(57)【要約】本発明は、（ｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む新規医薬製剤に関する。好ましくは、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストと、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストの両方は、カンナビノイドである。好ましくは、カンナビノイドはテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）である。
2010532781.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
（ｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む医薬製剤。
【請求項２】
（ｉ）ＣＢ１受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ１受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、請求項１記載の医薬製剤。
【請求項３】
（ｉ）ＣＢ１受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項４】
（ｉ）ＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ１受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項５】
（ｉ）ＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項６】
（ｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項７】
（ｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項８】
（ｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項９】
（ｉ）ＣＢ１受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１０】
（ｉ）ＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１１】
ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストがカンナビノイドである、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１２】
ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストがカンナビジオール（ＣＢＤ）である、請求項１１記載の医薬製剤。
【請求項１３】
ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストがカンナビノイドである、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１４】
ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストがテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）である、請求項１３記載の医薬製剤。
【請求項１５】
（ｉ）および（ｉｉ）の一定比率の混合物がＴＨＣＶおよびＣＢＤの一定比率の混合物である、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１６】
ＴＨＣＶおよびＣＢＤが少なくとも１つのカンナビス植物からの１つ以上のカンナビノイド含有植物抽出物の形態にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項１７】
少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物が植物性原薬である、請求項１６記載の医薬製剤。
【請求項１８】
少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物が全ての天然に存在する植物中のカンナビノイドを含む、請求項１６〜１７のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項１９】
ＴＨＣＶおよび／またはＣＢＤが実質的に純粋な、または単離された形態にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項２０】
ＴＨＣＶおよび／またはＣＢＤが合成形態にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項２１】
製剤が１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２２】
製剤が錠剤、カプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、カシュ剤および坐剤、持続放出および遅延放出製剤、液体剤形、溶液、懸濁剤および乳剤、注射製剤、鼻腔内、バッカルまたは舌下投与用の溶液または噴霧剤、吸入に適したエアロゾル製剤、経皮製剤、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳剤ならびに経皮パッチの１つ以上を用いて投与される、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２３】
単位用量あたりの活性化合物の量が０.１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内にある、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２４】
（ｉ）：（ｉｉ）の比率が９９：１〜１：９９（ｗ／ｗ）である、前述の請求項のいずれかに記載の医薬製剤。
【請求項２５】
医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤがＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において９９：１〜１：９９の比率にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項２６】
医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤがＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において８５：１５〜１５：８５の比率にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項２７】
医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤがＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において７５：２５〜２５：７５の比率にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項２８】
医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤがＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において６５：３５〜３５：６５の比率にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項２９】
