(57)【要約】  哺乳動物における過敏性腸症候群および疼痛、より詳細には炎症、神経因性疼痛または内臓痛を治療するための、式（Ｉ）の５−ＨＴ６セロトニン受容体アンタゴニストまたはその医薬上許容される塩の使用が記載されている。2010521516.tif 000030              （Ｉ）
2010521516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
疼痛の治療用の医薬の製造における、式（Ｉ）：
【化１】
2010521516.tif 000029
（Ｉ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を表わし；および
ｎは０、１、２または３を表わす］
の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項２】
前記式（Ｉ）の化合物が３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンまたはその医薬上許容される塩である、疼痛の治療用の医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
前記式（Ｉ）の化合物が３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリンまたはその医薬上許容される塩である、疼痛の治療用の医薬の製造における請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
前記疼痛が炎症性疼痛である、疼痛の治療用の医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項５】
前記疼痛が内臓性疼痛である、疼痛の治療用の医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項６】
前記疼痛が神経病疼痛である、疼痛の治療用の医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項７】
過敏性腸症候群の治療用の医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項８】
雌における過敏性腸症候群の治療用の医薬の製造における、請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩の使用。
【請求項９】
有効量の請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疼痛の治療方法。
【請求項１０】
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項９に記載の治療方法。
【請求項１１】
前記疼痛が内臓性疼痛である、請求項９に記載の治療方法。
【請求項１２】
前記疼痛が神経病疼痛である、請求項９に記載の治療方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１〜３いずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項１４】
前記哺乳動物がヒトおよび雌である、請求項１３に記載の哺乳動物の過敏性腸症候群の治療方法。
【請求項１５】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、疼痛の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１６】
前記疼痛が炎症性疼痛である、請求項１５に記載の疼痛の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１７】
前記疼痛が内臓性疼痛である、請求項１５に記載の疼痛の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１８】
前記疼痛が神経病疼痛である、請求項１５記載の疼痛の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項１９】
請求項１〜３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体を含む、過敏性腸症候群の治療に用いられる医薬組成物。
【請求項２０】
雌において過敏性腸症候群の治療に用いる、請求項１９に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はキノリン誘導体を用いて疼痛および過敏性腸症候群を治療することに関する。
【背景技術】
【０００２】
効果的な疼痛の治療は、疼痛の原因および個々の患者に適合する多くの異なる医学的解決方法を必要とする医学における継続した関心事である。
疼痛それ自体は広い用語であり、多くの異なるタイプの疼痛、例えば：組織損傷、感染および／または炎症によって引き起こされる急性疼痛；慢性疼痛；靭帯、腱、骨、血管または神経に由来する体性痛；身体の器官および内部腔に由来する内臓性疼痛；幻肢痛；および神経組織それ自体に対する負傷または病気の結果として起こり得る神経病疼痛を含む。
【０００３】
従って、これらの疼痛のタイプの１以上を治療するにおいて有効ないずれの医薬化合物も、これらの病気の物理的および心理学的効果を制御するにおいて多大な価値がある。
【０００４】
内臓性疼痛は、病期によって生じる疼痛の最も普通の形態の１つ、およびなぜ患者が医学的注意を求めるかの最も頻繁な理由の１つである。内臓性疼痛は、その最も頻繁な特徴が再発性腹部疼痛および不快、変化した腸習慣および強い雌優位である過敏性腸症候群（ＩＢＳ）に通常は関連している。ＩＢＳについての定義および基準はローマＩＩＩ基準、Ｄｒｏｓｓｍａｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００６；１５（３）：２７３−２４１によって公式化されている、
【０００５】
多数の医薬化合物がＩＢＳの治療においていくらか効果を有することが知られている。Ｔａｃk   ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００６；２４：１８３−２０５。例えば、アロセトロンは、雌ＩＢＳ患者において腹部疼痛および不快および腸−関連症候群の治療において有効であることが知られた５−ＨＴ３アンタゴニストである。Ｃａｍｉｌｌｅｒｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９９；１３：１１４９−１１５９。
【０００６】
加えて、アミトリプチリンは、やはりＩＢＳ治療として用いられてきた三環抗鬱薬物である。Ｐｏｉｔｒａｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｄｉｇｅｓｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００２；４７（４）：９１４−９２０による研究は、アミトリプチリンがＩＢＳの臨床的兆候を減少させるのに有効であり、およびこの臨床的改善は内臓性疼痛の認知の変調に相関することを提案した。
【０００７】
ガバペンチンは、疼痛をやわらげるための投薬として広く用いられている。加えて、ガバペンチンは、膨張に対する直腸感受性を減衰させ、下痢がひどいＩＢＳ患者において直腸コンプライアンスを高めることを通じて直腸感覚閾値を低下させることが示されている。Ｌｅｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００５；２２：９８１−９８８。
【０００８】
炎症は急性疼痛の普通の原因である。セレコキシブは、シクロオキシゲナーゼのＣＯＸ−２イソ形態に選択的に結合して、炎症を低下させ、それにより、急性炎症性疼痛を治療する非−ステロイド抗−炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）である。臨床的研究は、セレコキシブが、変形性関節炎および慢性関節リウマチに関連する急性疼痛および炎症性疼痛の治療で有効であることを示した。Ｃｌｅｍｅｔｔ  ａｎｄ  Ｇｏａ，Ｄｒｕｇｓ  ２０００；５９（４）：９５７−９８０。
【０００９】
ヒト病気の動物モデルが、通常、ヒトを治療するにおけるテスト医薬化合物の有効性を予測するのに用いられている。１つのそのような動物モデルは、Ｐａｉｎ  ２００１；９２：３３５−３４２においてＬａｉｒｄ  ｅｔ  ａｌ．によって記載された内臓性疼痛の直腸内マスタード油モデルである。マスタード油は、疼痛を惹起し、または侵害経路を刺激するために種々の意識および麻酔モデルで用いられてきた。
【００１０】
炎症性疼痛のための有用な動物モデルは、フロイントの完全アジュバント（ＦＣＡ）−誘導炎症モデルである。ＦＣＡよりはむしろカラギーナンを用いる同様のモデルは、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０，２１９ＰにおいてＣｌａｙｔｏｎ  ｅｔ  ａｌ．によって記載されている。足底内ＦＣＡ注射から２４時間後に過敏性を測定することによって、ＦＣＡ−誘導過敏性を逆行させるにおける潜在的鎮痛剤の有効性は、炎症性疼痛の短期間モデルにおいて評価することができる。別法として、より長い時間コースにわたって、例えば、注射後１３〜１７日に、左側膝へのＦＣＡの関節内注射後に過敏性を測定することによって、ＦＣＡ−誘導過敏を逆行させるにおける潜在的鎮痛剤の有効性は、慢性炎症性疼痛の関節疼痛モデルで評価することができる。足底内注射よりもむしろ膝への関節内ＦＣＡ注射は、慢性炎症性疼痛の関節疼痛モデルを、慢性ヒト炎症病、例えば、膝関節にしばしば影響するヒトにおける痛みのある疾患である関節炎に対してより生理学的に関連するものとする。
【００１１】
神経病疼痛に対する有用なモデルは、ラットにおける神経損傷−誘導神経病疼痛の慢性収縮負傷（ＣＣＩ）モデルである。（Ｋａｊａｎｄｅｒ，ＫＣ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １１，７１９−７２８；Ｗａｋｉｓａｋａ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９０（１−２），３４９−３５２；Ｍａｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，７０，４７０−４８１）。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１２】
【非特許文献１】Ｄｒｏｓｓｍａｎら、Ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎ  Ｌｉｖｅｒ  Ｄｉｓ．２００６；１５（３）：２７３−２４１
【非特許文献２】Ｔａｃk ら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００６；２４：１８３−２０５
【非特許文献３】Ｃａｍｉｌｌｅｒｉら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．１９９９；１３：１１４９−１１５９
【非特許文献４】Ｐｏｉｔｒａｓら、Ｄｉｇｅｓｔｅｄ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  ａｎｄ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ  ２００２；４７（４）：９１４−９２０
【非特許文献５】Ｌｅｅら、Ａｌｉｍｅｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｔｈｅｒ．２００５；２２：９８１−９８８
【非特許文献６】ＣｌｅｍｅｔｔおよびＧｏａ、Ｄｒｕｇｓ  ２０００；５９（４）：９５７−９８０
【非特許文献７】Ｌａｉｒｄら、Ｐａｉｎ  ２００１；９２：３３５−３４２
【非特許文献８】Ｃｌａｙｔｏｎら、Ｂｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９７；１２０，２１９Ｐ
【非特許文献９】Ｋａｊａｎｄｅｒ，ＫＣら、（１９９０）Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，  １１，７１９−７２８
【非特許文献１０】Ｗａｋｉｓａｋａ，Ｓら、（１９９２）Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９０（１−２），３４９−３５２
【非特許文献１１】Ｍａｏ，Ｊら、（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，７０，４７０−４８１）
【００１３】
かくして、本発明の目的は、疼痛および／またはＩＢＳの治療に用いるための代替医薬化合物を見出すことにある。
【発明の概要】
【００１４】
従って、本発明の第１の態様において、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2010521516.tif 000003
（Ｉ）
［式中、Ｒ１はハロゲン原子を表わし；および
ｎは、０，１、２または３を表わす］
の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療必要とする哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物の疼痛の治療方法が提供される。
【００１５】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１はフッ素原子を表わす。
【００１６】
本発明のさらなる実施形態において、ｎは０または１を表わす。
【００１７】
本発明の１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン、またはその医薬上許容される塩である。
【００１８】
本発明のもう１つの特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリン、またはその医薬上許容される塩である。
