(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物（式中、Ｒ１はＦまたはＨである）、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセス、そのような化合物を調製するのに使用される中間体、そのような化合物を含有する組成物およびそのような化合物の使用に関する。本発明による化合物は、多数の疾患、障害および状態、特に、アレルギー性および呼吸性の疾患、障害および状態において有用である。    【化１】2010511601.tif 000023
2010511601.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010511601.tif 000016
の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
（式中、Ｒ１はＦまたはＨである）。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2010511601.tif 000017
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2010511601.tif 000018
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項４】
医薬品として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項５】
５−ＬＯ受容体が関与する疾患、障害および状態の治療において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項６】
あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎様喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかまたは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性の気道疾患、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性の気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
急性肺傷害、
あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態の治療において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項７】
そのような治療を必要としている対象において５−ＬＯ仲介性の疾患、障害または状態を治療する方法であって、前記対象に、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を投与することを含む方法。
【請求項８】
前記５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態が、請求項６に記載の疾患、障害、または状態から選択される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態の治療において有用な医薬品を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用。
【請求項１０】
前記５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態が、請求項６に記載の疾患、障害、または状態から選択される、請求項９に記載の使用。
【請求項１１】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項１２】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物と、
（ａ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）充血除去薬としての使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
（ｆ）テオフィリンなどのＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）非選択的と選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬両方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤなど）、
（ｉ）グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）、
（ｊ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｋ）長時間作用性β２作動薬を包含するβ２作動薬、
（ｌ）インテグリン拮抗薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｏ）ＩｇＥ経路の阻害薬を包含する免疫抑制薬、およびシクロスポリン、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ９、およびＭＭＰ１２の阻害薬、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）プロテアーゼ阻害薬、例えば、エラスターゼ、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
（ｖ）ＮＦκＢ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害薬、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ、ＪＡＫキナーゼ阻害薬、ｐ３８キナーゼ、ＥＧＦ−ＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、およびムコキネティクス、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）抗ウイルス薬、
（ａａ）ワクチン、
（ｂｂ）ケモカイン、
（ｃｃ）上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）阻害薬、
（ｄｄ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｅｅ）トロンボキサンの阻害薬、
（ｆｆ）ナイアシン、
（ｇｇ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害薬、
（ｈｈ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子、
（ｉｉ）高コレステロール血症のためのスタチンまたは他の治療；コレステロールおよび脂質吸収阻害薬（例えば、ニコチン酸、ナイアシン、コレステロール輸送体）
からなる群から選択される１種または複数の治療薬との組合せ。
【請求項１３】
請求項２に記載の化合物を製造するためのプロセスであって、式（Ｖ）
【化４】
2010511601.tif 000019
の化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと接触させ、続いてメチルヒドラジンで処理するステップを含む方法。
【請求項１４】
請求項３に記載の化合物を製造するためのプロセスであって、式（ＩＩ）
【化５】
2010511601.tif 000020
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化６】
2010511601.tif 000021
の化合物と、適当な触媒の存在下で接触させるステップを含む方法。
【請求項１５】
式（Ｖ）の化合物。
【化７】
2010511601.tif 000022
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、疾患および状態を治療するための化合物、組成物および方法に関する。特に、本発明は、アレルギー性および呼吸性の疾患、障害および状態を治療するための化合物、組成物および方法に関する。さらに、本発明は、式（Ｉ）
【０００２】
【化１】
2010511601.tif 000003
の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物（式中、Ｒ１はＦまたはＨである）に関する。
【０００３】
特に、本発明は、４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝−フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドおよび４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドならびに薬学的に許容できるこれらの化合物の各々の塩および溶媒和物、ならびにそのような化合物を調製するためのプロセス、そのような化合物を調製するのに使用される中間体、そのような化合物を含有する組成物およびそのような化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００４】
ロイコトリエン（ＬＴ）は、炎症性疾患およびアレルギー性病状を包含する多数の疾患において重要な役割を果たす極めて強力な脂質メディエーターの一群である（Ｓａｍｕｅｌｓｓｏｎ，Ｂ．、１９８３、Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２２０、５６８〜５７５）。酵素５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）は、アラキドン酸をロイコトリエンＡ４（ＬＴＡ４）に変換し、次いで、ロイコトリエンＡ４は、酵素ＬＴＡ４ヒドロラーゼによりロイコトリエンＢ４（ＬＴＢ４）に加水分解されるか、またはＬＴＣ４シンターゼにより仲介される触媒反応により反応してロイコトリエンＣ４（ＬＴＣ４）を形成することがある。
【０００５】
ロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４、およびＥ４は、喘息に関与する炎症において役割を果たすことが実験的に明らかにされている。さらに、吸入されるＬＴＣ４およびロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）は、これまでヒト対象で試験された中で最も強力な気管支収縮薬であることが報告されている。ＬＴＣ４およびＬＴＤ４は、喘息気道内への炎症細胞の遊走を引き起こす可能性があることも報告されている（Ｏ’Ｂｙｒｎｅ、Ｃｈｅｓｔ、Ｖｏｌ１１１、（２）：２７）。
【０００６】
５−リポキシゲナーゼ（５−ＬＯ）経路の活性化は、多くの前炎症性ロイコトリエン脂質メディエーターの生合成につながる。アレルギー性および呼吸性の疾患におけるロイコトリエンの重要な役割は、ＬＴ欠損のいくつかの動物モデル、特に、５−ＬＯノックアウトマウスを用いて立証されている（Ｌｅｕｃｈｒｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｃｔ  Ｎｏ．ＱＬＧ１−ＣＴ−２００１−０１５２１、総説、Ｔｈｅ  Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅｓ：Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ  ｉｎ  Ｃｈｒｏｎｉｃ  ａｎｄ  Ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｖｅ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ：Ｂｙｒｕｍ，Ｒ．Ｓ．、Ｇｏｕｌｅｔ，Ｊ．Ｌ．、Ｓｎｏｕｗａｅｒｔ，Ｊ．Ｎ．、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ，Ｒ．Ｊ．およびＫｏｌｌｅｒ，Ｂ．Ｈ．（１９９９）、Ｊ  Ｉｍｍｕｎｏｌ  １６３、６８１０〜６８１９。Ｂａｉｌｉｅ，Ｍ．Ｂ．、Ｓｔａｎｄｉｆｏｒｄ，Ｔ．Ｊ．、Ｌａｉｃｈａｌｋ，Ｌ．Ｌ．、Ｃｏｆｆｅｙ，Ｍ．Ｊ．、Ｓｔｒｉｅｔｅｒ，Ｒ．およびＰｅｔｅｒｓ−Ｇｏｌｄｅｎ，Ｍ．（１９９６）、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５７、５２２１〜５２２４）。さらに、ＬＴの生合成および作用を妨げる薬物が、喘息およびアレルギー性鼻炎に対する新規医薬品として市販されている（Ｄｒａｚｅｎ，Ｊ．Ｆ．、Ｉｓｒａｅｌ，Ｅ．およびＯ’Ｂｙｒｎｅ，Ｐ．（１９９９）、Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３４０、１９７〜２０６）。リポキシゲナーゼ阻害薬に関する総説論文については、Ｈ．ＭａｓａｍｕｎｅおよびＬ．Ｓ．Ｍｅｌｖｉｎ，Ｓｒ．：Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｐｏｒｔｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９８９、２４、７１〜８０ページ（Ａｄａｄｅｍｉｃ）を参照されたい。
【０００７】
特に、４−（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドは、ヒト臨床試験において以前にテストされた（米国特許第５，８８３，１０６号および欧州特許第０７８７１２７号）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
良好な薬物候補である新たな５−ＬＯ阻害薬を提供する必要がある。そのような５−ＬＯ阻害薬は、良好な効力を示し、高レベルの選択性を有し、副作用を最小限に抑えるか取り除きつつ有効な治療を提供するのに特に適している特性を有していなければならない。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
今回見いだされた化合物は、５−ＬＯの強力かつ選択的な阻害薬であり、当技術分野において知られている化合物よりも優れた副作用プロファイルを提供する。
【００１０】
本発明の一実施形態において、式（Ｉ）
【００１１】
【化２】
2010511601.tif 000004
の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物（式中、Ｒ１はＦまたはＨである）が提供される。
【００１２】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）
【００１３】
【化３】
2010511601.tif 000005
の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物が提供される。
【００１４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｂ）
【００１５】
【化４】
2010511601.tif 000006
の化合物ならびに薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を対象とする。
【００１６】
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）の化合物を製造するための合成中間体として有用な式（Ｖ）
【００１７】
【化５】
2010511601.tif 000007
の化合物が提供される。
【００１８】
別の実施形態において、本発明は、医薬品として使用するための、上記で定義されているような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物に関する。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、
・  あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎様喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・  慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかまたは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性の気道疾患、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性の気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・  急性肺傷害、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を、そのような治療を必要としている対象において治療する方法であって、前記対象に、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を投与することを含む方法を対象とする。
【００２０】
本発明の別の実施形態は、
・  あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎様喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・  慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかまたは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性の気道疾患、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性の気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・  急性肺傷害、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用を対象とする。
【００２１】
本発明のさらに別の実施形態は、５−ＬＯ仲介性の疾患、障害または状態を治療するのに使用するための式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用を対象とする。
【００２２】
本発明の一実施形態は、５−ＬＯ仲介性の疾患、障害または状態を治療するための医薬品の製造における、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用を対象とする。
【００２３】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物を対象とする。
【００２４】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉａ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、前記プロセスは、
適切な時間および温度にわたって、適当な塩基の存在下および適当な溶媒の存在下で、２，４−ジフルオロアセトフェノンを４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドと、場合により、保護基を除去するための適当な追加の試薬と接触させて４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−［ピラン−４−カルボキサミドを製造すること、