医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤがＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において５５：４５〜４５：５５の比率にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【請求項３０】
医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤがＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）においておよそ５０：５０の比率にある、請求項１５記載の医薬製剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、（ｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む新規医薬製剤に関する。好ましくは、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストと、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストの両方は、カンナビノイドである。好ましくは、カンナビノイドはテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）である。
【背景技術】
【０００２】
背景の記載
カンナビノイドは、細胞内でカンナビノイド受容体を活性化することが知られている化学物質群である。これらの化学物質はカンナビス植物に見られるが、ヒトおよび他の動物において内因的に産生されるものもあり、それらはエンドカンナビノイドと呼ばれる。合成カンナビノイドは、植物カンナビノイドまたはエンドカンナビノイドと同一の構造を有する人工の化学物質である。
【０００３】
カンナビノイドは一般的に、カンナビノイド受容体アゴニストであることが分かっている。カンナビノイド受容体アゴニストがカンナビノイド受容体に結合すると、反応が誘発される。この反応は、シグナル経路として知られる。
【０００４】
ＣＢ１カンナビノイド受容体に結合することが知られている化合物は、デルタ−９−テトラヒドロカンナビノール（ＴＨＣ）、Ｒ−（＋）−ＷＩＮ５５２１２およびアナンダミドを含む。これらの化合物はそれ自体、ＣＢ１受容体に結合すると特異的反応を生じさせるため、ＣＢ１アゴニストと呼ばれる。
【０００５】
受容体でのアゴニズムは、細胞による活性反応をしばしばもたらすであろう。多くの疾患状態が、アゴニストのそれらの受容体での過活動または過剰効果に起因する。
【０００６】
カンナビノイド受容体は常時活性型であることが分かっている。これは、アゴニストの非存在下でさえ、受容体がそれらのシグナル経路とある程度の共役を起こすことを意味している。それ自体、それらはバックグラウンドトーンを示す。
【０００７】
アゴニストの存在下では、このバックグラウンドトーンは増加する。これは、細胞の活性反応に起因した疾患状態の悪化の原因になりうる。
【０００８】
該アゴニストの能力に対抗することができる化合物の研究は、カンナビノイド受容体アンタゴニストとして作用する化合物の発見をもたらした。
【０００９】
ニュートラルアンタゴニストは、受容体に結合するであろうが、受容体アゴニストとしてのあらゆる有効性を欠くであろう化合物である。該ニュートラルアンタゴニストはその受容体についてアゴニストと競合するであろうが、一度結合しても活性反応を全くもたらさないであろう。常時活性型受容体では、バックグラウンドトーンは影響されないままである。
【００１０】
インバースアゴニストもその受容体に結合するであろうが、受容体アゴニストとしてのあらゆる有効性を欠くであろう。一度インバースアゴニストが受容体に結合すると、それは活性反応と逆の効果を生じることができる。それゆえ、常時活性型受容体において、インバースアゴニストは部分的に、または完全にバックグラウンドトーンを消すことができる。
【００１１】
常時活性型受容体がアゴニストおよび異なる型の受容体アンタゴニストの存在下で機能する様式を、図１に示す。
【００１２】
常時活性型受容体でアンタゴニスト性を有する化合物の能力は、細胞のバックグラウンドトーンの変化が疾患状態の原因となる疾患の治療において非常に有益となりうる。
【００１３】
常時活性型カンナビノイド受容体のバックグラウンドトーンの結果である疾患および状態の例は、肥満症、統合失調症、てんかん、アルツハイマー病などの認知障害、骨粗鬆症などの骨障害、過食症、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）と関連する肥満症、薬物、アルコールおよびニコチンの乱用または依存の治療、ならびに炎症性疾患を含み、これらに限定されない（Pertwee, R.G., 2000）。
【００１４】
内因性ＣＢ１アゴニストであるアナンダミドは、脳内で放出され、摂食および食欲などのプロセスを媒介するという証拠がある（Di Marzo et al., 2001）。このことは、ＣＢ１受容体アンタゴニストが臨床において食欲抑制剤として有効となりうる可能性を生じる。
【００１５】
該カンナビノイド受容体アンタゴニストの１つは、ＳＲ１４１７１６Ａである。食欲の制御におけるこの化合物の使用は、マルアーニとスブリエ（Maruani and Soubrie）によって米国特許第６，４４４，４７４号および欧州特許第０９６９８３５号に記載されている。
【００１６】
化合物Ｒ１４１７１６Ａは合成化合物であり、それ自体、その長期効果は臨床試験によって完全に定量化することができない。このような合成化合物が、どのようにして非常に長期的にカンナビノイド受容体を妨害するのかということは分かっていない（ＳＲ１４１７１６Ａでの臨床研究において蓄積されたデータによると、食欲抑制剤治療は慢性的でなければならないようだ）。臨床研究は、試験に登録されている少なくとも一部の患者において、うつ状態の有意な増加を示した。また、雑誌Multiple Sclerosisの最近の論文には、以前に無症状症例を示していた多発性硬化症が、ＳＲ１４１７１６Ａでの治療が開始された時に活動性になった患者が記載されている。
【００１７】
ＣＢ１および／またはＣＢ２カンナビノイド受容体アンタゴニストとして同定された他の化合物は、下記を含む：ＳＲ１４４５２８；Ｏ−２６５４；Ｏ−２０５０；ＮＥＳＳ０３２７；ＡＭ２８１；ＡＭ２５１；ＬＹ３２０１３５；およびＡＭ６３０。
【００１８】
カンナビス植物によって産生される天然に存在するＣＢ１およびＣＢ２受容体アンタゴニストは、カンナビノイド受容体と結合させるために化学的に合成されたインバースアゴニストよりもより単純な薬理を有するようである。これは、人体が該物質と数千年間接触してきており、それ自体、体の薬理システムが植物カンナビノイドの存在下で発達してきており、何らかの有害な副作用があれば、これらは既知となっているであろうからである。しかしながら、最近までカンナビス植物によって産生されるカンナビノイドがカンナビノイド受容体のインバースアゴニズム性を有するということは発見されていない。
【００１９】
本出願人の同時係属中の特許出願、英国第２４３４３１２号は、少量の、２％（ｗ／ｗ）未満のＴＨＣＶを含むＴＨＣ抽出物を記載する。抽出物中のＴＨＣＶの量がＴＨＣの量よりも少ない場合、ＴＨＣＶの効果がどのようなものであるかを決定することは不可能である。
【００２０】
本出願人の同時係属中の国際特許出願、国際公開第２００５／１２０４７８号において、該出願はＴＨＣＶがＴＨＣの代わりに用いられうることを記載する。その後、これは事実ではないことが分かってきた。ＴＨＣＶはＣＢ１受容体アンタゴニストとして機能することが発見されたが、これはＣＢ１アゴニストとして作用するＴＨＣと完全に逆である。
【００２１】
本出願人は、その同時係属中の出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００５／００４３８８に、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）のカンナビノイド受容体アンタゴニスト性を記載してきた。そこでは、カンナビノイドであるＴＨＣＶがＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用することが示されている。
