(57)【要約】  本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、神経因性疼痛、帯状疱疹後神経痛、糖尿病性神経障害、三叉神経痛、片頭痛および線維筋痛を含む疼痛を治療するための式Ｉで表される置換ピペラジン化合物の使用に関する。
2010511612.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化５】
2010511612.tif 000007
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび
（ｈ）Ｏ−Ｒ５
からなる群から独立して選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは各々、場合により一つ以上の置換基で独立して置換され、各置換基は、ハロゲン、アリール、Ｃ０−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびヘテロアリールから選択され、前記アリールもしくはヘテロアリールの隣接する二つの置換基は場合により結合して複素環を形成し、および
Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ３−Ｃ６シクロアルキルである。）
による化合物またはこの医薬的に許容される塩を、疼痛の治療を必要とする患者に、治療に有効な量、投与することを含む、疼痛の治療を必要とする患者を治療する方法。
【請求項２】
治療される疼痛の形態が、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、関節炎痛を含む炎症性疼痛、片頭痛、三叉神経痛および群発頭痛を含む頭痛、掻痒を含む異痛症、帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、線維筋痛、坐骨神経痛および背部痛から選択される、請求項１の方法。
【請求項３】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が各々、水素である、請求項１の方法。
【請求項４】
式Ｉの化合物が合成的に製造される、請求項１の方法。
【請求項５】
ヒトを治療するための、請求項１の方法。
【請求項６】
疼痛の治療を必要とする患者に、化合物
【化６】
2010511612.tif 000008
またはこの医薬的に許容される塩を、治療に有効な量、投与することを含む、疼痛の治療を必要とする患者の疼痛を治療する方法。
【請求項７】
式Ｉの化合物が、代謝副生成物としてベンゾフェノンまたはシアン化水素を放出しないプロドラッグである、請求項６の方法。
【請求項８】
式Ｉの化合物が合成的に製造される、請求項６の方法。
【請求項９】
ヒトを治療するための、請求項６の方法。
【請求項１０】
治療される疼痛の形態が、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、関節炎痛を含む炎症性疼痛、片頭痛、三叉神経痛および群発頭痛を含む頭痛、掻痒を含む異痛症、帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、線維筋痛、坐骨神経痛および背部痛から選択される、請求項６の方法。
【請求項１１】
疼痛の治療を必要とする患者に、式
【化７】
2010511612.tif 000009
の化合物またはこの医薬的に許容される塩の治療に有効な量、ならびに
鎮痛薬、抗炎症薬、セロトニンのアゴニストおよび抗痙攣薬から選択される第二薬剤の治療に有効な量を同時投与することを含む、疼痛の治療を必要とする患者の疼痛を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本件は、米国特許法１１９条に基づいて、２００６年１１月３０日付けで出願されたＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．６０／８６１，８７９、２００７年３月１５日付けで出願されたＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．６０／９１８，１５５および２００７年８月８日付けで出願されたＵＳ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．６０／９６３，９１４の優先権を主張するものである。
【０００２】
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、炎症性疼痛、掻痒を含む異痛症、帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、三叉神経痛、片頭痛、線維筋痛およびその他の形態の疼痛ならびにその他の症状を含む各種の疼痛症状を治療するための置換ピペラジン化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００３】
化合物１−（３，３−ジフェニルプロパノイル）ピペラジンは従来、例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３１４２；Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１９５７，４６，２７９；Ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００６／００８４６６０  Ａ１；Ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００４／０２５９８６６  Ａ１；Ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００４／０１４７５２９  Ａ１；Ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  Ｐａｔｅｎｔ  Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｎｏ．２００４／００３４０３５  Ａ１；Ｕｎｉｔｅｄ  ｓｔａｔｅｓ  ｐａｔｅｎｔ  Ｎｏ．６，０１１，０３５に、典型的に化学的中間体として記載されている。この化合物は、鎮痛活性または疼痛症状の治療に関連付けられていない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００６／００８４６６０号明細書
【特許文献２】米国特許出願公開第２００４／０２５９８６６号明細書
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１４７５２９号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／００３４０３５号明細書
【特許文献５】米国特許第６，０１１，０３５号明細書
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７，３１４２
【非特許文献２】Ｊ．Ａｍ．Ｐｈａｒｍ．Ａｓｓｏｃ．１９５７，４６，２７９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、関節炎を含む炎症性疼痛、片頭痛、三叉神経痛および群発頭痛を含む頭痛、掻痒を含む異痛症、帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、線維筋痛、坐骨神経痛および背部痛を含む疼痛症状を治療するための置換ピペラジン化合物の使用に関する。
【０００７】
