(57)【要約】  式Ｉの化合物が開示されている。2010540517.tif 000289、ここで、ＸＡ、ｋ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ５Ａ、Ｒ６、Ｒ６Ａ、Ｒ７およびＲ８は、本書に定義されている。式Ｉに包含される化合物には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物、および生体内で代謝されてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤となりうるその他の化合物が含まれる。化合物および医薬品として容認できるそれらの塩は、ＨＩＶ感染の予防または治療およびエイズの予防、治療、またはその発症の遅延に有用である。化合物およびそれらの塩は、薬剤組成物の成分として採用でき、他の抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗生物質またはワクチンと任意的に組み合わせることができる。
2010540517.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010540517.tif 000272
または医薬品として容認できるそれらの塩、（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ＣＨ（ＲＪ）−Ｚであり、ならびにＺは、ＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰであり、
ＲＪは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
ＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＭ）２、またはＣ（Ｏ）ＲＱであり、
Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
ＲＱは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡ、
（１７）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１８）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡ、
（２０）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（２１）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２２）ＨｅｔＢ、または
（２３）Ｏ−ＨｅｔＢ
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、または
（２６）
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ＳＨ、
（ｈ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｊ）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ＣＮ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＨ２、
（ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｑ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｓ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｔ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｕ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｗ）ＳＯ２Ｈ、または
（ｘ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
で置換したＣ１−６アルキル
であり、
あるいは、２つ以上のＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、およびＸＡのうち２つがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｋは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ６は：
【化２】
2010540517.tif 000273
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、これらが結合している炭素とともにＣ３−６シクロアルキル（フェニルで任意に置換され、ここで、フェニルは１から３個のＸＢで任意に置換される。）を形成し、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、および
（２６）
（ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｂ）ＯＨ
（ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＳＨ、
（ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
で置換したＣ１−６アルキル
で構成される群から独立的に選択され、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ｍは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
ｎは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、またはＣ（Ｏ）−ＲＫであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ＲＫは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ、または
（２２）ＨｅｔＢで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル
であり、
それぞれのＡｒｙＡは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、１から４個のＹＢで任意に置換され、それぞれのＹＢは、独立的にＸＢと同一の定義を持ち、
それぞれのＨｅｔＡは、独立的に（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香族環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環であるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ芳香族環（ｉ）または二環式の環（ｉｉ）は、１から４個のＹＣで任意に置換され、ここでそれぞれのＹＣは、独立的にＸＢと同一の定義を持ち、
それぞれのＨｅｔＢは、独立的に４員から７員の飽和もしくは不飽和の、非芳香族複素環で、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から４個のヘテロ原子を持ち、ここでそれぞれのＳは、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化され、またここで、飽和または不飽和の複素環は、そのそれぞれが独立的にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｈ、またはＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で任意に置換される。）。
これは、オリジナルＰＶ請求項１に対応する。
【請求項２】
式Ｉ−Ａの化合物である請求項１に記載の化合物
【化３】
2010540517.tif 000274
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨであり、ならびに
それぞれのＸＡは、独立的に請求項１で定義したとおりであり、
あるいは、２つ以上のＸＡ置換基がフェニル環に存在し、かつ２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているとき、２つのＸＡは、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ６は：
【化４】
2010540517.tif 000275
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、ならびに
ＲＫは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、または
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ
である。）。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｚ、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｚ、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｚであり、ここでＺはＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰであり、ならびにＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
Ｒ６は：
【化５】
2010540517.tif 000276
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるＣ３−５シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換され、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、および
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
で構成される群から独立的に選択され、
ｍは０、１、または２に等しい整数であり、
ｎは０、１、または２に等しい整数であり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
で置換したＣ１−３アルキル
であり、
ｋは０、１、または２に等しい整数であり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＢであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で任意に置換されており、ならびに
ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意に酸化されている。）から構成される群から選択される飽和複素環であり、ならびに環はそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である１個または２個の置換基で任意に置換されている、
請求項１に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
これは、オリジナルＰＶ請求項２に対応する。
【請求項４】
式Ｉ−Ａの化合物である請求項３に記載の化合物
【化６】
2010540517.tif 000277
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨであり、
Ｒ６は：
【化７】
2010540517.tif 000278
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
で置換したＣ１−３アルキル
であり、
ｋは０、１、または２に等しい整数であり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、またはＣ（Ｏ）−ＨｅｔＢである。）。
【請求項５】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰであり、ここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
Ｒ６は：
【化８】
2010540517.tif 000279
であり、
Ｒ６ＡはＨであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換され、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
で構成される群から独立的に選択され、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
であり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項３に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であり、ただしＲ５ＡがＣＨ３のときにはＲ５はＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
Ｒ６は：
【化９】
2010540517.tif 000280
であり、
Ｒ６ＡはＨであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、それらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、
フェニルスルホニル部分に１個または２個のＸＡ基があり、ここで一方のＸＡはフェニル環のパラ位置にあり、かつＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、また他方の任意的なＸＡはフェニル環のメタ位置にあり、かつＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
【化１０】
2010540517.tif 000281
が提供されてもよく、
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項５に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、
Ｒ６ＡはＨであり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でありおよび
Ｒ８はＨである
請求項１、３、５および６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項８】
式ＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物
【化１１】
2010540517.tif 000282
またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物
【化１２】
2010540517.tif 000283
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルである。）。
【請求項１０】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰであり、ここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、
Ｒ６は：
【化１３】
2010540517.tif 000284
であり、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
で構成される群から独立的に選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
であり、
ｋは、０、１、または２であり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項９に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、
Ｒ６は：
【化１４】
2010540517.tif 000285
であり、
フェニルスルホニル部分に１個または２個のＸＡ基があり、ここで一方のＸＡはフェニル環のパラ位置にあり、かつＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、また他方の任意的なＸＡはフェニル環のメタ位置にあり、かつＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
【化１５】
2010540517.tif 000286
が提供されてもよく、
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項１０に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でありおよび
Ｒ８はＨである
請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１３】
式ＩＶの化合物である請求項９に記載の化合物
【化１６】
2010540517.tif 000287
またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１４】
式Ｖの化合物である請求項１３に記載の化合物
【化１７】
2010540517.tif 000288
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
ＸＡは、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
で構成される群から独立的に選択され、
ｍは０、１、または２に等しい整数であり、
ｎは、０、１、または２に等しい整数である。）。
【請求項１５】
Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である
請求項１４に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１６】
ｍおよびｎは、どちらも０またはどちらも１のいずれかであり、またＸＢおよびＸＣは（ｉ）どちらもＦかつどちらもパラ置換基、（ｉｉ）どちらもＦかつどちらもメタ置換基、または（ｉｉｉ）どちらもＣｌかつどちらもパラ置換基である、請求項１４または請求項１５のいずれかに記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１７】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチル｝−３，３−ジフェニルプロパンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−ヘキシル）−アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ヘキシル）−３，３−ジフェニルプロパンアミド、
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）−スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩、
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｒ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎａ−（メトキシカルボニル）−ｂ−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−プロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−プロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−ブロモフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［３−フルオロ−４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−シクロプロピルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−５−［｛［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−１−（１−ナフチルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［２−（｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−１−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−β−フェニル−Ｎα−［（ピリジン−４−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［２−（｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−２−オキソ−１−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）エチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２，３−ジクロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（（３−フルオロプロピル）｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（シクロブチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝−（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−ビニルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−ビニルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（ペンタフルオロエチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−エチニル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝アミノ）−１−（１−ナフチルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
４−クロロ−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンアミド、
３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）−アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（１−｛（４Ｓ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝シクロペンチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝シクロブチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
から構成される群から選択される化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１８】
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［３−フルオロ−４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−シクロプロピルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
から構成される群から選択される、請求１７に記載の化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩の有効量、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項２０】
ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延を必要とする被験者におけるＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延のための方法であって、被験者に請求項１から１８のいずれかによる化合物または医薬品として容認できるその塩を有効量投与する手順で構成される、方法。
【請求項２１】
ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延を必要とする被験者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延のための薬剤を調製するために使用する、請求項１から１８のうちどれかによる化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一定のリジンスルホンアミド誘導体およびその医薬品として容認できる塩に関連する。これらの誘導体には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物があるほか、生体内で代謝されてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤になりうるものもある。化合物は、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ複製の予防、ＨＩＶ感染およびＨＩＶ複製の治療、エイズの予防、エイズの治療、およびエイズの発症および／または進行の遅延に有用である。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルス、特に、ＨＩＶ  １型（ＨＩＶ−１）ウイルスおよび２型（ＨＩＶ−２）ウイルスとして知られる菌株は、免疫系、ＣＤ４  Ｔ−細胞の破壊と、日和見感染症に対する感受性を伴うことで特徴付けられる病気である後天性免疫不全症候群（エイズ）、およびその前駆型で、持続性全身性リンパ節腫脹、発熱および体重減少などの症状で特徴付けられる症候群であるエイズ関連症候群（「ＡＲＣ」）の病原体である。このウイルスは以前、ＬＡＶ、ＨＴＬＶ−ＩＩＩ、またはＡＲＶとして知られていた。レトロウイルス複製の一般的な特徴は、ウイルスの集合および機能にとって必要な成熟したウイルスタンパク質を生成するための、ウイルスによって符号化されたプロテアーゼによる前駆物質ポリタンパク質の翻訳後の広範な処理である。この処理を阻害することで、通常は感染性ウイルスの生成が阻止される。例えば、「Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，８５：４６８６」では、ＨＩＶ符号化されたプロテアーゼの遺伝的な不活性化により、結果的に未成熟で非感染性のウイルス粒子が生成されることが例証されている。これらの結果は、ＨＩＶプロテアーゼの阻害が、エイズの治療およびＨＩＶ感染の予防または治療について実行可能な方法であることを示している。
【０００３】
ＨＩＶのヌクレオチド配列決定は、１個のＯＲＦ（オープン・リーディング・フレーム）内にｐｏｌ遺伝子が存在することを示す  ［Ｒａｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１３：２７７］。アミノ酸配列の相同性は、ｐｏｌ配列は、逆転写酵素、エンドヌクレアーゼ、ＨＩＶプロテアーゼおよびｇａｇ（これがウイルス粒子のコアタンパク質を符号化）を符号化することの証拠を提示するものである  ［Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４：１２６７、Ｐｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，２３１：１５６７、Ｐｅａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３５１］。
【０００４】
現時点で、いくつかのＨＩＶプロテアーゼ阻害剤が、エイズおよびＨＩＶ感染の治療における臨床用途で認可されているが、これにはインジナビル（ＵＳ５４１３９９９を参照）、アンプレナビル（ＵＳ５５８５３９７）、サキナビル（ＵＳ５１９６４３８）、リトナビル（ＵＳ５４８４８０１）およびネルフィナビル（ＵＳ５４８４９２６）などが含まれる。これらそれぞれのプロテアーゼ阻害剤は、ＨＩＶのｇａｇ−ｐｏｌポリタンパク質前駆物質の切断を防止する、ペプチド由来のペプチド模倣性のウイルスのプロテアーゼの競合的な阻害剤である。チプラナビル（ＵＳ５８５２１９５）は、非ペプチドのペプチド模倣性プロテアーゼ阻害剤で、これもまたＨＩＶ感染の治療用に認可されている。プロテアーゼ阻害剤は、少なくとも１つ、また一般的には少なくとも２つの他のＨＩＶ抗ウイルス薬、特に、ジドブジン（ＡＺＴ）やラミブジン（３ＴＣ）などのヌクレオシド逆転写酵素阻害剤および／またはエファビレンツやネビラピンなどの非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて投与される。例えば、インジナビルは、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤と組み合わせて使用したとき、ＨＩＶウイルス負荷の低減およびＨＩＶ感染患者におけるＣＤ４細胞数の増加に非常に効果的にあることがこれまでに分かっている。例えば、「Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７：７２５−７３３」および「Ｇｕｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７：７３４−７３９」を参照。
【０００５】
プロテアーゼ阻害剤を採用して確立された治療が、ＨＩＶ感染した被験者全員に対する使用に適切なわけではない。例えば、一部の被験者は、副作用のためにこれらの治療に耐えることができない。ＨＩＶ感染した数多くの被験者が、特定のプロテアーゼ阻害剤に対する耐性を発達させることがよくある。従って、ＨＩＶプロテアーゼを阻害する能力があり、またＨＩＶ感染の治療または予防および／またはエイズの治療もしくは予防またはその発症または進行の遅延における使用に適切な、新しい化合物に対するニーズが引続き存在する。
【０００６】
ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼを阻害する性質を持つアミノ酸誘導体、誘導体の調製のためのプロセス、および／または誘導体の治療用途を開示した参考文献には、ＷＯ０１／６８５９３、ＷＯ０２／０６４５５１  Ａ１、ＷＯ０３／０７４４６７  Ａ２、ＷＯ２００４／０５６７６４  Ａ１、ＷＯ２００６／０１２７２５  Ａ１、ＷＯ２００６／１１４００１  Ａ１、ＷＯ２００７／０６２５２６  Ａ１、ＷＯ２００８／０２３２７３  Ａ２、ＷＯ２００８／０７８２００  Ａ２、およびＵＳ７３８８００８  Ｂ２などがある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第５４１３９９９号明細書
【特許文献２】米国特許第５５８５３９７号明細書
【特許文献３】米国特許第５１９６４３８号明細書
【特許文献４】米国特許第５４８４８０１号明細書
【特許文献５】米国特許第５４８４９２６号明細書
【特許文献６】米国特許第５８５２１９５号明細書
【特許文献７】国際公開第０１／６８５９３号
【特許文献８】国際公開第０２／０６４５５１号
【特許文献９】国際公開第０３／０７４４６７号
【特許文献１０】国際公開第２００４／０５６７６４号
【特許文献１１】国際公開第２００６／０１２７２５号
【特許文献１２】国際公開第２００６／１１４００１号
【特許文献１３】国際公開第２００７／０６２５２６号
【特許文献１４】国際公開第２００８／０２３２７３号
【特許文献１５】国際公開第２００８／０７８２００号
【特許文献１６】米国特許第７３８８００８号明細書
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ｋｏｈｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ’ｌ  Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１９８８，８５：４６８６
【非特許文献２】Ｒａｔｎｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８５，３１３：２７７
【非特許文献３】Ｔｏｈ  ｅｔ  ａｌ．，ＥＭＢＯ  Ｊ．１９８５，４：１２６７
【非特許文献４】Ｐｏｗｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ  １９８６，２３１：１５６７
【非特許文献５】Ｐｅａｒｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ  １９８７，３２９：３５１
【非特許文献６】Ｈａｍｍｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７：７２５−７３３
【非特許文献７】Ｇｕｌｉｃｋ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｊ．Ｍｅｄ．１９９７，３３７：７３４−７３９
【発明の概要】
【０００９】
（発明の要約）
本発明は、一定のリジンスルホンアミド誘導体およびその使用、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、ならびにエイズの予防、治療、およびその発症または進行の遅延に関連する。さらに特定すれば、本発明には、式Ｉの化合物
【００１０】
【化１】
2010540517.tif 000003
、
および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ＣＨ（ＲＪ）−Ｚであり、Ｚは、ＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰであり、
ＲＪは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
ＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＭ）２、またはＣ（Ｏ）ＲＱであり、
Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
ＲＱは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡ、
（１７）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１８）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡ、
（２０）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（２１）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２２）ＨｅｔＢ、または
（２３）Ｏ−ＨｅｔＢ、
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、または  
（２６）
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ＳＨ、
（ｈ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｊ）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ＣＮ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＨ２、
（ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｑ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｓ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｔ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｕ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｗ）ＳＯ２Ｈ、または
（ｘ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
で置換したＣ１−６アルキル
であり、
あるいは、２つ以上のＸＡ置換基がフェニル環に存在し、およびＸＡのうち２つがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここでこの複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｋは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ６は：
【００１１】
【化２】
2010540517.tif 000004
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、これらが結合している炭素とともにＣ３−６シクロアルキル（フェニルで任意に置換され、ここで、フェニルは１から３個のＸＢで任意に置換される。）を形成し、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
【００１２】
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、および
（２６）
（ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｂ）ＯＨ
（ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＳＨ、
（ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
で置換したＣ１−６アルキル
で構成される群から独立的に選択され、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ｍは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
ｎは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、またはＣ（Ｏ）−ＲＫであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ＲＫは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ、または
（２２）ＨｅｔＢで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
であり、
それぞれのＡｒｙＡは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、１から４個のＹＢで任意に置換され、それぞれのＹＢは独立的にＸＢと同一の定義を持ち、
それぞれのＨｅｔＡは、独立的に（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香族環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環であるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ芳香族環（ｉ）または二環式の環（ｉｉ）は、１から４個のＹＣで任意に置換され、ここでそれぞれのＹＣは独立的にＸＢと同一の定義を持ち、
それぞれのＨｅｔＢは、独立的に４員から７員の飽和もしくは不飽和の、非芳香族複素環で、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される少なくとも１つの炭素原子および１から４個のヘテロ原子を持ち、ここでそれぞれのＳは、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化され、またここで、飽和または不飽和の複素環は、そのそれぞれが独立的にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｈ、またはＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で任意に置換される。
【００１３】
本発明のその他の実施形態、態様および特徴は、これに続く説明、実施例および添付した請求項にさらに記載されるか、またはそうした説明、実施例および請求項から明白となる。
【発明を実施するための形態】
【００１４】
（発明の詳細な説明）
本発明には、上述の式Ｉの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれる。式Ｉに包含される化合物には、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である化合物、および生体内で代謝されてＨＩＶプロテアーゼ阻害剤となりうるその他の化合物が含まれる。さらに特定すれば、Ｒ２がＣＨ（ＲＪ）−ＯＲＰである式Ｉの化合物は、生体内で医薬品として有効な成分に変換されるプロドラッグであると考えられる。生体内でのプロドラッグの変換としては、酵素触媒性化学反応、代謝性化学反応、および／または自然発生的化学反応（例えば、加溶媒分解）の結果などが考えられる。
【００１５】
明示的に別の意味で記載されていたり、文脈から明瞭でない限り、本発明の化合物は、プロドラッグとして作用するかどうかにかかわらず、式Ｉに包含されるすべての化合物を意味する。
【００１６】
本発明の第１の実施形態（本書では、この代わり「実施形態Ｅ１」ともいう）は、式Ｉの化合物（この代わり、また単に「化合物Ｉ」ともいう）、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである（すなわち、本発明の要約で化合物Ｉで定義したとおり）。
【００１７】
本発明の第２の実施形態（実施形態Ｅ２）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００１８】
本発明の第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００１９】
本発明の第４の実施形態（実施形態Ｅ４）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２０】
本発明の第５の実施形態（実施形態Ｅ５）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１はＣ１−６アルキルで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２１】
本発明の第６の実施形態（実施形態Ｅ６）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２２】
本発明のこの部分の第７の実施形態（実施形態Ｅ７）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２３】
本発明の第８の実施形態（実施形態Ｅ８）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２４】
本発明の第９の実施形態（実施形態Ｅ９）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１はＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２５】
本発明の第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ１はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００２６】
本発明の第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ２は、ＣＨ２−Ｚ、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｚ、またはＣＨ（ＣＦ３）−Ｚ（すなわち、ＲＪは、Ｈ、ＣＨ３、またはＣＦ３）で、ここでＺはＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰで、またここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２であるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００２７】
化合物Ｉで最初に記載した、また当実施形態で記載した条件で、本発明には、Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰである化合物を除き、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ５ＡがすべてＨである式Ｉのすべての化合物、Ｒ３とＲ４のうち１つはＨで、またＲ３とＲ４の他方はＨではない式Ｉのすべての化合物（Ｒ２の値には関係ない。）、Ｒ３とＲ４の両方がＨで、およびＲ５とＲ５Ａの１つまたは両方はＨではない式Ｉのすべての化合物（Ｒ２の値には関係ない。）、ならびにＲ３とＲ４の両方はＨではなく、かつＲ５とＲ５Ａの両方がＨである式Ｉのすべての化合物（Ｒ２の値には関係ない。）が含まれる。この条件で、Ｒ３とＲ４およびＲ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではない化合物は除外される。
【００２８】
実施形態Ｅ１１の一様態において、Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、またＲ５Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、あるいは、Ｒ５とＲ５Ａはその両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成する。
【００２９】
本発明の第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰであり、ここで、ＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００３０】
実施形態Ｅ１２の一様態において、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、またＲ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であり、あるいは、Ｒ５とＲ５Ａは、その両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成する。
【００３１】
本発明の第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２であるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨではない、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００３２】
実施形態Ｅ１３の一様態において、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、またＲ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であるが、Ｒ５ＡがＣＨ３のときにはＲ５はＣＨ３であり、あるいは、Ｒ５とＲ５Ａはその両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成する。
【００３３】
本発明の第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨであるが、ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００３４】
実施形態Ｅ１４の一様態において、Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、またＲ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であるが、Ｒ５ＡがＣＨ３のときにはＲ５はＣＨ３であり、あるいは、Ｒ５とＲ５Ａはその両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成する。
【００３５】
本発明の第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、またＲ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であるが、Ｒ５ＡがＣＨ３のときにはＲ５はＣＨ３であり、あるいは、Ｒ５とＲ５Ａは、それらが結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成するが、ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００３６】
本発明の第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６は：
【００３７】
【化３】
2010540517.tif 000005
であり、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルで、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるＣ３−５シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換される、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００３８】
本発明の第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６は：
【００３９】
【化４】
2010540517.tif 000006
、
Ｒ６ＡはＨで、あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換され、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００４０】
本発明の第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６は：
【００４１】
【化５】
2010540517.tif 000007
で、
Ｒ６ＡはＨで、あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００４２】
本発明の第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６は：
【００４３】
【化６】
2010540517.tif 000008
。
【００４４】
Ｒ６ＡはＨで、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、ｍおよびｎは、どちらも０またはどちらも１のいずれかで、またＸＢおよびＸＣは（ｉ）どちらもＦかつどちらもパラ置換基、（ｉｉ）どちらもＦかつどちらもメタ置換基、または（ｉｉｉ）どちらもＣｌかつどちらもパラ置換基である。
【００４５】
本発明の第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６の定義にあるそれぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【００４６】
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、および
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
ｍは０、１、または２に等しい整数で、ｎは０、１、または２に等しい整数で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、Ｒ６は
【００４７】
【化７】
2010540517.tif 000009
で、またＲ６ＡはＨである。
【００４８】
本発明の第２１の実施形態（実施形態Ｅ２１）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６の定義にあるそれぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【００４９】
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
ｍは０、１、または２に等しい整数で、ｎは０、１、または２に等しい整数で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。実施形態Ｅ２１の一様態において、ｍは０または１で、ｎは０または１である。実施形態Ｅ２１のさらなる一様態において、Ｒ６は
【００５０】
【化８】
2010540517.tif 000010
で、ｍは０または１で、ｎは０または１である。
【００５１】
本発明の第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでそれぞれのＸＡは独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）以下で置換したＣ１−３アルキル
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
ｋは０、１、または２に等しい整数で、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡはそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５２】
本発明の第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでそれぞれのＸＡは独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
Ｋは、０、１または２に等しい整数である、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５３】
本発明の第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでそれぞれのＸＡは、実施形態Ｅ２３に記載した基（１）から（２５）から独立的に選択され、ｋは０または１で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５４】
本発明の第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでフェニルスルホニル部分に１個または２個のＸＡ基があり、ここで一方のＸＡはフェニル環のパラ位置にあり、かつＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨで、また他方には、任意的なＸＡがフェニル環のメタ位置にあり、かつＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
【００５５】
【化９】
2010540517.tif 000011
が提供される、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５６】
本発明の第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＢで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５７】
本発明の第２７の実施形態（実施形態Ｅ２７）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、またはＣ（Ｏ）−ＨｅｔＢで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５８】
本発明の第２８の実施形態（実施形態Ｅ２８）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００５９】
本発明の第２９の実施形態（実施形態Ｅ２９）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−モルホリニルで、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６０】
