(57)【要約】  本発明は、ＨＩＶ感染の治療、又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療に有用な化合物を提供する。本発明の化合物は、式Ｉ（式中、Ａは、Ａ１、Ａ２、Ａ３又はＡ４であり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４及びＸ５は、本明細書に定義されたとおりである）で示される。同じく本発明に開示されたものは、ＨＩＶ感染を本明細書に定義された化合物で処置する方法、及び前記化合物を含む医薬組成物である。
2010500392.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化４５】
2010500392.tif 000059
［式中、
Ａは、
（ｉ）Ａ１、
（ii）Ａ２（式中、
（ａ）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立してＣＲ３であるか、
（ｂ）Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｎ又はＮ→Ｏであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３であるか、
（ｃ）Ｘ１、及びＸ２又はＸ３の一方が、Ｎであり、Ｘ２又はＸ３の他方は、ＣＲ３であるか、
（ｄ）Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＲ５であり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ１とＸ２の間の結合は、単結合である）、
（iii）Ａ３、及び
（iv）Ａ４（式中、Ｘ４及びＸ５の一方は、ＮＲ５であり、Ｘ４及びＸ５の他方は、Ｃ（＝Ｏ）である）からなる群から選択され；
Ｒ１は、フッ素又は水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６アルキルスルホニルであり；
Ａｒは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から各出現において独立して選択される基１〜３個で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、独立して、
（ｉ）水素、
（ii）ヒドロキシ、
（iii）Ｃ１〜６アルコキシ、
（iv）ハロゲン、
（ｖ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、
（vi）Ｃ１〜６アシルアミノ、
（vii）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、
（viii）シアノ、
（ix）ニトロ、
（ｘ）ＮＨＮＨ２、及び
（xi）ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されたフェニル、からなる群から各出現において独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルである]
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩。
【請求項２】
Ａが、Ａ１又はＡ２である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ａが、Ａ１である、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ａが、Ａ２であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、独立してＣＲ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ６が、水素であり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルである、請求項４記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、臭素又は塩素である、請求項５記載の化合物。
【請求項７】
Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎ又はＮ−Ｏであり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３となっている、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルであり、Ｒ５及びＲ６が、水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、請求項８記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、臭素又は塩素である、請求項９記載の化合物。      
【請求項１１】
Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、ＮＲ５であり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｘ１とＸ２との結合が、単結合である、請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
Ａが、Ａ２であり、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルであり、Ｒ６が、水素である、請求項１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ２が、臭素又は塩素である、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
Ａが、Ａ２であり、Ｘ１及びＸ３が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲ３である、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ａが、Ａ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルである、請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ６が、水素である、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
Ａが、Ａ４であり、Ｘ４又はＸ５の一方が、ＮＲ５であり、Ｘ４又はＸ５の他方が、Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
化合物が、下記：
５−（４−メチル−３−フェノキシ−ベンジル）−２Ｈ−ピラゾール−３−オール、
３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール、
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−オキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩、
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−オキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［３−（７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル｝−アセトアミド、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
Ｎ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［３−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−［６−クロロ−３−（７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル、
５−［６−クロロ−３−（７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；ＴＦＡ塩、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル；トリフルオロ酢酸塩、
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；トリフルオロ酢酸塩、
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル、
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−クロロ−５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル、
３−クロロ−５−［６−ジフルオロメチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル、
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−メチル−ベンゾニトリル、
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル、又は
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メタンスルホニル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル
である、請求項１記載の化合物。
【請求項２１】
医薬として使用される、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２２】
ＨＩＶ感染の治療、又はＨＩＶ感染の予防、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣの治療のための医薬を製造するための、請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項２３】
治療上効果的な量の請求項１〜２０のいずれか一項記載の化合物、及び少なくとも１種の担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２４】
本明細書の先に記載された発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗ウイルス療法、詳細にはＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を介した疾患の処置に有用な非ヌクレオシド化合物に関する。本発明は、ＨＩＶを介した疾患、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防のために、単独療法又は併用療法で用いられる式Ｉで示される新規なピラゾール化合物を提供する。
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルスＨＩＶは、免疫系、特にＣＤ４＋Ｔ細胞の破壊を特徴とする疾患で、日和見感染を付随的に受けやすい後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因物質である。ＨＩＶ感染は、持続的な全身のリンパ節腫脹、発熱及び体重減少などの症状を特徴とする症候群である前駆的なＡＩＤＳ関連症候群（ＡＲＣ）にも関連する。
【０００３】
他のレトロウイルスに共通して、ＨＩＶゲノムは、ウイルスプロテアーゼにより処理されて、そのプロテアーゼ、逆転写酵素（ＲＴ）、エンドヌクレアーゼ／インテグラーゼ及びウイルス核の成熟構造蛋白質を与えるｇａｇ及びｇａｇ−ｐｏｌとして知られる蛋白質前駆体をコード化する。この処理を妨害すると、正常な感染ウイルスの産生が防御される。ウイルスコード化酵素を阻害することによるＨＩＶの制御に、相当な努力が払われてきた。
【０００４】
現在利用できる化学療法は、２種の重要なウイルス酵素：ＨＩＶプロテアーゼ及びＨＩＶ逆転写酵素を標的とする（J. S. G. Montaner et al., Antiretroviral therapy: 'the state of the art', Biomed & Pharmacother. 1999 55:63-72; R. W. Shafer and D. A. Vuitton, Highly active retroviral therapy (HAART) for the treatment of infection with human immunodeficiency virus type, Biomed. & Pharmacother. 1999 53:73-86; E. De Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherap. Curr. Med. Chem. 2001 8:1543-1572）。ＲＴＩ阻害剤の２つの一般的分類：ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）及び非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤が同定された。現在では、ＣＣＲ５コレセプターが、抗ＨＩＶ化学療法の潜在的な標的として持ち上がってる（D. Chantry, Expert Opin. Emerg. Drugs 2004 9(1):1-7; C. G. Barber, Curr. Opin. Invest. Drugs 2004 5(8):851-861; D. Schols, Curr. Topics Med. Chem. 2004 4(9): 883-893; N. A. Meanwell and J. F. Kadow, Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 2003 6(4):451-461）。
【０００５】
ＮＲＴＩは、代表的には、２’，３’−ジデオキシヌクレオシド（ｄｄＮ）類似体であり、ウイルスＲＴと相互作用する前にリン酸化されなければならない。対応する三リン酸塩は、ウイルスＲＴの拮抗阻害剤又は別の基質として作用する。ヌクレオシド類似体は、核酸に取込まれた後、鎖伸長工程を終了する。ＨＩＶ逆転写酵素は、ＤＮＡ編集能を有しており、耐性株はヌクレオシド類似体を開裂して鎖伸長を継続することにより、遮断を克服することができる。現在、臨床で用いられるＮＲＴＩとしては、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄＩ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）及びテノホビル（ＰＭＰＡ）が挙げられる。
【０００６】
ＮＮＲＴＩは、１９８９年に初めて発見された。ＮＮＲＴＩは、ＨＩＶ逆転写酵素上の非基質結合部位に可逆的に結合することにより、活性部位の形状を変えるか、又はポリメラーゼ活性を遮断するアロステリック阻害剤である（R. W. Buckheit, Jr., Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors: perspectives for novel therapeutic compounds and strategies for treatment of HIV infection, Expert Opin. Investig. Drugs 2001 10(8)1423-1442; E. De Clercq, The role of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (NNRTIs) in the therapy of HIV infection, Antiviral Res. 1998 38:153-179; E. De. Clercq, New Developments in Anti-HIV Chemotherapy, Current Medicinal Chem. 2001 8(13):1543-1572; G. Moyle, The Emerging Roles of Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors in Antiviral Therapy, Drugs 2001 61 (1):19-26）。ＮＮＲＴＩの３０を超える構造分類が実験室で同定されたが、３種の化合物：エファビレンツ、ネビラピン及びデラビルジンのみが、ＨＩＶ治療に認可された。
【０００７】
インビトロ及びインビボ試験で、最初に有望な化合物のクラスと見られたが、ＮＮＲＴＩが薬物耐性ＨＩＶ株の出現及びクラスに特異的な毒性の壁が低いことが急速に明らかとなった。薬物耐性の多くは、ＲＴ中の単点突然変異のみにより発生する。ＮＲＴＩ、ＰＩ及びＮＮＲＴＩの併用療法は、多くの場合、ウイルス量を劇的に低下させ、疾患の進行を遅延させるが、著しい治療問題が依然として存在する（R. M. Gulick, Eur. Soc. Clin. Microbiol. and Inf. Dis. 2003 9(3):186-193）。そのカクテルは、全ての患者にとって有効ではなく、潜在的に重度の有害反応を起こす場合が多く、急速に再生するＨＩＶウイルスでは野生型プロテアーゼ及び逆転写酵素の突然変異薬物耐性変異体の生成が巧妙であることが立証された。ＨＩＶの野生型及び一般に発生する耐性株に対して活性があるより安全な薬物が、依然として求められている。
【０００８】
【化１】
2010500392.tif 000003
【０００９】
２−ベンゾイルフェニル−Ｎ−[フェニル]アセトアミド化合物１ａ及び１ｂが、ＨＩＶ−１逆転写酵素を阻害することが示された（P. G. Wyatt et al., J. Med. Chem. 1995 38(10):1657-1665）。更なるスクリーニングで、関連の化合物、例えば、２−ベンゾイルフェニルオキシ−Ｎ−[フェニル]アセトアミド：２ａ、及び逆転写酵素も阻害するスルホンアミド誘導体：２ｂが同定された（J. H. Chan et al., J. Med Chem. 2004 47(5):1175-1182; K. R. Romines et al., J. Med. Chem. 2006 49(2):727-739; C. L. Webster et al., WO01/17982）。P. Bonneau et alは、２００６年３月３０日発行の米国特許２００６００６９２６１において、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害剤である４−{４−[２−（２−ベンゾイルフェノキシ）アセチルアミノ]フェニル}−２，２−ジメチル−ブタ−３−イノン酸化合物３を開示した。
【００１０】
【化２】
2010500392.tif 000004
【００１１】
ピリダジノン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤４が、J. P. Dunn et alにより２００４年３月２３日に出願された米国特許公開２００４０１９８７３６に、そしてJ. P. Dunn et alにより２００５年３月２２日に出願された米国特許公開２００５０２１５５４に記載された。５−アラルキル−２，４−ジヒドロ−[１，２，４]トリアゾール−３−オン、５−アラルキル−３Ｈ−[１，３，４]オキサジアゾール−２−オン及び５−アラルキル−３Ｈ−[１，３，４]チアジアゾール−２−オン非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤５が、J. P. Dunn et alにより２００４年３月２３日に出願された米国特許公開２００４０１９２７０４に、そしてJ. P. Dunn et alにより２００５年６月２７日に出願された米国特許公開２００６００２５４６２に開示された。関連の化合物が、Y. D. Saito et al.により、米国特許第６０／７２２，３３５に開示されている。フェニルアセトアミド非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤６が、J. P. Dunn et alにより２００５年１０月２７日に発行された米国特許公開２００５０２３９８８１に開示され、レトウイルス感染をフェニルアセトアミド化合物で処置する方法が、J. P. Dunn et alにより２００５年１０月２７日に発行された米国特許公開２００５０２３９８８０に；T. Mirzadegan and T. Silvaにより２００５年１０月１９日に出願された米国特許第６０／７２８，４４３に；そしてZ. K. Sweeney and T. Silvaにより２００５年１０月１９日の米国特許第６０／７２８，６０９に開示された。これらの出願は、参考としてその全体が本明細書に援用される。
【００１２】
【化３】
2010500392.tif 000005
【００１３】
２００６年６月２６日に発行されたＷＯ２００６／０６７５８７において、L. H. Jones et alは、逆転写酵素に結合し、そのモジュレータ、特に阻害剤であるバイアリールエーテル誘導体７及びそれらを含む組成物を開示している。
【００１４】
ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するピラゾール化合物が、開示された。２００２年１０月３１日に発行された表題「Preparation of aryloxy pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors for treating HIV」のＷＯ２００２０８５８６０におけるL. H. Jones et al.、２００８年４月１５日に発行された表題「Preparation of pyrazole amides for treating HIV infections」のＷＯ２００４０３１１７８におけるH. L. Jones et al.、２００４年４月１５日に発行された表題「Preparation of pyrazole derivatives as HIV reverse transcriptase inhibitors」のＷＯ２００４０３１１７８におけるD. A. Price et al.、２００４年４月１５日に発行された表題「Preparation of pyrazole derivatives as therapeutic agents for HIV mediated diseases」のＷＯ２００４０３１１７８におけるP. J. Edwards et al.、２００４年４月８日に発行された表題「Preparation of pyrazole derivatives as reverse transcriptase inhibitors」のＷＯ２００４０２９０４２におけるO. Barba and L. H. Jones、及び２００２年１月１７日に発行された表題「Pyrazole derivatives useful as reverse transcriptase inhibitor, for the treatment of HIV infection, and their use, formulations, and preparation」のＷＯ２００２００４４２４におけるR. G. Corbau et al.の全てが、ＨＩＶ逆転写酵素を阻害するピラゾール化合物を開示している。
【００１５】
２００２年１２月１２日に発行された表題「Preparation of pyrazoles as HIV reverse transcriptase inhibitors」のＷＯ２００２１００８５３におけるB. W. Dymock et al.、及び２００４年９月２日に発行された表題「Preparation of pyrazole derivatives as non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors for the treatment of HIV disorders and compositions thereof」のＷＯ２００４０７４２５７におけるJ. Dunn et alも、ＨＩＶ ＲＴを阻害するピラゾール化合物を開示している。
【００１６】
M. J. Genin et al.（J. Med. Chem. 2000 43(5):1034-1040）は、デラビラジン耐性Ｐ２３６Ｌ変異株に対して活性を有するピラゾール化合物を開示している。
【００１７】
本発明は、野生型及び変異体ＨＩＶ逆転写酵素に対して強力な活性を示す新規な化合物を提供する。本発明は、式Ｉ：
【００１８】
【化４】
2010500392.tif 000006
【００１９】
［式中、
Ａは、（ｉ）Ａ１、（ii）Ａ２（式中、（ａ）Ｘ１、Ｘ２及びＸ３は、独立してＣＲ３であるか、（ｂ）Ｘ１及びＸ２の一方は、Ｎ又はＮ→Ｏであり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３であるか、（ｃ）Ｘ１、及びＸ２又はＸ３の一方は、Ｎであり、Ｘ２又はＸ３の他方は、ＣＲ３であるか、（ｄ）Ｘ１及びＸ２の一方は、ＮＲ５であり、Ｘ１及びＸ２の他方は、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ３は、ＣＲ３であり、Ｘ１とＸ２の間の結合は、単結合である）、（iii）Ａ３、又は（iv）Ａ４（式中、Ｘ４及びＸ５の一方は、ＮＲ５であり、Ｘ４及びＸ５の他方は、Ｃ（＝Ｏ）である）から選択され；
Ｒ１は、フッ素又は水素であり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、又はＣ１〜６アルキルスルホニルであり；
Ａｒは、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル及びＣ３〜７シクロアルキルからなる群から各出現において独立して選択される基１〜３個で置換されたフェニルであり；
Ｒ３は、独立して、（ｉ）水素、（ii）ヒドロキシ、（iii）Ｃ１〜６アルコキシ、（iv）ハロゲン、（ｖ）ＮＲ４ａＲ４ｂ、（vi）Ｃ１〜６アシルアミノ、（vii）Ｃ１〜６アルキルスルホニルアミノ、（viii）シアノ、（ix）ニトロ、（ｘ）ＮＨＮＨ２、及び（xi）ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、シアノ、ニトロからなる群から独立して選択される置換基１〜３個で場合により置換されたフェニル、からなる群から各出現において独立して選択され；
Ｒ４ａ及びＲ４ｂは、独立して、水素又はＣ１〜６アルキルであり；
Ｒ５は、水素又はＣ１〜３アルキルであり；
Ｒ６は、水素又はＣ１〜６アルキルである]
で示される化合物、及び薬学的に許容され得るその塩を含む。
【００２０】
式Ｉで示される化合物は、ＨＩＶ逆転写酵素の有用な阻害剤であり、ＨＩＶ感染の予防及び治療、ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療の方法を与える。ＨＩＶは、遺伝子コードが容易に突然変異を受け、その結果、現在の治療選択による治療への感受性が低い株を生じる。式Ｉで示される化合物は、野生型ウイルスと比較して、少なくとも１箇所の突然変異を含むＨＩＶ株に感染した患者の処置に有用である。本発明は、ＨＩＶ感染の予防及び治療、ならびにＡＩＤＳ及び／又はＡＲＣの治療に有用な式Ｉで示される化合物を含む組成物にも関する。本発明は、更に、単独療法又は他の抗ウイルス剤との併用療法に有用な式Ｉで示される化合物に関する。
【００２１】
本発明の一実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物が提供される。語句「本明細書の先に定義されたとおり」は、発明の概要に示された各基の最も広範の定義を指す。以下に示される他の実施形態において、各実施形態に示された、明確に定義されていない置換基は、発明の概要に示された最も広範の定義を有する。
【００２２】
本発明の一実施形態において、Ｒ２が、水素、ハロゲン、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、又はＣ１〜６アルコキシであり、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２３】
