(57)【要約】     本発明は、Ａ、Ｂ、ｎ及びＲ１が明細書中に記載された意味を有する、式（Ｉ）の新規２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体、及びそのような化合物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩の、医薬、特にオレキシン受容体拮抗薬としての使用に関する。  【化１】2010514751.tif 000072【選択図】   なし
2010514751.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（I）の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩：
【化１】
2010514751.tif 000070
式中
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル若しくはピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
ｎは０又は１の整数を表し；
Ｒ１はアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、（Ｃ１−４）アルキル−チオ、（Ｃ２−６）アルキニル及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;
又はＲ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は４−モルホリノ−フェニル−基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１-４）アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１-４）アルキルを表す。
【請求項２】
キラル中心が絶対（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−配置にある、式（Ｉａ）の化合物でもある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩
【化２】
2010514751.tif 000071
。
【請求項３】
ｎが整数の１を表す、請求項１〜２のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項４】
Ａが５−〜６−員の単環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項５】
Ｂがアリールを表し、当該アリールが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項６】
Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基を表し、当該基が未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項７】
Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基を表し、当該基が未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項８】
Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物、又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項９】
以下からなる群より選択される請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物：
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−エチル−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
３−ヨード−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
クロマン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
クロマン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−ブロモ−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−メチルスルファニル−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−エチニル−ベンズアミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−メチル−２−フェニル−フラン−３−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−メタノン；
４−アミノ−２−｛［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；及び
ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
又はそのような化合物の薬学的に許容される塩。
【請求項１０】
医薬として使用するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患からなる群より選択される疾患の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２】
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害からなる群より選択される疾患の予防または治療のための医薬を製造するための請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、式（Ｉ）の２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体および医薬としてのこれらの使用に関する。本発明はまた上記化合物の製造方法、式（Ｉ）の化合物を１又は２以上含有する医薬組成物、及び特にオレキシン受容体拮抗薬としてのそれらの使用を含む関連した側面に関する。
【背景技術】
【０００２】
オレキシン類（オレキシンＡまたはＯＸ−ＡおよびオレキシンＢまたはＯＸ−Ｂ）は、二つの研究グループによって１９９８年に発見された新規な神経ペプチド類であり、オレキシンＡは、３３個のアミノ酸ペプチドであり、オレキシンＢは、２８個のアミノ酸ペプチドである（非特許文献１）。オレキシン類は、外側視床下部の離散性神経細胞内で産生され、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＯＸ１及びＯＸ２受容体）に結合する。オレキシン−１受容体（ＯＸ１）はＯＸ−Ａに対して選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２）はＯＸ−Ｂと同様にＯＸ−Ａにも結合することができる。オレキシン類は、ラットにおいて食物消費を刺激し、食行動を調節する中枢フィードバック機構におけるこれらペプチド類のメディエーターとしての生理学的役割を示唆している（非特許文献１）。他方、オレキシン類は睡眠状態および覚醒状態を調節しており、ナルコレプシー（睡眠発作）患者に対する潜在的な新規治療への道を開くものであるとも提唱されている（非特許文献２）。
【０００３】
オレキシン受容体は哺乳動物の脳に見出され、文献から知られているように、病理学に多くの密接な関係をもっている可能性がある。
【０００４】
本発明は、２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を提供し、これらはヒトオレキシン受容体の非ペプチド性拮抗薬である。これらの化合物は、特に、例えば摂食障害、摂水障害（drinkingdisorders）、睡眠障害又は精神及び神経障害における認知障害の治療における利用可能性を有している。
【０００５】
これまでに、ＯＸ１かまたはＯＸ２のどちらか、あるいは同時に両方の受容体に拮抗する能力を有するいくつかの低分子量化合物が知られている。オレキシン受容体拮抗薬として有用なピペリジン誘導体が開示されている（特許文献１）。
【非特許文献１】Sakurai T.ら, Cell, 1998, 92, 573-585
【非特許文献２】Chemelli R.M.ら, Cell, 1999, 98, 437-451
【特許文献１】国際公開公報第０１／９６３０２号
【０００６】
本発明は、オレキシン受容体拮抗薬としての２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体を初めて記述するものである。
【発明の開示】
【０００７】
i)     本発明の第１の側面は式（Ｉ）の化合物に関する:
【化１】
2010514751.tif 000003
式中
Ａは、アリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択され；
Ｂは、アリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
ｎは０又は１の整数を表し；
Ｒ１はアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは未置換であるか、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル−チオ、（Ｃ２−６）アルキニル及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択され;
又はＲ１は、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−又は４−モルホリノ−フェニル−基を表し、当該基は未置換であるか、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択され;
Ｒ２は、水素又は（Ｃ１-４）アルキルを表し；そして
Ｒ３は、水素又は（Ｃ１-４）アルキルを表す。
【０００８】
本発明はまた、式（I）の化合物の塩、特に薬学的に許容される塩にも関する。
【０００９】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、１または２以上の不斉炭素原子などの、１または２以上のキラルまたは不斉中心を含んでいてもよい。二重結合または環の置換基は、特に明記しない限り、ｃｉｓ−（＝Ｚ−）またはｔｒａｎｓ（＝Ｅ−）形態で存在してもよい。従って、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、立体異性体の混合物として、または好ましくは純粋な立体異性体として存在してもよい。立体異性体の混合物は当業者に知られた方法で分離してもよい。
【００１０】
本特許出願において、矢印は記載された基の結合位置を示す。例えば、下記の基
【化２】
2010514751.tif 000004
は、５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル基である。
【００１１】
ハロゲンという用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味する。
【００１２】
（Ｃ１−４）アルキルという用語は、単独で、または組み合わせて、１から４の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。Ｃ１−４アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ．−ブチル又はｔｅｒｔ．−ブチルである。好ましくはメチル又はエチルである。最も好ましくはメチルである。
【００１３】
（Ｃ２−６）アルキニルという用語は、単独で、または組み合わせて、２から６の炭素原子をもつ、直鎖又は分枝鎖アルキニル基を意味する。（Ｃ２−６）アルキニル基の例は、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、３−メチル−１−ブチニル、１−ペンチニル、３，３−ジメチル−１−ブチニル、３−メチル−１−ペンチニル、４−メチル−１−ペンチニル又は１−ヘキシニルである。好ましくはエチニルである。
【００１４】
（Ｃ３-６）シクロアルキルという用語は、単独で、または組み合わせて、３から６の炭素原子をもつシクロアルキル基を意味する。（Ｃ３-６）シクロアルキル基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルである。好ましくはシクロプロピルである。
【００１５】
（Ｃ１−４）アルコキシという用語は、単独で、または組み合わせて、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ．−ブトキシ又はｔｅｒｔ．−ブトキシ等の、用語（Ｃ１−４）アルキルが前記の意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｏ−の基を意味する。好ましくはメトキシ又はエトキシである。最も好ましくはメトキシである。
【００１６】
アリールという用語は、単独で、または組み合わせて、フェニル又はナフチル基を意味する。好ましくはフェニル基である。アリール基は、未置換であっても、独立に１、２又は３個の置換基により置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３、シアノ，（Ｃ１−４）アルキル−チオ、及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。
【００１７】
Ａがアリールを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。特に、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。Ａがアリールを表す場合の好ましい例は、未置換のフェニルである。別の態様においては、Ａがアリールを表す場合の好ましい例は、未置換の、又は１又は２個の置換基により置換されたフェニル（好ましくは１置換フェニル）であり、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ３−６）シクロアルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。上記の置換基に加えて、置換基Ａは置換基Ｂによっても置換され、Ｂは、好ましくは、Ａを２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分に結合するカルボニル基の結合位置に対して、オルト位に結合する。
【００１８】
Ｂがアリールを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、上記の基を意味する。特に、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される。Ｂがアリールを表す場合の好ましい例は、未置換の又は置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される１、２又は３個の置換基により置換されたフェニル（好ましくは、未置換又は１又は２置換フェニル、特に好ましくは１置換フェニル）である。上記の置換基に加えて、置換基Ｂは置換基Ａに結合している。
【００１９】
Ｂがアリールを表す場合の例は、フェニル、３−メチルフェニル、４−メチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、２，３−ジメチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、３，４−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、３−メトキシフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３，４−ジフルオロフェニル、３−クロロフェニル、２，３−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、４−ブロモフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、２−クロロ−６−フルオロフェニル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−４−メチルフェニル、３−フルオロ−５−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモ−４−フルオロフェニル、３−メタンスルホニルアミノフェニル及び３−アセチルアミノフェニルであり、特に、フェニル、３−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−クロロフェニル及び２−トリフルオロメチルフェニルである。
【００２０】
Ａ及びＢが共にアリールを表す場合には、組み合わせＡ-Ｂは、好ましくは、Ａが未置換であるか、又は１又は２の置換基により置換され、Ｂが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。Ａ及びＢが共にアリールを表す場合の好ましい例は、Ａが未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、Ｂが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換（好ましくは１又は２置換）され、当該置換基が（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるビフェニル基である。
【００２１】
Ａ及びＢが共にアリールを表す場合の特に好ましい例は、Ａが未置換であり、Ｂが１個のハロゲンにより置換されたビフェニル基である。例は：
【化３】
2010514751.tif 000005
である。
【００２２】
Ｒ１がアリールを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ，（Ｃ１−４）アルキル−チオ、（Ｃ２−４）アルキニル及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチル）から成る群より独立に選択される。
【００２３】
Ｒ１が「アリール」を表す場合の例は、１−ナフチル、３−フルオロ−２−メチルフェニル、３−フルオロ−６−メトキシフェニル、２−クロロフェニル、４−クロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、２−クロロ−３−フルオロフェニル、３−クロロ−２−メチルフェニル、３−クロロ−６−メトキシフェニル、４−クロロ−２−メトキシフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３−ヨードフェニル、２，３−ジメチルフェニル、３，５−ジメチルフェニル、４−メトキシ−３−メチルフェニル、４−メチル−３−トリフルオロメチルフェニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、３，４−ジメトキシフェニル、２，５−ジメトキシフェニル、３，５−ジメトキシフェニル、４−メトキシ−３−トリフルオロメチルフェニル、３−トリフルオロメチルフェニル、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル、３−メチルチオフェニル、３−エチニルフェニルである。
【００２４】
Ｒ１が「アリール」を表す場合の特に好ましい例は、２，３−ジメチルフェニルである。
【００２５】
ヘテロシクリルという用語は、単独で、または組み合わせて、酸素、窒素および硫黄から選択される、例えば１、２または３個の同じか又は異なっていてもよいヘテロ原子を含む５-から１０-員の単環又は二環芳香環を意味する。そのようなヘテロシクリル基の例は、フラニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、シノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５-ａ］ピリミジル、イミダゾ［１，２-ａ］ピリジル又はイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾリルである。上記の例に加えて、さらなる例は、ベンゾイソチアゾリル及びピロロ［２，１−ｂ］チアゾリルである。
【００２６】
上記のヘテロシクリル基は、未置換であっても、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換されていてもよく、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、トリフルオロメチル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３，（Ｃ１−４）アルキル−チオ、（Ｃ２−４）アルキニル及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。
【００２７】
Ａがヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換又は１置換）、当該置換基が、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３-６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン、及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１-４）アルキル、（Ｃ１-４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される。
【００２８】
Ａがヘテロシクリルを表す場合におけるさらに好ましい態様において、この用語は、未置換の、又は独立に１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換又は１置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ３−６）シクロアルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。Ａがヘテロシクリルを表す場合におけるさらに好ましい態様において、この用語は、未置換の、又は独立に１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ３−６）シクロアルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される５−から６−員（好ましくは５−員）の本明細書で定義した単環のヘテロシクリルを意味する。Ａがヘテロシクリルを表す場合の好ましい例は、未置換の、又は１個の置換基により置換され、置換基が（Ｃ１−４）アルキル，（Ｃ３−６）シクロアルキル，（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３、特に、Ｃ１−４アルキル又はＮＲ２Ｒ３、から選択される、上述のヘテロシクリル（好ましくはチアゾリル、特に好ましくはチアゾール−４−イル）である。上記の置換基に加えて、置換基Ａは置換基Ｂによっても置換され、Ｂは、好ましくは、Ａを２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン部分に結合するカルボニル基の結合位置に対して、オルト位に結合する。
【００２９】
Ａがヘテロシクリルを表す特定の例は、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−メトキシ−チアゾール−４−イル、２−エトキシ−チアゾール−４−イル、２−アミノ−チアゾール−４−イル、２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−イル、チアゾール−４−イル及び２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルであり、Ｂは上記チアゾール−４−イル基の５位に結合している。好ましくは、２−メチル−チアゾール−４−イル、２−アミノ−チアゾール−４−イルであり、特に２−シクロプロピル−チアゾール−４−イルである。
【００３０】
Ａがヘテロシクリルを表し、置換基の１つがＢにより表される特定の例は：
【化４】
2010514751.tif 000006
である。
【００３１】
Ｂがヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは、１又は２置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲン（好ましくは、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲン）から成る群より独立に選択される。Ｂがヘテロシクリルを表す例は、ピラゾリル及びチアゾリル（特に２−アミノ−チアゾール−４−イル）である。上記の置換基に加えて、置換基Ｂは置換基Ａに結合される。
【００３２】
Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、好ましくは、未置換の、又は１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１若しくは２置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、（Ｃ１−４）アルキル−チオ、（Ｃ２−４）アルキニル及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される上記の基を意味する。特に、置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される。さらなる好ましい態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、未置換の、又は１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。さらなる好ましい態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル（特に好ましい）、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される上記の基を意味する。さらなる好ましい態様において、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合には、この用語は、未置換の、又は独立に１、２又は３個の置換基により置換され（好ましくは未置換又は１置換）、当該置換基がメチルである上記の基を意味する。
【００３３】
別の態様において、ｎが整数１を表す場合には、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合の好ましい例は、未置換の、又は１、２又は３個の置換基により置換された（好ましくは未置換又は１置換の）ヘテロシクリルであり、当該ヘテロシクリルは、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル（特に、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル）から成る群より選択され；当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから独立に選択される。
【００３４】
別の態様において、ｎが整数１を表す場合には、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合の特定の例は、ピラゾール−４−イル、ピラゾール−５−イル、インドール−３−イル、ベンゾフラン−４−イル、インダゾール−３−イル、ベンゾオキサゾール−４−イル、ベンゾオキサゾール−７−イル、ベンズイソキサゾール−３−イル、ベンズチアゾール−４−イル、ベンズチアゾール−７−イル、キノリン−２−イル、キノリン−８−イル、イソキノリン−１−イル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル（特に、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−イル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−イル）である。上記のヘテロシクリル基は、未置換、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００３５】
特に、置換基「Ｒ１」として用いられる上記の「ヘテロシクリル」基は、好ましくは下記のように置換される：ピラゾリル基は２個の（Ｃ１−４）アルキルにより置換される；インドリル基は未置換であるか、又は１若しくは２個の（Ｃ１−４）アルキル若しくはハロゲンにより独立に置換される（特に、未置換、又は１若しくは２個のメチルにより置換。）；ベンゾフラニル基は未置換（好ましい。）であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）若しくはハロゲンにより置換される；インダゾリル基は未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）により置換される；ベンゾオキサゾリル基は未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）により置換される；ベンズイソオキサゾリル基は未置換である；ベンズチアゾリル基は未置換（好ましい。）であるか、又は１個のハロゲン（特に、クロロ）により置換される、ベンズイソチアゾリル基は未置換である；キノリニル基は未置換（好ましい。）であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルコキシ（特に、メトキシ）により置換される；イソキノリニル基は未置換である；ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル基は未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル（特に、メチル）により置換される；イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基は未置換である；そして、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル基は未置換であるか、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル、トリフルオロメチル又はハロゲンにより置換（特に、未置換又は１個のメチルにより置換）される。
【００３６】
Ｒ１が「ヘテロシクリル」を表す特定の例は：
【化５】
2010514751.tif 000007
である。
【００３７】
別の態様において、ｎが整数０を表す場合には、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合の好ましい例は、１又は２個の置換基により置換されたヘテロシクリルであり；当該ヘテロシクリルはピリミジル（特に、ピリミジン−２−イル）であり；当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ，及び−ＮＲ２Ｒ３から独立に選択される。特に、当該ピリミジニルは、２個の（Ｃ１−４）アルコキシにより置換され、又は１個の（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン若しくはトリフルオロメチルにより置換される。特定の例は、５−ブロモ−ピリミジン−２−イル（好ましい。）、４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル、４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イル、５−エチル−ピリミジン−２−イル及び４−アミノ−５−シアノ−ピリミジン−２−イルである。
【００３８】