本発明の第３０の実施形態（実施形態Ｅ３０）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６１】
本発明の第３１の実施形態（実施形態Ｅ３１）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６２】
本発明の第３２の実施形態（実施形態Ｅ３２）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６３】
本発明の第３３の実施形態（実施形態Ｅ３３）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３で、またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６４】
本発明の第３４の実施形態（実施形態Ｅ３４）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６５】
本発明の第３５の実施形態（実施形態Ｅ３５）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ８は、ＨまたはＣＨ３で、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６６】
本発明の第３６の実施形態（実施形態Ｅ３６）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ８はＨで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６７】
本発明の第３７の実施形態（実施形態Ｅ３７）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここで：
それぞれのＡｒｙＡは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールで、ここでフェニルまたはナフチルは、１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｈ、またはＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり、
それぞれのＨｅｔＡは、独立的に、チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールは、１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣ１−４アルキル、ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ３、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｈ、またはＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり、ならびに
それぞれのＨｅｔＢは、独立的に、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子を含む５員または６員の飽和複素環で、ここでそれぞれのＳ原子は、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化され、またここで飽和複素環は、１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣ１−４アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−４アルキル）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４アルキル、ＣＯ２Ｈ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＳＯ２Ｈ、またはＳＯ２−Ｃ１−４アルキルであり、
またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６８】
本発明の第３８の実施形態（実施形態Ｅ３８）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここで：
それぞれのＡｒｙＡは、独立的にフェニルで、これは１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＨ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３であり、
それぞれのＨｅｔＡは、独立的に、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでヘテロアリールは、１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３であり、ならびに
それぞれのＨｅｔＢは、独立的に、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、そのＳは任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化され、またここで環は１個または２個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３で、
またその他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００６９】
本発明の第３９の実施形態（実施形態Ｅ３９）は、式ＩＩの化合物である。
【００７０】
【化１０】
2010540517.tif 000012
、
または医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。
【００７１】
本発明の第４０の実施形態（実施形態Ｅ４０）は、式ＩＩＩの化合物である。
【００７２】
【化１１】
2010540517.tif 000013
、
または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、その他すべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりであるが、ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨである。本実施形態の一様態において、Ｒ２はＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３で、またＲ８はＨである。
【００７３】
本発明の第４１の実施形態（実施形態Ｅ４１）は、式ＩＶの化合物である。
【００７４】
【化１２】
2010540517.tif 000014
、
または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルである。別の面において、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルである。本実施形態の別の面において、Ｒ２はＣＨ２ＯＨで、またＲ７はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３である。
【００７５】
本発明の第４２の実施形態（実施形態Ｅ４２）は、式Ｖの化合物である。
【００７６】
【化１３】
2010540517.tif 000015
または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、またその他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりである。本実施形態の一様態において、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルである。別の面において、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルである。
【００７７】
本発明の第４３の実施形態（実施形態Ｅ４３）は、式ＶＩの化合物である。
【００７８】
【化１４】
2010540517.tif 000016
、
または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ５はＣ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、その他のすべての変数は、最初に定義したとおりであるか、または前述の実施形態のうちどれかで定義したとおりであるが、ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨである。本態様の一様態において、Ｒ２はＣＨ２ＯＨ、Ｒ３はＨ、Ｒ４はＨ、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３、およびＲ８はＨである。
【００７９】
本発明の第４４の実施形態（実施形態Ｅ４４）は、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は最初に定義したとおりであるが、以下を条件とする。
【００８０】
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨではない、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３とＲ４の両方がＨではないときには、Ｒ５とＲ５Ａの両方がＨである。
【００８１】
Ｅ４４の条件は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５とＲ５Ａのうち少なくとも１つ（ただし全部ではない。）がＨではない本発明の化合物の部分集合を定義する。より具体的には、（ｉ）Ｒ３＝Ｈ、または（ｉｉ）Ｒ４＝Ｈ、または（ｉｉｉ）Ｒ５＝Ｒ５Ａ＝Ｈであることが要求され、またＲ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨでないことが要求される。実施形態Ｅ４４の様態には、式Ｉの化合物が含まれ、ここで、この条件がそれに適用されることを除き、すべての変数は前述の実施形態のどれかで定義したとおりであるが、ただしそうでなければこの実施形態に含まれる化合物の部分集合が定義されることを条件とする。
【００８２】
本発明の化合物の第１のクラス（あるいは本書ではクラスＣ１とする。）には式Ｉの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれるが、ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｚ、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｚ、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｚで、ここでＺはＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰで、またここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２で、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルで、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルで、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成するが、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、
Ｒ６は：
【００８３】
【化１５】
2010540517.tif 000017
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示す、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルで、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるＣ３−５シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換され、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【００８４】
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、および
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
ｍは０、１、または２に等しい整数で、
ｎは０、１、または２に等しい整数で、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）以下で置換したＣ１−３アルキル
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
ｋは０、１、または２に等しい整数で、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＢで、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルで、
ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでそのヘテロアリールは１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３、ならびに
ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、ここでＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意に酸化され、またここで環は１個または２個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【００８５】
クラスＣ１の第１のサブクラス（サブクラスＳＣ１−１）には、式Ｉの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨ、Ｒ３は、Ｈ、Ｒ４は、Ｈ、ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、Ｒ６Ａは、Ｈ、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＲ８は、Ｈ、およびその他のすべての変数は、クラスＣ１で最初に定義したとおりである。
【００８６】
本発明の化合物の第２のクラス（クラスＣ２）には、式Ｉの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで：
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰで、ここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３で、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣＨ３で、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成するが、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、
Ｒ６は：
【００８７】
【化１６】
2010540517.tif 000018
、
Ｒ６ＡはＨで、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換される、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【００８８】
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
ｍは、０、１または２で、
ｎは、０、１、または２で、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
ｋは、０、１、または２で、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成するが、ここでこの複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルで、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である。
【００８９】
クラスＣ２の第１のサブクラス（サブクラスＳＣ１−２）には、式Ｉの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、Ｒ６ＡはＨで、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＲ８はＨで、およびその他のすべての変数は、クラスＣ２で最初に定義したとおりである。
【００９０】
クラスＣ２の第２のサブクラス（サブクラスＳＣ２−２）式ＩＩＩの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ３は、ＨまたはＣＨ３で、Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨで、Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、Ｒ５ＡはＨで、Ｒ６ＡはＨで、またその他のすべての変数はクラスＣ２で最初に定義したとおりである。
【００９１】
クラスＣ２の第３のサブクラス（サブクラスＳＣ３−２）には、式ＩＩＩの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＲ８はＨで、またその他のすべての変数はサブクラスＳＣ２−２で最初に定義したとおりである。
【００９２】
本発明の化合物の第３のクラス（クラスＣ３）には、式Ｉの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで：
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルで、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２で、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３で、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であるが、Ｒ５ＡがＣＨ３のときにはＲ５はＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成するが、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨのときには、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨではない、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨである、
Ｒ６は：
【００９３】
【化１７】
2010540517.tif 000019
で、
Ｒ６ＡはＨで、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、それらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、
フェニルスルホニル部分に１個または２個のＸＡ基があり、ここで一方のＸＡはフェニル環のパラ位置にあり、かつＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨで、また他方の任意的なＸＡはフェニル環のメタ位置にあり、かつＣｌ、Ｂｒ、またはＦで、
あるいは、２つのＸＡ置換基がフェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡはそれらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
【００９４】
【化１８】
2010540517.tif 000020
が提供される、
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルで、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である。
【００９５】
クラスＣ３の第１のサブクラス（サブクラスＳＣ１−３）には、式Ｉの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここでＲ２はＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、Ｒ６ＡはＨで、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＲ８はＨで、およびその他のすべての変数は、クラスＣ３で最初に定義したとおりである。
【００９６】
クラスＣ３の第２のサブクラス（サブクラスＳＣ２−３）には、式ＩＩＩの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ３はＨまたはＣＨ３で、Ｒ４はＨまたはＣＨ３で、ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨで、Ｒ５はＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、Ｒ５ＡはＨで、Ｒ６ＡはＨで、またその他のすべての変数はクラスＣ３で最初に定義したとおりである。
【００９７】
クラスＣ３の第３のサブクラス（サブクラスＳＣ３−３）には、式ＩＩＩの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ２はＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＲ８はＨで、またその他すべての変数はサブクラスＳＣ２−３で最初に定義したとおりである。
【００９８】
本発明の化合物の第４のクラス（クラスＣ４）には、式Ｉの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここでＲ２はＣＨ２ＯＨで、Ｒ３はＨで、Ｒ４はＨで、ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、Ｒ６ＡはＨで、Ｒ７はＣ（Ｏ）ＯＣＨ３およびＲ８はＨで、またその他のすべての変数は最初に定義したとおりである。
【００９９】
本発明の化合物の第５のクラス（クラスＣ５）には式Ｖの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで：
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルで、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルで、
ＸＡは、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨで、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【０１００】
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
ｍは０、１、または２に等しい整数で、
ｎは、０、１、または２に等しい整数で、
クラスＣ５の第１のサブクラス（サブクラスＳＣ１−５）には、式Ｖの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ１はＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、およびその他のすべての変数は、クラスＣ５で最初に定義したとおりである。
【０１０１】
クラスＣ５の第２のサブクラス（サブクラスＳＣ２−５）には、式Ｖの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでｍおよびｎは、どちらも０またはどちらも１のいずれかで、またＸＢおよびＸＣは（ｉ）どちらもＦかつどちらもパラ置換基、（ｉｉ）どちらもＦかつどちらもメタ置換基、または（ｉｉｉ）どちらもＣｌかつどちらもパラ置換基であり、およびその他のすべての変数は、クラスＣ５で最初に定義したとおりである。
【０１０２】
クラスＣ５の第３のサブクラス（サブクラスＳＣ３−５）には、式Ｖの化合物および医薬品として容認できるそれらの塩が含まれ、ここでＲ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、およびその他のすべての変数は、サブクラスＳＣ２−５で最初に定義したとおりである。
【０１０３】
本発明のこの部分の第４５の実施形態（実施形態Ｅ４５）は、実施例Ａ１からＭ１（最初と最後を含む）に記載した化合物で構成される群から選択される化合物であり、また医薬品として容認できるその塩である。
【０１０４】
本発明のこの部分の第４６の実施形態（実施形態Ｅ４６）は、実施例Ｄ２、Ｅ１、Ｆ１、Ｆ２、Ｈ１、Ｈ３、Ｊ１、Ｊ２７、Ｋ１、Ｋ４、Ｌ２に記載した化合物で構成される群から選択される化合物、および医薬品として容認できるその塩である。
【０１０５】
本発明には、式Ｉ−Ａの化合物も含まれる。
【０１０６】
【化１９】
2010540517.tif 000021
、
および医薬品として容認できるそれらの塩で、ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨで、また
それぞれのＸＡは、独立的に、化合物Ｉについて最初に定義したとおりであるか（発明の要約を参照）、
あるいは、２つ以上のＸＡ置換基がフェニル環に存在するとき、かつ２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているとき、その２つのＸＡは、任意的にまとまって−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成する、
Ｒ６は：
【０１０７】
【化２０】
2010540517.tif 000022
、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示す、および
ＲＫは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、または
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ、
またその他すべての変数は最初に定義したとおりである（すなわち、本発明の要約で化合物Ｉについて定義したとおり）。
【０１０８】
本発明のこの部分の第１の実施形態（本書では、代わりに「実施形態Ｅ１−Ａ」ともいう）は、式Ｉ−Ａの化合物（この代わり、また単に「化合物Ｉ−Ａ」ともいう）、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ１は、Ｃ１−６アルキルで、またその他のすべての変数は、直前に式Ｉ−Ａの化合物について最初に定義したとおりである。
【０１０９】
本発明のこの部分の第２の実施形態（実施形態Ｅ２−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ１は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりである。
【０１１０】
本発明のこの部分の第３の実施形態（実施形態Ｅ３）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ１は、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりである。
【０１１１】
本発明のこの部分の第４の実施形態（実施形態Ｅ４−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ２は、ＣＨ２−Ｚ、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｚ、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｚで、ここでＺはＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰでで、またここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２であるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルで、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨで、
またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１１２】
化合物Ｉ−Ａについて最初に記載した条件、および本実施形態で記載した条件で、本発明には、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５がすべてＨで、Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰである化合物を除き、式Ｉ−Ａのすべての化合物、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち２つがＨで、その他がＨでない式Ｉのすべての化合物、ならびにＲ３、Ｒ４、およびＲ５のうち１つがＨで、その他の２つがＨではないすべての化合物が含まれる。
【０１１３】
本発明のこの部分の第５の実施形態（実施形態Ｅ５−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ３は、ＨまたはＣ１−４アルキルで、Ｒ４は、ＨまたはＣ１−４アルキルで、Ｒ５は、ＨまたはＣ１−４アルキルであるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−４アルキルで、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨで、
またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１１４】
実施形態Ｅ５−Ａの一様態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つは、Ｃ１−４アルキルで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち他の２つはＨである。
【０１１５】
本発明のこの部分の第６の実施形態（実施形態Ｅ６−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨで、
またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１１６】
実施形態Ｅ６−Ａの一様態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち他の２つはＨである。
【０１１７】
本発明のこの部分の第７の実施形態（実施形態Ｅ７−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰで、ここでＲＰはＰ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で、Ｒ３はＨまたはＣＨ３で、Ｒ４はＨまたはＣＨ３で、Ｒ５はＨまたはＣＨ３であるが、ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、ＣＨ３、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨである。
【０１１８】
実施形態Ｅ７−Ａの一様態において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５のうち１つは、ＣＨ３で、またＲ３、Ｒ４およびＲ５のうち他の２つはＨで、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１１９】
本発明のこの部分の第８の実施形態（実施形態Ｅ８−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ６は：
【０１２０】
【化２１】
2010540517.tif 000023
で、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１２１】
本発明のこの部分の第９の実施形態（実施形態Ｅ９−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ６の定義にあるそれぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは上記の実施形態Ｅ２０に記載した基（１）から（１９）で構成される群から独立的に選択され、ｍは０、１、または２に等しい整数で、ｎは０、１、または２に等しい整数で、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。実施形態Ｅ９−Ａの一様態において、Ｒ６は、
【０１２２】
【化２２】
2010540517.tif 000024
である。
【０１２３】
本発明のこの部分の第１０の実施形態（実施形態Ｅ１０−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ６の定義にあるそれぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、上記の実施形態Ｅ２１に記載した基（１）から（１７）で構成される群から独立的に選択され、ｍは、０または１に等しい整数で、ｎは、０または１に等しい整数で、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。実施形態Ｅ１０−Ａの一様態において、Ｒ６は、
【０１２４】
【化２３】
2010540517.tif 000025
である。
【０１２５】
本発明のこの部分の第１１の実施形態（実施形態Ｅ１１−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここでＲ６の定義において、ＸＢおよびＸＣはどちらもＦで、ｍは、０またはｌで、ｎは、０または１で、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。実施形態Ｅ１１−Ａの一様態において、Ｒ６は：
【０１２６】
【化２４】
2010540517.tif 000026
である。
【０１２７】
本発明のこの部分の第１２の実施形態（実施形態Ｅ１２−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここで、それぞれのＸＡは、上記の実施形態Ｅ２２に記載した基（１）から（１８）から独立的に選択され、ｋは０、１、または２に等しい整数で、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１２８】
本発明のこの部分の第１３の実施形態（実施形態Ｅ１３−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでそれぞれのＸＡは、上記の実施形態Ｅ２３に記載した基（１）から（２５）から独立的に選択され、ｋは、０または１に等しい整数で、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１２９】
本発明のこの部分の第１４の実施形態（実施形態Ｅ１４−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでｋは、０、またはｋは、１およびＸＡは、スルホニルに対してパラ位（ｐａｒａ）で、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３０】
本発明のこの部分の第１５の実施形態（実施形態Ｅ１５−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでｋは、０、またはｋは、１およびＸＡは、４−ＣＨ３または４−ＮＨ２で、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３１】
本発明のこの部分の第１６の実施形態（実施形態Ｅ１６−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、またはＣ（Ｏ）−ＨｅｔＢで、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３２】
本発明のこの部分の第１７の実施形態（実施形態Ｅ１７−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−モルホリニルで、またその他すべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３３】
本発明のこの部分の第１８の実施形態（実施形態Ｅ１８−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ７は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキルで、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３４】
本発明のこの部分の第１９の実施形態（実施形態Ｅ１９−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＲ７は、ＨまたはＣ（Ｏ）ＯＣＨ３で、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３５】
本発明のこの部分の第２０の実施形態（実施形態Ｅ２０−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＡｒｙＡ、ＨｅｔＡおよびＨｅｔＢは、上記の実施形態Ｅ３７で定義したとおりで、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３６】
本発明のこの部分の第２１の実施形態（実施形態２１−Ａ）は、式Ｉ−Ａの化合物、または医薬品として容認できるその塩、ここでＡｒｙＡ、ＨｅｔＡ、およびＨｅｔＢは、上記の実施形態Ｅ３８で定義したとおりで、またその他のすべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３７】
本発明のこの部分の第２２の実施形態（実施形態Ｅ２２−Ａ）は、式ＩＩ−Ａの化合物：
【０１３８】
【化２５】
2010540517.tif 000027
、
または、医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１３９】
本発明のこの部分の第２３の実施形態（実施形態Ｅ２３−Ａ）は、式ＩＩＩ−Ａの化合物：
【０１４０】
【化２６】
2010540517.tif 000028
、
または、医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１４１】
本発明のこの部分の第２４の実施形態（実施形態Ｅ２４−Ａ）は、式ＩＶ−Ａの化合物：
【０１４２】
【化２７】
2010540517.tif 000029
、
または、医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１４３】
本発明のこの部分の第２５の実施形態（実施形態Ｅ２５−Ａ）は、式Ｖ−Ａの化合物：
【０１４４】
【化２８】
2010540517.tif 000030
、
または、医薬品として容認できるその塩で、ここですべての変数は化合物Ｉ−Ａについて最初に定義したとおりであるか、または化合物Ｉ−Ａについての前述の実施形態のどれか１つで定義したとおりである。
【０１４５】
本発明のこの部分の第１のクラスの化合物（本書では、代わりにクラスＣ１−Ａともいう）には、式Ｉ−Ａの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｚ、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｚ、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｚで、ここでＺはＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰで、またここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２で、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルで、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨである。
Ｒ６は：
【０１４６】
【化２９】
2010540517.tif 000031
、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示す、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【０１４７】
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、および
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
ｍは０、１、または２に等しい整数で、
ｎは０、１、または２に等しい整数で、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）以下で置換したＣ１−３アルキル
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、および
ｋは０、１、または２に等しい整数で、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、またはＣ（Ｏ）−ＨｅｔＢで、
ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールで、ここでそのヘテロアリールは１から３個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３、ならびに
ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニルから構成される群から選択される飽和複素環で、ここでＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意に酸化され、またここで環は１個または２個の置換基で任意に置換され、そのそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０１４８】
クラスＣ１−Ａの第１のサブクラス（代わりに本書ではサブクラスＳＣ１−１−Ａとする。）には、式ＶＩ−Ａの化合物：
【０１４９】
【化３０】
2010540517.tif 000032
および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここですべての変数はクラスＣ１−Ａで定義したとおりである。
【０１５０】
クラスＣ１−Ａの第２のサブクラス（サブクラスＳＣ１−２−Ａ）には、式ＶＩＩ−Ａの化合物：
【０１５１】
【化３１】
2010540517.tif 000033
および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここですべての変数はクラスＣ１で定義したとおりである。
【０１５２】
本発明のこの部分の第２のクラスの化合物（クラスＣ２−Ａ）には、式Ｉ−Ａの化合物、および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここで：
Ｒ１は、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２で、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰで、ここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３で、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３で、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３で、
Ｒ５は、ＨまたはＣＨ３で、
ただし：
（Ａ）Ｒ２がＣＨ２ＯＨまたはＣＨ２ＯＲＰのときには、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、ＣＨ３、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨで、
Ｒ６は：
【０１５３】
【化３２】
2010540517.tif 000034
、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、以下で構成される群から独立的に選択される。
【０１５４】
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
ｍは、０または１に等しい整数で、
ｎは、０または１に等しい整数で、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
ｋは、０または１に等しい整数で、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−モルホリニルである。
【０１５５】
クラスＣ２−Ａの第１のサブクラス（本書では、代わりにサブクラスＳＣ２−１−Ａともいう）には、式ＶＩ−Ａの化合物および医薬品として容認できるその塩が含まれ、ここですべての変数はクラスＣ２−Ａで定義したとおりである。
【０１５６】
クラスＣ２−Ａの第２のサブクラス（サブクラスＳＣ２−２−Ａ）には、式ＶＩＩ−Ａの化合物および医薬品として容認できるその塩、ここですべての変数はクラスＣ２−Ａで定義したとおりである。
【０１５７】
本発明のこの部分の第２６の実施形態（実施形態Ｅ２６−Ａ）は、以下から構成される群から選択される化合物である。
【０１５８】
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）−アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ヘキシル）−３，３−ジフェニルプロパンアミド、
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）−スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩、
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチル｝−３，３−ジフェニルプロパンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）−スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−ヘキシル）−アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
およびそれらの医薬品として容認できる塩。
【０１５９】
式Ｉ−Ａの化合物は、式Ｉに含まれる化合物の部分集合を形成する。式Ｉの化合物に言及する説明はすべて、式Ｉ−Ａの化合物にも適用される。
【０１６０】
本発明の別の実施形態は、最初に定義したか、または前述の実施形態、様態、クラス、またはサブクラスのいずれかで定義した、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩で、ここで化合物またはその塩は実質的に純粋な形態である。本書で使用するとき「実質的に純粋」とは、適度に少なくとも約６０ｗｔ．％、一般的に少なくとも約７０ｗｔ．％、好ましくは少なくとも約８０ｗｔ．％、より好ましくは少なくとも約９０ｗｔ．％（例えば、約９０ｗｔ．％から約９９ｗｔ．％）、さらにより好ましくは少なくとも約９５ｗｔ．％（例えば、約９５ｗｔ．％から約９９ｗｔ．％、または約９８ｗｔ．％から１００ｗｔ．％）、および最も好ましくは少なくとも約９９ｗｔ．％（例えば、１００ｗｔ．％）の、式Ｉの化合物またはその塩を含む生成物（例えば、化合物または塩を産出する反応混合物から単離した生成物）が、化合物または塩を構成することを意味する。化合物および塩の純度のレベルは、薄層クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高速液体クロマトグラフィー、および／または質量分析法などの標準的な分析方法を使用して決定できる。複数の分析方法を採用し、かつその方法により、所定の純度レベルでの実験的に有意な差異が提供される場合には、最高の純度レベルを提供する方法が優先的となる。１００％純度の化合物または塩は、標準的な分析方法により決定される検出可能な不純物が含まれていないものである。本発明の化合物は、２つ以上の不斉中心を持ち、および立体異性体の混合物として存在する。実質的に純粋な化合物は、実質的に純粋な立体異性体の混合物でも、または実質的に純粋な個別のジアステレオマーまたはエナンチオマーでもよいことが理解される。
【０１６１】
本発明のその他の実施形態には、以下が含まれる。
【０１６２】
（ａ）有効量の上記に定義した式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩、および医薬品として容認できる担体から構成される薬剤組成物。
【０１６３】
（ｂ）有効量の上記に定義した式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩、および医薬品として容認できる担体を混ぜ合わせる（例えば、調合）ことにより調製した生成物から構成される薬剤組成物。
【０１６４】
（ｃ）（ａ）または（ｂ）の薬剤組成物で、さらに、ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬で構成される群から選択される有効量の抗ＨＩＶ薬で構成される。
【０１６５】
（ｄ）（ｃ）の薬剤組成物で、ここで抗ＨＩＶ薬は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶエントリー阻害剤、およびＨＩＶ成熟阻害剤で構成される群から選択される抗ウイルス薬である。
【０１６６】
（ｅ）（ｄ）の薬剤組成物で、ここで抗ウイルス薬がＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
【０１６７】
（ｆ）（ｉ）上記に定義した式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、および抗感染薬で構成される群から選択される抗ＨＩＶ薬との組み合わせで、ここで化合物Ｉおよび抗ＨＩＶ薬はそれぞれ、その組み合わせがＨＩＶプロテアーゼの阻害のため、ＨＩＶ感染の治療または予防のため、またはエイズの治療、予防、またはその発症や進行の遅延のために効果的となる量が採用される。
【０１６８】
（ｇ）（ｆ）の組み合わせで、ここで抗ＨＩＶ薬が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶエントリー阻害剤、およびＨＩＶ成熟阻害剤で構成される群から選択される抗ウイルス薬であるもの。
【０１６９】
（ｈ）（ｇ）の組み合わせで、ここで抗ウイルス薬がＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
【０１７０】
（ｉ）それを必要とする被験者においてＨＩＶプロテアーゼを阻害するための方法で、被験者に有効量の式Ｉの化合物または医薬品として容認できるその塩を投与する手順で構成されるもの。
【０１７１】
（ｊ）それを必要とする被験者においてＨＩＶ（例えば、ＨＩＶ−１）感染を予防または治療するための方法で、被験者に有効量の式Ｉの化合物または医薬品として容認できるその塩を投与する手順で構成されるもの。
【０１７２】
（ｋ）（ｊ）の方法で、ここで式Ｉの化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶエントリー阻害剤、およびＨＩＶ成熟阻害剤で構成される群から選択される、少なくとも１つの有効量の他のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与されるもの。
【０１７３】
（ｌ）（ｋ）の方法で、ここで少なくとも１つの他のＨＩＶ抗ウイルス薬が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
【０１７４】
（ｍ）それを必要とする被験者において、エイズの予防、治療またはその発症または進行を遅延させるための方法で、被験者に有効量の式Ｉの化合物または医薬品として容認できるその塩を投与する手順で構成されるもの。
【０１７５】
（ｎ）（ｍ）の方法で、ここでその化合物が、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶエントリー阻害剤、およびＨＩＶ成熟阻害剤で構成される群から選択される、少なくとも１つの有効量の他のＨＩＶ抗ウイルス薬と組み合わせて投与されるもの。
【０１７６】
（ｏ）（ｎ）の方法で、ここで少なくとも１つの他のＨＩＶ抗ウイルス薬が、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤で構成される群から選択されるもの。
【０１７７】
（ｐ）それを必要とする被験者においてＨＩＶプロテアーゼを阻害するための方法で、被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）または（ｄ）の薬剤組成物か、または（ｅ）または（ｆ）の組み合わせを投与する手順から構成されるもの。
【０１７８】
（ｑ）それを必要とする被験者において、ＨＩＶ（例：ＨＩＶ−１）を予防または感染治療するための方法で、被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の薬剤組成物を投与する手順で構成されるもの。
【０１７９】
（ｒ）それを必要とする被験者において、エイズの予防、治療またはその発症または進行を遅延させるための方法で、被験者に（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）または（ｅ）の薬剤組成物を投与する手順で構成されるもの。
【０１８０】
本発明には、（ａ）治療（例えば、ヒトの身体の治療）、（ｂ）医薬、（ｃ）ＨＩＶプロテアーゼの阻害、（ｄ）ＨＩＶ感染の治療または予防、または（ｅ）エイズの治療、予防、またはその発症や進行の遅延といった（ｉ）目的で使用するため、（ｉｉ）それらの目的のための薬剤として使用するため、または（ｉｉｉ）それらの目的のための薬剤の製造／調製で使用のための、式Ｉの化合物、または医薬品として容認できるその塩も含まれる。これらの用途において、本発明の化合物は、ＨＩＶ抗ウイルス薬、抗感染薬、および免疫調節薬から選択される１つまたは複数の他の抗ＨＩＶ薬の組み合わせで任意に採用できる。
【０１８１】
本発明の追加的な実施形態には、上記の（ａ）から（ｒ）で記載した薬剤組成物、組み合わせおよび方法、および前項に記載した用途（ｉ）（ａ）−（ｅ）から（ｉｉｉ）（ａ）−（ｅ）が含まれ、ここで、そこで採用されている本発明の化合物は、上記に記載した実施形態、様態、クラスまたはサブクラスのうちの１つの化合物である。これらのすべての実施形態等において、化合物は、医薬品として容認できる塩の形態として任意的に使用できる。
【０１８２】
本発明の追加的な実施形態には、前項に記載した薬剤組成物、組み合わせ、方法および用途のそれぞれが含まれ、ここで本発明の化合物またはそれに採用されているその塩は実質的に純粋である。式Ｉの化合物または医薬品として容認できる担体や任意的に１つまたは複数の賦形剤から構成される薬剤組成物について、「実質的に純粋」という用語は、それ自体が式Ｉの化合物またはその塩に関連する。
【０１８３】
本書で使用するとき、「アルキル」という用語は、特定の範囲に多くの炭素原子を持つ一価の直鎖または分岐鎖の飽和脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。こうして、例えば、「Ｃ１−６アルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）は、任意のヘキシルアルキル異性体およびペンチルアルキル異性体のほか、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソ−プロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」は、ｎ−、イソ−、ｓｅｃ−およびｔ−ブチル、ｎ−およびイソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。別の例として、「Ｃ１−３アルキル」は、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチルおよびメチルを意味する。
【０１８４】
