胞毒性効果を有することが示されている。したがって、ＣＤＫの組合せの活性を阻害する能力は、価値のある治療的使用である。
【００６４】
さらに、化学療法的攻撃に応答し、そして生存する細胞の能力は、転写における迅速な変化またはＣＤＫ９／サイクリンＴ１（ＰＴＥＦ−ｂ）活性に高度に感受性である経路の活性化に依存し得る。ＣＤＫ９阻害は、細胞をＴＮＦアルファまたはＴＲＡＩＬ刺激に対してＮＦ−κＢの阻害によって感作し得るか、またはｍｙｃ依存遺伝子発現を減少させて細胞の増殖を阻止することができる。ＣＤＫ９阻害はまた、細胞を遺伝毒性化学療法、ＨＤＡＣ阻害または他のシグナル伝達利用両方に対して感作することができる。
【００６５】
本発明の化合物それ自体はアポトーシスを直接誘導し得るか、または他のアポトーシス性刺激、例えば細胞サイクル阻害、ＤＮＡもしくは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作することができる抗アポトーシスタンパク質の減少を導くことができる。本発明の化合物による抗アポトーシスタンパク質の減少は、アポトーシスを直接誘導し得るか、または他のアポトーシス性刺激、例えば細胞サイクル阻害、ＤＮＡもしくは微小管損傷またはシグナル伝達阻害に対して感作することができる。
【００６６】
本発明の化合物は、化学療法、ＤＮＡ損傷停止剤、または他の細胞サイクル停止剤との組合せで有効であってもよい。本発明の化合物はまた、化学療法に抵抗性の細胞における使用のために有効であってもよい。
【００６７】
本発明は、がん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染、ならびに上記プロテインキナーゼ関連障害の１種以上の症状の処置を含むが、本発明は、当該化合物がその意図した疾患を処置する機能を遂行している特定の態様に限定されることを意図しない。本発明は、例えばがん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染の処置を生じさせる態様の如何にかかわらず本明細書に記載した疾病の処置を含む。
【００６８】
ある態様において、本発明は本発明の何れかの化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は本発明の何れかの化合物とこれらの化合物の何れかの薬学的に許容される担体または希釈剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は新規化学物質としての化合物を含む。
【００６９】
１つの態様において、本発明はパッケージされたプロテインキナーゼ関連障害処置を提供する。パッケージ処置は、意図した使用のための有効量の本発明の化合物を用いるための指示書と共にパッケージされた本発明の化合物を含む。
【００７０】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼ関連障害、例えばがん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染の処置に特に有効である医薬組成物中の活性剤として好適である。多様な態様の医薬組成物は、薬学的に有効量の本活性剤と、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、増量剤、希釈剤等を有する。「薬学的に有効量」なる句は、本明細書において使用するとき、治療的結果、とりわけプロテインキナーゼ活性を制御、調節または阻害、例えばプロテインキナーゼの活性の阻害、またはがん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染の阻害のために宿主に、または宿主の細胞、組織もしくは臓器に投与することが必要な量を意味する。
【００７１】
他の態様において、本発明は、プロテインキナーゼの活性を阻害する方法を提供する。該方法は、細胞を本発明の化合物の何れかと接触させることを含む。関連した態様において、該方法はさらに、化合物がプロテインキナーゼの活性を選択的に阻害するために有効な量で存在することを提供する。
【００７２】
他の態様において、本発明は、対象におけるがん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染の処置用医薬の製造のための本発明の化合物の何れかの使用を提供する。
【００７３】
他の態様において、本発明は、対象の処置のための本発明の化合物の何れかを製剤することを含む、医薬の製造方法を提供する。
【００７４】
定義
「処置する（treat）」、「処置する（treated）」、「処置する（treating）」または「処置（treatment）」なる用語は、処置する状態、障害または疾患に関連するか、またはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の消失または軽減を含む。ある態様において、処置は、プロテインキナーゼ関連障害の誘導、その後の本発明の化合物の活性化、次に処置するプロテインキナーゼ関連障害に関連するか、またはそれによって引き起こされる少なくとも１つの症状の消失または軽減を含む。例えば、処置は障害の１つまたは複数の症状の消失、または障害の完全な根治であってもよい。
【００７５】
「使用」なる用語は、本発明の下記態様のいずれか１つまたはそれ以上を、適切かつ便宜であるとき、異なることが記載されていない限り、それぞれ含む：プロテインキナーゼ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置用医薬組成物の製造のための、例えば医薬の製造における使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む医薬製剤；およびこれらの疾患の処置において使用するための本発明の化合物。特に、処置する疾患、したがって本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、がん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染、ならびにプロテインキナーゼの活性に依存する疾患から選択される。「使用」なる用語は、さらに、蛍光体またはタグに結合させるか、または放射活性化してトレーサーまたはラベルとして十分に使用できるようにプロテインキナーゼに結合させて、試験試薬または診断薬もしくは造影剤として使用することができる本明細書の組成物の態様を含む。
【００７６】
「対象」なる用語は、プロテインキナーゼの活性に関連する疾患、障害または状態を有し得る生物、例えば原核動物および真核動物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳類、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよびトランスジェニック非ヒト動物を含む。ある態様において、対象はヒト、例えばがん、炎症、心臓肥大およびＨＩＶ感染、ならびに本明細書に記載の他の疾患または状態（例えばプロテインキナーゼ関連障害）を有する、または潜在的に有する可能性があるヒトである。他の態様において、対象は細胞である。
【００７７】
「プロテインキナーゼ調節化合物」、「プロテインキナーゼの調節剤」または「プロテインキナーゼ阻害剤」なる用語は、プロテインキナーゼの活性を調節する、例えば阻害し、または変化させる化合物を意味する。プロテインキナーゼ調節化合物の例は、本発明の化合物、すなわち式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃの化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）を含む。
【００７８】
さらに、本発明の方法は、対象に有効量の本発明のプロテインキナーゼ調節化合物、例えば式（Ｉ）および式（ＩＩ）の、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃのプロテインキナーゼ調節化合物（その薬学的に許容される塩、ならびにそのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む）を投与することを含む。
【００７９】
「アルキル」なる用語は、飽和脂肪族基、例えば直鎖アルキル基（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等）、分枝鎖アルキル基（イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル等）、シクロアルキル（脂環式）基（シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル）、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む。「アルキル」なる用語はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、「Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル」なる表現は、ｘが１−５であり、ｙが２−１０であるとき、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基（直鎖または分枝鎖）を意味する。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルおよびイソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含むが、これらに限定されない。さらに、Ｃ３−７−シクロアルキルなる用語は、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。下記のとおり、これらのアルキル基およびシクロアルキル基は、さらに置換されていてもよい。
【００８０】
アルキルなる用語は、炭化水素主鎖の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいてもよいアルキル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルはその主鎖に１０個以下の炭素原子を有しており（例えば、直鎖についてＣ１−Ｃ１０、分枝鎖についてＣ３−Ｃ１０）、より好ましくは６個以下の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルはその環構造に４−７個の炭素原子を有しており、より好ましくはその環構造に５または６個の炭素を有する。
【００８１】
さらに、アルキル（例えばメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等）は「非置換アルキル」と「置換アルキル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素に代えて、分子がその意図した機能を発揮することができる置換基を有するアルキル基を意味する。
【００８２】
「置換」なる用語は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素に代えて置換基を有する基を記述することを意図する。かかる置換基は電子吸引基または電子吸引原子を含んでいてもよい。かかる置換基は、例えばオキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環式、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基、およびそのいずれかの組合せを含んでいてもよい。
【００８３】
