(57)【要約】本発明は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビターとして使用するための二環式窒素含有複素環式化合物を開示する。これらの化合物は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素により媒介される種々のヒト疾患、特に、異常な脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、油性皮膚状態、代謝症候群などを処置および／または予防する際に有用である。本発明の一つの実施形態において、ＳＣＤ阻害性化合物を用いて処置され得る哺乳動物の疾患または状態の処置において、式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。この方法は、処置の必要がある哺乳動物に、治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの構造：
【化１３】
2010505881.tif 000018
を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物であって、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、
ａ）必要に応じて置換された４〜６員の窒素含有単環式複素環、
ｂ）−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５、
ｃ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ｄ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または
ｅ）−Ｘ−ＯＲ７
であり、ここで
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここで
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員もしくは６員の単環式のヘテロアリール環またはヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルケニル、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ２〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールであり；
ここで、該アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、そして
さらに、各必要に応じたアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２，アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであり；
ここで、該アルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、該置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、そして
さらに、各必要に応じたアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２，アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、該アルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｑは、１個以上の−ＮＨ−連結部分、−Ｏ−連結部分、−Ｓ−連結部分またはカルボニル連結部分を必要に応じて含み得るＣ１〜４アルキレンであり；そして
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｗ１とＷ２との両方がＮではあり得ない、
化合物。
【請求項２】
Ｒ１が、−−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または−Ｘ−ＯＲ７であり、そしてＲ２が、必要に応じて置換された５員もしくは６員の単環式アリールもしくは単環式ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ３が、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［ベンジルアミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［６−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
酢酸｛Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝メチル；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
酢酸｛Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］カルバモイル｝メチル；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロキノキサリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−｛３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド、
からなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ３が、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項６】
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−３−（３−ピリジル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；および
Ｎ−｛２−［２−オキソ−３−（３−ピリジル）−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド、
からなる群より選択される、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ３が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項８】
Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；および
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド、
からなる群より選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３が必要に応じて置換されたアルキルである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−プロピル−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−エチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
酢酸（Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝カルバモイル）メチル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；および
４−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド、
からなる群より選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ３が５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１２】
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタンアミド；および
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−（フェニルメトキシ）プロパンアミド；
Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンヒドロキサム酸；
（３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；
３−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
４−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
３−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］アセトアミド；
（３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；および
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド
からなる群より選択される、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５であり、そしてＲ３が５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールである、請求項３に記載の化合物。
【請求項１４】
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；および
３−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド、
からなる群より選択される、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７であり、そしてＲ３が５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリールである、請求項２に記載の化合物。
【請求項１６】
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸；および
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸、
からなる群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ１が−Ｘ−ＯＲ７である、請求項２に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｘがエチレンであり、Ｒ２が３−（トリフルオロメチル）であり、Ｒ３が４−メトキシフェニルであり、そしてＲ５が水素である、すなわち、４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オンである、請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｗ１がＣＨであり、そしてＷ２がＮである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｗ１がＮであり、そしてＷ２がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｗ１とＷ２との両方がＣＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ１が４〜６員の窒素含有単環式複素環である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２３】
４−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
（３Ｒ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；
（３Ｓ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；および
４−（（３Ｓ）−６−オキソ（３−ピペリジル））−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン、
からなる群より選択される、請求項２２に記載の化合物。
【請求項２４】
治療有効量の請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物を含有する、薬学的組成物。
【請求項２５】
哺乳動物において、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ阻害性化合物を用いて処置され得る疾患または状態を処置するための方法であって、該方法は、該処置を必要とする哺乳動物に、治療有効用量の請求項１の化合物またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物を投与する工程を包含する、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１０月５日に出願された米国仮特許出願番号６０／８４９，６４８に対する優先権を主張する。この米国仮特許出願の全体は、本明細書中に参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、一般に、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼのインヒビター（例えば、ピリジン［２，３−ｂ］ピラゾン誘導体、ピリド［４，３−ｂ］ピラジン−２（１Ｈ）−オン誘導体、およびキノキサリン−２（１Ｈ）−オン誘導体）の分野、ならびにステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）酵素により媒介される種々のヒト疾患（特に、上昇した脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、癌、糖尿病、肥満症、代謝症候群、油性皮膚状態など）を処置および／または予防する際のこのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
（背景）
ステアロイルＣｏＡデサチュラーゼ（ＳＣＤ）は、Δ９脂肪酸デサチュラーゼである。これらの哺乳動物酵素は、小胞体に局在し、そして飽和脂肪酸をΔ９位で脱飽和してこのプロセスにおいてモノ不飽和脂肪酸および水を生成するために、Ｏ２分子およびＮＡＤＨを必要とする。これらの酵素のための主要な基質は、ステアリン酸（Ｃ１８）およびパルミチン酸（Ｃ１６）のアシル−ＣｏＡ誘導体であり、その主要な反応は、ステアリン酸のオレエートへの転換（Ｃ１８：１）である。種に依存して、ＳＣＤの２〜４のアイソフォームが存在する。齧歯類において、これらのアイソフォームは、高度に相同であり、そして主として、組織分布が異なる。ヒトにおいて、２の公知のアイソフォーム（ＳＣＤ１およびＳＣＤ５）が存在し、そしてこれらのアイソフォームは同様に機能するが、ＳＣＤ５は、他のＳＣＤアイソフォームに対する配列相同性が低下している。組織分布に基づくと、ＳＣＤ５は、齧歯類ＳＣＤ２と機能的に類似であるようである。
【０００４】
最もよく特徴付けられたＳＣＤアイソザイムは、ＳＣＤ１であり、これは主として、肝臓、脂肪および骨格筋に見出される。マウスおよびラットにおけるＳＣＤ１の欠失、変異または阻害は、肝臓のトリグリセリド分泌の減少、肝臓のトリグリセリドおよび脂肪症の減少、体重増加への抵抗ならびにインスリン感度およびグルコース取り込みの改善を生じる（非特許文献１、非特許文献２および非特許文献３に概説されている）。これらの研究は、ＳＣＤ活性の代用物と肥満症との間の相関を示すヒトにおける研究と組み合わせられて、肥満症、高チロシン血症ならびに関連する疾患および共存症を処置するための手段としての、ＳＣＤ阻害を強く示唆する。アンチセンスオリゴヌクレオチドインヒビターを使用してなされた研究はまた、ＳＣＤ１ノックアウトおよびアセビア（ａｓｅｂｉａ）マウスでの研究の結果を確証し、そして肝臓のＳＣＤ阻害が、上昇した肝臓グルコース排出量を減少させ得ることを明らかに示す。非特許文献４および非特許文献５を参照のこと。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｎｔａｍｂｉら、Ｐｒｏｇ  Ｌｉｐｉｄ  Ｒｅｓ、２００４年、第４３巻、ｐｐ．９１−１０４
【非特許文献２】Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ  Ｌｅｕｋｏｔ．Ｅｓｓｅｎｔ．Ｆａｔｔｙ  Ａｃｉｄｓ、２００５年、第７３巻、ｐｐ．３５−４１
