(57)【要約】  本発明はジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−２−アミンもしくはジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］チアゼピン−２−アミンである新規プロゲステロン受容体調節剤およびこれらの使用を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010526113.tif 000004
（式中、
Ｒ１は、（１−５Ｃ）アシル、（１−５Ｃ）チオアシル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基から選択され、各々は１個以上のハロゲン原子で場合により置換され；並びに
Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロもしくはチオカルバミル基から独立して選択され；並びに
Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ基から独立して選択され；並びに
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−基から選択され；
ただし、Ｒ２がＣｌであるとき、Ｒ５はＨではない。）
による（シス）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−２−アミンもしくは（シス）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］チアゼピン−２−アミンまたはこれらのラセミ化合物。
【請求項２】
Ｒ１がＣＯＣＨ３であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１がＣＯＣＦ３であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２がＨであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２がＣｌであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２がＦであることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３がＣＮであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５がメチルであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５がメトキシであることを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯであることを特徴とする、請求項１から９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＣＯＣＦ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＮであり、Ｒ４がＨであり、およびＲ５がＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＣＯＣＦ３であり、Ｒ２がＨであり、Ｒ３がＣＮであり、Ｒ４がＨであり、およびＲ５がＯＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１がＣＯＣＦ３であり、Ｒ２がＦであり、Ｒ３がＣＮであり、Ｒ４がＨであり、およびＲ５がＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１４】
治療において用いるための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１５】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物および避妊上許容される坦体を含む避妊組成物。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
ホルモン置換療法のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
婦人科の障害の治療のための、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
医薬の製造への、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２０】
避妊薬の製造への、請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２１】
医薬がホルモン置換療法または婦人科の障害の治療のためのものである、請求項１９に記載の使用。
【請求項２２】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の避妊上有効な量を、これらを必要とする対象に投与することを含む、避妊方法。
【請求項２３】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の医薬的に有効な量を、これらを必要とする対象に投与することを含む、ホルモン置換療法。
【請求項２４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の化合物の医薬的に有効な量をこれらを必要とする対象に投与することを含む、婦人科の障害を治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロゲステロン受容体の調節剤である置換ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−２−アミンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］チアゼピン−２−アミン、避妊、ホルモン置換療法（ＨＲＴ）もしくは婦人科の障害の治療に加えて癌および他の疾患の補助治療におけるこれらの適用、並びにこのような化合物の製造および使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞内受容体は遺伝子転写の調節に関係する構造的に関連するタンパク質の１クラスである。ステロイド受容体はこれらの受容体のサブセットであり、プロゲステロン受容体（ＰＲ）、アンドロゲン受容体（ＡＲ）、エストロゲン受容体（ＥＲ）、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）および鉱質コルチコイド受容体（ＭＲ）が含まれる。遺伝子の調節は細胞内受容体および、遺伝子転写に影響を及ぼす方法でこの受容体に選択的に結合する能力を有する、対応リガンドを必要とする。
【０００３】
プロゲステロン受容体調節剤（プロゲスタゲン（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｓ）および抗プロゲスタゲン（ａｎｔｉｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｓ））は女性の健康において重要な役割を果たすことが知られる。ＰＲの天然リガンドはステロイドホルモンのプロゲステロンであるが、リガンドとしての役割も果たし得る合成化合物が製造されている（例えばＪｏｎｅｓら、Ｕ．Ｓ．Ｐａｔｅｎｔ  ５６８８８１０を参照）。
【０００４】
プロゲスタゲンはホルモン避妊法およびＨＲＴにおいて現在広範に用いられる。プロゲスタゲンの他の重要な臨床用途は、婦人科の障害（例えば子宮内膜症、月経困難症、機能障害性子宮出血、重症月経前症候群）、乳癌、のぼせおよび気分障害の治療並びにＩＶＦの最中の黄体支援（ｌｕｔｅａｌ  ｓｕｐｐｏｒｔ）である。加えて、これらは他のホルモンおよび／もしくは他の治療薬（これらには、限定されることなしに、化学療法剤、例えば細胞毒性および細胞成長抑止剤、免疫調節剤、例えばインターフェロンおよびインターロイキン、成長ホルモンもしくは他のサイトカイン、ホルモン療法、手術および放射線療法が含まれる。）との組み合わせで適用することができる。
【０００５】
現在のステロイド性プロゲスタゲンは非常に安全であることが立証されており、十分な耐容性を示す。しかしながら、時折、これらのステロイド性プロゲスタゲンに起因する副作用（例えば胸部圧痛、頭痛、うつおよび体重増加）が単独で、もしくはエストロゲン性化合物との組み合わせで、報告されている。加えて、ある受容体のステロイド性リガンドは、しばしば、他のステロイド受容体と交差反応性を示す。多くのステロイド性プロゲスタゲンは、例えばアンドロゲン受容体とも結合し、これに対して多くの抗プロゲスタゲンは糖質コルチコイド受容体に対する親和性を有する。
【０００６】
非ステロイド性プロゲスタゲンはステロイドとの構造的類似性を有しておらず、従って、物理化学的特性、薬物動態学的（ＰＫ）パラメータもしくは組織分布（例えばＣＮＳ対末梢）に関して異なる挙動を示すものと期待され、より重要なことに、他のステロイド受容体に対する交差反応性をまったく、もしくはほとんど、示さない可能性がある。従って、非ステロイド性プロゲスタゲンはこれらの態様に対して異なるように得点するものと期待され、従って、治療において適用されるとき、ステロイド性プロゲスタゲンを上回る利点を提供する可能性がある。
【０００７】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−２−アミンは、例えばＤＥ  ２４２０１６８から公知である。そこで言及されるこれらの化合物は、中枢神経系に対する活性、特に抗うつ活性を有するものとして記述される。
【０００８】
２−アミノ基がアシルもしくはアルキルスルホニル置換基を坦持するジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−アミンがＷＯ  ２００６／０８４９１７に記載される。これらの化合物は、糖質コルチコイド受容体に対するアゴニスト、部分的アゴニストもしくはアンタゴニスト活性を有するものと主張される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００９】
【特許文献１】米国特許第５６８８８１０号明細書
【特許文献２】独国特許出願公開第２４２０１６８号明細書
【特許文献３】国際公開第２００６／０８４９１７号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
しかしながら、２−アミノ基がアシルもしくはアルキルスルホニル置換基を坦持するジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミンもしくはジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−２−アミンである本発明の化合物は、糖質コルチコイド受容体に対するいかなる認知し得る活性をも示さない。対照的に、本発明の化合物はプロゲステロン受容体に対するかなりのアゴニスト活性を示す。
【００１１】
ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１−アミン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−１−アミン、ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−１−アミンもしくはジベンゾ［ｃ，ｆ］ピリド［１，２−α］アゼピン−１−アミンを含有する非ステロイド性分子の群は、プロゲステロン受容体に対する親和性を有する、非ステロイド性プロゲステロン受容体調節剤として記述されている（ＷＯ  ０３／０８４９６３）。プロゲスタゲン活性は４つすべてのサブクラス、即ち、オキサゼピン、チアゼピン、ジアゼピンおよびアゼピン・サブクラスのメンバーについて記載される。従って、ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミンおよびジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−２−アミンである本発明の化合物がＷＯ  ２００６／０８４９１７に記載されるジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−アミンとは著しく異なり、本発明のからのオキサゼピンおよびチアゼピンがプロゲスタゲン活性を示すものの糖質コルチコイド活性は示さず、これに対してＷＯ  ２００６／０８４９１７において言及される化合物が糖質コルチコイド受容体の強力な調節剤であることは非常に注目すべきことであり、極めて予期せざることである。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
本発明によると、下記一般式Ｉを有する、（シス）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］オキサゼピン−２−アミンおよび（シス）−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］チアゼピン−２−アミン化合物、もしくはこれらのラセミ化合物が提供される。
【００１３】
【化１】
2010526113.tif 000002
（式中、
Ｒ１は、（１−５Ｃ）アシル、（１−５Ｃ）チオアシル、（１−４Ｃ）アルキルスルホニルおよび（１−４Ｃ）アルコキシカルボニル基から選択され、各々は１個以上のハロゲン原子で場合により置換され；並びに
Ｒ２およびＲ３は、各々、Ｈ、ハロゲン、シアノ、ニトロもしくはチオカルバミル基から独立して選択され；並びに
Ｒ４およびＲ５は、各々、Ｈ、（１−４Ｃ）アルキルおよび（１−４Ｃ）アルコキシ基から独立して選択され；並びに
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−および−ＳＯ２−基から選択され；
ただし、Ｒ２がＣｌであるとき、Ｒ５はＨではない。）
特定の実施形態において、Ｒ１はＣＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＯＣＨ３である。
【００１４】
一実施形態において、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＦである。さらに別の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。
【００１５】
一実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＮＯ２である。さらに別の実施形態において、Ｒ３はＢｒである。
【００１６】
一実施形態において、Ｒ５はメチルである。別の実施形態において、Ｒ５はメトキシである。
【００１７】
一実施形態において、ＸはＯである。
【００１８】
特定の実施形態において、Ｒ１はＣＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣＮであり、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＣＨ３である。
【００１９】
さらに別の特定の実施形態において、Ｒ１はＣＯＣＦ３であり、Ｒ２はＨであり、Ｒ３はＣＮであり、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＯＣＨ３である。
【００２０】
さらなる実施形態において、Ｒ１はＣＯＣＦ３であり、Ｒ２はＦであり、Ｒ３はＣＮであり、Ｒ４はＨであり、およびＲ５はＣＨ３である。
【００２１】