置換基「Ｒ１」として用いられるさらなる基は、好ましくは、下記のように置換される：２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−基（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル又は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−イル）は、好ましくは、未置換であるか、又は、２位において、２個のメチルにより置換される；ベンゾ［１，３］ジオキソリル−基（特に、ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−イル）は、好ましくは、未置換であるか、又は、２位において、２個のフルオロにより置換される；４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基（特に、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−イル又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−５−イル）は、好ましくは、未置換であるか、又は、６位において、１個のフルオロにより置換される；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基（特に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−イル又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−イル）は、好ましくは、未置換であるか、又は、窒素原子上において、１個のメチルにより置換される；２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−（特に、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−イル）、２Ｈ−クロメニル（特に、クロメン−５−イル）、クロマニル−（特に、クロマン−５−イル又はクロマン−８−イル）、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−（特に、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−イル）及び４−モルホリノ−フェニル−基は、好ましくは、未置換である。
【００３９】
「ＮＲ２Ｒ３」という用語は、例えば、ＮＨ２及びＮ（ＣＨ３）２を意味する。
「−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル」という用語は、例えば、−ＮＨＳＯ２−ＣＨ３を意味する。
「−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３」という用語は、例えば、基−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
「（Ｃ１−４）アルキル−チオ」という用語は、用語「（Ｃ１−４）アルキル」が以前に定義した意味を有する、式（Ｃ１−４）アルキル−Ｓ−の基を意味する。例はメチル−チオである。
【００４０】
ii)  本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様i）に記載の化合物に関する:
Ａがアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ２−６）アルキニル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ＮＲ２Ｒ３、ハロゲン及び、未置換であるか若しくは独立に１若しくは２個の置換基により置換されたフェニル若しくはピリジルから成る群より独立に選択され、当該フェニル又はピリジルの置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、フッ素及び塩素から成る群より独立に選択される；
Ｂがアリール−又はヘテロシクリル−基を表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される；
Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１は２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル基を表し、当該基は、未置換であるか、又は独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから選択される。
【００４１】
ｉｉｉ）     本発明のさらなる態様は、キラル中心が絶対（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−配置にある、式（Ｉａ）の化合物でもある、態様ｉ）又はｉｉ）に記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
【化６】
2010514751.tif 000008
【００４２】
ｉｖ） 本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様ｉ）〜ｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する：
Ａがアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される；
Ｂがアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、ＮＲ２Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される；
Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−又は４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−基を表し、当該基は、未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される。
【００４３】
ｖ） 本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する：
Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルは、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される；
Ｂがアリールを表し、当該アリールは、未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される；
Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルは、未置換であるか、又は独立に、１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基は、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す。
【００４４】
ｖｉ） 本発明のさらなる態様は、下記の特徴の少なくとも一つ、好ましくはすべてを有する、態様ｉ）〜ｖ）のいずれかに記載の化合物に関する：
Ａがオキサゾリル、チアゾリル又はピリミジル基を表し、当該基が、未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される；
Ｂがフェニルを表し、当該フェニルが未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される；
Ｒ１がフェニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル又はベンズイソオキサゾリル基を表し、当該基が未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基は（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−又は２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−基を表す。
【００４５】
ｖｉｉ）     本発明のさらなる態様は、Ａが５−〜６−員（好ましくは、５−員）の単環式ヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され（好ましくは、未置換又は１置換）、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される、態様ｉ）又はｉｉｉ）に記載の化合物に関する。
【００４６】
ｖｉｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ａがヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１個の置換基により置換され、当該ヘテロシクリルがチアゾリルであり、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びＮＲ２Ｒ３から成る群より選択される、態様ｉ）〜ｉｖ）又はｖｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４７】
ｉｘ） 本発明のさらなる態様は、Ａが未置換のフェニルを表す、態様ｉ）〜ｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４８】
ｘ）   本発明のさらなる態様は、Ｂがアリールを表し、当該アリールが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル、−ＮＨＳＯ２−（Ｃ１−４）アルキル、−Ｎ（Ｒ２）Ｃ（Ｏ）Ｒ３及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉｉ）又はｖｉｉ）〜ｉｘ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００４９】
ｘｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｂがアリールを表し、当該アリールが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖ）又はｖｉｉ）〜ｘ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５０】
ｘｉｉ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリール又はヘテロシクリルを表し、当該アリール又はヘテロシクリルが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により独立に置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、ベンゾ［１，３］ジオキソリル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基を表し、当該基が未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉｉ）又はｖｉｉ）〜ｘｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５１】
ｘｉｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択されるか；又は
Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基を表し、当該基が未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉｉ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５２】
ｘｉｖ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表し、当該ヘテロシクリルが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５３】
ｘｖ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がアリールを表し、当該アリールが未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５４】
本発明のさらなる態様は、Ｒ１が２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル−、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシニル−、２Ｈ−クロメニル、クロマニル−、２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシニル−又は３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジニル−基を表し、当該基が未置換であるか、又は１又は２個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ及びハロゲンから成る群より独立に選択される、態様ｉ）、ｉｉｉ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｉｉ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５５】
ｘｖｉｉ）   本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル及びイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルから選択され、当該ヘテロシクリルが、未置換であるか、又は１、２又は３個の置換基により置換され、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５６】
ｘｖｉｉｉ） 本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、未置換の、又は１又は２個の置換基により置換されたイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリルであり、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、ハロゲン及びトリフルオロメチルから成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５７】
ｘｉｘ）     本発明のさらなる態様は、Ｒ１がヘテロシクリルを表す場合において、当該ヘテロシクリルが、１又は２個の置換基により置換されたピリミジルであり、当該置換基が（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ及び−ＮＲ２Ｒ３から成る群より独立に選択される、態様ｉ）〜ｖ）又はｖｉｉ）〜ｘｉｖ）のいずれかに記載の化合物に関する。
【００５８】
ｘｘ） 本発明のさらなる態様は、ｎが整数１を表す、態様ｉ）〜ｘｖｉｉｉ）のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００５９】
ｘｘｉ）     本発明のさらなる態様は、ｎが整数０を表す、態様ｉ）〜ｘｉｖ）又はｘｉｘ）のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６０】
ｘｘｉｉ）   本発明のさらなる態様は、以下の化合物から成る群より選択される、態様ｉ）又はｉｉｉ）に記載された化合物に関する：
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−エチル−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，３−ジメチル−ベンズアミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
３−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
４−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
３−クロロ−２−メチル−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
３−ヨード−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
４−メトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
３，４−ジメトキシ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−ベンズアミド；
６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
クロマン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
クロマン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−３−トリフルオロメチル−ベンズアミド；
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−３−メトキシ−ベンズアミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−ブロモ−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−メチルスルファニル−ベンズアミド；
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−３−エチニル−ベンズアミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロ−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
３−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−ベンズアミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−メチル−２−フェニル−フラン−３−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド；
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−［５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン；
（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（４−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−メタノン；
４−アミノ−２−｛［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミノ｝−ピリミジン−５−カルボニトリル；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（４，６−ジメトキシ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；
｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−エチル−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル｝−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン；及び
ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド。
上記リストの最初の８９化合物が特に好ましい。
【００６１】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物並びにそれらの薬学的に許容される塩もまた、本発明の一部である。
【００６２】
「薬学的に許容される塩」という用語は、無毒性の無機若しくは有機酸及び/又は塩基付加塩を意味する。"Salt selection for basic drugs", Int. J.Pharm. （1986）, 33, 201-217を参照してもよい。
【００６３】
化合物、塩、医薬組成物、疾病等について複数形が使用される場合は、単数の化合物、塩、疾病等をも意味することが意図されている。
【００６４】
式（I）及び／又は（Ｉａ）の化合物およびこれらの薬学的に許容される塩は、医薬として、たとえば経腸または非経口投与のための医薬組成物の形態で使用することができる。
【００６５】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物又はこのような化合物の薬学的に許容される塩を少なくとも１つ並びに薬学的に許容される担体物質とを含む医薬組成物である。
【００６６】
医薬組成物の製造は、いずれの当業者によく知られた様式で（たとえばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation,IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001；Remington, The Science and Practiceof Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Scienceを参照されたい）、記述された式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物並びにこれらの薬学的に許容される塩を、任意にその他の治療的に有益な物質と組み合わせて、適切な無毒の不活性な薬学的に許容される固体又は液体の担体材料及び必要に応じて、通常の薬学的アジュバントと共に、ガレノスの投与形態とすることにより遂行することができる。
【００６７】
式（I）及び／又は（Ｉａ）の化合物は医薬の製造のために使用されてもよく、そして下記の群より選択される疾病の予防又は治療に好適である：
大うつ病性障害及び気分循環症を含む気分変調性障害、情動神経症、すべてのタイプの躁鬱病、譫妄、精神病性障害、精神分裂病、緊張型分裂病、妄想性偏執病、適応障害及びすべての群の人格障害；分裂感情障害；全般性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、パニック発作、すべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害を含む不安障害；分離不安；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃；すべてのタイプの心理的又は身体依存、多重人格症候群及び心因性健忘を含む解離性障害；性及び生殖機能障害、心理性的障害及び依存；麻薬耐性又は麻薬離脱症状；麻酔リスク、麻酔応答性の増大；視床下部・副腎機能不全；生物リズム及び概日リズム障害；神経障害性疼痛、下肢静止不能症候群を含む神経障害等の疾患に関連した睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；慢性疲労症候群；精神障害に関連する不眠症；すべてのタイプの突発性不眠症及び錯眠；時差ぼけを含む睡眠-覚醒スケジュール障害；健常者並びに精神及び神経障害におけるすべての痴呆及び認知機能障害；加齢に伴う精神機能障害；すべてのタイプの健忘；重度知的障害；ジスキネジア及び筋疾患；筋痙縮、振戦、運動障害；自発性及び薬剤誘発ジスキネジア；ハンチントン病、クロイツフェルト・ヤコブ病、アルツハイマー病及びトウレット症候群を含む神経変性障害；筋萎縮性側索硬化症；パーキンソン病；クッシング症候群；外傷性病変；脊髄外傷；頭部外傷；周産期低酸素症；難聴；耳鳴り；脱髄疾患；脊髄及び脳神経疾患；眼損傷；網膜症；癲癇；発作障害；欠神発作、複雑部分及び全般発作；レノックスガストー症候群；偏頭痛及び頭痛；疼痛性障害；感覚脱失及び痛覚脱失；痛覚過敏、灼熱痛、異痛症などの疼痛感受性増強又は過大；急性疼痛；熱傷痛；非定型顔面痛；神経障害性疼痛；背部痛；複合局所性疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎性疼痛；スポーツ外傷痛；歯痛；感染、たとえばＨＩＶに関連した疼痛、化学療法後の疼痛；発作後疼痛；術後痛；神経痛;骨関節炎；過敏腸管症候群などの内臓痛に関連した状態；摂食障害；糖尿病；無酸素脳症、糖尿病性神経障害及びアルコール依存症を含む中毒性及び代謝異常疾患；食欲、味覚障害、摂食又は摂水（Drinking）障害；心気症を含む身体表現性障害；嘔吐／悪心；嘔吐症；胃運動機能異常（ジスキネジア）；胃潰瘍；カルマン症候群（嗅覚脱失）；耐糖能障害；腸運動機能異常；視床下部疾患；下垂体疾患；高熱症候群、発熱、熱性痙攣、特発性発育不全；小人症；巨人症；先端巨大症;好塩基性細胞腺腫、プロラクチノーマ、高プロラクチン血症；脳腫瘍、腺腫；良性前立腺肥大、前立腺癌；子宮体癌、乳癌、大腸癌；すべてのタイプの精巣機能障害、避妊法；生殖ホルモン異常；閉経期一過性熱感；視床下部性生殖機能低下、機能性又は心因性無月経；膀胱尿失禁；喘息;アレルギー；すべてのタイプの皮膚炎、面皰及び嚢胞、皮脂腺機能障害；心臓血管疾患；心・肺疾患、急性・鬱血性心不全；低血圧；高血圧；脂質異常症、高脂血症、インスリン抵抗性；尿閉；骨粗鬆症；狭心症；心筋梗塞；不整脈、冠動脈疾患、左室肥大；虚血性又は出血性発作；クモ膜下出血；クモ膜下出血、虚血性及び出血性発作並びに血管性痴呆を含むすべてのタイプの脳血管障害；慢性腎不全及びその他の腎疾患；痛風；腎臓癌；尿失禁；並びに一般のオレキシン系機能障害に関連するその他の疾患。
【００６８】
式(Ｉ)及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：
すべてのタイプの睡眠障害、ストレス関連症候群、向精神薬の使用及び乱用、健常者並びに精神及び神経障害における認知機能障害並びに摂食又は摂水（Drinking）障害。
【００６９】
摂食障害は代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含むものとして定義できる。この摂食の病理学的変形は、食欲障害（食物に対する誘惑又は嫌悪）；エネルギーバランスの変調（摂取/消費）、食品品質についての知覚障害（高脂肪又は高炭水化物、良味覚）；食物入手可能性障害（無制限節食又は遮断）又は水分平衡障害から生じるかもしれない。摂水障害（Drinking disorders）は、精神障害における多飲症及びすべての他のタイプの過剰液体摂取を含む。睡眠障害は、すべてのタイプの錯眠、不眠症、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症を含む。不眠症は、加齢と関係付けられる睡眠障害；慢性不眠の間歇治療；環境による一過性の不眠症（新しい環境、騒音）又はストレス；悲嘆；疼痛又は病気による短期間の不眠症を含むものとして定義される。不眠症は、全般性不安障害、強迫性障害、パニック発作並びにすべてのタイプの恐怖症性不安及び回避性障害等の他のタイプ及びサブタイプの不安障害のみならず心的外傷後ストレス障害を含むストレス関連症候群をも包含する；向精神薬の使用、乱用、探索及び再燃は、すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子と定義される。認知機能障害は、正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む。
【００７０】
本発明のさらに好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：すべてのタイプの不眠、ナルコレプシー及び過眠症、睡眠関連失調症、下肢静止不能症候群、睡眠時無呼吸症、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相遅延症候群、睡眠相前進症候群又は精神障害に関連する不眠症の他の障害を含む睡眠障害。
【００７１】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：正常な、健康な、若年の、成人の又は老齢の集団において一時的に又は慢性的に生じ、また精神、神経、心臓血管及び免疫疾患において一時的に又は慢性的に生じるすべてのタイプの注意、学習及び記憶機能における欠損を含む認知機能障害。
【００７２】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：代謝機能不全；食欲調節不全；強迫的肥満；嘔吐・過食又は神経性食欲不振症を含む摂食障害。
【００７３】
本発明の別の好ましい態様において、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のグループから選択される疾患又は障害の治療における使用に特に適切である：すべてのタイプの心理的又は身体依存並びにそれらに関連する耐性及び依存因子を含む向精神薬の使用及び乱用。
【００７４】
本発明のさらなる側面は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製造のための方法である。本発明の式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、下記のスキームに概説した反応の一般的順序に従って製造することができ、該スキーム中、Ａ、Ｂ、ｎ及びＲ１は、式（Ｉ）について定義された意味を有する。得られた化合物は、それ自体知られた方法により、薬学的に許容されるそれらの化合物の塩に変換してもよい。
【００７５】
一般的に、すべての化学的変換は、文献に記載され、又は下記の手順に記載された、よく知られた標準的方法論に従って遂行することができる。
【００７６】
式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物の製造：
【化７】
2010514751.tif 000009
【００７７】
２-アザ-ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の製造は、既知のピログルタミン酸誘導体（１）の窒素原子のＢｏｃ２Ｏでの保護により始められた。ラクタムの、例えば、スーパー・ヒドリドによる還元、及び無水トリフルオロ酢酸による脱離により、ジヒドロ-ピロール（３）が形成され、これは、例えば、ジエチル亜鉛及びジヨードメタンによるシクロプロパン化により、（４）に変換することができた。低温でのＤＩＢＡＬによる還元の後、それぞれのアルコール（５）は、例えばデス-マーチンペルヨージナンで、対応するアルデヒド（６）に酸化された。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドのような還元剤の存在下における、ベンジルアミンでの（６）の還元的アミノ化の後、ベンジル基は水素化分解により除去され、第一アミン（８）を生じる。ＴＢＴＵのようなカップリング剤の存在下における、カルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨでの（８）のアシル化により、アミド（９）の形成が起こる。アミド（９）は、Ｂｏｃ-基の除去後、アミドカップリング（例えばＢ-Ａ-ＣＯＯＨ、ＴＢＴＵ又はＢ-Ａ-ＣＯＣｌ）により、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物に変換された。式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物への別のアプローチは、アミン（８）を無水トリフルオロ酢酸により保護し、アミド（１１）を得ることにより始められた。アミド（１１）は、ジオキサン等の溶媒中で、ＨＣｌ等の酸で、Ｂｏｃによる保護を外された。得られたアミン（１２）は、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｂ-Ａ-ＣＯＯＨと、又は酸塩化物Ｂ-Ａ-ＣＯＣｌとカップリングされアミド（１３）に変換された。例えばＭｅＯＨ／水・混合液中のＫ２ＣＯ３で保護基を除去した後、アミン（１４）が得られた。アミン（１４）は、ＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下でカルボン酸Ｒ１ＣＯＯＨとカップリングされ、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物が生成した。
【化８】
2010514751.tif 000010
【００７８】
ｎが０である、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物は、スキーム３に記載された経路の一つに従って合成することができた。Ｂｏｃ−保護された化合物（８）を出発物質として、例えば、Ｋ２ＣＯ３及び／又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、高温での、ヘテロシクリルクロライド又はブロマイドとの置換反応において、ヘテロシクリル−置換化合物（１５）が得られる。Ｂｏｃ−保護基の酸触媒除去の後、例えばＴＢＴＵ等のカップリング剤の存在下における、それぞれのカルボン酸、Ｂ−Ａ−ＣＯＯＨとのアミド・カップリングにより、又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下におけるＢ−Ａ−ＣＯＣｌ等の酸塩化物との反応により、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物（１６）が得られた。又、Ｋ２ＣＯ３及び／又はＤＩＰＥＡ等の塩基の存在下における、高温での、例えばヘテロシクリルクロライド又はブロマイドとの置換反応により、化合物（１４）は、式（Ｉ）及び／又は（Ｉａ）の化合物（１６）に変換される。
