(57)【要約】  器具を挿入及び取り出す部位並びに経路の正確な位置に関するキューを自らが与える皮膚挿入器具、その器具を使用して該当部位にマーキングする方法、器具により与えられたキューを除去する方法、並びに器具及び位置のキューを除去するための材料を包含するキットを開示する。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
皮膚挿入器具を被験者の皮膚を通して挿入することを含んでなる、皮膚挿入器具の挿入部位及び／又は取り出し部位、及び／又は前記器具の経路にマークを付けるための方法であって、
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記挿入部位、前記取り出し部位及び／又は前記経路にマークを付けるのに有効な量で、キューを付与する、方法。
【請求項２】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記挿入部位にマークを付けるキューを付与する、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記取り出し部位にマークを付けるキューを付与する、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記挿入部位及び前記取り出し部位にマークを付けるキューを付与する、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記挿入部位及び前記取り出し部位が同じ部位である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記挿入部位及び前記取り出し部位が異なった部位である、請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記皮膚挿入器具が、前記挿入部位及び／又は前記取り出し部位にマークを付けるために、前記皮膚の表面上にキューを付与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚を通して挿入された部分の周辺部の輪郭を描くために、前記皮膚の表面上にキューを付与する、請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記皮膚挿入器具が、前記挿入部位と前記取り出し部位との間の前記器具の経路の全部又は一部にマークを付けるためのキューを付与する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記キューが視認し得る染料である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１１】
前記染料が、前記被験者の皮膚の色に対して視認できるコントラストを与える、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記キューが、励起波長の電磁エネルギーが前記皮膚に作用した時にのみ検出される試剤である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１３】
前記試剤が、蛍光染料、りん光染料又はＸ線試剤である、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キューが、可視電磁領域の外側で検出される染料である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１５】
前記キューが、音響的コントラスト、熱的コントラスト又は感触的コントラストにより与えられる、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１６】
前記キューが、指示薬成分を前記皮膚に塗布するまで視認できないものである、請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記皮膚挿入器具が前記キューで被覆される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１８】
前記皮膚挿入器具が前記キューで含浸される、請求項１〜１６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記キューが、トリアリールメタン染料、モノアゾ染料、ジアゾ染料、インジゴイド染料、キサンテン染料、フルオロセイン染料、アントラキノン染料、キノリン染料、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２０】
前記キューが、ゲンチアナバイオレット、クリスタルバイオレット、エチルバイオレット、メチルバイオレット、ブリリアントグリーン、メチレンブルー、トルイジンブルー、メチレンバイオレット、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、ブリリアントクレゾールブルー、チオニン、メチレングリーン、ブロムクレゾールグリーン、ゲンチアナアクリジンオレンジ、ブリリアントグリーン、アクリジンイエロー、キナクリン、トリパンブルー、トリパンレッド、ゲンジン、ゲンレノール、ゲンロサン、ゲンフォクトール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２１】
前記キューが、ゲンチアナバイオレットである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２２】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の、前記皮膚を通過する部分の１質量％を超える濃度で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の、前記皮膚を通過する部分の２０質量％までの濃度で存在する、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇの濃度で存在する、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の面積１ｃｍ２あたり５０〜５００μｇ／ｃｍ２の濃度で存在する、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記皮膚挿入器具が、縫合、糸、套管針、チューブ、マルチルーメンチューブ、マルチプルチューブ、固定ピン、固定クリップ、ワイヤ、ケーブル、及びカテーテルからなる群から選択される、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２７】
前記皮膚挿入器具がカテーテルである、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項２８】
被検者の皮膚を通る器具の挿入部位及び／又は取り出し部位、及び／又は前記被験者を通る前記器具の経路にマークを付けるための皮膚挿入器具であって、前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記挿入部位、前記取り出し部位及び／又は前記経路にマークを付けるのに有効な量で、キューを含んでなる、皮膚挿入器具。
【請求項２９】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記挿入部位にマークを付けるキューを付与する、請求項２８に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３０】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記取り出し部位にマークを付けるキューを付与する、請求項２８に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３１】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の前記挿入部位及び前記取り出し部位にマークを付けるキューを付与する、請求項２８に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３２】
前記皮膚挿入器具が、前記挿入部位及び／又は前記取り出し部位にマークを付けるために、前記皮膚の表面上にキューを付与する、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３３】
前記皮膚挿入器具が、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通して挿入された部分の周辺部の輪郭を描くために、前記皮膚の表面上にキューを付与する、請求項２８〜３１のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３４】
前記皮膚挿入器具が、前記挿入部位と前記取り出し部位との間の前記器具の経路の全部又は一部にマークを付けるためのキューを付与する、請求項２８〜３３のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３５】
前記キューが目に視認し得る染料である、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３６】
前記染料が、前記被験者の皮膚の色に対して視認できるコントラストを与える、請求項３５に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３７】
