(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）【化１】2010520307.tif 000043で表される化合物、前記化合物、それの組成物、中間体および誘導体を製造する方法、およびこれらに限定するものでないが、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化症、関節炎（例えば、関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連病（骨形成に関連した病気を包含）、乳癌（抗エストロゲン療法に反応しない乳癌を包含）、心臓血管障害、軟骨関連病（例えば、軟骨損傷／損失、軟骨変性および軟骨形成に関連した病気）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽痛風、脂質障害、代謝症候群、多発性骨髄腫、肥満症、変形性関節症、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗しょう症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復性ストレス障害、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性を包含する病状を治療する方法に関する。【選択図】なし
2010520307.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010520307.tif 000035
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、１−４であり、
Ｒ１は、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、或はＲ２はＲ３と一緒に連結してアリールを形成していて前記アリールは示されているＲ２とＲ３が結合しているフェニル環と縮合しており、
Ｒ３は、Ｈであるか、或はＲ３はＲ２と一緒に連結してアリール環を形成していて前記アリール環は示されているＲ３とＲ２が結合しているフェニル環と縮合しており、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり、そし
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して場合により置換されていてもよい５−９員のＮ含有ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよい５−７員のＮ含有ヘテロシクリルを形成している］
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が非置換Ｃ１−４アルコキシである請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３である請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＣＦ３である請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＲ３と一緒に連結してフェニルを形成していて前記フェニルが示されているＲ２とＲ３が結合しているフェニル環と縮合している請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がＣＦ３でありそしてＲ３がＨである請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ４がシアノである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ２がＣＦ３でありそしてＲ４がシアノである請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＳである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ２がＣＦ３であり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＣＮであり、そして
ＸがＳであり、
Ｒ５およびＲ６が独立してＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して下記：
【化２】
2010520307.tif 000036
から選択される場合により置換されていてもよい員を形成している、
請求項１記載の化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、シス−トランス異性体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩。
【請求項１２】
Ｒ５およびＲ６が−ＣＨ３であるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して下記：
【化３】
2010520307.tif 000037
から選択される場合により置換されていてもよい員を形成している請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
下記：
４−｛２−メトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メトキシ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル｝−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾ
ニトリル；
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
【化４】
2010520307.tif 000038
である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
【化５】
2010520307.tif 000039
である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
【化６】
2010520307.tif 000040
である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
【化７】
2010520307.tif 000041
である請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
請求項１記載の少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項１９】
更にＥＲＲ−α媒介病を治療、改善または予防するための少なくとも１種の追加的薬剤、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤も含有して成る請求項１８記載の製薬学的組成物。
【請求項２０】
下記：
４−｛２−メトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
４−（２−メトキシ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル｝−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エ
チル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
から選択される少なくとも１種の化合物を含有して成る請求項１８記載の製薬学的組成物。
【請求項２１】
少なくとも
【化８】
2010520307.tif 000042
を含有して成る請求項２０記載の組成物。
【請求項２２】
ＥＲＲ−αの活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項２３】
前記病気、障害または病状が骨関連病、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性背部損傷、痛風、骨粗しょう症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性ストレス障害から成る群より選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
前記病気、障害または病状が歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患から成る群より選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
前記病気、障害または病状が乳癌である請求項２２記載の方法。
【請求項２６】
前記病気、障害または病状が代謝症候群、肥満症、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質障害、心臓血管障害、アテローム性動脈硬化症、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性から成る群より選択される請求項２２記載の方法。
【請求項２７】
前記被験体に（ａ）請求項１記載の少なくとも１種の化合物および（ｂ）ＥＲＲ−αインバースアゴニスト、二次ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量でいずれかの順で投与することを含んで成る請求項２２記載の方法。
【請求項２８】
（ｂ）に示した追加的薬剤が（ａ）に示した化合物とは異なる二次ＥＲＲ−αインバースアゴニストである請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
（ｂ）に示した追加的薬剤がＣＢ１拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤およびリパーゼ阻害剤から選択した抗肥満薬である請求項２７記載の方法。
【請求項３０】
（ｂ）に示した追加的薬剤をリモナバント、シブトラミンおよびオーリスタットから選択する請求項２７記載の方法。
【請求項３１】
ＥＲＲ−α媒介病状の予防または進行の抑制を必要としている被験体におけるそれを行う方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３２】
前糖尿病状の予防または発症の抑制を必要としている被験体におけるそれを行う方法であって、前記被験体に請求項１記載の少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３３】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量が約０．１ｍｇ／１回分から約５ｇ／１回分である請求項２２、３１または３２記載の方法。
【請求項３４】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量が約０．５ｍｇ／１回分から約１０００ｍｇ／１回分である請求項３３記載の方法。
【請求項３５】
請求項１記載の化合物の治療的に有効な量が約１ｍｇ／１回分から約１００ｍｇ／１回分である請求項３３記載の方法。
【請求項３６】
請求項１記載の化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特定の新規な化合物、これらの化合物、組成物、中間体および誘導体を製造する方法、および癌、関節炎、炎症性気道疾患および代謝障害などの病状を治療する方法に関する。より詳細には、本発明の化合物は、ＥＲＲ−αの活性が媒介する病気状態、障害および病状の治療、改善または発症の抑制で用いるに有用なエストロゲン関連受容体アルファ（ＥＲＲ−α）モジュレーターである。
【背景技術】
【０００２】
核内受容体は転写因子スーパーファミリーの員である。このファミリーの員は構造的類似性を共有しかつ多様な組の生物学的効果を調節する（非特許文献１）。リガンドは、代謝、分化および生殖に関与する遺伝子を調節するそのような転写因子を活性化または抑制する（非特許文献２）。現在のところ、ヒトゲノムプロジェクトによって前記ファミリーの約４８員が同定されかつそれらの中の約２８員の同種リガンドが同定された（非特許文献３）。そのような蛋白質ファミリーは、このファミリーの員の中で機能の損失を伴うことなく交換可能なモジュラー構造ドメインで構成されている。典型的な核内受容体は、超可変Ｎ末端、保存ＤＮＡ結合ドメイン（ＤＢＤ）、ヒンジ領域および保存リガンド結合ドメイン（ＬＢＤ）を含有する。ＤＢＤの機能は、当該受容体が特定のＤＮＡ配列（ＮＨＲ応答配列またはＮＲＥ）を標的にするようにする機能でありそしてＬＢＤの機能はそれの同種リガンドを認識するようにする機能である。その核内受容体の配列の中に転写活性化に関与する領域が存在する。ＡＦ−１ドメインはＮ末端に位置していて構成的に転写を活性化させる（非特許文献４、５）一方、ＡＦ−２ドメインはＬＢＤ内に埋め込まれていてそれの転写活性化はリガンドに依存する（非特許文献６）。核内受容体は単量体、ホモ二量体またはヘテロ二量体として存在していて直接または逆方向ヌクレオチド反復と結合し得る（非特許文献２、７）。
【０００３】
このファミリーの員は活性または抑制いずれかの基本的生物学的状態で存在する。遺伝子活性化の基本的機構は共調節蛋白質のリガンド依存性交換を伴う。そのような共調節蛋白質は共活性化因子または共抑制因子と呼ばれる（非特許文献８）。核内受容体は抑制状態の時にそれのＤＮＡ応答配列と結合しかつ共抑制蛋白質と結び付いてヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）の動員をもたらす（非特許文献９）。作動薬が存在すると共抑制因子と共活性化因子の交換が起こることで転写因子の動員がもたらされ、それらが集合してＡＴＰ依存性クロマチン再構築複合体になる。ヒストンが過剰アセチル化されることでヌクレオソームの展開が起こりかつ抑制が軽減される。ＡＦ−２ドメインは共調節蛋白質の交換をもたらすリガンド依存性分子スイッチとして働く。作動薬が存在するとＡＦ−２ドメインは構造遷移を起こして共活性化蛋白質と相互作用するための表面をＬＢＤ上に提示する。作動薬が存在しないか或は拮抗薬が存在するとＡＦ−２ドメインは共抑制蛋白質との相互作用を助長する表面を提示する。共活性化因子および共抑制因子の両方の相互作用表面がＬＢＤ上で重なり合っていることでこの転写因子ファミリーの員が共有する遺伝子活性化または抑制のための保存分子機構がもたらされる（非特許文献１０）。
【０００４】
核内受容体の生物学的活性をモジュレートする天然のリガンドが同定されたのは公知核内受容体の中の約半分のリガンドのみである。天然のリガンドが同定されていない受容体は“オーファン受容体”と呼ばれる。オーファン受容体と相互作用するリガンドまたは化合物が見つかれば核内受容体が生理学および病気で果たす役割の理解が助長されかつ新規な治療方策の探求が促されるであろう。天然のリガンドが同定されていないそのような受容体のサブクラスはエストロゲン関連受容体（ＥＲＲ）のサブクラスである。
【０００５】
ＥＲＲ−α（またＥＲＲ−１としても知られる）、即ちオーファン受容体は、オーファン核内受容体のエストロゲン受容体関連サブファミリーの中の同定された３員（ＥＲＲ−α、β、γ）の中の１番目の受容体である。ＥＲＲサブファミリーはエストロゲン受容体（ＥＲ−αおよびＥＲ−β）と密に関連している。ＥＲＲ−αおよびＥＲＲ−βが最初にローストリンジェンシーハイブリダイゼーションスクリーン（ｌｏｗ  ｓｔｒｉｎｇｅｎｃｙ  ｈｙｂｒｉｄｉｚａｔｉｏｎ  ｓｃｒｅｅｎ）（非特許文献１１）で単離された後にＥＲＲ−γが見つかった（非特許文献１２）。ＥＲＲとＥＲは配列類似性を共有していてそれらのＤＢＤに最も高い相同性、即ち約６０％の相同性が観察されかつこれらは全部が古典的なＤＮＡエストロゲン応答配列と相互作用する。最近の生化学的証拠によって、ＥＲＲとＥＲが標的遺伝子（ｐＳ２、ラクトフェリン、アロマターゼおよびオステオポンチンを包含）を共有しかつ共調節蛋白質を共有することが示唆された（非特許文献１３、１４、１５、１２、１６）。従って、ＥＲＲの主機能の１つはエストロゲン応答遺伝子の応答を調節することにある。ステロイドホルモンであるエストロゲンの効果は主に胸部、骨および子宮内膜内で調節される。このように、ＥＲＲと相互作用する化合物を同定することができれば骨関連病、乳癌および生殖の治療に利益がもたらされるであろう。
【０００６】
ＥＲＲ−αは正常および乳癌組織の両方に存在することが示されている（非特許文献１７）。ＥＲＲ−αが正常な胸部組織内で果たす主機能はエストロゲン応答遺伝子の抑制因子の機能であることが報告されている。エストロゲンに応答しない（ＥＲ−α陰性の）乳癌または細胞株内ではＥＲＲ−αが活性状態にあると報告されている（非特許文献１７）。従って、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物は、ＥＲ−α陰性でありかつ古典的な抗エストロゲン療法に応答しない乳癌の治療で用いるに有用な薬剤である可能性があるか、或は抗エストロゲン応答性乳癌用の補助薬剤として使用可能である。このような薬剤は、そのような特別な組織内でＥＲＲ−αが示す生物学的活性を低下させることで拮抗薬として働く可能性がある。
【０００７】
閉経後の女性は多くが骨粗しょう症、即ちエストロゲン産生が減少する結果としてもたらされる病状を経験する。エストロゲン濃度が減少すると結果として骨損失の増大がもたらされる（非特許文献１８）。骨粗しょう症にかかっている閉経後患者にエストロゲンを投与すると骨の成長に対して同化効果がもたらされることが観察された（非特許文献１９）が、その分子機構は未知である、と言うのは、ＥＲ−ａおよびＥＲ−ｂノックアウト動物が示した骨格異常は僅かで典型的にはエストロゲンの作用が調節されるからである（非特許文献２０、２１）。骨の中で起こるＥＲＲ−αの発現はエストロゲンによって調節される（非特許文献２２、２３）。ＥＲＲ−αは骨芽細胞分化段階の全体に渡って維持される。ラット頭蓋冠骨芽細胞、即ち一般に認められている骨分化モデルではＥＲＲ−αが過剰発現し、その結果として骨結節の形成が増加する一方、ラット頭蓋冠骨芽細胞をＥＲＲ−αアンチセンスで処置すると骨結節形成が減少する。ＥＲＲ−αはまたオステオポンチン、即ち骨マトリクス形成に関与すると考えられている蛋白質も調節する。従って、ＥＲＲ−αの活性を増大させることでそれをモジュレートする化合物は、骨密度を復活させる同化効果を有する可能性があり、かつ骨損失を防止するが同化効果はもたらさない現在の方策に比べて利益をもたらす可能性がある。そのような化合物は下記の可能性のある機構によって当該受容体の活性を高める可能性がある：ｉ）当該受容体の活性を高めるか或は当該受容体の安定性を改善する蛋白質と当該受容体の結合を増強すること、およびｉｉ）当該受容体の細胞内濃度を高める結果としてそれの活性を向上させること。逆に、骨の成長が異常である結果としてもたらされる骨疾患に関して、ＥＲＲ−αと相互作用することでそれの生物学的活性を低下させる化合物は、骨の成長を遅らせることでそのような疾患を治療する利益をもたらす可能性がある。当該受容体と共活性化蛋白質の結合に拮抗作用を及ぼすとその受容体の活性が低下する。
【０００８】
ＥＲＲ−αはまた心臓、脂肪および筋肉組織にも存在していて、ＰＧＣ−１共活性化因子ファミリー、即ちエネルギー恒常性、ミトコンドリア発生、肝臓でのグルコース新生および脂肪酸のベータ酸化に関与している遺伝子の調節に関係していると思われている共活性化因子と一緒に転写活性複合体を形成する（非特許文献２４）。ＥＲＲ−αは、中鎖アシル−ＣｏＡ脱水素酵素プロモーター（ＭＣＡＤ）の発現を調節する。中鎖アシル−ＣｏＡ脱水素酵素は脂肪酸のベータ酸化の初期反応に関与する遺伝子である。脂肪組織のＥＲＲ−αはＭＣＡＤの調節を通してエネルギー消費を調節すると考えられている（非特許文献２５、２６）。ラット頭蓋冠骨芽細胞を用いたアンチセンス実験において、骨結節の形成を抑制することに加えて、ａＰ２およびＰＰＡＲ−γを包含する脂肪細胞分化マーカーを増加させた（非特許文献２７）。最近、野生型に比べて低下した脂肪質量を示すＥＲＲ−αノックアウトモデルが記述され、かつＤＮＡチップ分析データにより、脂質生成およびエネルギー代謝に関与する遺伝子の発現レベルが変化していることが示された（非特許文献２８）。より最近になって、ＥＲＲ−αが内皮一酸化窒素合成酵素、即ち動脈硬化に対抗する保護機構を有する遺伝子の発現を調節することが示された（非特許文献２９）。生化学的証拠により、代謝恒常性および細胞から脂質細胞への分化にＥＲＲ−αが関与していることが裏付けられている。従って、ＥＲＲ−αと相互作用する化合物はエネルギー恒常性に影響を与える可能性があり、従って、肥満症および代謝症候群に関連した病気の兆候（動脈硬化および糖尿病を包含）の治療に有益である可能性がある（非特許文献３０）。
【０００９】
Ｌｉｏｎ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  ＡＧは、特定のピラゾール誘導体を癌、骨粗しょう症、肥満症、脂質障害および心臓血管障害を治療しかつ生殖を調節するためのＥＲＲ−α拮抗薬として用いることを開示した（特許文献１）。
【００１０】
新規なＥＲＲ−αインバースアゴニストが継続して求められている。また、これらに限定するものでないが、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化症、関節炎（例えば、関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連病（骨形成に関連した病気を包含）、乳癌（抗エストロゲン療法に反応しない乳癌を包含）、心臓血管障害、軟骨関連病（例えば、軟骨損傷／損失、軟骨変性および軟骨形成に関連した病気）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽痛風、脂質障害、代謝症候群、多発性骨髄腫、肥満症、変形性関節症、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗しょう症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復性ストレス障害、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性を包含する病状を治療する目的で用いるに有用なＥＲＲ−αインバースアゴニストも求められている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】ヨーロッパ公開特許出願１３９８０２９
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｏｌｅｆｓｋｙ，Ｊ．Ｍ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００１、２７６（４０）、３６８６３−３６８６４
【非特許文献２】Ｌａｕｄｅｔ，Ｖ．およびＨ．Ｇｒｏｎｍｅｙｅｒ．Ｔｈｅ  Ｎｕｃｌｅａｒ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｆａｃｔｂｏｏｋｓ．２００２、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ：Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ
【非特許文献３】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９、２０（５）、６８９−７２５
【非特許文献４】Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．他、Ｃｅｌｌ  １９９７、９０、９７−１０７
【非特許文献５】Ｒｏｃｈｅｔｔｅ−Ｅｇｌｙ，Ｃ．他、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１９９２、６、２１９７−２２０９