【００２２】
より最近では、本出願人は、その同時係属中の出願、ＰＣＴ／ＧＢ２００７／００２００８に、カンナビノイドであるカンナビジオール（ＣＢＤ）のカンナビノイド受容体アンタゴニスト性を記載してきた。カンナビノイドであるＣＢＤは、ＣＢ１およびＣＢ２カンナビノイド受容体のインバースアゴニストとして作用する。
【００２３】
それゆえ本出願人は、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）とカンナビジオール（ＣＢＤ）の組み合わせが、各カンナビノイド単独の使用と比較して医薬製剤としての利点を示すであろうと考える。
【００２４】
カンナビノイドであるＴＨＣＶは古典的な植物カンナビノイドであり、ＴＨＣと構造的に関連し、ＴＨＣの３−ペンチル側鎖の代わりに、ＴＨＣＶ分子は３−プロピル側鎖を有する。カンナビノイドであるＣＢＤはさらに別の古典的な植物カンナビノイドであり、向精神性がないことが分かっている。ＣＢＤはこれまでに、炎症、悪心および不安症の治療において有用であると示されてきた。２つのカンナビノイドの構造を図２に示す。
【００２５】
２つのカンナビノイドであるＴＨＣＶおよびＣＢＤは、共同して有益な製剤を提供しうるが、これは特に有益である。その治療においてＴＨＣＶおよびＣＢＤの組み合わせを有する製剤が有用であろう疾患および状態は、ＣＢ１および／またはＣＢ２カンナビノイド受容体のアンタゴニズムから恩恵を受ける疾患および状態である。２つのカンナビノイドが作用する様式の相違のために、本明細書に記載されている組み合わせは、より良い治療選択を提供すると考えられる。
【００２６】
ＴＨＣＶは、カンナビノイド受容体に直接的に作用し、結合してニュートラルアンタゴニスト効果の原因になると考えられる。これは、受容体自体がエンドカンナビノイドなどのアゴニストと結合することを妨げられることを意味する；しかしながら、受容体のバックグラウンドトーンは影響されないままである。ＴＨＣＶが単独で医薬製剤として提供される場合、バックグラウンドトーンはなおも体への影響の原因になりうるため、バックグラウンドトーンが影響されないことは、治療にアンタゴニズムが有用である一部の疾患および状態が十分に軽減され得ないことを意味する。
【００２７】
逆に、ＣＢＤはインバースアゴニストとして作用すると考えられるが、これは受容体のバックグラウンドトーンが消されることを意味する。しかしながら、ＣＢＤはカンナビノイド受容体自体と異なる部位に結合すると考えられ、それ自体、アゴニストが受容体と結合することを可能にしうる。
【００２８】
それゆえ２つのカンナビノイド受容体アンタゴニストの組み合わせは、ＣＢ１および／またはＣＢ２カンナビノイド受容体のアンタゴニズムから恩恵を受ける疾患および状態において、非常に有用な治療選択であると証明されうる。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００２９】
発明の概要
本発明の第１の態様では、（ｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物を含む医薬製剤が提供される。
【００３０】
上記一定比率の混合物は、次のような選択肢を含むであろう：
【００３１】
（ｉ）ＣＢ１受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ１受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３２】
（ｉ）ＣＢ１受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３３】
（ｉ）ＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ１受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３４】
（ｉ）ＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；および（ｉｉ）ＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３５】
（ｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３６】
（ｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３７】
（ｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；
【００３８】
（ｉ）ＣＢ１受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物；ならびに
【００３９】
（ｉ）ＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用する１つ以上の化合物；ならびに（ｉｉ）ＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方のニュートラルアンタゴニストとして作用する１つ以上の化合物の一定比率の混合物。
【００４０】
好ましくは、医薬製剤はＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストとして作用するカンナビノイドを含む。
【００４１】
より好ましくは、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストであるカンナビノイドは、カンナビジオール（ＣＢＤ）である。
【００４２】
好ましくは、医薬製剤はＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストとして作用するカンナビノイドを含む。
【００４３】
より好ましくは、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストであるカンナビノイドは、テトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）である。
【００４４】
さらに好ましくは、（ｉ）および（ｉｉ）の一定比率の混合物は、ＴＨＣＶおよびＣＢＤの一定比率の混合物である。
【００４５】
該医薬製剤は、肥満症、統合失調症、てんかんまたはアルツハイマー病などの認知障害、骨障害、過食症、ＩＩ型糖尿病（非インスリン依存性糖尿病）と関連する肥満症などの疾患の治療用の薬剤の製造において、および薬物、アルコールまたはニコチンの乱用または依存の治療において用いられうる。これらの疾患は、ＣＢ１受容体のアゴニズムに起因し得、それゆえＣＢ１受容体のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニストの異なる比率の混合物で治療されうる。
【００４６】
ＣＢ２受容体のアゴニズムに起因しうる炎症性疾患も、ＣＢ２受容体のインバースアゴニストおよびニュートラルアンタゴニストの異なる比率の混合物で治療されうる。
【００４７】
ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニスト、ならびにＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストの組み合わせ混合物は二重の利点を提供するであろうため、該製剤は複数の症状を伴う疾患の治療において特に有益でありうる。
【００４８】
ＣＢ１またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニズムおよびインバースアゴニズムの両方の性質を有する製剤を製造する背後にある理論的根拠は、通常はニュートラルアンタゴニストまたはインバースアゴニストのいずれかによって治療されるであろう疾患について、治療選択の強化を可能にすることである。
【００４９】
