(57)【要約】  本発明は、キナゾリン誘導体を用いたＰＩ３キナーゼの活性／機能を阻害する方法に関する。また、本発明は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１またはそれ以上の疾患を、キナゾリン誘導体の投与により治療する方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
癌の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）：
【化１】
2010532320.tif 000091
［式中：
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を、該治療を必要とするヒトに投与することを含む方法。
【請求項２】
請求項１記載の式（Ｉ）：
【化２】
2010532320.tif 000092
［式中：
Ｒ２は、置換されていてもよい、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化３】
2010532320.tif 000093
からなる群から選択される環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシから選択され；
ｎは１または２であり；
Ｘは、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｙは、各々独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである：
ただし、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素原子以外であり、さらに、式（ＩＩＩ）は、２つを超える窒素原子を含有せず；
さらに、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）は、各々、４つを超えるヘテロ原子を含有しない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項３】
Ｒ２が、置換されていてもよい、式（ＩＩ）（Ａ）、（ＩＩＩ）（Ａ）、（ＩＶ）（Ａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化４】
2010532320.tif 000094
からなる群から選択される環系であり；
Ｒ１が、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４が、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシから選択され；
ｎが１または２であり；
Ｘが、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｙが、各々独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである：
ただし、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、少なくとも１つのＸまたはＹが炭素以外であり；
さらに、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）は、各々、４つを超えるヘテロ原子を含有しない、請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項４】
Ｒ２が置換されていてもよいピリジニルである、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、置換されていてもよい、式（ＩＩ）（Ａ）、（ＩＩＩ）（Ａ）および（ＩＶ）（Ａ）からなる群から選択される環系である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項６】
Ｒ２が式（ＩＩＩ）（Ａ）である、請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項７】
Ｒ２が、置換されていてもよい、式（ＶＩ）および（ＩＩＩ）（Ａ）から選択される環系である、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項８】
式（Ｉ）（Ｅ）：
【化５】
2010532320.tif 000095
［式中：
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから選択され；
ｎは１または２であり；
ｍは０〜２であり；
Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５または−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項９】
式（Ｉ）（Ｆ）：
【化６】
2010532320.tif 000096
［式中：
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）（Ｇ）：
【化７】
2010532320.tif 000097
［式中：
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される、請求項２記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキからなる群から選択されル；
Ｒ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アルコキシから選択され；
ｍが０〜１であり；
Ｒ６が−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は水素であり；Ｒ８０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項９記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ３およびＲ４が水素である、請求項７記載の化合物。
【請求項１４】
請求項２記載の化合物および医薬上許容される担体を含む、医薬組成物。
【請求項１５】
治療上有効量の請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩を必要とするヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおいて１以上のホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）を阻害する方法。
【請求項１６】
治療上有効量の請求項２記載の化合物をヒトに投与することを特徴とする、ヒトにおける自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害からなる群から選択される１以上の病態を治療する方法。
【請求項１７】
請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つなどの少なくとも１つの抗新生物剤の共投与を特徴とする癌の治療方法。
【請求項１８】
病態が多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、脳感染／炎症、髄膜炎および脳炎からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項１９】
病態がアルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中、および虚血状態からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２０】
病態がアテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇および血管収縮からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２１】
病態が慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、繊維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、卒中、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、メラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症からなる群から選択される請求項１６記載の方法。
【請求項２２】
病態が癌である、請求項１６記載の方法。
【請求項２３】
癌が、脳腫瘍（グリオーマ）、膠芽細胞腫、白血病、バナヤン−ゾナナ症候群、カウデン病、レーミッテ・ダクロス病、乳癌、炎症性乳癌、ウィルムス腫瘍、ユーイング肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸癌、頭頸部癌、腎臓、肺癌、肝臓、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫、甲状腺癌からなる群から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２４】
病態が、卵巣癌、膵臓癌、乳癌、前立腺癌および白血病から選択される、請求項２２記載の方法。
【請求項２５】
癌の治療方法であって、該治療を必要とするヒトに有効量の請求項９に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
【請求項２６】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３αである請求項８記載の方法。
【請求項２７】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３γである請求項８記載の方法。
【請求項２８】
ＰＩ３キナーゼがＰＩ３δである請求項１０記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ホスホイノシチド３’ＯＨキナーゼファミリー（以後、ＰＩ３キナーゼという）、適当には、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγ、特に、ＰＩ３Ｋαの調節、特に、活性または機能の阻害のためのキナゾリン誘導体の使用に関する。適当には、本発明は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される１以上の病態、特に癌の治療における、キナゾリン誘導体の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
細胞膜は、種々のシグナル変換経路に関与することのできる大量のセカンドメッセンジャーを貯蓄する。リン脂質シグナル伝達経路におけるエフェクター酵素の機能および調節に関し、これらの酵素は、膜リン脂質プールからセカンドメッセンジャーを生じる（クラスＩ  ＰＩ３キナーゼ（例えば、ＰＩ３Ｋアルファ）は、二重特異性キナーゼ酵素であり、これは、それらが脂質キナーゼ（ホスホイノシチドのリン酸化）ならびに基質としてタンパク質をリン酸化（分子内調節機構としての自己リン酸化を包含する）できることが示されるプロテインキナーゼ活性の両方を示す）。リン脂質シグナル伝達のこれらの酵素は、例えば、下記のスキームＩに示されるように、種々の細胞外シグナル、例えば、成長因子、有糸分裂促進物質、インテグリン（細胞−細胞相互作用）ホルモン、サイトカイン、ウイルスおよび神経伝達物質に応答して、また、他のシグナル伝達分子（クロストーク、ここに、原シグナルが、第２段階で細胞内シグナル事象によってシグナルをＰＩ３Ｋｓに伝達するいくつかの平行した経路を活性化することができる）、例えば、小型ＧＴＰアーゼ、キナーゼまたはホスファターゼによる細胞内調節によって活性化される。細胞内調節は、また、細胞性癌遺伝子または腫瘍抑制遺伝子の異常型発現または発現欠如の結果として起こることができる。イノシトールリン脂質（ホスホイノシチド）細胞内シグナル伝達経路は、シグナル伝達分子（細胞外リガンド、刺激、受容体二量体化、異種受容体によるトランス活性化（例えば、受容体型チロシンキナーゼ）および原形質膜中に一体化されたＧ−タンパク質結合型膜貫通型受容体の関与を包含するＰＩ３Ｋの動員および活性化で開始する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、膜リン脂質ＰＩ（４，５）Ｐ２をセカンドメッセンジャーとして機能するＰＩ（３，４，５）Ｐ３に変換する。ＰＩおよびＰＩ（４）Ｐは、また、ＰＩ３Ｋの基質でもあり、リン酸化して、各々、ＰＩ３ＰおよびＰＩ（３，４）Ｐ２に変換することができる。さらに、これらのホスホイノシチドは、５’−特異的および３’−特異的ホスファターゼによって他のホスホイノシチドに変換することができ、かくして、ＰＩ３Ｋ酵素的活性は、直接または間接的に、細胞内シグナル伝達経路においてセカンドメッセンジャーとして機能する２つの３’−ホスホイノシチドサブタイプの生成をもたらす（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）：Ｌｅｓｌｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）；Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ，６１５−７５（２００１）；およびＴｏｋｅｒら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２））。触媒的サブユニット、その対応する調節サブユニットによる調節、発現パターンおよびシグナル伝達特異的機能によって類別された複数のＰＩ３Ｋイソ型（ｐ１１０α、β、δおよびγ）が該酵素反応を行う（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９），およびＫａｔｓｏら、２００１，上記）。
【０００４】
密接に関連のあるイソ型ｐ１１０αおよびβは、偏在して発現しているが、δおよびγは、より特異的に造血細胞系、平滑筋細胞、筋細胞および内皮細胞に発現する（Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）  ｐ．２６７−７２（１９９７）、Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら）。それらの発現は、また、細胞、組織の型および刺激ならびに疾患事情に依存して誘導可能な方法で調節されるかもしれない。タンパク質発現の誘導可能性は、タンパク質の合成、ならびに調節サブユニットとの結合によって一部調節されるタンパク質安定化を包含する。
【０００５】
今日までに、８個の哺乳動物ＰＩ３Ｋが同定され、配列ホモロジー、構造、結合パートナー、活性化の様式、および基質選択に基づいて、３つの主要クラス（Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩ）に分けられた。イン・ビトロで、クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ホスファチジルイノシトール（ＰＩ）、ホスファチジルイノシトール−４−ホスフェート（ＰＩ４Ｐ）、およびホスファチジルイノシトール−４，５−ビスホスフェート（ＰＩ（４，５）Ｐ２）をリン酸化して、各々、ホスファチジルイノシトール−３−ホスフェート（ＰＩ３Ｐ）、ホスファチジルイノシトール−３，４−ビスホスフェート（ＰＩ（３，４）Ｐ２）およびホスファチジルイノシトール−３，４，５−トリスホスフェート（ＰＩ（３，４，５）Ｐ３）を生産することができる。クラスＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩおよびホスファチジルイノシトール−４−ホスフェートをリン酸化する。クラスＩＩＩ  ＰＩ３Ｋは、ＰＩのみをリン酸化することができる（Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｋｅｃｋら、１９９７，上記；Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、１９９９，上記、およびＬｅｓｌｉｅら、２００１，上記）。
【０００６】
スキームＩ：ＰＩ（４，５）Ｐ２のＰＩＰ３への変換
【化１】
2010532320.tif 000002
【０００７】
上記のスキームＡに示されるように、ホスホイノシチジド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）は、イノシトール環の３番目の炭素のヒドロキシルをリン酸化する。ＰｔｄＩｎｓを生じるホスホイノシチジドの、３，４，５−トリスホスフェート（ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３）、ＰｔｄＩｎｓ（３，４）Ｐ２およびＰｔｄＩｎｓ（３）Ｐへのリン酸化は、細胞増殖、細胞分化、細胞成長、細胞サイズ、細胞生存、アポトーシス、接着、細胞運動、細胞移動、走化性、浸潤、細胞骨格再構成、細胞形状変化、小胞輸送および代謝経路に必須のものを包含する種々のシグナル変換経路のためのセカンドメッセンジャーを産生する（Ｋａｔｓｏら、２００１，上記、およびＭｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）  ｐ．３４７−５７（２０００）、Ｓｔｅｉｎ）。Ｇ−タンパク質結合型受容体は、小型ＧＴＰアーゼ、例えば、ＧβγおよびＲａｓによるホスホイノシチド３’ＯＨ−キナーゼ活性化を仲介し、結果として、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、細胞極性の確立および調整ならびに細胞骨格の動的組織化（これらは、一緒になって、細胞を動かす駆動力を提供する）において中心的役割を果たす。走化性、すなわち、化学誘引物質（ケモカインともいう）の濃度勾配へ向かう方向性のある細胞移動は、多くの重要な疾患、例えば、炎症／自己免疫、神経変性、血管形成、浸潤／転移および創傷治癒に関与する（Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）  ｐ．２６０−４（２０００）、Ｗｙｍａｎら；Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）  ｐ．１０４９−５３（２０００）、Ｈｉｒｓｃｈら；ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １５（１１）  ｐ．２０１９−２１（２００１）、Ｈｉｒｓｃｈら、およびＮａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２（２）  ｐ．１０８−１５（２００１）、Ｇｅｒａｒｄら）。
【０００８】
遺伝子的アプローチおよび薬理学的ツールを用いる進歩は、化学誘引物質によって活性化されたＧ−タンパク質結合型受容体に応答して走化性の媒介となるシグナル伝達および分子経路に対する洞察を提供した。これらのリン酸化したシグナル伝達産物を生じる原因となるＰＩ３−キナーゼは、もともと、ウイルス性癌タンパク質、およびホスファチジルイノシトール（ＰＩ）をリン酸化する成長因子受容体チロシンキナーゼおよびそのイノシトール環の３’−ヒドロキシルにおけるリン酸化誘導体と関連した活性として同定された（Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２  ｐ．３５８−６０（１９９２））。しかしながら、より近年の生物化学的研究により、クラスＩ  ＰＩ３  キナーゼ（例えば、クラスＩＢイソ型ＰＩ３Ｋγ）が二重特異的キナーゼ酵素（それらが脂質キナーゼおよびプロテインキナーゼ活性の両方を示すことを意味する）であることが明らかにされ、基質として他のタンパク質のリン酸化、ならびに細胞内調節機構として自己リン酸化が可能であることが示された。
【０００９】
したがって、ＰＩ３−キナーゼ活性化は、細胞成長、分化およびアポトーシスを包含する細胞応答の範囲に関与すると考えられる（Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５  ｐ．５７７−９９（１９９５）；Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５））。ＰＩ３−キナーゼは、白血球活性化のいくつかの態様に関与するようである。ｐ８５−結合性ＰＩ３−キナーゼ活性は、抗原に応答してＴ細胞が活性化するための重要な副刺激分子であるＣＤ２８の細胞質ドメインと物理的に結合することが示された（Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）；Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６））。ＣＤ２８によるＴ細胞の活性化は、抗原による活性化の閾値を下げ、増殖応答の規模および持続期間を増加させる。これらの効果は、重要なＴ細胞成長因子であるインターロイキン−２（ＩＬ２）を包含するいくつかの遺伝子の転写増加に関連する（Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１））。もはやＰＩ３−キナーゼと相互作用できないようなＣＤ２８の変異は、ＩＬ２産生の開始欠如を導き、そのことは、Ｔ細胞活性化におけるＰＩ３−キナーゼのための決定的な役割を示唆する。ＰＩ３Ｋγは、ＪＮＫ活性のＧベータ−ガンマ−依存性調節のメディエーターとして同定され、Ｇベータ−ガンマは、ヘテロ三量体Ｇタンパク質のサブユニットである（Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）  ｐ．２５０５−８（１９９８））。ＰＩ３Ｋが必須の役割を果たす細胞性プロセスには、アポトーシスの抑制、アクチン骨格の再組織化、心筋細胞成長、インスリンによるグリコーゲンシンターゼ刺激、ＴＮＦα媒介性好中球プライミングおよびスーパーオキシド発生、および白血球移動および内皮細胞への接着がある。
【００１０】
近年（Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）  ｐ．４４１−５１（２００２））、ＰＩ３Ｋγが種々のＧ（ｉ）−結合型受容体を介して、炎症性シグナルを中継すること、およびそのマスト細胞機能、白血球との関連での刺激、免疫学の中心は、例えば、サイトカイン、ケモカイン、アデノシン、抗体、インテグリン、凝集因子、成長因子、ウイルスまたはホルモンを包含することが記載された（Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）  ｐ．２９０３−１０（２００１）、Ｌａｗｌｏｒら；Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、２００２，上記、およびＣｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）  ｐ．２０３−１３（２００２）、Ｓｔｅｐｈｅｎｓら）。
【００１１】
酵素ファミリーの個々のメンバーに対する特異的阻害剤は、各酵素の機能を解読するための非常に貴重なツールを提供する。２つの化合物、ＬＹ２９４００２およびワートマニン（ｗｏｒｔｍａｎｎｉｎ）（下記参照）は、ＰＩ３−キナーゼ阻害剤として幅広く使用されている。これらの化合物は、クラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの４つのメンバー間で区別しないので、非特異的ＰＩ３Ｋ阻害剤である。例えば、種々のクラスＩ  ＰＩ３−キナーゼの各々に対するワートマニンのＩＣ５０値は、１−１０ｎＭの範囲である。同様に、これらのＰＩ３−キナーゼの各々に対するＬＹ２９４００２のＩＣ５０値は、約１５−２０μＭであり（Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，ｐ．４８１−５０７（１９９８））、また、ＣＫ２プロテインキナーゼにおいて５−１０μＭを有し、ホスホリパーゼにおいてある程度の阻害活性を有する。ワートマニンは、真菌代謝産物であり、ＰＩ３Ｋの触媒ドメインに共有結合することによって、ＰＩ３Ｋ活性を不可逆的に阻害する。ワートマニンによるＰＩ３Ｋ活性の阻害は、細胞外因子に対するその後の細胞性応答を除去する。例えば、好中球は、ＰＩ３Ｋを刺激し、ＰｔｄＩｎｓ（３，４，５）Ｐ３を合成することによって、ケモカインｆＭｅｔ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ（ｆＭＬＰ）に応答する。該合成は、侵入する微生物の好中球破壊に関与する呼吸バーストの活性化と相関する。ワートマニンでの好中球の処理は、ｆＭＬＰによって誘導される呼吸バースト反応を防止する（Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ．４９６０−６４（１９９４））。実際、ワートマニンを用いたこれらの実験、ならびに他の実験的証拠は、造血系の細胞、特に、好中球、単球および他の型の白血球におけるＰＩ３Ｋ活性が、急性および慢性炎症に関連する非記憶免疫応答の多くに関与することを示す。
【００１２】
【化２】
2010532320.tif 000003
【００１３】
ワートマニンを用いる研究に基づいて、ＰＩ３−キナーゼ機能がＧ−タンパク質結合型受容体を介する白血球シグナル伝達のいくつかの態様にも必要とされるという証拠がある（Ｔｈｅｌｅｎら、１９９４，上記）。さらに、ワートマニンおよびＬＹ２９４００２は、好中球移動をよびスーパーオキシド放出を遮断することが示された。ベンゾフラン誘導体を阻害するシクロオキシゲナーゼは、Ｊｏｈｎ  Ｍ．Ｊａｎｕｓｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８；Ｖｏｌ．４１，Ｎｏ．１８によって開示される。
【００１４】
現在、癌遺伝子および腫瘍抑制遺伝子の脱調節が、例えば、細胞成長および増殖の増加または細胞生存の増加によって、悪性腫瘍の形成に寄与することがよく理解されている。また、現在、ＰＩ３Ｋファミリーによって媒介されるシグナル伝達経路が増殖および生存を包含する細胞プロセスのいくつかにおいて中心的役割を有し、これらの経路の脱調節が、幅広いスペクトルのヒトの癌および他の疾患の病因因子であることが知られている（Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７およびＦｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｃｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０）。
【００１５】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋは、ｐ１１０触媒的サブユニットおよび調節サイブユニットからなるヘテロ二量体であり、該ファミリーは、さらに、調節パートナーおよび調節メカニズムに基づいて、クラスＩａおよびクラスＩｂ酵素に分けられる。クラスＩａ酵素は、５つの別個の調節サブユニット（ｐ８５α、ｐ５５α、ｐ５０α、ｐ８５β、およびｐ５５γ）と二量体化する３つの別個の触媒的サブユニット（ｐ１１０α、ｐ１１０β、およびｐ１１０δ）からなり、全ての触媒的サブユニットは、全ての調節サブユニットと相互作用して種々のヘテロ二量体を形成することができる。クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、一般に、活性化された受容体またはアダプタータンパク質、例えば、ＩＲＳ−１の特異的ホスホ−チロシン残基と調節サブユニットＳＨ２ドメインの相互作用を介して、受容体チロシンキナーゼの成長因子による刺激に応答して活性化される。小型ＧＴＰアーゼ（一例として、ｒａｓ）は、また、受容体チロシンキナーゼ活性化と共に、ＰＩ３Ｋの活性化に関与する。ｐ１１０αおよびｐ１１０βはどちらも、全ての細胞型において構成的に発現されるが、一方、ｐ１１０δ発現は、白血球集団およびいくつかの上皮細胞に限定される。対照的に、単一のクラスＩｂ酵素は、ｐ１０１調節サブユニットと相互作用するｐ１１０γ触媒的サブユニットからなる。さらに、クラスＩｂ酵素は、Ｇ−タンパク質結合型受容体（ＧＰＣＲ）系に応答して活性化され、その発現は白血球に限定されるようである。
【００１６】
