(57)【要約】  本発明は、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１のそれぞれが明細書中に定めた意味のいずれかをもつ式Ｉのピリミジン誘導体；2010503650.tif 000070それらの製造のための方法、それらを含む医薬組成物およびヒトのような温血動物における抗増殖作用の生成のための方法におけるそれらの使用に関する。
2010503650.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩：
【化１】
2010503650.tif 000050
［式中、
ｐは０、１、２または３であり；
それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、もしくは式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基｛式中、Ｘ２は直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２から選択され、ここでＲ５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、または（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
そして、ここでＲ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基｛式中、Ｘ３は直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）から選択され、ここでＲ６は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ３はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＲ１上の置換基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基｛式中、Ｘ４は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ８）から選択され、ここでＲ８は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ７はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基｛式中、Ｘ５は直接結合であり、またはＣ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＱ４はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
そして、ここでＲ１上の置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＲ１置換基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基が鎖へ挿入されることにより隔てられていてもよく、ここでＲ１０は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は水素、（１−８Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは０、１、２、３または４であり;
それぞれのＲ３基は、同じであっても異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｘ６−Ｒ１１
の基｛式中、Ｘ６は直接結合またはＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、ここでＲ１２は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そしてＲ１１はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝であり、
または２つのＲ３基は一緒にメチレン、エチレン、もしくはトリメチレン基を形成し；
【化２】
2010503650.tif 000051
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ４基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択され、
または２つのＲ４基は一緒にメチレン、エチレン、もしくはトリメチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であり、またはＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、ここでＲ１３は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；ならびに
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
またはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド，Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択され、ここでＲ１５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、もしくは式：
−Ｘ８−Ｑ５
の基｛式中、Ｘ８は直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは、１もしくは２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択されていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１置換基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基が鎖へ挿入されることにより隔てられていてもよく、ここでＲ１６は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
そして、ここでピリミジン環の５位は（１−８Ｃ）アルキル基を持っていてもよい］。
【請求項２】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−、５−または６−位に位置しており、そして、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドから選択され；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミドまたはアセトアミドであり；
ｑは０であり、またはｑは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ３基はメチルであり；
【化３】
2010503650.tif 000052
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そして、それぞれのＲ４基は同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルもしくはプロピルであり；またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；ならびに
Ｑ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルもしくはアセトアミドメチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルまたはホモピペラジニルメチルであり、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、そして、Ｑ１基内のあらゆるそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基をもっていてもよく；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項３】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−、５−または６−位に位置し、そして、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドから選択され；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ３基はメチルであり；
【化４】
2010503650.tif 000053
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そして、それぞれのＲ４基は同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルもしくはプロピルであり；またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペンタ−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−スレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リジル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、プロリルおよびヒスチジルから選択され；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項４】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【化５】
2010503650.tif 000054
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、１−アミノシクロプロパ−１−イル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、１−アミノシクロブタ−１−イル、シクロペンチル、１−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル、１−アミノシクロペンタ−１−イル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル、１−アミノシクロヘキサ−１−イル，テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、５−アミノピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、１−アミノピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、３−アミノピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−アミノピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペラジン−２−イル、２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−イル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルメチル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、フェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メシルベンジル、１−ホルムアミド−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、２−フリル、３−フリル、３−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、４−イソキサゾリル、３−メチルイソキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−４−イル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−メチルチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、２，１，３−チアジアゾール−４−イル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、３−アミノピラジン−２−イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−イル、３−チエニルメチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、４−オキサゾリルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−イソキサゾリルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−ピリダジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、フェノキシメチル、２−トリルオキシメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項５】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、そして、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【化６】
2010503650.tif 000055
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−ヒドロキシベンジル、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピラゾリル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−イソキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、３−チエニルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、２−トリルオキシメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項６】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、そして、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【化７】
2010503650.tif 000056
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ−アセチルアラニル、２−メチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項７】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【化８】
2010503650.tif 000057
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ−アセチルアラニル、２−メチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項８】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、メトキシおよびエトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
【化９】
2010503650.tif 000058
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基は同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルもしくはプロピルであり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にエチレン基を形成し；
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；ならびに
Ｑ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルもしくはアセトアミドメチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルもしくはホモピペラジニルメチルであり、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、そして、ここでＱ１基内のあらゆるそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基をもっていてもよく；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項９】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
【化１０】
2010503650.tif 000059
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり；
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；ならびに
Ｑ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルもしくは５−ジエチルアミノペンチルであり、またはＱ１はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニルもしくはイソインドリニルであり、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項１０】
請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
【化１１】
2010503650.tif 000060
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり；
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；ならびに
Ｑ１は水素、メチル、アミノメチルもしくはメチルアミノメチルであり、またはＱ１はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであり、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイルおよびメチルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、アミノ、メチルおよびエチルから選択され；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【請求項１１】
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、そして、メトキシである、請求項１〜８のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１２】
Ｒ２はジフルオロメチルである、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１３】
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルである、請求項１〜３のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１４】
ｒは０である、請求項１〜８のいずれか１項以上に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１５】
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、ここでＲ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項１６】
請求項１〜１５に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩、ここで：
Ｑ１は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド，Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択され、ここでＲ１５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、もしくは式：
−Ｘ８−Ｑ５
の基｛式中、Ｘ８は直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、そして、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは、１もしくは２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
そして、ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
そして、ここでＱ１基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基の鎖への挿入によって隔てられていてもよく、ここでＲ１６は水素または（１−８Ｃ）アルキルである。
【請求項１７】
次の１個以上から選択される式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩：
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−グリシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−グリシルピペリジン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−グリシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン；
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン；および
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−｛Ｎ−［Ｎ−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルカルボニルグリシル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピリミジン。
【請求項１８】
以下を含む、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の製造方法：
（ａ）式ＩＩのピリミジン
【化１２】
2010503650.tif 000061
（ここでＬは置換可能な基であり、そして、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）と式ＩＩＩの有機ホウ素試薬
【化１３】
2010503650.tif 000062
（ここでＬ１およびＬ２のそれぞれは、同じであっても異なっていてもよく、ホウ素原子に適したリガンドであり、そして、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、除去される；
（ｂ）Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の製造のための、式Ｖのカルボン酸
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１                  Ｖ
またはその反応性誘導体（ここでＱ１はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）による式ＩＶのピリミジン
【化１４】
2010503650.tif 000063
（ここでｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）のアシル化、この後、存在するあらゆる保護基は、除去される；
（ｃ）式ＶＩのピリミジン
【化１５】
2010503650.tif 000064
（ここでＬは置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）と式ＶＩＩのモルホリン化合物
【化１６】
2010503650.tif 000065
（ここでｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、除去される；
（ｄ）Ｘ１がＣＯであり、そしてＱ１がＮＨ基を含むヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造するための、ホスゲンまたはその化学的均等物と、あらゆる官能基（反応するＮＨ基以外）が必要に応じて保護されているＮＨ−を含むヘテロシクリル基との、および式ＩＶのピリミジン
【化１７】
2010503650.tif 000066
（ここでｒ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）とのカップリング、この後、存在するあらゆる保護基は、除去される；
（ｅ）式ＶＩＩＩのピリミジン
【化１８】
2010503650.tif 000067
（ここでＬは置換可能な基であり、そして、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）と式ＩＸのベンズイミダゾール
【化１９】
2010503650.tif 000068
（ここでｐ、Ｒ１およびＲ２は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、除去される；または
（ｆ）Ｘ１がＳＯ２である式Ｉの化合物の製造のための、式ＩＶのピリミジン
【化２０】
2010503650.tif 000069
（ここでｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）と式Ｘのスルホン酸
ＨＯ３Ｓ−Ｑ１              Ｘ
またはその反応性誘導体（ここでＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は請求項１に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、除去される；
そして、式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容できる塩、例えば酸付加塩が必要な場合、それはそのピリミジン誘導体と適切な酸の反応により得ることができる。
【請求項１９】
医薬的に許容できる希釈剤またはキャリヤーとの組み合わせにおける、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物。
【請求項２０】
医薬としての使用のための、請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩。
【請求項２１】
有効量の請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を動物に投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、抗増殖作用を生成するための方法。
【請求項２２】
有効量の請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を動物に投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、固形性腫瘍性疾患の抑制および／または処置により抗浸潤作用を生成するための方法。
【請求項２３】
有効量の請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を動物に投与することを含む、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および移動能力につながるシグナル伝達段階に関わるＰＩ３Ｋ酵素および／またはｍＴＯＲキナーゼの阻害の影響を受けやすい腫瘍を予防または処置するための方法。
【請求項２４】
有効量の請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、乳房、結腸直腸、肺および前立腺の癌を処置するための方法。
【請求項２５】
有効量の請求項１に記載の式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部および外陰部の癌、ならびに白血病、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫を処置するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ピリミジン誘導体
本発明は、抗腫瘍活性をもちそれゆえにヒトまたは動物の体の処置方法において有用である、特定の新規ピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩類に関する。本発明はまた、これらのピリミジン誘導体の製造方法、それらを含む医薬組成物、および療法における、例えばヒトのような温血動物での抗増殖作用の生成において使用するための医薬の製造におけるそれらの使用に関する。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００２】
癌および乾癬のような細胞増殖性疾患に対する現在の処置計画の多くは、ＤＮＡ合成を阻害する化合物を利用する。そのような化合物は通常は細胞に有毒であるが、腫瘍細胞などの急速に分裂している細胞に対するそれらの毒作用は有益であることがある。ＤＮＡ合成阻害以外の機序により作用する抗腫瘍薬への別のアプローチは、作用の高められた選択性を示す可能性を持つ。
【０００３】
近年、細胞はそのDNAの一部が活性化されると悪性の腫瘍細胞の形成につながる遺伝子である癌遺伝子に形質転換することにより癌化する可能性があることが発見された(Bradshaw, Mutagenesis, 1986, 1, 91)。そのような癌遺伝子のいくつかは、成長因子の受容体であるペプチドの生産を引き起こす。成長因子受容体複合体の活性化は、続いて細胞増殖の増大につながる。例えば、いくつかの癌遺伝子はチロシンキナーゼ酵素をコードしていること、そして、いくつかの成長因子受容体はチロシンキナーゼ酵素でもあることが分かっている(Yarden et al., Ann. Rev. Biochem., 1988, 57, 443; Larsen et al., Ann. Reports in Med. Chem., 1989, Chpt. 13)。最初に同定されたチロシンキナーゼのグループは、そのようなウイルスの癌遺伝子から生じた：例えばｐｐ６０ｖ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ(またはｖ−Ｓｒｃとして知られる)、および正常な細胞における対応するチロシンキナーゼ、例えばｐｐ６０ｃ−Ｓｒｃチロシンキナーゼ(またはｃ−Ｓｒｃとして知られる)。
【０００４】
受容体型チロシンキナーゼは、細胞複製を開始する生化学シグナルの伝達において重要である。それらは、細胞膜を貫通し、上皮成長因子（ＥＧＦ）のような成長因子との細胞外結合ドメイン、およびキナーゼとして機能してタンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、細胞増殖に影響を与える細胞内部分をもつ大きな酵素である。種々の受容体チロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーに基づき、様々な種類の受容体チロシンキナーゼが知られている(Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)。分類は受容体チロシンキナーゼのＥＧＦファミリー、例えばＥＧＦ、ＴＧＦα、ＮｅｕおよびｅｒｂＢ受容体、を含むクラスＩ受容体チロシンキナーゼを含む。
【０００５】
ある種のチロシンキナーゼは、細胞内に局在し、生化学シグナル、例えば腫瘍細胞の運動、播種および浸潤ならびにそれに続く転移腫瘍の増殖に影響を与える、伝達に関わる非受容体チロシンキナーゼのクラスに属していることも知られている。Ｓｒｃファミリー、例えばＳｒｃ、Ｌｙｎ、ＦｙｎおよびＹｅｓチロシンキナーゼを含め、様々な非受容体チロシンキナーゼのクラスが知られている。
【０００６】
ある種のキナーゼは、細胞内に局在し、チロシンキナーゼの活性化の下流にあり、生化学シグナル、例えば腫瘍細胞の増殖に影響を与える、シグナルの伝達に関わるセリン/スレオニンキナーゼのクラスに属していることも知られている。そのようなセリン/スレオニンシグナル伝達経路には、Ｒａｆ−ＭＥＫ−ＥＲＫカスケードならびにＰＩ３Ｋ、例えばＰＤＫ−１、ＡＫＴおよびｍＴＯＲ、として知られる脂質キナーゼの下流のカスケードが含まれる(Blume-Jensen and Hunter, Nature, 2001, 411, 355)。
【０００７】
脂質キナーゼのクラスに属するキナーゼは細胞内に局在し、例えば腫瘍細胞の増殖および浸潤に影響を与える生化学シグナルの伝達に関わることも知られている。ホスファチジルイノシトール３−キナーゼファミリーとしても知られるホスホイノシチド３−キナーゼ（以下ＰＩ３Ｋと略記する）ファミリーを含む様々な脂質キナーゼのクラスが知られている。
【０００８】
今日、癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱制御が、例えば増大した細胞増殖や増大した細胞生存により悪性腫瘍の形成に寄与することが良く分かっている。また、今日では、ＰＩ３Ｋファミリーにより仲介されるシグナル伝達経路は、増殖および生存を含む多くの細胞過程において中心的な役割を担っており、これらの経路の脱制御は広い範囲のヒトの癌および他の病気の原因となる因子であることも良く知られている(Katso et al., Annual Rev. Cell Dev. Biol., 2001, 17: 615-617 and Foster et al., J. Cell Science, 2003, 116: 3037-3040)。
【０００９】
ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼは、ホスファチジルイノシトール（以下ＰＩと略記する）のイノシトール環の３位をリン酸化する酵素群である。ＰＩ３Ｋ酵素の三つの主要なグループが知られており、これらはその生理的基質特異性に従って分類される(Vanhaesebroeck et al., Trends in Biol. Sci., 1997, 22, 267)。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はＰＩのみをリン酸化する。それに対し、クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はＰＩおよびＰＩ４−リン酸[以下ＰＩ（４）Ｐと略記する]の両方をリン酸化する。ＰＩ（４，５）Ｐ２のみが生理的な細胞における基質であると信じられているが、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素はＰＩ、ＰＩ（４）ＰおよびＰＩ４，５−二リン酸[以下ＰＩ（４，５）Ｐ２と略記する]をリン酸化する。ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化は、脂質二次メッセンジャーであるＰＩ３，４，５−三リン酸[以下ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と略記する]を生じる。このスーパーファミリーのより遠縁のメンバーが、タンパク質基質内のセリン/スレオニン残基をリン酸化するクラスＩＶキナーゼ、例えばｍＴＯＲおよびＤＮＡ依存性キナーゼである。これらの脂質キナーゼの中で最も研究され理解されているのがクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素である。
【００１０】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒サブユニットおよび制御サブユニットから成るヘテロ二量体であり、このファミリーは制御パートナーおよび制御機構に基づきさらにクラスＩａおよびクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、五種の異なる制御サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５βおよびｐ５５γ）と二量体形成する三種の異なる触媒サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ）から成り、全ての触媒サブユニットは全ての制御サブユニットと相互作用して様々なヘテロ二量体を形成することが可能である。クラスＩａＰＩ３Ｋは通常、受容体チロシンキナーゼの成長因子による刺激に応答し、制御サブユニットのＳＨ２ドメインと活性化された受容体またはＩＲＳ−１のようなアダプタータンパク質の特定のリン酸化チロシン残基の相互作用により活性化される。ｐ１１０αおよびｐ１１０βは両方とも全ての細胞型で構成的に発現しているのに対し、ｐ１１０δの発現は、白血球集団および一部の上皮細胞に、より限定されている。それに対し、単独のクラスＩｂ酵素はｐ１０１制御サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒サブユニットから成る。さらに、クラスＩｂ酵素はＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されているようである。