【００１９】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンおよび３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−１−（ピペラジニ）キノリンは、５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有することが知られており、ＷＯ  ０３／０８０５８０に開示されている。実施例２、７、１６、５１および５２参照。
【００２０】
本発明のもう１つの実施形態において、哺乳動物の炎症性疼痛の治療方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２１】
そのような炎症性疼痛の原因は変形性関節炎または慢性関節リウマチであり得る。従って、本発明の１つの実施形態において、哺乳動物において変形性関節炎または慢性関節リウマチに関連する慢性関節疼痛の治療方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む
【００２２】
本発明のもう１つの実施形態において、哺乳動物の神経病疼痛の治療方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む
【００２３】
本発明のもう１つの実施形態において、哺乳動物において、内臓性疼痛の治療方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の１つの実施形態において、内臓性疼痛は刺激性腸症候群に関連する。
【００２４】
本発明のもう１つの実施形態において、哺乳動物において刺激性腸症候群の治療方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。本発明の１つの実施形態において、治療を必要とする哺乳動物はヒトおよび雌である。
【００２５】
本発明のもう１つの実施形態において、頭痛を治療する方法が提供され、その方法は、有効量の式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を、治療を必要とする哺乳動物に投与することを含む。
【００２６】
本発明の他の態様および任意の特徴は、添付の請求の範囲に記載されている。
【００２７】
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの遊離塩基、および３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリンの塩酸塩は、本出願を通じて、各々、ＳＢ７４２４５７およびＳＢ７９２９８８Ａという。ＳＢ７４２４５７を用いた全ての実験において、ＳＢ７４２４５７は遊離塩基多形形態ＩＩとして用いた（ＷＯ  ０３／０８０５８０，実施例５２参照）。
【００２８】
本明細書中で用いるように、用語「疼痛」とは個体によって認知されるいずれの不快な感覚もいい、限定されるものではないが、急性疼痛、慢性疼痛、（靭帯、腱、骨、血管または神経に由来する）体性痛、慢性関節疼痛、骨格筋疼痛、神経病疼痛、炎症性疼痛、内臓性疼痛、癌に関連する疼痛、偏頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛に関連する疼痛、機能的腸障害に関連する疼痛、下部背中および首疼痛、捻挫および緊張に関連する疼痛、交感神経により維持される疼痛；筋炎、インフルエンザ、または普通の風邪のような他のウイルス感染に関連する疼痛、リウマチ性発熱に関連する疼痛、心筋虚血症に関連する疼痛、手術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む。
【００２９】
本明細書中で用いるように、用語「炎症性疼痛」とは、体組織の炎症に由来するいずれの種類の疼痛もいい、限定されるものではないが、軟組織損傷または感染に由来する炎症を含む。
【００３０】
本明細書中で用いるように、用語「神経病疼痛」とは、神経組織それ自体に対する負傷または病気に由来するいずれの種類の疼痛もいい、限定されるものではないが：糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非−特異的下部背中疼痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断術、幻肢痛、脊髄外科的処置、癌、トキシンまたは慢性炎症疾患に由来する疼痛を含む。加えて、神経性疼痛疾患は「ピンおよび針」のような通常は痛くない感覚（感覚異常および知覚不全）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害刺激に続いての痛い感覚（動的、静的、熱または冷アロディニア）、有害刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の継続する疼痛感覚（痛覚過敏）、または選択的感覚経路の不存在またはその欠乏（痛覚鈍麻）を含む。
【００３１】
本明細書中で用いるように、用語「内臓性疼痛」とは、身体の内部腔または器官に由来するいずれの種類の疼痛もいい、限定されるものではないが、腸に由来する疼痛を含む。
【００３２】
本明細書中で用いるように、用語「過敏性腸症候群」（ＩＢＳ）は、ローマＩＩＩ診断基準に従って定義され、そこでは、基準は診断に少なくとも６か月先だった兆候開始を伴う最後の３カ月の間で満たされる。ＩＢＳについてのローマＩＩＩ診断基準は以下の通りである：
−以下の：
１．排便に伴う改善；
２．糞の頻度の変化に関連する開始；
３．糞の形態（外観）の変化に関連する開始
の内２以上に関連する最後の３ヶ月における月当たり少なくとも３日の再発性腹部疼痛または不快（ここに、不快は疼痛として記載されない不快な感覚を意味する）。
【００３３】
必須ではないがＩＢＳの診断を裏付ける他の兆候は：
−異常な糞の頻度（３腸運動／日よりも大、または３腸移動／週未満）；
−異常な糞の形態（塊の多い／硬いまたは柔らかい水のような糞）；
−異常な糞通過（不完全な腸運動の緊張、緊急性または感じ）；
−粘膜の通過；
−腫脹、または腹部膨張の感じ；
を含む。
【００３４】
本明細書中で用いるように、用語「頭痛」とは、個体の頭部に局所化されるいずれの不快な感覚もいい、限定されるものではないが、偏頭痛、緊張性頭痛および群発性頭痛を含む。
【図面の簡単な説明】
【００３５】
【図１】慢性炎症性疼痛のラット関節疼痛モデルにおける過敏に対する経口投与されたＳＢ７４２４５７−対−セレコキシブの効果を示す。ビークル（１％メチルセルロース）、ＳＢ７４２４５７およびセレコキシブは、左側膝への１５０μｌのＦＣＡ関節内注射に続いて示されたタイムコースにわたっての経口洗浄によって投与された。後足重量負荷データを計算し、両足のパーセンテージとして表した。群当たり１０匹の動物を用いた。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。統計学的解析は、ＡＮＯＶＡ、続いての、Ｄｕｎｃａｎのポスト−ホック（ｐｏｓｔ−ｈｏｃ）比較を用いて行った（ｐ＜０．０５は有意と考えられる，表２参照）。
【図２】図１にプロットするような、ビークル、各用量のＳＢ７４２４５７についての、および３０ｍｇ／ｋｇのセレコキシブについての曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。＊＊＊は、ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｃａｎのｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較を用いるビークル−対−ＳＢ７４２４５７およびセレコキシブ処理動物の統計学的比較によりｐ＜０．００１を示す（ｐ＜０．０５は有意であると考えられる）。
【図３】慢性炎症性疼痛のラット関節疼痛モデルにおける過敏に対する経口投与されたＳＢ７９２９８８Ａ−対−セレコキシブの効果を示す。ビークル（１％メチルセルロース）、ＳＢ７９２９８８Ａおよびセレコキシブは、左側膝への１５０μｌのＦＣＡ関節内注射に続いて示された時間コースにわたっての経口洗浄によって投与された。後足重量負荷データを計算し、反対側足のパーセンテージとして表した。群当たり１０匹の動物を用いた。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。統計学的に解析は、ＡＮＯＶＡ、続いてのＤｕｎｃａｎのｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較を用いて行った（ｐ＜０．０５は有意と考えられた，表３参照）。
【図４】図１にプロットされたようなビークル、各用量のＳＢ７９２９８８Ａについての、および３０ｍｇ／ｋｇセレコキシブについての曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｃａｎのｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較を用いる、ビークル−対−ＳＢ７９２９８８Ａおよびセレコキシブの統計学的比較に続いて、＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示し、および＊＊＊はｐ＜０．００１を示す（ｐ＜０．０５は有意と考えられる）。
【図５】ラットＦＣＡ誘導過敏モデルにおける過敏に対する経口投与されたＳＢ７４２４５７の効果を示す。ビークル（１％メチルセルロース）、ＳＢ７４２４５７、およびセレコキシブは、左側後足への１００μｌのＦＣＡ足底内注射から２４時間後に経口洗浄によって投与した。後足重量負荷データを計算し、反対側足のパーセンテージとして表した。群当たり７匹の動物を用いた。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤ検定を用いる、ビークル−対−ＳＢ７４２４５７およびセレコキシブ処理動物の統計学的比較に続いて、＊はｐ＜０．０５を示す（ｐ＜０．０５は有意と考えられる）。
【図６】ラットＦＣＡ誘導過敏モデルにおける過敏に対する経口投与されたＳＢ７９２９８８Ａ−対−ＳＢ３９９８８５Ａ（５−ＨＴ６受容体アンタゴニスト活性を有することが知られているもう１つの化合物，ＷＯ  ０２／１８３５８，実施例２参照）の効果を示す。ビークル（１％メチルセルロース）、ＳＢ７９２９８８Ａ、ＳＢ３９９８８５Ａおよびセレコキシブは、左側後足への１００μｌのＦＣＡ足底内注射から２４時間後に経口洗浄によって投与された。後足重量負荷データを計算し、反対側足のパーセンテージとして表す。群当たり７匹の動物を用いた。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＤＳ検定を用いるビークル−対−ＳＢ７９２９８８Ａ、ＳＢ３９９８８５およびセレコキシブ処理動物の統計学的比較に続いて、＊はｐ＜０．０５を示す（ｐ＜０．０５は有意と考えられる）。
【図７】雄Ｓｐｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける、マスタード油の直腸内注射に応答して生じた疼痛挙動に対する皮下投与されたアロセトロンの効果を示す。ビークル（生理食塩水）およびアロセトロンはマスタード油（生理食塩水中の３％マスタード油，７０％エタノール）の直腸内注射から１５分後に皮下注射によって投与された。群当たり１０匹の動物を用いた。疼痛挙動はマスタード油の注射から２５分後にカウントし、ビークル処理応答のパーセンテージとして表す。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。片側ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を用いるビークル−対−アロセトロン処理動物の統計学的比較に続いて、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図８】雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるマスタード油の直腸内注射に応答して生じた疼痛挙動に対する皮下投与されたガバペンチンの効果を示す。ビークル（生理食塩水中の１０％の１−メチル−２−ピロリドン）およびガバペンチンは、マスタード油（生理食塩水中の３%マスタード油、７０%エタノール）の直腸内注射から１５分後に皮下注射によって投与した。群当たり１０匹の動物を用いた。疼痛挙動はマスタード油の注射後２５分間カウントし、ビークル処理応答のパーセンテージとして表した。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。片側ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔのｈｏｃ後検定を用いるビークル−対−ガバペンチン処理動物の統計学的比較に続いて、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図９】雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける、マスタード油の直腸内注射に応答して生じた疼痛挙動に対する皮下投与されたアミトリプチリンの効果を示す。ビークル（生理食塩水）およびアミトリプチリンは、マスタード油（生理食塩水中の３％マスタード油，７０％エタノール）の直腸内注射に１５分先立って皮下注射によって投与された。群当たり１０匹の動物を用いた。疼痛挙動は、マスタード油の注射後２５分間カウントし、ビークル処理応答のパーセンテージとして表した。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。片側ＡＮＯＶＡおよびＦｉｓｃｈｅｒのｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を用いる、ビークル−対−アミトリプチリン処理動物の統計学的比較に続き、＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図１０】雄Ｓｒａｑｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおける、マスタード油の直腸内注射に応答して生じた疼痛挙動に対する経口投与されたＳＢ７４２４５７の効果を示す。ビークル（水中の１%メチルセルロース）およびＳＢ７４２４５７は、マスタード油（生理食塩水中の３％マスタード油，７０％エタノール）の直腸内注射に６０分先立って経口洗浄によって投与された。群当たり１０〜２０匹の動物を用いた。疼痛挙動はマスタード油の注射に続いて２５分間カウントし、ビークル処理応答のパーセンテージとして表した。片側ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を用いる、ビークル−対−ＳＢ７４２４５７処理動物の統計学的比較に続いて、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図１１】雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおいて、マスタード油の直腸内注射に応答して生じた疼痛挙動に対する経口投与されたＳＢ７９２９８８Ａの効果を示す。ビークル（水中の１％メチルセルロース）およびＳＢ７９２９８８Ａは、マスタード油（生理食塩水中の３％マスタード油，７０％エタノール）の直腸内注射に６０分先立って経口洗浄によって投与された。群当たり１０〜２０匹の動物を用いた。疼痛挙動はマスタード油の注射に続いて２５分間カウントし、ビークル処理応答のパーセンテージとして表した。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。片側ＡＮＯＶＡおよびＤｕｎｎｅｔｔのｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定を用いる、ビークル−対−ＳＢ７９２９８８処理動物の統計学的比較に続いて、＊はｐ＜０．０５を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示す。