本発明の別の実施形態において、Ａ１又はＡ２である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２４】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ１である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２５】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、独立してＣＲ３である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２６】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、独立してＣＲ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ６が、水素であり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２７】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１、Ｘ２及びＸ３が、独立してＣＲ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、ブロモ又はクロロであり、Ｒ６が、水素であり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２８】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎ又はＮ−Ｏであり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００２９】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎ又はＮ−Ｏであり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３をとなっており、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ６が、水素であり、Ａｒが、ハロゲン、シアノ及びＣ１〜６ハロアルキルから独立して選択される基１又は２個で場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３０】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎ又はＮ−Ｏであり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３となっており、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ６が、水素であり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３１】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎ又はＮ−Ｏであり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｘ３と一緒になって、独立してＣＲ３となっており、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、クロロ又はブロモであり、Ｒ５及びＲ６が、水素であり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３２】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、ＮＲ５であり、Ｘ１又はＸ２の他方が、Ｃ（＝Ｏ）であり、Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｘ１とＸ２との結合が、単結合である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３３】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１及びＸ２が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ３である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３４】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ６が、水素であり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３５】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ５及びＲ６が、水素であり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３６】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１又はＸ２の一方が、Ｎであり、Ｘ３が、ＣＲ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、ブロモ又はクロロであり、Ｒ５及びＲ６が、水素であり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３７】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ２であり、Ｘ１及びＸ３が、Ｎであり、Ｘ２が、ＣＲ３である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３８】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００３９】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ３であり、Ｒ１が、フルオロであり、Ｒ２が、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ又はハロゲンであり、Ｒ６が、水素であり、Ａｒが、シアノ置換基に対してメタ位をハロゲン、シアノ又はＣ１〜６ハロアルキルで場合により置換された３−シアノフェニルである、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００４０】
本発明の別の実施形態において、Ａが、Ａ４であり、Ｘ４又はＸ５の一方が、ＮＲ５であり、Ｘ４又はＸ５の他方が、Ｃ（＝Ｏ）である、式Ｉで示される化合物が提供される。
【００４１】
本発明の更に別の実施形態において、表１中のＩ−１〜Ｉ−６３から選択される化合物が存在する。
【００４２】
本発明の更に別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物の治療上効果的な量を、必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する方法、又はＨＩＶ感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００４３】
本発明の更に別の実施形態において、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも１種の化合物の治療上効果的な量を、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物と、必要とする宿主に併用投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する方法、又はＨＩＶ感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００４４】
本発明の更に別の実施形態において、ジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスチバ、ビラミューン、エファビレンツ、ネビラピン、デラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル及びエンフビルチドからなる群から選択される少なくとも１種の化合物の治療上効果的な量を、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物と、必要とする宿主に併用投与することを含む、ＨＩＶ感染を治療する方法、又はＨＩＶ感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを治療する方法が提供される。
【００４５】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物を投与することを含む、ＨＩＶに感染した宿主のＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法が提供される。
【００４６】
本発明の更に別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物を投与することを含む、野生型ＨＩＶに比較して少なくとも１つの突然変異を含む逆転写酵素を発現するＨＩＶ株に感染した宿主のＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法が提供される。
【００４７】
本発明の更に別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５は、本明細書の先に記載されたとおりである）で示される化合物を投与することを含む、エファビレンツ、ネビラピン又はデラビルジンに対して低い感受性を示すＨＩＶ株に感染した宿主のＨＩＶ逆転写酵素を阻害する方法が提供される。
【００４８】
本発明の別の実施形態において、式Ｉ（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ５、Ｒ６、Ａｒ、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、Ｘ４、Ｘ５）で示される化合物及び少なくとも１種の担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物が提供される。
【００４９】
本明細書で用いられる語句「a」又は「an」の物質は、１個以上の物質を指し、例えば、「ａ」の化合物は、１個以上の化合物又は少なくとも１個の化合物を指す。同様に、用語「a」（又は「an」）、「１個以上」、及び「少なくとも１個」は、本明細書では相互に交換可能に用いることができる。
【００５０】
本明細書に記載された定義は、化学的に関連する組合せ、例えば、「ヘテロアルキルアリール」、「ハロアルキルヘテロアリール」、「アリールアルキルヘテロシクリル」、「アルキルカルボニル」、「アルコキシアルキル」などを形成するために添付され得ることが予期される。用語「アルキル」が、「フェニルアルキル」又は「ヒドロキシアルキル」のように別の用語に続く接尾語として用いられている場合、これは、他の具体的な名称の基から選択される置換基１〜２個で置換された、先に定義されたアルキル基を指すものとする。つまり例えば、「フェニルアルキル」は、フェニル置換基を１〜２個有するアルキル基を指し、つまりベンジル、フェニルエチル及びビフェニルが挙げられる。「アルキルアミノアルキル」は、アルキルアミノ置換基を１〜２個有するアルキル基である。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。したがって本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」は、以下に定義されるヘテロアルキル基の部分集合を定義するために用いられる。用語：（アラ）アルキルは、非置換アルキル又はアラルキル基のいずれか一方を指す。用語「ヘテロ」アリール又は（ヘタ）アリールは、アリール又はヘテロアリール基のいずれか一方を指す。用語「（ヘテロ）芳香族」は、アリール又はヘテロアリール基を指す。
【００５１】
「任意の」又は「場合により」は、続いて記載される事象又は状況が起こってもよいが起こる必要がなく、その記述が、事象又は状況が起こる例と起こらない例とを含むことを意味する。例えば、「任意の結合」は、結合が存在しても、又はしなくてもよく、その記載が単結合、二重結合又は三重結合を包含することを意味する。
【００５２】
語句「任意の結合」は、結合が存在しても、又はしなくてもよく、その記載が単結合、二重結合、又は三重結合を包含することを意味する。置換基が「結合」又は「存在しないこと」を示す場合、置換基に結合した原子は、直接結合している。
【００５３】
他に定義されない限りは、本明細書で用いられる全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する当業者に一般に理解される意義を有する。当業者に公知の様々な方法論及び材料を、本明細書で参照する。薬理学の一般原理を説明した標準的参照実験は、Goodman and Gilman's, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill Companies Inc., New York(2001) に含まれる。当業者に公知の適切な材料及び／又は方法を、本発明の実施に用いることができる。しかし、好ましい材料及び方法が、記載されている。以下の記載及び実施例で参照される材料、試薬などは、他に記載されない限りは、市販の供給業者から入手できる。
【００５４】
移行的語句又は特許請求の範囲の本文のいずれにしろ、本明細書で用いられる用語「含む」及び「含んでいる」は、制限なしの意味を有すると解釈すべきである。すなわちその用語は、「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」の語句と同義と解釈すべきである。用語「含んでいる」は、方法に関連して用いられる場合、その方法が少なくとも引用されたステップを含むが、更なるステップを含み得ることを意味する。用語「含む」が、化合物又は組成物に関連して用いられる場合、その化合物又は組成物が少なくとも引用された特徴及び成分を包含するが、更なる特徴又は成分を包含していなくてもよいことを意味する。
【００５５】
いずれかの変数（例えば、Ｒ１、Ｒ４ａ、Ａｒ、Ｘ１又はＨｅｔ）が、本発明で使用又は請求された化合物を図示及び記載する部分又は式に１回を超えて出現する場合、各出現でのその定義は、他の各出現での定義毎に独立している。同様に置換基及び／又は変数の組合せは、それらの化合物が安定した化合物になる場合のみに認められる。
【００５６】
「安定した」化合物は、調製及び単離することができ、本明細書に記載された目的（例えば、対象への治療的又は予防的投与）で化合物を使用するのに十分な期間、構造及び特性が、本質的に不変のままであるか、又は不変になるように調製及び単離することができる化合物である。
【００５７】
反することが記載されない限り、本明細書に引用された範囲は全て包括的である。例えば、「ヘテロ原子１〜４個」を含む、と記載された複素環は、ヘテロ原子を１、２、３又は４個含み得る環を意味する。本明細書に引用された範囲は、その範囲内の小領域全ての範囲内に含まれることも理解すべきである。つまり例えば、「置換基１〜５個」で場合により置換された、と記載されたアリール又はヘテロアリールは、その態様として、置換基１〜４個、置換基１〜３個、置換基１〜２個、置換基２〜５個、置換基２〜４個、置換基２〜３個、置換基３〜５個、置換基３〜４個、置換基４〜５個、置換基１個、置換基２個、置換基３個、置換基４個、及び置換基５個で場合により置換されたアリールのいずれも包含するものとする。
【００５８】
本明細書で用いられる用語「アシル」は、式：−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義された低級アルキルである）で示される基を意味する。Ｃ１〜３アシルは、ＲがＣ１〜３アルキルである、本明細書に定義されたアシル基を意味する。
【００５９】
本明細書で用いられる用語「アシルアミノ」は、式：−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ（式中、Ｒは、水素又は本明細書に定義された低級アルキルである）で示される基を意味する。
【００６０】
本明細書で用いられる用語「アルキル」は、炭素原子を１〜１０個含む非分枝鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素残基を意味する。用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜６個含む直鎖又は分枝鎖炭化水素残基を意味する。本明細書で用いられる「Ｃ１〜１０アルキル」は、炭素１〜１０個で構成されたアルキルを指す。
【００６１】
本明細書で用いられる用語「アルキルスルホニルアミノ」又は「アリールスルホニルアミノ」は、式：−ＮＲ’Ｓ（＝Ｏ）２Ｒ（式中、Ｒは、それぞれアルキル又はアリールであり、Ｒ’は、水素又はＣ１〜３アルキルであり、アルキル及びアリールは、本明細書に定義されたとおりである）で示される基を意味する。
【００６２】
本明細書で用いられる用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ２、−ＮＨＲ及び−ＮＲ２を指し、Ｒは、先に定義されたアルキルである。ジアルキル部分の窒素に結合した２個のアルキル基は、同一又は異なっていてもよい。本明細書で用いられる用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれ、ＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−、及びＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは、１〜１０であり、Ｒは、先に定義されたアルキルである）を指す。本明細書で用いられる用語「Ｃ１〜６アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１〜６である、アミノアルキルを指す。本明細書で用いられる用語「フェニルアミノ」は、−ＮＨＰｈ（式中、Ｐｈは、場合により置換されたフェニル基を表す）を指す。
【００６３】
本明細書で用いられる用語「シクロアルキル」は、炭素原子を３〜８個含む飽和炭素環、即ち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを意味する。本明細書で用いられる「Ｃ３〜５シクロアルキル」は、炭素環内が炭素原子３〜５個で構成されたシクロアルキルを指す。
【００６４】
本明細書で用いられる用語「アルコキシ」は、−Ｏ−アルキル基（式中、アルキルは、先に定義されたとおりである）、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、ｉ−プロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｉ−ブチルオキシ、ｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ（それらの異性体を含む）を意味する。本明細書で用いられる「低級アルコキシ」は、これまでに定義された「低級アルキル」基を備えたアルコキシ基を意味する。「Ｃ１〜１０アルコキシ」は、アルキルがＣ１〜１０である、−Ｏ−アルキルを指す。
【００６５】
本明細書で用いられる用語「シアノ」は、三重結合により窒素に結合した炭素、即ちＣ≡Ｎを指す。本明細書で用いられる用語「ニトロ」は、基：−ＮＯ２を指す。
【００６６】
本明細書で用いられる用語「ハロアルキル」は、水素原子１、２、３個以上がハロゲンにより置換された、先に定義された非分枝鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。本明細書で用いられる「Ｃ１〜３ハロアルキル」は、炭素１〜３個及びハロゲン置換基１〜８個で構成されたハロアルキルを指す。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、ジフルオロメチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００６７】
本明細書で用いられる用語「ハロアルコキシ」は、−Ｏ−ハロアルキル基（式中、ハロアルキルは、本明細書に定義されている）を意味する。
【００６８】
本明細書で用いられる用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素を意味する。
【００６９】
本明細書で用いられる用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、異なる炭素原子上の水素原子１〜３個が、それぞれヒドロキシル基又はアルコキシ基で置換された、本明細書に定義されたアルキル基を意味する。Ｃ１〜６ヒドロキシアルキルは、異なる炭素原子上の水素原子１〜３個が、ヒドロキシル基で置換された、本明細書に定義されたＣ１〜６アルキル基を指す。
【００７０】
本明細書で用いられる用語「Ｃ１〜６カルボキシアルキル」は、異なる炭素原子上の水素原子１又は２個が、ヒドロキシル基で置換された、本明細書に定義されたＣ１〜６アルキル基を指す。請求項１で用いられた基：ＮＲａＲｂ（式中、Ｒａは、カルボキシアルキル基である）としては、非限定的に、天然アミノ酸のグリシン、アラニン、バリン、ロイシン及びイソロイシンが挙げられる。
【００７１】
用語「アゼチジン」、「ピロリジン」、「ピペリジン」及び「アゼピン」は、炭素原子１個が窒素原子により置換された、それぞれ４、５、６又は７員シクロアルカンを指す。
【００７２】
本明細書で用いられる用語「アリール」は、他に断りがなければ、ヒドロキシ、チオ、シアノ、アルキル、アルコキシ、低級ハロアルコキシ、アルキルチオ、ハロゲン、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ジアルキルアミノアルキル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジアルキルカルバモイル、アリールカルバモイル、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノから独立して選択される置換基１個以上、好ましくは１〜３個で場合により置換され得るフェニル環を意味する。あるいはアリール環の隣接する原子２個は、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシ基で置換されていてもよい。本明細書で用いられる用語「アリールオキシ」は、場合により置換されたフェノールを意味する。
【００７３】
用語「アザインダゾール」は、一般に、ピラゾールに縮合された環のいずれかの位置に窒素原子を１個含む縮合ピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｃ]ピリジン−３−イル又は１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｂ]ピリジン−３−イル環）を指し、「ジアザインダゾール」は、一般に、縮合環のいずれかの位置に窒素原子を２個含む縮合ピラゾール（例えば、１Ｈ−ピラゾロ[３，４−ｄ]ピリミジン−３−イル環）を指す。
【００７４】
「不活性有機溶媒」又は「不活性溶媒」は、溶媒が、一緒に記載された反応の条件下で不活性であることを意味する。ベンズアルドキシムと塩基との反応の場合、不活性溶媒は、酸性プロトンを有さず、そしてトリフルオロニトロベンゼンと反応しないものである。不活性溶媒に関する例としては、エーテル性溶媒及び炭化水素が挙げられる。用語「塩基」は、フェノールIIを脱プロトン化するのに十分な強度の有機又は無機塩基を指す。そのような塩基の例は、多数あり、当該技術分野で周知である。
【００７５】
ブロモ酢酸アルキルの酢酸合成均等物は、フェノール酸塩により置換され得るα−炭素上に脱離基を有する酢酸誘導体である。反応はブロモ酢酸エチルと共に本明細書に例示されているが、他のエステルを同様に利用してもよい。エステルは、本明細書に記載されたアニリド誘導体を含むアミドで置換されていてもよい。
【００７６】
本明細書で用いられる用語「野生型」は、逆転写酵素阻害剤に暴露されていない正常な母集団で自然に生じた優性な遺伝子型を有するＨＩＶウイルス株を指す。本明細書で用いられる用語「野生型逆転写酵素」は、Accession Number PO3366によりSwissProtデータベースに配列決定及び保管された野生型の株により発現された逆転写酵素を指す。
【００７７】
本明細書で用いられる用語「低い感受性」は、特定のウイルス単離物の感受性が、同じ実験系で野生型ウイルスにより示された感受性に比較して、約１０倍以上変化していることを指す。
【００７８】
本明細書で用いられる用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）」は、ＨＩＶ−１逆転写酵素（ウイルスゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡからプロウイルスＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素）の活性を阻害するヌクレオシド及びヌクレオチド、ならびにそれらの類似体を意味する。ＲＴＩ及びＰＩ阻害剤の開発における近年の進歩が、レビューされた：F. M. Uckun and O. J. D'Cruz, Exp. Opin. Ther. Pat. 2006 16:265-293; L. Menendez-Arias, Eur. Pharmacother. 2006 94-96及びS. Rusconi and O. Vigano, Future Drugs 2006 3(1):79-88。
【００７９】
代表的で適切なＮＲＴＩとしては、ジドブジン（ＡＺＴ；RETROVIR（登録商標））；ジダノシン（ｄｄｌ；VIDEX（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；HIVID（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ZERIT（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；EPIVIR（登録商標））；アバカビル（ZIAGEN（登録商標））；アデフォビルジピボキシル［ビス（ＰＯＭ；−ＰＭＥＡ；PREVON（登録商標）］；ＥＰ−０３５８１５４及びＥＰ−０７３６５３３に開示されたヌクレオシド逆転写酵素阻害剤：ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）；Biochem Pharmaにより開発中の逆転写酵素阻害剤：ＢＣＨ−１０６５２（ＢＣＨ−１０６１８とＢＣＨ−１０６１９とのラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエミトリシタビン［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsに使用許可されたβ−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼称され、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロシチデンとの名称もある）；ＥＰ−０６５６７７８に開示され、Triangle Pharmaceuticalsに使用許可されたプリンヌクレオシド：ＤＡＰＤ（（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノプリンジオキソラン）；ならびにU. S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定性プリンベース逆転写酵素阻害剤：ロデノシン（ＦｄｄＡ）：９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオペントフラノシル）アデニン、が挙げられる。
【００８０】
代表的で適切なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；VIRAMUNE（登録商標））；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；RESCRIPTOR（登録商標））；エファビレンズ（ＤＭＰ−２６６；SUSTIVA（登録商標））；Pfizerにより開発中のフロピリジンチオピリミジン：ＰＮＵ−１４２７２１；ＡＧ−１５４９(正式にはシオノギ＃Ｓ−１１５３)；ＷＯ９６／１００１９に開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカルボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシメチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；米国特許５，４８９，６９７に開示されたクマリン誘導体：（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢ；Tibotec-Virco及びJohnson & Johnsonによるエトラビリン（ＴＭＣ−１２５；４−[６−アミノ−５−ブロモ−２−（４−シアノフェニルアミノ）ピリミジン−４−イルオキシ]−３，５−ジメチルベンゾニトリル）及びＤＡＰＹ（ＴＭＣ２７８；４−{４−[４−（（Ｅ）−２−シアノビニル）−２，６−ジメチルフェニルアミノ]ピリミジン−２−イルアミノ}ベンゾニトリル）；Boehringer-IngleheimによるＢＩＬＲ−３５５  ＢＳ（１２−エチル−８−[２−（１−ヒドロキシキノリン−４−イルオキシ）エチル]−５−メチル−１１，１２−ジヒドロ−５Ｈ−１，５，１０，１２−テトラアザジベンゾ[ａ，ｅ]シクロオクテン−６−オン）；Paradigm PharmaceuticalsによるＰＨＩ−２３６（７−ブロモ−３−[２−（２，５−ジメトキシフェニル）エチル]−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド[１，２−ａ][１，３，５]トリアジン−２−チオン）及びＰＨＩ−４４３（１−（５−ブロモピリジン−２−イル）−３−（２−チオフェン−２−イルエチル）チオ尿素）が挙げられる。