現在、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が幅広い種類のヒトの癌に直接的または間接的に寄与することを示す相当な証拠がある（ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１）。例えば、ｐ１１０αサブユニットは、いくつかの腫瘍、例えば、卵巣（Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２）および子宮頚（Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４）の腫瘍において増幅する。より近年には、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ遺伝子）内の活性化変異は、種々の他の腫瘍、例えば、結腸および胸部および肺の腫瘍に関連した（Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４）。ｐ８５αにおける腫瘍関連変異は、また、癌、例えば、卵巣および結腸の癌において同定された（Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９）。直接的な影響に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋの活性化は、例えば、受容体チロシンキナーゼ、ＧＰＣＲ系またはインテグリンのリガンド依存性またはリガンド非依存性活性化によって、シグナル伝達経路の上流で起こる腫瘍発生事象に寄与すると考えられる（Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４）。かかる上流でのシグナル伝達経路の例は、ＰＩ３Ｋ−媒介性経路の活性化を導く種々の腫瘍における受容体チロシンキナーゼＥｒｂ２の過剰発現（Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４）および癌遺伝子Ｒａｓの過剰発現（Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８）を包含する。さらに、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋは、種々の下流シグナル伝達事象によって引き起こされる腫瘍発生に間接的に寄与しうる。例えば、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ（４，５）Ｐ２への逆変換を触媒するＰＴＥＮ腫瘍抑制因子ホスファターゼの機能の喪失は、ＰＩ（３，４，５）Ｐ３のＰＩ３Ｋ−媒介性産生の脱調節を介して、非常に幅広い範囲の腫瘍に関連する（ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１）。さらに、他のＰＩ３Ｋ−媒介性シグナル伝達事象の効果の増大は、例えば、ＡＫＴの活性化によって、種々の癌に寄与すると考えられる（ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５）。
【００１７】
腫瘍細胞における増殖および生存シグナル伝達の媒介における役割に加えて、クラスＩａ  ＰＩ３Ｋ酵素が腫瘍関連間質細胞におけるその機能を介して腫瘍形成にも寄与する十分な証拠もある。例えば、ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、血管新生促進（pro-angiogenic）因子、例えば、ＶＥＧＦに応答した内皮細胞における血管新生事象の媒介における重要な役割を果たすことが知られている（ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００）。クラスＩ  ＰＩ３Ｋ酵素は、また、運動性および移動に関与するので（Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９）、ＰＩ３Ｋ阻害剤は、腫瘍細胞浸潤および転移の阻害を介する治療上の利益を提供すると予想される。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）ｐ．２６７−７２（１９９７）
【非特許文献２】Ｌｅｓｌｉｅら、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１０１（８）ｐ．２３６５−８０（２００１）
【非特許文献３】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ．Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．１７ｐ，６１５−７５（２００１）
【非特許文献４】Ｔｏｋｅｒら、Ｃｅｌｌ．Ｍｏｌ．Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉ．５９（５）ｐ．７６１−７９（２００２）
【非特許文献５】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ．Ｒｅｓ．２５（１）ｐ．２３９−５４（１９９９）
【非特許文献６】Ｖａｎｈａｅｓｅｂｒｏｅｃｋら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｓｃｉ．２２（７）  ｐ．２６７−７２（１９９７）
【非特許文献７】Ｓｔｅｉｎ、Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｔｏｄａｙ  ６（９）  ｐ．３４７−５７（２０００）
【非特許文献８】Ｗｙｍａｎら、Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｔｏｄａｙ  ２１（６）  ｐ．２６０−４（２０００）
【非特許文献９】Ｈｉｒｓｃｈら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２８７（５４５５）  ｐ．１０４９−５３（２０００）
【非特許文献１０】Ｈｉｒｓｃｈら、ＦＡＳＥＢ  Ｊ．  １５（１１）  ｐ．２０１９−２１（２００１）
【非特許文献１１】Ｇｅｒａｒｄら、Ｎａｔ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．  ２（２）  ｐ．１０８−１５（２００１）
【非特許文献１２】Ｐａｎａｙｏｔｏｕら、Ｔｒｅｎｄｓ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．  ２  ｐ．３５８−６０（１９９２）
【非特許文献１３】Ｐａｒｋｅｒら、Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，  ５  ｐ．５７７−９９（１９９５）
【非特許文献１４】Ｙａｏら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２６７  ｐ．２００３−０５（１９９５）
【非特許文献１５】Ｐａｇｅｓら、Ｎａｔｕｒｅ，  ３６９  ｐ．３２７−２９（１９９４）
【非特許文献１６】Ｒｕｄｄ，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  ４  ｐ．５２７−３４（１９９６）
【非特許文献１７】Ｆｒａｓｅｒら、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２５１  ｐ．３１３−１６（１９９１）
【非特許文献１８】Ｌｏｐｅｚ−Ｉｌａｓａｃａら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７３（５）  ｐ．２５０５−８（１９９８）
【非特許文献１９】Ｌａｆｆａｒｇｕｅら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １６（３）  ｐ．４４１−５１（２００２）
【非特許文献２０】Ｌａｗｌｏｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ．Ｓｃｉ．１１４（Ｐｔ  １６）  ｐ．２９０３−１０（２００１）
【非特許文献２１】Ｓｔｅｐｈｅｎｓら、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎｉｏｎ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．１４（２）  ｐ．２０３−１３（２００２）
【非特許文献２２】Ｆｒｕｍａｎら、Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６７，ｐ．４８１−５０７（１９９８）
【非特許文献２３】Ｔｈｅｌｅｎら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，９１，ｐ．４９６０−６４（１９９４）
【非特許文献２４】Ｋａｔｓｏら、Ａｎｎｕａｌ  Ｒｅｖ．Ｃｅｌｌ  Ｄｅｖ．Ｂｉｏｌ．，２００１，１７：６１５−６１７
【非特許文献２５】Ｆｏｓｔｅｒら、Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｃｅｎｃｅ，２００３，１１６：３０３７−３０４０
【非特許文献２６】ＶｉｖａｎｃｏおよびＳａｗｙｅｒｓ、Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｃａｎｃｅｒ，２００２，２，４８９−５０１
【非特許文献２７】Ｓｈａｙｅｓｔｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１９９９，２１：９９−１０２）
【非特許文献２８】Ｍａら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９：２７３９−２７４４
【非特許文献２９】Ｓａｍｕｅｌｓら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４，３０４，５５４
【非特許文献３０】Ｐｈｉｌｐら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２００１，６１，７４２６−７４２９
【非特許文献３１】Ｖａｒａら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００４，３０，１９３−２０４
【非特許文献３２】Ｈａｒａｒｉら、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ，２０００，１９，６１０２−６１１４
【非特許文献３３】Ｋａｕｆｆｍａｎｎ−Ｚｅｈら、Ｎａｔｕｒｅ，１９９７，３８５，５４４−５４８
【非特許文献３４】ＳｉｍｐｓｏｎおよびＰａｒｓｏｎｓ、Ｅｘｐ．Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓ．，２００１，２６４，２９−４１
【非特許文献３５】ＮｉｃｈｏｌｓｏｎおよびＡｎｄｅｓｏｎ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，２００２，１４，３８１−３９５
【非特許文献３６】ａｂｉｄら、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ，Ｔｈｒｏｍｂ．Ｖａｓｃ．Ｂｉｏｌ．，２００４，２４，２９４−３００
【非特許文献３７】Ｓａｗｙｅｒ，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ，２００４，１３，１−１９
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１９】
本発明は、１種またはそれ以上のＰＩ３キナーゼを、式（Ｉ）：
【化３】
2010532320.tif 000004
［式中：
Ｒ２は、置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリール環であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ｎは１または２である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩で阻害する方法に関する。
【００２０】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする対象に投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。
【００２１】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物を必要とする対象に投与することを特徴とする、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害からなる群から選択される１以上の病態を治療する方法に関する。
【００２２】
本発明には、さらなる有効成分と共に、本発明のＰＩ３キナーゼ阻害化合物を共投与する方法が包含される。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、１つまたはそれ以上のＰＩ３キナーゼを阻害する。適当には、式（Ｉ）の化合物はＰＩ３Ｋαを阻害する。また、本発明の範囲内に含まれる化合物は、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγから選択される１つまたはそれ以上のＰＩ３キナーゼを阻害する
【００２４】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（Ａ）：
【化４】
2010532320.tif 000005
［式中：
Ｒ２は、置換されていてもよい、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化５】
2010532320.tif 000006
からなる群から選択される環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ｘは、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｙは、各々独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである：
ただし、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素原子以外であり、さらに、式（ＩＩＩ）は、２つを超える窒素原子を含有せず；
さらに、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）は、各々、４つを超えるヘテロ原子を含有しない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２５】
本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（Ｂ）：
【化６】
2010532320.tif 000007
［式中：
Ｒ２は、置換されていてもよい、式（ＩＩ）（Ａ）、（ＩＩＩ）（Ａ）、（ＩＶ）（Ａ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）：
【化７】
2010532320.tif 000008
からなる群から選択される環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ｘは、各々独立して、ＣまたはＮであり；
Ｙは、各々独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである：
ただし、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）において、少なくとも１つのＸまたはＹが炭素以外であり；
さらに、式（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）は、各々、４つを超えるヘテロ原子を含有しない］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００２６】
適当には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（Ｃ）：
【化８】
2010532320.tif 000009
［式中：
Ｒ２は、上記と同意義の置換されていてもよい式（ＩＩＩ）（Ａ）で示される環系であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ｎは１または２である］
で示される化合物その医薬上許容される塩を含む。
適当には、本発明は、Ｒ３およびＲ４が水素である式（Ｉ）（Ｃ）で示される化合物を含む。
【００２７】
適当には、本発明の式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）（Ｄ）：
【化９】
2010532320.tif 000010
［式中：
Ｒ２は、置換されていてもよい、式（ＩＩ）（Ａ）、（ＩＩＩ）（Ａ）、（ＩＶ）（Ａ）および（ＶＩ）：
【化１０】
2010532320.tif 000011
からなる群から選択される環であり；
Ｒ１は、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、アルキルカルボキシ、アリールアミノ、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アリールシクロアルキル、置換アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロ、アシルオキシ、およびアリールオキシからなる群から選択され；
ｎは１または２であり；
Ｘは、各々独立して、ＣまたはＮであり；Ｙは、各々独立して、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳである：
ただし、式（ＶＩ）において、少なくとも１つのＸまたはＹは炭素以外であり；
さらに、式（ＶＩ）は、４個を超えるヘテロ原子を含有しない］
で示される化合物その医薬上許容される塩を含む。
【００２８】
適当には、本発明は、Ｒ２が置換されていてもよいピリジニルである式（Ｉ）で示される化合物に関する。
適当には、本発明は、Ｒ２が、置換されている、式（ＩＩ）（Ａ）、（ＩＩＩ）（Ａ）および（ＩＶ）（Ａ）から選択される環である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
適当には、本発明は、Ｒ２が置換されている式（ＩＩＩ）（Ａ）である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
適当には、本発明は、Ｒ２が置換されていてもよい、式（ＶＩ）および（ＩＩＩ）（Ａ）から選択される環系である化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００２９】
適当には、本発明は、式（Ｉ）（Ｅ）：
【化１１】
2010532320.tif 000012
［式中：
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから選択され；
ｎは１または２であり；
ｍは０〜２であり；
Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５または−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される化合物である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３０】
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される式（Ｉ）（Ｅ）で示される化合物に関する。
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；Ｒ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルから選択され；Ｒ６が、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５または−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、１〜３個の置換基により置換されていてもよいアリールおよび１〜３個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｅ）で示される化合物に関する。
【００３１】
適当には、本発明は、式（Ｉ）（Ｆ）：
【化１２】
2010532320.tif 000013
［式中：
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される化合物である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３２】
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノアルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アルコキシから選択され；
ｍが０〜１であり；
Ｒ６が、−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は水素であり；Ｒ８０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｆ）で示される化合物に関する。
【００３３】
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アルコキシから選択され；
ｍが０〜１であり；
Ｒ６が−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は水素であり；Ｒ８０はアリールまたは置換アリールである、式（Ｉ）（Ｆ）で示される化合物に関する。
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｆ）で示される化合物に関する。
【００３４】
適当には、本発明は、式（Ｉ）（Ｇ）：
【化１３】
2010532320.tif 000014
［式中：
Ｒ１は、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、水素、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシから選択され；
ｍは０〜１であり；
Ｒ６は−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルおよびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される化合物である、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３５】
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｇ）で示される化合物に関する。
適当には、本発明は、Ｒ１が、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ５が、各々独立して、水素、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アルコキシから選択され；
ｍが０〜１であり；
Ｒ６が−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５であり、ここに、Ｒ８５は水素であり；Ｒ８０は、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールからなる群から選択される、式（Ｉ）（Ｇ）で示される化合物に関する。
【００３６】
適当には、本発明は、式（Ｉ）（Ｈ）：
【化１４】
2010532320.tif 000015
［式中：
Ｒ１は、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、ヘテロシクロアルキルアミノ、アルコキシ、Ｃ１−６アルキルおよび置換Ｃ１−６アルキルからなる群から選択され；
Ｒ３およびＲ４は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシルおよびアルコキシから選択され；
Ｒ５は、各々独立して、水素、ハロゲン、アシル、アミノ、置換アミノ、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−７シクロアルキル、置換Ｃ３−７シクロアルキル、Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ３−７ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトロから選択され；
ｎは１または２であり；
ｍは０〜２であり；
Ｒ６は、−ＳＯ２ＮＲ８０Ｒ８５または−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８５は、水素、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、およびシクロプロピルから選択され；Ｒ８０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、置換Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソまたは−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいアリール、または５員環と縮合していてもよく、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、オキソ、または−（ＣＨ２）ｇＣＯＯＨ、（ここに、ｇは０〜２である）からなる群から選択される１〜５個の置換基により置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。
【００３７】
適当には、本発明は、Ｒ３およびＲ４が水素であり；Ｒ５が上記と同意義であり；Ｒ６が−ＮＲ８５ＳＯ２Ｒ８０であり、ここに、Ｒ８０およびＲ８５が上記と同意義である、式（Ｉ）（Ｈ）で示される化合物に関する。
適当には、本発明は、Ｒ８５が水素である式（Ｉ）（Ｇ）および（Ｉ）Ｈ）で示される化合物に関する。
【００３８】
本発明はまた、癌の治療方法であって、該治療を必要とするヒトに、有効量の式（Ｉ）、（Ｉ）（Ａ）、（Ｉ）（Ｂ）、（Ｉ）Ｃ）、（Ｉ）（Ｄ）、（Ｉ）（Ｅ）、（Ｉ）（Ｆ）、（Ｉ）（Ｇ）または（Ｉ）（Ｈ）で示される化合物を投与することを含む方法に関する。
【００３９】
適当には、本発明は：
２−アミノ−５−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド、
（３−｛［４−（４−ピリジニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−キナゾリニル］アミノ｝フェニル）メタノール、
２−アミノ−５−［２−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンカルボキサミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
２−アミノ−５−［２−アミノ−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−［６−｛６−クロロ−５−［（フェニルスルホニル）アミノ］−３−ピリジニル｝−４−（４−ピリジニル）−２−キナゾリニル］アセトアミド、
２−アミノ−５−［２−｛［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］アミノ｝−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［２−｛メチル［２−（メチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［２−｛［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
２−アミノ−５−［２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド、
４−（４−ピリジニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン、
６−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−イル）−４−（４−ピリジニル）キナゾリン、
６−［５−（４−モルホリニルスルホニル）−３−ピリジニル］−４−（４−ピリジニル）キナゾリン、
５−［４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
４−（４−モルホリニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン、
５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