【００１１】
今日、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が直接あるいは間接的に様々な種類のヒトの癌における腫瘍発生に寄与していることを示すかなりの証拠がある(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501)。例えば、ｐ１１０αサブユニットは卵巣(Shayesteh et al., Nature Genetics, 1999, 21: 99-102)や頸部(Ma et al., Oncogene, 2000, 19: 2739-2744)の腫瘍のような一部の腫瘍で増幅されている。より最近になって、ｐ１１０αの触媒部位内での活性化型変異が、他の様々な腫瘍、例えば結腸直腸部分ならびに乳房および肺の腫瘍、と結び付けられた(Samuels et al., Science, 2004, 304, 554)。ｐ８５αにおける腫瘍と関連する変異も、卵巣癌および結腸癌のような癌において確認された(Philp et al., Cancer Research, 2001, 61, 7426-7429)。直接的な作用に加え、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンドに依存したまたはリガンドに依存しない活性化によりシグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍発生イベントに寄与していると信じられている(Vara et al., Cancer Treatment Reviews, 2004, 30, 193-204)。そのような上流のシグナル伝達経路の例には、ＰＩ３Ｋを介する経路の活性化につながる様々な腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現(Harari et al., Oncogene, 2000, 19, 6102-6114)および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現(Kauffmann-Zeh et al., Nature, 1997, 385, 544-548)が含まれる。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは様々な下流のシグナル伝達イベントにより引き起こされる腫瘍発生に間接的に寄与している可能性がある。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３をＰＩ（４，５）Ｐ２に戻す変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制ホスファターゼの作用の喪失は、ＰＩ３Ｋを介するＰＩ（３，４，５）Ｐ３の生産の脱制御により非常に広い範囲の腫瘍と結びついている(Simpson and Parsons, Exp. Cell Res., 2001, 264, 29-41)。さらに、他のＰＩ３Ｋを介するシグナル伝達イベントの作用の増大は、例えばＡｋｔの活性化により、様々な癌に寄与すると信じられている(Nicholson and Anderson, Cellular Signalling, 2002, 14, 381-395)。
【００１２】
腫瘍細胞において増殖および生存のシグナルを仲介する役割に加え、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素は腫瘍と関連する間質細胞におけるその機能により腫瘍発生にも寄与しているであろうという良い証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、内皮細胞でのＶＥＧＦのような血管新生因子前駆体に応答する血管新生イベントの仲介において重要な役割を果たしていることが知られている(Abid et al., Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2004, 24, 294-300)。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、運動および移動にも関わっているため(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)、ＰＩ３Ｋ阻害剤は腫瘍細胞の浸潤および転移の阻害により療法的有益性をもたらすはずである。
【００１３】
さらに、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、ＰＩ３Ｋの活性が炎症細胞の腫瘍発生前作用に寄与することで免疫細胞の制御に重要な役割を果たしている(Coussens and Werb, Nature, 2002, 420, 860-867)。
【００１４】
これらの所見は、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の薬理学的阻害薬が、癌および肉腫などの固形性腫瘍ならびに白血病および悪性リンパ性腫瘍を含む様々な形の癌性疾患の処置に療法的価値をもつことを示唆する。特に、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含む）ならびに前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部ならびに外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫の処置に療法的価値をもつはずである。
【００１５】
一般に、研究者はＰＩ３Ｋ阻害剤であるＬＹ２９４００２およびワートマニンを用いてＰＩ３Ｋ酵素ファミリーの生理的および病理的な役割を調べてきた。これらの化合物の使用は、細胞のイベントにおけるＰＩ３Ｋの役割を示唆するかもしれないが、それらはＰＩ３Ｋファミリー内でファミリーのメンバーの個々の役割の詳細な分析を可能にするほど十分に選択的ではない。この理由から、より強力で選択的な医薬的ＰＩ３Ｋ阻害剤は、ＰＩ３Ｋの機能のより完全な理解を可能とし、有益な療法剤を提供するのに役立つであろう。
【００１６】
腫瘍発生に加え、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素が他の病気において役割を果たしているという証拠がある(Wymann et al., Trends in Pharmacological Science, 2003, 24, 366-376)。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および単独のクラスＩｂ酵素の両方が免疫系の細胞において重要な役割を担っており(Koyasu, Nature Immunology, 2003, 4, 313-319)、従って、それらは炎症およびアレルギーの療法のための療法上の標的である。ＰＩ３Ｋの阻害は、抗炎症作用によりあるいは直接心筋細胞に作用することにより、心血管疾患の処置にも有用である(Prasad et al., Trends in Cardiovascular Medicine, 2003, 13, 206-212)。従って、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、癌に加え様々な種類の病気の予防および処置に価値をもつことが期待される。
【００１７】
我々はここで、驚くべきことに特定のピリミジン誘導体が強力な抗腫瘍活性をもち、悪性疾患に起因する制御されない細胞増殖を阻害するのに有用であることを見出した。本発明において開示される化合物が単独の生物学的過程への作用によってのみ薬理学的活性をもつことを意味するのを望まず、本化合物がクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害を経て、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および/またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害を経て、さらにとりわけクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害を経て抗腫瘍作用をもたらしていると信じる。
【００１８】
本発明の化合物は、様々な非悪性疾患、例えば炎症性疾患（例えば関節リウマチおよび炎症性腸疾患）、線維性疾患（例えば肝硬変および肺線維症）、糸球体腎炎、多発性硬化症、乾癬、前立腺肥大症（ＢＰＨ）、皮膚の過敏性反応、血管疾患（例えばアテローム性動脈硬化および再狭窄）、アレルギー性喘息、インスリン依存性糖尿病、糖尿病性網膜症ならびに糖尿病性腎症に起因する制御されない細胞増殖を阻害するのにも有用である。
【００１９】
通常、本発明の化合物はクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して強力な阻害活性を持っており、一方でチロシンキナーゼ酵素、例えば受容体チロシンキナーゼ、例えばＥＧＦ受容体チロシンキナーゼおよび/またはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼに対して、あるいはＳｒｃのような非受容体チロシンキナーゼに対してはより弱い阻害活性をもつ。さらに、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してよりも、クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対してかなり強い有効性をもつ。そのような化合物はクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な有効性をもち、それらはクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのに、特にクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素を阻害するのには十分である一方でＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼに対してはほとんど活性を示さない量で使用することができる。
【００２０】
本発明の化合物の少なくともいくつかは、クラスＩＶキナーゼであるｍＴＯＲに対しても強力な阻害活性をもつことを特筆する。
マクロライド系抗生物質ラパマイシン（シロリムス（ｓｉｒｏｌｉｍｕｓ））の哺乳類における標的は酵素ｍＴＯＲであり、これはＡＴＭ、ＡＴＲ、ＤＮＡ−ＰＫおよびｈＳＭＧ−１を含むタンパク質キナーゼのホスファチジルイノシトール（ＰＩ）キナーゼ関連キナーゼ（ＰＩＫＫ）ファミリーに属する。ｍＴＯＲは、他のＰＩＫＫファミリーのメンバー同様、検出可能な脂質キナーゼ活性を持っていないが、その代わりにセリン/スレオニンキナーゼとして機能する。ｍＴＯＲシグナル伝達の知識の多くは、ラパマイシンの使用に基づいている。ラパマイシンは、最初に１２ｋＤａイムノフィリンＦＫ５０６結合タンパク質（ＦＫＢＰ１２）に結合し、この複合体がｍＴＯＲのシグナル伝達を阻害する(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。ｍＴＯＲタンパク質は、触媒キナーゼドメイン、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン結合（ＦＲＢ）ドメイン、Ｃ末端付近の推定上の抑制ドメインおよびＮ末端の２０回までタンデムに繰り返されるＨＥＡＴモチーフ、さらにＦＲＡＰ−ＡＴＭ−ＴＲＲＡＰ（ＦＡＴ）およびＦＡＴ  Ｃ末端ドメインから成る(Huang and Houghton, Current Opinion in Pharmacology, 2003, 3, 371-377)。
【００２１】
ｍＴＯＲキナーゼは細胞増殖の重要な制御因子であり、翻訳、転写、ｍＲＮＡのターンオーバー、タンパク質の安定性、アクチン細胞骨格の再組織化および自食作用を含む様々な種類の細胞の機能を制御していることが示されている(Jacinto and Hall, Nature Reviews Molecular and Cell Biology, 2005, 4, 117-126)。ｍＴＯＲキナーゼは、成長因子（例えばインスリンまたはインスリン様成長因子）および栄養素（例えばアミノ酸およびグルコース）からのシグナルを統合して細胞増殖を制御する。ｍＴＯＲキナーゼは、成長因子によりＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ経路を経て活性化される。哺乳類細胞におけるｍＴＯＲキナーゼの最もよく特徴付けられた機能は、二つの経路を経る翻訳の制御、すなわち５’末端オリゴピリミジントラクト（ＴＯＰ）を有するｍＲＮＡの翻訳を促進する、リボソームのＳ６Ｋ１の活性化およびＣＡＰに依存するｍＲＮＡの翻訳を許可する、４Ｅ−ＢＰ１の抑制による。
【００２２】
一般に、研究者はラパマイシンおよび関連するラパマイシン類似物による阻害を、細胞内標的としてのｍＴＯＲへのそれらの特異性に基づいて使用してｍＴＯＲの生理的および病理的な役割を研究してきた。しかし、最近のデータはラパマイシンがｍＴＯＲのシグナル伝達機能に一定しない阻害作用を示すことを示唆しており、ｍＴＯＲキナーゼドメインの直接的な阻害は、ラパマイシンにより得られるよりもかなり広い抗癌活性を示す可能性があることを示唆している(Edinger et al., Cancer Research, 2003, 63, 8451-8460)。この理由から、ｍＴＯＲキナーゼ活性の強力かつ選択的な阻害剤は、ｍＴＯＲキナーゼの機能のより完全な理解を可能とし、有用な療法薬をもたらすのに役立つであろう。
【００２３】
今日、癌においてｍＴＯＲの上流の経路が頻繁に活性化されていることを示すかなりの証拠がある(Vivanco and Sawyers, Nature Reviews Cancer, 2002, 2, 489-501; Bjornsti and Houghton, Nature Reviews Cancer, 2004, 4, 335-348; Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。例えば、様々なヒトの腫瘍において変異しているＰＩ３Ｋ経路の構成要素には、成長因子受容体の活性化変異ならびにＰＩ３ＫおよびＡｋｔの増幅および/または過剰発現が含まれる。
【００２４】
さらに、内皮細胞の増殖もｍＴＯＲのシグナル伝達に依存している可能性があるという証拠がある。内皮細胞の増殖は、ＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達経路の血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）の活性化により刺激される(Dancey, Expert Opinion on Investigational Drugs, 2005, 14, 313-328)。さらに、ｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達は、低酸素誘導因子−１α（ＨＩＦ−１α）の発現に作用することにより部分的にＶＥＧＦの合成を制御していると信じられている(Hudson et al., Molecular and Cellular Biology, 2002, 22, 7004-7014)。従って、腫瘍の血管新生は、腫瘍および間質細胞による低酸素に誘導されるＶＥＧＦの合成、ならびにＰＩ３Ｋ−Ａｋｔ−ｍＴＯＲシグナル伝達を経るＶＥＧＦによる内皮の増殖および生存の刺激という二つの方法によりｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達に依存している可能性がある。
【００２５】
これらの所見は、ｍＴＯＲキナーゼの薬理学的阻害薬が癌および肉腫などの固形性腫瘍ならびに白血病および悪性リンパ性腫瘍を含む様々な形の癌性疾患の処置に療法的価値をもつことを示唆する。
【００２６】
腫瘍発生に加え、ｍＴＯＲキナーゼが数々の過誤腫症に役割を果たしているという証拠がある。最近の研究で、腫瘍抑制タンパク質、例えばＴＳＣ１、ＴＳＣ２、ＰＴＥＮおよびＬＫＢ１がｍＴＯＲキナーゼのシグナル伝達をきつく制御していることが示された。これらの腫瘍抑制タンパク質の喪失は、高められたｍＴＯＲキナーゼシグナル伝達の結果として、様々な過誤腫症につながる(Tee and Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。ｍＴＯＲキナーゼの脱制御との分子における結びつきが証明された症候群には、ポイツ・ジェガース症候群（ＰＪＳ）、カウデン病、バナヤン・ライリー・ルバルカバ症候群（ＢＲＲＳ）、プロテウス症候群、レルミット−ダクロス病およびＴＳＣが含まれる(Inoki et al., Nature Genetics, 2005, 37, 19-24)。これらの症候群の患者は、特徴として多数の臓器に良性の過誤腫性腫瘍が成長する。
【００２７】
最近の研究により、ｍＴＯＲキナーゼの他の病気における役割が明らかになった(Easton & Houghton, Expert Opinion on Therapeutic Targets, 2004, 8, 551-564)。ラパマイシンは抗原に誘導されるＴ細胞、Ｂ細胞の増殖および抗体の産生を阻害することにより、強力な免疫抑制剤であることが示され(Sehgal, Transplantation Proceedings, 2003, 35, 7S-14S)、従ってｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は有用な免疫抑制剤でもある可能性がある。ｍＴＯＲのキナーゼ活性の阻害は再狭窄の予防、すなわち脈管系疾患の処置におけるステントの挿入に反応した脈管系の正常な細胞の望まれない増殖の制御にも有用である可能性がある(Morice et al., New England Journal of Medicine, 2002, 346, 1773-1780)。さらに、ラパマイシン類似物であるエベロリムスは心臓同種移植片血管症の重症度と発生率を減少させることができる(Eisen et al., New England Journal of Medicine, 2003, 349, 847-858)。高められたｍＴＯＲキナーゼ活性は、心不全の主要な危険要因として臨床において重要であり、心筋細胞の細胞の大きさが増大した結果である心肥大と関連付けられている(Tee & Blenis, Seminars in Cell and Developmental Biology, 2005, 16, 29-37)。従って、ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤は癌に加え様々な種類の病気の予防および処置に価値をもつことが期待される。
【００２８】
欧州特許出願番号１０２０４６２において、１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換した特定のトリアジンおよびピリミジン誘導体は抗腫瘍活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基およびピペラジン−１−イル基のそれぞれにより置換した１種類のピリミジン、すなわち：２−ベンズイミダゾール−１−イル−６−ピペラジン−１−イル−４−モルホリノピリミジン（化合物２４）の開示がある。開示の範囲には、ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基、およびピペリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基のそれぞれにより置換したどのトリアジン類またはピリミジン類も含まれない。
【００２９】
国際特許出願ＷＯ００／０４３３８５において、１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換した別の特定のトリアジンおよびピリミジン誘導体は抗腫瘍活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示の範囲には、ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基、およびピペリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基のそれぞれにより置換したどのトリアジン類またはピリミジン類も含まれない。
【００３０】
欧州特許出願番号１３８９６１７において、１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換した別の特定のトリアジンおよびピリミジン誘導体は抗腫瘍活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。置換されたベンズイミダゾール−１−イル基、置換されたモルホリノ基、およびピペリジノ基のそれぞれにより置換した１種類のピリミジン、すなわち：４−（シス−２，３−ジメチルモルホリノ）−２−（２−ヒドロキシメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−ピペリジノピリミジン（化合物１１）の開示がある。開示の範囲には、ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基、およびピペリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基のそれぞれにより置換したどのトリアジン類またはピリミジン類も含まれない。
【００３１】
欧州特許出願番号１５５７４１５において、１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換した別の特定のトリアジンおよびピリミジン誘導体は抗腫瘍活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示の範囲には、ベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基、およびピペリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基のそれぞれにより置換したどのトリアジン類またはピリミジン類も含まれない。
【００３２】
国際特許出願ＷＯ２００５／０９５３８９において、１−ベンズイミダゾリル基およびモルホリノ基の両方で置換した別の特定のトリアジンおよびピリミジン誘導体は抗腫瘍活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示の範囲にはベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基、およびピペリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基のそれぞれにより置換したどのトリアジン類またはピリミジン類も含まれない。
【００３３】
国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１４において、特定のピリミジン誘導体はＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を持ち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示は２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジン類に焦点を当てている。開示の範囲には２−ベンズイミダゾリルで置換されたピリミジン類は含まれない。
【００３４】
国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１８において、特定のピリミジン誘導体はＰＩ３Ｋ酵素阻害活性を持ち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示は２，４−ジアリール−６−モルホリノピリミジン類に焦点を当てている。開示の範囲には２−ベンズイミダゾリルで置換されたピリミジン類は含まれない。
【００３５】
国際特許出願ＷＯ２００６／００５９１５において、特定のピリミジン誘導体はＰＩ３Ｋ酵素阻害活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示は４−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジン類に焦点を当てており、特定の２−ヘテロアリール−６−モルホリノピリミジン類の開示もある。２−（１Ｈ−ベンズイミダゾール−４−イル）−６−モルホリノピリミジンの開示がある。２−ベンズイミダゾール−１−イル置換されたいかなるピリミジン類の特定の開示も存在しない。開示の範囲にはベンズイミダゾール−１−イル基、モルホリノ基、およびピペリジン−４−イルまたは１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル基のそれぞれにより置換したどのピリミジン類も含まれない。
【００３６】
国際特許出願ＷＯ２００４／０４８３６５において、特定のピリミジン誘導体はＰＩ３Ｋ酵素阻害活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示はアリールアミノ−およびヘテロアリールアミノ−置換されたピリミジン類に焦点を当てている。開示の範囲には２−アリール置換されたピリミジン類は含まれない。次のような化合物の開示がある：
６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（ｎｏ．８２）；
６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ｎｏ．８５）；
４−（４−アセチルピペラジン−１−イル）−６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノピリミジン（ｎｏ．８６）および
６−（３−ヒドロキシフェニル）−２−モルホリノ−４−［４−（２−ジメチルアミノエチル）ピペラジン−１−イル］ピリミジン（ｎｏ．１２８）。
【００３７】
欧州特許出願番号１２７７７３８において、様々な構造物がＰＩ３Ｋ酵素阻害活性をもち、癌の処置に有用であることが開示されている。開示には４−モルホリノ置換された二環式ヘテロアリール化合物、例えばキナゾリンおよびピリド［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体ならびに４−モルホリノ置換された三環式ヘテロアリール化合物、例えばピリド［３’，２’：４，５］フロ［３，２−ｄ］ピリミジン誘導体と表記される化合物の記載が含まれる。開示の範囲には単環式ピリミジン誘導体は含まれない。
【００３８】
国際特許出願ＷＯ２００５／００７６４８において、４−アリールピペラジン−１−イル基または４−ヘテロアリールピペラジン−１−イル基で置換した特定のピリジン、ピリミジンおよびトリアジン誘導体は、急性または慢性の痛みの処置に有用であることが開示されている。例えば、多くの２−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物、例えば：４−（２−フルオロフェニル）−６−モルホリノ−２−（４−ピリジン−２−イルピペラジン−１−イル）ピリミジン（ｎｏ．８７）；ならびに２−アリール−４−ピペラジン−１−イルピリミジン化合物、例えば：２−（３−クロロフェニル）−６−モルホリノ−４−［４−（３−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ピリミジンおよび４−［４−（３−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルピペラジン−１−イル］−２−（３，４−ジフルオロフェニル）−６−モルホリノピリミジン（ｎｏ．９２）の開示がある。
【課題を解決するための手段】
【００３９】
本発明の１観点によれば、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される：
【００４０】
【化１】
2010503650.tif 000003
【００４１】
［式中、
ｐは０、１、２または３であり；
それぞれのＲ１基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、イソシアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、ホルミル、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、もしくは式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基｛式中、Ｘ２は直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ５）、ＣＯＮ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＣＯ、Ｎ（Ｒ５）ＣＯＮ（Ｒ５）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ５）、Ｎ（Ｒ５）ＳＯ２、ＯＣ（Ｒ５）２、ＳＣ（Ｒ５）２およびＮ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ５）２から選択され、ここでＲ５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、または（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
ここでＲ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ３−Ｑ３
の基｛式中、Ｘ３は直接結合であり、またはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ６）、ＣＯＮ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＣＯ、Ｎ（Ｒ６）ＣＯＮ（Ｒ６）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）、Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２、Ｃ（Ｒ６）２Ｏ、Ｃ（Ｒ６）２ＳおよびＣ（Ｒ６）２Ｎ（Ｒ６）から選択され、ここでＲ６は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ３はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＲ１上の置換基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ４−Ｒ７
の基｛式中、Ｘ４は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ８）から選択され、ここでＲ８は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ７はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルまたはＮ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、または式：
−Ｘ５−Ｑ４
の基｛式中、Ｘ５は直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ９）から選択され、ここでＲ９は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ４はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
ここでＲ１上の置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
ここでＲ１置換基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１０）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１０）、ＣＯＮ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯ、Ｎ（Ｒ１０）ＣＯＮ（Ｒ１０）、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１０）、Ｎ（Ｒ１０）ＳＯ２、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基が鎖へ挿入されることにより隔てられていてもよく、ここでＲ１０は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
Ｒ２は水素、（１−８Ｃ）アルキル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルであり；
ｑは０、１、２、３または４であり;
それぞれのＲ３基は、同じであっても異なっていてもよく、（１−８Ｃ）アルキルまたは式：
−Ｘ６−Ｒ１１
の基｛式中、Ｘ６は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１２）から選択され、ここでＲ１２は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１１はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝であり、
または２つのＲ３基は一緒にメチレン、エチレン、もしくはトリメチレン基を形成し；
【００４２】
【化２】
2010503650.tif 000004
【００４３】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０、１、２、３または４であり；
それぞれのＲ４基は、同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択され、
または２つのＲ４基は一緒にメチレン、エチレン、もしくはトリメチレン基を形成し；
Ｘ１は、直接結合であり、またはＣＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、ここでＲ１３は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；ならびに
Ｑ１は、水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、
またはＱ１は、アリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド，Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択され、ここでＲ１５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、もしくは式：
−Ｘ８−Ｑ５
の基｛式中、Ｘ８は直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択されていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基が鎖へ挿入されることにより隔てられていてもよく、ここでＲ１６は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり；
ここでピリミジン環の５位は（１−８Ｃ）アルキル基を持っていてもよい］。
【００４４】
この明細書において、総称“（１−８Ｃ）アルキル”は、直鎖ならびに分岐鎖両方のアルキル基、例えばプロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ならびに（３−８Ｃ）シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、ならびに（３−６Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル基、例えばシクロプロピルメチル、２−シクロプロピルエチル、シクロブチルメチル、２−シクロブチルエチル、シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロヘキシルエチルを含む。しかし、個々のアルキル基、例えば“プロピル”への言及は直鎖型のみに特定されており、個々の分岐鎖アルキル基、例えば“イソプロピル”への言及は分岐鎖型のみに特定されており、個々のシクロアルキル基、例えば“シクロペンチル”への言及は５−員環のみに特定されている。類似した慣例が他の総称にも適用され、例えば（１−６Ｃ）アルコキシは、（３−６Ｃ）シクロアルキルオキシ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルコキシ基を含み、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメトキシ、２−シクロプロピルエトキシ、シクロブチルメトキシ、２−シクロブチルエトキシおよびシクロペンチルメトキシであり；（１−６Ｃ）アルキルアミノは、（３−６Ｃ）シクロアルキルアミノ基および（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキルアミノ基を含み、例えばメチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、シクロプロピルアミノ、シクロブチルアミノ、シクロヘキシルアミノ、シクロプロピルメチルアミノ、２−シクロプロピルエチルアミノ、シクロブチルメチルアミノ、２−シクロブチルエチルアミノおよびシクロペンチルメチルアミノであり；ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノは、ジ−［（３−６Ｃ）シクロアルキル］アミノ基およびジ−［（３−５Ｃ）シクロアルキル−（１−２Ｃ）アルキル］アミノ基を含み、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ、Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−シクロヘキシル−Ｎ−エチルアミノ、Ｎ−シクロプロピルメチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−（２−シクロプロピルエチル）−Ｎ−メチルアミノおよびＮ−シクロペンチルメチル−Ｎ−メチルアミノである。
