(57)【要約】  本発明は、新規置換オキサゾリジノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。2010530391.tif 000226
2010530391.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010530391.tif 000216
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2010530391.tif 000217
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはメチルである］
の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項２】
式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2010530391.tif 000218
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項３】
式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2010530391.tif 000219
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が、水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１および請求項２のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項４】
式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2010530391.tif 000220
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７はエトキシであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルである｝、
Ｒ２が、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルであることを特徴とする、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つ。
【請求項５】
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、またはその塩、その溶媒和物もしくはその塩の溶媒和物の１つの製造方法であって、
［Ａ］式
【化６】
2010530391.tif 000221
の化合物を、第１工程で、式
【化７】
2010530391.tif 000222
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物と反応させ、式
【化８】
2010530391.tif 000223
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物を得、第２工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物の存在下で、この後者の化合物を、式（Ｉ）の化合物に環化するか、
または、
［Ｂ］式
【化９】
2010530391.tif 000224
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々請求項１に記載の通りである）
の化合物を、式
【化１０】
2010530391.tif 000225
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、または、ヒドロキシである）
の化合物と反応させることを特徴とする、方法。
【請求項６】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【請求項７】
疾患の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項８】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項９】
インビトロでの血液凝固を防止するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む、医薬。
【請求項１１】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を、さらなる有効成分と共に含む、医薬。
【請求項１２】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防のための、請求項１０または請求項１１に記載の医薬。
【請求項１３】
抗凝血的な量の、少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物、請求項１０ないし請求項１２のいずれかに記載の医薬、または、請求項７または請求項８に記載の通りに得られる医薬を使用する、ヒトおよび動物の血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法。
【請求項１４】
抗凝血的な量の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物を添加することを特徴とする、インビトロでの血液凝固の防止方法。
【請求項１５】
肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１６】
敗血症、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（「播種性血管内凝固」）および／または敗血性臓器不全の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１７】
血栓塞栓性障害の処置および／または予防方法において使用するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規置換オキサゾリジノン類、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のためのそれらの使用、並びに疾患、特に血栓塞栓性障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
血液凝固は、血管壁の欠損を迅速かつ確実に「封止」するのを助ける生物の保護メカニズムである。かくして、血液の損失を回避または最小に維持できる。血管損傷後の止血は主に凝血系により実行され、そこでは血漿タンパク質の複雑な反応の酵素的カスケードが誘起される。多数の血液凝固因子がこの過程に関与し、それらの因子の各々は、活性化されると、各々の次の不活性な前駆体をその活性形態に変換する。カスケードの終わりでは、可溶性フィブリノーゲンの不溶性フィブリンへの変換に至り、血餅の形成をもたらす。血液凝固では、伝統的に、共通の反応経路で終わる内因性と外因性のシステムは区別されている。ここで、Ｘａ因子およびＩＩａ因子（トロンビン）は、鍵となる役割を果たす。
【０００３】
Ｘａ因子は、ＶＩＩａ因子／組織因子（外因性経路）およびテナーゼ複合体（内因性経路）の両方を介して、Ｘ因子の変換により形成されるので、２つの凝固経路のシグナルをまとめる。活性化されたセリンプロテアーゼＸａは、プロトロンビンをトロンビンに切断する。
【０００４】
一連の反応を通して、トロンビンは、このカスケードから血液の凝固状態へシグナルを伝達する。トロンビンは、フィブリノーゲンを直接フィブリンに切断する。それは、フィブリン血餅の安定化に必要とされるＸＩＩＩ因子を、ＸＩＩＩａ因子に活性化する。加えて、トロンビンは、これもまた止血にかなり貢献する血小板凝集（ＰＡＲ−１活性化を介する）の強力な引き金である。ＴＡＦＩ（トロンビン活性化線溶阻害因子）をＴＡＦＩａに活性化することにより、トロンボモジュリンとの複合体中のトロンビンは、血餅の溶解を阻害する。ＶおよびＶＩＩＩ因子の活性化は、トロンビン生成を増強し、かくして凝固反応を増幅する；トロンボモジュリンとの複合体において産生される、活性化されたプロテインＣは、このトロンビン生成の増加に対抗し、かくして、過剰な止血（血栓症）を防止する。
【０００５】
血液中の結合していないＸ因子およびトロンビンに加えて、結合形態も知られている。フィブリン血餅の形成中に、トロンビンおよびプロトロンビナーゼ（複合体中のＸａ因子）は、フィブリン骨格に結合する。これらの酵素分子は、依然として活性であり、内在性アンチトロンビンＩＩＩにより阻害され得ない。従って、このようにして、血餅は、依然として全般的な凝固の潜在能力を有する。
【０００６】
多くの心血管および代謝障害の過程で、全身的要因、例えば、高脂血症、糖尿病または喫煙の結果として、うっ滞による血液の変化、例えば、心房細動のために、または、血管壁の病的な変化、例えば内皮細胞機能不全またはアテローム性動脈硬化のために、凝固および血小板活性化の傾向の増加がある。この望まれない過剰な止血は、フィブリンおよび血小板に富む血栓の形成により、生命を脅かす状態を伴う、血栓塞栓性障害および血栓性合併症を引き起こし得る。
【０００７】
止血は、複雑な調節メカニズムに従う。凝固系の無制御の活性化または活性化過程の阻害の欠陥は、血管（動脈、静脈、リンパ管）または心腔における局所的な血栓症または塞栓症の形成を導き得る。これは、深刻な血栓性または血栓塞栓性障害を導き得る。加えて、全身的過凝固状態は、汎発性の血管内凝血に関して、消費性凝固障害を導き得る。血栓塞栓性の合併症は、また、微小血管障害性の溶血性貧血、血液透析などの体外循環システム、および、心臓代用弁（prosthetic heart valves）およびステントにおいて起こる。
【０００８】
血栓塞栓性障害は、最も工業化された国々における罹患と死亡の最多の原因である [Heart Disease: A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eugene Braunwald, 5th edition, 1997, W.B. Saunders Company, Philadelphia]。
【０００９】
先行技術から知られている抗凝血剤、例えば、血液凝固を阻害または防止する物質は、様々な、しばしば深刻な、欠点を有する。従って、実際のところ、血栓性／血栓塞栓性障害の有効な処置方法または予防は、非常に困難かつ不満足なものであると判明した。
【００１０】
血栓塞栓性障害の治療および予防において使用される１つの物質は、ヘパリンであり、それは、非経腸で、または皮下に投与される。より好適な薬物動態学的特性のために、最近は低分子量ヘパリンがますます好まれている；しかしながら、後で概説するヘパリン治療に存在する既知の欠点は、結果的に回避され得ない。例えば、ヘパリンは、経口で効果がなく、比較的短い半減期しか有さない。さらに、高い出血のリスクがある；特に、脳出血および胃腸管での出血が起こり得、血小板減少、薬物性脱毛症または骨粗鬆症をもたらし得る[Pschyrembel, Klinisches Woerterbuch [Clinical Dictionary], 257th edition, 1994, Walter de Gruyter Verlag, page 610, "Heparin"; Roempp Lexikon Chemie, Version 1.5, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart, "Heparin"]。低分子量ヘパリンは、ヘパリン起因性血小板減少症を発症させる可能性は低いが、それらも、皮下でのみ投与可能である。これは、半減期の長い合成選択的Ｘａ因子阻害剤であるフォンダパリナックスでも同様である。
【００１１】
抗凝血剤の第２のクラスは、ビタミンＫアンタゴニストのものである。これらには、例えば、１,３−インダンジオン類が含まれるが、特に、ワーファリン、フェノプロクモン（phenprocoumon）、ジクマロールおよび他のクマリン誘導体などの化合物が含まれ、これらは、肝臓における特定のビタミンＫ依存性凝固因子の様々な生成物の合成を非選択的に阻害する。この作用メカニズムの結果として、作用は非常にゆっくりとしか始まらない（作用開始までの潜時３６ないし４８時間）。これらの化合物は経口投与できるが、高い出血のリスクおよび狭い治療係数は、面倒な個別の用量の確立と患者の観察を必要とする [J. Hirsh, J. Dalen, D.R. Anderson et al., "Oral anticoagulants: Mechanism of action, clinical effectiveness, and optimal therapeutic range" Chest 2001, 119, 8S-21S; J. Ansell, J. Hirsh, J. Dalen et al., "Managing oral anticoagulant therapy" Chest 2001, 119, 22S-38S; P.S. Wells, A.M. Holbrook, N.R. Crowther et al., "Interactions of warfarin with drugs and food" Ann. Intern. Med. 1994, 121, 676-683]。さらに、胃腸障害、脱毛および皮膚の壊死などの、さらなる副作用が記載されている。
【００１２】
加えて、トロンビン阻害剤は、小規模に使用されている。ヒルジンは、非常に強力なトロンビン阻害剤であるタンパク質である。組換え形態で、それは、予備的抗凝血剤として静脈内投与される。ビバリルジンでは、ヒルジンからの２０個のアミノ酸の断片が利用可能であり、それは、非常に短い半減期を有し、経口投与できない。同じことが、直接的非ペプチド性低分子量トロンビン阻害剤のアルガトロバンに当てはまる［J.H. Sohn, et al. Appl.Microbiol.Biotechnol.2001,57,606-613; T. Galdwell Clin. Ther. 2002, 24, 38-58;G. Escolar, Drugs of Today 2006, 42, 223]。
【００１３】
さらなる処置アプローチは、Ｘａ因子の単独の阻害を構想する [J. Hauptmann, J. Steuerzebecher, Thrombosis Research 1999, 93, 203; S.A.V. Raghavan, M. Dikshit, "Recent advances in the status and targets of antithrombotic agents" Drugs Fut. 2002, 27, 669-683; H.A. Wieland, V. Laux, D. Kozian, M. Lorenz, "Approaches in anticoagulation: Rationales for target positioning" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 264-271; U.J. Ries, W. Wienen, "Serine proteases as targets for antithrombotic therapy" Drugs Fut. 2003, 28, 355-370; L.-A. Linkins, J.I. Weitz, "New anticoagulant therapy" Annu. Rev. Med. 2005, 56, 63-77; A. Casimiro-Garcia et al., "Progress in the discovery of Factor Xa inhibitors" Expert Opin. Ther. Patents 2006, 15, 119-145]。
【００１４】
これに関して、様々なペプチド性および非ペプチド性の両方の化合物がＸａ因子阻害剤として有効であることが動物モデルで見出された。今日までに、多数の直接的Ｘａ因子阻害剤が知られるようになった [J.M. Walenga, W.P. Jeske, D. Hoppensteadt, J. Fareed, "Factor Xa Inhibitors: Today and beyond" Curr. Opin. Investig. Drugs 2003, 4, 272-281; J. Ruef, H.A. Katus, "New antithrombotic drugs on the horizon" Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12, 781-797; M.L. Quan, J.M. Smallheer, "The race to an orally active Xa因子 inhibitor: Recent advances" Curr. Opin. Drug Discovery & Development 2004, 7, 460-469]。非ペプチド性、低分子量Ｘａ因子阻害剤としてのオキサゾリジノン類は、ＷＯ０１／４７９１９に記載されている。
【００１５】
最近、低分子量のトロンビンおよびＸａ因子の阻害剤を、インビトロおよびインビボで、様々な混合比で試験するアプローチが記載された。強い相乗的潜在能力が見出された。タノギトラン（tanogitran）では、トロンビンおよびＸａ因子の両方を阻害するが、トロンビン阻害への強い優先度を有する低分子量物質が記載された。未だ開発中であるこの物質は、経口で生物が利用可能ではない。
【００１６】
抗血栓性医薬には、治療の幅が非常に重要である：最小のリスクプロフィールで最大の治療活性を達成できるように、凝固阻害のために治療的に活性な用量と、出血が起こり得る用量との隔たりは、できるだけ大きくあるべきである。
【００１７】
低分子量のトロンビンおよびＸａ因子の阻害剤の混合物を用いる実験により示される通り、トロンビンおよびＸａ因子の両方を阻害する化合物は、それらのデュアルの特徴のために、特に強い相乗作用を有し、従って、血栓形成の制御において特に有効である。このようにして、これらの化合物は、個々の酵素を完全に遮断せずに、凝固カスケードの２つの鍵となる酵素を阻害する。残っている部分のＸａ因子およびトロンビンは、損なわれていない止血をもたらし、かくして、特に有利な治療の幅をもたらす。ウサギの動静脈シャントモデルで、抗血栓的に弱い活性しかない投与量の選択的Ｘａ因子阻害剤ＰＤ０３１３０５２および選択的トロンビン阻害剤アルガトロバンの同時投与が、強い超相加的抗血栓効果をもたらすことを立証できた。加えて、最大の相乗効果の個々の用量を組み合わせると、出血の増加は観察されなかった。これらの観察は、トロンビンおよびＸａ因子の同時阻害は、抗血栓作用と出血リスクの隔たりに関して、治療の幅を高めると結論付けることを可能にする（Journal of Thrombosis and Haemostasis, 4: 834-841)。
【００１８】
この相乗作用は、物質濃度の関数としてのプロトロンビン時間を純粋なＸａ因子およびトロンビンの阻害剤との直接比較により研究すると、特に著しい。凝固カスケードの鍵となる２種の酵素に対するこの強い効果は、高い血栓形成のリスクがあるとき、または、血栓形成が致死的な疾患をもたらし得るときに、特に有利であると考えられる。両者は、例えば、急性冠血管症候群のタイプのアテローム血栓性障害の場合に、または、急性心筋梗塞後の状況で、関連がある。
【００１９】
さらに、ヘパリン類、ヒルジンおよびビタミンＫアンタゴニストと対照的に、トロンビンおよびＸａ因子の両方を阻害する化合物は、フィブリン血餅に結合した凝固因子に対しても活性であろう。既存の血餅の血栓性潜在能力の制限は、動脈閉塞の予防において決定的な点である。これは、存在するトロンビン活性および血餅中の新たなトロンビンの形成の両方を阻害することにより、特に効果的に達成される。純粋なトロンビン阻害剤は血餅に結合したＸａ因子を含有するプロトロンビナーゼ複合体による雪崩様のトロンビン生成を防止できず、従って、大量の生成されたトロンビンにより高度に刺激された凝固において、阻害効果が過度に補償され得るのに対し、純粋なＸａ因子阻害剤は、既存のトロンビン活性を阻害する能力がない。阻害は同様に生理的メカニズムによっても可能ではなく、この血餅に結合したトロンビンは、特に大きいリスクをもたらす。対照的に、デュアル（dual）化合物、即ち、トロンビンおよびＸａ因子の両方を阻害する化合物は、血餅上のトロンビン生成およびトロンビン活性の両方を阻害する能力があり、かくして、可能性のある血餅の成長も防止する。
【００２０】
従って、デュアル化合物、即ち、トロンビンおよびＸａ因子の両方を阻害し、血餅上のトロンビン生成およびトロンビン活性を阻害することにより、それらの可能性のある成長を防止し、広い治療の幅を有する、ヒトおよび動物の疾患、特に血栓塞栓性障害を制御するための化合物を提供することが、本発明の目的である。
【００２１】
本発明は、式
【化１】
2010530391.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、式
【化２】
2010530391.tif 000004
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルおよびＣ２−Ｃ４−アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ８は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２は、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４は、水素またはメチルである］
の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物を提供する。
【００２２】
本発明の化合物は、式（Ｉ）の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される下記で特定される式の化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物、並びに、式（Ｉ）に包含される実施例として下記で特定される化合物およびそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される下記で特定される化合物が、既に塩、溶媒和物および塩の溶媒和物でない場合）である。
【００２３】
それらの構造によっては、本発明の化合物は、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの個々の混合物を包含する。立体異性的に均一な構成分を、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明の化合物が互変異性体で存在できる場合、本発明は、全ての互変異性体を包含する。
【００２４】
本発明に関して、好ましい塩は、本発明の化合物の生理的に許容し得る塩である。それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明の化合物の単離または精製に使用できる塩も含まれる。
【００２５】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００２６】
本発明の化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）、および、アンモニアまたは１個ないし１６個の炭素原子を有する有機アミン（例えば、そして好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩が含まれる。
【００２７】
本発明に関して、溶媒和物は、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明の化合物の形態を表す。水和物は、配位が水とのものである、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は、水和物である。
【００２８】
加えて、本発明はまた、本発明の化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内滞在時間中に、本発明の化合物に（例えば代謝的または加水分解的に）変換される化合物を包含する。
【００２９】
本発明に関して、置換基は、断りのない限り、以下の通りに定義される：
アルキル自体、並びに、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルおよびアルキルアミノカルボニル中の「アルコ（alk）」および「アルキル」は、一般的には１個ないし３個、好ましくは１個または２個の炭素原子を有する直鎖のアルキルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチル、エチルおよびｎ−プロピルである。
【００３０】
アルコキシは、例えば、そして好ましくは、メトキシ、エトキシおよびｎ−プロポキシである。
【００３１】
アルキルアミノは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノおよびＮ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノである。Ｃ１−Ｃ３−アルキルアミノは、例えば、１個ないし３個の炭素原子を有するモノアルキルアミノラジカル、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし３個の炭素原子を有するジアルキルアミノラジカルである。
【００３２】
アルキルカルボニルは、例えば、そして好ましくは、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ｎ−プロピルカルボニルおよびイソプロピルカルボニルである。
【００３３】
アルキルアミノカルボニルは、１個または２個の（独立して選択される）アルキル置換基を有するアルキルアミノカルボニルラジカル、例えば、そして好ましくは、メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ,Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルは、例えば、１個ないし４個の炭素原子を有するモノアルキルアミノカルボニルラジカル、または、アルキル置換基毎に各場合で１個ないし４個の炭素原子を有するジアルキルアミノカルボニルラジカルである。
【００３４】
Ｒ１を表し得る基の式中、横に＃がある線の末端は、各場合で炭素原子またはＣＨ２基ではなく、Ｒ１が結合している原子への結合の一部である。
【００３５】
炭素原子上の記号＊は、化合物がこの炭素原子の配置に関してエナンチオマー的に純粋な形態で存在することを意味し、このことは、本発明に関して、９０％を超えるエナンチオマー過剰（＞９０％ｅｅ）を意味すると理解される。
【００３６】
好ましいのは、式中、
Ｒ１が、式
【化３】
2010530391.tif 000005
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ３−アルキルであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３７】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化４】
2010530391.tif 000006
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルである
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシまたはＣ１−Ｃ３−アルキルアミノであり、
Ｒ４が、水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３８】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化５】
2010530391.tif 000007
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ６は、水素、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ヒドロキシ、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニルおよびＣ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルからなる群から選択される）、
Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシであり、
Ｒ９は、水素またはＣ１−Ｃ３−アルキルであり
（ここで、Ｃ２−Ｃ３−アルキルは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
Ｒ２が、塩素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００３９】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化６】
2010530391.tif 000008
の基であり
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７はエトキシであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルである｝、
Ｒ２が、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルであり、
Ｒ３が水素であり、
Ｒ４が水素またはメチルである、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物である。
【００４０】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化７】
2010530391.tif 000009
の基である
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシであり
（ここで、アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）、
Ｒ７はエトキシであり、
Ｒ９は、水素、メチルまたは２−ヒドロキシエト−１−イルである｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４１】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化８】
2010530391.tif 000010
の基である
｛ここで、
＃はフェニル環への結合部位であり、
Ｒ６は、水素またはＣ１−Ｃ４−アルコキシである
（ここで、アルコキシは、ヒドロキシル置換基により置換されていてもよい）｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
好ましいのは、また、式中、
Ｒ１が、式
【化９】
2010530391.tif 000011
の基である
｛ここで、＃はフェニル環への結合部位である｝、
式（Ｉ）の化合物である。
【００４３】
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が、塩素、トリフルオロメチル、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチル、エトキシメチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が、メチル、イソプロピル、メトキシ、エトキシ、メトキシメチルまたはシクロプロピルである、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２が塩素、メチルまたはメトキシである、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ２がメチルである、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ３が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ４が水素である、式（Ｉ）の化合物である。
好ましいのは、また、式中、Ｒ６が、水素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシである（ここで、アルコキシは置換基により置換されていてもよく、この置換基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、アミノカルボニル、Ｃ１−Ｃ３−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ３−アルキルカルボニル、Ｃ１−Ｃ４−アルキルアミノカルボニルおよびモルホリノカルボニルからなる群から選択される）、式（Ｉ）の化合物である。
【００４４】
ラジカルの特定の組合せまたは好ましい組合せで与えられる特別なラジカルの定義は、個々の特定されるラジカルの組合せに関係なく、他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
上述の好ましい範囲の２つまたはそれ以上の組合せがことさら特に好ましい。
【００４５】
本発明は、さらに、式（Ｉ）の化合物、またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物の製造方法を提供し、その方法では、
［Ａ］式
【化１０】
2010530391.tif 000012
の化合物を、第１工程で、式
【化１１】
2010530391.tif 000013
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の通りである）
の化合物と反応させ、式
【化１２】
2010530391.tif 000014
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の通りである）
の化合物を得、第２工程で、ホスゲンまたはホスゲン等価物、例えば、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の存在下で、この化合物を、式（Ｉ）の化合物に環化するか、
または、
［Ｂ］式
【化１３】
2010530391.tif 000015
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の通りである）
の化合物を、式
【化１４】
2010530391.tif 000016
（式中、Ｘは、ハロゲン、好ましくは臭素または塩素、または、ヒドロキシである）
の化合物と反応させる。
【００４６】
ヒドロキシ基が工程中で、例えばシリル保護基により、保護されているとき、方法［Ａ］または［Ｂ］が終わった後に、当業者に知られている方法により、例えば、フッ化テトラブチルアンモニウムと、溶媒、例えば、テトラヒドロフラン中で反応させることにより、または、塩化水素とメタノール中で反応させることにより、これらを脱離させる。
【００４７】
塩の遊離塩基は、例えば、塩基を添加したアセトニトリル／水グラジエントを使用する逆相カラムのクロマトグラフィーにより、特に、RP18 Phenomenex Luna C18(2) カラムおよび塩基としてのジエチルアミンを使用することにより、または、それらの塩を有機溶媒に溶解し、重炭酸ナトリウムなどの塩基性の塩の水性溶液で抽出することにより、得ることができる。
【００４８】
本発明は、さらに、化合物の塩または化合物の塩の溶媒和物を、塩基を添加してクロマトグラフィーすることによりそれらの化合物に変換する、式（Ｉ）の化合物またはそれらの溶媒和物の製造方法を提供する。
【００４９】
方法［Ａ］の第１工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、ルイス酸の存在下、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリル、ブチロニトリル、ジクロロメタンまたはクロロホルムである；好ましいのは、アセトニトリルである。
ルイス酸は、例えば、過塩素酸マグネシウム、イッテルビウム（ＩＩＩ）トリフルオロメタンスルホネート、臭化リチウム、マグネシウムトリフラートまたは、三塩化アルミニウムである；好ましいのは、過塩素酸マグネシウムである。
【００５０】
方法［Ａ］の第２工程の反応は、一般的に、不活性溶媒中、塩基の存在下、好ましくは室温から溶媒の還流までの温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、極性非プロトン性溶媒、例えば、アセトニトリルまたはブチロニトリルである。
塩基は、例えば、強い第三級アミン塩基、例えば、４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンである。
好ましいのは、炭酸等価物としてのＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを用いて、塩基として４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを添加する反応である。
【００５１】
方法［Ｂ］のＸがハロゲンであるとき、反応は、一般的に、不活性溶媒中、場合により塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
不活性溶媒は、例えば、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、ピリジン、ジオキサンまたはジメチルホルムアミドであり、好ましいのはテトラヒドロフランまたは塩化メチレンである。
塩基は、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンまたはＮ−メチルモルホリンである；好ましいのは、ジイソプロピルエチルアミンである。
【００５２】
方法［Ｂ］のＸがヒドロキシルであるとき、反応は、一般的に、不活性溶媒中、脱水剤の存在下、場合により塩基の存在下、好ましくは−３０℃ないし５０℃の温度範囲で、大気圧で実施する。
【００５３】
不活性溶媒は、例えば、ジクロロメタンまたはトリクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類、ベンゼン、ニトロメタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルなどの炭化水素類である。これらの溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好ましいのは、ジクロロメタンまたはジメチルホルムアミドである。
【００５４】
ここで適する脱水剤は、例えば、Ｎ,Ｎ'−ジエチル−、Ｎ,Ｎ'−ジプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジイソプロピル−、Ｎ,Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ'−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、Ｎ−シクロヘキシルカルボジイミド−Ｎ'−プロピルオキシメチル−ポリスチレン（ＰＳ−カルボジイミド）などのカルボジイミド類、または、カルボニルジイミダゾールなどのカルボニル化合物、または、２−エチル−５−フェニル−１,２−オキサゾリウム−３−サルフェートもしくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチルイソオキサゾリウムパークロレートなどの１,２−オキサゾリウム化合物、または、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンなどのアシルアミノ化合物、または、プロパンホスホン酸無水物、または、イソブチルクロロホルメート、または、ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスホリルクロリドまたはベンゾトリアゾリルオキシ−トリ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、または、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、２−（２−オキソ−１−（２Ｈ）−ピリジル）−１,１,３,３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＰＴＵ）、または、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、または、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、または、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、または、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、またはこれらの塩基との混合物である。
【００５５】
塩基は、例えば、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムまたは重炭酸ナトリウムまたは重炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩、または、トリアルキルアミン類、例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基である。
ＨＡＴＵまたはＥＤＣを用いる縮合は、好ましくは、ＨＯＢｔの存在下で実施する。
【００５６】
式（ＩＩ）および（ＶＩ）の化合物は、知られているか、または、対応する出発化合物から既知の方法により合成できる。
【００５７】
式（ＩＩＩ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１５】
2010530391.tif 000017
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の通りである）
の化合物中のニトロ基を還元することにより、製造できる。
【００５８】
この反応は、一般的に、還元剤を使用して、不活性溶媒中で、好ましくは室温ないし溶媒の還流の温度範囲で、大気圧ないし３ｂａｒで実施する。
還元剤は、例えば、活性炭上のパラジウムおよび水素、二塩化スズ、三塩化チタン、ヒドラジン水和物およびラネーニッケル、または、エタノールおよび酢酸エチルの混合物中のギ酸アンモニウムおよび活性炭上のパラジウムである；好ましいのは、活性炭上のパラジウムおよび水素または二塩化スズである。
【００５９】