５−［４−（３−シアノフェニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−｛４−［３−（メチルオキシ）フェニル］−１−ピペラジニル｝−６−キナゾリニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（４−｛４−［（ジメチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル｝−６−キナゾリニル）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛４−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−４−モルホリニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（４−｛［３−クロロ−４−（メチルオキシ）フェニル］アミノ｝−６−キナゾリニル）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛４−［４−（ジメチルアミノ）−１−ピペリジニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−｛４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−６−キナゾリニル｝−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−［４−（４−フルオロ−１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−（２−（メチルオキシ）−５−｛４−［４−（メチルオキシ）−１−ピペリジニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（４−｛エチル［２−（メチルオキシ）エチル］アミノ｝−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］シクロプロパンスルホンアミド
Ｎ−｛２−クロロ−５−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−［５−（４−シクロペンチル−６−キナゾリニル）−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−［５−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［２−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝−４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［２−（メチルオキシ）−４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−１−ピロリジンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（エチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（エチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（エチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−｛２−（エチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
１−エチル−Ｎ−｛２−（エチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝メチル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
１−シクロヘキシル−Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝エタンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−１−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌエタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−ｍｅｔｈｙｌメタンスルホンアミド、
２−［（｛２−［（｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝アミノ）スルホニル］エチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸、
１，１−ジメチルエチル  ４−［（｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝アミノ）スルホニル］−１−ピペリジンカルボキシレート、
Ｎ−｛２−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−メチル−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−エチル−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミド、
５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンアミン、
Ｎ−［２−クロロ−５−（６−キナゾリニル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛５−［４−（３−オキソ−１−ピペラジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
１，１−ジメチルエチル  ｛（３Ｓ）−１−［６−（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート、
１，１−ジメチルエチル  ｛（３Ｒ）−１−［６−（５−｛［（２，４−ジフルオロフェニル）スルホニル］アミノ｝−３−ピリジニル）−４−キナゾリニル］−３−ピロリジニル｝カルバメート、
Ｎ−（５−｛４−［（３Ｓ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−｛４−［４−（１−ピロリジニル）−１−ピペリジニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−（５−｛４−［（３Ｒ）−３−アミノ−１−ピロリジニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（５−｛４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］−６−キナゾリニル｝−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛５−［４−（４−エチル−３−オキソ−１−ピペラジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−２−プロパンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−ピリダジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝シクロプロパンスルホンアミド
からなる群から選択される化合物またはその医薬上許容される塩を含む。
【００４０】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、および抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される１つなどの少なくとも１つの抗新生物剤を必要とする対象に共投与することを特徴とする、癌の治療方法に関する。
【００４１】
本発明は、また、有効量の式（Ｉ）の化合物および／またはその医薬上許容される塩、および受容体チロシンキナーゼ阻害剤、非受容体型チロシンキナーゼ阻害剤、ＳＨ２／ＳＨ３ドメイン遮断剤、セリン／スレオニンキナーゼ阻害剤、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ阻害剤、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、およびＲａｓオンコジーン阻害剤からなる群から選択される１つなどの少なくとも１つのシグナル変換経路阻害剤を必要とする対象に共投与することを特徴とする癌の治療方法に関する。
【００４２】
本明細書中で使用される場合、「有効量」なる語は、例えば研究者または臨床医によって、調べられている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を顕在化する薬物または医薬の量を意味する。さらに、「治療上有効量」なる語は、かかる量を投与されない対応する対象と比較した場合、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善、あるいは疾患または障害の進行速度の減少をもたらすいずれかの量を意味する。該用語は、また、正常な生理学的機能を増加させるのに有効な量をその範囲に包含する。
【００４３】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物に含まれる。
【００４４】
定義
「置換アミノ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＮＲ３０Ｒ４０（ここに、各Ｒ３０およびＲ４０は独立して、水素、Ｃ１−６アルキル、置換Ｃ１−６アルキル、アシル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルを含む群から選択され、ここに、Ｒ３０およびＲ４０の少なくとも１つは、水素ではない）を意味する。
【００４５】
「アシル」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、−Ｃ（Ｏ）（アルキル）、または−Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）を意味する。
【００４６】
「アリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、芳香族の炭化水素環系を意味する。該環系は、単環であっても、縮合多環（例えば、二環、三環など）であってもよい。種々の具体例において、単環式アリール環は、Ｃ５−Ｃ１０、またはＣ５−Ｃ７、またはＣ５−Ｃ６であり、ここに、これらの炭素数は、該環系を形成する炭素原子の数を示す。Ｃ６環系、すなわち、フェニル環が適当なアリール基である。種々の具体例において、多環式環は、二環式アリール基であり、ここに、適当な二環式アリール基は、Ｃ８−Ｃ１２、またはＣ９−Ｃ１０である。１０個の炭素原子を有するナフチル環は、適当な多環式アリール基である。
【００４７】
「ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、炭素原子および少なくとも１個のヘテロ原子を含有する芳香環系を意味する。ヘテロアリールは、単環であっても、多環であってもよい。単環式ヘテロアリール基は、１〜４個のヘテロ原子を環中に有していてもよく、一方、多環式ヘテロアリールは、１〜１０個のヘテロ原子を含有していてもよい。多環式ヘテロアリール環は、縮合、スピロまたは架橋環接合を含有していてもよく、例えば、二環式ヘテロアリールは、多環式ヘテロアリールである。二環式ヘテロアリール環は、８〜１２個のメンバー原子を含有しうる。単環式ヘテロアリール環は、５〜８個のメンバー原子（炭素およびヘテロ原子）を含有していてもよい。例示的ヘテロアリール基は、限定するものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、フラン、イミダゾール、インドール、イソチアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、キノリン、キナゾリン、キノキサリン、チアゾール、およびチオフェンを包含する。
【００４８】
「単環式ヘテロアリール」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、１−５個の炭素原子および１−４個のヘテロ原子を含有する単環式ヘテロアリール環を意味する。
「アルキルカルボキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＲ８０［ここに、Ｒ８０は水素またはＣ１−Ｃ６アルキルであり、ｎは０−６である］を意味する。
【００４９】
「アルコキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＯＣＨ３、−ＯＣＨ２ＣＨ３および−ＯＣ（ＣＨ３）３を包含する−Ｏ（アルキル）を意味し、ここに、アルキルは本明細書の記載通りである。
「アルキルチオ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＳＣＨ３、−ＳＣＨ２ＣＨ３を包含する−Ｓ（アルキル）を意味し、ここに、アルキルは本明細書の記載通りである。
【００５０】
「シクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、非芳香族の不飽和または飽和環状または多環式Ｃ３−Ｃ１２を意味する。
シクロアルキルおよび置換シクロアルキル置換基の例は、本明細書中で使用される場合、シクロヘキシル、アミノシクロヘキシル、シクロブチル、アミノシクロブチル、４−ヒドロキシ−シクロヘキシル、２−エチルシクロヘキシル、プロピル４−メトキシシクロヘキシル、４−メトキシシクロヘキシル、４−カルボキシシクロヘキシル、シクロプロピル、アミノシクロペンチル、およびシクロペンチルを包含する。
【００５１】
「ヘテロシクロアルキル」なる語は、本明細書中で使用される場合、少なくとも１つの炭素および少なくとも１つのヘテロ原子を含有する非芳香族の不飽和または飽和単環式または多環式の複素環を意味する。例示的単環式複素環は、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジンおよびモルホリンを包含する。例示的多環式複素環は、キヌクジリジンを包含する。
【００５２】
「置換」なる語は、本明細書中で使用される場合、別記しない限り、対象の化学基が、水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アルキル、尿素、アミノ、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、置換アミノ、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アリールシクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、アリールアミノ、ニトロ、オキソ、−ＣＯ２Ｒ５０、−ＳＯ２Ｒ７０、−ＮＲ５０ＳＯ２Ｒ７０、−ＮＲ５０Ｃ（Ｏ）Ｒ７５および−ＣＯＮＲ５５Ｒ６０からなる群から選択される１〜５個、適当には１〜３個の置換基を有し、ここに、Ｒ５０およびＲ５５は独立して、水素、アルキルおよびＣ３−Ｃ７シクロアルキルから選択され、Ｒ５５およびＲ６０は、所望により、ヘテロシクロアルキル環を形成することができ、ｎは０〜６であり、Ｒ７５は、Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキルＣ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、各Ｒ６０およびＲ７０は独立して、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６ヘテロシクロアルキル置換Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７ヘテロシクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、アリールアミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、５員環に縮合していてもよいか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、置換アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換していてもよいアリール、および５員環と縮合していてもよいか、またはＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、ハロゲン、アミノ、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソおよび−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨからなる群から選択される１〜５個の基で置換されていてもよいヘテロアリールからなる群から選択される。
【００５３】
「置換」なる語は、Ｒ６０、Ｒ７０、Ｒ７５、「アリールアミノ」および「アリールオキシ」の定義に言及する場合、対象の化学基が水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、−（ＣＨ２）ｎＣＯＯＨ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノおよびニトロ（ここに、ｎは０〜６である）からなる群から選択される１〜５個、適当には１〜３個の置換基を有することを意味する。
【００５４】
「アシルオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＯＣ（Ｏ）アルキルを意味し、ここに、アルキルは本明細書中に記載の通りである。本明細書中で使用される場合、アシルオキシ置換基の例は、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＯＣ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
【００５５】
「アシルアミノ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）アルキル、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（シクロアルキル）を意味し、ここに、アルキルは本明細書中に記載の通りである。Ｎ−アシルアミノ置換基の例は、本明細書中で使用される場合、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ（ＣＨ３）２および−Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）３ＣＨ３を包含する。
【００５６】
「アリールオキシ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−Ｏ（アリール）、−Ｏ（置換アリール）、−Ｏ（ヘテロアリール）または−Ｏ（置換ヘテロアリール）を意味する。
【００５７】
「アリールアミノ」なる語は、本明細書中で使用される場合、−ＮＲ８０（アリール）、−ＮＲ８０（置換アリール）、−ＮＲ８０（ヘテロアリール）または−ＮＲ８０（置換ヘテロアリール）を意味し、ここに、Ｒ８０は、Ｈ、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルである。
「ヘテロ原子」なる語は、本明細書中で使用される場合、酸素、窒素または硫黄を意味する。
【００５８】
「ハロゲン」なる語は、本明細書中で使用される場合、ブロミド、ヨージド、クロリドおよびフルオリドから選択される置換基を意味する。
【００５９】
「−（ＣＨ２）ｎ」、「−（ＣＨ２）ｍ」などの語によって定義されるアルキル鎖を包含する全ての炭素鎖における「アルキル」なる語およびその誘導体は、本明細書中で使用される場合、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和炭化水素鎖を意味し、別記しない限り、炭素鎖は１〜１２個の炭素原子を含有し、ｎは通常０〜６である。
【００６０】
「置換アルキル」は、本明細書中で使用される場合、ハロゲン、トリフルオロメチル、アルキルカルボキシ、アミノ、置換アミノ、シアノ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキルチオ、アリールオキシ、アシルオキシ、アシル、アシルアミノ、尿素、スルホンアミド、カルバメートおよびニトロからなる群から選択される１〜６個の置換基により置換されているアルキルを意味する。
【００６１】
アルキルおよび置換アルキル置換基の例は、本明細書中で使用される場合、−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−ＣＦ３、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）３、−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ２−ＯＨ、シクロプロピルメチル、−ＣＨ２−Ｃ（ＣＨ３）２−ＣＨ２−ＮＨ２、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ６Ｈ５、−Ｃ≡Ｃ−Ｃ（ＣＨ３）２−ＯＨ、−ＣＨ２−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＯＨ、ピペリジニルメチル、メトキシフェニルエチル、−Ｃ（ＣＨ３）３、−（ＣＨ２）３−ＣＨ３、−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ２−ＣＨ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ≡Ｃ−ＣＨ３を包含する。
【００６２】
「治療」なる語およびその派生語によって、本明細書中で使用される場合、予防および治療的療法を意味する。予防的療法は、罹ったことのある疾患、または曝されうる疾患からヒトを保護する慣例の処置を意味する。予防的処置ともいう。
【００６３】
「共投与」なる語およびその派生語によって、本明細書中で使用される場合、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物およびさらなる有効成分の同時投与、または別々の連続的な投与いずれかを意味する。さらなる有効成分なる語は、本明細書中で使用される場合、治療を必要とする患者に投与した場合、有益な特性を示すか、または示すことが知られているいずれかの化合物または治療剤を包含する。適当には、同時に投与しない場合、該化合物は、互いに密接した時間で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではない。例えば、１の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００６４】
「化合物」なる語は、本明細書中で使用される場合、該化合物の全ての異性体を包含する。かかる異性体の例は、エナンチオマー、互変体、回転異性体を包含する。
「点線」の結合が２つの原子間に描かれた式において、かかる結合は単結合または二重結合のいずれかであることができることを意味する。かかる結合を含有する環系は、芳香族または非芳香族であることができる。
【００６５】
本明細書中に記載のある種の化合物は、１以上のキラル原子を含有していてもよく、あるいは、２個のエナンチオマーとして存在することができ、または２以上のジアステレオ異性体として存在することができる。したがって、本発明の化合物は、エナンチオマー／ジアステレオ異性体ならびに精製したエナンチオマー／ジアステレオ異性体の混合物、またはエナンチオマー的／ジアステレオ異性体的に豊富な混合物を包含する。また、本発明の範囲内には、上記の式ＩまたはＩＩによって示される化合物の個々の異性体、ならびにそのいずれかの全体的または部分的に平衡化した混合物が包含される。本発明は、また、上記の式で示される化合物の個々の異性体を、１以上のキラル中心が逆転したその異性体との混合物として包含する。さらに、可能な互変体の例は、ヒドロキシ置換基の代わりにオキソ置換基である。また、上記のように、全ての互変体および互変体混合物は、式ＩまたはＩＩの化合物の範囲内に包含されると理解される。
【００６６】
式（Ｉ）の化合物は、本発明の医薬組成物中に含まれる。−ＣＯＯＨまたは−ＯＨ基が存在する場合、医薬上許容されるエステル、例えば、−ＣＯＯＨの場合、メチル、エチル、ピバロイルオキシメチルなど、および−ＯＨの場合、アセテートマレエートなど、および徐放性放出またはプロドラッグ処方として使用する場合、溶解性または加水分解特性を修飾するために当該分野で知られているエステルを使用することができる。
【００６７】
今回、本発明の化合物がホスファトイノシチド（phosphatoinositides）３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋｓ）、特に、ＰＩ３Ｋαの阻害剤であることが見出された。ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）酵素が本発明の化合物によって阻害される場合、ＰＩ３Ｋは、酵素的、生物学的および／または薬理学的効果を発揮することができない。したがって、本発明の化合物は、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害、特に癌の治療に有用である。
【００６８】
式（Ｉ）の化合物は、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、適当には、ホスファトイノシチド３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋα）の活性の調節、特に阻害に適当である。したがって、本発明の化合物は、また、ＰＩ３Ｋによって媒介される障害の治療にも有用である。該治療には、ホスファトイノシチド３−キナーゼの調節、特に、阻害またはダウンレギュレーションが含まれる。
【００６９】
適当には、本発明の化合物は、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または脳感染／炎症、例えば、髄膜炎または脳炎、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中または虚血状態、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮から選択される障害の治療のための医薬の製造のために使用される。
【００７０】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、自己免疫疾患または炎症疾患、例えば、多発性硬化症、乾癬、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、肺炎症、血栓症、または脳感染／炎症、例えば、髄膜炎または脳炎の治療に有用である。
【００７１】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、多発性硬化症、アルツハイマー病、ハンチントン病、ＣＮＳ外傷、卒中または虚血状態を包含する神経変性疾患の治療に有用である。
【００７２】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、心血管疾患、例えば、アテローム性動脈硬化症、心肥大、心筋細胞機能不全、血圧上昇または血管収縮の治療に有用である。
【００７３】
適当には、式（Ｉ）の化合物は、慢性閉塞性肺疾患、アナフィラキシーショック、繊維症、乾癬、アレルギー疾患、喘息、卒中、虚血状態、虚血再潅流、血小板凝集／活性化、骨格筋萎縮／肥大、癌組織における白血球動員、血管形成、浸潤転移、特に、メラノーマ、カポジ肉腫、急性および慢性細菌およびウイルス感染、敗血症、移植拒絶、移植片拒絶、糸球体硬化症、糸球体腎炎、進行性腎線維症、肺における内皮および上皮傷害、および肺気道炎症の治療に有用である。
【００７４】
本発明の医薬上活性な化合物、特に、選択的に、またはＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの１以上と共にＰＩ３Ｋαを阻害する該化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として活性であるので、それらは、癌の治療における治療上有用性を示す。
【００７５】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物における癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、脳（神経膠腫）、神経膠芽腫、白血病、Ｂａｎｎａｙａｎ−Ｚｏｎａｎａ症候群、Ｃｏｗｄｅｎ病、Ｌｈｅｒｍｉｔｔｅ−Ｄｕｃｌｏｓ病、胸部、炎症性乳癌、Ｗｉｌｍ’ｓ腫瘍、Ｅｗｉｎｇ’ｓ肉腫、横紋筋肉腫、上衣腫、髄芽腫、結腸、頭および頸、腎臓、肺、肝臓、黒色腫、卵巣、膵臓、前立腺、肉腫、骨肉腫、骨巨細胞腫および甲状腺癌から選択される。
