(57)【要約】Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を調製する方法、Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の調製に有用な種々の中間体を調製する方法、及び、新規の多型II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール。【選択図】図２【特許請求の範囲】
【請求項１】
II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール。
【請求項２】
20.7、20.9及び25.6±0.2°2θにおいて°2θ値を有するXRPDパターンを有する、請求項１に記載のII型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール。
【請求項３】
図２に示すXRPDパターンを有する、請求項１に記載のII型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール。
【請求項４】
II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールを調製する方法であって、50〜60℃の範囲の温度で、酢酸エチルから粗製5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールを結晶化又は再結晶化すること、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールを冷却及び単離することを含む方法。
【請求項５】
請求項４に記載の方法であって、前記冷却が-10〜-5℃の範囲の温度にすることである方法。
【請求項６】
前記単離が、濾過に続いて酢酸エチルによる洗浄を含む、請求項４又は５に記載の方法。
【請求項７】
前記粗製5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが、再結晶化の前に塩化メチレンにより抽出される、請求項４〜６の何れか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記洗浄されたII型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが、30〜50℃の範囲の温度で乾燥される、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
前記粗製5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが、2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩及び2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾールの縮合によって調製される、請求項４〜８の何れか一項に記載の方法。
【請求項１０】
前記2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩が、2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩の2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジンへの転換によって調製される、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩が、塩化チオニルとの反応によって2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジンに転換される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの調製方法であって、塩基の非存在下における5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの酸化を含み、該酸化が、キラルなチタン複合体を調製する工程、該キラルなチタン複合体を5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールと反応させる工程、及び該反応混合物に10〜15℃の範囲の温度で酸化剤を添加する工程を含む方法。
【請求項１３】
キラルなチタン複合体が、D-(-)-酒石酸ジエチル及びチタン(IV)イソプロポキシドから調製される、請求項１２に記載の方法。
【請求項１４】
前記キラルなチタン複合体の調製の間の前記反応混合物の温度が、25〜30℃の範囲である、請求項１２又は１３に記載の方法。
【請求項１５】
前記キラルなチタン複合体と5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールを反応させる前記工程の間の前記反応混合物の温度が、70〜75℃の範囲である、請求項１２、１３又は１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記酸化剤が有機過酸化物である、請求項１２〜１５の何れか一項に記載の方法。
【請求項１７】
前記有機過酸化物がクメンヒドロペルオキシドである、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
前記酸化工程が、有機溶媒の存在下で行われる、請求項１２〜１７の何れか一項に記載の方法。
【請求項１９】
前記溶媒が、トルエン又はジクロロメタンである、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記溶媒がトルエンである、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記反応混合物が、前記酸化剤の添加後に撹拌されない、請求項１２〜２０の何れか一項に記載の方法。
【請求項２２】
前記5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが多型I型又は多型II型である、請求項１２〜２１の何れか一項に記載の方法。
【請求項２３】
前記5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが多型性の多型II型である、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが、請求項４〜１１の何れか一項に従って調製される、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールが、その塩に転換される、請求項１２〜２４の何れか一項に記載の方法。
【請求項２６】
