(57)【要約】  本発明は、低体温を誘導できるバニロイド受容体アゴニスト、カプサイシノイド又はカプサイシノイド様アゴニストを含有する医薬組成物を使用することにより、ヒトにおいて予測可能かつ用量応答性の様式で低体温の導入をおこない、それによって、組織無酸素症により特徴づけられる疾病で苦しむ患者を利することに関連する。  【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
個体において低体温を誘導することにより、当該個体における虚血の治療に使用するための、バニロイド受容体アゴニスト。
【請求項２】
請求項1に記載の化合物の使用方法。ここで、当該化合物はバニロイド受容体に結合することができる
【請求項３】
請求項1又は2に記載の化合物の使用方法。ここで、当該化合物は、古典的バニロイド受容体アゴニスト、非古典的バニロイド受容体アゴニスト及び他のバニロイド受容体結合化合物の群から選択される、バニロイド受容体アゴニストである
【請求項４】
請求項1から3のいずれかに記載の化合物の使用方法。ここで、当該化合物は一般式(I) の古典的又は非古典的バニロイド受容体アゴニストである：
【化１】
2010505774.tif 000004
ここで、R1及びR2は化学部分又は化学結合である
【請求項５】
請求項4に記載された化合物の使用方法。ここで、R1は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルによって置換され、そのいずれもが分枝してもしなくても又はリン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸、で置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、より好ましくはCであり、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C4-CW) であっても良く、そのいずれかがO、OH、メトキシ、エトキシ又はメチルでさらに置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル、又はフェニルでさらに置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Wは5から18の整数である
【請求項６】
請求項4に記載された化合物の使用方法。ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意で、1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸、で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、H、COOH、フェニル、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル、アルキル又はアルケニル (例えばC1-CV) 、シクロアルケニル、硫酸塩、リン酸塩、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、又はアルコールで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CV) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルコール又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、好ましくはCであり、1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、N、O、OH、COOH、水素、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルケニル、(例えばC1-CX) 、リン酸塩、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ又はハロゲンで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CX) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、カルボキシ又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、より好ましくはCであり、少なくとも2回OH又はメトキシでさらに置換されたシクロアルケニルで置換され、又は少なくとも1回低級アルキル(例えばC1-C2) で置換され、また、さらに、1回若しくは複数回OH、COOH、塩化物、メチル又はシクロアルケニルで置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回OH又はメトキシで置換され、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Xは1から5の整数である
【請求項７】
請求項4に記載された化合物の使用方法。ここで、R1はCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回O、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アセチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩でさらに置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、R2はCであり、C、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩で1回若しくは複数回置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回C、N、O、OH、COOH、水素、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルケニル (例えばC1-CX) 、リン酸塩、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ又はハロゲンで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CX) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、カルボキシ又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、ここで、Xは1から5の整数である
【請求項８】
請求項4に記載された化合物の使用方法。ここで、R1はCであり、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C4-CW) であっても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回O、OH、アセチル、メトキシ、エトキシ又はメチルでさらに置換されても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回メチル、エチル、シクロアルケニル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、Wは5から18の整数であり、また、R2はCであり、少なくとも2回OH又はメトキシでさらに置換されたシクロアルケニルで置換され、又は少なくとも1回低級アルキル(例えばC1-C2) で置換され、また、さらに、1回若しくは複数回OH、COOH、塩化物、メチル又はシクロアルケニルで置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回OH又はメトキシで置換される
【請求項９】
請求項1から3のいずれかに記載の化合物の使用方法。ここで、当該化合物は一般式(II) 
の非古典的バニロイド受容体アゴニストである：
【化２】
2010505774.tif 000005
ここで、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は化学部分又は化学結合である
【請求項１０】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環式基、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、複素環式基で置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、C、O、H、OH、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩等の置換基を含んでいてもいなくても良く、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルで置換され、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルでさらに置換され、また、好ましくはCであり、C、N、O、B、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環式基、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、複素環式基で置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、C、O、H、OH、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、リン酸塩等の置換基を含んでいてもいなくても良く、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルで置換され、さらにアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルで置換され、また、より好ましくはCであり、アルキル、アルケニルで置換され、それは(C4-CW) 、B、又はヘテロシクリルであっても良く、R6と環を形成し、従って、ピロリジンを含んでも良く、さらに、1回若しくは複数回O、メチル、脂環式基で置換され、互いに結合し、これらは飽和又は不飽和であり、又は、複素環式基であり、前記B、N及びOを含み、また、さらに少なくとも1回O、メチル又はCで置換され、さらに少なくとも1回シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルで置換され、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニルで置換され、さらに低級アルキル及びシクロアルケニルで置換され；ここで、上記のいずれかがR2、R3、R4、R5及び/又はR6のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、Wは5から18の整数である
【請求項１１】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意で、少なくとも1回C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、少なくとも1回OH又は水素で置換され、また、ここで、上記のいずれかがR1、及び/又はR3のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、ここで、Vは1から30の整数である
【請求項１２】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R3はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、水素、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、任意でO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、OH、メトキシ、低級アルキル(C1-CY) で置換され、また、いずれかの点でR4と環を形成しても良く、また、ここで、上記のいずれかがR2、及び/又はR4のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Yは2又は3の整数である
【請求項１３】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R4はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、水素、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、任意でO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、OH、メトキシ、低級アルキル(C1-CY) で置換され、また、いずれかの点でR4と環を形成しても良く、また、ここで、上記のいずれかがR2、及び/又はR4のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、ここで、Xは1から30の整数であり、また、Yは2又は3の整数である
【請求項１４】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R5はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又は、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、CHO、水素、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、少なくとも1回C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、水素、OH、CHO又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R6と環を形成しても良く、また、ここで、Vは1から30の整数である
【請求項１５】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R6はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、CHO、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、水素、CHO、低級アルキル(C1-CY)又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R5と少なくとも一つの結合を形成しても良く、または、R1と環を形成する少なくとも一つの結合であっても良く、ここで、R1、R2、R3、R4及び/又はR5のいずれかの間の少なくとも一つの結合は単結合又は二重結合であっても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Yは2又は3の整数である
【請求項１６】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R1はCであり、C、N、O、B、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環式基、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、複素環式基で置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、C、O、H、OH、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩等の置換基を含んでいてもいなくても良く、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルで置換され、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルでさらに置換され、上記のいずれかがR2、及び/又はR6、及びR2と結合を形成しても良く、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、R3は好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、R4は好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、任意で、O、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換され、また、R5は好ましくはCであり、少なくとも1回C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、R6は好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数である
【請求項１７】
請求項9に記載された化合物の使用方法。ここで、R1はCであり、アルキル又はアルケニルで置換され、それは、(C4-CZ)、ホウ素、又は複素環式基であっても良く、R6と環を形成し、従って、ピロリジンを含んでも良く、さらに、1回若しくは複数回O、メチル、脂環式基で置換され、互いに結合し、これらは飽和又は不飽和であり、又は、複素環式基であり、前記ホウ素、N及びOを含み、さらにO、メチル又はCで少なくとも1回置換され、さらにシクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルで少なくとも1回置換され、さらにO、OH、メチル、アルケニルで少なくとも1回置換され、さらに低級アルキル及びシクロアルケニルで置換され、R2はCであり、OH又は水素で置換され、R3 はCであり、OH、メトキシ、低級アルキル (C1-CZ) で置換され、また、いずれかの点でR4と環を形成しても良く、R4はCであり、OH、メトキシ、低級アルキル (C1-CZ) で置換され、また、いずれかの点でR3と環を形成しても良く、R5 はCであり、水素、OH、CHO又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R6と環を形成しても良く、また、R6はCであり、水素、CHO、低級アルキル(C1-CZ)又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R5と少なくとも一つの結合を形成しても良く、又は、R1と環を形成していても良く、ここで、R1、R2、R3、R4、R5及び/又はR6のいずれかの間の少なくとも一つの結合は単結合又は二重結合であっても良く、また、Yは2又は3の整数であり、また、Zは5又は12の整数である
【請求項１８】
バニロイド受容体がTRPV1-6及び／又は関連する受容体である、請求項1に記載された化合物の使用方法。
【請求項１９】
バニロイド受容体がTRPV1である、請求項1に記載された化合物の使用方法。
【請求項２０】
当該化合物が親水性である、請求項1から17のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項２１】
虚血に苦しむ又は虚血に苦しむ危険のある個体における低体温の誘導のための、請求項4、9及び／又は20に記載された薬物の請求項1から3のいずれかに記載の使用方法。
【請求項２２】
心血管系疾患、窒息及び／又は外傷性脳障害に関係する虚血の予防及び／又は治療のための、請求項4から21のいずれかに記載された薬物の請求項1から3のいずれかに記載の使用方法。
【請求項２３】
請求項1から3及び／又は22のいずれかに記載の使用方法。ここで、当該虚血は心血管系疾患によるものであり、当該心血管系疾患には、心筋梗塞、心停止、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症が含まれる
【請求項２４】
請求項1から3及び／又は22のいずれかに記載の使用方法。ここで、当該虚血は窒息によるものであり、当該窒息には出生時の窒息及び／又は非出生時の窒息が含まれる
【請求項２５】
請求項1から3のいずれかに記載されたように個体において低体温を誘導することができる、請求項4から24のいずれかに記載の化合物を含む薬物。
【請求項２６】
予防及び／又は治療用途のための、請求項25に記載の薬物。
【請求項２７】
治療用途のための、請求項25又は26に記載の薬物。
【請求項２８】
32度Cと36度Cの間の低体温を誘導する、請求項25から27に記載の薬物。
【請求項２９】
請求項4から24のいずれかに記載の化合物を少なくとも2つ含む、請求項25から28のいずれかに記載の薬物。
【請求項３０】
少なくとも1つの化合物が迅速に低体温を誘導する、請求項29に記載の薬物。
【請求項３１】
少なくとも1つの化合物がゆっくりと低体温を誘導する、請求項29又は30に記載の薬物。
【請求項３２】
第二の有効成分を含む、請求項25から31のいずれかに記載の薬物。
【請求項３３】
当該第二の有効成分が、カンナビノイド化合物、ニューロテンシン、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬からなる群から選択される、請求項32に記載の薬物。
【請求項３４】
薬剤的に許容可能なキャリアを含む、請求項25から33のいずれかに記載の薬物。
【請求項３５】
組成物のpHが、pH5からpH9である、請求項25から34のいずれかに記載の薬物。
【請求項３６】
注射、座剤、経口投与、舌下錠又は噴霧剤、皮膚適用、又は吸入により投与するための、請求項25から35のいずれかに記載の薬物。
【請求項３７】
当該注射が、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内、皮下、大量瞬時投与又は継続投与である、請求項36に記載の薬物。
【請求項３８】
30分から48時間の間隔で投与を行う、請求項25から37のいずれかに記載の薬物。
【請求項３９】
1時間から6時間の間隔で投与を行う、請求項25から38のいずれかに記載の薬物。
【請求項４０】
治療の持続期間が、6時間から72時間である、請求項25から39のいずれかに記載の薬物。
【請求項４１】
投与量が、体重1kg当たり10μgから80mgである、請求項25から41のいずれかに記載の薬物。
【請求項４２】
請求項25から41のいずれかに記載の薬物を含む、パーツからなるキット。
【請求項４３】
請求項1に記載の用途を解除するための薬物を製剤するための、請求項4から17のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項４４】
請求項1から17に規定される低体温を誘導できるバニロイド受容体アゴニストを前記個体に有効量投与する工程を含む、虚血の治療が必要な個体において虚血を治療するための方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は虚血の予防及び治療のために低体温を誘導するための化合物の使用に関連する。虚血は多様な体の部分への酸素化した血流の不足であり、卒中、心停止及び窒息の結果として生じうる。
【背景技術】
【０００２】
虚血は多様な体の部分及び臓器への酸素化した血流の不足である。脳虚血は、脳又は脳の部分が通常の神経性の機能を維持するために十分な血流を受け取らない、虚血性の状態である。脳虚血は、脳卒中や心停止などの種種の重篤な疾患の結果、若しくは、絞扼などの動脈の閉塞の結果でありえる。重度の又は遷延した脳虚血は意識喪失、脳損傷又は死を結果として生じるであろう。
【０００３】
脳虚血後又は最中の低体温療法の神経保護効力は脳卒中の実験動物モデルにおいて明らかとなっている[1-11]。ヒトのばあい、心停止患者において行われた2つの治験では、低
体温を誘発することによって神経学的成績が改善することが示された[12；13]。これらの2つの治験では、低体温療法は合併症の割合を増加させず、また、心停止による昏睡状態
からの生存者における低体温療法の使用は、現在では国際的に推奨されている[14]。
【０００４】
低体温は虚血性の脳損傷に対し幾つかの機序により対抗する：
1. 虚血は血液脳関門の開口を誘導する。この過程は脳温度に対し非常に敏感らしい[15]。このことは、トレーサー及びその血液脳関門を横切る移入の研究から明らかであり、
それによると低体温は虚血後数時間の溢血を減弱させ[16]、血管原性浮腫を防止する[17]。
【０００５】
2. 脳虚血後の血流再開はフリーラジカル種の産生を結果として生じ、それは膜脂質の
過酸化及び破壊の原因となる[18]。脳虚血後の血流再開の際に、低体温はヒドロキシル及び一酸化窒素などのフリーラジカルの産生を防止する[19；20；24]。
【０００６】
3. グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、及びグリシンなどのアミノ酸は虚血性損傷の
近傍で神経を過剰に刺激することにより、興奮毒性神経伝達物質として作用し、さらなる損傷の原因となる。低体温は、これらの伝達物質の放出を低減させ、また、より迅速な再取り込みを引き起こすことさえある[21-23]。興奮毒性神経伝達物質の放出は脳卒中患者
の当該周辺部(penumbra) における進行性の神経細胞死の原因となり得て[22]、そして、
大脳性虚血 (cerebral ischemia) 後の低体温はこの過程を減弱させうる。
【０００７】
4. 虚血の際には、当該周辺部における細胞代謝は著しい変化を遂げる。神経細胞が興
奮を継続させるにつれ、カリウムイオンが細胞外空間に溢れ出し、カルシウムイオンが神経細胞に流れ込むことによって細胞骨格の分解を誘導し、そしてエネルギーの欠乏が継続するにつれてATP濃度は低下する[25]。低体温はカルシウム流入及びその後の細胞内構造
の分解を減少させ[26]、カリウムイオンのホメオスタシスを改善し[27]、そしてカルシウム若しくはカルモジュリン依存性プロテインキナーゼ活性などの代謝性機能が回復するのを助ける[28；29]。
【０００８】
5. 虚血後に好中球及びマイクログリアが活性化するのを低減させることにより、低体
温は抗炎症性効果も有する[30；31]。
【０００９】
6. アポトーシス及びDNAの変化は一過性脳虚血後の遅発性神経細胞死において重大な段階となる[32]。低体温は直接的にアポトーシスを抑制し[33]、また、内在性の抗アポトーシスタンパク質Bcl-2の産生を増大させうる[34]。低体温はDNAレベルにおいても影響を及ぼすかもしれない：脳温度がわずかに低下すると、DNA断片化の低下[35]、及びアポトー
シスの低下[36]が結果として生じる。
【００１０】
身体の芯温度を低下させることによる低体温の誘導は、体表面冷却及び大血管内に配置されたカテーテルを用いた冷却などの機械的冷却装置により試みられている。しかしながら、これらの低体温を誘導する機械は、かなりの望まれざる副作用を有することが示され
ている。これらの副作用には、震え、重大な感染、及び肺の穿刺が含まれる。震えは患者心臓の労作 (exertion) 増大を引き起こし、これは場合によっては心臓の虚血を結果として生じ、それによって、有病率及び死亡率を上昇させることになるであろう。
【００１１】
低体温を誘導させることができる化合物を含む医薬組成物 (pharmaceutical composition) による体芯温度の調節は、虚血の効果 (組織損傷効果など) を減少させ又は防止するという課題を解決するだけでなく、現在利用されている機械的方法に対する安全かつ安価な代替法としても関連がある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Busto R, Dietrich WD, Globus MY, Valdes I, Scheinberg P, Ginsberg MD: Smalldifferences in intraischemic brain temperature critically determine the extentof ischemic neuronal injury. J Cereb Blood Flow Metab 1987; 7(6):729-738.