【化９】
2010514751.tif 000011
【００７９】
式Ｂ-Ａ-ＣＯＯＨのチアゾール-４-カルボン酸誘導体は、例えばスキーム４に従って合成される。
【００８０】
カリウムｔｅｒｔ-ブトキシド等の塩基の存在下で、メチルジクロロアセテート（１７；商業的に入手可能）をアルデヒドと反応させることにより、３-クロロ-２-オキソ-プロピオン酸エステル誘導体（１８）が得られ、この化合物は、チオアミド［Ｒ＝Ｃ１-４アルキル又は（Ｃ３−６）シクロアルキル］との反応において２-アルキル-又は２−シクロアルキル−置換チアゾール誘導体（１９）に、又はチオウレア（Ｒ＝ＮＲ２Ｒ３）との反応において２-アミノ-置換チアゾール誘導体（１９）に変換された。ＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えばＮａＯＨの水溶液でのエステル官能基のけん化により、所望のカルボン酸（２０、Ｒ＝Ｃ１-４アルキル、（Ｃ３−６）シクロアルキル又はＮＲ２Ｒ３）が生成した。２-ブロモ-チアゾール誘導体（２１）は、例えば、臭化銅（ＩＩ）の存在下における、それぞれの２-アミノ-チアゾール誘導体（１９、Ｒ＝ＮＨ２）の亜硝酸イソアミルとの反応により得られた。エステル誘導体（２１）は、（２１）のアミン、ＨＮＲ２Ｒ３との反応、それに続くけん化により、２−アミノ−置換チアゾール誘導体（２２）に変換され、又はナトリウムアルコキシドとの反応、それに続くＮａＯＨ溶液でのけん化により、２−アルコキシ置換アナログ（２３）に変換された。加えて、２位が未置換の化合物（２５）は、木炭上パラジウムの存在下での（２１）の水素化、それに続く中間体エステル（２４）のけん化により合成された。
【化１０】
2010514751.tif 000012
【００８１】
アルデヒドＢ-ＣＨＯは商業的に入手可能であるか、又は、例えばそれぞれのカルボン酸又はそれらの異なる誘導体の還元剤による還元のような文献から知られている手順により、それぞれのニトリルの還元により、又はベンジルアルコール及びそれらのヘテロシクリルアナログを酸化剤で酸化することにより合成してもよい。（例えば：J. March, Advanced Organic Chemistry, 4th edition, JohnWiley & Sons, p. 447-449, 919-920及び1167-1171）。
【００８２】
（Ｃ３−６）シクロアルキル−チオアミドは、（Ｃ３−６）シクロアルキル−カルボキサミドのＬａｗｅｓｓｏｎの試薬での処理により合成してもよい。
【００８３】
式Ｒ１−ＣＯＯＨのカルボン酸は、商業的に入手可能であるか、又は当該技術分野においてよく知られている（文献：例えば、ＷＯ２００１／９６３０２；T. Eicher, S. Hauptmann "The chemistry of Heterocycles:Structure, Reactions, Syntheses, and Applications", 2nd Edition 2003,Wiley, ISBN 978-3-527-30720-3)。
【００８４】
Ｒ１がベンゾ［１，４］オキサジンである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム５に従って合成された。
【化１１】
2010514751.tif 000013
【００８５】
３-ニトロサリチル酸塩（商業的に入手可能）のＭｅＯＨ中における水素化により、３-アミノ-２-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル（２８、Ｒａ＝ＣＯＯＭｅ、Ｒｂ＝Ｈ）が得られた。位置異性体（２８、Ｒａ＝Ｈ、Ｒｂ＝ＣＯＯＭｅ）は、商業的に入手可能な３-ヒドロキシアントラニル酸の、（トリメチルシリル）ジアゾメタンによるエステル化により合成された。Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下における、アミノ-ヒドロキシ-安息香酸（２８）のクロロアセチルクロリドによる環化により、３-オキソ-３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（２９）が得られ、この誘導体は、三フッ化ホウ素エチルエーテルの存在下、ＮａＢＨ４により、３，４-ジヒドロ-２Ｈ-ベンゾ［１，４］オキサジン誘導体（３０）に還元された。化合物（３０）は、ＤＭＦ等の溶媒中、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下、ヨウ化メチルにより窒素原子をアルキル化し、それぞれのアナログ（３１）を得てもよい。それぞれのエステル誘導体（３０又は３１）の、水／ＥｔＯＨ等の溶媒混合物中における、ＮａＯＨによるけん化により、所望の酸（３２、３３、３４又は３５）が得られた。
【００８６】
Ｒ１がクロマンである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム６に従って合成された。
【化１２】
2010514751.tif 000014
【００８７】
クロマン-５-カルボン酸誘導体の合成は、Ｋ２ＣＯ３の存在下における、３-ヒドロキシ-安息香酸メチルエステル（３６；商業的に入手可能）のプロパルギルブロミドによるアルキル化により、フェニルエーテル（３７）を得ることにより始められた。フェニルエーテル（３７）は、Ｎ，Ｎ-ジエチルアニリン中で加熱還流することにより環化され、クロメン誘導体（３８）を得た。カルボキシルエステルは、（３８）をＭｅＯＨ及び水中のＮａＯＨで処理することによりけん化され、得られたクロメン誘導体（３９）の水素化により所望の酸（４０）を得た。対応するクロマン-８-カルボン酸誘導体は、４-クロマノン（４１；商業的に入手可能）を、酢酸中で亜鉛により還元し、続いて、所望の酸（４３）を得るために、中間体クロマン誘導体（４２）をｎ-ＢｕＬｉでオルト-メタル化し、そして二酸化炭素でトラップすることにより合成された。
【００８８】
Ｒ１がイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾールである式Ｒ１-ＣＯＯＨの誘導体は、例えばスキーム７に示された異なった経路の一つに従って合成された。
【化１３】
2010514751.tif 000015
【化１４】
2010514751.tif 000016
【化１５】
2010514751.tif 000017
【化１６】
2010514751.tif 000018
【００８９】
経路Ａに従い、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-カルボン酸誘導体を、２-クロロ-３-オキソ-ブチル酸メチルエステル（４４；商業的に入手可能）から、エタノール等の溶媒中での、高温におけるチオ尿素との反応により合成した。得られたアミノ-チアゾール（４５）は、アルキル化、続く濃塩酸等の酸の存在下におけるブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでの環化により、イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール誘導体（４６）に変換された。ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中での、例えば、ＮａＯＨによる（４６）のけん化により、所望の酸（４７）を得た。
【００９０】
また（経路Ｂ）、イミダゾール誘導体（４８）は、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下での、ブロモアセトアルデヒドジアルキルアセタール誘導体によるアルキル化により、アセタール（４９）に変換してもよい。酸性条件下（例えば塩酸）での環化及び例えば塩化ホスホリルでの中間体（５０）の脱水によりエステル（５１）が得られ、エステル（５１）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中における例えばＮａＯＨでのけん化により、所望の酸（５２）に変換される。  
【００９１】
さらに別の手順（経路Ｃ）においては、それぞれのアミノ-チアゾール（５３；商業的に入手可能）は、（５３）を、トルエン等の溶媒中でＮ，Ｎ-ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとともに加熱することにより、ホルムアミジン誘導体（５４）に変換される。エチルブロモアセテートでのアルキル化の後、それぞれの臭化チアゾリウム（５５）はＤＢＵで環化され、エステル（５６）が得られた。エステル（５６）は、ＴＨＦ及びＭｅＯＨ等の溶媒中で、例えばＮａＯＨでけん化され、所望の酸（５７）が得られた。
【００９２】
最後に、２-アミノ-チアゾールの３-ブロモ-１，１，１-トリフルオロアセトンでのアルキル化で始まる経路Ｄにより、トリフルオロメチル-置換イミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール誘導体（５９）が得られ、この誘導体は、ＤＭＦ等の溶媒中における塩化ホスホリルとの反応によりホルミル化され、アルデヒド（６０）を与えた。亜塩素酸ナトリウムでのアルデヒド（６０）の酸化により、所望のイミダゾ［２，１-ｂ］チアゾール-カルボン酸（６１）が得られた。同様に、商業的に入手可能な塩素化アルデヒド（６０、ＣＦ３の代わりにＣｌで置換されている）の酸化により、対応する酸が得られた。
【００９３】
Ｒ１がベンゾオキサゾールである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム８に示された経路に従って合成された。
【化１７】
2010514751.tif 000019
【００９４】
３−アミノサリチル酸（６２）の、それぞれのオルトエステル誘導体との反応により、所望のベンゾオキサゾール−７−カルボン酸誘導体（６３）を得ることができた。反応は、ＰＴＳＡ等の酸の添加により触媒される。それぞれのベンゾオキサゾール−４−カルボン酸誘導体は、２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸を出発物質として、同様に合成される。
【００９５】
Ｒ１がベンゾチアゾールである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム９に示された経路に従って合成された。
【化１８】
2010514751.tif 000020
【００９６】
３−アミノ−安息香酸メチルエステル（６４）のチオシアン酸カリウムとの反応により、それぞれのチオウレア誘導体（６５）が得られ、これは、酢酸等の酸の中で、臭素等の酸化剤で処理することにより環化され、２−アミノ−ベンゾチアゾール誘導体（６６）を与える。アミノ基は、例えば、亜硝酸イソアミルで除去することができ、エステル誘導体（６７）を与え、これは、水、ＭｅＯＨ及びＴＨＦ等の溶媒又は溶媒の混合物中において、水酸化ナトリウム等の塩基で、酸誘導体（６８）にけん化された。
【００９７】
Ｒ１が置換ベンゾフランである式Ｒ１−ＣＯＯＨの誘導体は、例えば、スキーム１０に示された経路に従って合成された。
【化１９】
2010514751.tif 000021
【００９８】
それぞれの３−ヒドロキシ−安息香酸誘導体（６９）の酸触媒エステル化により、フェノール（７０）が得られ、アセトン等の溶媒中において、Ｋ２ＣＯ３等の塩基の存在下で、例えば、臭化アリルによりアリル化することができる。それぞれのアリルエーテル誘導体（７１）は、高温（例えば、１９０℃）に加熱することにより、化合物（７２）に再構成することができ、これは、オゾンによる処理及び、例えば、ジメチルスルフィドによる還元的後処理により環化され、（７３）を得ることができた。高温での酸−触媒（例えば、ＰＴＳＡ）脱水の後、ベンゾフラン誘導体（７４）が得られ、これは水及びＭｅＯＨ等の溶媒又は溶媒の混合物中において、水酸化ナトリウム等の塩基で、酸（７５）にけん化することができた。
【００９９】
式（Ｉ）の化合物がエナンチオマーの混合物の形態で得られる場合には常に、エナンチオマーは、当業者に知られた方法、例えばジアステレオマー塩の形成及び分離、またはＲｅｇｉｓ  Ｗｈｅｌｋ−Ｏ１（Ｒ，Ｒ）（１０μｍ）カラム、Ｄａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（５−１０  μｍ）カラム、またはＤａｉｃｅｌ  ＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＩＡ（１０μｍ）若しくはＡＤ−Ｈ（５μｍ）カラム等のキラル固定相上のＨＰＬＣ、を用いて分離することができる。キラルＨＰＬＣの典型的な条件は、０．８から１５０ｍＬ／分の流速における、溶出液Ａ（ＥｔＯＨ。ＴＥＡ、ジエチルアミン等のアミンの存在下または非存在下で）および溶出液Ｂ（ヘキサン）の無勾配混合物である。
【０１００】
試験の部
（この項において、及び明細書のこれまでの部分において使用される）略語：
Ｂｏｃ              ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＳＡ              ウシ血清アルブミン
ＣＨＯ              チャイニーズハムスター卵巣
ｃｏｎｃ．          濃縮された
ｄ                  日
ＤＢＵ              １，８−ジアザビシクロ−［５．４．０］−ウンデス−７−エン
ＤＣＭ              ジクロロメタン
ＤＩＢＡＬ          ジイソブチルアルミニウム水和物
ＤＩＰＥＡ          ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ            ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ              Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ｅｑ                当量
ＥＳ                電子スプレー
ｅｔｈｅｒ          ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ          酢酸エチル
ＥｔＯＨ            エタノール
ＦＣＳ              ウシ胎児血清
ＦＬＩＰＲ          蛍光イメージングプレートリーダー
ｈ                  時間
ＨＢＳＳ            ハンクス平衡塩溶液
ＨＥＰＥＳ          ４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−エタンスルホン酸
ＨＰＬＣ            高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ                液体クロマトグラフィー
Ｍ                  モル
ＭｅＯＨ            メタノール
ｍｉｎ              分
ＭＳ                質量分析
ｐｒｅｐ．          調製用
ＰＴＳＡ            パラ−トルエンスルホン酸一水和物
ＲＴ                室温
ｓａｔ              飽和
ｔＲ                 保持時間
ＴＢＭＥ            ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ＴＢＴＵ            Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロ
ニウムテトラフルオロホウ酸塩
ＴＥＡ              トリエチルアミン
ＴＦＡ              トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ            無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ              テトラヒドロフラン
【０１０１】
Ｉ−化学
以下の実施例は、本発明の薬理学的に活性を有する化合物の製造を説明するが、本発明の範囲をまったく限定するものではない。
【０１０２】
温度はすべて℃で示した。
化合物は、１Ｈ−ＮＭＲによって：３００ＭＨｚ  Ｖａｒｉａｎ  Ｏｘｆｏｒｄ又は４００ＭＨｚ  Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅによって；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある；
ＬＣ−ＭＳによって：ＤＡＤ及びＭＳ検知を備えたＡｇｉｌｅｎｔ  １１００シリーズ（ＭＳ：Ｆｉｎｎｉｇａｎ  シングル  四重極）；
カラム（４．６ｘ５ｍｍ、５mｍ）：Ｚｏｒｂａｘ  ＳＢ−ＡＱ、Ｚｏｒｂａｘ  Ｅｘｔｅｎｄ  Ｃ１８又はｗａｔｅｒｓ  ＸＢｒｉｄｇｅ  Ｃ１８；
条件（特に言及しない限り酸性勾配を使用）：
塩基性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：濃ＮＨ３水溶液（１．０ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
酸性：溶出液Ａ：ＭｅＣＮ、溶出液Ｂ：ＴＦＡ水溶液（０．４ｍＬ／Ｌ）、５％から９５％ＣＨ３ＣＮ、流速４．５ｍＬ／ｍｉｎ；
ｔＲは分で示してある；
特徴付けてある。
【０１０３】
化合物は、シリカゲル上のカラム・クロマトグラフィーにより、又はＭｅＣＮ／水勾配を用い、ギ酸又はアンモニアを添加した、ＲＰ−Ｃ１８ベースのカラムを用いた調製用ＨＰＬＣにより精製される。
【０１０４】
ＮＭＲの測定は、Ｂｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ  ４００  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔを用いて行われる；化学シフトは、使用する溶媒と関連して、ｐｐｍで示してある；多重度：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｍ＝多重項、ｂ＝広域、結合定数はＨｚで示してある。
【０１０５】
Ａ．                前駆体及び中間体の製造：
Ａ．１             チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．１．１     ３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【化２０】
2010514751.tif 000022
【０１０６】
それぞれのアルデヒド（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びジクロロ酢酸メチル（３３８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＫＯｔＢｕ（３３５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＴＨＦ（４２０ｍｌ）中の冷（−６０℃）懸濁液に滴下する。４ｈ後、混合物をＲＴにし、一晩攪拌し、真空濃縮する。ＤＣＭ及び氷冷水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をを氷冷水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１０７】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
３−メチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１０８】
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステル
４−メチル−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１０９】
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−メトキシ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１０】
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１１】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１２】
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１３】
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−クロロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１４】
３−クロロ−２−オキソ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
２−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１５】
３−クロロ−２−オキソ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステル
３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１６】
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１７】
３−クロロ−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２，３−ジメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１８】
３−クロロ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２，４−ジメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１１９】
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，５−ジメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２０】
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−ブロモ−４−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２１】
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジクロロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２２】
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３，４−ジフルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２３】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−４−メチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２４】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２５】
３−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−フルオロ−２−メチル−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２６】
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステル
ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２７】
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
４−ブロモ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２８】
３−クロロ−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２，３−ジクロロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１２９】
３−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
３−ニトロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１３０】
３−クロロ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステル
２−クロロ−６−フルオロ−ベンズアルデヒドのジクロロ−酢酸メチルとの反応により製造。
【０１３１】
Ａ．１．２   チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【化２１】
2010514751.tif 000023
【０１３２】
チオアセタミド（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（２５０ｍｌ）中の溶液を、それぞれの３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体（１３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びモレキュラー・シーヴ（４A、１２ｇ）のＭｅＣＮ（６０ｍｌ）中の混合物に添加する。５ｈ撹拌した後、混合物を氷浴中で冷却し、得られた沈殿物をろ過する。残渣を冷ＭｅＣＮで洗浄し、乾燥し、ＭｅＯＨ（２８０ｍｌ）中に溶解し、５０℃で６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去して、所望のチアゾール誘導体を、白色の固体として得る。
【０１３３】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．０。
【０１３４】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．１。
【０１３５】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．７５（ｓ，３Ｈ）；３．８４（ｓ，３Ｈ）；７．１０（ｍ２Ｈ）；７．４（ｍ，２Ｈ）。
【０１３６】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１３７】
２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．３。
【０１３８】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．０。
【０１３９】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１４０】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．３。
【０１４１】
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（４−ブロモ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２．１。
【０１４２】
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１４３】
５−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１４４】
５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．３。
【０１４５】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−３−クロロ−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．２。
【０１４６】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２。
【０１４７】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７０．３。
【０１４８】
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６．０。
【０１４９】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１５０】
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．８。
【０１５１】
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．３。
【０１５２】
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６．２。
【０１５３】
２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−ニトロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオアセタミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．３。
【０１５４】
Ａ．１．３   ２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成シクロプロパンカルボチオ酸アミドの合成
２，４−ビス−（４−メトキシフェニル）−１，３−ジチア−２，４−ジホスフェタン  ２，４−ジスルフィド（Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬、１７３ｍｍｏｌ）を、シクロプロパンカルボキサミド（１７３ｍｍｏｌ）及びＮａ２ＣＯ３（１７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５０ｍｌ）中の混合物に添加する。反応混合物を還流下、３ｈ撹拌し、真空濃縮し、エーテル（５００ｍｌ）及び水（５００ｍｌ）で希釈する。層を分離し、水層をエーテル（２５０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝０．８１−０．８８（ｍ，２Ｈ）；０．９６−１．００（ｍ、２Ｈ）；２．００（ｔｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）；９．２３（ｂｓ、１Ｈ）；９．３３（ｂｓ，１Ｈ）。
【０１５５】
２−シクロプロピル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【化２２】
2010514751.tif 000024
【０１５６】
シクロプロパンカルボチオ酸アミド（３３．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（４５ｍｌ）中の溶液を、それぞれの３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体（３３．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＮａＨＣＯ３（１０２ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＭｅＣＮ（４５ｍｌ）中の混合物に添加する。ＲＴで２ｄ撹拌した後、混合物を真空濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）及び水（１５０ｍｌ）で希釈する。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層を塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮する。残渣をＭｅＯＨ（７０ｍｌ）中に溶解し、濃縮Ｈ２ＳＯ４（０．１８ｍｌ）で処理する。混合物を６０℃で１６ｈ撹拌し、真空濃縮して、それぞれの粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１５７】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．５。
