(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を提供する。本発明は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防における、そのような化合物の使用も提供する。【化１４６】2010505898.tif 000148                                    （Ｉ）  式（Ｉ）中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、本明細書に定義した通りであり、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在しない。
2010505898.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩
【化１４４】
2010505898.tif 000146
（Ｉ）
［式中、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、前記Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルケニル基の二重結合部分を形成し、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ただし、前記化合物は、４，５，６−トリメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデノール、または３−ベンジル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６−ジメトキシインデンではない］。
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｃ５〜１０ヘテロシクリル基が、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、
Ｒ１とＲ２が、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０がＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１）；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２）；
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−プロピル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４，６−ジオール（Ｅ９）；
６，７−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０）；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１１）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１２）；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１３）；
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１４）；
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１５）；
２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１６）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１８）；
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１９）；
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（Ｅ２０）；
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒド（Ｅ２１）；
１−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１，５−ジオール（Ｅ２３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２４）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２５）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソブチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２６）：
１−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２７）；
１−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１−プロピル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２９）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ペンチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３１）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ３２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３３）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３４）；
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３５）；
２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３６）；
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３７）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ３８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３９）；
３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４１）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４２）；
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４３）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４４）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４５）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４６）；
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４７）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４８）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４９）；
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５０）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５１）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５２）；
３−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５３）；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５４）；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５５）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５６）；
２−［５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５８）；
２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５９）；
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６０）；
２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６１）；
２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６２）；
２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６４）；
１−｛３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−イル｝−ペンタン−１−オン（Ｅ６５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６６）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６７）；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６８）；
２−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６９）；
４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７０）；
４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７１）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７２）；
４，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７３）；
４，６−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７４）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，６−ジフルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７５）；
３−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７６）；
３−［７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７７）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７８）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ７９）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ８０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８１）；
３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８３）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８４）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８５）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８６）；
３−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８７）；
７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８８）；
７−フルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８９）；
７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９０）および
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９１）
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９２）；
４−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９３）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９４）；
４−［５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９５）；
２−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ９６）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９７）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９８）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９９）；
５−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１００）；
５−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０１）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０２）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０３）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０４）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０５）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（Ｅ１０６）；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０７）；
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０８）；
４−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０９）；
２−［４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１０）；
２−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１１）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１２）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１３）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１４）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１５）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１６）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｅ１１７）；
２−［４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１８）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１９）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２０）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２１）；
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２２）；
２−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２３）；
２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２４）；
２−［４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２５）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２６）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２７）；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩
【化１４５】
2010505898.tif 000147
（Ｉ）
［式中、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルケニル基の二重結合部分を形成し、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される］。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｃ５〜１０ヘテロシクリル基が、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、
Ｒ１とＲ２が、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基が、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０がＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項６に列挙した化合物Ｅ１〜Ｅ１２７から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防において使用するための、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物における、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療または予防方法であって、治療有効量の、請求項７から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防用薬物の製造のための、請求項７から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１６】
請求項７から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩を含め、そのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩、および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；抗うつ剤；抗不安薬；または抗精神病薬、または医薬として許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの混合物から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の診断用診断薬としての、標識された形態での、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
エストロゲン受容体のリガンドの同定方法における参照化合物としての、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはそのような化合物の標識された形態の使用。
【請求項２０】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する前記状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌から選択される、請求項１３に記載の化合物、請求項１４に記載の方法、請求項１５または請求項１８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、好ましくはエストロゲン受容体βイソ型に対して選択的である化合物、そのような化合物の調製方法、およびエストロゲン受容体に関係する疾患、例えば、抑うつ障害、不安障害、アルツハイマー病、認知障害、骨粗鬆症、血中トリグリセリドレベル上昇、アテローム性動脈硬化、子宮内膜症、尿失禁、自己免疫疾患、ならびに肺、大腸、乳房、子宮および前立腺の癌などの治療における、そのような化合物の使用方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン受容体（ＥＲ）は、遺伝子発現の上方および下方制御に関与するリガンド活性化哺乳動物転写因子である。エストロゲン受容体に関する天然ホルモンは、β−１７−エストラジオール（Ｅ２）および密接に関係した代謝産物である。エストロゲン受容体へのエストラジオールの結合により、受容体の二量体化が生じ、次にこの二量体は、ＤＮＡ上のエストロゲン応答エレメント（ＥＲＥ）に結合する。ＥＲ／ＤＮＡ複合体は、ＥＲＥから下流のＤＮＡのｍＲＮＡへの転写に関与する他の転写因子をリクルートし、このｍＲＮＡは、最終的にタンパク質に翻訳される。あるいは、ＥＲのＤＮＡとの相互作用は、他の転写因子、最も顕著にはｆｏｓとｊｕｎの媒介を通して間接的となり得る。数多くの遺伝子の発現は、エストロゲン受容体によって制御され、エストロゲン受容体は、多くの細胞型において発現されるので、天然ホルモン、または合成ＥＲリガンドのいずれかの結合を介したエストロゲン受容体の調節は、生物体の生理および病態生理に対して大きな影響を及ぼす場合がある。
【０００３】
歴史的には、ただ１種のエストロゲン受容体が存在すると考えられてきた。しかし、第２の亜型（ＥＲ−β）が発見された。「古典的な」ＥＲ−αと、つい最近発見されたＥＲ−βの両方は、様々な組織中に広く分布しているが、これらは、顕著に異なる細胞型および組織分布を示す。したがって、ＥＲ−αまたはＥＲ−β選択的のいずれかである合成リガンドは、望ましくない副作用のリスクを低減すると同時に、エストロゲンの有益な効果を保存することができる。
【０００４】
エストロゲンは、メスの性的発育に重要である。さらに、エストロゲンは、骨密度の維持、血中脂質レベルの制御において重要な役割を果たし、神経保護効果も有するように思われる。したがって、閉経後の女性におけるエストロゲン産生の減少は、いくつかの疾患、例えば、骨粗鬆症、アテローム性動脈硬化、抑うつおよび認知障害などに関連している。逆に、乳癌および子宮癌などのある特定の種類の増殖性疾患ならびに子宮内膜症は、エストロゲンによって刺激され、したがって、抗エストロゲン剤（すなわち、エストロゲンアンタゴニスト）は、これらの種類の障害の予防および治療において有用性を有する。
【０００５】
様々な形態の抑うつ病の治療に対する、天然エストロゲンである１７β−エストラジオールの効力も実証されており、エストロゲンの抗うつ活性は、トリプトファンヒドロキシラーゼ活性の制御、および引き続くセロトニン合成によって媒介され得ることが示された（例えば、Ｌｕ  Ｎ  Ｚ、Ｓｈｌａｅｓ  Ｔ  Ａ、Ｃｕｎｄｌａｈ  Ｃ、Ｄｚｉｅｎｎｉｓ  Ｓ  Ｅ、Ｌｙｌｅ  Ｒ  Ｅ、Ｂｅｔｈｅａ  Ｃ  Ｌ、「Ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ａｃｔｉｏｎ  ｏｎ  ｔｒｙｐｔｏｐｈａｎ  ｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ  ｐｒｏｔｅｉｎ  ａｎｄ  ｓｅｒｏｔｏｎｉｎ  ｃｏｍｐａｒｅｄ  ｔｏ  ｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｏｖａｒｉａｎ  ｓｔｅｒｏｉｄ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ｉｎ  ｍｉｄｂｒａｉｎ  ｏｆ  ｇｕｉｎｅａ  ｐｉｇｓ．」Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ  １１：２５７〜２６７、１９９９を参照されたい）。天然エストロゲンの多面的性質は、乳房、子宮および卵巣組織への増殖効果のリスクの増大のため、その普及した、より長期的な使用を妨げる。エストロゲン受容体、ＥＲβの同定により、ＥＲαによって媒介される増殖効果の非存在下で、所望の抗うつ活性を有する、より選択的なエストロゲン剤を同定するための手段が提供された。したがって、ＥＲβ選択性を有する治療剤は、抑うつの治療において潜在的に特に有効であることが示された。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
当技術分野で必要とされるものは、負の副作用を伴うことなく、エストロゲン代償療法と同じ正の応答を生じさせることができる化合物である。身体の様々な組織に対して、選択的効果を発揮するエストロゲン様化合物も必要とされている。
【０００７】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のためのリガンドであり、それ自体は、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌を含めた、エストロゲン機能に関係する様々な状態の治療または予防に有用となり得る。
【０００８】
２つの一連のエストロゲン受容体リガンドの合成の説明は、Ｎ．Ｊ．Ｃｌｅｇｇ、Ｓ．Ｐａｒｕｔｈｉｙｉｌ、Ｄ．Ｃ．ＬｅｉｔｍａｎおよびＴ．Ｓ．Ｓｃａｎｌａｎ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５、４８、５９８９〜６００３に記載されている。これらの化合物は、ＥＲ媒介転写を選択的に調節することができる化合物を開発するための試みにおける、共通のインデン骨格に基づく。それぞれの化合物のＥＲαおよびＥＲβへの結合親和性が試験され、いくつかの化合物は、エストロゲン受容体エレメント（ＥＲＥ）で、ＥＲα亜型とＥＲβ亜型を区別し、ＥＲαで様々なレベルの部分的なから完全なまでのアゴニスト活性を示し、一方、ＥＲβでエストラジオール作用をアンタゴナイズすることが判明した。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を提供し、
【００１０】
【化１】
2010505898.tif 000003
【００１１】
（Ｉ）
式中、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルケニル基の二重結合部分を形成し、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ただし、化合物は、４，５，６−トリメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデノールまたは３−ベンジル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６−ジメトキシインデンではない。
【００１２】
本発明の化合物は、エストロゲン受容体のリガンドであることが驚いたことに判明した。したがってこの化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する状態の治療または予防において使用される。
【００１３】
４，５，６−トリメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデノールは、Ｖｉｃｅｎｔｅら、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、１９９６、１５（１６）、３５０９〜３５１９から分かっている。３−ベンジル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６−ジメトキシインデンは、Ａｌｅｓｓｏら、Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、１９９１、６９（７）、１１６６〜１１７０から分かっている。
【００１４】
本発明は、薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩をさらに提供し、
【００１５】
【化２】
2010505898.tif 000004
【００１６】
（Ｉ）
式中、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルケニル基の二重結合部分を形成し、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
式（Ｉ）の化合物は、キラル（不斉）中心を含有することができ、または分子全体がキラルとなり得る。個々の立体異性体（鏡像異性体およびジアステレオ異性体）およびこれらの混合物は、本発明の範囲内にある。
【００１８】
本発明は、エストロゲン受容体リガンドであり、上述した一般式（Ｉ）を有する化合物を提供する。本明細書で使用される場合、用語「エストロゲン受容体リガンド」は、エストロゲン受容体に結合する任意の部分を網羅することが意図されている。このリガンドは、アゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとして作用することができる。このリガンドは、ＥＲβ選択的となることができ、または混合したＥＲαとＥＲβの活性を示すことができる。例えば、このリガンドは、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニスト、およびＥＲαのアンタゴニストまたは部分アンタゴニストの両方として作用することができる。
【００１９】
本発明の一実施形態では、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合は二重結合である。本発明の代替の実施形態では、Ｃ２とＣ３炭素原子の間の結合は二重結合である。
【００２０】
好ましくは、Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。より好ましくは、Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。最も好ましくは、Ｒ１とＲ２は、水素およびＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択される。特に好ましい実施形態では、Ｒ１とＲ２は両方とも水素である。
【００２１】
好ましくは、ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニルおよびベンジルからなる群から選択される。より好ましくは、ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、ＲＡは、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。例えば、ＲＡはＨである。
【００２２】
好ましくは、Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択される。より好ましくは、Ｒ３は、水素およびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。最も好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００２３】
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、メチル、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される。最も好ましくは、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、およびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。ハロゲンの中では、塩素、臭素、およびフッ素が好ましく、特に塩素および臭素が好ましい。
【００２４】
好ましくは、Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、およびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される。