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−［ピラン−４−カルボキサミドを、ピラゾール形成を容易にするための少なくとも１つの適当な試薬と接触させて式（Ｉａ）の化合物を製造することを含む。
【００２５】
本発明の別の実施形態は、式（Ｉｂ）の化合物を調製するためのプロセスを提供し、そのプロセスは、
４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを、ピラゾール形成を容易にするための少なくとも１つの適当な試薬と接触させて式５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの化合物を製造すること、次いで
適当な触媒の存在下で５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールを４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの化合物と接触させて式（Ｉｂ）の化合物を形成することを含む。
【００２６】
他のおよびさらなる実施形態は、本開示に照らして当業者に思い当たるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００２７】
他に指示がない限り、本発明において、「式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩（ｓａｌｔｓ）および溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅｓ）」または「式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩（ｓａｌｔ）および溶媒和物（ｓｏｌｖａｔｅ）」という言語は、式（Ｉａ）の化合物、薬学的に許容できる式（Ｉａ）の化合物の塩、薬学的に許容できる式（Ｉａ）の化合物の溶媒和物、薬学的に許容できる薬学的に許容できる式（Ｉａ）の化合物の塩の溶媒和物、式（Ｉｂ）の化合物、薬学的に許容できる式（Ｉｂ）の化合物の塩、薬学的に許容できる式（Ｉｂ）の化合物の溶媒和物および薬学的に許容できる薬学的に許容できる式（Ｉｂ）の化合物の塩の溶媒和物からなる群から選択される化合物を同一に扱うことを意図している。
【００２８】
「治療上有効な」という語句は、化合物もしくは医薬組成物の量、または組合せ療法の場合には活性成分の合算量を適格とすることを意図している。この量または合算量は、関連状態を治療する目標を達成するであろう。
【００２９】
「治療」という用語は、本発明について記載するために本明細書において使用されるように、および特に断らない限り、予防的、姑息的、支持的、回復的または治癒的な治療を行うための化合物、医薬組成物または組合せの投与を意味する。
【００３０】
「予防的治療」という用語は、本発明について記載するために本明細書において使用されるように、化合物、医薬組成物または組合せが、対象、特に、関連状態に著しくなりやすい対象または集団のメンバーにおいて、関連状態が発生するのを阻害または阻止するために対象に投与されることを意味する。
【００３１】
「姑息的治療」という用語は、本発明について記載するために本明細書において使用されるように、化合物、医薬組成物または組合せが、必ずしも関連状態の進行、または関連状態の基礎的病因を修正することなく、状態の徴候および／または症状を改善するために対象に投与されることを意味する。非限定的な例は、疼痛、不快感、腫脹または発熱の軽減を包含する。
【００３２】
「支持的治療」という用語は、本発明について記載するために本明細書において使用されるように、化合物、医薬組成物または組合せが、療法レジメンの一部として対象に投与されるが、そのような療法が、化合物、医薬組成物または組合せの投与に限定されないことを意味する。非限定的な例は、手術と同時、手術前、または手術後の対象への化合物または組合せの投与、および薬物または薬剤の他の組合せと併用した化合物または組合せの投与を包含する。他に明示的に述べられていない限り、支持的治療は、特に、化合物または医薬組成物が支持的療法の別の構成成分と組み合わせられている場合には、予防的、姑息的、回復的または治癒的な治療を包含することがある。
【００３３】
「回復的治療」という用語は、本発明について記載するために本明細書において使用されるように、化合物、医薬組成物または組合せが、状態の基礎的進行または病因を修正するために対象に投与されることを意味する。非限定的な例は、肺障害についての１秒間努力呼気容量（ＦＥＶ１）の増加、進行性神経破壊の阻害、疾患または障害と関係し相関するバイオマーカーの減少などを包含する。
【００３４】
「治癒的治療」という用語は、本発明について記載するために本明細書において使用されるように、化合物、医薬組成物または組合せが、疾患または障害を完全寛解に至らせる目的で対象に投与されること、または疾患もしくは障害が、そのような治療後に検出できないことを意味する。
【００３５】
本発明で使用する「本発明の化合物（ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ）」または「本発明の化合物（ａ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」は、特別の定めのない限り、上記で定義されているような式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、および同位体標識された式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物を意味する。
【００３６】
本発明において、化学名と化学構造の一致に関して疑いが存在する場合、化学構造が、問題の化合物の説明を決定する。
【００３７】
本発明の化合物は、完全な非晶性から完全な結晶性までの一連の固体状態で存在することがある。「非晶性の」という用語は、その材料が、分子レベルで長距離秩序を欠き、温度に応じて、固体または液体の物理的特性を示すことがある状態を指す。典型的には、そのような材料は、特有のＸ線回折パターンを与えず、固体の特性を示すものの、より正式には液体として記述される。加熱すると、典型的には二次の状態変化（「ガラス転移」）を特徴とする固体特性から液体特性への変化が起きる。「結晶性の」という用語は、その材料が、分子レベルで規則的な秩序のある内部構造を有し、ピークが明確な特有のＸ線回折パターンを与える固相を指す。そのような材料は、十分に加熱された場合に、液体の特性も示すが、固体から液体への変化は、典型的には一次の相変化（「融点」）を特徴とする。
【００３８】
本発明の化合物は、非溶媒和形態および溶媒和形態でも存在することがある。本明細書において、「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物および化学量論的な量の１種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。「水和物」という用語は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
【００３９】
薬物および少なくとも１つの他の成分が化学量論的または非化学量論的な量で存在する多成分錯体（塩および溶媒和物以外）も本発明の範囲内に包含される。このタイプの錯体は、クラスレート（薬物−ホスト包接錯体）および共結晶を包含する。後者は、典型的には、非共有結合性相互作用を介して結合しているが、中性分子と塩の錯体でもあり得る中性分子成分の結晶性錯体として定義される。共結晶は、融解結晶化により、溶媒からの再結晶により、または成分を一緒に物理的に粉砕することにより調製することができる。Ｏ．ＡｌｍａｒｓｓｏｎおよびＭ．Ｊ．ＺａｗｏｒｏｔｋｏによるＣｈｅｍ  Ｃｏｍｍｕｎ、１７、１８８９〜１８９６（２００４）を参照されたい。多成分錯体の一般的な総説については、ＨａｌｅｂｌｉａｎによるＪ  Ｐｈａｒｍ  Ｓｃｉ、６４（８）、１２６９〜１２８８（１９７５年８月）を参照されたい。
【００４０】
本発明の化合物は、適当な条件にさらされた場合に、メソモルフィック状態（中間相または液晶）で存在することがある。メソモルフィック状態は、真の結晶性状態と真の液体状態（融液か溶液のどちらか）の中間である。温度変化の結果として起こるメソモルフィズム（ｍｅｓｏｍｏｒｐｈｉｓｍ）は、「サーモトロピックな」と称され、水または別の溶媒などの第２の成分の添加に起因するメソモルフィズムは、「リオトロピックな」と称される。リオトロピックな中間相を形成する潜在力を有している化合物は、「両親媒性の」と称され、イオン性（−ＣＯＯ−Ｎａ＋、−ＣＯＯ−Ｋ＋、または−ＳＯ３−Ｎａ＋など）または非イオン性（−Ｎ−Ｎ＋（ＣＨ３）３など）の極性頭部基を有する分子からなる。詳細な情報については、Ｎ．Ｈ．ＨａｒｔｓｈｏｒｎｅおよびＡ．ＳｔｕａｒｔによるＣｒｙｓｔａｌｓ  ａｎｄ  ｔｈｅ  Ｐｏｌａｒｉｚｉｎｇ  Ｍｉｃｒｏｓｃｏｐｅ、第４版（Ｅｄｗａｒｄ  Ａｒｎｏｌｄ、１９７０）を参照されたい。
【００４１】
式Ｉの化合物の代謝産物、すなわち、薬物の投与によってｉｎ  ｖｉｖｏで形成される化合物も本発明の範囲内に包含される。本発明による代謝産物の一部の例は、
（ｉ）メチル基のヒドロキシメチル誘導体（−ＣＨ３→−ＣＨ２ＯＨ）、
（ｉｉ）三級アミノ基の二級アミノ誘導体（−ＮＲ１Ｒ２→−ＮＨＲ１または−ＮＨＲ２）、
（ｉｉｉ）フェニル部分のフェノール誘導体（−Ｐｈ→−ＰｈＯＨ）、および
（ｉｖ）アミド基のカルボン酸誘導体（−ＣＯＮＨ２→−ＣＯＯＨ）を包含する。
【００４２】
２種以上のタイプの異性を示す化合物、およびそれらの１個または複数の混合物を包含する式Ｉの化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体は、本発明の範囲内に包含される。対イオンが光学活性である酸付加塩も包含される。
【００４３】
本発明の化合物は、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物のアミノ置換基を適当な酸と反応させることにより酸付加塩を形成することができる。塩形態として、酸付加塩は、薬物候補としての他の望ましい特性に加えて、薬物候補として特に適している溶解度特性を有することがある。
【００４４】
薬学的に許容できる式（Ｉａ）の化合物の塩または薬学的に許容できる化合物式（Ｉｂ）の塩は、その酸付加塩を包含する。
【００４５】
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素塩／臭化物、ヨウ化水素塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、１，５−ナフタレンジスルホン酸塩およびキシノフォエート（ｘｉｎｏｆｏａｔｅ）を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４６】
酸および塩基のヘミ塩、例えば、ヘミ硫酸塩およびヘミカルシウム塩も形成することができる。
【００４７】
適当な塩の総説については、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによるＨａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２）を参照されたい。
【００４８】
薬学的に許容できる式（Ｉａ）の化合物の塩または薬学的に許容できる式（Ｉｂ）の化合物の塩は、３つの方法のうちの１つまたは複数により、すなわち、
（ｉ）式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物を望ましい酸と反応させることにより、
（ｉｉ）式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の適当な前駆体から酸または塩基に不安定な保護基を除去することにより、
（ｉｉｉ）適切な酸もしくは塩基との反応により、または適当なイオン交換カラムを用いて、式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物のある塩を別の塩に変換することにより調製することができる。
【００４９】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然において優位を占める原子質量または質量数と異なる原子質量または質量数を有する原子により置き換えられているすべての薬学的に許容できる同位体標識された式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物も包含する。
【００５０】
同位体標識された式（Ｉａ）の化合物または式（Ｉｂ）の化合物は、一般的に、当業者に知られている従来技法により、またはこれまでに用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載されているプロセスに類似したプロセスにより調製することができる。
【００５１】
式Ｉの特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および／または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素−１４、すなわち１４Ｃは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的のために特に有用である。
【００５２】
重水素、すなわち２Ｈなどのより重い同位体による置換は、より大きい代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ  ｖｉｖｏ半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、一部の環境において好ましいことがある。
【００５３】
１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。
【００５４】
本明細書で使用されるように、「５−ＬＯ仲介性疾患」、または「５−ＬＯ仲介性障害」または「５−ＬＯ仲介性状態」という用語は、それぞれ、５−ＬＯが、５−ＬＯそれ自体の制御によるか、または５−ＬＯがロイコトリエンもしくはその産生または作用が５−ＬＯに応答して激化または分泌される他の類似化合物を放出させることのどちらかにより役割を果たしている任意の疾患、障害、または状態（特に、任意の病的状態）を指す。
【００５５】
今回、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物が、５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態を治療するのに特に有用であることが判明した。５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態の例は、アレルギー性および非アレルギー性の気道の疾患、障害、または状態を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００５６】
アレルギー性および非アレルギー性の気道の疾患、障害、または状態の例は、
・  あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎様喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・  慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかまたは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性の気道疾患、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性の気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・  急性肺傷害、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択される疾患、障害、および状態を包含する。
【００５７】
本発明の化合物で治療することができる疾患、障害、および状態の他の例は、表Ｉに列挙されている疾患、障害、および状態を包含する。
【００５８】
表Ｉ
（ａ）喫煙誘発性（ｓｍｏｋｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ）気道炎症および炎症増強性咳嗽を包含するがこれらに限定されない炎症、
（ｂ）関節リウマチ、脊椎関節症、全身性エリテマトーデス、関節炎、若年性関節炎、変形性関節炎、および痛風性関節炎などの関節炎、
（ｃ）神経炎症、
（ｄ）侵害受容性または神経障害性の疼痛などの疼痛（すなわち、鎮痛薬としての化合物の使用）、
（ｅ）発熱（すなわち、解熱薬としての化合物の使用）、
（ｆ）肺サルコイドーシス、および珪肺症、
（ｇ）アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞（心筋梗塞後徴候など）、血栓症、うっ血性心不全、心臓再潅流傷害、ならびに高血圧症および／または血管器官損傷などの心不全を伴う合併症などの心血管疾患、
（ｈ）心筋症、
（ｉ）虚血性および出血性の脳卒中などの脳卒中、
（ｊ）脳虚血および心臓／冠状動脈バイパスに起因する虚血などの虚血または虚血誘発性心筋傷害、
（ｋ）虚血後再潅流傷害を包含する再潅流傷害、
（ｌ）腎再潅流傷害、
（ｍ）脳浮腫または脳傷害、
（ｎ）閉鎖性頭部傷害などの神経外傷および脳外傷、
（ｏ）神経変性障害、
（ｐ）アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、重症筋無力症、脊髄傷害、および末梢神経障害などの中枢神経系障害（これらは、例えば、炎症性またはアポトーシス性の成分を有する障害を包含する）、
（ｑ）肝疾患、
（ｒ）高コレステロール血症および脂質異常症、
（ｓ）胃炎、胃静脈瘤、炎症性腸疾患、クローン病、胃炎、過敏性腸症候群、および潰瘍性大腸炎および胃潰瘍などの潰瘍性疾患を包含する胃腸状態、
（ｔ）腎炎、
（ｕ）網膜炎、網膜症（糖尿病性網膜症など）、ブドウ膜炎、眼の光恐怖症、非緑内障性視神経萎縮症、および加齢性黄斑変性症（ＡＲＭＤ）（萎縮型ＡＲＭＤなど）などの眼疾患、
（ｖ）角膜移植片拒絶、眼の新血管新生、網膜の新血管新生（傷害または感染症後の新血管新生など）および水晶体後方線維増殖症などの眼科疾患、
（ｗ）原発性開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）、若年発症原発性開放隅角緑内障、閉塞隅角緑内障、偽剥離性緑内障、前部虚血性視神経症（ＡＩＯＮ）、高眼圧症、ライガー（Ｒｅｉｇｅｒ’ｓ）症候群、正常眼圧緑内障、血管新生緑内障、眼の炎症、およびコルチコステロイド誘発性緑内障などの緑内障、
（ｘ）外傷後緑内障、外傷性視神経症、および網膜中心動脈閉塞（ＣＲＡＯ）などの眼組織への急性傷害および眼外傷、
（ｙ）Ｉ型糖尿病およびＩＩ型糖尿病を包含する糖尿病、
（ｚ）糖尿病性腎症、
（ａａ）乾癬、湿疹、火傷、皮膚炎、ケロイド形成、瘢痕組織形成、強皮症および血管新生障害などの皮膚関連状態、
