(57)【要約】  本発明は次式：2010500366.tif 000056で示される化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物、あるいはその組み合わせに関するものであり、ここでＲ１、Ｒ２およびＸは本明細書中に定義されているとおりである。本発明の化合物はプロゲステロン受容体モジュレータとして有用である。
2010500366.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式：
【化１】
2010500366.tif 000054
［式中：
ＸはＨ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ−（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたは−（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（Ｒ３’）ｎであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたはフェニル−（Ｒ３’）ｎであり；
ここで、ｍは０ないし６の整数であり；ｎは０ないし５の整数であり；ｏは１ないし６の整数であり；ｐは２ないし６の整数であり；ここで、Ｒ３は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、オキソまたはＣＮであるか、あるいは２個のＲ３基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し；ここでＲ３’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣＮであるか、あるいは２個のＲ３’基がその結合するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１がＣ１−Ｃ６−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ２がフェニル−（Ｒ３’）ｎであり、ここでｎが０ないし２の整数であり；Ｘがクロロである、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１がメチル、エチルまたはイソプロピルであり；Ｒ３’がクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり；ｎが０、１、２または３である、請求項１または２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
次式：
【化２】
2010500366.tif 000055
［式中、ｎは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１ないし３のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項５】
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］（フェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,５−ジクロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−｛［（２,５−ジクロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
からなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
請求項５に記載の化合物の医薬上許容される塩。
【請求項７】
ａ）請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩；およびｂ）医薬上許容される担体、を含む組成物。
【請求項８】
有効量の請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩をその必要とする患者に投与し、子宮内膜症、子宮筋腫、月経困難症、月経過多、早期陣痛または不妊症を治療することを含む、方法。
【請求項９】
有効量の請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩をその必要とする患者に投与し、避妊またはホルモン療法を提供することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はプロゲステロン受容体モジュレータとして有用なピロリジノンアニリンに関する。
【背景技術】
【０００２】
子宮内膜症は子宮内膜組織（病変と称される）が子宮外部位で成長することにより特徴付けられる疾患である。この病変の付着が、痛み、月経困難症、性交疼痛および不妊症をもたらしうる。慢性骨盤痛を示す患者の８０％以上は、結局は、子宮内膜症と診断されるようである。該疾患の有病率は、家族性関連の危険が１０倍高く、再生産年齢の女性の約７−１０％である。最終診断は腹腔鏡検査によってのみ達せられるが、典型的には、該疾患の発症から最終的な診断まで約１０年の歳月を要する。子宮の起源と一致して、子宮内膜病変は、ホルモン的には、エストロゲンに依存すると考えられ；その結果、エストロゲン産生または作用に機能的に拮抗する、プロゲステロン受容体（ＰＲ）モジュレータを含有する薬物などの、療法が症状の緩和に効果的である。現行の治療目的として、抗炎症剤を用いて痛みを和らげること、ホルモン調節薬を用いて卵巣周期を延期させることが挙げられる。
【０００３】
エストロゲンにホルモン作用にて応答すると考えられるもう一つ別の疾患が子宮平滑筋腫（子宮筋腫）であり、主に再生産年齢の女性にて生じる良性子宮平滑筋腫瘍として現れる。子宮筋腫は２０−２５％の割合で生じ、子宮摘出のトップにある適応症である。最も一般的な徴候は、月経過多、骨盤痛／不快、膀胱および腸の圧迫症状、場合により不妊である。平滑筋腫の薬物療法は、子宮内膜症用に一般に処方されるものからなり、プロゲステロン受容体モジュレータ配合の療法が安全性、耐性、使用容易性および費用の点から最も一般的である。
【０００４】
薬物開発の大部分は、プロゲステロン受容体の完全なアゴニスト作用またはアンタゴニスト作用によるモジュレーションに焦点を当てるものである。例えば、プロゲスチンは、プロゲステロン受容体と相互作用し、プロゲステロン様であると仮定される様式にて標的細胞での遺伝子発現を活性化または抑制する分子である。プロゲスチンは経口避妊薬、ホルモン療法ならびに子宮内膜症および平滑筋腫などの生殖障害の治療にて用いられるが、これらの薬物は、破綻出血、気分変調、アクネ、体重増および乳房の圧痛を含む、多数の副作用を惹起する。逆説的に、ミフェプリストンなどのプロゲステロン受容体アンタゴニストは潜在的な治療薬として示唆されているが、そのデータは少数の患者に限定されており、プラセボ対照の無作為実験もなされていない。
【０００５】
D.DeMannoら（Steroids 68（2003）101９-1032）は、アソプリスニル（asoprisnil）がプロゲステロン受容体モジュレータであり、アゴニスト／アンタゴニストの複合的な活性を有すると報告している。該薬物の子宮内膜症または子宮筋腫の治療における効能は明確ではないが、健康な女性対象からの初期のデータは該試薬が子宮内膜萎縮および無月経を誘発し、そのことが優勢的にヒトにおけるプロゲステロン受容体アンタゴニスト作用を示唆するものである。残念ながら、ＲＵ−４８６などのＰＲアンタゴニストは堕胎薬である傾向にある。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】D.DeMannoら、Steroids ６９（２００３）、１０１９−１０３２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
したがって、現行のプロゲステロン受容体モジュレート療法に伴う全身的作用を減少させながら、エストロゲン依存性子宮内膜成長を抑制する一の方法が望まれている。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
第一の態様において、本発明は、次式：
【化１】
2010500366.tif 000003
［式中：
ＸはＨ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ−（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたは−（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（Ｒ３’）ｎであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、ヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたはフェニル−（Ｒ３’）ｎであり；
ここで、ｍは０ないし６の整数であり；ｎは０ないし５の整数であり；ｏは１ないし６の整数であり；ｐは２ないし６の整数であり；ここで、Ｒ３は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣＮであるか、あるいは２個のＲ３基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し；ここでＲ３’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣＮであるか、あるいは２個のＲ３’基がその結合するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【０００９】
本発明の化合物はプロゲステロン受容体モジュレータとして有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明は、次式：
【化２】
2010500366.tif 000004
［式中：
ＸはＨ、ハロゲンまたはＣＦ３であり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ−（ＣＨ２）ｐ−、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−、−ＣＨ２ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−、Ｃ３−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−（ＣＨ２）ｍ−ヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたは−（ＣＨ２）ｍ−フェニル−（Ｒ３’）ｎであり；
Ｒ２はＣ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ５−アルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ６−シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ２−Ｃ４−アルケニル、ナフチル、−ヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたは−フェニル−（Ｒ３’）ｎであり；
ここで、ｍは０ないし６の整数であり；ｎは０ないし５の整数であり；ｏは１ないし６の整数であり；ｐは２ないし６の整数であり；ここでＲ３は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣＮであるか、あるいは２個のＲ３基がその結合するヘテロアリール環と一緒になって縮合環を形成し；ここでＲ３’は各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＦ３、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、ジメチルアミノ、Ｃ２−Ｃ４−アルケニルまたはＣＮであるか、あるいは２個のＲ３’基がその結語するフェニル環と一緒になって縮合二環式環を形成する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
【００１１】
本明細書で用いる場合、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル」は１個ないし６個の炭素原子の直鎖または分岐鎖基をいい、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルおよびｎ−ヘキシルおよびその異性体を含む。