【００８１】
本明細書で用いられる用語「プロテアーゼ阻害剤」（ＰＩ）は、ウイルスポリ蛋白質前駆体（例えば、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ  Ｐｏｌポリ蛋白質）を、感染性ＨＩＶ−１中に見出される各機能性蛋白質に蛋白質分解するのに必要な酵素：ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤としては、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物、例えば、CRIXIVAN（登録商標）、ならびに非ペプチドプロテアーゼ阻害剤、例えば、VIRACEPT（登録商標）が挙げられる。
【００８２】
代表的で適切なＰＩとしては、RocheからハードゲルカプセルのINVIRASE（登録商標）及びソフトゲルカプセルのFORTOVASE（登録商標）として入手できるサキナビル；Abbott LaboratoriesからNORVIRとして入手できるリトナビル（ＡＢＴ−５３８）；同じくAbbotから入手できるロピナビル（ＡＢＴ−３７８）；ロピナビルの共製剤であり、リトナビルの併用治療剤である、Abbott Laboratoriesから入手できるKALETRA（登録商標）；Merck & Co.,からCRIXIVAN（登録商標）として入手できるインジナビル（ＭＫ−６３９）；Agouron Pharmaceuticals, Inc.からVIRACEPT（登録商標）として入手できるネルフナビル（ＡＧ−１３４３）；Vertex Pharmaceuticals, Inc.及びGSKからAGENERASE（登録商標）として入手できるアンプレナビル（１４１Ｗ９４）；BIからAPTIVUS（登録商標）として入手できるチプラナビル（ＰＮＵ−１４０６９０）；BMSによるラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５／ＣＧＰ−６１７５５）；第二世代ＨＩＶ−１  ＰＩとしてBMSにより開発中のアザペプチド：ＢＭＳ−２３２２６２３；GSKとVertexとの共同開発中のＧＷ−６４０３８５Ｘ（ＶＸ０３８５）；Agouron/Pfizerにより前臨床開発されたＡＧ−００１８５９；Sumitomo Pharmaceuticalsにより開発中のSM-309515、が挙げられる。
【００８３】
前臨床開発された更なるＰＩとしては、BMSによるＮ−シクロアルキルグリシン、Enanta Pharmaceuticalsによるα−ヒドロキシアリールブタンアミド；α−ヒドロキシ−γ−[［（炭素環又は複素環で置換された）アミノ］カルボニル]アルカンアミド誘導体；Merckによるγ−ヒドロキシ−２−（フルオロアルキルアミノカルボニル）−１−ピペラジンペンタンアミド；Pfizerによるジヒドロピロン誘導体ならびにα−及びβ−アミノ酸ヒドロキシエチルアミノスルホンアミド；ならびにProcyonによるＮ−アミノ酸置換Ｌ−リシン誘導体、が挙げられる。ＨＩＶが標的細胞に侵入するには、ＣＤ−４細胞表面のリセプター及びＣＣＲ５（Ｍ−指向性株）及びＣＸＣＲ４（Ｔ−指向性株）ケモカインコリセプターを必要とする。ケモカインへのウイルス結合を遮断するケモカインアンタゴニストは、ウイルス感染の有用な阻害剤である。Takedaが同定したＴＡＫ−７７９は、強力なＣＣＲ５アンタゴニストである。（M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10): 2049-2063; M. Babba et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703）及びＴＡＫ−２２０（C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）。ＷＯ００３９１２５（D. R. Armour et al.）及びＷＯ０１９０１０６（M. Perros et al.）には、強力で選択的なＣＣＲ５アンタゴニストである複素環式化合物が開示されている。Miraviroc（ＵＫ−４２７，８５７；ＭＶＣ）は、Pfizerにより第III相臨床試験に進められ、ＨＩＶ−１単離物及び実験室株に対する活性を示す（P.Dorr et al., Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abstract H-875）。Scheringは、Ｓｃｈ−３５１１２５（ＳＣＨ−Ｃ）を第Ｉ相／II相臨床試験に進め、より強力な追随化合物：Vicroviroc（Ｓｃｈ−４１７６９０、ＳＣＨ−Ｄ）の第Ｉ相試験への進行を報告した（S. W. McCrombie et al., ＷＯ０００６６５５９; B. M. Baroudy et al., ＷＯ０００６６５５８; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21): 3339-3342; J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21): 3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3): 379-383；J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98: 12718-12723）。Merckは、ＣＣＲ５受容体への良好な親和力及び強力なＨＩＶ活性を有する（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタンＳ−オキシド（１）及び関連の誘導体の調製を開示した（P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-2745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102；C. L. Lynch et al. Org Lett. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562）。ＧＳＫ−８７３１４０（ＯＮＯ−４１２８、Ｅ−９１３、ＡＫ−６０２)が、熊本大学で開始されたプログラムで同定され（K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Virol. 2005 79(4):2087-2096）、臨床試験に進められた。ＷＯ００／１６６５２５；ＷＯ００／１８７８３９；ＷＯ０２／０７６９４８；ＷＯ０２／０７９１５６；ＷＯ２００２０７０７４９、ＷＯ２００３０８０５７４、ＷＯ２００３０４２１７８、ＷＯ２００４０５６７７３、ＷＯ２００４０１８４２５において、Astra Zenekaは、ＣＣＲ５アンタゴニストである４−アミノピペリジン化合物を開示している。２００５年８月１１日に発行された米国特許公開２００５０１７６７０３において、S. D. Gabriel and D. M. Rotsteinは、ＨＩＶ細胞侵入を防御し得る複素環式ＣＣＲ５アンタゴニストを開示している。２００６年１月１９日に発行された米国特許公開２００６００１４７６７において、E. K. Lee et al.は、ＨＩＶ細胞侵入を防御し得る複素環式ＣＣＲ５アンタゴニストを開示した。
【００８４】
接着阻害剤は、ウイルスエンベロープ蛋白質とケモカインリセプター又はＣＤ４０蛋白質との相互作用を効果的に遮断する。ＴＮＸ−３５５は、ＣＤ−４のドメイン２上の立体配座エピトープに結合するヒト化ＩｇＧ４モノクローナル抗体である(L. C. Burkly et al., J. Immunol. 1992 149:1779-87)。ＴＮＸ−３５５は、ＣＣＲ５−、ＣＸＣＲ４−及び二重／混合指向性ＨＩＶ−１株のウイルス接着を阻害することができる。（E. Godofsky et al., In Vitro Activity of the Humanized Anti-CD4 Monoclonal Antibody, TNX-355, against CCR5, CXCR4, and Dual-Tropic Isolates and Synergy with Enfuvirtide, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract #3844; D. Norris et al.TNX-355 in Combination with Optimized Background Regime (OBR) Exihibits Greater Antiviral Activity than OBR Alone in HIV-Treatment Experienced Patients, 45th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). December 16-19, 2005, Washington DC. Abstract #4020)。
【００８５】
抗体、可溶性リセプター及びその生物活性フラグメントを含む大分子療法が、従来の低分子量薬物を補って益々重要になってきた。（O. H. Brekke and I. Sandlie Nature Review Drug Discov. 2003 2:52-62; A. M. Reichert Nature Biotech. 2001 19;819-821）。高い特異性及び親和力を有する抗体は、ウイルス細胞融合に不可欠な細胞外蛋白質を標的にすることができる。ＣＤ４、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ４は、ウイルス融合を阻害する抗体の標的である。
【００８６】
V. Roschke et al. (Characterization of Panel of Novel Human Monoclonal Antibodies that Specifically Antagonize CCR5 and Block HIV-1 Entry, 44th Annual Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy (ICAAC). October 29, 2004, Washington DC. Abstract #2871)は、ＣＣＲ５リセプターに結合して、ＣＣＲ５リセプターを発現する細胞へのＨＩＶ侵入を阻害するモノクローナル抗体を開示した。L. Wu and C. R MacKayは、２００１年５月３０日に出願された米国特許第０９／８７０，９３２において、細胞のＨＩＶ感染を阻害し得る手法で、ＣＣＲ５リセプターに結合するモノクローナル抗体：５Ｃ７及び２Ｄ７を開示している。W. C. Olsen et al. (J. Virol. 1999 73(5):4145-4155)は、（ｉ）ＨＩＶ−１細胞侵入、（ii）ＨＩＶ−１エンベロープを介した膜融合、（iii）ＣＣＲ５へのｇｐ１２０結合及び（iv）ＣＣ−ケモカイン活性、を阻害し得るモノクローナル抗体を開示している。抗ＣＣＲ５抗体：Ｐｒｏ１４０と低分子量ＣＣＲ５アンタゴニストとの相乗効果が、Murga et al.により開示された。（3rd IAS Conference on HIV Pathogenesis and Treatment, Abstract TuOa.02.06. July 24-27, 2005, Rio de Janeiro, Brazil）。ＨＩＶ−１細胞侵入を阻害する抗ＣＣＲ５抗体が単離されたことが、M. Brandt et al.により、２００６年３月３１日出願の米国特許第１１／３９４，４３９においても開示された。
【００８７】
FUZEON（登録商標）（Ｔ−２０、ＤＰ−１７８、ペンタフシド）が、米国特許５，４６４，９３３に開示された。Ｔ−２０及び類似体のＴ−１２４９は、ＨＩＶｇｐ４１フラグメントの類似体であり、ＨＩＶ融合に必要な立体配座的変化を効果的に阻害する。Ｔ−２０は、認可されており、Roche及びTrimerisから入手できる。FUZEONは、他の分類の抗ＨＩＶ薬物と併用療法で、連続皮下輸注又は注射として投与される。
【００８８】
ＨＩＶ治療に有用となり得る他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシドが挙げられる。ヒドロキシ尿素（Droxia）（Ｔ細胞の活性化に関連する酵素リボヌクレオシド三リン酸リダクターゼ阻害剤）は、ＮＣＩで発見され、Bristol-Myers Squibbにより開発中であり、前臨床試験で、それがジダノシンの活性に対して相乗効果を有することが示され、スタブジンと共に試験された。ＩＬ−２は、AjinomotoのＥＰ−０１４２２６８、TakedaのＥＰ−０１７６２９９及びChironの米国特許ＲＥ３３，６５３、同４，５３０，７８７、同４，５６９，７９０、同４，６０４，３７７、同４，７４８，２３４、同４，７５２，５８５、及び同４，９４９，３１４に開示され、静脈輸注又は皮下投与用の凍結乾燥粉末として、Chiron Corp.からPROLEUKIN（登録商標）（アルデスロイキン）として入手できる。ＩＬ−１２は、ＷＯ９６／２５１７１に開示され、Roche及びWyeth Pharmaceuticalsから入手できる。リバビリン（１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシアミド）は、米国特許第４，２１１，７７１に記載され、ICN Pharmaceuticalsから入手できる。
【００８９】
共通して使用された略語としては、アセチル（Ａｃ）、アゾビスイソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、大気（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、ジイソブチルアルミニウム水和物（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、当量（eq.又はequiv.）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量分析（ｍｓ）、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソプロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ２−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１’−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフロオロボラート（ＴＢＴＵ）、１，１’−ビス−薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭語：ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、第二級（sec−）、第三級（tert−）、及びネオなどの従来の命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には慣用的意義を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【００９０】
本発明の化合物は、以下に図示及び記述した例示的な合成反応スキームに示した様々な方法で調製することができる。これらの化合物を調製するために用いた出発原料及び試薬は、一般に、商業的な供給業者（例えば、Aldrich Chemical Co.,）から入手するか、又は参考文献（例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volumes1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-40）に示された手順に従って、当業者に知られる方法により調製される。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成し得る方法の幾つかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改良が可能であり、それは本願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆されよう。
【００９１】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望なら従来の技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど）を用いて単離及び精製することができる。そのような材料は、物理学的定数及びスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００９２】
反することが記載されない限りは、本明細書に記載された反応は、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲で、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（又は周囲温度）で、例えば約２０℃で、大気圧の不活性雰囲気下で実施した。
【００９３】
以下のスキームの幾つかの化合物は、一般的な置換基を含んで示されているが、Ｒ基の性質が本発明で予測される様々な化合物を与えるために変動し得ることは、当業者には直ちに理解されよう。その上、反応条件は例示であり、別の条件は周知である。以下の実施例の反応手順は、特許請求の範囲に示された本発明の範囲を限定するものではない。
【００９４】
本発明により包含され、本発明の範囲に含まれる代表的化合物の例を、以下の表に示す。用いるこれらの例及び調製は、当業者に本発明をより明確に理解及び実践させるために示されている。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示及び代表例と解釈すべきである。
【００９５】
式Ｉで示される化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２種以上の互いに交換可能な化学種として存在することができる。プロトン互変異性体は、２つの原子間の共有結合水素原子の移動により生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態で存在し、各互変異性体を単離しようと試みると、通常は混合物が生成し、その化学的及び物理的性質は、化合物の混合物と一致している。平衡の位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン（例えば、アセトアルデヒド）では、ケト型が多くを占め、フェノールでは、エノール型が多くを占める。一般的なプロトン互変異性体としては、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ−  −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−  −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−  −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者２種は、ヘテロアリール及び複素環の中で特に一般的であり、本発明は、該化合物の互変異性体の全種を包含する。
【００９６】
一般に、本願で用いられる命名法は、IUPAC体系的命名法の作成のためのAUTONOM（商標）v.4.0、Beilstein Instituteコンピュータシステムに基づいている。図示された構造とその構造を示す名称とが矛盾する場合、図示された構造をより重視すべきである。
【００９７】
【表１】
2010500392.tif 000007
2010500392.tif 000008
2010500392.tif 000009
2010500392.tif 000010
【００９８】
【化５】
2010500392.tif 000011
【００９９】
本発明のピラゾール、インダゾール、アザインダゾール及びジアザインダゾールの出発原料は、２，４−二置換の３−アリールオキシフェニル酢酸のエステル、例えば、１０ａであり、参照例Ａに記載されたとおり調製することができる。本発明の幾つかの実施形態は、β−ケトエステル及びヒドラジンの環化（例えば、実施例１参照）又は金属化ピラゾールのアルキル化（実施例２）により容易に調製される非縮合ピラゾールである。本明細書に開示された縮合ピラゾールは、ヒドラジンと、オキソ置換基のオルト位に置換され得る残基を有するα−オキソ芳香族環との分子内環化により、簡便に調製することができる。置換可能な残基は、代表的にはハロゲンであるが、他の脱離基（例えば、メシラート又は置換アリールオキシ環）も、同様の反応を受ける。必要なα−オキソ−２−ハロ−（ヘテロ）アリールフラグメント：１４ｂは、１０ａ及び場合により置換された２−ハロ安息香酸エステル（例えば、１２）のクライゼン縮合により組立てられた。簡便なプロトコルは、２−ハロアリールカルボン酸をＣＤＩで活性化して、活性化された酸誘導体をそのものの位置で調製し、それを塩基の存在下で１０ａと効率的に縮合して、β−ケトエステル：１４ａを得て、それをケン化及び脱カルボン酸化して、１４ｂを得ることを必要とする。あるいはエステル：１０ａを直接還元により対応するアルデヒド：１０ｂに変換するか、又は対応する第一級アルコールに還元してアルコールを１０ｂに再酸化することができる。要するに、カルボン酸誘導体は、場合により、不活性溶媒（例えば、エーテル又は炭化水素溶媒）中で、代表的には還元温度で、金属水素化物試薬（例えば、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＬｉＡｌＨ（Ｏ−tert−Ｂｕ）３）によりカルボキシアルデヒドに直接還元することができる。より活発な条件により、代表的には対応する第一級アルコールが得られ、それは、当該技術分野で周知の様々な酸化剤によりアルデヒドに容易に酸化される（例えば、J. March, Advamced Organic Chemistry. John Wiley & Sons, New York, 1992, pp.1167-1172参照）。金属化（ヘテロ）芳香族化合物をカルボニルに付加し、その後、得られた第二級物質を酸化しても、１４ｂが得られる。オルト置換されたアセトフェノンとヒドラジンとの環化を利用して、インダゾールを生成させた（X. Li et al., J. Med Chem. 2003 46(26）:5663-5673; B. R. Henke et al., J. Med. Chem. 1997 40(17):2706-2725; S. Caron and E. Vazquez, Org. Proc. Res. Develop. 2001 5(6):587-592)。反応は、イミンを形成させて脱離基を置換するのに十分高い温度で沸騰する不活性溶媒のいずれかにより実施することができる。
【０１００】
【化６】
2010500392.tif 000012
【０１０１】
本発明は、縮合アザ−及びジアザ−インダゾール化合物も包含する。１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル化合物は、３−アシル−２−ハロピリジン前駆体：２２をヒドラジンと共に環化することにより調製することができる（B. M. Lynch et al., Can J. Chem. 1988 66(3):420-428）。必要な化合物は、２−ハロニコチン酸化合物（例えば、実施例６）から出発して、クライゼン縮合（Ｒ＝アルコキシカルボニルの２２を与える）／脱カルボン酸化（Ｒ＝Ｈの２２を与える）を利用することにより得られる。つまり、３−{６−ブロモ−２−フルオロ−３−［２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−２−オキソエチル］−フェノキシ}−５−クロロベンゾニトリル（２２、Ｒ＝Ｈ、Ｒ１＝Ｆ、Ｒ２＝Ｂｒ、Ａｒ＝３−クロロ−５−シアノフェニル）をヒドラジンで処理してイミンを形成させ、ピリジン環上の不安定なフッ素を置換してＩ−７を得る。２−クロロ置換ニコチン酸を使用して、ピラゾール環を導入することもできる。あるいは、３位で選択的に金属化され得るピリジン誘導体をアルデヒドと縮合し、ケトンに再酸化することができる（例えば、実施例７）。最適な方法は、適切な反応体の利用可能性に依存する。１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル誘導体は、３−ハロイソニコチン酸誘導体（例えば、実施例１６）又は３−ハロ−４−金属化ピリジン（例えば、実施例１２）から同様に調製した。１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イル類似体は、クライゼン縮合／分子内ヒドラジン環化系列を利用して４−クロロピリミジン−５−カルボン酸から調製され、Ｉ−１８を与えた。６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジニル化合物は、２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボン酸から出発して、同様に調製した。環化の際のヒドラジンによる２−クロロ置換基の置換から、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｉ−１０）が、反応の副生成物として単離される。Ａが１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル（Ａ＝Ａ２、Ｘ１＝Ｘ２＝Ｎ、Ｘ３＝ＣＨ）である式Ｉで示される化合物は、クライゼン縮合を２−フルオロニコチン酸ではなく３−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリダジン−４−カルボン酸（実施例２１参照）で実施したこと以外は同様に調製した。
【０１０２】
【化７】
2010500392.tif 000013
【０１０３】
２−ハロニコチン酸前駆体上の更なる置換から、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル誘導体（例えば、Ｉ−２２及びＩ−２３）への経路が得られる。あるいはピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン環を、縮合環の作製化後に更に置換することができる。ピリジン窒素の対応するＮ−酸化物への酸化は、ＭＣＢＰＡを用いて実施した。同様の転換に有用な他の従来の酸化剤、例えばＨ２Ｏ２及び過酸は、公知である。シアン化ナトリウム及びＴＭＳＣＩを用いて、Ｎ−酸化物を対応するニトリル（Ｉ−１４）に変換するか（H. Vorbruggen and K. Krolikiewicz, Synthesis 1983 316-18）、又はトリフルオロ酢酸無水物（ＴＦＡＡ）を用いて対応する６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル誘導体（Ｉ−１２）に変換した（K. Konno et al., Heterocycles 1986 24(8):2169-2172）。ピリドン窒素上にＮ−アルキル置換基を含む６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イル誘導体を、Ｎ−アルキル化ピリドン：８０から出発して、類似の２段階クライゼン縮合／分子内ヒドラジン環化系列により調製した。ＣＤＩにより４０を活性化して、遊離イミダゾールにより塩化物を置換し、続いて環化の際にヒドラジンにより置換される（実施例９参照）。
【０１０４】
【化８】
2010500392.tif 000014
【０１０５】
