(57)【要約】  本発明は、中枢神経系の疾患、特に感染性海綿状脳症、プリオン病とも呼ばれる疾患の治療剤を生産するためのCD52抗原に対する抗体、特にモノクローナル抗体の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経系疾患を治療するための薬剤を生産するためのCD52に対する抗体の使用。
【請求項２】
前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
前記抗体がアレムツズマブである、請求項２に記載の使用。
【請求項５】
前記神経系疾患が感染性海綿状脳症である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項６】
前記神経系疾患がアルツハイマー病である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の使用。
【請求項７】
少なくとも１つの追加の神経系活性剤が使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項８】
鎮痛剤がさらなる治療剤として使用される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
【請求項９】
さらなる治療剤が、イブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、アセトアミノフェン、Cox-2阻害剤、抗鬱剤、選択的セロトニン阻害剤、三環系抗鬱剤、抗けいれん剤、カプサイシン、及びメキシレチンから成る群から選定される、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
アレムツズマブ並びにイブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、アセトアミノフェン、Cox-2阻害剤、抗鬱剤、選択的セロトニン阻害剤、三環系抗鬱剤、抗けいれん剤、カプサイシン、及びメキシレチンから成る群から選定される治療剤を含んで成る医薬組成物。
【請求項１１】
神経系疾患を治療するための請求項１０に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
前記神経系疾患が、アルツハイマー病及び感染性海綿状脳症から成る群から選定される、請求項１１に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、中枢神経系の疾患、特に感染性海綿状脳症、プリオン病とも呼ばれる疾患を治療するため薬剤を生産するためのCD52抗原に対する抗体、特にモノクローナル抗体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
これらの疾患は、ヒト及び動物において発症し、そしてPrP(C)の配座変換、PrP(Sc)内への未知の機能の細胞性糖タンパク質、核酸不存在下において感染性であると思われるアイソフォーム、に起因する。これらの疾患は、遺伝性または 感染性のいずれかである。プリオンは、脳内接種によって最も効果的に移動するが、末梢投与は、クールー、医原性クロイツフェルト・ヤコブ病(CJD)、ウシ海綿状脳炎(BSE)、及び新規の変異CJDを引き起こす。末梢接種後の神経系疾患は、リンパ網内系(LRS)の細胞内でのプリオン拡張に依存する(Lasmezas CI, Cesbron JY, Deslys JP, Demaimay R, Adjou KT, Rioux R, Lemaire C, Locht C, Dormont D.(1996) Immune system-dependent and -independent replication of the scrapie agent. J Virol. 70(2):1292-5)。Klein等は、網内系、特に分化したB細胞が、B細胞受容体特異性にかかわらず、スクレイピーの神経侵襲において極めて重大な役割を果たすように思われることを示した(Klein MA, Frigg R, Flechsig E, Raeber AJ, Kalinke U, Bluethmann H, Bootz F, Suter M, Zinkernagel RM, Aguzzi A.(1997) A crucial role for B cells in neuroinvasive scrapie. Nature. 390(6661):662-3)。
【０００３】
