(57)【要約】本発明は、ナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートと、その合成および癌の処置におけるその使用とを提供する。本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供する。実施形態の１つでは、この医薬組成物は、シクロデキストリン、置換シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ：ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）などの薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含む。
2010526072.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１５】
2010526072.tif 000017
の化合物であって、Ｇはカチオンである化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマー。
【請求項２】
前記Ｇは金属カチオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＧはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋およびＣａ２＋からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＧはＮ＋（Ｒ１）４であり、式中、Ｒ１は各々独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ５〜Ｃ８アリールおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は
【化１６】
2010526072.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物の純度は５０％またはそれより大きいか、６０％またはそれより大きいか、７０％またはそれより大きいか、８０％またはそれより大きいか、９０％またはそれより大きいか、９５％またはそれより大きいか、あるいは９９％またはそれより大きい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
結晶状、凍結乾燥状または水溶液の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物の濃度は０．０１Ｍ〜０．１Ｍの範囲にある、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記可溶化キャリア分子はシクロデキストリンまたは置換シクロデキストリンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記可溶化キャリア分子はβ−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記可溶化キャリア分子はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＰβＣＤの濃度は１％〜２０％の範囲にある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
酸化防止剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記酸化防止剤はチオ硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはエタノールをさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
緩衝液をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物のｐＨは３〜６である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
細胞増殖性障害を処置する方法であって、前記方法は、それを必要とする被検体に治療有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて投与することを含み、前記細胞増殖性障害が処置される、方法。
【請求項２２】
前記細胞増殖性障害は前癌状態である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記細胞増殖性障害は癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２４】
前記癌は腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２５】
前記癌は肺癌、結腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性メラノーマ、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、ヘパトーマまたは頭頸部癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２６】
請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２７】
前記第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａＣ）、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマラート、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記癌の処置は、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存期間の改善または患者の生活の質の改善を含む、請求項２１に記載の方法。
【請求項２９】
前記癌は原発癌または転移性癌である、請求項２１に記載の方法。
【請求項３０】
水溶液中でβ−ラパコンと重亜硫酸塩剤とを混合することを含む、合成プロセス。
【請求項３１】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記水溶液のｐＨは７またはそれ以下、６またはそれ以下、５またはそれ以下、あるいは４またはそれ以下である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記重亜硫酸とβ−ラパコンのモル比は４またはそれ未満、３またはそれ未満、２またはそれ未満、あるいは１またはそれ未満である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記β−ラパコンは結晶状である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記混合ステップの前に前記β−ラパコンを微粒子化することをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記β−ラパコンは結晶粒子の形態であり、前記粒子の９０％は直径が２００μｍまたはそれ以下、１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記混合ステップの前に、微粒子化した前記β−ラパコンに粒子キャリアを加えることをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記プロセスは前記水溶液にエネルギーを入力することをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記エネルギーは超音波エネルギーである、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
結晶粒子の形態のβ−ラパコンであって、前記粒子の９０％は直径が１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、β−ラパコンを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
粒子キャリアをさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
重亜硫酸塩剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記粒子は滅菌される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記粒子はγ線照射で滅菌される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
β−ラパコン組成物を含む第１の容器および重亜硫酸塩剤を含む第２の容器を含む、哺乳動物の腫瘍を処置するためのキット。
【請求項５１】
前記β−ラパコン組成物は結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含み、前記粒子の９０％は直径が３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
前記β−ラパコン組成物は粒子キャリアをさらに含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５３】
前記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、請求項５０に記載のキット。
【請求項５５】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、請求項５０に記載のキット。
【請求項５６】
前記β−ラパコン組成物および前記重亜硫酸塩剤は共に滅菌される、請求項５０に記載のキット。
【請求項５７】
前記重亜硫酸塩剤は緩衝液を含む溶液中にある、請求項５０に記載のキット。
【請求項５８】
前記溶液は酸化防止剤をさらに含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記β−ラパコン組成物はγ線照射で滅菌される、請求項５０に記載のキット。
【請求項６０】
前記重亜硫酸試薬は濾過滅菌または蒸気滅菌で滅菌される、請求項５０に記載のキット。
【請求項６１】
前記第１の容器および前記第２の容器を連結する導管をさらに含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項６２】
前記導管は弁を含む、請求項５０に記載のキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への相互参照）
本出願は、２００７年４月３０日に出願された米国仮特許出願第６０／９１４，９７１号の利益を主張し、この米国特許仮出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、ナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートと、その合成と、癌の処置におけるその使用とを提供する。
【背景技術】
【０００３】
（発明の背景）
キノンは、ベンゼンまたはナフタレン、アントラセンなどの多環式炭化水素から誘導される一群の芳香族ジオキソ化合物である。その環構造に従ってベンゾキノン、ナフトキノン、アントラキノンなどに分類される。キノンは、多種多様な天然物として主な生物群のすべてで認められており、様々な医療用途および産業用途がある。
【０００４】
抗腫瘍薬の多くは、キノン（アントラサイクリン誘導体、ミトキサントロン、アクチノマイシン）、キノン誘導体（キノロン、ゲニステイン、バクトラサイクリン）またはインビボでの酸化によりキノンに容易に変換され得るエトポシドなどの薬剤のいずれかである（Ｇａｎｔｃｈｅｖ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２３７：２４−２７）。キノンは現在、抗癌薬、抗菌薬および抗マラリア薬剤のほか、殺菌剤として広く使用されている。キノンの抗腫瘍活性が明らかになったのは、１５００種の合成および天然キノンについて抗癌活性をスクリーニングした報告書を米国国立癌研究所が公表した２０年以上前であった（Ｄｒｉｓｃｏｌｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９７４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔ．Ｒｅｐｏｒｔｓ  ４：１−３６２）。
【０００５】
たとえば、β−ラパコン（３，４−ジヒドロ−２，２−ジメチル−２Ｈ−ナフト［１，２−ｂ］ピラン−５，６−ジオン）は、ラパコールから誘導されたキノン（ナフトキノン）である。ラパコールは、キササゲ類（Ｂｉｇｎｏｎｉａｃｅａｅ）に属するラパチョ木（Ｔａｂｅｂｕｉａ  ａｖｅｌｌａｎｅｄａｅ）から単離することができる。ラパコールおよびβ−ラパコン（番号を付してある）は、以下の化学構造を持つ：
【０００６】
【化１】
2010526072.tif 000003
【０００７】
