(57)【要約】本発明は、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドに代表される、式（Ｉ）【化１】2010505746.tif 000010の化合物、またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、物質乱用および依存症の予防または治療剤を提供する。【選択図】なし
2010505746.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010505746.tif 000007
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、あるいはＲ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と結合して窒素含有飽和複素環を形成してもよい（該複素環は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）。
Ｘは、ＯまたはＳを示す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、物質乱用および依存症の予防または治療剤。
【請求項２】
物質乱用および依存症が、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤または吸入抗原の乱用および依存症である、請求項１記載の剤。
【請求項３】
物質乱用および依存症が、アルコール乱用および依存症である、請求項１記載の剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩が、下記から選択される化合物である、請求項１記載の剤。
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセトアミド。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、請求項１記載の剤。
【請求項６】
物質乱用および依存症の予防または治療剤の製造のための、式（Ｉ）
【化２】
2010505746.tif 000008
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、あるいはＲ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と結合して窒素含有飽和複素環を形成してもよい（該複素環は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）。
Ｘは、ＯまたはＳを示す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
物質乱用および依存症が、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤または吸入抗原の乱用および依存症である、請求項６記載の使用。
【請求項８】
物質乱用および依存症が、アルコール乱用および依存症である、請求項６記載の使用。
【請求項９】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩が、下記から選択される化合物である、請求項６記載の使用。
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセトアミド。
【請求項１０】
式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、請求項６記載の使用。
【請求項１１】
式（Ｉ）
【化３】
2010505746.tif 000009
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、あるいはＲ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と結合して窒素含有飽和複素環を形成してもよい（該複素環は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）。
Ｘは、ＯまたはＳを示す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、物質乱用および依存症の予防または治療方法。
【請求項１２】
物質乱用および依存症が、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤または吸入抗原の乱用および依存症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
物質乱用および依存症が、アルコール乱用および依存症である、請求項１１記載の方法。
【請求項１４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩が、下記から選択される化合物である、請求項１１記載の方法。
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセトアミド。
【請求項１５】
式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、請求項１１記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はＯＲＬ−１受容体アゴニストを有効成分として含む物質乱用および依存症の予防または治療剤に関する。
【背景技術】
【０００２】
δ、κ、μ受容体のクローニング後、オピオイド受容体様１（ＯＲＬ−１）受容体は１９９４年にオピオイド受容体ファミリーの４番目のメンバーとしてクローニングされた（非特許文献１、２）。ＯＲＬ−１受容体は他のオピオイド受容体に対して約６０％の相同性を有するが、他のオピオイド受容体とは明らかに異なっている。なぜなら、非選択性オピオイド受容体拮抗薬ナロキソン（naloxone）は、ＯＲＬ−１受容体に結合しない（非特許文献２）。ＯＲＬ−１受容体は、腸、脾臓などのような末梢の器官に発現するにもかかわらず、中枢神経系、特に、皮質、海馬、視床下部、扁桃体、脊髄にも広く発現する（非特許文献３、４）。
【０００３】
１９９５年に、ＯＲＬ−１受容体に対する内因性リガンドはフランスとスイスの２つの異なるリサーチグループによって同時に同定され、それぞれ、ノシセプチン（nociceptin）（非特許文献５）、オーファニンＦＱ（orphanin FQ）（非特許文献６）と名づけられた。ノシセプチンは１７−アミノ酸ペプチドであり、学習、記憶、不安およびストレスのような中枢神経系の機能において重要な役割を奏する（非特許文献７）。
【０００４】
物質乱用および依存症は次の物質のクラスのいずれも含む：アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻（マリファナ、ハシッシュを含む）、コカイン、幻覚薬（ＬＳＤ、メスカリン、ＭＤＭＡを含む）、ニコチン、オピオイド（モルヒネ、ヘロイン、コデイン、メサドンを含む）、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、トリアゾラムを含む）、吸入抗原（トルエン、塗料用シンナーを含む）。
【０００５】
ＯＲＬ−１受容体の内因性アゴニストであるノシセプチンが、アルコール依存症（非特許文献８〜１０）、モルヒネまたはコカイン依存症（非特許文献１１）、メタンフェタミン依存症（非特許文献１２）に有効であることが知られている。
