(57)【要約】  ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰが関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ2010511714.tif 000039（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは本明細書中に記載されている通りである。）を有する化合物。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
2010511714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２７】
2010511714.tif 000030
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ１−６（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６（Ｃ１−６アルコキシ）アルキル、Ｃ１−６（Ａｒ１）アルキル、Ｃ１−６（ＮＲ７Ｒ８）アルキル、Ｎ−（Ｒ１６）−ピロリジニル及びＮ−（Ｒ１６）−ピペリジニルから選択され；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルオキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、ただしＲ２及びＲ３が隣接する炭素原子上にあるときこれらは一緒になって−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−を形成して縮合環を形成してもよく；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；或いは
ＮＲ７Ｒ８は連結して、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１６）−ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ａｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル、ナフチル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり；，
Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｎ（Ｒ９）−、または
（６）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−
から選択され、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１または２個は場合により存在せず；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないまたは各々独立して(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ、(v)トリフルオロメチル及び(vi)−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）置換されていないまたは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないまたは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；或いは、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ビリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないまたは各々独立して
（ａ）置換されていないまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、
(v)置換されていないまたは各々独立して(I)−Ｃ１−６アルキル、(II)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル及び(VI)−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
(vi)−ＣＯ２Ｒ９、
(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、
(viii)−ＳＯ２Ｒ１２、
(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないまたは各々独立して
(i)置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
(ii)ハロ、
(iii)ヒドロキシ、
(iv)置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
(v)−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１Ｉａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ９は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、
（５）フェニル、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；或いは
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは連結して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は独立して
（１）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（３）ベンジル、及び
（４）フェニル
から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択され；
Ｒ１５は、
（１）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないまたは各々独立して(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１〜７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（２）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２である。］
を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項２】
式Ｉａ
【化２８】
2010511714.tif 000031
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項３】
式Ｉｂ
【化２９】
2010511714.tif 000032
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項４】
式Ｉｃ
【化３０】
2010511714.tif 000033
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項５】
式Ｉｄ
【化３１】
2010511714.tif 000034
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項６】
式Ｉｅ
【化３２】
2010511714.tif 000035
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項７】
式Ｉｆ
【化３３】
2010511714.tif 000036
を有する請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項８】
【表１】
2010511714.tif 000037
2010511714.tif 000038
から選択される化合物またはその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマー。
【請求項９】
不活性担体及び請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する哺乳動物患者に対して有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する患者におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗方法。
【請求項１１】
頭痛の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、頭痛の治療を要する患者における頭痛の治療方法。
【請求項１２】
偏頭痛または群発頭痛の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与するステップを含む、偏頭痛または群発頭痛の治療を要する患者における偏頭痛または群発頭痛の治療方法。
【請求項１３】
偏頭痛または群発頭痛の治療を要する哺乳動物患者に対して治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び治療有効量のセロトニンアゴニスト、鎮痛剤、抗炎症剤、降圧剤及び抗けいれん剤から選択される第２物質を共投与するステップを含む、偏頭痛または群発頭痛の治療を要する患者における偏頭痛または群発頭痛の治療方法。
【請求項１４】
ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患の治療用薬剤を製造するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体の使用。
【請求項１５】
ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患を治療するための、請求項１から８のいずれかに記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）は、カルシトニンメッセンジャーＲＮＡの組織特異的選択的プロセシングにより生じる天然に存在する３７アミノ酸ペプチドであり、中枢及び末梢神経系中に広く分布している。ＣＧＲＰは主に感覚性求心性中枢ニューロンに局在しており、血管拡張を含めた複数の生物学的作用を媒介する。ＣＧＲＰは、ラット及びヒトにおいてそれぞれ１個及び３個のアミノ酸だけ異なるα−及びβ−形態で発現する。ＣＧＲＰ−α及びＣＧＲＰ−βは類似の生物学的特性を示す。細胞から遊離すると、ＣＧＲＰは主にアデニリルシクラーゼの活性化に結びつく特定の細胞表面受容体に結合することによりその生物学的応答を開始する。ＣＧＲＰ受容体は同定されており、脳、心血管、内皮及び平滑筋起源のものを含めた幾つかの組織及び細胞において薬理学的に評価されている。
【０００２】
薬理学的特性に基づいて、上記受容体はＣＧＲＰ１及びＣＧＲＰ２と称される少なくとも２つのサブタイプに分けられている。７個のＮ末端アミノ酸残基を欠くＣＧＲＰの断片であるヒトα−ＣＧＲＰ−（８−３７）はＣＧＲＰ１の選択的アンタゴニストであり、ジアセトアミドメチルシステインＣＧＲＰ（［Ｃｙｓ（ＡＣＭ）２，７］ＣＧＲＰ）であるＣＧＲＰの線状アナログはＣＧＲＰ２の選択的アゴニストである。ＣＧＲＰは、偏頭痛や群発頭痛のような脳血管障害の病理に関与する強力な血管拡張剤である。臨床研究で、偏頭痛の発作中は頸静脈中のＣＧＲＰレベルが高いことが判明した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７）。ＣＧＲＰは頭蓋内血管の平滑筋上の受容体を活性化して、血管拡張を強める。これが偏頭痛発作中の頭痛疼痛の主要ソースであると考えられている（Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９）。硬膜中の主要動脈である中硬膜動脈は、ＣＧＲＰを含めた幾つかのニューロペプチドを含む三叉神経節から感覚線維により神経支配されている。ネコにおいて三叉神経節を刺激するとＣＧＲＰレベルが上昇し、ヒトにおいて三叉神経系を活性化すると顔面が紅潮し、外頸静脈中のＣＧＲＰレベルが上昇した（Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６）。ラットにおいて硬膜を電気刺激すると中硬膜動脈の直径が大きくなる。この作用はペプチドＣＧＲＰアンタゴニストであるＣＧＲＰ（８−３７）を前投与するとブロックされた（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１）。ラットにおいて三叉神経節を刺激すると顔面血流が増加し、これはＣＧＲＰ（８−３７）により抑制された（Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９）。マーモセットにおいて三叉神経節を電気刺激すると顔面血流が増加するが、これは非ペプチドＣＧＲＰアンタゴニストＢＩＢＮ４０９６ＢＳによりブロックされ得た（Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３）。よって、ＣＧＲＰの血管作用はＣＧＲＰアンタゴニストにより減弱、防止または逆転され得る。
【０００３】
ラット中硬膜動脈のＣＧＲＰ媒介血管拡張が尾部の三叉神経核のニューロンを感作することが判明した（Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７）。また、偏頭痛中の硬膜血管の拡張は三叉神経ニューロンを感作し得る。頭蓋外疼痛及び顔面異疼痛を含めた偏頭痛の関連症状の幾つかは感作された三叉神経ニューロンの結果であり得る（Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４）。ＣＧＲＰアンタゴニストはニューロン感作の作用を減弱、防止または逆転させるのに有効であり得る。
【０００４】
本発明の化合物がＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、該化合物はヒト及び動物、特にヒトにおけるＣＧＲＰが関与する障害に対する有用な薬物となる。前記障害には偏頭痛及び群発頭痛（Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８；Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７）；慢性緊張型頭痛（Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０）；疼痛（Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２）；慢性疼痛（Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５）；神経性炎症及び炎症性疼痛（Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８；Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８；Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）；眼痛（Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６）、歯痛（Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６）、インスリン非依存性糖尿病（Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５）；血管障害；炎症（Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５）、関節炎、反復運動痛、喘息（Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４；Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０；Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１）；ショック、敗血性（Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９）；アヘン剤禁断症候群（Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８）、モルヒネ耐性（Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１）；男性及び女性の顔面潮紅（Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９；Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３）；アレルギー性皮膚炎（Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３）；脳炎、脳外傷、虚血、卒中、てんかん及び神経変性疾患（Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４）；皮膚疾患（Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ）、神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑が含まれる。偏頭痛及び群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００５】