β−ラパコンならびにその中間体、その誘導体およびアナログは、Ｌｉ，ＣＪ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２６８（３０）：２２４６３−２２４６８に記載されている。β−ラパコンは単剤として一般に１〜１０μＭ（ＩＣ５０）の範囲の濃度でヒト癌細胞株に対して抗腫瘍活性が顕著であることが明らかになっている。細胞毒性については、前骨髄球性白血病の患者由来の形質転換細胞株（Ｐｌａｎｃｈｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５：３７０６−３７１１）、前立腺細胞株（Ｌｉ，Ｃ．Ｊ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５５：３７１２−３７１５）、悪性神経膠腫細胞株（Ｗｅｌｌｅｒ，Ｍ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ，７３：７０７−７１４）、ヘパトーマ細胞株（Ｌａｉ，ＣＣ，ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｈｉｓｔｏｌ  Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌ，１３：８９−９７）、結腸細胞株（Ｈｕａｎｇ，Ｌ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，５，：７１１−７２０）、乳腺細胞株（Ｗｕｅｒｔｚｂｅｒｇｅｒ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，５８：１８７６）、卵巣細胞株（Ｌｉ，ＣＪ．ｅｔ  ａｌ．，（１９９９）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ  ＵＳＡ，９６（２３）：１３３６９−１３３７４）、膵臓細胞株（Ｌｉ，Ｙ．，ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５；Ｌｉ，Ｙ．，（１９９９）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，５：２３２−２３９）および薬剤耐性株を含む多発性骨髄腫細胞株（Ｌｉ，Ｙ．，（２０００）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５）で証明されている。ヒトの正常または増殖性ＰＢＭＣでは、細胞毒性作用は観察されなかった（Ｌｉ，Ｙ．，（２０００）Ｍｏｌ  Ｍｅｄ，６：１００８−１０１５）。
【０００８】
β−ラパコンは、ＤＮＡ損傷応答／チェックポイント経路を活性化して作用しているようである。この活性化は、ＤＮＡ損傷および細胞周期の段階に関係なく、Ｅ２Ｆ１などのチェックポイント分子の不定期な発現に関与している可能性がある。いくつかの研究で、β−ラパコンはチェックポイント経路を活性化し、様々な組織で正常な細胞を死なせずにその組織の癌細胞の細胞死を誘導することが示されている（参照によって本明細書に援用する米国特許出願公開第２００２／０１６９１３５号）。制御機構に問題がない正常な細胞では、チェックポイント分子のこうした不定期な発現が一過性の発現パターンになり、ほとんど影響がない。一方、癌細胞および前癌細胞の機構には欠陥がある。そうした制御されていない細胞では、薬剤によりＥ２Ｆ１などのチェックポイント分子が上昇すると、選択的な細胞死が起こる場合がある。
【０００９】
β−ラパコンばかりでなく、増殖抑制特性を持つ多くのβ−ラパコンアナログも、参照によって本明細書に援用する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ９３／０７８７８号（国際公開第９４／０４１４５号）および参照によって本明細書に援用する米国特許第６，２４５，８０７号に記載されたものなど、当該技術分野において開示されてきた。こうした文献では、β−ラパコン化合物の３位および４位に様々な置換基を結合することが可能である。参照によって本明細書に援用する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ００／１０１６９号（国際公開第００／６１１４２号）には、３位のほか、２位に結合したメチル基の代わりに様々な置換基を持つ場合があるβ−ラパコンが開示されている。各々を参照によって本明細書に援用する米国特許第５，７６３，６２５号、同第５，８２４，７００号および同第５，９６９，１６３号には、２位、３位および４位に様々な置換基を持つアナログおよび誘導体が開示されている。さらに、多くの学術誌で２位、３位、８位および／または９位の位置の１つまたは複数に置換基を持つβ−ラパコンアナログおよび誘導体が報告されている（Ｓａｂｂａ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８４）Ｊ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  ２７：９９０−９９４（置換基は２位、８位および９位）；（Ｐｏｒｔｅｌａ  ａｎｄ  Ｓｔｏｐｐａｎｉ，（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ  Ｐｈａｒｍ  ５１：２７５−２８３（置換基は２位および９位）；Ｇｏｎｃａｌｖｅｓ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９８）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  ａｎｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐａｒａｓｉｔｏｌｏｇｙ  １：１６７−１７６（置換基は２位および３位）を参照されたい）。
【００１０】
参照によって本明細書に援用する米国特許出願公開第２００４／０２６６８５７号および国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２００３／０３７２１９号（国際公開第０４／０４５５５７号）には、ラパコンの「α」位および「β」位に硫黄含有ヘテロ環を持つ構造が開示され、複数の雑誌の報告でこの構造が説明されている（Ｋｕｒｏｋａｗａ  Ｓ，（１９７０）Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ  ４３：１４５４−１４５９；Ｔａｐｉａ，ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．，（２０００）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ５３（３）：５８５−５９８；Ｔａｐｉａ，ＲＡ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ３８（１）：１５３−１５４；Ｃｈｕａｎｇ，ＣＰ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９６）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ  ４０（１０）：２２１５−２２２１；Ｓｕｇｉｎｏｍｅ  Ｈ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９３）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ  ９：８０７−８０９；Ｔｏｎｈｏｌｏ  Ｊ  ｅｔ  ａｌ．，（１９８８）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｂｒａｚｉｌｉａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ９（２）：１６３−１６９；ａｎｄ  Ｋｒａｐｃｈｏ  ＡＰ  ｅｔ  ａｌ．，（１９９０）Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３（９）：２６５１−２６５５）。
【００１１】
さらに、参照によって本明細書に援用する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／２０７８０号には、三環式スピロ−オキサチインナフトキノン誘導体と、この誘導体を製造するための合成方法と、癌細胞または前癌細胞の細胞死を誘導する、および／または増殖を阻害するためのこの誘導体の使用とが開示されている。本発明のナフトキノン誘導体は、β−ラパコンに関係している。参照によって本明細書に援用する国際公開第２００６／１２８１２０号には、β−ラパコンの硫黄アナログおよび誘導体ならびにその使用方法が開示されている。こうした化合物は、細胞増殖障害を処置ないし予防する医薬組成物に使用することができる。
【００１２】
また、キノンは、抗腫瘍用途以外にも多くの医療用途がある。テルペノイド型キノンは、糖尿病の処置剤としても有用である。米国特許第５，６７４，９００号を参照されたい。他のキノンを用いて硬変および他の肝障害を処置することもできる。米国特許第５，２１０，２３９号および同第５，３８５，９４２号を参照されたい。
【００１３】
さらに、ヒドロキノンアミンおよびキノンアミンも、脊髄外傷および頭部外傷など多くの症候の処置に有用である。米国特許第５，１２０，８４３号を参照されたい。イデベノン［２，３−ジメトキシ−５−メチル−６−（１０−ヒドロキシデシル）−１，４−ベンゾキノン］およびリファマイシンなどのキノンを用いれば、中枢神経系変性疾患および血管疾患も処置可能である（Ｓ．Ｍｏｒｄｅｎｔｅ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．１１  ：５４−６３；Ｒａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｆｒｅｅ  Ｒａｄｉｃ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ  ２２：４３９−４６；Ｃｏｒｔｅｌｌｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｌ  Ｓｃｉ．１４８：２５−３１；ａｎｄ  Ｍａｈａｄｉｋ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ  ５５：４５−５４）。ビタミンＫアナログ、６−シクロ−オクチルアミノ−５，８−キノリンキノンは、癩および結核の処置に効力を発揮する。（米国特許第４，９６３，５６５号）。また、ヒドロキノンは、皮膚の色素異常症の処置にも使用する。Ｃｌａｒｙｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｊ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．２５：４１２−４を参照されたい。マイトマイシンＣ関連薬剤インドロキノンＥＯ９は、ＨＬ−６０ヒト白血病細胞、Ｈ６６１ヒト肺癌細胞、ラットのウォーカー腫瘍細胞およびヒトＨＴ２９結腸癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ）細胞に対する細胞殺傷作用が明らかにされている（Ｂｅｇｌｅｉｔｅｒ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｏｎｃｏｌ．Ｒｅｓ．９：３７１−８２；ａｎｄ  Ｂａｉｌｅｙ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ７６：１５９６−６０３）。
【００１４】
アントラキノンのＣ−グリコシド誘導体アロインなどのキノンは、エタノールの酸化を促進し、急性アルコール中毒の処置に有用な場合がある。（Ｃｈｕｎｇ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２：１４６１−８  ａｎｄ  Ｎａｎｊｉ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｔｏｘｉｃｏｌ．Ａｐｐｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４０：１０１−７）。キノンであるカプサイシンおよびレシニフェラトキシンは、ウイルス複製、免疫制御および種々の炎症性遺伝子および成長調節遺伝子の誘導に必要な核内転写因子ＮＦ−κＢの活性化を遮断した（Ｓｉｎｇｈ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ  １５７：４４１２−２０）。抗レトロウイルスナフトキノンおよび抗原虫ナフトキノンについては、米国特許第５，７８０，５１４号および同第５，７８３，５９８号に記載されている。また、アントラキノンは、緩下剤としも有用である（Ａｓｈｒａｆ  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．８：３２９−３６；ａｎｄ  Ｍｕｌｌｅｒ−Ｌｉｓｓｎｅｒ（１９９３）Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４７（Ｓｕｐｐｌ．１）：１３８−４５）。
【００１５】
キノンが重要な役割を果たす生物学的プロセスは多岐にわたるため、疾患の処置を含む様々な用途に使用できる新規なキノンが開発されれば好都合であろう。
【００１６】
しかしながら、医薬用途のβ−ラパコンアナログまたはβ−ラパコンアナログなどのキノンを含む医薬製剤の開発には、薬学的に許容される溶媒に対してβ−ラパコン化合物など多くのキノン化合物の溶解性が低いことが妨げとなっている。さらに、キノンを含む従来の製剤には薬物動態プロファイルに関する問題もある。
【００１７】
特許文献１および特許文献２には、治療有効量のβ−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログと、水溶液に対するβ−ラパコンの溶解性を高める薬学的に許容される可溶化キャリア分子とを含む医薬組成物が開示されている。この可溶化キャリア分子は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリンなどの水可溶化キャリア分子でも、油性可溶化キャリア分子でもよい。治療有効量のβ−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログは、水溶液中で薬学的に許容される可溶化キャリア分子と複合体を形成できる。
【００１８】
特許文献３には、キノンプロドラッグ組成物およびこのプロドラッグ組成物を用いた治療法が開示されている。本発明のキノン化合物は、好ましくはβ−ラパコンまたはβ−ラパコンアナログなどのナフトキノン化合物である。このキノンプロドラッグ組成物は、溶解性、安定性、バイオアベイラビリティーおよび薬物動態特性のほか、インビボでの血漿中半減期が改善されている。
【００１９】
薬剤を投与する被検体に安全であり、かつ速やかに移行する、薬学的投与に適したキノン化合物製剤の改良が依然として求められている。
【００２０】
本明細書に引用する参考文献については、特許請求の範囲に記載されている発明の従来技術であることと認めるものではない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２１】
【特許文献１】米国特許第６，９６２，９４４号明細書
【特許文献２】米国特許第７，０７４，８２４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０２０７１９号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２２】
