(57)【要約】本発明は、Ｙ４０２Ｈ多型の存在を同定することによってＡＭＤを発症させる危険性のある患者または補体因子Ｈ遺伝子における危険のある改変体のある他の患者を同定するための方法を提供する。本発明はさらに、Ｙ４０２Ｈ多型を有する結果として、ＡＭＤを有する個体もしくはＡＭＤを発症させる危険性のある個体または補体因子Ｈ（ＣＦＨ）遺伝子における改変体の危険性のある他の個体を処置するための方法を提供する。上記患者は、上記Ｙ４０２Ｈ多型、または危険のある他の改変体を有するとして同定される場合、補体因子Ｄのインヒビターを含む組成物は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する視力の喪失を阻害するか、または上記患者におけるＡＭＤの発症を予防するために、上記患者に投与される。
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体ファミリー遺伝子における危険のある改変体の存在に起因して、ＡＭＤを有するかもしくはＡＭＤを発症させる危険性のある患者において加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する視力の喪失を阻害するための方法であって、該方法は、
ａ）該患者における該危険のある改変体を、以下：
ｉ）該患者から組織サンプルを得る工程；および
ｉｉ）該危険のある改変体の存在について該組織サンプルをアッセイする工程であって、ここで該危険のある改変体の存在は、ＡＭＤを発生させる危険性の増大もしくは乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへ進行する危険性の増大を示す、工程；
によって、同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において該危険のある改変体を有するとして同定された患者に、治療上有効な量の、補体因子Ｄインヒビターを含む組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
【請求項２】
前記補体因子Ｄインヒビターは、ＢＣＸ−１４７０である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記組成物中の前記補体因子Ｄインヒビターの量は、０．０１〜１０重量％である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記危険のある改変体は、補体因子Ｈ遺伝子におけるＹ４０２Ｈ多型である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記組成物は、経口投与、局所的な眼の投与、硝子体内注射、眼周囲投与、強膜近傍投与、眼球後投与、テノン嚢下投与、経強膜、および眼内デバイス経由、からなる群より選択される方法を介して投与される、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記組成物は、後強膜近傍投与によって投与される、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記組成物は、硝子体内に移植された持続性送達デバイスによって投与される、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
薬学的に受容可能なキャリアに補体因子Ｄインヒビターを含む、眼用組成物。
【請求項９】
前記補体因子ＤインヒビターがＢＣＸ−１４７０である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の補体因子Ｄインヒビターの濃度は、約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）である、請求項８に記載の組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（１．本発明の分野）
本発明は、眼疾患の予防および処置の分野に関する。より具体的には、本発明は、補体因子Ｄを阻害する薬剤を投与することによって、補体ファミリー遺伝子における危険のある改変体を有する患者におけるＡＭＤの予防および処置に関する。
【背景技術】
【０００２】
（２．関連技術の説明）
加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）は、高度に鋭敏な視覚（ｈｉｇｈ−ａｃｕｉｔｙ  ｖｉｓｉｏｎ）を担う網膜の斑もしくは中心領域を冒す、消耗性の失明病であり、老齢者において不可逆的な視力喪失の主要な原因である。遺伝的因子および環境的因子はともに、ＡＭＤの発症において役割を果たすことが公知である。例えば、喫煙、脂肪摂取および年齢は、ＡＭＤの発症の公知の危険因子である。ＡＭＤの２つの形態、すなわち、乾性（ｄｒｙ）ＡＭＤおよび湿性（ｗｅｔ）ＡＭＤは、米国において１１００万人を超える個体が罹患している。乾性ＡＭＤは、ＡＭＤ患者のうちの８０％において生じ、網膜色素上皮（ＲＰＥ）の下にあるブルッフ膜中に細胞性残屑（ドルーゼン（ｄｒｕｓｅｎ））が存在すること、ＲＰＥ色素沈着における不規則性、もしくは地図状萎縮（ｇｅｏｇｒａｐｈｉｃ  ａｔｒｏｐｈｙ）によって特徴づけられる。湿性ＡＭＤ（ＡＭＤ患者のうちの残り２０％において生じる）は、脈絡膜の血管新生および／もしくはＲＰＥの剥離によって特徴づけられる。ＡＭＤ患者の眼における細胞外マトリクス異常も、関係していた。