【非特許文献１】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９９０，２８，１８３−１８７
【非特許文献２】Ｌａｎｃｅ，Ｈｅａｄａｃｈｅ  Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ：Ｍｏｎｏａｍｉｎｅｓ，Ｎｅｕｒｏｐｅｐｔｉｄｅｓ，Ｐｕｒｉｎｅｓ  ａｎｄ  Ｎｉｔｒｉｃ  Ｏｘｉｄｅ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ−Ｒａｖｅｎ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，１９９７，３−９
【非特許文献３】Ｇｏａｄｓｂｙら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，１９８８，２３，１９３−１９６
【非特許文献４】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９７，１７，５２５−５３１
【非特許文献５】Ｅｓｃｏｔｔら，Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ．，１９９５，６６９，９３−９９
【非特許文献６】Ｄｏｏｄｓら，Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０００，１２９，４２０−４２３
【非特許文献７】Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎら，Ｔｈｅ  ＣＧＲＰ  Ｆａｍｉｌｙ：Ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ  Ｇｅｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｐｅｐｔｉｄｅ（ＣＧＲＰ），Ａｍｙｌｉｎ，ａｎｄ  Ａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌｉｎ、Ｌａｎｄｅｓ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ，２０００，２４５−２４７
【非特許文献８】Ｂｕｒｓｔｅｉｎら，Ａｎｎ．Ｎｅｕｒｏｌ．，２０００，４７，６１４−６２４
【非特許文献９】Ｄｏｏｄｓ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓ．Ｄｒｕｇｓ，２００１，２（９），１２６１−１２６８
【非特許文献１０】Ｅｄｖｉｎｓｓｏｎら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，１９９４，１４，３２０−３２７
【非特許文献１１】Ａｓｈｉｎａら，Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，２０００，１４，１３３５−１３４０
【非特許文献１２】Ｙｕら，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，１９９８，３４７，２７５−２８２
【非特許文献１３】Ｈｕｌｓｅｂｏｓｃｈら，Ｐａｉｎ，２０００，８６，１６３−１７５
【非特許文献１４】Ｈｏｌｚｅｒ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９８８，２４，７３９−７６８
【非特許文献１５】Ｄｅｌａｙ−Ｇｏｙｅｔら，Ａｃｔａ  Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄａ．，１９９２，１４６，５３７−５３８
【非特許文献１６】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献１７】Ｍａｙら，Ｃｅｐｈａｌａｌｇｉａ，２００２，２２，１９５−１９６
【非特許文献１８】Ａｗａｗｄｅｈら，Ｉｎｔ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎ．Ｊ．，２００２，３５，３０−３６
【非特許文献１９】Ｍｏｌｉｎａら，Ｄｉａｂｅｔｅｓ，１９９０，３９，２６０−２６５
【非特許文献２０】Ｚｈａｎｇら，Ｐａｉｎ，２００１，８９，２６５
【非特許文献２１】Ｆｏｓｔｅｒら，Ａｎｎ．ＮＹ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，１９９２，６５７，３９７−４０４
【非特許文献２２】Ｓｃｈｉｎｉら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．，１９９４，２６７，Ｈ２４８３−Ｈ２４９０
【非特許文献２３】Ｚｈｅｎｇら，Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．，１９９３，６７，５７８６−５７９１
【非特許文献２４】Ｂｅｅｒら，Ｃｒｉｔ．Ｃａｒｅ  Ｍｅｄ．，２００２，３０（８），１７９４−１７９９
【非特許文献２５】Ｓａｌｍｏｎら，Ｎａｔｕｒｅ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，２００１，４（４），３５７−３５８
【非特許文献２６】Ｍｅｎａｒｄら，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，１９９６，１６（７），２３４２−２３５１
【非特許文献２７】Ｃｈｅｎら，Ｌａｎｃｅｔ，１９９３，３４２，４９
【非特許文献２８】Ｓｐｅｔｚら，Ｊ．Ｕｒｏｌｏｇｙ，２００１，１６６，１７２０−１７２３
【非特許文献２９】Ｗａｌｌｅｎｇｒｅｎ，Ｃｏｎｔａｃｔ  Ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ，２０００，４３（３），１３７−１４３
【非特許文献３０】Ｒｏｈｒｅｎｂｅｃｋら，Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅ，１９９９，６，１５−３４
【非特許文献３１】Ｇｅｐｐｅｔｔｉ  ａｎｄ  Ｈｏｌｚｅｒ編，Ｎｅｕｒｏｇｅｎｉｃ  Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，１９９６，ＣＲＣ  Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ  Ｒａｔｏｎ，ＦＬ
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＣＧＲＰ受容体に対するリガンド、特にＣＧＲＰ受容体に対するアンタゴニストとして有用である化合物、前記化合物の製造方法、前記化合物の治療における使用、前記化合物を含む医薬組成物及びこれらを用いる治療方法に関する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
発明の要旨
本発明は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストであり、ＣＧＲＰ受容体が関与する疾患（例えば、偏頭痛）の治療または予防において有用である式Ｉ
【０００８】
【化１】
2010511714.tif 000003
（式中、変数Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、ｍ、ｎ、ｐ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＹは本明細書中に記載されている通りである。）
を有する化合物に関する。本発明は、前記化合物を含む医薬組成物、並びに前記した化合物及び組成物のＣＧＲＰが関与する前記疾患の予防または治療における使用にも関する。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
発明の詳細な説明
本発明は、式Ｉ
【００１０】
【化２】
2010511714.tif 000004
［式中、
Ｒ１はＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ５−７シクロアルケニル、Ｃ１−６（Ｃ３−７シクロアルキル）アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６（Ｃ１−６アルコキシ）アルキル、Ｃ１−６（Ａｒ１）アルキル、Ｃ１−６（ＮＲ７Ｒ８）アルキル、Ｎ−（Ｒ１６）−ピロリジニル及びＮ−（Ｒ１６）−ピペリジニルから選択され；
Ｒ２は水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、ベンジルオキシまたはＮＲ７Ｒ８であり；
Ｒ３は水素、ヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり、ただしＲ２及びＲ３が隣接する炭素原子上にあるときこれらは一緒になって−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−を形成して縮合環を形成してもよく；
Ｒ４は水素、ハロ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ２−６アルケニルであり；
Ｒ７は水素またはＣ１−６アルキルであり；
Ｒ８は水素またはＣ１−６アルキルであり；或いは
ＮＲ７Ｒ８は連結して、ピロリジニル、ピペリジニル、Ｎ−（Ｒ１６）−ピペラジニル、モルホリニル及びチオモルホリニルからなる群から選択される環を形成し；
Ｒ１６は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルキルカルボニルまたはＣ１−６アルコキシカルボニルであり；
Ａｒ１はハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキルから選択される０〜２個の置換基で置換されているフェニル、ナフチル、ピリジニルまたはイミダゾリルであり；，
Ａ１、Ａ２及びＡ３は各々独立して
（１）結合、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−Ｏ−、
（５）−Ｎ（Ｒ９）−、または
（６）−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−
から選択され、Ａ１、Ａ２及びＡ３の１または２個は場合により存在せず；
Ｇ１、Ｇ２及びＧ３は各々独立して
（１）−Ｃ（Ｒ５）＝、
（２）−Ｎ＝、及び
（３）−（Ｎ＋−Ｏ−）＝
から選択され；
Ｊは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ａ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、及び
（４）−Ｎ（Ｒ１５）−
から選択され；
Ｙは独立して
（１）＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−、
（２）−ＣＲ１３Ｒ１４−、
（３）−Ｃ（＝Ｏ）−、
（４）−ＳＯ２−、
（５）＝Ｎ−、及び
（６）−Ｎ（Ｒ６ｂ）−
から選択され；
Ｒ５は独立して
（１）水素、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（４）−ＯＣＦ３、
（５）トリフルオロメチル、
（６）ハロ、
（７）ヒドロキシ、及び
（８）−ＣＮ
から選択され；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｄ）置換されていないまたは各々独立して(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ、(v)トリフルオロメチル及び(vi)−ＯＣＦ３から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はイミダゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される１〜５個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）置換されていないまたは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）ハロ、
（ｃ）ヒドロキシ、
（ｄ）置換されていないまたは１〜５個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル、
（ｅ）−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（ｆ）フェニル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピロリジニル、アゼチジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）ヒドロキシ、
（６）置換されていないまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（７）−ＣＮ、
（８）−ＣＯ２Ｒ９、
（９）−ＮＲ１０Ｒ１１、及び
（１０）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ
から選択され；或いは、
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは連結して、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ビリダジニル、フラニル、ジヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、チエニル、ジヒドロチエニル及びジヒドロチオピラニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないまたは各々独立して
（ａ）置換されていないまたは各々独立して
(i)ハロ、
(ii)ヒドロキシ、
(iii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
(iv)−Ｃ３−６シクロアルキル、
(v)置換されていないまたは各々独立して(I)−Ｃ１−６アルキル、(II)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(III)ハロ、(IV)ヒドロキシ、(V)トリフルオロメチル及び(VI)−ＯＣＦ３から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）、
(vi)−ＣＯ２Ｒ９、
(vii)−ＮＲ１０Ｒ１１、
(viii)−ＳＯ２Ｒ１２、
(ix)−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
(x)−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９
から選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）置換されていないまたは各々独立して
(i)置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
(ii)ハロ、
(iii)ヒドロキシ、
(iv)置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、及び
(v)−Ｃ３−６シクロアルキル
から選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル、ピリダジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）−ＳＯ２Ｒ１２、
（ｅ）ヒドロキシ、
（ｆ）置換されていないまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｇ）−ＣＮ、
（ｈ）−ＣＯＲ１２、
（ｉ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｊ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、
（ｋ）−ＣＯ２Ｒ９、
（１）−（ＮＲ１０ａ）ＣＯ２Ｒ９、
（ｍ）−Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１Ｉａ、
（ｎ）−（ＮＲ９）（ＣＯ）ＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｏ）オキソ
から選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ９は独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；
Ｒ１０及びＲ１１は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されているＣ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、
（５）フェニル、
（６）−ＣＯＲ９、及び
（７）−ＳＯ２Ｒ１２
から選択され；
