(57)【要約】  本発明は、活性化合物としての1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素を含む水性医薬組成物、該水性医薬組成物の調製に適した液状医薬組成物、及び、組成物の調製方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
活性化合物としての1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、及び、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含む、水性医薬組成物。
【請求項２】
非イオン性界面活性剤が、HLB値＞8を有する請求項1に記載の水性医薬組成物。
【請求項３】
非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコール 脂肪酸エステル、及び、ポリエチレングリコール ヒドロキシ脂肪酸エステルから選択される1つ以上からなる請求項2に記載の水性医薬組成物。
【請求項４】
非イオン性界面活性剤が、グリセリン ポリエチレングリコール リシノレアート、ポリオキシエチレン(20) ソルビタン モノオレアート、ポリオキシエチレン(20) ソルビタン モノステアラート、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー、及び、ポリエチレングリコール(15) ヒドロキシステアラートから選択される1つ以上からなる請求項3に記載の水性医薬組成物。
【請求項５】
少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒が、一価アルコール、多価アルコール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上からなる請求項1〜4のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項６】
少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、グリコフロール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上からなる請求項5に記載の水性医薬組成物。
【請求項７】
存在する有機溶媒が、エタノールである請求項6に記載の水性医薬組成物。
【請求項８】
0.1〜20質量％の非イオン性界面活性剤、及び、0.05〜20質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含む請求項1〜7のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項９】
0.2〜5質量％の非イオン性界面活性剤、及び、0.1〜5質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含む請求項8に記載の水性医薬組成物。
【請求項１０】
0.5〜2質量％の非イオン性界面活性剤、及び、0.2〜2質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含む請求項9に記載の水性医薬組成物。
【請求項１１】
存在する非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラートであり、存在する少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒が、エタノールである請求項1〜10のいずれかに記載の水性医薬組成物。
【請求項１２】
少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒、及び/又は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む、
請求項1〜11のいずれかに記載の水性医薬組成物の調製に適した液状医薬組成物。
【請求項１３】
少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒、及び、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む請求項12に記載の液状医薬組成物。
【請求項１４】
95〜5質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、5〜95質量％の非イオン性界面活性剤を含む請求項13に記載の液状医薬組成物。
【請求項１５】
70〜30質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、30〜70質量％の非イオン性界面活性剤を含む請求項13に記載の液状医薬組成物。
【請求項１６】
45〜55質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、45〜55質量％の非イオン性界面活性剤を含む請求項13に記載の液状医薬組成物。
【請求項１７】
請求項12〜16のいずれかに記載の液状医薬組成物を、
前記液状医薬組成物に含まれていない液体と、すなわち、水と、水及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤と、又は、水及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒と、
合わせることを含む、請求項1〜11のいずれかの水性医薬組成物の調製方法。
【請求項１８】
前記液状医薬組成物が、液体成分として少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒のみを含む場合、又は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤のみを含む場合に、
それぞれの場合で、前記液状医薬組成物に含まれていない液体成分の混合物と、すなわち、水及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の混合物と、又は、水及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒の混合物と、
液状医薬組成物を、
合わせることを含む請求項17に記載の方法。
【請求項１９】
請求項13〜16のいずれかに記載の液状医薬組成物を入れた容器、及び、請求項1〜11のいずれかに記載の水性医薬組成物の調製に適した水を入れた容器を備えたキット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性化合物としての1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イル-メチル)尿素を含む水性医薬組成物、水性医薬組成物の調製に適した液状医薬組成物、及び、組成物の調製方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素は、以下の構造式の有糸分裂のモータータンパク質Eg5の特異的阻害剤である。
【０００３】
【化１】
2010526783.tif 000002
モータータンパク質Eg5の阻害は、細胞分裂中に、染色体が娘細胞間で正しく分裂できないという結果を伴って、紡錘体の破壊をもたらす。概してこのことが、核分裂停止をもたらし、これに伴って、分裂細胞の全滅をもたらす。細胞分裂(有糸分裂)中にEg5の特異的な機能のために、この作用は主に、早期分裂、及び、不完全に分化した細胞に関与する。
【０００４】
1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素は、増殖する脈管形成と関係する様々な疾患及び病気(例えば、癌、腫瘍形成、増殖や広がり、動脈硬化、眼疾患、脈絡膜血管新生及び糖尿病性網膜症、炎症性疾患、関節炎、神経変性、再狭窄、創傷治癒、又は、移植片拒絶反応)の治療において、非常に将来有望な活性化合物である。この活性化合物の使用は、癌疾患の治療又は予防において特に関心が集まっている。
上記及び下記において、"活性化合物"は、1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素を意味する。
活性化合物が、例えば癌疾患の治療のような集中治療で用いられた場合、それは、好ましくは、非経口的に溶液として投与されうる。治療的使用において、非経口的に投与されうる活性化合物の溶液、特に水溶液は、それ故に望ましい。好適な活性化合物の水溶液は、特別な治療の必要条件に適応するべきであり、特に、それらは、治療的必要量で活性化合物を含むべきであり、十分な貯蔵安定性を有するべきである。
【０００５】
しかしながら、非経口的に投与されうる活性化合物の水溶液を調製する試みにより、化合物が非常に不安定であることが明らかとなっている。このように、活性化合物は、水溶液中にて室温でほんの数時間貯蔵した後に非常に激しく分解する(例えば、生理食塩溶液中での活性化合物溶液(2時間後、約20%分解))ので、活性化合物がヒトに治療的に投与することに、もはや適していない。
早期に分解するせいで、それぞれの場合において必要な量と質とで水溶液の状態で活性物質の再現性ある投与をすることを、実際には、確実にすることはできない。その上、水溶液中で起こる活性化合物分解は、分解産物の増量を伴い、毒物学的な観点から望ましくない。高い活性化合物分解速度が原因で、同様にこれらの問題は、それらの投与直前に水性活性化合物溶液を調製しても、避けることができない。この方法には更に、それが有意に増加したロジスティックな複雑性を伴い、従って、慣例の臨床診断法で実行することが非常に困難であるという不利益もある。概して、水溶液中の活性化合物の不安定性は、従って、活性化合物の水溶液の非経口投与を危うくする。
多くの実験が、十分な安定性を有する水性医薬組成物を提供するために実施されてきた。例えば、ｐHを調製することによって、又は、バッファー媒体を添加することによって、貯蔵安定性を改善しようとして失敗している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明の目的は、非経口的に投与でき、十分な貯蔵安定性を有する1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素の水性組成物を提供することである。非経口投与を可能とするために、水性医薬組成物は、更に毒物学的に許容されないアジュバントを含んではならない。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
驚いたことに、活性化合物に加えて、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含む場合に、これらの要求に合致した組成物を提供することができる。本発明は、それ故に、活性化合物として、1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、及び、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含む、水性医薬組成物に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
上記及び下記の"水性"は、水、又は、他の溶媒(特に有機溶媒)と水との混合物を意味する。1つ以上の物質を水、又は、他の溶媒と水との混合物に溶解する場合、水溶液が存在する。水溶液が1つ以上の活性化合物を含む場合で、それがヒト又は動物における治療的若しくは予防的使用に適している場合、水性医薬組成物が存在する。水溶液/水性医薬組成物が有機溶媒を含む場合、有機溶媒は、好ましくは、ジメチルスルホシキド(DMSO)のような非経口使用に適したものであるが、特に好ましくは、例えばエタノール、1,2-プロパンジオール、グリセリン、ポリエチレングリコール、及び、グリコフロールのようなアルコールである。