式Ｉにおいて、２位のアミノ置換基および１４ｂ位の架橋端水素置換基はこの環系の同じ側に位置することに注意すべきである。ある置換基の絶対定位が他の置換基の絶対定位に関係するこの相対立体化学は、これらの化合物の命名法においてシス−という接頭語の使用によって反映される。
【００２２】
主題発明の化合物は治療における使用が想定される。
【００２３】
主題発明は、主題発明の化合物および避妊上許容される坦体を含む避妊組成物を提供する。主題発明は、主題発明の化合物および医薬的に許容される坦体を含む医薬組成物をも提供する。一実施形態において、医薬組成物はホルモン置換療法が想定される。別の実施形態において、医薬組成物は婦人科の障害の治療が想定される。
【００２４】
主題発明は、避妊薬の製造への主題発明の化合物の使用をさらに含む。主題発明は、医薬の製造への主題発明の化合物の使用をも想定する。一実施形態において、主題発明の化合物の使用はホルモン置換療法のための医薬を製造するためのものであり、別の実施形態においては、婦人科の障害の治療のためのものである。
【００２５】
主題発明は、避妊方法であって、主題発明の化合物の避妊上有効な量をこれらを必要とする個人に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００２６】
主題発明は、ホルモン置換療法を提供する方法であって、主題発明の化合物の医薬的に有効な量をこれらを必要とする個人に投与することを含む方法をさらに提供する。
【００２７】
主題発明は、婦人科の障害を治療する方法であって、主題発明の化合物の医薬的に有効な量をこれらを必要とする個人に投与することを含む方法をさらに提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２８】
式Ｉの化合物は、スキーム１に示されるように、式ＩＩの化合物から調製することができる。ＷＯ  ２００６／０８４９１７に記載されるジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン誘導体をジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］ジアゼピン−２−アミン誘導体に変換するための方法を、この式ＩＩの化合物からの式Ｉの化合物の合成に適用することもできる。
【００２９】
【化２】
2010526113.tif 000003
【００３０】
式ＩＩの化合物は文献（例えばＷＯ  ２００３／０８４９６３）において周知である。置換基Ｒ１からＲ５は適切な出発物質の選択によって、もしくはハロゲン化、ニトロ化、ホルミル化などとこれに続く、以下に記述される方法を用いる、さらなる修飾（例えばスティル、芳香族置換など）によって導入し、所望のシス立体化学を有する所望の式Ｉの化合物を得ることができる。
【００３１】
本発明の化合物は少なくとも２個の不斉生成（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ）炭素原子を有し、従って、純粋鏡像異性体、鏡像異性体の混合物もしくはジアステレオ異性体の混合物として得ることができる。純粋シス・ジアステレオ異性体を得るための方法は当分野において周知であり、例えば結晶化または順相もしくは逆相クロマトグラフィーを用いるクロマトグラフィーがある。純粋鏡像異性体を得るための方法も当分野において周知である。このような方法には、これらに限定されるものではないが、キラルカラムを用いるクロマトグラフィー、光学的に純粋な酸、例えば酒石酸もしくはフェンシホスの使用、もしくは酵素的分割が含まれる。これらの方法は式Ｉの化合物の分割もしくは鏡像異性的に純粋な式Ｉの化合物を導く合成経路における適切な中間体の分割のいずれかに適用することができる。
【００３２】
この説明において用いられる用語は以下の意味を有する。
（１−５Ｃ）アシルは、１、２、３、４もしくは５のＣ原子を有する、分岐もしくは非分岐の、場合により不飽和のアシル基、例えばアセチル、ブチリル、アクリリル、ピバロイルなどであり；
（１−５Ｃ）チオアシルは、１、２、３、４もしくは５のＣ原子を有する、分岐もしくは非分岐チオアシル基、例えばチオアセチルであり；
（１−４Ｃ）アルキルは、１、２、３もしくは４のＣ原子を有する、分岐もしくは非分岐アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチルなどであり；
（１−６Ｃ）アルキルは、１、２、３、４、５もしくは６のＣ原子を有する、分岐もしくは非分岐アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ｓｅｃ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、ヘキシル、ｓｅｃ−ヘキシル、イソ−ヘキシルなどであり；
（１−４Ｃ）アルコキシは、１、２、３もしくは４のＣ原子を有する、分岐もしくは非分岐アルコキシ基、例えばメトキシ、イソプロポキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシなどであり；
（１−４Ｃ）アルキルスルホニルは、１、２、３もしくは４のＣ原子を有する、分岐もしくは非分岐チオアシル基、例えばメチルスルホニルであり；
（１−４Ｃ）アルコキシカルボニルは、（１−４Ｃ）アルコキシが上に示される意味を有する、式−ＣＯ−（１−４Ｃ）アルコキシの基を指し；
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素を指す。
「立体化学的に純粋」および「ジアステレオ化学的に純粋」という用語は、それぞれ、立体異性体もしくはジアステレオ異性体の混合物であって、立体化学的に異なる成分の一方がこのような混合物の９５％以上を構成するものを指す。
【００３３】
本発明の目的上、およびＣｈｅｍｉｃａｌ  Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  Ｓｅｒｖｉｃｅ（Ｎａｍｉｎｇ  ａｎｄ  Ｉｎｄｅｘｉｎｇ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｕｂｓｔａｎｃｅｓ  ｆｏｒ  ＣＨＥＭＩＣＡＬ  ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ，ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ｃｏｌｕｍｂｕｓ，Ｏｈｉｏ  １９８７を参照）の慣行に従い、シスの表示は、融合多環式化合物、例えば本発明のものを命名するとき、１位の環置換基（式Ｉ）が１４ｂ位の架橋端置換基（式Ｉにおいては水素）と前記環の同じ側に位置する相対立体化学を意味するものと理解されるべきである。さらに、シスという用語の意味は、様々な図解、図式および反応スキームにおける説明から当業者に明瞭である。
【００３４】
本明細書で用いられるラセミ化合物は鏡像異性体の等しい部の混合物である；当業者には公知のように、ラセミ混合物もしくはラセミ調製品とも呼ばれるラセミ化合物は、右旋性および左旋性鏡像異性体の光学活性が相殺されるため、光学的に不活性である。
【００３５】
本発明による化合物のプロゲスタゲン受容体親和性および効力は、これらを妊性および生殖の制御、例えば女性の避妊における使用に、並びに、さらに、女性のＨＲＴへの、婦人科の障害の治療への、男性避妊の構成要素としての、並びに様々な組織中のプロゲステロン受容体の量および／もしくは位置に焦点を当てた診断法における使用に適するものとする。後者の目的には、本発明による化合物の同位体標識変種を製造することが好ましいものであり得る。
【００３６】
本発明の化合物は、さらに、子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経困難症、座瘡、子宮筋腫、骨粗鬆症に加えて他の骨障害、骨片修復、筋肉減少症、弱さ、皮膚老化、女性の性的不全、閉経後症候群、アテローム性動脈硬化、再生不良性貧血、リポジストロフィ、化学療法の副作用、（例えば乳房、卵巣および子宮に位置する）腫瘍およびその他の治療に有用であり得る。
【００３７】
主題発明の化合物（活性成分とも呼ばれる。）の適切な投与経路は、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬および舌下を含む。）、膣もしくは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む。）投与またはインプラントによる投与である。特定の実施形態において、化合物は経口投与することができる。
【００３８】
活性成分またはこれらの避妊もしくは医薬組成物の正確な用量および投薬計画は達成しようとする治療効果（例えば避妊、ＨＲＴ）に必ず依存し、特定の化合物、投与経路並びにこの医薬を投与しようとする個々の被験者の年齢および状態で変化し得る。
【００３９】
ヒトに対する投薬量は体重ｋｇあたり０．０００１から２５ｍｇを含有するものと思われる。所望の用量は１回用量もしくは適切な間隔で投与される複数回準用量として提示され得る。
【００４０】
従って、本発明は、式Ｉによる化合物を医薬的に許容される助剤および、場合により、他の治療薬と混合した状態で含む避妊および医薬組成物にも関する。助剤はこの組成物の他の成分に適合するという意味で「許容される」ものでなければならず、これらのレシピエントに対して有害であってはならない。
【００４１】
医薬組成物には、経口、直腸、鼻、局所（経皮、頬および舌下を含む。）、膣もしくは非経口（皮下、筋肉内、静脈内および皮内を含む。）投与またはインプラントによる投与に適するものが含まれる。これらの組成物は薬学分野において周知のあらゆる方法によって調製することができる。
このような方法は活性成分をあらゆる助剤と会合させる工程を含む。補助成分とも命名される助剤には、当分野における慣習的なもの、例えば坦体、充填剤、結合剤、希釈剤、崩壊剤、潤滑剤、着色料、香味料、酸化防止剤および湿潤剤が含まれる。
【００４２】
経口投与に適する医薬および避妊組成物は個別の投薬単位、例えばピル、錠剤、糖衣錠もしくはカプセルとして、または粉末もしくは顆粒として、または溶液もしくは懸濁液として提示することができる。活性成分は巨丸剤もしくはペーストとして提示することもできる。これらの組成物は、さらに、直腸投与用の座剤もしくは浣腸剤に加工することができる。
【００４３】
本発明は、組成物を前述の使途に用いるための取扱説明書を含む包装材料との組み合わせにある、前述の避妊および医薬組成物をさらに含む。
【００４４】
非経口投与に適する組成物には水性および非水性無菌注射液が含まれる。これらの組成物は単位用量もしくは複数回用量容器、例えば密封バイアルおよびアンプルとして提示することができ、使用に先立って無菌液体坦体、例えば水の添加のみを必要とするフリーズドライ（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ）（凍結乾燥）状態で保存することができる。経皮投与には、例えばゲル、パッチもしくはスプレーを考慮することができる。例えば鼻吸入による、肺投与に適する組成物もしくは配合物には微細ダストもしくはミストが含まれ、これらは秤量用量加圧エアロゾル、噴霧器もしくは吹き入れ器によって生成することができる。
【００４５】
本発明の化合物は、放出速度調節膜によって包まれた、活性物質のコアからなる装置の形態で投与することもできる。このようなインプラントは皮下もしくは局所的に適用され、活性成分をほぼ一定の速度で比較的長時間、例えば数週間から数年にわたって放出する。このような移植可能な医薬装置の調製方法は、例えばＥＰ  ３０３３０６に記載されるように、当分野において公知である。
【００４６】
本発明の化合物は、例えばＥＰ  ８７６８１５に記載されるような、膣リングの形態で投与することもできる。
【００４７】
本発明の化合物は、エストロゲン、アンドロゲン、プロゲスタゲン、抗プロゲスタゲンおよび他の適切な化合物、例えば葉酸、ビタミン、ミネラルなどと共に投与することができる。
【００４８】
実施例
本発明を以下の実施例においてさらに説明するが、これらの実施例はいかなる方法におぃても主張される本発明の範囲を制限しようとするものではない。
【００４９】
これらの実施例においては以下の略語を用いる。
ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン
ＣｕＢｒ：臭化銅（Ｉ）
ＣｕＣＮ：シアン化銅（Ｉ）
ＣｕＩ：ヨウ化銅（Ｉ）
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＤＰＰＡ：ジフェニルホスホリルアジド
ｅ．ｅ．：鏡像体過剰率
Ｋ２ＣＯ３：炭酸カリウム
Ｍ：モル濃度
ＭｇＳＯ４：硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３：炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ：水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４：硫酸ナトリウム
ＮＢＳ：Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ：Ｎ−クロロスクシンイミド
ＮＨ４ＯＨ：水酸化アンモニウム
ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ：核磁気共鳴
Ｐ．Ｓ．フィルタ：相分離フィルタ
ＳｉＯ２：二酸化ケイ素（シリカゲル）
ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾル−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
【実施例１】
【００５０】
シス−Ｎ−［８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミノメチル］−３−メチルフェノール
トルエン（３００ｍＬ）中の４−ブロモ−２−フルオロアニリン（１９．６ｇ、１０３．１６ｍｍｏｌ）、２−ヒドロキシ−６−メチル−ベンゾアルデヒド（１４．０３ｇ、１０３．１６ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（１８８ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液をＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置において１時間加熱して還流させた後、周囲温度に冷却した。トリエチルアミン（０．８ｍＬ）を添加した後、反応混合物を濃縮して粗製標題化合物（３１．７ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．５２（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．２６−７．３８（ｍ，３Ｈ）、９．０３（ｓ，１Ｈ）、１３．６３（ｓ，１Ｈ）。
【００５１】
ｂ．７−ブロモ−１−メチルジベンソ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