【図１２】ラットにおいて、神経病疼痛のＣＣＩモデルに応答して生じた疼痛挙動に対する経口投与されたＳＢ７４２４５７の効果を示す。ラットの左脚中の坐骨神経を中央大腿レベルで露出させ、創傷を閉じ、ステーブルで固定した。偽手術された動物は、神経を連結しなかった以外は同一の外科的技術を受けた。機械的（触知性）異痛症は、Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪モノフィラメントの手動による適用を用いて評価し、神経障害は外科的処置から２３日後まで安定なベースラインとして維持され、その時、動物をランダム化し、次いで、ＳＢ７４２４５７（１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）、ガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）またはビークル（１％メチルセルロース；ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）いずれかを８日間（外科的処置後２６〜３３日）慢性的に投与した。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。片側ＡＮＯＶＡを用いる、ＳＢ７４２４５７およびビークル処理ＣＣＩ動物の間の統計学的比較に続いて、＊はｐ＜０．１を示し、＊＊はｐ＜０．０１を示す（Ｐ＜０．０５は有意と考えられた）。
【図１３】図１２にプロットされたような、ビークル、各用量のＳＢ７４２４５７（１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）、ガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）、またはビークル（１％メチルセルロース；ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）についての曲線下面積（ＡＵＣ）を示す。全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。ＳＢ７４２４５７およびビークルＣＣＩおよび偽群の間の統計学的比較に続いて、＊はｐ＜０．０５を示す。ＡＵＣの計算はＥｘｃｅｌ内で行い、統計学的解析は片側ＡＮＯＶＡ、続いてのＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａバージョン６）を用いて行って、ビークル処理ＣＣＩおよび偽群を薬物処理群と比較した（Ｐ＜０．０５は有意と考えられた）。
【００３６】
記載
炎症性疼痛のラットＦＣＡモデルは、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（ＳＢ７４２４５７）および３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリンの塩酸塩（ＳＢ７９２９８８Ａ）の効果をテストする場合に、陽性対照としてＮＳＡＩＤセレコキシブを用いることによって確証した。セレコキシブは、慢性炎症性疼痛のラットモデルで用いた場合に、ビークルと比較したＦＣＡの関節内注射によって生じた慢性関節疼痛に対する過敏を逆行させた。また、セレコキシブは、ＦＣＡの足底内注射によって誘導された過敏を逆行させた。これらの観察は、かくして、これらのモデルが、ヒトを含めたいずれの哺乳動物においても炎症性疼痛に対して効果を有するように同様に化合物の有用な予知因子として確証する。
【００３７】
炎症性疼痛のラットＦＣＡモデルで用いた場合、ＳＢ７４２４５７およびＳＢ７９２９８８Ａは、陽性対照セレコキシブで観察されたものと匹敵する、慢性関節疼痛に対する過敏において、および足底内ＦＣＡ注射によって誘導された過敏において、有意な低下を生じた。炎症性疼痛のラットＦＣＡモデルにおけるセレコキシブとの比較によって、かくして、ＳＢ７４２４５７およびＳＢ７９２９８８Ａは、ヒトを含めた他の哺乳動物において、炎症性疼痛に対して有意な効果を有するようである。
【００３８】
内臓性疼痛のラット直腸内マスタード油モデルは、ヒトにおいてＩＢＳ、およびＩＢＳに関連する内臓性疼痛を治療するにおいて有効なアロセトロン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンでのラットの予備−処理によって確証された。アロセトロン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンでの予備−処理は、ビークル−処理動物と比較して内臓性疼痛関連挙動の数の有意な低下を生じさせ、かくして、このモデルがヒトにおいて内臓性疼痛およびＩＢＳに関連する内臓性疼痛に対して効果を有するような化合物の有用な予知因子として確証した。
【００３９】
内臓性疼痛のラット直腸内マスタード油モデルで用いた場合、ＳＢ７４２４５７およびＳＢ７９２９８８Ａは、アロセトロン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンで観察されたのに匹敵する、内臓性疼痛関連挙動の有意な低下を生じた。アロセトロン、ガバペンチンおよびアミトリプチリンとの比較によって、かくして、ＳＢ７４２４５７およびＳＢ７９２９８８Ａは、ヒトを含めた他の哺乳動物において内臓性疼痛、およびＩＢＳに関連する内臓性疼痛に対して有意な効果を有するようである。
【００４０】
慢性収縮負傷（ＣＣＩ）モデルは、ラットにおける神経損傷−誘導神経病疼痛のモデルである。該ＣＣＩモデルは、中枢（脊髄）増感のような神経病疼痛に寄与するメカニズムを含むと信じられている（Ｋａｊａｎｄｅｒ，ＫＣ  ｅｔ  ａｌ．（１９９０）  Ｐｅｐｔｉｄｅｓ，１１，７１９−７２８；Ｗａｋｉｓａｋａ，Ｓ  ｅｔ  ａｌ．（１９９２）  Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ５９８（１−２），３４９−３５２；Ｍａｏ，Ｊ  ｅｔ  ａｌ．（１９９３）Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．，７０，４７０−４８１）。また、末梢成分は、神経連結の部位で生起する炎症のため、ＣＣＩモデルで関与すると信じられている（Ｂａｓｂａｕｍ，Ａｌ  ｅｔ  ａｌ．（１９９１）  Ｐａｉｎ  ４７，３５９−３６７）。ＳＢ７４２４５７は、投与から１時間内はＣＣＩ−誘導機械的異痛症を有意に逆行させる、これは投与期間の持続の間は維持された。従って、ＳＢ７４２４５７は、ヒトを含めた他の哺乳動物において神経病疼痛に対して有意な効果を有する。
【００４１】
式（Ｉ）の化合物は式（ＩＩ）：
【化２】
2010521516.tif 000004
の化合物を式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010521516.tif 000005
［式中、Ｒ１およびｎは前記定義の通りであり、Ｒ２はＮ−保護基または水素を表わし、Ｌ１はハロゲン原子（例えば、塩素、ヨウ素、またはＲ２がＨである場合はフッ素）、またはトリフルオロメチルスルホニルオキシ基のような適当な脱離基を表わす］
の化合物と反応させ、その後、必要であれば、Ｒ２のＮ−保護基を除去することによって合成することができる。用いるＮ−保護基はいずれの慣用的な基、例えば、ｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）またはベンジルオキシカルボニルであってもよい。さらに、用いることができるＮ−保護基はメチルを含む。
【００４２】
前記プロセスは、１，４−ジオキサンのような不活性な溶媒中で、ナトリウムｔ−ブトキシドのような適当な塩基と共に、パラジウム、ニッケルまたは銅触媒、例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３のようなパラジウム源の混合物、および（Ｒ）−、（Ｓ）−または（±）−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）または（２−ジシクロヘキシルホスファニルフェニル）−ジメチルアミンまたは１，１’−ビス−ジフェニルホスフィノフェロセンのような適当なリガンドの存在下で行うことができる。
【００４３】
Ｌ１がフッ素である場合、前記反応は、１００℃のような適当な温度にて、炭酸カリウムのような適当な塩基、ｎ−プロパノールのような適当な溶媒の存在下で行うことができる。
【００４４】
式（ＩＩ）の化合物は、エチレンジアミン−テトラアセテート（ＥＤＴＡ）またはＮ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミンのようなジアミンリガンド、ヨウ化銅（ＣｕＩ）のような金属触媒、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基、およびジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルホスホロトリアミドのような極性非プロトン性溶媒の存在下で、式（ＩＶ）：
【化４】
2010521516.tif 000006
の化合物を式（Ｖ）：
【化５】
2010521516.tif 000007
［式中、Ｌ１はフッ素または塩素を表わし、Ｒ１およびｎは前記定義の通りであり、Ｒ３はヨウ素または臭素を表わす］
の化合物のナトリウム塩と反応させることによって形成することができる。
【００４５】
また、式（ＩＩ）の化合物は、ペルオキシフタル酸モノマグネシウム、３−クロロ過安息香酸、過酢酸またはモノ過硫酸カリウムのような適当な酸化剤で式（ＶＩ）：
【化６】
2010521516.tif 000008
の化合物を酸化することによって形成することもできる。
【００４６】
式（ＶＩ）の化合物は、所望によりヨウ化銅（Ｉ）触媒の存在下にて、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中、水素化ナトリウムまたはリン酸カリウムのような塩基の存在下にて、式（ＶＩＩ）：
【化７】
2010521516.tif 000009
の化合物を式（ＶＩＩＩ）：
【化８】
2010521516.tif 000010
［式中、Ｌ１、Ｒ１およびｎは前記定義の通りである］
の化合物と反応させることによって、形成することができる。
【００４７】
式（Ｉ）の化合物は、いくつかの状況において、酸付加塩、例えば、３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリンの塩酸塩（ＳＢ７９２９８８Ａ）を形成することができる。医薬で用いるには、式（Ｉ）の化合物を塩として用いてもよく、その場合、塩は医薬上許容できるべきであると認識されるであろう。医薬上許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ，Ｂｉｇｈｌｅｙ  ａｎｄ  Ｍｏｎｋｈｏｕｓｅ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７，６６，１−１９によって記載されたものを含む。塩は、無機および有機酸を含めた医薬上許容される酸に調製することができる。そのような酸は酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを含む。
【００４８】
医薬上許容される塩の例はマレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸、および硝酸から形成されたものを含む。
【００４９】
式（Ｉ）の化合物は結晶または非−結晶形態で調製することができ、もし結晶性であれば、所望により、例えば、水和物として溶媒和されていてもよい。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）ならびに種々の量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物を含む。
【００５０】