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（４）ベンジル、及び
（５）フェニル
から選択され；或いは
Ｒ１０ａ及びＲ１１ａは連結して、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル及びモルホリニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないまたは各々独立して−Ｃ１−６アルキル、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、ハロ、ヒドロキシル、フェニル及びベンジルから選択される１〜５個の置換基で置換されており；
Ｒ１２は独立して
（１）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（２）−Ｃ５−６シクロアルキル、
（３）ベンジル、及び
（４）フェニル
から選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は各々独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜６個のフルオロで置換されている−Ｃ１−６アルキル、
（３）ヒドロキシ、及び
（４）ハロ
から選択され；
Ｒ１５は、
（１）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）ハロ、
（ｂ）ヒドロキシ、
（ｃ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｅ）置換されていないまたは各々独立して(i)−Ｃ１−６アルキル、(ii)−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、(iii)ハロ、(iv)ヒドロキシ及び(v)トリフルオロメチルから選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニル、
（ｆ）−ＣＯ２Ｒ９、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０Ｒ１１、
（ｉ）−ＳＯ２Ｒ１２、及び
（ｊ）トリフルオロメチル
から選択される１〜７個の置換基で置換されている−Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ３−６シクロアルキル、及び
（２）置換されていないまたは各々独立して
（ａ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｂ）−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、及び
（ｅ）トリフルオロメチル
から選択される１〜５個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チエニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択され；
ｍは０または１であり；
ｎは１または２であり；
ｐは１または２である。］
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーに関する。
【００１１】
本発明の実施形態は、式Ｉａ
【００１２】
【化３】
2010511714.tif 000005
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１３】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｂ
【００１４】
【化４】
2010511714.tif 000006
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１５】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｃ
【００１６】
【化５】
2010511714.tif 000007
（式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ４、ｎ及びｐは本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１７】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｄ
【００１８】
【化６】
2010511714.tif 000008
（式中、Ａ１、Ａ２、Ｇ１、Ｇ２、Ｇ３、Ｊ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００１９】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｅ
【００２０】
【化７】
2010511714.tif 000009
（式中、Ｊ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２１】
本発明の別の実施形態は、式Ｉｆ
【００２２】
【化８】
2010511714.tif 000010
（式中、Ｊ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は本明細書中に定義されている通りである。）
を有する化合物及びその医薬的に許容され得る塩並びにその個々のエナンチオマー及びジアステレオマーを含む。
【００２３】
本発明の実施形態において、Ａ１は結合である。
【００２４】
本発明の実施形態において、Ａ１は−ＣＨ２−である。
【００２５】
本発明の実施形態において、Ａ１は−Ｏ−である。
【００２６】
本発明の実施形態において、Ａ１は−ＮＨ−である。
【００２７】
本発明の実施形態において、Ａ２は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００２８】
本発明の実施形態において、Ａ２は−ＣＨ２−である。
【００２９】
本発明の実施形態において、Ａ２は−Ｏ−である。
【００３０】
本発明の実施形態において、Ａ２は−ＮＨ−である。
【００３１】
本発明の実施形態において、Ａ３は−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００３２】
本発明の実施形態において、Ａ３は−ＣＨ２−である。
【００３３】
本発明の実施形態において、Ａ３は−Ｏ−である。
【００３４】
本発明の実施形態において、Ａ３は−ＮＨ−である。
【００３５】
本発明の実施形態において、Ｇ１は−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００３６】
本発明の実施形態において、Ｇ１は−Ｎ＝である。
【００３７】
本発明の実施形態において、Ｇ２は−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００３８】
本発明の実施形態において、Ｇ２は−Ｎ＝である。
【００３９】
本発明の実施形態において、Ｇ３は−Ｃ（Ｈ）＝である。
【００４０】
本発明の実施形態において、Ｇ３は−Ｎ＝である。
【００４１】
本発明の実施形態において、Ｇ１、Ｇ２及びＧ３の１つは−Ｎ＝である。
【００４２】
本発明の実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−（ここで、Ｒ６ａは本明細書中に定義されている通りである。）、−Ｎ（Ｍｅ）−及び−ＣＨ２−から選択される。
【００４３】
本発明の実施形態において、Ｊは−ＣＨ２−である。
【００４４】
本発明の実施形態において、Ｊは＝Ｃ（Ｒ６ａ）−（ここで、Ｒ６ａは本明細書中に定義されている通りである。）である。
【００４５】
本発明の実施形態において、Ｊは−Ｎ（ＣＨ３）−である。
【００４６】
本発明の実施形態において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−（ここで、Ｒ６ｂは本明細書中に定義されている通りである。）、−ＣＨ２−及び−Ｃ（＝Ｏ）−から選択される。
【００４７】
本発明の実施形態において、Ｙは−ＣＨ２−である。
【００４８】
本発明の実施形態において、Ｙは−Ｃ（＝Ｏ）−である。
【００４９】
本発明の実施形態において、Ｙは＝Ｃ（Ｒ６ｂ）−（ここで、Ｒ６ｂは本明細書中に定義されている通りである。）である。
【００５０】
本発明の実施形態において、Ｒ２及びＲ３は一緒になって−Ｃ（Ｈ）＝Ｎ−Ｎ（Ｒ９）−である。
【００５１】
本発明の実施形態において、Ｒ４は独立して水素、ハロ及びメチルから選択される。
【００５２】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−Ｃ３−６シクロアルキル及びフェニルから選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（３）置換されていないまたは各々独立して−Ｃ１−４アルキル（これは、置換されていないまたは１〜３個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、置換されていないまたは１〜３個のフルオロで置換されている。）、ハロ及びヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（４）ハロ、
（５）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（６）ヒドロキシ、
（７）置換されていないまたは１〜３個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−４アルキル
から選択される。
【００５３】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは独立して
（１）水素、
（２）置換されていないまたは１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、及び
（３）フェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、チアゾリル、オキサゾリル、テトラヒドロフリル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）
から選択される。
【００５４】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは連結して、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、チアゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル及びチエニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないまたは各々独立して
（ａ）置換されていないまたは各々独立してハロ、−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、−ＣＯ２Ｒ９、−ＮＲ１０Ｒ１１及び−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａから選択される１〜３個の置換基で置換されている−Ｃ１−４アルキル、
（ｂ）置換されていないまたは各々独立して−Ｃ１−４アルキル（これは、置換されていないまたは１〜５個のフルオロで置換されている。）、−Ｏ−Ｃ１−４アルキル（これは、置換されていないまたは１〜３個のフルオロで置換されている。）、ハロ及びヒドロキシルから選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルまたはヘテロ環（前記ヘテロ環はピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、ピペリジニル及びモルホリニルから選択される。）、
（ｃ）ハロ、
（ｄ）ヒドロキシ、
（ｅ）置換されていないまたは１〜５個のハロで置換されている−Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｆ）−ＣＮ、
（ｇ）−ＮＲ１０Ｒ１１、
（ｈ）−ＣＯＮＲ１０ａＲ１１ａ、及び
（ｉ）オキソ
から選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５５】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂは連結して、フェニル、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成し、前記環は置換されていないまたは各々独立して置換されていないまたは１〜３個のフルオロで置換されている−Ｃ１−４アルキル、ハロ、ヒドロキシ及び−Ｏ−Ｃ１−４アルキルから選択される１〜３個の置換基で置換されている。
【００５６】
本発明の実施形態において、Ｒ６ａ及びＲ６ｂとこれらが結合している原子は連結して、ピリジル及びピリミジニルから選択される環を形成する。
【００５７】
本発明の実施形態において、ｍは１である。
【００５８】
本発明の実施形態において、ｎは１である。
【００５９】
本発明の実施形態において、ｐは１である。
【００６０】
本発明の実施形態において、ｐは２である。
【００６１】
１つ以上の上記構造またはサブ構造に同一の名称の置換基が複数示されている場合、前記変数のそれぞれは各々同様に呼称されている変数と同じでも異なっていてもよいと理解されたい。例えば、Ｒ１６が式Ｉ中に複数回示されており、式Ｉ中の各Ｒ１６は独立してＲ１６で定義されているサブ構造のいずれかであり得る。本発明は、所与の構造に関して各Ｒ１６が同一でなければならない構造及びサブ構造に限定されない。構造またはサブ構造中に変数が複数回現れている場合にも当てはまる。
【００６２】
本発明の化合物は１個以上の不斉中心を含み得、よってラセミ化合物及びラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し得る。分子上の各種置換基の種類に応じて追加の不斉中心が存在することがある。各不斉中心により独立して２つの光学異性体が生じ、混合物の形態及び純粋もしくは部分的に精製された化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物の異性体すべてを包含すると考えられる。
【００６３】
本明細書中に記載されている化合物の幾つかはオレフィン性二重結合を含み、別段の記載がない限りＥ及びＺ幾何異性体の両方を含むことを意味する。
【００６４】
ジアステレオマーの独立合成またはそのクロマトグラフ分離は当業界で公知のように本明細書中に開示されている方法を適当に修飾することにより達成され得る。絶対立体化学は結晶性生成物、または所要により公知の絶対配置を有する不斉中心を含む試薬を用いて誘導体化される結晶性中間体のＸ線結晶学により調べられ得る。
【００６５】
所望により、化合物のラセミ混合物は、個々のエナンチオマーが単離されるように分離され得る。この分離は当業界で公知の方法により実施され得、例えば化合物のラセミ混合物をエナンチオマー的に純粋な化合物に結合させてジアステレオマー混合物を形成した後、標準的方法（例えば、分別結晶またはクロマトグラフィー）により個々のジアステレオマーに分離し得る。結合反応は多くの場合エナンチオマー的に純粋な酸または塩基を用いる塩の形成である。その後、ジアステレオマー誘導体は付加されたキラル残基を切断することにより純粋なエナンチオマーに変換され得る。また、化合物のラセミ混合物はキラル固定相を用いるクロマトグラフィー方法によっても直接分離され得、この方法は当業界で公知である。
【００６６】
或いは、化合物のエナンチオマーは、当業界で公知の方法により公知の立体配置を有する光学的に純粋な出発物質または試薬を用いる立体選択的合成により得られ得る。
【００６７】
当業者には自明のように、Ｒ７及びＲ８置換基のいずれもが環構造を形成できるのではない。このことは他の潜在的に環形成対の場合もそうであり、これらの環形成対として非限定的にＲ６ａとＲ６ｂ及びＲ１０ａとＲ１１ａが挙げられる。更に、環を形成し得るこれらの置換基は環構造を形成することもしないこともある。
【００６８】
当業者には自明のように、本明細書中で使用されているハロまたはハロゲンはクロロ、フルオロ、ブロモ及びヨードを含むと意図される。
【００６９】
本明細書中で使用されている「アルキル」は、二重結合も三重結合も持たない線状、分岐状及び環状構造を意味すると意図される。よって、Ｃ１−６アルキルは、該基が線状または分岐状配置で１、２、３、４、５または６個の炭素を有するとして同定するように定義されており、Ｃ１−６アルキルの具体例にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルが含まれる。「シクロアルキル」は、その一部及び全部が３個以上の原子を有する環を形成しているアルキルである。「アルコキシ」、「ハロアルキル」及び「アルコキシカルボニル」のような関連用語も上記線状、分岐状及び環状部分を含む。
【００７０】
「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する線状、分岐状及び環状基を意味する。
【００７１】
Ｃ１−６（Ｒ）アルキルのような用語は、置換基Ｒで置換されている１〜６個の炭素を有する線状または分岐状アルキル基を意味する。Ｎ−（Ｒ）−ピロリジニルのような用語は窒素が置換基Ｒで置換されていることを示す。
【００７２】