ＤＭＳＯ（０．２７Ｌ）中の２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミノメチル］−３−メチルフェノール（３１．７ｇ、１０２．９ｍｍｏｌ）の溶液にＫ２ＣＯ３（２８．６ｇ、２０６．９ｍｍｏｌ）および１８−クラウン−６（４７７ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られる溶液を１４０℃で１時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。水を添加し、この混合物をトルエン／酢酸エチル（８：２）で抽出した。合わせた有機層を水および食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して７−ブロモ−１−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５．０５ｇ、８４％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．４７（ｓ，３Ｈ）、７．０１（ｍ，２Ｈ）、７．１８−７．３７（ｍ，４Ｈ）、８．７７（ｓ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝２８８＋２９０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５２】
ｃ．８−ブロモ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン
０℃のトルエン（０．２１Ｌ）中の７−ブロモ−１−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（２５．０５ｇ、８６．９８ｍｍｏｌ）およびイッテルビウム（ＩＩＩ）トリフレート（２．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）の溶液に（Ｅ）−１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−１，３−ブタジエン（１８ｍＬ、９５．７ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。ＴＨＦ（０．１Ｌ）を添加して形成された沈殿を溶解し、この溶液を１５分間攪拌した。１Ｎ塩酸（５０ｍＬ）を添加し、得られる混合物をさらに１５分間攪拌した後、酢酸エチルで希釈して食塩水で洗浄した。乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）の後、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製化合物を得、これをメタノール中で摩砕して標題の化合物を得た（２５．４ｇ、８２％）。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．３１（ｓ，３Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｍ，１Ｈ）、６．９９−７．５２（ｍ，７Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３５６＋３５８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５３】
ｄ．（±）−トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール
周囲温度のＴＨＦ／メタノール（１：１）（１Ｌ）中の前工程からの生成物（２２．７３ｇ、６３．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮａＢＨ４（９．６ｇ、２５２．６ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られる混合物を周囲温度で１時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を添加して溶媒を濃縮し、残滓を酢酸エチルに溶解した。有機層を水、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製標題化合物（２２．９ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ  δ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）１．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２５（ｍ，４Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３６０＋３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５４】
ｅ．トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イルブチレート
酢酸エチル（０．１０５Ｌ）中の（±）−トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール（２５．８９、７１．９１ｍｍｏｌ）、ビニルブチレート（８０．９１ｇ、７０９ｍｍｏｌ）およびリパーゼ・カンジダ・アンタルクチカ（Ｃａｎｄｉｄａ  Ａｎｔａｒｃｔｉｃａ）（０．８５５ｇ）の混合物を周囲温度で３．５時間攪拌した。次に、この混合物をジカライトを通して濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて粗製標題化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して出発物質の鏡像異性体の一方のブチレートエステルを得た（１１．７ｇ、３７％）。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ０．９３（ｍ，３Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、２．１４−２．２８（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｄ，Ｊ＝１１．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．２６（ｍ，４Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４３０＋４３２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５５】
ｆ．トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール
（１１０ｍＬ）ＴＨＦ／エタノール（１：３）中の前工程において得られるホモキラルブチレート（１１．７ｇ、２７．２１ｍｍｏｌ）および２Ｍ  ＮａＯＨ水溶液（１３．３ｍＬ）の混合物を周囲温度で３時間攪拌した。次に、これを酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ヘプタン）によって精製して、トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オールの鏡像異性体の一方を得た（９．５４ｇ、９７％）。データ：（ｅｅ＝９９％）（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝９：１）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７１（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１６（ｍ，１Ｈ）、３．７２（ｍ，１Ｈ）、３．９（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２５（ｍ，４Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３６０＋３６２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５６】
ｇ．シス−２−アジド−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
０℃のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のトランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール（９．５４ｇ、２６．５ｍｍｏｌ）の溶液にトリフェニルホスフィン（９．０ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボキシレート（７．１４ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加し、５分間攪拌した。ジフェニルホスホリルアジド（９．５２ｍｌ、３４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を周囲温度に暖め、３時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製生成物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）によって精製して標題アジドを得た（１０．０１ｇ、９８％）。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８６（ｍ，２Ｈ）、２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、２．３９（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｍ，２Ｈ）、４．１８（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．２８（ｍ，４Ｈ）。
【００５７】
ｈ．シス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
メタノール中の硫酸銅（ＩＩ）（５．２４ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ４（４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）の冷溶液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の前工程において得られるアジド（１０．０１ｇ、２６ｍｍｏｌ）を滴下により添加した。ＮａＢＨ４のさらなる量（４ｇ、１０５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加した。得られる混合物を４時間攪拌した。６Ｎ塩酸を添加し、この混合物を周囲温度で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してジエチルエーテルに溶解し、２Ｎ  ＮａＯＨ水溶液および食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／エタノール）によって精製してシス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン（５．２ｇ、５５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３５９＋３６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００５８】
ｉ．（−）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
メタノール（２００ｍＬ）中の前工程から得られるアミン（５．２ｇ、１４．４８ｍｍｏｌ）、エチルトリフルオロアセテート（１２．３ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．４１ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮して粗製標題化合物（６．５８ｇ、９８％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．２７（ｍ，４Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４５５＋４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２】
【００５９】
（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
シス−Ｎ−［８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．４ｇ  １４．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＣＮ（３．１４ｇ、３５．０６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（０．２８６ｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ  ４０ｍＬの混合物を、冷却しながら、マイクロ波中で２０分間、１８０℃、３００ワットで攪拌した。冷却した後、反応混合物を水（５００ｍＬ）に注ぎ入れた。生成物および塩を含有する沈殿を酢酸エチルに再溶解し、塩を濾別した。有機層をＮＨ４ＯＨ溶液、水および食塩水で洗浄し、乾燥して濃縮して粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製し、アセトニトリルから結晶化してシス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．２ｇ、３９％）を得た。データ：（左旋性）、ｅ．ｅ．＝１００％（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝８：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．３９（ｍ，４Ｈ）。ＭＩＭ＝４０１。
【実施例３】
【００６０】
（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．シス−２−アミノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル
メタノール／水（５：１）（２８８ｍＬ）中の実施例２の生成物（２．７ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３．３２ｇ、２４ｍｍｏｌ）の溶液を９０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を濃縮し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製標題化合物（２．０５ｇ、９９％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．３５（ｍ，４Ｈ）。
【００６１】
