(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を記載する。それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、薬剤としてのそれらの使用、および細菌感染の処置におけるそれらの使用も記載する。2010500987.tif 000089
2010500987.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010500987.tif 000076
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式または複素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、群（ｉ）中の該ヘテロシクリルまたは群（iv）中の複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてアジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式基を形成し；ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；または２個のＲ１４または２個のＲ１８は、一緒にメチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、１個またはそれを超えるＲ３１で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０、Ｒ２４およびＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（但し、該化合物は、
cis（±）−メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；または
cis（±）−２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ではないという条件付きである）。
【請求項２】
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項３】
Ｒ２が、ハロである、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項４】
Ｒ３が、ハロである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項５】
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７が、水素である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項６】
環Ａが、チアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピリジルである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項７】
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択され；または２個のＲ１４は一緒に、メチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシより選択される、請求項１〜６のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項８】
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、該ヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、直接結合および−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−より選択され；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９は、１個またはそれを超えるＲ３１で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ３１は、メトキシである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項９】
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、請求項１〜８のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１０】
式（Ｉ）：
【化２】
2010500987.tif 000077
［式中、Ｒ１は、メチルであり；
Ｒ２は、クロロであり；
Ｒ３は、クロロであり；
Ｗは、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａは、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはピリド−２−イルであり；
Ｒ４およびＲ５は、次の群：（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノ、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−フルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−クロロ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−ブロモ−１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシである；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、ＭｅＯ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニル、５−メトキシ−１，３−ジオキサニル、５−エトキシ−１，３−ジオキサニル、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサニル、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサニル、５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクチル、５−メチレン−１，３−ジオキサニルまたは１，３−ジオキサニルを形成する、より選択され；
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（シクロプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−メトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチルプロパ−２−イル）カルバモイル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、１−メトキシメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イルまたは１Ｈ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルより選択され；
ｍは、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１１】
式（Ｉ）：
【化３】
2010500987.tif 000078
を有する化合物であって、
４−アセチル−２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
４−アセチル−２−（１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（rel−３Ｒ，６ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−（（rel−３Ｓ，６ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−メトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸；
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸；または
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド
より選択される化合物、またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１２】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法であって、
方法（ａ）Ｗが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）：
【化４】
2010500987.tif 000079
（式中、Ｒａは、シアノであり、そしてＲｂは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり；またはＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成する）
を有する化合物を、式（Ｉ）の化合物へと変換すること；または
方法（ｂ）Ｗが、−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物について；式（III）：
【化５】
2010500987.tif 000080
を有する化合物と、式（IV）：
【化６】
2010500987.tif 000081
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｃ）Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（Ｖ）：
【化７】
2010500987.tif 000082
を有する化合物と、式（IV）の化合物またはその活性酸誘導体とを反応させること；または
方法（ｄ）Ｗが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VI）：
【化８】
2010500987.tif 000083
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
【化９】
2010500987.tif 000084
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｅ）Ｗが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VIII）：
【化１０】
2010500987.tif 000085
（式中、Ｍは、有機金属基である）
を有する化合物と、式（IX）：
【化１１】
2010500987.tif 000086
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【化１２】
2010500987.tif 000087
を有する化合物と、式（XI）：
【化１３】
2010500987.tif 000088
（式中、Ｄは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｇ）Ｒ４およびＲ５が一緒に、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する式（Ｉ）の化合物について；Ｒ４およびＲ５が一緒にオキソを形成する式（Ｉ）の化合物と、式Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−ＮＨ２またはＲ１３Ｏ−ＮＨ２を有するアミンとを反応させることによる；または
方法（ｈ）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン−２−イルより選択される複素環式環を形成する式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４およびＲ５が一緒にオキソを形成する式（Ｉ）の化合物と、１，２−ジヒドロキシエタンまたは１，３−ジヒドロキシプロパンとを反応させることによる；そしてその後、必要ならばまたは望まれるならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
を含む方法。
【請求項１３】
医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩、および薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物。
【請求項１４】
薬剤として用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩。
【請求項１５】
ヒトなどの温血動物での細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害用の薬剤の製造における、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用。
【請求項１６】
ヒトなどの温血動物での細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物。
【請求項１７】
細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害する処置を必要としている温血動物での細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、該動物に、有効量の請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、抗細菌活性を示す化合物、それらの製造方法、活性成分としてそれらを含有する医薬組成物、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤としてそれらの使用および薬剤の製造におけるそれらの使用に関する。具体的には、本発明は、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に有用な化合物、より具体的には、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための薬剤の製造におけるこれら化合物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
国際微生物学界は、抗生物質耐性の進化が、現在入手可能な抗細菌薬が無効である菌株を生じうるという深刻な問題を発言し続けている。概して、細菌病原体は、グラム陽性かまたはグラム陰性の病原体として分類することができる。グラム陽性およびグラム陰性双方の病原体に対して有効な活性を有する抗生物質化合物は、概して、広い活性スペクトルを有すると考えられる。本発明の化合物は、グラム陽性病原体に対しても、ある種のグラム陰性病原体に対しても有効であると考えられる。
【０００３】
グラム陽性病原体、例えば、ブドウ球菌（Staphylococci）、腸球菌（Enterococci）、連鎖球菌（Streptococci）およびミコバクテリアは、いったん定着すると、病院環境から根絶することも難しいし、処置することも難しい耐性菌株の発生ゆえに、特に重要である。このような菌株の例は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（staphylococcus aureus）（ＭＲＳＡ）、メチシリン耐性コアグラーゼ陰性ブドウ球菌（ＭＲＣＮＳ）、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）および多剤耐性エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）である。
【０００４】
このような耐性グラム陽性病原体の最終手段の処置に好ましい臨床的に有効な抗生物質は、バンコマイシンである。バンコマイシンは、糖ペプチドであり、腎毒性を含めた種々の毒性に関連している。更に、そして最も重要なことに、バンコマイシンおよび他の糖ペプチドへの抗細菌耐性も現れている。この耐性は、一定速度で増加していて、グラム陽性病原体の処置において、これら薬剤をしだいに有効でなくしている。更に、現在、インフルエンザ菌（H.influenzae）およびＭ．カタラリス（M.catarrhalis）を含めたある種のグラム陰性菌株によっても引き起こされる上気道感染の処置に用いられるβ−ラクタム系、キノロン系およびマクロライド系抗生物質などの薬剤に対して、ますます耐性が現れている。
【０００５】
したがって、広範な多剤耐性微生物の脅威を克服するために、新しい抗生物質、具体的には、新規な作用機構を有するか、および／または新しい薬理作用基（pharmacophoric groups）を含有するものを開発することが継続して要求されている。
【０００６】
デオキシリボ核酸（ＤＮＡ）ジャイレースは、細胞中のＤＮＡのトポロジー状態を制御するトポイソメラーゼII型ファミリーのメンバーである（Champoux, J. J.; 2001. Ann. Rev. Biochem. 70: 369-413）。II型トポイソメラーゼは、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）加水分解による自由エネルギーを利用して、ＤＮＡ中に一時的二本鎖切断を導入し、その切断を介する鎖通過を触媒し、そしてＤＮＡを再閉することによって、ＤＮＡのトポロジーを変化させる。ＤＮＡジャイレースは、細菌中の不可欠な且つ保存された酵素であり、ＤＮＡ中に負の超コイルを導入するその能力が、トポイソメラーゼの中で独特である。その酵素は、ｇｙｒＡおよびｇｙｒＢでコードされる二つのサブユニットから成り、Ａ２Ｂ２四量体複合体を形成している。ジャイレースのＡサブユニット（ＧｙｒＡ）は、ＤＮＡ切断および再閉に関与し、鎖通過中にＤＮＡへの一時的共有結合を形成する保存されたチロシン残基を含有する。Ｂサブユニット（ＧｙｒＢ）は、ＡＴＰの加水分解を触媒し、そしてＡサブユニットと相互作用して、加水分解による自由エネルギーを、鎖通過およびＤＮＡ再閉を可能にする酵素のコンホメーション変化へと翻訳する。
【０００７】
トポイソメラーゼIVと称される、細菌中のもう一つの保存された且つ不可欠なII型トポイソメラーゼは、主に、複製において生じる連鎖閉環状細菌染色体を分離することに関与している。この酵素は、ＤＮＡジャイレースに密接に関連していて、ＧｙｒＡおよびＧｙｒＢに相同のサブユニットから形成される類似の四量体構造を有する。異なった細菌種におけるジャイレースとトポイソメラーゼIVとの間の全体の配列同一性は高い。したがって、細菌II型トポイソメラーゼを標的とする化合物は、細胞中の二つの標的、すなわち、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害する可能性を有する；既存のキノロン抗細菌薬の場合と同様（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。
【０００８】
ＤＮＡジャイレースは、キノロン系およびクマリン系を含めた抗細菌薬の十分に妥当な標的である。キノロン系（例えば、シプロフロキサシン）は、ＤＮＡ切断および酵素の再結合（reunion）活性を阻害し且つＤＮＡと共有結合で複合体形成したＧｙｒＡサブユニットをトラップする広いスペクトルの抗細菌薬である（Drlica, K., and X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377-392）。このクラスの抗細菌薬のメンバーは、更に、トポイソメラーゼIVを阻害し、そして結果として、これら化合物の主な標的は、種の中で異なる。キノロン系は、成功した抗細菌薬であるが、標的（ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV）中の突然変異によって主に生じる耐性は、Ｓ．aureus および Streptococcus pneumoniae を含めたいくつかの微生物においてますます問題になっている（Hooper, D. C., 2002, The Lancet Infectious Diseases 2: 530-538）。更に、化学クラスとしてのキノロン系は、小児でのそれらの使用を妨げる、関節症を含めた毒性副作用を欠点として持っている（Lipsky, B. A. and Baker, C. A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352-364）。更に、ＱＴｃ間隔の延長によって予測される心臓毒性の可能性は、キノロン系の毒性問題として引用された。
【０００９】
ＧｙｒＢサブユニットを結合することについてＡＴＰと拮抗するＤＮＡジャイレースの天然物阻害剤が、いくつか知られている（Maxwell, A. and Lawson, D.M. 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283-303）。クマリン系は、ストレプトミセス属種（Streptomyces spp.）より単離された天然産物であり、その例は、ノボビオシン、クロロビオシン（chlorobiocin）およびクメルマイシン（coumermycin）Ａ１である。これら化合物は、効力のあるＤＮＡジャイレース阻害剤であるが、それらの治療的有用性は、真核生物における毒性およびグラム陰性細菌における不十分な浸透ゆえに、限られている（Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102-109）。ＧｙｒＢサブユニットを標的とする化合物の別の天然物クラスは、シクロチアリジン系（cyclothialidines）であるが、それらは、ストレプトミセス・フィリペンシス（Streptomyces filipensis）より単離される（Watanabe, J. et al 1994, J. Antibiot. 47: 32-36）。ＤＮＡジャイレースに対して効力のある活性にもかかわらず、シクロチアリジンは、若干のユーバクテリウム種に対してのみ活性を示す不十分な抗細菌薬である（Nakada, N, 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656-2661）。
【００１０】
ＤＮＡジャイレースのＢサブユニットおよびトポイソメラーゼIVを標的とする合成阻害剤は、当該技術分野において知られている。例えば、クマリン含有化合物は、特許出願ＷＯ９９／３５１５５号に記載され、５，６−二環式ヘテロ芳香族化合物は、特許出願ＷＯ０２／０６０８７９号に記載され、そしてピラゾール化合物は、特許出願ＷＯ０１／５２８４５号（米国特許ＵＳ６，６０８，０８７号）に記載されている。
【００１１】
本発明者は、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するのに有用である化合物の新しいクラスを発見した。
【発明の概要】
【００１２】
したがって、本発明は、式（Ｉ）：
【００１３】
【化１】
2010500987.tif 000003
【００１４】
［式中、Ｒ１は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ３は、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｗは、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
環Ａは、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式または複素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、群（ｉ）中のこのヘテロシクリルまたは群（iv）中の複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてアジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｍは、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式基を形成し；ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；または２個のＲ１４または２個のＲ１８は、一緒にメチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；ここにおいて、Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５は、独立して、１個またはそれを超えるＲ３１で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３は、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０、Ｒ２４およびＲ３１は、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される］
を有する化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（但し、該化合物は、
cis（±）−メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；または
cis（±）−２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ではないという条件付きである）を提供する。
【００１５】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
環Ａが、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジドまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、群（ｉ）中のこのヘテロシクリルまたは群（iv）中の複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてアジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｍが、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式基を形成し；ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１８が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２４が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００１６】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
環Ａが、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジドまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、群（ｉ）中のこのヘテロシクリルまたは群（iv）中の複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてアジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｍが、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式基を形成し；ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１８が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２４が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（但し、該化合物は、
cis（±）−メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；または
cis（±）−２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ではないという条件付きである）を提供する。
【００１７】
本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１は、１個またはそれを超えるハロまたはシクロプロピルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ２は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ３が、水素、ニトロ、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）およびＣ３−６シクロアルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ３は、１個またはそれを超えるハロまたはＣ３−６シクロアルキルで炭素上に置換されていてもよく；
Ｗが、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ７）−または−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−であり；
環Ａが、カルボシクリルまたはヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式または複素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、群（ｉ）中のこのヘテロシクリルまたは群（iv）中の複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてアジド、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、スルホ、ホルミル、ウレイド、ヒドロキシイミノメチル、Ｎ−ヒドロキシホルムアミド、ヒドラジノカルボニル、Ｎ−ヒドロキシエタンイミドイル、アミノ（ヒドロキシイミノ）メチル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル、Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル、Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｍが、０〜４であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ７、Ｒ８およびＲ９が、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３が、独立して、水素、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；またはＲ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式基を形成し；ここにおいて、Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２０で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２１より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１４およびＲ１８が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルカノイルオキシ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ、Ｃ１−４アルカノイルアミノ、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル、Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル、Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ、Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ、カルボシクリル−Ｒ２２−またはヘテロシクリル−Ｒ２３−より選択され；または２個のＲ１４または２個のＲ１８は、一緒にメチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ２５より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１０、Ｒ１５、Ｒ１９、Ｒ２１およびＲ２５が、独立して、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｃ１−４アルキルスルホニル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイルおよびフェニルスルホニルより選択され；
Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ２２およびＲ２３が、独立して、直接結合、−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ２６）−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２８）−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２９）−または−Ｎ（Ｒ３０）ＳＯ２−より選択され；ここにおいて、Ｒ２６、Ｒ２７、Ｒ２８、Ｒ２９およびＲ３０は、独立して、水素またはＣ１−４アルキルより選択され、そしてｐは、０〜２であり；
Ｒ２０およびＲ２４が、独立して、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチル、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、メチル、エチル、エテニル、エチニル、メトキシ、エトキシ、アセチル、アセトキシ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ、アセチルアミノ、Ｎ−メチルカルバモイル、Ｎ−エチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルバモイル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、エチルスルホニル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、Ｎ−メチルスルファモイル、Ｎ−エチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル、Ｎ，Ｎ−ジエチルスルファモイルまたはＮ−メチル−Ｎ−エチルスルファモイルより選択される、式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩（但し、該化合物は、
cis（±）−メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート；または
cis（±）−２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
ではないという条件付きである）を提供する。
【００１８】
本発明は、更に、本明細書中に記載の実施例の一つである化合物を提供する。
本発明は、更に、実施例の一つまたはその薬学的に許容しうる塩である化合物を提供する。
【００１９】
本発明は、更に、実施例１２、実施例１４、実施例１９、実施例２０、実施例２５、実施例２９、実施例５２、実施例５３、実施例７２、実施例１０８または実施例１２５の一つ、その薬学的に許容しうる塩である化合物を提供する。
【発明を実施するための形態】
【００２０】
発明の詳細な説明
定義
本明細書中において、アルキルという用語は、直鎖および分岐状鎖双方のアルキル基を包含する。例えば、「Ｃ１−４アルキル」には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピルおよびｔ−ブチルが含まれる。しかしながら、プロピルなどの個々のアルキル基の意味は、直鎖型のみを特定する。類似の慣例が、他の包括的用語に当てはまる。
【００２１】
任意の置換基が、１個またはそれを超える基より選択される場合、この定義は、明記された基の一つより選択されるすべての置換基、または２個またはそれを超える明記された基より選択される置換基を包含するということは理解されるはずである。
【００２２】
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環を形成してよい。この「３〜６員炭素環式または複素環式環」は、したがって、式（Ｉ）のピペリジノ環へスピロ方式で縮合している。「炭素環式環」は、３〜６個の原子を含有し、その１個を、式（Ｉ）のピペリジンと共有している飽和、部分飽和または不飽和の単環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。「複素環式環」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される３〜６個の原子を含有し、その１個を、式（Ｉ）のピペリジンと共有している飽和、部分飽和または不飽和の単環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、１個または複数のＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。「複素環式環」の適する例は、１，３−ジオキソラン−２−イルおよび１，３−ジオキサニルであると考えられる。この環は、「もう一つの３〜６員炭素環式または複素環式環へスピロ縮合していてもよい」。この場合、このもう一つの３〜６員炭素環式または複素環式環は、元の環と共通の原子をスピロ方式で共有していると考えられる。この例は、５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクチルでありえる。