【非特許文献２】Barone FC, Feuerstein GZ, White RF: Brain cooling during transient focalischemia provides complete neuroprotection. Neurosci Biobehav Rev 1997;21(1):31-44.
【非特許文献３】Onesti ST, Baker CJ, Sun PP, Solomon RA: Transient hypothermia reduces focalischemic brain injury in the rat. Neurosurgery 1991; 29(3):369-373.
【非特許文献４】Coimbra C, Wieloch T: Moderate hypothermia mitigates neuronal damage in the ratbrain when initiated several hours following transient cerebral ischemia. ActaNeuropathol (Berl) 1994; 87(4):325-331.
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【非特許文献７】Ooboshi H, Ibayashi S, Takano K, Sadoshima S, Kondo A, Uchimura H, Fujishima M:Hypothermia inhibits ischemia-induced efflux of amino acids and neuronal damagein the hippocampus of aged rats. Brain Res 2000; 884(1--2):23-30.
【非特許文献８】Colbourne F, Corbett D, Zhao Z, Yang J, Buchan AM: Prolonged but delayedpostischemic hypothermia: a long-term outcome study in the rat middle cerebralartery occlusion model. J Cereb Blood Flow Metab 2000; 20(12):1702-1708.
【非特許文献９】Kawai N, Okauchi M, Morisaki K, Nagao S: Effects of delayed intraischemic andpostischemic hypothermia on a focal model of transient cerebral ischemia inrats. Stroke 2000; 31(8):1982-1989.
【非特許文献１０】Maier CM, Sun GH, Kunis D, Yenari MA, Steinberg GK: Delayed induction andlong-term effects of mild hypothermia in a focal model of transient cerebralischemia: neurological outcome and infarct size. J Neurosurg 2001; 94(1):90-96.
【００１３】
【非特許文献１１】Maier CM, Ahern K, Cheng ML, Lee JE, Yenari MA, Steinberg GK: Optimal depth andduration of mild hypothermia in a focal model of transient cerebral ischemia:effects on neurologic outcome, infarct size, apoptosis, and inflammation.Stroke 1998; 29(10):2171-2180.
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【非特許文献１３】Bernard SA, Gray TW, Buist MD, Jones BM, Silvester W, Gutteridge G, Smith K:Treatment of comatose survivors of out-of-hospital cardiac arrest with inducedhypothermia. N Engl J Med 2002; 346(8):557-563.
【非特許文献１４】Bernard S: Therapeutic hypothermia after cardiac arrest: now a standard ofcare. Crit Care Med 2006; 34(3):923-924.
【非特許文献１５】Dietrich WD, Halley M, Valdes I, Busto R: Interrelationships between increasedvascular permeability and acute neuronal damage followingtemperature-controlled brain ischemia in rats. Acta Neuropathol (Berl) 1991;81(6):615-625.
【非特許文献１６】Karibe H, Zarow GJ, Graham SH, Weinstein PR: Mild intraischemic hypothermiareduces postischemic hyperperfusion, delayed postischemic hypoperfusion,blood-brain barrier disruption, brain edema, and neuronal damage volume aftertemporary focal cerebral ischemia in rats. J Cereb Blood Flow Metab 1994;14(4):620-627.
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【００１４】
【非特許文献２１】Baker AJ, Zornow MH, Grafe MR, Scheller MS, Skilling SR, Smullin DH, Larson AA:Hypothermia prevents ischemia-induced increases in hippocampal glycineconcentrations in rabbits. Stroke 1991; 22(5):666-673.
【非特許文献２２】Takagi K, Ginsberg MD, Globus MY, Dietrich WD, Martinez E, Kraydieh S, Busto R:Changes in amino acid neurotransmitters and cerebral blood flow in the ischemicpenumbral region following middle cerebral artery occlusion in the rat:correlation with histopathology. J Cereb Blood Flow Metab 1993; 13(4):575-585.
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【非特許文献２４】Maier CM, Sun GH, Cheng D, Yenari MA, Chan PH, Steinberg GK: Effects of mildhypothermia on superoxide anion production, superoxide dismutase expression,and activity following transient focal cerebral ischemia. Neurobiol Dis 2002;11(1):28-42.
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【非特許文献２９】Busto R, Globus MY, Neary JT, Ginsberg MD: Regional alterations of proteinkinase C activity following transient cerebral ischemia: effects ofintraischemic brain temperature modulation. J Neurochem 1994; 63(3):1095-1103.
【非特許文献３０】Ishikawa M, Sekizuka E, Sato S, Yamaguchi N, Inamasu J, Bertalanffy H, KawaseT, Iadecola C: Effects of moderate hypothermia on leukocyte- endotheliuminteraction in the rat pial microvasculature after transient middle cerebral arteryocclusion. Stroke 1999; 30(8):1679-1686.
【００１５】
【非特許文献３１】Inamasu J, Suga S, Sato S, Horiguchi T, Akaji K, Mayanagi K, Kawase T:Post-ischemic hypothermia delayed neutrophil accumulation and microglialactivation following transient focal ischemia in rats. J Neuroimmunol 2000;109(2):66-74.
【非特許文献３２】Hara A, Niwa M, Iwai T, Yano H, Bunai Y, Uematsu T, Yoshimi N, Mori H: Increaseof fragmented DNA transport in apical dendrites of gerbil CA1 pyramidal neuronsfollowing transient forebrain ischemia by mild hypothermia. Neurosci Lett 2000;280(1):73-77.
【非特許文献３３】Xu L, Yenari MA, Steinberg GK, Giffard RG: Mild hypothermia reduces apoptosisof mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab 2002;22(1):21-28.
【非特許文献３４】Zhang Z, Sobel RA, Cheng D, Steinberg GK, Yenari MA: Mild hypothermia increasesBcl-2 protein expression following global cerebral ischemia. Brain Res MolBrain Res 2001; 95(1-2):75-85.
【非特許文献３５】Niwa M, Hara A, Iwai T, Nakashima M, Yano H, Yoshimi N, Mori H, Uematsu T:Relationship between magnitude of hypothermia during ischemia and preventiveeffect against post-ischemic DNA fragmentation in the gerbil hippocampus. BrainRes 1998; 794(2):338-342.
【非特許文献３６】Inamasu J, Suga S, Sato S, Horiguchi T, Akaji K, Mayanagi K, Kawase T:Postischemic hypothermia attenuates apoptotic cell death in transient focalischemia in rats. Acta Neurochir Suppl 2000; 76:525-527.
【非特許文献３７】Silva C, Silva J, Ribeiro MJ, Avelino A, Cruz F: Urodynamic effect ofintravesical resiniferatoxin in patients with neurogenic detrusor overactivityof spinal origin: results of a double-blind randomized placebo-controlledtrial. Eur Urol 2005; 48(4):650-655.
【非特許文献３８】Payne CK, Mosbaugh PG, Forrest JB, Evans RJ, Whitmore KE, Antoci JP,Perez-Marrero R, Jacoby K, Diokno AC, O'Reilly KJ, Griebling TL, Vasavada SP,Yu AS, Frumkin LR: Intravesical resiniferatoxin for the treatment ofinterstitial cystitis: a randomized, double-blind, placebo controlled trial. JUrol 2005; 173(5):1590-1594.
【非特許文献３９】Kim JH, Rivas DA, Shenot PJ, Green B, Kennelly M, Erickson JR, O'Leary M,Yoshimura N, Chancellor MB: Intravesical resiniferatoxin for refractorydetrusor hyperreflexia: a multicenter, blinded, randomized, placebo-controlledtrial. J Spinal Cord Med 2003; 26(4):358-363.
【非特許文献４０】Hayes AG, Oxford A, Reynolds M, Shingler AH, Skingle M, Smith C, Tyers MB: Theeffects of a series of capsaicin analogues on nociception and body temperaturein the rat. Life Sci 1984; 34(13):1241-1248.
【００１６】
【非特許文献４１】Woods AJ, Stock MJ, Gupta AN, Wong TT, Andrews PL: Thermoregulatory effects ofresiniferatoxin in the rat. Eur J Pharmacol 1994; 264(2):125-133.
【非特許文献４２】Miller MS, Brendel K, Buck SH, Burks TF: Dihydrocapsaicin-induced hypothermiaand substance P depletion. Eur J Pharmacol 1982; 83(3-4):289-292.
【非特許文献４３】Ding Z, Cowan A, Rawls SM: Capsaicin evokes hypothermia independent ofcannabinoid CB1 and CB2 receptors. Brain Res 2005; 1065(1-2):147-151.
【非特許文献４４】Jakab B, Helyes Z, Varga A, Bolcskei K, Szabo A, Sandor K, Elekes K, Borzsei R,Keszthelyi D, Pinter E, Petho G, Nemeth J, Szolcsanyi J: Pharmacologicalcharacterization of the TRPV1 receptor antagonist JYL1421 (SC0030) in vitro andin vivo in the rat. Eur J Pharmacol 2005; 517(1-2):35-44.
【非特許文献４５】Swanson DM, Dubin AE, Shah C, Nasser N, Chang L, Dax SL, Jetter M,Breitenbucher JG, Liu C, Mazur C, Lord B, Gonzales L, Hoey K, Rizzolio M,Bogenstaetter M, Codd EE, Lee DH, Zhang SP, Chaplan SR, Carruthers NI:Identification and biological evaluation of 4-(3-trifluoromethylpyridin-2-yl)piperazine-1-carboxylicacid (5-trifluoromethylpyridin-2-yl)amide, a high affinity TRPV1 (VR1)vanilloid receptor antagonist. J Med Chem 2005; 48(6):1857-1872.
