(57)【要約】  本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、ＦおよびＳの阻害剤であって、したがってこれらのプロテアーゼにより媒介される疾患を処置するのに有用である化合物に向けられる。本発明は、これらの化合物を含む製剤組成物、ならびにそれらの製造方法に向けられる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010505872.tif 000017
（式中、Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノまたは-アルキレン-Ｘ-Ｒ9（この場合、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ（Ｏ）n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-または-Ｃ（Ｏ）Ｏ-であって、ここで、ｎ１は0〜2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって；ここで、Ｒ2中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシルまたはアリールスルホニルから独立して選択される1、2または3つのＲaで任意に置換され、そしてさらにここで、Ｒa中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2がともに結合される炭素原子と一緒になって、以下のものを形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから独立して選択される1または2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；
（ｉｉ）四原子ヘテロシクリルアルキレン環；あるいは
（ｉｉｉ）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、または-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、そしてＲ14〜Ｒ18、およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され；
Ｒ3は、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたは-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25（ここで、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ（Ｏ）n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27-、または-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であって、この場合、Ｒ26およびＲ27は、独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、ｎ４は0〜2であり、そしてＲ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の前記アルキレン鎖は1〜6つのハロで任意に置換され、そしてＲ6中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルまたはアミノアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲeにより任意に置換され、そしてさらにこの場合、Ｒe中の芳香族または脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲfで任意に置換され；
Ｒ7は、ハロアルキルまたはハロアルコキシであって、このいずれかはアルコキシまたはアルコキシアルキルオキシで任意に置換され；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルであり；あるいは
Ｒ6およびＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、前記シクロアルキレンはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1〜4つの置換基で任意に置換され、そしてヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つのＲdで任意に置換され；
Ｙは、-アルキレン-、または-アルキレン-Ｏ-（ここで、アルキレン基は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；そして
Ｚは、直接結合、-Ｏ-、-アルキレン-、または-Ｏ-アルキレン（ここで、アルキレン部分は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）である）
の化合物またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項２】
Ｒ7がハロアルキルであり、そしてＺが直接結合または1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される-アルキレンである請求項１記載の化合物；またはその製薬上許容可能な塩。
【請求項３】
Ｒ1およびＲ2が独立して水素またはアルキルである請求項１または２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ1およびＲ2が水素である請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ1およびＲ2がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから独立して選択される1または2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレンを形成し、この場合、シクロアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換される請求項１または２記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ1およびＲ2がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、または-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、そしてＲ14〜Ｒ18、およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；ヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環がアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換される請求項１または２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ7がトリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチルである請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3、Ｒ5およびＲ8が水素であり；Ｒ22がフルオロ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであり；Ｙが-アルキレンであり；そしてＺが直接結合である請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
以下の化合物またはその製薬上許容可能なから選択される請求項１記載の化合物：
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-５-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-４-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ブタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-６-メチル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘプタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-５-シクロプロピル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘキサミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘプタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］オクタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-４-シクロプロピル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ブタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-４-シクロヘキシル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ブタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘプタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-５-シクロプロピル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド；
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-５-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド；または
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-６-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘキサミド。
【請求項１０】
1つまたは複数の適切な賦形剤と混合して請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物。
【請求項１１】
カテプシンＳにより媒介される動物における疾患の治療方法であって、1つまたは複数の適切な賦形剤と混合して請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を含む製剤組成物を動物に投与することを包含する方法。
【請求項１２】
疾患が慢性関節リウマチ、多発性硬化症、重症筋無力症、乾癬、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、喘息、疼痛またはアテローム硬化症である請求項１１記載の方法。
【請求項１３】
患者における免疫応答を生じる一療法を受けている患者の処置方法であって、請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを包含する方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の引照）
本出願は、特許仮出願第60/849,587号（2006年10月4日提出）（この記載内容は参照により本明細書中で援用される）の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、ＦおよびＳの阻害剤であって、したがってこれらのプロテアーゼにより媒介される疾患を治療するのに有用である化合物に向けられる。本発明は、これらの化合物を含む製剤組成物、ならびにそれらの製造方法にも向けられる。
【背景技術】
【０００３】
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特性化されるペプチダーゼの一クラスを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の正常分解およびプロセシングに関連する。しかしながら、例えば発現増大または活性化増強の結果としてのシステインプロテアーゼの異所性活性は、病理学的結果を有する。この点では、ある種のシステインプロテアーゼは、多数の疾患状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵襲、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染色性脳白質ジストロフィー等と関連づけられる。例えばカテプシンＢレベル増大および酵素の再分布が腫瘍において見出され；したがって腫瘍侵襲および転移における酵素に関する役割を示唆する。さらに、異所性カテプシンＢ活性は、慢性関節リウマチ、骨関節炎、カリニ肺炎、急性膵炎、炎症性気道疾患、ならびに骨および関節障害のような疾患に関与する。
【０００４】
破骨細胞および破骨細胞関連多核細胞におけるカテプシンＫの顕著な発現、ならびにその高膠原溶解活性は、当該酵素が破骨細胞媒介性骨吸収に、それゆえ骨粗鬆症において起きるような骨異常に関与する、ということを示唆する。さらに、肺におけるカテプシンＫ発現およびそのエラスチン溶解活性は、当該酵素が同様に肺障害において一役を演じる、ということを示唆する。
【０００５】
カテプシンＬは、正常リソソームタンパク質分解、ならびにいくつかの疾患状態、例えば黒色腫の転移（これに限定されない）に関与する。
【０００６】
カテプシンＳは、アルツハイマー病、ならびにある種の自己免疫障害、例えば若年発症性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチ、神経因性疼痛および橋本甲状腺炎（これらに限定されない）に関与する。さらに、カテプシンＳは、アレルギー性障害、例えば喘息；ならびに同種異系免疫応答、例えば臓器移植片または組織移植片の拒絶（これらに限定されない）に関与する。
【０００７】
システインプロテアーゼ活性の増大が疾患の病態および／または症候に関与すると認識されている疾患の数にかんがみて、このクラスの酵素の活性を抑制する分子、特にカテプシンＢ、Ｋ、Ｌ、Ｆおよび／またはＳを抑制する分子は、したがって、治療薬として有用である。
【発明の概要】
【０００８】
一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010505872.tif 000002
（式中、Ｒ1は、水素、アルキル、ハロアルキルまたはアルコキシアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノまたは-アルキレン-Ｘ-Ｒ9（この場合、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ（Ｏ）n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-または-Ｃ（Ｏ）Ｏ-であって、ここで、ｎ１は0〜2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって；ここで、Ｒ2中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシルまたはアリールスルホニルから独立して選択される1、2または3つのＲaで任意に置換され、そしてさらにここで、Ｒa中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；あるいは
【０００９】
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2がともに結合される炭素原子と一緒になって、以下のものを形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから独立して選択される1または2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；
（ｉｉ）四原子ヘテロシクリルアルキレン環；あるいは
（ｉｉｉ）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、または-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、そしてＲ14〜Ｒ18、およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
【００１０】
ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、アリールオキシカルボニル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され；