【００２５】
好ましくは、Ｒ８は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、上述したように場合により置換されている。より好ましくは、Ｒ８は、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、上述したように場合により置換されている。最も好ましくは、Ｒ８は、フェニルまたはＣ５ヘテロシクリルであり、前記フェニルまたはＣ５ヘテロシクリル基は、上述したように場合により置換されている。好ましいＣ５ヘテロシクリル基として、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルが挙げられる。前記フェニル、ベンジルまたはヘテロシクリル基に対する好ましい置換基として、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、特にヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびトリフルオロメチルから選択される基が挙げられる。
【００２６】
Ｒ１０はヒドロキシであることが好ましい。
【００２７】
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択されることが好ましい。より好ましくは、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜３アルキル、ハロメチル、ジハロメチルおよびトリハロメチルからなる群から独立に選択される。最も好ましくは、Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、エテニルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立に選択される。ハロゲンの中では、塩素、臭素、およびフッ素が好ましく、特に塩素およびフッ素が好ましい。
【００２８】
本発明の一実施形態では、Ｒ９は水素であり、Ｒ１１は水素であり、Ｒ１２は、ヒドロキシおよびＣ１〜４アルキルからなる群から選択される。
【００２９】
したがって、本発明の化合物の１つの好ましい群では、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、およびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１４アルキルからなる群から選択される。
【００３０】
本発明の化合物として、それだけに限らないが、以下のものが挙げられる。
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１）；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２）；
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−プロピル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４，６−ジオール（Ｅ９）；
６，７−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０）；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１１）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１２）；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１３）；
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１４）；
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１５）；
２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１６）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１８）；
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１９）；
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（Ｅ２０）；
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒド（Ｅ２１）；
１−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１，５−ジオール（Ｅ２３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２４）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２５）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソブチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２６）：
１−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２７）；
１−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１−プロピル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２９）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ペンチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３１）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ３２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３３）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３４）；
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３５）；
２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３６）；
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３７）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ３８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３９）；
３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４１）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４２）；
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４３）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４４）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４５）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４６）；
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４７）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４８）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４９）；
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５０）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５１）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５２）；
３−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５３）；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５４）；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５５）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５６）；
２−［５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５８）；
２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５９）；
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６０）；
２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６１）；
２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６２）；
２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６４）；
１−｛３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−イル｝−ペンタン−１−オン（Ｅ６５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６６）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６７）；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６８）；
２−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６９）；
４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７０）；
４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７１）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７２）；
４，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７３）；
４，６−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７４）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，６−ジフルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７５）；
３−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７６）；
３−［７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７７）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７８）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ７９）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ８０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８１）；
３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８３）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８４）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８５）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８６）；
３−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８７）；
７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８８）；
７−フルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８９）；
７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９１））；
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９２）；
４−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９３）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９４）；
４−［５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９５）；
２−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ９６）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９７）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９８）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９９）；
５−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１００）；
５−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０１）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０２）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０３）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０４）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０５）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（Ｅ１０６）；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０７）；
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０８）；
４−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０９）；
２−［４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１０）；
２−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１１）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１２）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１３）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１４）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１５）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１６）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｅ１１７）；
２−［４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１８）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１９）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２０）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２１）；
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２２）；
２−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２３）；
２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２４）；
２−［４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２５）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２６）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２７）；
上記に示した化合物名は、ＡＣＤ  Ｌａｂｓ  ８．０／名称プログラム、バージョン８．０５によるＩＵＰＡＣおよび／またはＩＳＩＳ  ＤＲＡＷ  Ａｕｔｏｎｏｍ２０００に従って作成した。
【００３１】
医薬において使用するのに適した、式（Ｉ）の化合物の塩および溶媒和物は、対イオンまたは関連する溶媒が医薬として許容可能であるものである。しかし、医薬として許容可能でない対イオンまたは関連する溶媒を有する塩および溶媒和物も、例えば、式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬として許容可能な塩、溶媒和物、および生理的機能性誘導体の調製における中間体として使用するために、本発明の範囲内にある。用語「生理的機能性誘導体」とは、例えば、体内で式（Ｉ）の遊離化合物に転換可能であることによって、式（Ｉ）の遊離化合物と同じ生理的機能を有する、式（Ｉ）の化合物の化学誘導体を意味する。本発明によれば、生理的機能性誘導体の例として、エステル、アミド、およびカルバメートが挙げられ、好ましくはエステルおよびアミドである。
【００３２】
本発明による適当な塩には、有機または無機の酸または塩基で形成されるものが含まれる。特に、本発明による、酸で形成される適当な塩として、鉱酸、非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている１から４個の炭素原子のアルカンカルボン酸などの強有機カルボン酸、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸など、ヒドロキシカルボン酸など、アミノ酸など、または非置換であるか、例えば、ハロゲンによって置換されている（Ｃ１〜Ｃ４）−アルキル−もしくはアリール−スルホン酸などの有機スルホン酸で形成されるものが挙げられる。医薬として許容可能な酸付加塩として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、コハク酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、オキサロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオン酸、アスコルビン酸、リンゴ酸、フタル酸、アスパラギン酸、およびグルタミン酸、リシンおよびアルギニンから形成されるものが挙げられる。それ自体は医薬として許容可能ではないが、シュウ酸などの他の酸も、本発明の化合物およびその医薬の許容可能な酸付加塩を得ることにおいて、中間体として有用となり得る。医薬として許容可能な塩基塩として、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、カリウムおよびナトリウムの塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、ならびに有機塩基、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルコミン、モルホリン、チオモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、モノ−、ジ−、トリ−低級アルキルアミン、例えば、エチル−、ｔｅｒｔ−ブチル−、ジエチル−、ジイソプロピル−、トリエチル−、トリブチル−もしくはジメチル−プロピルアミン、またはモノ−、ジ−、もしくはトリヒドロキシ低級アルキルアミン、例えば、モノ−、ジ−、もしくはトリエタノールアミンとの塩が挙げられる。対応する内部塩をさらに形成することができる。
【００３３】
式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルおよびアミドは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、またはアミノ酸エステルもしくはアミドに転換される、適切な基、例えば酸性基を有することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なエステルは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、またはＣ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキルエステルに転換される、適切な基、例えばヒドロキシ基を有することができる。式（Ｉ）の化合物の医薬として許容可能なアミドおよびカルバメートは、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ５〜１０アリール、Ｃ５〜１０アリール−Ｃ１〜６アルキル、またはアミノ酸エステルもしくはアミド、またはカルバメートに転換される、適切な基、例えば、アミノ基を有することができる。
【００３４】
有機化学の当業者は、多くの有機化合物は、これらが反応する、またはこれらが沈殿または結晶化する溶媒と複合体を形成することができることを理解するであろう。これらの複合体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との複合体は、「水和物」として知られている。
【００３５】
レシピエントに投与すると、上述した式（Ｉ）の化合物、またはその活性な代謝産物、もしくは残基に転換されることができる化合物は、「プロドラッグ」として知られている。プロドラッグは、例えば、血中での加水分解によって体内で転換されて、医療効果を有する活性形態になることができる。医薬の許容可能なプロドラッグは、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、Ｐｒｏｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（１９７６）の１４巻（１９７６）；「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５；ならびにＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７に記載されており、これらは、参照により本明細書に組み込まれている。
【００３６】
以下の定義は、特定の場合において別に制限されていない限り、本明細書全体にわたって使用される用語に適用する。
【００３７】
本明細書で使用される場合、用語「アルキル」は、直鎖および分岐鎖の両方の飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシル基が挙げられる。非分岐アルキル基の中では、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル基が好ましい。分岐アルキル基の中では、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、１−エチルプロピル、１−エチルブチル、および１−エチルペンチル基を挙げることができる。
【００３８】
本明細書で使用される場合、用語「アルコキシ」は、基Ｏ−アルキルを意味し、「アルキル」は、上述した通りに使用される。アルコキシ基の例として、メトキシおよびエトキシ基が挙げられる。他の例として、プロポキシおよびブトキシが挙げられる。
【００３９】
本明細書で使用される場合、用語「アルケニル」は、少なくとも１個の炭素炭素二重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、最大５個の炭素炭素二重結合が存在することができる。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルおよびドデセニルが挙げられる。好ましいアルキニル基として、エテニル、１−プロペニルおよび２−プロペニルが挙げられる。
【００４０】
本明細書で使用される場合、用語「アルキニル」は、少なくとも１個の炭素炭素三重結合を有する、直鎖および分岐鎖の両方の不飽和炭化水素基を意味する。例えば、最大５個の炭素炭素三重結合が存在することができる。アルキニル基の例として、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、ノニニル、デシニルおよびドデシニルが挙げられる。好ましいアルケニル基として、エチニル１−プロピニルおよび２−プロピニルが挙げられる。
【００４１】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキル」は、環系における飽和基を意味する。シクロアルキル基は、単環式または二環式とすることができる。二環式の基は、例えば、縮合または架橋することができる。単環式シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチルおよびシクロペンチルが挙げられる。単環式シクロアルキル基の他の例は、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。二環式シクロアルキル基の例には、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２−イルが含まれる。シクロアルキル基は、単環式であることが好ましい。
【００４２】
本明細書で使用される場合、用語「アリール」は、単環式または二環式の芳香族炭素環基を意味する。アリール基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。ナフチル基は、１位または２位を通じて結合することができる。二環式芳香族基では、環のうちの１つは、例えば、部分的に飽和していることができる。そのような基の例として、インダニルおよびテトラヒドロナフチルが挙げられる。特に、用語Ｃ５〜１０アリールは、単環式または二環式芳香族基において５から１０個の炭素原子を含む基を意味するために、本明細書で使用される。特に好ましいＣ５〜１０アリール基はフェニルである。
【００４３】
本明細書で使用される場合、用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。フッ素、塩素および臭素が特に好ましい。いくつかの実施形態では、フッ素が特に好ましい。代替の実施形態では、塩素または臭素が特に好ましい。
【００４４】
本明細書で使用される場合、用語「ハロアルキル」は、ハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「アルキル」および「ハロゲン」は、上記に概説した意味を有すると理解される。同様に、用語「ジハロアルキル」は、２個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味し、用語「トリハロアルキル」は、３個のハロゲン置換基を有するアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例として、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、フルオロメチル、フルオロプロピルおよびフルオロブチル基が挙げられ、ジハロアルキル基の例として、ジフルオロメチルおよびジフルオロエチル基が挙げられ、トリイハロアルキル（ｔｒｉｉｈａｌｏａｌｋｙｌ）基の例として、トリフルオロメチルおよびトリフルオロエチル基が挙げられる。
【００４５】
本明細書で使用される場合、用語「ヘテロシクリル」は、１から３個の炭素原子が、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される、１個または複数個のヘテロ原子によって置換されている、芳香族（「ヘテロアリール」）または非芳香族（「ヘテロシクロアルキル」）の炭素原子の環式基を意味する。ヘテロシクリル基は、例えば、単環式または二環式とすることができる。二環式ヘテロシクリル基では、各環、または環のうちの１つのみに１個または複数個のヘテロ原子が存在することができる。ヘテロ原子は、ＯまたはＮであることが好ましい。適当な窒素原子を含有するヘテロシクリル基には、対応するＮ−オキシドが含まれる。単環式へテロシクロアルキル環の例として、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびアゼパニルが挙げられる。
【００４６】
環のうちの１つが非芳香族である、二環式複素環式環の例として、ジヒドロベンゾフラニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリルおよびベンゾアゼパニルが挙げられる。
【００４７】
単環式ヘテロアリール基の例として、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジル、ピリミジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、ピラゾリルおよびピリミジニルが挙げられ、二環式ヘテロアリール基の例として、キノキサリニル、キナゾリニル、ピリドピラジニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、ナフチリジニル、キノリニル、ベンゾフラニル、インドリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル［４，５−ｂ］ピリジイル、ピリドピリミジニル、イソキノリニルおよびベンゾドロキサゾールが挙げられる。
【００４８】
好ましいヘテロシクリル基の例として、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピリジル、ピリミジルおよびインドリルが挙げられる。好ましいヘテロシクリル基には、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリルおよびイミダゾリルも含まれる。
【００４９】
本明細書で使用される場合、用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基を通じて結合した基シクロアルキル−アルキル−を意味し、「シクロアルキル」および「アルキル」は、上記に概説した意味を有すると理解される。
【００５０】
上述したように、本発明の化合物は、エストロゲン受容体リガンドとしての活性を有する。本発明の化合物は、エストロゲン受容体モジュレーターとしての活性を有し、エストロゲン受容体のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニスト、または部分アンタゴニストとなり得る。本発明の特に好ましい化合物は、ＥＲβのアゴニストまたは部分アゴニストとしての活性を有する。この種類の好ましい化合物は、エストロゲン受容体β（ＥＲβ）の選択的アゴニストである。
【００５１】
したがって、本発明の化合物は、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療において使用することができる。特に、エストロゲン受容体のアゴニストまたは部分アゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アゴニストまたは部分アゴニストが指示される疾患または障害の治療において使用することができる。エストロゲン受容体のアンタゴニストまたは部分アンタゴニストである本発明の化合物は、エストロゲン受容体の選択的アンタゴニストまたは部分アンタゴニストが指示される疾患または障害の治療において使用することができる。
【００５２】
アゴニストまたは部分アゴニストが指示される臨床状態として、それだけに限らないが、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関係する障害が挙げられる。
