(57)【要約】  本発明は、タンパク質キナーゼ関連障害の処置および治療に有用な、式Ｉ：2010514689.tif 000083［式中、ｍは、０または１であり；ｎは、０または１であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｃ(Ｈ)またはＮである。］で示される有機化合物を記載する。それらは、特に、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＫＤ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９およびそれらの組合せのようなタンパク質キナーゼの活性を調節することにより、癌、炎症、心肥大、およびＨＩＶの１種以上の症状の処置または予防または改善において有用である。
2010514689.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010514689.tif 000076
［式中、
ｍは、０または１であり；
ｎは、０または１であり；
Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｃ(Ｈ)またはＮであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ４またはＲ５は独立して、Ｏ−であってよいか；
または、Ｒ３およびＲ４は一体となって、以下の構造：
【化２】
2010514689.tif 000077
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２】
Ｒ４が、水素、(ＣＨ２)３−２０ＣＨ３または(ＣＨ２)３−２０ＮＨ２〔ここで、ＣＨ２基は、１個以上のＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ３)、ＯまたはＣ(Ｏ)で独立して中断されていてよい。〕である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
該Ｃ１−２０−アルキルおよびＣ１−２０−アルコキシ基が、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシ基である、請求項１記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が、Ｈではない、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
ｍが０であり、Ａ４がＣであり、そしてＡ３がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａ３がＣであり、Ａ４がＮであり、そしてｎが０である、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
ｍおよびｎが０であり、Ａ１がＣであり、そしてＡ３およびＡ４がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ａ１およびＡ２がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
ｎが０であり、Ａ１がＣであり、そしてＡ３およびＡ４がＮである、請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１が、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、置換アリールおよび置換Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ３およびＲ４が一体となって、以下の構造：
【化３】
2010514689.tif 000078
〔式中、ｘが、０、１または２であり、Ｒ１０が、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８が、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）である、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１がＨである、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ２が、１個以上の置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル、チオエーテル、アミノ、アリール、ヘテロ環、電子求引基もしくは電子求引原子で独立して置換されるアリールである、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ２が、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)である、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
式ＩＩ：
【化４】
2010514689.tif 000079
［式中、
ｍは、０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ５はＯ−であってよいか；
または、Ｒ３およびＲ４は一体となって、以下の構造：
【化５】
2010514689.tif 000080
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項１５】
Ｒ４が、水素、(ＣＨ２)３−２０ＣＨ３または(ＣＨ２)３−２０ＮＨ２〔ここで、ＣＨ２基は、１個以上のＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ３)、ＯまたはＣ(Ｏ)で独立して中断されていてよい。〕である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
該Ｃ１−２０−アルキルおよびＣ１−２０−アルコキシ基が、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシ基である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個がＨではない、請求項１４記載の化合物。
【請求項１８】
ｍが０であり；
Ｒ１が、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、置換アリールおよび置換Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；そして
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ２が、１個以上の置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル、チオエーテル、アミノ、置換もしくは非置換アリール、ヘテロ環、電子求引基もしくは電子求引原子で独立して置換されるアリールである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ２が、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)である、請求項１４記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２２】
ｍが０であり；
Ｒ１が、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のニトリル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)であり；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６およびＲ９がＨであり；そして
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)またはＮ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリール、および(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；
Ｒ３が、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびＮ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；そして
Ｒ４が、水素およびＮ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ２が、置換もしくは非置換イミダゾール、オキサゾールまたはトリアゾールである、請求項１４記載の化合物。
【請求項２５】
ｍが０であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)またはＮ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリール、および(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロおよびＣＨ３からなる群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ９が水素であり；
ここで、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇが、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾールおよびピロリジン−２−オンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２６】
ｍが０であり；
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３、または(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ３が、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３および置換もしくは非置換アミンからなる群から選択され；
Ｒ４が、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)−Ｐｈ−ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)−Ｐｈ−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｐｈ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピロリジン−２−オン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−Ｎ−モルホリノ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)ＣＨ３からなる群から選択され；
Ｒ６が、水素、クロロおよびＣＨ３からなる群から選択され；そして
Ｒ７およびＲ８が、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ９が水素であり；
ここで、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇが、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾールおよびピロリジン−２−オンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される、請求項１４記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｏ(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−モルホリノ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペリジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペラジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ラクタム、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピロリジン−２−オン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、およびＮ(Ｈ)−Ｐｈ−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３からなる群から選択される、請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
式ＩＩＩ：
【化６】
2010514689.tif 000081
［式中、ｎは、０または１であり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択されるか；
または、Ｒ４はＯ−であってよいか；
または、Ｒ３およびＲ４は一体となって、以下の構造：
【化７】
2010514689.tif 000082
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体。
【請求項２９】
Ｒ３が、ハロゲン、(ＣＨ２)３−２０ＣＨ３または(ＣＨ２)３−２０ＮＨ２〔ここで、ＣＨ２基は、１個以上のＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ３)、ＯまたはＣ(Ｏ)で独立して中断されていてよい。〕である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
Ｃ１−２０−アルキルおよびＣ１−２０−アルコキシ基が、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシ基である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個が、Ｈではない、請求項２８記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ１がＨである、請求項２８記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが０であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ９が水素である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ２が、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが０であり；
Ｒ１が、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；
Ｒ２が、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３、または(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリールからなる群から選択され；
Ｒ３が、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ７およびＲ８が、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノであり；
Ｒ６およびＲ９がＨであり；
ここで、Ｒ１１が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ３が、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびＮ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３が、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が水素であり；
Ｒ２が、水素、ＣＨ３、Ｃ３−７−シクロヘキシル、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはフェニル（ここで、該シクロヘキシル、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはフェニル基が、１個以上のクロロ、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、ピペリジン、ｔ−ブチルで置換されたピペリジン、オキサゾール、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、メチルで置換された１，２，４−トリアゾール、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、フェニル、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｅｔ)２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、Ｓ(Ｏ)２Ｎ−イミダゾール、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ブチル、ピロリジン、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、ＮＯ２またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２ＯＨで独立して置換される）である、請求項２８記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ３が、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｏ(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−モルホリノ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペリジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペラジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ラクタム、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピロリジン−２−オン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、およびＮ(Ｈ)−Ｐｈ−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ５が、フッ素、水素およびＯＣＨ３からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ８が、水素、フッ素、ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群から選択される、請求項２８記載の化合物。
【請求項４１】
式Ｉの化合物が、表Ａ、表Ｂまたは表Ｃから選択される化合物である、請求項１記載の化合物。
【請求項４２】
タンパク質キナーゼと式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物を接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性を制御、調節または阻害する方法。
【請求項４３】
該化合物が、表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに列記される化合物からなる群から選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
該タンパク質キナーゼが、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、またはそれらの何れかの組合せからなる群から選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４５】
該タンパク質キナーゼが、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９、またはそれらの何れかの組合せからなる群から選択される、請求項４２記載の方法。
【請求項４６】
該タンパク質キナーゼが、細胞培養物中に存在する、請求項４２記載の方法。
【請求項４７】
該タンパク質キナーゼが、哺乳動物中に存在する、請求項４２記載の方法。
【請求項４８】
タンパク質キナーゼ関連障害の処置方法であって、該タンパク質キナーゼ関連障害が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項４９】
該化合物が、表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに列記される化合物からなる群から選択される、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
該タンパク質キナーゼが、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＫＤ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９からなる群から選択される、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
該タンパク質キナーゼ関連障害が癌である、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
該癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌(ovary cancer)、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、尿生殖器管癌、消化管癌、卵巣部癌(ovarian cancer)、前立腺癌、胃部癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される、請求項５１記載の方法。
【請求項５３】
該タンパク質キナーゼ関連障害が炎症である、請求項４８記載の方法。
【請求項５４】
該炎症が、リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および臓器移植拒絶と関係する、請求項５３記載の方法。
【請求項５５】
該タンパク質キナーゼ関連障害がウイルス感染である、請求項４８記載の方法。
【請求項５６】
該ウイルス感染が、ＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスと関係する、請求項５５記載の方法。
【請求項５７】
該タンパク質キナーゼ関連障害が心肥大である、請求項４８記載の方法。
【請求項５８】
癌の処置方法であって、該癌が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項５９】
該癌が、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、尿生殖器管癌、消化管癌、卵巣部癌、前立腺癌、胃部癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される、請求項４４記載の方法。
【請求項６０】