前記塩が、アルカリ金属塩である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２７】
前記アルカリ金属塩がカリウム塩である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールが、カリウム源の存在下でカリウム塩に転換される、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記カリウム源がメタノール性水酸化カリウム、メタノール性カリウムメトキシド又はエタノール性水酸化カリウムである、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記カリウム源がメタノール性水酸化カリウムである、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記カリウム塩への転換が、４０℃より低い温度で行われる、請求項28、29又は30に記載の方法。
【請求項３２】
前記(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの塩が、マグネシウム源の存在下で(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物に転換される、請求項２５〜３１の何れか一項に記載の方法。
【請求項３３】
前記マグネシウム源が、塩化マグネシウム六水和物又は硫酸マグネシウムである、請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記マグネシウム源が塩化マグネシウム六水和物である、請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
前記マグネシウム塩への転換が、有機塩基の非存在下で行われる、請求項32, 33又は34に記載の方法。
【請求項３６】
前記マグネシウム塩への転換が、有機溶媒中で行われる、請求項３２〜３５の何れか一項に記載の方法。
【請求項３７】
前記有機溶媒が、メタノール、変性スピリット、イソプロピルアルコール又はジメチルホルムアミドである、請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を調製するための方法であって、粗製(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を酢酸エチルの存在下で結晶化又は再結晶化することを含む方法。
【請求項３９】
前記結晶化又は再結晶化が、酢酸エチルを含む溶媒を前記粗製(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物に添加することによって開始される、請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記溶媒が酢酸エチル-水の混合物である、請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
前記結晶化又は再結晶化の反応混合物が、１０分から３時間の範囲の時間撹拌される、請求項３９又は４０に記載の方法。
【請求項４２】
前記結晶化又は再結晶化の反応混合物が、１５分から１時間の範囲の時間撹拌される、請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
前記結晶化又は再結晶化の反応混合物が、１５分から３０分間の範囲の時間撹拌される、請求項４２に記載の方法。
【請求項４４】
前記結晶化又は再結晶化の産物が、ろ過及び酢酸エチルにより洗浄される、請求項３８〜４３の何れか一項に記載の方法。
【請求項４５】
前記Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物が、減圧下で、７５℃未満の温度で乾燥される、請求項３８〜４４の何れか一項に記載の方法。
【請求項４６】
前記粗製(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物が、請求項３２〜３７の何れか一項に従って調製される、請求項４５に記載の方法。
【請求項４７】
請求項３８〜４６の何れか一項に従って調製された、Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物。
【請求項４８】
請求項４７に記載のＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を、一以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む、薬学的組成物。
【請求項４９】
請求項４７に記載のＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の、医薬における使用。
【請求項５０】
消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患又はゾリンガー-エリソン症候群の治療における、請求項４７に記載のＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の使用。
【請求項５１】
消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患又はゾリンガー-エリソン症候群の治療のための薬物の製造における、請求項４７に記載のＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の使用。
【請求項５２】
請求項４７に記載のＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物をそれらを必要とする患者に投与することを含む、消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患又はゾリンガー-エリソン症候群を治療する方法。
【請求項５３】
実施例と関連して本明細書に実質的に記載された方法。
【請求項５４】
実施例と関連して本明細書に実質的に記載された、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール。
【請求項５５】
図２と関連して本明細書に実質的に記載された、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、多型Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物、即ち、エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製のための改良された方法、中間体5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル] チオ]-1H-ベンズイミダゾールの新規多型及びその合成に関する。