液状組成物が、有機溶媒のみ、又は、天然に水に薄められていない形態で存在する、既に一定の含水量を含む有機溶媒(従って、例えば、純粋なエタノールが約4％含水量を有する)を含む場合は、水性組成物は存在しない。しかし、水、又は水溶液(例えば生理食塩水)をこのタイプの組成物に添加した場合、本出願の意味するところで、水性組成物が生じる。
上記及び下記において、"水"は、溶媒水、又は、溶媒としての水を含む溶液、例えば、塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、又は、グルコースのような、等張剤のような、例えばアジュバントを含む水溶液を意味する。単独の溶媒としての水を含む溶液の例は、生理食塩水である。
【０００９】
1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素は、遊離塩基として医薬組成物で存在でき、又は、その酸付加塩、例えば、臭化水素酸塩、塩酸塩、二塩化水素化物、アセタート、アスパルタート、ベンゾアート、シトラート、フマラート、グルタマート、マレアート、メタンスルホナート、又は、タルトラートのような一形態で存在できる。活性化合物は、好適には、遊離塩基の形態で存在する。
非イオン性界面活性剤は、イオン性界面活性剤と比較して、水溶液中でイオン性物質に解離しない界面活性物質を意味する。界面活性物質として、非イオン性界面活性剤が、界面活性剤の特徴的構造を有し、すなわち、それらが少なくとも1つの極性官能基(親水基)及び少なくとも1つの疎水基を有する。イオンに電離する結果として親水基のみが水溶液中で発生するイオン性界面活性剤と比較して、非イオン性界面活性剤は、イオンに電離しない少なくとも1つの極性非イオン性官能基を含む。水性組成物は、好適には、HLB値＞8を有する非イオン性界面活性剤を含む。HLBは、親水親油バランス(hydrophilic-lipophilic balance)の略語である(Griffinに準ずる)。HLB値は、非イオン性界面活性剤の親水性/親油性(両親媒性)を表し、分子中の親油性部分と親水性部分の分子量の比率から計算される1〜20の無次元数値である。ここで、親水性比率100％が、値20に対応する。
【００１０】
本発明における水性医薬組成物は、毒性学的に容易に許容される1つ以上の非イオン性界面活性剤、特に、非経口的にでも投与されうるものを含む。これらは、特に、疎水性官能基としてのヒドロキシル基、及び/又は、エーテルブリッジを含む非イオン性界面活性剤である。このタイプの非イオン性界面活性剤の例は、ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマー(ポロキサマー(Poloxamer))、ポリエチレングリコール 脂肪酸エステル、及び、ポリエチレングリコール ヒドロキシ脂肪酸エステルである。ポリオキシエチレン ソルビタン 脂肪酸エステル(ポリソルベート)は、とりわけ、商標名 Tweenとして知られている。好適なポリエチレン ソルビタン 脂肪酸エステルは、特に、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノパルミタート、及び、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノステアラートである。好適なものは、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート (例えば、Tween20(登録商標))、及び、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノオレアート(例えば、Tween80(登録商標))であり、その中で、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノオレアートが特に好ましい。
【００１１】
ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマーは、INCI名 ポロキサマーとしても知られている。特に好適なポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマーは、ポロキサマー 188(CAS 9003-11-6, 例えば ルトロール(Lutrol) F68(登録商標))である。好適なポリエチレングリコール ヒドロキシ脂肪酸エステルは、ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート(ポリエチレングリコール 660 12-ヒドロキシステアラート、Solutol HS15(登録商標)、名称マクロゴール (15) ヒドロキシステアラートの項目下で、ヨーロッパ薬局方でモノグラフの対象でもある)、又は、ポリエチレングリコールリシノレアート(ポリオキシル(polyoxyl) 35 ヒマシ油、クロモホア(Cremophor) EL(登録商標))である。水性医薬組成物は、1つ以上の非イオン性界面活性剤も含みうる。
本発明の有利な態様において、本発明における水性医薬組成物は、存在する非イオン性界面活性剤が、ポリエチレン ソルビタン 脂肪酸 エステル、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのコポリマー、ポリエチレングリコール 脂肪酸 エステル、及び、ポリエチレングリコール ヒドロキシ脂肪酸 エステルから選択される1つ以上であることを特徴とする。