「ハロアルキル」及び「ハロアルコキシ」にはモノハロ置換されたアルキル〜ペルハロ置換されたアルキルのすべてのハロゲン化異性体が含まれる。同じことが「ハロ」が付されている他の部分にも当てはまる。
【００７３】
記載されている場合を除いて、本明細書中で使用されている用語「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」は、飽和または不飽和であり、炭素原子及び１〜４個のＮ、Ｏ及びＳからなる群から選択されるヘテロ原子から構成されている安定な４〜７員単環式または安定な８〜１１員二環式ヘテロ環式環系を表し、前記した窒素及び硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、前記した窒素ヘテロ原子は場合により４級化されていてもよい。この用語には上記したヘテロ環式環がベンゼン環に縮合している二環式基も含まれる。ヘテロ環式環がヘテロ原子または炭素原子で結合して安定な構造を生じさせてもよい。ヘテロ環式基の例にはアゼチジン、クロマン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジオキサン、ジオキソラン、ヘキサヒドロアゼピン、イミダゾリジン、イミダゾリジノン、イミダゾリン、イミダゾリノン、インドリン、イソクロマン、イソインドリン、イソチアゾリン、イソチアゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、モルホリン、モルホリノン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、オキセタン、２−オキソヘキサヒドロアゼピン、２−オキソピペラジン、２−オキソピペリジン、２−オキソピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、ピラン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ピロリジン、ピロリン、キヌクリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、チアモルホリン、チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン及びそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。
【００７４】
フレーズ「医薬的に許容され得る」は、しっかりした医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー応答、または他の問題または合併症を呈することなくヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な損益比で釣り合う化合物、物質、組成物及び／または剤形を指すために本明細書中で使用されている。
【００７５】
本明細書中で使用されている「医薬的に許容され得る塩」は、親化合物がその酸または塩基塩を作成することにより修飾されている誘導体を指す。医薬的に許容され得る塩の例には塩基性残基（例えば、アミン）の無機または有機酸塩；酸性残基（例えば、カルボン酸）のアルカリまたは有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。医薬的に許容され得る塩には、例えば非毒性の無機または有機酸から形成される親化合物の慣用の非毒性の塩または第４級アンモニウム塩が含まれる。例えば、前記した慣用の非毒性塩には無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から誘導される塩；及び有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸等）から製造される塩が含まれる。
【００７６】
本発明の化合物が塩基性の場合、塩は無機酸及び有機酸を含めた医薬的に許容され得る非毒性酸から製造され得る。前記酸には酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。本発明の１つの態様では、塩はクエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸の塩である。本明細書中で使用する場合、式Ｉを有する化合物の言及は医薬的に許容され得る塩をも含むことを意味すると理解される。
【００７７】
本発明の具体化は実施例及び本明細書中に開示されている化合物の使用である。本発明内の具体的化合物には下記実施例に開示されている化合物からなる群から選択される化合物、並びにその医薬的に許容され得る塩及びその個々のジアステレオマーが含まれる。
【００７８】
本発明の化合物は、有効量の当該化合物を投与することを含むＣＧＲＰ受容体の拮抗を要する患者（例えば、哺乳動物）におけるＣＧＲＰ受容体の拮抗方法において有用である。本発明は、本明細書中に開示されている化合物のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用に関する。霊長類、特にヒトに加えて、各種の他の哺乳動物が本発明の方法に従って治療され得る。
【００７９】
本発明の別の実施態様は、患者に対して治療有効量のＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストである化合物を投与することを含む前記患者におけるＣＧＲＰ受容体が関与する疾患または障害の治療、コントロール、回復またはリスクの軽減方法に関する。
【００８０】
本発明は更に、式（Ｉ）を有する化合物を医薬用担体または希釈剤と組み合わせることを含むヒト及び動物におけるＣＧＲＰ受容体活性の拮抗用薬剤の製造方法に関する。
【００８１】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物のＣＧＲＰ受容体が関与する疾患（例えば、偏頭痛）を治療または予防するための使用に関する。
【００８２】
本発明はまた、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容され得る塩及び医薬的に許容され得る担体のＣＧＲＰ受容体が関与する疾患の治療用薬剤を製造するための使用に関する。
【００８３】
本発明の方法で治療される被験者は通常、ＣＧＲＰ受容体活性を拮抗したい哺乳動物、例えば男性または女性のヒトである。用語「治療有効量」は、研究者、獣医師、医師または他の臨床家が求めている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き出す本発明の化合物の量を意味する。本明細書中で使用されている用語「治療」は、挙げられている状態の特に前記疾患または障害の素因を有する患者における治療及び予防または予防的治療の両方を指す。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「組成物」は、特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。医薬組成物に関連してこの用語は、活性成分及び担体を構成する不活性成分を含む製品；及び２つ以上の成分の組合せ、複合体化または集合から、１つ以上の成分の解離から、または１つ以上の成分の他のタイプの反応または相互作用から直接または間接的に生ずる製品を包含すると意図される。従って、本発明の医薬組成物は本発明の化合物を医薬的に許容され得る担体と混合することにより作成される組成物を包含する。「医薬的に許容され得る」とは、担体、希釈剤または賦形剤が製剤の他の成分と相容性でなければならず、そのレシピエントにとって有害であってはならないことを意味する。
【００８５】
用語「化合物の投与」または「化合物を投与する」は、本発明の化合物または本発明の化合物のプロドラッグを治療を要する個人に対して与えることを意味すると理解されるべきである。
【００８６】
本発明の化合物のＣＧＲＰ受容体活性のアンタゴニストとしての有用性は当業界で公知の方法により立証され得る。１２５Ｉ−ＣＧＲＰの受容体への結合の抑制及びＣＧＲＰ受容体の機能性拮抗を以下のように調べた。
【００８７】
天然型受容体の結合アッセイ
１２５Ｉ−ＣＧＲＰのＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞膜中の受容体に対する結合は本質的にＥｄｖｉｎｓｓｏｎら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，４１５，３９−４４に記載されているように実施した。簡単に説明すると、膜（２５μ）を、１０ｐＭ  １２５Ｉ−ＣＧＲＰ及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液［１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）］（１ｍｌ）中で温置した。室温で３時間温置した後、予め０．５％  ポリエチレンイミンで３時間ブロックしたＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液で３回洗浄した後、プレートを風乾した。シンチレーション流体（５０μｌ）を添加し、放射能をＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を用いて数えた。データ分析はＰｒｉｓｍを用いて実施し、Ｋｉはチェン−プルソフ式（Ｃｈｅｎｇ  ＆  Ｐｒｕｓｏｆｆ（１９７３）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２２，３０９９−３１０８）を用いて測定した。
【００８８】
天然型受容体の機能アッセイ
ＳＫ−Ｎ−ＭＣ細胞を、１０％  ウシ胎児血清、２ｍＭ  Ｌ−グルタミン、０．１ｍＭ  非必須アミノ酸、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム、１００単位／ｍｌ  ペニシリン及び１００μｇ／ｍ１  ストレプトマイシンを補充した最小必須培地（ＭＥＭ）において３７℃、湿度９５％及び５％  ＣＯ２で増殖させた。ｃＡＭＰアッセイのために、細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆したプレート（Ｂｅｃｔｏｎ−Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）において５×１０５細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前〜１８時間培養した。細胞をリン酸緩衝食塩液（ＰＢＳ，Ｓｉｇｍａ）で洗浄した後、無血清ＭＥＭ中で３００μＭ  イソブチルメチルキサンチンと３７℃で３０分間事前温置した。アンダニストを添加し、細胞を１０分間温置した後、ＣＧＲＰを添加した。温置を更に１５分間継続した後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコルに従ってｃＡＭＰを測定するためにプロセシングした。基準に対する最大刺激は、１００ｎＭ  ＣＧＲＰを用いて規定した。Ｐｒｉｓｍを用いて用量応答曲線を作成した。用量比（ＤＲ）を計算し、使用して、フル・シルド・プロットを構築した（Ａｒｕｎｌａｋｓｈａｎａ  ＆  Ｓｃｈｉｌｄ（１９５９）Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１４，４８−５８）。
【００８９】
組換え受容体
ヒトＣＲＬＲ（ジェンバンク寄託番号Ｌ７６３８０）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＰｍｅＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｈｙｇ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。ヒトＲＡＭＰ１（ジェンバンク寄託番号ＡＪ００１０１４）を５’ＮｈｅＩ及び３’ＮｏｔＩ断片として発現ベクターｐＩＲＥＳｐｕｒｏ２（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ  Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）にサブクローン化した。２９３細胞（ヒト胚腎臓細胞；ＡＴＣＣ  ＃ＣＲＬ−１５７３）を、１０％  ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００単位／ｍＬ  ペニシリン及び１００ｕｇ／ｍｌ  ストレプマイシンを補充した４．５ｇ／Ｌ  グルコース、１ｍＭ  ピルビン酸ナトリウム及び２ｍＭ  グルタミンを含むＤＭＥＭにおいて培養し、３７℃及び湿度９５％で維持した。ＨＢＳＳ中で０．１％  ＥＤＴＡを含む０．２５％  トリプシンで処理することにより細胞を継代培養した。７５ｃｍ２  フラスコにおいて１０ｕｇのＤＮＡに３０ｕｇ  リポフェクタミン２０００（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を共形質移入することにより安定な細胞株を作成した。ＣＲＬＲ及びＲＡＭＰ１発現構築物を等量ずつ共形質移入した。形質移入から２４時間後、細胞を希釈し、翌日選択培地（増殖培地＋３００ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び１ｕｇ／ｍｌ  プロマイシン）を添加した。ＦＡＣＳ  Ｖａｎｔａｇｅ  ＳＥ（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）を用いる１回細胞沈着によりクローン細胞株を作成した。細胞増殖のために増殖培地を１５０ｕｇ／ｍｌ  ハイグロマイシン及び０．５ｕｇ／ｍｌ  プロマイシンに調節した。
【００９０】
組換え受容体結合アッセイ
組換えヒトＣＲＬＲ／ＲＡＭＰ１を発現する細胞をＰＢＳで洗浄し、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ及び完全プロテアーゼ阻害剤（Ｒｏｃｈｅ）を含有する収集緩衝液中で収集した。細胞懸濁液を実験室ホモジナイザーを用いて破壊し、４８，０００×ｇで遠心して、膜を単離した。ペレットを収集緩衝液＋２５０ｍＭ  スクロース中に再懸濁させ、−７０℃で保存した。結合アッセイのために、１０ｕｇの膜を１０ｐＭ  １２５Ｉ−ｈＣＧＲＯ（Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）及びアンタゴニストを含有する結合緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び０．２％  ＢＳＡ）（１ｍｌ）中、室温で３時間温置した。予め０．０５％  ポリエチレンイミンでブロックした９６ウェルのＧＦＢガラス繊維フィルタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾過することによりアッセイを停止した。フィルターを氷冷アッセイ緩衝液（１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ，ｐＨ７．４）で３回洗浄した。シンチレーション流体を添加し、プレートをＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）を用いてカウントした。非特異的結合を測定し、データ分析は以下の式に対して結合ＣＰＭデータをフィッティングさせる非線形最小二乗法を用いることにより求めた見かけ解離定数（Ｋｉ）を用いて実施した。
【００９１】
【数１】
2010511714.tif 000011
上記式中、Ｙは観察された結合ＣＰＭであり、Ｙｍａｘは総結合カウントであり、Ｙｍｉｎは非特異的結合カウントであり、（Ｙｍａｘ−Ｙｍｉｎ）は特異的結合カウントであり、％Ｉｍａｘは最大抑制％であり、％Ｉｍｉｎは最小抑制％であり、放射標識はプローブであり、ＫｄはＨｏｔ飽和実験により求めた受容体に対する放射リガンドについての見かけ解離定数である。
【００９２】
組換え受容体機能アッセイ
細胞を９６ウェルのポリ−Ｄ−リシン被覆したプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ）において完全増殖培地中で８５，０００細胞／ウェルで平板培養し、アッセイ前〜１９時間培養した。細胞をＰＢＳで洗浄した後、Ｌ−グルタミン及び１ｇ／Ｌ  ＢＳＡを含むＣｅｌｌｇｒｏ完全無血清／低タンパク質培地（Ｍｅｄｉａｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）において３７℃及び湿度９５％で阻害剤と一緒に３０分間温置した。細胞にイソブチル−メチルキサンチンを３００μＭの濃度で添加し、３７℃で３０分間温置した。細胞にヒトα−ＣＧＲＰを０．３ｎＭの濃度で添加し、３７℃で５分間温置した。α−ＣＧＲＰ刺激後、細胞をＰＢＳで洗浄し、製造業者の推奨プロトコル（ｃＡＭＰ  ＳＰＡ直接スクリーニングアッセイシステム；ＲＰＡ  ５５９；Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）に従って２段階アッセイ手順を用いるｃＡＭＰ測定のためにプロセシングした。用量応答曲線をプロットし、ＩＣ５０値を式
ｙ＝（（ａ−ｄ）／（１＋（ｘ／ｃ）ｂ）＋ｄ
（ここで、ｙ＝応答、ｘ＝用量、ａ＝最大応答、ｄ＝最小応答、ｃ＝変曲点、ｂ＝勾配）
により規定される４パラメーターロジスティックフィットから求めた。
【００９３】