【発明の概要】
【００１７】
本発明は、低体温を誘導できる化合物を含有する医薬組成物を使用することにより、ヒトにおいて予測可能かつ用量応答性の様式で低体温の導入をおこない、それによって、組織無酸素症により特徴づけられる疾病で苦しむ患者を利することに関連する。当該発明者らは、このような低体温効果は、バニロイド受容体 (vanilloid receptors) に到達して
結合するバニロイド受容体アゴニスト (vanilloid receptoragonists) 、カプサイシノイド (capsaicinoids) 、若しくは、カプサイシノイド様アゴニスト (capsaicinoid-likeagonists) のような化合物の成果として、ヒトで得られることを見出した。
【００１８】
したがって、本発明は、個体における虚血の治療のための、薬物を製剤するための、低体温の誘導のための化合物の使用を開示する。
個体において低体温を誘導することができる化合物を含有する薬物を提供することも、本発明の一つの側面である。
ここに開示される薬物を含むパーツからなるキットも、本発明の一つの側面である。
さらに、個体における低体温の誘導を解除 (obviate) するための薬物を製剤するため
の化合物の使用は、本発明の一つの側面である。
【００１９】
発明の詳細な説明
定義
アゴニスト： バニロイド受容体アゴニストは、バニロイド化合物である。
アンタゴニスト：バニロイド受容体アンタゴニストは、バニロイド受容体アゴニストの効果を阻害することが可能な物質である。
アルコール： 1つ又は複数のヒドロキシル基 (OH) を含有する有機化合物の種類。この文脈では、より大きな分子上に置換基として位置する飽和若しくは不飽和の分枝又は非分枝の炭化水素基。
【００２０】
脂環式基：「脂環式基」という用語は、脂肪族基の特性に類似している特性を有する環状炭化水素を意味する。
脂肪族基： 本発明の文脈では、「脂肪族基」という用語は、飽和若しくは不飽和の直
鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。この用語は、例えばアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基を包含するのに使用される。
アルコキシル基： アルコキシル基又はアルコキシという用語は、酸素によってより大
きな部分 (a larger moiety) に連結された (linked) アルキルを包含する。
【００２１】
アルキル基：「アルキル基」という用語は、例えばメチル、エチル、イソプロピル、t-
ブチル、ヘプチル、ドデシル、オクタデシル、アミル、2-エチルヘキシル等を含む飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。
アルケニル基：「アルケニル基」という用語は、1つ又は複数の炭素間二重結合を有す
る不飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基 (例えば、ビニル基) を意味する。
【００２２】
アルキニル基： 「アルキニル基」という用語は、1つ又は複数の炭素間三重結合を有する不飽和の直鎖又は分枝の炭化水素基を意味する。
両親媒性物質： 極性の水溶性基及び無極性の水不溶性基の両方を含有する物質。
芳香族基：「芳香族基」又は「アリール基」という用語は、単一又は多環芳香族炭化水素基を意味する。
カプサイシノイド： カプサイシノイド受容体／バニロイド受容体と結合することが可
能であり、且つ植物又は動物のような生物体から単離されるか、或いは植物又は動物のような生物体から単離される化合物と同一である化合物。本発明の文脈では、カプサイシノイド受容体／バニロイド受容体と結合することが可能な任意の化合物。カプサイシノイドはバニロイド受容体アゴニストと呼んでも良い。
【００２３】
カプサイシノイド様： カプサイシノイド受容体／バニロイド受容体と結合することが
可能であり、且つ当該技術分野で既知の標準的な技法により化学的に生産又は合成される化合物。本発明の文脈では、カプサイシノイド受容体／バニロイド受容体と結合することが可能な任意の化合物。カプサイシノイド様化合物はバニロイド受容体アゴニストと呼んでも良い。
化合物： 化学結合によって一緒に保持され、当該構成を決定する固定の比率を有する
、二以上の元素から形成される化学物質。元素はその個々の化学的性質を失い、化合物は新たな性質を有する。ここでは、カプサイシノイド、カプサイシノイド様、バニロイド受容体アゴニストの全てを包含する用語である。
【００２４】
環状基：「環状基」という用語は、脂環式基、芳香族基又は複素環式基として分類される閉環炭化水素基 (closed ring hydrocarbon group) を意味する。
シクロアルケニル： 1個の環当たり3個から8個の炭素を有する1個、2個又は3個の環か
ら成る一価の不飽和炭素環ラジカルを意味し、任意でヒドロキシ、シアノ、低級アルケニル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルケニルチオ、ハロ、ハロアルケニル、ヒドロキシアルケニル、ニトロ、アルコキシカルボネニル(alkoxycarbonenyl) 、アミノ、
アルケニルアミノ、アルケニルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルケニルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルケニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルケニルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００２５】
シクロアルキル： 1個の環当たり3個から8個の炭素を有する1個、2個又は3個の環から
成る一価の飽和炭素環ラジカルを意味し、任意でヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ及びアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００２６】
カチオン基：  その化学基を含む化合物が溶媒中に溶解される場合、好ましくは水中に溶解される場合にプロトン供与体として機能することが可能な化学基。
環を形成する： 環構造が形成される場合に、言及される原子が結合を通じて連結され
ることを意味する。
【００２７】
基： (部分/置換) この技術領域で十分に理解されているように、かなりの程度の置換
が許容されるだけでなく、得策である場合が多い。本発明の材料に関して、置換は期待される。この出願全体にわたって使用される或る特定の用語法の議論及び列挙を単純化する手段として、「基(group) 」及び「部分 (moiety) 」という用語は、置換を可能にさせる
か又は置換され得る化学種と、置換を可能にしないか又はそのように置換され得ない化学種とを区別するのに使用される。したがって、「基」という用語が化学置換基について記載するのに使用される場合、記載される化学材料には、未置換基、及び例えば鎖中のO、N、又はS原子並びにカルボニル基又は他の従来の置換を有する当該基が包含される。「部
分」という用語が化学物質又は置換基について記載するのに使用される場合、未置換の化学材料のみが包含されるように意図される。例えば、「アルキル基」という語句は、純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基(例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等) だ
けでなく、当該技術分野で既知のさらなる置換基 (例えばヒドロキシ、アルコキシ、アルキルスルフォニル、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、カルボキシル等)を有する
アルキル置換基も含むように意図される。したがって、「アルキル基」は、エーテル基、ハロアルキル類、ニトロアルキル類、カルボキシアルキル類、ヒドロキシアルキル類、スルフォアルキル類等を含む。一方で、「アルキル部分」という語句は、純粋な開鎖飽和炭化水素アルキル置換基(例えばメチル、エチル、プロピル、t-ブチル等) だけを含むよう
に限定される。同じ定義が、「アルケニル基」及び「アルケニル部分」、「アルキニル基」及び「アルキニル部分」、「環状基」及び「環状部分」、「脂環式基」及び「脂環式部分」、「芳香族基」又は「アリール基」及び「芳香族部分」又は「アリール部分」、並びに「複素環式基」及び「複素環式部分」に適用される。
【００２８】
複素環式基：「複素環式基」という用語は、環中の原子の1つ又は複数が、炭素以外の
元素 (例えば、窒素、酸素、硫黄等) である閉環炭化水素を意味する。
ヘテロシクリル (N、O又はS (O) 0-2から選択される) 1個又は2個の環ヘテロ原子を組
み込む、1個の環当たり3個から8個の原子を有する1個から2個の環から成る一価の飽和環
状ラジカルを意味し、任意でヒドロキシル、オキソ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルキルアミノファルボニル(alkylaminofarbonyl) 、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、又はアリ
ールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００２９】
ヘテロアリール 環内に1個又は2個の (窒素、酸素又は硫黄から選択される) ヘテロ原
子を組み込む、1個の環当たり4個から8個の原子を有する1個から3個の環から成る一価の
芳香族環状ラジカルを意味し、任意でヒドロキシ、シアノ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルスルフォニル、アリールスルフォニル、アルキルアミノスルフォニル、アリールアミノスルフォニル、アルキルスルフォニルアミノ、アリールスルフォニルアミノ、アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アルキルカルボンルアミノ(alkylcarbonlamino) 及びアリールカルボニルアミノから成る群から選択される1個又は2個の置換基で置換することができる。
【００３０】
低体温： 正常レベル未満の体温の低下。
虚血： 結果として生じる組織の機能不全又は損傷を伴う血液供給の制限。
特定の化合物の部分は、上記特定の化合物の基 (複数可)又は一部 (複数可) を網羅す
る。
医薬組成物：又は薬物、薬剤若しくは作用物質は、患者へ適切に投与される場合に所望の治療効果を誘導することが可能な任意の化学的若しくは生物的な材料、化合物又は組成物を指す。幾つかの薬物は、医薬活性を有する代謝物へと生体内で変換される不活性形態で販売される。本発明の目的で、「医薬組成物」及び「薬物」という用語は、不活性薬物及び活性代謝物の両方を包含する。
【００３１】
置換低級アルキル： ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、アミド、カルボキシル、ア
シル、ハロゲン、シアノ、ニトロ及びチオールから成る群から選択される1個から3個の置換基を有する低級アルキルを意味する。
バニロイド受容体アゴニスト： バニロイド受容体／カプサイシノイド受容体と結合す
ることが可能なカプサイシノイド又はカプサイシノイド様化合物。
【００３２】
本発明の原理は、虚血の影響 (虚血の組織損傷効果など) を緩和するための低体温の誘導のためのバニロイド受容体アゴニストの使用である。
虚血
虚血は組織への血液供給の減少又は消滅である。それに伴って酸素及び栄養素が欠乏することにより、患部組織の領域で細胞死 (ネクローシス) が導かれうる。脳において酸素化した血液が欠乏することにより誘導される障害は2つの段階で発生する。初めに、細胞
代謝が酸素の欠乏により停止し、その結果いくらかの細胞及び組織が数分以内に死ぬであろう。第二に、アポトーシスのような過程のカスケードが開始され、虚血性状態を初めに誘導した現象が消滅した後最大12時間まで継続する。第二のカスケードによって損傷を受けた組織は重大であり得、また、虚血の最初の数分以内に生じた第一次障害よりも個体に大きな害を引き起こしうる。
【００３３】
現発明は脳の虚血を矯正し、それによって、中枢神経系への損傷を最小限にすることを目標とする。当該発明は、患者に低体温を導入するために薬物を投与することにより、そのようなことを行う。低体温効果は、虚血性損傷に対し脳内で幾つかの機構により対抗すると推定されている：虚血の発生直後に起こり、溢血 (extravasation) による浮腫形成
を許す血液脳関門の破壊の防止；酸素ベースのフリーラジカル産生の減少；隣接する神経細胞を過剰に刺激する興奮毒性-神経伝達物質放出の減少；代謝速度及びその後のエネル
ギー枯渇の低減；及び抗炎症性作用。低体温の誘導には神経保護作用がある。
【００３４】
個体において低体温を誘導できる化合物を提供すること、及び、さらに、個体において虚血を治療するための薬物の製造のために前記化合物の使用を提供することは、本発明の目的の一つである。
虚血は様々な状況下で発生しうる；本発明に特別に関連があるのは、心血管系疾患、窒息、及び外傷性脳障害に関係する状況である。
従って、虚血の危険を減少させるための手段を提供すること、同様に、虚血が、例えば、心血管系疾患、窒息、及び外傷性脳障害によりもたらされた状況下で、個体において虚血を治療することは、本発明の範囲内である。
虚血の組織損傷効果を治療することは、本発明の一つの側面である。
【００３５】
心血管系疾患
心血管系疾患は最もありふれた死因であり、先進国においては身体的であると同様に精神的な機能障害の最もありふれた原因である。他の世界においても、脂肪の多い食事や運動不足、平均寿命の増加で西半球の生活様式が模倣されるにつれ、同様の発展が見られる。
【００３６】
心血管系疾患の主要な死因及び身体障害の原因は、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心停止および脳卒中であるが、多くのより稀な心血管系疾患も罹患した個体にとっては同様に有害でありうる。これらのより稀な病気には、中でも、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症が含まれる。
【００３７】
上述の疾患のそれぞれが、虚血へ導く一連の過程をたどり、したがって、それらの全てが本発明に関連して興味をそそる。心筋梗塞 (心臓発作) は、冠動脈の内側の裏打ちにゆっくりと積みあがった動脈硬化性プラークが、その後、突然破壊し、部分的に又は完全に動脈を閉塞させ、血流を妨げた結果として生じたものである。心停止は、心臓が効率的に収縮できなくなることにより、正常な血液の循環が突然休止するものである。脳損傷は、医療行為が為されなければ、低体温の場合を除き、おそらく3-4分後に生じるであろう。
脳卒中は24時間以上持続する急性の神経学的傷害であり、その場合には、脳の特定部分への血液供給が、動脈内の凝血又は場合によっては動脈の破裂のいずれかにより妨害される。動脈瘤は、動脈が血管の直径の50%以上も局所的に膨らむものである。動脈瘤は、脳の
底部の動脈や大動脈において最も一般に発生する。この動脈内の隆起は、破裂して内出血を導く危険がある。動脈瘤は、大きくなるほど破裂する恐れが大きい。くも膜下出血(SAH
) は、脳の周囲のくも膜下腔 (即ち、くも膜及び脳軟膜の間の領域) に出血するものである。それは外傷により又は自然発症的に生じうるものであり、たとえ早期に認識され治療されたとしても死亡又は重度の身体障害を導きうる、医学上の緊急事態である。動脈硬化症は、コラーゲン及びカルシウム沈着形成の結果として何年若しくは何十年にも渡り動脈壁が硬化する疾患である。高血圧症又は高血圧は、血圧が慢性的に上昇した医学的な状態である。高コレステロール血症は、血液中にコレステロールが高レベルで存在するものである。それは多くの形態の疾患(最も顕著なものは心血管系疾患である) に寄与しうる撹
乱である。不整脈は、心臓の筋収縮が不規則であるか又は通常よりも速いか遅い状態の集合体である。不整脈の中には、心停止及び突然死を引き起こしうる、生命を脅かす医学上の緊急事態もある。心肥大は、心臓が拡大する医学的症状(medical condition) である。それは、しばしば、他の重篤な医学的症状を伴う。心筋症は、心筋 (即ち、実際の心臓の筋肉) の機能の悪化である。心筋症を有する人々は、不整脈及び／又は心臓性突然死の危険がある。心臓弁逆流症(心臓弁不全症としても知られる) は、心臓弁から血液が異常に
漏出するものである。心臓弁狭窄は、心臓弁 (典型的には大動脈弁又は僧帽弁) の不完全な開口により引き起こされる心臓の状態であり、心臓からの血流を損なう。
【００３８】
上述の心血管系疾患のそれぞれは (上述しなかった他のものも同様であるが) 、臓器の虚血を引き起こしうる。この虚血は、脳、心臓、若しくは他の臓器の何れのものであれ、迅速に治療されなければ死又は障害を導きうる。
心血管系疾患 (以下のものに限定されないが、例えば、心筋梗塞、心停止、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症など)による虚血に苦しむ又は苦しむ
危険のある個体の治療又は予防のための薬物を生産するための化合物を提供することは、本発明の目的の一つである。
【００３９】
好ましくは、薬物は、心停止、心筋梗塞、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血又は狭心症による虚血の治療又は予防のためのものである。
上記心血管系疾患は全て、特定の診断試験及び治療を必要とする。こうした試験及び治療 (以下で、突然の心停止、脳卒中及び心臓発作に関して特定する) は、本特許で規定するバニロイド受容体アゴニストの治療と併せて実施してもよい。
【００４０】
突然の心停止を起こした患者には、早期CPR (early CPR) 、早期除細動 (early defibrillation) 及び早期二次救命処置 (earlyadvanced care) を施してもよい。さらなる試験及び治療としては、心臓カテーテル法、電気生理学的試験、冠動脈バイパス手術、バルーン血管形成術又はPTCA、抗不整脈薬、移植可能な電気除細動器／除細動器、移植可能なペースメーカー及び心臓移植を挙げることができる。
【００４１】
患者が虚血性脳卒中であるか又は出血性脳卒中に苦しむかどうかに応じて、急性の治療としては、血餅バスター (clot-busters) (例えば、tPA)又は外科的介入 (例えば、動脈
瘤クリッピング術 (aneurysm clipping)及び血管内手順 (「コイル」の挿入等) ) を含んでも良い。予防的治療としては、抗凝固薬 (anticoagulants) ／抗血小板薬(anti-platelet) の投与が挙げられる。予防的治療としては、頸動脈内膜切除術及び血管形成術及び／又はステントをさらに挙げることができる。
【００４２】
心臓発作 (心筋梗塞)に苦しむ患者には、生存及び状態を診断するため、1つ又は幾つかの治療及び手順が施されうる。こうした治療及び手順には、救急蘇生 (早期CPR、早期除
細動、早期二次救命処置)、血栓溶解、冠動脈形成術 (経皮的冠動脈形成術［PTCA］、経
皮的冠動脈インターベンション［PCI］、バルーン血管形成術及び冠動脈バルーン拡張術
としても知られている)並びに冠動脈バイパス手術 (coronary artery bypass graft surgery、CABG) が含まれる。
【００４３】
