(57)【要約】  式（Ｉ）2010514709.tif 000017［式中、Ｇ１は、フッ素および塩素原子からなる群から選択され；Ｇ２は、水素、フッ素および塩素原子からなる群から選択され；そしてＧ３は、フッ素および塩素原子からなる群から選択される。］で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
2010514709.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010514709.tif 000016
［式中、
Ｇ１は、フッ素および塩素原子からなる群から選択され；
Ｇ２は、水素、フッ素および塩素原子からなる群から選択され；そして
Ｇ３は、フッ素および塩素原子からなる群から選択される。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｇ３がフッ素原子である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｇ２がフッ素原子である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｇ１がフッ素原子である、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
以下の化合物：
５−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
塩酸６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（トシル酸塩）
のうち１個である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物を、薬学的に許容される希釈剤または担体と関連して含む、医薬組成物。
【請求項７】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための、請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項８】
該病状または疾患が、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再かん流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項７記載の使用。
【請求項９】
Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善される可能性のある病状または疾患を有する対象の処置方法であって、有効量の請求項１ないし５のいずれか一項記載の化合物を該対象に投与することを含む、方法。
【請求項１０】
該病状または疾患が、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再かん流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病、および／または自己免疫疾患である、請求項９記載の方法。
【請求項１１】
該病状または疾患が、肝臓疾患および創傷である、請求項９記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の新規アンタゴニストに関する。これらの化合物は、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善される可能性のあることが公知の疾患および障害、例えば喘息、アレルギー性疾患、炎症、アテローム性動脈硬化症、高血圧、胃腸管障害、細胞増殖障害、真性糖尿病および自己免疫疾患の処置、予防または抑制に有用である。これらの化合物はまた、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善される可能性のあることが公知の疾患および障害、例えば肝臓疾患および創傷の処置、予防または抑制にも有用である。
【背景技術】
【０００２】
アデノシンは、Ｇタンパク質共役受容体ファミリーのメンバーである、特定の細胞膜受容体を介するいくつかの生理的機能を制御する。４個の異なるアデノシン受容体（Ａ１、Ａ２Ａ、Ａ２ＢおよびＡ３）が、同定および分類されている。
【０００３】
Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプ（Feoktistov, I., Biaggioni, I. Pharmacol. Rev. 1997, 49, 381−402参照）が、種々のヒトおよびマウス組織中で同定されており、血管緊張、平滑筋増殖、血管形成、肝臓グルコース産生、排便、腸内分泌、およびマスト細胞脱顆粒の制御に関与する。
【０００４】