【非特許文献３】Ｏｂｅｓ．Ｒｅｖ．、２００５年、第６巻、ｐｐ．１６９−１７４
【非特許文献４】Ｊｉａｎｇら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００５年、第１１５巻、ｐｐ．１０３０−１０３８Ｇ
【非特許文献５】Ｇｕｔｉｅ´ｒｒｅｚ−Ｊｕａ´ｒｅｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．、２００６年、第１１６巻、ｐｐ．１６８６−１６９５
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＳＣＤ活性を阻害する際に有用であり、従って、組織および血漿中の脂質レベルおよび脂肪酸組成を調節する、化合物を提供する。これらの化合物は、ＳＣＤ媒介疾患（例えば、異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害であり、上昇した脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群、脂肪肝疾患などが挙げられるが、これらに限定されない）の処置において有用である。
【０００７】
（発明の要旨）
本発明の目的は、ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターとして働く化合物を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
従って、第一の局面において、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010505881.tif 000002
の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、エステル、プロドラッグ、もしくは水和物に関し、式Ｉにおいて、
Ｒ１は、
ａ）必要に応じて置換された４〜６員の窒素含有単環式複素環、
ｂ）−Ｘ−ＮＲ４Ｒ５、
ｃ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、
ｄ）−Ｘ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、または
ｅ）−Ｘ−ＯＲ７
であり、ここで、
Ｒ４は、水素またはＣ１〜４低級アルキルであり、そして
Ｒ５は、水素、Ｃ１〜４低級アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｃ１〜４アルコキシ、−Ｃ（＝ＮＨ）ＮＨ２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ６または−Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ６であり、ここで
Ｒ６は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルケニル、Ｃ１〜４アルコキシ、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであるか、あるいは
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合する窒素と一緒になって、５員もしくは６員の単環式のヘテロアリール環またはヘテロアルキル環を形成し；
Ｒ７は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルケニル、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリール、または５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであり、
Ｘは、必要に応じて置換されたＣ２〜４の直鎖もしくは分枝鎖のアルキレンであり；
Ｒ２は、必要に応じて置換された、単環式ヘテロシクリル、二環式ヘテロシクリル、単環式アリール、二環式アリール、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
これらのアリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、そして
さらに、各必要に応じたアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ３は、水素、必要に応じて置換されたＣ１〜４アルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式シクロアルキル、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式アリール、５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式複素環、または５員もしくは６員の必要に応じて置換された単環式ヘテロアリールであり；
ここで、これらのアルキル部分、シクロアルキル部分、アリール部分、ヘテロシクリル部分またはヘテロアリール部分は、必要に応じて、１個〜３個の置換基で置換されており、この置換基は、アルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ＮＯ２、ＣＦ３、ＣＮ、ＯＲ２０、ＳＲ２０、Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０Ｃ（ＮＲ２０）ＮＨＲ２３、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２ＮＲ２０ＣＯ２Ｒ２２、ＯＣＯＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、およびＯＣＯＮ（Ｒ２０）２からなる群より選択され、そして
さらに、各必要に応じたアルキル置換基、ヘテロアリール置換基、アリール置換基、およびヘテロシクリル置換基は、ハロ、ＮＯ２、アルキル、ＣＦ３、アミノ、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＮＲ２０ＣＯＲ２２、ＮＲ２０ＳＯ２Ｒ２２、ＣＯＲ２０、ＣＯ２Ｒ２０、ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＮＲ２０ＣＯＮ（Ｒ２０）２、ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）２、Ｓ（Ｏ）３Ｒ２０、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２０）２、ＳＲ２０、Ｓ（Ｏ）Ｒ２２、ＳＯ２Ｒ２２、ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）２、ＣＮ、またはＯＲ２０で必要に応じてさらに置換されており；
Ｒ２０およびＲ２２は、水素、Ｃ１〜１５アルキル、Ｃ２〜１５アルケニル、Ｃ２〜１５アルキニル、ヘテロシクリル、アリール、およびヘテロアリールからなる群より独立して選択され、
ここで、これらのアルキル部分、アルケニル部分、アルキニル部分、ヘテロシクリル部分、アリール部分、およびヘテロアリール部分は、１個〜３個の置換基で必要に応じて置換されており、該置換基は、ハロ、アルキル、モノアルキルアミノもしくはジアルキルアミノ、アルキルアミドもしくはアリールアミドもしくはヘテロアリールアミド、ＣＮ、Ｏ−Ｃ１〜６アルキル、ＣＦ３、アリール、およびヘテロアリールから独立して選択され；
Ｑは、１個以上の−ＮＨ−連結部分、−Ｏ−連結部分、−Ｓ−連結部分またはカルボニル連結部分を必要に応じて含み得るＣ１〜４アルキレンであり；そして
Ｗ１およびＷ２は、独立して、ＮまたはＣＨであり、ただし、Ｗ１とＷ２との両方がＮではあり得ない。
【００１０】
本発明のなお別の局面において、薬学的処方物が提供され、この薬学的処方物は、治療有効量の式ＩのＳＣＤ阻害性化合物、および少なくとも１種の薬学的に受容可能なキャリアを含有する。この処方物は、好ましくは、経口投与のためのものである。
【００１１】
本発明の第三の実施形態において、ＳＣＤ阻害性化合物を用いて処置され得る哺乳動物の疾患または状態の処置において、式Ｉの化合物を使用する方法が提供される。この方法は、処置の必要がある哺乳動物に、治療有効用量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。このような疾患としては、心臓血管疾患（冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓病、高血圧症、および末梢血管疾患が挙げられるが、これらに限定されない）、癌、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）、ならびに虚血性網膜症が挙げられるが、これらに限定されない）、異脂肪血症、脂肪肝疾患、肥満症、糖尿病、インスリン抵抗性、低下したグルコース耐性、インスリン非依存性糖尿病、ＩＩ型糖尿病、Ｉ型糖尿病、ならびに他の糖尿病合併症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００１２】
現在、本発明において使用するために好ましい化合物としては、
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド
３−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［ベンジルアミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルブタンアミド；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタンアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−メチルプロパンアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（２−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−フェニルプロピル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
４−（（３Ｒ）ピロリジン−３−イル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
（３Ｒ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；
（３Ｓ）−３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））ピロリジンカルバルデヒド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［６−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチル（１，２，４−オキサジアゾール−３−イル））メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メトキシフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸メチル；
３−［（｛４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［５，６−ｂ］ピラジン−６−イル｝アミノ）メチル］安息香酸；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−（フェニルメトキシ）プロパンアミド；
Ｎ−メトキシ−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］プロパンアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｅ］ピラジン−２−カルボン酸エチル；
−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（３−メチルフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］−Ｎ−メチルプロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンヒドロキサム酸；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（２−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
４−［２−（アセチルアミノ）エチル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−２−カルボン酸；
Ｎ−｛２−［６−（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
（３Ｒ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；
Ｎ−［２−（２−（４−メトキシフェニル）−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−［４−（アセチルアミノ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−フルオロフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
３−［２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−（４−エチルフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［２−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−［３−オキソ−２−（４−プロピルフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−（ジメチルアミノ）アセトアミド；
酢酸｛Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルバモイル｝メチル；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］−２−ヒドロキシアセトアミド；
４−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
４−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
３−［３−オキソ−２−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］アセトアミド；
（３Ｓ）−３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）］ブタンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
２−（アセチルアミノ）−Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−プロピル−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−エチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）プロパンアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（２−フェニルエチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
４−（（３Ｓ）−６−オキソ（３−ピペリジル））−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；
Ｎ−（２−｛６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［３−（２，５−ジクロロフェノキシ）プロピル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
酢酸｛Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］カルバモイル｝メチル；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−オキソ−３−（３−ピリジル）ヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
