(57)【要約】    本発明は、カヘキシーの治療のための化合物または方法の分野に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
カヘキシーの治療における、動物の疲労感を減少するベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせの使用。
【請求項２】
疲労感を減少するベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせを哺乳動物に投与する工程を含む、カヘキシーの治療方法。
【請求項３】
カヘキシーの治療のための医薬の製造における、疲労感を減少するベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせの使用。
【請求項４】
カヘキシーの治療における使用のための、疲労感を減少するベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項５】
前記ベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせが血圧に対する作用を有さない、請求項１から４のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項６】
前記ベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせが、(Ｓ)-ピンドロール、(Ｓ)-プロプラノロール、(Ｓ)-カルテオロール、(Ｓ)-ペンブトロール、(Ｓ)-アルプレノロール、テルタトロール、(Ｓ)-テルタトロール、メピンドロール、(Ｓ)-メピンドロール、ボピンドロール、または(Ｓ)-ボピンドロール、またはそれらの塩である、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項７】
前記ベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせが(Ｓ)-ピンドロールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項８】
前記ベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせがメピンドロールまたは(Ｓ)-メピンドロールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項９】
前記ベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせがボピンドロールまたは(Ｓ)-ボピンドロールである、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１０】
前記カヘキシーが加齢によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１１】
前記カヘキシーが癌によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１２】
前記カヘキシーが心不全によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１３】
前記カヘキシーがＣＯＰＤによるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１４】
前記カヘキシーが肝不全または肝硬変によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１５】
前記カヘキシーが発作によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１６】
前記カヘキシーが慢性関節リウマチによるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１７】
前記カヘキシーが重篤な火傷の傷害によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１８】
前記カヘキシーが腎不全によるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項１９】
前記カヘキシーがＨＩＶ／ＡＩＤＳによるものである、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項２０】
前記カヘキシーが診断された慢性疾患が存在せずに見出される、請求項１から９のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項２１】
前記治療が被験者の血圧を減少しない、請求項１から２０のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【請求項２２】
前記疲労感が心不全、ＣＯＰＤ、癌、腎不全、肝不全、またはＡＩＤＳと関連する、請求項１から２１のいずれか一項に記載の使用、方法、またはベータ-アドレナリンアンタゴニストと５−ＨＴ１ａ部分アゴニストまたはアンタゴニストの組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、カヘキシーの治療のための化合物または方法の分野に関する。