炎症の処置方法であって、該炎症が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６１】
該炎症が、リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症、および臓器移植拒絶と関係する、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
心肥大の処置方法であって、該心肥大が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６３】
ウイルス感染の処置方法であって、該ウイルス感染が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩの化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む、方法。
【請求項６４】
該ウイルス感染が、ＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスと関係する、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
該化合物が、表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに列記される化合物からなる群から選択される、請求項５８、６０、６２または６３記載の方法。
【請求項６６】
該対象が哺乳動物である、請求項４８、５８、６０、６２または６３記載の方法。
【請求項６７】
該哺乳動物がヒトである、請求項６６記載の方法。
【請求項６８】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩである該化合物が、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤もしくはその塩と同時または逐次投与される、請求項４２ないし６７のいずれか一項記載の方法。
【請求項６９】
式Ｉまたは式ＩＩまたはその塩である該化合物が、１個以上のＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＶＴ−３１３、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合タンパク質、ＮＦκＢ機能の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、金化合物、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦα、ＴＲＡＩＬ、ＨＤＡＣ阻害剤、グリベック、および他の、細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の阻害剤、低酸素症に対する細胞応答の阻害剤、ラパマイシン、レフルノミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはその誘導体と同時または逐次投与される、請求項６８記載の方法。
【請求項７０】
式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのタンパク質キナーゼ調節化合物を含むタンパク質キナーゼ関連障害処置用パッケージであって、有効量の該タンパク質キナーゼ調節化合物を用いてタンパク質キナーゼ関連障害を処置するための説明書と共にパッケージングされる、式Ｉ、式ＩＩまたは式ＩＩＩのタンパク質キナーゼ調節化合物を含むタンパク質キナーゼ関連障害処置用パッケージ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
背景
本発明は、２００６年１２月２２日出願の、米国特許出願番号第６０／８７１，４７１号（その内容全体は、参照により本明細書中に包含される。）に対して優先権を主張する。
【０００２】
新規治療剤の探索は、近年、疾患と関係する酵素および他の生体分子の構造のより一層の理解により、より促進されている。広範な研究対象である酵素の１つの重要なクラスは、タンパク質キナーゼである。
【０００３】
タンパク質キナーゼは、細胞内で種々のシグナル伝達過程を制御する役目を果たす、構造的に関連する酵素の大きな一団のファミリーから構成されている(Hardie, G. and Hanks, S. The Protein Kinase Facts Book, I and II, Academic Press, San Diego, Calif.: 1995)。タンパク質キナーゼは、それらの構造および触媒機能の保全のため共通の先祖遺伝子から進化したと考えられている。ほとんど全てのキナーゼは、類似の２５０−３００アミノ酸の触媒ドメインを含む。該キナーゼは、それらがリン酸化する基質（例えば、タンパク質−チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）によってファミリーに分類され得る。一般的に、これらキナーゼファミリーの各々に対応する配列モチーフが同定されている（例えば、Hanks, S. K., Hunter, T., FASEB J. 1995, 9, 576−596; Knighton et al., Science 1991, 253, 407−414; Hiles et al., Cell 1992, 70, 419−429; Kunz et al., Cell 1993, 73, 585−596; Garcia−Bustos et al., EMBO J. 1994, 13, 2352−2361を参照）。
【０００４】
多くの疾患は、上記のタンパク質キナーゼにより仲介される事象により誘発される異常な細胞応答と関係する。これらの疾患には、自己免疫疾患、炎症性疾患、骨疾患、代謝疾患、神経疾患および神経変性疾患、癌、心血管疾患、アレルギーおよび喘息、アルツハイマー病、ウイルス疾患、ならびにホルモン関連疾患が含まれるが、これらに限定されない。従って、治療剤として有効なタンパク質キナーゼ阻害剤を見出すために、医薬品化学において相当な努力がなされている。
【０００５】
サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)複合体は、興味のある標的であるキナーゼクラスである。これらの複合体は、少なくとも１個の触媒サブユニット(ＣＤＫ自体)および調節サブユニット(サイクリン)を含む。細胞周期調節のためのより重要な複合体のいくつかは、サイクリンＡ(ｃｄｃ２としても公知のＣＤＫ１、およびＣＤＫ２)、サイクリンＢ１−Ｂ３(ＣＤＫ１)、およびサイクリンＤ１−Ｄ３(ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６)、サイクリンＥ(ＣＤＫ２)を含む。これらの複合体はそれぞれ、細胞周期の特定の期に関与する。さらに、ＣＤＫ７、８および９は、転写の制御に関与する。
【０００６】
ＣＤＫの活性は、他のタンパク質と一時的に結合し、その細胞内局在を変化することにより、翻訳後調節される。腫瘍発生は、ＣＤＫおよびそれらの調節因子の遺伝子変化および脱制御と密接に関係しており、ＣＤＫの阻害剤が、抗癌治療に有用であり得ることが示唆される。実際、初期の結果は、形質転換および正常細胞が、例えば、サイクリンＡ／ＣＤＫ２に対するそれらの必要性が異なること、およびそのことが、常套の細胞毒性剤および細胞増殖抑制剤で観察される一般的な宿主毒性がない新規の抗新生物薬を開発可能であることを示唆する。細胞周期関連ＣＤＫの阻害が、例えば腫瘍学適用において明確に関係するとき、ＲＮＡポリメラーゼを調節するＣＤＫの阻害は、癌適応症においても大いに関係し得る。
【０００７】
ＣＤＫは、細胞周期進行および細胞転写に関与することが示されており、増殖制御の喪失は、疾患における異常な細胞増殖に関係している(例えば、Malumbres and Barbacid, Nat. Rev. Cancer 2001, 1:222を参照)。サイクリン依存性キナーゼの増大した活性または一時的に異常な活性化が、ヒト腫瘍の発生をもたらすことが示されている(Sherr C. J., Science 1996, 274 : 1672−1677)。実際、ヒト腫瘍発生は、一般的に、ＣＤＫタンパク質自体またはその制御因子の何れかの変化と関係する(Cordon−Cardo C., Am. J. Pat1/701. 1995; 147: 545−560; Karp J. E. and Broder S., Nat. Med. 1995; 1: 309−320; Hall M. et al., Adv. Cancer Res. 1996; 68: 67−108)。
【０００８】
ｐ１６およびｐ２７のようなＣＤＫの天然に生じるタンパク質阻害剤は、肺癌細胞株においてインビトロで増殖阻害をもたらす(Kamb A., Curr. Top. Microbiol. Immunol. 1998; 227: 139−148)。
【０００９】
ＣＤＫ７および９は、転写開始および延長のそれぞれに重要な役割を果たす(例えば、Peterlin and Price. Cell 23: 297−305, 2006, Shapiro. J. Clin. Oncol. 24: 1770−83, 2006を参照)。ＣＤＫ９の阻害は、Ｍｃｌ１のような抗アポトーシスタンパク質の転写の下方制御を介して、造血系の腫瘍細胞におけるアポトーシスの直接誘導と関係している(Chao, S.−H. et al. J. Biol. Chem. 2000;275:28345−28348; Chao, S.−H. et al. J. Biol. Chem. 2001;276:31793−31799; Lam et. al. Genome Biology 2: 0041.1−11, 2001; Chen et al.  Blood 2005;106:2513; MacCallum et al. Cancer Res. 2005;65:5399;および、Alvi et al. Blood 2005;105:4484)。固形腫瘍細胞において、ＣＤＫ９活性の下方制御による転写阻害は、細胞周期ＣＤＫ、例えばＣＤＫ１および２の阻害と相乗して、アポトーシスを誘導する(Cai, D.−P., Cancer Res 2006, 66:9270)。ＣＤＫ９またはＣＤＫ７を介する転写阻害は、半減期の短いｍＲＮＡ、例えばマントル細胞リンパ腫におけるサイクリンＤ１の転写に依存する、腫瘍細胞タイプにおける選択的殺活性を有し得る。ＭｙｃおよびＮＦ−ｋＢのようないくつかの転写因子は、それらのプロモーターにＣＤＫ９を選択的に捕捉し、これらのシグナル伝達経路の活性に依存する腫瘍は、ＣＤＫ９阻害に対して感受性であり得る。
【００１０】
小分子ＣＤＫ阻害剤はまた、異常な細胞増殖による、再狭窄およびアテローム性動脈硬化症のような心血管障害ならびに他の血管障害の処置にも用いられ得る。バルーン血管形成術後の血管平滑筋増殖および内膜過形成は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤タンパク質の過剰発現により阻止される。さらに、プリンＣＤＫ２阻害剤であるＣＶＴ−３１３(Ｋｉ＝９５ｎＭ)は、ラットにおいて内膜新生の８０％を超える阻止をもたらす。
【００１１】
ＣＤＫ阻害剤は、菌類、熱帯マラリア原虫のような寄生虫、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む種々の感染性病原体により引き起こされる疾患を処置するために用いられ得る。例えば、サイクリン依存性キナーゼは、ヘルペス単純ウイルス (ＨＳＶ)(Schang L. M. et al., J. Virol. 1998; 72: 5626) による感染後のウイルス複製に必要とされ、ＣＤＫ相同体は、酵母において重要な役割を果たすことが知られている。
【００１２】
ＣＤＫ９／サイクリンＴ機能の阻害は、最近、ＨＩＶ複製の予防と関係づけられ、故に、新規のＣＤＫ生物学の発見は、ＣＤＫ阻害剤についての新しい治療指標を切り開く(Sausville, E. A. Trends Molec. Med. 2002, 8, S32−S37)。
【００１３】
ＣＤＫは、好中球により仲介される炎症において重要であり、ＣＤＫ阻害剤は、動物モデルにおける炎症の消散を促進する(Rossi, A.G. et al, Nature Med. 2006, 12:1056)。故に、ＣＤＫ９阻害剤を含むＣＤＫ阻害剤は、抗炎症剤として作用し得る。
【００１４】
選択的ＣＤＫ阻害剤は、種々の自己免疫障害の作用を改善するために用いられ得る。慢性炎症性疾患であるリウマチ性関節炎は、滑膜組織過形成により特徴付けられ、滑膜組織増殖の阻止は、炎症を最小限に抑え、関節破壊を予防するはずである。関節炎のラットモデルにおいて、関節腫脹は、ＣＤＫ阻害剤タンパク質ｐ１６を発現するアデノウイルスでの処理により実質的に阻止された。ＣＤＫ阻害剤は、乾癬(ケラチン生成細胞過剰増殖により特徴付けられる)、糸球体腎炎、慢性炎症および狼瘡を含む細胞増殖の他の障害に対して有効である。
【００１５】
あるＣＤＫ阻害剤は、正常な非形質転換細胞の細胞周期進行を阻止するそれらの能力により、化学的予防薬として有用である(Chen, et al. J. Natl. Cancer Institute, 2000; 92: 1999−2008)。細胞毒性剤の使用前のＣＤＫ阻害剤での癌患者の前処置は、化学療法が通常伴う副作用を低減し得る。正常な増殖細胞は、選択的ＣＤＫ阻害剤の作用により細胞毒性作用から保護される。
【００１６】
従って、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの組合せのようなタンパク質キナーゼの阻害剤の開発が必要とされる。
【発明の概要】
【００１７】
発明の概要
タンパク質キナーゼ関連疾患の新規処置および治療剤が必要とされる。癌、炎症、心肥大およびＨＩＶの１種以上の症状の処置または予防または改善に有用な化合物も必要とされる。さらに、本明細書に記載の化合物を用いて、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの組合せなどのタンパク質キナーゼの活性を調節するための方法が必要とされる。一局面において、本発明は、式Ｉ：
【化１】
2010514689.tif 000003
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を提供する。
【００１８】
別の局面において、本発明は、式ＩＩ：
【化２】
2010514689.tif 000004
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を提供する。
【００１９】
別の局面において、本発明は、式ＩＩＩ：
【化３】
2010514689.tif 000005
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を提供する。
【００２０】
一態様において、本発明の化合物は、表Ａ、表Ｂまたは表Ｃから選択される化合物により示される。
【００２１】
別の局面において、本発明は、タンパク質キナーゼを本発明の化合物と接触させることを含む、タンパク質キナーゼ活性の制御、調節または阻害方法を提供する。一態様において、該タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、またはそれらの何れかの組合せからなる群から選択される。別の態様において、タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９、またはそれらの何れかの組合せからなる群から選択される。さらに別の態様において、該タンパク質キナーゼは、細胞培養物中に存在する。さらに別の態様において、該タンパク質キナーゼは、哺乳動物中に存在する。
【００２２】
別の局面において、本発明は、該タンパク質キナーゼ関連障害が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含むタンパク質キナーゼ関連障害の処置方法を提供する。一態様において、該タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９からなる群から選択される。
【００２３】
一態様において、該タンパク質キナーゼ関連障害は癌である。さらに別の態様において、該癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、尿生殖器管癌、消化管癌、卵巣部癌、前立腺癌、胃部癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。
【００２４】
一態様において、該タンパク質キナーゼ関連障害は炎症である。別の態様において、該炎症は、リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶に関する。
【００２５】
別の態様において、該タンパク質キナーゼ関連障害はウイルス感染である。一態様において、該ウイルス感染は、ＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスと関係する。
さらに別の態様において、該タンパク質キナーゼ関連障害は心肥大である。
【００２６】
別の局面において、本発明は、癌が処置されるように、薬学的に許容される量の本発明の化合物を、それを必要とする対象に投与することを含む癌の処置方法を提供する。一態様において、該癌は、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、脳腫瘍、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、尿生殖器管癌、消化管癌、卵巣部癌、前立腺癌、胃部癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌からなる群から選択される。
【００２７】
別の局面において、本発明は、炎症が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、本発明の化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む炎症の処置方法を提供する。一態様において、該炎症は、リウマチ性関節炎、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶と関係する。
【００２８】
別の局面において、本発明は、心肥大が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、本発明の化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含む心肥大の処置方法を提供する。
【００２９】
別の局面において、本発明は、ウイルス感染が処置されるように、薬学的に許容される量の化合物（該化合物は、本発明の化合物である。）を、それを必要とする対象に投与することを含むウイルス感染の処置方法を提供する。一態様において、該ウイルス感染は、ＨＩＶウイルス、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルス、またはアデノウイルスと関係する。
【００３０】
一態様において、本発明の化合物により処理されるべき対象は、哺乳動物である。別の態様において、該哺乳動物はヒトである。
【００３１】
別の局面において、本発明の化合物は、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤もしくはその塩と同時または逐次投与される。一態様において、該化合物またはその塩は、１個以上のＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＶＴ−３１３、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０とｇｐ３９から構成される融合タンパク質、ＮＦκＢ機能の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、金化合物、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、ラパマイシン、レフルノミド（leflunimide）、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはその誘導体と同時または逐次投与される。
【００３２】
別の局面において、本発明は、有効量のタンパク質キナーゼ調節化合物を用いてタンパク質キナーゼ関連障害を処置するための指示書と共にパッケージされた、式Ｉまたは式ＩＩのタンパク質キナーゼ調節化合物を含む、タンパク質キナーゼ関連障害処置剤パッケージを提供する。
【００３３】
発明の詳細な説明
本発明は、タンパク質キナーゼ関連障害の処置における使用のための、化合物、それの中間体およびその誘導体、ならびに該化合物を含む医薬組成物を対象とする。本発明はまた、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの組合せの調節剤としての、本発明の化合物または組成物を対象とする。本発明はまた、本発明の化合物または医薬組成物、またはキットを用いて、細胞におけるタンパク質キナーゼ活性を阻害するための、または癌、炎症、心肥大およびウイルス疾患(ＨＩＶウイルスと関係する疾患のような)の１種以上の症状を処置、予防または改善するための、併用療法を対象とする。
【００３４】
一局面において、本発明は、式Ｉ：
【化４】
2010514689.tif 000006
［式中、ｍは、０または１であり；ｎは、０または１であり；Ａ１、Ａ２、Ａ３およびＡ４は、それぞれ独立して、Ｃ、Ｃ(Ｈ)またはＮであり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ４またはＲ５は、独立してＯ−であってよいか；
または、Ｒ３およびＲ４はまた一体となって、以下の構造：
【化５】
2010514689.tif 000007
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体を提供する。
【００３５】
式Ｉの一態様において、Ｒ４は、水素、(ＣＨ２)３−２０ＣＨ３または(ＣＨ２)３−２０ＮＨ２〔ここで、ＣＨ２基は、１個以上のＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ３)、ＯまたはＣ(Ｏ)で独立して中断されていてよい。〕である。式Ｉの別の態様において、Ｃ１−２０−アルキルおよびＣ１−２０−アルコキシ基は、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシ基である。式Ｉの別の態様において、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、Ｈではない。
【００３６】
式Ｉの別の態様において、ｍは０であり、Ａ４はＣであり、そしてＡ３はＮである。式Ｉのさらに別の態様において、Ａ３はＣであり、Ａ４はＮであり、そしてｎは０である。式Ｉのさらに別の態様において、ｍおよびｎは０であり、Ａ１はＣであり、そしてＡ３およびＡ４はＮである。式Ｉの別の態様において、Ａ１およびＡ２はＮである。式Ｉのさらに別の態様において、ｎは０であり、Ａ１はＣであり、そしてＡ３およびＡ４はＮである。
【００３７】
式Ｉの別の態様において、Ｒ１は、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、置換アリールおよび置換Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；そして、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ３およびＲ４は一体となって、以下の構造：