【００２３】
Ｒ１１およびＲ１２は、それらが結合している窒素と一緒に、複素環式基を形成する。「複素環式基」は、少なくとも１個の原子が窒素であり、そして他が、炭素、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環窒素および／または環硫黄原子は、１個または複数のＮ−オキシドまたはＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。
【００２４】
「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される４〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式環であって、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよい環であり、ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環窒素および／または環硫黄原子は、１個または複数のＮ−オキシドまたはＳ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。本発明の一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式環であり、それは、特に断らない限り、炭素または窒素連結していてよく、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうるし、そして環硫黄原子は、Ｓ−オキシドを形成するように酸化されていてもよい。本発明のもう一つの側面において、「ヘテロシクリル」は、少なくとも１個の原子が、窒素、硫黄または酸素より選択される５個または６個の原子を含有する不飽和の炭素連結した単環式環である。「ヘテロシクリル」という用語の例および適する意味は、モルホリノ、ピペリジル、ピリジル、ピラニル、ピロリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、インドリル、キノリル、チエニル、１，３−ベンゾジオキソリル、チアジアゾリル、ピペラジニル、チアゾリジニル、ピロリジニル、チオモルホリノ、ピロリニル、ホモピペラジニル、３，５−ジオキサピペリジニル、テトラヒドロピラニル、イミダゾリル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、イソオキサゾリル、Ｎ−メチルピロリル、４−ピリドン、１−イソキノロン、２−ピロリドン、４−チアゾリドン、ピリジン−Ｎ−オキシドおよびキノリン−Ｎ−オキシドである。「ヘテロシクリル」という用語の追加の例および適する意味は、チアゾリル、キノリニル、ベンゾチアゾリル、ピリミジニルおよびピリジニルである。
【００２５】
「カルボシクリル」は、３〜１２個の原子を含有する飽和、部分飽和または不飽和の単環式または二環式炭素環であり；ここにおいて、−ＣＨ２−基は、−Ｃ（Ｏ）−で置き換えられていることもありうる。具体的には、「カルボシクリル」は、５個または６個の原子を含有する単環式環、または９個または１０個の原子を含有する二環式環である。「カルボシクリル」に適する意味には、シクロプロピル、シクロブチル、１−オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニルまたは１−オキソインダニルが含まれる。「カルボシクリル」の具体的な例は、フェニルである。
【００２６】
「Ｃ１−４アルカノイルオキシ」の一例は、アセトキシである。
「Ｃ１−４アルコキシカルボニル」の例には、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルが含まれる。
【００２７】
「Ｃ１−４アルコキシカルボニルアミノ」の例には、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−およびｔ−ブトキシカルボニルアミノが含まれる。
「Ｃ１−４アルコキシ」の例には、メトキシ、エトキシおよびプロポキシが含まれる。
【００２８】
「Ｃ１−４アルカノイルアミノ」の例には、ホルムアミド、アセトアミドおよびプロピオニルアミノが含まれる。
「Ｃ１−４アルキルＳ（Ｏ）ａ（式中、ａは、０〜２である）」の例には、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシルおよびエチルスルホニルが含まれる。
【００２９】
「Ｃ１−４アルカノイル」の例には、ホルミル、プロピオニルおよびアセチルが含まれる。
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）アミノ」の例には、メチルアミノおよびエチルアミノが含まれる。
【００３０】
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２アミノ」の例には、ジ−Ｎ−メチルアミノ、ジ−（Ｎ−エチル）アミノおよびＮ−エチル−Ｎ−メチルアミノが含まれる。
「Ｃ２−４アルケニル」の例は、ビニル、アリルおよび１−プロペニルである。「Ｃ２−４アルキニル」の例は、エチニル、１−プロピニルおよび２−プロピニルである。
【００３１】
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）スルファモイル」の例は、Ｎ−（メチル）スルファモイルおよびＮ−（エチル）スルファモイルである。
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２スルファモイル」の例は、Ｎ，Ｎ−（ジメチル）スルファモイルおよびＮ−（メチル）−Ｎ−（エチル）スルファモイルである。
【００３２】
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル」の例は、メチルアミノカルボニルおよびエチルアミノカルボニルである。
「Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）２カルバモイル」の例は、ジメチルアミノカルボニルおよびメチルエチルアミノカルボニルである。
【００３３】
「Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、メトキシアミノカルボニルおよびイソプロポキシアミノカルボニルである。
「Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）−Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル」の例は、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノカルボニルおよびＮ−メチル−Ｎ−エトキシアミノカルボニルである。
【００３４】
「Ｃ３−６シクロアルキル」の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロプロピルおよびシクロヘキシルである。
「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ウレイド」の例は、Ｎ’−メチルウレイドおよびＮ’−イソプロピルウレイドである。「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ウレイド」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルウレイドおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルウレイドである。
【００３５】
「Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’−メチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。
「Ｎ’，Ｎ’−（Ｃ１−４アルキル）２ヒドラジノカルボニル」の例は、Ｎ’Ｎ’−ジメチルヒドラジノカルボニルおよびＮ’−メチル−Ｎ’−イソプロピルヒドラジノカルボニルである。
【００３６】
「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノ」の例には、メチルスルホニルアミノ、イソプロピルスルホニルアミノおよびｔ−ブチルスルホニルアミノが含まれる。
「Ｃ１−４アルキルスルホニルアミノカルボニル」の例には、メチルスルホニルアミノカルボニル、イソプロピルスルホニルアミノカルボニルおよびｔ−ブチルスルホニルアミノカルボニルが含まれる。
【００３７】
「Ｃ１−４アルキルスルホニル」の例には、メチルスルホニル、イソプロピルスルホニルおよびｔ−ブチルスルホニルが含まれる。
式（Ｉ）の化合物は、適する酸性塩または塩基性塩を形成することができるが、このような場合、塩としての化合物の投与は、適当でありうるし、そして薬学的に許容しうる塩は、以下に記載されるものなどの慣用的な方法によって製造することができる。
【００３８】
適する薬学的に許容しうる塩には、メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、α−グリセロリン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩および（あまり好ましくはないが）臭化水素酸塩などの酸付加塩が含まれる。更に適するのは、リン酸および硫酸で形成される塩である。別の側面において、適する塩は、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩；有機アミン塩、例えば、トリエチルアミン、モルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチルアミン、トリス−（２−ヒドロキシエチル）アミン、トロメタミン、Ｎ−メチルｄ−グルカミン、およびグリシンまたはリシンなどのアミノ酸のような塩基塩である。荷電官能基の数および陽イオンまたは陰イオンの原子価に依存して、２個以上の陽イオンまたは陰イオンが存在してよい。好ましい薬学的に許容しうる塩は、ナトリウム塩である。
【００３９】
しかしながら、製造中の塩の単離を容易にするには、選択された溶媒中にあまり可溶性でない塩は、薬学的に許容しうるにせよ、し得ないにせよ、好適でありうる。
本発明中において、式（Ｉ）の化合物またはその塩は、互変異性の現象を示すことがありうるということ、および本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するいずれの互変異性体も包含し、そして化学式図形中に利用されたいずれか一つの互変異性体だけに制限されるわけではないということは理解されるはずである。本明細書中の化学式図形は、可能性のある互変異性体の内の一つだけを示すことができるので、本明細書が、本明細書中に図式的に示すことが可能であったまさにその形ではなく描かれる化合物の可能性のある互変異性体をすべて包含するということは理解されるはずである。同じことが、化合物名に当てはまる。式（Ｉ）を有するある種の化合物が、不斉置換炭素および／または硫黄原子を含有し、したがって、光学活性体およびラセミ体で存在しうるし且つ単離しうるということは、当業者に理解されるであろう。若干の化合物は、多形を示すことがありうる。本発明が、ラセミ体、光学活性体、多形体または立体異性体の形、またはそれらの混合物をいずれも包含し、それら形が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に有用な性質を有するということは理解されるはずであるし、光学活性体を製造する（例えば、再結晶法によるラセミ体の分割による、光学活性出発物質からの合成による、キラル合成による、酵素的分割による、バイオトランスフォーメーションによる、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフィー分離による）方法、および以下に記載の標準的な試験によるＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害について効力を決定する方法は、当該技術分野において周知である。
【００４０】
更に、式（Ｉ）を有するある種の化合物およびそれらの塩は、溶媒和の形で、更には、非溶媒和の形で、例えば、水和した形などで存在しうるということは理解されるはずである。本発明が、ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVを阻害するこのような溶媒和の形をすべて包含するということは理解されるはずである。
【００４１】
可変基の具体的な且つ適する意味は、次の通りである。このような意味は、本明細書中の前にまたは以下に定義されるいずれかの定義、請求の範囲または態様について、適所で用いることができる。述べられる種類は各々、本発明の具体的な且つ独立した側面である。
【００４２】
Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルである。
Ｒ１は、メチルである。
Ｒ２は、ハロである。
【００４３】
Ｒ２は、クロロである。
Ｒ３は、ハロである。
Ｒ３は、クロロである。
【００４４】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、クロロであり、そしてＲ３は、クロロである。
Ｗは、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素である。
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ３は、クロロであり、そしてＷは、ＮＨである。
【００４５】
環Ａは、カルボシクリルである。
環Ａは、ヘテロシクリルであり；ここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１０より選択される基で置換されていてもよい。
【００４６】
環Ａは、ヘテロシクリルである。
環Ａは、チアゾリルである。
環Ａは、チアゾリルまたはピリジルである。
【００４７】
環Ａは、チアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピリジルである。
環Ａは、チアゾール−２−イルまたはピリド−２−イルである。
環Ａは、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはピリド−２−イルである。
【００４８】
環Ａは、チアゾール−２−イルである。
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ３は、クロロであり、Ｗは、ＮＨであり、そして環Ａは、チアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピリジルである。
【００４９】
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ３は、クロロであり、Ｗは、ＮＨであり、そして環Ａは、チアゾリルである。
Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ３は、クロロであり、Ｗは、ＮＨであり、そして環Ａは、チアゾール−２−イルである。
【００５０】
Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジドまたはヘテロシクリルより選択され；ここにおいて、Ｒ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよい。
【００５１】
Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルキル基またはＣ１−６アルコキシ基より選択され；ここにおいて、Ｒ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよい。
【００５２】
Ｒ４およびＲ５は一緒に、オキソ、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する。
Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員炭素環式または複素環式環を形成し；ここにおいて、Ｒ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、この複素環式環が−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１５より選択される基で置換されていてもよい。
【００５３】
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１４は、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択され；または２個のＲ１４は、一緒にメチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２４は、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシより選択される。
【００５４】
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員複素環式環を形成する、という群より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキルである。
【００５５】
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノ、イミダゾリル、１，２，３−トリアゾリルまたは１，２，４−トリアゾリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシである；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニルまたは１，３−ジオキサニルを形成し、ここにおいて、この環は、もう一つのシクロプロピル環へスピロ縮合していてもよい、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、
Ｒ１３は、メチルであり；
Ｒ１４は、クロロ、ブロモ、シアノ、メチル、メトキシまたはエトキシより選択され；または２個のＲ１４は、一緒にメチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２４は、フルオロ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシより選択される。
【００５６】
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシ基である；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、メトキシイミノを形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニルまたは１，３−ジオキサニルを形成する、という群より選択される。
【００５７】
Ｒ４およびＲ５は、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノ、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−フルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−クロロ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−ブロモ−１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシである；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、ＭｅＯ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニル、５−メトキシ−１，３−ジオキサニル、５−エトキシ−１，３−ジオキサニル、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサニル、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサニル、５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクチル、５−メチレン−１，３−ジオキサニルまたは１，３−ジオキサニルを形成する、という群より選択される。
【００５８】
Ｒ６は、カルボキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはＣ１−４アルケニルオキシカルボニルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１８は、Ｃ１−４アルコキシである。
【００５９】
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニルまたはカルボシクリル−Ｒ１６−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６は、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；そして
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルコキシである。
【００６０】
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、直接結合および−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−より選択され；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；
Ｒ１８は、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１９は、Ｃ１−４アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９は、独立して、１個またはそれを超えるＲ３１で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ３１は、メトキシである。
【００６１】
Ｒ６は、カルボキシ、ホルミル、アセチル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（エチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１８は、メトキシである。
【００６２】
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（エチル）カルバモイル、Ｎ−（プロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（２−メチルプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニルまたはシクロプロピル−Ｒ１６−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６は、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；そして
Ｒ１８は、メトキシである。
【００６３】
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（エチル）カルバモイル、Ｎ−（プロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（２−メチルプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニル、シクロプロピル−Ｒ１６−、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル−Ｒ１７−またはイミダゾール−２−イル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、このイミダゾリルまたはトリアゾリルは、Ｒ１９より選択される基で窒素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７は、独立して、直接結合および−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−より選択され；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；
Ｒ１８は、メトキシであり；
Ｒ１９は、メチルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９は、独立して、１個またはそれを超えるＲ３１で炭素上に置換されていてもよく；そして
Ｒ３１は、メトキシである。
【００６４】
Ｒ６は、カルボキシ、ホルミル、アセチル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルである。
【００６５】
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（シクロプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−メトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチルプロパ−２−イル）カルバモイル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニルまたはＮ−（メチル）カルバモイルより選択される。
【００６６】
Ｒ６は、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（シクロプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−メトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチルプロパ−２−イル）カルバモイル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、１−メトキシメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イルまたは１Ｈ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルより選択される。
【００６７】
ｍは、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
ｍは、１である。
【００６８】
ｍは、２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい。
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、ハロであり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａが、ヘテロシクリルであり；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員複素環式環を形成する、という群より選択され；ここにおいて、Ｒ１３は、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ６が、カルボキシ、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニルまたはＣ１−４アルケニルオキシカルボニルであり；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；ここにおいて、Ｒ１８は、Ｃ１−４アルコキシであり；
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００６９】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、ハロであり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａが、チアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピリジルであり；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニル、カルボシクリル−Ｒ１６−またはヘテロシクリル−Ｒ１７−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；そしてここにおいて、このヘテロシクリルが−ＮＨ−部分を含有する場合、その窒素は、Ｒ１９より選択される基で置換されていてもよく；
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１３が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１４が、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択され；または２個のＲ１４は一緒に、メチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６およびＲ１７が、独立して、直接結合および−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−より選択され；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；
Ｒ１８が、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ１９が、Ｃ１−４アルキルより選択され；ここにおいて、Ｒ１９は、１個またはそれを超えるＲ３１で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ２４が、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシより選択され；そして
Ｒ３１が、メトキシである、（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７０】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ２が、ハロであり；
Ｒ３が、ハロであり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａが、チアゾリル、ベンゾチアゾリルまたはピリジルであり；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノまたはヘテロシクリルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、独立して、Ｃ１−６アルコキシ基より選択される；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、Ｒ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、３〜６員複素環式環（該環は、もう一つの３〜６員炭素環式環へスピロ縮合していてもよい）を形成する、という群より選択され；ここにおいて、（ｉ）〜（iv）のいずれかの群におけるＲ４およびＲ５は、１個またはそれを超えるＲ１４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、Ｃ１−４アルカノイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルキル）カルバモイル、Ｎ−（Ｃ１−４アルコキシ）カルバモイル、Ｃ１−４アルコキシカルボニル、Ｃ１−４アルケニルオキシカルボニルまたはカルボシクリル−Ｒ１６−より選択され；ここにおいて、Ｒ６は、１個またはそれを超えるＲ１８で炭素上に置換されていてもよく；
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよく；
Ｒ１３が、Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ１４が、ハロ、シアノ、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシより選択され；または２個のＲ１４は一緒に、メチレンを形成してよく；ここにおいて、Ｒ１４およびＲ１８は、独立して、１個またはそれを超えるＲ２４で炭素上に置換されていてもよく；
Ｒ１６が、−Ｎ（Ｒ２７）Ｃ（Ｏ）−であり；ここにおいて、Ｒ２７は、水素であり；
Ｒ１８が、Ｃ１−４アルコキシであり；
Ｒ２４が、ハロ、シアノ、ヒドロキシおよびメトキシより選択される、（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７１】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、クロロであり；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａが、チアゾール−２−イルまたはピリド−２−イルであり；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシ基である；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、メトキシイミノを形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニルまたは１，３−ジオキサニルを形成する、という群より選択され；
Ｒ６が、カルボキシ、ホルミル、アセチル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニルまたはアリルオキシカルボニルであり；
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７２】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、クロロであり；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａが、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはピリド−２−イルであり；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノ、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−フルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−クロロ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−ブロモ−１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシである；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、ＭｅＯ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニル、５−メトキシ−１，３−ジオキサニル、５−エトキシ−１，３−ジオキサニル、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサニル、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサニル、５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクチル、５−メチレン−１，３−ジオキサニルまたは１，３−ジオキサニルを形成する、という群より選択され；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（シクロプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−メトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチルプロパ−２−イル）カルバモイル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニル、Ｎ−（メチル）カルバモイル、１−メトキシメチルイミダゾール−２−イル、イミダゾール−２−イルまたは１Ｈ−１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イルより選択され；
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７３】
したがって、本発明のもう一つの側面において、
Ｒ１が、メチルであり；
Ｒ２が、クロロであり；
Ｒ３が、クロロであり；
Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−であり；ここにおいて、Ｒ７は、水素であり；
環Ａが、チアゾール−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イルまたはピリド−２−イルであり；
Ｒ４およびＲ５が、次の、（ｉ）Ｒ４およびＲ５の一方は、水素であり、そしてもう一方は、アジド、アミノ、イミダゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−シアノメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−フルオロメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−メトキシメチル−１，２，３−トリアゾール−１−イル、４−クロロ−１，２，３−トリアゾール−１−イル、３−クロロ−１，２，４−トリアゾール−１−イル、４−ブロモ−１，２，３−トリアゾール−１−イルまたは１，２，４−トリアゾール−１−イルより選択される；または（ii）Ｒ４およびＲ５は、双方ともメトキシである；または（iii）Ｒ４およびＲ５は一緒に、ＭｅＯ−Ｎ＝を形成する；または（iv）Ｒ４およびＲ５は、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラニル、５−メトキシ−１，３−ジオキサニル、５−エトキシ−１，３−ジオキサニル、５−ヒドロキシメチル−１，３−ジオキサニル、５，５−ジメチル−１，３−ジオキサニル、５，７−ジオキサスピロ［２．５］オクチル、５−メチレン−１，３−ジオキサニルまたは１，３−ジオキサニルを形成するという群より選択され；
