(57)【要約】本発明は、式I2010526795.tif 000156の化合物、その製造方法、より一般的には、ヒトまたは動物の身体の処置における使用のための、炎症性または閉塞性気道疾患、移植に関連して一般的に発生する障害、または増殖性疾患(該疾患は、PI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼの阻害に応答する)の処置における使用のための、これらの化合物に関する。
2010526795.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
PI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼの阻害に応答する１種以上の疾患または障害の治療的および／または診断的処置を、このような処置を必要とする温血動物に対して行う方法であって、
式Ｉ
【化１】
2010526795.tif 000148
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであるかのいずれかであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルである。〕
の１種以上の化合物および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／または薬学的に許容される塩を、上記疾患または障害の処置に有効な量で上記温血動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項２】
処置される温血動物がヒトである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
式Ｉの化合物が、式ＩＢ
【化２】
2010526795.tif 000149
〔式中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１で定義された通りである。〕
の化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／または薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
処置される疾患が、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頸部腫瘍、新生物、特に上皮性新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病、またはCowden症候群、レルミット・デュクロ病またはバナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群からなる群から選択される増殖性疾患からなる群から選択される疾患である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
式Ｉの化合物の定義中、
非置換若しくは置換ヘテロシクリルが、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2-オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S-オキソまたはS,S-ジオキソ)-チオモルホリニル、フラザニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル、ピロロ-ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イルおよび2-3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル(これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または下記の置換アリールについて挙げられた置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)からなる群から選択されるヘテロ環式ラジカルであり； 
非置換若しくは置換アリールが、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、これらは、非置換であるか、または好ましくはC1-C7-アルキル、C2-C7-アルケニル；C2-C7-アルキニル；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-オキシ-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールまたはチアゾール]-カルボニル-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ハロ-C1-C7-アルキル；ヒドロキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；フェニルオキシ-またはナフチルオキシ-C1-C7-アルキル；フェニル-C1-C7-アルコキシ-またはナフチル-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；アミノ-C1-C7-アルキル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルおよび／または(モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルアミノ-C1-C7-アルキル；モノ若しくはジ[C6-C18-アリール]-C1-C7-アルキル(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルキル；カルボキシ-C1-C7-アルキル；ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-ア���キルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のC1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；シアノ-C1-C7-アルキル；ハロ；ヒドロキシ；C1-C7-アルコキシ；C6-C18-アリール-C1-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ヒドロキシ-C2-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；ハロ-C1-C7-アルコキシ；アミノ-C2-C7-アルコキシ；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルコキシ；N-C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C6-C14-アリールカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、C6-C14-アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている)；N-非置換-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)カルバモイル-C1-C7-アルコキシ；フェニル-またはナフチルオキシ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-オキシ-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび��またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；C3-C8-シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C6-C14-アリールアミノカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)；ピリジニルアミノカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルカノイルオキシ；ベンゾイル-若しくはナフトイル-オキシ；カルボキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ；ピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、オキソピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、トリアゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、S-オキソチオモルホリニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ピロロ-ピリミジニルオキシ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルオキシ〔これらは、環炭素を介して“オキシ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンス
ルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；アミノ；モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル、C3-C8-シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル-C1-C7-アルキル)-アミノ；モノ若しくはジ(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ；C1-C7-アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキルおよび／またはフェニル-またはナフチル-C1-C7アルキル)アミノ-置換ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)-C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、特に１ないし３個の、C1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；ピロリルアミノ、フラニルアミノ、チオフェニルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピラゾリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキソピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、トリアゾリルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、S-オキソチオモルホリニルアミノ、ベンズイミダゾリルアミノ、ピロロ-ピリミジニルアミノまたは1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルアミノ〔これらは、環炭素を介して“アミノ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その該置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；C1-C7-アルキルチオ；ハロ-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカン-スルホニル；C3-C8-シクロアルキル-スルホニル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルチオ；フェニル-またはナフチルチオ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカノイルチオ；ベンゾイル-またはナフチルチオ；C1-C7-アルカノイル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルカノイル；非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)；カルボキシル；C1-C7-アルコキシカルボニル；フェノキシ-またはナフトキシカルボニル；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル；C1-C10-アルキレンジオキシ；カルバモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7-アルキル、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-またはN-(C1-C7-アルキル)ピペラジニル-C1-C7-アルキル、モノC1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、(N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルアミノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキル、アミノまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノで置換されている)、C3-C8-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]-アミノ-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルカルバモイル；ピロリジン-1-カルボニル；アミノ-N-ピロリジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ(C1-C7-アルキル)アミノ-ピロリジン-1-カルボニル；ピペリジン-1-カルボニルモルホリン-4-カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、S-オキソ-またはS,S-ジオキソ-チオモルホリノ-カルボニル、チオモルホリン-4-カルボニル；S-オキソ-チオモルホリン-4-カルボニル；S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル；ピペラジン-1-カルボニル；
N-C1-C7-アルキル-ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-置換または非置換ピロリジニル-C1-C7-アルキル-カルボニル；シアノ；C1-C7-アルケニレンまたは-アルキニレン；C1-C7-アルキルスルホニル；フェニル-またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニル；スルファモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、フェニル-、ナフチル-、フェニル-C1-C7-アルキル-、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-C1-C7-アルキル、N-C1-C7-アルキルピペラジニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-C1-C7-アルキルで置換されている)；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル]-アミノスルホニル；非置換若しくは置換ヘテロシクリル〔これは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ-C1-C7-アルキルおよび／またはシアノで置換されている)、ピロリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピペリジニル、オキソ-ピペリジニル、N-C1-C7-アルキルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、N-C1-C7-アルキル-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(ナフチル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニルチアゾリル、トリアゾリル、カルバモイル-トリアゾリル；ピラゾリル；ハロ-C1-C7アルキル-ピラゾリル；ハロフェニル-ピラゾリル；ピリミジン-(2-、4-または5-)イル、ベンズイミダゾリル、C1-C7-アルコキシ-置換ベンズイミダゾリル、ピロロ-ピリミジニル、C1-C7-アルキル-置換ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキルおよびハロ-C1-C7-アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている)から選択され、該ヘテロシクリルは、環窒素原子を介してまたは環炭素を介して結合し、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、
請求項１に記載の方法。
【請求項６】
式IA
【化３】
2010526795.tif 000150
〔式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、
但し、該化合物は、式中、Ｒ１およびＲ２の各々が非置換4-ピリジルである式IAの化合物とは異なり、または式中、Ｒ１が4-ピリジルであり、かつ、Ｒ２がモルホリノである式IAの化合物とは異なる。〕
の化合物またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩。
【請求項７】
Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が、置換アリールまたは置換ヘテロシクリルまたは2-若しくは3-ピリジルであり、他方が、非置換若しくは置換アリールおよび非置換若しくは置換ヘテロシクリルからなる群から選択される、
請求項６に記載の式IAの化合物またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩。
【請求項８】
非置換若しくは置換ヘテロシクリルが、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2-オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S-オキソまたはS,S-ジオキソ)-チオモルホリニル、フラザニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル、ピロロ-ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イルおよび2-3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル(これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または下記の置換アリールについて挙げられた置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)からなる群から選択されるヘテロ環式ラジカルであり；
非置換若しくは置換アリールが、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、これらは、非置換であるか、または好ましくはC1-C7-アルキル、C2-C7-アルケニル；C2-C7-アルキニル；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-オキシ-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールまたはチアゾール]-カルボニル-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ハロ-C1-C7-アルキル；ヒドロキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；フェニルオキシ-またはナフチルオキシ-C1-C7-アルキル；フェニル-C1-C7-アルコキシ-またはナフチル-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；アミノ-C1-C7-アルキル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルおよび／または(モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルアミノ-C1-C7-アルキル；モノ若しくはジ[C6-C18-アリール]-C1-C7-アルキル(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルキル；カルボキシ-C1-C7-アルキル；ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-ア���キルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のC1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；シアノ-C1-C7-アルキル；ハロ；ヒドロキシ；C1-C7-アルコキシ；C6-C18-アリール-C1-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ヒドロキシ-C2-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；ハロ-C1-C7-アルコキシ；アミノ-C2-C7-アルコキシ；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルコキシ；N-C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C6-C14-アリールカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、C6-C14-アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている)；N-非置換-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)カルバモイル-C1-C7-アルコキシ；フェニル-またはナフチルオキシ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-オキシ-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび��またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；C3-C8-シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C6-C14-アリールアミノカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)；ピリジニルアミノカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルカノイルオキシ；ベンゾイル-若しくはナフトイル-オキシ；カルボキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ；ピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、オキソピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、トリアゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、S-オキソチオモルホリニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ピロロ-ピリミジニルオキシ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルオキシ〔これらは、環炭素を介して“オキシ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンス
ルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；アミノ；モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル、C3-C8-シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル-C1-C7-アルキル)-アミノ；モノ若しくはジ(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ；C1-C7-アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキルおよび／またはフェニル-またはナフチル-C1-C7アルキル)アミノ-置換ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)-C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、特に１ないし３個の、C1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；ピロリルアミノ、フラニルアミノ、チオフェニルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピラゾリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキソピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、トリアゾリルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、S-オキソチオモルホリニルアミノ、ベンズイミダゾリルアミノ、ピロロ-ピリミジニルアミノまたは1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルアミノ〔これらは、環炭素を介して“アミノ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その該置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；C1-C7-アルキルチオ；ハロ-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカン-スルホニル；C3-C8-シクロアルキル-スルホニル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルチオ；フェニル-またはナフチルチオ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカノイルチオ；ベンゾイル-またはナフチルチオ；C1-C7-アルカノイル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルカノイル；非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)；カルボキシル；C1-C7-アルコキシカルボニル；フェノキシ-またはナフトキシカルボニル；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル；C1-C10-アルキレンジオキシ；カルバモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7-アルキル、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-またはN-(C1-C7-アルキル)ピペラジニル-C1-C7-アルキル、モノC1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、(N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルアミノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキル、アミノまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノで置換されている)、C3-C8-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]-アミノ-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルカルバモイル；ピロリジン-1-カルボニル；アミノ-N-ピロリジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ(C1-C7-アルキル)アミノ-ピロリジン-1-カルボニル；ピペリジン-1-カルボニルモルホリン-4-カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、S-オキソ-またはS,S-ジオキソ-チオモルホリノ-カルボニル、チオモルホリン-4-カルボニル；S-オキソ-チオモルホリン-4-カルボニル；S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル；ピペラジン-1-カルボニル；
N-C1-C7-アルキル-ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-置換または非置換ピロリジニル-C1-C7-アルキル-カルボニル；シアノ；C1-C7-アルケニレンまたは-アルキニレン；C1-C7-アルキルスルホニル；フェニル-またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニル；スルファモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、フェニル-、ナフチル-、フェニル-C1-C7-アルキル-、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-C1-C7-アルキル、N-C1-C7-アルキルピペラジニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-C1-C7-アルキルで置換されている)；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル]-アミノスルホニル；非置換若しくは置換ヘテロシクリル〔これは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ-C1-C7-アルキルおよび／またはシアノで置換されている)、ピロリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピペリジニル、オキソ-ピペリジニル、N-C1-C7-アルキルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、N-C1-C7-アルキル-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(ナフチル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニルチアゾリル、トリアゾリル、カルバモイル-トリアゾリル；ピラゾリル；ハロ-C1-C7アルキル-ピラゾリル；ハロフェニル-ピラゾリル；ピリミジン-(2-、4-または5-)イル、ベンズイミダゾリル、C1-C7-アルコキシ-置換ベンズイミダゾリル、ピロロ-ピリミジニル、C1-C7-アルキル-置換ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキルおよびハロ-C1-C7-アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている)から選択され、該ヘテロシクリルは、環窒素原子を介してまたは環炭素を介して結合し、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、
請求項７に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩。
【請求項９】
Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、フェニル、ピリジニル(特に3-ピリジニル)、またはピロロ[2-3-b]ピリジニルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、非置換またはシアノ置換ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ〔特にメトキシであり、これらは、非置換であるか、またはピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、ハロ-C1-C7-アルキル、および／または環状エーテルラジカル{例えばオキシラニルまたはオキセタニル、特にオキセタン-2-イルまたはオキセタン-3-イル、各環状エーテルラジカルは、非置換であるか、または上記C1-C7-アルコキシ基に結合したのと同じ炭素にて、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンカルボニルアミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C3-C7-シクロアルカンカルボニルアミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-ハロ-アルカンカルボニルアミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンオキシカルボニルアミノ(ここで、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンオキシカルボニルアミノラジカルのアルキル基は、非置換であるか、またはアリール、特にフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニル、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、および／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)；ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ、アミノ-C2-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ、非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ、ハロ、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ、C1-C7-アルカノイル、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニルおよびスルファモイルから独立して選択される置換基で置換されている}から選択される１個以上の置換基で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されており、
但し、Ｒ１およびＲ２の一方が4-ピリジルである場合、他方は、非置換であるか、または好ましくは上記で定義されたように置換されているフェニル-3-ピリジニル、2-ピリジニルまたはピロロ[2-3-b]ピリジニルであるか、あるいは他方は、上記で定義されたように置換されている4-ピリジルである、
請求項６に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩。
【請求項１０】
Ｒ１が、1H-ピロール-2-イル)-フェニル、4-フラン-3-イル-フェニル、4-チオフェン-3-イル-フェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、6-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル、4-カルバモイルフェニル、4-メタンスルホニル-フェニル、4-(2-シアノピリジン-5-イル)-フェニル、6-フルオロ-ピリジン-3-イル、6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル、6-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル、6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルまたは1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル、4-[N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)]ベンズアミド、4-[3-フルオロ-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)]ベンズアミドであり、および
Ｒ２が、2-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル-3-カルバモイル-4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル、5-エトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル-3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル、4-カルバモイルフェニル-3-カルバモイル-4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル、4-スルファモイル-フェニルまたは6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル；
4-[3-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-プロポキシ]フェニル、2-[3-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-プロポキシ]ピリジン-5-イル-3-[フェノキシメチル-4-イル]-オキセタン-3-イルアミン、シクロプロパンカルボン酸[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イル]-アミド、N-[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イル]-イソブチルアミド、シクロプロパンカルボン酸[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イルメチル]-アミド、C-[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イル]-メチルアミン、シクロプロパンカルボン酸((3-フェノキシ-4-イル)-オキセタン-3-イルメチル)-アミドである、
請求項６に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項１１】
次の名称：
3,6-ビス-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
4-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；
4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ベンズアミド；
5-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
4-[3-(4-カルバモイルフェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ベンズアミド；
5-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-安息香酸エチルエステル；
4-[6-(2-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；
(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ベンズアミド；
{2-カルバモイル-4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル；
5-{4-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-ピリジン-2-カルボニトリル；
5-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
(3-{4-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
1-[5-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン；
4-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド；
5-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロ-メチル-ピリジン-2-イルアミン；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-フラン-3-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
(3-{4-[6-(4-カルバモイル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェノキシ} -プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
4-{3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ベンズアミド；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
5-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-{3-[6-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-{3-[6-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロ-メチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピリジン-2-オール；
5-[3-(4-エタンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロ-メチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピリジン-2-イルアミン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-メチル-ベンゼンスルホンアミド；
(3-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
5-{3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピラジン-2-イルアミン；
5-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
(3-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
5-[3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-6-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b] ピリダジン；
5-{3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-トリフルオロメトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
N-{4-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド；
N-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-メタンスルホンアミド；
5-[6-(4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
6-(4-メトキシ-フェニル)-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
5-[6-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
6-(3-フルオロ-4-メトキシ-フェニル)-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル；
N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-イソブチルアミド；
N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
3-トリフルオロメチル-5-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ピリジン-2-イルアミン；
(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
5-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
5-{6-[4-(2-アミノ-エトキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
N-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-アミド；
N-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-アセトアミド；
5-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-トリフルオロメトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-トリフルオロメトキシ-フェノキシ}-プロピル)-イソブチルアミド；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
5-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピラジン-2-イルアミン；
5-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-メトキシ-ピラジン-2-イルアミン；
5-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-メトキシ-ピラジン-2-イルアミン；
(2-{5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
1-(2-アミノ-エチル)-5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-1H-ピリジン-2-オン；
N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アセトアミド；
5-{3-[4-(プロパン-2-スルホニル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
5-{6-[4-(2-アミノ-エトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
N-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-アセトアミド；
N-(2-{5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-オキソ-2H-ピリジン-1-イル}-エチル)-アセトアミド；
5-[6-(3-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
6-(3-メトキシ-フェニル)-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
5-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピリミジン-2-イルアミン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド；
1-(4-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-エタノン；
N-(4-N-ジメチルアセチル-ベンジル)-4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；
N-(4-アセチル-ベンジル)-4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
N-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-イソブチルアミド；
{5-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピリミジン-2-イル}-メチル-アミン；
5-{3-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
1-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピロリジン-2-オン；
1-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-フルオロ-フェノキシ}-プロピル)-ピロリジン-2-オン；
1-(3-{2-フルオロ-4-[3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-ピロリジン-2-オン；
5-{6-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
6-[4-(2-ピラゾール-1-イル-エトキシ)-フェニル]-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
1-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-フルオロ-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-安息香酸；
1-(2-{2-フルオロ-4-[3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オン；
1-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オン；
1-(2-{4-[3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
5-{3-[4-(モルホリン-4-スルホニル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
1-(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オン；
5-[3-(4-エテンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エタンスルホニル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2-ジエチルアミノ-エチル)-2-フルオロ-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-安息香酸；
1-(2-{2-メトキシ-4-[3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-ピロリジン-2-オン；
1-[2-(2-メトキシ-4-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エタンスルホニル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-フェノキシ)-エチル]-ピロリジン-2-オン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(2-ヒドロキシ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-フルオロ-フェニル}-[4-(4-フルオロ-ベンジル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェニル}-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
2-(4-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェニル}-(4-ピリジン-2-イル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンゼンスルホンアミド；
4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド；
{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェニル}-(4-ピリジン-2-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンゼンスルホンアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド；
5-{3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピリジン-3-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-[4-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
5-{3-[1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-1H-インダゾール-5-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェニル}-[4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンゼンスルホンアミド；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-[4-(2-ピリジン-2-イル-エチル)-ピペラジン-1-イル]-メタノン；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-(4-ピリジン-4-イルメチル-ピペラジン-1-イル)-メタノン；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(5-アミノ-ピラジン-2-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1H-インダゾール-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
5-{3-[1-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-1H-インダゾール-5-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-{3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド；
5-{3-[3-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
2-(4-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン；
2-(4-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンゾイル}-ピペラジン-1-イル)-1-モルホリン-4-イル-エタノン；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イル)-アミド；
5-{6-[4-(3-アミノ-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イル)-カルバミン酸メチルエステル；