【０１５８】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３。
【０１５９】
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．０。
【０１６０】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．３。
【０１６１】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【０１６２】
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｐ−トリル−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．４。
【０１６３】
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのシクロプロパンカルボチオ酸アミドとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２．１。
【０１６４】
Ａ．１．４   ２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【化２３】
2010514751.tif 000025
【０１６５】
それぞれの３−クロロ−２−オキソ−プロピオンエステル誘導体（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（２５ｍｌ）中の溶液を、チオウレア（２２．１ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のアセトン（４５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。混合物を５７℃（温浴の温度）に加熱し、２４ｈ撹拌し、半分の体積になるまで濃縮する。得られた懸濁液をろ過し、残渣をアセトンで洗浄する。乾燥後、所望のアミノ−チアゾール誘導体を固体として得る。
【０１６６】
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−ｍ−トリル−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０。
【０１６７】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．９。
【０１６８】
２−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（２−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【０１６９】
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（４−フルオロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２。
【０１７０】
２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−メトキシ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．３。
【０１７１】
２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−クロロ−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．２。
【０１７２】
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−２−オキソ−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３。
【０１７３】
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
３−クロロ−２−オキソ−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルのチオウレアとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．１。
【０１７４】
Ａ．１．５   ２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【化２４】
2010514751.tif 000026
【０１７５】
窒素雰囲気下、１５℃にて、それぞれの２−アミノ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（７．１０ｍｍｏｌ）を、ＣｕＢｒ２（７．１０ｍｍｏｌ）及び亜硝酸イソアミル（１０．６ｍｍｏｌのＭｅＣＮ（３０ｍｌ）中の混合物に、少しずつ滴下する。混合物を１５℃で２０ｍｉｎ、４０℃で３０ｍｉｎ、そして６５℃で９０ｍｉｎ撹拌する。溶媒を真空除去し、粗生成物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ又はＥｔＯＡｃ／ヘプタン）により精製するか、又は、さらなる精製を行うことなく使用する。
【０１７６】
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１１．８。
【０１７７】
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
【０１７８】
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．０。
【０１７９】
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．１。
【０１８０】
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２。
【０１８１】
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．２。
【０１８２】
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２。
【０１８３】
２−ブロモ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−アミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＣｕＢｒ２及び亜硝酸イソアミルとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．９。
【０１８４】
Ａ．１．６   ２位に置換基を有さないチアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
【化２５】
2010514751.tif 000027
【０１８５】
それぞれの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（３．１７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の溶液／懸濁液を、Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ、１０％）のＥｔＯＨ（２０ｍｌ）中の懸濁液に添加し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）で１８ｈ撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０１８６】
５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの水素化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３３．９。
【０１８７】
５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの水素化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．０。
【０１８８】
５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの水素化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０１８９】
５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの水素化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．１。
【０１９０】
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの水素化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．９。
【０１９１】
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル
２−ブロモ−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの水素化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０。
【０１９２】
Ａ．１．７   ５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
鉄粉（５３．７ｍｍｏｌ）を、２−メチル−５−（３−ニトロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４４．１ｍｍｏｌ）及び塩化アンモニウム（２２１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（１００ｍｌ）及び水（５０ｍｌ）の混合物中の懸濁液に添加する。混合物を８０℃で４ｈ撹拌し、鉄粉（５３．７ｍｍｏｌ）を添加し、加熱をさらに３ｈ継続する。３回目の鉄粉（２６．８ｍｍｏｌ）を添加した後、混合物をさらに３ｈ、８０℃にて加熱し、ＲＴに冷却し、ＤＣＭで希釈し、セライトを通してろ過する。残渣をＤＣＭ及び水で洗浄し、ろ液を真空濃縮する。ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液及びＤＣＭを添加し、層を分離する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．４。
【０１９３】
Ａ．１．８   ５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
メタンスルホニルクロリド（５．２７ｍｍｏｌ）及び４−メチルモルホリン（４．８６ｍｍｏｌ）を、５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．０５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液に連続的に添加する。２ｈの撹拌の後、水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで１回抽出する。合わせた有機層をクエン酸（１０％水溶液）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２。
【０１９４】
Ａ．１．９   ５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルの合成
トリエチルアミン（１４．２ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．０５ｍｍｏｌ）を、５−（３−アミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（４．０５ｍｍｏｌ）の無水酢酸（２５ｍｌ）中の溶液に連続的に添加する。３０ｍｉｎ撹拌した後、ＥｔＯＡｃ及び水を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで１回抽出する。合わせた有機層をｓａｔ．ＮＨ４Ｃｌ水溶液、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをエーテルで希釈する。得られた懸濁液をろ過する。残渣をエーテルで洗浄し、真空乾燥して所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１．３。
【０１９５】
Ａ．１．１０ チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【化２６】
2010514751.tif 000028
【０１９６】
それぞれのチアゾール−４−カルボン酸エステル（９６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍｌ）、及びＭｅＯＨとイソプロパノール（５０ｍｌ）のいずれかとの混合物中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１９２ｍｌ）で処理する。３ｈ撹拌した後、白色の懸濁液が生成し、有機揮発物を真空除去する。残った混合物を水（１００ｍｌ）で希釈し、氷浴中で冷却し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。懸濁液をろ過し、残渣を冷水で洗浄する。乾燥後、所望の酸を白色の固体として得る。
【０１９７】
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３４．０。
【０１９８】
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８．１。
【０１９９】
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝２．６７（ｓ、３Ｈ）；７．２７（ｍ、２Ｈ）；７．５３（ｍ、２Ｈ）；１２．８９（ｂｒ．ｓ、１Ｈ）。
【０２００】
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．０。
【０２０１】
２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．３。
【０２０２】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４．０。
【０２０３】
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０２０４】
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３５．０。
【０２０５】
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３９．１。
【０２０６】
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．５７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９７．８。
【０２０７】
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−メチル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．３。
【０２０８】
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−ブロモ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９８．２。
【０２０９】
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２，３−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
【０２１０】
５−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２，３−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０２１１】
５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−２−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．２。
【０２１２】
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−ブロモ−４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６．２。
【０２１３】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８８．２。
【０２１４】
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３。
【０２１５】
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２．０。
【０２１６】
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３，５−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０２１７】
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．０。
【０２１８】
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２，４−ジメチル−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４８．３。
【０２１９】
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２−クロロ−６−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７２．２。
【０２２０】
５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１。
【０２２１】
５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−メトキシ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１。
【０２２２】
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．０。
【０２２３】
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．０。
【０２２４】
５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１。
【０２２５】
５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１３．２。
【０２２６】
５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸
５−（３−アセチルアミノ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．２。
【０２２７】
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．４。
【０２２８】
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（２−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．３。
【０２２９】
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０。
【０２３０】
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（４−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６４．０。
【０２３１】
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４．３。
【０２３２】
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−ｐ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６０．０。
【０２３３】
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−シクロプロピル−５−（３−フルオロ−４−メチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８．１。
【０２３４】
Ａ．１．１１ ２−ジメチルアミノ−チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【化２７】
2010514751.tif 000029
【０２３５】
ジメチルアミンの水溶液（４０％、１３ｍｌ）を、それぞれの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル誘導体（６．７１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３８ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、ジメチルアミン水溶液（４０％、１３ｍｌ）をさらに添加する。ＲＴで２ｄ撹拌した後、ＴＨＦ（１３．６ｍｌ）、ＭｅＯＨ（６．８ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、１３．４ｍｌ）を連続的に添加し、混合物を１６ｈ撹拌する。溶媒を真空除去し、残渣を水（３０ｍｌ）で希釈する。懸濁液を、クエン酸水溶液（１０％）の添加により酸性（ｐＨ３）にし、ＥｔＯＡｃで３回抽出する。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の酸を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２３６】
２−ジメチルアミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０。
【０２３７】
２−ジメチルアミノ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのジメチルアミンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．１。
【０２３８】
Ａ．１．１２ ２−アルコキシ−チアゾール−４−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
【化２８】
2010514751.tif 000030
【０２３９】
Ｒ＝（Ｃ１−４）アルキル
窒素雰囲気下、０℃にて、それぞれのアルコール（０．９６ｍｍｏｌ）を、水素化ナトリウム（０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍｌ）中の懸濁液に添加する。５ｍｉｎ後、それぞれの２−ブロモ−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステル（０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．２ｍｌ）及びＴＨＦ（１．０ｍｌ）中の溶液を滴下する。混合物をＲＴで１６ｈ撹拌し、０℃に冷却し、水（０．５ｍｌ）及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、０．５ｍｌ）で処理する。２ｈ後、溶媒を真空除去し、残渣を温水（１．０ｍｌ）中に溶解する。エーテルを添加し、層を分離し、水層を部分的に真空濃縮し微量のエーテルを除く。混合物を０℃に冷却し、塩酸（２．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ４）にする。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。
【０２４０】
２−メトキシ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＭｅＯＨとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．３。
【０２４１】
５−（３−クロロ−フェニル）−２−エトキシ−チアゾール−４−カルボン酸
２−ブロモ−５−（３−クロロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸メチルエステルのＥｔＯＨとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８４．０。
【０２４２】
Ａ．２       イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール誘導体の製造
Ａ．２．１   ２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステルの合成チオウレア（５９．８ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−３−オキソ−ブタン酸メチルエステル（５９．８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１４０ｍｌ）中の混合物を、１４ｈ還流加熱し、真空濃縮する。水及びＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで数回抽出する。合わせた有機層を乾燥し、真空濃縮して、所望のアミノ−チアゾール誘導体を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３．０。
【０２４３】
Ａ．２．２   ３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチルエステルの合成ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール（２９．３ｍｍｏｌ、１．２６ｅｑ）の水（２００ｍｌ）中の混合物に、ｃｏｎｃ．塩酸（３．０ｍｌ）を滴下し、ＲＴで１４ｈ撹拌し、８０℃で、さらに３０ｍｉｎ加熱する。ＲＴに冷却した後、ＮａＨＣＯ３（３７．９ｍｍｏｌ）を注意深く添加し、混合物を２ｈ撹拌し、２−アミノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸メチルエステル（２３．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）で処理する。１ｈ後、ジオキサン（１３０ｍｌ）を添加し、混合物をＲＴで３０ｍｉｎ、そして１００℃で４８ｈ撹拌する。有機溶媒を真空除去し、混合物を、ＤＣＭ及びクロロホルムで数回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のエステルを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０。
【０２４４】
Ａ．２．３   ５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの合成Ｐｄ／Ｃ（１０％、１．００ｇ）を、２−ヒドロキシイミノ−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル（６２．８ｍｍｏｌ）の塩酸（ＥｔＯＨ中１．２５Ｍ、７５ｍｌ）中の溶液に添加し、混合物を、水素雰囲気下（４ｂａｒ）、ＲＴで４８ｈ撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、粗製２−アミノ−３−オキソ−ブタン酸エチルエステル塩酸塩を得、これを水（２２０ｍｌ）、ＥｔＯＨ（３０ｍｌ）及びｃｏｎｃ．塩酸（３７％、２．５ｍｌ）の混合物中に溶解し、チオシアン酸カリウム（４９．９ｍｍｏｌ）の水（２５ｍｌ）中の溶液を添加し、混合物を還流下、２ｈ撹拌する。氷浴中で冷却することにより、所望の生成物が沈殿し、これをろ過により集める。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７．２。
【０２４５】
Ａ．２．４   ２−（２，２−ジアルコキシ−エチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル誘導体（一般的手順）ナトリウムエトキシド（５．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３．３ｍｌ）中の溶液を、５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル（５．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（７．０ｍｌ）中の溶液に添加する。それぞれの臭化アルキル（５．３７ｍｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、還流下、１２ｈ撹拌する。ＲＴに冷却した後、混合物をろ過し、真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２４６】
２−（２，２−ジエトキシ−エチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル５−メチル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルのブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．４。
【０２４７】
Ａ．２．５   ３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル誘導体の合成（一般的手順）それぞれの２−（２，２−ジアルコキシ−エチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステル誘導体（１０．０ｍｍｏｌ）の塩酸（１５％、８．０ｍｌ）中の混合物を、ＲＴで１ｈ撹拌し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により中和する。得られた沈殿物をろ過し、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２４８】
３−ヒドロキシ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル２−（２，２−ジエトキシ−エチルスルファニル）−５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸エチルエステルの環化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９．３。
【０２４９】
Ａ．２．６   イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル誘導体の合成
（一般的手順）
それぞれの３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル誘導体（４．００ｍｍｏｌ）をＰＯＣｌ３（９．３ｍｌ）に添加し、還流下、３ｈ（場合によっては１６ｈ）撹拌し、真空濃縮する。クロロホルム及び氷−水を連続的に添加し、混合物をＮａ２ＣＯ３の添加により中和する。層を分離し、水層をクロロホルムで抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を得、それをＣＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  １／１〜ＥｔＯＡｃ）で精製する。
【０２５０】
５−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステル３−ヒドロキシ−５−メチル−２，３−ジヒドロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルの脱水により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０。
【０２５１】