ＣＶＴ−０１２２５８  Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メチルフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−クロロフェニル）−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−メチル−２−オキソヒドロピリジノ［３，４−ｂ］ピラジニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（７−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソヒドロキノキサリニル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−オキソ−３−（３−ピリジル）−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−メチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−［４−（２−メトキシエトキシ）フェニル］−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
酢酸（Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝カルバモイル）メチル；
２−ヒドロキシ−Ｎ−｛２−［３−メチル−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−（４−エチルフェニル）−２−オキソ−７−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）ヒドロキノキサリニル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド；および
Ｎ−（２−｛３−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ−７−［（フェニルメトキシ）カルボニルアミノ］ヒドロキノキサリニル｝エチル）アセトアミド
が挙げられるが、これらに限定されない。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
（発明の詳細な説明）
（定義および一般パラメータ）
本明細書中で使用される場合、以下の単語および語句は、一般に、使用される文脈が他のことを示す場合を除いて、以下に記載されるような意味を有することが意図される。
【００１４】
用語「アルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子を有する、一価の、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなどの基により例示される。
【００１５】
用語「置換アルキル」とは、
１）１個、２個、３個、４個または５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキル基であって、これらの置換基は、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択されるもの。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される；あるいは
２）酸素、硫黄およびＮＲａ−から独立して選択される１個〜１０個の原子が介在している、上で定義されたようなアルキル基であって、ここでＲａは、水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるもの。全ての置換基は、アルキル、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）により、必要に応じてさらに置換され得る；あるいは
３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１個〜１０個の原子がまた介在している、上で定義されたようなアルキル基、
をいう。
【００１６】
用語「低級アルキル」とは、１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、一価の、分枝鎖もしくは非分枝鎖の、飽和炭化水素鎖をいう。この用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ヘキシルなどの基により例示される。
【００１７】
用語「置換低級アルキル」とは、置換アルキルに関して定義されたような１個〜５個の置換基、好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有する、上で定義されたような低級アルキル、あるいは置換アルキルについて定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の原子が介在している、上で定義されたような低級アルキル基、あるいは上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１個、２個、３個、４個、または５個の原子がまた介在している、上で定義されたような低級アルキル基をいう。
【００１８】
用語「アルキレン」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、１５個、１６個、１７個、１８個、１９個または２０個の炭素原子、好ましくは１個〜１０個の炭素原子、より好ましくは１個、２個、３個、４個、５個または６個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。この用語は、メチレン（−ＣＨ２−）、エチレン（−ＣＨ２ＣＨ２−）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−）などの基により例示される。
【００１９】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００２０】
用語「低級アルキレン」とは、好ましくは１個、２個、３個、４個、５個、または６個の炭素原子を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の飽和炭化水素鎖のジラジカルをいう。
【００２１】
用語「置換アルキレン」とは、
（１）１個、２個、３個、４個、または５個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキレン基であって、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される；あるいは
（２）酸素、硫黄およびＮＲａ−（ここでＲａは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される）から独立して選択される１個〜２０個の原子、またはカルボニル、カルボキシエステル、カルボキサミドおよびスルホニルから選択される基が介在している、上で定義されたようなアルキレン基；あるいは
（３）上で定義されたような１個、２個、３個、４個または５個の置換基を有し、かつ上で定義されたような１個〜２０個の原子がまた介在している、上で定義されたようなアルキレン基、
をいう。置換アルキレンの例は、クロロメチレン（−ＣＨ（Ｃｌ）−）、アミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨ２）ＣＨ２−）、メチルアミノエチレン（−ＣＨ（ＮＨＭｅ）ＣＨ２−）、２−カルボキシプロピレン異性体（−ＣＨ２ＣＨ（ＣＯ２Ｈ）ＣＨ２−）、エトキシエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−）、エチルメチルアミノエチル（−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−）、１−エトキシ−２−（２−エトキシ−エトキシ）エタン（−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ２ＣＨ２−）などである。
【００２２】
用語「アラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したアリール基をいい、ここでアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されている。「必要に応じて置換されたアラルキル」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した、必要に応じて置換されたアリール基をいう。このようなアラルキル基は、ベンジル、フェニルエチル、３−（４−メトキシフェニル）プロピルなどにより例示される。
【００２３】
用語「アルコキシ」とは、基Ｒ−Ｏ−をいい、ここでＲは、必要に応じて置換されたアルキルもしくは必要に応じて置換されたシクロアルキルであるか、またはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、必要に応じて置換されたアルケニル、必要に応じて置換されたアルキニル、または必要に応じて置換されたシクロアルケニルであり、ここでアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルおよびシクロアルケニルは、本明細書中で定義されるとおりである。好ましいアルコキシ基は、必要に応じて置換されたアルキル−Ｏ−であり、そして例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
【００２４】
用語「アルキルチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アルコキシについて定義されたとおりである。
【００２５】
用語「アルケニル」とは、好ましくは２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは２個〜１０個の炭素原子、そしてなおより好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、そして１個-〜６個、好ましくは１個の二重結合（ビニル）を有する、分枝鎖もしくは非分枝鎖の不飽和炭化水素基のモノラジカルをいう。好ましいアルケニル基としては、エテニルまたはビニル（−ＣＨ＝ＣＨ２）、１−プロピレンまたはアリル（−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、イソプロピレン（−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２）、ビシクロ［２．２．１］ヘプテンなどが挙げられる。アルケニルが窒素に結合する場合、その二重結合は、この窒素に対してα位ではあり得ない。
【００２６】
用語「低級アルケニル」とは、２個〜６個の炭素原子を有する、上で定義されたようなアルケニルをいう。
【００２７】
用語「置換アルケニル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基、そして好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルケニル基をいい、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００２８】
用語「アルキニル」とは、好ましくは２個〜２０個の炭素原子、より好ましくは２個〜１０個の炭素原子、そしてなおより好ましくは２個〜６個の炭素原子を有し、そして少なくとも１個、そして好ましくは１個〜６個のアセチレン部位（三重結合）不飽和を有する、不飽和炭化水素のモノラジカルをいう。好ましいアルキニル基としては、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（すなわち、プロパ−１−イン−３−イル、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。アルキニルが窒素に結合する場合、その三重結合は、この窒素に対してα位ではあり得ない。
【００２９】
用語「置換アルキニル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基、そして好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有する、上で定義されたようなアルキニル基をいい、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００３０】
用語「アミノカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルであるか、または両方のＲ基が一緒になって、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００３１】
用語「アシルアミノ」とは、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒをいい、ここで各Ｒは独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルである。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００３２】
用語「アシルオキシ」とは、基−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−シクロアルキル、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−アリール、−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロアリール、および−Ｏ（Ｏ）Ｃ−ヘテロシクリルをいう。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）により、必要に応じてさらに置換され得る。
【００３３】
用語「アリール」とは、単一の環（例えば、フェニル）または複数の環（例えば、ビフェニル）、または複数の縮合した（ｃｏｎｄｅｎｓｅｄ（ｆｕｓｅｄ））環（例えば、ナフチルもしくはアントリル）を有する、６個〜２０個の炭素原子の芳香族炭素環式基をいう。好ましいアリールとしては、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。
【００３４】
用語「アリーレン」とは、上で定義されたようなアリール基のジラジカルをいう。この用語は、１，４−フェニレン、１，３−フェニレン、１，２−フェニレン、１，４’−ビフェニレンなどの基により例示される。
【００３５】
アリール置換基またはアリーレン置換基についての定義によりそうではないことが制限されない限り、このようなアリール基またはアリーレン基は、１個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００３６】
用語「アリールオキシ」とは、基アリール−Ｏ−をいい、ここでこのアリール基は、上で定義されたとおりであり、そして同様に上で定義されたような、必要に応じて置換されたアリール基を含む。用語「アリールチオ」とは、基Ｒ−Ｓ−をいい、ここでＲは、アリールについて定義されたとおりである。
【００３７】
用語「アミノ」とは、基−ＮＨ２をいう。
【００３８】
用語「置換アミノ」とは、基−ＮＲＲをいい、ここで各Ｒは、水素、アルキル、シクロアルキル、カルボキシアルキル（例えば、ベンジルオキシカルボニル）、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルからなる群より独立して選択され、ただし、両方のＲ基が水素ではなく、あるいはＲは、基−Ｙ−Ｚであり、ここでＹは、必要に応じて置換されたアルキレンであり、そしてＺは、アルケニル、シクロアルケニル、またはアルキニルである。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００３９】
用語「カルボキシアルキル」とは、基−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキルをいい、ここでアルキルおよびシクロアルキルは、本明細書中で定義されるとおりであり、そしてアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、または−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）により、必要に応じてさらに置換され得る。
【００４０】
