(57)【要約】  ベータブロッカー化合物の球状粒子をコートする方法であって、（ａ）前記球状粒子の秤量した試料の表面積を決定するステップと、（ｂ）前記ベータブロッカーに対して所望の放出プロファイルを提供する球状粒子の表面積当たりのコーティング材の重量を決定するステップと、（ｃ）同じベータを含有する球状粒子のその後のバッチの表面積を決定するステップと、（ｄ）球状粒子のその後のバッチにステップ（ｂ）で塗布したコーティングをコートしてステップ（ｂ）で決定した球状粒子の表面積単位当たり実質的に同じ重量のコーティング材を有するコーティングを提供するステップと、に基づく方法。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ベータブロッカー化合物を含む実質的に球形の粒子をコートする方法であって、前記実質的に球形の粒子は、表面欠陥が実質的になく、前記実質的に球形の粒子上に、前記ベータブロッカーの前記実質的に球形の粒子からの放出を所定の放出速度に制御する膜を提供するための膜形成性コーティングを有し、
（ａ）実質的に球形の粒子のバッチ中の前記実質的に球形の粒子の秤量した試料の表面積を決定するステップと、
（ｂ）前記ベータブロッカーに対して所望の放出プロファイルを提供するステップ（ａ）の前記実質的に球形の粒子に対する組成物のコーティングレベルを提供する前記実質的に球形の粒子の表面積単位当たりのコーティング材の重量を決定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）でコートされた実質的に球形の粒子中に含有されていたものと同じベータブロッカーを含有する実質的に球形の粒子のその後のバッチの表面積を決定するステップと、
（ｄ）実質的に球形の粒子の前記その後のバッチにステップ（ｂ）で塗布したコーティングをコートして実質的に球形の粒子の前記その後のバッチの上にコーティングを提供するステップであって、球形粒子の前記新たなバッチ上の前記コーティングが、ステップ（ｂ）で決定した実質的に球形の粒子の表面積単位当たり実質的に同じ重量のコーティング材を有するステップと
を含む方法。
【請求項２】
ステップ（ｂ）でコートした実質的に球形の粒子に対する生体外放出プロファイルを決定する請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ステップ（ｂ）でコートした実質的に球形の粒子に対する生体内放出プロファイルを決定する請求項１に記載の方法。
【請求項４】
活性化合物が、ベータブロッカーである請求項１に記載の方法。
【請求項５】
ベータブロッカーが、プロプラノロール、メトプロロール、チモロール、オクスプレモロール（ｏｘｐｒｅｍｏｌｏｌ）、アルプレモロール（ａｌｐｒｅｍｏｌｏｌ）、ピンドロール、ソタロール、アレブトロール（ａｌｅｂｕｔｏｌｏｌ）およびアテノロールなどからなる群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
ベータブロッカーが、プロプラノロール、メトプロロール、チモロール、オクスプレモロール（ｏｘｐｒｅｍｏｌｏｌ）、アルプレモロール（ａｌｐｒｅｍｏｌｏｌ）、ピンドロール、ソタロール、アレブトロール（ａｌｅｂｕｔｏｌｏｌ）およびアテノロールなどからなる群から選択される請求項５に記載の方法。
【請求項７】
表面積が公称表面積であり、塗布された合計コーティング重量が０．０５から３ｍｇ／ｃｍ２までである請求項１に記載の方法。
【請求項８】
表面積が公称表面積であり、塗布された合計コーティング重量が０．１から１ｍｇ／ｃｍ２までである請求項７に記載の方法。
【請求項９】
塗布されたコーティングの総重量が出発材料１００ｇ当たり１ｇから３０ｇまでである請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
塗布されたコーティングの総重量が出発材料１００ｇ当たり１ｇから１０ｇまでである請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
粒子の大きさが、直径１００ミクロンから１４００ミクロンまでである請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
粒子の大きさが、直径６００ミクロンから１２００ミクロンまでである請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