Ｒ3は、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたは-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25（ここで、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ（Ｏ）n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27-、または-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であって、この場合、Ｒ26およびＲ27は、独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、ｎ４は0〜2であり、そしてＲ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の前記アルキレン鎖は1〜6つのハロで任意に置換され、そしてＲ6中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ヒドロキシアルコキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、アリールオキシ、アラルキルオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアラルキルオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニルまたはアミノアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲeにより任意に置換され、そしてさらにこの場合、Ｒe中の芳香族または脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲfで任意に置換され；
【００１１】
Ｒ7は、ハロアルキルまたはハロアルコキシであって、このいずれかはアルコキシまたはアルコキシアルキルオキシで任意に置換され；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルであり；あるいは
Ｒ6およびＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、上記シクロアルキレンはアルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1〜4つの置換基で任意に置換され、そしてヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロ、ハロアルキル、シクロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つのＲdで任意に置換され；
Ｙは、-アルキレン-、または-アルキレン-Ｏ-（ここで、アルキレン基は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；
Ｚは、直接結合、-Ｏ-、-アルキレン-、または-Ｏ-アルキレン（ここで、アルキレン部分は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）である）
の化合物またはその製薬上許容可能な塩に向けられる。
【００１２】
第二の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物；あるいはその製薬上許容可能な塩を、1つまたは複数の適切な賦形剤と混合して含む製剤組成物に向けられる。
【００１３】
第三の態様では、本発明は、一実施形態においてカテプシンＳであるシステインプロテアーゼにより媒介される動物における疾患の治療方法であって、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物；あるいはその製薬上許容可能な塩を、1つまたは複数の適切な賦形剤と混合して含む製剤組成物を動物に投与することを包含する方法に向けられる。
【００１４】
第四の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその製薬上許容可能な塩の製造方法に向けられる。
【００１５】
第五の態様では、本発明は、患者において免疫応答を、一実施形態では有害免疫応答を引き起こす一療法を受けている患者の治療方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物；あるいはその製薬上許容可能な塩を患者に投与することを包含する方法に向けられる。一実施形態では、免疫応答は、ＭＨＣクラスＩＩ分子により媒介される。本発明の化合物は、療法の前に、同時に、または後に投与され得る。一実施形態では、療法は、生物製剤による処置を包含する別の実施形態では、療法は、小分子による処置を包含する。
【００１６】
生物製剤は、タンパク質または抗体であり得る。一実施形態では、生物製剤は、モノクローナル抗体である。生物製剤は、レミケード（登録商標）、レファクト（登録商標）、レフェロンＡ（登録商標）、第ＶＩＩＩ因子、第ＶＩＩ因子、ベタセロン（登録商標）、エポゲン（登録商標）、エンブレル（登録商標）、インターフェロンβ、ボトックス（登録商標）、ファブラザイム（登録商標）、エルスパルElspar（登録商標）、セレザイム（登録商標）、ミオブロック（登録商標）、アルデュラザイム（登録商標）、ベルルマVerluma（登録商標）、インターフェロンα、ヒューミラ（登録商標）、アラネスプ（登録商標）、ゼバリン（登録商標）またはＯＫＴ３であり得るが、これらに限定されない。一実施形態では、処置は、ヘパリン、低分子量ヘパリン、プロカインアミドまたはヒドララジンの使用を包含する。
【００１７】
第六の態様では、本発明は、動物への生物製剤の投与により引き起こされる動物における免疫応答の処置方法であって、このような処置を必要とする動物に、治療的有効量の式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物；あるいはその製薬上許容可能な塩を投与することを包含する方法に向けられる。
【００１８】
第七の態様では、本発明は、生物製剤に関する臨床試験の実行方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物；あるいはその製薬上許容可能な塩を当該生物製剤とともに臨床試験に参加している個体に投与することを包含する方法に向けられる。
【００１９】
第八の態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物、あるいはその製薬上許容可能な塩を伴う当該生物製剤での処置を受けているヒトを予防的に処置して、ヒトにおいて生物製剤により引き起こされる免疫応答を処置する方法に向けられる。
【００２０】
第九の態様では、本発明は、生物製剤により引き起こされる免疫応答のための動物における生物製剤の効力の損失の確定方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物、あるいはその製薬上許容可能な塩の存在下および非存在下で動物に生物製剤を投与することを包含する方法に向けられる。
【００２１】
第十の態様では、本発明は、動物における生物製剤の効力の改善方法であって、式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物、あるいはその製薬上許容可能な塩とともに動物に生物製剤を投与することを包含する方法に向けられる。
【００２２】
第十一の態様では、本発明は、薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物、あるいはその製薬上許容可能な塩の使用に向けられる。一実施形態では、薬剤は、例えばカテプシンＳのようなシステインプロテアーゼにより媒介される疾患の治療に用いるためである。
【００２３】
第十二の態様では、本発明は、生物製剤との併用療法のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、個々の立体異性体またはその混合物、あるいはその製薬上許容可能な塩の使用に向けられるが、この場合、本発明の化合物は、生物製剤により引き起こされる免疫応答を処置する。別の実施形態では、本発明の化合物（単数または複数）は、生物学的製剤と共存的に投与される。さらなる一実施形態では、本発明の化合物（単数または複数）は、生物学的製剤の投与後に投与される。
【００２４】
本明細書および後述の特許請求の範囲全体を通して、別記しない限り、「〜を含む」という語、ならびに「〜を含む（単数）」および「〜を含んでいる」という変形は、記述された整数またはステップあるいは整数またはステップの群を包含するが、しかし任意の他の整数またはステップあるいは整数またはステップの群を包含しないことを意味すると理解される。
【００２５】
本明細書中で用いる場合、単数形「1つの（a）」、「1つの（an）」および「その（the）」は、別記しない限り、複数の指示対象を含める。例えば「1つの（a）化合物」は1つまたは複数のこのような化合物を指し、一方、「その（the）酵素」は、特定酵素、ならびに当業者に既知であるような他のファミリー成員およびその等価物を含める。
【００２６】
さらに、本明細書中および添付の特許請求の範囲で用いられる場合、そうでないと特定されない限り、以下の用語は指示された意味を有する：
【００２７】
「脂環式」は、非芳香族閉環構造、例えば本明細書中に記載されるようなシクロアルキルおよびへテロシクリル環中の炭素原子の配列により特性化される部分を意味する。
【００２８】
「アルキル」は、単独で表される場合、別記しない限り、1〜6個の炭素原子を含有する直鎖または分枝鎖の飽和脂環式ラジカルを意味し、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ‐ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ‐ブチル等を包含する。
【００２９】
「アルキレン」は、別記しない限り、1〜6個の数の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和脂環式二価ラジカル、例えばメチレン（-ＣＨ2-）、エチレン（-ＣＨ2ＣＨ2-）、トリメチレン（-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-）、テトラメチレン（-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-）、２-メチルテトラメチレン（-ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2-）、ペンタメチレン（-ＣＨ2ＣＨ2ＣＨ2-ＣＨ2ＣＨ2-）等を意味する。
【００３０】
「アミノ」は、-ＮＨ2ラジカルを意味する。別記しない限り、アミノ部分を含有する本発明の化合物は、その保護化誘導体を包含する。アミノ部分のための適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル等が挙げられる。
【００３１】
「アルキルアミノ」または「ジアルキルアミノ」は、それぞれ-ＮＨＲまたは-ＮＲＲ‘ラジカル（ここで、ＲおよびＲ’は、独立して、上記のようなアルキル基である）、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ等を指す。
【００３２】
「アルコキシ」は、-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えばメトキシ、エトキシ等を指す。
【００３３】
「アルコキシカルボニル」は、-Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル等を指す。
【００３４】
「アルコキシカルボニルアルキル」は、-（アルキレン）-Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えばメトキシカルボニルメチル、２-または３-エトキシカルボニルメチル等を指す。
【００３５】
「アルコキシアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル、あるいは上記のような少なくとも1つのアルコキシ基、好ましくは1または2つのアルコキシ基で置換される3〜6個の炭素を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えば２-メトキシエチル、１-、２-または３-メトキシプロピル、２-エトキシエチル等を意味する。
【００３６】
「アルコキシアルキルオキシ」は、-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルコキシアルキルである）、例えばメトキシメチルオキシ、メトキシエチルオキシ等を指す。
【００３７】
「アルコキシアルキルオキシアルキル」は、-（アルキレン）-（Ｏ）-（アルキレン）-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記のようなアルキル基である）、例えば２-メトキシエチルオキシメチル、３-メトキシプロピルオキシエチル等を指す。
【００３８】
「アミノアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル、あるいは少なくとも1つ、好ましくは1または2つの-ＮＲＲ‘（ここで、Ｒは水素、アルキルまたは-ＣＯＲa（ここでＲaはアルキルである）であり、そしてＲ’は水素またはアルキルである（上記と同様））で置換される3〜6個の炭素を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカル、例えばアミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３-ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル等を意味する。
【００３９】
「アミノスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは-ＮＲＲ‘（ここで、Ｒは水素、アルキルまたは-ＣＯＲa（ここでＲaはアルキルである）であり、そしてＲ’は水素またはアルキルである（上記と同様）））、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル等を指す。
【００４０】
「アルキルスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にアルキル基である）、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル等を指す。
【００４１】
「アシル」は、-ＣＯＲラジカル（ここで、Ｒは、本明細書中に記載されるように水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルである）、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン-１-イルカルボニル等を指す。
【００４２】
「動物」は、ヒト、非ヒト哺乳類（例えばイヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、シカ等）、ならびに非哺乳類（例えば鳥類等）を包含する。
【００４３】
「芳香族」は、構成原子が不飽和環系を作り上げ、環系中の全原子がｓｐ2ハイブリダイズされ、そしてｐｉ電子の総数が4n＋2に等しい部分を指す。
【００４４】
「アリール」は、6〜10個の環炭素原子を含有する単環式または縮合二環式環集合体（ここで、各環は芳香族である）、例えばフェニル、ナフチル等を指す。
【００４５】
「アラルキル」は、-（アルキレン）-Ｒラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばベンジル、フェネチル等を指す。
【００４６】
「アリールオキシ」は、-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にアリールである）、例えばフェノキシ等を指す。
【００４７】
「アラルキルオキシ」は、-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にアラルキルである）、例えばベンジルオキシ等を指す。
【００４８】
「アリールオキシアルキル」は、-（アルキレン）-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばフェノキシメチル、２-または３-フェノキシメチル等を指す。
【００４９】
「アリールオキシカルボニル」は、-Ｃ（Ｏ）ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばフェニルオキシカルボニル等を指す。
【００５０】
「アリールスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様にアリールである）、例えばフェニルスルホニル等を指す。
【００５１】
「生物製剤」は、疾患の処置または管理のための生きている生物体由来の治療薬を意味する。例としては、タンパク質（組換え体および血漿由来）、モノクローナルまたはポリクローナル抗体、ヒト化またはネズミ抗体、毒素、ホルモン等が挙げられるが、これらに限定されない。生物製剤は、種々の疾患、例えば癌、慢性関節リウマチおよび血友病の処置のために一般に利用可能である。
【００５２】
「カルボキシ」は、-Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカルを指す。
【００５３】
「カルボキシアルキル」は、-（アルキレン）-Ｃ（Ｏ）ＯＨラジカル、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル等を指す。
【００５４】
「シクロアルキル」は、3〜8個の環炭素原子を含有する一価飽和または部分不飽和単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、２，５-シクロヘキサジエニル等を指す。
【００５５】
「シクロアルキルアルキル」は、-（アルキレン）-Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記と同様にシクロアルキルである）、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル等を指す。
【００５６】