適切には、雰囲気温度および雰囲気圧力にて混合によって調製することができる本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合され、それ自体、錠剤、カプセル、経口液体製剤、粉末、顆粒、ロゼンジ、復元可能な粉末、注射または注入溶液または懸濁液、または座薬の形態とすることができる。経口投与可能な組成物が一般には好ましい。
【００５１】
経口投与用の錠剤およびカプセルは単位投与形態であってよく、結合剤、充填剤、錠剤形成活滑剤、崩壊剤および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含有してもよい。錠剤は通常の医薬プラクティスでよく知られた方法に従って被覆してもよい。
【００５２】
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、あるいは使用前の水または他の適当なビークルでの復元のための乾燥製品の形態であってよい。そのような液体製剤は懸濁化剤、乳化剤、（食用油を含んでもよい）非−水性ビークル、保存剤および、所望であれば、慣用的なフレ−バーまたは着色剤のような慣用的な添加剤を含有してもよい。
【００５３】
非経口投与では、流体単位投与形態は本発明の化合物またはその医薬上許容される塩、および滅菌ビークルを利用して調製される。化合物は、用いられるビークルおよび濃度に依存して、ビークルに懸濁させ、または溶解させることができる。溶液を調製するにおいて、該化合物は注射用に溶解させ、かつ濾過滅菌し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、シールすることができる。有利には、局所麻酔剤、保存剤、および緩衝剤のような補助剤をビークルに溶解させる。安定性を高めるために、バイアルに充填した後に凍結させ、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁剤は、化合物が溶解される代わりにビークルに懸濁させ、滅菌は濾過によって達成できないことを除いては、実質的には同一の方法で調製される。化合物は、滅菌ビークルへの懸濁前にエチレンオキサイトに曝露することによって滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含めて、化合物の均一な分布を容易とする。
【００５４】
粗製物は、投与の方法に依存して、０．１重量％〜９９重量％、好ましくは１０〜６０重量％の活性な物質を含有してもよい。
【００５５】
本明細書中で述べた障害の治療に用いる化合物の用量は、障害の酷さ、罹患者の体重、および他の同様な因子に従って通常は変化するだろう。しかしながら、一般的なガイドとして、適当な単位用量は０．０５〜１０００ｍｇ、より適切には０．０５〜２００ｍｇ、例えば、５〜３５ｍｇであってよく；そのような単位用量は好ましくは１日につき１回を超える投与が必要とされるかも知れず；そのような療法は多数の週、月または年さえの間延長してもよい。加えて、そのような療法は、患者がもはや治療を必要としなくなるまで、一定期間に渡って必要に応じ、予防的に、または連続的に与えることができよう。適当な投与養生法の例は、患者がもはや治療を必要としなくなるまでの、一定期間に渡って予防的にまたは連続的に与えられる１日１回の５、１５または３５ｍｇの用量であろう。
【００５６】
本明細書中で引用される限定されるものではないが特許および特許出願を含めた全ての刊行物は、あたかも各個々の刊行物が十分に記載されているが、引用によってここに一体化されることが具体的かつ個々に示されているように、引用して援用する。
【００５７】
臨床的表示
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩は、急性疼痛、慢性疼痛、（靭帯、腱、骨、血管または神経に由来する）体性痛、慢性関節疼痛、骨格筋疼痛、神経病疼痛、炎症性疼痛、内臓性疼痛、癌に関連する疼痛、偏頭痛に関連する疼痛、緊張性頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に関連する疼痛、下部背中および首疼痛、捻挫および緊張に関連する疼痛、交感神経により維持される疼痛；筋痛、インフルエンザ、または通常の風邪のような他のウイルス感染に関連する疼痛、リウマチ性発熱に関連する疼痛、心筋虚血症に関連する疼痛、手術後疼痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含めた疼痛の治療で有用であり得ると信じられる。
【００５８】
慢性関節疼痛疾患は慢性関節リウマチ、変形性関節炎、リウマチ様脊椎炎、痛風性関節炎および若年性関節炎を含む。
【００５９】
機能性腸障害に関連する疼痛は非−潰瘍消化不良、非−心臓胸疼痛および刺激性腸症候群を含む。
【００６０】
神経病疼痛症候群は：糖尿病性神経障害、坐骨神経痛、非−特異的下部背中疼痛、三叉神経痛、多発性硬化症疼痛、線維筋痛、ＨＩＶ−関連神経障害、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および物理的外傷、切断術、幻肢痛、脊髄理科的処置、癌、トキシンまたは万銭炎症性疾患に由来する疼痛を含む。加えて、神経病疼痛疾患は「ピンおよび針」のような通常に痛みのない感覚に関連する疼痛（感覚異常および知覚不全）、接触に対する増大した感受性（知覚過敏）、無害刺激に続いての痛い感覚（動的、静的、熱または冷アロディニア）、有害刺激に対する増大した感受性（熱、冷、機械的痛覚過敏）、刺激の除去後の継続する疼痛感覚（痛覚過敏）、または選択的間隔経路の不存在またはその欠乏（痛覚鈍麻）を含む。
【００６１】
式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩によって潜在的に治療することができる他の疾患は、発熱、炎症、免疫病、異常な血小板機能病（例えば、閉塞性血管病）；インポテンツまたは勃起不全；異常な骨代謝または再吸収によって特徴付けられる骨病；非−ステロイド抗−炎症薬物（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血液力学的副作用、心血管病；神経変性病および神経変性、外傷、耳鳴り、オピオイド（例えば、モルフィン）、ＣＮＳ抗鬱剤（例えば、エタノール）、心理的刺激体（例えば、コカイン）およびニコチンのような依存性−誘導剤に対する依存性；Ｉ型糖尿病の合併症、腎臓機能不全、肝臓機能不全（例えば、肝炎、硬変）、胃腸機能不全（例えば、下痢）、結腸癌、過剰活性膀胱および切迫尿失禁後の神経変性を含む。鬱病およびアルコール依存症もまた、潜在的には、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩によって治療できよう。
【００６２】
炎症性疾患は皮膚疾患（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、緑内障、網膜炎、網膜障害、ブドウ膜炎、目の組織に対する急性負傷（例えば、結膜炎）のような目の病気、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、鳩愛好家病、農夫の肺、慢性閉塞性肺病（ＣＯＰＤ）、気道過剰応答性）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍クロン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎、潰瘍性結腸塩、セリアック病、限局性回腸炎、刺激性腸症候群炎症性腸病、胃腸反射病）；器官移植、および血管病、片頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、無形成性貧血、ホジキン病、強皮症、重症筋無力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベイチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血症、発熱、全身性エリテマトーゼス、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎、およびシェーグレン症候群のような炎症性成分を伴う他の疾患を含む。
【００６３】
処置への言及は、そうでないことが明示的に述べられているのでなければ、確立された兆候の治療、および予防的処置の双方の処置を含むと理解されるべきである。
【実施例】
【００６４】
実施例１：３−フェニルスルオフォニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの合成
以下の実施例は、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの調製を示すが、限定的なことを意図しない。
【００６５】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、４００ＭＨｚにおいてＢｒｕｋｅｒ機器で記録した。化学シフトは、内部標準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍ（ｄ）の単位で報告する。分裂パターンはｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードとして示す。
【００６６】
中間体１：８−フルオロ−３−ヨードキノリン
【化９】
2010521516.tif 000011
Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（６８．５６ｇ，３０５．８１ミリモル）を、氷酢酸（ＡｃＯH）（１２９ｍｌ）中の８−フルオロキノリン（３０ｇ，２０３．８７ミリモル）の溶液に加えた。混合物を攪拌し、２５０ｍＬのＣＬＲ（Ｃｏｎｔｒｏｌｅｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｒｅａｃｔｏｒ）中で、Ｎ２下で８０℃まで加熱した。
【００６７】
２４時間後に、Ｎａ２ＳＯ３（１５ｇ）を、水（６３ｍｌ）を含むフラスコに加え、８０℃に１時間維持しつつ溶液を攪拌して、残存するヨウ素をクエンチした。１時間後、反応を３０分間にわたって８０℃から２２℃まで冷却した。一旦２２℃が達成されたならば、真空下で結晶を濾過し、２：１  ＡｃＯＨ／Ｈ２Ｏ（６０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（３×１８０ｍＬ）で洗浄し、結晶を乾式にて引き上げた。結晶を、電圧下で、５０℃にて、油ポンプに連結されたオーブン中で乾燥した。
【００６８】
ケーキをオーブンから取り出して、標記化合物を淡い茶色固体（３８．６３ｇ，６６％）として得た。
【００６９】
中間体１（代替プロセス）：８−フルオロ−３−ヨードキノリン
【化１０】
2010521516.tif 000012
Ｎ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ）（２２９．０ｇ，１．０１８モル）を、氷酢酸（ＡｃＯＨ）（４３０ｍｌ）中の８−フルオロキノリン（１００．０ｇ，０．６８モル）の攪拌溶液に加えた。８−フルオロキノリンはＯｒｇａｓｙｎｔｈ（ｗｗｗ．ｏｒｇａｓｙｎｔｈ．ｃｏｍ）から入手することができる。混合物を窒素下で約８０℃まで加熱した。２３．５時間後に、亜硫酸ナトリウム（５０．０ｇ，０．３９７モル）および水（２１０ｍｌ）を加え、混合物を約８０℃まで再度加熱した。１．５時間後、混合物を約６０〜６５℃まで冷却し、８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１００ｍｇ）の種子結晶を与えた。生成物が間もなく結晶化し、攪拌されたスラリーを１．５時間に渡って雰囲気温度まで冷却した。１．２５時間後、生成物を真空濾過によって収集した。ベッドを１：１酢酸／水（２×３００ｍｌ）および水（２×３００ｍｌ）で洗浄した。ベッドを５分間乾式引き上げ、物質をさらに処理することなく用いた。
【００７０】
物質の試料を真空中にて４０〜４５℃で乾燥して、所望の生成物を７５％収率で得た。
1H NMR, D4 MeOH, 400 MHz
7.50 ppm (1H, ddd, J 1.5, 7.5 & 11.0 Hz), 7.58 ppm (1H, dt, J 5 & 8 Hz), 7.64 ppm (1H, dd, J 1.0 & 8.5 Hz), 8.78 ppm (1H. t, J 1.5 Hz), 8.99 ppm (1H, d, J 2.0 Hz)
【００７１】
中間体２：８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン
【化１１】
2010521516.tif 000013
ヨウ化銅（ＣｕＩ）（０．７ｇ）をジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）および８５％Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（０．９２ｍｌ）の攪拌溶液に加えた。混合物を雰囲気温度にて５分間攪拌して、溶液を得た。水（２０ｍｌ）を加え（発熱，内容物は４０℃まで上昇し）、内容物を４０〜５０℃に維持した。ジイソプロピルエチルアミン（６．４ｍｌ）、ベンゼンスルフィン酸ナトリム塩（１２．０ｇ）および８−フルオロ−３−ヨードキノリン（１０．０ｇ）を引き続いて加え、得られたスラリーを窒素下で１００℃まで加熱し、次いで、１００℃にて１２時間維持した。その時点後、反応混合物を１時間に渡って２０℃まで冷却し、次いで、２０℃にて５時間エイジングした。生成物を真空濾過によって収集し、ケーキを５：２ｖ／ｖのジメチルスルホキシド−水（２×１０ｍｌ）および水（２×２０ｍｌ）で洗浄した。ベッドを乾式にて引き上げ、生成物を真空中で５０℃にて乾燥して、標記化合物（８．０４ｇ，７６％収率）を得た。
1H NMR, CDCl3, 400 MHz
7.54-7.67 ppm, (5H, m), 7.79 ppm (1H, d, 8.0 Hz), 8.04 ppm (2H, d, 7.5 Hz), 8.86 ppm (1H, s), 9.32 ppm (1H, d, 2.0 Hz).