本発明の置換基のさらなる例は、直鎖または分枝鎖アルキル（好ましくはＣ１−Ｃ５）、シクロアルキル（好ましくはＣ３−Ｃ８）、アルコキシ（好ましくはＣ１−Ｃ６）、チオアルキル（好ましくはＣ１−Ｃ６）、アルケニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、アルキニル（好ましくはＣ２−Ｃ６）、ヘテロ環式、炭素環式、アリール（例えば、フェニル）、アリールオキシ（例えば、フェノキシ）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェニルオキシアルキル）、アリールアセトアミジル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルまたは他のかかるアシル基、ヘテロアリールカルボニル、またはヘテロアリール基、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＮＲ’Ｒ”（例えば、−ＮＨ２）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＮ（例えば、−ＣＮ）、−ＮＯ２、ハロゲン（例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒまたは−Ｉ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｃ（ハロゲン）３（例えば、−ＣＦ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ（ハロゲン）２、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨ２（ハロゲン）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（ＣＮＨ）ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）１−２ＮＲ’Ｒ”、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＨＯ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（Ｏ）０−３Ｒ’（例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｏ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｓ（ＣＲ’Ｒ”）０−３Ｈ（例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＨ（例えば、−ＯＨ）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯＲ’、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（置換もしくは非置換フェニル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３（Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル）、（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＣＯ２Ｒ’（例えば、−ＣＯ２Ｈ）、または（ＣＲ’Ｒ”）０−３ＯＲ’基、または天然に生じるいずれかのアミノ酸の側鎖（ここで、Ｒ’およびＲ”は各々独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニルまたはアリール基である）から選択される基を含むが、これらに限定することを意図しない。かかる置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、オキシム、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基、およびそのいずれかの組合せを含んでいてもよい。ある態様において、カルボニル基（Ｃ＝Ｏ）はさらにオキシム基で誘導体化されていてもよく、例えばアルデヒド基はそのオキシム（−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ）アナログとして誘導体化されていてもよい。炭化水素鎖上で置換されている基がそれ自体、適当であるとき、置換されていてもよいことが当業者に理解される。シクロアルキルはさらに、例えば上記置換基で置換されていてもよい。「アラルキル」基は、アリールで置換されたアルキル（例えば、フェニルメチル（すなわちベンジル））である。
【００８４】
「アルケニル」なる用語は、上記アルキルと長さおよび可能性のある置換基において類似するが、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
【００８５】
例えば、「アルケニル」なる用語は、直鎖アルケニル基（例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル等）、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル（脂環式）基（シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル）、アルキルまたはアルケニル置換シクロアルケニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルケニル基を含む。アルケニルなる用語は、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいてもよいアルケニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニルはその主鎖に６個以下（例えば、直鎖についてＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６）の炭素原子を有する。同様に、シクロアルケニルはその環構造に３〜８個の炭素原子を有しており、より好ましくはその環構造に５または６個の炭素を有する。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルケニル基を含む。
【００８６】
さらに、アルケニルなる用語は、「非置換アルケニル」と「置換アルケニル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素に代えて置換基を有するアルケニル基を意味する。かかる置換基は、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含んでいてもよい。
【００８７】
「アルキニル」なる用語は、上記アルキルと長さおよび可能性のある置換基において類似するが、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基を含む。
【００８８】
例えば、「アルキニル」なる用語は、直鎖アルキニル基（例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニル等）、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルまたはシクロアルケニル置換アルキニル基を含む。アルキニルなる用語は、さらに、炭化水素主鎖の１個以上の炭素に代えて酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含んでいてもよいアルキニル基を含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニル基はその主鎖に６個以下（例えば、直鎖についてＣ２−Ｃ６、分枝鎖についてＣ３−Ｃ６）の炭素原子を有する。Ｃ２−Ｃ６なる用語は、２〜６個の炭素原子を含むアルキニル基を含む。
【００８９】
さらに、アルキニルなる用語は、「非置換アルキニル」と「置換アルキニル」の両方を含み、後者は炭化水素主鎖の１個以上の炭素上の水素に代えて置換基を有するアルキニル基を意味する。かかる置換基は、例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基を含んでいてもよい。
【００９０】
「アミン」または「アミノ」なる用語は、当該技術分野において一般に理解されるように、分子、または基もしくは官能基の両方に広く適用されるように理解されるべきであり、そして１級、２級または３級であってよい。「アミン」または「アミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合している化合物を含む。該用語は、例えば、「アルキルアミノ」、「アリールアミノ」、「ジアリールアミノ」、「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」、「アリールアミノアルキル」、「アルコアミノアルキル」、「アミド」、「アミド」および「アミノカルボニル」を含むが、これらに限定されない。「アルキルアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１個のさらなるアルキル基と結合している基および化合物を含む。「ジアルキルアミノ」なる用語は、窒素原子が少なくとも２個のさらなるアルキル基と結合している基を含む。「アリールアミノ」および「ジアリールアミノ」なる用語は、窒素が少なくとも１または２個のアリール基と結合している基をそれぞれ含む。「アルキルアリールアミノ」、「アルキルアミノアリール」または「アリールアミノアルキル」なる用語は、少なくとも１個のアルキル基と、少なくとも１個のアリール基と結合しているアミノ基を意味する。「アルコアミノアルキル」なる用語は、アルキル基とも結合している窒素原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【００９１】
「アミド」、「アミド」または「アミノカルボニル」なる用語は、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合している窒素原子を含む化合物または基を含む。当該用語は、「アルコアミノカルボニル」または「アルキルアミノカルボニル」基を含み、これはカルボニル基と結合したアミノ基と結合したアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む。これはアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基を含み、これはカルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合しているアミノ基と結合したアリールまたはヘテロアリール基を含む。「アルキルアミノカルボニル」、「アルケニルアミノカルボニル」、「アルキニルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アルキルカルボニルアミノ」、「アルケニルカルボニルアミノ」、「アルキニルカルボニルアミノ」および「アリールカルボニルアミノ」なる用語は、「アミド」なる用語に含まれる。アミドはまた、ウレア基（アミノカルボニルアミノ）およびカルバメート（オキシカルボニルアミノ）を含む。
【００９２】
本発明の具体的な態様において、「アミン」または「アミノ」なる用語は、式Ｎ（Ｒ８）Ｒ９またはＣ１−６−Ｎ（Ｒ８）Ｒ９（式中、Ｒ８およびＲ９は各々独立して、−Ｈおよび−（Ｃ１−６アルキル）０−１Ｇから成る群から選択され、ここでＧは−ＣＯＯＨ、−Ｈ、−ＰＯ３Ｈ、−ＳＯ３Ｈ、−Ｂｒ、−Ｃｌ、−Ｆ、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｓ−Ｃ１−４アルキル、アリール、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−４アルキル−ＣＯＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、置換もしくは非置換アリール、置換もしくは非置換ヘテロアリール、置換もしくは非置換シクロアルキルから成る群から選択されるか；またはＮ（Ｒ８）Ｒ９はピロリル、テトラゾリル、ピロリジニル、ピロリジニル−２−オン、ジメチルピロリル、イミダゾリルおよびモルホリノである）の置換基を意味する。
【００９３】
「アリール」なる用語は、０〜４個のヘテロ原子を含んでいてもよい５および６員単環芳香族性基を含む基、例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジン等を含む。さらに、「アリール」なる用語は、多環式アリール基、例えば、三環式、二環式、例えばナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフトリジン、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリンまたはインドリジンを含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリールヘテロ環」、「ヘテロ環」、「ヘテロアリール」または「ヘテロ芳香族性」と称することもできる。芳香環は１個以上の位置で上記置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式またはヘテロ環式環と縮合または架橋されて多環（例えば、テトラリン）を形成してもよい。
【００９４】
ヘテロアリールなる用語は、本明細書において使用するとき、各環に７個までの原子を有する安定な単環式または二環式環であって、少なくとも１個の環が芳香族性であり、そしてＯ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む環を意味する。この定義の範囲内のヘテロアリール基は：アクリジニル、カルバゾリル、シノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンを含むが、これらに限定されない。下記ヘテロ環の定義のとおり、「ヘテロアリール」はまた、いずれかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むことが理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、一方の環が非芳香族性であるか、またはヘテロ原子を含まないとき、結合は芳香環を介するか、またはヘテロ原子含有環を介するとそれぞれ理解される。
