(57)【要約】  本明細書においては、交感神経活動を抑制し、及び／又は、副交感神経活動を増大させる方法で、患者の自律神経バランスを調整することにより、心不全を治療するために電気神経刺激を使用する方法及びデバイスが説明される。１つの実施形態においては、神経刺激を送出するためのデューティ・サイクルは、１つ又はそれ以上の測定された生理学的変数に従って調整される。【選択図】図８
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
神経調節治療を供給するための埋込み型デバイスであって、
神経刺激パルスを出力するパルス発生器と、
前記パルス発生器に接続され、選択された神経部位に電気刺激を送出する１つ又はそれ以上の刺激電極であって、迷走神経刺激を患者に送出するように構成可能である前記刺激電極と、
前記パルス発生器に接続され、前記神経刺激パルスの出力を制御するコントローラであって、神経刺激状態と非神経刺激状態との間で交互に替わるデューティ・サイクルに従って、神経刺激パルスのバーストを送出するようにプログラムされている前記コントローラと、
呼吸の吸気段階及び呼気段階の検出を可能にするために前記コントローラに接続された呼吸センサと、を備え、
前記コントローラは、前記呼吸の呼気段階中のみにおいて前記神経刺激状態にあるときに神経刺激パルスが送出されるようにプログラムされていることを特徴とするデバイス。
【請求項２】
前記コントローラは、
神経刺激の累積持続時間の記録を維持し、効果的なデューティ・サイクル全体を引き出し、
前記効果的なデューティ・サイクル全体を望ましいデューティ・サイクル全体と比較し、
前記比較に従って、前記神経刺激状態の持続時間及び非神経刺激状態の持続時間を調整する、
ようにさらにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項３】
患者の自律神経バランスに関する１つ又はそれ以上の測定された生理学的変数を測定するための１つ又はそれ以上の検知モダリティをさらに含み、
前記コントローラは、前記１つ又はそれ以上の生理学的変数に従って、送出される神経刺激の量を調整するようにプログラムされていることを特徴とする請求項１に記載のデバイス。
【請求項４】
前記コントローラは、前記生理学的変数測定値に従って、前記神経刺激状態の持続時間及び非神経刺激状態の持続時間を調整するようにさらにプログラムされていることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項５】
前記生理学的変数測定値は、特定の時間の期間にわたり発生された患者の生理学的変数に関する信号の平均であることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項６】
前記検知モダリティは心臓の電気活動を検知するための心臓検知チャネルであり、前記測定された生理学的変数は心拍数であることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項７】
前記検知モダリティは呼吸活動を検知するためのセンサであり、前記測定された生理学的変数は呼吸速度であることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項８】
前記検知モダリティは加速度計であり、前記測定された生理学的変数は活動レベルであることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項９】
前記検知モダリティは圧力センサであり、前記測定された生理学的変数は血圧であることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項１０】
前記コントローラは、測定された生理学的変数の加重平均に従って、前記神経刺激の量を調整するようにプログラムされていることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項１１】
前記コントローラは、特定の日時の間においてのみ神経刺激を送出するようにプログラムされていることを特徴とする請求項３に記載のデバイス。
【請求項１２】
前記コントローラは、患者が寝ていると予測される日時においてのみ神経刺激を送出するようにプログラムされていることを特徴とする請求項１１に記載のデバイス。
【請求項１３】
前記コントローラは、患者の測定された活動レベルが特定の値より低い場合においてのみ神経刺激を送出するようにさらにプログラムされていることを特徴とする請求項１２に記載のデバイス。
【請求項１４】
神経刺激を供給するための方法であって、