Ｒ６が、炭素上の置換基であり、そしてカルボキシ、カルバモイル、ホルミル、アセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、Ｎ−（メトキシ）カルバモイル、Ｎ−（２−メトキシエチル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（シクロプロピル）カルバモイル、Ｎ−（１−メトキシプロパ−２−イル）カルバモイル、Ｎ−（１，３−ジメトキシ−２−メトキシメチルプロパ−２−イル）カルバモイル、１−プロペン−３−イルオキシカルボニルまたはＮ−（メチル）カルバモイルより選択され；
ｍが、１または２であり；ここにおいて、Ｒ６の意味は、同じであってよいしまたは異なっていてよい、（上に示される）式（Ｉ）の化合物；またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【００７４】
本発明の化合物の製造
もう一つの側面において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を製造する方法を提供する。
【００７５】
したがって、本発明は、更に、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩を、次の方法（ここにおいて、可変部分は、特に断らない限り、上に定義の通りである）、
方法（ａ）Ｗが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である式（Ｉ）の化合物について；式（II）：
【００７６】
【化２】
2010500987.tif 000004
【００７７】
（式中、Ｒａは、シアノであり、そしてＲｂは、ジメチルアミノまたはジエチルアミノであり；またはＲａおよびＲｂは、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択され；またはＲａおよびＲｂは一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成する）
を有する化合物を、式（Ｉ）の化合物へと変換すること；または
方法（ｂ）Ｗが、−Ｏ−である式（Ｉ）の化合物について；式（III）：
【００７８】
【化３】
2010500987.tif 000005
【００７９】
を有する化合物と、式（IV）：
【００８０】
【化４】
2010500987.tif 000006
【００８１】
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｃ）Ｗが、−Ｎ（Ｒ７）−である式（Ｉ）の化合物について；式（Ｖ）：
【００８２】
【化５】
2010500987.tif 000007
【００８３】
を有する化合物と、式（IV）の化合物またはその活性酸誘導体とを反応させること；または
方法（ｄ）Ｗが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VI）：
【００８４】
【化６】
2010500987.tif 000008
【００８５】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物と、式（VII）：
【００８６】
【化７】
2010500987.tif 000009
【００８７】
を有する化合物とを反応させること、または
方法（ｅ）Ｗが、−Ｃ（Ｒ８）（Ｒ９）−である式（Ｉ）の化合物について；式（VIII）：
【００８８】
【化８】
2010500987.tif 000010
【００８９】
（式中、Ｍは、有機金属基である）
を有する化合物と、式（IX）：
【００９０】
【化９】
2010500987.tif 000011
【００９１】
（式中、Ｌは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｆ）式（Ｘ）：
【００９２】
【化１０】
2010500987.tif 000012
【００９３】
を有する化合物と、式（XI）：
【００９４】
【化１１】
2010500987.tif 000013
【００９５】
（式中、Ｄは、置換可能な基である）
を有する化合物とを反応させること；または
方法（ｇ）Ｒ４およびＲ５が一緒に、Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−Ｎ＝またはＲ１３Ｏ−Ｎ＝を形成する式（Ｉ）の化合物について；Ｒ４およびＲ５が一緒にオキソを形成する式（Ｉ）の化合物と、式Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−ＮＨ２またはＲ１３Ｏ−ＮＨ２を有するアミンとを反応させることによる；または
方法（ｈ）Ｒ４およびＲ５が、それらが結合している炭素と一緒に、１，３−ジオキソラン−２−イルまたは１，３−ジオキサン−２−イルより選択される複素環式環を形成する式（Ｉ）の化合物について、Ｒ４およびＲ５が一緒にオキソを形成する式（Ｉ）の化合物と、１，２−ジヒドロキシエタンまたは１，３−ジヒドロキシプロパンとを反応させることによる；そしてその後、必要ならばまたは望まれるならば、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物へと変換すること；
（ii）いずれの保護基も除去すること；
（iii）薬学的に許容しうる塩を形成すること
によって製造することができるということを提供する。
【００９６】
Ｌは、置換可能な基である。Ｌの適する意味には、ハロ、例えば、クロロおよびブロモ、ペンタフルオロフェノキシおよび２，５−オキソピロリジン−１−イルオキシが含まれる。
【００９７】
Ｄは、置換可能な基である。Ｄの適する意味には、ハロ、例えば、クロロ、ブロモおよびヨード、トシレートおよびメシレートが含まれる。
Ｍは、有機金属基であり、Ｍの適する意味には、有機銅化合物、例えば、ＣｕＬｉ、有機亜鉛化合物、ＺｎまたはGrignard試薬、例えば、ＭｇＧ（式中、Ｇは、ハロ、例えば、クロロである）が含まれる。
【００９８】
上の反応の具体的な反応条件は、次の通りである。
方法（ａ）式（II）の化合物は、
（ｉ）Ｒａがシアノであり、そしてＲｂが、ジメチルアミノまたはジエチルアミノである場合；塩基、例えば、水酸化ナトリウムの存在下、適する溶媒、例えば、水性メタノール中において室温で；または
（ii）ＲａおよびＲｂが、独立して、Ｃ１−４アルキルチオより選択される；またはＲａおよびＲｂが一緒に、１，３−ジチアニルまたは１，３−ジチオラニルを形成する場合；水銀塩、銅塩または銀塩などの試薬、例えば、Ｈｇ（ＣｌＯ４）２、ＣｕＣｌ２またはＡｇＮＯ３／Ａｇ２Ｏの存在下、適する溶媒、例えば、メタノール、アセトンまたはエタノールの存在下において室温〜還流温度で、
式（Ｉ）の化合物へと変換することができる。
【００９９】
式（II）の化合物は、スキーム１：
【０１００】
【化１２】
2010500987.tif 000014
【０１０１】
（式中、Ｐｇは、本明細書中の下に定義のヒドロキシ保護基であり；そしてＤは、本明細書中の上に定義の置換可能な基である）
にしたがって製造することができる。
【０１０２】
ヒドロキシ保護基の脱保護は、当該技術分野において周知である。このような脱保護の例は、本明細書中の下に与えられる。
ＦＧＩは、官能基相互変換（Functional Group Interconversion）を示す。上のスキームにおいて、ヒドロキシ基とＤ基との間のこのような変換は、当該技術分野において周知であり且つ十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１０３】
式（IIａ）および式（IIｄ）の化合物は、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
方法（ｂ）式（III）および式（IV）の化合物は、カップリング試薬、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはＥＤＣの存在下、適する溶媒、例えば、ジクロロメタン、ＴＨＦまたはジエチルエーテル中において、互いに反応することができる。
【０１０４】
式（III）の化合物は、スキーム２：
【０１０５】
【化１３】
2010500987.tif 000015
【０１０６】
（式中、Ｐｇは、本明細書中の下に定義のヒドロキシ保護基である）
にしたがって製造することができる。
ヒドロキシ保護基の脱保護は、当該技術分野において周知である。このような脱保護の例は、本明細書中の下に与えられる。
【０１０７】
式（IIIａ）および式（IV）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１０８】
方法（ｃ）式（Ｖ）および式（IV）の化合物は、適するカップリング試薬の存在下で互いにカップリングさせることができる。当該技術分野において知られている標準的なペプチドカップリング試薬は、適するカップリング試薬として用いることができるし、または例えば、カルボニルジイミダゾールおよびジシクロヘキシルカルボジイミドを、場合により、ジメチルアミノピリジンまたは４−ピロリジノピリジンなどの触媒の存在下、場合により、塩基、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、または２，６−ルチジンまたは２，６−ジ−tert−ブチルピリジンなどの２，６−ジアルキルピリジンの存在下において用いることができる。適する溶媒には、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムアミドが含まれる。カップリング反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１０９】
適する活性酸誘導体には、酸ハロゲン化物、例えば、酸塩化物、および活性エステル、例えば、ペンタフルオロフェニルエステルが含まれる。これらタイプの化合物とアミンとの反応は、当該技術分野において周知であり、例えば、それらは、上記のものなどの塩基の存在下において、上記のものなどの適する溶媒中で反応させることができる。その反応は、好都合には、−４０〜４０℃の範囲内の温度で行うことができる。
【０１１０】
式（Ｖ）の化合物は、スキーム３：
【０１１１】
【化１４】
2010500987.tif 000016
【０１１２】
（式中、Ｐｇは、本明細書中の下に定義のアミノ保護基である）
にしたがって製造することができる。当業者は、Ｒ７が水素である場合、この水素も、適する保護基によって保護する必要があるということを理解するであろう。
【０１１３】
アミノ保護基の脱保護は、当該技術分野において周知である。このような脱保護の例は、本明細書中の下に与えられる。
式（Ｖａ）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１１４】
方法（ｄ）式（VI）および式（VII）の化合物は、ＤＣＭまたは１，２−ジクロロエタンなどの適する溶媒中、場合により、ルイス酸、例えば、ＡｌＣｌ３の存在下において、０℃〜室温で反応させることができる。
【０１１５】
式（VI）の化合物は、スキーム４：
【０１１６】
【化１５】
2010500987.tif 000017
【０１１７】
（式中、ＲａＯＣ（Ｏ）は、エステル基である）
にしたがって製造することができる。
Ｒａの適する意味には、Ｃ１−６アルキルが含まれる。Ｒａカルボキシ保護基の脱保護は、標準的な条件下、例えば、本明細書中の下に与えられる条件などの酸または塩基加水分解で行うことができる。
【０１１８】
ＦＧＩは、官能基相互変換を示す。上のスキームにおいて、酸基と−Ｃ（Ｏ）Ｌ基との間のこのような変換は、当該技術分野において周知であり且つ十分に当業者の能力の範囲内である。
【０１１９】
式（VIａ）および式（VII）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１２０】
方法（ｅ）式（VIII）および式（IX）の化合物は、ＴＨＦまたはエーテルなどの適する非プロトン性溶媒中において、−７８℃〜０℃の範囲内の温度で反応させることができる。
【０１２１】
式（VIII）の化合物は、式（IIｃ）の化合物から、当該技術分野において知られている標準条件下で製造することができる。例えば、Ｍが有機銅試薬である場合、このような化合物は、スキーム５：
【０１２２】
【化１６】
2010500987.tif 000018
【０１２３】
にしたがって製造しうると考えられる。
式（IX）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１２４】
方法（ｆ）式（Ｘ）および式（XI）の化合物は、ＤＭＦ、Ｎ−メチルピロリジノンまたはジメチルアセトアミドなどの適する溶媒中、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、熱条件またはマイクロ波反応器の下で反応させることができる。
【０１２５】
式（Ｘ）の化合物は、スキーム６：
【０１２６】
【化１７】
2010500987.tif 000019
【０１２７】
（式中、Ｍは、本明細書中の上に定義の有機金属基である）
にしたがって製造することができる。
式（Ｘａ）、式（Ｘｂ）および式（XI）の化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１２８】
方法（ｇ）Ｒ４およびＲ５が一緒にオキソを形成する式（Ｉ）の化合物を、式Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−ＮＨ２またはＲ１３Ｏ−ＮＨ２を有するアミンと、場合により、プロトン性溶媒、例えば、メタノールまたはエタノール中において、場合により、酢酸ナトリウムなどの弱塩基と一緒に、室温〜還流温度で反応させることができる。
【０１２９】
式Ｒ１１Ｒ１２Ｎ−ＮＨ２またはＲ１３Ｏ−ＮＨ２を有する化合物は、商業的に入手可能な化合物であり、またはそれらは、文献で知られているし、またはそれらは、当該技術分野において知られている標準法によって製造される。
【０１３０】
方法（ｈ）Ｒ４およびＲ５が一緒にオキソを形成する式（Ｉ）の化合物を、１，２−ジヒドロキシエタンまたは１，３−ジヒドロキシプロパンと、炭化水素溶媒、トルエン、ベンゼンまたはキシレン中、Dean-Starke条件下において、トルエンスルホン酸またはメタンスルホン酸などの触媒と一緒に反応させることができる。
【０１３１】
薬学的に許容しうる塩の形成は、標準的な技法を用いた熟練した有機化学者の技術の範囲内である。
本発明の化合物中のいろいろな環置換基のあるものは、上述の方法の前かまたは直後に、標準的な芳香族置換反応によって導入することができるしまたは慣用的な官能基修飾によって生じることができ、そしてそれ自体、本発明の方法側面に包含されるということは理解されるであろう。このような環置換基を導入するのに用いられる試薬は、商業的に入手可能であるかまたは、当該技術分野において知られている方法によって製造される。
【０１３２】
環中への置換基の導入は、式（Ｉ）を有する一つの化合物を、式（Ｉ）を有する別の化合物へと変換することができる。このような反応および修飾には、例えば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、置換基の酸化、置換基のエステル化、置換基のアミド化、ヘテロアリール環の形成が含まれる。このような手順のための試薬および反応条件は、当化学技術分野において周知である。芳香族置換反応の具体的な例には、アルコキシドの導入、ジアゾ化反応後の、チオール基、アルコール基、ハロゲン基の導入が含まれる。修飾の例には、アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化が含まれる。
【０１３３】
有機化学者は、上の参考文献およびその中にある実施例、そして更には、本明細書中の実施例中に含まれている且つ論じられている情報を用い且つ適応させて、必要な出発物質および生成物を得ることができるであろう。商業的に入手可能でないとしても、上記のものなどの手順に必要な出発物質は、標準的な有機化学技法；既知の構造的に類似した化合物の合成に類似した技法；または上記の手順または実施例中に記載の手順に類似した技法より選択される手順によって製造することができる。上記の合成方法のための出発物質の多くは、商業的に入手可能であるおよび／または科学文献で広く報告されている、または科学文献で報告された方法の適応を用いて商業的に入手可能な化合物から製造されうるということが注目される。読者は、更に、反応条件および試薬の一般的な指針について、Advanced Organic Chemistry, 4th Edition, by Jerry March, published by John Wiley & Sons 1992 を参照する。
【０１３４】
更に、本明細書中に述べられている若干の反応において、化合物中のいずれの感受性基も保護することが必要でありうる／望まれることがありうるということは理解されるであろう。保護が必要であるまたは望まれる状況は、このような保護に適する方法と同様、当業者に知られている。慣用的な保護基は、標準的な慣例にしたがって用いることができる（詳しい例については、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991 を参照されたい）。
【０１３５】
ヒドロキシ基に適する保護基の例は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アロイル基、例えば、ベンゾイル；トリメチルシリルなどのシリル基；またはアリールメチル基、例えば、ベンジルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なるであろう。したがって、例えば、アルカノイル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、トリメチルシリルなどのシリル基は、例えば、フッ化物でまたは水性酸で除去することができるし；またはベンジル基などのアリールメチル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒の存在下における水素化によって除去することができる。
【０１３６】
アミノ基に適する保護基は、例えば、アシル基、例えば、アセチルなどのアルカノイル基；アルコキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基またはｔ−ブトキシカルボニル基；アリールメトキシカルボニル基、例えば、ベンジルオキシカルボニル；またはアロイル基、例えば、ベンゾイルである。上の保護基の脱保護条件は、必然的に、保護基の選択肢で異なる。したがって、例えば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基などのアシル基は、例えば、アルカリ金属水酸化物などの適する塩基、例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムでの加水分解によって除去することができる。或いは、ｔ−ブトキシカルボニル基などのアシル基は、例えば、塩酸、硫酸またはリン酸、またはトリフルオロ酢酸のような適する酸での処理によって除去することができるし、ベンジルオキシカルボニル基などのアリールメトキシカルボニル基は、例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって、またはルイス酸、例えば、トリス（トリフルオロ酢酸）ホウ素での処理によって除去することができる。第一級アミノ基に適する別の保護基は、例えば、アルキルアミン、例えば、ジメチルアミノプロピルアミンまたは２−ヒドロキシエチルアミンでの、またはヒドラジンでの処理によって除去することができるフタロイル基である。
【０１３７】
カルボキシ基に適する保護基は、例えば、エステル形成性基、例えば、水酸化ナトリウムなどの塩基での加水分解によって除去することができる、例えば、メチル基またはエチル基；または例えば、酸、例えば、トリフルオロ酢酸などの有機酸での処理によって除去することができる、例えば、ｔ−ブチル基；または例えば、炭素上パラジウムなどの触媒上の水素化によって除去することができる、例えば、ベンジル基である。
【０１３８】
それら保護基は、当化学技術分野において周知の慣用的な技法を用いた合成におけるいずれか好都合な段階で除去することができるし、またはそれらは、もっと後の反応工程または処理中に除去することができる。
【０１３９】
本発明の化合物の光学活性な形が必要とされる場合、それは、上の手順の一つを、（例えば、適する反応工程の不斉誘導によって形成される）光学活性出発物質を用いて行うことによって、または標準法を用いたラセミ体の形の化合物または中間体の分割によって、または（生じた場合の）ジアステレオ異性体のクロマトグラフィー分離によって得ることができる。酵素的技法も、光学活性な化合物および／または中間体の製造に有用でありうる。
【０１４０】
同様に、本発明の化合物の純粋なレギオ異性体が必要とされる場合、それは、純粋なレギオ異性体を出発物質として用いて上の手順の一つを行うことによって、または標準法を用いたレギオ異性体または中間体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１４１】
酵素効力試験方法
化合物は、ＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について、モリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン基剤リン酸検出検定（Lanzetta, P. A., L. J. Alvarez, P. S. Reinach, and O. A. Candia, 1979, 100: 95-97）を用いて調べることができる。検定は、マルチウェルプレートにおいて、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液ｐＨ７．５、７５ｍＭ酢酸アンモニウム、５．５ｍＭ塩化マグネシウム、０．５ｍＭエチレンジアミン四酢酸、５％グリセロール、１ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、２００ｎＭウシ血清アルブミン、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２．５ｎＭ大腸菌（E. coli）ＧｙｒＡ、２．５ｎＭのＥ．coli ＧｙｒＢ、２５０μＭのＡＴＰ、およびジメチルスルホキシド中の化合物を含有する１００μｌの反応中で行うことができる。反応は、１．２ｍＭマラカイトグリーン塩酸塩、８．５ｍＭモリブデン酸アンモニウム四水和物および１Ｍ塩酸を含有する１５０μｌのモリブデン酸アンモニウム／マラカイトグリーン検出試薬でクエンチすることができる。プレートは、吸光度プレートリーダーにおいて６５０ｎｍで読み取ることができ、そして阻害パーセント値は、０％阻害対照としてのジメチルスルホキシド（２％）含有反応、および１００％阻害対照としてのノボビオシン含有（２μＭ）反応を用いて計算することができる。化合物効力は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応により決定されるＩＣ５０測定値に基づくことができる。
【０１４２】
化合物は、１００μｌ反応が、次の、２０ｍＭのＴＲＩＳ緩衝液ｐＨ８、５０ｍＭ酢酸アンモニウム、８ｍＭ塩化マグネシウム、５％グリセロール、５ｍＭの１，４−ジチオ−ＤＬ−トレイトール、０．００５％ Brij−３５、５μｇ／ｍｌの剪断済みサケ精子ＤＮＡ、２．５ｎＭのＥ．coli ＰａｒＣ、２．５ｎＭのＥ．coli ＰａｒＥ、１６０μＭのＡＴＰ、およびジメチルスルホキシド中の化合物を含有してよいことを除いて、ＧｙｒＢについて上に記載のように、トポイソメラーゼIV  ＡＴＰアーゼ活性の阻害について調べることができる。化合物抗力は、１０種類の異なった化合物濃度の存在下で行われる反応により決定されるＩＣ５０測定値に基づくことができる。実施例の化合物は、本明細書中の上に記載の一つまたは双方の検定において、＜２００μｇ／ｍｌのＩＣ５０値を有すると考えられうる。実施例について、実質的には上と同様のＧｙｒＢ  ＡＴＰアーゼ阻害活性検定において、次の結果を得たが、ここにおいて、引用される数字は、２回またはそれを超える結果の平均でありうる。
【０１４３】
【表１】
2010500987.tif 000020
【０１４４】
細菌感受性試験方法
化合物の抗微生物活性について、液体培地中の感受性試験によって調べることができる。化合物は、ジメチルスルホキシド中に溶解させ、そして感受性検定において１０回の二倍希釈で調べることができる。検定に用いられる微生物は、適する寒天培地上で一晩増殖させた後、その微生物の増殖に適当な液体培地中に懸濁させることができる。それは、０．５ McFarlandでありうるが、更に１０分の１希釈を、同液体培地中で作成して、１００μＬ中の最終微生物懸濁液を調製することができる。プレートは、適当な条件下において３７℃で２４時間インキュベート後、読み取ることができる。最小阻止濃度（Minimum Inhibitory Concentration）（ＭＩＣ）は、増殖を８０％またはそれを超えて減少させることが可能な最低薬物濃度として決定することができる。実施例１は、Streptococcus pneumoniaeに対して１μｇ／ｍｌのＭＩＣを有した。他の実施例を、次の表に与える。
【０１４５】
【表２】
2010500987.tif 000021
【０１４６】
本発明のもう一つの特徴により、療法によるヒトまたは動物体の処置方法に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明者は、本発明の化合物が、細菌ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深いということを発見した。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、細菌ＤＮＡジャイレースを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、トポイソメラーゼIVを阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。本発明の一つの側面において、本発明の化合物は、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼIV双方を阻害し、したがって、それらの抗細菌作用について興味深い。
【０１４７】
本発明の化合物は、細菌感染を処置する場合に有用であろうと考えられる。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、婦人科感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、気道感染（ＲＴＩ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、性感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、尿路感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性中耳炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、急性静脈洞炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、薬剤耐性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、カテーテル関連敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、軟性下疳を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジアを意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、市中肺炎（ＣＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、複雑性皮膚・皮膚構造感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、単純性皮膚・皮膚構造感染症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、心内膜炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、熱性好中球減少症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性子宮頸管炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌性尿道炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、骨髄炎を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、敗血症を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、梅毒を意味する。
【０１４８】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・バウマンニイ（Acinetobacter baumanii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ヘモリティカス（Acinetobacter haemolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジュニイ（Acinetobacter junii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ジョンソニイ（Acinetobacter johnsonii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター・ルウォフィ（Acinetobacter lwoffi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・ビビウス（Bacteroides bivius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス・フラジリス（Bacteroides fragilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア・セパシア（Burkholderia cepacia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター・ジェジュニ（Campylobacter jejuni）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア肺炎病原体（Chlamydia pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア・ウレアリティカス（Chlamydia urealyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ・ニューモニアエ（Chlamydophila pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム・ディフィシリ（Clostridium difficili）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・アエロゲネス（Enterobacter aerogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター・クロアカエ（Enterobacter cloacae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェカリス（Enterococcus faecalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス・フェシウム（Enterococcus faecium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、大腸菌（Escherichia coli）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ・バギナリス（Gardnerella vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、パラインフルエンザ菌（Haemophilus parainfluenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）による感染を意味する。本発明の一つ���側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎桿菌（Klebsiella pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ・ニューモフィラ（Legionella pneumophila）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Staphylococcus aureus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、メチシリン感受性Staphylococcus aureusによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ・カタラリス（Moraxella catarrhalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ・モルガニイ（Morganella morganii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、肺炎マイコプラズマ（Mycoplasma pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、淋菌（Neisseria gonorrhoeae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン耐性肺炎連鎖球菌（Streptococcus pneumoniae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペニシリン感受性Streptococcus pneumoniaeによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・マグヌス（Peptostreptococcus magnus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・ミクロス（Peptostreptococcus micros）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アナエロビウス（Peptostreptococcus anaerobius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・アサッカロリチカス（Peptostreptococcus asaccharolyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・プレボチイ（Peptostreptococcus prevotii）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・テトラディウス（Peptostreptococcus tetradius）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス・バギナリス（Peptostreptococcus vaginalis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス・ミラビリス（Proteus mirabilis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、緑膿菌（Pseudomonas aeruginosa）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性Staphylococcus aureusによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キノロン耐性表皮ブドウ球菌（Staphylococcus epidermis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸チフス菌（Salmonella typhi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」ま��は「細菌感染」は、パラチフス菌（Salmonella paratyphi）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、腸炎菌（Salmonella enteritidis）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ネズミチフス菌（Salmonella typhimurium）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、霊菌（Serratia marcescens）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus aureusによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Staphylococcus epidermidisによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、スタフィロコッカス・サプロフィティカス（Staphylococcus saprophyticus）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ストレプトコッカス・アガラクティアエ（Streptoccocus agalactiae）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、Streptococcus pneumoniaeによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、化膿性連鎖球菌（Streptococcus pyogenes）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス・マルトフィリア（Stenotrophomonas maltophilia）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ・ウレアリティカム（Ureaplasma urealyticum）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性 Enterococcus faecium による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性Enterococcus faecalisによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性Staphylococcus aureusによる感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バンコマイシン耐性Staphylococcus epidermisによる感染を意味する。