窒息
窒息 (酸素が剥奪されて死ぬこと)は、ありふれた死因であり、また、全ての年齢の新
生児、小児及び成人の身体的な障害や精神的な障害のありふれた原因である。
窒息は、出生時の窒息と非出生時の窒息に分割できる：出生時の窒息は、新生児に明白な害を引き起こすのに十分長い時間、酸素が剥奪された結果生じる医学的症状である。そ
れは、最も一般的には、母体血圧の降下又は分娩最中に乳児の脳への血流が妨害された結果として生じる。これは、不十分な循環又は潅流、損なわれた呼吸の努力、又は不十分な換気によって生じうる。窒息の程度が極度になれば、心停止や死の原因となる。低酸素性障害は幼児のほとんどの臓器で起こりうるが、脳損傷が最も懸念されるものであり、かつ、おそらく、最も急速かつ完全には治癒しにくいものである。重症例では、幼児は生存するかもしれないが、脳に障害が残り、発達遅延や痙攣が現れうる。非出生時の窒息は、正常に呼吸できないことから生ずる、体への酸素供給が激しく欠乏した状態である。この共通原因には、溺れ、絞扼及び有毒ガスへの曝露が含まれる。窒息は全身性低酸素症を引き起こし、最初に主に最も低酸素に感受性が高い組織や臓器 (脳など) に影響を及ぼし、それ故、低酸素脳症を結果として生じる。効果的な治療上の措置が為されなければ、非常に速く意識喪失、脳損傷及び死亡へと導かれるであろう。
【００４４】
上述のそれぞれの種類の窒息は (上述しなかった他のものも同様であるが) 、臓器の虚血を引き起こしうる。従って、それは本発明の目的の一つである。
窒息 (例えば、出生時の窒息及び／又は非出生時の窒息など)による虚血に苦しむ個体
を治療するための化合物を提供することは、本発明の一つの側面である。
【００４５】
本特許で規定するバニロイド受容体アゴニストの投与による治療は、窒息 (出生時窒息及び非出生時窒息、ただし、溺水、絞扼及び有毒ガスへの曝露に限定するものではない) を含む疾患及び事故の試験及び治療と併せて実施してもよい。かかる疾患及び損傷には、早期CPR(early CPR) 、早期除細動 (early defibrillation) 、早期及び継続した二次救
命処置 (early and continuedadvanced care) の両方、並びに不特定の他の試験及び治療が必要となるかもしれない。
【００４６】
外傷性脳障害
外傷性脳障害(TBI) は、世界中でありふれた死因であり、身体的な障害や精神的な障害のありふれた原因である。TBI は事故の結果として生じうるし、暴力や自傷(self-inflicted) によっても生じうる。
【００４７】
外傷性脳障害 (頭蓋内損傷、又は単純に頭部損傷、とも呼ばれる)は、突発性の外傷が
脳損傷を引き起こす場合に発生する。TBI は、閉鎖性頭部損傷又は穿通性頭部外傷の結果として生じる。損傷を受けうる脳の部分には、大脳半球、小脳及び脳幹が含まれる。TBI
の症状は、脳の損傷の程度に依存して、軽度、中程度、又は重度でありうる。予後は、完全な回復から永久的な身体障害や死までの何れかでありうる。虚血は、TBIに苦しむ患者
において頻繁に見られる神経学的障害に寄与する重要な要因である。
【００４８】
外傷性脳障害による虚血に苦しむ個体を治療するための化合物を提供することは、本発明の一つの側面である。
また、本特許で規定するバニロイド受容体アゴニストの投与による治療は、外傷性頭部損傷 (閉鎖性頭部外傷又は穿通性頭部外傷) に関連した試験及び治療と併せて実施してもよい。かかる損傷には、早期CPR、早期除細動、早期及び継続した二次救命処置の両方、
並びに不特定の他の試験及び治療が必要となるかもしれない。
【００４９】
低体温
低体温は、身体の芯の温度が正常レベルより低下するものである。24時間に渡って直腸で測定された成人の通常の体温は、37度C +/-0.6度Cであり、従って、個体ごとに可変で
あり、また、同一個体内でも時間が経つにつれて変化しうる。医学的症状としての低体温は、通常、芯の温度が35度C以下に降下した場合に身体に現れる影響として定義される。
体温が32℃以下に低下した場合には、決定的になるかもしれない。本願において、低体温は、芯体温が正常レベル以下に低下することとして定義される。これが意味するのは、日又はある期間内の特定の時点において自然に変動する特定個体の正常な芯体温以下の任意の温度が、低体温として定義されるということである。特に、低体温は、35.5℃以下の温度、例えば35℃以下、例えば34.5℃以下、例えば34.0℃以下の温度である。
【００５０】
体温は、前頭部、口、腋窩、耳又は直腸などの異なる身体領域上で、様々な手段 (水銀、電子、又はプラスチック条片体温計) によって測定しうる。本願で言及される温度とは芯体温のことであるということ、また、上記の測定方法の中には芯温度とは異なる温度を
表示するものもあるだろうということは直ちに理解される。
【００５１】
個体における低体温の誘導が予測可能な経過を辿りうるということ、また、それが低体温を誘導できる化合物の投与量に応答するものであるということは、重要である。低体温状態の誘導は、治療が必要な個体の状況に依存して、迅速又は緩慢でありうる。虚血性状態の重症度に依存して、個体を可変な持続時間にわたり低体温状態に保持するための薬物を提供することは、興味深い。ある範囲内の温度で又は特定の温度への低体温の誘導のために、投与量に依存して、単一の化合物が使用されうる。さらに、化合物の組み合わせも、芯体温を最初は急速に低下させ、かつ、その後に到達温度を長期間にわたり維持するために使用されうる。もし、低体温状態が、制御された様式で (個体の状態に依存して遅く又は速くの何れでも) 逆行させられるなら、さらに有益である。
【００５２】
従って、虚血に苦しむ個体において低体温を誘導するための薬物の製造のための化合物を提供することは、本発明の目的の一つである。ここで、化合物は、37度Cと31度Cの間の任意の範囲の温度へと低体温を誘導できる (例えば36.5度Cと31.5度Cの間、例えば36度C
と32度Cの間、例えば35.5度Cと32.5度Cの間、例えば35度Cと33度Cの間、例えば34.5度Cと33.5度Cの間)。当該範囲は、さらに、37度Cと34度Cの間 (例えば36.5度と34.5度の間、例えば36度と35度の間、代わりに34度と31度の間、例えば33.5度と31.5度の間、例えば33度Cと32度Cの間、代わりに36度と33度の間、又は35度Cと32度Cの間)でも良い。好ましくは
、現化合物は、36度Cから32度Cの間、さらに好ましくは35度Cと33度Cの間、及び最も好ましくは34度Cと32度Cの間の範囲で低体温を誘導できる。
【００５３】
特定の温度 (例えば37度C、36.5度C、36度C、35.5度C、35度C、34.5度C、34度C、33.5
度C、33度C、32.5度C、32度C、31.5度C又は31度C)へ低体温を誘導できる化合物を提供す
ることは、本発明の目的の一つである。最も好ましくは、本発明の化合物は、任意の上記特定温度へ+/-0.5度Cの範囲内で低体温を誘導できる。即ち、当該範囲は+/-0.4度Cの間、例えば+/-0.3度Cの間、例えば+/-0.2度Cの間、又は、例えば+/-0.1度Cの間である。ある
化合物が誘導することができる特異的温度又は温度範囲は、ここでは、当該化合物及び／又は当該化合物を含有する薬物の標的温度と呼ばれる。
【００５４】
バニロイド受容体アゴニスト
バニロイド受容体アゴニストは、バニロイド受容体1 (Vanilloid Receptor 1、VR1) と結合することが可能な化学物質の群である (VR1は、一過性受容体電位カチオンチャネル
，サブファミリーV(Transient Receptor Potential Cation Channel、Subfamily V、TRPV1) としても知られている。) 。「バニロイド受容体アゴニスト」という用語は、カプサ
イシノイド及びカプサイシノイド様化合物、例えば、レシニフェラノイド(resiniferanoids) 及び不飽和ジアルデヒド (unsaturated dealdehydes) などの幾つかの化合物の群を
包含する。他の型が発見又は合成される前は、「カプサイシノイド」という用語は、カプシクム属(Capsicum) に属する植物 (トウガラシなど) によって産生される二次代謝物の
群を指していた。これらの化合物は、摂取時に口内に灼熱感を生じさせるトウガラシの有効成分である。バニロイド受容体アゴニストは、起源及び化学組成に基づいて2つのクラ
スに分割しうる：
【００５５】
1. トウガラシ及び他のバニルアミド誘導体の天然に見られる化合物を含む群である、
古典的バニロイド受容体アゴニスト。
【００５６】
2. 成員が一般的にバニルアミド部分を含まない群である、非古典的バニロイド受容体
アゴニスト。
【００５７】
バニロイド受容体アゴニストは哺乳類に対しては刺激剤であるが、鳥類に対しては効果がないため、この化合物が、草食動物に対する妨害物質 (deterrent) として進化した可
能性があることが示唆される。種種のバニロイド受容体アゴニストは、スコヴィルスケール(Scoville scale) で測定される辛味が異なり、カプサイシン及びジヒドロカプサイシ
ンが古典的バニロイド受容体アゴニストの中では最も強力である。
【００５８】
カプサイシンの薬物としての使用は、逸話的及び科学的に知られており、今日、様々な病気を治療又は軽減する薬として広く使用されている。カプサイシンの主な臨床的使用は、外用軟膏の形態であり、帯状疱疹 (herpes zoster (shingles) ) の感染が原因となる
神経痛、糖尿病性神経障害、リウマチ、線維筋痛症、及び、様々なタイプの関節炎(骨関
節炎又はリウマチ様関節炎等) の疼痛、並びに、他の形態の慢性痛を成功裏に治療する。カプサイシンは、ネクローシス死を通じて不必要な神経細胞を除去することによって、神経を疼痛から脱感作させ、関節の滑液中のデカペプチドサブスタンスP(DSP) のレベルを
低下させることによって関節炎患者を助ける。カプサイシンは、軟骨を破壊し、また、疼痛感を悪化させる可能性もあるDSPを分解する。近年の研究により、カプサイシンが強力
な抗癌剤であることが示されている。カプサイシンは、周囲の正常細胞に著しいダメージを与えることなく、膵臓及び前立腺の癌細胞でアポトーシスを誘導する。カプサイシンは、NF-kBに影響を及ぼすことが知られており、このタンパク質を通じて、カプサイシンが
アポトーシスタンパク質(apoptotic proteins) を活性化し、細胞死を誘導すると考えら
れている。別の癌に関連した用途では、カプサイシンを含有するキャンディによって、化学療法患者で発症することの多い口内潰瘍の疼痛が有意に緩和される。カプサイシンのペースト及び香膏は、筋肉痛及び関節痛の治療に使用され、バニロイド受容体アゴニストを含有する薬物は、この化学物質が血管の拡張を引き起こすので、抗炎症薬として使用される。カプサイシンはさらに、血清コレステロールレベルを低減し、乾癬を緩和し、頭痛、片頭痛及び慢性副鼻腔感染症を治療する治療薬であると言われている。バニロイド受容体アゴニストはさらに、推定的に神経保護物質として注目されている。神経保護効果は、以下に記載するような低体温の誘導によって少なくとも一部媒介される。
【００５９】
バニロイド受容体アゴニスト、カプサイシノイド又はカプサイシノイド様化合物として定義することができる任意の化合物 (これらは古典的バニロイド受容体アゴニスト若しくは非古典的バニロイド受容体アゴニスト又はそうでなければバニロイド受容体と結合する化合物である)が本発明の範囲内である。「バニロイド受容体アゴニスト」、「カプサイ
シノイド」又は「カプサイシノイド様化合物」という用語は、本明細書中において互換的に使用される。
【００６０】
受容体
バニロイド受容体アゴニストによって惹起される灼熱痛の感覚は、有害刺激についての情報を中枢神経系に伝える感覚ニューロンの選択的活性化によって生じる。この選択性は主に、バニロイド受容体アゴニスト、カプサイシノイド及びカプサイシノイド様化合物がアゴニストとして結合する非選択的カチオンチャネルである、VR1／TRPV1受容体の存在に基づく。TRPV1は、細胞外プロトン及び有害範囲の温度によっても活性化され、TRPV1が生体内での有痛性熱刺激のトランスデューサー(transducer) として機能することが示唆さ
れる。TRPV1受容体との結合によって、バニロイド受容体アゴニストは、過度の熱又は磨
耗ダメージが引き起こすのと同様の効果を生じ、カプサイシンの辛さが、実際に化学的火傷を引き起こすことなく、灼熱感を惹起するものとして描写される理由が説明される。
【００６１】
バニロイド受容体アゴニストの各種効果を説明する多くの異なる機構が提唱されている。6回膜貫通ドメインから構成される多量体の非選択的カチオンチャネルである可能性が
高いバニロイド受容体は、活性化されると、Ca2+の流入並びに、ソマトスタチンの他、カルシトニン遺伝子関連ペプチド(CGRP) 及びタキキニン (例えば、サブスタンスP) 等の感覚神経ペプチド (sensory neuropeptides) のその後の放出を誘導する。これが次に、様
々な作用を誘導するが、それは、組織の種類に応じて変化する可能性があり、神経支配領域における血管拡張、血漿タンパク質の血管外遊出及び免疫細胞の蓄積、並びに全身的な抗炎症作用及び鎮痛作用を含む。今日まで、どのような機構がバニロイド受容体アゴニストの低体温効果を担っているか正確には分かっていないが、上記反応がその役割を果たしている可能性のあることが推察される。
【００６２】
TRPV1受容体は、バニロイド部分が古典的バニロイド受容体アゴニストの必須成分を構
成するため、バニロイド受容体1(VR1) と元々は命名されたが、その後、他のTRPファミリーの成員と高度に相同性があることに起因して、名称がTRPV1へと変更された。TRPV1は、TRPV1-6(TRPV1から6) を含むTRPV受容体のサブファミリーの成員である。これらの受容体のうち幾つかは、それらを発現する細胞を、異なる間隔の熱 (heat atdifferent intervals) 、機械的圧力及び各種化合物 (例えば、バニロイド受容体アゴニスト、カンファー (
camphor) 等) に対して感受性にする。バニロイド受容体のサブタイプ及び各種オリゴマ
ーの組み合わせによって、異なるバニロイド受容体アゴニストによる受容体の活性化後に観察される生理的結果の違いを説明することができる。オリゴマー構造の受容体は、多くの臓器のうちバニロイド受容体アゴニストを内包する或る特定の臓器に対する特異性を有する(それによりバニロイド受容体系の一部のみを活性化する) 活性物質を発見する可能
性を増大させる。
【００６３】
バニロイド受容体は、身体の多くの臓器、例えば、視索前野 (preoptic area) 、青斑 (locus ceruleus) 、視床下部内側野 (medial hypothalamus)、網様体 (reticular formation) 及び腹側視床 (ventral thalamus) の神経組織に豊富に存在している。バニロイド受容体はさらに、神経型でない「窓口」組織("port of entry" tissues) (例えば、皮膚
、消化管、気道、結膜) 、かかる組織を裏打ちする各種細胞型 (すなわち、ケラチノサイト、上皮、内皮など)並びに、げっ歯類及びヒトの各種末梢性非神経組織 (例えば、腎臓
、肺、睾丸、膵臓、脾臓、肝臓、胃、皮膚、血管平滑筋、胎盤、角膜、子宮及び膀胱) でも見られる。視床下部は、バニロイド受容体が豊富であるため、特に本発明の対象となる。視床下部は、CNSの温度調節中心を含むため、バニロイド受容体媒介性の低体温の構成
要素(component) である可能性が高い。
【００６４】
TRPV1以外の受容体は、これにアゴニストが結合した際に低体温を引き起こすことに関
係付けられている。カプサイシンが、カンナビノイド受容体(CB1及びCB2) 非依存性機構
で低体温を引き起こすことを示唆するデータもあるが、TRPV1及び特にCB2の両方と相互作用することが可能な低体温を誘導するバニロイド受容体アゴニストが存在する。TRPV1活
性の修飾因子(modulator) としての上記TRPV3以外に、プロキネチシン受容体1及び2 (PKR1及びPKR2) がTRPV1と相互作用し、その活性を調節することが示されている。本発明のバニロイド受容体アゴニスト、カプサイシノイド及びカプサイシノイド様化合物が結合し得る受容体としては、TRPV1及び他のTRPVサブファミリーの成員、TRPV2、TRPV3、TRPV4、TRPV5及びTRPV6以外に、CB1、CB2及び第3のCB受容体(本明細書中ではCB3と称する) 、PKR1
及びPKR2、GABA (γアミノ酪酸) 受容体、NMDA (N-メチル-D-アスパラギン酸) 受容体、5-HT(1A) 受容体 (セロトニン受容体としても知られている) 、δオピオイド受容体 (DOR)
が挙げられる。さらに、本発明の化合物がTRPV1共受容体(co-receptors) と結合し得る
ことは本発明の範囲内である。したがって、上記受容体のいずれかと結合することが可能な化合物は、本発明の範囲内である。
【００６５】
好ましくは、本発明の化合物は、TRPV1及び／又はTRPV1関連受容体 (associated receptor) と結合する。哺乳類における低体温の誘導に対するTRPV1受容体の重要性は、カプサイシンの全身投与によって惹起される劇的な低体温応答であり、この応答はTRPV1遺伝子
が欠損したマウスでは見られない。
【００６６】
構造
この出願のバニロイド受容体アゴニストは、主にその構造に基づいて、古典的バニロイド受容体アゴニスト及び非古典的バニロイド受容体アゴニストに分類される。これらの範疇のいずれかに属する化合物は、本発明の範囲内である。
【００６７】
本発明の化合物が、個体において低体温を誘導できることは、本発明の範囲内である。
さらに、本発明の化合物が、TRPV1受容体及び／又は本明細書において関連する受容体
と結合することが可能であることは、本発明の範囲内である。
【００６８】
したがって、最も広範囲の態様では、本発明は、以下で示される一般式のうちの1つの
構造を含む化合物の使用に関する。これらの説明図では、Rは、上記で定義されるような
化学結合又は化学部分である。Rは、下記の非限定的なリストに従って何回でも置換され
る任意の部分であってもよく、Rは、C、H、S、N、O、であり、任意で、1回若しくは複数
回C、H、S、N、O、B、P、OH、CHO、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、ア
ルケニル、アリール、複素環式基ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール- (C1-4)-アルキル、ヘテロアリール- (C1-4) -アルキル、ヘテロシクリル- (C1-4) -アルキ
ル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩で置換さ
れ、任意で、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、H、フェニル、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルキル、アルケニル又はアルキニル (例えばC1-CV) アセチル、スルホニル、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘ
テロシクリル又は複素環式基で置換され、そのいずれもが分枝してもしなくても良く、又はさらに、1回若しくは複数回C、O、P、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例