Ａ．２．７   Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−チアゾール−２−イル−ホルムアミジン誘導体の合成（一般的手順）Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（８９．９ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）を、それぞれの２−アミノチアゾール（４４．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（３０ｍｌ）中の溶液に滴下する。混合物を２２ｈ還流加熱し、ＲＴに冷却し、真空濃縮する。少量のヘキサンを添加し、得られた沈殿物をろ過して、それぞれのホルムアミジン誘導体を得る。
【０２５２】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−チアゾール−２−イル−ホルムアミジン
２−アミノチアゾールのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５６．０。
【０２５３】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ホルムアミジン
５−メチル−チアゾール−２−イルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．２。
【０２５４】
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ホルムアミジン
４−メチル−チアゾール−２−イルアミンのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７０．１。
【０２５５】
Ａ．２．８   ３−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−３−イウムブロミド誘導体の合成（一般的手順）それぞれのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−チアゾール−２−イル−ホルムアミジン誘導体（４５．１ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）を、激しく撹拌しているブロモ酢酸エチル（２２５ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）に少しずつ添加する。２ｈ後、トルエン（１２ｍｌ）を添加し、混合物を２４ｈ撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、残渣をＭｅＣＮから再結晶して、それぞれのチアゾールイウムブロミドを得る。
【０２５６】
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−チアゾール−３−イウム  ブロミド
ブロモ酢酸エチルのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−チアゾール−２−イル−ホルムアミジンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．１。
【０２５７】
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−５−メチル−チアゾール−３−イウム  ブロミド
ブロモ酢酸エチルのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ‘−（５−メチル−チアゾール−２−イル）−ホルムアミジンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．２。
【０２５８】
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニルメチル−４−メチル−チアゾール−３−イウム  ブロミド
ブロモ酢酸エチルのＮ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（４−メチル−チアゾール−２−イル）−ホルムアミジンとの反応により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．０。
【０２５９】
Ａ．２．９   イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル誘導体の合成（一般的手順）ＤＢＵ（６８．９ｍｍｏｌ、１．５８ｅｑ）を、それぞれのチアゾールイウムブロミド誘導体（４３．６ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の懸濁液に添加する。溶液を２４ｈ撹拌し、氷冷水で希釈する。得られた沈殿物をろ過して、それぞれのイミダゾ−チアゾール誘導体を得る。
【０２６０】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニル−メチル−チアゾール−３−イウム  ブロミドの環化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９７．０。
【０２６１】
２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニル−メチル−５−メチル−チアゾール−３−イウム  ブロミドの環化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０。
【０２６２】
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステル
２−（ジメチルアミノ−メチレンアミノ）−３−エトキシカルボニル−メチル−４−メチル−チアゾール−３−イウム  ブロミドの環化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０。
【０２６３】
Ａ．２．１０ イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−カルボン酸誘導体の合成（一般的手順）ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ、２３ｍｌ）を、それぞれのカルボン酸エステル誘導体（１１．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４．０ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物を１６ｈ撹拌し、有機揮発物を真空除去し、水（１０ｍｌ）を添加する。混合物を０℃に冷却し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性（ｐＨ＝３−４）にする。得られた沈殿物をろ過し、冷水で洗浄し、真空乾燥して、所望の酸を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０２６４】
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０。
【０２６５】
５−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸
５−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−６−カルボン酸エチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０。
【０２６６】
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９．０。
【０２６７】
２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸
２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０。
【０２６８】
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸エチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８３．０。
【０２６９】
Ａ．２．１１ ６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾールの合成３−ブロモ−１，１，１−トリフルオロアセトン（１１．０ｍｍｏｌ）を、２−アミノチアゾール（１０．０ｍｍｏｌ）のアセトン（２０ｍｌ）中の溶液に添加し、混合物を、還流下、２０ｈ撹拌する。得られた沈殿物をろ過し、臭化水素酸（２．０Ｍ、４０ｍｌ）で処理し、還流下、１ｈ撹拌し、ＲＴに冷却する。水酸化アンモニウム溶液（１５％）の添加により、混合物を塩基性にし、得られた遊離塩基をＥｔＯＨから結晶化し、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２．９５。
【０２７０】
Ａ．２．１２ ６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸の合成０℃にて、ＰＯＣｌ３（１７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（５．０ｍｌ）中の溶液に滴下する。６−トリフルオロメチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール（３．１７ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１５ｍｌ）中の溶液を、０℃にて滴下し、混合物を３ｈ、ＲＴにて撹拌する。２．５ｄ、加熱還流した後、混合物を氷中に注ぎ、ＤＣＭで３回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。ＤＣＭを添加し、得られた沈殿物をろ過し、ろ液を真空濃縮して、粗生成物を得、それをｔｅｒｔ．−ブタノール（１９．５ｍｌ）中に溶解する。亜塩素酸ナトリウム（２３．０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（１７．６ｍｍｏｌ）の水（１９．５ｍｌ）中の溶液を滴下し、混合物を９０ｍｉｎ、ＲＴにて撹拌する。溶媒を真空にて一部濃縮し、得られた沈殿物をろ過し、所望の生成物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７．２。
【０２７１】
Ａ．２．１３ ６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸の合成ＮａＯＣｌ（２３０ｍｍｏｌ）及びＮａＨ２ＰＯ４（１７６ｍｍｏｌ）の水（１９５ｍｌ）中の溶液を、６−クロロ−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルバルデヒド（２６．８ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ．−ブタノール（１９５ｍｌ）中の溶液に滴下し、混合物を８ｈ、ＲＴにて撹拌する。溶媒を真空にて一部濃縮し、得られた沈殿物をろ過する。ろ液を酸性にし、得られた沈殿物をろ過して、所望の生成物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．９。
【０２７２】
Ａ．３       ベンゾ［１，４］オキサジン−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．３．１   ３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの合成
３−ニトロサリチル酸メチル（２６．６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０ｍｌ）中の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％、５００ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、ＲＴにて１６ｈ、撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０。
【０２７３】
Ａ．３．２   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステルの合成
クロロ−アセチルクロリド（２９．０ｍｍｏｌ）を、３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（２６．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍｌ）中の溶液に、ＲＴにて滴下する。２０ｍｉｎ後、Ｋ２ＣＯ３（１２６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物を１６ｈ、ＲＴにて撹拌し、溶媒を真空除去する。水及びＤＣＭを添加し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．０。
【０２７４】
Ａ．３．３   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステルの合成
三フッ化ホウ素エチルエーテル（１０．１ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（４．８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中の混合物に滴下し、温度を５℃未満に保つ。２０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（１０．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃にて６０ｍｉｎ撹拌する。ＥｔＯＡｃ（６．０ｍｌ）及び塩酸（１．０Ｍ、６．０ｍｌ）を滴下する。混合物を、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液の添加により塩基性とし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３／７）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０。
【０２７５】
Ａ．３．４   ４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステルの合成
Ｋ２ＣＯ３（４．７６ｍｍｏｌ）を、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステル（２．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、ヨウ化メチル（４．１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を７５℃にて２ｈ撹拌する。冷水及びＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層を水及び塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８．１。
【０２７６】
Ａ．３．５   ２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステルの合成
（トリメチルシリル）ジアゾメタンのヘキサン（２．０Ｍ、１０．９ｍｍｏｌ）中の溶液を、３−ヒドロキシアントラニル酸（９．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０．５ｍｌ）及びトルエン（４２ｍｌ）中の混合物に滴下する（１０ｍｉｎ）。混合物を１６ｈ撹拌し、真空濃縮し、エーテル及びＥｔＯＡｃで希釈し、水で数回洗浄する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、減圧下で濃縮する。残渣をＣＣ（ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ７／３）で精製して、所望のエステルを茶色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０。
【０２７７】
Ａ．３．６   ３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
クロロ−アセチルクロリド（８．０６ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（７．３３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍｌ）中の溶液にＲＴにて滴下する。２０ｍｉｎ後、Ｋ２ＣＯ３（３４．９ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、混合物をＲＴにて１６ｈ撹拌し、溶媒を真空除去する。水及びＤＣＭを添加し、層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ６／４）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２４９．０。
【０２７８】
Ａ．３．７   ３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
三フッ化ホウ素エチルエーテル（７．１０ｍｍｏｌ）を、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステル（３．３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の混合物に滴下し、温度を５℃未満に保つ。２０ｍｉｎ後、ＮａＢＨ４（７．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５℃にて９０ｍｉｎ撹拌する。ＥｔＯＡｃ（６．０ｍｌ）及び塩酸（１．０Ｍ、６．０ｍｌ）を滴下する。混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液の添加により塩基性とし、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ３／７）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２３５．３。
【０２７９】
Ａ．３．８   エステル加水分解によるベンゾ［１，４］オキサジン−カルボン酸誘導体の合成
（一般的手順）
ＮａＯＨ（４．００ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍｌ）及び水（６．８ｍｌ）の混合物中の溶液を、それぞれのエステル誘導体（２．００ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を５５℃にて１６ｈ撹拌し、真空下で部分濃縮してＭｅＯＨを除き、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にする。それぞれのカルボン酸が沈殿し、それをろ過により集める。
【０２８０】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．５５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．０。
【０２８１】
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−８−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．１。
【０２８２】
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−５−カルボン酸メチルエステルのけん化により製造。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．２。
【０２８３】
Ａ．４       クロマン−カルボン酸誘導体の合成
Ａ．４．１   ３−プロプ−２−ニルオキシ−安息香酸メチルエステルの合成
プロパルギルブロミドのトルエン（８０％、６８．７ｍｍｏｌ、７．４０ｍｌ）中の溶液を、３−ヒドロキシ−安息香酸メチルエステル（４８．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍｌ）中の溶液に添加する。Ｋ２ＣＯ３を添加し、混合物をＲＴにて４ｈ撹拌する。水及びエーテルを添加し、層を分離し、有機層をＮａＯＨ水溶液（５％）及び塩水で洗浄する。溶媒を真空除去して、所望のエステルを薄黄色の固体として得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．５６（ｓ、１Ｈ）；３．９４（ｓ、３Ｈ）；４．７６（ｓ、２Ｈ）；７．２０（ｄ、Ｊ＝８．０４Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｔ、Ｊ＝８．１６Ｈｚ、１Ｈ）；７．６６（ｂｓ、１Ｈ）；７．７１（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８４】
Ａ．４．２   ２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸メチルエステルの合成
３−プロプ−２−ニルオキシ−安息香酸メチルエステル（１０．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２０ｍｌ）中の溶液を１５ｈ加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、エーテルで希釈し、塩酸（５％）及び塩水で洗浄する。溶媒を真空除去し、残渣をクロマトグラフィー（シリカ、ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）で精製して、所望のクロメン誘導体を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝３．９１（ｓ、３Ｈ）；４．８０（ｂｓ、２Ｈ）；５．９３−５．９８（ｍ、１Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝８．０３Ｈｚ、１Ｈ）；７．１６（ｔ、Ｊ＝７．６６Ｈｚ、１Ｈ）；７．３４（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５０（ｄ、Ｊ＝７．２８Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２８５】
Ａ．４．３   ２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸の合成
ＮａＯＨ（７．２６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．４ｍｌ）及び水（１２．１ｍｌ）の混合物中の溶液を、２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸メチルエステル（４．８４ｍｍｏｌ）に添加する。混合物を５５℃で３ｈ撹拌し、部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除き、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にする。所望のカルボン酸が沈殿し、それをろ過により集める。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝４．７５（ｂｓ、２Ｈ）；５．９９−６．０５（ｍ、１Ｈ）；６．９８（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；７．１９（ｔ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；１３．０（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２８６】
Ａ．４．４   クロマン−５−カルボン酸の合成
２Ｈ−クロメン−５−カルボン酸（１．４２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍｌ）中の溶液を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、５０ｍｇ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、ＲＴにて１６ｈ撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１．９０（ｍ、２Ｈ）；２．９８（ｍ、２Ｈ）；４．１３（ｍ、２Ｈ）；６．８９−６．９４（ｍ、１Ｈ）；７．１１−７．１７（ｍ、１Ｈ）；７．３１−７．３６（ｍ、１Ｈ）；１２．８（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２８７】
Ａ．４．５   クロマンの合成
４−クロマノン（１９．６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（３０ｍｌ）中の溶液を、亜鉛粉末（４４５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（６０ｍｌ）中の懸濁液に添加する。混合物を１００℃にて４ｈ撹拌し、ＲＴに冷却し、セライトを通してろ過し、真空濃縮する。ＥｔＯＡｃ及びＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）を添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝２．０４（ｍ、２Ｈ）；２．８２（ｍ、２Ｈ）；４．２１（ｍ、２Ｈ）；６．８０−６．８９（ｍ、２Ｈ）；７．０４−７．１４（ｍ、２Ｈ）。
【０２８８】
Ａ．４．６   クロマン−８−カルボン酸の合成
クロマン（１７．７ｍｍｏｌ）のエーテル（１５ｍｌ）中の溶液を、ｎ−ＢｕＬｉ（１９．５ｍｍｏｌ）のヘキサン（１２．２ｍｌ）及びエーテル（１５ｍｌ）の混合物中の溶液に、１０ｍｉｎに渡ってＲＴにて添加する。混合物を、還流下１５０ｍｉｎ撹拌し、ＲＴにし、ドライアイス及びエーテルの混合物中に注ぐ。氷水を添加し、層を分離する。水層を酸性にし、エーテル及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出する。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをＣＣ（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１〜ＥｔＯＡｃ）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２２０．１。
【０２８９】
Ａ．５ ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
ベンゾフラン−４−カルボン酸（３０．８ｍｍｏｌ、Ｍ．Ａ．Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔら  Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８，３０９４−３１０５）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２．００ｇ）のＥｔＯＨ（２５ｍｌ）中の懸濁液に添加する。さらにＥｔＯＨ（７５ｍｌ）を添加し、混合物を水素雰囲気下（４ｂａｒ）、１６ｈ、ＲＴにて撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝３．４５（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）；４．５５（ｔ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）；６．９９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；７．２１（ｔ、Ｊ＝７．９１Ｈｚ、１Ｈ）；７．３９（ｄ、Ｊ＝７．７８Ｈｚ、１Ｈ）；１２．９（ｂｓ、１Ｈ）。
【０２９０】
Ａ．６ ベンゾオキサゾール−４−カルボン酸の合成
２−アミノ−３−ヒドロキシ−安息香酸（１３．１ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（２０．０ｍｌ）中の溶液を４ｈ還流し、ＲＴに冷却し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６４．１。
【０２９１】
Ａ．７       ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸の合成
Ａ．７．１   ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオンの合成
オキサリルクロリド（７３．１ｍｍｏｌ）のエーテル（１４ｍｌ）中の溶液を、チオフェノール（４５．４ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物を９０ｍｉｎ加熱還流し、ＲＴに冷却し、真空濃縮する。残渣をＤＣＭ（８５ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、アルミニウムクロリド（５４．５ｍｍｏｌ）で少しずつ処理する。混合物を３０ｍｉｎ加熱還流し、ＲＴに冷却し、撹拌しながら氷−水中に注ぐ。層を分離し、有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、水及び塩水で洗浄する。ＭｇＳＯ４上で乾燥した後、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  １／９〜１／１）で精製して、所望の生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．３７（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｄ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６８（ｔ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、１Ｈ）；７．８２（ｄ、Ｊ＝７．６２Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９２】
Ａ．７．２   ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸アミドの合成
過酸化水素水（３５％、３．９ｍｌ）を、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２，３−ジオン（８．５３ｍｍｏｌ）の水酸化アンモニウム水溶液（３０％、４７ｍｌ）中の混合物に添加する。１６ｈ撹拌した後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＝２２０．１。
【０２９３】
Ａ．７．３   ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸の合成
ベンゾ［ｄ］イソチアゾール−３−カルボン酸アミド（５．０５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液を、ＮａＯＨ水溶液（１０Ｍ、１０．０ｍｌ）で処理し、１６ｈ加熱還流する。混合物をＲＴに冷却し、真空濃縮し、塩酸（ｐＨ＜２）の添加により酸性にし、２ｈの間、０℃に保つ。得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８０．０。
【０２９４】
Ａ．８ ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸の合成
３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（１２．５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリメチル（１９．２ｍｌ）中の溶液を２０ｈ加熱還流し、真空濃縮する。残渣を熱ＭｅＯＨで３回洗浄し、ろ液を合わせ、溶媒を真空除去して所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．４（ｂｓ、１Ｈ）；８．８７（ｓ、１Ｈ）；８．０８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；７．９６（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）。
【０２９５】
Ａ．９ ２−メチル−ベンゾオキサゾール−７−カルボン酸の合成