【００９５】
「ヘテロ環」または「ヘテロシクリル」なる用語は、本明細書において使用するとき、Ｏ、ＮおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５〜１０員芳香族性または非芳香族性ヘテロ環を意味することを意図し、二環式基を含む。「ヘテロシクリル」はしたがって、上記ヘテロアリールおよびそのジヒドロおよびテトラヒドロアナログを含む。「ヘテロシクリル」のさらなる例は：ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニル、およびそのＮ−オキシドを含むが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子を介するかまたはヘテロ原子を介して生じ得る。
【００９６】
「アシル」なる用語は、アシル基（ＣＨ３ＣＯ−）またはカルボニル基を含む化合物および基を含む。「置換アシル」なる用語は、水素原子の１個以上が例えば、アルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されているアシル基を含む。
【００９７】
「アシルアミノ」なる用語は、アシル基がアミノ基と結合している基を含む。例えば、当該用語はアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイド基を含む。
【００９８】
「アルコキシ」なる用語は、酸素原子と共有結合した、置換および非置換アルキル、アルケニルおよびアルキニル基を含む。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、イソプロピルオキシ、プロポキシ、ブトキシおよびペントキシ基を含み、シクロペントキシのような環式基を含んでいてもよい。置換アルコキシ基の例は、ハロゲン化アルコキシ基を含む。アルコキシ基はアルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基のような基で置換されていてもよい。ハロゲン置換アルコキシ基の例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシ等を含むが、これらに限定されない。
【００９９】
「カルボニル」または「カルボキシ」なる用語は、酸素原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基、ならびにその互変異性型を含む。カルボニルを含む基の例は、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物等を含む。「カルボキシ基」または「カルボニル基」なる用語は、アルキル基がカルボニル基と共有結合している「アルキルカルボニル」基、アルケニル基がカルボニル基と共有結合している「アルケニルカルボニル」基、アルキニル基がカルボニル基と共有結合している「アルキニルカルボニル」基、アリール基がカルボニル基と共有結合している「アリールカルボニル」基のような基を意味する。さらに、当該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル基と共有結合している基を意味する。例えば、当該用語は例えば、アミノカルボニル基（ここで、窒素原子がカルボニル基の炭素と結合している、例えばアミド）、酸素と窒素原子の両方がカルボニル基の炭素と結合しているアミノカルボニルオキシ基（例えば、「カルバメート」とも称する）のような基を含む。さらに、アミノカルボニルアミノ基（例えば、ウレア）も含まれ、そしてヘテロ原子と結合したカルボニル基の他の組合せ（例えば、窒素、酸素、硫黄等と炭素原子）も含まれる。さらに、ヘテロ原子はさらに、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシル基等の１個以上で置換されていてもよい。
【０１００】
「チオカルボニル」または「チオカルボキシ」なる用語は、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および基を含む。「チオカルボニル基」なる用語は、カルボニル基と類似する基を含む。例えば、「チオカルボニル」基は、アミノ基がチオカルボニル基の炭素原子と結合しているアミノチオカルボニルを含み、さらにまた、他のチオカルボニル基には、オキシチオカルボニル（酸素が炭素原子と結合している）、アミノチオカルボニルアミノ基等が含まれる。
【０１０１】
「エーテル」なる用語は、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含む化合物または基を含む。例えば、当該用語は「アルコキシアルキル」を含み、これは他のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合したアルキル、アルキニルまたはアルキニルを意味する。
【０１０２】
「エステル」なる用語は、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および基を含む。「エステル」なる用語は、アルコキシカルボキシ基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニル等を含む。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は上記定義のとおりである。
【０１０３】
「チオエーテル」なる用語は、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含む化合物および基を含む。チオエーテルの例は、アルコチオアルキル、アルコチオアルケニル、およびアルコチオアルキニルを含むが、これらに限定されない。「アルコチオアルキル」なる用語は、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物を含む。同様に、「アルコチオアルケニル」および「アルコチオアルキニル」なる用語は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基がアルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している化合物または基を意味する。
【０１０４】
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」なる用語は、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基を意味する。
「ハロゲン」なる用語は、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素等を含む。「過ハロゲン化」なる用語は、一般に、全ての水素がハロゲン原子で置換されている基を意味する。
【０１０５】
「多環」または「多環式基」なる用語は、２個以上の炭素が２個の隣接している環に共通している２個以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル）を有する基を含み、例えば環は「縮合環」である。非隣接原子を介して結合している環は、「架橋」環と称される。多環の各環は、上記置換基、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、シアノ、アミノ（アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む）、アシルアミノ（アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む）、アミジノ、イミノ、スルホヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、スルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族性もしくはヘテロ芳香族性基で置換されていてもよい。
【０１０６】
「ヘテロ原子」なる用語は、炭素または水素以外のいずれかの元素の原子を含む。好ましいヘテロ原子は窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１０７】
「電子吸引基」または「電子吸引原子」なる用語は、当該技術分野において理解され、そして価電子を隣接する原子から引きつける置換基の傾向を示し、すなわち当該置換基は隣接原子に対して電気陰性である。電子吸引能のレベルの定量化は、Hammettシグマ（Σ）定数で与えられる。この周知の定数は、多くの文献、例えばJ. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977年版) pp. 251-259に記載されている。Hammett定数値は、一般に電子供与基について負であり（ＮＨ２について、Σ［Ｐ］＝−０．６６）そして電子吸引基について正であり（ニトロ基について、Σ［Ｐ］＝０．７８）、ここでΣ［Ｐ］はパラ置換を意味する。電子吸引基の非限定的な例は、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロリド、カルボニル、チオカルボニル、エステル、イミノ、アミド、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、ホスホン酸、ボロン酸、硫酸エステル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボネート、ニトレートおよびニトロ基等を含む。例えば電子吸引原子は、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはハロゲン原子、例えばフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子を含むが、これらに限定されない。異なることが記載されていない限り、酸性官能基についての本明細書における記載はまた、好適なカチオンとの組合せにおける官能基の塩も含むことが理解される。
【０１０８】
さらに、「そのいずれかの組合せ」なる用語は、いずれかの数の列挙した官能基および分子を組み合わせて、より大きな分子構造を創成することができることを意味している。例えば、「フェニル」、「カルボニル」（または「＝Ｏ」）、「−Ｏ−」、「−ＯＨ」、およびＣ１−６（すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）を組み合わせて３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成することができる。官能基および分子を組み合わせてより大きな分子構造を作成するとき、各原子の価数を満足するために必要なように、水素を除去または添加することができることは理解されるべきである。
【０１０９】
本明細書の開示の説明は、化学的結合の法則および原理に適合するように構成されるべきである。例えば、いずれかの所定の位置での置換基を適合させるために水素原子を除去する必要があってもよい。さらに、本発明の一般式（例えば式（Ｉ）または（ＩＩ））の可変部（すなわち「Ｒ基」）および結合位置の定義は、当該技術分野において知られている化学的結合の法則と一致すると理解されるべきである。上記本発明の化合物は全て、各原子の価数を満足させるために必要なように、さらに隣接原子間結合および／または水素を含むことが理解されるべきである。すなわち、結合および／または水素原子を加えて下記原子のタイプの各々について下記合計結合数を提供する：炭素：４結合；窒素：３結合；酸素：２結合；および硫黄：２〜６結合。
【０１１０】
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことに気付くであろう。したがって、かかる非対称性から生じる異性体（例えば、あらゆるエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体）は、本発明の範囲内に含まれると理解されるべきである。かかる異性体は、伝統的な分離技術によって、および立体化学的に制御した合成によって実質的に純粋な形態で得ることができる。さらに、本願明細書に記載の構造、ならびに他の化合物および基には、全ての互変異性体も含まれる。本明細書に記載の化合物は、当業者に理解される合成戦略によって得ることができる。
【０１１１】
本発明の化合物のいくつかの置換基には、異性環状構造が含まれることにも気付くであろう。したがって、特定の置換基の構造異性体が、異なることが記載されていない限り、本発明の範囲内に含まれることが理解される。例えば、「テトラゾール」なる用語は、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールを含む。