用語「シクロアルキル」とは、単環式環または複数の縮合した環を有する、３個〜２０個の炭素原子の炭素環式環をいう。このようなシクロアルキル基としては、例えば、単環構造（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、ペンチル、シクロオクチルなど）、または多環構造（例えば、アダマンタニル、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、１，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル、（２，３，３−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イル））、またはアリール基に縮合した炭素環式環（例えば、インダン）などが挙げられる。
【００４１】
用語「置換シクロアルキル」とは、１個、２個、３個、４個または５個の置換基、そして好ましくは１個、２個、または３個の置換基を有するシクロアルキル基をいい、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個、２個、または３個の置換基により、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００４２】
用語「ハロゲン」または「ハロ」とは、フルオロ、ブロモ、クロロ、およびヨードをいう。
【００４３】
用語「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒを表し、ここでＲは、水素、必要に応じて置換されたアルキル、必要に応じて置換されたシクロアルキル、必要に応じて置換されたヘテロシクリル、必要に応じて置換されたアリール、および必要に応じて置換されたヘテロアリールである。
【００４４】
用語「ヘテロアリール」とは、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個、１０個、１１個、１２個、１３個、１４個、または１５個の炭素原子、および少なくとも１つの環内に１個、２個、３個または４個のヘテロ原子（酸素、窒素および硫黄から選択される）を有する、芳香族環式基（すなわち、完全不飽和の基）から誘導されるラジカルをいう。このようなヘテロアリール基は、単環（例えば、ピリジルもしくはフリル）または複数の縮合した環（例えば、インドリジニル、ベンゾチアゾリル、もしくはベンゾチエニル）を有し得る。ヘテロアリールの例としては、［１，２，４］オキサジアゾール、［１，３，４］オキサジアゾール、［１，２，４］チアジアゾール、［１，３，４］チアジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリンなど、ならびに窒素含有ヘテロアリール化合物のＮ−オキシド誘導体およびＮ−アルコキシ誘導体（例えば、ピリジン−Ｎ−オキシド誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４５】
用語「ヘテロアリーレン」とは、上で定義されたようなヘテロアリール基のジラジカルをいう。この用語は、２，５−イミダゾレン、３，５−［１，２，４］オキサジアゾレン、２，４−オキサゾレン、１，４−ピラゾレンなどの基により例示される。例えば、１，４−ピラゾレンは、
【００４６】
【化２】
2010505881.tif 000003
であり、ここでＡは、結合点を表す。
【００４７】
ヘテロアリール置換基またはヘテロアリーレン置換基についての定義によりそうではないことが制限されない限り、このようなヘテロアリール基またはヘテロアリーレン基は、１個〜５個の置換基、好ましくは１個〜３個の置換基で必要に応じて置換され得、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００４８】
用語「ヘテロアラルキル」とは、アルキレン基に共有結合したヘテロアリール基をいい、ここでヘテロアリールおよびアルキレンは、本明細書中で定義されている。「必要に応じて置換されたヘテロアラルキル」とは、必要に応じて置換されたアルキレン基に共有結合した必要に応じて置換されたヘテロアリール基をいう。このようなヘテロアラルキル基は、３−ピリジルメチル、キノリン−８−イルエチル、４−メトキシチアゾール−２−イルプロピルなどにより例示される。
【００４９】
用語「ヘテロアリールオキシ」とは、基ヘテロアリール−Ｏ−をいう。
【００５０】
用語「ヘテロシクリル」とは、単環または複数の縮合した環を有し、１個〜４０個の炭素原子、および環内に１個〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１個、２個、３個または４個のヘテロ原子（窒素、硫黄、リン、および／または酸素から選択される）を有する、一価の飽和もしくは部分不飽和の基をいう。複素環式環は、単環または複数の縮合した環を有し得、そしてテトラヒドロフラニル、モルホリノ、ピペリジニル、ピペラジノ、ジヒドロピリジノなどが挙げられる。
【００５１】
複素環式置換基についての定義によりそうではないことが制限されない限り、このような複素環式基は、１個、２個、３個、４個または５個、そして好ましくは１個、２個または３個の置換基で必要に応じて置換され得、これらの置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アジド、シアノ、水素、ヒドロキシ、ケト、チオカルボニル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、ヘテロシクリルチオ、チオール、アルキルチオ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アミノスルホニル、アミノカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリル、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ２−アルキル、ＳＯ２−アリールおよび−ＳＯ２−ヘテロアリールからなる群より選択される。定義により他のことが制限されない限り、全ての置換基は、１個〜３個の置換基で、必要に応じてさらに置換され得、これらの置換基は、アルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アミノカルボニル、ヒドロキシ、アルコキシ、水素、ＣＦ３、アミノ、置換アミノ、シアノ、および−Ｓ（Ｏ）ｎＲ（ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり、そしてｎは、０、１または２である）から選択される。
【００５２】
用語「チオール」とは、基−ＳＨをいう。
【００５３】
用語「置換アルキルチオ」とは、基−Ｓ−置換アルキルをいう。
【００５４】
用語「ヘテロアリールチオール」とは、基−Ｓ−ヘテロアリールをいい、ここで、このヘテロアリール基は、上で定義されたとおりであり、同様に上で定義されたような、必要に応じて置換されたヘテロアリール基を含む。
【００５５】
用語「スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホキシド」とは、基−Ｓ（Ｏ）Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような、置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００５６】
用語「スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、アルキル、アリール、またはヘテロアリールである。「置換スルホン」とは、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒをいい、ここでＲは、本明細書中で定義されるような置換アルキル、置換アリール、または置換ヘテロアリールである。
【００５７】
用語「ケト」とは、基−Ｃ（Ｏ）−をいう。
【００５８】
用語「チオカルボニル」とは、基−Ｃ（Ｓ）−をいう。
【００５９】
用語「カルボキシ」とは、基−Ｃ（Ｏ）−ＯＨをいう。
【００６０】
「任意の」または「必要に応じて」とは、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびにこの記載が、この事象または状況が起こる例およびこの事象または状況が起こらない例を含むことを意味する。
【００６１】
用語「式Ｉの化合物」は、開示されるような本発明の化合物、ならびにこのような化合物の薬学的に受容可能な塩、薬学的に受容可能なエステル、プロドラッグ、水和物および多型を包含することが意図される。さらに、本発明の化合物は、１つ以上の不斉中心を有し得、そしてラセミ混合物として提供されても、個々のエナンチオマーまたはジアステレオマーとして提供されてもよい。任意の所定の式Ｉの化合物に存在する立体異性体の数は、存在する不斉中心の数に依存する（可能な立体異性体が２ｎ個存在する。ここでは、ｎ不斉中心の数である）。個々の立体異性体は、合成のいずれかの適切な段階において中間体のラセミ混合物または非ラセミ混合物を分割することによって得られ得るか、あるいは従来の手段による式Ｉの化合物の分割によって得られ得る。立体異性体の、個々の立体異性体（個々のエナンチオマーおよびジアステレオマーを含む）ならびにラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲に包含され、これらの全ては、そうではないことが明白に示されない限り、本明細書の構造によって記載されることが意図される。
【００６２】
「異性体」とは、同じ分子式を有する異なる化合物である。
【００６３】
「立体異性体」とは、原子が空間中で配置する様式のみが異なる異性体である。
【００６４】
「エナンチオマー」とは、互いに重ならない鏡像である、立体異性体の対である。１対のエナンチオマーの１：１の混合物は、「ラセミ」混合物である。用語「（±）」は、適切である場合、ラセミ混合物を示すために使用される。
【００６５】
「ジアステレオマー」とは、少なくとも２つの不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。
【００６６】
絶対立体化学は、Ｃａｈｎ−Ｉｎｇｏｌｄ−Ｐｒｅｌｏｇ  Ｒ−Ｓ系に従って特定される。化合物が純粋なエナンチオマーである場合、各キラル炭素における立体化学は、ＲまたはＳのいずれかにより特定され得る。絶対配置が未知である分割された化合物は、ナトリウムＤ線の波長において偏光された光の面をこれらの化合物が回転させる方向（右旋性または左旋性）に依存して、（＋）または（−）と示される。
【００６７】
「非経口投与」とは、患者への注射を介する治療剤の全身投与である。
【００６８】
用語「治療有効量」とは、処置（以下に定義される）を必要とする哺乳動物に投与される場合に、このような処置を行うために充分な、式Ｉの化合物の量をいう。治療有効量は、使用される治療剤の特異的活性、年齢、身体状態、他の疾患状態の存在、および患者の栄養状態に依存して変動する。さらに、その患者が受けているかもしれない他の投薬が、投与のためのその治療剤の治療有効量の決定に影響を与える。
【００６９】
用語「処置」または「処置する」とは、哺乳動物における疾患の任意の処置を意味し、
（ｉ）疾患を予防すること。すなわち、疾患の臨床的症状が発症しないようにすること；
（ｉｉ）疾患を阻害すること。すなわち、臨床的症状の発症を止めること；および／または
（ｉｉｉ）疾患を軽減すること。すなわち、臨床的症状の後退を引き起こすこと、
が挙げられる。
【００７０】
多くの場合において、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基、あるいはこれらに類似の基の存在により、酸付加塩および／または塩基付加塩を形成し得る。用語「薬学的に受容可能な塩」とは、式Ｉの化合物の生物学的有効性および特性を保持し、そして生物学的にも他の様式でも望ましくないことがない、塩をいう。薬学的に受容可能な塩基付加塩は、無機塩基および有機塩基から調製され得る。無機塩基から誘導される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩、アンモニウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基から誘導される塩としては、第一級アミン、第二級アミンおよび第三級アミン（例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジアミンおよびトリアミン）の塩が挙げられるが、これらに限定されず、ここでアミンの置換基のうちの少なくとも２つは異なり、そしてアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式などからなる群より選択される。２個または３個の置換基がアミノ窒素と一緒になって、複素環式基またはヘテロアリール基を形成しているアミンもまた含まれる。
【００７１】
適切なアミンの具体的な例としては、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなどが挙げられる。
【００７２】
薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機酸および有機酸から調製され得る。無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの塩が挙げられる。有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などの塩が挙げられる。
【００７３】
本明細書中で使用される場合、「薬学的に受容可能なキャリア」は、任意の全ての溶媒、分散媒体、可溶化剤、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤などを包含する。薬学的に活性な物質のためのこのような媒体および薬剤の使用は、当該分野において周知である。いずれかの従来の媒体または薬剤が活性成分と非適合性である場合を除いて、治療組成物におけるその媒体または薬剤の使用は、企図される。補助的な活性成分もまた、これらの組成物に組み込まれ得る。
【００７４】
（命名法）
本発明の化合物の命名および位置番号付けが、Ｒ１が２−（アセチルアミノ）エチルであり、Ｒ２が３，４−ジクロロベンジルであり、そしてＲ３が４−メトキシフェニルである、代表的な式Ｉの化合物
【００７５】
【化３】
2010505881.tif 000004
を用いて説明される。この化合物は、Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミドと命名される。
【００７６】
（薬学的組成物）
ＳＣＤインヒビターとして選択される場合、式Ｉの化合物は、通常、薬学的組成物の形態で投与される。従って、本発明は、活性成分として式Ｉの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはエステルのうちの１種以上、ならびに１種以上の薬学的に受容可能な賦形剤、キャリア（不活性固体希釈剤および充填剤が挙げられる）、希釈剤（滅菌水溶液および種々の有機溶媒が挙げられる）、可溶化剤およびアジュバントを含有する、薬学的組成物を提供する。式Ｉの化合物は、単独で投与されても、他の治療剤と組み合わせて投与されてもよい。このような組成物は、製薬の分野において周知である様式で調製される（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ第１７版（１９８５）ならびに「Ｍｏｄｅｒｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ」，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．第３版（Ｇ．Ｓ．ＢａｎｋｅｒおよびＣ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ編）を参照のこと）。
【００７７】
（合成反応パラメータ）
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」とは、これらの用語と組み合わせて記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味する［例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジンなどが挙げられる］。逆のことが特定されない限り、本発明の反応において使用される溶媒は、不活性有機溶媒であり、そしてこれらの反応は、不活性気体（好ましくは、窒素）の下で実施される。
【００７８】
用語「ｑ．ｓ．」とは、記載される機能を達成するため（例えば、その溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするため）に充分な量を添加することを意味する。
【００７９】
（式の化合物の合成）
式Ｉの化合物を調製する１つの好ましい方法が、反応スキームＩに示される。