【非特許文献６】Ｗｕｒｔｚ，Ｊ．Ｍ．他、Ｎａｔ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．１９９６、３、８７−９４
【非特許文献７】Ａｒａｎｄａ，Ａ．およびＡ．Ｐａｓｃｕａｌ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．２００１、８１（３）、１２６９−１３０４
【非特許文献８】ＭｃＫｅｎｎａ，Ｌ．Ｊ．他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９９、２０、３２１−３４４
【非特許文献９】Ｊｏｎｅｓ，Ｐ．Ｌ．およびＹ．Ｂ．Ｓｈｉ．Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２００３、２７４、２３７−２６８
【非特許文献１０】Ｘｕ，Ｈ．Ｅ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ２００２、４１５（６８７３）、８１３−８１７
【非特許文献１１】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．他、Ｎａｔｕｒｅ  １９８８、３３１、９１−９４
【非特許文献１２】Ｈｏｎｇ，Ｈ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９、２７４、２２６１８−２２６２６
【非特許文献１３】Ｇｉｇｕｅｒｅ，Ｖ．Ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ．２００２、１３、２２０−２２５
【非特許文献１４】Ｖａｎａｃｋｅｒ，Ｊ．Ｍ．他、ＥＭＢＯ  Ｊ．１９９９、１８、４２７０−４２７９
【非特許文献１５】Ｋｒａｕｓ，Ｒ．Ｊ．他、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２００２、２７２、２４２８６−２４８３４
【非特許文献１６】Ｚｈａｎｇ，Ｚ．およびＣ．Ｔ．Ｔｅｎｇ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００、２７５、２０３８７−２０８４６
【非特許文献１７】Ａｒｉａｚｉ，Ｅ．Ａ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．２００２、６２、６５１０−６５１８
【非特許文献１８】Ｔｕｒｎｅｒ，Ｒ．Ｔ．他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  Ｒｅｖ．１９９４、１５（３）、２７５−３００
【非特許文献１９】Ｐａｃｉｆｉｃｉ，Ｒ．Ｊ．Ｂｏｎｅ  Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．１９９６、１１（８）、１０４３−１０５１
【非特許文献２０】Ｋｏｒａｃｈ，Ｋ．Ｓ．Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４、２６６、１５２４−１５２７
【非特許文献２１】Ｗｉｎｄａｈｌ，Ｓ．Ｈ．他、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ．１９９９、１０４（７）、８９５−９０１
【非特許文献２２】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．他、Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．１９９７、１１、９０５−９１６
【非特許文献２３】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．他、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．２００１、１５３、９７１−９８４
【非特許文献２４】Ｋａｍｅｉ，Ｙ．他、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ２００３、１００（２１）、１２３７８−１２３８３
【非特許文献２５】Ｓｌａｄｅｋ，Ｒ．他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．１９９７、１７、５４００−５４０９
【非特許文献２６】Ｖｅｇａ，Ｒ．Ｂ．およびＤ．Ｐ．Ｋｅｌｌｙ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９７、２７２、３１６９３−３１６９９
【非特許文献２７】Ｂｏｎｎｅｌｙｅ，Ｅ．他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ  ２００２、１４３、３６５８−３６７０
【非特許文献２８】Ｌｕｏ，Ｊ．他、Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．２００３、２３（２２）、７９４７−７９５６
【非特許文献２９】Ｓｕｍｉ，Ｄ．およびＬ．Ｊ．Ｉｇｎａｒｒｏ．Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．２００３、１００、１４４５１−１４４５６
【非特許文献３０】Ｇｒｕｎｄｙ，Ｓ．Ｍ．他、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ２００４、１０９（３）、４３３−４３８
【発明の概要】
【００１３】
発明の要約
本発明は、本発明のいろいろな態様において、例えばＥＲＲ−αインバースアゴニストなどとして用いるに有用な新規な化合物、前記化合物の製造方法、１種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物、１種以上の前記化合物を含有して成る製薬学的組成物を製造する方法および前記化合物または製薬学的組成物を用いてＥＲＲ−αに関連した１種以上の病気を治療、予防、抑制または改善する方法を提供するものである。
【００１４】
本発明の１つの面は、式（Ｉ）
【００１５】
【化１】
2010520307.tif 000003
【００１６】
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、１−４であり、
Ｒ１は、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、或はＲ２はＲ３と一緒に連結してアリールを形成していて前記アリールは示すＲ２とＲ３が結合しているフェニル環と縮合しており、
Ｒ３は、Ｈであるか、或はＲ３はＲ２と一緒に連結してアリール環を形成していて前記アリール環は示されているＲ３とＲ２が結合しているフェニル環と縮合しており、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して場合により置換されていてもよい５−９員のＮ含有ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよい５−７員のＮ含有ヘテロシクリルを形成している］
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００１７】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。
【００１８】
本発明は、また、ＥＲＲ−αの活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。そのような病気、障害または病状には、これらに限定するものでないが、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化症、関節炎（例えば、関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連病（骨形成に関連した病気を包含）、乳癌（抗エストロゲン療法に反応しない乳癌を包含）、心臓血管障害、軟骨関連病（例えば、軟骨損傷／損失、軟骨変性および軟骨形成に関連した病気）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽痛風、脂質障害、代謝症候群、多発性骨髄腫、肥満症、変形性関節症、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗しょう症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復性ストレス障害、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性が含まれ得る。式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．１ｍｇ／日から約５０００ｍｇ／日であり得る。
【００１９】
本発明は、更に、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る製薬学的組成物製造方法も特徴とする。
【００２０】
以下の詳細な考察、スキーム、実施例および請求項から本発明の追加的態様および利点が明らかになるであろう。
【００２１】
発明の詳細な説明
本発明は、これらに限定するものでないが、癌、関節炎、炎症性気道疾患、骨関連病、代謝障害およびこれらに関連した症状または合併症を包含するいろいろな病状を治療、改善、予防または抑制するための新規なＥＲＲ−αモジュレーターおよびこれらの組成物に関する。
【００２２】
本発明の１つの面は、式（Ｉ）
【００２３】
【化２】
2010520307.tif 000004
【００２４】
［式中、
Ｘは、ＳまたはＯであり、
ｎは、１−４であり、
Ｒ１は、ハロ、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキル、場合により置換されていてもよいＣ１−４アルコキシまたはヒドロキシルであり、
Ｒ２は、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、シアノ、ハロ、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択されるか、或はＲ２はＲ３と一緒に連結してアリールを形成していて前記アリールは示されているＲ２とＲ３が結合しているフェニル環と縮合しており、
Ｒ３は、Ｈであるか、或はＲ３はＲ２と一緒に連結してアリール環を形成していて前記アリール環は示されているＲ３とＲ２が結合しているフェニル環と縮合しており、
Ｒ４は、ハロ、シアノ、ハロ置換Ｃ１−３アルキル、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２または−Ｓ（Ｏ２）−Ｃ１−４アルキルであり、そして
Ｒ５およびＲ６は、独立して、Ｈまたは場合により置換されていてもよいＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して場合により置換されていてもよい５−９員のＮ含有ヘテロアリールまたは場合により置換されていてもよい５−７員のＮ含有ヘテロシクリルを形成している］
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、シス−トランス異性体、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩を特徴とする。
【００２５】
特に、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物のシス−トランス異性体を包含し、これは下記の構造：
【００２６】
【化３】
2010520307.tif 000005
【００２７】
［ここで、
Ｘ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、上述した通りである］
で表される。
【００２８】
特に、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルコキシである。より特別には、Ｒ１は−Ｏ−ＣＨ３である。
【００２９】
特に、Ｒ２はＣＦ３である。
【００３０】
特に、Ｒ３はＨである。
【００３１】
特に、Ｒ２はＲ３と一緒に連結してアリールを形成していて前記アリールは示されているＲ２とＲ３が結合しているフェニル環と縮合している。より特別には、Ｒ２はＲ３と一緒に連結してフェニルを形成していて前記フェニルは示されているＲ２とＲ３が結合しているフェニル環と縮合している。
【００３２】
特に、Ｒ２はＣＦ３でありそしてＲ３はＨである。
【００３３】
特に、Ｒ４はシアノである。より特別には、Ｒ４はシアノでありそしてＲ２はＣＦ３である。
【００３４】
特に、ＸはＳである。
【００３５】
特に、本発明は、
Ｒ１が−Ｏ−ＣＨ３であり、
Ｒ２がＣＦ３であり、
Ｒ３がＨであり、
Ｒ４がＣＮであり、
ＸがＳであり、
Ｒ５およびＲ６が独立してＣ１−４アルキルであるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して下記：
【００３６】
【化４】
2010520307.tif 000006
【００３７】
から選択される場合により置換されていてもよい員を形成している、
式（Ｉ）で表される化合物、またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、シス−トランス異性体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩を包含する。
【００３８】
より特別には、本発明の一例は、Ｒ５およびＲ６が−ＣＨ３であるか或はＲ５とＲ６がこれらが結合しているＮ原子と一緒に連結して下記：
【００３９】
【化５】
2010520307.tif 000007
【００４０】
から選択される場合により置換されていてもよい員を形成している式（Ｉ）で表される化合物を包含する。
【００４１】
本発明の１つの態様では、下記：
４−｛２−メトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−（２−メトキシ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル｝−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルから選択した化合物を提供する。
【００４２】
より特別には、本化合物は
【００４３】
【化６】
2010520307.tif 000008
【００４４】
である。
【００４５】
より特別には、本化合物は
【００４６】
【化７】
2010520307.tif 000009
【００４７】
である。
【００４８】
より特別には、本化合物は
【００４９】
【化８】
2010520307.tif 000010
【００５０】
である。
【００５１】
より特別には、本化合物は
【００５２】
【化９】
2010520307.tif 000011
【００５３】
である。
【００５４】
本発明の別の面は、式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および少なくとも１種の製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物を特徴とする。特に、本発明の製薬学的組成物に更にＥＲＲ−α媒介病を治療、改善または防止するための少なくとも１種の追加的薬剤、薬物、医薬品、抗体および／または阻害剤も含有させてもよい。より
特別には、本発明の製薬学的組成物に下記：
４−｛２−メトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
４−（２−メトキシ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル｝−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［３−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル；および
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
から選択した化合物を含有させる。
【００５５】
より特別には、本発明の製薬学的組成物に少なくとも
【００５６】
【化１０】
2010520307.tif 000012
【００５７】
を含有させる。
【００５８】
本発明は、また、ＥＲＲ−αの活性が媒介する病気、障害または病状に苦しんでいるか或はそうであると診断された被験体を治療する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００５９】
本発明は、また、ＥＲＲ−α媒介病状の進行の防止または抑制を必要としている被験体におけるそれを行う方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００６０】
本発明は、また、前糖尿病状の治療を必要としている被験体におけるそれを治療する方法も特徴とし、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００６１】
そのような病気、障害または病状には、これらに限定するものでないが、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化症、関節炎（例えば、関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連病（骨形成に関連した病気を包含）、乳癌（抗エストロゲン療法に反応しない乳癌を包含）、心臓血管障害、軟骨関連病（例えば、軟骨損傷／損失、軟骨変性および軟骨形成に関連した病気）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽痛風、脂質障害、代謝症候群、多発性骨髄腫、肥満症、変形性関節症、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗しょう症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復性ストレス障害、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性が含まれ得る。
【００６２】
本発明の１つの面に従い、この開示する化合物および組成物は、下記の病状および病気に関連した症状の改善、治療および進行の防止または抑制で用いるに有用である：骨関連病、骨形成、軟骨形成、軟骨損失、軟骨変性、軟骨損傷、強直性脊椎炎、慢性背部損傷、痛風、骨粗しょう症、溶骨性骨転移、多発性骨髄腫、軟骨肉腫、軟骨異形成、骨形成不全症、骨軟化症、パジェット病、リウマチ性多発筋痛、偽痛風、関節炎、関節リウマチ、感染性関節炎、変形性関節症、乾癬性関節炎、反応性関節炎、小児関節炎、ライター症候群および反復性ストレス障害。
【００６３】
本発明の別の面に従い、この開示する化合物および組成物は、下記の病状および病気に関連した症状の改善、治療および進行の防止または抑制で用いるに有用である：歯周病、慢性炎症性気道疾患、慢性気管支炎および慢性閉塞性肺疾患。
【００６４】
本発明のさらなる面に従い、この開示する化合物および組成物は、乳癌に関連した症状の改善、治療および進行の防止または抑制で用いるに有用である。
【００６５】
本発明の更に別の面に従い、この開示する化合物および組成物は、下記の病状および病
気に関連した症状の改善、治療および進行の防止または抑制で用いるに有用である：代謝症候群、肥満症、エネルギー恒常性の障害、糖尿病、脂質障害、心臓血管障害、アテローム性動脈硬化症、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性。
【００６６】
特に、本発明の方法は、前記被験体に（ａ）式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物および（ｂ）ＥＲＲ−αインバースアゴニスト、二次ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、抗肥満薬、脂質低下薬、抗血栓薬、直接トロンビン阻害剤および血圧低下薬から選択した少なくとも１種の追加的薬剤を治療的に有効な量でいずれかの順で投与することを含んで成る。より特別には、（ｂ）に示した追加的薬剤は（ａ）に示した化合物とは異なる二次ＥＲＲ−αインバースアゴニストである。より特別には、（ｂ）に示した追加的薬剤はＣＢ１拮抗薬、モノアミン再摂取阻害剤およびリパーゼ阻害剤から選択した抗肥満薬である。より特別には、（ｂ）に示した追加的薬剤をリモナバント、シブトラミンおよびオーリスタットから選択する。
【００６７】
本発明は、また、１種以上のＥＲＲ−α媒介病状の治療または進行を抑制する方法も特徴とし、この方法は、治療を必要としている患者に本発明の組成物を製薬学的に有効な量で投与することを含んで成る。
【００６８】
本発明のさらなる態様は製薬学的組成物を製造する方法を提供することにあり、この方法は、式（Ｉ）に従う化合物のいずれかと製薬学的に許容される担体を混合することを含んで成る。
【００６９】
本発明は、また、製薬学的組成物も特徴とし、この組成物は、これらに限定するものでないが、この開示する化合物の中の１種以上および製薬学的に許容される担体または賦形剤を含有する。
【００７０】
本発明のさらなる態様では、ＥＲＲ−α媒介病状の治療または改善を必要としている被験体におけるそれを行う方法に、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含め、かつ前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．１ｍｇ／１回分から約５ｇ／１回分である。特に、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．５ｍｇ／１回分から約１０００ｍｇ／１回分である。より特別には、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約１ｍｇ／１回分から約１００ｍｇ／１回分である。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）で表される化合物を１日当たりに投与する回数を１から３回にする。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より特別には、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７１】
本発明のさらなる態様では、ＥＲＲ−α媒介病状の予防または進行を抑制する必要のある被験体におけるそれを行う方法に、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含め、かつ前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．１ｍｇ／１回分から約５ｇ／１回分である。特に、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約１ｍｇ／１回分から約１００ｍｇ／１回分である。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）で表される化合物を１日当たりに投与する回数を１から３回にする。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より特別には、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７２】
本発明の更に別の態様では、前糖尿病状の治療を必要としている被験体におけるそれを