前記キューが、励起波長の電磁エネルギーが前記皮膚に作用した時にのみ検出される試剤である、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３８】
前記試剤が、蛍光染料、りん光染料又はＸ線試剤である、請求項３７に記載の皮膚挿入器具。
【請求項３９】
前記キューが、可視電磁領域の外側で検出される染料である、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４０】
前記キューが、指示薬成分を前記皮膚に塗布するまで視認できない、請求項２８〜３４のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４１】
前記皮膚挿入器具が前記キューで被覆されている、請求項２８〜４０のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４２】
前記皮膚挿入器具が前記キューで含浸される、請求項２８〜４０のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４３】
前記キューが、トリアリールメタン染料、モノアゾ染料、ジアゾ染料、インジゴイド染料、キサンテン染料、フルオロセイン染料、アントラキノン染料、キノリン染料、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４４】
前記キューが、ゲンチアナバイオレット、クリスタルバイオレット、エチルバイオレット、メチルバイオレット、ブリリアントグリーン、メチレンブルー、トルイジンブルー、メチレンバイオレット、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、ブリリアントクレゾールブルー、チオニン、メチレングリーン、ブロムクレゾールグリーン、ゲンチアナアクリジンオレンジ、ブリリアントグリーン、アクリジンイエロー、キナクリン、トリパンブルー、トリパンレッド、ゲンジン、ゲンレノール、ゲンロサン、ゲンフォクトール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４５】
前記キューが、ゲンチアナバイオレットである、請求項２８〜４２のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４６】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の、前記皮膚を通過する部分の１質量％を超える濃度で存在する、請求項４５に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４７】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の、前記皮膚を通過する部分の２０質量％までの濃度で存在する、請求項４６に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４８】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇの濃度で存在する、請求項４５に記載の皮膚挿入器具。
【請求項４９】
ゲンチアナバイオレットが、前記皮膚挿入器具の、前記皮膚を通過する部分に、前記器具の面積１ｃｍ２あたり５０〜５００μｇ／ｃｍ２の濃度で存在する、請求項４５に記載の皮膚挿入器具。
【請求項５０】
前記皮膚挿入器具が、縫合、糸、套管針、チューブ、マルチルーメンチューブ、マルチプルチューブ、固定ピン、固定クリップ、ワイヤ、ケーブル及びカテーテルからなる群から選択される、請求項２８〜４９のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項５１】
前記皮膚挿入器具がカテーテルである、請求項２８〜４９のいずれか一項に記載の皮膚挿入器具。
【請求項５２】
真皮の表面上に、及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿って存在する染料ステインを脱色する方法であって、過酸化物を前記ステインに塗布し、前記過酸化物を非イオン化金属粒子で処理することを含んでなる、方法。
【請求項５３】
前記非イオン化金属が、非イオン化銀、金、白金、銅、鉄又は亜鉛を含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５４】
前記非イオン化金属が、非イオン化銀を含んでなる、請求項５２に記載の方法。
【請求項５５】
前記粒子がナノ粒子を含んでなる、請求項５２〜５４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５６】
前記過酸化物が、過酸化水素、過酸化マグネシウム、過酸化カルシウム、過酸化バリウム、ペルオキシ酸、パーエステル、過酸化ベンゾイル、過酸化アセトン又は過酸化メチルエチルケトンを含んでなる、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５７】
前記過酸化物が過酸化水素を含んでなる、請求項５２〜５５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５８】
前記真皮染料ステインが、ゲンチアナバイオレットステインである、請求項５２〜５７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５９】
ゲンチアナバイオレット：銀のモル比が１：１未満である、請求項５８に記載の方法。
【請求項６０】
前記皮膚挿入器具の前記経路に沿った染料ステインが脱色される、請求項５２〜５９のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６１】
前記真皮表面上の染料ステインが脱色される、請求項５２〜６０のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６２】
真皮の表面上に、及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿って存在する染料ステインを除去するためのキットであって、過酸化物及び非イオン化金属粒子を含んでなる、キット。
【請求項６３】
真皮上の皮膚挿入器具の挿入部位及び／又は取り出し部位にマークを付ける、及び／又は皮膚挿入器具の経路にマークを付けるための、並びに、前記真皮表面上の及び／又は前記皮膚挿入器具の経路に沿った染料ステインを脱色するための皮膚挿入器具キットであって、
ａ）前記挿入部位及び／又は前記取り出し部位にマークを付けるために、視認し得る染料マークを前記皮膚の前記表面上に付与する、及び／又は染料マークを前記皮膚挿入器具の前記経路に沿って付与する皮膚挿入器具、及び
ｂ）非イオン化金属粒子
を含んでなる、キット。
【請求項６４】
過酸化物をさらに含んでなる、請求項６３に記載のキット。
【請求項６５】
前記非イオン化金属が、非イオン化銀、金、白金、銅、鉄又は亜鉛を含んでなる、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６６】
前記非イオン化金属が非イオン化銀を含んでなる、請求項６２〜６４のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６７】
前記粒子がナノ粒子を含んでなる、請求項６２〜６６のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６８】
前記過酸化物が、過酸化水素、過酸化マグネシウム、過酸化カルシウム、過酸化バリウム、ペルオキシ酸、パーエステル、過酸化ベンゾイル、過酸化アセトン又は過酸化メチルエチルケトンを含んでなる、請求項６２及び６４〜６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項６９】
前記過酸化物が過酸化水素を含んでなる、請求項６２及び６４〜６７のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７０】
前記染料がゲンチアナバイオレットである、請求項６２〜６９のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７１】
前記器具が、前記被験者中にある前記皮膚挿入器具の全部又は一部の前記経路にマークを付ける、請求項６３〜７０のいずれか一項に記載のキット。
【請求項７２】
前記器具が、前記真皮表面にマークを付ける、請求項６３〜７１のいずれか一項に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【関連出願の参照】
【０００１】
本願は、米国仮特許出願第６０／９９７，４００号（出願日：２００７年１０月３日）の優先権の利益を享受するものであり、上記出願の内容は参照されることにより明細書の開示の一部とされる。
【発明の分野】
【０００２】
本発明は、カテーテルのような皮膚挿入器具に関し、より詳細には、被験者に器具を挿入及び取り出す部位並びに経路の正確な位置に関するキューを自らが与える皮膚挿入器具、その器具を使用して該当部位にマーキングする方法、器具により与えられたキューを除去する方法、並びに器具及び位置のキューを除去するための材料を包含するキット、に関する。
【発明の背景】
【０００３】
本明細書全体を通して様々文献を引用するが、これら文献は本発明の属する技術をより詳細に説明するためのものであり、これらの文献は引用されることにより本明細書の開示の一部とされる。