「シクロアルキレン」は、3〜8個の環炭素原子を含有する二価飽和または部分不飽和単環式環を指す。例えば「Ｒ1およびＲ2がＲ1およびＲ2が結合される炭素元素と一緒になってシクロアルキレンを形成する」場合としては、以下のもの等が挙げられるが、これらに限定されない：
【化２】
2010505872.tif 000003
【００５７】
「１-アルキルシクロペンチルメチルまたは-エチルおよび１-アルキルシクロヘキシルメチルまたは-エチル」は、それぞれ、次式：
【００５８】
【化３】
2010505872.tif 000004
【００５９】
を有するラジカル、例えば１-メチルシクロペンチルメチル、１-メチルシクロヘキシルメチル等を意味する。
【００６０】
「二置換アミノ」は、-ＮＲＲ‘ラジカル（ここで、上記と同様に、Ｒはアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ’はアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルである）を指す。代表例としては、ジメチルアミノ、メチルフェニルアミノ、ベンジルメチルアミノ、アセチルメチルアミノ等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】
「疾患」は、特定的には、動物またはその部分の任意の非健常状態を包含し、そして動物に適用される医学的または獣医学的療法により引き起こされ得るかまたは付随する非健常状態、即ちこのような療法の「副作用」を包含する。
【００６２】
「有害免疫応答」は、患者の有効処置を妨げるか、または患者において疾患を引き起こす免疫応答を意味する。一例として、一療法としてのまたは一診断薬としてのネズミ抗体の患者への用量投与は、その後の処置を妨げるかまたは阻害するヒト抗マウス抗体の産生を生じる。抗体形成の発生率対純ネズミモノクローナル抗体は、70％を超え得る（Khazaeli, M.B. et al., J. Immunother. 1994, 15, pp 42-52；Dillman R.O. et al., Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28およびReinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208参照）。有害免疫応答を蒙る既知の作用物質の付加的例は、血液凝固因子、例えば第ＶＩＩＩ因子である。Ａ型血友病患者に投与される場合、第ＶＩＩＩ因子は凝固する血液の能力を回復させる。第ＶＩＩＩ因子はヒトタンパク質であるが、しかしそれは、血友病患者においては、内因性第ＶＩＩＩ因子がかれらの血中に存在せず、したがってそれは免疫系に対して外来抗原として出現するので、依然として免疫応答を引き出す。新規患者の約29〜33％は、治療的に投与される第ＶＩＩＩ因子を結合し、そして中和する抗体を産生する（Lusher  J.M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp 273-276参照）。これらの中和抗体は、正常血液凝固パラメーターを維持するためにより大量の第ＶＩＩＩ因子の投与を；免疫寛容のために処置の経費を要するレジメンを必要とする（Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97参照）。別の免疫学的例は、アデノウイルスベクターである。レトロウイルス療法は依然として実験的であり、限定された有用性を有する。一理由は、治療用ウイルスの適用が同一のまたは類似のウイルスの任意のその後の投与を遮断し得る免疫応答を生じる、というものである（Yiping Yang et al. J. of Virology, 1995, 69, pp 2004-2015参照）。これは、レトロウイルス療法がタンパク質の一過性発現または宿主ゲノム中へのウイルス配列の直接的組入れを基礎としなければならない、ということを確証する。指示された研究は、宿主抗体により認識される多数のウイルス中和エピトープを同定しており（Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998, 72, pp 2388-2397参照）、ウイルス修飾がこの難関を克服するのに十分でない、ということを示唆する。本発明は、アデノウイルス療法が反復適用のための有用性を有する一プロセスを可能にする。中和抗体を引き出す免疫原性作因の別の例は、周知の化粧用作因ボトックスである。ボツリン毒素タンパク質は、ボツリヌス菌の発酵から精製される。治療薬として、それは、化粧用適用のほかに、筋肉障害、例えば頚部ジストニアのために用いられる。反復曝露後、患者は毒素に対する中和抗体を生じ、これが、効力低減を引き起こす（Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73およびRollnik, J.D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4参照）。
【００６３】
「有害免疫応答」は、治療薬により引き起こされる疾患も包含する。この一特定例は、組換えヒトエリスロポイエチン（ＥＰＯ）による療法に対する免疫応答である。エリスロポイエチンは、赤血球の産生を刺激し、化学療法または透析を受けた患者における赤血球数を回復するために用いられる。小パーセンテージの患者がＥＰＯに対する抗体を発現し、その後、治療的投与ＥＰＯおよび彼ら自身の内因性ＥＰＯの両方に対して非応答性である（Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pp 469-475参照）。彼らは、赤血球産生が激しく減少する純赤血球無形成症である障害に罹患する（Gershon S.K. et al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586参照）。ＥＰＯ療法のこの合併症は、治療されない場合、致命的である。別の特定例は、活性化Ｔ細胞のＣＤ-３度メインに向けられるモノクローナル抗体であるネズミ抗体ＯＫＴ３（a.k.a., Orthoclone）である。臨床試験において、ＯＫＴ３を投与された患者の20〜40％が療法に対する抗体を産生する。これらの抗体は、療法を中和するほかに、強い宿主免疫反応も刺激する。免疫反応は、高力価のヒト抗マウス抗体を有する患者が薬剤の摂取を特定的に制限されるほど十分に重度である（Orthocloneパッケージラベル参照）。別の例は、ヒト抗体治療薬である。ヒューミラ（登録商標）は、ＴＮＦに対して向けられるモノクローナル抗体であり、慢性関節リウマチ患者を治療するために用いられる。単独で摂取した場合、患者の〜12％が中和抗体を発現する。さらに、当該薬剤を投与された患者の小パーセンテージも、治療薬により誘導されるＩｇＧ媒介性免疫応答である全身性紅斑性狼瘡様症状になる（ヒューミラ・パッケージラベル参照）。「有害免疫応答」の別の例は、小分子薬に対する宿主反応である。ある種の化学構造が宿主タンパク質と共役して、免疫認識を刺激する、ということは、当業者に既知である（Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 367-377およびKimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54-58参照）。この宿主反応の実質的部分は、ＩｇＧ媒介性である。ＩｇＧ媒介性である特定の「有害免疫応答」としては、溶血性貧血、スチーブン・ジョンソン症候群および薬剤誘発性狼瘡が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
「四原子ヘテロシクリルアルキレン」は、4つの炭素環原子を有する飽和二価単環式ラジカルを指すが、この場合、環炭素原子のうちの1つは、-ＮＲ-（ここで、Ｒは水素、アルキル、アシル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-Ｓ（Ｏ）2-である）から選択される異種原子により置換される。代表例としては、以下のような環等が挙げられるが、これらに限定されない：
【００６５】
【化４】
2010505872.tif 000005
【００６６】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指す。
【００６７】
「ハロアルキル」は、1つまたは複数の、好ましくは1〜5つの「ハロ」原子（このような用語は本明細書中で定義されているものと同様である）により置換される上記のようなアルキルを指す。ハロアルキルとしては、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、２，２，２-トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、２，２，２-トリフルオロ-１，１-ジクロロエチル等が挙げられる。
【００６８】
「ハロアルコキシ」は、-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは、上記と同様のハロアルキル基である）、例えばトリフルオロメトキシ、２，２，２-鳥フルオロエトキシ、ジフルオロメトキシ等を指す。
【００６９】
「ヘテロアリール」（基または基の一部として）は、1つまたは複数のの、好ましくは1、2または3つの環原子（単数または複数）が窒素、酸素またはイオウから選択され、残りの環原子が炭素である5〜10の環原子の芳香族単環式または多環式部分を意味する。代表的へテロアリール環としては、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
「ヘテロアラルキル」は、-（アルキレン）-Ｒラジカル（ここでＲは、上記と同様のヘテロアリールである）、例えばピリジニルメチル、１-または２-フラニルエチル、イミダゾリルメチル等を指す。
【００７１】
「ヘテロアリールオキシアルキル」は、-（アルキレン）-ＯＲラジカル（ここでＲは、上記と同様のヘテロアリールである）、例えばフラニルオキシメチル、２-または３-インドリルオキシエチル等を指す。
【００７２】
「ヘテロアリールオキシ」は、-ＯＲラジカル（ここで、Ｒは上記と同様のヘテロアリールである）を指す。
【００７３】
「ヘテロアラルキルオキシ」は、-ＯＲラジカル（ここでＲは、上記と同様のヘテロアラルキルである）を指す。
【００７４】
「ヘテロアリールスルホニル」は、-ＳＯ2Ｒラジカル（ここで、Ｒは上記のようなヘテロアリール基である）、例えばピリジニルスルホニル等を指す。
【００７５】
「ヘテロシクリル」は、5または6つの炭素環原子を有する飽和または部分不飽和の単環式または二環式ラジカルを指し、この場合、環炭素原子のうちの1つまたは複数、好ましくは1、2または3つが-Ｎ＝、-Ｎ-、-Ｏ-、-Ｓ-、-ＳＯ-または-Ｓ（Ｏ）2-から選択される異種原子により置き換えられ、そしてさらにこの場合、1または2つの環原子は任意にケト（-ＣＯ-）基により置き換えられる。ヘテロシクリル環は、本明細書中に上記したようなシクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール環と任意に縮合される。代表例としては、イミダゾリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリノ-１-オキシド、チオモルホリノ-１，１-ジオキシド、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１-オキソ-テトラヒドロチオピラニル、１，１-ジオキソテトラチオピラニル、インドリニル、ピペラジニル、ピペリジル、ピロリジニル、ピロリニル、キヌクリジニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７６】
「ヘテロシクリルアルキル」は、本明細書に上記したような-（アルキレン）-ヘテロシクリルラジカルを指す。代表例としては、イミダゾリン-１-イルメチル、モルホリン-４-イルメチル、チオモルホリン-４-イルメチル、チオモルホリン-４-イルメチル-１-オキシド、インドリニルエチル、ピペラジニルメチルまたはエチル、ピペリジルメチルまたはエチル、ピロリジニルメチルまたはエチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００７７】
「ヘテロシクリルアルキレン」は、本明細書中に上記したような二価へテロシクリル基を指し、例えば「Ｒ1およびＲ2が、Ｒ1およびＲ2がともに結合される炭素原子と一緒になってヘテロシクリルアルキレンを形成する」場合としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない：
【００７８】
【化５】
2010505872.tif 000006
【００７９】
ここで、Ｒは本明細書中に開示されたようなヘテロシクリル基の置換基である。
【００８０】
「ヒドロキシ」は、-ＯＨラジカルを意味する。別記しない限り、ヒドロキシラジカルを含有する本発明の化合物としては、その保護化誘導体が挙げられる。ヒドロキシ部分のための適切な保護基としてはベンジル等が挙げられる。
【００８１】
「ヒドロキシアルキル」は、1〜6個の炭素原子を有する線状一価炭化水素ラジカル、あるいは1または2つのヒドロキシ基で置換される3〜6個の炭素を有する分枝鎖一価炭化水素ラジカルを意味するが、但し、2つのヒドロキシ基が存在する場合、それらはともに同一炭素原子上に存在するわけではない。代表例としては、ヒドロキシメチル、２-ヒドロキシエチル、２-ヒドロキシプロピル、３-ヒドロキシプロピル、１-（ヒドロキシメチル）-２-メチルプロピル、２-ヒドロキシブチル、３-ヒドロキシブチル、４-ヒドロキシブチル、２，３-ジヒドロキシプロピル、１-（ヒドロキシメチル）-２-ヒドロキシエチル、２，３-ジヒドロキシブチル、３，４-ジヒドロキシブチルおよび２-（ヒドロキシメチル）-３-ヒドロキシプロピル、好ましくは２-ヒドロキシエチル、２，３-ジヒドロキシプロピルおよび１-（ヒドロキシメチル）-２-ヒドロキシエチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００８２】
「ヒドロキシアルキルオキシ」または「ヒドロキシアルコキシ」は、-ＯＲ（ここで、Ｒは上記のようなヒドロキシアルキルである）、例えばヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ等を指す。
【００８３】
「異性体」は、同一分子式を有するが、しかしそれらの原子の結合の性質または配列が、あるいは空間でのそれらの原子の配列が異なる式（Ｉ）の化合物を意味する。空間でのそれらの原子の配列が異なる異性体は、「立体異性体」と呼ばれる。互いの鏡像でない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、そして重ね合わせ可能な鏡像である立体異性体は「エナンチオマー」または時として「光学異性体」と呼ばれる。4つの非同一置換基と結合される炭素原子は、「キラル中心」と呼ばれる。1つのキラル中心を有する化合物は、2つのエナンチオマー形態の反対のキラリティーを有し、「ラセミ混合物」と呼ばれる。1つより多いキラル中心を有する化合物は、2n-1のエナンチオマー対を有し、この場合、ｎはキラル中心数である。1つより多いキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、またはジアステレオマーの混合物（ジアステレオマー混合物）として存在し得る。1つのキラル中心が存在する場合、立体異性体はそのキラル中心の絶対配置により特性化され得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間での配列を指す。エナンチオマーは、それらのキラル中心の絶対配置により特性化され、そしてカーン・インゴルドおよびプレローグのＲ-およびＳ-順位則により記載される。立体化学的命名法のための規約、立体化学の確定方法、ならびに立体異性体の分離は、当該技術分野で周知である（例えば”Advanced Organic Chemistry”, 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992参照）。式（Ｉ）の化合物を記載するために本出願で用いられる名称および図解は、すべての考え得る立体異性体を包含するよう意図される、と理解される。
【００８４】
「ケト」または「オキソ」は、（＝Ｏ）ラジカルを意味する。
【００８５】
「一置換アミノ」は、-ＮＨＲ（ここで、Ｒは、本明細書中に記載したようなアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキルまたはアシルである）を指す。代表例としては、メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
【００８６】
「ニトロ」は、-ＮＯ2ラジカルを意味する。
【００８７】
「任意の」または「任意に」または「おそらくは」は、後述される事象または環境が起こり得るかまたは起こり得ないことを、そして当該記述が、事象または環境が起こる場合ならびにそれが起きない場合を包含することを意味する。例えば「Ｒa中の芳香族環が、アルキルから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換される」という語句は、本発明の範囲内に入るため、芳香族環がアルキルで置換され得るし、または置換され得ない、ということを意味する。
【００８８】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のＮ-オキシド誘導体も包含する。「Ｎ-オキシド誘導体」は、窒素原子が酸化状態（即ち、Ｎ→Ｏ）、例えばピリジンＮ-オキシドであり、そして所望の薬理学的活性を保有する式（Ｉ）の化合物を意味する。
【００８９】
疾患の「病態」は、疾患の本質的性質、原因および発症、ならびに疾患過程に起因する構造的および機能的変化を意味する。
【００９０】