不活性溶媒は、例えば、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、１,２−ジメトキシエタン、ジオキサン、テトラヒドロフラン、グリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジメチルエーテルなどのエーテル類、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノールまたはｔｅｒｔ−ブタノールなどのアルコール類、ベンゼン、キシレン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱油留分などの炭化水素類、または、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、アセトニトリルまたはピリジンなどの他の溶媒である；好ましい溶媒は、メタノール、エタノール、イソプロパノール、または、二塩化スズの場合、ジメチルホルムアミドである。
【００６０】
式（ＶＩＩ）の化合物は、知られているか、対応する出発物質から既知方法により合成できるか、または、実施例の部に記載の方法と同様に製造できる。
【００６１】
式（Ｖ）の化合物は、知られているか、または、式
【化１６】
2010530391.tif 000018
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、各々上記の通りである）
の化合物からフタルイミド保護基を脱離させることにより製造できる。
【００６２】
この反応は、一般的に、水性メチルアミン溶液またはエタノール中のヒドラジン水和物の溶液を使用して、好ましくは水性メチルアミン溶液を使用して、溶媒の還流で、大気圧下で実施する。
【００６３】
式（ＶＩＩＩ）の化合物は、知られているか、方法［Ａ］で記載の通りに製造できるか、または、対応する出発化合物から既知方法により合成できる。
【００６４】
本発明の化合物の製造は、下記の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化１７】
2010530391.tif 000019
【００６５】
本発明の化合物は、予想し得ない有用な薬理活性スペクトルを有する。
従って、それらは、ヒトおよび動物における疾患の処置および／または予防用の医薬としての使用に適する。
本発明の化合物は、血液凝固因子Ｘａおよびトロンビン（ＩＩａ因子）のデュアル阻害剤であり、それは、特に、抗凝血剤として作用する。これらの化合物は、トロンビンおよびＸａ因子の両方を阻害し、血餅上のトロンビン生成および活性を阻害することにより、それらの可能性のある成長を防止し、広い治療の幅を有する。
本発明はさらに、障害、好ましくは血栓塞栓性障害および／または血栓塞栓性合併症の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
【００６６】
本発明の意味における「血栓塞栓性障害」は、特に、ＳＴ上昇型心筋梗塞（ＳＴＥＭＩ）および非ＳＴ上昇型心筋梗塞（非ＳＴＥＭＩ）、安定狭心症、不安定狭心症、血管形成術または大動脈冠動脈バイパス術などの冠動脈介入後の再閉塞および再狭窄、末梢動脈閉塞疾患、肺栓塞症、深部静脈血栓および腎静脈血栓、一過性虚血発作および血栓性および血栓塞栓性卒中などの障害である。
【００６７】
従って、本発明の化合物は、例えば心房細動などの急性、間欠性または持続性心不整脈を有する患者、および電気的除細動を受けている者、また、心臓弁障害を有するか、または人工心臓弁を有する患者における、心原性血栓塞栓症、例えば、脳虚血、卒中および全身性血栓塞栓症および虚血の予防および処置にも適する。
【００６８】
血栓塞栓性合併症は、また、微小血管障害性溶血性貧血、血液透析などの体外循環システムおよび人工心臓弁で起こる。
【００６９】
加えて、本発明の化合物は、アテローム硬化性血管障害および炎症障害、例えば運動器のリウマチ性障害の予防および／または処置にも、そして、それに加えて、アルツハイマー病の予防および／または処置にも適する。加えて、本発明の化合物は、腫瘍の成長および転移形成の阻害、微小血管障害、加齢に伴う黄斑変性症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症および他の微小血管の障害、並びに、例えば、腫瘍患者、特に大きい外科的介入または化学もしくは放射線治療を受けている患者の、静脈血栓塞栓症などの血栓塞栓性合併症の予防および処置にも使用できる。
【００７０】
加えて、本発明の化合物は、肺高血圧の予防および／または処置にも適する。
用語「肺高血圧」には、例えば世界保健機関（ＷＨＯ）により定められる、ある種の形態の肺高血圧が含まれる（Clinical Classification of Pulmonary Hypertension, Venice 2003）。例には、肺動脈高血圧、左心障害に関連する肺高血圧、肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧、および、慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）が含まれる。
【００７１】
「肺動脈高血圧」には、特発性肺動脈高血圧（ＩＰＡＨ、以前は原発性肺高血圧とも呼ばれた）、家族性肺動脈高血圧（ＦＰＡＨ）、並びに、膠原線維症（collagenoses）、先天性全身−肺シャント（congenital systemic-pulmonary shunt vitia）、門脈圧亢進症、ＨＩＶ感染、ある種の薬物および医薬の摂取に、他の障害（甲状腺障害、糖原病、ゴーシェ病、遺伝性末梢血管拡張症（teleangiectasy）、異常ヘモグロビン症、骨髄増殖性障害、脾摘出）に、肺静脈閉塞症および肺毛細血管腫症などの重大な静脈／毛細血管の寄与のある障害に関連する、随伴性肺動脈高血圧（ＡＰＡＨ）、並びに、新生児の持続性肺高血圧が含まれる。
【００７２】
左心障害に関連する肺高血圧には、疾患のある左心房または左心室、および、僧帽弁または大動脈弁の欠陥が含まれる。
肺障害および／または低酸素症に関連する肺高血圧には、慢性閉塞性肺障害、間質性肺障害、睡眠時無呼吸症候群、肺胞低換気、慢性高山病および遺伝的欠陥が含まれる。
慢性血栓塞栓症に起因する肺高血圧（ＣＴＥＰＨ）には、近位肺動脈の血栓塞栓性閉塞、遠位肺動脈の血栓塞栓性閉塞および非血栓性肺塞栓症（腫瘍、寄生生物、異物）が含まれる。
【００７３】
本発明は、さらに、サルコイドーシス、組織球症Ｘおよびリンパ管腫（lymphangiomatosis）に関連する肺高血圧の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
加えて、本発明の物質は、肺および肝臓の線維症の処置にも好適であり得る。
【００７４】
加えて、本発明の化合物は、敗血症（または敗血症）、全身性炎症症候群（ＳＩＲＳ）、敗血性臓器機能不全、敗血性臓器不全および多臓器不全、急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）、急性肺損傷（ＡＬＩ）、敗血性ショック、ＤＩＣ（播種性血管内凝固または消費性凝固障害）および／または敗血性臓器不全の処置および／または予防にも好適であり得る。
【００７５】
「敗血症」は、感染および全身性炎症反応症候群（以後、「ＳＩＲＳ」と称する）の存在と定義される。ＳＩＲＳは感染に関連して起こるが、傷害、火傷、ショック、手術、虚血、膵炎、蘇生または腫瘍などの他の状態に関連しても起こる。１９９２年からの ACCP/SCCM Consensus Conference Committee の定義 (Crit Care Med 1992; 20:864-874) は、「ＳＩＲＳ」の診断に必要とされる診断症状および測定パラメーターを記載している（体温変化、脈拍の増加、呼吸困難および血液像の変化を含む）。後（２００１年）の SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference は、本質的にはこの基準を維持したが、詳細を微調整した (Levy et al., Crit Care Med 2003; 31:1250-1256)。
【００７６】
敗血症の過程では、様々な臓器の微小血栓および二次的な出血性合併症を伴う全身的な凝血系の活性化があり得る（播種性血管内凝固または消費性凝固障害、以後「ＤＩＣ」と称する）。さらに、血管の透過性の増大並びに流体およびタンパク質の血管外空間へのしみ出しを伴う内皮損傷があり得る。敗血症が進行するにつれて、臓器不全（例えば、腎不全、肝不全、呼吸不全、中枢神経の欠陥および／または心血管系の不全）または多臓器不全があり得る。「敗血性ショック」は、処置を必要とする低血圧の発症を表し、その低血圧は、さらなる臓器の損傷を促進し、予後の悪化と関連する。
【００７７】
病原体は、細菌（グラム陰性およびグラム陽性）、真菌、ウイルスおよび／または真核生物であり得る。侵入点または一次感染は、例えば、肺炎、尿路感染または腹膜炎であり得る。感染は、必ずではないが、菌血症と関連し得る。
【００７８】
ＤＩＣおよび／またはＳＩＲＳは敗血症で起こり得るが、手術、腫瘍疾患、火傷または他の傷害の結果としても起こり得る。ＤＩＣでは、損傷を受けた内皮細胞の表面、異物または傷害された血管外の組織の表面で、凝血系の大きい活性化がある。結果として、様々な臓器の小血管での凝血があり、低酸素および続く臓器の機能不全を伴う。二次的に、凝固因子（例えば、Ｘ因子、プロトロンビンおよびフィブリノーゲン）および血小板の消費があり、それは、血液が凝固する能力を低下させ、深刻な出血をもたらし得る。
【００７９】
敗血症の処置は、第１に、例えば、手術による局所的な再構築および抗生作用による、感染原因の当然の排除からなる。第２に、それは、冒された臓器系の一時的な集中的医療支援にある。この疾病の様々な段階の治療は、例えば、以下の刊行物（Dellinger et al., Crit Care Med 2004;32:858-873）に記載されている。ＤＩＣには、証明された有効な治療はない。
【００８０】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の処置および／または予防用の、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。例示的かつ好ましい有効成分の組み合わせは、以下のものである：
・抗菌治療
計画的治療（微生物の診断の存在に先立つ）または敗血症治療として、様々な抗生物質または抗真菌剤の組み合わせが適する。
・流体治療
例えば、晶質またはコロイド状流体
・昇圧剤
例えば、ノルエピネフリン、ドーパミンまたはバソプレシン
・変力性治療
例えばドブタミン
・コルチコステロイド
例えば、ヒドロコルチゾンまたはフルドロコルチゾン
・組換えヒト活性化プロテインＣ
ザイグリス
・血液製剤
例えば、赤血球濃縮物、血小板濃縮物、エリスロポエチンまたは新鮮な凍結血漿
・敗血症に誘導される急性肺傷害（ＡＬＩ）または急性呼吸促迫症候群（ＡＲＤＳ）の場合、人工呼吸
例えば、許容的な高炭酸ガス血症、一回換気量の減少
・鎮静、鎮痛および神経筋遮断
鎮静：例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、ミダゾラムまたはプロポフォール。オピオイド：例えば、フェンタニル、ヒドロモルホン、モルヒネ、メペリジンまたはレミフェンタニル。ＮＳＡＩＤ：例えば、ケトロラク、イブプロフェンまたはアセトアミノフェン。神経筋遮断：例えば、パンクロニウム
・グルコース制御
例えば、インシュリン、グルコース
・腎置換方法
例えば、連続的静静脈血液濾過、または、間欠的血液透析。腎臓保護のための低用量ドーパミン。
・抗凝血剤
例えば、血栓症予防または腎置換方法のための、例えば、未分画ヘパリン、低分子量ヘパリン、ヘパリン類似物質、ヒルジン、ビバリルジンまたはアルガトロバン。
・重炭酸塩療法
・ストレス潰瘍予防
例えばＨ２−受容体阻害剤、制酸剤。
【００８１】
加えて、本発明の化合物は、また、エクスビボでの凝血を防止するために、例えば、血液および血漿製品の保存のために、カテーテルおよび他の医療器具および装置の洗浄／予処理のために、インビボまたはエクスビボで使用する医療器具および装置の合成表面の被覆のために、または、Ｘａ因子および／またはＩＩａ因子を含む生物学的サンプルのために、使用できる。
【００８２】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明の化合物の使用を提供する。
本発明は、さらに、抗凝血的に有効な量の本発明の化合物を使用する、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法を提供する。
本発明は、さらに、インビトロでの、特に、保存血液またはＸａ因子および／またはＩＩａ因子を含有する生物学的サンプルにおける、血液凝固の防止方法を提供し、その方法は、抗凝血的に有効な量の本発明の化合物を添加することを特徴とする。
【００８３】
本発明は、さらに、特に、上述の障害の処置および／または予防のための、本発明の化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬を提供する。有効成分の適する組み合わせの好ましい例には、以下のものが含まれる：
・脂質低下物質、特に、ＨＭＧ−ＣｏＡ−（３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−コエンザイムＡ）レダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン（メバコル（Mevacor）；ＵＳ４,２３１,９３８）、シンバスタチン（ゾコル（Zocor）；ＵＳ４,４４４,７８４）、プラバスタチン（プラバコール（Pravachol）；ＵＳ４,３４６,２２７）、フルバスタチン（レスコール（Lescol）；ＵＳ５,３５４,７７２）およびアトルバスタチン（リピトール；ＵＳ５,２７３,９９５）；
【００８４】
・冠血管治療剤／血管拡張剤、特に、ＡＣＥ（アンジオテンシン変換酵素）阻害剤、例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、ラミプリル、シラザプリル、ベナゼプリル、ホシノプリル、キナプリルおよびペリンドプリル、または、ＡＩＩ（アンジオテンシンＩＩ）受容体アンタゴニスト、例えば、エンブサルタン（embusartan）（ＵＳ５,８６３,９３０）、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、カンデサルタン、エプロサルタンおよびテミサルタン（temisartan）、または、β−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、カルベジロール、アルプレノロール、ビソプロロール、アセブトロール、アテノロール、ベタキソロール、カルテオロール、メトプロロール、ナドロール、ペンブトロール、ピンドロール、プロパノロール（propanolol）およびチモロール、または、アルファ−１−アドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、プラゾシン、ブナゾシン、ドキサゾシンおよびテラゾシン、または、利尿剤、例えば、ヒドロクロロチアジド、フロセミド、ブメタニド、ピレタニド、トラセミド、アミロライドおよびジヒドララジン、または、カルシウムチャネル遮断薬、例えば、ベラパミルおよびジルチアゼム、または、ジヒドロピリジン誘導体、例えば、ニフェジピン（アダラート）およびニトレンジピン（バイオテンシン（Bayotensin）)、または、ニトロ製剤、例えば、５−一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビドおよび三硝酸グリセリン、または、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の増加を引き起こす物質、例えば、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激剤（ＷＯ９８／１６２２３、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６８、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ００／２１９５４、ＷＯ００／６６５８２、ＷＯ０１／１７９９８、ＷＯ０１／１９７７６、ＷＯ０１／１９３５５、ＷＯ０１／１９７８０、ＷＯ０１／１９７７８、ＷＯ０７／０４５３６６、ＷＯ０７／０４５３６７、ＷＯ０７／０４５３６９、ＷＯ０７／０４５３７０、ＷＯ０７／０４５４３３）；
【００８５】
・プラスミノーゲン活性化因子（血栓溶解剤／線維素溶解剤）および血栓溶解／線維素溶解を促進する化合物、例えば、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子の阻害剤（ＰＡＩ阻害剤）またはトロンビン活性化線溶阻害因子の阻害剤（ＴＡＦＩ阻害剤）、例えば組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ＰＡ）、ストレプトキナーゼ、レテプラーゼおよびウロキナーゼ；
【００８６】
・抗凝血物質（抗凝血剤）、例えば、ヘパリン（ＵＦＨ）、低分子量ヘパリン（ＮＭＨ）、例えば、チンザパリン、セルトパリン（certoparin）、パルナパリン、ナドロパリン、アルデパリン、エノキサパリン、レビパリン、ダルテパリン、ダナパロイド、
ＡＶＥ５０２６（Sanofi-Aventis, Company Presentation 2008, February 12)、
Ｍ１１８（Momenta Pharmaceuticals Inc., Press Release 2008, February 14)、
ＯＲＧ４２６７５（Organon International Inc., Company World Wide Website 2007, April)、
【００８７】
および、直接的トロンビン阻害剤（ＤＴＩ）、例えば、
エクサンタ（Exanta）（キシメラガトラン）
【化１８】
2010530391.tif 000020
【００８８】
レンディックス（Rendix）(ダビガトラン)
【化１９】
2010530391.tif 000021
【００８９】
ＡＺＤ−０８３７［AstraZeneca Annual Report 2006, 19 March 2007]
【化２０】
2010530391.tif 000022
【００９０】
ＳＳＲ−１８２２８９Ａ［J. Lorrain et al. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2003, 304, 567-574; J-M Altenburger et al. Bioorg.Med.Chem. 2004, 12, 1713-1730]
【化２１】
2010530391.tif 000023
【００９１】
ＴＧＮ−１６７［S. Combe et al. Blood 2005, 106, abstract 1863 (ASH 2005)]
Ｎ−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニル−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（ジヒドロキシボリル）−４−メトキシブチル］−Ｄ−プロリンアミド［ＷＯ２００５／０８４６８５］
【化２２】
2010530391.tif 000024
【００９２】
ソフィガトラン（Sofigatran）[WHO Drug Information 2007, 21, 77]
【化２３】
2010530391.tif 000025
ＭＣＣ−９７７［Mitsubishi Pharma website pipeline 2006, July 25, 2006]、
ＭＰＣ−０９２０［Press Release: "Myriad Genetics Begins Phase 1 Trial of Anti-Thrombin Drug MPC-0920", Myriad Genetics Inc, May 2, 2006] および
【００９３】
ＴＧＮ−２５５（フロバガトラン（flovagatran））
【化２４】
2010530391.tif 000026
【００９４】
および、直接Ｘａ因子阻害剤、例えば、
リバロキサバン（ＢＡＹ５９−７９３９）：５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（３−オキソモルホリン−４−イル）フェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド［ＷＯ２００１／４７９１９］
【化２５】
2010530391.tif 000027
【００９５】
ＡＸ−１８２６［S. Takehana et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P; T. Kayahara et al. Japanese Journal of Pharmacology 2000, 82 (Suppl. 1), 213P]、
タノギトラン（tanogitran）（ＢＩＢＴ−９８６、プロドラッグ：ＢＩＢＴ−１０１１）：Ｎ−［（１Ｒ）−１−｛２−［（｛４−［アミノ（イミノ）−メチル］フェニル｝アミノ）メチル］−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル｝−１−メチル−２−オキソ−２−ピロリジン−１−イルエチル］グリシン［American Chemical Society - 226th National Meeting, New York City, NY, USA, 2003]
【化２６】
2010530391.tif 000028
【００９６】
ＷＯ２００４／０５６７８４に開示の化合物、
ＹＭ−１５０［Y. Iwatsuki et al. Blood 2006, 108, abstract 911 (ASH 2006)]、
Ｎ−｛４−ブロモ−２−［（５−クロロピリジン−２−イル）カルバモイル］−６−ヒドロキシフェニル｝−１−イソプロピルピペリジン−４−カルボキサミド［ＪＰ２００５／１７９２７２］
【化２７】
2010530391.tif 000029
【００９７】
ＷＯ２０００／２４２２７０に開示の化合物、
ＡＺ１２３００５４７：６−［４−（｛（２Ｓ）−４−［（３−クロロ−１Ｈ−インドール−６−イル）スルホニル］−２−メチル−６−オキソピペラジン−１−イル｝メチル）フェニル］−２−メチルピリダジン−３（２Ｈ）−オン［K.L Granberg et al. American Chemical Society - 232nd National Meeting, San Francisco, USA, 2006, MEDI 391]
【化２８】
2010530391.tif 000030
【００９８】
ＷＯ２００７／００８１４２に開示の化合物、
ラザキサバン（razaxaban）（ＤＰＣ−９０６）：１−（３−アミノ−１,２−ベンゾイソオキサゾール−５−イル）−Ｎ−（４−｛２−［（ジメチルアミノ）−メチル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝−２−フルオロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド［J.Med.Chem. 2005, 48, 1729-1744]
【化２９】
2010530391.tif 000031
【００９９】
アピキサバン（ＢＭＳ−５６２２４７）：１−（４−メトキシフェニル）−７−オキソ−６−［４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−４,５,６,７−テトラヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｃ］ピリジン−３−カルボキサミド［ＷＯ２００３／０２６６５２、ＷＯ２００３／０４９６８１］
【化３０】
2010530391.tif 000032
【０１００】
ＢＭＳ−６９１６４８：３−クロロ−Ｎ−［（３Ｓ,４Ｒ）−１−（メチルスルホニル）−４−｛［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾイル］アミノ｝ピペリジン−３−イル］−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド［T. Guengoer et al. Drugs Fut. 2006, 31(Suppl A): abstract P118；ＷＯ２００４／０８２６８７］
【化３１】
2010530391.tif 000033
【０１０１】
ＤＸ−９０６５ａ：（２Ｓ）−３−｛７−［アミノ（イミノ）メチル］−２−ナフチル｝−２−（４−｛［（３Ｓ）−１−エタンイミドイル−ピロリジン−３−イル］オキシ｝フェニル）プロパン酸［T. Nagahara et al. J.Med.Chem. 1994, 37, 1200-1207]
【化３２】
2010530391.tif 000034
【０１０２】
ＤＵ−１７６ｂ［Y. Morishima et al. Blood 2004, 104, abstract 1862 (ASH 2004); T. Fukuda et al. Blood 2004, 104, abstract 1852 (ASH 2004); T. Furugohri et al. Blood 2004, 104, abstract 1851 (ASH 2004)]、
Ｎ−（５−クロロピリジン−２−イル）−Ｎ'−［（１Ｓ,２Ｒ,４Ｓ）−４−（ジメチルカルバモイル）−２−｛［（５−メチル−４,５,６,７−テトラヒドロ［１,３］チアゾロ［５,４−ｃ］ピリジン−２−イル）カルボニル］アミノ｝シクロヘキシル］エタンジアミド［ＵＳ２００５／００２０６４５、ＷＯ２００５／４７２９６］
【化３３】
2010530391.tif 000035
【０１０３】
ＵＳ２００５／００２０６４５に開示の化合物、
ＬＹ５１７７１７：Ｎ−｛（１Ｒ）−２−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］−２−オキソ−１−フェニルエチル｝−１Ｈ−インドール−６−カルボキサミド［ＷＯ２０００／７６９７１、ＷＯ２００２／１００８４７］
【化３４】
2010530391.tif 000036
【０１０４】
８１３８９３［Proteinase Inhibitor Design - Fourth SCI-RSC Symposium, Proteinase 2004: Strategies for New Medicines (Part I), London]、
６−クロロ−Ｎ−｛（３Ｓ）−１−［（１Ｓ）−１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソエチル］−２−オキソピロリジン−３−イル｝ナフタレン−２−スルホンアミド［N.S. Watson et al. Bioorg.Med.Chem.Lett. 2006, 16, 3784；ＷＯ２００２／１００８３０；ＷＯ２００２／１００８８６］
【化３５】
2010530391.tif 000037
【０１０５】
ＫＦＡ−１９８２（ＫＦＡ−１８２９のプロドラッグ）［T. Koizumi et al. Journal of Thrombosis and Hemostasis 2003, 1 Suppl 1, P2022]、
ＥＭＤ−５０３９８２［Merck KGaA Annual Report 2006, 48-49]、
ＥＭＤ−４９５２３５：５−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−（メトキシメチル）−２−｛［３−メチル−４−（３−オキソモルホリン−４−イル）−フェニル］アミノ｝−２−オキソエチル］チオフェン−２−カルボキサミド［Bioorg.Med.Chem.Lett. 2004, 14, 5817-5822]
【化３６】
2010530391.tif 000038
【０１０６】
Ｍ−５５１１３：４−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−１−［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−２−オン［H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2001, 49, 1237-1244]
【化３７】
2010530391.tif 000039
【０１０７】
Ｍ−５５５５１／Ｍ−５５５５５：（２Ｒ）−４−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−６−オキソ−１−［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボン酸［H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2002, 50, 1187-1194]
【化３８】
2010530391.tif 000040
【０１０８】
Ｍ−５５１９０：エチル（２Ｒ）−４−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−６−オキソ−１−［（１−ピリジン−４−イルピペリジン−４−イル）メチル］ピペラジン−２−カルボキシレート［H. Nishida et al. 16th Int Symp Med Chem, Bologna, Sept 18-22, 2000, Abst PA-125]
【化３９】
2010530391.tif 000041
【０１０９】
Ｍ−５５５３２：７−［（６−クロロ−２−ナフチル）スルホニル］−８ａ−（メトキシメチル）−１'−ピリジン−４−イルテトラヒドロ−５Ｈ−スピロ［１,３−オキサゾロ［３,２−ａ］ピラジン−２,４'−ピペリジン］−５−オン［H. Nishida et al. 228th ACS National Meeting, Philadelphia, August 22-26, 2004, MEDI-251; H. Nishida et al. Chem.Pharm.Bull. 2004, 52, 406-412; ditto 459-462]
【化４０】
2010530391.tif 000042
【０１１０】
Ｎ−（｛７−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）スルホニル］−５−オキソ−１'−プロピオニルテトラヒドロ−８ａＨ−スピロ［１,３−オキサゾロ−［３,２−ａ］ピラジン−２,４'−ピペリジン］−８ａ−イル｝メチル）−Ｎ−メチルグリシン［ＷＯ２００６／１０６８０４］
【化４１】
2010530391.tif 000043
【０１１１】
ＰＲＴ５４０２１［U. Sinha et al. Blood 2006, 108, abstract 907 (ASH 2006); K. Abe et al. Blood 2006, 108, abstract 901 (ASH 2006)]、
ＷＯ２００６／００２０９９に開示の化合物、
オタミキサバン（otamixaban）（ＦＸＶ−６７３、ＲＰＲ−１３０６７３）：メチル（２Ｒ,３Ｒ）−２−｛３−［アミノ（イミノ）メチル］ベンジル｝−３−｛［４−（１−オキシドピリジン−４−イル）ベンゾイル］アミノ｝ブタノエート［V. Chu et al. Thrombosis Research 2001, 103, 309-324; K.R. Guertin et al. Bioorg Med.Chem.Lett. 2002, 12, 1671-1674]
【化４２】
2010530391.tif 000044
【０１１２】
ＡＶＥ３２４７［Sanofi Aventis Company Presentation, Paris  2007, February 13]、
ＳＡＲ３７７１４２（ＳＳＲ−７１４２）［Sanofi Aventis Company Presentation, Paris  2007, February 13]、
ＨＭＲ−２９０６［XVIIth Congress of the International Society for Thrombosis and Haemostasis, Washington D.C., USA, Aug 14-21, 1999; Generating greater value from our products and pipeline. Aventis SA Company Presentation, Feb 5, 2004]、
イドラパリナックス［Harry R. Bueller et al. Blood, 2006, 108, abstract 571 (ASH 2006)] および
フォンダパリナックス；
【０１１３】
・血小板凝集を阻害する物質（血小板凝集阻害剤、栓球凝集阻害剤）、例えば、アセチルサリチル酸（例えばアスピリン）、チクロピジン（チクリド（ticlid））、クロピドグレル（プラビックス）およびプラスグレル；
・フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト（糖タンパク質−ＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト）、例えば、アブシキシマブ、エプチフィバチド、チロフィバン、ラミフィバン（lamifiban）、レフラダフィバン（lefradafiban）およびフラダフィバン（fradafiban）；
・および、抗不整脈薬。
【０１１４】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明の化合物を、通常１種またはそれ以上の不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および、上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１１５】
本発明の化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらは、適する方法で、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、眼の経路で、または、インプラントもしくはステントとして、投与できる。
本発明の化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１１６】
経口投与に適する投与形は、先行技術に準じて機能し、本発明の化合物を迅速に、かつ／または、改変された様式で送達し、本発明の化合物を結晶形および／または無定形および／または溶解形で含有するもの、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、または、遅れて溶解し、本発明の化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、または、フィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１１７】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または、吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤の形態の注射および点滴用製剤を含む。
【０１１８】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形（粉末吸入器、噴霧器を含む）、点鼻薬、液またはスプレー；舌、舌下または頬側投与用の錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１１９】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１２０】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄）および香味および／または臭気のマスキング剤が含まれる。
【０１２１】
一般に、非経腸投与の場合、約０.００１ないし５ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし１ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を達成するために有利であると判明した。経口投与の場合、用量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、最も好ましくは０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１２２】
それにも拘わらず、いくつかの場合では、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。例えば、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量投与の場合、これらを１日に亘る複数の個別用量に分割するのが望ましいことがある。
【０１２３】
以下の実施例は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
以下の試験および実施例における百分率は、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積に基づく。
【実施例】
【０１２４】
Ａ. 実施例
略号
【表１】
2010530391.tif 000045
【０１２５】
ＬＣ−ＭＳおよびＨＰＬＣの方法
方法１（ＨＰＬＣ）：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；検出：ＵＶ２１０ｎｍ。
【０１２６】
方法２（ＨＰＬＣ）：装置：ＤＡＤ検出を備えた HP 1100；カラム：Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm；移動相Ａ：過塩素酸（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→９分９０％Ｂ→９.２分２％Ｂ→１０分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２７】
方法３（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795; カラム: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２８】
方法４（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１２９】
方法５（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent series 1100 を備えた Micromass Quattro LCZ；カラム：Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１３０】
方法６（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Micromass ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：HP 1100 Series; UV DAD；カラム：Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分、２.５分／３.０分／４.５分。２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３１】
方法７（ＬＣ−ＭＳ）：装置：HPLC Agilent Series 1100 を備えた Micromass Platform LCZ; カラム: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３２】
方法８（ＬＣ−ＭＳ）：ＭＳ装置タイプ：Waters ZQ；ＨＰＬＣ装置タイプ：Waters Alliance 2795；カラム：Phenomenex Onyx Monolithic C18, 100 mm x 3 mm；移動相Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、移動相Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１３３】
方法９（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35MS, 30 m x 250 μm x 0.25 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：６０℃；入口：２５０℃；グラジエント：６０℃（０.３０分間保持）、５０℃／分→１２０℃,１６℃／分→２５０℃,３０℃／分→３００℃（１.７分間保持）。
【０１３４】
方法１０（ＧＣ−ＭＳ）：装置：Micromass GCT, GC6890；カラム：Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm；一定のヘリウム流速：０.８８ｍｌ／分；オーブン：７０℃；入口：２５０℃；グラジエント：７０℃、３０℃／分→３１０℃（３分間保持）。
【０１３５】
方法１１（ＨＰＬＣ、エナンチオマー分離）：カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm；溶離剤：７０：３０エタノール／イソヘキサン；流速：１ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
【０１３６】
出発化合物
実施例１Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（２Ｓ）−オキシラン−２−イルメチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化４３】
2010530391.tif 000046
実施例１Ａは、ＷＯ０４／１０１５５７（実施例６Ａ）に記載の通りに製造する。
【０１３７】
実施例２Ａ
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４４】
2010530391.tif 000047
３−メトキシピリドン１５ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド１２０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１６.１ｇ（１４４ｍｍｏｌ）と、撹拌しながら混合する。３０分後、３−クロロ−４−フルオロニトロベンゼン２１.０ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱する。１６時間後、混合物を放冷し、１Ｎ塩酸と混合し、ジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせたジクロロメタン相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。得られる残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで撹拌し、濾過する。固体を減圧下で乾燥させる。所望の化合物２２.８ｇ（理論値の６０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.55 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.3 (t, 1H), 3.65 (s, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 1.80 分.