【００５３】
本発明の化合物は、以下のもの、すなわち、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌、ならびに／またはエストロゲン機能に関係する障害の治療または予防において特定の用途を見出す。
【００５４】
本発明は、エストロゲン受容体によって媒介される、哺乳動物における状態の治療または予防方法も提供し、これは、治療有効量の、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、哺乳動物に投与するステップを含む。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、上述したものである。
【００５５】
本発明は、エストロゲン受容体によって媒介される状態の治療または予防用薬物の製造のための、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用も提供する。本発明の方法によって治療することができる、エストロゲン受容体によって媒介される臨床状態は、上述したものである。
【００５６】
以下では、用語「活性成分」は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を意味する。
【００５７】
治療効果を達成するのに必要とされる活性成分の量は、もちろん、特定の化合物、投与経路、種類、種、年齢、体重、性別を含めた、治療下にある対象、対象の医学的状態、ならびに対象の腎機能および肝機能、ならびに治療中の特定の障害または疾患、ならびにその重症度によって変動することになる。通常に熟練した医師、獣医、または臨床医は、状態の進行を防止する、進行に対抗する、または進行を停止するのに必要とされる薬剤の有効量を容易に決定し、処方することができる。
【００５８】
示した効果のために使用される場合、本発明の経口投与量は、成人について、１日当たり、体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは、１日当たり、体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ（ｍｇ／ｋｇ／日）から１０ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは、０．１から５．０ｍｇ／ｋｇ／日の間の範囲となる。経口投与については、組成物は、治療される患者への投与量の対症調整（ｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃ  ａｄｊｕｓｔｍｅｎｔ）のために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、および５００ミリグラムの活性成分を含有する別個の単位で提供される、錠剤の形態、または他の提示形態で提供されることが好ましい。薬物は、約０．０１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分、好ましくは約１ｍｇから約１００ｍｇの活性成分を一般に含有する。静脈内では、最も好ましい用量は、一定速度の注入の間で、約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲となる。有利には、本発明の化合物は、単回の１日量で投与することができ、または全１日投与量は、１日に２、３または４回の分割用量で投与することができる。さらに、本発明の好ましい化合物は、適当な鼻腔内ビヒクルの局所使用、または当業者に周知の経皮皮膚パッチの形態を使用する、経皮経路によって、鼻腔内形態で投与することができる。経皮送達系の形態で投与されるためには、投与量投与は、もちろん、投与量レジメン全体を通して、断続的ではなく、連続的となる。
【００５９】
活性成分を単独で投与することが可能であるが、活性成分は、医薬製剤または医薬組成物中に存在することが好ましい。したがって、本発明は、上記に定義した式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩、ならびに医薬として許容可能な希釈剤、賦形剤、または担体（本明細書では、まとめて「担体」材料と呼ばれる）を含む医薬製剤を提供する。本発明の医薬組成物は、以下に説明される医薬製剤の形態をとることができる。
【００６０】
本発明による医薬製剤には、経口、非経口（皮下、皮内、筋肉内、静脈内［ボーラスまたは注入］、および関節内を含めて）、吸入（様々な種類の定量加圧エアロゾルによって生成することができる微粒子ダストまたはミストを含めて）、噴霧器または注入器、直腸、腹腔内および局所（皮膚、頬側、舌下、および眼内を含めて）の投与に適したものが含まれるが、最も適当な経路は、例えば、レシピエントの状態および障害に依存し得る。
【００６１】
製剤は、好都合には単位剤形として存在することができ、薬学の技術分野で周知の任意の方法によって調製することができる。すべての方法は、活性成分を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と会合させるステップを含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体、または微粉固体担体、またはその両方と均一かつ密接に会合させ、次いで、必要な場合、生成物を所望の製剤に成形することによって調製される。
【００６２】
経口投与に適した本発明の製剤は、別個の単位、例えば、カプセル、カシェ剤、ピル、または錠剤として提供することができ、それぞれは、所定量の活性成分を、粉末もしくは顆粒として、水性液体もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液、例えば、エリキシル剤、チンキ、懸濁液もしくはシロップとして、または水中油型液体エマルジョンもしくは油中水型液体エマルジョンとして含有する。活性成分は、巨丸剤、舐剤またはペーストとしても提供することができる。
【００６３】
錠剤は、場合により１つまたは複数の副成分とともに、圧縮または成形によって作製することができる。圧縮錠剤は、場合により、結合剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｎｔ）、不活性希釈剤、滑剤（ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ  ａｇｅｎｔ）、界面活性剤または分散剤と混合した、易流動性形態、例えば粉末または顆粒などとしての活性成分を、適当な装置中で圧縮することによって調製することができる。成形錠剤は、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化合物の混合物を、適当な装置中で成形することによって作製することができる。錠剤は、場合によりコーティングする、または刻むことができ、錠剤中の活性成分が緩徐放出または徐放されるように製剤化することができる。本化合物は、例えば、即時放出または持続放出に適した形態で投与することができる。即時放出または持続放出は、本化合物を含む適当な医薬組成物の使用、または特に、持続放出の場合、皮下インプラントもしくは浸透圧ポンプなどのデバイスの使用によって達成することができる。本化合物は、リポソームで投与することもできる。
【００６４】
経口投与用の例示的組成物として、例えば、バルクを与えるための微結晶性セルロース、懸濁剤としてのアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘性エンハンサーとしてのメチルセルロース、および当技術分野で既知のものなどの甘味剤または香味剤を含有することができる懸濁液、ならびに例えば、微結晶性セルロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ソルビトール、グルコースおよび／またはラクトース、および／または当技術分野で既知のものなどの他の賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、希釈剤、滑剤を含有することができる即時放出錠剤が挙げられる。適当な結合剤として、デンプン、ゼラチン、天然糖、例えば、グルコースまたはβ−ラクトースなど、コーン甘味料、天然および合成ガム、例えば、アカシア、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムなど、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ワックスなどが挙げられる。崩壊剤として、制限することなく、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガムなどが挙げられる。式（Ｉ）の化合物は、舌下および／または頬側投与による口腔を通じて送達することもできる。成形錠剤、圧縮錠剤、または凍結乾燥錠剤は、使用することができる例示的な形態である。例示的な組成物には、本化合物（複数も）を、速溶性希釈剤、例えば、マンニトール、ラクトース、スクロースおよび／またはシクロデキストリンなどと製剤化しているものが含まれる。高分子量賦形剤、例えば、セルロース（アビセル）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などもそのような製剤に含めることができる。そのような製剤は、粘膜付着を助長するための賦形剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ナトリウムカルボキシメチルセルロース（ＳＣＭＣ）、無水マレイン酸コポリマー（例えば、Ｇａｎｔｒｅｚ）など、およびポリアクリル酸コポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ  ９３４）などの放出を制御するための作用剤も含むことができる。滑剤、流動促進剤、香料、着色剤および安定剤も、製造および使用を容易にするために加えることができる。これらの剤形に使用される滑剤として、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが挙げられる。液体形態での経口投与については、経口薬剤成分は、任意の経口、無毒性の医薬として許容可能な不活性担体、例えば、エタノール、グリセロール、水などと組み合わせることができる。
【００６５】
本発明の化合物は、リポソーム送達システム、例えば、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などの形態でも投与することができる。リポソームは、様々なリン脂質、１，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン（セファリン）、またはホスファチジルコリン（レシチン）から形成することができる。
【００６６】
非経口投与用の製剤には、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、および製剤を意図されたレシピエントの血液と等張にする溶質を含有することができる、水性および非水性滅菌注射溶液、ならびに懸濁剤および増粘剤を含むことができる、水性および非水性滅菌懸濁液が含まれる。製剤は、単位用量または多回用量の容器、例えば、密封されたアンプルおよびバイアルで提供することができ、使用直前に、滅菌液体担体、例えば、生理食塩水または注射用水を加えるだけが必要な、凍結乾燥（ｆｒｅｅｚｅ−ｄｒｉｅｄ（ｌｙｏｐｈｉｌｓｅｄ））状態で貯蔵することができる。即席の注射溶液および懸濁液は、滅菌粉末、顆粒および以前に説明した種類の錠剤から調製することができる。非経口投与用の例示的な組成物には、注射用溶液または懸濁液が含まれ、これらは、例えば、適当な無毒性の非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒、例えば、マンニトール、１，３−ブタンジオール、水、リンガー液、等張塩化ナトリウム溶液など、あるいは合成モノグリセリドもしくはジグリセリド、およびオレイン酸を含めた脂肪酸、またはＣｒｅｍａｐｈｏｒを含めた他の適切な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を含有することができる。
【００６７】
経鼻、エアロゾルまたは吸入投与用の例示的な組成物には、生理食塩水溶液が含まれ、これは、例えば、ベンジルアルコール、または他の適当な保存剤、バイオアベイラビリティーを高めるための吸収促進剤、および／または当技術分野で既知のものなどの他の可溶化剤もしくは分散剤を含有することができる。
【００６８】
直腸投与用の製剤は、通常の担体、例えば、カカオバター、合成グリセリドエステル、またはポリエチレングリコールなどを含む坐剤として提供することができる。そのような担体は、常温で一般に固体であるが、直腸腔内で液化および／または溶解して薬剤を放出する。
【００６９】
口内、例えば頬側または舌下での局所投与用の製剤には、スクロース、およびアカシアまたはトラガカントなどの風味付けされた基剤中に活性成分を含むロゼンジ、ならびにゼラチン、およびグリセリンまたはスクロース、およびアカシアなどの基剤中に活性成分を含む香錠が含まれる。局所投与用の例示的な組成物には、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（ポリエチレンでゲル化した鉱油）などの局所担体が含まれる。
【００７０】
好ましい単位剤形（ｕｎｉｔ  ｄｏｓａｇｅ  ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）は、先に述べたような有効用量、またはその適切な一部の活性成分を含有するものである。
【００７１】
特に上述した成分に加えて、本発明の製剤は、当該の製剤の種類を考慮して、当技術分野で通常の他の作用剤を含むことができ、例えば、経口投与に適したものは、香味剤を含むことができることを理解するべきである。
【００７２】
本発明の化合物は、薬物中の唯一の活性成分として使用することができるが、この化合物を、１つまたは複数の追加の活性剤と組み合わせて使用することも可能である。そのような追加の活性剤は、本発明による追加の化合物とすることができ、あるいはこれらは、異なる治療剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、または骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な薬剤、または他の医薬として活性な物質とすることができる。例えば、本発明の化合物は、有効量の他の薬剤、例えば、抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネート、またはカテプシンＫ阻害剤などと組み合わせて有効に投与することができる。抗うつ剤の限定しない例として、ノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＮＲＩ）、選択的セロトニン再取込み阻害剤、モノアミンオキシダーゼ阻害剤、三環系抗うつ剤（ＴＣＡ）、ドーパミン再取込み阻害剤（ＤＲＩ）、オピオイド、選択的セレトニン再取込みエンハンサー（ｓｅｒｅｔｏｎｉｃ  ｒｅｕｐｔａｋｅ  ｅｎｈａｎｃｅｒ）、四環系抗うつ剤、モノアミンオキシダーゼの可逆阻害剤、メラトニンアゴニスト、セロトニンおよびノルアドレナリン再取込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、コルチコトロピン放出因子アンタゴニスト、α−アドレナリン受容体アンタゴニスト、５ＨＴ１α受容体アゴニストおよびアンタゴニスト、リチウムおよび異型抗精神病薬が挙げられる。ＳＳＲＩの分類の抗うつ剤の例には、フルオキセチンおよびセルトラリンが含まれ、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例は、ベンラフェキシン、シタロプラム、パロキセチン、エシタロプラム、フルボキサミンであり、ＳＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、デュロキセチンが含まれ、ＤＲＩおよびＮＲＩの分類の抗うつ剤の例には、ブプロピオンが含まれ、ＴＣＡの分類の抗うつ剤の例には、アミトリプチリンおよびドチエピン（ドスレピン）が含まれる。異型抗精神病薬の例として、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、ジプラシドンおよびドーパミン部分アゴニストが挙げられる。抗不安薬の限定しない例には、ベンゾジアゼピンおよび非ベンゾジアザピン（ｎｏｎ−ｂｅｎｚｏｄｉａｚａｐｉｎｅ）が含まれる。ベンゾジアザピンの例として、ロラゼパム、アルプラゾラム、およびジアゼパムが挙げられる。非ベンゾジアザピンの例には、ブスピロン（Ｂｕｓｐａｒ（登録商標））、バルビツレートおよびメプロバメートが含まれる。これらの追加の抗うつ剤の１つまたは複数を、組み合わせて使用することができる。
【００７３】
前記有機ビスホスホネートの限定しない例として、アデンドロネート（ａｄｅｎｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート、エチドロネート、イバンドロネート、インカドロネート、ミノドロネート、ネリドロネート、リセドロネート、ピリドロネート、パミドロネート、チルドロネート、ゾレドロネート、医薬として許容可能なそれらの塩またはエステル、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい有機ビスホスホネートには、アレンドロネート、ならびに医薬として許容可能なその塩および混合物が含まれる。アレンドロネート一ナトリウム三水和物が最も好ましい。
【００７４】
ビスホスホネートの正確な投与量は、投与スケジュール、選択した特定のビスホスホネートの経口効力（ｏｒａｌ  ｐｏｔｅｎｃｙ）、哺乳動物またはヒトの年齢、サイズ、性別、および状態、治療される障害の性質および重症度、ならびに他の関連する医学的および身体的要因とともに変動することになる。したがって、正確な医薬有効量は、前もって特定することはできないが、介護者または臨床医によって容易に求めることができる。適切な量は、動物モデルおよびヒトの臨床研究から、日常的な実験によって求めることができる。一般に、ビスホスホネートの適切な量は、骨吸収疎外作用を得るように選択され、すなわち、ビスホンスホナート（ｂｉｓｐｈｏｎｓｐｈｏｎａｔｅ）の骨吸収阻害量が投与される。ヒトについては、ビスホスホネートの有効経口用量は、一般に、体重１ｋｇ当たり約１．５から約６０００μｇであり、体重１ｋｇ当たり約１０から約２０００μｇが好ましい。
【００７５】
アレンドロネート、医薬として許容可能なその塩、または医薬として許容可能なその誘導体を含むヒトの経口組成物については、単位投与量は、一般に、アレンドロン酸活性重量に基づいて、すなわち、対応する酸に基づいて、約８．７５ｍｇから約１４０ｍｇのアレンドロネート化合物を含む。
【００７６】
本発明の化合物は、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤と組み合わせて使用することができる。そのような組合せの個々の成分は、治療過程の間、異なる時間に別々に投与するか、または分割もしくは単一の組合せ形態で同時に投与することができる。したがって、本発明は、同時治療または交互治療のすべてのそのような投与法を包含すると理解され、用語「投与すること」は、それに応じて解釈される。本発明の化合物の、エストロゲン媒介状態を治療するのに有用な他の薬剤との組合せの範囲は、原理的には、エストロゲン機能に関係する障害を治療するのに有用な任意の医薬組成物との任意の組合せを含むことが理解されよう。
【００７７】
本発明の化合物と組み合わせて使用される場合、上記の他の治療剤は、例えば、医師用卓上参考書（ＰＤＲ）に示された量、またはさもなければ当業者によって決定される量で使用することができる。
【００７８】
本発明の化合物が、同時または逐次的に、１つまたは複数の治療剤と組み合わせて利用される場合、以下の組合せの比および投与量の範囲が好ましい。
【００７９】
抗うつ剤、抗不安薬、抗精神病薬、有機ビスホスホネートまたはカテプシンＫ阻害剤と組み合わされる場合、式（Ｉ）の化合物は、約１０：１から約１：１０の範囲内の、追加の薬剤との重量比で使用することができる。
【００８０】
上述した式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体の機能不全に関連する状態の診断用診断薬として、場合により、標識された形態でも使用される。例えば、そのような化合物は、放射能標識することができる。
【００８１】
場合により標識された形態での、上述した式（Ｉ）の化合物は、エストロゲン受容体の他のアゴニスト、部分アゴニスト、アンタゴニストまたは部分アンタゴニストの発見方法において、参照化合物としても使用される。したがって、本発明は、エストロゲン受容体のリガンドの発見方法を提供し、これは、参照化合物としての、本発明の化合物、または標識された形態での本発明の化合物の使用を含む。例えば、そのような方法は、競合的結合実験を伴うことができ、この実験において、式（Ｉ）の化合物の、エストロゲン受容体への結合は、エストロゲン受容体結合特性、例えば、当該の式（Ｉ）の化合物よりも強いエストロゲン受容体結合特性を有する、追加の化合物の存在によって低減される。
【００８２】
本発明の化合物への多数の合成経路は、任意の当業者によって考案することができ、以下に説明される可能な合成経路により、本発明は限定されない。インデンの合成について、文献、例えば、Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ、２５、１２１７〜１２２９、２００６、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．、７、４９６３〜４９６６、２００５、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１２７、１３４９８〜１３４９９、２００５、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５８、４５７９〜４５８３、１９９３、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、５４、１４８５〜１４９１、１９８９において、多くの方法が存在する。
【００８３】
したがって、本発明は、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｒ１とＲ２が両方とも水素である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩ）の化合物
【００８４】
【化３】
2010505898.tif 000005
【００８５】
（ＩＩ）
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義した通りである）を、適当な還元剤と反応させ、場合により、その後に相互転換して、上述した本発明による式（Ｉ）の別の化合物にするステップを含む方法を提供する。
【００８６】
適当な還元剤には、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリドが含まれる。反応混合物を室温で撹拌し、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基の存在下で実施することができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【００８７】
本発明は、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（ＩＩＩ）の化合物
【００８８】
【化４】
2010505898.tif 000006
【００８９】
（ＩＩＩ）
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義した通りである）を、式（ＩＶ）の化合物
Ｒ８−Ｍ
（ＩＶ）
（式中、Ｒ８は、上記に定義した通りであり、Ｍは適当な金属、例えば、リチウム、臭化マグネシウム、または塩化マグネシウムである）と反応させ、場合により、その後に相互転換して、上述した本発明による式（Ｉ）の別の化合物にするステップを含む方法も提供する。
【００９０】
反応混合物を室温で撹拌し、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基の存在下で実施することができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【００９１】
本発明は、Ｃ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｒ２が水素である、上述した本発明による式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、式（Ｖ）の化合物
【００９２】
【化５】
2010505898.tif 000007
【００９３】
（Ｖ）
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は、上記に定義した通りである）を、式（ＶＩ）の化合物
Ｒ１−Ｍ
（ＶＩ）
（式中、Ｒ１は、上記に定義した通りであり、Ｍは適当な金属、例えば、リチウム、臭化マグネシウム、または塩化マグネシウムである）と反応させ、場合により、その後に相互転換して、上述した本発明による式（Ｉ）の別の化合物にするステップを含む方法も提供する。
【００９４】
反応混合物を室温で撹拌し、または出発材料が消費されるまで加熱する。反応は、保護基の存在下で実施することができ、これらの保護基は、反応後に除去することができる。適当な保護基は当業者に知られている（Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９９を参照されたい）。
【実施例】
【００９５】
本発明の新規の化合物は、適切な材料を使用して、以下のスキームおよび実施例の手順に従って調製することができ、以下の特定の実施例によってさらに例示される。しかし、実施例に示される化合物は、本発明とみなされる唯一の部類を形成すると解釈されるべきではない。以下の実施例は、本発明の化合物の調製についての詳細をさらに示す。当業者は、以下の調製手順の条件およびプロセスの既知の変形を、これらの化合物を調製するのに使用することができることを容易に理解するであろう。
【００９６】
一般的実験条件
式（Ｉ）の本発明の化合物は、スキーム１〜７に概説する一般的な方法、および説明する関係した方法によって調製される。別段の注記のない限り、温度はすべて摂氏温度である。以下の説明で使用されるものの中にある、以下の略語、試薬、表現または装置を、以下のように説明する：２０〜２５℃（室温、ｒ．ｔ．）、モル当量（ｅｑ．）、ジメチルホルムアミド、（ＤＭＦ）ジクロロメタン（ＤＣＭ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、リチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、Ｃ８固定相および移動相として酢酸アンモニウムアセトニトリル−水緩衝液を有する分取液体クロマトグラフィー（ＰＨＰＬＣ）、エレクトロスプレー質量分析（ＥＳ／ＭＳ）。
【実施例１】
【００９７】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１）
【００９８】
【化６】
2010505898.tif 000008
【００９９】
表題の化合物を、スキーム１に概説する方法によって合成した。
【０１００】
【化７】
2010505898.tif 000009
【０１０１】
ステップ（ａ）：１．１ｅｑの４−メトキシベンジルマゲンシウムクロリド（Ｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙｌｍａｇｅｎｓｉｕｍ  ｃｈｌｏｒｉｄｅ）をＮ２雰囲気下で撹拌し、１ｅｑの４−メトキシ−２−メチルベンズアルデヒドを１５分にわたって液滴で加えた。この反応物をｒ．ｔ．で一晩撹拌し、次いでＨ２Ｏを加えてクエンチした。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をブラインで数回洗浄した。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、次いで濾過し、真空で蒸発させた。粗生成物を、移動相として４：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。
【０１０２】
ステップ（ｂ）：１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノールをＤＣＭ中に溶解させ、２．１ｅｑのＰＣＣを加えた。この反応物をｒ．ｔ．で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、次いでこの反応物をＤＣＭで希釈した。有機相をブラインで数回洗浄し、次いで相をＳＰＥ相分離器で分離した。有機相を真空で蒸発させた。粗生成物を、移動相として６：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。生成物を、黄色固体として得た。
【０１０３】
ステップ（ｃ）：１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンを、１：９のＴＨＦ：トルエン（無水溶媒）混合物中に溶解させた。０．２ｅｑのピペリジンおよび１ｅｑのＡｃＯＨを加え、次いで、この反応物を１１０℃に加熱した。４ｅｑのペンズアルデヒドを加え、この反応物を１１０℃で一晩撹拌した。ブラインを加え、次いでこの反応物をＤＣＭで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（水溶液）で数回洗浄し、次いで相をＳＰＥ相分離器で分離した。有機相を真空で蒸発させ、得られた粗生成物を、ｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃ勾配移動相（３０分にわたって、１％ＥｔＯＡｃから９９％ＥｔＯＡｃ）を用いて、Ａｒｇｏｎａｕｔ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ  ＭＰＬＣで精製した。
【０１０４】
ステップ（ｄ）：（Ｅ）−１−（４−メトキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロペノンをＤＣＭ中に溶解させ、２ｅｑの「Ｒｅｄ−Ａｌ」（ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド）を加え、この反応物をｒ．ｔ．で６時間撹拌した。次いでこの反応を、ブラインを加えてクエンチし、粗反応物をＤＣＭで希釈した。有機相を、ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で数回洗浄し、次いで相をＳＥＰ相分離器で分離した。有機相を濃縮し、粗生成物を、精製することなく次ステップに直接使用した。
【０１０５】
ステップ（ｅ）：粗５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデンを無水ＤＣＭ中に溶解させ、０℃に冷却した。２．３ｅｑのＢＢｒ３の１．０Ｍヘキサン溶液を加え、この反応物をｒ．ｔ．で２時間撹拌した。次いでこの反応を、ＥｔＯＨでクエンチし、ＤＣＭで希釈し、次いでＮａＨＣＯ３（水溶液）で数回洗浄した後、相をＳＰＥ相分離器で分離した。有機相を濃縮し、粗生成物を、移動相として３：１のｎ−ヘプタン：ＥｔＯＡｃを使用して、シリカカラムで精製した。ES/MS m/z: 329 (pos. M+H), 327 (neg. M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.36 (s, 1H), 7.84 (s, 1H) 7.28-7.26 (d, 2H), 7.20-7.19 (d, 4H), 6.70-6.68 (d, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3,69 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
【実施例２】
【０１０６】
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２）
【０１０７】
【化８】
2010505898.tif 000010
【０１０８】
表題の化合物を、実施例１で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 334 (pos. M+2H), 331 (neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.40 (s, 1H), 7.90 (s, 1H) 7.35-7.33 (m, 2H), 7.24-7.21 (t, 2H), 7.18-7.16 (d, 2H), 6.72-6.70 (d, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).