（ｂｂ）敗血症、敗血症性ショック、グラム陰性菌敗血症、マラリア、髄膜炎、日和見感染症、感染症または悪性疾患に続発する悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に続発する悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連複合体）、肺炎、単純ヘルペス感染、ライノウイルス感染症、およびヘルペスウイルスなどのウイルスおよび細菌感染症、
（ｃｃ）感染症による筋肉痛、
（ｄｄ）インフルエンザ、
（ｅｅ）内毒素性ショック、
（ｆｆ）毒素性ショック症候群、
（ｇｇ）対宿主性移植片反応および同種移植片拒絶などの自己免疫疾患、
（ｈｈ）骨粗鬆症などの骨吸収疾患、
（ｉｉ）多発性硬化症、
（ｊｊ）子宮内膜症、月経痛、膣炎およびカンジダ症などの女性生殖系の障害、
（ｋｋ）血管腫（小児血管腫など）、鼻咽頭の血管線維腫、および骨の無血管性壊死などの病的であるが、非悪性の状態、
（ｍｍ）結腸直腸癌、脳腫瘍、骨癌、基底細胞癌などの上皮細胞由来の新形成（上皮性癌）、腺癌、口唇癌、口腔癌、食道癌、小腸癌および胃癌などの消化器癌、大腸癌、肝臓癌、膀胱癌、膵臓癌、卵巣癌、子宮頸癌、肺癌、乳癌、扁平上皮細胞癌および基底細胞癌などの皮膚癌、前立腺癌、腎細胞癌、ホジキン病、および全身で上皮細胞に影響を及ぼす他の知られている癌などの任意の種類の癌を包含する良性および悪性の腫瘍／新形成、
（ｎｎ）全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、
（ｏｏ）新形成を包含する血管新生、
（ｐｐ）転移、
（ｑｑ）線維性疾患、
（ｒｒ）出血、
（ｓｓ）血液凝固、
（ｔｔ）感染症および敗血症と共に、およびショック中に見られるもののような急性期応答（例えば、
（ｕｕ）敗血症性ショック、血行力学的ショックなど）、
（ｖｖ）拒食症、
（ｗｗ）マイコバクテリア感染症、
（ｘｘ）仮性狂犬病、
（ｙｙ）鼻気管炎、
（ｚｚ）ＨＩＶ、
（ａａａ）サルコイドーシス、
（ｂｂｂ）単純ヘルペスウイルス１型（ＨＳＶ−１）、単純ヘルペスウイルス２型（ＨＳＶ−２）を包含するヘルペスウイルス、
（ｃｃｃ）サイトメガロウイルス（ＣＭＶ）、
（ｄｄｄ）水痘帯状疱疹ウイルス（ＶＺＶ）、
（ｅｅｅ）エプスタイン−バーウイルス、
（ｆｆｆ）ヒトヘルペスウイルス−６（ＨＨＶ−６）、
（ｇｇｇ）ヒトヘルペスウイルス−７（ＨＨＶ−７）、ヒトヘルペスウイルス−８（ＨＨＶ−８）、
（ｈｈｈ）筋形成、
（ｉｉｉ）ムチン過剰産生、および／または粘液過分泌、
（ｊｊｊ）アレルギー性鼻炎を包含するアレルギー、
（ｋｋｋ）組織破壊、
（ｌｌｌ）息切れ咳嗽などの徴候および症状、
（ｍｍｍ）再生不良性貧血を包含する血液の障害、
（ｎｎｎ）腰部脊椎関節炎および腰部脊椎関節炎を包含する脊椎関節症、
（ｏｏｏ）男性生殖系の障害、
（ｐｐｐ）片頭痛、洞性頭痛、および緊張性頭痛を包含する頭痛、
（ｑｑｑ）歯痛、
（ｒｒｒ）リウマチ熱、
（ｓｓｓ）結合組織の傷害または障害、
（ｔｔｔ）肥満症、
（ｕｕｕ）肺の障害および疾患（例えば、過酸素肺胞傷害）、
（ｖｖｖ）腎結石、
（ｗｗｗ）創傷治癒、
（ｘｘｘ）軽傷、
（ｙｙｙ）放射線損傷、
（ｚｚｚ）滑液包炎、
（ａａａａ）血管疾患、
（ｂｂｂｂ）肺浮腫、
（ｃｃｃｃ）結膜炎、
（ｄｄｄｄ）腱炎、
（ｅｅｅｅ）皮質認知症、
（ｆｆｆｆ）歯肉炎、
（ｇｇｇｇ）傷害後に起きる腫脹、
（ｈｈｈｈ）結節性動脈周囲炎、
（ｉｉｉｉ）甲状腺炎、
（ｋｋｋｋ）多発性筋炎、
（ｌｌｌｌ）ベーチェット症候群、
（ｍｍｍｍ）腎炎症候群、ならびに
（ｎｎｎｎ）過敏症。
【００５９】
上記の表Ｉ（ｄ）にあるように、式（Ｉ）の化合物は、一連の疼痛関連障害の治療に有用であると考えられる。
【００６０】
生理学的疼痛は、外部環境からの潜在的に傷害性の刺激による危険を警告するように設計された重要な防御機構である。このシステムは、特異的な一連の一次感覚ニューロンを通して作動し、末梢性伝達機構を介して侵害刺激により活性化される（総説についてはＭｉｌｌａｎ、１９９９、Ｐｒｏｇ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、５７、１〜１６４を参照）。これらの感覚線維は、侵害受容器として知られており、伝導速度の遅い特徴的に小さな直径の軸索である。侵害受容器は、侵害刺激の強度、持続時間および質、ならびに脊髄に対するそれらの局所解剖学的に組織化された投射に基づき、刺激の位置をコードする。侵害受容器は、Ａ−δ線維（有髄）およびＣ線維（無髄）という２つの主要な型がある侵害受容性神経線維上に見いだされる。侵害受容器入力により生成される活動は、後角における複雑なプロセシング後、直接的に、または脳幹中継核を介して基底腹側（ｖｅｎｔｒｏｂａｓａｌ）視床に、次いで皮質に伝達され、そこで疼痛の感覚が生成される。
【００６１】
疼痛は、一般的に、急性または慢性として分類することができる。急性疼痛は、突然始まり長続きしない（通常は１２週以下）。急性疼痛は、通常、特定の傷害などの特定の原因を伴い、鋭くかつ重度であることが多い。急性疼痛は、外科手術、歯科治療、挫傷または捻挫に起因する特定の傷害後に起こることがある疼痛の種類である。急性疼痛は、一般的に、いかなる持続性の心理学的応答ももたらすことはない。対照的に、慢性疼痛は、長期の疼痛であり、典型的には、３ヶ月を超えて持続し、著しい心理学的および感情的な問題につながる。慢性疼痛の一般例は、神経障害性疼痛（例えば、有痛性の糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛）、手根管症候群、背痛、頭痛、癌性疼痛、関節痛および慢性術後疼痛である。
【００６２】
疾患または外傷を介して、身体組織に対して実質的な傷害が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化し、末梢においては、傷害の周囲で局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これらの効果は、疼痛の感覚増大につながる。急性疼痛では、これらの機構が、修復プロセスを起こしやすくすることがある防御行動を促進するのに有用なことがある。普通に予測されるのは、ひとたび傷害が治癒すれば感受性は正常に戻ることであろう。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりあるかに長く続き、神経系の傷害に起因することが多い。この傷害は、適応不全および異常活動を伴う感覚神経線維の異常につながることが多い（ＷｏｏｌｆおよびＳａｌｔｅｒ、２０００、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２８８、１７６５〜１７６８）。
【００６３】
臨床的疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性を特色とする場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。そのような症状は、１）鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、２）侵害刺激に対する過度の疼痛応答（痛覚過敏）、および３）通常は無害な刺激により生じる疼痛（異疼痛−Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）を包含する。様々な形態の急性および慢性疼痛に罹患している患者は、類似の症状を有することがあるが、根底にある機構は、異なることがあるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。したがって、疼痛は、侵害受容性、炎症性および神経障害性の疼痛を包含する、異なる病態生理学による多くの異なるサブタイプに分類することもできる。
【００６４】
侵害受容性疼痛は、組織傷害により、または傷害を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性は、傷害部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終了位置において脊髄内のニューロンを活性化する。次いで、脊髄路を上行して脳に中継され、そこで疼痛が認知される（Ｍｅｙｅｒ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、１３〜４４）。侵害受容器の活性化は、２つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のＡ−δ線維は、迅速に伝達し、鋭くかつ刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のＣ線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝達する。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、中枢神経系外傷、挫傷／捻挫、火傷、心筋梗塞および急性膵炎、術後疼痛（任意のタイプの外科手術後の疼痛）、外傷後疼痛、腎疝痛、癌性疼痛および背痛由来の疼痛の際立った特徴である。癌性疼痛は、腫瘍関連疼痛（例えば、骨痛、頭痛、顔面痛または内臓痛）または癌療法に伴う疼痛（例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群または照射後症候群）などの慢性疼痛であってよい。癌性疼痛は、化学療法、免疫療法、ホルモン療法または放射線療法に応答して起きることもある。背痛は、脱出性もしくは破裂性椎間板、または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある。背痛は、自然に消散することがあるが、一部の患者において、背痛が１２週間にわたって続く場合、特に衰弱性である得る慢性状態になる。
【００６５】
現在、神経障害性疼痛は、神経系における原発性病変または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義されている。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、多様な病因を有する多くの障害を包含する。これらは、末梢神経障害、糖尿病性神経障害、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、背痛、癌性神経障害、ＨＩＶ神経障害、幻肢痛、手根管症候群、中枢性脳卒中後疼痛ならびに慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、尿毒症、多発性硬化症、脊髄傷害、パーキンソン病、てんかんおよびビタミン欠乏症に伴う疼痛を包含するが、これらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消散した後も存在することが多く、一般的に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる（ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患を有する患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である（ＷｏｏｌｆおよびＤｅｃｏｓｔｅｒｄ、１９９９、Ｐａｉｎ  Ｓｕｐｐ．、６、Ｓ１４１〜Ｓ１４７；ＷｏｏｌｆおよびＭａｎｎｉｏｎ、１９９９、Ｌａｎｃｅｔ、３５３、１９５９〜１９６４）。それらは、持続的であることがある自発痛、ならびに痛覚過敏（有害刺激に対する感受性増加）および異疼痛（通常は無害な刺激に対する感受性）などの発作性および異常性の誘発痛を包含する。
【００６６】
炎症プロセスは、組織傷害または異物の存在に反応して活性化される複雑な一連の生化学的および細胞事象であり、腫脹および疼痛をもたらす（ＬｅｖｉｎｅおよびＴａｉｗｏ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、４５〜５６）。関節痛は、最も一般的な炎症性疼痛である。リウマチ様疾患は、先進国における最も一般的な慢性炎症状態の一つであり、関節リウマチは、能力障害の一般的原因である。関節リウマチの正確な病因は不明であるが、現在の仮説は、遺伝学的要因と微生物学的要因が共に重要である可能性を示唆している（ＧｒｅｎｎａｎおよびＪａｙｓｏｎ、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３９７〜４０７）。ほぼ１，６００万人のアメリカ人が症候性の変形性関節炎（ＯＡ）または変性関節疾患を有していると推定されており、その大部分は６０歳以上であり、この数は、集団の年齢が増加するにつれて４，０００万人まで増加すると予想され、重大な公衆衛生問題となっている（ＨｏｕｇｅおよびＭｅｒｓｆｅｌｄｅｒ、２００２、Ａｎｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．、３６、６７９〜６８６；ＭｃＣａｒｔｈｙ他、１９９４、Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐａｉｎ、３８７〜３９５）。大部分の変形性関節炎患者は、関連する疼痛のために医学的配慮を求める。関節炎は、心理社会的および身体的機能に対して大きな影響を与え、晩年における能力障害の主要原因であることが知られている。強直性脊椎炎も、脊椎および仙腸関節の関節炎を引き起こすリウマチ性疾患である。強直性脊椎炎は、一生を通じて起きる背痛の間欠的エピソードから脊椎、末梢関節および他の体器官を攻撃する重度の慢性疾患までと様々である。
【００６７】
別のタイプの炎症性疼痛は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）に伴う疼痛を含む内臓痛である。内臓痛は、腹腔の器官を包含する内臓に関係する疼痛である。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。疼痛を引き起こす一般的に遭遇する胃腸（ＧＩ）障害は、機能性腸障害（ＦＢＤ）および炎症性腸疾患（ＩＧＤ）を包含する。これらのＧＩ障害は、ＦＢＤについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）および機能性腹痛症候群（ＦＡＰＳ）、ＩＢＤについては、クローン病、回腸炎および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない広範囲な病状を包含し、これらはすべて、内臓痛を定期的に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛ならびに骨盤痛を包含する。
【００６８】
疼痛の一部のタイプは、複数の病因を有し、したがって、２つ以上の領域に分類することができ、例えば、背痛および癌性疼痛は、侵害受容性成分と神経障害性成分の両方を有することに留意すべきである。
【００６９】
他のタイプの疼痛は、
・  筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の（非リウマチ性）関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎および化膿性筋炎を包含する筋骨格障害に起因する疼痛、
・  アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症および骨格筋虚血により引き起こされる疼痛を包含する心臓および血管痛、
・  片頭痛（前兆を伴う片頭痛および前兆を伴わない片頭痛を包含する）、群発性頭痛、緊張型頭痛、混合性頭痛および血管障害に伴う頭痛などの頭部痛、ならびに
・  歯痛、耳痛、口腔灼熱症候群および顎関節筋筋膜疼痛を包含する口腔顔面疼痛を包含する。
【００７０】
本発明の他の実施形態は、５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態、好ましくは、
・  あらゆるタイプ、病因、または病原の喘息、特に、アトピー性喘息、非アトピー性喘息、アレルギー性喘息、アトピー性気管支ＩｇＥ仲介性喘息、気管支喘息、本態性喘息、真正喘息、病態生理学的かく乱により引き起こされる内因性喘息、環境要因により引き起こされる外因性喘息、知られていないかまたは明らかでない原因の本態性喘息、非アトピー性喘息、気管支炎様喘息、気腫性喘息、運動誘発性喘息、アレルゲン誘発性喘息、冷気誘発性喘息、職業喘息、細菌、真菌、原虫、またはウイルス感染症により引き起こされる感染型喘息、非アレルギー性喘息、初発性喘息、喘鳴乳児症候群および細気管支炎からなる群から選択されるメンバーである喘息、
・  慢性または急性気管支収縮、慢性気管支炎、末梢気道閉塞、および気腫、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の閉塞性または炎症性の気道疾患、特に、慢性好酸球性肺炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、慢性気管支炎を包含するＣＯＰＤ、ＣＯＰＤを伴うかまたは伴わない肺気腫または呼吸困難、不可逆的進行性気道閉塞を特徴とするＣＯＰＤ、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、他の薬物療法の結果として生じる気道過敏性の悪化および肺高血圧症を伴う気道疾患からなる群から選択されるメンバーである閉塞性または炎症性の気道疾患、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支炎、特に、急性気管支炎、急性喉頭気管気管支炎、アラキン酸気管支炎、カタル性気管支炎、クループ性気管支炎、乾性気管支炎、感染性喘息性気管支炎、湿咳性気管支炎、ブドウ球菌性または連鎖球菌性の気管支炎および肺胞性気管支炎からなる群から選択されるメンバーである気管支炎、
・  急性肺傷害、
・  あらゆるタイプ、病因または病原の気管支拡張症、特に、円柱状気管支拡張症、嚢状気管支拡張症、紡錘状気管支拡張症、毛細管性気管支拡張症、嚢胞状気管支拡張症、乾性気管支拡張症および濾胞性気管支拡張症からなる群から選択されるメンバーである気管支拡張症
からなる群から選択されるがこれらに限定されない疾患、障害、または状態の治療に有用な医薬品の製造における、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用である。
【００７１】
ヒト治療に有用であることに加えて、本発明の化合物は、本開示で開示されている５−ＬＯ仲介性の疾患、障害または状態を治療するための哺乳動物を包含するコンパニオンアニマル、エキゾチックアニマルおよびファームアニマルの獣医学的治療にも有用である。例えば、本発明の化合物は、ウマ、イヌ、またはネコにおける５−ＬＯ仲介性の疾患、障害または状態の治療に有用である。
【００７２】
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、１種または複数の追加の治療薬と組み合わせて使用することもできる。５−ＬＯ仲介性の疾患を治療するために、そのような組合せを患者に同時投与し、表Ｉに列挙されている疾患、障害、または状態であるがそれらに限定されないいずれか１つまたはそれらの組合せの治療などの一部の特に望ましい治療的最終結果を得ることができる。
【００７３】
本明細書で使用されるように、「同時投与」、「同時投与される」および「との組合せで」という用語は、本発明の化合物および１種または複数の他の治療薬に関して、