「アルキレン」という用語は、特定の範囲に多くの炭素原子を持つ、任意の二価の直鎖または分岐鎖の脂肪族炭化水素ラジカルを意味する。こうして、例えば、「−Ｃ１−６アルキレン−」は、任意のＣ１からＣ６の直鎖または分岐鎖の任意のアルキレンを意味し、また「−Ｃ１−４アルキレン−」は、Ｃ１からＣ４の直鎖または分岐鎖の任意のアルキレンを意味する。本発明に関連して関心の高いアルキレンのクラスは−（ＣＨ２）１−６−であり、また特に関心の高いサブクラスには、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）２−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）２−３−、−（ＣＨ２）１−２−、および−ＣＨ２−が含まれる。関心の高い別のサブクラスは、−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、および−Ｃ（ＣＨ３）２−から構成される群から選択されるアルキレンである。
【０１８５】
「シクロアルキル」という用語は、特定の範囲に多くの炭素原子を持つアルカンの任意の単環式の環を意味する。こうして、例えば、「Ｃ３−６シクロアルキル」（または「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」）は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルを意味し、また「Ｃ３−５シクロアルキル」は、シクロプロピル、シクロブチル、およびシクロペンチルを意味する。
【０１８６】
用語「ハロゲン」（または「ハロ」）は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を意味する（あるいはフルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）ともいう）。
【０１８７】
「ハロアルキル」という用語は、１つまたは複数の水素原子が、ハロゲン（すなわち、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒおよび／またはＩ）で置換された、上記で定義したアルキル基を意味する。こうして、例えば、「Ｃ１−６ハロアルキル」（または「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）は、上記で定義したとおり、１つまたは複数のハロゲン置換基を持つＣ１からＣ６の直鎖または分岐鎖のアルキル基である。「フルオロアルキル」という用語は、ハロゲン置換基がフルオロに限られていることを除き、類似した意味を持つ。適切なフルオロアルキルには、直列（ＣＨ２）０−４ＣＦ３（すなわち、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル、など）が含まれる。特に関心の高いフルオロアルキルは、ＣＦ３である。
【０１８８】
「Ｃ（Ｏ）」という用語は、カルボニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）２」および「ＳＯ２」という用語はそれぞれスルホニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）」という用語は、スルフィニルを意味する。
【０１８９】
化学基の開放結合の端としての星印（「＊」）は、化合物の他の部分へのその基の結合地点を意味する。
【０１９０】
「アリール」という用語は、フェニルおよびナフチルを意味する。特に関心の高いアリールは、フェニルである。
【０１９１】
「ヘテロアリール」という用語は、（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香族環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環を意味する。適切な５員および６員のヘテロ芳香族環には、例えば、ピリジル（ピリジニルともいう）、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、およびチアジアゾリルが含まれる。特に関心の高いヘテロアリールは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリニル（またはキノリル）、イソキノリニル（またはイソキノリル）、およびキノキサリニルである。
【０１９２】
本発明の範囲内にある４員から７員の飽和複素環の例には、例えば、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、およびジオキサニルがある。本発明の範囲内の４員から７員の不飽和複素環（ＨｅｔＢを参照）の例には、前の文に列挙した飽和複素環に対応する単不飽和複素環が含まれ、ここで単結合が二重結合で置換される（例えば、炭素−炭素単結合が炭素−炭素二重結合で置換される。）。
【０１９３】
本発明で使用できる環は、上記に列挙した特定の環に限定されないことが理解される。これらの環は、単に代表的なものである。
【０１９４】
特定の文脈でこれに反して明示的に記載しない限り、本書で記載した様々な環式の環および環系のどれも、安定した化合物が結果として生じる事を条件として、化合物の他の部分に、任意の環原子（すなわち、任意の炭素原子または任意のヘテロ原子）で結合しうる。
【０１９５】
それに反する明白な記載のない限り、本書で引用したすべての範囲はすべてを包括するものである。例えば、「１から４個のヘテロ原子」を含むものと記述されている複素環は、その複素環が１、２、３または４個のヘテロ原子を含みうることを意味する。また、本書で引用した任意の範囲には、その範囲内において、その範囲内にある部分的な範囲すべてが含まれることも理解される。こうして、例えば、「１から４個のヘテロ原子」が含まれると記載された複素環には、その様態として、２から４個のヘテロ原子、３個または４個のヘテロ原子、１から３個のヘテロ原子、２または３個のヘテロ原子、１または２個のヘテロ原子、１個のヘテロ原子、２個のヘテロ原子、３個のヘテロ原子、および４個のヘテロ原子を含む複素環が含まれることが意図される。別の例として、「１から４個の置換基」で任意に置換されると記載されるアリールまたはヘテロアリールには、その様態として、１から４個の置換基、２から４個の置換基、３から４個の置換基、４個の置換基、１から３個の置換基、２から３個の置換基、３個の置換基、１から２個の置換基、２個の置換基、および１個の置換基で置換されるアリールまたはヘテロアリールが含まれることが意図される。
【０１９６】
任意の変数（例えば、ＸＡまたはＸＢ）が、任意の成分または式Ｉ、または本発明の化合物を描写・説明するその他何らかの式中に複数が存在する時、それぞれの存在についてのその定義は、他のそれぞれの存在についての定義とは独立したものである。また置換基や変数の組み合わせは、そうした組み合わせによって安定化合物ができる場合にのみ許容される。
【０１９７】
これに反して明示的に記載しない限り、指名した置換基による置換は、そうした環の置換が化学的に許容され、かつ結果的に安定した化合物ができる限り、環内の任意の原子で許容される（例えば、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリール）。
【０１９８】
本発明の化合物には、不斉中心が含まれ、また置換基および置換基パターンの選択の結果として、追加的な不斉中心が含まれることがあり、また従って、立体異性体の混合物として、または個別のジアステレオマー、またはエナンチオマーとして存在しうる。これらの化合物のすべての異性体の形態は、個別的でもまたは混合物としても、本発明の範囲内である。
【０１９９】
置換基および置換基パターンが、本発明の化合物内の互変異性体（例えば、ケト−エノール互変異性体）の存在を規定する範囲において、これらの化合物のすべての互変異性型は、個別的に存在するか、または混合物として存在するかによらず、本発明の範囲内である。ヘテロ芳香族環の炭素原子にヒドロキシ置換基を持つ本発明の化合物には、そこにヒドロキシのみが存在する化合物、互変異性のケト形態（すなわち、オキソ置換基）のみが存在する化合物、およびケトおよびエノールの両方の形態が存在する化合物が含まれることが理解される。
【０２００】
「安定した」化合物は、調製・単離ができ、また本書に記載した目的で、化合物の使用が許容されるのに十分な時間の間、その構造および性質が本質的に変化せずにそのまま残るか、そのまま残させることのできる化合物である（例えば、被験者への治療または予防のための投与）。本発明の化合物は、式Ｉにより包含される安定した化合物に限定される。
【０２０１】
本発明の方法には、ＨＩＶプロテアーゼ（例えば、野生型ＨＩＶ−１および／またはその突然変異体株）の阻害、エイズウイルス（ＨＩＶ）感染の予防または治療、ならびにエイズなどの結果的な病的状態の予防、治療またはその発症や進行の遅延での本発明の化合物の使用が関与する。エイズの予防、エイズの治療、エイズの発症または進行の遅延、またはＨＩＶ感染の治療または予防は、限定はされないものの、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性および無症候性の両方、および実際上または潜在的なＨＩＶへの暴露といった広範にわたる状態のＨＩＶ感染の治療が含まれるものとして定義される。例えば、本発明は、輸血、体液の交換、咬傷、偶発的な針の刺さり、または手術中の患者血液への暴露などの手段による、ＨＩＶへの暴露の疑いが発生した後での、ＨＩＶ感染の治療に採用できる。
【０２０２】
化合物は、医薬品として容認できる塩の形態で投与できる。「医薬品として容認できる塩」という用語は、親化合物の有効性を持ち、かつ生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない（例えば、その受容体に対して有毒でも、他の点で有害でもない。）塩を意味する。適切な塩には、例えば、本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、または安息香酸などの医薬品として容認できる酸の溶液と混合することで形成されうる酸付加塩が含まれる。本発明で採用される化合物が、酸性部分（例えば、−ＣＯＯＨまたはフェノール基）を持つとき、適切な医薬品として容認できるその塩には、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩またはマグネシウム塩）、および四級アンモニウム塩などの適切な有機リガンドで形成された塩も含まれうる。
【０２０３】
式Ｉの化合物に関連した「投与」という用語およびその変形（例えば、化合物の「投与」）は、化合物を治療または予防を必要とする個体に提供することを意味する。１つまたは複数の他の活性薬剤（例えば、ＨＩＶ感染またはエイズの治療や予防に有用な抗ウイルス薬）と組み合わせて提供されるとき、「投与」およびその変形は、それぞれ同時にまたは異なる時点で化合物および他の薬剤の供給が含まれるものとして理解される。ある組み合わせの薬剤が同時に投与されるとき、単一の組成物としてまとめて投与することも、または別々に投与することもできる。
【０２０４】
本書で使用するとき、「組成物」という用語は、特定の量の特定の成分から構成される生成物、ならびに特定の成分を指定された量で組み合わせることで直接的または間接的に得られる一切の生成物を含むことが意図される。
【０２０５】
「医薬品として容認できる」は、薬剤組成物の成分が、互いに適合し、かつその受容体に対して有害でない必要があることを意味する。
【０２０６】
「被験者」という用語は、本書で使用するとき、治療、観察または実験の対象となった動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０２０７】
「有効量」という用語は、本書で使用するとき、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医が追及の対象としている組織、系統、動物またはヒトでの生物学的なまたは薬効のある反応を誘発する、活性の化合物または医薬品の量を意味する。一実施形態において、有効量は、治療の対象の病気または状態の症状を軽減するために「治療的に有効な量」である。別の実施形態において、有効量は、予防の対象の病気または状態の症状を予防するために「予防的に有効な量」である。この用語には、本書では、ＨＩＶプロテアーゼ（野生型および／またはその突然変異体株）を抑制し、それによって追及する反応を誘発させるために十分な活性化合物の量（すなわち、「阻害有効量」）も含まれる。活性の化合物（すなわち、有効成分）が、塩として投与されるとき、有効成分の量への言及は、化合物の遊離型（すなわち、非塩形態）に対するものである。
【０２０８】
本発明の方法（すなわち、ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはエイズの発症または進行の遅延）において、式Ｉの化合物は、任意に塩の形態で、活性薬剤と薬剤の作用部位とを接触させる任意の手段で投与できる。化合物は、医薬品とともに使用できる従来的な何らかの手段により、個別の治療薬として、または治療薬との組み合わせのいずれかで投与しうる。これらは、単独で投与することもできるが、一般に選択した投与経路および標準的な製薬の慣行に基づき選択される薬学的担体とともに投与される。本発明の化合物は、例えば、経口的に、非経口的に（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内  注射または注入技法を含む）、吸入スプレーにより、または直腸から、有効量の化合物および従来的な非中毒性の医薬品として容認できる担体、アジュバントおよび媒体を含む薬剤組成物の単位投薬の形態で投与できる。経口投与に適切な液体製剤（例えば、懸濁液、シロップ、特効薬およびそれに類するもの）は、当技術で知られた技法で調製でき、また水、グリコール、油、アルコール類およびそれに類するものなど、通常の媒体のいずれかを採用できる。経口投与に適切な固体製剤（例えば、粉末、ピル、カプセルおよび錠剤）は、当技術で知られた技法により調製でき、またデンプン、糖類、カオリン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤およびそれに類するものなどの固体の賦形剤を採用できる。非経口的組成物は、当技術で知られた技法により調製でき、また一般に担体として無菌の水が、また溶解を助けるものとして任意にその他の成分が採用される。注射用の溶液は、当技術で知られた方法に従い調製でき、ここで担体は、生理食塩水、ブドウ糖溶液または生理食塩水およびブドウ糖の混合物を含む溶液で構成される。さらに、本発明で使用するための薬剤組成物の調製での使用に適切な方法、および前記組成物の使用に適切な成分についての説明は、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ，ｅｄｉｔｅｄ  ｂｙ  Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０」および「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ  ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５」にある。
【０２０９】
式Ｉの化合物は、哺乳動物（例えば、ヒト）体重１日当たり０．００１から１０００ｍｇ／ｋｇの範囲の用量を単一量または分割量で経口的に投与できる。好ましい一投薬範囲は、経口的に単一量または分割量で体重１日当たり０．０１から５００ｍｇ／ｋｇである。別の好ましい投薬範囲は、経口的に単一量または分割量で体重１日当たり０．１から１００ｍｇ／ｋｇである。経口投与については、組成物は、治療対象の患者への投薬の症候性調節のために、特に１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００、５００ミリグラムの有効成分など、１．０から５００ミリグラムの有効成分を含む錠剤またはカプセルの形態で提供しうる。任意の特定の患者に対する投薬の特定の用量レベルおよび頻度は変動し、および採用する特定の化合物の活性、その化合物の代謝の安定性および作用の長さ、年齢、体重、全般的健康、性別、食餌、投与の形態および時刻、排泄率、複合薬、特定の状態の重症度、および治療を受ける対象を含む種々の要因に依存する。
【０２１０】
上述のとおり、本発明は、式Ｉの化合物の１つまたは複数の抗ＨＩＶ薬剤との併用を指示することもできる。「抗ＨＩＶ薬」は、ＨＩＶの複製または感染に必要なＨＩＶ逆転写酵素、プロテアーゼ、または他の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、および／またはエイズの治療、予防またはその発症または進行の遅延に、直接的または間接的に有効な任意の薬剤である。ＨＩＶ感染またはエイズおよび／またはそれが原因で発生するか、それに関連する疾患または状態の治療、予防、またはその発症または進行の遅延に、抗ＨＩＶ薬は有効であることが理解される。例えば、本発明の化合物は、暴露前および／または暴露後の期間に、ＷＯ０１／３８３３２の表１またはＷＯ０２／３０９３０の表に開示されたものなど、ＨＩＶ感染またはエイズの治療に有用なＨＩＶ抗ウイルス薬、免疫調節薬、抗感染薬、またはワクチンから選択される、有効量の１つまたは複数の抗ＨＩＶ薬の組み合わせで効果的に投与しうる。本発明の化合物の組み合わせでの使用に適切なＨＩＶ抗ウイルス薬には、例えば、下記の表Ａに列挙されたものなどが含まれる。
【０２１１】
【表１】
2010540517.tif 000035
2010540517.tif 000036
【０２１２】
本発明の化合物の抗ＨＩＶ薬との組み合わせの範囲は、表Ａに列挙されたＨＩＶ抗ウイルス薬および／またはＷＯ０１／３８３３２およびＷＯ０２／３０９３０で上記参照した表に列挙されたＨＩＶ抗ウイルス薬には限定されず、原則として、エイズの治療または予防に有用な任意の薬剤組成物との任意の組み合わせが含まれることが理解される。ＨＩＶ抗ウイルス薬およびその他の薬剤は、当技術で報告されているとおり、その従来的な投薬の範囲および方法の組み合わせで一般に採用され、これには、例えば、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ（処方医薬品情報事典），Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，５７ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００３）」、同書「５８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００４）」、または同書「５９ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００５）」に記載されている投与量が含まれる。これらの組み合わせでの本発明の化合物の投薬範囲は、上記に記載したものと同一である。
【０２１３】
本発明の化合物は、抗ウイルス化合物の調製およびスクリーニング試験の実施にも有用である。例えば、本発明の化合物は、より強力な抗ウイルス化合物のための優れたスクリーニング用ツールである酵素の突然変異体の分離に有用である。その上、本発明の化合物は、例えば、競合阻害による、他の抗ウイルス薬のＨＩＶプロテアーゼへの結合部位の確立または決定に有用である。こうして、本発明の化合物は、これらの目的で販売される商品である。
【０２１４】
本書で採用した略語には、以下が含まれる。Ｂｎ＝ベンジル、ＢＯＣ（またはＢｏｃ）＝ｔ−ブチルオキシカルボニル、Ｂｏｃ２Ｏ＝ジ−ｔ−ブチル炭素塩、ＢＯＰ＝ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホニウム、ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン、ＣＢＳ＝Ｃｏｒｅｙ、Ｂａｋｓｈｉ、Ｓｈｉｂａｔａによるキラルオキサザボロリジンを媒介とするケトン還元、Ｃｂｚ＝ベンジルオキシカルボニル、ＤＢＵ＝１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−オン、ＤＣＡＤ＝ジ−（４−クロロベンジル）アゾジカルボン酸塩、ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン、ＤＣＭ＝ジクロロメタン、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボン酸塩、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボン酸塩、Ｄｉｂａｌ−Ｈ＝ジイソブチルアルミニウム水素化物、ＤＭＡＰ＝４−ジメチルアミノピリジン、ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド、ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、Ｅｔ＝エチル、ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル、ＥｔＯＨ＝エタノール、Ｇ−２Ｇ＝グラブス触媒、第２世代、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー、ＨＳＵ＝ヒドロキシスクシンイミド、ｉ−ＰｒＯＨ＝イソプロパノール、ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム、ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー−質量分析、Ｍｅ＝メチル、ＭｅＯＨ＝メタノール、ＭＯＣ＝メトキシカルボニル、Ｍｓ＝メシルまたはメタンスルホニル、ＮＭＲ＝核磁気共鳴、Ｐｈ＝フェニル、ＲＣＭ＝閉環メタセシス、Ｐｉｖ＝ピバロイル、ＰＰＴＳ＝ピリジニウムｐ−トルエンスルホナート、ＰｙＢｒＯＰ＝ブロモ−トリス−ピロリジノヘキサフルオロリン酸ホスホニウム、ＳＣＸ＝強力な陽イオン交換樹脂、ＳＴＰ＝標準的な温度および圧力（すなわち、２５℃および１気圧）、ＴＢＳ＝ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ＴＢＤＰＳ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル、ＴＢＤＰＳＣｌ＝ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル塩化物、ＴＥＡ＝トリエチルアミン、ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸、ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン、ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー、ＴＭＡＦ＝テトラメチルアンモニウムフッ化物（フルオライド）、ＴＭＳＣＨＮ２＝トリメチルシリルジアゾメタン、ＴＰＡＰ＝過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム、ＴＰＰ＝トリフェニルホスフィン。
【０２１５】
本発明の化合物は、以下の反応の図式および実施例、またはその変形に従い、容易に入手できる出発物質、試薬および従来の合成手順を使用して、容易に調製できる。これらの反応において、それ自体が当業者に知られているが、より詳細に言及していない変異体を使用することも可能である。その上、本発明の化合物を調製するための他の方法は、下記の反応の図式および実施例に照らして、当業者にとって容易に明らかである。別途表示のない限り、すべての変数はこれまでに定義したとおりである。「Ａｒ」という用語がいくつかの図式に登場するが、１つまたは複数のＸＡで任意に置換されたフェニルを意味する。
【０２１６】
図式Ａは、本発明のアルキル化リジンアミン化合物の合成を描写するもので、ここでカルバミン酸塩保護アミンＡ１は、適切なハロゲン化アリールスルホニルとの反応でスルホニル化して、Ａ２を得ることができ、これは次に、適切な置換アルコールでＴＰＰおよびアゾジカルボン酸塩を使用してアルキル化してＡ３を得ることができる。中間体Ａ３は、パラジウム触媒の存在下で水素で処理することにより脱保護して、アミンＡ４を得ることができ、これは次に、ＢＯＰによる処理などの従来的なアミド化方法により、適切に置換されたアミノ酸と結合させて、アミドＡ５を得ることができる。Ａ５のエステル基は、ヒドロキシル塩基（例えば、ＮａＯＨまたはＫＯＨ）で鹸化して、カルボン酸Ａ６を得ることができ、次にＢＯＰなどのアミド結合形成試薬を使用してアミドＡ７に変換できる。次に、Ａ７のアミド官能基を還元（例えば、ボラン還元剤による処理）して、望ましい化合物Ａ８を得ることができる。
【０２１７】
【化３３】
2010540517.tif 000037
2010540517.tif 000038
【０２１８】
図式Ａ’は、本発明のアルキル化リシノール化合物を合成する方法を描写するものであるが、ここで中間体Ａ５のエステル基を、還元（例えば、水素化ホウ素リチウムなどの金属水素化物での処理による。）して、望ましいアルコールＡ９を得ることができる。
【０２１９】
【化３４】
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【０２２０】
図式Ａ’’は、本発明の第二級リシノールまたはリジンカルビンアミンを合成する方法を描写するものであるが、ここでＡ９の種類の化合物は、アミン（Ｒ７＝カルバミン酸塩、カルボニル、スルホニルなど）のための適切なＲ７基のあるアルデヒドＡ１０に酸化できる。適切な酸化方法では、三酸化硫黄−ピリジン錯体が、「Ｐａｒｉｋｈ＆Ｄｏｅｒｉｎｇ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ  １９６７，８９：５５０５」に記載された方法で使用される。Ａ１０は、臭化マグネシウムメチルまたはメチルリチウムなどの有機金属由来の求核試薬で処理して、望ましい化合物Ａ１１を得ることができる。
【０２２１】
また、図式Ａ’’に描写されているのは、対応するスルフィンアミン誘導体を得るための、アルデヒド中間体Ａ１０とＥｌｌｍａｎスルフィンアミドとの反応（Ｅｌｌｍａｎ  ｅｔ  ａｌ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，１９６７，１２０，８０１１−８０１２）であるが、これは次に、有機金属の求核試薬（図式ではＲＪ−Ｍとして識別）で処理し、次に酸で処理して、キラル補助基を除去し、化合物Ａ１２を得ることができる。
【０２２２】
【化３５】
2010540517.tif 000040
【０２２３】
図式Ｂは、本発明のアルキル置換リシノール化合物の別の合成を描写するものであるが、ここで、適切に置換したオレフィンアミノ酸Ｂ１は、Ｂｏｃ無水物で保護し、ＥＤＣまたはＢＯＰ試薬などのアミド結合形成試薬、および置換されていないかまたは置換したアリルアミンなどの適切なアミンを使用してアミドＢ２に変換することができる。Ｂｏｃ保護基は、酸性の条件下で除去でき、また結果的に生じるアミンは、第三アミン（例えば、ＴＥＡ）、水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）、または炭素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）などの塩基捕捉剤の存在下で、適切なハロゲン化アリールスルホニルでスルホニル化して、Ｂ３を得ることができる。Ｂ３のスルホニルアミノ窒素は、ＲＱを含むアルキルアルコールにより、標準的な光延条件下で反応させてアルキル化でき、また次にＢ３は、Ｂｏｃ２Ｏ／ＤＭＡＰで処理して、Ｂ４を得ることができる（「Ｂｒａｓｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ２００６，１７７７」を参照）。ジエンＢ４は、閉環メタセシス反応に影響を及ぼす標準試薬（例えば、第２世代グラブス触媒）を使用してラクタムＢ５に変換できる。ラクタムＢ５を還元（例えば、アルコール性溶剤に入れたホウ化水素試薬）して、Ｂ６を得ることができ、その後で酸性の条件下（例えば、ＨＣｌ）で水素化および脱保護して、アミノアルコールＢ７を得ることができる。次にＢ７のアミノ基は、適切に置換されたアミノ酸と結合させて、望ましいアミドＢ８を得ることができる。
【０２２４】
【化３６】
2010540517.tif 000041
2010540517.tif 000042
【０２２５】
図式Ｃは、本発明のアルキル化リシノール化合物の別の合成を描写するものであるが、ここで、適切に置換したオレフィンアミノ酸Ｃ１は、適切なハロゲン化アリールスルホニルを使用して、第三アミン（例えば、ＴＥＡ）、水酸化物（例えば、ＮａＯＨ）、または炭素塩（例えば、炭酸水素ナトリウム）などの塩基捕捉剤の存在下でスルホニル化して、Ｃ２を得ることができる。スルホンアミドＣ２は、適切なアルコールで、光延条件を使用してＴＰＰおよびアゾジカルボン酸塩の存在下でアルキル化し、次にＮａＯＨまたはＫＯＨなどのヒドロキシル塩基で鹸化して、中間体Ｃ４を得ることができる。化合物Ｃ４は、ＢＯＰなどのアミド結合形成試薬を使用してオレフィンアミンと結合し、アミドＣ５を得ることができる。Ｃ５のジエンは、第２世代のグラブス触媒などの閉環メタセシス反応に影響を及ぼす標準試薬を用いて、ラクタムＣ６に変換できる。ラクタム保護基は、Ｃ６を強酸性の条件にさらすことにより除去し、次に二重結合を標準的な水素付加条件（例えば、炭素担持Ｐｄ、あるいは炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２）と水素ガスを使用して還元し、Ｃ７を得ることができる。次に、ラクタムＣ７は、Ｂｏｃ無水物で処理し、Ｂｏｃ保護されたラクタムを還元的な開環にさらし、メタノールまたはエタノールなどのアルコール性溶剤中でホウ化水素試薬と反応させて、Ｃ８を得ることができる。ＴＦＡなどの酸での処理によるＣ８の脱保護の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体との結合により、望ましい化合物Ｃ９を得ることができる。
【０２２６】
【化３７】
2010540517.tif 000043
2010540517.tif 000044
【０２２７】
図式Ｄは、本発明のアルキル化リシノール化合物の別の合成を描写するが、ここで、Ｄ１などの適切に保護されたグルタミン酸誘導体は、エステル化およびＢｏｃ保護して、完全に保護されたグルタミン酸塩誘導体Ｄ２を得ることができる。グルタミン酸塩誘導体Ｄ２は、適切な還元剤を使用して選択的に還元し、アルデヒドＤ３を得ることができ、これを適切に置換したニトロアルキル基およびテトラメチルグアニジンなどの触媒性の塩基で処理して、ヘンリー反応（例えば、「Ｃｏｍｐ．Ｏｒｇ．Ｓｙｎ．１９９１，２：３２１」を参照）を起こすことができる。結果的に生じるヘンリー付加物は、塩化メシルなどの試薬で有効化した後、ＴＥＡなどのアミン塩基で処理して、Ｄ４を得ることができる。Ｄ４の二重結合は、Ｐｄ供給源の存在下で水素付加することで還元して、アミノ酸Ｄ５を得ることができ、これをＣｂｚ塩化物などのアミノ保護薬剤で処理した後、アルコール性ＨＣｌで処理することで連続的に保護および脱保護して、Ｄ６を得ることができる。Ｄ６は、塩基の存在下で適切なハロゲン化アリールスルホニルでスルホニル化し、Ｄ７を得ることができ、次にこれを、適切に置換したアルコールで光延アルキル化条件下でＴＰＰおよびアゾジカルボン酸塩を使用してアルキル化し、Ｄ８を得ることができる。次に、中間体Ｄ８は、水素およびパラジウム触媒を使用して脱保護し、アミンを得ることができ、これを適切に置換したアミノ酸誘導体と結合して、Ｄ９を得ることができ、次にこれを還元して望ましいＤ１０を得ることができる。キラル分離により、酵素的阻害評価により特定しうるすべての立体異性体を得ることができる。エプシロン中心を持つＲ５での立体化学の絶対的な割当は、ＨＩＶプロテアーゼによる共結晶化により得ることができる。
【０２２８】
別の方法として、アミンＤ５は、同時発生的なＢｏｃ除去およびエステル化の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体に直接的に結合して、中間体Ｄ１１を得ることができる。塩基の存在下で、適切なハロゲン化アリールスルホニルによるスルホニル化により、スルホンアミドＤ１２が得られるが、その地点で、エプシロン中心を持つＲ５でのジアステレオ異性体は、フラッシュクロマトグラフィーにより分離できる。望ましい異性体（Ｄ１２に示すとおり、αを持つＲ５）は、光延アルキル化、上述のニトロおよびエステル還元、および両方のジアステレオ異性体に対する酵素的阻害評価を使用して、両方のジアステレオ異性体を最終的な化合物Ｄ１３に変換することで特定できる。エプシロン中心を持つＲ５での立体化学の絶対的な割当は、ＨＩＶプロテアーゼによる共結晶化により得ることができる。
【０２２９】
【化３８】
2010540517.tif 000045
2010540517.tif 000046
【０２３０】
図式Ｅは、ジアステレオ選択性の制御ができるＲ５置換基の導入に使用される第１の方法を描写するものである。ＢｏｃリジンＥ１は、対応するビス−Ｂｏｃ中間体に変換され、この上でエステルは還元されて、シリルエーテルとして結果的にアルコール保護され、中間体Ｅ２を得ることができる。「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９８，３９，５６７１」による、選択的ＲｕＯ４媒介による酸化（末端ＮＨＢｏｃに対してα）のあと、結果的に生じるイミドの還元により、アルコールＥ３が得られる。末端のヒドロキシル基をピバリン酸塩またはベンジルエーテルとして保護することで、その後のハロゲン化物を含むＲ１でのＮＨＢｏｃ基のアルキル化が許容され、中間体Ｅ４が得られる。ピバリン酸塩またはベンジルエーテルの除去の後、結果的に生じる第一級アルコールを酸化させて対応するアルデヒドにし、対応するジアステレオ異性的に純粋な最適なＥｌｌｍａｎスルフィンイミドに変換することで、中間体Ｅ５が得られる。Ｒ５基のジアステレオ選択的な導入は、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を含むＲ５をＥｌｌｍａｎスルフィンイミドの機能性に追加することで達成できる。ＭｅＯＨ中での制御された量のＨＣｌによる処理により、アミノ−アルコールＥ６が得られる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合の後、Ｂｏｃ除去およびスルホニル化により、望ましい種類の化合物Ｅ７が得られる。Ａｒ基上でのニトロまたはエステル機能性の還元も、必要に応じてこの段階で実施できる。
【０２３１】
【化３９】
2010540517.tif 000047
2010540517.tif 000048
【０２３２】
図式Ｆは、置換リジン側鎖を導入するための交差メタセシス法の使用、および中心を持つＲ５で立体化学を制御するためのＥｌｌｍａｎスルフィンイミドのジアステレオ選択的還元の使用を描写したものである。アリルグリシンを対応するメチルまたはエチルエステルに変換した後、光延条件下でスルホニル化およびアルキル化して、中間体Ｆ２が得られる。クロチルケトンを持つＲ５による、グラブス第二世代触媒を使用した交差メタセシス（「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００３」を参照）により、二重結合およびニトロ基の水素付加の後、ケトンＦ３が得られる。対応するジアステレオ異性的に純粋な最適なＥｌｌｍａｎスルフィンイミドへの変換の後、ジアステレオ選択的還元および酸性の条件下でのＥｌｌｍａｎ基の除去により、アミンＦ４が得られる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびエステル基の還元により、望ましい種類の生成物Ｆ５が生じる。
【０２３３】
【化４０】
2010540517.tif 000049
2010540517.tif 000050
【０２３４】
図式Ｇは、図式Ｆで説明した方法についての変形を描写するもので、これにより、後にアリールスルホンアミド基およびＲ１基の導入が許容される。アリルグリシンは、Ｂｏｃエステル誘導体Ｇ２に変換され、これが次に図式Ｆで前記の方法と類似した方法で、オレフィン交差メタセシスによりケトンＧ３に、次にアミンＧ４に変換される。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびＢｏｃの除去により、スルホニル化および光延アルキル化の準備が整った中間体Ｇ５が得られ、エステル還元の後、最終的に望ましい種類の化合物Ｇ６が得られる。
【０２３５】
【化４１】
2010540517.tif 000051
【０２３６】
図式Ｈは、図式Ｇで説明した方法についての変形を描写するもので、これにより、Ｒ５位置でのＣＦ３またはＣＦ２−アルキル基の導入が許容される。アルデヒドＨ２は、図式ＦおよびＧで説明した方法を使用して調製され、その後でＥｌｌｍａｎスルフィンイミドが前述のとおり調製され、次にＣＦ３−ＴＭＳおよびフッ化物供給源で処理して、ＣＦ３基のジアステレオ選択的のアンチ付加が得られ、これにより、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ処理の後で、アミンＨ３を得ることができる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合の後、光延アルキル化、ニトロおよびエステル還元により、望ましい種類の化合物Ｈ４が得られる。
【０２３７】
【化４２】
2010540517.tif 000052
【０２３８】
図式Ｉは、ケトンの種類Ｉ２の調製のためのまた別のアプローチを描写するものである。環式イミドＩ１は、その対応するエステル−Ｂｏｃ−イミドに変換でき、これが次に、グリニャールを含むＲ５の付加により位置選択的に開き、ケトンＩ２を得ることができる。ケトンＩ２の望ましい種類の生成物Ｉ５への変換は、図式Ｇで前述のとおりに進行する。
【０２３９】
【化４３】
2010540517.tif 000053
2010540517.tif 000054
【０２４０】
図式Ｊのパート１において、Ｅｌｌｍａｎスルフィンイミドの先駆物質としてのアルデヒド中間体を入手する別の方法を描写する。アミノ酸Ｊ１（市販）は、エステル化、スルホニル化および光延アルキル化によりベンジルエーテルＪ２に変換される。同時発生的な両方のメチルエステルの還元および結果的に生じるシリルエーテルとしてのアルコール類の保護により、末端のベンジルエーテルの選択的な水素化分解が許容され、これが次に酸化されて対応するアルデヒドＪ３となる。この時点で、Ｅｌｌｍａｎスルフィンイミドは、グリニャールを含むＲ５またはＣＦ３−ＴＭＳおよびフッ化物供給源のどちらかで調製・処理して、ジアステレオ選択的なＲ５基の導入が許容される。スルフィミン基およびシリルエーテルの酸性条件下での脱保護、および適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合により、望ましい種類の生成物Ｊ４が得られる。パート１の変型版である図式Ｊのパート２では、種類Ｊ７の分岐鎖ベンジルアルコール誘導体の調製について描写する。種類Ｊ５のアセトフェノンの調製は、Ｊ１からＪ２への変換について直前で説明した方法と類似した方法を使用して実施される。アセトフェノン基は、ＣｏｒｅｙのＣＢＳ法（「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８７，１０９，５５５１−５５５３  ａｎｄ  ７９２５−７９２６」）を用いてジアステレオ選択的に還元し、対応するシリルエーテルおして保護することができる。この時点で、エステルは対応するシリルエーテルとして還元・保護された後、末端のアルコールは、脱保護・酸化されてアルデヒド中間体Ｊ６となる。望ましい種類の生成物Ｊ７の変換は、Ｊ３からＪ４への変換で直前に説明した方法と同じ方法に従う。
【０２４１】
【化４４】
2010540517.tif 000055
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【０２４２】
図式Ｋは、ＦおよびＪで使用されている方法の組み合わせを描写する。アリルグリシンは、ビスエステルＫ２に変換され、これをビスシリルエーテルＫ３として還元・保護することができる。クロトンアルデヒドによるオレフィン交差メタセシス（「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ，Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００３」）の後、二重結合の水素付加により、種類Ｋ４のアルデヒドが得られ、これが次に図式Ｊで説明したものと類似した処理に従い、望ましい種類の生成物Ｋ５に変換できる。図式Ｊで説明したとおり、小規模な変化により、Ｋ１から種類Ｋ９の分岐鎖のベンジルアルコール類への変換が許容される。選択的なベンジル位酸化により、種類Ｋ１０のアセトフェノンが得られる。
【０２４３】
【化４５】
2010540517.tif 000057
2010540517.tif 000058
【０２４４】
図式Ｌは、種類Ｌ４のスピロエプシロン置換化合物、および種類Ｌ９のジェム２置換化合物の調製を描写する。パート１は、スピロ化合物を描写するが、ここで種類Ｌ１のニトロ誘導体のアクロレインへのマイケル付加（Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００３，５（１７），３１５５−３１５８）の後、アルデヒド機能性へのホルナー・エモンズ付加により、種類Ｌ２の中間体が得られる。同時発生的なニトロ還元およびＣｂｚ除去の後、スルホニル化により、種類Ｌ３の中間体が得られる。適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合、Ｒ１基の導入、ニトロおよびエステル還元により、望ましい種類の生成物Ｌ４が得られる。パート２は、種類Ｌ７のジェム２置換中間体の調製について、パート１と類似した方法で、そこから望ましい種類の生成物Ｌ９が得られる方法を描写する。
【０２４５】
【化４６】
2010540517.tif 000059
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【０２４６】
図式Ｍは、種類Ｍ３のヒドロキシメチル誘導体の調製を描写する。
２，６−ジアミノヘプタン二酸は、ビスエステルに変換し、次にモノスルホニル化した後、Ｃｂｚ導入して中間体Ｍ２を得ることができる。Ｒ１の導入の後、適切に置換されたアミノ酸誘導体の結合およびエステル基の還元により、種類Ｍ３の誘導体が得られる。
【０２４７】
【化４７】
2010540517.tif 000061
2010540517.tif 000062
【０２４８】
Ｒ２がＣＨ（ＲＪ）−ＯＲＰである式Ｉの化合物において、ＲＰ基は、ＷＯ２００６／０１２７２５に記載された方法（例えば、ＷＯ’  ７２５の図式１、１Ａ、２、３、４および５を参照）と類似または同一の手順で導入される。
【実施例】
【０２４９】
以下の実施例は、発明およびその実施方法を説明するためだけの役目を持つ。実施例は、本発明の範囲または精神を限定するものとして解釈されてはならない。
【０２５０】
実施例中の「室温」という用語は、一般的に約１９℃から２６℃の範囲の周囲温度を意味する。
【０２５１】
調製の実施例
中間体１：Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル（ｄｉｍｅｔｈｏｘｙｂｅｎｚｙ））−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン
【０２５２】
【化４８】
2010540517.tif 000063
１００ｍＬのＤＣＭ中に、５．５５ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）の２，４−ジメトキシベンジルアミン塩酸塩および３．６８ｇ（２７．３ｍｍｏｌ）のプロペニル臭化物を含む溶液に、８．０ｍＬ（５７．２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、５０ｍＬのＮａＨＣＯ３溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ）で洗浄した。有機抽出物を乾燥、濃縮し、残留物をクロマトグラフィーで分離（（９５／５／０．５）ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ）して、望ましいアミンが得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２．５。
【０２５３】
実施例Ａ１
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチル｝−３，３−ジフェニルプロパンアミド
【０２５４】
【化４９】
2010540517.tif 000064
手順Ａ１−１：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（｛５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０２５５】
【化５０】
2010540517.tif 000065
「Ｓｔｒａｎｉｘ  ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００６，１６（１３）：３４５９」で説明されているとおりに調製したｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ−６−ヒドロキシヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（５００ｍｇ、０．７３４ｍｍｏｌ）およびヒューニッヒ塩基（０．６４１ｍＬ、３．６７ｍｍｏｌ）を、５ｍＬのＤＭＳＯおよび２．６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、−１０℃で、ＳＯ３−Ｐｙ（５８４ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を２．８ｍＬのＤＭＳＯに入れたものをカニューレで加えた。槽を除去し、反応を室温で３時間進行させた。反応混合物を２Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を加えて急冷し、室温で３０分間激しく攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離し、有機物を２Ｍ  Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１×）、３Ｍ  ＬｉＣｌ（３×）およびブラインで洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−＞１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、線形勾配）により精製し、望ましい生成物が白色の固体として得られた。
ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７９。
【０２５６】
手順Ａ１−２：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−２−（｛５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０２５７】
【化５１】
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手順Ａ１−１からのアルデヒド（１００ｍｇ、０．１４７ｍｍｏｌ）を２．９ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、−７８℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ２Ｏ中の３Ｍ溶液として０．４９ｍＬ、１．４７ｍＬ）を加えた。反応混合物を２時間にわたり−１５℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ、ＥｔＯＡｃの順に加えて反応混合物を急冷した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−＞１５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２、線形勾配）により精製し、１Ｈ  ＮＭＲによる１：１のジアステレオマー混合物である望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９５。
【０２５８】
手順Ａ１−３：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−｛５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］−（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘプチル｝−３，３−ジフェニルプロパンアミド
手順Ａ１−２からの生成物（２５ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を０．７２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、ジオキサンに入れた０．６７ｍＬ  ４Ｍ  ＨＣｌを加えた。２時間後、反応混合物を濃縮し、１ｍＬ  ＤＭＦに再び溶解させ、調製用ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、１５ｍＬ／分）で精製し、表題の化合物が分離できないジアステレオマーの１：１混合物として得られた。下記に表にした１Ｈ  ＮＭＲデータは、このジアステレオマー混合物についてのデータである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．５０−７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．３９（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２−７．２１（ｍ、６Ｈ）、６．７４（ｄｄ、Ｊ＝８．６、１．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２（ｄ、Ｊ＝１１．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｍ、１Ｈ（一方のジアステレオマーから））、３．５５（ｍ、１Ｈ（一方のジアステレオマーから））、３．４４（ｍ、１Ｈ（一方のジアステレオマーから））、３．３３（ｍ、１Ｈ（一方のジアステレオマーから））、３．１７から３．００（ｍ、４Ｈ）、２．７１（ｍ、１Ｈ）、１．５８から１．２８（ｍ、６Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、３Ｈ（一方のジアステレオマーから））、１．０４（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ（一方のジアステレオマーから））、０．９２（ｍ、２Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９５。
【０２５９】
実施例Ａ２
メチル［（１Ｓ）−２−（｛６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−ヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０２６０】
【化５２】
2010540517.tif 000067
手順Ａ２−１：メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサン酸塩
【０２６１】
【化５３】
2010540517.tif 000068
１００ｍＬのＤＣＭ中で５．０ｇ（１７ｍｍｏｌ）のエステルを含む溶液に、４．７ｍＬ（３４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、３．７ｇ（１７ｍｍｏｌ）のｐ−塩化ニトロベンゼンスルホニルを加え、および結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌させた。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（３３％から５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８０．１。
【０２６２】
手順Ａ２−２：メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキサン酸塩
【０２６３】
【化５４】
2010540517.tif 000069
スルホンアミドＡ２−１（１．０ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、トリフェニルホスフィン（６５６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、イソアミルアルコール（２２１ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（５０６ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）で順次に処理し、結果として生じる溶液を室温で７２時間攪拌させた。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５５０．２。
【０２６４】
手順Ａ２−３：メチル（２Ｓ）−６−アミノ−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］ヘキサン酸塩
【０２６５】
【化５５】
2010540517.tif 000070
２．０ｇ（３．６４ｍｍｏｌ）の化合物Ａ２−２を含む脱気した溶液を、５０ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたものを、５００ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理し、ＳＴＰで２時間にわたり水素化した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましい化合物を残した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８６．０。
【０２６６】
手順Ａ２−４：メチル２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）ヘキサン酸塩
【０２６７】
【化５６】
2010540517.tif 000071
手順Ａ２−３のアミン（１．０ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｍｏｃ−（Ｓ）−ジフェニルアラニン（８５４ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  ＤＣＭに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（８０５ｍｇ、６．２３ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（１．３８ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましい付加物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６６７．８。
【０２６８】
手順Ａ２−５：２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）ヘキサン酸
【０２６９】
【化５７】
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６６７ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のエステルを３ｍＬのＴＨＦおよび３ｍＬの水に溶かした溶液を、３ｍＬ（６．０ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＬｉＯＨで処理し、結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させると、望ましい酸が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３。
【０２７０】
手順Ａ２−６：メチル［（１Ｓ）−２−（｛６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−オキソヘキシル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０２７１】
【化５８】
2010540517.tif 000073