えば、(C1-CV) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、ハロゲンで置換されても良く、又は更にフッ化物、硫酸塩、リン酸塩、メチル、ジメチル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4) -アルキル、ヘテロアリール- (C1-4) -アルキル
、ヘテロシクリル- (C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、ト
リシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、ニトロ、ハロゲン又はアルコールで置換され、また、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルで置換され、さらに、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルで置換され、また、ここで、Vは1から30の整数であり、その置換可能な上述の置換基のいずれも、別のRと環を形成してもよ
い。さらにRは化学結合、又は薬剤的に容認できる付加塩若しくは上記いずれかの水和物
でありうる。
【００６９】
各一般式に関して、所与のRについてのより具体的な置換基の選択肢は、置換基群の好
ましいリスト及びより好ましいリストとともに列挙される。
【００７０】
本発明は、一般式(I) を含む古典的又は非古典的バニロイド受容体アゴニスト等の化合物の使用に関する。
【化１】
2010505774.tif 000002
【００７１】
ここで、R1は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキ
ル、アルケニル、アルキニルによって置換され、そのいずれもが分枝してもしなくても又はリン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換
され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、
メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸、で置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、より好ましくはCであり、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C4-CW) で
あっても良く、そのいずれかがO、OH、メトキシ、エトキシ又はメチルでさらに置換され
ても良く、そのいずれかがメチル、エチル、又はフェニルでさらに置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Wは5から18の整数であり、また；
【００７２】
ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意で、1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、
ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸、で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、H、COOH、フェニル、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル、アルキル又はアルケニル (例えばC1-CV) 、シクロアルケニル、硫酸塩、リン
酸塩、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、又はアルコールで置換され、そのいずれかが1回
若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CV) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルコール又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、好ましくはCであり
、1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミ
ン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シク
ロアルケニル又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、N、O、OH、COOH、水素、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルケニル、(例えばC1-CX) 、リン酸塩、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ又はハロゲンで
置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアル
ケニル(例えばC1-CX) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、カルボキシ又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、より好ましくはCであり、少なくとも2回OH又はメトキシでさらに置換されたシクロアルケニルで置換され、又は少なくとも1回低級アルキ
ル(例えばC1-C2) で置換され、また、さらに、1回若しくは複数回OH、COOH、塩化物、メ
チル又はシクロアルケニルで置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回OH又はメトキ
シで置換され、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Xは1から5の整数である
。
【００７３】
好ましくは、本発明は一般式 (I) を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回O、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アセチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩でさらに置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、R2はCであり、C、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケ
ニル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、シクロアル
キル、シクロアルケニル又はリン酸塩で1回若しくは複数回置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回C、N、O、OH、COOH、水素、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルケニル (例えばC1-CX) 、リン酸塩、シクロアルケニル、アルコキ
シ、カルボキシ又はハロゲンで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル
、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CX) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、カルボキシ又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、ここで、Xは1から5の整数である。
【００７４】
最も好ましくは、本発明は、一般式 (I) を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが (C4-CW)であっても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回O、OH、アセチル、メトキシ、エトキシ又はメチルでさらに置換されても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回メチル、エチル、シクロアルケニ
ル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、Wは5から18の整数であり、また、R2はCであり、少なくとも2回OH又はメトキシでさらに置換されたシクロアルケニルで置換され、又は少なくとも1回低級アルキル(例えばC1-C2) で置換され、また、さらに、1回若しくは複数回OH、COOH、塩化物、メチル又はシクロアルケニルで置換され、任意で、さらに1
回若しくは複数回OH又はメトキシで置換される。
【００７５】
本発明は、さらに、一般式 (II) を含む、非古典的バニロイド受容体アゴニスト等の化
合物の使用に関する。
【化２】
2010505774.tif 000003
【００７６】
ここで、R1はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環式基、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、複素環式基で置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、C、O、H、OH、メチル、
エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩等の置換基を含んでいてもいなくても良く、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルで置換され、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルでさらに置換され、また、好ましくはCであり、C、N、O、B、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環式基、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若し
くは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、複素環式基で置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、C、O、H、OH、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルコキシ、リン酸塩等の置換基を
含んでいてもいなくても良く、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニルで置換され、さらにアルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルで置換され、また、より好ましくはCであり、アルキル、アルケニルで置換され、それは(C4-CW) 、B、又はヘテロシクリルであっても良く、R6と環を形成し、従って、ピロリジンを含んでも良く、さらに、1回若しくは複数回O、メチル、脂環式基で置換され、互いに結合し、これらは飽和又は不飽和であり、又は、複素環式基であり、前記B、N及びOを含み、また、さらに少なくと
も1回O、メチル又はCで置換され、さらに少なくとも1回シクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルで置換され、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニルで置換され、さらに低級アルキル及びシクロアルケニルで置換され；ここで、上記のいずれかがR2、R3、R4、R5及び/又はR6のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、ま
た、Wは5から18の整数である。
【００７７】
ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意で、少なくとも1回C、S、N、O
、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝し
ていても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、
アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、
メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、
アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、少な
くとも1回OH又は水素で置換され、また、ここで、上記のいずれかがR1、及び/又はR3のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、ここで、Vは1から30の整数である。
【００７８】
ここで、R3はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、水素、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであ
り、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、任意でO、OH、メチル、ジ
メチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、OH、メトキシ、低級アルキル(C1-CY) で
置換され、また、いずれかの点でR4と環を形成しても良く、また、ここで、上記のいずれかがR2、及び/又はR4のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、ここ
で、Vは1から30の整数であり、また、Yは2又は3の整数である。
【００７９】
ここで、R4はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、水素、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであ
り、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、任意でO、OH、メチル、ジ
メチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換され、また、より好ましくはCであり、OH、メトキシ、低級アルキル(C1-CY) で
置換され、また、いずれかの点でR4と環を形成しても良く、また、ここで、上記のいずれかがR2、及び/又はR4のいずれかと少なくとも一つの結合を形成しても良く、また、ここ
で、Xは1から30の整数であり、また、Yは2又は3の整数である。
【００８０】
ここで、R5はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、P、OH、水素、
アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又は、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、CHO、水素、メトキシ、エトキシ、
アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルで
置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、少なくとも1回C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV)
、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、水素、OH、CHO又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それ
は、R6と環を形成しても良く、また、ここで、Vは1から30の整数である。
【００８１】
ここで、R6はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意でC、S、N、O、B、P、OH、CHO
、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル
、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、
メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、より好ましくはCであり、水素、CHO、低級アルキル(C1-CY)又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R5と少なくとも一つの結合を形成しても良く、または、R1と環を形成する少なくとも一つの結合であっても良く、ここで、R1、R2、R3、R4及び/又はR5のいずれかの間の
少なくとも一つの結合は単結合又は二重結合であっても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Yは2又は3の整数である。
【００８２】
好ましくは、本発明は一般式 (I) を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、C、N、O、B、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれ
かが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、リン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクリル、複素環式基、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、メト
キシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、複素環式基で置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は、C、O、H、OH、メチル、エチル、アル
キル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸塩等の置換基を含んでいてもいなくても良く、さらに、少なくとも1回O、OH、メチル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルで置換され、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルでさらに置換され、上記のいずれかがR2、及び/又はR6、及びR2と結合を形成しても良く、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、ア
ルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、R3は好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アル
ケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ
、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、R4は好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニルで置換され、そのい
ずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、任意で、O、OH、メチル、ジメチル、
アルキル、アルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換
され、また、R5は好ましくはCであり、少なくとも1回C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、
アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、メトキシ、エト
キシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、R6は好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、CHO、リン酸塩、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル
、アルケニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩で置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数である。
【００８３】
最も好ましくは、本発明は、一般式 (I) を含む化合物の使用に関し、ここで、R1はCであり、アルキル又はアルケニルで置換され、それは、(C4-CZ)、ホウ素、又は複素環式基
であっても良く、R6と環を形成し、従って、ピロリジンを含んでも良く、さらに、1回若
しくは複数回O、メチル、脂環式基で置換され、互いに結合し、これらは飽和又は不飽和
であり、又は、複素環式基であり、前記ホウ素、N及びOを含み、さらにO、メチル又はCで少なくとも1回置換され、さらにシクロアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリルで
少なくとも1回置換され、さらにO、OH、メチル、アルケニルで少なくとも1回置換され、
さらに低級アルキル及びシクロアルケニルで置換され、R2はCであり、OH又は水素で置換
され、R3 はCであり、OH、メトキシ、低級アルキル (C1-CZ) で置換され、また、いずれ
かの点でR4と環を形成しても良く、R4はCであり、OH、メトキシ、低級アルキル (C1-CZ) で置換され、また、いずれかの点でR3と環を形成しても良く、R5 はCであり、水素、OH、CHO又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R6と環を形成しても良く、また、R6はCであり、水素、CHO、低級アルキル(C1-CZ)又はメチルで1回若しくは複数回置換され、それは、R5と少なくとも一つの結合を形成しても良く、又は、R1と環を形成していても良く、ここで、R1、R2、R3、R4、R5及び/又はR6のいずれかの間の少なくとも一つの結合
は単結合又は二重結合であっても良く、また、Yは2又は3の整数であり、また、Zは5又は12の整数である。
【００８４】
ある種の分子修飾は、特に古典的バニロイド受容体アゴニスト化合物に関しては好ましい。その理由は、より好ましい程度のバニロイド受容体の活性化を保証すると考えられるからである。こうした修飾としては、或る特定の最小長を有する非分枝アルキル側鎖が挙げられるが、これは類似体 (analogues) は鎖が短くなると効力が減少するため、満足な
程度まで低体温を誘導することができないためである。従って、本発明の化合物は、比較的長いアルキル鎖又はアルケニル鎖(上記式中のR1から数える) 、例えば、6個の炭素原子よりも長い鎖を有するのが好ましい。アルキル鎖／アルケニル鎖の長さは、好ましくは6
個〜25個の炭素原子、最も好ましくは7個〜18個の炭素原子、さらにより好ましくは8個〜9個の炭素原子である。
【００８５】
これとは対照的に、芳香族環での置換は、活性を完全に消失させると考えられ、TRPV1
カプサイシノイド及びカプサイシノイド様アゴニストの多くを、芳香族環のハロゲン化によって修飾すると、強力な拮抗薬を生じる傾向がある。
【００８６】
化合物の例
本発明に特に適した化合物の例としては、限定するものではないが、カプサイシン (Capsaicin (C； 8-methyl-N-vallilyl-6-nonenamide) ) 、ジヒドロカプサイシン(Dihydrocapsaicin (DHC) ) 、ノルジヒドロカプサイシン (Nordihydro-capsaicin (NDHC) ) 、ホ
モジヒドロカプサイシン(Homodihydro-capsaicin (HDHC) ) 、ホモカプサイシン (Homocapsaicin (HC) ) 、オルバニル (Olvanil(N-9-Z-octadecenoyl-vanillamide) ) 、リンバ
ニル (Rinvanil (リシノール酸のバニルアミド) ) 、アルバニル(Arvanil (N-vanillylarachidonamide) ) 、PhAR (phenylacetylrinvanil) 、ヌバニル(Nuvanil) 、ファルバニル
(Farvanil (ファルネシン酸 (farnesic acid) のバニルアミド) ) 、Ac−リンバニル(Ac-Rinvanil) 、レトバニル (Retvanil (レチノイン酸のバニルアミド) ) 、ノニバミド (Nonivamide) 、及びエルバニル(Ervanil (エルカ酸のバニルアミド) ) 等の古典的バニロ
イド受容体アゴニスト (括弧内の名称は別名である) が挙げられる。
【００８７】
本発明に特に適した非古典的バニロイド受容体アゴニスト化合物の例としては、限定す
るものではないが、レシニフェラトキシン (Resiniferatoxin (RTX) ) 、アナンダミド (Anandamide (arachidonylethanolamine) ) 、N−アラキドノイルドーパミン (N-arachidonoyldopamine (NADA) ) 、N−アラキドノイル−L−セリン(N-arachidonoyl-L-serine (ARA-S) ) 、アラキドニル−2−クロロエチルアミド(Arachidonyl-2-chloroethylamide) 、2−アミノエトキシジフェニルボレート (2-aminoethoxydiphenylborate (2-APB) ) 、エボジアミン (Evodiamine) 、プロポフォール (Propofol) 、イソベレラール(Isovelleral) 、スクティゲラール (Scutigeral) 、12−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(12-hydroperoxyeicosatetraenoic acid) 、α−サンショール (Alpha-sanshool) 、β−サンショール(Beta-sanshool) 、γ−サンショール (Gamma-sanshool) 、δ−サンショール (Delta-sanshool) 、α−ヒドロキシサンショール(Alpha-hydroxy-sanshool) 、β−ヒドロ
キシサンショール (Beta-hydroxy-sanshool) 、ピペリン(Piperine) 、ジンゲロン (Zingerone) 、及びBv8等の化合物 (括弧内の名称は別名である) が挙げられる。
【００８８】
好ましい化合物
本発明の化合物は、低体温を誘導することの他に、二次的効果を誘導しても良いし、または、その他の特性を有していても良い。これらは当該化合物のカプサイシノイド化合物的性質に関連しても良い、従って、多かれ少なかれ望ましいものである。本発明の化合物は、いかなる血圧修飾効果も誘導せず、又はとりわけ痛覚過敏 (hyperalgesic) 、侵害防御機構 (nocifensive) 、血漿溢血 (plasma extravasation) 、末梢血管拡張(peripheral
vasodilatation) 、気管支収縮 (bronchoconstriction) 、徐脈 (bradycardia) 、又は
無呼吸(apnea) の効果を誘導しないことが好ましい。潜在的な鎮痛効果は有害作用と見なされないどころか、本発明の用途によっては望ましい可能性すらある。さらに、本発明の化合物は親水性又は疎水性の何れであっても良い。本発明の化合物の投与を促進させるためには、化合物は親水性であることが好ましい。好ましい化合物は、さらに、代謝的に安定である。
【００８９】
本発明の好ましい化合物は、TRPV1受容体に結合することができ、それによって、個体
において36から32度Cの範囲の温度へと低体温を誘導し、かつ、当該化合物は親水性であ
る。
【００９０】
好ましいか又はとりわけ適した化合物の例としては、カプサイシン並びにカプサイシンと密接に関連した化合物、例えば、ジヒドロカプサイシン (Dihydrocapsaicin (DHC) ) 
、ノルジヒドロカプサイシン (Nordihydro-capsaicin (NDHC)) 、ホモジヒドロカプサイ
シン (Homodihydro-capsaicin (HDHC) ) 及びホモカプサイシン (Homocapsaicin) が挙げられる。他の特に適した化合物としては、レシニフェラトキシン(resiniferatoxin) 及びこれと密接に関連した化合物が挙げられる。
【００９１】
アンタゴニスト：
低体温を誘導する化合物の効果を除去できる化合物を提供することは本発明の目的の一つである。これらの化合物は、ここでアンタゴニスト (拮抗物質) と名付けられ、そして、それらが拮抗性効果を発揮するのは、ここに記載された任意のバニロイド受容体アゴニスト、カプサイシノイド又はカプサイシノイド様化合物がそれらの受容体に結合する能力を遮断することによる。そのようなアンタゴニストの目的は、追加的な安全性機構を提供するためであり、それによって、個体の芯体温の低下の停止、芯体温の安定化及び／又は芯体温を上昇させることが可能になる。
【００９２】
従って、本発明を体現するものには、個体における低体温の誘導を拮抗するための薬物を調製するための上記の任意の化合物の使用が含まれる。
【００９３】
拮抗薬の例としては、限定するものではないが、5-ヨードレシニフェラトキシン (5-iodoresiniferatoxin) 、アミノキナゾリン (アミノキナゾリン70)(Aminoquinazoline (Aminoquinazoline 70) ) 、6-ヨードノルジヒドロカプサイシン(6-iodo-nordihydrocapsaicin) 、IBTU (N-(4-クロロベンジル (cholorobenzyl) )-N'-(4-ヒドロキシ-3-ヨード-5-メ
トキシベンジル)チオ尿素) (IBTU (N-(4-cholorobenzyl)-N'-(4-hydroxy-3-iodo-5-methoxybenzyl)thiourea) ) 、KJM429、JYL1421、A-425619、AMG9810、SB366791、アデノシン (Adenosine) 及びカプサゼピン(Capsazepine) が挙げられる。
【００９４】
化合物の新規な用途
バニロイド受容体アゴニスト、カプサイシノイド及びカプサイシノイド様化合物は、長い間様々な目的に利用されてきた。低体温の誘導 (特に、虚血に苦しむ又は虚血に苦しむ危険のある個体における低体温の誘導) のためのこれらの化合物の新規な用途を提供することは、本発明の目的の一つである。
【００９５】
薬物
本明細書中で記載される化合物のいずれかによる低体温の誘導は、当該化合物の少なくとも1つを含む薬物又は医薬組成物を調製し、生産し、そして提供することにより実施さ
れる。したがって、本発明の薬物は、個体における虚血の治療及び／又は予防のための当該個体における低体温の誘導のためのものである。
【００９６】
医薬組成物
本発明の化合物又は塩は未加工化学物質として投与されることが可能である一方で、医薬製剤の形態でそれらを付与することが好ましい。したがって、本発明はさらに、本明細書中で定義されるような本発明の化合物又はそれらの薬剤的に許容可能な塩、及び (そのために) 薬剤的に許容可能なキャリアを含む医療用途のための医薬製剤を提供する。
【００９７】
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤型で処方されうる。医薬組成物及び剤型は、有効構成成分として、本発明の化合物又はその薬剤的に許容可能な塩若しくはそれらの結晶形を含みうる。薬剤的に許容可能なキャリアは、固体又は液体のいずれかでありうる。固体形態製剤としては、粉末、錠剤、丸剤、カプセル、カシェ剤 (cachets) 、座剤及び
分散性顆粒が挙げられる。固体キャリアは、同様に希釈剤、香味剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、湿潤剤、錠剤崩壊剤又はカプセルに包んだ材料としても作用し得る1つ又は複数の物質でありうる。
【００９８】
本発明の化合物は、非経口投与用に (例えば、注射、例えばボーラス注入又は持続点滴により) 処方されても良く、またアンプル、プレ充填シリンジ (pre-filledsyringes) 、小容量点滴における単位用量形態で、或いは防腐剤が添加された複数回用量容器中に付与されうる。組成物は、油性若しくは水性溶媒中での懸濁液、溶液又はエマルジョン(例え
ば、ポリエチレングリコール水溶液) のような形態を取ってもよい。油性、即ち非水系のキャリア、希釈剤、溶媒又は媒体の例としては、プロピレングリコール(propylene glycol) 、ポリエチレングリコール (polyethylene glycol) 、植物油 (例えば、オリーブ油) 及び注射用有機エステル(例えば、オレイン酸エチル (ethyl oleate) ) が挙げられ、防
腐剤、湿潤剤、乳化剤又は懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような処方用 (formulatory)作用薬を含有してもよい。あるいは、活性成分は、滅菌された固体を無菌的に単離することにより又は溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってもよく、これらは適した媒体(例えば、無菌的な発熱物質を含まない水) を用いて使用前に構成される
。
【００９９】
非経口剤型で有用な油としては、石油、動物油、植物油又は合成油が挙げられる。かかる剤型において有用な油の具体例としては、ピーナッツ油、ダイズ油、ゴマ油、綿実油、トウモロコシ油、オリーブ油、ワセリン及び鉱油が挙げられる。非経口剤型で使用するのに適した脂肪酸としては、オレイン酸、ステアリン酸及びイソステアリン酸が挙げられる。オレイン酸エチル及びミリスチン酸イソプロピルは、適切な脂肪酸エステルの例である。
【０１００】
非経口剤型で使用するのに適した石鹸としては、脂肪酸アルカリ金属塩、アンモニウム塩及びトリエタノールアミン塩が挙げられ、適切な界面活性剤としては、(a) 陽イオン性界面活性剤 (例えば、ハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム及びハロゲン化アルキルピリジニウム) 、(b) 陰イオン性界面活性剤(例えば、スルホン酸アルキル、スルホン
酸アリール及びスルホン酸オレフィン (alkyl、aryl、and olefin sulfonates) 、硫酸アルキル、硫酸オレフィン、硫酸エーテル及び硫酸モノグリセリド(alkyl、olefin、ether
、and monoglyceride sulphates) 、並びにスルホサクシネート(sulfosuccinates) ) 、(c) 非イオン性界面活性剤 (例えば、脂肪酸アミンオキシド (fatty amine oxides) 、脂
肪酸アルカノールアミド(fatty acid alkanolamides) 及びポリオキシエチレンポリプロ
ピレン共重合体 (polyoxyethylenepolypropylenecopolymers) ) 、(d) 両性界面活性剤 (例えば、アルキル-β-アミノプロピオン酸塩 (alkyl-beta-aminopropionates)及び2-アルキル-イミダゾリン四級アンモニウム塩 (2-alkyl-imidazoline quaternary ammonium salts) ) 、及び(e) それらの混合物が挙げられる。
【０１０１】
非経口剤型は典型的には、溶液中に約0.5重量％から約25重量％の活性成分を含有する
であろう。防腐剤及び緩衝剤を使用しても良い。注射の部位での炎症を最小に抑えるか又は排除するために、かかる組成物は、約12から約17の親水性親油性バランス(hydrophile-lipophile balance、HLB) を有する1つ又は複数の非イオン性界面活性剤を含有しても良
い。かかる剤型中の界面活性剤の量は典型的には、約5重量％から約15重量％の範囲であ
ろう。適切な界面活性剤としては、モノオレイン酸ソルビタン(sorbitan monooleate) のようなポリエチレンソルビタン脂肪酸エステル (polyethylene sorbitan fatty acidesters) 及び酸化プロピレン (propylene oxide) とプロピレングリコール (propylene glycol) との縮合により形成されるエチレンオキシド(ethylene oxide) と疎水性塩基 (hydrophobic base) との高分子量付加物 (high molecular weightadducts) が挙げられる。非経口剤型は、単位用量又は複数回用量の密封容器 (例えば、アンプル及びバイアル) 中に付与することができ、使用直前に注射用の滅菌液体賦形剤(例えば、水) の添加のみを要す
るフリーズドライ (凍結乾燥) 状態で保管することができる。即時 (extemporaneous) 注射溶液及び懸濁液は、前述の種類の滅菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【０１０２】
薬剤的に許容可能な塩
当化合物の薬剤的に許容可能な塩は、それらが調製することができる場合には、同様に本発明により網羅されると意図される。これらの塩は、それらの薬剤的な使用への適用に許容可能なものであろう。それによって意図されるのは、当該塩が親化合物 (parent compound) の生物活性を保持し、かつ、当該塩は、疾患を治療する際のその適用及び使用に
おいて不都合な影響又は有害な影響を有しないであろう、ということである。
【０１０３】
薬剤的に許容可能な塩は、標準的な様式で調製される。親化合物が塩基である場合には、親化合物は、適切な溶媒中で過剰の有機酸又は無機酸により処理される。親化合物が酸である場合には、親化合物は、適切な溶媒中で無機又は有機塩基により処理される。
【０１０４】
本発明の化合物は、それらのアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩の形態で投与され得て、それは、薬剤的に許容可能なキャリア又は希釈剤と併用して (concurrently) 、同時に (simultaneously) 、或いは共に (together) 投与され、特に、また、好ましくは、それらの医薬組成物の形態で、経口経路、直腸経路又は非経口(皮下を含む) 経路のいず
れによるかに関係なく、有効量で投与される。
【０１０５】