【００８０】
（反応スキームＩ）
【００８１】
【化４】
2010505881.tif 000005
（工程１−式（２）の調製）
式（２）の化合物は、市販の式（１）の化合物（すなわち、２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジン、２，４−ジフルオロ−５−ニトロピリジン（２，４−ｄｉｆｌｏｒｏ−５−ｎｉｔｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ）、２，４−ジクロロ−ニトロベンゼンなど）のニトロ部分に隣接するハロゲン基を、式Ｒ１ＮＨ２の化合物と、塩基の存在下で反応させることにより作製される。この反応は、双極性非プロトン性溶媒（例えば、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、または酢酸エチルなど）中で、約−６０℃〜約−９０℃の温度で、約３０分間〜１時間実施される。次いで、この反応混合物は、攪拌を続けながら約２時間〜約５時間、室温まで温められる。この反応が実質的に完了したら、式（２）の生成物が従来の手段（例えば、減圧下での溶媒の除去、引き続くその残渣のシリカゲルでのクロマトグラフィー）により単離される。あるいは、式（２）の化合物は、精製せずに次の工程において使用される。
【００８２】
（工程２−式（３）の調製）
式（３）の化合物は、式（２）の化合物の残っているクロロ基を、式Ｒ２ＮＨ２の化合物と、塩基の存在下で置き換えることにより作製される。工程２に関して記載された手順と類似の手順が使用されるが、この反応は、約５０℃〜約８０℃の温度で、１２時間〜２４時間実施される。この反応が実質的に完了したら、式（３）の生成物は、従来の手段により単離され得るが、代表的には、精製せずに次の工程において使用される。
【００８３】
（工程３−式（４）の調製）
次いで、式（３）のニトロ化合物は、従来の還元手順によって、対応するアミンアナログである化合物（４）に還元される。適切な方法としては、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４およびＮａ２ＣＯ３と、５０℃〜８０℃の範囲の温度で、５時間〜１２時間反応させることが挙げられるが、これに限定されない。この反応物が室温まで冷却された後に、その生成物は、ＥｔＯＡｃでの希釈、引き続く飽和ＮａＨＣＯ４およびブラインでの洗浄により、抽出され得る。次いで、合わせた有機相は、ＭｇＳＯ４で乾燥させられ得、そして濃縮されて、式（４）の化合物を粗製形態で提供し得、この化合物は、さらに精製せずに次の工程において使用され得る。
【００８４】
あるいは、上記ニトロ基は、ヒドラジンおよびラネーニッケル触媒との反応により、還元され得る。この方法において、このニトロ化合物は、メタノール溶液に入れられ、この溶液に、ヒドラジンが添加される。次いで、この反応混合物は、約５０℃〜８０℃まで加熱され、そしてラネーニッケル触媒が穏やかに添加されて、窒素ガスの均質かつ一定した発生が保証される。この反応は約１時間進行し、この時点で、この反応混合物は室温に冷却され、触媒が濾別され、そしてフィルターケーキがメタノールで洗浄される。得られた溶液は、濃縮され得、そして従来の方法（すなわち、メタノール／ジクロロメタン勾配を使用するクロマトグラフィー）を使用して精製され、所望のアミンが得られ得る。
【００８５】
（工程４−式Ｉの調製）
この合成における最終工程は、ピリジン環の形成およびＲ３置換基の付加を伴う。この工程は、式（４）のアミノ化合物を、所望のＲ３部分を有するオキソ酢酸エチル誘導体（すなわち、式（５）の化合物）と反応させることにより達成される。式（４）の化合物が、ＥｔＯＨ中２％ｖ／ｖのＡｃＯＨに溶解され、次いで、式（５）の化合物が添加される。この反応物は、６０℃〜９０℃で１２時間〜２４時間攪拌される。得られた懸濁物が室温まで冷却され、そして最終生成物が、極性溶媒（例えば、メタノール）の添加により抽出され、続いて濾過され、そしてさらなる極性溶媒で洗浄される。次いで、式Ｉの化合物は、減圧下で乾燥させられて、あらゆる残留溶媒が除去され得る。
【００８６】
あるいは、ピリミジン環は、最初に式（４）のアミノ化合物をアセトニトリルに溶解し、続いて触媒量の酸（例えば、氷酢酸）を添加することにより、形成され得る。次いで、オキソアセテート誘導体が添加され、そしてこの混合物が約２０分間〜４０分間、マイクロ波中１２０℃で加熱される。次いで、この反応混合物は、濾過され得、濃縮され得、そしてＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを使用して精製されて、式Ｉの化合物を提供し得る。
【００８７】
（代替の調製−Ｒ１が窒素含有複素環である）
Ｒ１が窒素含有複素環である式Ｉの化合物は、上に記載されたようにして、Ｒ１複素環の窒素原子が適切な保護基（例えば、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基）により保護されることをさらに必要として、調製され得る。所望であれば、この保護基は、工程４の後に、従来の技術（すなわち、６０℃〜８０℃で、アセトニトリルと塩酸との混合物中で加熱すること）を使用して除去され得る。この酸性の混合物は、冷却後、水性塩基（例えば、ＫＯＨ）で中和され、そしてその生成物が、ジクロロメタンを使用して抽出される。
【００８８】
（代替の調製−Ｒ１の二次修飾）
式Ｉの化合物が作製された後に、Ｒ１部分に対して二次修飾がなされ得ることが理解される。Ｒ１複素環において議論されたように、この型の修飾は、一般に、保護された末端Ｒ１アミノ基の使用を包含する。保護基が除去されると、末端Ｒ１アミノ基が、所望のＲ５置換基またはＲ７置換基の付加を可能にする多数の反応物質との反応により、修飾され得る。
【００８９】
二次修飾の１つの型において、脱保護された式Ｉの化合物は、適切な非プロトン性溶媒（すなわち、アセトニトリルなど）に溶解され、次いで、所望のＲ５置換基の酸性バージョンであるＲ６−Ｃ（Ｏ）−ＯＨがこの反応混合物に添加され、続いて２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）およびジイソプロピルエチレンアミンが添加される。約５０℃〜７０℃まで短時間加熱された後に、この反応混合物は、室温まで冷却され、そして沈殿した最終生成物が濾別され、そしてさらなる溶媒で洗浄されて、式Ｉの最終生成物を提供する。
【００９０】
二次修飾の別の例において、脱保護された式Ｉの化合物が適切な非プロトン性溶媒（すなわち、アセトニトリル）に溶解された後に、ギ酸メチルと一緒にマイクロ波容器に入れられ、そして１３５℃〜１５０℃で１５分間〜３０分間加熱される。冷却および濾過により、所望の最終生成物が提供される。
【００９１】
二次修飾のなお別の例において、脱保護された式Ｉの化合物が、アセトニトリルおよびジクロロメタンに溶解される。次いで、塩基（例えば、ジイソプロピルエチレンアミン）が、［１Ｈ］−ピラゾール−１−ヒドロキサミジン塩酸塩と一緒に添加される。この反応物が、３０℃〜５０℃で、１５分間〜３０分間加熱される。冷却および濾過により、Ｒ４が−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ２である式Ｉの化合物が提供される。
【００９２】
（有用性試験および投与）
本発明は、化合物、薬学的組成物、ならびにＳＣＤにより媒介される疾患の処置および／または防止のためのこれらの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。これらの方法および薬学的組成物は、異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害、特に、血漿中および組織中の上昇した脂質レベルに関連する疾患（例えば、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群、脂肪肝疾患など）の処置において使用するために、特に適切である。
【００９３】
一般に、本発明の化合物は、異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害の患者を処置するか、または異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害の発症から患者を保護する際に有用性を見出す。異脂肪血症に関連する疾患および／もしくは脂質代謝の障害において、動物（特に、ヒト）における脂質レベルは、正常範囲外（すなわち、異常な脂質レベル（例えば、上昇した血漿中脂質レベル、または肝臓組織もしくは末梢組織における脂質蓄積））にあり、特に、正常より高いレベルにある。好ましくは、この脂質は、脂肪酸（例えば、遊離もしくは錯化した脂肪酸）、トリグリセリド、リン脂質、コレステロールまたはコレステリルエステルであり、例えば、ＬＤＬコレステロールレベルが上昇しているか、またはＨＤＬコレステロールレベルが低下しているか、またはこれらの任意の組み合わせの場合であり、この脂質に関連する状態または疾患は、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態である。上記処置または保護は、動物（例えば、哺乳動物であり、特に、ヒト患者）に、治療有効量の本発明の化合物または本発明の化合物を含有する薬学的組成物を投与する工程を包含し、この化合物は、ＳＣＤの活性を阻害する。
【００９４】
ＳＣＤの活性を阻害する際の、本発明の化合物の一般的な価値は、以下の実施例１４に記載されるアッセイを使用して、決定され得る。さらに、障害および疾患を処置する際のこれらの化合物の一般的な価値は、肥満症、糖尿病またはトリグリセリドもしくはコレステロールの異常なレベルを処置する際、あるいはグルコース耐性を改善するための、化合物の効力を実証するための、産業標準動物モデルにおいて確立され得る。
【００９５】
（有用性）
本発明の化合物は、ＳＣＤのインヒビターであり、そして異常なＳＣＤの生物学的活性の結果であるか、またはＳＣＤの生物学的活性の阻害により軽減され得る、全てのヒト疾患および障害が挙げられる、ヒトおよび他の生物における疾患および障害を処置するために有用である。
【００９６】
本明細書中で定義される場合、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態としては、心臓血管疾患、異脂肪血症、脂肪肝疾患、冠状動脈疾患、アテローム性動脈硬化症、心臓病、脳血管疾患（脳卒中、虚血性脳卒中および一過性脳虚血発作（ＴＩＡ）が挙げられるが、これらに限定されない）、末梢血管疾患、虚血性網膜症、癌および皮膚状態である疾患または状態、あるいはこれらに関連する疾患または状態が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９７】
異脂肪血症としては、本明細書中で使用される場合、トリグリセリドの血清中レベルおよび組織中レベルに関連する障害（すなわち、高トリグリセリド血症、脂肪肝疾患ＬＤＬ、ＶＬＤＬ、および／またはＨＤＬ、コレステロール、ならびに総コレステロール）が挙げられるが、これらに限定されない。異脂肪血症はまた、Δ９脂肪酸不飽和指数（例えば、１８：１脂肪酸／１８：０脂肪酸の比）に関連する障害を包含する。多不飽和脂肪酸代謝（ＰＵＦＡ）の障害もまた、コレステロール障害として含まれ、例えば、家族性高リポタンパク血症、および欠損した逆コレステロール輸送を伴う障害である。
【００９８】
高トリグリセリド血症に関連する、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態としては、高リポタンパク血症、家族性組織球網膜症、リポタンパクリパーゼ欠損、アポリポタンパク欠損（例えば、ＡｐｏＣＩＩ欠損またはＡｐｏＥ欠損）など、あるいは未知または特定されていない病因の高トリグリセリド血症が挙げられるが、これらに限定されない。
【００９９】
代謝症候群、症候群Ｘおよび糖尿病前症もまた、用語「ＳＣＤ媒介疾患」の範囲内であり、これらの症候群を構成する種々の成分状態の全て（例えば、異脂肪血症、肥満症、インスリン抵抗性、高インスリン血症、低下したグルコース耐性、高血圧症、ミクロアルブミン尿、尿酸過剰血症、および凝固能亢進、糖尿病、インスリン非依存性糖尿病、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、糖尿病合併症、体重障害（例えば、過体重、悪質液および食欲不振）、ならびにボディマス指数およびレプチン関連疾患であるが、これらに限定されない）を包含する。
【０１００】
本明細書中で使用される場合、用語「代謝症候群」とは、ＩＩ型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、高インスリン血症、高血圧症、肥満症、増加した腹囲、高トリグリセリド血症、低ＨＤＬ、尿酸過剰血症、凝固能亢進および／またはミクロアルブミン尿の組み合わせを含む状態を説明するために使用される、認識された臨床用語である。
【０１０１】
ＳＣＤにより媒介される疾患または状態はまた、種々の肝臓状態（例えば、肝炎、肝性脂肪症、肝性線維症、肝硬変症、非アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、アルコール性肝炎、脂肪肝、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、急性脂肪肝、妊婦の脂肪肝、薬物性肝炎、赤血球肝性（ｅｒｙｔｈｒｏｈｅｐａｔｉｃ）プロトポルフィリン症、鉄過剰障害、遺伝性ヘモクロマトーシス、ヘパトームおよびこれらに関連する状態）を包含する。
【０１０２】
種々の皮膚および粘膜組織の障害は、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態の範囲内に含まれ、湿疹、ざ瘡、乾癬、ケロイド瘢痕の形成または防止、粘膜からの産生または分泌に関連する疾患（例えば、モノ不飽和脂肪酸、蝋エステル）などが挙げられるが、これらに限定されない。炎症、静脈洞炎、喘息、膵臓炎、変形性関節症、慢性関節リウマチ、嚢胞性線維症、および月経前緊張症候群もまた、癌、新形成、悪性疾患、転移、腫瘍（良性もしくは悪性）、発癌、ヘパトームなどであるかまたはこれらに関連する疾患または状態がそうであり得るように、ＳＣＤにより媒介される疾患または状態であるとみなされ得る。ＳＣＤにより媒介される疾患または状態はまた、神経学的疾患、精神医学的障害、多発性硬化症、眼疾患、および免疫障害であるかまたはこれらに関連する疾患または状態を包含する。ＳＣＤにより媒介される疾患または状態はまた、ウイルス疾患もしくは感染であるかまたはこれらに関連する疾患または状態を包含する。
【０１０３】
ＳＣＤにより媒介される疾患または状態はまた、除脂肪体重または除脂肪筋肉質量（ｌｅａｎ  ｍｕｓｃｌｅ  ｍａｓｓ）を増加させることが望ましい状態を包含し、例えば、筋肉の構築により動作を増強する際に望ましい。ミオパシーおよび脂質ミオパシー（例えば、カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ欠損（ＣＰＴ  ＩまたはＣＰＴ  ＩＩ））もまた、本明細書中で包含される。このような処置は、ヒトおよび畜産動物（ウシ、ブタまたはトリが挙げられる家畜動物、あるいは他の任意の動物）において、投与してトリグリセリド産生を低下させ、そして／または脂肪が少ない肉製品および／もしくはより健常な動物を生産するために有用である。
【０１０４】
（試験）
本発明の化合物の、ＳＣＤインヒビターとしての同定は、ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００−３０４に記載されるＳＣＤ酵素およびミクロソームアッセイ手順を使用して、容易に達成された。このアッセイにおいて試験される場合、本発明の化合物は、１０μＭの試験化合物濃度において５０％未満の残留ＳＣＤ活性、好ましくは１０μＭの試験化合物濃度において４０％未満の残留ＳＣＤ活性、より好ましくは１０μＭの試験化合物濃度において、３０％未満の残留ＳＣＤ活性、そしてなおより好ましくは１０μＭの試験化合物濃度において２０％未満の残留ＳＣＤ活性を有し、これによって、本発明の化合物がＳＣＤ活性の強力なインヒビターであることを実証した。
【０１０５】
本明細書中に開示される化合物を試験する他の方法もまた、当業者に容易に利用可能である。従って、さらに、上記接触させる工程は、インビボで達成され得る。１つのこのような実施形態において、工程（ａ）における接触させる工程は、上記化学薬剤を、脂肪酸、トリグリセリド（ＴＧ）または非常に低密度のリポタンパク（ＶＬＤＬ）に関連する障害に悩まされる動物に投与し、引き続いて、この動物における血漿中または組織中のトリグリセリドレベルまたは脂肪酸組成の変化を検出することにより達成され、これによって、異脂肪血症またはリポタンパク質代謝の障害を処置する際に有用な治療剤が同定される。このような実施形態において、この動物は、ヒトであり得、例えば、このような障害に悩まされ、この障害の処置を必要とするヒト患者であり得る。