【０００６】
さらに、米国、オーストラリア、スウェーデンおよびフランスを含む多くの国において、μオピオイドおよびＯＲＬ−１受容体に対するパーシャルアゴニストであるブプレノルフィンが、ヘロイン依存症の治療のために臨床で使用されている（非特許文献１３、１４）。ブプレノルフィンはまた、オピエートとコカインの重複依存の外来患者によるコカイン使用を減少させる（非特許文献１５、１６）。より最近では、アルコール乱用および依存症の治療に対するその効果を裏づける証拠が蓄積されている（非特許文献１７）。
【０００７】
それゆえに、低分子ＯＲＬ−１受容体アゴニストは物質乱用または依存症の予防または治療に有効であることが期待される。ところが、最初に合成されたＯＲＬ−１受容体アゴニストＲｏ６４−６１９８は、飲酒を減少させず、むしろ高用量でそれを増加させる（非特許文献１８）。この結果は、おそらく、残存するμオピオイド受容体に対するアゴニスト活性によって引き起こされた。
【０００８】
後述の式（Ｉ）で表される化合物、例えば、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド（該化合物は２−｛３−［１−（（１Ｒ）−アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドと同じ）は、ＯＲＬ−１受容体に対して高い選択的親和性を持つもう１つのアゴニストである（特許文献１）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】国際公開第０３／０８２３３３号パンフレット
【非特許文献】
【００１０】
【非特許文献１】FEBS Lett. 347, 284-288, 1994
【非特許文献２】FEBS Lett. 341, 33-38, 1994
【非特許文献３】Eur. J. Pharmacol. 340, 1-15, 1997
【非特許文献４】Pharmacol. Rev. 53, 381-415, 2001
【非特許文献５】Nature 377, 532-535, 1995
【非特許文献６】Science 270, 792-794, 1995
【非特許文献７】Br. J. Pharmacol. 129, 1261-1283, 2000
【非特許文献８】Ciccocioppo et al., Psychopharmacology (Berl). 141, 220-224, 1999
【非特許文献９】Ciccocioppo et al., Psychopharmacology (Berl) 172, 170-178, 2004
【非特許文献１０】Martin-Fardon et al., NeuroReport. 11, 1939-1943, 2000
【非特許文献１１】Sakoori et al., Psychopharmacology (Berl)172, 129-136, 2004
【非特許文献１２】Zhao et al., NeuroReport. 14, 2383-2385, 2003
【非特許文献１３】Kakko et al., Lancet 361, 662-668, 2003
【非特許文献１４】Ling et al., Addiction 93, 475-486, 1998
【非特許文献１５】Montoya et al., Clin Pharmacol Ther 75, 34-48, 2004
【非特許文献１６】Schottenfeld et al., Biol Psychiatry 34, 66-74, 1993
【非特許文献１７】Ciccocioppo et al., Biol Psychiatry 61, 4-12, 2007
【非特許文献１８】Economidou et al., Peptides 27, 3299-3306, 2006
【発明の概要】
【００１１】
（発明の開示）
本発明者らは、アルコール依存症モデルラットにおける、ＯＲＬ−１受容体アゴニストである（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドの有効性を評価した結果、この化合物がモデルラットのアルコール摂取量を有意に抑制することを見出し、さらに研究を進めて、本発明を完成させた。
【００１２】
すなわち、本発明は以下を提供する。
１．式（Ｉ）
【００１３】
【化１】
2010505746.tif 000003
【００１４】
（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、あるいはＲ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と結合して窒素含有飽和複素環を形成してもよい（該複素環は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）。
Ｘは、ＯまたはＳを示す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、物質乱用および依存症の予防または治療剤。
２．物質乱用および依存症が、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤または吸入抗原の乱用および依存症である、上記１記載の剤。
３．物質乱用および依存症が、アルコール乱用および依存症である、上記１記載の剤。
【００１５】
４．式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩が、下記から選択される化合物である、上記１記載の剤。
［１］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［２］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［３］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［４］エチル  （ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
［５］（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
［６］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
［７］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
［８］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  塩酸塩、
［９］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１０］（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
［１１］（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１２］（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１３］（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１４］（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