【００１２】
適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる；適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシカルボニル−（ＣＨ２）ｏ−基の例として、−Ｃ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ−ｔ−ブチル基が挙げられる；適当なＣ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル基の一例がＣＨ３ＯＣＨ２−（メトキシメチル）であり；Ｃ１−Ｃ６−アルキルカルボニルオキシ−（ＣＨ２）ｐ基としてＣＨ３ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−およびＣＨ３Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−が挙げられる；適当なＣ３−Ｃ６−シクロアルキル基の例としてシクロペンチルおよびシクロヘキシル基が挙げられる；適当なＣ３−Ｃ６−シクロアルケニル基の一例がシクロヘキセニルである。
【００１３】
本明細書で用いる場合、「ヘテロシクロアルキル」は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する、３−６員環をいう。適当なヘテロシクロアルキル基の例として、ピペリジニル、ピロリジニル、ピラジニル、モルホリノおよび１,３−ジオキソラン−２−イル基が挙げられる。同様に、「Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル」はＣ１−Ｃ６−アルキル基で置換されたヘテロシクロアルキルをいう。Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル基の一例がＮ−メチルピペリジニルである。同様に、ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−基の一例がピペリジニル−ＣＨ２−であり、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−ヘテロシクロアルキル−（ＣＨ２）ｍ−基の一例がＣＨ３−ピペリジニル−ＣＨ２−である。
【００１４】
「ヘテロアリール」なる語は、本明細書中、Ｎ、ＯおよびＳより選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香族基を記載するのに使用される。適当なヘテロアリール基の例として、ピリジニル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピロリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニルおよびベンゾチアゾリル基が挙げられる。ヘテロアリールおよびフェニル基はまた、上記したように置換されていてもよい。ヘテロアリールはまた、１個より多くのヘテロアリール基、例えば、ピリジニルチエニルおよびメトキシピリジニルチエニル基を包含する。
【００１５】
Ｃ３−Ｃ４−アルケニルは、アリル、イソプロペニル、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３およびＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２基をいう。
【００１６】
Ｒ２がヘテロアリール−（Ｒ３）ｎまたはフェニル−（Ｒ３’）ｎであり、ｎが２または３である場合、２個のＲ３またはＲ３’基は、その結合するそれぞれのヘテロアリールまたはフェニル基と一緒になって、縮合環を形成しうる。かかる縮合二環式基の例として、ベンゾジオキシニルおよびベンゾジオキソリル基が挙げられる。
【００１７】
「ＩＣ５０」なる語は、本明細書にて、Fluormone PL Redの５０％がプロゲステロン受容体と結合することを阻害するのに必要とされる化合物のモル濃度をいうのに使用される。さらには、ｐＩＣ５０はＩＣ５０モル濃度の負の対数である。
【００１８】
本発明の化合物の医薬上許容される塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸などの無機酸の添加により；あるいは酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸または酒石酸などの有機酸の添加により形成される塩を包含する。
【００１９】
本発明の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマー、ラセミ体混合物を含む、あらゆる割合の異性体の混合物を含む、光学異性体として存在しうる。実際、本発明の他の態様は、式：
【化３】
2010500366.tif 000005
［式中：
Ｒ１、Ｒ２およびＸは上記の記載と同じ］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２０】
もう一つ別の態様において、Ｒ１はＣ１−Ｃ６−アルキルまたはベンジルであり；Ｒ２はフェニル−（Ｒ３’）ｎであり、ここでｎは０ないし２の整数であり、Ｘはクロロである。
【００２１】
もう一つ別の態様において、Ｒ１はメチル、エチルまたはイソプロピルであり；Ｒ３’はクロロ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはメチルであり、ｎは０、１、２または３である。
【００２２】
さらにもう一つ別の態様において、本発明は、以下の構造式：
【化４】
2010500366.tif 000006
［式中：ｎは０、１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２３】
もう一つ別の態様において、本発明は：
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,４−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,３−ジフルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−［［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］（フェニルメチル）アミノ］ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,５−ジクロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−クロロ−５−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２,３−ジフルオロ−４−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（５−フルオロ−２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル；
２−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル；および
２−クロロ−４−｛［（２,５−ジクロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
からなる群より選択される、化合物またはその医薬上許容される塩である。
【００２４】
本発明はまた、本発明の式で示される化合物およびそのための医薬上許容される担体を含む医薬組成物に関する。該組成物はいずれの経路により、例えば、経口、局所または非経口的に投与されるように処方されてもよい。該組成物は錠剤、カプセル、散剤、顆粒、ロゼンジ、クリームまたは液体製剤、例えば経口用または滅菌非経口用溶液または懸濁液の形態であってもよい。
【００２５】
生物学的アッセイ
略語：
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチル
ウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＭＡ    Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＮＭＭ    Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＯ    Ｎ−メチルモルホリンオキシド
ＨＭＤＳ  ヘキサメチルジシラザン
ＣＤＩ    カルボニルジイミダゾール
ＣＢｚ    Ｃ６Ｈ５ＯＣ（Ｏ）−
アクエスト／バイオシステムはマルチモードリーダー（ＦＰリーダー）であり；ＣＨＡＰＳは３−コラミドプロピル−ジメチルアンモニオール−プロパンスルホナートをいい；ＤＴＴはジチオスレイトールをいう。
【００２６】
ＰＲ結合アッセイ−
該アッセイは、製造業者のプロトコル（PR Competitor Assay Kit、Red−（Invitrogen、Carlsbad、CA−プロダクト番号Ｐ２９６２））に従い、多少の変更を加えて行われた。簡単には、４０ｎＭ  ＰＲ−リガンド結合ドメイン、２ｎＭ  Fluormone PL Redおよび１ｍＭ  ＤＴＴを、２ｍＭ  ＣＨＡＰＳを補充したComplete PR RED緩衝液に溶かして混合した。１０μＬの混合物を、化合物を所定の濃度で含有する、Greiner低容量プレートの各ウェルに分配した。該プレートを２００ｇで１分間スピンに付し、試薬を光から保護するためにカバーを掛け、ついで室温で約２時間インキュベートした。プレートを、５３０−２５ｎｍ励起および５８０−１０発光干渉フィルターならびに５６１ｎｍの２色性ミラーを用い、Acquest（登録商標）Ultra High Throughput Screening Assay検出システム（LJL Biosystemsの登録商標、Sunnyvale、CA）上で読み取った。
【００２７】
データ解析
すべてのデータを各プレートの１６個の高コントロールおよび１６個の低コントロールウェルの平均値に対して正規化した。ついで、以下のフォームの４種のパラメータフィット曲線：
【化５】
2010500366.tif 000007
［式中：ａは最低値、ｂはHill勾配、ｃはＸＣ５０、ｄは最大値である］を適用した。データをｎ回の実験の平均標準偏差との平均ｐＩＣ５０として表す。
【００２８】
使用方法
本発明の化合物は、子宮内膜症、子宮筋腫、月経困難症、月経過多、早期陣痛、および不妊症に伴う疾患または症状の治療に有用でありうる。該化合物はまた、避妊薬として、あるいはホルモン療法に有用である可能性もある。
【００２９】
したがって、本発明はさらに、患者の治療方法であって、該患者に有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物あるいはそれらの組み合わせを投与し、子宮内膜症または子宮筋腫を治療する方法に関する。
【００３０】
化合物の調製
本発明の化合物は種々の経路にて調製できる。例えば、第一の方法にて、アミノ酸１ａはアミド１ｂに変換しうる（スキーム１）。１ｂをＰ２Ｓ５で処理して所望のチオアミド１ｃを得る。チオアミド１ｃを選択的還元に付して対応する第二アミンとし、それをトルエン中で還流してピロリジノン１ｄに環化する。Ｂｏｃ−アミン１ｄを酸性切断に付し、第一アミン１ｅを得、ついでそれをフッ化アリール置換に供し、アニリン１ｆを形成させる。その後で１ｆをＮａＨおよび求電子剤（Ｒ２ＣＨ２Ｙ、Ｙは有利にはＢｒまたはＩである）と反応させ、所望の１ｇを得る。
【化６】
2010500366.tif 000008
【００３１】
所望のピロリジノンを調製する第二の方法にて、アニリン２ｂはフッ化アリールをアミノ酸２ａとの置換反応に付すことで調製され得る（スキーム２）。ついで、酸２ｂは示されるように２つの異なる操作を用いてアルコール２ｃに還元され得る。ついで、該アルコール２ｃはトシル化されて２ｄを形成され得る。２ｄをアジ化ナトリウムで処理してアジド２ｅを得、ついでそれを水素化条件下で還元し、所望の第一アミン２ｆを得ることができる。
【化７】
2010500366.tif 000009
【００３２】
第一アミン２ｆはスキーム３に従って置換され得る。例えば、バリエーションＡにて、２ｆは、シアノヒドリン（ここで、Ｒ１’およびＲ１”は、各々独立して、Ｃ１−Ｃ６−アルキルであり、Ｒ１はＣＨＲ１’Ｒ１”である）と、ＮａＢＨ４の存在下で反応して３ａを形成し得る。化合物３ａはまた、２ｆをアルデヒドおよびＮａＢ（ＯＡｃ）３Ｈで還元アミノ化に付すことで調製することもできる。
【００３３】