神経刺激状態と非神経刺激状態との間で交互に替わるデューティ・サイクルに従って、患者の迷走神経部位に神経刺激パルスのバーストを送出するステップと、
前記患者の呼吸の吸気段階及び呼気段階を検出するステップと、
前記呼吸の呼気段階の間のみにおいて、前記神経刺激状態にあるときに神経刺激パルスが送出されるようにするステップと、を含むことを特徴とする方法。
【請求項１５】
神経刺激の累積持続時間の記録を維持し、効果的なデューティ・サイクル全体を引き出すステップと、
前記効果的なデューティ・サイクル全体を望ましいデューティ・サイクル全体と比較するステップと、
前記比較に従って、前記神経刺激状態の持続時間及び非神経刺激状態の持続時間を調整するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記患者の自立神経バランスに関する１つ又はそれ以上の神経変数を測定するステップと、
前記１つ又はそれ上の測定された生理学的変数に従って、送出された神経刺激の量を調整するステップと、をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記生理学的変数測定値に従って、前記神経刺激状態の持続時間及び前記非神経刺激状態の持続時間を調整するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
特定の日時の間においてのみ神経刺激を送出するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の方法。
【請求項１９】
患者が寝ていると予測される日時においてのみ神経刺激を送出するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記患者の測定された活動レベルが特定の値より低い場合においてのみ神経刺激を送出するステップをさらに含むことを特徴とする請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本特許出願は、電気刺激治療によって疾患を治療するための方法及び装置に関する。
【０００２】
（関連出願）
引用により本明細書に組み込まれる、２００６年１０月６日に出願された米国特許出願第１１／５３９，２８９号に基づく優先権が主張される。
【背景技術】
【０００３】
心不全（ＨＦ）は、心臓機能の異常により、末梢組織の代謝要求を満たすのに十分なレベル以下に下がり得る正常以下の心臓出力が生じる臨床症候群のことをいう。これは、様々な病因に起因し得るものであり、虚血性心疾患が最も一般的である。心不全の患者、又は心筋梗塞（ＭＩ）後、或いは心拍出量減少の他の原因のある患者においては、構造的、生化学的、神経ホルモン的及び電気生理学的因子を含む、心室の複雑なリモデリング・プロセスが起こる。心室リモデリングは、心室の拡張期充満圧を増加させ、これによりいわゆる前負荷（すなわち、心室が拡張期の末期に心室内の血液量によって伸張される度合い）を増加させる、いわゆる後方不全のために、心拍出量を増加させるように働く生理学的代償機構によりトリガされる。前負荷の増加は、収縮期中の１回拍出量の増大、すなわちフランク・スターリング原理として知られている現象を引き起こす。しかしながら、心室がある期間にわたって前負荷の増大によって伸張されると、心室は拡張化される。心臓が拡張し始める際に、求心性圧受容器信号及び心肺受容体信号が、ホルモン分泌及び交感神経放出によって反応する血管運動中枢神経系制御中枢に送られる。最終的に心室リモデリングに関与する細胞構造における有害な変化の原因となるのは、血行動態の変化と交感神経系の変化とホルモンの変化（アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）活性の有無等）との組み合わせである。肥大を生じさせる持続した応力が心筋細胞のアポトーシス（すなわち、プログラム細胞死）及び心機能のさらなる低下をもたらす最終的な壁の菲薄化を誘起させる。心室リモデリングの程度がＭＩ後患者及び心不全患者の死亡率の増加と正の相関があることが判明した。
【０００４】
ＭＩ後患者及びＨＦ後患者における心室リモデリングは、１つには、副交感活動に対する交感活動の増加したレベルである自律神経失調機能である。同様な自立神経失調は、高血圧を患う患者に存在し、疾患の発生及び進行における因子となり得る。長年にわたる高血圧は、心不全のよくある原因である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