粒子の大きさが、直径７００ミクロンから１１００ミクロンまでである請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
実質的に表面欠陥のない塩酸プロプラノロールを含む実質的に球形の粒子に膜形成性コーティングをコートして、前記実質的に球形の粒子上に、塩酸プロプラノロールの前記実質的に球形の粒子からの放出を所定の放出速度に制御する膜を提供する方法であって、
（ａ）実質的に球形の粒子のバッチ中の前記実質的に球形の粒子の秤量した試料の表面積を粒度分布に基づいて決定するステップと、
（ｂ）生体外における前記塩酸プロプラノロールに対する所望の放出プロファイルを提供するステップ（ａ）における塩酸プロプラノロールの前記実質的に球形の粒子に対する組成物のコーティングレベルを提供する前記実質的に球形の粒子の表面積単位当たりのコーティング材の重量を決定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）でコートされた実質的に球形の粒子中に含有されていた塩酸プロプラノロールを含有する実質的に球形の粒子のその後のバッチの表面積を決定するステップと、
（ｄ）実質的に球形の粒子の前記その後のバッチにステップ（ｂ）で塗布したコーティングをコートして実質的に球形の粒子の前記その後のバッチの上に薄いコーティングを提供するステップであって、球形粒子の前記その後のバッチ上の前記薄いコーティングが、ステップ（ｂ）で決定した実質的に球形の粒子の表面積単位当たり実質的に同じ重量のコーティング材を有するステップと
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
液体コーティングシステムの使用による徐放性膜の処方は周知である。従来技術においては、生体外および生体内の両方で同じ放出プロファイルを有する、膜でコートした製品のバッチを一貫して製造することは困難であることが知られている。このことは、生体内および生体外の放出プロファイルがバッチ間で一貫していることが不可欠な小さい治療指数を有するベータブロッカーなどの薬物で特に問題である。このため、当該技術は、医薬品などの活性化学薬品、種子類、肥料類などを含有する固体粒子上に半透膜を形成するために使用する、速度、温度、湿度および時間についての精巧な装置およびプロセス制御を開発した。注意深いプロセス制御であっても、多粒状徐放性製品を、設定された放出速度プロファイルと一致していないために再処理または廃棄することが時には必要である。
【背景技術】
【０００２】
所望の治療効果を提供するコーティング剤の量は、生体外および生体内手順を用いて試行錯誤で特定の膜システムからの医薬品の放出速度を測定する従来型の実験技術を用いて決定され得る。これらの方法は、コート対象の多粒状粒子についての粒度または粒度分布曲線の変動をまったく考慮しない事前設定したプロセス制御の使用に基づいている。
【０００３】
参照により援用するＡｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ．Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、３５０〜３５５頁において、表面のしわは、膜でコートした粒子中に含まれている薬物の放出速度に対して効果を有し得る可能性が開示された。開示された概念は、同等の球径の粒子は、その球の表面の平滑度によって異なる表面積を有するというものであった。有効成分を再現可能な速度で放出するコートした球径粒子のバッチを再現可能なかたちで調製する方法については、情報は示されなかった。参照により援用するＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｓａａｃ  Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、２４６〜２５２頁においては、粗いペレットは、平滑なペレットより大きな表面積を有しており、同じ重量のコーティングを平滑なペレットの別々のバッチおよび粗いペレットの別々のバッチに塗布した場合、平滑なペレットのほうが粗いペレットよりも速い放出速度を示すことが開示された。
【０００４】