5-{3-[3-(2-ジエチルアミノ-エチル)-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-6-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-フルオロ-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-フルオロ-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ＊6＊-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-3-フルオロ-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ＊6＊-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-ベンズアミド；
5-(6-ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イル-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-フルオロ-N-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-ベンズアミド；
シクロプロパンカルボン酸(2-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-エチル)-アミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-2-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-2-メトキシ-N-(3-モルホリン-4-イル-プロピル)-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-N-[2-(1,1-ジオキソ-1ラムダ＊6＊-チオモルホリン-4-イル)-エチル]-5-フルオロ-2-メトキシ-ベンズアミド；
4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-5-フルオロ-N-(2-イミダゾール-1-イル-エチル)-2-メトキシ-ベンズアミド；
4-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-ピペリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル；
1-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-イミダゾリジン-2-オン；
1-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-イミダゾリジン-2-オン；
5-{6-[4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-{6-[3-メトキシ-4-(ピペリジン-4-イルオキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-イソブチルアミド；
{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-メタノール；
5-{6-[4-(3-アミノメチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
5-{3-[4-(3-モルホリン-4-イル-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-アミド；
(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-カルバミン酸メチルエステル；
5-{3-[4-(3-ピリジン-4-イル-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
(3-{5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ピリジン-2-イルオキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
5-{6-[6-(3-アミノ-プロポキシ)-ピリジン-3-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン；
シクロプロパンカルボン酸(3-{5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ピリジン-2-イルオキシ}-プロピル)-アミド；
6-ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イル-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン；
(1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン；
(1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-アゼパン-1-イル-メタノン；および
(1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン；
を有する化合物から選択される請求項６に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項１２】
PI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼの阻害に応答する１種以上の疾患または障害の治療的および／または診断的処置を、このような処置を必要とする温血動物に対して行う方法であって、
１種以上の請求項６に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩を、上記疾患または障害の処置に有効な量で上記温血動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１３】
PI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼの阻害に応答する１種以上の疾患または障害の治療的および／または診断的処置を、このような処置を必要とする温血動物に対して行う方法であって、
１種以上の請求項１１に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩を、上記疾患または障害の処置に有効な量で上記温血動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１４】
請求項６に記載の式IAの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
式IB
【化４】
2010526795.tif 000151
〔式中、Ｒ１は、フェニル、ピリジニルまたはピロロ[2-3-b]ピリジニルであり、これらの各々は、C1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、非置換またはシアノ置換ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ、アミノ-C2-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ、非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ、C1-C7-アルカノイル、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニル、スルファモイルからなる群から、そして置換ピリジニルまたはピロロ[2-3-b]ピリジニルの場合にはハロ、特にフルオロまたはクロロから、独立して選択される１個以上の置換基で置換され、
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニルであり、これらの各々は、C1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フラニル、ピロリル、チオフェニル、非置換またはシアノ置換ピリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル、C1-C7-アルコキシ、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ、アミノ-C2-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ、非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ、C1-C7-アルカノイル、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニル、スルファモイルからなる群から、そして置換ピリジルの場合にはヒドロキシルおよびハロから、独立して選択される１個以上の置換基で置換されている。〕
の化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩。
【請求項１６】
Ｒ１が、1H-ピロール-2-イル)-フェニル、4-フラン-3-イル-フェニル、4-チオフェン-3-イル-フェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、6-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル、4-カルバモイルフェニル、4-メタンスルホニル-フェニル、4-(2-シアノピリジン-5-イル)-フェニル、6-フルオロ-ピリジン-3-イル、6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル、6-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル、6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルまたは1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イルであり、
Ｒ２が、2-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル-3-カルバモイル-4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル、5-エトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル-3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル、4-カルバモイルフェニル-3-カルバモイル-4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル、4-スルファモイル-フェニルまたは6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルである、
請求項１５に記載の式IBの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩。
【請求項１７】
次の名称：
(3-{4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル；
3-{4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピルアミン；
4-[5-(2-メトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ベンズアミド
を有する化合物から選択される式IBの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩。
【請求項１８】
PI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼの阻害に応答する１種以上の疾患または障害の治療的および／または診断的処置を、このような処置を必要とする温血動物に対して行う方法であって、
１種以上の請求項１５に記載の式IBの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩を、上記疾患または障害の処置に有効な量で上記温血動物に投与する工程を含む、方法。
【請求項１９】
請求項１５に記載の式IBの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩、並びに少なくとも１種の薬学的に許容される担体材料を含む、医薬組成物。
【請求項２０】
請求項６に記載の式IAの化合物または請求項１５に記載の式IBの化合物の製造方法であって、
a) 式II
【化５】
2010526795.tif 000152
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｌ１およびＬ２の各々は、互いに独立して、ハロまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式III
Ｒ1,2-Ｄ    (III)
〔式中、Ｒ1,2は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｄは、遊離形態若しくはエステル形態の-B(OH2)、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキルである)である。〕
のボロン酸若しくはボロン酸エステルまたは有機錫化合物と反応させる工程か、または
b) 式IV
【化６】
2010526795.tif 000153
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ１は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ２は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式Ｖ
Ｒ２-Ｄ    (V)
〔式中、Ｒ２は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｄは、遊離形態若しくはエステル形態の-B(OH2)、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキルである)である。〕
のボロン酸若しくはボロン酸エステルまたは有機錫化合物と反応させる工程か、または
c) 式VI
【化７】
2010526795.tif 000154
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ２は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｌ１は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式VII
Ｒ１-Ｄ    (VII)
〔式中、Ｒ１は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｄは、遊離形態若しくはエステル形態の-B(OH2)、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキルである)である。〕
のボロン酸若しくはボロン酸エステルまたは有機錫化合物と反応させる工程か、または
d) 式VIII
【化８】
2010526795.tif 000155
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ２は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；Ｄは、遊離形態若しくはエステル形態の-B(OH2)、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキルである)である。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式IX
Ｒ１-Ｌ１    (IX)
〔式中、Ｌ１は、ハロまたはトリフルオロメタンスルホニルオキシでり、
Ｒ１は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルである。〕
の化合物と反応させる工程、そして、
所望の場合、上記反応a)ないしd)のいずれか１つにしたがって得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換する工程、式Ｉの化合物の得られる塩を異なるその塩に変換する工程、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換する工程、および／または式Ｉの化合物の得られる異性体を１種以上の異なる式Ｉの得られる異性体から分離する工程を含む、
方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規3,6-ジ置換-イミダゾ[1,2-b]ピリダジンおよび3,5-ジ置換ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン、およびそれらの製造方法に関する。より一般的には、ヒトまたは動物の身体の処置における使用のための、このような化合物、さらにより一般的には、炎症性または閉塞性気道疾患、例えば喘息、移植に関連して一般的に発生する障害、または特には増殖性疾患、とりわけ固形および／または液性であり得る腫瘍疾患、特にPI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのキナーゼ、特に脂質キナーゼおよび／またはPI3キナーゼ(PI3K)および／またはmTORおよび／またはDNAタンパク質キナーゼおよび／またはATMおよび／またはATRおよび／またはhSMG-1活性の阻害に応答する１種以上の上記疾患の処置(この用語は、予防的および／または治療的処置を包含する)における、(単独または１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせての)このような化合物の使用または該処置に(単独または１個以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせて)使用するための、このような化合物；単独または組み合わせてこのような化合物を、それを必要としている温血動物に投与する工程を含む、動物(特にヒト)におけるこのような疾患の処置方法；および動物(特にヒト)における上記疾患の処置用の医薬製剤の製造のための、(単独または１種以上の他の薬学的に活性な化合物と組み合わせての)このような化合物の使用に関する。また、本発明は、特に上記または下記の障害または疾患の処置における使用のための、このような化合物を含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
(該当項目なし)
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
第一の好ましい局面において、本発明は、(特に有益な方法で、例えば完全な治癒または寛解まで、その症状の１種以上を部分的または完全に除去することにより)PI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼ、とりわけPI3キナーゼ(PI3K)(ここで、特に該キナーゼは、(他の調節機構において)不適切に高い、またはより好ましくは通常(例えば、本質的な)活性よりも高い活性を示す)の阻害に応答する、１種以上の疾患または障害の処置における、式Ｉ：
【化１】
2010526795.tif 000003
〔式中、ＸがＮで、かつ、ＹがＣであるか、またはＸがＣで、かつ、ＹがＮであるかのいずれかであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルである。〕
の１種以上の化合物および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩の使用方法または使用；
または、上記障害または疾患の処置における使用のための、上記化合物を含む医薬組成物に関する。ここで、上記方法において、処置は、式Ｉの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩を、このような処置を必要とする温血動物(特にヒト)に、好ましくは上記疾患または障害の処置に有効な量で、投与する工程を含む。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
上記または下記で使用する一般的な用語は、特記しない限り、好ましくは本明細書の範囲内で以下の意味を有する。ここで、どこで使用される場合でも、より一般的な用語は、互いに独立して、より詳細な定義で置換され得るか、または本発明のより好ましい実施態様を定義したままであり得る：
【０００５】
接頭語“低級”または“C1-C7-”は、７個まで(最大で７個を含む)の、特に４個まで(最大で４個を含む)の炭素原子を有するラジカルを示す。当該ラジカルは、直鎖状であるか、または１種または複数の枝を有する分枝状である。
【０００６】
低級アルキル(またはC1-C7-アルキル)は、好ましくは１個から(１個を含む)７個まで(７個を含む)の、好ましくは１個から(１個を含む)４個まで(４個を含む)の炭素原子を有するアルキルであり、そして直鎖状または分枝状である。好ましくは、低級アルキルは、ブチル、例えばN-ブチル、sec-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、プロピル、例えばn-プロピルまたはイソプロピル、エチルまたは好ましくはメチルである。
【０００７】
式中、ＸがＮであり、かつ、ＹがＣ(イミダゾ[1,2-b]ピリダジン)である式Ｉの化合物について、実施例で使用された共役二重結合の位置および番号は、以下の式IA：
【化２】
2010526795.tif 000004
の通りであり、式中、ＸがＣであり、かつ、ＹがＮ(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン)である式Ｉの化合物について、実施例で使用された共役二重結合の位置および番号は、以下の式IB：
【化３】
2010526795.tif 000005
の通りである。
【０００８】
ハロゲン、ハロゲノ(またはハロ)は、特にフルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、特にフルオロ、クロロまたはブロモである。
【０００９】
非置換若しくは置換ヘテロシクリル(非置換若しくは置換ヘテロシクリルカルボニル(ヘテロシクリル-C(=O)-)の場合も同様)において、ヘテロシクリルは、好ましくはヘテロ環式ラジカルであって、不飽和(＝環中の共役二重結合の最大可能数を有する。したがって、ヘテロシクリルは、ヘテロアリールになる。ヘテロアリールは、好ましくは、この段落において、アスタリスク＊で標識された下記の部分である)、飽和または部分飽和であり、そして好ましくは単環式または本発明のより広範な局面において二環式または三環式環であり；そして３ないし２４個、より好ましくは４ないし１６個、最も好ましくは４ないし１０個、最も好ましくは５または６個の環原子を有し；ここで、１個以上、好ましくは１ないし４個、特に１または２個の炭素環原子は、窒素、酸素および硫黄からなる群から選択されるヘテロ原子で置換されており、そして該結合環は、好ましくは４ないし１２個、特に５ないし７個の環原子を有し；このヘテロ環式ラジカル(ヘテロシクリル)は、非置換であるか、または置換アリールについて下記で定義された置換基からなる群から独立して選択される１個以上、特に１ないし３個の置換基で(１個以上のＮおよび／またはＣ環原子にて)置換され；ここで、ヘテロシクリルは、特にオキシラニル、アジリニル＊、アジリジニル、1,2-オキサチオラニル、＊チエニル(＝チオフェニル)、＊フラニル、テトラヒドロフリル、＊ピラニル、＊チオピラニル、＊チアントレニル、＊イソベンゾフラニル、＊ベンゾフラニル、＊クロメニル、＊2H-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、＊ベンズイミダゾリル、＊ピラゾリル、＊ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、＊イソチアゾリル、＊ジチアゾリル、＊オキサゾリル、＊イソキサゾリル、＊ピリジニル、＊ピラジニル、＊ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、＊ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S-オキソまたはS,S-ジオキソ)-チオモルホリニル、＊フラザニル、＊インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、特に1,4-ジアゼパニル、＊イソインドリル、＊3H-インドリル、＊インドリル、＊ベンズイミダゾリル、＊インダゾリル、＊トリアゾリル、＊テトラゾリル、＊プリニル、＊4H-キノリジニル、＊イソキノリル、＊キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、＊ベンゾフラニル、＊ジベンゾフラニル、＊ベンゾチオフェニル、＊ジベンゾチオフェニル、＊フタラジニル、＊ナフチリジニル、＊ピロロ-ピリミジニル、特にピロロ[2-3-d]ピリミジン-(例えば1-)イル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル、＊ピロロ-ピリジニル、例えば＊ピロロ[2-3-c]ピリジン-1-イル(5-アザ-インド-ル-1-イルを意味する)、または好ましくは＊ピロロ[2-3-b]ピリジニル、特に1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル、＊キノキサリル、＊キナゾリニル、＊シンノリニル、＊プテリジニル、＊カルバゾリル、＊ベータ-カルボリニル、＊フェナントリジニル、＊アクリジニル、＊ペリミジニル、＊フェナントロリニル、＊フェナジニル、＊フェノチアジニル、＊フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イルおよび2-3-ジヒ���ロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルからなる群から選択されるヘテロシクリルラジカルであり、そしてこれらのラジカルの各々は、非置換であるか、または置換アリールについて下記で定義された置換基から、そしてオキソから、特にC1-C7-アルキル〔これは、非置換であるか、またはヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、ハロ(例えばトリフルオロメチルにおける)、またはシアノ-C1-C7-アルキルで置換されており、例えば、C1-C7-アルキル(例えばメチル)、ヒドロキシ-C1-C7-アルキル(例えばヒドロキシメチル)、またはC1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル(例えばメトキシメチル)、またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)である〕からなる群から、アミノ-またはC1-C7-アルキルアミノ-C1-C7-アルキル、ハロ、ヒドロキシル、(特にC1-C7-)アルコキシ、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ(例えば2-ヒドロキシエトキシ)、アミノ-C2-C7-アルコキシ(例えば2-アミノエトキシまたは3-アミノプロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(例えば2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシまたは3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロポキシ)、カルボキシ-C1-C7-アルコキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシカルボニルメトキシ)；環炭素を介して“オキシ”に結合したヘテロシクリルオキシ〔特にピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、オキソピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、トリアゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、S-オキソチオモルホリニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ピロロ-ピリミジニルオキシ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルオキシ(5-アザ-3,4,5,6-テトラヒドロインダゾール-1-イルオキシを意味する)であり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばイソプロピル)、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニルである)、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル(好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル)、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている〕、特にN-イソプロピル-ピペリジニルオキシ；オキソ、アミノ、モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル、ヒドロキシル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキルおよび／またはC3-C8-シクロ(cylo)アルキル)-アミノ、C1-C7-アルカノイルアミノ、C1-C7-アルコキシカルボニル-アミノ、ベンゾイルアミノ、アミノベンゾイルアミノ、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ、(フェニルまたはナフチル)-C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；環炭素を介して“アミノ”に結合したヘテロシクリルアミノ〔特にピロリルアミノ、フラニルアミノ、チオフェニルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピラゾリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキソピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、トリアゾリルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、S-オキソチオモルホリニルアミノ、ベンズイミダゾリルアミノ、ピロロ-ピリミジニルアミノ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルアミノ(5-アザ-3,4,5,6-テトラヒドロインダゾール-1-イルアミノを意味する)であり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばイソプロピル)、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニルである)、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換される〕、例えば4-(フェニル)-チアゾール-2-イル-アミノ；C1-C7-アルカノイル(例えばアセチル)、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)、カルバモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換カルバモイル(特にN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキルおよび／またはC3-C8-シクロアルキル)-アミノカルボニル)である；[ヘテロシクリル(特にピラゾリル(例えばピラゾロ)、ピロリジニル(例えばピロリジン-1-イル)、ピリジニル(例えばピリジン-(2-、3-または4-)イル)、ピペリジニル(例えばピペリジン-1-イル)、オキソピペリジ
ニル(例えば2-オキソピペリジン-1-イル)、ピペラジニル(例えばピペラジン-1-イル)、トリアゾリル(例えば1,2,4-トリアゾール-1-イル)、チアゾリル、モルホリニル(例えばモルホリノ)、チオモルホリニル(例えばチオモルホリノ)、S-オキソチオモルホリニル(例えばS-オキソチオモルホリノ)、ベンズイミダゾール(特に-1-)イル、ピロロ-ピリミジニル(特にピロロ[2-3-d]ピリミジン-(例えば1-)イル)、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル){ここでヘテロシクリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニルである)、C1-C7-アルカンスルホニル(例えばメタンスルホニル)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル(好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル)、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている}]-アミノカルボニル、フェニルアミノカルボニル、N-[N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル]-アミノカルボニル、モノ若しくはジ[C1-C7-アルコキシ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、チアゾリル(例えばチアゾール-5-イル)、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルアミノおよび／またはN'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ]-置換フェニル-アミノカルボニル、シアノ、ニトロおよびヘテロシクリル〔特にピロリル、フラニル、チオフェニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、ピラゾリジニル、ピロリジニル、ピリジニル、ピペリジニル、オキソピペリジニル、ピペラジニル、トリアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニル、ベンズイミダゾリル、ピロロ-ピリミジニル、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル(5-アザ-3,4,5,6-テトラヒドロインダゾール-1-イルを意味する)であり、環窒素原子(好ましくは飽和ヘテロシクリルの場合)または好ましくは環炭素を介して結合し、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばイソプロピル)、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシ-カルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリ���カルボニルである)、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル(好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル)、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている〕から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている。
【００１０】
好ましくは、本発明の実施態様のいずれかにおいて、非置換若しくは置換ヘテロシクリルは、式Ｉ、特にIAまたはIBの分子の残部に環炭素を介して結合しており、そしてＲ１およびＲ２の両方がヘテロシクリルである場合、これらの少なくとも１種は、上記または下記の１個以上の置換基で置換されている。
【００１１】
非置換若しくは置換アリールにおいて、アリールは、好ましくは６ないし１８個の炭素原子を有し、そして環内に共役二重結合を有する単環、二環または多環式(好ましくは三環式まで、より好ましくは二環式まで)不飽和炭素環式部分、特にフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルである。ナフチルおよび好ましくはフェニルが特に好ましい。
【００１２】
アリールは、非置換であるか、または(置換アリールの場合)好ましくはC1-C7-アルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチルまたはtert-ブチル；C2-C7-アルケニル；C2-C7-アルキニル(alkinyl)；[ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペリジニル(特にピペリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)、例えば、ピロリジノ-C1-C7-アルキル、2-オキソピロリジノ-C1-C7-アルキルピペリジノ-C1-C7-アルキル、モルホリノ-C1-C7-アルキル、チオモルホリノ-C1-C7-アルキル、N-C1-C7-アルキル-ピペラジノ-C1-C7-アルキル、またはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-置換または非置換ピロリジノ-C1-C7-アルキル；[ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペリジニル(特にピペリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-オキシ-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)；[ピロリジン(特にピロリジノ)、ピペリジン(特にピペリジノ)、ピペラジン(特にピペラジノ)、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールまたはチアゾール]-カルボニル-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)；ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)；ヒドロキシ-C1-C7-アルキル(例えばヒドロキシメチル)；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル(例えば3-メトキシプロピルまたは2-メトキシエチル)；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；フェニルオキシ-またはナフチルオキシ-C1-C7-アルキル；フェニル-C1-C7-アルコキシ-またはナフチル-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；アミノ-C1-C7-アルキル(例えばアミノメチル)；N-モノ若しくはN,N-��-(C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルおよび／または(モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルアミノ-C1-C7-アルキル；モノ若しくはジ[C6-C18-アリール]-C1-C7-アルキル(ここで、アリールは、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、および／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)；(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルキル；カルボキシ-C1-C7-アルキル；ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル(＝C1-C7-アルキル-S(＝O)2-C1-C7-アルキル)；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、特に１ないし３個の、C1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；シアノ-C1-C7-アルキル；ハロ、特にフルオロ(好ましい)、クロロ(好ましい)またはブロモ；ヒドロキシ；C1-C7-アルコキシ、例えばメトキシ、エトキシまたはプロポキシ〔これらは、非置換であるか、またはピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)および／または環状エーテルラジカル(例えばオキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニル、特にオキセタン-2-イルまたはオキセタン-3-イル)(ここで、各環状エーテルラジカルは、非置換であるか、または上記C1-C7-アルコキシ基が結合した炭素と同じ炭素(すなわち、例えば、オキセタン-3-イルが３位で置換されている場合、オキセタン-3-ジイルラジカルを形成する)にて、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンカルボニルアミノ(例えば、メチル-、エチル-、プロピル-、イソプロピル-カルボキサミド)、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C3-C7-シクロアルカンカルボニルアミノ(例えば、シクロプロピルカルボキサミド)、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-ハロ-アルカンカルボニルアミノ(例えば、トリフルオロメチルカルボキサミド)、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンオキシカルボニルアミノ(例えば、メトキシカルボニルアミノ、tert-ブチルオキシカルボニルアミノなど)(ここで、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンオキシカルボニルアミノラジカルのアルキル基は、非置換であるか、またはアリール、特にフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまた���アントラセニル(例えば、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルカンオキシカルボニルアミノラジカルがメトキシカルボニルアミノであり、かつ、そのメチル基がアリール(フェニル)で置換されている場合、ベンジルオキシカルボニルアミノを与える)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、および／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)から独立して選択される置換基で置換されている)から選択される１個以上の置換基で置換されている〕；C6-C18-アリール-C1-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、好ましくはフェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、C1-C7-アルコキシ、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、および／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)；ヒドロキシ-C2-C7-アルコキシ、例えば2-ヒドロキシエトキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；ハロ-C1-C7-アルコキシ；アミノ-C2-C7-アルコキシ、例えば2-アミノエトキシまたは3-アミノプロポキシ；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルコキシ；N-C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、例えば2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシまたは3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロポキシ；C6-C14-アリールカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(C6-C14-アリール-C(=O)-NH-C2-C7-アルコキシまたはC6-C14-アロイル-NH-C2-C7-アルコキシ)(ここでC6-C14-アリールは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C
1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている)；N-非置換-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)カルバモイル-C1-C7-アルコキシ；フェニル-またはナフチルオキシ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ；[ピロリル、ピロリジニル(特にピロリジノ)、イミダゾリル(特にイミダゾロ)、イミダゾリジニル(特にイミダゾリジノ)、ピペリジニル(特にピペリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル(特にモルホリノ)、チオモルホリニル(特にチオモルホリノ)、S-オキソチオモルホリニル(特にS-オキソチオモルホリノ)またはS,S-ジオキソチオモルホリニル(特にS,S-ジオキソチオモルホリノ)]-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)；[ピロリル、ピロリジニル(特にピロリジノ)、イミダゾリル(特にイミダゾロ)、イミダゾリジニル(特にイミダゾリジノ)、ピペリジニル(特にピペリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル(特にモルホリノ)、チオモルホリニル(特にチオモルホリノ)、S-オキソチオモルホリニル(特にS-オキソチオモルホリノ(moprpholino))またはS,S-ジオキソチオモルホリニル(特にS,S-ジオキソチオモルホリノ)]-オキシ-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばメチルまたはエチル)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)で置換されている)；C3-C8-シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C6-C14-アリールアミノカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(C6-C14-アリール-NH-C(=O)-NH-C2-C7-アルコキシ)(ここで、C6-C14-アリールは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている)；ピリジニルアミノカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルカノイルオキシ；ベンゾイル-若しくはナフトイル-オキシ；カルボキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ、例えばメトキシカルボニルメトキシ；環炭素を介して“オキシ”に結合したヘテロシクリルオキシ〔特にピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピ���ゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、オキソピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、トリアゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、S-オキソチオモルホリニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ピロロ-ピリミジニルオキシ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルオキシ(5-アザ-3,4,5,6-テトラヒドロインダゾール-1-イルオキシを意味する)であり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばイソプロピル)、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニルである)、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている〕、特にN-イソプロピル-ピペリジニルオキシ；アミノ；モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル、C3-C8-シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル-C1-C7-アルキル)-アミノ；モノ若しくはジ(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ；C1-C7-アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキルおよび／またはフェニル-またはナフチル-C1-C7アルキル)アミノ-置換ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)-C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ(＝C1-C7-アルキル-S(＝O)2-NH-)；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ、ここでフェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、特に１ないし３個の、C1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；環炭素を介して“アミノ”に結合したヘテロシクリルアミノ〔特にピロリルアミノ、フラニルアミノ、チオフェニルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピラゾリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキソピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、トリアゾリルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモ��ホリニルアミノ、S-オキソチオモルホリニルアミノ、ベンズイミダゾリルアミノ、ピロロ-ピリミジニルアミノ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルアミノ(5-アザ-3,4,5,6-テトラヒドロインダゾール-1-イルアミノを意味する)であり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばイソプロピル)、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニルである)、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている〕、例えば4-(フェニル)-チアゾール-2-イル-アミノ；C1-C7-アルキルチオ；ハロ-C1-C7-アルキルチオ、例えばトリフルオロメチルチオ；C1-C7-アルカン-スルホニル；C3-C8-シクロアルキル-スルホニル(＝C3-C8-シクロアルキル-S(＝O)2-)；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルチオ；フェニル-またはナフチルチオ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカノイルチオ；ベンゾイル-またはナフチルチオ；C1-C7-アルカノイル、特にアセチル(1-オキソエチル)；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルカノイル；非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)；カルボキシル(-COOH)；カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル、例えばエトキシカルボニル；フェノキシ-またはナフトキシカルボニル；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル；C1-C10-特にC1-C4-アルキレンジオキシ、例えばメチレンジオキシまたは1,2-エチレンジオキシ；カルバモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7-アルキル、ピロリジニル(特にピロリジノ)-C1-C7-アルキル、ピペリジニル(特にピペリジノ)-C