【０１４９】
本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、アシネトバクター属種（Acinetobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バクテロイデス属種（Bacteroides spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、バークホルデリア属種（Burkholderia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、キャンピロバクター属種（Campylobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミジア属種（Chlamydia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クラミドフィラ属種（Chlamydophila spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クロストリジウム属種（Clostridium spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロバクター属種（Enterobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エンテロコッカス属種（Enterococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、エシェリキア属種（Escherichia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ガルドネレラ属種（Gardnerella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘモフィルス属種（Haemophilus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ヘリコバクター属種（Helicobacter spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、クレブシエラ属種（Klebsiella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、レジオネラ属種（Legionella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モラクセラ属種（Moraxella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、モルガネラ属種（Morganella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、マイコプラズマ属種（Mycoplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ナイセリア属種（Neisseria spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ペプトストレプトコッカス属種（Peptostreptococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、プロテウス属種（Proteus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、シュードモナス属種（Pseudomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、サルモネラ属種（Salmonella spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、セラチア属種（Serratia spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「���菌感染」は、ブドウ球菌属種（Staphylococcus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、連鎖球菌属種（Streptoccocus spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ステノトロホモナス属種（Stenotrophomonas spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、ウレアプラズマ属種（Ureaplasma spp.）による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、好気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、偏性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、通性嫌気性菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陽性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム陰性細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、グラム不定細菌による感染を意味する。本発明の一つの側面において、「感染」または「細菌感染」は、非定型性呼吸器病原体による感染を意味する。
【０１５０】
本発明のもう一つの特徴により、抗細菌作用を生じる処置を必要としているヒトなどの温血動物に抗細菌作用を生じる方法であって、その動物に、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５１】
本発明のもう一つの特徴により、細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５２】
本発明のもう一つの特徴により、細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物の細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５３】
本発明のもう一つの特徴により、婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、単純性皮膚・皮膚構造感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置を必要としているヒトなどの温血動物のこのような細菌感染を処置する方法であって、その動物に、有効量の本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を投与することを含む方法を提供する。
【０１５４】
本発明のもう一つの特徴は、薬剤として用いるための、式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容しうる塩である。好適には、その薬剤は、抗細菌薬である。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１５５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１５６】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１５７】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、単純性皮膚・皮膚構造感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置用の薬剤の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩の使用を提供する。
【０１５８】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物での抗細菌作用の生成に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１５９】
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
したがって、本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、単純性皮膚・皮膚構造感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒より選択される細菌感染の処置に用いるための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を提供する。
【０１６０】
式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩（医薬組成物に関するこの項目において、以下、「本発明の化合物」）を、ヒトを含めた哺乳動物の治療的（予防的を含めた）処置に用いるために、具体的には、感染を処置する場合、それは、通常は、標準的な医薬慣例にしたがって医薬組成物として製剤化される。
【０１６１】
したがって、別の側面において、本発明は、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、薬学的に許容しうる希釈剤または担体を含む医薬組成物を提供する。
【０１６２】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物で抗細菌作用を生じる場合に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１６３】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌ＤＮＡジャイレースおよび／またはトポイソメラーゼIVの阻害に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１６４】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の細菌感染の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１６５】
本発明のもう一つの側面により、ヒトなどの温血動物の婦人科感染、気道感染（ＲＴＩ）、性感染症、尿路感染症、慢性気管支炎の急性悪化（ＡＣＥＢ）、急性中耳炎、急性静脈洞炎、薬剤耐性菌による感染、カテーテル関連敗血症、軟性下疳、クラミジア、市中肺炎（ＣＡＰ）、複雑性皮膚・皮膚構造感染症、単純性皮膚・皮膚構造感染症、心内膜炎、熱性好中球減少症、淋菌性子宮頸管炎、淋菌性尿道炎、院内感染性肺炎（ＨＡＰ）、骨髄炎、敗血症および／または梅毒の処置に用いるための医薬組成物であって、本明細書中の前に定義の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩を、薬学的に許容しうる賦形剤または担体と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【０１６６】
本発明のそれら組成物は、経口使用に（例えば、錠剤、ロゼンジ、硬または軟カプセル剤、水性または油状懸濁剤、乳剤、分散性散剤または顆粒剤、シロップ剤またはエリキシル剤として）、局所使用に（例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、または水性または油状液剤または懸濁剤として）、吸入による投与に（例えば、微粉散剤または液体エアゾル剤として）、吹入による投与に（例えば、微粉散剤として）または非経口投与に（例えば、静脈内、皮下、筋肉内または筋肉内投与用の滅菌水性または油状液剤として、または直腸投与用の坐剤として）適する形であってよい。
【０１６７】
本発明の組成物は、当該技術分野において周知の慣用的な医薬賦形剤を用いて慣用法によって得ることができる。したがって、経口使用を予定した組成物は、例えば、一つまたはそれを超える着色剤、甘味剤、着香剤および／または保存剤を含有してよい。
【０１６８】
錠剤製剤に適する薬学的に許容しうる賦形剤には、例えば、ラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウムまたは炭酸カルシウムなどの不活性希釈剤；トウモロコシデンプンまたはアルゲン酸（algenic acid）などの造粒剤および崩壊剤；デンプンなどの結合剤；ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの滑沢剤；ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなどの保存剤；およびアスコルビン酸などの酸化防止剤が含まれる。錠剤製剤は、未コーティングであってよいし、または胃腸管内でのそれらの崩壊および引き続きの活性成分の吸収を変更するかまたは、それらの安定性および／または外観を改善するために、どちらの場合も、当該技術分野において周知の慣用的なコーティング剤および手順を用いてコーティングされていてよい。
【０１６９】
経口使用のための組成物は、活性成分が、不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されているゼラチン硬カプセル剤の形であってよいし、または活性成分が、ラッカセイ油、流動パラフィンまたはオリーブ油などの油または水と混合されているゼラチン軟カプセル剤としてあってよい。
【０１７０】
水性懸濁剤は、概して、微粉の形の活性成分を、一つまたはそれを超える懸濁化剤であって、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアラビアゴムなどのもの；分散助剤または湿潤剤であって、レシチン；またはアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物（例えば、ポリエチレンステアレート）；またはエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール；またはポリオキシエチレンソルビトールモノオレアートのような、エチレンオキシドと、脂肪酸およびヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物；またはエチレンオキシドと、脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えば、ポリエチレンソルビタンモノオレアートなどのものと一緒に含有する。それら水性懸濁剤は、更に、一つまたはそれを超える保存剤（ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはプロピルなど）、酸化防止剤（アスコルビン酸など）、着色剤、着香剤および／または甘味剤（スクロース、サッカリンまたはアスパルテームなど）を含有してよい。
【０１７１】
油状懸濁剤は、活性成分を、植物油（ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など）中にまたは鉱油（流動パラフィンなど）中に懸濁させることによって製剤化することができる。それら油状懸濁剤は、更に、蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどの増粘剤を含有してよい。上に挙げられたものなどの甘味剤、および着香剤は、風味のよい経口製剤を提供するために加えられてよい。これら組成物は、アスコルビン酸などの酸化防止剤の添加によって保存することができる。
【０１７２】
水の添加による水性懸濁剤の製造に適する分散性散剤および顆粒剤は、概して、活性成分を、分散助剤または湿潤剤、懸濁化剤および一つまたはそれを超える保存剤と一緒に含有する。適する分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤は、上に既述されたものによって代表される。甘味剤、着香剤および着色剤などの追加の賦形剤も、存在してよい。
【０１７３】
本発明の医薬組成物は、更に、水中油エマルジョンの形であってよい。油状相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油または鉱油、例えば、流動パラフィンなど、またはいずれかこれらの混合物であってよい。適する乳化剤は、例えば、アラビアゴムまたはトラガカントゴムなどの天然に存在するガム；ダイズ、レシチンなどの天然に存在するホスファチド；脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルまたは部分エステル（例えば、ソルビタンモノオレアート）；およびポリエチレンソルビタンモノオレアートなどの、この部分エステルとエチレンオキシドとの縮合生成物であってよい。それらエマルジョンは、更に、甘味剤、着香剤および保存剤を含有してよい。
【０１７４】
シロップ剤およびエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースなどの甘味剤と一緒に製剤化することができるし、そして更に、粘滑剤、保存剤、着香剤および／または着色剤を含有してよい。
【０１７５】
それら医薬組成物は、更に、滅菌注射可能水性または油状懸濁液の形であってよく、それらは、既知の手順にしたがって、上に挙げられた一つまたはそれを超える適当な分散助剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いて製剤化することができる。滅菌注射可能製剤は、更に、無毒性の非経口的に許容しうる希釈剤または溶媒中の滅菌注射可能溶液または懸濁液、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液であってよい。
【０１７６】
吸入による投与用の組成物は、活性成分を、微粉固体を含有するエアゾルかまたは液体粒子として分配するように配置された慣用的な加圧エアゾルの形であってよい。揮発性のフッ素化炭化水素または炭化水素などの慣用的なエアゾル噴射剤を用いることができ、そしてエアゾル装置は、好都合には、一定計測量の活性成分を分配するように配置される。
【０１７７】
製剤についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.2 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１７８】
一つまたはそれを超える賦形剤と混合されて単一剤形を生じる活性成分の量は、必然的に、処置される宿主および具体的な投与経路に依存して異なるであろう。例えば、ヒトへの経口投与を予定した製剤は、概して、全組成物の約５〜約９８重量％でありうる適当且つ好都合な量の賦形剤と配合される、例えば、０．５ｍｇ〜２ｇの活性剤を含有するであろう。単位剤形は、概して、約１ｍｇ〜約５００ｍｇの活性成分を含有するであろう。投与経路および投与計画についての追加の情報について、読者は、Chapter 25.3 in Volume 5 of Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990 を参照されたい。
【０１７９】
本発明の化合物に加えて、本発明の医薬組成物は、更に、他の臨床的に有用な抗細菌薬（例えば、マクロライド系、キノロン系、β−ラクタム系またはアミノグリコシド系）および／または他の抗感染薬（例えば、抗真菌性トリアゾールまたはアンホテリシン）より選択される一つまたはそれを超える既知の薬物を含有することができるし、または（同時に、逐次的にまたは別々に）共投与することができる。これらには、治療的有効性を広げるためのカルバペネム類、例えば、メロペネム（meropenem）またはイミペネムが含まれうる。本発明の化合物は、更に、グラム陰性細菌および抗微生物薬に耐性の細菌に対する活性を改善するために、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品または排出ポンプ阻害剤を含有することができるし、または共投与することができる。
【０１８０】
上述のように、特定の疾患状態の治療的または予防的処置に必要とされる用量サイズは、必然的に、処置される宿主、投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。好ましくは、１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲内の１日用量が用いられる。しかしながら、その１日用量は、必然的に、処置される宿主、具体的な投与経路、および処置されている疾患の重症度に依存して異なるであろう。したがって、最適投薬量は、いずれか特定の患者を処置している医療の実務家によって決定されてよい。
【０１８１】
治療薬でのその使用に加えて、式（Ｉ）の化合物およびそれらの薬学的に許容しうる塩は、新しい治療薬の探求の一部分として、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラットおよびマウスなどの実験動物でのＤＮＡジャイレース阻害剤の作用の評価のためのin-vitroおよびin-vivo試験システムの開発および規格化における薬理学的手段としても有用である。
【０１８２】
上の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用および薬剤製造の特徴において、本明細書中に記載の本発明の化合物の別の且つ具体的な態様も当てはまる。
組合せ
本明細書中に記載の本発明の化合物は、単独療法として適用することができるし、または本発明の化合物に加えて、一つまたはそれを超える他の物質および／または処置を包含することができる。このような共同処置は、その処置の個々の成分の同時の、逐次的なまたは別々の投与によって達成することができる。投与が逐次的または別々である場合、第二成分を投与する場合の遅れは、その組合せの有益な作用が損なわれないようにすべきである。適するクラスおよび物質は、次の一つまたはそれを超えるものより選択することができる。
【０１８３】
（ｉ）他の抗細菌薬、例えば、マクロライド系、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシンまたはクラリスロマイシン；キノロン系、例えば、シプロフロキサシンまたはレボフロキサシン（levofloxacin）；β−ラクタム系、例えば、ペニシリン類、例えば、アモキシリンまたはピペラシリン；セファロスポリン類、例えば、セフトリアキソン（ceftriaxone）またはセフタジジム；カルバペネム類、例えば、メロペネムまたはイミペネム等；アミノグリコシド系、例えば、ゲンタマイシンまたはトブラマイシン；またはオキサゾリジノン類；および／または
（ii）抗感染薬、例えば、抗真菌性の、例えば、トリアゾール、またはアンホテリシン；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（permeability-increasing protein）（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）排出ポンプ阻害剤。
【０１８４】
したがって、本発明のもう一つの側面において、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容しうる塩と、
（ｉ）一つまたはそれを超える追加の抗細菌薬；および／または
（ii）一つまたはそれを超える抗感染薬；および／または
（iii）生物学的タンパク質治療薬、例えば、抗体、サイトカイン、殺細菌性／透過増進性タンパク質（ＢＰＩ）製品；および／または
（iv）排出ポンプ阻害剤
より選択される化学療法薬を提供する。
【実施例】
【０１８５】
ここで、本発明を、次の実施例によって詳しく説明するが、これによって制限されるものではなく、ここにおいて、特に断らない限り、
（ｉ）蒸発は、真空中のロータリーエバポレーションによって行い、そして作業手順は、濾過による残留固体の除去後に行った；
（ii）操作は、周囲温度で、すなわち、典型的には、１８〜２６℃の範囲内の温度で、そして特に断らない限り、または当業者が、それ以外には不活性雰囲気下で作業しない限り、排気することなく行った；
（iii）カラムクロマトグラフィー（フラッシュ法による）を、化合物を精製するのに用い、そして特に断らない限り、Merck Kieselgelシリカ（Art. ９３８５）上で行った；
（iv）収率は、単に例示のために与えられ、必ずしも、達成可能な最大値ではない；
（ｖ）本発明の最終生成物の構造は、概して、ＮＭＲおよび質量スペクトル法によって確認した［プロトン磁気共鳴スペクトルを引用しているが、それは、概して、特に断らない限り、３００ＭＨｚの磁場強度で作業する Bruker ＤＲＸ−３００スペクトロメーターを用いて、ＤＭＳＯ−ｄ６中で決定した。化学シフトは、内部標準としてのテトラメチルシランより低磁場の百万分率で報告し（δスケール）、そしてピーク多重度は、ｓ，一重線；ｄ，二重線；ＡＢまたはｄｄ，二重の二重線；ｄｔ，二重の三重線；ｄｍ，二重の多重腺；ｔ，三重線；ｍ，多重腺；ｂｒ，幅広によって示している；質量スペクトル試料データは、Agilent １１００液体クロマトグラフを連結し且つＳＥＤＥＸ蒸発光散乱検出器を装備したいろいろな Waters 四重極質量分析計を用いて集めた。イオン化には、質量分析計を、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）かまたは大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）で運転して、正（＋）イオンおよび負（−）イオンデータを集めた。正イオンデータは、（Ｍ＋Ｈ）＋応答を生じ、負イオンデータは、（Ｍ−Ｈ）−応答を生じ、そして特に断らない限り、与えられる実施例すべてが、Ｍ＋Ｈ値として報告されるＥＳＩ＋である。旋光性は、Perkin Elmer Polarimeter ３４１を用いて２０℃において５８９ｎｍで決定したが、セル路長は、１ｍＬ容量で１０ｃｍである；
（vi）各々の中間体は、次の段階に必要な標準へと精製し、そして帰属の構造が正しいことを確認するように十分に詳細に特性決定した；純度は、ＨＰＬＣ、ＴＬＣまたはＮＭＲによって評価し、そして同定は、適宜、赤外分光法（ＩＲ）、質量分光法またはＮＭＲ分光法によって確かめた；
（vii）ここにおいて、次の略語を用いることができる：
ＴＳＰ  ３，３’，３”−ホスフィニジントリス（ベンゼンスルホン酸）三ナトリウム塩；
ＴＦＡ  トリフルオロ酢酸；
ＥＤＣ  １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＨＯＢｔ  １−ヒドロキシベンゾトリアゾール；
ＮＭＭ  Ｎ−メチルモルホリン；
ＨＰＬＣ  高速液体クロマトグラフィー；
ＤＭＦ  ジメチルホルムアミド；
ＴＨＦ  テトラヒドロフラン；
ＤＩＡＤ  アゾジカルボン酸ジイドプロピル（diidopropyl）；
ＤＩＥＡ  ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＣＭ  ジクロロメタン；
ＨＡＴＵ  Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＰＰＴＳ  ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム；
ＤＡＳＴ  三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄；
ＮＭＰ  Ｎ−メチルピロリジノン；および
ＤＭＳＯ  ジメチルスルホキシド。
【０１８６】
（viii）温度は、℃として引用している；
（ix）Smith Microwave Synthesizerは、マイクロ波エネルギーを用いて有機反応を短時間で加熱する装置を意味する；それを、製造者取扱説明書にしたがって用い、そしてPersonal Chemistry Uppsala ABより入手した；
（ｘ）Kugelrohr 蒸留は、空気浴オーブン温度を用いて液体を蒸留し且つ感受性化合物を加熱する装置の一部分を意味する；それを、製造者取扱説明書にしたがって用い、そしてBuchi, SwitzerlandまたはAldrich, Milwaukee, USAより入手した；
（xi）cis（±）または trans（±）が用いられている場合、これが、cis異性体またはtrans異性体のラセミ混合物を意味するということは理解されるはずであり、（−）または（＋）は、引用されている場合のＲ，ＲまたはＳ，Ｓの場合のような単一鏡像異性体を意味する；「rel」が用いられている場合、これは、キラル中心の相対関係、例えば、実施例４９および実施例５０を記載している、すなわち、立体化学の絶対配置は決定していない；そして
（xii）ＧＣＭＳは、Agilent製の質量分析計（５９７３型）を含む気相クロマトグラフィー（６８９０Ｎ型）であり、それを、製造者取扱説明書にしたがって用いた。
【０１８７】
実施例１
２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ＮＭＰ（２ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−Ｎ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−１０−イル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（０．１０ｇ，０．３ｍｍｏｌ，中間体１７）および２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．０６６ｇ，０．３ｍｍｏｌ）の懸濁液／溶液に、ＤＩＥＡ（０．１０ｍＬ，０．６０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波反応器中において８０℃で３０分間加熱後、反応を終えた。粗製反応混合物を、室温に冷却後、水中に徐々に注いだ。室温で数分間撹拌後、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、一晩乾燥させた（０．０９６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓについて４７５；ＮＭＲ： 1.69 (d, 1 H), 1.93 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 3.30 - 3.42 (m, 4 H), 3.75 (s, 3 H), 3.77 - 3.86 (m, 1 H), 3.90 - 4.02 (m, 2 H), 4.02 - 4.09 (m, 1 H), 4.09 - 4.21 (m, 2 H), 4.35 - 4.48 (m, 1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H)。
【０１８８】
実施例２〜１０
次の実施例を、実施例１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０１８９】
【表３】
2010500987.tif 000022
【０１９０】
【表４】
2010500987.tif 000023
【０１９１】
【表５】
2010500987.tif 000024
【０１９２】
実施例１１
２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
水酸化バリウム（０．０８０ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）を、メタノール（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例１，０．０７４ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。６０℃の外部温度で２時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌで酸性にした後、混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出後、それを、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体とした。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ４Ｏ５Ｓについて４６１；ＮＭＲ： 1.72 (s, 1 H), 1.91 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 3.31 - 3.43 (m, 4 H), 3.80 (d, 1 H), 4.00 (d, 2 H), 4.06 - 4.16 (m, 1 H), 4.33 - 4.48 (m, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 12.17 (s, 1 H), 12.62 (s, 1 H)。
【０１９３】
実施例１２〜２０
次の実施例を、実施例１１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０１９４】
【表６】
2010500987.tif 000025
【０１９５】
【表７】
2010500987.tif 000026
【０１９６】
【表８】
2010500987.tif 000027
【０１９７】
実施例２１
２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸ナトリウム
１：１のメタノール：水（５ｍＬ）中の２−（１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−７−イル）−４−［（メチルアミノ）カルボニル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（０．０２７ｇ，０．０５２ｍｍｏｌ，実施例１３）の懸濁液に、水性０．１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５２ｍＬ，０．０５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物が均一になったら、その反応を濃縮し、乾燥させた（０．０２６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ５Ｏ６ＳＮａについて５１８；ＮＭＲ： 1.70 (s, 1 H), 1.86 (s, 1 H), 2.14 (s, 3 H), 2.68 (d, 3 H), 3.06 - 3.22 (m, 2 H), 3.80 (s, 2 H), 3.97 (s, 2 H), 4.05 (s, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 6.98 (d, 1 H), 12.16 (s, 1 H), 13.05 (s, 1 H)。
【０１９８】
実施例２２
次の実施例を、実施例２１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０１９９】
【表９】
2010500987.tif 000028
【０２００】
実施例２３
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
３ｍｌのＣＨ３ＣＮ、１ｍＬのＭｅＯＨおよび０．５ｍＬの水中の、８２ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル（実施例３０）、２ｍｇのＰｄ（ＯＡｃ）２（９μｍｏｌ）、１０ｍｇ（１８μｍｏｌ）のＴＳＰおよび３４μＬ（０．３２ｍｍｏｌ）のＥｔ２ＮＨの溶液を、室温で６０分間撹拌した。溶媒を除去し、そして残留物を、２６０μＬの１ＮのＨＣｌと一緒に水中に入れた。ＥｔＯＡｃで２回抽出後、抽出物を水およびブラインで洗浄した。抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して固体を得、それを、ＥｔＯＨで摩砕して、３１ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓについて５４７；ＮＭＲ： 1.81 (m, 1 H), 1.94 (m, 1 H), 2.23 (s, 3 H), 2.41 (m, 1 H), 3.33 (s, 3 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.02 (m, 1 H), 4.91 (m, 2 H), 7.76 (m, 1 H), 9.49 (s, 1 H), 12.16 (s, 1 H), 16.42 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２０１】