本発明は、さらに、本発明の化合物を投与することによって、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛、内臓痛、関節炎を含む炎症性疼痛、片頭痛、三叉神経痛および群発頭痛を含む頭痛、掻痒を含む異痛症、帯状疱疹後神経痛および糖尿病性神経障害を含む神経因性疼痛、線維筋痛、坐骨神経痛および背部痛を含む疼痛症状を治療する方法を含んでいる。
【０００８】
本発明の化合物は、てんかんまたはてんかん症状、掻痒症、掻痒およびアレルギー性皮膚炎を含む他の症状を治療するのにも有用である。
【０００９】
また本発明は、本発明の化合物を、単独で、または一種以上の治療に有効な化合物と組み合わせて、または医薬的に許容されるプロドラッグとして、または一種以上の治療に有効な化合物と組み合わせたプロドラッグとして含み、さらに医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供するものである。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、式Ｉ
【００１１】
【化１】
2010511612.tif 000003
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、
（ａ）水素、
（ｂ）ハロゲン、
（ｃ）シアノ、
（ｄ）ヒドロキシル、
（ｅ）アミノ、
（ｆ）Ｃ１−Ｃ８アルキル、
（ｇ）Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルおよび
（ｈ）Ｏ−Ｒ５
からなる群から独立して選択され、
前記アルキルおよびシクロアルキルは各々、場合により一つ以上の置換基で独立して置換され、この各置換基は、ハロゲン、アリール、Ｃ０−Ｃ４ペルフルオロアルキル、Ｎ（Ｒ５）２、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、ＣＮ、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ＯＨ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４−ペルフルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ５、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｒ５、ＳＯ２Ｒ５およびヘテロアリールから選択され、前記アリールもしくはヘテロアリールの隣接する二つの置換基は場合により結合して複素環を形成し、および
Ｒ５はＣ１−Ｃ８アルキルもしくはＣ３−Ｃ６アルキルである。）
で表される化合物またはこの医薬的に許容される塩であって、本明細書により十分記載されているように、疼痛およびその他の症状を治療するのに有用な化合物を含んでいる。本発明のもう一つの別の実施形態は、ヒトを治療するときに実現される。
【００１２】
本発明の好ましい実施形態には、本明細書に十分記載されているように、疼痛およびその他の症状を治療するのに有用な式ＩＩ
【００１３】
【化２】
2010511612.tif 000004
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４はＨである。）の化合物が含まれている。本発明の別の実施形態は、本明細書に十分記載されているように、疼痛および他の症状の治療するのに有用な式ＩＩのプロドラッグが含まれている。この発明のもう一つの別の実施形態は、この治療をヒトに実施するときに実現される。
【００１４】
本発明のもう一つの実施形態には、本明細書に十分記載されているように、疼痛およびその他の症状を治療するのに有用な、合成的に製造された式Ｉの化合物、この医薬的に許容される塩またはプロドラッグが含まれている。この発明の別の実施形態は、式Ｉ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであるときに実現される。この発明のもう一つの別の実施形態はこの治療をヒトに行なうときに実現される。
【００１５】
この発明のもう一つの実施形態は、本明細書に十分記載されているように、疼痛およびその他の症状を治療するための、式Ｉの化合物および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物の使用に関する。この発明の別の実施形態は、式Ｉ中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がＨであるとき実現される。
【図面の簡単な説明】
【００１６】
【図１】炎症性疼痛の完全フロイント補助剤モデルにおける実施例１の化合物の抗痛覚過敏効果を示す。
【図２】カプサイシン誘発異痛症のモデルにおける実施例１の化合物の抗異痛症効果を示す。
【図３】脊髄神経結紮（ＳＮＬ）誘発異痛症のモデルにおける実施例１の化合物の抗異痛症効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
プロドラッグは、生物活性物質（「親薬物」）と構造が類似している物質であり、投与された後、カルボン酸エステル、リン酸エステルもしくは硫酸エステルの酵素による加水分解反応もしくは化学的加水分解反応または感受性官能基の還元反応もしくは酸化反応などの何らかの代謝プロセスの結果、インビボで親薬物および無害の副生成物に分離する（これらの反応については、例えば（１）Ａ．Ａ．Ｓｉｎｋｕｌａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｙａｌｋｏｗｓｋｙ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６４，１８１（１９７５）；（２）Ｌ．Ａ．Ｓｖｅｎｓｓｏｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｗｅｅｋｂｌ，１２２，２４５−２５０（１９８７）；（３）Ｌ．Ｐ．Ｂａｌａｎｔ，Ｅ．Ｄｏｅｌｋｅｒ  ａｎｄ  Ｐ．Ｂｕｒｉ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂ．ａｎｄ  Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ，１５，１４３−１５３（１９９０）；（４）Ｎ．Ｂｏｄｏｒ，Ｄｒｕｇｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｆｕｔｕｒｅ，６，１６５−１８２（１９８１）；（５）Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ａｎａｌｏｇｓ，Ｅ．Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  Ａｃａｄｅｍｙ  ｏｆ    Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．，（１９７７）；（６）Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，３，３９−６５（１９８９）で考察されているので参照のこと）。プロドラッグの利点は、この物理特性にあり、例えば、非経口投与した場合の水溶性が親薬物に比較して高い、または消化管からの吸収が高い、または長期間貯蔵時の安定性が高い。一般に、プロドラッグは、生物活性がこの親薬物より低い。例えば、式Ｉの化合物のプロドラッグは、式Ｉの化合物のアミンの水素が代謝によって変化しやすい置換基を含んでおり、この置換基としては、限定されないがアルキル、アミド、カルバメート、尿素、グアニジン、シアノグアニジン、イミデート、ヘミ−アミノ、アミノケタール、アミノオルトエステル、スルフェンアミド、スルホンアミドおよびホスホンアミドがある。特に、式Ｉの許容できるプロドラッグから除外される置換基は、生物活性副生物または毒性副生物を放出する可能性がある置換基である。このような置換基の例としては、限定されないが、ベンゾフェノンを放出するジフェニルメチルおよびシアン化水素を放出するアルキルアミノニトリル類がある。