【実施例３】
【０１０９】
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３）
【０１１０】
【化９】
2010505898.tif 000011
【０１１１】
表題の化合物を、実施例１で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 345 (pos. M+H), 343 (neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.22-7.20 (d, 2H), 6.98-6.96 (d, 1H), 6.83 (広幅 s, 1H), 6.80-6.77 (d, 1H), 6.69-6.67 (d, 2H), 6.49 (s, 1H), 6.16 (s, 1H), 3.75 (s, 1H), 3.71 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.96 (s, 3H).
【実施例４】
【０１１２】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４）
【０１１３】
【化１０】
2010505898.tif 000012
【０１１４】
表題の化合物を、スキーム２に概説する方法によって合成した。
【０１１５】
【化１１】
2010505898.tif 000013
【０１１６】
ステップａ：１ｍｍｏｌの６−メトキシインダノン、１．５ｍｍｏｌの４−ブロモアニソール、０．０２ｍｍｏｌのＰｄ（ＯＡｃ）２、０．０４ｍｍｏｌのジシクロヘキシル−（２’−メチル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン、および１．５ｍｍｏｌのＮａＯｔＢｕを、８０℃に５時間加熱した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．２６ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オンを得た。
【０１１７】
ステップｂおよびｃ：２ｍｌのＴＨＦ中の０．２５ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オンに、１ｍｍｏｌのＰｈＭｇＢｒを０℃で加えた。３０分後、この混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。粗混合物を、シリカを通して濾過し、２ｍｌのトルエン中に溶解させた。５ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを加え、この混合物を８０℃に１時間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．１３ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデンを得た。
【０１１８】
ステップｄ：３ｍｌのジクロロメタン中の０．１３ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデンに、１．３ｍｍｏｌのＢＢｒ３（１Ｍのジクロロメタン溶液）を０℃で加えた。この混合物を、室温まで徐々に加温させた。５時間の全反応時間後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．１０ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。ES/MS m/z: 281.6 (pos, M+H), 279.4 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.32 (d, 2H), 7.27 (d, 1H), 6.88 (d, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.61-2.67 (m, 2H), 1.60-1.67 (m, 2H), 1.40-1.47 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
【実施例５】
【０１１９】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５）
【０１２０】
【化１２】
2010505898.tif 000014
【０１２１】
表題の化合物を、実施例４で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 307.4 (pos, M+H), 305.5 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.30 (dd, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.62-6.68 (m, 3H), 3.73 (s, 2H).
【実施例６】
【０１２２】
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６）
【０１２３】
【化１３】
2010505898.tif 000015
【０１２４】
表題の化合物を、スキーム３に概説する方法によって合成した。
【０１２５】
【化１４】
2010505898.tif 000016
【０１２６】
ステップ（ａ）：２ｍｍｏｌのメチルトリフェニルホスホニウムブロミドを、２ｍｌのＴＨＦ中に懸濁させ、０℃に冷却した。１．８ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉを液滴で加えた。５分後、１ｍｌのＴＨＦ中の１ｍｍｏｌの２−ブロモ−５−メトキシベンズアルデヒドを加え、この混合物を、６５℃に１時間加熱した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．３８ｍｍｏｌの１−ブロモ−４−メトキシ−２−ビニル−ベンゼンを得た。
【０１２７】
ステップ（ｂ）：０．３８ｍｍｏｌの１−ブロモ−４−メトキシ−２−ビニル−ベンゼンを、３ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却した。０．５ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉを徐々に加え、この混合物を１５分間撹拌した。１ｍｍｏｌのＤＭＦを加え、冷却浴を除いた。３０分後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．１８５ｍｍｏｌの４−メトキシ−２−ビニル−ベンズアルデヒドを得た。
【０１２８】
ステップ（ｃ）、（ｄ）：０．１５ｍｍｏｌの４−メトキシ−２−ビニル−ベンズアルデヒドを、１ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、０．１ｍｍｏｌのＮａＢＨ４を０℃で加えた。５分後、この混合物を室温に加温した。１５分後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。
【０１２９】
粗混合物を、１．５ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃に冷却した。０．１５ｍｍｏｌの三臭化リンを加え、この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、シリカを通して濾過し、０．１１７ｍｍｏｌの１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ビニル−ベンゼンを得た。
【０１３０】
ステップ（ｅ）：０．８ｍｍｏｌの４−メトキシ−フェニル酢酸メチルエステルを、４ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却した。０．８ｍｍｏｌのＬＤＡを加え、この混合物を１５分間撹拌した。２ｍｌのＴＨＦ中の１．０ｍｍｏｌの１−ブロモメチル−４−メトキシ−２−ビニル−ベンゼンを加え、この混合物を、室温に徐々に加温した。２時間の全反応時間後に、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．２６ｍｍｏｌの２−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−ビニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを得た。
【０１３１】
ステップ（ｆ）および（ｇ）：０．２２ｍｍｏｌの２−（４−メトキシ−フェニル）−３−（４−メトキシ−２−ビニル−フェニル）−プロピオン酸メチルエステルを、１．５ｍｌのＥｔＯＨと１．５ｍｌのＥｔＯＡｃ中に溶解させた。０．０２２ｍｍｏｌのＰｄ／Ｃ（１０％ｗ／ｗ）を加え、この混合物を０．５バールの水素下、室温で水素化した。２時間後、この混合物を、シリカを通して濾過した。粗物質を２．５ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させ、２．２ｍｍｏｌのＬｉＯＨを加えた。この混合物を７０℃に２時間加温した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。０．２２ｍｍｏｌの３−（２−エチル−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、さらに精製することなく次ステップに採用した。
【０１３２】
ステップ（ｈ）：０．２２ｍｍｏｌの３−（２−エチル−４−メトキシ−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロピオン酸を、約５ｍｌのポリリン酸中で、１１０℃に４０分間加熱した。この混合物を室温に冷却し、水を加え、この混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０４ｍｍｏｌの４−エチル−６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オンを得た。
【０１３３】
ステップ（ｉ）、（ｊ）：１ｍｌのＴＨＦ中の０．０４ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−インダン−１−オンに、０．１６ｍｍｏｌのＰｈＭｇＢｒを０℃で加えた。３０分後、この混合物を室温に加温し、さらに３０分間撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。粗混合物を、シリカを通して濾過し、２ｍのトルエン中に溶解させた。５ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを加え、この混合物を、８０℃に１時間加熱した。０．０３３ｍｍｏｌの７−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデンを得、さらに精製することなく次ステップに使用した。
【０１３４】
ステップ（ｋ）：１ｍｌのジクロロメタン中の０．０３３ｍｍｏｌの７−エチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデンに、０．３３ｍｍｏのＢＢｒ３（１Ｍのジクロロメタン溶液）を０℃で加えた。この混合物を、室温に徐々に加温させた。５時間の全反応時間後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離に、０．０１４ｍｍｏｌの７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。ES/MS m/z: 329.3 (pos, M+H), 327.4 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d7.38-7.44 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.73 (q, 2H), 1.32 (t, 3H).
【実施例７】
【０１３５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−プロピル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７）
【０１３６】
【化１５】
2010505898.tif 000017
【０１３７】
表題の化合物を、実施例６で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 343.6 (pos, M+H), 341.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.38-7.44 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 3H), 7.17 (d, 2H), 6.67 (d, 2H), 6.55 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.67 (t, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.40-1.47 (sext, 2H), 1.02 (t, 3H).
【実施例８】
【０１３８】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８）
【０１３９】
【化１６】
2010505898.tif 000018
【０１４０】
表題の化合物を、スキーム４に概説する方法によって合成した。
【０１４１】
【化１７】
2010505898.tif 000019
【０１４２】
ステップ（ａ）：２ｍｍｏｌの３，５−ジブロモアニソールを、１０ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却した。２．４ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉを液滴で加え、１５分間撹拌を続けた。３ｍｍｏｌのヨウ化メチルを加え、この混合物を、約２時間の時間にわたって、約−２０℃に徐々に加温させた。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。１．６５ｍｍｏｌの粗３−ブロモ−５−メチルアニソールを、さらに精製することなく次ステップに採用した。
【０１４３】
ステップ（ｂ）：１ｍｍｏｌの３−ブロモ−５−メチルアニソールを、５ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却した。１．２ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉを液滴で加え、１５分間撹拌を続けた。１．５ｍｍｏｌのベンズアルデヒドを加え、この混合物を、約２時間の時間にわたって、約−２０℃に徐々に加温させた。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．６６ｍｍｏｌの（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−フェニル−メタノールを得た。
【０１４４】
ステップ（ｃ）：０．６５ｍｍｏｌの（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−フェニル−メタノールを、６ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃に冷却した。０．６５ｍｍｏｌの三臭化リンを加え、この混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物を、シリカを通して濾過することによって、０．５７ｍｍｏｌの１−（ブロモ−フェニル−メチル）−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼンを得た。
【０１４５】
ステップ（ｄ）：１ｍｍｏｌの４−メトキシ−フェニル酢酸メチルエステル、１．４ｍｍｏｌの１−（ブロモ−フェニル−メチル）−３−メトキシ−５−メチル−ベンゼン、および１．２ｍｍｏｌのＫＯｔＢｕを、５ｍｌのＤＭＦ中、室温で１．５時間撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．８４ｍｍｏｌの３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを、ジアステレオマーの混合物（５０：５０）として得た。
【０１４６】
ステップ（ｅ）：２ｍｍｏｌの３−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−プロピオン酸メチルエステルを、メタンスルホン酸中で、９０℃に９０分間加熱した。この溶液を、１ＮのＮａＯＨ溶液中に注ぎ、ジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、１．０ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インダン−１−オンを、単一ジアステレオマーとして得た。
【０１４７】
ステップ（ｆ）および（ｇ）：２ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インダン−１−オンを、３０ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させた。２ｍｍｏｌの水素化アルミニウムリチウムを加え、１０分後に水とジクロロメタンを徐々に加えた。２０ｍｌのジクロロメタン中の粗混合物に、１５ｍｍｏｌのＢＢｒ３（１Ｍのジクロロメタン溶液）を０℃で加えた。この混合物を、室温に徐々に加温させた。２時間の全反応時間後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、１．４３ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。ES/MS m/z: 315.2 (pos, M+H), 313.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.42 (s, 1H, OH), 7.92 (s, 1H, OH), 7.48-7.55 (m, 2H), 7.40-7.46 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 7.24 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.76 (s, 2H), 2.39 (s, 3H).
【実施例９】
【０１４８】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４，６−ジオール（Ｅ９）
【０１４９】
【化１８】
2010505898.tif 000020
【０１５０】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 317.6 (pos, M+H), 315.7 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d7.46-7.42 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.69-6.67 (m, 2H), 6.28 (d, 1H), 6.17 (d, 1H), 3.73 (s, 2H).
【実施例１０】
【０１５１】
６，７−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０）
【０１５２】
【化１９】
2010505898.tif 000021
【０１５３】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。EI/MS m/z: 337.4 (pos, M+H), 335.5 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.51 (d, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 3H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.80-6.77 (m, 1H), 6.77-6.74 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 3.89 (s, 2H).
【実施例１１】
【０１５４】
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１１）
【０１５５】
【化２０】
2010505898.tif 000022
【０１５６】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 333.7 (pos, M+H), 331.7 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【実施例１２】
【０１５７】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１２）
【０１５８】
【化２１】
2010505898.tif 000023
【０１５９】
表題の化合物を、実施例６で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 333.7 (pos, M+H), 331.7 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d7.40-7.36 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 3H), 7.01 (t, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.57-6.51 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【実施例１３】
【０１６０】
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１３）
【０１６１】
【化２２】
2010505898.tif 000024
【０１６２】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 349.3 (pos., M+H), 347.3 (neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.48 (t, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.10 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
【実施例１４】
【０１６３】
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１４）
【０１６４】
【化２３】
2010505898.tif 000025
【０１６５】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 393.2 (pos., M+H), 391.2 (neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d7.50-7.46 (m, 3H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.13 (dd, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.44 (d, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
【実施例１５】
【０１６６】
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１５）
【０１６７】
【化２４】
2010505898.tif 000026
【０１６８】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 473.2 (pos., M+H), 471.1 (neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.71 (s, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 7.21-7.15 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.50 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 2.44 (s, 3H).
【実施例１６】
【０１６９】
２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１６）
【０１７０】
【化２５】
2010505898.tif 000027
【０１７１】
表題の化合物を、実施例８で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 383.3 (pos., M+H), 381.1 (neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.22-7.11 (m, 4H), 7.07-7.00 (m, 3H), 6.58 (d, 1H), 6.52 (d, 1H), 5.48 (s, 1H), 5.15 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
【実施例１７】
【０１７２】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１７）
【０１７３】
【化２６】
2010505898.tif 000028
【０１７４】
表題の化合物を、スキーム５に概説する方法によって合成した。
【０１７５】
【化２７】
2010505898.tif 000029
【０１７６】
ステップ（ａ）：１ｍｍｏｌの３−ブロモ−５−メチル−アニソールを、８ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、−７８℃に冷却した。１ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉを徐々に加え、この混合物を、１５分間撹拌した。２ｍｌのＴＨＦ中の０．８５ｍｍｏｌのＮ−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−Ｎ−メチル−アセトアミドを加え、この混合物を室温に徐々に到達させた。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．３３ｍｍｏｌの１−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンを得た。
【０１７７】
ステップ（ｂ）：１０ｍｌのトルエン中の０．３３ｍｍｏｌの１−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−エタノンに、６．６ｍｍｏｌのパラホルムアルデヒドと０．６６ｍｍｏｌの炭酸カリウムを加えた。この混合物を、８５℃に一晩加熱した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。０．３３ｍｍｏｌの１−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノンを得、さらに精製することなく使用した。
【０１７８】
ステップ（ｃ）：０．１６ｍｍｏｌの１−（３−メトキシ−５−メチル−フェニル）−２−（４−メトキシ−フェニル）−プロペノンを、２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０．４８ｍｍｏｌのＡｌＣｌ３を加えた。この混合物を、室温で１５分間撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．１１ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−インダン−１−オンを得た。
【０１７９】
ステップ（ｄ）：０．２１３ｍｍｏｌのＢＦ３＊Ｅｔ２Ｏを、２ｍｌのＴＨＦ中の０．０５３ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−インダン−１−オンに０℃で加えた。３０分後、０．２１３ｍｍｏｌの３−チエニルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中０．３Ｍ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０３４ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−インダン−１−オンを得た。
【０１８０】
ステップ（ｅ）：０．０３４ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−インダン−１−オンを、２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０℃に冷却した。０．３４ｍｍｏｌのＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）を加え、この混合物を室温に一晩加温させた。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．００６ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。ES/MS m/z: 321.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.49 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.14-7.18 (m, 2H), 6.93 (dd, 1H), 6.64-6.69 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.26 (s, 3H).