３−アミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸（９．４０ｍｍｏｌ）及びＰＴＳＡ（０．３４ｍｍｏｌ）のオルト酢酸エチル（５．７７ｍｌ）中の溶液を、を５ｈ加熱還流し、真空濃縮する。残渣をエーテルで洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７８．０。
【０２９６】
Ａ．１０    ベンゾチアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１０．１ ３−チオウレイド−安息香酸メチルエステルの合成
−１０℃にて、硫酸（０．４６ｍｌ）を、３−アミノ安息香酸メチル（１７．２ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（１９ｍｌ）中の溶液に滴下する。１５ｍｉｎ後、チオシアン酸カリウム（１８．２ｍｍｏｌ）を３０ｍｉｎに渡って、少しずつ添加する。混合物を１８−クラウン−６で処理し、１００℃に１６ｈ加熱し、ＲＴに冷ます。４ｈ後、得られた沈殿物をろ過し、クロロベンゼン（３３ｍｌ）及びヘキサン（３回、１３０ｍｌ）で連続的に洗浄する。残渣を水（３９０ｍｌ）で希釈し、懸濁液を３０ｍｉｎ撹拌する。ろ過後、残渣を水で２回（それぞれ１３０ｍｌ）洗浄し、真空濃縮し、トルエンによる水の共沸的除去によりさらなる乾燥を行う。得られた生成物は、さらなる精製を行うことなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１１．０。
【０２９７】
Ａ．１０．２ ２−アミノ−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルエステルの合成
臭素（１３．４ｍｍｏｌ）の酢酸（９．４ｍｌ）中の溶液を、激しく撹拌した３−チオウレイド−安息香酸メチルエステル（１２．５ｍｌ）の酢酸（３７ｍｌ）中の溶液に０℃にて滴下する。混合物をＲＴにし、７０℃で４ｈ撹拌し、ＲＴに冷却する。エーテルを添加し、沈殿物をろ過する。残渣をｓａｔ  ＮａＨＣＯ３水溶液中で激しく撹拌し、ろ過し、水で洗浄する。得られた固体を真空乾燥して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０．。
【０２９８】
Ａ．１０．３ ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルエステルの合成
亜硝酸イソアミル（２２．０ｍｍｏｌ）を、２−アミノ−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルエステル（１０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２９ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物を４ｈ加熱還流し、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ＥｔＯＡｃ／ヘプタン  ４／６）で精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９４．０。
【０２９９】
Ａ．１０．４ ベンゾチアゾール−７−カルボン酸の合成
ＮａＯＨ水溶液（５０％、６．０ｍｌ）を、ベンゾチアゾール−７−カルボン酸メチルエステルのＭｅＯＨ（３９ｍｌ）、ＴＨＦ（１１．７ｍｌ）及び水（３．０ｍｌ）の混合物中の溶液に０℃にて添加する。混合物を４ｈ撹拌し、真空濃縮する。０℃にて水（６０ｍｌ）を添加し、混合物を、ｃｏｎｃ．塩酸の添加により酸性（ｐＨ５）にする。３０ｍｉｎ後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２２１．１。
【０３００】
Ａ．１１    ７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
Ａ．１１．１ ４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステルの合成
４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（３２．０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍｌ）中の溶液を、ｃｏｎｃ．硫酸（２５．７ｍｌ）で処理し、１６ｈ加熱還流する。水（６００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｇ）及びエーテル（３００ｍｌ）を連続的に添加し、層を分離し、水層をエーテルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で２回洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝７．７５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．５８−７．６３（ｍ、１Ｈ）；７．１２（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；６．２１（ｂｓ、１Ｈ）；４．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．４０（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０１】
Ａ．１１．２ ３−アリルオキシ−４−フルオロ−安息香酸  エチルエステルの合成
Ｋ２ＣＯ３（９６．９ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロペン（６４．６ｍｍｏｌ）を、４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（３２．３ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物を１６ｈ加熱還流し、ろ過し、ＲＴに冷却する。溶媒を真空除去して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋ＣＨ３ＣＮ＋Ｈ］＋＝２６６．０。
【０３０２】
Ａ．１１．３ ２−アリル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステルの合成
３−アリルオキシ−４−フルオロ−安息香酸エチルエステル（３０．４ｍｍｏｌ）を１９０℃に１９ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、フラッシュクロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）により精製して、所望の生成物をオレンジ色の油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５．０。
【０３０３】
Ａ．１１．４ ７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
オゾンを、２−アリル−４−フルオロ−３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（９．６８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３７ｍｌ）及びＭｅＯＨ（４ｍｌ）の混合物中の溶液に、−７８℃にて４０ｍｉｎ通す。さらに２０ｍｉｎ後、窒素ガスを混合物に通す。ジメチルスルフィド（２５．７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈの間にＲＴに到達させる。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル及び７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を得、それを精製することなく、次の工程で用いる。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．０。
【０３０４】
Ａ．１１．５ ７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
７−フルオロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル及び７−フルオロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル（１．１５ｇ、上記参照。）のトルエン（６．０ｍｌ）中の混合物を、ＰＴＳＡ（０．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（５．０ｍｌ）中の溶液に滴下し、それを加熱還流する。加熱を５ｈ続け、ＰＴＳＡ（０．２５ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を再び、７ｈ加熱還流する。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）で精製して、所望の生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９９（ｄｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７８（ｓ、１Ｈ）；７．４４（ｂｓ、１Ｈ）；７．１０（ｔ、Ｊ＝９．３Ｈｚ、１Ｈ）；４．４６（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．４７（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０５】
Ａ．１１．６ ７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル（１．５４ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．７ｍｌ）及び水（１．７ｍｌ）中の混合物を、５５℃に９０ｍｉｎ加熱する。混合物を真空濃縮して、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にする。得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１９（ｂｓ、１Ｈ）；８．２５（ｓ、１Ｈ）；７．８９−７．９４（ｍ、１Ｈ）；７．４１（ｓ、１Ｈ）；７．３６（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）。
【０３０６】
Ａ．１２    ７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
Ａ．１２．１ ４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステルの合成
４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸（２９．３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１０ｍｌ）中の溶液を、ｃｏｎｃ．硫酸（２３．６ｍｌ）で処理し、１６ｈ加熱還流する。水（６００ｍｌ）、ＮａＨＣＯ３（１００ｇ）及びエーテル（３００ｍｌ）を連続的に添加し、層を分離し、水層をエーテルで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で２回抽出し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．７（ｓ、１Ｈ）；７．５８（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；５．８７（ｓ、１Ｈ）；４．３９（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３０７】
Ａ．１２．２ ３−アリルオキシ−４−クロロ−安息香酸  エチルエステルの合成
Ｋ２ＣＯ３（７８．５ｍｍｏｌ）及び３−ブロモ−１−プロペン（５２．３ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸エチルエステル（２６．２ｍｍｏｌ）のアセトン（５０ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物を１６ｈ加熱還流し、ＲＴに冷却する。溶媒を真空除去して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９。
【０３０８】
Ａ．１２．３ ２−アリル−４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステルの合成
３−アリルオキシ−４−クロロ−安息香酸エチルエステル（２６．２ｍｍｏｌ）を、１９０℃に１９ｈ加熱し、ＲＴに冷却し、フラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）により精製して、所望の生成物を白色の固体として得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４１．０。
【０３０９】
Ａ．１２．４ ７−クロロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル及び７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル混合物の合成
オゾンを、２−アリル−４−クロロ−３−ヒドロキシ−安息香酸  エチルエステル（１３．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５２ｍｌ）及びＭｅＯＨ（５．５ｍｌ）の混合物中の溶液に、−７８℃にて４０ｍｉｎ通す。さらに２０ｍｉｎ後、窒素ガスを混合物に通す。ジメチルスルフィド（３６．１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３ｈの間にＲＴに到達させる。ＤＣＭ及び水を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、７−クロロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル及び７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステルの混合物を得、それを精製することなく、次の工程で用いる。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４３．０（ヒドロキシ）及びｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．０（メトキシ）。
【０３１０】
Ａ１２．５   ７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステルの合成
７−クロロ−２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル及び７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル（３．３６ｇ、上記参照。）のトルエン（２０ｍｌ）中の混合物を、ＰＴＳＡ（０．６９ｍｍｏｌ）のトルエン（１４ｍｌ）中の溶液に滴下し、それを加熱還流する。加熱を５ｈ続け、ＰＴＳＡ（０．６９ｍｍｏｌ）をさらに添加し、混合物を再び、１５０ｍｉｎ加熱還流する。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９５／５）で精製して、所望の生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．９５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．８１（ｓ、１Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）；４．４７（ｑ、Ｊ＝７．Ｈｚ、２Ｈ）；１．４８（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。フラッシュ・クロマトグラフィーにより、７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステルを、純粋な副生成物として単離する。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝７．５４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．２５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．７９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）；４．３７（ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、２Ｈ）；３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１８．３Ｈｚ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）；３．６０（ｓ、３Ｈ）；３．５３（ｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、１Ｈ）；１．４１（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
【０３１１】
Ａ．１２．６ ７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル（３．９０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（５．８５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４．４ｍｌ）及び水（４．４ｍｌ）中の混合物を、５５℃に９０ｍｉｎ加熱する。混合物を真空濃縮して、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にする。得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．３（ｂｓ、１Ｈ）；８．２７（ｓ、１Ｈ）；７．８９（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．５６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．４２（ｓ、１Ｈ）。
【０３１２】
Ａ．１３    ７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸の合成
７−クロロ−２−メトキシ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸エチルエステル（１．１７ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１．７５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．３ｍｌ）及び水（１．３ｍｌ）中の混合物を、５５℃に９０ｍｉｎ加熱する。混合物を真空濃縮して、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にし、得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ＝１３．１（ｂｓ、１Ｈ）；７．４５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、１Ｈ）；５．８７（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）；３．６７（ｄｄ、Ｊ＝１８．１Ｈｚ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）；３．４７（ｓ、３Ｈ）；３．３０（ｄ、１Ｈ）。
【０３１３】
Ａ．１４    ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１４．１ ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下にて、トリフルオロメタンスルホン酸（トリメチルシリル）メチル（１６．３ｍｍｏｌ）を、２−メチルチオ−１，３−チアゾール（１５．５ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）中の混合物に滴下する。混合物をプロピオン酸エチルエステル（２３．２ｍｍｏｌ）で処理し、時々振騰しながら３０ｍｉｎ、ＲＴに保ち、激しく撹拌したＣｓＦ（２１．７ｍｍｏｌ）及びプロピオン酸エチルエステル（２３．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７５ｍｌ）中の溶液に滴下する。１ｈ撹拌した後、混合物を真空濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍｌ）で希釈し、水で２回、塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８／２）で精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９６．０。
【０３１４】
Ａ．１４．２ ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（５．１２ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．８ｍｌ）及び水（５．８ｍｌ）中の混合物を、５５℃に２３ｈ加熱する。混合物を真空濃縮し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にする。得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６８．０。
【０３１５】
Ａ．１５    ６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
Ａ．１５．１ ６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの合成
Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５６ｍｍｏｌ）を、ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（０．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍｌ）中の溶液に添加する。３０ｍｉｎ後、水（５．０ｍｌ）を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭ（５．０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＳＯ上で乾燥し、溶媒を真空除去して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７３．９。
【０３１６】
Ａ．１５．２       ６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステルの合成
窒素雰囲気下にて、ジメチル亜鉛のトルエン中の溶液（１．２Ｍ、１９．１ｍｌ）を、６−ブロモ−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（１１．４ｍｍｏｌ）及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．２３ｍｍｏｌ、ＣＨ２Ｃｌ２との錯体）のジオキサン（３５ｍｌ）中の混合物に添加する。混合物を２ｈ加熱還流し、ＲＴにて１２ｈ撹拌し、ＭｅＯＨ（２．３ｍｌ）及びＴＢＭＥの添加により希釈する。混合物を塩酸（１．０Ｍ）及び水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮し、フラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン〜ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ８／２）により精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０．０。
【０３１７】
Ａ．１５．３       ６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸の合成
６−メチル−ピロロ［２，１−ｂ］チアゾール−７−カルボン酸エチルエステル（７．２９ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（１０．９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１１．８ｍｌ）及び水（１１．８ｍｌ）中の混合物を、７５℃に３ｄ加熱する。混合物を真空濃縮し、塩酸（１．０Ｍ）の添加により酸性にする。得られた沈殿物をろ過し、真空乾燥して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８２．０。
【０３１８】
Ａ．１６   （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ａ．１６．１ （Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３２４ｍｍｏｌ、１．０２ｅｑ）のトルエン（２５０ｍｌ）中の溶液を、（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−２−カルボン酸エチルエステル（３１８ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＤＭＡＰ（１５．９ｍｍｏｌ、０．０５ｅｑ）のトルエン（２５０ｍｌ）中の混合物に、ゆっくりと添加する。９０ｍｉｎ後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液（２５０ｍｌ）及び水（２５０ｍｌ）の混合物を添加し、得られた混合物を、１０ｍｉｎ激しく撹拌し、層を分離する。有機層を水（２ｘ２５０ｍｌ）で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色の油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．２；［Ｍ＋ＮＨ３＋Ｈ］＋＝２７５．２。
【０３１９】
Ａ．１６．２ （Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステルの合成
−５０℃にて、水素化トリエチルホウ素リチウムのＴＨＦ（１．０Ｍ、１０７ｍｌ、１．０７ｅｑ）中の溶液を、（Ｓ）−５−オキソ−ピロリジン−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（１００ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のトルエン（１７０ｍｌ）中の溶液に滴下する。４５ｍｉｎ後、ＤＩＰＥＡ（４５０ｍｍｏｌ、４．５ｅｑ）及び粉末ＤＭＡＰ（１．３１ｍｍｏｌ）を−５０℃にて、ゆっくりと添加する。内部温度を−４５℃未満に保ちながら、混合物を無水トリフルオロ酢酸（１２０ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）で処理し、９０ｍｉｎ以内にＲＴに到達させ、さらに１７ｈ撹拌する。０℃にて水（２５０ｍｌ）をゆっくりと添加し、層を分離する。有機層を氷冷水（３ｘ２５０ｍｌ）で洗浄し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色の液体として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４２．２。
【０３２０】
Ａ．１６．３ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステルの合成
０℃にて、ＴＦＡ（１０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を、ジエチル亜鉛（１０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のヘキサン（１０４ｍｌ）及びＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に滴下する。３０ｍｉｎ後、ジヨードメタン（１０４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液を、白色の懸濁液にゆっくりと添加する。混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ピロール−１，２−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ２−エチルエステル（５２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（５０ｍｌ）中の溶液で処理する。５ｍｉｎ後、混合物をＲＴに到達させ、さらに２．５ｈ撹拌し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１８ｍｌ）でゆっくりと処理する。１４ｈ後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液を添加し、混合物をセライトを通してろ過する。残渣をＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄し、層を分離する。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮する。残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９／１）で精製して、所望の生成物を薄黄色の油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．３。
【０３２１】
Ａ．１６．４ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシク［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
−７８℃にて、ＤＩＢＡＬのトルエン（１．０Ｍ、４７ｍｍｏｌ、４７ｍｌ）中の溶液を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，３−ジカルボン酸２−ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ３−エチルエステル（２１，４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６０ｍｌ）中の溶液に滴下する。５０ｍｉｎ後、混合物をＲＴに到達させ、さらに５０ｍｉｎ撹拌し、ＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）及び氷の混合物中に注ぐ。ＥｔＯＡｃを添加し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ７０ｍｌ）で抽出する。合わせた有機層をＮａＯＨ水溶液（１．０Ｍ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のアルコールを無色の油状物として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１４．３。
【０３２２】
Ａ．１６．５ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ  ペルヨージナン（３９．４ｍｍｏｌ、２．１ｅｑ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８．８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（３００ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液及びＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液を添加し、層を分離し、水層をＤＣＭで２回抽出する。合わせた有機層をＮａＯＨ溶液（１．０Ｍ）、水及び塩水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物をオレンジ色の油状物として得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３２３】