【０００３】
乾性加齢性黄斑変性の診断は、ＲＰＥの下にドルーゼンが存在することによって定義され、そして疾患の早期段階で認められる。ドルーゼンは、タンパク質、脂質、および細胞性残屑から構成される小さな帯黄色の細胞外沈着物である。ドルーゼンの主要な成分は、補体タンパク質である［Ｊｏｈｎｓｏｎら．２００１］。ドルーゼンは、通常、顕著な色素変化および後極における色素蓄積が密集している。ＲＰＥはしばしば、下にある脈絡叢の容易な視覚化とともに、萎縮性であるようである。乾性ＡＭＤの進行段階では、これら萎縮癒着（ａｔｒｏｐｈｙ  ｃｏａｌｅｓｃｅ）の病巣は、重篤に影響を受けた視力を伴う萎縮の大きなゾーン（地図状萎縮といわれる状態）を形成する。湿性ＡＭＤは、脈絡膜血管新生の存在によって定義され、ＲＰＥ隆起（ｅｌｅｖａｔｉｏｎ）、滲出液、もしくは網膜下液（ｓｕｂｒｅｔｉｎａｌ  ｆｌｕｉｄ）を含み得る。
【０００４】
血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）は、眼内障害と関連する血管新生の重要なメディエーターであることが示された（Ｆｅｒｒａｒａら．１９９７）。眼の液体中のＶＥＧＦの濃度は、糖尿病および他の虚血関連網膜症を有する患者における血管の活発な増殖の存在との相関が高い（Ａｉｅｌｌｏら．１９９４）。他の研究によって、ＡＭＤに罹患している患者の脈絡膜の新生血管膜におけるＶＥＧＦの局在が実証された（Ｌｏｐｅｚら．１９９６）。現在承認されているＡＭＤの処置は、過剰なＶＥＧＦの減少、またはその生成のブロックを目的としている。例えば、Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）、ペガプタニブ・ナトリウムにおける活性成分は、オリゴヌクレオチドの共有結合物（ｃｏｖａｌｅｎｔ  ｃｏｎｊｕｇａｔｅ）であり、ＶＥＧＦのアンタゴニストである。Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）、ラニミズマブにおける活性成分は、ＶＥＧＦに結合する抗体フラグメントである。Ｍａｃｕｇｅｎ（登録商標）は、６週間毎に、硝子体内注射を介して投与されるのに対して、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）は、１ヶ月に１回、硝子体内注射を介して投与される。
【０００５】
レーザー光凝固および光線力学的療法は、湿性ＡＭＤについて利用可能な他の承認された処置である。ＡＭＤの結果を逆転させる処置は現在存在しないが、Ａｇｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｅｙｅ  Ｄｉｓｅａｓｅ  Ｓｔｕｄｙ（ＡＲＥＤＳ）によって、抗酸化剤栄養補助食品（ｄｉｅｔａｒｙ  ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔ  ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔ）が、ＡＭＤの進行を弱め得ることが示された。［ＡＲＥＤＳ  Ｒｅｐｏｒｔ  Ｎｏ．  ８（２００１）］。
【０００６】
多数の研究グループが、ＡＭＤの発症と関連しおよびその発症を担う遺伝子を集中して探索してきた。一塩基多型（ＳＮＰ）遺伝子型解析は、疾患関連遺伝子を迅速に同定することにおいて大きな見込みを提供する（Ｈｉｒｓｃｈｈｏｒｎ＆Ｄａｌｙ，２００５；Ｈｉｎｄｓら．２００５）。Ｓｃｉｅｎｃｅ  ＥｘｐｒｅｓｓおよびＰＮＡＳにおいて発表された報告（Ｅｄｗａｒｄｓら．２００５；Ｈａｉｎｅｓら．２００５；Ｋｌｅｉｎら．２００５；およびＨａｇｅｍａｎら．２００５）は、ＡＭＤの発症において危険性増加の原因となる補体因子Ｈ遺伝子（ＣＦＨ）における一塩基多型（ｓｉｎｇｌｅ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）を同定するためのＳＮＰ遺伝子型解析の使用を記載している。ＣＦＨにおける単一アミノ酸変化（Ｙ４０２Ｈ）は、ＡＭＤのうちの４０〜５０％を占めることが報告されている。
【０００７】