【実施例１８】
【０１８１】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１８）
【０１８２】
【化２８】
2010505898.tif 000030
【０１８３】
表題の化合物を、実施例１７で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 321.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.40 (dd, 1H), 7.12-7.16 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.60-6.64 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.42 (d, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.20 (s, 3H).
【実施例１９】
【０１８４】
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１９）
【０１８５】
【化２９】
2010505898.tif 000031
【０１８６】
表題の化合物を、実施例１７で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 379.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.40-7.53 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.17-7.24 (m, 2H), 6.88 (d, 1H), 6.69-6.75 (m, 2H), 6.57 (d, 1H), 3.80 (s, 2H).
【実施例２０】
【０１８７】
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（Ｅ２０）
【０１８８】
【化３０】
2010505898.tif 000032
【０１８９】
表題の化合物を、実施例１７で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 326.3 (pos, M+H), 324.4 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.47-7.42 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.19-7.17 (m, 2H), 6.91 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.69 (d, 2H), 4.86 (s, OH) , 4.75 (s, OH), 3.99 (s, 2H).
【実施例２１】
【０１９０】
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒド（Ｅ２１）
【０１９１】
【化３１】
2010505898.tif 000033
【０１９２】
表題の化合物を、実施例１７で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 329.3 (pos, M+H), 327.4 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 10.24 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.74-6.71 (m, 2H), 4.17 (s, 2H).
【実施例２２】
【０１９３】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２２）
【０１９４】
【化３２】
2010505898.tif 000034
【０１９５】
表題の化合物を、スキーム６に概説する方法によって合成した。
【０１９６】
【化３３】
2010505898.tif 000035
【０１９７】
ステップ（ａ）：０．０５ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インダン−１−オンを１ｍｌのジオキサン中に溶解させた。０．１ｍｍｏｌのＤＤＱを加え、この混合物を１００℃に４時間加温した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０２３ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インデン−１−オンを得た。
【０１９８】
ステップ（ｂ）：０．０８４ｍｍｏｌのメチルマグネシウムブロミド（ＴＨＦ中３Ｍ）を、２ｍｌのＴＨＦ中の０．０４２ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インデン−１−オンに０℃で加えた。６０分後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。粗物質を２ｍｌのエタノール中に溶解させ、２滴のＨＣｌ（濃縮）を加えた。この混合物を室温で６０分間撹拌した。水とジクロロメタンを加え、相を分離した。０．０４ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデンを得、さらに精製することなく使用した。
【０１９９】
ステップ（ｃ）：０．０３９ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデンを２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０℃に冷却した。０．３９ｍｍｏｌのＢＦ３＊ＳＭｅ２（ジクロロメタン中１Ｍ）を加え、この混合物を室温に一晩加温した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０１８ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。
【０２００】
ステップ（ｄ）、（ｅ）：０．１ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インデン−１−オンを、２ｍｌのＴＨＦ中に溶解させ、０℃に冷却した。０．２ｍｍｏｌのｎ−ＢｕＬｉを加え、この混合物を、室温に一晩徐々に加温させた。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。粗生成物を２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させた。０．２ｍｍｏｌのトリエチルシランと０．４ｍｍｏｌのトリフルオロ酢酸無水物を加え、この反応物を一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０５ｍｍｏｌの１−ブチル−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデンを得た。
【０２０１】
ステップ（ｆ）：０．０１４ｍｍｏｌの５−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−インデン−１−オンを、２ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、０℃に冷却した。０．０１４ｍｍｏｌの水素化アルミニウムリチウムを加え、この反応物を３０分間撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０１ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１，５−ジオールを得た。ES/MS m/z: 357.2 (pos, M+H), 355.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.39-7.45 (m, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.06-7.10 (m, 2H), 6.73-6.77 (m, 2H), 6.72 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 4.06 (t, 1H), 1.94-2.00 (m, 1H), 1.60-1.68 (m, 1H), 1.00-1.18 (m, 4H), 0.72 (t, 3H).
【実施例２３】
【０２０２】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１，５−ジオール（Ｅ２３）
【０２０３】
【化３４】
2010505898.tif 000036
【０２０４】
表題の化合物を、スキーム６に概説した方法によって合成した。ES/MS m/z: 329.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.28-7.33 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.15-7.18 (m, 2H), 7.07-7.11 (m, 2H), 6.53-6.58 (m, 2H), 6.34 (d, 1H), 6.20 (d, 1H), 5.45 (d, 1H), 2.31 (s, 3H).
【実施例２４】
【０２０５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２４）
【０２０６】
【化３５】
2010505898.tif 000037
【０２０７】
表題の化合物を、スキーム６に概説した方法によって合成した。ES/MS m/z: 327.2 (pos, M+H), 325.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.10-7.23 (m, 5H), 6.86-6.90 (m, 2H), 6.63-6.68 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.43 (d, 1H), 5.98 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 2.40 (s, 3H).
【実施例２５】
【０２０８】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２５）
【０２０９】
【化３６】
2010505898.tif 000038
【０２１０】
表題の化合物を、スキーム７に概説する方法によって合成した。
【０２１１】
【化３７】
2010505898.tif 000039
【０２１２】
ステップ（ａ）：０．０５５ｍｍｏｌの５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−インダン−１−オンを、２ｍｌのジエチルエーテル中に溶解させ、０．１６５ｍｍｏｌのメチルマグネシウムブロミドを０℃で加えた。この反応物を室温で一晩撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０５ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インデンを得た。
【０２１３】
ステップ（ｂ）：０．０５ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−メチル−１−フェニル−１Ｈ−インデンを、３ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０℃に冷却した。０．５ｍｍｏｌのＢＢｒ３（ジクロロメタン中１Ｍ）を加え、この混合物を室温に一晩徐々に加温させた。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０２５ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オールを得た。ES/MS m/z: 315.4 (pos, M+H), 313.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.47 (s, 1H, OH), 8.25 (s, 1H, OH), 7.47 (d, 2H), 7.44 (d, 1H), 7.36-7.40 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.89-7.03 (m, 3H), 6.89 (d, 1H), 5.21 (s, 1H), 2.51 (d, 3H).
【実施例２６】
【０２１４】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソブチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２６）
【０２１５】
【化３８】
2010505898.tif 000040
【０２１６】
表題の化合物を、実施例２５で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 357.2 (pos, M+H), 355.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.10 (s, 1H, OH), 7.89 (s, 1H, OH), 7.12 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 3H), 6.59-6.66 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 2.5 (ddd, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 0.85 (d, 3H), 0.73 (d, 3H).
【実施例２７】
【０２１７】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ブチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２７）
【０２１８】
【化３９】
2010505898.tif 000041
【０２１９】
表題の化合物を、実施例２５で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 357.2 (pos, M+H), 355.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.10 (s, 1H, OH), 7.88 (s, 1H, OH), 7.11 (d, 1H), 7.07 (d, 2H), 6.99-7.04 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 3H), 6.60-6.70 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.57 (t, 2H), 1.50-1.70 (m, 2H), 1.30-1.39 (m, 2H), 0.82 (t, 3H).
【実施例２８】
【０２２０】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−エチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２８）
【０２２１】
【化４０】
2010505898.tif 000042
【０２２２】
表題の化合物を、実施例２５で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 329.3 (pos, M+H), 327.4 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.05 (s, 1H, OH), 7.84 (s, 1H, OH), 7.07 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.94-6.99 (m, 2H), 6.85-6.91 (m, 3H), 6.55-6.63 (m, 3H), 6.47 (d, 1H), 4.77 (s, 1H), 2.49-2.60 (m, 2H), 1.16 (t, 3H).
【実施例２９】
【０２２３】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−プロピル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２９）
【０２２４】
【化４１】
2010505898.tif 000043
【０２２５】
表題の化合物を、実施例２５で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 343.1 (pos, M+H), 341.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.11 (s, 1H, OH), 7.88 (s, 1H, OH), 7.11 (d, 1H), 7.05 (d, 2H), 6.98-7.03 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 3H), 6.60-6.67 (m, 3H), 6.51 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.55 (t, 2H), 1.55-1.73 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
【実施例３０】
【０２２６】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ペンチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３０）
【０２２７】
【化４２】
2010505898.tif 000044
【０２２８】
表題の化合物を、実施例２５で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 371.3 (pos, M+H), 369.1 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.10 (s, 1H, OH), 7.88 (s, 1H, OH), 7.11 (d, 1H), 7.06 (d, 2H), 6.99-7.03 (m, 2H), 6.90-6.96 (m, 3H), 6.60-6.67 (m, 3H), 6.52 (d, 1H), 4.82 (s, 1H), 2.57 (t, 2H), 1.52-1.75 (m, 2H), 1.20-1.35 (m, 4H), 0.77 (t, 3H).
【実施例３１】
【０２２９】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３１）
【０２３０】
【化４３】
2010505898.tif 000045
【０２３１】
表題の化合物を、スキーム８に概説する方法によって合成した。
【０２３２】
【化４４】
2010505898.tif 000046
【０２３３】
ステップ（ａ）、（ｂ）：２ｍｌのジエチルエーテル中の０．１７ｍｍｏｌの６−メトキシ−４−メチル−インダノンを、４ｍｌのジエチルエーテル中の０．３４ｍｍｏｌの２−シアノ−フェニルリチウムに、−７８℃で加えた。この反応物を室温に一晩徐々に加温し、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。この粗混合物を、２ｍｌのトルエン中に溶解させた。５ｍｇのｐ−ＴｓＯＨを加え、この混合物を８０℃に３０分間加熱した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０７５ｍｍｏｌの５−メトキシ−７−メチル−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデンを得た。
【０２３４】
ステップ（ｃ）：０．０７５ｍｍｏｌの５−メトキシ−７−メチル−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデンを２ｍｌのジクロロメタン中に溶解させ、０℃に冷却した。０．０７５ｍｍｏｌのピリドニウム（ｐｙｒｉｄｎｉｕｍ）トリブロミドを加え、この混合物を１５分間撹拌した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。粗生成物（０．０６１ｍｍｍｏｌ）を、さらに精製することなく、次ステップに使用した。
【０２３５】
ステップ（ｄ）：ステップ（ｃ）からの粗生成物を、２．２ｍｌのＥｔＯＨ（９５％）／トルエン（１０：１）中に溶解させ、０．００６ｍｍｏｌのテトラキス−トリフェニルホスフィン−パラジウム（０）、０．１２の炭酸カリウム、および０．１２のｐ−メトキシ−フェニル−ボロン酸を加えた。この混合物を、電子レンジ中で１４０℃に１０分間加熱した。１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０３ｍｍｏｌの５−メトキシ−７−メチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデンを得た。
【０２３６】
ステップ（ｅ）：２ｍｌのジクロロメタン中の０．０３ｍｍｏｌの５−メトキシ−７−メチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデンに、０．３ｍｍｏｌのＢＢｒ３（１Ｍのジクロロメタン溶液）を０℃で加えた。この混合物を室温に徐々に加温した。３時間の全反応時間後、１ＭのＨＣｌとジクロロメタンを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０１５ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。ES/MS m/z: 341.3 (pos, M+H), 339.1 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 8.06 (d, 1H), 7.80 (dt, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.92 (d, 2H), 6.67 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.48 (d, 1H), 3.54 (d, 1H), 3.39 (d, 1H), 2.12 (s, 3H).
【実施例３２】
【０２３７】
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ３２）
【０２３８】
【化４５】
2010505898.tif 000047
【０２３９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 346.1 (pos, M+H), 343.9 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン) d 8.27 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 6.54 (d, 2H), 6.35 (d, 1H), 6.18 (d, 1H), 3.66 (s, br, 1H), 3.50 (s, br, 1H), 2.14 (s, 3H).
【実施例３３】
【０２４０】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３３）
【０２４１】
【化４６】
2010505898.tif 000048
【０２４２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 335.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.71 (d, 1H), 7.48-7.53 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.77 (dd, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.86-4.15 (br m, 2H), 2.57 (s, 3H).
【実施例３４】
【０２４３】
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３４）
【０２４４】
【化４７】
2010505898.tif 000049
【０２４５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 350.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.15-7.20 (m, 2H), 7.05-7.13 (m, 3H), 6.59-6.65 (m, 1H), 6.44-6.50 (m, 1H), 6.42 (d, 1H), 6.38 (d, 1H), 3.49 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
【実施例３５】
【０２４６】
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３５）
【０２４７】
【化４８】
2010505898.tif 000050
【０２４８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 349.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.17-7.22 (m, 2H), 7.10-7.15 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.55-6.60 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 3.50 (s, 2H), 2.19 (s, 3H).
【実施例３６】
【０２４９】
２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３６）
【０２５０】
【化４９】
2010505898.tif 000051
【０２５１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 329.5 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.53-7.59 (m, 2H), 7.46-7.51 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.63 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.44 (s, 3H).
【実施例３７】
【０２５２】
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３７）
【０２５３】
【化５０】
2010505898.tif 000052
【０２５４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 329.5 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.18-7.23 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 3H), 7.00 (dd, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.47 (d, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
【実施例３８】
【０２５５】
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ３８）
【０２５６】
【化５１】
2010505898.tif 000053
【０２５７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 346.1 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.90 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.95-7.00 (m, 2H), 6.55-6.59 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 6.21 (d, 1H), 3.52-3.70 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H).
【実施例３９】
【０２５８】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３９）
【０２５９】
【化５２】
2010505898.tif 000054
【０２６０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 322.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 10.22 (s, 1H), 8.54 (d, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 6.73-6.78 (m, 2H), 6.61 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.22 (s, 3H).
【実施例４０】
【０２６１】
３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４０）
【０２６２】
【化５３】
2010505898.tif 000055
【０２６３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 343.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.15-7.23 (m, 2H), 7.10 (dt, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 6.94 (d, 1H), 6.43-6.49 (m, 2H), 6.31 (d, 1H), 5.91 (d, 1H), 3.58 (dd, 2H), 2.16-2.31 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 0.76 (t, 3H).
【実施例４１】
【０２６４】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４１）
【０２６５】
【化５４】
2010505898.tif 000056
【０２６６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 357.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.35 (d, 1H), 7.29 (dt, 1H), 7.16 (dt, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 6.99 (dd, 1H), 6.51-6.56 (m, 2H), 6.38 (d, 1H), 5.99 (d, 1H), 3.65 (dd, 2H), 2.77 (hept, 1H), 2.22 (s, 3H), 0.93 (d, 3H), 0.81 (d, 3H).
【実施例４２】
【０２６７】
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４２）
【０２６８】
【化５５】
2010505898.tif 000057
【０２６９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 364.3 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.98 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.81 (dd, 1H), 6.76 (t, 1H), 6.44 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 3.66 (br s, 2H), 2.19 (s, 3H).
【実施例４３】
【０２７０】
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４３）
【０２７１】
【化５６】
2010505898.tif 000058
【０２７２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 380.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.00 (dd, 1H), 7.14-7.17 (m, 2H), 6.95 (dt, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.47 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 3.70 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H).
【実施例４４】
【０２７３】
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４４）
【０２７４】
【化５７】
2010505898.tif 000059
【０２７５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 382.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.86 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.65 (dt, 1H), 6.58 (dt, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.62 (br s, 2H), 2.16 (s, 3H).
【実施例４５】
【０２７６】
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４５）
【０２７７】
【化５８】
2010505898.tif 000060
【０２７８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 400.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.01 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.05-7.10 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.63-6.68 (m, 3H), 3.96 (br s, 2H).
【実施例４６】
【０２７９】
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４６）
【０２８０】
【化５９】
2010505898.tif 000061
【０２８１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 418.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.05 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.96 (dd, 1H), 6.86-6.92 (m, 2H), 6.81 (t, 1H), 6.67 (s, 1H), 4.00 (br s, 2H).
【実施例４７】
【０２８２】
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４７）
【０２８３】
【化６０】
2010505898.tif 000062
【０２８４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 435.5 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.05 (d, 1H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.82 (d, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.02 (br s, 2H).
【実施例４８】
【０２８５】
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４８）
【０２８６】
【化６１】
2010505898.tif 000063
【０２８７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 382.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 6.69 (dt, 1H), 6.60 (dt, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.66 (br s, 2H), 2.22 (s, 3H).