実施例２４
次の実施例を、実施例２３に記載の手順により、指定の試薬から製造した。
【０２０２】
【表１０】
2010500987.tif 000029
【０２０３】
実施例２５
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
３０ｍｌのＴＨＦ中の７０ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３４）およびＬｉＩ（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌの溶媒を除去する２０ｍｌ Dean-Starkトラップで、還流しながら一晩加熱した。溶媒を除去し、残留物を水中に溶解させた。１ＮのＨＣｌを加えて、ｐＨを約５とした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、各々の抽出物をブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、固体を生じ、それを、ＭｅＯＨで摩砕し、真空中で乾燥させて、４８ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８Ｏ４Ｓについて５２７；ＮＭＲ： 1.92 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.37 (m, 1 H), 2.94 (d, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.08 (s, 3 H), 4.15 (d, 1 H), 4.93 (m, 1 H), 5.12 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２０４】
実施例２６〜２７
次の実施例を、実施例２５に記載の手順により、指定の試薬から製造した。
【０２０５】
【表１１】
2010500987.tif 000030
【０２０６】
実施例２８
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
３０ｍｌのＴＨＦ中の１１０ｍｇ（０．１９ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３７）およびＬｉＩ（１００ｍｇ，０．７５ｍｍｏｌ）の混合物を、８５℃（外部温度）で２日間加熱した。その混合物を、水中で希釈し、そして１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを約７とした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、各々の抽出物をブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の３０〜６５％ＣＨ３ＣＮ勾配）による精製を行って、１６ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｓについて５５６；ＮＭＲ： 1.91 (m, 1 H), 2.21 (s, 3 H), 2.35 (m, 1 H), 3.32 (s, 3 H), 3.48 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.14 (d, 1 H), 4.92 (m, 1 H), 5.10 (m, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 7.41 (m, 1 H), 7.69 (s, 2 H), 12.10 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２０７】
実施例２９
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
３０ｍｌのＴＨＦ中の８４ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）の２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（実施例３７）およびＬｉＩ（８０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、２０ｍｌの溶媒を除去する２０ｍｌ Dean-Starkトラップで、還流しながら一晩加熱した。追加の（６０ｍｇ）ＬｉＩを加え、混合物を還流しながら２４時間加熱した。その混合物を、水中で希釈し、そして１ＮのＨＣｌを加えてｐＨを約７とした。混合物を、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、各々の抽出物をブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去後、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含むＨ２Ｏ中の２０〜７５％ＣＨ３ＣＮ勾配）による精製を行って、１２ｍｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ４Ｓについて５１２；ＮＭＲ： 1.92 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.39 (m, 1 H), 3.61 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.82-4.01 (m, 1 H), 4.25 (d, 1 H), 4.91 (m, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 7.94 (s, 2 H), 7.74 (d, 1 H), 12.15 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２０８】
実施例３０
２−［（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル
２ｍＬのＤＭＦ中の１００ｍｇ（０．２３ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｅ）−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（中間体２１）、８５ｍｇの２−クロロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル（中間体２９）および５０ｍｇ（０．６０ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３の混合物を、８０℃で６０分間加熱した。その混合物を、希ＨＣｌ中に注いだ。固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。それら固体を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（１００％ＤＣＭ〜１００％ＥｔＯＡｃの勾配溶離）、９５ｍｇの生成物を固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ６Ｏ６Ｓについて５８７；ＮＭＲ： 1.91 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.31 (m, 1 H), 3.22 (s, 3 H), 3.36 (m, 3 H), 3.42 (m, 2 H), 3.68 (m, 1 H), 3.84 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 4.18 (d, 1 H), 4.84-5.07 (m, 2 H), 5.23-5.43 (m, 2 H), 5.83-5.60 (m, 1 H), 7.76 (d, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 12.11 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２０９】
実施例３１〜３７
次の実施例を、実施例３０に記載の手順により、３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｅ）−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩（中間体２１）および指定の試薬から製造した。それら生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２１０】
【表１２】
2010500987.tif 000031
【０２１１】
【表１３】
2010500987.tif 000032
【０２１２】
【表１４】
2010500987.tif 000033
【０２１３】
実施例３８
cis（±）メチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
cis（±）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド二塩酸塩（中間体６７，０．４０ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．２１４ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．４８ｍｌ，２．９ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中で８５℃に４５分間加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（１〜５％メタノール／ＤＣＭ勾配）によって精製して、標題化合物（０．２７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓについて４８３；ＮＭＲ： 1.98 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 3.60 (m, 1 H), 3.76 (s, 3 H), 3.96 (m, 2 H), 4.21 (m, 1 H), 4.57 (m, 1 H), 4.84 (m, 1 H), 6.89 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.90 (s, 1 H), 12.03 (s, 1 H)。
【０２１４】
実施例３９〜４０
次の実施例を、実施例３８について記載の一般的な方法を用いて、２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルと指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２１５】
【表１５】
2010500987.tif 000034
【０２１６】
実施例４１
cis（±）エチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキシレート
cis（±）−３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド二塩酸塩（中間体６７，０．２５ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル（ＷＯ２００６／０８７５４３号に記載のように製造した，０．１７ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．３０ｍｌ，１．８ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（２ｍｌ）の溶液を、マイクロ波反応器中で８５℃に４５分間加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配、１〜１０％）によって精製して、標題化合物（０．１２０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２４Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３Ｓについて５４７；ＮＭＲ： 1.36 (t, 3 H), 2.00 (m, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.65 (m, 1 H), 3.98-4.20 (m, 2 H), 4.30-4.43 (m, 3 H), 4.59 (m, 1 H), 4.88 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 6.96 (d, 1 H), 7.17 (s, 1 H), 7.46 (t, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.75 (m, 2 H), 12.04 (s, 1 H)。
【０２１７】
実施例４２〜４５
次の実施例を、ＷＯ２００６０８７５４３号に記載のような水酸化ナトリウム加水分解により、指定の出発物質（ＳＭ）を用いて製造した。
【０２１８】
【表１６】
2010500987.tif 000035
【０２１９】
実施例４６
次の化合物を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１ｅｑ）およびメトキシルアミン塩酸塩（１ｅｑ）と、指定の出発物質（ＳＭ）より、ＷＯ２００６／０８７５４３号に記載の手順によって製造した。
【０２２０】
【表１７】
2010500987.tif 000036
【０２２１】
実施例４７〜４８
次の化合物を、ＤＭＦ中のＨＡＴＵ（１ｅｑ）と、指定の一つまたは複数の出発物質（ＳＭ）より、ＷＯ２００６／０８７５４３号に記載の手順によって製造した。
【０２２２】
【表１８】
2010500987.tif 000037
【０２２３】
実施例４９
cis（±）２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（ＷＯ２００６０８７５４３号，０．２３５ｇ，１ｍｍｏｌ）、cis（±）３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド二塩酸塩（中間体６８，０．４１６ｇ，１ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（０．５ｍｌ，３ｍｍｏｌ）および１−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）の溶液を、７０℃に撹拌しながら３時間加熱した。得られた溶液を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、逆相フラッシュクロマトグラフィー（水／アセトニトリル勾配、５〜９５％勾配）によって精製して、標題化合物（０．１４０ｇ）を得た。ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ−Ｈ）−：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｓについて５４０。
【０２２４】
実施例５０
cis（±）２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
３ｍｌのＭｅＯＨおよび２ｍｌの水中の、１ｅｑのcis（±）エチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−（｛［（１Ｓ）−２−メトキシ−１−メチルエチル］アミノ｝カルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例４８，７３ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）および水酸化バリウム（６１ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ，３ｅｑ）の混合物を、室温で８時間撹拌した。その混合物を、１ＮのＨＣｌで約ｐＨ５へと酸性にし、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。そのＥｔＯＡｃを濃縮し、そして残留物を、逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡを含む水中の２０〜４０％ＣＨ３ＣＮ勾配）によって精製して、６４ｍｇの生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５Ｓについて５８５；ＮＭＲ： 1.11 (d, 3 H), 1.84 (m, 1 H), 2.10 (s, 3 H), 2.08-2.15 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 3.20-3.47 (m, 3 H), 3.93-4.20 (m, 3 H), 4.39 (m, 1 H), 4.63 (m, 1 H), 4.98 (m, 1 H), 7.20 (m, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.87 (d, 1 H), 12.00 (s, 1 H), 16.30 (s, 1 H)。
【０２２５】
実施例５１
２−（（３Ｓ，６ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸および２−（（３Ｒ，６ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１：１）
水酸化リチウム（０．１９ｍＬ，０．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール（３ｍＬ）中の２−（（３Ｒ，６ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルおよび２−（（３Ｓ，６ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１：１）（０．０６８ｇ，０．１３ｍｍｏｌ，実施例５８）の懸濁液に加えた。マイクロ波中において１００℃で３０分間加熱後、反応混合物を、室温に冷却し、水で希釈した。１ＮのＨＣｌで酸性にした後、得られた沈殿を濾過し、水で洗浄し、一晩乾燥させて、白色固体（０．０５３ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｓについて５１９；ＮＭＲ： 1.06 - 1.17 (m, 3 H), 1.70 (s, 1 H), 1.94 (s, 2 H), 2.18 (s, 3 H), 3.49 (d, J=4.90 Hz, 6 H), 4.07 (s, 3 H), 4.41 (s, 2 H), 7.74 (s, 1 H), 12.18 (s, 1 H), 12.65 (s, 1 H)。
【０２２６】
実施例５２〜５７
次の実施例を、実施例５１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２２７】
【表１９】
2010500987.tif 000038
【０２２８】
【表２０】
2010500987.tif 000039
【０２２９】
【表２１】
2010500987.tif 000040
【０２３０】
実施例５８
２−（（３Ｒ，６ｒ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチルおよび２−（（３Ｓ，６ｓ，１１Ｒ）−１１−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−エトキシ−１，５−ジオキサ−８−アザスピロ［５．５］ウンデカ−８−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（１：１）
トルエン中の２−（４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３，３−ジメトキシピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（０．１５ｇ，０．３１ｍｍｏｌ，実施例１０）の懸濁液に、２−エトキシプロパン−１，３−ジオール（０．３ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０１ｇ）を加えた。還流しながら一晩加熱後、反応混合物を、室温に冷却した。粗製反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム（ｘ２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して橙色油状物とした。生成物を、シリカゲルフラッシュカラム（２５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの勾配溶離）によって精製した。純粋な画分を一緒にして、生成物を、ジアステレオマー混合物である黄色固体として得た（０．０６８ｇ）。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ６Ｓについて５３３。
【０２３１】
実施例５９〜６４
次の実施例を、実施例５８に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２３２】
【表２２】
2010500987.tif 000041
【０２３３】
【表２３】
2010500987.tif 000042
【０２３４】
【表２４】
2010500987.tif 000043
【０２３５】
実施例６５
cis（±）メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
cis（±）Ｎ−（３−アジドピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩（中間体７３，７２４ｍｇ，２２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．４８ｇ；１．９ｍｌ；１１．５ｍｍｏｌ；５ｅｑ．）中に溶解させた。２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（５３６ｍｇ；２．４ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を加え、その反応を８０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳによって置換を監視した。その反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ（ｘ２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。粗製物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、７３３ｍｇの標題化合物を６９％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４５８；ＮＭＲ： 1.82 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 3.35 (m, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 3.95 (d, 1 H), 4.24 (m, 3 H), 7.23 (d, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 12.18 (s, 1 H)。
【０２３６】
実施例６６
cis（±）２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
cis（±）メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例６５，１００ｍｇ）を、ＷＯ２００６／０８７５４３号に記載の手順にしたがって、１ｅｑの１ＮのＮａＯＨでケン化した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４４４；ＮＭＲ： 1.82 (m, 2 H), 2.21 (s, 3 H), 3.38 (m, 1 H), 3.64 (d, 1 H), 3.92 (d, 1 H), 4.24 (m, 3 H), 7.23 (d, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H)。
【０２３７】
実施例６７
cis（±）メチル ２−（３−アミノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
cis（±）メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例６５，３ｇ；６．５ｍｏｌ）を、ＴＨＦ（４０ｍｌ）およびＨ２Ｏ（１０ｍｌ）中に溶解させた。樹脂に結合したトリフェニルホスフィン（８．６６ｇ；１３．１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、そのスラリーを、８０℃で１２時間撹拌した。樹脂を濾去し、濾液を濃縮して固体とした。それ以上精製しなかった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓについて４３２，４３４。
【０２３８】
実施例６８
cis（±）２−（３−アミノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
cis（±）メチル ２−（３−アミノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例６７，１００ｍｇ）を、ＷＯ２００６／０８７５４３号に記載の手順にしたがって、１ｅｑの１ＮのＮａＯＨでケン化した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３Ｓについて４１８。
【０２３９】
実施例６９
２−（（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジドピペリジン−４−イル］−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド臭化水素酸塩（中間体９２，６９ｍｇ；０．２２ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（２ｍｌ）およびＤＩＥＡ（８４ｍｇ；１１０μｌ；０．６５ｍｍｏｌ；３ｅｑｕｉｖ．）中に溶解させた。２−ブロモ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（５３ｍｇ；０．２４ｍｍｏｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）を一度に加え、その反応を７０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、水（ｘ２）で、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４５８，４６０。
【０２４０】
実施例７０〜７１
次の化合物を、実施例６９について上に記載の手順にしたがって、挙げられている出発物質で製造した。
【０２４１】
【表２５】
2010500987.tif 000044
【０２４２】
実施例７２
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド臭化水素酸塩（中間体９１，０．７４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（３ｍｌ）およびＤＩＥＡ（０．３ｍｌ；２３４ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ；２．５ｅｑｕｉｖ．）中に溶解させた。２−クロロ−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（１７５ｍｇ；０．７４ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を７０℃に加熱した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。反応を、２ＮのＨＣｌで酸性にし、そして生成物を、水の添加によって溶液から沈殿させた。固体を濾過し、真空下で乾燥させて、１５７ｍｇの標題化合物を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ５Ｓについて５４２，５４４。
【０２４３】
実施例７３〜８１
次の実施例を、実施例７２について記載のように、挙げられている出発物質を用いて合成した。
【０２４４】
【表２６】
2010500987.tif 000045
【０２４５】
【表２７】
2010500987.tif 000046
【０２４６】
実施例８２
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（実施例１２４，５７ｍｇ）を、無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させた後、ＨＡＴＵ（４４ｍｇ）およびＤＩＥＡ（３０μＬ）を加え、その反応を室温で４０分間撹拌した。アンモニア（メタノール中の２．０Ｍ）（０．４２ｍＬ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、急速撹拌している希水性ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に、ピペットによって徐々に加え、０℃に冷却し、濾過し、脱イオン水ですすぎ洗浄した。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮでの摩砕によって精製して、標題化合物をベージュ色固体（１９ｍｇ，３３．３％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８Ｏ２Ｓについて５１９；ＮＭＲ： 2.01 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.64 (m, 1 H), 4.09 (dd, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.42 (dd, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 7.13 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.65 (幅広 s, 1 H), 7.69 (s, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 8.23 (幅広 s, 1 H), 12.02 (s, 1 H)。
【０２４７】
実施例８３
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−５−（エトキシカルボニル）−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（実施例７２，６０ｍｇ；０．１１ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍｌ）中のＨＡＴＵ（６５ｍｇ；０．１７ｍｍｏｌ；１．５ｅｑｕｉｖ．）およびＤＩＥＡ（０．１ｍｌ；７８ｍｇ；０．６ｍｍｏｌ；５．５ｅｑｕｉｖ．）の予め混合された溶液に加えた。その溶液を、３０分間撹拌した。（２−メトキシエチル）アミン（２５ｍｇ；０．３３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。ＬＣ／ＭＳによって監視した。ＥｔＯＡｃで希釈後、水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５Ｓについて５９９，６０１。
【０２４８】
実施例８４〜９９
次の実施例を、実施例８３および記載の出発物質から合成した。
【０２４９】
【表２８】
2010500987.tif 000047
【０２５０】
【表２９】
2010500987.tif 000048
【０２５１】
【表３０】
2010500987.tif 000049
【０２５２】
【表３１】
2010500987.tif 000050
【０２５３】
実施例１００
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（実施例８３，０．１１ｍｍｏｌ）を、水性メタノール中に溶解させた。Ｂａ（ＯＨ）２を、一度に加えた。反応を３０分間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって監視した。その反応を、２ＮのＨＣｌでｐＨ＝１へと酸性にした。生成物を、水の添加によって溶液から沈殿させた。固体を集め、真空中で乾燥させて、３６ｍｇの標題化合物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ８Ｏ５Ｓについて５７１；ＮＭＲ： 2.00 (m, 1 H), 2.12 (m, 1 H), 2.17 (s, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.49 (m, 5 H), 4.03 (m, 2 H), 4.48 (m, 1 H), 4.78 (m, 1 H), 5.23 (m, 1 H), 7.18 (d, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 8.16 (s. 1 H), 9.32 (m, 1 H), 12.04 (s, 1 H)。
【０２５４】
実施例１０１〜１１８
次の化合物を、実施例１００について記載のように、記載の出発物質から製造した。
【０２５５】
【表３２】
2010500987.tif 000051
【０２５６】
【表３３】
2010500987.tif 000052
【０２５７】
【表３４】
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【０２５８】
【表３５】
2010500987.tif 000054
【０２５９】
【表３６】
2010500987.tif 000055
【０２６０】
【表３７】
2010500987.tif 000056
【０２６１】
実施例１１９
cis（±）２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
cis（±）メチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１２６，１８ｍｇ）を、メタノール（３ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）の混合物中に溶解させ、それに、水酸化バリウム（２１ｍｇ）を水中の懸濁液（２ｍＬ）として加えた。その反応を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を、真空中で濃縮して、ＴＨＦおよびメタノールを除去し、０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌで中和し、濾過し、脱イオン水ですすぎ洗浄して、標題化合物（１１ｍｇ，６１．１％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４７０，４７２；ＮＭＲ： 1.97 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.57 (m, 1 H), 3.95 (m, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.73 (m, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 8.09 (d, 1 H), 12.01 (s, 1 H), 12.68 (s, 1 H)。
【０２６２】
実施例１２０
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（実施例１０１，４６ｍｇ）を、無水ＮＭＰ（２ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させた後、ＨＡＴＵ（４１ｍｇ）およびＤＩＥＡ（５４μＬ）を加え、反応を室温で４０分間撹拌した。メトキシルアミン塩酸塩（９ｍｇ）を加え、その反応を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、急速撹拌している水（４０ｍＬ）に徐々に加え、０℃に冷却し、濾過し、脱イオン水ですすぎ洗浄した。粗生成物を、超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）によって精製して、標題化合物をベージュ色固体（６ｍｇ，１１．８％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１８Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３Ｓについて４９９，５０１；ＮＭＲ： 1.97 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.55 (m, 1 H), 3.64 (s, 3 H), 3.92 (m, 1 H), 3.98 (dd, 1 H), 4.32 (dd, 1 H), 4.72 (m, 1 H), 5.21 (q, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H), 11.35 (幅広 s, 1 H), 12.01 (s, 1 H)。