米国特許第５５２７５４５号は、低い水中溶解性を有する薬物であるナプロキセンの腸溶性ペレットの液体懸濁液を記載している。その多重コートしたナプロキセンペレットを製造する過程で、バッチのペレットの表面積を、一定量のコーティングを塗布する基準として用い、コーティングが表面積と正比例するようにしている。ナプロキセン以外の薬物は米国特許第５５２７５４５号によって述べられておらず、ナプロキセンペレットは大きさが５０から５００μｍまでで、各ペレットは、４つの別々のコーティングを有し、そのうちの少なくとも１つは腸溶性コーティングである。米国特許第４１３８４７５号は、特定のプロプラノロール徐放性製剤を開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第５５２７５４５号
【特許文献２】米国特許第４１３８４７５号
【特許文献３】米国特許第６４４９８６９号
【特許文献４】米国特許第６３５４７２８号
【特許文献５】米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ．Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、３５０〜３５５頁
【非特許文献２】Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｓａａｃ  Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、２４６〜２５２頁
【非特許文献３】Ａｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ．Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、１〜１５３頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、ベータブロッカー化合物を含有する徐放性ペレットを製造するための再現可能な方法であって、単一の膜がペレット製剤に塗布され、そのコーティングの重量は、そのペレットの表面積に基づき、そのコーティングの重量は、あらかじめ決定した生体内または生体外放出プロファイルのベータブロッカーペレットの表面積当たりの重量に基づいてベータブロッカーペレットの表面積に比例するコーティング重量を選択することによって決定される方法を提供する。本発明は、ベータブロッカー類、例えば高い水中溶解性を有するプロプラノロールなどに特に適用可能である。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は、ペレットが実質的に表面欠陥のないベータブロッカー化合物を含む実質的に球形の粒子に膜形成性コーティングをコートして、前記実質的に球形の粒子上に、前記実質的に球形の粒子からの活性化合物の放出を所定のレベルに制御する膜を提供する方法を提供する。該方法は、次のステップを含む：
（ａ）実質的に球形の粒子の最初のバッチ中の前記実質的に球形の粒子の秤量した試料の表面積を粒度分布および密度に基づいて決定するステップと、
（ｂ）生体内における所望の放出プロファイルを提供するステップ（ａ）の前記実質的に球形の粒子に対する組成物のコーティングレベルを提供する前記実質的に球形の粒子の表面積単位当たりのコーティング材の重量を決定するステップと、
（ｃ）ステップ（ｂ）でコートされた実質的に球形の粒子中に含有されていたものと同じ活性化合物を含有する実質的に球形の粒子の新たなバッチの表面積を決定するステップと、
（ｄ）実質的に球形の粒子の前記新たなバッチにステップ（ｂ）で塗布したコーティングをコートして実質的に球形の粒子の前記新たなバッチの上にコーティングを提供するステップであって、球形粒子の前記新たなバッチ上の前記コーティングが、ステップ（ｂ）で決定した実質的に球形の粒子の表面積単位当たり実質的に同じ重量のコーティング材を有するステップ。
【０００９】
したがって、本発明の第１の目的は、一貫した生体外および生体内放出プロファイルを有するベータブロッカーの徐放性の実質的に球形の粒子を製造する方法を提供することである。
【００１０】
コートした粒子を、それらが設定された放出速度プロファイルと合致しないためにそのコートした粒子を作り直すか廃棄する必要性を回避するベータブロッカーの徐放性多粒状粒子を製造する方法を提供することも本発明の目的である。
【００１１】
本発明のこれらおよびその他の目的は、添付の明細書から明らかとなる。
【００１２】