【０１０６】
このようなインビボプロセスの特定の実施形態において、この動物におけるＳＣＤ活性の変化は、活性の低下であり、好ましくは、上記ＳＣＤ調節剤は、Δ５デサチュラーゼ、Δ６デサチュラーゼ、または脂肪酸シンテターゼの生物学的活性を実質的に阻害しない。
【０１０７】
化合物評価のために有用なモデル系としては、肝臓ミクロソーム（例えば、高い炭水化物の食餌もしくは高い脂肪の食餌に維持されたマウス由来、またはヒトドナー（肥満症を患うヒトを含む）由来）の使用が挙げられ得るが、これに限定されない。固定された細胞株（例えば、ＨｅｐＧ２（ヒト肝臓由来）、ＭＣＦ−７（ヒト乳癌由来）および３Ｔ３−Ｌ１（マウス脂肪細胞由来））もまた使用され得る。初代細胞株（例えば、マウス初代肝細胞）もまた、本発明の化合物を試験する際に有用である。動物全体が使用される場合、初代肝細胞の供給源として使用されるマウスもまた使用され得、この場合、これらのマウスは、高い炭水化物の食餌または高い脂肪の食餌に維持されて、ミクロソームにおけるＳＣＤ活性を増加され、そして／または血漿および／もしくは組織のトリグリセリドレベルもしくはΔ９脂肪酸不飽和指数（すなわち、１８：１  ｎ−９／１８：０、１６：１  ｎ−７／１６の比）が上昇させられている。あるいは、通常の食餌のマウスまたは正常なトリグリセリドレベルを有するマウスが使用され得る。遺伝による変異または天然に発生する変異に起因して高トリグリセリド血症を有するマウスモデルもまた、マウス現象（ｐｈｅｎｏｍｅ）データベースと同様に、利用可能である。ウサギ、ハムスターおよびサルもまた、動物モデルとして有用である（特に、ＣＥＴＰ（コレステリルエステル移動タンパク質）を発現している動物）。
【０１０８】
本発明の化合物のインビボ効力を決定するために適切な別の方法は、この化合物の投与後の被験体のΔ９不飽和指数を測定することによって、ＳＣＤ酵素の阻害に対するこれらの化合物の影響を間接的に測定することである。「不飽和指数」とは、本明細書中で使用される場合、所定の組織または血漿サンプルから測定される場合の、ＳＣＤ酵素に対する基質を分母にした産物の比を意味する。この比は、３つの異なる式（１８：１  ｎ−９／１８：０（オレイン酸／ステアリン酸）；１６：１  ｎ−７／１６：０（パルミトレイン酸／パルミチン酸）；および／または１６：１  ｎ−７＋１８：１  ｎ−７／１６：０（１６：０脱飽和／１６：０基質の全ての反応生成物を測定））を使用して計算され得る。ＳＣＤ活性はまた、所定の組織または血漿サンプルにおいて、ＨＰＬＣ、ＧＣまたはＴＬにより脂肪酸組成を決定し、そしてＳＣＤ産物である脂肪酸の質量またはモル百分率組成に変化が存在するか否かを決定することによって、監視され得る。
【０１０９】
（投与）
式Ｉの化合物は、単回用量または複数用量のいずれかで、類似の用途を有する薬剤の認容された投与様式（例えば、本明細書中に参考として援用される特許および特許出願に記載されるような様式であり、口内、鼻内、動脈内注射、静脈内、腹膜内、非経口、筋肉内、皮下、経口、局所、または吸入剤としてが挙げられる）のうちのいずれかによって、投与され得る。
【０１１０】
経口投与は、式Ｉの化合物の投与のために好ましい経路である。投与は、カプセルまたは腸溶コーティングされた錠剤などにより得る。少なくとも１種の式Ｉの化合物を含有する薬学的組成物を作製する際に、その活性成分は、通常、賦形剤により希釈され、そして／またはカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態であり得るようなキャリアに封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、この賦形剤は、（上記のような）固体、半固体、または液体であり得、活性成分のためのビヒクル、キャリアまたは媒体として働く。従って、これらの組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ剤、エリキシル、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ、エアロゾル（固体として、もしくは液体媒体中で）、軟膏（例えば、１０重量％までの活性化合物を含む）、軟ゼラチンカプセルおよび硬ゼラチンカプセル、滅菌注射用溶液、ならびに滅菌パッケージされた粉末の形態であり得る。
【０１１１】
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースが挙げられる。これらの処方物はさらに、滑沢剤（例えば、滑石、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油）；湿潤剤；乳化剤および懸濁剤；防腐剤（例えば、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびヒドロキシ安息香酸プロピル）；甘味剤；ならびに矯味矯臭剤を含有し得る。
【０１１２】
本発明の組成物は、当該分野において公知である方法を使用することにより、患者に投与された後に、活性成分の迅速な放出、持続放出または遅延放出を提供するように処方され得る。経口投与のための制御放出薬物送達系としては、ポリマーでコーティングされたレザバまたは薬物−ポリマーマトリックス処方物を含む、浸透圧ポンプ系および溶解系が挙げられる。制御放出系の例は、米国特許第３，８４５，７７０号；同第４，３２６，５２５号；同第４，９０２５１４号；および同第５，６１６，３４５号に提供されている。
【０１１３】
他の実施形態において、本発明の化合物は、局所薬物投与のために一般的に適切であり、そして当該分野において公知であるような任意の材料を含む、薬学的に受容可能なキャリアを含有する薬学的処方物に組み込まれる。適切なキャリアは、当業者に周知であり、そしてキャリアの選択は、意図される薬学的処方物の形態（例えば、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、ローション、クリーム、泡沫、マイクロエマルジョン、ゲル、油、溶液、スプレー、軟膏剤（ｓａｌｖｅ）など）に依存し、そして天然に存在する材料または合成材料のいずれかからなり得る。選択されるキャリアは、式Ｉの化合物および薬学的処方物の他の成分に有害な影響を与えるべきではないことが理解される。
【０１１４】
これらの型の処方物のために適切なキャリアとしては、ビヒクル（ＳｈｅｐｈａｒｄＴＭクリーム、ＡｑｕａｐｈｏｒＴＭ、およびＣｅｔａｐｈｉｌＴＭローションが挙げられる）が挙げられるが、これらに限定されない。他の好ましいキャリアとしては、軟膏基剤（例えば、ポリエチレングリコール−１０００（ＰＥＧ−１０００））、従来のクリーム（例えば、ＨＥＢクリーム）、ゲル、およびワセリンなどが挙げられる。本明細書中で使用するために適切なキャリアの例としては、水、アルコールおよび他の非毒性有機溶媒、グリセリン、鉱油、シリコーン、ワセリン、ラノリン、脂肪酸、植物油、パラベン、蝋などが挙げられる。本明細書中で特に好ましい処方物は、無色無臭の軟膏、ローション、クリーム、マイクロエマルジョンおよびゲルである。
【０１１５】
軟膏とは、代表的に石油または他の石油誘導体をベースとする、半固体の調製物である。使用されるべき具体的な軟膏基剤は、当業者により理解されるように、最適な薬物送達を提供し、そして好ましくは、他の所望の特徴（例えば、皮膚軟化性など）もまた提供する軟膏基剤である。他のキャリアまたはビヒクルと同様に、軟膏基剤は、不活性であり、安定であり、非刺激性であり、そして非感作性であるべきである。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第２０版（Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．：Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，２０００）において説明されるように、軟膏基剤は、４つのクラス（油性基剤；乳化性基剤；エマルジョン基剤；および水溶性基剤）に分類され得る。油性軟膏基剤としては、例えば、植物油、動物から得られる脂肪、および石油から得られる半固体炭化水素が挙げられる。乳化性軟膏基剤（吸収性軟膏基剤としてもまた公知）は、水をほとんどまたは全く含まず、そして例えば、ヒドロキシステアリンスルフェート、無水ラノリン、および親水性ワセリンが挙げられる。エマルジョン軟膏基剤は、油中水（Ｗ／Ｏ）エマルジョンまたは水中油（Ｏ／Ｗ）エマルジョンのいずれかであり、そして例えば、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ラノリン、およびステアリン酸が挙げられる。好ましい水溶性軟膏基剤は、様々な分子量のポリエチレングリコール（ＰＥＧ）から調製される。ここでまた、さらなる情報については、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓが参照されなければならないかもしれない。
【０１１６】
ローションとは、摩擦なしで皮膚表面に塗布されるための調製物であり、そして代表的に、固体粒子（活性薬剤を含む）が水中またはアルコール基剤中に存在する、液体または半液体の調製物である。ローションは、通常、固体の懸濁物であり、そして好ましくは、本発明の目的で、水中油型の液体油性エマルジョンを含む。ローションは、液体の性質がより大きい組成物を塗布することが容易であるので、大きい身体領域を処置するために、本明細書中で好ましい処方物である。一般に、ローション中の不溶性物質は、微細に分割されることが必要である。ローションは、代表的に、よりよい分散物を生成するための懸濁剤、ならびに活性薬剤を局在させて皮膚と接触させて保持するために有用な化合物（例えば、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースなど）を含む。本発明と組み合わせて使用するために特に適切なローション処方物は、親水性ワセリンと混合されたプロピレングリコール（例えば、商標ＡｑｕａｐｈｏｒＴＭのもとでＢｅｉｅｒｓｄｏｒｆ，Ｉｎｃ．（Ｎｏｒｗａｌｋ，Ｃｏｎｎ．）から入手され得るもの）を含有する。
【０１１７】
活性薬剤を含有するクリームは、当該分野において公知であるように、水中油または油中水のいずれかである、粘性の液体または半固体のエマルジョンである。クリーム基剤は、水洗可能であり、そして油相、乳化剤、および水相を含む。この油相は、一般に、ワセリンおよび脂肪アルコール（例えば、セチルアルコールまたはステアリルアルコール）からなる。この水相は、必ずしも必須ではないが通常、この油相より体積が過剰であり、そして一般に、湿潤剤を含有する。クリーム処方物中の乳化剤は、前出のＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓに説明されるように、一般に、非イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、または両性界面活性剤である。
【０１１８】
マイクロエマルジョンとは、界面フィルムまたは界面活性剤分子により安定化された、２つの非混和性液体（例えば、油および水）の、熱力学的に安定な、等方的に（ｉｓｏｔｒｏｐｉｃａｌｌｙ）透明な分散物である（Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ（Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ：Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，１９９２），第９巻）。マイクロエマルジョンの調製のためには、界面活性剤（乳化剤）、共界面活性剤（ｃｏ−ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）（共乳化剤（ｃｏ−ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒ））、油相、および水相が必要である。適切な界面活性剤としては、エマルジョンの調製において有用な任意の界面活性剤（例えば、クリームの調製において代表的に使用される乳化剤）が挙げられる。共界面活性剤（または「共乳化剤」）は、一般に、ポリグリセロール誘導体、グリセロール誘導体、および脂肪アルコールからなる群より選択される。好ましい乳化剤／共乳化剤の組み合わせは、必須ではないが一般に、モノステアリン酸グリセリルとポリオキシエチレンステアレート；ポリエチレングリコールとエチレングリコールパルミトステアレート；およびカプリン酸とカプリントリグリセリドとオレオイルマクロゴールグリセリドからなる群より選択される。水相は、水のみでなく、代表的に、緩衝剤、グルコース、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール（好ましくは、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００））、ならびに／またはグリセロールなどもまた含むが、油相は、一般に、例えば、脂肪酸エステル、修飾植物油、シリコーン油、モノグリセリドとジグリセリドとトリグリセリドとの混合物、ＰＥＧのモノエステルおよびジエステル（例えば、オレオイルマクロゴールグリセリド）などを含む。
【０１１９】
ゲル処方物は、小さい無機粒子懸濁物（二相系）またはキャリア液体全体にわたって実質的に均一に分布した大きい有機分子（単相ゲル）のいずれかからなる、半固体系である。単相ゲルは、例えば、活性薬剤、キャリア液体および適切なゲル化剤（例えば、トラガカント（２％〜５％）、アルギン酸ナトリウム（２％〜１０％）、ゼラチン（２％〜１５％）、メチルセルロース（３％〜５％）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（２％〜５％）、カルボマー（０．３％〜５％）またはポリビニルアルコール（１０％〜２０％））を一緒に合わせ、そして特徴的な半固体生成物が生成するまで混合することによって、作製され得る。他の適切なゲル化剤としては、メチルヒドロキシセルロース、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン、ヒドロキシエチルセルロースおよびゼラチンが挙げられる。ゲルは、通常、水性キャリア液体を使用するが、アルコールおよび油もまた同様に、キャリア液体として使用され得る。
【０１２０】
当業者に公知である種々の添加剤が、本発明の局所処方物に含有され得る。添加剤の例としては、可溶化剤、皮膚浸透増強剤、不透明化剤、防腐剤（例えば、酸化防止剤）、ゲル化剤、緩衝剤、界面活性剤（特に、非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤）、乳化剤、皮膚軟化剤、増粘剤、安定剤、湿潤剤、着色剤、香料などが挙げられるが、これらに限定されない。可溶化剤および／または皮膚浸透増強剤の含有は、乳化剤、皮膚軟化剤、および防腐剤と共に、特に好ましい。
【０１２１】
可溶化剤の例としては、親水性エーテル（例えば、ジエチレングリコールモノエチルエステル（ＴｒａｎｓｃｕｔｏｌＴＭとして市販されているエトキシジグリコール）およびジエチレングリコールモノエチルエーテルオレエート（ＳｏｆｔｃｕｔｏｌＴＭとして市販されている））；ポリエチレンヒマシ油誘導体（例えば、ポリオキシ３５ヒマシ油、ポリオキシ４０硬化ヒマシ油など）；ポリエチレングリコール（特に、低分子量のポリエチレングリコール（例えば、ＰＥＧ  ３００およびＰＥＧ  ４００）、ならびにポリエチレングリコール誘導体（例えば、ＰＥＧ−８カプリル酸／カプリル酸グリセリド（ＬａｂｒａｓｏｌＴＭとして市販されている））；アルキルメチルスルホキシド（例えば、ＤＭＳＯ）；ピロリドン（例えば、２−ピロリドンおよびＮ−メチル−２−ピロリドン）；ならびにＤＭＡが挙げられるが、これらに限定されない。多くの可溶化剤は、吸収増強剤としてもまた働き得る。１つの可溶化剤が処方物に組み込まれ得るか、または可溶化剤の混合物が処方物に組み込まれ得る。
【０１２２】
適切な乳化剤および共乳化剤としては、マイクロエマルジョン処方物に関して記載された乳化剤および共乳化剤が挙げられるが、これらに限定されない。皮膚軟化剤としては、例えば、プロピレングリコール、グリセロール、ミリスチル酸イソプロピル、ポリプロピレングリコール−２（ＰＰＧ−２）ミリスチルエーテルプロピオネートなどが挙げられる。
【０１２３】
他の活性薬剤（例えば、抗炎症剤、鎮痛薬、抗菌剤、抗真菌剤、抗生物質、ビタミン、酸化防止剤、および日焼け止め剤（遮光処方剤において通常見られるものであり、アントラニレート、ベンゾフェノン（特に、ベンゾフェノン−３）、カンファー誘導体、シンナメート（例えば、メトキシケイ皮酸オクチル）、ジベンゾイルメタン（例えば、ブチルメトキシジベンゾイルメタン）、ｐ−アミノ安息香酸（ＰＡＢＡ）およびその誘導体、ならびにサリチレート（例えば、サリチル酸オクチル）が挙げられるが、これらに限定されない））もまた、処方物に組み込まれ得る。