上述のように、自律神経系の活動は、少なくともある程度は、ＭＩ又は他の原因による心不全の結果として起こる心室リモデリングの原因であり、高血圧性疾患に起因する場合もある。これらの状態の全てが、例えば、ＡＣＥ阻害剤及びベータ遮断剤を用いた薬理学的インターベンションによって治療することができる。しかしながら、薬理学的治療は、それと共に副作用のリスクを伴い、厳密な方法で薬物の作用を調節することは困難でもある。電気的神経刺激を用いて、自立神経活動を調節し、自律神経活動を反映する生理学的測定値に従った神経刺激治療の滴定を可能にする方法及びデバイスが、本明細書において説明される。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
以下に説明するように、埋込み型医療デバイスは、適切に位置決めされた電極を介して１つ又はそれ以上の選択された神経部位に電気刺激を送出するためのパルス発生器を備えることができる。心臓リモデリング及び／又は高血圧性疾患を治療するため、神経刺激は、副交感刺激及び／又は交感抑制となるように適用される。このような神経刺激は、迷走神経のような遠心性副交感神経、又は反射弓を介して副交感刺激及び／又は交感抑制を起こす圧受容器のような求心性神経に直接送出することができる。迷走神経は、交感活動の増加の効果を打ち消す副交感刺激を心臓に提供し、節前か又は節後のいずれかの部位における迷走神経の刺激が、冠動脈の拡張と、心臓における作業負荷の軽減をもたらす。迷走神経刺激は、例えば、迷走神経付近に（例えば、内頸静脈内に）配置される血管内電極を用いて、又は（例えば、頸部迷走神経束の周囲に配置される）神経カフ電極を用いて送出することができる。圧受容器は、体液圧の増加によって刺激される心臓及び脈管構造内に位置する知覚神経終末である。圧受容器の刺激が、副交換活動及び交感抑制をもたらすインパルスを脳幹内の核に求心性経路を介して中継するようにする。大動脈又は頸動脈洞神経の周囲に配置される神経カフ電極を用いて、或いは心臓又は肺動脈内の圧受容器付近に配置される血管内電極を用いて圧反射刺激を起こすことができる。神経刺激は、同様に、化学受容器のような他の交感／副交感標的及び腎臓のような神経支配器官に送出することができる。
【０００７】
さらに、哺乳類においては、呼吸の吸気中には、心臓の迷走神経の放出が遮られることが示された。従って、呼吸の吸気段階中に、直接又は反射神経により間接的に送出された迷走神経の神経刺激は、ほとんど影響をもたない。バッテリの制限されたエネルギー貯蔵容量を不要に消耗させないように、本明細書に説明される埋込み型神経刺激デバイスの１つの実施形態は、呼吸サイクルの呼気段階中においてのみ刺激を送出するように構成される。（本明細書で用いられる「呼気段階」という用語は、呼吸サイクルのうちの吸気のないあらゆる部分を意味するものとする。）このデバイスは、吸気の始まり及び持続時間に関する情報を提供する換気量センサを含むことができる。神経ターゲットは、プログラム可能なデューティ・サイクルで刺激することができる（例えば、ｎ秒だけ刺激し、ｍ秒だけ刺激をオフにするように）。神経刺激のデューティ・サイクルは、吸気により生じさせられる中断を補償して、一定の効果的なデューティ・サイクル全体を維持することができる。神経刺激のデューティ・サイクルは、さらに、生理学的変数（例えば、心拍数）をプログラム可能なターゲットに滴定するように調整することができる。このデバイスは、心不全、急性心筋梗塞、狭心症、腎臓病、及び／又は高血圧のための治療を与えるのに用いることができる。このデバイスは、心臓再同期デバイス、除細動器及び／又はペースメーカーと組み合わせて用いてもよいし、用いなくてもよい。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】神経刺激を送出するためのシステムを示す。
【図２】神経刺激を送出するための埋込み型デバイスのブロック図である。
【図３】神経刺激を送出する能力をもつ埋込み型心臓デバイスのブロック図である。
【図４】神経刺激パルス列を送出するための回路の異なる実施形態を示す。
【図５】神経刺激パルス列を送出するための回路の異なる実施形態を示す。
【図６】呼気中に神経刺激パルスを送出するアルゴリズムを示す。
【図７】神経刺激デューティ・サイクルを調整するためのアルゴリズムを示す。
【図８】神経刺激デューティ・サイクルを調整するためのアルゴリズムを示す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
例示的な神経刺激デバイス