・  治療を必要としている患者への（１種または複数の）本発明の化合物と（１種または複数の）治療薬のそのような組合せの同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化されている場合の同時投与、
・  治療を必要としている患者への（１種または複数の）本発明の化合物と（１種または複数の）治療薬のそのような組合せの実質的な同時投与であって、そのような構成成分が、前記患者により実質的に同じ時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化されており、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に同じ時間に放出される場合の実質的な同時投与、
・  治療を必要としている患者への（１種または複数の）本発明の化合物と（１種または複数の）治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、各投与間の有意な時間間隔で前記患者により連続した時間に摂取される別々の剤形にお互いとは別に製剤化されており、前記構成成分が、前記患者に対して実質的に異なる時間に放出される場合の順次投与、および
・  治療を必要としている患者への（１種または複数の）本発明の化合物と（１種または複数の）治療薬のそのような組合せの順次投与であって、そのような構成成分が、制御された方法で前記構成成分を放出する単一の剤形に一緒に製剤化されており、それらが、前記患者により同じおよび／または異なる時間に同時に、連続して、および／または重ねて投与される場合の順次投与であって、各部分を、同じ経路か異なる経路のどちらかにより投与することができる投与
を意味することを意図し、それらを指し、それらを包含する。
【００７４】
本発明の化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物もしくは組成物と組み合わせて使用することができる他の治療薬の適当な例は、下記の表ＩＩの治療薬を包含する。本発明の化合物と同時投与することができる多数の治療薬の中には、当技術分野において知られている１種または複数の５−ＬＯ阻害薬がある。
【００７５】
表ＩＩ
（ａ）５−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質（ＦＬＡＰ）拮抗薬、
（ｂ）ＬＴＢ４、ＬＴＣ４、ＬＴＤ４、およびＬＴＥ４の拮抗薬を包含するロイコトリエン拮抗薬（ＬＴＲＡ）、
（ｃ）Ｈ１およびＨ３拮抗薬を包含するヒスタミン受容体拮抗薬、
（ｄ）充血除去薬としての使用のためのα１−およびα２−アドレナリン受容体作動薬血管収縮交感神経様作用薬、
（ｅ）ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬、
（ｆ）テオフィリンなどのＰＤＥ阻害薬、例えば、ＰＤＥ３、ＰＤＥ４およびＰＤＥ５阻害薬、
（ｇ）クロモグリク酸ナトリウム、
（ｈ）非選択的と選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬両方のＣＯＸ阻害薬（ＮＳＡＩＤなど）、
（ｉ）グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（コルチコイド受容体の解離性作動薬）、
（ｊ）内因性炎症性物質に対して活性なモノクローナル抗体、
（ｋ）長時間作用性β２作動薬を包含するβ２作動薬、
（ｌ）インテグリン拮抗薬、
（ｍ）ＶＬＡ−４拮抗薬を包含する接着分子阻害薬、
（ｎ）キニン−Ｂ１−およびＢ２−受容体拮抗薬、
（ｏ）ＩｇＥ経路の阻害薬を包含する免疫抑制薬、およびシクロスポリン、
（ｐ）マトリックスメタロプロテアーゼ（ＭＭＰ）、例えば、ＭＭＰ９、およびＭＭＰ１２の阻害薬、
（ｑ）タキキニンＮＫ１、ＮＫ２およびＮＫ３受容体拮抗薬、
（ｒ）プロテアーゼ阻害薬、例えば、エラスターゼ、
（ｓ）アデノシンＡ２ａ受容体作動薬およびＡ２ｂ拮抗薬、
（ｔ）ウロキナーゼの阻害薬、
（ｕ）ドーパミン受容体に作用する化合物、例えば、Ｄ２作動薬、
（ｖ）ＮＦκＢ経路のモジュレーター、例えば、ＩＫＫ阻害薬、
（ｗ）ｓｙｋキナーゼ、ＪＡＫキナーゼ阻害薬、ｐ３８キナーゼ、ＥＧＦ−ＲまたはＭＫ−２などのサイトカインシグナル伝達経路のモジュレーター、
（ｘ）粘液溶解薬または鎮咳薬として分類することができる薬剤、およびムコキネティクス（ｍｕｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ）、
（ｙ）抗生物質、
（ｚ）抗ウイルス薬、
（ａａ）ワクチン、
（ｂｂ）ケモカイン、
（ｃｃ）上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）遮断薬または上皮ナトリウムチャンネル（ＥＮａＣ）阻害薬、
（ｄｄ）Ｐ２Ｙ２作動薬および他のヌクレオチド受容体作動薬、
（ｅｅ）トロンボキサンの阻害薬、
（ｆｆ）ナイアシン、
（ｇｇ）ＰＧＤ２合成およびＰＧＤ２受容体（ＤＰ１およびＤＰ２／ＣＲＴＨ２）の阻害薬、
（ｈｈ）ＶＬＡＭ、ＩＣＡＭ、およびＥＬＡＭを包含する接着因子、
（ｉｉ）高コレステロール血症のためのスタチンまたは他の治療；コレステロールおよび脂質吸収阻害薬（例えば、ニコチン酸、ナイアシン、コレステロール輸送体）。
【００７６】
追加の治療薬は、それ自体で、１種または複数の本発明の他の化合物との混合物で、または、通常の薬学的に無害な賦形剤に加えて、活性な構成要素として、有効な投与量の少なくとも１種の本発明の化合物を含有する医薬調製物の形態で投与することができる。「添加物」は、「賦形剤」の意味の中に含まれる（下記参照）。
【００７７】
したがって、本発明の一実施形態は、５−ＬＯ仲介性の疾患、障害、または状態を治療するための、表ＩＩに列挙されている任意の化合物と組み合わせた、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用である。本発明の別の実施形態によれば、前記５−ＬＯ仲介性の疾患、障害または状態は、表Ｉに列挙されている疾患、障害または状態から選択される。
【００７８】
本発明の他の実施形態は、表Ｉに列挙されている任意の障害を治療するための医薬品の製造における、表ＩＩに列挙されている任意の化合物と組み合わせた、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用である。
【００７９】
一実施形態において、疼痛を治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、治療有効量の式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。疼痛は、侵害受容性または神経障害性の疼痛を包含することがある。追加の活性剤は、ガバペンチンまたはプレガバリンなどのＧＡＢＡ類似体、モルヒネなどのオピオイド、非ステロイド性抗炎症（ＮＳＡＩＤ）、ＣＯＸ−２阻害薬、ステロイドまたはエイコサノイド経路のモジュレーターを包含することがある。
【００８０】
一実施形態において、それを必要としている対象において病的肝臓状態を治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を対象に投与することを含む。肝臓状態は、例えば、肝硬変、脂肪肝、肝炎、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝線維症、良性肝腫瘍などを包含することがある。したがって、例えば、抗ウイルス薬、チアゾリジンジオンなどのペルオキシソーム増殖因子活性化受容体（ＰＰＡＲ）−γリガンド、トランスフォーミング成長因子β阻害薬などの追加の活性剤を、本発明の化合物と同時投与することができる。
【００８１】
一実施形態において、骨粗鬆症を治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００８２】
一実施形態において、メタボリック症候群を治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を、それを必要としている対象に投与することを含む。
【００８３】
一実施形態において、それを必要としている対象において病的に高いコレステロールを治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、治療有効量の式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を対象に投与することを含む。したがって、コレステロール修飾剤（ｍｏｄｉｆｙｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）または調整剤（ｍｏｄｕｌａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）を、本発明の式（Ｉ）、式（Ｉａ）または式Ｉ（ｂ）の化合物と組み合わせて投与することができる。そのようなコレステロール修飾剤または調整剤は、例えば、ロバスタチン（メバコール）、アトルバスタチン（リピトール）、プラバスタチン（プラバコール）、およびシンバスタチン（ゾコール）などのＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害薬（すなわち「スタチン」）；スクアレンモノオキシゲナーゼ阻害薬；スクアレン合成酵素阻害薬（スクアレンシンターゼ阻害薬としても知られている）、アシル−補酵素Ａ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害薬；プロブコール；ナイアシン；クロフィブラート、フェノフィブラート、およびゲムフィブロジルなどのフィブラート；コレステロール吸収阻害薬；胆汁酸分離剤；およびＬＤＬ（低密度リポタンパク質）受容体誘導剤を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８４】
一実施形態において、それを必要としている対象において心血管状態を治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を対象に投与することを含む。そのような追加の活性剤は、エプレレノンまたはスピロノラクトンなどの鉱質コルチコイド受容体モジュレーター、キナプリル（アキュプリル）またはフォシノプリル（モノプリル）などのアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害薬；アンジオテンシン受容体拮抗薬；ビタミンＢ−６（ピリドキシンとしても知られている）およびＨＣｌ塩などの薬学的に許容できるその塩；ビタミンＢ−１２（シアノコバラミンとしても知られている）；β−アドレナリン作動受容体遮断剤；葉酸またはナトリウム塩およびメチルグルカミン塩などの薬学的に許容できるその塩もしくはエステル；ならびにビタミンＣおよびＥならびにβカロテンなどの抗酸化ビタミンを包含することがある。
【００８５】
一実施形態において、それを必要としている対象において新形成を治療する方法が提供される。この実施形態において、方法は、単独または別の活性剤と組み合わせて、有効量の式（Ｉａ）またはＩ（ｂ）の化合物を対象に投与することを含む。したがって、α−ジフルオロメチルオルニチン（ＤＦＭＯ）、５−ＦＵ−フィブリノーゲン、アカンチフォリックアシッド（ａｃａｎｔｈｉｆｏｌｉｃ  ａｃｉｄ）、アミノチアジアゾール、ブレキナルナトリウム、カルモフール、Ｃｉｂａ−Ｇｅｉｇｙ  ＣＧＰ−３０６９４、シクロペンチルシトシン、シタラビンホスフェートステアレート、シタラビンコンジュゲート、Ｌｉｌｌｙ  ＤＡＴＨＦ、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＤＤＦＣ、デザグアニン、ジデオキシシチジン、ジデオキシグアノシン、ジドックス（ｄｉｄｏｘ）、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  ＤＭＤＣ、ドキシフルリジン、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＥＨＮＡ、Ｍｅｒｃｋ  ＆  Ｃｏ．ＥＸ−０１５、ファザラビン、フロクスウリジン、フルダラビンホスフェート、５−フルオロウラシル、Ｎ−（２’−フラニジル（ｆｕｒａｎｉｄｙｌ））−５−フルオロウラシル、Ｄａｉｉｃｈｉ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＦＯ−１５２、イソプロピルピロリジン、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８８０１１、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−２６４６１８、メトベンザプリム（ｍｅｔｈｏｂｅｎｚａｐｒｉｍ）、メトトレキセート、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＭＺＰＥＳ、ノルスペルミジン、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１２７７１６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−２６４８８０、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３９６６１、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６１２５６７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＡＬＡ、ペントスタチン、ピリトレキシム、プリカマイシン、Ａｓａｈｉ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  ＰＬ−ＡＣ、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＣ−７８８、チオグアニン、チアゾフリン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＴＩＦ、トリメトレキセート、チロシンキナーゼ阻害薬、チロシンタンパク質キナーゼ阻害薬、Ｔａｉｈｏ  ＵＦＴ、ウリシチン（ｕｒｉｃｙｔｉｎ）、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ２４５−Ｓ、アルド−ホスファミド類似体、アルトレタミン、アナキシロン、Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｍａｎｎｈｅｉｍ  ＢＢＲ−２２０７、ベストラブシル（ｂｅｓｔｒａｂｕｃｉｌ）、ブドチタン、Ｗａｋｕｎａｇａ  ＣＡ−１０２、カルボプラチン、カルムスチン、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１３９、Ｃｈｉｎｏｉｎ−１５３、クロラムブシル、シスプラシン、シクロホスファミド、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＣＬ−２８６５５８、Ｓａｎｏｆｉ  ＣＹ−２３３、シプラテート（ｃｙｐｌａｔａｔｅ）、Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｄ−１９−３８４、Ｓｕｍｉｍｏｔｏ  ＤＡＣＨＰ（Ｍｙｒ）２、ジフェニルスピロムスチン（ｄｉｐｈｅｎｙｌｓｐｉｒｏｍｕｓｔｉｎｅ）、細胞増殖抑制ジ白金（ｄｉｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｙｔｏｓｔａｔｉｃ）、Ｅｒｂａジスタマイシン誘導体、Ｃｈｕｇａｉ  ＤＷＡ−２１１４Ｒ、ＩＴＩ  Ｅ０９、エルムスチン、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２４５１７、エストラムスチンホスフェートナトリウム、フォテムスチン、Ｕｎｉｍｅｄ  Ｇ−６−Ｍ、Ｃｈｉｎｏｉｎ  ＧＹＫＩ−１７２３０、ヘプスルファム、イホスファミド、イプロプラチン、ロムスチン、マホスファミド、ミトラクトル、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−１２１、ＮＣＩ  ＮＳＣ���２６４３９５、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３４２２１５、オキサリプラチン、Ｕｐｊｏｈｎ  ＰＣＮＵ、プレドニムスチン、Ｐｒｏｔｅｒ  ＰＴＴ−１１９、ラニムスチン、セムスチン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０１７７２、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＳＮ−２２、スピロムスチン、Ｔａｎａｂｅ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＴＡ−０７７、タウロムスチン、テモゾロマイド、テロキシロン、テトラプラチン（ｔｅｔｒａｐｌａｔｉｎ）、トリメラモール（ｔｒｉｍｅｌａｍｏｌ）、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−Ａ、アクラルビシン、アクチノマイシンＤ、アクチノプラノン（ａｃｔｉｎｏｐｌａｎｏｎｅ）、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＡＤＲ−４５６、アエロプリシニン（ａｅｒｏｐｌｙｓｉｎｉｎ）誘導体、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−２０１−ＩＩ、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＡＮ−３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｓｏｄａアニソマイシン、アントラサイクリン、アジノマイシン−Ａ、ビスカベリン（ｂｉｓｕｃａｂｅｒｉｎ）、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＬ−６８５９、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５０６７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２５５５１、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２６６０５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２７５５７、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−２８４３８、ブレオマイシンサルフェート、ブリオスタチン−１、Ｔａｉｈｏ  