薬剤的に許容可能な塩は、言及された化合物の任意の塩を意味する。特に、これは薬剤的に許容可能な酸付加塩 (acid addition salt) を意味する。化合物の薬剤的に許容可能な酸付加塩は、無毒性無機酸由来の塩 (例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、亜リン酸等)、並びに無毒性有機酸由来の塩 (例えば、
脂肪族モノカルボン酸及び脂肪族ジカルボン酸 (aliphatic mono and dicarboxylicacids) 、フェニル置換アルカン酸 (phenyl-substituted alkanoic acids) 、ヒドロキシアル
カン酸 (hydroxyalkanoic acids) 、アルカンジオン酸 (alkanedioic acids) 、芳香族酸
(aromatic acids) 、脂肪族スルホン酸及び芳香族スルホン酸(aliphatic and aromatic sulfonic acids) 等) を含む。したがってこのような塩としては、硫酸塩 (sulphate) 、ピロ硫酸塩(pyrosulphate) 、重硫酸塩 (bisulphate) 、亜硫酸塩 (sulphite) 、重亜硫
酸塩 (bisulphite) 、硝酸塩(nitrate) 、リン酸塩 (phosphate) 、リン酸一水素塩 (monohydrogenphosphate) 、リン酸二水素塩(dihydrogenphosphate) 、メタリン酸塩 (metaphosphate) 、ピロリン酸塩 (pyrophosphate) 、塩化物(chloride) 、臭化物 (bromide) 、ヨウ化物 (iodide) 、酢酸塩 (acetate) 、トリフルオロ酢酸塩(trifluoroacetate) 、プロピオン酸塩 (propionate) 、カプリル酸塩 (caprylate) 、イソ酪酸塩 (isobutyrate)
、シュウ酸塩 (oxalate) 、マロン酸塩 (malonate) 、コハク酸塩 (succinate) 、スベリン酸塩 (suberate) 、セバシン酸塩(sebacate) 、フマル酸塩 (fumarate) 、マレイン酸
塩 (maleate) 、マンデル酸塩 (mandelate) 、安息香酸塩(benzoate) 、クロロ安息香酸
塩 (chlorobenzoate) 、メチル安息香酸塩 (methylbenzoate) 、ジニトロ安息香酸塩(dinitrobenzoate) 、フタル酸塩 (phthalate) 、ベンゼンスルホン酸塩 (benzenesulfonate)
、トルエンスルホン酸塩(toluenesulfonate) 、フェニル酢酸塩 (phenylacetate) 、ク
エン酸塩 (citrate) 、乳酸塩 (lactate) 、マレイン酸塩(maleate) 、酒石酸塩 (tartrate) 、メタンスルホン酸塩 (methanesulfonate) 、等が挙げられる。
【０１０６】
pH
本発明の一側面は、薬物のpHに関する。薬物のpHは投与形態に依存するが、それは、薬物のpHが選択される投与の経路に適合性があることが好ましいからである。本発明を具体化したものには、組成物のpHが、pH5からpH9、例えばpH5.5からpH8.5、例えばpH6からpH8、例えばpH6.5からpH7.5である薬物を含む。最も好ましくは、薬物のpHは、投与の経路及び薬剤が投与される組織(tissue) に調和する。
【０１０７】
徴候
当該発明は、個体において虚血を治療するための薬物の製造のための化合物を提供する。虚血は様々な状況によって生じうる。したがって、複数の医学的徴候 (medical indications) から生じる虚血を治療することは本発明の目的の一つである。
【０１０８】
これらの徴候は以下のものを含むが、特に限定はされない：心血管系疾患 (例えば、心筋梗塞、急性冠動脈症候群、心停止、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症、出生時の窒息及び非出生時の窒息並びに外傷性脳障害)。
【０１０９】
標的温度及びピーク効果 (peak effect) 
当該薬物の標的温度は、力価、投与量などに従って処方される本発明の薬物を投与することにより到達できる芯体温である。本発明の範囲 (scope) に含まれる様々な範囲 (ranges) や特定の低体温の芯体温は、低体温のセクションで列挙した、当該化合物それ自体
が誘導しうる温度に等しい。
【０１１０】
したがって、本発明の一実施形態は、36度C〜31度C、より好ましくは34度C〜32度Cの範囲の低体温を誘導することが可能な本発明の化合物を含む、薬物である。
【０１１１】
本発明の化合物は、投与の30分後〜120分後に、低体温誘導効果のピークを示すことが
多いが、潜在的には、この間隔で示すよりも早く又は遅くピークになる可能性がある。低体温誘導効果は、1時間〜12時間持続することが多いが、潜在的には、この間隔で示すよ
りも短く又は長く続く可能性がある。
【０１１２】
本発明の目的は、長く又は短く持続する可能性がある低体温の迅速な誘導に好適な薬物、及び長く又は短く持続する可能性がある芯体温の緩徐な低下に好適な薬物を提供することである。
【０１１３】
従って、本発明を体現するものの一つは、36℃より下 (36から32度Cの間の範囲、及び
より好ましくは35及び33度Cの間で、例えば、35.5℃より下、35℃より下、例えば34.5℃
より下、例えば34.0℃より下)の低体温を誘導できる薬物である。
【０１１４】
投与
当該治療方法における薬物送達の主要な経路は、下で述べるように、静脈内、経口、及び外用である。他の薬剤投与方法 (例えば、薬物を標的部位に送達する上で又は薬物を血流に導入する上で効率的な、皮下注射又は吸入などの方法) も熟慮される。
【０１１５】
本発明の医薬品が投与される粘膜は、生理活性物質が与えられる個体の任意の粘膜で良い (例えば、鼻、膣、眼、口、生殖器官、肺、消化管、又は直腸、好ましくは鼻、口又は直腸の粘膜) 。
【０１１６】
当該発明の化合物は、非経口的に (即ち、静脈内、筋肉内、脊髄内、皮下、鼻腔内、直腸内、膣内又は腹腔内投与によって) 投与されても良い。そのような投与のための適した剤型は、従来技法によって調製しうる。当該化合物は吸入によって(即ち、鼻腔内及び経
口吸入投与によって) も投与されうる。そのような投与のための適切な剤型 (例えば、噴霧剤製剤又は定量噴霧式吸入器など) は、従来技法によって調製しうる。
【０１１７】
当該発明の化合物は、少なくとも1つの他の化合物と共に投与しても良い。当該複数の
化合物は、同時に、別々の製剤として又は単位剤型中で組み合わされて投与されても良い
し、又は、経時的に投与されても良い。
【０１１８】
本発明の好ましい具体化は、注射、座剤、経口投与、舌下錠又は噴霧剤、皮膚適用、又は吸入により投与される薬物である。より好ましくは、投与形態は注射であり、この注射は、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内、皮下、大量瞬時投与 (bolus)又は継続投与である。
【０１１９】
バニロイド受容体アゴニストの中には、或る特定の環境下で刺激薬として作用し得るものもある。したがって、本発明の化合物は、特定の活性物質に応じて、好ましくは、錠剤又は座剤ではなくカプセル剤として、また好ましくは、皮下注射又は筋肉内注射ではなく静脈内注射により投与され得る。
【０１２０】
個体
ここに記載された薬物の投与により利益を得る個体は、虚血に苦しむ又は虚血に苦しむ危険のある個体でありうる。もし、個体が虚血に苦しむ危険にある場合には、薬物の好ましい投与形態は座剤、経口投与又は吸入でありうる。好ましくは、個体は虚血に苦しむ個体である。虚血に苦しむ個体のための好ましい投与形態は注射である (例えば、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内又は皮下注射) 。
【０１２１】
当該個体はいかなるヒトであっても良く、男性、女性、幼児、老人いずれであっても良い。個体において治療又は防止されるべき虚血性状態は、当該個体の年齢、全般的健康状態、及び当該個体が虚血性状態を誘導した又は誘導しえた疾患又は障害に苦しんだ前病歴を有するかどうかに関連しうる。
【０１２２】
投与量
当該発明の化合物の投与量は、問題となる化合物に依存するが、化合物の量はまた、薬物の医薬組成物、薬物の任意の第二の化合物又は薬物の任意の第二の有効成分に密接に関連する。
【０１２３】
化合物に関して本明細書中で開示される使用方法全てに関して、1日の経口投与計画は
好ましくは、約0.01から約80mg／総体重1kgであろう。1日の非経口投与計画は、約0.001
から80mg／総体重1kgであろう。
【０１２４】
化合物に関して本明細書中で開示される使用方法全てに関して、1日の経口投与計画は
好ましくは、約0.01から約80mg／総体重1kgであろう。1日の非経口投与計画は、約0.01から約2400mg／総体重1kgであり、好ましくは本発明による薬物の投与量は、選択した化合
物に依存して、総体重1kg当たり10μgから10mg、例えば総体重1kg当たり100μgから1mgであろう。バニロイドは、その受容体に対する効力及び親和性に関して、並びに分子量に関して多様であることが見出されている。
【０１２５】
当該発明の任意の他の受容体アゴニスト化合物について、正確な投与量は、実施例14に記載されるブタ研究モデルに基づいて算出されうる。
【０１２６】
本明細書中で使用する場合「単位剤型」という用語は、ヒト及び動物個体に関する単位投与量として適切な物理的に分離した単位を指し、それぞれの単位は予め定めた量の化合物を含有し、単独で又は他の作用薬と組み合わせられ、薬剤的に許容可能な希釈剤、キャリア又は媒体と共同して所望の効果を生成するのに十分な量が計算される。本発明の単位剤型についての詳述は、用いられる特定の化合物 (単数又は複数) 及び達成されるべき効果、並びにホストにおけるそれぞれの化合物に関連する薬力学に依存する。投与される用量は、「有効量」又は個々の患者において「有効なレベル」を達成するのに必要な量であるべきである。
【０１２７】
「有効なレベル」が投薬に関する好ましい終点として使用されるため、実際の用量及びスケジュールは、薬物動態、薬物分布及び代謝における個体間の差に応じて多様でありうる。「有効なレベル」は、例えば当該発明の1つ又は複数の化合物の濃度に対応する個体
における所望の血中レベル又は組織レベルとして定義することができる。「有効なレベル」は、体重1kg当たりに必要な量、すなわち、特定の薬物に関してピーク効果を達成する
のに必要な濃度としても定義することができる。また、有効なレベルは、低酸素症又は無酸素症(hyp-or anoxia) を経験した組織の総量や虚血状態の持続期間などの虚血状態の重症度等に依存し、虚血が個体等の最初の虚血性発作であるか、続発性の虚血性発作である
かに関わらない。
【０１２８】
より好ましくは、本発明による薬物の投与量は、総体重1kg当たり10μgから80mg、例えば、総体重1kg当たり100μgから1mgである。
【０１２９】
投与計画及び治療期間
薬物は、化合物／薬物の効力、到達されるべき標的温度、化合物の作用の速度、化合物の代謝安定性、治療の持続期間及び薬剤がどのくらいの頻度で至適に投与されるべきであるかに関して適切な、任意の適した投与計画で投与されうる。
【０１３０】
30分から48時間の間隔、例えば、1時間から47時間、2時間から45時間、3時間から43時
間、4時間から41時間、5時間から39時間、6時間から37時間、7時間から35時間、8時間か
ら3時間、9時間から31時間、10時間から29時間、11から27時間、12時間から25時間、13時間から23時間、14時間から21時間、15時間から19時間、16時間から18時間の間隔で投与される薬物を提供することは本発明の範囲内である。30分から24時間、例えば、1時間から23時間、2時間から22時間、3時間から20時間、4時間から18時間、5時間から16時間、6時間から14時間、7時間から12時間又は8時間から10時間の間隔で投与される薬物を提供することも本発明の範囲内である。好ましくは、1時間から6時間、例えば、2時間から5時間、3
時間から4時間の間隔で投与が行われる。
【０１３１】
最適な投与間隔は、低体温治療の持続期間に依存する。治療の持続期間は、とりわけ虚血状態の重症度に依存する。低体温の誘導のために薬物を提供することは、本発明の範囲内であり、ここで治療の持続期間は、6時間から72時間、例えば7時間から69時間、例えば8時間から66時間、9時間から63時間、10時間から60時間、11時間から57時間、12時間から54時間、13時間から51時間、14時間から48時間、15時間から45時間、16時間から42時間、17時間から39時間、18時間から36時間、1時間から35時間、20時間から32時間、21時間か
ら29時間、22時間から26時間、23時間から25時間である。好ましくは、治療の持続期間は、6時間から48時間、好ましくは6時間から24時間である。
【０１３２】
複数化合物の薬物
本発明の目的は、個体において低体温を誘導することが可能な化合物を提供することである。低体温の誘導は化合物の特徴に依存し、これらの特徴は、別々の標的温度又は別々の標的温度範囲に到達すること、様々な速度で標的温度に到達すること (様々なピーク効果の時間) 、低体温療法の持続時間、有効化合物の寿命などでありうる。したがって、本発明の目的は、1つより多くの化合物、例えば本明細書中に記載されるような化合物を少
なくとも2つ、少なくとも3つ又は少なくとも4つ含む薬物を提供することである。
【０１３３】
したがって、薬物は、本発明の化合物を含んでも良く、ここで少なくとも1つの化合物
は、迅速に低体温を誘導するか、或いは少なくとも1つの化合物は、ゆっくりと低体温を
誘導する。薬物はさらに、低体温を長期間誘導する少なくとも1つの化合物(代替的には、少なくとも1つの化合物は、低体温を短期間誘導する) を含む。
【０１３４】
第二の有効成分
本発明の具体化の一つは、本明細書中に記載されるような化合物を含み、また第二の有効成分をさらに含む医薬組成物である。第二の有効成分は、本発明の化合物の低体温効果を増大させてもよく、或いは鎮痛又は血管拡張の誘導のような代替的な医学的な効果を有しても良い。
【０１３５】
したがって、第二の有効成分は、カンナビノイド化合物類 (cannabinoids) 、ニューロテンシン (neurotensins) 、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬(adrenergic antagonists) の非限定的な群から選択されうる。
【０１３６】
これらの例としては、限定するものではないが、カンナビノイド、例えば、アナンダミド (anandamide) (アナンダミドは、カンナビノイド受容体CB1及びバニロイド受容体VR1
の両方のアゴニストであるため、カンナビノイド受容体アゴニスト及びカプサイシノイド/バニロイド受容体アゴニストと称される可能性がある)、デルタ-9-THC、デルタ-8-THC、カンナビジオール (cannabidiol) 、HU210、BAY38-7271、WIN55、212及びCP55940及びこ
れらのリン酸誘導体、並びにニューロテンシン類似体(neurotensin analogues) KK13及びKK14 が挙げられる。
【０１３７】
パーツからなるキット
本発明のもう一つの具体化は、パーツからなるキットを含み、ここで当該キットは、上記のいずれかによる少なくとも1つの医薬組成物、当該ワクチンを投与するための手段及
びそれを実施する方法に関する説明書を含む。同じ組成物又は幾つかの異なる組成物の複数の用量(dosages) を包含することは、本発明の範囲内である。好ましい具体化では、パーツからなるキットは、第二の有効成分をさらに含む。
【発明を実施するための形態】
【実施例１】
【０１３８】
-心停止
57歳の女性を、前兆なく虚脱状態になってから約5分後、心室細動を認める救急スタッ
フが救護する。患者を直ちに除細動し、自発循環及び人工呼吸を施す。病院到着時(虚脱
状態になってから21分後) 、患者には触診可能な脈拍がある。緊急治療室のスタッフは前もって待機している。患者を評価し、担当医は、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１３９】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１４０】
病院で、併用治療及び検査は、低体温誘導性薬物の投与による影響を受けない。かかる治療及び検査は、中断することなく続行する。
【実施例２】
【０１４１】
-出生時の窒息
22歳の男性運動選手がスポーツ時に卒倒する。卒倒から約6分後、医療スタッフが心室
細動／心室性頻拍を認める。成功裏に除細動し、患者を急いで病院へ搬送する。救急車内で、救急チームに所属する医師が、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１４２】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１４３】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例３】
【０１４４】
-心停止
66歳の男性が待機的心臓手術を受ける。手順中に心調律が不規則になり、心停止し、6
分間著しく循環が低下するが、その後、外科医チームが何とか循環を回復させる。循環の回復に引き続いて、担当外科医が、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１４５】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１４６】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例４】
【０１４７】
-心停止
電気工が誤って高圧ショックを受け、直ちに昏睡状態に陥る。会社の内科医が、ちょうど7分後、何とか心停止患者を蘇生させる。患者を急いで病院へ搬送し、ここで担当医が
、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１４８】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１４９】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例５】
【０１５０】
-出生時窒息
新生児が、臍帯が首の回りに巻き付いたため、分娩中に脳虚血となる。分娩10分後のAPGARスコアは6である。患者を評価し、担当医は、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１５１】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１５２】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例６】
【０１５３】
-窒息
9歳の少年が、燃焼する家からの救出時に昏睡状態に陥る。この時点でCRPを開始するが、救急車が15分間の運転後、病院に到着した際には意識不明である。患者を評価し、担当医は、脳及び他の組織へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１５４】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１５５】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例７】