【００１８】
用語「アルキル（ａｌｋｙｌ）」ならびに例えばアルコキシ、アルカノイル、アルケニルおよびアルキニルなどの接頭語「アルク（ａｌｋ）」を有するその他の基は、本明細書で使用する場合、線状または分枝またはこれらの組合せである炭素鎖を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチルがある。「アルケニル」、「アルキニル」およびその他類似の用語には、少なくとも一つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖が含まれている。
【００１９】
用語「シクロアルキル」は、特定数の炭素原子を有する一環を含有する飽和炭化水素を意味する。シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
【００２０】
用語「Ｃｎ」は、「ｎ」個の炭素原子が存在することを示している。例えば、用語「Ｃ１−８アルキル」は、８、７、６、５、４、３、２または１個の炭素原子を含有するアルキルを含んでいる。場合によっては、「Ｃ０」が使用される（例えば、上記用語「Ｃ０−Ｃ４ペルフルオロアルキル」における「Ｃ０」は、炭素原子が存在しないことを示している。）。炭素原子無しのアルキルは、このアルキルが末端基である場合は水素原子の置換基であり、およびこのアルキルが架橋基である場合は一つの直接結合手である。
【００２１】
用語「アルコキシ」としては、本明細書で使用する場合、単独でまたは組み合わせて、オキシ連結原子に連結されたアルキル基がある。用語「アルコキシ」には、アルキルエーテル基も含まれ、この場合、この用語「アルキル」は上記定義の通りであり、および用語「エーテル」は、間に一つの酸素原子を有する二つのアルキル基を意味する。適切なアルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、メトキシメタン（「ジメチルエーテル」とも呼称される。）およびメトキシエタン（「エチルメチルエーテル」とも呼称される。）がある。
【００２２】
「アリール」は、本明細書で使用する場合、各環が７員までの任意の安定な単環式もしくは二環式の炭素環を意味し、この環の少なくとも一つは芳香環である。このようなアリール要素の例としては、フェニル、ナプチル、テトラヒドロナプチル、インダニルまたはビフェニルがある。
【００２３】
用語「複素環」または「複素環式の」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、安定な五員から七員の単環式または安定な八員から十一員の二環式の複素環式の環系を意味し、この環系は、飽和または不飽和であり、炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素と硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、およびこの窒素のヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、ならびに上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合された任意の二環式基を含んでいる。上記複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生成し得る。複素環としては、一方の環が芳香環で他方の環が芳香環でない二環式環がある。複素環基の例としては、限定されないが、アゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロキノリン、テトラヒドロイソキノリン類およびオキシインドール類、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリンおよびこれらのＮ−オキシド類がある。
【００２４】
用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用する場合、特に断らない限り、安定な五員から七員の単環式のまたは安定な九員から十員の縮合二環式の複素環系を意味し、この環系は、一つの芳香環を含有し、この環はどれもピペリジニルのように飽和していてもよく、ピリジニルのように一部飽和されている、または不飽和でもよく、および炭素原子とＮ、ＯおよびＳからなる群から選択される１から４個のヘテロ原子とからなり、この窒素と硫黄のヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、およびこの窒素のヘテロ原子は場合により四級化されていてもよく、ならびに上記定義の複素環のいずれかがベンゼン環に縮合されている二環式基を含んでいてもよい。上記複素環は、任意のヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生成し得る。このようなヘテロアリール基の例としては、限定されないが、ベンゾイミダゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾトリアゾール、ベンゾオキサゾール、カルボリン、シンノリン、フラン、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、フタラジン、プテリジン、プリン、ピラン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キナゾリン、キノリン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアジン、トリアゾールおよびこれらのＮ−オキシド類がある。
【００２５】
複素環アルキルの例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オンおよびチオモルホリニルがある。
【００２６】
用語「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する。
【００２７】
本発明の化合物は、一つ以上の不斉中心を含有しているので、ラセミ化合物、ラセミ混合物、単一エナンチオマー、ヂアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして存在している。
【００２８】
本明細書で使用する場合、構造式Ｉの化合物が引用される場合は、この医薬的に許容される塩、および遊離化合物の前駆物質としてもしくは他の合成法に使用されるときに医薬的に許容されない塩も含まれていることを意味することは理解される。
【００２９】
本発明の化合物は医薬的に許容される塩の形態で投与できる。用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される非毒性の塩基または酸から調製される塩を意味する。
【００３０】