【０２６３】
実施例１２１
cis（±）メチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
cis（±）メチル ２−（３−アミノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例６７，１２５ｍｇ）を、無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させた。Ｎ’−［２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１３０ｍｇ）（Bulletin of the Chemical Society of Japan (1986), 59(1), 179-83 の手順にしたがって製造した）を加えた後、ＤＩＥＡ（０．１８ｍＬ）を加え、反応を室温で一晩撹拌した。その反応を、ＥｔＯＡｃ（７５０ｍＬ）で希釈し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次に、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０．５〜５％ＣＨ３ＯＨ）によって精製した後、ＣＨ３ＣＮから再結晶させて、標題化合物を淡黄色固体（３２ｍｇ，２２．２％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４９８，５００；ＮＭＲ： 1.95 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.56 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.97 (dd, 2 H), 4.34 (dd, 1 H), 4.69 (m, 1 H), 5.12 (q, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.80 (幅広 s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H)。
【０２６４】
実施例１２２
cis（±）２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸
標題化合物を、（実施例１１９）と同様に、cis（±）メチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例１２１）から出発して製造した。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４８４，４８６；ＮＭＲ： 1.95 (m, 1 H), 2.09 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 3.54 (m, 1 H), 3.95 (dd, 2 H), 4.32 (dd, 1 H), 4.68 (m, 1 H), 5.12 (q, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.73 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 12.69 (s, 1 H)。
【０２６５】
実施例１２３
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド臭化水素酸塩（中間体９１，１３５ｍｇ）を、マイクロ波バイアル中に入れた後、２−ブロモベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル（ＷＯ２００６／０８７５４３Ａ１号，１５３ｍｇ）、無水ＮＭＰ（２ｍＬ）およびＤＩＥＡ（０．２５ｍＬ）を入れた。その反応を、マイクロ波上において１２５℃で４０分間加熱後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮａＨＣＯ３（７５ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。次に、粗生成物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の０．５〜５％ＣＨ３ＯＨ）によって精製して、標題化合物をベージュ色固体（０．１２ｇ，６１．５％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて５４８，５５０；ＮＭＲ： 1.34 (t, 3 H), 2.02 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 3.66 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.16 (m, 1 H), 4.37 (q, 2 H), 4.42 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 7.11 (d, 1 H), 7.42 (t, 1 H), 7.67 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 7.71 (dd, 1 H), 8,12 (d, 1 H), 12.03 (s, 1 H)。
【０２６６】
実施例１２４
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸エチル（実施例１２３，０．１ｇ）を、無水ＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）中に溶解させた後、水酸化バリウム（II）（２７ｍｇ）を水中の懸濁液（２．５ｍＬ）として加え、反応を室温で１８時間撹拌した。次に、その反応を０℃に冷却し、２ＮのＨＣｌの滴下で中和し、濾過し、脱イオン水ですすぎ洗浄した。次に、粗生成物を、メタノールから再結晶させて、標題化合物をオフホワイト粉末（７０ｍｇ，７３．７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて５２０，５２２；ＮＭＲ： 2.02 (m, 1 H), 2.14 (m 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.66 (m, 1 H), 4.11 (dd, 1 H), 4.15 (m, 1 H), 4.43 (m, 1 H), 4.76 (m, 1 H), 5.26 (q, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.65 (dd, 1 H), 7.68 (dd, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 13.50 (幅広 s, 1 H)。
【０２６７】
実施例１２５
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−Ｎ−メトキシ−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボキサミド
２−［（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−ベンゾチアゾール−７−カルボン酸（実施例１２４，３４ｍｇ）を、無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中にアルゴン雰囲気下で溶解させた後、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ）およびＤＩＥＡ（２８μＬ）を加え、反応を室温で４０分間撹拌した。メトキシルアミン塩酸塩（７ｍｇ）を加え、その反応を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１２５ｍＬ）で希釈し、そして飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（７５ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（６０ｍＬ）、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムにより、ＤＣＭ中の０．５〜５％ＣＨ３ＯＨを用いて精製して、標題化合物を黄色固体（１５ｍｇ，４１．７％）として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ８Ｏ３Ｓについて５４９，５５１；ＮＭＲ： 2.02 (m, 1 H), 2.14 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 3.65 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.06-4.16 (m, 2 H), 4.42 (dd, 1 H), 4.75 (m, 1 H), 5.25 (q, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 7.35 (t, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.57 (d, 1 H), 7.71 (d, 1 H), 8,11 (d, 1 H), 12.03 (s, 1 H)。
【０２６８】
実施例１２６
cis（±）メチル ２−［４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート
cis（±）メチル ２−（３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボキシレート（実施例６５，６６ｍｇ）を、アルゴン雰囲気下に置いた後、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエンを加え、そして反応を、１２０℃に予熱された油浴中に入れ、この温度で２時間撹拌した。その混合物を、ヘキサン（３５ｍＬ）で希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄した。得られた粗生成物を、逆相クロマトグラフィーによって精製後、メタノールから再結晶させて、標題化合物（９ｍｇ，１３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１８Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３Ｓについて４８４，４８６；ＮＭＲ： 1.98 (m, 1 H), 2.15 (s, 3 H), 2.18 (m, 1 H), 3.59 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.96-4.04 (m, 2 H), 4.35 (dd, 1 H), 4.74 (m, 1 H), 5.22 (q, 1 H), 7.09 (d, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 8.08 (d, 1 H), 12.02 (s, 1 H)。
【０２６９】
出発物質の製造
中間体１
４−エチル１−メチル３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
１：１の無水エタノールおよび水混合物（３００ｍＬ）中の１−ベンジル−４−（エトキシカルボニル）−３−オキソピペリジニウムクロリド（２５．３８ｇ，８５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％活性炭上パラジウム（水で５０％湿潤）（４．０ｇ）を加えた。そのフラスコを、パーシェーカー（parr shaker）に移し、そこで、それを排気させ且つ窒素を数回充填し戻した後、排気させ且つ水素を充填し戻した。反応は、パーシェーカー上において正水素圧で２日間行った。粗製反応混合物に、窒素を２０分間通気後、珪藻土を加え、そして反応混合物を、珪藻土を介して濾過した。エタノールで数回十分に洗浄後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、水中に入れ、０℃に冷却した。水（１０ｍＬ）中の炭酸カリウム（３５．２ｇ，２５５ｍｍｏｌ）の冷溶液を加えた後、クロロギ酸メチル（１６．８ｍＬ，２１７ｍｍｏｌ）を滴下した。０℃で３０分間撹拌後、反応を室温に暖め、１時間撹拌した。反応混合物を、エーテル（ｘ３）で抽出し、そして有機抽出物を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して赤色油状物とした。Kugelrohr蒸留で得られた生成物は、無色油状物であり、それは、冷蔵庫中で数日後、無色結晶へと凝固した（１５ｇ，７７％）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ１５ＮＯ５について２３０；ＮＭＲ： 1.22 (t, 3 H), 2.23 (t, 2 H), 3.45 (t, 2 H), 3.61 (s, 4 H), 4.00 (s, 2 H), 4.19 (q, 2 H), 11.92 (s, 1 H)。
【０２７０】
中間体２
１０−エチル７−メチル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボキシレート
ベンゼン（３００ｍＬ）中の４−エチル１−メチル３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（４．０ｇ，１７ｍｍｏｌ，中間体１）の溶液に、エチレングリコール（５０ｍＬ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．３５ｇ）を加えた。その反応を、加熱して水を共沸除去しながら５日間還流した。室温に冷却後、反応混合物を、飽和水性炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄後、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して無色油状物とした後、それを、シリカゲルフラッシュカラム（ＤＣＭ中の０〜５０％ＥｔＯＡｃ勾配溶離）によって精製した。純粋な画分を一緒にして、生成物を無色油状物（３．８ｇ，８３％）として得た。ＮＭＲ： 1.25 - 1.32 (m, 3 H), 1.63 (s, 1 H), 1.92 - 2.07 (m, 2 H), 2.80 (dd, 1 H), 3.16 - 3.31 (m, 2 H), 3.71 (s, 3 H), 3.82 (dt, 2 H), 3.94 - 4.08 (m, 3 H), 4.19 (q, 2 H)。
【０２７１】
中間体３
次の中間体を、中間体２に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２７２】
【表３８】
2010500987.tif 000057
【０２７３】
中間体４
４−エチル１−メチル３，３−ジメトキシピペリジン−１，４−ジカルボキシレート
３００ｍＬのＭｅＯＨ中の３ｇ（１３ｍｍｏｌ）の４−エチル１−メチル３−オキソピペリジン−１，４−ジカルボキシレート（中間体１）、トリメチルオルトホルメートおよび２００ｍｇのｐ−トルエンスルホン酸の溶液を、還流しながら一晩加熱した。その溶液を、水性Ｎａ２ＣＯ３で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、それを、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、３．４ｇの生成物を油状物として生じた。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.34 (t, 3 H), 1.74 (m, 1 H), 1.93 (m, 1 H), 3.09 (m, 1 H), 3.25 (2s, 6 H), 3.32-3.44 (m, 2 H), 3.76 (s, 3 H), 3.97 (m, 1 H), 4.02-4.38 (m, 3 H)。
【０２７４】
中間体５
７−（メトキシカルボニル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１０−カルボン酸
メタノール（５０ｍＬ）中の１０−エチル７−メチル１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７，１０−ジカルボキシレート（２．１ｇ，１０．６ｍｍｏｌ，中間体２）の懸濁液に、水酸化バリウム（３．６ｇ，２１．２ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を加えた。室温で週末にわたって撹拌後、その溶液を、１ＮのＨＣｌでｐＨ３へと酸性にした後、塩化ナトリウムで飽和させた。水性層を、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で分配し、そして有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、無色油状物（２．４ｇ，９３％）とした。ＮＭＲ： 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 2.72 (t, 1 H), 3.11 (s, 2 H), 3.33 (s, 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.64 (d, 2 H), 3.81 - 3.96 (m, 3 H), 12.24 (s, 1 H)。
【０２７５】
中間体６〜７
次の中間体を、中間体５に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２７６】
【表３９】
2010500987.tif 000058
【０２７７】
中間体８
１０−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル
クロロギ酸エチル（０．７４ｍＬ，７．８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．２ｍＬ，８．５ｍｍｏｌ）を、乾燥アセトン（５０ｍＬ）中の７−（メトキシカルボニル）−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−１０−カルボン酸（１．７５ｇ，７．１ｍｍｏｌ，中間体５）の０℃冷溶液に加えた。０℃で１時間撹拌後、水（２０ｍＬ）中のアジ化ナトリウム（１．２ｇ，１８ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、その反応を、０℃で更に１．５時間、次に室温で一晩撹拌した。アセトンを減圧下で除去し、そして残留物を、トルエン（ｘ３）で抽出し、それを、順次、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、そしてディーンスタークトラップで加熱して還流することによって濃縮した。容量が約１００ｍＬになったら、ベンジルアルコール（１．１ｍＬ，１０．６ｍｍｏｌ）を加え、その反応を加熱して一晩還流した。室温に冷却後、溶媒を除去し、そして残留物を、ＤＣＭで希釈後、１ＮのＨＣｌ（ｘ３）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物とした。シリカゲルフラッシュカラム（ＤＣＭ中の０〜３０％ＥｔＯＡｃ勾配溶離）による精製後、純粋な画分の濃縮は、生成物を白色固体（１．０８ｇ，４３％）として生じた。
ＮＭＲ： 1.91 (s, 1 H), 2.72 (s, 2 H), 2.86 (s, 1 H), 3.69 (s, 3 H), 3.93 - 4.08 (m, 4 H), 4.13 (s, 1 H), 4.89 (s, 1 H), 5.11 (s, 2 H), 7.30 - 7.39 (m, 5 H)。
【０２７８】
中間体９〜１０
次の実施例を、中間体８に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２７９】
【表４０】
2010500987.tif 000059
【０２８０】
中間体１１
１０−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル
無水エタノール（１００ｍＬ）中の１０−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（１．０８ｇ，３ｍｍｏｌ，中間体８）の溶液に、１０％活性炭上パラジウム（水で５０％湿潤）（０．３０ｇ）を加えた。そのフラスコを、排気し且つ窒素を数回充填し戻した後、排気し、そして水素ガスを充填したバルーンを装備した。水素雰囲気下において室温で撹拌後、バルーンを除去し、そして反応混合物に窒素ガスを２０分間通気した。粗製反応混合物を、珪藻土を介して濾過し、溶媒を蒸発させて、白色固体（０．７２ｇ）を得た。ＮＭＲ： 1.27 - 1.42 (m, 1 H), 1.68 (ddd, 1 H), 1.77 (s, 1 H), 2.77 (dd, 2 H), 2.99 (s, 1 H), 3.54 - 3.59 (m, 3 H), 3.69 (s, 2 H), 3.71 (d, 1 H), 3.81 (d, 1 H), 3.84 - 4.00 (m, 4 H)。
【０２８１】
中間体１２〜１３
次の中間体を、中間体１１に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２８２】
【表４１】
2010500987.tif 000060
【０２８３】
中間体１４
１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル
ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．４５ｇ，２．３ｍｍｏｌ，Motekaitis, R. J.; Heinert, D. H.; Martell, Arthur E. J. Org. Chem. 35(8), 2504 (1970)）、１０−アミノ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（０．５０ｇ，２．３ｍｍｏｌ，中間体１１）、ＨＯＢｔ（０．３１ｇ，２．３ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（０．９９ｍＬ，８．１ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で１時間撹拌した後、ＥＤＣ（０．７９ｇ，４．１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１２時間撹拌後、粗製反応混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウム（ｘ２）、１ＮのＨＣｌ（ｘ２）、水（ｘ２）およびブライン（ｘ１）で洗浄した。次に、有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、黄褐色固体とした。エーテルでの摩砕は、白色固体（０．５９ｇ，６６％）を生じた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ５について３９２；ＮＭＲ： 1.53 (dd, J=12.43, 4.14 Hz, 1 H), 1.79 - 1.91 (m, 1 H), 2.15 - 2.20 (m, 3 H), 2.85 (s, 1 H), 2.95 (s, 1 H), 3.57 - 3.61 (m, 3 H), 3.73 - 3.82 (m, 1 H), 3.84 - 3.98 (m, 3 H), 3.99 - 4.08 (m, 1 H), 4.16 (s, 1 H), 4.22 - 4.33 (m, 1 H), 6.91 (d, J=8.85 Hz, 1 H), 12.16 (s, 1 H)。
【０２８４】
中間体１５〜１６
次の中間体を、中間体１４に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２８５】
【表４２】
2010500987.tif 000061
【０２８６】
中間体１７
３，４−ジクロロ−Ｎ−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカ−１０−イル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
水酸化バリウム（０．４８ｇ，２．８ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中の１０−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−１，４−ジオキサ−７−アザスピロ［４．５］デカン−７−カルボン酸メチル（０．５５ｇ，１．４ｍｍｏｌ，中間体１４）の懸濁液に加えた。マイクロ波中において１３０℃で２時間加熱後、反応を室温に冷却し、メタノールで希釈した。その懸濁液を濾過して、不溶性バリウム塩を除去した。濾液を濃縮し、得られた残留物を、ＥｔＯＡｃおよび水で分配した。有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した（０．４０ｇ，８７％）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ３Ｏ３について３３４；ＮＭＲ： 1.48 (td, 1 H), 1.81 (dd, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.39 (d, 1 H), 2.83 (d, 2 H), 3.34 (s, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 4.08 - 4.17 (m, 2 H), 6.91 (d, 1 H), 12.15 (s, 1 H)。
【０２８７】
中間体１８〜１９
次の中間体を、中間体１７に記載の手順により、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０２８８】
【表４３】
2010500987.tif 000062
【０２８９】
中間体２０
２−クロロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル
２，６−ルチジン（０．９５ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−クロロ−４−（クロロカルボニル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸エチル（２．０８ｇ，８．２ｍｍｏｌ）の冷溶液に加えた後、メトキシエチルアミン（０．７１ｍＬ，８．２ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応を、０℃で１時間、次に室温で一晩撹拌した。溶媒を除去後、残留物をＥｔＯＡｃおよび水で分配した後、有機部分を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して、褐色油状物とした（２．０４ｇ，８５％）。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１０Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて２９３；ＮＭＲ： 1.26 (t, 3 H), 3.26 (s, 3 H), 3.32 - 3.46 (m, 4 H), 4.27 (q, 2 H), 8.71 (s, 1 H)。
【０２９０】
中間体２１
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｅ）−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドトリフルオロ酢酸塩
３０ｍＬのＴＦＡおよび３０ｍｌのジクロロエタン中の２．６５ｇｍ（６．３ｍｍｏｌ）の（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体２２）の溶液を、室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去して、固体を生じ、それを、Ｅｔ２Ｏで摩砕し、真空中で乾燥させて、２．５ｇｍの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１２Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ４Ｏ２について３４１；ＮＭＲ： 1.88 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.43 (m, 1 H), 3.12-3.69 (m, 1 H), 3.33 (m, 1 H), 3.78 (d, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 4.45 (d, 1 H), 4.96 (m, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 8.91 (s, 幅広, 2 H), 12.23 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２９１】
中間体２２
（３Ｅ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
２０ｍＬのＤＣＭ中の２．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（Motekaitis, R. J.; Heinert, D. H.; Martell, Arthur E. J. Org. Chem. 35(8), 2504 (1970)）、２．３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）の（３Ｅ）−４−アミノ−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体２３）、１．１３ｇ（８．５ｍｍｏｌ）のＨＯＢｔ、３．２ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）のＥＤＣおよび１．８５ｍＬ（１６．２ｍｍｏｌ）のＮＭＭの溶液を、室温で一晩撹拌した。その混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして１ＮのＨＣｌ、水、水性Ｎａ２ＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、固体を生じ、それを、メタノールで摩砕して、２．４ｇの生成物を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋：Ｃ１７Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ４について４４１；ＮＭＲ： 1.48 (s, 9 H), 1.64 (m, 1 H), 2.24 (s, 3 H), 2.25 (m, 1 H), 3.22 (m, 1 H), 3.63-3.71 (d の m, 1 H), 3.82 (s および m, 4 H), 4.73 (m, 1 H), 5.04 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 12.17 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２９２】
中間体２３
（３Ｅ）−４−アミノ−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
５０ｍｌのＭｅＯＨ中の４．６ｇ（１９ｍｍｏｌ）の（３Ｅ）−３−（メトキシイミノ）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体２４）、１４．６ｇ（１９０ｍｍｏｌ）の酢酸アンモニウムおよび１．２ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ３ＣＮの溶液を、室温で一晩撹拌した。その反応を、１ＮのＨＣｌで酸性にし、そしてメタノールを除去して、水性残留物を与え、それを、ＥｔＯＡｃで抽出した。そのＥｔＯＡｃを、１ＮのＨＣｌで更に２回洗浄し、合わせた水性洗液を、固体Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした後、ＤＣＭで３回抽出した。ＤＣＭ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２．３ｇの生成物を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.56 (s, 9 H), 1.64 (m, 3 H), 2.23 (s, 3 H), 2.69 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.67 (m, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 4.74 (d, 1 H), 5.01 (d, 1 H), 7.61 (d, 1 H), 12.18 (s, 1 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２９３】
中間体２４
（３Ｅ）−３−（メトキシイミノ）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
４０ｍＬのアセトン中の５．８５ｇ（２０．３ｍｍｏｌ）の（３Ｅ）−４，４−ジメトキシ−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体２５）および１０滴のメタンスルホン酸の溶液を、還流しながら４０分間加熱した。その溶液を、水性ＮａＨＣＯ３で処理し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。そのＥｔＯＡｃを、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、４．６ｇの生成物を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.59 (s, 9 H), 2.79 (t, 2 H), 3.82 (t, 2 H), 4.18 (s, 3 H), 4.53 (s, 2 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２９４】
中間体２５
（３Ｅ）−４，４−ジメトキシ−３−（メトキシイミノ）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
５０ｍＬのＭｅＯＨ中の５．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）の４，４−ジメトキシ−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体２６）、２．４ｇ（２９ｍｍｏｌ）のメトキシルアミン塩酸塩および２．８ｇの酢酸ナトリウムの溶液を、還流しながら２時間加熱した。その溶液を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。そのＥｔＯＡｃを、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、５．８５ｇの生成物を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.45 (s, 9 H), 3.25 (s, 6 H), 3.67 (m, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 4.32 (s, 2 H)。その生成物は、若干の（＜５％）対応する（Ｚ）異性体も含有した。
【０２９５】
中間体２６
４，４−ジメトキシ−３−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
乾燥ＤＭＳＯ（３．２ｍＬ，４５ｍｍｏｌ）を、３０ｍＬのＤＣＭで希釈され且つドライアイス−アセトン浴中で冷却されたＤＣＭ中の１１ｍＬ（２２ｍｍｏｌ）の２Ｎ塩化オキサリルの溶液に滴下した。５分間撹拌後、２５ｍＬのＤＣＭ中の５．０ｇ（１９ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体２７）の溶液を滴下した。２０分間撹拌後、１３ｍＬのＥｔ３Ｎを加え、その混合物を室温に加温した。混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。水層を、ＤＣＭで更に３回抽出し、合わせた有機抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、Ｅｔ２Ｏ中に入れ、不溶性固体を濾過し、追加のＥｔ２Ｏで十分にすすぎ洗浄した。濾過されたものを濃縮して、５．０ｇの生成物を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.45 (s, 9 H), 2.11 (t, 2 H), 3.33 (s, 6 H), 3.78 (m, 2 H), 4.12 (s, 2 H)。
【０２９６】
中間体２７
３−ヒドロキシ−４，４−ジメトキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
１００ｍＬの乾燥ＭｅＯＨ中の２１．３ｇ（３８０ｍｍｏｌ）のＫＯＨの溶液を、氷水浴中で冷却後、１７．６ｇ（８８ｍｍｏｌ）の４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルを少量ずつ加えた。その混合物を２０分間撹拌後、４２．９ｇ（１３３ｍｍｏｌ）のヨードベンゼンジアセテートを、少量ずつ加え、その混合物を、一晩撹拌しながら室温に温めた。溶媒を除去し、そして残留物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。水性層を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃを分離した。水性層を、ＥｔＯＡｃで更に３回抽出し、合わせたＥｔＯＡｃ層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上のクロマトグラフィー（勾配溶離で１００％ＤＣＭ〜１００％ＥｔＯＡｃ）は、２１．３ｇの生成物を白色固体として与えた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.58 (s, 9 H), 1.73-1.92 (m, 2 H), 2.00 (s, 幅広, 1 H), 2.91 (m, 1 H), 2.05-2.34 (m, 2 H), 3.25 (2s, 6 H), 3.75 (m, 1 H), 3.82-4.16 (m, 2 H)。