２ｆのアミノ基は、バリエーションＣ（まず、２ｆをスルホンアミド３ｂに変換する）に従って、Ｒ１と置換することができる。該スルホンアミドをアルキル化して３ｃ（Ｙ＝脱離基）を形成し、それを所望の第二アミン３ａに変換し得る。
【００３４】
【化８】
2010500366.tif 000010
【００３５】
第二アミン３ａは、例えば、スキーム４に示されるように、種々の方法により所望のピロリジノンに変換され得る。例えば、ｔ−ブチルエステル３ａは酸性条件下で切断されてＴＦＡを形成し、ついでそれをＨＣｌ塩４ａに変換し得る。４ａを加熱条件下でヘキサメチルジシラザンと反応させて環化ピロリジノン１ｆを得ることができ、その後でそれをＮａＨおよび電子求引基で処理し、（スキーム１に示されるように）所望の生成物１ｇを得ることができる。別法として、３ａを酸性条件下で切断し、ついでメチルエステル４ｂに直接変換することもできる。メチルエステル４ｂを異なる塩基性条件下で環化して１ｆを形成することができ、それは（スキーム１に示されるように）１ｇに変換され得る。
【００３６】
【化９】
2010500366.tif 000011
【００３７】
アリル置換ピロリジノン５ａはＯｓＯ４およびＮＭＯを介して５ｂに変換され得る。ついで、５ｂをアルデヒド５ｃに切断し、それを所望のアルコール５ｄに直接還元することができる。さらには、５ａをボラン−ＴＨＦで処理し、アルコール５ｅを得る。
【００３８】
【化１０】
2010500366.tif 000012
【００３９】
ピロリジノン核に至るもう一つ別の経路をスキーム６に記載する。アミノコハク酸６ａをＣｂｚ基で保護し、ついで無水物６ｂに縮合することができる。該無水物６ｂはメチルアミンおよび無水酢酸と反応させることでイミド６ｃに変換され得る。イミド６ｃは選択的還元を介してピロリドノン６ｄに変換することができ、それを水素化条件下で脱保護し、ついでピロリジノン６ｅの安息香酸塩に変換し得る。ピロリジノン塩６ｅは、スキーム１に示されるように、本発明の化合物に変換され得る。
【００４０】
【化１１】
2010500366.tif 000013
【００４１】
実験
以下の実施例は例示を目的とするのみであり、発明の範囲を限定することを意図とするものではない。上記のアッセイを用いて、これらの実施例に記載の化合物はすべて、１０μＭ以下のＩＣ５０を示す。
【００４２】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ  ＮＭＲ）スペクトルを４００ＭＨｚで記録し、化学シフトを内部標準物質テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からダウンフィールドした百万分の一（ｐｐｍ）の単位で報告する。ＮＭＲデータの略語は以下のとおりである：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｍ＝多重項、ｄｄ＝二重項の二重項、ｄｔ＝三重項の二重項、ａｐｐ＝みかけ、ｂｒ＝ブロードを意味する。ＪはＨｅｒｔで表したＮＭＲカップリング定数を意味する。ＣＤＣｌ３は重水素クロロホルムであり、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサ重水素ジメチルスルホキシドであり、ＣＤ３ＯＤまたはｄ４−ＣＨ３ＯＨはテトラ重水素メタノールである。マススペクトルは電子噴射（ＥＳ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）法を用いて得られた。E. Ｍｅrck Silica Gel 60 F - 254薄層プレートを薄層クロマトグラフィーについて用いた。フラッシュクロマトグラフィーを、予め充填したシリカゲルカートリッジを用いる、E. Ｍｅrck Kieselgel 60（２３０−４００メッシュ）シリカゲルまたはISCO Combi - フラッシュ精製システムで行った。分取ＨＰＬＣは、３０ｘ１００ｍｍ Xterra Prep RPカラムを用い、４０ｍＬ／分の流速でGilsonクロマトグラフィーシステムを用いて行った。使用溶媒系は１８％ないし９０％アセトニトリル／水の可変勾配であり、０．１％ＴＦＡまたは水酸化アンモニウムのいずれかを用いてｐＨを１０に調整したものである。セライト（登録商標）は酸洗浄した珪藻質シリカからなる濾過助剤であり、コロラド州、デンバー、Manville Corp.の登録商標である。
【００４３】
中間体１：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１２】
2010500366.tif 000014
【００４４】
ａ）（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタン酸
ＤＭＳＯ（７０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（２.１３ｇ、１３.８ミリモル）、（２Ｓ）−２−アミノ−４−［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタン酸（２.６ｇ、１３.８ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（３.５ｇ、４１.４ミリモル）を９５℃で一五時間攪拌した。冷却後、該反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した。Ｈ２Ｏ層をCongo Red中点まで酸性化し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物（３.５９ｇ、８０％）を泡沫体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４５（９Ｈ，ｓ）、２.８９（２Ｈ，ｍ）、３.５４（１Ｈ，ｍ）、４.４２（１Ｈ，ｍ）、６.５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、６.７０（１Ｈ，ｓ）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２５.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４５】
ｂ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノアート
イソブチルクロロホルマート（２.０１ｇ、１４.８ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタン酸（４.５７ｇ、１４.１ミリモル）およびＮＭＭ（１.５６ｇ、１５.５ミリモル）の−１０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液に滴下した。三〇分攪拌した後、反応物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を−１０℃に冷却した。その冷却濾液に、ＮａＢＨ４（０.８０ｇ、２１ミリモル）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中溶液をゆっくりと加え、該反応溶液を−１０℃で１５分間、ついで室温で４５分間攪拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液を５％Ｎａ２ＣＯ３、冷０.１Ｎ  ＨＣｌおよびＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２の勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（２.８３ｇ、６４％）を固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４５（９Ｈ，ｓ）、２.６１（２Ｈ，ｍ）、３.７９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.４Ｈｚ）、３.９３（１Ｈ，ｍ）、６.５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ、４Ｈｚ）、６.７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ）、７.４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１１.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４６】
ｃ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブタノアート
ｐ−トルエンスルホニルクロリド（１８.２ｇ、９６ミリモル）を、１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノアート（２７.０ｇ、８７ミリモル）のピリジン（７５ｍＬ）中氷冷溶液に少しづつ添加した。０℃で１５分間攪拌した後、氷浴を取り外し、該反応物を室温で２.５時間攪拌した。該反応物を攪拌した氷／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ）中に注いだ。生成物が固化したならば、それを濾過し、該固体をＨ２Ｏでよく洗浄した。固体をＥｔＯＡｃ（３５０ｍＬ）に溶かし、Ｈ２Ｏ、水性クエン酸、およびＨ２Ｏで連続的に洗浄した。ＥｔＯＡｃ溶液をチャコールで処理し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏ（１５０ｍＬ）および石油エーテル（５０ｍＬ）でトリチュレートし、純粋な生成物（３５.０ｇ、８７％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４２（９Ｈ，ｓ）、２.４７（３Ｈ，ｓ）、２.６０（２Ｈ，ｍ）、４.０４（１Ｈ，ｍ）、４.２２（２Ｈ，ｍ）、６.４５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ）、６.５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.３５（３Ｈ，ｍ）、７.７５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４６５.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４７】
ｄ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アジド−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート
ＤＭＦ（１５０ｍＬ）中の１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝ブタノアート（３５.０ｇ、７６ミリモル）およびアジ化ナトリウム（９.８３ｇ、１５０ミリモル）を６５℃で２.２５時間攪拌した。冷却後、該反応物を冷Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。合した有機抽出液をＨ２Ｏ（３ｘ）で抽出し、チャコールで処理し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過して溶媒を蒸発させた。残渣を少量のＥｔ２Ｏに溶かし、シリカゲルのショートプラグを介して濾過した。濾液を蒸発させて標記化合物（２６.９ｇ、＞１００％）を油状物として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４６（９Ｈ，ｓ）、２.５８（２Ｈ，ｍ）、３.５６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.９９（１Ｈ，ｍ）、６.５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.９９（１Ｈ，ｓ）、７.４３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３６.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４８】