【００７２】
実施例１ａ：３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン形態ＩＩＩ
【化１２】
2010521516.tif 000014
ピペラジン
容器に８−フルオロ−３−フェニルスルホニルキノリン（２０．０ｇ）、ピペラジン（３０．０ｇ）、炭酸カリウム（９．６０ｇ）およびｎ−プロパノール（４０ｍｌ）を充填した。混合物を攪拌し、窒素下で１００℃にて加熱した。２３時間後に、反応混合物を９５℃まで冷却し、ｍ−プロパノール（２×０．１ｍｌ）中にスラリー化した形態ＩＩＩ  ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン（２０ｍｇ）の種子結晶を与えた（形態ＩＩＩ  ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンの製造プロセスについてはＷＯ  ０５／０４０１２４参照）。反応混合物を９５℃にて１５分間エイジングし、次いで、１時間に渡って３０℃まで冷却した。水（１６０ｍｌ）を、内容物を３０〜３４℃に維持しつつ、１時間に渡って加えた。スラリーを３０℃にて１６時間エイジングし、次いで、生成物を真空濾過によって収集した。ベッドを４：１の水／ｎ−プロパノール（２×４０ｍｌ）で洗浄し、乾式にて引き上げた。生成物を５０℃にて真空中で乾燥して、標記化合物を（２１．２５ｇ，８６％収率）を得た。
1H NMR, CDCl3, 400 MHz
3.17ppm (4H, t, J 4.5 Hz), 3.34 ppm (4H, t, J 4.5 Hz), 7.27 ppm (1H, dd, J 2.0 & 7.0 Hz), 7.49-7.60 ppm (5H, m), 8.00-8.02 ppm (2H, m), 8.76 ppm (1H, d, J 2.5 Hz), 9.22 ppm (1H, d, J 2.5 Hz).
【００７３】
実施例１ｂ：３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン形態ＩＩ
【化１３】
2010521516.tif 000015
木炭カートリッジフィルター
形態ＩＩ
３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−イソキノリン（８１３ｇ）およびイソプロパノール（１６．３Ｌ）の混合物を８０〜８２℃にて３５分間加熱し、次いで、ＣＵＮＯＴＭ固定化木炭フィルター（ｗｗｗ．ｃｕｎｏ．ｃｏｍ）を通過させ、次いで、還流イソプロパノール（２．４Ｌ）でフィルターを濯いだ。濾液を加熱還流して、冷却に際して結晶化した固体を溶解させた。得られた溶液を６３℃まで冷却し、イソプロパノール（２×８ｍＬ）中にスラリー化した３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン、形態ＩＩ（０．８１ｇ）の種子結晶を与えた（形態ＩＩ  ３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリンを製造するプロセスについてはＷＯ  ０３／０８０５８０参照）。内容物を６３〜６１℃にて１５分間エイジングし、３時間４５分に渡って２２℃まで冷却し、次いで、２２〜２１℃にてさらに３０分間エイジングした。内容物を濾過し、ケーキをイソプロパノール（２×１．２Ｌ）で洗浄した。ケーキを乾式にて引き上げ、次いで、減圧下で５０℃にて乾燥して、３−フェニルスルホニル−８−ピペラジン−１−イル−キノリン、形態ＩＩ（６２２ｇ，７７％）を得た。
【００７４】
実施例２：３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］８−（１−ピペラジニル）キノリンの合成
以下の実施例は３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］８−（１−ピペラジニル）キノリンの調製を説明するが、限定的なことを意図しない。
【００７５】
プロトン磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは２５０または４００ＭＨｚにてＢｒｕｋｅｒ機器で記録した。化学シフトは内部標準としてテトラメチルシランを用いてｐｐｍ（δ）単位で報告する。分裂パターンはｓ、シングレット；ｄ、ダブレット；ｔ、トリプレット；ｑ、カルテット；ｍ、マルチプレット；ｂｒ、ブロードとして示される。ＮＭＲスペクトルは２５〜９０℃の範囲の温度で記録した。１を超えるコンフォーマ−が検出された場合には、最も豊富なものについての化学シフトを記録する。
【００７６】
クロマトグラフィーは、適当な溶出溶媒系を用いるシリカゲルで行った。
以下の表１はいくつかの略語をリストする：
【表１】
2010521516.tif 000016
【００７７】
中間体１：８−クロロ−３−ヨードキノリン
【化１４】
2010521516.tif 000017
三口２Ｌ丸底フラスコ中の８−クロロキノリン（４９．４ｇ，３０１．９５ミリモル，Ａｃｒｏｓ）に酢酸（３００ｍｌ）を加えた。Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７．９４ｇ，３０１．９５ミリモル，Ａｖｏｃａｄｏ）を何回かに分けて攪拌された溶液に加え、次いで、混合物を７０℃（内部温度）にて１８時間加熱した。黒色混合物を室温まで冷却し、次いで、真空中で濃縮した（浴温度４０℃）。ジクロロメタン（６００ｍｌ）を加え、溶液を１０％ｗ／ｖチオ硫酸ナトリウム水溶液（２×３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空中で除去した（浴温度４０℃）。残渣を酢酸エチルから再結晶し、標記化合物を黄色固体（４２ｇ，４８％）として得た。
【００７８】
中間体２：８−クロロ−３−［（３−フルオロフェニル）チオ］キノリン
【化１５】
2010521516.tif 000018
（オーバーヘッドスターラーおよび温度計を備えた）三口２Ｌ丸底フラスコに８−クロロ−３−ヨードキノリン（中間体１，４２ｇ，１４５ミリモル）、ＣｕＩ（１．３８ｇ，７．２５ミリモル，Ａｌｄｒｉｃｈ）、Ｋ３ＰＯ４（６１．７ｇ，２９０ミリモル，ＢＤＨ）、エチレングリコール（５００ｍｌ，Ａｌｄｒｉｃｈ）および、最後に、３−フルオロベンゼンチオール（２７．９ｇ，２１８ミリモル，Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を充填した。次いで、混合物を６５℃（内部温度）にて加熱し、１８時間攪拌した。この時点の後、ＬＣＭＳおよびＴＬＣはほぼ２０％の未反応出発物質を示した。３−フルオロベンゼンチオール（０．３当量）のさらなる分を加え、加熱を４時間継続した。混合物を冷却した後、水（５００ｍｌ）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）を加えた。混合物を１０分間攪拌し、有機層を分離した。木炭を有機層に加え、混合物を２０分間攪拌し、次いで、濾過し、水（３００ｍｌ）で洗浄した。有機層を真空中で濃縮して、標記化合物を黄色固体（４３ｇ）として得た。
【００７９】
中間体３：８−クロロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン
【化１６】
2010521516.tif 000019
（オーバーヘッドスターラーおよび温度計を備えた）三口２Ｌ丸底フラスコに８−クロロ−３−［（３−フロオロフェニル）チオ］キノリン（中間体２，４２ｇ，１４５ミリモル）およびＤＣＭ（５００ｍｌ）／ＭｅＯＨ（１００ｍｌ）を加えた。次いで、この溶液に、２５℃未満の内部温度を維持しつつ、ＭＭＰP（１６１．７ｇ，８０％ｔｅｃｈ．，３２６．９ミリモル，Ａｖｏｃａｄｏ）を何回かに分けて加えた（１０回分）。一旦添加が完了すれば、得られたスラリーを室温で１８時間攪拌した。次いで、１０％ｗ／ｖ亜硫酸ナトリウム水溶液（５００ｍｌ）を３０分間にわたって加え（内部温度３５℃未満）、次いで、層を分離した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍｌ）で洗浄し、次いで、３００ｍｌまで濃縮した。この混合物を０℃（氷浴）にて３０分間攪拌し、濾過し、濾過ケーキを冷ＤＣＭ（１００ｍｌ）で洗浄した。濾過ケーキを真空中で４０℃にて４時間乾燥して、標記化合物を白色固体（３５．７ｇ，７６．５％）として得た。
【００８０】
中間体４：４−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル
【化１７】
2010521516.tif 000020
三口２Ｌ丸底フラスコ中の脱気した１，４−ジオキサン（１Ｌ）中の８−クロロ−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］キノリン（中間体３，２５ｇ，７７．８８ミリモル）の溶液に１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１５．９６ｇ，８５．６７ミリモル）、ナトリウムｔ−ブトキシド（１０．４８ｇ，１０９ミリモル）、トリス−ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム（０）（２．１４ｇ，２．３４ミリモル）および２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ビフェニルアミン（２．７６ｇ，７．０１ミリモル）を加えた。オーバーヘッドスターラーを装着し、混合物を６０℃（内部温度）で１８時間加熱した。所望の生成物への保護１０％変換が観察され、そこで、さらに、トリス−ジベンジリデンアセトン−ジパラジウム（０）（２モル％）および２’−（ジシクロヘキシルホスファニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−ビフェニルアミン（６モル％）を加え、混合物を６０℃にてさらに２日間加熱した。ＬＣＭＳ分析は、反応が完了するまで進行したことを示した。反応混合物を濾過し、濾液を真空中で蒸発させ、真空中で２日間乾燥した。粗生成物を、酢酸エチル−ヘキサン１：４、次いで、酢酸エチル−ヘキサン１：３で溶出するクロマトグラフィー（シリカゲルＦｌａｓｈ７５カートリッジ）によって精製して、標記化合物（２０ｇ，５５％）を得た。