特定の置換ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル化合物を、Jacobson-Huber合成を用いて調製した（P. Marakos et al., SynLett 1997 561; C. Ruechardt and V. Hassmann, Annalen 1980 908-927; C. Ruechardt and Hassmann, Synthesis 1972 375; P. Jacobson and L. Huber, Chem. Ber. 1908 41:667）。これらの条件を利用して、アリールアミンをジアゾニウム塩に変換すると、それが分子内環化を受けてアザインダゾールになる。必要なピコリン誘導体：４２及び９８は、文献の手法により調製することができる。ヘテロアリールメチル基の脱プロトン化は、ｎ−Ｂｕｌｉを用いて実施され、得られたヘテロアリールメチルリチウム中間体を９６でアルキル化して４４を得、Jacobson手法を受けてＩ−３９を与えた。
【０１０６】
本発明の化合物は、様々な経口用量形態又は担体に配合してもよい。経口投与は、錠剤、コート錠、糖剤、ハード及びソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルション、シロップ、又は懸濁液の形態であってもよい。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続（静脈点滴）、局所、非経口、筋肉内、静脈内、皮下、経皮（透過性増強剤を含んでいてもよい）、口腔、経皮、吸入、及び坐剤投与をはじめとする他の投与経路で投与される場合に有効である。投与の好ましい手法は、一般に、病気の度合い及び活性成分への患者の応答により調整し得る簡便な日用量レジメンを利用した経口である。
【０１０７】
本発明の化合物、及びそれらの薬学的に使用され得る塩を、１種以上の従来の賦形剤、担体、又は希釈剤と共に、医薬組成物及び単位用量の形態にしてもよい。医薬組成物及び単位用量形態は、追加の活性化合物又は有効成分を含み、又は含まず、従来の割合の従来の成分で構成されていてもよく、単位用量形態は、いずれかの適切な効果的量の活性成分を、用いられる所望の日用量範囲に合わせて含んでいてもよい。該医薬組成物は、経口用では、固形（例えば、錠剤又は充填カプセル）、半固形、粉末、徐放性配合剤もしくは液体（例えば、溶液、懸濁液、エマルション、エリキシル、又は充填カプセル）として；又は経腸もしくは経膣投与用の坐剤の形態で；又は非経口用の滅菌注射可能溶液の形態で使用してもよい。代表的な製剤は、活性化合物を約５％〜約９５％（w/w）含む。用語「製剤」又は「用量形態」は、活性化合物の固体及び液体の両配合物を含むものとし、活性成分が標的器官又は組織、ならびに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて異なる製剤で存在し得ることは、当業者に理解されよう。
【０１０８】
本明細書において用いた用語「賦形剤」は、医薬組成物を製造するのに有用で、一般に安全で非毒性であり、生物学的又は他についても不適切なものを含まない化合物を指し、獣医的使用及びヒトの医薬使用に許容され得る賦形剤を包含する。本明細書において用いられる用語「賦形剤」は、そのような賦形剤１種及び１種以上の両方を包含する。
【０１０９】
化合物の語句「薬学的に許容され得る塩」は、薬学的に許容できて、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、（１）無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸など）で形成された酸付加塩；もしくは有機酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸など）で形成された酸付加塩；又は（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン（例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類金属イオン、又はアルミニウムイオン）により置換されている場合、もしくは有機塩基（例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなど）と配位している場合に形成される塩、が挙げられる。Ｎ−アシルスルホンアミドは、酸性プロトンを有し、それを取り出して有機又は無機カチオンを含む塩を形成することができる。
【０１１０】
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、及びマグネシウムから形成される塩である。薬学的に許容され得る塩の参考例が全て、同様の酸付加塩の、本明細書に定義された溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形態（多型）を含むことを理解すべきである。
【０１１１】
固形形態としては、粉末、錠剤、ピル、カプセル、カシェ、坐剤、及び分散性顆粒が挙げられる。固体担体は、希釈剤、着香剤、可溶化剤、滑剤、懸濁剤、結合剤、防腐剤、錠剤崩壊剤、又は封入材としても作用し得る物質１種以上であってもよい。粉末では、担体は一般に、微細活性成分との混合物の微細固体である。錠剤では、活性成分は一般に、必要な結合能を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び寸法に圧縮されている。適切な担体としては、非限定的に、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバターなどが挙げられる。固形形態は、活性成分に加え、着色剤、香料、安定化剤、緩衝液、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含んでいてもよい。
【０１１２】
同じく経口投与に適した液体配合剤としては、エマルション、シロップ、エリキシル、水溶液、及び水性懸濁液などの液体配合剤が挙げられる。これらには、使用前に短時間で液状製剤に変換させる固形形態が含まれる。エマルションは、溶液（例えば、ポリプロピレングリコール水溶液）中で調製されてもよく、又は乳化剤（例えば、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、又はアカシア）を含んでいてもよい。水溶液は、活性成分を水に溶解して、適切な着色剤、香料、安定化剤、及び増粘剤を添加することにより調製することができる。水性懸濁剤は、微細活性成分を粘性材料（例えば、天然又は合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤）と共に水に分散させることにより調製することができる。
【０１１３】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えば、ボーラス注射又は持続注入）用に配合されてもよく、アンプル、充填済み注射器、少量注入容器又はマルチドーズ用容器内に追加の保存剤と一緒に単位用量形態で存在してもよい。組成物は、油性又は水性賦形剤中の懸濁剤、溶液又はエマルション、例えば水性ポリエチレングリコール中の溶液のような形態をとっていてもよい。油性又は非水性担体、希釈剤、溶剤、又は賦形剤の例としては、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、配合薬、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、安定化剤及び／又は分散剤などを含んでいてもよい。あるいは、使用前に適切な賦形剤、例えば滅菌パイロジェンフリー水で再生されるよう、活性成分が、滅菌固形物の無菌分離により、又は溶液の凍結乾燥により得られる粉末形態であってもよい。
【０１１４】
本発明の化合物は、軟膏、クリーム、ローション又は経皮パッチとして上皮への局所投与用に配合されてもよい。軟膏及びクリームは、例えば水性又は油性ベースと一緒に適切な増粘剤及び／又はゲル化剤を加えて配合させてもよい。ローションは、水性又は油性ベースと一緒に配合されてもよく、一般に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、増粘剤又は着色剤も含む。口内への局所投与に適した配合剤としては、香料ベース（通常、スクロース及びアカシア又はトラガカント）中に活性成分を含むロゼンジ；不活性ベース（例えば、ゼラチン及びグリセリン又はスクロース及びアカシア）の中に活性成分を含む香錠；及び適切な液体担体中に活性成分を含む洗口剤が挙げられる。
【０１１５】
本発明の化合物は、坐剤としての投与用に配合されてもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物などを最初に溶融して、活性成分を、例えば撹拌することによって均質に分散させる。その後、溶融された均質な混合物を簡便な一定寸法の鋳型に注入し、放冷して固化させる。
【０１１６】
本発明の化合物は、経膣投与用に配合されてもよい。活性成分に加えてそのような担体を含むペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、フォーム、又はスプレーが適切であることが、当該技術分野で公知である。
【０１１７】
本発明の化合物は、経鼻投与用に配合されてもよい。溶液又は懸濁剤を、従来の手法、例えば点滴注入器、ピペット又はスプレーによって鼻腔に直接適用する。配合剤は、単一又はマルチドーズ形態で提供されてもよい。点滴注入器又はピペットの後者の例において、これは、患者が溶液又は懸濁液を適切な所定の容量で投与することによって実行されてもよい。スプレーの場合、これは、例えば調量噴霧スプレーポンプを用いることによって、実行されてもよい。
【０１１８】
本発明の化合物は、特に呼吸管へのエアロゾル投与、例えば鼻腔内投与用に配合されてもよい。化合物は、一般に小さな粒度、例えば約５ミクロン以下の粒度を有する。そのような粒度は、当該技術分野で公知の方法、例えば微粉化によって得られてもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えば、ジクロロジフオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、又は二酸化炭素もしくは他の適切な気体などの適切な噴射剤と一緒に加圧パック内で提供される。エアロゾルは、簡便にはレシチンなどの界面活性剤も含む。薬物の用量は、調量弁によって制御されてもよい。あるいは活性成分は、乾燥粉末、例えば適切な粉末ベース、例えば乳酸、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などの中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体が、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位用量形態、例えば粉末が吸入器によって投与され得るゼラチン又はブリスタパックのカプセル又はカートリッジ中で単位用量形態で存在してもよい。
【０１１９】
所望なら、活性成分の持効性投与又は徐放性投与に適した腸溶性コーティングを備えて製造されてもよい。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達装置において配合することができる。これらの送達系は、化合物の持続放出が必要な場合、そして処置レジメンでの患者の服薬遵守が重要となる場合に有利となる。経皮送達系中の化合物は、多くの場合、皮膚接着固体支持体に接着させる。該当する化合物を、透過性増強剤、例えば、Azone（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と併用することもできる。持効性送達系を、手術又は注射により皮下の真皮下層（subdermal  layer）に挿入する。真皮インプラントでは、液体可溶性膜（例えば、シリコーンゴム、又は生体分解ポリマー、例えばポリアクト酸（polyactic acid））中に化合物が封入されている。
【０１２０】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を共に含む適切な配合剤は、Martin, Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaにより編集されたRemington: The Science and Practice of Pharmacy 1995に記載されている。熟練の配合技術者は、本明細書の技術内で配合を改良し、本発明の組成物を不安定にせず又は治療活性を損なわずに、特定の投与経路のための数多くの配合を提供してもよい。
【０１２１】
本発明の化合物が水又は他の賦形剤により可溶性になるように改良することを、当該技術分野に十分含まれるわずかな改良（塩配合、エステル化など）により容易に実行してもよい。患者の最大の有利な効果のために本発明の化合物の薬物動態を管理するために、特定の化合物の投与経路及び投与レジメンを改良することも、当該技術に十分に含まれる。
【０１２２】
本明細書で用いられる用語「治療上効果的な量」は、患者の疾患の症状を軽減するのに必要な量を意味する。ＨＩＶ感染の状態は、ウイルス量（ＲＮＡ）を測定すること、又はＴ細胞レベルをモニタリングすることにより監視することができる。用量を、各症例の各要件に適応させる。その投与量は、多数の因子、例えば処置される疾患の重症度、患者の年齢及び一般的健康条件、患者に処置している他の医薬、投与の経路及び形態、ならびに関与する医療従事者の好み及び経験に応じて広い限界内で変動してもよい。経口投与では、１日あたり約０．０１〜約１００mg/kg体重の日用量が、単独療法及び／又は併用療法で適切でなければならない。好ましい日用量は、１日あたり約０．１〜約５００mg/kg体重、より好ましくは約０．１〜約１００mg/kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg/kg体重である。つまり７０ｋｇのヒトに投与する場合、投与範囲は、１日あたり約７ｍｇ〜０．７ｇになる。日用量を、単回投与又は分割投与（代表的には１日あたり１〜５回）で投与してもよい。一般に処置は、少ない投与量で、化合物の最適用量よりも少なく開始する。その後、各患者の最適効果に達するまで、投与量を少量ずつ増加させる。本明細書に記載された疾患を処置する当業者は、過度の実験を行わなくても、個人の知識、経験、及び本願の開示を頼りに、所定の疾患及び患者のために本発明の化合物の治療上効果的な量を確定することができよう。
【０１２３】
本発明の実施形態において、活性化合物又は塩を、別の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、別の非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と併用して投与することができる。活性化合物、又はその誘導体もしくは塩を、別の抗ウイルス剤と併用投与する場合に、活性が親化合物よりも増加する可能性がある。処置が併用療法である場合、そのような投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して同時又は連続していてもよい。つまり本明細書における「同時投与」は、薬剤を同時又は異なる時間に投与することを包含する。２種以上の薬剤の同時投与は、２種以上の活性成分を含む一つの配合剤により、又は一つの活性剤を含む用量形態の２種以上を実質的に同時に投与することにより実現することができる。
【０１２４】
本発明における処置の参照が、既存の状態の予防及び治療にまで至り、動物の処置がヒト及び他の動物の処置を包含することを理解されたい。更に、本発明において用いた「ＨＩＶ感染の処置」は、ＨＩＶ感染に関連する、もしくはそれを介した疾患もしくは状態、又はその臨床症状の治療又は予防も包含する。
【０１２５】
該医薬製剤は、好ましくは単位用量形態である。そのような形態では、該製剤は、適量の活性成分を含む単位用量に分割されている。単位用量形態は、別の量の製剤を含む包装製剤、例えば包装錠、カプセル、及びバイアル又はアンプル中の粉末であってもよい。同じく、単位用量形態は、そのカプセル、錠剤、カシェ、もしくはロゼンジそのものであってもよく、又はこれらのいずれかの適切な数の包装形態であってもよい。
【０１２６】
用いるこれらの例及び調製は、本発明を当業者により明確に理解及び実践させるために示す。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単に例示及び代表例と解釈すべきである。
【０１２７】
参考例Ａ
３−アリールオキシフェニル酢酸
［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸（Ｒ−１）及び［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルクロリド（Ｒ−２）  
【０１２８】
【化９】
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【０１２９】
工程１  −  １００mlの丸底フラスコに、３，５−ジクロロベンゾニトリル（Ｒ−３ａ、７．０ｇ、４０．６９mmol）及び無水ＤＭＦ（７５mL）を窒素流下で仕込んだ。溶液にナトリウムメトキシド（２．２６ｇ、４４．７６mmol）を加え、得られた溶液を更に室温で２４時間撹拌した。反応が完了したとき、１０％ ＨＣｌ水溶液を反応容器に滴下した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、酸性水溶液、水及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗固体を得、それをヘキサン／アセトンから再結晶化して、Ｒ−３ｂの５．９ｇ（８６％）を得た。
【０１３０】
工程２  −  ２５０mLのフラスコに、Ｒ−３ｂ（７．０ｇ、４１．７６６mmol）及び２，４，６−コリジン（１００mL）を仕込んだ。混合物を１７０℃に加熱し、ＬｉＩ（１６．７６ｇ、１２５．２９８mmol）を加え、反応混合物を４時間加熱した。Ｒ−３ｂが消費されたとき、反応物を室温に冷まし、１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０：９０）で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−３ｃの６．０ｇ（９４％）を得た。
【０１３１】
工程３  −  ２５０mLの丸底フラスコにＲ−３ｃ（６．０ｇ、３９．０７０mmol）及び無水ＴＨＦ（１００mL）を仕込み、溶液を０℃に冷却した。冷却した溶液にtert−ブトキシドナトリウム（４６．８９ｇ、４．５１mmol）を加え、得られた溶液を１時間撹拌した。フェノールが完全に消費されるまで反応を０℃で維持しながら２，３，４−トリフルオロ−ニトロ−ベンゼン（６．９２ｇ、３９．０７０mmol）を滴下した。１０％ ＨＣｌ水溶液を加えて混合物をクエンチし、得られた混合物を更に１時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４ａの１０ｇ（８２％）を得た。
【０１３２】
工程４  −  マロン酸tert−ブチルエチル（１０．３１ｇ、５４．８０mmol）及び無水ＮＭＰ（２００mL）の溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で撹拌した。この溶液に鉱油中の４０％ ＮａＨ（１．８４ｇ、７６．７０mmol）を加えた。混合物を０℃で更に１時間撹拌した。次にビス−アリールエーテル Ｒ−４ａ（１５．００ｇ、４９．８０mmol）を反応容器に加え、反応が完了するまで窒素下、室温で撹拌した。１０％ ＨＣｌ水溶液を加えて、混合物を室温でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、Ｒ−４ｂを明黄色の油状物として得、それを更にいかなる精製もしないで次の工程で使用した。
【０１３３】
工程５  −  ジエステル Ｒ−４ｂ（２４．０ｇ、５０．１１７mmol）を、ジクロロエタン（３００mL）及びＴＦＡ（６．２９ｇ、５５．１３mmol）に溶解し、７５℃に２４時間加熱した。混合物を室温に冷まし、溶媒及び過剰量のＴＦＡを減圧下で除去した。粗油状物をＤＣＭに再溶解し、０℃に冷却し、ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、水及びブラインで洗浄した。ＤＣＭを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。粗油状物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４ｃの１５．０ｇ（８０％）を得た。
【０１３４】
工程６  −  ２５０mLの丸底フラスコに、Ｒ−４ｃ（８．０、２１．１２mmol）及び無水ＥｔＯＨを仕込んだ。反応容器にＮＨ４Ｃｌ（２．２６ｇ、４２．２４４mmol）、水（３０mL）及び鉄（１．１７ｇ、２１．１２mmol）を加えた。反応物を撹拌し、８０℃に４時間加熱した。Ｒ−４ｃが消費されたとき、不均質な混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＡｃで洗浄した。水性濾液をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、淡い色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８５：１５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−５ａの６．０ｇ（８７％）を得た。
【０１３５】
工程７  −  １００mLの丸底フラスコに、連続窒素流下で無水ＭｅＣＮ（１５mL）を仕込んだ。この混合物にＣｕ（ＩＩ）Ｃｌ２（０．０８３ｇ、０．６２４mmol）及び亜硝酸tert−ブチル（０．０６４ｇ、０．６２４mmol）を加えた。混合物を７０℃に３０分間加熱した。この混合物にＲ−５ａ（０．１００ｇ、０．６２４mmol）を一度に加え、撹拌を更に２時間続けた。出発物質を消費させるとすぐに、混合物を室温に冷まし、反応混合物を１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、明褐色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９６：４）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、０．０８０ｇ（７６％）のＲ−５ｂを得た。
【０１３６】
工程８  −  オーブンで乾燥させた１００mLの丸底フラスコを窒素でパージし、Ｒ−５ｂ（２．０ｇ；５．４３mmol）及びＴＨＦ（２０mL）を仕込み、窒素流下で撹拌した。反応容器にＬｉＯＨ（０．４６ｇ；１０．８６mmol）、続いて脱イオン水５mLを加えた。反応物を連続窒素流下で１時間撹拌した。均質な混合物を０℃に冷却し、１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。反応混合物を更に１５分間撹拌した。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗酸Ｒ−１を更にいかなる精製もしないで使用した。
【０１３７】
工程９  −  １００mLの丸底フラスコにＲ−１（０．２００ｇ、０．５２０mmol）及びＤＣＭ（５mL）を仕込み、溶液を窒素下、室温で撹拌した。溶液に塩化チオニル（０．０６１ｇ、０．５２０mmol）を滴下し、続けてＤＭＦの一滴を滴下した。反応物を室温で１時間撹拌した。過剰量の溶媒及び塩化チオニルを減圧下で除去して、カルボン酸Ｒ−２を粗黄色の油状物として得、それをさらにいかなる精製もしないで次の反応に使用した。
【０１３８】
フェニル酢酸tert−ブチルの調製に関する一般手順
ＴＨＦ中の置換フェニル酢酸のエチル又はメチルエステルの氷−冷溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．５当量）の水溶液を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、加水分解の進展状況をＴＬＣ又はＨＰＬＣで追跡した。反応が完了したとき、１M ＨＣｌ及びＥｔＯＡｃを加え、有機相をブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、蒸発させて、対応するカルボン酸を得た。
【０１３９】
不活性雰囲気下で維持しているtert−ブタノール中のカルボン酸の溶液に、ＤＭＡＰ（０．３当量）及び二炭酸ジ−tert−ブチル（Ｂｏｃ無水物、２当量）を加えた。反応物を、ガスの発生が停止するまで室温で撹拌して、反応が完了した。溶媒を減圧下で除去して、生成物をＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。
【０１４０】
４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸（Ｒ−７）及び４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセチルクロリド（Ｒ−８）  
【０１４１】
【化１０】
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【０１４２】
工程１及び２  −  ２，３−ジフルオロ−４−ニトロフェニル酢酸エチル（Ｒ−９ｂ）
ＮＭＰ（３００mL）中のマロン酸tert−ブチルエチル（Alfa Aesar）（３１．２ｇ、１６６mmole）の０℃に冷却した氷−冷溶液に、窒素雰囲気下、温度を２０℃未満に維持しながらＮａＨ（６０％油中分散、１３．１ｇ、２１８mmole）を加えた。添加が完了した後、溶液を２０分間熟成させた。この溶液に、温度を２０°（高い発熱性）未満に維持しながらＮＭＰ（５０mL）中の２，３，４−トリフルオロニトロベンゼン（Ｒ−６、Oakwood Products Inc.）（２６．６ｇ、１６３mmole）を滴下した。添加が完了するとすぐに、反応物を室温で２時間熟成させた。溶液をＮＨ４Ｃｌ（１．５Ｌ）の水溶液に加え、ＥｔＯＡｃ（３×２００mL）で抽出し、水（４００mL）で５回洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。粗置換マロン酸エステルＲ−９ａを更に精製しないで使用した。
【０１４３】
エステルＲ−９ａをＤＣＭ（４００mL）に溶解し、ＴＦＡ（１００mL）を加え、この溶液を４０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、溶媒を蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ（４００mL）に溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。残留油状物を５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−９ｂを金色の油状物（１１．９ｇ）（３０％）として得、放置するとすぐに結晶化した。
【０１４４】
工程３  −  無水ＴＨＦ（１００mL）及びＲ−１０（１０．００ｇ、６９．３８mmol）の０℃に冷却した溶液を、tert−ブトキシドナトリウム（７．３４ｇ、７６．３２mmol）で処理した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＲ−９ｂ（１７．０１、６９．３８mmol）を加え、３時間撹拌した。反応物を１０％ ＨＣｌ水溶液でクエンチした。粗混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、粗油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１１ａの２０ｇ（７８％）を得た。
【０１４５】
クロロ置換基の導入（工程４及び５）を、Ｒ−１（前記）の調製の工程６及び７に記載のように実施した。エステルの加水分解及び酸クロリドの形成（工程７及び８）を、Ｒ−２の調製の工程８及び９に記載の手順により実施して、Ｒ−７及びＲ−８を得た。
【０１４６】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１２）  
【０１４７】
【化１１】
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【０１４８】