MS (ESIpos, m/z): 281 (M+H)+.
【０１３８】
実施例３Ａ
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４５】
2010530391.tif 000048
実施例２Ａ３０９ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）をエタノール７.５ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物９９４ｍｇ（４.４１ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に１時間加熱し、次いで水５０ｍｌの添加により反応を終わらせる。水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調節し、抽出を酢酸エチルで３回実施する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。その後、混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去する。生成物をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.05-6.94 (m, 2H), 6.84 (dd, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.56 (dd, 1H), 6.17 (dd, 1H), 5.63 (br.s, 2H), 3.12 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.38 分.
MS (DCI, m/z): 251 (M+H)+.
【０１３９】
実施例４Ａ
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４６】
2010530391.tif 000049
実施例２Ａ２２.８ｇ（８１ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン６００ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。この温度で、ジクロロメタン中の１Ｎ三臭化ホウ素溶液２０３ｍｌ（２０３ｍｍｏｌ）を、滴下して添加する。混合物を０℃でさらに２時間撹拌し、その後それを水で希釈する。冷却を止め、混合物をジクロロメタンで希釈し、有機相を除去する。水相をジクロロメタンで抽出する；合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジイソプロピルエーテルと撹拌し、濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物１７.８ｇ（理論値の８２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.55 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.3 (t, 1H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.48 分 
MS (ESIpos): m/z = 267 (M+H)+
【０１４０】
実施例５Ａ
１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）−３−（２−ヒドロキシエトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４７】
2010530391.tif 000050
実施例４Ａ１７.８ｇ（６６.７ｍｍｏｌ）を無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１８.５ｇ（１３４ｍｍｏｌ）と混合する。３０分後、２−ブロモメタノール１３.１ｇ（１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱する。５時間後、混合物を室温に冷却し、１Ｎ塩酸でｐＨ２とする。反応溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を酢酸エチルから再結晶し、結晶を濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物１３.４ｇ（理論値の６５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.5 (s, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.95 (t, 1H), 3.9 (m, 2H), 3.7 (m, 2H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.83 分 
MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+
【０１４１】
実施例６Ａ
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）−１−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４８】
2010530391.tif 000051
実施例５Ａ１３.４ｇ（４３.１ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、イミダゾール３.５ｇ（５２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で、ｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン１３.０ｇ（４７ｍｍｏｌ）を滴下して添加する。添加終了後、混合物を室温でさらに４時間撹拌し、次いで水で希釈し、反応溶液を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を１Ｎ塩酸で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物２５.４ｇ（理論値の９１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.55 (d, 1H), 8.35 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.4 (m, 5H), 7.2 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.9 (m, 2H), 1.0 (s, 9H).
LC-MS (方法 4): Rt = 3.12 分 
MS (ESIpos): m/z = 549 (M+H)+
【０１４２】
実施例７Ａ
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化４９】
2010530391.tif 000052
実施例６Ａ２５.４ｇ（４１.６ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン３００ｍｌに溶解し、ラネーニッケル０.５ｇと混合する。ヒドラジン水和物５.２ｇ（１０４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を８０℃に加熱する。激しいガスの発生が起こり、それは１時間後に衰える。同量のラネーニッケルおよびヒドラジン水和物を再度添加し、混合物をさらに加熱する。完全な還元まで、これを２回繰り返す。次いで、混合物を放冷し、シリカゲルで濾過し、テトラヒドロフランで洗浄する。溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物２０.０ｇ（理論値の９３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.7 (d, 4H), 7.45 (m, 6H), 7.2 (m, 2H), 6.9 (dd, 1H), 6.65 (d, 1H), 6.6 (dd, 1H), 6.15 (t, 1H), 5.65 (m, 2H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 1.0 (s, 9H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.14 分 
MS (ESIpos): m/z = 519 (M+H)+
【０１４３】
実施例８Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−クロロフェニル｝アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化５０】
2010530391.tif 000053
実施例７Ａ６９０ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル１０ｍｌに溶解し、０℃で実施例１Ａ３１８ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム４４５ｍｇ（１.９９ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止める。６時間後、さらに３１８ｍｇ（１.４６ｍｍｏｌ）の実施例１Ａを添加し、混合物を室温でさらに１６時間撹拌する。反応溶液を水で希釈し、酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物１.４ｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 5): Rt = 3.25 分 
MS (ESIpos): m/z = 736 (M+H)+
【０１４４】
実施例９Ａ
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−クロロフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化５１】
2010530391.tif 000054
実施例８Ａ１.４ｇ（２ｍｍｏｌ）を無水ブチロニトリル２５ｍｌに溶解し、４−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−カルボニルジイミダゾール６５８ｍｇ（４.１ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に５時間加熱する。混合物を放冷し、ジクロロメタン１５０ｍｌで希釈する。有機相を除去し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣで、水／アセトニトリルグラジエントを使用して分離する。これにより、所望の化合物０.７４ｇ（理論値の４８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 9.0 (t, 1H), 7.9 (d, 1H), 7.7 (m, 5H), 7.6 (m, 2H), 7.35-7.55 (m, 6H), 7.2 (d, 1H), 7.1 (dd, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.9 (m, 1H), 4.3 (t, 1H), 4.1 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.9 (m, 1H), 3.6 (m, 2H), 1.0 (s, 9H).
LC-MS (方法 5): Rt = 3.13 分 
MS (ESIpos): m/z = 762 (M+H)+
【０１４５】
実施例１０Ａ
３−メトキシ−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５２】
2010530391.tif 000055
３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン２８.５ｇ（２２８ｍｏｌ）を、ジメチルスルホキシド８５０ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１ｇ（２７３ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン３５ｇ（２２８ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に２０時間加熱する。次いで、混合物を水１ｌで注意深く希釈し、１Ｎ塩酸でｐＨ１−２にする。溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。得られる固体を少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物４２.８ｇ（理論値の７２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 8.35 (d, 1H), 8.18 (dd, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.32 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.45 分 
MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
【０１４６】
実施例１１Ａ
３−ヒドロキシ−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５３】
2010530391.tif 000056
実施例１０Ａ２３.３ｇ（９０ｍｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン７３０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。１０分以内に、ジクロロメタン中の１Ｎ三臭化ホウ素溶液２２４ｍｌ（２２４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、その後この温度でさらに１.５時間撹拌する。混合物を水２００ｍｌと混合し、水相をジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。溶媒を減圧下で除去し、得られる固体をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで洗浄し、濾過する。これにより、所望の化合物２０.１ｇ（理論値の９１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 9.50 (s, 1H), 8.42 (d, 1H), 8.20 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.25 (t, 1H), 2.25 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.45 分 
MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
【０１４７】
実施例１２Ａ
３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５４】
2010530391.tif 000057
実施例１１Ａ１０.０ｇ（４１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタンに溶解し、１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン１３.６ｇ（８９ｍｍｏｌ）と混合する。この溶液に、２５℃で、ゆっくりと数回に分けて、１−（クロロメトキシ）−２−メトキシエタン８.６ｇ（６９ｍｍｏｌ）を添加する。さらなる時間の後、溶液をシリカゲルで濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物２０.１ｇ（理論値の９１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.32 (d, 1H), 8.19 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.3 (t, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.78-3.72 (m, 2H), 3.51-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.79 分 
MS (ESIpos): m/z = 335 (M+H)+
【０１４８】
実施例１３Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５５】
2010530391.tif 000058
実施例１２Ａ１２ｇ（３６ｍｍｏｌ）を、酢酸エチルとエタノールの１：１混合物１.２ｌに溶解し、０.１当量のパラジウム／炭素およびギ酸アンモニウム１１.３ｇ（１８０ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を８０℃に２時間加熱する。混合物を放冷し、シリカゲルで濾過し、溶媒を減圧下で除去する。これにより、所望の化合物１０.６ｇ（理論値の８８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.12-7.05 (m, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.51-6.42 (m, 2H), 6.17 (t, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.76-3.71 (m, 2H), 3.49-3.45 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.85 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.10 分 
MS (ESIpos): m/z = 305 (M+H)+
【０１４９】
実施例１４Ａ
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化５６】
2010530391.tif 000059
実施例１３Ａ９.２ｇ（３０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル５８０ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。この温度で、実施例１Ａ７.３ｇ（３４ｍｍｏｌ）を添加し、次いで混合物をさらに１０分間撹拌する。混合物を過塩素酸マグネシウム１０.２ｇ（４６ｍｍｏｌ）と混合し、冷却を止め、撹拌をさらに１７時間継続する。次いで、カルボニルジイミダゾール１４.８ｇ（９１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−４−ジメチルアミノピリジン０.３７ｇ（３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に４時間加熱する。冷却後、混合物を室温でさらに１６時間撹拌し、次いで減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を１Ｎ塩酸および酢酸エチルと混合し、激しく撹拌する。１５分後、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、有機相を合わせる。飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した後、生成物を乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物１７.２ｇ（理論値の９５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 9.0 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.80 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.90-4.81 (m, 1H), 4.24 (t, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.70-3.55 (m, 3H), 3.52-3.25 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.08-2.02 (m, 3H), 1.9 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.13 分 
MS (ESIpos): m/z = 548 (M+H)+
【０１５０】
実施例１５Ａ
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化５７】
2010530391.tif 000060
実施例１４Ａ１８ｇ（３３ｍｍｏｌ）を、トリフルオロ酢酸５０ｍｌに溶解し、さらに３時間撹拌し、その後減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣（２２.３ｇ）を、各２ｇずつ、数回に分けて、各回８.５ｍｌのジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣにより水／アセトニトリルグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、アセトニトリルを除去し、形成される結晶を濾過する。濾液を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥させ、減圧下で濃縮する。残渣を結晶と合わせ、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物９.９５ｇ（理論値の６５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.2 (br. s, 1H), 9.00 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.92-4.80 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.92-3.82 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 4) Rt = 2.09 分 
MS (ESIpos): m/z = 460 (M+H)+
【０１５１】
実施例１６Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５８】
2010530391.tif 000061
実施例１０Ａ１８８ｍｇ（０.７２４ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物６５４ｇ（２.８９ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に１時間加熱し、次いで冷却し、水５０ｍｌで希釈する。水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調節し、次いで、混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液から溶媒を除去する。反応生成物をさらに精製せずに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): 6.96 (dd, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.77 (d, 1H), 6.49-6.41 (m, 2H), 6.16 (dd, 1H), 5.21 (br.s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.84 (s, 3H).
LC-MS (方法 2): Rt = 2.70 分.
MS (ESIpos, m/z): 231 (M+H)+.
【０１５２】
実施例１７Ａ
１−（２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化５９】
2010530391.tif 000062
ＤＭＦ１０ｍｌ中の３−メトキシピリジノン３３６ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド４５２ｍｇ（４.０３ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。１−フルオロ−２,５−ジメチル−４−ニトロベンゼン５００ｍｇ（２.９６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃で撹拌する。２２時間後、混合物を１２０℃に加熱し、さらに２０時間撹拌する。次いで、混合物を冷却し、水１００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１５ｍｌに添加する。抽出を各３００ｍｌの酢酸エチルで３回実施し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物３８３ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.16 (s, 2H), 7.04 (dd, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.38 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.08 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.84 分.
MS (DCI, m/z): 275 (M+H)+.
【０１５３】
実施例１８Ａ
１−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６０】
2010530391.tif 000063
実施例１７Ａ３００ｍｇ（１.０９ｍｍｏｌ）をエタノール２０ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物９８７ｇ（４.３８ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に１時間加熱し、次いで冷却し、水１５０ｍｌで希釈する。水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調節し、次いで混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液から溶媒を除去する。反応生成物（２０４ｍｇ）をさらに精製せずに変換する。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.93-6.83 (m, 2H), 6.33 (s, 2H), 6.19 (dd, 1H), 5.12 (br.s, 2H), 3.72 (s, 3H), 1.78 (s, 6H).
LC-MS (方法 1): Rt = 2.90 分.
MS (DCI, m/z): 245 (M+H)+.
【０１５４】
実施例１９Ａ
１−（２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル）−３−ヒドロキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６１】
2010530391.tif 000064
ジクロロメタン３０ｍｌ中の実施例１７Ａ１.９５ｇ（７.１１ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン中の１モル濃度三臭化ホウ素溶液１７.７ｍｌ（１７.７ｍｍｏｌ）と混合する。２.５時間後、混合物を冷却し、ジクロロメタン１５０ｍｌで希釈する。その後、混合物を水１５０ｍｌと注意深く混合し、１０分間撹拌する。相分離の後、水相をジクロロメタンで洗浄する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。かくして得られる反応生成物（１.８５ｇ）をさらに精製せずに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.45 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 6.94 (dd, 1H), 6.86 (dd, 1H), 6.31 (dd, 1H), 2.10 (s, 6H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.58 分.
MS (ESIpos, m/z): 261 (M+H)+.
【０１５５】
実施例２０Ａ
１−（２,６−ジメチル−４−ニトロフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６２】
2010530391.tif 000065
ジクロロメタン６０ｍｌ中の実施例１９Ａ１.３７ｇ（５.２８ｍｍｏｌ）および１,８−ジアザビシクロ（５.４.０）ウンデカ−７−エン１.７３ｍｌ（１１.６ｍｍｏｌ）を、０℃で、ジクロロメタン１５ｍｌ中のメトキシエトキシメチルクロリド１.１２ｇ（８.９７ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。混合物を室温で１時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、得られる反応生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（２：１シクロヘキサン／酢酸エチル）で精製する。これにより、所望の化合物１.０２ｇ（理論値の５５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.16 (s, 2H), 7.22-7.13 (m, 2H), 6.37 (dd, 1H), 5.26 (s, 2H), 3.79-3.73 (m, 2H), 3.50-3.45 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.10 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.85 分.
MS (ESIpos, m/z): 349 (M+H)+.
【０１５６】
実施例２１Ａ
１−（４−アミノ−２,６−ジメチルフェニル）−３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６３】
2010530391.tif 000066
エタノール１４ｍｌ中の実施例２０Ａ１.００ｇ（２.８１ｍｍｏｌ）を、ギ酸アンモニウム９０５ｍｇ（１４.４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を９０℃で２時間撹拌する。冷却後、混合物を珪藻土で吸引濾過し、エタノールで２回すすぐ。集めた濾液の溶媒を減圧下で除去する。得られる反応生成物（８９５ｍｇ）をさらに精製せずに変換する。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.42 分.
MS (ESIpos, m/z): 319 (M+H)+.
【０１５７】
実施例２２Ａ
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−（４−｛３−［（２−メトキシエトキシ）メトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル｝−３−メチルフェニル）−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化６４】
2010530391.tif 000067
アセトニトリル５０ｍｌ中の実施例２１Ａの生成物８７５ｍｇ（２.７５ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物６５８ｍｇ（３.０３ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム９２１ｍｇ（４.１３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で６.５時間撹拌したままにする。次いで、１,１‘−カルボニルジイミダゾール１.１５ｇ（６.８８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ３３ｍｇ（０.２８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。１７時間後、混合物を水１４０ｍｌおよび酢酸エチル１００ｍｌで希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０：１→２０：１ジクロロメタン／エタノール）により精製する。溶媒を除去した後、所望の生成物８５３ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 4.11 分.
MS (ESIpos, m/z): 562 (M+H)+.
【０１５８】
実施例２３Ａ
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−ヒドロキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３,５−ジメチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化６５】
2010530391.tif 000068
ジクロロメタン３ｍｌ中の実施例２２Ａの生成物７５０ｍｇ（１.３３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸１３.３ｍｌ（１７３ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下して添加する。０℃で５時間後、混合物を水２００ｍｌおよび酢酸エチル８０ｍｌで希釈する。次いで、炭酸水素ナトリウムを使用してｐＨを６に調節し、相を分離する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去する。これにより、所望の生成物６５２ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.25 (s, 1H), 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39 (dd, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.84 (dd, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.21 (dd, 1H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.70-3.57 (m, 2H), 1.97 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.09 分.
MS (DCI, m/z): 474 (M+H)+.
【０１５９】
実施例２４Ａ
１−［２−（ジフルオロメトキシ）−４−ニトロフェニル］−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６６】
2010530391.tif 000069
３−メトキシピリドン３０２ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド８.２ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３２５ｍｇ（２.８９ｍｍｏｌ）と混合する。３０分後、２−（ジフルオロメトキシ）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン５００ｍｇ（２.４１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に２０時間加熱する。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水および１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、それを濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣにより水／アセトニトリルグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物２０７ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.3 (dd, 1H), 8.2 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.4 (t, 1H), 7.2 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.3 (t, 1H), 3.75 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.83 分 
MS (ESIpos): m/z = 313 (M+H)+
【０１６０】
実施例２５Ａ
１−［４−アミノ−２−（ジフルオロメトキシ）フェニル］−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化６７】
2010530391.tif 000070
実施例２００ｍｇ（０.６４１ｍｍｏｌ）をエタノールと酢酸エチルの１：１混合物２０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム２０２ｍｇ（３.２０ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。１時間後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。次いでそれをエタノールと酢酸エチルの１：１混合物で洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより所望の生成物１９０ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 6.75-7.15 (m, 4H), 6.5 (s, 2H), 6.2 (t, 1H), 5.65 (m, 2H), 3.7 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.30 分 
MS (ESIpos): m/z = 283 (M+H)+
【０１６１】
実施例２６Ａ
２−（ブロモメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【化６８】
2010530391.tif 000071
２−フルオロ−５−ニトロトルエン１８６ｇ（１.２ｍｏｌ）を、テトラクロロメタン１.２ｌに溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド２１４ｇ（１.２０ｍｏｌ）と混合する。アゾジイソブチロニトリル１９.７ｇ（１２０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流下で加熱する。１６時間後、混合物を放冷し、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジクロロメタン３００ｍｌに溶解し、シーサンド（Seesand）３００ｇと混合する。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで再度濃縮し、残渣をシリカゲルカラム１ｋｇにアプライする。それをシクロヘキサンと酢酸エチルの２０：１混合物でクロマトグラフィーし、生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をシクロヘキサンで結晶化し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物９２ｇ（理論値の３２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.57-8.52 (m, 1H), 8.33-8.27 (m, 1H), 7.56 (t, 1H), 4.62 (s, 2H).
GC-MS (方法 9): Rt = 7.79 分 
MS (ESIpos): m/z = 154 (M-Br)+
【０１６２】
実施例２７Ａ
１−フルオロ−２−（メトキシメチル）−４−ニトロベンゼン
【化６９】
2010530391.tif 000072
実施例２６Ａの化合物３０ｇ（１２８ｍｍｏｌ）を無水トルエン１.３ｌに溶解し、酸化銀（Ｉ）４５ｇ（１９２ｍｍｏｌ）および無水メタノール２４.６ｇ（７６９ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を６０℃に１６時間加熱する。次いで、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。生成物をシクロヘキサンと２５：１シクロヘキサン／酢酸エチルのグラジエントで分画的に溶出する。生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物１７ｇ（理論値の７２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.41-8.36 (m, 1H), 8.22-8.16 (m, 1H), 7.26 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.49 (s, 3H).
GC-MS (方法 9): Rt = 6.52 分
MS (ESIpos): m/z = 154 (M-OCH3)+
【０１６３】
実施例２８Ａ
３−メトキシ−１−［２−（メトキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７０】
2010530391.tif 000073
３−メトキシピリドン１.６９ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.８２ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解した実施例２７Ａ２.５ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱する。反応溶液を放冷し、さらに４８時間静置し、その後酢酸エチルで希釈し、水および１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルと混合し、析出する結晶を濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物２.０５ｇ（理論値の５２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.45 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.25 (q, 2H), 3.75 (s, 3H) 3.2 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.82 分 
MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
【０１６４】
実施例２９Ａ
１−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）フェニル］−３−メトキシピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７１】
2010530391.tif 000074
実施例２８Ａ２.００ｇ（６.８９ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物１４０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム２.１７ｇ（３４.４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素２００ｍｇと混合する。混合物を８０℃で加熱する。３０分後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。それをエタノールと酢酸エチルの１：１混合物で洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物１.９０ｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.34 分 
MS (ESIpos): m/z = 261 (M+H)+
【０１６５】
実施例３０Ａ
１−［２−（メトキシメチル）−４−ニトロフェニル］−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７２】
2010530391.tif 000075
３−メチル−２−ピリドン１.４７ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド５０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.８２ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解した実施例２７Ａ２.５ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱する。それを放冷し、さらに４８時間静置し、その後反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水および１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をシリカゲルにアプライし、シリカゲルで、シクロヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物を用いて分離する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物２.０５ｇ（理論値の５５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.45 (d, 1H), 8.25 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.4 (m, 2H), 6.3 (t, 1H), 4.4-4.1 (q, 2H), 3.25 (s, 3H) 2.05 (s, 3H).
【０１６６】
実施例３１Ａ
１−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）フェニル］−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７３】
2010530391.tif 000076
実施例３０Ａ２.００ｇ（７.２９ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物１５０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム２.６０ｇ（３６.５ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素２００ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。３０分後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。それをエタノールと酢酸エチルの１：１混合物で洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物１.８１ｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.47 分 
MS (ESIpos): m/z = 245 (M+H)+
【０１６７】
実施例３２Ａ
２−（エトキシメチル）−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【化７４】
2010530391.tif 000077
実施例２６Ａ１５ｇ（６４.１ｍｍｏｌ）を無水トルエン５００ｍｌに溶解し、酸化銀（Ｉ）２２.３ｇ（９６.１ｍｍｏｌ）および無水エタノール１８７ｍｌ（３.２０ｍｏｌ）と混合する。６０℃で９６時間後、混合物を放冷し、シリカゲルで濾過する。それをトルエンで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物３.０ｇ（理論値の２４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.45 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 7.5 (t, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.55 (q, 2H), 1.2 (t, 3H).
GC-MS (方法 9): Rt = 6.91 分 
MS (ESIpos): m/z = 154 (M-OC2H5)+
【０１６８】
実施例３３Ａ
１−［２−（エトキシメチル）−４−ニトロフェニル］−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７５】
2010530391.tif 000078
３−メチル−２−ピリドン２７３ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３８ｇ（３.０１ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、実施例３２Ａ５００ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１６時間加熱する。混合物を放冷し、飽和塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出し、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物４３０ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.4 (d, 1H), 8.3 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.3 (t, 1H), 4.4-4.1 (q, 2H), 3.4 (m, 2H) 2.05 (s, 3H), 1.1 (t, 3H).
LC-MS (方法 4) Rt = 2.04 分 
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
【０１６９】
実施例３４Ａ
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）フェニル］−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７６】
2010530391.tif 000079
実施例３３Ａ４２５ｍｇ（１.４７ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物３０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム４６５ｍｇ（７.３７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。３０分後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物３８８ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 4): Rt = 1.28 分 
MS (ESIpos): m/z = 259 (M+H)+
【０１７０】
実施例３５Ａ
（２−フルオロ−５−ニトロベンジル）（トリフェニル）ホスホニウムブロミド
【化７７】
2010530391.tif 000080
実施例２６Ａの化合物２０ｇ（８５.５ｍｍｏｌ）を無水トルエン２５０ｍｌに溶解し、トリフェニルホスフィン２２.４ｇ（８５.５ｍｍｏｌ）と混合する。溶液を還流下で１６時間加熱し、その間に沈殿が析出する。混合物を放冷し、沈殿を濾過する。ジエチルエーテルで洗浄した後、それを減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物３９ｇ（理論値の９２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.30-8.23 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 4H), 7.81-7.70 (m, 12H), 7.45 (t, 1H), 5.32 (d, 2H).
【０１７１】
実施例３６Ａ
１−フルオロ−４−ニトロ−２−［プロプ−１−エン−１−イル］ベンゼン
【化７８】
2010530391.tif 000081
１０℃で、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド５.９９ｇ（３２.７ｍｍｏｌ）を、ジオキサン１４５ｍｌ中の実施例３５Ａの化合物１３.５ｇ（２７.３ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して添加する。混合物をこの温度で１時間撹拌する。次いで、ジオキサン５ｍｌ中のアセトアルデヒド２.４０ｇ（５４.５ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水４００ｍｌと混合し、ジクロロメタンで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、続いて濾過した後、溶媒を減圧下で除去する。それをシリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル＝４０：１）により精製する。これにより、所望の生成物５.２ｇ（理論値の１００％）をＥ／Ｚ異性体混合物として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.47-8.05 (m, 2H), 7.58-7.42 (m, 1H), 6.70-6.05 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 3H).