1-C7-アルキル、ピペラジニル-またはN-(C1-C7-アルキル)ピペラジニル(特にピペラジノまたは4-C1-C7-アルキルピペラジノ)-C1-C7-アルキル、モノC1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、(N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ(特にフルオロ)、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルアミノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキル、アミノまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノで置換されている)、C3-C8-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]-アミノ-カルボニル、例えばN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノカルボニル；N-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルカルバモイル；ピロリジン-1-カルボニル；アミノ-N-ピロリジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ(C1-C7-アルキル)アミノ-ピロリジン-1-カルボニル；ピペリジン-1-カルボニルモルホリン-4-カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、S-オキソ-またはS,S-ジオキソ-チオモルホリノ-カルボニル、チオモルホリン-4-カルボニル；S-オキソ-チオモルホリン-4-カルボニル；S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル；ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルキル-ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-置換または非置換ピロリジニル-C1-C7-アルキル-カルボニル；シアノ；C1-C7-アルケニレンまたは-アルキニレン；C1-C7-アルキルスルホニル(＝C1-C7-アルカン-スルホニル)；フェニル-またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に１ないし３個の、部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニル；スルファモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、フェニル-、ナフチル-、フェニル-C1-C7-アルキル-、ピロリジニル(特にピロリジノ)-C1-C7-アルキル、ピペリジニル(特にピペリジノ)-C1-C7-アルキル、ピペラジニル(特にピペラジノ)-C1-C7-アルキル、N-C1-C7-アルキルピペラジニル(特に4-C1-C7-アルキルピペラジノ)-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-C1-C7-アルキルで置換されている)、ピロリジニル(特にピロリジノ)、ピペリジニル(特にピペリジノ)、ピペラジニル(特にピペラジノ)、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル]-アミノスルホニル；ヘテロシクリル〔好ましくはピロリル(特に2-ピロリル)、フラニル(特に3-フラニル)、チオフェニル(特にチオフェン-3-イル)、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル(これは、非置換であるか、または好ましくはC1-C7-アルコキシ(例えばメトキシ)、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、および／またはシアノで置換されている)、ピロリジニル(例えばピロリジン-1-イル)���オキソ-ピロリジニル(例えば2-オキソ-ピロリジン-1-イル)、ピペリジニル、オキソ-ピペリジニル(例えば2-オキソピペリジン-1-イル)、N-C1-C7-アルキルピペリジニル(例えば1-イソプロピル-ピペリジン-4-イル)、モルホリニル(例えばモルホリノ)、チオモルホリニル(例えばチオモルホリノ)、S-オキソ-チオモルホリニル(例えばS-オキソ-チオモルホリノ)、S,S-ジオキソチオモルホリニル(例えばS,S-ジオキソ-チオモルホリノ)、ピペラジニル、N-C1-C7-アルキル-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(ナフチル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニルチアゾリル(例えば4-フェニル-チアゾール-2-イル)、トリアゾリル(例えば1,2,4-トリアゾール-1-イル)、カルバモイル-トリアゾリル(例えばカルバモイル-1,2,4-トリアゾール-1-イル、例えば3-カルバモイル-1,2,4-トリアゾール-1-イル)；ピラゾリル(例えばピラゾール-1-イル)；ハロ-C1-C7アルキル-ピラゾリル(例えば3-トリフルオロメチル-ピラゾール-1-イル)、ハロフェニル-ピラゾリル(例えば3-(ハロフェニル)-ピラゾール-1-イル、例えば3-(4-クロロフェニル)-ピラゾール-1-イル)、ピリミジン-(2-、4-または5-)イル、ベンズイミダゾール(特に-1-)イル、(例えば5-)C1-C7-アルコキシ-置換ベンズイミダゾール(特に-1-)イル、ピロロ-ピリミジニル(特にピロロ[2-3-d]ピリミジン-(例えば1-)イル)、C1-C7-アルキル-置換ピロロ-ピリミジニル(例えば2-C1-C7-アルキル-ピロロ[2-3-d]ピリミジン-(例えば1-)イル(2-C1-C7-アルキル-5,7-ジアザインド-ル-1-イルを意味する))、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル(5-アザ-3,4,5,6-テトラヒドロインダゾール-1-イルを意味する)(これらは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えば、メチル、特に５位のもの)およびハロ-C1-C7-アルキル(例えば、トリフルオロメチル、特に３位のもの)から独立して選択される１または２個の置換基で置換されている)であり、該ヘテロシクリルは、環窒素原子を介して結合し、または好ましくは環炭素を介して結合し、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(例えばイソプロピル)、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここで、フェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている)、ヘテロシクリルカルボニル(＝ヘテロシクリル-C(=O)-)(ここで、ヘテロシクリルは環窒素を介してカルボニルに結合しており、特にピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニルである)、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ��よびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている〕；からなる群から独立して選択される１個以上、例えば１ないし３個の、置換基で置換されており、好ましくは具体的に記載されたように置換されている。
【００１３】
さらなるアリールの置換基は、C3-C8-シクロアルキル、フェニルおよびナフチルから選択することができ、これらの各々は、非置換であるか、またはハロ、C1-C7-アルコキシ、C1-C7-アルカンスルホニル、ニトロおよびシアノ；テトラゾリル、例えばテトラゾール-5-イル；インド-ル-(例えば5-)イル；インダゾリル、例えばインダゾール-5-イル；(例えば3-)C1-C7-アルキル-インダゾイル-(例えば5-)イル；およびピロロ-ピリジニル、例えばピロロ[2-3-c]ピリジン-1-イル(5-アザ-インド-ル-1-イルを意味する)からなる群から独立して選択される１個以上、例えば２個までの、部分で置換されている。特に好ましくは、非置換若しくは置換アリールは、ナフチルまたは特にフェニルであり、これらの各々は、非置換であるか、または直前に記載したように、より好ましくは上記置換基から独立して選択される１個以上、例えば３個までの置換基で置換される。
【００１４】
Ｒ１および／またはＲ２が式Ｉの分子の残部に結合した(アリールまたはヘテロシクリル(これらの各々は、非置換であるか、または置換されている)の全部または一部としての)６員環を含む場合、好ましくは、置換基はメタ位および／またはパラ位に存在する。
【００１５】
式Ｉの化合物の各々のN-オキシド誘導体または薬学的に許容される塩も、本発明の範囲内である。例えば、窒素含有ヘテロ環(例えば、式Ｉの化合物のヘテロアリールまたは中心の二環式核)の窒素環原子は、適当な酸化剤、例えばペルオキシド、例えばm-クロロ過安息香酸または過酸化水素の存在下、N-オキシドを形成し得る。
【００１６】
化合物または式Ｉの化合物がどこに記載されていても、これは、明記していない場合でも、(該化合物の代わりとして、またはそれに加えて)このような化合物の１種以上のN-オキシドを含むことが意図される。
【００１７】
用語“そのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩”は、特に、式Ｉの化合物が、それ自体として、またはそのN-オキシドとの混合物の状態で、または本質的に純粋なN-オキシドとして、該化合物またはそのN-オキシドの溶媒和物として、または式Ｉの化合物またはそのN-オキシドの塩として、またはこのような塩および／またはN-オキシドの溶媒和物として、これらの形態の各々の本質的に純粋な形態で、または他の形態の１種以上との混合物のいずれかで、存在し得ることを意味する。
【００１８】
式Ｉの化合物はまた、選択的な生物学的特性を増強するために、適当な官能基を追加することによって変性することができる。この種の変性は、当該分野で既知であり、そして所定の生物学的系(例えば、血液、リンパ系、中枢神経系、精巣)への浸透性を高めること、バイオアベイラビリティを高めること、溶解性を高めて非経腸投与(例えば、注射、点滴)を可能にすること、代謝を変えること、および／または分泌の速度を変えることを含む。この種の変性の例には、限定されないが、例えばポリエチレングリコールによるエステル化、ピバロイルオキシまたは脂肪酸置換基による誘導体化、カルバメートへの変換、芳香環のヒドロキシル化および芳香環におけるヘテロ原子置換が含まれる。式Ｉの化合物、そのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(特に薬学的に許容される)塩がどこに記載される場合でも、これは、好ましくは式Ｉの分子、そのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(特に薬学的に許容される)塩自体を意味するけれども、このように変性された式を含む。
【００１９】
式Ｉの化合物の遊離形態と、それらの塩(例えば新規化合物の精製または同定において、中間体として使用し得るそれらの塩を含む)の形態との間の密接な関係を考慮すると、上記および下記の化合物または式Ｉの化合物に対する参照は、適当かつ好都合なように、１種以上の塩、ならびに１種以上の溶媒和物、例えば水和物も参照していると理解される。
【００２０】
溶媒和物は、結晶構造に含まれる溶媒分子との結晶形態の、(少なくとも部分的に)結晶性の式Ｉの化合物またはその塩を意味する。本明細書における用語“溶媒和物”には、水和物(水分子を含む結晶)および／または１種以上の他の溶媒との任意の他の(好ましくは薬学的に許容される)溶媒和物が含まれる。
【００２１】
塩は、例えば、酸付加塩として、好ましくは有機酸または無機酸と共に、塩基性窒素原子を有する式Ｉの化合物から形成され、そして特に薬学的に許容される塩である。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、グリコール酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、マロン酸、アジピン酸、ピメリン酸、スベリン酸、アゼライン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、シクロヘキサンカルボン酸、アダマンタンカルボン酸、安息香酸、サリチル酸、4-アミノサリチル酸、フタル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、ケイ皮酸、メタン-またはエタン-スルホン酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、エタン-1,2-ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4-トルエンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、1,5-ナフタレン-ジスルホン酸、2-または3-メチルベンゼンスルホン酸、メチル硫酸、エチル硫酸、ドデシル硫酸、N-シクロヘキシルスルファミン酸、N-メチル-、N-エチル-またはN-プロピル-スルファミン酸、または他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【００２２】
単離または精製する目的のため、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することもできる。治療的使用のために、薬学的に許容される塩または遊離の化合物のみ(適当な場合、医薬製剤の形態で)が用いられ、したがって、これらが好ましい。
【００２３】
好ましくは、特に処置される温血動物としてヒトが処置される場合の(特に疾患または障害がPI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼの阻害に応答する場合の１種以上の疾患または障害の診断的処置または好ましくは治療的処置(予防的処置を含む)における)、１種以上の式Ｉ
【化４】
2010526795.tif 000006
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであるかのいずれかであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルである。〕
の化合物および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩の使用である。
【００２４】
好ましくは、式中、Ｒ１およびＲ２が上記段落に定義される通りである上記式IBの化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩の使用である。
【００２５】
より好ましくは、処置される疾患が、良性または悪性腫瘍、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、胸部、胃、胃腫瘍、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、特に結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頸部腫瘍、新生物、特に上皮性新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病、またはCowden症候群、レルミット・デュクロ病またはバナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群である、上記二つの実施態様のいずれかによる使用である。
【００２６】
特に好ましくは、式ＩまたはIA化合物において、非置換若しくは置換ヘテロシクリルが、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2-オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S-オキソまたはS,S-ジオキソ)-チオモルホリニル、フラザニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル、ピロロ-ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イルおよび2-3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル(これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または下記の置換アリールについて挙げられた置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)からなる群から選択されるヘテロ環式ラジカルであり；
非置換若しくは置換アリールが、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、これらは、非置換であるか、または好ましくはC1-C7-アルキル、C2-C7-アルケニル；C2-C7-アルキニル；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-オキシ-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールまたはチアゾール]-カルボニル-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ハロ-C1-C7-アルキル；ヒドロキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；フェニルオキシ-またはナフチルオキシ-C1-C7-アルキル；フェニル-C1-C7-アルコキシ-またはナフチル-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；アミノ-C1-C7-アルキル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルおよび／または(モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルアミノ-C1-C7-アルキル；モノ若しくはジ[C6-C18-アリール]-C1-C7-アルキル(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルキル；カルボキシ-C1-C7-アルキル；ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-ア���キルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のC1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；シアノ-C1-C7-アルキル；ハロ；ヒドロキシ；C1-C7-アルコキシ；C6-C18-アリール-C1-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ヒドロキシ-C2-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；ハロ-C1-C7-アルコキシ；アミノ-C2-C7-アルコキシ；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルコキシ；N-C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C6-C14-アリールカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、C6-C14-アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている)；N-非置換-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)カルバモイル-C1-C7-アルコキシ；フェニル-またはナフチルオキシ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-オキシ-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび��またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；C3-C8-シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C6-C14-アリールアミノカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)；ピリジニルアミノカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルカノイルオキシ；ベンゾイル-若しくはナフトイル-オキシ；カルボキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ；ピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、オキソピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、トリアゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、S-オキソチオモルホリニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ピロロ-ピリミジニルオキシ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルオキシ〔これらは、環炭素を介して“オキシ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンス
ルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；アミノ；モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル、C3-C8-シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル-C1-C7-アルキル)-アミノ；モノ若しくはジ(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ；C1-C7-アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキルおよび／またはフェニル-またはナフチル-C1-C7アルキル)アミノ-置換ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)-C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、特に１ないし３個の、C1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；ピロリルアミノ、フラニルアミノ、チオフェニルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピラゾリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキソピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、トリアゾリルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、S-オキソチオモルホリニルアミノ、ベンズイミダゾリルアミノ、ピロロ-ピリミジニルアミノまたは1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルアミノ〔これらは、環炭素を介して“アミノ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その該置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル、好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；C1-C7-アルキルチオ；ハロ-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカン-スルホニル；C3-C8-シクロアルキル-スルホニル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルチオ；フェニル-またはナフチルチオ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカノイルチオ；ベンゾイル-またはナフチルチオ；C1-C7-アルカノイル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルカノイル；非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)；カルボキシル；C1-C7-アルコキシカルボニル；フェノキシ-またはナフトキシカルボニル；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル；C1-C10-アルキレンジオキシ；カルバモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7-アルキル、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-またはN-(C1-C7-アルキル)ピペラジニル-C1-C7-アルキル、モノC1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、(N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルアミノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキル、アミノまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノで置換されている)、C3-C8-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]-アミノ-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルカルバモイル；ピロリジン-1-カルボニル；アミノ-N-ピロリジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ(C1-C7-アルキル)アミノ-ピロリジン-1-カルボニル；ピペリジン-1-カルボニルモルホリン-4-カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、S-オキソ-またはS,S-ジオキソ-チオモルホリノ-カルボニル、チオモルホリン-4-カルボニル；S-オキソ-チオモルホリン-4-カルボニル；S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル；ピペラジン-1-カルボニル；
N-C1-C7-アルキル-ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-置換または非置換ピロリジニル-C1-C7-アルキル-カルボニル；シアノ；C1-C7-アルケニレンまたは-アルキニレン；C1-C7-アルキルスルホニル；フェニル-またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニル；スルファモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、フェニル-、ナフチル-、フェニル-C1-C7-アルキル-、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-C1-C7-アルキル、N-C1-C7-アルキルピペラジニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-C1-C7-アルキルで置換されている)；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル]-アミノスルホニル；非置換若しくは置換ヘテロシクリル〔これは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ-C1-C7-アルキルおよび／またはシアノで置換されている)、ピロリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピペリジニル、オキソ-ピペリジニル、N-C1-C7-アルキルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、N-C1-C7-アルキル-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(ナフチル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニルチアゾリル、トリアゾリル、カルバモイル-トリアゾリル；ピラゾリル；ハロ-C1-C7アルキル-ピラゾリル；ハロフェニル-ピラゾリル；ピリミジン-(2-、4-または5-)イル、ベンズイミダゾリル、C1-C7-アルコキシ-置換ベンズイミダゾリル、ピロロ-ピリミジニル、C1-C7-アルキル-置換ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキルおよびハロ-C1-C7-アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている)から選択され、該ヘテロシクリルは、環窒素原子を介してまたは環炭素を介して結合し、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕からなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている、上記三つの実施態様のいずれか一つによる使用である。
【００２７】
好ましくは、式中、ＸがＮで、かつ、ＹがＣであり(すなわち、上記の式IAの化合物)、およびＲ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、但し、該化合物は、Ｒ１およびＲ２の各々が非置換4-ピリジルである式IAの化合物またはＲ１が4-ピリジルであり、かつ、Ｒ２がモルホリノである式IAの化合物とは異なる、式Ｉの新規化合物、またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００２８】
より好ましくは、式中、特に、Ｒ１およびＲ２の少なくとも一方が置換アリールまたは置換ヘテロシクリルであり、他方が非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルである、上記段落に記載の式IAの新規化合物、そのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００２９】
また、好ましくは、式中、非置換若しくは置換ヘテロシクリルが、オキシラニル、アジリニル、アジリジニル、1,2-オキサチオラニル、チエニル、フラニル、テトラヒドロフリル、ピラニル、チオピラニル、チアントレニル、イソベンゾフラニル、ベンゾフラニル、クロメニル、2H-ピロリル、ピロリル、ピロリニル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ベンズイミダゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピラゾリジニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリダジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、(S-オキソまたはS,S-ジオキソ)-チオモルホリニル、フラザニル、インドリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、イソインドリル、3H-インドリル、インドリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、プリニル、4H-キノリジニル、イソキノリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、デカヒドロキノリル、オクタヒドロイソキノリル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾチオフェニル、フタラジニル、ナフチリジニル、ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル、ピロロ-ピリジニル、キノキサリル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、カルバゾリル、ベータ-カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、イソクロマニル、クロマニル、ベンゾ[1,3]ジオキソ-ル-5-イルおよび2-3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル、3a,7a-ジヒドロ-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-5-イル、3a,7a-ジヒドロ-1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル、および3a,7a-ジヒドロ-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-5-イルからなる群から選択されるヘテロ環式ラジカル(これらのラジカルの各々は、非置換であるか、または下記の置換アリールについて挙げられた置換基から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)であり；
【００３０】
そして、非置換若しくは置換アリールが、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、これらは非置換であるか、または好ましくはC1-C7-アルキル、C2-C7-アルケニルからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)；C2-C7-アルキニル；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノ、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル]-オキシ-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、オキサゾールまたはチアゾール]-カルボニル-C1-C7-アルキル(ここで、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、オキサゾールまたはピリダジンは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ハロ-C1-C7-アルキル；ヒドロキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；フェニルオキシ-またはナフチルオキシ-C1-C7-アルキル；フェニル-C1-C7-アルコキシ-またはナフチル-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル；アミノ-C1-C7-アルキル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルおよび／または(モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルアミノ-C1-C7-アルキル；モノ若しくはジ[C6-C18-アリール]-C1-C7-アルキル(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルキル；カルボキシ-C1-C7-アルキル；ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ-C1-C7-アルキル；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上のC1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ-C1-C7-アルキル；シアノ-C1-C7-アルキル；ハロ；ヒドロキシ；C1-C7-アルコキシ；C6-C18-アリール-C1-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、C1-C7-アルコキシ、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；ヒドロキシ-C2-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルコキシ；ハロ-C1-C7-アルコキシ；アミノ-C2-C7-アルコキシ；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-C1-C7-アルコキシ；N-C1-C7-アルカノイルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C6-C14-アリールカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、C6-C14-アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている)；N-非置換-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)カルバモイル-C1-C7-アルコキシ；フェニル-またはナフチルオキシ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルオキシ；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-ジ-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；[ピロリル、ピロリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソチオモルホリニルまたはS,S-ジオキソチオモルホリニル]-オキシ-C1-C7-アルコキシ(ここで、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよびチアゾリルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ピロリジニル、ピペラジニル、アミノ、N-モノおよび／またはN,N-��-C1-C7-アルキルアミノ、ハロ、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ、オキソおよび／またはハロ-C1-C7-アルキルで置換されている)；C3-C8-シクロアルコキシ；ピリジンカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、C6-C14-アリールアミノカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここで、アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニレニル、インダセニル、アセナフチレニル、フルオレニル、フェナレニル、フェナントレニルまたはアントラセニルであり、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)；ピリジニルアミノカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルカノイルオキシ；ベンゾイル-若しくはナフトイル-オキシ；カルボキシ-C1-C7-アルコキシ；C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ；ピロリルオキシ、フラニルオキシ、チオフェニルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、ピラゾリジニルオキシ、ピロリジニルオキシ、ピリジニルオキシ、ピペリジニルオキシ、オキソピペリジニルオキシ、ピペラジニルオキシ、トリアゾリルオキシ、モルホリニルオキシ、チオモルホリニルオキシ、S-オキソチオモルホリニルオキシ、ベンズイミダゾリルオキシ、ピロロ-ピリミジニルオキシ、または1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルオキシ〔これらは、環炭素を介して“オキシ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選
択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；アミノ；モノ若しくはジ(C1-C7-アルキル、C3-C8-シクロアルキルおよび／またはヒドロキシル-C1-C7-アルキル)-アミノ；モノ若しくはジ(ナフチル-若しくはフェニル-C1-C7-アルキル)-アミノ；C1-C7-アルカノイルアミノ；非置換またはアミノ-、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキルおよび／またはフェニル-またはナフチル-C1-C7アルキル)アミノ-置換ベンゾイル-若しくはナフトイル-アミノ；C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；(フェニルまたはナフチル)-C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ；C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；フェニル-またはナフチルスルホニルアミノ(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、または１個以上、特に１ないし３個の、C1-C7-アルキル部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニルアミノ；ピロリルアミノ、フラニルアミノ、チオフェニルアミノ、イミダゾリルアミノ、ピラゾリルアミノ、チアゾリルアミノ、ピラゾリジニルアミノ、ピロリジニルアミノ、ピリジニルアミノ、ピペリジニルアミノ、オキソピペリジニルアミノ、ピペラジニルアミノ、トリアゾリルアミノ、モルホリニルアミノ、チオモルホリニルアミノ、S-オキソチオモルホリニルアミノ、ベンズイミダゾリルアミノ、ピロロ-ピリミジニルアミノまたは1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イルアミノ〔これらは、環炭素を介して“アミノ”に結合し、そして、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、好ましくはヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ置換スルファモイル(好ましくはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルファモイル)、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕；C1-C7-アルキルチオ；ハロ-C1-C7-アルキルチオ；C1-C7-アルカン-スルホニル；C3-C8-シクロアルキル-スルホニル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルチオ；フェニル-またはナフチルチオ；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルチ���；C1-C7-アルカノイルチオ；ベンゾイル-またはナフチルチオ；C1-C7-アルカノイル；C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルカノイル；非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、該置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)；カルボキシル；C1-C7-アルコキシカルボニル；フェノキシ-またはナフトキシカルボニル；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル；C1-C10-アルキレンジオキシ；カルバモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル-C1-C7-アルキル、N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7アルキル)アミノ-C1-C7-アルキル、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-またはN-(C1-C7-アルキル)ピペラジニル-C1-C7-アルキル、モノC1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキル、(N'-モノ若しくはN',N'-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ)-C1-C7-アルキル、フェニル、ピリジニル、オキサゾリルまたはチアゾリル(これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルアミノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキル、アミノまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)アミノで置換されている)、C3-C8-シクロアルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよび／またはピリダジニル]-アミノ-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシ-C1-C7-アルキルカルバモイル；ピロリジン-1-カルボニル；アミノ-N-ピロリジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ(C1-C7-アルキル)アミノ-ピロリジン-1-カルボニル；ピペリジン-1-カルボニルモルホリン-4-カルボニル；モルホリノカルボニル、チオモルホリノカルボニル、S-オキソ-またはS,S-ジオキソ-チオモルホリノ-カルボニル、チオモルホリン-4-カルボニル；S-オキソ-チオモルホリン-4-カルボニル；S,S-ジオキソチオモルホリン-4-カルボニル；ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルキル-ピペラジン-1-カルボニル；N-C1-C7-アルコキシカルボニル-ピペラジン-1-カルボニル；N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-アミノ-置換または非置換ピロリジニル-C1-C7-アルキル-カルボニル；シアノ；C1-C7-アルケニレンまたは-アルキニレン；C1-C7-アルキルスルホニル；フェニル-またはナフチルスルホニル(ここで、フェニルまたはナフチルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の部分で置換されている)；フェニル-またはナフチル-C1-C7-アルキルスルホニル；スルファモイル；N-モノ若しくはN,N-ジ-[C1-C7-アルキル、フェニル-、ナフチル-、フェニル-C1-C7-アルキル-、ピロリジニル-C1-C7-アルキル、ピペリジニル-C1-C7-アルキル、ピペラジニル-C1-C7-アルキル、N-C1-C7-アルキルピペラジニル-C1-C7-アルキル、ナフチル-C1-C7-アルキル、フェニル(これらは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ、特にフルオロ、ピロリジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、ヒドロキシル-C1-C7-アルキルまたはN-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-C1-C7-アルキルで置換されている)；ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリルおよび／またはチアゾリル]-アミノスルホニル；非置換若しくは��換ヘテロシクリル〔これは、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、ピリジニル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルコキシ、ハロ-C1-C7-アルキルおよび／またはシアノで置換されている)、ピロリジニル、オキソ-ピロリジニル、ピペリジニル、オキソ-ピペリジニル、N-C1-C7-アルキルピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、S-オキソ-チオモルホリニル、S,S-ジオキソチオモルホリニル、ピペラジニル、N-C1-C7-アルキル-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(ナフチル-C1-C7-アルキル)-ピペラジニル；4-(C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(フェニル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、4-(ナフチル-C1-C7-アルコキシカルボニル)-ピペラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、フェニルチアゾリル、トリアゾリル、カルバモイル-トリアゾリル；ピラゾリル；ハロ-C1-C7アルキル-ピラゾリル；ハロフェニル-ピラゾリル；ピリミジン-(2-、4-または5-)イル、ベンズイミダゾリル、C1-C7-アルコキシ-置換ベンズイミダゾリル、ピロロ-ピリミジニル、C1-C7-アルキル-置換ピロロ-ピリミジニル、1H,4H,5H-トリヒドロピラゾロ[2-3-c]ピペリジン-1-イル(これは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキルおよびハロ-C1-C7-アルキルから独立して選択される１または２個の置換基で置換されている)から選択され、該ヘテロシクリルは、環窒素原子を介してまたは環炭素を介して結合し、そして非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、フェニル、ハロフェニル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、C1-C7-アルコキシカルボニル、カルバモイル、フェニルスルホニル(ここでフェニルは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、ハロ、ニトロおよびシアノから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)、ピペリジノカルボニル、モルホリノ-カルボニル、チオモルホリノ-カルボニルまたはS-オキソ-またはS,S-ジオキソチオモルホリノカルボニル、C1-C7-アルカノイル、非置換若しくは置換ベンゾイル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、C1-C7-アルカンスルホニル、非置換若しくは置換ベンゼンスルホニル(ここで、その置換基は、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびシアノからなる群から独立して選択される１個以上の置換基である)、スルファモイル、N-モノ若しくはN,N-ジ-(C1-C7-アルキル)-スルフ
ァモイル、シアノおよびニトロから独立して選択される１個以上の置換基で置換されている〕である、上記二段落に記載の式IAの新規化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００３１】
特に好ましくは、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、フェニル、ピリジニル、特に3-ピリジニル、またはピロロ[2-3-b]ピリジニル、特に1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、特にメチル、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、フラニル(特にフラン-3-イル)、ピロリル(特に1H-ピロール-2-イル)、チオフェニル(特にチオフェン-3-イル)、非置換またはシアノ置換ピリジニル(例えば2-シアノ-ピリジン-5-イル)、モルホリニル(特にモルホリノ)、チオモルホリニル(特にチオモルホリニル)、S-オキソ-チオモルホリニル(特にS-オキソ-チオモルホリノ)、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル(特にS,S-ジオキソチオモルホリノ)、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(特にメトキシ)、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ(例えば2-ヒドロキシエトキシまたは3-ヒドロキシプロポキシ)、アミノ-C2-C7-アルコキシ(例えば2-アミノエトキシまたは3-アミノプロポキシ)、C1-C7-アルキルカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ、例えば3-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-プロポキシ、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(例えば2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシまたは3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシカルボニルメトキシ)、非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ(例えば1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)、ハロ、特にフルオロまたはクロロ、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ(特にベンジルアミノ)、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ(特に4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)、C1-C7-アルカノイル(例えばアセチル(1-オキソエチル))、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)、カルバモイル、特にN-置換カルバモイル、例えば[2-(N-モルホリノ)エチル]カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニル(C1-C7-アルキル-S(＝O)2-)およびスルファモイルからなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されており、但し、Ｒ１およびＲ２の一方が4-ピリジルである場合、他方はフェニル-3-ピリジニル、2-ピリジニルまたはピロロ[2-3-b]ピリジニル(これらは、非置換であるか、または好ましくは直前に定義されたように置換されている)であるか、または他方は直前に定義されたように置換されている4-ピリジルである、
式IAの新規化合物、またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩、または特に本発明によるそれらの使用である。
【００３２】
特に好ましくはまた、上記段落または実施例に規定される式IAの新規化合物の化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩の、本発明による使用である。
【００３３】
特に好ましくはまた、式中、Ｒ１およびＲ２の各々は、互いに独立して、フェニル、ピリジニル、特に3-ピリジニル、またはピロロ[2-3-b]ピリジニル、特に1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イルであり、これらの各々は、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル(特にメチル)、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、フラニル(特にフラン-3-イル)、ピロリル(特に1H-ピロール-2-イル)、チオフェニル(特にチオフェン-3-イル)、非置換またはシアノ置換ピリジニル(例えば2-シアノ-ピリジン-5-イル)、モルホリニル(特にモルホリノ)、チオモルホリニル(特にチオモルホリニル)、S-オキソ-チオモルホリニル(特にS-オキソ-チオモルホリノ)、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル(特にS,S-ジオキソチオモルホリノ)、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(特にメトキシ)、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ(例えば2-ヒドロキシエトキシまたは3-ヒドロキシプロポキシ)、アミノ-C2-C7-アルコキシ(例えば2-アミノエトキシまたは3-アミノプロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(例えば2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシまたは3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ、例えばメトキシカルボニルメトキシ,非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ(例えば1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)、ハロ、特にフルオロまたはクロロ、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ(特にベンジルアミノ)、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ(特に4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)、C1-C7-アルカノイル(例えばアセチル(1-オキソエチル))、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)、カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニル(C1-C7-アルキル-S(＝O)2-)およびスルファモイルからなる群から独立して選択される１個以上、好ましくは３個までの、置換基で置換されている、
式IBの化合物、またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩の、本発明による使用である。
【００３４】