【化６】
2010514689.tif 000008
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）である。
【００３８】
式Ｉの別の態様において、Ｒ１はＨである。式Ｉのさらに別の態様において、Ｒ２は、１個以上の置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル、チオエーテル、アミノ、アリール、ヘテロ環、電子求引基もしくは電子求引原子で独立して置換されるアリールである。式Ｉのさらに別の態様において、Ｒ２は、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)である。
【００３９】
式Ｉの別の態様において、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、Ｈではない。
【００４０】
本発明の別の局面において、式Ｉは、式ＩＩ：
【化７】
2010514689.tif 000009
［式中、ｍは、０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ５はＯ−であってよいか；
または、Ｒ３およびＲ４は一体となって、以下の構造：
【化８】
2010514689.tif 000010
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である。
【００４１】
式ＩＩの一態様において、Ｒ４は、水素、(ＣＨ２)３−２０ＣＨ３または(ＣＨ２)３−２０ＮＨ２〔ここで、ＣＨ２基は、１個以上のＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ３)、ＯまたはＣ(Ｏ)で独立して中断されていてよい。〕である。式ＩＩの別の態様において、該Ｃ１−２０−アルキルおよびＣ１−２０−アルコキシ基は、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシ基である。式ＩＩのさらに別の態様において、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、Ｈではない。式ＩＩのさらに別の態様において、ｍは０であり；Ｒ１は、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、置換アリールおよび置換Ｃ１−６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、水素、ハロゲンおよびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；そしてＲ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される。
【００４２】
式ＩＩの別の態様において、Ｒ２は、１個以上の置換もしくは非置換アルキル、ヒドロキシ、エーテル、チオエーテル、アミノ、置換もしくは非置換アリール、ヘテロ環、電子求引基もしくは電子求引原子で独立して置換されるアリールである。
【００４３】
式ＩＩの別の態様において、Ｒ２は、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)である。式ＩＩのさらに別の態様において、Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換アミノからなる群から選択される。
【００４４】
式ＩＩの別の態様において、ｍは０であり；Ｒ１は、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のニトリル、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニル、または置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)であり；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６およびＲ９はＨであり；そして、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択される。
【００４５】
式ＩＩの別の態様において、Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)またはＮ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリール、および(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；Ｒ３は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびＮ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；そして、Ｒ４は、水素およびＮ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される。
【００４６】
式ＩＩの別の態様において、Ｒ２は、置換もしくは非置換イミダゾール、オキサゾールまたはトリアゾールである。式ＩＩのさらに別の態様において、ｍは０であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)またはＮ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリール、および(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；Ｒ３およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ６は、水素、クロロおよびＣＨ３からなる群から選択され；そして、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択され；Ｒ９は水素であり；
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇが、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾールおよびピロリジン−２−オンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される。
【００４７】
式ＩＩの別の態様において、ｍは０であり；Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３、または(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ３は、ハロゲン、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３および置換もしくは非置換アミンからなる群から選択され；Ｒ４は、水素、ハロゲン、ＣＨ３、ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(ＣＨ３)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)−Ｐｈ−ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)−Ｐｈ−ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＣＯ２Ｈ、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｐｈ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピロリジン−２−オン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−Ｎ−モルホリノ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−Ｎ(Ｈ)ＣＨ３からなる群から選択され；Ｒ６は、水素、クロロおよびＣＨ３からなる群から選択され；そして、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシからなる群から選択され；Ｒ９は水素であり；
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇが、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾールおよびピロリジン−２−オンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される。
【００４８】
式ＩＩの別の態様において、Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｏ(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−モルホリノ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペリジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペラジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ラクタム、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピロリジン−２−オン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、およびＮ(Ｈ)−Ｐｈ−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００４９】
別の局面において、式Ｉは、式ＩＩＩ：
【化９】
2010514689.tif 000011
［式中、ｎは、０または１であり；Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−２０−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択されるか；または、Ｒ４はＯ−であってよいか；
または、Ｒ３およびＲ４は一体となって、以下の構造：
【化１０】
2010514689.tif 000012
〔式中、ｘは、０、１または２であり、Ｒ１０は、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択される。〕
の６員環を形成していてもよいか；
または、Ｒ７およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよいか、またはＲ３およびＲ８は、それぞれ独立して、６員または７員環が形成されるように、互いに結合するＣＨ２またはＣＨ２ＣＨ２基であってよい（ここで、該６員または７員環は、１個以上の水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルキル、置換もしくは非置換Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルで独立して置換されていてよい。）。］
で示される化合物、およびその薬学的に許容される塩、エナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマーまたはラセミ体である。
【００５０】
式ＩＩＩの一態様において、Ｒ３は、ハロゲン、(ＣＨ２)３−２０ＣＨ３または(ＣＨ２)３−２０ＮＨ２〔ここで、ＣＨ２基は、１個以上のＮ(Ｈ)、Ｎ(ＣＨ３)、ＯまたはＣ(Ｏ)で独立して中断されていてよい。〕である。式ＩＩＩの別の態様において、Ｃ１−２０−アルキルおよびＣ１−２０−アルコキシ基は、Ｃ１−６−アルキルおよびＣ１−６−アルコキシ基である。式ＩＩＩの別の態様において、Ｒ３、Ｒ７およびＲ８の少なくとも１個は、Ｈではない。式ＩＩＩのさらに別の態様において、Ｒ１はＨである。式ＩＩＩの別の態様において、ｎは０であり、そしてＲ６、Ｒ７およびＲ９は水素である。
【００５１】
式ＩＩＩの別の態様において、Ｒ２は、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、インダゾールまたはフェニル(それらは全て、１個以上のハロゲン、ニトロ、ヒドロキシ、ニトリル、置換もしくは非置換アミノ、エーテル、エステル、カルボン酸、置換もしくは非置換アミド、置換もしくは非置換スルホン、置換もしくは非置換スルホンアミド、置換もしくは非置換フェニルまたは置換もしくは非置換ヘテロ環で独立して置換されていてよい。)である。
【００５２】
式ＩＩＩの別の態様において、ｎは０であり；Ｒ１は、水素およびＣ１−６−アルキルからなる群から選択され；Ｒ２は、ハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル、ニトリル、エーテル、エステル、置換もしくは非置換フェニル、置換もしくは非置換ヘテロ環、ＳＯ２(Ｒ１１)、Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３、または(ＣＨ２)１−６Ｎ(Ｒ１２)Ｒ１３で置換されたアリールからなる群から選択され；Ｒ３は、水素、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、置換もしくは非置換アミノ、置換もしくは非置換アリール、および置換もしくは非置換Ｃ３−７−シクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ７およびＲ８は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、または置換もしくは非置換アミノであり；Ｒ６およびＲ９はＨであり；
ここで、Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキルおよびＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される。
【００５３】
式ＩＩＩの別の態様において、Ｒ３は、ハロゲン、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシおよびＮ(Ｒ１２)Ｒ１３からなる群から選択され；
ここで、Ｒ１２およびＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈおよび(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ〔式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。〕からなる群から選択される。
【００５４】
式ＩＩＩの別の態様において、Ｒ１は水素であり；Ｒ２は、水素、ＣＨ３、Ｃ３−７−シクロヘキシル、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはフェニル（ここで、該シクロヘキシル、インダゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾールまたはフェニル基は、１個以上のクロロ、Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)ＮＨ２、Ｃ(Ｏ)Ｏ−ｔ−ブチル、ピペリジン、ｔ−ブチルで置換されたピペリジン、オキサゾール、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、メチルで置換された１，２，４−トリアゾール、ＳＯ２ＮＨ２、シアノ、Ｃ(Ｏ)ＯＥｔ、フェニル、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｅｔ)２、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、Ｓ(Ｏ)２Ｎ−イミダゾール、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)ブチル、ピロリジン、Ｓ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)シクロヘキシル、ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｃ(Ｏ)Ｎ(Ｈ)Ｅｔ、ＮＯ２またはＳ(Ｏ)２Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２ＯＨで独立して置換される）である。
【００５５】
式ＩＩＩの別の態様において、Ｒ３は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、Ｏ(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｏ(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＨ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＯＣ(Ｏ)ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)２−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−イミダゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピラゾール−(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−モルホリノ、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペリジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピペラジン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ラクタム、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３−ピロリジン−２−オン、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)３、Ｎ(Ｈ)ＣＨ２Ｃ(ＣＨ３)２ＣＨ２ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｈ)(ＣＨ３)２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)３Ｎ(Ｈ)Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)(ＣＨ２)４Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)ＣＨ３、およびＮ(Ｈ)−Ｐｈ−Ｓ(Ｏ)２ＣＨ３からなる群から選択される。
【００５６】
式ＩＩＩのさらに別の態様において、Ｒ５は、フッ素、水素およびＯＣＨ３からなる群から選択される。式ＩＩＩのさらに別の態様において、Ｒ８は、水素、フッ素、ＯＣＨ３およびＣＨ３からなる群から選択される。
【００５７】
式Ｉおよび式ＩＩ (その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む) の好ましい態様は、下記の表Ａ、表Ｂまたは表Ｃに示され、“本発明の化合物”としても見なされる。本発明の化合物はまた、本明細書中、“タンパク質キナーゼ阻害剤”ならびに“ＣＤＫ阻害剤”とも称される。
【００５８】
【表１】
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【表２】
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【表３】
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【００５９】
【表４】
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【表５】
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【表６】
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【００６０】
【表７】
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【表８】
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【表９】
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【００６１】
【表１０】
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【表１１】
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【表１２】
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【００６２】
【表１３】
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【表１４】
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【表１５】
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【００６３】
【表１６】
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【表１７】
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【表１８】
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【００６４】
【表１９】
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【表２０】
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【表２１】
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【００６５】
【表２２】
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【表２３】
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【表２４】
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【表２５】
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【表２６】
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【００６６】