【０００４】
皮膚挿入器具は臨床的環境で日常的に使用されている。皮膚挿入器具としては、縫合、糸、套管針、固定ピン又はクリップ、ワイヤ又はケーブル及びカテーテルが挙げられる。皮膚挿入器具の挿入及び取り出し部位に検出可能なマークを付けることは、器具を除去しようとする臨床医にとって重要な補助手段になり得る。場合により、部位の正確な位置は、穿刺傷により与えられるコントラストから検出できることもあろうが、他の場合（特に小さな器具）には、器具の除去の後に短時間で部位を特定することが困難な場合がある。
【０００５】
皮膚挿入器具を挿入した位置を鮮明に特定することは、器具の除去に続く傷の回復が悪い患者に、部位の保護を適確に行うのに役立つ。カテーテルを除去する場合、特定の患者には、同じ部位や静脈の使用を避けるために、以前のカテーテルが挿入されていた位置を知ることは有益な場合がある。これによって、感染の危険性を下げると共に、同じ静脈に対する機械的な傷の反復を回避することにより、静脈炎又は深部静脈血栓症血等の管合併症の可能性を下げるのに役立つ。また、品質の悪い血管、出血障害又は挿入が困難な静脈を有する患者には、挿入手順を失敗する危険性があるので、同じ挿入経路を再度使用するのが有益である場合があろう。
【０００６】
様々な方法及び器具が、身体部位の位置を確認するために使用されている。例えば、器具挿入の位置を示すために、手術用マーキングペンが使用されている（例えば、Ｐｏｒｅｘ  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｇｒｏｕｐから市販のＴＬＳ（商品名）手術用マーカー、又はＣａｒｄｉｎａｌ  Ｈｅａｌｔｈから市販のＣｏｎｖｅｒｔｏｒｓ（登録商標）  Ｓｕｒｇｉｃａｌ  Ｍａｒｋｉｎｇ  Ｐｅｎｓ）。着色剤を供給する注射器（米国特許第５，１９２，２７０号）、皮膚の中にマークを押し込む器具（米国特許第５，１４７，３０７号）、組織マーキングプローブ（米国特許第６，７８０，１７９号）、及び組織のマーキング及びシーラント管用の生物分解性重合体（ＰＣＴ公開国際特許第ＷＯ０３／０９３３３８  Ａ２号）も開示されている。位置を特定するが、マーカー器具の埋め込みを必要とする、埋め込み可能な医療用マーカーも開示されている（米国特許第６，２２８，０５５号、ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ  ２００６／０２２７８６号）。米国特許第５，７１３，８５８号には、除去部位のキューが関与しない、永久的に埋め込み可能な案内カテーテルを使用して体の組織に繰り返し到達する方法が記載されている。身体の空洞にマークを付けるための器具及び方法も記載されている（米国公開特許出願第２００６／０２０００２４号）。多くの文献が、抗菌染料の医療器具への応用を開示している（例えば、米国特許第５，６０７，４１７号、第５，７０９，６７２号、第６，３６１，７８６号、第６，５５１，３４６号、第６，６１７，１４２号、米国公開特許出願第２００３／００７８２４２  Ａ１号、第２００５／０１３１３５６  Ａ１号、及び第２００５／０１９７６３４  Ａ１号）。しかしながら、挿入及び／又は除去の際にそれ自身が経皮部位にマークを付ける器具、例えばカテーテルは報告されていない。
【発明の概要】
【０００７】
本発明は、被検者の皮膚を通る皮膚挿入器具を挿入する部位及び／又は取り出す部位、及び／又は被験者体内を通る皮膚挿入器具の経路、にマークを付けるための皮膚挿入器具であって、前記皮膚挿入器具が、皮膚挿入器具の挿入部位、取り出し部位及び／又は経路にマークを付けるのに有効な量で、キューを与える、器具を提供する。
【０００８】
本発明は、被検者を通る、皮膚挿入器具の挿入部位及び／又は取り出す部位、及び／又は器具の経路にマークを付けるための、皮膚挿入器具を被験者の皮膚を通して挿入することを含んでなる方法であって、皮膚挿入器具が、皮膚挿入器具の挿入部位、取り出し部位及び／又は経路にマークを付けるのに有効な量で、キューを与える、方法も提供する。
【０００９】
本発明は、酸化し得る位置キュー染料ステインの脱色方法であって、ステインに過酸化物を塗布し、前記過酸化物を非イオン化金属粒子で処理することを含んでなる、方法を提供する。
【００１０】
本発明は、位置キュー染料ステインを除去するためのキットであって、過酸化物及び非イオン化金属粒子を含んでなる、キットを提供する。
【００１１】
本発明は、真皮上の皮膚挿入器具の挿入部位及び／又は取り出し部位にマークを付ける、及び／又は皮膚挿入器具の経路にマークを付けるための、及び真皮マークを脱色する、及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿ったマークを脱色するための皮膚挿入器具キットであって、該キットが、挿入部位及び／又は取り出し部位にマークを付けるために、酸化し得る、目に見える染料マークを皮膚の表面上に付与する、及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿って染料マークを付与する皮膚挿入器具、及び該マークの除去に使用するための、非イオン化金属粒子、及び所望により過酸化物を含んでなる、キットを提供する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１】水／ＡＣＮ／ＭｅＯＨ中ゲンチアナバイオレット（ｇｅｎｔｉａｎ  ｖｉｏｌｅｔ）（ＧＶ）（ＳｃｉｅｎｃｅＬａｂ）５０μｇ／ｍＬ／ＣＨＡ標準２００μｇ／ｍＬのＨＰＬＣクロマトグラム＠５８８ｎｍ。
【図２】Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）２０９５Ａ中にコンパウンディングしたゲンチアナバイオレットのＨＰＬＣクロマトグラム＠５８８ｎｍ。
【図３】ゲンチアナバイオレットＳｔａｎｄａｒｄ（Ａｌｄｒｉｃｈ）のＨＰＬＣクロマトグラム＠５８８ｎｍ。
【図４】Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）２０９５Ａ  Ｔｕｂｅ試料から得たゲンチアナバイオレットのＨＰＬＣクロマトグラム＠５８８ｎｍ。
【図５】１７０℃で０．５％ＧＶ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級）とコンパウンディングしたＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（ｗ／３０％ＢｉＯＣｌ）の５８８ｎｍにおけるクロマトグラム。
【図６】２１７℃で０．５％ＧＶ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級）とコンパウンディングした分解Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（ｗ／３０％ＢｉＯＣｌ）の５８８ｎｍにおけるクロマトグラム。
【図７】１７０℃で０．５％ＧＶ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級）とコンパウンディングしたＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（ｗ／３０％ＢｉＯＣｌ）の２５３ｎｍにおけるクロマトグラム。
【図８】２１７℃で０．５％ＧＶ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級）とコンパウンディングした分解Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（ｗ／３０％ＢｉＯＣｌ）の２５３ｎｍにおけるクロマトグラム。
【図９】１７０℃で０．５％ＧＶ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級）とコンパウンディングしたＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（ｗ／３０％ＢｉＯＣｌ）の２８０ｎｍにおけるクロマトグラム。５．８９６分ピークは溶剤による。
【図１０】２１７℃で０．５％ＧＶ（Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級）とコンパウンディングした分解Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）（ｗ／３０％ＢｉＯＣｌ）の２８０ｎｍにおけるクロマトグラム。５．９７４分ピークは溶剤による。
【図１１】経皮カテーテル含浸（ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ）のマーキング部位に関するブタ皮膚染色設定。ゲンチアナバイオレットとクロロヘキシジンの異なった比及び濃度を代表する２２種類の異なったカテーテル処理を評価した。
【図１２】図１１の設定から得たブタ皮膚染色結果を示す。
【図１３】寒天プレート上の局所的ゲンチアナバイオレット（ＧＶ）ステインの、銀活性化された過酸化水素による除去。図１３（Ａ）は、１０μｌ  ０．１％ＧＶ  ＋  １００μｌＨ２Ｏ２、図１３（Ｂ）は、１０μｌ  ０．１％ＧＶ＋１００μｌＨ２Ｏ２  ＋  ０．００８６７  ｇＡｇである。
【発明の詳細な説明】
【００１３】
本発明は、皮膚挿入器具の挿入部位、取り出し部位、及び／又は経路、にマークを付けるための、皮膚挿入器具を被験者の皮膚を通して挿入することを含んでなる方法であって、皮膚挿入器具が、皮膚挿入器具の挿入部位、取り出し部位及び／又は経路にマークを付けるのに有効な量で、キューを付与する、方法を提供する。