本発明は、式Ｉ：
【００２３】
【化２】
2010526072.tif 000004
【００２４】
の化合物であって、式中、Ｇはカチオンである化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーを提供する。Ｇは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋またはＣａ２＋などの金属カチオンであってもよい。あるいは、ＧはＮ＋（Ｒ１）４であり、式中、Ｒ１は独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ５〜Ｃ８アリールおよびベンジルからなる群から選択される請求項１の化合物（ｃｏｍｐｏｎｄ）。
【００２５】
実施形態の１つでは、式Ｉの化合物（ｃｏｍｐｏｎｄ）は
【００２６】
【化３】
2010526072.tif 000005
【００２７】
またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーである。
【００２８】
また、本発明は、式Ｉの化合物を含む医薬組成物も提供する。実施形態の１つでは、この医薬組成物は、シクロデキストリン、置換シクロデキストリン、β−シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ：ｈｙｄｒｏｘｙ  ｐｒｏｐｙｌ−β−ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ）などの薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含む。
【００２９】
本発明はまた、細胞増殖性障害を処置する方法も提供する。この方法は、前記細胞増殖性障害を処置する場合、それを必要とする被検体に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて投与することを含む。
【００３０】
細胞増殖性障害は、前癌状態であるか、あるいは、腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫、白血病、肺癌、結腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性メラノーマ、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、ヘパトーマまたは頭頸部癌などの癌である。
【００３１】
式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物については、第２の化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。
【００３２】
また、本発明は合成プロセスも提供する。このプロセスは、キノン化合物またはその誘導体もしくはアナログと重亜硫酸塩剤とを混合することを含む。キノン化合物は、オルトキノン化合物、四置換オルトキノン化合物、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであってもよい。本明細書で使用する場合、重亜硫酸塩剤は水溶液中の重亜硫酸の供給源であり、これを用いると水溶液中でＨＳＯ３−を生成することができる。重亜硫酸塩剤は、メタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩または亜ジチオン酸塩であってもよい。本発明は、このプロセスにより調製される化合物をさらに提供する。
【００３３】
本発明は、治療有効量のβ−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログと、メタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される化学薬品とを含む医薬組成物をさらに提供する。この医薬組成物は、α、βおよびγシクロデキストリン、置換シクロデキストリン様スルホブチルエーテル（ＳＢＥ：ｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ  ｅｔｈｅｒ）、βシクロデキストリンまたはＨＰβＣＤなどの薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含んでもよい。
【００３４】
本発明はまた、キノン化合物の溶解性を高める方法であって、キノン化合物またはその誘導体もしくはアナログと、水溶液中の重亜硫酸の供給源である化学薬品とを混合することを含む方法も提供する。キノン化合物は、オルトキノン化合物、四置換オルトキノン化合物、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログであってもよい。
【００３５】
本発明は、粒子の９０％の直径が１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含む医薬組成物を提供する。この医薬組成物は、ラクトースまたはマンニトールなどの粒子キャリアをさらに含んでもよい。医薬組成物は、重亜硫酸塩剤をさらに含んでもよい。このβ−ラパコン組成物は、γ線照射などの手段で滅菌しても構わない。
【００３６】
本発明は、哺乳動物の腫瘍を処置するためのキットを提供する。このキットは、β−ラパコン組成物を含む第１の容器および重亜硫酸塩剤を含む第２の容器を含む。実施形態の１つでは、このβ−ラパコン組成物は、粒子の９０％の直径が３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含む。β−ラパコン組成物は、ラクトースまたはマンニトールなどの粒子キャリアをさらに含んでもよい。実施形態の１つでは、この重亜硫酸塩剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムなどのメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸ナトリウムなどの重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される。
【００３７】
様々な実施例を含む本明細書に記載の追加説明から、本発明の他の特徴と利点が明らかになる。ここに記載する実施例は、本発明の実施に有用な様々な成分および方法を例証する。実施例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。当業者は、本開示に基づき本発明の実施に有用な他の成分および方法を同定および利用してもよい。
【図面の簡単な説明】
【００３８】
【図１Ａ】β−ラパコンの溶解性に対する重亜硫酸の作用を示す。メタ重亜硫酸ナトリウムの作用を示す。
【図１Ｂ】β−ラパコンの溶解性に対する重亜硫酸の作用を示す。重亜硫酸ナトリウムの作用を示す。
【図１Ｃ】β−ラパコンの溶解性に対する重亜硫酸の作用を示す。メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび亜ジチオン酸ナトリウムの作用を示す。
【図２Ａ】６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートのＸ線構造の単位胞を示す。
【図２Ｂ】ナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナート（Ｉ）の原子を表示した構造を示す。
【図３】β−ラパコンおよびβ−ラパコンのヒドロキシスルホナートのＵＶ−可視スペクトルを重ね合わせたものである。
【図４】β−ラパコンの溶解性に対するメチルβシクロデキストリン（ＭｅβＣＤ）の作用を示す。
【発明を実施するための形態】
【００３９】
Ｉ．本化合物
本発明は、式Ｉ：
【００４０】
【化４】
2010526072.tif 000006
【００４１】
の化合物であって、Ｇがカチオンである化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーを提供する。
【００４２】
実施形態の１つでは、Ｇは金属カチオンであってもよい。さらなる実施形態では、Ｇは、Ｈ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋およびＣａ２＋からなる群から選択してもよい。
【００４３】
あるいは、ＧはＮ＋（Ｒ１）４であってもよく、Ｒ１は各々独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ５〜Ｃ８アリールおよびベンジルからなる群から選択される。
【００４４】
実施形態の１つでは、本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｎｄ）は化合物１：
【００４５】
【化５】
2010526072.tif 000007
【００４６】
またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーである。
【００４７】
式Ｉの化合物または化合物１の純度は、１０％またはそれより大きいか、２０％またはそれより大きいか、３０％またはそれより大きいか、４０％またはそれより大きいか、５０％またはそれより大きいか、６０％またはそれより大きいか、７０％またはそれより大きいか、８０％またはそれより大きいか、９０％またはそれより大きいか、９５％またはそれより大きいか、あるいは９９％より大きいものであり得る。本明細書で使用する場合、式Ｉの化合物または化合物１の純度とは、総β−ラパコン（すなわち、β−ラパコンのヒドロキシスルホナートおよびβ−ラパコン）に占めるβ−ラパコンのヒドロキシスルホナートの割合をいう。
【００４８】
式Ｉの化合物または化合物１は、結晶状、凍結乾燥状または含水状の固形物として単離することができる。結晶状または凍結乾燥状の式Ｉの化合物または化合物１は、再構成できる。
【００４９】
式Ｉの化合物または化合物１は、生理的ｐＨでの希釈またはヒトもしくは他の哺乳動物の血漿中など、一定の条件下でβ−ラパコンに戻すことができる。
【００５０】
ＩＩ．ヒドロキシスルホナートラパコン化合物の合成
また、本発明は、合成プロセスも提供する。このプロセスは、キノン化合物またはその誘導体もしくはアナログと重亜硫酸塩剤とを混合することを含む。
【００５１】
このキノン化合物は、オルトキノン化合物でも、四置換オルトキノン化合物でもよい。実施形態の１つでは、キノン化合物は、β−ラパコンまたはその誘導体もしくはアナログである。さらなる実施形態では、キノン化合物はβ−ラパコンである。
【００５２】
重亜硫酸塩剤は、水溶液中でＨＳＯ３−を生成できる水溶液中の重亜硫酸の供給源となる化学薬品である。重亜硫酸塩剤は、キノンを化合物１と同様のヒドロキシスルホナートに変換することができる。こうした重亜硫酸塩剤は、メタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択すればよい。具体的には、この化学薬品は、メタ重亜硫酸ナトリウムでも重亜硫酸ナトリウムでもよい。メタ重亜硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｏ５Ｓ２、ＣＡＳ＃７６８１−５７−４）、重亜硫酸ナトリウム（ＨＮａＯ３Ｓ、ＣＡＳ７６３１−９０−５）および亜ジチオン酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ４、ＣＡＳ＃７７７５−１４−６）については、ＦＤＡが承認した複数のＩＶ注射用医薬品で使用されてきた。
【００５３】
実施形態の１つでは、重亜硫酸塩剤は、キノン化合物をキノン化合物のヒドロキシスルホナートに変換することができる。得られたキノン化合物のヒドロキシスルホナートは、キノン化合物よりも溶解性が高い。キノン化合物のヒドロキシスルホナートは、一定の条件下でキノン化合物に戻すことができる。
【００５４】
実施形態の１つでは、本発明の化合物を調製する水溶液のｐＨは、７またはそれ以下、６またはそれ以下、５またはそれ以下、４またはそれ以下、あるいは３またはそれ以下である。
【００５５】
実施形態の１つでは、ＨＳＯ３−とβ−ラパコンのモル比は、４またはそれ未満、３またはそれ未満、２またはそれ未満、あるいは１またはそれ未満である。
【００５６】
この説明において、特定の成分を持つ（ｈａｖｉｎｇ）、それを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、あるいはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして組成物を記載する場合、その組成物が記載の成分から本質的になる、またはそれからなることも意図している。同様に、特定のプロセスステップを持つ（ｈａｖｉｎｇ）、それを含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、あるいはそれを含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）ものとして方法またはプロセスを記載する場合、そのプロセスも、記載の処理ステップから本質的になる、またはそれからなる。さらに、ステップの順序またはある種の作業を行う順序は、本発明が実施可能な状態である限り重要でないことも理解すべきである。加えて、２つ以上のステップまたは作業を同時に行ってもよい。
【００５７】
本発明の合成プロセスは多様な官能基に対応できるため、置換されている様々な出発材料を用いることができる。このプロセスでは全プロセスの終了時あるいは終了時近くに所望の最終化合物が得られるのが通常であるが、場合によっては、化合物をその薬学的に許容される塩、エステルまたはプロドラッグにさらに変換することが望ましい場合もある。
【００５８】