【００４５】
前記で定義された式Ｉの化合物の中の特定のものが１個以上の非対称な炭素原子により光学活性体またはラセミ体で存在する可能性がある限りにおいて、本発明はその定義の中に前記の活性をもつあらゆるそのような光学活性体またはラセミ体を含むことは理解されるべきである。光学活性体の合成は、当分野でよく知られる有機化学の標準的な方法により、例えば光学的に活性な出発物質からの合成により、あるいはラセミ体の分離により実行することができる。同様に、前記の活性は下記で言及する標準的な実験技法を用いて評価することができる。
【００４６】
前記で定義された式Ｉの特定の化合物は、互変異性の現象を示す可能性があることは理解されるべきである。特に、互変異性はＲ２がヒドロキシまたはアミノ基の場合にベンズイミダゾリル基に影響を及ぼす可能性があり、また、互変異性は１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつＲ１およびＱ１基内のヘテロ環基に影響を及ぼす可能性がある。本発明はその定義の中に前記の活性をもつあらゆるそのような互変異性体またはそれらの混合物を含み、式の図の中で用いられるまたは実施例において名前を挙げられるいずれか１個の互変異性体にのみ限定されるべきではないことは理解されるべきである。
【００４７】
さらに、式Ｉの化学構造内の
【００４８】
【化３】
2010503650.tif 000005
【００４９】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示すことは理解されるべきである。従って、ピリミジン環の４位に位置するヘテロシクリル基は次の化学構造のいずれかをもつ。
【００５０】
【化４】
2010503650.tif 000006
【００５１】
ピリミジン環の２位に位置するベンズイミダゾリル基のフェニル環部分に存在するあらゆるＲ１基は、このフェニル環上のあらゆる利用可能な位置に存在する可能性があることは理解されるべきである。複数のＲ１基が存在する場合、Ｒ１基は同じであっても異なっていてもよい。都合よくは、Ｒ１基が存在しない（ｐ＝０）あるいは単一のＲ１基が存在する（ｐ＝１）である。都合よくは、単一のＲ１基はこのベンズイミダゾリル基の４、５または６位に位置する。都合よくは、単一のＲ１基はこのベンズイミダゾリル基の４位に位置する。
【００５２】
さらに、ピリミジン環の６位に位置するモルホリニル基上に存在する可能性のあるあらゆるＲ３基は、このモルホリニル基上のあらゆる利用可能な位置に存在する可能性があることは理解されるべきである。都合よくは、Ｒ３基がメチル基のような（１−８Ｃ）アルキル基である場合、４個までのそのような基が存在する。そのような２個の基はいずれも、このモルホリニル基上の同じ環位に位置してよい。２個のＲ３基が一緒にメチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成している場合、そのようにして形成される適切な基は、例えば３−オキサ−６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル、６−オキサ−３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イルまたは８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イル基である。都合よくは、単一のＲ３基が存在する。都合よくは、Ｒ３基が存在しない（ｑ＝０）。
【００５３】
さらに、ピリミジン環の４位に位置するピペリジンまたはテトラヒドロピリジン基上に存在する可能性があるあらゆるＲ４基は、あらゆるそのような４−ピペリジニル環の４位を含め、このピペリジンまたはテトラヒドロピリジン基上のあらゆる利用可能な位置に位置する可能性があることは理解されるべきである。都合よくは、Ｒ4基がメチル基のような（１−８Ｃ）アルキル基である場合、４個までのそのような基が存在する。そのような２つの基はいずれも、このピペリジンまたはテトラヒドロピリジン基上の同じ環位に位置してよい。ピペリジン-4-イル環上の２個のＲ４基が一緒にメチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成している場合、そのようにして形成される適切な基は、例えば３−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−６−イル、６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−３−イル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−イル、２−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−５−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−３−イルまたは３−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル基である。１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル環上の２個のＲ４基が一緒にメチレン、エチレンまたはトリメチレン基を形成している場合、そのようにして形成される適切な基は、例えば６−アザビシクロ［３．１．１］ヘプタ−２−エン−３−イル、５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−エン−２−イル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−２−エン−３−イルまたは５−アザビシクロ［２．２．２］オクタ−２−エン−２−イル基である。都合よくは、単一のＲ４基が存在する。都合よくは、Ｒ４基が存在しない（ｒ＝０）。
【００５４】
前記で言及された基の総称に適した意味は下記に示すものを含む。
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか１個がアリールである場合にそれに、または‘Ｑ’基内のアリール基に適した意味は、例えばフェニルもしくはナフチル、好ましくはフェニルである。
【００５５】
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか１個が（３−８Ｃ）シクロアルキルである場合にそれに、または‘Ｑ’基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基に適した意味は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチルまたはシクロオクチルであり、‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ３）のいずれか１個が（３−８Ｃ）シクロアルケニルである場合に、または‘Ｑ’基内の（３−８Ｃ）シクロアルケニル基に適した意味は、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルまたはシクロオクテニルである。
【００５６】
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか１個がヘテロアリールである場合にそれに、または‘Ｑ’基内のヘテロアリール基に適した意味は、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される５個までの環へテロ原子をもつ芳香族５−もしくは６−員単環式環または９−もしくは１０−員二環式環、例えばフリル、ピロリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、１，３，５−トリアゼニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリルベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、インダゾリル、ベンゾフラザニル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニルまたはナフチリジニルである。
【００５７】
‘Ｑ’基（Ｑ１〜Ｑ５）のいずれか１個がヘテロシクリルである場合にそれに、または‘Ｑ’基内のヘテロシクリル基に適した意味は、例えば酸素、窒素および硫黄から選択される５個までのへテロ原子をもつ非芳香族飽和または部分飽和３〜１０員単環式または二環式環、例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、オキセパニル、テトラヒドロチエニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチエニル、テトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、１，１−ジオキソテトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジン、チアゾリジン、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニルまたはテトラヒドロピリダジン、好ましくはテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニルまたはピペラジニルである。１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつそのような基に適した意味は、例えば２−オキソピロリジニル、２−チオキソピロリジニル、２−オキソイミダゾリジニル、２−チオキソイミダゾリジニル、２−オキソオキサゾリジニル、２−オキソチアゾリジニル、２−オキソピペリジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジニル、２，５−ジオキソピロリジニル、２，５−ジオキソイミダゾリジニルまたは２，６−ジオキソピペリジニルである。
【００５８】
‘Ｑ’基がヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキルである場合にそれに適した意味は、例えばヘテロアリールメチル、２−ヘテロアリールエチルおよび３−ヘテロアリールプロピルである。例えば、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル基よりもむしろ、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル−（１−６Ｃ）アルキルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキル基が存在する場合、本発明は‘Ｑ’基に対応する適切な意味を含む。
【００５９】
‘Ｒ’基（Ｒ１〜Ｒ１７）のいずれかに、またはＲ１、Ｒ３もしくはＲ４置換基内の様々な基に、またはＱ１に、またはＱ１内の様々な基に適した意味には、以下のものが含まれる：
ハロゲノには：    フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード；
（１−８Ｃ）アルキルには：    メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチルおよび２−シクロプロピルエチル；
（２−８Ｃ）アルケニルには：    ビニル、イソプロペニル、アリルおよびブタ−２−エニル；
（２−８Ｃ）アルキニルには：    エチニル、２−プロピニルおよびブタ−２−イニル；
（１−６Ｃ）アルコキシには：    メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシおよびブトキシ；
（２−６Ｃ）アルケニルオキシには：    ビニルオキシおよびアリルオキシ；
（２−６Ｃ）アルキニルオキシには：    エチニルオキシおよび２−プロピニルオキシ；
（１−６Ｃ）アルキルチオには：    メチルチオ、エチルチオおよびプロピルチオ；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニルには：    メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニルには：    メチルスルホニルおよびエチルスルホニル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノには：    メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノおよびブチルアミノ；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノには：    ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、
Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノおよびジイソプロピルアミノ；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルには：    メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノには：    メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルには：    Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイルおよびＮ−プロピルカルバモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルには：    Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイル；
（２−６Ｃ）アルカノイルには：    アセチル、プロピオニルおよびイソブチリル；
（２−６Ｃ）アルカノイルオキシには：    アセトキシおよびプロピオニルオキシ；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノには：    アセトアミドおよびプロピオンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノには：    Ｎ−メチルアセトアミドおよびＮ−メチルプロピオンアミド；
（３−６Ｃ）アルケノイルアミノには：    アクリルアミド、メタクリルアミドおよびクロトンアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノには：    Ｎ−メチルアクリルアミドおよびＮ−メチルクロトンアミド；
（３−６Ｃ）アルキノイルアミノには：    プロピオールアミド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノには：    Ｎ−メチルプロピオールアミド；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイドには：    Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−エチルウレイド；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドには：    Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−エチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイドには：    Ｎ−メチルウレイドおよびＮ−エチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドには：    Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド、Ｎ−メチル−Ｎ’−エチルウレイドおよびＮ−エチル−Ｎ’−メチルウレイド；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイドには：    Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド、Ｎ−エチル−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ−メチル−Ｎ’，Ｎ’−ジエチルウレイド；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイルには：    Ｎ−メチルスルファモイルおよびＮ−エチルスルファモイル；
Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイルには：    Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノには：    メタンスルホニルアミノおよびエタンスルホニルアミノ；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノには：    Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノおよびＮ−メチルエタンスルホニルアミノ；
ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    クロロメチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、１−クロロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピル、３−クロロプロピル、３，３−ジフルオロプロピルおよび３，３，３−トリフルオロプロピル；
ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキルには：    ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシエチルおよび３−ヒドロキシプロピル；
メルカプト−（１−６Ｃ）アルキルには：    メルカプトメチル、２−メルカプトエチル、１−メルカプトエチルおよび３−メルカプトプロピル；
（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキルには：    メトキシメチル、エトキシメチル、１−メトキシエチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチルおよび３−メトキシプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルには：    メチルチオメチル、エチルチオメチル、２−メチルチオエチル、１−メチルチオエチルおよび３−メチルチオプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキルには：    メチルスルフィニルメチル、エチルスルフィニルメチル、２−メチルスルフィニルエチル、１−メチルスルフィニルエチルおよび３−メチルスルフィニルプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルには：    メチルスルホニルメチル、エチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、１−メチルスルホニルエチルおよび３−メチルスルホニルプロピル；
シアノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノエチルおよび３−シアノプロピル；
アミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    アミノメチル、２−アミノエチル、１−アミノエチル、３−アミノプロピル、１−アミノプロピルおよび５−アミノプロピル；
（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    メチルアミノメチル、エチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、２−メチルアミノエチル、２−エチルアミノエチルおよび３−メチルアミノプロピル；
ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    ジメチルアミノメチル、ジエチルアミノメチル、１−ジメチルアミノエチル、２−ジメチルアミノエチルおよび３−ジメチルアミノプロピル；
（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    アセトアミドメチル、プロピオンアミドメチル、２−アセトアミドエチルおよび１−アセトアミドエチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ−メチルアセトアミドメチル、Ｎ−メチルプロピオンアミドメチル、２−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルアセトアミド）エチル；
（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    メトキシカルボニルアミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルおよび２−メトキシカルボニルアミノエチル；
Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ’−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ’−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’−メチルウレイド）エチル；
Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ−メチルウレイドメチル、２−（Ｎ−メチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ−メチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’−ジメチルウレイド）エチル；
Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイドメチル、２−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチルおよび１−（Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリメチルウレイド）エチル；
（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    メタンスルホニルアミノメチル、２−（メタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（メタンスルホニルアミノ）エチル；ならびに
Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルには：    Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノメチル、２−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチルおよび１−（Ｎ−メチルメタンスルホニルアミノ）エチル。
【００６０】
（Ｒ１）ｐが（１−３Ｃ）アルキレンジオキシ基である場合にそれに適した意味は、例えばメチレンジオキシ、エチリデンジオキシ、イソプロピリデンジオキシまたはエチレンジオキシであり、その酸素原子が隣接する環位を占めている。
【００６１】
前記に定めたように、Ｒ１基が式Ｑ２−Ｘ２−の基を形成し、例えばＸ２がＯＣ（Ｒ５）２連結基である場合、ベンズイミダゾリル環に結合しているのはＯＣ（Ｒ５）２連結基の炭素原子であり酸素原子ではなく、酸素原子はＱ２基に結合している。同様に、例えばＲ１置換基内のＣＨ３基が式−Ｘ３−Ｑ３の基を持っており、例えばＸ３がＣ（Ｒ６）２Ｏ連結基である場合、ＣＨ３基に結合しているのはＣ（Ｒ６）２Ｏ連結基の炭素原子であり酸素原子ではなく、酸素原子はＱ３基に結合している。
【００６２】
前記に定めたように、Ｒ１置換基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、ＣＯＮ（Ｒ１０）またはＣ≡Ｃのような基の鎖への挿入により隔てられていてもよい。例えば４−メトキシブトキシ基内のアルキレン鎖へのＯ原子の挿入は、例えば２−（２−メトキシエトキシ)エトキシ基を生じ、例えば２−ヒドロキシエトキシ基内のエチレン鎖へのＣ≡Ｃの挿入は４−ヒドロキシブタ−２−イニルオキシ基を生じ、例えば３−メトキシプロポキシ基内のエチレン鎖へのＣＯＮＨ基の挿入は、例えば２−（２−メトキシアセトアミド）エトキシ基を生じる。
【００６３】
前記に定めたように、Ｒ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基をもっていてもよい場合、それぞれのそのＣＨ基上には１個のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基が存在するのが適切であり、それぞれのそのＣＨ２基上には１または２個のそのような置換基が存在するのが適切であり、それぞれのそのＣＨ３基上には１、２または３個のそのような置換基が存在するのが適切である。
【００６４】
前記に定めたように、Ｒ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に前記に定めたような置換基をもっていてもよい場合、そのようにして形成される適切なＲ１置換基には、例えばヒドロキシ置換（１−８Ｃ）アルキル基、例えばヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチルおよび２−ヒドロキシエチル、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、例えば２−ヒドロキシプロポキシおよび３−ヒドロキシプロポキシ、（１−６Ｃ）アルコキシ置換（１−６Ｃ）アルコキシ基、例えば２−メトキシエトキシおよび３−エトキシプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、例えば３−アミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロポキシ、ヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルコキシ基、例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシ置換アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、例えば３−アミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノ、ヒドロキシ置換（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、例えば２−ヒドロキシ−３−メチルアミノプロピルアミノならびにヒドロキシ置換ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（２−６Ｃ）アルキルアミノ基、例えば３−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシプロピルアミノが含まれる。
【００６５】
さらに、前記に定めたように、Ｒ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基が、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に前記に定めたような置換基をもっていてもよい場合、そのような任意の置換基は、Ｒ１置換基内のアリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基上に存在してもよい前記に定めた置換基内のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に存在してもよいことは理解されるべきである。例えば、もしＲ１が（１−８Ｃ）アルキル基により置換されたアリールまたはヘテロアリール基を含む場合、（１−８Ｃ）アルキル基は、その中のＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上で前記に定めたそれについての置換基の１個により置換されていてもよい。例えば、もしＲ１が、例えば（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル基により置換されたヘテロアリール基を含む場合、（１−６Ｃ）アルキルアミノ基の末端のＣＨ３基は、例えば（１−６Ｃ）アルキルスルホニル基または（２−６Ｃ）アルカノイル基によりさらに置換されていてもよい。例えばＲ１基は、Ｒ１が例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基であるような、Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル基により置換されたチエニル基のようなヘテロアリール基であってもよい。さらに、例えば、もしＲ１が、その窒素原子上で例えば（２−６Ｃ）アルカノイル基により置換されているピペリジニルまたはピペラジニル基のようなヘテロシクリル基を含む場合、（２−６Ｃ）アルカノイル基の末端のＣＨ３基は、例えばジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ基によりさらに置換されていてもよい。例えば、Ｒ１基はＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基であってもよい。
【００６６】
同様の考慮すべき事柄は、−Ｘ１−Ｑ１基内の結合および置換にも適用される。例えば、前記に定めたように、Ｑ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基がそれぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に前記に定めたような置換基をもっていてもよい場合、そのようにして形成される適切なＱ１基には、例えばヒドロキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、例えば１−アミノ−２−ヒドロキシエチルまたは１−アミノ−２−ヒドロキシプロピル、（１−６Ｃ）アルコキシ置換アミノ−（１−６Ｃ）アルキル基、例えば１−アミノ−２−メトキシエチル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル置換ヘテロアリール基、例えば５−［Ｎ−（２−メチルスルホニルエチル）アミノメチル］チエン−２−イル基、および（２−６Ｃ）アルカノイル置換ヘテロ環基、例えばＮ−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル基または４−（２−ジメチルアミノアセチル）ピペラジン−１−イル基が含まれる。
【００６７】
さらに、例えば、Ｑ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個の置換基を持っていてもよいことが前記に定められている。あらゆるそのような置換基は、そのＱ１基上のあらゆる利用可能な位置に存在してよい。例えば、Ｑ１基内に（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基がある場合、置換基は、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルケニルまたはヘテロシクリル基が残りの化学構造にそこから結合している原子を含め、あらゆる利用可能な位置に存在してよいことは理解されるべきである。例えば、アミノ置換基をもつシクロプロピル基のようなＱ１基内の（３−８Ｃ）シクロアルキル基は、それにより１−アミノシクロプロパ−１−イル基を形成していてよく、ヒドロキシ置換基をもつピペリジン−４−イル基のようなＱ１基内のヘテロシクリル基は、それにより４−ヒドロキシピペリジン−４−イル基を形成していてよい。
【００６８】
式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できる塩は、例えば、式Ｉの化合物の酸付加塩、例えば無機または有機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸もしくはマレイン酸との酸付加塩；または、例えば、十分に酸性な式Ｉの化合物の塩、例えば、アルカリもしくはアルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムもしくはマグネシウム塩、もしくはアンモニウム塩、もしくは有機塩基、例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリンもしくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）アミンとの塩である。式Ｉの化合物のさらに適切な医薬的に許容できる塩は、例えば式Ｉの化合物の投与の後ヒトまたは動物の体内で形成される塩である。
【００６９】
さらに、式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できる溶媒和物も本発明の１観点を形成することは理解されるべきである。適切な医薬的に許容できる溶媒和物は、例えば水和物、例えば０．５水和物、１水和物、２水和物または３水和物、またはその別の数量である。
【００７０】
さらに、式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグも本発明の１観点を形成することは理解されるべきである。従って、本発明の化合物はプロドラッグの形で投与することもでき、これはヒトまたは動物の体内で分解して本発明の化合物を放出する化合物である。プロドラッグは、本発明の化合物の物理的特性および/または薬物動態学的特性を変化させるために用いることができる。プロドラッグは、本発明の化合物がそれに特性修飾基を結合させることができるような適切な基または置換基を含む場合に形成することができる。プロドラッグの例には、式Ｉの化合物のカルボキシ基またはヒドロキシ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステル誘導体、および式Ｉの化合物のカルボキシ基またはアミノ基において形成することができるｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体が含まれる。
【００７１】
従って、本発明は、有機合成により利用可能になるならば、およびヒトまたは動物の体内でそれらのプロドラッグの開裂により利用可能になるならば、前記に定めたような式Ｉのそれらの化合物を含む。従って、本発明は、有機合成の手段により製造される式Ｉのそれらの化合物、および前駆体化合物の代謝によりヒトまたは動物の体内で製造されるそのような化合物を含み、すなわち式Ｉの化合物は合成により製造される化合物または代謝により製造される化合物であってよい。
【００７２】
式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、望まれない薬理学的活性および過度の毒性が無くヒトまたは動物の体への投与に適しているという理にかなった医学的判断に基づいているものである。
【００７３】
例えば下記の文献に、様々な形のプロドラッグが記載されている。
a) Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) Design of Pro-drugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985);
c) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and 
H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
d) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992);
e) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); 
f) N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull., 32, 692 (1984); 
g) T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium Series, Volume 14; and
h) E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987.