【００１４】
本発明は、被検者の皮膚を通る皮膚挿入器具の挿入部位及び／又は取り出し部位にマークを付けるための、及び／又は被験者を通る皮膚挿入器具の経路にマークを付けるための皮膚挿入器具であって、皮膚挿入器具が、皮膚挿入器具の挿入部位、取り出し部位及び／又は経路にマークを付けるのに有効な量で、キューを含んでなる、器具を提供する。
【００１５】
皮膚挿入器具は、皮膚挿入器具の挿入部位、皮膚挿入器具の取り出し部位、皮膚挿入器具の挿入部位及び取り出し部位の両方、及び／又は体内における器具の経路にマークを付けるキューを付与することができる。挿入部位及び取り出し部位は、同じ部位でも、異なった部位でもよい。器具は、器具が体内又は身体空洞、例えば胃腸管系、耳道、呼吸系、鼻道、及び泌尿系、内で器具が接触する表面にマークを付けることにより、被験者の組織、脈管及び空洞を通る器具の経路にマークを付けることができる。
【００１６】
皮膚挿入器具は、皮膚の表面上に、挿入部位及び／又は取り出し部位にマークを付けるためのキューを付与することができる。皮膚の表面上のキューは、皮膚を通して挿入された皮膚挿入器具の、皮膚挿入器具が皮膚を横断した部分の周辺部の輪郭を描くことができる。例えば、キューは、表皮上に輪郭を与える円でよい。皮膚挿入器具は、組織、脈管及び空洞を通る器具の、挿入部位と取り出し部位との間の経路の全部又は一部にマークを付けるためのキューを与える。キューは、硬質及び軟質組織の両方を通る器具のトンネル経路の全部又は一部にマークを付けることができる。
【００１７】
選択的なマーキングは、例えば皮膚挿入器具の所望の区域だけにキューを付けることにより、及びキューの上にある区域に水溶性のマスクコーティングを付けることにより、達成することができる。この水溶性マスクコーティング層は、キューが移動し得る前に、最初に溶解する必要があろう。これによって、埋め込み手順の際に、キューが埋め込み者に移動するのも阻止される。水溶性コーティングの例には、炭水化物（例えば糖又はデキストラン）、デンプン、重合体（ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコール）、タンパク質（アルブミン、ゼラチン）、バイオポリマー（カルボキシメチルセルロース、アルジネート、キトサン）、及び塩が挙げられるが、これらに限定されるものではない。類似の効果は、溶解させるのではなく、加水分解する表面コーティング（例えばポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリジオキソラン、及び共重合体のようなポリエステル材料）を使用しても達成することができる。コーティングは、加水分解又は溶解ではなく、酵素分解によっても除去することができる（リピド、コラーゲン又は他の不溶性タンパク質）。部分的に水和する器具では、キューを、器具の表面下にある層の中に埋め込むこともできるが、これは、挿入に続いて水和し、表面に拡散するための時間を必要とする。器具の、キューが埋め込まれている区域だけがキューを移動させる。
【００１８】
キューは、目に見える染料を包含する。好ましくは、皮膚は、受容者（ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ）の皮膚の色に対して明瞭な視覚的コントラストを与える色でマークを付ける。キューは、励起波長の電磁エネルギーを皮膚に作用させた時にのみ、検出される試剤でよい。この試剤は、例えば蛍光染料、りん光染料又はＸ線試剤でよいが、これらに限定されるものではない。蛍光染料の例としては、例えばクマリン、ナフタルイミド、ペリレン、ローダミン、ベンズアントロン、ベンゾキサントン、及びベンゾチオキサントンが挙げられる。りん光染料の例としては、例えば亜鉛、カルシウム及びストロンチウム硫化物又は活性化試剤、例えば銅、ビスマス又はマンガン、とのアルミン酸塩が挙げられる。Ｘ線試剤の例としては、バリウム、ビスマス及び他の金属酸化物及びそれらの塩が挙げられる。励起は、電磁スペクトルの可視領域でよいが、可視領域の外でもよい。キューは、可視電磁領域の外側で検出される染料でよい。そのような染料の例としては、紫外（ＵＶ）又はブラックライト可視染料、例えばプテリジン、又は赤外（ＩＲ）可視染料、例えばスクアライン、が挙げられる。可視領域の外側で放射する染料は、放射波長を可視信号に変換するか、又は別の様式で、例えば電気信号を使用して、検出する特殊な観察器具と共に使用することができる。キューは、音響的コントラスト、熱的コントラスト又は感触的コントラストにより与えることができる。例えば、キューは、表面粗さを与える微小球／微小粒子でよいか、又は中空であるか、又は気泡を含む場合には、超音波により検出することができよう。熱変色性染料（例えばフルオラン染料）は、局所的な加熱により現像することができる。キューは、第二成分（指示薬成分）を皮膚に塗布しない限り、目に見えず、次いで、指示薬及びキューが重なり合っている区域で画像形成するか、又は他の様式で検出できるものでよい。そのようなキュー及び指示薬成分の例としては、塩基（例えば炭酸ナトリウム）により現像されるフェノールフタレインインク、同様に現像されるチモールフタレイン、ニンヒドリンにより現像される塩基、酸化性試剤（例えばアジド又は有機ハロゲン）により現像されるロイコ染料（オキサジン、Ｌｅｕｃｏ  Ｃｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔ、トリス（４−ジエチルアミノｏ−トリル）メタン、ビス（４−ジエチルアミノｏ−トリル）フェニルメタン、ビス（４−ジエチルアミノｏ−トリル）−チエニル−２−メタン、ビス（２−クロロ−４−ジエチルアミノフェニル）フェニルメタン、２−（２−クロロフェニル）アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−９−（２−メトキシカルボニル）フェニルキサンテン、２−Ｎ，Ｎ−ジベンジルアミノ−６  Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ９−（２−メトキシカルボニル）フェニルキサンテン、ベンゾ［ａ］−６−Ｎ，Ｎ  ジエチルアミノ９−（２−メトキシカルボニル）フェニルキサンテン、２−（２−クロロフェニル）アミノ−６−Ｎ，Ｎ−ジブチルアミノ−９−（２−メチルフェニルカルボキシアミド）フェニルキサンテン、３，６−ジメトキシ−９−（２−メトキシカルボニル）  フェニルキサンテン、３，６−ジエトキシ−９  （２−メトキシカルボニル）  フェニルキサンテン、ベンゾイルロイコ���ｅｔｈｙｌｅｎｅ  Ｂｌｕｅ及び３，７−ビスジエチルアミノフェノキサジンを包含する）、ヨウ素により現像されるデンプン、硫化ナトリウムにより現像される硫酸鉄、炭酸ナトリウムにより現像される硫酸鉄、及び炭酸ナトリウムにより現像される硫酸銅が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１９】
皮膚挿入器具は、キューで被覆する、及び／又はキューで含浸させることができる。キューは、接触により、皮膚挿入器具から皮膚に直接移動させることができる。キューは、皮膚挿入器具に塗布し、次いで皮膚挿入器具から隣接する組織に、擦り落とすか、又は拡散により徐々に浸出させることができる。この場合、挿入部位を取り囲む皮膚の、皮膚挿入器具に直接隣接する小さな輪状区域にマークを付けるのに十分なキューだけを塗布するのが望ましい。マーキングの程度は、器具に装填するキューの濃度により制御することができる。
【００２０】
キューは、例えばトリアリールメタン染料、モノアゾ染料、ジアゾ染料、インジゴイド染料、キサンテン染料、フルオロセイン染料、アントラキノン染料、キノリン染料、又はそれらの混合物でよい。キューは、例えばゲンチアナバイオレット、クリスタルバイオレット、エチルバイオレット、メチルバイオレット、ブリリアントグリーン、メチレンブルー、トルイジンブルー、メチレンバイオレット、アズールＡ、アズールＢ、アズールＣ、ブリリアントクレゾールブルー、チオニン、メチレングリーン、ブロムクレゾールグリーン、ゲンチアナアクリジンオレンジ、ブリリアントグリーン、アクリジンイエロー、キナクリン、トリパンブルー、トリパンレッド、ゲンジン、ゲンレノール、ゲンロサン、ゲンフォクトール、又はそれらの混合物でよい。
【００２１】
好ましいキューはゲンチアナバイオレットである。ゲンチアナバイオレットは、皮膚挿入器具の皮膚を通過する部分に、器具の皮膚を通過する部分の１質量％を超える濃度で存在することができる。別の例では、器具中のゲンチアナバイオレットの濃度は、１．１質量％、１．５質量％、２質量％、２．５質量％、３質量％、４質量％、５質量％、７．５質量％又は１０質量％を超える。ゲンチアナバイオレットの濃度は、例えば２０質量％まででよい。ゲンチアナバイオレットは、皮膚挿入器具の皮膚を通過する部分に、器具の面積１ｃｍ２あたり少なくとも１５μｇゲンチアナバイオレットの濃度で、好ましくは５０〜５００μｇ／ｃｍ２の濃度で存在することができる。
【００２２】
皮膚挿入器具は、単一種類のキュー、又は二種類以上のキューの組合せを包含することができる。
【００２３】
皮膚挿入器具は、例えば縫合、糸、套管針、チューブ、マルチルーメンチューブ、マルチプルチューブ、固定ピン、固定クリップ、ワイヤ、ケーブル又はカテーテルでよい。好ましい皮膚挿入器具はカテーテルである。
【００２４】