「製薬上許容可能な」とは、一般的に安全で、非毒性であり、そして生物学的にもまたは別の状況でも有害ではない製剤組成物を調製するのに有用であることを意味し、そして獣医学的使用のために、ならびにヒト薬学的使用のために許容可能であることを包含する。
【００９１】
「製薬上許容可能な塩」は、上記のように製薬上許容可能であり、そして所望の薬理学的活性を保有する式（Ｉ）の化合物の塩を意味する。このような塩としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等を用いて；あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ-（４-ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２-エタンジスルホン酸、２-ヒドロキシ-エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ-クロロベンゼンスルホン酸、２-ナフタレンスルホン酸、ｐ-トルエンスルホン酸、樟脳スルホン酸、４-メチルビシクロ［２．２．２］オクト-２-エン-１-カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’-メチレンビス（３-ヒドロキシ-２-エン-１-カルボン酸）、３-フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、第三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸等を用いて形成される酸付加塩が挙げられる。
【００９２】
製薬上許容可能な塩としては、存在する酸性プロトンが無機または有機塩基と反応し得る場合に形成され得る塩基付加塩も挙げられる。許容可能な無機塩基としては、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウムおよび水酸化カルシウムが挙げられる。許容可能な有機塩基としては、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ-メチルグルカミン等が挙げられる。
【００９３】
本発明は、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」は、代謝的手段により（例えば加水分解により）in vivoで式（Ｉ）の化合物に転化可能である化合物を意味する。例えばヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、in vivoでの加水分解により親分子に転化可能であり得る。代替的には、カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルは、in vivoでの加水分解により親分子に転化可能であり得る。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばアセテート、シトレート、ラクテート、タルトレート、マロネート、オキサレート、サリチレート、プロピオネート、スクシネート、フマレート、マレエート、メチレン-ビス-ｂ-ヒドロキシナフトエート、ゲンチセート、イセチオネート、ジ-ｐ-トルオイルタルトレート、メチルスルホネート、エタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ-トルエンスルホネート、シクロヘキシルスルファメートおよびキネートである。カルボキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物の適切なエステルは、例えばLeinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, page 379により記載されたものである。ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物のエステルの特に有用なクラスは、Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507により記載されるものから選択される酸部分から形成され得るし、例としては置換（アミノメチル）-ベンゾエート、例えば2つのアルキル基が一緒に連結されるかおよび／または酸素原子によりまたは任意置換窒素原子、例えばアルキル化窒素原子により中断され得るジアルキルアミノ-メチルベンゾエート、さらにとりわけ、（モルホリノメチル）ベンゾエート、例えば３-または４-（４-アルキルピペラジン）-ベンゾエート、ならびに（４-アルキルピペラジン-１-イル）ベンゾエート、例えば３-または４-（４-アルキルピペラジン-１-イル）ベンゾエートが挙げられる。
【００９４】
「保護化誘導体」は、単数または複数の反応部位が保護基で遮断される式（Ｉ）の化合物の誘導体を意味する。式（Ｉ）の化合物の保護化誘導体は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用であり、あるいはそれら自体、活性システインプロテアーゼ（例えばカテプシンＳ）阻害剤であり得る。適切な保護基の包括的一覧は、T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【００９５】
「Ｒ2、Ｒ4またはＲ6中の芳香族または脂環式環がそれぞれ1〜3つのＲa、ＲdまたはＲeで任意に置換される場合」という表現は、それぞれ1〜3つのＲa、ＲdまたはＲeで任意に置換されている芳香族または脂環式環を含有するＲ2、Ｒ4またはＲ6に結合されるすべての基を指す。芳香族または脂環式環は、Ｒ2、Ｒ4またはＲ6に直接結合され得るし、あるいはＲ2、Ｒ4またはＲ6に直接結合される基の一部であり得る。
【００９６】
「治療的有効量」は、疾患を処置するために動物に投与される場合、疾患に対するこのような処置を実行するのに十分である量を意味する。
【００９７】
「処置」または「処置すること」は、本発明の化合物の任意の投与を意味し、そして以下を包含する：
（１）疾患にかかり易くされ得るがしかし疾患の病態または症候を未だ経験しないかまたは示さない動物において疾患が起きるのを防止すること、
（２）疾患の病態または症候を経験しているかまたは示している動物において疾患を抑制すること（即ち病態および／または症候のさらなる発症を停止すること）、あるいは
（３）疾患の病態または症候を経験しているかまたは示している動物において疾患を改善すること（即ち病態および／または症候を後退させること）。
【００９８】
「処置」または「処置すること」は、併用療法（即ち生物製剤を伴う使用）に関しては、本発明の化合物の任意の投与を意味し、そして以下を包含する：
（１）免疫応答にかかり易くされ得るがしかし免疫応答の病態または症候を未だ経験しないかまたは示さない動物において免疫応答が起きるのを防止すること、
（２）免疫応答の病態または症候を経験しているかまたは示している動物において免疫応答を抑制すること（即ち病態および／または症候のさらなる発症を停止すること）、あるいは
（３）免疫応答の病態または症候を経験しているかまたは示している動物において免疫応答を改善すること（即ち免疫応答の重症度、あるいは程度または持続期間、顕在性症状発現を低減すること、あるいは病態および／または症候を後退させること、例えばＭＨＣクラスＩＩ分子による抗原性ペプチドの結合および提示の低減、Ｔ細胞およびＢ細胞の活性化低減、体液性および細胞媒介性応答低減、ならびに特定免疫応答に対して適切である場合、炎症、鬱血、疼痛、壊死の低減、生物学的製剤の効力損失の低減等）。
【００９９】
特定の一態様において、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノまたは-アルキレン-Ｘ-Ｒ9（この場合、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ（Ｏ）n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-または-Ｃ（Ｏ）Ｏ-であって、ここで、ｎ１は0〜2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって；ここで、Ｒ2中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシルまたはアリールスルホニルから独立して選択される1、2または3つのＲaで任意に置換され、そしてさらにここで、Ｒa中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2がともに結合される炭素原子と一緒になって、以下のものを形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから独立して選択される1または2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；あるいは
（ｉｉｉ）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、または-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、そしてＲ14〜Ｒ18、およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
【０１００】
ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され；
Ｒ3は、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたは-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25（ここで、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ（Ｏ）n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27-、または-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であって、この場合、Ｒ26およびＲ27は、独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、ｎ４は0〜2であり、そしてＲ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の上記アルキレン鎖は1〜6つのハロで任意に置換され、そしてＲ6中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つのＲeにより任意に置換され、そしてさらにこの場合、Ｒe中の芳香族または脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲfで任意に置換され；
【０１０１】
Ｒ7は、ハロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルであり；あるいは
Ｒ6およびＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、上記シクロアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され、そしてヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つのＲdで任意に置換され；
Ｙは、-アルキレン-、または-アルキレン-Ｏ-（ここで、アルキレン基は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；そして
Ｚは、直接結合、-Ｏ-、-アルキレン-、または-Ｏ-アルキレン（ここで、アルキレン部分は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）である）
の化合物またはその製薬上許容可能な塩に向けられる。
【０１０２】
別の特定の態様では、本発明は、式（Ｉ）：
（式中、Ｒ1は、水素またはアルキルであり；
Ｒ2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、-アルキレン-Ｘ-Ｒ9（この場合、Ｘは-Ｏ-、-ＮＲ10-、-ＣＯＮＲ11-、-Ｓ（Ｏ）n1-、-ＮＲ12ＣＯ-、-ＣＯ-または-Ｃ（Ｏ）Ｏ-であって、ここで、ｎ１は0〜2であり、そしてＲ9、Ｒ10、Ｒ11およびＲ12は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって；ここで、Ｒ2中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシルまたはアリールスルホニルから独立して選択される1、2または3つのＲaで任意に置換され、そしてさらにここで、Ｒa中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；あるいは
Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1およびＲ2がともに結合される炭素原子と一緒になって、以下のものを形成し：
（ｉ）アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから独立して選択される1または2つのＲbで任意に置換されるシクロアルキレン；あるいは
（ｉｉｉ）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、または-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、そしてＲ14〜Ｒ18、およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレン；
【０１０３】
ここで、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換され；
Ｒ3は、水素またはアルキルであり；
Ｒ5は、水素またはアルキルであり；
Ｒ6は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたは-アルキレン-Ｘ2-Ｒ25（ここで、Ｘ2は、-ＮＲ26-、-Ｏ-、-Ｓ（Ｏ）n4-、-ＣＯ-、-ＣＯＯ-、-ＯＣＯ-、-ＮＲ26ＣＯ-、-ＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＳＯ2-、-ＳＯ2ＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＯ-、-ＯＣＯＮＲ26-、-ＮＲ26ＣＯＮＲ27-、または-ＮＲ26ＳＯ2ＮＲ27-であって、この場合、Ｒ26およびＲ27は、独立して、水素、アルキルまたはアシルであり、ｎ４は0〜2であり、そしてＲ25は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアラルキルである）であって、この場合、Ｒ6中の前記アルキレン鎖は1〜6つのハロで任意に置換され、そしてＲ6中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、カルボキシまたはアルコキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つのＲeにより任意に置換され、そしてさらにこの場合、Ｒe中の芳香族または脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲfで任意に置換され；
【０１０４】
Ｒ7は、ハロアルキルであり；
Ｒ8は、水素、アルキル、アルコキシアルキルまたはハロアルキルであり；あるいは
Ｒ6およびＲ8は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンまたはヘテロシクリルアルキレンを形成するが、この場合、前記シクロアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され、そしてヘテロシクリルアルキレンはアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシまたはアルコキシから独立して選択される1または2つの置換基で任意に置換され；
Ｒ22は、水素、フルオロ、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルまたはヘテロシクリルアルキルであって、この場合、Ｒ22中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つのＲdで任意に置換され；
Ｙは、-アルキレン-、または-アルキレン-Ｏ-（ここで、アルキレン基は1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）であり；そして
Ｚは、直接結合、または-アルキレン-（1〜6つのフルオロ原子で任意に置換される）である）
の化合物またはその製薬上許容可能な塩に向けられる。
【０１０５】
Ａ．  化合物の一代表群は、Ｒ1およびＲ2が水素である式（Ｉ）のものである。