治療する方法に、前記被験体に式（Ｉ）で表される少なくとも１種の化合物を治療的に有効な量で投与することを含め、かつ前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．１ｍｇ／１回分から約５ｇ／１回分である。特に、前記式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約１ｍｇ／１回分から約１００ｍｇ／１回分である。本発明のさらなる態様では、式（Ｉ）で表される化合物を１日当たりに投与する回数を１から３回にする。本発明のさらなる態様において、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日である。より特別には、式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日である。
【００７３】
本発明を以下に更に説明する。
【００７４】
Ａ）用語
いくつかの用語を以下および本開示の全体に渡る使用で定義する。
【００７５】
特に明記しない限り、本明細書で用いる如き“アルキル”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、親アルカンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の分枝もしくは直鎖飽和炭化水素基を指す。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル；エチル、例えばエタニルなど；プロピル、例えばプロパン−１−イル、プロパン−２−イル、シクロプロパン−１−イルなど；ブチル、例えばブタン−１−イル、ブタン−２−イル、２−メチル−プロパン−１−イル、２−メチル−プロパン−２−イル、シクロブタン−１−イルなどが含まれる。好適な態様におけるアルキル基はＣ１−６アルキルであり、特にＣ１−３が好適である。“アルコキシ”基は、この上に記述した直鎖もしくは分枝鎖アルキル基から生じた酸素エーテルである。いくつかの態様におけるアルキルまたはアルコキシは、独立して、これらに限定するものでないが、オキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびハロ（Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩ）を包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７６】
用語“アルケニル”は、親アルケンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する。この基の二重結合１個または２個以上の回りの配置はシスまたはトランスのいずれかであり得る。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル；プロペニル、例えばプロポ−１−エン−１−イル、プロポ−１−エン−２−イル、プロポ−２−エン−１−イル、プロポ−２−エン−２−イル、シクロプロポ−１−エン−１−イル；シクロプロポ−２−エン−１−イルなど；ブテニル、例えばブト−１−エン−１−イル、ブト−１−エン−２−イル、２−メチル−プロポ−１−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−１−イル、ブト−２−エン−２−イル、ブタ−１，３−ジエン−１−イル、ブタ−１，３−ジエン−２−イル，シクロブト−１−エン−１−イル、シクロブト−１−エン−３−イル、シクロブタ−１，３−ジエン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルケニルは、これらに限定するものでないが、オキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７７】
用語“アルキニル”は、親アルキンの１個の炭素原子から１個の水素が取り除かれることで生じた一価の不飽和の分枝、直鎖もしくは環式炭化水素基を指し、これは炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する。典型的なアルキニル基には、これらに限定するものでないが、エチニル；プロピニル、例えばプロポ−１−イン−１−イル、プロポ−２−イン−１−イルなど；ブチニル、例えばブト−１−イン−１−イル、ブト−１−イン−３−イル、ブト−３−イン−１−イルなどが含まれる。いくつか態様におけるアルキニルは、こ
れらに限定するものでないが、オキソ、アミノ、アルコキシ、カルボキシ、ヘテロシクリル、ヒドロキシルおよびハロを包含する１から５個、好適には１から３個の基で置換されている。
【００７８】
用語“ヘテロアリール”は、親複素芳香環系の１個の原子から１個の水素原子が取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。典型的なヘテロアリール基には単環式および二環式系（一方または両方の環が複素芳香である）が含まれる。複素芳香環はＯ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−４個含有し得る。例には、これらに限定するものでないが、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどから生じた基が含まれる。いくつか態様における“ヘテロアリール”は置換されている。例えば、“ヘテロアリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”−ＯＲ’、−ＳＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００７９】
本明細書で用いる如き用語“アリール”は芳香基を指し、これには、炭素原子で構成されている安定な６員の単環式または１０員の二環式または１４員の三環式芳香環系が含まれる。アリール基の例には、これらに限定するものでないが、フェニルまたはナフタレニルが含まれる。いくつかの態様における“アリール”は置換されている。例えば、“アリール”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＳＲ’、−ＯＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００８０】
用語“ヘテロシクリル”または“複素環”は、炭素原子を含有しかつＮ、ＯおよびＳから選択されるヘテロ原子を１から６個含有する３から８員の飽和もしくは部分飽和の単もしくは縮合環系である。このヘテロシクリル基は、結果として安定な構造が生じるようにいずれかのヘテロ原子または炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、２−イミダゾリン、イミダゾリジン、モルホリン、オキサゾリン、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、ピリドン、ピリミドン、ピペラジン、ピペリジン、インドリン、テトラヒドロフラン、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、２−ピラゾリン、インドリノンが含まれる。いくつかの態様における“ヘテロシクリル”または“複素環”は独立して置換されている。例えば、“ヘテロシクリル”または“複素環”は、例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ヒドロキシル、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”−ＯＲ’、−ＳＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）［ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される］などで置換されていてもよい。
【００８１】
用語“オキソ”は、単独で用いるか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素または硫黄原子のいずれかに対するＯ＝を指す。例えば、フタルイミドおよびサッカリンがオキソ置換基を有する化合物の例である。
【００８２】
用語“シス−トランス異性体”は、基準面を基準にした原子（または基）の位置が異なる立体異性体オレフィンまたはシクロアルカン（または複素類似物）を指し、シス−異性体では原子が同じ側に存在し、トランス−異性体では原子が相対する側に存在する。
【００８３】
用語“置換”は、１個以上の水素原子が各々独立して同じまたは異なる置換基１個または２個以上に置き換わっている基を指す。
【００８４】
置換基の言及に関して、用語「独立して」は、そのような置換基が２個以上可能な場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【００８５】
用語「組成物」に指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【００８６】
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対象である動物、好適には哺乳動物、最も好適には人を指す。
【００８７】
ある分子内の個々の位置における如何なる置換基の定義または変項の定義も当該分子内の他の場所の定義から独立していることを意図する。通常の当業者は、化学的に安定でありかつ当該技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いて容易に合成可能な化合物がもたらされるように本発明の化合物に持たせる置換基および置換パターンを選択することができると理解する。
【００８８】
本明細書で用いる如き用語“インバースアゴニスト”は、作動薬が受容体に結合することによって誘発される活性化を単に妨害するのではなく作動薬が存在しない時に受容体の活性化を本質的な度合で低下させる能力を有する化合物または物質を指す。
【００８９】
代謝障害、病気または病状には、これらに限定するものでないが、糖尿病、肥満症およびこれらに関連した症状または合併症が含まれる。それらには、ＩＤＤＭ（インスリン依存性糖尿病）、ＮＩＤＤＭ（非インスリン依存性糖尿病）、ＩＧＴ（耐糖能異常）、ＩＦＧ（空腹時血糖値異常）、Ｘ症候群（または代謝症候群）、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性の如き病状が含まれる。ＩＧＴまたはＩＦＧの如き病状はまた“前糖尿病状”または“前糖尿病状態”としても知られる。
【００９０】
開示する製薬学的組成物または開示する薬剤組み合わせを同じ組成物として構築するか否かに拘わらず、それらを治療および予防目的で用いる時の有効量を決定する方法は当該技術分野で公知である。用語“治療的に有効な量”を本明細書で治療の目的で用いる場合、これは研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて組織系、動物またはヒトに生物学的または医薬的反応（治療すべき病気または障害の症状の軽減を包含）を引き出す量を意味する。予防目的（即ち障害の発症または進行を抑制）の用語“治療的に有効な量”は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している各活性化合物または薬剤が単独または組み合わせて被験体における障害を治療するか或はそれの発症または進行を抑制する量を指す。従って、本発明は、（ａ）各薬を独立して治療的または予防的に有効な量で投与するか；（ｂ）組み合わせの中の少なくとも１種の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが本発明に従う２番目または追加的薬剤と組み合わせて投与した時には治療的または予防的であ
る量で投与するか；或は（ｃ）両方（またはそれ以上）の薬を単独で投与した時には治療以下または予防以下の量であるが一緒に投与した時には治療的または予防的である量で投与することなどで２種以上の薬を組み合わせることを提供する。
【００９１】
用語“製薬学的に受け入れられる塩”は無毒の製薬学的に受け入れられる塩を指す（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．Ｐｈａｒｍ．、１９８６、３３、２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．、１９９７（１月）、６６、１、１を参照）。しかしながら、当業者に良く知られている他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に受け入れられる塩を調製する時に用いるに有用であり得る。代表的な有機もしくは無機酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、しゅう酸、パモ酸、２−ナフタレンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サリチル酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸が含まれる。代表的な有機もしくは無機塩基には、これらに限定するものでないが、塩基性もしくはカチオン性塩、例えばベンザチン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン、プロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシウム、カリウム、ナトリウムおよび亜鉛が含まれる。
【００９２】
Ｂ）化合物
本発明の代表的な化合物を以下の表Ｉに示す：
【００９３】
【表１】
2010520307.tif 000013
【００９４】
【表２】
2010520307.tif 000014
【００９５】
【表３】
2010520307.tif 000015
【００９６】
Ｃ）合成
本発明は、開示する化合物の製造を伝統的な有機合成方法ばかりでなくマトリクスまたは組み合わせ合成方法に従って実施する方法を提供する。スキーム１に提案する合成経路を記述する。当業者は、本スキーム、以下に示す指針および本実施例を用いて本発明の範囲内の所定化合物に適した類似または同様な方法を開発することができるであろう。そのような方法は合成スキームの代表例であり、本発明の範囲を限定するとして解釈されるべきでない。
【００９７】
本発明に従う化合物がキラル中心を少なくとも１つ有する場合、相応して、それらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物がキラル中心を２つ以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割することができ、例えば光学活性塩基を用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどでそれらを分割することも可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、位置異性体および鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
【００９８】
その上、本化合物が示す結晶形態の数種は多形体として存在する可能性もあり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性があり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【００９９】
記述する合成経路の例にはスキーム１および実施例１から４が含まれる。本実施例の目標化合物に類似した化合物の製造も同様な経路に従って実施可能である。この開示する化合物は本明細書に記述する如き製薬学的薬剤として用いるに有用である。
【０１００】
本明細書に有用な省略形または頭字語には下記が含まれる：
ＡＩＢＮ（２，２’−アゾビスイソブチロニトリル）
Ｂｏｃ（カルバミン酸ｔ−ブチル）
ＢＯＰ（ヘキサフルオロ燐酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウム）
ＢｕＬｉ（ブチルリチウム）
ＤＩＢＡＬ−Ｈ（水素化ジイソブチルアルミニウム）
ＤＭＡＰ（４−（ジメチルアミノ）ピリジン）
ＤＭＥ（エチレングリコールジメチルエーテル）
ＤＭＦ（ジメチルホルムアミド）
ＤＭＰＵ（１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミ
ジノン）
ＤＭＳＯ（メチルスルホキサイド）
ＥＤＣ（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド）
ＥＤＣＩ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドの塩酸
塩）
Ｅｔ（エチル）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）
ｈまたはｈｒ（時）
ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ
，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＨＭＰＡ（ヘキサメチルホスホルアミド）
ＨＯＢｔ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの一水化物）
ＬＣＭＳ（マススペクトロメーター付き高圧液クロ）
ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）
ＬＨＭＤＳ（リチウムヘキサメチルジシラジド）
Ｍｅ（メチル）
Ｍｇ（ミリグラム）
ＭＯＭ（メトキシメチル）
ＮａＨＭＤＳ（ナトリウムヘキサメチルジシラジド）
ＮａＯｔＢｕ（ナトリウムｔ−ブトキサイド）
ＮＢＳ（Ｎ−ブロモスクシニミド）
ＮＭＰ（Ｎ−メチルピロリジノン）
ｒｔまたはＲＴ（室温）
ＳＰＥ（固相抽出）
ＴＢＴＵ（ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，
Ｎ’−テトラメチルウロニウム）
ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチル−１−ピペリジニルオキシ，フリーラジ
カル）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）
ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
【０１０１】
一般的指針
スキーム１
【０１０２】
【化１１】
2010520307.tif 000016
【０１０３】
式Ｉ［式中、ｎ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は本明細書で定義する通りである］で表される化合物の合成は、スキーム１に例示する一般的合成経路で概略を示すようにして実施可能である。適切なヒドロキシベンズアルデヒドＩＩとフッ化アリールＩＩＩ［両方とも商業的に入手可能であるか或は市販の出発材料を用いて製造可能である］に塩基、例えばＫ２ＣＯ３などを用いた処理を溶媒、例えばＤＭＦなど中で好適には２５−１５０℃の範囲の温度で受けさせることでフェノキシアルデヒドＩＶを生じさせることができる。アルデヒドＩＶと環式ジオンＶのＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を触媒量の塩基、例えばピペリジンなどおよび酸、例えば安息香酸などの存在下で起こさせることでフェノキシ環式ジオンＶＩを生じさせることができる。このＫｎｏｅｖｅｎａｇｅｌ反応を典型的には非プロトン溶媒、例えばトルエンなど中で好適には１００−２００℃の範囲の温度で実施する。アルデヒドＩＶと環式ジオンＶの間の反応をまた塩基、例えば酢酸ナトリウムなどを用いて溶媒、例えばアセトニトリルなど中で好適には５０−１５０℃の範囲の温度で実施するか或は酢酸アンモニウムの存在下の酢酸中で好適には５０−１５０℃の範囲の温度で実施することも可能である。ジオンＶＩに適切なアミンＶＩＩ［ここで、ＬＧは脱離基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物またはメシル酸塩などである］を用いた処理を塩基、例えばＫ２ＣＯ３などの存在下の溶媒、例えばＤＭＦなど中で好適には２５−１５０℃の範囲の温度で受けさせることで式Ｉで表される化合物を生じさせることができる。
【０１０４】
実施例
【実施例１】
【０１０５】
４−｛２−メトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１０６】
【化１２】
2010520307.tif 000017
【０１０７】
Ａ．４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
バニリン（１．６５ｇ、１０．８６ミリモル）および４−フルオロ−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１０．２６ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＫ２ＣＯ３（２．８３ｇ、２１．７２ミリモル）で処理した後、その混合物を８０℃のオイルバス中で１２時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分離させた。その有機相を水（３ｘ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で表題の化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  １０．００（ｓ、１Ｈ）、８．００（ｍ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２９（ｄ、１Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ３２２．１（Ｃ１６Ｈ１１Ｆ３ＮＯ３として計算した値、３２２．０６）。
【０１０８】
Ｂ．４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
チアゾリジン−２，４−ジオン（２．５５ｇ、２１．７９ミリモル）および４−（４−ホルミル−２−メトキシ−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（２１．７９ミリモル）をトルエン（１５０ｍＬ）に溶解させた後、安息香酸（３．２７ミリモル）およびピペリジン（２．８３ミリモル）で処理した。フラスコにＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装備した後、その反応物を１３０℃のオイルバス内で１２時間還流させた。室温に冷却した後、生成物を濾過で集め、ヘキサンと一緒にして磨り潰すことで表題の化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  １２．６８（ＮＨ）、８．３２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄｄ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．４９（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄｄ、１Ｈ）、６．９０（ｄ、１Ｈ）、３．７７（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４２１．０（Ｃ１９Ｈ１２Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓとして計算した値、４２１．０４）。
【０１０９】