【００８１】
残存するパラジウムは、便宜には、以下の代表的な手法を用いて標記化合物から除去することができよう。
【００８２】
標記化合物（５．５ｇ）をトルエン（３０ｍｌ）に溶解させ、水（４０ｍｌ）中のＬ−システイン（２．８ｇ）の溶液を加えた。得られた混合物を還流しつつ１．５時間攪拌し、次いで、室温まで冷却し、一晩攪拌した。次いで、相を分離し、水性相をトルエンで抽出した。次いで、合わせた有機相を、還流しつつ、水（４０ｍｌ）中のシステイン（２．８ｇ）の溶液とともに２時間再度攪拌した。冷却した後、トルエン相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濾液を真空中で蒸発させた。生成物をエーテルから沈殿させ、次いで、真空オーブン中で４０℃にて一晩乾燥した。収率５．４ｇ
【００８３】
実施例２：３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−（１−ピペラジニル）キノリン塩酸塩
【化１８】
2010521516.tif 000021
１，４−ジオキサン中のＨＣｌの溶液（４Ｍ，３３０ｍＬ）を、４−｛３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−８−キノリニル｝−１−ピペラジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（中間体４，３０ｇ，６３．７ミリモル；パラジウム残渣を除去するための前記したのと同様な手法で予備処理）に加えた。１，４−ジオキサン（２００ｍｌ）のさらなるアリコットを加え、得られた混合物を８０℃にて１時間攪拌した。混合物を０℃まで冷却し、得られた黄色粉末を濾過によって収集し、冷１，４−ジオキサン（２×１５０ｍｌ）およびエーテル（２００ｍｌ）で洗浄した。得られた物質を以下のようにイソプロパノール−水から再結晶した。化合物を沸騰する混合物イソプロパノール（１０５０ｍｌ）および水（１２５ｍｌ）に溶解させ、次いで、溶液をその最初の容量半分まで蒸発させた。沸騰するイソプロパノール（５００ｍｌ）を加え、蒸発によって再度半分だけ容量を低下させた。得られた溶液を冷蔵庫の助けを借りて冷却した。得られた黄色固体を濾過によって収集し、冷イソプロパノール（２×１５０ｍｌ）およびエーテル（２×２５０ｍｌ）で洗浄し、次いで、真空オーブン中で４０℃にて乾燥して、標記化合物（２３．６ｇ，９１％）を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δＨ 3.32 (4H, m, 水のシグナルと重複), 3.56 (4H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.6Hz), 7.60-7.74 (3H, m), 7.86 (1H, d, J = 7.4Hz), 7.9-8.0 (2H, m), 9.15 (1H, d, J = 2.4Hz), 9.25 (2H, br s), 9.30 (1H, d, J = 2.4Hz).
【００８４】
実施例３：慢性炎症性ラット関節疼痛モデルにおける５ＨＴ６アンタゴニストＳＢ７４２４５７の効果
本実験の目的は、５ＨＴ−６アンタゴニストＳＢ７４２４５７の投与は、慢性炎症性疼痛のラット関節疼痛モデルにおいて有効か否かを調べることであった。
【００８５】
Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫから入手した１５０〜１８０ｇのＲａｎｄｏｍ  Ｈｏｏｄｅｄラットをガス状麻酔剤で麻酔し、左側および右側膝関節周囲の領域の毛を剃り、無菌外科的処置のために清浄化した。動物の左側膝関節に１５０μｌのＦＣＡを注射した（関節内注射）。紙ベッド上のそのホームケージに戻すまで、動物を直ちに暖めた／酸素供給された環境において麻酔から回復させた。さらなる手術後看護は供しなかった。
【００８６】
体重負荷（ｇ）および関節直径（ｍｍ）について、ラットを外科的処置に先立って、かつＦＣＡ後１８時間からテストした（最小毎週１回）。重量負荷は、１００ｇ重量を用いる使用に先立って毎日キャリブレートされたデュアル・チャネル・ウェイト・アベレッチャーにて、両後足を横切って体重をかける動物の能力によって測定する（ラットキャパシタンステスター−Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。後足重量負荷データを計算し、反対側足のパーセンテージとして表す。
【００８７】
実験は以下のように盲検とした：Ａ＝１％メチルセルロース、Ｂ＝０．０１ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７４２４５７、Ｃ＝０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７４２４５７、Ｄ＝１ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７４２４５７、Ｅ＝１０ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７４２４５７、Ｆ＝３０ｍｇ／ｋｇ  セレコキシブ。
【００８８】
全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。陽性対照であるセレコキシブが過敏の有意な逆行を示さなかった実験は、失敗した実験と考えられた。
【００８９】
左膝へのＦＣＡ関節内注射に先立って、ラットは均一な重量負荷を呈する。損傷から１日後まで、重量負荷は、体重の大部分が反対側四肢を通じて伝達されるようにシフトされた。１０日まで、この効果を維持し、この時点で、動物は処理群を通じてランダム化された。一旦ビークルを毎日投与すれば、ＳＢ７４２４５７またはセレコキシブは１３日に開始し、１７日まで、およびそれを含めて継続した。５ＨＴ６アンタゴニストＳＢ７４２４５７は、ラットにおける慢性炎症性疼痛の関節疼痛モデルにて過敏を逆行させた。図１および表２に示すように、観察された該効果は過敏の用量依存性逆行を示し、０．１ｍｇ／ｋｇを超える、およびそれを含む全ての用量は、少なくとも１日においてビークルから有利な分離を示し、１０ｍｇ／ｋｇの最高用量は、陽性対照であるセレコキシブと比較して、統計学的に異ならない効果を示した。対照および異なる処理群の各々についての曲線下面積（ＡＵＣ）を図２に示す。
【００９０】
表２：過敏データについての統計学
異なる処理群の各々についての統計学的解析は、ＡＮＯＶＡ、続いての、ビークルとのＤｕｎｃａｎのｈｏｃ後比較を用いて行った（ｐ＜０．０５は有利と考えられた）。ＡＵＣはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて計算した。
【表２】
2010521516.tif 000022
ＳＢ７４２４５７／セレコキシブ  ｃ．ｆ．１％メチルセルロース、ここに、＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
【００９１】
これらの知見は、炎症性疼痛に応答するＳＢ７４２４５７についての鎮痛作用を示す。
かくして、ＳＢ７４２４５７は、慢性炎症性疼痛のモデルにおいて予期せぬ有効性のレベルを示し、疼痛、特に、慢性炎症性疼痛の治療におけるこの化合物についての潜在的利用性を強く示唆する。慢性炎症性疼痛のラットモデルにおけるＳＢ７４２４５７の鎮痛作用によって、ＳＢ７４２４５７は関節炎、例えば、慢性関節リウマチまたは変形性関節炎に関連する炎症性疼痛の治療で用いられるものと予測することもできる。
【００９２】
実施例４：慢性炎症性ラット関節疼痛モデルにおける５ＨＴ６アンタゴニストのＳＢ７９２９８８Ａの効果
この実験の目的は、５ＨＴ−６アンタゴニストＳＢ７９２９８８Ａの投与が慢性炎症性疼痛のラット関節疼痛モデルにおいて有効であるか否かを調べることであった。
【００９３】
Ｃｈａｒｌｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＵＫから入手した１５０〜１８０ｇのＲａｎｄｏｍ  Ｈｏｏｄｅｄラットをガス状麻酔剤下で麻酔し、左側および右側膝関節周りの領域の毛を剃り、無菌的外科的処置のために清浄化した。動物の左膝関節に１５０μｌのＦＣＡを注射した（関節内注射）。紙ベッド上のそのホームケージに戻すまで、動物を直ちに暖めた／酸素を供給した環境において麻酔から回復させた。手術後のさらなる看護は供しなかった。
【００９４】
重量負荷（ｇ）および関節直径（ｍｍ）について、ラットを外科的処置に先立って、かつＦＣＡから１８時間後からテストした（最小毎週１回）。重量負荷は、１００ｇ重量を用いる使用に先立って毎日キャリブレートされたデュアル・チャネル・ウェイト・アベレッチャーにて、両後足を横切って体重をかける動物の能力によって測定する（ラットキャパシタンステスター−Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）。後足重量負荷データを計算し、反対側足のパーセンテージとして表す。
【００９５】
実験は以下のように盲検とした：Ａ＝１％メチルセルロース、Ｂ＝０．１ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７９２９８８Ａ、Ｃ＝１ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７９２９８８Ａ、Ｄ＝３ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７９２９８８Ａ、Ｅ＝１０ｍｇ／ｋｇ  ＳＢ７９２９８８Ａ、Ｆ＝３０ｍｇ／ｋｇ  セレコキシブ。
【００９６】
全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。陽性対照であるセレコキシブが過敏の有意な逆行を示さなかった実験は、失敗した実験と考えられた。
【００９７】