例えば、本出願人によってその同時係属中の出願（ＰＣＴ／ＧＢ０５／００４３８８）にて既に記載されていたように、ＴＨＣＶは肥満哺乳類において有益な体重減少をもたらすのに有用である。これは、エネルギー消費および食物変換効率の増加のためであると思われる。ＴＨＣＶは該性質をＣＢ１受容体のアンタゴニズムによって達成すると考えられる。残念ながら、肥満症を患っている哺乳類の細胞内で進行中のバックグラウンドトーンのために、ＴＨＣＶでの肥満症などの疾患の治療と関連する問題がある。ＴＨＣＶと、細胞のバックグラウンドトーンを消すことができるインバースＣＢ１アゴニストを組み合わせる治療選択は、有益な解決方法を提供する。
【００５０】
ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストの組み合わせは、肥満動物の治療を可能にする。組み合わせは血中トリグリセリド濃度の低下をもたらし、その結果、ＨＤＬ−コレステロール（しばしば「善玉コレステロール」と呼ばれる）の増加をもたらす。
【００５１】
ニュートラルアンタゴニストおよびインバースアゴニストの組み合わせは、糖尿病動物の治療も可能にする。組み合わせは、血漿インスリン濃度の減少およびグルコース耐性の改善をもたらす。
【００５２】
ＴＨＣＶおよびＣＢＤに言及すると、ＴＨＣＶおよびＣＢＤ型化合物またはその誘導体は、特に治療上の使用に関しては、該化合物の医薬的に許容される塩も含むことは理解されるであろう。用語「医薬的に許容される塩」は、医薬的に許容される無毒性塩基または酸から調製される塩またはエステルを指し、無機塩基または酸および有機塩基または酸を含むが、これは当業者には周知であろう。多くの適切な無機および有機塩基が当該技術分野で知られている。
【００５３】
本発明の範囲は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニズムまたはインバースアゴニズムの所望の活性を保持するＴＨＣＶまたはＣＢＤの誘導体にまでも及ぶ。出発物質と実質的に同一の活性を保持する誘導体、またはより好ましくは改善された活性を示す誘導体は、医薬品化学の標準的な原理に従って製造されうるが、これは当該技術分野で周知である。該誘導体は、治療上有効である十分な活性を保持する限り、出発物質よりも低い活性を示しうる。誘導体は、医薬活性剤において所望の他の性質の改善、例えば溶解度の改善、毒性の減少、取り込みの強化などを示しうる。
【００５４】
好ましくは、ＴＨＣＶおよびＣＢＤは、少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物の形態にある。
【００５５】
より好ましくは、少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物は、植物性原薬である。
【００５６】
１つの実施態様では、少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物は、超臨界または亜臨界ＣＯ２での抽出によって製造される。
【００５７】
あるいは、少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物は、１つ以上の植物中のカンナビノイド物質を揮発させ、蒸気を形成するのに十分な１００℃を超える温度で植物物質を加熱ガスと接触させ、蒸気を凝縮し、抽出物を形成することによって製造される。
【００５８】
好ましくは、少なくとも１つのカンナビス植物からのカンナビノイド含有植物抽出物は、全ての天然に存在する植物中のカンナビノイドを含む。
【００５９】
あるいは、ＴＨＣＶおよび／またはＣＢＤは、実質的に純粋な、または単離された形態にある。
【００６０】
カンナビノイドの「実質的に純粋な」製剤は、ＨＰＬＣプロファイルの面積正規化（area normalisation）によって決定される（所望のカンナビノイドの）クロマトグラフ純度が９０％を超える、より好ましくは９５％を超える、より好ましくは９６％を超える、より好ましくは９７％を超える、より好ましくは９８％を超える、より好ましくは９９％を超える、および最も好ましくは９９.５％を超える製剤として定義される。
【００６１】
好ましくは、本発明にて用いられる実質的に純粋なカンナビノイドは、カンナビス植物中に天然に存在するカンナビノイドを含む他の天然に存在するカンナビノイド、または合成カンナビノイドが実質的にない。この文脈において、「実質的にない」は、目的カンナビノイド以外のカンナビノイドが、ＨＰＬＣによって検出されないことを意味すると解釈することができる。
【００６２】
特に、ＴＨＣＶの場合、カンナビノイドであるＴＨＣＶはカンナビス植物中でＴＨＣと一緒に産生されることが知られている。ＴＨＣの向精神性副作用は、特に医薬製剤を製造する場合には望ましくなく、それ自体、本発明の製剤に用いられる植物抽出物は、ＴＨＣなどの他のカンナビノイドを除去するために選択的に処理されうる。
【００６３】
本発明の別の態様では、カンナビノイドは合成形態にある。
【００６４】
好ましくは、医薬製剤は、１つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む。
【００６５】
本発明は、希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定剤、可溶化剤などの適切な医薬的に許容される担体と一緒に医薬剤形に製剤化される医薬製剤も含む。剤形は、ｐＨ、オスモル濃度、味、粘度、無菌度、親油度、溶解度などの条件を変更するための他の医薬的に許容される賦形剤を含んでよい。希釈剤、担体または賦形剤の選択は、所望の剤形に依存し、次いで剤形は患者への所望の投与経路に依存しうるであろう。
【００６６】
適切な剤形は、持続放出および遅延放出製剤を含む、錠剤、カプセル剤、散剤、分散性顆粒剤、カシュ剤および坐剤などの固体剤形を含み、これに限定されない。散剤および錠剤は、約５％〜約７０％の活性成分を一般的に含むであろう。適切な固体担体および賦形剤は、当該技術分野で一般的に知られており、例えば炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースなどを含む。錠剤、散剤、カシュ剤およびカプセル剤は、全て経口投与用に適切な剤形である。
【００６７】
液体剤形は、溶液、懸濁剤および乳剤を含む。液体形態製剤は、静脈内、脳内、腹腔内、非経口または筋肉内の注射または注入によって投与されてよい。無菌注射製剤は、無毒性の、医薬的に許容される希釈剤または溶媒中の活性剤の無菌溶液または懸濁剤を含んでよい。液体剤形は、鼻腔内、バッカルまたは舌下投与用の溶液または噴霧剤も含む。吸入に適したエアロゾル製剤は、不活性圧縮ガスなどの医薬的に許容される担体と組み合わせられてよい溶液および散剤形態の固体を含んでよい。
【００６８】
また、クリーム剤、ローション剤、エアロゾルおよび／または乳剤を含む経皮投与用の剤形が含まれる。これらの剤形は、マトリックスまたはリザーバー型の経皮パッチに含まれてよいが、これは当該技術分野で一般的に知られている。
【００６９】
医薬製剤は、医薬製剤の標準的な製法に従って、単位剤形に都合よく調製されてよい。単位用量あたりの活性化合物の量は、活性化合物の性質および所望の投与計画に従って変動してよい。一般的に、これは０.１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内にあるであろう。
【００７０】
治療される疾患または状態に依存して、高用量のＣＢ１および／もしくはＣＢ２受容体のインバースアゴニスト、ならびに低用量のＣＢ１および／もしくはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニスト、またはその逆を有することが好ましい組成でありうる。例えば、高用量の１０００ｍｇのＣＢＤが低用量の１０ｍｇのＴＨＣＶと組み合わせられてよい。あるいは、各インバースアゴニストまたはニュートラルアンタゴニストの用量は、ほぼ同一であってよい。
【００７１】
好ましくは、医薬製剤中の（ｉ）：（ｉｉ）の比率は９９：１〜１：９９である。
【００７２】