カルボキシ基をもつ式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルである。カルボキシ基を含む式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親酸を生じる医薬的に許容できるエステルである。カルボキシについての適切な医薬的に許容できるエステルには、（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばメチル、エチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、（１−６Ｃ）アルコキシメチルエステル、例えばメトキシメチルエステル、（１−６Ｃ）アルカノイルオキシメチルエステル、例えばピバロイルオキシメチルエステル、３−フタリジルエステル、（３−８Ｃ）シクロアルキルカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばシクロペンチルカルボニルオキシメチルおよび１−シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル、２−オキソ−１，３−ジオキソレニルメチルエステル、例えば５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イルメチルエステルならびに（１−６Ｃ）アルコキシカルボニルオキシ−（１−６Ｃ）アルキルエステル、例えばメトキシカルボニルオキシメチルおよび１−メトキシカルボニルオキシエチルエステルが含まれる。
【００７４】
ヒドロキシ基をもつ式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルまたはエーテルは、例えば、ヒトまたは動物の体内で開裂して親ヒドロキシ化合物を生じる医薬的に許容できるエステルまたはエーテルである。ヒドロキシ基についての適切な医薬的に許容できるエステル形成基には、無機エステル、例えばリン酸エステル（ホスホルアミド酸環状エステルを含む）が含まれる。ヒドロキシ基についてのさらに適切な医薬的に許容できるエステル形成基には、（１−１０Ｃ）アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルおよび置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基、（１−１０Ｃ）アルコキシカルボニル基、例えばエトキシカルボニル、Ｎ，Ｎ−［ジ−（１−４Ｃ）アルキル］カルバモイル、２−ジアルキルアミノアセチルおよび２−カルボキシアセチル基が含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。ヒドロキシ基についての適切な医薬的に許容できるエーテル形成基には、α−アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチルおよびピバロイルオキシメチル基が含まれる。
【００７５】
カルボキシ基をもつ式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミドであり、例えばアミン、例えばアンモニア、（１−４Ｃ）アルキルアミン、例えばメチルアミン、ジ−（１−４Ｃ）アルキルアミン、例えばジメチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミンまたはジエチルアミン、（１−４Ｃ）アルコキシ−（２−４Ｃ）アルキルアミン、例えば２−メトキシエチルアミン、フェニル−（１−４Ｃ）アルキルアミン、例えばベンジルアミンおよびアミノ酸、例えばグリシンまたはそれらのエステルと形成されるアミドである。
【００７６】
アミノ基をもつ式Ｉの化合物の適切な医薬的に許容できるプロドラッグは、例えば、それらのｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミド誘導体である。アミノ基からの適切な医薬的に許容できるアミドには、例えば（１−１０Ｃ）アルカノイル基、例えばアセチル、ベンゾイル、フェニルアセチルならびに置換ベンゾイルおよびフェニルアセチル基と形成されるアミドが含まれる。フェニルアセチルおよびベンゾイル基上の環置換基の例には、アミノメチル、Ｎ−アルキルアミノメチル、Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノメチル、モルホリノメチル、ピペラジン−１−イルメチルおよび４−（１−４Ｃ）アルキルピペラジン−１−イルメチルが含まれる。
【００７７】
式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、部分的に式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１個以上の代謝産物により発揮される可能性がある。前記に述べたように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏの効果は、前駆体化合物（プロドラッグ）の代謝により発揮されてもよい。
【００７８】
本発明の特別な新規化合物には、例えば、式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容できる塩類が含まれ、ここで、別途記載しない限り、それぞれのｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は前記にまたは下記の（ａ）から（ｕｕｕ）のパラグラフに定めた意味のいずれかをもつ：
（ａ）ｐは０であり、またはｐは１、２もしくは３であり、そして、それぞれのＲ１基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、メルカプト、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルケノイルアミノ、（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（３−６Ｃ）アルキノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、もしくは式：
Ｑ２−Ｘ２−
の基｛式中、Ｘ２は直接結合であり、またはＯ、Ｓ、Ｎ（Ｒ５）、ＣＯから選択され、ここでＲ５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ２はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、または（Ｒ１）ｐは（１−３Ｃ）アルキレンジオキシであり、
ここでＲ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基、および/またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＲ１上の置換基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル]アミノから選択される１、２または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ここでＲ１上の置換基内のあらゆるヘテロシクリル基は１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもつ；
（ｂ）ｐは０であり、またはｐは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ１基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、
ここでＲ１置換基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１、２または３個のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および/またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基をもっていてもよい；
（ｃ）ｐは０であり、またはｐは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ１基は同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、エチニル、２−プロピニル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、Ｎ−メチルプロピオンアミド、ヒドロキシメチル、１−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−１−メチルエチル、２−ヒドロキシプロピル、１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル、アミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノエチル、２−アミノ−１−メチルエチル、２−アミノプロピル、２−アミノ−１，１−ジメチルエチル、２−アミノ−２−メチルプロピル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノエチル、２−メチルアミノ−１−メチルエチル、２−メチルアミノプロピル、２−メチルアミノ−１，１−ジメチルエチル、２−メチルアミノ−２−メチルプロピル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチル、１−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドエチル、２−アセトアミド−１−メチルエチル、２−アセトアミドプロピル、２−アセトアミド−１，１−ジメチルエチルおよび２−アセトアミド−２−メチルプロピルから選択される；
（ｄ）ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−、５−または６−位に位置しており、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドから選択される；
（ｅ）ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、メチルアミノおよびアセトアミドから選択される；
（ｆ）ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置しており、ヒドロキシおよびメトキシ（特にメトキシ）から選択される；
（ｇ）ｐは０である；
（ｈ）Ｒ２は水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、Ｎ−メチルアセトアミド、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ヒドロキシメチルまたはメトキシメチルである；
（ｉ）Ｒ２は水素、メチル、エチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミドまたはアセトアミドである；
（ｊ）Ｒ２はジフルオロメチル、トリフルオロメチル、アミノ、ホルムアミドまたはアセトアミドである；
（ｋ）Ｒ２はジフルオロメチルである；
（ｌ）ｑは０であり、またはｑは１、２もしくは３であり、そして、それぞれのＲ３基は同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｍ）ｑは２であり、そして２個のＲ３基は一緒にメチレンまたはエチレン基を形成している；
（ｎ）ｑは０であり、またはｑは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ３基はメチルである；
（ｏ）
【００７９】
【化５】
2010503650.tif 000007
【００８０】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基を示す；
（ｐ）
【００８１】
【化６】
2010503650.tif 000008
【００８２】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示す；
（ｑ）ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そして、それぞれのＲ４基は同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択され、または２個のＲ４基が一緒にメチレンまたはエチレン基を形成している；
（ｒ）ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そして、それぞれのＲ４基は同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルまたはプロピルである；
（ｓ）ｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンまたはエチレン基を形成している；
（ｔ）ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そしてＲ４基はメチルである；
（ｕ）Ｘ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、ここでＲ１３は水素または（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｖ）Ｘ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｗ）Ｘ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｘ）Ｘ１はＣＯＮＨまたはＣＯＮ（Ｍｅ）である；
（ｙ）Ｘ１はＣＯである；
（ｚ）Ｘ１はＳＯ２である；
（ａａ）Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、メルカプト−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルもしくは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および/またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１、２または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択され、ここでＲ１５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４はヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基を持っていてもよい；
（ｂｂ）Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルチオ−（１−６Ｃ）アルキルもしくは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１、２または３個のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および/またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、Ｒ１４はヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から選択される；
（ｃｃ）Ｑ１は（１−８Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル−（１−６Ｃ）アルキルもしくは（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルおよびジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルから選択される；
（ｄｄ）Ｑ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−ヒドロキシエチル、３−ヒドロキシプロピル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチル、３−メチルスルホニルプロピル、アセトアミドメチルもしくは１−アセトアミドエチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、２−フリルエチル、チエニルメチル、２−チエニルエチル、オキサゾリルメチル、２−オキサゾリルエチル、イソキサゾリルメチル、２−イソキサゾリルエチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、２−ピラゾリルエチル、チアゾリルメチル、２−チアゾリルエチル、トリアゾリルメチル、２−トリアゾリルエチル、オキサジアゾリルメチル、２−オキサジアゾリルエチル、チアジアゾリルメチル、２−チアジアゾリルエチル、テトラゾリルメチル、２−テトラゾリルエチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、テトラヒドロチオピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリニルメチル、２−（ピロリニル）エチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、イミダゾリジニルメチル、ピラゾリジニルメチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、テトラヒドロ−１，４−チアジニルメチル、２−（テトラヒドロ−１，４−チアジニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、２−（ホモピペリジニル）エチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチル、２−（ホモピペラジニル）エチルもしくは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ピバロイル、アセトアミド、プロピオンアミドおよびＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチルおよび２−ジメチルアミノエチルから選択される；
（ｅｅ）Ｑ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルもしくはアセトアミドメチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルもしくはホモピペラジニルメチルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、N-メチルカルバモイル、N-エチルカルバモイル、N-イソプロピルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびN-メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、Ｑ１基内のあらゆるそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基をもっていてもよい；
（ｆｆ）Ｑ１はアミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチルもしくは５−ジメチルアミノペンチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチル、ホモピペラジニルメチルもしくは２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチルメチルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、Ｑ１基内のあらゆるそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、さらにアミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基をもっていてもよい；
（ｇｇ）Ｑ１はアミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチルまたは１−アセトアミド−１−メチルエチルである；
（ｈｈ）Ｘ１−Ｑ１基はα-アミノカルボニル基である；
（ｉｉ）Ｘ１−Ｑ１基は自然界に存在するα-アミノカルボニル基である；ならびに
（ｊｊ）Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペンタ−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−スレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リジル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、プロリルおよびヒスチジルから選択される；
（ｋｋ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は水素である；
（ｌｌ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニルまたは（２−８Ｃ）アルキニルである；
（ｍｍ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチルまたはアリルである；
（ｎｎ）ピリミジン環の５位はメチル基を持っていてよい;
（ｏｏ）ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８３】
（ｐｐ）ｐは１であり、そしてＲ１は（１−６Ｃ）アルコキシ（例えばメトキシまたはエトキシ、特にメトキシ）である；
（ｑｑ）Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである；
（ｒｒ）Ｒ２はトリフルオロメチルである；
（ｓｓ）ｑは０であり、またはｑは１であり、Ｒ３基はメチルである；
（ｔｔ）ｑは０である；
（ｕｕ）ｑは１であり、そしてＲ３基は（１−６Ｃ）アルキル（例えばメチルまたはエチル、特にメチル）である；
（ｖｖ）ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基は（１−４Ｃ）アルキル基であり、これは同じもしくは異なっていてもよく、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレン、エチレンもしくはトリメチレン基を形成している；
（ｗｗ）ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基は（１−４Ｃ）アルキル基（特にメチル基）であり、これは同じもしくは異なっていてもよく、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にエチレン基を形成している；
（ｘｘ）ｒは０である；
（ｙｙ）Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１３）、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、ここでＲ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）である；
（ｚｚ）Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）およびＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯから選択され、ここでＲ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）である；
（ａａａ）Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯおよびＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯから選択される；
（ｂｂｂ）Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｃｃｃ）Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択される；
（ｄｄｄ）Ｘ１はＣＯ、ＣＯＮＨ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２ＮＨＣＯおよびＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）ＣＯ（特にＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ、さらにとりわけＣＯおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯ）から選択される；
（ｅｅｅ）Ｘ１は直接結合である；
（ｆｆｆ）Ｘ１はＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯであり、ここでＲ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキルである（特にＸ１はＣＯＣＨ２ＮＨＣＯである）； 
（ｇｇｇ）Ｑ１は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド，Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択され、ここでＲ１５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、もしくは式：
−Ｘ８−Ｑ５
の基｛式中、Ｘ８は直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは１もしくは２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１置換基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基が鎖へ挿入されることにより隔てられていてもよく、ここでＲ１６は水素または（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｈｈｈ）Ｑ１は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルキニル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はヘテロシクリルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および／またはヒドロキシ、メルカプト、アミノ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、ホルムアミド、（１−６Ｃ）アルコキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド，Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、ウレイド、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、（１−６Ｃ）アルコキシ、（２−６Ｃ）アルケニルオキシ、（２−６Ｃ）アルキニルオキシ、（１−６Ｃ）アルキルチオ、（１−６Ｃ）アルキルスルフィニル、（１−６Ｃ）アルキルスルホニル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、（１−６Ｃ）アルコキシカルボニル、（２−６Ｃ）アルカノイル、（２−６Ｃ）アルカノイルオキシ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイル、（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキル−（２−６Ｃ）アルカノイルアミノ、Ｎ’−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ’，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルウレイド、Ｎ，Ｎ’−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−トリ−［（１−６Ｃ）アルキル］ウレイド、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］スルファモイル、（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノおよびＮ−（１−６Ｃ）アルキル−（１−６Ｃ）アルカンスルホニルアミノから、または式：
−Ｘ７−Ｒ１４
の基｛式中、Ｘ７は直接結合であり、またはＯおよびＮ（Ｒ１５）から選択され、ここでＲ１５は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｒ１４はハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルである｝から、もしくは式：
−Ｘ８−Ｑ５
の基｛式中、Ｘ８は直接結合であり、またはＯ、ＣＯおよびＮ（Ｒ１７）から選択され、ここでＲ１７は水素または（１−８Ｃ）アルキルであり、Ｑ５はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、これは１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、ヒドロキシ、（１−８Ｃ）アルキルおよび（１−６Ｃ）アルコキシから選択される｝から選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１置換基内のあらゆる（２−６Ｃ）アルキレン鎖中の隣接する炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、Ｎ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯ、ＣＯＮ（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＣＯＮ（Ｒ１６）、ＣＯ、ＣＨ（ＯＲ１６）、Ｎ（Ｒ１６）ＳＯ２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ１６）、ＣＨ＝ＣＨおよびＣ≡Ｃから選択される基が鎖へ挿入されることにより隔てられていてもよく、ここでＲ１６は水素または（１−８Ｃ）アルキルである；
（ｉｉｉ）Ｑ１は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルケニル、（２−８Ｃ）アルキニル、ハロゲノ−（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルコキシ−（１−６Ｃ）アルキル、シアノ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、アリール−（１−６Ｃ）アルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル、（３−８Ｃ）シクロアルキル−（１−６Ｃ）アルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および／またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよい；
（ｊｊｊ）Ｑ１は水素、（１−８Ｃ）アルキル、（２−８Ｃ）アルキニル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくは（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はヘテロシクリルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、１個以上のハロゲノまたは（１−８Ｃ）アルキル置換基および/またはヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ハロゲノ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、（１−８Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ、ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ、Ｎ−（１−６Ｃ）アルキルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジ−［（１−６Ｃ）アルキル］カルバモイルから選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよい；
（ｋｋｋ）Ｑ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルもしくは５−ジエチルアミノペンチルであり、またはＱ１はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニルもしくはイソインドリニルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよくヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよい；
（ｌｌｌ）Ｑ１は水素、メチル、アミノメチルもしくはメチルアミノメチルであり、またはＱ１はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイルおよびメチルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、アミノ、メチルおよびエチル(特にアミノおよびメチル)から選択される；
（ｍｍｍ）Ｑ１は水素、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはピロリジニルである；
（ｎｎｎ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は水素、（１−６Ｃ）アルキル、ヒドロキシ−（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はヘテロシクリルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイルおよびメチルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、メチルおよびエチル(特にメチル)から選択される；
（ｏｏｏ）Ｘ１は直接結合であり、そしてＱ１は水素である；
（ｐｐｐ）Ｘ１はＣＯであり、そしてＱ１は（１−６Ｃ）アルキル、アミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルもしくはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキルであり、またはＱ１はアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロシクリルもしくはヘテロシクリル−（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイルおよびメチルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキルまたはヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、メチルおよびエチルから選択される；
（ｑｑｑ）Ｘ１はＣＯであり、そしてＱ１はアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたはジ−［（１−６Ｃ）アルキル］アミノ−（１−６Ｃ）アルキル（特にアミノ−（１−６Ｃ）アルキルまたは（１−６Ｃ）アルキルアミノ−（１−６Ｃ）アルキル、例えばアミノメチルもしくはメチルアミノメチル）である；
（ｒｒｒ）Ｘ１はＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯであり、ここでＲ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）であり、そしてＱ１はヘテロシクリル（例えばピロリジニル）であり、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１、２、または３個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、メチルおよびエチルから選択される；
（ｓｓｓ）Ｘ１はＣＯＣＨ２ＮＨＣＯであり、そしてＱ１はヘテロシクリル(例えばピロリジニル)である；
（ｔｔｔ）Ｘ１はＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）であり、ここでＲ１３は水素または（１−２Ｃ）アルキル（例えばメチル）であり、そしてＱ１は水素または（１−６Ｃ）アルキルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイルおよびメチルアミノ（特にアミノおよびメチルアミノ）から選択される置換基をもっていてもよい；ならびに
（ｕｕｕ）Ｘ１はＣＯＣＨ２ＮＨまたはＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）であり、そしてＱ１は水素または（１−６Ｃ）アルキルである。
【００８４】
ここで“Ｍｅ”はメチルを表わす。
本発明の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−、５−もしくは６−位に位置しており、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドから選択され；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミドまたはアセトアミドであり；
ｑは０であり、またはｑは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ３基はメチルであり；
【００８５】
【化７】
2010503650.tif 000009
【００８６】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そして、それぞれのＲ４基は、同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルもしくはプロピルであり；またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯ、ＳＯ２、ＣＯＮＨ、ＣＯＮ（Ｍｅ）、ＣＯＣＨ２Ｏ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；ならびに
Ｑ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルもしくはアセトアミドメチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルもしくはホモピペラジニルメチルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択されＱ１基内のあらゆるそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基をもっていてもよく；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００８７】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、メトキシおよびエトキシ（特にメトキシ）から選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