GC-MS (方法 10): Rt = 2.64 および 2.70 分 
MS (ESIpos): m/z = 181 (M+H+)+
【０１７２】
実施例３７Ａ
１−｛４−ニトロ−２−［プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化７９】
2010530391.tif 000082
ピリジン−２（１Ｈ）−オン２２３ｍｇ（２.３５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１５ｍｇ（２.８２ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、実施例３６Ａ５００ｍｇ（２.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に１５時間加熱する。混合物を放冷し、水および飽和塩化ナトリウム溶液で希釈する。溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機相を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物１０３ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6,δ/ppm): δ = 8.5 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.65-7.50 (m, 3H), 6.65-6.50 (m, 2H), 6.4 (t, 1 H), 6.0 (d, 1H), 1.8 (dd, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.88 分 
MS (ESIpos): m/z = 257 (M+H)+
【０１７３】
実施例３８Ａ
１−（４−アミノ−２−プロピルフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８０】
2010530391.tif 000083
実施例３７Ａ１０３ｍｇ（０.４０ｍｍｏｌ）をエタノールと酢酸エチルの１：１混合物１０ｍｌに溶解し、Ｈ−キューブ（Thales-Nanotechnologies, Hungary より）を通して、標準圧で、パラジウム／炭素の上を流して水素化する。得られる溶液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物９０ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.77 分 
MS (ESIpos): m/z = 229 (M+H)+
【０１７４】
実施例３９Ａ
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８１】
2010530391.tif 000084
３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン２.５ｇ（１５.３ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド４０ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.５８ｇ（２２.９ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン２.６ｇ（１６.９ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に２０時間加熱する。それを注意深く水で希釈する。溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣで、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物１.８７ｇ（理論値の４１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.4 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 8.0 (dd, 1H), 7.7 (d, 1H), 6.55 (t, 1H), 2.2 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.26 分 
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
【０１７５】
実施例４０Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８２】
2010530391.tif 000085
実施例３９Ａ８００ｍｇ（２.６８ｍｍｏｌ）をエタノールと酢酸エチルの１：１混合物１０８ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム１.０２ｇ（１６.１ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。４５分後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物７８０ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.05 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 6.5-6.3 (m, 3H), 5.3 (s, 2H), 1.8 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.42 分 
MS (ESIpos): m/z = 269 (M+H)+
【０１７６】
実施例４１Ａ
３−ブロモ−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８３】
2010530391.tif 000086
３−ブロモピリジン−２（１Ｈ）−オン４４.５ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を無水ジメチルスルホキシド７５０ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３.４ｇ（２９８ｍｍｏｌ）と数回に分けて混合する。懸濁液をこの温度で１時間撹拌し、その後１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン３８.５ｇ（２８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に２０時間加熱する。それを放冷し、注意深く水で希釈する。沈殿した結晶性固体を濾過し、少量の水で洗浄し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物６２ｇ（理論値の８０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.34 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 6.36 (t, 1H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.72 分
MS (ESIpos): m/z = 309 (M+H)+
【０１７７】
実施例４２Ａ
１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−ビニルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８４】
2010530391.tif 000087
実施例４１Ａの化合物５０ｇ（１６２ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン７００ｍｌに溶解し、トリブチルビニルスズ６２ｇ（１９４ｍｍｏｌ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム４.７ｇ（４.０ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を還流で１５時間加熱する。それを放冷し、珪藻土で濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、合わせた濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をシリカゲルにアプライし、シリカゲル８００ｇで、シクロヘキサンと酢酸エチルのグラジエントを用いてクロマトグラフィーする。これにより、所望の生成物２７ｇ（理論値の６２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.35 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.45 (t, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.30 (dd, 1H), 2.17 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.86 分 
MS (ESIpos): m/z = 257 (M+H)+
【０１７８】
実施例４３Ａ
３−（２−ヒドロキシエチル）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８５】
2010530391.tif 000088
実施例４２Ａの化合物３８ｇ（１４８ｍｍｏｌ）を、氷で冷却しながら、４５分間にわたり、テトラヒドロフラン６５０ｍｌ中の９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン４０ｇ（３２６ｍｍｏｌ）の溶液と混合する。混合物をこの温度でさらに１時間撹拌し、その後それを水７４０ｍｌ中の水酸化ナトリウム３０ｇ（７４７ｍｍｏｌ）の溶液と、１５分以内に混合する。３０％過酸化水素溶液１５１ｍｌを、温度が３０℃を超えない速度で添加する。添加終了後、冷却を止め、撹拌をさらに３０分間継続する。混合物を酢酸エチルで繰り返し抽出する。合わせた有機相を二亜硫酸ナトリウム７８０ｇ（１.６３ｍｏｌ）の溶液で洗浄し、有機相を除去し、水相を酢酸エチルで再度抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をシリカゲルにアプライし、シクロヘキサンと酢酸エチルのグラジエントでクロマトグラフィーする。生成物を含有する画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物３８ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.33 (d, 1H), 8.18 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.48-7.40 (m, 2H), 6.33 (t, 1H), 4.58 (t, 1H), 3.62-3.50 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.57 分 
MS (ESIpos): m/z = 275 (M+H)+
【０１７９】
実施例４４Ａ
３−（２−エトキシエチル）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８６】
2010530391.tif 000089
実施例４３Ａ１３５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をさらに３０分間撹拌したままにし、その後ヨードエタン１５３ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加する。３時間後、さらに４８ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムおよび３０７ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）のヨードエタンを添加し、その後撹拌をさらに３０分間継続する。混合物を水と混合し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで濾液を精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物９２ｍｇ（理論値の６２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.35 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (m, 2H), 6.35 (t, 1H), 3.6 (t, 2H), 3.4 (q, 2H), 2.7 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.1 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.00 分 
MS (ESIpos): m/z = 303 (M+H)+
【０１８０】
実施例４５Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（２−エトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８７】
2010530391.tif 000090
実施例４４Ａ９０ｍｇ（０.３０ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物１２ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム１１３ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。それを１時間放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物８０ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.4 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 2H), 6.2 (t, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.45 (q, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.8 (s, 3H), 1.1 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.30 分 
MS (ESIpos): m/z = 273 (M+H)+
【０１８１】
実施例４６Ａ
３−（２−メトキシエチル）−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８８】
2010530391.tif 000091
実施例４３Ａ１３５ｍｇ（０.４９ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｍｌに溶解し、水素化ナトリウム２４ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）と混合する。混合物をさらに３０分間撹拌したままにし、その後ヨードメタン１３９ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を添加する。３時間後、さらに４８ｍｇ（１.２１ｍｍｏｌ）の水素化ナトリウムおよび２７８ｍｇ（１.９７ｍｍｏｌ）のヨードメタンを添加し、その後さらに３０分間撹拌を継続する。次いで、混合物を水と混合し、濾過し、濾液を分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物９４ｍｇ（理論値の６６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.3 (d, 1H), 8.15 (dd, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.45 (d, 2H), 6.35 (t, 1H), 3.55 (t, 2H), 3.3 (s, 3H), 2.7 (t, 2H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.82 分 
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
【０１８２】
実施例４７Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化８９】
2010530391.tif 000092
実施例４６Ａ９３ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）をエタノールと酢酸エチルの１：１混合物１３ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム１２２ｍｇ（１.９４ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。それを１時間放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物８３ｍｇ（理論値の９３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.35 (d, 1H), 7.3 (dd, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 2H), 6.2 (t, 1H), 5.2 (s, 2H), 3.55 (t, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 1.8 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.12 分 
MS (ESIpos): m/z = 259 (M+H)+
【０１８３】
実施例４８Ａ
１−（２−フルオロピリジン−３−イル）プロパン−１−オール
【化９０】
2010530391.tif 000093
新しく製造したＴＨＦ５００ｍｌ中のＬＤＡ溶液（６８.０ｍｍｏｌ）を−７５℃に冷却し、２−フルオロピリジン６.００ｇ（６１.８ｍｍｏｌ）を添加する。混合物をこの温度で２時間撹拌したままにし、その間に懸濁液が形成される。その後、プロパナール４.３１ｇ（７４.２ｍｍｏｌ）を添加し、その間に、内部温度は−４５℃に上昇する。２時間後、混合物を室温に至らせ、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで３回抽出する。合わせた有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。それらをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン、次いでジクロロメタン／メタノール＝２５：１）により精製する。これにより、表題化合物８.００ｇ（理論値の７６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.13-8.09 (m, 1H), 7.99 (ddd, 1H), 7.36 (ddd, 1H), 5.42 (d, 1H), 4.68 (dq, 1H), 1.72-1.56 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 1.50 分.
MS (ESIpos, m/z): 156 (M+H)+.
【０１８４】
実施例４９Ａ
１−（２−フルオロピリジン−３−イル）プロピルアセテート
【化９１】
2010530391.tif 000094
実施例４８Ａの生成物２.７５ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、氷酢酸１２ｍｌに溶解し、濃硫酸４ｍｌと混合する。混合物を３０分間１３０℃に加熱し、冷却後、氷水中に撹拌する。水酸化ナトリウム溶液でｐＨ８を確立し、次いで抽出をジクロロメタンで実施する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、注意深く濃縮する。これにより、表題化合物３.３０ｇ（理論値の９４％）を得、それをさらに精製せずに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.21-8.18 (m, 1H), 7.97 (ddd, 1H), 7.39 (ddd, 1H), 5.71 (t, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 2H), 0.85 (t, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.16 分.
MS (ESIpos, m/z): 198 (M+H)+.
【０１８５】
実施例５０Ａ
３−プロピル−２−フルオロピリジン
【化９２】
2010530391.tif 000095
実施例４９Ａの生成物３.５０ｇ（１７.７ｍｍｏｌ）を、エタノール３０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／活性炭２.００ｇと混合する。水素雰囲気中、標準圧下で水素化を終夜実施する。この混合物を吸引濾過し、エタノールで洗浄し、注意深く減圧下で濃縮する。これにより、純度約８９％の生成物１.９ｇ（理論値の６９％）を得、それをさらに精製せずに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.08-8.05 (m, 1H), 7.84 (ddd, 1H), 7.28 (ddd, 1H), 2.58 (t, 2H), 1.63-1.54 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
HPLC (方法 6): Rt = 3.54 分.
MS (ESIpos, m/z): 140 (M+H)+.
【０１８６】
実施例５１Ａ
３−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９３】
2010530391.tif 000096
表題化合物を実施例５５Ａと同様に、実施例５０Ａの生成物１.９０ｇ（１３.７ｍｍｏｌ）から合成する。これにより、所望の化合物１.５０ｇ（理論値の８０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.42 (s, ブロード, 1H), 7.23 (dd, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.09 (t, 1H), 2.33 (t, 2H), 1.55-1.44 (m, 2H), 0.87 (t, 3H).
HPLC (方法 6): Rt = 2.72 分.
MS (ESIpos, m/z): 138 (M+H)+.
【０１８７】
実施例５２Ａ
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９４】
2010530391.tif 000097
実施例５１Ａの生成物５００ｍｇ（３.６５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ７.３ｍｌに溶解し、０℃に冷却する。これに、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６１３ｍｇ（５.４７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３０分間撹拌したままにする。次いで、１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン６２４ｍｇ（３.６５ｍｍｏｌ）を添加する。混合物を室温で６時間撹拌し、水を添加し、混合物を酢酸エチルで４回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。精製を分取ＨＰＬＣにより実施する。得られる生成物画分をさらにシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する（溶離剤：ジクロロメタン、次いで１０：１ジクロロメタン／メタノール）。これにより、所望の化合物１５８ｍｇ（理論値の１５％）を固体として得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.97 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 6.26 (t, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.43-2.36 (m, 2H), 1.60-1.48 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
HPLC (方法 5): Rt = 2.19 分.
MS (ESIpos, m/z): 289 (M+H)+.
【０１８８】
実施例５３Ａ
１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−プロピルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９５】
2010530391.tif 000098
実施例５２Ａの生成物１３０ｍｇ（０.４５ｍｍｏｌ）を、先ず、ＴＨＦ４ｍｌに加える。これに、１０％パラジウム／活性炭５０ｍｇを添加し、水素化を、標準圧で、水素雰囲気中、１時間実施する。次いで反応溶液を Celite で濾過し、それを酢酸エチルですすぐ。混合物を減圧下で濃縮し、結晶性の標題化合物１１５ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.25-7.19 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.32 (d, 1H), 6.17 (dd, 1H), 6.11 (t, 1H), 5.75 (s, ブロード, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 1.56 分.
MS (ESIpos, m/z): 259 (M+H)+.
【０１８９】
実施例５４Ａ
２−フルオロ−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン
【化９６】
2010530391.tif 000099
２−ヨード−５−ニトロアニソール２.００ｇ（７.１７ｍｍｏｌ）、（２−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸（A. Bouillon, J.-C. Lancelot, V. Collot, P. R. Bovy, S. Rault, Tetrahedron 2002, 58, 3323-3328.）２.０２ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム１.８１ｇ（２１.５ｍｍｏｌ）および［１,１'−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド１１７ｍｇ（０.１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン４０ｍｌおよび水１０ｍｌの脱気した混合物中で、１時間、１００℃に加熱する。冷却後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で脱色し、濃縮する。シリカゲルのクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）で精製を実施し、所望の生成物１.５５ｇ（理論値の８７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 3.32 (d, 1H), 8.02 (ddd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 4.10 (s, 3H).
HPLC (方法 6): Rt = 3.61 分.
MS (ESIpos, m/z): 249 (M+H)+.
【０１９０】
実施例５５Ａ
３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９７】
2010530391.tif 000100
実施例５４Ａの生成物１.５０ｇ（６.０４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン７５ｍｌおよび４モル濃度塩酸７５ｍｌの混合物中で、終夜加熱する。次いで、混合物を炭酸ナトリウム溶液でアルカリ性にする。沈殿を吸引濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。これにより、所望の化合物１.４３ｇ（理論値の９６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 11.82 (s, ブロード, 1H), 7.85 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 7.44 (dd, 1H), 6.28 (t, 1H), 3.86 (s, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 1.40 分.
MS (ESIpos, m/z): 247 (M+H)+.
【０１９１】
実施例５６Ａ
１−エチル−３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化９８】
2010530391.tif 000101
実施例５５Ａの生成物３５０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ３.５ｍｌに懸濁する。これに炭酸カリウム３９３ｍｇ（２.８４ｍｍｏｌ）およびヨードエタン２６６ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で３時間撹拌したままにする。次いで、それを水と混合し、ジクロロメタンで抽出する。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製する。これにより、表題化合物２２４ｍｇ（理論値の５７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.87-7.81 (m, 2H), 7.78 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.33 (t, 1H), 3.96 (q, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.25 (t, 3H).
HPLC (方法 5): Rt = 1.88 分.
MS (ESIpos, m/z): 275 (M+H)+.
【０１９２】
実施例５７Ａ
３−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−１−エチルピリジン−２（１Ｈ）−オン  ＢＡＹ８２１２９２、ＳＩＲＯ３３７８
【化９９】
2010530391.tif 000102
実施例５６Ａの生成物１９６ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、実施例５３Ａと同様に水素化する。これにより、表題化合物１８４ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.57 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.91 (q, 2H), 3.61 (s, 3H), 1.21 (t, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 0.92 分.
MS (ESIpos, m/z): 244 (M+H)+.
【０１９３】
実施例５８Ａ
３−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１００】
2010530391.tif 000103
実施例５５Ａの生成物３５０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を、実施例５６Ａと同様に、ヨウ化メチル２４２ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）を用いてアルキル化する。これにより、表題化合物３４７ｍｇ（理論値の８８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (d, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.54 (d, 1H), 7.48 (dd, 1H), 6.31 (t, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.48 (s, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 1.77 分.
MS (ESIpos, m/z): 261 (M+H)+.
【０１９４】
実施例５９Ａ
３−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０１】
2010530391.tif 000104
実施例５８Ａの生成物３２０ｍｇ（１.２３ｍｍｏｌ）を、実施例５３Ａと同様に水素化する。これにより、表題化合物３２０ｍｇ（純度８５％、理論値の９６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.57 (dd, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.25 (d, 1H), 6.18 (t, 1H), 6.14 (dd, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 (s, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 0.62 分.
MS (ESIpos, m/z): 231 (M+H)+.
【０１９５】
実施例６０Ａ
１−メチル−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０２】
2010530391.tif 000105
リン酸カリウム１６.１ｇ（７６.１ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）０.３６２ｇ（１.９０ｍｍｏｌ）を先ず加え、器具をベイクアウトし（baked out）、次いでアルゴンでフラッシュする。ジオキサン２００ｍｌ中の１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン１０.０ｇ（３８.１ｍｍｏｌ）、１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン６.５１ｇ（５７.０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチレンジアミン０.３９４ｇ（３.８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃で撹拌する。１９時間後、冷却後、混合物を珪藻土で吸引濾過し、次いで酢酸エチル１００ｍｌで３回洗浄する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２：１→１：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物５.９４ｇ（理論値の６３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.12 (d, 1H), 8.04 (dd, 1H), 7.43 (d, 1H), 3.78-3.61 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.10-2.01 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.73 分.
MS (DCI, m/z): 250 (M+H)+.
【０１９６】
実施例６１Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０３】
2010530391.tif 000106
実施例６０Ａ６０ｍｇ（０.２４ｍｍｏｌ）を、エタノール１０ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素１００ｍｇと混合する。水素化を、室温で、水素雰囲気中、標準圧下で１８時間実施する。続いて、混合物を珪藻土で濾過し、エタノールで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。生成物（５１ｍｇ）をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.71 (d, 1H), 6.39-6.27 (m, 2H), 4.88 (br.s, 2H), 3.48-3.37 (m, 1H), 3.35-3.19 (m, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.03-1.92 (m, 5H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.29 分.
MS (ESIpos, m/z): 220 (M+H)+.
【０１９７】
実施例６２Ａ
１−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０４】
2010530391.tif 000107
ＤＭＦ１５ｍｌ中の１−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン４５０ｍｇ（３.９４ｍｍｏｌ）を、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド６６３ｍｇ（５.９１ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン７４２ｍｇ（４.３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。２時間後、混合物を水１５０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液８ｍｌと混合し、酢酸エチル各３０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水３０ｍｌで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製する（１：５→１：１０シクロヘキサン／酢酸エチル）。これにより、所望の化合物４５７ｍｇ（理論値の４３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.85 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (t, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 2.84 (s, 3H),  2.05-1.93 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.57 分.
MS (DCI, m/z): 266 (M+H)+.
【０１９８】
実施例６３Ａ
１−（４−アミノ−２−メトキシフェニル）−３−メチルテトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０５】
2010530391.tif 000108
実施例６２Ａ４３０ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５０ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素１００ｍｇと混合する。水素化を、室温で、水素雰囲気中、標準圧下で、１８時間実施する。続いて、混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物（４０１ｍｇ）をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.69 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.06 (dd, 1H), 5.00 (br.s, 2H), 3.65 (s, 3H), 3.37-3.25 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.00-1.91s (m, 2 H).
HPLC (方法 1): Rt = 2.88 分.
MS (ESIpos, m/z): 236 (M+H)+.
【０１９９】
実施例６４Ａ
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０６】
2010530391.tif 000109
１−（２−ヒドロキシエチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン（特許；Chem. Werke Huels; DE 1121617; 1962; Chem.Abstr.; EN; 56; 11601g; 1962）３４.３ｇ（２３７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ６１２ｍｌに溶解し、トリエチルアミン３６.１ｇ（３５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ１.４５ｇ（１１.９ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（クロロ）ジフェニルシラン８５.０ｇ（３０９ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１８時間撹拌する。次いで、混合物を水２０００ｍｌに添加し、ジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を水で２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をアセトニトリルから再結晶する。これにより、所望の化合物７１.９ｇ（理論値の７８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.67-7.58 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 6H), 6.17 (br.s, 1H), 3.70 (t, 2H), 3.40-3.26 (m, 4H), 3.17-3.05 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 2H), 0.99 (s, 9H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.86min.
MS (ESIpos, m/z): 383 (M+H)+.
【０２００】
実施例６５Ａ
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２−メチル−４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０７】
2010530391.tif 000110
ＤＭＦ９ｍｌ中の実施例６４Ａ７５０ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）を、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３０ｍｇ（２.９４ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン３３５ｍｇ（２.１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌する。５時間後、反応溶液を冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌを含む水１００ｍｌの溶液に添加する。次いで、混合物を酢酸エチル各７０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水１００ｍｌで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（３：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物１３５ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 5.17 分.
MS (DCI, m/z): 518 (M+H)+.
【０２０１】
実施例６６Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１０８】
2010530391.tif 000111
実施例６５Ａ２２９ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。室温で、水素雰囲気中、標準圧下、４時間、水素化を実施する。続いて、混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物（２３０ｍｇ、純度６７％）をさらに精製せずにさらに変換する。
HPLC (方法 2): Rt = 4.61 分.
MS (DCI, m/z): 488 (M+H)+.
【０２０２】
実施例６７Ａ
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１０９】
2010530391.tif 000112
アセトニトリル６ｍｌ中の実施例６６Ａの生成物２１５ｍｇ（０.４２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物１０５ｍｇ（０.４８６ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に過塩素酸マグネシウム１４８ｍｇ（０.６６３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１８時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール１７９ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ５ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌する。３時間後、混合物を冷却し、次いで水５０ｍｌに添加する。酢酸エチル５０ｍｌの添加後、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製する。これにより、所望の化合物２４１ｍｇ（理論値の７４％）を得る。
HPLC (方法 2): Rt = 5.16 分.
MS (ESIpos, m/z): 731 (M+H)+.
【０２０３】
実施例６８Ａ
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−（２−クロロ−４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１０】
2010530391.tif 000113
ＤＭＦ６ｍｌ中の実施例６４Ａ５００ｍｇ（１.３１ｍｍｏｌ）を、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２２０ｍｇ（１.９６ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。２−クロロ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン２５２ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。２２時間後、反応溶液を冷却し、水５０ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液８ｍｌの溶液に添加する。次いで、混合物を酢酸エチル各３０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水３０ｍｌで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物２００ｍｇ（理論値の２８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.34 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 7.68-7.62 (m, 5H), 7.51-7.42 (m, 6H), 3.76 (t, 2H), 3.58-3.41 (m, 6H), 2.07 (tt, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.78 分.
MS (DCI, m/z): 538 (M+H)+.
【０２０４】
実施例６９Ａ
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１１】
2010530391.tif 000114
実施例６８Ａ３８６ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。室温で、水素雰囲気中、標準圧下で、２時間水素化を実施する。続いて、混合物を濾過し、ＴＨＦで３回洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物（３６５ｍｇ、純度８０％）をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.66-7.60 (m, 4H), 7.51-7.40 (m, 6H), 6.88 (d, 1H), 6.62 (d, 1H), 6.45 (dd, 1H), 5.33 (br.s., 2H), 3.77-3.68 (m, 2H), 3.50-3.30 (m, 6H), 2.05-1.94 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.71 分.
MS (ESIpos, m/z): 508 (M+H)+.
【０２０５】
実施例７０Ａ
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−クロロフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１２】
2010530391.tif 000115
アセトニトリル８ｍｌ中の実施例６９Ａの生成物３６４ｍｇ（０.７１８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物１７２ｍｇ（０.７８９ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に過塩素酸マグネシウム２４０ｍｇ（１.０７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１５時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール２９１ｍｇ（１.７９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌する。３時間後、混合物を冷却し、次いで水７０ｍｌおよび酢酸エチル５０ｍｌで希釈する。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製する。これにより、所望の化合物３６６ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (dd, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.66-7.58 (m, 5H), 7.48-7.36 (m, 7H), 7.31 (d, 1H), 7.21-7.16 (m, 1H), 4.89-4.78 (m., 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.60 (t, 2H), 3.52-3.38 (m, 6H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.26 分.
MS (ESIpos, m/z): 751 (M+H)+.
【０２０６】
実施例７１Ａ
１−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−３−［４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］テトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１３】
2010530391.tif 000116
ＤＭＦ１３００ｍｌ中の実施例６４Ａ７１.８ｇ（１８７ｍｍｏｌ）を、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３１.６ｇ（２８１ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。ＤＭＦ１００ｍｌ中の１−フルオロ−４−ニトロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゼン４３.２ｇ（２０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。１８時間後、反応溶液を水２０００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液５０ｍｌと混合する。相分離後、水相を酢酸エチル各５００ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水５００ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（５：１→２：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物３１.３ｇ（理論値の２８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.56 (dd, 1H), 8.45 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.68-7.60 (m, 4H), 7.51-7.39 (m, 6H), 3.80-3.62 (m, 3H), 3.58-3.44 (m, 3H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.05 (tt, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.50 分.
MS (ESIpos, m/z): 572 (M+H)+.
【０２０７】
実施例７２Ａ
１−［４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）テトラヒドロ−ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１１４】
2010530391.tif 000117
実施例７１Ａ２１.２ｇ（３７.１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ７００ｍｌに溶解し、パラジウム／炭素２００ｍｇと混合する。室温で、水素雰囲気中、標準圧下で、２時間水素化を実施する。続いて、混合物を濾過し、ＴＨＦで３回洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物（２０.５ｇ）をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.68-7.61 (m, 4H), 7.51-7.40 (m, 6H), 6.94 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.75 (dd, 1H), 5.53 (br.s., 2H), 3.77-3.65 (m, 2H), 3.50-3.23 (m, 6H), 2.05-1.92 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 5.41 分.
MS (ESIpos, m/z): 542 (M+H)+.
【０２０８】
実施例７３Ａ
Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝エチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロメチル）フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１１５】
2010530391.tif 000118
アセトニトリル３００ｍｌ中の実施例７２Ａの生成物２０.５ｇ（３７.８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物９.０６ｇ（４１.６ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム１２.７ｇ（５６.７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１５時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール１５.３ｇ（９４.６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ４６２ｍｇ（３.７８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。１５時間後、混合物を水１５００ｍｌに添加し、相を分離し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物１９.７ｇ（理論値の６０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (dd, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.66-7.61 (m, 5H), 7.48-7.38 (m, 7H), 7.19 (d, 1H), 4.89-4.80 (m, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.80-3.68 (m, 2H), 3.65-3.25 (m, 8H), 2.08-1.98 (m, 2H), 1.01 (s, 9H).
HPLC (方法 2): Rt = 6.27 分.
MS (ESIpos, m/z): 785 (M+H)+.