上記の手順Ａ２−５からのカルボン酸（６５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム（１０．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１ｍＬ  ＤＭＦに入れた溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（８８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製し、粘性の油である望ましい付加物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．８。
【０２７２】
手順Ａ２−７：メチル［（１Ｓ）−２−（｛６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−ヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
上記の手順Ａ２−６からの５０ｍｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のアミドを１ｍＬのＴＨＦに入れた溶液に、ＴＨＦに入れた０．０４ｍＬ（０．０８ｍｍｏｌ）の２Ｍ  ボランを加えた。結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌し、１ｍＬのＭｅＯＨで急冷させ、蒸発させて乾燥させた。残留物を逆相クロマトグラフィーにかけ、望ましいアミンが白色の発泡剤として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６０から７．５８（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４から７．１９（ｍ、１０Ｈ）、６．７２から６．７０（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、５．５７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２３から５．２１（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１から４．７７（ｍ、１Ｈ）、４．４６から４．３９（ｍ、３Ｈ）、３．７４から３．３２（ｍ、６Ｈ）、３．１９から３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９０から２．８５（ｍ、１Ｈ）、２．６８から２．５６（ｍ、３Ｈ）、１．５７から０．８６（ｍ、１３Ｈ）、０．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３８．８。
【０２７３】
実施例Ｂ１
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）−スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−３，３−ジフェニルプロパンアミド
【０２７４】
【化５９】
2010540517.tif 000074
手順Ｂ１−１：（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−メチルペンタン−４−エン酸
【０２７５】
【化６０】
2010540517.tif 000075
（２Ｓ）−２−アミノ−４−メチル−４−ペンテン酸（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を１３ｍＬのジオキサンおよび３．９ｍＬ  ３Ｍ  ＮａＯＨに入れた溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８８７ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で１６時間進行させた後、１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨから２まで酸性化した。水相をＣＨＣｌ３（４ｘ）で抽出し、混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、望ましい保護アミノ酸が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３０。
【０２７６】
手順Ｂ１−２：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−［（アリルアミノ）カルボニル］−３−メチルブタ−３−エン−１−イル｝カルバミン酸塩
【０２７７】
【化６１】
2010540517.tif 000076
上記の手順Ｂ１−１からのＮ−Ｂｏｃ保護アミノ酸（８９３ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を１３ｍＬ  ＣＨＣｌ３に入れた溶液に、アリルアミン（０．３５ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を加えた後、ＥＤＣ−ＨＣｌ（８９６ｍｇ、４．６７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（５３ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間進行させた後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物を１Ｎ  Ｈ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、望ましい結合した付加物が白色の固体として得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６９。
【０２７８】
手順Ｂ１−３：（２Ｓ）−Ｎ−アリル−４−メチル−２−アミノ−４−メチルペンタ−４−エナミド
【０２７９】
【化６２】
2010540517.tif 000077
手順Ｂ１−２からの付加物を、１７ｍＬ  ＥｔＯＡｃに溶かし、０℃まで冷ました。反応により５分間ＨＣｌガス気泡を発生させ、反応混合物を室温まで１時間温めた。反応混合物を０℃まで冷まして戻し、反応により２分間ＨＣｌガス気泡を発生させた。反応混合物を室温まで１時間温め、濃縮させて、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１６９。
【０２８０】
手順Ｂ１−４：（２Ｓ）−Ｎ−アリル−４−メチル−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ペント−４−エナミド
【０２８１】
【化６３】
2010540517.tif 000078
手順Ｂ１−３からの生成物（６１０ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を１５ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、トリエチルアミン（０．８３１ｍＬ、５．９６ｍｍｏｌ）を加えた。トシル塩化物（５６８ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応を室温で３６時間進行させた。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞６５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、線形勾配）を使用して精製し、望ましい生成物が粘性の油として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３。
【０２８２】
手順Ｂ１−５：（２Ｓ）−Ｎ−アリル−４−メチル−２−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ペント−４−エナミド
【０２８３】
【化６４】
2010540517.tif 000079
手順Ｂ１−５からの生成物（５４６ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を５．６ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、３−メチルブタノール（０．２６ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（６２２ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．４６ｍＬ、２．３７ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。反応を室温で３時間進行させた後濃縮させて、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、線形勾配）で精製し、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３。
【０２８４】
手順Ｂ１−６：ｔｅｒｔ−ブチルアリル（（２Ｓ）−４−メチル−２−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ペント−４−エノイル）カルバミン酸塩
【０２８５】
【化６５】
2010540517.tif 000080
手順  Ｂ１−５からのアミド（１７３ｍｇ、０．４４１ｍｍｏｌ）を２．２ｍＬ  ＣＨ３ＣＮに入れた溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（２８９ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１６２ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−＞１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、線形勾配）で精製し、望ましい生成物が粘性の油として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９３。
【０２８６】
手順Ｂ１−７：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−５−メチル−３−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−１−カルボン酸塩
【０２８７】
【化６６】
2010540517.tif 000081
手順Ｂ１−６からのジエン（１２２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）を４ｍＬの脱気したＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、グラブス第二世代メタセシス触媒（１４．７ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）（「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｍｅｔａｔｈｅｓｉｓ；Ｇｒｕｂｂｓ，Ｒ．Ｈ．，Ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ：Ｗｅｉｎｈｅｉｍ，２００３」、「Ｄｉｅｄｒｉｃｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００６，６２，１７７７−１７８６」）を１ｍＬの脱気したＣＨ２Ｃｌ２に入れたものを加えた。反応混合物を４０℃まで２時間加熱した後、室温まで冷まし、シリカゲルクロマトグラフィー（０−＞２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、線形勾配）により直接精製し、望ましいラクタムＢ−７が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５。
【０２８８】
手順Ｂ１−８：ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ｈｅｘ−２−エン−１−イル）カルバミン酸塩
【０２８９】
【化６７】
2010540517.tif 000082
上記の手順Ｂ１−７からのラクタム（４９ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）を２．１ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた溶液に、ＮａＢＨ４（１６ｍｇ、０．４２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。反応を室温で１６時間進行させた後、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（５−＞３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、線形勾配）により精製し、望ましい生成物が粘性の油として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６９。
【０２９０】
手順Ｂ１−９：ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）カルバミン酸塩
【０２９１】
【化６８】
2010540517.tif 000083
手順Ｂ１−８からの生成物（３５ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた溶液に、２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（５．２ｍｇ、７．４７μｍｏｌ）を加えた。水素バルーンを取り付け、反応混合物を水素（３ｘ）に排除／開放した。３時間後、容器をアルゴン（３ｘ）で排除／再充填した後、セライトのパッドを通過させて濾過し、ＥｔＯＡｃで濯いだ。混合した濾液を濃縮して、望ましい４−メチルリジン誘導体が粘性の油として、また新たに生成された立体中心を持つメチルでジアステレオマーの１：１の混合物として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７１。
【０２９２】
手順Ｂ１−１０：Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−３−メチルペンチル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０２９３】
【化６９】
2010540517.tif 000084
手順Ｂ１−９からの生成物（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）を１．２ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、ジオキサンに入れた０．４ｍＬ  ４Ｍ  ＨＣｌを加えた。２時間後、反応混合物を濃縮させて、表題の化合物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７１。
【０２９４】
手順Ｂ１−１１：ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）アミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩
【０２９５】
【化７０】
2010540517.tif 000085
手順Ｂ１−１０からのアミン（２９ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ジフェニルアラニン（２９ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）を１．４ｍＬ  ＤＭＦに入れた溶液に、トリエチルアミン（０．０４０ｍＬ、０．２８５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４４．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加えた。５０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物をＨ２Ｏ、３Ｍ  ＬｉＣｌ（３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、線形勾配）により精製し、望ましい付加物が粘性の油として得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６９４。
【０２９６】
手順Ｂ１−１２：（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）−スルホニル］アミノ｝ヘキシル）−３，３−ジフェニルプロパンアミド
手順Ｂ１−１１からの生成物（３４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を０．７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、ジオキサンに入れた０．６ｍＬ  ４Ｍ  ＨＣｌを加えた。室温で１．５時間後、反応混合物を濃縮させて、望ましい生成物が白色の固体として得られた。下記の表の１Ｈ  ＮＭＲデータは、上記の手順で使用したリジン誘導体の合成からの１：１比のジアステレオマーについてのものである。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ８．１７（ｍ、４Ｈ）、７．７２（ｍ、２Ｈ）、７．５２から７．４３（ｍ、４Ｈ）、７．２６から７．２１（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｍ、１Ｈ）、３．７６（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１（ｄ、Ｊ＝５．７Ｈｚ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１１から２．８０Ｈｚ（ｍ、４Ｈ）、２．３８（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．１５から１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、３Ｈ）、０．８５（ｍ、６Ｈ）、０．７０（ｍ、２Ｈ）、ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９３。
【０２９７】
実施例Ｂ２
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチル−ブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩
【０２９８】
【化７１】
2010540517.tif 000086
実施例Ｂ１、手順１０からのアミン（２６ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）を０．８３ｍＬ  ＣＨＣｌ３に入れた溶液に、０．２１ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３溶液を加えた。クロロギ酸メチル（０．００７ｍＬ、０．０８３ｍｍｏｌ）を加え、反応を室温で３時間進行させた。混合物をＣＨＣｌ３およびブラインで希釈し、層を分離した。水相をＣＨＣｌ３（３ｘ）で洗浄し、および混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。ＨＰＬＣによるジアステレオマーの分離（Ｓｕｎｆｉｒｅカラム、１５ｍＬ／分）により、凍結乾燥後に、望ましい生成物が白色の固体として得られた。逆相での溶出が速いジアステレオマーについての特性データ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．３４から７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．２２から７．１０（ｍ、８Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２６（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ）、３．７３（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｓ、３Ｈ）、３．３６から３．２８（ｍ、２Ｈ）、３．１７から３．００（ｍ、４Ｈ）、２．８０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．３９から１．２９（ｍ、３Ｈ）、１．２１から１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．００（ｍ、１Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、６Ｈ）、０．６５（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。逆相での溶出が遅いジアステレオマーについての特性データ。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．７０（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０から７．１９（ｍ、１０Ｈ）、７．１６から７．１２（ｍ、２Ｈ）、４．８７（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．２Ｈｚ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｓ、３Ｈ）、３．６３から３．５３（ｍ、２Ｈ）、３．１９から３．１０（ｍ、２Ｈ）、２．９４（ｍ、１Ｈ）、２．６４（ｍ、１Ｈ）、１．５３（ｍ、３Ｈ）、１．４３から１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．１０（ｍ、３Ｈ）、０．８７（ｄ、Ｊ＝５．６Ｈｚ、６Ｈ）、０．６９（ｄ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２。
【０２９９】
実施例Ｃ１
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩
【０３００】
【化７２】
2010540517.tif 000087
手順Ｃ１−１：メチル（２Ｓ）−２−｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ペント−４−エン酸塩
【０３０１】
【化７３】
2010540517.tif 000088
７．３５ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）のアリルグリシンメチルエステル塩酸塩を４００ｍＬのＤＣＭに含む溶液に、１２．３ｍＬ（８９ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、８．５ｇ（４４．４ｍｍｏｌ）のトシル塩化物を加え、結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌させた。溶液を、１  Ｎ  ＨＣｌ（２×５０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２８４．３。
【０３０２】
手順Ｃ１−２：メチル（２Ｓ）−２−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ペント−４−エン酸塩
【０３０３】
【化７４】
2010540517.tif 000089
手順Ｃ１−１からのスルホンアミド（６．０ｇ、２１．２ｍｍｏｌ）を８５ｍＬのＤＣＭに溶解し、トリフェニルホスフィン（６．６６ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）、イソアミルアルコール（２．８ｍＬ、２５．４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＡＤ（９．３３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）で順に処理し、結果として生じる溶液を室温で７２時間攪拌させた。結果として生じる固体を濾過して捨て、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５４．５。
【０３０４】
手順Ｃ１−３：（２Ｓ）−２−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ペント−４−エン酸
【０３０５】
【化７５】
2010540517.tif 000090
手順Ｃ１−２からのエステル２．８９ｇ（８．１８ｍｍｏｌ）を含む溶液を１０ｍＬのＴＨＦに溶解したものと１０ｍＬの水を、８．１８ｍＬ（１６．３ｍｍｏｌ）の２Ｎ  ＬｉＯＨで処理し、結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を３Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、エーテル（３×３ｍＬ）で洗浄した。混合した有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させて、望ましい酸が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３４０．４。
【０３０６】
手順Ｃ１−４：（２Ｓ）−Ｎ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−｛（３−メチルブチル）［４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−Ｎ−（２−メチルプロパ−２−エン−１−イル）ペント−４−エナミド
【０３０７】
【化７６】
2010540517.tif 000091
手順Ｃ１−３からのカルボン酸（１．５７ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのＤＣＭに入れた溶液に、０．９３ｇ（４．２ｍｍｏｌ）のＮ−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−メチルプロパ−２−エン−１−アミン（中間体１）および０．８９ｇ（４．６２ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加えた。結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌し、濃縮し、直接クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましいアミドが白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５４３．７。
【０３０８】
手順Ｃ１−５：（３Ｓ）−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−６−メチル−３−［（３−メチルブチル）（４−メチルフェニル）スルホニル）アミノ］−１，３，４，７−テトラヒドロ−２Ｈ−アゼピン−２−オン
【０３０９】
【化７７】
2010540517.tif 000092
上記の手順Ｃ１−４から得られた０．９８８ｇ（１．８２ｍｍｏｌ）のジエンを含む溶液を２７０ｍＬのＤＣＭに溶解したものを、０．３８６ｇ（０．４５５ｍｍｏｌ）の第二世代グラブス触媒で処理した。反応混合物を４０℃で１６時間加熱してから冷まし、濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましいラクタムが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１５．７。
【０３１０】
手順Ｃ１−６：４−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０３１１】
【化７８】
2010540517.tif 000093
０．７８ｇ（１．５１ｍｍｏｌ）のラクタムＣ１−５を含む溶液を９ｍＬのＤＣＭに溶解したものを、１３ｍＬのＴＦＡで処理し、１６時間攪拌した。結果的に生じる紫色の溶液を濃縮し、３０ｍＬのメタノールで処理してから濾過した。ろ液を濃縮し、２０ｍＬのＤＣＭで希釈し、水（ｘ２）、飽和重炭酸塩溶液（ｘ２）およびブラインで洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、望ましいラクタムが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６５．５。
【０３１２】
手順Ｃ１−７：４−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−［（３Ｓ）−６−メチル−２−オキソアゼパン−３−イル］ベンゼンスルホンアミド
【０３１３】
【化７９】
2010540517.tif 000094
手順Ｃ１−６からの０．５１ｇ（１．４ｍｍｏｌ）のラクタムを含む脱気した溶液を１０ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解したものを、１７ｍｇの１０％炭素担持Ｐｄで処理し、ＳＴＰで１６時間水素化した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましい化合物を残した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６７．５。
【０３１４】
手順Ｃ１−８：ｔｅｒｔ−ブチル（３Ｓ）−６−メチル−３−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−２−オキソアゼパン−１−カルボン酸塩
【０３１５】
【化８０】
2010540517.tif 000095
上記の手順Ｃ１−７から得られたラクタム（０．５１ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を８ｍＬのＭｅＣＮに溶解し、０．９１１ｇ（４．１７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏで処理した後、１７ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰで処理した。結果として生じる混合物を１６時間攪拌した後、濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましいラクタムが得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４６７．７。
【０３１６】
手順Ｃ１−９：ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）カルバミン酸塩
【０３１７】
【化８１】
2010540517.tif 000096
手順Ｃ１−８からのラクタム（０．３４５ｇ、０．７３９）を４ｍＬのＥｔＯＨに入れた溶液に、０．０７８ｇ（２．０７ｍｍｏｌ）のＮａＢＨ４を加えた。結果として生じる混合物を５時間攪拌し、濃縮させた。残留物を２ｍＬの１Ｎ  ＮａＯＨで処理し、ＥｔＯＡｃ×３で抽出し、乾燥させ、濃縮させ、クロマトグラフィー（勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、望ましいアルコールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７１．７。
【０３１８】
手順Ｃ１−１０：Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−４−メチルペンチル］−４−メチル−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０３１９】
【化８２】
2010540517.tif 000097
手順Ｃ１−９からの０．２３ｇ（０．４９ｍｍｏｌ）の保護アミンを含む溶液を４ｍＬのＤＣＭに溶かした溶液に、２ｍＬのＴＦＡを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、固体  Ｋ２ＣＯ３を加えて塩基性にした。ＤＣＭ（３×５ｍＬ）での抽出により、望ましいアミノアルコールが油として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７１．５。
【０３２０】
手順Ｃ１−１１：メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩
手順Ｃ１−１０からのアミン（１８１ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｍｏｃ−（Ｓ）−ジフェニルアラニン（１４６ｍｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＤＭＦに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１６４ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（２８１ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、反応混合物を濾過し、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製した。純粋な部分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、望ましい付加物が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．７３から７．７１（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０から７．０５（ｍ、１２  Ｈ）、５．７１（ｂｒ  ｓ、１  Ｈ）、５．１１から５．１０（ｍ、１Ｈ）、４．８２から４．７６（ｍ、１Ｈ）、４．４９から４．４７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６１から３．５９（ｍ、４Ｈ）、３．５３から３．２９（ｍ、２Ｈ）、３．２２から３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．０８から３．０５（ｍ、１Ｈ）、２．９３から２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７６から２．６６（ｍ、１Ｈ）、２．４２（ｓ、３Ｈ）、２．３４から２．２４（ｍ、１Ｈ）、１．５６から１．２１（ｍ、６Ｈ）、０．９１から０．９０（ｍ、６Ｈ）、０．７７から０．６５（ｍ、２Ｈ）、０．５３から０．４８（ｍ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５２．９。
【０３２１】
実施例Ｄ１
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩およびメチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｒ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０３２２】
【化８３】
2010540517.tif 000098
手順Ｄ１−１：１−ベンジル５−メチル（２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン二酸塩
【０３２３】
【化８４】
2010540517.tif 000099
１０．０ｇ（２８．５ｍｍｏｌ）のベンジル５−メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタン二酸塩（Ｓｃｈｏｅｎｆｅｌｄｅｒ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｙｎ  Ｃｏｍｍ．１９９０，２０（１７），２５８５）を含む溶液を１００ｍＬのアセトニトリルに入れたものに、９．３ｇ（４２．７ｍｍｏｌ）のＢｏｃ２Ｏを、次に１．７３ｇ（１４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加えた。結果として生じる混合物を１６時間攪拌し、濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、ビスＢｏｃアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４７４．０。
【０３２４】
手順Ｄ１−２：（２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−５−オキソペンタン酸ベンジル
【０３２５】
【化８５】
2010540517.tif 000100
手順Ｄ１−１からの１１．０ｇ（２４．４ｍｍｏｌ）のジエステルを含む−７０℃の溶液を２５０ｍＬのエーテルに入れたものに、３１．７ｍＬのＤＩＢＡＬ−Ｈ（トルエン中１Ｍ）を加えた。反応混合物を５分間攪拌し、１０ｍＬの水で処理し、室温まで温めた。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましいアルデヒドが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４４４．０。
【０３２６】
手順Ｄ１−３：２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロヘプタ−５−エン酸ベンジル
【０３２７】
【化８６】
2010540517.tif 000101
手順Ｄ１−２からのアルデヒド（８．３ｇ、１９．７ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのトルエンに入れた溶液に、０℃で、１４．８ｇ（１９７ｍｍｏｌ）のニトロエタンを加えた後、０．４２ｍＬ（３．３５ｍｍｏｌ）のテトラメチルグアニジンを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、４．１ｍＬ（２９．５ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび２．３ｍＬ（２９．５ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理した。さらに２時間攪拌した後、１２２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加え、反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。反応混合物を冷まし、１００ｍＬのエーテルで希釈した。溶液を水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。カラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましいニトロオレフィンが得られた。
ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝５００．９。
【０３２８】
手順Ｄ１−４：（２Ｓ）−６−アミノ−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸
【０３２９】
【化８７】
2010540517.tif 000102
上記の手順３からのニトロオレフィン（９．０ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を２２５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、３ｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。結果として生じる混合物をＳＴＰで７２時間水素化し、セライトのパッドを通過させて濾過し、蒸発させ、望ましいアミノ酸が白色の発泡剤として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３６１．１。
【０３３０】
手順Ｄ１−５：（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸
【０３３１】
【化８８】
2010540517.tif 000103
Ｃｂｚ塩化物（１．２８ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）を７ｍＬのジオキサンに溶解し、手順Ｄ１−４からの２．７ｇ（７．４９ｍｍｏｌ）のアミンを１７１ｍＬの水／ジオキサン／アセトニトリル（７２／５４／４５）および７９４ｍｇ（７．４９ｍｍｏｌ）の炭酸ナトリウムに溶かしたものに加えた。反応混合物を１６時間攪拌し、濃縮させた。残留物を５０ｍＬのＤＣＭに再び溶解し、１％クエン酸溶液、ブラインの順に洗浄した。有機抽出物を乾燥させ、濃縮させて、望ましいＮ−Ｃｂｚ保護アミンＤ１−５を残した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９５．６
【０３３２】
手順Ｄ１−６：メチル（２Ｓ）−２−アミノ−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘプタン酸塩
【０３３３】
【化８９】
2010540517.tif 000104
化合物Ｄ１−５（２．８ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を５０ｍＬのＭｅＯＨに０℃で溶かし、溶液にＨＣｌガス流を２分間通過させた。反応混合物をさらに３０分間攪拌した後、溶剤を除去し、望ましいアミノエステル塩酸（ＨＣｌ）塩が得られたが、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３１０．４
【０３３４】
手順Ｄ１−７：メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプタン酸塩
【０３３５】
【化９０】
2010540517.tif 000105
２．４３ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のエステルＤ１−６を含む溶液を３５ｍＬのＤＣＭに入れたものに、２ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、１．５ｇ（７．０５ｍｍｏｌ）のｐ−塩化ニトロベンゼンスルホニルを加え、結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌させた。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物Ｄ１−７が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４９４．５。
【０３３６】
手順Ｄ１−８：メチル（２Ｓ）−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプタン酸塩
【０３３７】
【化９１】
2010540517.tif 000106
スルホンアミドＤ１−７（０．８８ｇ、１．７８ｍｍｏｌ）を７ｍＬのＤＣＭに溶かし、トリフェニルホスフィン（５６１ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）、イソアミルアルコール（０．２３３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＣＡＤ（０．７８６ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）で順に処理し、結果として生じる溶液を室温で７２時間攪拌させた。結果として生じる固体を濾過して捨て、ろ液を濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５６４．６
【０３３８】
手順Ｄ１−９：メチル（２Ｓ）−６−アミノ｝−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］３−メチルブチル）アミノ｝ヘプタン酸塩
【０３３９】
【化９２】
2010540517.tif 000107
０．７４８ｇ（１．３６ｍｍｏｌ）の化合物Ｄ１−８を含む脱気した溶液を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたものを、９５６ｍｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理し、ＳＴＰで２時間水素化した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましい化合物Ｄ１−９を残した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４００．５。
【０３４０】
手順Ｄ１−１０：メチル（２Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］３−メチルブチル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノヘプタン酸塩
【０３４１】
【化９３】
2010540517.tif 000108
手順Ｄ１−９からのアミン（３００ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｍｏｃ−（Ｓ）−ジフェニルアラニン（２２５ｍｇ、０．７５１ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＤＣＭに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（２５２ｍｇ、１．２９５ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（４３２ｍｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を加えた。６０分後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）望ましい付加物が白色の固体として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６８１．８。
【０３４２】
手順Ｄ１−１１：メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸、およびメチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｒ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
手順Ｄ１−１０から得られた４８５ｍｇ（０．７１２ｍｍｏｌ）のエステルを含む溶液を５ｍＬのＴＨＦに入れたものに、０．７１ｍＬの２Ｍ  ＬｉＢＨ４を加えた。反応混合物を５分間撹拌させてから、０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。さらに１時間攪拌した後、２ｍＬのＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥させた後、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、３１３ｍｇ（６７％）の望ましい付加物が白色の固体として得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１から７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３３から７．１７（ｍ、１０Ｈ）、６．７２から６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．３３から５．１５（ｍ、１Ｈ）、４．７８から４．７４（ｍ、１Ｈ）、４．４７から４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｓ、１Ｈ）、３．７０から３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．２１から３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０２から３．００（ｍ、１Ｈ）、２．５０から２．４２（ｍ、１Ｈ）、１．５７から１．５０（ｍ、４Ｈ）、１．３０から０．８２（ｍ、１２Ｈ）、０．５６から０．５５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．８。
【０３４３】
ジアステレオマー混合物をキラルクロマトグラフィーで分離した（Ｋｒｏｍａｓｉｌ  Ｃｈｉｒａｌ  ＴＢＢ、ＣＯ２中２５％ＩＰＡ、第一の溶出化合物収集時間：２１．０から２４．３０分、第二の溶出化合物収集時間：２５．０から２８．０分）。
【０３４４】
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（第一の溶出化合物、Ｄ１−（Ｓ））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１から７．５９（ｍ、２Ｈ）、７．３１から７．１７（ｍ、１０Ｈ）、６．６８から６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．３３から５．２７（ｍ、２Ｈ）、４．７８から４．７４（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０から４．３８（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１から３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．２０から３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．０４から２．７７（ｍ、３Ｈ）、１．５５から１．４９（ｍ、３Ｈ）、１．３２から０．８６（ｍ、１２Ｈ）、０．５６から０．５５（ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．１。
【０３４５】
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（第二の溶出化合物、Ｄ１−（Ｒ））。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１から７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．３４から７．２０（ｍ、１０Ｈ）、６．７２から６．６６（ｍ、２Ｈ）、５．２８から５．２６（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、５．１６から５．１５（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８から４．７４（ｔ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、４．４７から４．４５（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２から３．４９（ｍ、８Ｈ）、３．２４から３．１８（ｍ、１Ｈ）、３．０２から２．６０（ｍ、３Ｈ）、１．５６から１．５０（ｍ、３Ｈ）、１．２６から０．８３（ｍ、１３Ｈ）、０．５５から０．５１（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．０。
【０３４６】
実施例Ｄ２
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０３４７】
【化９４】
2010540517.tif 000109
手順Ｄ２−１：メチル（２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−ニトロオクタン−５−エン酸塩
【０３４８】
【化９５】
2010540517.tif 000110
３．４ｇ（９．８ｍｍｏｌ）の（２Ｓ）−２−（ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ）−５−オキソペンタン酸塩（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ  １９９８，９（１９），３３８１−３３９４）を含む溶液を０℃で３５ｍＬのトルエンに入れたものに、８．８ｇ（９７ｍｍｏｌ）のニトロプロパンを加えた後、０．１１３ｇ（０．９８４ｍｍｏｌ）のテトラメチルグアニジンを加えた。反応混合物を３０分間攪拌した後、１．５ｇ（１４．８ｍｍｏｌ）のＴＥＡおよび１．７ｍＬ（１４．８ｍｍｏｌ）の塩化メタンスルホニルで処理した。さらに２時間攪拌した後、１２２ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）のＤＭＡＰを加え、反応混合物を６０℃まで１６時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、１００ｍＬのＥｔ２Ｏで希釈した。溶液を水（２×２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。洗浄した溶液のカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましいニトロオレフィンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝４４０。
【０３４９】
手順Ｄ２−２：メチル（２Ｓ）−７−アミノ−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］オクタン酸塩
【０３５０】
【化９６】
2010540517.tif 000111
Ｄ１−１からのニトロオレフィン（１．８ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を３５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１．５ｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。結果として生じる混合物を、ＳＴＰで７２時間水素化し、セライトのパッドを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましいアミノエステルが白色の発泡剤として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３８９．０。
【０３５１】
手順Ｄ２−３：メチル（２Ｓ）−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）オクタン酸塩
【０３５２】
【化９７】
2010540517.tif 000112
２．２ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）の上記アミンを含む溶液を、飽和ＮａＨＣＯ３、アセトン、およびＴＨＦ（２４ｍＬ）１／１／１混合物に入れたものに、Ｍｏｃ−ジ−Ｐｈｅ−ＨＳＵエステル（２．２ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃに抽出し、有機相を乾燥させ、濃縮させて、さらに精製することなくそのまま使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝６９２
【０３５３】
手順Ｄ２−４：メチル（２Ｓ）−２−アミノ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）オクタン酸塩
【０３５４】
【化９８】
2010540517.tif 000113
化合物Ｄ２−３（３．７ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのエーテルに２４℃で溶かし、ジオキサンに入れた１３．８ｍＬ（５５．２ｍｍｏｌ）の４Ｎ  ＨＣｌで処理した。溶解が完了した後、反応混合物を３０分間［原文ママ］、溶剤を除去し、望ましいアミノエステル塩酸（ＨＣｌ）塩が得られたが、これをさらに精製することなく次の反応に使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７０．０
【０３５５】
手順Ｄ２−５：メチル（２Ｓ、６Ｓ）−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝オクタン酸塩
【０３５６】
【化９９】
2010540517.tif 000114