プリオン病は、従来の薬によっては治療可能ではないと思われている。可能ならば予防するのが、疾患に対抗する唯一の戦略であった。近年における進展は、神経病理学的特徴の主要な可逆性及び動物モデルにおける臨床兆候からの保護の実証、並びに可能性のある薬剤の紹介が成されてきた。とりわけ最も見込みのあるものは、抗体がプリオン病に対して保護的であることが示され、また複素環低分子化合物が臨床試験における化合物として研究されている(Korth C, Peters PJ (2006) Emerging pharmacotherapies for Creutzfeldt-Jacob disease. Arch Neurol 63 (4):497-501)。しかしながら今日まで、ヒトにおける疾患の治療において使用されるに至る薬剤は存在しない。
【０００４】
アルツハイマー病(AD)は、最も一般的な認知性疾患であり、また病理学的に老人性プラークとしてのβアミロイドの沈着に特徴付けられる。
【０００５】
ADの発症機序における免疫系の役割はまだ十分に理解されていないが、反応性グリアによって仲介される脳炎症メカニズムがアミロイドプラークへの応答において活性化されることが文書化されている。さらに記事は、T細胞がAD患者において活性化され、そしてこれらの細胞が末梢中及び脳内の浸潤物として存在することを示唆している(Town T, Tan J, Flavell RA, Mullan M. (2005). T-cells in Alzheimer's disease. Neuromolecular Med. 7(3):255- 64)。この証拠に沿って、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて、イブプロフェンがプラーク病変及び炎症を抑制することが実証された(Lim GP, Yang F, Chu T,Chen P, Beech W, Teter B, Tran T, Ubeda O.Ashe KH, Frautschy SA, Cole GM. (2000) Ibuprofen suppresses plaque pathology and inflammation in a mouse model for Alzheimer's disease. J Neurosci. 20(15):5709-14)。今日、この破壊的な疾患に対して満足のいく治療は存在しない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
上記の従来技術から明らかであるように、今までのところアルツハイマー病または感染性海綿状脳症を患う患者を効果的に治療することができる開示された治療方法はない。本治療方法は、現行の治療より優れているべきである。この課題は、CD52に対する抗体、より好適にはCD52に対するモノクローナル抗体、または最適にはアレムツズマブ(Campath, Bayer Schering Pharma AG、CD52に対するヒト化モノクローナル抗体)を含む、アルツハイマー病または感染性海綿状脳症(TSE)を治療するための医薬組成物を提供することによる本発明によって解決された。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
したがって本発明は以下に関する：
1. 神経系疾患、特にアルツハイマー病(AD)及び感染性海綿状脳症(TSE)の治療剤を調製するためのCD52に対する抗体の使用。本発明にかかるCD52に対する抗体は、ネズミ、キメラ、ヒト化または全ヒトモノクローナル抗体のいずれかであると理解される。後者は、ヒトコンビナトリアル抗体ライブラリーを用いて生産され得る。
【０００８】
2. さらに本発明は、ヒト及び動物におけるTSE並びにヒトにおけるADに対する薬剤を生産するために、治療を支持するのに効果的な形態である物質との組み合せにある、神経系疾患、特にアルツハイマー病(AD)及び感染性海綿状脳症(TSE)の治療剤を調製するためのCD52に対する抗体の使用に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
本発明の医薬組成物は、限定されないが通常の錠剤及び腸溶性錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、エリキシル、チンキ、溶液、懸濁物、シロップ、固体及び液体エアロゾル及びエマルション等の経口形態において投与され得る。さらにそれらは、限定されないが静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内及び医薬業界における通常の当業者に周知の形態等の非経口の形態においても投与され得る。本発明の医薬組成物は、制御された方法において当該組成物を放出する埋め込み式ポンプの手段によって投与され得る。本発明の医薬組成物は、適切な鼻腔内媒体の局所使用を介する、または通常の当業者に周知の経皮送達システムを用いる経皮経路を介する経鼻形態において投与され得る。
【００１０】