Ｅｄｗａｒｄｓ研究（Ｅｄｗａｒｄｓら．２００５）には、ＵＴ  Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎ、Ｂｏｓｔｏｎ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＳｅｑｕｅｎｏｍの科学者が参加した。彼らは、２４個のＳＮＰを最初に使用して、ＡＲＭＤ１遺伝子座を介してＳＮＰ遺伝子型解析を行い、次いで、２つの症例コントロール集団（第１の集団において２２４名のＡＭＤ患者および１３４名のコントロール；第２の集団において１７６症例および６８名のコントロール）においてさらなるＳＮＰを有する領域をさらに精密にした。Ｅｄｗａｒｄｓらは、補体因子Ｈにおいて１コピーのＹ４０２Ｈ  ＳＮＰを有する個体（すなわち、ヘテロ接合性個体）が、ＡＭＤを発症させる危険性が２．７倍増大したことを報告する。この単一ＳＮＰは、それら集団におけるＡＭＤのうちの５０％を占めるようである。
【０００８】
Ｈａｉｎｅｓ研究（Ｈａｉｎｅｓら．２００５）は、Ｖａｎｄｅｒｂｉｌｔ  ＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙおよびＤｕｋｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙにおいて行われた共同研究であった。Ｅｄｗａｒｄｓ研究と類似して、Ｈａｉｎｅｓおよび共同研究者は、２つのＡＭＤ集団に対しＡＲＭＤ１遺伝子座にわたりＳＮＰ遺伝子型解析を行った。それらの集団は、４９５名のＡＭＤ患者および１８５名のコントロールの症例コントロール集団を有する１８２のＡＭＤファミリーからなった。Ｈａｉｎｅｓらは、最初に４４個のＳＮＰを使用して、ＡＲＭＤ１遺伝子座にわたってスクリーニングし、次いで、さらなるＳＮＰを使用して彼らの研究を精密にした。彼らの全体的ＡＭＤ集団において、彼らは、へテロ接合性の個体は、ＡＭＤの危険性が２．４５倍上昇した一方で、Ｙ４０２Ｈ  ＳＮＰの両方のコピーを有する個体（すなわち、ホモ接合性個体）は、ＡＭＤの危険性が３．３３倍増大したことを見いだした。上記危険性は、血管新生（湿性）ＡＭＤを有する患者についてはさらに高かった（ヘテロ接合性個体において３．４５倍およびホモ接合性個体において５．５７倍）。Ｈａｉｎｅｓらは、上記Ｙ４０２Ｈ  ＳＮＰが、それらの集団においてＡＭＤのうちの４３％の原因であると予測する。
【０００９】
Ｋｌｅｉｎ研究（Ｋｌｅｉｎら．２００５）には、Ｒｏｃｋｅｆｅｌｌｅｒ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｙａｌｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、Ｔｈｅ  Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｙｅ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＮＥＩ）、およびＥＭＭＥＳ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎの研究者が参加した。以前の２つの研究とは異なって、上記Ｋｌｅｉｎのグループは、１１６，０００個を超えるＳＮＰを使用して、９６名のＡＭＤ患者および５０名のコントロールのゲノム全体のＳＮＰ遺伝子型の検査（ｓｃｒｅｅｎ）を行った。この研究における個体の全ては、ＡＲＥＤＳ研究集団から臨床的に詳細に明らかにされている。上記Ｋｌｅｉｎのグループは、独立して、ＡＭＤ感受性遺伝子座を染色体１ｑ（ＡＲＭＤ１と同じ領域）にマッピングし、危険対立遺伝子としてＣＦＨにおけるＹ４０２Ｈ  ＳＮＰを同定した。ヘテロ接合性個体は、ＡＭＤの危険性が４．６倍上昇することを示した一方で、ホモ接合性個体は、ＡＭＤの危険性が７．４倍上昇した。
【００１０】
Ｈａｇｅｍａｎ研究（Ｈａｇｅｍａｎら．２００５）は、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  ＩｏｗａおよびＣｏｌｕｍｂｉａ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙからの患者を含めた。Ｈａｇｅｍａｎらは、彼らのＣＦＨの分析を、ドルーゼンの形成において補体を同定した彼らの以前の研究および染色体遺伝子座１ｑ２５−３２を同定した以前の連鎖分析研究（ｌｉｎｋａｇｅ  ａｎａｌｙｓｉｓ  ｓｔｕｄｙ）に基づかせた。Ｈａｇｅｍａｎのグループは、９００名のＡＭＤ患者およびＣＦＨ遺伝子内のＳＮＰについてマッチングさせた４００名のコントロールを分析した。以前の刊行物中で同定されたＹ４０２Ｈ改変体に加えて、Ｈａｇｅｍａｎらは、他のＡＭＤ危険のある改変体（例えば、Ｉ６２Ｖ、介在配列１、２、６、および１０、Ａ３０７Ａ、ならびにＡ４７３Ａ）を同定した。
【００１１】