【０２０９】
実施例７４Ａ
１−［２−（エトキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピペリジン−２−オン
【化１１６】
2010530391.tif 000119
ピペリジン−２−オン２４８ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３８ｇ（３.０１ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、実施例３２Ａ５００ｍｇを添加し、混合物を８０℃に１６時間加熱する。混合物を放冷し、飽和塩化ナトリウム溶液と混合する。混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出し、有機相を水で２回、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジメチルスルホキシド５ｍｌに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物１６２ｍｇ（理論値の２３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.3 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.55 (d, 1H), 4.45 (m, 2H), 3.7 (b, 1H), 3.5 (q, 2H), 3.4 (b, 1H), 2.4 (b, 2H), 1.9 (b, 4H), 1.15 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.99 分 
MS (ESIpos): m/z = 279 (M+H)+
【０２１０】
実施例７５Ａ
１−［４−アミノ−２−（エトキシメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン
【化１１７】
2010530391.tif 000120
実施例７４Ａ１６０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物１０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム１８１ｍｇ（２.１７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素２０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に３０分間加熱し、放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物１４７ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.04 分 
MS (ESIpos): m/z = 249 (M+H)+
【０２１１】
実施例７６Ａ
４−（２−メチル−４−ニトロフェニル）−１,４−オキサゼパン−５−オン
【化１１８】
2010530391.tif 000121
リン酸カリウム３.３２ｇ（１５.６ｍｍｏｌ）を、ヨウ化銅（Ｉ）０.５ｇ（２.６ｍｍｏｌ）と、丸底フラスコ中で混合し、ベイクアウトし、アルゴンで満たし、これを交互に繰り返す。続いて、無水ジオキサン１０ｍｌ、１,４−オキサゼパン−５−オン１.５ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）、１−ヨード−２−メチル−４−ニトロベンゼン３.４３ｇ（１３.０ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン０.４６ｇ（５.２１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１１０℃に１５時間加熱する。混合物を放冷し、シリカゲルで濾過し、シリカゲルをジオキサンで洗浄する。合わせた濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物４３０ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.2 (s, 1H), 8.1 (d, 1H), 7.5 (d, 1H), 3.9 (m, 5H), 3.8 (m, 1H), 2.9 (m, 1H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.58 分 
MS (ESIpos): m/z = 251 (M+H)+
【０２１２】
実施例７７Ａ
４−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−１,４−オキサゼパン−５−オン
【化１１９】
2010530391.tif 000122
実施例７６Ａ４３０ｍｇ（１.７２ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物４０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム６５０ｍｇ（１０.３ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱し、４５分後、放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の生成物３７３ｍｇ（理論値の９８％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 1.84 分 
MS (ESIpos): m/z = 221 (M+H)+
【０２１３】
実施例７８Ａ
４−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）−１,４−オキサゼパン−５−オン
【化１２０】
2010530391.tif 000123
ＤＭＳＯ６０ｍｌ中の１,４−オキサパン−５−オン１.５７ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）を、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.３０ｇ（２０.５ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン３.００ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌する。２時間後、加熱浴を除去し、次いで混合物を室温で１８時間撹拌する。次いで、それを水６００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液２００ｍｌに添加し、酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：１シクロヘキサン／酢酸エチル；次いで酢酸エチル）により予精製する。シリカゲルで再度クロマトグラフィーした後（６０：１ジクロロメタン／メタノール）、所望の化合物８３９ｍｇ（理論値の２０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.50 (d, 1H), 8.28 (dd, 1H), 7.66 (d, 1H), 3.92-3.83 (m, 4H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.90-2.81 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.59 分.
MS (DCI, m/z): 316 (M+H)+.
【０２１４】
実施例７９Ａ
４−（２−シクロプロピル−４−ニトロフェニル）−１,４−オキサゼパン−５−オン
【化１２１】
2010530391.tif 000124
アルゴン下、実施例７８Ａ３００ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸３２７ｍｇ（３.８１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）３３ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム４０４ｍｇ（１.９０ｍｍｏｌ）を、トルエン１２ｍｌに懸濁する。混合物を１２０℃で３.５時間、次いで室温で１０時間撹拌する。次いで、それを水２００ｍｌ、酢酸エチル２００ｍｌと混合し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を水で１回洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した後、溶媒を減圧下で除去する。反応生成物（理論値の９８％）をさらに精製せずにさらに変換する。
HPLC (方法 1): Rt = 3.73 分.
MS (DCI, m/z): 277 (M+H)+.
【０２１５】
実施例８０Ａ
４−（４−アミノ−２−シクロプロピルフェニル）−１,４−オキサゼパン−５−オン
【化１２２】
2010530391.tif 000125
実施例７９Ａ３９４ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）を、エタノール２３ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物１.２９ｇ（５.７０ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に２０分間加熱し、次いで反応を水１００ｍｌの添加により終了させる。水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調節し、抽出を酢酸エチルで３回実施する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。続いて、混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物をさらに精製せずにさらに変換する。
LC-MS (方法 3): Rt = 2.13 分.
MS (ESIpos, m/z): 247 (M+H)+.
【０２１６】
実施例８１Ａ
１−（２−ブロモ−４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２３】
2010530391.tif 000126
ＤＭＳＯ３９ｍｌ中のテトラヒドロピリミジノン９１０ｍｇ（９.０９ｍｍｏｌ）を、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.５３ｇ（１３.６ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。２−ブロモ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン２.００ｇ（９.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌する。１８時間後、それを冷却し、水６００ｍｌおよび飽和塩化ナトリウム水溶液１６０ｍｌに添加する。それを酢酸エチル各３００ｍｌで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（６０：１ジクロロメタン／エタノール）により精製する。これにより、所望の化合物４８１ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.46 (d, 1H), 8.24 (dd, 1H), 7.65 (d, 1H), 6.83 (br. s, 1H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.31-3.23 (m, 2H), 2.03-1.90 (m, 2H).
HPLC (方法 5): Rt = 2.84 分.
MS (ESIpos, m/z): 300 (M+H)+.
【０２１７】
実施例８２Ａ
１−（２−エチル−４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２４】
2010530391.tif 000127
アルゴン下、実施例８１Ａ２７８ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）、エチルボロン酸４１０ｍｇ（５.５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム３９３ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）を、トルエン１２ｍｌに懸濁し、１２０℃で撹拌する。２０時間後、混合物をエチルボロン酸４１０ｍｇ（５.５６ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）６４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム３９３ｍｇ（１.８５ｍｍｏｌ）ともう一度混合し、次いで１２０℃で２２時間撹拌する。次いで、混合物を水１００ｍｌおよび酢酸エチル８０ｍｌと混合し、水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。これにより、所望の生成物２２ｍｇ（理論値の７％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.70 分.
MS (DCI, m/z): 250 (M+H)+.
【０２１８】
実施例８３Ａ
１−（４−アミノ−２−エチルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２５】
2010530391.tif 000128
実施例８２Ａ１６.８ｍｇ（０.０６７ｍｍｏｌ）を、エタノール１ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物６０.８ｇ（０.２７０ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に２０分間加熱し、その後反応を水１５ｍｌの添加により終了させる。水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調節し、次いで、抽出を酢酸エチルで３回実施する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液から溶媒を除去する。反応生成物をさらに精製せずに変換する。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.06 分.
MS (ESIpos, m/z): 220 (M+H)+.
【０２１９】
実施例８４Ａ
１−（２−イソプロピル−４−ニトロフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２６】
2010530391.tif 000129
ＤＭＳＯ２１ｍｌ中のテトラヒドロピリミジノン３４７ｍｇ（３.４７ｍｍｏｌ）を、室温で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド５８４ｍｇ（５.２１ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で４５分間撹拌する。１−フルオロ−２−イソプロピル−４−ニトロベンゼン７００ｍｇ（３.８２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で撹拌する。１８時間後、それを冷却し、水２５０ｍｌで希釈する。それを酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：５→１：１０シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物１４０ｍｇ（理論値の１４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.13 (d, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.46 (d, 1H), 6.68 (br. s, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.37-3.21 (m, 2H), 3.14-3.04 (m, 2H), 2.03-1.93 (m, 2H), 1.20 (dd, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.87 分.
MS (DCI, m/z): 264 (M+H)+.
【０２２０】
実施例８５Ａ
１−（４−アミノ−２−イソプロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２７】
2010530391.tif 000130
実施例８４Ａ１３０ｍｇ（０.４９３ｍｍｏｌ）をエタノール８ｍｌに溶解し、塩化スズ二水和物４４５ｇ（１.９７ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を還流に２０時間加熱し、その後、反応を水１００ｍｌの添加により終了させる。水酸化ナトリウム溶液を使用してｐＨを１０に調節し、次いで抽出を酢酸エチルで３回実施する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、濾液から溶媒を除去する。反応生成物（８２ｍｇ）をさらに精製せずに変換する。
HPLC (方法 1): Rt = 2.95 分.
MS (ESIpos, m/z): 234 (M+H)+.
【０２２１】
実施例８６Ａ
１−｛４−ニトロ−２−［（１Ｅ）−プロプ−１−エン−１−イル］フェニル｝ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２８】
2010530391.tif 000131
ピリミジン−２−オン２９５ｍｇ（２.７６ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３７１ｍｇ（３.３ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、実施例３６Ａ５００ｍｇ（２.７６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を５０℃に１６時間加熱する。それを放冷し、不溶性成分を濾過する。溶液を分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物４５ｍｇ（理論値の６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.75 (m, 1H), 8.25-8.5 (m, 2H), 8.1 (m, 1H), 7.8 (d, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.1 (m, 1H), 5.9 (m, 1H), 1.6-1.8 (dd, 3H).
【０２２２】
実施例８７Ａ
１−（４−アミノ−２−プロピルフェニル）テトラヒドロピリミジン−２（１Ｈ）−オン
【化１２９】
2010530391.tif 000132
実施例８６Ａ４４ｍｇ（０.１７ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物８ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム６５ｍｇ（１.０２ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。４５分後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。次いで、それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物４２ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
LC-MS (方法 7): Rt = 2.30 分 
MS (ESIpos): m/z = 234 (M+H)+
【０２２３】
実施例８８Ａ
２−フルオロ−５−ニトロフェノール
【化１３０】
2010530391.tif 000133
三臭化ホウ素（１モル濃度溶液、ジクロロメタン中）１１６ｍｌ（１１６ｍｍｏｌ）を、−１０℃で１時間かけて１−フルオロ−２−メトキシ−４−ニトロベンゼン５.００ｇ（２９.２ｍｍｏｌ）の溶液に、温度が−５℃を超えない速度で滴下して添加する。溶液を０℃で５時間静置し、次いで氷水６００ｍｌにゆっくりと添加し、酢酸エチル１００ｍｌで希釈する。相分離後、水相を酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１０：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物１.４５ｇ（理論値の３０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 10.99 (s, 1H), 7.78 (dd, 1H), 7.73 (ddd, 1H), 7.44 (dd, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.60 分.
MS (DCI, m/z): 174 (M+NH4)+.
【０２２４】
実施例８９Ａ
２−エトキシ−１−フルオロ−４−ニトロベンゼン
【化１３１】
2010530391.tif 000134
実施例８８Ａ１.００ｇ（６.３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１.７６ｇ（１２.７ｍｍｏｌ）と混合する。続いて、ヨードエタン１.１９ｇ（７.６４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。１.５時間後、それを各１００ｍｌのトルエンおよび水と混合し、相を分離し、水相をトルエン各１５０ｍｌで２回抽出する。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。混合物から溶媒を減圧下で除去し、得られる固体を高真空下で乾燥させる。これにより、所望の生成物１.０６ｇ（理論値の８９％）を得る。
1H NMR (400MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.95 (dd, 1H), 7.89 (ddd, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.38 (t, 3H).
GC/MS (方法 9): Rt = 6.42 分.
MS (EI-pos): m/z = 185 (M+H)+.
【０２２５】
実施例９０Ａ
１−（２−エトキシ−４−ニトロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１３２】
2010530391.tif 000135
アルゴン下、ＤＭＦ１２ｍｌ中のピペリジン−２−オン２４３ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）を０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド３３０ｍｇ（２.９５ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。ＤＭＦ３０ｍｌ中の実施例８９Ａ５００ｍｇ（２.７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。１８時間後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液１５０ｍｌに添加し、次いで酢酸エチル各１００ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を水２００ｍｌで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（１：５シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物２５６ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.89-7.81 (m, 2H), 7.50-7.42 (m, 1H), 4.18 (q, 2H), 3.47 (t, 2H), 2.38 (t, 2H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.33 (t, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.93 分.
MS (DCI, m/z): 265 (M+H)+.
【０２２６】
実施例９１Ａ
１−（４−アミノ−２−エトキシフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１３３】
2010530391.tif 000136
実施例９０Ａの生成物２３５ｍｇ（０.８８９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム／活性炭５０ｍｇと混合する。水素雰囲気中、標準圧下で終夜水素化を実施し、次いで混合物を珪藻土で吸引濾過し、ＴＨＦで３回洗浄し、注意深く減圧下で濃縮する。これにより、粗生成物２６２ｍｇを得、これをさらに精製せずに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 6.68 (d, 1H), 6.22 (d, 1H), 6.08 (dd, 1H), 5.06 (s. 2H), 3.88 (q, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 2.33-2.24 (m, 2H), 1.85-1.70 (m, 4H), 1.26 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.37 分.
MS (ESIpos, m/z): 235 (M+H)+.
【０２２７】
実施例９２Ａ
３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−２−オン
【化１３４】
2010530391.tif 000137
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌ中の３−ヒドロキシメチルピペリジン−２−オン５.００ｇ（３８.７ｍｍｏｌ）の溶液を、イミダゾール３.１６ｇ（４６.５ｍｍｏｌ）と、そして滴下してｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリルクロリド１１ｍｌ（４２.６ｍｍｏｌ）と、連続的に混合する。室温で３時間撹拌した後、混合物を約４００ｍｌの水と混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機抽出物を、飽和塩化アンモニウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、混合物を濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去する。得られる残渣を吸引濾過により、シリカゲルを通して、２０：１→１：１シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する。これにより、表題化合物９.４３ｇ（理論値の６６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.69-7.65 (m, 4H), 7.42-7.34 (m, 6H), 5.82 (s, ブロード, 1H), 4.03 (dd, 1H), 3.93 (dd, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.53-2.48 (m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.96-1.87 (m, 2H), 1.78-1.68 (m, 1H), 1.04 (s, 9H).
HPLC (方法 3): Rt = 2.79 分.
MS (ESIpos, m/z): 368 (M+H)+.
【０２２８】
実施例９３Ａ
１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）−３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ピペリジン−２−オン
【化１３５】
2010530391.tif 000138
３−クロロ−４−ヨードアニリン２.７５ｇ（１０.８ｍｍｏｌ）を、無水ジオキサン２０ｍｌに溶解し、実施例９２Ａの化合物４.９８ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）１０３ｍｇ（０５４２ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム４.６１ｇ（２１.７ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ'−ジメチルエチレンジアミン１１６μｌ（１.０８５ｍｍｏｌ）と連続的に混合する。穏やかな真空の適用とアルゴンのフラッシングを繰り返すことにより、還流器具を不活性化する。反応混合物を還流に１５時間加熱する。この時間の後、それを室温に放冷する。それを水と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄する。次いでそれを無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒を減圧下で除去する。かくして得られる粗生成物を、まず吸引濾過により、シリカゲルを通して、２０：１→１：４シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する。これにより、依然として混入物のある生成物３.１２ｇを得、これを分取ＨＰＬＣでアセトニトリル／水混合物を用いてさらに精製する。これにより、表題化合物０.７１ｇ（理論値の１３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.67-7.62 (m, 4H), 7.48-7.40 (m, 6H), 6.91 および 6.81 (2 d, 共に 1H), 6.67 および 6.62 (2 d, 共に 1H), 6.50 および 6.47 (2 dd, 共に, 1H), 5.41 (s, ブロード, 2H), 4.08-4.00 (m, 1H), 3.78-3.73 (m, 1H), 3.50-3.41 (m, 1H), 3.40-3.32 (m, 1H, 水シグナルにより部分的に不明瞭), 2.07-1.96 (m, 3H), 1.92-1.81 (m, 2H), 1.01 および 1.00 (2 s, 共に 9H).
HPLC (方法 5): Rt = 3.26 分.
MS (ESIpos, m/z): 493/495 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２２９】
実施例９４Ａ
Ｎ−［（２Ｒ）−３−（｛４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−クロロフェニル｝−アミノ）−２−ヒドロキシプロピル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１３６】
2010530391.tif 000139
アセトニトリル３ｍｌ中の実施例９３Ａの化合物６６５ｍｇ（１.３５ｍｍｏｌ）および実施例１Ａの化合物３２３ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）の溶液を、過塩素酸マグネシウム４５２ｍｇ（２.０２ｍｍｏｌ）と混合し、室温で１５時間撹拌する。予処理せずに、混合物を、分取ＨＰＬＣで、アセトニトリル／水混合物を用いて精製する。これにより、表題化合物８７１ｍｇ（理論値の９１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.60 (t, 1H), 7.68-7.62 (m, 5H), 7.48-7.40 (m, 6H), 7.18 (d, 1H), 6.97 および 6.86 (2 d, 共に 1H), 6.70 および 6.64 (2 d, 共に 1H), 6.56 および 6.53 (2 dd, 共に, 1H), 5.98 (t, ブロード, 1H), 5.11 (d, 1H), 4.09-4.01 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.51-3.42 (m, 1H), 3.38-3.22 (m, 2H, 水シグナルにより部分的に不明瞭), 3.71-3.08 (m, 1H), 3.00-2.93 (m, 1H), 2.58-2.52 (m, 1H), 2.08-1.96 (m, 3H), 1.91-1.82 (m, 2H), 1.01 および 1.00 (2 s, 共に 9H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.40 分.
MS (ESIpos, m/z): 710/712/714 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３０】
実施例９５Ａ
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−クロロフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１３７】
2010530391.tif 000140
ブチロニトリル３０ｍｌ中の実施例９４Ａの化合物８５０ｍｇ（１.１９６ｍｍｏｌ）およびカルボニルジイミダゾール３８７ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）の溶液を、４−ジメチルアミノピリジン３ｍｇ（０.０２４ｍｍｏｌ）と混合し、還流に加熱する。１５時間後、溶媒の大部分をロータリーエバポレーターで除去する。生成物を、分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水混合物を用いてさらに単離する。これにより、表題化合物６０５ｍｇ（理論値の６９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.80 および 7.72 (2 d, 共に 1H), 7.68 (d, 1H), 7.66-7.63 (m, 4H), 7.52-7.41 (m, 7H), 7.37 および 7.23 (2 d, 共に 1H), 7.19 (d, 1H), 4.88-4.82 (m, 1H), 4.22-4.17 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.89-3.83 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.61-3.37 (m, 3H), 2.64-2.57 (m, 1H), 2.11-2.00 (m, 3H), 1.97-1.86 (m, 2H), 1.02 および 1.00 (2 s, 共に 9H).
HPLC (方法 4): Rt = 3.44 分.
MS (ESIpos, m/z): 736/738/740 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３１】
実施例９６Ａ
３−アリルピペリジン−２−オン
【化１３８】
2010530391.tif 000141
無水テトラヒドロフラン７５ｍｌ中のピペリジン−２−オン５.００ｇ（５０.４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃の温度で、ヘキサン中の１.６モル濃度ｎ−ブチルリチウム溶液６９ｍｌ（１１０ｍｍｏｌ）と滴下して混合する。さらに０℃で１時間後、反応混合物を−７８℃に冷却し、次いで、無水テトラヒドロフラン２５ｍｌ中の臭化アリル５.３ｍｌ（６０.５ｍｍｏｌ）の溶液と滴下して混合する。添加終了後、反応混合物を室温に４５分以内に温める。次いで、水５００ｍｌを添加し、混合物を酢酸エチル各約２００ｍｌで３回抽出する。合わせた有機抽出物を水および飽和塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。これにより、表題化合物４.８９ｇ（理論値の７０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 5.99 (s, ブロード, 1H), 5.83-5.72 (m, 1H), 5.10-5.03 (m, 2H), 3.31-3.27 (m, 2H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2.38-2.24 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.77-1.67 (m, 1H), 1.59-1.51 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.57 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 140 (M+H)+, 157 (M+NH4)+, 174 (M+N2H7)+.
【０２３２】
実施例９７Ａ
３−アリル−１−（４−アミノ−２−クロロフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１３９】
2010530391.tif 000142
実施例９３Ａに記載の方法と同様に、３−クロロ−４−ヨードアニリン６.００ｇ（２３.７ｍｍｏｌ）および実施例９６Ａの化合物４.１１ｇ（２９.６ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物１.５７ｇ（理論値の２５％）を得る。精製を、吸引濾過により、シリカゲルを使用して、２：１→１：２シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて実施する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 6.98 および 6.95 (２個の d, 共に 1H), 6.75 および 6.73 (２個の d, 共に 1H), 6.57 および 6.54 (２個の dd, 共に 1H), 5.90-5.78 (m, 1H), 5.12-5.03 (m, 2H), 3.73 (s, ブロード, 2H), 3.51-3.38 (m, 2H), 2.78-2.68 (m, 1H), 2.53-2.31 (m, 2H), 2.07-1.85 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.88 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 265/267 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３３】
実施例９８Ａ
Ｎ−（（２Ｒ）−３−｛［４−（３−アリル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボキサミド
【化１４０】
2010530391.tif 000143
実施例９４Ａに記載の方法と同様に、実施例９７Ａの化合物１.４０ｇ（５.２９ｍｍｏｌ）を使用して、表題化合物２.０９ｇ（理論値の８２％）を得る。精製を、吸引濾過により、シリカゲルを使用して、５：１→１：４シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて実施する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.32-7.31 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.43-6.39 (m, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 5.12-5.07 (m, 2H), 4.58-4.52 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 1H), 3.71-3.64 (m, 1H), 3.60-3.40 (m, 2H), 3.33-3.30 (m, 2H), 3.01-2.96 (m, 2H), 2.73-2.63 (m, 1H), 2.59-2.48 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2.07-1.86 (m, 3H), 1.80-1.67 (m, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.38 分.
MS (ESIpos, m/z): 482/484/486 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３４】
実施例９９Ａ
３−アリル−１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）ピペリジン−２−オン
【化１４１】
2010530391.tif 000144
実施例９３Ａに記載の方法と同様に、４−ヨード−３−メチルアニリン２.６８ｇ（１１.５ｍｍｏｌ）および実施例９６Ａの化合物２.０ｇ（１４.３ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣの後に、表題化合物１.３１ｇ（理論値の４７％）を得る。
HPLC (方法 1): Rt = 3.76 および 3.98 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 245 (M+H)+, 262 (M+NH4)+.
【０２３５】
実施例１００Ａ
Ｎ−（（２Ｒ）−３−｛［４−（３−アリル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−クロロ−チオフェン−２−カルボキサミド
【化１４２】
2010530391.tif 000145
実施例９４Ａに記載の方法と同様に、実施例９９Ａの化合物１.３ｇ（５.３２ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣの後に、表題化合物９９０ｍｇ（理論値の８３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.60 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.79 および 7.75 (2 d, 共に, 1H), 6.44-6.39 (m, 2H), 5.83-73 (m, 1H), 5.48 および 5.03 (2 s, ブロード, 共に 1H), 5.10-5.05 (m, 2H), 3.81-3.76 (m, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37-3.22 (m, 4H, 水シグナルにより部分的に不明瞭), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.98-2.92 (m, 1H), 2.57-2.47 (m, 1H, DMSOシグナルにより部分的に不明瞭),  2.43-2.35 (m, 1H), 2.33-2.18 (m, 1H), 1.93 および 1.92 (2 s, 共に 3H), 1.92-1.87 (m, 2H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.61-1.53 (m, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.16 分.
MS (DCI, NH3, m/z): 462/464 (35Cl/37Cl) (M+H)+, 479/481 (M+NH4)+.
【０２３６】
実施例１０１Ａ
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−アリル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１４３】
2010530391.tif 000146
実施例９５Ａに記載の方法と同様に、実施例９８Ａの化合物２.０５ｇ（４.２５ｍｍｏｌ）を、ジアステレオマー混合物としての表題化合物１.４４ｇ（理論値の６７％）に変換する。精製を、吸引濾過により、シリカゲルを使用して、５：１→１：３シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて実施する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.72-7.67 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 1H), 7.33-7.31 (m, 1H), 7.23-7.18 (m, 1H), 6.92-6.87 (m, 2H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.12-5.06 (m, 2H), 4.82-4.77 (m, 1H), 4.06-3.98 (m, 1H), 3.82-3.74 (m, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.61-3.42 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.09-1.88 (m, 3H), 1.81-1.63 (m, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.50 分.
MS (ESIpos, m/z): 508/510/512 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３７】
ジアステレオマー混合物を、分取的規模でクロマトグラフィー的に、純粋なジアステレオマーに分離できる。この目的で、実施例１０１Ａの化合物１.１０ｇを溶離剤１６ｍｌに溶解し、４回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、３８６ｍｇ（理論値の３５％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および４１７ｍｇ（理論値の３８％）のジアステレオマー１を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：エタノール＋１％水＋０.２％トリフルオロ酢酸；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間：１０.５分（ジアステレオマー１）、１８.８分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.72 および 7.67 (2 d, 共に 1H), 7.43 および 7.39 (2 dd, 共に 1H), 7.33 および 7.32 (2 d, 共に 1H), 7.22 および 7.19 (2 d, 共に 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81 (t, 1H), 5.88-5.77 (m, 1H), 5.12-5.06 (m, 2H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.71-3.63 (m, 1H), 3.62-3.41 (m, 2H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.62-2.51 (m, 1H), 2.47-2.32 (m, 1H), 2.09-1.90 (m, 3H), 1.82-1.68 (m, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.60 分.
MS (ESIpos, m/z): 508/510/512 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３８】
実施例１０２Ａ
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−アリル−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１４４】
2010530391.tif 000147
実施例９５Ａに記載の方法と同様に、実施例１００Ａの化合物９８０ｍｇ（２.１２ｍｍｏｌ）を、表題化合物７９０ｍｇ（理論値の７６％）に変換する。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41-7.37 (m, 2H), 7.33 および 7.32 (2 d, 共に 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.85-6.77 (m, 1H), 5.87-5.77 (m, 1H), 5.12-5.08 (m, 2H), 4.79-4.70 (m, 1H), 4.03-3.98 (m, 1H), 3.82-3.73 (m, 2H), 3.64-3.50 (m, 2H), 3.44-3.22 (m, 1H), 2.77-2.66 (m, 1H), 2.59-2.51 (m, 1H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.19 および 2.18 (2 s, 共に 3H), 2.09-1.98 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.79-1.68 (m, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.56 分.
MS (ESIpos, m/z): 488/490 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２３９】
実施例１０３Ａ
１−（５−クロロ−２−メチル−４−ニトロフェニル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４５】
2010530391.tif 000148
ＤＭＦ７０ｍｌ中の２−ヒドロキシ−３−メチルピリジン１.５０ｇ（１３.８ｍｍｏｌ）を、０℃でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２.３１ｇ（２０.６ｍｍｏｌ）と混合し、混合物を室温で３０分間撹拌する。２−クロロ−４−フルオロ−５−メチルニトロベンゼン２.８７ｇ（１５.１ｍｍｏｌ）を、室温で撹拌を継続しながら添加する。１７時間後、混合物を水１０００ｍｌと混合し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２：１シクロヘキサン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の化合物２.１５ｇ（理論値の５６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.18 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 6.31 (dd, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.05 分.
MS (DCI, m/z): 279 (M+H)+.