本発明の化合物が酸性の場合、この対応する塩は、無機塩基または有機塩基を含む医薬的に許容される非毒性塩基から好都合に調製できる。このような無機塩基に由来する塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一銅および第二銅）、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第一マンガンおよび第二マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。医薬的に許容される有機の非毒性塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級のアミンの塩ならびに天然産および合成の置換アミンなどの環式アミンおよび置換アミンの塩がある。塩を形成できる他の医薬的に許容される有機の非毒性塩基としては、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミンおよびトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）などのイオン交換樹脂がある。
【００３１】
本発明の化合物が塩基性である場合は、この対応する塩は、無機酸または有機酸を含む医薬的に許容される非毒性酸から好都合に調製できる。このような酸としては、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファールスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモイ酸（ｐａｍｏｉｃ  ａｃｉｄ）、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などがある。
【００３２】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグをこれの範囲内に含んでいる。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで、必要な化合物に、容易に変換できる本発明の化合物の機能性誘導体である。従って、本発明の治療法における用語「投与する」には、具体的に開示されている化合物で、または具体的に開示されていないが患者に投与された後インビボで特定の化合物に変換する化合物で上記各種症状を治療することが含まれている。適切なプロドラッグ誘導体を選択し調製する従来の手順は、例えば、「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５に記載されている。これら化合物の代謝物としては、本発明の化合物を生物学的環境中に導入すると産生される活性化学種がある。
【００３３】
本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物（またはこの医薬的に許容される塩）、医薬的に許容される担体、および場合により一種以上の追加の治療薬物もしくは補助剤を含んでいる。このような追加の治療薬物としては、例えば、ｉ）オピエート（ｏｐｉａｔｅ）のアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルのアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、例えば５−ＨＴ１Ａのアゴニストもしくはアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄのアゴニストもしくはアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａの部分アゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルのアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２の選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）のアンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイドの抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環系抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節薬、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）αアドレナリン受容体のアンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗うつ薬、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン類、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）のアンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ）ギャバペンチン（ｇａｂａｐｅｎｔｉｎ）、ｘｘｉｉ）ナトリウムチャネル遮断薬およびｘｘｉｉｉ）プレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）がある。
【００３４】
本発明の組成物としては、経口、直腸、局所および非経口（皮下、筋肉内および静脈内を含む。）の投与に適切な組成物があるが、あらゆる所与の場合の最も適切な経路は、個々の宿主および有効成分が投与されている症状の性質と重篤度によって決まる。本発明の医薬組成物は、単位剤形で好都合に提供することができ、および薬学の技術分野で周知のいかなる方法でも調製できる。
【００３５】
本発明の化合物および組成物は、急性、慢性、内臓の炎症性および神経障害性の疼痛症候群を治療するのに有用である。また本発明の化合物および組成物は、外傷性神経損傷、神経の圧迫もしくは絞扼、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛および糖尿病性神経障害が原因の疼痛を治療するのに有用である。本発明の化合物および組成物は、慢性腰部痛；幻肢痛；慢性骨盤痛；神経腫痛；複合性局所疼痛症候群；慢性関節炎痛および類縁神経痛；癌、化学療法、ＨＩＶおよびＨＩＶの治療が誘発する神経障害に関連する疼痛；線維筋痛ならびに片頭痛を含む頭痛を治療するのにも有用である。本発明の化合物は局所麻酔薬としても利用できる。本発明の化合物は掻痒症、掻痒およびアレルギー性皮膚炎を治療するのに有用である。本発明の化合物は、てんかんおよびてんかん症状を治療するのにも有用である。
【００３６】
本発明の方法で治療される被験者は、一般に哺乳類であり、例えば男性もしくは女性のヒトである。用語「治療に有効な量」は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が探求している、組織、全身、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す被検化合物の量を意味する。用語「治療」は、本明細書で使用する場合、特に前記疾患または障害にかかりやすい患者の上記症状の治療および予防もしくは予防治療の両方を意味する。
【００３７】
ヒトなどの霊長類に加えて、他の各種哺乳類も、本発明の方法で治療できる。例えば、限定されないが、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモットまたはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、マウスなどのげっ歯類の種を含む哺乳類を治療できる。しかし、本発明の方法は、他の種、例えば鳥類の種（例えばニワトリ）などにも実施できる。
【００３８】
本発明の化合物は、予防するのに有効な投与量のレベルで投与して上記症状と障害を予防することができると理解される。
【００３９】
本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏、ゼリー剤、水剤または懸濁剤は、局所用に利用できる。洗口剤と含嗽剤は、本発明の目的とする局所用途の範囲内に含まれる。