ｅ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中のＰｔＯ２（０.９８ｇ）をパール振盪器上で２０分間Ｈ２（４０ｐｓｉ）で還元した。この混合物に、１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アジド−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート（２５.５ｇ、７６ミリモル）のＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中溶液を添加し、反応物をパール振盪器上で２．５時間Ｈ２（３５ｐｓｉ）の下で振盪させた。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過して濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かし、Ｈ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して溶媒を除去した。残渣をＥｔ２Ｏ（７５ｍＬ）でトリチュレートし、冷却し、濾過して標記生成物（１９.８ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ：１.３９（９Ｈ，ｓ）、２.３９（１Ｈ，ｍ）、２.５８（１Ｈ，ｍ）、２.７３（１Ｈ，ｍ）、２.７９（１Ｈ，ｍ）、３.９７（１Ｈ，ｍ）、６.６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）、６.８４（１Ｈ，ｓ）、７.４４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１０.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００４９】
ｆ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート
２−ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１４.１５ｇ、６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中溶液を、１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート（１９.８ｇ、６４ミリモル）およびＥｔ３Ｎ（６.５ｇ、６４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中氷冷溶液に滴下し、反応物を室温で３０分間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏおよび冷０.１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層をＣａＣｌ２上で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
【００５０】
ｇ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート
上記工程からの粗１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート、ＭｅＩ（１８.２ｇ、１２８ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、１７.７ｇ、１２８ミリモル）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中混合物を室温で７０分間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、ＣａＣｌ２で乾燥させ、濾過して濃縮した。粗生成物を次工程にそのまま使用した。
【００５１】
ｈ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の上記工程からの粗１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート（３１.８ｇ）、フェニルヒドロスルフィド（１.５当量、１０.３２ｇ、９４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、３当量、２５.９ｇ、１８８ミリモル）を室温で３０分間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（４ｘ）で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏおよび１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、２−ニトロフェニル フェニルスルフィド副生成物（３１.７ｇ）で汚染されている標記生成物を得た。この汚染された生成物を次工程にそのまま使用した。
【００５２】
ｉ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩
上記工程からの１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート（３１.４ｇ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）および４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３０ｍＬ）に溶かし、６０℃に１.２５時間加熱した。溶媒をスラリーにまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏでよく洗浄し、標記化合物（１５.６ｇ）を得た。
【００５３】
ｊ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩（１５.６ｇ、４９ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、１５.０ｇ、１１０ミリモル）のＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物を攪拌しながら６８℃で２０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ）で抽出し、合したＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させた。粗生成物（１０.３ｇ）をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、冷却し、固体を濾過して標記化合物（９.９３ｇ、８１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
中間体１：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルに至る別の経路
【化１３】
2010500366.tif 000015
【００５５】
ａ）フェニルメチルＮ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｌ−α−アスパラギナート
Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１５.１０ｇ、１１６.８ミリモル）およびＨＡＴＵ（１０.７７ｇ、２８.３４ミリモル）を、Ｂｏｃ−Ａｓｐ−（ＯＢｚｌ）−ＯＨ（７.６１ｇ、２３.５４ミリモル）およびメチルアミン塩酸塩（５.０３ｇ、７４.５０ミリモル）のＤＭＡ（３１ｍＬ）中懸濁液に添加した。室温で１８時間攪拌した後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＨ２Ｏで数回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から４％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物（６.２ｇ、７８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４７１（９Ｈ，ｓ）、２.７３０（１Ｈ，ｍ）、２.８１８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝４.８Ｈｚ）、３.１２０（１Ｈ，ｍ）、４.５２０（１Ｈ，ｓ）、５.１５６（２Ｈ，ｍ）、５.６６０（１Ｈ，ｓ）、６.４３０（１Ｈ，ｓ）、７.３７８（５Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５６】
ｂ）フェニルメチル（３Ｓ）−３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルアミノ）−４−チオキソブタノアート
フェニルメチルＮ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｌ−α−アスパラギナート（４.２０ｇ、１２.４８ミリモル）および五硫化リン（３.３３ｇ、７.４９ミリモル）をＴＨＦ（１０５ｍＬ）に溶かし、該試薬を室温で四時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３を添加し、反応物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を濃縮し、残渣をＣＨ２Ｃｌ２：Ｅｔ２Ｏ（１：１）に溶かし、ウェルパックのシリカゲルカラムを通して濾過し、標記生成物（３.３ｇ、７５％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４６１（９Ｈ，ｓ）、２.９６０（１Ｈ，ｍ）、３.１４９（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５.２Ｈｚ）、３.２７０（１Ｈ，ｍ）、４.８２０（１Ｈ，ｓ）、５.１３７（２Ｈ，ｍ）、５.７７０（１Ｈ，ｓ）、７.３７４（５Ｈ，ｍ）、８.３８０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５３.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５７】
ｃ）１,１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］カルバマート
ＮａＢＨ４（２.７ｇ、７４.２３ミリモル）をフェニルメチル（３Ｓ）−３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルアミノ）−４−チオキソブタノアート（３.３ｇ、９.３６ミリモル）およびＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（５.１ｇ、２１.６２ミリモル）のＴＨＦ（５０ｍＬ）およびＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中氷冷溶液に少しづつ添加し、該反応混合物を室温で２.５日間攪拌した。ついで、得られた黒色混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を濃縮した。この残渣に、トルエン（１５ｍＬ）を加え、該溶液を１２時間還流した。室温に冷却した後、該反応物を濃縮し、０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から１０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物（０.９６ｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.４６６（９Ｈ，ｓ）、２.２７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６Ｈｚ，４Ｈｚ）、２.７７０（１Ｈ，ｍ）、２.８７４（３Ｈ，ｓ）、３.２６０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，４Ｈｚ）、３.７２０（１Ｈ，ｍ）、４.３１０（１Ｈ，ｓ）、４.８２０（１Ｈ，ｓ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２１５.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ｄ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