ある態様において、本発明の化合物は、ａｂｌ、ＡＴＫ、Ｂｃｒ−ａｂｌ、Ｂｌｋ、Ｂｒｋ、Ｂｔｋ、ｃ−ｆｍｓ、ｅ−ｋｉｔ、ｃ−ｍｅｔ、ｃ−ｓｒｃ、ＣＤＫ、ｃＲａｆｌ、ＣＳＦＩＲ、ＣＳＫ、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＥＲＫ、Ｆａｋ、ｆｅｓ、ＦＧＦＲＩ、ＦＧＦＲ２、ＦＧＦＲ３、ＦＧＦＲ４、ＦＧＦＲ５、Ｆｇｒ、ＦＬＫ−４、ｆｌｔ−１、Ｆｐｓ、Ｆｒｋ、Ｆｙｎ、ＧＳＫ、Ｇｓｔ−Ｆｌｋｌ、Ｈｃｋ、Ｈｅｒ−２、Ｈｅｒ−４、ＩＧＦ−ｌＲ、ＩＮＳ−Ｒ、Ｊａｋ、ＪＮＫ、ＫＤＲ、Ｌｃｋ、Ｌｙｎ、ＭＥＫ、ｐ３８、ｐａｎＨＥＲ、ＰＤＧＦＲ、ＰＬＫ、ＰＫＣ、ＰＹＫ２、Ｒａｆ、Ｒｈｏ、ｒｏｓ、ＳＲＣ、ＴＲＫ、ＴＹＫ２、ＵＬ９７、ＶＥＧＦＲ、Ｙｅｓ、Ｚａｐ７０、オーロラ−Ａ、ＧＳＫ３−ａｌｐｈａ、ＨＩＰＫ１、ＨＩＰＫ２、ＨＩＰ３、ＩＲＡＫ１、ＪＮＫ１、ＪＮＫ２、ＪＮＫ３、ＴＲＫＢ、ＣＡＭＫＩＩ、ＣＫ１、ＣＫ２、ＲＡＦ、ＧＳＫ３Ｂｅｔａ、ＭＡＰＫ１、ＭＫＫ４、ＭＫＫ７、ＭＳＴ２、ＮＥＫ２、ＡＡＫ１、ＰＫＣａｌｐｈａ、ＰＫＤ、ＲＩＰＫ２およびＲＯＣＫ−ＩＩからなる群から選択されるタンパク質キナーゼを含むが、これらに限定されないタンパク質キナーゼの調節剤として、さらに特徴付けられる。
【００６７】
好ましい態様において、該タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８およびＣＤＫ９、ならびにそれらの何れかの組合せ、ならびに何れかの他のＣＤＫ、ならびに何れかの未だに同定されていないＣＤＫからなる群から選択される。特に好ましい態様において、該タンパク質キナーゼは、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９からなる群から選択される。
【００６８】
特定の態様において、興味のあるＣＤＫの組合せは、ＣＤＫ４およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２およびＣＤＫ９；ＣＤＫ９およびＣＤＫ７；ＣＤＫ９およびＣＤＫ１；ＣＤＫ９およびＣＤＫ２；ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９；ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ６およびＣＤＫ９である。
【００６９】
他の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連障害の処置剤として用いられる。本明細書で用いる用語“タンパク質キナーゼ関連障害”は、タンパク質キナーゼ活性、例えばＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９と関係のある障害および状態(例えば、疾患状態)である。タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例は、異常な細胞増殖(タンパク質キナーゼの関連する癌を含む)、ウイルス感染症、真菌感染症、自己免疫疾患および神経変性疾患である。
【００７０】
タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例は、ウイルス感染症、自己免疫疾患、真菌疾患、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関係する血管平滑筋細胞増殖のような増殖性疾患、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、アルツハイマー病のような神経変性障害、ならびに外科手術後狭窄および再狭窄である。タンパク質キナーゼ関連疾患はまた、乳癌、卵巣癌、頸癌、前立腺癌、精巣癌、食道癌、胃癌、皮膚癌、肺癌、骨癌、結腸癌、膵臓癌、甲状腺癌、胆汁道の癌、口腔（buccal cavity）癌および咽頭癌(口腔（oral）癌)、口唇癌、舌癌、口腔（mouth）癌、咽頭癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌腫、アデノーマ、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄障害、リンパ系障害、ホジキン疾患、有毛細胞、白血病を含むが、これらに限定されない異常な細胞増殖と関係する疾患である。
【００７１】
さらなるタンパク質キナーゼ関連癌疾患の限定しない例は、癌腫、リンパ系造血性腫瘍、骨髄系造血性腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫である。
【００７２】
タンパク質キナーゼ関連障害は、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性障害を含むが、これらに限定されないアポトーシスと関係する疾患である。
【００７３】
タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例は、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスを含むが、これらに限定されないウイルス感染症である。
【００７４】
タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例は、腫瘍血管形成および転移である。タンパク質キナーゼ関連障害の限定しない例はまた、アテローム性動脈硬化症と関係する血管平滑筋増殖、外科手術後の血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症である。
【００７５】
タンパク質キナーゼ関連障害のさらなる限定しない例には、酵母、真菌、熱帯マラリア原虫のような寄生虫、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む感染因子と関係するものが含まれる。
【００７６】
他の態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ、例えばＣＤＫ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２および／またはＣＤＫ９の組合せの調節剤としてさらに特徴付けられる。ある態様において、本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連疾患のために、および／または何れかの１個以上のタンパク質キナーゼの阻害剤として用いられる。使用は、タンパク質キナーゼの１種以上の異性体を阻害する処理であり得ることが考えられる。
【００７７】
本発明の化合物は、サイクリン依存性キナーゼ酵素の阻害剤である。理論はともかく、ＣＤＫ４／サイクリンＤ１複合体の阻害は、Ｒｂ／不活性Ｅ２Ｆ複合体のリン酸化を阻害し、故に、活性化Ｅ２Ｆの放出を阻止し、最終的にＥ２Ｆ依存性ＤＮＡ転写を阻止する。これは、Ｇ１細胞周期停止をもたらす効果を有する。特に、ＣＤＫ４経路は、腫瘍特異的脱制御および細胞毒性効果を有することが示されている。従って、ＣＤＫの組合せの活性を阻害する能力は、治療的使用に有益であり得る。
【００７８】
さらに、化学療法剤攻撃に対して応答および生存する該細胞の能力は、転写の急な変化、またはＣＤＫ９／サイクリンＴ１(ＰＴＥＦ−ｂ)活性に高度に感受性である経路の活性化に依存し得る。ＣＤＫ９阻害は、ＮＦ−ｋＢの阻害により細胞をＴＮＦαまたはＴＲＡＩＬ刺激に感受性とし得るか、またはｍｙｃ依存性遺伝子発現を減少することにより細胞の増殖を阻止し得る。ＣＤＫ９阻害はまた、細胞を遺伝毒性化学療法、ＨＤＡＣ阻害、または他のシグナル伝達に基づく治療にも感受性とし得る。
【００７９】
そのようなものとして本発明の化合物は、抗アポトーシスタンパク質の減少をもたらすことができ、それは、アポトーシスを直接誘導し得るか、または細胞周期阻害、ＤＮＡもしくは微小管損傷またはシグナル伝達阻害のような他のアポトーシス刺激に対して感受性とし得る。抗アポトーシスタンパク質の本発明の化合物による減少は、アポトーシスを直接誘導するか、または細胞周期阻害、ＤＮＡもしくは微小管損傷またはシグナル伝達阻害のような他のアポトーシス刺激に対して感受性とし得る。
【００８０】
本発明の化合物は、化学療法、ＤＮＡ損傷停止剤、または他の細胞周期停止剤と併用して有効であり得る。本発明の化合物はまた、化学療法耐性細胞での使用に有効であり得る。
【００８１】
本発明は、癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染、ならびに上記のタンパク質キナーゼ関連障害の１個以上の症状の処置を含むが、本発明は、該化合物が、疾患の処置のその目的とする作用を果たすことによる方法に限定されることを意図しない。本発明は、処置が起こり得る何らかの方法での、本明細書に記載の疾患、例えば癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染の処置を含む。
【００８２】
ある態様において、本発明は、本発明の何れかの化合物の医薬組成物を提供する。関連する態様において、本発明は、本発明の化合物の何れか、ならびにこれらの化合物の何れかの薬学的に許容される担体または賦形剤の医薬組成物を提供する。ある態様において、本発明は、新規化学物質としての化合物を含む。
【００８３】
一態様において、本発明は、タンパク質キナーゼ関連障害処置剤パッケージを包含する。該処置剤パッケージは、目的とする使用のために有効量の本発明の化合物を用いる説明書と共にパッケージングされた本発明の化合物を含む。
【００８４】
本発明の化合物は、特に、タンパク質キナーゼ関連障害、例えば癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染を処置するのに有効な医薬組成物中の活性剤として好適である。種々の態様における医薬組成物は、薬学的に有効量の本発明の活性剤を、他の薬学的に許容される賦形剤、担体、充填剤、希釈剤などと共に含む。本明細書で用いる用語“薬学的に有効な量”は、宿主、または宿主の細胞、組織、または臓器に投与され、治療結果、とりわけタンパク質キナーゼ活性の制御、調節または阻害、例えばタンパク質キナーゼの活性の阻害、または癌、炎症、心肥大、およびＨＩＶ感染の処置を達成するのに必要な量を示す。
【００８５】
他の態様において、本発明は、タンパク質キナーゼの活性を阻害する方法を提供する。該方法は、細胞を本発明の化合物の何れかと接触させることを含む。関連する態様において、該方法は、該化合物が、タンパク質キナーゼの活性を選択的に阻害するのに有効な量で存在することをさらに提供する。
【００８６】
他の態様において、本発明は、対象における癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染を処置するための薬剤の製造を目的とした、本発明の化合物の何れかの使用を提供する。
【００８７】
他の態様において、本発明は、対象を処置するための本発明の化合物の何れかを製剤することを含む、薬剤の製造方法を提供する。
【００８８】
定義
用語“処置する”、“処置し”、“処置”または“処置法”は、処置すべき状態、障害または疾患と関係するか、またはそれにより引き起こされる少なくとも１個の症状を軽減または緩和を含む。ある態様において、該処置は、タンパク質キナーゼ関連障害の誘発、次いで本発明の化合物の活性化を含み、そしてそれは、処置すべきタンパク質キナーゼ関連障害と関係するか、またはそれにより引き起こされる少なくとも１個の症状を軽減または緩和し得る。例えば、処置は、障害の１個またはいくつかの症状の軽減、または障害の完全な根絶を可能にする。
【００８９】
用語“使用”は、以下の本発明の態様：適当であり、不都合でなければ、他の記載がないとき、タンパク質キナーゼ関連障害の処置における使用；これらの疾患の処置における使用のための医薬組成物の製造を目的とした、例えば薬剤の製造を目的とした、使用；これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法；これらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む製剤；および、これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用、の何れか１個以上をそれぞれ包含する。特に、処置されるべき疾患、および故に、本発明の化合物の使用に好ましい疾患は、癌、炎症、心肥大、およびＨＩＶ感染、ならびにタンパク質キナーゼの活性に依存する疾患から選択される。用語“使用”は、蛍光またはタグと結合するとき、または放射活性を生じるとき、研究試薬または診断剤もしくは造影剤として使用され得るように、トレーサーまたは標識として作用するのに十分にタンパク質キナーゼに結合する本明細書に記載の組成物の態様をさらに包含する。
【００９０】
用語“対象”は、タンパク質キナーゼの活性と関係する疾患、障害または状態を有する可能性があるか、または有する生物、例えば原核生物および真核生物を含むことを意図する。対象の例は、哺乳動物、例えばヒト、イヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラットおよび形質転換非ヒト動物である。ある態様において、該対象は、ヒト、例えば癌、炎症、心肥大およびＨＩＶ感染、ならびに本明細書に記載の他の疾患または状態(例えば、タンパク質キナーゼ関連障害)を有する危険があるか、または有する可能性のあるヒトである。別の態様において、該対象は細胞である。
【００９１】
用語“タンパク質キナーゼ調節化合物”、“タンパク質キナーゼの調節剤”または“タンパク質キナーゼ阻害剤”は、タンパク質キナーゼの活性を調節する、例えば阻害または他に変化する化合物を意味する。タンパク質キナーゼ調節化合物の例には、本発明の化合物、すなわち式Ｉおよび式ＩＩ、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃの化合物(その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む)が含まれる。
【００９２】
さらに、本発明の方法は、有効量のタンパク質キナーゼを調節する本発明の化合物、例えば式Ｉおよび式ＩＩ、ならびに表Ａ、表Ｂおよび表Ｃのタンパク質キナーゼ調節化合物(その薬学的に許容される塩、ならびにエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、アトロプ異性体またはラセミ体を含む)を、対象に投与することを含む。
【００９３】
用語“アルキル”は、直鎖アルキル基(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなど)、分枝鎖アルキル基(イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソブチル、など)、シクロアルキル(脂環式)基(シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル)、アルキル置換シクロアルキル基、およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を含む。用語“アルキル”はまた、アルケニル基およびアルキニル基を含む。さらに、“Ｃｘ−Ｃｙ−アルキル”〔式中、ｘは１−５であり、ｙは２−１０である。〕なる表現は、特定の範囲の炭素の特定のアルキル基(直鎖または分枝鎖)を示す。例えば、Ｃ１−Ｃ４−アルキルなる表現は、メチル、エチル、プロピル、ブチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ならびにイソブチルおよびｓｅｃ−ブチルを含むが、これらに限定されない。さらに、用語Ｃ３−７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含むが、これらに限定されない。以下に記載の通りに、これらのアルキル基、ならびにシクロアルキル基は、さらに置換されていてよい。
【００９４】
用語アルキルは、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子をさらに含み得るアルキル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキルは、該骨格中に１０個以下の炭素原子(例えば、直鎖のときＣ１−Ｃ１０、分枝鎖のときＣ３−Ｃ１０)を有し、より好ましくは６個以下の炭素を有する。同様に、好ましいシクロアルキルは、それらの環構造中に４−７個の炭素原子を有し、より好ましくは、該環構造中に５または６個の炭素を有する。
【００９５】
さらに、アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、など)は、“非置換アルキル”および“置換アルキル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基（それは、該分子がその目的とする機能を実行するのを可能とする。）を有するアルキル基を意味する。
【００９６】
用語“置換”は、分子の１個以上の原子、例えばＣ、ＯまたはＮ上の水素を置換する置換基を有する部分を記載することを意図する。かかる置換基は、電子求引基または電子求引原子を含み得る。かかる置換基は、例えばオキソ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート（phosphinato）、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイル、およびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロ環式、アルキルアリール、モルホリノ、フェノール、ベンジル、フェニル、ピペリジン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ピリジン、５Ｈ−テトラゾール、トリアゾール、ピペリジン、または芳香族もしくはヘテロ芳香族基、ならびに何れかのその組合せを含み得る。
【００９７】
本発明の置換基の限定することを意図しないさらなる例は、直鎖もしくは分枝鎖アルキル(好ましくは、Ｃ１−Ｃ５)、シクロアルキル(好ましくは、Ｃ３−Ｃ８)、アルコキシ(好ましくは、Ｃ１−Ｃ６)、チオアルキル(好ましくは、Ｃ１−Ｃ６)、アルケニル(好ましくは、Ｃ２−Ｃ６)、アルキニル(好ましくは、Ｃ２−Ｃ６)、ヘテロ環式、炭素環式、アリール(例えば、フェニル)、アリールオキシ(例えば、フェノキシ)、アラルキル(例えば、ベンジル)、アリールオキシアルキル(例えば、フェニルオキシアルキル)、アリールアセトアミドイル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニル、または他のそのようなアシル基、ヘテロアリールカルボニル、もしくはヘテロアリール基、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＮＲ’Ｒ”(例えば、−ＮＨ２)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＮ(例えば、−ＣＮ)、−ＮＯ２、ハロゲン(例えば、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、または−Ｉ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｃ(ハロゲン)３(例えば、−ＣＦ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨ(ハロゲン)２、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨ２(ハロゲン)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(ＣＮＨ)ＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)１−２ＮＲ’Ｒ”、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＨＯ、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(Ｏ)０−３Ｒ’(例えば、−ＳＯ３Ｈ、−ＯＳＯ３Ｈ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｏ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ(例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３および−ＯＣＨ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｓ(ＣＲ’Ｒ”)０−３Ｈ(例えば、−ＳＨおよび−ＳＣＨ３)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＯＨ(例えば、−ＯＨ)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯＲ’、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(置換もしくは非置換フェニル)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３(Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル)、(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＣＯ２Ｒ’(例えば、−ＣＯ２Ｈ)、または(ＣＲ’Ｒ”)０−３ＯＲ’基、または何れかの天然に生じるアミノ酸の側鎖〔ここで、Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立して水素、Ｃ１−Ｃ５アルキル、Ｃ２−Ｃ５アルケニル、Ｃ２−Ｃ５アルキニル、またはアリール基である。〕から選択される部分である。かかる置換基は、例えばハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、オキシム、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、または芳香族もしくはヘテロ芳香族基、ならびに何れかのその組合せを含み得る。ある態様において、カルボニル部分(Ｃ＝Ｏ)は、オキシム部分でさらに誘導体化され得て、例えばアルデヒド部分が、そのオキシム(−Ｃ＝Ｎ−ＯＨ)類似体として誘導体化さ��得る。炭化水素鎖上で置換される部分は、適当なとき、それ自体置換され得ることは、当業者に理解され得る。シクロアルキルは、例えば上記に記載の置換基でさらに置換され得る。“アラルキル”部分は、アリール(例えば、フェニルメチル(すなわち、ベンジル))で置換されたアルキルである。
【００９８】
用語“アルケニル”には、上記のアルキルと同じ長さおよび可能性のある置換を有し、少なくとも１個の二重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【００９９】
例えば、用語“アルケニル”には、直鎖アルケニル基(例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、アクテニル、ノネニル、デセニルなど)、分枝鎖アルケニル基、シクロアルケニル(脂環式)基(シクロプロペニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル)、アルキルもしくはアルケニル置換シクロアルケニル基、ならびにシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルケニル基が含まれる。用語アルケニルには、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄もしくはリン原子を含む、アルケニル基がさらに含まれる。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルケニル基は、その骨格中に６個以下の炭素原子(例えば、直鎖のときＣ２−Ｃ６、分枝鎖のときＣ３−Ｃ６)を有する。同様に、シクロアルケニル基は、その環構造中に３−８個の炭素原子を有し、より好ましくは、該環構造中に５または６個の炭素を有し得る。用語Ｃ２−Ｃ６には、２ないし６個の炭素原子を含むアルケニル基が含まれる。