図１は、神経刺激を送出するための例示的なシステムの部品を示す。埋込み型神経刺激デバイス１００は、心臓ペースメーカーと同様に、患者の胸部又は他の利便性のある位置において皮下に又は筋肉下に配置される、密閉してシールされたハウジング１３０を含む。ハウジング１３０は、チタニウムといった導電性金属から形成することができ、単極誘導により電気刺激を送出するための電極として作用することができる。絶縁材で形成することができるヘッダ１４０は、ハウジング内で回路に電気的に接続される１つ又はそれ以上のリード線１１０を受け入れるためにハウジング１３０上に取り付けられる。ハウジング１３０内の電気パルス発生回路は、神経組織を刺激するために、その遠位端において両極又は単極電極を含むリード線１１０に接続される。１つの実施形態においては、リード線１１０は、迷走神経又は求心性圧受容器神経近くの特定の節前の又は節後の神経部位に、皮下に通される。別の実施形態においては、リード線１１０は、刺激電極をターゲット神経の近くに配置するように、血管内に通される。ハウジング１３０内には、本明細書に説明される機能を与える電子回路１３２が収容され、電源と、検知回路と、パルス発生回路と、デバイスの動作を制御するためのプログラム可能な電子コントローラと、外部プログラマ又は遠隔開始デバイス１９０と通信することができるテレメトリ・トランシーバとを含むことができる。外部プログラマは、デバイス１００と無線通信して、臨床医がデータを受信し、コントローラのプログラミングを修正するのを可能にすることができる。神経刺激デバイスは、テレメトリによる開ループ方式で、又は、デバイスにより実行される自律神経バランスの評価に基づく閉ループ方式で、神経刺激の送出を制御するように構成することができる。患者が神経刺激パルスの送出を開始又は停止することを可能にする磁気的に又は触覚的に作動するスイッチを与えることができる。遠隔モニタリング・デバイスは、テレメトリによりデバイス１００と通信し、さらに、遠隔地の臨床人員が遠隔モニタリング・デバイスからデータを受信し、同じくコマンドを出すことを可能にする患者管理サーバ１９６と通信するためのネットワーク１９５（例えば、インターネット接続）にさらにインターフェース接続することができる。コントローラは、（測定されたパラメータが指定された限界値を超えるか又はそれを下回るとき等の）特定の状態が監視回路により検出されるときに、デバイスが警告メッセージを遠隔モニタリング・デバイスに及び患者管理サーバに伝送して、臨床人員に警告するようにプログラムすることができる。
【００１０】
図２は、神経刺激器のハウジング１３０内に収容される例示的な電子部品のシステム図である。プログラム可能な電子コントローラ２００はパルス発生回路２０５とインターフェース接続され、神経刺激パルスの出力を制御する。コントローラは、さらに、心臓の活動又は他の生理学的変数を検知するための検知回路とインターフェース接続される。コントローラ２００は、メモリと通信するマイクロプロセッサで構成され、メモリは、プログラム格納のためにＲＯＭ（読み出し専用メモリ）と、データ格納のためにＲＡＭ（ランダム・アクセス・メモリ）とを含むことができる。コントローラは、さらに、状態機械タイプの設計を用いて、（例えば、個別部品又はプログラム可能な論理アレイのような）他のタイプの論理回路により実施することができる。本明細書に用いられるコントローラのプログラミングという用語は、マイクロプロセッサにより実行されるコード、又は特定の機能を実行するためのハードウェア部品の特定の構成を指す。コントローラは、経過時間間隔を常時監視し、定められたスケジュールに従って神経刺激を送出するのに用いられるクロック信号を発生させるための回路を含む。パルス発生回路２０５は、心臓ペースメーカーに用いられるのと同様なものとすることができ、リード線２１０により、電気刺激パルスを神経刺激電極２１５（又は両極リード線の場合には複数の電極）に送出する。さらにハウジング内に収容されるバッテリ２２０が電力をデバイスに与える。コントローラ２００にインターフェース接続される磁気的に又は触覚的に作動されるスイッチ２４０は、患者が神経刺激パルスの送出を開始及び／又は停止することを可能にする。開始すると、神経刺激パルスは、所定の時間の長さだけ又は所定のスケジュールに従って送出し続けられることになる。本実施形態におけるパルス周波数、パルス幅、パルス振幅、パルス極性、バースト持続時間、及び両極／単極刺激構成は、プログラム可能なパラメータであり、この最適な設定は、刺激部位及び刺激電極タイプによって決まる。デバイスは、さらに、神経刺激に影響される生理学的変数を検知するための異なる検知モダリティを備えることができる。デバイスは、次いで、これらの変数を、神経刺激の送出を制御する際に用いるようにプログラムすることができる。図２のデバイスは、心臓の電気活動を検出するために心臓の静脈内に配置することができるリード線３１０により、電極３１５（又は両極リード線の場合には複数の電極）に接続される検知回路３０５を含む。検知回路３０５は、デバイスが心拍数を測定し、神経刺激の送出の制御に用いられる心拍数の変動又は心拍数の乱れといった、そこから引き出されるパラメータを計算することを可能にする。