【背景技術】
【０００２】
カヘキシーは、癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患、肝不全、腎不全、発作、慢性関節リューマチ、重篤な火傷の傷害、及びＨＩＶ／ＡＩＤＳのような多くの末期状態の疾患で生ずる。
【０００３】
重篤なＣＯＰＤ、心不全、肝不全、及び腎不全では、患者の約３０％がカヘキシーを有する；心不全及びＨＩＶ／ＡＩＤＳでは、その割合は１０％に近づく。
【０００４】
カヘキシーは、全ての癌患者の約５０％で存在し、疾患の直接的な結果として、またはその治療の結果としてのいずれかであっても良い。カヘキシーは、放射線療法または化学療法と干渉することがあり、その管理は発症を改善し、患者とその家族に対して満足な感覚を提供すると解される。
【０００５】
カヘキシーは、自発的な体重の減少の衰弱した状態として記載されている(Uomo等, J Pancreas (Online) 2006; 7(2): 157-162)が、正式に受け入れられている定義はまだ存在しない。Fearon等(Am J Clin Nutr 2006: 83: 1345-50)は、以下のように述べている。
【０００６】
「進行したカヘキシーを有する患者は、食欲不振、早期の飽満、重篤な体重減少、弱体化、貧血、及び浮腫によって特徴づけされる。・・・カヘキシーについての新規な治療の承認に関して、ＬＢＭ(lean body mass)のような改善された栄養状態についての効力を示すだけでなく、運動状態のような機能的な状態についての効力を示すことが重要であることが、調整当局により示唆されている。・・・カヘキシーにおける物理的機能の減退は、体重の減少、物質の供給（食料の取り込み）の減少、意志的な努力の減少（疲労感または鬱状態）を含む多くの要因と関連しているであろう。それらの全てが、少なくとも部分的に、全身性の炎症の作用と関連している。」
【０００７】
しばしば慢性の疾患と関連しているが、カヘキシーは常にそれと関連しているわけではなく、内在している疾患がない場合でも存在する。存在する場合、内在している疾患の治療は、必ずしもカヘキシーを治療するものではないであろう。カヘキシー自体は、癌(Dewys WD等, Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980;69;491-7)及び心不全(Steinborn C, Anker SD, Basic Appl Myol 13(4): 191-201, 2003)の文脈において、予後の重要性を有する；それ故、カヘキシーの治療は、内在している疾患の治療とは独立に、医学的な有益性を有する。カヘキシーは、栄養学的な介入で有効に治療されるものではなく、食欲不振のような食欲性疾患とは区別される。カヘキシーは典型的に、筋肉の不均衡な損失をも含み、それに対して飢餓状態は、最初に脂肪の損失を引き起こす(Morley JE等, Am J Clin Nutr 2006;83:735-43)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Uomo等, J Pancreas (Online) 2006; 7(2): 157-162
【非特許文献２】Fearon等(Am J Clin Nutr 2006: 83: 1345-50)
【非特許文献３】Dewys WD等, Eastern Cooperative Oncology Group. Am J Med 1980;69;491-7
【非特許文献４】Morley JE等, Am J Clin Nutr 2006;83:735-43
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
体重の減少に加えて、カヘキシーは更に、疲労感、弱体化、吐き気、運動状態の減少、及び身体像の変化から由来する心理学的な苦痛とも関連する。使用された／試された治療は、プロゲスチン、コルチコステロイド、メトクロプラミド、カンナビノイド、サリドマイド、メラトニン、クレンブテロール、アナボリックステロイド、オメガ３脂肪酸、及びＮＳＡＩＤを含む。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は、ベータ-アドレナリンレセプター及び５−ＨＴ１ａレセプターの両者のアンタゴニストまたは部分アゴニストである化合物を投与することによるカヘキシーの治療方法を提供する。
【００１１】
(Ｓ)-ピンドロール、(Ｓ)-プロプラノロール、(Ｓ)-カルテオロール、(Ｓ)-ペンブトロール、(Ｓ)-アルプレノロール、テルタトロール、(Ｓ)-テルタトロール、メピンドロール、(Ｓ)-メピンドロール、ボピンドロール、及び(Ｓ)-ボピンドロールがこの目的のために好ましい化合物である。(Ｓ)-ピンドロールが特に好ましい化合物である。
【００１２】
本発明によれば、(Ｓ)-ピンドロール［(-)-ピンドロール、Ｓ(-)-ピンドロール、Ｓ-(-)-1-(1H-インドール-4-イルオキシ)-3-(1-メチルエチルアミノ)プロパン-2-オールとしても既知である］及び(Ｓ)-プロプラノロール[(-)-プロプラノロール、S(-)-プロプラノロール、(Ｓ)-1-イソプロピルアミノ-3-(1-ナフチルオキシ)-2-プロパノールとしても既知である]は、両者ともベータ-アドレナリンレセプターと５−ＨＴ１ａレセプターの両者に対する親和性を有し、カヘキシーに罹患している患者において有益な効果を有する。