【実施例４９】
【０２８８】
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４９）
【０２８９】
【化６２】
2010505898.tif 000064
【０２９０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 400.1 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.55 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.21-7.28 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.76-6.83 (m, 3H), 3.98-4.20 (br m, 2H).
【実施例５０】
【０２９１】
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５０）
【０２９２】
【化６３】
2010505898.tif 000065
【０２９３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 418.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.04 (dd, 1H), 6.99 (ddd, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 3.85-4.25 (br m, 2H).
【実施例５１】
【０２９４】
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５１）
【０２９５】
【化６４】
2010505898.tif 000066
【０２９６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 434.4 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.34 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.76 (dt, 1H), 6.63 (dt, 1H), 3.97 (br s, 2H).
【実施例５２】
【０２９７】
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５２）
【０２９８】
【化６５】
2010505898.tif 000067
【０２９９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 434.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.97 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.79 (dt, 1H), 6.68 (dt, 1H), 3.97 (br s, 2H).
【実施例５３】
【０３００】
３−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５３）
【０３０１】
【化６６】
2010505898.tif 000068
【０３０２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 434.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.98 (d, 1H), 7.21 (d, 1H), 6.90-6.96 (m, 2H), 6.84 (d, 1H), 6.65 (dd, 1H), 3.98 (br s, 2H).
【実施例５４】
【０３０３】
３−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５４）
【０３０４】
【化６７】
2010505898.tif 000069
【０３０５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 434.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.93 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.33-6.39 (m, 2H), 3.91 (br s, 2H).
【実施例５５】
【０３０６】
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５５）
【０３０７】
【化６８】
2010505898.tif 000070
【０３０８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 434.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.35 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.89 (dd, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.64 (dd, 1H), 3.95 (br s, 2H).
【実施例５６】
【０３０９】
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５６）
【０３１０】
【化６９】
2010505898.tif 000071
【０３１１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 330.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.76 (d, 1H), 7.03-7.10 (m, 2H), 6.83 (d, 1H), 6.67-6.72 (m, 2H), 6.50 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.21 (s, 3H).
【実施例５７】
【０３１２】
２−［５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５７）
【０３１３】
【化７０】
2010505898.tif 000072
【０３１４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 408.5 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.92 (d, 1H), 7.21-7.26 (m, 2H), 7.00 (d, 1H), 6.83-6.88 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
【実施例５８】
【０３１５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５８）
【０３１６】
【化７１】
2010505898.tif 000073
【０３１７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 369.2 (pos, M+H), 367.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.96-7.93 (d, 1H), 6.79-6.77 (d, 1H), 6.73-6.70 (m, 2H), 4.00-3.98 (m, 2H).
【実施例５９】
【０３１８】
２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５９）
【０３１９】
【化７２】
2010505898.tif 000074
【０３２０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 351.2 (pos, M+H), 349.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOD) d 7.32 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 6.64 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.32-6.27 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.33 (s, 3H).
【実施例６０】
【０３２１】
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６０）
【０３２２】
【化７３】
2010505898.tif 000075
【０３２３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 351.3 (pos, M+H), 349.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOD) d 7.39 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 6.73 (dd, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【実施例６１】
【０３２４】
２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６１）
【０３２５】
【化７４】
2010505898.tif 000076
【０３２６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 383.3 (pos, M+H), 381.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOD) d 7.45 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.75 (d, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.40 (d, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.36 (s, 3H).
【実施例６２】
【０３２７】
２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６２）
【０３２８】
【化７５】
2010505898.tif 000077
【０３２９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 343.4 (pos, M+H), 341.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOD) d 7.25 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 3H), 6.71 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.01 (s, 6H).
【実施例６３】
【０３３０】
２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６３）
【０３３１】
【化７６】
2010505898.tif 000078
【０３３２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 383.2(pos, M+H), 381.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOD) d 7.47 (m, 2H), 7.41 (m, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.15 (s, 2H), 6.51 (d, 1H), 6.39 (d, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
【実施例６４】
【０３３３】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６４）
【０３３４】
【化７７】
2010505898.tif 000079
【０３３５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 322.3 (pos, M+H), 320.3 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.93 (d, 1H), 7,58 (d, 1H), 7.28 (m, br, 2H), 7.27 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.73 (d, 2H), 2.32 (s, 3H).
【実施例６５】
【０３３６】
１−｛３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−イル｝−ペンタン−１−オン（Ｅ６５）
【０３３７】
【化７８】
2010505898.tif 000080
【０３３８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 389.2 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.68 (d, 2H), 6.72 (dd, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.46 (d, 1H), 6.30 (d, 1H) 3.75 (br d, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.13 (q, br, 2H), 0.88 (t, b, 2H), 0.72 (t, 3H ).（１個の芳香族ピークが、ＣＤＣｌ３シグナルの下に隠れている）
【実施例６６】
【０３３９】
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６６）
【０３４０】
【化７９】
2010505898.tif 000081
【０３４１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 364.2 (pos, M+H), 362.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOH-d4) d 8.40 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 6.95-6.91 (m, 2H), 6.79 (t, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.89 (d, 1H), 3.62 (d, 1H) and 2.36 (s, 3H).
【実施例６７】
【０３４２】
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６７）
【０３４３】
【化８０】
2010505898.tif 000082
【０３４４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 364.2 (pos, M+H), 362.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500MHz, MeOH-d4) d 7.75 (d, 1H), 7.42 (d, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H), 6.82 (t, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.45 (d, 1H), 3.81 (s, 2H) and 2.37 (s, 3H).
【実施例６８】
【０３４５】
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６８）
【０３４６】
【化８１】
2010505898.tif 000083
【０３４７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。ES/MS m/z: 382.2 (pos, M+H), 380.2 (neg, M-H); 1H 1H-NMR (500MHz, MeOH-d4) d 8.32 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.79 (dd, 1H), 6.61 (dd, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 3.75 (br s, 2H) and 2.35 (s, 3H).
【実施例６９】
【０３４８】
２−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６９）
【０３４９】
【化８２】
2010505898.tif 000084
【０３５０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 382.2 (pos, M+H), 380.2 (neg, M-H); 1H 1H-NMR (500MHz, MeOH-d4) d 7.69 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.64 (d, 1H), 6.63 (dd, 1H), 6.59 (d, 1H), 3.80 (s, 2H) and 2.36 (s, 3H).
【実施例７０】
【０３５１】
４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７０）
【０３５２】
【化８３】
2010505898.tif 000085
【０３５３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 319.1 (pos, M+H), 317.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.44-7.39 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.24-7.20 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.82-6.79 (d, 1H), 6.69-6.65 (m, 2H), 4.96-4.94 (d, OH), 4.64 (s, OH), 3.80 (s, 2H).
【実施例７１】
【０３５４】
４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７１）
【０３５５】
【化８４】
2010505898.tif 000086
【０３５６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 337.4 (pos, M+H), 335.5 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.46-7.41 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 2H), 7.24-7.21 (d, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 6.85-6.81 (t, 1H), 6.81-6.78 (d, 1H), 5.03-5.01 (d, 1H), 4.98-4.95 (d, 1H), 3.78 (s, 2H).
【実施例７２】
【０３５７】
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７２）
【０３５８】
【化８５】
2010505898.tif 000087
【０３５９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 355.4 (pos, M+H), 353.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d 7.39-7.35 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.27-7.23 (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 6.70-6.65 (m, 1H), 6.59-6.55 (m, 1H), 5.16-5.13 (d, OH), 5.02-4.99 (d, OH), 3.82 (s, 2H).
【実施例７３】
【０３６０】
４，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７３）
【０３６１】
【化８６】
2010505898.tif 000088
【０３６２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 337.4 (pos, M+H), 335.5 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.44 (s, OH), 7.45-7.32 (m, 5H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.68-6.64 (m, 2H), 3.90 (s, 2H).
【実施例７４】
【０３６３】
４，６−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７４）
【０３６４】
【化８７】
2010505898.tif 000089
【０３６５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 355.4 (pos, M+H), 353.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.45-7.41 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 1H), 3.93 (s, 2H).
【実施例７５】
【０３６６】
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，６−ジフルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７５）
【０３６７】
【化８８】
2010505898.tif 000090
【０３６８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 373.1 (pos, M+H), 370.9 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.35-7.26 (m, 5H), 7.23-7.19 (m, 1H), 6.77-6.72 (m, 1H), 6.68-6.63 (m, 1H), 3.90 (s, 2H).
【実施例７６】
【０３６９】
３−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７６）
【０３７０】
【化８９】
2010505898.tif 000091
【０３７１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 350.3 (pos, M+H), 348.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.12-8.10 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 1H), 7.26-7.24 (d, 1H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78-6.74 (m, 2H), 6.71-6.68 (d, 1H), 3.93 (s, 2H).
【実施例７７】
【０３７２】
３−［７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７７）
【０３７３】
【化９０】
2010505898.tif 000092
【０３７４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 368.0 (pos, M+H), 366.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.16-8.14 (d, 1H), 7.34-7.29 (m, 2H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.96-6.89 (m, 2H), 6.73-6.70 (d, 1H), 3.95 (s, 2H).
【実施例７８】
【０３７５】
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７８）
【０３７６】
【化９１】
2010505898.tif 000093
【０３７７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 386.3 (pos, M+H), 384.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.08-8.06 (d, 1H), 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33-7.31 (d, 1H), 6.89-6.86 (d, 1H), 6.84-6.79 (m, 1H), 6.79-6.74 (m, 1H), 3.94 (s, 2H).
【実施例７９】
【０３７８】
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ７９）
【０３７９】
【化９２】
2010505898.tif 000094
【０３８０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 368.0 (pos, M+H), 366.1 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.37 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 3.88 (d, br, 2H) 
【実施例８０】
【０３８１】
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ８０）
【０３８２】
【化９３】
2010505898.tif 000095
【０３８３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 332.3 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.37 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.04 (dd, 2H), 6.62 (dd, 2H), 6.58 (dd, 1H), 6.41 (d, 1H), 3.75 (d,広幅, 2H)
【実施例８１】
【０３８４】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８１）
【０３８５】
【化９４】
2010505898.tif 000096
【０３８６】
表題の化合物を、スキーム９およびスキーム８に概説する方法によって合成した。
【０３８７】
【化９５】
2010505898.tif 000097
【０３８８】
ステップ（ａ）：８．８１ｍｍｏｌのピラゾール、８．８１ｍｍｏｌの１−ヨード−２−メチルプロパン、および１０．５８ｍｍｏｌのＫＯＨを、５ｍｌの電子レンジ容器中で、２ｍｌの９５％エタノールと混合した。この混合物を、１３０℃に３０分間加熱し、次いで室温に冷却し、水中に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。この混合物をＳＰＥ相分離器を通して濾過した。有機相を慎重に蒸発させ、残留物を、シリカプラグを通して濾過することによって（ジクロロメタンで溶出した）、１．１０ｍｍｏｌの所望の生成物を得た。
【０３８９】
ステップ（ｂ）：１．８２ｍｍｏｌのＢｕＬｉ（ヘキサン中２．５Ｍ）とＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の１．８２ｍｍｏｌのＴＭＥＤＡの、−７８℃の混合物に、１．８２ｍｍｏｌのＮ−イソブチルピラゾールを液滴で加えた。この混合物を室温に到達させ、１５分間撹拌した。６−メトキシ−４−メチル−インダン−１−オン（０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この反応物を室温で２時間撹拌した。反応を水でクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、混合物を相分離器を通して濾過した。有機相を蒸発させ、残留物をカラムクロマトグラフィー（移動相ジクロロメタン−ＭｅＯＨ９９：１→９：１）により精製することによって、０．０８０ｍｍｏｌの所望の生成物と相当量の未反応の６−メトキシ−４−メチル−インダン−１−オンを得た。
【０３９０】
ステップ（ｃ）、（ｄ）：３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中の、０．０８０ｍｍｏｌの１−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−６−メトキシ−４−メチル−インダン−１−オール、０．１６ｍｍｏｌのメチルスルホン酸クロリド、および０．１６ｍｍｏｌのジイソプロピルエチルアミンの混合物を、３０分間還流し、冷却し、ＮａＨＣＯ３（ｓａｑ）で洗浄し、相分離器を通して濾過した。中間体１−イソブチル−５−（６−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル）−１Ｈ−ピラゾールを含有する有機相を、撹拌しながら氷浴中で冷却した。０．０８ｍｍｏｌの過臭化ピリジニウムを加え、この混合物を０℃で１０分間撹拌した。水を加え、この混合物を相分離器を通して濾過した。有機相を短いシリカカラム上に配置し、純粋なジクロロメタンからジクロロメタンと水の９：１の混合物までの範囲の勾配を用いて、生成物を溶出した。収量：０．０１７ｍｍｏｌ。次いでこの中間体を、スキーム８のステップ（ｄ）および（ｅ）によって、実施例８１を合成するのに使用した。
ES/MS m/z: 361.3 (pos., M+H), 359.4 (neg., M-H). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): 7.67 (d, 1H), 7.12 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.43 (d, 1H), 6.36 (d, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.50-3.46 (m, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 0.64 (d, 3H), 0.55 (d, 3H).
【実施例８２】
【０３９１】
３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８２）
【０３９２】
【化９６】
2010505898.tif 000098
【０３９３】
表題の化合物を、実施例８１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 332.3 (pos., M+H), 330.3 (neg., M-H). 1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 7.09 (d, 2H), 6.77-6.44 (m, 1H), 6.67 (d, 2H), 6.51-6.48 (m, 2H), 6.28-6.25 (m, 1H), 6.14-6.12 (m, 1H), 4.07 (dd, 1H), 3.85-3.77 (m, 1H), 3.60-3.38 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 0.99 (t, 3H).
【実施例８３】
【０３９４】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８３）
【０３９５】
【化９７】
2010505898.tif 000099
【０３９６】
表題の化合物を、実施例８１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 319.3 (pos., M+H), 317.3 (neg., M-H). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): 7.18 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.02 (d, 2H), 6.69 (d, 2H), 6.51-6.49 (m, 1H), 6.40 (d, 1H), 4.10-3.51 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【実施例８４】
【０３９７】
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８４）
【０３９８】
【化９８】
2010505898.tif 000100
【０３９９】
表題の化合物を、実施例８１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 337.3 (pos., M+H), 335.3 (neg., M-H). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): 7.66 (d, 1H), 6.93-6.87 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.34 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.63 (d, 1H), 3.44 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【実施例８５】
【０４００】
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８５）
【０４０１】
【化９９】
2010505898.tif 000101
【０４０２】
表題の化合物を、実施例８１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 355.3 (pos., M+H), 353.3 (neg., M-H). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): 7.56 (d, 1H), 6.73-6.67 (m, 1H), 6.63-6.58 (m, 1H), 6.58-6.55 (m, 1H), 6.45 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 4.00-3.60 (m, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.36 (s, 3H).
【実施例８６】
【０４０３】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８６）
【０４０４】
【化１００】
2010505898.tif 000102
【０４０５】
表題の化合物を、実施例８１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 319.3 (pos., M+H). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): 7.65 (d, 1H), 7.10 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 6.58 (d, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.48 (s, 3H).
【実施例８７】
【０４０６】
３−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８７）
【０４０７】
【化１０１】
2010505898.tif 000103
【０４０８】
表題の化合物を、実施例８１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 333.3 (pos., M+H), 331.3 (neg., M-H). 1H-NMR (500 MHz, MeOH-d4): 7.67 (d, 1H), 7.13 (d, 2H), 6.68 (d, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H), 6.37 (d, 1H), 6.29 (d, 1H), 3.99-3.91 (m, 1H), 3.84-3.71 (m, 2H), 6.68-6.60 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.07 (t, 3H).