本発明の化合物については様々なやり方で調製することができ、その一部は当該技術分野において公知である。一般に、本発明の化合物は、当業者に知られた標準的な合成方法および手順、または本明細書の教示によって当業者に明らかになる合成方法および手順を用いて、市販されている出発材料、文献で知られている化合物または調製が容易な中間体から調製することができる。有機分子の調製ならびに官能基の変換および操作の標準的な合成方法および手順は、関連の科学文献または当該分野の標準的な指導書から入手できる。いずれか１冊または複数の文献に限定するものではないが、参照によって本明細書に援用するＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍａｒｃｈ’ｓ  Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄ  Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈ  ｅｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，２００１；ａｎｄ  Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．；Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９などの古典的な研究図書は、有用かつ評価されている、当業者に公知の有機合成の参考図書である。合成方法についての以下の説明は、本発明の化合物の調製に関する一般的な手順を示すものであり、それを限定することを目的とするものではない。
【００５９】
一般式（Ｉ）を持つ本発明の化合物は、以下のスキームに従って、市販されている出発材料（単数または複数）、または文献の手順により調製できる出発材料から調製することができる。このスキームは、本発明の代表的な化合物の調製を示す。
【００６０】
【化６】
2010526072.tif 000008
【００６１】
本発明はまた、式Ｉの化合物の合成方法も提供する。一実施形態では、本発明は、以下のスキームおよび実施例に示すプロトコルによる化合物の合成方法を提供する。
【００６２】
実施形態の１つでは、２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオン（β−ラパコン）と適切な中間／市販試薬との反応から式Ｉの化合物を調製することができる。（スキーム１）
【００６３】
【化７】
2010526072.tif 000009
【００６４】
β−ラパコンは、当業者によく知られた様々な方法で簡便に調製することができる。（たとえば、β−ラパコンの合成に関する米国特許第６，４５８，９７４号を参照されたい）。このヒドロキシスルホナート（Ｉ）については、様々な金属カチオンならびに置換および未置換アンモニウムカチオンを含む重亜硫酸供給源など、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、亜ジチオン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸カリウムのような求核性重亜硫酸の供給源である試薬を用いて、キノン、特にオルトキノンを処理して簡便に調製してもよい。
【００６５】
β−ラパコンの粒度は、化合物１を形成する反応速度に重要な役割を果たす。β−ラパコンの粒度が小さくなると、β−ラパコンの溶解に要する時間が短縮されることで重亜硫酸との反応が速くなる。たとえば、β−ラパコンが大きな粒子を含む（たとえば、９０％が４００〜５００μｍ未満）場合、反応が終了するには少なくとも１８時間かかる。一方、β−ラパコンが微粒子化されている（たとえば、粒子の９０％が１０μｍ未満）場合、変換が速やかに（たとえば、約１分で）行われる。
【００６６】
本発明は、粒度が小さい結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含むβ−ラパコン組成物を提供する。実施形態の１つでは、粒子の９０％は直径が２００μｍまたはそれ以下、１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である。β−ラパコン組成物は、ラクトースまたはマンニトールなどの粒子キャリアをさらに含んでもよい。β−ラパコン組成物は、γ線照射などの手段で滅菌してもよい。
【００６７】
結晶β−ラパコンは、エアジェットミルおよびボールミルなどの当該分野で公知の様々な手段を用いて微粒子化してもよい。結晶β−ラパコンの粒度については、レーザー回折検出器などの当該分野で公知の装置、たとえば、Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ  ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定することができる。（たとえば、Ｋｉｐｐａｘ  ＆  Ｐａｒｋ，Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ  ｐａｒｔｉｃｌｅ  ｓｉｚｅ  ｕｓｉｎｇ  ｍｏｄｅｒｎ  ｌａｓｅｒ  ｄｉｆｆｒａｃｔｉｏｎ  ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ，ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ａｎａｌｙｔｉｃａ−ｗｏｒｌｄ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅｓ／ｐｒｉｎｔ．ｐｈｐ３？ｃｍｉｄ＝６１２０５＆ｌａｎｇｕａｇｅ＝ｅを参照されたい）
また、変換速度は、混合に用いるエネルギー量によって異なる。高エネルギー（たとえば、超音波エネルギー）を用いる場合、変換は、粒度に関係なく数分以内で終了する。
【００６８】
ヒドロキシスルホナート（Ｉ）は、結晶性固体、凍結乾燥固体または溶液として単離できる。凍結乾燥粉末として得られたヒドロキシスルホナート（Ｉ）については、水、ＤＭＳＯ、アセトニトリル／水混合物（１：１〜１：３）などに溶解させることができる。
【００６９】
ＩＩＩ．医薬組成物および製剤
本発明は、式Ｉの化合物または化合物１などの本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。実施形態の１つでは、本発明の化合物の濃度は、０．０００１Ｍ〜０．２Ｍ、０．００１Ｍ〜０．１Ｍ、０．０１Ｍ〜０．１Ｍ、０．０２Ｍ〜０．０９Ｍ、０．０３Ｍ〜０．０８Ｍ、０．０４Ｍ〜０．０７Ｍまたは０．０５Ｍ〜０．０６Ｍの範囲にある。
【００７０】
この医薬組成物は、いくつかの形態で最終使用者に提供することができる。
【００７１】
実施形態の１つでは、医薬組成物は滅菌溶液であり、静脈内投与が可能な液体でさらに希釈する。医薬組成物は、酸化防止剤および共溶媒の組み合わせを含んでもよい。静脈内投与のためには、医薬組成物は、デキストロース溶液、またはデキストロースと酢酸ナトリウム緩衝液などの緩衝液との組み合わせをさらに含んでもよい。医薬組成物のｐＨは、３〜６であってもよい。実施形態の１つでは、ｐＨは５である。
【００７２】
酸化防止剤は、チオ硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ：ｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｄｉａｍｉｎｅ  ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）またはブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ：Ｂｕｔｙｌａｔｅｄ  ｈｙｄｒｏｘｙｔｏｌｕｅｎｅ）などであってもよい。
【００７３】
本発明の医薬組成物は、薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含んでもよい。可溶化キャリア分子は、シクロデキストリンでも置換シクロデキストリンでもよい。さらに、可溶化キャリア分子は、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンまたはα−シクロデキストリンであってもよい。実施形態の１つでは、可溶化キャリア分子はＨＰβＣＤである。さらなる実施形態では、ＨＰβＣＤの濃度は、０．１％〜２０％、０．５％〜１０％、１％〜６％または２％〜５％の範囲にある。
【００７４】
さらに、医薬組成物は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ：ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ  ｇｌｙｃｏｌ）またはエタノールまたはこの両方を含んでもよい。
【００７５】
別の実施形態では、医薬組成物は、水または緩衝液で溶解させることができる固形である。医薬組成物は、粒子の９０％の直径が３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である結晶粒子の形態のβ−ラパコンと、重亜硫酸塩剤とを含む。重亜硫酸塩剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムなどのメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸ナトリウムなどの重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択することができる。医薬組成物は、ラクトースまたはマンニトールなどの粒子キャリアをさらに含んでもよい。あるいは、粒子キャリアは、重亜硫酸塩剤でもよい。医薬組成物は、γ線照射などの手段で滅菌してもよい。
【００７６】
代替の実施形態では、この製品は、バイアルなどの独立した２個の主要容器を含むキットである場合がある。この場合、２個の独立したバイアルは各々、（１）微粒子化または粉砕され、好適な賦形剤と混合された固体としてのβ−ラパコンおよび（２）溶液緩衝液に加えた試薬（重亜硫酸の供給源）を含むと考えられる。β−ラパコンは、最終的にγ線照射または他の滅菌手段で滅菌してもよい。重亜硫酸溶液は、最終的に濾過滅菌または蒸気滅菌で滅菌してもよい。化合物１については、この重亜硫酸溶液を、β−ラパコンを含むバイアルに加え、β−ラパコンが完全に溶解し、重亜硫酸の供給源により化合物１に変換するまで数分間混合し調製してから投与する。
【００７７】
本発明は、哺乳動物の腫瘍を処置するためのキットを提供する。このキットは、β−ラパコン組成物を含む第１の容器および重亜硫酸塩剤を含む第２の容器を含む。
【００７８】
実施形態の１つでは、このβ−ラパコン組成物は、粒子の９０％の直径が３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含む。β−ラパコン組成物は、ラクトース粒子またはマンニトール粒子などの粒子キャリアをさらに含んでもよい。
【００７９】
実施形態の１つでは、重亜硫酸塩剤は、メタ重亜硫酸ナトリウムなどのメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸ナトリウムなどの重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される。実施形態の１つでは、重亜硫酸塩剤は、緩衝液を含む溶液中にある。この溶液は、酸化防止剤をさらに含んでもよい。
【００８０】
β−ラパコン組成物および重亜硫酸塩剤はどちらも滅菌してもよい。β−ラパコン組成物は、γ線照射で滅菌できる。溶液に加えた重亜硫酸試薬は、濾過滅菌または蒸気滅菌で滅菌できる。
【００８１】
実施形態の１つでは、キットは、第１の容器および第２の容器を連結する導管をさらに含む。導管は、弁を含んでいてもよい。
【００８２】
キットは、β−ラパコン組成物と重亜硫酸塩剤とを混合してどのように化合物１を製造するか、化合物１をどのように投与するかについての説明書を含んでもよい。
【００８３】
開示化合物の「薬学的に許容される塩」または「塩」とは、イオン結合を含む開示化合物の生成物であり、一般に、開示化合物と被検体への投与に好適な酸または塩基のいずれかとが反応して生成される。薬学的に許容される塩として、以下に限定されるものではないが、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ホスファート、スルファート、硫酸水素、アルキルスルホナート、アリールスルホナート、アセタート、ベンゾアート、シトラート、マレアート、フマラート、スクシナート、ラクタートおよびタルトラートなどの酸付加塩；Ｎａ、Ｋ、Ｌｉなどのアルカリ金属カチオン、Ｍｇ塩またはＣａ塩などのアルカリ土類金属塩、または有機アミン塩が挙げられる。
【００８４】
「医薬組成物」は、被検体への投与に好適な形態の開示化合物を含む製剤である。
【００８５】
一実施形態では、医薬組成物はバルクであるか、単位剤形である。単位剤形は、たとえば、カプセル、点滴バッグ、錠剤、エアロゾル吸入器の単ポンプまたはバイアルなど、様々な形態のいずれかである。組成物の単位用量中の活性成分（たとえば、開示化合物またはその塩の製剤）の量は有効量であり、実際に行われる個々の処置によって異なる。患者の年齢および状態によって投与量を頻繁に変更する必要があることも珍しくないことを当業者であれば理解するであろう。また、投与量は、投与経路にも左右される。経口、経肺、直腸、非経口、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内および同種のものなど、様々な経路を意図している。本発明の化合物の局所または経皮投与に適した剤形として、粉末、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が挙げられる。一実施形態では、滅菌条件下で活性化合物を薬学的に許容されるキャリアおよび必要とされる任意の保存剤、緩衝液または噴霧剤と混合する。
【００８６】
また、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤またはキャリアと共に式Ｉの化合物を含む医薬製剤も提供する。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」または「薬学的に許容されるキャリア」は、薬学的投与に適したあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌薬および抗真菌薬、等張剤および吸収遅延剤ならびに同種のものを含むことを意図している。好適なキャリアは、参照によって本明細書に援用する「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，Ｔｗｅｎｔｉｅｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，」  Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡに記載されている。そうしたキャリアまたは希釈液の例として、水、食塩水、リンゲル液、デキストロース溶液および５％ヒト血清アルブミンがあるが、これに限定されるものではない。さらに、リポソームおよび固定油などの非水系ビヒクルを用いてもよい。こうした薬学的活性物質の媒質および薬の使用は、当該技術分野において周知である。任意の媒質または薬が活性化合物と不適合である場合を除き、組成物中でそれを使用することを意図している。また、この組成物に、補助的な活性化合物を加えてもよい。