【０１１２】
増殖性疾患、ウイルス感染および炎症における使用
本発明の化合物は有用な薬理学的特性を有し、特定の対象における疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物は増殖性疾患、例えばアルツハイマー病、ウイルス感染、自己免疫疾患、真菌性疾患、がん、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、神経変性障害、例えばアルツハイマー病、および外科手術後狭窄および再狭窄の処置に使用することができる。
【０１１３】
他の態様において、本発明の化合物を、がん、ウイルス感染、自己免疫性疾患および神経変性障害を含むがこれらに限定されないアポトーシス関連疾患の処置に使用することができる。
【０１１４】
さらに他の態様において、本発明の化合物を、対象におけるウイルス感染の処置であって、ウイルス感染がＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン・バーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスに関連するが、これらに限定されない処置に使用することができる。
【０１１５】
さらに他の態様において、本発明の化合物を対象における腫瘍血管新生および転移、ならびにアテローム性動脈硬化症に関連した平滑筋増殖、外科手術後血管狭窄および再狭窄、および子宮内膜症の処置に使用することができる。
【０１１６】
ある態様において、本発明はがんの処置に有用である。本発明の化合物によって処置することができるがんの例は、膀胱がん、頭頸部のがん、乳がん、胃がん、卵巣がん、結腸がん、肺がん、喉頭がん、リンパ系のがん、造血系のがん、泌尿生殖器がん、消化器がん、卵巣がん、前立腺がん、胃がん、骨がん、小細胞肺がん、神経膠腫、結直腸がんおよび膵臓がん、ならびに子宮頸がん、睾丸がん、食道がん、胃がん、皮膚がん、膵臓がん、甲状腺がん、胆汁道がん、頬側腔および咽頭（口内）がん、唇がん、舌がん、口腔がん、咽頭がん、小腸がん、結腸−直腸がん、大腸がん、直腸がん、脳および中枢神経系のがん、グリア芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、上皮癌、大型細胞癌、腺癌、腺癌、腺腫、腺癌、濾胞癌、未分化癌腫、乳頭癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌、腎臓癌、骨髄障害、リンパ障害、ホジキン病、毛細胞白血病および白血病を含むが、これらに限定されない。本発明の化合物によって処置することができる他のがんは、癌腫、リンパ系造血性疾患、骨髄系造血性疾患、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む。
【０１１７】
ある態様において、本発明の化合物を、それを必要とする患者における細胞性ＲＮＡおよびＤＮＡ合成のレベルを調節するために使用することができる。
【０１１８】
他の態様において、本発明の化合物を対象における自己免疫疾患の処置に使用することができ、ここで自己免疫疾患は、乾癬、炎症様リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性ネフロパシー、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶を含むが、これらに限定されない。
【０１１９】
他の態様において、本発明の化合物を菌類、熱帯熱マラリアのような寄生原虫類、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む多様な感染源によって引き起こされる疾患を処置するために使用することができる。
【０１２０】
アッセイ
本発明の化合物によるプロテインキナーゼ活性の阻害を、当該技術分野において利用可能な多数のアッセイを用いて測定することができる。かかるアッセイの例は、下記実施例の項目に記載されている。
【０１２１】
医薬組成物
化合物の「有効量」なる用語は、プロテインキナーゼ関連障害の処置または予防、例えばプロテインキナーゼ関連疾患の多様な形態学的および身体的症状、および／または本明細書に記載の疾患もしくは状態の予防に、必要または十分な量である。例として、本発明の化合物の有効量は、対象におけるプロテインキナーゼ関連障害の処置に十分な量である。有効量は対象のサイズおよび重量、疾患のタイプ、または具体的な本発明の化合物のような要因に依存して変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は何が「有効量」を構成するかに影響し得る。当業者は、これに含まれる要因を試験することができ、そして本発明の化合物の有効量について過度の実験を行うことなく決定することができる。
【０１２２】
投与レジメンは有効量の構成に影響し得る。本発明の化合物を、対象に、プロテインキナーゼ関連障害の発生前あるいは後に投与することができる。さらに、複数回分割投与、ならびに交互投与によって、毎日または逐次的に投与することができ、あるいは投与量を継続的に注入することができるか、またはボーラス注射することができる。さらに、本発明の化合物の投与量を、治療または予防状況の緊急性が示すとおりに比例的に増加または減少させることができる。
【０１２３】
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置に、またはこれらの疾患の処置用医薬組成物の製造のために使用することがでる。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を有する医薬製剤。
【０１２４】
「医薬組成物」なる用語は、哺乳類、例えばヒトに投与するのに適した製剤が含まれる。本発明の化合物を哺乳類、例えばヒトに医薬として投与するとき、それらはそれ自体、または例えば、０．１〜９９．５％（より好ましくは、０．５〜９０％）の有効成分と、薬学的に許容される担体との組合せを含む医薬組成物として投与することができる。
【０１２５】
「薬学的に許容される担体」なる句は、当該技術分野において理解され、そして本発明の化合物を哺乳類に投与するのに適した、薬学的に許容される物質、組成物またはビークルを含む。担体は、対象薬剤をある臓器または体の一部から他の臓器または体の一部に運搬または移動させることに関与する、液体または固体の、増量剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル材が含まれる。各担体は製剤の他の成分と適合性であり、患者を傷つけないという意味において「許容」されなければならない。薬学的に許容される担体として使用することができる物質の例には：糖、例えばラクトース、グルコースおよびショ糖；デンプン、例えばコーンスターチおよびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテート；粉末のトラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；賦形剤、例えばココアバターおよび座薬ワックス；油、例えばピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油；グリコール、例えばプロピレングリコール；ポリオール、例えばグリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコール；エステル、例えばオレイン酸エチルエステルおよびラウリン酸エチルエステル；寒天；緩衝化剤、例えば水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；ピロゲンを含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール；リン酸緩衝化溶液；および医薬製剤に用いられる他の非毒性適合性物質が含まれる。
【０１２６】
湿潤剤、乳化剤、滑沢剤、例えばラウリルスルフェートナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤、保存剤および抗酸化剤も、組成物中に存在していてよい。
【０１２７】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には：水溶性抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、システインヒドロクロライド、ビスルフェートナトリウム、メタビスルファイトナトリウム、スルファイトナトリウム等；油溶性抗酸化剤、例えばアスコルビルパルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、プロピルガラート、α−トコフェロール等；および金属キレート剤、例えばクエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸等が含まれる。
【０１２８】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、経皮、頬側、舌下、直腸、経膣および／または非経腸的投与に適したものが含まれる。製剤は簡便には、単位投与形態で存在してもよく、医薬分野で周知の方法のいずれかで製造することができる。単位形態を製造するための担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、一般的に、治療効果を発揮する化合物の量である。一般に、１００％のうち、この量は約１〜約９９％の有効成分、好ましくは約５％〜約７０％、最も好ましくは約１０％〜約３０％の範囲である。
【０１２９】
これらの製剤または組成物の製造方法には、本発明の化合物と担体、および所望により１種以上の助剤を組み合わせる工程が含まれる。一般に、製剤を均一かつ密接に本発明の化合物と液体担体、または十分に分散した固体担体、またはその両方を組み合わせて、所望により生成物を成形することによって製造する。
【０１３０】
経口投与に適した本発明の製剤は、カプセル剤、カプセル、ピル、錠剤、トローチ（風味性の基剤、通常はショ糖およびアカシアまたはトラガカントゴムを用いる）、粉末、顆粒、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型エマルジョン、あるいはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアゴムを用いる）および／または口腔洗浄剤等であり、各々予め決定された量の本発明の化合物を有効成分として含み得る。本発明の化合物は、ボーラス注射、舐剤またはペーストとしても投与することができる。
【０１３１】
経口投与のための本発明の固体投与形態において（カプセル剤、錠剤、ピル、糖衣錠、粉末、顆粒等）、有効成分は１種以上の薬学的に許容される担体、例えばクエン酸ナトリウムまたはリン酸２カルシウム、および／または下記のもののいずれかと組み合わせる：増量剤またはエクステンダー、例えばデンプン、ラクトース、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；結合剤、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖および／またはアカシアゴム；保湿剤、例えばグリセロール；崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトデンプンまたはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム；溶解遅延剤、例えばパラフィン；吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；湿潤剤、例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール；吸収剤、例えばカオリンおよびベントナイト；滑沢剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体のポリエチレングリコール、ラウリルスルフェートナトリウムおよびそれらの混合物；ならびに着色剤。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、医薬組成物は緩衝化剤を含んでいてもよい。同様のタイプの固体組成物は、ラクトースまたは乳糖ならびに高分子量ポリエチレングリコール等のような賦形剤を用いて、軟および硬充填ゼラチンカプセルの増量剤として使用することもできる。
【０１３２】