カテーテル等の皮膚挿入器具は、例えばシリコーンエラストマー、熱可塑性樹脂、ポリウレタン、フルオロポリマー、及びポリオレフィンの一種以上から製造することができる。染料、例えばゲンチアナバイオレットを処理する方法としては、例えば押出、射出成形、吹込成形、圧縮成形、又は他のいずれかのホットメルト製法が挙げられる。押出の前に、ポリウレタン樹脂を、染料で予備被覆するか、又はポリウレタン樹脂を染料粉末とコンパウンディングすることができる。カテーテルのような器具は、例えばゲンチアナバイオレットを熱可塑性樹脂、例えばポリウレタンと共に、２０７℃未満の温度で押し出すことを含む方法によっても製造することができ、その際、ゲンチアナバイオレットの濃度は熱可塑性樹脂に対して０．０５質量％〜２０質量％である。この方法で使用する熱可塑性樹脂は、好ましくは加工温度が低い（２０７℃未満）ポリウレタン、例えばＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）、Ｔｅｃｏｆｌｅｘ（登録商標）、Ｔｅｃｏｐｈｉｌｉｃ（登録商標）、Ｔｅｘｉｎ（登録商標）及びＰｅｌｌｅｔｈａｎｅ（登録商標）、である。染料の分解が起こる温度より高い加工温度を必要とするポリウレタン又は他の熱可塑性樹脂は、それらの熱可塑性樹脂を、例えば可塑化により、処理し、加工温度を染料が分解する温度より低い温度に下げない限り、この方法には適していない。
【００２５】
本明細書で開示する方法のいずれかにより製造されたキュー含有皮膚挿入器具も提供される。そのような皮膚挿入器具の一例は、熱可塑性樹脂、例えば加工温度が２０７℃未満のポリウレタンを含んでなるカテーテルであり、その際、器具の少なくとも経皮部分におけるゲンチアナバイオレットの濃度は、熱可塑性樹脂の０．０５質量％〜２０質量％である。
【００２６】
キューは、挿入した皮膚挿入器具を除去した後、ある時間検出可能なままであるが、永久的ではない（例えば摩耗又はクリーニングにより、最終的には除去される）のが望ましい。
【００２７】
本発明は、真皮の表面上に、及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿って存在する染料ステインを脱色する方法であって、過酸化物をステインに塗布し、過酸化物を非イオン化金属粒子で処理することを含んでなる、方法を提供する。非イオン化金属の例としては、銀、金、白金、銅、鉄及び亜鉛が挙げられるが、これらに限定されるものではない。銀が好ましい非イオン化金属である。ナノ粒子が好ましい種類の粒子である。銀ナノ粒子が最も好ましい。過酸化物の例としては、過酸化水素、無機過酸化物（マグネシウム、カルシウム、及びバリウム過酸化物）、ペルオキシ酸、パーエステル、過酸化ベンゾイル、過酸化アセトン、及び過酸化メチルエチルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。過酸化水素が好ましい過酸化物である。好ましくは、染料ステインは、ゲンチアナバイオレット真皮ステインである。好ましくはゲンチアナバイオレット：銀のモル比は１：１未満である。
【００２８】
本発明は、真皮の表面上に、及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿って存在する染料ステインを除去するための、過酸化物及び非イオン化金属粒子を含んでなるキットをさらに提供する。非イオン化金属の例としては、銀、金、白金、銅、鉄及び亜鉛の一種以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。銀が好ましい非イオン化金属である。ナノ粒子が好ましい種類の粒子である。銀ナノ粒子が最も好ましい。過酸化物の例としては、過酸化水素、無機過酸化物（マグネシウム、カルシウム、及びバリウム過酸化物）、ペルオキシ酸、パーエステル、過酸化ベンゾイル、過酸化アセトン、及び過酸化メチルエチルケトンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。過酸化水素が好ましい過酸化物である。無機過酸化物、例えばマグネシウム、カルシウム、及びバリウム過酸化物を含むキットは、酸、例えば重硫酸ナトリウムも含んでなることができる。
【００２９】
本発明は、真皮上の皮膚挿入器具の挿入部位及び／又は取り出し部位、及び／又は皮膚挿入器具の経路にマークを付けるための、並びに、真皮表面上の及び／又は皮膚挿入器具の経路に沿った染料ステインを脱色するための皮膚挿入器具キットであって、ａ）挿入部位及び／又は取り出し部位にマークを付けるために、視認できる染料マークを皮膚の表面上に付与する、及び／又は染料マークを皮膚挿入器具の経路に沿って付与する皮膚挿入器具、及びｂ）非イオン化金属粒子を含んでなる、キットも提供する。非イオン化金属の例としては、銀、金、白金、銅、鉄及び亜鉛の一種以上が挙げられるが、これらに限定されるものではない。銀が好ましい非イオン化金属である。ナノ粒子が好ましい種類の粒子である。銀ナノ粒子が最も好ましい。キットは、過酸化物、例えば過酸化水素、無機過酸化物（マグネシウム、カルシウム、及びバリウム過酸化物）、ペルオキシ酸、パーエステル、過酸化ベンゾイル、過酸化アセトン、及び過酸化メチルエチルケトン、をさらに含んでなることができる。過酸化水素が好ましい過酸化物である。無機過酸化物、例えばマグネシウム、カルシウム、及びバリウム過酸化物、を含むキットは、酸、例えば重硫酸ナトリウムも含んでなることができる。好ましくは、皮膚挿入器具は、ゲンチアナバイオレット染料マークを皮膚上に付与する。器具は、被験者を通る器具の経路の、全部又は一部にマークを付与することもできる。
【実施例】
【００３０】
本発明を下記の実験詳細項で説明するが、この項は、本発明を理解し易くするために記載するのであって、その後に記載する特許請求の範囲で規定する本発明の範囲を限定するものではない。
【実験の詳細】
【００３１】
例Ｉ−ＩＩ．−ゲンチアナバイオレットのＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂中への配合
コンパウンディング及び押出製法によりゲンチアナバイオレットをＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂中に配合する実験を行った。この例では、ゲンチアナバイオレットをＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａペレット上に、樹脂をゲンチアナバイオレット／エタノール混合物中に浸漬することにより被覆し、溶剤を通常の条件で蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆したペレットを押出機又はコンパウンダー中に供給し、チューブ又はストランドペレット化されたペレットを製造した。ゲンチアナバイオレットは、粉末としてポリマー樹脂と共に直接供給し、コンパウンディング及び押出することもできる。驚くべきことに、本明細書に開示する高温製法を使用することにより、これまで開示されているよりも、はるかに高いゲンチアナバイオレットの装填を、ゲンチアナバイオレットの化学構造を分解することなく、達成することができた。
【００３２】
例１  Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ樹脂と０．５％ゲンチアナバイオレットのコンパウンド
ゲンチアナバイオレット（Ｓｃｉｅｎｃｅｌａｂ，Ｈｏｕｓｔｏｎ，ＴＸ）５ｇを９９％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，  Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２５０ｍｌに溶解させた。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）−２０９５Ａ（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト（ｃｈｅｍｉｃａｌ  ｆｕｍｅ  ｈｏｏｄ）中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆されたペレットを、コンパウンディングの前に、５０℃及び３０インチＨｇで２４時間乾燥させた。
【００３３】
乾燥させたゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、Ｋ−ｔｒｏｎフィーダー（Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ）から、１８ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚインターメッシング二軸スクリュー押出機（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に、２．５ｋｇ／時間の速度で少量供給した（ｓｔａｒｖｅ−ｆｅｄ）。押出機は、スクリュー速度２３１ｒｐｍに設定し、バレル区域温度は３２９°Ｆ（１６５℃）〜３３８°Ｆ（１７０℃）に設定した。押出物は、小さなペレットにペレット化した。
【００３４】
例２  ゲンチアナバイオレットを装填したＴｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）チューブ
ゲンチアナバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２０ｇをエタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）１０００ｍｌに溶解させた。Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、コンパウンディングの前に、６５℃及び３０インチＨｇで４時間乾燥させた。