特に好ましくはまた、式中、Ｒ１は、フェニル、ピリジニル、特に3-ピリジニル、またはピロロ[2-3-b]ピリジニル、特に1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イルであり、これらの各々は、C1-C7-アルキル(特にメチル)、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、フラニル(特にフラン-3-イル)、ピロリル(特に1H-ピロール-2-イル)、チオフェニル(特にチオフェン-3-イル)、非置換またはシアノ置換ピリジニル(例えば2-シアノ-ピリジン-5-イル)、モルホリニル(特にモルホリノ)、チオモルホリニル(特にチオモルホリニル)、S-オキソ-チオモルホリニル(特にS-オキソ-チオモルホリノ)、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル(特にS,S-ジオキソチオモルホリノ)、ヒドロキシル、C1-C7-アルコキシ(特にメトキシ)、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ(例えば2-ヒドロキシエトキシまたは3-ヒドロキシプロポキシ)、アミノ-C2-C7-アルコキシ(例えば2-アミノエトキシまたは3-アミノプロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(例えば2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシまたは3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシカルボニルメトキシ)、非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ(例えば1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ(特にベンジルアミノ)、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ(特に4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)、C1-C7-アルカノイル(例えばアセチル(1-オキソエチル))、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)、カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニル(C1-C7-アルキル-S(＝O)2-)、スルファモイルおよび、置換ピリジニルまたはピロロ[2-3-b]ピリジニル(すなわち、置換フェニルの場合ではない)の場合にハロ(特にフルオロまたはクロロ)からなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されており、
Ｒ２は、フェニルまたはピリジニル(特に3-ピリジニル)であり、これらの各々は、C1-C7-アルキル、特にメチル、ハロ-C1-C7-アルキル(例えばトリフルオロメチル)、フラニル(特にフラン-3-イル)、ピロリル(特に1H-ピロール-2-イル)、チオフェニル(特にチオフェン-3-イル)、非置換またはシアノ置換ピリジニル(例えば2-シアノ-ピリジン-5-イル)、モルホリニル(特にモルホリノ)、チオモルホリニル(特にチオモルホリニル)、S-オキソ-チオモルホリニル(特にS-オキソ-チオモルホリノ)、S,S-ジオキソ-チオモルホリニル(特にS,S-ジオキソチオモルホリノ)、C1-C7-アルコキシ(特にメトキシ)、ヒドロキシル-C2-C7-アルコキシ(例えば2-ヒドロキシエトキシまたは3-ヒドロキシプロポキシ)、アミノ-C2-C7-アルコキシ(例えば2-アミノエトキシまたは3-アミノプロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(例えば2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-エトキシまたは3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-プロポキシ)、C1-C7-アルコキシカルボニル-C1-C7-アルコキシ(例えばメトキシカルボニルメトキシ)、非置換またはC1-C7-アルキル-置換ピペリジニルオキシ(例えば1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)、アミノ、フェニル-C1-C7-アルキルアミノ(特にベンジルアミノ)、非置換またはフェニル-置換チアゾリルアミノ(特に4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)、C1-C7-アルカノイル(例えばアセチル(1-オキソエチル))、カルボキシ、C1-C7-アルコキシカルボニル(例えばエトキシカルボニル)、カルバモイル、C1-C7-アルカンスルホニル(C1-C7-アルキル-S(＝O)2-)、スルファモイルからなる群から、そして置換ピリジル(すなわち、置換フェニルの場合ではない)の場合にヒドロキシルおよびハロ(特にフルオロまたはクロロ)からなる群から独立して選択される１個以上、特に３個までの、置換基で置換されている、
式IBの新規化合物、またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００３５】
とりわけ好ましくは、式中、Ｒ１は、1H-ピロール-2-イル)-フェニル、4-フラン-3-イル-フェニル、4-チオフェン-3-イル-フェニル、4-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、6-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル、4-カルバモイルフェニル、4-メタンスルホニル-フェニル、4-(2-シアノピリジン-5-イル)-フェニル、6-フルオロ-ピリジン-3-イル、6-アミノ-5-トリフルオロ(trifluor)メチル-ピリジン-3-イル、6-ヒドロキシ-ピリジン-3-イル、6-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル、6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イル、6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イルまたは1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル、4-[N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)]ベンズアミド、4-[3-フルオロ-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)]ベンズアミドであり、
Ｒ２は、2-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシフェニル、4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル、4-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-プロポキシ)-3-メトキシフェニル-3-カルバモイル-4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル、5-エトキシカルボニル-4-メトキシ-フェニル-3-アセチル-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-フェニル、4-カルバモイルフェニル-3-カルバモイル-4-メトキシカルボニルメトキシ-フェニル、4-スルファモイル-フェニルまたは6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル、4-[3-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-プロポキシ]フェニル、2-[3-(シクロプロピルカルボニルアミノ)-プロポキシ]ピリジン-5-イル-3-[フェノキシメチル-4-イル]-オキセタン-3-イルアミン、シクロプロパンカルボン酸[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イル]-アミド、N-[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イル]-イソブチルアミド、シクロプロパンカルボン酸[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イルメチル]-アミド、C-[3-(フェノキシメチル-4-イル)-オキセタン-3-イル]-メチルアミン、シクロプロパンカルボン酸((3-フェノキシ-4-イル)-オキセタン-3-イルメチル)-アミドである、
式IAまたは式IBの新規化合物、またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその(好ましくは薬学的に許容される)塩である。
【００３６】
特に好ましくはまた、上記段落または実施例において定義された式IBの新規化合物の化合物、および／またはそのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩の、本発明による使用である。
【００３７】
とりわけ好ましくはまた、請求項に示される本発明の実施態様であり、したがって、これらは、引用により本明細書に包含される。
【００３８】
本明細書中に記載された任意の式は、構造式ならびに特定の変形または形態により示される構造を有する化合物を表すことが意図される。特に、本明細書中に記載された任意の式の化合物は、不斉中心を有していてもよく、したがって、異なるエナンチオマー形態で存在し得る。少なくとも１種の不斉炭素原子が式Ｉの化合物中に存在する場合、このような化合物は、光学活性形態で、または光学異性体の混合物の形態で、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全ての光学異性体およびそれらの混合物は、ラセミ混合物を含め、本発明の一部である。したがって、本明細書中に記載された任意の式は、ラセミ体、１種以上のエナンチオマー形態、１種以上のジアステレオマー形態、１個以上のアトロプ異性体形態、およびそれらの混合物を表すことが意図される。さらに、特定の構造は、幾何異性体(すなわちシスおよびトランス異性体)として、互変異性体として、またはアトロプ異性体として存在し得る。
【００３９】
本明細書中に記載された任意の式は、このような化合物の水和物、溶媒和物、および多形、ならびにそれらの混合物を表すことが意図される。
【００４０】
また、本明細書中に記載された任意の式は、該化合物の非標識形態ならびに同位体標識形態を表すことが意図される。同位体標識化合物は、１個以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子で置換されていることを除いて、本明細書中に記載された式により示される構造を有する。本発明の化合物中に組み込まれ得る同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素、例えば、それぞれ2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125Iの同位体が含まれる。本発明の種々の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体、例えば3H、13C、および14Cが組み込まれたもの。このような同位体標識化合物は、代謝研究(好ましくは14Cを含有するもの)、反応動態研究(例えば2Hまたは3Hを含有するもの)、検出または画像技術[例えば、薬物または基質組織分布アッセイを含む、陽電子放出断層撮影(PET)または単光子放出コンピュ-タ断層撮影(SPECT)］、または患者の放射性処置に有用である。特に、18Fまたは標識化合物は、PETまたはSPECT研究に特に好適であり得る。さらに、より重い同位体、例えば重水素(すなわち、2H)による置換は、より大きな代謝安定性から生じる特定の治療的利点、例えばインビボ半減期の増大または必要用量の低減を与え得る。本発明の同位体標識化合物およびそのプロドラッグは、一般的に、下記のスキ-ムまたは実施例および製造法に開示された方法によって、非同位体標識反応剤を容易に入手可能な同位体標識反応剤で置き換えることにより、製造することができる。
【発明を実施するための形態】
【００４１】
一実施態様において、本発明は、特に、それらの名称により下記の実施例に記載される式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、および／またはその溶媒和物、または本発明によるその使用(すなわち、N-オキシドではない)に関するものであり、または、別の実施態様において、本発明は、式Ｉの化合物のN-オキシド、その薬学的に許容される塩および／またはその溶媒和物または本発明によるその使用に関するものである。
【００４２】
本発明の全ての実施態様において、式Ｉの化合物自体または本発明によるそれらの使用が好ましいか、または薬学的に許容される塩の形態の式Ｉの化合物または本発明によるそれらの使用が特に好ましい。
【００４３】
特に好ましいものは、実施例に記載される式Ｉの(新規)化合物、そのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
驚くべきことに、式Ｉの化合物が、有利な薬理学的特性を有し、脂質キナーゼ、例えばPI3-キナーゼおよび／またはPI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーのメンバー(PIKKとも呼ばれ、DNA-PK、ATM、ATR、hSMG-1およびmTORを含む)、例えばDNAタンパク質-キナーゼの活性を阻害し、該キナーゼの活性に依存する疾患または障害の処置に使用し得ることが、本発明により判明した。
【００４５】
ホスファチジルイノシトール-3'-OHキナーゼ(PI3K)経路は、細胞周期進行、増殖、運動性、代謝および生存を含む多くの細胞機能にその効果を発揮する中枢的シグナル伝達経路の一つである。受容体チロシンキナーゼの活性化は、PI3Kのホスファチジルイノシトール-(4,5)-ジホスフェートリン酸化を誘発し、膜結合ホスファチジルイノシトール-(3,4,5)-トリホスフェートをもたらす。後者は、種々のタンパク質キナーゼの細胞質から原形質膜への移動を、ホスファチジルイノシトール-(3,4,5)-トリホスフェートの該キナーゼのプレクストリン相同(PH)ドメインへの結合により促進する。PI3Kの重要下流標的であるキナーゼは、ホスホイノシチド依存性キナーゼ１(PDK1)およびAKT(タンパク質キナーゼＢとしても既知)を含む。次いで、このようなキナーゼのリン酸化が、GSK3、mTOR、PRAS40、FKHD、NF-κB、BAD、カスパーゼ-９などのようなメディエーターを含む、多くの他の経路の活性化または不活性化を可能にする。PI3K経路の重要な負のフィードバック機構は、ホスファチジルイノシトール-(4,5)-ジホスフェートをリン酸化するように、ホスファチジルイノシトール-(3,4,5)-トリホスフェートの脱リン酸化を触媒するホスファターゼであるPTENである。全固形腫瘍の60％より多くで、PTENが不活性形態に変異しており、PI3K経路の構成的活性化を可能にする。ほとんどの癌が固形腫瘍であるため、このような観察は、PI3K自体またはPI3K経路中の個々の下流キナーゼへのターゲティングが、多くの癌におけるこの脱制御を軽減するまたは無くしさえし、それ故、正常細胞機能および行動を回復させる有望なアプロ-チであるとの証拠を提供する。しかしながら、これは、他の機構が、本発明におけるようなPI3K活性修飾剤の有益な効果を担う可能性を排除するものではない。
【００４６】
ホスファチジルイノシトール3-キナーゼ酵素に対するそれらの阻害作用を考慮して、遊離または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、PI3キナーゼファミリーの１種以上のメンバー、とりわけPI3キナーゼ酵素の活性化(正常の活性またはとりわけ過活性を含む)が仲介する状態、例えば増殖性、炎症性またはアレルギー性状態、閉塞性気道疾患および／または移植に関連して一般的に起こる障害の処置に有用である。
【００４７】
本発明に従う“処置”は、治療的、例えば対症的、または予防的であり得る。好ましいのは温血動物、とりわけヒトの処置である。
【００４８】
好ましいのは、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺、膣または甲状腺の良性または悪性腫瘍、癌腫、肉腫、神経膠芽腫、多発性骨髄腫または消化器癌、とりわけ結腸癌腫または結腸直腸腺腫または頭頚部腫瘍、上皮過増殖、乾癬、前立腺肥大、新生物、上皮性特性の新生物、リンパ腫、乳癌腫または白血病から選択される増殖性疾患の処置における使用のための式Ｉの化合物または当該使用である。他の疾患は、カウデン症候群、レルミット・デュクロ病およびバナヤン・ゾナナ(Bannayan-Zonana)症候群、またはPI3K/PKB経路が異常に活性化されている疾患を含む。
【００４９】
本発明の化合物はまた、炎症性または閉塞性気道(呼吸器)疾患の処置にも有用であり、例えば、組織損傷、気道炎症、気管支反応性亢進、リモデリングまたは疾患進行の低下をもたらす。本発明を適用し得る炎症性または閉塞性気道疾患は、如何なるタイプまたは原因であれ、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方、軽度喘息、中程度喘息、重度喘息、気管支喘息、運動誘発喘息、職業性喘息および細菌感染後に誘発される喘息を含む、喘息である。喘息の処置はまた、主要な医学的関心を伴う確立された患者群であり、現在しばしば初期または初期相喘息患者として特定される、喘鳴症状を示し、“喘鳴幼児(wheezy infants)”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も含むと理解される。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
【００５０】
喘息の処置における予防的効果は、症候性発作、例えば急性喘息または気管支収縮発作の減少した頻度または重症度、改善された肺機能または改善された気道反応性亢進により証明される。さらに、他の、対症治療、すなわち症候発作が起こったときにそれを限定するか中止させるためのまたはそれを意図した治療、例えば抗炎症剤(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少により証明できる。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向のある患者で特に明白であり得る。“早朝悪化”は認識された喘息症候群であり、喘息患者のかなりの割合に共通し、例えば、概ね４から６ａｍの間の時間の、すなわち通常何らかの前に投与した対症的喘息治療から相当離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
【００５１】
式Ｉの化合物は、より広い意味において、本発明が適応できる他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態の処置における使用のための化合物であり得、そのような疾患および状態は、急性肺損傷(ALI)、成人／急性呼吸促迫症候群(ARDS)、慢性閉塞性肺、気道または肺胞疾患(COPD、COADまたはCOLD)(慢性気管支炎またはそれに伴う呼吸困難、肺気腫、および他の薬物療法、特に他の吸入薬物療法の結果として起こる気道過敏の悪化を含む)を含む。
【００５２】
本発明はまた、より広い実施態様において、例えば、急性、アラキン酸(arachidic)、カタル性、クループ(croupus)、慢性またはフチノイド(phthinoid)の気管支炎を含む如何なるタイプまたは原因であれ、気管支炎の処置に適用できる。本発明が適用される別の炎症性または閉塞性気道疾患には、如何なるタイプまたは原因であれ、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、塵肺症(慢性であっても、急性であっても、いずれにしても炎症性の、通例、職業に起因する肺の疾患であり、しばしば気道閉鎖を伴い、そして塵埃の吸入の繰り返しによって引き起こされる)が含まれる。
【００５３】
それらの、特に好酸球活性化の阻害に関連した、抗炎症活性を考慮して、本発明の化合物はまた、本発明のより広い局面において、好酸球関連疾患、例えば好酸球増加症、特に過好酸球増加症(それが気道および／または肺に影響するため)を含む気道の好酸球関連疾患(例えば肺組織の病的好酸球性浸潤を含む)、例えば、レフラー症候群の結果の、またはそれに附随する気道の好酸球関連疾患、好酸球性肺炎、寄生虫(特に後生動物)侵襲(熱帯好酸球増加症を含む)、気管支肺アスペルギルス症、結節性多発性動脈炎(チャーグ・ストラウス症候群を含む)、好酸球性肉芽腫；および薬物反応により誘発される気道に影響する好酸球関連疾患の処置における使用のための化合物である。
【００５４】
本発明の化合物はまた、本発明のより広い意味において、皮膚の炎症性またはアレルギー性状態、例えば乾癬、接触性皮膚炎、アトピ-性皮膚炎、円形脱毛症、多形性紅斑、疱疹状皮膚炎、強皮症、白斑症、過敏性血管炎、蕁麻疹、類天疱瘡、エリテマトーデス、天疱瘡、後天性表皮水疱症、および皮膚の他の炎症性またはアレルギー性状態の処置における使用のための化合物である。
【００５５】
本発明の化合物はまた、本発明のより広い局面において、他の疾患または状態、特に、炎症性要素を有する疾患または状態の処置、例えば、結膜炎、乾性角結膜炎および春季結膜炎のような眼の疾患および状態、アレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、ならびに自己免疫性血液学的障害、例えば、溶血性貧血、再生不良性貧血、赤芽球癆(pure red cell anaemia)および特発性血小板減少症、全身性エリテマトーデス、多発性軟骨炎、強皮症(sclerodoma)、ウェゲナー肉芽腫、皮膚筋炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、スティーブン-ジョンソン症候群、特発性スプルー、自己免疫性炎症性腸疾患、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病、内分泌性眼症、グレーブス病、サルコイドーシス、肺胞炎、慢性過敏性肺炎、多発性硬化症、原発性胆汁性肝硬変、ブドウ膜炎(前部および後部)、乾性角結膜炎および春季角結膜炎、間質性肺線維症、乾癬性関節炎、および糸球体腎炎(例えば特発性ネフローゼ症候群または微小変化型(minimal change)腎症を含む、ネフローゼ症候群有りまたは無し)を含む自己免疫応答が関与するかまたは自己免疫性要素もしくは病因を有する炎症性疾患の処置における使用のための化合物である。
【００５６】
さらに、本発明は、増殖性疾患、炎症性疾患、閉塞性呼吸器疾患、または移植に関連して一般的に起こる障害の処置用医薬の製造のための、ここでの定義に従う化合物、N-オキシド、その薬学的に許容される塩、および／または水和物または溶媒和物の使用を提供する。
【００５７】
本発明は、特に、上記および下記の疾患または障害(特に好適なもの)の１種以上の処置における、式Ｉの化合物(または式Ｉの化合物を含む医薬製剤)の使用に関し、ここで、該疾患(複数もある)は、PI3キナーゼ関連タンパク質キナーゼファミリーの１種以上のキナーゼ、最も具体的にはPI3キナーゼ(PI3K)の阻害に、(例えば部分的にまたは完全にその症状の１種以上を完全な治癒または寛解まで除くことによるような、有益な方法で)１種以上の方法で応答し、とりわけキナーゼが(他の制御機構の情況で)不当に高いまたはより好ましくは正常より高い(例えば構成的)活性である。
【００５８】
用語“使用する”または“使用される”または特に“使用”が記載されている個所は全て、これは温血動物、とりわけヒトにおける疾患、好ましくは上記または下記の１種以上の疾患の、予防的および／または治療的処置における式Ｉの化合物の使用、式Ｉの化合物を、それを必要とするヒトに、上記および下記の疾患の予防的および／または治療的処置有効量で投与する工程を含む使用方法または処置方法、とりわけ式Ｉの化合物(治療的活性成分として)と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体物質を混合することを含む、上記および下記の疾患の予防的および治療的処置における使用のための製剤または医薬製剤／製剤の、それを、そのような処置に即時に使用可能とする(例えば指示添付文書(例えば添付文書など)、製剤、適当な製剤、特定の使用への適合、カスタマイズなどを含む)情報の付加、製造または製造過程、およびこのような製剤への式Ｉの化合物の使用、および／または前記および後記の全ての他の予防的または治療的使用を含むことを意図する。全てのこれらの局面は本発明の態様である。
【００５９】
PI3キナーゼ阻害剤としての式Ｉの化合物およびその塩の効果は、以下の通り証明できる：
キナーゼ反応を、half area COSTAR、96ウェルプレートのウェル当たり50 μLの最終体積で行う。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトールの最終濃度は、各々5 μMおよび6 μg/mLである。反応を、PI3キナーゼ(例えばPI3キナーゼp110β)の添加により開始する。アッセイの成分を以下の通りウェル毎に添加する：
・カラム2-１に5％DMSO中10 μL試験化合物／ウェル。
・全活性を、10 μLの5％vol／vol DMSOを、カラム１の最初の4ウェルおよびカラム12の最後の4ウェルに添加することにより測定する。
・バックグラウンド値を、10 μM コントロール化合物を、カラム１の最後の4ウェルおよびカラム12の最初の４ウェルに添加することにより測定する。
・プレート当たり２mL ‘アッセイ・ミックス’を調製する：
1.912 mLのHEPES アッセイ緩衝液
5 μM/ウェルの最終濃度を与える8.33 μLのATPの3 mMストック
0.05 μCi/ウェルを活性日に与える1 μLの[33P]ATP
6 μg/mL/ウェルの最終濃度を与える30 μLの１mg／mL PIストック
1 mM/ウェルの最終濃度を与える5 μLの1M MgCl2ストック
・ウェル当たり20 μLのアッセイ・ミックスを添加する。
・プレート当たり2 mL ‘酵素・ミックス’を調製する(2 mLのキナーゼ緩衝液中ｘ＊μL PI3キナーゼp110β)。‘酵素・ミックス’を、アッセイプレートへの添加中氷上に維持する。
・ウェル当たり20 μl ‘酵素・ミックス’を添加して反応を開始させる。
・次いでプレートを室温で90分間インキュベートする。
・反応を、ウェル当たり50 μL WGA-SPAビ-ズ(小麦胚芽凝集素被覆シンチレーション近接アッセイビーズ)懸濁液添加により停止する。
・アッセイプレートをポリスチレンマイクロプレート用TopSeal-Sヒ-トシ-ル(PerkinElmer LAS(Deutschland)GmbH, Rodgau, Germany)を使用して密閉して、室温で少なくとも60分間インキュベートする。
・次いで、アッセイプレートを1500 rpmで2分間、Jouan卓上遠心機(Jouan Inc., Nantes, France)を使用して遠心分離する。
・アッセイプレートを、Packard TopCountを使用して計数し、各ウェルを２０秒間計数する。
＊ 酵素の容量は、使用するバッチの酵素活性による。
【００６０】
より好ましいアッセイにおいて、キナーゼ反応を最終体積10 μL/ウェルの低体積非結合CORNING、384ウェル黒色プレート(Cat. No. #3676)中で行う。アッセイにおけるATPおよびホスファチジルイノシトール(PI)の最終濃度は、それぞれ1 μMおよび10 μg/mLである。反応を、ATPを添加することによって開始する。
【００６１】
アッセイの成分を以下のようにウェル毎に添加する：
・カラム1-20において90% DMSO／ウェル中の50 nL試験化合物、８種の濃度(1/3および1/3.33連続希釈工程)、シングル、
・低対照：カラム23-24のウェルの半分において50 nLの90% DMSO(最終0.45%)
・高対照：カラム23-24の別の半分において50 nLの対照化合物(例えば、WO 2006/122806（その内容は、引用により本明細書中に包含される。）中の実施例7の化合物)(最終2.5 μM)
・標準：カラム21-22において、試験化合物として上記のように希釈された50 nLの対照化合物
・20 mLの‘緩衝液'をアッセイ毎に製造する：
200 μLの1M トリス HCl、pH7.5(最終10 mM)
60 μLの1M MgCl2(最終3 mM)
500 μLの2M NaCl(最終50 mM)
100 μLの10% CHAPS(最終0.05%)
200 μLの100mM DTT(最終1mM)
18.94 mLのナノピュア水
・10 mLの‘PI'をアッセイ毎に製造する：
200 μLの、3% オクチルグルコシド(最終10 μg/ml)中に調製した1 mg/ml L-アルファーホスファチジルイノシトール(肝臓ウシ、Avanti Polar Lipids Cat. No. 840042C MW＝909.12)
9.8 mLの‘緩衝液'
・10 mLの‘ATP'をアッセイ毎に製造する：
6.7 μLの3 mM ATPストック、最終濃度1 μM／ウェル
10 mLの‘buffer'
・2.5 mLの各PI3K構築物を以下の最終濃度で‘PI'中にアッセイ毎に製造する：
10 nM PI3K α B-1075
25 nM β BV-949
10 nM δ BV-1060
150 nM γ BV-950
・5 μLの‘PI/PI3K'をウェル毎に添加する。
・5 μlの‘ATP'をウェル毎に添加して反応を開始する。
・次いで、プレートを、室温で60分間(α、β、δ)または120分間(γ)インキュベートする。
・反応を、10 μLのキナーゼ-Glo(Promega Cat. No. #6714)を添加することにより停止する。
・10分後、アッセイプレートを100ミリ秒の積分時間で感度を191に設定したSynergy 2 reader(BioTek、Vermont USA)で読む。
・出力：高対照は60'000カウント付近であり、低対照は30'000カウント以下である。
・この発光アッセイは、0.4と0.7の間の有用なZ'比を与える。
Z'値は、アッセイのロバスト性の汎用測定値である。0.5と1.0の間のZ'は、優れたアッセイと考えられる。
このアッセイについて、上記PI3K構築物は、以下のように製造される：
【００６２】
分子生物学：
2種の異なる構築物、BV-1052およびBV-1075、を使用して、化合物のスクリーニングのためのPI3キナーゼタンパク質を産生する。
【００６３】
PI3Kα BV-1052 p85(iSH2)-Gly リンカー-p110a(D20aa)-C-末端Hisタグ
p85サブユニットのインタ-SH2ドメイン(iSH2)およびp110-aサブユニット(最初の２０個のアミノ酸を欠損)のためのPCR生成物を産生し、そしてオーバーラッピングPCRにより融合する。
【００６４】
iSH2 PCR生成物を、最初にプライマーgwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列表配列番号：1)およびgwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列表配列番号：2)を使用して、ファーストストランドcDNAから産生する。その後、二次PCR反応において、Gateway(Invitrogen AG, Basel, Switzerland)組換えAttB1部位およびリンカー配列を、プライマーgwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACATAT-GCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(配列表配列番号：3)およびgwG152-p04(5'-TACCATAATTCCACCACCACCACCGGAAATTCCCCCTGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列表配列番号：4)を使用して、それぞれp85 iSH2フラグメントの5'末端および3'末端に追加する。
【００６５】
また、p110-aフラグメントを、最初にプライマーgwG152-p01(5'-CTAGTGGAATGTTTACTACCAAATGG-3')(配列表配列番号：5)およびgwG152-p02(5'-GTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列表配列番号：6)を使用して、ファーストストランドcDNAから産生する。
【００６６】
その後のPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグをそれぞれ、プライマーgw152-p03(5'-GGGGGAATTTCCGGTGGTGGTGGTGGAATTATGGTAC-TAGTGGAATGTTTACTACC-AAATGGA-3')(配列表配列番号：7)およびgwG152-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCGTTCAATG-CATGCTGTTTAATTGTGT-3')(配列表配列番号：8)を使用して、p110-aフラグメントの5'末端および3'末端に加える。
【００６７】
p85-iSH2/p110-a融合タンパク質を、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグおよびAttB2組換え配列(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTTAAGCTCCGTGATGGTGATGGTGAT-GTGCTCC-3')(配列表配列番号：9)を含有するプライマーを使用して、iSH2フラグメントの3'末端およびp110-aフラグメントの5'末端で、リンカーをオーバーラッピングすることにより、第三のPCR反応で組み立てる。
【００６８】
この最終生成物を、組み換え(Invitrogen)または反応させてドナーベクターpDONR201にするか、ORF318エントリークローンを産生する。このクローンを配列解析により確認し、そしてGateway LR反応において使用して該インサ-トをpBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターを適応させたGateway中に転移させてトランスファーし、バキュロウイルス発現ベクターLR410を産生する。
【００６９】
PI3Kα BV-1075 p85(iSH2)-12 XGly リンカー-p110a(D20aa)-C-末端Hisタグ
バキュロウイルスBV-1075のための構築物を、ベクターpBlueBac4.5中にクローン化したp85フラグメントおよびp110-aフラグメントから構成される3部分連結によって産生する。p85フラグメントをNhe/Speで消化したプラスミドp1661-2から誘導する。p110-aフラグメントは、SpeI/HindIIIフラグメントとしてのLR410(上記参照)から誘導する。クローニングベクターpBlueBac4.5(Invitrogen)を、Nhe/HindIIIで消化する。この結果は、構築物PED 153.8をもたらす。
【００７０】
p85成分(iSH2)を、テンプレートとしてのORF 318(上記)並びに一つの順方向プライマー、KAC1028(5'-GCTAGCATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAATATACC)(配列表配列番号：10)および２つの逆方向プライマー、KAC1029(5'-GCCTCCACCACCTCCGCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC)(配列表配列番号：11)およびKAC1039(5'-TACTAGTCCGCCTCCACCACCTCCGCCTCCACCACCTCCGCC)(配列表配列番号：12)を使用するPCRによって産生する。
【００７１】
２つの逆方向プライマーは、12x Glyリンカーおよびp110a遺伝子のN-末端配列に重複し、これをSpeI部位に組み込む。12x Glyリンカーは、BV1052構築物においてリンカーを置き換える。PCRフラグメントを、pCR2.1 TOPO(Invitrogen)中にクローン化する。得られたクローンのうち、p1661-2を正しいと決定する。このプラスミドをNheおよびSpeIで消化し、そして得られたフラグメントを、サブクローン化のためにゲル分離および精製する。
【００７２】
p110-aクローニングフラグメントを、Spe IおよびHindIIIを用いるクローンLR410(上記参照)の酵素消化により産生する。SpeI部位は、p110a遺伝子のコード領域に存在する。得られたフラグメントを、サブクローン化のためにゲル分離および精製する。
【００７３】
クローニングベクター、pBlueBac4.5(Invitrogen)をNheおよびHindIIIを用いる酵素消化により製造する。カットベクターをQiagen(Quiagen N.V, Venlo, Netherlands)カラムを用いて精製し、次いで、Calf Intestineアルカリホスファターゼ(CIP)(New England BioLabs, Ipswich, MA)を用いて脱リン酸化する。CIP反応の完了後、カットベクターを再度カラム精製して最終ベクターを産生する。3部分連結を、Roche Rapidリガーゼおよびメーカーの説明書を使用して行う。
【００７４】
PI3Kβ BV-949 p85(iSH2)-Gly リンカー-p110b(full-長さ)-C-末端Hisタグ
p85サブユニットのインタ-SH2ドメイン(iSH2)および完全長p110-bサブユニットのためのPCR生成物を産生し、そしてオーバーラッピングPCRにより融合する。
【００７５】
iSH2 PCR 生成物を、プライマーgwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列表配列番号：1)およびgwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列表配列番号：2)を最初に使用して、第一のストランドcDNAから産生する。その後、二次PCR反応Gateway(Invitrogen)組換えにおいて、AttB1部位およびリンカー配列を、プライマーgwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATA-TACATATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(配列表配列番号：3)およびgwG130-p05(5'-ACTGAAGCATCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAAT-GCTGTTCATACGTTTGTC-3')(配列表配列番号：13)を使用して、p85 iSH2フラグメントの5'末端および3'末端にそれぞれ追加する。
【００７６】
また、p110-bフラグメントを、リンカー配列およびp110-bの5'末端を含有するプライマーgwG130-p04(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGATGCTTCAGTTTCATAATGCC-TCCTGCT-3')(配列表配列番号：4)およびヒスチジンタグと融合したp110-bの3'末端の配列を含有するgwG130-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCCAGATCTGTAGTCTTT-CCGAACTGTGTG-3')(配列表配列番号：14)を最初に使用して第一のストランドcDNAから産生する。
【００７７】
p85-iSH2/p110-b融合タンパク質を、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグを含有するプライマーおよびAttB2組換え配列(5'-GGGACCACTTTGTACAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列表配列番号：15)を使用して、iSH2フラグメントの3'末端およびp110-bフラグメントの5'末端でのリンカーのオーバーラッピングPCR反応により組み立てる。
【００７８】
この最終生成物を、Gateway(Invitrogen)で組み換えるか、またはドナーベクターpDONR201中に反応させて、ORF253エントリークローンを産生する。このクローンを配列解析により確認し、そしてGateway LR反応において使用して該インサ-トを、pBlueBac4.5(Invitrogen)ベクターを適応させたGateway中に転移させ、バキュロウイルス発現ベクターLR280を産生する。
【００７９】
PI3Kδ BV-1060 p85(iSH2)-Glyリンカー-p110d(完全長)-C-末端Hisタグ
p85サブユニットのインタ-SH2ドメイン(iSH2)および完全長p110-dサブユニットのためのPCR生成物を産生し、そしてオーバーラッピングPCRにより融合する。
【００８０】
iSH2 PCR生成物を、プライマーgwG130-p01(5'-CGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3')(配列表配列番号：1)およびgwG130-p02(5'-TGGTTT-AATGCTGTTCATACGTTTGTCAAT-3')(配列表配列番号：2)を最初に使用して、第一のストランドcDNAから産生する。その後、二次PCR反応Gateway(Invitrogen)組換えにおいて、AttB1部位およびリンカー配列を、プライマーgwG130-p03(5'-GGGACAAGTTTGTACAAAAAAGCAGGCTACGAAGGAGATATACAT-ATGCGAGAATATGATAGATTATATGAAGAAT-3’)(配列表配列番号：3)およびgwG154-p04(5'-TCCTCCTCCTCCTCCTCCTGGTTTAATGCTGTTCATACGTTTGTC-3’)(配列表配列番号：16)を使用して、p85 iSH2フラグメントの5'末端および3'末端にそれぞれ追加する。
【００８１】
また、p110-aフラグメントを、プライマーgwG154-p01(5'-ATGCCCCCTGGGGTGGACTGCCCCAT-3')(配列表配列番号：17)およびgwG154-p02(5'-CTACTG-CCTGTTGTCTTTGGACACGT-3')(配列表配列番号：18)を最初に使用して第一のストランドcDNAから産生する。
【００８２】
その後のPCR反応において、リンカー配列およびヒスチジンタグをそれぞれ、プライマーgw154-p03(5'-ATTAAACCAGGAGGAGGAGGAGGAGGACCCCCTGGGGTGGAC-TGCCCCATGGA-3')(配列表配列番号：19)およびgwG154-p06(5'-AGCTCCGTGATGGTGAT-GGTGATGTGCT-CCCTGCCTGTTGTCTTTGGACACGTTGT-3')(配列表配列番号：20)を使用して、p110-dフラグメントの5'末端および3'末端に追加する。
【００８３】
p85-iSH2/p110-d融合タンパク質を、iSH2フラグメントの3'末端およびp110-dフラグメントの5'末端にて、上記gwG130-p03プライマーおよびオーバーラッピングヒスチジンタグを含有するプライマーおよびGateway(Invitrogen) AttB2組換え配列(5'-GGGACCACTTTGTA-CAAGAAAGCTGGGTTT-AAGCTCCGTGATGGTGATGGTGATGTGCTCC-3')(配列表配列番号：21)を使用して、リンカーのオーバーラッピング三次PCR反応により組み立てる。
【００８４】
この最終生成物を、Gateway(Invitrogen)で組み換えるか、またはドナーベクターpDONR201中に反応させて、ORF319エントリークローンを産生する。このクローンを配列解析により確認し、そしてGateway LR反応において使用して該インサ-トを、pBlueBac4.5(Invitrogen) ベクターを適応させたGateway中に転移させ、バキュロウイルス発現ベクターLR415を産生する。
【００８５】
PI3Kγ BV-950 p110g(D144aa)-C-末端Hisタグ
この構築物は、Roger Williams lab, MRC Laboratory of Molecular Biology, Cambridge, UK(November, 2003)から得られる。該構築物の説明はPacold M. E. et al.(2000) Cell 103, 931-943中にある。
【００８６】
発現：
組換えバキュロウイルスおよびPI3Kアイソフォームのためのタンパク質の製造方法：
異なるPI3キナーゼ遺伝子を含有するpBlue-Bac4.5(a、b、およびdアイソフォームについて)またはpVL1393(gについて)プラスミドは、メーカーにより推奨された方法を使用して、BaculoGold WTゲノムDNA(BD Biosciences, Franklin Lakes, NJ, USA)を用いて共トランスフェクトする。その後、トランスフェクションから得られた組換えバキュロウイルスを、Sf9昆虫細胞でプラ-ク精製して組換えタンパク質を発現した幾つかの分離株を産生する。正のクローンは、抗HISまたは抗アイソフォーム抗体ウェスタンによって選択される。PI3Kαおよびδアイソフォームについて、PI3Kの第一のクローンウイルスストックで二次プラ-ク精製を行う。全てのバキュロウイルス分離株の増幅を低感染効率(moi)にて行い、タンパク質製造のための高力価低継代ストックを産生する。バキュロウイルスを、BV1052(α)およびBV1075(α)、BV949(β)、BV1060(δ)およびBV950(γ)と示す。
【００８７】
タンパク質製造は、2LガラスErlenmyerフラスコ(110 rpm)またはウェ-ブバイオリアクタ-(22-25rpm)中での、タンパク質非含有培地中に懸濁したTn5(Trichoplusia ni)またはTiniPro(Expression Systems, LLC, Woodland, CA, USA)細胞の2-10のmoiでの39-48時間の感染(3以下の継代)を含む。最初に、10L操作容量のウェ-ブバイオリアクタ-を密閉し、半分の容量(5L)で、3e5細胞/mlの密度で播種する。反応器を、細胞成長相の間、72時間振盪し、空気(0.2 L/分)を混合した5%酸素を供給する。感染の直前、ウェ-ブリアクタ-培養物を密度、生存能について分析し、そして約1.5e6細胞/mlまで希釈する。100-500mlの高力価低継代ウイルスを、さらなる2-4時間の培養後に添加する。酸素を39ないし48時間の感染期間の間に35%まで高め、そしてロッキングプラットフォームrpmを25まで高める。感染の間、細胞を、生存能、直径および密度について、Vicell生存能分析機(Beckman Coulter, Inc, Fullerton, CA, USA)バイオプロセスによりモニタ-する。種々のパラメーターおよび代謝物(pH、O2飽和、グルコ-ス、など)を、Nova Bioanalyzer(NOVA Biomedical Corp., Waltham, MA, USA)によって、12ないし18時間毎に収穫まで読み取る。ウェ-ブバイオリアクタ-細胞を、感染後40時間以内に収集する。細胞を遠心分離(4℃、1500 rpm)により収集し、その後、溶菌および精製のためのペレットをプールする間、氷上に維持する。ペレットプールを、少量の冷却した非補充Grace培地(プロテアーゼ阻害剤非含有)を用いて作製する。
【００８８】
HTS(BV1052)についてのPI3Kアルファ精製プロトコル
PI3Kアルファを、3つのクロマトグラフィー工程で精製する：Niセファロース樹脂(General Electric Companyに属するGE Healthcare, Fairfield, CT, USA)での固定化金属親和性クロマトグラフィー、Superdex 200 26/60カラム(GE Healthcare)を用いるゲル濾過、そして最後に、SP-XL カラム(GE Healthcare)でのカチオン交換工程。全ての緩衝液を4℃に冷却し、そして溶菌を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で迅速に行う。
【００８９】
典型的に、冷凍した昆虫細胞を高張溶菌緩衝液中で溶菌し、そして分取IMACカラムに付する。樹脂を-3ないし5倍のカラム容量の溶菌緩衝液、続いて3ないし5倍のカラム容量の45 mM イミダゾールを含有する洗浄用緩衝液で洗浄し、次いで、標的タンパク質を、250 mM イミダゾールを含有する緩衝液で溶出する。画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集め、そして分取GFCカラムに付する。GFCカラムからの画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集める。GFCカラムからのプールを低塩緩衝液中で希釈し、そして分取SP-XLカラムに付する。安定なA280ベ-スライン吸光度が得られるまでカラムを低塩緩衝液で洗浄し、そして0 mM NaClないし500 mM NaClの勾配で20倍のカラム容量を使用して溶出する。また、SP-XLカラムからの画分を、クマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集める。最終プールを、50%のグリセロールを含有する貯蔵用緩衝液中に透析し、そして-20℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトール(phosphoinosititol)キナーゼアッセイにおいて、活性についてアッセイする。
【００９０】
HTS(BV949)についてのPI3K β精製プロトコル
PI3K βを2つのクロマトグラフィー工程で精製する：Niセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60 カラム(GE Healthcare)を用いるゲル濾過(GFC)。全ての緩衝液を4℃まで冷却し、そして溶菌を氷上で冷却して行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
【００９１】
典型的に、冷凍昆虫細胞を高張溶菌緩衝液中で溶菌し、そして分取IMACカラムに付する。樹脂を3ないし5倍のカラム容量の溶菌緩衝液、続いて3ないし5倍のカラム容量の45 mM イミダゾールを含有する洗浄用緩衝液で洗浄し、次いで、標的タンパク質を250 mM イミダゾールを含有する緩衝液で溶出する。画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、標的タンパク質を含有する画分を集め、そして分取GFCカラムに付する。GFCカラムからの画分を、クマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集める。最終プールを50%のグリセロールを含有する貯蔵用緩衝液中に透析し、そして-20℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて、活性についてアッセイする。
【００９２】
PI3K γ 精製 プロトコル For HTS(BV950)
PI3K γを２つのクロマトグラフィー工程で精製する：Niセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60 カラム(GE Healthcare)を用いるゲル濾過(GFC)。全ての緩衝液を4℃まで冷却し、そして溶菌を氷上で冷却して行う。カラム分画を、室温で迅速に行う。
【００９３】
典型的に、冷凍昆虫細胞を高張溶菌緩衝液中で溶菌し、そして分取IMACカラムに付する。樹脂を3ないし5倍のカラム容量の溶菌緩衝液、続いて3ないし5倍のカラム容量の45 mM イミダゾールを含有する洗浄用緩衝液で洗浄し、次いで、標的タンパク質を250 mM イミダゾールを含有する緩衝液で溶出する。画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、標的タンパク質を含有する画分を集め、そして分取GFCカラムに付する。GFCカラムからの画分を、クマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集める。最終プールを50%のグリセロールを含有する貯蔵用緩衝液中に透析し、そして-20℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトールキナーゼアッセイにおいて、活性についてアッセイする。
【００９４】
HTS(BV1060)についてのPI3K δ精製プロトコル
PI3K δを3つのクロマトグラフィー工程で精製する：Niセファロース樹脂(GE Healthcare)での固定化金属親和性クロマトグラフィー(IMAC)およびSuperdex 200 26/60 カラム(GE Healthcare)を用いるゲル濾過(GFC)、そして最後に、Q-HPカラム(GE Healthcare)でのアニオン交換工程。全ての緩衝液を4℃に冷却し、そして溶菌を氷上で冷却して行う。カラム分画を室温で迅速に行う。
【００９５】
典型的に、冷凍した昆虫細胞を高張溶菌緩衝液中で溶菌し、そして分取IMACカラムに付する。樹脂を3ないし5倍のカラム容量の溶菌緩衝液、続いて3ないし5倍のカラム容量の45 mM イミダゾールを含有する洗浄用緩衝液で洗浄し、次いで、標的タンパク質を、250 mM イミダゾールを含有する緩衝液で溶出する。画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集め、そして分取GFCカラムに付する。GFCカラムからの画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集める。GFCカラムからのプールを低塩緩衝液中で希釈し、そして分取Q-HPカラムに付する。安定なA280ベ-スライン吸光度が得られるまでカラムを低塩緩衝液で洗浄し、そして0 mM NaClないし500 mM NaClの勾配で20倍のカラム容量を使用して溶出する。また、Q-HPカラムからの画分をクマシー染色SDS-PAGEゲルにより分析し、そして標的タンパク質を含有する画分を集める。最終プールを、50%のグリセロールを含有する貯蔵用緩衝液中に透析し、そして-20℃で貯蔵する。最終プールを、ホスホイノシトール(phosphoinosititol)キナーゼアッセイにおいて、活性についてアッセイする。
【００９６】
IC50を、“excel fit”を伴う4つのパラメーター曲線適合法により決定する。4つのパラメーターのロジスティック方程式を使用して、8つの濃度(通常、10、3.0、1.0、0.3、0.1、0.030、0.010および0.003 μM)での各化合物のパ-センテ-ジ阻害のIC50値(IDBS XLfit)を計算する。あるいは、IC50値を、idbsXLfitモデル204を使用して計算する。これは、4つのパラメーターのロジスティックモデルである。
【００９７】
あるいは、ATP消費アッセイのために、試験されるべき式Ｉの化合物を、DMSO中に溶解し、そして白色384ウェルプレート中に0.5 μL/ウェルで直接分配する。反応を開始するために、10 μLの10 nM PI3キナーゼおよび5 μg/mLの1-アルファーホスファチジルイノシトール(PI)を各ウェルに添加し、続いて、10 μLの2 μM ATPを添加する。反応を約50%のATPが消費するまで行い、次いで、20 μLのキナーゼ-Glo溶液(Promega Corp., Madison, WI, USA)を添加することにより停止する。停止した反応物を5分間インキュベートし、次いで、残りのATPを発光によって検出する。次いで、IC50値を決定する。
【００９８】
本化合物のいくつかは、異なるパラログPI3Kアルファ、ベータ、ガンマおよびデルタに対して、一定レベルの選択性を示す。
【００９９】
これらのアッセイにおいて、IC50として表される活性の範囲は、好ましくは1 nMないし10 μMの間、より好ましくは1 nMないし約5 μMの間である。
【０１００】
DNA-PKについての生化学アッセイの記載：
本アッセイは、精製酵素調製物および細胞核抽出物の両方でＤＮＡ依存性タンパク質キナーゼ活性を定量する、PromegaからのキットV7870(DNA-PK、ビオチニル化ペプチド基質末端とさらなる成分を含むSignaTECT(登録商標) DNA-Dependent Protein Kinase Syste、Promega, Madison, Wisconsin, USA)を使用して行う。DNA-PKは、活性のために二本鎖DNA(dsDNA)を必要とする核セリン／スレオニンタンパク質キナーゼである。dsDNAの酵素への結合が活性酵素の形成をもたらし、また基質を酵素に近づけ、リン酸化反応の進行を可能にする。
【０１０１】
DNA-PK X5反応緩衝液(250 mM HEPES、500 mM KCl、50 mM MgCl2、1 mM EGTA、0.5 mM EDTA、5 mM DTT、KOHによりpHを7.5)を、1/5に脱イオン水で希釈し、BSA(ストック＝10 mg/ml)を0.1 mg/mlの最終濃度まで添加する。
【０１０２】
活性化緩衝液を、100 μg/mlのウシ胸腺DNAからコントロール緩衝液(10 mM トリス-HCl(pH 7.4)、1 mM EDTA(pH8.0))中に製造する。管当たり、反応混合物は2.5 μlの活性化またはコントロール緩衝液、5 μlのX5反応緩衝液、2.5 μlのp53由来ビオチニル化ペプチド基質(ストック＝４mM)、0.2 μlのBSA(10 mg/mlでストック)および5 μlの[γ-32P]ATP(5 μlの0.5mM 冷ATP+0.05μlのRedivue[γ-32P]ATP=Amersham AA0068-250 μCi、3000 Ci/mmol、10 μCi/μl(現在GE Gealthcare Biosciences AB, Uppsala, Sweden))から成る。