用語ベータブロッカーは、βアドレナリン受容体遮断薬、例えば、プロプラノロール、メトプロロール、＋チモロール、オクスプレモロール（ｏｘｐｒｅｍｏｌｏｌ）、アルプレモロール（ａｌｐｒｅｍｏｌｏｌ）、ピンドロール、ソタロール、アレブトロール（ａｌｅｂｕｔｏｌｏｌ）およびアテノロールなど、として分類される医薬化合物を表現するために使用される。放出速度は、当技術分野では周知の標準的な手順に従って、正確に測った経過時間の後に放出される剤形中の全活性化合物の重量パーセントで表す。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明の実施において、ベータブロッカーの多粒状徐放性製剤は、所望の薬理効果のためか、または既に認可されている徐放性製剤と生物学的に同等である同じベータブロッカーの製剤を提供する目的のために製造され試験されたものと想定される。特定のベータブロッカーが、一旦フルスケールの製造に対して認可されると、本発明は、一貫した放出プロファイルを有するベータブロッカーの多粒状の製剤を製造する方法をもたらすコーティングパラメーターを提供するために利用することができる。
【００１４】
特定のベータブロッカーに対する単位表面積当たりのコーティングの重量の比率および特定の膜に基づく放出制御システムは、その製品の特定の放出速度プロファイルに関しては、それが生体内であろうと生体外であろうと、その製品に独特である。本発明は、徐放性膜の薄いコーティングで特に有用である。
【００１５】
多粒状の徐放性製剤を製造するための実施可能なシステムが一旦確認されると、本発明は、放出速度試験に不合格となったために規格外となる特定のバッチを破棄する必要性を回避するバッチ間の十分な均一性を提供する製造方法を提供するために利用することができる。
【００１６】
したがって、放出制御システムを特定のベータブロッカーに対して選ぶ場合、どのタイプの膜形成システムおよびアジュバントがその特定のベータブロッカーに対して所望の徐放システムを提供するかは実験的に決定されることになり得る。その特定のシステムに対して決定される皮膜生成比は、そのシステムに独自のものであり、各ベータブロッカーシステムについての被膜生成比を決定することが必要になる。本発明は、実質的に表面欠陥のない実質的に球形の粒子を製造するときに特に有用である。これらの球形粒子は、糖シードまたはその他の固体ビーズ形成材料を用いるシードコーティング、（即ちＣｅｌｌｅｔｓ等の微結晶性セルロースペレット）球形化、微小錠剤化技術などの技術を用いるか、または以下のすべてを参照により援用する米国特許第６４４９８６９号、米国特許第６３５４７２８号、および米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号に開示されているＣＰＳ技術の使用によって製造することができる。用語「実質的に球形の」は、本発明において有用な球形粒子を表現するために用いられる。これらの粒子は、粒子の最長軸に対する粒子の最短軸の比であるアスペクト比０．２〜１を有する。完全な球形が１のアスペクト比を有するのは当然である。
【００１７】
実施可能な製剤が、従来の積層技術を用いて球形粒子に塗布される膜形成性ポリマーの使用に基づく従来のコーティング技術を用いて製造され、かかる製剤を大量製造することが決定された後、第１のステップは、ベータブロッカーを含む実質的に球形の粒子の表面積を、それらの粒子が該ベータブロッカーでコートまたは積層された後決定することである。その比表面積は、平均粒径分布の決定を加味したペレットの測定などの方法によるか、または気体吸着法もしくは透気度によって決定することができる。Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｅｌｌｅｔｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、Ｉｓａａｃ  Ｇｈｅｂｒｅ−Ｓｅｌｌａｓｓｉｅ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、２４６〜２５２頁は、ペレットの表面積を決定するためのさまざまな方法を開示している。
【００１８】
該表面積は、該多粒状の組成物が放出プロファイルを達成するためにその後コートされて試験されるとき、特定の放出プロファイルを与えるためにコートしなければならないベータブロッカーを含有するコートされていない実質的に球形の微粒子の全体の表面積のベースラインを提供するために測定する。次のステップは、所望の放出プロファイルを有する徐放性多粒状ベータブロッカー製剤を提供するために必要なコーティング材の量を決定すること、および次いで、所望の放出プロファイルを提供する表面積および全体重量（固体）を用いて表面積対徐放性を形成する組成物の重量（固体）の比率を計算することを含む。どれだけの徐放性製剤を該ベータブロッカーの多粒状製剤に塗布すべきであるかを決定するためには、表面積の単位当たりの徐放性コーティングの重量が使用される。