アデノシン受容体活性化により仲介される生理的効果を考慮して、いくつかのＡ２Ｂ受容体アンタゴニストが、最近、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、高血圧、アテローム性動脈硬化症、再かん流傷害、心筋虚血、網膜症、炎症、胃腸管障害、細胞増殖疾患および／または真性糖尿病の処置または予防について開示されている。例えば、ＷＯ０３／０６３８００、ＷＯ０３／０４２２１４、ＷＯ０３／０３５６３９、ＷＯ０２／４２２９８、ＥＰ１２８３０５６、ＷＯ０１／１６１３４、ＷＯ０１／０２４００、ＷＯ０１／６０３５０、ＷＯ００／７３３０７またはＷＯ２００５／１００３５３を参照。
【０００５】
現在、あるイミダゾピリジノン誘導体が、Ａ２Ｂアデノシン受容体の可能性のある新規のアンタゴニストであり、ならびにＡ１、Ａ２ＡおよびＡ３アデノシン受容体サブタイプに対しては非常に選択的であって、それ故に、これらの疾患の処置または予防に用いられ得ることが見出されている。
【０００６】
Ａ１受容体に対する選択性は、中枢神経系刺激、胃液分泌、利尿および不整脈のような、この受容体の阻害の結果から生じる何れかの副作用を阻止することが必要とされる（Fozard JR ＆ mccarthy C. currr Opin Invest Drugs 2002, 3(1): 69−77; Barnes P. Am J Respir Crit Care Med 2003, 167: 813−818）。
【０００７】
Ａ２Ａアデノシン受容体に対する選択性を確実にすることは、この受容体により仲介される既報の抗炎症効果のため、喘息において重要であり（Lappas CM, Sullivan GW, Linden J. Expert Opin Investig Drugs. 2005, 14(7):797−806に掲載）、Ａ３受容体に対する選択性は、心臓保護および腫瘍予防において、その可能性のある役割の妨害を避ける（Jacobson KA ＆ Zhan−Guo G. Nature Reviews 2006, 5: 247−264に掲載）。
【０００８】
本発明のさらなる目的は、該化合物の製造方法；有効量の該化合物を含む医薬組成物；Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善される可能性のある病状または疾患の処置のための医薬の製造における該化合物の使用；ならびに、Ａ２Ｂアデノシン受容体の拮抗作用により改善される可能性のある病状または疾患の処置方法であって、処置の必要な対象に本発明の化合物を投与することを含む処置方法、を提供することである。
【発明の概要】
【０００９】
故に、本発明は、式（Ｉ）
【化１】
2010514709.tif 000003
［式中、Ｇ１は、フッ素および塩素原子からなる群から選択され、Ｇ２は、水素、フッ素および塩素原子からなる群から選択され、そしてＧ３は、フッ素および塩素原子からなる群から選択される。］
で示される新規のイミダゾピリジノン誘導体、およびその薬学的に許容される塩またはＮ−オキシドに関する。
【００１０】
本明細書で用いる用語「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される酸との塩を包含する。薬学的に許容される酸は、無機酸、例えば塩酸、硫酸、リン酸、二リン酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸および硝酸、ならびに有機酸、例えばクエン酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、安息香酸、酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸、の両方を含む。
【００１１】
本明細書で用いる「Ｎ−オキシド」は、常套の酸化剤を用いて、分子中に存在する第３級塩基性アミンまたはイミンから形成される。
【００１２】
本発明の態様において、Ｇ３はフッ素原子である。
本発明の別の態様において、Ｇ２はフッ素原子である。
本発明のさらにより好ましい態様において、Ｇ１はフッ素原子である。
【００１３】
本発明の特定の個々の化合物は、以下の化合物：
５−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
塩酸６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（トシル酸塩）
を含む。
【００１４】
一般式（Ｉ）の化合物は、反応式１
【化２】
2010514709.tif 000004
で示される合成スキームに従い製造され得る。
【００１５】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、ＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中、０℃ないし１００℃の範囲の温度で、臭素またはＮ−ハロスクシンイミドのような試薬を用いて６−ハロピリジン誘導体（ＩＩＩ）をハロゲン化して、５，６−ジハロ−２−アミノピリジン（不掲載）を得る工程から開始し、数工程で製造される。これらの生成物は、−１０℃ないし０℃の範囲の温度にて、硫酸および硝酸の混合物中、アミノ基のニトロ化、その後の硫酸により促進されるニトロ基の転位を含む２工程方法で順にニトロ化され、式（ＩＩ）の化合物を得る。