【発明の背景】
【０００２】
オメプラゾールは、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールとして化学的に命名されている。S-エナンチオマーは、化学的には(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル}-1H-ベンズイミダゾールとして知られており、それ故、「エソメプラゾール（esomeprazole）」と名づけられている。エソメプラゾールのマグネシウム塩は、式Ｉによって表される。
【化１】
2010519284.tif 000002
【０００３】
エソメプラゾールは、消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患及びゾリンガー-エリソン症候群の治療に用いられるプロトンポンプ阻害剤である。エソメプラゾールは、オメプラゾールのS-エナンチオマーである(Losec/Prilosecとして市販されている)。
【０００４】
スルフィドのスルホキシドへの非対称性の酸化の方法は、Kagan 及び共同研究者によって開発されており(J. Am. Chem. Soc. 1984; 106, 8188-8193)、その酸化は、一当量のキラル複合体の存在下で酸化剤としてtert-ブチルヒドロペルオキシド(TBHP)を用いることによって行われる。
【０００５】
種々の金属触媒エナンチオ選択的酸化又は化学量論的な遷移金属促進反応が、対応するスルフィドの酸化によってキラルなスルホキシドを調製するために、文献に開示されている(Kagan H.B. In Catalytic Asymmetric Synthesis; Madesclaire M. Tetrahedron 1986; 42, 5459-5495; Procter D.J Chem. Soc Perkin Trans 1999; 835-872; Fernandez et. Al., Chem Review 2002; 2002)。金属触媒エナンチオ選択的酸化は、種々の酸化剤の存在下で酒石酸ジエチル、トリアルカノールアミンチタン(IV)複合体、ジルコニウム(IV)複合体などのようなキラルなリガンドと複合体化した金属触媒を含む。
【０００６】
オメプラゾール及び治療的に許容されるその塩は、EP 5129 及びUS 4255431に最初に開示されている。また、オメプラゾールの特定のアルカリ塩が、US 4738974, US 5714504 及びUS 5877192に開示されている。
【０００７】
オメプラゾールのラセミ化合物の分割方法は、例えば、DE 4035455 及びWO 94/27988に開示されている。
【０００８】
非対称性の酸化によるオメプラゾールのエナンチオ選択的合成は、WO 96/02535（特許US 5948789及びEP 0773940に対応）に報告されており、これは、単一のエナンチオマーとして又はエナンチオマー的に（enantiometrically）リッチな形態(enriched form)でのいずれかの、スルホキシドのエナンチオ選択的合成のための方法を請求しており、プロ-キラルなスルフィドが、キラルなチタン複合体の存在下で、任意に塩基の存在下で、酸化剤により、有機溶媒中で酸化されることを特徴とし、ここにおいて、該チタン複合体は、プロ-キラルなスルフィドの存在下で調製されたものである。該特許の記述と実施例から、塩基の非存在は実施例７及び８に示されるような低いエナンチオマー純度を有する産物を与えることが明らかに理解される。過剰なエナンチオ選択性は、反応における塩基の存在及びプロ-キラルなスルフィドの存在下におけるキラルな複合体の調製のために得られる。WO 96/02535の実施例6, 7, 8, A, B 及びCは、塩基の非存在下におけるスルホキシドの調製方法を開示している。例証された方法において生産された所望のスルホキシドの量は、22〜31%の範囲である。
【０００９】
光学的に純粋なスルホキシドの調製がWO 04/02982において請求されている。該特許は、キラルな酸と反応してさらなる産物を形成し続いて分離される酸性スルホキシド基で遷移金属複合体を形成する方法を開示している。
【００１０】
US特許6369085は、対応するカリウム塩から調製された種々の形態のエソメプラゾールマグネシウム三水和物及び二水和物を開示している。
【００１１】
EP 0897386は、pKaが7-12の有機塩基及びマグネシウム源の存在下でスルホキシドをマグネシウム塩に直接転換することを含む、エソメプラゾールのマグネシウム塩の調製方法を請求している。
【００１２】
WO 04/046134は、結晶性のII型のエソメプラゾールマグネシウム三水和物を開示している。
【００１３】
アモルファスのエソメプラゾールマグネシウム及びその調製方法が、特許WO 01/ 87831、WO 04/235903、US 3212274及びWO 06/96709に開示されている。
【００１４】
WO 05/23797は、R及びSオメプラゾールの新規の塩を開示している。
【００１５】
US 2006-0089386は、スルホキシド誘導体が、カンファー塩化スルフォニルのようなキラルな酸により処置され、続いて、分別結晶、脱保護及び塩へ転換される方法を開示している。
【００１６】
同様の方法は、WO 05/116011 及びUS 6166986にも開示され、ここでは、ベンズイミダゾールスルフィド誘導体が、キラルな酸性試薬と反応され、酸化され、続いて、ジアステレオマーが分離され、最後に脱保護されている。
【００１７】
US 6369085は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型及びB型を開示している。エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の調製方法は、その二水和物が三水和物又はアモルファスのエソメプラゾールマグネシウムに転換する結果になることが多いため、工業的に効率的ではない。この方法は、湿潤二水和物が乾燥の間に三水和物又はアモルファス形態に転換するため、多型Ａの二水和物が一貫して得られないために不都合である。生成物をスラリーにするためにアセトンを使用して乾燥することは、一定でない多型をもたらす。
【００１８】
それ故、大規模で一貫して良い収率で、及び再現性ある様式で、エソメプラゾールマグネシウム二水和物を合成するための強固な方法が必要とされている。本発明は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製のための工業的に適した方法を提供する。より具体的には、Ａ型のエソメプラゾールマグネシウム二水和物である。
【本発明の目的】
【００１９】