【０１００】
さらに、用語アルケニルは、“非置換アルケニル”および“置換アルケニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルケニルを意味する。かかる置換基は、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族基を含み得る。
【０１０１】
用語“アルキニル”には、上記のアルキルと同じ長さおよび可能性のある置換を有し、少なくとも１個の三重結合を含む不飽和脂肪族基が含まれる。
【０１０２】
例えば、用語“アルキニル”には、直鎖アルキニル基(例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルなど)、分枝鎖アルキニル基、およびシクロアルキルもしくはシクロアルケニル置換アルキニル基が含まれる。用語アルキニルは、炭化水素骨格の１個以上の炭素を置換する酸素、窒素、硫黄またはリン原子を含むアルキニル基をさらに含む。ある態様において、直鎖または分枝鎖アルキニルは、その骨格中に６個以下の炭素原子(例えば、直鎖のときＣ２−Ｃ６、分枝鎖のときＣ３−Ｃ６)を有する。用語Ｃ２−Ｃ６には、２ないし６個の炭素原子を含むアルキニル基が含まれる。
【０１０３】
さらに、用語アルキニルは、“非置換アルキニル”および“置換アルキニル”の両方を含み、後者は、炭化水素骨格の１個以上の炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキニルを意味する。かかる置換基は、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリールまたは芳香族もしくはヘテロ芳香族基を含み得る。
【０１０４】
用語“アミン”または“アミノ”は、当業者に一般的に理解される通り、両方とも、分子、または部分もしくは官能基に広く用いられると理解されるべきであり、一級、二級、または三級であり得る。用語“アミン”または“アミノ”には、窒素原子が少なくとも１個の炭素、水素またはヘテロ原子と共有結合する化合物が含まれる。該用語には、例えば“アルキルアミノ”、“アリールアミノ”、“ジアリールアミノ”、“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”、“アリールアミノアルキル”、“アルカミノアルキル”、“アミド(amide)”、“アミド(amido)”および“アミノカルボニル”が含まれるが、これらに限定されない。用語“アルキルアミノ”には、窒素が少なくとも１個のアルキル基とさらに結合している基および化合物が含まれる。用語“ジアルキルアミノ”には、窒素原子が少なくとも２個のアルキル基とさらに結合している基が含まれる。用語“アリールアミノ”および“ジアリールアミノ”には、窒素が、少なくとも１個のまたは２個のアリール基とそれぞれ結合している基が含まれる。用語“アルキルアリールアミノ”、“アルキルアミノアリール”または“アリールアミノアルキル”は、少なくとも１個のアルキル基および少なくとも１個のアリール基と結合するアミノ基を意味する。用語“アルカミノアルキル”は、アルキル基とも結合する窒素原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する。
【０１０５】
用語“アミド(amide)”、“アミド(amido)”または“アミノカルボニル”には、カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合する窒素原子を含む化合物または部分が含まれる。該用語には、カルボニル基と結合したアミノ基と結合したアルキル、アルケニル、アリールまたはアルキニル基を含む“アルカミノカルボニル”または“アルキルアミノカルボニル”基が含まれる。カルボニルまたはチオカルボニル基の炭素と結合するアミノ基と結合したアリールまたはヘテロアリール部分を含むアリールアミノカルボニルおよびアリールカルボニルアミノ基が含まれる。用語“アルキルアミノカルボニル”、“アルケニルアミノカルボニル”、“アルキニルアミノカルボニル”、“アリールアミノカルボニル”、“アルキルカルボニルアミノ”、“アルケニルカルボニルアミノ”、“アルキニルカルボニルアミノ”および“アリールカルボニルアミノ”は、用語“アミド”に含まれる。アミドにはまた、ウレア基(アミノカルボニルアミノ)およびカルバメート(オキシカルボニルアミノ)が含まれる。
【０１０６】
本発明の特定の態様において、用語“アミン”または“アミノ”は、式Ｎ(Ｒ８)Ｒ９またはＣ１−６−Ｎ(Ｒ８)Ｒ９〔式中、Ｒ８およびＲ９は、それぞれ独立して、−Ｈおよび−(Ｃ１−６アルキル)０−１Ｇ｛式中、Ｇは、Ｈ、ＣＯＯＨ、ＮＨ２、Ｎ(Ｈ)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｃ１−６アルキル)Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｎ(Ｈ)Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、ＯＣ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、Ｃ(Ｏ)ＯＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−６アルキル−ＣＯＯＨ、Ｃ(Ｏ)Ｃ１−Ｃ４−アルキル、Ｃ(Ｏ)−アリール、モルホリノ、イミダゾール、ピロリジン−２−オン、置換もしくは非置換ヘテロ環、ピラゾール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、ピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択される。｝からなる群から選択される。〕で示される置換基を意味する。
【０１０７】
用語“アリール”には、０ないし４個のヘテロ原子を含み得る５員および６員の単環芳香族基（例えばフェニル、ピロール、フラン、チオフェン、チアゾール、イソチアゾール（isothiaozole）、イミダゾール、トリアゾール、テトラゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンなど）を含む基が含まれる。さらに、用語“アリール”は、多環式アリール基（例えば、三環式、二環式であり、例えば、ナフタレン、ベンゾオキサゾール、ベンゾジオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンゾチオフェン、メチレンジオキシフェニル、キノリン、イソキノリン、アントリル、フェナントリル、ナフチリジン（napthridine）、インドール、ベンゾフラン、プリン、ベンゾフラン、デアザプリン、またはインドリジン）を包含する。“アリールヘテロ環”、“ヘテロ環”、“ヘテロアリール”または“ヘテロ芳香族性”と称され得る。該芳香環は、環上の１箇所以上で、上記のような置換基、例えばアルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル（sulfhydryl）、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分で置換され得る。アリール基はまた、芳香族性ではない脂環式もしくはヘテロ環式環と縮合もしくは架橋して、多環(例えば、テトラリン)を形成していてよい。
【０１０８】
本明細書で用いる用語ヘテロアリールは、各環が７個までの原子の安定な単環式もしくは二環式環を意味し、それは、少なくとも１個の環が芳香族性であり、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む。本定義の範囲内のヘテロアリール基には、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンが含まれるが、これらに限定されない。以下のヘテロ環の定義と同様に、“ヘテロアリール”はまた、何れかの窒素含有ヘテロアリールのＮ−オキシド誘導体を含むと理解される。ヘテロアリール置換基が二環式基であり、一環が非芳香族性であるか、またはヘテロ原子を含まないとき、その結合は、それぞれ芳香環またはヘテロ原子含有環を介すると理解される。
【０１０９】
本明細書で用いる用語“ヘテロ環”または“ヘテロシクリル”は、Ｏ、ＮおよびＳからなる群から選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む５員ないし１０員の芳香族もしくは非芳香族ヘテロ環を意味することを意図し、二環式基を含む。故に、“ヘテロシクリル”は、上記のヘテロアリール、ならびにそのジヒドロおよびテトラヒドロ類似体を包含する。“ヘテロシクリル”のさらなる例には、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフタピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロチエニル、ならびにそのＮ−オキシドが含まれるが、これらに限定されない。ヘテロシクリル置換基の結合は、炭素原子またはヘテロ原子を介して生じ得る。
【０１１０】
用語“アシル”には、アシルラジカル(ＣＨ３ＣＯ−)またはカルボニル基を含む化合物および部分が含まれる。用語“置換アシル”には、水素原子の１個以上が、例えばアルキル基、アルキニル基、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分により置換されるアシル基が含まれる。
【０１１１】
用語“アシルアミノ”には、アシル部分がアミノ基に結合している部分が含まれる。例えば、該用語には、アルキルカルボニルアミノ基、アリールカルボニルアミノ基、カルバモイル基、及びウレイド基が含まれる。
【０１１２】
用語“アルコキシ基”には、酸素原子に共有結合した置換および非置換アルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。アルコキシ基の例としては、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルオキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基、及びペントキシ基が含まれ、シクロペントキシのような環式基が含まれ得る。置換アルコキシ基の例としては、ハロゲン化アルコキシ基が含まれる。該アルコキシ基は、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノ、およびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような基で置換され得る。ハロゲン置換アルコキシ基の例としては、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロメトキシ、ジクロロメトキシ、トリクロロメトキシなどが含まれるが、これらに限定されない。
【０１１３】
用語“カルボニル”または“カルボキシ”は、酸素原子と二重結合している炭素を含む化合物および部分であって、その互変異性体形態を含む。カルボニルを含む部分の例には、アルデヒド、ケトン、カルボン酸、アミド、エステル、無水物、などが含まれる。用語“カルボキシ部分”または“カルボニル部分”は、“アルキルカルボニル”基（ここで、アルキル基は、カルボニル基と共有結合している。）、“アルケニルカルボニル”基（ここで、アルケニル基は、カルボニル基と共有結合している。）、“アルキニルカルボニル”基（ここで、アルキニル基は、カルボニル基と共有結合している。）、“アリールカルボニル”基（ここで、アリール基は、カルボニル基と共有結合している。）のような基を意味する。さらに、該用語はまた、１個以上のヘテロ原子がカルボニル部分と共有結合している基を意味する。例えば、該用語には、例えばアミノカルボニル部分(ここで、窒素原子が、カルボニル基の炭素と結合しており、例えばアミド)、アミノカルボニルオキシ部分（ここで、酸素および窒素原子が、両方とも、カルボニル基の炭素と結合している(例えば“カルバメート”とも称する)。）のような部分が含まれる。さらに、アミノカルボニルアミノ基(例えば、ウレア)はまた、ヘテロ原子(例えば、窒素、酸素、硫黄など、ならびに炭素原子)に結合したカルボニル基の他の組合せを含む。さらに、該ヘテロ原子は、１個以上のアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、アシルなどの部分でさらに置換されていてよい。
【０１１４】
用語“チオカルボニル”または“チオカルボキシ”には、硫黄原子と二重結合で結合した炭素を含む化合物および部分が含まれる。用語“チオカルボニル部分”には、カルボニル部分と同様の部分が含まれる。例えば、“チオカルボニル”部分には、アミノチオカルボニル（ここで、アミノ基は、チオカルボニル基の炭素原子と結合し、さらに他のチオカルボニル部分は、オキシチオカルボニル(炭素原子と結合した酸素)、アミノチオカルボニルアミノ基などを含む。）が含まれる。
【０１１５】
用語“エーテル”には、２個の異なる炭素原子またはヘテロ原子と結合した酸素を含む化合物または部分が含まれる。例えば、該用語には、別のアルキル基と共有結合している酸素原子と共有結合しているアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を意味する“アルコキシアルキル”が含まれる。
【０１１６】
用語“エステル”には、カルボニル基の炭素と結合している酸素原子と結合した炭素またはヘテロ原子を含む化合物および部分が含まれる。用語“エステル”には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペントキシカルボニルなどのようなアルコキシカルボキシ基が含まれる。アルキル、アルケニルまたはアルキニル基は、上記の通りである。
【０１１７】
用語“チオエーテル”には、２個の異なる炭素またはヘテロ原子と結合した硫黄原子を含む化合物および部分が含まれる。チオエーテルの例には、アルクチオアルキル(alkthioalkyl)、アルクチオアルケニル(alkthioalkenyl)およびアルクチオアルキニル(alkthioalkynyl)が含まれるが、これに限定されない。用語“アルクチオアルキル”には、アルキル基と結合している硫黄原子と結合したアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を有する化合物が含まれる。同様に、用語“アルクチオアルケニル”および“アルクチオアルキニル”は、アルキル、アルケニルまたはアルキニル基が、アルキニル基と共有結合している硫黄原子と結合している、化合物または部分を意味する。
【０１１８】
用語“ヒドロキシ”または“ヒドロキシル”には、−ＯＨまたは−Ｏ−を有する基が含まれる。
【０１１９】
用語“ハロゲン”には、フッ素、臭素、塩素、ヨウ素などが含まれる。用語“過ハロゲン化”は、一般的に、全ての水素がハロゲン原子により置換されている部分を意味する。
【０１２０】
用語“多環（polycyclyl）”または“多環式ラジカル”には、２個以上の環(例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび／またはヘテロシクリル)を有する部分が含まれ、ここで２個以上の炭素は、２個の隣接環に共通しており、例えば該環は、“縮合環”である。非隣接原子を介して結合している環は、“架橋”環と称される。多環の環はそれぞれ、例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アルコキシカルボニルオキシ、アリールオキシカルボニルオキシ、カルボキシレート、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アミノカルボニル、アルキルチオカルボニル、アルコキシル、ホスフェート、ホスホナート、ホスフィナート、シアノ、アミノ(アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリールアミノ、ジアリールアミノおよびアルキルアリールアミノを含む)、アシルアミノ(アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、カルバモイルおよびウレイドを含む)、アミジノ、イミノ、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、チオカルボキシレート、サルフェート、アルキルスルフィニル、スルホナート、スルファモイル、スルホンアミド、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、アジド、ヘテロシクリル、アルキル、アルキルアリール、または芳香族もしくはヘテロ芳香族部分のような、上記の置換基で置換されていてよい。
【０１２１】
用語“ヘテロ原子”には、炭素または水素以外の何れかの原子が含まれる。好ましいヘテロ原子は、窒素、酸素、硫黄およびリンである。
【０１２２】
用語“電子求引基”または“電子求引原子”は、当技術分野で認められており、近隣原子から価電子を求引する置換基の傾向を示し、すなわち該置換基は、近隣原子に対して電気的に陰性である。電子求引能のレベルの定量は、ハメットのシグマ(Σ)定数で示される。これは、多くの文献（例えば、J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw Hill Book Company, New York, (1977出版) pp. 251−259）に記載されている周知の定数である。該ハメット定数値は、一般的に、電子供与基について負であり(ＮＨ２について、Σ［Ｐ］＝−０．６６)、電子求引基について正であり(ニトロ基について、Σ［Ｐ］＝０．７８)、ここで、Σ［Ｐ］は、パラ置換を示す。電子求引基の限定しない例には、ニトロ、アシル、ホルミル、スルホニル、トリフルオロメチル、シアノ、クロライド、カルボニル、チオカルボニル、エステル、イミノ、アミド、カルボン酸、スルホン酸、スルフィン酸、スルファミン酸、リン酸、ボロン酸、硫酸エステル、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、シアネート、チオシアネート、イソシアネート、イソチオシアネート、炭酸、硝酸およびニトロ基などが含まれる。電子求引原子の例には、酸素原子、窒素原子、硫黄原子またはフッ素、塩素、臭素もしくはヨウ素原子のようなハロゲン原子が含まれるが、これらに限定されない。他に特記しない限り、本明細書中の酸性官能基についての言及はまた、適当な陽イオンと結合した、その官能基の塩を包含することが理解されるべきである。
【０１２３】
さらに、用語“その何れかの組合せ”は、列記した官能基および分子のいくつかが、合してより大きな分子構造を構成し得ることを示す。例えば、用語“フェニル”、“カルボニル”(または、“＝Ｏ”)、“−Ｏ−”、“−ＯＨ”および“Ｃ１−６”(すなわち、−ＣＨ３および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−)は、合して３−メトキシ−４−プロポキシ安息香酸置換基を形成していてよい。官能基および分子が合して、より大きな分子構造を構成するとき、水素が、必要に応じてそれぞれの原子の原子価を満たすために、除去または添加され得ることが理解されるべきである。
【０１２４】
本明細書の記載は、化学結合の法則および原則に合致して解釈されるべきである。例えば、何れかの所定の位置に置換基を供するために水素原子を除去する必要があり得る。さらに、本発明の一般式(例えば、式ＩまたはＩＩ)の可変基(すなわち、“Ｒ基”)の定義、ならびに結合位置は、当技術分野で公知の化学結合の法則に合致し得ることが理解されるべきである。上記の本発明の化合物の全てが、各原子の原子価を満たすのに必要な隣接原子および／または水素間の結合をさらに含み得ることも理解されるべきである。すなわち、結合および／または水素原子は、以下の原子タイプそれぞれに、以下の全結合数を提供するために添加される：炭素：４個の結合；窒素：３個の結合；酸素：２個の結合；硫黄：２−６個の結合。
【０１２５】
本発明の化合物のいくつかの構造は不斉炭素原子を含むことが特記され得る。従って、かかる不斉原子から生じる異性体(例えば、全てのエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ジアステレオマー、またはラセミ体)が、本発明の範囲内に包含されることが理解されるべきである。かかる異性体は、古典的な分離技術により、および立体化学的制御合成法により、実質的に純粋な形態で得られ得る。さらに、該構造ならびに本明細書に記載の他の化合物および部分には、その全ての互変異性体も含まれる。本明細書に記載の化合物は、当技術分野で認められている合成法で得られ得る。
【０１２６】
本発明の化合物のいくつかの置換基は、異性体環状構造を含むことも特記され得る。従って、特定の置換基の構造上の異性体は、他に特記しない限り、本発明の範囲内に包含されることが、理解されるべきである。例えば、用語“テトラゾール”には、テトラゾール、２Ｈ−テトラゾール、３Ｈ−テトラゾール、４Ｈ−テトラゾールおよび５Ｈ−テトラゾールが含まれる。
【０１２７】
増殖性疾患、ウイルス感染および炎症における使用
本発明の化合物は、有用な薬理学的特性を有し、特定の対象における疾患の処置に有用である。ある態様において、本発明の化合物は、増殖性疾患、例えばウイルス感染症、自己免疫疾患、真菌疾患、癌、乾癬、アテローム性動脈硬化症と関係する血管平滑筋細胞増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、慢性炎症、アルツハイマー病のような神経変性障害、ならびに外科手術後の狭窄および再狭窄の処置に用いられ得る。
【０１２８】
他の態様において、本発明の化合物は、癌、ウイルス感染症、自己免疫疾患および神経変性障害を含むが、これらに限定されない、アポトーシスと関係する疾患の処置に用いられ得る。
【０１２９】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、対象におけるウイルス感染を処置するために用いることができ、該ウイルス感染症は、ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウイルスおよびアデノウイルスと関係するが、これらに限定されない。
【０１３０】
さらに他の態様において、本発明の化合物は、対象における腫瘍血管形成および転移、ならびにアテローム性動脈硬化症と関係する平滑筋増殖、外科手術後血管狭窄および再狭窄、ならびに子宮内膜症を処置するために用いられ得る。
【０１３１】
ある態様において、本発明の化合物は、癌の処置に有用である。本発明の化合物により処置され得る癌の例には、膀胱癌、頭頸部癌、乳癌、胃癌、卵巣癌、結腸癌、肺癌、喉頭癌、リンパ系の癌、造血系の癌、尿生殖器管癌、消化管癌、卵巣部癌、前立腺癌、胃部癌、骨癌、小細胞肺癌、神経膠腫、結腸直腸癌および膵臓癌、ならびに頚部、精巣、食道、胃、皮膚、膵臓、甲状腺、胆汁道、口腔および咽頭(口腔)、唇、舌、口、咽頭、小腸、結腸−直腸、大腸、直腸、脳および中枢神経系の癌、グリア芽腫、神経芽腫、角化棘細胞腫、類表皮癌腫、大細胞癌腫、腺癌腫、アデノーマ、濾胞性癌腫、未分化癌腫、乳頭癌腫、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌腫、肝臓癌腫、腎臓癌腫、骨髄障害、ホジキン疾患、有毛細胞および白血病が含まれるが、これらに限定されない。本発明の化合物により処置され得る他の癌には、癌腫、リンパ系造血性腫瘍、骨髄系造血性腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症（xenoderoma pigmentosum）、ケラトアカントーマ（keratoctanthoma）、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫が含まれる。