【０１０３】
DNA-PK酵素(Promega V5811、濃度＝100 U/μL)を、1/10にX1反応緩衝液で希釈し、使用が切迫するまで氷上に置く。10.8 μlの希釈酵素を1.2 μlの100 μM 化合物(非希釈(neat)DMSO中10 mM ストックから水で1/100に希釈)と、10分間、室温でインキュベートする。この間に、15.2 μlの反応混合物を、Perspexガラスの後のネジ蓋式管に添加する。次いで、9.8 μlの酵素を、反応混合物を含む管に移し、5分間、30℃でインキュベーション後、反応を12.5 μlの停止緩衝液(7.5M グアニジンヒドロクロライド)添加により停止させる。
【０１０４】
十分混合した後、各管の10 μlアリコートを、SAM2(登録商標)ビオチン捕捉膜(Promega, Madison, Wisconsin, USA)上にスポットし、これを数分間放置して乾燥させる。次いで膜を徹底的に洗浄して、過剰の[γ-32P]ATPおよび非ビオチニル化タンパク質を除去する：1回、30秒間、200 mlの2M NaCl、3回、各2分間、200 mlの2M NaCl、4回、各2分間、2M NaClの1％H3PO4溶液および2回、各30秒間、100 mlの脱イオン水。続いて膜を放置して、室温で30ないし60分間空気乾燥させる。
【０１０５】
各四角の膜を、鉗子およびハサミを使用して分離し、シンチレ-ションバイアルに入れ、その後8 mlのシンチレ-ション液体(PerkiN-ElmerからのFlo-Scint 6013547)を添加する。DNA-PKビオチニル化ペプチド基質に取り込まれた32Pの量を、次いで液体シンチレ-ション計測により測定する。この試験系で、式Ｉの化合物は、10 nMないし50 μM、例えば10 nMないし10 μMの範囲のIC50値を示す。
【０１０６】
PI3K/PKB経路活性化の遮断における本発明の化合物の効果を、以下の通りの細胞設定で示すことができる：
【０１０７】
ElisaによるU87mg細胞のホスホ-PKBの検出のためのプロトコール：
U87MG細胞(ヒト神経膠芽腫、ATCC No. HTB-14)をトリプシン処理し、ASY細胞カウンタ-(Schaerffe systems, Goettingen, Germany)でカウントし、新鮮な完全DMEM高グルコ-ス培地で希釈し、ウェル当たり、4 x 104細胞を含む150 μＬ細胞懸濁液を充填し、試験プレートを18時間インキュベートする。並行して、PBS/O中の所望の濃度の50 μLのコーティング抗体を、ELISAプレートの各ウェルに充填し、プレートを、2時間、室温に維持する。このELISAアッセイを、プレートシーラー(Costar-Corning, Ref：3095)で密閉した、黒色平底96ウェルプレート(MicrotestTM, Falcon BectoN-Dickinson, Ref：353941)で行う。プレート中の培地を廃棄し、0.1％DMSOまたはDMSO中10 mMないし0.156 mMの力価(７)の0.1％阻害剤のいずれかを含む完全DMEM高グルコ-ス培地に置き換える。接触30分後、培地を吸引により急速に除去し、次いでプレートを氷上に置き、直ぐに細胞を70 μLの溶解緩衝液で溶解する。並行して、コーティング抗体(1/250希釈(PBS/O中)抗Akt1 C-20、ヤギ、Santa-Cruz-1618, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, California, USA)で調製した96ウェルプレートを、3回、1分間、0.05％Tween 20および0.1％Top-Block(登録商標)(表面上の非特異的結合部位を遮断するゼラチンの誘導体；Sigma-Aldrich, Fluka, Buchs, Switzerland, Ref.：37766)を含むPBS/Oで洗浄し、残りのタンパク質結合部位を遮断して、3％Top Block(登録商標)を含む200 μLのPBSとの非特異的相互作用を阻止するために、2時間、室温で遮断する。ウェル内容物を処理細胞からの50 μLのサンプルに置き換え、プレートを3時間、4℃でインキュベートする。ELISAアッセイは、常に6レプリケートで、以下のコントロールと並行して行う：U87MG(未処理コントロール)または溶解緩衝液単独(LB)。3 x 15分間洗浄後、全ウェルに、50 μLの二次抗体(1/250希釈(３％top block中)抗S473P-PKB、ウサギ、Cell Signaling-9271, Cell Signaling Technologies, Inc., Danvers, Massachusetts, USA))を添加し、16時間、4℃でインキュベートする。3回洗浄後、プレートを第三の接合した抗体(1/1000希釈(3％top block中)抗ウサギ(ＨＲＰ)Jackson Immuno Research 111-035-144)と2時間室温でインキュベートする。最後に、免疫複合体を、2回、15秒間、PBS/O/tween20/top block、1回200 μlの水で洗浄し、最後に200 μlの水を各試験ウェルに残して、その後暗所で45分間インキュベーションする。次いで、プレートを(SuperSignal(登録商標) ELISA pico Chemiluminescent substrate, Pierce, Ref：27070, Pierce Biotechnology, Inc., Rockford, Illinois, USA)でアッセイする。100 μLの基質を添加し、プレートを1分間振盪する。発光を、Top-Count NXT(Packard Bioscience)ルミノメーターで直ぐに読む。この試験系を使用して、10 μMないし5 nM、より好ましくは5 μMないし10 nMのIC50値が、試験化合物としての式Ｉの化合物で見られる。
【０１０８】
式Ｉの化合物の抗腫瘍活性をインビボで証明する試験もある。
例えば、ヒト神経膠芽腫(glioblastoms)U87MG腫瘍を皮下移植された雌Harlan(Indianapolis, Indiana, USA)無胸腺nu/nuマウスを使用して、PI3キナーゼ阻害剤の抗腫瘍活性を測定できる。0日目に、経口Forene(登録商標)(1-クロロ-2,2,2-トリフルオロエチルジフルオロ(fluor)メチルエーテル、Abbot, Wiesbaden, Germany)麻酔下の動物に、約25 mgの腫瘍フラグメントを動物の左脇腹の皮下に入れ、小さい切開傷を縫合クリップの手段により閉じる。腫瘍が100 mm3の体積に達したら、マウスを無作為に６ないし８匹の動物の群に分け、処置を開始する。処置を、規定量で、適当な媒体中の式Ｉの化合物の１日１回(またはそれより少ない頻度)での経口、静脈内または腹腔内投与により２ないし３週間の期間行う。腫瘍を週に２回、ノギスで測定し、腫瘍体積を計算する。
【０１０９】
細胞株U87MGの代わりに、他の細胞株もまた同様の方法で使用でき、例えば、
・MDA-MB 468乳房腺癌細胞株(ATCC No. HTB 132；In Vitro 14, 911-15 [1978]もまた参照)；
・MDA-MB 231乳房癌腫細胞株(ATCC No. HTB-26；In Vitro 12, 331 [1976]もまた参照)；
・MDA-MB 453乳房癌腫細胞株(ATCC No. HTB-131)；
・Colo 205結腸癌腫細胞株(ATCC No. CCL 222；Cancer Res. 38, 1345-55 [1978]もまた参照)；
・DU145前立腺癌腫細胞株DU 145(ATCC No. HTB 81；Cancer Res. 37, 4049-58 [1978]もまた参照)、
・PC-3前立腺癌腫細胞株PC-3(とりわけ好ましい；ATCC No. CRL 1435；Cancer Res. 40, 524-34 [1980]もまた参照)およびPC-3M前立腺癌腫細胞株；
・A549ヒト肺腺癌(ATCC No. CCL 185；Int. J. Cancer 17, 62-70 [1976]もまた参照)、
・NCI-H596細胞株(ATCC No. HTB 178；Science 246, 491-4 [1989]もまた参照)；
・膵臓癌細胞株SUIT-2(Tomioka et al., Cancer Res. 61, 7518-24 [2001]参照)。
【０１１０】
本発明の化合物は、Ｔ細胞阻害活性を示す。より特に、本発明の化合物は、例えば、以下の方法に従い証明される通り、例えば水性溶液中のＴ細胞活性化および／または増殖を阻止する。２方向ＭＬＲを標準法に従い行う(J. Immunol. Methods, 1973, 2, 279 and Meo T. et al., Immunological Methods, New York, Academic Press, 1979, 227-39)。簡単に言うと、CBAおよびBALB/cマウスからの脾臓細胞(平底組織培養マイクロタイタ-プレートのウェル当たり、各種から1.6 x 105細胞、計3.2 x 105)を、10％FCS、100U/ml ペニシリン、100 μg/ml ストレプトマイシン(Gibco BRL, Basel, Switzerland)、50 μM 2-メルカプトエタノール(Fluka, Buchs, Switzerland)および連続希釈した化合物を含むRPMI培地中でインキュベートする。試験化合物当たり、デュプリケートで7回の3倍希釈工程を行う。インキュベーション4日後、1 μCi 3H-チミジンを添加する。細胞を、さらに5時間のインキュベーション時間の後に回収し、取り込まれた3H-チミジンを、標準法に従い測定する。MLRのバックグラウンド値(低コントロール)は、BALB/c細胞単独の増殖である。低コントロールを、全値から引く。何等サンプルを含まない高コントロールを100％増殖と取る。サンプルによる阻害パーセントを計算し、50％阻害に必要な濃度(IC50値)を決定する。このアッセイで、本発明の化合物は、10 nMないし5 μM、好ましくは10 nMないし500 nMの範囲のIC50値を有する。
【０１１１】
式Ｉの化合物はまた、他の抗増殖性化合物と組み合わせて有利に使用し得る。このような抗増殖性化合物は、アロマターゼ阻害剤；抗エストロゲン；トポイソメラーゼＩ阻害剤；トポイソメラーゼII阻害剤；微小管活性化合物；アルキル化化合物；ヒストンデアセチラーゼ阻害剤；細胞分化過程を誘発する化合物；シクロオキシゲナーゼ阻害剤；MMP阻害剤；mTOR阻害剤；抗新生物代謝拮抗剤；プラチン化合物；タンパク質または脂質キナーゼ活性を標的／低下させる化合物およびさらなる抗血管形成化合物；タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物；ゴナドレリンアゴニスト；抗アンドロゲン；メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤；ビスホスホネート；生物学的応答調節物質；抗増殖性抗体；ヘパラナーゼ阻害剤；Ras発癌性アイソフォームの阻害剤；テロメラーゼ阻害剤；プロテアソ-ム阻害剤；血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物；Flt-3の活性を標的、減少または阻害する化合物；Hsp90阻害剤、例えばConforma Therapeuticsからの17-AAG(17-アリルアミノゲルダナマイシン、NSC330507)、17-DMAG(17-ジメチルアミノエチルアミノ-17-デメトキシ-ゲルダナマイシン、NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；テモゾロミド(TEMODAL(登録商標))；カイネシン紡錘タンパク質阻害剤、例えばGlaxoSmithKlineのSB715992またはSB743921、またはCombinatoRxからのペンタミジン／クロルプロマジン；MEK阻害剤、例えばArray PioPharmaからのARRY142886、AstraZenecaからのAZD6244、PfizerからのPD181461、ロイコボリン、EDG結合剤、抗白血病化合物、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤、抗増殖性抗体または他の化学療法化合物を含み、これに限定されない。さらに、これらに代えてまたは加えて、それらは手術、電離放射線、光線力学的治療、例えばコルチコステロイド、ホルモンを伴うインプラントを含む他の腫瘍処置アプロ-チと組み合わせて使用してよく、またはそれらは放射線増感剤として使用してよい。また、抗炎症性および／または抗増殖性処置において、抗炎症剤との組合せを含む。組合せはまた抗ヒスタミン医薬物質、気管支拡張剤(bronchodilatatory drug)、NSAIDまたはケモカイン受容体アンタゴニストとも可能である。
【０１１２】
ここで使用する用語“アロマターゼ阻害剤”は、エストロゲン産生、すなわち基質アンドロステンジオンおよびテストステロンからエストロンおよびエストラジオール各々への変換を阻害する化合物に関する。本用語は、ステロイド、とりわけアタメスタン、エキセメスタンおよびフォルメスタンおよび、特に、非ステロイド、とりわけアミノグルテチミド、ログレチミド、ピリドグルテチミド、トリロスタン、テストラクトン、ケトコナゾール、ボロゾール、ファドロゾール、アナストロゾールおよびレトロゾールを含み、これに限定されない。エキセメスタンは、例えば、AROMASINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フォルメスタンは、例えば、LENTARONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ファドロゾールは、例えば、AFEMAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アナストロゾールは、例えば、ARIMIDEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。レトロゾールは、例えば、フェマーラまたはFEMARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アミノグルテチミドは、例えば、ORIMETENの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アロマターゼ阻害剤である化学療法剤を含む組合せは、特にホルモン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１１３】
ここで使用する用語“抗エストロゲン”は、エストロゲン受容体レベルでエストロゲンの作用と拮抗する化合物を意味する。本用語は、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびラロキシフェンヒドロクロライドを含み、これに限定されない。タモキシフェンは、例えば、NOLVADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ラロキシフェンヒドロクロライドは、例えば、EVISTAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。フルベストラントは、US 4,659,516に記載の通り、製剤でき、またはそれは、例えば、FASLODEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。抗エストロゲンである化学療法剤を含む組合せは、特にエストロゲン受容体陽性腫瘍、例えば乳房腫瘍の処置に有用である。
【０１１４】
ここで使用する用語“抗アンドロゲン”は、男性ホルモンの生物学的作用を阻害できる全ての物質に関し、例えばUS 4,636,505に記載の通り製剤できる、ビカルタミド(CASODEX)を含み、これに限定されない。
【０１１５】
ここで使用する用語“ゴナドレリンアゴニスト”は、アバレリクス、ゴセレリンおよびゴセレリンアセテートを含み、これに限定されない。ゴセレリンはUS 4,100,274に記載され、例えば、ZOLADEXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。アバレリクスは、例えばUS 5,843,901に記載の通り、製剤できる。
【０１１６】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼＩ阻害剤”は、トポテカン、ギマテカン(gimatecan)、イリノテカン、カンプトテシン(camptothecian)およびそのアナログ、9-ニトロカンプトテシンおよび巨大分子カンプトテシンコンジュゲートPNU-166148(WO99/17804の化合物Ａ１)を含み、これに限定されない。イリノテカンは、例えば、CAMPTOSARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。トポテカンは、例えば、HYCAMTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１１７】
ここで使用する用語“トポイソメラーゼII阻害剤”は、アントラサイクリン類、例えばドキソルビシン(リポソ-ム製剤、例えばCAELYXを含む)、ダウノルビシン、エピルビシン、イダルビシンおよびネモルビシン(nemorubicin)、アントラキノン類ミトキサントロンおよびロソキサントロン、およびポドフィロトキシン類エトポシドおよびテニポシドを含み、これに限定されない。エトポシドは、例えば、ETOPOPHOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。テニポシドは、例えば、VM 26-BRISTOLの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ドキソルビシンは、例えば、ADRIBLASTINまたはアドリアマイシンの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。エピルビシンは、例えば、FARMORUBICINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イダルビシンは、例えば、ZAVEDOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ミトキサントロンは、例えば、NOVANTRONの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１１８】
用語“微小管活性化合物”は、タキサン類、例えばパクリタキセルおよびドセタキセル、ビンカアルカロイド、例えば、ビンブラスチン、とりわけビンブラスチンスルフェート、ビンクリスチンとりわけビンクリスチンスルフェート、およびビノレルビン、ディスコデルモライド、コルヒチン(cochicine)およびエポチロンおよびその誘導体、例えばエポチロンＢまたはＤまたはその誘導体を含む、これに限定されない、微小管安定化、微小管脱安定化化合物および微小管(microtublin)重合阻害剤に関する。パクリタキセルは、例えば、市販の形、例えばタキソ-ルで投与してよい。ドセタキセルは、例えば、タキソテ-ルの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンブラスチンスルフェートは、例えば、VINBLASTIN R.P.の商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ビンクリスチンスルフェートは、例えば、FARMISTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ディスコデルモライドは、例えば、US 5,010,099に開示の通り得られる。また包含されるのは、WO98/10121、US 6,194,181、WO98/25929、WO98/08849、WO99/43653、WO98/22461およびWO00/31247に開示のエポチロン誘導体である。とりわけ好ましいのはエポチロンＡおよび／またはＢである。
【０１１９】
ここで使用する用語“アルキル化化合物”は、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランまたはニトロソウレア(BCNUまたはグリアデル)を含み、これに限定されない。シクロホスファミドは、例えば、CYCLOSTINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。イホスファミドは、例えば、HOLOXANの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１２０】
用語“ヒストンデアセチラーゼ阻害剤”または“HDAC阻害剤”は、ヒストンデアセチラーゼを阻害し、抗増殖性活性を有する化合物に関する。これは、WO02/22577に記載の化合物、とりわけN-ヒドロキシ-3-[4-[[(2-ヒドロキシエチル)[2-(1H-インド-ル-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペナミド、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インド-ル-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペナミドおよび薬学的に許容されるその塩を含む。それは、さらにとりわけスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)を含む。
【０１２１】
用語“抗新生物代謝拮抗剤”は、5-フルオロウラシルまたは5-FU、カペシタビン、ゲムシタビン、DNA脱メチル化化合物、例えば5-アザシチジンおよびデシタビン、メトトレキサートおよびエダトレキサート、および葉酸アンタゴニスト、例えばペメトレキセドを含み、これに限定されない。カペシタビンは、例えば、XELODAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。ゲムシタビンは、例えば、GEMZARの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１２２】
ここで使用する用語“プラチン化合物”は、カルボプラチン、シスプラチン、シスプラスチンおよびオキサリプラチンを含み、これに限定されない。カルボプラチンは、例えば、CARBOPLATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。オキサリプラチンは、例えば、ELOXATINの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１２３】
ここで使用する用語“タンパク質または脂質キナーゼ活性”；または“タンパク質または脂質ホスファターゼ活性を標的／減少する化合物”；または“さらなる抗血管形成化合物”は、タンパク質チロシンキナーゼおよび／またはセリンおよび／またはスレオニンキナーゼ阻害剤または脂質キナーゼ阻害剤、例えば、
a) 血小板由来増殖因子-受容体(PDGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばPDGFRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけPDGF受容体を阻害する化合物、例えばN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えばイマチニブ、SU101、SU6668およびGFB-111；
b) 線維芽細胞増殖因子-受容体(FGFR)の活性を標的、減少または阻害する化合物；
c) インシュリン様増殖因子受容体Ｉ(IGF-IR)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばIGF-IRの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけIGF-I受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、例えばWO02／092599に記載の化合物または、例えばOSI906、またはIGF-I受容体細胞外ドメイン、例えばCP-751871、R1507、AVE1642、IMC-A12、AMG479、MK-0646、SCH717454またはその増殖因子を標的とする抗体；
d) Trk受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、またはエフリンB4阻害剤；
e) Axl受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物；
f) Ret受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物；
g) Kit/SCFR受容体チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばイマチニブ；
h) C-kit受容体チロシンキナーゼ-(PDGFRファミリーの一部)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc-Kit受容体チロシンキナーゼファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけc-Kit受容体を阻害する化合物、例えばイマチニブ；
i) 化合物c-Ablファミリー、それらの遺伝子融合産物(例えばBCR-Ablキナーゼ)および変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc-AbIファミリーメンバーおよびそれらの遺伝子融合産物の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばN-フェニル-2-ピリミジン-アミン誘導体、例えばイマチニブまたはニロチニブ(AMN107)；PD180970；AG957；NSC680410；ParkeDavisからのPD173955；またはダサチニブ(BMS-354825)
j) セリン／スレオニンキナーゼのRafファミリーのメンバー、タンパク質キナーゼC(PKC)およびMEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、およびRas/MAPKファミリーメンバーのメンバー、および／またはサイクリン依存性キナーゼファミリー(CDK)のメンバーの活性を標的、減少または阻害する化合物およびとりわけUS 5,093,330に記載のスタウロスポリン誘導体、例えばミドスタウリン；さらなる化合物の例は、例えばUCN-01、サフィンゴ-ル、BAY43-9006、ブリオスタチン１、ペリホシン；イルモホシン；RO318220およびRO320432；GO6976；Isis3521；LY333531/LY379196；イソキノリン(isochinoline)化合物、例えばWO00/09495に記載のもの；FTIs；PD184352またはQAN697(P13K阻害剤)またはAT7519(CDK阻害剤)を含む；
k) タンパク質-チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば、イマチニブメシレート(GLEEVEC)またはチロホスチンを含む、タンパク質-チロシンキナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物。チロホスチンは、好ましくは低分子量(Mr＜1500)化合物、または薬学的に許容されるその塩、とりわけベンジリデンマロニトリルクラスまたはS-アリールベンゼンマロニトリルまたは二基質キノリンクラスの化合物から選択される化合物、とりわけチロホスチンA23/RG-50810；AG99；チロホスチンAG213；チロホスチンAG1748；チロホスチンAG490；チロホスチンB44；チロホスチンB44(＋)エナンチオマー；チロホスチンAG555；AG494；チロホスチンAG556、AG957およびアダフォスチン(4-{[(2,5-ジヒドロキシフェニル)メチル]アミノ}-安息香酸アダマンチルエステル；NSC680410、アダフォスチン)から成る群から選択される任意の化合物である；
l) 受容体チロシンキナーゼの上皮細胞増殖因子ファミリー(ホモまたはヘテロダイマーとしてのEGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)およびそれらの変異体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば上皮細胞増殖因子受容体ファミリーの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけEGF受容体チロシンキナーゼファミリーのメンバー、例えばEGF受容体、ErbB2、ErbB3およびErbB4またはEGFまたはEGF関連リガンドを阻害する、または結合する化合物、タンパク質または抗体、および特にWO97/02266(例えば実施例３９の化合物)、またはEP0564409、WO99/03854、EP0520722、EP0566226、EP0787722、EP0837063、US 5,747,498、WO98/10767、WO97/30034、WO97/49688、WO97/38983および、とりわけ、WO96/30347(例えばCP358774として既知の化合物)、WO96/33980(例えば化合物ZD1839)およびWO95/03283(例えば化合物ZM105180)に一般的によび具体的に記載の化合物、タンパク質またはモノクロ-ナル抗体；例えばトラスツマブ(HerceptinTM)、セツキシマブ(ErbituxTM)、Iressa、Tarceva、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3またはE7.6.3、およびWO03/013541に記載の7H-ピロロ-[2-3-ｄ]ピリミジン誘導体；および
m) c-Met受容体の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばc-Metの活性を標的、減少または阻害する化合物、とりわけc-Met受容体のキナーゼ活性を阻害する化合物、またはc-Metの細胞外ドメインを標的とするまたはHGFに結合する抗体
を含み、これに限定されない。
【０１２４】
さらなる抗血管形成化合物は、それらの活性について、例えばタンパク質または脂質キナーゼ阻害と無関係の他の作用機序を有する化合物、例えばサリドマイド(THALOMID)およびTNP-470を含む。
【０１２５】
タンパク質または脂質ホスファターゼの活性を標的、低下または阻害する化合物は、例えばホスファターゼ１、ホスファターゼ2A、またはCDC25の阻害剤、例えばオカダ酸またはその誘導体である。
【０１２６】
細胞分化過程を誘発する化合物は、例えばレチノイン酸、α-、γ-またはδ-トコフェロールまたはα-、γ-またはδ-トコトリエノールを含む。
【０１２７】
ここで使用する用語シクロオキシゲナーゼ阻害剤は、例えばCox-2阻害剤、5-アルキル置換2-アリールアミノフェニル酢酸および誘導体、例えばセレコキシブ(CELEBREX)、ロフェコキシブ(VIOXX)、エトリコキシブ、バルデコキシブまたは5-アルキル-2-アリールアミノフェニル酢酸、例えば5-メチル-2-(2'-クロロ-6'-フルオロアニリノ)フェニル酢酸、ルミラコキシブを含み、これに限定されない。
【０１２８】
ここで使用する用語“ビスホスホネート”は、エチドロン、クロドロン、チルドロン、パミドロン、アレンドロン、イバンドロン、リセドロンおよびゾレドロン酸を含み、これに限定されない。“エチドロン酸”は、例えば、DIDRONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“クロドロン酸”は、例えば、BONEFOSの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“チルドロン酸”は、例えば、SKELIDの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“パミドロン酸”は、例えば、AREDIATMの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“アレンドロン酸”は、例えば、FOSAMAXの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“イバンドロン酸”は、例えば、BONDRANATの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“リセドロン酸”は、例えば、ACTONELの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。“ゾレドロン酸”は、例えば、ZOMETAの商品名の下に、例えば、市販の形で投与できる。
【０１２９】
用語“mTOR阻害剤”は、哺乳動物のラパマイシン標的(mTOR)を阻害し、抗増殖性活性を有する化合物、例えばシロリムス(Rapamune(登録商標))、エベロリムス(CerticanTM)、CCI-779およびABT578に関する。
【０１３０】
ここで使用する用語“ヘパラナーゼ阻害剤”は、ヘパリンスルフェート分解を標的、減少または阻害する化合物に関する。本用語は、PI-88を含み、これに限定されない。
【０１３１】
ここで使用する用語“生物学的応答調節物質”は、リンホカインまたはインターフェロン、例えばインターフェロンγを意味する。
【０１３２】
ここで使用する用語“Ras発癌性アイソフォーム、例えばH-Ras、K-Ras、またはN-Rasの阻害剤”は、Rasの発癌性活性を標的、減少または阻害する化合物、例えば“ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤”、例えばL-744832、DK8G557またはR115777(Zarnestra)を意味する。
【０１３３】
ここで使用する用語“テロメラーゼ阻害剤”は、テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。テロメラーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけテロメラーゼ受容体を阻害する化合物、例えばテロメスタチンである。
【０１３４】
ここで使用する用語“メチオニンアミノペプチダーゼ阻害剤”は、メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。メチオニンアミノペプチダーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばベンガミドまたはその誘導体である。
【０１３５】
ここで使用する用語“プロテアソーム阻害剤”は、プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物を意味する。プロテアソームの活性を標的、減少または阻害する化合物は、例えばBortezomid(ベルケイドTM)およびMLN341を含む。
【０１３６】
ここで使用する用語“マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤”または(“MMP”阻害剤)は、コラ-ゲンペプチド模倣性および非ペプチド模倣性阻害剤、テトラサイクリン誘導体、例えばヒドロキサメートペプチド模倣性阻害剤、バチマスタットおよびその経口利用可能アナログマリマスタット(BB-2516)、プリノマスタット(AG3340)、メタスタット(NSC683551)BMS-279251、BAY12-9566、TAA211、MMI270BまたはAAJ996を含み、これに限定されない。
【０１３７】
ここで使用する用語“血液学的悪性腫瘍の処置に使用される化合物”は、FMS様チロシンキナーゼ阻害剤、例えばFMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的、減少または阻害する化合物；インタ-フェロン、1-b-D-アラビノフラノ(furan)シルシトシン(ara-c)およびビスルファン；およびALK阻害剤、例えば未分化リンパ腫キナーゼの活性を標的、減少または阻害する化合物を含み、これに限定されない。
【０１３８】
FMS様チロシンキナーゼ受容体(Flt-3R)の活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけFlt-3R受容体キナーゼファミリーのメンバーを阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えばPKC412、ミドスタウリン、スタウロスポリン誘導体、SU11248およびMLN518である。
【０１３９】
ここで使用する用語“HSP90阻害剤”は、HSP90の内因性ATPase活性を標的、減少または阻害する；ユビキチンプロテオソ-ム経路を介してHSP90クライアントタンパク質を分解、標的、減少または阻害する化合物を含み、これに限定されない。HSP90の内因性ATPase活性を標的、減少または阻害する化合物は、とりわけHSP90のATPase活性を阻害する化合物、タンパク質または抗体、例えば、17-アリルアミノ、17-デメトキシゲルダナマイシン(17AAG)、ゲルダナマイシン誘導体；他のゲルダナマイシン関連化合物；ラジシコールおよびHDAC阻害剤である。
【０１４０】
ここで使用する用語“抗増殖性抗体”は、トラスツマブ(HerceptinTM)、トラスツマブ-DM1、ア-ビタックス、ベバシズマブ(AvastinTM)、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))、PRO64553(抗CD40)および2C4抗体を含み、これに限定されない。抗体により、例えば完全なモノクロ-ナル抗体、ポリクロ-ナル抗体、少なくとも２個の完全な抗体から形成した多特異的抗体、および望む生物学的活性を示す限り、抗体フラグメントを意味する。
【０１４１】
急性骨髄性白血病(AML)の処置のために、式Ｉの化合物を、標準白血病治療と組み合わせて、とりわけAMLの処置に使用される治療と組み合わせて使用できる。特に、式Ｉの化合物を、例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤および／またはAMLの処置に有用な他の医薬、例えばダウノルビシン、アドリアマイシン、Ara-C、VP-16、テニポシド、ミトキサントロン、イダルビシン、カルボプラチンおよびPKC412と組み合わせて投与できる。
【０１４２】
用語“抗白血病化合物”は、例えば、デオキシシチジンの2'-アルファーヒドロキシリボ-ス(アラビノシド)誘導体であるAra-C、ピリミジンアナログを含む。また含まれるのは、プリンアナログのヒポキサンチン、6-メルカプトプリン(6-MP)およびフルダラビンホスフェートである。
【０１４３】
ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)の活性を標的、減少または阻害する化合物、例えばナトリウムブチレートおよびスベロイルアニリドヒドロキサム酸(SAHA)は、ヒストンデアセチラーゼとして知られる酵素の活性を阻害する。特異的HDAC阻害剤は、MS275、SAHA、FK228(以前はFR901228)、トリコスタチンＡおよびUS 6,552,065に開示の化合物、特に、N-ヒドロキシ-3-[4-[[[2-(2-メチル-1H-インド-ル-3-イル)-エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペナミド、または薬学的に許容されるその塩およびN-ヒドロキシ-3-[4-[(2-ヒドロキシエチル){2-(1H-インド-ル-3-イル)エチル]-アミノ]メチル]フェニル]-2E-2-プロペナミド、または薬学的に許容されるその塩、とりわけ乳酸塩を含む。
【０１４４】
ここで使用するソマトスタチン受容体アンタゴニストは、ソマトスタチン受容体を標的、減少または阻害する化合物、例えばオクトレオチド、およびSOM230(パシレオチド)を意味する。
【０１４５】
腫瘍細胞傷害アプロ-チは、電離放射線のようなアプロ-チを意味する。上記および下記の用語“電離放射線”は、電磁線(例えばＸ線およびガンマ線)または粒子(例えばアルファおよびベータ粒子)のいずれかとして起こる電離放射線を意味する。電離放射線は、放射線治療において提供され、これに限定されず、当分野で既知である。Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, in Principles and Practice of Oncology, Devita et al., Eds., 4th Edition, Vol. 1, pp. 248-275 (1993)参照。
【０１４６】
ここで使用する用語“EDG結合剤”は、リンパ球再循環を調節する免疫抑制剤のクラス、例えばFTY720を意味する。
【０１４７】
用語“リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤”は、フルダラビンおよび／またはシトシンアラビノシド(ara-C)、6-チオグアニン、5-フルオロウラシル、クラドリビン、6-メルカプトプリン(とりわけALLに対してara-Cとの組合せで)および／またはペントスタチンを含み、これに限定されないピリミジンまたはプリンヌクレオシドアナログを意味する。リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤は、とりわけヒドロキシウレアまたは2-ヒドロキシ-1H-イソインド-ル-１-3-ジオン誘導体、例えばNandy et al., Acta Oncologica, Vol. 33, No. 8, pp. 953-961(1994)に記載のPL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7またはPL-8である。
【０１４８】
ここで使用する用語“S-アデノシルメチオニンデカルボキシラーゼ阻害剤”は、US 5,461,076に開示の化合物を含み、これに限定されない。
【０１４９】
また包含されるのは、特にWO98/35958(例えば１-(4-クロロアニリノ)-4-(4-ピリジルメチル)フタラジンまたは薬学的に許容されるその塩、例えばコハク酸塩)、またはWO00/09495、WO00/27820、WO00/59509、WO98/11223、WO00/27819およびEP0769947に開示のVEGFの化合物、タンパク質またはモノクローナル抗体；Prewett et al, Cancer Res, Vol. 59, pp. 5209-5218(1999)；Yuan et al., Proc Natl Acad SciU S A, Vol. 93, pp. 14765-14770(1996)；Zhu et al., Cancer Res, Vol. 58, pp. 3209-3214(1998)；およびMordenti et al., Toxicol Pathol, Vol. 27, No. 1, pp. 14-21(1999)により；WO00/37502およびWO94/10202に記載されているもの；O'Reilly et al., Cell, Vol. 79, pp. 315-328(1994)により記載されているアンジオスタチン；O'Reilly et al., Cell, Vol. 88, pp. 277-285(1997)により記載されているエンドスタチン；アントラニル酸アミド；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；ベバシズマブ；または抗VEGF抗体または抗VEGF受容体抗体、例えばrhuMAbおよびRHUFab、VEGFアプタマー、例えばMacugon；FLT-4阻害剤、FLT-3阻害剤、VEGFR-2 IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)およびベバシズマブ(AvastinTM)である。
【０１５０】
ここで使用する光線力学的治療は、癌の処置または予防のための光感作化合物として知られるある種の化学物質を使用する治療を意味する。光線力学的治療の例は、例えばVISUDYNEおよびポルフィマーナトリウムのような化合物での処置を含む。
【０１５１】
ここで使用する血管新生抑制ステロイドは、例えば、アネコルタブ、トリアムシノロン、ヒドロコルチゾン、11-α-エピヒドロコルチゾール(cotisol)、コルテキソロン、17α-ヒドロキシプロゲステロン、コルチコステロン、デスオキシコルチコステロン、テストステロン、エストロンおよびデキサメサゾンのような、血管形成を遮断または阻止する化合物を意味する。
【０１５２】
コルチコステロイドを含むインプラントは、例えばフルオシノロン、デキサメサゾンのような化合物を意味する。
【０１５３】
“他の化学療法化合物”は、植物アルカロイド、ホルモン化合物およびアンタゴニスト；生物学的応答調節物質、好ましくはリンホカインまたはインタ-フェロン；アンチセンスオリゴヌクレオチドまたはオリゴヌクレオチド誘導体；shRNAまたはsiRNA；または雑多な化合物または他のまたは未知の作用機序を有する化合物を含み、これに限定されない。
【０１５４】
本発明の化合物は、また、特に前記のような閉塞性または炎症性気道疾患の処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性または抗ヒスタミン医薬物質と組み合わせて、例えばこのような医薬の治療活性の増強剤としてまたはこのような医薬の必要量または副作用の可能性を減らす手段としても、有用である。本発明の化合物を、固定された医薬組成物で他の医薬物質と混合してよく、またはそれを、別々に、他の医薬物質の前に、同時にまたは後に投与してよい。従って、本発明は、前記で定義の本発明の化合物と、抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミンまたは鎮咳性医薬物質との組み合わせを含み、該本発明の化合物および該医薬物質は、同一または異なる医薬組成物にある。
【０１５５】
適当な抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)ジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはWO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(とりわけ実施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99および101のもの)、WO03/035668、WO03/048181、WO03/062259、WO03/064445、WO03/072592に記載のステロイド、非ステロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばWO00/00531、WO02/10143、WO03/082280、WO03/082787、WO03/104195、WO04/005229に記載のもの；
【０１５６】
LTB4アンタゴニスト、例えばLY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247およびUS 5451700に記載のもの；LTD4アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルカスト；PDE4阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(ＴＭ)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(田辺)、KW-4490(協和発酵工業)、およびWO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607およびWO04/037805に記載のもの；A2aアゴニスト、例えばEP409595A2、EP1052264、EP1241176、WO94/17090、WO96/02543、WO96/02553、WO98/28319、WO99/24449、WO99/24450、WO99/24451、WO99/38877、WO99/41267、WO99/67263、WO99/67264、WO99/67265、WO99/67266、WO00/23457、WO00/77018、WO00/78774、WO01/23399、WO01/27130、WO01/27131、WO01/60835、WO01/94368、WO02/00676、WO02/22630、WO02/96462、WO03/086408、WO04/039762、WO04/039766、WO04/045618およびWO04/046083に記載のもの；A2bアンタゴニスト、例えばWO02/42298に記載のもの；およびベータ-２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール(サルブタモ-ル)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロールおよび薬学的に許容されるその塩、および引用により本明細書に包含させるWO0075114の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、好ましくはその実施例の化合物、とりわけ式
【化５】
2010526795.tif 000007
の化合物および薬学的に許容されるその塩、ならびにWO04/16601の式Ｉの化合物(遊離または塩または溶媒和物形態)、およびまたWO04/033412の化合物を含む。
【０１５７】
適当な気管支拡張剤は、抗コリン性または抗ムスカリン性化合物、特にイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびCHF 4226(Chiesi)、およびグリコピロレートだけでなく、またWO01/04118、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/87094、WO04/05285、WO02/00652、WO03/53966、EP424021、US 5171744、US 3714357、WO03/33495およびWO04/018422に記載のものを含む。
【０１５８】
適当な抗ヒスタミン医薬物質は、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、フマル酸クレマスチン、プロメタジン、ロラタジン(loratidine)、デスロラタジン(loratidine)、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライド、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、エバスチン、エピナスチン、ミゾラスチンおよびテルフェナジン(tefenadine)ならびにWO03/099807、WO04/026841およびJP2004107299に記載のものを含む。
【０１５９】
本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組合せは、ケモカイン受容体、例えばCCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9およびCCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5のアンタゴニスト、特にCCR-5アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストSC-351125、SCH-55700およびSCH-D、武田アンタゴニスト、例えばN-[[4-[[[6,7-ジヒドロ-2-(4-メチルフェニル)-5H-ベンゾ-シクロヘプテン-8-イル]カルボニル]アミノ]フェニル]-メチル]テトラヒドロ-N,N-ジメチル-2H-ピラン-4-アミニウムクロライド(TAK-770)、およびUS 6166037(特に請求項18および19)、WO00/66558(特に請求項8)、WO00/66559(特に請求項9)、WO04/018425およびWO04/026873に記載のCCR-5アンタゴニストを含む。
【０１６０】
コード番号、一般名または商品名により同定している活性化合物の構造は、標準概論“The Merck Index”の現行版またはデータベース、例えばPatents International(例えばIMS World Publications)から取り得る。
【０１６１】
式(Ｉ)の化合物と組み合わせて使用できる化合物は、上記で引用した文献のような文献に記載の通り製造および投与できる。
【０１６２】
“組合せ”により、一つの投与単位形態での固定された組合せ、または式Ｉの化合物および組合せ相手を、独立して同時にまたは、とりわけ、組合せ相手が協調的な、例えば相乗効果を示すことを可能にする時間間隔で別々に投与してよい、組合せ投与用の複数パ-ツのキットのいずれかを意味する。
【０１６３】
本発明はまた、ここで定義の式Ｉの化合物、またはそのN-オキシドまたは互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩、またはその水和物または溶媒和物、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬製剤を提供する。
【０１６４】
式Ｉの化合物は、単独で、または１種以上の他の治療化合物と組み合わせて投与でき、可能な組合せ治療は、固定された組合せか、または、本発明の化合物および１種以上の他の治療(予防を含む)化合物の投与が、時間的にずれているか、または互いに独立して与えられるか、または固定された組合せと１種以上の他の治療化合物の投与の形を取る。式Ｉの化合物は、その他、またはそれに加えて、とりわけ腫瘍治療のために、化学療法、放射線療法、免疫療法、光線療法、外科的介入、またはこれらの組合せと組み合わせて投与できる。長期治療は、上記の通り他の処置ストラテジーにおけるアジュバント治療であるため、同等に可能である。他の可能な処置は、腫瘍緩解後の患者の維持、または、例えばリスクのある患者における、化学予防的治療でさえある。
【０１６５】
活性成分の投与量は、患者のタイプ、種、年齢、体重、性別および医学的状態；処置すべき状態の重症度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能；および用いる特定の化合物を含む、種々の因子による。通常の技術の医師、臨床医または獣医師は、状態の予防、回復または進行停止に必要な有効量の薬剤量を容易に決定し、処方できる。効果を生じる範囲内での医薬の濃度を達成するための最適処方は、標的部位への医薬の動態に基づくレジメンを必要とする。これは、医薬の分布、平衡、および排泄の考察を含む。
【０１６６】
体重約70 kgの温血動物、例えばヒトに投与すべき式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩の投与量は、好ましくは約3 mgないし約5 g、より好ましくは約10 mgないし約1.5 g/ヒト/日であり、好ましくは、例えば同じサイズであり得る１ないし３個の一用量に分割する。通常、小児には成体量の半量を投与する。
【０１６７】
本発明の化合物は、任意の慣用の経路で、特に非経腸的に、例えば注射可能溶液または懸濁液の形で、経腸的に、例えば経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形で、局所的に、例えばロ-ション剤、ゲル剤、軟膏剤またはクリーム剤の形で、または経鼻または坐薬形態で投与し得る。局所投与は、例えば皮膚にである。局所投与のさらなる形態は眼にである。本発明の化合物を少なくとも１種の医薬的に許容される担体または希釈剤と共に含む医薬組成物は、慣用の方法で、薬学的に許容される担体または希釈剤の混合により製造できる。
【０１６８】
本発明はまた、有効量、とりわけ上記障害の処置に有効量の式Ｉの化合物またはそのN-オキシドまたは互変異性体を、局所、経腸、例えば経口または経直腸、または非経腸投与に適し、無機または有機の、固体または液体であり得る１種以上の薬学的に許容される担体と共に含む、医薬組成物にも関する。経口投与に使用できる、とりわけ活性成分を希釈剤、例えばラクト-ス、デキストロース、マンニトール、および／またはグリセロール、および／または平滑剤および／またはポリエチレングリコールと共に含む錠剤またはゼラチンカプセルがあり得る。錠剤は、結合剤、例えばケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプン、例えばコ-ン、小麦またはコメデンプン、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン、および、望むならば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天、アルギン酸またはその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、および／または起沸性混合物、または吸着剤、色素、香味剤および甘味剤も含み得る。薬理学的に活性の本発明の化合物を、非経腸的に投与可能な組成物の形でまたは輸液溶液の形で使用することも可能である。本医薬組成物は滅菌してよくおよび／または賦形剤、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤化合物および／または乳化剤、可溶化剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含み得る。望むならば、他の薬理学的に活性の物質を含み得る本医薬組成物は、それ自体既知の方法で、例えば慣用の混合、造粒、糖衣、溶解または凍結乾燥工程の手段により製造でき、約1重量％ないし99重量％、とりわけ約1重量％ないし約20重量％の活性成分を含む。