Ｃ．４−｛２−メトキシ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−メトキシ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（４０ｍｇ、０．０９５ミリモル）および４−（２−クロロ−エチル）−モルホリン（０．０９５ミリモル）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＫ２ＣＯ３（３３ｍｇ、０．２４ミリモル）で処理した後、加熱用アルミニウム製ブロックで８０℃に加熱した。１２時間後の反応物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）とＨ２Ｏ（５ｍＬ）の間で分離させた。その有機相をＨ２Ｏ（２ｘ５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、真空下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で表題の化合物を得た。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、３．６７（ｂｓ、４Ｈ）、２．６４（ｔ
、２Ｈ）、２．５１（ｂｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５３４．２（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ５Ｓとして計算した値、５３４．１２）。
【実施例２】
【０１１０】
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１１１】
【化１３】
2010520307.tif 000018
【０１１２】
表題の化合物の調製を（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンを４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンの代わりに用いる以外は本質的に実施例１Ｃに記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｄ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、３Ｈ）、６．７８（ｄ、１Ｈ）、３．９０（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．６１（ｂｔ、２Ｈ）、２．３１（ｂｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４９２．１（Ｃ２３Ｈ２１Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、４９２．１１）。
【実施例３】
【０１１３】
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１１４】
【化１４】
2010520307.tif 000019
【０１１５】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンを４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンの代わりに用いる以外は本質的に実施例１Ｃに記述したようにして実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄｄ、１Ｈ）、７．１１（ｍ、３Ｈ）、６．６８（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、２．８７（ｂｓ、２Ｈ）、２．７２（ｂｓ、４Ｈ）、１．８０（ｂｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５１８．１（Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、５１８．１３）。
【実施例４】
【０１１６】
４−（２−メトキシ−４−｛３−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル｝−フェノキシ）−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１１７】
【化１５】
2010520307.tif 000020
【０１１８】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−４−メチル−ピペラジンを４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンの代わりに用いる以外は本質的に実施例１Ｃに記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．８８（ｄ、１Ｈ）、７．６９（ｓ、１Ｈ）、７．５９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、１Ｈ）、７．０９（ｄ、１Ｈ）、６．７０（ｄ、１Ｈ）、３．９３（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．７６−３．６７（ｍ、５Ｈ）、３．４２（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．１０（ｔ、２Ｈ）、２．５３（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５４７．４（Ｃ２６Ｈ２６Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算した値、５４７．１５）。
【実施例５】
【０１１９】
４−｛４−［３−（２−ジメチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１２０】
【化１６】
2010520307.tif 000021
【０１２１】
表題の化合物の調製を４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルおよび（２−クロロ−エチル）−ジメチル−アミンを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６．８４（ｄ、１Ｈ）、３．９１（ｔ、２Ｈ）、２．７６（ｂｔ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ４８０．１（Ｃ２２Ｈ１８Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算した値、４８０．４５）。
【実施例６】
【０１２２】
４−｛２−フルオロ−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１２３】
【化１７】
2010520307.tif 000022
【０１２４】
表題の化合物の調製を４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルおよび４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．０１（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）、７．７４（ｄｄ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、３Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、３．９２（ｔ、２Ｈ）、３．６９（ｂｔ、２Ｈ）、２．６９（ｂｔ、２Ｈ）、２．５７（ｂｓ、２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５２２．２（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、５２２．４９）。
【実施例７】
【０１２５】
４−｛４−［３−（２−ジエチルアミノ−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１２６】
【化１８】
2010520307.tif 000023
【０１２７】
表題の化合物の調製を（２−クロロ−エチル）−ジエチル−アミンを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、３．９８（ｂｓ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）、２．８９（ｂｓ、４Ｈ）、１．６１（ｂｓ、３Ｈ）、１．１８（ｂｓ、５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５２０．１（Ｃ２５Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、５２０．５４）。
【実施例８】
【０１２８】
４−｛４−［３−（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１２９】
【化１９】
2010520307.tif 000024
【０１３０】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−イミダゾールを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ９．４９（ｂｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、１Ｈ）、７．３９（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、４Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．７１（ｔ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５１５．０（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算した値、５１５．４８）。
【実施例９】
【０１３１】
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３２】
【化２０】
2010520307.tif 000025
【０１３３】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジンを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８９（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄ、１Ｈ）、７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．１２（ｂｓ、２Ｈ）．３．８１（ｓ、３Ｈ）、１．６２（ｂｓ、８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５３２．３（Ｃ２６Ｈ２５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、５３２．５５）。
【実施例１０】
【０１３４】
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピラゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３５】
【化２１】
2010520307.tif 000026
【０１３６】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピラゾールを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８４（ｓ、１Ｈ）、７．６８（ｄｄ、１Ｈ）、７．５８（ｄ、１Ｈ）、７．４３（ｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７６（ｄ、１Ｈ）、６．３２（ｍ、１Ｈ）、４．５５（ｔ、２Ｈ）、４．２１（ｔ、２Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５１５．１（Ｃ２４Ｈ１８Ｆ３Ｎ４Ｏ４Ｓとして計算した値、５１５．４８）。
【実施例１１】
【０１３７】
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−［１，２，４］トリアゾール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１３８】
【化２２】
2010520307.tif 000027
【０１３９】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾールを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．９３、８．８０（ｂｓ、１Ｈ）、８．１３、８．０８（ｓ、１Ｈ）、７．９７（ｓ、１Ｈ）、７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．６９（ｄｄ、１Ｈ）、７．１８（ｍ、３Ｈ）、６．７７（ｄ、１Ｈ）、４．６４（ｔ、１Ｈ）、４．６０（ｔ、１Ｈ）、４．２７（ｔ、１Ｈ）、３．９３（ｔ、１Ｈ）、３．８１（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５１６．１（Ｃ２３Ｈ１７Ｆ３Ｎ５Ｏ４Ｓとして計算した値、５１６．４７）。
【実施例１２】
【０１４０】
４−｛４−［３−（２−アゼパン−１−イル−エチル）−２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１４１】
【化２３】
2010520307.tif 000028
【０１４２】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−アゼパンを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５４６．３（Ｃ２７Ｈ２７Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、５４６．５７）。
【実施例１３】
【０１４３】
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロール−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−メトキシ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１４４】
【化２４】
2010520307.tif 000029
【０１４５】
表題の化合物の調製を１−（２−クロロ−エチル）−１Ｈ−ピロールを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．３２（ｓ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）、７．９３（ｓ、１Ｈ）、７．５１（ｄ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、１Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、５．９３（ｄ、２Ｈ）、４．１７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｔ、１Ｈ）、３．８５（ｔ、１Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５１４．１（Ｃ２５Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓとして計算した値、５１４．４９）。
【実施例１４】
【０１４６】
４−｛４−［２，４−ジオキソ−３−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−チアゾリジン−５−イリデンメチル］−２−フルオロ−フェノキシ｝−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０１４７】
【化２５】
2010520307.tif 000030
【０１４８】
表題の化合物の調製を４−［４−（２，４−ジオキソ−チアゾリジン−５−イリデンメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−３−トリフルオロメチル−ベンゾニトリルおよび１−（２−クロロ−エチル）−ピロリジンを用いて実施例１に記述したようにして実施した。  １Ｈ  ＮＭＲ（４００Ｈｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．４９（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄｄ、１Ｈ）、８．０５（ｓ、１Ｈ）、７．８７（ｄ、１Ｈ）、７．６４（ｍ、２Ｈ）、７．３１（ｄ、１Ｈ）、３．８６（ｔ、２Ｈ）、２．７６（ｂｓ、２Ｈ）、２．６０（ｂｓ、４Ｈ）、１．７３（ｂｓ、４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ｍ／ｚ）［Ｍ＋１］＋  ５０６．２（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ４Ｎ３Ｏ３Ｓとして計算した値、５０６．４９）。
【０１４９】
Ｄ）一般的投与、構築および投薬
本化合物はＥＲＲ−αインバースアゴニストであり、従ってＥＲＲ−α媒介病状の治療、予防または進行の抑制で用いるに有用であり、そのような病状には、これらに限定するものでないが、強直性脊椎炎、アテローム性動脈硬化症、関節炎（例えば、関節リウマチ、感染性関節炎、小児関節炎、乾癬性関節炎、反応性関節炎）、骨関連病（骨形成に関連した病気を包含）、乳癌（抗エストロゲン療法に反応しない乳癌を包含）、心臓血管障害、軟骨関連病気（例えば、軟骨損傷／損失、軟骨変性および軟骨形成に関連した病気）、軟骨異形成、軟骨肉腫、慢性背部損傷、慢性気管支炎、慢性炎症性気道疾患、慢性閉塞性肺疾患、糖尿病、エネルギー恒常性の障害、痛風、偽痛風、脂質障害、代謝症候群、多発性骨髄腫、肥満症、変形性関節症、骨形成不全症、溶骨性骨転移、骨軟化症、骨粗しょう症、パジェット病、歯周病、リウマチ性多発筋痛、ライター症候群、反復性ストレス障害、高血糖症、血糖値の上昇およびインスリン耐性およびこれらに関連した他の障害、病気
または病状が含まれる。
【０１５０】
本発明はＥＲＲ−α媒介病にかかっている被験体を治療する方法を特徴とし、前記方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。特に、本発明は、また、被験体における乳癌、関節炎、炎症性気道疾患または代謝障害およびこれらに関連した症状または合併症を治療するか或はそれの進行を抑制する方法も提供し、この方法は、前記被験体に本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
【０１５１】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが被験体に投与した後に生体内で指定化合物に変化する化合物を用いて記述したいろいろな疾患を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”，Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【０１５２】
本化合物が示す結晶形態の数種は多形体として存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は水との溶媒和物（即ち水化物）または通常の有機溶媒との溶媒和物を形成する可能性もあり、そのような溶媒和物を本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１５３】
本発明に従う化合物を製造する過程で立体異性体の混合物が生じる場合には、それらの異性体を通常の技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどで分離することができる。本化合物はラセミ形態としてか或は立体特異的合成または分割のいずれかで個々の鏡像異性体またはジアステレオマーとして調製可能である。そのような化合物は例えば標準的技術を用いてそれらの成分である鏡像異性体またはジアステレオマーに分割可能であり、例えば光学活性塩基を用いて塩を生じさせることで立体異性体対を生じさせた後に分別結晶化を行いそして遊離酸を再生させることなどで分割可能である。また、立体異性体エステルもしくはアミドを生じさせた後にクロマトグラフィーによる分離を行いそしてキラリティーを持つ補助剤を除去することでそのような化合物の分割を行うことも可能である。別法として、キラルＨＰＬＣカラムを用いてそのような化合物の分割を行うことも可能である。それらの立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー、シス−トランス異性体および鏡像異性体の全部を本発明の範囲内に包含させると理解されるべきである。
【０１５４】
Ｅ）使用
１．投薬
ＥＲＲ−αが媒介する障害、病気または病状の治療の技術を有する技術者は、本明細書の以下に示す試験結果および他の情報によって１日当たりの有効な量を決定することができるであろう。正確な投薬量および投与頻度は、当業者に良く知られているように、使用する本発明の個々の化合物、治療すべき個々の病状、治療すべき病状のひどさ、個々の患者の年齢、体重および一般的身体状態ばかりでなく当該患者が受けている可能性のある他の療法に依存する。その上、治療を受けさせる患者の反応に応じてそして／または本発明の化合物を処方する医者の評価に応じて前記１日当たりの有効量を少なくするか或は多くしてもよいことも明らかである。従って、本明細書に記述する１日当たりの有効量の範囲は本発明を実施する時の単なる指針である。
【０１５５】
好適には、本明細書に定義する如き本化合物のいずれかを用いて本発明に記述するＥＲＲ−α障害を治療する方法では、その投薬形態物に製薬学的に許容される担体を含有させ
、それに本化合物を約０．１ｍｇから約５０００ｍｇ、特に約０．５ｍｇから約１０００ｍｇ、より特別には、約１ｍｇから約１００ｍｇ含有させ、そしてそれらを選択した投与様式に適した形態のいずれかに構築してもよい。しかしながら、投薬は、当該被験体の要求、治療すべき病状のひどさおよび使用する化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ  ｄｏｓｉｎｇ）いずれの使用も利用可能である。
【０１５６】
本明細書に示す製薬学的組成物、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射液、座薬、茶サジ１杯などの単位投薬１単位当たりの含有量を約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約１０ｍｇ／ｋｇ／日（特に約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日、より特別には、約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約０．５ｍｇ／ｋｇ／日）にして、約０．００１ｍｇ／ｋｇ／日から約３０ｍｇ／ｋｇ／日（特に約０．０１ｍｇ／ｋｇ／日から約２ｍｇ／ｋｇ／日、より特別には約０．１ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日、更により特別には約０．５ｍｇ／ｋｇ／日から約１ｍｇ／ｋｇ／日）の投薬量で投与してもよい。
【０１５７】
本組成物を好適には経口、鼻孔内、舌下、眼内、経皮、非経口、直腸、膣、乾燥粉末の吸入または他の吸入または吹送手段による投与に適した単位投薬形態物、例えば錠剤、ピル、カプセル、水で戻すか或は吸入用の乾燥粉末、顆粒、ロゼンジ、無菌の非経口溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自己注射器または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは経口注射用の持続性製剤を提供するに適し得る。