【００１６】
トルエンまたはジオキサンのような溶媒中、炭酸ナトリウムまたは炭酸セシウムのような塩基性水溶液の存在下、２５℃ないし１１０℃の間の温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロライド・ジクロロメタン複合体（１：１）のようなパラジウム触媒を用いて、（ＩＩ）とボロン酸またはボロネート誘導体の位置選択的鈴木カップリングを行い、一般式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００１７】
一般式（ＩＶ）の化合物を、上記の一般的鈴木カップリング法を用いて、一般式（Ｖ）の化合物から製造する。（ＩＩ）の製造法に用いるのと同様の条件を用いる臭素化により、一般式（ＶＩ）の化合物を得る。
【００１８】
上記のＰｄ触媒反応の標準方法下で、式（ＶＩ）の化合物と対応するボロン酸またはボロネート誘導体を用いてさらに鈴木カップリングを行い、式（ＶＩＩ）の２−アミノ−３−ニトロピリジンを得る。
【００１９】
あるいは、キシレンまたはジメチルホルムアミドのような溶媒中、２５℃ないし２００℃の間の温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下での、式（ＶＩ）のブロモピリジンと対応する有機スズ誘導体のスティル型クロスカップリングによってもまた、一般式（ＶＩＩ）の化合物を得る。
【００２０】
Ｇ１およびＧ２がフッ素原子である特定の場合において、一般式（ＶＩＩ）の化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中、２５℃ないし１８０℃の間の温度で、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒の存在下、３，５−ジフルオロピリジンの有機亜鉛誘導体を用いてブロモピリジン（ＶＩ）の根岸クロスカップリングにより製造することができる。
【００２１】
水素の存在下、触媒としてパラジウム炭素を用いて、標準水素化条件を用いてニトロ基を還元して、一般式（ＶＩＩＩ）のジアミノ誘導体を得る。
【００２２】
ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、５０℃ないし２００℃の間の温度で加熱して、一般式（ＶＩＩＩ）の誘導体をカルボニルジイミダゾールのようなカルボニル化剤で処理し、一般式（Ｉ）のイミダゾピリジノン化合物を得る。
【００２３】
一般式（Ｉ）の化合物はまた、反応式２
【化３】
2010514709.tif 000005
に示す合成スキームに従い製造され得る。
【００２４】
式（ＩＸ）のアルデヒドを、式（Ｘ）のハロメチル誘導体と反応させて、シアノヒドリン中間体を介してか、または（Ｘ）の有機金属誘導体、好ましくはマグネシウムまたは亜鉛誘導体の添加、その後の、酸化マンガン（ＩＶ）のような酸化剤を用いて得られるアルコールの酸化を含む２工程法にて、式（ＸＩＩＩ）のケトンを得る。
【００２５】
あるいは、式（ＸＩＩＩ）のケトンは、式（ＸＩ）のエチルエステルと式（ＸＩＩ）の化合物を縮合することにより得られ得る。この反応は、通常、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような有機塩基の存在下、−１０℃ないし約５０℃の温度範囲で、有機非プロトン性溶媒、好ましくはテトラヒドロフランまたはジエチルエーテル中で、行う。
【００２６】
式（ＸＩＩＩ）のケトンを、室温ないし１５０℃の範囲の温度で、ジメチルアセタールのようなそのままのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジアルキルアセタールと反応させて、式（ＸＩＶ）のジメチルアミノα，β不飽和ケトンを得ることができ、それは、ジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒中、５０℃ないし１５０℃の範囲の温度で、シアノアセトアミドの存在下、ナトリウムメトキシドのようなアルコキシドを用いて環化することにより、式（ＸＶ）の２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボニトリルに変換され得る。これらの化合物は、得られるピリドン（ＸＶ）をＰＯＣｌ３、ＰＣｌ５またはＰｈＰＯＣｌ２のような塩素化剤で処理するか、またはかかる試薬の組合せを用いて処理することにより、式（ＸＶＩ）の２−クロロニコチノニトリルに変換され得る。
【００２７】