【実施例８８】
【０４０９】
７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８８）
【０４１０】
【化１０２】
2010505898.tif 000104
【０４１１】
表題の化合物を、スキーム１０に概説する方法によって合成した。
【０４１２】
【化１０３】
2010505898.tif 000105
【０４１３】
ステップ（ａ）：スキーム８で概説した方法によって合成した、０．３１ｍｍｏｌの７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデンを、１ｍＬの１−メチル−２−ピロリジノン中に溶解させ、０．４０ｍｍｏｌのシアン化銅を加えた。この混合物を１７５℃で一晩加熱した。飽和ＮＨ４Ｃｌと酢酸エチルを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．２９ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルボニトリルを得た。
【０４１４】
ステップ（ｂ）：３ｍＬのベンゼン中の、０．４１ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルボニトリルに、４．０ｍｍｏｌのジイソブチルアルミニウムヒドリドを、０℃で徐々に加えた。この混合物を室温に加温させ、一晩放置した。次いでこの混合物を０℃に冷却し、いくらかの１ＭのＨＣｌでクエンチし、水と酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）を加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．１５ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドを得た。
【０４１５】
ステップ（ｃ、ｇ）：０．０７ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドを、メタノール中に溶解させ、０．３４ｍｍｏｌの水素化ホウ素ナトリウムを用いて、０℃で２０分間処理した。水でクエンチした混合物と酢酸エチル／ジエチルエーテル（１：１）を加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０２５ｍｍｏｌの［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−イル］−メタノールを得た。
【０４１６】
ステップ（ｄ）：０．０３ｍｍｏｌの［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−イル］−メタノールを、１．５ｍＬのジクロロメタン中に溶解させ、０．１３ｍｍｏｌの三臭化ホウ素を用いて、０℃で１時間処理した。この混合物をメタノールとＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、水を加え、生成物をジクロロメタンで抽出した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０２ｍｍｏｌの７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。
【０４１７】
ステップ（ｅ）：１ｍＬのジクロロメタン中の０．０５６ｍｍｏｌの６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドに、１．４０ｍｍｏｌのホウ素トリフルオリドスルフィド（ｂｏｒｏｎ  ｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅ−ｓｕｌｆｉｄｅ）を加え、混合物を一晩撹拌した。水と酢酸エチルを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．０１５ｍｍｏｌの６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドを得た。
【０４１８】
ステップ（ｆ、ｈ）：１ｍＬのジクロロメタン中で、０．０１５ｍｍｏｌの６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒドと、０．０８０ｍｍｏｌのジエチルアミノ硫黄トリフルオリドを４０℃で一晩加熱した。この混合物を室温に冷却し、水と酢酸エチルを加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．００３ｍｍｏｌの７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。
ES/MS m/z: 349.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d7.44-7.41 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.19-7.16 (m, 2H), 6.89-6.65 (t, 1H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.73-6.71 (m, 1H), 6.69-6.66 (m, 2H), 3.49 (s, 2H).
【実施例８９】
【０４１９】
７−フルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８９）
【０４２０】
【化１０４】
2010505898.tif 000106
【０４２１】
表題の化合物を、スキーム１０で概説した方法によって合成した。
ES/MS m/z: 333.5 (pos, M+H), 331.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.41 (s, OH), 8.17 (s, OH), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 1H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 6.77-6.73 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 2H), 6.61-6.57 (m, 1H), 5.59 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 3.88-3.84 (d, 2H).
【実施例９０】
【０４２２】
７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９０）
【０４２３】
【化１０５】
2010505898.tif 000107
【０４２４】
表題の化合物を、スキーム１０で概説した方法によって合成した。
ES/MS m/z: 393.2 and 395.0 (pos, M+H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.43 (s, OH), 8.18 (s, OH), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.23-7.19 (m, 2H), 6.79-6.77 (d, 1H), 6.73-6.68 (m, 2H), 6.57-6.55 (d, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.92 (s, 2H).
【実施例９１】
【０４２５】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９１）
【０４２６】
【化１０６】
2010505898.tif 000108
【０４２７】
表題の化合物を、スキーム１１に概説する方法によって合成した。
【０４２８】
【化１０７】
2010505898.tif 000109
【０４２９】
ステップ（ａ）：３ｍＬのジクロロメタン中の、スキーム８で概説した方法によって合成した、０．１５ｍｍｏｌの７−ブロモ−５−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデンに、１．５０ｍｍｏｌの三臭化ホウ素を０℃で加え、混合物を２時間撹拌した。水を加え、相を分離した。フラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．１３ｍｍｏｌの７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。
【０４３０】
ステップ（ｂ）：１ｍＬのエチレングリコール中の、０．０２６ｍｍｏｌの７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール、０．０４０ｍｍｏｌのトリブチル（ビニル）スズ、０．００５ｍｍｏｌのトリ（ｏ−トリル）ホスフィン、および０．００３の酢酸パラジウム（ＩＩ）の混合物を、１２０℃で４８時間加熱した。この混合物を冷却し、活性炭で処理し、ＭｇＳＯ４を通して濾過した。逆相のフラッシュクロマトグラフィー分離後に、０．００５ｍｍｏｌの２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−１Ｈ−インデン−５−オールを得た。
ES/MS m/z: 327.3 (pos, M+H), 325.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.43 (s, OH), 8.04 (s, OH), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 6.99-6.91 (dd, 1H), 6.89-6.87 (d, 1H), 6.72-6.68 (m, 2H), 6.55-6.52 (d, 1H), 5.87-5.80 (dd, 1H), 5.39-5.34 (dd, 1H), 3.88 (s, 2H).
【実施例９２】
【０４３１】
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９２）
【０４３２】
【化１０８】
2010505898.tif 000110
【０４３３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 392.3 (pos, M+H); 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d8.06-8.03 (d, 1H), 7.44-7.41 (d, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.90-6.84 (t, 1H), 6.66-6.64 (m, 1H), 6.55-6.53 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 3.79 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
【実施例９３】
【０４３４】
４−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９３）
【０４３５】
【化１０９】
2010505898.tif 000111
【０４３６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 348.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.38 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.04-7.09 (m, 2H), 6.61-6.66 (m, 2H), 6.33 (dd, 1H), 6.27 (d, 1H), 3.63-3.97 (br m, 2H).
【実施例９４】
【０４３７】
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９４）
【０４３８】
【化１１０】
2010505898.tif 000112
【０４３９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 384.2 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 8.39 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 6.78-6.84 (m, 1H), 6.68-6.73 (m, 1H), 6.56 (d, 1H), 6.50 (dd, 1H), 3.70-4.10 (br m, 2H).
【実施例９５】
【０４４０】
４−［５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９５）
【０４４１】
【化１１１】
2010505898.tif 000113
【０４４２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 386.3 (pos, M+H), 384.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.95-8.59 (br m, 2OH), 8.51-8.48 (d, 1H), 7.68-7.65 (d, 1H), 7.21-7.16 (d, 1H), 6.99-6.87 (m, 3H), 4.04-3-96 (br m, 2H).
【実施例９６】
【０４４３】
２−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ９６）
【０４４４】
【化１１２】
2010505898.tif 000114
【０４４５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 334.4 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.78 (d, 1H), 7.06-7.12 (m, 2H), 6.85 (d, 1H), 6.69-6.74 (m, 2H), 6.53 (d, 1H), 6.38 (dd, 1H), 3.88 (s, 2H).
【実施例９７】
【０４４６】
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９７）
【０４４７】
【化１１３】
2010505898.tif 000115
【０４４８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 329.4 (pos., M+H, neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン) d 8.05 (d, 1H), 7.27-7.28 (dd, 2H), 6.80-6.81 (dd, 2H), 6.78 (d, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.53 (d, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.34 (s, 3H).
【実施例９８】
【０４４９】
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９８）
【０４５０】
【化１１４】
2010505898.tif 000116
【０４５１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 347.3 (pos., M+H, neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン) d 8.08 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.95-6.98 (t, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.60 (dd, 1H), 6.55 (d, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
【実施例９９】
【０４５２】
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９９）
【０４５３】
【化１１５】
2010505898.tif 000117
【０４５４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 365.3 (pos., M+H, neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン) d 8.01 (d, 1H), 6.98-6.94 (t, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.84-6.81 (t, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
【実施例１００】
【０４５５】
５−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１００）
【０４５６】
【化１１６】
2010505898.tif 000118
【０４５７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 384.2 (pos, M+H), 382.0 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.82 (br s, OH), 8.65 (br s, OH), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.01-6.98 (d, 1H), 6.93-6.90 (d, 1H), 6.86-6.82 (m, 3H), 4.09-4.07 (m, 2H).
【実施例１０１】
【０４５８】
５−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０１）
【０４５９】
【化１１７】
2010505898.tif 000119
【０４６０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 402.2 (pos, M+H), 400.0 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 9.10-8.86 (br d, 2OH), 7.57-7.55 (d, 1H), 7.38-7.36 (d, 1H), 7.29-7.24 (dd, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.07-7.02 (t, 2H), 6.76-6.74 (d, 1H), 4.09-4.06 (m, 2H).
【実施例１０２】
【０４６１】
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０２）
【０４６２】
【化１１８】
2010505898.tif 000120
【０４６３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 384.2 (pos, M+H), 382.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.88 (br s, OH), 8.74 (br s, OH), 7.95-7.93 (d, 1H), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.04-7.01 (m, 2H), 7.01-6.99 (d, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 4.17-4.14 (m, 2H).
【実施例１０３】
【０４６４】
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０３）
【０４６５】
【化１１９】
2010505898.tif 000121
【０４６６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 402.2 (pos, M+H), 400.0 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 9.04 (br s, OH), 8.91 (br s, OH), 7.99-7.97 (d, 1H), 7.19-7.14 (dd, 1H), 7.09-7.07 (m, 2H), 7.06-7.03 (m, 1H), 7.03-6.00 (m, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H).
【実施例１０４】
【０４６７】
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０４）
【０４６８】
【化１２０】
2010505898.tif 000122
【０４６９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 384.2 (pos, M+H), 382.0 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.81 (br s, OH), 8.64 (br s, OH), 8.10-8.08 (d, 1H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.86-6.81 (m, 3H), 4.09-4.06 (m, 2H).
【実施例１０５】
【０４７０】
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０５）
【０４７１】
【化１２１】
2010505898.tif 000123
【０４７２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 402.2 (pos, M+H), 400.0 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.96-8.94 (br m, OH), 8.86-8.84 (br s, OH), 8.13-8.11 (d, 1H), 7.27-7.22 (dd, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.04-7.01 (m, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 7.95-7.93 (m, 1H), 6.90-6.88 (d, 1H), 4.12-4.09 (m, 2H).
【実施例１０６】
【０４７３】
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（Ｅ１０６）
【０４７４】
【化１２２】
2010505898.tif 000124
【０４７５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 333.5 (pos, M+H), 331.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 9.37-9.35 (s, 1H), 8.54-8.51 (s, OH), 8.09-8.06 (m, 1H), 8.04-8.01 (s, OH), 7.32-7.27 (d, 2H), 6.81-6.74 (m, 3H), 6.59-6.57 (m, 1H), 6.50-6.46 (m, 1H), 3.86-3.75 (br m, 2H), 2.36-2.33 (s, 3H).
【実施例１０７】
【０４７６】
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０７）
【０４７７】
【化１２３】
2010505898.tif 000125
【０４７８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 361.4 (pos., M+H, neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン) d 8.34 (d, 1H), 7.53 (d, 1H), 6.81-6.80 (d, 1H), 6.55 (d, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.41 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.21 (dd, 1H), 3.64-3.61 (広幅d, 2H), 2.31 (s, 3H).
【実施例１０８】
【０４７９】
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０８）
【０４８０】
【化１２４】
2010505898.tif 000126
【０４８１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 335.6 (pos, M+H), 333.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.51-8.41 (br m, 2OH), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.73-6.68 (m, 3H), 6.55-6.52 (d, 1H), 3.83 (s, 2H).
【実施例１０９】
【０４８２】
４−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０９）
【０４８３】
【化１２５】
2010505898.tif 000127
【０４８４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 384.2 (pos, M+H), 382.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 9.18-8.83 (br s, OH), 8.83-8.56 (br s, OH), 7.92-7.88 (d, 1H), 7.56-7.51 (d, 1H), 7.14-7.09 (dd, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.99-6.93 (t, 1H), 6.81-6.79 (d, 1H), 6.64-6.62 (d, 1H), 4.00 (s, 2H).
【実施例１１０】
【０４８５】
２−［４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１０）
【０４８６】
【化１２６】
2010505898.tif 000128
【０４８７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 350.3 (pos, M+H), 348.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.75-8.68 (br m, 2OH), 7.93-7.91 (d, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 2H), 6.80-6.76 (m, 2H), 3.98 (s, 2H).
【実施例１１１】
【０４８８】
２−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１１）
【０４８９】
【化１２７】
2010505898.tif 000129
【０４９０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 368.0 (pos, M+H), 366.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 9.10-8.94 (br s, OH), 8.77-8.68 (br s, OH), 7.96-7.95 (d, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 7.07-7.04 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.81 (s, 2H), 4.01 (s, 2H).
【実施例１１２】
【０４９１】
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１２）
【０４９２】
【化１２８】
2010505898.tif 000130
【０４９３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
1HNMR (MeOD, 500MHz): 7.77 (d, 1H); 6.88 (m, 1H); 6.77 (d, 1H); 6.74 (m, 2H); 6.54 (s, 1H); 3.74 (s, 2H); 2.22 (s, 3H). LC-MS (ES-): 364.2 (ES+): 366.2
【実施例１１３】
【０４９４】
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１３）
【０４９５】
【化１２９】
2010505898.tif 000131
【０４９６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 368.1 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.92 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.99 (dt, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.87 (dt, 1H), 4.00 (s, 2H).
【実施例１１４】
【０４９７】
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１４）
【０４９８】
【化１３０】
2010505898.tif 000132
【０４９９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 350.1 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.96 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.08 (dd, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 4.02 (s, 2H).
【実施例１１５】
【０５００】
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１５）
【０５０１】
【化１３１】
2010505898.tif 000133
【０５０２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 384.0 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.99 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.16-7.20 (m, 1H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.02 (d, 1H), 4.05 (s, 2H).
【実施例１１６】
【０５０３】
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１６）
【０５０４】
【化１３２】
2010505898.tif 000134
【０５０５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 370.1 (pos, M+H), 368.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.93-7.91 (d, 1H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.93-6.91 (d, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 6.60-6.56 (dd, 1H), 4.02 (s, 2H).
【実施例１１７】
【０５０６】
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｅ１１７）
【０５０７】
【化１３３】
2010505898.tif 000135
【０５０８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 342.1 (neg, M-H), 344.1 (pos, M+H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.21 (s, 1H); 7.13 (m, 2H); 6.82 (m, 2H); 6.56 (m, 2H); 3.85 (br s, 2H); 3.29 (s, 3H); 2.34 (s, 3H).
【実施例１１８】
【０５０９】
２−［４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１８）
【０５１０】
【化１３４】
2010505898.tif 000136
【０５１１】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 386.3/388.4 (pos, M+H), 384.1/386.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d7.93-7.91 (d, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 7.02-6.99 (d, 1H), 6.93-6.91 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 6.87-6.85 (d, 1H), 3.98 (s, 2H).
【実施例１１９】
【０５１２】
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１９）
【０５１３】
【化１３５】
2010505898.tif 000137
【０５１４】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 420.2 (pos, M+H), 418.4 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.95-7.93 (d, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.94-6.92 (d, 1H), 6.91-6.86 (m, 1H), 4.17-4.11 (br m, 2H).
【実施例１２０】
【０５１５】
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２０）
【０５１６】
【化１３６】
2010505898.tif 000138
【０５１７】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 342.1 (neg, M-H) 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.86 (m, 1H); 7.13 (m, 2H); 6.91 (m, 1H); 6.85 (m, 2H); 6.64 (m, 1H); 4.19 (ddd, J=3.1, 6.9, 9.8Hz, 1H); 3.42 (d, J=3.1, 3H); 1.22 (dd, , J=3.1, 7.2, 3H).
【実施例１２１】
【０５１８】
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２１）
【０５１９】
【化１３７】
2010505898.tif 000139
【０５２０】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 380.03 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.97 (d, 1H); 7.19 (m, 1H); 7.07 (dd, 1H); 7.00 (d, 1H); 6.72 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 3.92 (s, 2H); 2.35 (s, 3H).