【０１３２】
ある態様において、本発明の化合物は、それを必要とする患者において細胞のＲＮＡおよびＤＮＡ合成レベルを調節するために用いられ得る。
【０１３３】
他の態様において、本発明の化合物は、対象における自己免疫疾患の処置に用いられてよく、該自己免疫疾患には、乾癬、リウマチ性関節炎のような炎症、狼瘡、１型糖尿病、糖尿病性腎症、多発性硬化症、糸球体腎炎、慢性炎症および臓器移植拒絶が含まれるが、これらに限定されない。
【０１３４】
他の態様において、本発明の化合物は、真菌、熱帯マラリア原虫のような寄生虫、ならびにＤＮＡおよびＲＮＡウイルスを含む種々の感染因子により引き起こされる疾患を処置するために用いられ得る。
【０１３５】
アッセイ
本発明の化合物によるタンパク質キナーゼ活性の阻害は、当技術分野で利用可能な多くのアッセイを用いて測定され得る。かかるアッセイの例は、以下の実施例に記載される。
【０１３６】
医薬組成物
用語化合物の“有効量”は、タンパク質キナーゼ関連障害を処置または予防するのに、例えばタンパク質キナーゼ関連障害、ならびに／または本明細書に記載の疾患もしくは症状の種々の形態的および身体症状を予防するのに必要または十分な量である。一例において、本発明の化合物の有効量は、対象におけるタンパク質キナーゼ関連障害の処置に十分な量である。該有効量は、対象のサイズおよび体重、疾患の種類、または本発明の特定の化合物のような因子によって変化し得る。例えば、本発明の化合物の選択は、“有効量”を構成することに影響を与え得る。当業者は、本明細書に包含される因子を研究して、過度の実験をすることなく本発明の化合物の有効量を決定できる。
【０１３７】
投与レジメンは、“有効量”を構成することに影響を与え得る。本発明の化合物は、タンパク質キナーゼ関連障害の発症前または発症後のいずれにも対象に投与され得る。さらに、いくつかの分割投与量、ならびに交互の投与量（staggered dosage）は、１日で、もしくは連続して投与され得るか、または該投与量は、連続的に注入され得るか、またはボーラス投与され得る。さらに、本発明の化合物(複数可)の投与量は、治療的または予防的状態の対処で示される通り比例的に増加または減少され得る。
【０１３８】
本発明の化合物は、本明細書に記載の状態、障害または疾患の処置において用いられ得るか、またはこれらの疾患の処置に用いるための医薬組成物の製造に用いられ得る。これらの疾患の処置における本発明の化合物の使用方法、またはこれらの疾患の処置のための本発明の化合物を含む製剤。
【０１３９】
用語“医薬組成物”は、哺乳動物、例えばヒトに投与するのに適する製剤を包含する。本発明の化合物は、哺乳動物、例えばヒトに医薬として投与されるとき、それらは、それ自体、または例えば０．１ないし９９．５％(より好ましくは、０．５ないし９０％)の活性成分を薬学的に許容される担体と合わせて含む医薬組成物として提供され得る。
【０１４０】
用語“薬学的に許容される担体”は、当技術分野で認められており、哺乳動物に本発明の化合物を投与するのに適する薬学的に許容される物質、組成物またはビークルが含まれる。担体は、一臓器または身体の一部から、別の臓器または身体の一部に対象薬剤を運搬または輸送するのに伴う、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒もしくは封入物質を含む。各担体は、製剤の他の成分と和合性であるという意味で“許容される”はずであり、患者対して有害ではない。薬学的に許容される担体として作用し得る物質のいくつかの例には、ラクトース、グルコースおよびスクロースのような糖類；コーンデンプンおよびジャガイモデンプンのようなデンプン類；セルロース、およびカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースのようなその誘導体；粉末化トラガカント；モルト；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび坐薬ワックスのような賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油のような油；プロピレングリコールのようなグリコール；グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールのようなポリオール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルのようなエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムのような緩衝剤；アルギン酸；発熱物質不含有水；等張生理食塩水；リンゲル溶液；エチルアルコール；リン酸緩衝溶液；ならびに、製剤に用いられる他の非毒性の適合物質が含まれる。
【０１４１】
ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムのような湿潤剤、乳化剤および滑剤、ならびに色素剤、放出剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香味剤、防腐剤および抗酸化剤もまた、該組成物中に存在していてよい。
【０１４２】
薬学的に許容される抗酸化剤の例には、アスコルビン酸、塩酸システイン、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどのような水溶性抗酸化剤；パルミチン酸アスコルビル，ブチル化ヒドロキシアニソール(ＢＨＡ)，ブチル化ヒドロキシトルエン(ＢＨＴ)、レシチン、没食子酸プロピル、α−トコフェロールなどのような油溶性抗酸化剤；ならびに、クエン酸、エチレンジアミンテトラ酢酸(ＥＤＴＡ)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などのような金属キレート剤が含まれる。
【０１４３】
本発明の製剤には、経口、経鼻、局所、口腔、舌下、経直腸、経膣および／または非経腸投与に適するものが含まれる。該製剤は、通常、単位投与量形態で存在していてよく、薬学分野で公知の何れかの方法で製造することができる。担体物質と合して、単一投与量形態を製造し得る活性成分の量は、一般的に、治療効果を生じる化合物の量であり得る。一般に、１００％以外の、この量は、１％ないし約９９％、好ましくは約５％ないし約７０％、最も好ましくは約１０％ないし約３０％の活性成分の範囲であり得る。
【０１４４】
これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体、および所望により１個以上の副成分を結合させる工程を含む。一般的に、該製剤は、本発明の化合物と液体担体、または微粉化固体担体、または両方を均一かつ緻密に結合させ、次いで、要すれば、該製品を成形することにより製造される。
【０１４５】
経口投与に適する本発明の製剤は、それぞれ所定量の本発明の化合物を活性成分として含む、カプセル、カシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ(風味のある塩基、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる)、粉末、顆粒の形態、または水性もしくは非水性液体の溶液もしくは懸濁液、または水中油もしくは油中水の液体エマルジョン、またはエリキシルもしくはシロップ、またはトローチ(ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性基材を用いる)、および／またはうがい薬などであり得る。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして投与されてもよい。
【０１４６】
経口投与のための本発明の固体投与量形態(カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、粉末、顆粒など)において、活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくは二リン酸カルシウムのような１個以上の薬学的に許容される担体、および／または以下の何れか：デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸のような充填剤または増量剤；例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアのような結合剤；グリセロールのような湿潤剤；寒天−寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、任意のシリケートおよび炭酸ナトリウムのような崩壊剤；パラフィンのような溶解遅延剤（solution retarding agent）；四級アンモニウム化合物のような吸収促進剤；例えばセチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロールのような湿潤剤；カオリンおよびベントナイト粘度のような吸収剤；タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびそれらの混合物のような滑剤；ならびに、着色剤と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝剤を包含し得る。同種の固体組成物もまた、賦形剤としてラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟および硬ゼラチンカプセル中、充填剤を用いてもよい。
【０１４７】
錠剤は、所望により１個以上の副成分と共に、圧縮または成形されて製造され得る。圧縮錠剤は、結合剤(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース)、滑剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤(例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム)、界面活性剤または分散剤を用いて製造され得る。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を、適当な機械で成形することにより製造され得る。
【０１４８】
糖衣錠、カプセル剤、丸剤および顆粒のような、本発明の医薬組成物の錠剤、および他の固体投与量形態は、所望により割線が施されるか、または製剤分野でよく知られた腸溶コーティングおよび他のコーティングのようなコーティングおよびシェル（shell）で製造されていてよい。それらはまた、例えば、所望の放出プロフィール、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはミクロスフェアを供するために種々な割合でヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、その中の活性成分を遅延または制御放出するために製剤され得る。それらは、例えば、細菌保持フィルターを通して濾過するか、または使用直前に、滅菌水、またはいくつかの他の滅菌注射媒体に溶解され得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を組み込むことにより滅菌され得る。これらの組成物はまた、所望により乳白剤を含んでいてもよく、かつ活性成分(複数可)のみを、または胃腸管のある部位に選択的に、所望により遅延型で放出する組成物であり得る。用いられ得る包埋組成物の例には、高分子物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適当なとき、１個以上の上記の賦形剤を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
【０１４９】
本発明の化合物の経口投与のための液体投与量形態には、薬学的に許容されるエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が包含される。活性成分に加えて、該液体投与量形態は、例えば、水または、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油類(特に、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、キャスター油およびゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにそれらの混合物のような他の溶媒、可溶化剤および乳化剤のような、当技術分野で常用される不活性希釈剤を含んでいてよい。
【０１５０】
不活性希釈剤の他に、該経口組成物には、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、風味剤、着色剤、香味剤および防腐剤のようなアジュバントも含まれ得る。
【０１５１】
活性化合物に加えて、懸濁液は、例えば、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、ならびにそれらの混合物を懸濁化剤として含み得る。
【０１５２】
経直腸または膣内投与のための本発明の医薬組成物の製剤は、１個以上の本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩（salicylate）を含む１個以上の適当な非刺激性の賦形剤または担体と混合して製造することができ、室温で固体であるが、体温で液体であり、そのため直腸または膣腔内で溶融し、該活性化合物を放出し得る坐薬として存在し得る。
【０１５３】
膣内投与に適当な本発明の製剤にはまた、当技術分野で適当であることが公知の担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡状物またはスプレー製剤も含まれる。
【０１５４】
本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与量形態には、粉末、スプレー剤、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチおよび吸入剤が含まれる。活性化合物は、薬学的に許容される担体、および何れかの防腐剤、緩衝剤、または必要とされ得る噴射剤と共に、滅菌条件下で混合され得る。
【０１５５】
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物および植物性脂肪類、油類、ワックス類、パラフィン類、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび酸化亜鉛、またはそれらの混合物のような賦形剤を含み得る。
【０１５６】
粉末およびスプレー剤は、本発明の活性化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物のような賦形剤を含み得る。スプレー剤は、クロロフルオロ炭化水素のような常用の噴射剤、ならびにブタンおよびプロパンのような揮発性非置換炭化水素をさらに含み得る。
【０１５７】
経皮パッチは、本発明の化合物の身体への制御送達を提供することのさらなる利点を有する。かかる投与量形態は、適当な媒体中に該化合物を溶解または分散させて製造され得る。吸収促進剤はまた、皮膚を通過する化合物の流れを増大するために用いられ得る。かかる流速は、速度制御膜を供するか、またはポリマーマトリクスもしくはゲル中に活性化合物を分散させることにより制御され得る。
【０１５８】
点眼剤、眼用軟膏、粉末、溶液などはまた、本発明の範囲内であると考えられる。
【０１５９】
非経腸投与に適する本発明の医薬組成物は、１個以上の本発明の化合物を１個以上の薬学的に許容される滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌注射溶液もしくは分散液中に再構成され得る滅菌粉末と組み合わせて含み、それは、抗酸化剤、緩衝剤、抗生物質、該製剤を目的の受容者の血液と等張性にする溶質、または懸濁化剤もしくは濃化剤を含み得る。
【０１６０】
本発明の医薬組成物に用いられ得る適当な水性および非水性担体の例には、水、エタノール、ポリオール(グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどのような)、およびそれらの適当な混合物、オリーブ油のような植物油、ならびにオレイン酸エチルのような注射可能な有機エステルが含まれる。適当な流動性は、例えばレシチンのようなコーティング物質の使用により、分散剤の場合に要される粒径の維持により、そして界面活性剤の使用により維持され得る。
【０１６１】
これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤のようなアジュバントを含み得る。微生物作用の防止は、様々な抗細菌剤および抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを包含することにより確保され得る。該組成物中に、糖類、塩化ナトリウムなどのような等張剤を含むことも好ましい。さらに、該注射可能製剤の持続的注入は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンのような吸収を遅延する薬剤の包含により達成され得る。
【０１６２】
いくつかの場合に、薬剤の効果を延長するためには、皮下または筋肉内注射による薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水に難溶性の結晶性または無定形物質の液体懸濁液の使用により達成され得る。その結果、薬剤の吸収速度は、その溶解速度によって変わり、この溶解速度は、同様に、結晶粒径および結晶形態によって変化し得る。あるいは、非経腸投与用剤形の遅延吸収は、油性ビークル中に該薬剤を溶解または懸濁することにより達成される。
【０１６３】
注射可能なデポー製剤は、ポリ乳酸−ポリグリコリドのような生分解性ポリマー中に対象化合物のマイクロカプセルマトリックス（microencapsule matrices）を形成することにより製造される。ポリマーに対する薬剤の比率、および用いた特定のポリマーの性質によって、薬物放出速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ(オルトエステル)およびポリ(無水物)が含まれる。注射可能なデポー製剤はまた、生体組織に適合するリポソームまたはミクロエマルジョン中に該薬剤を捕捉することにより製造される。
【０１６４】
本発明の製剤は、経口的、非経腸的、局所的または経直腸的に供され得る。それらはもちろん、それぞれの投与経路に適当な形態で供される。例えば、それらは、注射、注入、点眼、軟膏、坐薬などにより錠剤またはカプセル形態で投与され、注射、注入または吸入により投与され；ローションまたは軟膏により局所的に；そして、坐薬により経直腸的に投与される。経口および／または静脈内投与が好ましい。
【０１６５】
本明細書で用いる用語“非経腸投与”および“非経腸的に投与される”は、経腸および局所投与以外の、通常、注射による投与方法を意味し、静脈内、筋肉内、動脈内、髄腔内、関節内、眼窩内、心臓内、皮内、腹腔内、経気管、皮下、表皮下、関節内、被膜下、くも膜下、髄腔内および胸骨内注射および注入であるが、これらに限定されない。
【０１６６】
本明細書で用いる用語“全身投与”、“全身に投与される”、“末梢静脈投与（peripheral administration）”および“末梢静脈に投与される”は、患者の全身に送達され、それにより代謝を受ける、中枢神経系への直接投与以外の、化合物、薬剤または他の物質の投与、ならびに他の同様の方法、例えば皮下投与を意味する。
【０１６７】
これらの化合物は、例えばスプレーによるような経口、経鼻投与、経直腸、経膣、非経腸、嚢内投与、ならびに粉末、軟膏またはドロップによるような、頬内および舌下を含む、局所的投与の何れかの適する経路により、治療のためにヒトおよび他の動物に投与され得る。
【０１６８】
選択される投与経路に関わらず、適当な水和物形態で用いられ得る本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の常套方法により薬学的に許容される投与量形態に製剤される。
【０１６９】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、患者に対して毒性がなく、特定の患者、組成物および投与方法に対して所望の治療応答を達成するのに有効な活性成分の量が得られるように変化され得る。
【０１７０】
選択した投与量レベルは、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与の時間、用いられるべき特定の化合物の排出速度、処置期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬剤、化合物および／または物質、処置されるべき患者の年齢、性別、体重、状態、一般的健康状態および既往歴、ならびに医学分野でよく知られているような因子を含む種々の因子により変化し得る。
【０１７１】
当技術分野で通常の技術を有する医師および獣医師は、必要とされる有効量の医薬組成物を容易に決定および指示することができる。例えば、医師または獣医師は、所望の治療効果を達成するのに必要とされるよりも低レベルで医薬組成物中に用いられる本発明の化合物の用量で開始し、所望の効果が達成されるまで徐々に投与量を増大させ得る。
【０１７２】
一般的に、本発明の化合物の適当な日用量は、治療効果を得るための最も低い有効用量である化合物量であり得る。かかる有効用量は、一般的に、上記の因子によって変わり得る。一般的に、示される鎮痛効果に用いられるとき、患者に対する本発明の化合物の静脈内および皮下用量は、約０．０００１ないし約１００ｍｇ／体重１ｋｇ／１日、より好ましくは約０．０１ないし約５０ｍｇ／ｋｇ／日、さらにより好ましくは約１．０ないし約１００ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であり得る。有効量は、タンパク質キナーゼ関連障害を処置する量である。
【０１７３】
必要ならば、活性化合物の有効日用量は、２回、３回、４回、５回、６回またはより分割用量で、所望により単位投与量形態で、１日の間に適当な間隔で分割投与され得る。
【０１７４】
単独投与されるべき本発明の化合物に可能であるとき、医薬組成物として該化合物を投与することが好ましい。
【０１７５】
合成方法
本発明の化合物は、以下の条件の何れか１個以上を、それに限定されることなく含む当業者に公知の方法を用いて、一般に利用可能な化合物から製造される。
【０１７６】