１,１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］カルバマート（０.９６ｇ、４.５ミリモル）を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ）に懸濁させ、該混合物を室温で１２時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＳＯ（２７ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）に溶かした。この溶液に、２−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル（０.７７ｇ、４.９０ミリモル）およびＮａＨＣＯ３（１.８９ｇ、２２.５ミリモル）を加え、反応混合物を７５℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後、該反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、標記生成物（０.５９８ｇ、５３％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.３５０（１Ｈ，ｍ）、２.９１４（４Ｈ，ｍ）、３.３０５（１Ｈ，ｍ）、３.８２５（１Ｈ，ｍ）、４.２００（１Ｈ，ｍ）、４.８３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６.８Ｈｚ）、６.４９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ，２.４Ｈｚ）、６.６２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.４Ｈｚ）、７.４５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.４Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２５０.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５９】
中間体２：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１４】
2010500366.tif 000016
【００６０】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタノアート
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート（０.３０９ｇ、１ミリモル）、アセトンシアノヒドリン（０.１ｇ、１.１８ミリモル）およびクラッシュした４ÅモレキュラーシーブのＥｔＯＨ（５ｍＬ）中混合物を６０℃で６時間攪拌した。冷却後、該反応混合物を濾過した。濾液をＮａＢＨ４（過剰量）で処理し、２.５時間攪拌した。反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物（０.３３ｇ、９４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５２.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６１】
ｂ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタノアート（０.３３ｇ、０.９４ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で１.５時間処理し、反応物を完全に蒸発させた。残渣を４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（４ｍＬ）で処理し、ついで濃縮（この工程を２回行った）し、該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
【００６２】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
粗（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩をＭｅＣＮ（２０ｍＬ）に溶かし、ＨＭＤＳ（４ｍＬ）で処理し、反応物を６０℃で１５時間攪拌した。冷却した後、該反応物をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で希釈した。合した有機抽出液をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、標記生成物（０.１３ｇ、４９％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７７.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６３】
中間体３：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１５】
2010500366.tif 000017
【００６４】
ａ）フェニルメチルＮ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−エチル−Ｌ−ａ−アスパラギナート
メチルアミン塩酸塩の代わりにエチルアミン塩酸塩を用いる以外、中間体１に至る別の経路の一般的操作（パートａ）に従ってこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５１.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ｂ）フェニルメチル（３Ｓ）−３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（エチルアミノ）−４−チオキソブタノアート
フェニルメチルＮ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−メチル−Ｌ−α−アスパラギナートの代わりにフェニルメチルＮ２−｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−Ｎ１−エチル−Ｌ−α−アスパラギナートを用いる以外、中間体１に至る別の経路の一般的操作（パートｂ）に従ってこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１１.２（Ｍ−５６）+。
【００６６】
ｃ）１,１−ジメチルエチル［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］カルバマート
フェニルメチル（３Ｓ）−３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（メチルアミノ）−４−チオキソブタノアートの代わりにフェニルメチル（３Ｓ）−３−（｛［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−４−（エチルアミノ）−４−チオキソブタノアートを用いる以外、中間体１に至る別の経路の一般的操作（パートｃ）に従ってこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２２９.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
ｄ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
１,１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］カルバマートの代わりに１,１−ジメチルエチル ［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］カルバマートを用いる以外、中間体１に至る別の経路の一般的操作（パートｄ）に従ってこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６４.０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
中間体３：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルに至る別の経路
【化１６】
2010500366.tif 000018
【００６９】
（ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）ブタノアート
アセトンシアノヒドリンの代わりに２−ヒドロキシプロパンニトリルを用いる以外、中間体２と同様の操作（パートａ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３７.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７０】
ｂ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）ブタノアート（５.６６ｇ、１６.８ミリモル）、ＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、４０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）の溶液を６５℃で２時間攪拌した。冷却後、該反応物を濃縮した。該残渣に、Ｋ２ＣＯ３（３２５メッシュ、６.６ｇ、４７.５ミリモル）およびＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）を加え、該反応物を６５℃で１時間攪拌した。溶媒を除去し、残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させて生成物を白色固体として得た（２.４ｇ、５４％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６４.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７１】
中間体３：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルに至る別の経路
【化１７】
2010500366.tif 000019
【００７２】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛エチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート
上記した工程からの粗１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート、ヨウ化エチル（２.５９ｍＬ、３２.４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、６.７１ｇ、４８.６ミリモル）のＤＭＦ（９３ｍＬ）中混合物を室温で６０分間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。該有機抽出液をＨ２Ｏ（２ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該粗生成物を次の工程にそのまま使用した。
【００７３】
ｂ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）ブタノアート
ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の上記した工程から由来の粗１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛エチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート（１６.２ミリモル）、フェニルヒドロスルフィド（１.０当量、１.７８ｇ、１６.２ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３２５メッシュ、３当量、６.７１ｇ、４８.６ミリモル）を室温で９０分間攪拌した。該反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３ｘ）で抽出した。該有機抽出液をＨ２Ｏおよび１０％水性Ｎａ２ＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮させて、副生成物として２−ニトロフェニルフェニルスルフィドで汚染されている、標記生成物を得た。この汚染された生成物を次の工程にそのまま使用した.
【００７４】
ｅ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩
上記した工程からの１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）ブタノアートをＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）と４Ｎ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０ｍＬ）の混合液に溶かし、６０℃で３時間加熱した。溶媒をスラリーになるまで濃縮し、Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加し、その固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで充分に洗浄して標記化合物（４.０ｇ）を得た。
【００７５】
ｄ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−エチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（エチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩（４.０ｇ.、１３.５ミリモル）を酢酸エチル（５０ｍＬ）に再度溶かした。水（５０ｍＬ）を加え、１０％炭酸水素ナトリウムを攪拌しながら添加し、そのｐＨを８.５にした。有機層を濃縮し、ベンゼン（１２０ｍＬ）に再び溶解させた。該溶液を攪拌しながら７５℃で６時間加熱した。溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、冷却し、固体を濾過して標記化合物（３.０ｇ、８４％）を得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
中間体４：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１８】
2010500366.tif 000020
【００７７】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（フェニルメチル）アミノ］ブタノアート
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート（０.３５５ｇ、１.１５ミリモル）、ベンズアルデヒド（０.１２ｇ、１.１５ミリモル）および４Åモレキュラーシーブを室温で３時間攪拌した。この混合物に、ＮａＢＨ４（過剰量）を加え、該反応物をさらに１時間攪拌した。該反応物を濾過した。濾液をＨ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。該有機抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、０％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２から５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２までの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して精製し、標記生成物（０.２７ｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４００.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
ｂ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（フェニルメチル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（フェニルメチル）アミノ］ブタノアートを用いる以外、中間体２（パートｂ）と同様の操作を用いて、この化合物を製造した。
【００７９】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（フェニルメチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩の代わりに（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（フェニルメチル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩を用いる以外、中間体２（パートｃ）と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２６.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８０】
中間体５：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化１９】
2010500366.tif 000021
【００８１】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２,２−ジメチルプロピル）アミノ］ブタノアート
ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０.５ｇ、２.３２ミリモル）を、１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−４−アミノ−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］ブタノアート（０.４８ｇ、１.５５モル）およびトリメチルアセトアルデヒド（０.１４ｇ、１.６０ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）中溶液に添加した。室温で２時間攪拌した後、該反応物をＣＨ２Ｃｌ２（３５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて標記生成物（０.５７５ｇ、９８％）を油状物として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８２】
ｂ）（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２,２−ジメチルプロピル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２,２−ジメチルプロピル）アミノ］ブタノアートを用いる以外、中間体２（パートｂ）と同様な操作を用いてこの化合物を製造した。
【００８３】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２,２−ジメチルプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルエチル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩の代わりに（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（２,２−ジメチルプロピル）アミノ］ブタン酸・塩酸塩を用いる以外、中間体２（パートｃ）と同様な操作を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８４】
中間体６：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２０】
2010500366.tif 000022
【００８５】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルプロピル）アミノ］ブタノアート
トリメチルアセトアルデヒドの代わりに２−ブタノン、およびＣＨ２Ｃｌ２の代わりに１,２−ジクロロエタンを用いる以外、中間体５（パートａ）の操作に従って、この化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６６.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８６】
ｂ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルプロピル）アミノ］ブタノアート・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルプロピル）アミノ］ブタノアートを用いる以外、中間体１（パートｉ）と同様の操作を用いて、この化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２３.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８７】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−メチルプロピル）アミノ］ブタノアート・塩酸塩を用い、該反応物を６時間攪拌する以外、中間体１（パートｊ）と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９１.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００８８】
中間体７：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−エチルプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２１】
2010500366.tif 000023
【００８９】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−エチルプロピル）アミノ］ブタノアート
トリメチルアセトアルデヒドの代わりに３−ペンタノンを、ＣＨ２Ｃｌ２の代わりに１,２−ジクロロエタンを用いる以外、中間体５（パートａ）と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９０】
ｂ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−エチルプロピル）アミノ］ブタノアート・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−エチルプロピル）アミノ］ブタノアートを用い、反応物を６５℃で攪拌する以外、中間体１と同様の操作（パートｉ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３３９.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９１】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−エチルプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１−エチルプロピル）アミノ］ブタノアート・塩酸塩を用い、反応物を２４時間攪拌する以外、中間体１と同様の操作（パートｊ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０５.９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
中間体８：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−プロピル−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２２】
2010500366.tif 000024
【００９３】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ブタノアート
ＭｅＩの代わりに１−ブロモブタンを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｇ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３７.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９４】
ｂ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（プロピルアミノ）ブタノアート