別個の検知チャネルを、心房心室両方の収縮を検出するために与えることができる。例えば、迷走神経刺激は心拍数を遅くし、このデバイスは、検出された心拍数の変化に応答して送出される神経刺激のレベルを滴定するようにプログラムすることができる。このデバイスは、さらに、神経刺激により影響される、検出された１つ又はそれ以上の他の検知された又は引き出された変数の変化に応答して、送出された神経刺激のレベルを滴定するようにプログラムすることができる。例えば、神経刺激が呼吸速度に影響を与えることがあるため、このデバイスは、さらに、換気量センサ２５０を含み、検出された呼吸速度の変化に応答して送出される神経刺激のレベルを同様に滴定するようにプログラムすることができる。加速度計２６０は、さらに、このデバイスが患者の活動レベル並びに心音を検出することを可能にするコントローラにインターフェース接続され、この強さは心筋収縮性を反映するものとすることができる。圧力センサは、さらに、収縮期中の動脈ｄＰ／ｄｔを測定することにより、この目的のために用いることができる。圧力センサ２７０は、さらに、患者の血圧を測定するために与えることができ、こうした圧力センサは、血管内に配置されるリード線に組み込んでもよいし又はテレメトリにより無線でコントローラと通信する外部デバイスとしてもよい。加速度計２６０は、さらに、迷走神経刺激により引き起こされた咳を検出するのに用いることができる。このデバイスは、次いで、患者によるしつこい咳が検出される場合には、神経刺激を減少させるか又は停止するようにプログラムすることができる。
【００１１】
組み合わせ心臓デバイス／神経刺激器
心臓再同期治療（ＣＲＴ）と呼ばれる、心不全患者の心房収縮及び／又は心室収縮の協調を改善しようとして、適切にタイミング調整された電気刺激を１つ又はそれ以上の心腔に提供する埋込み型心臓デバイスが開発された。直接筋変力性ではないが、再同期が、心室のより協調した収縮をもたらすことができ、ポンピング効率が改善され、心臓出力が増加するので、心室再同期は、心不全を治療するのに有用である。現在のところ、ＣＲＴの最も一般的な形態は、同時か又は指定された両心室オフセット間隔だけ離すかのいずれかで、かつ内因性心房収縮の検出に対して指定された房室遅延間隔後か又は心房ペースの送出後に、刺激パルスを両心室に印加する。上述されたもののような神経刺激器は、通常の除脈ペーシング、抗頻脈性不整脈治療及び／又はＣＲＴを供給するように構成された埋込み型心臓デバイスに組み込むこともできる。ＣＲＴを適用して、心室の特定の領域を早期興奮させると、心臓のポンピング・サイクル中に心室が遭遇する壁応力の分布の変化の結果としてＭＩ後患者及び心不全患者において生じる可能性がある有害な心室リモデリングを減少させるのにＣＲＴが有益となり得ることも見出された。心室内の１つ又はそれ以上の部位をペーシングすることで、ＣＲＴは、そうでなければ、収縮期中に後で活性化され、増加した壁応力に遭遇することになる心筋領域の早期興奮を提供する。他の領域に対するリモデリングされた領域の早期興奮が、機械的応力からこの領域の負荷を除き、リモデリングの逆転又は予防が行われることを可能にする。
【００１２】
図３は、心臓ペーシング及び／又は電気的除細動／除細動機能を有する埋込み型心臓律動管理デバイスに組み込まれる神経刺激器の実施形態を示す。このデバイスは、バッテリによって駆動され、通常の除脈ペーシング及び心臓再同期ペーシングを含む様々なペーシング・モードで心房又は心室を検知するか又はペーシングするように物理的に構成することができる多数の検知チャネル及びペーシング・チャネルを備える。バッテリ２２は、電力を回路に供給する。コントローラ１０は、プログラムされた命令及び回路構成に従ってデバイスの全体的な動作を制御し、経過間隔及びスケジュール・イベントを測定するのに用いられるタイマを実行するために、外部クロックのようなタイミング回路を含む。コントローラにインターフェース接続されているのが、検知回路３０と、コントローラが検知信号を解釈し、ペーシング・モードに従ってペースの送出を制御するパルス発生回路２０である。（図３に示される加速度計２６又は分時換気量センサ２５、又は代謝要求に関連するパラメータを測定する他のサンサのような）労作レベル・センサは、コントローラが患者の身体活動の変化に従ってペーシング率を適合させることを可能にする。テレメトリ・トランシーバ８０は、コントローラが外部プログラマ及び／又は遠隔モニタリング・ユニットのような外部デバイスと通信することを可能にするコントローラにインターフェース接続される。本実施形態においては、磁気的又は触覚的に作動されるスイッチ２４がコントローラにインターフェース接続された状態で、さらに示される。スイッチ２４は、図２に示す実施形態の動作と同様に患者により動作させることができる。