【０１５８】
固体状の製薬学的組成物、例えば錠剤などを調製する場合には、主要な有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えば希釈剤、結合剤、接着剤、崩壊剤、滑剤、抗癒着剤および流動促進剤などと一緒に混合する。適切な希釈剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（即ち、加水分解を受けさせておいてもよいトウモロコシ、小麦またはジャガイモ澱粉）、ラクトース（顆粒品、スプレー乾燥品または無水品）、スクロース、スクロースが基になった希釈剤（粉砂糖、スクロースに加えて約７から１０重量パーセントの転化糖、スクロースに加えて約３重量パーセントの改質デキストリン、スクロースに加えて転化糖、即ち約４重量パーセントの転化糖、約０．１から０．２重量パーセントのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウム）、デキストロース、イノシトール、マンニトール、ソルビトール、微結晶性セルロース［即ちＦＭＣ  Ｃｏｒｐ．から入手可能なＡＶＩＣＥＬ（商標）微結晶性セルロース］、燐酸ジカルシウム、硫酸カルシウム二水化物、乳酸カルシウム三水化物などが含まれる。適切な結合剤および接着剤には、これらに限定するものでないが、アカシアゴム、グアーゴム、トラガカントゴム、スクロース、ゼラチン、グルコース、澱粉およびセルロース系（即ちメチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースなど）、水溶性もしくは分散性結合剤（即ちアルギン酸およびこれの塩、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、ヒドロキシエチルセルロース［即ちＨｏｅｃｈｓｔ  Ｃｅｌａｎｅｓｅから入手可能なＴＹＬＯＳＥ（商標）］、ポリエチレングリコール、多糖酸、ベントナイト、ポリビニルピロリドン、ポリメタアクリレートおよび前以てゼラチン状にしておいた澱粉）などが含まれる。適切な崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉（トウモロコシ、ジャガイモなど）、澱粉グリコール酸ナトリウム、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、粘土（ケイ酸マグネシウムアルミニウム）、セルロース（例えば架橋させたナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび微結晶性セルロース）、アルギネート、前以てゼラチン状にしておいた澱粉（即ちコーンスターチなど）、ゴム（即ちアガー、グアー、ロカストビーン、カラヤ、ペクチンおよびトラガカントゴム）、架橋させたポリビニルピロリドンなどが含まれる。適切な滑剤および抗癒着剤には、これらに限定するものでないが、ステアリン酸塩（マグネシウム、カルシウムおよ
びナトリウム）、ステアリン酸、タルクワックス、ステアロウエット（ｓｔｅａｒｏｗｅｔ）、ホウ酸、塩化ナトリウム、ＤＬ−ロイシン、カルボワックス４０００、カルボワックス６０００、オレイン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムなどが含まれる。適切な流動促進剤には、これらに限定するものでないが、タルク、コーンスターチ、シリカ［即ちＣａｂｏｔから入手可能ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（商標）シリカ、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ／Ｄａｖｉｓｏｎから入手可能なＳＹＬＯＩＤ（商標）シリカおよびＤｅｇｕｓｓａから入手可能なＡＥＲＯＳＩＬ（商標）シリカ］などが含まれる。経口投薬形態物の風味を向上させる目的でかみ砕くことができる固体状投薬形態物に甘味剤および風味剤を添加してもよい。加うるに、薬剤の識別を容易にするか或は美的目的で着色剤およびコーティングを固体状投薬形態物に添加または付着させてもよい。このような担体を製薬学的活性剤と一緒に構築することで正確で適切な用量の前記製薬学的活性剤に治療的放出プロファイルを持たせる。
【０１５９】
一般的には、そのような担体を製薬学的活性剤と一緒に混合して本発明の製薬学的活性形態物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備構築組成物を生じさせる。一般的には、３種類の一般的方法、即ち（ａ）湿式顆粒、（ｂ）乾式顆粒および（ｃ）乾式ブレンドの中の１つを用いて予備構築物を生じさせる。そのような予備構築組成物が均一であると述べる場合、これは、前記組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が前記組成物の全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、この固体状の予備構築組成物を細分して本発明の有効成分の含有量が約０．１ｍｇから約５００ｍｇの前記種類の単位投薬形態にする。本新規な組成物を含有させる錠剤またはピルをまた徐放製品または二重放出製品がもたらされるように多層錠剤またはピルの状態で調製することも可能である。例えば、二重放出錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて後者が前者を封じ込めている形態にしてもよい。この２つの成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗しかつ前記内部の成分が無傷のまま通過して十二指腸の中に入ることを可能にする働きするか或は放出を遅らせる働きをする］で分離してもよい。そのような腸溶性層または被膜としていろいろな材料を用いることができ、そのような材料にはいろいろな高分子量材料、例えばシェラック、酢酸セルロース（即ちセルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート）、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、メタアクリレートおよびエチルアクリレート共重合体、メタアクリレートおよびメチルメタアクリレート共重合体などが含まれる。また、溶液に若干溶解または不溶な物質（湿式顆粒の場合には結合剤として働く）または低融点の固体を溶融形態（湿式顆粒の時に有効成分を取り込み得る）として用いた膜被覆または湿式顆粒によって徐放性錠剤を生じさせることも可能である。そのような材料には、天然および合成の重合体である蝋、水添油、脂肪酸およびアルコール（即ち蜜蝋、カルバウナ蝋、セチルアルコール、セチルステアリルアルコールなど）、脂肪酸エステル、金属石鹸、そして長時間放出もしくは徐放性製品が達成されるように顆粒、被覆、捕捉または他の様式で有効成分の溶解度を制限する目的で使用可能で受け入れられる他の材料が含まれる。
【０１６０】
経口または注射による投与の目的で本発明の新規な組成物を混合することができる液状形態物には、これらに限定するものでないが、水溶液、適切な風味のシロップ、水性もしくは油懸濁液および風味を付けた乳液（食用油、例えば綿実油、ゴマ油、ヤシ油または落花生油などばかりでなくエリキシルおよび同様な製薬学的媒体を用いた）が含まれる。水性懸濁液で用いるに適した懸濁剤には、合成および天然ゴム、例えばアカシア、アガー、アルギネート（即ちプロピレンアルギネート、アルギン酸ナトリウムなど）、グアー、カラヤ、ロカストビーン、ペクチン、トラガカントおよびキサンタンゴムなど、セルロース系、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、そしてこれらの組み合わせなど、合成重合体、例えばポリビニルピロリドン、カルボマー（即ちカルボキシポリメチレン）およびポリエチレングリコールなど、粘土、例えばベントナイト、ヘクトライト、アタパルジャイトまたはセピオライトなど、そして他の製薬学的に受け入れられる懸濁剤、例えばレシチン、ゼラチンなどが含まれる。適切な界面活性剤には、これらに限定するものでないが、ナトリウムドキュセート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、オクトキシノール−９、ノノキシノール−１０、ポリソルベート２０、ポリソルベート４０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、ポリオキサマー１８８、ポリオキサマー２３５およびこれらの組み合わせが含まれる。適切な脱凝集もしくは分散剤には製薬学的品質のレシチンが含まれる。適切な凝集剤には、これらに限定するものでないが、簡単な中性電解質（即ち塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、高度に帯電した不溶重合体および高分子電解質種、水溶性の二価もしくは三価イオン［即ちカルシウム塩、みょうばんまたは硫酸塩、クエン酸塩および燐酸塩（これらは製剤の中でｐＨ緩衝剤および凝集剤として一緒に使用可能である）］が含まれる。適切な防腐剤には、これらに限定するものでないが、パラベン（即ちメチル、エチル、ｎ−プロピルおよびｎ−ブチル）、ソルビン酸、チメロサール、第四級アンモニウム塩、ベンジルアルコール、安息香酸、クロルヘキシジングルコネート、フェニルエタノールなどが含まれる。液状の薬学的投薬形態物で使用可能な液状媒体は数多く存在するが、しかしながら、個々の投薬形態物で用いる液状媒体は懸濁剤１種または２種以上と相溶すべきである。例えば、非極性の液状媒体、例えば脂肪エステルおよび油である液状媒体などの場合には、これを低いＨＬＢ［親水性−親油性バランス］を示す界面活性剤、ステアラルコニウムヘクトライト、水に不溶な樹脂、水に不溶な膜を形成する重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。逆に、極性のある液体、例えば水、アルコール、ポリオールおよびグリコールなどの場合には、これをより高いＨＬＢを示す界面活性剤、粘土であるケイ酸塩、ゴム、水溶性セルロース、水溶性重合体などの如き懸濁剤と一緒に最良に用いる。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が必要である。非経口投与に有用な液状形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。静脈内投与が必要な時には、等張性製剤（これには一般に適切な防腐剤が入っている）を用いる。
【０１６１】
その上、本発明の化合物は、適切な鼻孔内媒体を局所的に用いることによる鼻孔内投薬形態でか或は経皮皮膚パッチを用いることでも投与可能であり、それの組成は通常の当業者に良く知られている。これを経皮送達システムの形態で投与すべき時には、勿論、投与する治療用量は投薬療法の全体に渡って断続的ではなくむしろ連続的であろう。
【０１６２】
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクル、多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな燐脂質、例えばコレステロール、ステアリルアミン、ホスファチジルコリンなどを用いてリポソームを生じさせることができる。
【０１６３】
本発明の製薬学的組成物の１日当たりの投与量は約０．１ｍｇから約５０００ｍｇの幅広い範囲に渡って多様であり得るが、その投与量は好適には平均的ヒトに１日当たり約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲内であろう。経口投与の場合、本組成物を、好適には、治療を受けさせる被験体への投薬量を症状に応じて調整して、本有効成分の含有量が０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０または５００ミリグラムの錠剤の形態で提供する。本発明の化合物を有利には日に１回の投与で投与してもよいか、或はその日１日の全投薬量を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与してもよい。
【０１６４】
また、本発明の活性化合物またはこれの製薬学的組成物の治療的に有効な投与量は望まれる効果に応じて変わることも当業者に明らかであろう。従って、当業者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができるであろうが、それは使用する個々の化合物、投
薬の様式、製剤の濃度および病気の進行状態に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせるべき個々の被験体に関連した要因の結果として用量を適切な治療レベルに調整する必要もあると思われ、そのような要因には、被験体の年令、体重、食事および投与時間が含まれる。このように、この上に示した投薬量は平均的症例の典型である。勿論、投薬量の範囲をより高くするか或はより低くする方が有利な個々の場合も存在する可能性があり、それも本発明の範囲内である。
【０１６５】
本発明の化合物をＥＲＲ−αインバースアゴニストとして用いることを必要としている被験体がそれを必要とする時にはいつでも、本発明の化合物をこの上に示した組成物および投薬療法のいずれかでか或は当該技術分野で確立された組成物および投薬療法を用いて投与してもよい。
【０１６６】
２．製剤
本発明の製薬学的組成物を構築する時、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物またはこれの塩を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与（例えば経口または非経口）で望まれる製剤の形態に応じて幅広く態様な形態を取り得る。適切な製薬学的に受け入れられる担体は当該技術分野で良く知られている。そのような製薬学的に受け入れられる担体のいくつかの記述をＡｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  ｔｈｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｇｒｅａｔ  Ｂｒｉｔａｉｎが出版したＴｈｅ  Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見ることができる。
【０１６７】
本発明の化合物を投与の目的でいろいろな製薬学的形態物に構築することができる。製薬学的組成物を構築する方法はいろいろな出版物、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ
Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、Ｓｅｃｏｎｄ  Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｒｅｖｉｓｅｄ  ａｎｄ  Ｅｘｐａｎｄｅｄ、１−３巻，Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ、１−２巻、Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、１−２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ出版などに記述されている。
【０１６８】
３．組み合わせ療法
本発明の化合物は１種以上の製薬学的活性薬剤と組み合わせて使用可能である。そのような薬剤には、ＥＲＲ−α拮抗薬、グルコキナーゼモジュレーター、抗糖尿病薬、他の脂質低下薬、直接トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）ばかりでなく脂質低下薬、例えばスタチン薬およびフィブレートなどが含まれる。
【０１６９】
ＥＲＲ−α拮抗薬には、例えばＵＳ−２００６−００１４８１２−Ａ１に開示されている化合物の全部、特に式
【０１７０】
【化２６】
2010520307.tif 000031
【０１７１】
［式中、
ｎは、０または１であり、
Ｚは、−Ｏ−、−Ｓ−、＞ＮＨまたは＞ＮＲａでありかつＲａはアルキル、シクロアルキル、フェニルまたはヘテロシクロアルキルであり、
Ｘは、アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ３は、−Ｈまたは置換されていないか或は−ＯＨ、ハロ、−ＣＮ、−Ｏ−アルキルおよび−Ｎ（Ｒｗ）Ｒｘから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている−Ｏ−アルキルでありかつＲｗおよびＲｘは各々独立して−Ｈまたはアルキルであり、Ｒ４は、−Ｈ、ハロ、−Ｏ−アルキル、−ＣＮ、−ＮＯ２および−ＣＯＯＨから成る群より選択され、そして
Ｒ５およびＲ６は、各々独立して、−ＣＮ；−ＣＯＯＨ；または−ＣＯＯ−アルキル、−（Ｃ＝Ｏ）アルキル、−（Ｓ＝（Ｏ）ｍ）−アリール（ここで、ｍは０、１または２である）、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ＝Ｏ）フェニル、ヘテロアリールおよび−（Ｃ＝Ｏ）ヘテロシクロアルキルから成る群より選択される部分であるか、或はＲ５とＲ６がこれらが結合している炭素と一緒になって場合によりベンゾ縮合していてもよいヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル部分を形成しており、かつ
前記部分は各々が置換されていないか或は−ＯＨ；＝Ｏ；＝Ｓ；場合により−ＯＨ、−Ｏ−アルキル、フェニル、−ＮＨ２、−ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＯＯＨまたは−ＣＯＯ−アルキルで置換されていてもよいアルキル；−Ｏ−アルキル；フェニル；−Ｏ−フェニル；ベンジル；−Ｏ−ベンジル；シクロアルキル；−Ｏ−シクロアルキル；−ＣＮ；−ＮＯ２；−Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚは各々独立して−Ｈ、アルキルまたは−（Ｃ＝Ｏ）アルキルであるか或はＲｙとＲｚがこれらが結合している窒素と一緒になってヘテロシクロアルキルを形成しておりかつそれの１個の炭素環原子は場合により＞Ｏ、＞ＮＨまたは＞Ｎ−アルキルに置き換わっていてもよくかつそれの１個の炭素環原子は場合により−ＯＨまたは＝Ｏで置換されていてもよい）；−（Ｃ＝Ｏ）Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ；−（Ｎ−Ｒｔ）ＳＯ２アルキル（ここで、Ｒｔは−Ｈまたはアルキルである）；−（Ｃ＝Ｏ）アルキル；−（Ｓ＝（Ｏ）ｎ）アルキル（ここで、ｎは０、１または２である）；−ＳＯ２Ｎ（Ｒｙ）Ｒｚ（ここで、ＲｙおよびＲｚはこの上で定義した通りである）；−ＳＣＦ３；ハロ；−ＣＦ３；−ＯＣＦ３；−ＣＯＯＨ；および−ＣＯＯアルキルから成る群より独立して選択される１個以上の置換基で置換されている］
で表される化合物または前記化合物の製薬学的に許容される塩、製薬学的に許容されるプロドラッグまたは製薬学的に有効な代謝産物が含まれる。
【０１７２】
抗肥満薬は、作用機構を基にして数種類に分類分け可能である。そのような薬剤には、選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）、セロトニン作動薬、セロトニン・ノルエピネフリン再摂取阻害剤、膵リパーゼ阻害剤、β３−アドレナリン受容体作動薬、ＮＰＹ拮抗薬、メラノコルチン受容体作動薬、レプチン標的薬、ＣＢ１拮抗薬（例えばリモナバント）、モノアミン再摂取阻害剤（例えばシブトラミン）およびリパーゼ阻害剤（例えばオーリスタット）が含まれる。
【０１７３】
セロトニン作動薬、例えばデクスフェンフルラミンおよびフェンフルラミンなどは、処方された投薬量でフェンテルミンと組み合わせて用いると心臓弁異常を引き起こすことが報告された。選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）は一般に鬱病の治療で用いられる。そのような薬剤にはフルオキセチン（Ｐｒｏｚａｃ）、パロキセチン、フルボキサミンおよびセルトラリンが含まれる。
【０１７４】
代表的セロトニンモジュレーターを以下に示す：
（Ａ）選択的セロトニン再摂取阻害剤（ＳＳＲＩ）
１．シタロプラム（１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリル［また臭化水素酸シタ
ロプラム（ＵＳＡＮ）、ニタロプラム、ニタラプラム、ＺＤ  ２１１、ＬＵ  １０１７１、Ｌｕ１０−１７１、ＬＵ  １０１７１−Ｂ、ＣＩＰＲＡＭＩＬ、ＳＥＲＯＰＲＡＭ、ＣＩＰＲＡＭ、ＥＬＯＰＲＡＭ、ＬＵＰＲＡＭ、ＳＥＰＲＡＭ、ＰＲＩＳＤＡＬまたはＣＥＬＥＸＡとしても知られる］）；
２．フルオキセチン（ベンゼンプロパンアミン，Ｎ−メチル−ガンマ−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］−，（±）塩酸塩［またＬＹ  １１０１４０、ＲＥＮＥＵＲＯＮ、ＳＡＲＡＦＥＭまたはＰＲＯＺＡＣとしても知られる］）；
３．フルボキサミン（５−メトキシ−１−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−１−ペンタノン（Ｅ）−Ｏ−（２−アミノエチル）オキシム［またマレイン酸フルボキサミン（ＵＳＡＮ）、ＤＵ  ２３０００、ＭＫ  ２６４、ＳＭＥ  ３１１０、ＦＥＶＡＲＩＮ、ＦＬＯＸＹＦＲＡＬ、ＬＵＶＯＸ、ＤＵＭＹＲＯＸ、ＤＵＭＩＲＯＸ、ＦＬＡＶＯＸＹＬ、ＦＡＶＥＲＩＮまたはＤＥＰＲＯＭＥＬとしても知られる］）；
４．インデロキサジン（（＋、−）−２−（（インデロ−７−イルオキシ）メチル）モルホリン［またイデロキサジン、ＹＭ  ０８０５４、ＣＩ  ８７４、ＥＬＥＮまたはＮＯＩＮとしても知られる］）；
５．塩酸パロキセチン（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）ピペリジンの塩酸塩またはピペリジン，３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−，（３Ｓ−トランス）−［またＦＲ  ７０５１、ＦＧ−７０５１、ＢＲＬ  ２９０６０、ＢＲＬ  ２９０６０Ａ、ＮＮＣ  ２０７０５１、ＳＩ  ２１１１０３、ＣＡＳＢＯＬ、ＳＥＲＯＸＡＴ、ＡＲＯＰＡＸ、ＰＡＸＩＬ、ＴＡＧＯＮＩＳ、ＦＲＯＳＩＮＯＲ、ＤＥＲＯＸＡＴ、ＳＥＲＥＵＰＩＮ、ＭＯＴＩＶＡＮまたはＰＡＸＩＬ  ＣＲとしても知られる］）；
６．セルトラリン（１−ナフタレンアミン，４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−，（１Ｓ−シス）−または１−ナフタレンアミン，４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−，（１Ｓ−シス）［またＣＰ  ５１９７４、ＣＰ  ５１９７４  ０１、ＡＲＥＭＩＳ、ＢＥＳＩＴＲＡＮ、ＧＬＡＤＥＭ、ＬＵＳＴＲＡＬ、ＳＥＲＡＤ、ＳＥＲＬＡＩＮ、ＳＥＲＬＩＦＴ、ＴＡＴＩＧまたはＺＯＬＯＦＴとしても知られる］）；
７．チアネプチン（７−（（３−クロロ−６，１１−ジヒドロ−６−メチルジベンゾ（ｃ，ｆ）（１，２）チアゼピン−１１−イル）アミノ）ヘプタン酸Ｓ，Ｓ−ジオキサイド［またＳ  １５７４またはＳＴＡＢＬＯＮとしても知られる］）；
８．セントプロパジン（１−（ｐ−プロピオニルフェノキシ）−３−（Ｎｓｕｐ（４）−ヘニルピペラジニル）−プロパン−２−オール）；
９．パロキセチン（ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ薬送達システム）（ピペリジン，３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−，（３Ｓ−トランス）−［またパロキセチン、ＧＥＯＭＡＴＲＩＸ、ＰＡＸＩＬ  ＣＲとしても知られる］）；