本発明の好適な態様において、本発明における水性医薬組成物は、存在する非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコールリシノレアート (例えば、Cremophor EL(登録商標))、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノオレアート (例えば、Tween 80(登録商標))、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート (例えば、Tween 20(登録商標))、 ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー(例えば、Lutrol F68(登録商標))、及び、ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート (例えば、ソルトール(Solutol) HS15(登録商標))から選択される1つ以上であることを特徴とする。
【００１２】
使用されうる少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒は、特に、一価アルコール、多価アルコール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上である。本発明の有利な態様において、本発明における水性医薬組成物は、それ故に、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒が、一価アルコール、多価アルコール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上であることを特徴とする。本発明における水性医薬組成物は、好ましくは、アルコールとして、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、グリコフロール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上、特に好ましくはエタノールを含む。
存在しうるアルコール及びポリエチレングリコールは、水と混合でき、かつ、それとともに均質(水)相を形成する、毒物学的な観点から適した全てのアルコール及びポリエチレングリコールであり、好適には、非経口的に許容されるものである。
一価及び多価アルコールは、その中の1つ以上の水素原子がヒドロキシル基(OH基)によって置き換わっている炭化水素を意味する。一価、二価、及び、三価アルコールの例は、それぞれエタノール、プロピレングリコール (1,2-プロパンジオール)、及び、グリセリン (1,2,3-プロパントリオール)である。本発明における水性医薬組成物は、好ましくは、アルコールとして、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、グリコフロール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上、特に好ましくはエタノールを含む。
ポリエチレングリコールは、一般式HO-(CH2-CH2-O-)nH (n＝3から200)の重縮合生成物である。平均分子量200から1500、好ましくは平均分子量200から600を有するポリエチレングリコールが本発明における水性組成物中で使用されうる。特に好適には、平均分子量400を有するポリエチレングリコールが用いられる。
【００１３】
本発明の好適な態様において、水性医薬組成物は、それ故に、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒がエタノール、プロピレングリコール、グリセリン、グリコフロール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上であることを特徴とする。本発明の特に好ましい態様において、水性医薬組成物は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒がエタノールであることを特徴とする。
本発明の有利な態様において、水性医薬組成物が、0.1〜20質量％の非イオン性界面活性剤、及び、0.05〜20質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含むことを特徴とする。
本発明のより好ましい態様において、水性医薬組成物が、0.2〜5質量％の非イオン性界面活性剤、及び、0.1〜5質量％の、少なくともヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含むことを特徴とする。
本発明の特別に好ましい態様において、水性医薬組成物が、0.5〜2質量％の非イオン性界面活性剤、及び、0.2〜2質量％の、少なくともヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒を含むことを特徴とする。
【００１４】
水性医薬組成物は、特に好ましくは、非イオン性界面活性剤としてのポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート(例えば、Solutol HS15(登録商標))、及び、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒としてのエタノールを含む。本発明における水性医薬組成物の特に好ましい態様は、それ故に、非イオン性界面活性剤としてポリエチレン グリコール (15) ヒドロキシステアラート、及び、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒としてのエタノールを含むことを特徴とする。
水性医薬組成物が非経口的に、例えば、静脈注射で投与されることを意図する場合に、組成物は、好ましくは等張である。該組成物が、例えばグリセリンのような多価アルコール若しくはポリエチレングリコールを含む場合に、等張性は、存在するそれらの量の調節によって達成されうる。多価アルコール若しくはポリエチレングリコールが、存在しない、又は、等張性を確立するのに必要な量で存在しない場合に、添加される等張剤、例えば塩化ナトリウム若しくはリン酸ナトリウムのような生理学的に許容される塩、又は、例えばグルコース若しくはグリセリンのような生理学的に許容されるポリオールが、等張性を確立するために必要な濃度で存在しうる。本出願において"等張"は、250〜350mOsmol/kgの重量オスモル濃度である水性組成物を表す。このタイプの水性組成物は、実質的に痛みなしでの直接静脈注射で、または動脈内注射でも投与されうる。