上記Ｅｄｗａｒｄｓ、Ｈａｉｎｅｓ、Ｋｌｅｉｎ、およびＨａｇｅｍａｎの知見の確認は、少なくとも３つの追跡研究において見いだされ得る（すなわち、Ｃｏｎｌｅｙら．２００５；Ｚａｒｅｐａｒｓｉら．２００５；およびＳｏｕｉｅｄら．２００５）。Ｃｏｎｌｅｙらは、１２０名の罹患していない無関連のコントロールと比較して、７９６名の家族性ＡＭＤおよび１９６名の散発性ＡＭＤ症例において、Ｙ４０２Ｈ改変体とＡＭＤ患者との有意な関連を同定した。Ｚａｒｅｐａｒｓｉらは、彼らの単一施設研究集団において、エキソン９におけるＴ＞Ｃ置換（Ｙ４０２Ｈ）が、ＡＭＤと関連することを見いだした。Ｓｏｕｉｅｄらは、北米集団から欧州（フランス（Ｆｒｅｎｃｈ））集団ＡＭＤ集団におけるＡＭＤとＹ４０２Ｈ多型との関連の初期の知見を拡張した。Ｓｏｕｉｅｄらは、６０名の散発性および８１名の家族性ＡＭＤ症例を試験し、９１名の健常コントロールと比較して、Ｙ４０２Ｈ多型とＡＭＤとの有意な関連を見いだした。従って、ＡＭＤとＹ４０２Ｈ多型との関連は、再現性があり、そして一般化された知見であると考えられる。
【００１２】
以前に記載された研究はいずれも、ＡＭＤを発症させる危険性があると同定されたそれらの患者に対する、またはＹ４０２Ｈ多型の存在に帰因して、乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへの進行に対する処置レジメンを提唱していない。必要とされているものは、ＡＭＤを発症させる危険性のある患者を同定し、それらの患者のための予防的処置レジメンを提供するための方法である。また、必要なのは、ＡＭＤと既に診断されており、およびＹ４０２Ｈ多型を有するかもしくは補体ファミリー遺伝子に危険のある他の改変体を有することが見いだされている患者において視力喪失を阻害するかまたは視力を改善するための処置レジメンである。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、補体因子Ｈ（ＣＦＨ）遺伝子におけるＹ４０２Ｈ多型、または補体ファミリー遺伝子における危険のある他の改変体を有する結果として、ＡＭＤを有するか、またはＡＭＤを発症する危険性のある個人を処置するための方法を提供することによって、先行技術のこれらおよび他の欠点を克服する。本発明の方法によれば、患者は、Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子において危険のある他の改変体を有するとして同定される。Ｙ４０２Ｈ多型もしくは危険のある他の改変体の同定は、組織を得ることによって（例えば、患者からの口内スワブ（ｃｈｅｅｋ  ｓｗａｂ）もしくは血液サンプルによって）達成され得る。ＣＦＨ遺伝子、または他の補体ファミリー遺伝子は、当業者にとって慣用的である手段によって、組織から単離される。上記患者から単離された遺伝子の配列は、ＣＦＨ遺伝子、またはＹ４０２Ｈ多型を含まない他の補体ファミリー遺伝子の配列（「正常補体遺伝子」または「野生型補体遺伝子」ともいわれる）と比較されて、Ｙ４０２Ｈ多型、または危険のある他の改変体が、上記患者から採取された組織サンプル中に存在するか否かを決定する。上記患者は、上記Ｙ４０２Ｈ多型、または危険のある他の改変体を有するとして同定される場合、補体因子Ｄのインヒビターを含む組成物は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する視力の喪失を阻害するか、または上記患者におけるＡＭＤの発症を予防するために、上記患者に投与される。従って、本発明の方法は、以下の工程を包含する：
ａ）患者におけるＹ４０２Ｈ多型、もしくは危険のある他の改変体を、以下
ｉ）該患者から組織サンプルを得る工程；および
ｉｉ）上記ＣＦＨ遺伝子における該Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子における危険のある他の改変体の存在について、該組織サンプルを分析する工程であって、ここで該ＣＦＨ遺伝子における該Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子における危険のある他の改変体の存在は、ＡＭＤ発症の危険性増大または乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへの進行の危険性増大を示す、工程；
によって同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において該ＣＦＨ遺伝子における該Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子において危険のある他の改変体を有するとして同定した患者に、治療上有効な量の、補体因子Ｄのインヒビターを含む組成物を投与する工程。
【００１４】
本明細書において使用される場合、語句「補体ファミリー遺伝子」とは、図１に図示される補体経路の任意のメンバーをいう。本明細書において使用される場合、語句「危険のある改変体」とは、野生型遺伝子の配列と比較して、患者から単離された遺伝子の配列における差異であって、ここでその差異とは、患者の特定の集団におけるＡＭＤの増大した発生率に関連するとして同定されたものをいう。
【００１５】
別の実施形態において、本発明は、ＡＭＤを有すると診断された患者におけるＡＭＤを、治療上有効な量の、補体因子Ｄのインヒビターを含む組成物を、該患者に投与する工程によって処置するための方法を提供する。