【００８７】
製剤方法は、それぞれ参照によって本明細書に援用する国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０２／２４２６２号（国際公開第０３／０１１２２４号）、米国特許出願公開第２００３／００９１６３９号および米国特許出願公開第２００４／００７１７７５号に開示されている。
【００８８】
式Ｉの化合物については、従来の手順に従って治療有効量（たとえば、腫瘍増殖の阻害、腫瘍細胞の殺傷、細胞増殖性障害の処置または予防などにより所望の治療効果を得るに足る有効濃度）の式Ｉの化合物（活性成分として）と標準的な薬学的キャリアまたは希釈液とを組み合わせて（すなわち、本発明の医薬組成物を作製することで）調製した好適な剤形で投与する。こうした手順では、所望の調製物が得られるように必要に応じて成分の混合、顆粒化および圧縮または溶解を行っても構わない。別の実施形態では、標準的な薬学的キャリアまたは希釈液を用いずに治療有効量の式Ｉの化合物を好適な剤形で投与する。
【００８９】
薬学的に許容されるキャリアには、ラクトース、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および同種のものなどの固体キャリアがある。例示的な液体キャリアには、シロップ、ピーナッツ油、オリーブ油、水および同種のものがある。同様に、キャリアまたは希釈液として、グリセリルモノステアラートまたはグリセリルジステアラート単独、またはこれと、ワックス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルメタクリラートまたは同種のものとの組み合わせなどの当該技術分野において公知の時間遅延材料が挙げられる。さらに、他の増量剤、賦形剤、香味剤および当該技術分野において公知のこれ以外の添加剤などを本発明による医薬組成物に含めても構わない。
【００９０】
本発明の活性化合物を含む医薬組成物は、一般に知られたやり方、たとえば、従来の混合、溶解、顆粒化、糖衣錠の製造、水簸、乳化、カプセル化、封入または凍結乾燥の各プロセスで製造してもよい。医薬組成物は、活性化合物を薬学的に使用できる調製剤として処理しやすくする賦形剤および／または助剤を含む、１種または複数種の生理学的に許容されるキャリアを用いて従来のやり方で製剤化しても構わない。言うまでもなく、適切な製剤は、選択した投与経路によって異なる。
【００９１】
化合物または本発明の医薬組成物は、化学療法的処置に現在用いられている多くのよく知られた方法で被検体に投与することができる。たとえば、癌の処置の場合、本発明の化合物を腫瘍に直接注射しても、血流または体腔に注射しても、経口投与しても、あるいはパッチで皮膚に貼ってもよい。乾癬状態の場合、投与経路として好ましいのは、皮膚の患部領域への全身投与（たとえば、経口投与）または局所投与である。効果的な処置を行うのに十分であるが、許容されない副作用を引き起こさない程度の用量を選択すべきである。患者の病状（たとえば、癌、乾癬および同種のもの）の状況および健康状態については、処置の最中、または処置後の妥当な期間綿密にモニターする必要がある。
【００９２】
ＩＶ．処置の方法
上記のように、ヒト血漿との混合などの一定の条件下、式Ｉの化合物を、種々のヒト癌細胞に対して顕著な抗腫瘍活性を持つβ−ラパコンに変換することができる。
【００９３】
本発明はまた、哺乳動物の細胞増殖性障害を処置する方法であって、そうした処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物などの本発明の化合物を投与することを含む方法も提供する。本発明はさらに、細胞増殖性障害の処置に有用な薬物を調製するための、式Ｉの化合物の使用も提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物の癌または前癌状態の処置であって、そうした処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む処置を提供する。哺乳動物は、たとえば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ブタなど、任意の哺乳動物でよい。たとえば、哺乳動物は、ヒトである。
【００９４】
有効量の式Ｉの化合物は、哺乳動物の正常な細胞に影響を与えずに哺乳動物の細胞増殖性障害を処置する方法において用いる。たとえば、哺乳動物の正常な細胞に影響を与えずに癌細胞の細胞死を誘導することで哺乳動物の癌を処置する方法において、治療有効量の式Ｉの化合物を用いる。細胞死については、アポトーシスメカニズムで起こしても、あるいは壊死メカニズムで起こしてもよい。別の例では、治療有効量の式Ｉの化合物を投与して、正常な細胞のチェックポイント分子の活性に影響を与えることなく、異常増殖している細胞のチェックポイント分子の持続的な（一過性ではない）活性（たとえばレベルの上昇）を誘導する。たとえば、治療有効量の式Ｉの化合物を投与して、正常な細胞に大きな影響を与えることなく、異常増殖している細胞のＥ２Ｆ１チェックポイント経路の活性化を誘導する。別の例では、投与を行い、正常な細胞のＥ２Ｆ経路の活性（たとえばＥ２Ｆレベル）に影響を与えることなく、癌細胞のＥ２Ｆ経路の持続的な活性（たとえばＥ２Ｆレベルの上昇）を誘導する。Ｅ２Ｆ活性の誘導およびＥ２Ｆレベルの上昇の測定方法は、Ｌｉ  ｅｔ  ａｌ．，（２００３）Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ．１００（５）：２６７４−８に示されているとおりである。別の例では、治療有効量の式Ｉの化合物を投与して、正常な細胞の細胞死を誘導することなく、異常増殖している細胞の細胞死を誘導する。
【００９５】
また、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物を哺乳動物に投与して哺乳動物の細胞増殖性障害を予防する方法も提供する。本発明はまた、細胞増殖性障害の予防に有用な薬物の調製のための、式Ｉの化合物の使用も提供する。一実施形態では、本発明は、哺乳動物の癌の予防法であって、そうした処置を必要とする哺乳動物に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することを含む予防法を提供する。
【００９６】
本発明の化合物については、たとえば、本明細書に記載するような医薬組成物の形態で投与する。
【００９７】
本明細書で使用する場合、「被検体」は、たとえば、ヒト、霊長類、マウス、ラット、イヌ、ネコ、雌ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ラクダなど、どのような哺乳動物でもよい。好ましい態様では、被検体はヒトである。
【００９８】
本明細書で使用する場合、「それを必要とする被検体」とは、細胞増殖性障害を持つ被検体、または一般の集団と比較して細胞増殖性障害の発症リスクが高い被検体である。一態様では、それを必要とする被検体は前癌状態である。好ましい態様では、それを必要とする被検体は癌である。
【００９９】
本明細書で使用する場合、「細胞増殖性障害」という語は、無秩序および／または異常な細胞増殖により、癌性でも、非癌性でも、たとえば、乾癬状態でも構わないが、望ましくない状態または疾患が発症する恐れがある状態をいう。本明細書で使用する場合、「乾癬状態」という語は、ケラチノサイトの過剰増殖、炎症細胞の浸潤およびサイトカインの変化に関係する障害をいう。
【０１００】
一実施形態では、細胞増殖障害は癌である。本明細書で使用する場合、「癌」という語は、肺癌、乳癌、結腸癌、卵巣癌、前立腺癌、悪性メラノーマ皮膚癌、非メラノーマ性皮膚癌などの充実性腫瘍のほか、小児白血病およびリンパ腫、多発性骨髄腫、ホジキン病、リンパ球性リンパ腫および皮膚型リンパ腫、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄球性白血病または慢性骨髄球性白血病などの急性および慢性白血病、形質細胞腫瘍、リンパ系腫瘍ならびにＡＩＤＳ関連癌などの血液学的腫瘍および／または悪性腫瘍を含む。
【０１０１】
乾癬状態に加えて本発明の組成物により処置してもよい増殖性疾患のタイプには、類表皮および類皮嚢胞、脂肪腫、腺腫、毛細血管および皮膚血管腫、リンパ管腫、母斑病変、奇形腫、腎腫瘍、筋線維腫症、骨形成腫瘍ならびに他の異形成の腫瘤および同種のものがある。一実施形態では、増殖性疾患は、異形性および同種の障害を含む。
【０１０２】
本明細書で使用する場合、「単独療法」とは、単一の活性または治療用化合物を、それを必要としている被検体に投与することをいう。好ましくは、単独療法では、治療有効量の活性化合物を投与する。たとえば、癌の処置を必要としている被検体に本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体の１つを用いた癌の単独療法。単独療法と対照をなすと考えられるのが併用療法であり、併用療法では複数の活性化合物の組み合わせを投与し、好ましくはその組み合わせの各成分が治療有効量で存在する。一態様では、所望の生物学的作用を誘導するには、本発明の化合物による単独療法（ｍｏｎｔｈｅｒａｐｙ）の方が併用療法よりも効果的である。
【０１０３】
本明細書で使用する場合、「処置する」とは、疾患、症候または障害に対処するための患者の管理および治療をいい、本発明の化合物を投与して症状または合併症を軽減したり、疾患、症候または障害を排除したりすることを含む。本明細書で使用する場合、「予防する」とは、本発明の化合物を投与して疾患、症候または障害の症状または合併症の発症を予防することをいう。
【０１０４】
一態様では、癌を処置した結果、腫瘍の大きさが縮小する。別の態様では、癌を処置した結果、腫瘍容積が減少する。別の態様では、癌を処置した結果、腫瘍の数が減少する。別の態様では、癌を処置した結果、原発腫瘍部位から離れた他の組織または器官の転移病変の数が減少する。別の態様では、癌を処置した結果、キャリアを単独投与された集団と比較して、処置した被検体の集団の平均生存期間が延長する。別の態様では、癌を処置した結果、未処置の被検体の集団と比較して、処置した被検体の集団の平均生存期間が延長する。別の態様では、癌を処置した結果、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して、処置した被検体の集団の平均生存期間が延長する。別の態様では、癌を処置した結果、キャリアを単独で投与された集団と比較して、処置した被検体の集団の死亡率が低下する。別の態様では、癌を処置した結果、未処置の集団と比較して、処置した被検体の集団の死亡率が低下する。さらなる態様では、癌を処置した結果、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、プロドラッグ、代謝物、アナログまたは誘導体ではない薬剤による単独療法を受けた集団と比較して、処置した被検体の集団の死亡率が低下する。別の態様では、癌を処置した結果、腫瘍の増殖率が低下する。別の態様では、癌を処置した結果、腫瘍の再増殖が抑制される。
【０１０５】
別の態様では、細胞増殖性障害の処置ないし予防を行った結果、細胞増殖率が低下する。別の態様では、細胞増殖性障害の処置ないし予防を行った結果、増殖している細胞の比率が低下する。別の態様では、細胞増殖性障害の処置ないし予防を行った結果、細胞増殖の部位または領域が縮小する。別の態様では、細胞増殖性障害の処置ないし予防を行った結果、外観または形態が異常な細胞の数または比率が低下する。
【０１０６】
さらなる態様では、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、代謝物、アナログまたは誘導体を化学療法剤と組み合わせて投与してもよい。細胞増殖性障害に対して活性を持つ例示的な化学療法薬は当業者に公知であり、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５９ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ（２００５）などの参考図書で確認することができる。たとえば、化学療法剤は、タキサン、アロマターゼ阻害剤、アントラサイクリン、微小管標的剤、トポイソメラーゼ毒薬、標的モノクローナルまたはポリクローナル抗体、分子標的または酵素の阻害剤（たとえば、キナーゼ阻害剤）またはシチジンアナログ薬であってもよい。好ましい態様では、化学療法剤は、以下に限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、ＴＡＸＯＬ（登録商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ＧＥＭＺＡＲ（登録商標）（ゲムシタビンＨＣｌ）、シタラビン（ａｒａＣ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（登録商標）（ドセタキセル）、ＺＯＬＡＤＥＸ（登録商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、イダルビシンまたはＧＬＥＥＶＥＣ（登録商標）（イマタニブ）、ＩＲＥＳＳＡ（登録商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（登録商標）（エルロチニブ）、ＮＥＸＡＶＡＲ（登録商標）（ソラフェニブ）、ＳＵＴＥＮＴ（登録商標）（スニチニブマラート）、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（登録商標）（トラスツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（登録商標）（リツキシマブ）、ＥＲＢＩＴＵＸ（登録商標）（セツキシマブ）、ＡＶＡＳＴＩＮ（登録商標）（ベバシズマブ）またはｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｄｏｃｒｏｏｔ／ｃｄｇ／ｃｄｇ＿０．ａｓｐに掲載された薬であってもよい。別の態様では、化学療法剤は、Ｇ−ＣＳＦ（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ  ｃｏｌｏｎｙ  ｓｔｉｍｕｌａｔｉｎｇ  ｆａｃｔｏｒ顆粒球コロニー刺激因子）などのサイトカインでも構わない。別の態様では、β−ラパコンまたはその薬学的に許容される塩、代謝物、アナログまたは誘導体を放射線療法剤と組み合わせて投与してもよい。さらに別の態様では、β−ラパコンまたはその薬学的に許容される塩、代謝物、アナログまたは誘導体を、以下に限定されるものではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサートおよび５−フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシンおよび５−フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシンおよびシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５−フルオロウラシル、エピルビシンおよびシクロホスファミド）、ＡＣＴまたはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミドおよびパクリタキセル）またはＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５−フルオロウラシルおよびプレドニゾン）などの標準的な化学療法剤の組み合わせと併用して投与しても構わない。さらなる化学療法剤の例は、国際公開第２００４／００６８４９号で確認することができる。