式（ＸＶＩ）の２−クロロニコチノニトリルを、有機溶媒、好ましくはエタノール中、２５℃ないし１５０℃の温度範囲で、アンモニアの飽和溶液と反応させて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を得ることができる。化合物（ＸＶＩＩ）の式（ＸＶＩＩＩ）のカルボン酸への加水分解は、エチレングリコールのような水性溶媒または有機溶媒中、５０℃ないし２００℃の間の温度で、水酸化カリウムのような塩基を用いて達成され得る。あるいは、この変換は、６Ｍ硫酸水溶液のような水性酸媒体中で（ＸＶＩＩ）を加熱して達成できる。化合物（ＸＶＩＩＩ）を、これらの反応条件に適合する有機溶媒（例えば、ジオキサン）中、ジフェニルホスホリルアジドのような試薬（または、活性酸を含むアジ化ナトリウム）を用いるアジ化アシルの形成によりクルチウス転位を行い、次いで、反応混合物を５０℃ないし２００℃の間の温度で加熱して、標的イミダゾピリジノン環のインサイチュウ形成を行い、式（Ｉ）の化合物を得ることができる。
【００２８】
別の一般的合成法を、反応式３
【化４】
2010514709.tif 000006
に示す。
【００２９】
シアノピリジン（ＸＶＩ）を、トリエチルアミンのような塩基の存在下、エタノールのような適当な溶媒中、マイクロ波照射の影響を受けるか、または受けないで、６０−２００℃の温度範囲で、４−メトキシベンジルアミンまたは２，４−ジメトキシベンジルアミンのような都合よく保護されたアミンと反応させて、式（ＸＩＸ）の置換誘導体を得る。化合物（ＸＩＸ）の式（ＸＸ）のカルボン酸への加水分解は、エチレングリコールのような水性溶媒または有機溶媒中、５０℃ないし２００℃の温度範囲で、水酸化カリウムのような塩基を用いて達成され得る。これらの化合物を、これらの反応条件に適合する有機溶媒（例えば、ジオキサン）中、ジフェニルホスホリルアジドのような試薬（または、活性酸を含むアジ化ナトリウム）を用いてアジ化アシルの形成によりクルチウス転位を行い、次いで、反応混合物を５０℃ないし２００℃の間の温度で加熱して、標的イミダゾピリジノン環のインサイチュウ形成を行って、式（ＸＸＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩ）の化合物を、ジメチルホルムアミドまたはジメチルスルホキシドのような極性非プロトン性溶媒中、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムのような適当な塩基で処理し、次いで、臭化アルキルまたはヨウ化アルキルのようなアルキル化剤を添加し、次いで、チオアニソールのような陽イオンスカベンジャーの存在下、０−１００℃の温度範囲で、例えばトリフルオロ酢酸の酸を用いてアミン保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００３０】
式（Ｉ）のイミダゾピリジノンを、ジオキサン中イミダゾピリジノン遊離塩基の溶液と該アニオンに対応する酸を混合して、０．５ないし４時間該混合物を撹拌し、異なる薬学的に許容されるアニオンを含む塩に変換することができる。その後、混合物をジエチルエーテルで希釈し、濾過する。該固体を、８ないし２４時間、真空下にて、固体ＣａＳＯ４で乾燥させる。
【００３１】
放射性リガンド結合アッセイ：
Ａ１受容体について、濾過結合アッセイを、２ｎＭ ３Ｈ−ＤＰＣＰＸ、１００ｍＭ非標識Ｒ−ＰＩＡ、ヒトＡ１受容体で形質転換したＣＨＯ細胞由来の膜（Euroscreen ES−010−C）を用いて、Ｈｅｐｅｓ ２０ｍＭ ｐＨ７．４、ＮａＣｌ １００ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭおよび２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ中、室温で９０分インキュベートして行った。
【００３２】
Ａ２Ａ受容体について、結合技術は、３，３ｎＭ ３Ｈ−ＺＭ２４１３８５、５０ｍＭ非標識ＮＥＣＡ、ヒトＡ２Ａ受容体で形質転換したＨｅＬａ細胞由来の膜を用いて、トリスＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ １０ｍＭ、２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ中、１ｍｇ ＹＳｉ−ＷＧＡビーズを用いて、室温で１時間インキュベートするＳＰＡ（シンチレーション近似アッセイ）（Amhersham）であった。
【００３３】
Ａ２Ｂについて、競合アッセイを、２μＬの１％ＤＭＳＯ溶液、試験化合物もしくは１００μＭの非特異的結合のための５’ＮＥＣＡ（SIGMA E−2387）のどちらか、１００μｇのヒトＡ２Ｂ受容体を安定に発現するＨＥＫ２９３細胞から調製されるＡ２Ｂ膜（Euroscreen ＥＳ−０１３−Ｃ）および３５ｎＭ［３Ｈ］−ＤＰＣＰＸ（ＴＲＫ１０６４、１２８Ｃｉ／ｍｍｏｌ、Amersham）の、全量２００μｌの緩衝液Ａ＋２ＵＩ／ｍｌアデノシンデアミナーゼを含む、ポリプロピレン９６ウェルプレート（267245番, NUNC）を、室温にて６０分間インキュベートして、濾過結合アッセイにて行った。
【００３４】