本発明の目的は、酸化中間体5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールからのエソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の調製のための改良された方法を提供することである。
【００２０】
本発明の他の目的は、中間体の新規の多型5-メトキシ-2[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの酸化による、エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の調製のための改良された方法を提供することである。
【００２１】
本発明の他の目的は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の大規模での調製のための一貫した方法を提供することである。
【００２２】
本発明の他の目的は、5-メトキシ-2[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの新規の多型の調製のための方法を提供することである。
【００２３】
本発明のさらに他の目的は、新規の方法を用いて調製されたエソメプラゾールマグネシウム二水和物の多型体を含む薬学的組成物を提供することである。
【００２４】
本発明のさらに他の目的は、エソメプラゾールマグネシウム二水和物の多型体を含む組成物を用いる、治療的な使用及び治療的な処置方法を提供することである。
【図面の簡単な説明】
【００２５】
【図１】図１は、Ｉ型の5-メトキシ-2[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールのＸ線粉末回折図を示す。
【図２】図２は、II型の5-メトキシ-2[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールのＸ線粉末回折図を示す。
【図３】図３は、Ａ型のエソメプラゾールマグネシウム二水和物のＸ線粉末回折図を示す。
【本発明の記載】
【００２６】
本発明の第１の側面に従って、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが提供される。一つの態様において、20.7、20.9及び25.6 ± 0.2 °2θでの°2θ 値を有するXRPDパターンを有する、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが提供される。該XRPDパターンは、8.1、23.0、25.7及び29.0 °2θ ± 0.2 °2θにおいてさらなるピークを有し得る。一つの態様において、図２に示すようなXRPDパターンを有するII型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが提供される。
【００２７】
本発明の他の側面に従って、粗製5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの酢酸エチルからの結晶化又は再結晶化、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの冷却及び単離を含む、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールを調製する方法が提供される。一つの態様において、酢酸エチルからの結晶化又は再結晶化は、40℃〜70℃、好ましくは50℃〜60℃の温度範囲で行われる。一つの態様において、冷却は、-10℃〜-5℃の温度範囲にされる。適切には、単離は、濾過に続いて酢酸エチルによる洗浄を含む。任意に、洗浄されたII型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、30℃〜35℃の温度範囲で乾燥される。一つの態様において、該粗製5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、塩化メチレンのような適切な有機溶媒を用いて、再結晶化の前に抽出される。
【００２８】
適切には、粗製5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩及び2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾールを縮合することによって調製される。縮合は、テトラブチルアンモニウムブロミドのような触媒の存在下で行われて良い。縮合は、塩基性条件下で行われて良い。
【００２９】
一つの態様において、2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩は、2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩を2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジンに転換することによって調製される。2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩は、塩化チオニルのような塩素処理剤との反応によって、2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジンに転換される。塩素処理は、塩化メチレン、クロロホルム又は塩化エチレンのような適切な有機溶媒中で、好ましくは塩化メチレン中で行われる。一つの態様において、塩素処理は、10℃〜25℃の温度範囲で行われる。
【００３０】
本発明の他の側面に従って、塩基の非存在下における5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの酸化を含む、(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールを調製する方法が提供され、該酸化は、キラルなチタン複合体を調製する工程、該キラルなチタン複合体を5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールと反応させる工程、及び酸化剤を添加する工程を含む。好ましくは、該酸化剤は、5℃〜20℃、好ましくは10℃〜15℃の温度範囲で該反応混合物に添加される。一つの態様において、キラルなチタン複合体は、D-(-)-酒石酸ジエチル及びチタン(IV)イソプロポキシド(isopropoxide)から調製される。好ましくは、該キラルなチタン複合体の調製の間の該反応混合物の温度は、20℃〜35℃、好ましくは25℃〜30℃の範囲である。好ましくは、該キラルなチタン複合体を5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールと反応させる工程の間の該反応混合物の温度は、60℃〜80℃、好ましくは70℃〜75℃の範囲である。一つの態様において、該酸化剤は、有機過酸化物であり、好ましくはクメンヒドロペルオキシドである。該酸化工程は、有機溶媒の存在下で行われて良い。適切には、該溶媒は、トルエン又はジクロロメタンである。好ましくは、該溶媒はトルエンである。好ましくは、該反応混合物は、酸化剤を添加した後に撹拌されない。