【実施例】
【０１０７】
以下に実施例を挙げて本発明の様々な特徴をさらに説明する。また、実施例は、本発明を実施するための有用な方法についても示す。こうした実施例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。
【０１０８】
（実施例１）
重亜硫酸は水溶液中のβ−ラパコンの溶解性を高める
水または２．５％ＨＰβＣＤを用いて様々な濃度の重亜硫酸溶液を調製し、過剰量のβ−ラパコンを加えて飽和溶液を得た。この溶液を２４時間振盪し、０．４５μｍのフィルターで濾過し、ＨＰＬＣでβ−ラパコン濃度を解析した。
【０１０９】
ＨＰβＣＤの存在下および非存在下での平衡溶解度の結果を図１Ａ〜図１Ｃに示す。重亜硫酸は、その濃度に応じてβ−ラパコンの平衡溶解性を高めることができる。水または２．５〜５％ヒドロキシプロピルシクロデキストリンで３、６、９、１２および１５ｍｇ／ｍＬのメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムとβ−ラパコンとの飽和溶液を調製した。β−ラパコンの溶解性は、それぞれが飽和濃度になるまで重亜硫酸の添加量に正比例する（図１Ｃを参照）。このデータは、重亜硫酸が水溶液中のβ−ラパコンの溶解性を劇的に高めることを示す。
【０１１０】
（実施例２）
メタ重亜硫酸ナトリウムは、β−ラパコンをナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートに変換する
ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲおよびＵＶ−可視分光光度法により新規な化学種の形成が示され、ＬＣ−ＭＳ解析からβ−ラパコンのヒドロキシスルホナート存在が確認される。
【０１１１】
結晶状の新規な化合物を単離し、単結晶ＸＲＤで解析したところ、６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートがナトリウム塩として確認される（図２Ａおよび図２Ｂを参照）。
【０１１２】
（実施例３）
化合物１のβ−ラパコンへの復帰
化合物１、ナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートは、一定の条件下でβ−ラパコンに戻る。
【０１１３】
ＮＭＲ、ＦＴ−ＩＲおよびＵＶ−可視分光光度法およびＬＣ−ＭＳの結果に関わらず、この製剤のΗＰＬＣ解析では、重亜硫酸の添加量に応じて製剤の色調は明るくなるものの、存在する化学種はβ−ラパコンのみであることが示される。この結果から、ΗＰＬＣ解析用のサンプル調製の条件下で化合物１がβ−ラパコンに戻ることが示唆される。
【０１１４】
この製剤のＵＶ−可視分光光度法による試験では、２０〜１００μＭの濃度またはそれ未満まで希釈するか、希釈と共にｐＨを６〜７またはそれ以上まで上げると、化合物１がβ−ラパコンに戻ることが示される。また、ｐＨ７で希釈したヒト血漿の場合、存在する化学種はβ−ラパコンのみである。したがって、高ｐＨの条件下でも、あるいは血漿と混合しても、化合物１はβ−ラパコンに戻る。
【０１１５】
（実施例４）
メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび亜ジチオン酸ナトリウムを用いたナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナートの調製
この化合物については、加えるメタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムまたは亜ジチオン酸ナトリウムの量に応じて様々な濃度（０．０１〜０．１Ｍ）で調製すればよい。（図１Ｃを参照）
水、酢酸塩緩衝液または乳酸塩緩衝液または２．５％ＨＰβＣＤまたはこれらの組み合わせを用いて、重亜硫酸塩（メタ重亜硫酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウムおよび亜ジチオン酸ナトリウム）溶液を様々な濃度で調製し、β−ラパコン量の適量を加えて１０〜２０ｍｇ／ｍＬ濃度とした。この溶液を１８〜２４時間振盪し、０．４５μｍのフィルターで濾過した。充填剤として２．５〜５％マンニトールを添加して同じ製剤を凍結乾燥固体として調製した。
【０１１６】
１．Ｎａ２Ｓ２Ｏ５またはＮａＨＳＯ３を含む酢酸塩緩衝液へのβ−ラパコンの添加
６００ｍｇのβ−ラパコンを、１５ｍｇ／ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ５またはＮａＨＳＯ３を含むｐＨ５の４０ｍＭの酢酸ナトリウム緩衝液４０ｍＬに加えた。この溶液を室温で２２．５時間混合し、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターで濾過した。
【０１１７】
２．Ｎａ２Ｓ２Ｏ５またはＮａＨＳＯ３を含む５％ＨＰβ−ＣＤへのβ−ラパコンの添加
６００ｍｇのβ−ラパコンを、１５ｍｇ／ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ５またはＮａＨＳＯ３を含む４０ｍＬの５％（ｗｔ／ｖｏｌ）ＨＰβ−ＣＤ（ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン）に加えた。この溶液を室温で２２．５時間混合し、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターで濾過した。
【０１１８】
３．Ｎａ２Ｓ２Ｏ５によるβ−ラパコンの凍結乾燥
７５０ｍｇのβ−ラパコンを、２０ｍｇ／ｍＬのＮａ２Ｓ２Ｏ５および５％マンニトールを含む５０ｍＬの水溶液に加えた。この溶液を室温で１８時間混合し、０．４５μｍのＰＶＤＦフィルターで濾過し、凍結乾燥した。この凍結乾燥固体は、水または５％デキストロースで再構成できる。
【０１１９】
（実施例５）
ナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナート（化合物１）の合成
【０１２０】
【化８】
2010526072.tif 000010
【０１２１】
手順Ａ：
メタ重亜硫酸ナトリウム（２．０１ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）に２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオン（１．５０３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌してから、４℃で７２時間保存した。所望の生成物の黄色の結晶が分離した。上清を濾過し、単離した結晶を乾燥させた。この結晶を単結晶Ｘ線回折に供した。結果を図２Ａに示す。結晶格子の場合、化合物１は、２個のナトリウム分子および８個の水分子を含む二量体として存在する。
【０１２２】
あるいは、１２４〜３１０ｍＭのメタ重亜硫酸ナトリウム溶液またはメタ重亜硫酸カリウム溶液（２０ｍＬ）に、０．１５Ｍの塩化ナトリウムおよび０．０４Ｍの塩化カリウムを加えた。この反応混合物を室温で１〜１０時間撹拌し、この時点で所望の生成物が晶出した。この結晶を反応混合物中の懸濁液として維持した。結晶は、濾過により単離することもできた。
【０１２３】
手順Ｂ：
アセトニトリル（５ｍＬ）に溶かした２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオンの溶液（０．２１７ｇ、０．９ｍｍｏｌ）にメタ重亜硫酸ナトリウム（０．３４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を加えた。この反応混合物を混合し、凍結乾燥させた。所望の生成物を橙黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（ＥＳＩ−）。１Ｄおよび２Ｄ  ＮＭＲ［３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６），７５  ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）］表Ａおよび表Ｂ、図２Ｂを参照されたい。
【０１２４】
表Ａ：ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒中のナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナート（Ｉ）の１Ｈ化学シフト
【０１２５】
【化９】
2010526072.tif 000011
【０１２６】
表Ｂ：ＤＭＳＯ−ｄ６溶媒中のナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナート（Ｉ）の１３Ｃ化学シフトおよび１Ｈ−１３Ｃ  ＨＭＢＣ相関
【０１２７】
【化１０】
2010526072.tif 000012
【０１２８】
手順Ｃ：
メタ重亜硫酸ナトリウム（０．０４５ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）に２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオン（０．０４５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。所望の生成物を形成させ、水溶液として保存した。ＮＭＲ試験では、この反応をＤ２Ｏ中で行った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（ＥＳＩ−）。１Ｄ  ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）；７５  ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）］表Ｃおよび表Ｄ；図２Ｂを参照されたい。
【０１２９】
手順Ｄ：
重亜硫酸ナトリウム（０．１０１２ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）に２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオン（０．１０３１ｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオンがすべて溶解するまでこの反応混合物を室温で撹拌した。反応混合物を凍結乾燥させ、所望の生成物を橙黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（ＥＳＩ−）。
【０１３０】
手順Ｅ：
重亜硫酸ナトリウム（０．０１９ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）に２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオン（０．０４２４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。所望の生成物を形成させ、水溶液として保存した。ＮＭＲ試験では、この反応をＤ２Ｏ中で行った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（ＥＳＩ−）。１Ｄ  ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）；７５  ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）］表Ｃおよび表Ｄ；図２Ｂを参照されたい。
【０１３１】
手順Ｆ：
亜ジチオン酸ナトリウム（０．１１６ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の水溶液（３ｍＬ）に２，２−ジメチル−２，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−５，６−ジオン（０．０３４９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で１８時間撹拌し、濾過した。所望の生成物を形成させ、水溶液として保存した。ＮＭＲ試験では、この反応をＤ２Ｏ中で行った。ＬＣＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３（ＥＳＩ−）。１Ｄ  ＮＭＲ：［３００ＭＨｚ  １Ｈ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）；７５  ＭＨｚ  １３Ｃ  ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ）］表Ｃおよび表Ｄ；図２Ｂを参照されたい。
【０１３２】