【００８８】
【化８】
2010503650.tif 000010
【００８９】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基は、同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルもしくはプロピル（特にメチル）であり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にエチレン基を形成し；
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され；ならびに
Ｑ１はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、アリル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピル、１−シアノ−１−メチルエチル、４−シアノブチル、５−シアノペンチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチル、５−ジエチルアミノペンチル、２−メチルスルホニルエチルもしくはアセトアミドメチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、２−フェニルエチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、フリル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、フリルメチル、チエニルメチル、オキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、イミダゾリルメチル、２−イミダゾリルエチル、ピラゾリルメチル、チアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、テトラゾリルメチル、ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、ピラジニルメチル、２−ピラジニルエチル、ピリダジニルメチル、２−ピリダジニルエチル、ピリミジニルメチル、２−ピリミジニルエチル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロフラニルメチル、テトラヒドロピラニルメチル、１，３−ジオキソラニルメチル、１，４−ジオキサニルメチル、ピロリジニルメチル、２−（ピロリジニル）エチル、モルホリニルメチル、２−（モルホリニル）エチル、ピペリジニルメチル、２−（ピペリジニル）エチル、ホモピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、２−（ピペラジニル）エチルもしくはホモピペラジニルメチルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メトキシ、エトキシ、メチルスルホニル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メトキシ、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、Ｑ１基内のあらゆるそのようなアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択される置換基をもっていてもよく；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００９０】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
【００９１】
【化９】
2010503650.tif 000011
【００９２】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり；
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され（特にＸ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され）；ならびに
Ｑ１は水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミノプロピル、４−アミノブチル、５−アミノペンチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、３−メチルアミノプロピル、４−メチルアミノブチル、５−メチルアミノペンチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、３−エチルアミノプロピル、４−エチルアミノブチル、５−エチルアミノペンチル、１−イソプロピル−１−メチルアミノメチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、３−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル、５−ジメチルアミノペンチル、ジエチルアミノメチル、２−ジエチルアミノエチル、３−ジエチルアミノプロピル、４−ジエチルアミノブチルもしくは５−ジエチルアミノペンチルであり、またはＱ１はテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、アゼチジニル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、テトラヒドロ−１，４−チアジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、インドリニルもしくはイソインドリニルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイル、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルおよびＮ，Ｎ−ジエチルカルバモイルから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、エチル、メチルアミノおよびジメチルアミノから選択され、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個のオキソまたはチオキソ置換基をもっていてもよく；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００９３】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１であり、そしてＲ３基はメチルであり；
【００９４】
【化１０】
2010503650.tif 000012
【００９５】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり；
Ｘ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨ、ＣＯＣＨ２Ｎ（Ｍｅ）およびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され（特にＸ１は直接結合であり、またはＣＯ、ＣＯＣＨ２ＮＨおよびＣＯＣＨ２ＮＨＣＯから選択され）；ならびに
Ｑ１は水素、メチル、アミノメチルもしくはメチルアミノメチルであり、またはＱ１はピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニルもしくはホモピペラジニルであり（特にＱ１は水素、アミノメチル、メチルアミノメチルまたはピロリジニルであり）、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、カルバモイルおよびメチルアミノから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、アミノ、メチルおよびエチルから選択され；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００９６】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−、５−もしくは６−位に位置し、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、メトキシ、エトキシ、メチルアミノ、エチルアミノおよびアセトアミドから選択され；
Ｒ２はフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、アミノ、ホルムアミド、アセトアミドまたはヒドロキシメチルであり；
ｑは０であり、またはｑは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ３基はメチルであり；
【００９７】
【化１１】
2010503650.tif 000013
【００９８】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１、２、３もしくは４であり、そして、それぞれのＲ４基は、同じであっても異なっていてもよく、メチル、エチルもしくはプロピルであり、；またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基は、グリシル、サルコシル、Ｎ−エチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、グリシルグリシル、Ｌ−アラニル、２−メチルアラニル、Ｎ−メチルアラニル、β−アラニル、（２Ｓ）−２−アミノブタノイル、Ｌ−バリル、Ｎ−メチル−Ｌ−バリル、２−アミノペンタ−４−イノイル、２−アミノペンタノイル、Ｌ−イソロイシル、Ｌ−ロイシル、２−メチル−Ｌ−ロイシル、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシル、セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｏ−メチル−Ｌ−ホモセリル、Ｌ−スレオニル、Ｓ−メチル−Ｌ−システイニル、Ｓ−メチル−Ｌ−ホモシステイニル、Ｌ−メチオニル、Ｎ−メチル−Ｌ−リジル、Ｎ−メチル−Ｌ−オルニチル、Ｄ−アスパラギニル、Ｄ−グルタミニル、Ｌ−チロシル、プロリルおよびヒスチジルから選択され；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【００９９】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１００】
【化１２】
2010503650.tif 000014
【０１０１】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１は２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、シアノメチル、２−シアノエチル、アミノメチル、２−アミノエチル、メチルアミノメチル、２−メチルアミノエチル、エチルアミノメチル、２−エチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、２−ジメチルアミノエチル、４−ジメチルアミノブチル、２−メチルスルホニルエチルもしくはアセトアミドメチルであり、またはＱ１はフェニル、ベンジル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、オキサゾール−５−イル、イソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル、イミダゾール−２−イル、イミダゾール−４−イル、ピラゾール−３−イル、チアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、テトラゾール−５−イル、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、ピラジン−２−イル、ピリダジン−４−イル、ピリミジン−２−イル、ピリミジン−４−イル、チエン−３−イルメチル、オキサゾール−４−イルメチル、イソキサゾール−３−イルメチル、イソキサゾール−４−イルメチル、イミダゾール−１−イルメチル、イミダゾール−２−イルメチル、２−イミダゾール−１−イルエチル、２−イミダゾール−２−イルエチル、２−イミダゾール−４−イルエチル、ピラゾール−１−イルメチル、ピラゾール−３−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−１−イルメチル、１，２，３−トリアゾール−４−イルメチル、１，２，４−オキサジアゾール−３−イルメチル、１，２，３−チアジアゾール−３−イルメチル、テトラゾール−１−イルメチル、テトラゾール−５−イルメチル、ピリジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イルメチル、ピリジン−４−イルメチル、２−ピリジン−２−イルエチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリジン−４−イルエチル、ピラジン−２−イルメチル、２−ピラジン−２−イルエチル、ピリダジン−４−イルメチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、ピリミジン−２−イルメチル、ピリミジン−４−イルメチル、２−ピリミジン−２−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、テトラヒドロフラン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、テトラヒドロチオピラン−４−イル、アゼチジン−２−イル、３−ピロリン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、イソインドリン−１−イル、テトラヒドロフラン−２−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、１，３−ジオキソラン−２−イルメチル、１，４−ジオキサン−２−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、ピペリジン−４−イルオキシメチル、ピペラジン−１−イルメチルまたは２−（ピペラジン−１−イル）エチルであり、
ここでＱ１基内のあらゆるＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基は、それぞれのこれらのＣＨ、ＣＨ２またはＣＨ３基上に、ヒドロキシ、カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ−イソプロピルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、アセトアミドおよびＮ−メチルアセトアミドから選択される置換基をもっていてもよく、
ここでＱ１基内のあらゆるアリール、（３−８Ｃ）シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル基は、１または２個の置換基をもっていてもよく、これは同じであっても異なっていてもよく、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メチル、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、シアノメチル、アミノメチル、メチルアミノメチルおよびジメチルアミノメチルから選択され；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１０２】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１０３】
【化１３】
2010503650.tif 000015
【０１０４】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基または＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、１−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチルエチル、メトキシメチル、２−メトキシエチル、メチルスルホニルメチル、２−メチルスルホニルエチル、メトキシカルボニルメチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）エチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、１−アミノシクロプロパ−１−イル、シクロブチル、１−ヒドロキシシクロブタ−１−イル、１−アミノシクロブタ−１−イル、シクロペンチル、１−ヒドロキシシクロペンタ−１−イル、１−アミノシクロペンタ−１−イル、シクロヘキシル、１−ヒドロキシシクロヘキサ−１−イル、１−アミノシクロヘキサ−１−イル，テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリノ、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−１−イル、ピロリジン−２−イル、５−アミノピロリジン−２−イル、ピロリジン−３−イル、Ｎ−メチルピロリジン−３−イル、１−アミノピロリジン−３−イル、ピペリジノ、ピペリジン−３−イル、Ｎ−メチルピペリジン−３−イル、３−アミノピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イル、１−アミノピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、ピペラジン−２−イル、１，４−ジメチルピペラジン−２−イル、２−オキソ−１，３−チアゾリジン−４−イル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−３−イル、テトラヒドロフラン−３−イルメチル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペリジン−４−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、２−オキソ−１，３−オキサゾリジン−３−イルメチル、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−１−イルメチル、フェニル、２−アミノフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、２−フルオロフェニル、３−フルオロフェニル、４−フルオロフェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、ベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メシルベンジル、１−ホルムアミド−１−フェニルエチル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、３−（４−メトキシフェニル）プロピル、１−ヒドロキシ−３−フェニルプロピル、２−フリル、３−フリル、３−メチルフラン−２−イル、５−メチルフラン−３−イル、２−チエニル、３−チエニル、２−ピロリル、２−イミダゾリル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−オキサゾリル、３−イソキサゾリル、５−メチルイソキサゾール−３−イル、４−イソキサゾリル、３−メチルイソキサゾール−４−イル、５−メチルイソキサゾール−４−イル、５−イソキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、４−メチルチアゾール−５−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、３−アミノ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル、５−ヒドロキシ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、２，１，３−チアジアゾール−４−イル、５−テトラゾリル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、４−ピリダジニル、２−ピラジニル、３−アミノピラジン−２−イル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、２−ヒドロキシ−４−メチルピリミジン−５−イル、３−チエニルメチル、２−イミダゾリルメチル、４−イミダゾリルメチル、５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル、３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イルメチル、４−オキサゾリルメチル、３−イソキサゾリルメチル、５−イソキサゾリルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エチル、２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）エチル、２−ピリジルメチル、３−ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、４−ピリダジニルメチル、４−ピリミジニルメチル、２−ピラジニルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリミジン−４−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、フェノキシメチル、２−トリルオキシメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１０５】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１０６】
【化１４】
2010503650.tif 000016
【０１０７】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、２−メチルアラニル、Ｎ−アセチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリル、グリシグリシル、Ｎ−ベンゾイルグリシルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１０８】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１０９】
【化１５】
2010503650.tif 000017
【０１１０】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり、またはｒは２であり、そして２個のＲ４基は一緒にメチレンもしくはエチレン基を形成し；ならびに
Ｘ１はＣＯであり；
Ｑ１はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、メトキシメチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、ピペラジン−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、フェニル、３−カルバモイルフェニル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、３−ヒドロキシベンジル、２−フリル、２−チエニル、２−ピロリル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、３−ピラゾリル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、４−ピラゾリル、２−メチルオキサゾール−４−イル、５−イソキサゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、３−チエニルメチル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチル、２−トリルオキシメチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１１１】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１１２】
【化１６】
2010503650.tif 000018
【０１１３】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ−アセチルアラニル、２−メチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１１４】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１１５】
【化１７】
2010503650.tif 000019
【０１１６】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシル、サルコシル、Ｎ−アセチルグリシル、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシル、Ｎ−アセチルアラニル、２−メチルアラニル、β−アラニル、Ｄ−バリル、Ｌ−セリル、Ｎ−メチル−Ｌ−セリル、Ｎ−アセチルセリル、Ｌ−ホモセリルまたはＮ−（４−トルオイル）グリシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１１７】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１１８】
【化１８】
2010503650.tif 000020
【０１１９】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１はアミノメチル、１−アミノエチル、１−アミノ−１−メチルエチル、メチルアミノメチル、１−メチルアミノエチル、１−メチルアミノ−１−メチルエチル、アセトアミドメチル、１−アセトアミドエチルまたは１−アセトアミド−１−メチルエチル（特にアミノメチルまたはメチルアミノメチル）であり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１２０】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり、またはｐは１であり、そしてＲ１基はベンズイミダゾリル基の４−位に位置し、ヒドロキシおよびメトキシから選択され；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１２１】
【化１９】
2010503650.tif 000021
【０１２２】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり、またはｒは１もしくは２であり、そして、それぞれのＲ４基はメチルであり；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１はヒドロキシメチル、２−ヒドロキシ−２−メチルエチル、シクロプロピル、１−ヒドロキシシクロプロパ−１−イル、１−アミノシクロプロパ−１−イル、１−アミノシクロブタ−１−イル、テトラヒドロピラン−４−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、テトラヒドロ−１，４−チアジン−３−イル、アゼチジン−２−イル、ピロリジン−２−イル、ピペリジン−３−イル、１−アミノピペリジン−３−イル、ピペリジン−４−イル、１−アミノピペリジン−４−イル、ピペラジン−２−イル、テトラヒドロピラン−４−イルメチル、ピロリジン−２−イルメチル、ピペリジン−３−イルメチル、ピペラジン−１−イルメチル、３−アミノフェニル、４−アミノフェニル、３−アミノメチルフェニル、４−アミノメチルフェニル、Ｎ−メチルイミダゾール−２−イル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、２−メチルオキサゾール−４−イル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，３−チアジアゾール−４−イル、３−ピリジル、４−ピリダジニル、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−１−イルメチル、１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル、２−ピリジン−３−イルエチル、２−ピリダジン−４−イルエチルまたはピペリジン−４−イルオキシメチルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１２３】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１２４】
【化２０】
2010503650.tif 000022
【０１２５】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基を示し；
ｒは０であり；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１は１−アミノシクロプロパ−１−イル、１−アミノシクロブタ−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピロリジン−２−イル、１−アミノピペリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、３−アミノフェニルまたは４−アミノフェニルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１２６】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１２７】
【化２１】
2010503650.tif 000023
【０１２８】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり；
Ｘ１はＣＯであり；ならびに
Ｑ１は１−アミノシクロプロパ−１−イル、１−アミノシクロブタ−１−イル、モルホリン−２−イル、モルホリン−３−イル、ピロリジン−２−イル、１−アミノピペリジン−３−イル、ピペラジン−２−イル、３−アミノフェニルまたは４−アミノフェニルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１２９】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１３０】
【化２２】
2010503650.tif 000024
【０１３１】
の結合は、＞ＣＨＣＨ２−基を示し；
ｒは０であり；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシルまたはサルコシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１３２】
本発明の別の特別な化合物は、式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩であり、ここで：
ｐは０であり；
Ｒ２はジフルオロメチルであり；
ｑは０であり；
【０１３３】
【化２３】
2010503650.tif 000025
【０１３４】
の結合は、＞Ｃ＝ＣＨ−基を示し；
ｒは０であり；ならびに
Ｘ１−Ｑ１基はグリシルまたはサルコシルであり；
ならびに、ピリミジン環の５位は置換されていない。
【０１３５】
本発明の特別な化合物は、例えば、下記に実施例１として、または実施例２として開示する式Ｉのピリミジン誘導体である；またはその医薬的に許容できる塩である。
式Ｉのピリミジン誘導体、またはその医薬的に許容できる塩は、化学的に関連する化合物の製造に適用できることが知られているいずれかの方法により製造することができる。そのような方法は、式Ｉのピリミジン誘導体の製造に用いられる場合、本発明の別の特徴として提供され、以下の代表的な方法の変形により説明され、ここで、別途記載しない限り、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は前記に定めた意味のいずれかをもつ。必要な出発物質は有機化学の標準的な手順により得ることができる。そのような出発物質の製造は、以下の代表的な方法の変形と共に、および付随する実施例の中に記載されている。あるいは、必要な出発物質は有機化学者の通常の技術の中で説明されている手順に類似した手順により得ることができる。
【０１３６】
（ａ）式ＩＩのピリミジン類
【０１３７】
【化２４】
2010503650.tif 000026
【０１３８】
（ここでＬは置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と、都合よくは、適切な触媒の存在下で、式ＩＩＩの有機ホウ素試薬
【０１３９】
【化２５】
2010503650.tif 000027
【０１４０】
（ここでＬ１およびＬ２のそれぞれは、同じであっても異なっていてもよく、ホウ素原子に適したリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）との反応、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１４１】
適切な置換可能な基Ｌは、例えばハロゲノ、アルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えばクロロ、ブロモ、メトキシ、フェノキシ、ペンタフルオロフェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン4-スルホニルオキシ基である。
【０１４２】
アリール−ホウ素試薬のホウ素原子上に存在するリガンドＬ１およびＬ２に適した意味は、例えばヒドロキシ、（１−４Ｃ）アルコキシまたは（１−６Ｃ）アルキルリガンド、例えばヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルまたはブチルリガンドである。あるいは、リガンドＬ１およびＬ２は連結されていてもよく、その場合、それらは、それらが結合しているホウ素原子と一緒に環を形成する。例えば、Ｌ１およびＬ２は一緒にオキシ−（２−４Ｃ）アルキレン−オキシ基、例えばオキシエチレンオキシ、オキシトリメチレンオキシ基または−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−基であってもよく、その場合、それらはそれらが結合しているホウ素原子と一緒に環状ボロン酸エステル基を形成する。特に適した有機ホウ素試薬には、例えば、それぞれのＬ１およびＬ２がヒドロキシ、イソプロポキシもしくはエチル基である、またはＬ１およびＬ２が一緒に式−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−の基であるような化合物が含まれる。
【０１４３】
反応に適した触媒には、例えば金属触媒、例えばパラジウム（０）、パラジウム（ＩＩ）、ニッケル（０）またはニッケル（ＩＩ）触媒、例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、塩化パラジウム（ＩＩ）、臭化パラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、塩化ニッケル（ＩＩ）、臭化ニッケル（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロライドまたは［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）が含まれる。さらに、フリーラジカル開始剤、例えばアゾ(ビスイソブチロニトリル)のようなアゾ化合物を、都合よく添加してもよい。
【０１４４】
都合よくは、反応は、適切な塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属、の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または、例えば、アルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または、例えば、アルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、または、例えば、アルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの存在下で実施してもよい。
【０１４５】
反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタン、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンもしくキシレン、またはアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノールの存在下で都合よく実施され、反応は、例えば１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１５０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【０１４６】
保護基は通常、文献に記載されている、または熟練の化学者に問題の基の保護に適していると知られている基のいずれかから選択することができ、一般的な方法により導入することができる。保護基は文献に記載されているような、または熟練の化学者に問題の保護基の除去に適していると知られているような一般的な方法のいずれかにより除去することができ、そのような方法は、分子の他の部分の基への妨害を最小限にして保護基の除去をもたらすように選ばれる。
【０１４７】
便宜上保護基の特定の例を下記に示し、ここで、例えば低級アルキルにおけるような「低級」は、それが適用される基が好ましくは１〜４個の炭素原子を持っていることを示す。これらの例は包括的ではないことは理解されるであろう。保護基の除去のための方法の特定の例が下記に示されている場合、これらも同様に包括的ではない。特に言及していない保護基の使用および脱保護の方法は、当然本発明の範囲内である。
【０１４８】
カルボキシの保護基は、エステルを形成する脂肪族もしくはアリール脂肪族のアルコールまたはエステルを形成するシラノールの残基であってもよい（このアルコールまたはシラノールは１〜２０個の炭素原子を含むのが好ましい）。カルボキシの保護基の例には、直鎖または分岐鎖（１−１２Ｃ）アルキル基（例えばイソプロピル、およびｔｅｒｔ−ブチル）；低級アルコキシ−低級アルキル基（例えばメトキシメチル、エトキシメチルおよびイソブトキシメチル）；低級アシルオキシ−低級アルキル基、（例えばアセトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチルおよびピバロイルオキシメチル）；低級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルキル基（例えば１−メトキシカルボニルオキシエチルおよび１−エトキシカルボニルオキシエチル）；アリール−低級アルキル基（例えばベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジル、４−ニトロベンジル、ベンズヒドリルおよびフタリジル）；トリ（低級アルキル）シリル基（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；トリ（低級アルキル）シリル−低級アルキル基（例えばトリメチルシリルエチル）；ならびに（２−６Ｃ）アルケニル基（例えばアリル）が含まれる。カルボキシの保護基の除去に特に適した方法には、例えば酸、塩基、金属、または酵素に触媒される開裂が含まれる。