Ｂ．  化合物の別の代表群は、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成するが、この場合、シクロアルキレンはアルキル、ハロ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニルまたはアリールオキシカルボニルから独立して選択される1または2つのＲbで任意に置換され；シクロアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換される。一態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、直前に記載された基で任意に置換されるシクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレンまたはシクロヘキシレンを形成する。別の態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、シクロヘプチレン、３-ベンジルシクロペンチレン、３-シクロヘキシルメチルシクロペンチレン、３-シクロペンチルメチルシクロペンチレン、３-フェニルシクロペンチレン、３-シクロヘキシルシクロペンチレン、３-シクロペンチルシクロペンチレン、３-ピリジン-２-イルメチルシクロペンチレン、３-ピリジン-３-イルメチルシクロペンチレン、３-ピリジン-４-イルメチルシクロペンチレン、２-メチルシクロプロピレン、２，３-ジメチルシクロプロピレン、３-ベンジルシクロブチレン、３-メチルシクロペンチレン、３，４-ジメチルシクロペンチレン、３-エチルシクロペンチレン、３-（１，１-ジメチルプロピル）-シクロペンチレン、３-ｎ-ブチルシクロペンチレン、３-エトキシカルボニルシクロペンチレン、３，４-ジエトキシカルボニル-シクロペンチレンまたは３-ベンジル-４-ジメチルアミノシクロペンチレンを形成する。別の態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する。
【０１０６】
Ｃ．  化合物のさらに別の代表群は、Ｒ1およびＲ2がそれらが結合される炭素原子と一緒になって、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ14、-アルキレン-Ｓ（Ｏ）n2Ｒ15、-ＣＯＯＲ16、-アルキレン-ＣＯＯＲ17、-ＣＯＮＲ18Ｒ19、または-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21（ここで、ｎ２は0〜2であり、そしてＲ14〜Ｒ18、およびＲ20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキルまたはヘテロシクリルであり、そしてＲ19およびＲ21は独立して水素またはアルキルである）から独立して選択される1〜4つのＲcで任意に置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し；ヘテロシクリルアルキレンと結合される基中の芳香族または脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノまたはアシルから独立して選択される1、2または3つの置換基で任意に置換される式（Ｉ）のものである。一態様では、Ｒ1およびＲ2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、上記と同様に任意に置換されるピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシド、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１，１-ジオキシド、ヘキサヒドロピリミジニルまたはヘキサヒドロピリダジニルを形成する。別の態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、1または2つのアルキル、ハロアルキル、アミノアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、-アルキレン-ＣＯＮＲ20Ｒ21またはシクロアルキルで置換されるピペリジン-４-イルを形成する。さらなる一態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチル、ｎ-ペンチル、３-ジメチルアミノプロピル、４-ジメチルアミノブチル、３-モルホリン-４-イルプロピル、３-ピペリジン-１-イルプロピル、３-（４-メチルピペラジン-１-イル）プロピル、３-（１-メチルピペリジン-４-イル）プロピル、４-モルホリン-４-イルブチル、２-（２-メトキシエチルオキシ）エチル、４-メトキシブチル、４-アミノカルボニルブチル、３-アミノカルボニルプロピル、モルホリン-４-イル、４-メチルピペラジン-１-イル、１-エトキシカルボニルピペリジン-４-イル、１，１-ジオキソテトラヒドロチオピラン-４-イル、ヒドロキシ、２，２，２-トリフルオロエチル、ｔｅｒｔ‐ブチル、１，２-ジメチルピペリジン-４-イル、１，２，６-トリメチルピペリジン-４-イル、１，２，２-トリメチルピペリジン-４-イル、１-メチル-２-オキソピペリジン-４-イル、１-メチルピペリジン-３-イル、１-ｔｅｒｔ‐ブトキシカルボニルピペリジン-４-イル、１-シクロヘキシルピペリジン-４-イル、１-シクロプロピルメチルピロリジン-３-イル、１-ベンジルピロリジン-３-イル、１-ベンジルオキシカルボニルピロリジン-３-イル、ピロリジン-３-イル、１-ヒドロキシピロリジン-３-イル、１-メチルピロリジン-３-イル、１-エチルピロリジン-３-イル、１-ｎ-プロピルまたはｎ-ブチルピロリジン-３-イル、１-シクロヘキシルピロリジン-３-イル、１-エチル-２，２-ジメチルピロリジン-４-イル、１-プロピル-２-メトキシ-カルボニルピペリジン-４-イル、２-オキソピロリジン-３-イル、１-エチル-２-オキソピロリジン-３-イル、モルホリン-４-イル、１-（１-メチルピペリジン-４-イルカルボニル）ピペリジン-４-イル、１-エトキシカルボニルピペリジン-４-イル、１-ベンジルアゼチジン-３-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシドまたはテトラヒドロチオピラン-４-イル-１，１-ジオキシドで、１-位置で任意に置換されるピペリジン-４-イルを形成する。さらに別の態様では、Ｒ1およびＲ2はそれらが結合される炭素原子と一緒になって、メチル、エチル、プロピル、ｎ-ブチルまたは２，２，２-トリフルオロエチル、テトラヒドロチオピラン-４-イル、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１-オキシド、テトラヒドロチオピラン-４-イル-１，１-ジオキシドまたはテトラヒドロピラン-４-イルで、１-位置で任意に置換されるピペリジン-４-イルを形成する。
【０１０７】
（ａ）  上記の代表群（Ａ〜Ｃ）内で、化合物の一例証群は、Ｒ3およびＲ5が水素であり；Ｙが-アルキレン-であり；そしてＺが直接結合であるものである。一態様では、Ｙはメチレンまたはエチレンである。別の態様では、Ｙはメチレンである。この例証群内では、本発明の化合物の一実施形態は、Ｒ22がフルオロ、アルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキルアルキルであるものである。
【０１０８】
（１）  上記の代表的および例証的群内で、化合物の一例示群は、Ｒ6がアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルＳＯ2アルキル、シクロアルキルＳＯ2アルキル、アリールＳＯ2アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル、ベンズオキサゾリルまたはアミノであって；Ｒ6中の芳香族または脂環式環は、各Ｒeが独立してアルキル、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロアルキル、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、アルコキシ、-ＣＯＲ（ここで、Ｒはアルキルである）、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニルである1、2または3つのＲeにより任意に置換され、そしてさらにこの場合、Ｒe中の芳香族または脂環式環は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、アリールまたはシクロアルキルから独立して選択される1、2または3つのＲfで任意に置換されるものである。
【０１０９】
上記の一態様では、Ｒ6は、メチル、エチル、イソプロピル、トリフルオロメチル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニルまたはピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族または脂環式環は、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチルまたはメトキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つのＲeで任意に置換され、この場合、Ｒe中の芳香族または脂環式環は、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシまたはカルボキシから独立して選択される1、2または3つのＲfでさらに任意に置換される。一実施形態では、Ｒ6はメチルである。
【０１１０】
上記の別の態様では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニルまたはピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族または脂環式環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチルまたはメトキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つのＲeで任意に置換される。一実施形態では、Ｒ6は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニルまたはピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族または脂環式環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチルまたはメトキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つのＲeで任意に置換される。別の実施形態では、Ｒ6は、フェニル、４-メトキシフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、２-フルオロ-４-クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン-４-イル、フラニル、チエニル、ピリジン-４-イルまたはピラジニルである。さらなる一実施形態では、Ｒ6は、フェニル、４-フルオロフェニル、チオフェン-２-イル、フラン-２-イル、２-ヒドロキシフェニル、１-メチルピロール-２-イルまたはインドール-３-イルであり、好ましくはフェニル、４-フルオロフェニル、チオフェン-２-イルまたはフラン-２-イルである。
【０１１１】
（２）  上記の代表的および例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ8が水素またはハロアルキル、好ましくは水素またはトリフルオロメチルであるものである。この例示的群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであり；そしてＲ8は水素である。
【０１１２】
（３）  上記の代表的および例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ6およびＲ8が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくはシクロペンチレン、シクロペント-１-エニレン、シクロへキシレン、シクロヘキス-１-エニレンを形成する。この例示群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであるものである。
【０１１３】
（４）  上記の代表的および例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ6およびＲ8が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくはテトラヒドロピラン-４-イルまたは３，６-ジヒドロ-２Ｈ-ピラン-４-イルを形成する。この例示群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであるものである。
【０１１４】
（５）  上記の代表的および例証的群内で、化合物のさらなる一例示群は、Ｒ6がフェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、ピラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニルまたはピラジニルであって、ここで、Ｒ6中の芳香族または脂環式環は、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチルまたはメトキシカルボニルから独立して選択される1、2または3つのＲeで任意に置換されるものである。もっとも好ましくは、Ｒ6は、フェニル、４-メトキシフェニル、４-クロロフェニル、４-フルオロフェニル、２-フルオロフェニル、２-フルオロ-４-クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン-４-イル、フラニル、チエニル、ピリジン-４-イルまたはピラジニルである。この例示群の一実施形態では、Ｒ7は、トリフルオロメチル、２，２，２-トリフルオロエチルまたはペンタフルオロエチル、好ましくはトリフルオロメチルであり；そしてＲ3、Ｒ5およびＲ8は水素である。
【０１１５】
上記の実施形態への言及は、別記しない限り、代表的、例証的および例示的群のすべての組合せを包含するよう意図される。
【０１１６】
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに描かれた方法により製造され得る。これらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法の単なる例証であって、これらのスキームに対する種々の修正が成され得るし、本開示を参照してきた当業者に示唆される。
【０１１７】
これらの化合物を調製するために用いられる出発物質および試薬は、例えばAldrich Chemical Co.,（Milwaukee, Wis.）、Bachem（Torrance, Calif.）またはSigma（St. Louis, Mo.）のような商業的供給元から入手可能であるか、あるいはFieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17（John Wiley and Sons, 1991）；Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals（Elsevier Science Publishers, 1989）；Organic Reactions, Volumes 1-40（John Wiley and Sons, 1991）；March’s Advanced Organic Chemistry,（John Wiley and Sons, 4th Edition）およびLarock’s Comprehensive Organic Transformations（VCH Publishers Inc., 1989）のような参考文献に記述された手法に従って、当業者に既知の方法により調製される。
【０１１８】
反応の出発物質および中間生成物は、慣用的技法、例えば濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等（これらに限定されない）を用いて単離され、所望により精製され得る。このような物質は、慣用的手段、例えば物理学的定数およびスペクトルデータを用いて特性化され得る。
【０１１９】
別記しない限り、本明細書中に記載される反応は、大気圧で、約−78℃〜約150℃Ｃ、さらに好ましくは約0℃〜約125℃の温度範囲に亘って、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約20℃で起こる。
【０１２０】
本明細書中で後述される反応において、反応性官能基、例えばヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオまたはカルボキシ基を保護することは必要であり、この場合、これらは、反応におけるそれらの望ましくない関与を回避することを、最終生成物において所望される。慣用的保護基は、標準実施要領に従って用いられ得る（例えばT.W. Greene and P.G.M. Wuts in ”Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1999参照）。
【０１２１】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ22、ＹおよびＺが本明細書中に上記したものと同じであり、Ｒ8が水素である式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキーム１に示したように進行することにより調製され得る。
【０１２２】
【化６】
2010505872.tif 000007
【０１２３】
還元的アミノ化反応条件下での、式１のケトンと、式２（Ｒがカルボキシ保護基、好ましくはアルキル基、好ましくはメチルである）のα-アミノエステルとの反応は、式３の化合物を提供する。反応は、適切な脱水剤、例えばＴｉＣｌ4、硫酸マグネシウム、イソプロピルトリフルオロアセテートの存在下で、塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等の存在下で、適切な有機溶媒、例えば塩化メチレン中で実行されて、イミンを生じる。イミンは、適切な有機溶媒、例えばメタノール、エタノール等の中で、適切な還元剤、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム等で還元される。
【０１２４】