２．８ｇ（５．５３ｍｍｏｌ）のエステルＤ２−４を含む溶液を５０ｍＬのクロロホルムに入れたものに、２ｍＬ（１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた後、１．５４ｇ（６．１ｍｍｏｌ）のｐ−塩化ニトロベンゼンスルホニルを加え、結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌させた。次に、溶液を１  Ｎ  ＨＣｌ（２×１０ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（２×１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）、およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、それぞれのジアステレオ異性生成物が白色の発泡剤として得られた。極性の低い生成物（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）はＳ，Ｒ−異性体で、極性の高い生成物（８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）はＳ，Ｓ−異性体である。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６５５。
【０３５７】
手順Ｄ２−６：メチル（２Ｓ、６Ｓ）−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニル−プロパノイル｝アミノ）−２−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝オクタン酸塩
【０３５８】
【化１００】
2010540517.tif 000115
極性の高いジアステレオ異性スルホンアミドＤ２−５（１．２ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＴＨＦに溶かし、トリフェニルホスフィン（５７７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、イソアミルアルコール（０．２３３ｍＬ、２．１４ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．４４５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）で順に処理し、結果として生じる溶液を室温で７２時間攪拌させた。混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離し、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７２５．０
【０３５９】
手順Ｄ２−７：メチル（２Ｓ、６Ｓ）−２−［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）オクタン酸塩
【０３６０】
【化１０１】
2010540517.tif 000116
１．０ｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の化合物Ｄ２−６を含む脱気した溶液を、３０ｍＬのＭｅＯＨに溶かしたものを、９５６ｍｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理し、ＳＴＰで室温で１時間水素化した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましい化合物を残した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６９５．０
【０３６１】
手順Ｄ２−８：メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
手順Ｄ２−７から得られた７００ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ）のエステルを１０ｍＬのＴＨＦに入れたものに、１．２ｍＬの２Ｍ  ＬｉＢＨ４を加えた。反応混合物を５分間撹拌させてから、０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。さらに１時間攪拌した後、２ｍＬのＮａＨＣＯ３を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を分離し、乾燥させた後、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させて、蒸発させて、白色の固体である望ましい付加物が得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６１（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４から７．１（ｍ、１０Ｈ）、６．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．２５（ｂｔ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ、２Ｈ）、４．２１（ｂｓ、２Ｈ）、３．７０から３．５０（ｍ、８Ｈ）、３．２１から３．１６（ｍ、１Ｈ）、３．０２から３．００（ｍ、１Ｈ）、１．６０から１．４８（ｍ、４Ｈ）、１．４０から０．８２（ｍ、４Ｈ）、０，７５（ｄ、６Ｈ）、０．５６から０．５５（ｔ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６７．８。
【０３６２】
実施例Ｄ３
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎａ−（メトキシカルボニル）−ｂ−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０３６３】
【化１０２】
2010540517.tif 000117
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（２２０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、実施例Ｄ２）を８ｍＬのＭｅＣＮに入れた溶液に、１１７ｍｇ（０．３３０ｍｍｏｌ）のＳｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ（登録商標）（すなわち、１−クロロメチル−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス−（テトラフルオロボラート）、Ａｉｒ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ＆Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、そのままＲＰＬＣにかけて、望ましいモノフルオロ生成物が無色の発泡剤として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋Ｎａ）＝６８５．３。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．４から７．１５（ｍ、１０Ｈ）、６．８２（ｂｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３６（ｂｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２３（ｂｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．８２（ｔ、Ｊ＝９．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４（ｄ、Ｊ＝１０．６Ｈｚ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４０（ｍ、５Ｈ）、３．２１（ｍ、１Ｈ）、３．０２（ｍ、１Ｈ）、１．６０から１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．２０から０．９２（ｍ、４Ｈ）、０．７５（ｄ、６Ｈ）、０．７５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）、０．５５（ｍ、１Ｈ）、０．２１（ｍ、１Ｈ）。
【０３６４】
実施例Ｄ４
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０３６５】
【化１０３】
2010540517.tif 000118
手順Ｄ１−４からの（２Ｓ）−６−アミノ−２−［ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸を、手順Ｄ２−３（Ｍｏｃ−２−Ｃｌ−Ｐｈｅ  ＨＳＵエステルをＭｏｃ−ジ−Ｐｈｅ−ＨＳＵエステルの代わりに使用）、Ｆ１−１（ＭｅＯＨをＥｔＯＨの代わりに使用）、Ｄ２−５、Ｄ２−６、Ａ２−５、Ａ２−６およびＡ２−７を使用して、Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを生成した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６１０、６１１（Ｃｌパターン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ７．５４（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９−３７（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．１７（ｍ、３Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、４．３４（ｔ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２から３．４５（ｍ、５Ｈ）、３．５５（ｓ、３Ｈ）、３．２１（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１８（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０から３．０３（ｍ、１Ｈ）、３．９７から３．９２（ｍ、３Ｈ）、１．５８から１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．３９から１．３２（ｍ、１Ｈ）、１．１８から１．０３（ｍ、３Ｈ）、０．９７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、６Ｈ）、０．８６から０．８０（ｍ、２Ｈ）。
【０３６６】
下記の実施例（表Ｄ）は、実施例Ｄ１からＤ４の調製で説明したものと類似した手順を使用して、適切な基本要素（Ｒ５ＣＨ２ＮＯ２、ＡｒＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７または対応するヒドロキシコハク酸エステル）を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されているが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となる。
【０３６７】
【表２】
2010540517.tif 000119
2010540517.tif 000120
2010540517.tif 000121
【０３６８】
実施例Ｅ１
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［３−フルオロ−４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−シクロプロピルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０３６９】
【化１０４】
2010540517.tif 000122
手順Ｅ１−１：メチルＮ２，Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン酸塩
【０３７０】
【化１０５】
2010540517.tif 000123
エプシロン−Ｂｏｃリジンメチルエステル１（３５．９ｇ、１２１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）に懸濁して室温で撹拌した溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ、９９％（２８．１ｍＬ、１２１ｍｍｏｌ）を加えた後、トリエチルアミン、９９．５％（２０．２３ｍＬ、１４５ｍｍｏｌ）を注意深く加えた。固体を溶解させると、穏やかなガス発生が見られた。１時間後、反応混合物は、透明な浅黄色で認められるガス発生はなかった。一定分量をＮ２下で濃縮した。反応混合物を、室温で夜通し放置した。分液漏斗に移し、水（２×２５０ｍＬ）、ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ  ５０％飽和化）、およびブラインで洗浄した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮すると、灰色がかった白色の固体（ｗｔ  ４２ｇ）が得られる。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３８３。
【０３７１】
手順Ｅ１−２：ビス−Ｂｏｃ−リシノール
【０３７２】
【化１０６】
2010540517.tif 000124
メチルＮ２、Ｎ６−ビス（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−リジン酸塩（２３５ｇ、６５２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２０００ｍＬ）に入れ、氷／水槽で１０℃に冷却した溶液に、水素化ホウ素リチウム（＞９０％（２２ｇ、１０１０ｍｍｏｌ））を、４５分間にわたり何回かに分けて加えた。付加が完了した後、反応混合物を２０分間寝かした後、５０℃まで１時間温めた。反応混合物を０℃まで冷まし、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を滴下して加えて急冷した。１５分後、０℃で槽を除去し、５０ｍＬの５Ｎ  ＮａＯＨを２５０ｍＬのブラインとともに加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を５００ｍＬの水で希釈し、分割した。水層を塩が溶解するまで、より多量の水で希釈した後、エーテル（５００ｍＬ）で１回抽出した。混合有機質層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。酢酸エチルを加え、混合物を室温で１５分間撹拌し、濾過し、濃縮させて、無色の粘性の油が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３５５。
【０３７３】
手順Ｅ１−３：ビス−Ｂｏｃ−リシノールＴＢＳ−エーテル
【０３７４】
【化１０７】
2010540517.tif 000125
ビス−Ｂｏｃ−リシノール（２１５ｇ、６４７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２５００ｍＬ）に入れた溶液に、イミダゾール（＞９９％（８６ｇ、１２６３ｍｍｏｌ））を加えた後、ＴＢＳ−Ｃｌ、９７％（１０７ｇ、７１１ｍｍｏｌ）を数分間にわたり何回かに分けて加え、その間、内部温度を３０℃以下に保った。反応混合物を２日間にわたり夜通し撹拌した。次に、２０ｇのイミダゾールおよび２０ｇのＴＢＳＣｌを加え、反応混合物を３時間寝かした後、２０ｇのイミダゾール、２０ｇのＴＢＳＣｌおよび１ｇのＤＭＡＰを加え、反応混合物を３５℃で３時間撹拌した。反応混合物を分液漏斗に移し、２Ｎ  ＨＣｌ（２×５００ｍＬ）およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、無色の粘性の油が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝４６９。
【０３７５】
手順Ｅ１−４：Ｎ−Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノイル）カルバミン酸塩
【０３７６】
【化１０８】
2010540517.tif 000126
ビス−Ｂｏｃ−リシノールＴＢＳ−エーテル１（２８９ｇ、６４７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に入れた溶液に、水（１４００ｍＬ）および酸化ルテニウム（ＩＶ）水和物（４．３ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。次に、１００ｇの臭素酸ナトリウムを加え、反応混合物を４０から４５℃で５時間撹拌し、セライトで濾過し、分割して酢酸エチルで抽出した。混合有機質層を重亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、木炭（Ｄａｒｃｏ  Ｇ−６０）で処理し、漏斗内の約２インチのシリカを通過させて濾過し、濃いスラリーに濃縮した。少量のヘキサンを加え、混合物を０℃まで冷却し、濾過した。濾塊を１：１  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで、次にヘキサンで洗浄した後、白色の固体に乾燥させたが、これは、望ましい生成物ではなかった。ろ液を濃縮した後、ヘキサンで希釈し、再び濾過した。ろ液を１５００ｇカラム上にポンプで注入し、ヘプタンで平衡化した後、１カラム用量のヘプタンで、次に勾配を５０％にして溶出した。第一のカラム容量は収集せず、４５０ｍＬ部分を収集した。適切な部分を濃縮して、次の無色の油が得られた。Ｎ−Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノイル）カルバミン酸塩。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝４８３。
【０３７７】
手順Ｅ１−５：ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］カルバミン酸塩
【０３７８】
【化１０９】
2010540517.tif 000127
Ｎ−Ｂｏｃ  ｔｅｒｔ−ブチル（（５Ｓ）−５−アミノ−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ヘキサノイル）カルバミン酸塩（４７ｇ、１０２ｍｍｏｌ）を２−プロパノール（９００ｍＬ）および水（９０ｍＬ）に入れた溶液に、水素化ホウ素ナトリウム９８＋％（４．７ｇ、１２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で週末を通して撹拌し、濃縮し、酢酸エチルおよび１００ｍＬの１  Ｎ  ＮａＯＨで希釈し、分割し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、油性の固体が得られた。残留物を少量のＥｔＯＡｃを含むヘキサンで希釈し、濾過して、ヘキサンで洗浄した。ろ液を７５０ｇカラム上にポンプで注入し、ヘプタンで平衡化した後、１カラム用量のヘプタンで、次に勾配を５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンにして溶出した。適切な部分を油性の固体に濃縮し、高真空下で乾燥させて昇華する固体にしたが、これは望ましい生成物ではなかった。固体をヘキサンで希釈し、混合物を０℃まで冷却し、望ましい生成物の結晶化を誘発させた。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝３７０、Ｍ−Ｂｏｃ＋１＝２４８。
【０３７９】
手順Ｅ１−６  （５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピバル酸ヘキシル
【０３８０】
【化１１０】
2010540517.tif 000128
ｔｅｒｔ−ブチル［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］カルバミン酸塩（２．５ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を３６ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、ピリジン（１．１０ｍＬ、１３．６７ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（１．６０ｍＬ、１２．９５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間撹拌した後、さらに分割量のピリジン（０．５５ｍＬ、６．８３ｍｍｏｌ）および塩化ピバロイル（０．８０ｍＬ、６．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、さらに１時間後にＥｔＯＡｃで希釈することで急冷した。有機物を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインの順で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−＞１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい化合物が粘性の油として得られた。
【０３８１】
手順Ｅ１−７  （５Ｓ）−５−［（−ブトキシカルボニル）（３−メチルブチル）アミノ］−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピバル酸ヘキシル
【０３８２】
【化１１１】
2010540517.tif 000129
（５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピバル酸ヘキシル（２．８５ｇ、６．６０ｍｍｏｌ）を３３ｍＬのＤＭＦに入れた溶液に、ＮａＨ（９５％、０．３３４ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分後、１−ヨード−３−メチルブタン（２．６３ｍＬ、１９．８１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷させ、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、および有機物を３Ｍ  ＬｉＣｌ（３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−＞１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、２．３９ｇの望ましい化合物が粘性の油として得られた。
【０３８３】
手順Ｅ１−８  ［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］（３−メチルブチル）カルバミン酸塩
【０３８４】
【化１１２】
2010540517.tif 000130
（５Ｓ）−５−［（−ブトキシカルボニル）（３−メチルブチル）アミノ］−６−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝ピバル酸ヘキシル（２．２９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を２３ｍＬのＴＨＦに入れた溶液に、ＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、９．１３ｍＬ、１８．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃で３時間加熱し、その後、さらに分割量のＬｉＢＨ４（ＴＨＦ中２Ｍ、４．６ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を５０℃でさらに１時間加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷まし、ＥｔＯＡｃ、次に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷した。次に、急冷した混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、および有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい化合物が粘性の油として得られた。
【０３８５】
手順Ｅ１−９  ［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソペンチル］（３−メチルブチル）カルバミン酸塩
【０３８６】
【化１１３】
2010540517.tif 000131
［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］（３−メチルブチル）カルバミン酸塩（１．０５ｇ、２．５１ｍｍｏｌ）を１７ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、Ｎ−メチルモルホリンＮ−酸化物（０．３８３ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）および活性４Ａ分子ふるい（１．０５ｇ）を加えた。１０分後、ＴＰＡＰ（０．０４４ｇ、０．１２６ｍｍｏｌ）を一度に加えた。４５分後、反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０−＞２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、０．８９ｇの望ましい生成物が得られた。
【０３８７】
手順Ｅ１−１０  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｅ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝ペンチル）（３−メチルブチル）カルバミン酸塩
【０３８８】
【化１１４】
2010540517.tif 000132
［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソペンチル］（３−メチルブチル）カルバミン酸塩（０．８９０ｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を１４ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、ＭｇＳＯ４（１．２９ｇ、１０．７１ｍｍｏｌ）、ＰＰＴＳ（０．０５４ｇ、０．２１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔブタンスルフィンアミド（０．３３７ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）をその順序で加えた。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し、新鮮なＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい生成物が粘性の油として得られた。
【０３８９】
手順Ｅ１−１１  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−シクロプロピルペンチル）（３−メチルブチル）カルバミン酸塩
【０３９０】
【化１１５】
2010540517.tif 000133
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｅ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝ペンチル）（３−メチルブチル）カルバミン酸塩（０．２６８ｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を５．１ｍＬヘキサンに−１０℃で入れた溶液に、シクロプロピルマグネシウム臭化物（ＴＨＦ中０．５Ｍ、１．５５ｍＬ、０．７７５ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、バッチを３℃以下まで温め、その時点で反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えて急冷した。層を分離し、および有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（２５−＞７５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい生成物が粘性の油として得られた。
【０３９１】
手順Ｅ１−１２  ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−シクロプロピルペンチル）（３−メチルブチル）カルバミン酸塩塩酸塩
【０３９２】
【化１１６】
2010540517.tif 000134
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｒ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−５−シクロプロピルペンチル）（３−メチルブチル）カルバミン酸塩（４４０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）を、０℃で維持した７．８ｍＬ  ＭｅＯＨに入れた溶液に、ＨＣｌをＥｔ２Ｏ（１Ｍ、１．５７ｍＬ、１．５７ｍｍｏｌ）に入れたものを加えた。１時間後、槽を除去し、反応混合物を室温で２時間進行させた。次に反応混合物を濃縮させて、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３４３。Ｍ−Ｂｏｃ＋１＝２４３。
【０３９３】
手順Ｅ１−１３  メチル［１Ｓ  ２−［（（１Ｒ、５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０３９４】
【化１１７】
2010540517.tif 000135
ｔｅｒｔ−ブチル（（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−シクロプロピルペンチル）（３−メチルブチル）カルバミン酸塩塩酸塩（３７１ｍｇ、０．９７９ｍｍｏｌ）および２Ｓ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパン酸（３２２ｍｇ、１．０７７ｍｍｏｌ）を９．８ｍＬ  ＤＭＦに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７０ｍＬ、０．９７９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２６３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｔ（１３．３ｍｇ、０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を０．５Ｍ  ＫＨＳＯ４、１Ｈ  ＮａＯＨ、３Ｍ  ＬｉＣｌ（３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２４、Ｍ−Ｂｏｃ＋Ｈ＝５２４。
【０３９５】
手順Ｅ１−１４  メチル［１Ｓ−２−［（（１Ｒ，５Ｓ）−）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０３９６】
【化１１８】
2010540517.tif 000136
メチル［１Ｓ  ２−［（（１Ｒ、５Ｓ）−５−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩の溶液に、７．１ｍＬの４Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに入れたものを加えた。室温で４時間攪拌した後、反応混合物を濃縮させて、望ましい生成物（４０６ｍｇ）が白色の固体として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５２４。
【０３９７】
手順Ｅ１−１５  メチル［１Ｓ−２−［（（１Ｒ、５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
【０３９８】
【化１１９】
2010540517.tif 000137
メチル［１Ｓ−２−［（（１Ｒ，５Ｓ）−）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩塩酸塩（２０３ｍｇ、０．３６２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１３３ｍＬ、０．７６１ｍｍｏｌ）を２．４ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れたスラリーに、４−塩化ニトロフェニルスルホニル（８４ｍｇ、０．３８１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、さらに一回の分割量の４−塩化ニトロフェニルスルホニル（３５ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加え、さらに３．５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞８％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０９。
【０３９９】
手順Ｅ−１６  メチル［１Ｓ−２−［（（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−｛（３−メチルブチル）［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
メチル［１Ｓ−２−［（（１Ｒ、５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシル）アミノ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（１０２ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を０．７２ｍＬ  ＥｔＯＨおよび０．７２ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、ＳｎＣｌ２（１３６ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に余熱した油浴に２．５時間入れた。次に、反応混合物を室温まで冷まし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて急冷した。急冷した反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（４ｘ）で洗浄した後、混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、セライトのパッドを通過させて濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい生成物が白色の発泡剤として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０から７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．６９（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．４７（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．１０（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．７８（ｔ、Ｊ＝９．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．４９（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｓ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、３．４８から３．４７（ｍ、３Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、９．６Ｈｚ、５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．０５から２．９５（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｓ、１Ｈ）、１．５６から１．４８（ｍ、５Ｈ）、１．１４（ｍ、１Ｈ）、０．９９（ｍ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝１．７Ｈｚ、３Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、３Ｈ）、０．６１（ｍ、１Ｈ）、０．４８から０．２９（ｍ、３Ｈ）、０．１６１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．３、４．６、４．６Ｈｚ、１Ｈ）、０．０４５（ｍ、１Ｈ）。
【０４００】
実施例Ｅ２
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−５−［｛［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４０１】
【化１２０】
2010540517.tif 000138
手順Ｅ２−１：Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４０２】
【化１２１】
2010540517.tif 000139
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、３−フルオロ−４−ブロモ−ベンゼン塩化スルホニルから、実施例Ｅ１の調製で説明したものと類似した手順を使用して調製した。
【０４０３】
手順Ｅ２−２：メチル４−｛［［（１Ｓ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−５−｛［４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］（３−メチルブチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸塩
【０４０４】
【化１２２】
2010540517.tif 000140
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−ブロモ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）の１：２溶液で溶解し、溶液をアルゴンで浄化した。トリエチルアミン（２０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２．２５ｍｇ、１０μｍｏｌ）、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（４．１ｍｇ、１０μｍｏｌ）を、攪拌溶液に加えた。一酸化炭素をバルーンにより導入し、その結果できる装置を空気冷却器に取り付け、８０℃まで１６時間加熱した。次に、粗製の反応混合物をセライト上で濾過し、ブラインおよび酢酸エチル間で分割した。混合有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮させた。粗製の混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。適切な部分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、表題の生成物が透明な油として得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７７６。
【０４０５】
手順Ｅ２−３：Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−５−［｛［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
メチル４−｛［［（１Ｓ，５Ｒ）−５−シクロプロピル−５−｛［４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］（３−メチルブチル）アミノ］スルホニル｝−２−フルオロ安息香酸塩（４ｍｇ、５．１６μｍｏｌ）をＴＨＦ（１００μＬ）に溶解し、攪拌溶液に水素化ホウ素リチウム（０．１１ｍｇ、５．２μｍｏｌ）を滴下して加えた。反応を８時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチル中に抽出し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、真空内で濃縮した。粗製の混合物を、逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。適切な部分を酢酸エチル中に抽出し、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、望ましい成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６（ｍ、３Ｈ）、７．２５（ｍ、５Ｈ）、７．１から６．９（ｍ、５Ｈ）、５．１５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、４．８（ｍ、２Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、３．７（ｓ、３Ｈ）、３．６から３．４（ｍ、２Ｈ）、３．２５から３．０５（ｍ、２Ｈ）、２．８（ｍ、１Ｈ）、１．７から１．５（ｍ、４Ｈ）、１．３５から１．２５（ｍ、４Ｈ）、１．０から０．８（ｍ、８Ｈ）、０．５５から０．３５（ｍ、２Ｈ）、０．１５から０．２５（ｍ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７４８。
【０４０６】
実施例Ｅ３
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４０７】
【化１２３】
2010540517.tif 000141
表題の生成物を、メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［３−フルオロ−４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−シクロプロピルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（実施例Ｅ１）から、実施例Ｄ３で説明した方法のフッ素付加により調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝６９７。
【０４０８】
下記の実施例（表Ｅ）は、実施例Ｅ１からＥ３の調製で説明したものと類似した手順を使用して、適切な基本要素（Ｒ５ＭｇＸ、ＡｒＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１Ｘ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７または対応するヒドロキシコハク酸エステル）を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されているが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となる。
【０４０９】
【表３】
2010540517.tif 000142
2010540517.tif 000143
【０４１０】
実施例Ｆ１
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４１１】
【化１２４】
2010540517.tif 000144
手順Ｆ１−１  エチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸塩塩酸塩
（２Ｓ）−２−アミノペネン酸（１０．５ｇ、９１ｍｍｏｌ）を０℃の１００ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた溶液に、塩化チオニル（２０．０ｍＬ、２７４ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり滴下して加えた。槽を除去し、反応を室温で１６時間にわたり進行させた。反応混合物を濃縮し、褐色がかった残留物をＥｔ２Ｏ（２ｘ）で滴定して、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１４４。
【０４１２】
手順Ｆ１−２  エチル（２Ｓ）−）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ペンテン酸塩
【０４１３】
【化１２５】
2010540517.tif 000145
エチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸塩塩酸塩（１２．０１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を２２３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れたスラリーに、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）および４−塩化ニトロフェニルスルホニル（１４．６７ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間進行させた後、ＥｔＯＡｃで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、望ましい生成物が得られたが、その後これをそれ以上精製することなく使用した。
【０４１４】
手順Ｆ１−３  エチル（２Ｓ）−）−２−｛イソプロピル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ペンテン酸塩
【０４１５】
【化１２６】
2010540517.tif 000146
エチル（２Ｓ）−）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ペンテン酸塩（２．４５ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を７５ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、Ｐｈ３Ｐ（５．８７ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１１．５ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（４．３５ｍＬ、２２．４ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３７１。
【０４１６】
手順Ｆ１−４  エチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−｛イソプロピル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−オキソ−４−ヘプテン酸塩
【０４１７】
【化１２７】
2010540517.tif 000147
エチル（２Ｓ）−）−２−｛イソプロピル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ペンテン酸塩（２．９５ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を８０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、メチルクロチルケトン（６０％純度、１３．０ｍＬ、８０．０ｍｍｏｌ）およびグラブス第二世代触媒（０．６７６ｇ、０．７９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃まで１６時間加熱した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で濃縮・精製し、望ましい生成物（１．７０ｇ）が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１３。
【０４１８】
手順Ｆ１−５  エチル（２Ｓ）−）−２−｛イソプロピル［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−オキソヘプタン酸塩
【０４１９】
【化１２８】
2010540517.tif 000148
エチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−｛イソプロピル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−オキソ−４−ヘプテン酸塩（２．２４ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を５４ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた溶液に、２０％の炭素担持Ｐｄ（ＯＨ）２（０．７６２ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２バルーンを取り付け、フラスコ内の空気を抜き、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。室温で２．５時間攪拌した後、フラスコ内の空気を抜き、Ｎ２で再充填し、反応混合物をＮ２下でセライトのパッドを通過させて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。有機物を濃縮して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８５。
【０４２０】
手順Ｆ１−６  エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−｛［（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ヘプタン酸塩
【０４２１】
【化１２９】
2010540517.tif 000149
エチル（２Ｓ）−）−２−｛イソプロピル［（４−アミノフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−オキソヘプタン酸塩（２．０７ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を４１ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１．９６ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（５．６０ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した後、−５０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．６３ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を３時間かけて−１０℃まで温めた。次に、−１０℃でＭｅＯＨを加えて反応混合物を急冷した後、ＥＡで希釈した。次に、ブライン（１０ｍＬ）を加え、混合物を室温まで温め、室温で２０分間撹拌した後、セライトのパッドを通過させて濾過し、新鮮なＥＡで濯いだ。次に、濾液を濃縮し、それ以上精製することなく、手順Ｆ１−７で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４９０、ＨＰＬＣによるジアステレオマーの比４−５：１。
【０４２２】
手順Ｆ１−７  エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］ヘプタン酸塩塩酸塩
【０４２３】
【化１３０】
2010540517.tif 000150
手順Ｆ１−６からの未精製のエチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−｛［（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ヘプタン酸塩を４１ｍＬ  ＭｅＯＨに溶解し、その後、１Ｍ  ＨＣｌをＥｔ２Ｏ（３２．０ｍＬ、３２．０ｍｍｏｌ）に入れたものを加えた。室温で３０分間撹拌した後、反応混合物を濃縮し、結果的に生じるアミンを、それ以上精製することなく後で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３８６。
【０４２４】
手順Ｆ１−８  エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）ヘプタン酸塩
【０４２５】
【化１３１】
2010540517.tif 000151
エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）−アミノ］ヘプタン酸塩塩酸塩を、２７ｍＬ  ＴＨＦおよび２７ｍＬ  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れた溶液に、メチル［（１Ｓ）−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（２．１３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。結果的に生じる層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、原位置で形成されたＥｌｌｍａｎスルフィニルイミンの還元により、手順Ｆ１−６で生成した望ましい６−メチルジアステレオマーが手際よく得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６６７。
【０４２６】
手順Ｆ１−９  メチル［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ、５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［［（４アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）ヘプタン酸塩（２．０７ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を２１ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、ＬｉＢＨ４をＴＨＦ（２Ｍ、７．７６ｍＬ、１５．５２ｍｍｏｌ）に入れたものを加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を０℃まで冷まし、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、急冷した混合物をより多量のＥｔＯＡｃで希釈し、結果的に生じる有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、望ましい生成物が白色の発泡剤として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６２５。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．６１（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２から７．１８（ｍ、５Ｈ）、６．６７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、５．３１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、５．１２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７５（ｔ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．４５（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．３５（ｓ、１Ｈ）、３．６８から３．５５（ｍ、５Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．２５から３．１９（ｍ、１Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、１．３８（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、１．２６（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．３１から１．２３（ｍ、３Ｈ）、）．８７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ）、０．８４（ｍ、３Ｈ）、０．６１５（ｓ、１Ｈ）、０．３８（ｓ、１Ｈ）。