Ｃ−１０２７、カリケマイシン（ｃａｌｉｃｈｅｍｙｃｉｎ）、クロモキシマイシン（ｃｈｒｏｍｏｘｉｍｙｃｉｎ）、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−１０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−７９、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ−８８Ａ、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ８９−Ａ１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＤＣ９２−Ｂ、ジトリサルビシン（ｄｉｔｒｉｓａｒｕｂｉｃｉｎ）Ｂ、Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＤＯＢ−４１、ドキソルビシン、ドキソルビシン−フィブリノーゲン、エルサミシン（ｅｌｓａｍｉｃｉｎ）−Ａ、エピルビシン、エルブスタチン（ｅｒｂｓｔａｔｉｎ）、エソルビシン（ｅｓｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エスペラミシン−Ａ１、エスペラミシン−ＡＩｂ、Ｅｒｂａｍｏｎｔ  ＦＣＥ−２１９５４、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＫ−９７３、フォストリエシン（ｆｏｓｔｒｉｅｃｉｎ）、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−９００４８２、グリドバクチン（ｇｌｉｄｏｂａｃｔｉｎ）、グレガチン（ｇｒｅｇａｔｉｎ）−Ａ、グリンカマイシン（ｇｒｉｎｃａｍｙｃｉｎ）、ヘルビマイシン（ｈｅｒｂｉｍｙｃｉｎ）、イダルビシン、イルジン、カズサマイシン（ｋａｚｕｓａｍｙｃｉｎ）、ケサリロジン（ｋｅｓａｒｉｒｈｏｄｉｎｓ）、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＭ−５５３９、Ｋｉｒｉｎ  Ｂｒｅｗｅｒｙ  ＫＲＮ−８６０２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５４３２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−５５９４、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＫＴ−６１４９、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  ＬＬ−Ｄ４９１９４、Ｍｅｉｊｉ  Ｓｅｉｋａ  ＭＥ２３０３、メノガリル、マイトマイシン、ミトキサントロン、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  Ｍ−ＴＡＧ、ネオエナクチン（ｎｅｏｅｎａｃｔｉｎ）、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫ−３１３、Ｎｉｐｐｏｎ  Ｋａｙａｋｕ  ＮＫＴ−０１、ＳＲＩ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  ＮＳＣ−３５７７０４、オキサリシン（ｏｘａｌｙｓｉｎｅ）、オキサウノマイシン（ｏｘａｕｎｏｍｙｃｉｎ）、ペプロマイシン、ピラチン（ｐｉｌａｔｉｎ）、ピラルビシン、ポロスラマイシン（ｐｏｒｏｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、ピリンダマイシン（ｐｙｒｉｎｄａｍｙｃｉｎ）Ａ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−Ｉ、ラパマイシン、リゾキシン、ロドルビシン（ｒｏｄｏｒｕｂｉｃｉｎ）、シバノミシン（ｓｉｂａｎｏｍｉｃｉｎ）、シウェンマイシン（ｓｉｗｅｎｍｙｃｉｎ）、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−５８８７、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−７０６、Ｓｎｏｗ  Ｂｒａｎｄ  ＳＮ−０７、ソランギシン（ｓｏｒａｎｇｉｃｉｎ）−Ａ、スパルソマイシン、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−２１０２０、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−７３１３Ｂ、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−９８１６Ｂ、ステフィマイシン（ｓｔｅｆｆｉｍｙｃｉｎ）Ｂ、Ｔａｉｈｏ  ４１８１−２、タリソマイシン（ｔａｌｉｓｏｍｙｃｉｎ）、Ｔａｋｅｄａ  ＴＡＮ−８６８Ａ、テルペンテシン（ｔｅｒｐｅｎｔｅｃｉｎ）、スラジン（ｔｈｒａｚｉｎｅ）、トリクロザリン（ｔｒｉｃｒｏｚａｒｉｎ）Ａ、Ｕｐｊｏｈｎ  Ｕ−７３９７５、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１００２８Ａ、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＷＦ−３４０５、Ｙｏｓｈｉｔｏｍｉ  Ｙ−２５０２４、ゾルビシン、α−カロテン、α−ジフルオロメチル−アルギニン、アシトレチン、Ｂｉｏｔｅｃ  ＡＤ−５、Ｋｙｏｒｉｎ  ＡＨＣ−５２、アルストニン（ａｌｓｔｏｎｉｎｅ）、アモナフィド（ａｍｏｎａｆｉｄｅ）、アンフェチニル（ａｍｐｈｅｔｈｉｎｉｌｅ）、アムサクリン、アンギオスタット（Ａｎｇｉｏｓｔａｔ）、アンキノマイシン（ａｎｋｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アンチ−ネオプラストンＡ１０、アンチネオプラストンＡ２、アンチネオプラストンＡ３、アンチネオプラストンＡ５、アンチネオプラストンＡＳ２−１、Ｈｅｎｋｅｌ  ＡＰＤ、アフィジコリングリシネート、アスパラギナーゼ、アバロール（Ａｖａｒｏｌ）、バッカリン（ｂａｃｃｈａｒｉｎ）、バトラシリン（ｂａｔｒａｃｙｌｉｎ）、ベンフルロン（ｂｅｎｆｌｕｒｏｎ）、ベンゾトリプト、Ｉｐｓｅｎ−Ｂｅａｕｆｏｕｒ  ＢＩＭ−２３０１５、ビスアントレン（ｂｉｓａｎｔｒｅｎｅ）、Ｂｒｉｓｔｏ−Ｍｙｅｒｓ  ＢＭＹ−４０４８１、Ｖｅｓｔａｒ  ボロン−１０、ブロモホスファミド（ｂｒｏｍｏｆｏｓｆａｍｉｄｅ）、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−５０２、Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ＢＷ−７７３、カラセミド、カルメチゾール（ｃａｒｍｅｔｈｉｚｏｌｅ）塩酸塩、Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ  ＣＤＡＦ、クロルスルファキノキサロン（ｃｈｌｏｒｓｕｌｆａｑｕｉｎｏｘａｌｏｎｅ）、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−２０５３、Ｃｈｅｍｅｘ  ＣＨＸ−１００、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９２１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９３７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９４１、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＣＩ−９５８、クランフェヌール（ｃｌａｎｆｅｎｕｒ）、クラビリデノン（ｃｌａｖｉｒｉｄｅｎｏｎｅ）、ＩＣＮ化合物１２５９、ＩＣＮ化合物４７１１、コントラカン（Ｃｏｎｔｒａｃａｎ）、Ｙａｋｕｌｔ  Ｈｏｎｓｈａ  ＣＰＴ−１���、クリスナトール、クラダーム（ｃｕｒａｄｅｒｍ）、サイトカラシンＢ、シタラビン、シトシチン（ｃｙｔｏｃｙｔｉｎ）、Ｍｅｒｚ  Ｄ−６０９、ＤＡＢＩＳマレエート、ダカルバジン、ダテリプチニウム（ｄａｔｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）、ジデムニン（ｄｉｄｅｍｎｉｎ）−Ｂ、ジヘマトポルフィリンエーテル、ジヒドロレンペロン（ｄｉｈｙｄｒｏｌｅｎｐｅｒｏｎｅ）、ジナリン（ｄｉｎａｌｉｎｅ）、ジスタマイシン、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−３４１、Ｔｏｙｏ  Ｐｈａｒｍａｒ  ＤＭ−７５、Ｄａｉｉｃｈ  Ｓｅｉｙａｋｕ  ＤＮ−９６９３、エリプラビン（ｅｌｌｉｐｒａｂｉｎ）、エリプチニウム（ｅｌｌｉｐｔｉｎｉｕｍ）アセテート、Ｔｓｕｍｕｒａ  ＥＰＭＴＣ、エルゴタミン、エトポシド、エトレチネート、フェンレチニド、Ｆｕｊｉｓａｗａ  ＦＲ−５７７０４、硝酸ガリウム、ゲンクワダフニン（ｇｅｎｋｗａｄａｐｈｎｉｎ）、Ｃｈｕｇａｉ  ＧＬＡ−４３、Ｇｌａｘｏ  ＧＲ−６３１７８、グリフォランＮＭＦ−５Ｎ、ヘキサデシルホスホコリン、Ｇｒｅｅｎ  Ｃｒｏｓｓ  ＨＯ−２２１、ホモハリントニン（ｈｏｍｏｈａｒｒｉｎｇｔｏｎｉｎｅ）、ヒドロキシ尿素、ＢＴＧ  ＩＣＲＦ−１８７、イルモホシン、イソグルタミン、イソトレチノイン、Ｏｔｓｕｋａ  ＪＩ−３６、Ｒａｍｏｔ  Ｋ−４７７、Ｏｔｓｕａｋ  Ｋ−７６ＣＯＯＮａ、Ｋｕｒｅｈａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｋ−ＡＭ、ＭＥＣＴ  Ｃｏｒｐ  ＫＩ−８１１０、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｙａｎａｍｉｄ  Ｌ−６２３、ロイコレグリン（ｌｅｕｋｏｒｅｇｕｌｉｎ）、ロニダミン、Ｌｕｎｄｂｅｃｋ  ＬＵ−２３−１１２、Ｌｉｌｌｙ  ＬＹ−１８６６４１、ＮＣＩ（ＵＳ）ＭＡＰ、マリシン（ｍａｒｙｃｉｎ）、Ｍｅｒｒｅｌ  Ｄｏｗ  ＭＤＬ−２７０４８、Ｍｅｄｃｏ  ＭＥＤＲ−３４０、メルバロン（ｍｅｒｂａｒｏｎｅ）、メロシアニン誘導体、メチルアニリノアクリジン、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ＭＧＩ−１３６、ミナクチビン（ｍｉｎａｃｔｉｖｉｎ）、ミトナフィド、ミトキドン、モピダモール、モトレチニド、Ｚｅｎｙａｋｕ  Ｋｏｇｙｏ  ＭＳＴ−１６、Ｎ−（レチノイル）アミノ酸、Ｎｉｓｓｉｎ  Ｆｌｏｕｒ  Ｍｉｌｌｉｎｇ  Ｎ−０２１、Ｎ−アシル化−デヒドロアラニン、ナファザトロム、Ｔａｉｓｈｏ  ＮＣＵ
−１９０、ノコダゾール誘導体、ノルモサング（Ｎｏｒｍｏｓａｎｇ）、ＮＣＩ  ＮＳＣ−１４５８１３、ＮＣＩ  ＮＳＣ−３６１４５６、ＮＣＩ  ＮＳＣ−６０４７８２、ＮＣＩ  ＮＳＣ−９５５８０、オクトレオチド、Ｏｎｏ  ＯＮＯ−１１２、オキザノシン（ｏｑｕｉｚａｎｏｃｉｎｅ）、Ａｋｚｏ  Ｏｒｇ−１０１７２、パンクラチスタチン（ｐａｎｃｒａｔｉｓｔａｔｉｎ）、パゼリプチン、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１１７０７、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１１５９３４、Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  ＰＤ−１３１１４１、Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ  ＰＥ−１００１、ＩＣＲＴペプチドＤ、ピロキサントロン、ポリヘマトポルフィリン、ポリプレイン酸（ｐｏｌｙｐｒｅｉｃ  ａｃｉｄ）、Ｅｆａｍｏｌポルフィリン、プロビマン（ｐｒｏｂｉｍａｎｅ）、プロカルバジン、プログルミド、ＩｎｖｉｔｒｏｎプロテアーゼネキシンＩ、Ｔｏｂｉｓｈｉ  ＲＡ−７００、ラゾキサン、Ｓａｐｐｏｒｏ  Ｂｒｅｗｅｒｉｅｓ  ＲＢＳ、レストリクチン（ｒｅｓｔｒｉｃｔｉｎ）−Ｐ、レテリプチン、レチノイン酸、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−４９５３２、Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ  ＲＰ−５６９７６、ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ  ＳＫ＆Ｆ−１０４８６４、Ｓｕｍｉｔｏｍｏ  ＳＭ−１０８、Ｋｕｒａｒａｙ  ＳＭＡＮＣＳ、ＳｅａＰｈａｒｍ  ＳＰ−１００９４、スパトール（ｓｐａｔｏｌ）、スピロシクロプロパン誘導体、スピロゲルマニウム、ユニメド（Ｕｎｉｍｅｄ）、ＳＳ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＳＳ−５５４、ストリポルジノン（ｓｔｒｙｐｏｌｄｉｎｏｎｅ）、スチポルジオン（Ｓｔｙｐｏｌｄｉｏｎｅ）、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ０２３７、Ｓｕｎｔｏｒｙ  ＳＵＮ  ２０７１、スーパオキシドジスムターゼ、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−５０６、Ｔｏｙａｍａ  Ｔ−６８０、タキソール、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＥＩ−０３０３、テニポシド、サリブラスチン（ｔｈａｌｉｂｌａｓｔｉｎｅ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＴＪＢ−２９、トコトリエノール、トポスチン（Ｔｏｐｏｓｔｉｎ）、Ｔｅｉｊｉｎ  ＴＴ−８２、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−０１、Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  ＵＣＮ−１０２８、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ  ＵＳＢ−００６、ビンブラスチンサルフェート、ビンクリスチン、ビンデシン、ビネストラミド（ｖｉｎｅｓｔｒａｍｉｄｅ）、ビノレルビン、ビントリプトール（ｖｉｎｔｒｉｐｔｏｌ）、ビンゾリジン（ｖｉｎｚｏｌｉｄｉｎｅ）、ウィタノライド、Ｙａｍａｎｏｕｃｈｉ  ＹＭ−５３４、ウログアニリン、コンブレタスタチン、ドラスタチン、イダルビシン、エピルビシン、エストラムスチン、シクロホスファミド、９−アミノ−２−（Ｓ）−カンプトテシン、トポテカン、イリノテカン（カンプトサール）、エキセメスタン、デカペプチル（トリプトレリン）、またはω−３脂肪酸などの追加の活性剤を、本発明の化合物と一緒に投与することができる。
【００８６】
本発明による有用な組合せ療法の一具体例は、グルココルチコステロイドまたはＤＡＧＲ（グルココルチコイド受容体の解離性作動薬）との、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む組合せである。グルココルチコステロイドの例は、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートを包含するが、これらに限定されるものではない。本発明の化合物との組合せにおいて有用なＤＡＧＲ化合物の例は、国際特許出願公開ＷＯ／２０００／０６５２２およびＷＯ／２００４／００５２２９に記載されているＤＡＧＲ化合物を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本発明による有用な組合せ療法の別の具体例は、イブプロフェンまたはセレコキシブなどの非選択的か選択的なＣＯＸ−１またはＣＯＸ−２阻害薬（ＮＳＡＩＤ）のどちらかのＣＯＸ阻害薬との、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む組合せである。
【００８８】
本発明による有用な組合せ療法の別の具体例は、β２作動薬との、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む組合せである。β２作動薬の例は、サルメテロール、フォルメテロール（ｆｏｒｍｅｔｅｒｏｌ）、ＱＡＢ−１４９およびカルモテロールを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００８９】
本発明による有用な組合せ療法の別の具体例は、ムスカリンＭ３受容体拮抗薬または抗コリン薬との、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む組合せである。ムスカリンＭ３受容体拮抗薬の例は、チオトロピウム、イパトロピウム（ｉｐａｔｒｏｐｉｕｍ）、オキシトロピウム、ペレンゼピン（ｐｅｒｅｎｚｅｐｉｎｅ）およびテレンゼピンを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００９０】
本発明による有用な組合せ療法の別の具体例は、ヒスタミン受容体拮抗薬（例としてＨ１およびＨ３拮抗薬を包含する）と、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物を含む組合せである。
【００９１】
例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で、活性化合物を組み合わせて投与することが望ましいことがあるため、そのうちの少なくとも１つは本発明による化合物を含有する２つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
【００９２】
したがって、本発明のキットは、そのうちの少なくとも１つは本発明による式Ｉの化合物を含有する２つ以上の別々の医薬組成物および容器、分かれたボトル、または分かれたホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などを包装するために使用されるよく知られているブリスターパックである。
【００９３】
本発明のキットは、異なる剤形を、例えば、経口用および非経口用の剤形を投与するのに、異なる投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを補助するため、キットは、典型的には、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
【００９４】
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、言うまでもなく投与方法に応じて、０．０１ｍｇ〜２０００ｍｇの範囲にある。本発明の別の実施形態において、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、０．１ｍｇ〜５００ｍｇの範囲にある。本発明のさらに別の実施形態において、本発明の化合物の全１日量は、典型的には、１ｍｇ〜３００ｍｇの範囲にある。全１日量は、１回量または分割量で投与することができ、医師の裁量で、本明細書に示される典型的な範囲から外れることがある。
【００９５】
これらの用量は、約６５〜７０ｋｇの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるはずである。
【００９６】
エアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブにより決定される。本発明による単位は、典型的には、一定量すなわち本発明の化合物０．００１ｍｇ〜１０ｍｇを含有する「パフ」を投与するように配置される。全１日量は、典型的には、１回量で、またはより一般的には１日を通して分割量として投与することができる０．００１ｍｇ〜４０ｍｇの範囲にあるであろう。
【００９７】
したがって、本発明の実施形態によれば、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物、ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