【００７６】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、リンパ芽球Ｔ細胞白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ球性白血病、ヘアリー細胞白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、急性リンパ芽球性Ｔ細胞白血病、形質細胞腫、免疫芽球性大細胞型白血病、マントル細胞白血病、多発性骨髄腫、巨核芽球性白血病、多発性骨髄腫、急性巨核芽球性白血病、前骨髄性白血病および赤白血病から選択される。
【００７７】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、悪性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ芽球性Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫および濾胞性リンパ腫から選択される。
【００７８】
適当には、本発明は、ヒトを包含する哺乳動物において癌を治療する方法に関し、ここに、癌は、神経芽細胞腫、膀胱癌、尿路上皮細胞癌、肺癌、外陰癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、腎臓癌、中皮腫、食道癌、唾液腺癌、肝細胞癌、胃癌、鼻咽頭癌、口腔内（buccal）癌、口腔癌、ＧＩＳＴ（消化管間質腫瘍）および精巣癌から選択される。
【００７９】
式（Ｉ）の化合物を癌の治療のために投与する場合、「共投与」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用される場合、本明細書中に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および化学療法および放射線治療を包含する癌の治療において有用であることが知られているさらなる活性成分の同時投与、または別々の連続的な投与のいずれかの方法を意味する。さらなる活性成分なる語は、本明細書中で使用される場合、癌の治療を必要とする患者に投与した場合に有益な特性を示す、または示すことが知られているいずれかの化合物または治療剤を包含する。好ましくは、投与が同時でない場合、化合物は互いに密接した時間間隔で投与される。さらに、化合物が同じ剤形で投与されるか否かは問題ではない。例えば、１の化合物を局所投与し、別の化合物を経口投与してもよい。
【００８０】
典型的には、治療されている感受性腫瘍に対して活性を有するいずれかの抗新生物剤を、本発明において、癌の治療において共投与してもよい。かかる剤の例は、Ｖ．Ｔ．ＤｅｖｉｔａおよびＳ．Ｈｅｌｌｍａｎ（編者）によるＣａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，第６版（２００１年２月１５日），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓにおいて見出すことができる。当業者は、関連する薬剤および癌の特定の特徴に基づいて、剤のどの組み合わせが有用であるかを認識できるであろう。本発明において有用な典型的な抗新生物剤は、限定するものではないが、抗微小管剤、例えば、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイド；白金配位錯体；アルキル化剤、例えば、ニトロゲンマスタード、オキサザホスホリン、アルキルスルホネート、ニトロソウレア、およびトリアゼン；抗生物質剤、例えば、アントラサイクリン、アクチノマイシンおよびブレオマイシン；トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、例えば、エピポドフィロトキシン；代謝拮抗剤、例えば、プリンおよびピリミジン類似体および抗葉酸塩化合物；トポイソメラーゼＩ阻害剤、例えば、カンプトセシン；ホルモンおよびホルモン類似物；シグナル変換経路阻害剤；非受容体型チロシンキナーゼ血管新生阻害剤；免疫治療剤；プロアポトーシス剤；および細胞周期シグナル伝達阻害剤を包含する。
【００８１】
本発明のＡＫＴ阻害化合物と併用または共投与するためのさらなる有効成分（抗新生物剤）の例は、化学療法剤である。
【００８２】
抗微小管または抗有糸分裂剤は、細胞周期のＭまたは有糸分裂期の間の腫瘍細胞の微小管に対して活性のある周期特異的剤である。抗微小管剤の例は、限定するものではないが、ジテルペノイドおよびビンカアルカロイドを包含する。
【００８３】
天然供給源から由来するジテルペノイドは、細胞周期のＧ２／Ｍ期に作用する周期特異的抗癌剤である。ジテルペノイドは、微小管のβ−チューブリンサブユニットを該タンパク質に結合することによって安定化すると考えられる。次いで、タンパク質の分解は、有糸分裂が拘束されていることによって阻害されるようであり、その後に細胞死が続く。ジテルペノイドの例は、限定するものではないが、パクリタキセルおよびその類似のドセタキセルを包含する。
【００８４】
パクリタキセル、すなわち、（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−ベンゾイル−３−フェニルイソセリンとの５β，２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサ−ヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４，１０−ジアセテート２−ベンゾエート１３−エステルは、タイヘイヨウイチイ（Ｐａｃｉｆｉｃ  ｙｅｗ）の木であるＴａｘｕｓ  ｂｒｅｖｉｆｏｌｉａから単離された天然ジテルペン産物であり、注射用溶液ＴＡＸＯＬＲ（登録商標）として市販されている。それは、テルペンのタキサンファミリーのメンバーである。それは、１９７１年に、Ｗａｎｉらによって初めて単離され（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ．，９３：２３２５．１９７１）、彼らは、その構造を化学的かつＸ線結晶学的方法によって特徴付けた。その活性に関する１のメカニズムは、パクリタキセルのチューブリン結合能に関係し、それにより、癌細胞成長を阻害する。Ｓｃｈｉｆｆら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ，Ａｃａｄ，Ｓｃｉ．ＵＳＡ，７７：１５６１−１５６５（１９８０）；Ｓｃｈｉｆｆら、Ｎａｔｕｒｅ，２７７：６６５−６６７（１９７９）；Ｋｕｍａｒ，Ｊ．Ｂｉｏｌ，Ｃｈｅｍ，２５６：１０４３５−１０４４１（１９８１）。いくつかのパクリタキセル誘導体の合成および抗癌活性の概説に関しては、Ｄ．Ｇ．Ｉ．Ｋｉｎｇｓｔｏｎら、Ｓｔｕｄｉｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｖｏｌ．２６，タイトル「Ｎｅｗ  ｔｒｅｎｄｓ  ｉｎ  Ｎａｔｕｒａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９８６」，Ａｔｔａｕｒ−Ｒａｈｍａｎ，Ｐ．Ｗ．Ｌｅ  Ｑｕｅｓｎｅ，Ｅｄｓ．（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，Ａｍｓｔｅｒｄａｍ，１９８６）  ｐｐ２１９−２３５を参照のこと。
【００８５】
パクリタキセルは、アメリカ合衆国において難治性の卵巣癌の治療における臨床的使用のために（Ｍａｒｋｍａｎら、Ｙａｌｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，６４：５８３，１９９１；ＭｃＧｕｉｒｅら、Ａｎｎ．ｌｎｔｅｍ，Ｍｅｄ．，１１１：２７３，１９８９）、および乳癌の治療のために（Ｈｏｌｍｅｓら、Ｊ．Ｎａｔ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔ．，８３：１７９７，１９９１）に承認されている。それは、皮膚における腫瘍（Ｅｉｎｚｉｇら、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：４６）ならびに頭および頸の癌腫（Ｆｏｒａｓｔｉｒｅら、Ｓｅｍ．Ｏｎｃｏｌ．，２０：５６，１９９０）の治療のための潜在的な候補物質である。該化合物は、また、多嚢胞性腎疾患（Ｗｏｏら、Ｎａｔｕｒｅ，３６８：７５０．１９９４）、肺癌およびマラリアの治療の可能性を示す。パクリタキセルでの患者の治療は、閾値濃度（５０ｎＭ）を超える投与期間に関連した骨髄抑制（多細胞系統，Ｉｇｎｏｆｆ，Ｒ．Ｊ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  Ｐｏｃｋｅｔ  Ｇｕｉｄｅ，１９９８）をもたらす（Ｋｅａｒｎｓ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，３（６）  ｐ．１６−２３，１９９５）。
【００８６】
ドセタキセル、５β−２０−エポキシ−１，２α，４，７β，１０β，１３α−ヘキサヒドロキシタキサ−１１−エン−９−オン４−アセテート２−ベンゾエートとの（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−カルボキシ−３−フェニルイソセリン，Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル，１３−エステル三水和物は、注射溶液ＴＡＸＯＴＥＲＥＲとして市販されている。ドセタキセルは、乳癌の治療に必要とされる。ドセタキセルは、ヨーロッパイチイの木の針葉から抽出された天然前駆体１０−デアセチル−バッカチンＩＩＩを用いて調製される、パクリタキセル（上を参照）の半合成誘導体である。ドセタキセルの用量規定毒性は、好中球減少である。
【００８７】
ビンカアルカロイドは、ツルニチニチソウ由来の周期特異性抗新生物剤である。ビンカアルカロイドは、チューブリンに特異的に結合することによって、細胞周期のＭ期（有糸分裂）で作用する。結果として、結合型チューブリン分子は、微小管中に重合することができない。有糸分裂は、中期に阻止されると考えられ、その後に細胞死がもたらされる。ビンカアルカロイドの例は、限定するものではないが、ビンブラスチン、ビンクリスチンおよびビノレルビンを包含する。
【００８８】
ビンブラスチン、硫酸ビンカロイコブラスチンは、注射溶液ＶＥＬＢＡＮＲとして市販されている。それは、第一に、睾丸癌およびホジキン病を包含する種々のリンパ腫ならびにリンパ球性および組織球性リンパ腫の治療において必要とされるが、種々の充実性腫瘍の二次治療としての可能性が示される。骨髄抑制は、ビンブラスチンの用量規定副作用である。
【００８９】
ビンクリスチン、ビンカロイコブラスチン，２２−オキソ−，サルフェートは、注射溶液ＯＮＣＯＶＩＮＲとして市販されている。ビンクリスチンは、急性白血病の治療に必要とされ、また、ホジキンおよび非ホジキン悪性リンパ腫の治療方針において使用が見出された。脱毛および神経学的影響は、ビンクリスチンの最も一般的な副作用であり、それほどではないが、骨髄抑制および胃腸粘膜炎影響が起こる。
【００９０】
ビノレルビン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−Ｃ’−ノルビンカロイコブラスチン［Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）−２，３−ジヒドロキシブタンジオエート（１：２）（塩）］は、酒石酸ビノレルビンの注射溶液（ＮＡＶＥＬＢＩＮＥＲ）として市販されており、半合成ビンカアルカロイドである。ビノレルビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤、例えば、シスプラスチンと組み合わせて、種々の充実性腫瘍、特に、非小細胞肺癌、進行した乳癌、およびホルモン難治性前立腺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制は、ビノレルビンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９１】
白金配位錯体は、非周期特異性抗癌剤であり、ＤＮＡと相互作用する。白金錯体は、腫瘍細胞に侵入し、アクア化し、ＤＮＡと鎖内および鎖間架橋を形成し、それにより、腫瘍に対し不利益な生物学的影響を引き起こす。白金配位錯体の例は、限定するものではないが、シスプラチンおよびカルボプラチンを包含する。
【００９２】
シスプラチン、シス−ジアミンジクロロ白金は、注射溶液ＰＬＡＴＩＮＯＬＲとして市販されている。シスプラチンは、主に、転移性睾丸および卵巣癌ならびに進行性膀胱癌の治療に必要とされる。シスプラチンの一次用量規定副作用は、水和および利尿によって調節されうる腎臓毒性、および内耳神経毒性である。
【００９３】
カルボプラチン、白金ジアミン［１，１−シクロブタン−ジカルボキシレート（２−）−Ｏ，Ｏ’］は、注射溶液ＰＡＲＡＰＬＡＴＩＮＲとして市販されている。カルボプラチンは、主として進行性卵巣癌腫の一次および二次治療において必要とされる。骨髄抑制は、カルボプラチンの用量規定毒性である。
【００９４】
アルキル化剤は、非周期特異性抗癌剤であり、強い親電子物質である。典型的には、アルキル化剤は、アルキル化によって、リン酸基、アミノ基、スルフヒドリル基、ヒドロキシル基、カルボキシル基およびイミダゾール基などのＤＮＡ分子の求核性基を介してＤＮＡに対する共有結合を形成する。かかるアルキル化は、核酸機能を崩壊し、それにより、細胞死に導く。アルキル化剤の例は、限定するものではないが、シクロホスファミド、メルファランおよびクロラムブシルなどのナイトロジェンマスタード、ブスルファンなどのスルホン酸アルキル、カルムスチンなどのニトロソウレア、およびダカルバジンなどのトリアゼンを包含する。
【００９５】
シクロホスファミド、２−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］テトラヒドロ−２Ｈ−１，３，２−オキサザホスホリン２−オキシド一水和物は、注射溶液または錠剤として、ＣＹＴＯＸＡＮＲとして市販されている。シクロホスファミドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫および白血病の治療において必要とされる。脱毛、吐き気、嘔吐および白血球減少は、シクロホスファミドの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９６】
メルファラン、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］−Ｌ−フェニルアラニンは、注射溶液または錠剤として、ＡＬＫＥＲＡＮＲとして市販されている。メルファランは、多発性骨髄腫および卵巣の切除不能上皮癌腫の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、メルファランの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９７】
クロラムブシル、４−［ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゼンブタン酸は、ＬＥＵＫＥＲＡＮＲ錠剤として市販されている。クロラムブシルは、慢性リンパ球性白血病、およびリンパ肉腫、巨大濾胞性リンパ腫およびホジキン病などの悪性リンパ腫の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、クロラムブシルの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９８】
ブスルファン、１，４−ブタンジオールジメタンスルホネートは、ＭＹＬＥＲＡＮＲ錠剤として市販されている。ブスルファンは、慢性骨髄性白血病の待機的治療に必要とされる。骨髄抑制は、ブスルファンの最も一般的な用量規定副作用である。
【００９９】
カルムスチン、１，３−［ビス（２−クロロエチル）−１−ニトロソウレアは、単一バイアルの凍結乾燥製品として、ＢｉＣＮＵＲとして市販されている。カルムスチンは、単一薬剤として、または脳腫瘍、多発性骨髄腫、ホジキン病、および非ホジキンリンパ腫のための他の薬剤と組み合わせて、待機的治療に必要とされる。骨髄抑制の遅延は、カルムスチンの最も一般的な用量規定副作用である。
【０１００】
ダカルバジン、５−（３，３−ジメチル−１−トリアゼノ）−イミダゾール−４−カルボキサミドは、単一バイアル製品として、ＤＴＩＣ−ＤｏｍｅＲとして市販されている。ダカルバジンは、転移性悪性黒色腫の治療に必要とされ、ホジキン病の二次治療のための他の薬剤と組み合わせて使用される。吐き気、嘔吐および食欲不振は、ダカルバジンの最も一般的な用量規定副作用である。
【０１０１】
抗生物質抗新生物剤は、周期特異性薬剤であり、ＤＮＡに結合または介在する。典型的には、かかる作用は、安定なＤＮＡ複合体または鎖分解をもたらし、それが核酸の通常の機能を崩壊し、その結果、細胞死に導く。抗生物質抗新生物剤の例は、限定するものではないが、ダクチノマイシンなどのアクチノマイシン、ダウノルビシンおよびドキソルビシンなどのアントラサイクリン、およびブレオマイシンを包含する。
【０１０２】
ダクチノマイシンは、アクチノマイシンＤとしても知られ、ＣＯＳＭＥＧＥＮＲとして注射可能形態で市販されている。ダクチノマイシンは、Ｗｉｌｍ腫瘍および横紋筋肉腫の治療に必要とされる。吐き気、嘔吐および食欲不振は、ダクチノマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【０１０３】
ダウノルビシン、（８Ｓ−シス−）−８−アセチル−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、リポソーム注射可能形態としてＤＡＵＮＯＸＯＭＥＲまたは注射液としてＣＥＲＵＢＩＤＩＮＥＲとして市販されている。ダウノルビシンは、急性非リンパ球性白血病および進行性ＨＩＶ関連カポジ肉腫の治療において軽減誘導のために必要とされる。骨髄抑制は、ダウノルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【０１０４】
ドキソルビシン、（８Ｓ，１０Ｓ）−１０−［（３−アミノ−２，３，６−トリデオキシ−α−Ｌ−ｌｙｘｏ−ヘキソピラノシル）オキシ］−８−グリコロイル，７，８，９，１０−テトラヒドロ−６，８，１１−トリヒドロキシ−１−メトキシ−５，１２ナフタセンジオン塩酸塩は、注射可能形態として、ＲＵＢＥＸＲまたはＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ  ＲＤＦＲとして市販されている。ドキソルビシンは、主として、急性リンパ芽球性白血病および急性骨髄芽急性白血病の治療に必要とされるが、いくつかの充実性腫瘍およびリンパ腫の治療においても有用な成分である。骨髄抑制は、ドキソルビシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【０１０５】
ブレノマイシン、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｅｓ  ｖｅｒｔｉｃｉｌｌｕｓの株から単離された細胞毒性グリコペプチド抗生物質の混合物は、ＢＬＥＮＯＸＡＮＥＲとして市販されている。ブレオマイシンは、単一薬剤として、または他の薬剤と組み合わせて、扁平上皮細胞癌腫、リンパ腫、および睾丸癌腫の待機的治療として必要とされる。肺および皮膚毒性は、ブレオマイシンの最も一般的な用量規定副作用である。
【０１０６】
トポイソメラーゼＩＩ阻害剤は、限定するものではないが、エピポドフィロトキシンを包含する。
エピポドフィロトキシンは、マンドレーク植物に由来する周期特異性抗新生物剤である。エピポドフィロトキシンは、典型的には、トポイソメラーゼＩＩおよびＤＮＡと三重複合体を形成し、ＤＮＡ鎖崩壊を引き起こすことによって、細胞周期のＳおよびＧ２期において細胞に影響を及ぼす。鎖崩壊が蓄積し、次いで細胞死が起こる。エピポドフィロトキシンの例は、限定するものではないが、エトポシドおよびテニポシドを包含する。
【０１０７】
エトポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−エチリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液またはカプセルとして、ＶｅＰＥＳＩＤＲとして市販されており、一般に、ＶＰ−１６として知られている。エトポシドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、睾丸癌および非小細胞肺癌の治療において必要とされる。骨髄抑制は、エトポシドの最も一般的な用量規定副作用である。白血球減少の発生は、血小板減少より重篤な傾向にある。
【０１０８】
テニポシド、４’−デメチル−エピポドフィロトキシン  ９［４，６−０−（Ｒ）−テニリデン−β−Ｄ−グルコピラノシド］は、注射溶液として、ＶＵＭＯＮＲとして市販されており、一般に、ＶＭ−２６として知られている。テニポシドは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、子供の急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制は、テニポシドの最も一般的な用量規定副作用である。テニポシドは、白血球減少および血小板減少の両方を誘導することができる。
【０１０９】
代謝拮抗抗新生物剤は、ＤＮＡ合成を阻害することによって、またはプリンもしくはピリミジン塩基合成を阻害し、それによりＤＮＡ合成を制限することによって、細胞周期のＳ期（ＤＮＡ合成）に作用する周期特異性抗新生物剤である。結果として、Ｓ期が進行せず、その結果、細胞死が起こる。代謝拮抗抗新生物剤の例は、限定するものではないが、フルオロウラシル、メトトレキサート、シタラビン、メルカプトプリン、チオグアニンおよびゲムシタビンを包含する。
【０１１０】
５−フルオロウラシル、５−フルオロ−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）ピリミジンジオンは、フルオロウラシルとして市販されている。５−フルオロウラシルの投与は、チミジレート合成の阻害を導き、また、ＲＮＡおよびＤＮＡの両方に組み込まれる。その結果、典型的には、細胞死が起こる。５−フルオロウラシルは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、胸部、結腸、直腸、胃および膵臓の癌腫の治療において必要とされる。骨髄抑制および粘膜炎は、５−フルオロウラシルの用量規定副作用である。他のフルオロピリミジン類似体は、５−フルオロデオキシウリジン（フロクスウリジン）および５−フルオロデオキシウリジン一リン酸を包含する。
【０１１１】
シタラビン、４−アミノ−１−β−Ｄ−アラビノフラノシル−２（１Ｈ）−ピリミジノンは、ＣＹＴＯＳＡＲ−ＵＲとして市販されており、一般に、Ａｒａ−Ｃとして知られている。シタラビンは、成長しているＤＮＡ鎖中へのシタラビンの末端組み込みによって、ＤＮＡ鎖伸長を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示すと考えられる。シタラビンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。他のシチジン類似体は、５−アザシチジンおよび２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン（ゲムシタビン）を包含する。シタラビンは、白血球減少、血小板減少および粘膜炎を誘導する。
【０１１２】
メルカプトプリン、１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオン一水和物は、ＰＵＲＩＮＥＴＨＯＬＲとして市販されている。メルカプトプリンは、今だ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。メルカプトプリンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。骨髄抑制および胃腸粘膜炎は、高用量でのメルカプトプリンの予想される副作用である。有用なメルカプトプリン類似体は、アザチオプリンである。
【０１１３】
チオグアニン、２−アミノ−１，７−ジヒドロ−６Ｈ−プリン−６−チオンは、ＴＡＢＬＯＩＤＲとして市販されている。チオグアニンは、今だ特定されていないメカニズムによってＤＮＡ合成を阻害することにより、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。チオグアニンは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、急性白血病の治療において必要とされる。白血球減少、血小板減少および貧血を包含する骨髄抑制は、チオグアニン投与の最も一般的な用量規定副作用である。しかしながら、胃腸の副作用が起こり、用量が制限されることがある。他のプリン類似体は、ペントスタチン、エリスロヒドロキシノニルアデニン、フルダラビンホスフェート、およびクラドリビンを包含する。
【０１１４】
ゲムシタビン、２’−デオキシ−２’，２’−ジフルオロシチジン一塩酸塩（β−異性体）は、ＧＥＭＺＡＲＲとして市販されている。ゲムシタビンは、Ｇ１／Ｓ境界を経る細胞の進行を阻害することによって、Ｓ期での細胞周期特異性を示す。ゲムシタビンは、局所的進行性の非小細胞肺癌の治療においてシスプラチンと組み合わせて用いられ、局所的進行性の膵臓癌の治療において単独で用いられる。白血球減少、血小板減少および貧血を包含する骨髄抑制は、ゲムシタビン投与の最も一般的な用量規定副作用である。
【０１１５】
メトトレキサート、Ｎ−［４［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸は、メトトレキサートナトリウムとして市販されている。メトトレキサートは、プリンヌクレオチドおよびチミジレートの合成に必要なジヒドロ葉酸還元酵素の阻害によって、ＤＮＡ合成、修復および／または複製を阻害することにより、Ｓ期で特異的に細胞周期影響を示す。メトトレキサートは、単一薬剤として、または他の化学療法剤と組み合わせて、絨毛癌、髄膜白血病、非ホジキンリンパ腫、および胸部、頭部、頚部、卵巣および膀胱の癌腫の治療において必要とされる。骨髄抑制（白血球減少、血小板減少および貧血）および粘膜炎は、メトトレキサート投与の予想される副作用である。
【０１１６】
カンプトテシンおよびカンプトテシン誘導体を包含するカンプトテシンは、トポイソメラーゼＩ阻害剤として入手可能であるか、または開発下にある。カンプトテシン細胞毒活性は、そのトポイソメラーゼＩ阻害活性に関連すると考えられる。カンプトテシンの例は、限定するものではないが、イリノテカン、トポテカン、および下記の７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０−カンプトテシンの種々の光学形態を包含する。
【０１１７】
イリノテシンＨＣｌ、（４Ｓ）−４，１１−ジエチル−４−ヒドロキシ−９−［（４−ピペリジノピペリジノ）カルボニルオキシ］−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン塩酸塩は、注射溶液ＣＡＭＰＴＯＳＡＲＲとして市販されている。
【０１１８】
イリノテカンは、その活性な代謝産物ＳＮ−３８と共に、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体である。トポイソメラーゼＩ：ＤＮＡ：イリノテカンまたはＳＮ−３８三重複合体と複製酵素との相互作用によって引き起こされる修復不可能な二重鎖崩壊の結果として、細胞毒性が起こると考えられる。イリノテカンは、結腸または直腸の転移性癌の治療のために必要とされる。イリノテカンＨＣｌの用量規定副作用は、好中球減少を包含する骨髄抑制、および下痢を包含するＧＩ影響である。
【０１１９】
トポテカンＨＣｌ、（Ｓ）−１０−［（ジメチルアミノ）メチル］−４−エチル−４，９−ジヒドロキシ−１Ｈ−ピラノ［３’，４’，６，７］インドリジノ［１，２−ｂ］キノリン−３，１４−（４Ｈ，１２Ｈ）−ジオン一塩酸塩は、注射溶液ＨＹＣＡＭＴＩＮＲとして市販されている。トポテカンは、トポイソメラーゼＩ−ＤＮＡ複合体に結合するカンプトテシンの誘導体であり、ＤＮＡ分子のねじれひずみに応答してトポイソメラーゼＩによって引き起こされる一本鎖崩壊の再ライゲーションを防ぐ。トポテカンは、卵巣癌および小細胞肺癌の転移性癌腫の二次治療に必要とされる。トポテカンＨＣｌの用量規定副作用は、骨髄抑制、主として好中球減少である。
【０１２０】
また、ラセミ混合物（Ｒ，Ｓ）形態ならびにＲおよびＳエナンチオマーを包含する現在開発中の下記の式Ａ：
【化１５】
2010532320.tif 000016
で示されるカンプトテシン誘導体は、化学名「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ，Ｓ）−カンプトテシン（ラセミ混合物）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｒ）−カンプトテシン（Ｒエナンチオマー）」または「７−（４−メチルピペラジノ−メチレン）−１０，１１−エチレンジオキシ−２０（Ｓ）−カンプトテシン（Ｓエナンチオマー）によって知られている。かかる化合物ならびに関連化合物は、製造法も含め、米国特許第６，０６３，９２３号、第５，３４２，９４７号、第５，５５９，２３５号、第５，４９１，２３７号および出願中の米国特許出願第０８／９７７，２１７号（１９９７年１１月２４日出願）に記載されている。