工程１  −  無水酢酸（３０mL、４当量）を、無水ピリジン（６０mL）中のＲ−１３ａ（１０．３６ｇ、７７mmol）の０℃に冷却した溶液に加え、窒素でブランケットした。反応物を室温に温め、１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残留油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、水、５％ ＨＣｌ溶液、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を除去して、ジアセタート１４．５ｇ（８６％）を得た。ジアセタート（１４ｇ、６４mmol）をＥｔＯＨ（１００mL）とベンゼン（１００mL）の混合物に溶解し、０℃に冷却した。ＥｔＯＨ中のＫＯＨ（３．６ｇ、１当量）の溶液を滴下した。１時間後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌの氷−冷溶液に加え、エーテルで抽出し、ブラインで洗浄した。Ｅｔ２Ｏ抽出物を濃縮し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１３ｂ（８８％）の１０ｇを得た。
【０１４９】
工程２  −  （２−トリメチルシリル−エトキシ）−メチル−クロリド（２．２mL、１．１当量）を、ＤＣＭ（５０mL）中のＲ−１３ｂ（２．０ｇ、１１．３mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．４mL、１．２当量）の０℃に冷却した溶液に加えた。溶液を室温に温め、１６時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注いだ。水溶液をＤＣＭで抽出し、合わせた有機抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を減圧下で除去し、アセチル化生成物を水（８mL）とＴＨＦ（３２mL）の混合物に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．７１ｇ、１．５当量）を加えた。混合物を２時間撹拌し、ｐＨ５に酸性化し、エーテルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、Ｒ−１３ｃの２．５ｇ（８０％）を得た。
【０１５０】
工程３  −  Ｆ２ＣｌＣＣＯ２Ｎａ（２．８４ｇ、２．３当量）を、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６９ｇ、１．４当量）、Ｒ−１３ｃ（２．２６ｇ、８．０９mmol）、ＤＭＦ（３２mL）及び水（２mL）の溶液に加えた。溶液を１００℃に２時間加熱し、室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注いだ。溶液をＥｔＯＡｃとヘキサンの混合物で抽出し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１４ａの１．８３ｇ（７０％）を得た。ジフルオロメチルエーテルＲ−１４ａをＭｅＯＨ（３０mL）に溶解し、１．０M ＨＣｌ溶液５．６mLを加えた。溶液を５０℃に５時間加熱し、室温で１６時間撹拌した。揮発性物質を蒸発させ、水性残留物をＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。揮発性物質を減圧下で除去して、Ｒ−１４ｂの７８０mg（７３％）を得た。
【０１５１】
Ｒ−１４ｂとＲ−９ｂの縮合を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元（工程５）、アミンのジアゾ化及び塩化物による置換（工程６）、エステルの加水分解そして酸塩化物への酸の変換を、Ｒ−２の調製の工程６〜９に記載の手順により実施した。
【０１５２】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−メトキシ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステルを、工程４でＲ−１４ｂの代わりに３−シアノ−５−メトキシ−フェノール（CAS Reg. No. 124993-53-9）を使用した以外は、同様の方法で調製した。
【０１５３】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１６ａ）  
【０１５４】
【化１２】
2010500392.tif 000018
【０１５５】
工程１  −  ＢＢｒ３（ＤＣＭ中１．０M 溶液２９．１mL、２９．１mmol）の溶液を、Ｎ２下、−７８℃に維持している無水ＤＣＭ（２５mL）中のＲ−１７ａ（２．５ｇ、１１．６２mmol、CAS Reg. No. 262450-65-7）の溶液にゆっくり加えた。橙色の溶液を室温に温め、２時間撹拌し、氷に注いだ。混合物をＤＣＭ（１００mL）で抽出し、有機層をＨ２Ｏ（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。溶媒を蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、所望のフェノールを得た。ピリジン（１０mL）中のこのフェノールの溶液に、無水酢酸（０．６mL、６．３３mmol）をアルゴン下でゆっくりと加えた。２時間後、揮発性物質を除去して、３−ブロモ−５−ホルミル−フェニルアセタート（Ｒ−１７ｂ、１．０２ｇ、４０％）を得た。
【０１５６】
工程２  −  ＤＡＳＴ（１．０２mL、７．６９mmol）を、窒素下で、ＮＡＬＧＥＮＥ（登録商標）瓶に含有されているＤＣＭ（５mL）中の３−ブロモ−５−ホルミル−フェニルアセタート（Ｒ−１７ｂ、１．１ｇ、４．５２mmol）の溶液に加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３の水溶液にゆっくり加えた。泡立ちが終わった後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去して、黄色の油状物を得、それをＴＨＦ（１５mL）及びＨ２Ｏ（４mL）に溶解した。ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４７４mg、１１．３mmol）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に溶液を５％ ＨＣｌ（５０mL）水溶液に滴下し、混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機画分をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を蒸発させて油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１８の８００mg（７９％）を得た。
【０１５７】
フェノールＲ−１８とＲ−９ｂの縮合（工程３）を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元（工程４）、アミンのジアゾ化、そして塩化物による置換（工程５）でＲ−１９ｃを得ることを、Ｒ−２の調製の工程６及び７に記載の手順により実施した。
【０１５８】
工程６  −窒素下でＤＭＦ（８mL）中のＲ−１９ｃ（７５７mg、１．７３mmol）、Ｐｄ［Ｐ（Ｐｈ）３］４（０）（３００mg、０．２６mmol）及びシアン化亜鉛（１２２mg、１．０４mmol）の溶液を、８０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、２M ＮＨ４ＯＨ水溶液に加えた。溶液を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３×３０mL）で抽出し、合わせた有機画分をＨ２Ｏ（３×２０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させ、残留油状物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−１６の５８０mg（８７％）を得た。
【０１５９】
エチルエステルの加水分解及び酸塩化物の変換は、Ｒ−２の調製の工程８〜９に記載のように実施することができる。
【０１６０】
［３−（３−ブロモ−５−シアノ−フェノキシ）−４−クロロ−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２０ｃ）  
【０１６１】
【化１３】
2010500392.tif 000019
【０１６２】
工程１  −  ｎ−ＢｕＬｉ（１．６M溶液の２．６mL、１．１当量）を、Ｎ２雰囲気下、Ｅｔ２Ｏ（２０mL）中のＲ−２１ａ（１．０ｇ、３．８mmol、CAS Reg. No. 74137-36-3）の−７８℃に冷却した溶液にゆっくり加えた。溶液を４５分間撹拌し、シリンジを介してＤＭＦを加えた。溶液を室温にゆっくり温め、飽和ＮＨ４Ｃｌに加え、エーテルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、Ｒ−２１ｂの０．８０ｇ（９８％）を得た。
【０１６３】
工程２  −  アルデヒドＲ−２１ｂ（１２．０ｇ、５６mmol）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（１９．４ｇ、５当量）、ＥｔＯＨ（１００mL）及びピリジン（１０mL）の溶液を、６５℃に１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンと水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を蒸発させて、オキシム１２．４ｇ（９７％）を得た。この物質を無水ジオキサン（１００mL）及びピリジン（２６mL、６当量）に溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＴＦＡＡ（１５mL、２当量）を加え、混合物を室温に温めるにまかせた。溶液を２日間撹拌し、６０℃に１時間温めた。混合物を室温に冷まし、氷水に注意深く加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を水、１M ＨＣｌ及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、Ｒ−２１ｃの１０．４ｇ（９０％）を得た。
【０１６４】
工程３  −  無水コリジン（１００mL）を、Ｒ−２１ｃ（１０．４ｇ、４９mmol）及びＬｉＩ（１９．６ｇ、３当量）を含有している乾燥フラスコに加えた。溶液を窒素下、１５０℃に一晩加熱し、室温に冷まし、氷冷１M ＨＣｌ溶液に注いだ。混合物を１：１ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン溶液で抽出し、水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。減圧下で濃縮して、Ｒ−２２の８．７ｇ（８９％）を得た。
【０１６５】
フェノールＲ−２２とＲ−９ｂ（工程４）の縮合を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元（工程５）、アミンのジアゾ化そして塩化物による置換（工程６）でＲ−２０ｃを得ることを、Ｒ−２の調製の工程６及び７に記載の手順により実施した。
【０１６６】
［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−エチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２０ｄ）を、Ｒ−３１（下記）の調製に記載の手順を利用して、Ｒ−２０ｃのＴＨＦ溶液を、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１M）、ジエチル亜鉛で処理することにより調製した。
【０１６７】
［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２３ａ）及び［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸（Ｒ−２３ｂ）  
【０１６８】
【化１４】
2010500392.tif 000020
【０１６９】
１５０mLの三つ首丸底フラスコにＭｅＣＮ（５０mL）、ＣｕＢｒ２（２．８ｇ、１２．６１mmol）及びｔ−ブチルニトリル（１．４ｇ、１３．７６mmol）を仕込み、脱ガスし、Ａｒ雰囲気下で維持し、７０℃に加熱した。混合物にＭｅＣＮ（２０mL）に溶解したＲ−５ａ（４．０ｇ、１１．４７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌し、次に０℃に冷却した。反応物を１０％ ＨＣｌ（３０mL）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１０％ ＨＣｌ及びブラインで順次洗浄した。有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、揮発性溶媒を減圧下で除去して、黒色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２３ａの２．５ｇ（５２．８％）を得た。実施例１の工程８に記載の手順によりエチルエステルを加水分解して、カルボン酸Ｒ−２３ｂを得た。
【０１７０】
［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２４）を、Ｒ−５ａの調製の工程６に記載のようにニトロの還元によりＲ−１１ｂから、及びＲ−２３ａに関する記載のようにアミンのジアゾ化そして臭素で置換して調製した。
【０１７１】
［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２５）
【０１７２】
【化１５】
2010500392.tif 000021
【０１７３】
工程１  −  Ｒ−２７ａ（CAS Reg. No. 1435-51-4）、ＭｅＯＮａ（１当量）及びＤＭＦの溶液を、Ｎ２雰囲気下、室温で一晩撹拌した。揮発性溶媒を減圧下で除去し、残留物をＥｔ２Ｏと水に分配した。有機相を５％ ＮａＯＨ、水及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、Ｒ−２７ｂを得た。
【０１７４】
工程２  −  Ｒ−２７ｂ（６０ｇ、０．２２５６mol）及び無水Ｅｔ２Ｏ（１L）の−７８℃に冷却し、Ａｒ雰囲気下で維持した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、０．２４８２mol、ヘキサン中２．５M）を３０分かけて滴下した。黄色の溶液を−７８℃で２０分間撹拌した。反応混合物に乾燥ＤＭＦ（１９mL、２４８．２mmol）を１５分かけて滴下し、反応物を−７８℃で１０分間撹拌した後、冷却浴を取り外し、反応物を−３０℃に３０分かけて温めるにまかせた。反応容器を氷−水浴中に置き、−１０℃に温めた。混合物を氷冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（４００mL）にゆっくり加えた。有機層を分離し、水相をＥｔ２Ｏで３回抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、油状物を得、それを放置して凝固させた。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃの勾配（３〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２８を得た。
【０１７５】
工程３  −  Ｒ−２８のシアン化によりＲ−２９ａを得ることを、Ｒ−１６（上記）の調製の工程６に記載のようにＺｎ（ＣＮ）２、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０）及びＤＭＦを用いて実施した。
【０１７６】
工程４  −  ＤＡＳＴ（２１．０４mL、５１９mmol）を、ＮＡＬＧＥＮＥ（登録商標）瓶に入っているＲ−２９ａ（１５．１ｇ、９４mmol）及びＤＣＭ（１００mL）の溶液に窒素下で加えた。ＥｔＯＨ（０．０１３mL、０．２３mmol）を加え、混合物を１６時間撹拌した。次に反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液にゆっくり加えた。泡立ちが終わった後、ＤＣＭ（５０mL）を加え、層を分離した。有機層をブライン（３０mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。溶媒を除去し、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離する２回のＳｉＯ２のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−２９ｂを白色の固体として得た。
【０１７７】
工程５  −  メチルエーテルＲ−２９ｂを、４８％ ＨＢｒの水溶液中で脱メチル化し、脱メチル化が完了するまで氷ＨＯＡｃを１２０℃に加熱した。揮発物を除去し、水とＤＣＭに分配して、Ｒ−２６を得た。
【０１７８】
Ｒ−２６とＲ−９ｂの縮合を、Ｒ−７の調製の工程３に記載の手順により実施した。ニトロ基の還元をＲ−２の調製の工程６に記載のように実施した。ジアゾ化そしてジアゾの臭素での置換を、Ｒ−２３ａに関する記載のように実施して、Ｒ−２５を得た。
【０１７９】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３１）
【０１８０】
【化１６】
2010500392.tif 000022
【０１８１】
ＴＨＦ（１５mL）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０９ｇ、０．１２１mmol）の脱ガスした氷−冷溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（０．０１２mmol、トルエン中１M溶液）を加えた。反応混合物を室温に温めるにまかせた。Ｒ−２３ａ（１．０ｇ、２．４２mmol）の溶液を加え、続けてジメチル亜鉛（ＴＨＦ中１M、４．２４０mmol）を加えた。反応物を６５℃に４時間加熱し、室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＮＨ４Ｃｌ及びブラインで順次洗浄した。ＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、揮発性溶媒を減圧下で除去して、暗褐色の油状物を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−３１の０．５０ｇ（５９％）を得た。
【０１８２】
［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３３）を、Ｒ−３１に関する上述の手順を使用してＲ−２５から調製した。
【０１８３】
［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３４）を、Ｒ−３１に関する上述の手順を使用してＲ−２４から調製した。
【０１８４】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３２）を、ジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛を使用する以外は、Ｒ−３１に関する記載の手順を使用してＲ−２３から調製した。
【０１８５】
［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３６）を、ジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛を使用する以外は、Ｒ−３１に関する記載の手順を使用してＲ−２４から調製した。
【０１８６】
［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３７）を、ジメチル亜鉛の代わりにジエチル亜鉛を使用する以外は、Ｒ−３１に関する記載の手順を使用してＲ−２５から調製した。
【０１８７】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３８）  
【０１８８】
【化１７】
2010500392.tif 000023
【０１８９】
工程１  −  Ｒ−２４（０．８０ｇ、１．９９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．２３ｇ、０．１０当量）及びトルエン（１０mL）の溶液にシリンジを介してトリブチルビニルスズ（０．６３５mL、１．１当量）を加え、溶液を５時間還流した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させた。得られた灰色を帯びた褐色の固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４０の０．６０ｇ（８５％）を得た。
【０１９０】
工程２  −  ジエチルエーテル（１８mL）、Ｈ２Ｏ（１０mL）及び固体のＫＯＨ（３ｇ）を、エーレンマイヤーフラスコ中で合わせ、０℃に冷却した。ニトロソ尿素（１．１７ｇ、１０当量）を少量ずつ加え、１時間撹拌した。エーテル層をＫＯＨのベッドにデカントし、０℃で維持した。別のフラスコ中で、エステルＲ−４０（０．４ｇ、１．１４mmol）及びＰｄ（ＯＡｃ）２ （０．０１ｇ、０．０５当量）を、Ｅｔ２Ｏ（１０mL）及びＤＣＭ（５mL）に溶解し、０℃に冷却した。ジアゾメタンのデカントしたエーテル溶液をこの混合物に加え、３時間撹拌した。溶液をセライト（登録商標）及びＳｉＯ２を通して濾過し、濃縮して、Ｒ−４１の０．４０ｇ（９５％）を得た。
【０１９１】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−４１ａ）を、Ｒ−２４に代えて［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２３ａ）を使用した以外は、同様に調製した。
【０１９２】
［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４２ｂ）
【０１９３】
【化１８】
2010500392.tif 000024
【０１９４】
工程１  −  ＴＨＦ（５００mL）中のジ−イソ−プロピルアミン（１５０mL、１０８．３ｇ，１．０７mol）の−７８℃に冷却しＮ２雰囲気下で維持した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１００mL、１．００mol、ヘキサン中１０M）を１５分かけて加えた。得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。Ｒ−４３ａ（４５mL、５２．１１０ｇ、０．４５７mol）とクロロトリメチルシラン（１３０．０mL、１１１．２８ｇ、１．０２４mol）の混合物を、内部の反応温度を−５０℃未満に維持する速度で加えた。溶液を−７８℃で１時間撹拌した。１M Ｈ２ＳＯ４を加えることにより反応物を−７８℃でクエンチし、ＭＴＢＥで希釈し、混合物を固体のＮａＣｌで飽和した。相を分離し、水相をＭＴＢＥ（３００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、Ｒ−４３ｂの１１８ｇ（１００％）を白色の固体として得た。
【０１９５】
工程２  −  氷浴中の０℃に冷却した無溶媒のＢｒ２（７６．９mL、１．５０mol）に、内部温度を２０〜４５℃の間に維持しながら、固体のＲ−４３ｂ（１２６．２３ｇ、０．５００mol）を少量ずつ加えた（注意：発熱！）。反応混合物を５８℃で２時間撹拌した。この時間のうちの１時間が経過した後、更なる臭素（４５．４８ｇ）を加え、添加漏斗をシクロヘキサン（１０mL）ですすいだ。反応混合物を０℃に冷却し、氷−冷飽和ＮａＨＳＯ３溶液にゆっくり注いだ。添加後、得られた混合物を固体のＮａＣｌで飽和し、ＭＴＢＥ（５００mL及び２００mL）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、Ｒ−４３ｃの１９１ｇを得た。反応混合物を約６０mbarで蒸留させ、無色の液体１６１．５３ｇを得、それを１１０℃で沸騰させ、モノブロモ誘導体の約１１％を含有した。バブルボールカラムを通して約５０mbarで生成物を再蒸留し、９３〜９４℃の沸点を有するＲ−４３ｃの１４１．３（７８．５％）を得て、それは純度９９．６超であった。
【０１９６】
工程３  −  イソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌの調製  −  ＬｉＣｌ（４．５６ｇ、１０７．６mmol）のサンプルを、高真空下、ヒートガンで１０分間乾燥させ。乾燥固体に、イソ−ＰｒＭｇＣｌ（５３．８mL、１０７．６mmol、ＴＨＦ中２M溶液）をＮ２雰囲気下、２３℃で加え、得られた混合物を２３℃で３日間撹拌した。
【０１９７】
−４０℃のＴＨＦ（５mL）中のＲ−４３ｃ（１．２９mL、１０mmol）の溶液に、反応温度を−３０℃未満に維持する速度でイソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ溶液（５．５mL、１１mmol、ＴＨＦ中２．０M）を加えた。撹拌を−３５〜−３０℃で１時間続け、次に−７℃に更に１時間温めた。反応混合物を−３０℃に冷却し、ＤＭＦ（１．００mL、１３mmol）を一度に加え（温度を−２３℃に上昇させた）、撹拌を−２５〜＋１５℃で３．５時間続けた。反応混合物を１M Ｈ２ＳＯ４及び氷に注ぎ、得られた混合物を固体のＮａＣｌで飽和し、ＭＴＢＥで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｒ−４３ｄの２．１７ｇ（９８％）を白色の固体として得た。
【０１９８】
工程４  −  Ｒ−３ｃ（３．８４ｇ）、Ｋ２ＣＯ３粉末（４．２ｇ）及びｎ−ブチルニトリルの溶液に、Ｒ−４３ｄ（５．５７ｇ）を加えた。反応混合物を４．５時間加熱還流し、その時、反応はＧＣ／ＭＳにより完了を示した。反応混合物を冷却し、水に注ぎ、次にＥｔＯＡｃを加えた。得られた混合物を層が分離するまで放置した。いくつかの結晶は、界面及び上層の壁に沿って存在し、それを濾過し、水及びヘキサンで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物をＩＰＡに取り、再蒸発させた。固体をヘキサンで粉砕し、濾過した。母液を蒸発させ、残留物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（８０：２０）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。生成物をＩＰＡで粉砕し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、生成物画分を合わせて、Ｒ−４４ａの１．４５ｇ（８３％）を得た。
【０１９９】
工程５  −  ＴＦＡＡ（８．８８、４．２３１mmol）を１００mLの丸底フラスコに加え、０℃で撹拌した。次に過酸化水素（０．２９０、８．４６mmol、３０％）を反応容器に滴下し、０℃で２時間撹拌して、トリフルオロペル酢酸（ＴＦＰＡ）を生成した。
【０２００】
ＤＣＭ（２０mL）中のＲ−４４ａ（２．０、５．６４mmol）の０℃で撹拌した溶液に、ＫＨ２ＰＯ４（１５．３５ｇ、１１２．８２mmol）を加えた。この懸濁液にＴＦＰＡを０℃で滴下した。反応物を４８時間撹拌した。出発物質を消費するとすぐに、反応混合物を０℃に冷却し、ブラインで希釈し、１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の固体を得、それをヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９２：８）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４４ｂの１．８ｇ（９４％）を得た。
【０２０１】
工程６  −  ＤＭＦ（１５mL）中のＲ−４４ｂ（１．８ｇ、５．２６mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．４３ｇ、１０．５２mmol）及びＭｅＩ（０．７４ｇ、５．２６mmol）を加えた。反応混合物を８５℃で１２時間撹拌した。Ｒ−４４ｂを消費したとき、反応混合物を室温に冷まし、硬化した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、Ｒ−４４ｃを黄色の油状物として得、それを更に精製しないで次の工程に使用した。
【０２０２】
工程７  −  乾燥１００mLの丸底フラスコを窒素でパージし、Ｒ−４４ｃ（１．６ｇ、４．５０mmol）及び無水ＴＨＦ（２０mL）を仕込んだ。混合物を−２０℃に冷却し、イソ−ＰｒＭｇＣｌ．ＬｉＣｌ（５．４０ml、５．４０mol、ＴＨＦ中２Ｍ、工程３を参照）の溶液を滴下した。反応物を−２０℃で２時間撹拌し、ＣｕＣＮ ＬｉＣｌ（０．１００mL、０．１００mol ＴＨＦ中１M）の溶液を加え、−２０℃で撹拌し続けた。この混合物に臭化アリル（１．０８ｇ、９．０mmol）を加え、混合物を更に２時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物ＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を得た。粗生成物をヘキサン／ＥｔＯＡｃ（９５：５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｒ−４２ａの１ｇ（７０％）を得た。