左膝へのＦＣＡ関節内注射に先立って、ラットは均一な重量負荷を呈する。損傷から１日後まで、重量負荷は、体重の大部分が反対側四肢を通じて伝達されるようにシフトされた。１０日まで、この効果を維持し、この時点で、動物は処理群を通じてランダム化された。一旦ビークルを毎日投与すれば、ＳＢ７９２９８８Ａまたはセレコキシブは１３日に開始し、１７日まで、およびそれを含めて継続した。５ＨＴ−６アンタゴニストＳＢ７９２９８８Ａは、ラットにおける慢性炎症性疼痛の関節疼痛モデルにて過敏を逆行させた。観察された効果は過敏の用量依存的ギャップを示し、全ての用量は種々の日においてビークルからの有意な分離を示し、３および１０ｍｇ／ｋｇの最高用量は、図３に示すように、陽性対照であるセレコキシブと比較して、統計学的に異ならない効果を示す。対照および異なる処理群の各々についての曲線下面積（ＡＵＣ）を図２に示す。ＡＵＣはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ  Ｅｘｃｅｌを用いて計算した。
【００９８】
表３：過敏データについての統計学
異なる処理群の各々についての統計学的解析は、ＡＮＯＶＡ、続いての、ビークルとのＤｕｎｃａｎのｐｏｓｔ−ｈｏｃ比較を用いて行った（ｐ＜０．０５は有利と考えられた）。
【００９９】
【表３】
2010521516.tif 000023
ＳＢ７９２９８８Ａ／セレコキシブ  ｃ．ｆ．１％メチルセルロース、ここに、＊＝ｐ＜０．０５；＊＊＝ｐ＜０．０１；＊＊＊＝ｐ＜０．００１
【０１００】
これらの知見は、炎症性疼痛に応答するＳＢ７９２９８８Ａについての鎮痛作用を示す。かくして、ＳＢ７９２９８８Ａは、慢性炎症性疼痛のモデルにおいて予期せぬ有効性のレベルを示し、疼痛、特に、慢性炎症性疼痛の治療におけるこの化合物についての潜在的利用性を強く示唆する。慢性炎症性疼痛のラットモデルにおけるＳＢ７９２９８８Ａの鎮痛作用によって、ＳＢ７９２９８８Ａは関節炎、例えば、慢性関節リウマチまたは変形性関節炎に関連する炎症性疼痛の治療で用いられるものと予測することもできる。
【０１０１】
実施例５：ＦＣＡ誘導過敏ラットモデルにおける５ＨＴアンタゴニストＳＢ７４２４５７の効果
実験の目的はＳＢ７４２４５７がＦＣＡ誘導過敏の用量−依存性の逆行を生じるか否かを決定することであった。
【０１０２】
ナイーブ重量負荷の読みを取った。疼痛に対する過敏は、ラットインキャパシタンステスター（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定した。全てのラット（１８０〜２２０ｇ）には、左側後足へ１００μｌのＦＣＡ（フロイントの完全アジュバント）の足底内注射を受けさせた。該ＦＣＡを使用に先立って１５分間音波処理した。ＦＣＡの投与から２４時間後に、プレ−用量重量負荷の読みを取った。次いで、全ての動物をランク付けし、そのＦＣＡウインドウに従って投与をランダム化した（グラムで表したプレ用量の差−グラムで表したナイーブな差）。３０未満のＦＣＡウインドウを持つラットを実験から排除した。
【０１０３】
次いで、適切には、ランキングおよびランダム化に従って、動物にビークル、ＳＢ７４２４５７（０．０１、０．１、１および１ｍｇ／ｋｇ経口）またはセレコキシブ（１０ｍｇ／ｋｇ経口）いずれかを経口投与した。動物を投与後１時間に重量負荷装置で評価した。
【０１０４】
実験は盲検とし、ラテン方陣方法を用いてＦＣＡウインドウによってランダム化した。％逆行はナイーブなプレ−用量およびポスト用量の値を用いて以下のように計算した：％逆行＝［（プレ−用量−ポスト−用量）／（プレ−用量−ナイーブ）］×１００。
【０１０５】
グラフはＰｒｉｓｍ３を用いてプロットした。統計学的解析はＡＮＯＶＡ、および統計学的パッケージＳｔａｔｉｓｔｉｃａ６からのＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤテストを用いて行った。
【０１０６】
本実験において、陽性対照もテストした（セレコキシブ）。もし陽性対照がＦＣＡ誘導過敏の有意な逆行を生じないならば（＞６０％）、実験は無効とみなされ、実験を反復した。
【０１０７】
【表４】
2010521516.tif 000024
【０１０８】
表５：結果
データはビークルデータを用いて計算されたパーセンテージ逆行として表す。統計学的解析は、ＡＮＯＶＡ、続いての、ビークルと比較したＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤテストを用いて行った（＊＝ｐ＜０．０５であり、有意と考えられた）。
【０１０９】
【表５】
2010521516.tif 000025
【０１１０】
結果は、ＳＢ７４２４５７がラットにおいてＦＣＡ誘導過敏の用量−依存性逆行を生じたことを示す。図５。
【０１１１】
実施例６：ＦＣＡ誘導過敏ラットモデルにおける５ＨＴ６アンタゴニストＳＢ７９２９８８ＡおよびＳＢ３９９８８５Ａの効果
該実験の目的は、ＳＢ７９２９８８Ａが用量−依存性逆行を生じるか否か、およびＳＢ３９９８８５ＡがＦＣＡ誘導過敏ラットモデルにおいてＦＣＡ誘導過敏のいずれかの逆行を生じるか否かを決定することであった。ＳＢ３９９８８５Ａ、Ｎ−（３，５−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メトキシ−３−ピペラジン−１−イル−ベンゼンスルホンアミド塩酸塩は、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト活性を有することが知られている（ＷＯ  ０２／１８３５８、実施例２）。
【０１１２】
ナイーブ重量負荷の読みを取った。ラットに対する過敏は、ラット／インキャパシタンス／テスター（Ｌｉｎｔｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）を用いて測定した。全てのラット（２００〜２２０ｇ）には、左側後足に、１００μｌのＦＣＡ（フロイントの完全なアジュバント）の足底内注射を受けさせた。該ＦＣＡを使用に先立って１５分間音波処理した。ＦＣＡの投与から２４時間後に、プレ−用量重量負荷の読みを取った。次いで、全ての動物をランク付けし、そのＦＣＡウインドウに従って投与をランダム化した（グラムで表したプレ用量の差−グラムで表したナイーブな差）。３０未満のＦＣＡウインドウを持つラットを実験から排除した。
【０１１３】
次いで、適切には、ランキングおよびランダム化に従って、動物にビークル、ＳＢ−７９２９８８−Ａ（０．０１、０．１、１および１ｍｇ／ｋｇ経口）、ＳＢ−３９９８８５−Ａ（１０ｍｇ／ｋｇ経口）またはセレコキシブ（１０ｍｇ／ｋｇ経口）いずれかを経口投与した。動物を投与後１時間に重量負荷装置で評価した。
【０１１４】
実験は盲検とし、ラテン方陣方法を用いてＦＣＡウインドウによってランダム化した。％逆行はナイーブなプレ−用量およびポスト用量の値を用いて以下のように計算した：％逆行＝［（プレ−用量−ポスト−用量）／（プレ−用量−ナイーブ）］×１００。
【０１１５】
グラフはＰｒｉｓｍ３を用いてプロットした。統計学的解析はＡＮＯＶＡ、および統計学的パッケージＳｔａｔｉｓｔｉｃａ６からのＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤテストを用いて行った。
【０１１６】
本実験において、陽性対照もテストした（セレコキシブ）。もし陽性対照がＦＣＡ誘導過敏の有意な逆行を生じないならば（＞６０％）、実験は無効とみなされ、実験を反復した。
【０１１７】
【表６】
2010521516.tif 000026
【０１１８】
表７：結果
データはビークルデータを用いて計算されたパーセンテージ逆行として表す。統計学的解析は、ＡＮＯＶＡ、続いての、ビークルと比較したＦｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤテストを用いて行った（＊＝ｐ＜０．０５であり、有意と考えられた）。
【０１１９】
【表７】
2010521516.tif 000027
【０１２０】
結果は、ＳＢ７９２９８８ＡがＦＣＡ誘導過敏の用量−依存性逆行を生じさせ、他方、ＳＢ３９９８８５Ａは効果を有しないこと（図６）を示し、それにより、５−ＨＴ受容体アンタゴニスト活性を持つ全ての化合物が、ＦＣＡ誘導過敏ラットモデルにおいて過敏を逆行させることができるのではないことを示す。
【０１２１】
実施例７：内臓系疼痛のラットマスタード油モデルにおけるアロセトロン、ガバペンチンおよびアミトリプチリンの効果
疼痛の存在と合致する全ての挙動的応答は、雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラットにおけるマスタード油の直腸内注射に続いて決定した。結腸内マスタード油注射に続いての疼痛の存在に合致する典型的な挙動的応答は：アーチング、腹部リフティング、腹部緊張、ストレッチング、（横たわる場合の）後脚の伸長、精巣の隆起および下降、爪先立ち、および悶えを含む。
【０１２２】
雄Ｓｐｒａｇｕｅ  Ｄａｗｌｅｙラット（１３０ｇ〜１６０ｇ）を軽く５０％酸素／５０％二酸化炭素で鎮静し、０．２ｍｌの３％マスタード油を肛門から１．５ｃｍにて結直腸に注入した。肛門をワセリンで塞ぎ、動物を、マスタード油注入に先立って４５分間それを従前に順化させた観察ケージに入れた。腹部アーチングより主として成る内臓性疼痛関連挙動の数を２５分間にわたってカウントし、動物を頸部脱臼によって間引きした。
【０１２３】
該モデルは、アロステロン、ガバペンチンおよびアミトリプチリン、ＩＢＳの治療で有効であることが知られた化合物で特徴付けられた。
【０１２４】
３％マスタード油の注入に１５分先立って皮下投与されたアロステロン（群当たり０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇ  ｎ＝１０）、ガバペンチン（群当たり１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇ  ｎ＝１０）、およびアミトリプチリン（群当たり３、１０および３０ｍｇ／ｋｇ  ｎ＝９〜１０）またはビークル（アロステロンおよびアミトリプチリンについては生理食塩水、ガバペンチンについては生理食塩水中の１０％１−メチル−２−ピロリドン、実験当たりｎ＝１０）の効果を疼痛挙動に対して調べた。図４、５および６の結果は、ビークル処理動物と比較した挙動の平均±ｓｅｍパーセンテージとして表し、Ｄｕｎｎｅｔｔの比較と共に片側ＡＮＯＶＡを用いてビークル処理動物と統計学的に比較した。ｐ＜０．０５は有意と考えられた。
【０１２５】