Ａ３受容体について、濾過結合アッセイにおいて、３０ｎＭ ３Ｈ−ＮＥＣＡ、１００ｍＭ非標識Ｒ−ＰＩＡ、１００ｍｇのヒトＡ３受容体で形質転換したＨｅＬａ細胞由来の膜を、トリスＨＣｌ ５０ｍＭ ｐＨ７．４、ＥＤＴＡ １ｍＭ、ＭｇＣｌ２ ５ｍＭ、２Ｕ／ｍｌアデノシンデアミナーゼ中、３時間、室温でインキュベートした。
【００３５】
式（Ｉ）の化合物は、上記のアッセイで試験され、２，０ｎＭ未満の、Ａ２Ｂの阻害に有効なＫｉ値（上記の通りに決定された）を有する、Ａ２Ｂアデノシン受容体サブタイプの非常に可能性のある阻害剤であることが示されている。それらはまた、Ａ１アデノシン受容体、Ａ２Ａアデノシン受容体およびＡ３アデノシン受容体のような他のアデノシン受容体サブタイプに対して高選択性であることも示されている。
【００３６】
【表１】
2010514709.tif 000007
【００３７】
本発明のイミダゾピリジノン誘導体は、Ａ２Ｂアデノシン受容体のアンタゴニストでの処置により改善される可能性のあることが公知の疾患の処置または予防において有用である。かかる疾患は、例えば、喘息、気管支収縮、アレルギー性疾患、炎症、再かん流傷害、心筋虚血、アテローム性動脈硬化症、高血圧、網膜症、真性糖尿病、炎症、胃腸管障害、および／または自己免疫疾患である。本発明の化合物を用いて処置または予防され得る自己免疫疾患の例は、アジソン疾患、自己免疫性溶血性貧血、クローン病、グッドパスチャー症候群、グレーブス疾患、橋本甲状腺炎、特発性血小板減少性紫斑病、インスリン依存性真性糖尿病、多発性硬化症、重症筋無力症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、溶連菌感染後糸球体腎炎、乾癬、リウマチ性関節炎、強皮症、シェーグレン症候群、自発性不妊症、および全身性エリテマトーデスである。
【００３８】
従って、本発明のイミダゾピリジノン誘導体およびその薬学的に許容される塩、ならびにかかる化合物および／またはその塩類を含む医薬組成物は、ヒトまたは動物の障害の処置方法であって、有効量の本発明のイミダゾピリジノン誘導体またはその薬学的に許容される塩をかかる処置を必要とする対象に投与することを含む処置方法に用いられ得る。
【００３９】
本発明はまた、活性成分として、少なくとも１個の式（Ｉ）のイミダゾピリジノン誘導体またはその薬学的に許容される塩を、担体または希釈剤のような薬学的に許容される賦形剤と関連して含む医薬組成物を提供する。活性成分は、該製剤の性質およびさらなる希釈が適用前に行われるかどうかによって、組成物の０．００１重量％ないし９９重量％、好ましくは０．０１重量％ないし９０重量％を含み得る。好ましくは該組成物は、経口投与、局所投与、経鼻投与、直腸投与、経皮注射または吸入に適する形態で製造される。
【００４０】
活性化合物またはかかる化合物の塩と混合されて、本発明の組成物を形成する薬学的に許容される賦形剤は、それ自体公知であり、用いられる実際の賦形剤は、とりわけ該組成物を投与する意図される方法によって変わる。
【００４１】
本発明の組成物は、好ましくは注射および経口投与に適する。この場合、経口投与用の組成物は、錠剤、遅延型錠剤、舌下用錠剤、カプセル、吸入エアロゾル、吸入溶液、乾燥粉末吸入、または混合液、エリキシル剤、シロップもしくは懸濁液のような液体製剤の形態であってよく、これらは全て、本発明の化合物を含む。かかる製剤は、当技術分野で周知の方法により製造され得る。
【００４２】
該組成物の製造に用いられ得る希釈剤は、活性成分と互換性のある液体および固体希釈剤を、要すれば着色剤または風味剤と共に含む。錠剤またはカプセル剤は、通常、２ないし５００ｍｇの活性成分または等量のその塩を含み得る。
【００４３】
経口使用に適する液体組成物は、溶液または懸濁液の形態であり得る。溶液は、例えば、シロップを形成するためのスクロースと関連して、活性化合物の可溶性塩または他の誘導体の水溶液であり得る。懸濁液は、懸濁化剤または香味剤と共に、水と関連して本発明の不溶性活性化合物またはその薬学的に許容される塩を含み得る。
【００４４】
非経腸注入のための組成物は、凍結乾燥され得るか、またはされ得ず、かつ発熱物質不含有水性媒体または他の適当な非経腸注入液中に溶解され得る、可溶性塩から製造され得る。
【００４５】
有効用量は、通常、１日当たり、活性成分２−２０００ｍｇの範囲である。１日投与量は、１日当たり、１個以上の処置剤、好ましくは１ないし４個の処置剤を投与され得る。
【００４６】
本発明の化合物の合成およびその中に使用する中間体の合成は、いかなる場合も本発明の範囲を制限することのない製造例１を包含する以下の実施例（１ないし３）により説明される。
【００４７】
１Ｈ核磁気共鳴スペクトルは、Varian Gemini 300分光計上で記録された。クロマトグラフ分離は、Symmetry C18（２．１×１００ｍｍ、３．５ｍｍ）カラムを備えるWaters 2795システムを用いて得られた。検出器として、ＥＳイオン化を用いるMicromass ZMD質量分光計およびWaters 996ダイオードアレイ検出器を用いた。移動相は、ギ酸（０．４６ｍｌ）、アンモニア（０．１１５ｍｌ）および水（１０００ｍｌ）（Ａ）、ならびにギ酸（０．４ｍｌ）、アンモニア（０．１ｍｌ）、メタノール（５００ｍｌ）およびアセトニトリル（５００ｍｌ）（Ｂ）であり：０％ないし９５％のＢで２０分間から開始し、次いで４分間、９５％のＢで処理した。２つの注入間の再平衡時間は５分であった。流速は、０．４ｍｌ／分であった。注入量は、５μｌであった。ダイオードアレイクロマトグラムを、２１０ｎｍで行った。