【０１６９】
加えて、本発明は、ヒトまたは動物の処置のための、とりわけここに記載の疾患の処置のための、最も具体的にはこのような処置を必要とする患者の処置における使用のための、式Ｉの化合物またはそのN-オキシドまたは互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を提供する。
【０１７０】
本発明はまた、増殖性疾患、炎症性疾患、または閉塞性気道疾患、または移植に関連して一般的に起こる障害の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物またはその互変異性体、またはそのような化合物の薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【０１７１】
さらに、本発明は、脂質キナーゼおよび／またはPI3-キナーゼ関連タンパク質キナーゼ、特にPI3キナーゼ、および／またはmTOR、および／またはDNAタンパク質キナーゼ活性の阻害に応答する増殖性疾患の処置方法であって、式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩(式中、ラジカルおよび記号は上記で定義の意味を有する)を、とりわけ該疾患に対する有効量を、そのような処置を必要とする温血動物に投与する工程を含む、方法に関する。
【０１７２】
さらに、本発明は、抗腫瘍有効量の上記の式Ｉの化合物またはそのような化合物の薬学的に許容される塩を、医薬担体と共に含む、ヒトを含む温血動物における固形または液性腫瘍の処置用医薬組成物に関する。
【０１７３】
製造方法：
本発明はまた、式Ｉの化合物、そのN-オキシド、その溶媒和物および／またはその塩の製造方法に関する。
【０１７４】
式Ｉの化合物(特に新規化合物)は、原理上(但し、他の出発物質、中間体および／または最終生成物を用いる)当該分野で既知である方法または該方法と同様の方法にしたがって、特に本発明にしたがって、以下の工程を含む新規方法により製造することができる：
a) 式II
【化６】
2010526795.tif 000008
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
あるいは、そうでなければ該部分Ｘ、Ｎおよび点線の環は、(特に好ましいものとして)本明細書中に定義された通りであり；
Ｌ１およびＬ２の各々は、互いに独立して、ハロ、特にクロロ、ブロモまたはヨード、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式III
Ｒ1,2-Ｄ    (III)
〔式中、Ｒ1,2は、式Ｉの化合物においてＲ１およびＲ２について定義された通り、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｄは、遊離形態の-B(OH2)若しくはエステル形態の-B(OH2)、例えば、式Ａ
【化７】
2010526795.tif 000009
の基のような、またはジ-C1-C7-アルキルエステルのようなエステル形態であるか、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキル、好ましくはC1-C7-アルキル、より好ましくはメチルである)である。〕
のボロン酸若しくはボロン酸エステルまたは有機錫化合物と反応させる工程か、または
【０１７５】
b) 式IV
【化８】
2010526795.tif 000010
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ１は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
あるいは、そうでなければ該部分Ｒ１、Ｘ、Ｎおよび点線の環は、(特に好ましいものとして)本明細書中に定義された通りであり；
Ｌ２は、ハロ、特にクロロ、ヨードまたは好ましくはブロモ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式Ｖ
Ｒ２-Ｄ    (V)
〔式中、Ｒ２は、式Ｉの化合物においてＲ２について定義された通り、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｄは、遊離形態の-B(OH2)若しくはエステル形態の-B(OH2)、例えば、式Ａ
【化９】
2010526795.tif 000011
の基のような、またはジ-C1-C7-アルキルエステルのようなエステル形態であるか、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキル、好ましくはC1-C7-アルキル、より好ましくはメチルである)である。〕
のボロン酸若しくはボロン酸エステルまたは有機錫化合物と反応させる工程か、または
【０１７６】
c) 式VI
【化１０】
2010526795.tif 000012
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ２は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
あるいは、そうでなければ該部分Ｒ２、Ｘ、Ｎおよび点線の環は、(特に好ましいものとして)本明細書中に定義された通りであり；
Ｌ１は、ハロ、特にクロロ、ヨードまたは好ましくはブロモ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシである。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式VII
Ｒ１-Ｄ    (VII)
〔式中、Ｒ１は、式Ｉの化合物においてＲ１について定義された通り、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
Ｄは、遊離形態の-B(OH2)若しくはエステル形態の-B(OH2)、例えば、式Ａ
【化１１】
2010526795.tif 000013
の基のような、またはジ-C1-C7-アルキルエステルのようなエステル形態であるか、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキル、好ましくはC1-C7-アルキル、より好ましくはメチルである)である。〕
のボロン酸若しくはボロン酸エステルまたは有機錫化合物と反応させる工程か、または
【０１７７】
d) 式VIII
【化１２】
2010526795.tif 000014
〔式中、ＸはＮで、かつ、ＹはＣであるか、またはＸはＣで、かつ、ＹはＮであり、
点線の環は、五員環内の二つの共役二重結合を示し、但し、上記結合の第一のものは、Ｘ＝ＣまたはＹ＝Ｃのいずれかを始点とし；
Ｒ２は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり；
あるいは、そうでなければ該部分Ｒ２、Ｘ、Ｎおよび点線の環は、(特に好ましいものとして)本明細書中に定義された通りであり；
Ｄは、遊離形態の-B(OH2)若しくはエステル形態の-B(OH2)、例えば、式Ａ
【化１３】
2010526795.tif 000015
の基のような、またはジ-C1-C7-アルキルエステルのようなエステル形態であるか、または-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキル、好ましくはC1-C7-アルキル、より好ましくはメチルである)である。〕
の化合物を、クロスカップリング条件下、式IX
Ｒ１-Ｌ１    (IX)
〔式中、Ｌ１は、ハロ、特にクロロ、ヨードまたは好ましくはブロモ、またはトリフルオロメタンスルホニルオキシでり、
Ｒ１は、非置換若しくは置換アリールまたは非置換若しくは置換ヘテロシクリルであり、または式Ｉの化合物においてＲ１について定義された通りである。〕
の化合物と反応させる工程、そして、
所望の場合、上記反応a)ないしd)のいずれか１つにしたがって得られる式Ｉの化合物を異なる式Ｉの化合物に変換する工程、式Ｉの化合物の得られる塩を異なるその塩に変換する工程、得られる遊離の式Ｉの化合物をその塩に変換する工程、および／または式Ｉの化合物の得られる異性体を１種以上の異なる式Ｉの得られる異性体から分離する工程。
【０１７８】
本方法の好ましい変法、任意の反応および変換、出発物質および中間体の合成などの以下のより詳細な説明において、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙおよび点線の環は、式Ｉの化合物または具体的に記載した化合物について与えられた意味を有し、一方、Ｄは、式IIIの化合物について定義された通りであり、Ｒ1,2は、式IIIの化合物について定義された通りであり、Ｌ１およびＬ２は、式IIの化合物について定義された通りであり、Ｘは、式IIの化合物について定義された通りであり、Hetは、式Ｘの化合物について定義された通りであり、Hylは、式XIの化合物について定義された通りであり、Heaは、式XIIの化合物について定義された通りであり、あるいは、そうでなければ好ましくは上記の通りである。
【０１７９】
記号alkは、特記しない限り、式IIIの化合物について定義された通りである。
【０１８０】
有用または必要な場合、反応は、不活性ガス、例えば窒素またはアルゴン下で行うことができる。加熱は、例えば、マイクロ波または(例えば、オイル)浴などによって、必要な場合、使用する温度で蒸発を避けるために密閉反応容器中、行うことができる。
【０１８１】
変法a)、b)、c)およびd)下で与えられる反応は、それぞれ、Ｄが遊離形態またはエステル形態の-B(OH)2である場合、好ましくは、鈴木反応または該方法と同様の条件下、好ましくは１種以上の非プロトン性溶媒(例えばジメチルホルムアミド(DMF))中、アルコール(例えばエタノール)中、環式エーテル(例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン)中、非環式エーテル(例えばジメチルエーテル)中、環式炭化水素(例えばトルエン)中、ハロアルカン(例えばジクロロメタン)中、または２種以上のこのような溶媒および必要に応じて水の混合物中、クロスカップリング用触媒、特には貴金属触媒、好ましくはパラジウム触媒、例えばパラジウム(II)錯体、例えばビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)ジクロライドまたは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(例えばジクロロメタン錯体)の存在下、塩基、例えば炭酸カリウム、アルカリ金属C1-C7-アルカノエート、例えば酢酸ナトリウムまたはカリウム、水酸化ナトリウムまたは炭酸ナトリウムの存在下、好ましくは70℃ないし150℃の範囲内の温度で行うか；または
別の好ましい方法にしたがって、環状エーテル溶媒(例えばテトラヒドロフラン)中、水の存在下または非存在下、クロスカップリング用触媒、特には貴金属触媒、好ましくはパラジウム(0)錯体(例えばトリス(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0))の存在下、または前駆体としてのパラジウムジベンジリデンアセトンの存在下、有用な場合、適当なリガンド(例えば2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル(SPhos)または2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2'-(N,N-ジメチルアミノ)-ビフェニル(P1))の存在下、塩基(例えば上記のものまたはリン酸カリウム)の存在下、好ましくは80ないし160℃の範囲内の温度で行い；
必要ならば、反応混合物の沸点を超える場合および／または特に(好ましい実施態様であるような)加熱をマイクロ波励起で行う場合、密閉容器(例えば、密閉反応器またはマイクロ波容器)中で反応を行う。必要な場合、他のまたはさらなる触媒、例えば(PdCl2(PPh2)・Fe・CH2Cl2)を添加することができ、または触媒混合物を使用することができる。
【０１８２】
変法a)、b)、c)およびd)下で与えられる反応は、それぞれ、Ｄが-Sn(alk)3(ここでalkは、アルキル、好ましくはC1-C7-アルキル、より好ましくはメチルである)である場合、好ましくはスティル(Stille)カップリング条件下または該条件と同様の条件下、好ましくは適当な極性溶媒(例えばN,N-ジメチルアセトアミドまたはN,N-ジメチルホルムアミド)中、エーテル(例えばテトラヒドロフラン)中、および／または２種以上のこのような溶媒の混合物中、パラジウム触媒(特にはパラジウム(0)錯体、例えばテトラキストリフェニルパラジウム)の存在下、例えば80ないし160℃の範囲内の温度で行い、必要ならば、反応混合物の沸点を超える場合および／または特に(好ましい実施態様であるような)加熱をマイクロ波励起で行う場合、密閉容器(例えば、密閉反応器またはマイクロ波容器)中で反応を行う。
【０１８３】
上記または下記で温度が与えられる場合、与えられた数値からの少しの偏差、例えば±10%の変化が許容されるように“約”が追加されなければならない。
【０１８４】
保護基
１個以上の他の官能基、例えばカルボキシ、ヒドロキシ、アミノ、またはメルカプトが、それらが反応に参加しない、または反応を妨害しないために、出発物質、例えば式IIないしIXのいずれか１個以上の出発物質または他の出発物質、中間体および下記反応体中で保護すべきであるか、保護する必要があるならば、ペプチド化合物、およびまたセファロスポリンおよびペニシリン、ならびに核酸誘導体および糖の合成に通常使用されるそのような基がある。保護基は、それらが除去されたらもはや最終化合物には存在しないような基であり、一方で、置換基として残る基は、ある中間段階で付加され、最終化合物を得るために除去される基である、ここで使用する観点での保護基ではない。例えば、tert-ブトキシは、式Ｉの化合物に残るならば置換基であるが、それを式Ｉの最終化合物を得るために除去するならば、保護基である。
【０１８５】
保護基は前駆体に既に存在してよく、意図する官能基を望まない二次反応、例えばアシル化、エーテル化、エステル化、酸化、加溶媒分解、および類似反応に対して保護すべきである。それらがそれ自体を容易に、すなわち望まない二次反応無しに、典型的に、アセトリシス、プロトノリシス、加溶媒分解、還元、光分解または、例えば、生理学的条件に類似した条件下での酵素活性によっても除去させ、最終産物に残らないのが保護基の特徴である。専門家は、どの保護基が上記および下記の反応に適当であるか、知っているか、または容易に確立できる。
【０１８６】
このような保護基によるこのような官能基の保護、保護基自体、およびそれらの除去反応は、例えば標準参考資料、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors：E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.-D. Jakubke and H. Jescheit, “Aminosaeuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate：Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of carbohydrates：monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974に記載されている。
【０１８７】
アミノ(またはイミノ)保護基についての例は、tert-ブトキシカルボニルであり、これは、アミノまたはイミノ基を保護するために導入することができ、そして例えば、適当な溶媒中、例えば塩化メチレンまたはジオキサン、例えば0ないし50℃の範囲内の温度での、例えば酸、例えばトリフルオロ酢酸または塩酸による加水分解によって除去することができる。
【０１８８】
所望の反応および変換
式Ｉの化合物は、例えば以下に記載されるような標準の反応方法にしたがって、異なる式Ｉの化合物に変換することができる：
例えば、式中、Ｒ１および／またはＲ２が、例えばｐ位において、ハロ(特にクロロまたはブロモまたはフルオロ)により置換されている、ヘテロアリール(不飽和ヘテロシクリル(cylyl)を意味する)、例えばピリジル(＝ピリジニル)である式Ｉの化合物において、該ハロは、例えば一般的な求核反応剤のウルマン型アリール化に関するChem. Eur. J. (2004), 10, 5607に記載されるようなウルマン(Ullman)型反応条件下、式Ｘ
H-Het    (X)
〔式中、Hetは、環窒素原子を介して水素に結合した非置換若しくは置換不飽和ヘテロシクリル部分、例えば1,2,4-トリアゾール、ピラゾール、ベンズイミダゾール-3-トリフルオロメチル-ピラゾールである。〕
の化合物との反応によって、好ましくはCu2O、リガンド(例えばサリチルアルデヒドヒドラゾン)、塩基(例えば炭酸セシウム)および溶媒(例えばアセトニトリル)の存在下、好ましくは100ないし180℃、例えば160ないし150℃の範囲内の温度で、例えばマイクロ波オーブン中、対応する式Ｉの化合物と式XIの化合物を反応させることによって、環窒素原子を介して結合した不飽和ヘテロシクリルを含む非置換若しくは置換環窒素で置換することができる。これにより、式中、Ｒ１および／またはＲ２が、環窒素原子を介して結合した不飽和ヘテロシクリルを含む非置換若しくは置換環窒素により置換されている、ヘテロアリール、例えばピリジニルである式Ｉの化合物が得られる。
【０１８９】
あるいは、例えば、式中、Ｒ１および／またはＲ２が、例えばｐ位において、ハロ(特にクロロまたはブロモまたは最も好ましくはフルオロ)により置換されている、ヘテロアリール(例えばピリジル)である式Ｉの化合物において、該ハロは、例えば実施例28に記載されるような反応条件、すなわち、塩基(特に炭酸セシウム)の存在下、適当な溶媒(例えば1-メチルピロリジン-2-オン)中である反応条件下、または実施例31に記載されるような塩基およびさらなる溶媒の存在下または非存在下である反応条件下、両方の場合において、例えば100ないし170℃の範囲内の温度で、式XI
H-Hyl    (XI)
〔式中、Hylは、環窒素原子を介して水素に結合した非置換若しくは置換飽和ヘテロシクリル部分、例えばバレロラクタム、モルホリン、2-ピロリジノンまたはN-メチルピペラジン、または置換アミノ、例えばフェニル-C1-C7-アルキルアミノである。〕
の化合物との反応によって、または、例えば、CuI、塩基(例えば炭酸カリウム)およびプロリンの存在下、適当な溶媒(例えばジメチルスルホキシド)中、好ましくは80ないし130℃の範囲内の温度で、式XIのヘテロ環式化合物と対応する式Ｉの化合物を反応させることによって、例えばフェニル-低級アルキルで置換されている窒素原子またはアミノを含む非置換若しくは置換飽和ヘテロシクリルで置換することができる。また、ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald-Hartwig)反応条件も有用であり得る。
【０１９０】
さらにまた、例えば、式中、Ｒ１および／またはＲ２が、例えばｐ位において、ハロ(特にクロロまたはブロモ)により置換されている、ヘテロアリール(例えばピリジル)である式Ｉの化合物において、該ハロは、反応変法a)、b)、c)およびd)について上記されたものと同様の条件下、式XII
Ｄ＊-Hea    (XII)
〔式中、Heaは、不飽和ヘテロシクリル(ヘテロアリール)であり、およびＤ＊は、式IIIの化合物について上記に与えられたＤの意味である。〕
の化合物との反応によって、環炭素原子を介して結合した非置換若しくは置換飽和 ヘテロシクリルで置換することができる。
【０１９１】
変換に関する以上および以下の段落において、ヘテロシクリルまたはヘテロアリールHet、HylおよびHeaは、非置換であり得るか、若しくは非置換若しくは置換ヘテロシクリルについて上記されたように、好ましくはハロ以外の置換基で置換され得る。
【０１９２】
式中、Ｒ１および／またはＲ２がフルオロで置換されている3-ピリジニルである式Ｉの化合物において、該フルオロは、例えば強塩基(例えば水素化ナトリウム)および適当な溶媒(例えば1-メチルピロリジン-2-オン)の存在下、例えば0ないし50℃の範囲内の温度で、対応する非置換若しくは置換ヘテロシクリルヒドロキシド(ヒドロキシヘテロ環)、例えば4-ヒドロキシ-1-イソプロピルピペリジンと反応させることによって、非置換若しくは置換ヘテロシクリル(cylyl)オキシ、対応する式Ｉの非置換若しくは置換ヘテロシクリルオキシ-置換化合物に変換することができる。
【０１９３】
式中、Ｒ１および／またはＲ２がハロ-置換ヘテロシクリル、例えば6-フルオロ-ピリジン-3-イルである式Ｉの化合物において、これは、例えば水の存在下、例えば50ないし170℃の範囲内の温度で、塩基(例えば酢酸カリウム)と反応させることによって、対応するヒドロキシ-置換ヘテロシクリル、例えば6-ヒドロキシピリジン-3-イルに変換することができる。
【０１９４】
式中、アミノまたはイミノ基がC1-C7-アルコキシカルボニル、例えばtert-ブトキシカルボニル基を有する式Ｉの化合物において、この基は、“保護基”のもと上記されたものと同様の条件下、除去することができる。
【０１９５】
式中、Ｒ１がヒドロキシ基を有するヘテロシクリル(特に不飽和ヘテロシクリル＝ヘテロアリール、例えばピラゾリル、ピラジニルまたはピリジル)である式Ｉの化合物において、該ヒドロキシ基は、例えば、通例の条件下、例えば溶媒の非存在下または存在下、高温(例えば還流温度)で、無機酸ハライド(例えばオキシ塩化リン)と反応させることによって、ハロ(例えばクロロ)に変換することができる。
【０１９６】
式中、Ｒ１がイミノ基(すなわち、-NH-)を含むヘテロシクリル、例えばピラゾール-3-イルまたはピラジン-2-イルである式Ｉの化合物において、該イミノ基中の水素は、対応する酸ハロゲン化物(例えば酸クロライド)と反応させることによって、またはインサイチュ活性化剤(カップリング剤)、例えばHATUまたはHBTUなどの助力によって、例えば以下のさらなるカップリング剤および条件を参照して、通例の反応条件下、例えば溶媒(例えばテトラヒドロフラン)の存在下または非存在下、第３級窒素塩基の存在(例えばピリジンまたはトリエチルアミン)下、例えば0ないし50℃の範囲内の温度で、C1-C7-アルカノイルイミノ、非置換または置換ベンゾイルイミノ、C1-C7-アルカンスルホニルイミノまたは非置換若しくは置換ベンゼンスルホニリノにアシル化され得る。
【０１９７】
式中、Ｒ２がC1-C7-アルコキシカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物において、これは、例えばC1-C7-アルコキシカルボニルアミノのアミノへの脱保護について記載されたように、遊離のアミノ-C1-C7-アルコキシ置換基に変換することができる。
【０１９８】
式中、Ｒ２がアミノ-C1-C7-アルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物において、この置換基は、対応する酸または反応性酸誘導体(例えば酸ハロゲン化物、例えば酸クロライド)と反応させることによって、C6-C14-アリールカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(ここでC6-C14-アリールは、非置換であるか、またはC1-C7-アルキル、ハロ-C1-C7-アルキル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシおよびハロからなる群から独立して選択される１個以上の置換基で置換されている)に、またはヘテロシクリルカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(ここでヘテロシクリルは、３ないし１０個の環原子を有し、そしてＯ、ＳおよびＮ、特にＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する)に変換することができる。これはまた、例えば、反応性誘導体のカルボキシル置換基をインサイチュで形成するカップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(DCC/HOBT)；ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロライド(BOPCl)；O-(1,2-ジヒドロ-2-オキソ-1-ピリジル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TPTU)；O-ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)；(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-トリピロリジノホスホニウム-ヘキサフルオロホスフェート(PyBOP)、O-(1H-6-クロロベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロライド/ヒドロキシベンゾトリアゾールまたは/1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール(EDC/HOBTまたはEDC/HOAt)またはHOAt単独、または(１-クロロ-2-メチル-プロペニル)-ジメチルアミンと共にするHOAtを用いて、インサイチュで形成することができる。他の可能性のあるカップリング剤のいくつかのレビュ-については、例えばKlauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463を参照のこと。反応混合物(これは、有利には適当な溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはジオキサン、および／またはN-メチルモルホリンを含み得る)を、好ましくは、例えば、約-20℃ないし80℃の間、特に0℃ないし60℃の間の温度で、例えば室温でまたは約50℃で、維持し、例えば撹拌する。
【０１９９】
式中、Ｒ２がアミノ-C1-C7-アルコキシ置換基を有する式Ｉの化合物において、この置換基は、通例の条件下、対応するイソシアネートと反応させることによって、C6-C14-アリールアミノカルボニルアミノ-C2-C7-アルコキシ(C6-C14-アリール-NH-C(=O)-NH-C2-C7-アルコキシ)(ここでC6-C14-アリールは、上記のように定義され、好ましくはフェニルまたはナフチルであり、そしていずれの場合も非置換であるか、若しくは１個以上、特に３個までの、C1-C7-アルキル、特にメチルまたはエチル、ハロ-C1-C7-アルキル、特にトリフルオロメチル、ヒドロキシ、C1-C7-アルコキシ、特にメトキシ、およびハロ、特にフルオロからなる群から独立して選択される置換基で置換されている)に、またはヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ-C1-C7-アルコキシ(ここでヘテロシクリルは、３ないし１０個の環原子を有し、そしてＯ、ＳおよびＮ、特にＮから選択される１個以上のヘテロ環原子を有する)、変換することができる。
【０２００】
式中、Ｒ１がシアノで置換されているヘテロシクリル(例えばピリジル)である式Ｉの化合物は、好ましくはアンモニウム塩(例えば塩化アンモニウム)の存在下、例えば120ないし160℃の温度で、アジド塩(例えばアジ化ナトリウム)と反応させることによって、シアノの代わりに1H-テトラゾール-5-イル部分が存在する対応する式Ｉの化合物に変換することができる。
【０２０１】
式中、Ｒ１がニトロで置換されているヘテロシクリル(例えばピラゾリル、ピラジニルまたはピリジル)である式Ｉの化合物は、例えば水素化による還元によって、水素化用触媒の存在下、例えば貴金属触媒、例えばパラジウム(これは、好ましくは担体(例えば炭)に結合し得る)、適当な溶媒(例えばアルコール、例えばメタノール)中、好ましくは0ないし50℃の範囲内の温度で、例えば室温で、ニトロの代わりにアミノ基が存在する対応する式Ｉの化合物に還元することができる。副生成物として、アルコールから生じるアルキル化生成物、例えばメタノールの場合、対応する式Ｉのメチルアミノ化合物を得ることができる。これは、標準方法、例えばクロマトグラフィーにしたがって、単離することができる。
【０２０２】
式中、クロロ、ブロモまたはヨードで置換されているＲ１またはＲ２がアリール(例えばフェニル)またはヘテロアリール(例えばピラゾリル、ピラジニルまたはピリジル)である式Ｉの化合物において、該クロロ、ブロモまたはヨードは、式IIIの化合物について上記したように、例えば最初にN-ブチルリチウム(クロロ、ブロモまたはヨードがLiで置換される)と反応させることによって、その後、対応するトリアルコキシボラン(例えばトリイソプロピルボラン)と反応させることによって；または遷移金属触媒(例えば、アルコキシジボロンとのPdCl(dppf))の存在下、クロロ、ブロモまたはヨード化合物と反応させることなどによって、基Ｄに変換することができる。あるいは、ハロの代わりにトリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)置換基は、対応する出発物質において置換することができる。遊離のボロン酸(非エステル化物)は、例えば無機酸(例えば塩酸)の存在下、後処理によって、得ることができる。
【０２０３】
次いで、上記基Ｄを有する式Ｉの化合物は、反応a)について上記したような条件 (例えばクロスカップリング、例えば鈴木カップリング)下、非置換若しくは置換アリールまたは不飽和ヘテロシクリル化合物と反応させて、もとのクロロ、ブロモまたはヨードの代わりにアリールまたは不飽和ヘテロシクリル置換基が存在する(これらの各々は、上記と同様に置換され得る)対応する式Ｉの化合物へとすることができる。
【０２０４】
あるいは、式中、Ｒ１またはＲ２が、クロロ、ブロモまたはヨードで置換された、アリール(例えば、フェニル)またはヘテロアリール(例えばピラゾリル、ピラジニルまたはピリジル)である式Ｉの化合物において、該クロロ、ブロモまたはヨードを、反応a)について上記したのと類似した反応条件下、例えば適当な溶媒(例えば環式エーテル、例えばテトラヒドロフラン)中、塩基(例えばリン酸カリウム)および触媒(例えばパラジウムジベンジリデンアセトンおよび2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',6'-ジメトキシビフェニル)の存在下、好ましくは高温(例えば100ないし160℃の範囲内)で、対応する非置換または置換(アリールまたは不飽和ヘテロシクリル)-ボロン酸またはボロン酸エステルとの反応によって、非置換若しくは置換アリール基または非置換若しくは置換不飽和ヘテロシクリル基に変換することができる。
【０２０５】
式IIIの化合物について上記したように、式IIIの化合物について上記したように、例えば最初にN-ブチルリチウム(クロロ、ブロモまたはヨードがLiで置換される)と反応させることによって、その後、対応するトリアルコキシボラン(例えばトリイソプロピルボラン)と反応させることによって；または遷移金属触媒(例えば、アルコキシジボロンとのPdCl(dppf))の存在下、クロロ、ブロモまたはヨード化合物と反応させることなどによって、基Ｄに変換することができる。あるいは、ハロの代わりにトリフラート(トリフルオロメタンスルホニルオキシ)置換基は、対応する出発物質において置換することができる。遊離のボロン酸(非エステル化物)は、例えば無機酸(例えば塩酸)の存在下、後処理によって、得ることができる。
【０２０６】
イミダゾ[1,2-b]ピリダジン核または窒素含有ヘテロシクリル置換基の窒素環原子は、適当な酸化剤、例えばペルオキシド、例えばm-クロロ過安息香酸または過酸化水素の存在下、N-オキシドを形成し得る。
【０２０７】
また、“所望の場合”に行われる任意の方法工程において、反応に関与しない出発化合物の官能性基は、非保護形態で存在していてもよく、または例えば“保護基”のもと上記された１種以上の保護基で保護してもよい。次いで、保護基は、本明細書に記載された方法の１つにしたがって、完全にまたは部分的に除去される。
【０２０８】
塩形成基を有する式Ｉの化合物の塩は、自体既知の方法で製造することができる。したがって、式Ｉの化合物の酸付加塩は、酸または適当なアニオン交換反応剤との処理によって、塩基との塩は、対応する塩基または適当なカチオン交換反応剤との処理によって、得ることができる。
【０２０９】
塩は、通常、遊離化合物に、例えば酸付加塩に、例えば適当な塩基性化合物、例えば炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、または水酸化アルカリ金属、典型的に炭酸カリウムまたは水酸化ナトリウムでの処理により、塩基との塩に、適当な酸化合物、例えば塩酸、硫酸などでの処理により変換できる。
【０２１０】
構造異性体の混合物または生成物および副生成物の混合物は、標準方法、例えば分配、クロマトグラフィーなどによって、分離することができる。
【０２１１】
立体異性混合物、例えばジアステレオマーの混合物を、それらの対応する異性体に、適当な分離方法の手段によりそれ自体既知の方法で分離できる。ジアステレオマー混合物を、例えばそれらの個々のジアステレオマーに、分別結晶、クロマトグラフィー、溶媒分布、および類似法により分離できる。本分離は、出発化合物のレベルで、または式Ｉの化合物自体いずれで行ってもよい。エナンチオマーを、例えば、エナンチオマー純粋キラル酸との塩形成によるジアステレオマー塩の形成を介して、またはキラルリガンドのクロマトグラフ支持体を使用したクロマトグラフィー、例えばＨＰＬＣの手段により分離できる。分離は、溶液中および／またはエマルジョン、例えばマクロ-またはマイクロエマルジョン中で行うことができる。
【０２１２】
また、本章中に記載の変換と同様の反応が、適切な中間体のレベルで行うことができる(したがって、対応する出発物質の製造において有用である)ことが強調されるべきである。
【０２１３】
出発物質：
式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X、XIおよびXIIの出発物質、ならびに他の出発物質、中間体、または本明細書に記載の、例えば下記の、上記反応体は、当該分野で既知の方法にしたがって、またはそれと同様にして、製造することができるか、当該分野で既知であるか、および／または市販されているか、あるいは実施例に記載の方法によって、またはそれと同様にして、製造することができる。新規出発物質、ならびにその製造方法は、同様に、本発明の実施態様である。好ましい実施態様において、このような出発物質が使用され、そして選択される反応は、好ましい化合物が得られるように選択される。
【０２１４】
式IIの出発物質は、当該分野で既知であるか、市販されているか、または当該分野で既知の方法にしたがって、またはそれを同様の方法によって、製造することができる。
【０２１５】
例えば、式IIの化合物は、式XIII
【化１４】
2010526795.tif 000016
〔式中、Ｌ２は、式IIの化合物について定義された通りである。〕
の化合物を、式IIの化合物において定義された通りのＬ１を導入することができる剤、例えばN-ハロスクシンイミドと、適当な溶媒、例えば有機アミド(例えばジメチルホルムアミド)中、好ましくは-20℃ないし50℃の範囲内の温度で、反応させることにより得ることができる。
【０２１６】
式XIIIの化合物は、例えば、式XIV
【化１５】
2010526795.tif 000017
のピリダジン化合物を、式XV
【化１６】
2010526795.tif 000018
〔式中、Ｌ２は、式IIの化合物について定義された通りであり、好ましくはハロ、特にクロロである。〕
のＬ２-置換アセトンと、例えば極性溶媒(例えばアルコール、例えばエタノール)の存在下、および塩基(例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウム)の存在下、好ましくは高温、例えば50℃ないし該溶媒混合物の還流温度の温度で、反応させることにより製造することができる。
【０２１７】
式IVの化合物および式VIの化合物は、例えば、a)のもと上記した式IIの化合物と式IIIの化合物との間の反応に続いて、例えばシリカゲルクロマトグラフィー、続いてシリカゲルまたは逆相シリカ系クロマトグラフィーゲルを用いる分取高速液体クロマトグラフィーを使用する単離によって、副生成物として得ることができる。
【０２１８】
あるいは、Ｌ２がハロであり、Ｘが炭素であり、Ｙが窒素である式IVの化合物は、式XVI
【化１７】
2010526795.tif 000019
の化合物を、ハロゲン化剤(特に無機酸ハロゲン化物、例えばオキシ塩化リン(POCl3))を用いて、適当な溶媒の非存在下または存在下、好ましくは高温で、例えば80ないし130℃の範囲内の温度で、ハロゲン化することにより得ることができる。
【０２１９】
式XVIの化合物は、例えば、式XVII
【化１８】
2010526795.tif 000020
のピラゾールアミン化合物を、プロピオン酸メチルエステルと、適当な溶媒中(例えばジオキサン)中、好ましくは高温(例えば20ないし120℃の範囲内)で、反応させることによって得ることができる。
【０２２０】
式XVIIのピラゾールアミンは、例えば、式XVIII
【化１９】
2010526795.tif 000021
のシアノアルデヒド化合物を、ヒドラジン塩(例えばヒドラジンヒドロキシド(H2N-NH3+OH-))、酸(特に酢酸)の存在下、適当な溶媒(例えばトルエン)中、好ましくは-20℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度で、反応させることによって得ることができる。
【０２２１】
式XVIIIの化合物は、例えば、式XIX
【化２０】
2010526795.tif 000022
のシアノ化合物(WO 2005/070431実施例93参照)を、アルカリ金属メチラート(例えばナトリウムメチラート)と、適当な溶媒(例えばトルエン)中、例えばWO 2005/070431に記載されているように、反応させることによって得ることができる。
【０２２２】
さらにまた、式中、Ｌ１が例えばブロモである式VIの化合物は、Ｌ１が例えばブロモであり、そしてＬ２がクロロである式IIの化合物を、上記式VIIの化合物と、適当な溶媒(例えばエーテル、例えばジオキサン)中、塩基(例えば炭酸アルカリ金属、例えば炭酸ナトリウム)の存在下、好ましくは50℃ないし反応混合物の還流温度の範囲内の温度で、反応させることによって得ることができる。
【０２２３】
あるいは、式中、Ｘが炭素であり、そしてＹが窒素である式VIの化合物は、例えば、式XX
Ｒ２-C(=O)-CH2-CHO    (XX)
のオキソプロピオンアルデヒド化合物(これは、例えばWright, S.W., et al., J. Med. Chem. 35, 4061-4068, 1992に記載の方法にしたがって得ることができる)を、式XXI
【化２１】
2010526795.tif 000023
〔式中、Halはハロ、好ましくはブロモである。〕
のハロピラゾールアミンと、適当な溶媒(例えばアルコール(例えばエタノール))中、酸(例えば塩化水素)の存在下、好ましくは0ないし50℃の範囲内の温度で、反応させることによって得ることができる。
【０２２４】
式VIIIの化合物は、例えば、式VIの化合物から出発して、例えば式中、Ｒ１がクロロ、ブロモまたはヨードで置換されている不飽和ヘテロシクリル(＝ヘテロアリール)、例えばピラゾリル、ピラジニルまたはピリジルである式Ｉの化合物のクロロ、ブロモまたはヨード、式中、該クロロ、ブロモまたはヨードが遊離形態または好ましくはエステル化形態の基-B(OH)2で置換されている対応する化合物への変換のもと上記されたものと同様の反応条件下、基Ｌ２を遊離形態の基-B(OH)2(エステル化形態から、酸(例えば塩酸)の存在下、得ることができる)またはエステル化形態で置換することにより；または適当な溶媒(例えばトルエン)中、好ましくは高温で、例えば100℃ないし150℃で、基-Sn(alk)3(ここでalkは、式IIの化合物について上記した通りである)、ビス(トリアルキルスタンナン)、例えばビス(トリブチルスタンナン)またはビス(トリメチルスタンナン)と反応させることにより、得ることができる。例えば、式中、Ｄが基-B(O-C1-C7-アルキル)2である式VIIIの化合物は、式VIの化合物を、トリ-(C1-C7-アルキル)-ボレートおよびアルキルリチウム(特にブチルリチウム)と、適当な溶媒(例えばテトラヒドロフラン、ヘキサンまたはそれらの混合物)中、低温で、例えば-100ないし-50℃の範囲内で、反応させることにより製造することができる。
【０２２５】
上記に合成方法が記載された式の他の出発物質、例えば式III、V、VII、IX、X、XI、XII、XIV、XV、XIX、XXおよびXXIの化合物を含む、全ての残りの出発物質は既知であり、既知の方法にしたがって製造することができるか、および／またはそれらは市販されている；特に、それらは、実施例に記載された方法または記載されたものと同様の方法を使用して製造することができる。
【実施例】
【０２２６】
以下の実施例は、本発明の範囲を制限することなく本発明を例示する。
温度は、摂氏で測定される。特記しない限り、反応は、RTで行う。
TLC中のRf値は、溶離剤の先端の移動距離に対する各物質の移動距離の比率を示す。TLCについてのRf値は、5 x 20 cm TLCプレート、シリカゲルF254、Merck, Darmstadt, Germanyで測定される。
【０２２７】
出発物質は、特記しない限り、限定されないが以下を含む市販のものである。
ABCR： ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany
Acros： Acros Organics, Geel, Belgium；
Aldrich： Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA；
Alfa Aesar： ALFA AESAR, Ward Hill, MA, USA；
Avocado (belongs to ALFA AESAR)；
Boron Molecular： Boron Molecular, Inc., Research Triangle Park, NC, USA；
ChemBridge： ChemBridge Corporation, San Diego, CA, USA；
Combi Blocks： Combi-Blocks, Inc., San Diego, CA, USA；
Fluka： Fluka, Buchs, Switzerland (belongs to Sigma-Aldrich)；
Fluorochem： Fluorochem Ltd., Old Glossop, Derbyshire, United Kingdom；
Frontier Scientific： Frontier Scientific, Inc., Logan, UT, USA；
Lancaster (belongs to ALFA AESAR)；
Maybridge： Maybridge, Trevillett and Tintagel, United Kingdom (belongs to Thermo Fischer Scientific, Inc., Waltham, MA, USA)；
Merck： Merck KGaA, Darmstadt, Germany
Ryscor： Ryscor Science, Inc., Wake Forest, NC, USA
Sigma-Aldrich： Sigma-Aldrich Corp., St. Louis, MO, USA；
【０２２８】
“Emrys Optimizer”は、Personal Chemistry, Biotage AB, Uppsala, Swedenからのマイクロ波オーブンである。
CombiFlash(登録商標) Companion(登録商標) 系は、Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE, USAからのフラッシュクロマトグラフィー系である；また、RediSep(登録商標) シリカゲルカラムは、Teledyne Iscoからのものである。
【０２２９】
HPLC分析条件：
(系1)
直線勾配2-100% CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1% TFA)(7分間)＋(2分間)100% CH3CN(0.1%TFA)；検出215 nm、流速1 mL/分(30℃)。カラム：Nucleosil 100-3 C18HD(125 x 4mm)
(系2)
直線勾配2-100% CH3CN(0.1%TFA)およびH2O(0.1% TFA)(4分間)＋(2分間)100% CH3CN(0.1%TFA)；-100% CH3CN(0.1%TFA)まで戻す(3分間)；検出215 nm、流速2 mL/分(RT)。カラム：Nucleosil OD-5-100 C18 (150 x 4.6 mm)
全てのカラムは、逆相カラムである。
Chromolithカラムは、Merck KGaA, Darmstadt, Germanyからのものである。
Nucleosilカラムは、Macherey, Nagel, Dueren, Germanyからのものである。
【０２３０】
【表１】
2010526795.tif 000024
【０２３１】
【化２２】
2010526795.tif 000025
【０２３２】
実施例1：3,6-ビス-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-ブロモ-6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(II)(698 mg；3 mMol)をDMF(10 mL)中に溶解し、そして3,4-ジメトキシ-ボロン酸(708 mg；3.9 mMol)、炭酸カリウム(H2O中の1M 溶液；7.5 mL)およびPdCl2(PPh3)(40 mg)とRTで処理する。暗黄色反応混合物を、120℃で60分間撹拌する。RTまで冷却後、EtOAcを添加し(150 mL)、水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下で除去し、そして粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(40g シリカゲル[0.040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000]；CH2Cl2/CH3OH 99：1で溶出する)により精製して標題化合物を黄色粉末として得る；MS(ESI+)：m/z＝392.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.425分(系2)。
【０２３３】
この同じ反応混合物から、さらに2種の化合物を得、そしてCH3CN(0.1%TFA)/H2O(0.1% TFA)の直線勾配で溶出するさらなるクロマトグラフィー(MPLC Buechi、Buechi Labortechnik AG、Flavil、Switzerland；Lichroprep 15-25 μM(シリカ充填材料、Merck))の過程で単離する。合わせた画分を、NaHCO3で中和し、EtOAcで抽出し、溶媒を除去し、ジオキサン中に取り、そして凍結乾燥する：
3-ブロモ-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物：白色粉末；MS(ESI+)：m/z＝336.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.480分(系2)。
6-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝290.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.542分(系2)。
【０２３４】
出発物質を以下のように製造する：
工程1.1：6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン (I)
3-アミノ-6-クロロピリダジン(5 g；38.6 mMol)を、EtOH(5 mL)中に懸濁させ、そしてRTでクロロアセトアルデヒド(水中50%；13.7 mL；106 mMol)および重炭酸ナトリウム(5.51 g；65.6 mMol)で処理する。黄色懸濁液を還流(浴95℃)に加熱し、そして19時間撹拌し、続いてRTで48時間撹拌する。追加のクロロアセトアルデヒド(水中50%；4.98 mL)および重炭酸ナトリウム(1.21 g)を添加し、そして褐色懸濁液を、さらに4時間還流させる。RTまで冷却後、反応混合物をから減圧下で溶媒を除去し、および残渣を、CH2Cl2(400 mL)に取る。いくらかの可溶性残渣を濾去し、さらにCH2Cl2で洗浄し、そして有機層を水(2 x 200 mL)で洗浄する。有機層を乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下で濃縮して標題化合物を褐色がかった固体として得る；MS(ESI+)：m/z＝153.9(M+H)+；HPLC：tRet＝2.90分(系1)。標題化合物を、さらに精製をせずに次工程に使用する。
【０２３５】
工程1.2：3-ブロモ-6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(II)
6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(I)(実施例1；工程1.1)(4.94 g；29.3 mMol)をDMF(50 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却する。この温度で、N-ブロモ-スクシンイミド(5.76 g；30.7 mMol)を添加し、そして該褐色溶液を0℃で2時間撹拌し、続いてRTで1時間撹拌する。褐色溶液を、EtOAc(400 mL)に取り、水(2x 200 mL)で洗浄し、続いて水層をEtOAc(1x 200 mL)で逆抽出する。合わせた有機層を、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下濃縮して、標題化合物を黄色がかった結晶として得る；融点132-137℃；MS(ESI+)：m/z＝233.8(M+H)+；HPLC：tRet＝4.61分(系1)。標題化合物を、さらに精製をせずに次工程に使用する。さらなる材料を母液から単離することができる。構造をＸ線分析により確認する；それはN-ブロモ-スクシンイミドを含有する。
【０２３６】
実施例2：4-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
標題化合物を、代替の出発物質として3-ブロモ-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および4-ボロン酸ベンズアミドを使用して、実施例1に記載されるように製造する。反応時間を15分に減少させる。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝375.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.000分(系2)。
【０２３７】
実施例3：4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ベンズアミド
標題化合物を、代替の出発物質として6-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および4-ボロン酸ベンズアミドを使用して、実施例1に記載されるように製造する。反応時間を15分に減少させる。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝375.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.967分(系2)。
【０２３８】
実施例4：5-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
標題化合物を、ボロン酸等価物の代替の出発物質として5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミンを使用して、実施例2に記載されるように製造する。反応時間は30分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝416.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.367分(系2)。
出発物質を以下のように製造する：
【０２３９】
工程4.1：5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
100 mlの乾燥CH3CN中の5.37 g(32.8 mmol)の3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(フルオロケム)の溶液に、6.45 gのN-ブロモスクシンイミドを4つに等分して、アルゴン下、0-5℃で1時間にわたって添加する。冷浴を除去し、そして撹拌を3時間続ける。溶媒を真空下で蒸発させ、残渣をEtOAc中に溶解させ、そして水およびブラインで洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして蒸発させる。標題化合物は、赤みがかった黄色オイルである。これを暗闇中、RTかつ高真空下で5時間乾燥後、さらに精製せずに次工程で使用する。MS(ESI_)：m/z＝241.0(M-H)-tRet＝4.992分(系2)。
【０２４０】
工程4.2：5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
100 mlのジオキサン中の8.04 g(31.7 mmol)の5-ブロモ-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(調製物、工程24.4.参照)、10.5 g(41.2 mmol)の4,4,5,5,4',4',5',5'-オクタメチル-[2,2']bi[[1,3,2]ジオキサボロラニル](Aldrich)、および9.62 g(95.1 mmol)のKOAcを、アルゴンを用いて15分間脱気する。次いで、776 mg(0.951 mmol)のビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロ-パラジウム(II)ジクロロメタン(ABCR)を添加し、そして混合物をさらに15分間脱気する。反応混合物を115℃で8時間加熱する。その時間後、反応混合物を濾過し、そして溶媒を除去する。残渣を、シリカゲルで単純濾過(溶媒 系：t-ブチル-メチルエーテル-EtOAc-NEt3＝50：50：0.1)して精製し、標題化合物をほぼ無色の固体として得る。MS(ESI+)：m/z＝289.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.292分(系2)。
【０２４１】
実施例5：6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を、実施例2に記載されたように、但し、4-メタンスルホニル-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は15分である。標題化合物：白色粉末；MS(ESI+)：m/z＝410.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.367分(系2)。
【０２４２】
実施例6：5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
標題化合物を、ボロン酸出発物質として、5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミンを使用して実施例1に記載されるように製造する。反応時間は30分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝440.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.283分(系2)。
【０２４３】
この同じ反応混合物から、実施例1に記載されたように、さらに2種の化合物を得、そして単離する：
5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
標題化合物：白色粉末；MS(ESI+)：m/z＝360.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.783分(系2)。
5-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝314.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.458分(系2)。
【０２４４】
実施例7：4-[3-(4-カルバモイルフェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ベンズアミド