【０１４９】
ヒドロキシの保護基の例には、低級アルキル基（例えばｔｅｒｔ−ブチル）、低級アルケニル基（例えばアリル）；低級アルカノイル基（例えばアセチル）；低級アルコキシカルボニル基（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル基（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリ（低級アルキル）シリル（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）ならびにアリール−低級アルキル（例えばベンジル）基が含まれる。
【０１５０】
アミノの保護基の例には、ホルミル、アリール−低級アルキル基（例えばベンジルならびに置換ベンジル、４−メトキシベンジル、２−ニトロベンジルおよび２，４−ジメトキシベンジル、ならびにトリフェニルメチル）；ジ−４−アニシルメチルおよびフリルメチル基；低級アルコキシカルボニル（例えばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）；低級アルケニルオキシカルボニル（例えばアリルオキシカルボニル）；アリール−低級アルコキシカルボニル基（例えばベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジルオキシカルボニルおよび４−ニトロベンジルオキシカルボニル）；トリアルキルシリル（例えばトリメチルシリルおよびｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；アルキリデン（例えばメチリデン）ならびにベンジリデンおよび置換ベンジリデン基が含まれる。
【０１５１】
ヒドロキシおよびアミノの保護基の除去に適した方法には、例えば酸、塩基、金属、または酵素に触媒される２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する加水分解、ベンジルのような基に対する水素化、ならびに２−ニトロベンジルオキシカルボニルのような基に対する光分解が含まれる。
【０１５２】
読者は、反応条件および試薬に関する一般的な手引きについてAdvanced Organic Chemistry、4th Edition、by J. March、published by John Wiley & Sons 1992を、保護基に関する一般的な手引きについてProtective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, by T. Green et al., also published by John Wiley & Sonを参照。
【０１５３】
式ＩＩのピリミジン出発物質は、一般的な手順、例えば下記に示す実施例において開示される手順により得ることができる。
例えば、式ＸＩのピリミジン類
【０１５４】
【化２６】
2010503650.tif 000028
【０１５５】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）は、都合よくは、前記に定めたような適切な塩基の存在下で、式ＩＸのベンズイミダゾール類
【０１５６】
【化２７】
2010503650.tif 000029
【０１５７】
（ここでｐ、Ｒ１およびＲ２は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１５８】
あるいは、式ＸＩＩのピリミジン類
【０１５９】
【化２８】
2010503650.tif 000030
【０１６０】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）は、式ＶＩＩのモルホリン類
【０１６１】
【化２９】
2010503650.tif 000031
【０１６２】
（ここでｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１６３】
あるいは、式ＸＶＩＩＩのピリミジン類
【０１６４】
【化３０】
2010503650.tif 000032
【０１６５】
（ここで、Ｌは、前記に定めたような置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は、前記に定めた意味のいずれかをもつ）
は、閉環反応に影響を及ぼすのに適した条件下で、例えば適切な酸（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸）との反応により反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１６６】
式ＩＩＩのアルケニルホウ素試薬は、有機化学者の通常の技術内の有機化学の標準的な手順により得ることができる；例えばアリール−金属試薬と式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の有機ホウ素化合物の反応により、ここで金属は例えばグリニャール試薬のハロゲン化リチウムまたはマグネシウム部分であり、ここでＬは前記に定めたような置換可能な基である。式Ｌ−Ｂ（Ｌ１）（Ｌ２）の化合物は、例えば、ホウ酸またはトリ−イソプロピルボレートのようなトリ−（１−４Ｃ）アルキルボレートが好ましい。
【０１６７】
（ｂ）Ｘ１がＣＯである式Ｉの化合物の製造のための、式Ｖのカルボン酸
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１                  Ｖ
またはその反応性誘導体（ここでＱ１はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）による式ＩＶのピリミジン類
【０１６８】
【化３１】
2010503650.tif 000033
【０１６９】
（ここでｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）の、好ましくは適切な塩基の存在下での、アシル化、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１７０】
適切な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または、例えばアルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、または、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【０１７１】
式Ｖのカルボン酸の適切な反応性誘導体は、例えばハロゲン化アシル、例えば酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応により形成される塩化アシル；混合酸無水物、例えば酸とクロロギ酸エステル、例えばクロロギ酸イソブチルの反応により形成される無水物；活性エステル、例えば酸とフェノール類、例えばペンタフルオロフェノール、エステル、例えばペンタフルオロフェニルトリフルオロアセテート、もしくはアルコール類、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ブタノールもしくはＮ−ヒドロキシベンゾトリアゾールの反応により形成されるエステル；アシルアジド、例えば酸とアジド、例えばジフェニルホスホリルアジドの反応により形成されるアジド；アシルシアニド、例えば酸とシアニド、例えばジエチルホスホリルシアニドの反応により形成されるシアニド；または酸とカルボジイミド、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、もしくはウロニウム化合物、例えば２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）の反応の産物である。
【０１７２】
反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばアルコール類またはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールまたは酢酸エチル、ハロゲン系溶媒、例えばメチレンクロライド、クロロホルムまたは四塩化炭素、エーテル類、例えばテトラヒドロフランまたは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、例えばトルエンの存在下で都合よく実施される。都合よくは、反応は双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下で実施される。反応は、例えば０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度またはその付近で都合よく実施される。
【０１７３】
式ＩＶのピリミジン出発物質は、一般的な手順、例えば下記に示す実施例において開示される手順により得ることができる。
例えば、式ＸＩＩＩのピリミジン類
【０１７４】
【化３２】
2010503650.tif 000034
【０１７５】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒおよびＲ４はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）は、式ＶＩＩのモルホリン類
【０１７６】
【化３３】
2010503650.tif 000035
【０１７７】
（ここでｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１７８】
あるいは、式ＩＩのピリミジン類
【０１７９】
【化３４】
2010503650.tif 000036
【０１８０】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）は、式ＸＩＶの有機ホウ素試薬
【０１８１】
【化３５】
2010503650.tif 000037
【０１８２】
（ここでＬ１およびＬ２のそれぞれは、同じであっても異なっていてもよく、前記に定めたような適切なリガンドであり、ｒおよびＲ４は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と、好ましくは前記に定めたような適切な触媒の存在下で、反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
あるいは、式ＸＩＸのピリミジン類
【０１８３】
【化３６】
2010503650.tif 000038
【０１８４】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｒ、Ｒ４、ｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）は、式ＩＸのベンズイミダゾール類
【０１８５】
【化３７】
2010503650.tif 000039
【０１８６】
（ここでｐ、Ｒ１およびＲ２は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。熟練者はおそらく理解しているように、式ＸＩＸのピリミジン類のヘテロ環基のフリーの−ＮＨ基は、式ＩＸのベンズイミダゾール類との反応の前に適切な保護基により保護されるのが典型的であろう。
【０１８７】
あるいは、式ＸＸのピリミジン類
【０１８８】
【化３８】
2010503650.tif 000040
【０１８９】
（ここでｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は、前記に定めた意味のいずれかをもつ）
は、閉環反応に影響を及ぼすのに適した条件下で、例えば適切な酸（例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸）の存在下における反応により反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１９０】
Ｘ１がＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｏ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｓ、ＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）またはＣＯＣ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯであり、Ｒ１３が水素または（１−８Ｃ）アルキルであるような式Ｉの化合物は、式：
ＨＯ２Ｃ−Ｃ（Ｒ１３）２Ｏ−Ｑ１
ＨＯ２Ｃ−Ｃ（Ｒ１３）２Ｓ−Ｑ１
ＨＯ２Ｃ−Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）−Ｑ１
ＨＯ２Ｃ−Ｃ（Ｒ１３）２Ｎ（Ｒ１３）ＣＯ−Ｑ１
{式中、Ｑ１およびＲ１３はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ}またはその反応性誘導体から選択される適切なカルボン酸による式ＩＶのピリミジン類のアシル化によっても製造することができることも理解されるべきである。
【０１９１】
（ｃ）式ＶＩのピリミジン類
【０１９２】
【化３９】
2010503650.tif 000041
【０１９３】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１はあらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と式ＶＩＩのモルホリン化合物
【０１９４】
【化４０】
2010503650.tif 000042
【０１９５】
（ここでｑおよびＲ３は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０１９６】
反応は、適切な酸の存在下あるいは適切な塩基の存在下で都合よく実施することができる。適切な酸は、例えば無機酸、例えば塩酸または臭化水素酸である。適切な塩基は、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または、例えばアルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、または、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムである。
【０１９７】
反応は、適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばアルコール類もしくはエステル、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールもしくは酢酸エチル、ハロゲン系溶媒、例えばメチレンクロライド、クロロホルムもしくは四塩化炭素、エーテル類、例えばテトラヒドロフランもしくは１，４−ジオキサン、芳香族溶媒、例えばトルエン、または双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンもしくはジメチルスルホキシドの存在下で都合よく実施される。反応は、例えば０〜２５０℃の範囲、好ましくは２５〜１５０℃の範囲の温度で都合よく実施される。
【０１９８】
典型的には、式ＶＩのピリミジン類は、式ＶＩＩのモルホリン類と非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミドの存在下で反応させることができ、都合よくは、適切な塩基、例えば炭酸カリウムまたはナトリウムヘキサメチルジシラザンの存在下および、例えば０〜２００℃の範囲、好ましくは例えば２５〜１５０℃の範囲の温度において、反応させることができる。
【０１９９】
式ＶＩのピリミジン出発物質は、下記に示す実施例において開示されるものと類似の一般的な手順により得ることができる。
例えば、式ＸＩＩのピリミジン類
【０２００】
【化４１】
2010503650.tif 000043
【０２０１】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｐ、Ｒ１およびＲ２は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）は、式ＩＩＩの有機ホウ素試薬
【０２０２】
【化４２】
2010503650.tif 000044
【０２０３】
（ここでＬ１およびＬ２のそれぞれは、同じであっても異なっていてもよく、前記に定めたような適切なリガンドであり、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と、都合よくは、前記に定めたような適切な触媒の存在下で反応させることができ、この後、存在するあらゆる保護基は一般的な方法により除去される。
【０２０４】
（ｄ）Ｘ１がＣＯであり、そしてＱ１がＮＨ基を含むヘテロシクリル基である式Ｉの化合物を製造するための、ホスゲンまたはその化学的均等物の、あらゆる官能基（反応するＮＨ基以外）が必要に応じて保護されているＮＨ−を含むヘテロシクリル基との、および式ＩＶのピリミジン類
【０２０５】
【化４３】
2010503650.tif 000045
【０２０６】
との、都合よくは、前記に定めたような適切な塩基の存在下でのカップリング、ここでｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもち、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０２０７】
ホスゲンの適切な化学的均等物は、例えば式ＸＶの化合物
Ｌ−ＣＯ−Ｌ              ＸＶ
であり、ここでＬは前記に定めたような適切な置換可能な基である。例えば、適切な置換可能な基Ｌは、例えばアルコキシ、アリールオキシまたはスルホニルオキシ基、例えばメトキシ、フェノキシ、メタンスルホニルオキシまたはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。あるいは、ホスゲンの適切な化学的均等物は炭酸誘導体、例えばジスクシンイミドカルボネートである。
【０２０８】
反応は、前記に定めたような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下、および例えば０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度またはその付近で都合よく実施される。
（ｅ）式ＶＩＩＩのピリミジン類
【０２０９】
【化４４】
2010503650.tif 000046
【０２１０】
（ここでＬは前記に定めたような置換可能な基であり、ｑ、Ｒ３、ｒ、Ｒ４、Ｘ１およびＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と式ＩＸのベンズイミダゾール類
【０２１１】
【化４５】
2010503650.tif 000047
【０２１２】
（ここでｐ、Ｒ１およびＲ２は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０２１３】
反応は、適切な塩基、例えばアルカリまたはアルカリ土類金属の炭酸塩または水酸化物、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、または、例えばアルカリ金属アルコキシド、例えばナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、または、例えばアルカリ金属アミド、例えばナトリウムヘキサメチルジシラザン、または、例えばアルカリ金属水素化物、例えば水素化ナトリウムの存在下で都合よく実施することができる。
【０２１４】
反応は適切な不活性溶媒または希釈剤、例えばエーテル類、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンもしくは１，２−ジメトキシエタン、芳香族溶媒、例えばベンゼン、トルエンもしくはキシレン、またはアルコール類、例えばメタノールもしくはエタノールの存在下で都合よく実施される。都合よくは、反応は双極性非プロトン溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジン−２−オンまたはジメチルスルホキシドの存在下で実施される。都合よくは、反応は、例えば１０〜２５０℃の範囲、好ましくは４０〜１５０℃の範囲の温度で実施される。
【０２１５】
式ＶＩＩＩのピリミジン出発物質は、下記に示す実施例において開示される手順に類似する一般的な手順により得ることができる。
例えば、Ｘ１がＣＯである式ＶＩＩＩの化合物の製造のため、式ＸＶＩのピリミジン類
【０２１６】
【化４６】
2010503650.tif 000048
【０２１７】
（ここでＬ、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）を、都合よくは、前記に定めたような適切な塩基の存在下で、式Ｖのカルボン酸
ＨＯ２Ｃ−Ｑ１              Ｖ
または下記に定義されるようなその反応性誘導体（ここでＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）によりアシル化することができ、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０２１８】
（ｆ）Ｘ１がＳＯ２である式Ｉの化合物の製造のための、式ＩＶのピリミジン類
【０２１９】
【化４７】
2010503650.tif 000049
【０２２０】
（ここでｐ、Ｒ１、Ｒ２、ｑ、Ｒ３、ｒおよびＲ４は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）と、都合よくは、前記に定めたような適切な塩基の存在下で、式Ｘのスルホン酸
ＨＯ３Ｓ−Ｑ１              Ｘ
またはその反応性誘導体（ここでＱ１は、あらゆる官能基が必要に応じて保護されていること以外は前記に定めた意味のいずれかをもつ）の反応、この後、存在するあらゆる保護基は、一般的な方法により除去される。
【０２２１】
式Ｘのスルホン酸の適切な反応性誘導体は、例えばハロゲン化スルホニル、例えばスルホン酸と無機酸塩化物、例えば塩化チオニルの反応により形成される塩化スルホニルである。
【０２２２】
反応は前記に定めたような適切な不活性溶媒または希釈剤の存在下、および例えば０〜１２０℃の範囲の温度で、好ましくは周囲温度またはその付近で都合よく実施される。
式Ｉのピリミジン誘導体は、前記の方法の変形から遊離塩基の形で得ることができ、あるいはそれは式Ｈ−Ｌの酸との塩の形で得ることができ、ここでＬは前記に定めた意味をもつ。塩から遊離塩基を得ることを望む場合、塩は適切な塩基、例えば有機アミン塩基、例えばピリジン、２，６−ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジン、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリンもしくはジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、または、例えばアルカリもしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしくは水酸化物、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムで処理することができる。
【０２２３】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容できる塩、例えば酸付加塩が必要な場合、それは、例えば一般的な手順を用いるそのピリミジン誘導体の適切な酸との反応により得ることができる。
【０２２４】
式Ｉのピリミジン誘導体の医薬的に許容できるプロドラッグが必要な場合、それは一般的な手順を用いて得ることができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なエステルは、例えばカルボキシ基を含む式Ｉの化合物と医薬的に許容できるアルコール類の反応により、またはヒドロキシ基を含む式Ｉの化合物と医薬的に許容できるカルボン酸の反応により得ることができる。例えば、式Ｉのピリミジン誘導体のｉｎ  ｖｉｖｏで開裂可能なアミドは、例えばカルボキシ基を含む式Ｉの化合物と医薬的に許容できるアミンの反応により、またはアミノ基を含む式Ｉの化合物と医薬的に許容できるカルボン酸の反応により得ることができる。
【０２２５】
本明細書で定められた多くの中間体は新規であり、これらは本発明の別の特徴として提供される。例えば、式ＩＶ、ＶＩおよびＶＩＩＩの多くの化合物は新規化合物である。
【０２２６】
生物学的アッセイ
以下のアッセイは、本発明の化合物のＰＩ３キナーゼ阻害剤としての、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害剤としての、ＰＩ３キナーゼシグナル伝達経路の活性化のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害剤としての、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖のｉｎ  ｖｉｔｒｏでの阻害剤としての、およびＭＤＡ−ＭＢ−４６８癌組織の異種移植片のヌードマウスにおける増殖のｉｎ  ｖｉｖｏでの阻害剤としての効果を測定するのに用いることができる。
【０２２７】
（ａ）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＰＩ３Ｋ酵素アッセイ
本アッセイは、試験化合物が組み替えＩ型ＰＩ３Ｋ酵素による脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化を阻害する能力を測定するのにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ法（Gray et al.、Analytical Biochemistry、2003、313: 234-245）を用いた。
【０２２８】
ヒトＰＩ３Ｋの触媒および制御サブユニットをコードするＤＮＡ断片を、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学のおよびＰＣＲクローニングの技法を用いて単離した。選び出したＤＮＡ断片を、バキュロウイルス発現ベクターを作るのに用いた。特に、Ｉａ型ヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０のアイソフォームであるｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δ（ｐ１１０α、ｐ１１０βおよびｐ１１０δのＥＭＢＬ受託番号はそれぞれＨＳＵ７９１４３、Ｓ６７３３４、Ｙ１００５５）のそれぞれの完全長ＤＮＡをｐＤＥＳＴ１０ベクター（Invitrogen Limited, Fountain Drive, Paisley, UK）にサブクローニングした。このベクターは、６−Ｈｉｓエピトープタグを含むＦａｓｔｂａｃ１のＧａｔｅｗａｙ適合バージョンである。アミノ酸残基１４４〜１１０２に対応する、Ｉｂ型ヒトＰＩ３Ｋのｐ１１０γアイソフォームの切断型（ＥＭＢＬ受託番号Ｘ８３３６Ａ）、および完全長ヒトｐ８５α制御サブユニット（ＥＭＢＬ受託番号ＨＳＰ１３ＫＩＮ）も、６−Ｈｉｓエピトープタグを含むｐＦａｓｔｂａｃ１ベクターにサブクローニングした。Ｉａ型ｐ１１０コンストラクトをｐ８５α制御サブユニットと共発現させた。標準的なバキュロウイルス発現技法を用いるバキュロウイルス系での発現後、発現したタンパク質を標準的な精製技法を用いるＨｉｓエピトープタグを用いて精製した。
【０２２９】
ヒトホスホイノシチド全般的受容体（ｇｅｎｅｒａｌ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  ｆｏｒ  ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅｓ）（Ｇｒｐ１）ＰＨドメインのアミノ酸２６３〜３８０に対応するＤＮＡを、ｃＤＮＡライブラリーから標準的な分子生物学のおよびＰＣＲクローニングの技法を用いて単離した。得られたＤＮＡ断片を、ＧＳＴエピトープタグを含むｐＧＥＸ４Ｔ１大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）発現ベクター(Amersham Pharmacia Biotech, Rainham, Essex, UK)に、Ｇｒａｙら（Analytical Biochemistry, 2003, 313: 234-245）に記載されているようにしてサブクローニングした。ＧＳＴタグされたＧｒｐ１ＰＨドメインを、標準的な技法を用いて発現および精製した。
【０２３０】
試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、必要に応じて水中に希釈して一連の最終アッセイ濃度を得た。それぞれの化合物の希釈液の一部（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル低容積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one, Brunel Way, Stonehouse, Gloucestershire, UK  カタログ番号７８４０７５）のウェルの中に入れた。それぞれの選択された組み換え精製ＰＩ３Ｋ酵素（１５ｎｇ）、ＤｉＣ８−ＰＩ（４，５）Ｐ２基質(４０μＭ； Cell Signals Inc. , Kinnear Road, Columbus, USA,  カタログ番号９０１)、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ；４μＭ）ならびに緩衝液［トリス−ＨＣｌｐＨ７．６緩衝液（４０ｍＭ、１０μｌ）、３−［（３−コラミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート（ＣＨＡＰＳ；０．０４％）、ジチオスレイトール（ＤＴＴ；２ｍＭ）および塩化マグネシウム（１０ｍＭ）を含む］の混合物を室温で２０分間撹拌した。
【０２３１】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることにより、最大酵素活性に相当する最小シグナルを生成する対照ウェルを作成した。試験化合物の代わりにワートマニン（６μＭ；Calbiochem / Merck Bioscience, Padge Road, Beeston, Nottingham, UK  カタログ番号６８１６７５）を添加することにより、完全に阻害された酵素に相当する最大シグナルを生成する対照ウェルを作成した。これらのアッセイ溶液も室温で２０分撹拌した。
【０２３２】
それぞれの反応を、ＥＤＴＡ（１００ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ，０．０４５％）およびトリス−ＨＣｌｐＨ７．６緩衝液（４０ｍＭ）の混合物１０μｌの添加により停止した。
【０２３３】
ビオチン化−ＤｉＣ８−ＰＩ（３，４，５）Ｐ３（５０ｎＭ； Cell Signals Inc.  カタログ番号１０７)、組み換え精製ＧＳＴ−Ｇｒｐ１ＰＨタンパク質（２．５ｎＭ）ならびにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナーおよびアクセプタービーズ（１００ｎｇ； Packard Bioscience Limited, Station Road, Pangbourne, Berkshire, UK  カタログ番号６７６０６０３Ｍ）を添加し、アッセイプレートを約５〜２０時間室温、暗所においた。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起の結果として生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  ＡｌｐｈａＱｕｅｓｔ機器を用いて読み取った。
【０２３４】
ＰＩ３Ｋに仲介されるＰＩ（４，５）Ｐ２のリン酸化の結果として、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３がｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ抗ＧＳＴドナービーズと結合しているＧＳＴ−Ｇｒｐ１ＰＨドメインタンパク質は、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンアクセプタービーズと結合しているビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と複合体を形成する。酵素的に生成されたＰＩ（３，４，５）Ｐ３はビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３と、ＰＨドメインタンパク質への結合に関して競合する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は測定可能なシグナルを生じる。従って、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３を形成するＰＩ３Ｋ酵素活性およびその後のビオチン化ＰＩ（３，４，５）Ｐ３との競合の結果、シグナルが減少する。ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤の存在下では、シグナル強度が回復する。
【０２３５】
所与の試験化合物についてのＰＩ３Ｋ酵素阻害は、ＩＣ５０値として表わされる。
それにより、ＰＩ３Ｋ酵素、例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素（例えばＰＩ３Ｋアルファ、ＰＩ３ＫベータおよびＰＩ３Ｋデルタ）ならびにクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素（ＰＩ３Ｋガンマ）に対する式（Ｉ）の化合物の阻害特性を明らかにすることができる。
【０２３６】
（ｂ）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼアッセイ
本アッセイは、試験化合物が組み替えｍＴＯＲによるリン酸化を阻害する能力を測定するのにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ法（Gray et al.、Analytical Biochemistry、2003、313: 234-245）を用いた。
【０２３７】
Ｖｉｌｅｌｌａ−Ｂａｃｈら（Journal of Biochemistry, 1999, 274, 4266-4272）の記載のようにして、ｍＴＯＲのアミノ酸残基１３６２〜２５４９を含むｍＴＯＲのＣ末端切断型（ＥＭＢＬ受託番号Ｌ３４０７５）を、ＦＬＡＧタグ融合としてＨＥＫ２９３細胞において安定に発現させた。ＨＥＫ２９３ＦＬＡＧタグｍＴＯＲ（１３６２〜２５４９）安定細胞株は、３７℃、５％ＣＯ２において、１０％熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＣＳ； Sigma, Poole, Dorset, UK  カタログ番号Ｆ０３９２）、１％Ｌ−グルタミン（Gibco  カタログ番号２５０３０−０２４）および２ｍｇ／ｍｌジェネティシン（Ｇ４１８硫酸塩； Invitrogen Limited, UK  カタログ番号１０１３１−０２７）を含むダルベッコ変法イーグル増殖培地（ＤＭＥＭ； Invitrogen Limited, Paisley, UK  カタログ番号４１９６６−０２９）中で７０〜９０％コンフルエントまで日常的に維持した。哺乳類ＨＥＫ２９３細胞株における発現に続いて、発現したタンパク質を、標準的な精製技法を用いるＦＬＡＧエピトープタグを用いて精製した。
【０２３８】
試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、必要に応じて水中に希釈して一連の最終アッセイ濃度を得た。それぞれの化合物の希釈液の一部（２μｌ）をＧｒｅｉｎｅｒ３８４ウェル低容積（ＬＶ）白色ポリスチレンプレート（Greiner Bio-one）のウェルの中に入れた。組み換え精製ｍＴＯＲ酵素、１μＭビオチン化ペプチド基質（ビオチン−Ａｈｘ−Ｌｙｓ−Ｌｙｓ−Ａｌａ−Ａｓｎ−Ｇｌｎ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｔｙｒ−Ｖａｌ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｅｕ−Ｇｌｕ−Ｓｅｒ−Ｖａｌ−Ｌｙｓ−Ｇｌｕ−ＮＨ２； Bachem UK Ltd）、ＡＴＰ（２０μＭ）および緩衝液[トリス−ＨＣｌｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）、ＥＧＴＡ（０．１ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（０．５ｍｇ／ｍｌ）、ＤＴＴ（１．２５ｍＭ）および塩化マンガン（１０ｍＭ）を含む]の３０μｌ混合物を、室温で９０分間撹拌した。
【０２３９】
試験化合物の代わりに５％ＤＭＳＯを用いることにより、最大酵素活性に相当する最大シグナルを生成する対照ウェルを作成した。試験化合物の代わりにＥＤＴＡ（８３ｍＭ）を添加することにより、完全に阻害された酵素に相当する最小シグナルを生成する対照ウェルを作成した。これらのアッセイ溶液は室温で２時間保温した。
【０２４０】
それぞれの反応を、ｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体（Cell Signalling Technology  カタログ番号９２０６Ｂ）を含むＥＤＴＡ（５０ｍＭ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ；０．５ｍｇ／ｍｌ）およびトリス−ＨＣｌｐＨ７．４緩衝液（５０ｍＭ）の混合物１０μｌの添加により停止し、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナーおよびプロテインＡアクセプタービーズ（２００ｎｇ; Perkin Elmer  カタログ番号はそれぞれ６７６０００２Ｂおよび６７６０１３７Ｒ)を添加し、アッセイプレートを室温、暗所に約２０時間おいた。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起の結果として生じるシグナルを、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｅｎｖｉｓｉｏｎ機器を用いて読み取った。
【０２４１】
ｍＴＯＲに仲介されるリン酸化の結果として、リン酸化ビオチン化ペプチドがｉｎ  ｓｉｔｕで形成される。ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎストレプトアビジンドナービーズと結合しているリン酸化ビオチン化ペプチドは、ＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎプロテインＡアクセプタービーズと結合しているｐ７０Ｓ６キナーゼ（Ｔ３８９）１Ａ５モノクローナル抗体と複合体を形成する。６８０ｎｍにおけるレーザー光励起により、ドナービーズ：アクセプタービーズ複合体は測定可能なシグナルを生じる。従って、ｍＴＯＲキナーゼ活性の存在はアッセイシグナルに帰着する。ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤が存在すると、シグナル強度が減少する。