特に、下記実施例の化合物は上記アッセイにおいてＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての活性を有しており、通常ＫｉまたはＩＣ５０値は約５０μＭ未満であった。この結果は、ＣＧＲＰ受容体のアンタゴニストとしての使用における化合物の固有活性を示している。
【００９４】
本発明の化合物のＣＧＲＰアンタゴニストとして作用する能力により、本発明の化合物はヒト及び動物、特にヒトにおいてＣＧＲＰが関与する障害に対して有用な薬物となる。
【００９５】
本発明の化合物は、１つ以上の以下の状態または疾患、すなわち頭痛；偏頭痛；群発頭痛；慢性緊張型頭痛；疼痛；慢性疼痛；神経性炎症及び炎症性疼痛；神経障害性疼痛；眼痛；歯痛；糖尿病；インスリン非依存性糖尿病；血管障害；炎症；関節炎；気道過敏症、喘息；ショック；敗血症；アヘン剤禁断症候群；モルヒネ耐性；男性及び女性の顔面潮紅；アレルギー性皮膚炎；乾せん；脳炎；脳外傷；てんかん；神経変性疾患；皮膚疾患；神経性皮膚発赤、酒さ及び紅斑；炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、膀胱炎；及びＣＧＲＰ受容体の拮抗により治療または予防され得る他の状態；の治療、予防、回復、コントロールまたはリスクの軽減において使用される。偏頭痛及び群発頭痛を含めた頭痛の急性的または予防的治療が特に重要である。
【００９６】
本発明の化合物は、１つ以上の以下の状態または疾患、すなわち熱傷、循環ショック、腫瘍増殖、腸粘膜の免疫調節、骨疾患における骨吸収の調節、喘息を含めた気道炎症性疾患及び慢性閉塞性肺疾患、及び閉経に関連するのぼせの治療、予防、回復、コントロールまたはリスクの軽減においても有用である。
【００９７】
更に、本発明の化合物は本明細書中に挙げられている疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスクの軽減方法において有用である。
【００９８】
更に、本発明の化合物は他の薬物との併用で上記した疾患、障害及び状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスクの軽減方法において有用である。
【００９９】
本発明の化合物は、式Ｉを有する化合物または他の薬物が使用され得る疾患または状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスクの軽減において１つ以上の他の薬物と組み合わせて使用され得、薬物の組合せはいずれかの薬物単独の場合に比してより安全であるかまたはより有効である。前記した他の薬物は通常使用されているルート及び量で式Ｉを有する化合物と同時または順次投与され得る。式Ｉを有する化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、他の薬物及び式Ｉを有する化合物を含有する単位投与形態の医薬組成物が好ましい。しかしながら、併用治療には式Ｉを有する化合物及び１つ以上の他の薬物を異なる重複スケジーュールで投与する治療も含まれ得る。また、１つ以上の他の活性成分と組み合わせて使用するとき、本発明の化合物及び他の活性成分は各成分を単独で使用する場合よりも低い用量で使用され得ると考えられる。従って、本発明の医薬組成物には式Ｉを有する化合物に加えて１つ以上の他の活性成分を含むものが含まれる。
【０１００】
例えば、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン、または他のセロトニンアゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（例：スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン及びリザトリプタン）、５−ＨＴ１Ｄアゴニスト（例：ＰＮＵ−１４２６３３）及び５−ＨＴ１Ｆアゴニスト（例：ＬＹ３３４３７０）；シクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（例：ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）；非ステロイド系抗炎症剤またはサイトカイン抑制性抗炎症剤（例：イブプロフェン、ケトプロフェン、フェノプロフェン、ナプロキセン、インドメタシン、スリンダク、メロキシカム、ピロキシカム、テノキシカム、ロルノキシカム、ケトロラック、エトドラック、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム酸、ジクロフェナック、オキサプロジン、アパゾン、ニメスリド、ナブメトン、テニダプ、エタネルセプト、トルメチン、フェニルブタゾン、オキシフェンブタゾン、ジフルニサル、サルサレート、オルサラジンまたはスルファサラジン等）；またはグルココルチコイドと一緒に使用され得る。また、本発明の化合物は鎮痛剤、例えばアスピリン、アセトアミノフェン、フェナセチン、フェンタニル、スルフェンタニル、メタドン、アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはモルヒネと一緒に投与され得る。
【０１０１】
更に、本発明の化合物はインターロイキン阻害剤、例えばインターロイキン−１阻害剤；ＮＫ−１受容体アンタゴニスト、例えばアプレピタント；ＮＭＤＡアンタゴニスト；ＮＲ２Ｂアンタゴニスト；ブラジキニン−１受容体アンタゴニスト；アデノシンＡ１受容体アゴニスト；ナトリウムチャネルブロッカー、例えばラモトリジン；アヘン剤アゴニスト、例えば酢酸レボメタジルまたは酢酸メタジル；リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤；アルファ受容体アンタゴニスト、例えばインドラミン；アルファ受容体アゴニスト；バニロイド受容体アンタゴニスト；レニン阻害剤；グランザイムＢ阻害剤；サブスタンスＰアンタゴニスト；エンドセリンアンタゴニスト；ノルエピネフリン前駆体；抗不安剤、例えばジアゼパム、アルプラゾラム、クロロジアゼポキシド及びクロロアゼペート；セロトニン５ＨＴ２受容体アンタゴニスト；オピオイドアゴニスト、例えばコデイン、ヒドロコドン、トラマドール、デキストロプロポキシフェン及びフェブタニル；ｍＧｌｕＲ５アゴニスト、アンタゴニストまたは増強剤；ＧＡＢＡ  Ａ受容体モジュレーター、例えばアカムプロセートカルシウム；ニコチンを含めたニコチンアンタゴニストまたはアゴニスト；ムスカリン様アゴニストまたはアンタゴニスト；選択的セロトニン再取り込み阻害剤、例えばフルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、デュロキセチン、エスシタロプラムまたはシタロプラム；抗うつ剤、例えばアミトリプチリン、ノルトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、ベンラファキシン、ドキセピン、プロトリプチリン、デシプラミン、トリミプラミンまたはイミプラミン；ロイコトリエンアンタゴニスト、例えばモンテルカストまたはザフィルルカスト；一酸化窒素抑制剤または一酸化窒素合成抑制剤と一緒に使用され得る。
【０１０２】
また、本発明の化合物はギャップ結合阻害剤；ニューロンカルシウムチャネルブロッカー、例えばシバミド；ＡＭＰＡ／ＫＡアンタゴニスト、例えばＬＹ２９３５５；シグマ受容体アゴニスト；及びビタミンＢ２と一緒に使用され得る。
【０１０３】
また、本発明の化合物はエルゴタミン及びジヒドロエルゴタミン以外のエルゴットアルカロイド、例えばエルゴノビン、エルゴノビン、メチルエルゴノビン、メテルゴリン、メシル酸エルゴロイド、ジヒドロエルゴコルニン、ジヒドロエルゴクリスチン、ジヒドロエルゴクリプチン、ジヒドロ−α−エルゴクリプチン、ジヒドロ−β−エルゴクリプチン、エルゴトキシン、エルゴコルニン、エルゴクリスチン、エルゴクリプチン、α−エルゴクリプチン、β−エルゴクリプチン、エルゴシン、エルゴスタン、ブロモクリプチンまたはメチルセルギドと一緒に使用され得る。
【０１０４】
更に、本発明の化合物はβ−アドレナリン作動性アンタゴニスト、例えばチモロール、プロパノロール、アテノロール、メトプロロールまたはナドロール等；ＭＡＣ阻害剤、例えばフェネルジン；カルシウムチャネルブロッカー、例えばフルナリジン、ジルチアゼム、アムロジピン、フェロジピン、ニソリピン、イスラジピン、ニモジピン、ロメリジン、ベラパミル、ニフェジピンまたはプロクロロペラジン；神経遮断剤、例えばオランザピン、ドロペリドール、プロクロロペラジン、クロロプロマジン及びクエチアピン；抗けいれん剤、例えばトピラメート、ゾニサミド、トナベルサト、カラベルサト、レベチラセタム、ラモトリジン、チアガビン、ガバペンチン、プレガバリンまたはジバルプロエクスナトリウム；降圧剤、例えばアンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（例：ロサルタン、イルベサルチン、バルサルタン、エプロサルタン、テルミサルタン、オルメサルタン、メドキソミル、カンデサルタン及びカンデサルタンシレキセチル）、アンギオテンシンＩアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤（例：リシノプリル、エナラプリル、カプトプリル、ベナゼプリル、キナプリル、ペリンドプリル、ラミプリル及びトランドラプリル）；或いはＡ型またはＢ型ボツリヌス毒素と一緒に使用され得る。
【０１０５】
本発明の化合物は増強剤、例えばカフェイン、Ｈ２−アンタゴニスト、シメチコン、水酸化アルミニウムまたはマグネシウム；うっ血除去剤、例えばオキシメタゾリン、エピネフリン、ナファゾリン、キシロメタゾリン、プロフィルヘキセドリンまたはレボデスオキシエフェドリン；抗組織剤、例えばカラミフェン、カルベタペンタンまたはデキストロメトルファン；利尿剤；プロカイネティック剤、例えばメトクロプラミドまたはドムペリドン；鎮静性または非鎮静性抗ヒスタミン剤、例えばアクリバスチン、アザタジン、ブロモジフェンヒドラミン、ブロモフェニラミン、カルビノキサミン、クロロフェニラミン、クレマスチン、デキスブロモフェニラミン、デキスクロロフェニラミン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ロラタジン、フェニンダミン、フェニラミン、フェニルトロキサミン、プロメサジン、ピリラミン、テルフェナジン、トリプロリジン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミンまたはシュウドエフェドリンと一緒に使用され得る。本発明の化合物を制吐剤と一緒に使用してもよい。
【０１０６】
特に好ましい実施態様では、本発明の化合物は抗偏頭痛剤、例えばエルゴタミンまたはジヒドロエルゴタミン；５−ＨＴ１アゴニスト、特に５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト（具体的には、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタン、エレトリプタン、アルモトリプタン、フロバトリプタン、ドニトリプタン、アビトリプタン及びリザトリプタン）及び他のセロトニンアゴニスト；及びシクロオキシゲナーゼ阻害剤、例えば選択的シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤（具体的には、ロフェコキシブ、エトリコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブまたはパラコキシブ）と一緒に使用される。
【０１０７】
上記した組合せは、本発明の化合物と１つの他の活性化合物の組合せのみならず、本発明の化合物と２つ以上の活性化合物の組合せを含む。同様に、本発明の化合物は、本発明の化合物が有用である疾患または状態の予防、治療、コントロール、回復またはリスクの軽減に使用される他の薬物と一緒に使用され得る。この他の薬物は通常使用されているルート及び量で、本発明の化合物と同時または順次投与され得る。本発明の化合物を１つ以上の他の薬物と同時に使用する場合、本発明の化合物に加えて前記した他の薬物を含有する医薬組成物が好ましい。従って、本発明の医薬組成物には本発明の化合物に加えて１つ以上の他の活性成分をも含有するものが含まれる。
【０１０８】
本発明の化合物対他の活性成分の重量比は変更可能であり、各成分の有効量に依存する。通常、各成分の有効量が使用される。よって、例えば本発明の化合物を別の物質と組み合わせるとき、本発明の化合物対他の物質の重量比は通常約１０００：１〜約１：１０００または約２００：１〜約１：２００の範囲である。本発明の化合物と他の活性成分の組合せも通常上記範囲内であるが、いずれの場合も各活性成分の有効量を使用すべきである。
【０１０９】
上記組合せにおいて、本発明の化合物と他の活性物質を別々に投与しても、一緒に投与してもよい。また、１つの成分を他の物質の投与前、投与と同時または投与後に同一または異なる投与ルートを介して投与してもよい。
【０１１０】
本発明の化合物は経口により、非経口（例えば、筋肉内、腹腔内、静脈内、ＩＣＶ、槽内注射または注入、皮下注射またはインプラント）により、吸入スプレー、経鼻、経膣、直腸内、舌下または局所投与ルートにより投与され得、単独でまたは一緒に各投与ルートに適した慣用の非毒性で医薬的に許容され得る担体、佐剤及びビヒクルを含む適当な投与単位製剤に製剤化され得る。温血動物の治療に加えて、本発明の化合物はヒトに使用するのに効果的である。
【０１１１】
本発明の化合物を投与するための医薬組成物は有利には投与単位形態で提供され得、製薬業界で公知の方法により製造され得る。いずれの方法も活性成分を１つ以上の補助成分からなる担体と混合するステップを含む。通常、医薬組成物は活性成分を液体担体及び／または微細な固体担体と均一及び均密に混合した後、所要により生成物を所望の製剤に成形することにより製造される。医薬組成物には病気の経過または状態に対して所望の効果を与えるのに十分な量の活性化合物が含まれている。本明細書中で使用されている用語「組成物」は特定量の特定成分を含む製品及び特定量の特定成分の組合せから直接または間接的に生ずる製品が含まれると意図される。
【０１１２】
活性成分を含有する医薬組成物は錠剤、トローチ剤、口内錠、水性または油性懸濁液剤、分散性散剤または顆粒剤、エマルション剤、溶液剤、硬または軟カプセル剤、シロップ剤またはエリキシル剤のような経口用に適した形態をとり得る。経口用に意図されている組成物は医薬組成物を製造するために当業界で公知の方法に従って製造され得、医薬的に上品で口に合う製剤を提供するために前記組成物に甘味剤、着香剤、着色剤及び保存剤からなる群から選択される１つ以上の物質を配合してもよい。錠剤は活性成分を錠剤の製造に適している非毒性の医薬的に許容され得る賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤の例は、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；顆粒化及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えばデンプン、ゼラチンまたはアカシア；及び滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクであり得る。錠剤にコーティングが被せられていなくても、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長時間にわたり持続作用を与えるために公知の技術によりコーティングを被せてもよい。例えば、徐放性材料（例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリル）が使用され得る。米国特許４，２５６，１０５、４，１６６，４５２及び４，２６５，８７４に記載されている技術によりコーティングして、制御放出用浸透圧性治療錠剤を形成してもよい。即時放出用に経口錠剤、例えばファーストメルトタブレットまたはウェファー、即効性タブレットまたはファーストディゾルブフィルムも製剤化され得る。
【０１１３】
経口用製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリン）と混合されている硬ゼラチンカプセル剤；または活性成分が水または油性媒体（例えば、落花生油、流動パラフィンまたはオリーブ油）と混合されている軟ゼラチンカプセル剤としても提供され得る。
【０１１４】
水性懸濁液剤は、活性物質を水性懸濁液を製造するのに適した賦形剤と混合して含有している。前記賦形剤は、懸濁剤（例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアカシアガム）である。分散または湿潤剤は天然に存在するリン脂質（例えば、レシチン）、またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンステアレート）、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合生成物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート）、またはエチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物（例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。水性懸濁液剤は１つ以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピル）、１つ以上の着色剤、１つ以上の着香剤及び１つ以上の甘味剤（例えば、スクロースまたはサッカリン）をも含有し得る。