【００４０】
炎症性および神経因性の疼痛を治療するのに有効な投与量レベルは、約０．０１ｍｇ／ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．５ｍｇから約７ｇ／患者／日である。例えば、炎症性疼痛は、本発明の化合物を、約０．０１から約７５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．５ｍｇから約３．５ｇ／患者／日投与することによって有効に治療することができる。神経因性疼痛は、本発明の化合物を、約０．０１ｍｇから約１２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約０．５ｍｇから約５．５ｇ／患者／日投与することによって有効に治療することができる。
【００４１】
担体物質と組み合わせて単一の剤形を製造することができる有効成分の量は、治療を受ける宿主と特定の投与法によって変化する。例えば、ヒトに経口投与するための製剤は、約０．５ｍｇから約５ｇの有効成分を含有していることが好都合であり、および組成物全体の約５％から約９５％まで変えることができる適正でおよび好都合な量の担体物質を配合できる。単位剤形は、一般に有効成分を約１ｍｇから約１０００ｍｇ含有し、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有している。
【００４２】
しかし、任意の特定の患者に対する特定の投与量レベルは、各種の要因に左右されると理解される。このような患者に関連する因子としては、患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事がある。その他の要因としては、投与時間と投与経路、排泄率、薬物の組合せおよび治療を受けている特定の疾患の重篤度がある。
【００４３】
実際には、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩は、従来の医薬配合技術に従って医薬担体と十分に混合して、有効成分として組み合わせることができる。この担体は、例えば経口または非経口（静脈内を含む。）の投与を行なうのに所望の剤形に対応して、広範囲の形態にすることができる。従って、本発明の医薬組成物は、カプセル剤、カシェ剤または錠剤などの経口投与に適した個別単位として提供することができ、この単位は各々所定量の有効成分を含有している。さらに、本発明の組成物は、散剤、顆粒剤、水剤、水性液体の懸濁剤、非水性液剤、水中油乳剤または油中水乳剤として提供できる。上記通常の剤形に加えて、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩は、放出制御手段および／または送達制御手段によって投与することもできる。本発明の組成物は、いかなる薬学の方法でも調製できる。一般に、このような方法は、一種以上の必要な成分からなる有効成分を担体と組み合わせる方法を含んでいる。一般に、本発明の組成物は、有効成分を、液体の担体または微粉砕された固体の担体またはこの両方と均一におよび十分に混合することによって調製される。その後この生成物は、所望の形態に成形すると好都合である。
【００４４】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬的に許容される担体および式Ｉで表される化合物もしくはこの医薬的に許容される塩を含んでいる。本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩は、一種以上の治療するのに有効な化合物と組み合わせて、医薬組成物に含んでもよい。
【００４５】
利用できる医薬担体は、例えば、固体、液体または気体でもよい。固体担体の例としては、乳糖、白土、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸がある。液体担体の例は糖シロップ、落花生油、オリーブ油および水である。気体担体の例としては、二酸化酸素および窒素がある。
【００４６】
経口投与剤形用組成物を調製する際は、あらゆる好都合な医薬媒体を利用できる。例えば、水、グリコール類、油類、アルコール類、着香剤類、保存剤類、着色剤類などを使って懸濁剤、エリキシル剤および水剤などの経口液体製剤を製造できるが、一方、デンプン、糖、結晶セルロース、賦形剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤および崩壊剤などの担体を使って、散剤、カプセル剤および錠剤などの経口固体製剤を製造できる。固体の医薬担体が利用される錠剤とカプセル剤は投与しやすいので、有利な経口投与単位である。錠剤は、場合により、標準の水性または非水性の方法によって被覆することができる。
【００４７】
本発明の組成物を含有する錠剤は、場合により、一種以上の補助成分または補助剤とともに圧縮または成形することによって調製できる。圧縮錠剤は、結合剤、潤滑剤、不活性賦形剤、表面活性剤または分散剤と場合により混合した、粉末または顆粒などの自由流動型有効成分を、適切な機械で圧縮することによって調製できる。成形錠剤は、液体の不活性賦形剤で湿潤させた粉末の本発明の化合物の混合物を適切な機械で成形することによって製造できる。錠剤は、各々、有効成分を約０．１ｍｇから約５００ｍｇ含有するものが有利であり、およびカシェ剤もしくはカプセル剤は、各々、有効成分を約０．１ｍｇから約５００ｍｇ含有するものが有利である。従って、錠剤、カシェ剤もしくはカプセル剤は、各々、有効成分を、０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇまたは５００ｍｇ含有し、一つ以上の錠剤、カシェ剤またはカプセル剤を一日当たり一回、二回または三回服用すると好都合である。
【００４８】
非経口投与用に適切な本発明の医薬組成物は、本発明の有効化合物の水による水剤または懸濁剤として調製できる。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含んでもよい。また、分散剤は、油中の、グリセリン、液体ポリエチレングリコール類およびこれらの混合物で調製できる。さらに、微生物の有害な増殖を防止するため保存剤を含んでもよい。
【００４９】
注射用に適切な本発明の医薬組成物としては、滅菌された水性の水剤または分散剤がある。さらに、本発明の組成物は、このような滅菌された注射用の水剤または分散剤を即座に調製するための滅菌粉末の形態であってもよい。いずれの場合も、最終の注射用製剤は、滅菌されていなければならず、および容易に注入できるよう効果的に流動性でなければならない。本発明の医薬組成物は、製造と貯蔵の条件下で、安定でなければならないので、細菌や真菌などの微生物の汚染作用に対して保護しなければならない。担体は、溶媒または分散媒体でもよく、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセリン、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油およびこれらの適切な混合物を含有する。
【００５０】
本発明の医薬組成物は、局所用に適切な形態、例えばエアゾール剤、クリーム剤、軟膏、ローション剤および散布剤であってもよい。さらに、本発明の組成物は、経皮器具で使用するのに適切な形態であってもよい。これらの製剤は、本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩を利用し、従来の加工方法によって調製できる。例えば、クリーム剤または軟膏は、親水性材料と水を、約５重量％から約１０重量％の本発明の化合物とともに混合して所望の粘稠性を有するクリーム剤または軟膏を製造することによって調製できる。
