(57)【要約】  本発明は、次の構造式：2010503684.tif 000072によって表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩を対象とする。本発明は、構造式（Ｉ）のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む薬剤組成物も対象とする。これらのアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を使用して、それを必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法、および対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法も開示される。
2010503684.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式：
【化４９】
2010503684.tif 000064
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造式：
【化５０】
2010503684.tif 000065
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
【化５１】
2010503684.tif 000066
【化５２】
2010503684.tif 000067
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化５３】
2010503684.tif 000068
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
次の構造式：
【化５４】
2010503684.tif 000069
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
次の構造式：
【化５５】
2010503684.tif 000070
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体または希釈剤および請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
拮抗を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法であって、該対象に請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１５】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法であって、該対象に請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項１７】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群から選択される１種または複数のさらなる薬剤を投与することをさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２１】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである、請求項１６に記載の方法。
【請求項２２】
【化５６】
2010503684.tif 000071
から選択される構造式によって表される化合物またはその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｅは、Ｈまたはアミン保護基である］。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；および
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
この出願は、２００６年９月１８日に出願された、米国仮出願第６０／８４５，２９１号の利益を主張する。上記の出願の教示全体は、参考として本明細書に援用される。
【背景技術】
【０００２】
レニン、β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）、ＨＩＶプロテアーゼ、ＨＴＬＶプロテアーゼおよびプラスメプシンＩおよびＩＩを含めたアスパラギン酸プロテアーゼは、多くの疾患状態に関与する。高血圧において、アンジオテンシノーゲンのレニン触媒による開裂の産生物である高レベルのアンジオテンシンＩが存在する。アミロイド前駆体タンパクへのＢＡＣＥ活性の産生物である高レベルのβアミロイドは、アルツハイマー病患者の脳に存在するアミロイド斑の原因であると広く考えられている。ＨＩＶウイルスおよびＨＴＬＶウイルスは、ウイルス成熟について、それらのそれぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。熱帯熱マラリア原虫は、プラスメプシンＩおよびＩＩを用いてヘモグロビンを分解する。
【０００３】
レニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）においては、生物活性ペプチドのアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）は、２段階機構により産生される。高度に特異的なアスパラギン酸プロテアーゼのレニンは、アンジオテンシノーゲンを開裂してアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）にし、これは、次いで、より特異的ではないアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）によって、さらに処理されてＡｎｇＩＩになる。ＡｎｇＩＩは、ＡＴ１およびＡＴ２と呼ばれる少なくとも２つの受容体サブタイプに作用することが知られている。ＡＴ１は、ＡｎｇＩＩの既知の機能の大部分を伝えると考えられるが、ＡＴ２の役割は、いまだ知られていない。
【０００４】
ＲＡＡＳの調節は、心臓血管疾患の治療における大きな進歩を意味する（非特許文献１）。ＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断薬は、高血圧の治療薬として受け入れられている（Ｂｅｒｋｅｎｈａｇｅｒ  Ｗ．Ｈ．、Ｒｅｉｄ  Ｊ．Ｌ．（編）：  Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ、１９９６年、４８９〜５１９頁におけるＷａｅｂｅｒ  Ｂ．ら、「Ｔｈｅ  ｒｅｎｉｎ−ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ｓｙｓｔｅｍ：  ｒｏｌｅ  ｉｎ  ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ  ａｎｄ  ｈｕｍａｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ」；Ｗｅｂｅｒ  Ｍ．Ａ．，Ａｍ．Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９２年、５巻、２４７Ｓ頁）。さらに、ＡＣＥ阻害剤は、腎臓保護（Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇ  Ｍ．Ｅ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４年、４５巻、４０３頁；Ｂｒｅｙｅｒ  Ｊ．Ａ．ら、Ｋｉｄｎｅｙ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、１９９４年、４５巻、Ｓ１５６頁）のために、うっ血性心不全（Ｖａｕｇｈａｎ  Ｄ．Ｅ．ら、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｒｅｓ．、１９９４年、２８巻、１５９頁；Ｆｏｕａｄ−Ｔａｒａｚｉ  Ｆ．ら、Ａｍ．Ｊ．Ｍｅｄ．、１９８８年、８４巻（Ｓｕｐｐｌ．３Ａ）、８３頁）および心筋梗塞（Ｐｆｅｆｆｅｒ  Ｍ．Ａ．ら、Ｎ  Ｅｎｇｌ．Ｊ：  Ｍｅｄ、１９９２年、３２７巻、６６９頁）の予防に使用される。
【０００５】
レニン阻害剤の開発の興味は、レニンの特異性に由来する（非特許文献２）。唯一公知のレニンの基質は、アンジオテンシノーゲンであり、唯一レニンによって（生理条件下で）処理され得る。対照的に、ＡＣＥは、ＡｎｇＩに加えてブラジキニンも開裂することができ、セリンプロテアーゼのキマーゼによって回避され得る（非特許文献３）。患者においては、ＡＣＥの阻害は、したがって、ブラジキニン蓄積をもたらし、咳（５〜２０％）および潜在的に生命にかかわる血管運動神経性浮腫（０．１〜０．２％）を引き起こす（非特許文献４）。キマーゼは、ＡＣＥ阻害剤によって阻害されない。したがって、ＡｎｇＩＩの形成は、ＡＣＥ阻害剤で治療される患者においてなお可能である。ＡＴ１受容体の遮断（例えば、ロサルタンによって）は、他方では、ＡｎｇＩＩに対して他のＡＴ受容体サブタイプを過剰に露出し、その濃度は、ＡＴ１受容体の遮断によって劇的に増加される。要約すれば、レニン阻害剤は、安全性に関してばかりでなく、さらに重要なことにはＲＡＡＳの遮断におけるその効力に関してＡＣＥ阻害剤およびＡＴ１遮断薬よりも優れていることが予想される。
【０００６】
そのペプチド模倣性の特性が、不十分な経口活性（非特許文献２）を与えるために、レニン阻害剤については限定された臨床経験（非特許文献５；非特許文献６）しか生成されていない。数種の化合物の臨床開発は、製品の高コストと共に、この問題のために停止されている。１種の化合物のみ、臨床試験に入ったようである（非特許文献７；非特許文献８）。したがって、大規模に調製し得る、代謝的に安定で、経口投与可能かつ十分に可溶性のレニン阻害剤は、使用可能ではない。最近、高いインビトロ活性を示す最初の非ペプチドレニン阻害剤が記載された（非特許文献９；特許文献１；非特許文献１０）。本発明は、非ペプチド性の低分子量のレニン阻害剤の予想外の確認に関する。組織のレニン−キマーゼ系が、活性化されて、腎臓、心臓および血管リモデリング、アテローム性動脈硬化、および再狭窄などの病態生理学的に改変された局所機能をもたらし得る、血圧調節の及ばない適応症において活性でかつ、経口で有効なレニン阻害剤を記載する。
【０００７】
本明細書に引用される全ての文献は、参照により組み込まれる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９７／０９３１１号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｚａｍａｎ，Ｍ．Ａ．ら  Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２００２年、１巻、６２１〜６３６頁
【非特許文献２】Ｋｌｅｉｎｅｒｔ  Ｈ．Ｄ．、Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｄｒｕｇｓ、１９９５年、９巻、６４５頁
【非特許文献３】Ｈｕｓａｉｎ  Ａ．、Ｊ．、Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９３年、１１巻、１１５５頁
【非特許文献４】Ｉｓｒａｉｌｉ  Ｚ．Ｈ．ら、Ａｎｎａｌｓ  ｏｆ  Ｉｎｔｅｒｎａｌ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、１９９２年、１１７巻、２３４頁
【非特許文献５】Ａｚｉｚｉ  Ｍ．ら、Ｊ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ．、１９９４年、１２巻、４１９頁
【非特許文献６】Ｎｅｕｔｅｌ  Ｊ．Ｍ．ら、Ａｍ．Ｈｅａｒｔ、１９９１年、１２２巻、１０９４頁
【非特許文献７】Ｒａｈｕｅｌ  Ｊ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．、２０００年、７巻、４９３頁
【非特許文献８】Ｍｅａｌｙ  Ｎ．Ｅ．，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ、２００１年、２６巻、１１３９頁
【非特許文献９】Ｏｅｆｎｅｒ  Ｃ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ、１９９９年、６巻、１２７頁
【非特許文献１０】Ｍａｅｒｋｉ  Ｈ．Ｐ．ら、Ｉｌ  Ｆａｒｍａｃｏ、２００１年、５６巻、２１頁
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明の一実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（Ｉ）：
【００１１】
【化１】
2010503684.tif 000003
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である。
【００１２】
本発明の別の実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（ＩＩ）：
【００１３】
【化２】
2010503684.tif 000004
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩である。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、構造式（ＩＩａ）：
【００１５】
【化３】
2010503684.tif 000005
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であり、ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である。
【００１６】
本発明の別の実施形態は、薬学的に許容される担体または希釈剤および本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩）を含む薬剤組成物である。上記薬剤組成物は、例えば、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を阻害するための治療に使用される。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法である。上記方法は、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の有効量を上記対象に投与することを含む。
【００１８】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害の治療方法である。上記方法は、対象に有効量の本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）を投与することを含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、このような治療を必要とする対象における１種または複数のプロテアーゼに拮抗するための薬剤の製造のための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用である。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療するための薬剤の製造のための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用である。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、対象におけるアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害の治療などの療法のための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用である。構造式（Ｉ）の変項の値は、上記に記載されたとおりである。
【００２２】
本発明の別の実施形態は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害を有する患者を治療するための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用であり、ここで、構造式（Ｉ）の変項の値は、上記に記載されたとおりである。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】化合物７のパモ酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを示す図である。
【図２】化合物７の１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇまたは１０ｍｇ／ｋｇを処置したトランスジェニックラットの平均動脈圧の変化を示すプロットである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明は、構造式（Ｉ）により表されるアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩を対象とする。
【００２５】
別の実施形態においては、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、構造式（Ｉａ）：
【００２６】
【化４】
2010503684.tif 000006
または薬学的に許容されるその塩により表される。
【００２７】
構造式（Ｉ）および（Ｉａ）における変項の値および特定の値は、次のとおり定義される。
【００２８】
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）またはシクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピル（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル）であり；より具体的には、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；さらにより具体的には、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；より具体的には、Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；さらにより具体的には、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；より具体的には、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；さらにより具体的には、Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；より具体的には、ｎは、０、１、または２であり；さらにより具体的には、ｎは、１または２である。
【００２９】
特定の実施形態においては、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、構造式（Ｉ）または（Ｉａ）によって表され、ここで、Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；ｎは、０、１、２、または３である。
【００３０】
別の特定の実施形態においては、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、構造式（Ｉ）または（Ｉａ）によって表され、ここで、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；他の変項の値および特定の値は、式（Ｉ）および（Ｉａ）について上記に定義されたとおりである。別の特定の実施形態においては、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｈまたはメチルであり；Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌまたはメチルであり；他の変項の値および特定の値は、式（Ｉ）および（Ｉａ）について上記に定義されたとおりである。
【００３１】
別の特定の実施形態においては、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、次の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体の１種である。同様に含まれるのは、次のものおよびその鏡像異性体またはジアステレオ異性体の全ての薬学的に許容される塩および溶媒和物（例えば、水和物）である。
【００３２】
【表１−１】
2010503684.tif 000007
【００３３】
【表１−２】
2010503684.tif 000008
【００３４】
【表１−３】
2010503684.tif 000009
本発明の別の実施形態は、構造式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）または（ＩＩＩｄ）およびその塩（好ましくは、薬学的に許容される塩）によって表される、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成のための中間体を対象とする。
【００３５】
【化５】
2010503684.tif 000010
構造式（ＩＩＩ）、（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）および（ＩＩＩｄ）においては、Ｅは、Ｈまたはアミン保護基である。アミン保護基には、当技術分野で知られるカルバメート、アミド、およびスルホンアミド保護基（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年）が含まれ、この全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。特定のアミン保護基には、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および１−［２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル］（Ｔｅｏｃ）が含まれる。より具体的には、アミン保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）である。Ｒ２の値および特定の値は、構造式（Ｉ）について記載されたとおりである。
【００３６】
特定の実施形態においては、中間体は、次の化合物またはその鏡像異性体もしくはジアステレオ異性体のそれぞれである。次のものの全ての薬学的に許容される塩も含まれる。
【００３７】
【表２】
2010503684.tif 000011
任意の変項（例えば、Ｒ３）が、化合物に２回以上出現する場合、それぞれの出現におけるその定義は、任意の他の出現から独立している。例えば、Ｒ３は、それぞれの出現について、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、およびアルカンスルホニルからなる群から独立に選択される。
【００３８】
本発明の「アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤」が、挙げられるか、または構造により表される場合、薬学的に許容されるその塩も含まれる。
【００３９】
単独または別の部分（シクロアルキルアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキルまたはアルコキシなどの）の一部の「アルキル」は、飽和脂肪族分枝または直鎖一価または二価炭化水素基を意味する。アルキルは、一般に、１から６個の炭素原子、典型的には、１から３個の炭素原子を有する。したがって、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」は、直鎖または分枝配列の１〜３個の炭素原子を有する基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」には、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが含まれる。
【００４０】
単独または別の部分（シクロアルキルアルキルなどの）の一部の「シクロアルキル」は、飽和脂肪族環式一価炭化水素基を意味する。典型的には、シクロアルキルは、３から１０個の炭素原子を有し、単環式、二環式または三環式である。三環式シクロアルキルは、縮合、または架橋することができる。典型的には、シクロアルキルは、Ｃ３〜Ｃ８単環式であり、より一般的には、シクロプロピルである。
【００４１】
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されたアルキル基を意味する。
【００４２】
「ハロアルキル」には、モノ、ポリ、およびパーハロアルキル基が含まれ、ここで、ハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素から独立に選択される。
【００４３】
「アルコキシ」は、酸素連結原子を介して結合したアルキル基を意味する。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」には、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシが含まれる。
【００４４】
「ハロアルコキシ」は、酸素リンカーを介して別の部分に結合しているハロアルキル基である。
【００４５】
「アルカンスルホニル」は、
【００４６】
【化６】
2010503684.tif 000012
のリンカー基を介して結合したアルキル基である。「（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニル」には、メタンスルホニル、エタンスルホニルおよびプロパンスルホニルが含まれる。
【００４７】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のいくつかは、種々の互変異性体で存在し得る。本発明は、構造的に表されていないものを含めて、全てのこのような形態を包含する。
【００４８】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤のいくつかは、種々の立体異性体で存在し得る。立体異性体は、その立体配置においてのみ異なる化合物である。鏡像異性体は、最も一般的には、それらが、キラル中心として作用する非対称に置換された炭素原子を含むために、その鏡像が、重ね合わせることができない一対の立体異性体である。「鏡像異性体」は、互いの鏡像であり、重ね合わせすることができない一対の分子の一方を意味する。ジアステレオ異性体は、最も一般的には、それらが、２個以上の非対称に置換された炭素原子を含むために、鏡像として関連性のない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１個または複数のキラル炭素原子の周りの置換基の配置を表す。キラル中心が、ＲまたはＳとして定義されず、キラル中心における配置が、他の方法で定義されない場合、いずれかの配置が、存在し得るか、または両方の配置の混合物が存在する。
【００４９】
「ラセミ化合物」または「ラセミ混合物」は、２つの鏡像異性体の等モル量の化合物を意味し、ここで、このような混合物は、光学活性を示さない、すなわち、それらは、偏光面を回転しない。
【００５０】
「Ｒ」および「Ｓ」は、コア分子に関しての配置を表す。
【００５１】
【化７】
2010503684.tif 000013
を表し、ここで、示された鏡像異性体（例えば、
【００５２】
【化８】
2010503684.tif 000014
）は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である。
【００５３】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、異性体特異的な合成によってまたは異性体混合物から分割されて単一の異性体として調製し得る。通常の分割技術には、光学活性酸を使用して異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成すること（次いで分別晶出および遊離塩基の再生成）、光学活性アミンを使用して異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成すること（次いで、分別晶出および遊離酸の再生成）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを使用して異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成すること（次いで、クロマトグラフ分離およびキラル補助基の除去）、あるいは種々の公知のクロマトグラフ法を使用して出発原料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割することが含まれる。
【００５４】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の立体化学が、挙げられるか、または構造により表される場合、挙げられたまたは表された立体異性体は、他の立体異性体と比べて少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純粋である。単一の鏡像異性体が、挙げられるか、または構造により表される場合、挙げられたまたは表された鏡像異性体は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９９％または９９．９％光学的に純粋である。重量％光学純度は、鏡像異性体の重量およびその光学異性体の重量に対する鏡像異性体の重量の比である。
【００５５】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、挙げられるか、または立体化学が示されずに構造により示され、阻害剤が、少なくとも１つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、対応する光学異性体を含まない阻害剤の１つの鏡像異性体、阻害剤のラセミ混合物およびその対応する光学異性体に対して１つの鏡像異性体が豊富な混合物を包含することを理解されたい。
【００５６】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、挙げられるか、または立体化学が示されずに構造により示され、少なくとも２つのキラル中心を有する場合、その名称または構造は、他のジアステレオ異性体を含まないジアステレオ異性体、他のジアステレオ異性体対を含まないジアステレオ異性体の対、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体対の混合物、１つのジアステレオ異性体が、他のジアステレオ異性体に対して豊富であるジアステレオ異性体の混合物および１つのジアステレオ異性体対が、他のジアステレオ異性体対に対して豊富であるジアステレオ異性体対の混合物を包含することを理解されたい。
【００５７】
アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の化合物の薬学的に許容される塩は、本発明に含まれる。例えば、アミンまたは他の塩基性基を含むアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の酸性塩は、化合物を適切な有機または無機酸と反応させて、薬学的に許容される陰イオン塩形態を生じることによって得られる。陰イオン塩の例には、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フマル酸塩、グリセプテート（ｇｌｙｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、およびトリエチオジド塩が含まれる。
【００５８】
カルボン酸または他の酸性官能基を含むアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の化合物の塩は、適切な塩基と反応することにより調製し得る。このような薬学的に許容される塩は、薬学的に許容される陽イオンを提供する塩基と生成することができ、この塩基には、アルカリ金属塩（特に、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ土類金属塩（特に、カルシウムおよびマグネシウム）、アルミニウム塩およびアンモニウム塩、ならびにトリメチルアミン、トリエチルアミン、モルホリン、ピリジン、ピペリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トリ−（２−ヒドロキシエチル）アミン、プロカイン、ジベンジルピペリジン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ，Ｎ’−ビスデヒドロアビエチルアミン、グルカミン、Ｎ−メチルグルカミン、コリジン、キニーネ、キノリン、およびリシンやアルギニンなどの塩基性アミノ酸などの生理学的に許容される有機塩基から生成される塩が含まれる。
【００５９】
本発明によれば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤およびその合成中間体の化合物の薬学的に許容されない塩も含まれる。これらの塩（例えば、ＴＦＡ塩）は、例えば、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤およびその合成中間体の化合物の精製および単離用に使用し得る。
【００６０】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、挙げられるか、または構造により示される場合、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の溶媒和物（例えば、水和物）も含まれることを理解されたい。「溶媒和物」は、溶媒分子が、結晶化する間に結晶格子に組み込まれる結晶形態を指す。溶媒和物は、水またはエタノール、イソプロパノール、ＤＭＳＯ、酢酸、エタノールアミン、およびＥｔＯＡｃなどの非水性溶媒を含み得る。水が、結晶格子に組み込まれる溶媒分子である溶媒和物は、「水和物」と一般的に呼ばれる。水和物には、化学量論的水和物および様々な量の水を含む組成物が含まれる。
【００６１】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤が、挙げられるか、または構造により示される場合、化合物またはその薬学的に許容される塩は、その溶媒和物を含めて、結晶形態、非結晶形態またはその混合物で存在し得ることを理解されたい。アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤または溶媒和物は、多形（すなわち、様々な結晶形態で出現する能力）も示し得る。これらの様々な結晶形態は、「多形」として一般的に知られている。挙げられるか、または構造で示される場合、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤およびその溶媒和物（例えば、水和物）には、全てのその多形も含まれることを理解されたい。多形は、同じ化学組成を有するが、結晶固体状態の充てん、幾何学的配置、および他の記述的性質が異なる。多形は、したがって、形状、密度、硬さ、変形性、安定性、および溶解特性などの様々な物理的性質を有し得る。多形は、一般的に、様々な融点、ＩＲスペクトル、および粉末Ｘ線回折パターンを示し、これらは、同定に使用され得る。当業者は、様々な多形が、例えば、化合物を凝固させるのに使用される条件を変更または調節することによって生成され得ることを理解されよう。例えば、温度、圧力、または溶媒の変化は、様々な多形をもたらし得る。さらに、１つの多形は、特定の条件下で別の多形に自然発生的に変換し得る。
【００６２】
関係する分子のいずれかにおける感受性または反応性基を保護することは、合成中に、必要であり、かつ／または望ましくあり得る。代表的な通常の保護基は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ  １９９９年に記載されており、この文献の全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。保護基は、当技術分野で公知の方法を使用して付加および除去し得る。
【００６３】
本発明の化合物は、アスパラギン酸プロテアーゼ産生物のレベルを減少させることが、疾患状態の治療に有効か、あるいは感染因子がアスパラギン酸プロテアーゼの活性に依存する感染症の治療に有効である障害または疾患の改善または治療に有用である。高血圧においては、アンジオテンシノーゲンのレニンにより触媒された開裂の産生物であるアンジオテンシンＩの高濃度が存在する。したがって、本発明の化合物は、高血圧、（急性および慢性）うっ血性心不全などの心不全；左心室機能障害；心臓肥大；心臓線維症；心筋症（例えば、糖尿病性心筋症および梗塞後の心筋症）；上室性および心室性不整脈；心房細動；心房粗動；有害な血管リモデリング；心筋梗塞およびその続発症；アテローム性動脈硬化；狭心症（不安定または安定にかかわらず）；糖尿病性ネフロパシーなどの腎不全状態；糸球体腎炎；腎線維症；強皮症；糸球体硬化；微小血管合併症、例えば、糖尿病性網膜症；腎血管性高血圧；血管障害；神経障害；ネフロパシー、血管障害、網膜症および神経障害を含めた糖尿病に起因する合併症、冠状血管の疾患、タンパク尿、アルブミン尿、術後高血圧、代謝症候群、肥満、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、網膜症、異常な血管増殖およびリモデリングを含めた眼疾患および関連する異常、加齢性新生血管黄斑変性症などの血管形成に関連した疾患；高アルドステロン症、不安状態、および認識障害の治療に使用し得る（Ｆｉｓｈｅｒ  Ｎ．Ｄ．；Ｈｏｌｌｅｎｂｅｒｇ  Ｎ．Ｋ．Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ．２００１年、１０巻、４１７〜２６頁）。
【００６４】
よく特徴付けられたアスパラギン酸プロテアーゼβセクレターゼ（ＢＡＣＥ）活性のアミロイド前駆体タンパクへの活性の産生物であるβアミロイドの高レベルは、アルツハイマー病患者の脳におけるアミロイド斑の発生および進行の原因であると広く考えられている。カンジダアルビカンスの分泌アスパラギン酸プロテアーゼは、その病原毒性と関係がある（Ｎａｇｌｉｋ，Ｊ．Ｒ．；Ｃｈａｌｌａｃｏｍｂｅ，Ｓ．Ｊ．；Ｈｕｂｅ，Ｂ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  ２００３年、６７巻、４００〜４２８頁）。ＨＩＶウイルスおよびＨＴＬＶウイルスは、ウイルス成熟に関して、それらのそれぞれのアスパラギン酸プロテアーゼに依存する。熱帯熱マラリア原虫は、プラスメプシンＩおよびＩＩを使用してヘモグロビンを分解する。
【００６５】
本発明の薬剤組成物は、代わりに、または開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に加えて、このような化合物または塩のプロドラッグまたは薬学的に活性な代謝産物および１種または複数の薬学的に許容される担体またはそのための希釈剤を含む。
【００６６】
本発明には、それを必要とする対象に本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の有効量を投与することを含む、それを必要とする対象にアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療または改善するための治療方法が含まれる。
【００６７】
投与方法には、併用形態において治療の過程で異なる時間にまたは同時に、本発明の化合物または組成物の有効量を投与することが含まれる。本発明の方法には、全ての既知の治療レジメンが含まれる。
【００６８】
「有効量」は、対象において所望の生物学的反応を引き出す薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の量を意味する。このような反応には、治療される疾患または障害の症状の軽減が含まれる。このような治療方法における開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の有効量は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から５ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００６９】
本発明には、それを必要とする対象において、アスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される慢性障害または疾患または感染症を治療または改善するための組成物の調製のための、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の使用が含まれ、ここで、この組成物は、１種または複数の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および任意選択の薬学的に許容される担体の混合物を含む。
【００７０】
「薬学的に許容される担体」は、動物またはヒトに適切に投与された場合、有害反応を生じず、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）用のビヒクルとして使用される、本発明の組成物の製剤化における使用のために十分に純粋で品質が高い化合物および組成物を意味する。
【００７１】
「薬学的に許容される希釈剤」は、動物またはヒトに適切に投与された場合、有害反応を生じず、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）用の希釈剤として使用される、本発明の組成物の製剤化における使用のために十分に純粋で品質が高い化合物および組成物を意味する。
【００７２】
「アスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害または疾患」には、アスパラギン酸プロテアーゼの高度発現または過剰発現と関連する障害または疾患、およびこのような疾患を伴う状態が含まれる。
【００７３】
本発明の一実施形態には、α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ  ａｃｔｉｎｇ  ａｎｔｉｐｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅｓ）、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤、二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬を含めた高血圧の治療用の１種または複数のさらなる薬剤との併用療法（米国特許第５，８２１，２３２号、米国特許第６，７１６，８７５号、米国特許第５，６６３，１８８号、Ｆｏｓｓａ，Ａ．Ａ．；ＤｅＰａｓｑｕａｌｅ，Ｍ．Ｊ．；Ｒｉｎｇｅｒ，Ｌ．Ｊ．；Ｗｉｎｓｌｏｗ，Ｒ．Ｌ．「Ｓｙｎｅｒｇｉｓｔｉｃ  ｅｆｆｅｃｔ  ｏｎ  ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ  ｉｎ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｗｉｔｈ  ｃｏａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ  ｏｆ  ａ  ｒｅｎｉｎ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｏｒ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ−ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇ  ｅｎｚｙｍｅ  ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ  ｗｉｔｈ  ａｎ  ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ  ＩＩ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ａｎｔａｇｏｎｉｓｔ」  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  １９９４年、３３巻（４号）、４２２〜８頁を参照されたく、上記文献および特許は、参照により本明細書に組み込まれる）において本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を投与することが含まれる。
【００７４】
α遮断薬には、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、およびテラゾシンが含まれる。
【００７５】
併用療法用のβ遮断薬は、アテノロール、ビソプロロール、メトプロロール、アセツトロール、エスモロール、セリプロロール、タリプロロール、アセブトロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロパノロール、ブプラノロール、ペンブトロール、メピンドロール、カルテオロール、ナドロール、カルベジロール、およびそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７６】
カルシウムチャンネル遮断薬には、ジヒドロピリジン（ＤＨＰ）および非ＤＨＰが含まれる。好ましいＤＨＰは、アムロジピン、フェロジピン、リヨシジン、イスラジピン、ラシジピン、ニカルジピン、ニフェジピン、ニグルピジン、ニルジピン、ニモジフィン、ニソルジピン、ニトレンジピン、およびニバルジピンならびにそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される。非ＤＨＰは、フルナリジン、プレニラミン、ジルチアゼム、フェンジリン、ガロパミル、ミベフラジル、アニパミル、チアパミル、およびベラムピミルならびにそれらの薬学的に許容される塩から選択される。
【００７７】
利尿剤は、例えば、アミロリド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、メチルクロロチアジド、およびクロロサリドンから選択されるチアジド誘導体である。
【００７８】
中枢性抗高血圧薬には、クロニジン、グアナベンズ、グアンファシンおよびメチルドーパが含まれる。
【００７９】
ＡＣＥ阻害剤には、アラセプリル、ベナゼプリル、ベナザプリラート、カプトプリル、セロナプリル、シラザプリル、デラプリル、エナラプリル、エナラプリラート、フォシノプリル、リシノプリル、モエキシプリル、モベルトプリル、ペリンドプリル、キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、テモカプリル、トランドラプリル、およびゾフェノプリルが含まれる。好ましいＡＣＥ阻害剤は、ベナゼプリル、エナラプリル、リシノプリル、およびラミプリルである。
【００８０】
二重ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤は、例えば、オマパトリラート、ファシドトリル、およびファシドトリラートである。
【００８１】
好ましいＡＲＢには、カンデサルタン、エプロサルタン、イルベサルタン、ロサルタン、オルメサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびバルサルタンが含まれる。
【００８２】
好ましいアルデステロン合成酵素阻害剤は、アナストロゾール、ファドロゾール、およびエキセメスタンである。
【００８３】
好ましいアルデステロン受容体拮抗薬は、スピロノラクトンおよびエプレレノンである。
【００８４】
好ましいエンドセリン拮抗薬は、例えば、ボセンタン、エンラセンタン、アトラセンタン、ダルセンタン、シタキセンタン、およびテゾセンタンならびにそれらの薬学的に許容される塩である。
【００８５】
本発明の一実施形態には、ＡＩＤＳ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、他のＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、侵入阻害剤（付着、補助受容体および融合阻害剤を含む）、アンチセンス薬、および免疫促進剤の処置のための１種または複数のさらなる薬剤との併用療法において、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することが含まれる。
【００８６】
好ましい逆転写酵素阻害剤は、ジドブジン、ディダノシン、ザルシタビン、スタブジン、ラミブジン、アバカビル、テノフォビル、およびエムトリシタビンである。
【００８７】
好ましい非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤は、ネビラピン、デラビリジン、およびエファビレンツである。
【００８８】
好ましいＨＩＶプロテアーゼ阻害剤は、サクイナビル、リトナビル、インディナビル、ネルフィナビル、アンプレナビル、ロピナビル、アタザナビル、およびフォスアンプレナビルである。
【００８９】
好ましいＨＩＶインテグラーゼ阻害剤は、Ｌ−８７０、８１０およびＳ−１３６０である。
【００９０】
侵入阻害剤には、ＣＤ４受容体、ＣＣＲ５受容体またはＣＸＣＲ４受容体に結合する化合物が含まれる。侵入阻害剤の具体例には、エンフビルチド（ｇｐ４１におけるＨＲ２ドメインのペプチド模倣薬）およびシフルビチド（ｓｉｆｕｒｖｉｔｉｄｅ）が含まれる。
【００９１】
好ましい付着および融合阻害剤は、エンフビルチドである。
【００９２】
本発明の一実施形態には、タクリン、ドネペジル、リバスティグミン、ガランタミン、およびメマンチンを含めたアルツハイマー病の治療用の１種または複数のさらなる薬剤との併用療法において、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することが含まれる。
【００９３】
本発明の一実施形態には、アルテミシニン、クロロキン、ハロファントリン、ヒドロキシクロロキン、メフロキン、プリマキン、プリメタミン、キニーネ、スルファドキシンを含めたマラリアの治療用の１種または複数のさらなる薬剤との併用療法において、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその組成物を投与することが含まれる。
【００９４】
併用療法には、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および前記他の薬剤の同時投与、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤の連続投与、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤を含む組成物の投与、またはアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および他の薬剤を含む別々の組成物の同時投与が含まれる。
【００９５】
本発明は、１種または複数の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および任意選択の薬学的に許容される担体を混合することを含む、組成物を作製するための方法をさらに含み；このような方法から得られる組成物を含み、これらの方法には、通常の製薬技術を含む。例えば、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、製剤化の前にナノ粉砕（ｎａｎｏｍｉｌｌ）することができる。本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、磨砕、超微粉砕または当技術分野で知られる他の粒径削減方法によって調製することもできる。このような方法には、それだけには限らないが、米国特許第４，８２６，６８９号、５，１４５，６８４号、５，２９８，２６２号、５，３０２，４０１号、５，３３６，５０７号、５，３４０，５６４号、５，３４６，７０２号、５，３５２，４５９号、５，３５４，５６０号、５，３８４，１２４号、５，４２９，８２４号、５，５０３，７２３号、５，５１０，１１８号、５，５１８，１８７号、５，５１８，７３８号、５，５３４，２７０号、５，５３６，５０８号、５，５５２，１６０号、５，５６０，９３１号、５，５６０，９３２号、５，５６５，１８８号、５，５６９，４４８号、５，５７１，５３６号、５，５７３，７８３号、５，５８０，５７９号、５，５８５，１０８号、５，５８７，１４３号、５，５９１，４５６号、５，６２２，９３８号、５，６６２，８８３号、５，６６５，３３１号、５，７１８，９１９号、５，７４７，００１号、ＰＣＴ国際特許出願第９３／２５１９０号、第９６／２４３３６号、および第９８／３５６６６号に記載されたものが含まれ、これらのそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の薬剤組成物は、当業者に周知の技術および方法を使用して調製することができる。当技術分野で一般的に使用される方法のいくつかは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  （Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ）に記載されており、この全体の教示は、参照により本明細書に組み込まれる。
【００９６】
本発明の組成物には、眼内、経口、経鼻、経皮、閉鎖療法を用いるか用いない局所、静脈内（ボーラスおよび注入の両方）、および注射（腹腔内に、皮下に、筋内に、腫瘍内に、または非経口で）が含まれる。組成物は、眼内、経口、経鼻、舌下、非経口、もしくは直腸の、または吸入もしくは吹送による投与のための；錠剤、丸剤、カプセル、粉末、顆粒、リポソーム、イオン交換樹脂、無菌点眼剤、または眼内送達デバイス（即時放出、持続放出（ｔｉｍｅｄ  ｒｅｌｅａｓｅ）、もしくは徐放を促進するコンタクトレンズなどの）、非経口溶液または懸濁液、定量エアゾールまたは液体噴霧、ドロップ、アンプル、自己注射装置、または坐剤などの単位剤形であり得る。
【００９７】
経口投与に適する本発明の組成物には、丸剤、錠剤、カプレット、カプセル（それぞれ、即時放出、持続放出、および徐放製剤を含めて）、顆粒および粉末などの固体形態；ならびに、溶液、シロップ、エリキシル剤、乳濁液、および懸濁液などの液体形態が含まれる。眼内投与に有用な形態には、滅菌溶液または眼内送達デバイスが含まれる。非経口投与に有用な形態には、滅菌溶液、乳濁液、および懸濁液が含まれる。
【００９８】
本発明の組成物を含む剤形は、治療および／または予防効果を提供するのに必要な有効量の薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含む。組成物は、約５，０００ｍｇから約０．５ｍｇ（好ましくは、約１，０００ｍｇから約０．５ｍｇ）の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤またはその塩形態を含むことができ、選択される投与の方法に適する任意の形態に構成することができる。本発明の組成物は、週１回または月１回投与に適する形態で投与することができる。例えば、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）の不溶性塩は、筋肉内注射（例えば、デカン酸塩）用のデポ製剤を提供するように、または眼内投与用の溶液を提供するように適合させることができる。連日投与または間欠投与（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）も使用することができ、ここで、組成物は、１日当たり約１から約５回投与することができる。
【００９９】
経口投与に関しては、組成物は、好ましくは、例えば、１０００から０．５ミリグラム、より具体的には５００ｍｇから５ｍｇの薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含む錠剤またはカプセルの形態である。用量は、治療される特定の患者（例えば、年齢、体重、治療食、投与の時間）、治療される状態の重篤性、使用される化合物、投与の方法、および製剤の強さに関連する要素に応じて変わる。
【０１００】
経口組成物は、好ましくは、均一な組成物として製剤化され、ここで、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）は、混合物全体に一様に分散されており、等量の開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む単位剤形に容易に再分割することができる。好ましくは、組成物は、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を、１種または複数の場合により存在する薬剤担体（デンプン、砂糖、希釈剤、造粒剤、潤滑剤、流動促進剤、結合剤、および崩壊剤などの）、１種または複数の場合により存在する不活性薬剤賦形剤（水、グリコール、油、アルコール、着香剤、保存剤、着色剤、およびシロップなどの）、１種または複数の場合により存在する通常の錠剤化成分（コーンスターチ、乳糖、ショ糖、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム、および任意の様々なゴムなどの）、および任意選択の希釈剤（水などの）と混合することによって調製される。
【０１０１】
結合剤には、デンプン、ゼラチン、天然糖（例えば、ブドウ糖およびβ乳糖）、トウモロコシ甘味料（ｃｏｒｎ  ｓｗｅｅｔｅｎｅｒ）ならびに天然および合成ゴム（例えば、アラビアゴムおよびトラガカント）が含まれる。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、およびベントナイトが含まれる。
【０１０２】
錠剤およびカプセルは、有利な経口単位剤形を代表する。錠剤は、標準の技術を使用して糖衣をかけるか、またはフィルムコーティングすることができる。錠剤は、コーティングするか、または別の方法で混合して、持続性の、制御放出性の治療効果を提供することができる。剤形は、内部剤形および外部剤形成分を含むことができ、ここで、外部成分は、内部成分上の膜の形態である。２種の成分は、胃で崩壊に抵抗し内部成分が十二指腸にそのまま通ることを可能にする層（腸溶層などの）または放出を遅らせるかまたは持続する層によってさらに分離することができる。様々な腸溶および非腸溶層またはコーティング材料（ポリマー酸、セラック、アセチルアルコール、および酢酸セルロースまたはそれらの組合せなど）を使用することができる。
【０１０３】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、持続放出組成物によって投与することもでき、ここで、組成物は、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤および生物分解性の持続放出担体（例えば、ポリマー担体）または薬学的に許容される非生物分解性の持続放出担体（例えば、イオン交換担体）を含む。
【０１０４】
生物分解性および非生物分解性持続放出担体は、当技術分野で公知である。生物分解性担体は、薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を保持し、適切な環境（例えば、水性、酸性、塩基性など）でゆっくりと分解／溶解して薬物物質を放出する粒子またはマトリックスを形成するのに使用される。このような粒子は、体液中で分解／溶解してその中に薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を放出する。粒子は、好ましくは、ナノ粒子（例えば、直径が約１から５００ｎｍ、好ましくは、直径が約５０〜２００ｎｍ、最も好ましくは、直径が約１００ｎｍの範囲の）である。持続放出組成物を調製する方法においては、持続放出担体および開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を、最初に、有機溶媒に溶解または分散する。得られる混合物を、任意選択の界面活性剤を含む水溶液に添加して乳濁液を生成する。有機溶媒を、次いで、乳濁液から蒸発させて、持続放出担体および開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤を含む粒子のコロイド懸濁液を得る。
【０１０５】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、綿実油、ゴマ油、ココナッツ油または落花生油などの食用油と共に、水溶液、適切に着香したシロップ、水性または油性懸濁液、着香乳濁液などの液体形態中に、あるいはエリキシル剤または類似の薬剤ビヒクル中に経口または注射による投与用に混合することができる。水性懸濁液に適切な分散または懸濁化剤には、トラガカント、アラビアゴム、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドン、およびゼラチンなどの合成および天然ゴムが含まれる。適切に着香した懸濁化または分散剤における液体形態も、合成および天然ゴムを含むことができる。非経口投与に関しては、滅菌懸濁液および溶液が望ましい。適切な保存剤を一般的に含む等張製剤は、静脈内投与が望ましい場合に使用される。
【０１０６】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、注射により非経口で投与することができる。非経口製剤は、適切な不活性液体担体に溶解された、または混合された薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）から構成され得る。許容される液体担体は、水性溶媒および溶解性または保存を促進するための他の任意選択の成分を一般的に含む。このような水性溶媒には、滅菌水、リンガー溶液、または等張食塩水が含まれる。他の任意選択の成分には、植物油（落花生油、綿実油、およびゴマ油などの）、および有機溶媒（ソルケタール、グリセロール、およびホルミルなどの）が含まれる。無菌の、不揮発性油は、溶媒または懸濁化剤として使用することができる。非経口製剤は、液体担体に薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を溶解または懸濁することによって調製され、それによって、最終単位剤形は、０．００５から１０重量％の薬物物質（すなわち、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤）を含む。他の添加剤には、保存剤、等張化剤、可溶化剤、安定剤、および鎮痛剤が含まれる。注射懸濁液も調製することができ、この場合、適切な液体担体、懸濁化剤などを使用することができる。