１０．エシタロプラム（（１Ｓ）−１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−５−イソベンゾフランカルボニトリルまたは５−イソベンゾフランカルボニトリル，１−（３−（ジメチルアミノ）プロピル）−１−（４−フルオロフェニル）−１，３−ジヒドロ−，（Ｓ）−［またエシタロプラム，キサレート（ＵＳＡＮ）、シタロプラム、（Ｓ）（＋）−シタロプラム、ＬＵ  ２６０４２、ＬＵ  ２６０５４、Ｌｕ２６−０５４またはＣＩＰＲＡＬＥＸとしても知られる］）；
１１．リトキセチン（４−［（２−ナフタレニル）メトキシ］ピペリジン［またＳＬ  ８１０３８５としても知られる］）；
１２．（Ｓ）−フルオキセチン（（Ｓ）−Ｎ−メチル−ガンマ−（４−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ベンゼンプロパンアミン）；
１３．セリクラミン（（＋，−）−３，４−ジクロロ−ベータ−（ジメチルアミノ）−ベータ−メチルベンゼンプロパノール［またＪＯ  １０１７（＋，−）、ＪＯ  １２３９（
−）またはＪＯ  １２４０（＋）としても知られる］）；
１４．ダポキセチン（（＋）−（Ｓ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アルファ−（２−（１−ナフチル−オキシ）エチル）ベンジルアミンＨＣｌ［またＬＹ−２１０４４８またはＬＹ−２４３９１７としても知られる］）；
１５．６−ニトロキパジン誘導体；
１６．置換６−ニトロキパジンのシリーズ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．３３９１）；
１７．ＡＡＬ  １３（２−（４−（３−クロロプロピル）−１−ピペラジニル）キノリン）；
１８．鬱病治療薬（Ｖｉｔａ  Ｉｎｖｅｓｔ（スペイン）製）；
１９．ＤＵＰ  ６３１（Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ２Ｓ）；
２０．ＦＩ  ４５０３（Ｆｅｒｒｅｒ（スペイン）製）；
２１．インドリルシクロヘキシルアミンのシリーズ（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６４４３、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｈｏｍｅ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；
２２．ＬＹ  ２８０２５３（Ｎ−メチル−Ｎ−［３−［４−（メチルチオ）フェノキシ）−３−フェニルプロピル］アミン）；
２３．ＬＹ  ２８５９７４（Ｌｉｌｌｙ製）；
２４．オミロキセチン（エタノン，２−（（３Ｒ，４Ｓ）−３−（（１，３−ベンゾジオキソール−５−イルオキシ）メチル）−４−（４−フルオロフェニル）−１−ピペリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−，ｒｅｌ−［またＦＩ−４５００、ＦＩ−４５０１、ＦＩ−４５０３としても知られる］）；および
２５．ＷＦ  ３１（８−メチル−２ベータ−プロパノイル−３ベータ−（４−（１−メチルエチル）−フェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］）；
（Ｂ）セロトニン作動薬および部分作動薬
１．デクスフェンフルラミン；および
２．フェンフルラミン；
（Ｃ）セロトニン作動薬の活性を有するセロトニン再摂取阻害剤
１．ＥＭＤ−６８８４３（２−ベンゾフランカルボキサミド，５−（４−（４−（５−シアノ−１Ｈ−インドール−３−イル）ブチル）−１−ピペラジニル）−［またＳＢ−６５９７４６−Ａとしても知られる］）；
２．ＯＰＣ−１４５２３（２（１Ｈ）−キノリノン，１−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−３，４−ジヒドロ−５−メトキシ）；
３．ビラゾドン（５−｛４−［４−（５−シアノ−３−インドリル）−ブチル］−１−ピペラジニル｝−ベンゾフラン−２−カルボキサミド［またＥＭＤ  ６８８４３またはＳＢ
６５９７４６Ａとしても知られる］）；
４．縮合チアゾールのシリーズ（３−（ベンゾ（ｂ）チオフェン−３−イル）−５，６−ジヒドロイミダゾ（２，１−ｂ）チアゾールの一臭化水素酸塩・二水化物、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５２７４、Ａｂｂｏｔｔ）；および
５．ＶＮ−２２２２（ＶＮ−８５２２、Ｖｉｔａ  Ｉｎｖｅｓｔ（スペイン）製）。
【０１７５】
セロトニンモジュレーターの好適な例には、選択的セロトニン再摂取阻害剤、例えばシタロプラム、フルオキセチン、フルボキサミン、インデロキサジン、塩酸パロキセチン、セルトラリン、チアネプチン、セントプロパジン、パロキセチン、エシタロプラムおよびリトキセチンが含まれる。
【０１７６】
また下記も本発明の組み合わせ治療で用いるに有用な抗肥満薬である：
（Ａ）アミリンおよびアミリン類似物
１．プラムリンチド（ｌ−リシル−ｌ−システイニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−トレオ
ニル−ｌ−アラニル−ｌ−トレオニル−ｌ−システイニル−ｌ−アラニル−ｌ−トレオニル−ｌ−グルタミニル−ｌ−アルギニル−ｌ−ロイシル−ｌ−アラニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−フェニルアラニル−ｌ−ロイシル−ｌ−バリル−ｌ−ヒスチジル−ｌ−セリル−ｌ−セリル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−フェニルアラニルグリシル−ｌ−プロリル−ｌ−イソロイシル−ｌ−ロイシル−ｌ−プロリル−ｌ−プロリル−ｌ−トレオニル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−バリルグリシル−ｌ−セリル−ｌ−アスパラギニル−ｌ−トレオニル−ｌ−チロシンアミド環式（２−７）−ジスルフィド［また酢酸プラムリンチド、ＡＣ  １３７、ＡＣＯ  １３７、ＡＣ  ０１３７、ＳＹＭＬＩＮ、トリプロ−アミリンまたはＮＯＲＭＹＬＩＮとしても知られる］）；
２．アミリン作動薬；
３．ＡＣＯ  ２５３（ＡＣ  ２５３、ＧＧ  ７４７、ＧＲ  １１５０７４７ＡまたはＡＮＴＡＭ）；
（Ｂ）毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ）
１．ＡＸＯＫＩＮＥ；
２．ＰＥＧ−ＡＸＯＫＩＮＥ；
３．毛様体神経栄養因子のペプチド模擬物（ＣＮＴＦ模擬物［またＭＹＥＬＯＳとしても知られる］）；
４．毛様体神経栄養因子（ＣＮＴＦ、Ｆｉｄｉａ（イタリア）製）；
（Ｃ）グルカゴン様ペプチド−１
１．ＡＣ−２９９３（またエキセンジン−４、ＡＣ−２９９３  ＬＡＲ、Ｍｅｄｉｓｏｒｄ  Ｅｘｅｎｄｉｎ、ＡＣ−２９９３、Ｍｅｄｉｓｏｒｂまたはエクステンジン−４、アミリン（Ａｍｙｌｉｎ）としても知られる）；
２．エキセンジン（Ｅｘｅｎｄｉｎ）４（Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖ−ａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド［またＡＣ  ２９９３、ＡＣ  ２９９３  ＬＡＲ、Ｍｅｄｉｓｏｒｄ  ＥｘｅｎｄｉｎまたはＡＣ−２９９３、Ｍｅｄｉｓｏｒｂとしても知られる］）；
３．ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド−１７−３６  アミド）；
４．グルカゴン様ペプチド−１  経口経粘膜製剤；
５．エキセンジン３（Ｈｉｓ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖ−ａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−アミド）；
（Ｄ）レプチンおよびレプチン模擬物
１．レプチン（第二世代）；
２．レプチン作動薬；
３．レプチン発現モジュレーター；
４．レプチンシグナル伝達経路モジュレーター；
５．レプチンモジュレーター；
６．レプチン（ＩＣ  Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｓ（ＵＫ）製）；
７．レプチン受容体、モノクローナル抗体；
８．組換え型天然レプチン；
９．ＬＹ−３５５１０１；
１０．レプチン、アミリン
（Ｅ）メラノコルチン受容体作動薬（ＭＣ４）
１．ＨＰ−２２８（グリシンアミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−グルタミニル−Ｌ−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−Ｌ−アルギニル−Ｄ−トリプトフィル−）；
２．メラノコルチン−４受容体作動薬（Ｐａｌａｔｉｎ（ＵＳＡ）製）；
３．メラノコルチン４作動薬（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ（Ｒｏｃｈｅ）製）；
４．ＭＣ−４作動薬（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ（Ｃｈｉｒｏｎ）製）
５．メラノコルチン−４作動薬（Ｍｅｌａｃｕｒｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（スウェーデン）製）；
６．メラノコルチン受容体モジュレーター（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５２２４、Ｎｅｕｒｏｃｒｉｎｅ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、ＵＳ）；
７．Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５９６７、Ｔｒｅｇａ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ；
（Ｆ）ＮＰＹ拮抗薬
１．ＡＸＣ  ０２１６；
２．ＡＸＣ  １８２９；
３．ＳＡ−０２０４（神経ペプチドＹ拮抗薬、アプトーシス刺激薬、脂質代謝モジュレーター）；
４．アルファ−トリノシトール（Ｄ−ミオ−イノシトール，１，２，６−トリス（ニ水素燐酸塩）［またＰＰ−５６としても知られる］）；
５．Ｈ  ４０９２２（Ｈ  ４０９／２２）；
６．ＢＭＳ−１９２５４８（１，１１（４Ｈ，５Ｈ）−ナフタセンジオン，２−アセチル−４ａ，１２ａ−ジヒドロ−３，４ａ，１０，１２，１２ａ−ペンタヒドロキシ−８−メトキシ−、ＴＡＮ  １６１２異性体）；
７．アラネックス（１，４−ビス｛（４−アミノ−６−メトキシフェニルアミノ−１，２−ジヒドロ−１，３，５−トリアジン−２−イル）−４−フェノキシメチル｝ベンゼン、神経ペプチドＹ誘導体）；
８．ＰＤ−１６０１７０（６−（２−イソプロピル−ベンゼンスルホニル）−５−ニトロ−キノリン−８−イルアミン）；
９．２，４−ジアミノピリジン誘導体（６−（５−エチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イルチオメチル）−４−モルホリノ−２−（３−（２−プロペニルオキシカルボニルアミノ）ベンジルアミノ）ピリジン、Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６１８、Ｂａｎｙｕ／Ｍｅｒｃｋ）；
１０．アルプロミジン類似物；
１１．神経ペプチドＹ拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４９９０、Ｐｆｉｚｅｒ）；
１２．４メチル置換ベンゾイミダゾール（ＮＰＹ−１拮抗薬、ＮＰＹ−２拮抗薬）；
１３．ＬＹ−３６６３３７（神経ペプチドＹ１拮抗薬）；
１４．Ｓ−２５０１、Ｓ−２５５７９、Ｓ−２５５８４、Ｓ−２５５８５、Ｓ−１９５２８、Ｓ−３４３５４（全部神経ペプチドＹ１／５拮抗薬）；
１５．神経ペプチドＹ拮抗薬（サブタイプ１および５）およびガラニン受容体拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．４８９７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；
１６．ベンジルアミン誘導体（１−アリールピペラジニル−１−アルキルオキシフェニル−４−アルキルシクロアルカン）；
１７．Ｊ−１０４８７０（神経ペプチドＹ１拮抗薬、食欲抑制薬）；
１８．ＬＹ−３５７８９７（神経ペプチドＹ１拮抗薬）；
１９．神経ペプチドＹ１拮抗薬（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｕｒｏｇｅｎ）；
２０．ＳＲ−１２０１０７Ａ（神経ペプチドＹ１拮抗薬）；
２１．ＢＩＢＯ−３３０４（（Ｒ）−Ｎ−（（４−（アミノカルボニルアミノメチル）−フェニル）メチル）−Ｎ２−（ジフェニルアセチル）−アルギニンアミドのトリフルオロ酢酸塩）；
２２．ＢＩＢＰ  ３２２６（（Ｒ）−Ｎ−（４−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−（（（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）カルボニル）ブチル）−アルファ−フェニルベンゼンアセトアミドまたはベンゼンアセトアミド，Ｎ−（（１Ｒ）−４−（（アミノイミノメチル）アミノ）−１−（（（（４−ヒドロキシフェニル）メチル）アミノ）カルボニル）ブチル）−アルファ−フェニル−）；
２３．ＳＲ  １２０８１９Ａ（ベンゼンプロパンアミド、Ｎ−（１−（（４−（（（（４−（（ジメチルアミノ）メチル）シクロヘキシル）メチル）アミノ）イミノメチル）フェニル）メチル）−２−オキソ−２−（１−ピロリジニル）エチル）−アルファ−（（２−ナフタレニルスルホニル）アミノ）−，（アルファＲ−（Ｎ（Ｒ＊（シス）），アルファＲ＊））−）；
２４．ＮＧＤ−９５−１（ＣＰ−４２２９３５、ＮＧＤ  ９５１）；
２５．ベンゾアゼピン核を有する化合物（神経ペプチドＹ１拮抗薬）；
２６．神経ペプチドＹ１拮抗薬（Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ製）；
２７．ＧＩ−２６４８７９Ａ（神経ペプチドＹ１拮抗薬）；
２８．ＧＷ−１２２９（Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｐｒｏ−Ｄｐｒ−Ｔｙｒ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｔｙｒ−ＣＯＮＨ２の［２’，４］，［２，４’］ホモ二量体［ここで、Ｄｐｒはジアミノプロピオン酸である］［また１２２９Ｕ９１、ＭＮ−２４、ＧＲ−２３１１１８としても知られる］）；
２９．ＢＩＩＥ−０２４６（シクロペンタンアセトアミド、Ｎ−［（１Ｓ）−４−［（アミノイミノメチル）アミノ］−１−［［［２−（３，５−ジオキソ−１，２−ジフェニル−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）エチル］アミノ］カルボニル］ブチル］−１−［２−［４−（６，１１−ジヒドロ−６−オキソ−５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］アゼピン−１１−イル）−１−ピペラジニル］−２−オキソエチル］−）；
３０．神経ペプチドＹ２拮抗薬（Ｎｅｕｒｏｇｅｎ（ＵＳＡ）製）；
３１．アミド誘導体（神経ペプチドＹ５拮抗薬）；
３２．神経ペプチドＹ作動薬および拮抗薬−サブタイプ１および５（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ）
３３．Ｎ−（スルホンアミド）アルキル−［３ａ，４，５，９ｂ−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］インドール−２−イル］アミン（ＲＷＪＰＲＩ）；
３４．神経ペプチドＹ５拮抗薬（Ｎｏｖａｒｔｉｓ製）；
３５．神経ペプチドＹ５拮抗薬（Ｐｆｉｚｅｒ／Ｎｅｕｒｏｇｅｎ製）；
３６．ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンが基になった神経ペプチドＹ５拮抗薬；
３７．ＣＧＰ−７１６８３（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６５１、ＣＧＰ−７１６８３Ａ）；
３８．神経ペプチドＹ５作動薬／拮抗薬（Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．５６６４、Ｂａｙｅｒ）；
（Ｇ）ヒスタミンＨ３受容体拮抗薬
１．ＧＴ−２３３１（３−（（１Ｒ，２Ｒ）−２−（５，５−ジメチル−１−ヘキシニル）シクロプロピル）−１Ｈ−イミダゾール［またＰＥＲＣＥＰＴＩＮとしても知られる］）；
２．シプロキシファン（シクロプロピル−（４−（３−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルオキシ）フェニル）メタノン［またＢＰ  ２３５９または化合物３５９としても知られる］）；
３．化合物４２１（イミダゾイルプロパノール誘導体、ＩＮＳＥＲＭ（フランス）／Ｂｉｏｐｒｏｊｅｔ）；
４．ＦＵＢ  １８１（３−（４−クロロフェニル）プロピル−３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルエーテル）；
５．ＧＲ  １７５７３７（３−（（４−クロロフェニル）メチル）−５−（２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル）−１，２−オキサジアゾール）；
６．ＧＴ  ２２２７（４−（６−シクロヘキシル−３（Ｚ）−ヘキセニル）イミダゾールのマレイン酸塩）；
７．ＧＴ  ２３９４（（１Ｒ、２Ｒ）−（トランス−２−イミダゾール−４−イルシクロプロピル）−（シクロヘキシルメトキシ）カルボキサミド）；
８．ＧＴ−２０１６（ピペリジン，１−（５−シクロヘキシル−１−オキソペンチル）−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−）；
９．イモプロキシファン（１−（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロポキシ）フェニル）エタン−１−オンのオキシム）；
１０．イムペンタミン（Ｂｅｒｌｉｎ  Ｆｒｅｅ  Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ製）；
１１．Ａｂｂｏｔｔ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓのＨ３拮抗薬［注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）用］；
１２．Ｇｌｉａｔｅｃｈ（ＵＳＡ）のＨ３拮抗薬［摂食障害用］；
１３．新規カルバメートのシリーズ［Ｎ−アルキル鎖を有する３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノールの誘導体として］；
１４．４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）ベンゼンにつながる中性リンカーを有する類似物のシリーズ；
１５．尿素，Ｎ−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）フェニルメチル−Ｎ’−（３，５−ジクロロフェニル）−の一塩酸塩；
１６．Ｓｃｈ−５０９７１（１Ｈ−イミダゾール、４−［（３Ｒ，４Ｒ）−４−メチル−３−ピロリジニル］−）；
１７．チオペラミド（Ｎ−シクロヘキシル−４−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−ピペリジンカルボチオアミド［またＭＲ  １２８４２としても知られる］）；
１８．ＵＣＬ−１２８３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ製）；１９．ＵＣＬ−１３９０（４−（３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル）；
２０．ＵＣＬ−１４０９（（フェノキシアルキル）イミダゾール）；
２１．ＵＣＬ−１９７２（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  Ｃｏｌｌｅｇｅ  Ｌｏｎｄｏｎ製）；２２．ベロンガミン（ベンゼンプロパンアミド，３−ブロモ−．アルファ．−（ヒドロキシイミノ）−Ｎ−［２−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）エチル］−４−メトキシ−，（Ｅ）−）；
２３．ＶＵＦ−９１５３（カルボアミミドチオ酸，［（４−クロロフェニル）メチル］−，３−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルエステル［またＣｌｏｂｅｎｐｒｏｐｉｔとしても知られる］）；
（Ｈ）膵リパーゼ阻害剤
１．オーリスタット（Ｌ−ロイシン，Ｎ−ホルミル−，１−（（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル）ドデシルエステル，（２Ｓ−（２アルファ（Ｒ＊），３ベータ））−またはＮ−ホルミル−Ｌ−ロイシン（２Ｓ−（２アルファ（Ｒ＊），３ベータ））−１−（（３−ヘキシル−４−オキソ−２−オキセタニル）メチル）ドデシルエステル［またＯｒｌｉｐａｓｔａｔ、ＲＯ  １８０６４７、テトラヒドロリプスタチン（ＴＨＬ）、ＸＥＮＩＣＡＬまたはＺＥＮＩＣＡＬとしても知られる］）；
２．ＡＴＬ  ９６２（またＡＺＭ  １１９またはＡｌｉｚｙｍｅとしても知られる）；
３．ＧｅｌＴｅｘ（抗肥満治療薬）；
４．ＡＺＭ−１３１（Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ  Ｃｈｕｏ  Ｋｅｎｋｙｕｓｈｏ／Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ  ｏｆ  Ｆｏｏｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ製）；
５．ＲＥＤ  １０３００４（ＸｉＭｅｄ  Ｇｒｏｕｐ（Ｕｎｉｔｅｄ  Ｋｉｎｇｄｏｍ）
／ＢｉｏＣｌｉｎ）；
（Ｉ）アルファメラニン細胞刺激ホルモン類似物
１．メラノタンＩＩ（アセチル−ノルロイシル−アスパルチル−ヒスチジル−Ｄ−フェニルアラニル−アルギニル−トリプトフィル−リシンアミドＣ−４．２−Ｎ−６．７−ラクタム［またＭＴ  ＩＩとしても知られる］）；
２．ＭＢＵ−２３、ＭＢＵ−２３、ＭＢＵ−２４、ＭＢＵ−２７、ＭＢＵ−２８およびＭＢＵ−２９（全部ＷＯ  ００９８２７１１３に記述されている）；
３．ＭＳＨ融合トキシン（またＤＡＢ３８９ＭＳＨ、アンチメラノーマ、キメラとしても知られる）
４．ＳＨＵ−９１１９（Ｌ−リシンアミド、Ｎ−アセチル−Ｌ−ノルロイシル−Ｌ−．アルファ．−アスパルチル−Ｌ−ヒスチジル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−アルギニル−Ｌ−トリプトフィル−，（２．ｆｗｄａｒｗ．７）−ラクタム「またＭＢＸ  ３６としても知られる］）
５．ＳＨＵ−９００５（アルファ−ＭＳＨの置換誘導体）
６．ＺＹＣ−２００（ＢＩＯＴＯＰＥ発現カセットシステムを有するアルファ−ＭＳＨ、Ｓｃｈｅｐｅｎｓ／ＺＹＣＯＳ）
（Ｊ）セロトニンまたはアルファアドレナリン拮抗活性を有する混合セロトニン再摂取阻害剤