【００１５】
水性医薬組成物中の活性化合物が、非常にゆっくりと加水分解されるだけであることは、研究から明らかになっている。室温での貯蔵でも、本発明における水性医薬組成物中の活性化合物が非常に安定しているので、それは、調製から少なくとも24時間を超えても問題なく非経口的に投与することができる。水溶液を冷却条件下、例えば、冷蔵温度(2-8℃)で貯蔵された場合に、又は、凍結された場合に、安定時間は更に非常に著しく延長される。冷蔵温度での本発明における水性組成物の貯蔵は、好ましい。
本発明における水性医薬組成物は、前記溶媒中で活性化合物と更に上記の別の成分とを溶解することで調製することができる。活性化合物、界面活性剤、及び更に別のアジュバントを水性及び/又は有機溶媒に溶解する順序は、基本的に所望により変えることができる。調製は、最初に異なる溶媒中に異なる物質を溶解し、次に、互いに得られた溶液と合わせることでも行うことができる。
【００１６】
本発明の有利な態様において、本発明における水性医薬組成物が、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒中に、又は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤中に、又は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の混合物中に、活性化合物を溶解することによって調製され、上記溶液が更に別のアジュバントを含んでもよい。そして次に、得られた溶液を、活性化合物が、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の混合物中に溶解している場合には、水と合わせて混合し、活性化合物が、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒中に溶解している場合には、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤及び水と合わせて混合し、活性化合物が、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤中に溶解している場合には、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒及び水と合わせて混合する。
活性化合物が、最初に少なくとも1つの非イオン性界面活性剤中の溶液の形態、又は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒中の溶液の形態である場合、上記溶液の形態に含まれないそれぞれの成分を(少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の有機溶媒及び水、又は、1つ以上の非イオン性界面活性剤及び水を)、所望の順番で連続して添加してもよく、又は、混合物として同時に添加してもよい。
【００１７】
実施上の考慮をすると、混合物として一緒に含まれていない上記の成分を添加することは有利である。活性化合物が、従って、最初に、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤中での溶液の形態に含まれる場合に、少なくとも1つのヒドロキシ基を含む少なくとも1つの有機溶媒及び水を含む混合物とそれを合わせて混合することによって、本発明における水性組成物を調製することが好ましい。活性化合物が、最初に、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒中の溶液の形態に含まれる場合に、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤及び水を含む混合物とそれと合わせて混合することによって本発明における水性組成物を調製することが好ましい。
【００１８】
活性化合物が、本発明における水性組成物中に存在する有機溶媒若しくは溶媒混合物中で、及び/又は、非イオン性界面活性剤若しくは界面活性剤混合物中で、溶解されている場合に、すなわち、それが、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒、及び/又は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤中で、溶液として存在する場合に、該活性化合物は、長期間にわたって溶液中で安定であることが分かっている。少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の有機溶媒中での、又は、1つ以上の非イオン性界面活性剤中での、又は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の有機溶媒及び1つ以上の非イオン性界面活性剤の混合物中での、活性化合物の長期間の安定性によって、かように活性化合物を長期間にわたってこれらの溶液中で、安定した方法で貯蔵することができる(貯蔵期間 ＞1年)。本発明における水溶液は、次に、このタイプの貯蔵安定性溶液から得られ、すなわち、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の有機溶媒中で、又は、1つ以上の非イオン性界面活性剤中で、又は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の有機溶媒の混合物中での活性化合物の溶液から、記載したように、含まれていないそれぞれの上記成分とそれを合わせて混合することによって得ることができる。