［１５］エチル  （Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
［１６］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
［１７］（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
［１８］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
［１９］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および
［２０］（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセトアミド。
５．式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、上記１記載の剤。
【００１６】
本発明は、さらに下記を提供する。
６．物質乱用および依存症の予防または治療剤の製造のための、式（Ｉ）
【００１７】
【化２】
2010505746.tif 000004
【００１８】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同義である。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
７．式（Ｉ）
【００１９】
【化３】
2010505746.tif 000005
【００２０】
（式中、Ｒ１、Ｒ２およびＸは、上記と同義である。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩の有効量を投与することを含む、物質乱用および依存症の予防または治療方法。
【００２１】
本明細書において、低級アルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチルまたはヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。低級アルケニルは、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニルまたは３−ブテニルのような２〜６個の炭素原子を有するアルケニルを意味する。低級アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシまたはヘキシルオキシのような１〜６個の炭素原子を有するアルコキシを意味する。ハロゲンは塩素、フッ素、ヨウ素または臭素を意味する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】図１は、アルコール離脱実験プロトコールを示す。
【図２】図２は、アルコール離脱症状に対する化合物Ａの作用を示す。
【図３】図３は、ｍｓＰラットのエタノール摂取量測定実験プロトコールを示す。
【図４】図４は、ｍｓＰラットのエタノール摂取に対する化合物Ａの作用を示す。
【図５】図５は、ｍｓＰラットのヨヒンビン誘発再燃実験プロトコールを示す。
【図６】図６は、ｍｓＰラットのヨヒンビン誘発再燃に対する化合物Ａの作用を示す。
【図７】図７は、ｍｓＰラットの条件付け場所嗜好性実験プロトコールを示す。
【図８】図８は、ｍｓＰラットの場所嗜好性に対する化合物Ａの効果を示す。
【００２３】
（発明の効果）
本発明は、物質乱用および依存症の予防または治療に有効な剤を提供する。さらに詳しくは、本発明は、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤、吸入抗原などの他の物質乱用および依存症の予防または治療に有用な医薬を提供するだけでなく、アルコールの過剰摂取、アルコール依存症などの予防または治療に有用な医薬をも提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
（発明を実施するための最良の形態）
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明において、「物質乱用および依存症」には、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻（マリファナ、ハシッシュを含む）、コカイン、幻覚薬（ＬＳＤ、メスカリン、ＭＤＭＡを含む）、ニコチン、オピオイド（モルヒネ、ヘロイン、コデイン、メサドンを含む）、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤（ジアゼパム、トリアゾラムを含む）、吸入抗原（トルエン、塗料用シンナーを含む）などの乱用および依存症が含まれる。
【００２５】
本発明の物質乱用および依存症の予防または治療剤（以下、本発明の医薬と称することがある。）は、上記式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含有する。
【００２６】
式（Ｉ）によって表される化合物において、好ましいＲ１は、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（Ｒ３またはＲ４の一方が水素であり、および他の一方が低級アルキルである）または低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４（式中、Ｒ３およびＲ４が、隣接する窒素原子と結合して窒素含有飽和複素環を形成している（該複素環は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい））である。好ましいＲ２は水素であり、および好ましいＸはＯである。
【００２７】
本発明において、式（Ｉ）に含まれる下記の化合物がより好ましい。
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、および
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン。
【００２８】
本明細書において、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドが最も好ましい化合物である。
【００２９】
式（Ｉ）で表される化合物は、国際公開第０３／０８２３３３号パンフレットに記載の方法に従って合成することができる。
【００３０】
本明細書において、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドを化合物Ａとも称することがある。医薬上許容される塩として、無機酸および有機酸との酸付加塩が挙げられる。
【００３１】
本発明の医薬は、経口または非経口で投与することができる。投与剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、注射剤、口腔錠、ローション剤、塗布剤、軟膏および坐剤などが挙げられる。これらは汎用されている技術を用いて製剤化することができる。
【００３２】
これらの製剤における有効成分である化合物（Ｉ）またはその医薬上許容される塩の量は、０．１〜１００重量％であり、適当には１〜５０重量％である。また、投与量は、症状、年令、剤型などによって適宜決定できる。経口剤の場合、投与量は１日当たり、通常０．１〜５０００ｍｇ、好ましくは１〜１０００ｍｇであり、１回または数回に分けて投与することができる。
【実施例】
【００３３】