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ブタノアートを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｈ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５２.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ｃ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（プロピルアミノ）ブタノアート・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（プロピルアミノ）ブタノアートを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｉ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１０.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
ｄ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−プロピル−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（プロピルアミノ）ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｊ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７８.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９７】
中間体９：２−クロロ−４−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
【化２３】
2010500366.tif 000025
【００９８】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアート
ＭｅＩの代わりに２−ブロモエチルメチルエーテルを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｇ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５５３.３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
ｂ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝ブタノアート
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアートを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｈ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３６８.７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１００】
ｃ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝ブタノアート・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝ブタノアートを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｉ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３２６.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０１】
ｄ）２−クロロ−４−（｛（３Ｓ）−１−［２−（メチルオキシ）エチル］−５−オキソ−３−ピロリジニル｝アミノ）ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｊ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２９４.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０２】
中間体１０：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−プロペン−１−イル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２４】
2010500366.tif 000026
【０１０３】
ａ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（２−プロペン−１−イル）アミノ］ブタノアート
ＭｅＩｎｏ代わりに３−ブロモ−１−プロペンを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｇ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ５３５.８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０４】
ｂ）１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（２−プロペン−１−イルアミノ）ブタノアート
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−｛メチル［（２−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［［（２−ニトロフェニル）スルホニル］（２−プロペン−１−イル）アミノ］ブタノアートを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｈ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５０.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０５】
ｃ）メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（２−プロペン−１−イルアミノ）ブタノアート・塩酸塩
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアートの代わりに１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（２−プロペン−１−イルアミノ）ブタノアートを用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｉ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３０８.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０６】
ｄ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−プロペン−１−イル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
メチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（メチルアミノ）ブタノアート・塩酸塩の代わりにメチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−（２−プロペン−１−イルアミノ）ブタノアート・塩酸塩を用いる以外、中間体１と同様の操作（パートｊ）を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ２７６.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０７】
１,１−ジメチルエチル（３Ｓ）−３−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−ヒドロキシブタノアートの別の製法
【化２５】
2010500366.tif 000027
【０１０８】
（２Ｓ）−２−［（３−クロロ−４−シアノフェニル）アミノ］−４−［（１,１−ジメチルエチル）オキシ］−４−オキソブタン酸（１１５.０ｇ、０.３５モル）のＴＨＦ（３００ｍＬ）中、ドライアイス／アセトン浴にて−６５℃に冷却した溶液に、温度を維持または下げるような速度で、カルボニルジイミダゾール（６８.９ｇ、０.４３モル）を少しづつ添加した。添加終了後、反応物をさらに１時間攪拌した。この溶液をジャケット付きの滴下漏斗に移し、そのジャケットの中にドライアイスを入れ、溶液の温度を−７０℃に維持し、ついでＮａＢＨ４（１６.１ｇ、０.４３モル）、氷（６００ｍＬ）およびＴＨＦ（１００ｍＬ）の混合物に加える（該溶液のＮａＢＨ４混合物への添加はその添加の間に温度が０℃を越えない速度でなされる）。得られた反応混合物を０℃でさらに１時間攪拌した。該反応混合物を外界温度にまで加温させ、その後でＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）を添加した。ついで、該混合物を２Ｎ  ＨＣｌ（約８００ｍＬ）でｐＨ２.５まで酸性にした。該有機層を分け、水相をＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で２回抽出した。合した有機層をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）、水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）およびブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、ついで濾過して溶媒を真空下で除去した。得られた固体をＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶かし、ついでヘキサン（４００ｍＬ）を該溶液に加え、生成物を沈殿させた。得られたスラリーを濾過し、集めた固体をオーブン中外界温度で真空下に置き、所望の生成物を得た：１０９.８ｇ（９９.８％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３１１.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０９】
実施例１：２−クロロ−４−｛［（２−クロロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２６】
2010500366.tif 000028
【０１１０】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０.０１０ｇ、０.２６ミリモル）を、Ｎ２雰囲気下、０℃での２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０.０６ｇ、０.２４ミリモル）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に添加した。１０分間攪拌した後、１−（ブロモメチル）−２−クロロベンゼン（０.０５４ｇ、０.２６ミリモル）を加え、該反応混合物を０℃で１５分間攪拌した。該反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ついでＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間に分配した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配で溶出するカラムクロマトグラフィーを介して精製し、標記化合物（０.０３ｇ、３７％）を透明な油として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：２.４８６（１Ｈ，ｍ）、２.７９７（１Ｈ，ｍ）、２.８６６（３Ｈ，ｓ）、３.３８３（１Ｈ，ｍ）、３.７８５（１Ｈ，ｍ）、４.５６３（２Ｈ，ｍ）、４.２８１（１Ｈ，ｍ）、６.５１９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ，２.８Ｈｚ）、６.７１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２.８Ｈｚ）、６.７５７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝７.６Ｈｚ，１.２Ｈｚ）、７.２６４（２Ｈ，ｍ）、７.４２０（２Ｈ，ｍ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３７４.２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１１】