【００１３】
検知回路３０は、検知電極から心房及び／又は心室電位図信号を受信し、検知増幅器と、検知増幅器から検知信号入力をデジタル化するためのアナログ・デジタル・コンバータと、書き込んで、検知増幅器の利得値及び閾値を調整することができるレジスタとを含む。パルス発生回路２０は、ペーシング・パルスを心臓内に配置されたペーシング電極に送出し、容量性放電又は電流源パルス発生器と、パルス発生器を制御するためのレジスタと、パルス・エネルギー（例えば、パルス振幅及び幅）のようなペーシング・パラメータを調整するためのレジスタとを含む。このデバイスが、ペーシング・パルスによって心筋組織の捕獲（すなわち、伝搬活動電位の開始）を保証するためにペーシング・パルス・エネルギーの調整を可能にする。パルス発生回路は、頻脈性不整脈を検出したときにショック電極を介して除細動／電気的除細動ショックを送出するためのショック・パルス発生器を含むこともできる。
【００１４】
ペーシング・チャネルは、電極に接続されたパルス発生器で構成され、検知チャネルは、電極に接続された検知増幅器で構成される。電極４０1から４０Nまでが図に示されており、ここで、Ｎは、ある整数である。電極は、同じ又は異なるリード上にあるものとすることができ、ＭＯＳスイッチ・マトリックス７０に電気的に接続される。スイッチ・マトリックス７０は、コントローラによって制御され、それぞれ検知若しくはペーシング・チャネルを構成するために選択された電極を検知増幅器の入力に又はパルス発生器の出力にスイッチングするのに用いられる。このデバイスは、検知若しくはペーシング・チャネルを形成するために任意に組み合わせることができる、任意の数のパルス発生器、増幅器及び電極を備えることができる。１つ又はそれ以上のペーシング・チャネルは、適切なリード配置及びパルス・エネルギー／周波数設定によって、電気刺激を送出して、交感神経及び／又は副交感神経を刺激するように構成することもできる。例えば、刺激電極を有するリードは、その神経を刺激し、副交感活動を増加させるために迷走神経の近くに配置することができる。神経刺激チャネルのためのパルス発生器は、振幅、周波数、パルス幅及びバースト持続時間に応じてコントローラによって変えることができる神経刺激パルス列を出力する。
【００１５】
パルス発生回路
図４及び図５は、図３及び図２におけるパルス発生器のような、上述の神経刺激パルス列を送出するための回路の異なる実施形態を示す。図４において、電流源パルス出力回路２００３は、コントローラ１３５１からのコマンド入力に従って刺激電極１２５８Ａと１２５８Ｂとの間に電流パルスを出力する。ユーザがプログラムすることができるコントローラからのコマンド入力が、パルス周波数、パルス幅、電流振幅、パルス極性、及び単極性か又は両極性のいずれの刺激を送出すべきかを指定する。図５は、容量性放電パルス出力回路２００１を用いて、コントローラ１３５１からのコマンド入力に従って刺激電極１２５８Ａと１２５８Ｂとの間に電圧パルスを出力する別の実施形態を示す。この実施形態においては、ユーザがプログラムすることができるコントローラからのコマンド入力が、パルス周波数、パルス幅、電圧振幅、パルス極性、及び単極性か又は両極性のいずれの刺激を送出すべきかを指定する。コントローラがパルスについて所望の電流振幅をもたらす電圧振幅を指定するために、リード・インピーダンスは、リード・インピーダンス測定回路２００２によって測定することができる。次に、パルス出力回路の出力キャパシタは、パルス毎に適切な電圧に充電することができる。リード・インピーダンスを監視するために、コントローラは、周期的に、又はテレメトリを介したユーザからのコマンドによって、知られている電圧レベルに出力キャパシタを充電し、出力キャパシタを刺激リードに接続して刺激パルスを送出し、キャパシタ電圧がある量だけ（例えば、初期値の半分まで）減衰するのにかかる時間を測定するようにプログラムされる。患者の不快感を最小にするために、リード・インピーダンス手順は、できるだけ低い電圧を用いて実行されるべきである。一実施形態において、コントローラは、第１の電圧振幅（例えば、１ボルト）を使用し、次いで測定カウント（すなわち、キャパシタ減衰時間）を指定された最小値ＣｎｔＺＭｉｎと比較するようにプログラムされる。測定カウントがＣｎｔＺＭｉｎを下回る場合には、テスト中に送出された電流は、あまりに小さくて、測定が正確でないと判断される。この場合、第２の測定パルスが、それより高い第２の電圧（例えば、２ボルト）で送出される。そのカウントが再度ＣｎｔＺＭｉｎを下回る場合には、第３の測定パルスがさらに高い第３の電圧（例えば、４ボルト）で送出される。典型的な刺激リードでは、この手順により、測定電流は、およそ０．６ｍＡから１ｍＡまでの間に制限される。