【０１２１】
ホルモンおよびホルモン類似体は、ホルモンと癌の成長および／または成長不足との間に関係がある癌の治療に有用な化合物である。癌治療に有用なホルモンおよびホルモン類似体の例は、限定するものではないが、子供の悪性リンパ腫および急性白血病の治療に有用なプレドニソンおよびプレドニソロンなどのアドレノコルチコステロイド；アミノグルテチミドおよび他のアロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾール、および副腎皮質癌およびエストロゲン受容体を含有するホルモン依存性乳癌の治療に有用なエキセメスタン；プロゲストリン（ｐｒｏｇｅｓｔｒｉｎ）、例えば、ホルモン依存性乳癌および子宮内膜癌の治療に有用な酢酸メゲストロール；エストロゲン、アンドロゲン、および抗アンドロゲン、例えば、前立腺癌および良性前立腺肥大の治療に有用なフルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、酢酸シプロテロンおよび５α−レダクターゼ、例えば、フィナステリドおよびデゥタステリド（ｄｕｔａｓｔｅｒｉｄｅ）；抗エストロゲン、例えば、ホルモン依存性乳癌および他の感受性癌の治療に有用なタモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、ヨードキシフェン、ならびに米国特許第５，６８１，８３５号、第５，８７７，２１９号および第６，２０７，７１６号に記載のような選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭＳ）；および前立腺癌の治療のための性腺刺激ホルモン放出性ホルモン（ＧｎＲＨ）および黄体形成ホルモン（ＬＨ）および／または卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の放出を刺激するその類似体、例えば、ＬＨＲＨアゴニストおよびアンタゴニスト、例えば、酢酸ゴセレリンおよびルプロリドを包含する。
【０１２２】
シグナル変換経路阻害剤は、細胞内変換を喚起する化学的過程を遮断または阻害する阻害剤である。本明細書中で使用される場合、該変化は、細胞増殖または分化である。本発明において有用なシグナル変換阻害剤は、受容体チロシンキナーゼ、非受容体チロシンキナーゼ、ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカー、セリン／スレオニンキナーゼ、ホスホチジルイノシトール−３キナーゼ、ｍｙｏ−イノシトールシグナル伝達、およびＲａｓオンコジーンの阻害剤を包含する。
【０１２３】
いくつかのプロテインチロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与する種々のタンパク質における特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する。かかるプロテインチロシンキナーゼは、受容体または非受容体キナーゼとして幅広く分類することができる。
【０１２４】
受容体チロシンキナーゼは、細胞外リガンド結合ドメイン、膜貫通ドメインおよびチロシンキナーゼドメインを有する膜貫通型タンパク質である。受容体チロシンキナーゼは、細胞成長の調節に関与し、一般に、成長因子受容体と呼ばれる。例えば過剰発現または変異による、これらのキナーゼの多くの不適当または制御されない活性化、すなわち、異常型のキナーゼ成長因子受容体活性は、制御されない細胞成長をもたらすことが示された。したがって、かかるキナーゼの異常な活性は、悪性組織成長に関連している。結果として、かかるキナーゼの阻害剤は、癌治療法を提供することができた。成長因子受容体は、例えば、表皮成長因子受容体（ＥＧＦｒ）、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦｒ）、ｅｒｂＢ２、ｅｒｂＢ４、血管内皮成長因子受容体（ＶＥＧＦｒ）、免疫グロブリン様および表皮成長因子相同ドメインを有するチロシンキナーゼ（ＴＩＥ−２）、インスリン成長因子−Ｉ（ＩＧＦＩ）受容体、マクロファージコロニー刺激因子（ｃｆｍｓ）、ＢＴＫ、ｃｋｉｔ、ｃｍｅｔ、繊維芽細胞成長因子（ＦＧＦ）受容体、Ｔｒｋ受容体（ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣ）、エフリン（ｅｐｈ）受容体、およびＲＥＴプロトオンコジーンを包含する。いくつかの成長受容体阻害剤は、開発中であり、リガンドアンタゴニスト、抗体、チロシンキナーゼ阻害剤およびアンチセンスオリゴヌクレオチドを包含する。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Ｋａｔｈ，Ｊｏｈｎ  Ｃ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（６）：８０３−８１８；Ｓｈａｗｖｅｒら、ＤＤＴ  Ｖｏｌ２，Ｎｏ．２  Ｆｅｂｒｕａｒｙ  １９９７；およびＬｏｆｔｓ，Ｆ．Ｊ．ら、”Ｇｒｏｗｔｈ  ｆａｃｔｏｒ  ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ  ａｓ  ｔａｒｇｅｔｓ”，Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｗｏｒｋｍａｎ，ＰａｕｌおよびＫｅｒｒ，Ｄａｖｉｄ編，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎに記載されている。
【０１２５】
成長因子受容体キナーゼではないチロシンキナーゼは、非受容体チロシンキナーゼと称される。本発明において有用な非受容体チロシンキナーゼは、抗癌薬の標的または潜在的標的であり、ｃＳｒｃ、Ｌｃｋ、Ｆｙｎ、Ｙｅｓ、Ｊａｋ、ｃＡｂｌ、ＦＡＫ（焦点接着キナーゼ）、Ｂｒｕｔｏｎｓチロシンキナーゼ、およびＢｃｒ−Ａｂｌを包含する。かかる非受容体キナーゼおよび非受容体チロシンキナーゼ機能を阻害する薬剤は、Ｓｉｎｈ，Ｓ．およびＣｏｒｅｙ，Ｓ．Ｊ．，（１９９９）  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｈｅｍａｔｏｔｈｅｒａｐｙ  ａｎｄ  Ｓｔｅｍ  Ｃｅｌｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ８  （５）：４６５−８０；およびＢｏｌｅｎ，Ｊ．Ｂ．，Ｂｒｕｇｇｅ，Ｊ．Ｓ．，（１９９７）Ａｎｎｕａｌ  ｒｅｖｉｅｗ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．１５：３７１−４０４に記載されている。
【０１２６】
ＳＨ２／ＳＨ３ドメインブロッカーは、ＰＩ３−Ｋ  ｐ８５サブユニット、Ｓｒｃファミリーキナーゼ、アダプター分子（Ｓｈｃ、Ｃｒｋ、Ｎｃｋ、Ｇｒｂ２）およびＲａｓ−ＧＡＰを包含する種々の酵素またはアダプタータンパク質において結合しているＳＨ２またはＳＨ３ドメインを崩壊する薬剤である。抗癌薬の標的としてのＳＨ２／ＳＨ３ドメインは、Ｓｍｉｔｈｇａｌｌ，Ｔ．Ｅ．（１９９５），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｍｅｔｈｏｄｓ．３４（３）１２５−３２において考察されている。
【０１２７】
セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤は、ＭＡＰキナーゼカスケードブロッカーを包含し、それは、Ｒａｆキナーゼ（ｒａｆｋ）、マイトジェンまたは細胞外調節キナーゼ（ＭＥＫｓ）、および細胞外調節キナーゼ（ＥＲＫｓ）のブロッカー；およびＰＫＣ（アルファ、ベータ、ガンマ、イプシロン、ミュー、ラムダ、イオータ、ゼータ）のブロッカーを包含するプロテインキナーゼＣファミリーメンバーのブロッカー、ＩｋＢキナーゼファミリー（ＩＫＫａ、ＩＫＫｂ）、ＰＫＢファミリーキナーゼ、ａｋｔキナーゼファミリーメンバー、およびＴＧＦベータ受容体キナーゼのブロッカーを包含する。かかるセリン／スレオニンキナーゼおよびその阻害剤は、Ｙａｍａｍｏｔｏ，Ｔ．，Ｔａｙａ，Ｓ．，Ｋａｉｂｕｃｈｉ，Ｋ．，（１９９９），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１２６（５）７９９−８０３；Ｂｒｏｄｔ，Ｐ，Ｓａｍａｎｉ，Ａ．，およびＮａｖａｂ，Ｒ．（２０００），Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，６０．１１０１−１１０７；Ｍａｓｓａｇｕｅ，Ｊ．，Ｗｅｉｓ−Ｇａｒｃｉａ，Ｆ．（１９９６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｓｕｒｖｅｙｓ．２７：４１−６４；Ｐｈｉｌｉｐ，Ｐ．Ａ．，およびＨａｒｒｉｓ，Ａ．Ｌ．（１９９５），Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ａｎｄ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ．  ７８：３−２７，Ｌａｃｋｅｙ，Ｋ．ら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙｌｅｔｔｅｒｓ，（１０），２０００，２２３−２２６；米国特許第６，２６８，３９１号；およびＭａｒｔｉｎｅｚ−Ｉａｃａｃｉ，Ｌ．ら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ（２０００），８８（１），４４−５２に記載されている。
【０１２８】
ＰＩ３−キナーゼ、ＡＴＭ、ＤＮＡ−ＰＫおよびＫｕのブロッカーを包含するホスホチジルイノシトール−３キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤は、また、本発明において有用でありうる。かかるキナーゼは、Ａｂｒａｈａｍ，Ｒ．Ｔ．（１９９６），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ．８（３）４１２−８；Ｃａｎｍａｎ，Ｃ．Ｅ．，Ｌｉｍ，Ｄ．Ｓ．（１９９８），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １７（２５）３３０１−３３０８；Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．Ｐ．（１９９７），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ａｎｄ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ．２９（７）：９３５−８；およびＺｈｏｎｇ，Ｈ．ら、Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ，（２０００）６０（６），１５４１−１５４５において考察されている。
【０１２９】
また、本発明は、ミオイノシトールシグナル伝達阻害剤、例えば、ホスホリパーゼＣブロッカーおよびミオイノシトール類似物に関する。かかるシグナル阻害剤は、Ｐｏｗｉｓ，Ｇ．およびＫｏｚｉｋｏｗｓｋｉ  Ａ．、（１９９４）Ｎｅｗ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ｆｏｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ  ｅｄ．，Ｐａｕｌ  Ｗｏｒｋｍａｎ  ａｎｄ  Ｄａｖｉｄ  Ｋｅｒｒ，ＣＲＣ  ｐｒｅｓｓ  １９９４，Ｌｏｎｄｏｎにおいて記載されている。
【０１３０】
シグナル変換経路阻害剤の別の群は、Ｒａｓオンコジーンの阻害剤である。かかる阻害剤は、ファルネシルトランスフェラーゼ、ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼおよびＣＡＡＸプロテアーゼの阻害剤、ならびにアンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイムおよび免疫療法を包含する。かかる阻害剤は、野生型変異体ｒａｓを含有する細胞においてｒａｓ活性化を遮断し、それにより、抗増殖剤として作用することが示された。Ｒａｓオンコジーン阻害は、Ｓｃｈａｒｏｖｓｋｙ，Ｏ．Ｇ．，Ｒｏｚａｄｏｓ，Ｖ．Ｒ．，Ｇｅｒｖａｓｏｎｉ，Ｓ．Ｉ．Ｍａｔａｒ，Ｐ．（２０００），Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ．７（４）２９２−８；Ａｓｈｂｙ，Ｍ．Ｎ．（１９９８），Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｏｐｉｎｉｏｎ  ｉｎ  Ｌｉｐｉｄｏｌｏｇｙ．９（２）９９−１０２；およびＢｉｏＣｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ，（１９８９）１４２３（３）：１９−３０において考察されている。
【０１３１】
上記のように、受容体キナーゼリガンド結合に対する抗体アンタゴニストもまた、シグナル変換阻害剤として作用しうる。該群のシグナル変換経路阻害剤は、受容体チロシンキナーゼの細胞外リガンド結合ドメインに対するヒト化抗体の使用を包含する。例えば、Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｃ２２５  ＥＧＦＲ特異的抗体（Ｇｒｅｅｎ，Ｍ．Ｃ．ら、Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｔｈｅｒａｐｙ  ｆｏｒ  Ｓｏｌｉｄ  Ｔｕｍｏｒｓ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｒｅａｔ．Ｒｅｖ．，（２０００），２６（４），２６９−２８６参照）、ＨｅｒｃｅｐｔｉｎＲ（登録商標）ｅｒｂＢ２抗体（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  ｋｉｎａｓｅ  Ｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ：ｅｒｂＢ  Ｆａｍｉｌｙ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｔｙｒｏｓｉｎｅ  Ｋｎｉａｓｅｓ，Ｂｒｅａｓｔ  ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，２０００，２（３），１７６−１８３参照）、および２ＣＢ  ＶＥＧＦＲ２特異的抗体（Ｂｒｅｋｋｅｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ  ｏｆ  ＶＥＧＦＲ２  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｂｙ  ａ  ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ  Ａｎｔｉ−ＶＥＧＦ  ａｎｔｉｂｏｄｙ  ｂｌｏｃｋｓ  ｔｕｍｏｒ  ｇｒｏｗｔｈ  ｉｎ  ｍｉｃｅ，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２０００）６０，５１１７−５１２４参照）がある。
【０１３２】
非受容体キナーゼ脈管形成阻害剤もまた、本発明において有用でありうる。脈管形成関連ＶＥＧＦＲおよびＴＩＥ２の阻害剤は、シグナル変換阻害剤に関して上記で考察されている（どちらの受容体も受容体チロシンキナーゼである）。ｅｒｂＢ２およびＥＧＦＲの阻害剤は、脈管形成、主にＶＥＧＦ発現を阻害することが示されたので、一般に、脈管形成はｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲシグナル伝達に関係する。したがって、非受容体チロシンキナーゼ阻害剤は、本発明の化合物と組み合わせて使用してもよい。例えば、ＶＥＧＦＲ（受容体チロシンキナーゼ）を認識しないが、そのリガンドに結合する抗−ＶＥＧＦ抗体、脈管形成を阻害するであろうインテグリン（アルファｖ、ベータ３）の小型分子阻害剤、エンドスタチンおよびアンジオスタチン（非−ＲＴＫ）もまた、開示される化合物と組み合わせて有用であることが分かる（Ｂｒｕｎｓ  ＣＪら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，６０：２９２６−２９３５；Ｓｃｈｒｅｉｂｅｒ  ＡＢ，Ｗｉｎｋｌｅｒ  ＭＥおよびＤｅｒｙｎｃｋ  Ｒ．（１９８６），Ｓｃｉｅｎｃｅ，２３２：１２５０−１２５３；  Ｙｅｎ  Ｌら、（２０００），Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  １９：３４６０−３４６９参照）。
【０１３３】
免疫治療方法において使用される薬剤もまた、式（Ｉ）の化合物と組み合わせて有用でありうる。免疫応答を生じるための多くの免疫学的方策がある。これらの方策は、一般に、腫瘍ワクチン化の領域にある。免疫学的アプローチの効力は、小型分子阻害剤を用いるシグナル伝達経路の組み合わせた阻害を通して大いに増強されうる。ｅｒｂＢ２／ＥＧＦＲに対する免疫学的／腫瘍ワクチンアプローチの考察は、Ｒｅｉｌｌｙ  ＲＴら、（２０００），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６０：３５６９−３５７６；およびＣｈｅｎ  Ｙ，Ｈｕ  Ｄ，Ｅｌｉｎｇ  ＤＪ，Ｒｏｂｂｉｎｓ  ＪおよびＫｉｐｐｓ  ＴＪ．（１９９８），Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５８：１９６５−１９７１において見出される。
【０１３４】
プロアポトーシス管理において用いられる薬剤（例えば、ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチド）もまた、本発明の組み合わせにおいて使用されうる。タンパク質のＢｃｌ−２ファミリーのメンバーは、アポトーシスを阻害する。したがって、ｂｃｌ−２のアップレギュレーションは、化学耐性に関連する。研究により、表皮成長因子（ＥＧＦ）がｂｃｌ−２ファミリーの抗−アポトーシスメンバー（すなわち、ｍｃｌ−１）を刺激することが示された。したがって、腫瘍においてｂｃｌ−２の発現をダウンレギュレーションすることが計画された方策、すなわち、Ｇｅｎｔａ’ｓ  Ｇ３１３９  ｂｃｌ−２アンチセンスオリゴヌクレオチドは、臨床上の利益を明らかにし、現在、第ＩＩ／ＩＩＩ相試験にある。ｂｃｌ−２に対するアンチセンスオリゴヌクレオチド法を用いるかかるプロアポトーシス法は、Ｗａｔｅｒ  ＪＳら、（２０００），Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：１８１２−１８２３；およびＫｉｔａｄａ  Ｓら、（１９９４），Ａｎｔｉｓｅｎｓｅ  Ｒｅｓ．Ｄｅｖ．４：７１−７９において考察されている。
【０１３５】
細胞周期シグナル伝達阻害剤は、細胞周期の調節に関与する分子を阻害する。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）と呼ばれるプロテインキナーゼのファミリー、およびサイクリンと名付けられたタンパク質のファミリーとのそれらの相互作用は、真核生物の細胞周期の進行を調節する。種々のサイクリン／ＣＤＫ複合体の協調的な活性化および不活性化は、細胞周期の正常な進行に必要である。細胞周期シグナル伝達のいくつかの阻害剤は、開発下にある。例えば、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６を包含するサイクリン依存性キナーゼの例およびその阻害剤が、例えば、Ｒｏｓａｎｉａら、Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ（２０００）１０（２）：２１５−２３０に記載されている。
【０１３６】
一の具体例において、本発明の癌治療法は、式Ｉの化合物および／またはその医薬上許容される塩と、少なくとも１つの抗新生物剤、例えば、抗微小管剤、白金配位錯体、アルキル化剤、抗生物質剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、ホルモンおよびホルモン類似物、シグナル変換経路阻害剤、非受容体チロシンキナーゼ脈管形成阻害剤、免疫治療剤、プロアポトーシス剤、および細胞周期シグナル伝達阻害剤からなる群から選択される抗新生物剤との共投与を包含する。
【０１３７】
本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、特に、ＰＩ３Ｋαを調節／阻害する化合物として活性であるので、癌の治療に有用である。本発明の医薬上活性な化合物は、また、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３Ｋβおよび／またはＰＩ３Ｋγの１以上に対して活性であるので、それらは、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される病態の治療において治療上の有用性を示す。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物を自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、癌、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害から選択される病態の治療のために投与する場合、「共投与」なる語およびその派生語は、本明細書中で使用される場合、本明細書に記載のＰＩ３キナーゼ阻害化合物、および自己免疫障害、癌、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および／または肺傷害の治療に有用であることが知られているさらなる有効成分の同時投与、または別々の連続的な投与いずれかを意味する。
【０１３９】
生物学的アッセイ
ＰＩ３Ｋアルファリードシーカー（Ｌｅａｄｓｅｅｋｅｒ）ＳＰＡアッセイ
本発明の化合物は、下記のアッセイにしたがって試験した。
実施例の化合物を試験し、ＰＩ３Ｋαに対する活性が見出された。ＩＣ５０は、約１ｎＭ〜１０μＭの範囲であった。化合物の多くが、５００ｎＭ以下であり；最も活性な化合物は、１０ｎＭ以下であった。
実施例１の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：７．９ｎＭを示した。
実施例２の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：１００ｎＭを示した。
実施例６の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：１．４ｎＭを示した。
実施例１５の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：５０ｎＭを示した。
実施例１６の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：４０ｎＭを示した。
実施例６１の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：１．０ｎＭを示した。
実施例７３の化合物を、本明細書に記載のアッセイに従って試験し、少なくとも１回の実験操作で、ＰＩ３Ｋαに対するＩＣ５０値：２．５ｎＭを示した。
【０１４０】
アッセイの原理
ＳＰＡイメージングビーズは、シンチラント（scintillant）を含有するミクロスフェアであり、可視スペクトルの赤領域において発光する。結果として、これらのビーズは、理論的にはＶｉｅｗｌｕｘなどのＣＣＤイメージャーでの使用に適する。該系に用いられるリードシーカービーズは、ポリエチレンイミンと結合したポリスチレンビーズである。アッセイ混合物に加えられた場合、該ビーズは基質（ＰＩＰ２）および生産物（ＰＩＰ３）の両方に吸着する。吸着したＰ３３−ＰＩＰ３は、シグナル増加を引き起こし、ＡＤＵｓ（アナログ−デジタル変換単位）として測定される。このプロトコールは、Ｈｉｓ−ｐ１１０／ｐ８５  ＰＩ３Ｋアルファを用いるアッセイのためのＰＥＩ−ＰＳリードシーカービーズの使用を詳述する。
【０１４１】
アッセイプロトコール
固体化合物を典型的には、３８４ウェル平底低容量プレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ７８４０７５）の全てのウェル（カラム６および１８を除く）中に、０．１μｌの１００％ＤＭＳＯと共に入れる。該化合物を、プレートのカラム１からカラム１２まで、およびカラム１３からカラム２４まで連続希釈し（１００％ＤＭＳＯ中で３倍）、カラム６および１８はＤＭＳＯのみを含有するままにしておき、各試験化合物の１１濃度を得る。
【０１４２】
アッセイバッファーは、ＭＯＰＳ（ｐＨ６．５）、ＣＨＡＰＳおよびＤＴＴを含有する。ＰＩ３ＫアルファおよびＰＩＰ２（Ｌ−アルファ−Ｄ−ｍｙｏ−ホスファチジルイノシトール４，５−ビスホスフェート［ＰＩ（４，５）Ｐ２］３−Ｏ−ホスホ結合型Ｄ（＋）−ｓｎ−１，２−ジ−Ｏ−オクタノイルグリセリル，ＣｅｌｌＳｉｇｎａｌｓ  ＃９０１）を混合し、化合物を含有するプレート中で３０分間インキュベート後、Ｐ３３−ＡＴＰおよびＭｇＣｌ２（Ｚｏｏｍを用いて加えられる試薬）を添加して反応を開始する。酵素不含ウェル（カラム１８）は、典型的に、低対照を決定するために用いる。ＰＢＳ／ＥＤＴＡ／ＣＨＡＰＳ中におけるＰＥＩ−ＰＳリードシーカービーズを加えて（Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐによる）反応をクエンチし、プレートを少なくとも１時間（典型的には一晩）インキュベートした後、遠心分離する。Ｖｉｅｗｌｕｘ検出器を用いてシグナルを決定し、次いで、濃度応答曲線の構築のために、曲線フィッティングソフトウェア（Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅ）中にインポートする。高対照（Ｃ１，カラム６中の０．１μｌ  ＤＭＳＯ、列Ａ−Ｐ）および低対照（Ｃ２，カラム１８中の５μｌのバッファー中４０ｕＭ  ＰＩＰ２，列Ａ−Ｐ）に相対的な活性阻害パーセントを、１００＊（１−（Ｕ１−Ｃ２）／（Ｃ１−Ｃ２））を用いて算出した。５０％阻害を生じる試験化合物の濃度を等式：
ｙ＝（（Ｖｍａｘ＊ｘ）／（Ｋ＋ｘ））＋Ｙ２
（式中、”Ｋ”はＩＣ５０に等しい）
を用いて決定した。ＩＣ５０値をｐＩＣ５０値、すなわち、モル濃度における−ｌｏｇＩＣ５０に変換した。
【０１４３】
細胞アッセイ
１日目
・昼前に細胞を播種する。
・透明平底９６ウェルプレート（ｆ．ｖ．１０５μｌ）中、１０Ｋ細胞／ウェル。
・最後のカラムの最後の４つのウェルに培地だけを入れる。
・３７℃インキュベーター中に一晩置く。
化合物プレート
・ポリプロピレン丸底９６ウェルプレート中、１プレートにつき８化合物、各１１点滴定（３ｘ連続希釈）、最後のカラムにＤＭＳＯ（細胞上０．１５％ｆ．ｃ．）を調製する。
・最初のウェル中に１５μｌ、残りに１０μｌ  ＤＭＳＯ；最初のウェルから５μｌを取り、次のウェルに混合し、プレートを横切って続ける（最後のカラムを除く）；ホイル蓋で閉じ、４℃で置く。
【０１４４】
２日目
・溶解バッファー阻害剤（４℃／−２０℃）および化合物プレート（４℃）を取り出し、ベンチ上で解凍し；１ｘ  Ｔｒｉｓ洗浄バッファー（ＷＢ）を作成して、プレートウォッシャーのリサーバーを満たし、ベンチサプライを充電し（ＭｉｌｉＱを用いる）、遠心機の電源を入れて冷やす。
・ＭＳＤプレートをブロックする。
・２０ｍｌの３％ブロッキング溶液／プレート（２０ｍｌ  ＷＢ中における６００ｍｇブロッカーＡ）を作成し、１５０μｌ／ウェルを加え、ＲＴで少なくとも１時間インキュベートする。
・化合物を加える（ブロッキングしながら）。
・各化合物プレートに、１ウェルにつき３００μｌの生育培地（ＲＰＭＩ  ｗ／Ｑ，１０％ＦＢＳ）を加える（化合物の６８２ｘ希釈）。
・５μｌの化合物希釈液を二連プレート上の各ウェル（ｆ．ｖ．１１０μｌ）に加える。
・３７℃インキュベーター中、３０分間置く
・ライゼートを作成する。
・ＭＳＤ溶解バッファーを調製し；１０ｍｌにつき、２００μｌのプロテアーゼ阻害剤溶液、各１００μｌのホスファターゼ阻害剤Ｉ＆ＩＩを加える（使用するまで氷上で維持する）。
・インキュベーション後、プレートを取り出し、プレートウォッシャーで培地を吸引し、冷ＰＢＳで１回洗浄し、１ウェルにつき８０μｌのＭＳＤ溶解バッファーを加え；振盪機上、４℃で＞３０分間インキュベートする。
・冷却下、２５００ｒｐｍで１０分間スピンし；使用するまで、プレートを４℃の遠心機中に放置する。
・ＡＫＴ二連アッセイ
・プレートを洗浄し（プレートウォッシャー中、２００μｌ／ウェルＷＢで４回）；ペーパータオル上でプレートを軽くたたいて吸水させる。