次に、化合物４は式５のα-アミノアセトにトリルと反応して、式（Ｉ）の化合物を生じる。反応は、典型的には、適切なカップリング剤（例えばベンゾトリアゾール-１-イルオキシトリスピロリジノホスホニウム・ヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ（登録商標））、Ｏ-ベンゾトリアゾール-1-イル-Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、Ｏ-（７-アザベンゾトリアゾール-1-イル）-１，１，３，３-テトラメチル-ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、１-（３-ジメチルアミノプロピル）-３-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ）または１，３-ジクロロヘキシル-カルボジイミド（ＤＣＣ））の存在下で、任意に１-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、そして塩基、例えばＮ，Ｎ-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ-メチルモルホリン等の存在下で実行される。反応は、典型的には、約20〜約30℃、好ましくは約25℃で実行され、そして普通は、完了するのに約2〜約24時間を要する。適切な反応溶媒は、不活性有機溶媒、例えばハロゲン化有機溶媒（例えば塩化メチレン、クロロホルム等）、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、エーテル溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン等である。
【０１２５】
代替的には、上記のカップリング工程は、先ず４を、活性酸誘導体、例えばスクシンイミドエステルに転化し、次にそれを式５のアミンと反応させることにより実行され得る。反応は典型的には、完了するのに約2〜約3時間を要する。この反応に利用される条件は、活性酸誘導体の性質によっている。例えばそれが４の酸塩化物誘導体である場合、反応は適切な塩基（例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等）の存在下で実行される。適切な反応溶媒は、極性有機溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ-ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、またはその任意の適切な混合物である。
【０１２６】
上記の方法は、式Ｒ6Ｒ7ＣＯのケトンでＲ6ＣＯＨを置換し、次にその結果生じた環状アミンをＲ8Ｌｉ／Ｒ8ＭｇＸで処理し、その後酸化して、化合物（Ｉ）を得ることにより、上記の方法（ｉ）に記載された手法を利用して、式（Ｉ）（式中、Ｒ8は水素以外である）の化合物を調製するためにも用いられ得る。
【０１２７】
式（Ｉ）の化合物は、上記のスキーム１に記載したように、先ず５を、式２（式中、Ｒは水素である）のＮ-保護化アミノ酸と縮合し、その後、アミノ保護基を除去し、そして遊離アミノ化合物を式１の化合物と反応させることによっても調製され得る、ということは当業者に明らかである。適切なアミノ酸保護基、ならびにそれらを加え、そしてそれらを除去するための反応条件は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts in ”Protective Groups in Organic Chemistry” John Wiley and Sons, 1999に見出され得る。
【０１２８】
式１の化合物、例えば２，２，２-トリフルオロメチルアセトフェノンおよび２，２，２-トリフルオロメチル-４-フェニルフェニルエタノンは市販されている。他のものは、当該技術分野で周知の方法により調製され得る。式２のα-アミノエステルは市販され得るし、あるいはそれらは当該技術分野で周知の方法により調製され得る。例えば式２の化合物は、方法（ｉ）で以下に示されるように調製され得る。
【０１２９】
【化７】
2010505872.tif 000008
【０１３０】
ＰＧが保護基（例えばＢｏｃ）である式６のα-アミノエステルはハロゲン化され（式７、Ｗ＝Ｂｒ、ＣｌまたはＩ）、次に、式８の置換塩化マグネシウムと反応させて、式９の置換アミノエステルを生じ、これは順次、フルオロ原子の供給源、例えば（ジエチルアミノ）イオウ三フッ化物（ＤＡＳＴ）またはデオキソフルオルとの反応により二フッ化される。その結果生じた式１０のジフルオロ化合物は次に脱保護化されて、式２のα-アミノエステルまたはその塩を生じる。
【０１３１】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の他の化合物に転化され得る。例を以下に示す。
【０１３２】
Ｒ6がハロで置換される芳香族環である式（Ｉ）の化合物は、パラジウム触媒鈴木カップリング反応条件下で適切なボロン酸と反応して、式（Ｉ）（式中、Ｒ6はアリールまたはヘテロアリール環でさらに置換される）の対応する化合物を提供する。
【０１３３】
ヒドロキシ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、アルコキシ／ベンジルオキシ置換基の脱アルキル化／ベンジル化により調製され得る：酸基を含有するものは、エステル基の加水分解により；そしてシアノを含有するものは、式（Ｉ）の対応する化合物上の臭素原子の置換により調製され得る。ハロ基、例えばクロロを含有する式（Ｉ）の化合物は、それをナトリウムチオメトキシドで処理することにより、メチルチオを含有する式（Ｉ）の対応する化合物に転化され得る。メチルチオ基は、適切な酸化剤、例えばＯＸＯＮＥ（登録商標）を用いてメチルスルホニルに酸化され得る。シアノ基を含有する式（Ｉ）の化合物は、シアノ基の加水分解により対応するカルボキシ含有化合物に転化され得る。カルボキシ基は、順次、エステル基に転化され得る。
【０１３４】
式（Ｉ）の化合物は、遊離塩基形態の化合物を製薬上許容可能な無機または有機酸と反応させることにより、製薬上許容可能な酸付加塩として調製され得る。代替的には、式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩基付加塩は、遊離酸形態の化合物を製薬上許容可能な無機または有機塩基と反応させることにより調製され得る。式（Ｉ）の化合物の製薬上許容可能な塩の調製に適した無機および有機の酸および塩基は、本出願の定義の節に記述されている。代替的には、塩形態の式（Ｉ）の化合物は、出発物質または中間生成物の塩を用いて調製され得る。
【０１３５】
遊離酸または遊離塩基形態の式（Ｉ）の化合物は、対応する塩基付加塩または酸付加塩形態から調製され得る。例えば酸付加塩形態での式（Ｉ）の化合物は、適切な塩基（例えば水酸化アンモニウム溶液、水酸化ナトリウム等）で処理することにより、対応する遊離塩基に転化され得る。塩基付加塩での式（Ｉ）の化合物は、適切な酸（例えば塩酸等）で処理することにより、対応する遊離酸に転化され得る。
【０１３６】
式（Ｉ）の化合物のＮ-オキシドは、当業者に既知の方法により調製され得る。例えばＮ-オキシドは、約0℃で、適切な不活性有機溶媒（例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン）中で、酸化剤（例えばトリフルオロ過酢酸、過マレイン酸、過安息香酸、過酢酸、メタ-クロロペルオキシ安息香酸等）で非酸化形態の式（Ｉ）の化合物を処理することにより調製され得る。代替的には、式（Ｉ）の化合物のＮ-オキシドは、適切な出発物質のＮ-オキシドから調製され得る。
【０１３７】
非酸化形態での式（Ｉ）の化合物は、約0〜約80℃で、適切な不活性有機溶媒（例えばアセトニトリル、エタノール、水性ジオキサン等）中で、還元剤（例えばイオウ、二酸化イオウ、トリフェニルホスフィン、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、三塩化リン、三臭化物等）で処理することにより、式（Ｉ）の化合物のＮ-オキシドから調製され得る。
【０１３８】
式（Ｉ）の化合物のプロドラッグ誘導体は、当業者に既知の方法により調製され得る（例えば詳細に関しては、Saulnier et al. (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.4, p.1985参照）。例えば適切なプロドラッグは、式（Ｉ）の非誘導化合物を適切なカルバミル化剤（例えば１，１-アシルオキシアルキルカルボノクロフィデート、パラ-ニトロフェニルカルボネート等）と反応させることにより調製され得る。
【０１３９】
式（Ｉ）の化合物の保護化誘導体は、当業者に既知の手段により製造され得る。保護基の作製およびそれらの除去に適用可能な技法の詳細な説明は、T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999に見出され得る。
【０１４０】
本発明の化合物は、溶媒和物（例えば水和物）として本発明のプロセス中に調製されるかまたは形成され得るのが便利である。本発明の化合物の水和物は、有機溶媒、例えばジオキシン、テトラヒドロフランまたはメタノールを用いて、水性／有機溶媒混合物からの再結晶化により調製されるのが便利である。
【０１４１】
式（Ｉ）の化合物は、化合物のラセミ混合物を光学活性分割剤と反応させて一対のジアステレオマー化合物を形成し、ジアステレオマーを分離し、そして光学的に純粋なエナンチオマーを回収することにより、それらの個々の立体異性体として調製され得る。エナンチオマーの分割は式（Ｉ）の化合物の共有ジアステレオマー誘導体を用いて実行されるが、しかし分離可能な複合体が好ましい（例えば結晶性ジアステレオマー塩）。ジアステレオマーは別個の物理的特性（例えば融点、沸点、溶解度、反応性等）を有し、そしてこれらの相違点を利用することにより容易に分離され得る。ジアステレオマーは、クロマトグラフィーにより、または好ましくは溶解度の差に基づいた分離／分割技法により、分離され得る。次に、ラセミ化を生じない任意の実用的手段により、分割剤と一緒に、光学的に純粋なエナンチオマーが回収される。それらのラセミ混合物からの化合物の立体異性体の分割に適用可能な技法のより詳細な説明は、Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981)に見出され得る。
【０１４２】
本発明の実行において、生物学的製剤の生成または精製のためのいくつかのプロセスが用いられる。生物製剤の製造方法は、以下で考察されるように、当該技術分野で周知である。
【０１４３】
モノクローナル抗体は、当該技術分野で周知の標準技法を用いて、例えばKohler and Milstein, Nature 1975, 256: 495の方法、またはBuck et al. 1982, In Vitro 18: 377により記載されたようなその変法により、調製される。典型的には、マウスまたはラットが、タンパク質運搬体に接合されたＭｅｎＢ  ＰＳ誘導体で免疫化され、追加免疫され、そして脾臓（そして任意にいくつかの大型リンパ節）が取り出されて、単一細胞に解離される。所望により、脾臓細胞は、抗原で被覆されたプレートまたはウエルに細胞懸濁液を適用することにより、（非特異的接着細胞の除去後に）スクリーニングされ得る。抗原に特異的な膜結合免疫グロブリンを発現するＢ細胞はプレートに結合し、そして残りの懸濁液で洗い落とされない。その結果生じるＢ細胞または解離脾臓細胞は、次に、骨髄腫細胞と融合するよう誘導されて、ハイブリドーマを形成する。ハイブリダイゼーションに用いるための代表的ネズミ骨髄腫株は、アメリカ培養細胞コレクション（ＡＴＣＣ）から入手可能なものを包含する。
【０１４４】
ヒトおよび非ヒトアミノ酸配列からなるキメラ抗体は、ヒトにおけるそれらの免疫原性を低減するためにマウスモノクローナル抗体分子から形成され得る（Winter et al. Nature 1991, 349: 293；Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989, 86: 4220；Shaw et al. J. Immunol. 1987, 138: 4534；およびBrown et al. Cancer Res. 1987, 47: 3577；Riechmann et al. Nature 1988, 332: 323；Verhoeyen et al. Science 1988, 239: 1534；およびJones et al. Nature 1986, 321: 522；EP Publication No. 519,596, published Dec. 23, 1992；およびU.K. Patent Publication No. GB 2,276,169, published Sep. 21, 1994）。
【０１４５】
親モノクローナル抗体分子の免疫学的結合特性を示し得る抗体分子断片、例えばＦ（ａｂ‘）.sub.2、ＦＶおよびｓＦｖ分子は、既知の技法を用いて産生され得る（Inbar et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA  1972、69: 2659；Hochman et al. Biochem. 1976, 15: 2706；Ehrlich et al. Biochem. 1980, 19: 4091；Huston et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988, 85(16): 5879；ならびに米国特許第5,091,513号および第5,132,405号、および米国特許第4,946,778号）。
【０１４６】
代替的には、ファージ表示系が用いられて、in vitroでモノクローナル抗体分子集団を拡大し得る（Saiki, et al. Nature 1986, 324: 163；Scharf et al. Science 1986, 233: 1076；米国特許第4,683,195号および第4,683,202号；Yang et al. J. Mol. Biol. 1995, 254: 392；Barbas, III et al. Methods:Comp. Meth Enzymol. 1995, 8: 94；Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991, 88: 7978）。
【０１４７】
ファージ表示ライブラリーから選択されるＦａｂ分子の重鎖および軽鎖部分に関するコード配列は、単離されるかまたは合成され、そして発現のための任意の適切なベクターまたはレプリコン中にクローン化され得る。任意の適切な発現系、例えば最近、酵母、昆虫、両生類および哺乳類系が用いられ得る。細菌における発現系としては、Chang et al. Nature 1978, 275: 615、Goeddel et al. Nature 1979, 281: 544、Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980, 8: 4057、欧州特許出願EP36,776、米国特許第4,551,433号、deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983, 80: 21-25およびSiebenlist et al. Cell 1980, 20: 269に記載されたものが挙げられる。
【０１４８】
酵母における発現系としては、Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978, 75: 1929、Ito et al. J. Bacteriol. 1983, 153: 163、Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986, 6: 142、Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985, 25: 141、Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986, 132: 3459、Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986, 202: 302、Das et al. J. Bacteriol. 1984, 158: 1165、De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983, 154: 737、Van den Berg et al. Bio/Technology 1990, 8: 135、Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985, 25: 141、Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985, 5: 3376、米国特許第4,837,148号および第4,929,555号、Beach et al. Nature 1981, 300: 706、Davidow et al. Curr. Genet. 1985, 10: 380、Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985, 10: 49、Balance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983, 112: 284-289、Tilburn et al. Gene 1983, 26: 205-221、Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984, 81: 1470-1474、Kelly et al. EMBO J. 1985, 4: 475479、欧州特許出願EP 244,234および国際公開WO 91/00357に記載されたものが挙げられる。