【実施例】
【００４８】
製造例
中間体１
５−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
【化５】
2010514709.tif 000008
【００４９】
工程１：６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
オーブン乾燥した再密閉可能なシュレンク管に、６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−アミン（５．００ｇ、２８．８１ｍｍｏｌ）、（２−フルオロフェニル）ボロン酸（６．０５ｇ、４３．２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２８８ｍＬ）および２Ｍ 炭酸セシウム水溶液（４３．２２ｍＬ、８６．４３ｍｍｏｌ）を充填した。該シュレンク管を３サイクルのアルゴンの排出−再充填（backfilling）に付し、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体（１．４１ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンの排出−再充填の新たな３サイクル後、該シュレンク管を密閉し、９０℃の油浴中に入れた。１６時間後、混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（５．５９ｇ、８３％）を黄色固体として得た。
δ 1H−NMR (CDCl3): 8.48 (d, 1H), 7.99 (dt, 1H), 7.52−7.49 (m, 1H), 7.32−7.12 (m, 3H), 1.60 (s, 2H)、
ESI／MS m／e: 234 ([M＋H]＋, C11H8FN3O2)。
【００５０】
工程２：５−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン
０℃の冷却した、ＤＭＦ（１１ｍＬ）中、６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（０．５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４２ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。室温で１６時間撹拌後、溶液を水および氷に注いだ。形成した沈殿を濾過し、水で洗浄し、そして乾燥させて、表題化合物（０．５８ｇ、８６％）を黄色固体として得た。
δ 1H−NMR (CDCl3): 8.70 (s, 1H), 7.55−7.16 (m, 4H), 1.60 (s, 2H).
ESI／MS m／e: 312 ([M＋H]＋, C11H7BrFN3O2)。
【００５１】
実施例
実施例１
５−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【化６】
2010514709.tif 000009
【００５２】
工程Ａ．３’−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ジオキサン（１１ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体１）（１ｇ、３．２０ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（トリブチルスタンニル）ピリジン（１．３６ｇ、３．５２ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．２３ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、Biotage Initiator マイクロ波シンセサイザー中で、１８０℃で１時間加熱した。
【００５３】
混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２：１ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１．６２ｇ、３８％）を黄色固体として得た。
δ 1H−NMR (CDCl3): 8.55 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 7.49−7.32 (m, 2H), 7.20 (dt, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.91 (ddd, 1H), 1.60 (s, 2H).