【０２０３】
工程８  −  Ｒ−４２ａ（０．１００ｇ、０．３１５mmol）、ＥｔＯＡｃ（２mL）、ＭｅＣＮ（２mL）及び水（３mL）の溶液に、ＮａＩＯ４（０．４３７ｇ、２．０５０mmol）及びＲｕＣｌ３（０．００１ｇ、０．００６mmol）を加えた。Ｒ−４２ａを消費したとき、粗混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、合わせたＥｔＯＡｃ洗液をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で蒸発させて、Ｒ−４２ｂの０．０９０ｇ（８５％）を黄色の固体として得、それをＥｔＯＡｃに取り、ブラインで洗浄した。ＥｔＯＡｃを乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、Ｒ−４２ｂを黄色の固体（０．０９０ｇ、８５％）として得た。
【０２０４】
［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４５）及び［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４６）を、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ベンゾニトリルの代わりに、それぞれＲ−１０及びＲ−２６を使用することを除いて同様に調製することができる。
【０２０５】
実施例１
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−４）  
【０２０６】
【化１９】
2010500392.tif 000025
【０２０７】
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（５６）を、ジボランを用いてＲ−５ｂの還元により調製することができ、得られたアルコールを、ＣｒＯ３−ピリジンを用いてアルコールに再酸化させることができる。
【０２０８】
工程１  −  ＤＣＭ（２mL）中の５６（０．４０ｇ、１．２mmol）の溶液に、ＤＣＭ（３mL）中のフェニルジアゾアセタート（０．１６ｇ、０．９当量）の溶液にＳｎＣｌ２（０．０３５ｇ、０．１５当量）を加えることにより調製した溶液を加えた。懸濁液を室温で一晩撹拌し、更なるＳｎＣｌ２（３５mg、０．１５当量）を反応混合物に加えた。１時間後、溶液を水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機物を洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５８の０．２７ｇ（５０％）を得た。
【０２０９】
工程２  −  ヒドラジン一水和物（０．１５mL、５当量）を、ＥｔＯＨ（６mL）中の５８（０．２７ｇ、０．６mmol）の溶液に加えた。溶液を１時間加熱還流し、反応混合物を濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜４０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４の０．２４ｇ（９０％）を得た。
【０２１０】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−５）を、３−クロロ−５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリルから同様にして調製することができた。
【０２１１】
実施例２
３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−フェノキシ）−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾール（Ｉ−２）  
【０２１２】
【化２０】
2010500392.tif 000026
【０２１３】
工程１  −  ＣＣｌ４（２０mL）中の６０ａ（１．３７ｇ、４．１３mmol）、ＮＢＳ（１．１６ｇ、６．５mmol）及びＡＩＢＮ（３９mgs）の混合物を、Ｎ２下で１２時間還流した。混合物を冷却し、濾過し、揮発性物質を蒸発させた。残留物をヘキサンで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望のジブロミド１．２６ｇ（７４％）を得た。ジブロミドをＥｔＯＨ（４０mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（１０mL）中のＡｇＮＯ３（２．５ｇ）の溶液を加えた。白色の沈殿物を直ちに形成し、混合物を１００℃に４５分間加熱した。溶液を室温に冷まし、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、６０ｂの０．９１ｇ（１００％）を得た。
【０２１４】
工程２  −  ｎ−ＢｕＬｉ（ＴＨＦ中１．６M溶液の２mL）を、ＴＨＦ（２mL）中の１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール（０．４０ｇ、２mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。溶液を５分間撹拌し、ＴＨＦ（２mL）中の６０ｂ（０．４３ｇ、１．６mmol）の溶液を滴下した。溶液を０℃に温め、氷−冷ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６２の０．３７ｇ（５１％）を得た。
【０２１５】
工程３  −  Ｈ２Ｏ（４mL）中の濃ＨＣｌ（４mL）の溶液を、ＭｅＯＨ（５mL）中の６２（０．３７ｇ、０．８２mmol）の溶液に加えた。溶液を６５℃に１．５時間加熱し、冷却し、氷に注いだ。混合物をＮａＨＣＯ３で中和し、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥させ、濃縮した。残留物を５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２カラムにより精製して、脱保護ピラゾール０．２１ｇ（７７％）を得た。この生成物（０．１７ｇ、０．５mmol）をＤＣＭ（２mL）に溶解し、Ｅｔ３ＳｉＨ（２mL）及びＴＦＡ（１mL）を加え、混合物を６０℃で３時間撹拌し、次に室温で一晩撹拌した。更にＥｔＳｉＨの２mL及びＴＦＡの１mLを加え、混合物を更に５時間加熱還流した。溶液を室温に冷まし、氷とＮａＨＣＯ３のスラリーに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。残留物を５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２の０．１４ｇ（８５％）を得た。
【０２１６】
実施例３
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−３）
【０２１７】
【化２１】
2010500392.tif 000027
【０２１８】
工程１  −  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２M溶液の１．７mL、１．１当量）を、ＴＨＦ（２mL）中の２−フルオロ−ブロモベンゼン（０．３３mL、１当量）の０℃に冷却した溶液に加えた。溶液を０℃で１．２５時間撹拌し、次に−７８℃に冷却し、ＴＨＦ（２mL）中の５６（０．９９ｇ、３mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃にゆっくり温め、ＮＨ４Ｃｌ冷水溶液に加えた。溶液をエーテルで抽出し、合わせた有機物を洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ｏ−フルオロ−フェニル付加物０．５７ｇ（４４％）を得た。付加物の一部（０．２６ｇ、０．６２mmol）をＤＣＭ（３mL）に溶解し、Dess-Martinペルヨージナン（０．３２ｇ、１．２当量）を一度に加えた。４時間後、反応物をＮａ２Ｓ２Ｏ４飽和水溶液に加えた。混合物をＤＣＭで抽出し、洗浄し、乾燥させて、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６２の０．２３ｇ（８７％）を得た。
【０２１９】
工程２  −  ヒドラジン（０．２４mL、１０当量）を、ジオキサン（３．６mL）とＥｔＯＨ（０．４mL）の混合物中の６２（０．３２ｇ、０．７７mmol）の溶液に加えた。２時間後、揮発性物質を除去し、残留物をＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−３の０．０４ｇ（１３％）を得た。
【０２２０】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−６）を、クライゼン縮合／ヒドラジン環化シーケンスを利用して、Ｒ−２５及び２−フルオロ安息香酸から同様にして調製した。
【０２２１】
実施例４
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−ニトロ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２０）、３−［３−（７−アミノ−１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３５）、Ｎ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル｝−アセトアミド（Ｉ−３６）、Ｎ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３８）
【０２２２】
【化２２】
2010500392.tif 000028
【０２２３】
工程１  −  ＣＤＩ（０．１６ｇ、１当量）を、ＤＭＦ（３mL）中の２−クロロ−３−ニトロ−安息香酸（CAS Reg No. 3970-35-2、０．１９ｇ、０．９２mmol）の溶液に加えた。溶液を５０℃に４５分間加熱し、−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（２mL）中のＲ−２３ａ（０．４０ｇ、１当量）の溶液を、続けてＮａＨ（０．１３ｇ、鉱油中５５％ 懸濁液、３．２当量）を加え、反応物を室温に温めた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ（５mL）とブライン（０．３mL）の混合物に溶解し、１５０℃で２０分間加熱した。溶液を飽和ＬｉＣｌ溶液に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６４の０．４２ｇ（９２％）を得た。
【０２２４】
工程２  −  ヒドラジン（０．０４０mL、３当量）をジオキサン（３mL）中の６４（０．２２ｇ、０．４２mmol）の溶液に加えた。２時間後、反応混合物を水とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を蒸発させて、油状物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０％〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２０の０．１２０ｇ（５８％）を得た。
【０２２５】
ＥｔＯＨ（４００μL）及びＨ２Ｏ（１００μL）中のＩ−２０（０．７０ｇ、．１３９mmol）の溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（０．０３１、４．２当量）及びＦｅ粉末（０．０３２ｇ、４．２当量）を加えた。９０℃で３０分間加熱した後、反応混合物を室温に冷まし、セライト（登録商標）を通して濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３３％〜７０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３５の０．０６８ｇ（９１％）を得た。
【０２２６】
ＨＯＡｃ（１８０μL）中のＩ−３５（０．０１７ｇ、０．０３６mmol）の溶液に、ＨＯＡｃ（１８０μL）中のＡｃ２Ｏ（０．００４２ｇ、１．１５当量）をゆっくり加えた。得られた溶液を８０℃に３０分間加熱し、次に室温に冷まして、減圧下で濃縮した。粗生成物を（５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で展開する分取薄層クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−３６の０．０１５ｇ（８１％）を得た。Ｎ−｛３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−イル｝−メタンスルホンアミド（Ｉ−３８）を、Ａｃ２Ｏ／ＨＯＡｃの代わりにメタンスルホニルクロリド／ＴＥＡを利用して、同様に調製した。
【０２２７】
実施例５
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−インダゾール−７−カルボニトリル（Ｉ−３０）  
【０２２８】
【化２３】
2010500392.tif 000029
【０２２９】
工程１  −  ＤＭＦ（３１mL）中のＣＤＩ（０．５５６ｇ、１．１当量）、３−シアノ−２−フルオロフェニル酢酸（０．５６７ｇ、１．１当量）、２３（１．２４ｇ、３．１２mmol）、ＮａＨ（０．２４０ｇ、３．２０当量）の混合物を、実施例１に記載のように反応させた。粗生成物を２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６６ａの０．７００ｇ（４１％）を得た。
【０２３０】
工程２  −  ６６ａ（０．７０ｇ、１．２８mmol）、ＤＭＳＯ（７．８mL）及びＨ２Ｏ（０．４mL）の混合物を、実施例１の工程２に記載のように処理して、６６ｂの０．６２６ｇ（１００％）を得た。
【０２３１】
工程３  −  ６６ｂ（０．２０ｇ、０．４１mmol）、ヒドラジン（０．０３９mL、３当量）、ＥｔＯＨ（０．０５２mL）及びジオキサン（３．５mL）の混合物を、実施例１の工程３に記載のように反応させて、Ｉ−３０の０．１１９ｇ（６０％）を得た。
【０２３２】
実施例６
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−７）  
【０２３３】
【化２４】
2010500392.tif 000030
【０２３４】
工程１  −  ＤＭＦ（６３mL）中の２−クロロニコチン酸（１．９６ｇ、１２．５mmol）の溶液に、ＣＤＩ（２．０２ｇ、１２．５mmol）を加え、溶液を５０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を−１０℃に冷却し、これに、順次、ＤＭＦ（４６mL）中の６７（４．５１ｇ、１１．３mmol）の溶液及び固体のＮａＨ（１．４５ｇ、３６．２mmol）を加えた。（エチルマロン酸ｔ−ブチルに代えてメチルマロン酸ｔ−ブチルを使用した以外は、メチルエステル６７をＲ−２３ａに関する記載の手順により調製した。）反応混合物を−１０℃で１５分間撹拌し、次に室温に温めて、１４時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を１N ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２５〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、６８ａの３．２５ｇ（５３％）を得た。
【０２３５】
工程２  −  ＤＭＳＯ（３５mL）及びＨ２Ｏ（１．７mL）中の６８ａ（３．２５ｇ、６．０４mmol）の溶液を、１５０℃に予熱した油浴中で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６８ｂの２．４５ｇ（８５％）を黄色の油状物として得た。
【０２３６】
工程３  −  ジオキサン（４１mL）及びＥｔＯＨ（６mL）中の６８ｂ（２．３ｇ、４．８mmol）の溶液に、ヒドラジン（１．５０mL、１０当量）を加え、反応混合物を１００℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温に冷まし、溶媒を除去した。残留物を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。水層を１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得、それを３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、Ｉ−７の１．９１ｇ（８７％）を白色の固体として得た。
【０２３７】
３−クロロ−５−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−４６）を、［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェノキシ］−酢酸エチルエステル（Ｒ−５ｂ）から同様に調製した。
【０２３８】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−１６）を、［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３９）から同様に調製した。
【０２３９】
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−２４）を、［３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３１）から同様に調製した。
【０２４０】
５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−２１）を、［４−シクロプロピル−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−４１）から同様に調製した。
【０２４１】
−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−２５）を、［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３２）から同様に調製した。
【０２４２】
３−クロロ−５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−３３）を、３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−４−シクロプロピル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−４１）から同様に調製した。
【０２４３】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−２８）を、［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１６）から同様に調製した。
【０２４４】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−２９）を、［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２５）から同様に調製した。
【０２４５】
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メチル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−４０）を、［３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メチル−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３３）から同様に調製した。
【０２４６】
５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−４５）を、［３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−４−エチル−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３６）から同様に調製した。
【０２４７】
工程１で、２−クロロニコチン酸を２−クロロ−６−メトキシニコチン酸に代えた以外は、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２２）を同様に調製した
【０２４８】
工程１で２−クロロニコチン酸を２−クロロ−５−フルオロ−ニコチン酸に代えた以外は、３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２３）を同様に調製した。
【０２４９】
３−ジフルオロメチル−５−［２−フルオロ−６−メトキシ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−２７）を、［３−（３−３クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−４−メトキシ−フェニル］−酢酸（Ｒ−４２ｂ）のメチルエステルから同様に調製した
【０２５０】
実施例７
グリニヤールルートを介した３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−７）  
【０２５１】
【化２５】
2010500392.tif 000031
【０２５２】
工程１  −  トルエン中の７０ａ（８．０ｇ、１９．７mmol）の溶液に、ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中の２M溶液の１．２３mL）を−７８℃でゆっくりと加えた。混合物を４．５時間熟成させ、ＣｕＣＮ．２ＬｉＣｌ（ＴＨＦ中の１M溶液の４mL）の溶液を加えて、反応混合物を−３０℃に１５分間に温めた。溶液を−５０℃に冷却し、臭化アリル（３．４１mL、２当量）を素早く加えた。混合物を室温に温め、ＮＨ４Ｃｌ溶液に注いで、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、蒸発させた。粗生成物を５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、７０ｂの５．５ｇ（７６％）を得た。
【０２５３】
工程２  −  オゾンを、ＤＣＭ（１０５mL）及びＭｅＯＨ（５５mL）中の７０ｂ（５．８ｇ、１５．８mmol）の−７８℃に冷却した溶液にゆっくりと泡立て入れた。４０分後、溶液が青に変わり、オゾンの泡立て入れを停止し、窒素を反応混合物中に１５分間泡立て入れた。シリンジを介してＭｅ２Ｓ（１１．６mL、１０当量）を加え、溶液を０℃に温め、２時間熟成させた。溶液を蒸発させ、ＳｉＯ２に直接添加し、それをＳｉＯ２カラムに付し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離して、７２の４．２ｇ（７２％）を得た。
【０２５４】
工程３  −  ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２M溶液の１当量）のＴＨＦ溶液を、ＴＨＦ（３mL）中の７８（０．２３ｇ、０．９６mmol）の−４０℃に冷却した溶液に滴下し、Ｎ２下で維持した。溶液を３０分間撹拌し、ＴＨＦ（３mL）中の７２（０．３５ｇ、１当量）の溶液を滴下した。反応混合物を０℃に温め、１時間熟成させ、ｐＨ７の緩衝水溶液に滴下した。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、７４の０．２１ｇ（４５％）を得た。
【０２５５】
工程４  −  ＤＣＭ（９mL）中の７４（０．７７ｇ、０．１．９mmol）の０℃に冷却した溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（０．８１ｇ、１．２当量）を加えた。混合物を４時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３（１ｇ）でクエンチし、有機相を分離して、蒸発させた。残留固体をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０％〜３５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、実施例６で記載の経路により得たのと同一のＩ−７の０．４８ｇ（６２％）を得た。
【０２５６】
実施例８
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１２）  
【０２５７】
【化２６】
2010500392.tif 000032
【０２５８】
工程１  −  ピラゾロピリジンＩ−７（０．１０ｇ、０．２２mmol）をＤＣＭ（４mL）に懸濁した。ＭＣＰＢＡ（０．０５５ｇ、１．１当量）を加え、懸濁液を一晩撹拌した。ＤＣＭ（４mL）中の更なるＭＣＰＢＡ（３０mg）を、反応混合物に加えた。２時間後、溶媒を除去し、残留固体をＥｔ２Ｏで粉砕し、濾過により回収し、Ｅｔ２Ｏ １０mLで洗浄して、Ｉ−８の０．９０ｇを得た。
【０２５９】
工程２  −  ＤＣＭ（１mL）中のＩ−８（０．１００ｇ、０．２１２mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＴＦＡＡ（０．５６２mL）を加えた。１時間後、溶媒を除去して、泡状で褐色の固体を得、それを逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１２の０．０１０ｇ（１０％）を白色の固体として得た。
【０２６０】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−オキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２６）及び３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３４）を、Ｉ−２３から同様にして調製した。
【０２６１】
実施例９
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−メチル−６−オキソ−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−４８）  
【０２６２】
【化２７】
2010500392.tif 000033
【０２６３】
２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸を、米国特許第3,682,932号のA.G. Beaman及びO. N. Millerによる記載のように調製した
【０２６４】
工程１  −  トリメチルシリルジアゾメタン（２７．６mL、２M ヘキサン、６当量）を、ＤＣＭ（４５mL）及びＭｅＯＨ（４５mL）中の７８ａ（１．６０ｇ、９．２０mmol）の氷−冷溶液に１０分かけて注意深く加えた。反応混合物をＨＯＡｃでクエンチし、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（５〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、７８ｂの１．２５ｇ（６８％）を得た。
【０２６５】
工程２  −  Ｈ２Ｏ（３．３mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（５４mg、１．２当量）の溶液を、ＴＨＦ（１０mL）中の７８ｂ（０．２００ｇ、１．１mmol）の溶液に室温でゆっくり加えた。１５時間撹拌した後、反応混合物を２M ＨＣｌでｐＨ１に酸性化し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮して、僅かに不純な８０の０．１８０ｇを得た。
【０２６６】
工程３及び４  −  ＤＭＦ（１．２mL）中の８０（０．１２０ｇ、０．６９１mmol）の溶液に、ＣＤＩ（０．１２３ｇ、１．１当量）を一度に加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２．３mL）中の８２（０．３３５ｇ、１．１当量）の溶液を導入した。ＮａＨ（０．０９４ｇ、油中６０％、３．４当量）を一度にゆっくり加え、反応混合物を室温に２時間かけて温めるにまかせた。混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。残留物をＤＣＭ（６．９mL）及びＴＦＡ（３．５mL）に再溶解し、１５時間撹拌して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、８４ｂの０．２２５ｇ（６０％）を得た。