【０２４０】
実施例１０４Ａ
３−メチル−１−｛２−メチル−５−［メチル（プロピル）アミノ］−４−ニトロフェニル｝ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４６】
2010530391.tif 000149
ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例１０３Ａ４００ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）および１−メチルプロピルアミン３１５ｍｇ（４.３１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で撹拌する。４時間後、混合物を水２００ｍｌと混合し、次いで酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣによりアセトニトリル／水混合物を用いて精製する。これにより、所望の化合物２１６ｍｇ（理論値の４８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.77 (s, 1H), 7.70-7.45 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 6.26 (dd, 1H), 3.05 (t, 2 H), 2.72 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.51 (dt, 2H), 0.81 (t, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.36 分.
MS (DCI, m/z): 316 (M+H)+.
【０２４１】
実施例１０５Ａ
１−｛４−アミノ−２−メチル−５−［メチル（プロピル）アミノ］フェニル｝−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４７】
2010530391.tif 000150
実施例１０４Ａ２００ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ５ｍｌおよびエタノール５ｍｌの混合物に溶解する。次いで、酸化白金（ＩＶ）水和物７.７ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、水素雰囲気中、標準圧下で１７時間水素化を実施する。続いて、混合物を濾過し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.37-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 4.86 (s, 2H), 2.71 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.82 (s, 3H), 1.45 (dt, 2H), 1.36 (s, 3H), 0.85 (t, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 1.75 分.
MS (ESIpos, m/z): 286 (M+H)+.
【０２４２】
実施例１０６Ａ
１−｛５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メチル−４−ニトロフェニル｝−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４８】
2010530391.tif 000151
ＤＭＦ１０ｍｌ中の実施例１０３Ａ４００ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ,Ｎ'−トリメチルエタン−１,２−ジアミン８８０ｍｇ（８.６１ｍｍｏｌ）を、１２０℃で撹拌する。２時間後、混合物を水２００ｍｌと混合し、次いでジクロロメタンで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去する。残渣を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水混合物を用いて精製する。これにより、所望の化合物３４９ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.76 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.27 (dd, 1H), 3.18 (t, 2 H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.95 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.66 分.
MS (DCI, m/z): 345 (M+H)+.
【０２４３】
実施例１０７Ａ
１−｛４−アミノ−５−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］−２−メチルフェニル｝−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１４９】
2010530391.tif 000152
実施例１０６Ａ３２５ｍｇ（０.９４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌの混合物に溶解する。次いで、酸化白金（ＩＶ）水和物１１ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で、水素雰囲気中、標準圧下で１７時間水素化を実施する。続いて、混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物をさらに精製せずにさらに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.29-7.25 (m, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.15 (dd, 1H), 5.75 (s, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.39 (t, 2H), 2.21 (s, 6H), 2.02 (s, 3H), 1.83 (s, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.26 分.
MS (DCI, m/z): 315 (M+H)+.
【０２４４】
実施例１０８Ａ
３−メチル−１−（２−メチル−４−ニトロ−５−プロポキシフェニル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５０】
2010530391.tif 000153
実施例１０３Ａ３００ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）および水酸化カリウム１５１ｍｇ（２.６９ｍｍｏｌ）を、１−プロパノール７.５ｍｌ中、６０℃で３０時間撹拌する。次いで、混合物を水２００ｍｌと混合し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過後、溶媒を減圧下で除去する。かくして得られる生成物を、さらに精製せずに変換する。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.92 (s, 1H), 7.47-7.41 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.29 (dd, 1H), 4.09 (t, 2 H), 2.08 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.75-1.66 (m, 2H), 0.95 (t, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.33 分.
MS (DCI, m/z): 320 (M+H)+.
【０２４５】
実施例１０９Ａ
１−（４−アミノ−２−メチル−５−プロポキシフェニル）−３−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５１】
2010530391.tif 000154
実施例１０８Ａ４００ｍｇ（１.３２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ１０ｍｌおよびエタノール１０ｍｌの混合物に溶解する。次いで、酸化白金（ＩＶ）水和物１６ｍｇ（０.０７ｍｍｏｌ）を添加し、水素化を、室温で、水素雰囲気中、標準圧下で３日間実施する。続いて、混合物を濾過し、ＴＨＦで洗浄し、濾液から溶媒を除去する。反応生成物をさらに精製せずにさらに変換する。
HPLC (方法 3): Rt = 1.68 分.
MS (ESIpos, m/z): 273 (M+H)+.
【０２４６】
実施例１１０Ａ
１−ベンジル−３,５−ジクロロピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５２】
2010530391.tif 000155
１,２−ジクロロベンゼン１８８ｍｌ中の塩化オキサリル９２ｇ（７２５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ベンジルアミノアセトニトリル２６.５ｇ（１４５ｍｍｏｌ）を添加する。溶液を６０℃に２０分間、９０℃に６時間加熱する。それを放冷し、この温度で１５時間静置する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルで、シクロヘキサンから５：１シクロヘキサン／酢酸エチルへのグラジエントで溶出する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をジエチルエーテルから結晶化する。これにより、所望の化合物２２ｇ（理論値の６０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 7.4 (m, 3H), 7.35 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 5.1 (s, 2H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.04 分 
MS (ESIpos): m/z = 255 (M+H)+
【０２４７】
実施例１１１Ａ
１−ベンジル−５−クロロ−３−エトキシピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５３】
2010530391.tif 000156
無水エタノール８ｍｌ中の実施例１１０Ａ１.００ｇ（３.９２ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムエトキシド６６０ｍｇ（７.８ｍｍｏｌ）を添加する。２時間後、カリウムエトキシド１６５ｍｇ（１９６ｍｍｏｌ）を添加し、さらに３０分後、さらに１６５ｍｇ（１９６ｍｍｏｌ）のカリウムエトキシドを添加する。さらに３０分後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を水で希釈する。混合物をジクロロメタンで繰り返し抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物１.０ｇ（理論値の９６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 7.4-7.3 (m, 5H), 6.8 (s, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.4 (q, 2H), 1.45 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.27 分 
MS (ESIpos): m/z = 265 (M+H)+
【０２４８】
実施例１１２Ａ
３−エトキシピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５４】
2010530391.tif 000157
実施例１１１Ａ１.４ｇ（５.４ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物２００ｍｌに溶解する。パラジウム／炭素２００ｍｇを添加する。混合物を還流で１時間加熱し、その後、この温度で、さらに２００ｍｇのパラジウム／炭素および２.１ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムを添加する。さらに３０分後、さらに２００ｍｇのパラジウム／炭素および２.１ｇ（３２.５ｍｍｏｌ）のギ酸アンモニウムを添加する。混合物をこの温度でさらに３０分間撹拌し、その後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣をメタノールに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物５７９ｍｇ（理論値の７９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 6.95 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.25 (q, 2H), 1.3 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.17 分 
MS (ESIpos): m/z = 141 (M+H)+
【０２４９】
実施例１１３Ａ
３−エトキシ−１−（２−メチル−４−ニトロフェニル）ピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５５】
2010530391.tif 000158
実施例１１２Ａ３００ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド７ｍｌに溶解し、室温でカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド２８８ｍｇ（２.６ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液を室温で３０分間撹拌し、その後、１−フルオロ−２−メチル−４−ニトロベンゼン３３２ｍｇ（２.１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応溶液を８０℃に２０時間加熱する。それを注意深く水で希釈する。溶液をジクロロメタンで繰り返し抽出する。合わせた有機抽出物を水と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣をメタノールおよびｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルから結晶化する。これにより、所望の化合物４２９ｍｇ（理論値の７２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 8.25 (d, 1H), 8.2 (dd, 1H), 7.4 (d, 1H), 6.95 (d, 1H), 6.65 (d, 1H), 4.5 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.5 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.90 分 
MS (ESIpos): m/z = 276 (M+H)+
【０２５０】
実施例１１４Ａ
１−（４−アミノ−２−メチルフェニル）−３−エトキシピラジン−２（１Ｈ）−オン
【化１５６】
2010530391.tif 000159
実施例１１３Ａ４４５ｍｇ（１.６２ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物６４ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム６１１ｍｇ（９.７ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素５０ｍｇと混合する。混合物を８０℃に加熱する。１時間後、それを放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物４００ｍｇ（理論値の１００％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 7.0 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.8 (d, 1H), 6.5-6.4 (m, 2H), 5.3 (s, 2H), 4.3 (q, 2H), 1.8 (s, 3H) 1.3 (t, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.37 分 
MS (ESIpos): m/z = 246 (M+H)+
【０２５１】
実施例１１５Ａ
１−［２−（メトキシメチル）−４−ニトロフェニル］ピペリジン−２−オン
【化１５７】
2010530391.tif 000160
ピペリジン−２−オン１.３４ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルスルホキシド４０ｍｌに溶解し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１.８２ｇ（１６.２ｍｍｏｌ）と混合する。１時間後、無水ジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解した実施例２７Ａ２.５ｇ（１３.５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に３時間加熱する。反応溶液を放冷し、さらに４８時間静置し、その後、酢酸エチルで希釈し、水および１Ｎ塩酸で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をシリカゲルにアプライし、シリカゲルでシクロヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物を用いて分離する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物６２０ｍｇ（理論値の１７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.25 (m, 2H), 7.6 (d, 1H), 4.35 (m, 2H), 4.0 (q, 2H), 4.0 (b, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.3 (s, 3H) 2.4 (b, 2H).
【０２５２】
実施例１１６Ａ
１−［４−アミノ−２−（メトキシメチル）フェニル］ピペリジン−２−オン
【化１５８】
2010530391.tif 000161
実施例１１５Ａ６３０ｍｇ（２.３８ｍｍｏｌ）を、エタノールと酢酸エチルの１：１混合物５０ｍｌに溶解し、ギ酸アンモニウム７５２ｍｇ（１１.９ｍｍｏｌ）およびパラジウム／炭素６５ｍｇと混合する。混合物を８０℃にさらに３０分間加熱する。それを放冷し、シリカゲルで濾過する。それを酢酸エチルおよびエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物５６０ｍｇ（理論値の９９％）を得る。
LC-MS (方法 6): Rt = 1.19 分 
MS (ESIpos): m/z = 235 (M+H)+
【０２５３】
実施例
実施例１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−クロロ−４−（３−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１５９】
2010530391.tif 000162
アセトニトリル６ｍｌ中の実施例３Ａの生成物２４７ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物２３６ｍｇ（１.０８ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム３３０ｍｇ（１.４８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１７時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール４００ｍｇ（２.４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱する。４時間後、それを水、飽和塩化ナトリウム水溶液および酢酸エチルで希釈する。水相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により予精製する。続いて、分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水混合物で精製し、所望の生成物６５ｍｇ（理論値の１３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.86 (dd, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.07 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.25 (dd, 1H), 4.93-4.82 (m, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65-3.56 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.03 分.
MS (ESIpos, m/z): 494 (M+H)+.
【０２５４】
実施例２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６０】
2010530391.tif 000163
アセトニトリル９ｍｌ中の実施例１６Ａの生成物１０６ｍｇ（０.４６０ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物１１０ｍｇ（０.５０６ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム１５４ｍｇ（０.６９０ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１８時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール１８６ｍｇ（１.１５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ５ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱する。４時間後、それを冷却し、水で希釈する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／エタノール）により精製する。溶媒の除去後、所望の生成物１５０ｍｇ（理論値の６８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.57-7.45 (m, 2H), 7.28-7.13 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.93-4.80 (m, 1H), 4.22 (dd, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 2.00 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.04 分.
【０２５５】
実施例３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−メトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３,５−ジメチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６１】
2010530391.tif 000164
アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例１８Ａの生成物１９５ｍｇ（０.７９９ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物１９１ｍｇ（０.８７８ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム２６７ｍｇ（１.１９７ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で５時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール２５９ｍｇ（１.５９ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ９ｍｇ（０.０８ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に加熱する。２４時間後、混合物を冷却し、水５０ｍｌで希釈する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／エタノール）により精製する。溶媒の除去後、所望の生成物２５８ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
1H NMR 300 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.42-7.32 (m, 2H), 7.20 (dd, 1H), 7.00-6.88 (m, 2H), 6.28 (dd, 1H), 4.91-4.80 (m, 1H), 4.20 (dd, 1H), 3.90-3.82 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.60 (dd, 2H), 1.95 (s, 6H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.05 分.
MS (ESIpos, m/z): 494 (M+H)+.
【０２５６】
実施例４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−エトキシ−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６２】
2010530391.tif 000165
実施例１５Ａ２５０ｍｇ（０.５４４ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド２.５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１５０ｍｇ（１.１ｍｍｏｌ）と混合し、さらに３０分間撹拌する。ヨードエタン１２８ｍｇ（０.８７２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に５時間加熱する。次いで、それをジメチルスルホキシド１ｍｌで希釈し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリルグラジエントで精製する。生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。溶媒の除去後、所望の生成物１０４ｍｇ（理論値の３９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6, δ/ppm): δ = 8.95 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.46 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.03 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.02-3.92 (m, 2H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (t, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.20 分 
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
【０２５７】
実施例４の製造と同様に、対応するハロゲン化アルキルおよび実施例１５Ａを使用して、以下の誘導体を製造する。
実施例５
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−アミノ−２−オキソエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１６３】
2010530391.tif 000166
収量：４１.１ｍｇ（理論値の５３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.49 (m, 2H), 7.48-7.39 (m, 2H), 7.24 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.26 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.03 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 1.88 分 
MS (ESIpos): m/z = 517 (M+H)+
【０２５８】
実施例６
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−メトキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６４】
2010530391.tif 000167
収量：３９.１ｍｇ（理論値の５０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.47 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.10-3.99 (m, 2H), 3.91-3.81 (m, 1H), 3.66 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.09 分 
MS (ESIpos): m/z = 518 (M+H)+
【０２５９】
実施例７
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−メチル−４−［２−オキソ−３−（２−オキソプロポキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６５】
2010530391.tif 000168
収量：２４.８ｍｇ（理論値の３２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.20(d, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 6.20 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.15 (s, 3H), 2.02 (d, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.04 分 
MS (ESIpos): m/z = 516 (M+H)+
【０２６０】
実施例８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−フルオロエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６６】
2010530391.tif 000169
収量：５２.９ｍｇ（理論値の５２％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.0 (t, 1H), 7.7 (d, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.2 (m, 2H), 7.1 (m, 1H), 7.0 (m, 1H), 6.2 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.7 (m, 1H), 4.2 (m, 3H), 3.9 (m, 1H), 3.6 (t, 2H), 2.0 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.23 分 
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+
【０２６１】
実施例９
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロポキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６７】
2010530391.tif 000170
収量：１７.５ｍｇ（理論値の１１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 2H), 7.05 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.77-3.55 (m, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.22-1.16 (m, 6H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.05 分 
MS (ESIpos): m/z = 532 (M+H)+
【０２６２】
実施例１０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−メチル−４−［３−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６８】
2010530391.tif 000171
収量：５０.６ｍｇ（理論値の４３％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.26-7.18 (m, 2H), 7.13-7.07 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.90-4.80 (m, 3H), 4.22 (t, 1H), 3.9-3.84 (m, 1H), 3.64-3.38 (m, 10H), 2.02 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.90 分 
MS (ESIpos): m/z = 586 (M+H)+
【０２６３】
実施例１１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−メチル−４−［３−［２−（メチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１６９】
2010530391.tif 000172
収量：４３.４ｍｇ（理論値の４１％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 8.02-7.95 (m, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.56-4.49 (b, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.25 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.87 分 
MS (ESIpos): m/z = 531 (M+H)+
【０２６４】
実施例１２
Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−［２−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１７０】
2010530391.tif 000173
収量：４０.９ｍｇ（理論値の４０％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.61-7.50 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.02 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.91-3.85 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.27 (s, 9H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.17 分 
MS (ESIpos): m/z = 573 (M+H)+
【０２６５】
実施例１３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−メチル−４−［２−オキソ−３−（２,２,２−トリフルオロエトキシ）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７１】
2010530391.tif 000174
収量：１１.９ｍｇ（理論値の１１％）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): δ = 7.51-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.21-7.18 (m, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.70-6.62 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.66-4.50 (m, 2H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.90-3.82 (m, 2H), 3.76-3.66 (m, 1H), 2.13 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 2.13 分 
MS (ESIpos): m/z = 542 (M+H)+
【０２６６】
実施例１４
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−［２−（ジメチルアミノ）−２−オキソエトキシ］−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７２】
2010530391.tif 000175
収量：５１.７ｍｇ（理論値の４７％）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98  (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.83 (d, 1H), 6.21 (t, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (t, 1H), 3.92-3.84 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.02 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.71 分 
MS (ESIpos): m/z = 545 (M+H)+
【０２６７】
実施例１５
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７３】
2010530391.tif 000176
実施例１５Ａ２.０ｇ（４.３５ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド９ｍｌに溶解し、炭酸カリウム３.６ｇ（２６.１ｍｍｏｌ）と混合し、さらに３０分間撹拌する。混合物をさらに３ｍｌの無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドで希釈し、（２−ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン３.１ｇ（１３.０５ｍｍｏｌ）と混合し、６０℃に７時間加熱する。混合物を放冷し、濾過し、分取ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリルグラジエントで精製する。生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物１.１７ｇ（理論値の５３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98  (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 2H), 7.25-7.17 (m, 2H), 7.05 (dd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.91 (t, 1H), 4.87-4.82 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 4.00-3.84 (m, 3H), 3.75-3.68 (m, 2H), 3.61 (t, 2H), 2.02 (s, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.93 分 
MS (ESIpos): m/z = 504 (M+H)+
【０２６８】
実施例１６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３,５−ジメチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７４】
2010530391.tif 000177
ＤＭＦ２ｍｌ中の実施例２３Ａの生成物１０８ｍｇ（０.２２８ｍｍｏｌ）の溶液を、炭酸カリウム１８９ｍｇ（１.３７ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１時間後、（２−ブロモエトキシ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシラン０.１５ｍｌ（０.６８４ｍｍｏｌ）を滴下して添加し、混合物を６０℃で撹拌する。２時間後、それを冷却し、水５０ｍｌに添加する。相分離後、それを酢酸エチル８０ｍｌで３回抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をジクロロメタン６ｍｌに取り、室温でトリフルオロ酢酸２ｍｌと混合する。室温で２時間後、混合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、水で２回、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、次いで再度水で洗浄する。それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を除去する。反応物がまだ存在するので、残渣をもう一度ジクロロメタン４ｍｌに溶解し、トリフルオロ酢酸１ｍｌと混合する。室温で３.５時間後、混合物をジクロロメタン５０ｍｌで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、そして水で、洗浄する。次いで、それを硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで、溶媒を除去する。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製する。これにより、所望の生成物８３ｍｇ（理論値の７０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.38 (dd, 2H), 7.20 (d, 1H), 6.99-6.90 (m, 2H), 6.26 (dd, 1H), 4.97-4.80 (m, 2H), 4.22 (dd, 1H), 3.95 (dd, 2H), 3.86 (dd, 1H), 3.76-3.70 (m, 2H), 3.60 (dd, 2H), 1.96 (s, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.93 分.
MS (DCI, m/z): 518 (M+H)+.
【０２６９】
実施例１７
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（ジフルオロメトキシ）−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７５】
2010530391.tif 000178
実施例１５Ａ１００ｍｇ（０.１７２ｍｍｏｌ）を、無水Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１.５ｍｌに溶解し、炭酸カリウム１２１ｍｇ（０.８７ｍｍｏｌ）と混合し、３０分間撹拌する。エチルクロロ（ジフルオロ）アセテート６８.９ｍｇ（０.４３５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に６時間加熱する。次いで、それを濾過し、分取ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリルグラジエントで精製する。生成物画分を減圧下で乾燥するまで濃縮し、残渣を減圧下で乾燥させる。これにより、所望の化合物２１ｍｇ（理論値の１９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 9.0 (t, 1H), 7.6 (d, 1H), 7.05 (b, 2H), 7.5 (d, 2H), 7.3 (d, 1H), 7.2 (d, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.3 (t, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.2 (t, 1H), 3.9 (m, 1H), 3.6 (t, 2H), 2.0 (s, 3H).
LC-MS (方法 4): Rt = 2.04 分 
MS (ESIpos): m/z = 510 (M+H)+
【０２７０】
実施例１８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−エトキシ−２−オキソピラジン−１（２Ｈ）−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７６】
2010530391.tif 000179
実施例１１４Ａ４００ｍｇ（１.６３ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル１６ｍｌに溶解し、０℃で、実施例１Ａ４４３ｍｇ（１.７１ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を過塩素酸マグネシウム５４６ｍｇ（２.４５ｍｍｏｌ）と混合し、冷却を止め、混合物を室温で５時間撹拌する。次いで、１,１−カルボニルジイミダゾール５２８ｍｇ（３.２６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を還流で１５時間加熱する。それを放冷し、溶媒を減圧下で留去する。残渣を酢酸エチルに取り、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で、そして飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、それを減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を部分的にアセトニトリルに溶解し、それを分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物２７３ｍｇ（理論値の３４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.30 (q, 2H), 4.21 (t, 1H), 3.90-3.84 (m, 1H), 3.61 (t, 2H), 2.05 (s, 3H), 1.34 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.22 分 
MS (ESIpos): m/z = 489 (M+H)+
【０２７１】
実施例１９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（エトキシメチル）−４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７７】
2010530391.tif 000180
実施例３８Ａ９０ｍｇ（０.３９ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル６ｍｌに溶解し、０℃で実施例１Ａ１２２ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム１３１ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をブチロニトリル９ｍｌで希釈する。次いで、それを１,１−カルボニルジイミダゾール１２７ｍｇ（０.７９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合し、還流で１５時間加熱する。それを放冷し、溶媒を減圧下で留去し、残渣を部分的にアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物３３ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98  (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.56-7.46 (m, 4H), 7.24-7.17 (m, 2H), 6.47 (d, 1H), 6.30 (dt, 1H), 4.90-4.82 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.30 (t, 2H), 1.49-1.36 (m, 2H), 0.71 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.20 分 
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+
【０２７２】
実施例２０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−メチル−４−［２−オキソ−３−（トリフルオロメチル）ピリジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７８】
2010530391.tif 000181
実施例４０Ａ７５０ｍｇ（２.８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル２８ｍｌに溶解し、０℃で実施例１Ａ７３０ｍｇ（３.３６ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム９３６ｍｇ（４.１９ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をブチロニトリル５５ｍｌで希釈する。次いで、混合物を１,１−カルボニルジイミダゾール９０６ｍｇ（５.５９ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン７ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）と混合し、還流で１５時間加熱する。それを放冷し、溶媒を減圧下で蒸留し、残渣を部分的にアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物８２８ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.33 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.47 (t, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.62 (t, 2H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.14 分 
MS (ESIpos): m/z = 512 (M+H)+
【０２７３】
実施例２１
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛５−メチル−４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−［メチル（プロピル）アミノ］−フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化１７９】
2010530391.tif 000182
アセトニトリル５ｍｌ中の実施例１０５Ａの生成物１８０ｍｇ（０.６３１ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物１５１ｍｇ（０.６９４ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム２１１ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１７時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール２５６ｍｇ（１.５８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ７.７ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で１７時間撹拌する。粗製の混合物を分取ＨＰＬＣでアセトニトリル／水混合物で精製する。これにより、所望の生成物１０６ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.04 (t, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.44-7.34 (m, 2 H), 7.22 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.22 (dd, 1H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.00 (ddd, 1H), 3.72-3.50 (m, 3H), 2.90-2.69 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.86 (d, 3H), 1.46-1.31 (m, 2H), 0.80 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.07 分.
MS (DCI, m/z): 529 (M+H)+.
【０２７４】
実施例２２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［５−メチル−４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−２−プロポキシフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８０】
2010530391.tif 000183
アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例１０９Ａの生成物４１５ｍｇ（１.５２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物３６５ｍｇ（１.６８ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に過塩素酸マグネシウム５１０ｍｇ（２.２９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で１７時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール６１７ｍｇ（３.８１ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃で加熱する。４８時間後、混合物から溶媒を除去し、濃縮した濾液を分取ＨＰＬＣによりアセトニトリル／水混合物で精製する。これにより、所望の生成物５８ｍｇ（理論値の７％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.44-7.33 (m, 2H), 7.22 (br.s, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.24 (dd, 1H), 4.88-4.80 (m, 1H), 4.07-3.88 (m, 3H), 3.76-3.53 (m, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.89 (s, 3H), 1.70-1.61 (m, 2H), 0.92 (t, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.43 分.
【０２７５】
実施例２３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（１−エチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−メトキシフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８１】
2010530391.tif 000184
実施例５７Ａの化合物１６０ｍｇ（０.６７ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル６ｍｌに溶解する。混合物を０℃に冷却し、実施例１Ａの化合物１５７ｍｇ（０.７２ｍｍｏｌ）および過塩素酸マグネシウム２１９ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）と混合し、その後、混合物を室温で２０時間撹拌する。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール１５９ｍｇ（０.９８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ８ｍｇ（０.０６５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃に２０時間加熱する。精製を直接的に分取ＨＰＬＣにより実施する。これにより、所望の生成物１９０ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.99 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.25 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.26 (t, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.22 (t, 1H), 3.94 (q, 2H), 3.88 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 1.23 (t, 3H).
HPLC (方法 3): Rt = 1.89 分.
MS (ESIpos, m/z): 488/490 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２７６】
実施例２４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−メトキシ−４−（１−メチル−２−オキソ−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８２】
2010530391.tif 000185
実施例５９Ａの生成物２６０ｍｇ（１.１３ｍｍｏｌ）を、実施例２３と同様に、実施例１Ａの生成物と反応させる。精製を分取ＨＰＬＣにより実施する。これにより、所望の生成物３１０ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.23 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.01 (dd, 1H), 6.24 (t, 1H), 4.89-4.81 (m, 1H), 4.23 (t, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 3.46 (s, 3H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.99 分.
MS (ESIpos, m/z): 474/476 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２７７】
実施例２５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−メトキシ−４−（２−オキソ−１−プロピル−１,２−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８３】
2010530391.tif 000186
実施例５３Ａの生成物１１０ｍｇ（０.４３ｍｍｏｌ）を、実施例２３と同様に、実施例１Ａの生成物と反応させる。精製を分取ＨＰＬＣで実施する。これにより、所望の生成物１１３ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 9.00 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.19 (t, 1H), 4.91-4.83 (m, 1H), 4.25 (t, 1H), 3.90 (dd, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 (t, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H), 1.50-1.48 (m, 2H), 0.91 (t, 3H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.43 分.
MS (ESIpos, m/z): 502/504 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２７８】
実施例２６
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−エトキシ−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８４】
2010530391.tif 000187
アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例９１Ａ生成物２２０ｍｇ（０.９３９ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物２２４ｍｇ（１.０３ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム３１４ｍｇ（１.４１ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で５時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール３８０ｍｇ（２.３５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１１ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。１８時間後、それを水１００ｍｌで希釈する。水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。続いて、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製し、所望の生成物１３７ｍｇ（理論値の３０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.98 (dd, 1H), 4.90-4.78 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.99 (q, 2H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.44-3.35 (m, 2H), 2.37-2.28 (m, 2H), 1.88-1.77 (m, 4H), 1.30 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 4.03 分.
MS (ESIpos, m/z): 478 (M+H)+.