【実施例１２２】
【０５２１】
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２２）
【０５２２】
【化１３８】
2010505898.tif 000140
【０５２３】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 357.4 (pos., M+H, neg., M-H); 1H NMR (500 MHz, アセトン) d 7.90 (d, 1H), 7.29-7.27 (広幅d, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.93-6.92 (広幅d, 2H), 6.76 (d, 1H), 6.69 (d, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
【実施例１２３】
【０５２４】
２−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２３）
【０５２５】
【化１３９】
2010505898.tif 000141
【０５２６】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
ES/MS m/z: 332.1 (neg, M-H); 1H NMR (500 MHz, d6-アセトン) d 7.92 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.98 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.81-6.86 (m, 2H), 3.99 (s, 2H).
【実施例１２４】
【０５２７】
２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２４）
【０５２８】
【化１４０】
2010505898.tif 000142
【０５２９】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 402.2/404.6 (pos, M+H), 400.0/402.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d7.99-7.97 (d, 1H), 7.24-7.22 (m, 1H), 7.15-7.11 (dd, 1H), 7.03-7.01 (d, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 4.05-4.01 (br m, 2H).
【実施例１２５】
【０５３０】
２−［４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２５）
【０５３１】
【化１４１】
2010505898.tif 000143
【０５３２】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 352.4 (pos, M+H), 350.2 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 9.06-8.74 (br m, 2OH), 7.96-7.94 (d, 1H), 7.14-7.09 (dd, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.71-6.69 (d, 1H), 6.56-6.52 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H).
【実施例１２６】
【０５３３】
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２６）
【０５３４】
【化１４２】
2010505898.tif 000144
【０５３５】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 386.3 (pos, M+H), 384.1 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 7.99-7.97 (d, 1H), 7.22-7.20 (m, 1H), 7.13-7.09 (dd, 1H), 7.02-7.00 (d, 1H), 6.76-6.74 (d, 1H), 6.58-6.55 (dd, 1H), 4.07 (s, 2H).
【実施例１２７】
【０５３６】
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２７）
【０５３７】
【化１４３】
2010505898.tif 000145
【０５３８】
表題の化合物を、実施例３１で説明した手順を使用して合成した。
EI/MS m/z: 436.4 (pos, M+H), 434.3 (neg, M-H); 1H-NMR (500 MHz, アセトン-d6) d 8.01-8.00 (d, 1H), 7.27-7.25 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 7.04-7.02 (d, 1H), 4.23-4.18 (br m, 2H).
エストロゲン受容体結合アッセイの説明
エストロゲン受容体リガンド結合アッセイは、トリチウム標識したエストラジオール（３Ｈ−Ｅ２）を使用し、およびビオチン標識したエストロゲン受容体結合ドメインを発現した組換え体（ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ  ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ  ｂｉｏｔｉｎｙｌａｔｅｄ  ｅｓｔｒｏｇｅｎ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ    ｂｉｎｄｉｎｇ  ｄｏｍａｉｎｓ）を使用する、シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）として設計される。ヒトＥＲα（ＥＲα−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ３０１−５９５）およびＥＲβ（ＥＲβ−ＬＢＤ、ｐＥＴ−Ｎ−ＡＴ  ＃１、ａａ２５５−５３０）タンパク質の結合ドメインは、５０μＭのビオチンを補充した２×ＬＢ培地中、２２Ｃで、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）（（ＢＬ２１、（ＤＥ３）、ｐＢｉｒＡ））において産生される。３時間のＩＰＴＧ誘導（０．５５ｍＭ）の後、細胞を７３００×ｇで１５分間遠心することによって採取し、細胞ペレットを−２０Ｃで凍結して貯蔵する。ＥＲαおよびＥＲβの抽出は、５０ｍＬの抽出緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、ｐＨ８．０、１００ｍＭのＫＣｌ、４ｍＭのＥＤＴＡ、４ｍＭのＤＤＴおよび０．１ｍＭのＰＭＳＦ）中に懸濁した、５ｇの細胞を使用して実施する。細胞懸濁液を、マイクロフルイダイザーＭ−１１０Ｌ（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ）に２回かけ、１５，０００×ｇで６０分間遠心する。上澄みをアリコートし、−７０Ｃで貯蔵する。
【０５３９】
ＥＲα−ＬＢＤまたはＥＲβ−ＬＢＤ抽出物を、アッセイ緩衝液（１８ｍＭのＫ２ＨＰＯ４、２ｍＭのＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭのＮａｓＭｏＯ４、１ｍＭのＥＤＴＡ、１ｍＭのＴＣＥＰ）で、αおよびβそれぞれについて、１：６７６および１：５１７に希釈する。希釈した受容体濃度は、９００ｆｍｏｌ／Ｌであるはずである。この抽出物を、０．４３ｍｇ／ｍＬの濃度で、室温で１時間、ストレプトアビジンをコーティングしたポリビニルトルエンＳＰＡビーズ（ＲＰＮＱ０００７、ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ）とプレインキュベートする。
【０５４０】
試験化合物を、１５７μＭから３７．５ｐＭの濃度範囲にわたって評価する。試験化合物原液は、アッセイでの試験に対して望まれる最終濃度の５倍で、１００％ＤＭＳＯで作製されるべきである。３８４ウェルプレートの試験ウェル中のＤＭＳＯ量は、２０％になる。１８μｌの試験化合物のアリコートをアッセイプレートに加え、その後に３５μｌのプレインキュベートした受容体／ＳＰＡビーズ混合物を加え、最後に３５μｌの、３ｎＭの３Ｈ−Ｅ２を加える。このプレートをプラスチックシーラーで覆い、１０００ｒｐｍで１分間遠心し、振盪機上で、室温で一晩平衡化する。翌朝、このプレートを２０００ｒｐｍで５分遠心し、プレートシンチレーションカウンター、例えば、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ  Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ  １４５０  Ｔｒｉｌｕｘで測定する。
【０５４１】
受容体からの３［Ｈ］−Ｅ２を置換することができる化合物について、ＩＣ５０値（３［Ｈ］−Ｅ２の結合の５０％を阻害するのに必要な濃度）を、非線形４パラメーターロジスティックモデル；ｂ＝（（ｂｍａｘ−ｂｍｉｎ）／（１＋（Ｉ／ＩＣ５０）Ｓ））＋ｂｍｉｎ（Ｉは、結合阻害剤の添加濃度であり、ＩＣ５０は、最大半量の結合での阻害剤の濃度であり、Ｓは、傾き係数である）によって求めた。Ｍｉｃｒｏｂｅｔａ装置は、平均ｃｐｍ（カウント毎分）値／分をもたらし、検出器同士間の個々の変動を補正し、したがって補正されたｃｐｍ値をもたらす。
【０５４２】
実施例１〜３２の化合物は、１から１０，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲で、エストロゲン受容体α亜型に対する結合親和性を示し、１から１０，０００ｎＭのＩＣ５０の範囲で、エストロゲン受容体β亜型に対する結合親和性を示す。
【手続補正書】
【提出日】平成20年8月8日(2008.8.8)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩
【化１】
2010505898.tif 000149
（Ｉ）
［式中、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、前記Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルケニル基の二重結合部分を形成し、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
ただし、前記化合物は、４，５，６−トリメトキシ−２−（４−メトキシフェニル）−１−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデノール、３−ベンジル−２−（３，４−ジメトキシフェニル）−５，６−ジメトキシインデン、または（Ｒ）−３−（３，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１−（４−ヒドロキシ−ベンジル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−４，６−ジオールではない］。
【請求項２】
Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ８が、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
前記Ｃ５〜１０ヘテロシクリル基が、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、
Ｒ１とＲ２が、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０がＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−ｐ−トリル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１）；
３−（４−フルオロ−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２）；
３−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５）；
７−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−プロピル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４，６−ジオール（Ｅ９）；
６，７−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０）；
２−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１１）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１２）；
２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１３）；
２−（３−ブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１４）；
２−（３，５−ジブロモ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１５）；
２−（２，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１６）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−３−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チオフェン−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１８）；
７−ブロモ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１９）；
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルボニトリル（Ｅ２０）；
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−フェニル−３Ｈ−インデン−４−カルバルデヒド（Ｅ２１）；
１−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−１，５−ジオール（Ｅ２３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１−メチレン−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２４）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−メチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２５）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−イソブチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２６）：
１−ブチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２７）；
１−エチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１−プロピル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ２９）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−１−ペンチル−３−フェニル−３Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−シアノ−フェニル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３１）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ３２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（３−メチル−チオフェン−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３３）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３４）；
２−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３５）；
２−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３６）；
２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３７）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ３８）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−５−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ３９）；
３−（２−エチル−フェニル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソプロピル−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ４１）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４２）；
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４３）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４４）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４５）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４６）；
３−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ４７）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４８）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ４９）；
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５０）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５１）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５２）；
３−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５３）；
３−［２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ５４）；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ５５）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５６）；
２−［５−ブロモ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ５７）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５８）；
２−（２，６−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ５９）；
２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６０）；
２−（４−ヒドロキシ−３−トリフルオロメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６１）；
２−（４−ヒドロキシ−２，６−ジメチル−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６２）；
２−（３，５−ジクロロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６３）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−チアゾール−２−イル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ６４）；
１−｛３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−イル｝−ペンタン−１−オン（Ｅ６５）；
４−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６６）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６７）；
４−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６８）；
２−［２−（２，５−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ６９）；
４−フルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７０）；
４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７１）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７２）；
４，６−ジフルオロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７３）；
４，６−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７４）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４，６−ジフルオロ−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ７５）；
３−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７６）；
３−［７−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７７）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−２−カルボニトリル（Ｅ７８）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ７９）；
４−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ８０）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−（２−イソブチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８１）；
３−（１−エチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８２）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８３）；
２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８４）；
２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８５）；
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８６）；
３−（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８７）；
７−ジフルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８８）；
７−フルオロメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ８９）；
７−ブロモメチル−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９０）および
２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−７−ビニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ９１）
４−［２−（３−フルオロ−４−メトキシ−フェニル）−６−メトキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９２）；
４−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９３）；
４−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９４）；
４−［５，７−ジフルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ９５）；
２−［４−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ９６）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９７）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９８）；
３−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ９９）；
５−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１００）；
５−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０１）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０２）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１０３）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０４）；
３−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルボニトリル（Ｅ１０５）；
３−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−２−カルバルデヒド（Ｅ１０６）；
４−［２−（２，４−ジヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０７）；
７−クロロ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェニル−１Ｈ−インデン−５−オール（Ｅ１０８）；
４−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−チオフェン−３−カルボニトリル（Ｅ１０９）；
２−［４−クロロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１０）；
２−［４−クロロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１１）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１２）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１３）；
２−［２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１４）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−７−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１５）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１６）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボニトリル（Ｅ１１７）；
２−［４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１８）；
２−［２−（２，３−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１１９）；
２−［６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３，４−ジメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２０）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２１）；
２−［６−メトキシ−２−（４−メトキシ−フェニル）−４−メチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２２）；
２−［７−フルオロ−６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ−フェニル）−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２３）；
２−［４−クロロ−２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２４）；
２−［４−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２５）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−４−フルオロ−６−ヒドロキシ−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２６）；
２−［２−（３−クロロ−５−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−６−ヒドロキシ−４−トリフルオロメチル−３Ｈ−インデン−１−イル］−フラン−３−カルボニトリル（Ｅ１２７）；
から選択される、請求項１に記載の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩。
【請求項７】
薬物として使用するための、式（Ｉ）の化合物またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩
【化２】
2010505898.tif 000150
（Ｉ）
［式中、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合である場合、Ｒ２は存在せず、
Ｒ１とＲ２は、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ６〜１０アリールＣ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、またはＲ１とＲ２は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｃ２〜６アルケニル基の二重結合部分を形成し、
ＲＡは、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリールおよびＣ６〜１０アリールＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ３は、水素、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８は、Ｃ３〜８シクロアルキル、Ｃ３〜８シクロアルキルＣ１〜６アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキル、トリハロＣ１〜６アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０はＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２は、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキル、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から選択される］。
【請求項８】
Ｒ３が水素である、請求項７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ８が、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜１０ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜１０ヘテロシクリル基は、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ヒドロキシル、ハロゲン、シアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される、請求項７または請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
前記Ｃ５〜１０ヘテロシクリル基が、チオフェニル、チアゾリル、フラニル、ピラゾリル、ピロリル、オキサゾリル、およびイミダゾリルから選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｃ１とＣ２炭素原子の間の結合が二重結合であるか、またはＣ２とＣ３炭素原子の間の結合が二重結合であり、
Ｒ１とＲ２が、水素、ＯＲＡ、Ｃ１〜６アルキル、ハロゲン、ハロＣ１〜６アルキル、ジハロＣ１〜６アルキルおよびトリハロＣ１〜６アルキルからなる群から独立に選択され、
ＲＡが、水素、Ｃ１〜４アルキルおよびＣ３〜６シクロアルキルからなる群から選択され、
Ｒ３が、水素、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルおよび−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択され、
Ｒ８が、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜６シクロアルキルＣ１〜４アルキル、フェニル、ベンジルおよびＣ５〜６ヘテロシクリルからなる群から選択され、前記フェニル、ベンジルまたはＣ５〜６ヘテロシクリル基が、非置換であるか、１〜３個の置換基で置換されていることができ、それぞれの置換基は、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、トリハロＣ１〜４アルキルおよびＣ（Ｏ）Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択され、
Ｒ１０がＯＲＡであり、
Ｒ９、Ｒ１１およびＲ１２が、同じであるか、または異なっており、それぞれは、水素、ＯＲＡ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、Ｃ１〜４アルキル、ハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキルおよびトリハロＣ１〜４アルキルからなる群から選択される、
請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
請求項６に列挙した化合物Ｅ１〜Ｅ１２７から選択される、請求項７に記載の化合物。
【請求項１３】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防において使用するための、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
哺乳動物における、エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害の治療または予防方法であって、治療有効量の、請求項７から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩を、前記哺乳動物に投与するステップを含む方法。
【請求項１５】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の治療または予防用薬物の製造のための、請求項７から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩、およびそのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩の使用。
【請求項１６】
請求項７から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、またはそのエステルもしくはアミドの塩を含め、そのエステル、アミドもしくは塩の溶媒和物を含めた、医薬として許容可能なそのエステル、アミド、溶媒和物もしくは塩、および医薬として許容可能な担体を含む医薬組成物。
【請求項１７】
有機ビスホスホネート；カテプシンＫ阻害剤；エストロゲン；エストロゲン受容体モジュレーター；アンドロゲン受容体モジュレーター；破骨細胞プロトンＡＴＰａｓｅの阻害剤；ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素の阻害剤；インテグリン受容体アンタゴニスト；骨芽細胞同化剤；カルシトニン；ビタミンＤ；合成ビタミンＤ類似体；抗うつ剤；抗不安薬；または抗精神病薬、または医薬として許容可能なそれらの塩、もしくはそれらの混合物から選択される追加の治療剤をさらに含む、請求項１６に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する状態の診断用診断薬としての、標識された形態での、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１９】
エストロゲン受容体のリガンドの同定方法における参照化合物としての、請求項７から１２のいずれか一項に記載の化合物、またはそのような化合物の標識された形態の使用。
【請求項２０】
エストロゲン受容体活性に関連する疾患または障害に関連する前記状態が、骨減少、骨折、骨粗鬆症、軟骨変性、子宮内膜症、子宮筋腫疾患、のぼせ、ＬＤＬコレステロールレベル上昇、心血管疾患、認知機能障害、脳変性障害、再狭窄、女性化乳房、血管平滑筋細胞増殖、肥満、失禁、不安、抑うつ、自己免疫疾患、炎症、ＩＢＤ、ＩＢＳ、性機能障害、高血圧症、網膜変性、ならびに肺癌、大腸癌、乳癌、子宮癌、および前立腺癌から選択される、請求項１３に記載の化合物、請求項１４に記載の方法、請求項１５または請求項１８に記載の使用。
【国際調査報告】
2010505898.tif 000151
2010505898.tif 000152
2010505898.tif 000153
2010505898.tif 000154