【００３１】
一つの態様において、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、多型I型又は多型II型である。好ましくは、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは多型性の多型II型である。II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、上記に記載した方法によって調製され得る。
【００３２】
一つの態様において、上記の方法によって調製された(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールは、その塩に転換される。適切には、該塩は、アルカリ金属塩である。好ましくは、該アルカリ金属塩は、カリウム塩である。(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールは、メタノール性水酸化カリウム（即ち、メタノール中水酸化カリウム溶液)、メタノール性カリウムメトキシド（即ち、メタノール中メトキシド溶液)又はエタノール性水酸化カリウム（即ち、エタノール中水酸化カリウム溶液）のような、カリウム源の存在下でカリウム塩に転換され得る。好ましくは、該カリウム源は、メタノール性水酸化カリウムである。カリウム塩への転換は、40℃未満の温度で行われる。適切には、転換は、5時間より短く、より好ましくは3時間より短い時間で行われる。任意に、(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの塩は例えば再結晶化によって精製される。再結晶化は、アセトン及びメタノールからであってよい。
【００３３】
一つの態様において、(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの塩は、塩化マグネシウム六水和物又は硫酸マグネシウムのようなマグネシウム源の存在下で(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物に転換される。好ましくは、該マグネシウム源は、塩化マグネシウム六水和物である。一つの態様において、マグネシウム塩への転換は、有機塩基の非存在下で行われる。適切には、マグネシウム塩への転換は、メタノール、エタノール、変性スピリット、イソプロピルアルコール又はジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で行われる。任意に、(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールの塩は、マグネシウム二水和物へ転換される前に、例えば再結晶化によって精製される。再結晶化は、アセトン及びメタノールからであってよい。
【００３４】
本発明の他の側面に従って、粗製(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の、酢酸エチルの存在下での結晶化又は再結晶化を含む、Ａ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を調製する方法が提供される。
【００３５】
驚くべきことに、粗製Ａ型マグネシウム二水和物の再結晶化の間、及び任意に再結晶化後の生成物の撹拌の間の酢酸エチルの使用が、Ａ型のマグネシウム二水和物を極めて高い収率で一貫してもたらすことが見出された。該方法は、研究室規模ばかりでなく工業的規模でも容易に実行できる。
【００３６】
一つの態様において、結晶化又は再結晶化は、酢酸エチルを含む溶媒を粗製(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物に添加することによって開始される。一つの態様において、該溶媒は、酢酸エチル-水の混合物である。好ましくは、結晶化又は再結晶化の反応混合物は、10分〜３時間の範囲の時間の間撹拌され、好ましくは、結晶化又は再結晶化の反応混合物は、15分〜１時間の範囲の時間の間撹拌され、より好ましくは、結晶化又は再結晶化の反応混合物は、15分から30分の範囲の時間の間撹拌される。結晶化又は再結晶化の生成物は、濾過され、酢酸エチルにより洗浄される。結晶化又は再結晶化されたＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物は、減圧下で、75℃未満の温度で乾燥される。
【００３７】
一つの態様において、該粗製(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物は、上記の方法に従って調製される。
【００３８】
本発明の他の側面に従って、上記の方法に従って調製されたＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物が提供される。
【００３９】
本発明のさらに他の側面に従って、上記のようなＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を一以上の薬学的に許容される賦形剤とともに含む薬学的組成物が提供される。
【００４０】
本発明のさらに他の側面に従って、上記のようなＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の医薬における使用が提供される。
【００４１】
本発明のさらなる側面に従って、消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患又はゾリンガー-エリソン症候群の治療における、上記のようなＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の使用が提供される。
【００４２】
本発明のさらなる側面に従って、消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患又はゾリンガー-エリソン症候群の治療のための薬物の製造における、上記のようなＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物の使用が提供される。
【００４３】
本発明の他の側面に従って、上記のようなＡ型の(S)-5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)-メチル]スルフィニル]-1H-ベンズイミダゾールマグネシウム二水和物を、それらを必要とする患者に投与することを含む、消化不良、消化性潰瘍疾患、胃食道逆流疾患又はゾリンガー-エリソン症候群を治療する方法が提供される。