好ましくは、医薬製剤中のＴＨＣＶおよびＣＢＤの比率は、ＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において９９：１〜１：９９の比率にある。
【００７３】
より好ましくは、ＴＨＣＶ：ＣＢＤの比率は、ＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において８５：１５〜１５：８５の比率にある。
【００７４】
より好ましくは、ＴＨＣＶ：ＣＢＤの比率は、ＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において７５：２５〜２５：７５の比率にある。
【００７５】
より好ましくは、ＴＨＣＶ：ＣＢＤの比率は、ＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において６５：３５〜３５：６５の比率にある。
【００７６】
より好ましくは、ＴＨＣＶ：ＣＢＤの比率は、ＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）において５５：４５〜４５：５５の比率にある。
【００７７】
より好ましくは、ＴＨＣＶ：ＣＢＤの比率は、ＴＨＣＶ：ＣＢＤ（ｗ／ｗ）においておよそ５０：５０の比率にある。
【図面の簡単な説明】
【００７８】
本発明の特定の態様は、例示のみを目的として、添付する図を参照してさらに記載されているが、図の説明は下記の通りである：
【００７９】
【図１】図１は、常時活性型受容体のアゴニズムおよびアンタゴニズムを示す；
【図２】図２は、カンナビノイドであるテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）およびカンナビジオール（ＣＢＤ）の２次元構造を示す。
【発明を実施するための形態】
【００８０】
具体的記載
下記の実施例は、カンナビスの抽出物の混合物を含む剤形の調製に関する。抽出物は、参照しやすいようにカンナビスベース医薬抽出物（ＣＢＭＥ）と呼ばれる。
【００８１】
主要なカンナビノイドとしてカンナビジオール（ＣＢＤ）を産生するカンナビスの化学型からの抽出物、および主要なカンナビノイドとしてテトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）を産生する化学型からの抽出物が、下記の多くの実施例で用いられている。これらのカンナビノイドの結合特性が研究されてきたため、これらのカンナビノイドは、製剤を製造するために用いられた；これらの実験から得られたデータは、実施例１に詳述している。
【００８２】
残りの実施例は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストと組み合わせられるＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストの投与用に有用でありうる異なる型の医薬製剤を記載する。
【００８３】
これらの実施例に記載されている処方は、ＴＨＣＶのＣＢＤもしくは他のカンナビノイドまたは活性剤に対する所望の比率を達成するために、様々な量のカンナビノイドを有するＣＢＭＥに合わせて変動しうる。異なる比率のＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニスト、ならびにＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストは、特定の治療状態の治療において有用であろう。
【実施例】
【００８４】
実施例１：
実験は健常な脳組織から調製された膜で実施したが、これはＣＢ１が高密度に存在するがＣＢ２受容体は高密度には存在しない。さらなる実験は、ｈＣＢ２受容体でトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞で行った。これらの膜は、試験化合物がＣＢ２結合部位で［３Ｈ］ＣＰ５５９４０を置換する能力を研究するために用いた。
【００８５】
これらの実験は、試験化合物がＣＢ１および／もしくはＣＢ２受容体アゴニストとして挙動するのか、またはアンタゴニストとして挙動するのかを決定するために用いた。これらの実験については、用いられた試験化合物はＴＨＣＶ（カンナビノイド含有植物抽出物）およびＣＢＤ（カンナビノイド含有植物抽出物）であったが、単独で、および混合物として用いた。
【００８６】
方法：
放射性リガンド置換アッセイ
アッセイは、［３Ｈ］ＣＰ５５９４０、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および５０ｍＭトリス緩衝液、全アッセイ容量５００μｌで行った。
【００８７】
結合は、脳膜（管あたり３３μｇのタンパク質）またはトランスフェクトｈＣＢ２細胞（管あたり２５μｇのタンパク質）の添加によって開始させた。
【００８８】
全アッセイは、３７℃で６０分間実施し、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭトリス緩衝液、１ｍｇ／ｍｌウシ血清アルブミン、ｐＨ７.４）の添加、ならびに２４ウェルサンプリングマニフォールドおよび４℃で少なくとも２４時間洗浄緩衝液に浸したＧＦ／Ｂフィルターを用いた真空濾過によって終了した。
【００８９】
各反応管を１.２ｍＬ分割量の洗浄緩衝液で６回洗浄した。フィルターを６０分間オーブン乾燥させ、次いで５ｍｌのシンチレーション液に入れた。放射能は、液体シンチレーション分光法によって定量化した。
【００９０】
特異的結合は、１μＭ非標識ＣＰ５５９４０の存在下に起こる結合と非存在下に起こる結合の相違として定義した。ＴＨＣＶおよびＣＢＤはＤＭＳＯ中の１０ｍＭのストック溶液として保存したが、全アッセイ管内のビヒクル濃度は０.１％  ＤＭＳＯであった。
【００９１】
［３Ｈ］ＣＰ５５９４０についての結合パラメータは、マウス脳膜で２３３６ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質（Ｂｍａｘ）および２.３１ｎＭ（Ｋｄ）、ならびにｈＣＢ２トランスフェクト細胞で７２５７０ｆｍｏｌ／ｍｇタンパク質（Ｂｍａｘ）および１.０４３ｎＭ（Ｋｄ）であった。
【００９２】
［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイ
アッセイは、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよびＧＤＰ存在下において、ＧＴＰγＳ結合緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸；５０ｍＭトリス塩基；５ｍＭ  ＭｇＣｌ２；１ｍＭ  ＥＤＴＡ；１００ｍＭ  ＮａＣｌ；１ｍＭ  ＤＴＴ；０.１％ＢＳＡ）で、最終容量５００μｌにて行った。結合は、［３５Ｓ］ＧＴＰγＳの管への添加によって開始させた。非特異的結合は、３０μＭ  ＧＴＰγＳの存在下で測定した。
【００９３】
アッセイ中、薬物は３０℃で６０分間インキュベートした。反応はトリス緩衝液（５０ｍＭトリス塩酸；５０ｍＭトリス塩基；０.１％ＢＳＡ）を用いた急速真空濾過法によって終了させ、放射能は液体シンチレーション分光法によって定量化した。
【００９４】
アッセイ内に存在する［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよびＧＤＰの濃度は、アッセイがマウス脳膜で行われたかトランスフェクト細胞膜で行われたかに依存して変動させた。アッセイがマウス脳膜で行われた場合、０.１ｎＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳおよび３０μＭ  ＧＤＰが存在し、一方でアッセイがトランスフェクト細胞膜で行われた場合の対応する濃度はそれぞれ１ｎＭおよび３２０μＭであった。
【００９５】
さらに、内因性アデノシンを除去するために、マウス脳膜を０.５Ｕ／ｍｌのアデノシンデアミナーゼと共に３０℃で３０分間プレインキュベートした。アゴニストおよびアンタゴニストは、ＤＭＳＯ中の１または１０ｍＭのストック溶液として保存したが、全アッセイ管内のビヒクル濃度は０.１１％  ＤＭＳＯであった。