【００３５】
乾燥したゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を５／８インチのＲａｎｄｃａｓｔｌｅ単軸スクリュー（ＣｅｄａｒＧｒｏｖｅ，ＮＪ）マイクロ押出機中に重力供給した。マイクロ押出機は、スクリュー速度２０ｒｐｍに設定し、バレル区域温度は３６０°Ｆ〜３７５°Ｆに設定した。５ＦｒチューブをＢＨ２５ツール（Ｓａｎ  Ｍａｒｃｏｓ，ＣＡ）から引き出した。
【００３６】
Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）中にコンパウンディングしたゲンチアナバイオレットのＨＰＬＣによる分析
コンパウンディングした樹脂及びチューブ試料からゲンチアナバイオレット含有量をＨＰＬＣ法により分析した。ＧＶ装填した樹脂又はコンパウンディングしたペレットに対するＨＰＬＣ分析は、各試料（ｎ＝３）の大体１０〜２０ペレット（使用した原料の重量に応じて）に相当する０．１〜０．３ｇを秤量し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（５ｍＬ又は７．５ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで全ての重合体が溶解するまでボルテックス処理した。次いで、等量の脱イオン（ＤＩ）水を加え（５又は７．５ｍＬ）、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。次いで、各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてからＨＰＬＣ分析を行った。
【００３７】
チューブに対するＨＰＬＣ分析は、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ断片を測定して切断し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで５分間又は重合体が管の底に付着しなくなるまで、ボルテックス処理した。次いで、等量の脱イオン（ＤＩ）水を加え（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。次いで、各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてからＨＰＬＣ分析を行った。
【００３８】
ＨＰＬＣ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ上で、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−ＣＮ  ５μ  ４．６ｘ１５０ｍｍカラム及び対応するガードカラムを使用して行った。勾配プログラムは、２個の溶剤貯蔵部、すなわち、
ＭＰ  Ａ：１００％ＤＩ水／０．２％トリフルオロ酢酸
ＭＰ  Ｂ：１００％アセトニトリル／０．２％トリフルオロ酢酸
プログラム：０〜５分  ３５％Ｂ、５〜６分  ３５〜４０％Ｂ、６〜１２分  ４０％Ｂ、１２〜１６分  ３５％Ｂ
を使用して実行した。
【００３９】
コンパウンディングした樹脂及び押し出したチューブのゲンチアナバイオレット含有量を表１に示す。表２は、標準対試料におけるゲンチアナバイオレットピークの相対的ピーク面積の比較を示す。面積百分率は、標準及び試料（Ｓｃｉｅｎｃｅｌａｂ）に関して図１及び２にそれぞれ示す、クロマトグラムに示す他のピークではなく、３個のピークの総面積だけを基にしている。表３は、標準対試料（Ａｌｄｒｉｃｈから市販）におけるゲンチアナバイオレットピークの相対的ピーク面積の比較を示す。図３及び図４は、標準（Ａｌｄｒｉｃｈ）及びチューブ試料のクロマトグラフをそれぞれ示す。
【００４０】
【表１】
2010540164.tif 000003
【００４１】
【表２】
2010540164.tif 000004
【００４２】
【表３】
2010540164.tif 000005
【００４３】
例ＩＩＩ．−押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響
Ｔｅｃｏｔｈａｎｅ（登録商標）押出ｗ／３０％充填材におけるゲンチアナバイオレット
押し出したゲンチアナバイオレットは、処理温度２１７℃で分解する（約２０９℃で開始）が、約２０７℃未満での処理は、ゲンチアナバイオレットを分解しないことが分かった。温度の影響に関する驚くべき発見の一つは、特定区分のポリウレタンは分解温度未満で加工できるが、他の区分は加工できないことである。
【００４４】
安定したゲンチアナバイオレットのコンパウンディング条件
バレル温度
区域１〜５＝１７０℃
区域６＝１７５℃
溶融物温度＝１９４℃
スクリュー速度＝１００  ｒｐｍ
圧力＝約１８０  ｂａｒ
【００４５】
分解したゲンチアナバイオレットのコンパウンディング温度
区域１〜６＝２１７℃
【００４６】
コンパウンディングは、Ｓｉｇｍａ  Ａｌｄｒｉｃｈ  ＡＣＳ等級ゲンチアナバイオレット、ロット０１６Ｋ３６９１で行った。ＨＰＬＣ分析は、例Ｉに及びＩＩに記載した方法を使用し、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ断片を切断し、測定することによりにより、行った。
【００４７】
図５〜１０におけるクロマトグラムは、安定したゲンチアナバイオレットに続く分解したゲンチアナバイオレットを、５８８ｎｍ、２５３ｎｍ、及び２８０ｎｍで示す。２１７℃試料から得た分解ピークは、２５３及び２８０ｎｍ波長における新しいピークとして明らかである。低い加工温度のクロマトグラムは、ゲンチアナバイオレット原料のクロマトグラムと同一であった。
【００４８】
例ＩＶ．−押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響（１９６℃〜２１９℃）
０．５％ＧＶを含むコンパウンディングしたＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂
ゲンチアナバイオレット（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）５ｇを９９％エタノール（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）２５０ｍｌに溶解させた。Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）−３５８５Ａ−Ｂ２０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）樹脂１０００ｇをゲンチアナバイオレット／エタノール溶液に加えた。エタノール溶剤を、ドラフト中、通常条件で一晩かけて蒸発させた。次いで、ゲンチアナバイオレット被覆されたペレットを、コンパウンディングの前に、５０℃及び３０インチＨｇで２４時間乾燥させた。
【００４９】
乾燥させたゲンチアナバイオレット被覆された樹脂を、Ｋ−ｔｒｏｎフィーダー（Ｐｉｔｍａｎ，ＮＪ）から、１８ｍｍ  Ｌｅｉｓｔｒｉｔｚインターメッシング二軸スクリュー押出機（Ｓｏｍｅｒｖｉｌｌｅ，ＮＪ）中に、２．５ｋｇ／時間の速度で少量供給した。各作業に対する加熱プロファイルを変化させた。各作業から得た溶融物の温度を表４に示す。
【００５０】
ＨＰＬＣ分析は、例Ｉ及びＩＩに記載した方法を使用し、各試料（ｎ＝３）の幾つかのペレットを選択することにより、行った。
【００５１】
ＧＶ含有量は、加工温度２０６℃まで実質的に変化しなかった。分解は、２０９℃で開始すると思われ、２１９℃でより酷くなった。
【００５２】
【表４】
2010540164.tif 000006
【００５３】
例Ｖ．−  押し出したゲンチアナバイオレットの分解に対する温度の影響−高温
ＧＶ０．５％を含むコンパウンディングしたＣａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）樹脂
樹脂ペレットにＧＶを装填するための試料調製は、例ＩＶと同様である。ゲンチアナバイオレットは、（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から購入し、Ｃａｒｂｏｔｈａｎｅ（登録商標）−３５８５Ａ−Ｂ２０（Ｎｏｖｅｏｎ，Ｃｌｅａｖｅｌａｎｄ，ＯＨ）を使用した。各作業に対する加熱プロファイルを変化させた。各作業から得た溶融物の温度を表５に示す。
【００５４】
押出可能なＧＶ含有量の劇的な低下により明らかなように、ＧＶの重大な分解は２２０℃より上である。
【００５５】
【表５】
2010540164.tif 000007
【００５６】
例ＶＩ．−経皮カテーテルの埋め込み部位のマーキング
本例は、カテーテルを埋め込んだ後に、カテーテル表面から周囲の組織中へのゲンチアナバイオレットの浸出により、患者の皮膚上で明らかになる染色を模擬するために、ブタの皮膚を使用する。
【００５７】
材料／方法
試料調製
カテーテル部分を被覆又は含浸させた。被覆は、カテーテル部分を、染料及び被覆重合体（例えばポリウレタン）を含む溶液中に浸漬することにより行った。含浸は、染料を溶解させた膨潤溶剤中に浸漬することにより行った。膨潤溶剤は、重合体マトリックスのメッシュを膨脹させ、染料をカテーテルの壁中に拡散させた。被覆又は膨潤溶液中の、染料の様々な濃度を使用し、ある範囲の染料装填量を有する部分を形成した。次いで、溶剤を蒸発させた。カテーテルは、その本来の寸法近くに収縮したが、染料は重合体マトリックス中に閉じ込められた。
【００５８】