【００１６】
例示的な実施形態において、上述のような埋込み型神経刺激デバイスは、神経刺激（ＮＳ）状態の動作か又は非神経刺激（非ＮＳ）状態の動作のいずれかの間で交互に替わるように構成される。ＮＳ状態のときは、このユニットは、プログラムされた刺激パラメータに従って神経刺激を送出する。非ＮＳ状態では、このユニットは、神経刺激を送出しない。従って、ＮＳ状態及び非ＮＳ状態の持続時間が、神経刺激デューティ・サイクルを規定する。例えば、このユニットは、１０秒間ＮＳ状態で神経刺激パルスのバーストを送出し、次いで、刺激パルスが送出されない５０秒間の非ＮＳ状態に入るようにプログラムすることができる。後述のように、このデバイスは、患者の自律神経バランスに関連し及び／又は神経刺激によって影響を受ける１つ又はそれ以上の測定された生理学的変数に応じて、ＮＳ状態のデューティ・サイクルを変えることによって、及び／又は１つ又はそれ以上の他の刺激パラメータを変えることによって、閉ループ方式で神経刺激を送出するようにプログラムすることができる。こうした測定された変数の例は、心拍数、ＰＲ間隔、呼吸速度、血圧、及び活動レベルを含む。自律神経バランスは概日リズムによっても変化するため、別の可能性のある、測定される生理学的変数は日時である。後述される実施形態においては、本明細書において説明される生理学的変数の１つ又はそれ以上のものを表すことができる一般的な生理学的変数ＰＶが参照される。また、生理学的変数ＰＶは、瞬時測定値又はある指定された期間にわたる予め測定された値の平均とすることができる。生理学的変数ＰＶは、単一の変数の測定値又は複数の変数の合成関数を表すこともできる。例えば、ＰＶは、心拍数、血圧、活動レベル及び呼吸数の加重平均とすることができる。
【００１７】
上述のように、心臓の迷走神経の放出は呼吸の呼気中に遮られる。従って、１つの特定の実施形態においては、埋込み型神経刺激デバイスは、呼吸サイクルの呼気段階においてのみ、神経刺激を送出するように構成される。図６は、こうした神経刺激を送出するようにデバイスのコントローラにより実行することができる例示的なアルゴリズムを示す。このアルゴリズムは、神経刺激のデューティ・サイクルと同時に実行される。ステップ６０１で、デバイスは、換気量センサ（又は呼吸活動の表示を与える他のセンサ）からの信号を取得し、６０２で、患者の呼吸が呼気段階にあるかどうか判断する。呼気段階が存在しない場合には、神経刺激の送出はステップ６０３で妨げられる。デバイスは、次いで、ステップ６０１にループして戻る。呼気段階が存在する場合には、デバイスは、ステップ６０４で神経刺激の送出を可能にし、ステップ６０１に戻る。
【００１８】
図６により示すように、神経刺激の送出が呼吸サイクルによって妨げられる実施形態においては、プログラムされた神経刺激のデューティ・サイクルは、刺激パルスの断続的な中断のために何らかの効果的なデューティ・サイクル全体になる。コントローラは、幾らかの時間の期間にわたる、送出された神経パルスの累積持続時間を測定し、刺激のデューティ・サイクルを調整して、望ましい効果的なデューティ・サイクル全体が実現されるようにすることにより、これを補償するように構成することができる。図７は、この機能を実行するためにコントローラにより周期的に実行することができる例示的なアルゴリズムを示す。本実施形態におけるデバイスは、ＮＳ状態におけるＭ秒と、非ＮＳ状態におけるＴ秒とのデューティ・サイクルでプログラムされる。このデバイスは、さらに、神経刺激パルスが実際に送給される時間の記録を維持するように構成される。ステップ７０１で、デバイスは、幾らかの時間の期間Ｙにわたり送出された神経刺激の累積持続時間Ｘを取得する。比率Ｘ／Ｙは、従って、デバイスにより実際に送出された、神経刺激の効果的なデューティ・サイクル全体である。デバイスは、次いで、比率Ｘ／Ｙを、望ましいデューティ・サイクル全体を表わすプログラムされた値Ｒと比較する。ステップ７０２で、比率Ｘ／ＹがＲより少ない（又は幾らかの特定の差だけＲより少ない）と判断された場合には、デバイスは、ステップ７０３で、ＮＳ状態の持続時間Ｍを増加させ、及び／又は非ＮＳ状態の持続時間Ｔを減少させて、ステップ７０１に戻る。７０４で、比率Ｘ／ＹがＲより大きい（又は幾らかの特定の差だけＲより大きい）と判断された場合には、デバイスは、ＮＳ状態の持続時間Ｍを減少させ、及び／又は、非ＮＳ状態の持続時間Ｔを増加させて、ステップ７０１に戻る。或いは、デバイスは、デューティ・サイクルは変更せずにステップ７０１に戻り、アルゴリズムの実行を継続する。
【００１９】