本発明の医薬組成物の使用による投与計画は、限定されないが年齢、体重、性別、及び受容者の病状、治療される症状の重篤性、投与経路、受容者の代謝レベル及び排泄機能、採用される投与形態を含む多様な要因を考慮して通常の当業者によって選定される。
【００１１】
本発明の医薬組成物は、好適には投与に先立ち製剤化され、且つ１つ又は複数の医薬的に許容され得る賦形剤を含む。賦形剤は、限定されないが担体、希釈剤、香味剤、甘味料、潤滑剤、可溶化剤、懸濁化剤、結合剤、錠剤崩壊剤及び封入材料等の不活性物質である。
【００１２】
製剤は、ヒトまたは他の哺乳動物に投与するために適する単位用量を含む、物理的に別個の単位である単位投与形態であり得る。単位投与形態は、カプセルまたは錠剤、或いはいくつものカプセルまたは錠剤であり得る。"単位用量"とは、１つ又は複数の賦形剤と関連して所望される治療効果を生み出すために計算された、本発明の活性医薬組成物の予め定められた量である。投与量は、適用ごとに約100 μg〜約200 mgで変化するか、またはmg/kg/日に基づくだろう。
【００１３】
本発明の医薬組成物は、１日用量を単回で投与されてよく、或いは１日あたりの総用量は、１日あたり分割された用量を、２回、３回、またはそれ以上の回数で投与されてよい。送達が経皮形態を経由する場合は、もちろん投与は、好適には持続性である。
【００１４】
治療スケジュールは、規定された期間(好適には1日〜1000日)にかけて1日に1回から、生涯を通して1年に1回までに変化させてよい。
【００１５】
驚くべきことに、CD52に対する抗体(Campath (Bayer Schering Pharma AG)、アレムツズマブ；CD52に対するヒト化モノクローナル抗体)は、動物モデルにおけるプリオンの広がりを抑制し得る(実施例1)。さらにCampathは、アルツハイマー病のマウスモデルにおいて活性である(実施例2)。
【００１６】
特に本発明は以下に関する：
1. 神経系疾患を治療するための薬剤を生産するためのCD52に対する抗体の使用。
2. 前記抗体がモノクローナル抗体である、1番に記載の使用。
3. 前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、2番に記載の使用。
4. 前記抗体がアレムツズマブである、2番に記載の使用。
5. 前記神経系疾患が感染性海綿状脳症である、１〜4番に記載の使用。
6. 前記神経系疾患がアルツハイマー病である、1〜4番に記載の使用。
7. 少なくとも１つの追加の神経系活性剤が使用される、1〜6番に記載の使用。
8. 鎮痛剤がさらなる治療剤として使用される、1〜6番に記載の使用。
9. さらなる治療剤がイブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、アセトアミノフェン、Cox-2阻害剤、限定されないが選択的セロトニン阻害剤または三環系抗鬱剤等の抗鬱剤、抗けいれん剤、カプサイシン(capsicain)、及びメキシレチンから成る群から選定される、8番に記載の使用。
10. アレムツズマブ並びにイブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、アセトアミノフェン、Cox-2阻害剤、限定されないが選択的セロトニン阻害剤または三環系抗鬱剤等の抗鬱剤、抗けいれん剤、カプサイシン、及びメキシレチンから成る群から選定される治療剤を含んで成る医薬組成物。
11. 神経系疾患を治療するための10番に記載の医薬組成物。
12. 前記神経系疾患がアルツハイマー病及び感染性海綿状脳症から成る群から選定される、11番に記載の医薬組成物。
13. CD52に対する抗体及びさらなる治療剤を含んで成る医薬組成物。
14. CD52に対するモノクローナル抗体及びさらなる治療剤を含んで成る医薬組成物。
15. 前記さらなる治療剤がイブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、アセトアミノフェン、Cox-2阻害剤、限定されないが選択的セロトニン阻害剤または三環系抗鬱剤等の抗鬱剤、抗けいれん剤、カプサイシン、及びメキシレチン等のさらなる神経系活性剤または鎮痛剤から成る群から選定される、13番または14番に記載の医薬組成物。
16. 前記モノクローナル抗体がアレムツズマブである、14番または15番に記載の医薬組成物。
17. 神経系疾患を治療するためのCD52に対する抗体を含んで成る医薬組成物。
18. 前記抗体がモノクローナル抗体である、17番に記載の医薬組成物。
19. 前記抗体がヒト化モノクローナル抗体である、18番に記載の医薬組成物。
20. 前記抗体がアレムツズマブである、19番に記載の医薬組成物。
21. 前記神経系疾患が感染性海綿状脳症である、17〜20番に記載の医薬組成物。