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質としてベンズアミド-4-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は15分まで減少する。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝358.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.625分(系2)。
【０２４５】
この同じ反応混合物から、実施例1に記載されたように、さらに2種の化合物を得、そして単離する：
4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ベンズアミド
標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝319.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.108分(系2)。
4-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-ベンズアミド
標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝273.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.958分(系2)。
【０２４６】
実施例8：5-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-安息香酸エチルエステル
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として6-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および2-メトキシ-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸エチルエステルを使用して製造する。反応時間は45分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.592分(系2)。
【０２４７】
実施例9：4-[6-(2-メトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンズアミド
標題化合物を、代わりに4-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-ベンズアミド(実施例7参照)および2-メトキシフェニル-ボロン酸を使用して、実施例1に記載されるように製造する。反応時間は15分である。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝345.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.092分(系2)。
【０２４８】
実施例10：(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として5-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(実施例6参照)および{3-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステルを使用して製造する。反応時間は120分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝559.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.825分(系2)。
【０２４９】
出発物質を以下のように製造する：
工程10.1：{3-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(250 mg；1 mmol)をDMF(1 mL)中に溶解させ、そして0℃に冷却する。(3-ブロモ-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(286 mg；1.2 mmol)の添加後、混合物をさらに30分間0℃で撹拌し、続いて冷却せずに16時間撹拌する。EtOAc(150 mL)を添加し、反応混合物を水(2 x 50 mL)で抽出し、続いて溶媒を減圧下除去する。標題化合物：赤色オイル；MS(ESI+)：m/z＝408.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.817分(系2)。
【０２５０】
実施例11：4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-ベンズアミド
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ベンズアミド(実施例7参照)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(実施例4；工程4.2)を使用して製造する。反応時間は120分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝399.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.892分(系2)。
【０２５１】
実施例12：{2-カルバモイル-4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-酢酸メチルエステル
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として6-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および[2-カルバモイル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-酢酸メチルエステルを使用して製造する。触媒として、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロライドとジクロロメタンとの錯体(1：1)[CAS Nr 72287-26-4](6 mg)を使用する。反応時間は15分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝463.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.192分(系2)。
【０２５２】
実施例13：5-{4-[6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-ピリジン-2-カルボニトリル
3-(4-クロロ-フェニル)-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(44 mg；0.12 mMol)をTHF(5 mL)中にRTで溶解させ、続いて5-ピリジン-2-カルボニトリルボロン酸(56 mg；0.24 mMol)、リン酸カリウム(128 mg；0.6 mmol)、Pd(dba)2(3.5 mg)およびSPhos(5 mg)を添加する。この混合物を、EmryOptimizerマイクロ波オーブン中、300W、150℃で45分間撹拌する。RTまで冷却後、EtOAc(50 mL)を添加し、続いて水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル [0.040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000)；CH2Cl2/CH3OH 98.5%：1.5%で溶出する)により精製する。合わせた画分から溶媒を除去し、ジオキサン中に取り、そして凍結乾燥して標題化合物を黄色粉末として得る；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.983分(系2)。
【０２５３】
出発物質を以下のように製造する：
工程13.1：3-(4-クロロ-フェニル)-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として3-ブロモ-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および4-クロロ-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は15分まで低下する。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝366.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.050分(系2)。
【０２５４】
実施例14：5-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例10)(28 mg；0.05 mMol)をTFA(0.5 mL)中に溶解させ、そしてRTで5分間撹拌する。反応混合物を、NaHCO3(5% 溶液)でpH 8に調整し、続いてブタノールで抽出する。有機層を水(2x)で抽出し、そして減圧下で溶媒を除去し、続いてジオキサンから凍結乾燥し、標題化合物を得る。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝459.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.783分(系2)。
【０２５５】
実施例15：(3-{4-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として4-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-ベンズアミド(実施例7参照)および{3-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例10；工程10.1)を使用して製造する。反応時間は30分である。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝518.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.475分(系2)。
【０２５６】
実施例16：1-[5-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-フェニル]-エタノン
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として6-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および1-[2-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェニル]-エタノンを使用して製造する。反応時間は60分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.158分(系2)。
【０２５７】
実施例17：4-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-ベンズアミド
標題化合物を、実施例14に記載されるように、但し、(3-{4-[3-(4-カルバモイル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例15)から出発して製造する。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝418.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.617分(系2)。
【０２５８】
実施例18：5-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロ-メチル-ピリジン-2-イルアミン
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(実施例6参照)および4-メタンスルホニル-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は120分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝434.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.283分(系2)。
【０２５９】
実施例19：6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-フラン-3-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を、実施例13に記載されるように、但し、出発物質としてフラン-3-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は45分間、EmryOptimizerマイクロ波オーブン中150℃および300Wである。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝398.2(M+H)+；HPLC：tRet＝5.017分(系2)。
【０２６０】
実施例20：6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[4-(1H-ピロール-2-イル)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を、実施例13に記載されるように、但し、出発物質として1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピロール-2-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は、EmryOptimizerマイクロ波オーブン中150℃および300Wで5時間である。Boc基を、実施例14に記載されるように、TFAを用いて除去する。標題化合物：ベージュ色粉末；MS(ESI+)：m/z＝397.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.808分(系2)。
【０２６１】
実施例21：(3-{4-[6-(4-カルバモイル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-ベンズアミド(実施例7参照)および{3-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例10；工程10.1)を使用して製造する。反応時間は60分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝518.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.400分(系2)。
【０２６２】
実施例22：6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(4-チオフェン-3-イル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を、実施例13に記載されるように、但し、出発物質としてチオフェン-3-ボロン酸を使用して製造する。反応時間は、EmryOptimizerマイクロ波オーブン中150℃および300Wで90分間である。標題化合物：明黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝414.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.233分(系2)。
【０２６３】
実施例23：4-{3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-ベンズアミド
標題化合物を、実施例14に記載されるように、但し、出発物質として(3-{4-[6-(4-カルバモイル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例21)から出発して製造する。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝418.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.567分(系2)。
【０２６４】
実施例24：6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-(1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン-5-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
標題化合物を、実施例1に記載されるように、但し、出発物質として3-ブロモ-6-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(実施例1参照)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン(Alfa Aesar；名称7-アザインド-ル-5-ボロン酸ピナコールエステル)を使用して製造する。反応時間は90分である。標題化合物：黄色粉末；MS(ESI+)：m/z＝372.2(M+H)+；HPLC：tRet＝4.183分(系2)。
【０２６５】
実施例25：(3-{4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
5-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(100 mg；0.324 mMol)、{3-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル(220 mg；0.486 mMol)(実施例10；工程10.1)およびPdCl2(PPh3)(12 mg)をDMF(10 mL)中に溶解させ、続いて炭酸カリウム(1M 溶液 in H2O；(0.81 mL)を添加し、そして透明黄色反応溶液を120℃で90分間撹拌する。RTまで冷却後、混合物を、水(20 mL)に取り、そしてEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機相を飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、続いて減圧下、溶媒を除去する。精製をクロマトグラフィー(40 g RediSep Catalog number 68-2203-027, Teledyne Isco, Inc., Lincoln, NE, USA；EtOAcで溶出する)で行い、標題化合物を黄色がかった結晶として得る(150 mg)；融点131-133℃；MS(ESI+)：m/z＝535.1(M+H)+；HPLC：tRet＝7.40分(系1)。
【０２６６】
出発物質5-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンの合成は、4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミンまで公開されたPCT出願WO 2005/070431(これは、特に合成に関して、引用により本明細書に包含される；実施例93、工程93.1参照)中に記載される通りであり；次いで、5-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンまで以下のように行う：
【０２６７】
工程25.1：3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン
4-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2H-ピラゾール-3-イルアミン(WO 2005/070431参照)(10g；45.6 mMol)を1,4-ジオキサン中に懸濁させ、そしてプロピオン酸メチルエステル(4.10 mL；45.6 mMol)を用いてRTで処理する。反応混合物を、110℃(浴温)で46時間撹拌する。RTまで冷却後、沈殿した生成物を濾過し、1,4-ジオキサンで洗浄し、そして乾燥して標題化合物を白色固体として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝272.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.43分(系1)。
【０２６８】
工程25.2：5-クロロ-3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-4H-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-オン(実施例1；工程1.1)(1.0 g；3.69 mMol)をPOCl3(17.2 mL；184 mMol)中に懸濁させ、そして120℃で2日間撹拌する。RTまで冷却後、溶媒を減圧下除去し、残渣をNaHCO3標準溶液(70 mL)に取り、そしてEtOAc(2x200 mL)で抽出する。合わせた有機層を、飽和NaHCO3溶液、水、ブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、そして減圧下濃縮する。ジエチルエーテル中で撹拌し、そして濾過後、標題化合物を褐色結晶として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝290.0(M+H)+；HPLC：tRet＝5.53分(系1)。
【０２６９】
実施例26：3-{4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピルアミン
(3-{4-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(86 mg；0.156 mMol)(実施例25)を、HCl(ジオキサン中4M溶液；2.2 mL)中に懸濁させ、そしてRTで3時間撹拌する。黄色懸濁液を、飽和NaHCO3溶液(20 mL)に取り、そしてEtOAc(3 x 100 mL)で抽出する。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、続いて減圧下で溶媒を除去し、標題化合物を黄色がかった結晶として得る(17.2mg)。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝435.2(M+H)+；HPLC：tRet＝5.36分(系1)。
【０２７０】
例えば27ないし32の精製および特徴付け条件
化合物および／または中間体を、2695 Separation Module(Milford、MA、USA)を備えたWaters Milleniumクロマトグラフィー系を使用する高速液体クロマトグラフィー(HPLC)により特徴付けする。分析カラムは、Alltech(Deerfield, IL, USA)からの逆相Phenomenex Luna C18-5μ(4.6 x 50 mm)である。典型的には、5% アセトニトリル/95% 水から出発し、そして10分間にわたって100% アセトニトリルに進行させる勾配溶出を使用する(流速2.5 mL/分)。全ての溶媒は、0.1% トリフルオロ酢酸(TFA)を含有する。化合物を220または254 nmのいずれかで紫外線(UV)吸収により検出する。HPLC溶媒は、Burdick and Jackson(Muskegan, MI, USA)またはFisher Scientific(Pittsburgh, PA, USA)からのものである。
【０２７１】
幾つかの例において、純度を例えばBaker-Flexシリカゲル1B2-F柔軟性シート(Mallinckrodt Baker, Inc., Phillipsburg, NJ, USA)のようなガラスまたはプラスチック背面シリカゲルプレートを使用して、薄層クロマトグラフィー(TLC)により評価する。TLCの結果を、紫外線下、簡単に視覚的に検出するか、または周知のヨウ素蒸気および／または他の染色技術を用いて検出する。
【０２７２】
質量分析を、performed on ２つのLC/MS機器：Waters系(Alliance HT HPLCおよびMicromass ZQ質量分光計；カラム：Eclipse XDB-C18、2.1 x 50 mm；勾配：4分間の間に0.05% TFAを含有する水中5-95%(または35-95%、または65-95%または95-95%)アセトニトリル；流速0.8 mL/分；分子量範囲200-1500；cone Voltage 20 V；カラム温度40℃；Waters Corporation, Milford, MA, USA)またはHewlett Packard系(Series 1100 HPLC；カラム：Eclipse XDB-C18, 2.1 x 50 mm；勾配：4分間の間に0.05% TFAを含有する水中5-95% アセトニトリル；流速0.8 mL/分；分子量範囲150-850；cone Voltage 50 V；カラム温度30℃；now Agilent Technologies, Inc., Santa Clara, CA, USA)の１つで行う。全ての質量は、プロトン化親イオンの質量で報告する。
【０２７３】
分取分離を、Flash 40クロマトグラフィー系およびKP-Sil、60A(Biotage、Charlottesville、VA、USA)、またはシリカゲル(230-400メッシュ)充填材料を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィー、またはWaters 2767 Sample Manager、C-18逆相カラム、30 X 50 mm、流速75 mL/分を使用するHPLCを使用して行う。Flash 40 Biotage系およびフラッシュカラムクロマトグラフィーについて用いた典型的な溶媒は、ジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性アンモニア(または水酸化アンモニウム)、およびトリエチルアミンである。逆相HPLCに用いた典型的な溶媒は、変動する濃度のアセトニトリルおよび0.1% トリフルオロ酢酸を含有する水である。
【０２７４】
実施例27：5-[3-(6-フルオロ-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
6-クロロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(125 mg、0.50 mmol)および5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(230 mg、0.80 mmol)を、ガラス圧力管中で、10 mLの1,4-ジオキサンおよび2 mLの2 M Na2CO3水溶液と混合する。反応混合物を無水N2流により5分間脱気し、そしてPd(dppf)Cl2-DCM(ジクロロメタンとの錯体)(41 mg、0.05 mmol)を添加する。反応混合物を80℃で2時間撹拌し、室温まで冷却し、そして100 mLの酢酸エチルで希釈する。二相を分離し、そして有機相を水、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。EtOAcを濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得る。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1：1 EtOAc/ヘキサン中5% MeOH)で精製して標題化合物を得る。標題化合物：LC/MS(m/z)：375(MH+)、tRet：2.14分
【０２７５】
出発物質を次のように製造する：
工程27.1：6-クロロ-3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン
3-ブロモ-6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(696 mg、3.0 mmol)(実施例1；工程1.2)および6-フルオロピリジン-3-イルボロン酸(423 mg、3.0 mmol)を、ガラス圧力管中で、15 mLの1,4-ジオキサンおよび6 mLの2 M Na2CO3水溶液と混合する。反応混合物を無水N2流により5分間脱気し、そしてPd(dppf)Cl2-DCM(245 mg、0.30 mmol)を添加する。反応混合物を80℃で3時間撹拌し、室温まで冷却し、そして150 mLの酢酸エチルで希釈する。二相を分離し、そして有機相を、水で洗浄し、次いで、ブラインで洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させる。EtOAcを濾過し、減圧下で蒸発させて粗生成物を得る。これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー(1：2 EtOAc/ヘキサン)して標題化合物を得る。標題化合物：LC/MS(m/z)：249：251＝3：1(MH+)、tRet：2.16分
【０２７６】
実施例28：5-{3-[6-(4-フェニル-チアゾール-2-イルアミノ)-ピリジン-3-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
0.5 mLの1-メチルピロリジン-2-オン中の5-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(12 mg、0.032 mmol)、4-フェニルチアゾール-2-アミン(11 mg、0.064 mmol)および炭酸セシウム(20.8 mg、0.064 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、160℃で600秒間撹拌する。次いで、粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。標題化合物：LC/MS(m/z)：531.0(MH+)、tRet：2.66分
【０２７７】
実施例29：5-{3-[6-(1-イソプロピル-ピペリジン-4-イルオキシ)-ピリジン-3-イル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
0.7 mLの1-メチルピロリジン-2-オン中の1-イソプロピルピペリジン-4-オール(7.6 mg、0.053 mmol)、水素化ナトリウム(2.4 mg、0.1 mmol)および5-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(10 mg、0.027mmol)の溶液を、室温で一夜撹拌する。次いで、粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。標題化合物：LC/MS(m/z)：498.2(MH+)、tRet：1.94分
【０２７８】
実施例30：5-[3-(6-ベンジルアミノ-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロ-メチル-ピリジン-2-イルアミン
標題化合物を、実施例28について記載されたように、但し、出発物質としてベンジルアミンを使用して製造する。粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。標題化合物：LC/MS(m/z)：462.1(MH+)、tRet：2.09分
【０２７９】
実施例31：5-[3-(6-モルホリン-4-イル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
0.2 mLのモルホリン中の5-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(10 mg、0.027 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、140℃で600秒間撹拌する。次いで、粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得る：LC/MS(m/z)：442.2(MH+)、tRet：1.87分
【０２８０】
実施例32：5-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ピリジン-2-オール
0.1 mLの酢酸および0.5 mLの水中の5-(3-(6-フルオロピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-アミン(10 mg、0.027 mmol)の混合物を、マイクロ波反応器中、160℃で600秒間撹拌する。次いで、粗生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物を得る。標題化合物：LC/MS(m/z)：373.1(MH+)、tRet：1.70分
【０２８１】
また、本発明の実施態様を、以下の表中に示す化合物によって表す：
【表２】
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【表３】
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【表４】
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【表５】
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【表６】
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【表７】
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【表８】
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【表９】
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【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【表２７】
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【表２８】
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【表２９】
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【表３０】
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【表３１】
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【表３２】
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【表３３】
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【表３４】
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【表３５】
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【表３６】
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【表３７】
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【表３８】
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【表３９】
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【表４０】
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【表４１】
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【表４２】
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【表４３】
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【表４４】
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【表４５】
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【表４６】
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【表４７】
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【表４８】
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【表４９】
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【表５０】
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【表５１】
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【表５２】
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【表５３】
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【表５４】
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【表５５】
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【表５６】
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【表５７】
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【表５８】
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【表５９】
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【表６０】
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【表６１】
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【表６２】
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【表６３】
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【表６４】
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【表６５】
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【表６６】
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【表６７】
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【表６８】
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【表６９】
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【表７０】
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【表７１】
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【表７２】
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【表７３】
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【表７４】
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【表７５】
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【表７６】
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【表７７】
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【表７８】
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【表７９】
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【表８０】
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【表８１】
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【表８２】
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【表８３】
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【表８４】
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【表８５】
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【表８６】
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【表８７】
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【表８８】
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【表８９】
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【表９０】
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【表９１】
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【表９２】
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【表９３】
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【表９４】
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【表９５】
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【表９６】
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【表９７】
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【表９８】
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【表９９】
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【表１００】
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【表１０１】
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【表１０２】
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【表１０３】
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【表１０４】
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【表１０５】
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【表１０６】
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【表１０７】
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【０２８２】
【化２３】
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【０２８３】
工程A.1：6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(I)
3-アミノ-6-クロロピリダジン(5 g；38.6 mMol)を、EtOH(5 mL)中に懸濁させ、そしてRTにてクロロアセトアルデヒド(水中50%；13.7 mL；106 mMol)および重炭酸ナトリウム(5.51 g；65.6 mMol)と反応させる。該黄色懸濁液を還流(浴温95℃)まで加熱し、そして19時間撹拌し、続いてRTで48時間撹拌する。さらなるクロロアセトアルデヒド(水中50%；4.98 mL)および重炭酸ナトリウム(1.21 g)を添加し、そして該褐色懸濁液を別の4時間還流させる。RTまで冷却後、反応混合物から減圧下で溶媒を除去し、そして残渣を、CH2Cl2(400 mL)に取る。幾らかの不溶性残渣を濾去し、さらなるCH2Cl2で洗浄し、そして有機層を水(2 x 200 mL)で洗浄する。該有機層を乾燥させ(Na2SO4)、そして減圧下で濃縮して標題化合物を褐色固体(4.94 g)として得る；MS(ESI+)：m/z＝153.9(M+H)+；HPLC：tRet＝2.90分(系1)。標題化合物を、さらに精製をせずに次工程に使用する。
【０２８４】
工程A.2：5-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(II)
6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(I)(384 mg；2.5 mMol)をDMF(15 mL)中に溶解させ、続いて5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(実施例4；工程4.2)(864 mg；3 mmol)、PdCl2(PPh3)(30 mg)および炭酸カリウム(H2O中1M溶液；6.25 mL)を添加する。該混合物を撹拌下、120℃まで15分間加熱する。RTまで冷却後、EtOAc(150 mL)を添加し、そして該有機層を水(2 x)で洗浄する。減圧下、溶媒を除去後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30 gシリカゲル[0.040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000)；CH2Cl2/MeOH 98：2で溶出する)により精製して標題化合物(618 mg)を黄色がかった粉末(618 mg)として得る；MS(ESI+)：m/z＝280.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.717分(系2)。
【０２８５】
余り反応性でないボレートの場合、反応時間を120分まで延長し、そして／またはさらなる5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン(0.5当量)、PdCl2(PPh3)(もとの量の50%)および炭酸カリウム(0.5当量)を添加し、そして該混合物を120℃で1時間撹拌する。
【０２８６】
工程A.3：5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(III)
5-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(II)(615 mg；2.2 Mol)をCH3CN(20 mL)中に溶解させ、続いてN-ブロモスクシンイミド(95%；433 mg；2.31 mMol)を添加する。混合物をRTで15分間撹拌後、溶媒を減圧下除去し、そして残渣をEtOAc(150 mL)中に取る。有機層を水(2 x)で洗浄し、続いて減圧下溶媒を除去する。生成物をジオキサンから凍結乾燥して標題化合物(750 mg)を明黄色がかった粉末(750 mg)として得る；MS(ESI+)：m/z＝359.9(M+H)+；HPLC：tRet＝4.833分(系2)。
【０２８７】
実施例33：5-[3-(4-エタンスルホニル-フェニル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-3-トリフルオロ-メチル-ピリジン-2-イルアミン(IV)
5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(III)(54 mg；0.15 mMol)をDMF(5 mL)中に溶解させ、そして4-エチルスルホニルフェニル-ボロン酸(49 mg；0.225 mMol)、PdCl2(PPh3)(6 mg)および炭酸カリウム(H2O中1M溶液；0.375 mL)を用いてRTで処理する。反応混合物を120℃で60分間撹拌する。RTまで冷却後、EtOAc(50 mL)を添加し、続いて水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル [0.040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000)；CH2Cl2/CH3OH 96：4で溶出する)により精製する。標題化合物(22 mg)を、ジオキサンからの凍結乾燥により黄色がかった粉末(22 mg)として得る；MS(ESI+)：m/z＝448.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.467分(系2)。
【０２８８】
合成方法B
実施例37：5-{3-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
(3-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル(実施例36)(25 mg；0.0448 mMol)をTFA(0.2 mL)中に溶解させ、そしてRTで5分間維持する。反応混合物をNaHCO3(5%溶液)で処理してpH 8-9にし、そしてn-ブタノールで抽出する。合わせた有機層をNaHCO3(5%溶液；1x)および水(2x)で洗浄し、続いて溶媒を減圧下で除去する。標題化合物(16 mg)を、ジオキサンからの凍結乾燥により黄色がかった粉末として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝459.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.775分(系2)
【０２８９】
合成方法C
5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピロロ[2-3-b]ピリジン
5-ブロモ-1H ピロロ[2,3b]ピリジン(552 mg；2.8 mMol)を、ジオキサン(15 mL)中に懸濁させ、続いてビス(ピナコラート)ジボラン(854 mg；3.36 mMol)および酢酸カリウム(824 mg；8.40mMol)を添加する；この混合物をアルゴン下に30分間置く。1,1 ビス(PPh2)FePdCl2 x CH2Cl2(82 mg；0.112 mMol)を添加し、そして該混合物を還流まで1時間加熱する。RTまで冷却後、EtOAc( 50 mL)を添加する。沈殿を濾過し、EtOAcで洗浄し、そして溶媒を減圧下除去して標題化合物を得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝245.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.325分(系2)
【０２９０】
合成方法D
実施例50：(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-2-メトキシ-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸メチルエステル)
5-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-3-メトキシ-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(実施例14)(27.5 mg；0.060 mMol)をDMF(2 mL)中に溶解させ、続いてメチル-クロロホーメート(δ 1.224；5.1 mikroL；0.066 mMol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(δ 0.775；11.2 mikroL；0.066 mMol)を添加し、そしてRTで10分間撹拌を維持する。完了後、EtOAc(50 mL)を添加し、続いてNaHCO3(5%溶液)(2x)および水(2x)で抽出し、そして溶媒を減圧下除去する。標題化合物(20 mg)を、ジオキサンからの凍結乾燥により黄色粉末として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝517.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.375分(系2)。
【０２９１】
合成方法E
実施例58：シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-プロピル)-アミド
5-{6-[4-(3-アミノ-プロポキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イル-アミン(実施例56)(30 mg；0.07 mMol)をDMF(2 mL)中に溶解させる。分離容器において、シクロプロパンカルボン酸(δ 1.088；6.2 mikroL；0.077 mMol)、TPTU(23 mg；0.077 mMol)およびN,N-ジイソプロピルアミン(δ 0.775；39 mikroL；224 mMol)を、RTで5分間反応させ、次いで、アミン含有溶液に添加する。反応(15分)の完了後、EtOAc(50 mL)を添加し、続いてNaHCO3(5%溶液)(2x)および水(2x)で抽出し、そして溶媒を減圧下除去する。標題化合物(29 mg)を、ジオキサンからの凍結乾燥により黄色粉末として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝497.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.392分(系2)。
【０２９２】
合成方法F
{3-[2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-プロピル}-カルバミン酸tert-ブチルエステル
2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノール(250 mg；1 mMol)を、DMF(5 mL)中に溶解し、そして0℃に冷却する。この温度で、NaH(65 mg；1.5 mMol)を添加し、そして該混合物を0℃で30分間撹拌を維持する。3-(Boc-アミノ)プロピルブロマイド(286 mg；1.2 mMol)を添加し、氷浴を除去し、そして反応をRTで18時間続ける。EtOAcを添加し(150 mL)、そして混合物を水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして標題化合物(420 mg；赤色オイル)を、さらに精製せずに使用する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝408.1(M+H)+；HPLC：tRet＝5.817分(系2)。
【０２９３】
合成方法G
1-[3-(4-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-フェノキシ)-プロピル]-ピロリジン-2-オン
4-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-フェノール(98 mg；0.46 mMol)をDMA(10 mL)中に溶解させ、続いてメタンスルホン酸3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルエステル(154 m；0.69 mMol)およびCs2CO3(300 mg；0.92 mMol)を添加する。該混合物を50℃に16時間加熱し、続いて別の当量のメタンスルホン酸3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルエステル(154 m；0.69 mMol)およびCs2CO3(300 mg；0.92 mMol)を添加する。該混合物を50℃でさらに4時間撹拌する。RTまで冷却後、EtOAc(100 mL)を添加し、続いて水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル [0.040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000)；CH2Cl2/CH3OH 98：2で溶出する)により精製する。標題化合物を、ジオキサンからの凍結乾燥により白色粉末(53mg)として得る；MS(ESI+)：m/z＝337.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.983分(系2)。