本明細書の範囲内において、本発明の化合物の特定の所望の最終生成物の成分ではない容易に除去され得る基のみが、他に特記されない限り、“保護基”を示す。かかる保護基による官能基の保護、保護基自体、およびそれらの切断反応は、例えば、Science of Synthesis: Houben−Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005. 41627 pp. (ＵＲＬ：http://www.science−of−synthesis.com (Electronic Version, 48 Volumes)); J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999, in “The Peptides”; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, in “Methoden der organischen Chemie” (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, in H.−D. Jakubke and H. Jeschkeit, “Aminosauuren, Peptide, Proteine” (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, and in Jochen Lehmann, “Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate” (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974のような標準参考文献に記載される。保護基の特徴は、例えば、加溶媒分解、還元、光分解によるか、または別法にて生理的条件下で(例えば、酵素切断により)容易に(すなわち、望まれない二次反応が起こることなく)除去され得ることである。
【０１７７】
本発明の化合物の酸付加塩は、薬学的に許容される酸から最も適当に形成され、例えば、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸またはリン酸、ならびに有機酸、例えばコハク酸、マレイン酸、酢酸またはフマル酸と形成される塩を含む。他の薬学的に許容されない塩、例えばシュウ酸は、例えば、実験的使用に、または後に薬学的に許容される酸付加塩に変換するために、本発明の化合物の単離に用いられ得る。また、本発明の溶媒和物および水和物も本発明の範囲内に包含される。
【０１７８】
所定の化合物塩の所望の化合物塩への変換は、塩基の溶液、例えば炭酸ナトリウムまたは水酸化カリウムの溶液で処理し、次いで、エーテルのような適当な溶媒中で抽出される遊離塩基を遊離する、標準的方法を用いて達成される。その後、該遊離塩基は、水性部分から単離され、乾燥され、必要な酸と処理されて、所望の塩が得られる。
【０１７９】
本発明のある化合物のインビボで加水分解可能なエステルまたはアミドは、塩化メチレンまたはクロロホルムのような不活性溶媒中、塩基の存在下で、遊離ヒドロキシもしくはアミノ官能基を有する化合物を所望のエステルの酸塩化物で処理することにより形成され得る。適当な塩基には、トリエチルアミンまたはピリジンが含まれる。反対に、遊離カルボキシ基を有する本発明の化合物は、その後の、適当な塩基の存在下にて所望のアルコールで処理することによる活性化を含み得る標準的条件を用いて、エステル化され得る。
【０１８０】
薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸から誘導される塩酸塩、臭化水素酸から誘導される臭化水素酸塩、硝酸から誘導される硝酸塩、過塩素酸から誘導される過塩素酸塩、リン酸から誘導されるリン酸塩、硫酸から誘導される硫酸塩、ギ酸から誘導されるギ酸塩、酢酸から誘導される酢酸塩、アコニット酸から誘導されるアコニット酸塩（aconate）、アスコルビン酸から誘導されるアスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸から誘導されるベンゼンスルホン酸塩、安息香酸から誘導される安息香酸塩、ケイ皮酸から誘導されるケイ皮酸塩、クエン酸から誘導されるクエン酸塩、エンボン酸（embonic acid）から誘導されるエンボン酸塩、エナント酸から誘導されるエナント酸塩、フマル酸から誘導されるフマル酸塩、グルタミン酸から誘導されるグルタミン酸塩、グリコール酸から誘導されるグリコール酸塩、乳酸から誘導される乳酸塩、マレイン酸から誘導されるマレイン酸塩、マロン酸から誘導されるマロン酸塩、マンデル酸から誘導されるマンデル酸塩、メタンスルホン酸から誘導されるメタンスルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸から誘導されるナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸から誘導されるフタル酸塩、サリチル酸から誘導されるサリチル酸塩、ソルビン酸から誘導されるソルビン酸塩、ステアリン酸から誘導されるステアリン酸塩、コハク酸から誘導されるコハク酸塩、酒石酸から誘導される酒石酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸から誘導されるトルエン−ｐ−スルホン酸塩などのような非毒性無機および有機酸付加塩が含まれるが、それらに限定されない。特に、好ましい塩類は、本発明の化合物のナトリウム、リシンおよびアルギニン塩類である。かかる塩類は、当技術分野でよく知られており、かつ既報の方法により形成され得る。
【０１８１】
薬学的に許容されると見なされ得ないシュウ酸のような他の酸は、本発明の化合物およびその薬学的に許容される酸付加塩を得るための中間体として有用な塩の製造に有用であり得る。
【０１８２】
本発明の化合物の金属塩には、カルボキシ基を含む本発明の化合物のナトリウム塩のようなアルカリ金属塩が含まれる。本発明により得られ得る異性体の混合物は、それ自体公知の方法で個々の異性体に分離され得る。ジアステレオ異性体は、例えば、多相溶媒混合物の間に分配し、再結晶および／または、例えばシリカゲルクロマトグラフ分離するか、または、例えば逆相カラムの中圧液体クロマトグラフィーにより、分離することができ、そしてラセミ体は、例えば、光学的に純粋な塩を形成する試薬を用いる塩の形成、およびそうして得られるジアステレオ異性体の混合物の、例えば分別結晶手段によるか、または光学的に活性なカラム材料のクロマトグラフィーによる分離により分離され得る。
【０１８３】
中間体および最終産物は、および／または標準方法により、例えばクロマトグラフ法、分配法、(再)結晶法などを用いて、後処理および／または精製され得る。
【０１８４】
一般的方法条件
一般的に、以下のことが、本明細書全体に記載の全ての方法に適用される。
本発明の化合物を合成するための工程は、具体的に記載の条件を含むそれ自体公知の反応条件下で、例えば、用いた試薬に対して不活性であり、それらを溶解する溶媒または希釈剤を含む溶媒または希釈剤の不存在下、または慣習的に存在下で、触媒、縮合剤または中和剤の不存在または存在下で、例えばカチオン交換体のようなイオン交換体、例えばＨ＋形で、反応および／または反応物の性質によって低温、常温または高温で、例えば約−８０℃ないし約１５０℃、例えば−８０℃ないし−６０℃で、室温で、−２０ないし４０℃で、または還流温度を含む、例えば約−１００℃ないし約１９０℃の温度範囲内で、大気圧下または密閉容器中、適当な加圧下、および／または不活性雰囲気、例えばアルゴンまたは窒素雰囲気下で行うことができる。
【０１８５】
反応の全ての段階において、形成された異性体の混合物は、個々の異性体、例えばジアステレオ異性体もしくはエナンチオマーに、または異性体の何れかの所望の混合物、例えばラセミ体もしくはジアステレオ異性体の混合物に、例えば、Science of Synthesis: Houben−Weyl Methods of Molecular Transformation. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, Germany. 2005に記載の方法と類似の方法で分離され得る。
【０１８６】
何れかの特定の反応に適当な、それらの溶媒からの溶媒は、具体的に記載のものを含むか、または他に該方法の記載に特記しない限り、例えば水、低級アルキル−低級アルカノエートのようなエステル、例えば酢酸エチル、脂肪族エーテルのようなエーテル、例えばジエチルエーテル、または環状エーテル、例えばテトラヒドロフランまたはジオキサン、ベンゼンもしくはトルエンのような液体芳香族炭化水素、メタノール、エタノールまたは１−もしくは２−プロパノールのようなアルコール、アセトニトリルのようなニトリル、塩化メチレンもしくはクロロホルムのようなハロゲン化炭化水素、ジメチルホルムアミドもしくはジメチルアセトアミドのような酸アミド、ヘテロ環式窒素塩基、例えばピリジンもしくはＮ−メチルピロリジン−２−オンのような塩基、低級アルカン酸無水物、例えば酢酸無水物のようなカルボン酸無水物、シクロヘキサン、ヘキサンもしくはイソペンタンのような環状、直鎖もしくは分枝鎖炭化水素、またはそれらの溶媒の混合物、例えば水溶液から選択され得る。かかる溶媒混合物はまた、例えばクロマトグラフィーもしくは分配法により後処理に用いられ得る。
【０１８７】
それらの塩を含む化合物はまた、水和物形態、または例えば結晶化に用いられる溶媒を含み得るそれらの結晶形態で得られ得る。異なる結晶形が存在し得る。
【０１８８】
本発明はまた、該方法の何れかの段階で中間体として得られる化合物が、出発物質として用いられて、残りの段階が行われるか、または出発物質が、該反応条件下で形成されるか、もしくは誘導体の形態、例えば保護形態または塩形態で用いられるか、または本発明の方法により得られる化合物が、該方法条件下で製造され、さらにインサイチュウで処理される、方法の形態にも関する。
【０１８９】
プロドラッグ
本発明はまた、本発明の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを含む医薬組成物、およびそれを投与することによりタンパク質キナーゼ関連障害を処置する方法を包含する。例えば、遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する本発明の化合物は、プロドラッグに変換され得る。プロドラッグには、アミノ酸残基、または２個以上(例えば、２個、３個または４個)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、本発明の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にアミドまたはエステル結合を介して共有結合する化合物が含まれる。該アミノ酸残基には、３文字表記で通常示される２０個の天然に生じるアミノ酸が含まれるが、これらに限定されず、また、４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デスモシン(demosine)、イソデスモシン(isodemosine)、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、γ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンをも包含する。プロドラッグのさらなるタイプも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化され得る。遊離ヒドロキシ基は、Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115に記載のように、ヘミスクシネート（hemisuccinate）、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含むが、これらに限定されない基を用いて誘導体化され得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメート・プロドラッグはまた、ヒドロキシ基のカルボナート・プロドラッグ、スルホン酸エステルおよび硫酸エステルを包含する。アシル基が、所望によりエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基で置換されていてよいアルキルエステルであり得るか、またはアシル基が、上記のアミノ酸エステルである、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化もまた、包含される。このタイプのプロドラッグは、J. Med. Chem. 1996, 39, 10に記載される。遊離アミンはまた、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化され得る。これらのプロドラッグ基の全ては、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含むが、これらに限定されない基を包含し得る。
【０１９０】
故に、本発明の化合物についての何れの言及も、適当であり、不都合がなければ、本発明の化合物の対応するプロドラッグについても言及するものと理解されるべきである。
【０１９１】
組合せ剤
本発明の化合物はまた、他の薬剤、例えば化学療法剤または本発明の化合物であるか、もしくは本発明の化合物ではないさらなるタンパク質キナーゼ阻害剤を、対象におけるタンパク質キナーゼ関連障害の処置のために併用することができる。
【０１９２】
用語“組合せ剤”は、１個の単位投与量形態に固定した組合せ剤であるか、または本発明の化合物および組合せパートナーが、同時に、またはとりわけ、該組合せパートナーが共同効果、例えば相乗効果を示すのを可能にする間隔内で個別に、独立して投与され得るとき、併用投与のための複数部分のキット、または何れかのそれらの組合せ剤を意味する。
【０１９３】
本発明の化合物は、式Ｉの化合物またはその塩以外の、抗炎症剤、抗増殖剤、化学療法剤、免疫抑制剤、抗癌剤、細胞毒性剤またはキナーゼ阻害剤と同時または逐次に投与され得る。本発明の化合物と併用投与され得る薬剤のさらなる例には、ＰＴＫ阻害剤、シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４−Ｉｇ、抗ＩＣＡＭ−３、抗ＩＬ−２受容体、抗ＣＤ４５ＲＢ、抗ＣＤ２、例えば、ＣＶＴ−３１３、抗ＣＤ３、抗ＣＤ４、抗ＣＤ８０、抗ＣＤ８６、およびモノクローナル抗体ＯＫＴ３から選択される抗体、ＣＤ４０とｇｐ３９の相互作用を阻止する薬剤、ＣＤ４０およびｇｐ３９から構築される縮合タンパク質、ＮＦ−κＢ機能の阻害剤、非ステロイド系抗炎症剤、ステロイド、金化合物、抗増殖剤、ＦＫ５０６、ミコフェノール酸モフェチル、細胞毒性剤、ＴＮＦ−α阻害剤、抗ＴＮＦ抗体もしくは可溶性ＴＮＦ受容体、ＴＮＦα、ＴＲＡＩＬ、ＨＤＡＣ阻害剤、グリベック（gleevec）、および細胞増殖に関与するシグナル伝達経路の他の阻害剤、低酸素症に対する細胞応答の阻害剤、ラパマイシン、レフルノミド、シクロオキシゲナーゼ−２阻害剤、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、ドキソルビシン、カルミノマイシン、ダウノルビシン、アミノプテリン、メトトレキサート、メトプテリン、マイトマイシンＣ、エクチナサイジン７４３、ポルフィロマイシン、５−フルオロウラシル、６−メルカプトプリン、ゲムシタビン、シトシンアラビノシド、ポドフィロトキシン、エトポシド、リン酸エトポシド、テニポシド、メルファラン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ロイロシジン、エポチロン、ビンデシン、ロイロシン、またはそれらの誘導体が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９４】
本発明の化合物と併用投与され得る薬剤のさらなる例には、アルトレタミン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロレタミン、メルファラン、チオテパ、クラドリビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビン、チオグアニン、ペントスタチン、メトトレキサート、６−メルカプトプリン、シタラビン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、カルボプラチン、シスプラチン、オキサリプラチン、イプロプラチン、テトラプラチン、ロバプラチン、ＪＭ２１６、ＪＭ３３５、フルダラビン、アミノグルテチミド、フルタミド、ゴセレリン、リュープロリド、酢酸メゲストロール、酢酸シプロテロン、タモキシフェン、アナストロゾール、ビカルタミド、デキサメサゾン、ジエチルスチルベストロール、プレドニゾン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ミトキサントロン、ロソキサントロン、マイトマイシン−ｃ、プリカマイシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ＣＰＴ−１１、エポチロン、トポテカン、イリノテカン、９−アミノカンプトテカン、９−ニトロカンプトテカン、ＧＳ−２１１、エトポシド、テニポシド、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、プロカルバジン、アスパラギナーゼ、ペガスパルガーゼ、メトトレキサート（methoxtrexate）、オクトレオチド、エストラムスチン、およびヒドロキシウレアからなる群から選択される抗増殖剤が含まれるが、これらに限定されない。
【０１９５】
本発明の化合物および何れかのさらなる薬剤は、別個の投与量形態に製剤され得る。あるいは、患者に投与される投与量形態の数を少なくするため、本発明の化合物および何れかのさらなる薬剤は、何れかの組合せで共に製剤され得る。例えば、本発明の阻害剤化合物は、１個の投与量形態に製剤されてよく、さらなる薬剤は、別の投与量形態に共に製剤されてよい。何れかの別個の投与量形態は、同時に、または異なる時間に投与され得る。
【０１９６】
あるいは、本発明の組合せ剤は、本明細書に記載のさらなる薬剤を包含する。各成分は、個々の組成物、組合せ組成物、または単一組成物中に存在し得る。
【実施例】
【０１９７】
本発明の実施例
本発明は、さらに制限するものと解釈されるべきではない、以下の実施例によりさらに説明される。本発明の実施には、他に特記しない限り、当技術分野内の細胞生物学、細胞培養、分子生物学、形質転換生物学（transgenic biology）、微生物学および免疫学の常套技術を用い得る。
【０１９８】
一般的合成法
本発明の化合物を合成するために用いられる全ての出発物質、構成要素、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法(Houben−Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)により製造され得る。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示す当業者に公知の有機合成方法により製造され得る。
【０１９９】
反応スキームＩ
【化１１】
2010514689.tif 000039
【０２００】
置換もしくは非置換ピリジル−ピリジン、ピリジル−ピリミジンおよびピリジル−トリアジンを含む式Ｉの化合物は、反応スキームＩに一般的に記載の方法により製造され得る。式３の化合物は、適当な触媒(例えば、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４、(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２など)、適当な塩基(例えば、Ｎａ２ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３など)および適当な溶媒(例えば、ＤＭＥ、ジオキサンなど)の存在下で、式１の化合物(式中、Ｘは、アイオダイド、ブロマイドまたはクロライドのようなハライドである)と、式２のボロン酸アリール（aryl boinate）を鈴木カップリング法を用いてカップリングさせて合成され得る。同様に、スタンナン、亜鉛酸の使用のような他の公知のアリールカップリング方法および銅カップリング技術はまた、式３の化合物の製造に適当である。式Ｉの化合物は、適当な溶媒(例えば、ｓｅｃ−ブタノール、ジオキサンなど)、および適当な触媒(例えば、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物など)の存在下で、式３の化合物と式４の化合物を反応させて合成することができる。該反応は、６０℃ないし約１３０℃の温度範囲で行われ、かつ約２４時間以内に完了し得る。あるいは、式Ｉの化合物は、適当な溶媒(例えば、ジオキサンなど)、および適当な触媒(例えば、酢酸パラジウムなど)、および適当なリガンド(例えば、ＸａｎｔＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰなど)、および適当な塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下で、式３の化合物を式４の化合物と反応させて合成することができる。該反応は、６０℃ないし約１３０℃の温度範囲で行われ、約２４時間以内に完了し得る。
【０２０１】
式７の化合物は、以下の反応スキームＩＩの通りに製造され得る。
反応スキームＩＩ
【化１２】
2010514689.tif 000040
【０２０２】
式７の化合物は、適当な溶媒(例えば、ｓｅｃ−ブタノールなど)の存在下で、式５の化合物を式６の化合物と反応させて合成することができる。該反応は、２０℃ないし約１００℃の温度範囲で行われ、約２４時間以内に完了し得る。
式Ｉの化合物の合成法の詳細な例は、以下の実施例に見出され得る。
【０２０３】
実施例１
Ｎ−(３−｛４−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピル)−アセトアミド(６)
【化１３】
2010514689.tif 000041
反応スキームＩＩＩの通りに製造される。
【０２０４】
反応スキームＩＩＩ
【化１４】
2010514689.tif 000042
【０２０５】
１−(２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル)−エタノン(２)
【化１５】
2010514689.tif 000043
ＤＭＦ中、２−クロロ−４−ヨード−３−メチル−ピリジン(１．２５ｇ、４．８８ｍｍｏｌ)、無水酢酸(２．３１ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ)、塩化リチウム(１．０３ｇ、２４．２ｍｍｏｌ)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)、ヒューニッヒ塩基(１．７１ｍＬ、９．８ｍｍｏｌ)の懸濁液を、マイクロ波中で２０分間、１６０℃にて加熱した。反応物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３(水溶液)の間に分配させる。有機層を集め、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で除去した。粗生成物をシリカカラムクロマトグラフィーにより２０％ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出して精製し、１−(２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル)−エタノン(４０８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ)を透明油状物として得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3H), 2.59 (s, 3H), 7.28 (d, 1H), 8.36 (d, 1H); MS m/z 170.2 (M＋1).