ディップコーティングした試料、被覆溶液は、
ＴＨＦ（ＪＴ  ＢａｋｅｒロットＣ４１８３２）２５８．５ｇ、
メタノール（Ｆｉｓｈｅｒロット０６７８８７）９１．３ｇ、
６０ＤロットＣＤ５ＤＲＥ０２４  １７．２１５ｇ
を使用して調製した。
【００５９】
一つのゲンチアナバイオレット（Ｓｃｉｅｎｃｅｌａｂ）原溶液を、被覆溶液１５０ｍＬに０．２１ｇを加えることにより、調製した（０．１４％）。別のクロロヘキシジンジアセテート（ＣＨＡ）（ロットＲＺ３０２６８５１）原溶液を、被覆溶液１５０ｍＬに３．７５ｇを加えることにより、調製した（２．５％）。試料１〜９を表６に従って調製した。
【００６０】
【表６】
2010540164.tif 000008
【００６１】
含浸させた試料、含浸原溶液は下記の比、すなわち、
８５％メチルエチルケトン（Ｆｉｓｈｅｒロット０６７３５３）、
１０％脱イオン水、
５％アセトン（Ｆｉｓｈｅｒロット０６３１２３）
に従って調製した。
【００６２】
セット１用のゲンチアナバイオレット原溶液は、０．３４９９６ｇを含浸溶液２５０ｍＬに加えることにより調製した（０．１４％）。セット２用のクロロヘキシジンジアセテート（ＣＨＡ）原溶液は、８．７５ｇを含浸溶液３５０ｍＬに加えることにより調製した（２．５％）。セット３用のゲンチアナバイオレット原溶液は、１．０００ｇを原溶液２００ｍＬに加えることにより調製した。セット３用の試料は、原料の連続的な希釈により調製した。セット１〜３用の試料は、表７に従って調製した。
【００６３】
【表７】
2010540164.tif 000009
【００６４】
試料を加熱炉中、真空下、５０℃で２４時間乾燥させ、メタノールですすぎ、再度真空下で一晩乾燥させ、調製を完了した。
【００６５】
薬物含有量分析  薬物含有量分析は、各試料（ｎ＝３）の１ｃｍ下で部分を切断し、測定し、５０ｍＬ遠心分離管中、ＴＨＦ（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）中で温浸することにより、行った。試料を４５分間放置し、次いで５分間、又は管の底部に重合体が付着しなくなるまで、ボルテックス処理した。次いで、等量（１０ｍＬ又は２０ｍＬ）のＤＩ水を加え、試料を再度５分間ボルテックス処理し、次いで１０分間遠心分離した。各試料の一部をＨＰＬＣバイアルに加え、キャップをしてから、ＨＰＬＣ分析にかけた。
【００６６】
分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ  １２００  Ｓｅｒｉｅｓ  ＬＣ上で、Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｅｃｌｉｐｓｅ  ＸＤＢ−ＣＮ  ５μ  ４．６ｘ１５０ｍｍカラムと対応するガードカラムを使用して行った。勾配プログラムは、２個の溶剤貯蔵部、すなわち、
ＭＰ  Ａ：１００％ＤＩ水／０．２％トリフルオロ酢酸
ＭＰ  Ｂ：１００％アセトニトリル／０．２％トリフルオロ酢酸
プログラム：０〜５分  ３５％Ｂ、５〜６分  ３５〜４０％Ｂ、６〜１２分  ４０％Ｂ、１２〜１６分  ３５％Ｂ
を使用して実行した。
波長Ａ＝２８０ｎｍ、波長Ｂ＝５８８ｎｍ。濃度は、６点の標準曲線に基づいて計算した。
【００６７】
ブタ皮膚の調製：ブタ真皮の新鮮な部分を地元の屠殺場から入手し、使用まで冷蔵した。無菌の解剖刀を使用し、ブタの皮膚中に２２個の小さな穴を切断した。これらの穴は、カテーテル部分の直径より僅かに小さく切断し、確実に緊密にはまるようにした。ゲンチアナバイオレットとクロロヘキシジンの様々な比及び濃度を代表する２２個の異なったカテーテルを評価した。含浸した試料はクロロヘキシジン塩基を使用し、被覆した試料はクロロヘキシジンジアセテートを使用した。カテーテル部分に標識を付け、ブタ皮膚の中に挿入し、次いでブタ皮膚をプラスチック容器中に密封し、３７℃で２４時間培養した。ブタ皮膚染色の配置を図１１に示す。
【００６８】
結果
２４時間培養の後、カテーテル部分を引抜き、周囲の皮膚を、カテーテルがあった位置の輪郭を描く染色に関して検査した（図１２）。表６〜９における様々なカテーテル部分に対する番号コードを、図１２におけるブタ皮膚の写真に付け、染色程度と処理条件を相関させた。試料分析を表８及び９に示す。数値は３点の平均であり、相対的な標準偏差（ＲＳＤ）を示す。ＲＳＤの半分強が５％未満であり、９０％強が１０％未満であり、試料分析及び調製が一貫していることを示している。図１２に示すように、２２試料の全てが、皮膚の表面及び／又はカテーテルのトンネル経路にマーキングするのに効果的であった。
【００６９】
【表８】
2010540164.tif 000010
【００７０】
【表９】
2010540164.tif 000011
【００７１】
例ＶＩＩ．−ヒドロキシルラジカルを使用するゲンチアナバイオレットの真皮脱色
概論
本明細書で説明したように、ゲンチアナバイオレット（ＧＶ）は、処理したカテーテルから浸出し、カテーテルの挿入部位の周囲に真皮ステインを残すことができる。カテーテルを取り出した後、このステインを除去する手段は、美的な有益性を与えることができる。染料廃水汚染物は環境汚染の源であるので、織物工業界では、染料流出物の脱色に対する関心が高まっている（Ｒｏｘｏｎら、１９６７）。ＧＶの物理的及び化学的脱色が研究されている（Ｓａｑｕｉｂ及びＭｕｎｅｅｒ、２００３）。ＧＶの脱色は酸化により達成されることが報告されている。
【００７２】
本例では、酸化性化学種として過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）の使用を試験したが、その活性化方法は変えてある。Ｈ２Ｏ２によるＧＶの脱色を、３種類の異なった活性化技術、すなわちＨ２Ｏ２の光分解（ＵＶ光による）、非イオン性銀（Ａｇ）ナノ粒子によるＨ２Ｏ２の分解、及びアスコルビン酸（ビタミン−Ｃ）によるＨ２Ｏ２の分解、により試験した。特定の活性化方法がＧＶを無色（酸化された）形態に転化し得ることが確認された。
【００７３】
材料／方法
下記の材料、すなわちＣｒｙｓｔａｌ  Ｖｉｏｌｅｔ  ＡＣＳ（ロット＃０３６Ｋ０７０９、（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｄｇｅ）（ゲンチアナバイオレットとクリスタルバイオレットは同じ化合物の互換的名称である）、過酸化水素（３０％ＡＣＳロット＃０６０３５０、Ｆｉｓｈｅｒ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）、ナノ粒子銀、アスコルビン酸、及びＴＲＩＳ（ヒドロキシメチルアミノメタン）（ロット＃、Ｆｉｓｈｅｒ  ＢｉｏＲｅａｇｅｎｙｓ）  を使用した。
【００７４】
下記の３手順を評価した。
手順１：Ｈ２Ｏ２によるＧＶの光酸化
１．１：ＧＶ０．１５ｇ（０．１％ｗ／ｖ）を３％Ｈ２Ｏ２１５０ｍｌに溶解させた。この溶液をＵＶ光（Ｂｉｏ−ｌａｂ  ｈｏｏｄ）に２時間露出した。５分毎に溶液５ｍｌを抜き出した。
１．２：１０μｌのＤＩ水中０．１％ＧＶを寒天プレート上に落とした（ｓｐｉｋｅｄ）。寒天プレートを染色した後（水の大部分を液滴から蒸発）、ＵＶ光の下でＨ２Ｏ２をステイン上に、５０μｌずつ、５分毎に２時間、ピペットで滴下した。
手順２．  ＡｇでＨ２Ｏ２を活性化することによる、ＧＶの酸化
２．１：銀ナノ粒子１０．６  ｍｇを３％のＨ２Ｏ２４０ｍｌに一定攪拌しながら加えた。水中０．１％ＧＶを様々な増加（１０μｌ〜１ｍｌ）で、紫色が持続するまで加えた。モル濃度比（ＧＶ：Ａｇ）を計算し、ＧＶが酸化されなくなる時のモル比を決定した。
２．２：１０μｌのＤＩ水中０．１％ＧＶを寒天プレート上に落とした。寒天プレートを染色した後（水の大部分を液滴から蒸発）、Ａｇ０．００９ｇをステインの表面上に付け。Ｈ２Ｏ２１００μｌをＡｇ上にピペットで滴下した。
手順３．  ビタミンＣでＨ２Ｏ２を活性化することによるＧＶの酸化
１％ビタミンＣ（ｗ／ｖ）を３％のＨ２Ｏ２１００ｍｌに溶解させた。ＴＲＩＳ緩衝剤７ｇもＨ２Ｏ２に溶解させた。水中０．１％ＧＶを、紫色が持続するまで１０μｌずつ加えた。
【００７５】
結果及び考察
手順１：ＵＶ光で処理した試験試料の全てで色の変化は観察されなかった。ＵＶ光下で多くの時間置いた後も、溶液及び寒天ステインは紫色のままであった。Ｈ２Ｏ２は光分解的に解裂し、ＯＨを形成することが報告されている（Ｐｅｙｔｏｎ及びＧｌａｚｅ  １９８８）ので、ここで使用したＵＶ光の強度が、これらのラジカルを発生するには不十分であったのかも知れない。
【００７６】
手順２：０．１％ＧＶ溶液をＡｇ＋Ｈ２Ｏ２溶液にピペットで加えた時、紫色は淡い黄色に薄れることが観察された。この淡い黄色は、より多くのＧＶを加えるにつれて、紫色が永久的に残るまで、より暗くなっていった。この時点におけるＧＶ：Ａｇのモル比は、１：１と計算された。同様に、寒天上の紫色ステインは、１０分後に淡い黄色になることが観察された（図１３Ｂ）。
【００７７】
手順３：ビタミンＣをＨ２Ｏ２に加えることにより、溶液のｐＨが低下することが観察された。ＴＲＩＳ緩衝剤酸性溶液をｐＨ６〜７に中和するために加えた。０．１％ＧＶの最初の１０μｌ増加を加えることにより、溶液は紫色になり、持続された。
【００７８】
全ての試験技術で、非イオン系銀を使用した時だけ、過酸化水素は、ＧＶから紫色を中性に（紫色から淡い黄色に）することができた。ビタミンＣもＵＶ光も、ここで試験した濃度では、十分に強力な活性化剤ではなかった。
【００７９】
参照文献