ESI／MS m／e: 329 ([M＋H]＋, C16H10F2N4O2)。
【００５４】
工程Ｂ．３’−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−５，６−ジアミン
エタノール（５５ｍＬ）中、３’−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン（１．６２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）および２０％パラジウム炭素（０．３２ｇ）の懸濁液を、水素雰囲気下で撹拌した。３時間後、混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液および洗浄液を蒸発させ、表題化合物を固体として得た（１．４１ｇ、９６％）。
δ 1H−NMR (CD3OD): 8.27 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.35−7.22 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.16−7.08 (m, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.95−6.86 (m, 1H).
ESI／MS m／e: 299 ([M＋H]＋, C16H12F2N4)。
【００５５】
工程Ｃ．５−（２−フルオロフェニル）−６−（３−フルオロピリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、３’−フルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−５，６−ジアミン（４６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（３５ｍｇ、７１％）を固体として得た。
δ 1H−NMR (CD3OD): 8.35 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 7.70 (bs, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (m, 3H), 7.20 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.92 (ddd, 1H).
ESI／MS m／e: 325 ([M＋H]＋, C17H10F2N4O)。
【００５６】
実施例２
６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【化７】
2010514709.tif 000010
【００５７】
工程Ａ．３’−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン
オーブン乾燥した再密閉可能なシュレンク管に、５−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体１）（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４６０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６．４ｍＬ）および２Ｍ 炭酸セシウム水溶液（０．９６ｍＬ、１．９２ｍｍｏｌ）を充填した。該シュレンク管を３サイクルのアルゴンの排出−再充填（backfilling）に付し、二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン錯体［ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ］（０．０５２ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。アルゴンの排出−再充填の新たな３サイクル後、該シュレンク管を密閉し、９５℃の油浴中で加熱した。２０時間後、混合物を冷却し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、粗残渣を酢酸エチル中に溶解して、水で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、蒸発させた。粗物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（３：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（１２０ｍｇ、５４％）を固体として得た。
δ 1H−NMR (CDCl3): 8.57 (s, 1H) 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, 1H), 7.44−7.28 (m, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.90 (t, 1H), 1.26 (s, 1H)
ESI／MS m／e: 345 ([M＋H]＋, C16H10ClFN4O2)。
【００５８】
工程Ｂ．３’−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−５，６−ジアミン
３’−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン（１１９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３．５ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２２０μＬ）中に溶解した。鉄金属（９８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を該懸濁液に添加し、混合物を９０℃で２時間加熱した。次いで懸濁液をセライト（登録商標）を通して濾過し、溶媒を真空除去した。ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬの４％ｗ／ｗ水溶液）を残渣に添加し、水相をＡｃＯＥｔで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させた。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ＴＥＡ１％）により精製して、表題化合物（４４ｍｇ、４０％）を固体として得た。
δ 1H−NMR (CD3OD): 8.44 (s, 1H), 8.22 (d, 1H), 7.31−7.21 (m, 2H), 7.12−7.03 (m, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.94−6.85 (m, 1H).
ESI／MS m／e: 315 ([M＋H]＋, C16H12ClFN4)。
【００５９】
工程Ｃ．６−（３−クロロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（１ｍＬ）中、３’−クロロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−５，６−ジアミン（４４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３９μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（４５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（４０ｍｇ、８３％）を固体として得た。
δ 1H−NMR (CD3OD): 8.50 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 7.69 (bs, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.40−7.25 (m, 2H), 7.21 (d, 1H), 7.15−7.07 (m, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.97−6.87 (m, 1H).