【０２４２】
所与の試験化合物についてのｍＴＯＲ酵素阻害をＩＣ５０値として表わした。
【０２４３】
（ｃ）Ｉｎ  ＶｉｔｒｏホスホＳｅｒ４７３Ａｋｔアッセイ
このアッセイは、レーザー走査により生成される画像の特徴を速やかに定量するために用いることのできるプレートリーダーであるＡｃｕｍｅｎＥｘｐｌｏｒｅｒの技法（TTP LabTech Limited, Royston, Herts, SG8 6EE, UK）を用いて、試験化合物がＡｋｔ中のセリン４７３のリン酸化を阻害する能力を測定する。
【０２４４】
ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（LGC Promochem, Teddington, Middlesex, UK  カタログ番号ＨＴＢ−１３２）は、３７℃、５％ＣＯ２において、１０％ＦＣＳおよび１％Ｌ−グルタミンを含むＤＭＥＭ中で７０〜９０％コンフルエントまでで日常的に維持した。
【０２４５】
アッセイのため、細胞を培養フラスコから‘Ａｃｃｕｔａｓｅ’（Innovative Cell Technologies Inc., San Diego, CA, USA;  カタログ番号ＡＴ１０４）を用いる、標準的な組織培養の方法を用いて分離し、１ｍｌあたり５．５×１０４細胞になるように培地に再懸濁した。黒色‘Ｃｏｓｔａｒ’９６ウェルプレート（Corning Inc., NY, USA;  カタログ番号３９０４）の内側の６０ウェルのそれぞれの中に一定分量（９０μｌ）ずつ撒き、１ウェルあたり約５０００細胞の密度を得た。エッジ効果を防ぐため、外側のウェルに培養培地を一定分量（９０μｌ）ずつ入れた。［細胞を扱う別の手順には、‘ＳｅｌｅｃＴ’ロボット装置（The Automation Partnership, Royston, Herts SG8 5WY, UK）中での細胞の維持が含まれた。細胞を１ｍｌあたり５×１０４細胞になるように培地に再懸濁した。黒色‘Ｃｏｓｔａｒ’９６ウェルプレートのウェルの中に一定分量（１００μｌ）ずつ撒いた。］細胞を３７℃、５％ＣＯ２において一夜培養して接着させた。
【０２４６】
２日目に、細胞を試験化合物で処理した。試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、必要に応じてＤＭＳＯで、および増殖培地で順次希釈して、必要な最終試験濃度の１０倍のある範囲の濃度を得た。それぞれの化合物の希釈液を一定分量（１０μｌ）をデュプリケートずつウェルに入れ、必要な最終濃度を得た。最小応答対照として、それぞれのプレートは最終濃度３０μＭのＬＹ２９４００２（Calbiochem, Beeston, UK  カタログ番号４４０２０２）を入れたウェルを含んでいた。最大応答対照として、ウェルは試験化合物の代わりに０．５％ＤＭＳＯを含んでいた。［細胞を処理する別の手順には、‘Ｅｃｈｏ５５０’液体ディスペンサー（Labcyte Inc., Sunnyvale, CA 94089, USA）を用いる試験化合物のウェルへの分注が含まれる。試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、それぞれの化合物の一定分量（４０μｌ）を３８４ウェルプレート（Labcyte Inc.  カタログ番号Ｐ−０５５２５−ＣＶ１）内の４分の１のウェルの１ウェルに分注した。‘ＨｙｄｒａＩＩ’ピペッター（Matrix Technologies Corporation, Handforth SK9 3LP, UK）を用いて、それぞれの化合物の４通りの濃度を、３８４ウェルプレート内のそれぞれの４分の１のウェルにおいて調製した。‘ＱｕａｄｒａＴｏｗｅｒ’液体ピペッティングシステム（Tomtec Inc., Hamden, CT 06514, USA）および‘Ｅｃｈｏ５５０’液体ディスペンサーを用いて、それぞれの化合物の必要な濃度を特定ウェル中にデュプリケートで入れた。］処理した細胞を３７℃、５％ＣＯ２において２時間培養した。
【０２４７】
培養の後、プレートの内容物を１．６％ホルムアルデヒド水溶液（Sigma, Poole, Dorset, UK  カタログ番号Ｆ１６３５）で室温で３０分間処理して固定した。
それに続く全ての吸引および洗浄の段階は、Ｔｅｃａｎ９６ウェルプレート洗浄機で実施した（吸引速度は１０ｍｍ／秒）。固定溶液を除去し、プレートの内容物をリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ；５０μｌ；例えばＧｉｂｃｏからカタログ番号１００１００１５として入手可能）で洗浄した。プレートの内容物を、室温で１時間一定分量（５０μｌ）の、ＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％乾燥スキムミルク［‘Ｍａｒｖｅｌ’（登録商標）； Premier Beverages, Stafford, GB］の混合物から成る細胞透過処理／ブロッキング緩衝液で処理した。透過処理／ブロッキング緩衝液は、細胞の壁の部分的な分解を起こして免疫染色を進ませ、一方で非特異的結合部位をブロッキングした。緩衝液を除去し、細胞をＰＢＳ、０．５％Ｔｗｅｅｎ−２０および５％乾燥スキムミルクの混合物から成る‘ブロッキング’緩衝液中で１：５００で希釈したウサギ抗リン酸化Ａｋｔ（Ｓｅｒ４７３）抗体溶液（ウェルあたり５０μｌ；Cell Signaling Technology Inc., Hitchin, Herts, U.K.  カタログ番号３７８７）と共に４℃で１６時間保温した。細胞をＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物中で３回洗浄した。続いて、細胞を‘ブロッキング’緩衝液中で１：５００で希釈したＡｌｅｘａｆｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギＩｇＧ(ウェルあたり５０μｌ；Molecular Probes, Invitrogen Limited, Paisley, UK  カタログ番号Ａ１１００８）と共に４℃で１時間保温した。細胞をＰＢＳおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ−２０の混合物で３回洗浄した。１．６％水性ホルムアルデヒドを含むＰＢＳの一定分量（５０μｌ）をそれぞれのウェルに添加した。１５分後、ホルムアルデヒドを除去し、それぞれのウェルをＰＢＳ（１００μｌ）で洗浄した。一定分量のＰＢＳ（５０μｌ）をそれぞれのウェルに添加し、プレートを黒色プレートシーラーで密封し、蛍光シグナルを検出して分析した。
【０２４８】
それぞれの化合物で得られた蛍光の用量−応答データを分析し、Ａｋｔ中のセリン４７３の阻害の程度をＩＣ５０値として表わした。
【０２４９】
（ｄ）Ｉｎ  Ｖｉｔｒｏ  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌増殖アッセイ
このアッセイは、試験化合物の、生きた細胞によるテトラゾリウム染色試薬の代謝の程度により評価される細胞増殖を阻害する能力を測定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳癌細胞株（ＡＴＣＣ、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）は、増殖培地がフェノールレッドを含まないこと以外は前記の生物学的アッセイ（ｃ）において記述したようにして日常的に維持した。
【０２５０】
増殖アッセイのため、細胞を培養フラスコから‘Ａｃｃｕｔａｓｅ’を用いて分離し、完全増殖培地１００μｌ中でウェルあたり４０００細胞の密度で、細胞を‘Ｃｏｓｔａｒ’９６ウェル組織培養処理プレート（Corning Inc.  カタログ番号３５９８）のウェルの中に入れた。ウェルあたり一定分量（１００μｌ）の増殖培地をいくつかのウェルに添加し、比色測定のためのブランク値を用意した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２において一夜培養し、接着させた。
【０２５１】
３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−５−（３−カルボキシメトキシフェニル）−２−（４−スルホフェニル）−２Ｈ−テトラゾリウム塩（ＭＴＳ； Promega UK, Southampton SO16 7NS, UK;  カタログ番号Ｇ１１１１)の１．９ｍｇ／ｍｌ溶液に、十分なフェナジンエトサルフェート（ＰＥＳ； Sigma  カタログ番号Ｐ４５４４）を添加し、０．３ｍＭ  ＰＥＳ溶液を得た。得られたＭＴＳ／ＰＥＳ溶液の一定分量（２０μｌ）を、１プレートのそれぞれのウェルに添加した。細胞を３７℃、５％ＣＯ２において２時間培養し、プレートリーダー上で４９２ｎｍの波長を用いて光学密度を測定した。それにより、アッセイの開始時点における相対的な細胞数を測定した。
【０２５２】
試験化合物はＤＭＳＯ中１０ｍＭストック溶液として調製し、増殖培地で順次希釈して一定範囲の試験濃度を得た。それぞれの化合物の希釈液の一定分量（５０μｌ）を、９６ウェルプレートのウェルの中に入れた。それぞれのプレートは試験化合物無しの対照ウェルを含んでいた。プレートブランクを含むウェルを除き、９６ウェルプレートの外側のウェルは使用しなかった。細胞を３７℃、５％ＣＯ２において７２時間培養した。ＭＴＳ／ＰＥＳ溶液の一定分量（３０μｌ）をそれぞれのウェルに添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２において２時間培養した。プレートリーダー上で４９２ｎｍの波長を用いて光学密度を測定した。
【０２５３】
それぞれの試験化合物について用量−応答データが得られ、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞の増殖阻害の程度をＩＣ５０値として表わした。
【０２５４】
（ｅ）Ｉｎ  Ｖｉｖｏ  ＭＤＡ−ＭＢ−４６８異種移植片増殖アッセイ
この試験は、化合物が胸腺欠損ヌードマウス（Ａｌｄｅｒｌｅｙ  Ｐａｒｋ  ｎｕ／ｎｕ系統）における腫瘍として成長したＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞の増殖を阻害する能力を測定する。マトリゲル(Beckton Dickinson  カタログ番号４０２３４)中の合計約５×１０６個のＭＤＡ−ＭＢ−４６８細胞を、それぞれの試験マウスの左脇腹に皮下注入し、結果として生じた腫瘍を約１４日間成長させる。腫瘍の大きさをカリパスを用いて週に２回測定し、理論上の体積を算出する。おおよそ同じ平均腫瘍体積の対照群および処置群が得られるように動物を選出する。試験化合物を、１％ポリソルベートビヒクル中のボールミル懸濁物として調製し、約２８日間の期間、１日１回経口投与する。腫瘍の成長への効果を評価する。
【０２５５】
式Ｉの化合物の薬理学的特性は、予想されたように構造変化によって変わるが、通常、式Ｉの化合物がもつ活性は上記の試験（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）および（ｅ）の１つ以上における下記の濃度または投与量で示すことができる：
試験（ａ）：    例えば０．０１〜５μＭの範囲内の、ｐ１１０αＩａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０；
試験（ｂ）：    例えば０．１〜１０μＭの範囲内の、ｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼに対するＩＣ５０；
試験（ｃ）：    例えば０．０１〜１０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｄ）：    例えば０．０５〜２０μＭの範囲内のＩＣ５０；
試験（ｅ）：    例えば１〜２００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲内の活性。
【０２５６】
例えば、実施例１の中で開示されるピリミジン化合物は、試験（ａ）において約０．１μＭのｐ１１０αＩａ型ヒトＰＩ３Ｋに対するＩＣ５０、および試験（ｃ）において約０．１μＭのＩＣ５０の活性を持っており；実施例２の中で開示されるピリミジン化合物は、試験（ａ）において約０．３μＭのＩＣ５０、および試験（ｃ）において約０．１μＭのＩＣ５０の活性を持っている。
【０２５７】
前記に定めたような式Ｉの化合物またはその医薬的に許容できる塩が、下記に定める投薬量の範囲で投与された場合、不都合な毒物学的作用は生じないと予想される。
本発明の別の観点によれば、医薬的に許容できる希釈剤もしくはキャリヤーと組み合わせて、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を含む医薬組成物が提供される。
【０２５８】
本発明の組成物は、経口用に（例えば錠剤、トローチ剤、硬もしくは軟カプセル剤、水性もしくは油性懸濁液剤、乳濁液剤、分散性の散剤もしくは顆粒剤、シロップ剤およびエリキシル剤として）、局所用に（例えばクリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性もしくは油性の液剤もしくは懸濁液剤として）、吸入による投与に（例えば微細に分割した粉末もしくは液体エアゾールとして）、吹入による投与に（例えば微細に分割した粉末として）、非経口投与に（例えば静脈内、皮下、腹膜内、筋肉内投与のための無菌の水性もしくは油性液剤として）または直腸投与に（例えば座剤として）適した形であってよい。
【０２５９】
本発明の組成物は、当技術分野で周知の、一般的な医薬賦形剤を用いる一般的な手順により得ることができる。従って、経口用組成物は、例えば１種類以上の着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有することができる。
【０２６０】
１種類以上の賦形剤と組み合わせて１回の剤形とする有効成分の量は、処置される相手および個別の投与経路により必然的に変更されるであろう。例えば、ヒトへの経口投与のための製剤は通常１ｍｇ〜１ｇの活性薬剤（１〜２５０ｍｇ、例えば１〜１００ｍｇがより適している）を含むと考えられ、これは適切かつ便利な量の賦形剤と混合されており、これは組成物全体の約５〜約９８重量％まで変更されてよい。
【０２６１】
療法用または予防用の式Ｉの化合物の投与量は、病気の状態の性質および重症度、動物または患者の年齢および性別ならびに投与経路により、周知の医療原理に従って変更されるのが当然であろう。
【０２６２】
式Ｉの化合物を療法用または予防用に用いる場合、通常それは、例えば体重ｋｇあたり１ｍｇ〜１００ｍｇの範囲の一日量が受容されるように、必要ならば分割量で投与されるであろう。非経口経路を採用する場合、一般に低い方の用量が投与されるであろう。従って、例えば静脈内投与のためには、例えば体重ｋｇ当たり１〜２５ｍｇの範囲の用量が一般に用いられるであろう。同様に、吸入による投与のためには、例えば体重ｋｇ当たり１〜２５ｍｇの範囲の用量が用いられるであろう。もっとも、経口投与、特に錠剤の形での投与が好まれる。通常は、単位剤形あたり約１０ｍｇ〜０．５ｇの本発明の化合物を含有するであろう。
【０２６３】
上述したように、ＰＩ３Ｋ酵素は癌および他の細胞の増殖の仲介、血管新生イベントの仲介、ならびに癌細胞の運動、移動および浸潤の仲介の影響の１種類以上により腫瘍発生に寄与していることが知られている。我々は、本発明のピリミジン誘導体が、腫瘍細胞の増殖および生存ならびに転移性腫瘍細胞の浸潤および移動能力につながるシグナル伝達段階に関わるクラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素（例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の１種類以上の阻害により得られていると考えられる強力な抗腫瘍活性を持っていることを見出した。
【０２６４】
従って、本発明の誘導体は抗腫瘍薬として、特に腫瘍の増殖および生存の阻害ならびに転移性腫瘍の増殖の阻害につながる哺乳類癌細胞の増殖、生存、運動、播種および浸潤の選択的阻害剤としての価値をもつ。特に、本発明のピリミジン誘導体は、固形性腫瘍性疾患の抑制および／または処置における抗増殖剤および抗浸潤剤としての価値をもつ。特に、本発明の化合物は、腫瘍細胞の増殖および生存ならびに転移性腫瘍細胞の移動能力および浸潤につながるシグナル伝達段階に関わる多数のＰＩ３Ｋ酵素、例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の１種類以上の阻害の影響を受けやすい腫瘍の予防または処置において有用であると期待される。さらに、本発明の化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素、例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素およびクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素の阻害のみに、あるいはそれに部分的に仲介されるそれらの腫瘍の予防または処置において有用であると期待され、すなわち本化合物はそうした処置が必要な温血動物においてＰＩ３Ｋ酵素阻害作用をもたらすのに用いることができる。
【０２６５】
上述したように、ＰＩ３Ｋ酵素の阻害剤は、例えば乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含む）ならびに前立腺の癌、ならびに胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部ならびに外陰部の癌、ならびに白血病［急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）を含む］、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫の処置に療法的価値をもつはずである。
【０２６６】
本発明の別の観点によれば、ヒトのような温血動物における薬剤としての使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２６７】
本発明の別の観点によれば、ヒトのような温血動物での抗増殖作用の生成における使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２６８】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での固形性腫瘍性疾患の抑制および／または処置における抗浸潤剤としての使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２６９】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での抗増殖作用の生成のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２７０】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での固形性腫瘍性疾患の抑制および／または処置における抗浸潤剤としての、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２７１】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での抗増殖作用の生成における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２７２】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での固形性腫瘍性疾患の抑制および／または処置における抗浸潤剤としての使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２７３】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を動物に投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、抗増殖作用を生成するための方法が提供される。
【０２７４】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を動物に投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、固形性腫瘍性疾患の抑制および／または処置により抗浸潤作用を生成するための方法が提供される。
【０２７５】
本発明の別の観点によれば、ヒトのような温血動物での固形性腫瘍性疾患の予防または処置における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２７６】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を動物に投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、固形性腫瘍性疾患の予防または処置のための方法が提供される。
【０２７７】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での固形性腫瘍性疾患の予防または処置における使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２７８】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ヒトのような温血動物での固形性腫瘍性疾患の予防または処置のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２７９】
本発明の別の観点によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および移動能力につながるシグナル伝達段階に関わるＰＩ３Ｋ酵素（例えばクラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害の影響を受けやすい腫瘍の予防または処置における使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２８０】
本発明の別の観点によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および移動能力につながるシグナル伝達段階に関わるＰＩ３Ｋ酵素（例えばクラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害の影響を受けやすい腫瘍の予防または処置における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２８１】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、これらの動物に対する有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の投与を含む、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および移動能力につながるシグナル伝達段階に関わるＰＩ３Ｋ酵素（例えばクラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害の影響を受けやすい腫瘍の予防または処置のための方法が提供される。
【０２８２】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、腫瘍細胞の増殖、生存、浸潤および移動能力につながるシグナル伝達段階に関わるＰＩ３Ｋ酵素（例えばクラスＩａ酵素および／またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素）および／またはｍＴＯＲキナーゼ（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ）の阻害の影響を受けやすい腫瘍の予防または処置のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２８３】
本発明の別の観点によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）の提供における使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２８４】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）の提供における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２８５】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の投与を含む、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）をもたらすための方法も提供される。
【０２８６】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用（例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用）および／またはｍＴＯＲキナーゼ阻害作用（例えばｍＴＯＲ  ＰＩキナーゼ関連キナーゼ阻害作用）をもたらすための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２８７】
上述したように、本発明の特定の化合物は、ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してよりも、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して、またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対してかなり強い有効性をもっている。そのような化合物はクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素またはクラスＩｂ  ＰＩ３Ｋ酵素に対して十分な有効性をもっているため、それらはＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ、ＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼまたはＳｒｃ非受容体チロシンキナーゼ酵素に対してほとんど活性を示さない一方でＰＩ３Ｋ酵素を阻害するには十分な量において使用することができる。そのような化合物は、ＰＩ３Ｋ酵素の選択的阻害に有用でありそうに思われ、例えばクラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素に駆動される腫瘍の効果的な処置に有用でありそうに思われる。
【０２８８】
本発明のこの観点によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用の提供における使用のため、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２８９】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用の提供における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２９０】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の投与を含む、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を提供するための方法も提供される。
【０２９１】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用を提供するための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２９２】
“選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害作用”により、式Ｉのピリミジン誘導体が他のキナーゼ酵素に対してよりもＰＩ３Ｋ酵素に対してより効力が強いことを意味する。特に、本発明による化合物の何種類かは、他のキナーゼ、例えば受容体または非受容体チロシンキナーゼまたはセリン／スレオニンキナーゼに対してよりも、ＰＩ３Ｋ酵素に対してより効力が強い。例えば、本発明による選択的ＰＩ３Ｋ酵素阻害剤は、他のキナーゼに対してよりもＰＩ３Ｋキナーゼに対して、少なくとも５倍は効力が強く、好ましくは少なくとも１０倍は効力が強く、より好ましくは少なくとも１００倍は効力が強い。
【０２９３】
本発明の別の観点によれば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含む）ならびに前立腺の癌の処置における使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２９４】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部ならびに外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫の処置における使用のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩が提供される。
【０２９５】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含む）ならびに前立腺の癌の処置における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２９６】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部ならびに外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫の処置における使用のための薬剤の製造における、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０２９７】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含む）ならびに前立腺の癌を処置するための方法が提供される。
【０２９８】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、有効量の前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩を投与することを含む、その処置を必要とするヒトのような温血動物において、胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部ならびに外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫を処置するための方法が提供される。
【０２９９】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、乳房、結腸直腸、肺（小細胞肺癌、非小細胞肺癌および細気管支肺胞上皮癌を含む）ならびに前立腺の癌を処置するための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０３００】
本発明のこの観点の別の特徴によれば、胆管、骨、膀胱、頭および首、腎臓、肝臓、胃腸組織、食道、卵巣、膵臓、皮膚、精巣、甲状腺、子宮、頸部ならびに外陰部の癌、ならびに白血病（ＡＬＬおよびＣＭＬを含む）、多発性骨髄腫ならびにリンパ腫を処置するための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体またはその医薬的に許容できる塩の使用が提供される。
【０３０１】
上述したように、式Ｉの化合物のｉｎ  ｖｉｖｏ作用は、部分的に式Ｉの化合物の投与後にヒトまたは動物の体内で形成される１種類以上の代謝産物により発揮される可能性がある。
【０３０２】
前記に定めた抗癌処置は単独の療法として適用されてもよく、または、本発明のピリミジン誘導体に加えて一般的な外科処置もしくは放射線療法もしくは化学療法を伴ってもよい。そのような化学療法には、下記のカテゴリーの抗腫瘍薬を１種類以上含むことができる：
（ｉ）癌医療に用いられる他の抗増殖／抗新生物薬およびその組合わせ、例えばアルキル化剤（例えばシス−プラチン（ｃｉｓ−ｐｌａｔｉｎ）、オキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、ナイトロジェンマスタード（ｎｉｔｒｏｇｅｎ  ｍｕｓｔａｒｄ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、ブスルファン（ｂｕｓｕｌｐｈａｎ）、テモゾラミド（ｔｅｍｏｚｏｌａｍｉｄｅ）およびニトロソ尿素（ｎｉｔｒｏｓｏｕｒｅａｓ））；代謝拮抗薬（例えば葉酸代謝拮抗薬、例えばフルオロピリミジン類、例えば５−フルオロウラシルおよびテガフル（ｔｅｇａｆｕｒ）、ラルチトレキセド（ｒａｌｔｉｔｒｅｘｅｄ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、シトシンアラビノシド（ｃｙｔｏｓｉｎｅ  ａｒａｂｉｎｏｓｉｄｅ）、ヒドロキシ尿素（ｈｙｄｒｏｘｙｕｒｅａ）ならびにゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ））；抗腫瘍性抗生物質（例えばアントラサイクリン類、例えばアドリアマイシン（ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ダウノマイシン（ｄａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、マイトマイシン−Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ−Ｃ）、ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）およびミトラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ））；有糸分裂阻害薬（例えばビンカアルカロイド、例えばビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）およびビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、タキソイド類、例えばタキソール（ｔａｘｏｌ）およびタキソテール（ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害薬（例えばエピポドフィロトキシン、例えばエトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）およびテニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、アムサクリン（ａｍｓａｃｒｉｎｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）ならびにカンプトテシン（ｃａｍｐｔｏｔｈｅｃｉｎ））；
（ｉｉ）細胞増殖阻害薬、例えば抗エストロゲン薬（例えばタモキシフェン（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、ラロキシフェン（ｒａｌｏｘｉｆｅｎｅ）、ドロロキシフェン（ｄｒｏｌｏｘｉｆｅｎｅ）およびヨードキシフェン（ｉｏｄｏｘｙｆｅｎｅ））、抗アンドロゲン薬（例えばビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）および酢酸シプロテロン（ｃｙｐｒｏｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ））、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えばゴセレリン（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）、リュープリン（ｌｅｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）およびブセレリン（ｂｕｓｅｒｅｌｉｎ））、プロゲストーゲン類（例えば酢酸メゲストロール（ｍｅｇｅｓｔｒｏｌ  ａｃｅｔａｔｅ））、アロマターゼ阻害薬（例えばアナストロゾール（ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、レトロゾール（ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、ボラゾール（ｖｏｒａｚｏｌｅ）およびエキセメスタン（ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ））、ならびに５α−レダクターゼ阻害薬、例えばフィナステリド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）；
（ｉｉｉ）抗浸潤薬［例えばｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害薬、例えば４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願ＷＯ０１／９４３４１）およびボスチニブ（ｂｏｓｕｔｉｎｉｂ）（ＳＫＩ−６０６）、ならびにメタロプロテイナーゼ阻害薬、例えばマリマスタット（ｍａｒｉｍａｓｔａｔ）、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能の阻害薬］；
（ｉｖ）増殖因子機能の阻害薬：例えばそれらの阻害薬には下記のものが含まれる：増殖因子抗体および増殖因子受容体抗体［例えば抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツヅマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）および抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（Ｃ２２５）およびパニツムマブ（ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）］；それらの阻害薬には下記のものも含まれる：例えばチロシンキナーゼ阻害薬［例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害薬（例えばＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼの阻害薬、例えばゲフィチニブ（ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）（ＺＤ１８３９）、エルロチニブ（ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）（ＯＳＩ−７７４）およびＣＩ１０３３、ならびにｅｒｂＢ２チロシンキナーゼの阻害薬、例えばラパチニブ（ｌａｐａｔｉｎｉｂ））、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害薬、インスリン増殖因子受容体の阻害薬、血小板由来増殖因子ファミリーおよび／またはｂｃｒ／ａｂｌキナーゼの阻害薬、例えばイマチニブ（ｉｍａｔｉｎｉｂ）、ダサチニブ（ｄａｓａｔｉｎｉｂ）（ＢＭＳ−３５４８２５）およびニロチニブ（ｎｉｌｏｔｉｎｉｂ）（ＡＭＮ１０７）、ＭＥＫ、ＡＫＴ、ＰＩ３、ｃ−ｋｉｔおよび／またはオーロラキナーゼによる細胞シグナル伝達の阻害薬］；そのような阻害薬には、ＣＤＫ２およびＣＤＫ４阻害薬を含むサイクリン依存性キナーゼ阻害薬も含まれる；ならびに、そのような阻害薬には下記のものも含まれる：例えばセリン／スレオニンキナーゼの阻害薬（例えばＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害薬、例えばファルネシルトランスフェラーゼ阻害薬、例えばソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ＢＡＹ  ４３−９００６）、ティピファルニブ（ｔｉｐｉｆａｒｎｉｂ）（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ｌｏｎａｆａｒｎｉｂ）（ＳＣＨ６６３３６））；