Ａ．１６．６ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
ベンジルアミン（１７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−ホルミル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７．５ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＣＭ（１００ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物をナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２４．５ｍｍｏｌ、１．４ｅｑ）で処理し、さらに１４ｈ撹拌し、水（２００ｍｌ）中に注ぎ、１０ｍｉｎ激しく撹拌する。層を分離し、水層をＤＣＭ（２ｘ１００ｍｌ）で２回抽出する。合わせた有機層をｓａｔ．ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍｌ）及び水（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望のベンジルアミンを茶色がかった油状物として得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０３．３。
【０３２４】
Ａ．１６．７ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（ベンジルアミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１００ｍｌ）中の溶液をＰｄ／Ｃ（２．０ｇ、５０％Ｈ２Ｏ）で処理し、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、１ｄ、撹拌する。Ｐｄ／Ｃ（２．０ｇ）をさらに添加し、混合物をさらに３ｄ撹拌する。セライトを通してろ過し、溶媒を除いた後、所望のアミンを得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３．３。
【０３２５】
Ａ．１７    アシル化（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の合成
Ａ．１７．１ アシル化（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル誘導体の合成（一般的手順）
【化２９】
2010514751.tif 000031
ＴＢＴＵ（１．２４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、それぞれのカルボン酸（１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（１．７７ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＣＭ、ＤＭＦ又はアセトニトリル（１０ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、混合物を水、塩酸（０．５Ｍ）及び水で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去し、残渣をｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ又はフラッシュ・クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）で精製する。
【０３２６】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンゾフラン−４−カルボン酸との反応により製造（Ｍ．Ａ．Ｅｉｓｓｅｎｓｔａｔら。Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５、３８、３０９４−３１０５）。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝１．００ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１．１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５８（ｂｓ、１Ｈ）；０．８０−０．８６（ｍ、１Ｈ）；１．５２（ｓ、９Ｈ）；１．５２−１．５９（ｍ、１Ｈ）；１．７９（ｂｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）；２．５１−２．６０（ｍ、１Ｈ）；３．２４−３．３０（ｍ、１Ｈ）；３．６０−３．６（ｍ、２Ｈ）；４．４５−４．５２（ｍ、１Ｈ）；７．３２（ｔ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）；７．４７（ｂｓ、１Ｈ）；７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）；７．６５（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）；７．７０（ｂｓ、１Ｈ）；８．４３（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３２７】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５４（ｂｓ、１Ｈ）；０．８０−０．８６（ｍ、１Ｈ）；１．５０（ｓ、９Ｈ）；１．５１−１．５８（ｍ、１Ｈ）；１．７７（ｂｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）；２．５３−２．６１（ｍ、１Ｈ）；２．６８（ｓ、３Ｈ）；３．１７−３．２４（ｍ、１Ｈ）；３．５９−３．６９（ｍ、２Ｈ）；４．３９−４．４５（ｍ、１Ｈ）；６．８４（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）；７．７９（ｂｓ、１Ｈ）；８．２７（ｄ、Ｊ＝４．４、１Ｈ）。
【０３２８】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７５．１。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．６１（ｂｓ、１Ｈ）；０．７６−０．８２（ｍ、１Ｈ）；１．４７−１．５２（ｍ、１Ｈ）；１．５１（ｓ、９Ｈ）；１．８９（ｂｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）；２．４２−２．４７（ｍ、１Ｈ）；３．３４−３．７４（ｍ、３Ｈ）；４．３０−４．３５（ｍ、１Ｈ）；４．３２（ｂｓ、２Ｈ）；４．４４（ｂｓ、２Ｈ）；６．９１−７．０５（ｍ、２Ｈ）；７．６７−７．７３（ｍ、１Ｈ）；８．４３（ｂｓ、ＮＨ）。
【０３２９】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ＝０．５１（ｂｓ、１Ｈ）；０．８１−０．８７（ｍ、１Ｈ）；１．４９（ｓ、９Ｈ）；１．５０−１．５６（ｍ、１Ｈ）；１．７４（ｂｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）；２．４７（ｓ、３Ｈ）；２．５２−２．６２（ｍ、１Ｈ）；２．６４（ｓ、３Ｈ）；３．０５−３．１１（ｍ、１Ｈ）；３．５７−３．６５（ｍ、２Ｈ）；４．３２−４．４０（ｍ、１Ｈ）；７．９５（ｂｓ、１Ｈ）。
【０３３０】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１。
【０３３１】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのイソキノリン−１−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝１．０４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１。
【０３３２】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．１。
【０３３３】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの３−ブロモ−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝１．０８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．９。
【０３３４】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのキノリン−８−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．１。
【０３３５】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルのベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２。
【０３３６】
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１．１。
【０３３７】
Ａ．１７．２ アシル化（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（アミノ−メチル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の合成（一般的手順）
【化３０】
2010514751.tif 000032
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、２．０ｍｌ）中の溶液を、それぞれのＢｏｃ−保護２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体（０．４７ｍｍｏｌ）のジオキサン（２．０ｍｌ）中の溶液に添加する。ＬＣ−ＭＳが反応の完了を示した後（２−３ｈ）、混合物を真空濃縮し、それぞれの脱保護生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３３８】
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
【０３３９】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．０。
【０３４０】
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７５．１。
【０３４１】
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．５１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６．１。
【０３４２】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．４７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５７．１。
【０３４３】
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（イソキノリン−１−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１。
【０３４４】
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５９．１。
【０３４５】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−３−ブロモ−ベンズアミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（３−ブロモ−ベンゾイルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５．０。
【０３４６】
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（キノリン−８−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６８．１。
【０３４７】
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８．１。
【０３４８】
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミド
（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−｛［（２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボニル）−アミノ］−メチル｝−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１．１。
【０３４９】
Ａ．１８    ２−置換（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の合成
Ａ．１８．１ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
０℃にて、無水トリフルオロ酢酸（１３．５ｍｍｏｌ、１．２０ｅｑ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．２ｍｍｏｌ、１．００ｅｑ）及びＴＥＡ（１６．８ｍｍｏｌ、１．５０ｅｑ）のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の溶液に滴下する。３０ｍｉｎ後、混合物をＤＣＭで希釈し、水（２ｘ５０ｍｌ）、ｓａｔ  ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍｌ）及び水（３ｘ５０ｍｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗製油状物を得、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（ＤＣＭ）で精製する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９．１。
【０３５０】
Ａ．１８．２ Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの合成
ＨＣｌのジオキサン（４Ｍ、２５ｍｌ）中の溶液を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（２，２，２−トリフルオロ−アセチルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン（２５ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、溶媒を真空除去して、所望の生成物を白色の固体として得、それをさらに精製することなく、次の工程で使用する。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９．０。
【０３５１】
Ａ．１８．３ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アセタミドの合成
ＴＢＴＵ（３．２２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸（３．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（３．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（９．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、混合物を水で２回、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、塩酸（０．２Ｍ）で１回及び水で３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去し、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９／１）及び調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １９／１）で精製して、所望の生成物をオレンジ色の泡として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．１。
【０３５２】
Ａ．１８．４ Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの合成
ＴＢＴＵ（３．２２ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）を、２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸（３．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（３．０７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（９．２０ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）のＤＣＭ（１５ｍｌ）及びＤＭＦ（３．０ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、混合物を水で２回、ｓａｔ．ＮａＨＣＯ３水溶液で１回、塩酸（０．２Ｍ）で１回及び水で３回洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を真空除去し、残渣を調製用ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９／１）で精製して、所望の生成物をオレンジ色の泡として得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１。
【０３５３】
Ａ．１８．５ ２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アセタミド誘導体の合成（一般的手順）
ＴＢＴＵ（７．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を、それぞれの５−フェニル−チアゾール−４−カルボン酸誘導体（７．１９ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（９．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液に添加する。混合物を１０ｍｉｎ撹拌し、Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（６．５４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（９．８１ｍｍｏｌ、１．５ｅｑ）のＤＭＦ（１０ｍｌ）中の溶液で処理する。１６ｈ後、混合物をＴＢＭＥ（１００ｍｌ）で希釈し、水で２回（それぞれ５０ｍｌ）、塩酸で２回（０．５Ｍ、それぞれ５０ｍｌ）及び水で２回（それぞれ５０ｍｌ）で洗浄する。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３５４】
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アセタミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．１。
【０３５５】
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．９９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．１。
【０３５６】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２５．１。
【０３５７】
Ａ．１８．６ ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−（３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）］−（５−フェニル−チアゾール−４−イル）−メタノン誘導体の合成（一般的手順）
それぞれの２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（５−フェニル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アセタミド誘導体（１．５８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７ｍｌ）中の溶液を、ｓａｔ．Ｋ２ＣＯ３水溶液（７ｍｌ）で処理し、６０℃で３０ｍｉｎ撹拌する。混合物を部分的に真空濃縮してＭｅＯＨを除き、ＤＣＭで４回抽出する。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空濃縮して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。
【０３５８】
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２．０。
【０３５９】
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノン
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．６６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．０。
【０３６０】
（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１。
【０３６１】
（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノン
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，２，２−トリフルオロ−アセタミドの脱保護により製造。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝０．７２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８．１。
【０３６２】
Ａ．１８．７ （（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンの合成
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−２，２，２−トリフルオロ−アセタミド（２．３３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（７．７ｍｌ）中の溶液をｓａｔ．Ｋ２ＣＯ３水溶液（０．６２ｍｌ）で処理し、６０℃にて５ｈ撹拌する。ＲＴにて、さらに１６ｈ撹拌した後、ＮａＯＨ水溶液（３２％）をゆっくり添加することにより、混合物を塩基性にする。同量のＴＢＭＥ及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物を１ｈ、激しく撹拌する。層を分離し、水層をＴＢＭＥ及びＥｔＯＡｃの混合物で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥する。溶媒を真空除去して、所望の生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．６７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．０。
【０３６３】
Ａ．１９    ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミンの合成
Ａ．１９．１ （１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの合成
５−ブロモ−２−クロロ−ピリミジン（１８．４ｍｍｏｌ）を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．１ｍｍｏｌ）のｏ−キシレン（２８ｍｌ）中の溶液に添加する。Ｋ２ＣＯ３（４２．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１３８℃に１６ｈ加熱する。混合物をＲＴに冷却し、ろ過する。残渣をＤＣＭで洗浄し、合わせたろ液を真空濃縮して粗生成物を得、それをフラッシュ・クロマトグラフィー（勾配：ヘプタン／ＥｔＯＡｃ  ９０／１０〜８５／１５）で精製する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝１．０５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．０。
【０３６４】
Ａ．１９．２ ［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミンの合成
ＨＣｌのジオキサン（４．０Ｍ、３０ｍｌ）中の溶液を、（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−［（５−ブロモ−ピリミジン−２−イルアミノ）−メチル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍｌ）中の溶液に添加する。２ｈ後、溶媒を真空除去して、粗生成物を得、それをさらに精製することなく使用する。ＬＣ−ＭＳ：ｔＲ＝０．６３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９．０。
【０３６５】
Ｂ．  式（Ｉ）の化合物の製造：
Ｂ．１ カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順）
【化３１】
2010514751.tif 000033
それぞれのカルボン酸（０．０３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．２５ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０５４ｍｍｏｌ、２．０ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の溶液、及びＴＢＴＵ（０．０３３ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の溶液を連続的に添加する。得られた混合物を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体（０．０２７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩）及びＤＩＰＥＡ（０．０６８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の溶液で処理する。混合物を一晩振騰し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０３６６】
実施例１
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２６．１。
【０３６７】
実施例２
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．４２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７２．１。
【０３６８】
実施例３
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１。
【０３６９】
実施例４
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１。
【０３７０】
実施例５
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
【０３７１】
実施例６
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１。
【０３７２】
実施例７
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．１。
【０３７３】
実施例８
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．４６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．１。
【０３７４】
実施例９
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．２。
【０３７５】
実施例１０
ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
ベンゾフラン−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．９。
【０３７６】
実施例１１
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．１。
【０３７７】
実施例１２
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１。
【０３７８】
実施例１３６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１。
【０３７９】
実施例１４
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１。
【０３８０】
実施例１５
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９６．１。
【０３８１】
実施例１６
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７５．２。
【０３８２】
実施例１７
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９０．９。
【０３８３】
実施例１８
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．２。
【０３８４】
実施例１９
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．１。
【０３８５】
実施例２０
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−ピラゾール−１−イル−ベンゾイル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−ピラゾール−１−イル−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．１９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７．１。
【０３８６】
実施例２１
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−５−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．４０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４．１。
【０３８７】
実施例２２
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．８。
【０３８８】
実施例２３
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１。
【０３８９】
実施例２４
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．０。
【０３９０】
実施例２５
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．１。
【０３９１】
実施例２６
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（４−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１。
【０３９２】
実施例２７
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２’−フルオロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７３．１。
【０３９３】
実施例２８