ｂ．（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２中の前工程において得られる生成物（２．０５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．０２ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．０６ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で４時間攪拌した。この反応混合物を飽和（ａｑ）ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／エタノール）によって精製し、アセトニトリル／水から結晶化して（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド（０．５４ｇ、２３％）を得た。データ：ｅ．ｅ．＝１００％（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝８：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．７３（ｍ，１Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、５．７８（ｂｒ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝２０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＩＭ＝３４７。［α］Ｄ２０＝−５２４°（ｃ＝１．００，ＴＨＦ）。
【実施例４】
【００６２】
（±）−シス−Ｎ−［７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．２−［（２，５−ジフルオロフェニル）イミノメチル］−３−メチルフェノール
２，５−ジフルオロアニリン（１１．３３ｇ、１１３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ａに類似する調製で、標題化合物（２７．９ｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）２．５３（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６−７．３２（ｍ，５Ｈ）、９．０１（ｓ，１Ｈ）、１３．６（ｂｒ，１Ｈ）。
【００６３】
ｂ．８−フルオロ−１−メチルジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
２−［（２，５−ジフルオロフェニル）イミノメチル］−３−メチルフェノール（２７．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｂに類似する調製で、標題化合物（２５ｇ、９７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２２８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６４】
ｃ．７−フルオロ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン
前工程からのオキサゼピン（２５ｇ、１１０ｍｍｏｌ）およびスカンジウムトリフレート（２．８ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｃに類似する調製で粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）によって精製して７−フルオロ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン（１０．３ｇ、３１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２９６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６５】
ｄ．（±）−トランス−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール
７−フルオロ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン（１０．３ｇ、３４．９１ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｄに類似する調製で、標題化合物（１０．４ｇ、９９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３００（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６６】
ｅ．（±）−シス−２−アジド−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
前工程の生成物（１０．４ｇ、３４．７８ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｇに類似する調製で、標題化合物（６．８ｇ、６０％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３２５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６７】
ｆ．（±）−シス−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
ジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のＡｌＣｌ３（５．９ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）の溶液にジエチルエーテル（８０ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ４（２．６１ｇ、６８．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３０分後、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中の（±）−シス−２−アジド−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（６．８２ｇ、２１．０３ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応物を周囲温度で１時間攪拌した。４Ｎ  ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を滴下により添加することによって反応を停止させ、形成された塩を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して標題アミン（５．１ｇ、８１％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２９９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００６８】
ｇ．（±）−シス−Ｎ−［７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
（±）−シス−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン（２．４ｇ、８．０４ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｉに類似する調製で、標題化合物（３．１７ｇ、９９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３９５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例５】
【００６９】
（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の（±）−シス−Ｎ−［７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（３．１７ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）の溶液にＮＢＳ（１．７８ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸（１．６７ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を周囲温度で４時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．３９ｇ、３５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０３−２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２０−２．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｄｔ，Ｊ＝３および１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５−３．６２（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｄｄ，Ｊ＝２および１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．５３（ｂｒ，１Ｈ）、６．６８（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２−６．９５（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．２６（ｄ，Ｊ＝７Ｈｚ，１Ｈ）。データ：（ｍ／ｚ）＝４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例６】
【００７０】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
前の実施例において得られる臭化物（１．３９ｇ、２．９３ｍｍｏｌ）からの実施例２に類似する調製。この粗製生成物をヘプタン／酢酸エチルから結晶化し、標題化合物（０．５３ｇ、１８％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８８−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．０１−２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１８−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４２−３．５１（ｍ，１Ｈ）、３．７３−３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５１−４．５５（ｍ，１Ｈ）、６．５１（ｂｒ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝１１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６−７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ）、７．１４−７．１８（ｍ，１Ｈ）、７．２８（ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ，１Ｈ）。データ：（ｍ／ｚ）＝４２０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例７】
【００７１】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．（±）−シス−２−アミノ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル
０℃のＴＨＦ（１０ｍｌ）中の実施例６の生成物（０．６ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に水酸化リチウム一水和物（８．５８ｍｍｏｌ、８．５８ｍｌ）を滴下により添加し、この反応物を周囲温度で一晩攪拌した。次にこれを酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製標題化合物（０．４３８ｇ、９５％）を得、これをさらに精製することなく用いた。データ：（ｍ／ｚ）＝３２４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７２】
ｂ．（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ．ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド
前工程において得られるアミン（０．４３８ｇ、１．３５４ｍｍｏｌ）からの実施例３、工程ｂに類似する調製。この粗製化合物をヘプタン／酢酸エチルから結晶化し、標題の化合物（０．２７２ｇ、５５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｓ，３Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｍ，１Ｈ）、４．５７（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｂｒ，１Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２５（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例８】
【００７３】
（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３Ｏ）の調製
ａ．２−［（４−ブロモ−２−フルオロフェニル）イミノメチル］−３−メトキシフェノール
４−ブロモ−２−ジフルオロアニリン（１１．２４ｇ、５９．１５ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾアルデヒド（９ｇ、５９．１２ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ａに類似する調製で、標題化合物（１９．１６ｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．３８（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３−７．３６（ｍ，４Ｈ）、９．１７（ｓ，１Ｈ）、１３．７８（ｓ，１Ｈ）。
【００７４】
ｂ．７−ブロモ−１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
ＤＭＦ（８８ｍＬ）中の前工程において得られるフェノール（１９．１６ｇ、５９．１６ｍｍｏｌ）の溶液にＣｓ２ＣＯ３（２２ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られる混合物を７０℃で３時間攪拌した後、周囲温度に冷却した。水を添加し、生成物を濾過によって集めて水で洗浄し、減圧下で乾燥させて標題化合物を得、これをさらに精製することなしに用いた（１７．８ｇ、９９％）。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７２（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．４０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７８（ｓ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３０４＋３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７５】
ｃ．８−ブロモ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン
７−ブロモ−１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（１７．８ｇ、５８．５５ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｃに類似する調製で粗製化合物を得、これをトルエンから結晶化して標題化合物（１０．３ｇ、３１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８８（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、５．３７（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚおよび４．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７１（ｍ，１Ｈ）、６．９１（ｍ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１９−７．４３（ｍ，３Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３７２＋３７４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７６】
ｄ．（±）−トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール
前工程の生成物（２３ｇ、６２ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｄに類似する調製で、標題化合物（１４ｇ、６１％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７３（ｍ，１Ｈ）、１．８６（ｑ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．７Ｈｚ）、３．５６（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）。
【００７７】
ｅ．（±）−シス−２−アジド−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
（±）−トランス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール（１２ｇ、３２．２４ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｇに類似する調製で、標題化合物（９．３ｇ、７１％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０３（ｍ，１Ｈ）、２．１３（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚおよび１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．１６（ｍ，２Ｈ）、７．２４（ｍ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４０１＋４０３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７８】
ｆ．（±）−シス−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
前工程において得られるアジド（９．３ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｈに類似する調製で標題の化合物（７．４６ｇ、８５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝３７５＋３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００７９】
ｇ．（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
前工程において得られるアミン（７．４６ｇ、１９．８９ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｉに類似する調製で標題の化合物（８．９５ｇ、９５％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝４７１＋４７３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例９】
【００８０】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３Ｏ）の調製
前工程において得られる生成物（８．９５ｇ、１９ｍｍｏｌ）からの実施例２に類似する調製。この粗製化合物をアセトニトリル／水から結晶化し、（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（６．９ｇ、８７％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．１８（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚおよび２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４１８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１０】
【００８１】
（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３Ｏ）の調製
ａ．２−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イミノメチル］−３−メトキシフェノール
５−クロロ−２−ジフルオロアニリン（９．５７ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）および２−ヒドロキシ−６−メトキシベンゾアルデヒド（１０ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ａに類似する調製で標題化合物（１８．３８ｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８９（ｓ，３Ｈ）、６．３８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７−７．３６（ｍ，４Ｈ）、９．１６（ｓ，１Ｈ）、１３．６８（ｓ，１Ｈ）。
【００８２】
ｂ．８−クロロ−１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
２−［（５−クロロ−２−フルオロフェニル）イミノメチル］−３−メトキシフェノール（１８．３８ｇ、６５．７２ｍｍｏｌ）からの実施例８、工程ｂに類似する調製で標題化合物（１６．８ｇ、９８％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８８（ｓ，３Ｈ）、６．７３（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３２（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．７９（ｓ，１Ｈ）。
【００８３】
ｃ．７−クロロ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン
前工程の生成物（１６．８ｇ、６４．７ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｃに類似する調製で粗製化合物を得、これをトルエン／ヘプタンから結晶化して７−クロロ−１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン（１３ｇ、６１％）を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．８９（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚおよび４．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１６−７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８４】
ｄ．（±）−トランス−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール
前工程の生成物（１４ｇ、４３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｄに類似する調製で標題化合物（１４．２ｇ、９９％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７４（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．３，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．９３（ｍ，１Ｈ）、４．３（ｄｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび１．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）。
【００８５】
ｅ．（±）−シス−２−アジド−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
前工程において得られるアルコール（１４．２ｇ、４３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｇに類似する調製で標題化合物（１３．８ｇ、９０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ，２Ｈ）、３．２８−３．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、６．６３（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１（ｍ，１Ｈ）。
【００８６】
ｆ．（±）−シス−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
（±）−シス−２−アジド−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン（１３．８ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）からの実施例４、工程ｆに類似する調製で粗製標題化合物（１１ｇ、８６％）を得た。
【００８７】
ｇ．（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
前工程において得られるアミン（１１ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｉに類似する調製で標題化合物（４．６ｇ、３２％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０４−２．２５（ｍ，４Ｈ）、３．２２（ｄｔ，１１．６Ｈｚおよび２．３，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、４．３０−４．３４．３８（ｍ，２Ｈ）、６．６０（ｂｒ，１Ｈ）、６．６４（ｍ，１Ｈ）、６．８１（ｄｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４２７＋４２９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１１】
【００８８】
（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３Ｏ）の調製
前工程において得られる生成物（４．６ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）からの実施例４、工程ｈに類似する調製で標題化合物（５．４ｇ、９９％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝５０５＋５０７＋５０９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１２】
【００８９】
（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３Ｏ）の調製
（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（５．４ｇ、１０．６９ｍｍｏｌ）からの実施例２に類似する調製で標題化合物（２．８７ｇ、５９％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０３−２．２１（ｍ，３Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．３７（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｍ，１Ｈ）、６．５７（ｂｒ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４５２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１３】
【００９０】
（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＯＣＨ３）の調製
ａ．２−［［（２−フルオロ−６−メトキシフェニル）メチレン］アミノ］フェノール
２−アミノフェノール（７．０８ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−メトキシベンゾアルデヒド（１０ｇ、６４．９３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ａに類似する調製で標題化合物（１５．９ｇ、９９％）を得た。
【００９１】
ｂ．１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン
前工程において得られるフェノール（１５．９ｇ、１１３ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｂに類似する調製で標題化合物（３．４ｇ、２３％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ３．８７（ｓ，３Ｈ）、６．７０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，２Ｈ）、７．３２−７．４０、８．８０（ｓ，１Ｈ）。（ｍ，２Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝２４４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９２】
ｃ．１，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オン