【００５１】
本発明の医薬組成物は、担体が固体であって、例えば、混合物が単位用量の坐薬を形成する、直腸投与用に適切な形状にすることができる。適切な担体としては、当分野で通常使用されるカカオバターおよびその他の材料がある。坐剤は、まず本発明の組成物を、軟化または溶融させた担体と混合し、次いで、型の中で冷却し成形することによって好都合に製造できる。
【００５２】
上記担体の成分に加えて、上記医薬製剤は、適切な一種以上の追加の担体成分として、例えば、賦形剤、緩衝剤、香味料、結合剤、界面活性剤、増粘剤、潤滑剤および保存剤（酸化防止剤を含む。）などを含んでもよい。さらに、上記製剤を、対象の受血者の血液と等張性にするため、他の補助剤を含んでもよい。本発明の化合物またはこの医薬的に許容される塩を含有する組成物は、粉末または濃縮液体の形態でも調製できる。
【００５３】
さらに、上記のように、本発明の化合物は、一種以上の治療に有効な化合物と組み合わせて利用できる。特に、本発明の化合物は、ｉ）オピエートのアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャネルのアンタゴニスト、ｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａのアゴニストもしくはアンタゴニスト、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄのアゴニストもしくはアンタゴニストおよび５−ＨＴ１Ａの部分アゴニストを含む５ＨＴ受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャネルのアンタゴニスト、ｖ）Ｎ−メチル−Ｄ−アスパルテート（ＮＭＤＡ）受容体のアゴニストもしくはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ニューロキニン受容体１（ＮＫ１）のアンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイドの抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、ｉｘ）選択的セロトニン再取込み阻害剤（ＳＳＲＩ）および／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込み阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘ）三環式抗うつ薬、ｘｉ）ノルエピネフリン調節物質、ｘｉｉ）リチウム、ｘｉｉｉ）バルプロエート（ｖａｌｐｒｏａｔｅ）、ｘｉｖ）ノルエピネフリン再取込み阻害剤、ｘｖ）モノアミンオキシダーゼ阻害剤（ＭＡＯＩ）、ｘｖｉ）モノアミンオキシダーゼの可逆的阻害剤（ＲＩＭＡ）、ｘｖｉｉ）αアドレナリン受容体のアンタゴニスト、ｘｖｉｉｉ）非定型抗うつ剤、ｘｉｘ）ベンゾジアゼピン類、ｘｘ）コルチコトロピン放出因子（ＣＦＲ）のアンタゴニスト、ｘｘｉ）ニューロンチン（ギャバペンチン）、ｘｘｉｉ）ナトリウムチャネル阻害剤およびｘｘｉｉｉ）プレギャバリン（ｐｒｅｇａｂａｌｉｎ）と組み合わせて有利に使用できる。
【００５４】
本発明の化合物は、実施例で示す手順のみならず下記の一般的なスキームに従って調製できる。さらに下記のスキームと実施例は、本発明の範囲を記述するものであり、この範囲を限定するものではない。
【００５５】
特に断らない限り、実験の手順は、以下の条件下で実施した。操作はすべて、室温または周囲温度で、即ち１８から２５℃の範囲内の温度で実施した。溶媒の蒸発は、ロータリーエバポレーターを、減圧下（６００から４０００パスカル即ち４．５から３０ｍｍ  Ｈｇ）、６０℃までの浴温で使用して実施した。反応工程に続いて、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）または高圧液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー（ＨＰＬＣ−ＭＳ）を実施し、反応時間は例示することだけを目的として示してある。すべての最終生成物の構造と純度は、下記技術、即ちＴＬＣ、ＨＰＬＣ、マススペクトロメトリー、核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトロメトリーまたは微量分析のデータの少なくとも一つで証明した。ＮＭＲデータが、メジャーダイアグナスティックプロトン（ｍａｊｏｒ  ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ｐｒｏｔｏｎ）についてデルタ（δ）値の形で与えられ、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）についてパート・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で与えられるとき、指定の溶媒を使って、３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで測定した。シグナルシェイプ（ｓｉｇｎａｌ  ｓｈａｐｅ）に使用される通常の略語は、ｓ．一重線；ｄ．二重線；ｔ．三重線；ｍ．多重線；ｂｒ．ブロードなどである。化学記号はこの通常の意味を有しており、また以下の略語、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）を使用した。
【００５６】
合成方法
本発明の化合物は、下記スキームおよび実施例において提供される手順に従って調製できる。この置換基は、別様に定義される、または当業者に別様に明らかなとき以外、上記式の置換基と同じである。
【００５７】
本発明の新規の化合物は、下記文献に記載されているような当業者に公知の技術を使って容易に合成できる。この文献としては、例えば、Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｍａｒｃｈ  ５ｔｈ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２００１；Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｒｅｙ  ａｎｄ  Ｓｕｎｄｂｅｒｇ，Ｖｏｌ．Ａ  ａｎｄ  Ｂ，３ｒｄ  Ｅｄ．Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９０；Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｅｅｎ  ａｎｄ  Ｗｕｔｓ，２ｎｄ  Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９９１；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ｌａｒｏｃｋ，ＶＣＨ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，１９８８，Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ  ａｎｄ  Ｐｏｚｈａｒｓｋｉｉ，２ｎｄ  Ｅｄ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，ＮＹ，２０００およびこれらの文献に記載されている文献がある。本発明の化合物の出発原料は、商業的調達先から容易に入手できる化学的前駆物質の標準合成変換法を利用して調製できる。この調達先としては、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国ウイスコンシン州ミルウオーキー所在）；Ｓｉｇｍａ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（米国、ミズーリ州セントルイス所在）；Ｌａｎｃａｓｔｅｒ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（米国ニューハンプシャー州ウインダム所在）；Ｒｙａｎ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国サウスカロライナ州コロンビア所在）；Ｍａｙｂｒｉｄｇｅ（英国コーンウオール所在）；Ｍａｔｒｉｘ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ（米国サウスカロライナ州コロンビア所在）；Ａｒｃｏｓ，（米国ペンシルベニア州ピッツバーグ所在）およびＴｒａｎｓ  Ｗｏｒｌｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ（米国メリーランド州ロックビル所在）がある。