22. 前記神経系疾患がアルツハイマー病である、17〜20番に記載の医薬組成物。
23. 少なくとも１つの追加の神経系活性剤が使用される、17〜22番に記載の医薬組成物。
24. 鎮痛剤がさらなる治療剤として使用される、17〜22番に記載の医薬組成物。
25. さらなる治療剤がイブプロフェン、アセチルサリチル酸、ナプロキセン、アセトアミノフェン、Cox-2阻害剤、限定されないが選択的セロトニン阻害剤または三環系抗鬱剤等の抗鬱剤、抗けいれん剤、カプサイシン、及びメキシレチンから成る群から選定される、24番に記載の医薬組成物。
【実施例１】
【００１７】
RML、マウス適合スクレイピー分離株をSwiss CD-1マウスにおいて継代培養する。接種材料は、0.32 Mのスクロース中のRML-感染CD-1マウス脳の10%(w/v)ホモジネートである。5%のウシ血清アルブミン(BSA)を含むリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中の100 μlの10倍希釈の接種材料をマウスの腹腔内に感染させる。
【００１８】
以下の群(n=10 動物/群)は、記述の通りに処置される：
接種                       処置    適用方法
群1   RML プリオン              Campath   100 μg静注接種後0時間
群3   RML プリオン              Campath   100 μg静注0時間及び4週間毎週
群4   RML プリオン             生理食塩水 100 μg静注接種後0時間
群6   RML プリオン             生理食塩水 100 μg静注0時間及び4週間毎週
群7   生理食塩水                Campath   100 μg静注接種後0時間
群9   生理食塩水                Campath   100 μg静注0時間及び4週間毎週
群10  非感染マウスの脳ホモジネート  Campath 100 μg静注接種後0時間
群12  非感染マウスの脳ホモジネート Campath 100 μg静注0時間及び4週間毎週
【００１９】
全ての動物を約１年間観察し、そして疾患の臨床サインを毎日記録する。マウスにおけるスクレイピーを歩行失調、振戦、仰臥位からの立ち直り困難、及び尾の硬直によって特徴化する。これらの４つの兆候のうちの２つの発症は、スクレイピーの臨床診断を定めるためのエンドポイント基準として使用する。脳ホモジネートのウェスタンブロットは、診断を裏付けるために行う。全ての結果は、スチューデントt検定及びウィルコクソン２標本順位和検定により解析する。
【実施例２】
【００２０】
10ヶ月齢の雄及び雌のTg2576 Tg+並びにTg-を使用する(n=10動物/群)。Tg+マウスを、それぞれ解剖前にCampath 100 μg静注で6ヶ月間毎週、またはプラセボ(生理食塩水)で処置する。TG-マウスはコントロールとしての役割を果たす。動物を、脳切開前に0.9%の生理食塩水でかん流し、引き続きプロテアーゼ阻害剤を含むpH 7.2のHEPES緩衝剤でかん流する。脳領域は、一方の脳半球から切開し、そしてアミロイドプラークの発生について組織学的且つ生化学的に分析する(Lim GP, Yang F, Chu T,Chen P, Beech W, Teter B, Tran T, Ubeda O,Ashe KH, Frautschy SA, Cole GM. (2000) Ibuprofen suppresses plaque pathology and inflammation in a mouse model for Alzheimer's disease. J Neurosci. 20(15):5709-14になぞられる方法)。イブプロフェンを含む食べ物を6ヶ月間与えられたTg+マウスは、ポジティブコントロールとしての役割を果たす。
【００２１】
株             処置        適用方法
群1   Tg+             campath       100 μg静注6ヶ月間毎週
群2   Tg+             生理食塩水   静注6ヶ月間毎週
群3   Tg+           イブプロフェン  375 ppm 6ヶ月かけて摂食
群1   Tg-             campath       100 μg静注6ヶ月間毎週
群2   Tg-             生理食塩水    静注6ヶ月間毎週
群3   Tg-           イブプロフェン  375 ppm 6ヶ月かけて摂食
【国際調査報告】
2010530857.tif 000002
2010530857.tif 000003
2010530857.tif 000004