１−メトキシジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン（３．４ｇ、１５．１１ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｃに類似する調製で粗製標題化合物（３．２ｇ、７２％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．７５（ｍ，１Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、５．３６（ｍ，１Ｈ）、５．４８（ｄｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚおよび３．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．６９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１２−７．２７（ｍ，４Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝２９４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９３】
ｄ．（±）−トランス−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール
前工程において得られる化合物（３．２ｇ、１０．９２ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｄに類似する調製で標題化合物（１４．２４ｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．７５（ｍ，１Ｈ）、１．８４（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．３０（ｍ，１Ｈ）、３．１３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、３．９０（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．００−７．２５（ｍ，３Ｈ）。
【００９４】
ｅ．（±）−シス−２−アジド−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン
（±）−トランス−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−オール（３．２ｇ、１０．７７ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｇに類似する調製で標題化合物（２．３２ｇ、６７％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｍ，１Ｈ）、２．０７（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３２−３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．８０（ｓ，３Ｈ）、４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、７．０５．７．２０（ｍ，３Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３２３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９５】
ｆ．（±）−シス−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン
前工程において得られるアジド（２．１２ｇ、６．６ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｈに類似する調製で標題化合物（１．８９ｇ、９７％）を得た。データ：（ｍ／ｚ）＝２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９６】
ｇ．（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
前工程において得られるアミン（１．８９ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｉに類似する調製で粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して標題化合物（２．０３ｇ、８１％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０３−２．２６（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、４．３２（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．０６−７．２０（ｍ，３Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１４】
【００９７】
（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（７５ｍＬ）および三フッ化ホウ素−硫化メチル錯体（８．５ｍＬ、８３．２ｍｍｏｌ）の混合物中の（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（２．０３ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）を周囲温度で２時間攪拌した。次に、この反応混合物を飽和（ａｑ）ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、トルエン）によって精製して標題化合物（１．４５ｇ、７４％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０４−２．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，１Ｈ）、４．３３（ｍ，２Ｈ）、５．２４（ｂｒ，１Ｈ）、６．４６（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｂｒ，１Ｈ）、６．８４−７．１４（ｍ，６Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３７９（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９８】
ｂ．（±）−シス−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１４−イル］トリフルオロメチルスルホネート
−７０℃のＣＨ２Ｃｌ２（７０ｍＬ）中の前工程において得られる生成物（１．４５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．６ｍＬ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物に無水トリフリック酸（０．７３ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を滴下により添加し、−７０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製標題化合物（１．９５ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０９（ｍ，３Ｈ）、２．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、４．４０（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｂｒ，１Ｈ）、６．８９（ｍ，１Ｈ）、６．９９−７．３３（ｍ，６Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝５１１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【００９９】
ｃ．（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
ＴＨＦ（６０ｍＬ）中の前工程において得られるスルホネート（１．９５ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（ＩＩ）（１６ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中の２Ｍ塩化メチル亜鉛（３．８３ｍＬ、７．６６ｍｍｏｌ）の混合物を６０℃で１．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物を飽和（ａｑ）ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ入れ、有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２）によって精製して（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．３ｇ、９０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．３１（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．５８（ｂｒ，１Ｈ）、６．８１−７．１４（ｍ，７Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３７７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１５】
【０１００】
（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
（±）−シス−Ｎ−［１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１．３ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）からの実施例５に類似する調製で標題化合物（１．５５ｇ、９８％）が生成された。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０８（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．４１（ｍ，１Ｈ）、６．５５（ｂｒ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．２７（ｍ，４Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４５５＋４５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１６】
【０１０１】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
前工程において得られる化合物（１．５５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）からの実施例２に類似する調製で標題化合物（１．０ｇ、７３％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９１（ｍ，１Ｈ）、２．０４（ｍ，１Ｈ）、２．２２（ｍ，１Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．５３（ｍ，１Ｈ）、３．４５（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、４．４３（ｍ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、６．５９（ｂｒ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０７−７．３９（ｍ，４Ｈ）。
【実施例１７】
【０１０２】
メチル（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］カルバメート（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．（±）−シス−２−アミノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル
実施例１６から得られる化合物（１．０ｇ、２．４９ｍｍｏｌ）からの実施例３、工程ａに類似する調製で標題化合物（０．６８５ｇ、９０％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．５４（ｍ，２Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．５７（ｍ，１Ｈ）、３．６４（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、５．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．３５（ｍ，４Ｈ）。データ：（ｍ／ｚ）＝３０６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１０３】
ｂ．メチル（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］カルバメート
前工程において得られる生成物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）およびメチルクロロホルメート（１８．４６ｍｇ、０．１９７）からの実施例２に類似する調製。この粗製化合物をＨＰＬＣによって精製し、標題カルバメート（４０ｍｇ、６７％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｍ，１Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３６．３（ｍ，４Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．００（ｂｒ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，２Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＩＭ＝３６３。
【実施例１８】
【０１０４】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
実施例１７、工程ａにおいて得られる化合物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）からの実施例３、工程ｂに類似する調製。この粗製化合物をＨＰＬＣによって精製し、標題化合物（２６ｍｇ、４５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８１（ｍ，１Ｈ）２．００（ｍ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｍ，１Ｈ）、２．２６（ｓ，３Ｈ）、２．４４（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，Ｊ＝１２．４Ｈｚおよび２．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｍ，１Ｈ）、４．５０（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｂｒ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．１１（ｍ，２Ｈ）、７．３（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３４８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例１９】