【０２９７】
中間体２８
４−（アミノカルボニル）−２−クロロ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル
２０ｍｌのＴＦＡ中の７９４ｍｇ（２．２ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−｛［（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル（中間体３２）の溶液を、室温で一晩撹拌した。その混合物を、１，２−ジクロロエタンで希釈し、溶媒を除去した。残留物を、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（勾配溶離で１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ）、３５０ｍｇの生成物を得た。
ＮＭＲ： 4.84 (d, 2 H), 5.33 (d, 1 H), 5.42 (d, 1 H), 5.88-6.13 (m, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H)。
【０２９８】
中間体２９
２−クロロ−４−｛［（２−メトキシエチル）アミノ］カルボニル｝−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル
２０ｍＬのＳＯＣｌ２中の０．５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）の５−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸（中間体３３）の溶液を、還流しながら２０分間加熱した。溶媒を除去し、残留物をＤＣＭで希釈し、溶媒を再度除去し、残留する油状物を真空中に置いた。残留物を、ＤＣＭ中に溶解させ、氷水浴中で冷却後、１９０μＬ（１．６ｍｍｏｌ）の２，６−ルチジンおよび１４０μＬ（１．６ｍｍｏｌ）の２−メトキシエチルアミンを、逐次的に加えた。その溶液を、室温に加温し、一晩撹拌後、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水性Ｎａ２ＣＯ３で２回、１ＮのＨＣｌで１回、およびブラインで１回洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、油状物を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（勾配溶離で１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の４０％ＥｔＯＡｃ）、２４５ｍｇの生成物を油状物として得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｎａ）＋：Ｃ１１Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ４Ｓについて３２９；ＮＭＲ： 3.48 (s, 3 H), 3.55 (m, 2 H), 3.77 (m, 2 H), 4.86 (d, 2 H), 5.33-5.52 (m, 2 H), 5.88-6.16 (m, 1 H), 7.81 (s, 幅広, 1 H)。
【０２９９】
中間体３０〜３２
次の中間体を、中間体２９に記載の手順により、指定の試薬を用いて製造した。
【０３００】
【表４４】
2010500987.tif 000063
【０３０１】
中間体３３
５−［（アリルオキシ）カルボニル］−２−クロロ−１，３−チアゾール−４−カルボン酸
３ｍＬのＨ２ＳＯ４および１２ｍＬの水の溶液を、氷水浴中で冷却し、そして１．９ｇ（１９ｍｍｏｌ）のＣｒＯ３を少量ずつ加えた。その溶液を、２．２３ｇ（９．５ｍｍｏｌ）の２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル（中間体３６）の溶液に滴下し、その混合物を、室温に加温しながら３．５時間撹拌した。イソプロパノール（２ｍＬ）を加え、撹拌を１０分間続けた。その溶液を、水で希釈し、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃで３回抽出した。そのＥｔＯＡｃを、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、２．２ｇの油状物を生じ、それは、徐々に凝固した。ＮＭＲ： 5.43 (m, 2 H), 6.01 (m, 1 H), 14.21 (s, 幅広, 1 H)。
【０３０２】
中間体３４〜３５
次の中間体を、中間体３３に記載の手順により、指定の試薬を用いて製造した。
【０３０３】
【表４５】
2010500987.tif 000064
【０３０４】
中間体３６
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル
亜硝酸ｔ−ブチル（４．２ｍＬ，３１．５ｍｍｏｌ）を、６０ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の４．５ｇ（２１ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル（中間体４０）および４．２ｇ（３１．５ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌ２の室温混合物に徐々に加えた。６０分間撹拌後、水性ＮａＨＳＯ３を加え、撹拌を１０分間続けた。その混合物を、ＥｔＯＡｃと水性セリンとに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄した。水性層を、ＥｔＯＡｃで再度抽出し、それを、ブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層の乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、油状物を生じ、それを、ＭｅＯＨ中に入れた。不溶性物質を濾取し、追加のＭｅＯＨですすぎ洗浄した。濾液を濃縮し、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（勾配溶離で１００％ＤＣＭ〜ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃ）、２．２ｇの生成物を油状物として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 3.52 (t, 1 H), 4.88 (d, 2 H), 4.95 (d, 2 H), 5.34-5.41 (m, 2 H), 6.01 (m, 1 H)。
【０３０５】
中間体３７
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル
中間体３６の手順を用いて、２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸イソプロピル（中間体４２）を、標題化合物へと変換した。
ＮＭＲ： 1.31 (d, 6 H), 4.75 (d, 2 H), 5.11 (七重線, 1 H), 5.43 (t, 1 H)。
【０３０６】
中間体３８
２−クロロ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
６００ｍＬのＣＨ３ＣＮ中の４７ｇ（１６０ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体３９）および３２．８ｇ（２３０ｍｍｏｌ）のＣｕＣｌ２の混合物を、氷水浴中で冷却後、２９．９ｍＬ（２３０ｍｍｏｌ）の亜硝酸ｔ−ブチルを滴下した。室温に加温し且つ２時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物を、一晩激しく撹拌しながら、１ＮのＨＣｌとＥｔＯＡｃとに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄した。合わせた水性層を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、各々の抽出物を、追加のブラインで洗浄した。合わせたＥｔＯＡｃ層を、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を与え、それを、真空中で徐々に凝固させて、３１．６ｇの生成物を得た。
ＮＭＲ： 3.82 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 5.44 (s, 1 H)。
【０３０７】
中間体３９
２−アミノ−４−（｛［tert−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（２６ｇ，０．１７ｍｏｌ）を、２００ｍＬのＤＭＦ中の３０ｇ（０．１６ｍｏｌ）の２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体４１）および２１．４ｇ（０．３１ｍｏｌ）のイミダゾールの溶液に加えた。２時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物を、５００ｍＬの水中に入れた。固体を濾過によって集め、追加の水で十分に洗浄し、真空中で乾燥させて、４７ｇの生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３ＳＳｉについて３０３；ＮＭＲ： 0.03 (s, 6 H), 0.92 (s, 9 H), 3.74 (s, 3 H), 4.86 (s, 2 H), 7.83 (s, 2 H)。
【０３０８】
中間体４０
２−アミノ−４−（ヒドロキシメチル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸アリル
５０ｍＬのアリルアルコール中の１０ｇ（７４ｍｍｏｌ）の３−クロロフラン−２，４（３Ｈ，５Ｈ）−ジオンおよび８．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ）のチオ尿素の溶液を、８０℃で一晩加熱した。溶媒を除去し、そして残留物を水中に溶解させた。その溶液を、水性Ｎａ２ＣＯ３で処理して、固体を沈殿させた。それら固体を濾過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、４．６ｇの生成物を白色固体として得た。
ＮＭＲ： 4.69 (d, 2 H), 4.65 (d, 2 H), 4.92 (t, 1 H), 5.24-5.42 (m, 2 H), 5.81-6.17 (m, 1 H), 7.89 (s, 2 H)。
【０３０９】
中間体４１〜４２
次の中間体を、中間体４０に記載の手順により、指定の溶媒を用いて製造した。
【０３１０】
【表４６】
2010500987.tif 000065
【０３１１】
中間体４３
２−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
５０ｍｌの水中の３．９ｇ（５６．５ｍｍｏｌ）のＮａＮＯ２の溶液を、氷水浴中で冷却された５０ｍｌのＡｃＯＨおよび５０ｍｌの濃ＨＣｌ中の４．６４ｇ（１９．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体４６）の溶液に滴下した。１時間撹拌後、水中に溶解した１．７ｇの尿素を滴下した。１時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物を、ＥｔＯＡｃと水性ＮａＨＣＯ３とに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、ブラインで洗浄した。乾燥（ＭｇＳＯ４）および溶媒の除去は、４．３ｇの生成物を固体として生じた。ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ７ＣｌＮＯ２Ｓについて２５９；ＮＭＲ： 3.86 (s, 3 H), 3.93 (s, 3 H), 8.03 (s, 1 H)。
【０３１２】
中間体４４
次の中間体を、中間体４３に記載の手順により、指定の試薬を用いて製造した。
【０３１３】
【表４７】
2010500987.tif 000066
【０３１４】
中間体４５
２−クロロ−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
亜硝酸ｔ−ブチル（７．４ｍｌ，５５．８ｍｍｏｌ）を、氷水浴中で冷却された３００ｍｌのＣＨ３ＣＮ中の１０ｇ（３７．３ｍｍｏｌ）の２−アミノ−４−［１−（メトキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル（中間体４８）および７．５ｇのＣｕＣｌ２の混合物に滴下した。２時間撹拌後、溶媒を除去し、そして残留物を水中に入れ、水性Ｎａ２ＣＯ３で塩基性にした。セリン（６ｇ）を加え、その混合物を、珪藻土を介して濾過し、水およびＭｅＯＨで十分にすすぎ洗浄した。ＭｅＯＨを除去し、そして水性残留物を、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで４回抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出物を、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を与え、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（ＥｔＯＡｃ中の５０％ＤＣＭ後、１００％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）、生成物を固体として得た。
ＮＭＲ： 3.19 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 5.35 (s, 2 H), 7.21 (s, 2 H)。
【０３１５】
中間体４６
２−アミノ−４−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−１，３−チアゾール−５−カルボン酸メチル
Ｎ−ヨードスクシンイミド（６．６ｇ，２９ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのＥｔＯＡｃ中の５．３３ｇ（２９ｍｍｏｌ）の３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸メチル（中間体４９）および５ｇの Amberlyst−１５樹脂の混合物に加えた後、室温で１時間撹拌した。樹脂を濾去し、ＥｔＯＡｃですすぎ洗浄した。溶媒を濾液から除去し、そして残留物をエチルエーテル中に入れた。不溶性物質を濾去し、追加のエーテルですすぎ洗浄した。溶媒を濾液から除去し、そして残留物を、６０ｍｌのＭｅＯＨ中に溶解させた後、３．４４ｇ（４５ｍｍｏｌ）のチオ尿素を加えた。その混合物を、還流しながら１時間加熱した。冷却で固体が沈殿した。それら固体を集め、ＭｅＯＨで洗浄し、真空中で乾燥させて、２．１ｇの生成物を得た。溶媒を濾液から除去し、残留物を水中に入れた。不溶性物質を濾過によって集め、水で十分にすすぎ洗浄した。それら固体を真空中で乾燥させて、２．１ｇの追加の生成物を得た。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ９Ｎ５Ｏ２Ｓについて２４０；ＮＭＲ： 3.62 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 7.03 (s, 1 H), 8.13 (s, 2 H)。
【０３１６】
中間体４７〜４８
次の中間体を、中間体４６と同様の方法により、下の表に与えられる出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３１７】
【表４８】
2010500987.tif 000067
【０３１８】
中間体４９
３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）−３−オキソプロパン酸メチル
ＮａＨ（７．８４ｇ，１９６ｍｍｏｌの油中６０％分散物）を、１００ｍｌの炭酸ジメチル中の６．１８ｇ（３４．５ｍｍｏｌ）の１−（１−メチル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）エタノン（Ohta, S.; Kawasaki, I.; Fukuno, A.; Yamashita, M.; Tada, T.; Kawabata, T. Chem. Pharm. Bull. (1993), 41(7), 1226-31）の溶液に少量ずつ加えた。その混合物を、９０℃に２時間加熱して、濃厚スラリーを形成した。室温に冷却後、混合物を、氷上の１ＮのＨＣｌへ徐々に移した。混合物のｐＨを、ＮａＨＣＯ３で約７とした後、ＮａＣｌで飽和させ、そしてＥｔＯＡｃで４回抽出した。そのＥｔＯＡｃを、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して油状物を生じ、それを、シリカゲル上でクロマトグラフィー分離した（１００％ＤＣＭ後、ＤＣＭ中の５０％ＥｔＯＡｃへの勾配溶離）。生成物（５．３ｇ）を油状物として得た。
ＮＭＲ： 3.77 (s, 3 H), 4.10 (s, 2 H), 4.22 (s, 3 H), 7.88 (s, 1 H)。
【０３１９】
中間体５０〜５１
次の中間体を、中間体４９と同様の方法により、下の表に与えられる出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３２０】
【表４９】
2010500987.tif 000068
【０３２１】
中間体５２
１−［１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル］エタノン
２８ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）のヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム溶液を、ドライアイス−アセトン浴中で冷却された１００ｍｌのＴＨＦ中の８．２ｇ（６５ｍｍｏｌ）の１−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール（ＷＯ２００３０５５８７６Ａ１号）の溶液に徐々に加えた。１時間撹拌後、７．５ｍｌ（７０ｍｍｏｌ）のＮ−メトキシ−Ｎ−メチルアセトアミドを速やかに加え、その溶液を４０分間撹拌後、水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。室温に加温後、混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出し、それを、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、１０．４ｇの油状物を生じ、それを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ８Ｈ１２ＣＮ２Ｏ２について１６９；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 2.71 (s, 3 H), 3.31 (s, 3 H), 3.72 (m, 2 H), 4.62 (m, 2 H), 7.14 (s, 1 H), 7.22 (s, 1 H)。
【０３２２】
中間体５３
次の中間体を、中間体５２と同様の方法により、下の表に与えられる出発物質（ＳＭ）から合成した。
【０３２３】
【表５０】
2010500987.tif 000069
【０３２４】
中間体５４
２−フルオロイソニコチン酸イソプロピル
１００ｍｌのトルエン中の２−フルオロイソニコチン酸および１６ｍｌのトリイソプロピルオルトホルメートの混合物を、還流しながら２時間加熱した。その混合物を、１ＮのＨＣｌと一緒に３０分間撹拌後、ＥｔＯＡｃと水とに分配した。ＥｔＯＡｃを分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。シリカゲル上でクロマトグラフィー分離して（勾配溶離で１００％ヘキサン〜１００％ＤＣＭ）、生成物を油状物として得た。ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.43 (d, 6 H), 5.39 (七重線, 3 H), 7.52 (m, 1 H), 7.78 (m, 1 H), 8.35 (d, 1 H)。
【０３２５】
中間体５５
３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
クロロトリメチルシラン（５．６ｍｌ，４４ｍｍｏｌ）を、４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（８ｇ，４０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１２．３ｍｌ，８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍｌ）の室温溶液に徐々に加えた。得られた溶液を、窒素下において７５℃に加熱し且つ一晩撹拌した。反応混合物を、室温に、次に氷浴中で冷却した。冷ヘキサン（２５０ｍｌ）を、反応混合物に徐々に加えた後、冷（飽和）水性炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製シリルエノールエーテルを、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．１ｇ，４０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１２０ｍｌ）中に溶解させ、そして反応混合物に徐々に（４５分）加えた。得られた混合物を、室温に徐々に温め且つ一晩撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ，５：１）によって精製して、標題化合物を白色固体（１１ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）：Ｃ１０Ｈ１６ＢｒＮＯ３について２２２．１（Ｍ−ｔ−Ｂｕ）；ＮＭＲ： 1.25 (s, 9 H), 2.30 (m, 1 H), 2.55 (m, 1 H), 3.42-3.80 (m, 3 H), 3.93 (m, 1 H), 4.60 (m, 1 H)。
【０３２６】
中間体５６
３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体５５，０．５０ｇ，１．８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．１４ｇ，２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．２５ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍｌ）の溶液を、５０℃に加温し且つ４時間撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍｌ）で希釈した。得られた混合物を、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配，０〜１０％）によって精製して、標題化合物を白色固体（０．２７ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ−Ｈ）−：Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３について２６４．２；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.41 (s, 9 H), 2.50 (m, 2 H), 2.55 (m, 1 H), 3.14-3.33 (m, 2 H), 4.50 (m, 1 H), 4.79 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H)。
【０３２７】
中間体５７〜５８
次の中間体を、中間体５６について記載の一般的な方法を用いて、３−ブロモ−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体５５）および指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３２８】
【表５１】
2010500987.tif 000070
【０３２９】
中間体５９
cis（±）tert−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．４４ｇ，６．８０ｍｍｏｌ）を、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体５６，１．２ｇ，４．５２ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（０．５０ｇ，４．７５ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１０ｍｌ）の室温撹拌混合物に、少量ずつ（１時間毎に全量の３分の１を２時間以上にわたって）加えた。得られた混合物を、１８時間撹拌した。その反応を、水（５ｍｌ）のゆっくりとした添加によってクエンチし、その混合物を、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）および水性炭酸水素ナトリウム（飽和溶液）で希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配，２〜５％）によって精製して、標題化合物（０．８９ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２について３５７；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.46 (s, 9 H), 1.70 (m, 1 H), 1.85 (m, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.28 (m, 1 H), 3.50 (m, 1 H), 3.72 (ABq, 2 H), 3.87 (m, 1 H), 4.13 (m, 1 H), 4.32 (m, 1 H), 5.40 (br s, 1 H), 7.10 (m, 2 H), 7.20-7.36 (m, 5 H), 7.76 (s, 1 H)。
【０３３０】
中間体６０
次の中間体を、中間体５９について記載の一般的な方法を用いて、ベンジルアミンおよび指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３３１】
【表５２】
2010500987.tif 000071
【０３３２】
中間体６１
cis（±）tert−ブチル ４−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
cis（±）tert−ブチル ４−（ベンジルアミノ）−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体５９，０．８９ｇ，２．５ｍｍｏｌ）、ギ酸アンモニウム（０．６３ｇ，１０ｍｍｏｌ）、炭素上パラジウム（１０％，１．５ｇ，触媒量）およびメタノール（１２ｍｌ）の溶液を、４５℃に加温し且つ３時間撹拌した（二酸化炭素の発生）。その混合物を、５０℃に加温し且つ一晩撹拌した。反応混合物を、室温に冷却し、珪藻土を介して濾過して、パラジウム触媒を除去し、そして珪藻土パッドをメタノール（５０ｍｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗製アミン（０．７１ｇ）を与えた。そのアミンを、更に精製することなく、次の工程に用いた。ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ２２Ｎ４Ｏ２について２６７。
【０３３３】
中間体６２
次の中間体を、中間体６１について記載の一般的な方法を用いて、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３３４】
【表５３】
2010500987.tif 000072
【０３３５】
中間体６３
cis（±）tert−ブチル ４−アミノ−３−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（３−クロロ−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）−４−オキソピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体５８，１．２８ｇ，４．２ｍｍｏｌ）およびトリフルオロ酢酸アンモニウム（５．５ｇ，４２ｍｍｏｌ）のＮ２下室温撹拌溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．３５ｇ，６．４ｍｍｏｌ）を固体として、２０分間にわたって２回で加えた。その混合物を、これら条件下で約２時間撹拌した。この時間後、薄層クロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって完全な変換が示された。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（約２０ｍＬ）中に注ぎ、３５ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を振とうし、有機層を分離した。水性層を、４５ｍＬずつの３．５：１のＴＨＦ：ＥｔＯＡｃで２回逆抽出した。有機層を一緒にし、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られたオフホワイト固体を、精製することなく次に用いた。
ＭＳ（ＥＳ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１２Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２について３０２。
【０３３６】
中間体６４
cis（±）tert−ブチル−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（ＷＯ２００５０２６１４９Ａ１号に記載，０．４３４ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．６９ｍｌ，４．９０ｍｍｏｌ）を加えた後、ＨＡＴＵ（０．８５１ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を、０．５時間撹拌し、そしてcis（±）tert−ブチル ４−アミノ−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体６１，０．７００ｇ，２．２４ｍｍｏｌ）を、その混合物に加えた。反応を、一晩撹拌させた。反応混合物を濃縮し、そして残留物を、水とＥｔＯＡｃとに分配した。層を分離し、そして水性層を、ＥｔＯＡｃで更に２回抽出した。有機抽出物を一緒にし、飽和ＮａＨＣＯ３溶液の後、水およびブラインで洗浄した。それを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（メタノール／ＤＣＭ勾配，２〜１０％）によって精製して、標題化合物（０．７０ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２５Ｃｌ２Ｎ５Ｏ３について４４２；ＮＭＲ： 1.40 (br. s, 9 H), 1.80 (m, 2 H), 2.17 (s, 3 H), 3.10 (m, 1 H), 3.66-3.90 (m, 2 H), 3.96 (m, 1 H), 4.50 (m, 1 H), 4.70 (m, 1 H), 6.97 (d, 1 H), 7.13 (s, 1 H), 7.24 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 12.01 (s, 1 H)。
【０３３７】
中間体６５〜６６
次の中間体を、中間体６４について記載の一般的な方法を用いて、３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸および指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３３８】
【表５４】
2010500987.tif 000073
【０３３９】
中間体６７
cis（±）３，４−ジクロロ−Ｎ−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド二塩酸塩
ジオキサン中の４Ｍ塩酸溶液（４ｍｌ，１６ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（１ｍｌ）中の cis（±）tert−ブチル−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体６４，０．６９７ｇ，１．５８ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。その混合物を、４時間撹拌後、減圧下で濃縮して、粗製アミン塩（６００ｍｇ）を得た。そのアミンを、更に精製することなく、次の工程に用いた。
ＭＳ（ＥＳＰ）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１４Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ５Ｏについて３４２。
【０３４０】
中間体６８〜６９
次の中間体を、中間体６７について記載の一般的な方法を用いて、指定の出発物質（ＳＭ）から製造した。
【０３４１】
【表５５】
2010500987.tif 000074
【０３４２】
中間体７０
trans（±）tert−ブチル−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート
trans（±）tert−ブチル−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Tetrahedron Lett, 2002, 4289，１１．９ｇ；５５ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（１０ｇ；５９ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を、無水トルエン中に溶解させ、加熱して１８時間還流した。反応を、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン）によって監視した。粗製反応を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離によって、１８．４ｇの標題化合物（８６％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について３８１。
【０３４３】
中間体７１
cis（±）tert−ブチル−３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
火炎乾燥フラスコ中において、トリフェニルホスフィン（３．８６ｇ；１４．７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．９７ｇ；１４．７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を、徐々に滴下した。添加時に、白色沈殿を形成した。trans（±）tert−ブチル−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（中間体７０，２．８ｇ；７．３６ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液を加えた（加えられるＴＨＦの量は、アルコールの最終濃度が約０．５〜１Ｍであるようであった）。得られた反応スラリーを、０℃で３０分間撹拌した。次に、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（４．０５ｇ；１４．７ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、反応を室温に温め且つ１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。反応を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン）によって精製した。単離によって、２．１３ｇの標題化合物（７１％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２について４０６。
【０３４４】
中間体７２
cis（±）tert−ブチル−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
cis（±）tert−ブチル−３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体７１，１．３６ｇ；３．３ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの水性ＴＨＦ（５％Ｈ２Ｏ）中に溶解させた。ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（８５０ｍｇ；３．４ｍｍｏｌ；１．０３ｅｑ．）を、一度に加えた。最初の濁った溶液は、何分かで透明になった。終了時（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定される）、反応を濃縮し、そしてアセトニトリルと一緒に共沸乾燥させた。それ以上精製しなかった。