錠剤を、所望により１種以上の助剤と共に圧縮または打錠して製造することができる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコーレートナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて製造することができる。打錠錠剤は、適当な装置で不活性液体希釈剤で湿潤化した粉末化合物の混合物を打錠することによって製造することができる。
【０１３３】
錠剤および他の本発明の医薬組成物の固体投与形態、例えば糖衣錠、カプセル剤、ピルおよび顆粒は、所望により、コーティングおよびシェル、例えば腸溶コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングを施すか、またはそれで製造することができる。それらは、有効成分の遅延または制御放出を提供するように、例えば、様々な比率のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて所望の放出速度を提供するように製剤することができる。それらは例えば、細菌保持フィルターで濾過し、または滅菌水もしくは他の滅菌注射に使用の直前に溶解させることができる滅菌剤を滅菌固体組成物の形態で導入して滅菌することができる。これらの組成物は所望により不透明化剤を含んでいてもよく、有効成分のみを、または好ましくは胃腸管の特定の部位で、所望により遅延形態で放出する組成物であり得る。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。有効成分は、適当であるとき、１種以上の上記賦形剤と共にマイクロカプセル化形態であり得る。
【０１３４】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与形態は、薬学的に許容されるエマルジョン、ミクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含む。有効成分に加えて、液体投与形態は当該技術分野で一般的に用いられている不活性希釈剤、例えば水または他の溶媒、溶解剤および乳化剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、エチルカルボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（とりわけ、綿実油、ラッカセイ油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物を含む。
【０１３５】
不活性希釈剤に加えて、経口組成物は湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、風味剤、着色剤、芳香剤および保存剤のようなアジュバントを含み得る。
【０１３６】
懸濁液は、活性化合物に加えて、懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を含み得る。
【０１３７】
直腸または経膣投与用の本発明の医薬組成物の製剤は、座薬として存在してよく、これは１種以上の本発明の化合物を、室温では固体であるが体温では液体であり、したがって腸または膣腔内で融解して活性化合物を放出する１種以上の好適な非刺激性賦形剤または担体、例えばココアバター、ポリエチレングリコール、座薬ワックスまたはサリチル酸を混合することによって製造することができる。
【０１３８】
経膣投与に適した本発明の製剤には、適切であると当該技術分野において知られているペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が含まれる。
【０１３９】
本発明の化合物の局所または経皮投与用投与形態には、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ剤および吸入剤が含まれる。活性化合物を滅菌条件下で薬学的に許容される担体と、および所望によりいずれかの保存剤、バッファー、プロペラントと混合することができる。
【０１４０】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば動物脂質および植物脂質、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物を含み得る。
【０１４１】
粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、カルシウムシリケートおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含み得る。スプレーはさらに、常套のプロペラント、例えばクロロフルオロ炭化水素および揮発性非置換炭化水素、例えばブタンおよびプロパンを含み得る。
【０１４２】
経皮パッチは本発明の化合物を体に制御送達するのにさらなる利点を有する。かかる投与形態は適切な媒体に化合物を溶解または分散させて製造することができる。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流量を増加させるために用いることができる。かかる流入の速度を、速度制御膜または活性化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
【０１４３】
眼用製剤、眼軟膏、粉末、溶液等も本発明の範囲内であると理解される。
【０１４４】
非経腸投与に適した本発明の医薬組成物は、１種以上の本発明の化合物と、１種以上の薬学的に許容される滅菌等張水性もしくは非水性溶液、分散剤、懸濁液またはエマルジョンを含んでいてもよく、あるいは使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散剤を再構成することができる滅菌粉末を含んでいてもよく、これは抗酸化剤、バッファー、静菌剤、意図する受容者の血液と製剤を等張にする溶質、または懸濁剤もしくは増粘剤を含み得る。
【０１４５】
本発明の医薬組成物に使用することができる好適な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール（例えばグリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等）、およびそれらの好適な混合物、植物油、例えばオリーブ油、ならびに注射用有機エステル、例えばエチルオレエートが含まれる。適切な流動性を、例えばコーティング物質、例えばレシチンの使用によって、分散剤の場合には所望の粒度を維持することによって、そして界面活性剤を用いることによって、維持することができる。
【０１４６】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含んでいてもよい。微生物の作用の予防は、様々な抗菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノールソルビン酸等を含めることによって確保され得る。また、等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を組成物に含めることが望ましい。さらに、注射医薬形態の延長された吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収遅延剤を含めることによって達成することができる。
【０１４７】
いくつかの場合において、薬剤の作用を延長するため、皮下または筋肉内注射からの薬剤の吸収を遅延させることが望まれる。これは、水溶性が低い結晶物質またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成し得る。薬剤吸収速度は溶解速度に依存し、これは結晶サイズおよび結晶形態に依存し得る。あるいは、非経腸投与薬剤形態の遅延吸収は、薬剤を油性ビークルに溶解または懸濁させることによって達成する。
【０１４８】
注射デポ形態を、生分解性ポリマー、例えばポリラクチド−ポリグリコリドに対象化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させて製造する。薬剤対ポリマーの比、および使用する具体的なポリマーの性質によって、薬剤放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が含まれる。デポ注射製剤を、体組織に適合性であるリポソームまたはミクロエマルジョンに薬剤をトラップして製造する。
【０１４９】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に投与され得る。それらは当然、各投与経路に適した形態で投与される。例えば、それらは錠剤またはカプセル剤の形態で、注射、吸入、眼ローション、軟膏、座薬等、注射、輸液または吸入による投与によって；局所的に、ローションまたは軟膏によって；および経直腸的に、座薬によって投与する。経口および／または静脈内投与が好ましい。
【０１５０】
「非経腸投与」および「非経腸的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、経腸および局所投与以外の投与形態、通常は注射を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄膜内、嚢内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、嚢下、くも膜下、髄腔内、および胸骨内注射および輸液を含むが、これらに限定されない。
【０１５１】
「全身投与」、「全身的に投与」、「末梢投与」および「末梢的に投与」なる句は、本明細書において使用するとき、化合物、薬剤または他の物質の、中枢神経系への直接以外の投与であって、患者の全身に入り、代謝や他の同様の処理を受ける投与、例えば皮下投与を意味する。
【０１５２】
これらの化合物をヒトおよび他の動物に、治療のために適当な投与経路、例えば経口、経鼻、例えばスプレーとして、経直腸、経膣、非経腸、嚢内および局所、粉末、軟膏またはドロップとして、頬側および舌下で投与することができる。
【０１５３】
選択した投与経路にかかわらず、適当な水和物形態で使用し得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物を、当業者に既知の常套の方法で、薬学的に許容される投与形態に製剤する。
【０１５４】
本発明の医薬組成物における有効成分の実際の投与レベルは、具体的な患者、組成物および投与経路について所望の治療的応答を達成するのに有効であるが、患者に対して毒性でない有効成分の量を得るように変化し得る。
【０１５５】
選択した投与レベルは、使用する具体的な本発明の化合物、そのエステル、塩またはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する具体的な化合物の排出速度、処置期間、他の薬剤、使用する具体的な化合物との組合せで使用する化合物および／または物質、処置する患者の年齢、性別、体重、状態、一般的な健康および病歴、ならびに医薬分野で周知の同様の要因を含む多様な要因に依存する。
【０１５６】
当該技術分野において通常の技術を有する医師または獣医は、必要な医薬組成物の有効量を容易に決定および予測することができる。例えば、医師または獣医は、医薬組成物に使用する本発明の化合物の用量を所望の治療効果を達成するために必要な量よりも低いレベルで開始し、所望の効果が達成されるまで用量を漸増することができる。
【０１５７】
一般に、本発明の化合物の好適な１日用量は、治療効果を奏するために有効な最低用量である。かかる有効用量は一般に、上記の要因に依存する。一般に、本発明の化合物の患者への静脈内および皮下投与用量は、鎮痛効果を得るために用いるとき、約０．０００１〜約１００ｍｇ／体重ｋｇ／日、より好ましくは約０．０１〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは約１．０〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日である。有効量は、プロテインキナーゼ関連障害を処置する量である。
【０１５８】
所望により、活性化合物の有効１日用量を２、３、４、５、６またはそれ以上の副投与量として、別個に、１日の間の適切な間隔で、所望により単位投与形態で投与することができる。
【０１５９】
本発明の化合物を単独で投与することが可能であるが、化合物を医薬組成物として投与することが好ましい。
【０１６０】
合成法
本発明の化合物を、一般的に入手可能な化合物から、当業者に既知の方法を用いて、例えば下記条件のいずれか１つ以上で製造するが、それらに限定されない：