表Ｃ：１００％Ｄ２Ｏ溶媒中のナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナート（Ｉ）の１Ｈ化学シフト
【０１３３】
【化１１】
2010526072.tif 000013
【０１３４】
表Ｄ：１００％Ｄ２Ｏ溶媒中のナトリウム６−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ｈ）クロメン−６−スルホナート（Ｉ）の１３Ｃ化学シフト
【０１３５】
【化１２】
2010526072.tif 000014
【０１３６】
（実施例６）
β−ラパコンのヒドロキシスルホナートのβ−ラパコンへの復帰
β−ラパコンのヒドロキシスルホナートは、重亜硫酸および他の試薬の希薄溶液中で簡単にβ−ラパコンに戻せる。たとえば、化合物１の溶液を、アセトニトリルおよびｐＨ６．８のリン酸塩緩衝液を含む移動相で希釈し、ＨＰＬＣで解析すると、β−ラパコンしか検出できない。しかしながら、アセトニトリル／水移動相を０．１％ギ酸で酸性化する手短なＬＣ法を用いると、ＬＣ／ＭＳにより化合物１の質量が得られる。この条件下でも、化合物１に対応するピーク１つとこの複合体から遊離したβ−ラパコンに対応するピーク１つと、２つのピークが観察される。
【０１３７】
水およびＨＰβＣＤに溶かしたβ−ラパコン溶液のＵＶ−可視スペクトルの吸収極大は２５６ｎｍと、やや小さい吸光バンドが１つ２１３ｎｍに見られる。化合物１では、ＵＶ吸収極大が２３３ｎｍおよび３２７ｎｍに移動する。（図３を参照）。
【０１３８】
ｐＨ７のリン酸塩緩衝生理食塩水またはヒト血漿で化合物１の溶液を希釈すると、ＵＶ−可視スペクトルはβ−ラパコン溶液と一致する。
【０１３９】
表Ｅに示すとおり、化合物１のβ−ラパコンへの変換がｐＨ依存性であることは、化合物１に変換できるβ−ラパコンの最高濃度がｐＨの上昇に伴い低下することから明らかである。
【０１４０】
表Ｅ：様々なｐＨで変換されたβ−ラパコンの最高濃度。
【０１４１】
【化１３】
2010526072.tif 000015
【０１４２】
＊適量のＮａＣｌを加えてイオン強度を一定に維持した
（実施例７）
β−ラパコンの誘導体またはアナログの溶解性に対する重亜硫酸ナトリウムおよびメタ重亜硫酸ナトリウムの作用
国際出願ＰＣＴ／ＵＳ０６／２０７８０号に開示されたβ−ラパコンの８種の誘導体またはアナログの溶解性を、ＨＰβＣＤを用いてあるいは用いずにメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムの存在下で評価した。メタ重亜硫酸ナトリウムの存在下では、すべての化合物で溶解性が高まると同時に色調が変化した。メタ重亜硫酸ナトリウム（１０ｍｇ／ｍＬ）を用いると、メタ重亜硫酸ナトリウムを用いない場合と比べて各化合物の溶解性が５〜３４８倍高まり、メタ重亜硫酸ナトリウムおよびＨＰβＣＤ（５％）を用いると、溶解性は６〜１４４８倍高まる。
【０１４３】
（実施例８）
β−ラパコンの溶解性に対するＭｅβＣＤの作用
メチルβシクロデキストリン（ＭｅβＣＤ）は、第二級基のＯ−２位に１〜７個のメチル置換基を持つβシクロデキストリンの誘導体である。β−ラパコンの溶解性は、ＭｅβＣＤの存在下で著しく高まる。平衡溶解度は、図４に示すようにＭｅβＣＤの量に正比例する。
【０１４４】
シクロデキストリン誘導体の複合体形成能に影響を与えるものに平均置換度（ＤＳ：ｄｅｇｒｅｅ  ｏｆ  ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）がある。ＤＳが低いシクロデキストリン誘導体の方が、ＤＳが高いシクロデキストリンよりも溶解補助剤として好ましい。置換度が６．９および４．３の２種類のＨＰβＣＤをβ−ラパコン溶解性で比較した。ＨＰβＣＤの溶解化作用は、ＤＳ４．３の方がＤＳ６．９よりも約１６〜１７％大きいことが明らかになった。
【０１４５】
（実施例９）
化合物１の溶液製剤
以下のような条件で化合物１を製造した：
【０１４６】
【化１４】
2010526072.tif 000016
【０１４７】
酢酸ナトリウム緩衝液で製剤化した生成物のｐＨは５である。β−ラパコンとメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムとの混合物のｐＨは３である。
【０１４８】
Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ２０００（Ｍａｌｖｅｒｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて粉砕したβ−ラパコンの粒度をレーザー回折法で測定した。この粉砕した材料のＤｖ（０．９）は、１４０〜１５０μｍの範囲にある。
【０１４９】
他の実施形態も以下の特許請求の範囲の範囲内にある。いくつかの実施形態を示し、説明してきたが、本発明の精神および範囲を逸脱することなく様々な変更形態が可能である。
【図１Ａ】
2010526072.tif 000019
【図１Ｂ】
2010526072.tif 000020
【図１Ｃ】
2010526072.tif 000021
【図２Ａ】
2010526072.tif 000022
【図２Ｂ】
2010526072.tif 000023
【図３】
2010526072.tif 000024
【図４】
2010526072.tif 000025
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月6日(2010.1.6)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１５】
2010526072.tif 000026
の化合物であって、Ｇはカチオンである化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマー。
【請求項２】
前記Ｇは金属カチオンである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
前記ＧはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋およびＣａ２＋からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
前記ＧはＮ＋（Ｒ１）４であり、式中、Ｒ１は各々独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ５〜Ｃ８アリールおよびベンジルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
前記化合物は
【化１６】
2010526072.tif 000027
またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
前記化合物の純度は５０％またはそれより大きいか、６０％またはそれより大きいか、７０％またはそれより大きいか、８０％またはそれより大きいか、９０％またはそれより大きいか、９５％またはそれより大きいか、あるいは９９％またはそれより大きい、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
結晶状、凍結乾燥状または水溶液の、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
請求項１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
【請求項９】
前記化合物の濃度は０．０１Ｍ〜０．１Ｍの範囲にある、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
前記可溶化キャリア分子はシクロデキストリンまたは置換シクロデキストリンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記可溶化キャリア分子はβ−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンである、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
前記可溶化キャリア分子はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
ＨＰβＣＤの濃度は１％〜２０％の範囲にある、請求項１３に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
酸化防止剤をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
前記酸化防止剤はチオ硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる群から選択される、請求項１５に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはエタノールをさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
緩衝液をさらに含む、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
前記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液である、請求項１８に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
前記医薬組成物のｐＨは３〜６である、請求項８に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
細胞増殖性障害を処置するための組成物であって、前記組成物は、治療有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物を含み、該組成物は、薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項２２】
前記細胞増殖性障害は前癌状態である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２３】
前記細胞増殖性障害は癌である、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２４】
前記癌は腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２５】
前記癌は肺癌、結腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性メラノーマ、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、ヘパトーマまたは頭頸部癌である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２６】
請求項１の化合物を含む前記組成物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与されることを特徴とする、請求項２１に記載の組成物。
【請求項２７】
前記第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａＣ）、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマラート、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、請求項２６に記載の組成物。
【請求項２８】
前記癌の処置は、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存期間の改善または患者の生活の質の改善を含む、請求項２３に記載の組成物。
【請求項２９】
前記癌は原発癌または転移性癌である、請求項２３に記載の組成物。
【請求項３０】
水溶液中でβ−ラパコンと重亜硫酸塩剤とを混合することを含む、合成プロセス。
【請求項３１】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３２】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３３】
前記水溶液のｐＨは７またはそれ以下、６またはそれ以下、５またはそれ以下、あるいは４またはそれ以下である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３４】
前記重亜硫酸とβ−ラパコンのモル比は４またはそれ未満、３またはそれ未満、２またはそれ未満、あるいは１またはそれ未満である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３５】
前記β−ラパコンは結晶状である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３６】
前記混合ステップの前に前記β−ラパコンを微粒子化することをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３７】
前記β−ラパコンは結晶粒子の形態であり、前記粒子の９０％は直径が２００μｍまたはそれ以下、１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３８】
前記混合ステップの前に、微粒子化した前記β−ラパコンに粒子キャリアを加えることをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項３９】
前記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、請求項３８に記載のプロセス。
【請求項４０】
前記プロセスは前記水溶液にエネルギーを入力することをさらに含む、請求項３０に記載のプロセス。
【請求項４１】
前記エネルギーは超音波エネルギーである、請求項４０に記載のプロセス。
【請求項４２】
結晶粒子の形態のβ−ラパコンであって、前記粒子の９０％は直径が１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、β−ラパコンを含む、医薬組成物。
【請求項４３】
粒子キャリアをさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４４】
前記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４５】