【０１１５】
油性懸濁液剤は、活性成分を植物油（例えば、アラキス油、オリーブ油、ゴマ油または落花生油）または鉱油（例えば、流動パラフィン）中に懸濁させることにより製剤化され得る。この油性懸濁液剤は増粘剤（例えば、蜜ろう、固形パラフィンまたはセチルアルコール）も含有し得る。上品な経口製剤を提供するために上記したような甘味剤及び着香剤を配合してもよい。抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸）を添加することにより上記組成物を保存することができる。
【０１１６】
水を添加することにより水性懸濁液を調製するのに適した分散性散剤及び顆粒剤は、分散または湿潤剤、懸濁剤及び１つ以上の保存剤と混合して活性成分を含む。適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤の例は既に上記されている。追加の賦形剤、例えば甘味剤、着香剤及び着色剤を存在させてもよい。
【０１１７】
本発明の医薬組成物は水中油型エマルション剤の形態もとり得る。油相は植物油（例えば、オリーブ油またはアラキス油）及び／または鉱油（例えば、流動パラフィン）であり得る。適当な乳化剤は天然に存在するガム（例えば、アカシアガムまたはトラガカントガム）、天然に存在するリン脂質（例えば、大豆レシチン）、脂肪酸及び無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレエート）、及び前記部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物（例えば、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート）であり得る。エマルション剤は甘味剤及び着香剤をも含み得る。
【０１１８】
シロップ剤及びエリキシル剤は甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトールまたはスクロース）を用いて製剤化され得る。前記製剤は粘滑剤、保存剤、着香剤及び着色剤をも含み得る。
【０１１９】
医薬組成物は滅菌注射用水性または油性懸濁液の形態をとり得る。この懸濁液は、上に挙げた適当な分散または湿潤剤及び懸濁剤を用いて当業界で公知の方法に従って製剤化され得る。滅菌注射剤は非毒性の非経口的に許容され得る希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能な溶液または懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオール溶液）でもあり得る。許容され得るビヒクル及び溶媒として水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液が使用され得る。加えて、滅菌の固定油が通常溶媒または懸濁媒体として使用されている。この目的で、合成モノ−またはジグリセリドを含めた無刺激性固定油が使用され得る。加えて、注射剤の製造に脂肪酸（例えば、オレイン酸）が使用される。
【０１２０】
本発明の化合物は薬物を直腸内投与するための座剤の形態でも投与され得る。前記組成物は、常温では固体であるが直腸温で液体であり、よって直腸中で溶融して薬物を放出する適当な非刺激性賦形剤と薬物を混合することにより製造され得る。前記賦形剤はカカオ脂及びポリエチレングリコールである。
【０１２１】
局所用に、本発明の化合物を含有するクリーム剤、軟膏剤、ゼリー剤、溶液剤または懸濁液剤等が使用される。局所適用のために、経皮パッチも使用され得る。
【０１２２】
本発明の医薬組成物及び方法は更に、上記した病的状態の治療に通常使用されている本明細書中に記載されている他の治療活性化合物を含み得る。
【０１２３】
ＣＧＲＰ受容体活性の拮抗を要する状態の治療、予防、コントロール、回復またはリスクの軽減において、適切な用量レベルは通常約０．０１〜５００ｍｇ／患者の体重ｋｇ／日であり、これを１回でまたは複数回で投与し得る。適当な用量レベルは約０．０１〜２５０ｍｇ／ｋｇ／日、約０．０５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日または約０．１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。この範囲内での用量は０．０５〜０．５、０．５〜５または５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日であり得る。経口投与のためには、治療対象の患者に対する用量を症状に合わせて調節するために組成物は１．０〜１０００ｍｇの活性成分、特に１．０、５．０、１０．０、１５．０、２０．０、２５．０、５０．０、７５．０、１００．０、１５０．０、２００．０、２５０．０、３００．０、４００．０、５００．０、６００．０、７５０．０、８００．０、９００．０及び１０００．０ｍｇの活性成分を含有する錠剤の形態で提供され得る。化合物は１日１〜４回、好ましくは１日１〜２回のレジメンで投与され得る。
【０１２４】
頭痛、偏頭痛、群発頭痛、或いは本発明の化合物が適応される他の疾患を治療する、予防する、コントロールする、回復させるまたはリスクを軽減させる際、本発明の化合物を約０．１ｍｇ〜約１００ｍｇ／動物の体重ｋｇの１日用量で投与したときに通常満足な結果が得られ、この用量を１日１回用量として、１日２〜６回の分割用量で、または持続放出形態で投与する。多くの大型の哺乳動物に対する１日総用量は約１．０ｍｇ〜約１０００ｍｇまたは約１ｍｇ〜約５０ｍｇである。７０ｋｇの成人の場合の１日総用量は通常約１０〜約１０００ｍｇである。この投与レジメンは最適の治療効果が得られるように調節され得る。
【０１２５】
しかしながら、特定患者に対する具体的用量レベル及び投与頻度は変更可能であり、使用する具体的化合物の活性、該化合物の代謝安定性及び作用時間、年齢、体重、全身健康状態、性別、食事、投与モード、投与時間、排泄率、薬物の組合せ、具体的状態の重症度及び治療を受ける宿主を含めた各種要因に依存する。
【０１２６】
本発明の化合物を製造するための幾つかの方法を以下のスキーム及び実施例において説明する。出発物質は当業界で公知であるかまたは本明細書中に説明する手順に従って製造される。
【０１２７】
本発明の化合物は、容易に入手し得る出発物質、試薬及び一般的な合成手順を用いて以下のスキーム及び具体的実施例またはその改変に従って容易に製造され得る。これらの反応において、当業者に公知であるが詳細に記述されていない別のものを用いることもできる。本発明において特許請求されている化合物の一般的製造方法は以下のスキームにてらして当業者には容易に理解され、認識され得る。
【０１２８】
幾つかのヘテロ環式アミン及び酸中間体の合成はスキーム１〜２に記載されているように実施され得る。各種置換基を有する関連中間体は、適切に置換されている出発物質を使用することにより、または中間体及び／または最終生成物を当業界で公知の方法により所望通りに誘導体化することにより製造され得る。興味深い他の中間体は多数の刊行物に記載されており、これらの刊行物の非限定例にはＣｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８；Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００４／０８２６０５；Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００４／０８２６７８；Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００６／０３１５１３；Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００６／０３１６０６；Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００６／０３１６１０が含まれる。
【０１２９】
スピロアザオキシインドール中間体の代表的合成をスキーム１に示す。公知のピリジンジエステル１［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４６，５８１］はホウ水素化リチウムを用いて対応のジオール２に還元され得る。このジオールは、ＴＨＦ中で三臭化リンと反応させることにより二臭化物３に変換され得る。７−アザインドール（４）を各種保護基、例えばスキーム１に示す２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基で保護してもよい。Ｍａｒｆａｔ  ａｎｄ  Ｃａｒｔｅ［（１９８７）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．，２８，４０２７］の方法に従って５を臭化水素酸ピリジンペルブロミドで処理すると、ジブロモアザオキシインドール６が生ずる。これは亜鉛と反応させることにより対応のアザオキシインドール７に還元され得る。７をＤＭＦ中炭酸セシウムを用いて二臭化物３でアルキル化すると、スピロアザオキシインドール８が生ずる。このアルキル化反応において各種の他の塩基及び溶媒が使用され得、ここに示されている二臭化物以外のアルキル化剤を使用すると他の生成物が得られ得る。化合物８を還流下で水性ＨＣｌで処理すると、ニトリルの加水分解及びアザオキシインドールの脱保護が同時に生じ、主要な酸中間体９が生ずる。このカルボン酸を公知のクルチウス転位条件にかけると、脱保護後アミノピリジン１０が得られる。スキーム１に示す手法は７のようなアザオキシインドールに限定されず、各種の適当に保護されているヘテロ環式系に適用してもよく、こうすると対応のスピロ化合物が得られ得る。
【０１３０】
【化９】
2010511714.tif 000012
【０１３１】
スキーム２は、化合物１０の異性体の３−アミノピリジン１５へのルートを例示している。スピロアザオキシインドール７を１，４−ジブロモブタン−２−オン［ｄｅＭｅｉｊｅｒｅら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７８９］でビスアルキル化すると、シクロペンタノン１１が生ずる。ケトン１１を還流メタノール中でアンモニア及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オンと縮合させると［Ｔｏｈｄａら，（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６３，２８２０］、３−ニトロピリジン誘導体１３が生ずる。接触水素化を使用すると、対応のアニリン１４が製造され得る。１４を酸及び塩基で順次処理して標準脱保護すると、３−アミノピリジン中間体１５が得られる。
【０１３２】
【化１０】
2010511714.tif 000013
【０１３３】
スキーム１及び２に例示されているようなスピロアザオキシインドール中間体を当業者に公知の技術を用いて分割すると、純粋なエナンチオマーが得られ得る。例えば、適当な中間体をキラルカラムを用いてクロマトグラフィーにかけると、個々の立体異性体が得られ得る。分割は他の手法、例えばジアステレオマー塩の分別結晶によっても生起され得、他の合成中間体または最終生成物に対して実施することもできる。或いは、主要中間体の不斉合成を使用すると、エナンチオマーに富む最終生成物が得られ得る。
【０１３４】
本発明の化合物を製造するために、各種の中間体を当業界で公知の条件下で反応させてもよい。例示の目的で、関連手法の幾つかの例をスキーム３に示す。
【０１３５】
【化１１】
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【０１３６】
スキーム３では、構造Ｃ及びＦのような本発明の化合物を製造するためにアミン（例えば、ＢまたはＤ）とカルボン酸（例えば、ＡまたはＥ）の標準カップリングが使用され得る。前記カップリング反応は各種公知の試薬及び条件を用いて実施され得る。例には、ＤＭＦ中でのＥＤＣ及びＨＯＢＴ、ＣＨ２Ｃｌ２中でのＰｙＢＯＰ、またはＤＭＦ中でのＨＡＴＵの使用が含まれる。或いは、カルボン酸を例えば対応の酸クロリドまたは無水物として活性化してもよく、こうすると興味深いアミンと効率よく反応させ得る。本発明の化合物の合成の別の例では、Ｂ及びＤのような２つのアミンをホスゲンと反応させて、尿素Ｇを生じさせてもよい。前記尿素を形成する場合、ホスゲンの代わりに例えば１，１’−カルボニルジイミダゾールまたは４−ニトロフェニルクロロホルメートも有効であり得る。スキーム３に示されている手法及び有機合成の業界の当業者に公知の各種の他の転換を本発明の化合物を合成するために使用してもよい。
【０１３７】
幾つかの場合には、最終生成物は例えば置換基を操作することにより更に修飾され得る。これらの操作には、いずれにも当業者に通常公知の還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３８】
幾つかの場合には、上記反応スキームを実施する順序は、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を避けるために変更してもよい。更に、反応を促進するためまたは望ましくない反応生成物を避けるために各種保護基手法を使用してもよい。以下の実施例は本発明がより十分に理解されるように提示されている。これらの実施例は例示にすぎず、本発明を限定するものと決して解釈してはならない。
【０１３９】
【化１２】
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１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【０１４０】
ステップＡ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
７−アザインドール（３９．８ｇ，０．３３７モル）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に含む溶液に０℃で水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物；１６．２ｇ，０．４０４モル）を２５分間かけて少しずつ添加し、混合物を１時間攪拌した。次いで反応混合物の温度を１０℃以下に維持しながら、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（７１．８ｍＬ，０．４０４モル）を１５分間かけてゆっくり添加した。１時間後、反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチし、混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４９（Ｍ＋１）。
【０１４１】
ステップＢ：３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ステップＡからの１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４３．１ｇ，０．１７３５モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む溶液を臭化水素酸ピリジンペルブロミド（２７７ｇ，０．８６７７モル）をジオキサン（３００ｍＬ）中に含む懸濁液に３０分間かけて１滴ずつ添加した。反応物を周囲温度で頭上攪拌機を用いて攪拌すると、２層が生じた。６０分後、反応物を水（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で抽出した。水性層を更にＥｔＯＡｃ（２×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＨ２Ｏ（４×３００ｍＬ；最終洗浄液はｐＨ５〜６であった）で洗浄した後、ブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物を直ちにＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、溶液をシリカプラグを介して濾過し、暗赤色がプラグから完全に溶出されるまでＣＨ２Ｃｌ２で溶離した。濾液を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）、次いでブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２３（Ｍ＋１）。
【０１４２】
ステップＣ：１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６５ｇ，０．１５４モル）をＴＨＦ（８８０ｍＬ）及び飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２２０ｍＬ）中に含む溶液に亜鉛（１００ｇ，１．５４モル）を添加した。３時間後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配すると、白色沈殿が形成された。両層をセライトパッドを介して濾過し、層を分離した。水性層をＥｔＯＡｃ（２×５００ｍＬ）で洗浄し、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−９０：１０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋１）。