【００１６】
本発明の範囲内の補体因子Ｄインヒビターの非網羅的リストは、その酵素のセリンプロテアーゼ活性を阻害する小分子；阻害性抗体；因子Ｄに結合しかつ不活性化する非抗体タンパク質；および因子Ｄの発現を阻害する薬剤（例えば、低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）、ショートヘアピンＲＮＡ（ｓｈＲＮＡ）、リボザイム、デオキシリボザイム、およびアンチセンスＲＮＡ）を包含する。本発明の組成物中に存在する補体因子Ｄインヒビターの量は、代表的には、０．０１％〜１０％重量パーセントである。本発明の方法の好ましい局面において、上記補体因子ＤインヒビターはＢＣＸ−１４７０である（以下の構造を参照のこと）（Ｓｚａｌａｉら．２０００）。
【００１７】
【化００１】
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本発明の組成物は、局所の眼の送達の任意の公知の手段によって送達され得るが、該組成物の好ましい投与方法は、局所的な眼の送達、後強膜近傍投与、硝子体内注射、テノン嚢下投与、または硝子体内もしくは経強膜のいずれかでのインプラントによってである。好ましくは、本発明の組成物は、後強膜近傍投与によって、もしくは硝子体内に移植された持続性送達デバイスによって投与される。
【図面の簡単な説明】
【００１８】
以下の図面は、本明細書の一部を形成し、本発明の特定の局面をさらに実証するために含められる。本発明は、本明細書において示される具体的実施形態の詳細な記載と組み合わせて図面を参照することによってよりよく理解され得る。
【図１】図１は、古典的経路、ＭＢ−レクチン経路、および第２経路（ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ  ｐａｔｈｗａｙ）を図示する補体系の概説を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（好ましい実施形態の詳細な説明）
補体因子Ｈ（ＣＦＨ）における一塩基多型（ＳＮＰ）が、ＡＭＤの帰因リスクのほぼ５０％を担うことが最近報告された（Ｅｄｗａｒｄｓら，２００５；Ｈａｉｎｅｓら．２００５；Ｋｌｅｉｎら．２００５；Ｈａｇｅｍａｎら．２００５）。ＣＦＨの正常な機能は、過剰な補体活性化を防止するようである。上記補体系は、外来の病原体に対する身体の抗体応答を補完しかつ増幅し、そして３つの経路から構成される：古典的経路、ＭＢ−レクチン経路、および第２経路（図１）。
【００２０】
第２補体系路において、少ない百分率で血漿に存在する生物学的に不活性なタンパク質Ｃ３のチオエステル結合が自発的に加水分解して、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）を形成する。この加水分解したＣ３は、血漿タンパク質因子Ｂに対してＣ３自体より遙かに高い結合親和性を有し、血漿タンパク質因子Ｂとともに、この加水分解したＣ３は非共有結合型複合体を形成する。そのＣ３（Ｈ２Ｏ）−因子Ｂ複合体は、血漿セリンプロテアーゼ因子Ｄに対する基質であり、この血漿セリンプロテアーゼ因子Ｄは、因子Ｂを２つの新たなタンパク質、小フラグメントＢａおよび活性プロテアーゼＢｂに切断し、活性プロテアーゼＢｂは、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）と会合したままで、Ｃ３（Ｈ２Ｏ）Ｂｂ複合体を形成する。この複合体は、液相Ｃ３コンベルターゼであり、Ｃ３の多くの分子を切断してＣ３ａ（好中球のような白血球の炎症促進性化学誘引物質）およびＣ３ｂ（専門の食細胞による消化のための細胞を標識する、オプソニン作用物質）を生じ得る。このように形成されたＣ３ｂの大部分は加水分解によって不活性化されるが、いくらかは、その反応性チオエステル基を介して、宿主細胞の表面もしくは病原体に共有結合的に結合する。細胞表面に沈着したＣ３ｂは、因子Ｂに結合することができ、因子Ｄによるその切断を可能にして、上記小フラグメントＢａおよび上記活性プロテアーゼＢｂを生じる。このことは、上記第２経路Ｃ３コンベルターゼ、Ｃ３ｂＢｂの形成を細胞表面に生じる。上記細胞表面に結合したＣ３ｂＢｂ  Ｃ３コンベルターゼは、Ｃ３ｂの別の分子に結合して、Ｃ５コンベルターゼＣ３ｂＢｂＣ３ｂを形成し得る。このＣ５コンベルターゼはＣ５と反応して、強力な化学誘引物質Ｃ５ａを血漿へ放出する。残りのＣ５由来フラグメントＣ５ｂは、タンパク質Ｃ６〜Ｃ９を補充して、膜侵襲複合体（ｍｅｍｂｒａｎｅ  ａｔｔａｃｋ  ｃｏｍｐｌｅｘ）（ＭＡＣ）（オリゴマータンパク質複合体であって、このものが付着する細胞の原形質膜に穴を形成することによって溶解を引き起こす）を形成する。
【００２１】