【００５８】
本明細書に記載されている、本発明の化合物を合成する手順には、基を保護する方法ならびに再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー、フラッシュクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、ラジアルクロマトグラフィーおよび高圧クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）などの精製を行なう方法が一つ以上含まれていることがある。生成物は、化学分野で周知の各種の方法で特性を決定することができ、この方法としては、陽子核磁気共鳴法と１３Ｃ核磁気共鳴法（１Ｈ  ＮＭＲと１３Ｃ  ＮＭＲ）、赤外線分光法と紫外線分光法（ＩＲ分光法とＵＶ分光法）、Ｘ線結晶解析法、元素分析法およびＨＰＬＣ−質量分析法（ＨＰＬＣ−ＭＳ）がある。基を保護する方法、精製法、構造確認法および定量法は、化学合成の分野の当業者には周知である。
【００５９】
適正な溶媒は、反応物の一種またはすべてを少なくとも部分的に溶解しおよび反応物または生成物と有害な相互反応をしない溶媒である。適切な溶媒は、芳香族炭化水素類（例えばトルエン、キシレン類）、ハロゲン化溶媒類（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン類）、エーテル類（例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔ−ブチルメチルエーテル、ジグリム、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル）、ケトン類（例えば、２−ブタノン、ジチルケトン、ｔ−ブチルメチルケトン）、アルコール類（例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔ−ブタノール）、Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）および水である。二種以上の溶媒の混合物も使用できる。適切な塩基は、一般に、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウムおよび水酸化カルシウム；アルカリ金属の水素化物とアルカリ土類金属の水素化物、例えば水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムおよび水素化カルシウム；アルカリ金属のアミド類、例えば、リチウムアミド、ナトリウムアミドおよびカリウムアミド；アルカリ金属の炭酸塩とアルカリ土類金属の炭酸塩、例えば、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素セシウム；アルカリ金属のアルコキシド類とアルカリ土類金属のアルコキシド類、例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドおよびマグネシウムエトキシド；アルキルアルカリ金属類、例えばメチルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム；フェニルリチウム；アルキルマグネシウムハロゲン化物類；有機塩基類、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピペリジン、Ｎ−メチルピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、コリジン類、ルチジン類および４−ジメチルアミノピリジン；ならびに二環式アミン類、例えばＤＢＵおよびＤＡＢＣＯである。
【００６０】
先に述べたように、経口投与用剤形の組成物を調製する際には、通常の任意の医薬媒体を使用できる。例えば、懸濁剤、エリキシル剤および水剤などの経口投与用液体製剤の場合、水、グリコール類、油類、アルコール類、香味料類、保存剤類、着色剤類などを使用することができ、または、例えば散剤、カプセル剤および錠剤などの経口投与用固体製剤の場合、デンプン類、糖類、結晶セルロース、賦形剤類、顆粒化剤類、潤滑剤類、結合剤類、崩壊剤類などの担体を含んでもよい。錠剤とカプセル剤は、投与しやすいため、固体の医薬担体が使用される最も有利な経口投与用単位剤形である。錠剤は、必要に応じて、標準の水性または非水性の方法によって被覆できる。上記通常の剤形に加えて、放出を制御する手段および／または送達装置も、本発明の化合物および組成物を投与するのに使用できる。
【００６１】
下記スキームに記載されている化合物中に存在する官能基は、適当な場合、当業者が利用できる標準の官能基変換技術を使用してさらに処理し、本発明に記載した所望の化合物を提供できると理解される。
【００６２】
また、下記スキームおよび表に列挙され、一つ以上の立体中心を含有する化合物は、単一エナンチオマーまたはジアステレオマーとして、または二種以上のエナンチオマーまたはジアステレオマーを任意の比率で含有する混合物として調製できると理解される。
【００６３】
その他の変化または修飾は、当業者には明らかであるが、本発明の範囲と教示の中に入っている。本発明は、以下の特許請求の範囲に記載されていることを除いて、限定されない。
【００６４】
【化３】
2010511612.tif 000005
【００６５】
本発明の化合物はスキーム１に記載してようにして調製できる。適当に置換されたジフェニルプロピオン酸１（この化合物は市場で入手できる、または当業者が調製できる。）を、ジメチルホルムアミドおよびジクロロメタンのような適切な溶媒または溶媒の混合物中のピリジンのような塩基の存在下で塩化オキサリルなどの活性化剤で処理される。次に生成した中間体の塩化ジフェニルプロピオン酸の溶液を、ジクロロメタンのような溶媒で希釈し、次いで適当に置換されたアミン、例えばＮ−Ｂｏｃ−ピペラジン２を添加して、カルバメート基で保護された３のような中間体が得られる。前記カルバメート基をテトラヒドロフラン中において硫酸などの酸で取り除いて、式Ｉで表される化合物を得ることができる。
【実施例１】
【００６６】
１−（３，３−ジフェニルプロピノイル）ピペラジンの調製
【００６７】
【化４】
2010511612.tif 000006
【００６８】
ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの１：１混合物（１０ｍｌ）にジフェニルプロピオン酸（２．０ｇ）を溶解して得た溶液を、ジメチルホルムアミドとジクロロメタンの１：１混合物（１０ｍｌ）に塩化オキサリル（４．８ｍｌ）を溶解して得た溶液（０℃）に添加した。３０分後に、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペラジン（１．９６ｇ）を添加し、続いてピリジン（１．４ｍｌ）を添加した。得られた混合物を、周囲温度で１８時間撹拌し、次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液で希釈し、次に酢酸エチルで抽出し次いで濃縮した。この残留物を、酢酸エチル：ヘキサンの比率１：７の液から比率１：４の液までの勾配液を使用するシリカの液体クロマトグラフィーで精製して、Ｎ−Ｂｏｃ基で保護されたピペラジンアミドを白色固体として得た。この物質をテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、次いで、この溶液に、２０％硫酸（１０ｍｌ）を添加した。生成した混合物を、７０℃で２時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却し、次に、固体ＫＯＨでアルカリ性ｐＨに調節した。生成した混合物を酢酸エチルで抽出し、次いで有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し次に濃縮して表題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣＬ３）：７．２９（ｍ，６Ｈ）、７．２３（ｍ，４Ｈ）、４．６１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，２Ｈ）、３．６５（ｓ，２Ｈ）、３．０６（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，２Ｈ），２．６０（ｓ，２Ｈ）．ＭＳ  ｍ／ｅ  ２９５（Ｍ＋１）＋。
【実施例２】
【００６９】
インビボ検定：げっし類動物ＣＦＡモデル
雄のスプレーグ・ドーリーラット（３００から４００ｇ）に、試験を行なう三日前に２００  ｍｉｃｒｏｌのＣＦＡ（完全フロイント補助剤）を投与した。ＣＦＡは、生理的食塩水に懸濁させたマイコバクテリウム・ツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（１：１；Ｓｉｇｍａ）であり、０．５ｍｇマイコバクテリウム／ｍｌを含有する乳濁液を形成している。このＣＦＡを左足の足底部分に注射した。
【００７０】
ラットは、化合物を経口投与する試験を行なう前の夜のみ、絶食させた。Ｕｇｏ  Ｂａｓｉｌｅ  ａｐｐａｒａｔｕｓを利用する試験日の朝、二つのベースライン試料を１時間の間隔を置いてとった。ラットをタオルでくるんだ。この足を、ボールベアリングの上で圧縮機の下に置いた。フットペダルを押し下げて一定の線圧を掛けた。ラットが、この足を引っ込める、鳴声を発する、またはもがいたとき、圧迫を停止した。このとき右足を試験した。次にラットに実施例１の化合物を投与して、所定の時点で試験した。
【００７１】
化合物は、Ｉｍｗｉｔｏｒ：Ｔｗｅｅｎ  ８０（１：１）で調製し、２ｍｌ／ｋｇの容積で投与した。Ｐｅｒｃｅｎｔ  ｍａｘｉｍａｌ  ｐｏｓｓｉｂｌｅ  ｅｆｆｅｃｔ（％ＭＰＥ）は、（治療後−治療前）／（損傷前閾値−治療前）ｘ１００として計算した。治療の効果は、Ｄｕｎｎ’ｓ  ｐｏｓｔ  ｔｅｓｔによるｏｎｅ−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ  Ｒｅｐｅａｔｅｄ  Ｍｅａｓｕｒｅｓ  Ｆｒｉｅｄｍａｎ  Ｔｅｓｔで確認した。
【００７２】
このＣＦＡモデルでは、実施例１の化合物は、投与量依存的に機械的痛覚過敏を改善した。投与して１時間後、実施例１では、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．それぞれによって痛覚過敏を２６、４３および６３％改善した。投与して３時間後、図１に示すように、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．投与それぞれによって痛覚過敏を１７、３９および４４％改善した。
【実施例３】
【００７３】
インビボ検定：カプサイシン誘発異痛症モデル
雄のスプレーグドーリー（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）ラットを、試験日の前日に、４時間、ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｓｔａｎｄに鳴らした。カプサイシンを注射する前および注射してから３０、６０および１２０分後に、較正済みｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔを使って（アップ−ダウン法）、触覚異痛症を評価した。カプサイシン（１０μｌ中３０μｇ）は、エタノール：Ｔｗｅｅｎ  ８０：生理食塩水（２０：７：７３）で希釈して、ラットの左足に投与した。試験化合物は、カプサイシンを投与する３０分前に、３、１０または３０ｍｇ／ｋｇ（４ｍｌ／ｋｇ）を、Ｐ．Ｏ．投与した。データは、抑制％＝（治療後−賦形剤後）／
（カプサイシン前の閾値−賦形剤後）ｘ１００として示した。統計的解析法は、各投与量を賦形剤と比較する２−ｗａｙ  ＡＮＯＶＡ（時間および投与量）およびＢｏｎｆｅｒｒｏｎｉ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ  ａｎａｌｙｓｉｓである。
【００７４】
このカプスタイン誘発異痛症モデルでは、実施例１の化合物は、カプスタイン誘発異痛症を投与量依存的に抑制した。即ち、異痛症の最大抑制率は、図２に示すように、カプスタインが誘発する３０分前に、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．投与したとき、それぞれ３３、４６および８９％であった。
【実施例４】
【００７５】
インビボ検定：Ｓｐａｒｅｄ  Ｎｅｒｖｅ  Ｌｉｇａｔｉｏｎ（ＳＮＬ）モデル
神経障害性疼痛のモデルとして、ラット（スプレーグドーリー、Ｈａｒｌｅｎ）をイソフルランで麻酔して、加熱パッド上に置いた。無菌技術を利用してＬ５脊髄神経を露出させ、次いで結紮した。筋肉と皮膚を、それぞれ４−０ポリジオキサンと創傷クリップを使って閉じた。ＳＮＬ外科手術を行なってから４週間後に動物の異痛症について試験した。ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔを使ってこの機械的限界値が有意に低下すると定義されている異痛症を起こしたラットだけ使用して、化合物を評価した。化合物を投与する前および投与して２時間後と４４時間後に、上げ下げ法（ｕｐ−ｄｏｗｎ  ｐａｒａｄｉｇｍ）を利用し、較正されたｖｏｎ  Ｆｒｅｙ  ｆｉｌａｍｅｎｔ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ  Ｃｏ．）で触覚異痛症を評価した。データは、改善％＝（治療後−賦形剤後）・（ＳＮＬ前閾値−賦形剤後）ｘ１００で示した。
【００７６】
ＳＮＬ誘発異痛症モデルの場合、実施例１の化合物は、ＳＮＬ誘発異痛症を有意に改善した。即ち、異痛症の最大回復比率は、図３に示すように、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ  Ｐ．Ｏ．投与したときそれぞれ１１、４７および４７％であった。
【図１】
2010511612.tif 000010
【図２】
2010511612.tif 000011
【図３】
2010511612.tif 000012
【国際調査報告】
2010511612.tif 000013
2010511612.tif 000014