【００１９】
溶液の混合は、クリニックで問題なく行うこともできる単純な操作である。従って、有機溶媒若しくは溶媒混合物中で、及び/又は、非イオン性界面活性剤若しくは界面活性剤混合物中で、溶液として、長期間にわたって、安定した方法で活性化合物を貯蔵して、かつ、それらを非経口的投与する直前に必要に応じて本発明における水性医薬組成物を調製するだけにすることが可能である。しかしながら、この方法で得られた水性医薬組成物の上記安定性により、該組成物は直ちに投与する必要は無く、更にその代わりとして、それが投与されるまでしばらくの間(室温で少なくとも1日間、冷蔵温度(2-8℃)で少なくとも1週間)、問題なく貯蔵することもできる。当然ながら、それらの調製の後、直ちに得られた溶液を投与することも可能である。
【００２０】
上述のように、活性化合物を含む組成物は、長期間にわたって、有機溶液として、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の有機溶媒中で、又は、1つ以上の非イオン性界面活性剤中で、又は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む1つ以上の溶媒及び1つ以上の非イオン性界面活性剤の混合物中で、安定であり、本発明における水性組成物がそれらの投与の直前に単純な方法で調製されることを可能とする。本発明は、それ故に、本発明における水性医薬組成物の調製に適した液状医薬組成物にも関係し、これが少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒、及び/又は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含むことを特徴とする。この液状医薬組成物は、存在している15質量％以下の水、好ましくは5質量％未満の水、特に好ましくは2質量％未満の水を含みうる。可能な限り低い含水量が好ましいが、わずかな含水量は、特に、使用する界面活性剤からの液状組成物中に存在する水に起因するものは、通常完全に排除することができない。
【００２１】
好適な態様において、本発明における水性医薬組成物の調製に適した液状医薬組成物は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒、及び、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む。
本発明の好適な態様において、活性化合物の無水の貯蔵型(長期間安定溶液)は、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン、グリコフロール、及び、ポリエチレングリコールから選択される1つ以上であり、非イオン性界面活性剤が、ポリエチレングリコール リシノレアート (例えば、Cremophor EL(登録商標))、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノオレアート (例えば、Tween 80(登録商標))、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート (例えば、Tween 20(登録商標))、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレンのブロックコポリマー(例えば、Lutrol F68(登録商標))、及び、ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート (例えば、Solutol HS15(登録商標))から選択される1つ以上であることを特徴とする。
【００２２】
有機溶媒及び非イオン性界面活性剤が存在する場合、液状医薬組成物は、5〜95質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、5〜95質量％の非イオン性界面活性剤を含む。本発明は、それ故に、5〜95質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、5〜95質量％の非イオン性界面活性剤を含むことを特徴とする液状医薬組成物に関する。
液状医薬組成物は、好適には、30〜70質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、70〜30質量％の非イオン性界面活性剤を含み、特に、好適には、45〜55質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、45〜55質量％の非イオン性界面活性剤を含む。本発明の好適な態様において、液状医薬組成物は、それ故に、70〜30質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、30〜70質量％の非イオン性界面活性剤を含むことを特徴とする。特に好ましい態様において、液状医薬組成物は、45〜55質量％の、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒、及び、45〜55質量％の非イオン性界面活性剤を含むことを特徴とする。
【００２３】
本発明の有利な態様において、水性医薬組成物は、活性化合物、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤、及び、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの溶媒を含む液状組成物を水と混合することで調製される。
本発明は、液状医薬組成物を、該液状医薬組成物に含まれていないそれぞれの液体と、すなわち、水と、水及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤と、又は、水及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒と、合わせることを特徴とする水性医薬組成物の調製方法にも関する。