【００９６】
データの分析
値は平均値として表し、ばらつきは標準誤差平均として、または９５％信頼限界として表す。ＴＨＣＶの濃度は、特異的結合から放射性リガンドの５０％置換をもたらした濃度である。
【００９７】
文献（Ross et al., 1999a）で詳述されているように、正味のアゴニスト刺激性［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合値は、アゴニスト刺激性値（アゴニストの存在下で得られた値）から基礎結合値（アゴニストの非存在下で得られた値）を差し引くことによって計算した。
【００９８】
電気的に励起された精管の攣縮反応の抑制はパーセンテージで表したが、これは攣縮阻害剤の各添加後の攣縮反応の大きさと、阻害剤の最初の添加の直前のその大きさを比較することによって計算した。フェニレフリンおよびβ，γ−メチレン−ＡＴＰに対する収縮反応は、張力（ｇ）の増加として表した。
【００９９】
ＥＣ５０の値、最大効果（Ｅｍａｘ）の値、およびこれらの値の標準誤差平均または９５％信頼限界の値は、Ｓ字形濃度反応曲線に対する方程式を用いた非線形回帰分析によって計算した（GraphPad Prism）。
【０１００】
精管内のＴＨＣＶまたは［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合アッセイによるアゴニストのアンタゴニズムについての見かけの解離定数（ＫＢ）値は、濃度比率からのシルド分析によって計算したが、これは濃度Ｂで競合的可逆的アンタゴニストの存在下で特定の大きさの反応を誘発するアゴニストの濃度として定義し、アンタゴニストの非存在下で同一の反応を生じる同一のアゴニストの濃度によって分けられる。
【０１０１】
濃度比率および見かけのＫＢ値を決定するために、ならびにログ濃度反応プロットが平行から有意に外れているかどうかを確立するために用いられる方法は、文献（Pertwee et al., 2002）で詳述されている。平均値は独立データについてはスチューデント両側ｔ−検定を用いて比較し、または一元配置分散分析（ＡＮＯＶＡ）を用いて比較し、次いでダネット検定を用いて比較した（GraphPad Prism）。Ｐ値＜０.０５を有意であると判断した。
【０１０２】
結果：
ＴＨＣＶ
ＴＨＣＶは、２部位の競合曲線よりも１部位の競合曲線に有意に良く適合する様式にて、マウス脳膜およびＣＨＯ−ｈＣＢ２細胞膜の特異的結合部位から［３Ｈ］ＣＰ５５９４０を置換した（Ｐ＜０．０５；GraphPad Prism 4）。その平均Ｋｉ値は、それぞれ７５.４ｎＭおよび６２.８ｎＭであった。
【０１０３】
ＴＨＣＶは、マウス脳膜内の特異的結合部位から［３Ｈ］Ｒ−（＋）−ＷＩＮ５５２１２および［３Ｈ］ＳＲ１４１７１６Ａも置換したが、その平均ＥＣ５０値（９５％信頼限界を括弧内に示す）は、それぞれ６１.３ｎＭ（４８.６および７７.３ｎＭ；ｎ＝４〜７）ならびに８６.８ｎＭ（６３.８および１８８.１ｎＭ；ｎ＝４〜６）であった。ＴＨＣＶの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についての対応するＥＣ５０値は、９８.２ｎＭ（６９.６および１３８.６ｎＭ；ｎ＝４〜８）である。
【０１０４】
ＣＰ５５９４０がマウス脳膜およびＣＨＯ−ｈＣＢ２膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合を強化する能力は、ＴＨＣＶによって弱くなったが、これは１μＭで、平行から有意に外れることがなかったこのカンナビノイド受容体アゴニストのログ濃度反応曲線において、有意な右方へのシフトを生じさせた。
【０１０５】
このアンタゴニズムについての見かけの平均ＫＢ値を第１表に示すが、これらはマウス脳膜内のＣＰ５５９４０のアンタゴニズムについてのＳＲ１４１７１６Ａの見かけの平均ＫＢ値、およびＣＨＯ−ｈＣＢ２細胞膜内のＣＰ５５９４０のアンタゴニズムについてのＳＲ１４４５２８の見かけの平均ＫＢ値である。ＴＨＣＶは１μＭで、マウス脳膜へのＧＴＰγＳ結合の強化についてのＲ−（＋）−ＷＩＮ５５２１２のログ濃度反応曲線においても、有意な平行の右方へのシフトを生じさせた。
【０１０６】
第１表：
【表１】
2010532781.tif 000003
【０１０７】
ＣＢＤ
第２表は、ＣＢＤおよびＣＢ１受容体での既知のＣＢ１受容体インバースアゴニストであるＳＲ１４１７１６Ａによって生じたデータを記載する。
【０１０８】
該表は、既知のＣＢ１受容体インバースアゴニストおよびＣＢＤの存在下での、細胞膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のＣＰ５５９４０による活性化についてのＫＢ値を記載する。膜からの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についてのＫｉ値も示している。
【０１０９】
第２表：
【表２】
2010532781.tif 000004
【０１１０】
ＳＲ１４１６１７ＡおよびＣＢＤの両方は、測定した反応が［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激である場合、マウス脳膜内の確立されたＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＣＰ５５９４０のログ濃度反応曲線において右方へのシフトを生じさせることができた。これらのデータは、両化合物がＣＰ５５９４０によるＣＢ１受容体の活性化に起因する反応を抑制することができたことを示す。
【０１１１】
ＳＲ１４１７１６ＡのＫＢ値は０.０９ｎＭであったが、これはマウス脳膜からの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についてのそのＣＢ１のＫｉ値、２.２ｎＭよりもわずかに小さい。これはこの化合物が、受容体に競合し、結合するのと類似の濃度で、細胞内にてインバース反応を生じることができることを暗示する。
【０１１２】
しかしながら、ＣＢＤのＫＢ値は７８.８ｎＭであったが、これはマウス脳膜からの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についてのそのＣＢ１のＫｉ値、４.９μＭをはるかに下回っていた。これらのデータは、ＣＢＤがＣＢ１受容体でインバースアゴニストとして作用することができることを示す。これらのデータは、ＣＢＤが結合部位についてアゴニストと競合するであろう濃度を大きく下回る濃度でインバースアゴニストとして作用することができることも示す。
【０１１３】
ＣＢＤはインビボでカンナビノイド受容体とそれほど強くない相互作用を形成するであろうし、それ自体、使用において化合物Ｒ１４１７１６Ａよりもより少ない副作用を生じる可能性が高いことを暗示するため、この性質は非常に価値がありうる。
【０１１４】
さらなる実験は、異なる濃度の試験化合物で行った。１および１０μＭの濃度で、ＣＢＤはマウス脳膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の有意な抑制をもたらした。１μＭでのＣＢＤの抑制効果は、１μＭでのＳＲ１４１７１６Ａの抑制効果と類似していたが、一方で１０μＭでのＣＢＤの抑制効果は、同一濃度でのＳＲ１４１７１６Ａの抑制効果を大きく超えた。より高い濃度で、ＣＢＤはＳＲ１４１７１６Ａよりも強力なＣＢ１受容体のインバースアゴニストである。
【０１１５】
第３表は、ＣＢＤおよびＣＢ２受容体での既知のＣＢ２受容体インバースアゴニストであるＳＲ１４４５２８によって生じたデータを記載する。
【０１１６】
該表は、既知のＣＢ１受容体インバースアゴニストおよびＣＢＤの存在下での、細胞膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のＣＰ５５９４０による活性化についてのＫＢ値を記載する。膜からの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についてのＫｉ値も示す。