【０２７９】
実施例２７
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（メトキシメチル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８５】
2010530391.tif 000188
実施例１１６Ａ５６０ｍｇ（２.３９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル２４ｍｌに溶解し、０℃で、実施例１Ａ６２４ｍｇ（２.８７ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム８００ｍｇ（３.８９ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ブチロニトリル５０ｍｌに溶解し、次いで１,１−カルボニルジイミダゾール７７５ｍｇ（４.７８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン６ｍｇ（０.０５ｍｍｏｌ）と混合する。還流で１６時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルと混合し、有機相を除去し、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を部分的にジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物５６０ｍｇ（理論値の４９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.59-7.54 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.30 (d, 1H), 4.22-4.14 (m, 2H), 3.90-3.83 (m, 1H), 3.63-3.52 (m, 3H), 3.37-3.27 (m, 4H), 2.40-2.32 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 4H).
LC-MS (方法 5): Rt = 1.93 分 
MS (ESIpos): m/z = 478 (M+H)+
【０２８０】
実施例２８
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（エトキシメチル）−４−（２−オキソピペリジン−１−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８６】
2010530391.tif 000189
実施例７５Ａ１４７ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル６ｍｌに溶解し、０℃で実施例１Ａ１８４ｍｇ（０.７１ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム１９８ｍｇ（０.８９ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣を無水ブチロニトリル１０ｍｌで希釈し、１,１−カルボニルジイミダゾール１９２ｍｇ（１.１８ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン２ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）と混合する。還流で１６時間後、混合物を酢酸エチルと混合し、有機相を除去し、水で２回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で１回、そして飽和塩化ナトリウム溶液で１回洗浄し、乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣を部分的にジメチルスルホキシドに溶解し、精製を分取ＨＰＬＣにより水とアセトニトリルのグラジエントを用いて実施し、生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物１９０ｍｇ（理論値の６５％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.52-7.44 (m, 1H), 7.24-7.17 (m, 2H), 4.87-4.78 (m, 1H), 4.33 (d, 1H), 4.23-4.15 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 1H), 3.64-3.51 (m, 3H), 3.45 (q, 2H), 3.39-3.33 (m, 1H), 2.39-2.30 (m, 2H), 1.88-1.78 (m, 4H) 1.20-1.11 (m, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.06 分 
MS (ESIpos): m/z = 492 (M+H)+
【０２８１】
実施例２９
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−メチル−４−（５−オキソ−１,４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８７】
2010530391.tif 000190
実施例７７Ａ３７３ｍｇ（１.６９ｍｍｏｌ）を無水アセトニトリル２０ｍｌに溶解し、０℃で実施例１Ａ５２６ｍｇ（２.０３ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム５６７ｍｇ（２.５４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで、混合物を減圧下で乾燥するまで濃縮し、ブチロニトリル３０ｍｌに取る。それを１,１−カルボニルジイミダゾール５４９ｍｇ（３.３９ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）と混合し、還流で５時間加熱する。それを放冷し、溶媒を減圧下で蒸留する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物４６２ｍｇ（理論値の５９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.97 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.87-4.79 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.85-3.78 (m, 6H), 3.65-3.56 (m, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.15 (s, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 1.88 分 
MS (ESIpos): m/z = 464 (M+H)+
【０２８２】
実施例３０
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−シクロプロピル−４−（５−オキソ−１,４−オキサゼパン−４−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８８】
2010530391.tif 000191
アセトニトリル１２ｍｌ中の実施例８０Ａの生成物２３６ｍｇ（０.９５ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物２２９ｍｇ（１.０５ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム３２０ｍｇ（１.４４ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で５時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール３８８ｍｇ（２.４０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１２ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１２時間撹拌する。続いて、混合物を水で希釈し、水相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル混合物を用いて精製する。これにより、所望の生成物１３８ｍｇ（理論値の２９％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.94 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.32 (ddd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.16 (ddd, 1H), 3.91-3.72 (m, 6H), 3.67-3.52 (m, 3H), 2.92 (ddd, 1H), 2.69 (ddd, 1H), 1.92-1.84 (m, 1H), 1.01-0.82 (m, 2H), 0.77-0.68 (m, 1H), 0.50-0.41 (m, 1H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.99 分
MS (DCI, m/z): 507 (M+NH4)+.
【０２８３】
実施例３１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−エチル−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１８９】
2010530391.tif 000192
アセトニトリル１ｍｌ中の実施例８３Ａの生成物１２.８ｍｇ（０.０５８ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物１４ｍｇ（０.０６ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液を過塩素酸マグネシウム１９ｍｇ（０.０９ｍｍｏｌ）に添加し、その後、混合物を室温で４.５時間撹拌したままにする。次いで、１,１‘−カルボニルジイミダゾール２３.６ｍｇ（０.１４６ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１ｍｇ（０.０１ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。続いて、混合物をＤＭＳＯと混合し、分取ＨＰＬＣにより、水／アセトニトリル混合物を用いて精製する。これにより、所望の生成物１０ｍｇ（理論値の３６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.95 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42-7.29 (m, 2H), 7.21-7.12 (m, 2H), 6.42 (br. s, 1H), 4.89-4.78 (m, 1H), 4.18 (ddd, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.65-3.48 (m, 4H), 3.40-3.18 (m, 4H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.13 (t, 3H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.98 分
MS (ESIpos, m/z): 463 (M+H)+.
【０２８４】
実施例３２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−イソプロピル−４−（２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９０】
2010530391.tif 000193
アセトニトリル４ｍｌ中の実施例８５Ａの生成物７５ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物７７ｍｇ（０.３５ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム１０７ｍｇ（０.４８２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で５時間撹拌したままにする。次いで、１,１‘−カルボニルジイミダゾール１３０ｍｇ（０.８０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ４ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１８時間撹拌する。続いて、それを水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を減圧下で除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより水／アセトニトリル混合物を用いて精製する。これにより、所望の生成物５１ｍｇ（理論値の３３％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (t, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.29 (ddd, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 6.41 (br. s, 1H), 4.88-4.78 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.86 (dd, 1H), 3.60 (dd, 2H), 3.57-3.48 (m, 1H), 3.31-3.17 (m, 3H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.00-1.89 (m, 2H), 1.18-1.08 (m, 6H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.07 分
MS (ESIpos, m/z): 477 (M+H)+.
【０２８５】
実施例３３
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−２−オキソ−３−［４−（２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）−３−プロピルフェニル］−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９１】
2010530391.tif 000194
実施例８７Ａ４２ｍｇ（０.１８ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル３ｍｌに溶解し、０℃で実施例１Ａ５６ｍｇ（０.２２ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム６０ｍｇ（０.２７ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１５時間撹拌する。溶媒を減圧下で濃縮し、残渣をブチロニトリル５ｍｌで希釈し、１,１−カルボニルジイミダゾール５８ｍｇ（０.３６ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン０.４ｍｇ（０.００４ｍｍｏｌ）と混合する。還流で１５時間後、混合物を放冷し、溶媒を減圧下で留去する。残渣をアセトニトリルに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物４４ｍｇ（理論値の５１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.39-7.29 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 7.14 (d, 1H), 6.45 (br. s, 1H), 4.85-4.79 (m, 1H), 4.17 (t, 1H), 3.86-3.81 (m, 1H), 3.55-3.35 (m, 5H), 2.52-2.48 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.59-1.45 (m, 2H), 0.90 (t, 3H).
LC-MS (方法 6): Rt = 2.10 分 
MS (ESIpos): m/z = 477 (M+H)+
【０２８６】
実施例３４
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−メチル−４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９２】
2010530391.tif 000195
アセトニトリル２ｍｌ中の実施例６１Ａの生成物４５ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物４９.１ｍｇ（０.２２６ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に過塩素酸マグネシウム６８.７ｍｇ（０.３０８ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で３時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール８３.２ｍｇ（０.５１３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ２.５ｍｇ（０.０２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。２４時間後、混合物を水５０ｍｌで希釈し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水混合物を用いて精製する。これにより、所望の生成物６８ｍｇ（理論値の７１％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (dd, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.85-4.76 (m, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.62-3.52 (m, 3H), 3.43-3.25 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.09 分.
MS (DCIpos, m/z): 463 (M+H)+.
【０２８７】
実施例３５
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−メトキシ−４−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９３】
2010530391.tif 000196
アセトニトリル１０ｍｌ中の実施例６３Ａの生成物３５０ｍｇ（１.４９ｍｍｏｌ）の溶液を、実施例１Ａの生成物３５６ｍｇ（１.６４ｍｍｏｌ）と混合する。懸濁液に、過塩素酸マグネシウム４９８ｍｇ（２.２３ｍｍｏｌ）を添加し、その後、混合物を室温で２時間撹拌したままにする。次いで、１,１'−カルボニルジイミダゾール６０３ｍｇ（３.７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ１８ｍｇ（０.１５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で撹拌する。４８時間後、それを水２００ｍｌに添加し、水相を酢酸エチルで３回抽出する。形成される沈殿を濾過し、減圧下で乾燥させる。これにより、所望の生成物２３２ｍｇ（理論値の３２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.97 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H), 4.87-4.77 (m, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.60 (t, 2H), 3.48-3.21 (m, 4H), 2.81 (s, 3H), 1.99  (tt, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.04 分.
MS (ESIpos, m/z): 479 (M+H)+.
【０２８８】
実施例３６
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９４】
2010530391.tif 000197
ＴＨＦ６ｍｌ中の実施例６７Ａの生成物２３２ｍｇ（０.３２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１モル濃度フッ化テトラブチルアンモニウム溶液１９５ｍｇ（０.７４ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、それを水６０ｍｌ、酢酸エチル３０ｍｌおよび塩化ナトリウム溶液６ｍｌと混合し、相を分離する。有機相を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）で予精製する。続いて、分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水混合物を用いて精製し、所望の生成物２９ｍｇ（理論値の１８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (t, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.40-7.31 (m, 2H), 7.19 (d, 1H), 7.13 (d, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.16 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 3.59 (t, 2H), 3.58-3.40 (m, 5H), 3.38-3.22 (m, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.06-1.95 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.91 分.
MS (ESIpos, m/z): 493 (M+H)+.
【０２８９】
実施例３７
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９５】
2010530391.tif 000198
ＴＨＦ９ｍｌ中の実施例７０Ａの生成物３５５ｍｇ（０.４７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１モル濃度フッ化テトラブチルアンモニウム溶液２９０ｍｇ（１.１０ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を室温で２時間撹拌する。次いで、それを水８０ｍｌ、酢酸エチル５０ｍｌおよび塩化ナトリウム溶液６ｍｌと混合し、相を分離する。有機相を酢酸エチルで２回抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濾過後、混合物から溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（２０：１ジクロロメタン／メタノール）により予精製する。続いて分取ＨＰＬＣによりアセトニトリル／水混合物を用いて精製し、所望の生成物３９ｍｇ（理論値の１６％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (t, 1H), 7.73-7.67 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.84 (dddd, 1H), 4.64 (t, 1H), 4.19 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.60 (t, 2H), 3.52-3.33 (m, 6H), 3.33-3.24 (m, 1H), 2.06-1.97 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.95 分.
MS (ESIpos, m/z): 513 (M+H)+.
【０２９０】
実施例３８
５−クロロ−Ｎ−｛［（５Ｓ）−３−｛４−［３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソテトラヒドロピリミジン−１（２Ｈ）−イル］−３−（トリフルオロ−メチル）フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル］メチル｝チオフェン−２−カルボキサミド
【化１９６】
2010530391.tif 000199
ＴＨＦ２２５ｍｌ中の実施例７３Ａの生成物８.８８ｇ（１１.３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ中の１モル濃度フッ化テトラブチルアンモニウム溶液６.９５ｇ（２６.６ｍｍｏｌ）と混合する。混合物を室温で４５分間撹拌する。次いで、それから溶媒を除去し、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィー（４０：１→１０：１ジクロロメタン／メタノール）により精製する。これにより、所望の生成物５.２４ｇ（理論値の８０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 8.96 (dd, 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.75-7.66 (m, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.63 (t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 3.63-3.22 (m, 10H), 2.06-1.97 (m, 2H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.03 分.
MS (ESIpos, m/z): 547 (M+H)+.
【０２９１】
実施例３９
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化１９７】
2010530391.tif 000200
各１ｍｌのテトラヒドロフランおよび水の混合物中の実施例１０１Ａの化合物１００ｍｇ（０.１９７ｍｍｏｌ）の溶液を、ｔｅｒｔ−ブタノール中の２.５％四酸化オスミウム溶液４９μｌ（０.００４ｍｍｏｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム１２６ｍｇ（０.５９ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を室温で１６時間撹拌する。続いて、それを約５ｍｌの水で希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を、各１ｍｌのテトラヒドロフランおよび水の混合物に再度溶解し、水素化ホウ素ナトリウム８ｍｇ（０.２ｍｍｏｌ）と混合する。室温で１時間撹拌した後、混合物を水約５ｍｌで再度希釈し、ジクロロメタンで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液から溶媒をロータリーエバポレーターで除去する。得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより、アセトニトリル／水混合物を用いて精製する。これにより、表題化合物５２ｍｇ（理論値の５０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.73 および 7.68 (2 dd, 共に 1H), 7.43 および 7.41 (2 d, 共に 1H), 7.31 (d, 1H), 7.21 および 7.20 (2 d, 共に 1H), 6.89 (d, 1H), 6.80 (t, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.83-3.69 (m, 5H), 3.62-3.47 (m, 2H), 2.71-2.62 (m, 1H), 2.16-1.94 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 2H).
HPLC (方法 5): Rt = 1.96 分.
MS (ESIpos, m/z): 512/514/516 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２９２】
実施例４０
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化１９８】
2010530391.tif 000201
実施例３９のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーにクロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例３９の化合物５０ｍｇを溶離剤３.５ｍｌに溶解し、１回でクロマトグラフィーする。これにより、１３ｍｇ（理論値の２６％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および１６ｍｇ（理論値の３２％）のジアステレオマー２を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：エタノール＋１％水＋０.２％トリフルオロ酢酸；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間：１５.９分（ジアステレオマー１）、１９.３分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.71 (d, 1H), 7.46 および 7.43 (2 dd, 共に 1H), 7.30 (d, 1H), 7.22 および 7.21 (2 d, 共に 1H), 6.91 (d, 1H), 6.61 および 6.59 (2 t, 共に 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.88-3.71 (m, 5H), 3.63-3.45 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 4H), 1.83-1.74 (m, 1H), 1.71 (ブロード, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.07 分.
MS (ESIpos, m/z): 512/514/516 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２９３】
実施例４１
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−クロロフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化１９９】
2010530391.tif 000202
実施例３９のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーにクロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例３９の化合物５０ｍｇを溶離剤３.５ｍｌに溶解し、１回でクロマトグラフィーする。これにより、１６ｍｇ（理論値の３２％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および１３ｍｇ（理論値の２６％）のジアステレオマー１を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：エタノール＋１％水＋０.２％トリフルオロ酢酸；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間：１５.９分（ジアステレオマー１）、１９.３分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.73-7.68 (m, 1H), 7.48-4.41 (m, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.25-7.20 (m, 1H, CHCl3 シグナルにより部分的に不明瞭), 6.90 (d, 1H), 6.67-6.61 (m, 1H), 4.89-4.82 (m, 1H), 4.10-4.01 (m, 1H), 3.88-3.69 (m, 5H), 3.63-3.44 (m, 2H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.28 (ブロード, 1H), 2.16-1.92 (m, 4H), 1.85-1.73 (m, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.07 分.
MS (ESIpos, m/z): 512/514/516 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２９４】
実施例４２
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２００】
2010530391.tif 000203
テトラヒドロフラン１０ｍｌ中の実施例９５Ａの化合物６００ｍｇ（０.８１４ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン中の１モル濃度フッ化テトラブチルアンモニウム溶液８５５μｌ（０.８５５ｍｍｏｌ）と混合する。室温で５時間後、反応混合物を乾燥するまでロータリーエバポレーターで濃縮する。得られる残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより、シリカゲルを使用して、２：１→１：２シクロヘキサン／酢酸エチルを溶離剤として用いて精製する。これにより、表題化合物３４２ｍｇ（理論値の８４％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 7.72 および 7.71 (2 t, 共に 1H), 7.48-7.41 (m, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.64 および 6.60 (m, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 4.07 および 4.05 (2 t, 共に 1H), 3.87-3.73 (m, 5H), 3.60-3.45 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.10-1.96 (m, 3H), 1.76-1.63 (m, 1H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.09 分.
MS (ESIpos, m/z): 498/500/502 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２９５】
実施例４３
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（ヒドロキシメチル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化２０１】
2010530391.tif 000204
実施例４２のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーに、クロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例４６の化合物３２０ｍｇを溶離剤１２ｍｌに溶解し、３回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、１６７ｍｇ（理論値の５２％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および１２８ｍｇ（理論値の４０％）のジアステレオマー２。
方法：カラム：Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：エタノール＋１％水＋０.２％トリフルオロ酢酸；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間：１２.４分（ジアステレオマー１）、２２.３分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.71 (d, 1H), 7.47 および 7.43 (2 d, 共に 1H), 7.30 および 7.28 (2 d, 共に 1H), 7.23 および 7.22 (2 d, 共に 1H, CHCl3 シグナルにより部分的に不鮮明), 6.91 および 6.90 (2 d, 共に 1H), 6.61 および 6.57 (2 t, 共に 1H), 4.89-4.83 (m, 1H), 4.10 および 4.03 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 5H), 3.64-3.44 (m, 2H), 2.72-2.61 (m, 1H), 2.13-1.83 (m, 4H), 1.76-1.64 (m, 1H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.11 分.
MS (ESIpos, m/z): 498/500/502 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２９６】
実施例４４
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド
【化２０２】
2010530391.tif 000205
実施例３９に記載の方法と同様に、実施例１０２Ａの化合物１００ｍｇ（０.２０５ｍｍｏｌ）を使用して、分取ＨＰＬＣの後に、表題化合物６０ｍｇ（理論値の６０％）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.42-7.36 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.67-6.62 (m, 1H), 4.87-4.80 (m, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.88-3.67 (m, 5H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.15-1.73 (m, 7H).
HPLC (方法 2): Rt = 3.94 分.
MS (ESIpos, m/z): 492/494 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０２９７】
実施例４５
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化２０３】
2010530391.tif 000206
実施例４４のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーにクロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例４４の化合物５３ｍｇを、エタノール１０ｍｌに溶解し、２０回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、２０ｍｇ（理論値の３８％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および２４ｍｇ（理論値の４５％）のジアステレオマー２を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：７０：３０エタノール／イソヘキサン；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間（方法１１）：１８.５２分（ジアステレオマー１）；２２.５７分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43-7.37 (m, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.53-6.50 (m, 1H), 4.86-4.81 (m, 1H), 4.33-4.25 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.90-3.65 (m, 5H), 3.61-3.53 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.70-2.61 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15-1.93 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.93 分.
【０２９８】
実施例４６
Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［４−（３−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソピペリジン−１−イル）−３−メチルフェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）−５−クロロチオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化２０４】
2010530391.tif 000207
実施例４４のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーにクロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例４４の化合物５３ｍｇを、エタノール１０ｍｌに溶解し、２０回に分けてクロマトグラフィーする。これにより、２４ｍｇ（理論値の４５％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および２０ｍｇ（理論値の３８％）のジアステレオマー１を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：７０：３０エタノール／イソヘキサン；流速：１５ｍｌ／分；温度：３０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間（方法１１）：１８.５２分（ジアステレオマー１）；２２.５７分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43-7.37 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.10 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.58-6.53 (m, 1H), 4.87-4.81 (m, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 4.10-4.04 (m, 1H), 3.88-3.68 (m, 5H), 3.63-3.53 (m, 1H), 3.48-3.35 (m, 1H), 2.70-2.60 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.14-1.91 (m, 4H), 1.84-1.73 (m, 2H).
HPLC (方法 1): Rt = 3.93 分.
【０２９９】
実施例４７
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛３−クロロ−４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピペリジン−１−イル］フェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化２０５】
2010530391.tif 000208
無水テトラヒドロフラン４ｍｌ中の実施例１０１Ａのジアステレオマー２の生成物２００ｍｇ（０.３９３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で、テトラヒドロフラン中の０.５モル濃度９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナン溶液１.２ｍｌ（０.５９０ｍｍｏｌ）と混合する。滴下による添加が終了した後、反応混合物を還流に２時間加熱する。続いて、それを再度０℃に冷却し、この温度で１０％水酸化ナトリウム溶液１６０μｌ（０.３９３ｍｍｏｌ）および３０％過酸化水素溶液１２１μｌ（１.１８ｍｍｏｌ）と混合する。冷却浴を除去し、一旦反応混合物が室温に達したら、それをさらに約３０分間撹拌したままにする。次いで、それを水２０ｍｌと混合し、酢酸エチルで抽出する。有機抽出物を無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。濾過後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、粗生成物をアセトニトリル／水混合物の分取ＨＰＬＣにより単離する。これにより、反応物（実施例１０２Ａ）９７ｍｇおよび表題化合物６０ｍｇ（理論値の５６％、変換に基づく）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.76 および 7.62 (2 d, 共に 1H), 7.45 および 7.33 (2 dd, 共に 1H), 7.31 (d, 1H), 7.20 および 7.17 (2 d, 共に 1H), 6.96 (s, ブロード, 1H), 6.88 (d, 1H), 4.86-4.78 (m, 1H), 4.01 (四重線, 1H), 3.80 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.70-3.57 (m, 3H), 3.54-3.43 (m, 1H), 2.58-2.51 (m, 1H), 2.13-1.91 (m, 4H), 1.83-1.50 (m, 6H).
HPLC (方法 4): Rt = 2.22 分.
MS (ESIpos, m/z): 526/528/530 (Cl2, 35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０３００】
実施例４８
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド
【化２０６】
2010530391.tif 000209
実施例４７に記載の方法と同様に、実施例１０２Ａの化合物２００ｍｇ（０.４１０ｍｍｏｌ）を、９−ボラビシクロ［３.３.１］ノナンと反応させる。これにより、反応物７７ｍｇおよび表題化合物８４ｍｇ（理論値の６６％、変換に基づく）を得る。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.43-7.31 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.10-7.03 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.81-6.72 (m, 1H), 5.86-5.72 (m, 1H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.05-3.99 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.69-3.61 (m, 2H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.47-3.33 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.18 および 2.17 (2 s, 共に 3H), 2.10-1.87 (m, 4H), 1.79-1.51 (m, 4H).
HPLC (方法 2): Rt = 4.01 分.
MS (ESIpos, m/z): 506/508 (35Cl/37Cl) (M+H)+.
【０３０１】
実施例４９
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー１）
【化２０７】
2010530391.tif 000210
実施例４８のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーに、クロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例４８の化合物３２ｍｇをエタノール２.５ｍｌに溶解し、１回でクロマトグラフィーする。これにより、１４ｍｇ（理論値の４４％）の表題化合物（ジアステレオマー１）および１４ｍｇ（理論値の４４％）のジアステレオマー２を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：７０：３０エタノール／イソヘキサン；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間（方法１１）：１１.６２分（ジアステレオマー１）；１７.０８分（ジアステレオマー２）
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.40-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.77-6.73 (m, 1H), 4.82-4.74 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.69-3.52 (m, 4H), 3.46-3.33 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.36 (s, ブロード, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.13-1.89 (m, 4H), 1.80-1.63 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.03 分.
【０３０２】
実施例５０
５−クロロ−Ｎ−［（（５Ｓ）−３−｛４−［３−（３−ヒドロキシプロピル）−２−オキソピペリジン−１−イル］−３−メチルフェニル｝−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル）メチル］チオフェン−２−カルボキサミド（ジアステレオマー２）
【化２０８】
2010530391.tif 000211
実施例４８のジアステレオマー混合物を、分取的規模で、純粋なジアステレオマーに、クロマトグラフィー的に分離できる。この目的で、実施例４８の化合物３２ｍｇをエタノール２.５ｍｌに溶解し、１回でクロマトグラフィーする。これにより、１４ｍｇ（理論値の４４％）の表題化合物（ジアステレオマー２）および１４ｍｇ（理論値の４４％）のジアステレオマー１を得る。
方法: カラム: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm；溶離剤：７０：３０エタノール／イソヘキサン；流速：１５ｍｌ／分；温度：４０℃；ＵＶ検出：２２０ｎｍ。
保持時間（方法１１）：１１.６２分（ジアステレオマー１）；１７.０８分（ジアステレオマー２）。
1H NMR (400 MHz, CDCl3, δ/ppm): 7.41-7.32 (m, 2H), 7.30 (d, 1H), 7.10-7.05 (m, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.83-4.78 (m, 1H), 4.07-4.01 (m, 1H), 3.87-3.77 (m, 2H), 3.71-3.60 (m, 3H), 3.59-3.51 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.36 (s, ブロード, 1H), 2.18 および 2.17 (2 s, 共に 3H), 2.13-1.90 (m, 4H), 1.79-1.63 (m, 4H).
HPLC (方法 1): Rt = 4.02 分.
【０３０３】
実施例５１
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（メトキシメチル）−４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化２０９】
2010530391.tif 000212
実施例３４Ａ５００ｍｇ（２.０５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル２０ｍｌに溶解し、０℃で、実施例１Ａ６８６ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム６８５ｍｇ（３.０７ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をブチロニトリルに取り、１,１−カルボニルジイミダゾール６６４ｍｇ（４.０１ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン５ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）と混合し、還流で加熱する。１６時間後、同量のＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジンを再度添加し、混合物をもう一度還流で１６時間加熱する。それを放冷し、溶媒を減圧下で蒸留し、混合物をジクロロメタン３００ｍｌで希釈する。ジクロロメタン相を１Ｎ塩酸および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。残渣をＤＭＳＯに溶解し、分取ＨＰＬＣにより水とアセトニトリルのグラジエントを用いて精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物５７６ｍｇ（理論値の５８％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.98 (t, 1H), 7.73-7.65 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.23 (t, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.28-4.08 (m, 3H), 3.95-3.87 (m, 1H), 3.68-3.58 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
LC-MS (方法 3): Rt = 1.88 分 
MS (ESIpos): m/z = 488 (M+H)+
【０３０４】
実施例５２
５−クロロ−Ｎ−（｛（５Ｓ）−３−［３−（エトキシメチル）−４−（３−メチル−２−オキソピリジン−１（２Ｈ）−イル）フェニル］−２−オキソ−１,３−オキサゾリジン−５−イル｝メチル）チオフェン−２−カルボキサミド
【化２１０】
2010530391.tif 000213
実施例３４Ａ３８８ｍｇ（１.５ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル１５ｍｌに溶解し、０℃で、実施例１Ａ４６７ｍｇ（１.８０ｍｍｏｌ）と混合する。過塩素酸マグネシウム５０３ｍｇ（２.２５ｍｍｏｌ）を添加し、冷却を止め、混合物を室温で１６時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去し、残渣をブチロニトリルに取り、１,１−カルボニルジイミダゾール４８７ｍｇ（３.００ｍｍｏｌ）およびＮ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン３.６ｍｇ（０.０３ｍｍｏｌ）と混合し、還流で１５時間加熱する。混合物を放冷し、溶媒を減圧下で蒸留し、残渣をジメチルスルホキシドに溶解し、分取ＨＰＬＣにより、水とアセトニトリルのグラジエントで精製する。生成物画分を合わせ、減圧下で乾燥するまで濃縮する。これにより、所望の化合物３９５ｍｇ（理論値の５２％）を得る。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): δ = 8.99 (t, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.62-7.53 (m, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.20 (d, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.91-4.82 (m, 1H), 4.28-4.14 (m, 3H), 3.93-3.87 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.03 (t, 3H).