【００１３】
好ましい化合物は、血圧を下げる従来のベータ-ブロッカーと比較して、減少した血圧の改変を生ずると解される。更に、好ましい化合物は疲労感を減少すると解される。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
本発明は、アンタゴニストまたは部分アゴニストのいずれかとしての、ベータ-アドレノセプター及び５−ＨＴ１ａレセプターの両者と相互作用するいずれかの物質の使用を考慮している。
【００１５】
ベータ-アドレノセプターアンタゴニストは、ＥＰ９９９４７７６２によるカヘキシーの治療において有用であると記載されているが、当該文献の内容は参考として含まれる。この特許は、交感神経系活性を減少する薬剤の投与によって内在している疾患による体重減少を治療する方法を記載している。ＷＯ２００６１０２４７６は、ＮＳＡＩＤ（非ステロイド性抗炎症剤）のような抗炎症剤とベータ-アドレナリンアンタゴニストの組み合わせを記載している。ピンドロールとプロプラノロールのラセミ体は、これらの特許で特に言及されているが、その鏡像異性体の有用性は言及されていない。
【００１６】
ここで使用されるように、及び当業者に理解されるであろうように、ラセミ化合物の鏡像異性体形態は、実質的に単一のアイソマーのみからなる組成物を指す、即ち、他のアイソマーを実質的に含まず、そのような単一のアイソマーを少なくとも９０％含む、またはそのような単一のアイソマーを少なくとも９５％含む、またはそのような単一のアイソマーを少なくとも９８％以上含む組成を指す。
【００１７】
ピンドロール及びプロプラノロールは、主としてそのベータ-アドレナリンレセプター活性のため、ＲＳピンドロール及びＲＳプロプラノロールといったラセミ物質として、高血圧及びアンギナの治療において使用されている。ピンドロールのＲ形態の薬理学的特性は、Ｓ-鏡像異性体のものとは異なる。ベータ-アドレナリンレセプターに対する親和性に加えて、(Ｓ)-ピンドロールは更に、同じ用量範囲で５−ＨＴ１ａレセプターに対する親和性を有する。(Ｓ)-ピンドロールが大多数の健康な被験者で血圧の改変を生じない一方、同じ用量のラセミ体ピンドロールは心臓弛緩期の血圧を減少する効果を有することが最近報告されている（ＷＯ２００６０３０３０６）。かくして、(Ｓ)-ピンドロールは、血圧を減少する従来のベータ-ブロッカーとは異なる挙動を示す。
【００１８】
(Ｓ)-プロプラノロールは、５ＨＴ−１ａレセプターと鏡像異性体選択的に相互作用し(J. Pharm. Pharmacol. 39, 664-666, (1987))、機能的な試験により、(Ｓ)-プロプラノロール（(Ｒ)-プロプラノロールではない）は、背側の縫合線のニューロン発火に対する５−ＨＴ１ａアゴニストの抑制効果をブロックしたことが確認されている(Eur J Pharmacol. 1986 Sep 9: 128(3): 295-8)。(Ｓ)-と(Ｒ)-プロプラノロールの異なる作用は、前腕血流実験においても観察されている(J Cardiovasc Pharmacol. 1995 Feb; 25(2): 268-72)。
【００１９】
本発明は、ベータ-アドレナリンレセプターと５−ＨＴ１ａレセプターの両者と相互作用し、結果としてカヘキシーの治療のための手段を提供する一方、特に疲労感といったベータ-アドレナリンアンタゴニストの共通の副作用を避ける二重作用化合物を利用する。別の特徴点では、本発明は、癌、心不全、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肝不全、腎不全、発作、慢性関節リウマチ、重篤な火傷の傷害、及びＨＩＶ／ＡＩＤＳを制限することなく含む慢性疾患に罹患している患者において、体重の増加を促進し、あるいは体重の減少を減少または予防する一方で、特に疲労感といったベータ-アドレナリンアンタゴニストの共通の副作用を避ける、ベータ-アドレナリンレセプターと５−ＨＴ１ａレセプターの両者と相互作用する二重作用化合物を利用する。これらのレセプターのアンタゴニスト及び部分アゴニストの両者が、本発明により考慮される。ベータ-アドレナリンレセプターの部分アゴニストは、固有の交感神経興奮様活性を有するものとして特徴づけされてる。本発明の好ましい実施態様は、アイソマーである(Ｓ)-ピンドロール、(Ｓ)-プロプラノロール、(Ｓ)-カルテオロール、(Ｓ)-ペンブトロール、または(Ｓ)-アルプレノロール、並びにラセミ体テルタトロール、メピンドロール、またはボピンドロール、またはそれらの塩を含む。本発明はまた、テルタトロール、メピンドロール、またはボピンドロールのＳ-鏡像異性体の利用を考慮する。
【００２０】
ベータ-アドレノセプターアンタゴニストの副作用の一つは疲労感である。これは特に、癌、心不全等のような重篤な疾患におけるマニフェストとしてカヘキシーにおける問題である。例えば、ベータ-アドレノセプターアンタゴニスト治療は、その証明された道徳的な利益にもかかわらず、心不全患者において実質的に使用されていないままである。これらの試薬を規定するためのリラクタンスは、疲労感の症状と関連していることに関する心配から由来しているであろう。Ko等(JAMA 2002; 288: 351-7)によれば、報告された疲労感の症状の１５％の増大が、ベータ-アドレノセプターアンタゴニストで治療されている心不全患者において見出されている。