・Ｐｅｙｔｏｎ  ＧＲ，  Ｇｌａｚｅ  ＷＨ．  紫外放射線による、オゾンを含む水中汚染物の分解（Ｄｅｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｏｌｌｕｔａｎｔ  ｉｎ  ｗａｔｅｒ  ｗｉｔｈ  ｏｚｏｎｅ  ｉｎ  ｃｏｎｔａｍｉｎａｔｉｏｎ  ｗｉｔｈ  ｕｌｔｒａｖｉｏｌｅｔ  ｒａｄｉａｔｉｏｎ）。Ｅｎｖｉｒｏｎ  Ｓｃｉ  Ｔｅｃｈｎｏｌ  １９８８；  ２２：７６１−７。
・Ｒｏｘｏｎ  ＪＪ，  Ｒｙａｎ  ＡＪ，  Ｗｒｉｇｈｔ  ＳＥ．  腸内細菌による水溶性アゾ染料の還元（Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｏｆ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ａｚｏ  ｄｙｅｓ  ｂｙ  ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ  ｂａｃｔｅｒｉａ）．  Ｆｏｏｄ  Ｃｏｓｍｅｔ  Ｔｏｘｉｃｏｌ  １９６７；  ５：３６７−９。
・Ｓａｑｕｉｂ，  Ｍ．  Ｍｕｎｅｅｒ，  Ｍ．  水性懸濁液における、ＴｉＯ２が仲介するトリフェニルメタン染料（ゲンチアナバイオレット）の光触媒分解（ＴｉＯ２−ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｐｈｏｔｏｃａｔａｌｙｔｉｃ  ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｍｅｔｈａｎｅ  ｄｙｅ  （ｇｅｎｔｙａｎ  ｖｉｏｌｅｔ），  ｉｎ  ａｑｕｅｏｕｓ  ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ）．  Ｄｙｅｓ  ａｎｄ  Ｐｉｇｍｅｎｔｓ  ５６  （２００３）  ３７−４９。
・ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ  ０３／０９３３３８Ａ２号（２００３年１１月１３日公開）Ｂｉｏｐｓｙ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  ＬＬＣ，組織及びシーラント管にマークを付けるための生物分解性重合体（Ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ  ｐｏｌｙｍｅｒ  ｆｏｒ  ｍａｒｋｉｎｇ  ｔｉｓｓｕｅ  ａｎｄ  ｓｅａｌａｎｔ  ｔｒａｃｔｓ）。
・ＰＣＴ公開国際特許出願第ＷＯ  ２００６／０２２７８６Ａ１号（２００６年３月２日公開）Ｍｕｌｌｅｎ，組織マーキング器具及び系。
・米国公開特許出願第ＵＳ  ２００３／００７８２４２Ａ１号（２００３年４月２４日公開）Ｒａａｄら、表面含浸用の広範囲な抗菌活性を有する新規な防腐剤誘導体（Ｎｏｖｅｌ  ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ  ｗｉｔｈ  ｂｒｏａｄ  ｓｐｅｃｔｒｕｍ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ  ２００５／０１３１３５６Ａ１号（２００５年６月１６日公開）Ａｓｈら、抗菌特性を示す医療用器具（Ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｅｘｈｉｂｉｔｉｎｇ  ａｎｔｉｂａｃｔｅｒｉａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）。
・米国公開特許出願第ＵＳ  ２００５／０１９７６３４Ａ１号（２００５年９月８日公開）Ｒａａｄら、含浸医療用器具を防腐剤組成物で被覆するための方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  ｃｏａｔｉｎｇ  ａｎ  ｉｍｐｒｅｇｎａｔｉｎｇ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｗｉｔｈ  ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ  ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ）。
・米国公開特許出願第２００６／０２０００２４号（２００６年９月７日公開）Ｋｎａｐｐ、身体空洞にマークを付けるための器具及び方法（Ｓｙｓｔｅｍ  ａｎｄ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ｍａｒｋｉｎｇ  ｂｏｄｙ  ｃａｖｉｔｉｅｓ）。
・米国特許第５，１４７，３０７号（１９９２年９月１５日公布）Ｇｌｕｃｋ、解剖学的マーカー器具及び方法（Ａｎａｔｏｍｉｃａｌ  ｍａｒｋｅｒ  ｄｅｖｉｃｅ  ａｎｆ  ｍｅｔｈｏｄ）。
・米国特許第５，１９２，２７０号（１９９３年３月９日公布）Ｃａｒｓｗｅｌｌ，Ｊｒ、皮下注射器及びマーキング注射方法（Ｈｙｐｏｄｅｒｍｉｃ  ｓｙｒｉｎｇｅ  ａｎｄ  ａ  ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｅ  ｍａｒｋｉｎｇ  ｉｎｊｅｃｔｉｏｎｓ）。
・米国特許第５，６０７，４１７号（１９９７年３月４日公布）Ｂａｔｉｃｈら、活性成分徐放用の組成物及び器具（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ  ａｎｄ  ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ  ｏｆ  ａｃｔｉｖｅ  ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔｓ）。
・米国特許第５，７０９，６７２号（１９９８年１月２０日公布）Ｉｌｌｎｅｒ、抗菌／抗真菌特性が改良されたＳｉｌａｓｔｉｃ及び重合体を基材とするカテーテル（Ｓｉｌａｓｔｉｃ  ａｎｄ  ｐｏｌｙｍｅｒ−ｂａｓｅｄ  ｃａｔｈｅｔｅｒｓ  ｗｉｔｈ  ｉｍｐｒｏｖｅｄ  ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ／ａｎｔｉｆｕｎｇａｌ  ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）。
・米国特許第５，７１３，８５８号（１９９８年２月３日公布）Ｈｅｒｕｔｈら、永久的に移植可能な案内カテーテル（Ｐｅｒｍａｎｅｎｔｌｙ  ｉｍｐｌａｎｔａｂｌｅ  ｇｕｉｄｉｎｇ  ｃａｔｈｅｔｅｒ）。
・米国特許第６，２２８，０５５号（２００１年５月８日公布）Ｆｏｅｒｓｔｅｒら、身体組織中の特定位置にマーキングし、限定するための器具（Ｄｅｖｉｃｅｓ  ｆｏｒ  ｍａｒｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｄｅｆｉｎｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｕｌａｒ  ｌｏｃａｔｉｏｎｓ  ｉｎ  ｂｏｄｙ  ｔｉｓｓｕｅ）。
・米国特許第６，３６１，７８６号（２００２年３月２６日公布）Ｓｈａｎｂｒｏｍ、殺菌剤処理した重合体状材料（Ｍｉｃｒｏｂｉｃｉｄｅ  ｔｒｅａｔｅｄ  ｐｏｌｙｍｅｒｉｃ  ｍａｔｅｒｉａｌｓ）。
・米国特許第６，５５１，３４６号（２００３年４月２２日公布）Ｃｒｏｓｓｌｅｙら、感染を防止する方法及び器具（Ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ａｐｐａｒａｔｕｓ  ｔｏ  ｐｒｅｖｅｎｔ  ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ）。
・米国特許第６，６１７，１４２号（２００３年９月９日公布）Ｋｅｏｇｈら、医療用器具表面に生物分子を取り付ける方法（Ｍｅｔｈｏｄ  ｆｏｒ  ａｔｔａｃｈｍｅｎｔ  ｏｆ  ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｔｏ  ｍｅｄｉｃａｌ  ｄｅｖｉｃｅ  ｓｕｒｆａｃｅｓ）。
・米国特許第６，７８０，１７９号（２００４年８月２４日公布）Ｌｅｅら、その場で組織マーキングし、向きを安定化させるための方法及び器具（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ａｎｄ  ｓｙｓｔｅｍｓ  ｆｏｒ  ｉｎ  ｓｉｔｕ  ｔｉｓｓｕｅ  ｍａｒｋｉｎｇ  ａｎｄ  ｏｒｉｅｎｔａｔｉｏｎ  ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ）。
【図１】
2010540164.tif 000012
【図２】
2010540164.tif 000013
【図３】
2010540164.tif 000014
【図４】
2010540164.tif 000015
【図５】
2010540164.tif 000016
【図６】
2010540164.tif 000017
【図７】
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【図８】
2010540164.tif 000019
【図９】
2010540164.tif 000020
【図１０】
2010540164.tif 000021
【図１１】
2010540164.tif 000022
【図１２】
2010540164.tif 000023
【図１３Ａ−１３Ｂ】
2010540164.tif 000024
【国際調査報告】
2010540164.tif 000025
2010540164.tif 000026