・６０μｌのライゼート／ウェルを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートする。
・インキュベーションの間、検出Ａｂ（３ｍｌ／プレート；２ｍｌ  ＷＢおよび１ｍｌブロッキング溶液ｗ／Ａｂ  １０ｎＭにて）を調製し；上記の洗浄工程を繰り返す。
・２５μｌのＡｂ／ウェルを加え、振盪機上、ＲＴで１時間インキュベートし；上記の洗浄工程を繰り返す。
・１５０μｌ／ウェルの１ｘリードバッファー（４ｘストックをｄｄＨ２Ｏ中で希釈する，２０ｍｌ／プレート）を加え、すぐに読み取る。
・分析
・各化合物濃度にて、データポイントの全てを観察する。
・最も高い阻害剤濃度由来のデータポイントは、ＤＭＳＯ対照の７０％以上でなければならない。
・二連で実施したＩＣ５０は、互いに２倍以内でなければならない（サマリーテンプレートにおいてフラッグを立てない）。
・Ｙ  ｍｉｎは、ゼロより大きくなければならない。両方のｍｉｎにレッドフラッグが立てられた場合（＞３５）、化合物を不活性と記載する（ＩＣ５０＝＞最大用量）。１つのｍｉｎのみにレッドフラッグが立てられた場合、まだ＜５０であるが、ＩＣ５０と記載する。
・曲線から３０％以上離れたいずれのデータポイントも考慮しない。
【０１４５】
細胞成長／死アッセイ：
ＢＴ４７４、ＨＣＣ１９５４およびＴ−４７Ｄ（ヒト胸部）を５％ＣＯ２インキュベーター中３７℃で、１０％胎仔ウシ血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０中、培養した。アッセイの２から３日前に、細胞をＴ７５フラスコ（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３５３１３６）に分け、アッセイのために採取する時に約７０−８０％コンフルエンスになる密度で設定した。細胞を、０．２５％トリプシン−ＥＤＴＡ（Ｓｉｇｍａ  ＃４０４９）を用いて採取した。細胞のカウントは、Ｔｒｙｐａｎ  Ｂｌｕｅ排除染色を用いて細胞懸濁で行った。次いで、細胞を３８４ウェル黒色平底ポリスチレン（Ｇｒｅｉｎｅｒ  ＃７８１０８６）中、１ウェルにつき４８μｌの培養培地中、１，０００細胞／ウェルにて播種した。全プレートを５％ＣＯ２にて３７℃で一晩置き、次の日に試験化合物を加えた。０日（ｔ＝０）測定のために、１プレートをＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  ＃Ｇ７５７３）で処理し、下記のように読み取った。試験化合物を透明底ポリプロピレン３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ＃７８１２８０）中、連続２倍希釈を用いて調製した。これらの希釈液４μｌを１０５μｌの培養培地に加え、溶液を混合後、これらの希釈液２μｌを細胞プレートの各ウェルに加えた。全ウェル中におけるＤＭＳＯ最終濃度は０．１５％であった。細胞を３７℃、５％ＣＯ２にて７２時間インキュベートした。化合物と共に７２時間インキュベーション後、各プレートを展開し、読み取った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ試薬をアッセイプレートに、ウェル中の細胞培養容量と等量を用いて加えた。プレートを約２分間振盪し、室温で約３０分間インキュベートし、化学発光シグナルをＡｎａｌｙｓｔ  ＧＴ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）リーダー上で読み取った。結果は、ｔ＝０のパーセントで表し、化合物濃度に対してプロットした。細胞成長阻害は、各化合物について、ＸＬｆｉｔソフトウェアを用いる４または６パラメーター曲線フィットで用量応答をフィッティングし、ｔ＝０としてＹ  ｍｉｎおよびＤＭＳＯ対照としてＹ  ｍａｘを用いて、細胞成長の５０％を阻害した濃度（ｇＩＣ５０）を決定することによって決定された。バックグラウンド補正のために、細胞不含ウェル由来の値を全ての試料から差し引いた。
【０１４６】
付加的な参考文献：
本発明の化合物は、また、ＰＩ３Ｋα、ＰＩ３Ｋδ、ＰＩ３ＫβおよびＰＩ３Ｋγにおける阻害活性を決定するために、下記の参考文献におけるアッセイにしたがって試験することができる。
全ＰＩ３Ｋイソ型について：
１．  ヒトクラスＩａホスホイノシチド３−キナーゼイソ型のクローニング、発現、精製および特徴付け：Ｍｅｉｅｒ，Ｔ．Ｉ．；Ｃｏｏｋ，Ｊ．Ａ．；Ｔｈｏｍａｓ，Ｊ．Ｅ．；Ｒａｄｄｉｎｇ，Ｊ．Ａ．；Ｈｏｒｎ，Ｃ．；Ｌｉｎｇａｒａｊ，Ｔ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｃ．Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｅｘｐｒ．Ｐｕｒｉｆ．，２００４，３５（２），２１８
２．  ホスホイノシチドキナーゼおよびホスファターゼ活性の検出のための比較蛍光偏光アッセイ：Ｄｒｅｅｓ，Ｂ．Ｅ．；Ｗｅｉｐｅｒｔ，Ａ．；Ｈｕｄｓｏｎ，Ｈ．；Ｆｅｒｇｕｓｏｎ，Ｃ．Ｇ．；Ｃｈａｋｒａｖａｒｔｙｌ．；Ｐｒｅｓｔｗｉｃｈ，Ｇ．Ｄ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．Ｈｉｇｈ  Ｔｈｒｏｕｇｈｐｕｔ．Ｓｃｒｅｅｎ．，２００３，６（４），３２１
ＰＩ３Ｋγについて：ＷＯ２００５／０１１６８６  Ａ１
【０１４７】
本発明の範囲内の医薬上活性な化合物は、その必要のある哺乳動物、特にヒトにおいて、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として有用である。
【０１４８】
したがって、本発明は、ＰＩ３キナーゼ阻害に関連する疾患、特に、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害、ならびにＰＩ３キナーゼ調節／阻害を必要とする他の状態を治療する方法であって、式（Ｉ）の有効化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを特徴とする方法を提供する。式（Ｉ）の化合物は、また、ＰＩ３阻害剤として作用するその能力のために、上記の病態を治療する方法を提供する。該薬物は、必要とする患者に、限定するものではないが、静脈内、筋内、経口、皮下、皮内および非経口を包含するいずれかの好都合な投与経路によって投与されうる。
【０１４９】
本発明の医薬上活性な化合物は、好都合な剤形、例えば、カプセル、錠剤、または注射可能な製剤に組み込まれる。固形または液体医薬担体を用いる。固形担体は、デンプン、ラクトース、硫酸カルシウム二水和物、白土、シュークロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セーラインおよび水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、いずれかの持続放出材料、例えば、単独またはワックスと組み合わせたモノステアリン酸グリセリル、またはジステアリン酸グリセリルを包含する。固形担体の量は、幅広く変化するが、好ましくは、投与単位あたり約２５ｍｇ〜約１ｇである。液体担体を用いる場合、調製物は、シロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカプセル、滅菌注射液、例えば、アンプル、または水性もしくは非水性液体懸濁の形態である。
【０１５０】
医薬調製物は、錠剤形態の場合、混合、造粒、および必要により圧縮を含む、または適宜、成分を混合、充填および溶解して所望の経口または非経口産物を得て、薬剤師の通常の技術にしたがって作成される。
【０１５１】
上記の医薬投与単位における本発明の医薬上活性な化合物の投与量は、０．００１−１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．００１−５０ｍｇ／ｋｇから選択される、効力があって非毒性の活性化合物の量である。ＰＩ３Ｋ阻害剤を必要とするヒト患者を治療する場合、選択された投与量を好ましくは、１日に１−６回経口または非経口投与する。非経口投与の好ましい形態は、局所、直腸、経皮、注射および注入によって連続的な投与を包含する。ヒト投与のための経口投与単位は、好ましくは、０．０５〜３５００ｍｇの活性化合物を含有する。より低量を用いる経口投与が好ましい。しかしながら、患者に安全かつ好都合な場合、高投与量での非経口投与もまた用いることができる。
【０１５２】
投与すべき最適な投与量は、当業者によって容易に決定されることができ、使用される特定のＰＩ３キナーゼ阻害剤、調製物の強度、投与様式、および病態の進行度によって変化する。患者の年齢、体重、食事および投与時間を包含する治療されている特定の患者に依存する付加的な因子は、投与量を調整する必要性をもたらす。
【０１５３】
ヒトを包含する哺乳動物においてＰＩ３キナーゼ阻害活性を誘導する本発明の方法は、かかる活性を必要とする対象に、有効なＰＩ３キナーゼ調節／阻害量の本発明の医薬上活性な化合物を投与することを含む。
本発明は、また、ＰＩ３キナーゼ阻害剤として使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
本発明は、また、治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５４】
本発明は、また、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療において使用するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０１５５】
本発明は、また、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含むＰＩ３阻害剤として使用するための医薬組成物を提供する。
【０１５６】
本発明は、また、自己免疫障害、炎症疾患、心血管疾患、神経変性疾患、アレルギー、喘息、膵炎、多臓器機能不全、腎疾患、血小板凝集、癌、精子運動、移植拒絶、移植片拒絶および肺傷害の治療において使用するための、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１５７】
本発明の化合物を本発明にしたがって投与する場合、許容されない毒物学的影響は予想されない。
さらに、本発明の医薬上活性な化合物は、ＰＩ３キナーゼ阻害剤と併用した場合に有用性があることが知られている化合物を包含するさらなる有効成分と共に共投与することができる。
【０１５８】
さらに工夫することなく、当業者は、上記の記載を用いて、本発明を完全に利用することができると確信する。したがって、下記の実施例は、単なる例示として解釈されるべきであり、如何なる方法においても本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【０１５９】
実験の詳細
１．調製例
本明細書に記載の誘導体を、下記の一般法により調製した：
【０１６０】
スキーム
【化１６】
2010532320.tif 000017
【０１６１】
【化１７】
2010532320.tif 000018
【０１６２】
【化１８】
2010532320.tif 000019
【０１６３】
【化１９】
2010532320.tif 000020
【０１６４】
実施例１
２−アミノ−５−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド
【化２０】
2010532320.tif 000021
ａ）（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（４−ピリジニル）メタノン
１ＮのＢＣｌ３のＣＨ２Ｃｌ２中溶液（１００ｍＬ、１００ｍＭｏｌ）に、４−ブロモアニリン（１２．２ｇ、７０．９ｍＭｏｌ）のテトラクロロエタン（９０ｍＬ）中溶液を加えた。１０分間撹拌した後（微細な懸濁液が形成した）、４−ジアノピリジン（８．９ｇ、８５．５ｍＭｏｌ）およびＡｌＣｌ３（１３．３ｇ、９９．７ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を、４．５時間加熱還流し、ついで、注意深く、３ＮのＨＣｌ（６５ｍＬ）の水溶液をコンデンサを介して滴下して処理した。反応により、ガム状の沈殿が形成し（撹拌が困難）、ＨＣｌを続けて滴下した後、橙色懸濁液になった。１．５時間還流した後、反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ついで、１ＮのＨＣｌ水溶液（５×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を、ＣＨ２Ｃｌ２で１回洗浄し、ついで、６ＮのＮａＯＨ（約２００ｍＬ）で塩基性にした。得られた微細なスラリーを、大きな焼結ガラス漏斗で濾過し（ゆっくり）、吸引して乾燥した。粗生成物を得、これを、（１：１）ＣＨＣｌ３、ＭｅＯＨの溶液で、残った固体が白色になるまで抽出を繰り返すことにより、アルミニウム塩を除去した。合した黄色濾液を濃縮して乾燥し、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１１．９８ｇ、６１％）を黄色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６５】
ｂ）６−ブロモ−４−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（４−ピリジニル）メタノン（２．５ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、尿素（３．３ｇ、５４．９ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（２５ｍＬ））の混合物を、１３０℃で４時間還流し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥した。水でトリチュレートし、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、粗生成物を得た。少量のＣＨ２Ｃｌ２中５％ＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２．０２ｇ、７４％）を黄色がかった固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６６】
ｃ）６−ブロモ−２−クロロ−４−（４−ピリジニル）キナゾリン
６−ブロモ−４−（４−ピリジニル）−２（１Ｈ）−キナゾリノン（２．０ｇ、６．６ｍＭｏｌ）、および塩化チオニル（２０ｍＬ）の混合物に、ＤＭＦ（１６０ｕＬ）を加えた。混合物を８５℃で１時間還流した（反応は懸濁液で始まり、完了時には透明になった）。反応物を室温に冷却し、蒸発させて乾燥した。ＭｅＯＨ／トルエン（２×）から再び蒸発させて黄色固体を得、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２．４８ｇ、９５％）を二塩酸塩として得た；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６７】
ｄ）２−｛［６−ブロモ−４−（４−ピリジニル）−２−キナゾリニル］アミノ｝エタノール
６−ブロモ−２−クロロ−４−（４−ピリジニル）キナゾリン二．ＨＣｌ（２．４８ｇ、６．３ｍＭｏｌ）、およびｉＰｒＯＨ（１５ｍＬ）の混合物に、エタノールアミン（２ｍＬ、３３．２ｍＭｏｌ）を加えた。反応物を、８５℃で１８時間還流し、室温に冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥した。残った固体を１ＮのＮａＨＣＯ３水溶液でトリチュレートし、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させた。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ、ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（１．０８ｇ、４７％）を黄色がかった固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３４４．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６８】
ｅ）２−アミノ−５−［２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−４−（４−ピリジニル）−６−キナゾリニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド
圧力チューブ中に、２−｛［６−ブロモ−４−（４−ピリジニル）−２−キナゾリニル］アミノ｝エタノール（０．４７ｇ、１．４ｍＭｏｌ）、酢酸カリウム（０．４０ｇ、４．０ｍＭｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（０．３８ｇ、１．５ｍＭｏｌ）、ジクロロ−［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６０ｍｇ、０．０７ｍＭｏｌ）、およびジオキサン（２０ｍＬ）を加えた。反応物をＮ２でパージし、シールし、１１０℃で４時間撹拌した（ＬＣＭＳは、完全にボロネートに変換されたことを示した）。反応物に、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド（０．４５ｇ、１．６ｍＭｏｌ）、ジクロロ−［１，１’ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（６０ｍｇ、０．０７ｍＭｏｌ）、および２ＭＫ２ＣＯ３水溶液（３ｍＬ）を加えた。反応物を、ジオキサンで洗浄し、シールし、１１０℃でさらに１８時間還流した。反応物を室温に冷却し、減圧下で蒸発させて乾燥した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（（１：１）ＣＨＣｌ３、ＥｔＯＡｃ中１０〜２０％ＭｅＯＨ）により精製した。純粋なフラクションを回収し、少量のＭｅＯＨでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（３７１ｍｇ、５１％）を黄色がかった固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４６６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１６９】
以下の化合物は、実施例１を調製するのに用いた方法に従って調製した、または調製することができる。注：実施例３１に関しては、ＮａＯＣＨ３、ＭｅＯＨを、Ｒ４Ｒ５ＮＨ、ｉＰｒＯＨに置き換えた。
【０１７０】
【表１】
2010532320.tif 000022
【０１７１】
【表２】
2010532320.tif 000023
【０１７２】
実施例１１
４−（４−ピリジニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリンの調製
【化２１】
2010532320.tif 000024
ａ）（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（４−ピリジニル）メタノンを、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍ．１９８５，１５，１２７１に記載のように調製した。ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７３】
ｂ）６−ブロモ−４−（４−ピリジニル）キナゾリン
（２−アミノ−５−ブロモフェニル）（４−ピリジニル）メタノン（１．０ｇ、３．６ｍＭｏｌ）のホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、９８％ギ酸（０．４ｍＬ、１０．４ｍＭｏｌ）を加えた。反応物を撹拌し、１２０℃で１８時間加熱した（還流コンデンサを付けた）。反応物を減圧下で蒸発させて乾燥し、０．５ＮのＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）でトリチュレートし、濾過し、水で洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（０．８４ｇ、８１％）を灰白色固体として得た；ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１７４】
ｃ）４−（４−ピリジニル）−６−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）キナゾリン
６−ブロモ−４−（４−ピリジニル）キナゾリン（１１３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２５ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とＣＨ２Ｃｌ２との複合体（２９ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４．０ｍｌ）中スラリーを、２Ｍの炭酸ナトリウム水溶液（０．７９ｍｌ、１．５８ｍｍｏｌ）で処理し、ついで、１００℃で１時間加熱した。室温に冷却し、ついで、減圧下で濃縮した。得られた湿った残渣を、１ＭのＨＣｌ水溶液（１５ｍｌ）に溶解し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２（４×５０ｍｌ）で洗浄した。酸性水溶液を、６ＮのＮａＯＨ水溶液で塩基性化し、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物を、無水硫酸ナトリウムおよび脱色カーボンで乾燥し、ついで、セライトで濾過し、減圧下で蒸発させた。得られた残渣を無水エタノールでトリチュレートして、標題化合物（３７ｍｇ、２９％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３２４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７５】
以下の化合物は、実施例１１を調製するのに用いた方法に従って調製した、または調製することができる：
【表３】
2010532320.tif 000025
【０１７６】
【表４】
2010532320.tif 000026
【０１７７】
実施例１６
【化２２】
2010532320.tif 000027
５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミドの調製
ａ）６−ブロモ−４−（１−ピペリジニル）キナゾリン
市販の６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（１．０ｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ中懸濁液に、ピペリジン（０．８１ｍＬ、８．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を、シールしたチューブ中６０℃で加熱した。１０分後、懸濁液を８０℃に加熱した。１時間後、反応物を室温に冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで希釈した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×）、ついで、ブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して油を得、これを減圧下で固体化して、１．０７ｇ（８９％）の標題生成物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２９３．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７８】
ｂ）５−［４−（１−ピペリジニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド
シールしたチューブに、６−ブロモ−４−（１−ピペリジニル）キナゾリン（１．０３ｇ、３．５３ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコレート）ジボラン（９８５ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（１１５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６９３ｍｇ、７．０６ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（１８ｍＬ）を加えた。チューブを窒素でパージし、封をし、１００℃に加熱した。６時間後、反応混合物を、半分に分割して、２つの別個のシールした反応チューブに加えた。これらのチューブの１つに、２ＭのＫ２ＣＯ３（３．５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）、２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド（４９５ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、Ｉｚｖｅｓｔｉｙａ  Ｖｙｓｓｈｉｋｈ  Ｕｃｈｅｂｎｙｋｈ  Ｚａｖｅｄｅｎｉｉ，Ｋｈｉｍｉｙａ  ｉ  Ｋｈｉｍｉｃｈｅｓｋａｙａ  Ｔｅｋｈｎｏｌｏｇｉｙａ（２００５），４８（４），１１２−１１８に記載の方法で調製した）、ついで、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（５８ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを窒素でパージし、シールし、１００℃に加熱した。１５時間後、反応物を室温に冷却し、水／ジオキサン層を分離した。ジオキサン層をデカントし、シリカゲルカラムに直接注ぎ、精製した（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出した）。透明なフラクションを減圧下で濃縮し、残渣（明橙色粘着性固体）を、熱１：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでトリチュレートした。室温に冷却し、沈殿を濾過により回収し、一定の重さになるまで乾燥して、２１５ｍｇ（２８％）の標題化合物を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３６９．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１７９】
実施例６３
【化２３】
2010532320.tif 000028
２，４−ジフルオロ−Ｎ−｛２−（メチルオキシ）−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
マイクロ波容器に、５８８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）の６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）キナゾリン、５３３ｍｇ（２．１ｍｍｏｌ）の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン、５８９ｍｇ（６ｍｍｏｌ）の酢酸カリウム、８２ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）のＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２、および６ｍｌの乾燥ジオキサンを加えた。容器に封をし、窒素でパージし、１１７℃で１．２時間加熱した。試料のＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。反応物を冷却し、容器を開封し、少量の触媒、７５８ｍｇ（２ｍｍｏｌ）のＮ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド、および３ｍｌの２Ｍ炭酸カリウムを加えた。反応に封をし、１１７℃で５時間加熱し、試料のＬＣＭＳは、反応が完了したことを示した。ジオキサンを蒸発させ、５０ｍｌの水を加えて撹拌し、不溶性物質を濾過した。ついで、１ＮのＨＣｌでｐＨを７にした。形成した沈殿を濾過した。この粗固体生成物を、酢酸エチルで溶出する、１２グラムのシリカカラムのクロマトグラフィーに付した。生成物フラクションを合し、酢酸エチルから結晶化して、２２５ｍｇ（２２％）の標題化合物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５１４［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１８０】
実施例８１
【化２４】
2010532320.tif 000029