この文脈の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の構成要素ではない容易に除去可能な基のみが、文脈が異なることを示していない限り、「保護基」を意味する。かかる保護基による官能基の保護、保護基それ自体、およびその切断反応は、例えば標準的な参考書、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (URL: http://www.science-of-synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes))； J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973、 T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999、“The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981、“Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982、およびJochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。保護基の特徴は、例えば加溶媒分解、還元、光分解または生理的な条件下で（例えば酵素切断によって）、それらが容易に（すなわち、望ましくない２次的反応の発生なしに）除去されることである。
【０１６１】
本発明の化合物の酸付加塩は、最も好適には、薬学的に許容される酸から形成され、そして例えば無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、および有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸と形成されるものを含む。他の薬学的に許容されない塩、例えばオキサル酸を、例えば本発明の化合物の単離に、実験的使用のために、または続く薬学的に許容される酸付加塩への変換のために使用することができる。本発明の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に含まれる。
【０１６２】
所定の化合物の塩の所望の化合物の塩への変換を標準的な技術を適用して行い、これは所定の塩の水溶液を塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理して遊離塩基を遊離させてこれを適切な溶媒、例えばエーテルで抽出する。遊離塩基を水性部分から分離し、乾燥させ、所望の酸で処理して、所望の塩を得る。
【０１６３】
インビボで加水分解可能なある本発明の化合物のエステルまたはアミドは、遊離ヒドロキシまたはアミノ官能基を有する化合物を所望のエステルの酸クロライドで、塩化メチレンまたはクロロホルムのような不活性溶媒中塩基の存在下で処理して形成させることができる。好適な塩基は、トリエチルアミンまたはピリジンを含む。逆に、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物を、活性化と好適な塩基の存在下での所望のアルコールでの処置を含んでいてもよい標準的な条件を用いてエステル化することができる。
【０１６４】
薬学的に許容される酸付加塩の例は、非毒性無機および有機酸付加塩、例えば塩酸由来の塩酸塩、臭化水素酸由来の臭化水素酸塩、硝酸由来の硝酸塩、過塩素酸由来の過塩素酸塩、リン酸由来のリン酸塩、硫酸由来の硫酸塩、ギ酸由来のギ酸塩、酢酸由来の酢酸塩、アコニット酸由来のアコニット酸塩、アスコルビン酸由来のアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸由来のベンゼンスルホン酸塩、安息香酸由来の安息香酸塩、桂皮酸由来の桂皮酸塩、クエン酸由来のクエン酸塩、エンボン酸由来のエンボン酸塩、エナント酸由来のエナント酸塩、フマル酸由来のフマル酸塩、グルタミン酸由来のグルタミン酸塩、グリコール酸由来のグリコール酸塩、乳酸由来の乳酸塩、マレイン酸由来のマレイン酸塩マロン酸塩由来のマロン酸塩、マンデル酸由来のマンデル酸塩、メタンスルホン酸由来のメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸由来のナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸由来のフタル酸塩、サリチル酸由来のサリチル酸塩、ソルビン酸由来のソルビン酸塩、ステアリン酸由来のステアリン酸塩、コハク酸由来のコハク酸塩、酒石酸由来の酒石酸塩、トルエン−ｐ−スルホン酸由来のトルエン−ｐ−スルホン酸塩等を含むが、これらに限定されない。具体的な好ましい塩は、本発明の化合物のナトリウム塩、リシン塩およびアルギニン塩である。かかる塩は周知であり、文献に記載されている方法で形成させることができる。
【０１６５】
薬学的に許容されないと考えられているオキサル酸のような他の酸は、本発明の化学化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
【０１６６】
本発明の化学化合物の金属塩は、アルカリ金属塩、例えばカルボキシ基を含む本発明の化学化合物のナトリウム塩を含む。本発明によって得られる異性体の混合物を、自体公知の方法で個々の異性体に分離することができ；ジアステレオマーを例えば、多相溶媒混合物間の分離、再結晶化、および／または例えばシリカゲルのクロマトグラフィーで、または例えば、逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーで分離することができ、そしてラセミ体を例えば、光学的に純粋な塩形成試薬での塩形成によって分割することができ、そして得られたジアステレオマーの混合物の分離を、例えば分画結晶化、または光学的に活性なカラム物質でのクロマトグラフィーによって行う。
【０１６７】
中間体および最終生成物を、標準的な方法で、例えばクロマトグラフィー法、分配法、（再）結晶化等によって後処理および／または精製することができる。
【０１６８】
一般的方法条件
下記のものは、一般的に全ての本明細書の方法に適用される。
本発明の化合物を合成する方法工程を、具体的に記載のものを含む自体公知の反応条件下で、溶媒または希釈剤の非存在下、または通常はそれの存在下で（例えば溶媒または希釈剤は使用される試薬に対して不活性であり、それらを溶解させる）、触媒、縮合剤または中和剤、例えばイオン交換反応薬、例えばＨ＋形態の例えばカチオン交換反応薬の非存在下、またはそれの存在下で、反応および／または反応物の性質に依存して、低温、常温または高温で、例えば約−１００℃〜約１９０℃、例えば約−８０℃〜約１５０℃、例えば−８０〜−６０℃、室温、−２０〜４０℃、または還流温度で、大気圧または加圧が適当であるとき密封容器内で、および／または不活性雰囲気下で、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１６９】
反応の全ての段階で、形成された異性体の混合物を、個々の異性体、例えばジアステレオマーもしくはエナンチオマー、または異性体のいずれかの所望の混合物、例えばラセミ体またはジアステレオマーの混合物に、例えばScience of Synthesis: Houben-Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と同様にして分離することができる。
【０１７０】
いずれかの特定の反応に適している溶媒が選択され得る溶媒には、具体的に記載のもの、または例えば、水、エステル、例えば低級アルキル−低級アルカノエート、例えば酢酸エチル、エーテル、例えば脂肪族エーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、液体芳香族性炭化水素、例えばベンゼンまたはトルエン、アルコール、例えばメタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノール、ニトリル、例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレンまたはクロロホルム、酸アミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミド、塩基、例えばヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン、カルボン酸無水物、例えば低級アルカン酸無水物、例えば無水酢酸、環状、直鎖または分枝鎖炭化水素、例えばシクロヘキサン、ヘキサンまたはイソペンタン、あるいはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液が、方法の記載に異なることが記載されていない限り、含まれる。かかる溶媒混合物は、後処理において、例えばクロマトグラフィーまたは分配に用いることもできる。
【０１７１】
化合物およびそれらの塩を、水和物の形態で得ることができ、またはそれらの結晶は、例えば結晶化に使用した溶媒を含んでいてもよい。異なる結晶形が存在し得る。
本発明はまた、方法のいずれかの段階で中間体として入手可能な化合物を出発物質として用いて、残りの方法工程を行うか、または出発物質を反応条件下で形成させるか、または誘導体の形態で、例えば保護形態でもしくは塩形で用いるか、あるいは本発明の方法によって入手可能な化合物を方法条件下で製造し、さらにインサイチュで処理する方法の形態に関する。
【０１７２】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、およびそれを投与することによるプロテインキナーゼ関連障害を処置する方法を含む。プロドラッグは、アミノ酸残基、または２個以上（例えば２、３または４個）のアミノ酸残基のポリペプチドがアミド結合またはエステル結合を介して本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基と結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、一般に３文字表記される２０種の天然に生じるアミノ酸、および４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、ベータアラニン、ガンマアミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンを含むが、これらに限定されない。さらなるプロドラッグのタイプも含まれる。例えば、遊離カルボキシル基を、アミドまたはアルキルエステルとして誘導化することができる。Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に説明されているとおり、遊離ヒドロキシ基を、ヘミコハク酸塩、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むがこれらに限定されない基を用いて誘導化することができる。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも、ヒドロキシ基のカルボネートプロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルであるのと同様に含まれる。（アシルオキシ）メチルおよび（アシルオキシ）エチルエーテル（ここで、アシル基は所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない置換基で置換されていてもよいアルキルエステルであってよいか、またはアシル基は上記アミノ酸エステルである）のようなヒドロキシ基の誘導体化も含まれる。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載されている。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化されていてもよい。これらのプロドラッグ基は全て、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むがこれらに限定されない基を組み込んでいてもよい。
【０１７３】
したがって本発明の化合物についてのいずれかの記載は、適切かつ便宜であるとき、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及しているものと理解される。
【０１７４】
組合せ
本発明の化合物は、対象におけるプロテインキナーゼ関連障害の処置のため、他の薬剤、例えば化学療法剤、または本発明の化合物であるかもしくはそうでないさらなるプロテインキナーゼ阻害剤との組合せにおいて用いることもできる。
【０１７５】
「組合せ」なる用語は、１個の単位投与形態における固定された組合せ剤、または本発明の化合物と組合せ成分を独立して同時または、とりわけ組合せ成分が共同的、例えば相乗効果を示すことができる時間間隔で別個に投与することができる組合せ投与のためのパーツのキット、またはそれらのあらゆる組合せを意味している。