（ｖ）抗血管形成薬、例えば血管内皮増殖因子作用を阻害するもの［例えば抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（ｂｅｖａｃｉｚｕｍａｂ）（Ａｖａｓｔｉｎ（商標））、ならびにＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬、例えばバンデタニブ（ｖａｎｄｅｔａｎｉｂ）（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ｖａｔａｌａｎｉｂ）（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ）（ＳＵ１１２４８）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１内の実施例２４０）、ならびに他の機序で作用する化合物（例えばリノミド（ｌｉｎｏｍｉｄｅ）、インテグリンαｖβ３機能の阻害薬、およびアンギオスタチン（ａｎｇｉｏｓｔａｔｉｎ））］；
（ｖｉ）血管傷害薬、例えばＣｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎＡ４、ならびに国際特許出願ＷＯ９９／０２１６６、ＷＯ００／４０５２９、ＷＯ００／４１６６９、ＷＯ０１／９２２２４、ＷＯ０２／０４４３４およびＷＯ０２／０８２１３に開示された化合物；
（ｖｉｉ）アンチセンス療法薬、例えば前記に挙げた標的に対するもの、例えばＩＳＩＳ２５０３、抗ｒａｓアンチセンス；
（ｖｉｉｉ）下記を含む遺伝子療法：例えば異常な遺伝子、例えば異常なｐ５３または異常なＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２を置換する方法、ＧＤＥＰＴ（ｇｅｎｅ−ｄｉｒｅｃｔｅｄ  ｅｎｚｙｍｅ  ｐｒｏ−ｄｒｕｇ  ｔｈｅｒａｐｙ；遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）、例えばシトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたは細菌性ニトロレダクターゼ酵素を用いる方法、および化学療法または放射線療法に対する患者の耐容性を高める方法、例えば多剤耐性遺伝子療法；ならびに
（ｉｘ）下記を含む免疫療法：例えば患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるためのｅｘ  ｖｉｖｏおよびｉｎ  ｖｉｖｏ法、例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子のようなサイトカインのトランスフェクション、Ｔ細胞のアネルギーを軽減する方法、トランスフェクトした免疫細胞、例えばサイトカインでトランスフェクトした樹状細胞を用いる方法、サイトカインでトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる方法、および抗イディオタイプ抗体を用いる方法。
【０３０３】
そのような連合処置は、処置の個々の構成要素の同時、順次または別々の投与によりなされてよい。そのような組み合わせの産物は、本発明の化合物を上述した投与量の範囲で、他の医薬的に活性な薬剤をその認められた投与量の範囲で用いる。
【０３０４】
本発明のこの観点によれば、癌の連合処置のための、前記に定めたような式Ｉのピリミジン誘導体および前記に定めたような追加の抗腫瘍薬を含む医薬生成物が提供される。
式Ｉの化合物は主に温血動物（ヒトを含む）における使用のための療法薬としての価値を持つが、それらはＰＩ３Ｋ酵素の作用を阻害する必要がある時はいつでも有用である。従って、それらは新しい生物学的試験の開発における、および新しい薬理学的薬剤の探求における使用のための薬理学的標準としても有用である。
【０３０５】
本発明はここで、下記の実施例において説明されるであろう。ここで、通常：
（ｉ）別途記載しない限り、操作は周囲温度、すなわち１７〜２５℃の範囲で、および窒素またはアルゴンのような不活性ガス雰囲気下で実施された；
（ｉｉ）マイクロ波照射の下で実施された反応は、‘Ｓｍｉｔｈ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓｅｒ’（３００ＫＷａｔｔｓ）のような機器を用いて、標準または高設定において行われ、この機器は必要な温度を維持するために、マイクロ波力の出力を自動的に調整するのに温度プローブを利用しており；あるいは、‘Ｅｍｒｙｓ  Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒ’マイクロ波機器を用いてもよい；
（ｉｉｉ）通常、反応の進行は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）および／または分析的高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により追跡され；示した反応時間は必ずしも達成しうる最小のものではない；
（ｉｖ）必要な場合には、有機溶液は無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、残留した固体を濾過により分離した後ワークアップ処理を実施し、エバポレーションは真空下でのロータリーエバポレーションにより実施した；
（ｖ）収率がある場合、それは必ずしも達成しうる最大のものではなく、必要な場合は、より大量の反応産物が必要であったならば反応は繰り返された；
（ｖｉ）通常、式Ｉの最終生成物の構造は核磁気共鳴（ＮＭＲ）および／または質量スペクトルの技法により確認され；電子スプレー質量スペクトルデータは、Ｗａｔｅｒｓ  ＺＭＤまたはＷａｔｅｒｓ  ＺＱ  ＬＣ／質量分析装置を用いて得られ、陽イオンおよび陰イオン両方のデータを獲得し、通常、親構造体に関連するイオンのみを報告し；陽子ＮＭＲ化学シフト値は、フィールド強度３００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｐｉｎ  ＤＰＸ３００分光計またはフィールド強度４００ＭＨｚで作動するＢｒｕｋｅｒ  Ａｖａｎｃｅ分光計のいずれかを用いて、デルタスケールで測定した。次の略称を用いた：ｓ、一重線；ｄ、二重線；ｔ、三重線；ｑ、四重線；ｍ、多重線；ｂｒ、広い；
（ｖｉｉ）別途記載しない限り、非対称な炭素および／または硫黄原子を含む化合物は分離していない；
（ｖｉｉｉ）中間体は必ずしも完全に精製していないが、それらの構造および純度はＴＬＣ、分析的ＨＰＬＣ、赤外線（ＩＲ）および／またはＮＭＲ分析により評価した；
（ｉｘ）別途記載しない限り、カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）および中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）はＭｅｒｃｋ  Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌシリカ（Ａｒｔ．９３８５）上で実施した；
（ｘ）分取ＨＰＬＣはＣ１８逆相シリカ上で、例えばＷａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）上で、極性がしだいに減少する混合物、例えば水（１％酢酸または１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８を含む）およびアセトニトリルの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いて行った；
（ｘｉ）分析的ＨＰＬＣ法は下記にリストしたものから選んで用い；通常、逆相シリカが用いられ、流速は毎分約１ｍｌで、検出は電子スプレー質量分析装置により、およびダイオードアレイ検出器を用いて波長２２０〜３００ｎｍでのＵＶ吸収により行い；それぞれの方法について、溶媒Ａは水であり溶媒Ｂはアセトニトリルである：
方法Ａ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、直径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、脱イオン水中０．１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）から成る溶媒Ｃならびに、溶媒Ａ、ＢおよびＣの９０：５：５混合物から４分間かけて溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物になる溶媒の勾配を用いる；
方法Ａ２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ‘Ｇｅｍｉｎｉ’ＲＰ１１０Åカラム（５ミクロンシリカ、直径２ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、０．１％水性水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８））から成る溶媒Ｃならびに、溶媒ＢおよびＣの５：９５混合物から４分間かけて溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物になる溶媒の勾配を用いる；
方法Ｂ１：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、直径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、水およびアセトニトリルの１：１混合物（混合物は１％ギ酸を含む）から成る溶媒Ｃならびに、溶媒Ａ、ＢおよびＣのそれぞれ９０：５：５混合物から４分間かけて溶媒ＢおよびＣの９５：５混合物になる溶媒の勾配を用いる；
方法Ｂ２：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ＭＡＸ−ＲＰ８０Åカラム（４ミクロンシリカ、直径２．１ｍｍ、長さ５０ｍｍ）、水およびアセトニトリルの１：１混合物（混合物は１％ギ酸を含む）から成る溶媒Ｃならびに、溶媒ＡおよびＣの９５：５混合物から４分間かけて溶媒Ａ、ＢおよびＣのそれぞれ５８：３７：５混合物になる溶媒の勾配を用いる；
（ｘｉｉ）特定の化合物が酸付加塩、例えば１塩酸塩または２塩酸塩として得られた場合には、塩の化学量論は化合物の塩基性基の数および性質に基づき、通常は、例えば元素分析データを用いて塩の厳密な化学量論を決定することはしなかった；
（ｘｉｉｉ）次の１個以上の略称を用いた：
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＤＭＦ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【実施例】
【０３０６】
実施例１
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−グリシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．２２ｇ）、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（０．１９２ｇ）および１，４−ジオキサン（７．２ｍｌ）の混合物を、乾燥窒素ガスの気流で１０分間パージした。炭酸ナトリウム（０．２５６ｇ）を水（２．４ｍｌ）に溶解し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３６ｇ）を添加した。得られた反応混合物を窒素の下、密封した容器中、マイクロ波オーブン中で１１０℃に３０分間加熱した。酢酸エチル（４０ｍｌ）を添加し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。反応生成物を、メチレンクロライド中の酢酸エチルの８％溶液、続いて酢酸エチル中のメタノールにおける５％溶液を溶離剤として用いる、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより、精製した。このようにして、４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンが得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３０７】
そうして得られた物質、トリフルオロ酢酸（５ｍｌ）およびメチレンクロライド（１５ｍｌ）の混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。得られた混合物をエバポレートさせた。残留物をメチレンクロライド（１０ｍｌ）、酢酸エチル（２０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５ｍｌ）で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。反応生成物を、１．７５Ｍメタノール性アンモニア溶液およびメチレンクロライドの極性がしだいに増加する混合物を溶離剤として用いる、シリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、表題化合物を得た（０．０９５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 2.59 (s、1H)、2.67 (d、1H)、3.44 (s、1H)、3.48-3.52 (m、1H)、3.60-3.63 (m、1H)、3.75-3.77 (m、9H)、4.24 (m、2H)、6.91 (s、1H)、7.06 (s、1H)、7.41-7.43 (m、1H)、7.49-7.53 (m、1H)、7.76 (s、1H)、7.86 (d、1H)、8.34 (d、1H)；質量スペクトル：M+H+ 470。
【０３０８】
出発物質として用いた４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンは次のようにして製造した：
０℃に冷却した２，４，６−トリクロロピリミジン（１０ｇ）のメチレンクロライド（１００ｍｌ）中における撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（６．３ｇ）を添加した。モルホリン（４．３ｇ）をゆっくりと添加し、得られた反応混合物を周囲温度で３時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。残留物を、イソヘキサンおよびメチレンクロライドの混合物から極性がしだいに増加する溶媒の勾配を用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。より極性の大きな異性体の生成物を集めた。このようにして、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジンを固体として得た（７．８ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.60-3.74 (m、8H)、6.96 (s、1H)；質量スペクトル：M+H+ 234。
【０３０９】
２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（２．２２ｇ）、２，４−ジクロロ−６−モルホリノピリミジン（２．８１ｇ）、炭酸カリウム（６．６３ｇ）およびＤＭＦ（５０ｍｌ）の混合物を窒素の下で撹拌し、９０℃に１６時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過して濾液をエバポレートさせた。得られた生成物を、メチレンクロライド中の酢酸エチルの極性がしだいに増加する混合物を溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。そうして得られた固体をイソヘキサンおよびジエチルエーテルの１：１混合物で洗浄した。このようにして、４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得た（３．１７ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 3.75 (s、8H)、7.09 (s、1H)、7.45-7.47 (m、1H)、7.50-7.54 (m、1H)、7.57-7.83 (t、1H)、7.87 (d、1H)、8.31 (d、1H)；質量スペクトル：M+H+ 366。
【０３１０】
出発物質として用いたＮ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンは次のようにして製造した：
ＤＭＡ（１０ｍｌ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン  トリフルオロ酢酸塩（国際特許出願ＷＯ０１／０９０１０１、その実施例１７中；１．９４ｇ）溶液を、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（１．２７ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（２．２９ｇ）、ジイソプロピルエチルアミン（５ｍｌ）およびＤＭＡ（１０ｍｌ）の撹拌混合物に添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。メチレンクロライド（１５０ｍｌ）を添加し、得られた溶液を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（５０ｍｌ）で２回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。そうして得られた生成物を、メチレンクロライドおよびジエチルエーテルの極性がしだいに増加する混合物を溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを得た（１．２２ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 1.22 (s、12H)、1.39 (s、9H)、2.09 (m、1H)、2.16 (m、1H)、3.41 (t、1H)、3.48 (t、1H)、3.75-3.77 (m、1H)、3.80-3.81 (m、1H)、3.98-4.01 (m、2H)、6.38-6.43 (m、1H)、6.7 (m、1H)。
【０３１１】
出発物質として用いた２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールは次のようにして製造した：
１，２−フェニレンジアミン（５４．１ｇ）、ジフルオロ酢酸エチル（５７．８ｍｌ）およびトルエン（３５０ｍｌ）の混合物を窒素雰囲気下で撹拌し、８７℃に４１時間加熱した。得られた混合物を熱いうちに濾過した。濾液をエバポレートさせた。残留物にメチレンクロライド（２００ｍｌ）およびＴＨＦ（２００ｍｌ）の混合物を添加し、溶液をシリカ（３０ｇ）を通す濾過により精製した。溶媒をエバポレートさせると固体が得られ、これをイソヘキサンおよびメチレンクロライドの２：１混合物で洗浄した。このようにして、２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールを得た（６４．８ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6) 7.28 (t、1H)、7.29-7.34 (m、2H)、7.66-7.68 (m、2H)、13.3 (s、1H)；質量スペクトル：M+H+ 169。
【０３１２】
実施例２
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−グリシルピペリジン−４−イル）−６−モルホリノピリミジン
２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１１５ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（０．０５１ｇ）およびＤＭＡ（５ｍｌ）の撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。ＤＭＡ（５ｍｌ）中の２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペリジン−４−イルピリミジン（０．１ｇ）溶液を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＤＭＡをエバポレートさせた。このようにして、４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）ピペリジン−４−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンが得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３１３】
そうして得られた物質をメチレンクロライド（４ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を周囲温度で１８時間撹拌した。得られた混合物をエバポレートにより濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、溶液をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ； International Sorbent Technology Limited、Mid-Glamorgan、UK）に入れた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて溶離した。そうして得られた生成物を、Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）ならびに水中の水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）１％溶液およびアセトニトリルの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いてさらに精製した。このようにして、表題化合物を得た（０．０６４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.72-1.84 (m、2H)、2.0-2.05 (m、2H)、2.71-2.88 (m、2H)、3.14 (t、1H)、3.47-3.56 (m、2H)、3.71-3.74 (m、4H)、3.84-3.91 (m、5H)、4.82 (d、1H)、6.3 (s、1H)、7.38-7.46 (m、2H)、7.6 (t、1H)、7.91 (d、1H)、8.29 (d、1H)；質量スペクトル：M+H+ 472。
【０３１４】
出発物質として用いた２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペリジン−４−イルピリミジンは次のようにして製造した：
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．３ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（Tetrahedron Letters; 2000、41、3705；０．２８ｇ）および１，４−ジオキサン（９ｍｌ）の混合物を、乾燥窒素ガスの気流で１０分間パージした。炭酸ナトリウム（１．３５ｇ）を水（３ｍｌ）に溶解し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０４８ｇ）を添加した。得られた反応混合物を窒素の下、密封した容器中、マイクロ波オーブン中で１２０℃に１５分間加熱した。得られた混合物を冷却し、溶媒をエバポレートさせた。酢酸エチルを添加し、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。このようにして、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンを得た（０．４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.5 (s、9H)、2.57-2.6 (m、2H)、3.68 (t、2H)、3.73-3.75 (m、4H)、3.84-3.86 (m、4H)、4.19 (q、2H)、6.43 (s、1H)、6.94 (s、1H)、7.37-7.46 (m、2H)、7.59 (t、1H)、8.3-8.32 (m、1H)；質量スペクトル：M+H+ 513。
【０３１５】
そうして得られた物質、炭素上１０％パラジウム（０．０２ｇ）およびメタノール（４０ｍｌ）の混合物を水素圧雰囲気下で３日間撹拌した。得られた混合物を珪藻土を通して濾過し、濾液をエバポレートさせた。このようにして４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンが得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３１６】
そうして得られた物質をメチレンクロライド（１０ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物をエバポレートにより濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、溶液をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ）に入れた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて溶離した。このようにして、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−ピペリジン−４−イルピリミジンを得た（０．２８５ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 1.54 (s、9H)、1.73-1.82 (m、2H)、1.93 (d、2H)、2.71-2.87 (m、3H)、3.72-3.74 (m、4H)、3.84-3.86 (m、4H)、4.3 (s、9H)、6.31 (s、1H)、7.14-7.18 (m、2H)、7.37-7.46 (m、2H)、7.63 (t、1H)、7.9 (d、1H)、8.33 (d、1H)；質量スペクトル：M+H+ 415。
【０３１７】
実施例３
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−４−（Ｎ−グリシル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．０８ｇ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシン（０．０５４ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１１５ｇ）およびＤＭＡ（１０ｍｌ）の撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．１ｍｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で１８時間撹拌した。ＤＭＡをエバポレートさせた。このようにして４−［Ｎ−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルグリシル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル］−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンが得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３１８】
そうして得られた物質をメチレンクロライド（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物をエバポレートにより濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、溶液をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（５ｇ）に入れた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて溶離した。そうして得られた生成物を、Ｗａｔｅｒｓ‘Ｘｔｅｒｒａ’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）ならびに水中の水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）１％溶液およびアセトニトリルの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いてさらに精製した。このようにして表題化合物を得た（０．０１ｇ）；質量スペクトル：M+H+ 498；ＨＰＬＣ：方法Ｂ１、保持時間は１．３６分。
【０３１９】
出発物質として用いた２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジンは次のようにして製造した：
２，４，６−トリクロロピリミジン（１ｇ）、（３Ｓ）−３−メチルモルホリン（０．４７５ｍｌ）およびメチレンクロライド（１５ｍｌ）の撹拌混合物に、トリエチルアミン（０．８０４ｍｌ）を滴加し、得られた混合物を周囲温度で１７時間撹拌した。混合物をメチレンクロライド（３０ｍｌ）および水（５０ｍｌ）の間で分配した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。残留物を、イソヘキサンおよび酢酸エチルの極性がしだいに増加する混合物を溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、２，４−ジクロロ−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジンを得た（０．６１ｇ）。
【０３２０】
そうして得られた混合物、２−ジフルオロメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール（０．４３５ｇ）、炭酸カリウム（１．３６ｇ）およびＤＭＦ（１５ｍｌ）の混合物を窒素の下で撹拌し、１１０℃に２４時間加熱した。得られた混合物を冷却し、濾過して濾液をエバポレートさせた。このようにして４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］ピリミジン（０．７６ｇ）が得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３２１】
そうして得られた物質の一部（０．１ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（０．０９ｇ）および１，４−ジオキサン（７．６ｍｌ）の混合物を、乾燥窒素ガスの気流で１０分間パージした。炭酸ナトリウム（０．１１２ｇ）を水（２．４ｍｌ）に溶解し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０１６ｇ）を添加した。得られた反応混合物を窒素の下、密封した容器中、マイクロ波オーブン中で８５℃に１８時間加熱した。混合物をエバポレートにより濃縮した。水（２０ｍｌ）を添加した。得られた沈殿を分離し、メチレンクロライド（６ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を周囲温度で３時間撹拌した。得られた混合物をエバポレートにより濃縮し、残留物をメタノールに溶解し、溶液をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）に入れた。カラムをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄し、生成物を３Ｍメタノール性アンモニア溶液で溶離した。このようにして、２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−［（３Ｓ）−３−メチルモルホリン−４−イル］−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジンを得た（０．０８ｇ）。
【０３２２】
実施例４
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン
４−クロロ−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジン（０．６ｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル  ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−カルボキシレート（０．５５８ｇ）および１，４−ジオキサン（１５ｍｌ）の混合物を、乾燥窒素ガスの気流で１０分間パージした。炭酸ナトリウム（０．７ｇ）を水（５ｍｌ）に溶解し、続いてテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０９５ｇ）を添加した。得られた反応混合物を窒素の下、密封した容器中、マイクロ波オーブン中で１２０℃に１５分間加熱した。得られた混合物を冷却し、溶媒をエバポレートさせた。残留物をメチレンクロライドおよび水の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、エバポレートさせた。残留物を、酢酸エチルを溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして、４−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンが得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３２３】
そうして得られた物質、トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）およびメチレンクロライド（４ｍｌ）の混合物を周囲温度で３０分間撹拌した。得られた混合物をエバポレートにより濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、溶液をＩｓｏｌｕｔｅＳＣＸ陽イオン交換カートリッジ（１０ｇ）に入れた。カラムをメタノールで洗浄し、生成物を３Ｍメタノール性アンモニア溶液を用いて溶離した。生成物を、メチレンクロライドおよび１Ｍメタノール性アンモニア溶液の９：１混合物を溶離剤として用いるシリカ上のカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして表題化合物を得た（０．５６６ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(CDCl3) 2.49-2.55 (m、2H)、3.15 (t、2H)、3.65 (q、2H)、3.73-3.77 (m、4H)、3.84-3.88 (m、4H)、6.43 (s、1H)、7.04 (m、1H)、7.36-7.46 (m、2H)、7.48-7.75 (t、1H)、7.9 (d、1H)、8.32 (d、1H)；質量スペクトル：M+H+ 413。
【０３２４】
実施例５
２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−｛Ｎ−［Ｎ−（２Ｓ）−ピロリジン−２−イルカルボニルグリシル］−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル｝ピリミジン
Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルカルボニル］グリシン（０．１２８ｇ）、２−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロホスフェート（Ｖ）（０．１８６ｇ）およびＤＭＡ（３ｍｌ）の撹拌混合物にジイソプロピルエチルアミン（０．１３ｍｌ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２０分間撹拌した。２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）ピリミジン（０．１６１ｇ）を添加し、得られた混合物を周囲温度で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルおよび水の間で分配した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、エバポレートさせた。このようにして４−（Ｎ−｛Ｎ−［（２Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−２−イルカルボニル］グリシル｝−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−２−（２−ジフルオロメチルベンズイミダゾール−１−イル）−６−モルホリノピリミジンが得られ、これをそれ以上精製せずに用いた。
【０３２５】
そうして得られた物質をメチレンクロライド（２ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍｌ）の混合物に溶解し、溶液を周囲温度で１時間撹拌した。得られた混合物をエバポレートにより濃縮し、残留物をＷａｔｅｒｓ‘ＸＢｒｉｄｇｅ’分取逆相カラム（５ミクロンシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）ならびに水中の水酸化アンモニウム（ｄ＝０．８８）１％溶液およびアセトニトリルの極性がしだいに減少する混合物を溶離剤として用いて精製した。このようにして表題化合物を得た（０．１１４ｇ）；ＮＭＲスペクトル：(DMSOd6 、100°Cにおいて) 1.63-1.67 (m、2H)、1.75-1.82 (m、1H)、1.94-2.01 (m、1H)、2.67-2.71 (m、2H)、2.84-2.93 (m、2H)、3.61-3.64 (m、1H)、3.73 (t、2H)、3.79 (s、8H)、4.07 (t、2H)、4.26-4.29 (m、2H)、6.87 (s、1H)、7.01 (t、1H)、7.41-7.44 (t、1H)、7.48-7.52 (t、1H)、7.62-7.84 (t、1H)、7.84 (d、1H)、7.99-8.03 (br. s、1H)、8.33 (d、1H)；質量スペクトル：M+H+ 567。
【国際調査報告】
2010503650.tif 000071
2010503650.tif 000072
2010503650.tif 000073