【０１０７】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、適切な経鼻投与用ビヒクルを使用して経鼻投与することができる。
【０１０８】
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、適切な局所経皮ビヒクルまたは経皮パッチを使用して局所投与することもできる。
【０１０９】
眼内投与に関しては、組成物は、好ましくは、眼科用組成物の形態である。眼科用組成物は、好ましくは、点眼剤製剤として製剤化され、眼への投与を容易にする適切な容器、例えば、適切なピペットを備える点滴器に充てんされる。好ましくは、組成物は、無菌であり、精製水を使用する水性である。開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤に加えて、眼科用組成物は、１種または複数のａ）ポリオキシエチレン脂肪酸エステルなどの界面活性剤；ｂ）一般的に、約０．０５から約５．０％（ｗｔ／ｖｏｌ）の範囲の濃度のセルロース、セルロース誘導体、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルポリマー、およびポリビニルピロリドンなどの増粘剤；ｃ）（窒素を含み、場合によってはＦｅなどの遊離酸素吸収剤を含む容器中に組成物を貯蔵することの代わりとして、またはそれに加えて）約０．００００５から約０．１％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のブチル化ヒドロキシアニソール、アスコルビン酸、チオ硫酸ナトリウム、またはブチル化ヒドロキシトルエンなどの酸化防止剤；ｄ）約０．０１から０．５％（ｗｔ／ｖｏｌ）の濃度のエタノール；ならびにｅ）等張剤、緩衝液、保存剤、および／またはｐＨ制御剤などの他の賦形剤を含むことができる。眼科用組成物のｐＨは、望ましくは４から８の範囲内である。
【０１１０】
本発明は、例示のためであり制限のためではない実施例を参照することによってさらに定義される。
【０１１１】
本発明の代表的な化合物は、先に記載された一般的合成スキームにしたがって合成することができ、以下の実施例に例示される。スキームおよび実施例において使用される様々な出発原料を調製する方法は、当業者の知識の範囲に十分含まれる。
【０１１２】
以下の略語は、表示された意味を有する。
【０１１３】
【表３−１】
2010503684.tif 000015
【０１１４】
【表３−２】
2010503684.tif 000016
【０１１５】
【表３−３】
2010503684.tif 000017
【実施例】
【０１１６】
（実施例１）
一般的合成スキーム
本発明の化合物は、次の構造：
【０１１７】
【化９】
2010503684.tif 000018
により表されるピラン中間体を、
次の構造：
【０１１８】
【化１０】
2010503684.tif 000019
により表されるピペリジン中間体と、
次のスキーム：
【０１１９】
【化１１】
2010503684.tif 000020
に記載されたように、結合させることによって合成することができる。
【０１２０】
グルタミン酸エステルからのピラン中間体の調製
ピラン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２１】
【化１２】
2010503684.tif 000021
を使用してグルタミン酸エステルから調製することもできる。
【０１２２】
ピログルタミン酸エステルからのピラン中間体の調製
ピラン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２３】
【化１３】
2010503684.tif 000022
を使用してピログルタミン酸エステルから調製することができる。
【０１２４】
ピペリジン中間体の調製
ピペリジン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２５】
【化１４】
2010503684.tif 000023
を使用して調製することができる。
【０１２６】
別法としてピペリジン中間体は、次の合成スキーム：
【０１２７】
【化１５】
2010503684.tif 000024
を使用して調製することができる。
【０１２８】
上記スキームによる開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の合成の具体的な条件は、実施例２〜１１に提供される。
【０１２９】
（実施例２）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１３０】
【化１６】
2010503684.tif 000025
ステップ１．（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート
２０Ｌの丸底フラスコに、（Ｒ）−エチルピペリジン−３−カルボキシレート酒石酸塩（２．６ｋｇ、８．４７ｍｏｌ、１ｅｑ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１４Ｌ）を置いた。０℃において上記溶液に、ＴＥＡ（２．１３７ｋｇ、２１．１７ｍｏｌ、２．５ｅｑ）を添加し、次いで（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．１３２ｋｇ、９．７４ｍｏｌ、１．１５ｅｑ）を一滴ずつ添加した。この混合物を、室温で終夜撹拌した。この混合物を、飽和クエン酸溶液（３×２．５Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３×２．５Ｌ）およびブライン（２×２Ｌ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、ろ液を蒸発して、無色油（２．２ｋｇ、収率１００％）を得た。
【０１３１】
ステップ２．（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸
５ＬのＭｅＯＨ中の（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−エチルピペリジン−１，３−ジカルボキシレート（２．２ｋｇ、８．４６９ｍｏｌ、１ｅｑ）の溶液に、０〜５℃において７．５Ｌの水中のＬｉＯＨ（６２９．６ｇ、１５ｍｏｌ、１．７７ｅｑ）の溶液を添加した。添加後、この混合物を、室温で終夜撹拌した。ＴＬＣによって出発原料が消費されたことが示された。飽和クエン酸溶液の添加により、この系のｐＨを７に調節した。大部分のメタノールを除去した。クエン酸によりｐＨを４〜５に調節した。この混合物を、５ＬのＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、白色固体（１．７７５ｋｇ、９２％）を得た。
【０１３２】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２３３ｇ、１．２ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、カルボニルジイミダゾール（２３０ｇ、１．４２ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、氷水浴下で１ｈ撹拌した。ＴＨＦ（９００ｍＬ）中のトリエチルアミン（２０７ｍＬ、１．４１ｍｏｌ）およびＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１３８ｇ、１．４２ｍｏｌ）の懸濁液を添加した。反応混合物を、室温に温め、終夜撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。溶媒を蒸発し、残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．２Ｌ）に溶解し、０．５Ｎ塩酸溶液、炭酸ナトリウムの飽和溶液およびブラインで逐次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、蒸発して、粗化合物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２５０ｇ、９１％）が得られ、これを精製することなく次ステップにおいて直接使用した。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：  ４．０５−４．１９  （ｍ，２Ｈ），３．７２  （ｓ，３Ｈ），３．１７  （ｓ，３Ｈ），２．７５−２．８５  （ｍ，２Ｈ），２．６５  （ｔ，１Ｈ），１．９０  （ｄ，１Ｈ），１．６０−１．７８  （ｍ，２Ｈ），１．４４  （ｓ，９Ｈ）。
【０１３３】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃において無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（５４．３ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１１４ｍＬ、０．２８６ｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃において１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６５．８ｇ、０．２４２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、室温に温め、２ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｇ、１００％）が得られ、これを精製することなく次ステップで即座に使用した。
【０１３４】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃において無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９２ｇ、０．２８６ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（４５ｍＬ、４５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（３３ｍＬ、０．３３ｍｏｌ、１．１ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を−１５℃で２ｈ撹拌した。ＴＬＣにより出発原料が消費されたことが示された。メタノール（２００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、淡黄色油（８２ｇ、ＨＰＬＣ、≧７０％、比≧３：１）を得た。この混合物を、アルコールが全て溶解されるまで酢酸エチルに溶解し（約５ｍＬ／１ｇ）、いくつかの結晶が出現するまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりと室温に冷却し、１〜２ｈ静置した。先の溶液に、ヘキサン（約３００ｍＬ）を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、さらに２回、再結晶化して純粋な異性体として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートを得た（３２．５ｇ、ｅｅ．≧９９％、２段階で収率３５％）。
【０１３５】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２．５ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、０℃においてＮａＨ（１２ｇ、０．３ｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１ｈ撹拌した。この混合物を、−４０℃に冷却し、次いで、ブロモアセトニトリル（３５．７ｇ、０．３ｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。この混合物を、−２０℃で、さらに０．５ｈ撹拌した。ＨＰＬＣにより反応が、約３０％完了したことが示された。ＮａＨおよびブロモアセトニトリルの添加を、さらに２回繰り返した。ＨＰＬＣにより反応が、約６０％完了したことが示された。飽和ＮＨ４Ｃｌで、反応をクエンチした。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、褐色油として粗生成物（３６．８ｇ）が得られ、これを精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１３６】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３６．８ｇ、０．１０ｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を、窒素雰囲気下で加熱還流した。ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓ（３０ｍＬ、０．３０ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、終夜、還流下で撹拌を継続した。得られた溶液を室温に冷却した。泡立ちが止まるまで、一滴ずつ注意深くＭｅＯＨを添加して、反応をクエンチした。溶液の蒸発後、粗生成物が得られ（７０ｇ）、これを精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１３７】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７０ｇ、粗製、０．１ｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１２．１ｇ、１５．８ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴を使用して０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１．２８ｇ、１２０ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で３ｈ撹拌した。ＴＬＣにより出発原料が消失したことが示された。水（８０ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×１５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．７ｇ、３段階の全収率は２５％である）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：１．１２−１．４０（ｍ，４Ｈ），１．４３（ｓ，９Ｈ），１．６４（ｍ，２Ｈ），２．８２（ｍ，２Ｈ），３．２５（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｍ，１Ｈ），４．０５（ｍ，１Ｈ），４．１６（ｍ，１Ｈ），７．２２  （ｍ，１Ｈ），７．３２  （ｍ，３Ｈ）。
【０１３８】
ステップ９．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．７ｇ、２５ｍｍｏｌ）を、２０％（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）の溶液に溶解した。この反応混合物を、室温で１ｈ撹拌した。ＴＬＣにより反応が完了したことが示された。飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加してｐＨ８〜９に調節した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（１１．２ｇ、１００％）が得られ、これを精製することなく次ステップ用に直接使用した。
【０１３９】
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の手順で調製することができる。
【０１４０】
【化１７】
2010503684.tif 000026
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−カルボン酸（２５ｇ、０．１１ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、（１０．５ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）およびＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２６．３ｇ、０．１４ｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）ならびにジイソプロピルエチルアミン（４８ｍＬ、０．２８ｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）を、ジクロロメタン（４００ｍＬ）に溶解し、ｒｔで終夜撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ａｑ  ＨＣｌ（２×１５０ｍＬ）、飽和ａｑ  ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濃縮によって、透明油として（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４．４２ｇ、８２％）が得られた。粗生成物を、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。ＭＳ  ＥＳＩ＋ｖｅ  ｍ／ｚ２９５（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  d  ４．１９−４．００  （ｍ，２Ｈ），３．７７  （ｍ，３Ｈ），３．１２  （ｓ，３Ｈ），２．７９  （ｍ，２Ｈ），２．６４  （ｍ，１Ｈ），１．８９  （ｍ，１Ｈ），１．７１−１．５２  （ｍ，２Ｈ），１．５１−１．３３  （ｍ，１０Ｈ）。
【０１４１】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃において無水ＴＨＦ（５５０ｍＬ）中の１−ブロモ−３−クロロベンゼン（１００ｇ、０．５２ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２１０ｍＬ、０．５２ｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．４４ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め、２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ）が得られ、これを精製することなく次ステップ用に即座に使用した。
【０１４２】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃において無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７８ｇ、０．５５ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（８２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）中の１Ｍ  ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（６０ｍＬ、０．６０ｍｏｌ、１．１ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。メタノール（４００ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して淡黄色油（９５ｇ、ＨＰＬＣ純度≧７０％、異性体比≧３：１）を得た。この混合物を、アルコールが完全に溶解（約５ｍＬ／１ｇ）されるまでＥｔＯＡｃに溶解し、いくつかの結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液を、ゆっくりとｒｔに冷却し、１〜２ｈｒ静置した。上記溶液に、ヘキサン（約３００ｍＬ）を添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、ＡｃＯＥｔ−ヘキサンから２回再結晶化して純粋な異性体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、ｅｅ≧９９％）を得た。
【０１４３】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０〜５℃において無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（７．４４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１７．４５ｇ、５４ｍｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加し、この反応混合物を、ｒｔにおいて１ｈｒ撹拌した。無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１７．８２ｇ、１１．８７ｍＬ、１０７ｍｍｏｌ）の溶液を、０〜５℃において上記混合物に一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔにおいて２〜３ｈｒ撹拌した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）を添加した。有機層を、水（３×２００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、６４％収率）を得た。
【０１４４】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１４ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１０．３５ｇ、２７２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間、温度は４０℃未満であった。添加後、この混合物をｒｔで２〜３ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣が得られ、この残渣を、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５０ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１４５】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２．５０ｇ、３４ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃においてＥｔ３Ｎ（１３．７４ｇ、１８．３ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（７．７５ｇ、５．１６ｍＬ、６８ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを徐々にｒｔに温めた。反応完了後に、水（１００ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１４６】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１５ｇ、３４ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（６．７ｇ、１０２ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、この反応混合物を、終夜８０℃に加熱した。この反応混合物を、ｒｔに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、有機相を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１４７】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．３ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（２０：１、１８０ｍＬ／９ｍＬ）に溶解し、トリフェニルホスフィン（３６．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して残渣が得られ、この残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．４ｇ、純度：ＨＰＬＣ＝７５％）を得た。
【０１４８】
ステップ９．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７．７ｇ、２１ｍｍｏｌ、ＨＰＬＣ＝７５％）およびＤＭＡＰ（１．２７ｇ、１０ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．３８ｇ、８．４５ｍＬ、６３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（８．１ｍＬ、１０４．５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。反応を水（８０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４．４ｇ、ＨＰＬＣ≧９８％、５段階の全収率は４１％である）を得た。
【０１４９】
次の化合物は、上記に記載されたものと類似した次の手順にしたがって調製した。
１）ステップ２において（３，５−ジフルオロフェニル）リチウムを使用する（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の手順により調製することができる。
【０１５０】
【化１８】
2010503684.tif 000027
ステップ１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレート（０．９７１ｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を、７Ｍ  ＮＨ３／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０２ｍｇ、１００％）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３８３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５１】
ステップ２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）−ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
０℃において無水トルエン（３０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０２ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｒｅｄ−Ａｌ（登録商標）（トルエン中の６５％溶液、１．４ｍＬ、７．０７ｍｍｏｌ）を１０分間かけてゆっくりと添加した。添加後、この溶液を、室温で終夜撹拌した。この反応物を、０℃に冷却し、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物を、２〜３ｈ撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通してろ過し、ＴＨＦ（２００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を、乾燥し、濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７７６ｍｇ、８９％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３６９  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５２】
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の手順によって調製することもできる。
【０１５３】
【化１９】
2010503684.tif 000028
１０ｍｌ（１０ｖｏｌ）のＰｈＣＦ３中の（１．００ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９８：２ジアステレオ異性体比）の溶液に、水中のＮａＯＨの５０重量％溶液の８．１ｍｌ（５０ｅｑ）、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩（０．２６１ｇ、０．２５ｅｑ）、およびクロロエチルアミン塩酸塩（１．０６８ｇ、３ｅｑ）を、順次に添加し、２０ｈの間、５０℃で撹拌した。ＨＰＬＣ分析によって、少量の不純物および約９％の出発原料アルコールを含む８８％の変換が示された。反応を、ＲＴに冷却すると層が分離した。層の完全な分離を確実にするために、１０体積の水の添加が必要であった。有機層を保持し、１０体積のブラインですすいだ。有機層を保持し、真空下で濃縮した。得られた残油を、１０体積ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（ＴＢＭＥ）に溶解し、この時点で、水中のクエン酸の２０重量％溶液の１０体積を添加した。（注意：酒石酸は同様に作用するが、ＨＣｌ、シュウ酸、ＴｓＯＨなどの酸は、ＮＢｏｃの脱保護をもたらす）。ＨＰＬＣ分析によって、所望のアミンの水層への完全な抽出が達成され、望ましくない出発アルコールは有機層中にあることが示され；ＴＢＭＥ層を捨てた。望ましくない出発原料アルコールの除去を確実にするために、水層を、５体積のＴＢＭＥでもう一度すすいだ。有機ＴＢＭＥ層を捨てた。水層を、水中の５０重量％ＮａＯＨの２体積の添加によって、約１３のｐＨにし、この時点で、１０体積ＤＣＭ（ジクロロメタン）を添加した。所望の生成物のＤＣＭ中への完全な抽出が達成された。有機抽出物を、１０体積ブラインですすぎ（ＨＰＬＣにより精製は検出されず）、ＮａＳＯ４上で乾燥し、濃縮して７５０ｍｇ（６６％収率、９７％純度）の所望の生成物（ＨＰＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲにより確認された）を得た。
【０１５４】
別法として、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレートは、次の方法によって調製することもできる。