【０１４９】
昆虫における異種遺伝子の発現は、米国特許第4,745,051号、欧州特許出願EP 127,839およびEP 155,476、Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988, 69: 765-776、Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988, 42: 177、Carbonell et al. Gene 1988, 73; 409、Maeda et al. Nature 1985, 315: 592-594、Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988, 8: 3129、Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985, 82: 8404、Miyajima et al. Gene 1987, 58: 273およびMartin et al. DNA 1988, 7: 99に記載されたように成し遂げられ得る。多数のバキュロウイルス株および変異株ならびに宿主からの対応する許容昆虫宿主細胞は、Luckow et al. Bio/Technology 1988, 6: 47-55、Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J.K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986, 277-279およびMaeda et al. Nature 1985, 315: 592-594に記載されている。
【０１５０】
哺乳類発現は、Dijkema et al. EMBO J. 1985, 4: 761、Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982, 79: 6777、Boshart et al. Cell 1985, 41: 521および米国特許第4,399,216号に記載されたように成し遂げられ得る。哺乳類発現の他の特徴は、Ham et al. Meth. Enz. 1979, 58: 44、Barnes et al. Anal. Biochem. 1980, 102: 255、米国特許第4,767,704号、第4,657,866号、第4,927,762号、第4,560,655号および再発行米国特許第RE 30,985号、ならびに国際公開WO 90/103430、WO 87/00195に記載されたように促進され得る。組換えアデノウイルスベクターの産生は、米国特許第6,485,958号に記載されている。Ａ型ボツリヌス毒素は、発酵器中でボツリヌス菌の培養を確立し、増殖させて、次に既知の手法に従って発酵混合物を収穫し、精製することにより得られる。上記のタンパク質産生方法のいずれかを用いて、本発明から利益を得る生物製剤を提供し得る。
【０１５１】
本発明の化合物は、カテプシンＳ、Ｋ、Ｂおよび／またはＦ、特にカテプシンＣのようなシステインプロテアーゼの選択的阻害剤であり、したがってシステインプロテアーゼ活性が疾患の病態および／または症候に関与する疾患を処置するために有用である。例えば本発明の化合物は、自己免疫障害、例えば若年発症性糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、慢性関節リウマチおよび橋本甲状腺炎（これらに限定されない）；アレルギー性障害、例えば喘息；ならびに同種異系免疫応答、例えば臓器移植片または組織移植片の拒絶、および子宮内膜症（これらに限定されない）を処置するのに有用である。
【０１５２】
カテプシンＳは、過剰弾性繊維分解、例えば慢性閉塞性肺疾患（例えば肺気腫）、細気管支炎、喘息および気管支炎における過剰気道弾性繊維分解、肺炎、ならびに心臓血管性疾患、例えばプラーク破裂およびアテロームを包含する障害にも関与する。カテプシンＳは筋原繊維形成に関与し、したがってカテプシンＳの阻害剤は全身性アミロイドーシスの処置に用途を有する。
【０１５３】
式（Ｉ）の化合物のシステインプロテアーゼ抑制活性は、当業者に既知の方法により確定され得る。試験化合物によるプロテアーゼ活性およびその抑制を測定するための適切なin vitro検定が既知である。典型的には、検定は、ペプチドベースの基質のプロテアーゼ誘導性加水分解を測定する。
【０１５４】
プロテアーゼ抑制活性を測定するための検定の詳細は、以下の生物学的実施例１〜５に記述される。
【０１５５】
概して、式（Ｉ）の化合物は、単独で、あるいは1つまたは複数の治療薬と組合せて、当該技術分野で既知の通常の且つ許容可能なやり方のいずれかにより、治療的有効量で投与される。治療的有効量は、疾患の重症度、被験者の年齢および相対的健康状態、用いられる化合物の効力、ならびにその他の因子によって、広範に変わり得る。例えば式（Ｉ）の化合物の治療的有効量は、約10マイクログラム／体重1 kg（μg/kg）／日〜約100ミリグラム／体重1 kg（mg/kg）／日、典型的には約100 μg/kg／日〜約10 mg/kg／日の範囲であり得る。したがって80 kgのヒト患者に関する治療的有効量は、約1 mg/日〜約8 g/日、典型的には約1 mg/日〜約800 mg/日の範囲であり得る。概して、個人的知識および本出願の開示に頼って行動する当業者は、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の治療的有効量を確認し得る。
【０１５６】
式（Ｉ）の化合物は、以下の経路のうちの1つにより、製剤組成物として投与され得る：経口、全身（例えば経皮的、鼻内に、あるいは座薬により）または非経口（例えば筋肉内、静脈内または皮下）。組成物は、錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、徐放性処方物、溶液、懸濁液、エリキシル、エーロゾル、または任意のその他の適切な組成物の形態をとり得るし、そして概して、少なくとも1つの製薬上許容可能な賦形剤と組合せた式（Ｉ）の化合物から成る。許容可能な賦形剤は非毒性であり、投与を助け、そして活性成分の治療的利益に悪影響を及ぼさない。このような賦形剤は、当業者に一般的に入手可能である任意の固体、液体、半固体の賦形剤、あるいはエーロゾル組成物の場合には、気体の賦形剤であり得る。
【０１５７】
固体製剤賦形剤としては、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、スクロース、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、一ステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク等が挙げられる。液体および半固体賦形剤は、水、エタノール、グリセロール、プロピレングリコールおよび種々の油、例えば石油、動物、植物または合成起源の油（例えば落花生油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油等）から選択され得る。特に注射用溶液のための好ましい液体担体としては、水生理食塩水、水性デキストロースおよびグリコールが挙げられる。
【０１５８】
組成物中の式（Ｉ）の化合物の量は、処方物の型、単位投与量のサイズ、賦形剤の種類、ならびに製剤科学の当業者に既知のその他の因子によって広範に変わり得る。概して、所定の疾患を処置するための式（Ｉ）の化合物の組成物は、0.01重量％〜10重量％、好ましくは0.3重量％〜1重量％の活性成分を含み、残りは単数または複数の賦形剤である。好ましくは製剤組成物は、連続処置のために単一単位剤形で、または症候の軽減が特に必要とされる場合は随意に単一単位剤形で投与される。式（Ｉ）の化合物を含有する代表的製剤処方物は、以下の処方物実施例に記載されている。
【実施例】
【０１５９】
合成実施例
本発明による式（Ｉ）の化合物および中間生成物の調製を例証する以下の実施例により、本発明をさらに例示するが、本発明はこれらに限定されない。
【０１６０】
合成実施例１
１-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成
【化８】
2010505872.tif 000009
【０１６１】
ジクロロメタン（1000 mL）中のベンゾフェノンイミン（25 g, 0.138 mol, Aldrich）およびアミノアセトニトリル塩酸塩（25 g, 0.270 mol, Lancaster）の混合物を、室温で5日間、窒素下で2 Lエルレンマイヤー・フラスコ中で撹拌した。反応混合物を濾過して沈殿塩化アンモニウムを除去し、濾液を蒸発させて、真空乾燥した。その結果生じた残渣をエーテル（400 mL）中に溶解し、水（200 mL）およびブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥後、溶液を蒸発させて、（ベンズヒドリリデンアミノ）-アセトニトリル（47.89 g）を得た。
【０１６２】
2 Lフラスコ中の水（91 mL）中の水酸化ナトリウム（91 g, 2.275 mol）の溶液を、窒素下で氷上で冷却し、次に、トルエン（100 mL）中の塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich）および（ベンズヒドリリデンアミノ）-アセトニトリル（47.89 g）で処理した。次に、１，２-ジブロモエタン（23 mL, 122.4 mmol）を、機械的に撹拌しながら、そして内部温度をほぼ＋10℃に維持するよう冷却しながら、反応混合物に25分間に亘って滴下した。次に反応混合物を室温で24時間激しく撹拌し、その後、氷水中に注ぎ入れて、トルエンで抽出した。併合抽出物をブラインで洗浄し、次にＭｇＳＯ4およびノーライトNoriteで処理した。濾過後、トルエンを回転蒸発により除去して、油（67 g）を得た。残渣を沸騰ヘキサン（400 mL）中に溶解し、ノーライトで処理し、熱いまま濾過して、冷却させた。暗色油が分離したら、これをピペットで除去した（〜2 mL）。スクラッチにより残存溶液中での結晶化を誘導し、これを氷上で2時間冷却した。淡黄色結晶を濾過により収集し、冷ヘキサンで洗浄して、１-（ベンズヒドリリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56 g）を得た。
【０１６３】
水（100 mL）およびエーテル（100 mL）中の濃ＨＣｌ（12 mL）中の１-（ベンズヒドリリデンアミノ）シクロプロパンカルボニトリル（30.56 g, 0.124 mol）の混合物を、室温で15時間撹拌した。エーテル層を捨て、水性層をエーテルで洗浄した。次に水性層を凍結乾燥して、表題化合物を黄褐色粉末（13.51 g）として得た。
【０１６４】
合成実施例２
メチル２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-クロロカルボニルプロピオネート
【化９】
2010505872.tif 000010
【０１６５】
（Synth. Comm. 1993, 23(18): 2511-2526参照）。２-メチルＮ-カルボベンズオキシ-Ｌ-アスパルテート（5 g, 17.7 mmol）を30 mLの乾燥ＴＨＦ中に溶解し、0℃でＮ2下で撹拌した。塩化チオニル（10.5 g, 88.5 mmol, 5当量）を、0℃で撹拌しながら溶液に付加し、溶液を1時間還流した。溶媒を真空除去し、生成物を塩化メチレン／ヘキサンにより結晶化して、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステルを得た。
【化１０】
2010505872.tif 000011
【０１６６】
合成実施例３
メチル２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-５-フェニルペンタノエート臭化水素酸塩
【化１１】
2010505872.tif 000012
【０１６７】
乾燥ＴＨＦ中の臭化銅（Ｉ）-ジメチルスルフィド複合体（2.6 g, 12.72 mmol）の懸濁液に、乾燥ＴＨＦ中の臭化リチウム（2.2 g, 25.22 mmol, 2.4当量）の溶液を付加した。混合物を室温（ＲＴ）で20分間撹拌し、次に−78℃に冷却した。塩化ベンジルマグネシウム（13 mL, 12.72 mmol）の溶液を、その後、乾燥ＴＨＦ中の２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステル（3.16 g, 10.6 mmol, 1当量）の溶液を付加した。混合物を−78℃で30分間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウムでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（1:1 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、2 gの２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-オキソ-５-フェニルペンタン酸メチルエステルを得た。
【０１６８】
２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-オキソ-５-フェニルペンタン酸メチルエステル（2 g）および（ジエチルアミノ）三フッ化イオウ（ＤＡＳＴ）（5 g）の混合物を、ＲＴで3日間に亘って撹拌した。次に混合物をジクロロメタン（100 mL）で希釈し、0.5 N ＮａＯＨ溶液（150 mL）に注意深く付加した。水性層を塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、次に真空濃縮した。残渣をフラッシュカラム（1:4〜1:3 酢酸エチル：ヘキサン）により精製して、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４，４-ジフルオロ-５-フェニルペンタン酸メチルエステルを得た。
【０１６９】
２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４，４-ジフルオロ-５-フェニルペンタン酸メチルエステル（188 mg, 0.5 mmol）および臭化水素（2 mL）の混合物をＲＴで2時間撹拌し、その後、溶媒を除去して、表題アミノペンタン酸メチルエステルＨＢｒ塩を得た。
【０１７０】
合成実施例４
その他のアミノ酸メチルエステルＨＢｒ塩の合成
上記の実施例３の手順に従って、２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステルを適切な置換塩化マグネシウム出発物質と反応させて、以下のアミノ酸メチルエステルのＨＢｒ塩を調製する：
２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-４-フェニルブタン酸メチルエステル
２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-６-メチルヘプタン酸メチルエステル
【０１７１】
合成実施例５
メチル２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-５-シクロプロピルペンタノエート塩酸塩の合成
【化１２】
2010505872.tif 000013
【０１７２】
亜鉛ダスト（785 mg, 12 mmol）を真空下で5分間加熱し、次にＲＴに冷却させた。フラスコを乾燥Ｎ2（2×）でパージした。乾燥フェニル（12 mL）および乾燥ＤＭＡ（0.8 mL）をフラスコに付加し、混合物を激しく撹拌しながら約50℃Ｃに加温した。１，２-ジブロモエタン（14 μL）を付加し、次に混合物をＲＴに冷却させて、30分間撹拌した。その後、ＴＭＳＣＩを付加した。混合物をＲＴでさらに30分間撹拌し、その後、２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-ヨードプロピオン酸メチルエステル（981 mg, 3 mmol）を付加した。約90分後、パラジウム触媒および塩化シクロプロピルメチルカルボニル（3 mmol）を付加し、反応をさらに45分間撹拌して、520 mgの２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-オキソ-５-シクロプロピルペンタン酸メチルエステルを得た。
【０１７３】
２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-オキソ-５-シクロプロピルペンタン酸メチルエステル（285 mg, 1 mmol）およびＤＡＳＴ（0.92 mL, 5 mmol）の混合物を、密封管中でＲＴで48時間撹拌した。次に混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3（9.2 μL）でクエンチし、その後、それをＣＨ2Ｃｌ2および飽和ＮａＨＣＯ3間に分配した。ＣＨ2Ｃｌ2抽出物を乾燥し、真空濃縮して、残渣をフラッシュクロマトグラフィー（1:4 ヘキサン：エタノール）により精製して、100 mgの２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４，４-ジフルオロ-５-シクロプロピルペンタン酸メチルエステルを無色油として得た。
【０１７４】
ジオキサン／4 N-ＨＣｌ（9 mL, 37 mmol）中の２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４，４-ジフルオロ-５-シクロプロピルペンタン酸メチルエステル（570 mg, 1.87 mmol）の溶液を、ＲＴで2時間撹拌し、その後、溶媒を回転蒸発により除去して、450 mgの表題アミノペンタン酸メチルエステルＨＣｌ塩をベージュ色固体として得た。
【０１７５】
合成実施例６