種々の手段（例えば、その発現の阻害、抗因子Ｄ抗体もしくはアプタマーによる結合、またはそのセリンプロテアーゼ活性の阻害）による因子Ｄ機能の阻害は、理論上は、オプソニン作用物質Ｃ３ｂの形成を低下させ、従って、標識した細胞の貪食作用を低下させることによって、およびＭＡＣの形成を低下させ、従って細胞溶解を低下させることによって、第２補体経路の活性化を低下させるためのストラテジーを表し得る。このことは、不適切な第２補体系活性化の、ＡＭＤ病理／組織破壊への寄与を低下させ得る。ヒトにおけるＡＭＤ関連疾患病理を予防および／もしくは改善する手段としての補体因子Ｄの阻害は、試みられていない。
【００２２】
本発明は、補体因子Ｄを阻害することによるＡＭＤの予防および処置に関する。補体因子Ｄインヒビター治療の標的患者集団は、遺伝子スクリーニングによって、例えば、口内スワブもしくは血液分析を使用し、そしてＹ４０２Ｈ  ＳＮＰもしくは危険のある他の改変体について遺伝子型解析することによって、同定され得る。ゲノムＤＮＡは、ＱＩＡａｍｐ  ＤＮＡ  Ｂｌｏｏｄ  Ｍａｘｉ  Ｋｉｔｓ（Ｑｉａｇｅｎ，Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ）を使用して、末梢血白血球から単離され得る。ＤＮＡ多型は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＳＮＰ  Ａｓｓａｙｓ−Ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ定量的ＰＣＲを使用する一本鎖コンホメーション多型（ｓｉｎｇｌｅ−ｓｔｒａｎｄ  ｃｏｎｆｏｒｍａｔｉｏｎａｌ  ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ）（ＳＳＣＰ）分析によって、または増幅ＤＮＡの直接配列決定によって、検出され得る。ＣＦＨ遺伝子における多型を検出する他の手段が含められ、当業者にとって慣用的である。
【００２３】
本発明の補体因子Ｄインヒビターは、全身的もしくは局所的のいずれかで投与され得る。全身投与としては、経口、経皮、皮下、腹腔内、皮下、経鼻、舌下、もしくは直腸が挙げられる。最も好ましい全身投与経路は、経口である。眼の投与のための局所投与としては、局所、硝子体内、眼周囲、経強膜、眼球後、強膜近傍、テノン嚢下、もしくは眼内デバイスを介して、が挙げられる。局所送達の好ましい方法は、後強膜近傍投与による黄斑への経強膜送達；硝子体内注射を介して；もしくはカニューレを介して（例えば、米国特許第６，４１３，２４５ｂ１号に記載されるもの）が挙げられる。あるいは、上記インヒビターは、硝子体内にもしくは経強膜的に移植された持続性送達デバイスを介して、または局所的な眼の送達の他の公知の手段によって、送達され得る。
【００２４】
本発明はまた、補体因子Ｄインヒビターおよびアナログを含む組成物、ならびにその使用のための方法に関する。本発明の方法に従って、本発明の１種以上の化合物および全身的投与もしくは局所の眼の投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物は、その必要がある哺乳動物に投与される。本発明の方法において使用するための好ましい組成物は、補体因子Ｄインヒビター（例えば、ＢＣＸ−１４７０）を含む。上記組成物は、望まれる特定の投与経路について当該分野で公知の方法に従って処方される。
【００２５】
本発明の方法によれば、１種以上の補体因子Ｄインヒビターおよび全身的投与もしくは局所投与のための薬学的に受容可能なキャリアを含む組成物は、その必要がある哺乳動物に投与される。
【００２６】
本発明に従って投与される組成物は、薬学的に有効な量、もしくは治療上有効な量の１種以上の補体因子Ｄインヒビターを含む。本明細書において使用される場合、「薬学的に有効な量」もしくは「治療上有効な量」は、ＡＭＤおよび／もしくはＡＭＤと関連する視力の喪失を低減もしくは予防するに十分な活性作用物質の量である。一般に、ＡＭＤの処置のために全身的に投与されることが意図される組成物に関して、補体因子Ｄインヒビターの総量は、約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇである。局所投与については、上記組成物中の補体因子Ｄインヒビターの好ましい濃度は、約０．０１％〜約１０％［ｗ／ｖ］である。
【００２７】
以下の実施例は、本発明の好ましい実施形態を実証するために含められる。以下の実施例に開示される技術は、本発明の実施において十分に機能することが本発明者によって発見された技術を表し、従って、その実施のための好ましい態様を構成するとみなされ得ることは、当業者によって認識されるべきである。しかし、当業者は、本開示に鑑みて、多くの変化が、本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、開示される具体的実施形態において行われ得、そして同様のもしくは類似の結果をさらに得ることを認識するべきである。
【実施例】
【００２８】
（実施例１）
【００２９】
【表１】
2010526074.tif 000004
（実施例２）
【００３０】
【表２】