【０１５５】
【化２０】
2010503684.tif 000029
（実施例３）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１５６】
【化２１】
2010503684.tif 000030
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃において無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の２−ブロモ−４−フルオロ−１−メチルベンゼン（１０．６ｇ、０．０５６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（２２ｍＬ、０．０５６ｍｏｌ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉの溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、０．０３７ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔに温め、２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、収率８％）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１５７】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃において無水ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−フルオロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０．５ｇ、０．０３３６ｍｏｌ）の溶液に、トルエン（３ｍＬ、３ｍｍｏｌ、０．０９ｅｑ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの溶液を一滴ずつ添加した。−１５℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（１７ｍＬ、０．０３３６ｍｏｌ、１ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。メタノール（８０ｍＬ）を、−１５℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ＡｃＯＥｔ／ヘキサン（１：３０→１：１５）で溶離するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色油（９５ｇ、ＨＰＬＣ≧７０％、比≧３：１）を得た。この混合物を、ＥｔＯＡｃの最小量に溶解し、結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。この溶液をｒｔに冷却し、１〜２ｈ静置した。この溶液に、ヘキサンを添加し、次いで、ろ過し、結晶を、冷ヘキサンで洗浄し、さらに２回再結晶化させて、純粋な異性体（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．２ｇ、ｅｅ≧９９％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  d  ７．１  （ｍ，２Ｈ），６．８５  （ｍ，１Ｈ），４．７  （ｍ，１Ｈ），２．３  （ｓ，３Ｈ），１．４５  （ｓ，９Ｈ），１．２５  （ｍ，４Ｈ）。
【０１５８】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、０．００３７ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（０．２７ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を０℃で添加した。この混合物を、１ｈ撹拌し、次いで、−４０℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（１．３ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を少しずつ添加した。この混合物を−２０℃で０．５時間撹拌した。反応をＨ２Ｏでクエンチした。この混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して標的分子（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、９０％）を得た。
【０１５９】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（シアノメトキシ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、０．００５ｍｏｌ）の溶液を、窒素下で加熱還流した。ＴＨＦ中のＢＨ３．Ｍｅ２Ｓの溶液を、一滴ずつ添加し、終夜、還流下で撹拌を続けた。得られた溶液をｒｔに冷却し、ＭｅＯＨを、一滴ずつ添加して反応をクエンチした。溶液の蒸発後、粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．２ｇ、収率６６％）を得た。
【０１６０】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４５ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３．１ｇ、８．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．５４ｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５８ｇ、３．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（４．０ｇ、４３ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈ撹拌した。反応を水（５０ｍＬ）でクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、分取ＨＰＬＣで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、ＨＰＬＣ≧９８％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）  d  ７．２  （ｍ，１Ｈ），７．１  （ｍ，１Ｈ），６．９  （ｍ，１Ｈ），４．４  （ｍ，１Ｈ），４．１  （ｍ，１Ｈ），３．７  （ｍ，１Ｈ），３．６  （ｓ，３Ｈ），３．２  （ｍ，２Ｈ），２．９  （ｍ，２Ｈ），２．３  （ｓ，３Ｈ），１．７５  （ｍ，１Ｈ），１．６  （ｍ，１Ｈ），１．４  （ｓ，９Ｈ），１．２５  （ｍ，２Ｈ）。
【０１６１】
（実施例４）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６２】
【化２２】
2010503684.tif 000031
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２でフラッシュした２Ｌ三首ボトル中で、Ｍｇ（２６．５ｇ、１．１ｍｏｌ）を５０℃に温め、無水ＴＨＦ（１Ｌ）中の１−ブロモ−３−クロロ−５−フルオロベンゼン（１５７ｇ、０．７５ｍｏｌ）溶液を、一滴ずつ添加し、次いで、この混合物を、ｒ．ｔ．で２ｈｒ撹拌した。窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（１．１Ｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２０ｇ、０．４４１ｍｏｌ）の溶液に、上記グリニャール試薬を一滴ずつ添加した。この反応混合物をｒｔに温め、２ｈ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６３ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく即座に使用した。
【０１６３】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（４７．７ｍＬ、０．４７７ｍｏｌ）中の１０Ｍ  Ｈ３Ｂ．Ｓ２Ｍｅおよびトルエン（７２ｍＬ、０．０７２ｍｏｌ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの混合物を、１００ｍＬ無水ＴＨＦに溶解し、−１５℃に冷却した。４００ｍＬ無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−クロロ−５−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、上記溶液に一滴ずつ添加し、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。反応をメタノール（５００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで３回再結晶化させて、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  d  ７．１０  （ｓ，１Ｈ），７．０４−６．９０  （ｄｄ，２Ｈ），４．４６−４．３０  （ｄ，１Ｈ），４．０５−２．４０  （ｍ，５Ｈ），１．７４  （ｓ，１Ｈ），１．６０  （ｓ，１Ｈ），１．５３−１．３１（ｍ，１１Ｈ），１．３０−１．１４  （ｍ，１Ｈ）。
【０１６４】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
アセトニトリル（１．２Ｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５５ｇ、０．１５６ｍｏｌ）の溶液を、０℃に冷却し、ＮａＨ（１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ、油中６０％）を、少しずつ添加し、次いで、この混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。この混合物を、−２０℃に冷却し、ブロモアセトニトリル（５７．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を、一滴ずつ添加した。０．５ｈｒ後、さらなるＮａＨ（１９．２ｇ、０．４８ｍｏｌ、油中６０％）およびブロモアセトニトリル（５７．７ｇ、０．４８ｍｏｌ）を添加した。ＴＬＣによって、出発原料の８０％が反応したことが示された。反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２００ｍＬ）でクエンチし、水（１Ｌ）を添加した。アセトニトリルを減圧下で除去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１Ｌ）を添加し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５００ｍＬ）で逆抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１６５】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｎ２保護下で無水ＴＨＦ（１．３Ｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（シアノメトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（９０ｇ）の溶液を、加熱還流し、次いで、ＴＨＦ（７０ｍＬ、０．７ｍｏｌ）中の１０Ｍ  Ｈ３Ｂ．ＳＭｅ２を、一滴ずつ添加した。この混合物を、終夜、撹拌還流する。ＭｅＯＨ（５００ｍＬ）で、反応をクエンチし、溶媒を真空中で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｇ、０．０６２ｍｏｌ）を得た。
【０１６６】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）およびＥｔ３Ｎ（３１．４ｇ、４３ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２４ｇ、０．０６２ｍｏｌ）の溶液を、氷水浴中で０℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１１．８ｇ、０．１２４ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈ撹拌した。水（２００ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１９ｇ、０．０４３ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  d  ７．１７（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．０８  （ｍ，１Ｈ），７．０７−７．００  （ｍ，１Ｈ），４．２０−４．００  （ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８  （ｄ，１Ｈ），３．６１  （ｓ，３Ｈ），３．２８−３．２０  （ｍ，２Ｈ），２．９２−２．６８  （ｄｄ，２Ｈ），１．５２−１．７４  （ｍ，２Ｈ），１．４２  （ｓ，９Ｈ），１．３５−１．１０  （ｍ，３Ｈ），
（実施例５）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１６７】
【化２３】
2010503684.tif 000032
ステップ１．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＴＨＦ中（４８０ｍＬ）の１−ブロモ−３−フルオロ−ベンゼン（５７．７ｇ、０．３３ｍｏｌ）の溶液を、窒素下、ｒｔで一滴ずつＭｇ（１０．６ｇ、０．４４ｍｏｌ）に添加した。この混合物を、５０〜６０℃で１ｈｒ撹拌した。得られたグリニャール試薬を、次ステップ用に使用した。グリニャール試薬を、窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ中（６００ｍＬ）の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６０ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液に一滴ずつ添加した。添加後、混合物を、ｒｔで１．５ｈｒ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３００ｍＬ）で、混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．５ｇ、１００％）が得られ、これを、精製することなく、次ステップで即座に使用した。
【０１６８】
ステップ２．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−１５℃でトルエン（３３ｍＬ、３３ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンおよびＴＨＦ（２２ｍＬ、０．２２ｍｏｌ、１．０ｅｑ）中の１０Ｍ  ＢＨ３の溶液に、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７．５ｇ、０．２２ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。メタノール（２００ｍＬ）を、０℃で注意深く一滴ずつ添加した。溶媒を、減圧下で除去して、粗生成物を得た。この粗生成物を、アルコールが完全に溶解するまで（約５ｍＬ／１ｇ）、ＥｔＯＡｃに溶解し、いくつかの結晶が現れるまで、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。上記溶液に、撹拌下で石油エーテル（約３００ｍＬ）を添加し、これを、ｒｔで２ｈｒ撹拌し、次いで、ろ過し、結晶を石油エーテルで洗浄し、再結晶化させて、純粋な（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２６ｇ、３９％）を得た。
【０１６９】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
０〜５℃でＴＨＦ（４００ｍＬ）中のＮａＨ（４．８ｇ、１２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０．９ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、この反応混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（２０．０４ｇ、１３．４０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）の溶液を、上記混合物に一滴ずつ添加し、この反応物を、３〜５ｈｒ加熱還流した。この反応混合物を、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ中に注ぎ、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を、水（３×１００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８８ｇ、７６％）が得られ、これを、精製することなく次ステップ用に使用した。
【０１７０】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２９．８８ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２３ｇ、６０５．２ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間、温度は、４０℃未満であった。添加後、この混合物を、ｒｔで２〜３ｈｒ撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、４１％）を得た。
【０１７１】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１４０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１ｇ、３１．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃でＥｔ３Ｎ（１２．６０ｇ、１６．６８ｍＬ、１２４．６５ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を添加した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（７．１ｇ、４．７２ｍＬ、６２．３２ｍｍｏｌ、２ｅｑ）の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを、徐々にｒｔに温めた。水（１００ｍＬ）を添加した。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×８０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０１７２】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１３．８ｇ、３２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（６．１ｇ、９６ｍｍｏｌ、３ｅｑ）を添加し、この反応混合物を、終夜、８０℃に加熱した。この反応混合物をｒｔに冷却し、次いで、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、有機相を、水（３×１００ｍＬ）およびブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１７３】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（２４０ｍｌ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１２ｇ、３１．７５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１．２ｇ）の懸濁液を、Ｈ２下で１ｈｒ撹拌した。この混合物を、ろ過し、減圧下で蒸発して、所望の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ）を得た。
【０１７４】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（３−フルオロフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｇ、２８．４１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１．８ｇ、１４．２１ｍｍｏｌ、０．５ｅｑ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．６２ｇ、１１．４２ｍＬ、８５．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴下で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（１０．９５ｍＬ、１４２．０５ｍｍｏｌ、５ｅｑ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。水（８０ｍＬ）を添加して反応をクエンチした。水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％クエン酸（２×８０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、シリカゲルで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１１．３ｇ、９７％）を得た。
【０１７５】
（実施例６）
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
【０１７６】
【化２４】
2010503684.tif 000033
ステップ１．５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン
２Ｌフラスコに、ＭｅＯＨ（１Ｌ）中の４−クロロ−１−メチル−２−ニトロベンゼン（６０ｇ、０．３５ｍｏｌ）の溶液を装入し、ラネーＮｉを添加し、フラスコ中の空気を、Ｈ２で３回置換し、この混合物を、ｒｔで３ｈｒ撹拌した。この溶液を、ろ過し、濃縮した。残渣を、ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中に溶解し、この溶液を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去して、５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（５０ｇ、０．３５ｍｏｌ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  d  ７．０２−６．９３  （ｄ，２Ｈ），６．７０−６．６０  （ｄ，２Ｈ），３．６７  （ｓ，２Ｈ），２．１４  （ｓ，３Ｈ）。
【０１７７】
ステップ２．２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン
５−クロロ−２−メチルベンゼンアミン（５０ｇ、０．３５５ｍｏｌ）を、ＨＢｒ溶液（１．５Ｍ、１００ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却し、水（２００ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２７．６ｇ、０．４ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この混合物を、１ｈｒ撹拌した。別のフラスコにおいて、ＣｕＢｒ（３０ｇ、０．２１ｍｏｌ）を、ＨＢｒ溶液（１．５Ｍ、３０ｍＬ）に添加し、６０℃に加熱し、次いで、この混合物を、上記溶液に添加した。この混合物を、１ｈｒ加熱還流し、次いでｒｔに冷却した。反応を、水（５００ｍＬ）でクエンチし、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒除去およびカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（５３ｇ、０．２６ｍｏｌ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）  d  ７．５３  （ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０  （ｍ，２Ｈ），２．３６  （ｓ，３Ｈ）。
【０１７８】
ステップ３．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート
窒素下、−７８℃で無水ＴＨＦ（６００ｍＬ）中の２−ブロモ−４−クロロ−１−メチルベンゼン（５３ｇ、０．２６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉ（１０３ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）の溶液を一滴ずつ添加した。−７８℃で１ｈｒ撹拌後、無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６７ｇ、０．２４６ｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め、２ｈｒ撹拌した。この混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（５００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８６ｇ）が得られ、これを、精製することなく次ステップで即座に使用した。
【０１７９】
ステップ４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２５．４ｍＬ、０．２５４ｍｏｌ）中の１０Ｍ  ＢＨ３．Ｍｅ２Ｓおよびトルエン（３８ｍＬ、０．０３８ｍｏｌ）中の１Ｍ  Ｒ−ＣＢＳ−オキサザボロリジンの混合物を、１００ｍＬ無水ＴＨＦに溶解し、−１５℃に冷却した。２００ｍＬ無水ＴＨＦ中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−１−カルボキシレートを、上記溶液に一滴ずつ添加し、−１５℃で２ｈｒ撹拌した。反応をメタノール（３００ｍＬ）でクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（３２ｇ）が得られ、これは、３０％異性体を含んだ。
【０１８０】
ステップ５．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
−２５℃でＤＭＦ（７０ｍＬ）およびＴＨＦ（７０ｍＬ）の混合溶媒中のＮａＨ（５．６４ｇ、０．１４１ｍｏｌ）の懸濁液に、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（ヒドロキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１６ｇ、４７ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加し、この反応混合物をｒｔで１ｈｒ撹拌した。無水ＴＨＦ（７０ｍＬ）中のブロモ酢酸エチル（１５．６ｇ、９４ｍｍｏｌ）の溶液を、−１０〜−５℃で上記混合物に一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物をｒｔで２〜３ｈｒ撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１００ｍＬ）で、反応をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加した。有機層を、水（５×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィーによって精製して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を得た。
【０１８１】
ステップ６．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−エトキシ−２−オキソエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（５．６ｇ、０．１５ｍｏｌ）を少しずつ添加し、その間、温度は、４０℃未満であった。添加後、この混合物を終夜撹拌した。溶媒を真空中で除去して残渣を得、これを、水とＥｔＯＡｃの間で分割した。有機層を、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発して粗製（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく，ステップで使用した。
【０１８２】
ステップ７．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−ヒドロキシエトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、−５〜０℃でＥｔ３Ｎ（５４ｇ、１０ｍＬ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、無水ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（４．２ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液を、同じ温度で一滴ずつ添加した。添加後、これを徐々にｒｔに温めた。この反応混合物１０％クエン酸溶液（３０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．４ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１８３】
ステップ８．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メチルスルホニルオキシ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（８．４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（１５０ｍＬ）に溶解し、固体ＮａＮ３（３．５６ｇ、５４．８ｍｍｏＬ）を添加し、この反応混合物を、終夜６０℃に加熱した。この反応混合物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、有機相を、水（５×５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ）を得た。