【０２６７】
工程５  −  ヒドラジン（４０μL、３当量）を、１，４−ジオキサン（４．２mL）中の８４ｂ（０．２２５ｇ、０．４２０mmol）の溶液に室温でゆっくり加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４８の０．０８７ｇ（４３％）を得た。
【０２６８】
実施例１０
３−［４−ブロモ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−カルボニトリル（Ｉ−１４）  
【０２６９】
【化２８】
2010500392.tif 000034
【０２７０】
工程１  −  Ｉ−７を、実施例８（８５％）の工程１に記載のように収率８５％でＩ−８に変換した。
【０２７１】
工程２  −  ＤＭＦ（６mL）中のＩ−８（０．１２０ｇ、０．２５３mmol）の溶液に、順次、ＮａＣＮ（０．０５０ｇ、１．０１mmol）、ＴＥＡ（０．１７５mL、５当量）及びＴＭＳＣｌ（０．１２８mL、４当量）を加えた。得られた褐色の反応混合物を１１０℃に５時間加熱した。反応混合物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（いずれも１％濃ＮＨ４ＯＨを含む）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１４の０．０１８ｇ（１５％）を得た。
【０２７２】
実施例１１３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１７）  
【０２７３】
【化２９】
2010500392.tif 000035
【０２７４】
ＤＭＦ（２mL）中のＩ−７（０．１００ｇ、０．２１８mmol）の０℃に冷却した溶液に、順次、ＮａＨ（０．０１０ｇ、１．２当量）及びＭｅＩ（０．０１６mL、１．２当量、滴状）を加えた。１時間後、反応混合物を室温に徐々に温め、１６時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を１N ＨＣｌで洗浄し、水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１７の０．０５５ｇ（５３％）を得た。
【０２７５】
実施例１２
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１５）  
【０２７６】
【化３０】
2010500392.tif 000036
【０２７７】
工程１及び２  −  工程３で、２−クロロ−３−ヨード−ピリジンに代えて３−フルオロ−４−ヨードピリジンを使用した以外は、実施例７の工程３及び４に記載のように実施した。
【０２７８】
工程３  −  ヒドラジン（０．２８８mL、５当量）を、ジオキサン（９mL）及びＥｔＯＨ（０．５mL）中の８８ｂ（０．８５ｇ、１．８mmol）の溶液に加えた。溶液を８０℃に３時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を分離し、残留物を蒸発させて、油状物を得、それをＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（０％〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１５の０．２４ｇ（２９％）を得た。
【０２７９】
５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−１９）を、［４−ブロモ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−３９）から出発して同様に調製した。
【０２８０】
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−３１）を、［４−ブロモ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−２５）から出発して出発して同様に調製した。
【０２８１】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｉ−３２）を、［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−ジフルオロメチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１６）から同様に調製した。
【０２８２】
実施例１３
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１８）  
【０２８３】
【化３１】
2010500392.tif 000037
【０２８４】
工程１  −  ５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジン（０．８９０ｇ、１．０当量）を、トルエン（４０mL）に溶解し、−４０℃に冷却した。イソプロピル塩化マグネシウム（２．５mL、１．１当量）を滴下し、溶液を−２０℃で１時間撹拌した。７２（１．７ｇ、４．６mmol）及びトルエン（８mL）の溶液を、反応混合物に加えた。溶液を０℃で３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０−４０％）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、９２ａの０．３５ｇ（１６％）を白色の固体として得た。
【０２８５】
工程２  −  ９２ａ（０．３５ｇ、０．７３mmol）及びＤＣＭ（５mL）の０℃に冷却した溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（０．３７４ｇ、１．２当量）を加えた。得られた褐色の溶液を０℃で４時間撹拌し、蒸発させた。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜３０％ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、９２ｂの０．２２０ｇ（６３％）を黄色の油状物として得た。
【０２８６】
工程３  −  ９２ｂ（０．２２ｇ、０．４５６mmol）、ジオキサン（５mL）及びＥｔＯＨ（０．７mL）の溶液に、シリンジを介してヒドラジン（０．０７５mL、５当量）を加えた。反応物を３時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌに注いで、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、オフホワイトの固体を得、それを７０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、Ｉ−１８の０．０３５ｇ（１５％）を白色の粉末として得た。
【０２８７】
工程１で、５−ブロモ−４−クロロ−ピリミジンの代わりに５−ブロモ−２，４−ジクロロ−ピリミジンを使用した以外は、３−［６−ブロモ−３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−１３）を同様に調製した。ヒドラジンを有する最終環化を下記のように実施した：
【０２８８】
【化３２】
2010500392.tif 000038
【０２８９】
工程３  −  ＤＩＰＥＡ（１５μL）を、ジオキサン（３mL）中の９４（０．２５ｇ、０．５mmol）の溶液に加えた。ヒドラジン（１５μＬ、１当量）を溶液にゆっくり加え、続いて更にＤＩＰＥＡ（２００μL）を加えた。２時間後、溶液を水に注ぎ、水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、残留物を得、それをＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（２０％〜７０％）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−１３の０．１８ｇ（７６％）を得た。
【０２９０】
実施例１４
３−［３−（７−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−６−ブロモ−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−４１、スキームＤ）
【０２９１】
【化３３】
2010500392.tif 000039
【０２９２】
（３−アセチルアミノ−４−メチル−ピリジン−２−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（９８）を、Townsend（Heterocycles 2002 57:2335-2343）の手順により２−アミノ−４−メチル−３−ニトロピリジンから３工程で調製した
【０２９３】
３−（６−ブロモ−３−ブロモメチル−２−フルオロ−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（９６）を、下記に記載のように４工程で調製した：
【０２９４】
水素化ナトリウム（４２mg、６０重量％懸濁液、１．０５当量）を、ジメチルアセトアミド（１mL）中のＲ−３ｃ（１５３mg、１mmol）の溶液に加えた。溶液を５０℃で３０分間熟成させ、Ｒ−４３ｃ（２．７ｇ、１０当量）を加えた。溶液を１２５℃に２時間温め、次に室温に冷ました。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ Ｈ２ＳＯ４で洗浄した。有機層を濃縮し、１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３−クロロ−５−（３，６−ジブロモ−２−フルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（１０３）の０．３３１ｇ（８２％）を得た。
【０２９５】
ｉ−ＰｒＭｇＣｌ（ＴＨＦ中２M 溶液の１７．３mL、１．７５当量）の溶液を、トルエン（１６０mL）中の１０３（８．０ｇ、１９．７mmol）の溶液に−７８℃でゆっくり加えた。溶液を１．５時間熟成させ、次にトルエン（３０mL）中のＤＭＦ（２．３mL、１．５当量）を含有しているフラスコにカニューレにより移した。溶液をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させて、蒸発させた。粗生成物を２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２によるクロマトグラフィーで精製して、３−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−ホルミル−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（１０５）の６．５ｇ（９８％）を黄色の固体として得た。
【０２９６】
ＮａＢＨ４（０．６４ｇ、１．５当量）を、ＴＨＦ（２０mL）とＭｅＯＨ（１０mL）の混合物中の１０５（４．０ｇ、１１．３mmol）の撹拌した溶液に少量ずつ室温で加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。水性混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機溶液を水で洗浄して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３−（６−ブロモ−２−フルオロ−３−ヒドロキシメチル−フェノキシ）−５−クロロ−ベンゾニトリル（１０７）の１．９ｇ（４７％）を黄色の油状物として得た。
【０２９７】
ＰＢｒ３（ＤＣＭ中１M溶液の０．７４mL、１．１当量）の溶液を、ＤＣＭ（５mL）中の１０７（０．２４ｇ、０．６７mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄して、乾燥（ＭｇＳＯ４）させた。揮発性物質を蒸発させて、９６の０．１７ｇ（６０％）を得た。
【０２９８】
工程１及び２  −  ＢｕＬｉ（６．３５mL、２．５M ヘキサン、４当量）を、ＴＨＦ（１００mL）中の９８（１．０５ｇ、３．９７mmol）の−７８℃に冷却した溶液にゆっくり加えた。１５分後、溶液を０℃に１５分間温め、次に−７８℃に再冷却した。ＴＨＦ（１５mL）中の臭化物９６（２．５ｇ、１．５当量）を、反応混合物にゆっくり加え、室温に２時間かけて撹拌した。次に混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２０％〜７５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された１００ａの０．７００ｇを得た。得られた残留物をＤＣＭ（２１．５mL）に再溶解し、ＴＦＡ（８３０μL）で１５時間処理した。反応混合物を減圧下で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（３％〜９％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、部分的に精製された１００ｂの０．２２０ｇを得た。
【０２９９】
工程３  −  工程３からの１００ｂ（０．２００ｇ、約０．３９７mmol）及びＤＣＭ（４mL）の０℃に冷却した溶液に、ＴＥＡ（３３０μL、６当量）、続いてフタロイルジクロリド（１００μL、１．７当量）を加え、反応混合物を室温に温めた。１時間後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＨ２Ｏで希釈して、次にＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１００ｃの０．１１０ｇ（４４％、３工程で４％）を得た。
【０３００】
工程４  −  酢酸カリウム（２６mg、１．５当量）及びＡｃ２Ｏ（５０μL、３当量）を、ベンゼン（２．３mL）中の１００ｃ（０．１１０ｇ、．１７４mmol）の溶液に加えた。溶液を８０℃に加熱し、イソ−アミルニトリル（３２μL、１．４当量）をゆっくり加えた。温度を９５℃に上昇させ、４時間後、ＫＯＡｃ、Ａｃ２Ｏ及びイソ−アミルニトリルの別の部分を加えた。１４時間後、溶液を室温に冷まし、セライト（登録商標）を通して濾過して、減圧下で濃縮した。生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（３３％〜６６％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１０２ａの０．１００ｇ（８９％）をアセトアミド位置異性体の２：１混合物として得た。
【０３０１】
工程５  −  ヒドラジン（７．９μL、２．２当量）を、ＥｔＯＨ（２．３mL）中の１０２ａ（０．０７４ｇ、０．１１４mmol）の溶液にゆっくり加えた。１時間後、反応混合物をＥｔＯＨ（５００μL）で希釈した。２時間後、溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト（登録商標）を通して濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｉ−４１の０．０１９ｇ（１９％）を得た。
【０３０２】
実施例１５
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（７−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３９、スキームＤ）
【０３０３】
【化３４】
2010500392.tif 000040
【０３０４】
３−アセトアミド−２−メトキシ−４−メチル−ピリジン（４２）を、Townsend et al.（SynLett. 2002, 9:1479-1482）の手順により２−クロロ−４−メチル−３−ニトロピリジンから３工程で調製した。
【０３０５】
工程１  −  ｎ−ブチルリチウム（３．１mL、２．５M ヘキサン、２．１当量）を、ＴＨＦ（３７mL）中の４２（０．６６５ｇ、３．６９mmol）の溶液に−７８℃でゆっくり加えた。１５分後、溶液を−５０℃に２時間温めた。ＴＨＦ（１７mL）中の９６（２．３２ｇ、１．５当量）の溶液をゆっくり加え、反応混合物を０℃に２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈して、次にＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１％〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４４の０．０７７ｇ（４％）を得た。
【０３０６】
工程２  −  酢酸カリウム（１０．２mg、１．２当量）及びＡｃ２Ｏ（２７．４mg、３．１当量）を、ベンゼン（１．７mL）中の４４（４．５mg、．０．０８７mmol）の溶液に加えた。溶液を８０℃で加熱し、次にイソ−アミルニトリル（３２μL、１．６当量）をゆっくり加えた。次に反応混合物を９５℃に６時間加熱し、室温に冷まし、セライト（登録商標）を通して濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＳｉＯ２のＴＬＣにより精製し、５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して、１０８ａの０．０２１ｇ（５０％）をアセトアミド位置異性体の２：１の混合物として得た。
【０３０７】
工程３  −  Ｈ２Ｏ（３００μL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（１．３mg、１．１当量）の溶液を、ＴＨＦ（３００μL）中の１０８（０．０１５ｇ、．０２８mmol）の溶液に０℃でゆっくり加えた。３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物を水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＳｉＯ２ ＴＬＣにより精製し、３３％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開して、Ｉ−３９の０．００２ｇ（１３％）を得た。
【０３０８】
実施例１６
３−クロロ−５−［６−クロロ−３−（７−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−４２）及び３−［４−クロロ−３−（３−クロロ−５−シアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−ベンジル］−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−７−カルボニトリル（Ｉ−４３）  
【０３０９】
【化３５】
2010500392.tif 000041
【０３１０】
ケトン１１０を、実施例４の工程１に記載の手順により２−クロロ−３−フルオロ−イソニコチン酸及びＲ−５ｂから調製した。
【０３１１】
工程１  −  ケトン１１０（０．５０ｇ、１．１０mmol）を、ジオキサン（１０mL）及びＥｔＯＨ（１．４mL）に溶解し、ヒドラジン（０．０４２ｇ、１．１当量）をシリンジにより加えた。反応物を７０℃で４時間撹拌した。溶液を室温に冷まし、ＮａＨＣＯ３水溶液に注いて、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、Ｉ−４２の０．３４０ｇ（７０％）を得た。
【０３１２】
工程２  −  Ｉ−４２（０．０３３ｇ、０．０７４mmol）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．００５２ｇ、０．６当量）、Ｚｎ金属（０．００２９ｇ、０．６当量）、Ｐｄ（ｄｂａ）３（０．００７ｇ、０．１当量）、ｄｐｐｆ（０．００８２ｇ、０．２当量）及びＤＭＡを含有しているフラスコを、１０５℃に３時間加熱した。混合物を濾過し、蒸発させ、粗物質を分取ＳｉＯ２ ＴＬＣ（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して、Ｉ−４３の０．００５ｇ（１５％）を得た。
【０３１３】
５−［６−クロロ−３−（７−シアノ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−４４）を、［４−クロロ−３−（３，５−ジシアノ−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−酢酸エチルエステル（Ｒ−１１ｃ）から出発して同様にして調製した。
【０３１４】
実施例１７
３−［６−ブロモ−３−（６−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−２−フルオロ−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−９）  ＴＨＦ中３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（２−オキソ−エチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（７２、０．３５ｇ、０．９６mmol）の溶液に、実施例２に記載のようにｉ−ＰｒＭｇＣｌ（２M 溶液の０．５２mL、１．１当量）及び３−ヨード−２，６−ジクロロピリジン（０．２８ｇ、１．０５当量）から形成されたグリニャール試薬の溶液を加えた。反応によりクロマトグラフィーの精製の後で、生成物０．２８（５７％）を得た。Dess-Martinペルヨージナン（４７％）を用いて得られたアルコールの酸化を実施例７の工程４に記載のように実施し、ヒドラジン（３９％）を用いる環化を実施例６の工程３に記載のように実施して、Ｉ−９を得た。
【０３１５】
実施例１８
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メトキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−２２）  
【０３１６】
【化３６】
2010500392.tif 000042
【０３１７】
工程１  −  ２−クロロ−６−メトキシニコチン酸（０．２３ｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（５mL）中のＣＤＩ（０．２０ｇ、１．１当量）と合わせ、５０℃で１時間加熱した。反応物を−１０℃に冷却し、１１４（０．４５ｇ、１．１３mmol）及びＤＭＦ（５mL）の溶液を、続いてＮａＨ（０．１４ｇ、３．２当量）加えた。添加後、反応物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、５０mL）で抽出し、Ｈ２Ｏ及びブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配（０−１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１２ａの０．３５ｇ（５４％）を白色の固体として得た。
【０３１８】
工程２  −  １１２ａ、ＤＭＳＯ（３mL）及びＨ２Ｏ（０．１５mL）の溶液を、１５０℃で２時間加熱した。反応物を室温に冷まし、飽和ＬｉＣｌ溶液に注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１２％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１２ｂの０．２００ｇ（工程１及び２で全収率３５％）を白色の固体として得た。
【０３１９】
工程３  −  ジオキサン（５mL）及びＥｔＯＨ（０．７mL）中の１１２ｂ（０．２ｇ、０．３９２mmol）の溶液に、シリンジを介してヒドラジン（０．０８６mL、７．０当量）を加えた。反応物を８０℃で２．５時間撹拌した。溶液を室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いで、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、Ｉ−２２の０．０８７ｇ（４６％）を得た。
【０３２０】
実施例１９
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（５−フルオロ−７−オキシ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−３４）  
【０３２１】
【化３７】
2010500392.tif 000043
【０３２２】
工程１で、２−クロロ−ニコチン酸の代わりに４−クロロ−ニコチン酸（CAS Reg. No. 10177-29-4）を用いた以外は、標記化合物を実施例６の工程１〜３を利用して調製した。
【０３２３】
実施例２０
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−５３）  
【０３２４】
【化３８】
2010500392.tif 000044
【０３２５】
工程１で、２−クロロニコチン酸の代わりに３−クロロ−ピラジンカルボン酸（CAS Reg No. 27398-39-6）を用いた以外は、実施例６の工程１〜３の手順を利用することにより３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピラジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−５３）を調製することができた。
【０３２６】
実施例２１
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−４９）  
【０３２７】
【化３９】
2010500392.tif 000045
【０３２８】
工程１  −  ＤＣＭ（３０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の３，６−ジクロロ−４−カルボキシ−ピリダジン（７．５ｇ、３８．９mmol、Aldrich）の０℃に冷却した溶液に、持続性の黄色の色が観察されるまで、ピペットを介して、（トリメチルシリル）ジアゾメタン（ヘキサン中２．０Ｍ）の溶液をゆっくり加えた。添加が完了した後、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１６ｂの３．８９ｇ（８６％）を褐色の油状物として得、それを放置して凝固させた。
【０３２９】
工程２  −水素化ナトリウム（１．５３ｇ、３８．２７mmol）を、Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（７０mL）に懸濁し、０℃に冷却し、シリンジを介して２，４−ジフルオロフェノール（３．３１mL、３４．９４mmol）を滴下した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を３０分間取り外し、最後に溶液を０℃に再び冷却した。乾燥ＴＨＦ（２０mL）中の１１６ｂ（６．８９ｇ、３３．２８mmol）の溶液を、カニューレで加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次に５０℃に３時間加熱した。反応物を室温に冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０mL）を、続いて水（６０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１６ｃの８．１５ｇ（８２％）を明黄色の油状物として得た。
【０３３０】
工程３  −  ＭｅＯＨ（４０mL）中の１１６ｃ（８．１５ｇ、１２７．１１mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（８．５５ｇ、１．１当量）、続いて１０％ Ｐｄ−Ｃ（５００mg）を加えた。混合物を５０℃に２０分間加熱し、次に６０℃に３５分間加熱した。混合物を室温に冷まし、セライト（登録商標）の２cmプラグを介して濾過し、それをＭｅＯＨで十分にすすいだ。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物質をＤＣＭ（８０mL）とＨ２Ｏに分配した。ＤＣＭ層を分離し、水層をＤＣＭ及び水（８０mL）で２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１８ａの５．５ｇ（７６％）を半粘性で黄色の油状物として得た。
【０３３１】