【０１１７】
第３表：
【表３】
2010532781.tif 000005
【０１１８】
ＳＲ１４４５２８およびＣＢＤの両方は、測定した反応が［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合の刺激である場合、ＣＨＯ細胞膜内の確立されたＣＢ１／ＣＢ２受容体アゴニストＣＰ５５９４０のログ濃度反応曲線において、下方および右方へのシフトを生じさせることができた。これらのデータは、両化合物がＣＰ５５９４０によるＣＢ２受容体の活性化に起因する反応を抑制することができたことを示す。
【０１１９】
ＳＲ１４４５２８のＫＢ値は０.４９ｎＭであったが、ＣＨＯ細胞膜からの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についてのそのＣＢ１のＫｉ値、７.５ｎＭの１５分の１程度であった。
【０１２０】
ＣＢＤのＫＢ値は６５.１ｎＭであったが、これはＣＨＯ細胞膜からの［３Ｈ］ＣＰ５５９４０の置換についてのそのＣＢ１のＫｉ値、４.２μＭの６５分の１程度であった。
【０１２１】
結論：
Δ９−テトラヒドロカンナビジバリン（ＴＨＣＶ）は、脳膜およびＣＨＯ−ｈＣＢ２細胞膜上の特異的結合部位から［３Ｈ］ＣＰ５５９４０を置換した（それぞれＫｉ＝７５.４および６２.８ｎＭ）が、これはＴＨＣＶがＣＢ１およびＣＢ２受容体アンタゴニストの両方の性質を有することを示す。
【０１２２】
ＴＨＣＶ（１μＭ）は、これらの膜への［３５Ｓ］ＧＴＰγＳ結合のＣＰ５５９４０誘導性の強化もアンタゴナイズした（それぞれ見かけのＫＢ＝９３.１および１０.１ｎＭ）が、これはそれが適度に強力な競合的アンタゴニストであることを示す。ＫＢ値は、ＴＨＣＶがＣＢ１よりもＣＢ２受容体アンタゴニストとして強力であることを示す。
【０１２３】
ＴＨＣＶは、単独で電気的に励起された収縮の大きさ、または［３５Ｓ］ＧＴＰγＳがマウス脳膜もしくはＣＨＯ−ｈＣＢ２細胞膜に結合する能力に影響を与えない濃度でそのカンナビノイドのアンタゴニズムを生じたが、これはＴＨＣＶがニュートラルカンナビノイド受容体アンタゴニストであることを示唆する。
【０１２４】
ＣＢＤは、ＣＢ１およびＣＢ２受容体でインバースアゴニストとして作用することができる。ＣＢＤは、それが結合部位についてアゴニストと競合する濃度以下の濃度でインバースアゴニストとして作用する。しかしながら、ＣＢＤはＳＲ１４４５２８よりもはるかに低い濃度で競合することが示された。
【０１２５】
要約すれば、この実施例で生じたデータは、ＣＢＤがＣＢ１およびＣＢ２受容体の両方でインバースアゴニストであることを示す。ＣＢＤはそれが細胞内でインバースアゴニズムを生じることができる濃度よりもはるかに高い濃度で、それらのカンナビノイド受容体結合部位からアゴニストを置換するだけであろうことも示される。
【０１２６】
実施例２：
混合物は、下記の成分を一緒に融解させることによって調製される：
【０１２７】
グリセロールモノオレエート      １０重量部
大豆レシチン                    ５重量部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ          １重量部
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ        ２重量部
α−トコフェロール              ０.１重量部
パルミチン酸アスコルビルＢＰ    ０.１重量部
グリコゼラチン          （全量）１００重量部
【０１２８】
成分を弱火で混合し、熱い間に鋳型に注ぐ。鋳型の中の生成物は硬質ゲルを形成するが、これを不活性雰囲気に密封する。相対的に大きなサイズのこの剤形（１〜２ｇ）は、大量の活性成分が剤形に包含されることを可能にする。各用量単位は、口内に溶解させることによって、舌下に、バッカルに投与されてよく、または全体で、もしくはより小さな単位にて嚥下されてよい。
【０１２９】
実施例３：
下記の実施例を用いてより小さな単位剤形が調製されうるが、それによってより少量の活性成分が包含されうる。下記の実施例は錠剤などの経口剤形に特に適している。
【０１３０】
グリセロールモノステアレート（自己乳化等級）      ５重量部
ポリソルベート８０                                ０.５重量部
ラクトース（直接圧縮等級）                        ７９.３重量部
可溶性デンプン                                    １０重量部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ                            ２.５重量部
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ                          ２.５重量部
パルミチン酸アスコルビル                          ０.１重量部
α−トコフェロール                                ０.１重量部
エタノール（無水）ＢＰ                            １０重量部
【０１３１】
グリセロールモノステアレート、ポリソルベート、α−トコフェロールおよびＣＢＭＥをエタノール中に分散させ、溶解させる。次いでこの溶液を、完全に混合された乾燥散剤成分に噴霧する。エタノールを蒸発させ、顆粒剤に１％タルクをかけ、従来の錠剤プレス内で１０１ｍｇの目的錠剤重量まで圧縮する。重量比率に対して高表面を有する錠剤を製造するために、直径７〜９ｍｍの両凸穿孔機を用いる。これらは舌下またはバッカル粘膜下に置き、３０秒〜５分間分散すると、水を吸収することができる。あるいは、錠剤は完全な経口剤形として嚥下されてよい。
【０１３２】
実施例４：
自己乳化製剤からの乳剤の製造は、固体剤形に限定されない。下記の実施例において、舌下適用に適した３つの液体製剤が例証されている。溶液は、５０℃を超えない温度で、下記の成分を一緒に融解させることによって製造される：
【０１３３】
Ａ      Ｂ        Ｃ      Ｄ      Ｅ
グリセロールモノオレエート  ２      ２        ２      ２      ２
（自己乳化）
中鎖トリグリセリド          ５      −        −      −      −
クレモフォールＲＨ４０      ３０    ２６．５  −      −      −
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ      ５      １        ９      ７．５  ２．５
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ    ５      ９        １      ２．５  ７．５
α−トコフェロール          ０．１  ０．１    ０．１  ０．１  ０．１
パルミチン酸アスコルビル    ０．１  ０．１    ０．１  ０．１  ０．１
プロピレングリコール        −      −        ４４    −      −
エタノール          （全量）１００  １００    １００  １００  １００
【０１３４】
これらの成分を混合することによって形成される生成物を、１０ｍｌ量にて、ガラスバイアル内に分散し、ポンプアクションのブレークアップボタンで閉じる。ポンプの各作動は、微細な噴霧を送達するが、これはバッカルまたは舌下粘膜のエリアに向けられ得、または単純に口内に噴霧され、嚥下されうる。
【０１３５】
エタノールのみに基づく溶液は、口内噴霧剤として用いられるには一般的に適切ではない。自己乳化剤の添加は、この問題の克服を可能にする。
【０１３６】
実施例５：