【０１８４】
ステップ９．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アジドエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７ｇ、１７．１ｍｍｏＬ）を、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、０．８ｇのＰｄ（ＯＨ）２を添加し、容器中の空気を、３回Ｈ２で置換し、この反応物をｒｔで３ｈｒ撹拌した。この溶液を、ろ過し、濃縮して（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ）が得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１８５】
ステップ１０．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（２−アミノエトキシ）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（６．２ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（０．２ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８ｇ、８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、氷水浴中で０〜５℃に冷却し、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）中のクロロギ酸メチル（３．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、０〜５℃で１〜２ｈｒ撹拌した。反応を水でクエンチした。水相を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物が得られ、これを、最初にカラムクロマトグラフィーによって精製し、次いで、分取ＨＰＬＣによって精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）  d  ７．３０  （ｓ，１Ｈ），７．２０−７．１０  （ｄ，２Ｈ），４．８１  （ｓ，１Ｈ），４．４６−４．３０  （ｄ，１Ｈ），４．２９−４．１５  （ｄ，１Ｈ），３．９５−３．８３  （ｄ，１Ｈ），３．６２  （ｓ，３Ｈ），３．３０  （ｓ，４Ｈ），２．９０−２．６５  （ｄｄ，２Ｈ），２．３０  （ｓ，３Ｈ），１．７０  （ｓ，１Ｈ），１．５９  （ｓ，１Ｈ），１．４１  （ｓ，９Ｈ），１．３５−１．２０  （ｍ，３Ｈ）。
【０１８６】
（実施例７）
２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【０１８７】
【化２５】
2010503684.tif 000034
ステップ１．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸
丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（３０３ｇ、３ｍｏｌ）を、水（８００ｍｌ）およびジオキサン（８００ｍｌ）中のＢｏｃ２Ｏ（２６１．６ｇ、１．２ｍｏｌ）および２−アミノ−ペンタン二酸５−メチルエステル（１６１ｇ、１ｍｏｌ）の撹拌している溶液に一滴ずつ添加した。１８ｈｒ後、この溶液を、石油エーテル（２×１０００ｍｌ）で抽出し、水相を氷上で冷却し、１０％クエン酸溶液のゆっくりとした添加によって注意深く酸性化してｐＨ３にした。このウレタンを、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍｌ）中に抽出し、合わせた抽出物を、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮して（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（２３８ｇ、９１．２％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０１８８】
ステップ２．（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート
−１０℃でＴＨＦ（５００ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−メトキシ−５−オキソペンタン酸（３５．２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）の撹拌している溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（１５ｍＬ、０．１３５ｍｏｌ）を添加し、次いでクロロギ酸エチル（１４．７２ｇ、０．１３５ｍｏｌ）を添加した。１０分後、ＮａＢＨ４（１５．３７ｇ、０．４０５ｍｏｌ）を、一度に添加した。ＭｅＯＨ（１２００ｍＬ）を、次いで、０℃で２０分間かけて、一滴ずつ、この混合物に添加した。この溶液を、さらに２０分撹拌し、次いで、１Ｍ  ＫＨＳＯ４で中和した。有機溶媒を除去し、水層を、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機相を、連続的に１Ｍ  ＫＨＳＯ４（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）、５％水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）した。溶媒を蒸発して残渣を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して所望の（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（２４ｇ、７２％）を得た。
【０１８９】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−メチル４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−５−ヒドロキシペンタノエート（２４ｇ、９７．２ｍｍｏｌ）およびイソプロペニルメチルエーテル（８８．８ｇ、８５４．６ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０００ｍＬ）に溶解し、ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．８２ｍＬ、５．８４ｍｍｏｌ）を、ｒｔで添加した。この混合物を、ｒｔで１ｈｒ撹拌した。反応を、Ｅｔ３Ｎ（１１．６ｍＬ）の添加でクエンチした。この反応溶液を、水性飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）で洗浄し、蒸発し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．１ｇ、９０％）が、油として得られ、これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０１９０】
ステップ４．（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸
水酸化ナトリウム（１９５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中の４．０Ｍ、０．２６１ｍｏｌ、３．０ｅｑ）の水溶液を、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−メトキシ−３−オキソプロピル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５．１ｇ、０．０８７ｍｏｌ）の溶液に添加し、得られた混濁した反応混合物を、２３℃で３．５ｈｒ撹拌した。この混合物を、減圧下で約５０ｍＬの体積に濃縮し、次いで、０．５Ｍ  ＨＣｌ（３６０ｍｌ）とＥｔＯＡｃ（２×３６０ｍｌ）の間で分割した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。ろ液を、減圧下で濃縮して（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（２１．６ｇ、９１％）が得られ、これを、さらに精製することなく使用した。
【０１９１】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
２０００ｍＬフラスコに、（Ｓ）−３−（３−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−４−イル）プロパン酸（２１．６ｇ、７９ｍｍｏｌ）および７５０ｍＬの無水ＴＨＦを装入した。この溶液を、０℃に冷却し、次いで、トリエチルアミン（２３．９４ｇ、２３７ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）および塩化ピバロイル（９．７６ｍＬ、７９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、順次添加した。この溶液を、０℃で４ｈｒ撹拌した。この時間の後、（Ｒ）−４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（１３．２６ｇ、７５．２ｍｍｏｌ、０．９５ｅｑｕｉｖ）および無水ＬｉＣｌ（３．６８ｇ、８６．４ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を添加し、周囲温度に同時に温めながらこの反応物を１３ｈｒ撹拌した。この時間の後、５６０ｍＬの０．５Ｍ  ＨＣｌを添加し、この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（３×３７０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を、１０％  Ｋ２ＣＯ３（２×３７０ｍＬ）、およびブライン（２×３７０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、蒸発した。粗材料を、ヘキサン中の０〜２９％  ＥｔＯＡｃで溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製した。これによって、透明シロップとして２６．３ｇ（８１％）の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。
【０１９２】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
０℃で、ＣＨ２Ｃｌ２溶液（８．５５ｍＬ、０．７ｅｑ）中の１．０Ｍ  ＴｉＣｌ４を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に添加し、次いで、ヘキサン溶液（４．２８ｍＬ、０．３５ｅｑ）中の１．０Ｍ  ＴｉＣｌ（Ｏｉ−Ｐｒ）３を添加し、５分撹拌し、ＤＩＰＥＡ（２．８７ｍＬ、１．３５ｅｑ）を添加し、１５分撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（３−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−イル）−３−オキソプロピル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（５．２８ｇ、１２．２２ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を０℃で１ｈｒ撹拌した。この溶液に、ｔ−ブチルアクリレート（２．２２ｍＬ、１．２５ｅｑ）を添加し、この混合物を、ｒｔへ同時に温めながら、４８ｈｒ撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）と１％  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）の間で分割した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（６０ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ＩＳＣＯ（１２０ｇカラム、ヘキサン中の０〜３５％  ＥｔＯＡｃグラジエント）で精製して、黄色みがかった固体として４．１２ｇ（６０％）（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５８３（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９３】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（（Ｒ）−４−メチル−２−オキソオキサゾリジン−３−カルボニル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（４．１２ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を、４：１のＴＨＦおよびメタノール（２００ｍＬ）中に溶解し、０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（５５７ｍｇ、２ｅｑ）を、ゆっくりと添加した。１０分後、この混合物を、ゆっくりとｒｔに温めた。この混合物をｒｔで２ｈｒ撹拌した。この混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に再溶解し、１％  ＨＣｌ溶液（１００ｍＬ）、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。ろ過および濃縮後、残渣を、ＩＳＣＯ（４０ｇカラム、ヘキサン中の１０〜６５％  ＥｔＯＡｃグラジエント、ニンヒドリン染料を用いる確認ＴＬＣ）によって精製して、白色固体として２．８６ｇの（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｍ／ｖ  ４１０（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１９４】
ステップ８．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−（ヒドロキシメチル）−５−オキソペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２４４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（２ｍＬ）および触媒量のＤＭＡＰを添加し、この溶液を０℃に冷却した。塩化トシル（３６０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加し、ｒｔで終夜撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（２×、５０ｍｌ＋２０ｍｌ）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ、ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過した。溶媒の蒸発後、残渣を、ヘキサン中の０〜２０％  ＥｔＯＡｃで溶離するシリカゲルカラムによって精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ、収率９３％）を得た。
【０１９５】
ステップ９．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
Ｎ２下で、−７８℃において無水ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−オキソ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３１７ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤｉＢＡｌＨ（ヘキサン中の１Ｍ、１．７５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を一滴ずつ添加した。添加後、この反応混合物を、さらに３０分撹拌した。ＭｅＯＨ（２ｍＬ）で、次いで５０％ロッシェル塩ａｑ溶液で反応をクエンチし、２ｈｒ撹拌した。得られた溶液を、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を濃縮し、ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４／１、ｖ／ｖ）に溶解し、０℃に冷却し、ＮａＢＨ４（１１ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加し、この温度で３０分撹拌した。反応を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、次いで、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５５ｍｇ、９２％）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０１９６】
ステップ１０．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
Ｎ２下で０℃において無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−５−ヒドロキシ−２−（トシルオキシメチル）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２５４ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨ（４３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この温度で１ｈｒ撹拌後、ａｑ．ＮＨ４Ｃｌで反応をクエンチし、次いで、蒸発して乾燥させた。残渣をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解し、分離した水相をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相を、Ｈ２Ｏ，ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。残渣を、シリカゲルカラムで精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ、８４％）を得た。
【０１９７】
（実施例８）
２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン
【０１９８】
【化２６】
2010503684.tif 000035
ステップ１．（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＨＭＤＳの溶液に、一滴ずつヘキサン（１３０ｍＬ）中の２．５Ｍ  ｎ−ＢｕＬｉを添加し、この混合物を、−７８℃で１ｈｒ撹拌した。−７８℃で撹拌している無水ＴＨＦ中（１６００ｍＬ）の（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（８０ｇ、０．３１１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のリチウムヘキサメチルジシラジドを添加した。この反応混合物を−７８℃で１ｈｒ撹拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−ブロモプロペン（３８．４７ｇ、０．３１８ｍｏｌ）を添加し、撹拌を２ｈｒ続けた。−７８℃で、飽和塩化アンモニウム溶液（６００ｍＬ）で、この反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発して乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィーで分離して（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１５ｇ、１６％）を得た。
【０１９９】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（７００／７０ｍＬ）中の（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル４−アリル−５−オキソピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３０ｇ、０．１ｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２５ｇ、０．６６ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物をｒｔで１ｈｒ撹拌し、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）でクエンチした。有機溶媒を真空下で除去し、ＥｔＯＡｃ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発して粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（２２ｇ、８５％）を得た。これを、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２００】
ステップ３．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
アセトン（１５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−ヒドロキシ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプト−６−エン−２−イルカルバメート（６．８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＴＳＡ（０．４５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を−２０℃に冷却し、次いで２，２−ジメトキシプロパン（４．１ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ｒｔに温め１ｈｒ撹拌した。次いで、ＴＥＡ（０．５ｍＬ）を添加し、さらに５分撹拌した。減圧下で溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（３００ｍＬ）に溶解し、連続して１Ｎ  ＨＣｌ（８０ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮して粗製（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（７．５ｇ、９６％）を得た。これを、さらに精製することなく使用した。
【０２０１】
ステップ４．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１１．５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７．８４ｇ、１１５．２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（２３４ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）のＴＢＳＣｌ（８．６８ｇ、５７．６ｍｍｏｌ）の溶液を、一滴ずつ添加した。この反応混合物をｒｔで終夜撹拌した。この反応物を水（１００ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（９ｇ、５７％）を得た。
【０２０２】
ステップ５．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）ペント−４−エニル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（２６ｇ、６３ｍｍｏｌ）の溶液を、氷浴中で冷却し、次いで、１０Ｍ  ＢＨ３．ＳＭｅ２（６．３ｍＬ）を、一滴ずつ添加した。５ｈｒ撹拌後、１０％  ＮａＯＨ溶液（３２ｍＬ）を、次いで３０％  Ｈ２Ｏ２（３２ｍＬ）を注意深く添加した。この反応混合物をｒｔで１６ｈｒ撹拌した。この反応混合物を、ジエチルエーテル（５００ｍＬ）で希釈し、水層をジエチルエーテル（３×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（１９．６ｇ、７２％）を得た。
【０２０３】
ステップ６．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（４００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−ヒドロキシペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３２ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２２．５ｇ、２２６ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃でＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中のＭｓＣｌ（１０．１ｇ、８９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。添加後、この反応混合物をｒｔに温め１ｈｒ撹拌した。この反応物を、水（２００ｍＬ）で洗浄し、水層を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、１０％クエン酸（６０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ、１００％）が得られ、これを、精製することなく次ステップで使用した。
【０２０４】
ステップ７．（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０００ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（（Ｒ）−２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシロキシ）メチル）−５−（メチルスルホニルオキシ）ペンチル）−２，２−ジメチルオキサゾリジン−３−カルボキシレート（３７．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、フッ化テトラエチルアンモニウム水和物（４１ｇ、１８５．５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。この反応混合物を、還流下で終夜撹拌した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）で希釈し、水（３００ｍＬ）およびブライン（５００ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して粗生成物を得、これを、カラムクロマトグラフィーで精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（１２．０ｇ、５４％）を得た。
【０２０５】
（実施例９）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
【０２０６】
【化２７】
2010503684.tif 000036
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートの調製
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル２，２−ジメチル−４−（（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）メチル）オキサゾリジン−３−カルボキシレート（６４３ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ｐ−ＴＳＡ（３７ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、この溶液を、ｒｔで１２ｈｒ撹拌した。ＴＥＡ（２ｍＬ）を添加し、次いでＢｏｃ２Ｏ（４６ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、この反応溶液を、さらに３０分撹拌した。有機溶媒を減圧下で除去して、粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た。これを、さらに精製することなく次ステップに使用した。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２６０（Ｍ＋１）。
【０２０７】
ステップ２．（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートの調製
上記粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを、無水ＤＣＭ（２２ｍＬ）に溶解した。この溶液に、ピリジン（２ｍＬ）およびＴｓＣｌ（１．２３０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）を添加した。ｒｔで４ｈｒ撹拌後、別のバッチのピリジン（３ｍＬ）およびＴｓＣｌ（０．７００ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１２ｈｒ撹拌した。この反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ（７５ｍＬ）で洗浄し、次いでＨ２Ｏ（２×３０ｍＬ）、飽和ａｑ．ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント系：ヘキサン中の０〜３５％ＥｔＯＡｃで溶離する）で精製して、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネートを得た（６７０ｍｇ、２段階の収率７５％）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ４３６（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０８】
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