【０１４３】
【化１３】
2010511714.tif 000016
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
【０１４４】
ステップＡ：（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール
反応温度を０〜５℃に維持しながら、４−ニトロフタル酸（４０ｇ，１８９．５ミリモル）をＴＨＦ（５００ｍＬ）中に含む溶液をボラン−ＴＨＦ複合体の溶液（１Ｍ，４９０ｍＬ，４９０ミリモル）に１．５時間かけて１滴ずつ添加した。添加後、反応混合物を周囲温度までゆっくり加温し、１８時間攪拌した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を注意深く添加し、沈殿した固体を溶解した。混合物を真空中で約５００ｍＬまで濃縮し、０℃まで冷却し、ｐＨを１０〜１１に調節するために１０Ｎ  ＮａＯＨを添加した。この混合物をＥｔＯＡｃ（３×６００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２０７（Ｍ−ＯＨ＋ＣＨ３ＣＮ）。
【０１４５】
ステップＢ：１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン
ステップＡからの（４−ニトロ−１，２−フェニレン）ジメタノール（３５．３ｇ，１９３ミリモル）をＥｔ２Ｏ（７５０ｍＬ）中に含む溶液にＥｔ２Ｏ（２５０ｍＬ）中三臭化リン（２０．１ｍＬ，２１２ミリモル）を１．５時間かけて１滴ずつ添加した。１８時間後、反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２×２００ｍＬ）、次いで飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９（Ｍ＋１）。
【０１４６】
【化１４】
2010511714.tif 000017
（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１４７】
ステップＡ：（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１，２−ビス（ブロモメチル）−４−ニトロベンゼン（４０．９ｇ，１３２ミリモル，中間体２に記載されている）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１．５ｇ，１１９ミリモル，中間体１に記載されている）をＤＭＦ（２Ｌ）中に含む溶液に炭酸セシウム（１２９ｇ，３９７ミリモル）を５分間かけて少しずつ添加した。１８時間後、酢酸（７．６ｍＬ）を添加し、混合物を約５００ｍＬの容量まで濃縮した後、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）とＨ２Ｏ（１Ｌ）に分配した。有機層をＨ２Ｏ（１Ｌ）、次いでブライン（５００ｍＬ）で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１２（Ｍ＋１）。
【０１４８】
ステップＢ：（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（３ｇ）及びステップＡからの（±）−５−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１９．１ｇ，４６．４ミリモル）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下、ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中で激しく攪拌した。１８時間後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８２（Ｍ＋１）。
【０１４９】
ステップＣ：（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ステップＢからの（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１０４ｇ，２７３ミリモル）及びジ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（７１．５ｇ，３２８ミリモル）をＣＨＣｌ３（１Ｌ）中に含む溶液を１７時間還流加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ラセミ生成物を得た。エナンチオマーをＣｈｉｒａｌＰａｋ  ＡＤカラムを用い、ＥｔＯＨで溶離させるＨＰＬＣにより分割した。最初に溶離した主要ピークは（Ｓ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであり、２番目に溶離した主要ピークは標記化合物の（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであった。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４８２（Ｍ＋１）。
【０１５０】
ステップＤ：（Ｒ）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＣからの（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３．４ｇ，２７．８ミリモル）をＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和した。出発物質が消費されるまで３０分毎に混合物にＨＣｌ（ｇ）を再び飽和した後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中に溶解し、エチレンジアミン（１．９ｍＬ，２７．８ミリモル）で処理し、混合物のｐＨを１０に調節するために１０Ｎ  水酸化ナトリウム（６ｍＬ，６０ミリモル）を添加した。３０分後、混合物をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）で希釈し、ＣＨＣｌ３（１Ｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な物質をＭｅＯＨ（３５ｍＬ）と摩砕して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０１５１】
【化１５】
2010511714.tif 000018
（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１５２】
本質的に中間体３について記載されている手順に従って、ただし（Ｒ）−（２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルの代わりに（±）−５−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１Η）−オン（中間体３に記載されている）を用いて、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５２（Ｍ＋１）。
【０１５３】
【化１６】
2010511714.tif 000019
（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩
【０１５４】
ステップＡ：４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
６−シアノピリジン−３，４−ジカルボン酸ジメチル（２．００ｇ，９．０８ミリモル）［Ｈａｓｈｉｍｏｔｏら，（１９９７）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，４６，５８１］をＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中に含む溶液にホウ水素化リチウム（４．５４ｍＬのＴＨＦ中２Ｍ溶液，９．０８ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で３時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＥｔＯＡｃ（９×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ−１００：０→８５：１５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６５（Ｍ＋１）。
【０１５５】
ステップＢ：４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル
ステップＡからの４，５−ビス（ヒドロキシメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７５０ｍｇ，４．５７ミリモル）をＴＨＦ（１５ｍＬ）中に含む溶液にＴＨＦ（５ｍＬ）中三臭化リン（１．６１ｇ，５．９４ミリモル）を１滴ずつ添加した。反応混合物を周囲温度で２時間攪拌した後、０℃まで冷却した。飽和水性ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）をゆっくり添加し、クエンチした混合物をＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→２７：７５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９１（Ｍ＋１）。
【０１５６】
ステップＣ：（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ］［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル
ステップＢからの４，５−ビス（ブロモメチル）ピリジン−２−カルボニトリル（７２９ｍｇ，２．５２ミリモル）及び１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（６６５ｍｇ，２．５２ミリモル，中間体１に記載されている）をＤＭＦ（７５ｍＬ）中に含む溶液に炭酸セシウム（２．４６ｇ，７．５５ミリモル）を５分間かけて少しずつ添加した。２時間後、酢酸（０．１５ｍＬ）を添加し、混合物を約２５ｍＬの容量まで濃縮した後、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）と飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とブライン（５０ｍＬ）に分配した。有機層を除去し、水性層を更にＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→０：１００の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３（Ｍ＋１）。
【０１５７】
ステップＤ：（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸塩酸塩
ステップＣからの（±）−２’−オキソ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ］［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボニトリル（６．１０ｇ，１５．５ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）中に含む溶液に３Ｎ  水性ＨＣｌ（３６０ｍＬ）を添加した。混合物を１８時間還流加熱し、冷却し、真空中で濃縮乾固した。残渣を３Ｎ  水性ＨＣｌ（３６０ｍＬ）中に再溶解し、１８時間還流加熱した。冷却した混合物を真空中で濃縮乾固して、標記化合物を後続ステップで使用するのに十分な純度で得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋１）。
【０１５８】
【化１７】
2010511714.tif 000020
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
【０１５９】
ステップＡ：（±）−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（２００ｍｇ，０．７１１ミリモル，中間体５に記載されている）及びトリエチルアミン（０．１４９ｍＬ，１．０７ミリモル）をｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）中に含む還流懸濁液にジフェニルホスホリルアジド（０．１８４ｍＬ，０．８５３ミリモル）を添加した。１８時間還流後、混合物を真空中で濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を更にＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ：ＮＨ４ＯＨ−１００：０：０→９５：５：１の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５３（Ｍ＋１）。
【０１６０】
ステップＢ：（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＡからの（±）−（２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１３１ｍｇ，０．３７２ミリモル）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（３ｍＬ）中で１８時間攪拌した後、真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【０１６１】
【化１８】
2010511714.tif 000021
（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
【０１６２】
ステップＡ：（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン
１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（２．５０ｇ，９．４６ミリモル，中間体１に記載されている）及び炭酸セシウム（６．７８ｇ，２０．８ミリモル）をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に含む溶液に１，４−ジブロモブタン−２−オン（１．５９ｍＬ，１２．３ミリモル）［ｄｅＭｅｉｊｅｒｅら，（２００１）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，３７８９］をＤＭＦ（４５ｍＬ）中に含む溶液を１滴ずつ添加した。６８時間後、混合物をＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に分配した。有機層を分離し、水性層を更にＥｔ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→７５：２５の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３（Ｍ＋１）。
【０１６３】
ステップＢ：（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
ステップＡからの（±）−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−３Ｈ−スピロ［シクロペンタン−１，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’，３（１’Ｈ）−ジオン（２３０ｍｇ，０．６９２ミリモル）及び１−メチル−３，５−ジニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（１７３ｍｇ，０．８６９ミリモル）［Ｔｏｈｄａら，（１９９０）Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊａｐａｎ，６３，２８２０］をＭｅＯＨ中２Ｍ  アンモニア（３．５ｍＬ）中に含む混合物を１８時間還流加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１３（Ｍ＋１）。
【０１６４】
ステップＣ：（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン
１０％  Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）及びステップＢからの（±）−３−ニトロ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ミリモル）の混合物を水素雰囲気（約１気圧）下、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中で激しく攪拌した。４．５時間後、混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＭｅＯＨで十分に洗浄し、濾液を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８３（Ｍ＋１）。
【０１６５】