メチル２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロヘキサノエート臭化水素酸塩の合成
【化１３】
2010505872.tif 000014
【０１７６】
合成実施例３の手順に従って、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-オキソヘキサン酸メチルエステルを、エチルマグネシウムクロリド（6 mL, 12 mmol）および２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステル（3 g, 10 mmol）から調製した。
【０１７７】
２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-オキソヘキサン酸メチルエステル（0.6 g, 2.04 mmol, 1当量）およびデオキシフルオル（トルエン中50％（Agros）；2.8 g, 1.7 mmol, 5当量）をナルゲン容器中で併合し、エタノール（30 μL）を付加した。混合物をＲＴで一晩撹拌し、その後、35℃で45分間加熱して、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４，４-ジフルオロヘキサン酸メチルエステルを得た（Synthesis 2002, 17: 2561-2578参照）。
【０１７８】
合成実施例３の手順に従って、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４，４-ジフルオロヘキサン酸メチルエステルおよび臭化水素の混合物を一緒に反応させて、表題アミノヘキサン酸メチルエステルＨＢｒ塩を得た。
【０１７９】
合成実施例７
その他のアミノ酸メチルエステルＨＢｒ塩の合成
上記の実施例６の手順に従って、２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-３-クロロカルボニルプロピオン酸メチルエステルを適切な置換塩化マグネシウム出発物質と反応させて、以下のアミノ酸メチルエステルのＨＢｒ塩を調製する：
２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロオクタン酸メチルエステル
２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロヘプタン酸メチルエステル
２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-４-シクロペンチルブタン酸メチルエステル
２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-４-シクロヘキシルブタン酸メチルエステル
【０１８０】
合成実施例８
メチル２（Ｓ）-２-アミノ-５，５-ジフルオロヘプタノエート
【化１４】
2010505872.tif 000015
【０１８１】
ＨＯＢｔ（1.62 g, 12 mmol）、ＥＤＣ（2.3 g, 12 mmol）およびＮＭＭ（3.3 mL, 30 mmol）中の２-ｔｅｒｔ‐ブチルＮ-カルボベンズオキシ-Ｌ-グルタメート（3.03 g, 10 mmol）およびメトキシメチルアミンＨＣｌ（1.17 g, 12 mmol）の混合物を、ＲＴで2時間撹拌した。反応を1 N-ＨＣｌ、ＮａＨＣＯ3および飽和ＮａＣｌで洗浄し、ＭｇＳＯ4上で乾燥した。溶媒を除去して、3.67 gの２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-４-（Ｎ-メトキシ-Ｎ-メチルアミノカルボニル）-ブタン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを無色油として得た（Syn. Lett. 2003, 10: 1411-1414参照）。
【０１８２】
上記ブタン酸エステル（1.38 g, 4 mmol）をＴＨＦ中に溶解し、−40℃に冷却し、その後、エチルマグネシウムクロリド（5 mL, 10 mmol）を付加した。反応混合物を、−40℃で1時間撹拌した。次に1 NＨＣｌを付加し、粗生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、フラッシュカラム（20％ＥｔＯＡｃ-ヘキサン）で精製して、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-５-オキソヘプタン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを得た。
【０１８３】
合成実施例５の手順に従って、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-５-オキソヘプタン酸ｔ-ブチルエステル（1 g）およびデオキシフルオル（5 mL）をエタノール中で一緒に反応させて、２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-５，５-ジフルオロヘプタン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステルを得た。
【０１８４】
２（Ｓ）-２-ベンジルオキシカルボニルアミノ-５，５-ジフルオロヘプタン酸ｔｅｒｔ‐ブチルエステル（1 mmol）およびＴＦＡ（5 mL）を、ＲＴで1時間、一緒に撹拌した。次に溶媒を除去し、ジエチルエーテルを付加して、固体を沈殿させて、これを次に濾過して、２（Ｓ）-２-アミノ-５，５-ジフルオロヘプタン酸を得た。
【０１８５】
上記のアミノヘプタン酸（1 mmol）をメタノール（5 mL）およびベンゼン（5 mL）中に溶解し、その後、ＴＭＳ-ジアゾメタン（ヘキサン中2.0 M；3 mL）を付加し、混合物をＲＴで10分間撹拌した。溶媒を除去し、ジオキサン中のＨＣｌを付加し、その後、溶媒を再び除去した。ジエチルエーテルを付加して固体を沈殿させて、これを次に濾過して、２（Ｓ）-２-アミノ-５，５-ジフルオロヘプタン酸メチルエステルを得た。
【０１８６】
合成実施例９
その他のアミノ酸メチルエステルの合成
上記の実施例８の手順に従って、以下のアミノ酸メチルエステルを適切な出発物質から調製する：
２（Ｓ）-２-アミノ-５，５-ジフルオロ-５-シクロプロピルペンタン酸メチルエステル
２（Ｓ）-２-アミノ-５，５-ジフルオロ-５-フェニルペンタン酸メチルエステル
２（Ｓ）-２-アミノ-５，５-ジフルオロ-６-フェニルヘキサン酸メチルエステル
【０１８７】
合成実施例１０
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-５-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド
【化１５】
2010505872.tif 000016
【０１８８】
メチル２（Ｓ）-２-アミノ-４，４-ジフルオロ-５-フェニルペンタノエートＨＢｒ塩（2.44 mmol, 1当量）を、乾燥メタノール中に溶解した。トリフルオロメチル４-フルオロフェニルケトン（2.44 mmol, 1当量）および炭酸カリウム（4.88 mmol, 2当量）を付加し、混合物を50℃Ｃで一晩加熱した。
【０１８９】
その結果生じた縮合（イミン形成）反応生成物に、−30℃で、Ｚｎ（ＢＨ4）2（約1.1当量）の懸濁液［これはＮａＢＨ4（1当量）およびＺｎＣｌ2（ジエチルエーテル中1 M；2当量）から調製された］を付加し、混合物を一晩ＲＴに温めさせた。反応を1 NＨＣｌでクエンチし、酢酸エチルで抽出して、乾燥し、濃縮して、粗生成物４，４-ジフルオロ-５-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタン酸を得た。
【０１９０】
ＤＭＦ中の上記のペンタン酸（1 mmol）、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩（1.2 mmol）、ＨＡＴＵ（1.2 mmol）およびＮＭＭ（4.0 mmol）の混合物を、ＲＴで2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウムおよび酢酸エチルを次に付加し、反応をＲＴでさらに20分間撹拌して、その後、生成物を酢酸エチルで抽出し、フラッシュカラム（30〜35％酢酸エチル-ヘキサン）で精製して、ＤＣＭ-ヘキサンで結晶化して、Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-５-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミドを白色結晶として得た。
【０１９１】
合成実施例１１
本発明の酸アミドの合成
合成実施例１０と同様の方法で、１-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩と対応する酸エステル由来の適切なカルボン酸との反応から、以下のアミドを調製する：
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-４-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ブタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-６-メチル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘプタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-５-シクロプロピル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘキサミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘプタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］オクタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-４-シクロプロピル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ブタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-４，４-ジフルオロ-４-シクロヘキシル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ブタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘプタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-５-シクロプロピル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-５-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ペンタミド
Ｎ-（１-シアノシクロプロピル）-５，５-ジフルオロ-６-フェニル-２（Ｓ）-［２，２，２-トリフルオロ-１（Ｓ）-（４-フルオロフェニル）エチルアミノ］ヘキサミド
【０１９２】
生物学的実施例
生物学的実施例１
カテプシンＢ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：Ｎ，Ｎ-ビス（２-ヒドロキシエチル）-２-アミノエタンスルホン酸（ＢＥＳ）、50 mM（ｐＨ6）；ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05％；およびジチオトレイトール（ＤＴＴ）、2.5 mM）中に希釈した。ヒトカテプシンＢ（検定緩衝液25 μL中0.025 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ-ＦＲ-ＡＭＣ（検定緩衝液25 μL中20 pMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０１９３】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＢ抑制活性を示すことを観察した。
【０１９４】
生物学的実施例２
カテプシンＫ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ5.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；およびＤＴＴ、2.5 mM）中に希釈した。ヒトカテプシンＫ（検定緩衝液25 μL中0.0906 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ（検定緩衝液25 μL中4 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０１９５】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＫ抑制活性を示すことを観察した。
【０１９６】
生物学的実施例３
カテプシンＬ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ5.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；およびＤＴＴ、2.5 mM）中に希釈した。ヒトカテプシンＬ（検定緩衝液25 μL中0.05 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ（検定緩衝液25 μL中1 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０１９７】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＬ抑制活性を示すことを観察した。
【０１９８】
生物学的実施例４
カテプシンＳ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ6.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；およびＮａＣｌ、100 mM）；βメルカプトエタノール、2.5 mM；ならびにＢＳＡ、0.00％中に希釈した。ヒトカテプシンＳ（検定緩衝液25 μL中0.05 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ-Ｖａｌ-Ｖａｌ-Ａｒｇ-ＡＭＣ（10％ＤＭＳＯを含有する検定緩衝液25 μL中4 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０１９９】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＳ抑制活性を示すことを観察した。
【０２００】
生物学的実施例５
カテプシンＦ検定
種々の濃度での試験化合物の溶液を10 μLのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に調製し、次に検定緩衝液（40 μL、以下のものを含む：ＭＥＳ、50 mM（ｐＨ6.5）；ＥＤＴＡ、2.5 mM；およびＮａＣｌ、100 mM）；ＤＴＴ、2.5 mM；ならびにＢＳＡ、0.01％中に希釈した。ヒトカテプシンＦ（検定緩衝液25 μL中0.1 pMoles）を希釈液に付加した。検定溶液を、振盪器プレート上で5〜10秒間混合し、被覆し、室温で30分間インキュベートした。Ｚ-Ｐｈｅ-Ａｒｇ-ＡＭＣ（10％ＤＭＳＯを含有する検定緩衝液25 μL中2 nMoles）を検定溶液に付加し、（λ460 nm）で5分間、分光測光的に加水分解を追跡調査した。見掛けの抑制定数（Ｋi）を、標準数学モデルを用いて酵素進行曲線から算定した。
【０２０１】
上記検定により本発明の化合物を試験し、カテプシンＦ抑制活性を示すことを観察した。
【０２０２】
製剤処方物実施例
式（Ｉ）の化合物を含有する代表的製剤処方物：
処方物実施例１
経口処方物：
式（Ｉ）の化合物                    10〜100 mg
クエン酸一水和物                    105 mg
水酸化ナトリウム                     18 mg
風味剤
水                                  全量を100 mLにする量
【０２０３】
処方物実施例２
静脈内処方物：
式（Ｉ）の化合物                    0.1〜10 mg
デキストロース一水和物              等張にするための量
クエン酸一水和物                    1.05 mg
水酸化ナトリウム                    0.18 mg
注射用水                            全量を1.0 mLにする量
【０２０４】
処方物実施例３
錠剤処方物：
式（Ｉ）の化合物                    1％
微晶質セルロース                    73％
ステアリン酸                        25％
コロイドシリカ                      1％
【０２０５】
平明にそして理解し易くするために、例証および実施例により多少詳細に上記で本発明を説明してきた。変更および修正が添付の特許請求の範囲の範囲内で成され得ることは、当業者には明らかである。したがって、上記説明は例証であって本発明を限定するものではない、と理解されるべきである。本発明の範囲は、したがって、上記の説明に関して確定されるべきでなく、そうではなくて以下の添付の特許請求の範囲が有するものと等価の全範囲とともに、このような特許請求の範囲に関して確定されるべきである。
【国際調査報告】
2010505872.tif 000018
2010505872.tif 000019
2010505872.tif 000020