【００２１】
一つの特徴点では、本発明の化合物は、例えばヒトにおいて、疲労感が増大せず、またはある場合には減少する一方、カヘキシーの体重減少に対する効力を維持するため、ベータ-アドレナリンアンタゴニストとして単独で作用する他の薬剤と比較して、カヘキシーの治療において特に有用である。好ましくは、治療される被験者において、疲労感は減少する。
【００２２】
別の特徴点では、本発明の化合物は、例えばヒトにおいて、または治療されている被験者において、血圧に対する作用が存在しないカヘキシーに対して有効である。これは、自律神経系機能不全をしばしば有する癌患者の文脈で重要である。
【００２３】
癌患者については、疲労感は、彼らが放射線療法または化学療法に耐え得る度合いを制限する要因であり得る。それ故疲労感の改善は、より有効な癌の治療を確立する手段であり得る。本発明の化合物は、癌の疲労感に罹患しているカヘキシー性癌患者の治療において特に有益であると考慮される。
【００２４】
疲労感は一般的に、共通の健康の身体的苦痛の原因である。しかしながら、規定するのが最も困難な用語の一つであり、多くの各種の疾患の症状でもある。
【００２５】
米国特許第6,855,729号は、線維筋痛症及び関連する慢性疲労感の症状の治療のための(Ｓ)-及びＲ(Ｓ)-ピンドロールを提案している。この疲労感の発露では、従来の診断指標は、構造的または生化学的異常を顕在化しない。病態生理学を解明する試みでは、相反する発見が生じており、様々な理論が出現してきている。心不全、癌、ＣＯＰＤ、肝不全、腎不全、及びＡＩＤＳのような慢性疾患と関連して見出される疲労感との比較により、十分に定義された異常と少なくとも部分的に関連する現象が表されている。
【００２６】
前記疾患の病態生理学的異質性は、一つのタイプの疲労感に有用である試薬が、別のタイプでは必ずしも有用ではないという疲労感に対する各種の治療上のアプローチを支えている。一般的に疲労感に対する治療は、貧血に対する鉄サプリメント、睡眠時無呼吸症を助けるための医薬及び装置、血糖を制御するための医薬、甲状腺医薬、感染を制御するための抗生物質、及びビタミンを含んでいる。
【００２７】
疲労感は、癌並びに心不全における最も共通の症状の一つであるが、いくつかの医薬は、この文脈ではその治療に有効ではない。精神刺激薬は、幸福感を与え、疲労感を減少し、食欲を増大することができる。しかしながら、これらの薬剤はまた、不眠症、多幸症、及び気分の変化を引き起こすことがある。高用量で長期的な使用は、食欲の不振、悪夢、不眠症、多幸症、被害妄想の挙動、及び心臓の問題すら原因となり得る。
【００２８】
本発明で使用されているように、(Ｓ)-ピンドロールの通常の用量は、治療上の応答及び製薬形態に依存して、単一または分割した投与量で毎日２．５ｍｇから５０ｍｇの範囲内であろう。(Ｓ)-プロプラノロールの通常の用量は、治療上の応答及び製薬形態に依存して、単一または分割した投与量で毎日２．５ｍｇから１００ｍｇの範囲内であろう。
【００２９】
錠剤、カプセル、経口溶液及び懸濁液、並びに全身性溶液を制限することなく含む、各種の製薬調製物が可能である。治療がより頻繁でなく投与可能であるような、活性物質が制御された遅延態様で放出される経口の使用のための製薬製剤もまた含まれる。
【００３０】
本発明は、ヒトを含む哺乳動物の治療のために企図される。
【００３１】
胃腸疾患を治療するピンドロールの能力は、米国特許第5,324,783号及び第5,403,848号に記載された臨床態様において説明されている。
【実施例】
【００３２】
腹水性肝臓癌Yoshida AH-130細胞（108細胞）を、１８０−２００ｇの雄のWistarラットに植菌する。別法として、動物は塩水注射のみを受ける（偽対照）。動物を３群で飼育する。植菌後の日で、動物をランダムに各群に分け、１７日間までの期間に亘り、偽薬または化合物のいずれかでの治療を毎日二度受ける。実験の一次終着点は、体重、体組成（腫瘍の有無）、及び生存の評価を含む。器官の重量を、二次終着点として実験の最後（または死後）で評価する。更に、運動活性を使用して、動物が個々的に配置されているケージ（３のタイプのケージ）で２４時間の期間に亘り、Supermexシステム(Muromachi, Tohyo, Japan)を使用して疲労感を評価する；失われたデータ（死亡による場合）は「０」の活性として帰属される；帰属させた点を含まない感度分析を更に実施する。食料取り込みもまた測定する。
【００３３】
他に記載することを除いて研究の最後で、結果を平均±ＳＥＭとして表す。用量は、経口栄養補給によって与えられた毎日の全用量を表す。
【００３４】
【表１】
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【００３５】
この研究により、Ｓ-ピンドロールが、癌性カヘキシーの動物モデルにおけるカヘキシー性の体重減少を減少する一方で、疲労感についてのマーカーとしての運動活性に対するポジティブな効果を有し、且つ腫瘍重量を減少することができることが示された。比較として、標準的なベータ-アドレナリンレセプターブロッカーであるビソプロロールは、運動活性に関して中立からネガティブである。
【国際調査報告】
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