１．ネファゾドン（２−（３−（４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル）プロピル）−５−エチル−２，４−ジヒドロ−４−（２−フェノキシエチル）−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン［またＭＪ  １３７５４、ＭＳ  １３７５４、ＢＭＹ  １３７５４、ＢＭＹ  １３７５４１、ＳＥＲＺＯＮＥ、ＤＵＴＯＮＩＮ、ＲＥＳＥＲＩＬ、ＮＥＦＡＤＡＲ、ＮＩＦＥＲＥＬ、ＭＥＮＦＡＺＯＮＡ、ＲＵＬＩＶＡＮ、ＤＥＰＲＥＦＡＸまたはＳＥＲＺＯＮＩＬとしても知られる］）；
２．ＹＭ  ９９２（（Ｓ）−２−（（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩または（Ｓ）−２−（（（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）メチル）モルホリン塩酸塩［またＹＭ  ３５９９２としても知られる］）；
３．Ａ  ８０４２６（（Ｒ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（１，２，３，４−テトラヒドロ−５−メトキシ−１−ナフタレニル）メチル）−６−ベンゾフランエタンアミン）；
４．５−ＨＴ１Ａ拮抗薬（Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔ（スペイン）製）；
５．ネファゾドン代謝産物（Ｓｅｐｒａｃｏｒ（ＵＳＡ）製）；
６．セロトニン再摂取阻害剤／セロトニン１Ａ拮抗薬（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）
（Ｋ）アドレナリン作動機構を通して作用する食欲抑制薬
１．ベンズフェタミン；
２．フェンメトラジン；
３．フェンテルミン；
４．ジエチルプロピオン；
５．マジンドール；
６．シブトラミン；
７．フェニルプロパノールアミン；
８．エフェドリン
（Ｌ）混合セロトニン・ドーパミン再摂取阻害剤
１．ＢＬ−１８３４（１−プロパンアミン，３−ジベンゾ（ｂ，ｅ）オキセピン−１１（６Ｈ）−イリデン−Ｎ，Ｎ−ジメチル）；
２．ＮＳ−２３８９またはＮＳ−２３４７（ＧＷ−６５０２５０Ａ、ＧＷ  ６５０２５０
）；
３．（Ｒ）−シブトラミン；
４．ＮＳ−２３５９（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ（デンマーク）製）；
５．ＲＴＩ−１１２またはＲＴＩ−１１３またはＲＴＩ−１７７（８−アザビシクロ（３．２．１）オクタン−２−カルボン酸，３−（４−クロロ−３−メチルフェニル）−８−メチル−，メチルエステルの塩酸塩，（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，５Ｓ））；
６．ＢＳＦ−７４６８１（Ａｂｂｏｔｔ）；
７．ハイパーホリンのトリメトキシ安息香酸塩（ＩＤＮ−５４９１）；
（Ｍ）混合セロトニン再摂取阻害剤・ドーパミン拮抗薬
１．ＳＬＶ−３１０（Ｓｏｌｖａｙ、ベルギー）；
２．ＥＭＤ  ８６００６（３−（２−（３−（４−フルオロフェニル）ベンジルアミノ）エトキシ）ベンゾニトリル）；
３．ＳＬＶ  ３０１（Ｓｏｌｖａｙ製）；
（Ｎ）ノルエピネフリン・セロトニン再摂取阻害剤（ＮＳＲＩ）
１．ミルナシプラン（シクロプロパンカルボキサミド，２−（アミノメチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１−フェニル−，シス−（＋／−）−または（±）−シス−２−（アミノメチル）−Ｎ−ジエチル−１−フェニルシクロプロパンカルボキサミド塩酸塩［またＦ−２２０７、Ｆ−２６４１、ＴＮ−９１２、ＤＡＬＣＩＰＲＡＮ、ＩＸＥＬ、ＭＩＤＡＣＩＰＲＡＮ、ＭＩＤＡＬＣＩＰＲＡＮ、ミルナシプランＳＲ、ＴＯＬＥＤＯＭＩＮとしても知られる］）；
２．トラマドール、Ｐｕｒｄｕｅ（シクロヘキサノール，２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−，シス−（＋／−）［またＴＲＡＭＡＤＯＬ、トラマドール（ＣＲまたはＴｏｒａｙ）としても知られる］）；
３．ミルナシプラン（薬物送達システム、持続放出）；
４．デュロキセチン（（Ｓ）−Ｎ−メチル−ガンマ−（１−ナフタレニルオキシ）−２−チオフェンプロパンアミンまたは（＋）−（Ｓ）−Ｎ−メチル−ガンマ−（１−ナフチルオキシ）−２−チオフェン−プロピルアミン塩酸塩［またＬＹ  ２４８６８６、デュロキセチンオキサレート、ＬＹ−２２３３３２、ＬＹ−２２３７４３、ＬＹ−２２３９９４、ＬＹ−２２７７５０、ＬＹ−２２７９４２、ＬＹ−２２８９９３、ＬＹ−２４８６８６、ＬＹ−２６４４５２、ＬＹ−２６４４５３、ＬＹ−２６７８２６としても知られる］）；５．ナルトレキソン＋トラマドール（モルフィナン−６−オン，１７−（シクロプロピルメチル）−４，５−エポキシ−３，１４−ジヒドロキシ−，（５アルファ）−［シクロヘキサノールと混合］，２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−，シス−（＋／−）−［またＰＴＩ−６０１、トラマドール＋ナルトレキソン、Ｐａｉｎ  Ｔとしても知られる］）
６．（Ｓ）シブトラミン（（Ｓ）−１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アルファ−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン）；
７．トラマドール、Ｌａｂｏｐｈａｒｍ（シクロヘキサノール，２−（（ジメチルアミノ）メチル）−１−（３−メトキシフェニル）−，シス−（＋／−）［またトラマドール（Ｃｏｎｔｒａｍｉｄ）としても知られる］）；
８．Ｆ  ９８２１４ＴＡ（ＦＡＥＳ（スペイン）製）；
９．Ｓ  ３３００５（（−）−１−（１−ジメチルアミノメチル−５−メトキシベンゾシクロブタン−１−イル）シクロペンタノール）；
１０．タクリン類似物、ＳＩＤＲ；
（Ｏ）セロトニン・ノルエピネフリン・ドーパミン再摂取阻害剤
１．シブトラミン（シクロブタンメタンアミン，１−（４−クロロフェニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アルファ−（２−メチルプロピル）−または１−（４−クロロフェニル）−Ｎ
，Ｎ−ジメチル−アルファ−（２−メチルプロピル）シクロブタンメタンアミン塩酸塩の一水化物［またシブトラミン塩酸塩の一水化物、ＢＴＳ−５４３５４、ＢＴＳ−５４５０５、ＢＴＳ−５４５２４、ＫＥＳ−５２４、ＭＥＲＩＤＩＡ、ＲＥＤＵＣＴＩＬ、ＲＡＤＵＣＴＩＬ、ＲＥＤＵＣＴＡＳＥ、ＰＬＥＮＴＹ、ＥＣＴＩＶＡとしても知られる］）；２．ベンラファキシン（シクロヘキサノール，１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル］［またＷＹ  ４５０３０、ＷＹ  ４５６５１、ＷＹ  ４５６５５、ＤＯＢＵＰＡＬ、ＥＦＥＣＴＩＮ、ＥＦＥＸＯＲ、ＥＦＦＥＸＯＲ、ＥＬＡＦＡＸ、ＶＡＮＤＲＡＬ、ＴＲＥＶＩＬＯＲとしても知られる］）；
３．ベンラファキシンＸＲ（シクロヘキサノール，１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチル）−，塩酸塩［またＥＦＦＥＸＯＲ  ＸＲ，ｌ  ＥＦＦＥＸＯＲ  ＥＲ、ＥＦＦＥＸＯＲ  ＸＬ、ＥＦＦＥＸＯＲ  ＬＰ、ＤＯＢＵＰＡＬ  ＲＥＴＡＲＤ、ＶＡＮＤＲＡＬ  ＲＥＴＡＲＤ、ＥＦＦＥＸＯＲ−ＥＸＥＬ  ７５、ＥＦＥＸＯＲ  ＸＲ、ＥＦＥＸＯＲ  ＤＥＰＯＴ、ＥＬＡＦＡＸ  ＸＲとしても知られる］）；
４．ベンラファキシン（薬物送達システム、ＯＲＯＳ経口制御放出［またベンラファキシン、ＯＲＯＳまたはＥＦＥＸＯＲ  ＸＲとしても知られる］）
５．（＋）−デスメチルシブトラミン（またＤＤＭＳ、ジデスメチルシブトラミン−Ｓｅｐｒａｃｏｒとしても知られる］）；
６．ＢＴＳ−７４３９８（１−［１−（３，４−ジクロロフェニル）シクロブチル］−２−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）エタノン、Ａｂｂｏｔｔ  Ｐｈａｒｍａｐｒｏｊｅｃｔｓ  Ｎｏ．６２４７）；
７．デスメチルベンラファキシン（Ｓｅｐｒａｃｏｒ製）；
（Ｐ）ドーパミン機構を通して作用する食欲抑制薬
１．アポモルフィン；
（Ｑ）選択的ノルエピネフリン（ノルアドレナリン）再摂取阻害剤
１．レボキセチン（（２Ｓ）−ｒｅｌ−２−（（Ｒ）−（２−エトキシフェノキシ）フェニルメチル）モルホリンまたはモルホリン，２−［（２−エトキシフェノキシ）フェニルメチル］−，（Ｒ，Ｓ）−，メタンスルホン酸塩［またレボキセチンメシレート（ＵＳＡＮ）、ＦＣＥ  ２０１２４、ＦＣＥ  ２１６８４、ＰＮＵ  １５５９５０Ｅ、ＥＤＲＯＮＡＸ、ＰＲＯＬＩＦＴ、ＶＥＳＴＲＡ、ＩＲＥＮＯＮ、ＮＯＲＥＢＯＸとしても知られる］）；
２．トモキセチン（（ガンマ．Ｒ）−Ｎ−メチル−ガンマ−（２−メチルフェノキシ）ベンゼンプロパンアミンまたは（−）−Ｎ−メチル−３−フェニル−３−（ｏ−トリルオキシ）−プロピルアミン塩酸塩［またＬＹ  １３９６０３、ＬＹ  １３５２５２、ＬＹ  １３９６０２としても知られる］）；
３．ヒドロキシノルトリプチリン（（Ｅ）−１０−１１−ジヒドロ−５−（３−（メチルアミノ）プロピリデン）−５Ｈ−ジベンゾ−（ａ，ｄ）シクロヘプタン−１０−オール）；
４．ＬＹ  ３６８９７５（（Ｒ）−Ｎ−メチル−３−［２−（メチルスルファニル）フェノキシ］−３−フェニル−プロピルアミン塩酸塩）；
（Ｒ）組み合わせノルエピネフリン・ドーパミン再摂取阻害剤
１．ブプロピオン（１−（３−クロロフェニル）−２−（（１，１−ジメチルエチル）アミノ）−１−プロパノン［またブプロピオン塩酸塩（ＵＳＡＮ）、ブプロピン、アムフェブタモン、ＢＷ  ３２３Ｕ、ＷＥＬＬＢＵＴＲＩＮ、ＱＵＯＭＥＭまたはＺＹＢＡＮとしても知られる］）；
２．ＧＷ  ３２０６５９（（２Ｓ−（２アルファ，３アルファ，５アルファ））−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノール塩酸塩［また１５５５、１５５５Ｕ８８、ＢＷ  １５５５Ｕ８８としても知られる］）；
３．ヒドロキシブプロピオン（またブプロピオン、Ｒ−またはＲ−ブプロピオンとしても知られる］）；
４．（−）ジデスメチルシブトラミン（また（Ｓ）−ジデスメチルシブトラミン、デスメチルシブトラミン、（−）−ＤＤＭＳまたはＭＥＲＩＤＩＡ（ウロゲニタール）としても知られる］）；
（Ｓ）混合ノルエピネフリン再摂取阻害剤・他の神経伝達物質拮抗薬
１．ゾテピン（２−（（８−クロロジベンゾ（ｂ，ｆ）チエピン−１０−イル）オキシ）−Ｎ，Ｎ−ジメチルエチルアミン［またＬＯＤＯＰＩＮ、ＮＩＰＯＬＥＰＴ、ＺＯＬＥＰＴＩＬ、ＺＯＰＩＴＥ、ＳＥＴＯＵＳ、ＭＡＪＯＲＰＩＮとしても知られる］）；
２．ＭＣＩ  ２２５（４−（２−フルオロフェニル）−２−メチル−６−（ピペラジン−１−イル）−３ａ，７ａ−ジヒドロチエノ（２，３−ｄ）ピリミジンまたは４−（２−フルオロフェニル）−６−メチル−２−ピペラジノチエノ［２，３−ｄ］ピリミジン塩酸塩の水化物）；
３．Ａ  ７５２００（（Ｒ＊，Ｒ＊）−（＋，−）−３−フェニル−１−（（６，７，８，９−テトラヒドロナフト（１，２−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−イル）メチル）ピロリジン）；
（Ｔ）組み合わせセロトニン再摂取阻害剤・シグマ受容体拮抗薬
１．Ｅ−５２９６（Ｅｓｔｅｖｅ（スペイン）製）；
２．Ｅ−６２７６（Ｅｓｔｅｖｅ（スペイン）製）；
３．Ｅ−５８４２（ピリジン，４−（４−フルオロフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−１−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブチル）−，２−ヒドロキシ−１，２，３−プロパントリカルボン酸塩（１：１））；
４．Ｅ  ５８２６（Ｅ−５８４２のクエン酸塩）；
（Ｕ）セロトニンまたはノルエピネフリン再摂取阻害活性を有する他の神経伝達物質モジュレーター
１．ピルリンドール（１Ｈ−ピラジノ（３，２，１−ｊｋ）カルバゾール，２，３，３ａ，４，５，６−ヘキサヒドロ−８−メチル−［またＣＡＳ−１２５、Ｐｙｒａｚｉｄｏｌ、ピラジドール、ＬＩＦＲＩＬ、ＩＭＰＬＥＭＥＮＴＯＲとしても知られる］）；
２．ＮＳ−２３３０（ＮｅｕｒｏＳｅａｒｃｈ（デンマーク）製）；
３．ＶＡＮ−Ｈ３６（Ｖｉｔａ−Ｉｎｖｅｓｔ（スペイン）製）；
４．ＵＲ  １８２７（２−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１−［４−（５−メチルピリミジン−４−イルアミノ）フェニル］−１−エタノン）；
（Ｖ）Ｃ−７５（脂肪酸合成酵素阻害剤）
（Ｗ）Ｓ  １５２６１（Ｌ−４−（２−（２−（９−フルオレニル）アセトアミド）エチル）安息香酸  ２−（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチルアミノ）エチルエステル）
（Ｘ）Ｓ  １００Ｂ（神経栄養因子）
（Ｙ）脱共役蛋白質機能の刺激薬
（Ｚ）コレシストキニン作動薬
（ＡＡ）アンドロゲン
１．デヒドロエピアンドロステロン；
２．デヒドロエピアンドロステロン誘導体（例えばエチオコランジオン）；
（ＢＢ）テストステロン
（ＣＣ）同化ステロイドホルモン（例えばオキサンドロロン）
（ＤＤ）ステロイドホルモン
（ＥＥ）アミラーゼ阻害剤
（ＦＦ）エンテロスタチン作動薬／模擬物
（ＧＧ）オレキシン／ハイポクレチン拮抗薬
（ＨＨ）ウロコルチン拮抗薬
（ＩＩ）ボンベシン作動薬
（ＪＪ）蛋白質キナーゼＡモジュレーター
（ＫＫ）コルチコトロピン放出因子模擬物
（ＬＬ）コカイン−およびアンフェタミン−調節転写模擬物
（ＭＭ）カルシトニン遺伝子関連ペプチド模擬物
（ＮＮ）ニザチジン（Ａｘｉｄ）
【０１７７】
本発明の組み合わせ治療で用いるに有用な他の薬剤にはグルコキナーゼモジュレーターが含まれ、それらには下記が含まれる：
【０１７８】
【化２７】
2010520307.tif 000032
【０１７９】
抗糖尿病には、ＲＸＲモジュレーター、例えば：
（１）ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）［４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸（ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；またＬＧＤ
１０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても知られる）］；
（２）９−シス−レチノイン酸；
（３）ＡＧＮ−４３２６（またＡＬＲＴ−４２０４、ＡＧＮ−４２０４、ＡＬＲＴ−３２６、ＡＬＲＴ−３２４またはＬＧＤ  １３２４としても知られる）；
（４）ＬＧＤ  １３２４（ＡＬＲＴ  ３２４）；
（５）ＬＧ  １００７５４；
（６）ＬＹ−５１０９２９；
（７）ＬＧＤ  １２６８（６−（１，１，４，４，６−ペンタメチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフト−７−イルシクロプロポ−１−イル）ニコチン酸［ＡＬＲＴ  ２６８またはＬＧ  １００２６８としても知られる］）；および
（８）ＬＧ  １００２６４、
などが含まれる。
【０１８０】
抗糖尿病薬には、また、チアゾリジンジオン系および非チアゾリジンジオン系インスリン抵抗性改善薬（これは標的器官および組織におけるインスリンの効果を高めることによって抹消インスリン耐性を低下させる）が含まれる。
【０１８１】
下記の薬剤は核受容体であるペルオキシソーム増殖因子活性化受容体−ガンマ（ＰＰＡＲγ）（これは特定のインスリン反応性遺伝子の転写を向上させる）と結合してそれらを活性化させることが知られている。ＰＰＡＲ−ガンマ作動薬の例はチアゾリジンジオン、例えば：
（１）ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン，５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−，（Ｚ）−２−ブテンジオエート（１：１）または５−（（４−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン［ＡＶＡＮＤＩＡとして知られ；またＢＲＬ  ４９６５３、ＢＲＬ  ４９６５３Ｃ、ＢＲＬ  ４９６５３ｃ、ＳＢ  ２１０２３２またはロシグリタゾンマレエートとしても知られる］）；（２）ピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（２，４−チアゾリジンジオン、５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジニル）エトキシ）フェニル）メチル）−，一塩酸塩、（＋−）−または５−（（４−（２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン［ＡＣＴＯＳ、ＺＡＣＴＯＳまたはＧＬＵＳＴＩＮとして知られ；またＡＤ  ４８３３、Ｕ  ７２１０７、Ｕ  ７２１０７Ａ、Ｕ  ７２１０７Ｅ，ピオグリタゾン塩酸塩（ＵＳＡＮ）としても知られる］）；
（３）トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（５−（（４−（（３，４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２，５，７，８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル）メトキシ）フェニル）メチル）−２，４−チアゾリジンジオン［ＮＯＳＣＡＬ、ＲＥＺＵＬＩＮ、ＲＯＭＯＺＩＮまたはＰＲＥＬＡＹとして知られ；またＣＩ  ９９１、ＣＳ
０４５、ＧＲ  ９２１３２、ＧＲ  ９２１３２Ｘとしても知られる］）；
（４）イサグリタゾン（ｉｓａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）（（＋）−５−［［６−［（２−フルオロフェニル）メトキシ］−２−ナフタレニル］メチル］−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（（６−（（２−フルオロフェニル）メトキシ）−２−ナフタレニル）メチル−２，４−チアゾリジンジオンまたは５−（６−（２−フルオロベンジルオキシ）ナフタレン−２−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン［またＭＣＣ−５５５またはネオグリタゾン（ｎｅｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）としても知られる］）；および
（５）５−ＢＴＺＤ；
である。
【０１８２】
加うるに、インスリン抵抗性改善薬として作用する非チアゾリジンジオン系薬剤には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ＪＴ−５０１（ＪＴＴ  ５０１、ＰＮＵ−１８２７、ＰＮＵ−７１６−ＭＥＴ−００９６またはＰＮＵ  １８２７１６：イソオキサゾリジン−３，５−ジオン、４−（（４−（２−フェニル−５−メチル）−１，３−オキサゾリル）エチルフェニル−４）メチル−）；
（２）ＫＲＰ−２９７（５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−メトキシ−Ｎ−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ベンズアミドまたは５−（（２，４−ジオキソ−５−チアゾリジニル）メチル）−２−メトキシ−Ｎ−（（４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）メチル）ベンズアミド）；および
（３）ファルグリタザル（Ｆａｒｇｌｉｔａｚａｒ）（Ｌ−チロシン，Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−またはＮ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エチル）−Ｌ−チロシンまたはＧＷ２５７０またはＧＩ−２６２５７０）。
【０１８３】
他の抗糖尿病薬もまたＰＰＡＲモジュレーター活性を有することが示されており、例えばＰＰＡＲガンマ、ＳＰＰＡＲガンマおよび／またはＰＰＡＲデルタ／ガンマが作動薬活性を有することが示されている。例を以下に示す：
（１）ＡＤ  ５０７５；
（２）Ｒ  １１９７０２  （（＋−）−５−（４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イルメトキシ）ベンジル）チアゾリン−２，４−ジオン塩酸塩またはＣＩ  １０３７またはＣＳ  ０１１）；
（３）ＣＬＸ−０９４０（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体アルファ作動薬／ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体ガンマ作動薬）；
（４）ＬＲ−９０（２，５，５−トリス（４−クロロフェニル）−１，３−ジオキサン−２−カルボン酸、ＰＰＡＲデルタ／γ作動薬）；
（５）ツラリク（Ｔｕｌａｒｉｋ）（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（６）ＣＬＸ−０９２１（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（７）ＣＧＰ−５２６０８（ＰＰＡＲ作動薬）；
（８）ＧＷ−４０９８９０（ＰＰＡＲ作動薬）；
（９）ＧＷ−７８４５（ＰＰＡＲ作動薬）；
（１０）Ｌ−７６４４０６（ＰＰＡＲ作動薬）；
（１１）ＬＧ−１０１２８０（ＰＰＡＲ作動薬）；
（１２）ＬＭ−４１５６（ＰＰＡＲ作動薬）；
（１３）リサレスタット（Ｒｉｓａｒｅｓｔａｔ）（ＣＴ−１１２）；
（１４）ＹＭ  ４４０（ＰＰＡＲ作動薬）；
（１５）ＡＲ−Ｈ０４９０２０（ＰＰＡＲ作動薬）；
（１６）ＧＷ  ００７２（４−（４−（（２Ｓ，５Ｓ）−５−（２−（ビス（フェニルメチル）アミノ）−２−オキソエチル）−２−ヘプチル−４−オキソ−３−チアゾリジニル）ブチル）安息香酸）；
（１７）ＧＷ  ４０９５４４（ＧＷ−５４４またはＧＷ−４０９５４４）；
（１８）ＮＮ  ２３４４（ＤＲＦ  ２５９３）；
（１９）ＮＮ  ６２２（ＤＲＦ  ２７２５）；
（２０）ＡＲ−Ｈ０３９２４２（ＡＺ−２４２）；
（２１）ＧＷ  ９８２０（フィブレート）；
（２２）ＧＷ  １９２９（Ｎ−（２−ベンゾイルフェニル）−Ｏ−（２−（メチル−２−ピリジニルアミノ）エチル）−Ｌ−チロシン［ＧＷ  ２３３１、ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬としても知られる］）；
（２３）ＳＢ  ２１９９９４（（Ｓ）−４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼンプロピオン酸または３−（４−−（２−（Ｎ−（２−ベンゾオキサゾリル）−Ｎ−メチルアミノ）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）プロピオン酸またはベンゼンプロピオン酸，４−（２−（２−ベンゾオキサゾリルメチルアミノ）エトキシ）−アルファ−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−，（アルファＳ）−，ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬）；
（２４）Ｌ−７９６４４９（ＰＰＡＲ  アルファ／γ作動薬）；
（２５）フェノフィブレート（プロピオン酸，２−［４−（４−クロロベンゾイル）フェノキシ］−２−メチル−，１−メチルエチルエステル［ＴＲＩＣＯＲ、ＬＩＰＣＯＲ、Ｌ
ＩＰＡＮＴＩＬ、ＬＩＰＩＤＩＬ  ＭＩＣＲＯ  ＰＰＡＲ  アルファ作動薬としても知られる］）；
（２６）ＧＷ−９５７８（ＰＰＡＲアルファ作動薬）；