活性化合物を含む液状医薬組成物が、液体成分として有機溶媒のみを含む場合、又は、非イオン性界面活性剤のみを含む場合に、それぞれの場合で、該液状医薬組成物に含まれていない液体成分の混合物と、すなわち、水及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の混合物と、又は、水及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒の混合物と、それを合わせることによって本発明における水性医薬組成物が調製されることが好ましい。本発明は、従って、液状医薬組成物が、液体成分として少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒のみ、又は、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤のみを含む場合に、それぞれの場合で、該液状医薬組成物に含まれていない液体成分の混合物と、すなわち、水及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤の混合物と、又は、水及び少なくとも1つのヒドロキシル基を含む有機溶媒の混合物と、合わせることを特徴とする水性医薬組成物の調製方法にも関する。
【００２４】
本発明における水溶液は、特に単純な方法で、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒、及び、少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む液状医薬組成物を、等張水溶液、例えば生理食塩水に添加することによって得ることができる。等張水溶液が点滴バック中に存在する場合、これは、液状医薬組成物をシリンジの中に引き込んだ後に、続けて、カニューレによってバックに穴を開けて等張水溶液に直接それを注入することで有利に行われうる。有機溶媒及び非イオン性界面活性剤を、当然ながら、同じ方法で別々の液(その中で、これらの液体の少なくとも1つが活性化合物を含む)とし、生理食塩水に添加することもできるが、混合物としてのそれらの添加が好ましい。
更に本発明において水性医薬組成物の調製に必要な液状医薬組成物及び液状成分は、有利に、パック(キット)を形成するために合わせられうる。本発明は、従って、少なくとも1つのヒドロキシル基を含む少なくとも1つの有機溶媒及び少なくとも1つの非イオン性界面活性剤を含む液状医薬組成物を入れた容器、及び、本発明における水性医薬組成物の調製に適した水を入れた容器を備えたキットにも関する。
実施例で、本発明を制限することなく、それを説明する。
【実施例】
【００２５】
＜実施例1＞
様々な溶媒及び組成物中での安定性
発見された本発明における様々な溶媒及び組成物中での活性化合物の安定性を、安定時間実験で試験した。この目的のために、調製した組成物を、様々な温度で保存し、ある一定の時間で貯蔵庫から移動させ、適切な分析方法を用いて調査した。選択した気候条件は、冷蔵庫温度(2-8℃)及び25℃で、相対大気湿度(RT)60％とした。考えられる不安定性は、分解産物の形成における活性化合物に関しては、主として明白である。
安定性の調査の結果を表1に示す。
【００２６】
表1
2010526783.tif 000003
*    飽和濃度
**   48時間
***  8 時間
【００２７】
分析的な試験方法：
1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素を含む組成物の同一性、純度、及び、アッセイを、調製の後及び安定性試験の間、高圧グラジエントシステムで、RP-18カラムを用いたUV検出による高圧液体クロマトグラフィーで確認した。使用した抽出溶剤及び移動相は、緩衝アセトニトリル/水 混合物だった。
【００２８】
本発明における水性組成物の調製に適した液状組成物の調製
＜実施例2＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・エタノール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート：50/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のエタノールに投入し、懸濁した。次に、溶解したポリエチレングリコール(15)ヒドロキシステアラートを添加し、そして、エタノールが(蒸発効果を含めて)目標量になるようにした。調製物を無菌状態でパッケージングした。
【００２９】
＜実施例3＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：10 mg/ml
・エタノール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート：50/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のエタノールに投入し、懸濁した。次に、溶解したポリエチレングリコール(15)ヒドロキシステアラートを添加し、そして、エタノールが(蒸発効果を含めて)目標量になるようにした。
【００３０】
＜実施例4＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロ(triflouro)メチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：100 mg/ml
・エタノール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート：50/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のエタノールに投入し、懸濁した。次に、溶解したポリエチレングリコール(15)ヒドロキシステアラートを添加し、そして、エタノールが(蒸発効果を含めて)目標量になるようにした。