【０４２７】
以下の実施例（表Ｆ）は、適切な基本要素（Ｒ５ＣＯＣＨ＝ＣＨＭｅ、ＡｒＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｆ１の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されているが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となる。
【０４２８】
【表４】
2010540517.tif 000152
2010540517.tif 000153
2010540517.tif 000154
2010540517.tif 000155
【０４２９】
実施例Ｇ１
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４３０】
【化１３２】
2010540517.tif 000156
手順Ｇ１−１  メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ペンテン酸塩
Ｎ−Ｂｏｃ−Ｌ−アリルグリシン（２ｇ、９．２９ｍｍｏｌ）をアセトンに入れた攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．５７ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）およびメチルヨウ化物（２．６４ｇ、１８．５８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を夜通し加熱して還流させ、真空下で濃縮させ、酢酸エチルで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次にブラインでで洗浄した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。すべての分光学的分析は文献と一致し、また粗製材料はそれ以上精製することなく使用した。
【０４３１】
手順Ｇ１−２  メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソ−４−ヘプテン酸塩
【０４３２】
【化１３３】
2010540517.tif 000157
メチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−４−ペンテン酸塩（６．５４ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を６０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、メチルクロチルケトン（７０％純度、２０．０ｍＬ、１４３．０ｍｍｏｌ）およびグラブス第二世代触媒（１．２１ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃まで１６時間加熱した。次に、混合物を濃縮させ、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：４０から８０％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。
【０４３３】
手順Ｇ１−３  メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘプタン酸塩
【０４３４】
【化１３４】
2010540517.tif 000158
メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘプタン酸塩（３．３２ｇ、１２．２４ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた攪拌溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持、１．７２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２バルーンを取り付け、フラスコ内の空気を抜き、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。３時間後、フラスコの空気を抜き、Ｎ２で再充填し、反応混合物をＮ２下でセライトのパッドを通過させて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。有機物を濃縮させて、望ましい生成物が得られた。
【０４３５】
手順Ｇ１−４  エチル−（２Ｓ，６Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ヘプタン酸塩
【０４３６】
【化１３５】
2010540517.tif 000159
メチル（２Ｓ，４Ｅ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−オキソヘプタン酸塩（１．５ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬ  ＴＨＦに入れた攪拌溶液に、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（１．０ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）を加えた後、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（３．４６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した後、−５０℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（１．０４ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を３時間にわたり−１０℃まで温めた。次に、−１０℃のＭｅＯＨで加えて混合物を急冷した後、ＥＡで希釈し、その後で、ブライン（１０ｍＬ）を加えた。次に、混合物を室温まで温め、室温で２０分間撹拌した後、セライトのパッドを通過させて濾過し、新鮮な酢酸エチルで濯いだ。反応混合物を濃縮し、それ以上精製することなく手順Ｇ１−５で使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３９２）、ＨＰＬＣによるジアステレオマーの比４−５：１。
【０４３７】
手順Ｇ１−５  エチル−（２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸塩
【０４３８】
【化１３６】
2010540517.tif 000160
手順Ｇ１−４からのエチル−（２Ｓ，６Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ヘプタン酸塩を室温の４１ｍＬ  ＭｅＯＨに入れた攪拌溶液に、１Ｍ  ＨＣｌをＥｔ２Ｏに入れたもの（７．６４ｍＬ、７．６４．０ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（ｐＨ  ７に中和）で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を混合し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させた。結果的に生じるアミンをそれ以上精製することなく維持した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝２８８）。
【０４３９】
手順Ｇ１−６  エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ）ヘプタン酸塩
【０４４０】
【化１３７】
2010540517.tif 000161
エチル−（２Ｓ，６Ｓ）−６−アミノ−２−［（ｔｅｒｔ−−ブトキシカルボニル）アミノ］ヘプタン酸塩（０．３００ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＴＨＦおよび２ｍＬ  飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に入れた室温の攪拌溶液に、メチル［（１Ｓ）−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（２．１３ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物をＥＡおよびＨ２Ｏで希釈した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた（５５０ｍｇ）。結果として生じる化合物をそれ以上精製することなく使用した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝５６９）。
【０４４１】
手順Ｇ１−７  エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２アミノ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ）ヘプタン酸塩
【０４４２】
【化１３８】
2010540517.tif 000162
エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ）ヘプタン酸塩（９０ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を１０ｍＬのＤＣＭに室温で入れた攪拌溶液に、４Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに入れたもの（１１８μＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応混合物を濃縮し、結果的に生じるアミンをそれ以上精製することなく維持した。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝４７０）。
【０４４３】
手順Ｇ１−８  メチル４−｛［［１Ｓ，５Ｓ−１−（エトキシカルボニル）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ）ヘキシル］（エチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸塩
【０４４４】
【化１３９】
2010540517.tif 000163
エチル（２Ｓ，６Ｓ）−２アミノ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ）ヘプタン酸塩（０．１２０ｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）を１０ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、トリエチルアミン（１３２μＬ、０．９５０ｍｍｏｌ）および４−エステル塩化スルホニル（５２．９ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の反応を室温で１６時間進行させた後、ＥＡで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、望ましい生成物が得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０４４５】
手順Ｇ１−９  （５Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−エチル−５−ベンズヒドリル−１３−（４−（メトキシカルボニル）フェニルスルホニル）−８−メチル−３，６−ジオキソ−２−オキサ−４，１７，１３−トリアザペンタデカン−１２−カルボン酸塩
【０４４６】
【化１４０】
2010540517.tif 000164
メチル４−｛［［１Ｓ，５Ｓ−１−（エトキシカルボニル）−５−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル）アミノ）ヘキシル］（エチル）アミノ］スルホニル｝安息香酸塩（０．０７５ｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）を２ｍＬ  ＴＨＦに室温で入れた攪拌溶液に、Ｐｈ３Ｐ（０．０８８ｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（２５．９ｍｇ、０．５６２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（６５．５μＬ、０．３３７ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を濃縮し、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６９５）。
【０４４７】
手順Ｇ１−１０  Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
エチル（５Ｓ，８Ｓ，１２Ｓ）−エチル−５−ベンズヒドリル−１３−（４−（メトキシカルボニル）フェニルスルホニル）−８−メチル−３，６−ジオキソ−２−オキサ−４，１７，１３−トリアザペンタデカン−１２−カルボン酸塩（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬ  ＴＨＦに室温で入れた攪拌溶液に、ＬｉＢＨ４をＴＨＦに入れたもの（２Ｍ、７１９μＬ、０．７１９ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応混合物を０℃まで冷まし、ＥＡ、ＭｅＯＨおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、混合物をより多量のＥＡで希釈し、有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞９０％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝６２６）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２から７．１８（ｍ、１０Ｈ）、６．２３（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．３０（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９１から４．７４（ｍ、３Ｈ）、３．５７（ｓ、３Ｈ）、３．５３から３．４９（ｍ、５Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、３．１３から３．０７（ｍ、１Ｈ）、２．８９から２．６０（ｂｒ  ｓ、５Ｈ）、１．３１から１．２３（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７０（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０４４８】
以下の実施例（表Ｇ）は、適切な基本要素（Ｒ５ＣＯＣＨ＝ＣＨＭｅ、ＡｒＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｇ１の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されているが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となる。実施例Ｇ１５の化合物を調製するための手順の変更について記載した表Ｇの脚注も参照のこと。
【０４４９】
【表５】
2010540517.tif 000165
2010540517.tif 000166
2010540517.tif 000167
2010540517.tif 000168
2010540517.tif 000169
【０４５０】
実施例Ｈ１
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４５１】
【化１４１】
2010540517.tif 000170
手順Ｈ１−１  メチル（２Ｓ、４Ｅ）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−オキソ−４−ヘキセン酸塩
【０４５２】
【化１４２】
2010540517.tif 000171
メチル（２Ｓ）−）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ペンテン酸塩（５．００ｇ、１５．９１ｍｍｏｌ）（手順Ｆ１−１および手順Ｆ１−２で説明したとおりに、第一の手順でＥｔＯＨをＭｅＯＨに置き換えて合成）を２００ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、クロトンアルデヒド（５．２７ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）およびグラブス第二世代触媒（１．３５ｇ、１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で３０分加熱し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１０−＞７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、表題の化合物が得られた。
【０４５３】
手順Ｈ１−２  メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｅ）−６−｛［（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヘキセン酸塩
【０４５４】
【化１４３】
2010540517.tif 000172
メチル（２Ｓ、４Ｅ）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−オキソ−４−ヘキセン酸塩を５８ｍＬ  ＴＨＦに０℃で入れた溶液に、Ｓ−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミドを加えた後、Ｔｉ（ＯＥｔ）４を加えた。反応混合物を数時間かけて徐々に室温まで温めた。１８時間後、反応混合物を０℃に冷やし、ＥｔＯＡｃで希釈した。次に、ブライン（１０ｍＬまで）を加え、混合物を室温で２０分間激しく撹拌した。次に反応混合物をセライトのパッドを通過させて濾過し、新鮮なＥｔＯＡｃで濯いだ。次に、濾過物を濃縮させ、濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０−＞８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４６０。
【０４５５】
手順Ｈ１−３  メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−７，７，７−トリフルオロ−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヘプテン酸塩
【０４５６】
【化１４４】
2010540517.tif 000173
メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｅ）−６−｛［（Ｓ−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヘキセン酸塩（１．６２ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を３６ｍＬ  ＴＨＦに０℃で入れた溶液に、ＴＭＳ−ＣＦ３（１．２８ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を加え後、ＴＭＡＦ（０．８７ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１．５時間撹拌した後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて急冷し、ＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。次に層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、表題の生成物が得られたが、その後これを手順Ｈ１−４でそれ以上精製することなく使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝５１６。
【０４５７】
手順Ｈ１−４  メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−６−アミノ−７，７，７−トリフルオロ−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヘプテン酸塩塩酸塩
【０４５８】
【化１４５】
2010540517.tif 000174
手順Ｈ１−３からの未精製のメチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−６−｛［（ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−７，７，７−トリフルオロ−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヘプテン酸塩（１．８０ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を２９ｍＬ  ＭｅＯＨに入れた溶液に、４Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに入れたもの（７．０ｍＬ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、それ以上精製することなく手順Ｈ１−５で使用した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝４１２。
【０４５９】
手順Ｈ１−５  メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−）−７，７，７−トリフルオロ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプテン酸塩
【０４６０】
【化１４６】
2010540517.tif 000175
手順Ｈ１−４からの未精製のメチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−６−アミノ−７，７，７−トリフルオロ−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ヘプテン酸塩塩酸塩（１．４０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）および２Ｓ−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパン酸（１．１２ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）を３８ｍＬ  ＤＭＦに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．５０ｍＬ、８．５１ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（２．０６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物の反応を室温で１６時間撹拌して進行させた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えて急冷した。次に、急冷した反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、結果的に生じる層を分離して、有機物を３Ｍ  ＬｉＣｌ（３ｘ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物をシリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６９３。
【０４６１】
手順Ｈ１−６  メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−）−７，７，７−トリフルオロ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ヘプテン酸塩
【０４６２】
【化１４７】
2010540517.tif 000176
メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−）−７，７，７−トリフルオロ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプテン酸塩（０．２４０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を４ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、ｎ−プロパノール（０．１３０ｍＬ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（２６７ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（０．２００ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、反応物を濃縮させ、シリカゲルクロマトグラフィー（２０−＞５５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、望ましい生成物（０．２５０ｇ）が白色の発泡剤として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７３５。
【０４６３】
手順Ｈ１−７  メチル（２Ｓ，６Ｒ）−）−７，７，７−トリフルオロ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ヘプタン酸塩
【０４６４】
【化１４８】
2010540517.tif 000177
メチル（２Ｓ、４Ｅ、６Ｒ）−）−７，７，７−トリフルオロ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−［［（４−ニトロフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ヘプテン酸塩（０．２５０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を３ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０％炭素担持、７１．７ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。Ｈ２バルーンを取り付け、フラスコ内の空気を抜き、Ｈ２（３ｘ）で再充填した。室温で３時間攪拌した後、フラスコ内の空気を抜き、Ｎ２で再充填し、および反応混合物をＮ２下でセライトのパッドを通過させて濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で濯いだ。有機物を濃縮して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝７０７。
【０４６５】
手順Ｈ１−８  メチル［（１Ｓ）−２−｛［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］アミノ｝−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩
メチル（２Ｓ，６Ｒ）−）−７，７，７−トリフルオロ−６−（｛（２Ｓ）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］−３，３−ジフェニルプロパノイル｝アミノ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］ヘプタン酸塩（０．２４０ｇ、０．３４０ｍｍｏｌ）を３．５ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、２Ｍ  ＬｉＢＨ４（０．６８０ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を０℃に冷やし、ＥｔＯＡｃ、ＭｅＯＨおよび飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液をその順序で加えて急冷した。次に、急冷した混合物を、より多量のＥｔＯＡｃで希釈し、有機物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濃縮物を調製用ＨＰＬＣ（５−＞９５％ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６７９。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＤ）δ８．４８（ｄ、Ｊ＝９．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７から７．２６（ｍ、４Ｈ）、７．２４から７．１４（ｍ、６Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝９．８Ｈｚ、２Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．１２から４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４９から３．３１（ｍ、４Ｈ）、３．０９から２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．６３から１．４３（ｍ、３Ｈ）、１．３３から１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．１８から１．０９（ｍ、２Ｈ）、０．９７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．５８（ｍ、２Ｈ）。
【０４６６】
以下の実施例（表Ｈ）は、適切な基本要素（Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｈ１の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されているが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となる。
【０４６７】
【表６】
2010540517.tif 000178
2010540517.tif 000179
【０４６８】
実施例Ｉ１
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝−（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４６９】
【化１４９】
2010540517.tif 000180
手順Ｉ−１  エチル（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸塩
６−オキソ−Ｌ−ピコリン酸（５．００ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）を１２０ｍＬ  ＥｔＯＨに入れた溶液に、１ｍＬアリコットに入れた塩化チオニル（２５．５ｍＬ、３４９ｍｍｏｌ）を３０分間にわたり加えた。室温で１６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮させて、未特定の不純物を含む望ましい生成物が黄色い油として得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝１７２。生成物をそれ以上精製することなく手順Ｉ−２で使用した。
【０４７０】
手順Ｉ−２  １−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸塩
エチル（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸塩（３．７９ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）を１５．８ｍＬ  ＣＨ３ＣＮに入れた溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（９．６６ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（５．４１ｇ、４４．３ｍｍｏｌ）を加えた。室温で６時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０−＞７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製し、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝２７２。
【０４７１】
手順Ｉ−３  エチル（２Ｓ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−シクロプロピル−６−オキソヘキサン酸塩
【０４７２】
【化１５０】
2010540517.tif 000181
１−ｔｅｒｔ−ブチル２−エチル−（２Ｓ）−６−オキソ−２−ピペリジンカルボン酸塩（０．４６０ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）を２．８３ｍＬ  ＴＨＦに−７８℃で入れた溶液に、臭化シクロプロピルマグナシウムをＴＨＦに入れたもの（０．５Ｍ、４．０７ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を−３０℃まで３時間かけて温めた後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液およびＥｔＯＡｃを加えて急冷した。層を分離し、および有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。濾過物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０−＞１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝３１４。
【０４７３】
手順Ｉ−３から得られたケトンを、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィニルイミン生成（手順Ｆ１−６のとおり）、ジアステレオ選択的イミン還元（手順Ｆ１−７のとおり）、補助的脱保護（手順Ｆ１−８のとおり）、（２Ｓ）−３−（２−クロロフェニル）−２−［（メトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸との結合（手順Ｂ１−１１のとおりで、ＥＤＣおよびＨＯＡｔをＢＯＰ試薬の代わりに使用）、Ｂｏｃ除去（手順Ｂ１−１０のとおり）、４−塩化カルボメトキシスルホニルによるスルホニル化（手順Ｆ１−２のとおり）、光延反応（手順Ｆ１−３のとおりで、イソブタノールをイソプロナノールの代わりに使用）およびジエステル還元（手順Ｆ１−９のとおりで、７当量のＬｉＢＨ４）により、最終化合物２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを生成した。ＭＳ：Ｍ＋Ｈ＝６３８、６３９（Ｃｌパターン）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．７２（ｄ、Ｊ＝７．８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４９から７．４４（ｍ、３Ｈ）、７．２８から７．１６（ｍ、３Ｈ）、７．２３（ｓ、１Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．７、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．６９（ｄ、Ｊ＝１２．６Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０（ｄ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｓ、１Ｈ）、３．６５（ｓ、３Ｈ）、３．６１から３．４９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｓ、１Ｈ）、３．１６から３．１０（ｍ、３Ｈ）、２．７７から２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．６０（ｍ、１Ｈ）、１．８８４（ｍ、１Ｈ）、１．１６（ｍ、２Ｈ）、０．９９（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、０．９９から０．９１（ｍ、２Ｈ）、０．３９から０．３０（ｍ、４Ｈ）、０．１４（ｍ、１Ｈ）、０．０３（ｍ、２Ｈ）。
【０４７４】
以下の実施例（表Ｉ）は、適切な基本要素（Ｒ５ＭｇＸ、ＡｒＳＯ２Ｃｌ、Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｉ１の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されていたが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となった。
【０４７５】
【表７】
2010540517.tif 000182
2010540517.tif 000183
2010540517.tif 000184
【０４７６】
実施例Ｊ１
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４７７】
【化１５１】
2010540517.tif 000185
手順Ｊ１−１：メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｌ−ノルロイシナート塩酸塩
【０４７８】
【化１５２】
2010540517.tif 000186
メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｌ−ノルロイシン（ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍＴｅｃｈ  ＹＬ２３７５、１０．９２ｇ、４６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４６０ｍＬ）に入れた懸濁液を通して、ＨＣｌ（ｇ）を１０分間泡立てた。次に、反応混合物を５０℃で４時間加熱した後、室温まで冷ました。次に、窒素ガスをその混合物を通して１０分間泡立て、その後、混合物を真空内で濃縮させ、ＤＣＭから３回再濃縮して、望ましい生成物が白色の固体として得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝２５２。
【０４７９】
手順Ｊ１−２：メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝−Ｌ−ノルロイシナート
【０４８０】
【化１５３】
2010540517.tif 000187
メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｌ−ノルロイシナート塩酸塩（１５ｇ、５２．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２６１ｍＬ）に入れた溶液に、トリエチルアミン（１５．９８ｍＬ、１１５ｍｍｏｌ）を加えた後、４−カルボメトキシ−塩化フェニルスルホニル（１２．４８ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加えた。室温で１５分間撹拌した後、反応混合物を真空内で３分の１の容積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインの順で洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、望ましい生成物が粗製の固体として得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝４５０。
【０４８１】
手順Ｊ１−３：メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］スルホニル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナート
【０４８２】
【化１５４】
2010540517.tif 000188
メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−スルホニル｝−Ｌ−ノルロイシナート（３ｇ、６．６７ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．６３ｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）および３−メチル−１−ブタノール（３．６４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６６．７ｍＬ）に入れた溶液に、ＤＥＡＤ（１．５８５ｍＬ、１０．０１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇシリカ、１０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が透明な油として得られた。ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝５４２。
【０４８３】
手順Ｊ１−４：Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８４】
【化１５５】
2010540517.tif 000189
メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−｛［４−（メトキシカルボニル）フェニル］−スルホニル｝−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナート（３ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３８．５ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した溶液に、ＬＡＨ（Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ、１１．５５ｍＬ、１１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で２０分間撹拌した。次に、水（４５６μＬ）を滴下して加えた後、４５６μＬの１５％ＮａＯＨ、１３６８μＬの水の順で滴下して加えた。室温で５分間激しく撹拌した後、反応混合物をセライト上で濾過し、真空内で濃縮して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝４６４。
【０４８５】
手順Ｊ１−５：Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）ペンチル］−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８６】
【化１５６】
2010540517.tif 000190
Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（２．６８ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（８６６ｍｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５７８ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５８ｍＬ）に入れた溶液に、ＴＢＤＰＳＣｌ（３．０４ｍＬ、１１．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、真空内で３分の１の容積まで濃縮し、Ｅｔ２Ｏで希釈し、１０％ＫＨＳＯ４、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、およびブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（３００ｇシリカ、０から３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。
【０４８７】
手順Ｊ１−６：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４８８】
【化１５７】
2010540517.tif 000191
Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−ペンチル］−４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（５．４４ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１１６ｍＬ）に入れた溶液を、アルゴンで真空パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（３．０８ｇ）をアルゴン流下で非常に慎重に加えた。反応混合物を１気圧Ｈ２、室温で１６時間水素化した。反応混合物をアルゴンで真空パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）をアルゴン流下で非常に慎重に加え、反応混合物を再び１気圧Ｈ２、室温で４日間実行した。次に、反応混合物をＮ２流下で慎重に濾過し、ＥｔＯＨで濯ぎ、真空内で濃縮して、望ましい生成物が得られた。
【０４８９】
手順Ｊ１−７：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソペンチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９０】
【化１５８】
2010540517.tif 000192
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−ヒドロキシペンチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（４ｇ、４．７ｍｍｏｌ）およびＮＭＯ（６６１ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４７ｍＬ）に入れた溶液に、３ｇの４Ａふるいを加え、活性化して、反応混合物を室温で５分間撹拌した。次に、ＴＰＡＰ（１６５ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、反応混合物を室温で４５分間撹拌し、シリカゲルのプラグ上で濾過し、２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、濃縮の後望ましい生成物が得られた。
【０４９１】
手順Ｊ１−８：（６Ｓ，１０Ｅ）−６−［｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−２，２，１３，１３−テトラメチル−３，３−ジフェニル−４−オキサ−１２−チオニア−１１−アザ−３−シラテトラデク−１０−エン−１２−オラート
【０４９２】
【化１５９】
2010540517.tif 000193
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソペンチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（２．０ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で塩化メチレン（２５ｍＬ）に溶解した。硫酸マグネシウム（２．８ｇ、２３．６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド（４３０ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ピリジニウムｐ−トルエン−スルホナート（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、攪拌溶液に固体としてすべて何回かに分けて加えた。反応を室温で３６時間撹拌した後、セライトパッド上で濾過し、真空内で濃縮した。結果的に生じる粗製の油を、シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、０から４０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）を使用して精製し、望ましい生成物が得られた。
【０４９３】
手順Ｊ１−９：（６Ｓ，１０Ｓ）−６−［｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１０−エチル−２，２，１３，１３−テトラメチル−３，３−ジフェニル−４−オキサ−１２−チオニア−１１−アザ−３−シラテトラデカン−１２−オラート
【０４９４】
【化１６０】
2010540517.tif 000194
６Ｓ，１０Ｅ）−６−［｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−２，２，１３，１３−テトラメチル−３，３−ジフェニル−４−オキサ−１２−チオニア−１１−アザ−３−シラテトラデク−１０−エン−１２−オラート（１．６ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、無水塩化メチレン（１６ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で０℃に冷却した。攪拌溶液に臭化マグネシウムエチル（０．８２ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ、３Ｍ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液で急冷した。望ましい生成物が、塩化メチレンにより二相性の系から抽出され、有機物を混合し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製の油を、シリカゲルクロマトグラフィー（３００ｇ、１５から７０％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用）で精製し、望ましい異性体が透明な油として得られた。望ましい異性体は、順相クロマトグラフィーにより溶出される第二の異性体であった。
【０４９５】
手順Ｊ１−１０：Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０４９６】
【化１６１】
2010540517.tif 000195
（６Ｓ，１０Ｓ）−６−［｛［４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１０−エチル−２，２，１３，１３−テトラメチル−３，３−ジフェニル−４−オキサ−１２−チオニア−１１−アザ−３−シラテトラデカン−１２−オラート（１．５ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍＬ）に溶解して、塩酸（３．７ｍＬ、１５ｍｍｏｌ、４Ｍ溶液）をその溶液に滴下して加えた。反応物を室温で６時間撹拌した。溶液を真空内で濃縮し、結果的に生じる粗製の油をメタノールを使用したＳＣＸを使用して精製した後、２Ｍアンモニアをメタノールに入れた溶液で望ましい化合物を溶出した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４０１。
【０４９７】
手順Ｊ１−１１：Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（４５０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン（３３５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（２３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｔ（４３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１１ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解し、室温で１６時間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％カリウムモノ水素硫酸塩、飽和重炭酸ナトリウム、塩化リチウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮した。粗製の油をシリカゲルクロマトグラフィー（１００ｇ、７０から１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配を使用）で精製し、望ましい生成物が透明な油として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．８（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、７．４から７．２（ｍ、１０Ｈ）、６．１（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２（ｍ、１Ｈ）、４．９５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．８５（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｄ、Ｊ＝１２Ｈｚ、１Ｈ）、４．６５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．４（ｍ、１Ｈ）、３．６（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、２Ｈ）、３．４（ｓ、２Ｈ）、３．３（ｍ、１Ｈ）、３．０（ｍ、１Ｈ）、２．６（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．８から１．６（ｍ、２Ｈ）、１．５５（ｑ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．１から０．８（ｍ、１３Ｈ）、０．７（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６８２。
【０４９８】
実施例Ｊ２
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０４９９】
【化１６２】
2010540517.tif 000196
手順Ｊ２−１：４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｅ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝ペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５００】
【化１６３】
2010540517.tif 000197
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−オキソペンチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（手順Ｊ１−７、２４０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ）、Ｓ−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド（Ｓ−Ｅｌｌｍａｎスルホンアミド、３８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（７ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、硫酸マグネシウム（３４０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、４０ｇ、０から４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。
【０５０１】