【発明の詳細な説明】
【００４４】
エソメプラゾールの合成についての従来技術における種々の方法は、塩基の使用を含むが、塩基を使用するエソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の合成は、一定せず（inconsistent）、再現性がない。
【００４５】
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、エソメプラゾールの合成において、鍵となる中間体である。驚くべきことに、エソメプラゾールの鍵となる中間体は、二つの多型体が存在することが発見された。EP5129において開示されている方法を反復すると、該中間体の結晶はエタノールから単離され、得られた多型はこれ以降、Ｉ型と称する。
【００４６】
化合物の多型は、結晶構造、溶解及び粒子サイズのような物理的性質が相違する。驚くべきことに、チオ中間体5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾール（化合物III）の二つの多型体は異なる反応性を有することが見出された：II型は、Ｉ型より溶解性が低いことが見出された。従って、II型のチオ中間体(化合物III)を用いる、引き続いての酸化反応は制御され、それによって、より少数のスルホン不純物N-オキシド不純物及びスルホン-N-オキシド不純物が形成され、I型のチオ中間体(化合物III)を用いる対応する酸化と比較してより高い収率及びより高いエナンチオ選択性をもたらす。I型及びII型の溶解性の比較を表１に示す。
【表１】
2010519284.tif 000003
【００４７】
本発明は、これ以降II型と称する、エソメプラゾールの鍵となる中間体の新しい多型体を提供する。我々は、II型はＩ型よりも反応性が低いことを発見した。本発明のこの反応性が低い多型II型は、本発明の反応条件下で、良好な収率で、エソメプラゾールに容易に転換されることができる。
【００４８】
本発明のII型は、塩基の非存在下で、良好な収率で、クメンヒドロペルオキシド及びキラルなチタン複合体のような酸化剤により容易に酸化されることができる。
【００４９】
一つの態様において、本発明は、スキームＩに示したような、新規の多型II型の中間体5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールを用いる、エソメプラゾールマグネシウム二水和物の調製のための新規の方法を提供する。
【化２】
2010519284.tif 000004
【００５０】
スキーム1に示す態様は、2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩の2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩への転換を含み、これはさらに、2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾールと反応されて5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールに転換され、そしてII型として単離される。この多型II型は、次いで、非対称性の酸化によってエソメプラゾールの塩に転換されることができ、最終的に、エソメプラゾールマグネシウム二水和物に転換されることができる。
【００５１】
他の態様において、中間体として形成されたII型の5-メトキシ-2[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールは、塩基の非存在下で、クメンヒドロペルオキシド及びキラルなチタン複合体のような酸化剤により酸化される。
【００５２】
酸化は、トルエン又はジクロロメタンのような有機溶媒中で、より好ましくはトルエン中で、25℃未満の温度で行われることができ、メタノール性水酸化カリウム、メタノール性カリウムメトキシド、エタノール性水酸化カリウムのようなカリウム源による処置によって、より好ましくはメタノール性水酸化カリウムによる処置によって、40℃未満の温度で、5時間より短い期間で、より好ましくは3時間より短い期間で、対応するカリウム塩に転換される。該方法は、工業的に再現性がある。
【００５３】
他の態様において、エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型は、メタノール、変性スピリット、イソプロピルアルコール、ジメチルホルムアミドのような有機溶媒中で、より好ましくはメタノール及び変性スピリット中で、有機塩基の非存在下で、エソメプラゾールの塩、例えばカリウム塩を、塩化マグネシウム六水和物、硫酸マグネシウムのようなマグネシウム源で処置することにより、より好ましくは塩化マグネシウム六水和物で処置することにより、多型Ａ型での対応するマグネシウム塩へ転換することによる、一貫した様式で調製される。該溶液は、濾過され、蒸留され、沈殿物は酢酸エチル-水混合物のようなアンチ溶媒の添加によってイニシャライズ(initialized)される。生成物は濾過され、粗単離後の単離の間、酢酸エチルで洗浄されるか、又は、粗単離後のＡ型の形成を促進するのに十分な時間の間撹拌され、続いて、減圧下で乾燥され、研究室においても大規模適用でも非常に再現性ある様式でＡ型を与える。撹拌に要する時間は、15分〜3時間の範囲であってよく、好ましくは15分から1時間の範囲、最も好ましくは15分から30分の範囲であってよい。
【００５４】
そのように単離された生成物は、上昇した温度で、例えば75℃未満で、減圧下で乾燥され、エソメプラゾールマグネシウム二水和物の所望の多型体、即ちＡ型が得られる。
【００５５】
エソメプラゾールは、上記の条件を用いて、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールのＩ型から調製されることもできるが、収量が低く、それをより反応させる溶媒中での高い溶解性が原因でより多くのスルホン不純物が形成するために、低いエナンチオマー純度を有する。
【００５６】
他の態様において、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールII型の調製方法は、塩化メチレン、クロロホルム、塩化エチレンなどのような適切な有機溶媒中で、好ましくは塩化メチレン中で、10〜25℃の範囲の温度で、2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩を塩化チオニルで処置することを含む。2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩を含む反応マスは、さらに、塩基性条件下で、触媒様のテトラブチル アンモニウムブロミドの存在下で、2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾールと反応される。反応完了後、有機層が分離され、塩化メチレンで抽出され、有機層が水で洗浄され、濃縮され、酢酸エチルで剥がされる（stripped off）。さらなる酢酸エチルが加えられ、50〜60℃に加熱され、冷却される。得られた固体は濾過され、冷却した酢酸エチルで洗浄される。得られた固体は30〜35℃で乾燥され、II型の5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールが得られる。