【００３１】
＜実施例5＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・エタノール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート/ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート：50/25/25 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のエタノールに投入し、懸濁した。次に、溶解したポリエチレングリコール(15)ヒドロキシステアラートを添加し、そして、エタノールが(蒸発効果を含めて)目標量になるようにした。
【００３２】
＜実施例6＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・エタノール/ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート：50/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のエタノールに投入し、懸濁した。次に、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラートを添加し、そして、エタノールが(蒸発効果を含めて)目標量になるようにした。
【００３３】
＜実施例7＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・プロピレングリコール/ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラート：50/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のプロピレン グリコールに投入し、懸濁した。次に、ポリオキシエチレン (20) ソルビタン モノラウラートを添加し、そして、プロピレン グリコールが目標量になるようにした。
【００３４】
＜実施例8＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・プロピレングリコール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート：50/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のプロピレン グリコールに投入し、懸濁した。次に、溶解したポリエチレングリコール(15)ヒドロキシステアラートを添加し、そして、プロピレン グリコールが目標量になるようにした。
【００３５】
＜実施例9＞
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・プロピレングリコール/エタノール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート：25/25/50 (m/m)
最初に、活性化合物を少量のエタノールに投入し、懸濁した。次に、溶解したポリエチレングリコール(15)ヒドロキシステアラートを添加し、そして、エタノール及びプロピレン グリコールが目標量になるようにした。
【００３６】
本発明における水性組成物の調製
＜実施例10＞
活性化合物生成物溶液Aの基本配合：
・1-(2-ジメチルアミノエチル)-3-((2R,4aS,5R,10bS)-5-フェニル-9-トリフルオロメチル-3,4,4a,5,6,10b-ヘキサヒドロ-2H-ピラノ[3,2-c]キノリン-2-イルメチル)尿素：50 mg/ml
・エタノール/ポリエチレングリコール (15) ヒドロキシステアラート：50/50 (m/m)
【００３７】
＜実施例11＞
100mlの点滴溶液中に20mgの活性化合物を含む点滴用の溶液の調製：
100mlの0.9%の食塩溶液、及び、3 mlのエタノール/ポリエチレン グリコール(15) ヒドロキシステアラート 50/50 (m/m) 組成物が入った点滴バックに、0.4mlの上記活性化合物生成物溶液Aを添加。この組成物が、調製から点滴までの必要な期間を通して、安定性を示した(25℃で4時間後、約0.5％加水分解した)。対照：水溶液中の純粋な活性化合物が、室温にて同程度の期間で、約45％の分解を示した。
【００３８】
＜実施例12＞
100mlの点滴溶液中に100mgの活性化合物を含む点滴用の溶液の調製：
100mlの0.9%の食塩溶液、及び、1.4 mlのエタノール/ポリエチレン グリコール(15) ヒドロキシステアラート 50/50 (m/m) 組成物が入った点滴バックに、2.0mlの上記活性化合物生成物溶液Aを添加。
【００３９】
＜実施例13＞
100mlの点滴溶液中に170mgの活性化合物を含む点滴用の溶液の調製：
100mlの0.9%の食塩溶液が入った点滴バックに、3.4mlの上記活性化合物生成物溶液Aを添加。この組成物が、調製から点滴までの必要な期間を通して、安定性を示した(25℃で4時間後、約0.3％加水分解した)。対照：水溶液中の純粋な活性化合物が、室温にて同程度の期間で、約45％の分解を示した。
【００４０】
＜実施例14＞
100mlの点滴溶液中に430mgの活性化合物を含む点滴用の溶液の調製：
250mlの0.9%の食塩溶液が入った点滴バックに、8.6mlの上記活性化合物生成物溶液Aを添加。この組成物が、調製から点滴までの必要な期間を通して、安定性を示した。対照：水溶液中の純粋な活性化合物が、室温にて同程度の期間で、約45％の分解を示した。
【国際調査報告】
2010526783.tif 000004
2010526783.tif 000005
2010526783.tif 000006
2010526783.tif 000007