以下に、実施例および実験例を示すが、これらの実施例は本発明をよりよく理解するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明の医薬の薬理作用を実験例により説明する。
【００３４】
実験例１：Ｗｉｓｔａｒ系ラットにおけるアルコール離脱症状に対する効果
（実験方法）
実験にはＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた。図１に示すプロトコールに従って、ラットに、１〜２日目に１２〜１５ｇ／ｋｇ／体重のエタノールを２４時間毎に経口投与し、３〜５日目に９〜１０ｇ／ｋｇ／体重のエタノールを１２時間毎に経口投与した。最終エタノール投与の２および７時間後の２回、化合物Ａを０．３および１ｍｇ／ｋｇ／体重の投与量で経口投与した。啼鳴（vocalization）、腹内側方向への肢の収縮（ventromedial limb retraction）、尾硬直（tail rigidity）、尾振戦（tail tremors）の４項目のアルコール離脱症状を観察し、軽度＝０、中等度＝１、重度＝２の３段階にスコア化して評価した。
（結果）
図２に示すように、化合物Ａは、０．３および１ｍｇ／ｋｇ／体重の用量で、最終エタノール投与後８〜２４時間において観察された、腹内側方向への肢の収縮（ventromedial limb retraction）、尾硬直（tail rigidity）および尾振戦（tail tremors）のスコアを有意かつ用量依存的に低下させた。
【００３５】
実験例２：ｍｓＰラットにおけるアルコール摂取量に対する効果
（実験方法）
実験には、ｍｓＰ（Marchigian Sardinian alcohol-preferring）ラットとして知られている遺伝的にアルコール嗜好性の高い雄性ラットを用いた（Addiction Biol. 11, 339-355, 2006）。図３に示すように、ラットは昼夜逆転した条件（８：３０消灯、２０：３０点灯）および水と１０％エタノールを自由に摂取できる条件で飼育し、エタノール消費量を経日的に測定した。化合物Ａを０．３および１ｍｇ／ｋｇ／体重の投与量で暗期開始の１時間前および８時間後の２回、９日間経口投与した。
（結果）
図４に示すように、化合物Ａは、０．３および１ｍｇ／ｋｇ／体重の用量で、ｍｓＰラットにおけるアルコール消費量を有意かつ用量依存的に減少させた。この効果は持続的であり、化合物Ａの投与中止後９日間に渡って有意であった。
【００３６】
実験例３：ｍｓＰラットにおけるアルコール探索行動のヨヒンビンに誘発された再燃に対する効果
（実験方法）
実験には、ｍｓＰラットとして知られている遺伝的にアルコール嗜好性の高い雄性ラットを用いた（Addiction Biol. 11, 339-355, 2006）。図５に示すように、ラットを、各反応によって０．１ｍｌの液量を得られる固定比率１（ＦＲ１）強化スケジュール条件下で、毎日３０分のセッションで、１０％（ｗ／ｖ）アルコールを自己投与するように訓練した。１０％エタノール自己投与の安定したベースラインの獲得後、ラットに１５日間連続して３０分の消去セッションを受けさせた。消去セッションは、１０％アルコール自己投与セッションと同じであるが、アルコールはもはや得られない。消去１０日目の始めに、ラットを１０％エタノールに対する応答のベースラインレベルが同じ３群に分けた。６日間連続して、自己投与セッション１時間前および８時間後に、各群のラットに、ビヒクル、化合物Ａ（０．３ｍｇ／ｋｇ）または化合物Ａ（１．０ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。消去セッション後、実験セッション３５分前に、ラットにヨヒンビン(１，２５ｍｇ／ｋｇ)を腹腔内投与した。３０分再燃実験を消去条件下で行った。
ヨヒンビンはヒトおよび非ヒトにおいてストレスおよび不安様状態を引き起こすことが知られていることから（Bremner et al, 1996; Charney et al 1983; Holmberg et al 1963）、この実験においてヨヒンビンをストレッサーとして使用した。
（結果）
図６に示すように化合物Ａ（１ｍｇ／ｋｇ）の処置はアルコール探索行動のヨヒンビンストレスに誘発された再燃を有意に弱めた。
【００３７】
実験例４：ｍｓＰラットにおける依存性誘発の検討
（実験方法）
ギロチンドアによって仕切られた２コンパートメントボックスを用いた。図７に示すように、最初の２日間は、ラットにギロチンドアを開けたボックスを１５分間探索させた（前条件付け）。続く６日間は、ラットに３日間の化合物Ａ投与（０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ／体重、経口）と３日間のビヒクル投与を１日おきに交互に処置し、投与直後から１時間、薬剤コンパートメントの識別のために、ギロチンドアを閉じた割り当てられた部屋にラットを閉じ込めた（条件付け）。最終条件付けセッションの翌日に、ドアを開けたボックスにラットを１５分間入れて、薬剤ペアのコンパートメントの滞在時間を測定した。
（結果）
図８に示すように、化合物Ａは０．３および１ｍｇ／ｋｇ／体重のいずれの用量においても場所嗜好性を誘発せず、化合物Ａ自体は依存性を誘発しないことが示唆された。
【００３８】
アルコール依存症に対する化合物Ａと既存薬の薬理プロファイルの比較を表１に要約する。欧米で上市されているナルトレキソン（naltrexone）およびアカムプロセート（acamprosate）はアルコール過剰摂取には有効性を示すものの、アルコール離脱症状およびストレス誘発再燃に対しては無効である。アルコール離脱症状の治療にはジアゼパムに代表されるベンゾジアゼピン系薬剤が用いられるが、ベンゾジアゼピン系薬剤には薬剤そのものに依存性を誘発するデメリットがあることが知られている。
クロニジン（clonidine）に代表されるアルファー−２アドレナリンアゴニストはアルコール離脱症状にも有効であるが（Dobrydnjov et al., Anesth Analg. 98, 738-744, 2004）、アルコール過剰摂取およびストレス誘発再燃には無効である。
一方、化合物Ａはアルコール過剰摂取に対する抑制効果だけでなく、アルコール離脱症状に対する寛解効果およびストレス誘発再燃に対する抑制効果をも有する。さらに、化合物Ａ自体は依存性を誘発しない。これらの結果から、化合物Ａは、アルコール乱用および依存症並びに他の物質乱用および依存症の優れた予防または治療剤になることが期待される。
【００３９】
【表１】
2010505746.tif 000006
【００４０】
実施例１：製剤例
（錠剤）
下記の成分を慣用の装置により常法に従って混合し、打錠した。
化合物Ａ                      １０ｍｇ
結晶セルロース              １８０ｍｇ
コーンスターチ              ３００ｍｇ
乳糖                        ６００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム      １５ｍｇ
【産業上の利用可能性】
【００４１】
本発明の医薬は物質乱用および依存症の予防または治療剤として用いることができる。
【００４２】
この出願は、２００６年１０月１６日に出願されたＥＰ特許出願番号０６１２２３３６．８を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含されるものである。