実施例２：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２７】
2010500366.tif 000029
【０１１２】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０.８５７ｇ、２１.４ミリモル）を石油エーテル（pet ether）（３ｘ）で洗浄し、ＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。この懸濁液に、２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（５.０８ｇ、２０.０ミリモル）およびＤＭＦ（２５ｍＬ）の溶液を２０分間にわたって滴下した。０℃で３０分間攪拌した後、この溶液を１−（ヨードメチル）−２−メチルベンゼン（７.０ｇ、３０.０ミリモル）の予め冷却した（０℃）ＤＭＦ（７５ｍＬ）中溶液に３０分間にわたって滴下した。該反応物を０℃でさらに２０分間攪拌し、ついで水性ＮＨ４Ｃｌ（３００ｍＬ）およびジエチルエーテル（３００ｍＬ）の溶液に注いだ。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２ｘ３００ｍＬ）で抽出した。有機抽出液をＨ２Ｏ、水性ＮａＨＳＯ３で洗浄し、Ｍｇ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該油状物をイソプロパノール（１ｍＬ）およびジエチルエーテル（７５ｍＬ）でトリチュレートし、固体を濾過して標記化合物（５.４ｇ.、７６％）を白色固体として得た。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３５４.５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１３】
実施例３：２−クロロ−４−｛［（２−フルオロフェニル）メチル］［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２８】
2010500366.tif 000030
【０１１４】
ＮａＨ（鉱油中６０％、０.０２６ｇ、０.６５ミリモル）を鉱油がないように洗浄し、ついでＤＭＦ（３ｍＬ）に懸濁させ、−２０℃に冷却した。この懸濁液に、２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（１−メチルエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（０.１２０ｇ、０.４３ミリモル）の溶液を添加した。−２０℃で２０分間攪拌した後、１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼン（０.１２ｇ、０.６５ミリモル）／ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、該反応物を−２０℃で５分間、ついで０℃で５分間攪拌した。反応物を水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２ｘ）で抽出した。該有機抽出液をＨ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、生成物（０.１３ｇ、７９％）を白色固体として得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：１.１３７（６Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１６.８Ｈｚ，６.８Ｈｚ）、２.５４７（１Ｈ，ｍ）、２.８４２（１Ｈ，ｍ）、３.３４９（１Ｈ，ｍ）、３.７４９（１Ｈ，ｍ）、４.４６５（１Ｈ，ｍ）、４.５８８（２Ｈ，ｍ）、４.７５５（１Ｈ，ｍ）、６.５６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）、６.７４７（１Ｈ，ｓ）、７.０３１（１Ｈ，ｍ）、７.１３０（２Ｈ，ｍ）、７.３２５（１Ｈ，ｍ）、７.４５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８.８Ｈｚ）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８６.４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１５】
実施例４：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化２９】
2010500366.tif 000031
【０１１６】
ａ）２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−プロペン−１−イル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−メチル−５−オキソ−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルの代わりに２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−プロペン−１−イル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（中間体１０）を用いる以外、実施例２と同様の操作を用いてこの化合物を製造した。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８０.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１７】
ｂ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−プロペン−１−イル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（３０.０ｍｇ、０.０８ミリモル）および４−メチル モルホリンオキシド（３７.５ｍｇ、０.１６ミリモル）をＴＨＦ／ｔ−ＢｕＯＨ／Ｈ２Ｏ（０.５ｍＬ／０.２ｍＬ／０.１ｍＬ）の混合液に溶かした。この溶液に、四酸化オスミウム／２−メチル−２−プロパノール溶液（２.５重量％、８１.３ｍｇ、０.００８ミリモル）を添加し、該混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を５％ＮａＨＳＯ３（２ｍＬ）でクエンチし、有機層を分離し、濃縮させて所望の生成物を白色固体として得た（１２.０ｍｇ、收率３７％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ４１３.７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１１８】
ｃ）２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−オキソエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル
過ヨウ素酸ナトリウム（Ｈ２Ｏ中０.２５Ｍ、１２.８ｍｇ、０.０６ミリモル）水溶液を２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２,３−ジヒドロキシプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル（２５.０ｍｇ、０.０６ミリモル）のＴＨＦ中溶液に添加した。室温で３０分間攪拌した後、該反応混合物を酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色泡沫体として得た。該粗物質を次工程にそのまま使用した。
【０１１９】
ｄ）２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
上記工程からの２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−オキソエチル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリルをＴＨＦに溶かし、ＮａＢＨ４（１.２当量）を添加した。室温で２時間攪拌した後、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチし、酢酸エチル（５ｍＬ）で３回抽出した。有機物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して標記化合物を白色固体として得た（３.５ｇ、２工程で３３％）。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３８４.６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２０】
実施例５：２−クロロ−４−｛［（３Ｓ）−１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−オキソ−３−ピロリジニル］［（２−メチルフェニル）メチル］アミノ｝ベンゾニトリル
【化３０】
2010500366.tif 000032
【０１２１】
ボラン−ＴＨＦ（１.０Ｍ、０.２５ｍＬ、０.２５ミリモル）を、２−クロロ−４−｛［（２−メチルフェニル）メチル］［（３Ｓ）−５−オキソ−１−（２−プロペン−１−イル）−３−ピロリジニル］アミノ｝ベンゾニトリル（２０.０ｍｇ、０.０５ミリモル）の溶液に添加し、該反応混合物を室温で一夜攪拌した。出発物質の消費が完了すれば、該反合物をＴＨＦ（５ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（１.０ｍＬ、２.６ミリモル）を０℃で滴下した。ついで、該混合物を３０分にわたって室温に加温した。過酸化水素（Ｈ２Ｏ中３０重量％、３６.２ｍｇ、０.３２ミリモル）および２Ｎ  ＮａＯＨ（０.０６ｍＬ、０.１２ミリモル）を０℃で添加し、得られた混合物を２５℃で１時間、そして６０℃で２時間攪拌した。該反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して所望の末端アルコールおよび第二アルコールのラセミ化合物の粗混合物を得た。ＨＰＬＣ（３０ｘ１００  Xterra Prep、水（溶媒Ａ）およびアセトニトリル（溶媒Ｂ）、ＴＦＡ不含；１７分にわたって４０から１００％（溶媒Ｂ）に、流速３０ｍＬ／分）精製に付すことで、標記化合物（３.０ｍｇ、收率１４％）が白色固体として単離された。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ）  ｍ／ｅ  ３９８.７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１２２】
以下の表は、指摘する操作に従って調製される化合物を説明するものである。（Intは利用される中間体であり；procedは適当な求電子剤を用いて一般に実施される実施例番号である）
【表１−１】
2010500366.tif 000033
【表１−２】
2010500366.tif 000034
【表１−３】
2010500366.tif 000035
【表１−４】
2010500366.tif 000036
【表１−５】
2010500366.tif 000037
【表１−６】
2010500366.tif 000038
【表１−７】
2010500366.tif 000039
【表１−８】
2010500366.tif 000040
【表１−９】
2010500366.tif 000041
【表１−１０】
2010500366.tif 000042
【表１−１１】
2010500366.tif 000043
【表１−１２】
2010500366.tif 000044
【表１−１３】
2010500366.tif 000045
【表１−１４】
2010500366.tif 000046
【表１−１５】
2010500366.tif 000047
【表１−１６】
2010500366.tif 000048
【表１−１７】
2010500366.tif 000049
【表１−１８】
2010500366.tif 000050
【表１−１９】
2010500366.tif 000051
【表１−２０】
2010500366.tif 000052
【表１−２１】
2010500366.tif 000053
【国際調査報告】
2010500366.tif 000057