【０１０５】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］スルホンアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＳＯ２ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
実施例１７、工程ａにおいて得られる化合物（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）および塩化メシル（２３．６８ｍｇ、０．１９７）からの実施例３、工程ｂに類似する調製。この粗製化合物をＨＰＬＣによって精製し、標題スルホンアミド（４１ｍｇ、６５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８６（ｍ，１Ｈ）、１．９６（ｍ，１Ｈ）、２．１７（ｍ，１Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｓ，３Ｈ）、３．５１（ｄｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｍ，１Ｈ）、４．６８（ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，８．０，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．０．１Ｈ）、７．０７（ｍ，１Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０（ｄｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚおよび１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＩＭ＝３８３。
【実施例２０】
【０１０６】
（±）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２−プロピンアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣ２Ｈ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ＣＨ２Ｃｌ２中の（±）−シス−２−アミノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−８−カルボニトリル（６５ｇ、０．２１３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１３９ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（１０３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびプロピオール酸（２２．６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で２時間攪拌した。この反応混合物を飽和（ａｑ）ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ入れ、有機層を分離し、食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製化合物を得、これをＨＰＬＣによって精製して標題アミド（２９ｍｇ、３８％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８６（ｍ，１Ｈ）、２．０２（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｄｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚおよび２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、６．１６（ｂｒ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３５７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２１】
【０１０７】
（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
ａ．（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−ヒドロキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
実施例１０、工程ｇから得られる生成物（０．６５ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）からの実施例１４、工程ａに類似する調製で粗製標題化合物（０．６２７ｇ、１００％）を得、これをさらに精製することなしに用いた。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０７−２．２９（ｍ，４Ｈ）、３．２３（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚおよび１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３−３．４９（ｍ，１Ｈ）、４．３２−４．３９（ｍ，２Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、６．４７−６．５１（ｍ，１Ｈ）、６．６４（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．８１−６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝２Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９−７．０６（ｍ，２Ｈ）。
【０１０８】
ｂ．（±）−シス−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１４−イル］トリフルオロメチルスルホネート
前工程において得られる生成物（０．６２７ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）からの実施例１４、工程ｂに類似する調製で粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して（±）−シス−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−１４−イル］トリフルオロメチルスルホネート（０．８２８ｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  ２．０２−２．１２（ｍ，３Ｈ）、２．４９−２．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２９−３．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．３５−４．４２（ｍ，１Ｈ）、４．４４−４．５０（ｍ，１Ｈ）、６．８１−６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ）、７．２４−７．３５（ｍ，２Ｈ）。
【０１０９】
ｃ．（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
前工程において得られるスルホネート（０．９１７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）からの実施例１４、工程ｃに類似する調製で粗製化合物を得、これをフラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／酢酸エチル）によって精製して標題化合物（０．６０４ｇ、８８％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７−１．９４（ｍ，１Ｈ）、２．０５−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、２．２１−２．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚおよび１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５８−３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび９Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９−６．９４（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６−７．１０（ｍ，２Ｈ）。
【実施例２２】
【０１１０】
（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
実施例２１、工程ｃにおいて得られる生成物（０．６０４ｇ、１．４７ｍｍｏｌ）からの実施例５に類似する調製で標題化合物（±）−シス−Ｎ−［８−ブロモ−７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（０．７１８ｇ、９９％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０４−２．１１（ｍ，１Ｈ）、２．２０（ｓ，３Ｈ）、２．１９−２．４０（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚおよび１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６−３．６４（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび１２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｂｒｓ  １Ｈ）、６．５４（ｂｒｓ  １Ｈ）、６．９２−６．９６（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）、７．３７（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２３】
【０１１１】
（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−８−ニトロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド  ＯＲＧ２１６１８７−０、ＨＳ２０４６（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｃｌ、Ｒ３＝ＮＯ２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
無水酢酸（０．７ｍＬ）中の（±）−シス−Ｎ−［７−クロロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（４５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液を−６０℃の無水酢酸（０．７ｍＬ）中の硝酸（７．５μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に添加し、この反応混合物を−２０℃で１時間および０℃で２時間攪拌した。飽和（ａｑ）ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、この混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製化合物を得、これをＨＰＬＣによって精製して標題生成物（１７ｍｇ、３４％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２３−２．２９（ｍ，１Ｈ）、２．１７−２．２８（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、２．５５−２．６４（ｍ，１Ｈ）、３．５２（ｄｔ，Ｊ＝３Ｈｚおよび１３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４−３．９１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．５６（ｄｄ，Ｊ＝２Ｈｚおよび１２Ｈｚ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒｓ，１Ｈ）、６．９２（ｓ，１Ｈ）、６．９８−７．２５（ｍ，３Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）。
【実施例２４】
【０１１２】
（±）−Ｎ−［（シス）−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ）の調製
粗製（±）−Ｎ−（シス）−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−アミン（Ｗ．Ｊ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｕｒｇ、ＵＳ  Ｐａｔ  ４０１６１６１）２．９ｇ（１０．９ｍｍｏｌ）からの実施例１、工程ｉに類似する調製で、クロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル）の後、標題アミド（２．２ｇ、５６％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．９０（ｍ，１Ｈ）、２．０５（ｍ，１Ｈ）、２．１８（ｍ，１Ｈ）、２．５１（ｍ，１Ｈ）、３．２０−３．３７（ｍ，２Ｈ）、４．５０（ｍ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、６．３９（ｂｓ，１Ｈ）、６．８６−７．３１（ｍ，８Ａｒ−Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３６３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２５】
【０１１３】
（±）−Ｎ−［（シス）−８−ブロモ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｂｒ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ）の調製
実施例２４の化合物１．０ｇ（２．７６ｍｍｏｌ）からの実施例５に類似する調製で標題化合物（１．２２ｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．９０（ｍ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，１Ｈ）、２．２５（ｍ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、４．２７（ｍ，１Ｈ）、４．８６（ｍ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ａｒ−Ｈ）、７．１６−７．３２（ｍ，５Ａｒ−Ｈ）、７．３９（ｄｄ，１Ａｒ−Ｈ）、９．５３（ｂｄ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４４２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２６】