【図１】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図７】
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【図８】
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【図２】
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【図６】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年4月8日(2009.4.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
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（式中、Ｒ１は、
（１）水素、
（２）低級アルキル、
（３）低級アルケニル、
（４）−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル、
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（６）−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（７）低級アルキル−カルボキシル、
（８）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（９）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１０）低級アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−低級アルキル、
（１１）低級アルキル−Ｏ−低級アルキル、
（１２）低級アルキル−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、
（１３）−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１４）−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、
（１５）低級アルキル−Ｓ−低級アルキル、
（１６）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）−低級アルキル、
（１７）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、
（１８）低級アルキル−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ３Ｒ４、
（１９）フェニル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）、または
（２０）ベンジル（該フェニル基は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）を示す。
Ｒ２は、水素、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ニトロ、アミノまたはシアノを示す。
Ｒ３およびＲ４は、同一または異なっていてもよく、それぞれ、水素、低級アルキルまたは低級アルケニルを示すか、あるいはＲ３およびＲ４は、隣接する窒素原子と結合して窒素含有飽和複素環を形成してもよい（該複素環は、低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、フェノキシまたはベンジルオキシで置換されていてもよい）。
Ｘは、ＯまたはＳを示す。）
で表される化合物またはその医薬上許容される塩を有効成分として含む、物質乱用および依存症の予防または治療剤。
【請求項２】
物質乱用および依存症が、アルコール、アンフェタミン、メタンフェタミン、大麻、コカイン、幻覚薬、ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン、ケタミン、バルビツレート、ベンゾジアゼピン系薬剤または吸入抗原の乱用および依存症である、請求項１記載の剤。
【請求項３】
物質乱用および依存症が、アルコール乱用および依存症である、請求項１記載の剤。
【請求項４】
式（Ｉ）で表される化合物またはその医薬上許容される塩が、下記から選択される化合物である、請求項１記載の剤。
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−５−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−６−フルオロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（ＲＳ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−オキソエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  塩酸塩、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（ＲＳ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−３−メチル−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−チオン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｓ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−３−アセチル−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−メタンスルホニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン、
エチル  （Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセタート、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝酢酸、
（Ｒ）−１−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−３−（２−オキソ−２−ピペラジン−１−イルエチル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−オン  二塩酸塩、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミド、
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、および
（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝アセトアミド。
【請求項５】
式（Ｉ）で表される化合物が、（Ｒ）−２−｛３−［１−（アセナフテン−１−イル）ピペリジン−４−イル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−ベンゾイミダゾール−１−イル｝−Ｎ−メチルアセトアミドである、請求項１記載の剤。
【国際調査報告】
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