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−メチルエタンスルホンアミドの調製
水素化ナトリウム（１２．８ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、２１．３ｍｇの鉱油中６０％、２．０当量）を、乾燥ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中に室温にて懸濁させ、この懸濁液に、Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝エタンスルホンアミド（０．１１６ｇ、０．２６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加えた。反応物を室温にて５０分間窒素雰囲気下で撹拌した。ヨウ化メチル（０．１１４ｇ、０．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１．０ｍＬ）中溶液を加え、反応物を一晩室温にて撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標題化合物（２９．２ｍｇ、２４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４４８［Ｍ＋Ｈ］
【０１８１】
実施例８２
【化２５】
2010532320.tif 000030
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドの調製
Ｎ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝エタンスルホンアミドの代わりにＮ−｛２−クロロ−５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝メタンスルホンアミドを用いて、実施例８１に記載のように、実施例８２を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４３４［Ｍ＋Ｈ］
【０１８２】
実施例８３
【化２６】
2010532320.tif 000031
２−［（｛２−［（｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝アミノ）スルホニル］エチル｝アミノ）カルボニル］安息香酸の調製
６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）キナゾリン（０．２５４ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（０．２１９ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０２１ｇ、０，０２６ｍｍｏｌ）、および固体酢酸カリウム（０．３３９ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）中混合物を、７０分間還流した。反応物を簡単に冷却し、混合物に、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミド（０．３５４ｇ、０．８６２ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０３５ｇ、０，０４３ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．４７７ｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１．７３ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（６．０ｍＬ）を加えた。反応物を２時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣を、５０ｍＬの１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ中に懸濁させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。固体を水に懸濁させ、１ＮのＨＣｌでｐＨ５に酸性化した。得られた懸濁液を濾過し、水性濾液を９０分間静置し、この間に沈殿が形成した。沈殿物を濾過により単離し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗中で乾燥して、標題化合物（０．１４５ｇ、３０％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５６３［Ｍ＋Ｈ］
【０１８３】
実施例８４
【化２７】
2010532320.tif 000032
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−４−ピペリジンスルホンアミド（０．６４４ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（１２ｍＬ）中混合物を、ビス（１，１−ジメチルエチル）ジカルボネート（０．３０８ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）中溶液で処理し、反応物を室温にて９０分間撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水中に溶解し、水層を数滴の１ＮのＨＣｌで中性にした。層を分離し、ＥｔＯＡｃを飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５−１０％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して白色固体を得た。固体をＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）中に溶解し、１ＮのＮａＯＨを加えてわずかに塩基性にした。減圧下でＭｅＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、淡黄色固体を得た。固体を、シリカゲルクロマトグラフィー（６％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２）により精製して、標題化合物（０．０４９ｇ、５−ブロモ−３−ピリジンアミンから４工程で１．４％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ５５５［Ｍ＋Ｈ］
【０１８４】
以下の化合物は、実施例１６を調製するのに用いた方法に従って、ペリジンを適当なアミンに変えて調製した、または調製することができる：
【表５】
2010532320.tif 000033
【０１８５】
【表６】
2010532320.tif 000034
【０１８６】
【表７】
2010532320.tif 000035
【０１８７】
【表８】
2010532320.tif 000036
【０１８８】
【表９】
2010532320.tif 000037
【０１８９】
【表１０】
2010532320.tif 000038
【０１９０】
【表１１】
2010532320.tif 000039
【０１９１】
【表１２】
2010532320.tif 000040
【０１９２】
【表１３】
2010532320.tif 000041
【０１９３】
【表１４】
2010532320.tif 000042
【０１９４】
【表１５】
2010532320.tif 000043
【０１９５】
実施例２１
５−［４−（３−シアノフェニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミドの調製
【化２８】
2010532320.tif 000044
ａ）６−ブロモ−４−ヨウドキナゾリン
シール可能な反応容器に、６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（１．０２ｇ、３．６４ｍｍｏｌ）、乾燥ヨウ化ナトリウム（２．７３ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）および乾燥プロピオニトリル（３５ｍＬ）を充填した。反応容器を窒素でパージし、シールし、１００℃に加熱した。５時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ついで、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄した。合した水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合したＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、１．２６ｇ（１００％）の標題化合物を黄色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３３４．８，３３６．９［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９６】
ｂ）３−（６−ブロモ−４−キナゾリニル）ベンゾニトリル
シール可能な反応容器に、６−ブロモ−４−ヨウドキナゾリン（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、３−シアノフェニルボロン酸（２３０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２ＭのＫ２ＣＯ３水溶液（１．５ｍＬ）および１，４−ジオキサン（８ｍＬ）を加えた。反応容器を窒素でパージし、シールし、１００℃に加熱した。２．５時間後、反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合したＥｔＯＡｃ層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）により精製して、２４２ｍｇ（５２％）の標題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３１０．０，３１２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９７】
ｃ）５−［４−（３−シアノフェニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンスルホンアミド
シールしたチューブに、３−（６−ブロモ−４−キナゾリニル）ベンゾニトリル（２４２ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ビス−（ピナコレート）ジボラン（２２７ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１５９ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）および乾燥１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を充填した。チューブを窒素でパージし、シールし、１００℃に加熱した。４時間後、２ＭのＫ２ＣＯ３（２ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−３−ピリジンスルホンアミド（１９２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２（２７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。チューブを窒素でパージし、シールし、１００℃に加熱した。１６時間後、反応物を室温に冷却し、水／ジオキサン層を分離した。ジオキサン層をデカントし、シリカゲルカラムに直接充填した（ＥｔＯＡｃで溶出）。クリーンなフラクションを室温にて４時間静置し、得られた沈殿物を濾過により回収し、一定の重量になるまで乾燥して、１０２ｍｇ（３４％）の標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３８８．１［Ｍ＋Ｈ］＋
【０１９８】
以下の化合物を、実施例２１を調製するのに用いた方法に従って、実施例９１に関しては、３−シアノフェニルボロン酸、２ＭのＫ２ＣＯ３、１，４−ジオキサンの代わりに、シクロペンチル亜鉛ブロマイド、ＴＨＦを、または実施例９２に関しては、３−シアノフェニルボロン酸、２ＭのＫ２ＣＯ３、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４の代わりに４−（トリブチルスタンナニル）ピリダジン、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２ＣＨ２Ｃｌ２を用いて調製した、または調製することができる：
【０１９９】
【表１６】
2010532320.tif 000045
【０２００】
実施例２３
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝ベンゼンスルホンアミドの調製
【化２９】
2010532320.tif 000046
５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジンアミン（３００ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）の乾燥ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中のわずかに曇った混合物に、ピリジン（０．１２ｍＬ、１．４６ｍｍｏｌ）、ついで、ベンゼンスルホニルクロライド（０．１８ｍＬ、１．３７ｍｍｏｌ）を１分にわたって加えた。２時間後、得られた沈殿物を、濾過により回収し、水に懸濁し、ＮＨ４ＯＨおよび１ＮのＨＣｌでｐＨ＝６．５に調節した。水層を酢酸エチルで２回抽出し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、総容量約３ｍＬにした。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー（９５：５ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨで溶出する）により精製して、１６０ｍｇ（３６％）の標題化合物を淡白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４４８．０［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０１】
以下の化合物は、出発アニリンを適当なスルホニルクロライド試薬でスルホニル化すること以外は実施例２４を調製するのに用いた方法に従って調製した、または調製することができる：
【表１７】
2010532320.tif 000047
【０２０２】
中間体
中間体１
２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミドの調製
【化３０】
2010532320.tif 000048
ａ）２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニルクロライド
クロロスルホン酸（５８ｍＬ）の０℃に冷却した溶液に、強く撹拌しながら、５−ブロモ−２−ピリジンアミン（８６．７ｍｍｏｌ）を滴下した。ついで、反応混合物を３時間加熱還流した。室温に冷却し、反応混合物を、強く撹拌しながら、氷（約１００ｇ）に注いだ。得られた黄色沈殿物を濾過により回収し、冷水および石油エーテルで洗浄して、標題化合物を橙黄色固体として得た（１８．１ｇ、７７％収率）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７２．８［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０３】
ｂ）２−アミノ−５−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ピリジンスルホンアミド
２−アミノ−５−ブロモ−３−ピリジンスルホニルクロライド（９２．１ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（９２ｍＬ）中０℃に冷却した懸濁液に、ピリジン（１０１．３ｍｍｏｌ）、ついで、２ＭのジメチルアミンのＴＨＦ（１０１．３ｍｍｏｌ）中溶液を加えた。反応物を室温に２時間加温し、５０℃に１時間加熱し、ついで、室温に冷却した。２時間静置した後、沈殿物を濾過により回収し、最小限の量の冷水で洗浄した。沈殿物を重量が一定になるまで減圧下で乾燥して、１４．１ｇ（５５％）の標題化合物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２７９．８，２８２．０［Ｍ＋Ｈ］＋
＊他のピリジルスルホンアミドを、置換アミンまたはアニリンの選択を変えることによりこの方法で調製することができる。
【０２０４】
中間体２
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３１】
2010532320.tif 000049
【化３２】
2010532320.tif 000050
ａ）３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２０．０ｇ、８４．２ｍＭｏｌ）の濃ＨＣｌ（９０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６０．０ｇ、２６６ｍＭｏｌ）を２時間にわたって滴下した（反応物は、非常に熱くなった）。反応物を１８時間室温で撹拌し、氷に注ぎ、６ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）で塩基性化した。得られたスラリーを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１５．５３ｇ、８９％）を灰白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２０６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【化３３】
2010532320.tif 000051
【０２０５】
ｂ）Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−５−ブロモ−２−クロロピリジン（５．０ｇ、２４ｍＭｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中撹拌溶液に、ピリジン（３．０ｍＬ、３７ｍＭｏｌ）、ついで、ベンゼンスルホニルクロライド（４．５ｍＬ、３５ｍＭｏｌ）を５分にわたって滴下した。反応物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中１５％ＣＨ２Ｃｌ２、ついで、ＣＨ２Ｃｌ２中１５％ヘキサン中０〜５％ＥｔＯＡｃ）により精製した。溶媒を蒸発させると生成物が沈殿した。得られたスラリーをヘキサンで希釈し、濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（２．８９ｇ、３４％）を白色固体として得た［３０％の出発アミン（２．６０ｇ）を含有するフラクションを回収した］。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４６．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２０６】
中間体３
５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジンの調製
【化３４】
2010532320.tif 000052
ａ）５−ブロモ−２−フルオロ−３−ピリジンカルボアルデヒド
ＷＯ２００６０１５１２４に記載の方法に従い、シクロヘキサンからの結晶化の代わりに粗生成物をヘキサンでトリチュレートして、標題化合物を灰白色固体として得た（６８％）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２０３．８，２０５．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０７】
ｂ）５−ブロモ−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキソラン−２−イル）−２（１Ｈ）−ピリジノンヒドラゾン
塩化水素を添加することなく、ＷＯ２００６０１５１２４に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３１７．９［Ｍ＋Ｈ］＋
この粗物質を次の工程に直接用いた。
【０２０８】
ｃ）５−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン
ＷＯ２００６０１５１２４に記載の方法に従って、標題化合物を黄色固体として得た（９４％、２工程）。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ１９７．７，１９９．７［Ｍ＋Ｈ］＋
【０２０９】
中間体４
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化３５】
2010532320.tif 000053
【化３６】
2010532320.tif 000054
３−アミノ−５−ブロモピリジン（１８．６ｇ、１０７．４ｍＭｏｌ）の乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中冷却した（０℃）撹拌溶液に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（２５ｇ、１１２．８ｍＭｏｌ）を３分にわたって加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧下で蒸発させて乾燥した。残渣をＨ２Ｏ（４００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で希釈した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、合した水層をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を熱ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中に溶解し、フリーザーに２日間置いた。２つのクロップを濾過により得、これを合し、熱ヘキサン中３５％ＥｔＯＡｃでトリチュレートした。室温に冷却した後、沈殿物を濾過により回収し、一定の重量になるまで乾燥して、２７．２ｇのＮ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドを明橙色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１０】
中間体５
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化３７】
2010532320.tif 000055
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、中間体２に記載のように中間体５を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８２．９，３８４．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１１】
中間体６
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミドの調製
【化３８】
2010532320.tif 000056
【化３９】
2010532320.tif 000057
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン
５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン（２０．４ｇ、８６ｍＭｏｌ）のメタノール（７５ｍＬ）中撹拌溶液に、氷浴中０℃で、２５ｗｔ％ナトリウムメトキシドのメタノール中溶液（２０ｍＬ、８７ｍＭｏｌ）およびメタノール（２０ｍＬ）を１０分にわたって滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を室温に加温し、１８時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、約半分の容量にし、ついで、氷水（約５００ｍＬ）に注いだ。形成した沈殿物を濾過し、氷水で冷却し、減圧下で乾燥して、標題生成物（１９．７ｇ、９８％）を淡黄色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン
５−ブロモ−２−メトキシ−３−ニトロピリジン（１９．０ｇ、８２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）中溶液に、塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７４ｇ、３２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を撹拌し、３時間還流した（初期に発熱し、１０分後に収まり、加熱浴を一時除去した）。室温に冷却した後、反応物を減圧下で濃縮して、淡黄色スラリーを得た。スラリーを６ＮのＮａＯＨ（３００ｍＬ）水溶液、氷（３００ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）に注ぎ、２時間ほとんどが溶解するまで撹拌した。少量の不溶性物質を濾過し、有機相を分離し、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、蒸発させて乾燥した。ヘキサンでトリチュレートし、残った褐色油を固体化した。濾過し、減圧下で乾燥して、標題生成物（１３．４０ｇ、８１％）を淡緑色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２０２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン（５．０ｇ、２４．６３ｍｍｏｌ）およびピリジン（１３ｍｌ、１６１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４０ｍＬ）中撹拌溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド（４．５ｍｌ、３５．１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を室温で１８時間撹拌し、減圧下で蒸発させて乾燥した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中８５〜９０％ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、減圧下で乾燥して、標題生成物（５．４７ｇ、６４％）を白色固体として得た：ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３４２．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
中間体７
Ｎ−［５−ブロモ−２−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミドの調製
【化４０】
2010532320.tif 000058
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて、中間体６に記載のように中間体７を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３５７．０、３５８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１５】
中間体８
Ｎ−［５−ブロモ−２−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化４１】
2010532320.tif 000059
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて、およびベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体８を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３９３．１，３９４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１６】
中間体９
Ｎ−［５−ブロモ−２−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化４２】
2010532320.tif 000060