【０１７６】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物またはその塩以外の抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗がん剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤と同時的または連続的に投与することができる。本発明の化合物と組み合わせて投与することができる薬剤のさらなる例は、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、例えば、ＣＶＴ−３１３、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から成る融合タンパク質、ＮＦ−カッパＢ機能の阻害剤、非ステロイド抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体または可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦアルファ、ＴＲＡＩＬ、ＨＤＡＣ阻害剤、グリベック、および細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の他の阻害剤、低酸素症に対する細胞性応答の阻害剤、ラパマイシン、レフルニミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキセート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体を含むが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明の化合物と組み合わせて投与することができる薬剤のさらなる例は、アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イフォスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロキシウリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキセート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、ロイプロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメタゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、マイトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＰＴ−１１、エポチロン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペグアスパルガーゼ、メトキシトレキセート、オクトレオチド、エストラムスチンおよびヒドロキシウレアから成る群から選択される抗増殖剤を含むが、これらに限定されない。
【０１７８】
本発明の化合物およびいずれかのさらなる薬剤を、別個の投与形態で製剤することができる。あるいは、患者に投与する投与形態の数を減少させるために、本発明の化合物およびいずれかのさらなる薬剤をあらゆる組合せにおいて一体に製剤することができる。例えば、本発明の化合物阻害剤を１個の投与形態で製剤して、さらなる薬剤を他の投与形態と共に製剤することができる。いずれかの別個の投与形態を、同時または異なる時点で投与することができる。
【０１７９】
あるいは、本発明の組成物は本明細書に記載のさらなる薬剤を含む。各成分は個々の組成物、組合せ組成物、または１個の組成物で存在し得る。
【０１８０】
本発明の例示
本発明を、下記実施例によってさらに説明する。これはさらなる限定を構成するべきではない。本発明の実施は、異なることが記載されていない限り、当該技術分野に含まれる細胞生物学、細胞培養、分子生物学、トランスジェニック生物学、微生物学および免疫学の常套の技術を用いる。
【０１８１】
一般的合成法
本発明の化合物の合成に利用する全ての出発物質、構造ブロック、反応剤、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、商業的に入手可能であるか、または当業者に既知の有機合成法によって製造することができる（Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21）。さらに、本発明の化合物を、下記実施例に示すように当業者に既知の有機合成法によって製造することができる。
【０１８２】
一般合成手順
本発明の化合物の製造のための一般的な方法を示す：
【化５】
2010514688.tif 000027
【０１８３】
この一般的方法において、式Ａの化合物を式２の化合物と好適な溶媒（例えば、ｓｅｃ−ブタノール、ジオキサン等）および好適な触媒（ｐ−トルエンスルホン酸一水和物等）の存在下で反応させて、式Ｂの化合物を合成することができる。反応は６０℃〜約１３０℃で進行させ、完了まで約２４時間を要し得る。
【０１８４】
あるいは、式Ａの化合物を式２の化合物と好適な溶媒（例えばジオキサン等）および好適な触媒（例えば酢酸パラジウム等）および好適なリガンド（例えばＸａｎｔＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ等）および好適な塩基（例えば炭酸セシウム等）の存在下で反応させて、式Ｂの化合物を合成することができる。反応は６０℃〜約１３０℃で進行させ、完了まで約２４時間を要し得る。
【０１８５】
本発明の化合物の製造のための他の一般的な方法を示す：
【化６】
2010514688.tif 000028
【０１８６】
この一般的方法において、式３の化合物を式４の化合物と好適な溶媒（例えば、ｓｅｃ−ブタノール等）の存在下で反応させて、式５の化合物を合成することができる。反応は２０℃〜約１００℃で進行させ、完了まで約２４時間を要し得る。
【０１８７】
具体的な本発明の化合物の詳細な例示は、下記実施例において見出すことができる。
【実施例１】
【０１８８】
実施例１：（３−クロロ−フェニル）−［４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピリミジン−２−イル］−アミン（１）
【化７】
2010514688.tif 000029
パートＡ  ２，４−ジクロロピリミジン（６００ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（２０ｍＬ）溶液に、周囲温度でインドール−４−ボロン酸（６０９ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、次いで炭酸水素ナトリウム（８．１ｍＬ  １Ｍ水溶液）を加える。混合物を１５分間脱気し（窒素）、その後パラジウム（０）トリフェニルホスフィンテトラキス（２３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を加える。反応物を８０℃で１４時間加熱する。冷却し、反応物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。合併した有機層を合併し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製して、４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドールを得る。
【０１８９】
パートＢ  アセトニトリル（４．５ｍＬ）中４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびパラトルエンスルホン酸一水和物（２２８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）に３−クロロアニリン（１２６μＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加える。得られた反応混合物を密封管中、１３０℃で１時間加熱する。冷却し、溶媒を真空下で除去し、得られた粗固体を分取逆相ＨＰＬＣで精製して、表題化合物を得る： 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 7.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.39 (brs, 1H), 8.49 (d, J = 5.6 Hz, 1H); MS m/z 321.1 (M + 1)。
【０１９０】
実施例２：エチル｛４−［２−（３−クロロアニリン）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−アセテート（５）
【化８】
2010514688.tif 000030
パートＡ  ４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（実施例１のパートＡで製造）（１５０ｍｇ、０．６５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．２ｍＬ）溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（０．７８ｍＬ、０．９８ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中６０％）懸濁液を加える。得られた赤色反応混合物を５分間撹拌し、その後エチルブロモアセテート（０．８７ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）を加える。３時間後、反応物を水でクエンチし、塩化メチレンで抽出する。合併した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。粗エチル［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−インドール−１−イル］−アセテートを次の工程に直接用いる。
【０１９１】
パートＢ  アニリンの製造は実施例１のパートｂと同じ条件を用いた。
註記：  化合物３、４、６、９、１０および１１を実施例２のとおりに、各場合において適切なアルキルハライド（ヨード、ブロマイド、クロライド）を用いて製造する。
【０１９２】
実施例３：｛４−［２−（３−クロロアニリン）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸（２４）
【化９】
2010514688.tif 000031
メタノール／水（９ｍＬ  ８：１）中エチル［４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−インドール−１−イル］−アセテート（実施例２で製造）（１８５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に水酸化リチウムヒドロキシド（１．８ｍＬ  ２Ｍ水溶液）を加え、得られた溶液を８０℃で４５分間加熱する。周囲温度に冷却し、メタノールを真空下で除去し、ＨＣｌ（４Ｍ）を加えて反応混合物のｐＨをｐＨ２に調節した。得られた橙色沈殿物を濾過し、乾燥させて表題化合物の塩酸塩を得た。
【０１９３】
実施例４：２−｛４−［２−（３−クロロアニリン）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド（１２）
【化１０】
2010514688.tif 000032
｛４−［２−（３−クロロアニリン）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−酢酸（実施例３で製造）（１００μＬ  ０．２Ｍ  ＤＭＦ溶液、０．０２０ｍｍｏｌ）にメチルアミン（１２０μＬ  ０．２Ｍ  トルエン溶液、０．０２４ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ  ０．２Ｍ  ＤＭＦ溶液、０．０２４ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１２０μＬ  ０．２Ｍ塩化メチレン溶液、０．０２４ｍｍｏｌ）を加える。得られた溶液を１４時間周囲温度で撹拌する。反応混合物を酢酸エチル（０．５ｍＬ）で希釈し、水酸化ナトリウム（０．５ｍＬ、０．５Ｍ）で洗浄する。有機層を真空下で濃縮し、塩化メチレンに溶解させ、シリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を得る。
註記：  化合物１３−２３を実施例４のとおりに、各場合において適切なアミンと所望により好適な保護基を用いて製造する。
【０１９４】
実施例５：３−｛４−［２−（３−クロロ−フェニルアミノ）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−プロパン−１−オール（８）
【化１１】
2010514688.tif 000033