【０１２４】
本発明の好ましい局所処方物において、活性成分は、この局所処方物の約０．２５重量％〜７５重量％の範囲、好ましくはこの局所処方物の約０．２５重量％〜３０重量％の範囲、より好ましくはこの局所処方物の約０．５重量％〜１５重量％の範囲、そして最も好ましくは、この局所処方物の約１．０重量％〜１０重量％の範囲で存在する。
【０１２５】
また、薬学的処方物は、滅菌され得るか、または補助的な薬剤（例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤、緩衝剤、もしくは浸透圧に影響を与えるための塩など）と混合され得る。滅菌注射用溶液は、式Ｉまたは式ＩＩの化合物を、必要とされる量の適切な溶媒（必要な場合、上に列挙された種々の他の成分を含む）に組み込み、その後、滅菌濾過することにより、調製される。一般に、分散物は、種々の滅菌された活性成分を、滅菌ビヒクル（基礎となる分散媒体および上に列挙されたものから選択される他の必要な成分を含む）に組み込むことにより、調製される。滅菌注射用溶液の調製のための滅菌粉末の場合、好ましい調製方法は、減圧乾燥技術および凍結乾燥技術であり、これらの技術は、活性成分と、事前に滅菌濾過された溶液からのさらなる所望の成分との粉末を生じる。
【０１２６】
本発明の方法において使用するための別の処方物は、経皮送達デバイス（「パッチ」）を使用する。このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または不連続な注入を、制御された量で提供するために使用され得る。薬学的薬剤の送達のための経皮パッチの構築および使用は、当該分野において周知である。例えば、米国特許第５，０２３，２５２号、同第４，９９２，４４５号および同第５，００１，１３９号を参照のこと。このようなパッチは、薬学的薬剤の連続的送達、パルス送達、または要求に応じた送達のために構築され得る。
【０１２７】
ＳＣＤインヒビター（例えば、式Ｉの化合物）は、広い投薬範囲にわたって有効であり、そして一般に、薬学的に有効な量で投与される。代表的に、経口投与のためには、各投薬単位は、１ｍｇ〜２ｇのＳＣＤインヒビター、より通常には、１ｍｇ〜７００ｍｇのＳＣＤインヒビターを含み、そして非経口投与のためには、１ｍｇ〜７００ｍｇのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビター、より通常には、約２ｍｇ〜２００ｍｇのステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターを含む。しかし、実際に投与されるＳＣＤインヒビターの量は、医師によって、関連する状況（処置されるべき状態、選択される投与経路、投与される実際の化合物およびその相対活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などが挙げられる）を考慮して決定されることが理解される。
【０１２８】
固体組成物（例えば、錠剤）を調製するためには、主要な活性成分が薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物が均質であると記載する場合、活性成分がこの組成物全体に均一に分散しており、その結果、この組成物が、等しく効果的な単位投薬形態（例えば、錠剤、癌剤およびカプセル）に容易に部分分割され得ることを意味する。
【０１２９】
本発明の錠剤または癌剤は、延長された作用という利点を与える投薬形態を提供するため、または胃の酸条件から保護するために、コーティングされ得るか、または他の様式で調合され得る。例えば、錠剤または丸剤は、内側投薬成分および外側投薬成分を含み得、この外側投薬成分は、この内側投薬形態を覆うエンベロープの形態である。これらの２つの成分は、腸溶層により分離され得、この腸溶層は、胃内での崩壊に耐え、そして内側成分がインタクトなままで十二指腸に通ること、または放出が遅延されることを可能にするように働く。種々の材料が、このような腸溶層またはコーティングのために使用され得、このような材料としては、多数のポリマー酸、ならびにポリマー酸と、シェラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースなどの材料との混合物が挙げられる。
【０１３０】
吸入または通気のための組成物は、薬学的に受容可能な水性溶媒もしくは有機溶媒、またはその混合物中の、溶液および懸濁物、ならびに粉末を含む。液体または固体の組成物は、上記のような適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含有し得る。好ましくは、これらの組成物は、局所効果または全身効果のために、経口呼吸経路または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用により噴霧され得る。噴霧された溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、または噴霧デバイスがフェースマスクテントもしくは間欠的陽圧呼吸機に取り付けられ得る。溶液、懸濁物、または粉末の組成物は、この処方物を適切な様式で送達するデバイスから、好ましくは経口的または経鼻的に、投与され得る。
【０１３１】
以下の実施例は、本発明の実施形態を実証するために含まれる。以下の実施例中に開示される技術は、本発明の実施において良好に働くことが本発明者により発見された技術を表し、従って、その実施のために好ましい形態であるとみなされ得ることが、当業者により理解されるべきである。しかし、当業者は、本開示を考慮して、開示される具体的な実施形態において変更がなされ得、依然として本発明の趣旨および範囲から逸脱することなく、同様または類似の結果を生じることを、理解するべきである。
【実施例】
【０１３２】
（実施例１）
（式（２）の化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である、式（２）の化合物の調製）
【０１３３】
【化５】
2010505881.tif 000006
５０ｍＬのＴＨＦ中３．０ｇ（１５．５ｍｍｏｌ）の２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの溶液に、−７８℃、Ａｒ雰囲気下で、２．７ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて１．６ｍＬ（１５．５ｍｍｏｌ）のＮ−アセチルエチレンジアミンを添加した。この混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、室温まで温め、そして７２時間攪拌した。溶媒を減圧中で除去し、そしてその残渣をＭｅＯＨ／ジクロロメタン勾配（１％→１０％）で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ−（２−（６−クロロ−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドを淡黄色固体として得た。
【０１３４】
（Ｂ．Ｒ１を変化させた、式（２）の化合物の調製）
同様に、上記実施例１Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、他の式（１）の化合物を２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの代わりに使用し、そして必要に応じて、他の式Ｒ１ＮＨ２のアミンをアセチルエチレンジアミンの代わりに使用して、以下の式（２）の化合物を調製した：
（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミド。
【０１３５】
（Ｃ．Ｒ１を変化させた、式（２）の化合物の調製）
同様に、上記実施例２Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、他の式（１）の化合物を２，６−ジクロロ−３−ニトロピリジンの代わりに使用し、そして必要に応じて、他の式Ｒ１ＮＨ２のアミンをアセチルエチレンジアミンの代わりに使用して、他の式（２）の化合物を調製する。
【０１３６】
（実施例２）
（式（３）の化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３であり、そしてＲ２が３，４−ジクロロフェニルである、式（３）の化合物の調製）
【０１３７】
【化６】
2010505881.tif 000007
９００ｍｇの（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミド（実施例１において調製した）を、９９０μＬのＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンおよび７６０μＬの３，４−ジクロロベンジルアミンと、１０ｍＬのＴＨＦ中で混合した。この混合物を９０℃で１６時間攪拌した。かなりの沈殿物が形成された。この溶液を濃縮して体積を減らすと、黄色残渣が形成され、この黄色残渣をＭｅＯＨに再懸濁させた。Ｎ−｛２−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドを、濾過して黄色沈殿物として取り除いた。この生成物を、さらに精製せずに次の工程において使用した。
【０１３８】
（Ｂ．Ｒ１およびＲ２を変化させた、式（３）の化合物の調製）
同様に、上記実施例２Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、他の式（２）の化合物を（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（６−クロロ−３−ニトロ（２−ピリジル））アミノ］エチル｝カルボキサミドの代わりに使用し、そして必要に応じて、他の式Ｒ２ＮＨ２のアミンを３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、以下の式（３）の化合物を調製した：
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
３−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロパンアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
｛６−［（（３Ｓ）ピロリジン−３−イル）アミノ］−５−ニトロ（２−ピリジル）｝［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン；
４−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ブタン酸エチル；
３  ４−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］ブタン酸；
３−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロパン酸エチル；
３−［（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］プロパン酸；
Ｎ−｛２−［（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−３−ニトロ−２−ピリジル）アミノ］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−３−ニトロ−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［６−（トリフルオロメチル）（２−ピリジル）］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛［３−ニトロ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エチル）アセトアミド；および
２−｛［３−ニトロ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−ピリジル］アミノ｝エタン−１−オール。
【０１３９】
（Ｃ．Ｒ１およびＲ２を変化させた、式（３）の化合物の調製）
同様に、上記実施例２Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、他の式（２）の化合物を（ｔｅｒｔ−ブトキシ）−Ｎ−｛２−［（２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝カルボキサミドの代わりに使用し、そして必要に応じて、他の式Ｒ２ＮＨ２のアミンを３，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに使用して、他の式（３）の化合物を調製する。
【０１４０】
（実施例３）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１４１】
【化７】
2010505881.tif 000008
Ｎ−（２−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミド（実施例２において調製された）を、ジオキサンと水との７０ｍＬの１：１混合物に溶解し、そして１．７ｇのＮａ２Ｓ２Ｏ４（８５％技術等級，２．９ｍｍｏｌ）および１．１ｇのＮａ２ＣＯ３（８．５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で１０分間、窒素のブランケット下で攪拌し、５０ｍＬの水で希釈し、そして２０ｍＬずつのＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた有機層を２０ｍＬのブラインで洗浄し、そして濃縮した。その残渣を、１３０ｍｇ（１．２ｍｍｏｌ）の２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチルを含む２０ｍＬのＥｔＯＨ中２％  ｖ／ｖ  ＡｃＯＨに溶解した。この反応混合物を８０℃で６時間攪拌した。得られた懸濁物を濃縮して体積を減らし、そしてジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨで溶出するクロマトグラフィーに供した。Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミドを、黄色固体として得た。
【０１４２】
１Ｈ  ＮＭＲ（δ，４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．２７（ｄ，２Ｈ）；７．９０（ｄ，１Ｈ）；７．４８（ｍ，１Ｈ）；７．４３（ｄ，１Ｈ）；７．２３（ｄｄ，１Ｈ）；６．９８（ｄ，２Ｈ）；６．４８（ｄ，１Ｈ）；６．２０（ｂｓ，１Ｈ）；５．４４（ｔ，１Ｈ）；４．６６（ｄ，２Ｈ）；４．５９（ｔ，２Ｈ）；３．８７（ｓ，３Ｈ）；３．６５（ｑ，２Ｈ）；１．９０（ｓ，３Ｈ）。
【０１４３】
（Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例３Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、他の式（３）の化合物をＮ−（２−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドの代わりに使用し、そして必要に応じて、他の式（５）のオキソアセテートを２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチルの代わりに使用して、以下の式Ｉの化合物を調製した：