【００５７】
該中間体5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールの多型I型及びII型は、X-線回折により性質決定され、下記表２に提供される、回折角（即ち、度2θ）及び相対強度（即ち、％I/Io）を示すそれらに特徴的なX-線粉末回折パターンによって識別されることができる。
【００５８】
XRPDは、Rigaku Miniflex X線粉末回折計で測定した。
【表２−１】
2010519284.tif 000005
【表２−２】
2010519284.tif 000006
【００５９】
説明のためにのみ以下に提供され、それ故それらの実施例に本発明の範囲が限定されると解釈されるべきではない実施例によって、本発明の詳細が与えられる。
【実施例】
【００６０】
参照例１（EP5129に従う）：
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型の調製
2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩(25 g)及び2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾール(20 g)を、95％エタノール(200 ml)に溶解した。これに水酸化ナトリウム溶液（8 gの水酸化ナトリウムを20 mlの水に溶解した）を加え、２時間還流した。形成した塩化ナトリウムを濾過し、該溶液を濃縮して残渣にした。該残渣を、次いで、70％エタノール (30 ml)から再結晶化し、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型(7 g)を得た。
【００６１】
例２：
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型の調製
2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩(50 g)及び2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾール(40 g)を、95％エタノール(400 ml)に溶解した。これに、水酸化ナトリウム溶液（16 gの水酸化ナトリウムを40 mlの水に溶解した）を加え、２時間還流した。形成した塩化ナトリウムを濾過して除き、その溶液を濃縮して残渣にした。この残渣を、次いで、70％メタノール（60 ml）から50〜55℃で再結晶化し、-5〜0℃に冷却し、２時間維持した。固体を濾過し、減圧下で、40〜45℃で乾燥し、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型(21.0 g)を得た。
【００６２】
例３：
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型の調製
2-クロロメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩(100 g) 及び2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾール(80 g)を、95％エタノール (800 ml)に溶解した。これに、水酸化ナトリウム溶液（32 gの水酸化ナトリウムを80 mlの水に溶解した）を加え、２時間還流した。形成した塩化ナトリウムを濾過して除き、その溶液を濃縮して残渣にした。該残渣を、次いで、塩化メチレン（120 ml）に溶解し、酢酸エチル（40 ml）で塩化メチレンを剥がした。さらなる酢酸エチル（160 ml）を加え、50〜55℃に加熱して溶解し、室温に冷まし、-5〜0℃に冷却し、１時間維持した。固体を濾過し、減圧下で、40〜45℃で乾燥して、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型(47.0 g)を得た。
【００６３】
例４：
5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H-ベンズイミダゾールII型の調製
2-ヒドロキシメチル-3,5-ジメチル-4-メトキシピリジン塩酸塩(300 g)をジクロロメタン（1770 ml）にチャージし、15〜20℃に冷却した。塩化チオニル（240 g）を15〜20℃でゆっくり加え、内容物を25〜30℃で１時間撹拌した。反応完了後、水（300 ml）を15〜20℃で加え、25〜30℃に達することを許容した。この反応マスに、2-メルカプト-5-メトキシ ベンズイミダゾール(252 g) 及びテトラブチルアンモニウムブロミド（6 g）を加え、該反応マスのpHを、5〜15℃で、30％水酸化ナトリウム溶液を用いて、10.0〜10.5に調整し、pH 10.0〜10.5に維持しながら、15〜20℃で２時間撹拌した。反応完了後、ジクロロメタン層を分離し、水層をジクロロメタン（370 ml×2）で抽出した。該ジクロロメタン層を、次いで、水層のpHが7.0〜7.5になるまで水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で、５０℃未満の温度で部分的に濃縮した。微量のジクロロメタンを除去するために酢酸エチル（240 ml）を加えて剥がし、さらに酢酸エチル（800 ml）を加え、50〜60℃に加熱し、室温まで冷まし、10〜-5℃に冷却し、１時間維持した。生成物を、次いで、濾過し、冷却した酢酸エチル（200 ml）で洗浄した。該生成物を、次いで、30〜35℃で乾燥し、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル)チオ]-1H ベンズイミダゾールII型（392 g、80.6％収率）を得た。
【００６４】
例５：
エソメプラゾールのカリウム塩の調製