ESI／MS m／e: 341 ([M＋H]＋, C17H10ClFN4O)。
【００６０】
実施例３
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【化８】
2010514709.tif 000011
【００６１】
工程Ａ．３’，５’−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン
ジオキサン（１５ｍＬ）中、５−ブロモ−６−（２−フルオロフェニル）−３−ニトロピリジン−２−アミン（中間体１）（０．９０ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、３，５−ジフルオロ−４−トリブチルスタニルピリジン(tributylstannanylpyridine)（１．１６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（ＩＩ）（０．２０ｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（０．１１ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物を、Biotage Initiator マイクロ波シンセサイザー中で、１５０℃で６時間加熱した。混合物をセライト（登録商標）を通して濾過し、濾過ケーキをジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（８：２ヘキサン／酢酸エチル）により精製して、表題化合物（０．５３ｇ、５３％）を黄色物質として得た。
δ 1H−NMR (CDCl3): 8.54 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 7.49−7.44 (m, 1H), 7.41−7.34 (m, 1H), 7.23−7.18 (m, 1H), 6.91 (t, 1H), 1.66 (s, 2H)、
ESI／MS m／e: 347 ([M＋H]＋, C16H9F3N4O2)。
【００６２】
工程Ｂ．３’，５’−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−５，６−ジアミン
３’，５’−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−５−ニトロ−３，４’−ビピリジン−６−アミン（０．５５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および濃ＨＣｌ（２ｍＬ）中に溶解した。塩化錫（ＩＩ）二水和物（１．２５ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）を該懸濁液に添加し、混合物を８０℃で３時間加熱した。ｐＨを固形水酸化ナトリウム ６Ｎで１０に合わせ、そしてＥｔＯＨを真空除去した。Ｈ２Ｏを粗物質に添加し、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を乾燥させ、濾過し、濃縮乾固して、表題化合物（０．４５ｇ、９０％）を得て、それをさらに精製することなく使用した。
δ 1H−NMR (CD3OD): 8.21 (s, 2H), 7.34−7.23 (m, 2H), 7.10 (t, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.89 (t, 1H).
ESI／MS m／e: 317 ([M＋H]＋, C16H11F3N4)。
【００６３】
工程Ｃ．６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
ＴＨＦ（１．６ｍＬ）中、３’，５’−ジフルオロ−２−（２−フルオロフェニル）−３，４’−ビピリジン−５，６−ジアミン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８８μＬ、０．６３ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール（１０３ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を連続して添加した。反応混合物を８０℃で加熱した。１８時間後、溶媒を減圧下で除去し、粗残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（９５：５ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、表題化合物（８３ｍｇ、７７％）を固体として得た。
δ 1H−NMR (DMSO): 11.73 (bs, 1H), 11.29 (bs, 1H), 8.50 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.42−7.36 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.09 (t, 1H).
ESI／MS m／e: 343 ([M＋H]＋, C17H9F3N4O)。
【００６４】
実施例４
塩酸６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン
【化９】
2010514709.tif 000012
ジオキサン（２ｍＬ）中、６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（実施例３）（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＨＣｌ（０．１５ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を固形ＣａＳＯ４上で真空下にて１２時間乾燥させて、表題化合物の塩を得た（７２ｍｇ、８７％）。
δ 1H−NMR (DMSO): 11.74 (bs, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.46 (bs, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.34−7.02 (m, 5H).
【００６５】
実施例５
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（トシル酸塩）
【化１０】
2010514709.tif 000013
ジオキサン（２ｍＬ）中、６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（実施例３）（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（４５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を固形ＣａＳＯ４上で真空下にて１２時間乾燥させて、表題化合物の塩を得た（８８ｍｇ、７１％）。
δ 1H−NMR (DMSO): 11.73 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 8.46 (s, 2H), 7.49−7.01 (m, 8H), 6.92 (s, 1H), 2.29 (s, 3H).
【００６６】
組成物実施例１
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（活性成分）１００ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個のカプセルを、下記の製剤法に従い製造した：
【表２】
2010514709.tif 000014
【００６７】
方法
上記の成分を６０メッシュの篩いを通し、適当なミキサーに入れ、５０，０００個のゼラチンカプセルに充填した。
【００６８】
組成物実施例２
６−（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）−５−（２−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−オン（活性成分）５０ｍｇをそれぞれ含む５０，０００個の錠剤を、下記の製造法に従い製造した：
【表３】
2010514709.tif 000015
【００６９】
方法
全ての粉末を０．６ｍｍ穴のスクリーンを通し、その後、適当なミキサーで２０分間混合し、９ｍｍディスクおよび平面の斜端パンチを用いて３００ｍｇの錠剤に圧縮した。錠剤の崩壊時間は約３分であった。
【国際調査報告】
2010514709.tif 000018
2010514709.tif 000019
2010514709.tif 000020