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルチオフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メチルフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−ブロモフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［６−（｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［５−（トリフルオロメチル）（３−ピリジル）］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［ベンジルアミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−（２−｛２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−［（３−ピリジルメチル）アミノ］−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル｝エチル）アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（トリフルオロメチル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−｛２−［２−メチル−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝アセトアミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−メチル−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］アセトアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチル；
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸エチル；
３−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパンアミド；
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］ブタンアミド；
４−（２−ヒドロキシエチル）−２−（４−メトキシフェニル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン；および
３−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］プロパンアミド。
【０１４４】
（Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例３Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、他の式（３）の化合物をＮ−（２−（６−（３，４−ジクロロベンジルアミノ）−３−ニトロピリジン−２−イルアミノ）エチル）アセトアミドの代わりに使用し、そして必要に応じて、他の式（５）のオキソアセテートを２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソ酢酸エチルの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０１４５】
（実施例４）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１４６】
【化８】
2010505881.tif 000009
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ（４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミド（１５０ｍｇ，０．２６ｍｍｏｌ）（実施例３に記載されるように調製された）をジオキサン（１ｍＬ）に溶解し、そしてジオキサン（２ｍＬ）中４ＮのＨＣｌと、室温で１時間反応させた。この溶液が暗赤色に変化し、そして沈殿物が形成された。この沈殿物を濾別して、４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オンを暗赤色の固体として得た。
【０１４７】
（Ｂ．Ｒ２およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例４Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、保護されたＲ１基を有する他の式Ｉの化合物をＮ−［２−（２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ（８−ヒドロプテリジン−８−イル））エチル］（ｔｅｒｔ−ブトキシ）カルボキサミドの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０１４８】
（実施例５）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１４９】
【化９】
2010505881.tif 000010
粗製４−（２−アミノエチル）−６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−４−ヒドロピリジノ［３，２−ｂ］ピラジン−３−オン（実施例４において調製された）（８５ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）中の懸濁物として、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ）およびギ酸メチル（０．６ｍＬ）と、マイクロ波容器内で１５０℃で３５分間反応させた。冷却後、この混合物を濃縮し、そして残渣をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％  ＭｅＯＨ）により精製して、Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミドを黄色固体として得た。
【０１５０】
（Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例５Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、末端Ｒ１アミノ基を有する他の式Ｉの化合物を、８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンの代わりに使用するか、または必要に応じて、ギ酸メチルを他のＲ５誘導体で置き換えて、以下の他の式Ｉの化合物を調製した：
Ｎ−｛２−［２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド；
Ｎ−［２−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−３−オキソ−２−（３−ピリジル）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）エチル］カルボキサミド；および
Ｎ−｛２−［３−オキソ−２−（３−ピリジル）−６−（｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル］エチル｝カルボキサミド。
【０１５１】
（Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例５Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、末端Ｒ１アミノ基を有する他の式Ｉの化合物を８−（２−アミノエチル）−２−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−６−（４−メトキシフェニル）−８−ヒドロプテリジン−７−オンの代わりに使用するか、または必要に応じて、ギ酸メチルを他のＲ５誘導体で置き換えて、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０１５２】
（実施例６）
（式Ｉの化合物の調製）
（Ａ．Ｗ１がＣＨであり、Ｗ２がＮであり、Ｒ１が−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＨ（Ｏ）であり、Ｒ２が３，４−ジクロロフェニルであり、そしてＲ３が４−メトキシフェニルである、式Ｉの化合物の調製）
【０１５３】
【化１０】
2010505881.tif 000011
粗製出発物質である３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチル（実施例３において作製された）（２０ｍｇ，０．０３８ｍｍｏｌ）を、ＬｉＯＨ一水和物（３．１ｍｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）と、１：１：１  ＴＨＦ／ＭｅＯＨ／水混合物（２０ｍＬ）中で、室温で一晩反応させた。この反応物を水で希釈し、そして１Ｎ  ＨＣｌを添加して、この混合物を酸性化した。この溶液をＥｔＯＡｃで３回抽出して、濃縮後に、３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸を黄色固体として得た。
【０１５４】
（Ｂ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例６Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、Ｒ１エステル基を有する他の式Ｉの化合物を３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチルの代わりに使用して、以下の他の式Ｉの化合物を調製した：
４−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）ブタン酸。
【０１５５】
（Ｃ．Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３を変化させた式Ｉの化合物の調製）
同様に、上記実施例６Ａの手順に従って、しかし必要に応じて、Ｒ１エステル基を有する他の式Ｉの化合物を３−（６−｛［（３，４−ジクロロフェニル）メチル］アミノ｝−２−（４−メトキシフェニル）−３−オキソ−４−ヒドロピリジノ［２，３−ｂ］ピラジン−４−イル）プロパン酸エチルの代わりに使用して、他の式Ｉの化合物を調製した。
【０１５６】
（実施例７）
（ステアロイル−ＣｏＡデサチュラーゼインヒビターの特徴付け）
（材料および方法）
（材料）
［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡおよびステルクリン酸を、それぞれＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒおよびＰｌａｎｔａ  Ｐｉｌｏｔｏ  ｄｅ  Ｑｕｉｍｉｃａ  Ｆｉｎａから入手した。他の試薬の販売源を、以下に列挙する：
【０１５７】
【化１１】
2010505881.tif 000012
（ラット肝臓ミクロソームの調製）
ラット肝臓ミクロソームを、Ｏｚｏｌｓ（１９９０）Ｍｅｔｈｏｄｓ  Ｅｎｚｍ，１８２：２２５に記載される手順に従って収集した。
【０１５８】
（インビボ実験（肝臓の灌流および収集））
雄Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットに規制された絶食プロトコルを１週間受けさせ、ＳＣＤ酵素活性を刺激した。４８時間の給餌と絶食とを繰り返し、ＳＣＤ活性を誘導およびダウンレギュレートした。ＳＣＤ活性は、炭水化物に富む食餌により誘導された。その後、肝臓の灌流および収集を行った。
【０１５９】
これらのラットをイソフルラン吸入麻酔薬で麻酔し、その肝臓を冷リン酸緩衝化生理食塩水（ＰＢＳ）で灌流し、秤量し、そして冷均質化緩衝液（２５０ｍＭスクロース、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ  ７．６）中で冷却した。
【０１６０】
これらの肝臓を細かく切り刻み、そして均質化チューブに入れた。４０ｍＬの均質化緩衝液をこの均質化チューブに添加し、そしてこの肝臓を均質化し、そして予冷したＳＬＡ−６００  ＴＣ中で８００Ｇロータで４℃で１０分間遠心分離した。
【０１６１】
遠心分離後、その上清を収集し、そしてペレットを除去して廃棄した。次いで、この上清を１０，０００Ｇで３５分間遠心分離した。遠心分離後、その上清を収集し、そしてそのペレットを廃棄した。その上清を、予冷した４５−Ｔｉロータで１３０，０００Ｇ（４１，０００ＲＰＭ）で４℃で９０分間、さらに遠心分離した。
【０１６２】
（インビトロ（ミクロソーム収集））
次いで、その上清を吸引により除去し、そして収集したミクロソームペレットを２５ｍＬのグリセロールＰＢＳ（１×ＰＢＳ  ７．４、２０％グリセロール）中で洗浄し、そして４〜５倍の体積のグリセロールＰＢＳ中に再懸濁させた。
【０１６３】
このミクロソーム調製物のタンパク質濃度を、ＢＣＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ）により決定し、そしてこれらのミクロソームをアリコートに分け、そして−８０℃で貯蔵した。
【０１６４】
（疎水性ビーズの調製）
バイオビーズを、より小さいサイズに乳鉢と乳棒とですり潰し、そして３００μＭのメッシュに通して濾過し、次いで３．６％のＴＣＡ中に再懸濁させた。
【０１６５】
（ストック溶液）
ストック溶液およびそれらの貯蔵条件を、以下に列挙する：
【０１６６】
【化１２】
2010505881.tif 000013
（ＳＣＤアッセイ緩衝液）
ＳＣＤを、デサチュラーゼアッセイ緩衝液中で決定した。このアッセイ緩衝液は、０．１Ｍ  Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ７．２）、２ｍＭ  ＮＡＤＨ、４．８ｍＭ  ＡＴＰ、０．５ｍＭ  ＣｏＡ、４．８ｍＭ  ＭｇＣｌ２、および０．１％  ＢＳＡを含んだ。
【０１６７】
（ＳＣＤアッセイのための手順（ＴａｌａｍｏおよびＢｌｏｃｈ（１９６９）Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ２９：３００−３０４から適合））
１μｌの各式Ｉの化合物を、低体積（０．５μＬ〜１０μＬ）のマルチチャネルピペットによりアッセイプレートに添加した。ＤＭＳＯコントロールもまた調製した。ミクロソームを急速に解凍し、そして１ｍｇ／ｍｌ〜０．１ｍｇ／ｍｌの濃度が達成されるように、アッセイ緩衝液に添加した（アッセイの最終０．５ｍｇ／ｍｌ〜０．０５ｍｇ／ｍｌ）。次いで、５０μｌのアッセイ緩衝液中のミクロソーム懸濁物を、化合物のアッセイプレートの各ウェルに添加し、このプレートにカバーを付け、そしてこのミクロソームを、化合物と一緒に３０分間〜６０分間、オービタルシェーカー（５０ｒｐｍ〜７５ｒｐｍ）で室温でプレインキュベートした。
【０１６８】
プレインキュベーション後、５０μｌの基質溶液（２０μＭステアロイルＣｏＡ、［３Ｈ］ステアロイルＣｏＡ、７４ｎＣｉ）を、ＭｉｌｌｉＱ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）Ｈ２Ｏ中のプレインキュベートしたミクロソーム／化合物懸濁物に添加することにより、反応を開始させた。次いで、この反応混合物を４５分間、オービタルシェーカーで５０ｒｐｍ〜７５ｒｐｍで室温でインキュベートした。
【０１６９】
１０μｌの２１％トリカルボン酸（ＴＣＡ）をこの反応混合物に添加することにより、この反応を停止させ、続いてオービタルシェーカーで３０分間、５０ｒｐｍ〜７５ｒｐｍで室温でインキュベートし、続いて３７００ｒｐｍで５分間遠心分離した。
【０１７０】
５０μｌのＨ２Ｏ中６％バイオビーズ懸濁物をこの反応混合物に添加し、そしてこのアッセイプレートを密封した。このバイオビーズ混合物をオービタルシェーカーで１時間〜２４時間、１００ｒｐｍ〜１５０ｒｐｍで室温でインキュベートし、次いで、この混合物を２０００ｇで５分間遠心分離して、バイオビーズをペレット化させた。
【０１７１】
２５μｌの上清を各ウェルから採取し、そして検出プレートに移した。１００μｌのＯｐｔｉＰｈａｓｅ  ＳｕｐｅｒＭｉｘシンチレーションカクテル（ＴＣＡを中和するために充分なＮａＯＨを含む）を添加し、そしてこれらの溶液を、５分間室温で激しく振盪（３００ｒｐｍ〜４００ｒｐｍ）することにより、混合した。式Ｉの化合物についての活性およびＩＣ５０値を決定する目的で、その放射能をＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターで計数した。表１は、上記アッセイにより決定される場合の、多数の本発明の化合物についてのＩＣ５０データを提供する。
【０１７２】
【表１−１】
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【０１７３】
【表１−２】
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【０１７４】
【表１−３】
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【０１７５】
【表１−４】
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【国際調査報告】
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