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて、およびベンゼンスルホニルクロライドの代わりにシクロプロピルスルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体９を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２０．８，３２３．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１７】
中間体１０
Ｎ−［５−ブロモ−２−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの調製
【化４３】
2010532320.tif 000061
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて、およびベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体１０を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１８】
中間体１１
Ｎ−［５−ブロモ−２−（エチルオキシ）−３−ピリジニル］−１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホンアミドの調製
【化４４】
2010532320.tif 000062
ナトリウムメトキシドの代わりにナトリウムエトキシドを用いて、およびベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−スルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体１１を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７７．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２１９】
中間体１２
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）−１−ピロリジンスルホンアミドの調製
【化４５】
2010532320.tif 000063
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−ピロリジンスルホニルクロライドを用いて、中間体２に記載のように中間体１２を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３９．９，３４１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２０】
中間体１３
Ｎ−［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミドの調製
【化４６】
2010532320.tif 000064
３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに［（５−ブロモ−３−ピリジニル）メチル］メチルアミンを用いて、および２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用いて、中間体４に記載のように中間体１３を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３４０．８，３４２．７（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２１】
中間体１４
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化４７】
2010532320.tif 000065
５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジンアミン（２０．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）のピリジン（２００ｍＬ）中冷却した（０℃）溶液に、２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライド（２１．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）を１５分にわたってゆっくりと加えた（反応は不均一になった）。氷浴を除去し、反応物を常温で１６時間撹拌し、この時点で、反応物を水（５００ｍＬ）で希釈し、固体を濾過し、多量の水で洗浄した。沈殿物を減圧オーブン中５０℃で乾燥して、Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミド（１２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、３１．７％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３８０．９，３７９．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２２】
中間体１５
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化４８】
2010532320.tif 000066
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにシクロプロピルスルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体１５を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２３】
中間体１６
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−プロパンスルホンアミドの調製
【化４９】
2010532320.tif 000067
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにイソプロピルスルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体１６を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３０９，３１１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２４】
中間体１７
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化５０】
2010532320.tif 000068
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにシクロプロピルスルホニルクロライドを用いて、中間体２に記載のように中間体１７を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１１，３１３（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２５】
中間体１８
５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミンの調製
【化５１】
2010532320.tif 000069
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン
水素化ナトリウム（１．３１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ、２．１９ｇの鉱油中６０％液）を乾燥ＴＨＦ（７０ｍＬ）中に懸濁させ、この懸濁液に、５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジンを固体として加えた。常温の水浴を置き、マロン酸ジエチルの乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液を滴下漏斗で注意深く加えた。激しいガスの発生が観察された。２時間後、さらに水素化ナトリウム（０．２０２ｇ、８．４２ｍｍｏｌ、０．３３７ｇの鉱油中６０％液）を加え、反応物を１．５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、６ＮのＨＣｌ（１００ｍｌ）で希釈し、一晩還流した。反応物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウムで、ｐＨ＝９になるまで希釈した。塩基性水性混合物をジクロロメタンで希釈し、濾紙で濾過して、不溶性緑色固体を除去した。濾液を分液漏斗に移し、層を分離させた。ジクロロメタンを飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、標題化合物（５．７９ｇ、６３．３％）を橙色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ２１７［Ｍ＋Ｈ］
【０２２６】
５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミン
５−ブロモ−２−メチル−３−ニトロピリジン（５．６８ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）および塩化スズ（ＩＩ）二水和物のＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）中溶液を２時間還流し、減圧下で濃縮した。残渣を６ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）、およびジクロロメタン（３００ｍＬ）で希釈し、室温にて撹拌した。混合物を濾紙により濾過して、少量の不溶性固体を除去し、二相性混合物を分液漏斗に移した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、ガム状橙色固体を得た。固体を熱ヘキサンでトリチュレートし、濾過し、Ｂｕｃｈｎｅｒ漏斗で乾燥して、標題化合物（３．０３ｇ、６２％）を黄褐色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３７５［２Ｍ＋Ｈ］
【０２２７】
中間体１９
５−ブロモ−２−エチル−３−ピリジンアミンの調製
【化５２】
2010532320.tif 000070
ジエチルマロネートの代わりにジエチルメチルマロネートを用いて、中間体１８に記載のように中間体１９を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２００．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２８】
中間体２０
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−プロパンスルホンアミドの調製
【化５３】
2010532320.tif 000071
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにイソプロピルスルホニルクロライドを用いて、中間体４に記載のように中間体２０を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２２９】
中間体２１
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化５４】
2010532320.tif 000072
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにシクロプロピルスルホニルクロライドを用いて、中間体４に記載のように中間体２１を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３０】
中間体２２
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−１−シクロヘキシルメタンスルホンアミドの調製
【化５５】
2010532320.tif 000073
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにシクロヘキシルメタンスルホニルクロライドを用いて、中間体４に記載のように中間体２２を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３３２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３１】
中間体２３
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）エタンスルホンアミドの調製
【化５６】
2010532320.tif 000074
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにエタンスルホニルクロライドを用いて、中間体２に記載のように中間体２３を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９８．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３２】
中間体２４
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）メタンスルホンアミドの調製
【化５７】
2010532320.tif 000075
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用いて、中間体２に記載のように中間体２４を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３３】
中間体２５
Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）−１−プロパンスルホンアミドの調製
【化５８】
2010532320.tif 000076
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに１−プロパンスルホニルクロライドを用いて、中間体２に記載のように中間体２５を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３１２．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３４】
中間体２６
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホンアミドの調製
【化５９】
2010532320.tif 000077
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりに２−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）エタンスルホニルクロライドを用いて、中間体４に記載のように中間体２６を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４１０．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３５】
中間体２７
フェニルメチル４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アミノ］スルホニル｝−１−ピペリジンカルボキシレートの調製
【化６０】
2010532320.tif 000078
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにフェニルメチル４−（クロロスルホニル）−１−ピペリジンカルボキシレートを用いて、中間体４に記載のように中間体２７を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ４５３．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３６】
中間体２８
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル）シクロプロパンスルホンアミドの調製
【化６１】
2010532320.tif 000079
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにシクロプロパンスルホニルクロライドを用いて、および３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミンを用いて、中間体４に記載のように中間体２８を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３７】
中間体２９
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化６２】
2010532320.tif 000080
３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミンを用いて、中間体４に記載のように中間体２８を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３６３．１（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３８】
中間体３０
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミドの調製
【化６３】
2010532320.tif 000081
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにベンゼンスルホニルクロライドを用いて、および３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミンを用いて、中間体４に記載のように中間体３０を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３２６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２３９】
中間体３１
Ｎ−（５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジニル）メタンスルホンアミドの調製
【化６４】
2010532320.tif 000082
２，４−ジフルオロベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用いて、および３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−メチル−３−ピリジンアミンを用いて、中間体４に記載のように中間体３１を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２６５．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４０】
中間体３２
Ｎ−（５−ブロモ−２−エチル−３−ピリジニル）−２，４−ジフルオロベンゼンスルホンアミドの調製
【化６５】
2010532320.tif 000083
３−アミノ−５−ブロモピリジンの代わりに５−ブロモ−２−エチル−３−ピリジンアミンを用いて、中間体４に記載のように中間体３２を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ３７６．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４１】
中間体３３
Ｎ−［５−ブロモ−２−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］メタンスルホンアミドの調製
【化６６】
2010532320.tif 000084
ベンゼンスルホニルクロライドの代わりにメタンスルホニルクロライドを用いて、中間体６に記載のように中間体３３を調製した。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２８０．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４２】
中間体３４
６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）キナゾリンの調製
【化６７】
2010532320.tif 000085
６−ブロモ−４−クロロキナゾリン（１６ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（ＤＣＭ）（２００ｍｌ）中冷却（氷浴）溶液に、トリエチルアミン（１８．３２ｍｌ、１３１ｍｍｏｌ）を加えた。モルホリン（１１．５０ｍｌ、１３１ｍｍｏｌ）を５分にわたって滴下し、この時点で氷浴を除去し、混合物を４５℃で２時間加熱した（反応物はすぐに均一になった）。反応物を塩化メチレン（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×２００ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）およびブライン（２００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して、６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）キナゾリン（１９ｇ、６４．６ｍｍｏｌ、９８％収率）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）ｍ／ｅ２９３．８，２９５．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０２４３】
中間体３５
Ｎ−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド
【化６８】
2010532320.tif 000086
１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｎ−（５−ブロモ−２−クロロ−３−ピリジニル）ベンゼンスルホンアミド（４．１ｇ、１１．７９ｍｍｏｌ）、ピナコラドジボラン（３．５９ｇ、１４．１５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（３．４７ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５０ｍｌ）中溶液を加えた。反応混合物を窒素により脱気し、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加物（０．４８２ｇ、０．５９０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃に一晩加熱した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを蒸発させ、黒色油をＤＣＭ中に溶解し、２ｇの脱色炭を加えた。反応混合物を１０分間撹拌し、ついで、シリカのショートパッドで濾過した。黒色油を蒸発させ、残渣をＡｎａｌｏｇｉｘ（ヘキサン：酢酸エチル３０〜７０％）により精製した。生成物を含有する無色のフラクションのみを回収し（黄色ではない）、蒸発させた。固体をヘキサン中に懸濁し、濾過した。純粋なＮ−［２−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３−ピリジニル］ベンゼンスルホンアミド（２．３９ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、４６．２％収率）を単離し、減圧下で一晩乾燥した。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）ｄｐｐｍ１．３７（ｓ，１２Ｈ）６．９４（ｓ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．５９，１．２６Ｈｚ，２Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ）８．４４（ｄ，Ｊ＝１．５２Ｈｚ，１Ｈ）
【０２４４】
中間体３６
Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−ピペリジンスルホンアミド
【化６９】
2010532320.tif 000087
フェニルメチル４−｛［（５−ブロモ−３−ピリジニル）アミノ］スルホニル｝−１−ピペリジンカルボキシレート（０．４７３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）および３０％ＨＢｒの酢酸中混合物を、１０分間５０℃で、ついで、３０分間室温にて撹拌した。反応物をジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過した固体を水に懸濁し、１ＮのＮａＯＨで中和し、減圧下で濃縮した。得られた固体をＥｔＯＨでトリチュレートし、濾液を濃縮して、橙色固体を得た。得られた固体をジクロロメタンおよび１ＮのＮａＯＨを含有する水の混合物中に溶解した。水層を濃縮して、黄褐色固体を得た。固体を熱ＥｔＯＨでトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を淡黄色固体として得、これを次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ３１９．８［Ｍ＋Ｈ］
【０２４５】
中間体３７
Ｎ−｛５−［４−（４−モルホリニル）−６−キナゾリニル］−３−ピリジニル｝−４−ピペリジンスルホンアミド
【化７０】
2010532320.tif 000088
６−ブロモ−４−（４−モルホリニル）キナゾリン（０．３８５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコレート）ジボラン（０．３３３ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０３２ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、および固体酢酸カリウム（０．５１４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１２．０ｍＬ）中混合物を、７０分間還流した。反応物を簡単に冷却し、混合物に、Ｎ−（５−ブロモ−３−ピリジニル）−４−ピペリジンスルホンアミド（０．０．４２１ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）、ジクロロ１，１’−ビス（ジホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）（０．０５４ｇ、０，０６６ｍｍｏｌ）、２Ｍ炭酸カリウム水溶液（０．７２４ｇ、５．２４ｍｍｏｌ、２．６２ｍＬ）、および１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）を加えた。反応物を一晩還流し、減圧下で濃縮した。残渣を５０ｍＬの１０％ＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ中に懸濁し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得た。固体を水でトリチュレートし、濾過した。濾液を６ＮのＨＣｌで処理して、ｐＨ７にし、沈殿が観察された。減圧下で水を除去し、残渣をＥｔＯＨでトリチュレートし、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物を黄褐色固体として得、次の工程に直接用いた。
ＭＳ（ＥＳ）＋ｍ／ｅ４５５．０［Ｍ＋Ｈ］
【０２４６】
例示的カプセル組成物
本発明を投与するための経口投与形態は、標準的な２ピースハードゼラチンカプセルに下記の表Ｉに示される割合の成分を充填することによって製造される。
【０２４７】
【表１８】
2010532320.tif 000089
【０２４８】
例示的注射可能な非経口組成物
本発明を投与するための注射可能な形態は、１．５重量％の実施例１の化合物を水中における１０容量％のプロピレングリコール中で攪拌することによって製造される。
【０２４９】
例示的錠剤組成物
下記の表ＩＩに示されるようなシュークロース、硫酸カルシウム二水和物およびＰＩ３Ｋ阻害剤を示される割合で、１０％ゼラチン溶液と共に、混合および造粒する。湿った顆粒をスクリーンし、乾燥させ、デンプン、タルクおよびステアリン酸と混合し、スクリーンし、打錠する。
【０２５０】
【表１９】
2010532320.tif 000090
【０２５１】
本発明の好ましい具体例を上記に例示するが、本発明は、本明細書中に開示される正確な指示に限定されることなく、添付の請求の範囲の範囲内にある全ての修飾に対する権利が保障されると理解されるべきである。