別の実施形態においては、コントローラは、患者の自律神経バランスに関する生理学的変数値の測定に従って、神経刺激のデューティ・サイクルを調整するようにプログラムされる。例えば、迷走神経刺激を送出するためのデューティ・サイクルは、増加した交感神経のトーンを示す生理学的変数の測定値により増加させることができる。図８は、このようなデューティ・サイクル化を実施するためにコントローラによって実行することができる例示的なアルゴリズムを示す。デバイスが神経刺激状態から出た後で、このアルゴリズムが始まり、デバイスは早期興奮ペーシングが送出されていない非神経刺激状態である。ステップ８０１において、デューティ・サイクル・タイマが始動させられ、これが、ゼロからＴ＋Ｍ秒（又は他の時間単位）までカウントし、ここで、Ｔ及びＭは、それぞれ非ＮＳ状態及びＮＳ状態の持続時間に対応する指定された値である。ステップ８０２において、デバイスは、ＮＳ状態に入り、神経刺激を送出し始める。ステップ８０３において、ＮＳ状態で動作し続けながら、デバイスは、Ｍ秒が経過するまで、デューティ・サイクル・タイマを監視し、この時点で、デバイスは、ステップ８０４においてＮＳ状態から出る。次に、デバイスは、Ｔ＋Ｍ秒が経過するまで、ステップ８０５において、デューティ・サイクル・タイマを監視する。次に、デバイスは、ステップ８０６において、生理学的変数値ＰＶを取得する。次に、ステップ８０７において、Ｍの値を生理学的変数値ＰＶの関数として算出する。生理学的変数値をＭの値にマッピングするための関数は、Ｍの値が生理学的変数値の値に従って２つの値の間で交互に替わる等、単純なものとすることもできるし、或いはより複雑なものとすることもできる。後者の場合には、関数は、ルックアップ表として実行することができる。ステップ８０７において、デューティ・サイクルを調整するのに加えてか又はその代わりのいずれかで、同様に、１つ又はそれ以上の他の刺激パラメータの値を生理学的変数値の関数として算出することができる。このような刺激パラメータの例には、パルス幅、パルス周波数及びパルス振幅が含まれる。
【００２０】
このデバイスは、さらに、神経刺激が、特定の入口条件又は出口条件を検出することにより開始又は停止するようにそれぞれ構成することができる。出口条件の例は、患者作動スイッチ、神経刺激を中止するテレメトリ・コマンドの受け取り、又は神経刺激を送出するには危険であるか或いは望ましくないことを示す幾らかの指定された値に到達する生理学的変数である。このデバイスは、さらに、神経刺激は、患者作動スイッチの作動により示されるように患者によって可能にされた場合においてのみ送出されることができるように構成することができ、従って、スイッチ作動は入口条件として働く。入口条件及び出口条件は、デバイス・コントローラにより実行される別個のアルゴリズムとして直接プログラムすることができる。入口条件及び出口条件を実施する別の方法は、こうした条件を生理学的変数測定値として考慮し、これらを図８に関して上述された神経刺激のデューティ・サイクルを変更するのに用いられるルックアップ表に組み込むことである。例えば、ルックアップ表は、（テレメトリ又は患者作動スイッチのいずれかにより）神経刺激を中止するコマンドのためのエントリを含んで、こうしたコマンドが発行されたときに、神経刺激のデューティ・サイクルがオフになるようにすることができる（すなわち、デューティ・サイクルは、図８におけるＭの値をゼロに設定することにより、刺激が送出されないように調整される）。上述のように、自律神経のバランスは、概日変動を示し、従って、日時は生理学的変数測定値として考慮することができる。ルックアップ表は、神経刺激のデューティ・サイクルが日時によりオンオフされるように構築することができる。一例においては、ルックアップ表は、神経刺激は、患者が寝ていると予測される夜においてのみ送出されるように構築される。ルックアップ表は、さらに、測定される活動レベルが幾らかの特定の値より下であるような、患者が寝ていることを確認する別の条件を含むことができる。
【００２１】
以上の特定の実施形態と組み合わせて本発明を説明してきたが、当業者であれば、多くの代替、変形及び修正が明らかであろう。このような代替、変形及び修正は、冒頭の特許請求の範囲の中に含まれることが意図される。
【符号の説明】
【００２２】
１００：埋込み型神経刺激デバイス
１１０：リード線
１３０：ハウジング
１３２：電子回路
１４０：ヘッダ
１９０：遠隔監視デバイス
１９５：ネットワーク
１９６：患者管理サーバ
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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