【０１１４】
（±）−Ｎ−［（シス）−８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド  ＯＲＧ５１５２６−０  ＭＯＭＡ０２９７Ａ（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ）の調製
実施例２５の化合物２００ｍｇ（０．４５４ｍｍｏｌ）からの実施例２に類似する調製で標題化合物（１７６ｍｇ、１００％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．８０−１．９７（ｍ，３Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、５．０６（ｍ，１Ｈ）、７．１９−７．３６（ｍ，４Ａｒ−Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ａｒ−Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ａｒ−Ｈ）、９．５８（ｂｄ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３８８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２７】
【０１１５】
（±）−Ｎ−［（シス）−８−（アミノチオキソメチル）−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロチオアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＳＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＳＮＨ２、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝Ｈ）の調製
ジオキサン（１２ｍＬ）中の（±）−Ｎ−［（シス）−８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（１７６ｍｇ、０．４５４ｍｍｏｌ）の溶液に五硫化リン（２．６２ｍｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られる混合物を６０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水に注ぎ入れて酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄して乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製化合物を得、これをｐｒｅｐ−ＨＰＬＣ（ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって精製して（±）−Ｎ−［（シス）−８−（アミノチオキソメチル）−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロチオアセトアミド（５２ｍｇ、２５％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．９４−２．１５（ｍ，３Ｈ）、２．４７（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｍ，１Ｈ）、４．９０（ｍ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ａｒ−Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ，２Ａｒ−Ｈ）、７．３４（ｍ，１Ａｒ−Ｈ）、７．６５（ｍ，２Ａｒ−Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ａｒ−Ｈ）、９．３０（ｂｓ，１Ｈ）、９．６４（ｂｓ，１Ｈ）、１１．３０（ｂｓ，１Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝４３８（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２８】
【０１１６】
（±）−Ｎ−［（シス）−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１３−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｓ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｈ、Ｒ４＝ＣＨ３、Ｒ５＝Ｈ）の調製
（±）−２−アミノ−１３−メチル−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−２Ｈ−ピリジノ［１，２−ｄ］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（Ｗ．Ｊ．ｖａｎ  ｄｅｒ  Ｂｕｒｇ、ＵＳ  Ｐａｔ  ４０１６１６１）から出発する、実施例１、工程ｉに類似する調製。このアミン（０．２０ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の、メタノール（１０ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸エチル（１．２５ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）での処理で、ＨＰＬＣによる精製の後、（±）−Ｎ−［（シス）−１，３，４，１４ｂ−テトラヒドロ−１３−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］チアゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド０．１３ｇ（５４％）を得た。データ：１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ  １．８２−１．９４（ｍ，２Ｈ）、２．２３（ｍ，１Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．６０（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．４９（ｂｒ，１Ｈ）、６．８１（ｍ，１Ｈ）、６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．９７（ｍ，１Ｈ）、７．１７（ｍ，１Ｈ）、７．３５−７．３９（ｍ，２Ｈ）。（ｍ／ｚ）＝３９３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例２９】
【０１１７】
（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
実施例６の２種類の鏡像異性体（１９９ｍｇ、２０ｍｇ分）を、キラルＡＤ−Ｈ−カラム（２ｃｍ径×２５ｃｍ）を用いるＨＰＬＣで分離し、標題鏡像異性体（５３ｍｇ、２６％）を得た。％）。データ：ｅ．ｅ．＝９９．７％、Ｒｆ＝９．７分。（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：イソプロパノール＝８：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．８０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、２．２３（ｓ，３Ｈ）、２．４６（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，２Ｈ）、４．２６（ｍ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、７．０３−７．２４（ｍ，４Ｈ）、７．６４（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ）、９．６６（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＩＭ＝４１９。［α］Ｄ２０＝−４９６°（ｃ＝１．０１，ＴＨＦ）。
【実施例３０】
【０１１８】
（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−７−フルオロ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メチル−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］アセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＨ３、Ｒ２＝Ｆ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３）の調製
実施例７の２種類の鏡像異性体（２４１ｍｇ、３０ｍｇ分）を、キラルＡＤ−Ｈ−カラム（２ｃｍ径×２５ｃｍ）および、移動相（アイソクラチック）として、ヘプタン／エタノール（８５：１５、ｖ／ｖ）の混合液を用いるＨＰＬＣで分離し、標題鏡像異性体（５３ｍｇ、２２％）を得た。データ：ｅ．ｅ．＝９９．９％、Ｒｆ＝９．４分。（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝８：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．６１（ｍ，１Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．８８（ｍ，１Ｈ）、１．９２（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．８２（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．７２（ｍ，１Ｈ）、７．０４−７．２２（ｍ，４Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２７（ｄ−ｂｒ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＩＭ＝３６５。［α］Ｄ２０＝−６０８°（ｃ＝０．４，ＴＨＦ）。
【実施例３１】
【０１１９】
（−）−シス−Ｎ−［８−シアノ−１，３，４，１４ｂ−ジヒドロ−１４−メトキシ−２Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｆ］ピリド［１，２−ｄ］［１，４］オキサゼピン−２−イル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド（式Ｉ、Ｘ＝Ｏ、Ｒ１＝ＣＯＣＦ３、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＮ、Ｒ４＝Ｈ、Ｒ５＝ＣＨ３Ｏ）の調製
実施例９の最終生成物の２種類の鏡像異性体（２０５ｍｇ、３５ｍｇ分）を、キラルＡＳ−カラム（２ｃｍ径×２５ｃｍ）および、移動相（アイソクラチック）として、ヘプタン／イソプロパノール／エタノール（８０：１５：５、ｖ／ｖ／ｖ）の混合液を用いるＨＰＬＣによって分離し、標題鏡像異性体（７４ｍｇ、３６％）を得た。Ｍｐ  １４１から１４２℃。データ：ｅ．ｅ．＝９９．９％、Ｒｆ＝８．４分。（ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＳ  ２５＊０．４６ｃｍ、ヘプタン：エタノール＝８：２）。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ  １．８３（ｍ，１Ｈ）、１．９２−２．１８（ｍ，４Ｈ）、３．５４（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．７１（ｍ，１Ｈ）、６．８３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚおよび２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、９．５５（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＩＭ＝４１７。［α］Ｄ２０＝−５６８°（ｃ＝１．１３，ＴＨＦ）。
【実施例３２】
【０１２０】
トランス活性化におけるプロゲステロン受容体−Ｂ活性および糖質コルチコイド活性
本発明の化合物のプロゲスタゲン活性（ＥＣ５０および固有アゴニスト活性）をＷ．Ｇ．Ｅ．Ｊ．Ｓｃｈｏｏｎｅｎら（Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６１（１９９８），２２２−２２４）によって記載されるチャイニーズ・ハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞のイン・ビトロ生物検定において決定した。
【０１２１】
化合物の活性を表すのにＥＣ５０がしばしば用いられ、ＥＣ５０は、特定の活性の効果が前記活性が到達することができる最大効果の半分（５０％）である、研究中の化合物の濃度である。好ましくはＥＣ５０は１０−７以下であり；より好ましくはＥＣ５０は１０−８以下であり；最も好ましくはＥＣ５０は１０−９以下である。本発明の化合物の糖質コルチコイド活性（ＥＣ５０および固有活性）は、ヒト糖質コルチコイド受容体発現プラスミドが安定にトランスフェクトされ、ＭＭＴＶ−プロモーターがルシフェラーゼ・レポーター遺伝子に連結するレポーター・プラスミドを有する、ＣＨＯ細胞のイン・ビトロ生物検定において決定した。ＣＨＯ−ＧＲ  Ｂ４．８の名称で知られる細胞株を用いる生物検定を、Ｄｉｊｋｅｍａら（１９９８）Ｊ．Ｓｔｅｒｏｉｄ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．６４：１４７−５６に記載される細胞株ＣＨＯ−ＰＲＢ−ｐＭＭＴＶ−ＬＵＣ  １Ｅ２−Ａ２を用いる生物検定と同様に行う。細胞はＨｙｃｌｏｎｅ（Ｕｔａｈ、ＵＳＡ）製の木炭処理補足定義済み仔ウシ血清と共にＧｉｂｃｏ（Ｐａｉｓｌｅｙ、ＵＫ）製のダルベッコ改変イーグル培地／栄養素混合物Ｆ−１２（１：１の比のＤＭＥＭ／ＨＡＭ  Ｆ１２）において培養した。
【０１２２】
化合物のある活性の別の活性を上回る選択性は、関係する２つの活性の差を比較することによって決定することができる。このような比較には、関係する２つのＥＣ５０の比が頻繁に用いられる。好ましくは選択性は１０の因数（即ち、ある活性で５０％のレベルに到達する濃度が第２の活性で５０％のレベルに到達する同じ化合物の濃度より１０倍高い；このような場合、この化合物は後者の活性に対して選択的であると言われる。）もしくはこれを上回る数の因数であり；より好ましくは選択性は１００以上の因数であり；最も好ましくは選択性は１０００以上の因数である。
【０１２３】
主題発明の化合物はこれらの活性においてプロゲステロンおよび糖質コルチコイド受容体に向かう選択性を示した。プロゲステロン受容体に向かう主題発明の化合物の活性は糖質コルチコイド受容体に向かう活性よりもかなり高かった；従って、前に示される定義において概述されるように、プロゲスタゲン効果が生じる主題発明の化合物の濃度は同じ化合物が糖質コルチコイド効果を生じる濃度よりも非常に低い。
【国際調査報告】
2010526113.tif 000005
2010526113.tif 000006