アロステロン（各々、０．１、０．３および１．０ｍｇ／ｋｇでのビークル処理動物と比較した挙動の５６％、５６％および５４％低下）、ガバペンチン（各々、１０、３０および１００ｍｇ／ｋｇでのビークル処理動物と比較した挙動の２８％、５０％および６９%低下）、またはアミトリプチリン（各々、３、１０および３０ｍｇ／ｋｇでのビークル処理動物と比較した挙動の４３％、７３％および９１％低下）での予備−処理は、各々、図７、８および９で示されたように、直腸内マスタード油について観察された挙動の数を有意に低下させた。
【０１２６】
結果は、直腸内マスタード油が意識ラットにおいて眼鏡かつ再現性がある疼痛挙動を惹起し、およびアロステロン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンでの予備−処理がこの挙動を減衰させることを示し、それにより、内臓系疼痛および／またはＩＢＳの処理においてその臨床的有効性に貢献し得るこれらの化合物の鎮痛作用を示す。
【０１２７】
実施例８：内臓系疼痛のラットマスタード油モデルにおけるＳＢ７４２４５７の効果
マスタード油の注入（３％マスタード油、生理食塩水中７０%エタノール）の注入に６０分先立って経口投与されたＳＢ７４２４５７（０．０３、０．１、１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇ、該０．０３，０．１および１０ｍｇ／ｋｇ群について群当たりｎ＝１０、および該１．０および３．０ｍｇ／ｋｇ群についてｎ＝２０）、またはビークル（生理食塩水中ｎ＝２０）の効果を疼痛挙動について調べた。腹部アーチングより主として成る内臓系疼痛関連挙動の合計数を２５分間にわたってカウントし、頸部脱臼によって動物を間引きした。挙動はビークル群平均のパーセンテージとして正規化し、平均＋／−ｓｅｍとして表す。データは２つの実験から合わせ、各個々の実験についてのビークル群平均のパーセンテージとして正規化し、双方の実験について平均＋／−ｓｅｍとして表す。ビークル処理動物と比較した挙動のパーセンテージをＤｕｎｎｅｔｔの比較と共に片側ＡＮＯＶＡを用いて統計学的に解析した。ｐ＜０．０５は有意と考えられた。図１０。
【０１２８】
ＳＢ７４２４５７での予備−処理は、図１０に示すように、直腸内マスタード油に続いて観察された挙動の数を有意に低下させ（各々、０．０３、０．１、１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇでのビークル処理動物と比較して挙動の５６％、５６％、４４％、５０％、および６２%低下）、ＳＢ７４２４５７について調べた全ての用量においてビークル処理動物から統計学的に有意であった。ＳＢ７４２４５７によって惹起された疼痛挙動の低下の大きさは、アロセトロン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンによって生じたのと匹敵した。
【０１２９】
これらの知見は、結直腸疼痛に応答してのＳＢ７４２４５７についての鎮痛作用を示す。ＳＢ７４２４５７は、かくして、内臓性疼痛のモデルにおいて予期せぬ有効性のレベルを示し、内臓性疼痛および／またはＩＢＳの治療におけるこの化合物についての潜在的利用性を強く示唆する。
【０１３０】
実施例９：内臓性疼痛のラットマスタード油モデルにおけるＳＢ７９２９８８Ａの効果
マスタード油（３％マスタード油、生理食塩水中７０％エタノール）の注入に６０分先立って経口投与されたＳＢ７９２９８８Ａ（０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇについてはｎ＝９、該０．０３、０．１および３．０ｍｇ／ｋｇ群については群当たりｎ＝１０、該０．３および１０ｍｇ／ｋｇ群については群当たりｎ＝２０）、またはビークル（生理食塩水ｎ＝２０）の効果を疼痛挙動に対して調べた。腹部アーチングより主として成る内臓性疼痛関連挙動の合計数を２５分間にわたってカウントし、動物を頸部脱臼によって間引きした。挙動をビークル群平均のパーセンテージとして正規化し、平均＋／−ｓｅｍとして表す。データを２つの実験から合わせ、各個々の実験についてのビークル群平均のパーセンテージとして正規化し、双方の実験についての平均＋／−ｓｅｍとして表す。ビークル処理動物と比較した挙動のパーセンテージは、Ｄｕｎｎｅｔｔの比較と共に片側ＡＮＯＶＡを用いて統計学的に解析した。ｐ＜０．０５は有意と考えられた。（図１１）
【０１３１】
ＳＢ７９２８８８Ａでの予備−処理は、図１１に示すように、直腸内マスタード油に続いて観察された挙動の数を有意に低下させ（各々、０．０３、０．１、０．３、１．０、３．０および１０ｍｇ／ｋｇでのビークル処理動物と比較した挙動の３８％、４０％、４２％、５５％、６５％および７４％低下）、ＳＢ７９２９８８Ａについて調べた全ての用量においてビークル処理動物から統計学的に有意であった。ＳＢ７９２９８８Ａによって惹起された疼痛挙動の低下の大きさは、アロセトロン、ガバペンチンまたはアミトリプチリンによって生じたのと匹敵した。
【０１３２】
これらの知見は、結直腸疼痛に応答してのＳＢ７９２９８８Ａについての鎮痛作用を示す。ＳＢ７９２９８８Ａは、かくして、内臓性疼痛のモデルにおいて予期せぬ有効性のレベルを示し、内臓性疼痛および／またはＩＢＳの治療におけるこの化合物についての潜在的利用性を強く示唆する。
【０１３３】
実施例１０：ラットにおける神経病疼痛のＣＣＩモデルにおける５ＨＴ６アンタゴニストＳＢ７４２４５７の効果
イソフルラン麻酔下で、ラットの左側脚中の坐骨神経を中線大腿レベルで露出させ、Ｃｈｒｏｍｉｃ  ４．０ガットで４回の緩く縛ってその周りを連結した。創傷を閉じ、ステープルで固定した。偽手術した動物は、神経を結ばなかった以外は同一の外科的技術を受けた。動物は十分な時間をかけて、自律性が冒された四肢で起こらないことを確認するのに必要な特別な注意を払って外科的処置から回復させた。Ｖｏｎ  Ｆｒｅｙ毛髪モノフィラメント（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，Ｗｏｏｄ  Ｄａｌｅ，ＩＬ，ＵＳＡ）の手動での適用を用いて機械的（接触）アドディニアの存在を評価した。その下方からモノフィラメントが後足の足底領域まで上昇する順序で適用された、隆起した穴があいた金属プラットフォーム上の透明なＰｅｒｓｐｅｘボックスに動物を入れた（範囲：１．４ｇ〜２６ｇ）。逃避応答が観察されるまで、各毛髪をほぼ３〜５秒間適用した。逃避を与える最低の毛髪を、テストした範囲内のより低いおよび／またはより高い毛髪も再適用での確認後に応答として記録した。
【０１３４】
【表８】
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【０１３５】
実験は投与の間は盲検とし、したがって、いずれのラットが、暗号を明らかとした投与期間後まで何を受けたかは未知であった。
【０１３６】
全てのデータは平均±ｓ．ｅ．ｍ．として表す。統計学的解析は、反復測定ＡＮＯＶＡ（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａバージョン６）を用いて行って、ビークル処理群を薬物処理群と比較した（Ｐ＜０．０５は有意と考えられた）。曲線下面積（ＡＵＣ）の計算はＥｘｃｅｌ内で行い、片側ＡＮＯＶＡ、続いての，Ｆｉｓｃｈｅｒ  ＬＳＤ  ｐｏｓｔ−ｈｏｃ検定（Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａバージョン６）を用いて統計学的解析を行って、ビークル処理ＣＣＩおよび偽群を薬物処理群と比較した（Ｐ＜０．０５は有意と考えられた）。データはＥｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ  ＸＰ）で記録し、グラフはＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（バージョン４）で作成した。
【０１３７】
外科的処置から８日後まで、神経障害は発生しつつあった。というのは（ｍＶＦＨｓを用いて評価した）機械的アルディニアが、偽手術動物と比較して全てのＣＣＩ手術群で明らかであったからである。これを、外科的処置から２３日後まで安定なベースラインとして維持し（図１２）、その時、動物をランダム化し、次いで、ＳＢ７４２４５７（１０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）、ガバペンチン（３０ｍｇ／ｋｇ  ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）、またはビークル（１％メチルセルロース；ｂ．ｉ．ｄ．  ｐｏ）いずれかを８日間（外科的処置後から２６〜３３日）慢性的に投与した。双方の化合物は単一用量の１時間以内にＣＣＩ−誘導機械的アドリニアを有意に逆行させ（図１２）、これは投与期間の間は継続して発生させ、双方の化合物は投与から５日後に偽レベルと有意には異ならなかった。ＳＢ−７４２４５７およびガバペンチンは継続して増加し、投与から８日後に最大逆行（Ｐ＜０．０１）を生じ、偽レベルに戻った。ＳＢ７４２４５７およびガバペンチンは実験を通して相互に対して有意には異ならなかった。処理の休止から３日後に薬物処理群の逃避閾値はビークル処理ベースラインレベルに向かって減少して戻った。
【０１３８】
薬物処理群についてのＡＵＣ値は相互に対して有意に異ならなかったが、ビークル処理ＣＣＩおよび偽動物に対して有意に異なった（Ｐ＜０．０５）（図１３）。ＡＵＣデータは、このモデルにおいてこれらの２つの化合物による機械的アドディニアの逆行時間−依存性性質を反映する。
【０１３９】
ＳＢ７４２４５７は投与から１時間以内にＣＣＩ−誘導機械的アドディリアを有意に逆行させ、これは投与期間維持の間実施された。偽レベルへ戻る最大逆行は投与から５日後にこの化合物で達成されたが、ＳＢ７４２４５７処理動物によって投与期間の残りの間維持されたにすぎなかった。ＳＢ７４２４５７は投与期間の１日および５日において陽性対照（ガバペンチン）群に対して有意に異ならず、投与期間の最後までこの効果を維持した。処理の停止に際し、全ての群はビークル処理ベースラインレベルに向かって減少して戻った。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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