無水ＤＭＦ中の（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピル４−メチルベンゼンスルホネート（１３２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（６２ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２雰囲気下８０℃に１．５ｈｒ加熱し、ｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られたスラリーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント系：ヘキサン中の０〜３０％ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た（５８ｍｇ、収率６４％）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３０７（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２０９】
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（１４６ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水素化を、２ｈ、４０ｐｓｉのＨ２下、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（２５ｍｇ）中で実施した。ろ過後、１１４ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートを得た（収率８６％）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）。
（実施例１０）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
【０２１０】
【化２８】
2010503684.tif 000037
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
−７８℃で無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（２５３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）中の１．０Ｍ  ＬＨＭＤＳ溶液を添加し、次いで、この温度で３０分撹拌した。この混合物に、ＭｅＩ（１２５μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで、温度を、０℃に温め、冷蔵庫中で１２ｈｒ静置した。この反応混合物を、飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で抽出し、分離した有機相を、Ｈ２Ｏ（２×１０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過した。ろ液を濃縮し、得られたスラリーを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（グラジエント系、ヘキサン中の０〜３０％  ＥｔＯＡｃで溶離する）により精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（３１ｍｇ、収率１００％）を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【０２１１】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６２ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の水素化を、２ｈ、４０ｐｓｉのＨ２下、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）、１０％  Ｐｄ／Ｃ（１５ｍｇ）中で実施した。ろ過後、５２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメートが得られた（収率９１％）。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ２７３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１２】
代替手順Ｉ：
別法として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートは、次の手順で調製することができる。
【０２１３】
【化２９】
2010503684.tif 000038
ステップ１．５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
【０２１４】
【化３０】
2010503684.tif 000039
室温でＴＨＦ（６００ｍＬ）中の（１Ｓ，２Ｓ）−プソイドエフェドリン（６０ｇ、３６３．１ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に、トリエチルアミン（６５．４ｍＬ、４７２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた白色懸濁液を０℃に冷却した。ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の５−クロロペンタノイルクロリド（４９ｍＬ、３８１ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を用い４５分かけてこの混合物に一滴ずつ添加した。この混合物を、次いで、０℃で３０分撹拌した。Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を、元の体積の約１０％に濃縮した。得られた溶液を、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＡｃの間で分割し、層を分離した。水層を、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、飽和水性ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、淡黄色油として粗生成物を得た。粗製アミドを、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；３×３３０ｇカラム；ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、透明、粘性油として生成物を得た。残余のＭｅＯＨを、トルエン（３×１００ｍＬ）と共沸して除去し、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（９６．２ｇ、３３９ｍｍｏｌ、９３％）を得た。ＬＣＭＳ  （ｍ／ｚ＝２６６．０）。
【０２１５】
ステップ２．（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド
【０２１６】
【化３１】
2010503684.tif 000040
室温でＴＨＦ（７００ｍＬ）中のＬｉＣｌ（８３ｇ、１．９６ｍｏｌ）の磁気的に撹拌された懸濁液に、ジイソプロピルアミン（１０４ｍＬ、７３６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、２８１ｍＬ、７０３ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて３０分かけて一滴ずつ添加した。淡黄色混合物を、−７８℃で２０分撹拌し、次いで１５分かけて０℃に温めた。この混合物を、次いで、−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（３３０ｍＬ）中の５−クロロ−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（９２．８ｇ、３２７ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて３０分かけて一滴ずつ添加した。この混合物を、−７８℃で１ｈ撹拌し、次いで、２５分かけて０℃に温めた。臭化アリル（４１．５ｍＬ、４９０ｍｍｏｌ）を、次いで、注射器により２分かけてゆっくりと添加し、次いで、この反応物を、室温に温めた。この反応物を、室温で５０分撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって完了を判断した。この混合物を、０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃを添加し、相を分離し、水相を、ＥｔＯＡｃ（合計１５００ｍＬ）で抽出した。有機層と合わせ、１Ｎ  ＨＣｌ（４×１５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して橙色油として（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド（１０１．２ｇ、３１２ｍｍｏｌ、９５％）を得た。粗材料を、さらに精製することなく続けた。ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ＝３０６．０）。
【０２１７】
ステップ３．（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）ペント−４−エン−１−オール
【０２１８】
【化３２】
2010503684.tif 000041
ＴＨＦ（６００ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（１８４ｍＬ、１．２９ｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液を、−７８℃に冷却した。ｎＢｕＬｉ（ヘキサン中の２．５Ｍ、４８２ｍＬ、１．２１ｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて３５分かけて一滴ずつ添加した。混濁した混合物を、−７８℃で１５分撹拌し、次いで、０℃に１５分温め、その間に、この溶液は透明な淡黄色になった。ボラン−アンモニア（９０％、４２ｇ、１．２４ｍｏｌ）を、四等分して１分間隔で添加した（注意：ガスの激しい発生）。この混濁した混合物を、２０分かけて室温に温め、次いで、０℃に再冷却した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｓ，２Ｓ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド（１００．２ｇ、３０９ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて１０分かけて一滴ずつ添加した。この反応物を、室温に温め、２．５ｈ撹拌した。この反応物を、−１０℃に冷却し、ＨＣｌ（３Ｍ、１５００ｍＬ）でクエンチした。相を分離し、水相を、Ｅｔ２Ｏ（合計２０００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、３Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色油として粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；３３０ｇカラム；ヘキサンから３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して透明、粘性油として（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）ペント−４−エン−１−オール（３２．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、６５％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）  d  ５．８２  （ｍ，１Ｈ），５．０７  （ｍ，２Ｈ），３．７８  （ｍ，１Ｈ），３．５８  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．０  Ｈｚ，２Ｈ），３．５４  （ｔ，Ｊ  ＝  ８  Ｈｚ，２Ｈ），２．１４  （ｍ，２Ｈ），１．８５  （ｍ，２Ｈ），１．６４  （ｍ，１Ｈ），１．４９  （ｍ，１Ｈ）。
【０２１９】
ステップ４．（Ｒ）−３−アリル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン
【０２２０】
【化３３】
2010503684.tif 000042
ＤＭＦ（３５０ｍＬ）を、ＮａＨ（６０％ｗ／ｗ、１５ｇ、０．３７６ｍｍｏｌ）および磁気撹拌棒を入れた丸底フラスコに添加した。この懸濁液を、氷浴中で５〜１０℃に冷却し、５分撹拌した。ＤＭＦ（３５０ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（３−クロロプロピル）ペント−４−エン−１−オール（３０．６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の溶液を、２５分かけて添加漏斗を用いて添加した。注意：ガス発生および発熱。得られたクリーム状の懸濁液を、３０分撹拌した。この反応物を、室温に温め、得られたベージュ色の懸濁液を、２ｈ撹拌し、その時に、ＴＬＣにより完了が判断された。この反応混合物を、０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）およびＨＣｌ（３Ｎ、２５０ｍＬ）の添加でクエンチした。相を分離し、水相を、石油エーテル（４×２５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色油として粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２０ｇカラム；ヘキサンから３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、透明油として（Ｒ）−３−アリル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１９．８ｇ、１５７ｍｍｏｌ、８３％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ．ＣＤＣｌ３）  d  ５．７２−５．８２  （ｍ，１Ｈ），５．００−５．０６  （ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９１  （ｍ，２Ｈ），３．３７  （ｍ，１Ｈ），３．０８  （ｔ，Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ，１Ｈ），１．８５−１．９８  （ｍ，３Ｈ），１．５９−１．６９  （ｍ，３Ｈ），１．１５−１．２１  （ｍ，１Ｈ）。
【０２２１】
ステップ５．（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアルデヒド
【０２２２】
【化３４】
2010503684.tif 000043
室温でアセトニトリル（７４０ｍＬ）中の（Ｒ）−３−アリル−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（１８．７ｇ、１４８ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に、ＲｕＣｌ３・２Ｈ２０（１．４３ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた濃褐色溶液を、室温で５分撹拌し、次いで、ＮａＩＯ４（６９ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を、一度に添加した。Ｈ２Ｏを、少量ずつ（１０×８ｍＬ）、５分間隔で添加した。この反応物を、室温で３０分撹拌し、その時、ＴＬＣにより完了が判断された。この反応混合物を、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０００ｍＬ）の添加でクエンチした。相を分離し、水相を、Ｅｔ２Ｏ（４×４００ｍＬ）で抽出した。有機層と合わせて、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色油として粗生成物を得た。粗材料を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２０ｇカラム；ヘキサンから４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、黄色油として（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアルデヒドを得た（１４．３ｇ、１１１ｍｍｏｌ、６０％）。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ９．７８  （ｔ，Ｊ  ＝  ２，１Ｈ），３．８４−３．８８  （ｍ，２Ｈ），３．４０−３．４７  （ｍ，１Ｈ），３．１７  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．２，８．８  Ｈｚ，１Ｈ），２．３１−２．４１  （ｍ，２Ｈ），２．２１−２．２８  （ｍ，１Ｈ），１．８８−１．９３  （ｍ，１Ｈ），１．６１−１．７２  （ｍ，２Ｈ），１．２９−１．３３  （ｍ，１Ｈ）。
【０２２３】
ステップ６．（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチリデン）メタンアミン
【０２２４】
【化３５】
2010503684.tif 000044
室温でＥｔ２Ｏ（２１５ｍＬ）中の（Ｒ）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アセトアルデヒド（１１ｇ、８５．８ｍｍｏｌ）の磁気的に撹拌された溶液に、ＭｅＮＨ２（ＴＨＦ中の２Ｍ、２１５ｍＬ、４２９．２ｍｍｏｌ）およびモレキュラーシーブ（４Å、粉末状、活性化、２１．５ｇ）を添加した。この反応物を、室温で１ｈ撹拌した。得られた混合物を、次いで、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色油として（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチリデン）メタンアミン（１１．３ｇ、８０ｍｍｏｌ、９３％）を得た。粗材料を、さらに精製することなく続けた。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ７．６７  （ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９１  （ｍ，２Ｈ），３．３６−３．４３  （ｍ，１Ｈ），３．２９  （ｓ，３Ｈ），３．１３  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．０，９．８  Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．１４  （ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９１  （ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６８  （ｍ，２Ｈ），１．２１−１．３０  （ｍ，１Ｈ）。
【０２２５】
ステップ７．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シアノ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル（メチル）−カルバメート
【０２２６】
【化３６】
2010503684.tif 000045
２Ｌ丸底フラスコに、トルエン（４００ｍＬ）、磁気撹拌棒、（Ｒ，Ｅ）−Ｎ−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチリデン）メタンアミン（１１．３ｇ、８０．１ｍｍｏｌ）および３−｛（Ｅ）−［（（１Ｒ，２Ｒ）−２−｛［（｛（１Ｓ）−１−［（ジメチルアミノ）カルボニル］−２，２−ジメチルプロピル｝アミノ）カルボノチオイル）アミノ）シクロヘキシル）イミノ）メチル）−５−（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロキシフェニル２，２−ジメチルプロパノエート（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、１２４巻、１００１２〜１００１４頁）（０．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を装入した。この混合物を、−７８℃に冷却し、トリメチルシランカルボニトリル（２１．４ｍＬ、１６０．２ｍｍｏｌ）を、添加漏斗を用いて１５分かけて一滴ずつ添加した。イソプロピルアルコール（１２．３ｍＬ、１６０．２ｍｍｏｌ）を、次いで、１０分かけて一滴ずつ添加した。この反応物を、−７８℃で３ｈ撹拌し、次いで、室温に温め１ｈ撹拌した。ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（３５．０ｇ、１６０．２ｍｍｏｌ）を、次いで、添加し、得られた混合物を、室温で１ｈ撹拌した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）の添加により、反応をクエンチした。層を分離し、水層を、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して粗生成物を得た。粗材料を、２部に分割し、それぞれを、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ；１２０ｇカラム；３０分かけて０％から１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン４７分、次いで２分かけて１０％から２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン次いで２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１１分）で精製した。２つの精製されたバッチを、合わせて橙色油としてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シアノ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（１８．９ｇ、７０ｍｍｏｌ、８６％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （４００  ＭＨｚ，  ＣＤＣｌ３）  d  ５．００  （ｂｒｓ，１Ｈ），３．８３−３．９０  （ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４８  （ｍ，１Ｈ），３．１９  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １１．３，８．６，１Ｈ），２．９２  （ｓ，３Ｈ），１．８５−１．９５  （ｍ，１Ｈ），１．６０−１．８２  （ｍ，５Ｈ），１．５０  （ｓ，９Ｈ），１．２８−１．３３  （ｍ，１Ｈ）。
【０２２７】
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
【０２２８】
【化３７】
2010503684.tif 000046
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−シアノ−２−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）エチル（メチル）カルバメート（３９７ｍｇ、α−アミノ立体中心におけるジアステレオ異性体の４：１混合物）を、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４Ｍ  ＮＨ３の溶液に溶解し、次の設定：すなわち、周囲温度（１４℃）、流速１．０ｍＬ／ｍｉｎ、Ｈ２圧  ３０気圧で、インライン式（ｉｎ  ｌｉｎｅ）水素化装置（Ｈ−Ｃｕｂｅ）上のラネーニッケルカートリッジ（ＣａｔＣａｒｔ（登録商標）、５０ｍｍ）を通した。この溶液を、生成物の溶液が装置に戻されるように再循環させた。３０分後、ＴＬＣ分析（１：９  ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、ＫＭｎＯ４染色）によって、出発原料の完全な変換が示された。６０分の全反応時間後、溶液を蒸発して透明、バラ色の油として３７１ｍｇ（９２％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを得た。ＬＣ−ＭＳ  （ＥＬＳＤ）  ｍ／ｅ  ２７３．６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
代替手順ＩＩ：
別法として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートは、次の手順によって調製することもできる。
【０２３０】
【化３８】
2010503684.tif 000047
ステップ１．（３Ｒ，７ａＳ）−メチル６−（３−クロロプロピル）−５−オキソ−３−フェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−カルボキシレート
アミナール（３Ｒ，７ａＳ）−３−フェニル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（３５．７７ｇ、０．１７６ｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ、粗製、［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８６年、５１巻、３１４０頁］）を、１００ｍＬのＴＨＦに溶解し、この混合物を、熱電対、オーバーヘッドスターラー、還流冷却器および窒素入口を備えた１Ｌ三首フラスコ中で−１０℃（氷／アセトン浴）に冷却した。ＮａＮＴＭＳ２（２．０Ｍ、１９３．６ｍＬ、０．３８７ｍｏｌ、２．２ｅｑｕｉｖ）の溶液を、１ｈかけて滴下漏斗により添加し、その間、内部温度を−５から０℃の間に保った。濃い橙褐色の反応混合物を３０分撹拌した。９ｍＬのＴＨＦ中のクロロギ酸メチル（１７．５ｇ、１４．３ｍＬ、０．１８５ｍｏｌ、１．０５ｅｑｕｉｖ）の溶液を、１ｈかけてシリンジポンプで添加した。添加を完了した後、この混合物を、０℃で１ｈ撹拌し、次いで、ＬＣ／ＭＳで試料分析した。これによって、１．２８分において出発原料アミドの約９０％のβ−ジカルボニル中間体への変換が示された。クロロギ酸メチル溶液（１．８ｍＬのＴＨＦ中の１．７５ｇ、１．４３ｍＬ、０．０１８５ｍｏｌ）の第二の部分を約１０分かけて添加し、この混合物を、０℃で、さらに１時間撹拌した。この時間の後、出発原料アミドは消費された。１−ブロモ−３−クロロプロパン（６９．３ｍＬ、１１１ｇ、０．７０４ｍｏｌ、４．０ｅｑｕｉｖ）を添加し、この混合物を、１７ｈ加熱還流した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳによって、所望のアルキル化化合物の形成が示された。この混合物を、周囲温度に冷却し、０．５Ｍ  ＨＣｌの添加によってクエンチした。約５℃の発熱が観測された。この混合物を、１００ｍＬのＥｔＯＡｃを入れた分液漏斗に移し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、蒸発した。粗製（３Ｒ，７ａＳ）−メチル６−（３−クロロプロピル）−５−オキソ−３−フェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−カルボキシレート（６２．０５ｇ、Ｃｌ（ＣＨ２）３Ｂｒが混入している）を、さらに精製することなく次ステップで使用した。
【０２３１】
ステップ２．（３Ｒ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）−５−オキソ−３−フェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−カルボン酸
（３Ｒ，７ａＳ）−メチル６−（３−クロロプロピル）−５−オキソ−３−フェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−カルボキシレート（３６．９０ｇ）を、３００ｍＬのＴＨＦに溶解し、この混合物を０℃に冷却した。水（２７３ｍＬ、２．０Ｍ）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（２２．９７ｇ、０．５４８ｍｏｌ、５．０ｅｑｕｉｖ）の溶液を、約５℃に冷却し、上記ＴＨＦ溶液に添加した。この混合物を１０℃で撹拌し、加水分解の進行をＬＣ／ＭＳでモニターした。３ｈ後、メチルエステルは完全に消費された。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、濃ＨＣＬを、ｐＨ＜２になるまで添加した。この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を１００ｍＬ  ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。（３Ｒ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）−５−オキソ−３−フェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−カルボン酸を、真空中の残余溶媒の除去後、黄褐色固体（３２．６５ｇ、９２％収率）として単離した。
【０２３２】
ステップ３．（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）−３−フェニル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン
（３Ｒ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）−５−オキソ−３−フェニル−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−６−カルボン酸（３２．６５ｇ、０．１０１ｍｏｌ）を、３００ｍＬの無水トルエン中でスラリーにした。この混合物の温度を、約１ｈかけて１２０℃に上げ、１２０℃で２ｈ維持した。この時間の後、ＬＣ／ＭＳ分析によって、所望のアミドの形成が示された。この混合物を、周囲温度に冷却し、分液漏斗に移した。この混合物を、１００ｍＬの半飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。この処理の間に、いくらかの不溶性物質が界面で形成した。この物質を捨てた。トルエン溶液を、５ｇの活性炭（Ｎｏｒｉｔ、ニュートラル）とともに１ｈ撹拌し、次いで、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通してろ過し、蒸発した。琥珀色のシロップを、終夜、真空ラインに置いた。これによって、２６．７ｇ（９４％収率）の（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）−３−フェニル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オンが得られた。