2010526074.tif 000005
（実施例３）
【００３１】
【表３】
2010526074.tif 000006
（実施例４）
【００３２】
【表４】
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（実施例５）
【００３３】
【表５】
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（実施例６）
【００３４】
【表６】
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本明細書において開示されかつ特許請求される組成物および／もしくは方法の全ては、本開示に鑑みて、過度の実験なくして作成されかつ実行され得る。本発明の組成物および方法は、好ましい実施形態に関して記載されてきたが、バリエーションは、本発明の概念、趣旨および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載される組成物および／もしくは方法、ならびに方法の工程もしくは工程の順序に適用され得ることは、当業者にとって明らかである。より具体的には、化学的にかつ構造的に関連する特定の作用物質が、本明細書に記載される作用物質の代わりに使用されて、類似の結果を達成し得ることは、明らかである。全てのこのような置換および改変は、当業者にとって明らかであり、添付の特許請求の範囲によって規定されるように本発明の趣旨、範囲および概念内であるとみなされる。
【００３５】
（参考文献）
以下の参考文献は、本明細書に記載されるものに追加して、例示的手順のもしくは他の詳細を提供する程度まで、本明細書に具体的に参考として援用される。
【００３６】
米国特許および公開された出願
６，４１３，２４５ｂ１
２００３／０２０７３０９
書籍
他の出版物
【００３７】
【化２】
2010526074.tif 000010
【００３８】
【化３】
2010526074.tif 000011
【図１】
2010526074.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成21年11月4日(2009.11.4)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
補体ファミリー遺伝子における危険のある改変体の存在に起因して、ＡＭＤを有するかもしくはＡＭＤを発症させる危険性があると同定された患者において加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する視力の喪失を阻害するための組成物であって、ここで該危険のある改変体の存在は、ＡＭＤを発生させる危険性の増大もしくは乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへ進行する危険性の増大を示し、該組成物は、治療上有効な量の、補体因子Ｄインヒビターを含む、組成物。
【請求項２】
前記補体因子Ｄインヒビターは、ＢＣＸ−１４７０である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記組成物中の前記補体因子Ｄインヒビターの量は、０．０１〜１０重量％である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記危険のある改変体は、補体因子Ｈ遺伝子におけるＹ４０２Ｈ多型である、請求項１に記載の組成物。
【請求項５】
前記組成物は、経口投与、局所的な眼での投与、硝子体内注射、眼周囲投与、強膜近傍投与、眼球後投与、テノン嚢下投与、経強膜、および眼内デバイス経由、からなる群より選択される方法を介して投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記組成物は、後強膜近傍投与によって投与されることを特徴とする、請求項５に記載の組成物。
【請求項７】
前記組成物は、硝子体内に移植された持続性送達デバイスによって投与されることを特徴とする、請求項６に記載の組成物。
【請求項８】
薬学的に受容可能なキャリアに補体因子Ｄインヒビターを含む、眼用組成物。
【請求項９】
前記補体因子ＤインヒビターがＢＣＸ−１４７０である、請求項８に記載の組成物。
【請求項１０】
前記組成物中の補体因子Ｄインヒビターの濃度は、約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）である、請求項８に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１３】
（発明の要旨）