【０２９４】
4-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-フェノール
6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(I)(230 mg；1.5 mMol)をDMF(10mL)中に溶解させ、続いて4-ヒドロキシフェニルボロン酸(248 mg；1.8 mMol)、PdCl2(PPh3)(20 mg)および炭酸カリウム(H2O中の1M溶液；3.75 mL)を添加する。反応混合物を120℃で15分間撹拌する。RTまで冷却後、EtOAc(100 mL)を添加し、続いて水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(30g シリカゲル [0.040-0.063mm] Merck 1.09.385.1000)；CH2Cl2/CH3OH 96：4で溶出する)により精製する。標題化合物(22 mg)を、ジオキサンからの凍結乾燥によりベージュ色粉末(198 mg)として得る；MS(ESI+)：m/z＝212.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.633分(系2)。
【０２９５】
メタンスルホン酸3-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-プロピルエステル
1-(3-ヒドロキシプロピル)-2-ピロリドン(95%；δ 1.1；1.1 mL；8 mMol)をCH2Cl2(20 mL)中に溶解させ、そして0℃まで冷却する。この温度で、メタンスルホクロライド(δ 1.476；0.69 mL；8.8 mMol)およびトリエチルアミン(δ 0.726；1.68 mL；12 mMol)を添加し、そして0℃で2時間撹拌を維持する。CH2Cl2(30 mL)を添加し、そして該混合物を水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして標題化合物(1.68 g；無色オイル)を、さらに精製せずに使用する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝222.1(M+H)+。
【０２９６】
合成方法H
4-[2-(4-ブロモ-ベンゼンスルホニル)-エチル]-モルホリン
1-ブロモ-4-(2-クロロ-エタンスルホニル)-ベンゼン(226 mg；0.8 mMol)をDMA(5 mL)中に溶解させ、続いてモルホリン(δ 1.00；0.35 mL；4 mMol)を添加し、そして混合物を50℃で3時間撹拌を維持する。RTまで冷却後、EtOAc(80 mL)を添加し、続いて水(2x)で抽出する。溶媒を減圧下除去し、そして標題化合物(254mg；白色粉末)を、さらに精製せずに使用する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝336.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.000分(系2)。
【０２９７】
合成方法I
4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド
【０２９８】
実施例122.1  4-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-安息香酸 I.1
6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン(I)(230 mg；1.5 mMol)をDMF(10 mL)中に溶解させ、続いて4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸(460 mg；1.8 mMol)；PdCl2(PPh3)(20 mg)および炭酸カリウム(H2O中の1M溶液；3.75 mL)を添加する。該混合物を120℃で30分間撹拌する。RTまで冷却後、EtOAc(100 mL)を添加し、そして該有機層をNaHCO3(5%溶液)および水(2 x)で洗浄する。水層を、クエン酸(5%溶液)を使用してpH 1-2に調整し、続いてEtOAcで抽出する。溶媒を生成物が沈殿するまで減圧下除去し、そして濾過して標題化合物を褐色粉末(252 mg)として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝240.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.608分(系2)。
【０２９９】
実施例122.2  4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-安息香酸  I.2
標題化合物を、方法A；工程A3と同様に、4-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-安息香酸(実施例122.1)から出発して製造する。標題化合物(灰色粉末)；MS(ESI+)：m/z＝320.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.533分(系2)。
【０３００】
実施例122.3  4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-N-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-ベンズアミド  I.3
標題化合物を、方法Eに記載されたように、4-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-安息香酸  I.2から出発して、代わりに2-モルホリン-4-イル-エチルアミンを使用して製造する。標題化合物(褐色粉末)；MS(ESI+)：m/z＝431.9(M+H)+；HPLC：tRet＝3.867分(系2)。
【０３０１】
合成方法J
4-(2-モルホリン-4-イル-エチルスルファモイル)-ボロン酸
4-ボロンベンゼンスルホンアミド(97%；207 mg；1 mMol)をDMA(10 mL)中に溶解させ、続いてN-(2-クロロエチル)モリホリン(morphlin) x HCl(372 mg；2 mMol)およびK2CO3(692 mg；5 mMol)を添加する。反応混合物を120℃で4時間撹拌を維持する。RTまで冷却後、EtOAc(50 mL)を添加し、そして水(2x)で抽出する。合わせた水層をブタノールで逆抽出し、続いて減圧下溶媒を除去して標題化合物を得る。これを、さらに精製せずに使用する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝315.1(M+H)+；HPLC：tRet＝3.383分(系2)。
【０３０２】
合成方法K
1-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-5-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-1H-インダゾール
標題化合物を、方法Jと同様に、5-ブロモ-1H-インダゾールから出発して製造し、続いて方法Cにしたがってブロマイドをホウ酸エステルに転換する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝358.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.417分(系2)。
【０３０３】
合成方法L
実施例141  (3-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェノキシ}-プロピル)-カルバミン酸tert-ブチルエステル
【化２４】
2010526795.tif 000133
標題化合物を、方法Ａと同様に、ｅ(方法Ａ参照)から出発して製造し、続いて方法Ｇと同様に、フェノールをアルキル化し、そして最後に、方法ＢにしたがってBoc保護基を除去する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝529.1(M+H)+；HPLC：tRet＝4.850分(系2)。
【０３０４】
合成方法M
5-フルオロ-2-メトキシ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-安息香酸メチルエステル
標題化合物を、方法Ｃと同様に、代わりに4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸メチルエステルを使用して製造する。標題化合物：褐色オイル；MS(ESI+)：m/z＝310.0(M+H)+；HPLC：tRet＝4.37分(系1)。
【０３０５】
標題化合物を5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(III)(工程A.3)と反応させ、続いてメチルエステルを開裂して方法Ｅに記載されたようにアミド形成させる。
【０３０６】
M.1  トリフルオロ-メタンスルホン酸4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルエステル
4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシフェノール(1g；4.52 mMol)をピリジン(6 mL)中に溶解させ、-15ないし-20℃に冷却し、続いてトリフルオロメタンスルホン酸無水物を最大-10℃で30分以内に滴下する。約0℃でさらに10分後、撹拌をRTで16時間続ける。反応混合物を氷水(50 mL)上に注ぎ、そしてtert-ブチルメチルエーテル(50 mL)と共に撹拌する。有機層をHCl溶液(1M；25 mL)、ブラインで２度洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させる。減圧下溶媒を除去後、標題化合物を明ベージュ色粉末(1.36 g)として単離する。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝351.9(M+H)+；HPLC：tRet＝7.27分(系1)。
【０３０７】
M.2  4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-安息香酸メチルエステル
トリフルオロ-メタンスルホン酸4-ブロモ-5-フルオロ-2-メトキシ-フェニルエステル(M.1)(1.23 g；3.48 mMol)、Pd(OAc)2(95.8 mg；0.418 mMol)および1,3-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-プロパン(176 mg；0.418 mMol)を、アルゴン雰囲気下、DMSO(11.3 mL)中に溶解させ、続いてトリブチルアミン(8.39 mL；34.8 mMol)を添加する。この二相性混合物をRTで5分間撹拌後、DMSO(22.6 mL)およびCH3OH(22.6 mL)を添加して透明の黄色溶液を得る。撹拌下、40℃の浴温で、COガスを通じて5時間バブリングする。反応混合物をHCl溶液(1M；50 mL)で処理し、そしてtert-ブチルメチルエーテル(2x 700 mL)で抽出する。合わせた有機層を、水(80 mL)、ブライン(80 mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去する。精製をクロマトグラフィー(120 g Redisep、ISCO Companion；EtOAc/ヘキサン 2：1で溶出する)により行い、標題化合物を明褐色粉末(721 mg)として得る；MS(ESI+)：m/z＝262.8(M+H)+；HPLC：tRet＝6.24分(系1)。
【０３０８】
合成方法N
4-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル-フェノール(125 mg；0.591 mMol)(参照方法G)をDMA(10 mL)中に溶解し、続いて、1-(3-クロロプロピル)-2-イミダゾリジノン(116 mg；0.709 mMol)、テトラブチルアンモニウムアイオダイド(2.2 mg)および炭酸カリウム(204 mg；1.477mMol)を添加する。反応混合物を120℃に3時間加熱する。RTまで冷却後、EtOAc(100 mL)を添加し、続いて水(2x)で抽出し、そして溶媒を減圧下除去する。標題化合物(167 mg)を、ジオキサンからの凍結乾燥により明ベージュ色粉末として得る。標題化合物：MS(ESI+)：m/z＝338.2(M+H)+；HPLC：tRet＝3.800分(系2)。
【０３０９】
実施例146  シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イル)-アミド
磁気撹拌棒を備えた5 mlのバイアル中、50 mg(0.107 mmol)の5-{6-[4-(3-アミノ-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(製法について実施例147参照)および40 μL(0.285 mmol)のトリエチルアミンを、窒素下、1 mLのCH2Cl2中に溶解させる。その後、0.2 mLのCH2Cl2中の10 μL(0.11 mmol)のシクロプロパンカルボニルクロライドの溶液を、室温でゆっくりと添加する。なお出発物質が存在するので、別の100 μLのトリエチルアミンおよび50 μLのシクロプロパンカルボニルクロライドを、RTで3時間にわたって添加する。添加完了後、もはや出発物質をHPLCまたはMSで検出することはできない。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。粗生成物を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の4 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、100% CH2Cl2ないしCH2Cl2中5% EtOHの勾配を使用して精製する。純粋な生成物を含有する画分を合わせ、そして蒸発させる。残渣をヘキサンで粉砕し、そして濾過して標題化合物を黄色固体として得る。MS-ES：(M+1)＝525.1、HPLC：tR＝4.966分。Rf(CH2Cl2/EtOH 95：5)＝0.3。
【０３１０】
実施例147  5-{6-[4-(3-アミノ-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
粗製(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル(製法について工程147.1参照)0.9 g(約1.30 mmol)を、5 barおよび室温で、10 mLのTHF中の10%パラジウム炭素(0.2 g)を用いる水素化により脱保護する。8時間後、水素化を停止し、そして触媒をhyfloのパッドを通じて濾過する。溶媒を蒸発させ、残渣をCH2Cl2中に取り、そして10% クエン酸で抽出する。有機相をクエン酸で再抽出し、そして水相をCH2Cl2で洗浄する。その後、合わせた水性抽出物のpHを、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより約10に調整する。CH2Cl2(5x)で抽出し、続いてNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を黄色固体として得る。MS-ES.：(M+1) 457.1、HPLC：tR＝4.187分。融点198-200℃。
【０３１１】
工程147.1(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル
1.5 g(90%、約3.07 mmol)の{3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-オキセタン-3-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル(製法について工程147.2参照)、1.12 g(95%、3.39 mmol)の5-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、138 mg(98%、0.166 mmol)のPdCl2(dppf)、1.52 g(11.0 mmol)の炭酸カリウム、20 mLのエタノールおよび40 mLのトルエンの混合物を含有する100 mLのフラスコを、窒素パージする。次いで、該混合物を還流下16時間加熱する。この時間後、わずかな出発物質のみをHPLCで検出することができる。反応混合物をhyfloのパッドを通じて濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を酢酸エチルで粉砕し、濾過し、続いてCH2Cl2で粉砕し、そして濾過して標題化合物を黄色固体として得る。MS：(M+1)＝591.0；HPLC：tR＝5.738分 融点202-203℃。Rf(CH2Cl2/EtOH 95：5)＝0.3。
【０３１２】
工程147.2  {3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-オキセタン-3-イル}-カルバミン酸ベンジルエステル
3.1 g(95%、7.51 mmol)の[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル(製法について工程X147.3参照)、2.16 g(8.25 mmol)のビス-(ピナコラート)ジボロン、271 mg(98%、0.368) Pd(PPh3)2Cl2、1.55 g(15.8 mmol)の酢酸カリウムおよび80 mLのトルエンの混合物を含有する250 mLのフラスコを、窒素パージする。次いで、該混合物を還流下16時間加熱する。この時間後、出発物質はHPLCおよびMSで検出できない。反応混合物をhyfloのパッドを通じて濾過し、そして溶媒を蒸発させる。褐色残渣を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の40 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルの9：1ないし8：2の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色樹脂として得る。MS：(M+1)＝440.0；HPLC：tR＝4.703分 Rf(ヘキサン/EtOAc 2：1)＝0.5。
【０３１３】
工程147.3  [3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-カルバミン酸ベンジルエステル
250 mLのフラスコ中の2 g(6.83 mmol)の3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-カルボン酸(製法について工程147.4参照)、0.79 mL(7.5 mmol)のベンジルアルコール、1.8 mL(約90%、7.49 mmol)のDPPA、1.06 mL(7.5 mmol)のトリエチルアミンおよび75 mLのトルエンの混合物を、窒素下、100℃に5時間加熱する。この時間後、わずかな出発物質のみをHPLCで検出することができる。冷却後、反応混合物をNaHCO3溶液で洗浄する。水相をトルエンで抽出し、そして合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させてオイルを得、これをCombiflash Companion(Isco Inc.)の80 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルの9：1ないし8：2の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体として得る。MS：(M+1)＝392.0/393.9；HPLC：tR＝7.081分 Rf(ヘキサン/EtOAc 2：1)＝0.4；融点101-103℃。
【０３１４】
工程147.4  3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-カルボン酸
冷却器、撹拌棒および窒素注入口を備えた500 mLの三つ口フラスコ中に、6 g(95%、20.9 mmol)の[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-メタノール(製法について工程147.5参照)、0.333 g(2.09 mmol)のTEMPO、240 mLのアセトニトリルおよび120 mLのリン酸緩衝液(pH 7)を入れる。次いで、5.6 g(49.5 mmol)のNaClO2(亜塩素酸ナトリウム)の溶液、0.72 mL(1.04 mmol)の11%次亜塩素酸ナトリウム溶液および30 mLの水をRTで添加し、そして混合物を77℃で20時間加熱する。冷却後、アセトニトリルを蒸発させ、そして水性残渣を酢酸エチルで洗浄し、2N HClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出する。有機抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させて無色残渣を得る。最初の酢酸エチル洗浄物をNaHCO3溶液で抽出し、そして水相を2N HClで酸性化する。次いで、この水相をCH2Cl2で抽出し、そして有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させて無色固体を得る。HPLC分析によれば、両方の残渣は同一である。それらを再溶解させ、合わせ、そして溶媒を蒸発させて無色固体として標題化合物を得る。MS：(M+1)＝285/287.2；HPLC：tR＝5.845分；融点122-124℃。
【０３１５】
工程147.5  [3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-メタノール
冷却器、撹拌棒および窒素注入口を備えた250 mLの三つ口フラスコ中に、7.5 g(62.2 mmol)(3-ヒドロキシメチル-オキセタン-3-イル)-メタノール(製法について工程147.6参照)、11 g(62.3 mmol)の4-ブロモフェノール、16.7 g(62.2 mmol)のトリフェニルホスフィンおよび120 mLのTHFを入れる。その後、12.3 mL(62.2 mmol)のジイソプロピルアゾジカルボキシレートを1.5時間以内に滴下する(わずかに発熱)。溶液をRTで4時間撹拌後、1 mLのジイソプロピルアゾジカルボキシレートを添加し(5分)、そして溶液をもう一度撹拌する。次いで、THFを蒸発させ、そして得られた黄色オイルを酢酸エチル中に取り、そしてヘキサンで処理する。10分間の撹拌後、沈殿を濾過して廃棄し、そして濾液を黄色オイルまで濃縮する。これをCombiflash Companion(Isco Inc.)の80 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/EtOAcの9：1ないし1：1の勾配を使用して精製する。濃縮された画分を合わせ、蒸発させ、そしてCombiflash Companion(Isco Inc.)の80 gのシリカゲルでヘキサン/EtOAcの85：15ないし75：25の勾配を使用して再度クロマトグラフする。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体として得る。MS：(M-1)＝271/273；HPLC：tR＝5.77分
【０３１６】
工程147.6  (3-ヒドロキシメチル-オキセタン-3-イル)-メタノール
1 Lのフラスコに100 g(0.727 mol)の2-ビス-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール(ペンタエリスリトール、ABCR)、115 mL(0.92 mol)の炭酸ジエチルおよび13 mLのEtOHを入れる。粉末化水酸化カリウム237 mg(3.63 mmol)を添加し、そして混合物を還流下4時間加熱する。230 mgの水酸化カリウムの別の部分を添加後、還流冷却器を置換し、そしてEtOHを反応混合物から蒸発させる(浴温約135℃)。4時間以内に、90 mLのエタノールを集める。冷却器を固体トラップに再度置換し、装置を真空ポンプに連結し、そして混合物を0.5ないし1 mbarで240℃まで徐々に加熱する。標題化合物を無色固体として集める。MS：(M+1)＝119.0；Rf(EtOAc/EtOH 9：1)＝0.3。
【０３１７】
以下の表中の実施例化合物を、実施例146で製造される化合物と同様にして製造する。
【表１０８】
2010526795.tif 000134
【０３１８】
実施例167  N-(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-イソブチルアミド
以下の表中の実施例化合物を、実施例146で製造される化合物と同様にして製造する(出発物質、5-{6-[4-(3-アミノメチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミンの製法について、実施例169参照)。
【表１０９】
2010526795.tif 000135
【０３１９】
実施例168  {4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-メタノール
50 mLのフラスコ中に、1.55 g(4.11 mmol)の5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、0.65 g(4.15 mmol)の4-(ヒドロキシメチル)フェニルボロン酸、5 mLの2 M K2CO3溶液および40 mLのDMEを入れ、そしてフラスコを窒素パージする。該混合物を、撹拌下95℃まで8時間加熱する。RTまで冷却後、Na2SO4を添加し、そして該混合物をHyfloのパッドを通じて濾過する。DMEを蒸発させて、褐色残渣を得る。Hyfloをメタノールで徹底的に洗浄し、そしてメタノールを蒸発させる。両方の残渣をCombiflash Companion(Isco Inc.)の40 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/メタノールの98：2ないし9：1の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を黄色粉末として得る。MS：(M+1)＝386；HPLC：tR＝4.61分 Rf(CH2Cl2/EtOH 95：5)＝0.3。融点290-292℃。
【０３２０】
実施例169  5-{6-[4-(3-アミノメチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン
粗製(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル(製法について工程169.1参照)1.0 g(約1.3 mmol)を、5 barおよび室温で、THF(5 mL)、メタノール(30 mL)およびDMF(30 mL)の混合物中の10%パラジウム炭素(0.4 g)を用いる水素化により脱保護する。2日後、水素化を停止し、そして触媒をhyfloのパッドを通じて濾去する。溶媒を蒸発させ、残渣をEtOAc中に取り、そして10% クエン酸で抽出する。有機相をクエン酸で再抽出し、そして水相をEtOAcで洗浄する。その後、合わせた水性抽出物のpHを、水酸化ナトリウム溶液を添加することにより約10に調整する。CH2Cl2(3x)で抽出し、続いてNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これを、EtOAcでさらに粉砕し、そして濾過して標題化合物を黄色固体として得る。MS-ES：(M+1) 471.1、HPLC：tR＝4.27分。
【０３２１】
工程169.1：(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-カルバミン酸ベンジルエステル
1.5 g(95%、3.14 mmol)の{3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-オキセタン-3-イルメチル}-カルバミン酸ベンジルエステル(製法について工程169.2参照)、1.14 g(95%、3.45 mmol)の5-(6-クロロ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、141 mg(98%、0.169 mmol)のPdCl2(dppf)、1.56 g(11.3 mmol)の炭酸カリウム、20 mLのエタノールおよび40 mLのトルエンの混合物を含有する100 mLのフラスコを、窒素パージする。次いで、該混合物を還流下6時間加熱する。この時間後、出発物質はHPLCで検出できない。反応混合物をhyfloのパッドを通じて濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をCH2Cl2で粉砕し、続いて濾過し、メタノール/THF/EtOAcの混合物で粉砕し、そして濾過して粗製標題化合物を黄色固体として得る。MS：(M+1)＝605.0；HPLC：tR＝5.76分
【０３２２】
工程169.2：{3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシメチル]-オキセタン-3-イルメチル}-カルバミン酸ベンジルエステル
2.2 g(90%、4.87 mmol)の[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イルメチル]-カルバミン酸ベンジルエステル(製法について工程169.3参照)、1.4 g(5.35 mmol)のビス-(ピナコラート)ジボロン、176 mg(98%、0.248)のPd(PPh3)2Cl2、1.01 g(10.3 mmol)の酢酸カリウムおよび40 mLのDMFの混合物を含有する100 mLのフラスコを、窒素パージする。次いで、該混合物を95℃まで10時間加熱する。なお幾らかの出発物質が存在するので、少量のPd(PPh3)2Cl2を添加し、そして加熱を6時間続ける。その後、反応混合物を冷却し、hyfloのパッドを通じて濾過し、そして溶媒を蒸発させる。褐色残渣を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の40 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン/酢酸エチルの9：1ないし7：3の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色固体として得る。MS：(M+1)＝454.1；HPLC：tR＝4.396分 Rf(CH2Cl2/EtOAc 85：15)＝0.4。
【０３２３】
工程169.3：[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イルメチル]-カルバミン酸ベンジルエステル
1.4 g(4.99 mmol)のC-[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-メチルアミン(工程169.4)、40 mLのNa2CO3飽和溶液および80 mLのCH2Cl2の混合物を含有する250 mLのフラスコを、撹拌下、RTで739 μL(4.99 mmol)のZ-クロライドで処理する。該混合物をRTで1時間撹拌する。その時点で、出発物質はHPLCで検出できない。反応混合物をCH2Cl2およびブラインで希釈し、そして二相を分離後、水相をCH2Cl2(2x)で抽出する。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色オイルとして得る。MS：(M+1)＝406.0/407.9；HPLC：tR＝6.819分 Rf(ヘキサン/EtOAc 2：1)＝0.3。
【０３２４】
工程169.4：C-[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-メチルアミン
還流冷却器を備えた250 mLのフラスコ中に、6.3 g(17.4 mmol)のメタンスルホン酸3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イルメチルエステル(製法は工程169.5参照)および100 mLの7 M メタノール性アンモニア溶液を入れる。溶液を還流下で6日間加熱し、その間に、さらなるアンモニア溶液を周期的に添加する(合計100 mL)。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcと塩化アンモニウム溶液の間に分配する。固体を濾去し、層を分離し、そして有機相を水で抽出し、そして水相をEtOAcで洗浄する。合わせた水相に、飽和Na2CO3溶液を添加し、そして得られた塩基性溶液を、2 x CH2Cl2で抽出する。CH2Cl2相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させる。標題化合物を無色固体として得る。MS：(M+1)＝272.0/274.0；HPLC：tR＝4.665分 Rf(CH2Cl2/EtOH 95：5)＝0.1。
【０３２５】
工程169.5：メタンスルホン酸3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イルメチルエステル
セプタム、温度計および窒素注入口/排出口を備えた250 mLの三つ口フラスコ中に、100 mLのCH2Cl2中の5.0 g(17.9 mmol)の[3-(4-ブロモ-フェノキシメチル)-オキセタン-3-イル]-メタノール(製法は工程147.5参照)および5.1 mL(36.3 mmol)のトリエチルアミンを入れる。冷却した溶液に、1.69 mL(21.7 mmol)の塩化メタンスルホニルを、シリンジを用いて30分にわたって添加する。添加の間、温度を10℃未満に維持する。その後、反応混合物を、撹拌下、30分以内にRTまで到達させる。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcと塩化アンモニウム溶液の間に分配する。水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機層を、NaHCO3溶液およびブラインで洗浄する。Na2SO4で乾燥後、溶媒を蒸発させて標題化合物を黄色結晶として得る。MS：(M+1)＝349/351.0；HPLC：tR＝6.401分 Rf(ヘキサン/EtOAc 2：1)＝0.2。融点89-91℃。
【０３２６】
実施例172  シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-アミド
磁気撹拌棒を有する5 mlのバイアル中で、75 mg(0.151 mmol)の5-{6-[4-(3-アミノメチル-オキセタン-3-イルメトキシ)-フェニル]-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル}-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン(製法について実施例169参照)および83.7 mg(0.606 mmol)の炭酸カリウムを、窒素下、2 mLのアセトニトリルと混合する。その後、0.2 mLのアセトニトリル中の14 μL(0.151 mmol)のシクロプロパンカルボニルクロライドの溶液を、RTでゆっくり添加する。完了後、さらに4時間さらに撹拌する。もはや出発物質をHPLCまたはMSで検出することはできない。反応混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣を、CH2Cl2と塩化アンモニウム溶液の間に分配し、そして水相をCH2Cl2で抽出する。合わせた有機抽出物を合わせ、そしてNa2SO4で乾燥する。溶媒を蒸発させて粗生成物を得る。これを、CH2Cl2/ヘキサンで粉砕し、そして濾過して標題化合物を黄色固体として得る。MS-ES：(M+1)＝539.1、HPLC：tR＝4.96分。Rf(CH2Cl2/EtOH 95：5)＝0.25。融点223-225℃。
【０３２７】
実施例173  (3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシメチル}-オキセタン-3-イルメチル)-カルバミン酸メチルエステル
標題化合物を、実施例146で製造される化合物と同様に製造する：
【表１１０】
2010526795.tif 000136
【０３２８】
実施例179  4-[5-(2-メトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ベンズアミド
フラッシュクロマトグラフィーを、RediSep(登録商標) シリカゲルカラムを用いるCombiFlash(登録商標) Companion system(登録商標)を使用することにより行う。HPLC分析を、Thermo Finnigan SpectraSYSTEM機器、UV6000検出器、検出216 nm、100 x 4.6 mm Chromolith Performanceカラム、RP-18e、直線溶媒勾配 8分間で2% Bないし100% B、次いで2分間100% B、流速2.0 mL/分、溶媒：A＝0.1%水性ギ酸およびB＝アセトニトリル中0.1%ギ酸；滞留時間 tR (単位：分)を用いて行う。エレクトロスプレー質量スペクトルを、Fisons Instruments VG Platform IIと共に得る。市販の溶媒および化学薬品を合成に使用する。
【０３２９】
3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(工程179.1、24 mg、0.08 mmol)、4-カルバモイルベンゼンボロン酸(13 mg、0.08 mmol)、および炭酸カリウム(0.1 mL、2 M、0.21 mmol)を、DME(0.5 mL)中で混合し、アルゴンでフラッシュし、そして80℃まで予備加熱する。次いで、ジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(1.7 mg、0.002 mmol)を添加し、そして混合物を80℃で18時間撹拌する。冷却後、RTで反応混合物を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して7.0 mgの4-[5-(2-メトキシ-フェニル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-3-イル]-ベンズアミドを固体として得る。MH+＝345.2、HPLC tR：4.89分。
【０３３０】
工程179.1：3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
3-ブロモ-5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(工程179.2、56 mg、0.241 mmol)、2-メトキシベンゼンボロン酸(37 mg、0.241 mmol)、および炭酸カリウム(0.325 mL、2 M、0.65 mmol)をDME(1.0 mL)中で混合し、そしてアルゴンでフラッシュする。ジクロロ-ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(5.1 mg、0.007 mmol)を添加し、そして混合物を80℃で30分間撹拌する。冷却後、RTで反応混合物を酢酸エチル中に取り、ブラインで洗浄する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して57.0 mgの3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを固体として得る。MH+＝306、HPLC tR：6.30分
【０３３１】
工程179.2：3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン
5-クロロ-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン(432 mg、2.81 mmol)およびTFA(64 μL、0.84 mmol)を、アセトニトリル中に溶解させる。N-ブロモスクシンイミド(551 mg、3.1 mmol)を添加し、そして混合物をRTで2時間撹拌する。反応混合物を酢酸エチル中に取り、10%炭酸水素ナトリウムの溶液およびブラインで洗浄する。合わせた有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc)により精製して560 mgの3-ブロモ-5-(2-メトキシフェニル)ピラゾロ[1,5-a]ピリミジンを黄色がかった固体として得る。MP 125-128℃、HPLC tR：4.92分。
【０３３２】
実施例179と同様に、以下の化合物を製造する：
実施例179a  シクロプロパンカルボン酸(3-{5-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル]-ピリジン-2-イルオキシ}-プロピル)-アミド
【化２５】
2010526795.tif 000137
【０３３３】
方法ＡないしＮと同様に、以下の化合物を製造する：
実施例180aないしd
【化２６】
2010526795.tif 000138
【化２７】
2010526795.tif 000139
【０３３４】
実施例181  (1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-ピロリジン-1-イル-メタノン
6 mLのバイアル中、4 mLのDMF中の80 mg(約60%、0.107 mmol)の1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピリジニウム メシレート(製法は工程181.1参照)、25 mg(0.133 mmol)のピペリジン-4-イル-ピロリジン-1-イル-メタノン、60 mg(0.425 mmol)のK2CO3、触媒量のヨウ化カリウムの混合物に、マイクロ波オーブン中、撹拌下、150℃で30分間照射する。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を50 mLのEtOAc中で撹拌し、そして濾過する。濾液を蒸発させ、そして残渣を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の4 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/メタノール/濃NH3の98：1.8：0.2ないし95：4.5：0.5の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させる。残渣を少量のCH2Cl2中に取り、そして標題化合物を、ヘキサンを添加することにより結晶化し、そして氷浴中で冷却する。黄色粉末。MS：(M+1)＝550；HPLC：tR＝4.52分 Rf(CH2Cl2/EtOH/濃NH3 95：4.5：0.5)＝0.2。融点209-211℃。
【０３３５】
工程181.1：1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピリジニウムメシレート
30 mLのアセトニトリル中の250 mg(0.629 mmol)の{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-フェニル}-メタノール(製法は実施例8参照)および531 μL(1.54 mmol)のトリエチルアミンの溶液を、RTで60 μL(0.75 mmol)の塩化メタンスルホニルで処理する。1時間後、同量の塩化メタンスルホニルを添加し、そして撹拌を続ける。その後、10 mLのピリジンおよび60 μL(0.75 mmol)の塩化メタンスルホニルを添加し、そして該混合物を還流まで4時間加熱する。冷却後、溶媒を蒸発させ、そして残渣をCH2Cl2中で撹拌する。懸濁液を濾過し、そして濾液をヘキサンで処理する。得られた沈殿を再度濾去する。両方の褐色固体を合わせて粗製標題化合物を得る。MS：(M+1)＝447.0；HPLC：tR＝4.330分。
【０３３６】
以下の表中の実施例の化合物を、実施例181で製造される化合物と同様に製造する：
【表１１１】
2010526795.tif 000140
【０３３７】
実施例183  (1-{4-[6-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル]-ベンジル}-ピペリジン-4-イル)-ピペリジン-1-イル-メタノン
6 mLのバイアル中、4 mLのDME中の100 mg(0.273 mmol)の4-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルボロン酸(製法は工程X11.1参照)、142 mg(0.337 mmol)の5-(3-ブロモ-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル)-3-トリフルオロメチル-ピリジン-2-イルアミン、410 μL(0.82 mmol)の2M K2CO3、11.7 mg(0.0163 mmol)のPd(PPh3)2Cl2の混合物に、マイクロ波オーブン中、撹拌下、150℃で30分間照射する。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を50 mLのEtOAc中で撹拌し、そして濾過する。濾液を蒸発させ、そして残渣を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の4 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、CH2Cl2/メタノール/濃NH3の98：1.8：0.2ないし95：4.5：0.5の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させる。残渣を粉砕し、そして最初に少量の水、次いで少量のCH2Cl2を用いて濾過する。標題化合物を黄色粉末として得る。MS：(M+1)＝564.1；HPLC：tR＝4.720分 Rf(CH2Cl2/EtOH/濃NH3 95：4.5：0.5)＝0.2。融点263-266℃。
【０３３８】
工程183.1：4-[4-(ピペリジン-1-カルボニル)-ピペリジン-1-イルメチル]-フェニルボロン酸
6 mLバイアル中、150 mg(0.677 mmol)の4-ブロモメチル)フェニルボロン酸、144 mg(0.712 mmol)のピペリジン-1-イル-ピペリジン-4-イル-メタノンおよび382 mg(2.71 mmol)のK2CO3を4 mLのDMFと混合する。該混合物をRTで1.5時間撹拌する。反応混合物を蒸発させ、そして残渣を50 mLのCH2Cl2中で撹拌し、そして濾過する。濾液を蒸発させて褐色フォームを得る。これを少量のCH2Cl2中に取り、そして溶液が濁り、そして生成物が沈殿するまでヘキサンで処理する。溶媒をデカントし、そして残渣を真空下で乾燥する。標題化合物を褐色無定形物質として得る。MS：(M+1)＝331.1；HPLC：tR＝4.070分。
【０３３９】
実施例184：シクロプロパンカルボン酸(3-{4-[3-(6-アミノ-5-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-6-イル]-フェノキシ}-オキセタン-3-イルメチル)-アミド
標題化合物を、工程169.1に記載の方法と同様の方法に従って製造する。MS：(M+1)＝524.9；HPLC：tR＝5.05分。
【０３４０】
工程184.1：シクロプロパンカルボン酸{3-[4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-フェノキシ]-オキセタン-3-イルメチル}-アミド
標題化合物を、工程169.2に記載の方法と同様の方法に従って製造する。MS：(M+1)＝374.0；HPLC：tR＝6.5分 Rf(ヘキサン/EtOAc 2：1)＝0.2。
【０３４１】
工程184.2：シクロプロパンカルボン酸[3-(4-ブロモ-フェノキシ)-オキセタン-3-イルメチル]-アミド
標題化合物を、工程169.3に記載の方法と同様の方法に従って製造する。MS：(M+1)＝326/328.0；HPLC：tR＝5.94分。
【０３４２】
工程184.3：C-[3-(4-ブロモ-フェノキシ)-オキセタン-3-イル]-メチルアミン
標題化合物を、工程169.4に記載の方法と同様の方法に従って製造する。MS：(M+1)＝258/260；HPLC：tR＝4.5分。
【０３４３】
工程184.4：メタンスルホン酸3-(4-ブロモ-フェノキシ)-オキセタン-3-イルメチルエステル
100 mLのフラスコ中に、50 mLの乾燥THF中の3.7 g(約60 %、8 mmol)の2-(4-ブロモ-フェノキシ)-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオールの溶液を、窒素下で400 mg(10 mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中約60%)で処理する。該混合物をRTで2時間撹拌し、次いで、4つの部分に分けた0.6 mL(7.7 mmol)の塩化メタンスルホニルの溶液で1時間以内に処理する。1時間撹拌後、460 mg(11.5 mmol)の水素化ナトリウム(鉱油中約60%)を添加し、そして混合物を再度1時間撹拌する。その後、1.2 mL(15.4 mmol)の塩化メタンスルホニルを5つの部分に分けて添加し、そして混合物をRTで2.5日間撹拌する。該混合物を濾過し、そして固体をCH2Cl2で洗浄する。濾液を分液漏斗に移し、NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させる。粗物質を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の40 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、100% CH2Cl2ないしCH2Cl2/エタノールの9：1の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色粉末として得る。MS：(M-1)＝335/337；HPLC：tR＝6.24分。
【０３４４】
工程184.5：2-(4-ブロモ-フェノキシ)-2-ヒドロキシメチル-プロパン-1,3-ジオール
250 mLのフラスコ中に、80 mLの乾燥THF中の8.82 g(16.1 mmol)の2-アセトキシメチル-2-(4-ブロモ-フェノキシ)-マロン酸ジエチルエステルを入れ、そして氷浴中で冷却する。次いで、リチウムボロハイドライド1.6 g(69.8 mmol)を、7つの部分に分けて2時間以内に添加する。次いで、該混合物を氷冷下で6時間撹拌し、次いでRTで10時間撹拌する。さらにリチウムボロハイドライド0.6 gをRTで添加し、そして反応混合物をさらに3時間撹拌する。得られた混合物を濾過し、CH2Cl2で洗浄し、そして濾液を蒸発させる。残渣(濁ったオイル)を冷却しながらEtOAc(発熱)で処理し、そして撹拌する。沈殿を濾過し、そしてヘキサンで洗浄する。固体をCH2Cl2中に再度懸濁させ、次いで、ヘキサンを添加し、そして該懸濁液を数分間撹拌し、そして濾過する。該固体を、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて粗製標題化合物を得る。これを、さらに精製せずに使用する。MS：(M-1)＝275/277；HPLC：tR＝4.6分。
【０３４５】
工程184.6：2-アセトキシメチル-2-(4-ブロモ-フェノキシ)-マロン酸ジエチルエステル
70 mLのピリジン中の6 g(16.3 mmol)の2-(4-ブロモ-フェノキシ)-2-ヒドロキシメチル-マロン酸ジエチルエステルの溶液を、アルゴン下、RTで、1.537 mL(16.27 mmol)の無水酢酸で処理し、そしてRTで2.5日間撹拌する。ピリジンを蒸発させ、そして残渣をEtOAcとNaHCO3溶液の間に分配する。水相をEtOAcで抽出し、そして合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、そして蒸発させる。標題化合物を褐色オイルとして得る。MS：(M+1)＝403/405.0；HPLC：tR＝7.2分 Rf(ヘキサン/EtOAc 2：1)＝0.6。
【０３４６】
工程184.7：2-(4-ブロモ-フェノキシ)-2-ヒドロキシメチル-マロン酸ジエチルエステル
100 mLのフラスコ中に、15 mLのエタノールおよび10 mLの水中の18 g(48.9 mmol)の2-(4-ブロモ-フェノキシ)-マロン酸ジエチルエステル、360 mg(4.29 mmol)のNaHCO3を入れる。水性ホルムアルデヒド(37%、3.8 mL、51 mmol)を、撹拌下、温度が30℃未満に留まるような速度で滴下する。添加完了後、混合物を4時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、そして残渣をEtOAcで粉砕し、そして濾過する。濾液を蒸発させ、そして残渣を、Combiflash Companion(Isco Inc.)の80 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン/EtOAcの9：1ないし7：3の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色オイルとして得る。MS：(M+1)＝361/363；HPLC：tR＝6.53分。
【０３４７】
工程184.8：2-(4-ブロモ-フェノキシ)-マロン酸ジエチルエステル
200 mLのアセトニトリル中の20 mL(115 mmol)のクロロマロン酸ジエチルの溶液に、K2CO3(39.8 g、288 mmol)および4-ブロモフェノール(21.4 g、121 mmol)を添加する。該混合物をRTで16時間撹拌する。該混合物を濾過し、そして溶媒を蒸発させる。残渣をCombiflash Companion(Isco Inc.)の80 gのシリカゲルのクロマトグラフィーにより、ヘキサン/CH2Cl2の7：3ないし1：1の勾配を使用して精製する。純粋な画分を合わせ、そして溶媒を蒸発させて標題化合物を無色オイルとして得る。HPLC：tR＝7.1分 Rf(ヘキサン/CH2Cl2 7：3)＝0.14。
【０３４８】
実施例185：軟質カプセル
各々活性成分として0.05 gの上記実施例に記載の式Ｉの化合物の１つを含む5000個の軟質ゼラチンカプセルを、以下のように製造する：
【０３４９】
組成物
活性成分            250 g
ラウログリコール    2リットル
製造方法：粉砕した活性成分を、Lauroglykol(登録商標)(プロピレングリコールラウレート、Gattefossae S.A., Saint Priest, France)中に懸濁させ、そして湿式粉砕機で粉砕して粒度約1ないし3 μmにする。次いで、0.419 gの混合物の部分を、カプセル充填機を使用して軟質ゼラチンカプセル中に導入する。
【０３５０】
実施例186：式Ｉの化合物を含む錠剤
活性成分として100 mgの実施例1ないし32の式Ｉの化合物のいずれか１つを含む錠剤を、以下の組成で、標準方法にしたがって製造する：
【表１１２】
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【０３５１】
製造：活性成分を担体材料と混合し、そして打錠機(Korsch EKO, Stempeldurchmesser 10 mm)を用いて打錠する。
Avicel(登録商標)は、微結晶性セルロース(FMC, Philadelphia, USA)である。PVPPXLは、架橋ポリビニルポリピロリドン(BASF, Germany)である。Aerosil(登録商標)は、二酸化ケイ素(Degussa, Germany)である。
【０３５２】
実施例187：生物学的アッセイ
上記試験系において以下のキナーゼ(以下の表中のキナーゼ)を用いて試験することにより、以下のIC50データを得ることができる：
【表１１３】
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【表１１４】
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【表１１５】
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【表１１６】
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【表１１７】
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【表１１８】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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