固体剤形はソフトゼラチンカプセル剤であってよく、砕かれて薬剤を放出し得、乳剤を生じ得、または経口的に嚥下されうる。下記のソフトゼラチンカプセル剤は、胃腸管のいずれかの部分から吸収されうる薬剤の乳化形態を提供する。
【０１３７】
グリセロールモノステアレート（自己乳化等級）      ５重量部
ポリソルベート８０                                １重量部
蜜蝋                                              ５重量部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ                            １０重量部
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ                          １０重量部
パルミチン酸アスコルビル                          ０.１重量部
α−トコフェロール                                ０.１重量部
大麻油                                    （全量）１００重量部
【０１３８】
実施例６：
動物性よりむしろ植物性ゲル化剤を使用する上記の剤形は、次のように製造されうる：
【０１３９】
ソルビトール                                      ３５重量部
アラビアゴム                                      ２０重量部
グリセロールモノオレエート                        １０重量部
卵レシチン                                        １０重量部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ                            ２.５重量部
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ                          ２.５重量部
パルミチン酸アスコルビル                          ０.１重量部
α−トコフェロール                                ０.１重量部
エタノール（無水）ＢＰ                            １０重量部
バニリン                                          ０.１重量部
ＢＨＴ                                            ０.０１重量部
グリセロール                                      ５重量部
水                                        （全量）１００重量部
【０１４０】
脂溶性成分を７０℃の温度で一緒に融解する。ソルビトールをアカシアゴムと混合し、グリセロール中に分散し、他の固体成分に加える。水を加え、均等に分散するまで沸騰水浴上で塊を加熱する。まだ温度が６０℃の間に、塊は鋳型に分配されうる。
【０１４１】
実施例７：
１つの成分の速い放出と、別の成分のより遅い放出を提供する生成物は、組み合わせ用量単位を作成することによって製造されうる。実施例５に記載されている製剤を用いて、多量の加熱した塊を鋳型に充填し、またはフィルムに流し込み、固化させる。次いで、実施例２に記載されている物質の層をゲルの表面に流し込む。２つの層の比率および活性成分含有量の変化は、ＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のインバースアゴニストの投与前または後にＣＢ１および／またはＣＢ２受容体のニュートラルアンタゴニストの投与が有用である様々な疾患および状態の治療の機会を提供する。
【０１４２】
実施例８：
下記の実施例は、バッカル粘膜への噴霧適用に所望の製剤の特徴を詳述する。
【０１４３】
溶液は、５０℃を超えない温度で下記の成分を溶解させることによって製造される。
【０１４４】
Ａ      Ｂ      Ｃ      Ｄ      Ｅ
グリセロールモノステアレート    ２      −      ２      −      ２
（自己乳化）
グリセロールモノオレエート      −      ２      −      ２      ２
クレモフォールＲＨ４０          ２０    ３０    ３０    ２０    ３０
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ          ５      ２．５  ５      １．５  ３．５
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ        ５      ５      ２．５  ３．５  １．５
α−トコフェロール              ０．１  ０．１  ０．１  ０．１  ０．１
パルミチン酸アスコルビル        ０．１  ０．１  ０．１  ０．１  ０．１
エタノール              （全量）１００  １００  １００  １００  １００
【０１４５】
これらの成分を混合することによって形成される生成物は、ガラスバイアル内に調剤され、ポンプアクションまたはエアロゾル噴霧で閉じられる。
【０１４６】
実施例９：
下記の実施例は、ポンプアクションの噴霧装置から調剤されうる製剤の特徴を詳述する。生成物は、嚥下され得、またはバッカルもしくは他の粘膜に適用されうるリボン状のゲルを製造するように調剤されうる。
【０１４７】
カルボキシメチルセルロースナトリウム              ２重量部
グリセロールモノステアレート（自己乳化等級）      １０重量部
グリセロール                                      １０重量部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ                            １０重量部
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ                          １０重量部
アスコルビン酸                                    ０.１重量部
α−トコフェロール                                ０.１重量部
水                                        （全量）１００重量部
【０１４８】
非水溶性成分を均等に懸濁するまで最高５０℃の温度で一緒に融解する。次いで水を加え、クリーム状ゲルを形成する。まだ温かい間に生成物を容器内に調剤し、ポンプディスペンサーヘッドで密封する。
【０１４９】
実施例１０：
下記の実施例は、５％未満の水で製造される製剤の特徴を詳述する。水の存在は、時として活性成分の沈殿の原因になりうる。生成物は、ポンプアクション噴霧装置から調剤されうる。生成物は、嚥下され得、またはバッカルもしくは他の粘膜へ適用されうる噴霧剤を製造するように調剤されうる。
【０１５０】
プロピレングリコール                              ５０重量部
ＣＢＤを生じるＣＢＭＥ                            ２.５重量部
ＴＨＣＶを生じるＣＢＭＥ                          ２.５重量部
ハッカ油                                          ０.００５重量部
エタノール                                （全量）１００重量部
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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