手順Ｊ２−２：Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−６，６，６−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５０２】
【化１６４】
2010540517.tif 000198
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｅ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジフェニル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝ペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（６０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．２ｍＬ）に入れた溶液に、トリフルオロメチルトリメチルシラン（３０μＬ、０．１９８ｍｍｏｌ）およびフッ化テトラメチルアンモニウム（３５ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌し、調製用ＨＰＬＣで精製して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋１＝５４５。
【０５０３】
手順Ｊ２−３：Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩
【０５０４】
【化１６５】
2010540517.tif 000199
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝−６，６，６−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド（１２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４４０μＬ）に入れた溶液に、４Ｎ  ＨＣＬ（４ｍＬ）をジオキサンに入れたものを加えた。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、真空内で濃縮して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ：Ｍ＋１＝４４１。
【０５０５】
手順Ｊ２−４：Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｒ）−５−アミノ−６，６，６−トリフルオロ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド塩酸塩（１０ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４５０μＬ）に入れた溶液に、Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニン（６．８ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ヒューニッヒ塩基（８μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）およびＰｙＢｒＯＰ（１２．７ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で夜通し撹拌し、調製用ＨＰＬＣで精製して、ＮａＨＣＯ３塩基性化部分をＥｔＯＡｃで抽出後、望ましい生成物Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミドが得られた。ＭＳ：Ｍ＋１＝７２２。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−ＭｅＯＨ）δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５３（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８から７．３４（ｍ、４Ｈ）、７．３０から７．１０（ｍ、６Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、４．３３（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．１０から４．００（ｍ、１Ｈ）、３．６５から３．５６（ｍ、２Ｈ）、３．５２（ｓ、３Ｈ）、３．４３から３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２５から３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．１５から３．０３（ｍ、１Ｈ）、１．６０から１．０５（ｍ、８Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．６０から０．４５（ｍ、２Ｈ）。
【０５０６】
実施例Ｊ３
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０５０７】
【化１６６】
2010540517.tif 000200
手順Ｊ３−１：メチルＮ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナート
【０５０８】
【化１６７】
2010540517.tif 000201
メチルＮ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナートを、メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｌ−ノルロイシンおよび４−塩化アセチルベンゼンスルホニルから、実施例Ｊ１の調製で説明したものと類似した手順を使用して調製した。ＭＳ：Ｍ＋Ｎａ＝５２６。
【０５０９】
手順Ｊ３−２：メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナート
【０５１０】
【化１６８】
2010540517.tif 000202
メチルＮ−［（４−アセチルフェニル）スルホニル］−６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナート（２．２３ｇ、４．４３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（９．７４ｍＬ、９．７４ｍｍｏｌ、１Ｍ  トルエン）をＴＨＦ（４４ｍＬ）に入れ、０℃に冷却した溶液に、ボランＴＨＦ錯体（３．５４ｍＬ、３．５４ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）を滴下して加えた。０℃で２時間撹拌した後、ボランＴＨＦ錯体（３．５ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ、１Ｍ  ＴＨＦ）をさらに加えた。０℃でさらに４５分間撹拌した後、ＭｅＯＨおよびアセトンで反応混合物を急冷し、真空内で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、３５から７５％ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）で精製し、望ましいアルコールが透明な油として得られた。ＭＳ  Ｍ＋１＝５０６。その後のモッシャーエステル分析で８５：１５ジアステレオマー混合物が示された。
【０５１１】
手順Ｊ３−３：Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド
【０５１２】
【化１６９】
2010540517.tif 000203
メチル６−（ベンジルオキシ）−Ｎ−（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝−スルホニル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｌ−ノルロイシナート（２．１５ｇ、４．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１４ｍＬ）に入れた溶液に、水素化ホウ素リチウム（１０．６ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ、２Ｍ  ＴＨＦ）を徐々に加えた。室温で４時間撹拌した後、反応混合物を０℃まで冷やし、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで急冷し、室温まで温め、ＥｔＯＡｃおよび５０ｍＬ  １Ｎ  ＮａＯＨで希釈した。１０分間激しく撹拌した後、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空内で濃縮して、望ましい生成物が油として得られた。ＭＳ  Ｍ＋Ｎａ＝５００。
【０５１３】
手順Ｊ３−４からＪ３−１０：Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミドを、Ｎ−［（１Ｓ）−５−（ベンジルオキシ）−１−（ヒドロキシメチル）ペンチル］−４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−（３−メチルブチル）ベンゼンスルホンアミド、ＴＢＤＰＳ−Ｃｌ、（Ｒ）−（＋）−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド、シクロプロピルマグネシウム臭化物および４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎ−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンから、実施例Ｊ１の手順Ｊ１−５からＪ１−１１で説明したものと類似した手順を使用して調製した。ＭＳ  Ｍ＋１＝７４４。１Ｈ  ＮＭＲ（ｄ４  ＭｅＯＨ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０から７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０５から６．９５（ｍ、４Ｈ）、４．９５から４．８０（ｍ、２Ｈ）、４．３１（ｄ、Ｊ＝１１．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２から３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５４（ｓ、３Ｈ）、３．４８から３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．２４から３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．９４から２．８４（ｍ、１Ｈ）、１．６０から０．６５（ｍ、１０Ｈ）、１．４５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９０（ｄ、Ｊ＝６．２Ｈｚ、６Ｈ）、０．４５から０．３０（ｍ、２Ｈ）、０．２１から０．０４（ｍ、２Ｈ）。
【０５１４】
以下の実施例（表Ｊ）は、適切な基本要素（ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ−ＳＯ２ＣｌまたはＭｅＣＯ−Ｐｈ−ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ５ＭｇＸまたはＣＦ３ＴＭＳ、Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｊ１からＪ３の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７はＢｏｃとして保護されていたが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となった。
【０５１５】
【表８】
2010540517.tif 000204
2010540517.tif 000205
2010540517.tif 000206
2010540517.tif 000207
2010540517.tif 000208
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2010540517.tif 000210
2010540517.tif 000211
2010540517.tif 000212
【０５１６】
実施例Ｋ１
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０５１７】
【化１７０】
2010540517.tif 000213
手順Ｋ１−１  エチル−２−アミノペンタ−４−エン酸塩酸塩
この中間体の合成は、実施例Ｆ１−１で説明したものと類似した方法で調製したが、溶剤としてメタノールを使用するという変更をした。
【０５１８】
手順Ｋ１−２  メチル４−（Ｎ−（１−メトキシ−１−オキソペント−４−エン−２−イル）スルファモイル）安息香酸塩
【０５１９】
【化１７１】
2010540517.tif 000214
エチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸塩塩酸塩（１２．０１ｇ、６６．９ｍｍｏｌ）を２２３ｍＬ  ＣＨ２Ｃｌ２に入れた溶液に、トリエチルアミン（２０．０ｍＬ、１４０ｍｍｏｌ）および４−塩化カルボメトキシフェニルスルホニル（１４．６７ｇ、６６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応を室温で１６時間進行させた後、ＥＡで希釈し、０．５Ｍ  ＨＣｌ（２ｘ）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮させて、望ましい生成物が得られたが、これをそれ以上精製することなく使用した。
【０５２０】
手順Ｋ１−３  メチル４−（｛イソプロピル［（１Ｓ−１−（メトキシカルボニル）−３−ブテン−１−イル］アミノ）スルホニル）安息香酸塩
【０５２１】
【化１７２】
2010540517.tif 000215
メチル４−（Ｎ−（１−メトキシ）−１−オキソペンタン−４−エン−２−イル）スルホニル）安息香酸塩（１．９７ｇ、５．７７ｍｍｏｌ）を３０ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、Ｐｈ３Ｐ（３．０３ｇ、１１．５４ｍｍｏｌ）、ｉ−ＰｒＯＨ（１．７３ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）およびＤＩＡＤ（２．２４ｍＬ、１１．５ｍｍｏｌ）を加えた。夜通し撹拌した後、反応混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（勾配：２０から１００％ＥＡ／ヘキサン）で精製して、望ましい生成物が得られた。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ＝３８３）。
【０５２２】
手順Ｋ１−４  ４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５２３】
【化１７３】
2010540517.tif 000216
メチル４−（｛イソプロピル［（１Ｓ−１−（メトキシカルボニル）−３−ブテン−１−イル］アミノ）スルホニル）安息香酸塩（５．６４ｇ、１５．２７ｍｍｏｌ）および５１ｍＬ無水ＴＨＦを含む攪拌溶液を、０℃に冷却し、不活性環境（窒素）下で維持した。冷却した溶液に、３０．５ｍＬ  ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、３０．５ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。結果として生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に１５ｍＬ  ４Ｎ  ＨＣｌを加え、結果として生じる混合物を均質になるまで撹拌した。ＥｔＯＡｃを酸性化した反応混合物に加え、有機層を水層から分離した。有機物をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、ジオールが得られたが、これをそれ以上精製することなく次の手順で使用した。ＭＳ（Ｍ＋１＝３１４）。
【０５２４】
手順Ｋ１−５  ４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−３−ブテン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５２５】
【化１７４】
2010540517.tif 000217
４−（ヒドロキシメチル）−Ｎ−［（１Ｓ−１−（ヒドロキシメチル）−３−ブテン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（４．５ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）および１５ｍＬ無水ＤＣＭを含む溶液に、ｔｅｒｔ−塩化ブチルジメチル（６．４９ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（２．９３ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（３．５１ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。結果として生じる溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、クロマトグラフィー（勾配：２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、ベンジルシリルエーテルが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１＝５４２）。
【０５２６】
手順Ｋ１−６  ４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−オキソ−３−ペンテン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５２７】
【化１７５】
2010540517.tif 000218
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−３−ブテン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（４．３０ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）、クロトンアルデヒド（４ｍＬ、３．３８ｇ、４８．３ｍｍｏｌ）を７５ｍＬ  ＤＣＭに入れた攪拌溶液に、グラブス第二世代触媒（０．２３１ｇ、０．２７２ｍｍｏｌ）を加えた。還流冷却器を、同様にＮ２入口を持つ反応槽に取り付けた。反応混合物をシリコーン油浴内で窒素下で３０分間加熱して還流させ、室温まで冷ました。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、エナールが得られた。
【０５２８】
手順Ｋ１−７  ４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−オキソ−３−ペンチル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５２９】
【化１７６】
2010540517.tif 000219
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−オキソ−３−ペンテン−１−イル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（３．００ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を２８．６ｍＬ酢酸エチルに入れたものを含む溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５７９ｇ、０．５４４ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をＳＴＰ下で１．５時間水素化した。次に、反応混合物をセライトを通過させて濾過し、真空下で濃縮して、アルデヒドが得られた。
【０５３０】
手順Ｋ１−８  ４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｅ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ）ペンチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５３１】
【化１７７】
2010540517.tif 000220
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，３Ｓ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−オキソ−３−ペンチル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（３．０１ｇ、５．４２ｍｍｏｌ）を１３．５ｍＬ無水ＤＣＭに入れたものを含む溶液に、ＭｇＳＯ４（３．２６ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−Ｅｌｌｍａｎスルフィンアミン（０．９８５ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、およびピリジニウムｐ−トルエンスルホナート（０．１３６ｇ、０．５４２ｍｍｏｌ）を順番に加えた。結果として生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、スルフィンイミンが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１＝６７６）。
【０５３２】
手順Ｋ１−９  ４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｅ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ）ヘキシル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５３３】
【化１７８】
2010540517.tif 000221
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｅ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ）ペンチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ、３．５５ｍｍｏｌ）を４０ｍＬ  ＤＣＭに入れた溶液を０℃に冷却し、窒素雰囲気下で維持した。この冷却した溶液に、臭化マグネシウムメチル（２．３７ｍＬ、７．１１ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を注射器で滴下して加えた。反応混合物を１８時間撹拌したが、その時点で、ＴＬＣによる判断で反応は完了していた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、スルフィンアミンが得られたが、これをそのまま次の手順で使用した。
【０５３４】
手順Ｋ１−１０  Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−４−（ヒドロキシルメチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５３５】
【化１７９】
2010540517.tif 000222
４−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｅ）−１−１（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ）メチル）−５−｛［（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ）ヘキシル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（２．４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）を６．０ｍＬメタノールに入れた溶液に、２Ｍ  ＨＣｌをジオキサンに入れたもの（１０．４２ｍＬ、２０．８３ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を室温で１８時間撹拌した。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、強陽イオン交換クロマトグラフィー（ＳＣＸ）で分離して、アミン−ジオールが得られた。ＭＳ（Ｍ＋１＝３５９）。
【０５３６】
手順Ｋ１−１１  Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎ−α−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−４−（ヒドロキシルメチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド（１．８０ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を４ｍＬ  ＴＨＦに入れたもの、および４ｍＬ飽和ＮａＨＣＯ３溶液を含む溶液に、メチル［（１Ｓ）−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（１．８１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈し、有機層および水層を分離した。有機物を収集してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた後、濾過し、真空下で濃縮させ、および逆相クロマトグラフィーで精製して、望ましい生成物が得られた。精製により、ジアステレオマー１０：１混合物が明らかとなり、望ましいジアステレオマーに好都合である。ＭＳ（Ｍ＋１＝６４０）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ７．８２（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５−７．１８（ｍ、１０Ｈ）、６．０７（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１８（ｄ、Ｊ＝９．２Ｈｚ、１Ｈ）、４．９２から４．７１（ｍ、３Ｈ）、４．５３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．３８（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．５３から３．４９（ｍ、４Ｈ）、３．２９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８３（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．８９から２．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．６３から１．５１（ｍ、３Ｈ）１．４０から１．３３（ｍ、３Ｈ）、０．８９（ｍ、２Ｈ）、０．７４（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、２Ｈ）。
【０５３７】
実施例Ｋ２
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）−アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０５３８】
【化１８０】
2010540517.tif 000223
手順Ｋ２−１  エチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸塩塩酸塩
【０５３９】
化合物を、実施例Ｆ１の手順Ｆ１−１で説明したとおりに調製した。
【０５４０】
手順Ｋ２−２  エチル（２Ｓ）−２−｛［（４−アセチルフェニル）スルホニル］アミノ｝−４−ペンテン酸塩
【０５４１】
【化１８１】
2010540517.tif 000224
エチル（２Ｓ）−２−アミノ−４−ペンテン酸塩塩酸塩Ｋ２−１（２ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）を１１１ｍＬ  ＤＣＭに入れた溶液に、４−塩化アセチルベンゼンスルホニル（２．１９ｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．５４ｍＬ、１１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。次に溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで３回洗浄した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、クロマトグラフィー（勾配：２０％−５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、ケトンＫ２−２が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３２６）。
【０５４２】
手順Ｋ２−３  エチル−（２Ｓ）−２−［｛４−［（１Ｓ））−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）アミノ］−４−ペンテン酸塩
【０５４３】
【化１８２】
2010540517.tif 000225
Ｋ２−２スルホンアミド（１．８８ｇ、５．８０ｍｍｏｌ）を５８ｍＬ無水ＴＨＦに入れた溶液を０℃まで冷却し、窒素雰囲気下で保持した。この溶液に、（Ｒ）−（＋）−２−メチル−ＣＢＳ−オキサザボロリジン（１２．７５ｍＬ、１２．７５ｍｍｏｌ、トルエン中１Ｍ）を注射器で加えた。結果として生じる溶液を０℃で３０分間撹拌し、その後でボラン−ＴＨＦ錯体（４．６４ｍＬ、４．６４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を注射器で滴下して加えた。結果として生じる溶液を０℃で２時間、ＴＬＣで判断して反応が完了するまで撹拌した。反応混合物をアセトンおよびメタノールを加えて急冷した。反応混合物を真空下で濃縮して、クロマトグラフィー（勾配：２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、望ましい化合物Ｋ２−３が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２３＝３５０）。ジアステレオ異性的な純度を、モッシャーエステル分析により、下記の手順Ｋ２−４に記載した手順に従い確定した。
【０５４４】
手順Ｋ２−４  エチル−（２Ｓ）−２−（｛［４−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］スルホンイル｝アミノ）−４−ペンテン酸塩
【０５４５】
【化１８３】
2010540517.tif 000226
１００ｍｇベンジルアルコールＫ２−３および３．０５ｍＬ無水ＤＣＭを含む溶液に、５９．７ｍｇの４−ジメチルアミノピリジンおよび１０８ｍｇのＲ−モッシャー酸塩化物（すなわち、α−塩化メトキシトリフルオロフェニルアセチル）を加えた。次に溶液を室温で１５時間攪拌した。粗製の反応混合物をＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２３＝５４６）で分析した。ジアステレオマー比＞１０：１が、１Ｈ  ＮＭＲを使用して観察された。
【０５４６】
手順Ｋ２−５  エチル（２Ｓ）−２−（｛［４−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−４−ペンテン酸塩
【０５４７】
【化１８４】
2010540517.tif 000227
ベンジルアルコールＫ２−３（１．９２ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を５８．３ｍＬ無水ＤＣＭに入れた溶液に、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル塩化物（１．３２ｇ、８．７８ｍｍｏｌ）、イミダゾール（７９７ｍｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１．４３ｇ、１１．７１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。結果として生じる溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、クロマトグラフィー（勾配：２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、ベンジルシリルエーテルＫ２−５が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２３＝４６４）。
【０５４８】
手順Ｋ２−６  エチル（２Ｓ）−２−（｛［４−（（１Ｒ）−１−｛［ｔｅｒｔ−−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−イソプロピルフェニル］スルホニル｝アミノ）−４−ペンテン酸塩
【０５４９】
【化１８５】
2010540517.tif 000228
ベンジルシリルエーテルＫ２−５（１．９２ｇ、４．３５ｍｍｏｌ）を４３．５ｍＬ無水ＴＨＦに入れた溶液に、無水２−プロパノール（２．０１ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２．８５ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルアゾジカルボン酸塩（２．１９８ｇ、１０．８７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。結果として生じる混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を加圧下で濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：０％から６５％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、ベンジルシリルエーテルＫ２−６が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝４８４）。
【０５５０】
手順Ｋ２−７  ４−（（Ｓ）−１−ヒドロキシエチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−ヒドロキシペンタ−４−エン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５５１】
【化１８６】
2010540517.tif 000229
Ｋ２−６（２．１１ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を４３．６ｍＬ無水ＴＨＦに入れた溶液を、不活性環境（窒素）下で０℃に冷却し、その後でＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１Ｍ、８．７２ｍＬ、８．７２ｍｍｏｌ）を注射器で加えた。結果として生じる混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物に、５ｍＬ  １Ｎ  ＨＣｌを混合物が凝固するまで加え、５ｍＬの濃ＨＣｌを反応混合物が均質になるまで加えた。酸性化した反応混合物に酢酸エチルを加えた。有機層を水層から分離した。有機物をブラインで洗浄し、およびＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、ジオールＫ２−７が得られた。この物質をそれ以上精製することなく手順Ｋ２−８で使用した。
【０５５２】
手順Ｋ２−８  ４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ペント−４−エン−２−イル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５５３】
【化１８７】
2010540517.tif 000230
ベンジルアルコールＫ２−７（１．９３ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を５８．９ｍＬ無水ＤＣＭに入れた溶液に、ＴＢＳ塩化物（２．２２ｇ、１４．７１ｍｍｏｌ）、イミダゾール（０．８０１ｍｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１．４３８ｇ、１１．７７ｍｍｏｌ）を順番に加えた。結果として生じる溶液を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、クロマトグラフィー（勾配：２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、ベンジルシリルエーテルＫ２−８が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋２３＝４６４）。
【０５５４】
手順Ｋ２−９  Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソヘキサ−４−エン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５５５】
【化１８８】
2010540517.tif 000231
シリルエーテルＫ２−８（１．８２ｇ、３．２７ｍｍｏｌ）、クロトンアルデヒド（２．２９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）を２５ｍＬ  ＤＣＭに入れた溶液に、０．２７７ｇのグラブス第二世代触媒を加えた。還流冷却器を、同様にＮ２入口を持つ反応槽に取り付けた。反応混合物をシリコーン油浴内で窒素下で３０分間加熱して還流させ、室温まで冷ました。次に、反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：２０％から１００％酢酸エチル／ヘキサン）で分離して、エナールＫ２−９が得られた。
【０５５６】
手順Ｋ２−１０  Ｎ−（（Ｓ，Ｅ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−６−オキソヘキサン−２−イル）−４−（（Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）エチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５５７】
【化１８９】
2010540517.tif 000232
エナールＫ２−９（１．６６ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を２８．６ｍＬ酢酸エチルに入れた溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（３４０ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物をＳＴＰ下で１時間水素化した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、真空下で濃縮し、アルデヒドＫ２−１０が得られた。
【０５５８】
手順Ｋ２−１１  ４−（（１）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（（１Ｓ、５Ｅ）−１−（｛［ｔｅｒｔブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］イミノ｝ペンチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５５９】
【化１９０】
2010540517.tif 000233
Ｋ２−１０（１．５８８ｇ）を１３．５ｍＬ無水ＤＣＭに入れた溶液に、ＭｇＳＯ４（１．６３ｇ、１３．５５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｅｌｌｍａｎスルフィンアミン（４９３ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）、およびＰＰＴＳ（６８ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を順番に加えた。結果として生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、クロマトグラフィー（１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、スルフィンイミンＫ２−１１が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝６９０）。
【０５６０】
手順Ｋ２−１２  ４−（（１Ｓ）−１−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−Ｎ−（（１Ｓ，５Ｓ）−１−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−５−｛［（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルスルフィニル］アミノ｝ヘプチル）−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５６１】
【化１９１】
2010540517.tif 000234
スルフィンイミンＫ２−１１（４８５ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）を７ｍＬ  ＤＣＭに入れた溶液を、０℃まで冷却し、窒素雰囲気下で維持した。この冷却した溶液にエチルマグネシウムブロミド（０．４６９ｍＬ、１．４０７ｍｍｏｌ、ジエチルエーテル中３．０Ｍ）を注射器で滴下して加えた。撹拌中の反応混合物を室温まで１８時間温めたが、その時点でＴＬＣによる判断で反応は完了していた。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合した有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて、スルフィンアミン  Ｋ２−１２が得られた。
【０５６２】
手順Ｋ２−１３  Ｎ−（１Ｓ、５Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）ヘプチル］−４−［（１Ｓ））−１−ヒドロキシエチル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０５６３】
【化１９２】
2010540517.tif 000235
スルフィンアミンＫ２−１２（４３３ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ）を６．０２ｍＬのメタノールに入れた溶液に、ＨＣｌ（３．０１ｍＬ、１２．０４ｍｍｏｌ、ジオキサン中４．０Ｍ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、ＳＣＸによるクロマトグラフィーで分離して、Ｋ２−１３アミンが得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝３８７）。
【０５６４】
手順Ｋ２−１４  Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
Ｋ２−１４（１００ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を１．１８ｍＬ  ＴＨＦおよび１．１８ｍＬの飽和したＮａＨＣＯ３溶液に入れた溶液に、メチル［（１Ｓ）−２−［（２，５−ジオキソ−１−ピロリジニル）オキシ］−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩（１４１ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。１８時間後、反応混合物を水および酢酸エチルで希釈した。有機相および水相を分離した後、収集してＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮させ、逆相クロマトグラフィーで精製して、Ｋ２−１４が得られた。精製により、ジアステレオマーの８：１混合物が明らかとなり、上記化合物にとって好都合である。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝６６８）。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：δ７．７８（ｄ、Ｊ＝８．４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、Ｊ＝７．９９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３２から７．１５（ｍ、１０Ｈ）、６．０７（ｄ、Ｊ＝７．１９Ｈｚ、１Ｈ）、５．１５（ｄ、Ｊ＝９．５９Ｈｚ、２Ｈ）、４．９６（ｑ、Ｊ＝１８．４Ｈｚ、１Ｈ）、４．８６（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５９（ｓ、１Ｈ）、４．３７（ｄ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）、３．５８（Ｓ、６Ｈ）、３．３５（ｄ、Ｊ＝２４．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．８１（ｓ、１Ｈ）、１．６６（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５９から０．９２４（ｍ、４Ｈ）、
０．６９５（ｔ、Ｊ＝１０．８Ｈｚ、４Ｈ）。
【０５６５】
実施例Ｋ３
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０５６６】
【化１９３】
2010540517.tif 000236
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２０ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、実施例Ｋ２）を０．２９９ｍＬ  アセトンに入れた溶液に、ＭｎＯ２（１３ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。結果として生じる混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、逆相クロマトグラフィーで精製して、ケトンＫ３が得られた。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１＝６６６）。１Ｈ  ＮＭＲ  ＣＤＣｌ３：δ８．０４（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）、７．９４（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０から７．１６（ｍ，１０Ｈ）、５．５２（ｄ、Ｊ＝９．１８Ｈｚ、１Ｈ）、５．０８（ｄ、Ｊ＝８．７８Ｈｚ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、Ｊ＝９．５８Ｈｚ、１Ｈ）、４．５（ｄ、Ｊ＝９．９８Ｈｚ、２Ｈ）、３．８１（ｔ、Ｊ＝Ｈｚ、１Ｈ）３．５８（ｓ、６Ｈ）、３．２７（ｓ、１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）、１．６４（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｄ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、４Ｈ）、１．２３（ｄ、Ｊ＝７．９８Ｈｚ、６Ｈ）０．７３（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、４Ｈ）。
【０５６７】
以下の実施例（表Ｋ）は、適切な基本要素（ＭｅＯ２Ｃ−Ｐｈ−ＳＯ２ＣｌまたはＭｅＣＯ−Ｐｈ−ＳＯ２Ｃｌ、Ｒ５ＭｇＸまたはＣＦ３ＴＭＳ、Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｋ１からＫ３の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されているが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となる。
【０５６８】
【表９】
2010540517.tif 000237
【０５６９】
実施例Ｌ１
Ｎ−（１−｛（４Ｓ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝シクロペンチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０５７０】
【化１９４】
2010540517.tif 000238
手順Ｌ１−１：メチル（２Ｅ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−５−（１−ニトロシクロペンチル）ペント−２−エン酸塩
【０５７１】
【化１９５】
2010540517.tif 000239
４．７３ｍＬ（４４．６ｍｍｏｌ）のニトロシクロペンタンおよび０．１２４ｍＬ（０．８９２ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを含む溶液に、０．５９６ｍＬ（８．９２ｍｍｏｌ）のアクロレインを徐々に加え、その後で反応混合物を１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ  ＨＣｌで急冷し、ＤＣＭで希釈した。層を分離し、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３およびブラインで洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。ＤＢＵ（３．４５ｍＬ、２２．８６ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステルをＤＣＭ（４ｍＬ）に入れた溶液に−２０℃で加えた。混合物を５分間撹拌した後、粗製のカルビノールを４ｍＬのＤＣＭに入れた溶液を徐々に加え、追加中に−２０℃の温度を維持した。混合物を、０℃まで温めて５時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮した後、ＥｔＯＡｃに再び溶解し、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油が得られた。物質をこれ以上精製することなく次の反応で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３７６．９
【０５７２】
手順Ｌ１−２  メチル５−（１−アミノシクロペンチル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ノルバリナート
【０５７３】
【化１９６】
2010540517.tif 000240
化合物Ｌ１−１（２．９５ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５５０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。結果として生じる混合物を、ＳＴＰで１６時間水素化し、セライトのパッドを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましいジアミンが得られた。ジアミンを４０ｍＬのＤＣＥに溶解し、２．８２ｍＬのＴＥＡ（２０．２４ｍｍｏｌ）および１．７９ｇの４−塩化ニトロベンゼンスルホニル（８．１０ｍｍｏｌ）で順に処理した。１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮して、油が得られた。粗製の物質をそれ以上精製することなく手順Ｌ１−３で採用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３９９．８
【０５７４】
手順Ｌ１−３  メチル５−（１−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝シクロペンチル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ノルバリナート
【０５７５】
【化１９７】
2010540517.tif 000241
手順Ｌ１−２からのアミン（１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）および２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニナート（９９２ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１：１アセトン／ＴＨＦ（２０ｍＬ）に入れた溶液に、１５ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した。水層をＤＣＭで１回抽出し、有機相を混合し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６８０．９
【０５７６】
手順Ｌ１−４  メチル５−（１−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝シクロペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）−Ｎ−［（４−ニトロフェニル）スルホニル］ノルバリナート
【０５７７】
【化１９８】
2010540517.tif 000242
スルホンアミドＬ１−３（６１０ｍｇ、０．８９６ｍｍｏｌ）を４．５ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（２８２ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）、イソアミルアルコール（０．１１７ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（０．２０９ｍＬ、１．０８ｍｍｏｌ）で順番に処理し、結果として生じる溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７５１．０
【０５７８】
手順Ｌ１−５  メチルＮ−［（４−アミノフェニル）スルホニル］−５−（１−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β  −フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝シクロペンチル）−Ｎ−（３−メチルブチル）ノルバリナート
【０５７９】
【化１９９】
2010540517.tif 000243
化合物Ｌ１−４（５４４ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）を３．６ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、５１ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。結果として生じる混合物を、ＳＴＰで１６時間水素化し、セライトのパッドを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましいアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝７２１．１
【０５８０】
手順Ｌ１−６  Ｎ−（１−｛（４Ｓ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝シクロペンチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