【００９８】
本明細書において、「賦形剤」という用語は、本発明の（１種または複数の）化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の影響、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。「賦形剤」という用語は、希釈剤、担体および補助剤を包含する。
【００９９】
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版（Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、１９９５）中に見いだすことができる。
【０１００】
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または、化合物が口から直接血流に入る口腔もしくは舌下投与が用いられることがある。
【０１０１】
経口投与に適している製剤は、錠剤、粒子剤、液剤、または散剤を含有するカプセル剤、ロゼンジ剤（液体入りを包含する）、咀嚼剤（ｃｈｅｗｓ）、多粒子剤およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固形製剤ならびに液状製剤を包含する。
【０１０２】
液状製剤は、懸濁剤、分散剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤を包含する。そのような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、典型的には、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに１種または複数の乳化剤および／または懸濁化剤を含む。液状製剤は、例えばサシェから、固体の再構成により調製することもできる。一実施形態において、液状製剤は、場合により、下記で定義されるように、シクロデキストリンおよび適当なそれらの誘導体などの可溶性高分子物質と混ぜ合わされた本発明の微粉化された化合物のその場で調製された経口懸濁液である。
【０１０３】
本発明の化合物は、ＬｉａｎｇおよびＣｈｅｎによるＥｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  Ｐａｔｅｎｔｓ、１１（６）、９８１〜９８６（２００１）に記載されている剤形などの速溶解性、速崩壊性剤形においても使用することができる。
【０１０４】
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の１重量％〜８０重量％、より典型的には、剤形の５重量％〜６０重量％を占めることができる。薬物の他に、錠剤は、一般的に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例は、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムを包含する。一般的に、崩壊剤は、１重量％〜２５重量％を占めるものとする。本発明の一実施形態において、崩壊剤は、剤形の５重量％〜２０重量％を占めるものとする。
【０１０５】
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤は、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースを包含する。錠剤は、ラクトース（一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など）、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物などの希釈剤を含有することもある。
【０１０６】
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の０．２重量％〜５重量％を占め、流動促進剤は、錠剤の０．２重量％〜１重量％を占めることがある。
【０１０７】
また、錠剤は、一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は、一般的に、錠剤の０．２５重量％〜１０重量％を占める。本発明の一実施形態において、滑沢剤は、錠剤の０．５重量％〜３重量％を占める。
【０１０８】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１０９】
例示的錠剤は、薬物約８０％まで、結合剤約１０重量％〜約９０重量％、希釈剤約０重量％〜約８５重量％、崩壊剤約２重量％〜約１０重量％、および滑沢剤約０．２５重量％〜約１０重量％を含有する。
【０１１０】
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒するか、融解式凝結させるか、または押し出すこともできる。最終製剤は、１つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
【０１１１】
錠剤の製剤化は、Ｈ．ＬｉｅｂｅｒｍａｎおよびＬ．ＬａｃｈｍａｎによるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ、第１巻（Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９８０）中で論じられている。
【０１１２】
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、典型的には、速溶解性であるかまたは粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、典型的には、本発明の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤の一部の構成成分は、２つ以上の機能を果たすことがある。
【０１１３】
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、典型的には、０．０１〜９９重量％の範囲、より典型的には、３０〜８０重量％の範囲で存在する。
【０１１４】
他の可能な成分は、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒（油を包含する）、軟化剤、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤を包含する。
【０１１５】
本発明によるフィルム剤は、典型的には、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、典型的には、複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引により行うことができる。
【０１１６】
経口投与のための固形製剤は、即時放出および／または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１１７】
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第６，１０６，８６４号に記載されている。高エネルギー分散剤ならびに浸透および被覆粒子剤などの他の適当な放出技術の詳細は、Ｖｅｒｍａ他によるＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｏｎ−ｌｉｎｅ、２５（２）、１〜１４（２００１）中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、ＷＯ００／３５２９８に記載されている。
【０１１８】
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針（極微針を包含する）注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
【０１１９】
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ局所的に、すなわち、経皮的に（ｄｅｒｍａｌｌｙ）または経皮的に（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌｌｙ）投与することもできる。
【０１２０】
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、典型的には、１，１，１，２−テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤を使用し、または使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは、細かい霧を発生するために電気流体力学を用いるアトマイザー）、またはネブライザーからのエアゾールスプレーから、乾燥粉末（単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
【０１２１】
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、または延長放出のための適当な代替試剤、溶媒としての（１種または複数の）噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の（１種または複数の）化合物の溶液または懸濁液を含有する。
【０１２２】
インサフレーターにおいて使用するためのカプセル剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製）、ブリスター剤およびカートリッジ剤は、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびｌ−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるかまたは一水和物の形態であってよい。他の適当な賦形剤は、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースを包含する。
【０１２３】
細かい霧を発生するために電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、１動作につき本発明の化合物１μｇ〜２０ｍｇを含有することができ、動作容積は、１μｌから１００μｌまで変化することがある。典型的な製剤は、本発明の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことができる。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒は、グリセロールおよびポリエチレングリコールを包含する。
【０１２４】
鼻腔内投与を意図した本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
【０１２５】
鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および／または、例えば、ＰＧＬＡを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤は、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出を包含する。
【０１２６】
本発明の化合物は、典型的には、等張性のｐＨ調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。
【０１２７】
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子物質と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶解速度、味覚マスキング、生物学的利用能および／または安定性を改善することができる。適当なシクロデキストリンは、スルホブチルエチルシクロデキストリン（ＳＢＥＣＤ）である。好ましいシクロデキストリンは、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンＨＰＢＣＤ（ＣＡＳ番号：１２８４４６−３５−５）である。
【０１２８】
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを、補助添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願ＷＯ９１／１１１７２、ＷＯ９４／０２５１８およびＷＯ９８／５５１４８中に見いだすことができる。
【０１２９】
好ましい実施形態によれば、本発明の化合物は、経口経路を介する投与に特に適している。
【０１３０】
式（Ｉ）の化合物は、当業者により様々な方法で調製することができる。以下の経路は、これらの化合物を調製するそのような方法を例示しており、当業者は、他の経路が同様に実施可能であることを理解しているであろう。
【０１３１】
式（Ｉａ）の化合物は、「ｔｉｐｓ」という用語がトリイソプロピルシリルを意味する以下のプロセスに従って調製することができる。
【０１３２】
【化６】
2010511601.tif 000008
【０１３３】
手順の第１ステップは、適当な溶媒の存在下および適当な塩基の存在下で化合物（ＶＩ）を化合物（ＶＩＩ）と接触させることにより行うことができる。適当な塩基は、芳香族求核置換反応と適合する塩基を包含する。適当な塩基の例は、カリウムｔ−ブトキシドおよび水素化ナトリウムを包含するが、これらに限定されるものではない。この反応に適している溶媒の例は、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびジメトキシエタンを包含するが、これらに限定されるものではない。さらに、別の適当な試薬を加え、保護基を除去することができる。保護基を除去するために加えることができる適当な試薬の例は、フッ化テトラブチルアンモニウム、フッ化セシウムおよび少量の水を包含するが、これらに限定されるものではない。反応は、様々な適当な温度にて行うことができる。典型的には、反応は、約２４℃〜約１１０℃の温度、好ましくは、約８５℃〜約９５℃の温度にて行うことができる。反応は、約９０℃の温度にて行われることがより好ましい。反応は、許容できる収率の生成物の生成を可能にするのに十分な時間にわたって行われる。典型的には、反応は、約２時間〜約１０時間にわたって行われる。反応は、約４時間にわたって行われることが好ましい。
【０１３４】
反応の第２ステップは、化合物（Ｖ）を、ピラゾール形成を容易にするための適当な試薬および適当な条件と接触させることにより行うことができる。位置異性体のピラゾールの出現を最小限に抑えるような条件下で反応を行うことが望ましいことがある。この特定の反応において使用することができる試薬の一つの有用な例は、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと、続く、メチルヒドラジンによる処理である。他のそのような有用な条件は、当技術分野において知られており、例えば、Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＡ．Ｆ．Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第２版、（Ｐｅｒｇａｍｏｎ、２０００）およびその中に引用されている参考文献中に見いだすことができる。
【０１３５】
式（Ｉｂ）の化合物は、以下のプロセスに従って調製することができる。
【０１３６】
【化７】
2010511601.tif 000009
【０１３７】
手順の第１ステップは、（Ｉａ）の第２ステップについて上記に記載した条件と同様の条件下で行うことができる。例えば、化合物（ＩＶ）を、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと接触させ、続いて、メチルヒドラジンで処理することができる。化合物（ＩＩ）を合成するための２つの代替の適当な経路は、本出願の実施例に開示されている。第１ステップは、式（ＩＩＩ）の中間体エナミンの形成を介して進行すると考えられる。
【０１３８】
【化８】
2010511601.tif 000010
【０１３９】
中間体（ＩＩＩ）の形成は、例えば、ＨＰＬＣを介して追跡することができる。
【０１４０】
この反応の第２ステップは、適当な触媒の存在下で行われる。このカップリング反応に適している触媒の例は、パラジウム触媒である。この反応のために使用することができる適当な触媒の具体例は、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）−ジパラジウム（０）、酢酸パラジウム、またはジクロロ−（１，２−ビス−ジフェニルホスフィノ−エタン）−パラジウム（ＩＩ）を包含する。
【０１４１】
この反応の第２ステップは、適当な溶媒の存在下でも行われる。この反応を行うのに使用することができる適当な溶媒の例は、イソプロパノール、メタノール、またはジオキサンを包含する。スケールアップバージョンについては、２−メチルテトラヒドロフランを使用することができる。
【０１４２】
様々な適当な塩基も、この反応で使用されることがある。この反応において使用することができる適当な塩基の例は、カリウムｔ−ブトキシド、炭酸セシウム、またはリン酸カリウムを包含する。スケールアップバージョンについては、ナトリウムメトキシドを使用することができる。
【０１４３】
追加の適当な試薬も、反応を容易にするために加えられることがある。反応を容易にするために加えることができる適当な追加の試薬の例は、フッ化セシウム、水、塩化テトラエチルアンモニウム、またはフッ化テトラブチルアンモニウムを包含する。
【０１４４】
適当な追加の配位子も、反応物に加えられることがある。反応物に加えることができる適当な追加の配位子の例は、例えば、ビス（２−ジフェニルホスフィノフェニル）エーテル、１，１’−ビス（ジフェニル−ホスフィノ）フェロセン、または９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテンを包含する。
【０１４５】
この反応は、様々な適当な温度にて行うことができる。典型的には、反応は、約２４℃〜約１１０℃の温度にて、好ましくは、溶媒の還流温度にて行うことができる。
【０１４６】
粗反応生成物からの生成物（Ｉｂ）の精製は、本出願の実施例に記載されているように行うことができる。
【０１４７】
化合物（Ｉｂ）に達する第２ステップのスケールアップバージョンは、本出願の実施例に記載されている。
【０１４８】
望ましくない副反応を防ぐために分子内の１個または複数の感受性基を保護することが式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成におけるいかなる段階でも必要または望ましいことがあることは当業者により理解されるであろう。式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の調製において使用される保護基は、従来どおりに使用することができる。例えば、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ  ＧｒｅｅｎおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ  Ｍ  Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、１９９９）、特に第２章、１７〜２４５ページ（「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｈｙｄｒｏｘｙｌ  Ｇｒｏｕｐ」）に記載されている保護基を参照されたい。