【０２０６】
(２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン(３)
【化１６】
2010514689.tif 000044
ＤＭＦ−ＤＭＡ(３ｍＬ)中、(２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン(１．６３ｇ、９．５１ｍｍｏｌ)の溶液を、８０℃で２時間、加熱する。反応物を、真空で濃縮し、シリカカラムにより塩化メチレンおよびメタノールで溶出して精製し、(２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン(１．３ｇ、５．７９ｍｍｏｌ)を橙色固体として得る。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.40 (br.s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.18 (br.s, 3H), 5.32 (br.s, 1H), 7.14 (br.s, 1H), 7.28 (m, 1H), 8.26 (d, J＝4.6 Hz, 1H); MS m/z 225.2 (M＋1).
【０２０７】
４−(２−クロロ−３−メチル−ピリジン−４−イル)−ピリミジン−２−イル］−(３−クロロ−フェニル)−アミン(４)
【化１７】
2010514689.tif 000045
炭酸カリウム(２．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ)を含むＤＭＦ中、(２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)−３−ジメチルアミノ−プロペノン(１．３ｇ、５．７３ｍｍｏｌ)、Ｎ−(３−クロロ−フェニル)−グアニジン・ＨＣｌ(１．７９ｇ、８．６ｍｍｏｌ)の溶液を、１２０℃で一晩加熱する。反応物を、酢酸エチルと水の間に分配させて、抽出する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させて(Ｎａ２ＳＯ４)、真空下で除去する。粗生成物をシリカカラムにより酢酸エチルおよびヘキサンで溶出して精製し、４−(２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)−ピリミジン−２−イル］−(３−クロロ−フェニル)アミン(１．２ｇ、３．６２ｍｍｏｌ)を得る。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.34 (s, 3H), 6.75 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 7.11−7.16 (m, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.39 (br.s, 1H), 7.72 (m, 1H), 8.24 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J＝5.1 Hz, 1H); MS m/z 331.2 (M＋1).
【０２０８】
Ｎ−｛４−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝プロパン−１，３−ジアミン(５)
【化１８】
2010514689.tif 000046
１，３−プロパンジアミン中、４−(２−クロロ−３−メチルピリジン−４−イル)−ピリミジン−２−イル］−(３−クロロ−フェニル)アミン(１．２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ)の溶液を、１４０℃で一晩加熱する。反応物を酢酸エチルと水の間に分配させて、抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で除去する。粗生成物をシリカカラムにより塩化メチレンおよびメタノールで溶出して精製し、Ｎ−｛４−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン(１．０２ｇ、２．７７ｍｍｏｌ)を透明油状物として得る。1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 2.14 (q, J＝7.1 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.07 (t, J＝6.2 Hz, 2H), 3.85 (t, J＝6.82 Hz, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.22 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.54 (t, 1H), 7.86 (d, 1H), 8.25 (d, J＝5.1 Hz, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.84 (d, 1H); MS m/z 369.2 (M＋1).
【０２０９】
Ｎ−(３−｛４−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピル)−アセトアミド(６)
【化１９】
2010514689.tif 000047
塩化メチレン中、Ｎ−｛４−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン(０．９８ｇ、２．６３ｍｍｏｌ)の溶液に、無水酢酸(０．２５ｍＬ、２．６３ｍｍｏｌ)を滴下した。１５分後、反応物を真空で濃縮し、４０℃で３日間真空下に置き、Ｎ−(３−｛４−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−３−メチル−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピル)−アセトアミド(１．０６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ)を黄色固体として得た。1H NMR 400 MHz (MeOD) δ 1.81 (quintet, J＝6.6 Hz, 2H), 1.96 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.28 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 3.49 (t, J＝6.6 Hz, 2H), 6.62 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J＝7.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 7.55 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.52 (d, J＝5.1 Hz, 1H); MS m/z 411.2 (M＋1).
【０２１０】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を製造するために、適当な出発物質を用いて上記の実施例に記載の方法を用い得る。表Ｄに示される分光データは、本発明の化合物の選択のためのものである。
【表２７】
2010514689.tif 000048
【表２８】
2010514689.tif 000049
【表２９】
2010514689.tif 000050
【表３０】
2010514689.tif 000051
【表３１】
2010514689.tif 000052
【０２１１】
実施例２
Ｎ−(３−｛３−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イルアミノ｝−プロピル)−アセトアミド(６５)
【化２０】
2010514689.tif 000053
【０２１２】
工程ａ
１，４−ジオキサン(２０ｍＬ)および水(５ｍＬ)中、(２−クロロ−３−ピリジル)ボロン酸(１．４９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ)、２，４−ジクロロピリミジン(１．５７ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(２．５２ｇ、３０．０ｍｍｏｌ)およびＰｄ(ＰＰｈ３)４(１．１２ｇ、１．０ｍｍｏｌ)の混合物を、脱気(窒素)し、９５℃で１４時間加熱する。冷却して、溶媒を真空下で除去し、得られる粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーにより酢酸エチル／ヘプタンで溶出して精製し、２−クロロ−４−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)ピリミジンを得る。
【０２１３】
工程ｂ
１，４−ジオキサン(４．５ｍＬ)中、２−クロロ−４−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)ピリミジン(２２６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(２１０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ)に、３−クロロアニリン(１０５μＬ、１．０ｍｍｏｌ)を添加する。得られる反応混合物を、密閉管中、１１０℃で１．５時間加熱する。冷却し、溶媒を真空下で除去し、得られる粗物質をフラッシュカラムクロマトグラフィーによりメタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、(３−クロロ−フェニル)−［４−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イル］−アミンを得る。
【０２１４】
工程ｃ
プロパン−１，３−ジアミン(１ｍＬ)中、(３−クロロ−フェニル)−［４−(２−クロロ−ピリジン−３−イル)−ピリミジン−２−イル］−アミン(２５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ)を、密閉管中、１１０℃で３０分間加熱する。冷却して、反応物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄して、過剰のジアミンを除去する。有機層を真空で濃縮し、得られる粗物質を、フラッシュカラムクロマトグラフィーによりメタノール／塩化メチレンで溶出して精製し、Ｎ−｛３−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミンを得る。
【０２１５】
工程ｄ
ＴＨＦ(２ｍＬ)中、Ｎ−｛３−［２−(３−クロロ−フェニルアミノ)−ピリミジン−４−イル］−ピリジン−２−イル｝−プロパン−１，３−ジアミン(１６９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ)に、無水酢酸(７４μＬ、０．３ｍｍｏｌ)を添加し、得られる溶液を環境温度で２０分間撹拌する。溶媒を真空で除去し、得られる粗物質を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 1.70−1.79 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.44−3.51 (m, 2H), 3.59−3.66 (m, 2H), 6.57 (dd, J＝7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J＝7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J＝5.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 7.70 (dd, J＝8.3, 1.3 Hz, 1H), 7.92 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 7.97 (dd, J＝7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.20 (dd, J＝4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.44 (d, J＝5.6 Hz, 1H); MS m/z 397.2 (M＋1)
【０２１６】
実施例３
(３−クロロ−フェニル)−［４−(３−メトキシ−ピリジン−４−イル)−ピリミジン−２−イル］−アミン(４５)
【化２１】
2010514689.tif 000054
【０２１７】
工程ａ
１，４−ジオキサン(４．０ｍＬ)および水(１．０ｍＬ)中、(３−メトキシ−４−ピリジニル)ボロン酸(１４９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、２，４−ジクロロピリミジン(１５３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ)、炭酸ナトリウム(３１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ)および(Ｐｈ３Ｐ)２ＰｄＣｌ２(７０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ)の混合物を、脱気(窒素)し、９５℃で８時間加熱する。冷却して、溶媒を真空下で除去し、得られる粗固体を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、２−クロロ−４−(３−メトキシ−ピリジン−４−イル)ピリミジンを得る。
【０２１８】
工程ｂ
アセトニトリル(１ｍＬ)中、２−クロロ−４−(３−メトキシ−ピリジン−４−イル)ピリミジン(１８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ)およびパラ−トルエンスルホン酸一水和物(１９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ)に、３−クロロアニリン(１７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ)を添加する。得られる反応混合物を、密閉管中、１１０℃で３時間加熱する。冷却して、溶媒を真空下で除去し、得られる粗固体を分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、表題化合物を得る。 1H NMR 400 MHz (CDCl3) δ 4.07 (s, 3H), 7.04 (d, J＝8.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J＝8.1 Hz, 1H) 7.34−7.41 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 7.91 (t, J＝2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 8.44 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.54 (d, J＝5.1 Hz, 1H); MS m/z 313.1 (M＋1).
【０２１９】
式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物を製造するために、適当な出発物質を用いて、上記実施例に記載の方法を用いることができる。表Ｅに示される分光データは、本発明の化合物の選択のためのものである。
【表３２】
2010514689.tif 000055
【表３３】
2010514689.tif 000056
【表３４】
2010514689.tif 000057
【０２２０】
【表３５】
2010514689.tif 000058
【表３６】
2010514689.tif 000059
【表３７】
2010514689.tif 000060
【表３８】
2010514689.tif 000061
【表３９】
2010514689.tif 000062
【０２２１】
【表４０】
2010514689.tif 000063
【表４１】
2010514689.tif 000064
【表４２】
2010514689.tif 000065
【表４３】
2010514689.tif 000066
【表４４】
2010514689.tif 000067
【０２２２】
生物学的データ
キナーゼアッセイにおける化合物ＩＣ５０測定
キナーゼアッセイを、非放射性ＩＭＡＰ蛍光偏光アッセイ形式を用いて、組み換え精製酵素を用いて行った。
【０２２３】
化合物ストックを調製してＤＭＳＯで希釈し、キナーゼ反応物に１％ＤＭＳＯの最終濃度に１／１００希釈して添加した。成分を、以下の表に列記した最終濃度で共に添加し、室温で２時間インキュベートした。
【０２２４】
ＣＤＫ９／サイクリンＴ１アッセイについての最終アッセイ条件
【表４５】
2010514689.tif 000068
【０２２５】
ＣＤＫ１／サイクリンＢアッセイについての最終アッセイ条件
【表４６】
2010514689.tif 000069
【０２２６】
ＣＤＫ２／サイクリンＡアッセイについての最終アッセイ条件
【表４７】
2010514689.tif 000070
【０２２７】
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／Ｍａｔ１アッセイについての最終アッセイ条件
【表４８】
2010514689.tif 000071
【０２２８】
反応を、停止溶液の添加により停止させた。
ＣＤＫ９／ＣＤＫ１／ＣＤＫ７：最終停止濃度は、１×現像緩衝液（Developer buffer）(８５％Ａ／１５％Ｂ)、ＩＭＡＰビーズ１／４００である。
ＣＤＫ２：最終停止濃度は、１×現像緩衝液(１００％Ａ)、ＩＭＡＰビーズ１／４００である。
【０２２９】
停止溶液の成分
【表４９】
2010514689.tif 000072
【０２３０】
サンプルを、室温でさらに１時間インキュベートし、次いで、蛍光偏光を測定した。プレート標準化ミリ偏光（millipolarization；ｍＰ)値を、各化合物についての化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値をspotfire ＩＣ５０計算機を用いて計算して、視覚的分析によって確認した。
本発明の化合物を用いて行ったこのアッセイの結果を表Ｆに示す。
【０２３１】
Ｈ５(Ｓｅｒ２とも称する)Ａｂ 高含量スクリーニング：ＲＮＡポリメラーゼＩＩ ＣＴＤセリン２リン酸化アッセイ
１．細胞を３８４ウェルプレート中に入れる：３０μｌの、３％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭ中Ｈｅｐ３Ｂ細胞(４，０００細胞／３０μｌ)を、組織培養処理した透明底の３８４ウェルプレートのウェル中に入れる。細胞を、一晩のインキュベーション中に接着させる。
【０２３２】
２．細胞を化合物で２時間処理する：１０μｌの３％ＦＢＳ含有ＤＭＥＭを、１％程度の最終濃度のＤＭＳＯを含む各ウェルに添加する。細胞を化合物と共に２時間インキュベートする。
３．細胞を固定し、透過処理する。細胞を３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．３で洗浄し、次いで、３０ｍＭ ＨＥＰＥＳ ｐＨ＝７．３中４％パラホルムアルデヒド中で、室温にて１時間、固定する。固定物を、Ｔｒｉｓ緩衝生理食塩水(ＴＢＳ)で細胞を洗浄することにより除去し、該細胞を、０．５％トライトンＸ−１００含有ＴＢＳ中で、室温にて３０分間インキュベートして透過処理する。トライトンは、ＴＢＳで細胞を洗浄することにより除去される。
【０２３３】
４．細胞をＨ５モノクローナル抗体で染色し、核をヘキスト色素３３３４２で染色する：１％ウシ血清アルブミン(ＢＳＡ)含有ＴＢＳ中で、室温にて１時間インキュベートすることにより細胞をブロックする。１％ＢＳＡおよび０．１％ Ｔｗｅｅｎ−２０含有ＴＢＳ中、一次Ｈ５ Ａｂ(１／２５０)で、４℃にて一晩インキュベートする。次の日、ＴＢＳで細胞を洗浄する。１％ＢＳＡ含有ＴＢＳ中、二次抗体のｃｙ５標識した抗ＩｇＭ(１／４５０)およびヘキスト色素３３３４２(１０μｇ／ｍｌ)を添加し、室温にて１時間インキュベートする。ＰＢＳで細胞を洗浄する。
５．GE HealthcareのIn−cell Analyzer システムを用いて染色を測定する。核は、ヘキスト３３３４２色素シグナルに位置し、Ｈ５抗体染色を、ｃｙ５標識を測定することにより定量した。核のＨ５染色の強度を、各化合物についての化合物濃度の対数に対してプロットし、ＩＣ５０値をspotfire ＩＣ５０計算機を用いて計算し、そして視覚的分析によって確認した。
本発明の化合物の選択を用いて行ったこのアッセイの結果を表Ｆに示す。
【０２３４】
【表５０】
2010514689.tif 000073
【表５１】
2010514689.tif 000074
【表５２】
2010514689.tif 000075
【０２３５】
IC50 値 
* ＜ 5μM
5μM ＜ ** ＜ 15μM
15μM ＜ *** ＜ 50μM
50μM ＜ ****
【０２３６】
均等物
当業者は、常套の実験方法、特定の態様の多くの均等物および本明細書に記載の方法のみを用いて認識できるか、確認できる。かかる均等物は、特許請求の範囲に包含されるべきであることが意図される。
【０２３７】
参考文献
本明細書に引用される全ての特許、公開特許出願および他の参考文献の内容全体は、参照により、それらの全体を本明細書中に明示的に包含させる。
【国際調査報告】
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