【０１５６】
-脳卒中
78歳の女性が、突然左腕及び左足が不自由になり始めると共に、発話が困難になってから50分後に入院する。患者は脳卒中と診断される。患者を評価し、担当医は、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１５７】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１５８】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例８】
【０１５９】
-脳卒中
29歳の男性が、2週間、後頭部に持続性の痛みを感じ、その後、突然倒れ、昏睡状態に
陥る。患者は脳卒中と診断される。患者を評価し、担当医は、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１６０】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１６１】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例９】
【０１６２】
-心筋梗塞
55歳の男性が、嘔気、息切れ、及び激しい胸痛を感じてから18分後に入院する。(心筋
梗塞) 患者を評価し、担当医は、脳及び他の組織へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１６３】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１６４】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例１０】
【０１６５】
-外傷性脳損傷
41歳の男性が、建設現場で落下するレンガにより頭部を強打する。患者は、外傷の24分後に緊急治療室に搬送される際、依然として意識不明である。患者を評価し、担当医は、脳へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１６６】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１６７】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例１１】
【０１６８】
-肺塞栓症
60歳の女性が、大手術から2日後、体調はかなり良好であったが、突然昏睡状態に陥る
。緊急手術後、肺塞栓症を発症するが、安定状態になる。患者を評価し、担当医は、脳及び他の組織へのダメージというリスクを最小限に抑えるために、患者に直ちに低体温療法を施すことを決断する。本発明の化合物を皮下注射又は静脈内ボーラス注射により投与する。用量は、0.01mg／kg〜80mg／kgの間隔が有望であると考えられる。
【０１６９】
低体温療法の目的は、患者の中核体温を12時間〜24時間、32℃〜34℃ (現行の米国心臓
協会の推奨値) まで低下させることである。薬物治療に対する個体の応答に応じて、1回
〜8回のさらなるボーラス注射が必要となる可能性がある。
【０１７０】
病院で、低体温を誘導する薬物の投与が、同時に行われる治療及び検査に影響を及ぼすことはない。かかる他の治療及び検査は中断することなく進行する。
【実施例１２】
【０１７１】
-ウサギに対する改良発熱試験
低用量、中用量及び高用量の各活性物質を、3匹のウサギに対して一次スクリーニング
する。温度、血圧、脈拍を、活性物質の投与後72時間測定する。これらのパラメータは以下のように記録する：
【０１７２】
継続記録法(時間＝0時間〜3時間) 、
30分毎 (時間＝3時間〜6時間) 、
1時間毎 (時間＝6時間〜12時間) 、
2時間毎 (時間＝12時間〜24時間) 、
6時間毎 (時間＝24時間〜48時間) 、
12時間毎 (時間＝48時間〜72時間)
これらは、一次スクリーニングの詳細である：
ウサギの種類：ニュージーランドホワイト、チャールスリバー (Charles River)
体重：1.5kg超
性別：雌
室温：21℃ (±1℃)
相対湿度：55％ (±5％)
温度プローブの種類：PC系発熱物質試験システム、Ellab  APT  91
ケージの種類：Pro  Plast  Noryl、2475cm2
ケージ内のウサギの数：1
水及び食物へのアクセス：ケージ内で自由
12時間の明期：有り
【実施例１３】
【０１７３】
-受容体研究
TRPV1活性の調節は、FLIPR及び組換えヒト及びラットTRPV1を安定に発現するHEK293細
胞(それぞれ、hTRPV1−HEK293及びrTRPV1−HEK293) を使用して、バニロイド受容体アゴ
ニスト誘導Ca2＋流束(flux) を測定することによってインビトロ評価されるだろう。細胞内Ca2＋レベルは、化合物への曝露中、TRPV1発現細胞において測定されるだろう。ヒト細胞株及びラット細胞株の両方を使用して、Ca2＋流入の濃度依存的な増加を観察されるだ
ろう。アゴニストの効力は、カプサイシンによって誘導される最大応答と比較することによって推定されるだろう。
【実施例１４】
【０１７４】
-ブタ研究モデル
当該発明の受容体アゴニスト化合物の有効な低体温用量を評価するために、化合物はブタ研究モデルで試験されうる。ブタの体重はヒトの体重に匹敵することから、ブタモデルが使用される。ブタモデルで試験される化合物の有効性は、同じブタ研究モデルで試験されるバニロイド化合物の有効性と相関しうる。
【０１７５】
研究対象
評価は、70kgから90キロの体重を有する「ダンスク在来種(dansk landrace) 」ブタに
おいて実施される。このブタは鎮静状態ではなく、1日2回餌を与え、12時間の光、続く12時間の暗闇で構成される日周期に曝す。
【０１７６】
薬物投与
研究されるバニロイド化合物は、ボーラス注入として静脈内投与され、1回の単独注射
、或いは最初の注射から24時間の時間枠内での2回から4回の反復注射で構成されうる。
【０１７７】
概して、媒体に加えて4つの異なる用量が試験されて、様々な度合いの低体温応答を生
じさせる。
【０１７８】
低体温効果
評価される主要な効果は低体温である。温度は、研究の開始の2週間前に大腿動脈に外
科的に配置された温度プローブを使用して測定される。プローブは、遠隔測定設備 (例えば、Data SciencesInternationalからの植込型 (implanted) 遠隔測定) に接続されて、
必要な読み出しを確実にしている。
【０１７９】
温度は、薬物投与の1時間前から薬物投与の12時間後まで15分毎に、続いて薬物投与の24時間後までは30分毎に測定される。温度測定は、永続的な大腿動脈温度プローブ(遠隔測定) により行われる。
最低温度並びに測定の各点での温度のグラフが、バニロイドのそれぞれの用量について記録される。
【０１８０】
他の効果
血圧、心拍数及びECGは、薬物投与の1時間前から薬物投与の12時間後まで15分毎に、続いて薬物投与の24時間後までは30分毎に記載されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成20年11月10日(2008.11.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ヒトにおいて低体温を誘導するためのバニロイド受容体アゴニスト。ここで、当該化合物は一般式 (I) の古典的又は非古典的バニロイド受容体アゴニストであり：
【化１】
2010505774.tif 000006
ここで、R1及びR2は化学部分又は化学結合である
【請求項２】
請求項1に記載の化合物の使用方法。ここで、R1は群C、S、N、Oから選択され、任意で、C、S、N、O、P、OH、水素、アルキル、アルケニル、アルキニルによって置換され、そのいずれもが分枝してもしなくても又はリン酸塩、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、メチル、エチル、ジメチルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、又はさらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、メトキシ、エトキシ、アセチル、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、スルホニル又はフェニルで置換されても良く、そのいずれかが分枝していても若しくは分枝していなくてもよく、又は水素、メチル、エチル、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、リン酸、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、ジメチル又はフェニルなどの置換基を含んでも含まなくても良く、また、好ましくはCであり、C、O、P、H、OH、リン酸、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかがO、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸、で置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、より好ましくはCであり、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C4-CW) であっても良く、そのいずれかがO、OH、メトキシ、エトキシ又はメチルでさらに置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル、又はフェニルでさらに置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Wは5から18の整数である
【請求項３】
請求項1に記載の化合物の使用方法。ここで、R2はC、S、N、Oから成る群から選択され、任意で、1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アルキニル、フェニル、ジフェニル、ベンジル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸、で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、S、N、O、P、OH、H、COOH、フェニル、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル、アルキル又はアルケニル (例えばC1-CV) 、シクロアルケニル、硫酸塩、リン酸塩、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロアリール-(C1-4)-アルキル、ヘテロシクリル-(C1-4)-アルキル、シクロアルキルアルキル、ジシクロアルキル、トリシクロアルキル、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、ニトロ、又はアルコールで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CV) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、アリール、ヘテロアリール、カルボキシ、アミノ、ニトロ、アルコール又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、好ましくはCであり、1回若しくは複数回C、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩で置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回C、N、O、OH、COOH、水素、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルケニル、(例えばC1-CX) 、リン酸塩、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ又はハロゲンで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CX) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、カルボキシ又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、より好ましくはCであり、少なくとも2回OH又はメトキシでさらに置換されたシクロアルケニルで置換され、又は少なくとも1回低級アルキル(例えばC1-C2) で置換され、また、さらに、1回若しくは複数回OH、COOH、塩化物、メチル又はシクロアルケニルで置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回OH又はメトキシで置換され、また、ここで、Vは1から30の整数であり、また、Xは1から5の整数である
【請求項４】
請求項1に記載の化合物の使用方法。ここで、R1はCであり、C、O、P、H、OH、リン酸塩、アルキル、アルケニル、アルキニルで置換され、そのいずれかが(C1-CV) 、又はフェニルであっても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回O、OH、メチル、ジメチル、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルケニル、アセチル、フェニル、メトキシ、エトキシ、アルコキシ又はリン酸塩でさらに置換されても良く、そのいずれかがメチル、エチル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、R2はCであり、C、N、O、P、OH、水素、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アミン(NH) 、ハロゲン、置換低級アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル又はリン酸塩で1回若しくは複数回置換され、任意で、さらに、1回若しくは複数回C、N、O、OH、COOH、水素、アミン(NH) 、ハロゲン、アルコキシ、置換低級アルキル又はアルケニル (例えばC1-CX) 、リン酸塩、シクロアルケニル、アルコキシ、カルボキシ又はハロゲンで置換され、そのいずれかが1回若しくは複数回OH、メチル、ジメチル、アルキル又はアルケニル(例えばC1-CX) 、アルコキシ、フェニル、硫酸塩、リン酸塩、カルボキシ又はハロゲンでさらに置換されても良く、また、ここで、Vは1から30の整数であり、ここで、Xは1から5の整数である
【請求項５】
請求項1に記載の化合物の使用方法。ここで、R1はCであり、アルキル、アルケニルで置換され、そのいずれかが(C4-CW) であっても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回O、OH、アセチル、メトキシ、エトキシ又はメチルでさらに置換されても良く、そのいずれかが1回若しくは複数回メチル、エチル、シクロアルケニル又はフェニルでさらに置換されても良く、また、Wは5から18の整数であり、また、R2はCであり、少なくとも2回OH又はメトキシでさらに置換されたシクロアルケニルで置換され、又は少なくとも1回低級アルキル(例えばC1-C2) で置換され、また、さらに、1回若しくは複数回OH、COOH、塩化物、メチル又はシクロアルケニルで置換され、任意で、さらに1回若しくは複数回OH又はメトキシで置換される
【請求項６】
請求項1から5のいずれかに記載の化合物の使用方法。ここで、当該化合物はジヒドロカプサイシンである
【請求項７】
請求項1から6のいずれかに記載の化合物の使用方法。ここで、低体温の誘導は、前記ヒトにおける虚血の治療のためのものである
【請求項８】
バニロイド受容体がTRPV1-6及び／又は関連する受容体である、請求項1から7のいずれかに記載の化合物の使用方法。 
【請求項９】
バニロイド受容体がTRPV1である、請求項1から8のいずれかに記載の化合物の使用方法。 
【請求項１０】
当該化合物が親水性である、請求項1から9のいずれかに記載の化合物の使用方法。
【請求項１１】
虚血に苦しむ又は虚血に苦しむ危険のある個体における低体温の誘導のための、請求項15から33のいずれかに記載の薬物の請求項1から10のいずれかに記載の使用方法。
【請求項１２】
心血管系疾患、窒息及び／又は外傷性脳障害に関係する虚血の予防及び／又は治療のための、請求項15から33のいずれかに記載された薬物の請求項1から11のいずれかに記載の使用方法。
【請求項１３】
虚血が心血管系疾患によるものである、請求項1から12のいずれかに記載の使用方法。ここで、当該心血管系疾患には、心筋梗塞、心停止、脳卒中、動脈瘤、くも膜下出血、動脈硬化症、狭心症、高血圧症、高コレステロール血症、心不整脈、心肥大、心筋症、心臓弁逆流症及び心臓弁狭窄症が含まれる
【請求項１４】
虚血が窒息によるものである、請求項1から13のいずれかに記載の使用方法。ここで、当該窒息には出生時の窒息及び／又は非出生時の窒息が含まれる
【請求項１５】
ヒトにおいて低体温を誘導することができる、請求項1から7のいずれかに記載の化合物を含む薬物。
【請求項１６】
予防及び／又は治療用途のための、請求項15に記載の薬物。
【請求項１７】
治療用途のための、請求項15又は16に記載の薬物。
【請求項１８】
32度Cと36度Cの間の低体温を誘導する、請求項15から17のいずれかに記載の薬物。
【請求項１９】
請求項1から7のいずれかに記載の化合物を少なくとも2つ含む、請求項15から18のいずれかに記載の薬物。
【請求項２０】
少なくとも1つの化合物が迅速に低体温を誘導する、請求項19に記載の薬物。
【請求項２１】
少なくとも1つの化合物がゆっくりと低体温を誘導する、請求項19又は20に記載の薬物。
【請求項２２】
第二の有効成分を含む、請求項15から21のいずれかに記載の薬物。
【請求項２３】
当該第二の有効成分が、カンナビノイド化合物、ニューロテンシン、鎮痛剤、オピオイド、GABA及びアドレナリン拮抗薬からなる群から選択される、請求項22に記載の薬物。
【請求項２４】
薬剤的に許容可能なキャリアを含む、請求項15から23のいずれかに記載の薬物。
【請求項２５】
組成物のpHが、pH5からpH9である、請求項15から24のいずれかに記載の薬物。
【請求項２６】
注射、座剤、経口投与、舌下錠又は噴霧剤、皮膚適用、又は吸入により投与するための、請求項15から25のいずれかに記載の薬物。
【請求項２７】
当該注射が、静脈内、筋肉内、脊髄内、腹腔内、皮下、大量瞬時投与又は継続投与である、請求項26に記載の薬物。
【請求項２８】
30分から48時間の間隔で投与を行う、請求項15から27のいずれかに記載の薬物。
【請求項２９】
1時間から6時間の間隔で投与を行う、請求項15から28のいずれかに記載の薬物。
【請求項３０】
治療の持続期間が、6時間から72時間である、請求項15から29のいずれかに記載の薬物。
【請求項３１】
投与量が、体重1kg当たり10μgから80mgである、請求項15から30のいずれかに記載の薬物。
【請求項３２】
請求項15から31のいずれかに記載の薬物を含む、パーツからなるキット。
【請求項３３】
請求項1から7に規定される低体温を誘導できるバニロイド受容体アゴニストをヒトに有効量投与する工程を含む、虚血の治療が必要なヒトにおいて虚血を治療するための方法。
【国際調査報告】
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