【０３４５】
粗製cis（±）tert−ブチル−４−アミノ−３−アジドピペリジン−１−カルボキシレート（３．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．２７ｇ；１．６ｍｌ；９．９ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）中に溶解させた。その溶液を０℃に冷却し、そして３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（７３６ｍｇ；３．５ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑ．）を加えた。反応は、３０分以内に終えた。ＤＣＭで希釈し、そしてＨ２Ｏ（ｘ２）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。単離によって、９６７ｍｇ（２工程で６９％収率）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ−）［（Ｍ−Ｈ）−］：Ｃ１６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３について４１５，４１７。
【０３４６】
中間体７３
cis（±）Ｎ−（３−アジドピペリジン−４−イル）−３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド塩酸塩
cis（±）tert−ブチル−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体７２，９６７ｍｇ；２．３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン中の４ＮのＨＣｌ（２０ｍｌ）およびメタノール（１０ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を２時間撹拌し、ＬＣ／ＭＳによって監視した。終了時、溶媒を除去し、そして粗製反応混合物を、メタノールと一緒に共沸させて、過剰のＨＣｌを除去した。それ以上精製しなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１１Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて３１７，３１９。
【０３４７】
中間体７４および中間体７５
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
trans（±）ベンジル−４−アジド−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（Tetrahedron Lett., 2002, 4289-4293，２３グラム；８３．２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２４グラム；９１．５ｍｍｏｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）を、一緒にし且つ無水ＴＨＦ（１００ｍｌ）中に溶解させた。反応溶液を、室温で２時間撹拌した。撹拌時に、白色沈殿を形成した。反応の進行、すなわち、出発物質の減少を、ＴＬＣで監視した（１：１のＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。ＴＨＦを、ロータリーエバポレーションによって除去した。粗製反応混合物を、メタノール（１００ｍｌ）および０．５ＮのＮａＯＨ（１００ｍｌ）中に溶解させた。その懸濁液を、室温で一晩撹拌した。加水分解をＴＬＣ（９０：１０：１のＣＨＣｌ３／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）で監視した。メタノールを、ロータリーエバポレーションによって除去した。粗製反応混合物を、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離によって、１５．５グラムの標題化合物（７５％収率）を得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について２５１。
【０３４８】
鏡像異性体を、キラルカラムクロマトグラフィーによって分離した。カラム：ＡＤ２５０ｘ４．６ｍｍ，１０ミクロン。溶離剤：５０％ヘキサン、５０％の１：１のエタノール−メタノール、０．１％ジエチルアミン。流速：１ｍｌ／分。分離は、６．５グラムの（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルおよび６．８グラムの（３Ｓ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジルを生じた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ３について２５１；ＮＭＲ（ｄ４−ＭｅＯＤ）： 1.35 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H), 2.64 (m, 2 H), 2.83 (m, 1 H), 3.11 (m, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.34 (m, 5 H)。
【０３４９】
中間体７６
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７４，６．５グラム；２５．９ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（５．１グラム；２７．３ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑｕｉｖ．）を、一緒にし且つ無水トルエン（５０ｍｌ）中に溶解させた。加熱して１２時間還流した。反応をＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって監視した。反応を濃縮して油状物とし、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／０．１％ＤＩＥＡを含むヘキサン）によって精製した。単離によって、１０グラムの標題化合物を白色泡状物として得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２６Ｈ２６Ｎ２Ｏ３について４１５；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.54 (m, 1 H), 1.73 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.85 (m, 2 H), 3.35 (m, 1 H), 3.86 (m, 1 H), 4.03 (m, 1 H), 4.24 (m, 1 H), 5.12 (s, 2 H), 7.18 - 7.68 (m, 15 H)。
【０３５０】
中間体７７
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
トリフェニルホスフィン（３．５グラム；１３．５ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）を、無水ＴＨＦ（２５ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、０℃に冷却した。ジアゾジカルボン酸ジイソプロピル（２．７グラム；１３．５ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）を含有するＴＨＦ溶液を滴下した。添加時に、白色沈殿を形成した。０℃で３０分間撹拌後、（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７６，２．８グラム；６．７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。更に２時間撹拌した。次に、ジフェニルホスホリルアジド（３．７グラム；１３．５ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）を滴下した。得られたスラリーを、室温に加温し且つ１２時間撹拌した。その反応を、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）およびＬＣ／ＭＳによって監視した。反応を濃縮して油状物とし、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離によって、１．２８グラムの標題化合物を５０％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２について４４０；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 1.52 (m, 1 H), 1.91 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 3.54 (m, 2 H), 3.85 (m, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 7.25 - 7.72 (m, 15 H)。
【０３５１】
中間体７８
（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−アジドピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７７，１．２８グラム；２．９ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（８０４ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）を、ＴＨＦおよび水中で一緒にした。その反応を、室温で１２時間撹拌した。ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって、出発物質の減少およびベンゾフェノンの形成を監視した。反応を濃縮し、アセトニトリルで共沸乾燥させた。それ以上精製しなかった。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１７Ｎ５Ｏ２について２７６。
【０３５２】
中間体７９
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（６２２ｍｇ；３．２ｍｍｏｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）およびＨＡＴＵ（１．４４グラム；３．８ｍｍｏｌ；１．３ｅｑｕｉｖ．）を、ＤＭＦ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（１．１グラム；８．７ｍｍｏｌ；３ｅｑｕｉｖ．）中に溶解させた。その溶液を３０分間撹拌した。次に、粗製（３Ｓ，４Ｒ）−４−アミノ−３−アジドピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７８，２．９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その反応を、すなわち、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（ニンヒドリン発色）によって監視した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（ｘ２）で、次にブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした。その化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。単離によって、９１４ｍｇの標題化合物を７０％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２０Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３について４５１，４５３；ＮＭＲ： 1.64 (m, 2 H), 2.23 (s, 3 H), 2.95 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 4.00 (m, 4 H), 5.14 (s, 2 H), 7.18 (d, 1 H), 7.31 (m, 5 H), 12.12 (s, 1 H)。
【０３５３】
中間体８０
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７９，３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１ｍｌ）および１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中に溶解させた。次に、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−２，５−ジエン（２ｍｌ）を加え、得られた反応溶液を、マイクロ波中において１２０℃で３０分間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、反応混合物を油状物とした。粗製混合物は、ＬＣ／ＭＳおよびＮＭＲではきれいであった。それ以上精製しなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３について４７７，４７９。
【０３５４】
中間体８１
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７９，３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中に溶解させた。次に、１−クロロエチレンスルホニルクロリド（５００ｍｇ；３．１ｍｍｏｌ；４．７ｅｑｕｉｖ．）を加え、得られた反応溶液を、９０℃に１２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。ジオキサンを、ロータリーエバポレーションによって除去し、得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に入れた。水（ｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ３Ｎ６Ｏ３について５１１，５１３；ＮＭＲ： 1.82 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.19 (m, 1 H), 3.27 (m, 1 H), 3.76 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.18 (m, 1 H), 4.65 (m, 1 H), 4.93 (m, 3 H), 7.19 (d, 1 H), 7.34 (m, 5 H), 8.34 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H)。
【０３５５】
中間体８２
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−ブロモ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７９，２００ｍｇ；０．４４ｍｍｏｌ）を、１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中に溶解させた。次に、１−ブロモエチレンスルホニルクロリド（３６４ｍｇ；１．８ｍｍｏｌ；４ｅｑｕｉｖ．）を加え、得られた反応溶液を、９０℃に１２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。ジオキサンを、ロータリーエバポレーションによって除去し、得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に入れた。１０％ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。単離によって、２００ｍｇの標題化合物を８１％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＣｌ２Ｎ６Ｏ３について５５５，５５７，５５９。
【０３５６】
中間体８３
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７９，３００ｍｇ；０．６６ｍｍｏｌ）を、クロロアクリロニトリル（３ｍｌ）およびアセトニトリル（３ｍｌ）中に溶解させた。得られた反応溶液を、９０℃に４８時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。アセトニトリルを、ロータリーエバポレーションによって除去し、得られた反応混合物を、ＥｔＯＡｃ中に入れた。水（ｘ２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（５０％〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３について５０２，５０４；ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）： 2.05 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 3.29 (m, 1 H), 3.69 (m, 1 H), 4.28 (m, 1 H), 4.74 (m, 2 H), 5.13 (m, 3 H), 7.28 (m, 6 H), 8.21 (m, 1 H), 9.90 (m, 1 H)。
【０３５７】
中間体８４
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０３，３００ｍｇ；０．７２ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（２０８ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）を、一緒にし且つＴＨＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。その溶液を、室温で一晩撹拌した。出発物質の減少を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって監視した。溶媒をロータリーエバポレーションによって除去し、メタノール（５ｍｌ）および０．５ＮのＮａＯＨ（２ｍｌ）中に溶解させた。そのスラリーを穏やかに加温して、均一溶液を得た。一晩撹拌した。メタノールを、真空下で除去した。粗製反応混合物を、水で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。それ以上精製しなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１６Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ４Ｏ３について３９１，３９３。
【０３５８】
中間体８５
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アミノ−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体８４，０．７２ｍｍｏｌ）を、クロロホルムおよびＤＩＥＡ（２７２ｍｇ；２．１６ｍｍｏｌ；３ｅｑｕｉｖ．）中に溶解させた。Ｎ’−［（１Ｅ）−２，２−ジクロロ−１−メチルエチリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（２３４ｍｇ；０．７９ｍｍｏｌ；１．１ｅｑｕｉｖ．）を一度に加えた。反応を、ＬＣ／ＭＳによって監視した。反応は２時間で終えた。クロロホルムで希釈し、水で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。単離によって、２５８ｍｇの標題化合物を７８％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１９Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３について４５７，４５９。
【０３５９】
中間体８６
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７９，１ｍｍｏｌ）を、１：１のｔ−ブタノールおよび水混合物（全７ｍｌ）中に溶解させた。プロパルギルアルコール（４５０ｍｇ；１ｍｍｏｌ；１ｅｑｕｉｖ．）およびアスコルビン酸ナトリウム（１１０ｍｇ；２ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）を、一度に加えた。次に、硫酸銅（５．４ｍｇ）を加え、得られた反応混合物を、室温で１８時間撹拌した。その反応を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（９：１のＥｔＯＡｃ／ｈｅｘ）によって監視した。溶媒を、ロータリーエバポレーションによって除去し、ＥｔＯＡｃで希釈した。飽和ＮＨ４Ｃｌ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗製反応混合物を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（２０〜１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。単離によって、３７０ｍｇの標題化合物を７３％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４について５０７，５０９。
【０３６０】
中間体８７
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−｛［（ジフェノキシホスホリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８６，１００ｍｇ；０．２ｍｍｏｌ）を、２：１のＤＣＭ／ピリジン混合物（１ｍｌ）中に溶解させた。ジフェニルホスホロクロリデート（０．０４ｍｌ）を含有するＤＣＭ溶液（１ｍｌ）を、０℃で加えた。その反応を、５℃で４時間撹拌後、リン酸緩衝液（ｐＨ＝７）でクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮して油状物とした。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。単離によって、８０ｍｇの標題化合物を５５％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ３４Ｈ３３Ｃｌ２Ｎ６Ｏ７Ｐについて７３９，７４１。
【０３６１】
中間体８８
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（４−｛［（ジフェノキシホスホリル）オキシ］メチル｝−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８７，２２０ｍｇ；０．３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＭＦ（３ｍｌ）中に溶解させた。ＮａＣＮ（７１ｍｇ；１．４ｍｍｏｌ；４．８ｅｑｕｉｖ．）を、一度に加えた。反応混合物を、６０℃に４時間加熱し、ＬＣ／ＭＳによって監視した。その反応を、ＥｔＯＡｃで希釈し、緩衝液（ｐＨ＝７）、ブラインで洗浄後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過し、濃縮して固体残留物とした。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、１０３ｍｇの標題化合物を６８％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２３Ｃｌ２Ｎ７Ｏ３について５１６，５１８。
【０３６２】
中間体８９
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（フルオロメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８６，６４ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）を、無水ＤＣＭ（１ｍｌ）中に溶解させ、−７８℃に冷却した。ＤＡＳＴ（２１ｍｇ；１．０５ｅｑｕｉｖ．）を滴下した。その反応を、０℃に加温し且つ１時間撹拌した。反応をＬＣ／ＭＳによって監視した。追加のＤＡＳＴ（６３ｍｇ；３ｅｑｕｉｖ．）を加えて、反応を終わらせた。飽和ＮａＨＣＯ３で反応をクエンチした。相を分離し、有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。生成物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製した。単離によって、１７ｍｇの標題化合物を２６％収率で得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２２Ｈ２３Ｃｌ２ＦＮ６Ｏ３について５０９，５１１。
【０３６３】
中間体９０
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（メトキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−［４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８６，２００ｍｇ；０．４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のＮａＨ（７８ｍｇ；２ｍｍｏｌ；５ｅｑｕｉｖ．）の懸濁液に加えた。ＭｅＩ（５６ｍｇ；１ｅｑｕｉｖ．）を加え、反応を一晩撹拌させた。水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、８５ｍｇの標題化合物を４１％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２６Ｃｌ２Ｎ６Ｏ４について５２１，５２３。
【０３６４】
中間体９１
３，４−ジクロロ−５−メチル−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド臭化水素酸塩
（３Ｓ，４Ｒ）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８０，０．６６ｍｍｏｌ）を、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２ｍｌ）中に溶解させた。その反応を、室温で２時間撹拌した。酸を、ロータリーエバポレーションによって除去した。固体残留物を、メタノール（ｘ５）と一緒に共沸させた。それ以上精製しなかった。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１３Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ６Ｏについて３４３，３４５。
【０３６５】
中間体９２〜９８
次の化合物を、中間体９１について上に記載の手順にしたがって、示されている出発物質で製造した。
【０３６６】
【表５６】
2010500987.tif 000075
【０３６７】
中間体９９
３，４−ジクロロ−Ｎ−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）ピペリジン−４−イル］−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−シアノ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８３，７１ｍｇ；０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２ｍｌ）およびＥｔ３Ｎ（１４μｌ；０．７ｅｑｕｉｖ．）中に溶解させた。その混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（９０μｌ；３ｅｑｕｉｖ．）を加えた後、ＰｄＣｌ２（４ｍｇ；０．３ｅｑｕｉｖ．）を加えた。ガスの発生を認めた。反応混合物を、加熱して１．５時間還流した。反応をＬＣ／ＭＳによって監視した。飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で、次にブラインで洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。それ以上精製しなかった。単離によって、６７．８ｍｇの粗製反応生成物を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１４Ｈ１５Ｃｌ２Ｎ７Ｏについて３６８，３７０。
【０３６８】
中間体１００
３，４−ジクロロ−Ｎ−｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］ピペリジン−４−イル｝−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）−３−［４−（シアノメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル］−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体８８，１００ｍｇ；０．１９ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解させた。加圧容器に、Ｐｄ−ＣおよびＨ２（５０ｐｓｉ）を充填した。反応混合物を、数日間撹拌した。反応を６０％完了で止めて、そして常套法で処理した。Ｐｄ−Ｃを、珪藻土パッドを介して濾去した。母液を濃縮乾固させた。それ以上精製しない。単離によって、９５ｍｇの粗製標題化合物を生じた。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ１５Ｈ１７Ｃｌ２Ｎ７Ｏについて３８２，３８４。
【０３６９】
中間体１０１
（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル
窒素でパージされた密封水素化フラスコ中において、（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ベンジル（中間体７４；３グラム；１２ｍｍｏｌ）を、５０ｍｌのエタノール中に溶解させた。氷酢酸（１．４ｍｌ；２４ｍｍｏｌ；２ｅｑｕｉｖ．）および炭素上パラジウム（１０ｗｔ％；１００ｍｇ）を、一度に加えた。そのフラスコを排気し、水素（５０ｐｓｉ）を充填し戻した。スラリーを、室温で１時間撹拌した。ＴＬＣ（９０：１０：１のＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）によって判断したところ、反応を終えた。パラジウムを、珪藻土パッドを介して濾去し、得られた母液を濃縮して油状物とした。それ以上精製しなかった。
【０３７０】
粗製（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノピペリジン−３−オール（１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）、メタノール（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（２．３グラム；３ｍｌ；１８ｍｍｏｌ；３ｅｑｕｉｖ．）中に溶解させた。Ｂｏｃ−ＯＳｕ（１−［（tert−ブトキシカルボニル）オキシ］ピロリジン−２，５−ジオン）（２．７グラム；１２．６ｍｍｏｌ；１．０５ｅｑｕｉｖ．）を、一度に加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、ＴＬＣ（９０：１０：１のＣＨＣｌ３／メタノール／ＮＨ４ＯＨ）によって監視した。反応混合物を、濃縮して油状物とした。
【０３７１】
粗製（３Ｒ，４Ｒ）−４−アミノ−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（２．６ｇ；１２ｍｍｏｌ）およびベンゾフェノンイミン（２．２４ｇ；１２ｍｍｏｌ；１．０ｅｑ．）を、無水トルエン中に溶解させ、加熱して１８時間還流した。その反応を、ＴＬＣ（３０％ＥｔＯＡｃ／０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン）によって監視した。粗製反応を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。単離は、２．８ｇの標題化合物を、中間体７４から全６２％収率で得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３について３８１。
【０３７２】
中間体１０２
（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル−３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート
火炎乾燥フラスコ中において、トリフェニルホスフィン（３．４４ｇ；１３．１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を、無水ＴＨＦ（１５ｍｌ）中に溶解させ、０℃に冷却した。ＤＩＡＤ（２．６４ｇ；１３．１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を、徐々に滴下した。添加時に、白色沈殿を形成した。（３Ｒ，４Ｒ）−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］−３−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（中間体１０１）（２．５ｇ；６．５ｍｍｏｌ）を含有するＴＨＦ溶液を加えた（加えられたＴＨＦの量は、アルコールの最終濃度が約０．５〜１Ｍであるようであった）。得られた反応スラリーを、０℃で３０分間撹拌した。次に、（ＰｈＯ）２ＰＯＮ３（３．０６ｇ；１３．１ｍｍｏｌ；２ｅｑ．）を加え、反応を室温に温め且つ１２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって監視した。反応を濃縮し、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜３０％ＥｔＯＡｃ／０．１％トリエチルアミンを含むヘキサン）によって精製した。単離によって、２．２ｇの標題化合物（ベンゾフェノンおよび脱離副生成物の混合物）を得た。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋：Ｃ２３Ｈ２７Ｎ５Ｏ２について４０６。
【０３７３】
中間体１０３
（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル−３−アジド−４−｛［（３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）カルボニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート
（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル−３−アジド−４−［（ジフェニルメチレン）アミノ］ピペリジン−１−カルボキシレート（中間体１０２）（２．２２ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を、１０ｍｌの水性ＴＨＦ（５％Ｈ２Ｏ）中に溶解させた。ＰＰＴＳ（１．４ｇ；６．０ｍｍｏｌ；１．１ｅｑ．）を、一度に加えた。最初の濁った溶液は、何分かで透明になった。終了時（ＬＣ／ＭＳ分析によって決定される）、反応を濃縮し、そしてアセトニトリルと一緒に共沸乾燥させた。それ以上精製しなかった。
【０３７４】
３，４−ジクロロ−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２７ｇ；６．６ｍｍｏｌ；１．２ｅｑｕｉｖ．）およびＨＡＴＵ（３．１２ｇ；８．２２ｍｍｏｌ；１．５ｅｑｕｉｖ．）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）およびＤＩＥＡ（２．１ｇ；２．７ｍｌ；１６．４ｍｍｏｌ；３ｅｑ．）中に溶解させた。その溶液を３０分間撹拌した。粗製（３Ｓ，４Ｒ）−tert−ブチル−４−アミノ−３−アジドピペリジン−１−カルボキシレート（１．３ｇ；５．５ｍｍｏｌ）を含有するＮＭＰ溶液を、一度に加えた。その反応を、ＬＣ／ＭＳおよびＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）（ニンヒドリン発色）によって監視した。反応をＥｔＯＡｃで希釈し、そして水（ｘ２）で、次にブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状物とした。その化合物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２０％〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）によって精製した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）（Ｍ−Ｈ）−：Ｃ１６Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ６Ｏ３について４１７，４１９。
【国際調査報告】
2010500987.tif 000090
2010500987.tif 000091
2010500987.tif 000092