（２７）ＧＷ−２４３３（ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬）；
（２８）ＧＷ−０２０７（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（２９）ＬＧ−１００６４１（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（３０）ＬＹ−３００５１２（ＰＰＡＲ  γ作動薬）；
（３１）ＮＩＤ５２５−２０９（ＮＩＤ−５２５）；
（３２）ＶＤＯ−５２（ＶＤＯ−５２）；
（３３）ＬＧ  １００７５４（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）；
（３４）ＬＹ−５１０９２９（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体作動薬）；
（３５）ベキサロテン（４−（１−（３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフタレニル）エテニル）安息香酸［ＴＡＲＧＲＥＴＩＮ、ＴＡＲＧＲＥＴＹＮ、ＴＡＲＧＲＥＸＩＮとして知られ；またＬＧＤ  １０６９、ＬＧ  １０００６９、ＬＧ  １０６９、ＬＤＧ  １０６９、ＬＧ  ６９、ＲＯ  ２６４４５５としても知られる］）；および
（３６）ＧＷ−１５３６（ＰＰＡＲアルファ／γ作動薬）。
【０１８４】
他のインスリン抵抗性改善薬には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：（１）ＩＮＳ−１（Ｄ−チロイノシトールまたはＤ−１，２，３，４，５，６−ヘキサヒドロキシシクロヘキサン）；
（２）蛋白質チロシンホスファターゼ１  Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害剤；
（３）グリコーゲン合成酵素キナーゼ−３（ＧＳＫ３）阻害剤；
（４）ベータ３アドレナリン受容体作動薬、例えばＺＤ  ２０７９（（Ｒ）−Ｎ−（２−（４−（カルボキシメチル）フェノキシ）エチル）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−フェネチル）アンモニウムクロライド［またＩＣＩ  Ｄ  ２０７９としても知られる］）またはＡＺ  ４０１４０；
（５）グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；
（６）フルクトース−１，６−ビスホスファターゼ阻害剤；
（７）ピコリン酸クロム、硫酸バナジル（オキシ硫酸バナジウム）；
（８）ＫＰ  １０２（有機バナジウム化合物）；
（９）ポリニコチン酸クロム；
（１０）カリウムチャンネル作動薬  ＮＮ  ４１４；
（１１）ＹＭ  ２６８（５，５’−メチレン−ビス（１、４−フェニレン）ビスメチレンビス（チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（１２）ＴＳ  ９７１；
（１３）Ｔ  １７４（（＋−）−５−（２，４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル）−２−（２−ナフチルメチル）ベンゾオキサゾール）；
（１４）ＳＤＺ  ＰＧＵ  ６９３（（＋）−トランス−２（Ｓ−（（４−クロロフェノキシ）メチル）−７アルファ−（３，４−ジクロロフェニル）テトラヒドロピロロ（２，１−ｂ）オキサゾール−５（６Ｈ）−オン）；
（１５）Ｓ  １５２６１（（−）−４−（２−（（９Ｈ−フルオレン−９−イルアセチル）アミノ）エチル）安息香酸２−（（２−メトキシ−２−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）エチルエステル）；
（１６）ＡＺＭ  １３４（Ａｌｉｚｙｍｅ）；
（１７）ＡＲＩＡＤ；
（１８）Ｒ  １０２３８０；
（１９）ＰＮＵ  １４０９７５（１−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２０）ＰＮＵ  １０６８１７（２−（ヒドラジノイミノメチル）ヒドラジノ）酢酸；
（２１）ＮＣ  ２１００（５−（（７−（フェニルメトキシ）−３−キノリニル）メチル
）−２，４−チアゾリジンジオン；
（２２）ＭＸＣ  ３２５５；
（２３）ＭＢＸ  １０２；
（２４）ＡＬＴ  ４０３７；
（２５）ＡＭ  ４５４；
（２６）ＪＴＰ  ２０９９３（２−（４−（２−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル）エトキシ）ベンジル）−マロン酸ジメチルジエステル）；
（２７）デキスリポタム（５（Ｒ）−（１，２−ジチオラン−３−イル）ペンタン酸［また（Ｒ）−アルファリポ酸または（Ｒ）−チオクト酸としても知られる］）；
（２８）ＢＭ  １７０７４４（２、２−ジクロロ−１２−（ｐ−クロロフェニル）ドデカン酸）；
（２９）ＢＭ  １５２０５４（５−（４−（２−（５−メチル−２−（２−チエニル）オキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３０）ＢＭ  １３１２５８（５−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）ベンゾチエン−７−イルメチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３１）ＣＲＥ  １６３３６（ＥＭＬの１６３３６）；
（３２）ＨＱＬ  ９７５（３−（４−（２−（５−メチル−２−フェニルオキサゾール−４−イル）エトキシ）フェニル）−２（Ｓ）−（プロピルアミノ）プロピオン酸）；
（３３）ＤＲＦ  ２１８９（５−（（４−（２−（１−インドリル）エトキシ）フェニル）メチル）チアゾリジン−２，４−ジオン）；
（３４）ＤＲＦ  ５５４１５８；
（３５）ＤＲＦ−ＮＰＣＣ；
（３６）ＣＬＸ  ０１００、ＣＬＸ  ０１０１、ＣＬＸ  ０９００またはＣＬＸ  ０９０１；
（３７）ＩｋａｐｐａＢキナーゼ（ＩＫＫ  Ｂ）阻害剤
（３８）分裂促進活性化蛋白質キナーゼ（ＭＡＰＫ）阻害剤
ｐ３８  ＭＡＰＫ刺激因子
（３９）ホスファチジル−イノシチドトリホスフェート
（４０）インスリン再利用受容体阻害剤
（４１）ブドウ糖輸送担体４モジュレーター
（４２）ＴＮＦ−α拮抗薬
（４３）血漿細胞分化抗原−１（ＰＣ−１）拮抗薬
（４４）脂肪細胞脂質結合蛋白質（ＡＬＢＰ／ａＰ２）阻害剤
（４５）ホスホグリカン
（４６）ガルパラン；
（４７）レセプトロン；
（４８）島細胞成熟因子；
（４９）インスリン促進因子（ＩＰＦまたはインスリン促進因子−１）；
（５０）結合蛋白質と結合したソマトメジンＣ（またＩＧＦ−ＢＰ３、ＩＧＦ−ＢＰ３、ＳｏｍａｔｏＫｉｎｅとしても知られる）；
（５１）Ｄｉａｂ  ＩＩ（Ｖ−４１１として知られる）またはグルカニン（Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｈｏｌｄｉｎｇｓ  Ｌｔｄ．またはＶｏｌｑｕｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌが製造）；
（５２）グルコース−６ホスファターゼ阻害剤；
（５３）脂肪酸グルコース輸送蛋白質；
（５４）グルココルチコイド受容体拮抗薬；および
（５５）グルタミン：フルクトース−６−ホスフェートアミドトランスフェラーゼ（ＧＦＡＴ）モジュレーター。
【０１８５】
抗糖尿病薬には更にビグアニド（これは肝臓グルコース産生を減少させかつグルコースの吸収を増加させる）も含まれ得る。ビグアニドの例にはメトホルミン、例えば：
（１）１，１−ジメチルビグアニド（例えばメトホルミン−ＤｅｐｏＭｅｄ、メトホルミン−Ｂｉｏｖａｉｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎまたはメトホルミン  ＧＲ（メトホルミン胃貯留重合体））；および
（２）メトホルミン塩酸塩（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボニミジックジアミドの一塩酸塩（またＬＡ  ６０２３、ＢＭＳ  ２０７１５０、ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥまたはＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ  ＸＲとしても知られる））
が含まれる。
【０１８６】
加うるに、抗糖尿病薬にはアルファ−グルコシダーゼ阻害剤（これはアルファ−グルコシダーゼを阻害する）も含まれる。アルファ−グルコシダーゼはフルクトースをグルコースに変化させることによって炭水化物の消化を遅らせる。その未消化の炭水化物がその後に腸の中で分解することで食事後のグルコースピークが小さくなる。アルファ−グルコシダーゼ阻害剤の例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）アカルボース（ａｃａｒｂｏｓｅ）（Ｄ−グルコース，Ｏ−４，６−ジデオキシ−４−（（（１Ｓ−（１アルファ，４アルファ，５ベータ，６アルファ））−４，５，６−トリヒドロキシ−３−（ヒドロキシメチル）−２−シクロヘキセン−１−イル）アミノ）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｏ−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−［またＡＧ−５４２１、Ｂａｙ−ｇ−５４２、ＢＡＹ−ｇ−５４２、ＧＬＵＣＯＢＡＹ、ＰＲＥＣＯＳＥ、ＧＬＵＣＯＲ、ＰＲＡＮＤＡＳＥ、ＧＬＵＭＩＤＡまたはＡＳＣＡＲＯＳＥとしても知られる］）；
（２）ミグリトール（３，４，５−ピペリジントリオール，１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル）−，（２Ｒ（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−または（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−１−（２−ヒドロキシエチル）−２−（ヒドロキシメチル−３，４，５−ピペリジントリオール［またＢＡＹ  １０９９、ＢＡＹ  Ｍ  １０９９、ＢＡＹ−ｍ−１０９９、ＢＡＹＧＬＩＴＯＬ、ＤＩＡＳＴＡＢＯＬ、ＧＬＹＳＥＴ、ＭＩＧＬＩＢＡＹ、ＭＩＴＯＬＢＡＹ、ＰＬＵＭＡＲＯＬとしても知られる）；
（３）ＣＫＤ−７１１（０−４−デコキシ−４−（（２，３−エポキシ−３−ヒドロキシメチル−４，５，６−トリヒドロキシシクロヘキサン−１−イル）アミノ）−アルファ−ｂ−グルコピラノシル−（１−４）−アルファ−Ｄ−グルコピラノシル−（１−４）−Ｄ−グルコピラノース）；
（４）エミグリテート（ｅｍｉｇｌｉｔａｔｅ）（４−（２−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）−３，４，５−トリヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−１−ピペリジニル）エトキシ）安息香酸エチルエステル［またＢＡＹ  ｏ  １２４８またはＭＫＣ  ５４２としても知られる］）；
（５）ＭＯＲ  １４（３，４，５−ピペリジントリオール，２−（ヒドロキシメチル）−１−メチル−，（２Ｒ−（２アルファ，３ベータ，４アルファ，５ベータ））−［またＮ−メチルデコキシノジリマイシンまたはＮ−メチルモラノリンとしても知られる］）；および
（６）ボグリボース（３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−Ｄ−エピ−イノシトールまたはＤ−エピ−イノシトール，３，４−ジデオキシ−４−（（２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）エチル）アミノ）−２−Ｃ−（ヒドロキシメチル）−［またＡ  ７１１００、ＡＯ  １２８、ＢＡＳＥＮ、ＧＬＵＳＴＡＴ、ＶＯＧＬＩＳＴＡＴとしても知られる］。
【０１８７】
抗糖尿病薬には、また、インスリン、例えばレギュラーまたは短時間作用型、中時間作
用型および長時間作用型インスリン、非注射型または吸入型インスリン、組織選択的インスリン、クルコホスホキニン（Ｄ−キロイノシトール）、インスリン類似物、例えば天然アミノ酸配列が若干異なるインスリン分子および低分子インスリン模擬物（インスリン模擬物）およびエンドソームモジュレーターなども含まれる。例には、これらに限定するものでないが、下記が含まれる：
（１）ビオタ（Ｂｉｏｔａ）；
（２）ＬＰ  １００；
（３）（ＳＰ−５−２１）−オキソビス（１−ピロリジンカルボジチオエート−Ｓ、Ｓ’）バナジウム、
（４）インスリンアスパルト（ヒトインスリン（２８Ｂ−Ｌ−アスパラギン酸）またはＢ２８−Ａｓｐ−インスリン［またインスリン  Ｘ１４、ＩＮＡ−Ｘ１４、ＮＯＶＯＲＡＰＩＤ、ＮＯＶＯＭＩＸまたはＮＯＶＯＬＯＧとしても知られる］）；
（５）インスリンデテミル（ｄｅｔｅｍｉｒ）（Ｈｕｍａｎ  ２９Ｂ−（Ｎ６−（１−オキソテトラデシル）−Ｌ−リシン）−（１Ａ−２１Ａ）、（１Ｂ−２９Ｂ）−インスリンまたはＮＮ  ３０４）；
（６）インスリンリスプロ（”２８Ｂ−Ｌ−リシン−２９Ｂ−Ｌ−プロリンヒトインスリンまたはＬｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン類似物［またリス−プロインスリン、ＬＹ  ２７５５８５、ＨＵＭＡＬＯＧ、ＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ７５／２５またはＨＵＭＡＬＯＧ  ＭＩＸ  ５０／５０としても知られる］）；
（７）インスリングラルジン（ヒト（Ａ２１−グリシン、Ｂ３１−アルギニン、Ｂ３２−アルギニン）インスリン  ＨＯＥ  ９０１［またＬＡＮＴＵＳ、ＯＰＴＩＳＵＬＩＮとしても知られる］）；
（８）インスリン亜鉛懸濁液、増量（Ｕｌｔｒａｌｅｎｔｅ）［またＨＵＭＵＬＩＮ  ＵまたはＵＬＴＲＡＬＥＮＴＥとしても知られる］；
（９）インスリン亜鉛懸濁液（Ｌｅｎｔｅ）、７０％が結晶性で３０％が非晶質のインスリンの懸濁液［またＬＥＮＴＥ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ＬまたはＮＯＶＯＬＩＮ  Ｌとしても知られる］；
（１０）ＨＵＭＵＬＩＮ  ５０／５０（５０％がイソフェンインスリンで５０％がインスリン注射液）；
（１１）ＨＵＭＵＬＩＮ  ７０／３０（７０％がイソフェンインスリン  ＮＰＨで３０％がインスリン注射液）［またＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０
ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  ７０／３０  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄとしても知られる］；
（１２）インスリンイソフェン懸濁液、例えばＮＰＨ  ＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｎ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  Ｎ；
（１３）レギュラーインスリン注射液、例えばＩＬＥＴＩＮ  ＩＩ  Ｒｅｇｕｌａｒ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ、ＶＥＬＯＳＵＬＩＮ  ＢＲ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  ＰｅｎＦｉｌｌ、ＮＯＶＯＬＩＮ  Ｒ  Ｐｒｅｆｉｌｌｅｄ、ＨＵＭＵＬＩＮ  ＲまたはＲｅｇｕｌａｒ  Ｕ−５００（濃縮）；
（１４）ＡＲＩＡＤ；
（１５）ＬＹ  １９７５３５；
（１６）Ｌ−７８３２８１；および
（１７）ＴＥ−１７４１１。
【０１８８】
抗糖尿病薬には、また、インスリン分泌モジュレーター、例えば下記も含まれ得る：
（１）グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）およびこれの模擬物；
（２）グルコース−インスリン分泌促進ペプチド（ＧＩＰ）およびこれの模擬物；
（３）エキセンジン（ｅｘｅｎｄｉｎ）およびこれの模擬物；
（４）ジペプチルプロテアーゼ（ＤＰＰまたはＤＰＰＩＶ）阻害剤、例えば
（４ａ）ＤＰＰ−７２８またはＬＡＦ  ２３７（２−ピロリジンカルボニトリル，１−（（（２−（（５−シアノ−２−ピリジニル）アミノ）エチル）アミノ）アセチル）［ＮＶＰ−ＤＰＰ−７２８、ＤＰＰ−７２８Ａ、ＬＡＦ−２３７として知られる］）；
（４ｂ）シタグリプチン（またジャヌビアとしても知られる）；
（４ｃ）Ｐ  ３２９８またはＰ３２／９８（ジ−（３Ｎ−（（２Ｓ、３Ｓ）−２−アミノ−３−メチル−ペンタノイル）−１，３−チアゾリジン）フマレート）；
（４ｄ）ＴＳＬ  ２２５  （トリプトフィル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸）；
（４ｅ）バリンピロリジド（バルピル（ｖａｌｐｙｒ））；
（４ｆ）１−アミノアルキルイソキノリノン−４−カルボキシレートおよびこれの類似物；
（４ｇ）ＳＤＺ  ２７２−０７０（１−（Ｌ−バリル）ピロリジン）；
（４ｈ）ＴＭＣ−２Ａ、ＴＭＣ−２ＢまたはＴＭＣ−２Ｃ；
（４ｉ）ジペプチドニトリル（２−シアノピロロジド）；
（４ｊ）ＣＤ２６  阻害剤；および
（４ｋ）ＳＤＺ  ２７４−４４４など；
（５）グルカゴン拮抗薬、例えばＡＹ−２７９９５５；および
（６）アミリン作動薬［これには、これらに限定するものでないが、プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＡＣ−１３７、Ｓｙｍｌｉｎ、トリプロ−アミリンまたは酢酸プラムリンチド）が含まれる］。
【０１８９】
良く知られている抗糖尿病薬には、インスリン、スルホニル尿素、ビグアニド、メグリチニド、ＡＧＩ（アルファ−グルコシダーゼ阻害剤；例えばＧｌｙｓｅｔ）、ＰＰＡＲアルファ作動薬およびＰＰＡＲガンマ作動薬および二重ＰＰＡＲアルファ／ガンマ作動薬が含まれる。
【０１９０】
脂質低下薬の例には、胆汁酸抑制薬、フィブリン酸誘導体、ニコチン酸およびＨＭＧＣｏＡ還元酵素阻害剤が含まれる。具体例には、スタチン、例えばＬＩＰＩＴＯＲ(R)、ＺＯＣＯＲ(R)、ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ(R)、ＬＥＳＣＯＬ(R)およびＭＥＶＡＣＯＲ(R)など、およびピタバスタチン（ニスバスタチン）（Ｎｉｓｓａｎ、Ｋｏｗａ  Ｋｏｇｙｏ、Ｓａｎｋｙｏ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ）およびそれらの長時間放出形態物、例えばＡＤＸ−１５９（長時間放出型ロバスタチン）ばかりでなくＣｏｌｅｓｔｉｄ、Ｌｏｃｈｏｌｅｓｔ、Ｑｕｅｓｔｒａｎ、Ａｔｒｏｍｉｄ、ＬｏｐｉｄおよびＴｒｉｃｏｒが含まれる。
【０１９１】
血圧低下薬の例には、抗高血圧薬、例えばアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤（Ａｃｃｕｐｒｉｌ、Ａｌｔａｃｅ、Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ、Ｍａｖｉｋ、Ｍｏｎｏｐｒｉｌ、Ｐｒｉｎｉｖｉｌ、Ｕｎｉｖａｓｃ、ＶａｓｏｔｅｃおよびＺｅｓｔｒｉｌ）、アドレナリン遮断薬（例えばＣａｒｄｕｒａ、Ｄｉｂｅｎｚｙｌｉｎｅ、Ｈｙｌｏｒｅｌ、Ｈｙｔｒｉｎ、ＭｉｎｉｐｒｅｓｓおよびＭｉｎｉｚｉｄｅ）アルファ／ベータアドレナリン遮断薬（例えばＣｏｒｅｇ、ＮｏｒｍｏｄｙｎｅおよびＴｒａｎｄａｔｅ）、カルシウムチャンネル遮断薬（例えばＡｄａｌａｔ、Ｃａｌａｎ、Ｃａｒｄｅｎｅ、Ｃａｒｄｉｚｅｍ、Ｃｏｖｅｒａ−ＨＳ、Ｄｉｌａｃｏｒ、ＤｙｎａＣｉｒｃ、Ｉｓｏｐｔｉｎ、Ｎｉｍｏｔｏｐ、Ｎｏｒｖａｃｅ、Ｐｌｅｎｄｉｌ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ、Ｐｒｏｃａｒｄｉａ  ＸＬ、Ｓｕｌａ、Ｔｉａｚａｃ、ＶａｓｃｏｒおよびＶｅｒｅｌａｎ）、利尿薬、アンギオテンシンＩＩ受容体拮抗薬（例えばＡｔａｃａｎｄ、Ａｖａｐｒｏ、ＣｏｚａａｒおよびＤｉｏｖａｎ）、ベータアドレナリン遮断薬（例えばＢｅｔａｐａｃｅ、Ｂｌｏｃａｄｒｅｎ、Ｂｒｅｖｉｂｌｏｃ、Ｃａｒｔｒｏｌ、Ｉｎｄｅｒａｌ、Ｋｅｒｌｏｎｅ、Ｌａｖａｔｏｌ、Ｌｏｐｒｅｓｓｏｒ、Ｓｅｃｔｒａｌ、Ｔｅｎｏｒｍｉｎ、Ｔｏｐｒｏｌ−ＸＬおよびＺｅｂｅｔａ）、血管拡張薬（例えばＤｅｐｏｎｉｔ、Ｄｉｌａｔｒａｔｅ、ＳＲ、Ｉｍｄｕｒ、Ｉｓｍｏ、Ｉｓｏｒｄｉｌ、Ｉｓｏｒｄｉｌ
Ｔｉｔｒａｄｏｓｅ、Ｍｏｎｏｋｅｔ、Ｎｉｔｒｏ−Ｂｉｄ、Ｎｉｔｒｏ−Ｄｕｒ、Ｎｉｔｒｏｌｉｎｇｕａｌ  Ｓｐｒａｙ、ＮｉｔｒｏｓｔａｔおよびＳｏｒｂｉｔｒａｔｅ）およびこれらの組み合わせ（例えばＬｅｘｘｅｌ、Ｌｏｔｒｅｌ、Ｔａｒｋａ、Ｔｅｃｚｅｍ、Ｌｏｔｅｎｓｉｎ  ＨＣＴ、Ｐｒｉｎｚｉｄｅ、Ｕｎｉｒｅｔｉｃ、Ｖａｓｅｒｅｔｉｃ、Ｚｅｓｔｏｒｅｔｉｃ）が含まれる。
【０１９２】
加うるに、この上のＢ）およびＥ）章に記述した如き二次ＥＲＲ−αモジュレーターをまた三次抗糖尿病薬として用いることも可能であるが、それが一次ＥＲＲ−αモジュレーターとは異なることを条件とする。
【０１９３】
Ｆ）生物学的実施例
ＴＲ−ＦＲＥＴ検定
ＥＲＲ１（またＥＲＲ−αまたはＥＲＲ−１としても知られる）リガンドが示す機能的応答を試験する目的で時間分解蛍光共鳴エネルギー移動（ＴＲ−ＦＲＥＴ）実験を実施した。本明細書に記述するＴＲ−ＦＲＥＴ検定は、ＥＲＲ１が共活性化因子ペプチドと結合するための配座に頼っている：即ち試験化合物がＥＲＲ１と結合してそれの配座が変化するとそれによって共活性化因子ペプチドの結合が乱れる可能性がある。この均一二次検定の成分に下記を含めた：６Ｈｉｓ標識ＥＲＲ１  ＬＢＤ、ＧＳＴ標識ｈＳＲＣ２共活性化因子ポリペプチドおよび蛍光供与体／受容体対［α−ＧＳＴユーロピウムクリプテート（Ｅｕ）標識とα６Ｈｉｓ−ＸＬ６６５（アロフィコシアニン）蛍光団の両方を用いて得られた、ＣＩＳ  ｂｉｏ  ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ｈｔｒｆ／ｂｉｏａｓｓａｙｓ（Ｂｅｄｆｏｒｄ、ＭＡ）から入手］。
【０１９４】
ＴＲ−ＦＲＥＴ測定では、反応物を２５ｍＭのＴｒｉｓ（ｐＨ８）、２．５ｍＭのＨｅｐｅｓ、２０ｍＭのＫＣｌ、１ｍＭのＤＴＴおよび０．０５ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（−脂質）に入れて緩衝させた。反応体の最終濃度を６ｎＭのＥＲＲ１  ＬＢＤ、６ｎＭのＧＳＴ−ＳＲＣ−２ペプチド、３０ｎＭのＥｕクリプテートおよび７．５ｎＭのＸＬ６６５にした。反応物を２５℃で平衡状態に４−１８時間かけて到達させた後、データをＡｎａｌｙｓｔ［ＬＪＬ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ、ＣＡ）から入手］を用いて集めた。時間分解方法として、サンプルを３４０ｎｍで励起させそして発光を６１５および６６５ｎｍ（それぞれ４００および７５μｓの遅延を伴わせた）の両方で１ミリ秒間集めた。用量応答曲線適合を双曲型方程式を用いて実施しそして報告するデータは独立して３回行った実験の平均である。
【０１９５】
以下の表ＩＩに示す化合物に前記検定試験を受けさせた結果、それらは全部ＥＲＲ１の有効なモジュレーターである。
【０１９６】
【表４】
2010520307.tif 000033
【０１９７】
【表５】
2010520307.tif 000034
【０１９８】
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。
【国際調査報告】
2010520307.tif 000044
2010520307.tif 000045
2010520307.tif 000046