重亜硫酸塩剤をさらに含む、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４６】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４７】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、請求項４５に記載の医薬組成物。
【請求項４８】
前記粒子は滅菌される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項４９】
前記粒子はγ線照射で滅菌される、請求項４２に記載の医薬組成物。
【請求項５０】
β−ラパコン組成物を含む第１の容器および重亜硫酸塩剤を含む第２の容器を含む、哺乳動物の腫瘍を処置するためのキット。
【請求項５１】
前記β−ラパコン組成物は結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含み、前記粒子の９０％は直径が３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、請求項５０に記載のキット。
【請求項５２】
前記β−ラパコン組成物は粒子キャリアをさらに含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項５３】
前記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、請求項５２に記載のキット。
【請求項５４】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、請求項５０に記載のキット。
【請求項５５】
前記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、請求項５０に記載のキット。
【請求項５６】
前記β−ラパコン組成物および前記重亜硫酸塩剤は共に滅菌される、請求項５０に記載のキット。
【請求項５７】
前記重亜硫酸塩剤は緩衝液を含む溶液中にある、請求項５０に記載のキット。
【請求項５８】
前記溶液は酸化防止剤をさらに含む、請求項５７に記載のキット。
【請求項５９】
前記β−ラパコン組成物はγ線照射で滅菌される、請求項５０に記載のキット。
【請求項６０】
前記重亜硫酸試薬は濾過滅菌または蒸気滅菌で滅菌される、請求項５０に記載のキット。
【請求項６１】
前記第１の容器および前記第２の容器を連結する導管をさらに含む、請求項５０に記載のキット。
【請求項６２】
前記導管は弁を含む、請求項５０に記載のキット。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３７】
様々な実施例を含む本明細書に記載の追加説明から、本発明の他の特徴と利点が明らかになる。ここに記載する実施例は、本発明の実施に有用な様々な成分および方法を例証する。実施例は、特許請求の範囲に記載されている発明を限定するものではない。当業者は、本開示に基づき本発明の実施に有用な他の成分および方法を同定および利用してもよい。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
式Ｉ：
【化１５】
2010526072.tif 000028
の化合物であって、Ｇはカチオンである化合物またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマー。
（項目２）
上記Ｇは金属カチオンである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
上記ＧはＨ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋およびＣａ２＋からなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
上記ＧはＮ＋（Ｒ１）４であり、式中、Ｒ１は各々独立にＨ、Ｃ２〜Ｃ６直鎖アルキル、Ｃ３〜Ｃ６分枝アルキル、Ｃ３〜Ｃ８シクロアルキル、Ｃ５〜Ｃ８シクロアルケニル、フェニル、Ｃ５〜Ｃ８アリールおよびベンジルからなる群から選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
上記化合物は
【化１６】
2010526072.tif 000029
またはその薬学的に許容される塩および／またはそれぞれのエナンチオマー／ジアステレオマーである、項目１に記載の化合物。
（項目６）
上記化合物の純度は５０％またはそれより大きいか、６０％またはそれより大きいか、７０％またはそれより大きいか、８０％またはそれより大きいか、９０％またはそれより大きいか、９５％またはそれより大きいか、あるいは９９％またはそれより大きい、項目１に記載の化合物。
（項目７）
結晶状、凍結乾燥状または水溶液の、項目１に記載の化合物。
（項目８）
項目１に記載の化合物を含む、医薬組成物。
（項目９）
上記化合物の濃度は０．０１Ｍ〜０．１Ｍの範囲にある、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１０）
薬学的に許容される可溶化キャリア分子をさらに含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１１）
上記可溶化キャリア分子はシクロデキストリンまたは置換シクロデキストリンである、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１２）
上記可溶化キャリア分子はβ−シクロデキストリンまたはγ−シクロデキストリンである、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１３）
上記可溶化キャリア分子はヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン（ＨＰβＣＤ）である、項目１０に記載の医薬組成物。
（項目１４）
ＨＰβＣＤの濃度は１％〜２０％の範囲にある、項目１３に記載の医薬組成物。
（項目１５）
酸化防止剤をさらに含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１６）
上記酸化防止剤はチオ硫酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる群から選択される、項目１５に記載の医薬組成物。
（項目１７）
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）またはエタノールをさらに含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１８）
緩衝液をさらに含む、項目８に記載の医薬組成物。
（項目１９）
上記緩衝液は酢酸ナトリウム緩衝液である、項目１８に記載の医薬組成物。
（項目２０）
上記医薬組成物のｐＨは３〜６である、項目８に記載の医薬組成物。
（項目２１）
細胞増殖性障害を処置する方法であって、上記方法は、それを必要とする被検体に治療有効量の項目１の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物を薬学的に許容されるキャリアと組み合わせて投与することを含み、上記細胞増殖性障害が処置される、方法。
（項目２２）
上記細胞増殖性障害は前癌状態である、項目２１に記載の方法。
（項目２３）
上記細胞増殖性障害は癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２４）
上記癌は腺癌、扁平上皮癌、肉腫、リンパ腫、多発性骨髄腫または白血病である、項目２１に記載の方法。
（項目２５）
上記癌は肺癌、結腸癌、乳癌、膵癌、前立腺癌、急性白血病、慢性白血病、多発性メラノーマ、卵巣癌、悪性神経膠腫、平滑筋肉腫、ヘパトーマまたは頭頸部癌である、項目２１に記載の方法。
（項目２６）
項目１の化合物またはその薬学的に許容される塩またはそのプロドラッグもしくは代謝物は、第２の化学療法剤と組み合わせて投与される、項目２１に記載の方法。
（項目２７）
上記第２の化学療法剤は、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、シスプラチン、カルボプラチン、パクリタキセル、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、ゲムシタビン、シタラビン（ａｒａＣ）、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、ドセタキセル、ゴセレリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノニビシン、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、イマタニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブマラート、トラスツズマブ、リツキシマブ、セツキシマブおよびベバシズマブからなる群から選択される、項目２６に記載の方法。
（項目２８）
上記癌の処置は、腫瘍の大きさの縮小、腫瘍増殖の遅延、患者の生存期間の改善または患者の生活の質の改善を含む、項目２１に記載の方法。
（項目２９）
上記癌は原発癌または転移性癌である、項目２１に記載の方法。
（項目３０）
水溶液中でβ−ラパコンと重亜硫酸塩剤とを混合することを含む、合成プロセス。
（項目３１）
上記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、項目３０に記載のプロセス。
（項目３２）
上記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、項目３０に記載のプロセス。
（項目３３）
上記水溶液のｐＨは７またはそれ以下、６またはそれ以下、５またはそれ以下、あるいは４またはそれ以下である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３４）
上記重亜硫酸とβ−ラパコンのモル比は４またはそれ未満、３またはそれ未満、２またはそれ未満、あるいは１またはそれ未満である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３５）
上記β−ラパコンは結晶状である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３６）
上記混合ステップの前に上記β−ラパコンを微粒子化することをさらに含む、項目３０に記載のプロセス。
（項目３７）
上記β−ラパコンは結晶粒子の形態であり、上記粒子の９０％は直径が２００μｍまたはそれ以下、１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、項目３０に記載のプロセス。
（項目３８）
上記混合ステップの前に、微粒子化した上記β−ラパコンに粒子キャリアを加えることをさらに含む、項目３０に記載のプロセス。
（項目３９）
上記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、項目３８に記載のプロセス。
（項目４０）
上記プロセスは上記水溶液にエネルギーを入力することをさらに含む、項目３０に記載のプロセス。
（項目４１）
上記エネルギーは超音波エネルギーである、項目４０に記載のプロセス。
（項目４２）
結晶粒子の形態のβ−ラパコンであって、上記粒子の９０％は直径が１００μｍまたはそれ以下、３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、β−ラパコンを含む、医薬組成物。
（項目４３）
粒子キャリアをさらに含む、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４４）
上記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４５）
重亜硫酸塩剤をさらに含む、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４６）
上記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４７）
上記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、項目４５に記載の医薬組成物。
（項目４８）
上記粒子は滅菌される、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目４９）
上記粒子はγ線照射で滅菌される、項目４２に記載の医薬組成物。
（項目５０）
β−ラパコン組成物を含む第１の容器および重亜硫酸塩剤を含む第２の容器を含む、哺乳動物の腫瘍を処置するためのキット。
（項目５１）
上記β−ラパコン組成物は結晶粒子の形態のβ−ラパコンを含み、上記粒子の９０％は直径が３０μｍまたはそれ以下、あるいは１０μｍまたはそれ以下である、項目５０に記載のキット。
（項目５２）
上記β−ラパコン組成物は粒子キャリアをさらに含む、項目５０に記載のキット。
（項目５３）
上記粒子キャリアはラクトースまたはマンニトールである、項目５２に記載のキット。
（項目５４）
上記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸塩、重亜硫酸塩および亜ジチオン酸塩からなる群から選択される、項目５０に記載のキット。
（項目５５）
上記重亜硫酸塩剤はメタ重亜硫酸ナトリウムまたは重亜硫酸ナトリウムである、項目５０に記載のキット。
（項目５６）
上記β−ラパコン組成物および上記重亜硫酸塩剤は共に滅菌される、項目５０に記載のキット。
（項目５７）
上記重亜硫酸塩剤は緩衝液を含む溶液中にある、項目５０に記載のキット。
（項目５８）
上記溶液は酸化防止剤をさらに含む、項目５７に記載のキット。
（項目５９）
上記β−ラパコン組成物はγ線照射で滅菌される、項目５０に記載のキット。
（項目６０）
上記重亜硫酸試薬は濾過滅菌または蒸気滅菌で滅菌される、項目５０に記載のキット。
（項目６１）
上記第１の容器および上記第２の容器を連結する導管をさらに含む、項目５０に記載のキット。
（項目６２）
上記導管は弁を含む、項目５０に記載のキット。
【国際調査報告】
2010526072.tif 000030
2010526072.tif 000031
2010526072.tif 000032