【００１９】
該比表面積を計算するために使用することができる式は、
比表面積＝            ６          
真密度×体積表面平均直径
である。
【００２０】
好ましいコーティング重量は、多粒状粒子の表面積１ｃｍ２当たり、約０．０５〜３ｍｇおよび特に好ましいコーティング重量は０．１〜１ｍｇである。そのコーティング条件は、使用する材料によって変化し、これらの条件は従来の技術を用いることによって決定することができる。
【００２１】
塗布される全体のコーティング重量は、好ましくは、出発材料１００ｇ当たり１から３０ｇまで、特に好ましくは、出発材料１００ｇ当たり１から１０ｇまでである。
【００２２】
粒子の大きさは、直径１００〜１４００ミクロン、好ましくは直径６００〜１２００ミクロン、特に好ましくは直径７００〜１１００ミクロンであるべきである。
【００２３】
特定の徐放性コーティングは、医薬品またはその他の組成物を処方するときは、医薬品で使用されるＦＤＡに認可された材料として市販されているものから選択することができる。有用な材料の例は、参照により援用するＡｑｕｅｏｕｓ  Ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  Ｃｏａｔｉｎｇｓ  ｆｏｒ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ、Ｊ．Ｗ．ＭｃＧｉｎｉｔｙ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ．Ｉｎｃ．、ＮＹ（１９８９年）、１〜１５３頁に記載されている。概して、本発明の方法においては、腸溶性コーティングではない可塑化されていないコーティングが好ましいことが見出されている。エチルセルロースは、本発明において使用するのに好ましいコーティング材である。
【実施例１】
【００２４】
塩酸プロプラノロールコアペレット（６０％プロプラノロール−４０％微結晶性セルロース）の７０ｋｇのバッチを直接ペレット化法（米国特許第６４４９８６９号、米国特許第６３５４７２８号、および米国特許出願公開第２００４／０１８５１１１号）を用いて製造した。該プロプラノロールおよび該微結晶性セルロースを、あらかじめ湿潤させ、米国特許第６４４９８６９号および米国特許第６３５４７２８号に記載されているような装置に仕込んだ。約６００〜１０００ミクロンの所望の大きさのペレットが形成されるまで、水を適用する。そのペレットを６０℃の入り口の空気温度の流動層乾燥器中で乾燥させた。そのペレットをＧＰＣＧ−３０（１８インチのＷｕｒｓｔｅｒ  ＨＳ  ＳＲＳ（ボトムスプレー）インサートを備えたＧｌａｔｔ流動層プロセッサ）中でコートした。プロプラノロールコアペレットに対する目標のコーティングレベルは、所望の放出プロファイルを得るためには０．４１ｍｇ／ｃｍ２であると判断した。そのコーティングポリマーは、有機溶媒中のエチルセルロースおよびヒプロメロースであった。
【００２５】
５つの異なる塩酸プロプラノロールコアペレットのバッチのコーティングからのデータを表１にまとめた。比表面積コーティングの概念を用いてコアペレットのバッチごとにコーティング材の量を調整することによって、コートしたペレットの再現可能な溶出プロファイルが得られる。５つのコーティングのバッチのすべてにおいて収率は９７％を超えた。
【００２６】
【表１】
2010519295.tif 000002
【００２７】
ソーター直径は、Ｍａｌｖｅｒｎ粒子分析器を用いてレーザー光散乱法により決定する。
【００２８】
好ましい塩酸プロプラノール製剤は、米国薬局方第３０版の方法Ｂに従い、判定基準表３のもとに示されている判定基準を用いて遅延放出性剤形に対して酸段階の間の１．５時間にわたり９００ｍｌのｐＨ１．２の緩衝液を用いる装置１において試験するとき、以下の放出プロファイルを有する。緩衝段階についてはｐＨ６．８の緩衝液を残りの試験のために使用する。試料は、プロプラノロール参照基準により３５５ｎｍから３４０ｎｍまで画かれたベースラインに対する３２０ｎｍにおける紫外線吸収を用いて分析する。
時間          溶出量
１．５      １５〜３０％
４          ４０〜６０％
８          ６５〜８０％
【国際調査報告】
2010519295.tif 000003