トルエン(500 ml)をチャージし、続いて、D-(-)-酒石酸ジエチル（19.0 g）、チタン(IV)イソプロポキシド(13.0 g)をチャージし、１５分間撹拌した。これに該反応マスの水分含量に基づいて0.4％まで水をチャージした。該反応マスを、25〜30℃で30分間撹拌し、キラルなチタン複合体を形成させた。さらに、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル] チオ]-1H-ベンズイミダゾールII型(100 g)を該複合体にチャージし、その内容物を70℃まで１時間にわたって加熱し、70〜75℃で半時間維持した。該反応マスを、次いで、10〜15℃まで冷却し、クメンヒドロペルオキシド(115 g)をゆっくり、10〜15℃で、３時間にわたって加えた。反応完了後、メタノール性水酸化カリウム溶液 (20 gの水酸化カリウムを200 mlのメタノールに溶解した)を該反応マスに10〜15℃で加え、その内容物を25〜30℃で２時間撹拌し、10℃まで冷却した。沈殿生成物を窒素雰囲気下で濾過し、トルエン(150 ml)で洗浄した。
【００６５】
そのように得られたエソメプラゾールカリウム塩を、50〜55℃でアセトン(2000 ml)中に溶解することによって精製し、ハイフロ（hyflo）で清澄化（clarified）し、次いで、減圧下で濃縮し、メタノール(165 ml)で125 mlステージまで剥がした。これにメタノール(200 ml)をチャージし10〜15℃まで冷却し、２時間撹拌した。得られた固体を窒素雰囲気下で濾過し、冷却したメタノール(80 ml)で洗浄した。次いで、生成物を減圧下で、40〜45℃で乾燥し、エソメプラゾールのカリウム塩(66.6 g, 57% 収率、99.5% 純度、99.79% エナンチオマー純度)を得た。
【００６６】
例６：
エソメプラゾールのカリウム塩の調製
トルエン(180 ml)をチャージし、続いてD-(-)-酒石酸ジエチル(11.4 g)、チタン(IV)イソプロポキシド(7.8 g)をチャージし、１５分間撹拌した。これに、該反応マスの水分含量に基づいて0.4％まで水をチャージした。該反応マスを３０分間、25〜30℃で撹拌し、キラルなチタン複合体を形成させた。さらに、5-メトキシ-2-[[(4-メトキシ-3,5-ジメチル-2-ピリジニル)メチル]チオ]-1H-ベンズイミダゾールＩ型(60.0 g)を該複合体にチャージし、その内容物を70℃まで、１時間にわたって加熱し、70〜75℃で半時間維持した。該反応マスを、次いで、10〜15℃に冷却し、クメンヒドロペルオキシド (69.0 g)をゆっくり、10〜15℃で、３時間にわたって加えた。反応完了後、メタノール性水酸化カリウム溶液(12.0 gの水酸化カリウムを120.0 mlのメタノールに溶解した)を該反応マスに、10〜15℃で加え、該内容物を25〜30℃で２時間撹拌し、10℃に冷却した。沈殿生成物を窒素雰囲気下で濾過し、トルエン(90 ml)で洗浄した。
【００６７】
そのように得られたエソメプラゾールカリウム塩を、50〜55℃でアセトン(1200 ml)に溶解して精製し、ハイフロ（hyflo）で清澄化し、次いで、減圧下で濃縮し、メタノール (100 ml)で75 mlステージまで剥がした。これにメタノール (120 ml)をチャージし、10〜15℃に２時間冷却し、窒素雰囲気下で濾過し、冷却したメタノール (50 ml)で洗浄した。この生成物を次いで、減圧下で、40〜45℃で乾燥し、エソメプラゾールのカリウム塩(35 g, 50% 収率、99.69% 純度、99.82% エナンチオマー純度)を得た。
【００６８】
例７：
エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の調製
メタノール(50 ml)、エソメプラゾールのカリウム塩(35 g)をチャージし、25〜30℃で10分間維持した。これにメタノール性塩化マグネシウム六水和物溶液(8.1 gの塩化マグネシウム六水和物を40 mlのメタノールに溶解した)を１時間にわたって、25〜30℃で加えた。次いで、この内容物を、40〜45℃に加熱し、１時間維持し、0〜5℃に冷却し、15分間維持した。この不溶物を濾過し、メタノール(15 ml)で洗浄し、メタノールを減圧下、45〜50℃で70 mlステージまで蒸留して除き、25〜30℃に冷却した。これに、水(60 ml)及びアセトン(185 ml)混合物を加え、25〜30℃で１時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、30分間維持し、該物質を窒素雰囲気下で濾過し、酢酸エチル(50 ml)で洗浄し、直ちに60〜65℃で、減圧下で乾燥し、表題化合物(21.4 g, 63% 収率、5.7%の水分含量)を得た。
【００６９】
例８：
エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の調製
エタノール(35 ml)、エソメプラゾールのカリウム塩(25 g)をチャージし、25〜30℃で10分間維持した。これに、エタノール性塩化マグネシウム六水和物溶液(5.8 gの塩化マグネシウム六水和物を28.5 mlのエタノールに溶解した)を１時間にわたって25〜30℃で加えた。この内容物を、次いで、40〜45℃に加熱し、１時間維持し、0〜5℃に冷却し、１５分間維持した。その不溶物を濾過し、エタノール(15 ml)で洗浄し、エタノールを減圧下で、45〜50℃で、部分的に蒸留し、25〜30℃に冷却した。これに、水(43 ml)及びアセトン(132 ml)の混合物を加え、25〜30℃で１時間撹拌し、0〜5℃に冷却し、30分間維持し、固体を窒素雰囲気下で濾過し、酢酸エチル(35 ml)で洗浄し、減圧下、60〜65℃で乾燥し、表題化合物(14.6 g, 61% 収率、5.5%の水分含量)を得た。
【００７０】
例９：
エソメプラゾールマグネシウム二水和物Ａ型の調製
メタノール(50 ml)、エソメプラゾールのカリウム塩(35 g)をチャージし、25〜30℃で10分間維持した。これに、メタノール性塩化マグネシウム六水和物溶液(8.1 gの塩化マグネシウム六水和物を40 mlのメタノールに溶解した)を、１時間にわたって25〜30℃で加えた。その内容物を、次いで、40〜45℃に加熱し、１時間維持し、0〜5℃に冷却し、15分間維持した。不溶物を濾過し、メタノール(15 ml)で洗浄し、減圧下で、45〜50℃で、80 mlステージまでメタノールを蒸留して除き、25〜30℃に冷却した。これに、水(80 ml)及び酢酸エチル(185 ml)の混合物を加え、１時間、25〜30℃で撹拌し、0〜5℃に冷却し、２時間維持し、固体を窒素雰囲気下で濾過し、酢酸エチル(50 ml)で洗浄し、60〜65℃で減圧下で乾燥し、表題化合物(21.1 g, 62 % 収率、5.7%の水分含量)を得た。
【００７１】
本発明が従属請求項の範囲内で改変され得ることは認められるであろう。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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