本発明は、補体因子Ｈ（ＣＦＨ）遺伝子におけるＹ４０２Ｈ多型、または補体ファミリー遺伝子における危険のある他の改変体を有する結果として、ＡＭＤを有するか、またはＡＭＤを発症する危険性のある個人を処置するための方法を提供することによって、先行技術のこれらおよび他の欠点を克服する。本発明の方法によれば、患者は、Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子において危険のある他の改変体を有するとして同定される。Ｙ４０２Ｈ多型もしくは危険のある他の改変体の同定は、組織を得ることによって（例えば、患者からの口内スワブ（ｃｈｅｅｋ  ｓｗａｂ）もしくは血液サンプルによって）達成され得る。ＣＦＨ遺伝子、または他の補体ファミリー遺伝子は、当業者にとって慣用的である手段によって、組織から単離される。上記患者から単離された遺伝子の配列は、ＣＦＨ遺伝子、またはＹ４０２Ｈ多型を含まない他の補体ファミリー遺伝子の配列（「正常補体遺伝子」または「野生型補体遺伝子」ともいわれる）と比較されて、Ｙ４０２Ｈ多型、または危険のある他の改変体が、上記患者から採取された組織サンプル中に存在するか否かを決定する。上記患者は、上記Ｙ４０２Ｈ多型、または危険のある他の改変体を有するとして同定される場合、補体因子Ｄのインヒビターを含む組成物は、加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する視力の喪失を阻害するか、または上記患者におけるＡＭＤの発症を予防するために、上記患者に投与される。従って、本発明の方法は、以下の工程を包含する：
ａ）患者におけるＹ４０２Ｈ多型、もしくは危険のある他の改変体を、以下
ｉ）該患者から組織サンプルを得る工程；および
ｉｉ）上記ＣＦＨ遺伝子における該Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子における危険のある他の改変体の存在について、該組織サンプルを分析する工程であって、ここで該ＣＦＨ遺伝子における該Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子における危険のある他の改変体の存在は、ＡＭＤ発症の危険性増大または乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへの進行の危険性増大を示す、工程；
によって同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において該ＣＦＨ遺伝子における該Ｙ４０２Ｈ多型、もしくは補体ファミリー遺伝子において危険のある他の改変体を有するとして同定した患者に、治療上有効な量の、補体因子Ｄのインヒビターを含む組成物を投与する工程。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下の方法および組成物が提供される：
（項目１）
補体ファミリー遺伝子における危険のある改変体の存在に起因して、ＡＭＤを有するかもしくはＡＭＤを発症させる危険性のある患者において加齢性黄斑変性（ＡＭＤ）と関連する視力の喪失を阻害するための方法であって、該方法は、
ａ）該患者における該危険のある改変体を、以下：
ｉ）該患者から組織サンプルを得る工程；および
ｉｉ）該危険のある改変体の存在について該組織サンプルをアッセイする工程であって、ここで該危険のある改変体の存在は、ＡＭＤを発生させる危険性の増大もしくは乾性ＡＭＤから湿性ＡＭＤへ進行する危険性の増大を示す、工程；
によって、同定する工程；
ｂ）上記工程（ａ）において該危険のある改変体を有するとして同定された患者に、治療上有効な量の、補体因子Ｄインヒビターを含む組成物を投与する工程、
を包含する、方法。
（項目２）
前記補体因子Ｄインヒビターは、ＢＣＸ−１４７０である、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記組成物中の前記補体因子Ｄインヒビターの量は、０．０１〜１０重量％である、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記危険のある改変体は、補体因子Ｈ遺伝子におけるＹ４０２Ｈ多型である、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記組成物は、経口投与、局所的な眼の投与、硝子体内注射、眼周囲投与、強膜近傍投与、眼球後投与、テノン嚢下投与、経強膜、および眼内デバイス経由、からなる群より選択される方法を介して投与される、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記組成物は、後強膜近傍投与によって投与される、項目５に記載の方法。
（項目７）
前記組成物は、硝子体内に移植された持続性送達デバイスによって投与される、項目６に記載の方法。
（項目８）
薬学的に受容可能なキャリアに補体因子Ｄインヒビターを含む、眼用組成物。
（項目９）
前記補体因子ＤインヒビターがＢＣＸ−１４７０である、項目８に記載の組成物。
（項目１０）
前記組成物中の補体因子Ｄインヒビターの濃度は、約０．０１％〜約２％（ｗ／ｖ）である、項目８に記載の組成物。
【国際調査報告】
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