【０２３３】
ステップ４．（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロプロピル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン
（３Ｒ，６Ｒ，７ａＳ）−６−（３−クロロプロピル）−３−フェニル−ジヒドロピロロ［１，２−ｃ］オキサゾール−５（１Ｈ，３Ｈ，６Ｈ）−オン（１３．６ｇ、４７．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）：ギ酸（８５％、６２．５ｍＬ）：Ｈ２Ｏ（３１ｍＬ）の混合物中に溶解し、この溶液を、４０℃に３．５ｈ加熱した。この時間の後、アミナールは消費され、所望のアルコールは、様々な量のギ酸エステルが混入している。この溶液を、浴槽温度を、２５℃未満に保ちながら、ロータリーエバポレーターを用いて蒸発した。１．９Ｍ  ＬｉＯＨの溶液を、ｐＨ＞１２が達成されるまで、残渣に添加し、この混合物を、２０分間撹拌した。この時間の後、ギ酸エステルは観察されなかった。ＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）を添加し、この混合物を、分液漏斗に移した。層を分離し、水層を、４×５０ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。ヘキサン（約２００ｍＬ）を、残渣に添加し、２相混合物を、約４０℃に加熱した。ヘキサンを、デカントして捨て、この手順を２回繰り返した。得られたシロップを、真空ライン上に置き、ここで、これは、固まってオフホワイトの固体（７．５１ｇ、８２％収率）として（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロプロピル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オンが得られた。さらなる０．８０ｇの材料が、上記のＮａＣｌとの水溶液を飽和させ、４×５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２で抽出することによって得られる。
【０２３４】
ステップ５．（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロプロピル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−ニトロベンゼンスルホネート
（３Ｒ，５Ｓ）−３−（３−クロロプロピル）−５−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−２−オン（８．３１ｇ、４３．４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、ｐ−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１０．５７ｇ、４７．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＡＰ（０．５３ｇ、４．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑｕｉｖ）を、５００ｍＬ丸底フラスコに添加し、窒素下でＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（８．７７ｇ、１２．１ｍＬ、８６．７ｍｍｏｌ、２．０ｅｑｕｉｖ）を、注射器で添加し、得られた溶液を、周囲温度で１７ｈ撹拌した。この時間の後、所望のノシレートの完全な形成が、ＬＣ／ＭＳ分析によって観測された。この混合物を、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、このアミンを、１００ｍＬの１．０Ｍ  ＨＣｌの添加によりクエンチした。層を分離し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。淡黄色固体を、エーテルで洗浄し、残余溶媒を真空中で除去した。これによって、１４．０２ｇ（８６％収率）の（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロプロピル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−ニトロベンゼンスルホネートが得られた。
【０２３５】
ステップ６．（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン
（（２Ｓ，４Ｒ）−４−（３−クロロプロピル）−５−オキソピロリジン−２−イル）メチル４−ニトロベンゼンスルホネート（１８．０５ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）およびＮａＮ３（３．２３ｇ、４９．７ｍｍｏｌ、１．１ｅｑｕｉｖ）を、１００ｍＬのＤＭＦ中で１９ｈ撹拌した。この時間の後、白色固体が形成し、ＬＣ／ＭＳ分析によって、所望のアジドの形成が示された。ＤＭＦを真空中で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００＋１００ｍＬ）の間で分割した。この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、１００ｍＬのさらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オンが、淡黄色シロップ（９．０８ｇ、９４％収率）として単離された。
【０２３６】
ステップ７．（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アジドメチル）−３−（３−クロロプロピル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート
（３Ｒ，５Ｓ）−５−（アジドメチル）−３−（３−クロロプロピル）ピロリジン−２−オン（９．０８ｇ、４１．９ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）、Ｂｏｃ−無水物（１１．４３ｇ、５２．４ｍｍｏｌ、１．２５ｅｑｕｉｖ）およびＤＭＡＰ（１．２８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑｕｉｖ）を、アセトニトリル（１００ｍＬ）中に溶解し、この混合物を、周囲温度で３ｈ撹拌した。この時間の後、所望のカルバメートが形成された。溶液を蒸発し、生成物を、ヘキサン中の０〜２７％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、無色シロップとして１０．１ｇ（６７％収率）の（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アジドメチル）−３−（３−クロロプロピル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレートが得られた。
【０２３７】
ステップ８．ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アジド−７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタン−２−イルカルバメート
（３Ｒ，５Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル５−（アジドメチル）−３−（３−クロロプロピル）−２−オキソピロリジン−１−カルボキシレート（１０．１１ｇ、３１．９ｍｍｏｌ、１０．ｅｑｕｉｖ）を、２００ｍＬのＭｅＯＨに溶解した。固体ＮａＢＨ４を、反応温度を約２７℃に維持する速度で、約１ｇの部分で添加した。続いての部分のＮａＢＨ４は、先の添加が、完全に溶解した後に添加した。約３ｇのＮａＢＨ４（約８０ｍｍｏｌ、２．５ｅｑｕｉｖ）の３ｈにわたる添加の後、ＬＣ／ＭＳ分析によって、所望のアルコールへの＞９５％の変換が示された。残余の水素化物試薬は、混合物を０℃に冷却し、Ｈ２発生が止むまで１．０Ｍ  ＨＣｌを注意深く添加することによってクエンチした。メタノールを真空中で除去し、混合物を、約２００ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。この混合物を、分液漏斗に移し、層を分離した。水層を、さらなるＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカのパッドを通してろ過し、蒸発した。これによって、約１０ｇのｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アジド−７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタン−２−イルカルバメートが得られ、これは、さらに精製することなく続いてのステップで使用するのに十分な純度を所持した。
【０２３８】
ステップ９．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アジド−７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタン−２−イルカルバメート（１．５９ｇ、４．９７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）を、１５ｍＬのＤＭＦに溶解し、この溶液を、０℃に冷却した。ＮａＮＴＭＳ２（１．０Ｍ、１４．９ｍｍｏｌ、３．０ｅｑｕｉｖ）の溶液を、内部の反応物温度が５℃未満にとどまるような速度で、注射器により添加した。２ｈ撹拌後、ＬＣ／ＭＳ分析によって、環化生成物の形成が示された。硫酸ジメチル（９４０ｍｇ、０．７１ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ、１．５ｅｑｕｉｖ）を添加し、反応混合物を、終夜、同時に周囲温度に温めながら撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析によって、所望のメチル化カルバメートの形成が示された。この反応物を、１０％  Ｋ２ＣＯ３溶液（約３０ｍＬ）の添加によってクエンチし、この混合物を、０．５ｈ撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣を、ＥｔＯＡｃ／水の間で分割した。層を分離し、有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、蒸発した。生成物を、ヘキサン中の０〜７％ＥｔＯＡｃで溶離するシリカ（４０ｇ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。これによって、無色液体として１．２１ｇ（８２％収率）の所望のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートが得られた。
【０２３９】
ステップ１０．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（２．１ｇ、７．０４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑｕｉｖ）およびＰｄ／Ｃ（１０％、約２００ｍｇ）を、フラスコに添加した。ＴＨＦ（３０ｍＬ）を添加し、フラスコに、水素ガスのバルーンに接続されたガス入口を取り付けた。フラスコを、バルーンからのＨ２で排気し置換した。これを２回繰り返し、反応混合物を、周囲温度で１７ｈ撹拌した。ＬＣ／ＭＳによる分析によって、所望のアミンへの完全な変換が示された。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通したろ過によって除去し、混合物を蒸発した。これによって、１．８２ｇ（９４％）のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートが得られた。
【０２４０】
代替手順ＩＩＩ：
別法として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートは、次の手順によって調製することができる。
【０２４１】
【化３９】
2010503684.tif 000048
代替手順ＩＶ：
別法として、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートは、次の処理によっても調製することができ、ここで、キラル水素化触媒を、一連の水素化ステップで使用して鏡像異性的に濃縮された中間体を提供することができる。
【０２４２】
【化４０】
2010503684.tif 000049
例えば、ジヒドロピラン−アミンを形成するためのジヒドロピラン−エン−アミンの水素化は、［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４およびＳＬ−Ｍ００４−１（ＳＬ−Ｍ００４−１：（αＲ，αＲ）−２，２’−ビス（α−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノフェニルメチル）−（Ｓ，Ｓ）−１，１’−ビス［ジ（３，５−ジメチル−４−メトキシフェニル）ホスフィノ）フェロセン、Ｓｏｌｖｉａｓ，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪより市販）から生成される触媒の１〜２ｍｏｌ％を使用し、約８８〜１１０ｐｓｉの水素圧を使用し、２５℃で、メタノール中で達成することができる。テトラヒドロピラン−アミンを形成するためのジヒドロピラン−アミンの水素化は、約８０バールの水素圧および［Ｒｈ（ＣＯＤ）２］Ｏ３ＳＣＦ３およびＳＬ−Ａ１０９−２（溶媒：ＴＨＦ）または［Ｒｈ（ｎｂｄ）２］ＢＦ４およびＳＬ−Ａ１０９−２（溶媒：メタノール）（ＳＬ−Ａ１０９−２：（Ｓ）−（６，６’−ジメトキシビフェニル−２，２’−ジイル）−ビス［ビス（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メトキシフェニル）ホスフィン］、Ｓｏｌｖｉａｓ，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ，ＮＪから市販）から生成される４ｍｏｌ％の触媒量の触媒を使用し、５０℃で達成することができる。
【０２４３】
（実施例１１）
（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）ペント−４−エン−１−オール
【０２４４】
【化４１】
2010503684.tif 000050
ステップ１．５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド
【０２４５】
【化４２】
2010503684.tif 000051
５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミドを、実施例１０ａ、ステップ１に記載された方法にしたがって、５−クロロペンタノイルクロリド（７．８ｍＬ、６０．４ｍｍｏｌ）および（１Ｒ，２Ｒ）−プソイドエフェドリン（９．９ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２４６】
ステップ２．（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド
【０２４７】
【化４３】
2010503684.tif 000052
（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペント−４−エンアミドを、実施例１０ａ、ステップ２に記載された方法にしたがって、５−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペンタンアミド（１７．７ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２４８】
ステップ３．（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）ペント−４−エン−１−オール
【０２４９】
【化４４】
2010503684.tif 000053
（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）ペント−４−エン−１−オールを、実施例１０ａ、ステップ３に記載された方法にしたがって、（Ｓ）−２−（３−クロロプロピル）−Ｎ−（（１Ｒ，２Ｒ）−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−イル）−Ｎ−メチルペント−４−エンアミド（１８．２ｇ、５６．２ｍｍｏｌ）から調製した。
【０２５０】
（実施例１２）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（エチル）カルバメート
【０２５１】
【化４５】
2010503684.tif 000054
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（エチル）カルバメート
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の粗製ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｓ，４Ｒ）−１−アジド−７−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）ヘプタン−２−イルカルバメート（３．２０ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、２．０ｇ、５０．０ｍｍｏｌ）を添加し、５分後に温度を室温に温め、さらに１．５ｈ撹拌した。ヨウ化エチル（４．６８ｇ、２．４ｍＬ、３０．０ｍｍｏｌ）を、添加し、室温で終夜撹拌した。この反応物を、０℃で飽和ａｑ．ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥＡ（７０ｍＬ）で抽出し、分離された有機相を、Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、引き続きブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して油が得られ、これを、シリカゲル上の酢酸エチル／ヘキサン（０〜２０％）で溶離するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、１．８ｇのｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（エチル）カルバメートを得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ：  ３１３  （Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
ステップ２．ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（エチル）カルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（エチル）カルバメートを、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アジド−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（エチル）カルバメートを用い、実施例１０ｅ、ステップ１０に記載されたものと類似の手順を用いて調製した。
【０２５３】
（実施例１３）
メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物１）
【０２５４】
【化４６】
2010503684.tif 000055
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート．ＴＦＡ塩
ＤＣＭ／ＴＦＡ（２４ｍＬ、３：１、ｖ／ｖ）の混合溶媒中の（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（２．２４７ｇ、５．２６ｍｍｏｌ）の溶液を、ｒｔで３０分撹拌した。溶媒を真空中で除去して、定量的な収量で２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＴＦＡ塩を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ３２７  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
ステップ２．（４−ニトロフェニル）（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート
無水ＤＣＭ（９ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート（２０．８ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）の溶液に、４−ニトロフェニルクロロホルメート（１７．１ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を添加し、次いでＴＥＡ（１２．２ｍｇ、１７μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、ｒｔで５分撹拌（ＬＣ−ＭＳでモニターした）し、１２ｍＬに希釈した。カルバメート混合物溶液のアリコート（２ｍＬ）を、精製することなく次ステップ用に使用した。
【０２５６】
ステップ３．２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモリル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート
（４−ニトロフェニル）（Ｓ）−２−（Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバメート溶液（２ｍＬ、０．０１３ｍｍｏｌ）に、２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートＴＦＡ塩（７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、次いで過剰なＴＥＡ（０．３ｍＬ）を添加した。この混合物を、３０分撹拌し、次いで、溶媒を真空中で除去した。得られた油を、分取ＨＰＬＣで精製してメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート５ｍｇ、収率６３％を得た。ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ６１１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
ステップ４．メチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメートＴＦＡ塩
２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−アミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（５ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ／ＴＦＡ（３／１ｍＬ）に溶解した。この溶液を、３０分撹拌し、濃縮した。粗混合物を、分取ＨＰＬＣで精製して２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロフェニル）メトキシ）エチルカルバメートＴＦＡ塩（２．８ｍｇ、収率５４％）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤ３ＯＤ）  d  ７．３６−７．３２  （ｍ，３Ｈ），７．２３  （ｄ，Ｊ  ＝  ７．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．２０  （ｂｒ  ｄ，Ｊ  ＝  １３．６  Ｈｚ，１Ｈ），４．０４  （ｄ，Ｊ  ＝  ８．８  Ｈｚ，１Ｈ），３．８９−３．７８  （ｍ，３Ｈ），３．６４  （ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４２  （ｍ，２Ｈ），３．３７  （ｍ，１Ｈ），  ３．２８−３．２４  （ｍ，５Ｈ），３．１５  （ｄｄ，Ｊ  ＝  １０．８，９．２  Ｈｚ，１  Ｈ），２．９２  （ｍ，２Ｈ），１．９７  （ｍ，１Ｈ），１．７８  （ｍ，２Ｈ），１．６８−１．５４  （ｍ，４Ｈ），１．４５−１．０７  （ｍ，５Ｈ）．ＭＳ  ＥＳＩ  ＋ｖｅ  ｍ／ｚ  ５１１  （Ｍ＋Ｈ）。
【０２５８】
次の化合物を、上記に記載されたものと類似の手順にしたがって調製し、それらのＴＦＡ塩として単離した。
１）ステップ２においてメチル２−（（Ｒ）−（３−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物２）。
２）ステップ２においてメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３−クロロ−５−フルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物３）。
３）ステップ２においてメチル２−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（３，５−ジフルオロフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物４）。
４）ステップ２においてメチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（５−クロロ−２−メチルフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物５）。
５）ステップ２においてメチル２−（（Ｒ）−（５−フルオロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル２−（（Ｒ）−（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物６）。
６）ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートを使用するメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物７）。
７）ステップ１においてｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメートおよびステップ２においてメチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートのトリフルオロ酢酸塩を使用するメチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物８）。
８）メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロ−５−フルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物９）。
９）メチル２−（（Ｒ）−（３，５−ジフルオロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物１０）。
１０）メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物１３）。
１１）メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（エチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物１２）。
【０２５９】
別法として、メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物７）は、次のプロセス（実施例１４に記載されたものに類似の手順を使用して）によって調製し、そのＴＦＡ塩として単離することもできる。
【０２６０】
【化４７】
2010503684.tif 000056
（実施例１４）
メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（化合物１１）
【０２６１】
【化４８】
2010503684.tif 000057
ステップ１．メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（２−（メトキシカルボニルアミノ）エトキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１．０ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）を、２０％（Ｖ／Ｖ）ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）の溶液に溶解した。この反応混合物を、室温で２ｈ撹拌し、ＴＬＣによって出発原料が消失したことが示され、飽和炭酸水素ナトリウムの溶液を、一滴ずつ添加してｐＨ＝７〜８に調節した。得られた混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮してメチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（７８０ｍｇ、１００％）を得た。
【０２６２】
ステップ２．メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
５０ｍＬフラスコに、無水ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解したメチルｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート（６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を装入した。この溶液に、０℃でＣＤＩ（３６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１４２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加し、１ｈ撹拌した。メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートトリフルオロ酢酸塩（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を添加し、終夜撹拌した。この混合物を、濃縮して粗生成物を得た。残渣を、クロマトグラフィーにより精製して生成物（６０ｍｇ、４３％）を得た。
【０２６３】
ステップ３．メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート
２５ｍＬフラスコに、メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（Ｂｏｃ−メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（６０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）を装入した。２０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２溶液（８ｍＬ）を、添加し、０℃で０．５ｈ撹拌した。この混合物を濃縮して残渣が得られ、これを、分取ＨＰＬＣによって精製して所望の生成物メチル２−（（Ｒ）−（５−クロロ−２−メチルフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメート（４．３５ｍｇ、９％）がそのＴＦＡ塩として得られた。１Ｈ−ＮＭＲ  （ＭｅＯＤ）：  １．２５  （ｍ，２Ｈ），１．３５−１．５０  （ｍ，４Ｈ），１．６０−１．８０  （ｍ，３Ｈ），１．９５  （ｍ，２Ｈ），２．３５  （ｓ，３Ｈ），２．７５  （ｓ，３Ｈ），３．６５  （ｓ，３Ｈ），３．８５  （ｍ，４Ｈ），４．４５  （ｄ，１Ｈ），７．１５  （ｍ，２Ｈ），７．３０  （ｓ，１Ｈ）。
【０２６４】
以下は、本発明のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤の例である。キラル中心における立体化学が、化合物名において定義されていない場合、これは、調製されたサンプルは、この中心における異性体の混合物を含んだことを表している。
【０２６５】
【表４−１】
2010503684.tif 000058
【０２６６】
【表４−２】
2010503684.tif 000059
【０２６７】
【表４−３】
2010503684.tif 000060
【０２６８】
【表４−４】
2010503684.tif 000061
カラム：Ｃｈｒｏｍｏｌｉｔｈ  ＳｐｅｅｄＲｏｄ、ＲＰ−１８ｅ、５０×４．６ｍｍ；移動相：Ａ：０．０１％ＴＦＡ／水、Ｂ：０．０１％ＴＦＡ／ＣＨ３ＣＮ；流速：１ｍＬ／分；グラジエント：
【０２６９】
【表５】
2010503684.tif 000062
ｂ．ｄ４−ＭｅＯＨを１Ｈ  ＮＭＲ溶媒として使用した
ｃ．ＭｅＯＤを１Ｈ  ＮＭＲ溶媒として使用した。
【０２７０】
（実施例１５）
２：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメートパモ酸塩
ステップ１
ＩＰＡ（５０ｍＬ）中のメチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメート（８．２７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）の溶液に、パモ酸（３．１２ｇ、７．８５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、終夜４０℃で加熱し、室温に冷却して１０時間撹拌し、これにより黄色懸濁液が得られた。固体を、ろ過し、ＩＰＡ（１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して粗製２：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）エチルカルバメートパモ酸塩（１０．９ｇ、９６％）が得られた。
【０２７１】
ステップ２
上記パモ酸塩（７．４４ｇ）を、溶解するまでエタノール（７４ｍＬ）中で還流した。得られた溶液を、熱ろ過し、ゆっくりと室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を、ろ過し、エタノール（２５ｍＬ）で洗浄して、淡黄色結晶（５．５２ｇ、７４％）として０．５ｅｑパモ酸塩が得られた。ｍ．ｐ．：１５５．５〜１５６．５℃。
【０２７２】
ステップ３
再結晶化させたパモ酸塩結晶（７．８５ｇ）を、溶解するまでエタノール（７０ｍＬ）中で還流し、熱ろ過し、室温に冷却し、終夜撹拌した。固体を、ろ過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄して、淡黄色微細結晶（６．９９ｇ、８９％）が得られた。
【０２７３】
（実施例１６）
２：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメートパモ酸塩
実施例１５、ステップ３から得られた、再結晶化させたパモ酸塩結晶（０．１９ｇ）を、完全に溶解するまで６０℃でメタノール（５ｍＬ）中で加熱した。この溶液を、次いで、室温に冷却し、２：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメートパモ酸塩結晶（約５ｍｇ）で播種した。得られた混合物を、４８ｈｒにわたり室温で撹拌した。固体を、ろ過し、真空下で乾燥して淡黄色微細結晶（５３．０ｍｇ、２８％）が得られた。
【０２７４】
粉末Ｘ線回折
実施例１５に記載された手順により得られた２：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメートパモ酸塩の粉末Ｘ線回折パターンを、次の方法を使用して求めた。
サンプルを、次のパラメーターを用いて走査する。
走査範囲：２〜４０度２θ
発生器出力：４０ｋＶ、４０ｍＡ
放射線源：Ｃｕ  Ｋａ
走査タイプ：連続
ステップ毎の時間：１０秒
ステップサイズ：ステップ毎に０．０１７度２θ
サンプルローテーション：１ｓ回転時間
入射ビーム光学：０．０４ラジアン  ソーラースリット（ｓｏｌｌｅｒ  ｓｌｉｔ）、０．２５度  発散スリット、１０ｍｍ  ビームマスク、０．５度  散乱線除去スリット
回折ビーム光学：固定スリット（Ｘ’ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ｍｏｄｕｌｅ）、０．０４ラジアン  ソーラースリット  
検出器タイプ：Ｐｈｉｌｉｐｓ  Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ  ＲＴＭＳ（Ｒｅａｌ  Ｔｉｍｅ  Ｍｕｌｔｉ  Ｓｔｒｉｐ）
２：１メチル２−（（Ｒ）−（３−クロロフェニル）（（Ｒ）−１−（（Ｓ）−２−（メチルアミノ）−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロピルカルバモイル）ピペリジン−３−イル）メトキシ）−エチルカルバメートパモ酸塩の１バッチの粉末Ｘ線回折を図１に示す。
【０２７５】
（実施例１７）
インビトロ活性研究
開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、酵素阻害性を有する。特に、それらは、天然酵素レニンの作用を阻害する。後者は、腎臓から血液に移行し、ここで、アンジオテンシノーゲンの開裂をもたらし、デカペプチドアンジオテンシンＩを放出し、これは、血液、肺、腎臓および他の器官において、アンジオテンシン変換酵素により開裂されてオクタペプチドアンジオテンシンＩＩを形成する。このオクタペプチドは、直接的にその受容体に結合して動脈血管収縮を引き起こすことによって、および間接的に副腎からナトリウムイオン保持ホルモンアルドステロンを遊離させることによっての両方で血圧を増加させ、同時に細胞外流体量が増加する。この増加の原因は、アンジオテンシンＩＩの作用であり得る。レニンの酵素活性の阻害は、アンジオテンシンＩの形成における減少をもたらす。結果として、より少量のアンジオテンシンＩＩが産生される。この活性ペプチドホルモンの濃度減少は、レニン阻害剤の血圧低下作用の直接原因である。
【０２７６】
インビトロでのレニン阻害剤の作用は、内部クエンチしたペプチド基質の蛍光における増加を測定する試験を用いて実験的に実証することができる。このペプチドの配列は、ヒトアンジオテンシノーゲンの配列に対応する。以下の試験プロトコルを使用した。全ての反応を、平底白色不透明マイクロタイタープレート中で実施した。１９２μＬアッセイバッファー（５０ｍＭ  ＢＥＳ、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、０．２５ｍｇ／ｍＬ  ウシ血清アルブミン、ｐＨ７．０）中の４００μＭレニン基質（ＤＡＢＣＹＬ−γ−Ａｂｕ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−Ｌｅｕ−Ｖａｌ−Ｉｌｅ−Ｈｉｓ−Ｔｈｒ−ＥＤＡＮＳ）の４μＬアリコートを、１０μＭから１ｎＭの最終濃度の範囲の様々な濃度におけるＤＭＳＯ中の試験化合物の４μＬに添加した。次いで、アッセイバッファー中のトリプシン活性化組み換えヒトレニン（０．２〜２ｎＭの最終酵素濃度）１００μＬを添加し、この溶液をピペッティングにより混合した。４９５ｎｍ（３４０ｎｍにおける励起）における蛍光の増加を、Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ  Ｆｕｓｉｏｎマイクロプレートリーダーを用いてｒｔで６０〜３６０分間測定した。次いで、時間の関数としての蛍光増加のプロットの直線部の傾きを求め、この割合を、阻害されていない対照と比較した阻害％の算出用に使用する。次いで、阻害％の値を、阻害剤濃度の関数としてプロットし、ＩＣ５０を４パラメーター方程式へのこのデータのフィットから求めた。ＩＣ５０は、阻害剤を含まない対照サンプルに比較して、産生物の形成を５０％だけ減少させる特定の阻害剤の濃度として定義される。インビトロ系においては、開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、約５×１０−５Ｍから約１０−１２Ｍの最低濃度において阻害活性を表す。特定のアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤は、約１０−７Ｍから約１０−１２Ｍの最低濃度において阻害活性を表す（Ｗａｎｇ  Ｇ．Ｔ．らＡｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９９３年、２１０巻、３５１頁；Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｎ．らＪ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．（Ｔｏｋｙｏ）  １９９１年、１０９巻、７４１頁；Ｍｕｒａｋａｍｉ，Ｋ．らＡｎａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．１９８１年、１１０巻、２３２頁）。
【０２７７】
ヒト血漿中のインビトロでのレニン阻害剤の作用も、化合物の存在下で観測される血漿レニン活性（ＰＲＡ）レベルにおける減少によって、実験的に実証することができる。培養混合物は、９５．５ｍＭ  Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−２−アミノエタンスルホン酸、ｐＨ７．０、８ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭ硫酸ネオマイシン、１ｍｇ／ｍＬアジ化ナトリウム、１ｍＭフッ化フェニルメタンスルホニル、２％  ＤＭＳＯおよび８７．３％のＥＤＴＡで安定化させた両性混合ヒトプール血漿を２５０μＬの最終量で含んだ。低いＰＲＡ（１ｎｇ／ｍｌ／ｈｒ未満）を有する血漿バッチについては、約２ｐＭの組み換えヒトレニンを添加して３〜４ｎｇ／ｍｌ／ｈｒのＰＲＡを達成した。血漿中の内因性アンジオテンシノーゲンの開裂は、３７℃で９０分間行い、産生物アンジオテンシンＩは、ＤｉａＳｏｒｉｎ  ＰＲＡキットを用いて競合ラジオイムノアッセイによって測定した。２％  ＤＭＳＯを含む阻害されていない培養物および２μＭのイソバレリル−Ｐｈｅ−Ｎｌｅ−Ｓｔａ−Ａｌａ−Ｓｔａ−ＯＨを含む完全に阻害された対照を、次いで、阻害剤のそれぞれの濃度についての阻害の％を導き、用量応答データを４パラメーターモデルに適合させるために使用し、これよりＩＣ５０値（５０％阻害が起こるときの阻害剤の濃度として定義される）を求める。
【０２７８】
インビトロ酵素活性研究を、化合物１〜１２について実施し、データを表１に示す。
【０２７９】
【表６】
2010503684.tif 000063
（実施例１８）
インビボ活性研究
レニン阻害剤の心臓および全身性血行力学的効率は、ナトリウム欠乏、正常血圧のカニクイザルにおいてインビボで評価することができる。動脈圧を、自由行動覚醒動物（ｆｒｅｅｌｙ  ｍｏｖｉｎｇ，  ｃｏｎｓｃｉｏｕｓ  ａｎｉｍａｌ）における遠隔計測でモニターする。
【０２８０】
カニクイザル（予想実施例）：２．５から３．５ｋｇの体重の６匹のオスの実験未使用のカニクイザルを、研究で使用する。実験の少なくとも４週前に、サルを、塩酸ケタミン（１５ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）および塩酸キシラジン（０．７ｍｇ／ｋｇ、筋肉内）で麻酔し、送信機（Ｍｏｄｅｌ  ＃ＴＬ１１Ｍ２−Ｄ７０−ＰＣＴ，Ｄａｔａ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）を腹腔中に移植する。圧力カテーテルを、大腿動脈を経由して下腹大動脈中に挿入する。双極電位リードを、リードＩＩ構成に設置した。動物を、一定温度（１９〜２５℃）、湿度（＞４０％）および照明条件（１２ｈ明暗サイクル）下で飼い、１日１回餌を与え、水を自由に入手できるようにする。動物を、実験の７日前にそれらに低ナトリウム飼料（０．０２６％、Ｅｘｐａｎｄｅｄ  Ｐｒｉｍａｔｅ  Ｄｉｅｔ  ８２９５５２  ＭＰ−ＶＥＮａＣｌ（Ｐ），Ｓｐｅｃｉａｌ  Ｄｉｅｔ  Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｌｔｄ．，ＵＫ）におくことによってナトリウム欠乏にさせ、フロセミド（３ｍｇ／ｋｇ、筋肉内、Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）を、試験化合物の投与の−４０ｈおよび−１６ｈにおいて投与する。
【０２８１】
経口投与用には、レニン阻害剤を、幼児補給チューブによって１０および３０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ）の用量レベルにおいて０．５％メチルセルロース中に製剤化する。静脈内送達用には、シラスティックカテーテルを、大腿静脈を経由して後大静脈中に移植する。カテーテルを、束縛システムおよび回り継手によって送達ポンプに接続する。試験化合物（０．１から１０ｍｇ／ｋｇの用量レベル、５％デキストロースに製剤化）を、持続注入（１．６７ｍＬ／ｋｇ／ｈ）によって、またはボーラス注入法（２分で３．３３ｍＬ／ｋｇ）によって投与する。
【０２８２】
動脈圧（収縮期、拡張期および平均）および体温を、Ｄａｔａｑｕｅｓｔ（商標）Ａ．Ｒ．Ｔ．（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）ソフトウェアを用いて、それぞれ５００Ｈｚおよび５０Ｈｚにおいて継続的に記録する。心拍を、位相性血圧追跡（ｐｈａｓｉｃ  ｂｌｏｏｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｔｒａｃｉｎｇ）から導く。記録期間中、サルを、ストレスに続発する圧変化を避けるために人間の不存在下で別室に保つ。全てのデータを、平均±ＳＥＭとして表す。血圧へのレニン阻害剤の効果を、ビヒクル群と比較した用量および時間の因子を考慮してＡＮＯＶＡによって評価する。
【０２８３】
ダブルトランスジェニックラット：レニン阻害剤の効能を、ヒトレニンおよびヒトアンジオテンシノーゲンを発現するように操作されたダブルトランスジェニックラットにおいてインビボで評価することもできる（Ｂｏｈｌｅｎｄｅｒ  Ｊ，Ｆｕｋａｍｉｚｕ  Ａ，Ｌｉｐｐｏｌｄｔ  Ａ，Ｎｏｍｕｒａ  Ｔ，Ｄｉｅｔｚ  Ｒ，Ｍｅｎａｒｄ  Ｊ，Ｍｕｒａｋａｍｉ  Ｋ，Ｌｕｆｔ  ＦＣ，Ｇａｎｔｅｎ  Ｄ．Ｈｉｇｈ  ｈｕｍａｎ  ｒｅｎｉｎ  ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  ｉｎ  ｔｒａｎｓｇｅｎｉｃ  ｒａｔｓ．Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ  １９９７年、２９巻、４２８〜４３４頁）。化合物７についてのインビボ活性を、以下の手順にしたがって行った。
【０２８４】
実験を、６週齢ダブルトランスジェニックラット（ｄＴＧＲ）において行った。このモデルは、先に詳しく記載した。簡潔に述べると、遺伝子組み換え動物を生成するのに使用されるヒトレニン構築物は、３．０ｋＢの５’−プロモーター領域および１．２ｋＢの３’付加配列を含む全体のゲノムヒトレニン遺伝子（１０個のエクソンおよび９個のイントロン）を構成した。ヒトアンジオテンシノーゲン構築物は、１．３ｋＢの５’−隣接配列および２．４ｋＢの３’−隣接配列を含む全体のヒトアンジオテンシノーゲン遺伝子（５個のエクソンおよび４個のイントロン）を構成した。ラットは、ＲＣＣ  Ｌｔｄ（Ｆｕｅｌｌｉｎｓｄｏｒｆ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）から購入した。無線遠隔測定送信機は、４週齢において外科的に移植した。遠隔測定システムは、収縮期、平均、拡張期動脈圧（それぞれ、ＳＡＰ、ＭＡＰ、ＤＡＰ）および心拍（ＨＲ）の２４ｈ記録を提供した。４２日に開始し、動物を遠隔測定ケージに移した。２４ｈ遠隔測定値を得た。ラットに、次いで、続いて４日連続（４３〜４６日）で経口投与した。ラットを継続してモニターし、標準の０．３％ナトリウムラット固形飼料および飲用水を自由に利用できるようにした。
【０２８５】
化合物７についてのインビボトランスジェニックラットの活動（ａｃｔｉｖｉｔｙ）を、表２に示す。表２に示されたとおり、化合物７は、３〜１０ｍｇ／ｋｇの用量においてトランスジェニックラットの血圧を低下させるのに有意な効果を示した。
【０２８６】
本発明が、その特定の実施形態を参照して詳しく示され記載されてきたが、添付された特許請求の範囲に包含される本発明の範囲を逸脱することなく、形態および詳細における様々な変更が、その中でなされ得ることを当業者は理解されよう。
【図１】
2010503684.tif 000073
【図２】
2010503684.tif 000074
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月19日(2009.5.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２２】
本発明の別の実施形態は、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害を有する患者を治療するための、本明細書に開示されたアスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤（例えば、構造式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）により表される化合物または薬学的に許容されるその塩）の使用であり、ここで、構造式（Ｉ）の変項の値は、上記に記載されたとおりである。
したがって、本発明は、以下の項目を提供する：
（項目１）
次の構造式：
【化４９】
2010503684.tif 000075
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
（項目２）
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎが、０、１、２、または３である、項目１に記載の化合物。
（項目３）
次の構造式：
【化５０】
2010503684.tif 000076
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
（項目４）
Ｒ１が、メチルである、項目１から３のいずれか一項に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、項目１から４のいずれか一項に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、項目１から５のいずれか一項に記載の化合物。
（項目７）
ｎが、１または２である、項目１から６のいずれか一項に記載の化合物。
（項目８）
【化５１】
2010503684.tif 000077
【化５２】
2010503684.tif 000078
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目９）
【化５３】
2010503684.tif 000079
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
次の構造式：
【化５４】
2010503684.tif 000080
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１１）
次の構造式：
【化５５】
2010503684.tif 000081
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、ここで、この化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
（項目１２）
薬学的に許容される担体または希釈剤および項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
（項目１３）
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、項目１２に記載の薬剤組成物。
（項目１４）
拮抗を必要とする対象において１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗する方法であって、この対象に項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目１５）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
対象においてアスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療する方法であって、この対象に項目１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目１７）
上記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群から選択される１種または複数のさらなる薬剤を投与することをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、項目１６に記載の方法。
（項目２１）
上記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
【化５６】
2010503684.tif 000082
から選択される構造式によって表される化合物またはその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｅは、Ｈまたはアミン保護基である］。
（項目２３）
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、項目２３に記載の化合物。
（項目２５）
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；および
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
からなる群から選択される、項目２２に記載の化合物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の構造式：
【化４９】
2010503684.tif 000083
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩
［式中、
Ｒ１は、アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、またはアルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項２】
Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎが、０、１、２、または３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
次の構造式：
【化５０】
2010503684.tif 000084
によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物
［式中、
Ｒ１は、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ２は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルであり；
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、シアノ、ニトロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ハロ（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、または（Ｃ１〜Ｃ３）アルカンスルホニルであり；
ｎは、０、１、２、または３である］。
【請求項４】
Ｒ１が、メチルである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項１から４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３が、Ｆ、Ｃｌ、またはメチルである、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
ｎが、１または２である、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
【化５１】
2010503684.tif 000085
【化５２】
2010503684.tif 000086
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
【化５３】
2010503684.tif 000087
から選択される構造式によって表されるか、または薬学的に許容されるその塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
次の構造式：
【化５４】
2010503684.tif 000088
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１１】
次の構造式：
【化５５】
2010503684.tif 000089
によって表される化合物または薬学的に許容されるその塩であって、ここで、該化合物は、少なくとも９０％光学的に純粋である、化合物または薬学的に許容されるその塩。
【請求項１２】
薬学的に許容される担体または希釈剤および請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物を含む薬剤組成物。
【請求項１３】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、ナトリウム排泄増加薬、塩分排泄剤、中枢性抗高血圧薬、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、またはエンドセリン受容体拮抗薬をさらに含む、請求項１２に記載の薬剤組成物。
【請求項１４】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、１種または複数のアスパラギン酸プロテアーゼに拮抗するための薬剤組成物。
【請求項１５】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、レニンである、請求項１４に記載の薬剤組成物。
【請求項１６】
請求項１から１１のいずれか一項に記載の化合物の有効量を含む、アスパラギン酸プロテアーゼにより媒介される障害を治療するための薬剤組成物。
【請求項１７】
前記障害が、高血圧、うっ血性心不全、心臓肥大、心臓線維症、梗塞後心筋症、ネフロパシー、血管障害および神経障害、冠状血管の疾患、術後高血圧、血管形成術後の再狭窄、高眼圧、緑内障、異常な血管増殖、高アルドステロン症、不安状態、または認識障害である、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１８】
α遮断薬、β遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、利尿剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤、二重アンジオテンシン変換酵素および中性エンドペプチダーゼ阻害剤、アンジオテンシン受容体遮断薬、二重アンジオテンシン受容体遮断薬およびエンドセリン受容体拮抗薬、アルドステロン合成酵素阻害剤、アルドステロン受容体拮抗薬、ならびにエンドセリン受容体拮抗薬からなる群から選択される１種または複数のさらなる薬剤をさらに含む、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項１９】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、β−セクレターゼである、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、プラスメプシンである、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項２１】
前記アスパラギン酸プロテアーゼが、ＨＩＶプロテアーゼである、請求項１６に記載の薬剤組成物。
【請求項２２】
【化５６】
2010503684.tif 000090
から選択される構造式によって表される化合物またはその塩
［式中、
Ｒ２は、Ｈまたはアルキルであり；
Ｅは、Ｈまたはアミン保護基である］。
【請求項２３】
Ｒ２が、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、Ｈまたはメチルである、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−１−アミノ−３−（（Ｒ）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート；
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イルカルバメート；および
ｔｅｒｔ−ブチル−１−アミノ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）プロパン−２−イル（メチル）カルバメート
からなる群から選択される、請求項２２に記載の化合物。
【国際調査報告】
2010503684.tif 000091
2010503684.tif 000092
2010503684.tif 000093