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの３’−クロロ−ビフェニル−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．４３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．０。
【０３９４】
実施例２９
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−４−フェニル−ピリミジン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１．２。
【０３９５】
実施例３０
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−ベンゾイル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−（２−アミノ−チアゾール−４−イル）−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
【０３９６】
実施例３１
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの５−（４−メトキシ−フェニル）−オキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１。
【０３９７】
実施例３２
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．３５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５１．１。
【０３９８】
実施例３３
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２．２。
【０３９９】
実施例３４
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
３，５−ジメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝１．２３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１。
【０４００】
Ｂ．２ カルボン酸アミド誘導体（一般的手順ＩＩ）
【化３２】
2010514751.tif 000034
それぞれのカルボン酸（０．０２９ｍｍｏｌ、１．３ｅｑ）のＤＭＦ（０．２０ｍｌ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．０８ｍｍｏｌ、３．５ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の溶液、及びＴＢＴＵ（０．０２４ｍｍｏｌ、１．０５ｅｑ）のＤＭＦ（０．１５ｍｌ）中の溶液を、連続的に添加する。得られた混合物を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体（０．０２３ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）のＤＭＦ（０．４０ｍｌ）中の溶液で処理する。混合物を一晩振騰し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０４０１】
実施例３５
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンのイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２．１。
【０４０２】
実施例３６１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．１。
【０４０３】
実施例３７
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
【０４０４】
実施例３８
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンのイソキノリン−１−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．１。
【０４０５】
実施例３９
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１。
【０４０６】
実施例４０
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．２。
【０４０７】
実施例４１
キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンのキノリン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．２。
【０４０８】
実施例４２
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１２．１。
【０４０９】
実施例４３
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンのベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９４．１。
【０４１０】
実施例４４
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンのベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
【０４１１】
実施例４５
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０６．２。
【０４１２】
実施例４６
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１６．１。
【０４１３】
実施例４７
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンのベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８０．１。
【０４１４】
実施例４８
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６８．２。
【０４１５】
実施例４９
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１。
【０４１６】
実施例５０
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２。
【０４１７】
実施例５１
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸との反応により製造（ＷＯ９９／３３４６０）。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１。
【０４１８】
実施例５２
５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１。
【０４１９】
実施例５３
７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの７−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３．１。
【０４２０】
実施例５４
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル］−［５−（３−フルオロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンの１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．９０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０３．２。
【０４２１】
実施例５５
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１。
【０４２２】
実施例５６
２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．１。
【０４２３】
実施例５７
イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのイミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８３．０。
【０４２４】
実施例５８
１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．９。
【０４２５】
実施例５９
３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの３−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
【０４２６】
実施例６０
１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１−エチル−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。
【０４２７】
実施例６１
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．２。
【０４２８】
実施例６２
キノリン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのキノリン−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
【０４２９】
実施例６３
イソキノリン−１−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのイソキノリン−１−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
【０４３０】
実施例６４
キノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのキノリン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。
【０４３１】
実施例６５
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．１。
【０４３２】
実施例６６
４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの４−メトキシ−キノリン−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１８．１。
【０４３３】
実施例６７
１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１Ｈ−インドール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．３。
【０４３４】
実施例６８
６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの６−フルオロ−４Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキシン−８−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．２。
【０４３５】
実施例６９
イソキノリン−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのイソキノリン−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７４ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１。
【０４３６】
実施例７０
３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの３−メチル−５−トリフルオロメチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１０．２。
【０４３７】
実施例７１
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．０。
【０４３８】
実施例７２
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．２。
【０４３９】
実施例７３
２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−７−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８７ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７．２。
【０４４０】
実施例７４
２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２，２−ジフルオロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１。
【０４４１】
実施例７５
ベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのベンゾ［１，３］ジオキソール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．１。
【０４４２】
実施例７６
２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２−エチル−５−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。
【０４４３】
実施例７７
２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２−メチル−２Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９１．０。
【０４４４】
実施例７８
１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１−メチル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７９ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０９．２。
【０４４５】
実施例７９
１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１，３，５−トリメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９．２。
【０４４６】
実施例８０
２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７５ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
【０４４７】
実施例８１
２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２，５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５６．１。
【０４４８】
実施例８２
４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．８。
【０４４９】
実施例８３
２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７９．２。
【０４５０】
実施例８４
１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．７１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５５．２。
【０４５１】
実施例８５
５−エチル−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの５−エチル−３−メチル−イソオキサゾール−４−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８０ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．１。
【０４５２】
実施例８６
１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの１，２−ジメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０４．２。
【０４５３】
実施例８７
Ｎ−｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−２，３−ジメチル−ベンズアミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの２，３−ジメチル−安息香酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８３ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２。
【０４５４】
実施例８８
キノリン−８−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンのキノリン−８−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８２ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．２。
【０４５５】
実施例８９
５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸｛（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−カルボニル］−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル｝−アミド
［２−アミノ−５−（３−フルオロ−フェニル）−チアゾール−４−イル］−（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−メタノンの５−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸との反応により製造。ＬＣ−ＭＳ（塩基性）：ｔＲ＝０．８８ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．１。
【０４５６】
実施例９０−１７６：
以下の実施例を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体の、それぞれのカルボン酸誘導体とのカップリングにより、同様に製造する。
【０４５７】
（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンを出発物質として：
【表１】
2010514751.tif 000035
【０４５８】
【表２】
2010514751.tif 000036
【０４５９】
【表３】
2010514751.tif 000037
【０４６０】
【表４】
2010514751.tif 000038
【０４６１】
【表５】
2010514751.tif 000039
【０４６２】
【表６】
2010514751.tif 000040
【０４６３】
【表７】
2010514751.tif 000041
【０４６４】
（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−［５−（３−クロロ−フェニル）−２−メチル−チアゾール−４−イル］−メタノンを出発物質として：
【表８】
2010514751.tif 000042
【０４６５】
【表９】
2010514751.tif 000043
【０４６６】
（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノンを出発物質として：
【表１０】
2010514751.tif 000044
【０４６７】
【表１１】
2010514751.tif 000045
【０４６８】
Ｂ．３ カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順ＩＩＩ）
【化３３】
2010514751.tif 000046
それぞれのカルボン酸（０．２０ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のアセトニトリル又はＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（０．２２ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）及びＤＩＰＥＡ（０．９０ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を連続的に添加する。３０ｍｉｎ後、得られた混合物を、それぞれの２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキサン誘導体（０．１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩）のＤＭＦ又はＤＣＭ（１．０ｍｌ）中の溶液で処理する。混合物を一晩、振騰し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０４６９】
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表１２】
2010514751.tif 000047
【０４７０】
【表１３】
2010514751.tif 000048
【０４７１】
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表１４】
2010514751.tif 000049
【０４７２】
イソキノリン−１−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表１５】
2010514751.tif 000050
【０４７３】
【表１６】
2010514751.tif 000051
【０４７４】
【表１７】
2010514751.tif 000052
【０４７５】
Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−３−ブロモ−ベンズアミドを出発物質として：
【表１８】
2010514751.tif 000053
【０４７６】
キノリン−８−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表１９】
2010514751.tif 000054
【０４７７】
【表２０】
2010514751.tif 000055
【０４７８】
【表２１】
2010514751.tif 000056
【０４７９】
ベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−３−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表２２】
2010514751.tif 000057
【０４８０】
２，３−ジヒドロ−チエノ［３，４−ｂ］［１，４］ジオキシン−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表２３】
2010514751.tif 000058
【０４８１】
６−メチル−イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾール−５−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−アミドを出発物質として：
【表２４】
2010514751.tif 000059
【０４８２】
Ｂ．４ ２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの合成（実施例２４７）
ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボニルクロリド（０．３１ｍｍｏｌ）を、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン（０．３１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１．０ｍｌ）中の溶液に連続的に添加する。混合物を３０ｍｉｎ撹拌し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝１．０６ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３．０。
【０４８３】
Ｂ．５ ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミドの合成（実施例２４８）
２−クロロ−ベンゾチアゾール−４−カルボン酸［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−２−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−カルボニル）−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イルメチル］−アミド（４．２ｍｇ）を、Ｐｄ／Ｃ（１０％、１０．ｍｇ）のＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）中の懸濁液に添加する。混合物を、水素雰囲気下（１ｂａｒ）、３ｈ、ＲＴにて撹拌する。セライトを通してろ過し、ＭｅＯＨで洗浄した後、溶媒を真空除去して、所望の生成物を得る。ＬＣ−ＭＳ（酸性）：ｔＲ＝１．０１ｍｉｎ；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９．１。
【０４８４】
Ｂ．６ カルボン酸アミド誘導体（一般的手順ＩＶ）
【化３４】
2010514751.tif 000060
【０４８５】
それぞれのカルボン酸（０．４１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の溶液に、ＴＢＴＵ（０．４４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）、そして４５ｍｉｎ後、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を連続的に添加した。３０ｍｉｎ後、得られた混合物を、［（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−１−（２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−３−イル）メチル］−（５−ブロモ−ピリミジン−２−イル）−アミン（０．３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ、塩酸塩）のＤＭＦ（１．０ｍｌ）中の溶液で処理する。混合物を一晩撹拌し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、それぞれのアミド誘導体を得る。
【０４８６】
【表２５】
2010514751.tif 000061
【０４８７】
【表２６】
2010514751.tif 000062
【０４８８】
【表２７】
2010514751.tif 000063
【０４８９】
Ｂ．７ ２−アミノ−ピリミジン誘導体の合成（一般的手順Ｖ）
【化３５】
2010514751.tif 000064
【０４９０】
（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−メチル−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン（０．３４ｍｍｏｌ）の、ｏ−キシレン（１．０ｍｌ）及びＤＣＭ（０．４ｍｌ）の混合物中の溶液を、それぞれのピリミジン誘導体（０．４４ｍｍｏｌ）に添加する。混合物をオープン・バイアル中で６７℃に加熱してＤＣＭを除去し、３０℃に冷却し、Ｋ２ＣＯ３（１．０２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０２ｍｍｏｌ）で連続的に処理する。混合物を１４０℃にて１６ｈ撹拌し、ろ過し、ｐｒｅｐ．ＨＰＬＣにより精製して、それぞれの生成物を得る。
【０４９１】
【表２８】
2010514751.tif 000065
【０４９２】
Ｂ．８ カルボン酸アミド誘導体の合成（一般的手順ＩＩ）
【化３６】
2010514751.tif 000066
【０４９３】
下記の実施例を、（（１Ｓ，３Ｓ，５Ｓ）−３−アミノメチル−２−アザ−ビシクロ［３．１．０］ヘキシ−２−イル）−（２−アミノ−５−ｍ−トリル−チアゾール−４−イル）−メタノン及びそれぞれのカルボン酸を出発物質として、一般的手順ＩＩに従って合成する。
【表２９】
2010514751.tif 000067
【０４９４】
ＩＩ． 生物学的試験
In vitro アッセイ
式（Ｉ）の化合物のオレキシン受容体拮抗活性は、次の実験法に従って測定された。
【０４９５】
実験方法：
細胞内カルシウム濃度の測定：
ヒトオレキシン-１受容体及びヒトオレキシン-２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞をそれぞれ３００μｇ/ｍｌのＧ４１８、１００Ｕ/ｍｌのペニシリン、１００μｇ/ｍｌのストレプトマイシン及び１０％不活性化牛胎児血清（ＦＣＳ）を含む培地（Ｌ-グルタミン含有ハム Ｆ-１２）で培養した。予め、ハンクス平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）に溶解した１％ゼラチンで被覆した９６穴の黒色の透明底の滅菌プレート（コースター）に１穴当り８０、０００個の細胞を播種した。全ての試薬はギブコ（Ｇｉｂｃｏ)ＢＲＬからのものであった。播種したプレートを３７℃で一晩５％のＣＯ２下でインキュベートした。
【０４９６】
作働薬のヒトオレキシン-Ａを、ＭｅＯＨと水の混合溶液（１：１）に１ｍＭの保存溶液として調製し、アッセイでの使用に際しては０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳに１０ｎＭの最終濃度に希釈した。
【０４９７】
拮抗薬はＤＭＳＯに１０ｍＭの保存溶液として調製したのち、９６穴のプレートに、最初はＤＭＳＯで、それから０．１％牛血清アルブミン（ＢＳＡ）及び２ｍＭのＨＥＰＥＳを含むＨＢＳＳで希釈した。
【０４９８】
アッセイの日に、負荷培地１００μｌ（１％のＦＣＳ、２ｍＭのＨＥＰＥＳ、５ｍＭのプロベネシド（シグマ）及び３μＭの蛍光カルシウム指示薬のフルオ -３ＡＭ（１ｍＭの保存溶液は１０％のプルロン酸を含むＤＭＳＯに溶解）（モルキュラープローブス社製）を含むＨＢＳＳ）を各穴に添加した。
【０４９９】
その９６穴プレートを３７℃で６０分間、５％ＣＯ２下でインキュベートした。それから、負荷溶液を吸引し、細胞を２．５ｍＭのプロベネシド、０．１％のＢＳＡ、２ｍＭのＨＥＰＥＳを含有する２００μｌのＨＢＳＳで３回洗浄した。同一の緩衝液１００μｌを各穴に残した。
【０５００】
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ、モルキュラーデバイセス社製）内で、５０μｌの容量の拮抗薬をプレートに添加し、２０分間インキュベートし、最後に１００μｌの作働薬を加えた。各穴の蛍光を１秒間隔で測定し、各蛍光ピークの高さを、拮抗薬を緩衝液に代えた１０ｎＭのオレキシン-Ａによって誘発される蛍光ピークの高さと比較した。各拮抗薬に対して、ＩＣ５０値（作動薬による反応を５０％抑制するために必要とされる化合物の濃度）を測定した。例示されたすべての化合物の拮抗活性は、ＯＸ１及び／又はＯＸ２受容体に関して、１０００ナノモル未満である。２６９個の例示化合物の拮抗活性（ＩＣ５０値）は、ＯＸ１受容体に関して、４−８６６５ｎＭの範囲内であり、平均は４５０ｎＭである。２７７個の例示化合物のＩＣ５０値は、ＯＸ２受容体に関して、６−７６３０ｎＭの範囲内であり、平均は３９７ｎＭである。選択した化合物の拮抗活性を表１に示す。
【０５０１】
【表３０】
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【表３１】
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【国際調査報告】
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