【０１４９】
本発明の式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物の合成において使用される出発化合物は、前ページに例示されているように、市販されているか、本出願の実施例に記載されているように調製することができるかのどちらかである。
【０１５０】
本明細書で定義されているような新規中間体、すべての薬学的に許容できるそれらの塩および錯体ならびに式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物について本明細書で定義されているような薬学的に許容できるそれらの塩のすべての溶媒和物および錯体も、本発明の範囲内にある。
【０１５１】
実施例および調製
本発明の別の実施形態において、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物を製造するためのプロセス、および以下の通りのステップを含むプロセスに関連する説明が提供される。
【実施例】
【０１５２】
（実施例１）
【０１５３】
【化９】
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４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
ＥＰ１０８１１４に記載されている手順により製造した４−（３−ブロモフェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボニトリル（１．０５ｋｇ、３．９５ｍｏｌ）を、約４０時間にわたって室温にて９８％Ｈ２ＳＯ４（３．００Ｌ）中で攪拌した。次いで、混合物を氷の上に注ぎ、極めて細かい懸濁液を濾過し、洗浄液のｐＨが中性になるまでＨ２Ｏで徹底的に洗浄した。白色の固体をヘキサンで洗浄し、次いで、３５〜４０℃にて真空中で乾燥すると、純度９９．９％で生成物１１１９ｇ（収率９９．８％）が得られた。ＬＣ／ＭＳ：１０分かけて５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２０〜０．０１％ＴＦＡグラジエント：４．６８分。（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  ７．５０〜７．４９（ｍ，１Ｈ）、７．４３〜７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．３６〜７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．２７（ｄ，Ｊ＝７．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｂｒｓ，１Ｈ）３．７１（ｄｔ，Ｊ＝１１．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．３８（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７５（ｔｄ，Ｊ＝１２．２，４．３Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５４】
ステップ２：４−（３−（トリイソプロピルシリルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
代替法１
ステップ１で調製した４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（３００ｇ、１．０６ｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２２ｇ、１．２７ｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．７４ｇ  ０．０２１１ｍｏｌ）およびＤＩＰＰＦ（１，１−ビス（ジイソプロピルホスフィノ）フェロセン）（１０．６ｇ、０．０２５３ｍｏｌ）を、排気してＮ２を３回満たしたフラスコに入れた。無水ジオキサン（２．３Ｌ）を加え、混合物を１時間にわたって室温にて攪拌した。混合物にトリイソプロピルシランチオール（２２１ｇ、１．１６ｍｏｌ）を加え、得られた混合物を加熱還流した。還流を１時間後に止め、混合物を室温まで冷却した。次いで、混合物を酢酸エチル（７Ｌ）に注加し、次いで、Ｈ２Ｏ（２×４Ｌ）および食塩水（２Ｌ）で洗浄した。合わせた水性洗浄液を酢酸エチル（３Ｌ）で逆抽出し、次いで、Ｈ２Ｏ（２×２Ｌ）および食塩水（１Ｌ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮乾固した。酢酸エチル（０．５Ｌ）を固体に加え、混合物を回転蒸発器上で攪拌すると、細かい懸濁液が得られた。次いで、ヘキサン（１．５Ｌ）を加え、懸濁液を１時間にわたって放置した。固体を濾過し、１：１酢酸エチル−ヘキサン（１Ｌ）、次いで、ヘキサンで洗浄した。得られた褐色の固体を真空中で乾燥すると、純度９９％で生成物３３４ｇ（収率８０％）が得られた。第２クロップを濾液から取得し、前のように洗浄して乾燥すると、８４％の総収率で追加の１５ｇの生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳ：１０分かけて５％〜１００％ＣＨ３ＣＮ：Ｈ２０〜０．０１％ＴＦＡグラジエント：９．３５分。３９４．１（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ｐｐｍ  ７．５２〜７．５１（ｍ，１Ｈ）７．４２〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．２２〜７．２１（ｍ，２Ｈ）、５．３５（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．１３（ｂｒｓ，１Ｈ）３．７８〜３．７５（ｍ，４Ｈ）２．３６〜２．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０６〜２．００（ｍ，２Ｈ）、１．２７〜１．１６（ｍ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１８Ｈ）。
【０１５５】
ステップ２：４−（３−（トリイソプロピルシリルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
代替法２
三つ口フラスコ（オーバーヘッドスターラー、窒素インレット、セラムキャップ）に窒素をパージする。ステップ１で調製した４−（３−ブロモフェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１０ｇ、０．０３５１９ｍｏｌ）を加える。ナトリウムｔ−ブトキシド（４．１ｇ、０．０４２２３ｍｏｌ）を加える。無水トルエンを加える。トルエンはできる限り乾燥していなければならず、ＫＦによる水０．０１％未満で十分である。攪拌を開始する。反応混合物を４回の真空／窒素パージサイクルでパージし、各サイクルについて３０秒にわたって６０ｔｏｒｒ真空を維持する。酸素が容器中に導入されないようにしながらチオール（９．１ｇ、０．０４２２３ｍｏｌ）を加える。７５℃まで加熱する。ＰｄＣｌ２（ジフェニル−ホスフィノフェロセン）（０．２５８ｇ、０．０００３５ｍｏｌ）を加える。最低限１時間にわたって加熱還流（反応温度約１０７℃）を続ける。混合物は、３０分以内に還流に達しなければならない。
【０１５６】
反応混合物を２５℃まで冷却する。酢酸エチル（３００ｍＬ、３０ｍＬ／ｇ）を加え、３０分にわたって得られた懸濁液を攪拌する。セライト（３０ｇ）に通して懸濁液を濾過する。すすぎ用の酢酸エチルでセライトをすすぎ（１００ｍＬ、すすぐべき生成物の）、濾液を合わせる。濾液体積の８０％が除去されるまで３０℃にて７０ｔｏｒｒの真空蒸留を介して濾液を濃縮する。５分かけてスラリーに結晶化のためのヘキサン（２００ｍＬ、結晶化すべき生成物１ｇ当たり２０ｍＬ）を加える。攪拌し、混合物を５℃まで冷却する。最低限１時間にわたって混合物を５℃に維持する。濾過により生成物を単離する。ケーキをヘキサン（１００ｍＬ、すすぐべき生成物の）ですすぐ。５％以下のＬＯＤまでフィルター上でケーキを乾燥する。１．５％以下のＬＯＤまで真空下で４５〜５０℃にて固体を乾燥する。収量１２グラム（収率８５％）。
【０１５７】
上記で示されているどのｍＬ／ｇ量も、ブロモカルボキサミドのグラム数を指す。
【０１５８】
ステップ３：５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
代替法１
４−ブロモアセトフェノン（１０．６０ｇ、５３．２５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２．５当量）のＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）溶液を３時間にわたってセ氏１２５度にて加熱した。暗赤色の溶液を室温まで冷却した。揮発成分を回転蒸発により除去すると、赤色の粘稠な油が得られた。この物質に、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）およびメチルヒドラジン（７．６ｇ、１６０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を１時間にわたって室温にて攪拌し、次いで、４時間にわたってセ氏７５度にて加熱した。揮発成分を回転蒸発により除去し、粗残渣を少量の塩化メチレンに取った。この赤色の溶液を、シリカゲルのカートリッジに適用した。カートリッジを、それぞれ酢酸エチルとヘキサンの２０：８０混合物で溶出した。適切な分画を合わせ、濃縮すると、白色の固体１２．５ｇが生成した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δ  ｐｐｍ  ３．８７〜３．９５（ｍ，Ｊ＝２．２２Ｈｚ，３Ｈ）６．２９〜６．３６（ｍ，１Ｈ）７．３１（ｄｄ，Ｊ＝８．３６Ｈｚ，２Ｈ）７．５２〜７．５６（ｍ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０５Ｈｚ，２Ｈ）。
【０１５９】
ステップ３：５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾールの調製
代替法２
４−ブロモアセトフェノン（２０．０ｇ；０．１０ｍｏｌ）およびＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（２８．５ｍＬ；０．２０ｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍＬ）中で混ぜ合わせ、４時間にわたって１１０℃まで加熱した。反応中に発生するメタノールおよび水を蒸留した（６．２ｍＬ）。混合物を２５℃まで冷却した。メチルｔ−ブチルエーテル（１００ｍＬ）およびメチルヒドラジン（２１．２ｍＬ；０．４０ｍｏｌ）を加え、混合物を一夜にわたって攪拌した。反応混合物を１Ｍ塩化アンモニウム水溶液（３×４０ｍＬ）および水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機相を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いる共沸蒸留により乾燥した。蒸留の代替法として、溶液を、無水硫酸マグネシウムカートリッジに通して乾燥した。溶液を、シリカゲルカートリッジ（６０ｇ）に通して濾過した。生成物をメチルｔ−ブチルエーテルでカートリッジから洗い流した。生成物を含有する（１つまたは複数の）分画を合わせ、蒸留により約７０ｍＬまで濃縮した。ヘプタン（１２０ｍＬ）を加え、蒸留を、ポット温度が９８．４℃に達するまで続けた。蒸留物約１００ｍＬを集めた。混合物を４０℃まで冷却した。混合物に接種し、結晶化を開始させながら温度を３０分にわたって４０℃に維持した。混合物を９０分かけて０℃までゆっくりと冷やした。混合物を３０分にわたって０℃に保った。混合物を濾過し、固体を冷やした（０℃）ヘプタンで洗浄した（３×）。固体をフィルター上で乾燥した。クリーム色の結晶性の固体（１６．３ｇ；収率６８％）が得られた。
【０１６０】
表題化合物のＮＭＲデータは、代替法１の通りである。
【０１６１】
ステップ４：４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
５％水を含有するｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）中の５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（０．５０ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（０．８３ｇ、２．１０ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２４３ｍｇ、０．１０当量）、ビス［（２−ジフェニル−ホスフィノ）］フェニルエーテル（１１３ｍｇ、０．１０当量）、およびＴＨＦ中１．０Ｍカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．３ｍｍｏｌ、３当量）の混合物を、窒素雰囲気中でセ氏９０度にて４時間にわたって加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、１Ｎ  ＨＣｌ７ｍＬを加えた。生成物を、水（３０ｍＬ）の添加により沈殿させた。沈殿を吸引濾過により集め、水（２×２０ｍＬ）および冷エチルエーテル（４×２０ｍＬ）で洗浄した。黄褐色の固体を、１％メタノールを含有する少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルの１４０ｇカートリッジに適用した。カートリッジを、アセトン：ヘキサングラジエントで溶出した。適切な分画を濃縮し、メタノールと共にトリチュレートすると、生成物として白色の固体（７１０ｍｇ）が生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７５〜１．８４（ｍ，３Ｈ）２．４０（ｄ，Ｊ＝１３．５４Ｈｚ，３Ｈ）３．４３〜３．５１（ｍ，１Ｈ）３．７２（ｄ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，３Ｈ）３．８４（ｓ，３Ｈ）６．４０（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｓ，１Ｈ）７．２２〜７．３０（ｍ，２Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３８〜７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４５〜７．５２（ｍ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値  Ｍ＋Ｈ：３９４．１５８９、実測値  ３９４．１６３０。
【０１６２】
ステップ４：４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製−スケールアップ代替法
４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（２００ｇ、０．５１ｍｏｌ）、５−（４−ブロモフェニル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１２６ｇ、０．５３ｍｏｌ）、および２−メチルテトラヒドロフラン（２，０００ｍＬ、ｔｉｐｓカルボキサミド１ｇ当たり１０ｍＬ）を、反応器中に入れ、６０℃まで加熱しながら窒素をスパージした。ナトリウムメトキシド（２４４．０ｍＬ、１．０７ｍｏｌ、メタノール溶液２５％ｗ／ｗ中のナトリウムメトキシドとして添加）を反応器に加え、スパージングをさらに３０分にわたって続けた。ＰｄＣｌ２ＤＰＰＦ（３．７ｇ、０．００５ｍｏｌ）を反応器に加え、混合物を７０℃まで加熱した。ｔｉｐｓカルボキサミドの量が出発量の１％未満になったらすぐに、混合物を０℃まで冷却した。混合物を１時間にわたって０℃に保った。混合物を濾過し、固体を２−メチルテトラヒドロフラン（３×２．５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥した。固体を清浄な反応器に戻し、２０℃にて２時間にわたって水（２，０００ｍＬ、１０ｍＬ／ｇ）と共にトリチュレートした。混合物を濾過し、固体を水（２，０００ｍＬ、２×５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。固体をフィルター上で乾燥した。固体を、Ｓｉ−チオール（９０．０ｇ、０．５ｇ／ｇ）およびＴＨＦ（約１２．８Ｌ、７０ｍＬ／ｇ）と共に清浄な反応器に戻した。混合物を６０〜６５℃まで加熱し、２時間にわたって保った。混合物を２５℃まで冷却し、濾過した。Ｓｉ−チオールをＴＨＦ（約０．９Ｌ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。溶液を、１０ｍＬ／ｇの濃度まで蒸留した。混合物を２５℃まで冷却し、ヘキサン（４２２．５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）を加えた。混合物を濾過し、固体をヘキサン（４．２２．５ｍＬ、５ｍＬ／ｇ）で洗浄した。固体を７０℃にて真空オーブン中で乾燥した。
【０１６３】
２−メチルテトラヒドロフランおよび水について、ｍＬ／ｇは、ｔｉｐｓカルボキサミドのグラム数を指す。Ｓｉ−チオール、テトラヒドロフランおよびヘキサンについて、ｍＬ／ｇは、表題化合物のグラム数を指す。
【０１６４】
ステップ５：４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ］フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの精製
ステップ４、スケールアップバージョンから得られた粗表題化合物（１８１．０ｇ、１．０当量）を、Ｓｉ−チオール（表題化合物１ｇ当たり０．５ｇ）およびＴＨＦ（表題化合物１ｇ当たり７５ｍＬ）と共に清浄な反応器に戻した。混合物を６０〜６５℃まで加熱し、一夜にわたって保った。混合物を２５℃まで冷却し、濾過した。Ｓｉ−チオールをＴＨＦ（表題化合物１ｇ当たり５ｍＬ）で洗浄した。溶液を、１０ｍＬ／ｇの濃度まで蒸留した。生成物は、蒸留中に反応器壁上で固まることがある。混合物を２５℃まで冷却した。ヘキサン（表題化合物１ｇ当たり５ｍＬ）を加え、混合物を３０分にわたって保った。混合物を濾過し、固体をフィルター上で乾燥した。反応器をメタノールですすぎ、残留ＴＨＦを除去した。固体をメタノール（表題化合物１ｇ当たり２０ｍＬ）と共に反応器に戻した。混合物を加熱還流し、一夜にわたって保った。混合物を２０℃まで冷却し、２時間にわたって保った。混合物を濾過した。固体を７０℃にて真空オーブン中で乾燥した。精製された表題化合物１６２ｇが得られた（収率８５％）。表題化合物のＮＭＲデータは、ステップ４の通りである。
【０１６５】
上記で示されているどのｍＬ／ｇ量も、粗表題化合物のグラム数を指す。
【０１６６】
（実施例２）
【０１６７】
【化１０】
2010511601.tif 000012