パートＡ  ４−（２−クロロ−ピリミジン−４−イル）−１Ｈ−インドール（実施例１のパートＡで製造）（９２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、周囲温度で水素化ナトリウム（０．４８ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、ＤＭＦ中６０％）懸濁液を加える。得られた赤色反応混合物を５分間撹拌し、その後（３−ブロモプロポキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン（０．１１１ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を加える。２時間後、水を加えて反応をクエンチし、塩化メチレンで抽出する。合併した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製して、（４−｛１−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）プロピル］−１Ｈ−インドール−４−イル｝ピリミジン−２−イル）−（３−クロロフェニル）アミンを得る。
【０１９５】
パートＢ  アニリンの製造は実施例１のパートＢと同じ条件を使用した。
註記：  化合物７を実施例５で、適切なシリルエーテルを用いて製造する。
【０１９６】
実施例６：｛４−［１−（３−アミノ−プロピル）−１Ｈ−インドール−４−イル］−ピリミジン−２−イル｝−（３−クロロ−フェニル）−アミン（２５）
【化１２】
2010514688.tif 000034
パートＡ  塩化メチレン（１．５ｍＬ）中３−｛４−［２−（３−クロロアニリン）−ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−プロパン−１−オール（５２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（２８μＬ、０．２０ｍｍｏｌ）に、０℃で塩化メタンスルホニル（１３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２時間撹拌する。反応混合物を水性炭酸水素ナトリウム（飽和）でクエンチし、塩化メチレンで抽出する。合併した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。シリカゲルで精製（酢酸エチル／ヘプテンで溶出）して、対応するプロピル３−｛４−［２−（３−クロロアニリン）ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−１−メチルスルホネートを得る。
【０１９７】
パートＢ  プロピル３−｛４−［２−（３−クロロアニリン）ピリミジン−４−イル］−インドール−１−イル｝−１−メチルスルホネート（０．１ｍＬ  ０．２Ｍ  ＤＭＦ溶液、０．０２０ｍｍｏｌ）に炭酸カリウム（５．５ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）とＮＨ３（２９μＬ  ７Ｍ  ＭｅＯＨ溶液）を加える。得られた溶液を８０℃で２時間加熱する。冷却し、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。合併した有機抽出物をイオン交換カラムに直接負荷し、精製して表題化合物を得た。
註記：  化合物２６−２９を実施例６で、適切な出発インドリル−アルコールと所望によりアミンを用いて製造する。
【０１９８】
実施例７：５−メチルインドール−４−ボロン酸
【化１３】
2010514688.tif 000035
表題化合物をWO 2004/043925に記載の方法で合成した。
【０１９９】
パートＡ  酢酸（１０ｍＬ）中２−ブロモ−ｍ−キシレン（２ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）に発煙硝酸（１０ｍＬ）を注意深く加え、得られた溶液を８０℃で４時間加熱する。室温に冷却し、反応混合物を氷に注ぎ、得られた黄色沈殿物を濾過によって単離し、乾燥させて、２，６−ジメチル−３−ニトロブロモベンゼンを得る。
【０２００】
パートＢ  無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）中２，６−ジメチル−３−ニトロブロモベンゼン（２．３１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）にBredereck試薬（ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン）（４．３５ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を１２５℃で５時間加熱する。周囲温度に冷却し、反応混合物を水で希釈し、塩化メチレンで抽出する。有機層を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、暗褐色油状物を得る。粗混合物を酢酸／水（１２ｍＬ  ４：１）に溶解させ、０℃に冷却し、その後亜鉛粉末（６．５６ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）を２時間にわたって少量ずつ加える。添加の完了後、反応混合物を周囲温度で１時間撹拌し、その後１１０℃で２時間加熱する。得られた反応混合物をセライト（登録商標）パッドを通し、塩化メチレンで溶出させる。濾液を塩化メチレンで抽出し、有機層を単離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘプタンで溶出）で精製して、４−ブロモ−５−メチルインドールを暗褐色油状物として得て、これを静置して固体とする。
【０２０１】
パートＣ  水素化カリウム（１４３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の無水ジエチルエーテル（２ｍＬ）懸濁液に、０℃で４−ブロモ−５−メチルインドール（１８６ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）のジエチルエーテル（２ｍＬ）溶液を加える。反応混合物を−７８℃に冷却し、その後ｔｅｒｔ−ブチルリチウム（１．５６ｍＬ  １．７Ｍ  ヘキサン溶液、２．７ｍｍｏｌ）を滴下する。得られた混合物を４０分間撹拌し、その後トリブチルボレート（９８０μＬ、３．５４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物を周囲温度にゆっくりと温める。１８時間撹拌後、リン酸（１Ｍ）を加えて反応をクエンチし、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）で逆抽出し、得られた水層をリン酸（１Ｍ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮する。ヘキサンでトリチュレートして、所望の５−メチルインドール−４−ボロン酸をベージュ色ゴム状物として得る。
【０２０２】
適切な出発物質を用い上記実施例に記載の方法を用いて、式（Ｉ）および（ＩＩ）の化合物を製造することができる。表Ｄに示すスペクトルデータは、本発明の化合物の選択のためである。
【０２０３】
【表２１】
2010514688.tif 000036
【表２２】
2010514688.tif 000037
【表２３】
2010514688.tif 000038
【０２０４】
生物学的データ
キナーゼアッセイにおける化合物ＩＣ５０測定
キナーゼアッセイを組換え精製酵素について、非放射活性ＩＭＡＰ蛍光偏光アッセイフォーマットを用いて行った。
化合物原液を調製し、ＤＭＳＯで希釈し、キナーゼ反応物に最終濃度１％ＤＭＳＯで１／１００希釈で加えた。成分を下記表に列挙した最終濃度に合一させて２時間室温でインキュベートさせた。
【０２０５】
ＣＤＫ９／サイクリンＴ１アッセイの最終アッセイ条件
【表２４】
2010514688.tif 000039
【０２０６】
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイの最終アッセイ条件
【表２５】
2010514688.tif 000040
【０２０７】
ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイの最終アッセイ条件
【表２６】
2010514688.tif 000041
【０２０８】
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／Ｍａｔ１アッセイの最終条件
【表２７】
2010514688.tif 000042
【０２０９】
停止溶液を加えて反応を停止させた。
ＣＤＫ９／ＣＤＫ１／ＣＤＫ７：最終停止濃度は１ｘ  デベロパー・バッファー（８５％Ａ／１５％Ｂ）、ＩＭＡＰビーズ１／４００である
ＣＤＫ２：最終停止濃度は１ｘ  デベロパー・バッファー（１００％Ａ）、ＩＭＡＰビーズ１／４００である
【０２１０】
停止溶液の成分
【表２８】
2010514688.tif 000043
【０２１１】
サンプルを室温で１時間以上インキュベートさせ、次いで蛍光偏光を測定した。ミリ偏光（ｍＰ）値で正規化したプレートを各化合物について、化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値をspotfire ＩＣ５０計算ソフトを用いて計算し、視覚分析によって確認した。
本発明の化合物を用いて行ったこのアッセイの結果を表Ｅに示す。
【０２１２】
Ｈ５（Ｓｅｒ２とも称される）Ａｂハイコンテントスクリーン：ＲＮＡポリメラーゼＩＩ  ＣＴＤセリン２リン酸化アッセイ
１．  細胞を３８４ウェルプレートに播種する：３％  ＦＢＳを含むＤＭＥＭ中３０μｌ  Ｈｅｐ３Ｂ細胞（４，０００細胞／３０μｌ）を組織培養処理透明底３８４ウェルプレートに播種する。細胞を一晩インキュベーションして接着させる。
【０２１３】
２．  細胞を化合物で２時間処理する：３％  ＦＢＳを含む１０μｌ  ＤＭＥＭを各ウェルに、最終ＤＭＳＯ濃度１％で加える。細胞を化合物と２時間インキュベートする。
【０２１４】
３．  細胞を固定し、透過処理する。細胞を３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．３で処理し、３０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ＝７．３中４％パラホルムアルデヒドで１時間、室温で固定する。細胞をＴｒｉｓ緩衝化食塩水（ＴＢＳ）で洗浄して固定を除去し、細胞を０．５％  triton X-100を含むＴＢＳ中で３０分間室温でインキュベーションして透過処理する。細胞をＴＢＳで洗浄してTritonを除去する。
【０２１５】
４．  細胞をＨ５モノクローナル抗体で染色し、核をＨｏｅｃｈｓｔ染色剤３３３４２で染色する：１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含むＴＢＳ中で１時間室温でインキュベートして、細胞をブロックする。１次Ｈ５  Ａｂ（１／２５０）を一晩、４℃で、１％ＢＳＡと０．１％Tween-20を含むＴＢＳ中でインキュベートする。翌日、ＴＢＳで細胞を洗浄する。ｃｙ５（１／４５０）で標識化した２次抗体である抗ＩｇＭと、１％ＢＳＡを含むＴＢＳ中Ｈｏｅｃｓｈｔ染色剤３３３４２（１０μｇ／ｍｌ）を加え、１時間室温でインキュベートする。ＰＢＳで細胞を洗浄する。
【０２１６】
５．  GE HealthcareのIn-cell Analyzerシステムを用いて染色を測定する。Ｈｏｅｃｓｈｔ  ３３３４２染色剤シグナルを用いて核を探索し、Ｈ５抗体染色をｃｙ５標識を測定して定量した。Ｈ５染色の核強度を各化合物について化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ−５０値をspotfire ＩＣ−５０計算ソフトを用いて計算し、視覚分析によって確認した。
【０２１７】
本発明の化合物の選抜を用いて行ったこのアッセイの結果を、表Ｅに示す。
【表２９】
2010514688.tif 000044
【表３０】
2010514688.tif 000045
【表３１】
2010514688.tif 000046
【０２１８】
ＩＣ５０キー
＊＜５μＭ
５μＭ＜＊＊＜１５μＭ
１５μＭ＜＊＊＊＜５０μＭ
５０μＭ＜＊＊＊＊
【０２１９】
均等
当業者は、本明細書に記載の具体的な態様および方法の多くの均等物を、通常の実験未満で理解または確認することができる。かかる均等物は、特許請求の範囲内に含むことを意図している。
【０２２０】
文献の参照
本明細書において言及した全ての特許、特許公報および他の文献の全内容を、参照によりそれらの全体において明示的に本明細書の一部とする。
【国際調査報告】
2010514688.tif 000050
2010514688.tif 000051
2010514688.tif 000052
2010514688.tif 000053