LC-MS (方法 5): Rt = 2.15 分 
MS (ESIpos): m/z = 502 (M+H)+
【０３０５】
Ｂ．薬理活性の評価
本発明の化合物の血栓塞栓性障害の処置に対する適合性は、以下のアッセイ系を使用して立証できる：
ａ）試験の説明（インビトロ）
ａ.１）バッファー中でのＸａ因子阻害の測定
上記で列挙した物質のＸａ因子阻害を測定するために、Ｘａ因子基質の変換をヒトＸａ因子の酵素活性の測定に使用する生物学的試験系を構築する。この試験では、Ｘａ因子は、アミノメチルクマリンをペプチド基質から切り離し、これが蛍光により測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０３０６】
試験物質を、様々な濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、ヒトＸａ因子（５０ｍｍｏｌ／ｌトリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ塩化ナトリウム、５ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７.４に溶解して、１.３ｎｍｏｌ／ｌ）と共に、２２℃で３０分間インキュベートする。次いで、基質（５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より）を添加する。３０分間インキュベートした後、サンプルを波長３６０ｎｍで励起し、４６０ｎｍで発光を測定する。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０３０７】
ａ.２）バッファー中でのトロンビン阻害の測定
上記で列挙した物質のトロンビン阻害を測定するために、トロンビン基質の変換をヒトトロンビンの酵素活性の測定に使用する生物学的試験系を構築する。この試験では、トロンビンは、アミノメチルクマリンをペプチド基質から切り離し、これが蛍光により測定される。測定はマイクロタイタープレートで実施する。
【０３０８】
試験物質を、様々な濃度でジメチルスルホキシドに溶解し、ヒトトロンビン（０.０６ｎｍｏｌ／ｌ；５０ｍｍｏｌ／ｌ トリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ塩化ナトリウム、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、ｐＨ７.４に溶解）と共に、２２℃で１５分間インキュベートする。次いで、基質（５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ａｓｐ（ＯＢｚｌ）−Ｐｒｏ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より）を添加する。３０分間インキュベートした後、サンプルを波長３６０ｎｍで励起し、４６０ｎｍで発光を測定する。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０３０９】
ａ.３）選択性の測定
トロンビンおよびＸａ因子の阻害に関して、物質の選択性を立証するために、ＸＩＩａ因子、ＸＩａ因子、トリプシンおよびプラスミンなどの他のヒトセリンプロテアーゼの阻害について、試験物質を調べる。ＸＩＩａ因子（１０ｎｍｏｌ／ｌ、Kordia より）、ＸＩａ因子（０.４ｎｍｏｌ／ｌ、Kordia より）、トリプシン（８３ｍＵ／ｍｌ、Sigma より）およびプラスミン（０.１μｇ／ｍｌ、Kordia より）の酵素活性の測定のために、これらの酵素を溶解し（５０ｍｍｏｌ／ｌ トリスバッファー［Ｃ,Ｃ,Ｃ−トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン］、１００ｍｍｏｌ／ｌ塩化ナトリウム、０.１％ＢＳＡ［ウシ血清アルブミン］、５ｍｍｏｌ／ｌ塩化カルシウム、ｐＨ７.４）、ジメチルスルホキシド中の様々な濃度の試験物質と、そして、試験物質を含まないジメチルスルホキシドと、１５分間インキュベートする。次いで、適当な基質（ＸＩＩａ因子には、Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、トリプシンには、５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、ＸＩａ因子には、５μｍｏｌ／ｌ Ｂｏｃ−Ｇｌｕ（ＯＢｚｌ）−Ａｌａ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem より、プラスミンには、５０μｍｏｌ／ｌ ＭｅＯＳｕｃ−Ａｌａ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＡＭＣ、Bachem より）の添加により酵素反応を開始する。２２℃で３０分間のインキュベーション時間の後、蛍光を測定する（励起：３６０ｎｍ、発光：４６０ｎｍ）。測定された試験物質を含む試験バッチの発光を、試験物質を含まない対照バッチ（ジメチルスルホキシド中の試験物質の代わりに、ジメチルスルホキシドのみ）と比較し、濃度／活性関係から、ＩＣ５０値を算出する。
【０３１０】
ａ.４）血漿サンプルにおける可能性のある阻害剤のＸａ因子阻害活性の測定
Ｘａ因子の阻害を血漿サンプルにおいて測定するために、血漿中に存在するＸ因子を、ガラガラヘビ毒素由来のプロテアーゼにより活性化する。次いで、Ｘａ因子活性または可能性のある阻害剤によるその阻害を、発色基質の添加により測定する。
【０３１１】
様々な濃度の試験物質を、ジメチルスルホキシドに溶解し、レフルダン（refludan）水溶液（１０μｇ／ｍｌ）で希釈する。透明な平底の９６ウェルのプレート中で、クエン酸血漿（Octapharma）３０μｌを、物質希釈物１０μｌと混合する。次いで、塩化カルシウム水溶液バッファー（塩化カルシウムの最終濃度０.０５Ｍ）中のガラガラヘビ毒素（ラッセルクサリヘビ毒液（ＲＶＶ）；ＲＶＶ試薬：Pentapharm 121-06、最終濃度０.６ｍＵ）の溶液２０μｌまたはＲＶＶ試薬を含まない塩化カルシウム水溶液（塩化カルシウムの最終濃度０.０５Ｍ）２０μｌ（刺激されないサンプルの基準として）を添加する。ChromozymX 基質（最終濃度１.６ｍｍｏｌ／ｌ、Bachem L-1565、水に希釈）２０μｌの添加後、サンプルを SpectraFluor Reader で、４０５ｎｍの測定フィルターを使用して、２０分間にわたり毎分、測定する。最大シグナルの約７０％に達するときに（約１２分）、ＩＣ５０値を測定する。
【０３１２】
この試験の代表的な活性データを、下表１に挙げる：
表１
【表２】
2010530391.tif 000214
【０３１３】
ａ.５）血漿サンプルにおける可能性のある阻害剤のトロンビン阻害活性の測定
様々な濃度の試験物質を、ジメチルスルホキシドに溶解し、水で希釈する。白色、平底の９６ウェルのプレート中で、物質希釈物２０μｌを、Ｃａバッファー（２００ｍＭ Ｈｅｐｅｓ＋５６０ｍＭ塩化ナトリウム＋１０ｍＭ塩化カルシウム＋０.４％ＰＥＧ）中のエカリン（ecarin）溶液（エカリン試薬、Sigma E-0504より、最終濃度２０ｍＵ／バッチ）２０μｌまたはＣａバッファー（刺激されない対照として）２０μｌと混合する。さらに、蛍光発生性トロンビン基質（Bachem I-1120 より、最終濃度５０μｍｏｌ／ｌ）２０μｌおよびクエン酸血漿２０μｌ（Octapharma より）を添加し、徹底的に均質化する。プレートを SpectraFluor Reader で、３６０ｎｍの励起フィルターと４６５ｎｍの発光フィルターを使用して、２０分間にわたり毎分、測定する。最大シグナルの約７０％に達するときに（約１２分）、ＩＣ５０値を測定する。
【０３１４】
この試験の代表的な活性データを、下表２に挙げる：
表２
【表３】
2010530391.tif 000215
【０３１５】
ａ.６）トロンビン生成アッセイ（トロンボグラム（thrombogram））
トロンボグラム（Hemker によるトロンビン生成アッセイ）に対する試験物質の効果を、インビトロで、ヒト血漿で測定する（Octaplas（登録商標）、Octapharma より）。Hemker によるトロンビン生成アッセイでは、凝固している血漿におけるトロンビンの活性を、基質Ｉ−１１４０（Ｚ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ＡＭＣ、Bachem）の蛍光切断生成物の測定により決定する。凝固反応を開始するために、Thrombinoscope の試薬（ＰＰＰ試薬：３０ｐＭ組換え組織因子、２４μＭリン脂質、ＨＥＰＥＳ中）を使用する。これらの反応を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で実施する。さらに、Thrombinoscope のトロンビン標準物質を使用する。そのアミド分解活性は、血漿サンプル中のトロンビン活性の算出に必要とされる。
【０３１６】
この試験は、製造業者の指示書（Thrombinoscope BV）に従い実施する：試験物質または溶媒４μｌ、血漿７６μｌおよびＰＰＰ試薬またはトロンビン標準物質２０μｌを、５分間３７℃でインキュベートする。２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ、６０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡおよび１０２ｍＭ塩化カルシウム中の２.５ｍＭトロンビン基質２０μｌを添加した後、トロンビン生成を１２０分間にわたり、２０秒毎に測定する。測定は、３９０／４６０ｎＭフィルター対およびディスペンサーを備えた Thermo Electron の蛍光光度計 (Fluoroskan Ascent）を使用して実施する。Thrombinoscope のソフトウエアを使用して、トロンボグラムを算出し、図表化する。算出されるのは、以下のパラメーターである：遅延時間、ピークまでの時間、ピーク、ＥＴＰ（内因性トロンビン生成能）およびスタートテール（start tail）。
【０３１７】
ａ.７）抗凝血活性の測定
試験物質の抗凝血活性を、インビトロで、ヒト血漿、ウサギ血漿およびラット血漿で測定する。この目的で、０.１１モル濃度のクエン酸ナトリウム溶液をレシーバーとして使用して、クエン酸ナトリウム／血液の混合比１／９で、血液を採取する。血液を採取した直後に、それを徹底的に混合し、１５分間約４０００ｇで遠心分離する。上清をピペットで取る。
【０３１８】
プロトロンビン時間（ＰＴ、同義語：トロンボプラスチン時間、クイック試験）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Neoplastin（登録商標）、Boehringer Mannheim より、または、Hemoliance（登録商標） RecombiPlastin、Instrumentation Laboratory より）を使用して測定する。試験化合物を、血漿と共に、３７℃で、３分間インキュベートする。次いで、トロンボプラスチンの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。プロトロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０３１９】
トロンビン時間（ＴＴ）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Roche のトロンビン試薬）を使用して測定する。試験化合物を、血漿と３７℃で３分間インキュベートする。次いで、トロンビン試薬の添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。トロンビン時間を倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０３２０】
活性化部分トロンボプラスチン時間（ＡＰＴＴ）を、変動する濃度の試験物質または対応する溶媒の存在下で、購入できる試験キット（Roche のＰＴＴ試薬）を使用して測定する。試験化合物を、血漿およびＰＴＴ試薬（セファリン、カオリン）と、３７℃で３分間インキュベートする。次いで、２５ｍＭ 塩化カルシウムの添加により凝固を開始させ、凝固が起こる時間を測定する。ＡＰＴＴを倍増させる試験物質の濃度を決定する。
【０３２１】
ａ.８）トロンボエラストグラフィー（トロンボエラストグラム（thromboelastogram）)
Pentapharm のトロンボエラストグラフＲＯＴＥＭおよびその付属物、カップおよびピンを利用して、トロンボエラストグラフィーを実施する。測定は、事前に Sarstedt 社のクエン酸ナトリウムモノヴェット（monovettes）に採取した全血で実施する。モノヴェット中の血液を、シェーカーを使用して動かし続け、３７℃で３０分間、予めインキュベートする。塩化カルシウム水溶液の２モル濃度原液を調製する。これを０.９％塩化ナトリウム水溶液で１：１０に希釈する。測定のために、この２００ｍＭ塩化カルシウム溶液２０μｌを、先ず、カップに加える（塩化カルシウムの最終濃度１２.５ｍＭ）。物質または溶媒３.２μｌを添加する。全血３００μｌの添加により測定を開始する。添加後、ピペットのチップを使用して、気泡を生成させずに、混合物を短時間ピペットに吸い上げ、再度放出する。測定を２.５時間かけて実施するか、または、線維素溶解が起こったら停止する。評価のために、以下のパラメーターを測定する：ＣＴ（凝固時間／［秒］）、ＣＦＴ（凝固形成時間／［秒］）、ＭＣＦ（最大血餅硬度／［ｍｍ］）およびアルファ角［°］。これらの測定事項を３秒毎に測定し、ｙ軸にＭＣＦ［ｍｍ］、ｘ軸に時間［秒］をとって図表化する。
【０３２２】
ａ.９）血栓に結合した凝固因子トロンビンおよびＸａ因子の阻害
血餅は、抗凝血剤による治療の開始前に、治療中断中に、または、治療にも拘わらず血栓形成の促進を利し得る多量の凝固因子を含有するときに、形成される。これらの凝固因子は、血栓に堅固に結合し、洗い流すことができない。ある種の臨床的状況では、これは、患者にとってのリスクをもたらし得る。下記で実施される試験は、生物学的（血栓促進性）活性を有するトロンビンとＸａ因子の両方を、ヒト血栓において実証できる。
【０３２３】
インビトロで形成される血栓
血栓をインビトロでヒト血漿から形成させ、結合した凝固因子トロンビンおよびＸａ因子の活性について調べる。この目的で、血漿３００μｌを、脂質小胞３０μｌおよび塩化カルシウム水溶液３０μｌと、４８ウェルＭＴＰプレート中で混合し、３０分間インキュベートする。この段階および後続の段階を、３７℃で、一定の振動（３００ｒｐｍ）で実施する。形成される血栓を新しい４８ウェルＭＴＰプレートに移し、０.９％塩化ナトリウム溶液で１０分間にわたり２回洗浄し、洗浄段階中に血栓を濾紙に押し当てる。血栓をバッファーＢ（Owens Veronal Buffer、１％ＢＳＡ）に移し、１５分間インキュベートし、濾紙に押し当て、バッファーＢ中の様々な濃度の試験物質中で３０分間インキュベートする。次いで血餅を上記の通りに２回洗浄する。血栓を押し当て、バッファーＤ：（２４０μｌ Owren's Veronal Buffer、１％ＢＳＡおよび１５.６ｍＭ塩化カルシウム）に移し、０.６μＭプロトロンビンの存在下または非存在下で、４５分間インキュベートする。１％ＥＤＴＡ溶液７５μｌの添加により反応を停止する。トロンビン活性を、血栓中、バッファーＡ（７.５ｍＭ Ｎａ２ＥＤＴＡｘ２Ｈ２Ｏ、１７５ｍＭ塩化ナトリウム、１％ＢＳＡ、ｐＨ８.４）中で、または最終段階の上清中で、別々に測定する。この目的で、基質Ｉ−１１２０を最終濃度５０μＭで使用し、得られる蛍光を蛍光プレートリーダー（３６０／４６５ｎｍ）で測定する。
【０３２４】
この血栓に結合したトロンビンの活性は、治療的に意味のある濃度の選択的Ｘａ因子阻害剤では抑制できない。対照的に、それは、ＩＩａ因子／Ｘａ因子デュアル阻害剤またはＩＩａ因子の参照阻害剤で阻害できる。
【０３２５】
プロトロンビンの添加後、血栓に結合したＸａ因子（プロトロンビナーゼ複合体）が存在するならば、新しいトロンビンが形成され、それは蛍光基質により検出される。この新たなトロンビン形成は、純粋なトロンビン阻害剤により防止され得ない；しかしながら、それは、ＩＩａ因子／Ｘａ因子デュアル阻害剤により、または、選択的なＸａ因子の参照阻害剤により阻害され得る。
【０３２６】
血栓に結合したトロンビン活性の生物学的活性を、蛍光標識されたフィブリノーゲンの添加により試験する。それは、活性トロンビンによりフィブリンに変換され、血栓に結合する。この目的で、血栓を上記の通りに形成させ、Alexa488 で標識されたフィブリノーゲンの溶液（１００μｇ／ｍｌ）２５０μｌおよび１００ｍＭ塩化カルシウム水溶液（様々な濃度の試験物質を含むか、または含まない）３０μｌの中でインキュベートする。上清の蛍光を、蛍光プレートリーダーにおいて、適する波長で測定する。さらに、血栓を４回、各場合で１５分間洗浄し、蛍光顕微鏡で調べる。上清からの蛍光の減少および血栓の蛍光の増加は、ＩＩａ因子／Ｘａ因子デュアル阻害剤により阻害できるが、Ｘａ因子の参照阻害剤では阻害できない。
【０３２７】
インビボ（患者の物質）で形成される心臓内血栓
これらの実験を、心臓外科手術中に患者の左心室から取り出された血栓で繰り返す。この目的で、血栓を解凍し、２片に分ける（湿重量１０−１００ｍｇ）。プロトコールに応じて、血栓を繰り返し洗浄した後に、または、洗浄せずに使用し、上記の方法と同様に、基質Ｉ−１１２０（最終濃度１００μＭ）を使用してトロンビン活性を測定する。
【０３２８】
ａ.１０）エンドトキシン血症（endotoxemic）のマウスおよびラットにおける凝血と臓器機能の障害の特定診断
トロンビン／アンチトロンビン複合体
トロンビン／アンチトロンビン複合体（以後、「ＴＡＴ」と称する）は、凝血活性化により内因性に形成されるトロンビンの尺度である。ＴＡＴは、ＥＬＩＳＡアッセイを使用して測定される（Enzygnost TAT micro, Dade-Behring）。クエン酸血から遠心分離により血漿を得る。ＴＡＴサンプルバッファー５０μｌを、血漿５０μｌに添加し、サンプルを短時間振盪し、室温で１５分間インキュベートする。サンプルを吸引濾過し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。洗浄中に、プレートを軽く叩いて液体を除去する。コンジュゲート溶液（１００μｌ）を添加し、プレートを室温で１５分間インキュベートする。サンプルを吸い出し、ウェルを洗浄バッファー（３００μｌ／ウェル）で３回洗浄する。次いで、発色基質（１００μｌ／ウェル）を添加し、プレートを暗所で、室温で、３０分間インキュベートし、停止溶液を添加し（１００μｌ／ウェル）、色の展開を４９２ｎｍで測定する（Saphire プレートリーダー）。
【０３２９】
臓器機能のパラメーター
ＬＰＳの投与による様々な内部臓器の機能の制限に関して結論を得ることを可能にし、そして、試験物質の治療効果の評価を可能にする、様々なパラメーターを測定する。クエン酸血、または、必要に応じて、リチウム／ヘパリン血を遠心分離し、血漿からパラメーターを測定する。典型的には、以下のパラメーターを測定する：クレアチニン、尿素、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、総ビリルビン、乳酸デヒドロゲナーゼ（ＬＤＨ）、総タンパク質、総アルブミンおよびフィブリノーゲン。これらの値は、腎臓、肝臓、心血管系および血管の機能に関する指標を与える。
【０３３０】
炎症のパラメーター
エンドトキシンにより引き起こされる炎症反応の程度は、血漿中の炎症メディエーター、例えば、インターロイキン（１、６、８および１０）、腫瘍壊死因子アルファまたは単球走化性タンパク質−１の増加により検出できる。この目的で、ＥＬＩＳＡまたはルミネックスシステムを使用し得る。
【０３３１】
ｂ）抗血栓活性（インビボ）の測定
ｂ.１）動静脈シャントおよび出血モデル（組み合わせモデル、ラット）
体重３００−３５０ｇの絶食しているオスのラット（系統：HSD CPB:WU）を、イナクチン（１５０−１８０ｍｇ／ｋｇ）を使用して麻酔する。Christopher N. Berry et al., Br. J. Pharmacol. (1994), 113, 1209-1214 により記載された方法に従い、動静脈シャントにおいて、血栓形成を開始させる。この目的で、左頸静脈および右頸動脈を露出させる。長さ１０ｃｍのポリエチレンチューブ（ＰＥ６０）を使用して、２本の血管を体外シャントにより連結する。中央で、このポリエチレンチューブを、ループを形成するように配列した粗いナイロン糸を含む長さ３ｃｍのさらなるポリエチレンチューブ（ＰＥ１６０）に取り付け、血栓形成性表面を形成させる。体外循環を１５分間維持する。次いでシャントを除去し、血栓を伴うナイロン糸の重さを直ちに測定する。ナイロン糸自体の重量は、実験開始前に測定する。
【０３３２】
出血時間を測定するために、シャント循環を開いた直後に、ラットの尾の先端をカミソリの刃を使用して３ｍｍ切り落とす。次いで、尾を３７℃の温度に維持した生理食塩水中に入れ、傷口からの出血を１５分間にわたり観察する。測定するのは、少なくとも３０秒間の出血停止までの時間（初期出血時間）、１５分間の期間における総出血時間（累積出血時間）、および、回収したヘモグロビンの測光的測定による定量的血液喪失である。
【０３３３】
体外循環を設置し、尾の先端を切り落とす前に、反対側の頸静脈を介して静脈内に、単回ボーラスまたは後続の継続的点滴を伴うボーラスとして、または、咽頭チューブを使用して経口で、試験物質を意識のある動物に投与する。
【０３３４】
ｃ）薬物動態の測定（インビボ）
インビボの薬物動態を測定するために、試験物質を様々な製剤化組成物（例えば、血漿、エタノール、ＤＭＳＯ、ＰＥＧ４００など）またはこれらの可溶化剤の混合物に溶解し、マウス、ラット、イヌまたはサルに静脈内または経口投与する。静脈内投与は、ボーラス注射または点滴として実施する。投与する用量は、０.１ないし５ｍｇ／ｋｇの範囲である。カテーテルを利用して、または、屠殺血漿として、様々な時点で２６時間までの期間にわたり血液サンプルを取る。さらに、いくつかの場合では、臓器、組織および尿のサンプルも取る。試験サンプル中の物質の定量的測定は、問題のマトリックス中で調整した較正サンプルを使用して行う。サンプル中に存在するタンパク質をアセトニトリルまたはメタノールによる沈殿で除去する。次いで、サンプルをＨＰＬＣにより、2300 HTLC システム（Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA）で逆相カラムを使用して、分画する。ＨＰＬＣシステムを、ターボイオンスプレーインターフェース（turbo ion spray interface）を介して、API 3000 Triple Quadropole 質量分析計（Applied Biosystems, Darmstadt, Germany）に繋ぐ。血漿濃度の時間経過を、検証済みの動態分析プログラムを使用して分析する。
【０３３５】
輸送タンパク質に対する物質の親和性は、Ｃａｃｏ−２細胞または特定の輸送体を過剰発現させた細胞を使用する流動アッセイで、インビトロで試験することにより調べる（Troutman MD, Thakker DR, Pharm. Res. 20 (8) 1210- 1224 (2003); Schwab D, Fischer H, Tabatabaei A, Poli S, Huwyler J, J. Med. Chem. 46, 1716-1725 (2003); Merino G, Jonker JW, Wagenaar E, Pulido MM, Molina AJ, Alvarez AI, Schinkel AH, Drug Metab. Dispos. 33 (5) 614- 618 (2005)）。この目的で、細胞を２４または９６ウェルのフィルタープレートで４ないし１５日間培養する。浸透を測定するために、ＨＥＰＥＳバッファー中の物質を頂端側（Ａ）または基底側（Ｂ）で細胞に添加し、混合物を２時間インキュベートする。０時間および２時間後、サンプルをシスおよびトランスのコンパートメントから取り、ＬＣ−ＭＳ／ＭＳにより分析する。Schwab らにより公表された式を使用して、Ｐａｐｐ値を算出する。Ｐａｐｐ（Ｂ−Ａ）／Ｐａｐｐ（Ａ−Ｂ）の比が＞２または＜０.５であるとき、物質を能動輸送されると分類する。
【０３３６】
ｄ）エンドトキシン血症活性の測定（インビボ）
ラットまたはマウスを使用して調査を実施する。マウスモデル（NMRI, 雄）では、ＬＰＳ（大腸菌血清型０５５：Ｂ５、Sigma-Aldrich）を、５０ｍｇ／ｋｇで腹腔内注射する。尾静脈を介して静脈内に、皮下に、腹腔内に、または、胃管を使用して経口で、ＬＰＳ注射の１時間前までに試験物質を投与する。ＬＰＳ投与の４時間後、動物を麻酔し（Ketavet/Rompun）、腹部を外科手術により開く。クエン酸ナトリウム溶液（３.２％ｗ／ｖ）（式：体重（ｇ）／１３に１００μｌを掛ける）を下部大静脈に注射し、血液サンプル（約１ｍｌ）を３０秒後に取る。様々なパラメーター、例えば、血液細胞成分（特に、赤血球、白血球および血小板）、乳酸塩濃度、凝固活性化（ＴＡＴ）、または、臓器機能不全もしくは臓器不全のパラメーター、および、死亡率を、血液から測定する。
【０３３７】
ｅ）ラットのＤＩＣ試験に使用する方法の説明
ＬＰＳ（大腸菌Ｏ５５ Ｂ５、Sigma により製造、ＰＢＳに溶解）を、雄の Wistar ラットに、２５０μｇ／ｋｇの投与量で、尾静脈に静脈内投与する（投与体積２ｍｌ／ｋｇ）。試験物質をＰＥＧ４００／Ｈ２Ｏ６０％／４０％に溶解し、ＬＰＳ注射の３０分前に経口投与する（投与体積５ｍｌ／ｋｇ）。ＬＰＳ注射の１、５または４時間後に、終末的麻酔（Trapanal（登録商標）１００ｍｇ／ｋｇ ｉ.ｐ.）で心臓の穿刺により動物を失血させ、フィブリノーゲン、ＰＴ、ＴＡＴおよび血小板数の測定のために、クエン酸血漿を得る。場合により、肝臓酵素、腎機能パラメーターおよびサイトカインの測定のために、血清を得る。購入できるＥＬＩＳＡ（R&D Systems）により、ＴＮＦαおよびＩＬ−６を測定する。
【０３３８】
臓器機能の直接的パラメーター、例えば、左室圧および右室圧、動脈圧、尿排出、腎灌流および血液ガスおよび酸／塩基状態を測定することも可能である。
【０３３９】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明の化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明の化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）(BASF, Ludwigshafen, Germany より）１０ｍｇおよびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびデンプンの混合物を、５％ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。顆粒を乾燥させ、次いで、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機を使用して打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。ガイドラインとして、打錠力１５ｋＮを打錠に使用する。
【０３４０】
経口懸濁液：
組成：
本発明の化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標）(FMC, Pennsylvania, USA のキサンタンガム）４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁液１０ｍｌは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明の化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０３４１】
経口液剤：
組成：
本発明の化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明の化合物の単回用量１００ｍｇに相当する。
製造：
本発明の化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に、撹拌しながら懸濁する。本発明の化合物が完全に溶解するまで、撹拌を継続する。
【０３４２】
ｉ.ｖ.液剤：
本発明の化合物を、飽和溶解度より低い濃度で、生理的に許容し得る溶媒（例えば、等張塩化ナトリウム溶液、グルコース溶液５％および／またはＰＥＧ４００溶液３０％）に溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェン不含の注射容器に満たす。
【国際調査報告】
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