４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド
ステップ１：４−｛３−［（４−アセチル−３−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
２，４−ジフルオロアセトフェノン（０．４０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、４−｛３−［（トリイソプロピルシリル）チオ］フェニル｝−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、フッ化テトラブチルアンモニウム（０．６６ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＴＨＦ中１．０Ｍ、２．５４ｍｌ、２．５４ｍｍｏｌ）を、無水トルエン（１０ｍｌ）に加えた。混合物をセ氏９０度まで温め、４時間にわたって攪拌した。室温まで冷却した後、酢酸エチル（１００ｍｌ）を、１．０Ｎ  ＨＣｌ（６ｍｌ）と一緒に加えた。次いで、混合物を３０分にわたって攪拌し、ベージュ色の沈殿を吸引濾過により集めた。粗生成物を、塩化メチレンとアセトンの７０：３０混合物で溶出するシリカゲル上でさらに精製した。適切な分画を濃縮し、淡褐色の固体（０．６１ｇ、６４％）とした。
【０１６８】
ステップ２：４−（３−｛［３−フルオロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの調製
４−｛３−［（４−アセチル−３−フルオロフェニル）チオ］フェニル｝テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（６５０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に加えた。次いで、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．０３ｇ、８．７ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、溶液を４時間にわたってセ氏１００度にて加熱した。揮発成分を減圧下で蒸発させ、赤色の残渣を無水Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）に溶かした。この溶液をセ氏０度まで冷却し、メチルヒドラジン（２ｍｌ）を加えた。溶液を１時間にわたってセ氏０度にて、次いで、１０時間にわたって室温にて攪拌した。揮発成分を回転蒸発により除去した。粘稠な油状残渣を少量の塩化メチレンに溶かし、シリカゲルのカートリッジに適用した。カートリッジを塩化メチレンとアセトンの７：３の比から塩化メチレンとアセトンの２：８の比まで移行するグラジエントを用いて溶出した。適切な分画を濃縮し、メタノールと共にトリチュレートすると、白色の固体（３２９ｍｇ、４６％）が生成した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ｐｐｍ  １．７７〜１．８６（ｍ，２Ｈ）２．４（ｓ，２Ｈ）３．４８（ｓ，１Ｈ）３．６１（ｓ，１Ｈ）３．６９〜３．７６（ｍ，５Ｈ）６．３７（ｓ，１Ｈ）７．０４（ｓ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝８．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝１０．９８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｓ，１Ｈ）７．４０（ｄ，Ｊ＝３．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．４２〜７．５０（ｍ，４Ｈ）７．５３（ｓ，１Ｈ）。ＨＲＭＳ計算値  Ｍ＋Ｈ：４１２．１４９５、実測値  ４１２．１５５５。
【０１６９】
（実施例３）
蛍光強度５−ＬＯ酵素アッセイ
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（以下に記載されているものと同一の試験条件におけるＩＣ５０＝８６７ｎＭ）などの参考文献中に包含されている以前の化合物は、同様の効力で組み換えヒト５−ＬＯ酵素を阻害することが観察されている。この酵素アッセイは、アラキドン酸依存性反応における５−ＬＯによる非蛍光性化合物２’７’−ジクロロジヒドロフルオレセインジアセテート（Ｈ２ＤＣＦＤＡ）の蛍光性２’，７’ジクロロフルオロセインへの酸化に基づいている。基質Ｈ２ＤＣＦＤＡのアセテート基のエステル開裂は、酸化に先立って起こらなければならない。これは、組み換えヒト５−ＬＯの粗細胞ライセート調製物を使用することにより行われる。酵素アッセイ（４０Ｌ）は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＣａＣｌ２、２ｍＭ  ＥＤＴＡ、３μＭアラキドン酸（Ｎｕ−Ｃｈｅｋ  Ｐｒｅｐ；＃Ｓ−１１３３）、１０μＭ  ＡＴＰ、１０μＭ  Ｈ２ＤＣＦＤＡ（Ｉｎｖｔｒｏｇｅｎ；＃Ｄ３９９）、阻害薬（様々な濃度）および組み換えヒト５−ＬＯ酵素（ウェル当たり粗ライセート１．２５μＬ）を含有していた。
【０１７０】
阻害薬（ＤＭＳＯに溶かした）を、１μＬにて３８４ウェルのアッセイプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  ＃３６５４）中にプレートし、続いて、５−ＬＯ酵素およびＨ２ＤＣＦＤＡを含有する溶液２０μＬを添加した。酵素およびＨ２ＤＣＦＤＡは、アッセイプレートへの添加に先立って、色素のアセテート基開裂の時間を見越して５分にわたってプレインキュベートした。阻害薬と酵素／色素ミックスの１０分のプレインキュベーション後、アッセイを、アラキドン酸およびＡＴＰを含有する基質溶液の添加により開始させた。酵素反応は、室温にて２０分にわたって実行し、アセトニトリル４０μＬの添加により終了させた。アッセイプレートを、標準的な蛍光用波長を用いるプレートリーダー中で読み取った。阻害薬のＩＣ５０は、３倍段階希釈について２回ずつの７種の阻害薬濃度を用いる４−パラメーターフィットを用いて計算した。各プレート上の対照は、阻害薬を包含せず（０パーセント効果）、２５μＭ４−（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを包含していた（１００パーセント効果）。試験した最高の阻害薬濃度は、典型的には、２５μＭであった。アッセイにおける最終ＤＭＳＯ濃度は、２．５％であった。
【０１７１】
【表１】
2010511601.tif 000013
【０１７２】
（実施例４）
嘔吐評価
以前の化合物は、喘息などの疾患または炎症性障害のための５−リポキシゲナーゼ酵素の治療的阻害について予想されるものと同様の暴露で経口投与後にヒトにおいて悪心および嘔吐を生じると報告されている。これらの化合物の投与後のこれらの胃腸症状の発生は、それらの臨床的有用性を制限した。
【０１７３】
実験を行い、経口化合物の溶解および吸収中の局所的な胃腸の嘔吐刺激と血流を介する全身的暴露中に生じる嘔吐刺激を識別した。以前の化合物は、溶解および吸収の部位における胃腸管内の局所濃度よりはむしろ、全身的暴露を介して悪心および嘔吐を生じることが判明した。このことは、放出の位置を変えるか、または化合物の溶解を遅くする製剤修飾が、胃腸の副作用を軽減するのに有効ではないことを示唆した。これらの知見は、８〜１２ｋｇの目的繁殖された（ｐｕｒｐｏｓｅ−ｂｒｅｄ）ビーグル犬に、負荷投与量と、続いて、持続して３０分〜１時間かけてピーク血液レベルを達成するためのゆっくりとした注入を用い、ＩＶ注入により４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを投与した後に観察された。より具体的には、化合物を、１０ｍｌ／ｋｇの総容積が、注入ポンプを用いる静脈内カテーテルを介して投与され、総投与量の約９０％が最初の５分間で送達され、残りの投与量がその後の２５分をかけて投与される濃度までリン酸緩衝溶液中で希釈した。経口送達で見られる全身的薬物動態プロファイルに近い暴露をもたらすための同様の送達方法は、同様の結果を与えることが予測される。より迅速な投与方法および得られる高い血漿濃度は、有用な化合物と有用でない化合物を区別することが予測されない。例えば、ＩＶボーラス投与は、ＧＩ管からの吸収後に、許容できるピーク血漿濃度および治療効力を有するであろう化合物について達成されるよりも高いピーク血漿濃度および全身的胃腸効果をもたらすことがある。
【０１７４】
化合物の投与中および投与後、いかなる望ましくない臨床効果についても、とりわけ、嘔吐または胃腸障害の他の徴候についてイヌを観察した。定期的な血清および血漿サンプルを最初の６時間の間に取得し、５−リポキシゲナーゼ酵素の全身的阻害ならびに化合物の暴露レベルを記録した。胃腸管におけるいかなる局所的な溶解も吸収もない以前の化合物での嘔吐の存在は、同様の望ましくない効果を有さず、喘息などの炎症性疾患の療法において有用性が増すであろう新たな化合物を同定する機会を提供した。一研究において、４−（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを、１０ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇおよび６０ｍｇ／ｋｇにて静脈内に、ならびに経口経路により１ｋｇ当たり３０ｍｇを投与した。嘔吐は、すべてのイヌにおいて観察され、重症度の頻度は、投与量と共に増加した。対照的に、別の研究において、４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを、嘔吐が観察されずに５−ＬＯ酵素を１００％阻害する暴露をもたらす５ｍｇ／ｋｇＩＶの投与量にて投与した。１ｋｇ当たり１０ｍｇおよび１ｋｇ当たり１００ｍｇの投与量にて経口経路による４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの他の投与は、１ｋｇ当たり１００ｍｇにて１頭のイヌでのみ嘔吐をもたらした。別の実験において、４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを、１ｋｇ当たり１００ｍｇ、１ｋｇ当たり３００ｍｇ、および１ｋｇ当たり６００ｍｇの投与量にて経口的に投与し、嘔吐は、１ｋｇ当たり１００ｍｇにて２頭のイヌと、１ｋｇ当たり３００ｍｇにて１頭のイヌでのみ観察された。１ｋｇ当たり６００ｍｇにて嘔吐は観察されなかった。
【０１７５】
イヌからのこれらのデータは、４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドの有効レベルが、嘔吐の有意な発生なしに、５−リポキシゲナーゼの阻害により測定されるようにヒトにおいて達成することができることを示唆している。
【０１７６】
この改善された副作用プロファイルは、臨床試験においてヒト対象の３０％において悪心または嘔吐を引き起こす４−（３−（４−（２−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）フェニルチオ）フェニル）−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドを上回る進歩を表している。４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミドによるイヌにおける嘔吐の有意な減少は、ヒトにおける悪心または嘔吐の減少または除去に形が変わるであろうことが予測される。
【０１７７】
（実施例５）
ヒト全血からのエイコサノイド産生：
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（以下に記載されているものと同一の試験条件においてＩＣ５０＝２６１ｎＭ）などの参考文献中に包含されている以前の化合物は、同様の効力でヒト全血におけるＬＴＢ４のイオノフォア誘発性産生を阻害することが観察されている。この分野における確立した見解によれば、このデータは、ヒト全血において標的（５−ＬＯ）を阻害する化合物の能力を示している。ヒト全血を、１０ｍｌのヘパリン処理した管（Ｖａｃｕｔａｉｎｅｒ管；Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｅｎｓｏｎ、Ｆｒａｎｋｌｉｎ  Ｌａｋｅｓ、ＮＪ）に健常な、または喘息のヒトドナーから集めた。集めた血液をプールし、８０μｌを、Ｍｕｌｔｉ−Ｄｒｏｐ（商標）３８４ウェルディスペンサー（Ｔｉｔｅｒｔｅｋ、Ｈｕｎｔｓｖｉｌｌｅ、Ａｌａｂａｍａ）を用いて３８４ウェルポリプロピレンプレートの各ウェルに分注した。様々な濃度の化合物をＤＭＳＯに溶かし、次いで、２μｌ／ウェルを、ＰｌａｔｅＭａｔｅ  Ｐｌｕｓ（商標）自動ピペッティングステーション（Ｍａｔｒｉｘ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、Ｈｕｄｓｏｎ、ＮＨ）を用いて血液に添加した。化合物を、１０分にわたって室温にて血液と共にプレインキュベートし、続いて、６０％エタノールに溶かした４０μｌカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ、Ｃａｔ．＃Ｃ−７５２２）および３０μｌアラキドン酸（Ｓ−１１３３、ＮＵ−Ｃｈｅｋ  ＰＲＥＰ，Ｉｎｃ．、Ｅｌｙｓｉａｎ、ＭＮ、Ｃａｔ．＃Ｓ−１１３３）で刺激した。浅い水浴中で３７℃にて１５分のインキュベーション後、血液を４℃にて１０分にわたって８００ｇにて遠心分離し、上清を集め、ロイコトリエンおよびプロスタグランジンレベルを製造者の説明書（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）に従ってＥＬＩＳＡにより測定した。アッセイは、２．５％ＤＭＳＯの最終濃度にて行った。このアッセイの結果を以下の通り示す。
【０１７８】
【表２】
2010511601.tif 000014
【０１７９】
（実施例６）
ラット空気嚢におけるカラギーナン誘発性エイコサノイド産生：
４−（３−｛［４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］チオ｝フェニル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボキサミド（以下に記載されているものと同一の試験条件において３ｍｐｋ＝対照の２０％）などの参考文献中に包含されている以前の化合物は、同様の効力でラット空気嚢におけるロイコトリエンのカラギーナン誘発性産生を阻害することが観察されている。この分野における確立した見解によれば、このデータは、ｉｎ  ｖｉｖｏで標的（５−ＬＯ）を阻害する化合物の能力を示している。結果の正確な解釈のために、対照の％が低ければ低いほど試験化合物の活性が高いことに留意されたい。雄性Ｌｅｗｉｓラット（１７５〜２００ｇ）、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）をこの研究で使用した。空気嚢を、背部の肩甲骨内（ｉｎｔｒａｓｃａｐｕｌａｒ）領域中に無菌空気２０ｍｌを皮下注入することにより作成した。嚢を１日にわたって発達させた。動物（１群当たり６匹）を、薬物投与に先立つ１６〜２４時間にわたって水を自由に与えながら絶食させた。薬物またはビヒクルは、嚢中への食塩水に溶かしたカラギーナン（ＦＭＣ  ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、Ｃａｔ．＃ＧＰ２０９−ＮＦ）の１％懸濁液２ｍｌの注射１時間前に強制経口投与した。カラギーナン注射後３時間目に、食塩水中５０μｇ／ｍｌカルシウムイオノフォア（Ａ２３１８７、Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍ、Ｃａｔ．＃Ｃ−７５２２）１ｍｌを嚢内に注射し、嚢液を洗浄により１０分後に集めた。液体を４℃にて１０分にわたって３５００ｒｐｍにて遠心分離し、上清を分析のために集めた。ロイコトリエンレベルを製造者の説明書（Ｃａｙｍａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ａｎｎ  Ａｒｂｏｒ、ＭＩ）に従ってＥＬＩＳＡにより定量化した。
【０１８０】
【表３】
2010511601.tif 000015
【０１８１】
本明細書で提供される実施例は、例示的に過ぎず、限定的な意味に解釈されるべきではないことを理解されたい。
【手続補正書】
【提出日】平成22年1月22日(2010.1.22)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010511601.tif 000024
の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物
（式中、Ｒ１はＦまたはＨである）。
【請求項２】
式（Ｉａ）
【化２】
2010511601.tif 000025
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項３】
式（Ｉｂ）
【化３】
2010511601.tif 000026
を有する請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項４】
医薬品として使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項５】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびアレルギー性鼻炎の治療において使用するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物。
【請求項６】
喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）およびアレルギー性鼻炎の治療において有用な医薬品を製造するための、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物の使用。
【請求項７】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物ならびに薬学的に許容できる賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項８】
請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩および溶媒和物とヒスタミン受容体拮抗薬との組合せ剤。
【請求項９】
請求項２に記載の化合物を製造するための方法であって、式（Ｖ）
【化４】
2010511601.tif 000027
の化合物をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと接触させ、続いてメチルヒドラジンで処理するステップを含む方法。
【請求項１０】
請求項３に記載の化合物を製造するための方法であって、式（ＩＩ）
【化５】
2010511601.tif 000028
の化合物を式（ＶＩＩ）
【化６】
2010511601.tif 000029
の化合物と、適当な触媒の存在下で接触させるステップを含む方法。
【請求項１１】
式（Ｖ）の化合物。
【化７】
2010511601.tif 000030
【国際調査報告】
2010511601.tif 000031
2010511601.tif 000032
2010511601.tif 000033