工程４  −  ＴＨＦ（４０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）中の１１８ａ（５ｇ、１８．７８mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６mL、１M 溶液）の水溶液を加えた。反応が完了したことをＴＬＣ分析で決定したとき、混合物を１５分間撹拌した。混合物を濃縮し、残留物をＨ２Ｏ（２５mL）及びＴＨＦ（２０mL）で希釈し、次に１０％ ＨＣｌでｐＨ２〜３に調整した。得られた固体を濾過により回収し、水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で洗浄して、１１８ｂの４．０８ｇ（８６％）を白色の粉末として得た。
【０３３２】
工程５  −  ＤＭＦ（１０mL）中の１１８ｂ（６０５mg、２．４mmol）の溶液に、ＣＤＩ（４１０mg、２．５mmol）を加えた。混合物をＡｒ雰囲気下、５０℃に１．５時間加熱した。溶液を−１０℃に冷却し、ＤＭＦ（５mL）中の６７（１ｇ、２．５mmol）の溶液を、シリンジを介して加えた。激しく撹拌している間、ＮａＨ（３３６mg、８．４mmol）を３回にわけて２０分間かけて加えた。橙色の溶液を更に１０分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０mL）、水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈し、激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（５０mL）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１２０ａの６８５mg（４５％）を橙色の泡状物として得た。
【０３３３】
工程６  −  ＤＭＳＯ（８mL）中の１２０ａ（６７０mg、１．０６mmol）の溶液に、水（０．４mL）及びブライン（１０滴）を加えた。混合物をＡｒ雰囲気下、１４５℃（油浴温度）に１０分間加熱した。溶液を室温に冷まし、水（６０mL）、ＥｔＯＡｃ（３０mL）及びＥｔ２Ｏ（３０mL）を加えた。混合物を激しく撹拌し、ＮａＣｌ（２gm）を加えた。混合物を再び激しく撹拌し、有機相を回収し、ブライン溶液（５０％）で洗浄し、ブライン溶液をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ（１：１、２×５０mL）で逆抽出した。合わせた有機相を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物を４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで展開する分取ＴＬＣにより精製して、１２０ｂの３８０mg（６２％）を明黄色の泡状物として得た。
【０３３４】
工程７  −  ＭｅＯＨ（２mL）中の１２０ｂ（１００mg、０．１７mmol）の溶液に、tert−ブチルカルバザート（４５mg、２当量）を、続いて氷ＨＯＡｃ（０．０３mL）を加えた。混合物を６０℃で５時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（２０mL）と５％ ＮａＨＣＯ３（２０mL）に分配した。水相をＤＣＭ（２×２０mL）で逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。この残留物をマイクロ波バイアル中でＴＨＦ（４mL）に溶解し、ＤＢＵ（０．０４mL、１．５当量）を加え、得られた溶液をマイクロ波において１５０℃で１０〜１２分間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）、水（３０mL）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（５mL）水溶液に分配した。有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を６％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで展開する分取ＴＬＣにより精製して、Ｉ−４９生成物の４５mg（５８％）をオフホワイトの粉末として得た。
【０３３５】
工程５で、６７の代わりにＲ−２４を用いた以外は、、５−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル；トリフルオロ酢酸塩（Ｉ−５２）を同様にして調製した。
【０３３６】
工程５で、６７の代わりにＲ−３６を用いた以外は、５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−５４）を同様にして調製した。
【０３３７】
工程５で、６７の代わりにＲ−３２を用いた以外は、３−クロロ−５−［６−エチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−５５）を同様にして調製した。
【０３３８】
工程５で、６７の代わりにＲ−４２ａを用いた以外は、３−クロロ−５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−５６）を同様にして調製した。
【０３３９】
工程５で、６７の代わりにＲ−４１を用いた以外は、５−［６−シクロプロピル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−イソフタロニトリル（Ｉ−５７）を同様にして調製した。
【０３４０】
実施例２２
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−５１）  
【０３４１】
【化４０】
2010500392.tif 000046
【０３４２】
出発物質１２２ａを、S. D. Barrett et al., Org. Prep Proc. Int. 1997 29(3):330-334により開示された方法により調製した。
【０３４３】
工程１及び２  −  ヨードメタン（０．７５mL、２当量）を、トルエン（３０mL）中の１２２ａ（１．１０ｇ、５．９４mmol）及びＫＯｔＢｕ（１．３４ｇ、２当量）の溶液にゆっくり加えた。一晩（１８時間）撹拌した後、濃い混合物を６M ＨＣｌ（３０mL）でクエンチし、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（１３mL）及びＭｅＯＨ（１３mL）に０℃で再溶解した。この溶液にトリメチルシリルジアゾメタン（５mL、２M ヘキサン、４当量）を１０分間かけて注意深く加えた。反応混合物をＨＯＡｃでクエンチし、減圧下で濃縮した。エノールエステル１２２ｂをＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配（２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１２２ｂの０．２５０ｇ（２０％）を得た。この物質の一部（２００mg、０．９４mmol）をＴＨＦ（９mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（３mL）中のＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４７mg、１．２当量）の溶液を加えた。溶液を一晩撹拌した後、１０％ ＨＣｌでｐＨ１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濃縮して、１２２ｃの１２０mg（６９％）を得た。
【０３４４】
５−メトキシ−１−メチル−６−オキソ−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−カルボン酸（１２２ｃ）を、実施例９の工程３〜５に記載の手順を使用して、Ｉ−５１に変換した。この場合、イミダゾールによるメトキシ置換基の置換は観察されなかった。
【０３４５】
実施例２３
３−［６−ブロモ−２−フルオロ−３−（６−メチル−７−オキソ−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−クロロ−ベンゾニトリル（Ｉ−５０）  
【０３４６】
【化４１】
2010500392.tif 000047
【０３４７】
工程１及び２  −  ＣＤＩ（０．１１６ｇ、１．１当量）を、ＤＭＦ（１．１mL）中の酸１２６（０．１２０ｇ、０．６５mmol）の溶液に一度に加えた。５０℃で３０分間加熱した後、溶液を０℃に冷却し、ＤＭＦ（２．３mL）中の１２４（０．３１５ｇ、１．１当量）の溶液を加えた。水素化ナトリウム（０．０８８ｇ、油中６０％、３．４当量）を一度にゆっくり加え、反応混合物を室温に２時間かけて温めるにまかせた。次に混合物を０℃に再冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。得られた残留物をＤＣＭ（６．５mL）に再溶解し、ＴＦＡ（３．２５mL）で３時間処理した。反応混合物を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（１〜５％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１２８ｂの０．１８０ｇ（３７％）を得た。
【０３４８】
工程３  −  ヒドラジン（５３μL、５当量）を、１，４−ジオキサン（３．４mL）中の１２８ｂ（０．１７０ｇ、．３３５mmol）の溶液に室温でゆっくり加えた。次に反応物を５０℃に３時間加熱し、室温に冷まして、濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−５０の０．０６０ｇ（３７％）を得た。
【０３４９】
実施例２４
３−クロロ−５−［６−ジフルオロメチル−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−６０）
【０３５０】
【化４２】
2010500392.tif 000048
【０３５１】
工程１  −  ＤＣＭ（１２mL）中のＲ−４４ａ（３．２ｇ、９．０４mmol）の溶液に、順次、ＤＡＳＴ（３．２ｇ、２．２当量）及びＥｔＯＨ（０．０２ｇ、０．０５当量）を加え、反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液とＤＣＭに分配した。有機層を順次、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１３０ａの１．９ｇ（５６％）を得た。
【０３５２】
工程２  −  ジオキサン（３０mL）中の１３０ａ（１．９ｇ、５．０４５mmol）及びＰｄ（０）［Ｐ（tert−Ｂｕ）３］２（０．３９ｇ、０．１５当量）の溶液に、２−tert−ブトキシ−２−オキソエチル塩化亜鉛（２５mL；エーテル中０．５M 溶液）を室温で加え、得られた溶液を室温で６時間撹拌した。反応物をＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃに分配した。有機層を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（２〜１２％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１３０ｂの０．６５ｇ（３０％）を得た。
【０３５３】
工程３  −  １１８ｂ（０．０８８ｇ、１．１当量）及びＤＭＦ（１mL）の溶液に、ＣＤＩ（０．０６ｇ、１．１５当量）を加え、溶液を５０℃に１時間加熱した。反応混合物を−２５℃に冷却し、１３０ｂ（０．１３ｇ、０．３１６mmol）及びＤＭＦ（１mL）及びＮａＨ（０．０４ｇ、３．２当量）の溶液を加えた。反応混合物を室温にゆっくり温め、６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）に分配した。有機層をＨ２Ｏ及びブラインで順次洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１３２ａの０．２００ｇ（９８％）を得た。
【０３５４】
工程４  −  トルエン（２．５mL）中の１３２ａ（０．２ｇ、０．３１mmol）及びｐ−ＴｓＯＨ（０．０１５ｇ、０．２５当量）の溶液を、１３０℃で２時間加熱した。反応物を冷却し、重炭酸ナトリウムに注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を順次、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１３２ｂの０．１５ｇ（８９％）を得た。
【０３５５】
工程５  −  ＩＰＡ（２mL）中の１３２ｂ（０．１５ｇ、０．２７４mmol）、ｐ−ＴｓＯＨ（０．１０ｇ、２当量）及びヒドラジン（０．０３mL、２当量）の溶液を、８０℃に１６時間加熱した。反応物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（２．６mL）を加えた。得られた溶液のｐＨを、２０％ Ｎａ２ＣＯ３で約９に調整した。次に更にＨ２Ｏ（５mL）で希釈し、室温に１時間温めた。濁った混合物をＥｔＯＡｃに注ぎ、有機層を順次、水及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ／ＤＣＭの勾配（２．５〜１０％ ＭｅＯＨ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。回収された物質をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで粉砕して、Ｉ−６０の０．０４０ｇ（３４％）を得た。
【０３５６】
実施例２５
３−クロロ−５−［２−フルオロ−６−メタンスルホニル−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−ベンゾニトリル（Ｉ−６３）
【０３５７】
【化４３】
2010500392.tif 000049
【０３５８】
工程１  −  ｍ−キシレン（６０mL）中の１３６ａ（４．０３ｇ、９．１５mmol）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（８４６mg、６．１２mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（８４０mg、０．９２mmol）、Xantphos（６００mg、１．０４mmol、CASRN 161265-03-8）及びＮａＳＭｅ（８１０mg、１１．５６mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、次にアルゴンバルーン下で２０時間、１３５℃に加熱した。反応物を室温に冷まし、ブライン（８０mL）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（８０mL）で抽出した。水相をＥｔＯＡｃ（２×７０mL）で逆抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５〜２０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１３６ｂの２．３を黄色の油状物として得た。
【０３５９】
工程２  −  ＭｅＯＨ（６０mL）及びＴＨＦ（８mL）中の１３６ｂ（２．４ｇ、５．８８mmol）の０℃に（氷浴）冷却した溶液に、水（２２mL）に溶解したOXONE（登録商標）（７．３５ｇ、１１．９６mmol）の溶液を滴下した。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外した。得られた混合物を一晩撹拌し、次に５０℃に４時間加熱した。反応物を室温に冷まし、更に起泡が観察されなくなるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を滴下した。水（２０mL）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（４０mL）で抽出した。抽出物をブライン（４０mL）で洗浄し、ブラインをＥｔＯＡｃ（２×３０mL）で逆抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１３６ｃの２．５ｇを明白色で黄色の固体として得た。
【０３６０】
工程３  −  乾燥ＤＭＦ（８mL）中の１１８ｂ（２７４mg、１．１mmol）の溶液に、ＣＤＩ（１８８mg、１．２mmol）を加えた。混合物を５０℃に２時間加熱し、次に−１０℃に冷却した。シリンジを介して、ＤＭＦ（５mL）中の１３６ｃ（５００mg、１．１４mmol）の溶液を加えた。冷却した混合物に、ＮａＨ（１５２mg、３．８１mmol、鉱油中６０％）を２０分かけて３回にわけて等量を加えた。添加が完了した後、混合物を１５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、撹拌を１時間続けた。溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（５mL）水溶液を注意深く加え、続いて水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（４０mL）を加えた。混合物を激しく撹拌し、ＥｔＯＡｃ相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（２×３０mLで逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０〜１００％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１３８ａの０．２５６ｇを黄色で泡状の固体として得た。
【０３６１】
工程４  −  アニソール（５mL）中の１３８ａ（２５６mg、０．３８mmol）の溶液に、粉末状のホウ酸無水物（１３３mg）を加えた。混合物を１４０℃に１時間加熱し、次に室温に冷ました。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を冷却（氷浴）し、水（２５mL）とＥｔＯＡｃ（２５mL）に分配した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に激しく撹拌した。ＥｔＯＡｃ相をブライン（２５mL）で洗浄し、水溶液をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１３８ｂの０．２１５  ｇを明橙色−黄色の固体として得た。
【０３６２】
工程５  −  ＩＰＡ（２mL）中の１３８ｂ（２１５mg、０．３８mmol）の溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１４４mg）及びヒドラジン水和物（０．０４mL、８５％）を加えた。混合物をＮ２雰囲気下で８０℃に１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、水（３．５mL）、２０％ Ｎａ２ＣＯ３（０．５mL）水溶液、次に更なる水（１．５mL）を順次加えた。混合物を５分間撹拌し、次に１．５時間放置した。得られた沈殿物（６５mg）を濾過により回収した。第２の収穫物（１３０mg）を濾液から回収した。これらの半純粋な収穫物を合わせ、ＳｉＯ２分取ＴＬＣプレートで吸着し、ＥｔＯＡｃで展開して、Ｉ−６３の０．０５５ｇを明白色−橙色の固体として得た。
【０３６３】
実施例２６
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−ジフルオロメチル−ベンゾニトリル
【０３６４】
【化４４】
2010500392.tif 000050
【０３６５】
工程１  −  Ｒ−１６を、ＴＨＦ水溶液中のＬｉＯＨを用いて室温で３時間撹拌することにより、対応するカルボン酸に加水分解した。所定の処理で酸を得て、それを、酸のtert−ＢｕＯＨ溶液、Ｂｏｃ−無水物及びＤＭＡＰを２時間撹拌することにより、tert−ブチルエステルに変換した。粗生成物を５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１４０を得た。
【０３６６】
工程２  −  火炎乾燥フラスコ中の１１８ｂ（０．４８５ｇ、１．９２mmol）及びＤＭＦ（９mL）の溶液に、ＣＤＩ（０．３２６ｇ、２．０１mmol）を加え、溶液を５０℃に６５分間温め、次に０℃に冷却した。少量のＤＭＦ中の１４０（０．７２０ｇ、１．７５mmol）の溶液を加え、続いてＮａＨ（０．１８９ｇ  ４．７２mmol、鉱油分散５０％）を加えた。反応物を１時間撹拌し、次に冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えた。固体の沈殿物を回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、１４２ａの０．９７８ｇを褐色の固体として得た。
【０３６７】
工程３  −  アニソール（７．５mL）中の１４２ａ（０．９７８ｇ、１．５１mmol）の溶液に、ホウ酸無水物（０．５２７ｇ、７．５７mmol）を加え、得られた溶液を１４０℃に２時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、溶液をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過して、減圧下で濃縮した。粗生成物を１％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１４２ｂの０．５８０ｇを得た。
【０３６８】
工程４  −  ＩＰＡ（５mL）中の１４２ｂ（０．５８０ｇ、１．０６mmol）及びｐ−トルエンスルホン酸（０．４０４ｇ、２．１３mmol）の懸濁液を、室温で２０分間撹拌した。溶液を、反応が完了するまで８０℃で撹拌した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次に順次Ｈ２Ｏ（１０．６mL）、２０％ Ｎａ２ＣＯ３（２mL）水溶液及びＨ２Ｏ（５．３mL）を加え、得られた混合物室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を回収し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、Ｉ−６２の８９mgを得た。
【０３６９】
３−［６−クロロ−２−フルオロ−３−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−フェノキシ］−５−メチル−ベンゾニトリル（Ｉ−６１）を、tert−ブチル［４−クロロ−３−（３−シアノ−５−メチル−フェノキシ）−２−フルオロ−フェニル］−アセタート（１４４）から本実施例の工程２〜４の手順により調製した。工程３で、Ｒ−３ｃの代わりに３−ヒドロキシ−５−メチル−ベンゾニトリル（CASRN 95658-81-4）を用いた以外は、合成のための出発物質１４４を、参考例のＲ−１に関する手順により調製した。
【０３７０】
実施例２７
ヘテロポリマーＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：阻害剤のＩＣ５０測定
総容量５０μl中の精製された組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６テンプレート−プライマを用いて、９６穴Millipore MultiScreen MADVNOB50プレートで、ＨＩＶ−１ ＲＴアッセイを実施した。アッセイ成分は、５０mM Tris/HCl、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mM ＭｇＣｌ２、５μM ｄＴＴＰ、０．１５μCi［３Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μg/mlオリゴ（ｄＴ）１６に予めアニーリングした５μg/mlポリ（ｒＡ）及び最終濃度１０％ ＤＭＳＯ中の一定範囲の濃度の阻害剤であった。４nM ＨＩＶ−１ ＲＴを添加することにより反応を開始させ、３７℃で３０分間インキュベートした後、氷冷２０％ＴＣＡを５０μl添加してそれらを停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。プレートに真空を施し、１０％ ＴＣＡ２００μlで３回、及び７０％エタノール２００μlで２回、逐次洗浄することにより、沈殿を回収した。最後に、ウェル毎にシンチレーション液２５μlを添加した後、プレートを乾燥させ、Packard TopCounterで放射能をカウントした。log１０阻害剤濃度に対して％阻害率をプロットすることにより、ＩＣ５０を計算した。
【０３７１】
代表的なＩＣ５０データを、以下に示す。Ｉ−１及びＩ−２以外の化合物全てのＩＣ５０が、１００ナノモル未満であった。
【０３７２】
【表２】
2010500392.tif 000051
【０３７３】
実施例２８
ホモポリマーＨＩＶ逆転写酵素アッセイ：阻害剤のＩＣ５０測定
総容量５０μl中の精製された組換え酵素及びポリ（ｒＡ）／オリゴ（ｄＴ）１６テンプレート−プライマを用いて、９６穴Millipore filtermat NOB50プレートで、ＨＩＶ−１ ＲＴアッセイを実施した。アッセイ成分は、５０mM Tris/HCl、５０mM ＮａＣｌ、１mM ＥＤＴＡ、６mM ＭｇＣｌ２、５μM ｄＴＴＰ、０．１μCi［３Ｈ］ｄＴＴＰ、２．５μg/mlオリゴ（ｄＴ）１６に予めアニーリングした５μg/mlポリ（ｒＡ）及び最終濃度１０％ ＤＭＳＯ中の一定範囲の濃度の阻害剤であった。５nM ＨＩＶ−１ ＲＴを添加することにより反応を開始させ、３７℃で３０分間インキュベートした後、氷冷２０％ＴＣＡを５０μl添加してそれらを停止させ、４℃で３０分間沈殿させた。プレートに真空を施し、１０％ ＴＣＡ ２００μlで２回、及び７０％エタノール２００μlで２回、逐次洗浄した。最後に、ウェル毎にシンチレーション液１５μlを添加した後、プレートを乾燥させ、Wallac Microbeta 1450で放射能をカウントした。log１０阻害剤濃度に対して％阻害率をプロットすることにより、ＩＣ５０（表３）を計算した。
【０３７４】
【表３】
2010500392.tif 000052
【０３７５】
実施例２９
医薬組成物
複数の経路で投与される表題化合物の医薬組成物を、この実施例に記載されたとおり製造した。
【０３７６】
【表４】
2010500392.tif 000053
【０３７７】
成分を混合し、それぞれ約１００mg含むカプセルに分配した。カプセル１個は、ほぼ日用量の総量であった。
【０３７８】
【表５】
2010500392.tif 000054
【０３７９】
成分を混合して、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。その後、配合物を乾燥させて錠剤（活性化合物を約２０mg含む）を適切な打錠機で形成させた。
【０３８０】
【表６】
2010500392.tif 000055
【０３８１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁液を形成させた。
【０３８２】
【表７】
2010500392.tif 000056
【０３８３】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。その後、撹拌しながら十分な量の塩化ナトリウムを添加して、溶液を等張にした。残りの注射用水を用いて溶液の重量を調整し、０．２ミクロン・メンブランフィルターで濾過して、滅菌条件下で包装した。
【０３８４】
【表８】
2010500392.tif 000057
【０３８５】
成分を一緒に溶融してスチームバス上で混合し、総重量２．５ｇを含むよう金型に注いだ。
【０３８６】
【表９】
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【０３８７】
水以外の成分全てを混合して、撹拌しながら約６０℃に加熱した。その後、激しく撹拌しがら十分な量の約６０℃の水を添加して成分を乳化させ、その後、水を約１００ｇにするのに十分な量添加した。
【０３８８】
特定の形態で表現もしくは開示された機能を実施するための手段に関して、前述の記載もしくは以下の特許請求の範囲に開示された特徴、又は開示された結果にいたる方法もしくは工程を、適宜、別個に、又はそのような特徴のいずれかの組合わせで本発明を多様な形態で理解するために利用してもよい。
【０３８９】
前述の発明は、明瞭さ及び理解のために、例示及び実施例として詳細に記載した。添付の特許請求の範囲内で変更及び改良を実施し得ることは、当業者には明白であろう。それゆえ、上記記載が例示であり限定ではないことが理解されるはずである。本発明の範囲は、それゆえ、上記記載を参照して決定すべきではなく、代わりに以下の添付の特許請求の範囲を、そのような特許請求の範囲を与えた均等物の全ての範囲と共に参照して決定すべきである。
【０３９０】
本願に引用された全ての特許、特許出願及び刊行物は、各特許、特許出願又は刊行物がそのように個別に示されたのと同程度に、全ての目的のために本明細書にその全てが参考として援用される。
【国際調査報告】
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