ステップＤ：（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オントリフルオロ酢酸塩
ステップＣからの（±）−３−アミノ−１’−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（１１７ｍｇ，０．３０６ミリモル）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に含む溶液にＨＣｌ（ｇ）を飽和した。混合物を３０分間攪拌した後、真空中で濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、エチレンジアミン（０．０２０ｍＬ，０．３０６ミリモル）で処理し、混合物のｐΗを１０に調節するために１０Ｎ  水酸化ナトリウムを添加した。１時間後、反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより精製した。ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５３（Ｍ＋１）。
【実施例１】
【０１６６】
【化１９】
2010511714.tif 000022
２−［（７Ｓ）−４−クロロ−９−（２，２−ジメチルプロピル）−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１，１’，２’，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ］［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）アセトアミド
［４−クロロ−９−（２，２−ジメチルプロピル）−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（８５ｍｇ，０．２３ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、（±）−５−アミノ−１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７０ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体４に記載されている）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【実施例２】
【０１６７】
【化２０】
2010511714.tif 000023
２−［（７Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（ピリジン−４−イルメチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−Ｎ−（３−メチル−２，５’−ジオキソ−１’，３’−ジヒドロスピロ［イミダゾリジン−４，２’−インデン］−５’−イル）アセトアミド
（Ｓ）−２−［４−クロロ−８−オキソ−９−（ピリジン−４−イルメチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］酢酸二塩酸塩（１０５ｍｇ，０．２３ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、（±）−５’−アミノ−３−メチル−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−インダン］−２，５−ジオン（６５ｍｇ，０．２８ミリモル）［Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００４／０８２６０５］、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【実施例３】
【０１６８】
【化２１】
2010511714.tif 000024
Ｎ−［（７Ｒ）−９−（２，２−ジメチルプロピル）−８−オキソ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−３−メチル−２，５−ジオキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボキサミド
７−（Ｒ）−アミノ−９−（２，２−ジメチルプロピル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−２，３，９−トリアザシクロヘプタ［ｅ］インデン−８−オンビスメタンスルホネート（１１０ｍｇ，０．２３ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、（±）−３−メチル−２，５−ジオキソ−３’，４’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［イミダゾリジン−４，２’−ナフタレン］−６’−カルボン酸（７７ｍｇ，０．２８ミリモル）［Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００４／０８２６０５］、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【実施例４】
【０１６９】
【化２２】
2010511714.tif 000025
２’−オキソ−Ｎ−［（７Ｒ）−８−オキソ−９−（２−ピロリジン−１−イルエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−１，１’，２’，３’−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ］［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
７−（Ｒ）−アミノ−９−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−２，３，９−トリアザシクロヘプタ［ｅ］インデン−８−オン（７２ｍｇ，０．２３ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（７８ｍｇ，０．２８ミリモル）［Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００６／０３１６０６］、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【実施例５】
【０１７０】
【化２３】
2010511714.tif 000026
２’−オキソ−Ｎ−｛（７Ｒ）−８−オキソ−９−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル｝−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
７−（Ｒ）−アミノ−９−（４−トリフルオロメチルベンジル）−６，７，９，１０−テトラヒドロ−３Ｈ−２，３，９−トリアザシクロヘプタ［ｅ］インデン−８−オン（８６ｍｇ，０．２３ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、（±）−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（７９ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体５に記載されている）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【実施例６】
【０１７１】
【化２４】
2010511714.tif 000027
２−［（７Ｓ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−Ｎ−（２’−オキソ−１，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−イル）アセトアミド
［４−クロロ−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−２，３，９−トリアザ−（Ｓ）−シクロヘプタ［ｅ］インデン−７−イル］酢酸（８６ｍｇ，０．２３ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、（±）−３−アミノ−５，７−ジヒドロスピロ［シクロペンタ［ｂ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−２’（１’Ｈ）−オン（７１ｍｇ，０．２８ミリモル，中間体７に記載されている）、ＨＯＢＴ（４３ｍｇ，０．２８ミリモル）及びＥＤＣ（５４ｍｇ，０．２８ミリモル）をＤＭＦ（２ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌する。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより精製する。純粋な生成物含有画分を合わせ、飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性とする。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物を得る。
【実施例７】
【０１７２】
【化２５】
2010511714.tif 000028
Ｎ−［（７Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ］［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボキサミド
【０１７３】
ステップＡ：［（７Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］カルバミン酸ベンジル
２−（Ｒ）−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−（７−クロロ−４−クロロメチル−１Ｈ−インダゾル−５−イル）プロピオン酸メチルエステル（５２５ｍｇ，１．２０ミリモル）［Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｕｌａら，ＷＯ  ２００６／０５２３７８］、トリフルオロエチルアミン（１．０ｇ，１０．２ミリモル）及びＫ２ＣＯ３（４９９ｍｇ，３．６１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１５ｍＬ）中に含む混合物を密封容器において４０℃で４５時間加熱した。追加のトリフルオロエチルアミン（１．０ｇ，１０．２ミリモル）を添加し、混合物を４０℃で更に４８時間加熱した後、周囲温度まで冷却した。反応混合物を０．４５μｍ  ＰＴＦＥ膜を介して濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残渣をトルエン（１０ｍＬ）及びＡｃＯＨ（１ｍＬ）中に溶解し、混合物を６時間還流加熱し、周囲温度まで冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）に分配した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮した。粗な生成物をＣＨ２Ｃｌ２：ＥｔＯＡｃ−１００：０→５０：５０の勾配で溶離させるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６７。
【０１７４】
ステップＢ：（７Ｒ）−７−アミノ−４−クロロ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−８（３Ｈ）−オンビス−メタンスルホネート
ステップＡからの［（７Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］カルバミン酸ベンジル（２６５ｍｇ，０．５６８ミリモル）及びアニソール（１８４ｍｇ，１．７０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中に含む混合物にメタンスルホン酸（１．８４ｍＬ，２８ミリモル）を添加した。生じた混合物を周囲温度で４５分間攪拌し、Ｅｔ２Ｏ（４５ｍＬ）を添加し、攪拌を２０分間続けた。上清を除去し、残渣をＥｔ２Ｏで洗浄し、真空中で乾燥して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３３。
【０１７５】
ステップＣ：Ｎ−［（７Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボキサミド
ステップＢからの（７Ｒ）−７−アミノ−４−クロロ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−８（３Ｈ）−オンビス−メタンスルホネート（２０ｍｇ，０．０３８ミリモル）、（±）−２’−オキソ−１，１’，２’，３−テトラヒドロスピロ［インデン−２，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−５−カルボン酸（１１ｍｇ，０．０３８ミリモル）［Ｂｅｌｌら，ＷＯ  ２００６／０３１６０６］、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２５ｍｇ，３３ｕＬ，０．１９ミリモル）、ＨＯＢＴ（７．０ｍｇ，０．０４６ミリモル）及びＥＤＣ（８．８ｍｇ，０．０４６ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で２時間攪拌した。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Ｈ２Ｏ：ＣＨ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Ｈ−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるＨＰＬＣにより精製した。純粋な生成物含有画分を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９５。
【実施例８】
【０１７６】
【化２６】
2010511714.tif 000029
Ｎ−［（７Ｒ）−４−クロロ−８−オキソ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−３，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−７−イル］−２’−オキソ−１’，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボキサミド
（７Ｒ）−７−アミノ−４−クロロ−９−（２，２，２−トリフルオロエチル）−６，７，９，１０−テトラヒドロアゼピノ［３，４−ｅ］インダゾル−８（３Ｈ）−オンビス−メタンスルホネート（１６ｍｇ，０．０３０ミリモル，実施例７のステップＢに記載されている）、（±）−２’−オキソ−１，２’，５，７−テトラヒドロスピロ［シクロペンタ［ｃ］ピリジン−６，３’−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン］−３−カルボン酸（８．６ｍｇ，０．０３０ミリモル，中間体５に記載されている）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２０ｍｇ，２７ｕＬ，０．１５ミリモル）、ΗＯＢＴ（５．６ｍｇ，０．０３７ミリモル）及びＥＤＣ（７．０ｍｇ，０．０３７ミリモル）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中に含む混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。反応混合物を直接逆相Ｃ１８カラムを用い、Η２Ｏ：ＣΗ３ＣＮ：ＣＦ３ＣＯ２Η−９０：１０：０．１→５：９５：０．１の勾配で溶離させるΗＰＬＣにより精製した。純粋な生成物含有画分を真空中で濃縮して、標記化合物を得た。ＭＳ：ｍ／ｚ＝５９６。
【０１７７】
具体的エナンチオマー及びジアステレオマーが上記実施例及び中間体に記載されているが、反応条件及び試薬に修飾を加える（非限定例として、出発物質に対して反対のキラルを用いる；別の触媒；試薬に対して反対のキラルを用いる；キラル分割後に別のエナンチオマー及びジアステレオマーを使用するための選択が挙げられる）と代替のエナンチオマーまたはジアステレオマーが得られ、これらのすべてが本発明の趣旨及び範囲に含まれることを当業者は十分に理解している。混合物の形態及び純粋または部分的に精製した化合物としての考えられる光学異性体及びジアステレオマーのすべてが本発明の範囲に含まれると意図される。本発明はこれらの化合物のすべての異性体を包含すると意味される。
【０１７８】
本発明を特定の具体的実施態様を参照して記載し、説明してきたが、当業者は本発明の趣旨及び範囲を逸脱することなく手順及びプロトコルに各種改変、変化、修飾、置換、削除または付加を加え得ることを認識している。例えば、上記した本発明の化合物を用いる適応症に対する治療対象の哺乳動物の応答性が異なる結果として本明細書中に上記した具体的用量以外の有効量を適用してもよい。また、観察された具体的薬理応答は、選択した特定の活性化合物または医薬用担体の存在の有無、使用する製剤のタイプ及び投与モードに従って及びこれらに応じて異なり得、予想される結果の違い及び差は本発明の目的及び実施に従って考えられる。従って、本発明は請求の範囲により定義され、請求の範囲は合理的に広く解釈されると意図される。
【国際調査報告】
2010511714.tif 000040