４９５ｍｇ（０．６８７ｍｍｏｌ）のＬ１−５エステルを３ｍＬのＥｔＯＨに入れたものを含む溶液に、０．３４ｍＬの２Ｍ  ＬｉＢＨ４を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、その後、１ｍＬの水を加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮させた。粗製の物質を逆相クロマトグラフィーにかけ、純粋な部分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、塩基性にした。有機相を分離し、乾燥させ、蒸発させて、ジアステレオマー混合物が得られた。キラルクロマトグラフィーにより、望ましいジアステレオマーが得られた。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．４８（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７から７．３５（ｍ、４Ｈ）、７．２８から７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１９から７．１４（ｍ、２Ｈ）、６．７０（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．９４（ｄ、Ｊ＝１１．７Ｈｚ、１Ｈ）、４．２５（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．６０から３．５５（ｍ、４Ｈ）、３．５０から３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１６から２．９６（ｍ、２Ｈ）、１．７５から１．７０（ｍ、１Ｈ）、１．６３から１．１１（ｍ、１６Ｈ）、０．８８（ｄ、Ｊ＝６．１４Ｈｚ、６Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６９３．３
【０５８１】
実施例Ｌ２
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０５８２】
【化２００】
2010540517.tif 000244
手順Ｌ２−１  メチル（２Ｅ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−６−ニトロヘプタ−２−エン酸塩
【０５８３】
【化２０１】
2010540517.tif 000245
ＤＢＵ（１８．７７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）を、（＋／−）−ベンジルオキシカルボニル−α−ホスホノグリシントリメチルエステルをＤＣＭ（２００ｍＬ）に入れた溶液に−２０℃で加えた。混合物を５分間撹拌した後、４−メチル−４−ニトロバレルアルデヒドを２６ｍＬのＤＣＭに入れた溶液を徐々に加え、追加中に−２０℃の温度を維持した。混合物を０℃まで温めて５時間撹拌した後、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃに再び溶かした後、１Ｍ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５１．０
【０５８４】
手順Ｌ２−２  メチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−メチル−６−ニトロヘプタン酸塩
【０５８５】
【化２０２】
2010540517.tif 000246
Ｌ２−１からのオレフィン基質（１２．４４ｇ、３５．５ｍｍｏｌ）および１，２−ビス［（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ］ベンゼン（シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（３００ｍｇ）を、５０ｍＬ  ＭｕｌｔｉＭａｘＴＭ水素付加反応槽（Ｍｅｔｔｌｅｒ  Ｔｏｌｅｄｏ）に入れた後、８０ｍＬのＭｅＯＨを入れた。混合物を室温、５０  ｐｓｉで２４時間水素化した。反応混合物を濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：４０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、９６％ｅｅの生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５３．１
【０５８６】
手順Ｌ２−３  メチル（２Ｓ）−６−アミノ−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−メチルヘプタン酸塩
【０５８７】
【化２０３】
2010540517.tif 000247
Ｌ２−２からのニトロエステル（１１．６６ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨに０℃で溶解し、その後で塩化アセチル（２３．５３ｍＬ、３３１ｍｍｏｌ）を溶液に１０分かけて滴下して加え、温度を０から１２℃に維持した。次に、亜鉛粉（２８．１ｇ、４３０ｍｍｏｌ）を何回かに分けて加え、温度をおよそ０℃に維持した。付加が完了した後、反応混合物を２時間にわたり５５℃に温めた。スラリーを冷まし、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィーで分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３２３．１
【０５８８】
手順Ｌ２−４  メチル（２Ｓ）−２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルヘプタン酸塩
【０５８９】
【化２０４】
2010540517.tif 000248
アミンＬ２−３（８ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を１２５ｍＬのＤＣＭに入れた溶液に、５．１９ｍＬ（３７．２ｍｍｏｌ）のＴＥＡを加えた後、Ｂｏｃ２Ｏ（５．４２ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭの容積を減らし、反応混合物をクロマトグラフィー（勾配：２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、保護アミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４２３．２
【０５９０】
手順Ｌ２−５  メチル（２Ｓ）−２−アミノ−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルヘプタン酸塩
【０５９１】
【化２０５】
2010540517.tif 000249
化合物Ｌ２−４（５．４８ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）を６５ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、９１１ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。結果として生じる混合物を、ＳＴＰで１６時間水素化し、セライトのパッドを通過させて濾過し、蒸発させ、望ましいアミンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝２８９．１
【０５９２】
手順Ｌ２−６  メチル（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチル−２−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプタン酸塩
【０５９３】
【化２０６】
2010540517.tif 000250
アミンＬ２−５（３．４３ｇ、１１．８９ｍｍｏｌ）を６０ｍＬのＤＣＭに溶解し、２．４９ｍＬのＴＥＡ（１７．８４ｍｍｏｌ）および２．６４ｇの４−塩化ニトロベンゼンスルホニル（１１．８９ｍｍｏｌ）で順に処理した。１６時間撹拌した後、反応混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：２０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４７５．１
【０５９４】
手順Ｌ２−７  メチル（２Ｓ）−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−｛イソプロピル［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝−６−メチルヘプタン酸塩
【０５９５】
【化２０７】
2010540517.tif 000251
スルホンアミドＬ２−６（３．４ｇ、７．１８ｍｍｏｌ）を３６ｍＬのＴＨＦに溶解し、トリフェニルホスフィン（２．２６ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（０．６６ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＡＤ（１．６８ｍＬ、８．６２ｍｍｏｌ）で順番に処理し、結果として生じる溶液を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、クロマトグラフィー（勾配：１０％から８０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５１６．２
【０５９６】
手順Ｌ２−８  メチル（２Ｓ）−２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−６−メチルヘプタン酸塩
【０５９７】
【化２０８】
2010540517.tif 000252
化合物Ｌ２−７（２．３１ｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を２２ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、３１５ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理した。結果として生じる混合物を、ＳＴＰで１６時間水素化し、セライトのパッドを通過させて濾過し、蒸発させて、望ましいアニリンが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４８６．２
【０５９８】
手順Ｌ２−９  ｔｅｒｔ−ブチル｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝カルバミン酸塩
【０５９９】
【化２０９】
2010540517.tif 000253
２．１６ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）のＬ２−８  エステルを２２ｍＬのＥｔＯＨに入れたものを含む溶液に、８．９１ｍＬの２Ｍ  ＬｉＢＨ４を加えた。反応混合物を２時間撹拌した後、５ｍＬの水を加え、混合物を３０分間撹拌した。溶液をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機相を水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮させた。カラムクロマトグラフィー（勾配：５０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、望ましいアルコールが得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝４５８．３
【０６００】
手順Ｌ２−１０  ４−アミノ−Ｎ−［（１Ｓ）−５−アミノ−１−（ヒドロキシメチル）−５−メチルヘキシル］−Ｎ−イソプロピルベンゼンスルホンアミド
【０６０１】
【化２１０】
2010540517.tif 000254
化合物Ｌ２−９（１．６２ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのＭｅＯＨに０℃で溶解した後、ＨＣｌガス流を溶液に２分間通過させた。反応混合物をさらに２時間攪拌した後、溶剤を除去し、望ましいアミノアルコール塩酸塩（ＨＣＩ）が得られたが、これをそれ以上精製することなく手順Ｌ２−１１で使用した。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝３５８．１
【０６０２】
手順Ｌ２−１１Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０６０３】
【化２１１】
2010540517.tif 000255
手順Ｌ２−１０からのアミン塩酸塩（ＨＣＩ）（５０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｂｏｃ−（Ｓ）−ジフェニルアラニン（４３ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を１ｍＬのＤＭＦに入れた溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．３８１ｍｍｏｌ）およびＢＯＰ試薬（５６ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）を加えた。２時間後、反応混合物を逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて、塩基性にした。有機相を分離し乾燥させ、蒸発させて、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝６８１．３
【０６０４】
手順Ｌ２−１２  Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
化合物Ｌ２−１１（５０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬのＭｅＯＨに０℃で溶解し、その後でＨＣｌガス流を溶液に２分間通した。反応混合物をさらに２時間攪拌した後、溶剤を除去して、望ましい生成物である塩酸塩が白色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）：δ７．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．５０から７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．４１から７．３７（ｍ、４Ｈ）、７．３４から７．２４（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．６８（ｄ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、１Ｈ）、４．２８（ｄ、Ｊ＝１１．４Ｈｚ、１Ｈ）、３．７６から３．７０（ｍ、１Ｈ）、３．６０から３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．４３（ｍ、１Ｈ）、１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．４０から１．０４（ｍ、１０Ｈ）、１．０１（ｓ、３Ｈ）、０．９２（ｓ、３Ｈ）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）＝５８１．３
【０６０５】
以下の実施例（表Ｌ）は、適切な基本要素（Ｒ１ＯＨ、ＨＯ２Ｃ−ＣＨＲ６−ＮＨＲ７またはヒドロキシコハク酸エステルなどの対応する活性アミノ酸）を使用して、実施例Ｌ１からＬ２の調製で説明したものと類似した手順を使用して作成したものである。一部の場合において、ＮＨＲ７は最初はＢｏｃとして保護されていたが、最後の手順では酸性Ｂｏｃ除去が必要となった。
【０６０６】
【表１０】
2010540517.tif 000256
2010540517.tif 000257
【０６０７】
実施例Ｍ１
Ｎ−［５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０６０８】
【化２１２】
2010540517.tif 000258
手順Ｍ１−１：１，７−ジメトキシ−１，７−ジオキソヘプタン−２，６−二塩化ジアミニウム
【０６０９】
【化２１３】
2010540517.tif 000259
２５．０ｇ（１３１ｍｍｏｌ）の２，６−ジアミノヘプタン二酸を１００ｍＬのメタノールに入れたものを含む０℃の溶液に、５００ｍＬ  １．２５Ｍ  ＨＣｌをＭｅＯＨに入れたものを加えた。溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷まし、ＨＣｌガスを通して１０分間泡立てた。結果として生じる混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、濃縮して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９。
【０６１０】
手順Ｍ１−２：２−アミノ−６−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝ヘプタン二酸ジメチル
【０６１１】
【化２１４】
2010540517.tif 000260
手順Ｍ１−１からの３０．６ｇ（１０５ｍｍｏｌ）のジエステルを２００ｍＬのジクロロメタンに入れたものを含む０℃溶液に、３０．８ｍＬ（２２１ｍｍｏｌ）トリエチルアミンを加えた後、１．５ｍＬ（１０．５１ｍｍｏｌ）ベンジルクロロギ酸塩を滴下して加えた。溶液を室温まで温め、１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物をエーテルと１Ｎ  ＨＣｌに分離した。水層を固体炭酸水素ナトリウムを加えて塩基性にした後、エーテル（４ｘ）で抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー（０％から１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３。
【０６１２】
手順Ｍ１−３：２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプタン二酸ジメチル
【０６１３】
【化２１５】
2010540517.tif 000261
手順Ｍ１−２からの１．１５ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）のアミンを１００ｍＬ  ＤＣＭに入れたものを含む溶液に、０．７２３ｇ（３．２６ｍｍｏｌ）のｐ−塩化ニトロベンゼンスルホニルを加えた後、０．４６ｍＬ（３．２６ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを加えた。結果として生じる混合物を室温で１６時間攪拌させた。溶液を１  Ｎ  ＨＣｌで洗浄し、飽和ＮａＨＣＯ３、水、およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３８。
【０６１４】
手順Ｍ１−４：２−｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝−６−｛（３−メチルブチル）［（４−ニトロフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘプタン二酸ジメチル
【０６１５】
【化２１６】
2010540517.tif 000262
手順Ｍ１−３からの１．５２ｇ（２．８３ｍｍｏｌ）の生成物を８ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、０．８１６ｇ（３．１１ｍｍｏｌ）トリフェニルホスフィンを加えた後、０．４０１ｍＬ（３．６８ｍｍｏｌ）イソアミルアルコールを加えた。溶液を脱気し、０．６０５ｍＬ（３．１１ｍｍｏｌ）ＤＩＡＤを加えた。溶液を室温で１６時間撹拌し、濃縮し、クロマトグラフィーで分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８。
【０６１６】
手順Ｍ１−５：２−アミノ−６−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］ヘプタン二酸ジメチル
【０６１７】
【化２１７】
2010540517.tif 000263
手順Ｍ１−４からの２．０ｇ（３．２９ｍｍｏｌ）の生成物を含む脱気した溶液を、６ｍＬのＭｅＯＨに溶解したものを、２．３１ｇの１０％Ｐｄ（ＯＨ）２で処理し、ＳＴＰで２時間にわたり水素化した。反応混合物をセライトを通過させて濾過し、濃縮して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４。
【０６１８】
手順Ｍ１−６：ジメチル２−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−｛［Ｎ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニル］アミノ｝ヘプタン二酸ジメチル
【０６１９】
【化２１８】
2010540517.tif 000264
手順Ｍ１−５の１．６６ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の生成物を８ｍＬの１：１  ＴＨＦ：アセトンに入れた溶液に、１．４８ｇ（３．７４ｍｍｏｌ）の２，５−ジオキソピロリジン−１−イルＮ−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニナートを加えた後、４ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。懸濁液を室温で１６時間撹拌した後、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィーで分離して、望ましい生成物が得られた。ＬＣＭＳ［Ｍ＋１］＋＝７２５。
【０６２０】
手順Ｍ１−７：Ｎ−［５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド
【０６２１】
【化２１９】
2010540517.tif 000265
手順Ｍ１−６からの１．４４ｇ（１．９８７ｍｍｏｌ）の生成物を６ｍＬ  ＴＨＦに入れた溶液に、３．９７ｍＬの２Ｍ  ＬｉＢＨ４を加えた。反応混合物を３０分間撹拌させてから、０．５ｍＬのＭｅＯＨを加えた。さらに１時間攪拌した後、反応混合物をＭｅＯＨで急冷し、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解し、水およびブラインで洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、逆相クロマトグラフィーにかけた。純粋な部分をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３を加えて塩基性にした。有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、望ましい生成物が４種のジアステレオマーの混合物として得られた。ジアステレオマーの混合物を、ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ（アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバミン酸塩）カラム、内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ＣＯ２中４０％ＩＰＡ）でのキラルクロマトグラフィーにかけ、可能性のある４つのジアステレオマーの２対が得られた。それぞれの対を濃縮して、異なる方法（ＫｒｏｍａｓｉｌＲキラル（Ａｋｚｏ  Ｎｏｂｅｌ）ＴＢＢ（Ｏ，Ｏ’−ビス（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゾイル）−Ｎ，Ｎ’−ジアリル−Ｌ−酒石ジアミド）、内径３ｃｍ×２５ｃｍ、５μｍ、ＣＯ２中２５％ＩＰＡ）での第２のキラルクロマトグラフィーにかけた。それぞれの対から、１つは活性の異性体、もう１つは不活性の異性体にそれぞれ単離した。活性のジアステレオ異性体は以下のとおりである。
【０６２２】
実施例Ｍ１−７Ａ：Ｎ−［（１Ｒまたは１Ｓ、５Ｒまたは５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（２番目に溶出する異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２から７．６１（ｍ、２Ｈ）、７．３３から７．２３（ｍ、１０Ｈ）、６．７５から６．６０（ｍ、２Ｈ）、５．８４（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．２５から５．２０（ｍ、１Ｈ）、４．８６から４．８２（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４０から４．３７（ｍ、１Ｈ）、３．６５から３．５０（ｍ、７Ｈ）、３．２０から３．０４（ｍ、４Ｈ）、２．３５（ｂｒ  ｓ、４Ｈ）、１．５６から１．２１（ｍ、８Ｈ）、１．００から０．８９（ｍ、７Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９。
【０６２３】
実施例Ｍ１−７Ｂ：Ｎ−［（１Ｒまたは１Ｓ、５Ｒまたは５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド（４番目に溶出する異性体）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：δ７．６２から７．５９（ｍ．、２Ｈ）、７．３３から７．２６（ｍ、１０Ｈ）、６．７２から６．７０（ｍ、２Ｈ）、５．６９（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、５．１３から５．１１（ｍ、１Ｈ）、４．７７から４．３（ｔ、Ｊ＝９Ｈｚ、１Ｈ）、４．４４から４．４２（ｄ、Ｊ＝１１Ｈｚ、１Ｈ）、４．３０（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）、３．６１から３．４２（ｍ、８Ｈ）、３．３０から３．１９（ｍ、２Ｈ）、３．１６から３．０１（ｍ、１Ｈ）、２．６２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、２．３０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、１．５７（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．２６から０．９０（ｍ、１０Ｈ）、０．５７（ｂｒ  ｓ、２Ｈ）。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ］＋＝６６９。
【０６２４】
試験法の実施例１
微生物発現ＨＩＶプロテアーゼの阻害の試験法
ペプチド基質［Ｖａｌ−Ｓｅｒ−Ｇｌｎ−Ａｓｎ−（ベータナフチル）Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｖａｌ］による、プロテアーゼ（大腸菌で発現されたもの）の反応についての阻害研究。阻害剤をまず、試験法の緩衝液（５０ｍＭ  ナトリウム酢酸塩、ｐＨ  ５．５、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、および０．１％ＢＳＡ）内で室温で３０分間、酵素とともに前保温する。基質に、５ピコモルのＨＩＶ−１プロテアーゼを含む合計量８０マイクロリットルで４４０マイクロモルに加え、反応を３０℃で１時間培養する。１２０マイクロリットルの１０％リン酸を加えて反応を急冷し、Ａｌｌｉａｎｃｅ高速液体クロマトグラフィーシステム（Ｗａｔｅｒｓ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に連結されたＶｙｄａｃ  Ｃ１８カラム上で生成物と基質を分離した後で生成物の生成を同定する。反応の阻害の程度を、生成物のピーク領域から判断する。生成物のＨＰＬＣ、独立的に合成された実証済みの定量化標準および生成物の組成の確認。本発明の代表的な化合物は、本試験法でのＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害を示している。例えば、下記の表１でそのＩＣ５０値が示すとおり、上記の実施例に記載した化合物は、野生型ＨＩＶ−１プロテアーゼ酵素に対する阻害を示している。
【０６２５】
試験法の実施例２
ＨＩＶ複製の阻害の試験法
Ｔリンパ系細胞の急性ＨＩＶ感染の阻害についての試験法を、「Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ｅｔ  ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６」に従って実施した。本発明の代表的な化合物は、本試験法でのＨＩＶ複製の阻害を示している（本書では「スプレッド検査法（ｓｐｒｅａｄ  ａｓｓａｙ）」ともいう）。例えば、下記の表１のそのＩＣ９５値で示すとおり、上記の実施例に記載した化合物をこの試験法で試験したが、ＨＩＶ−１複製の阻害を示すことが分かった。
【０６２６】
試験法の実施例３
細胞毒性
細胞毒性は、スプレッド検査法でのそれぞれのウェル内にある細胞の顕微鏡検査により判断したが、ここで訓練を受けたアナリストが、対照の培養液と比較して、それぞれの培養液に、ｐＨ不均衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性、または結晶化（すなわち、化合物が可溶性でないか、またはウェル内に結晶が形成される。）などの形態学的変化がないかを観察した。所定の化合物に割当てられた毒性の値は、上記の変化が観察された化合物の最低濃度である。本発明の代表的な化合物は、細胞毒性を示さない。例えば、例示したすべての化合物をこの試験法で試験したが、細胞毒性を示すものは１つもなかった。
【０６２７】
【表１１】
2010540517.tif 000266
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【０６２８】
例示した一定の化合物（例えば、式ＩＩＩに包含される一定の化合物）を含む本発明の一定の化合物で、エプシロン位置（すなわち、化合物ＩにおけるＲ５とＲ５Ａの一方または両方がＨではない。）での置換のあるものは、β、γ、δ、およびエプシロン（ε）位置に分岐のない（すなわち、Ｒ３＝Ｒ４＝Ｒ５＝Ｒ５Ａ＝Ｈ）ような構造的に類似した化合物よりも、上記の試験法でのより高い効力および／または動物モデルにおけるより良いＰＫプロフィールが示されてきた。この点で特に関心が高いのは、式Ｖに含まれる一定の化合物である。
【０６２９】
上記の明細書は、本発明の原理を教示し、実施例が例証の目的で提供されている一方で、本発明の実施には、下記の請求項の範囲に収まるあらゆる通常の変形物、適応および／または変更が含まれる。本書で引用したすべての文献、特許および特許出願は、その全文を参照することで本開示に組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月1日(2009.7.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物
【化１】
2010540517.tif 000290
または医薬品として容認できるそれらの塩、（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ＣＨ（ＲＪ）−Ｚであり、ならびにＺは、ＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰであり、
ＲＪは、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
ＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＭ）２、またはＣ（Ｏ）ＲＱであり、
Ｍは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属であり、
ＲＱは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１０）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１２）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１５）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡ、
（１７）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１８）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡ、
（２０）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（２１）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２２）ＨｅｔＢ、または
（２３）Ｏ−ＨｅｔＢ
であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−６シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、または
（２６）
（ａ）Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｆ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｇ）ＳＨ、
（ｈ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｉ）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｊ）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｋ）ハロ、
（ｌ）ＣＮ、
（ｍ）ＮＯ２、
（ｎ）ＮＨ２、
（ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｐ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｑ）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｒ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｓ）ＣＨ（Ｏ）、
（ｔ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｕ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｖ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｗ）ＳＯ２Ｈ、または
（ｘ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
で置換したＣ１−６アルキル
であり、
あるいは、２つ以上のＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、およびＸＡのうち２つがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｋは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ６は：
【化２】
2010540517.tif 000291
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、これらが結合している炭素とともにＣ３−６シクロアルキル（フェニルで任意に置換され、ここで、フェニルは１から３個のＸＢで任意に置換される。）を形成し、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ１−６ハロアルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（７）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（８）ＳＨ、
（９）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（１０）Ｓ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１１）Ｓ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（１２）ハロ、
（１３）ＣＮ、
（１４）ＮＯ２、
（１５）ＮＨ２、
（１６）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１７）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１８）Ｎ（Ｈ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（１９）Ｎ（Ｈ）ＣＨ（Ｏ）、
（２０）ＣＨ（Ｏ）、
（２１）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（２２）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（２３）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（２４）ＳＯ２Ｈ、
（２５）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、および
（２６）
（ａ）Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｂ）ＯＨ
（ｃ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（ｅ）Ｏ−Ｃ３−６シクロアルキル、
（ｆ）ＳＨ、
（ｇ）Ｓ−Ｃ１−６アルキル、
（ｈ）ハロ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、
（ｏ）Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、または
（ｑ）ＳＯ２−Ｃ１−６アルキル、
で置換したＣ１−６アルキル
で構成される群から独立的に選択され、
Ｔは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、またはＳＯ２であり、
ｍは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
ｎは、０、１、２、または３に等しい整数であり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、またはＣ（Ｏ）−ＲＫであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ＲＫは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ、または
（２２）ＨｅｔＢで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル
であり、
それぞれのＡｒｙＡは、独立的にフェニルまたはナフチルであるアリールであり、ここで、フェニルまたはナフチルは、１から４個のＹＢで任意に置換され、それぞれのＹＢは、独立的にＸＢと同一の定義を持ち、
それぞれのＨｅｔＡは、独立的に（ｉ）Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から３個のヘテロ原子を含む５員または６員のヘテロ芳香族環、または（ｉｉ）キノリニル、イソキノリニル、およびキノキサリニルから選択されるヘテロ二環式の環であるヘテロアリールであり、ここで、ヘテロ芳香族環（ｉ）または二環式の環（ｉｉ）は、１から４個のＹＣで任意に置換され、ここでそれぞれのＹＣは、独立的にＸＢと同一の定義を持ち、
それぞれのＨｅｔＢは、独立的に４員から７員の飽和もしくは不飽和の、非芳香族複素環で、少なくとも１つの炭素原子およびＮ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から４個のヘテロ原子を持ち、ここでそれぞれのＳは、任意にＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に酸化され、またここで、飽和または不飽和の複素環は、そのそれぞれが独立的にハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２Ｈ、またはＳＯ２−Ｃ１−６アルキルである１から４個の置換基で任意に置換される。）。
【請求項２】
式Ｉ−Ａの化合物である請求項１に記載の化合物
【化３】
2010540517.tif 000292
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルまたはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、
ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、またはＣ３−５シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルであり、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨであり、ならびに
それぞれのＸＡは、独立的に請求項１で定義したとおりであり、
あるいは、２つ以上のＸＡ置換基がフェニル環に存在し、かつ２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているとき、２つのＸＡは、一緒に−ＯＣＨ２Ｏ−または−ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−を形成し、
Ｒ６は：
【化４】
2010540517.tif 000293
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、ならびに
ＲＫは：
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ３−６シクロアルキル、
（３）Ｃ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（８）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（９）Ｃ（Ｏ）ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、
（１０）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキルで置換したＣ１−６アルキル、
（１１）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、
（１２）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、
（１３）ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−６アルキル、またはＮ（−Ｃ１−６アルキル）２で置換したＣ１−６アルキル、
（１４）ＡｒｙＡ、
（１５）ＡｒｙＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１６）ＡｒｙＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（１７）ＨｅｔＡ、
（１８）ＨｅｔＡで置換したＣ１−６アルキル、
（１９）ＨｅｔＡで置換したＯ−Ｃ１−６アルキル、
（２０）ＨｅｔＢ、または
（２１）Ｏ−ＨｅｔＢ
である。）。
【請求項３】
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２−Ｚ、ＣＨ（ＣＨ３）−Ｚ、ＣＨ（ＣＦ３）−Ｚであり、ここでＺはＯＨ、ＮＨ２、またはＯＲＰであり、ならびにＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＫ）２、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−ＮＨ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキル、またはＣＨ２−Ｃ３−５シクロアルキルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
Ｒ６は：
【化５】
2010540517.tif 000294
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
Ｒ６Ａは、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで任意に置換されるＣ３−５シクロアルキルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換され、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（１８）ＣＨ２ＯＨ、および
（１９）ＣＨ２Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
で構成される群から独立的に選択され、
ｍは０、１、または２に等しい整数であり、
ｎは０、１、または２に等しい整数であり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
で置換したＣ１−３アルキル
であり、
ｋは０、１、または２に等しい整数であり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＡ、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＢ、またはＣ（Ｏ）ＯＣＨ２−ＨｅｔＢであり、
Ｒ８は、ＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＨｅｔＡは、ピロリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、およびキノキサリニルで構成される群から選択されるヘテロアリールであり、ここでヘテロアリールはそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＦ３、ＯＨ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で任意に置換されており、ならびに
ＨｅｔＢは、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、またはチオモルホリニル（ＳはＳ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２に任意に酸化されている。）から構成される群から選択される飽和複素環であり、ならびに環はそれぞれが独立的にＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＯ２ＣＨ３、またはＳ（Ｏ）２ＣＨ３である１個または２個の置換基で任意に置換されている、
請求項１に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項４】
式Ｉ−Ａの化合物である請求項３に記載の化合物
【化６】
2010540517.tif 000295
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキルであり、
Ｒ３は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つは、ＣＨ３、ＣＦ３、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、および
（Ｂ）Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５のうち少なくとも１つはＨであり、
Ｒ６は：
【化７】
2010540517.tif 000296
であり、ここで星印（＊）は、化合物の他の部分への結合点を示し、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）Ｃ１−３アルキル、
（２）シクロプロピル、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＯ２、
（１２）ＮＨ２、
（１３）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（１４）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（１５）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（１６）ＣＯ２Ｈ、
（１７）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、または
（１８）
（ａ）シクロプロピル、
（ｂ）ＣＦ３、
（ｃ）ＯＨ、
（ｄ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
（ｅ）ＯＣＦ３、
（ｆ）Ｃｌ、
（ｇ）Ｂｒ、
（ｈ）Ｆ、
（ｉ）ＣＮ、
（ｊ）ＮＯ２、
（ｋ）ＮＨ２、
（ｌ）Ｎ（Ｈ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｍ）Ｎ（−Ｃ１−３アルキル）２、
（ｎ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−３アルキル、
（ｏ）ＣＯ２Ｈ、または
（ｐ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−３アルキル、
で置換したＣ１−３アルキル
であり、
ｋは０、１、または２に等しい整数であり、および
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（−Ｃ１−６アルキル）２、Ｃ（Ｏ）−ＨｅｔＡ、またはＣ（Ｏ）−ＨｅｔＢである。）。
【請求項５】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰであり、ここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにＣ３−５シクロアルキルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つはＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
Ｒ６は：
【化８】
2010540517.tif 000297
であり、
Ｒ６ＡはＨであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａこれらが結合する炭素とともにフェニルで置換されるシクロプロピルを形成し、ここでフェニルは、１から２個のＸＢで任意に置換され、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
で構成される群から独立的に選択され、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
であり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成してもよく、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項３に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項６】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、Ｈ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
Ｒ５Ａは、ＨまたはＣＨ３であり、ただしＲ５ＡがＣＨ３のときにはＲ５はＣＨ３であり、
あるいは、Ｒ５およびＲ５Ａは、両方が結合する炭素原子とともにシクロブチルまたはシクロペンチルを形成し、
ただし：
（Ａ）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ５Ａのうち少なくとも１つがＨではなく、
（Ｂ）Ｒ５およびＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではないときには、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、および
（Ｃ）Ｒ３およびＲ４がどちらもＨでないときには、Ｒ５およびＲ５ＡはどちらもＨであり、
Ｒ６は：
【化９】
2010540517.tif 000298
であり、
Ｒ６ＡはＨであり、
あるいは、Ｒ６およびＲ６Ａは、それらが結合する炭素とともにフェニルで置換したされるシクロプロピルを形成し、
フェニルスルホニル部分に１個または２個のＸＡ基があり、ここで一方のＸＡはフェニル環のパラ位置にあり、かつＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、また他方の任意的なＸＡはフェニル環のメタ位置にあり、かつＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
【化１０】
2010540517.tif 000299
が提供されてもよく、
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項５に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項７】
Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４は、Ｈであり、
ただし、Ｒ５とＲ５Ａのどちらかまたは両方がＨではなく、
Ｒ６ＡはＨであり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でありおよび
Ｒ８はＨである
請求項１、３、５および６のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項８】
式ＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物
【化１１】
2010540517.tif 000300
またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項９】
式ＩＩＩの化合物である請求項１に記載の化合物
【化１２】
2010540517.tif 000301
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ５は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨで置換したＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、またはＣ３−６シクロアルキルで置換したＣ１−６アルキルである。）。
【請求項１０】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、ＣＨ２ＯＲＰ、またはＣＨ（ＣＨ３）−ＯＲＰであり、ここでＲＰは、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、Ｐ（Ｏ）（ＯＮａ）２、またはＣ（Ｏ）ＣＨ３であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、シクロプロピル、シクロブチル、ＣＨ２−シクロプロピル、またはＣＨ２−シクロブチルであり、
ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、
Ｒ６は：
【化１３】
2010540517.tif 000302
であり、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
で構成される群から独立的に選択され、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０、１、または２であり、
それぞれのＸＡは、独立的に：
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
（１８）ＣＨ２ＮＨ２、
（１９）ＣＨ２Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（２０）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
（２１）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、
（２２）ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、
（２３）ＣＨ（ＣＨ３）ＮＨ２、
（２４）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、または
（２５）ＣＨ（ＣＨ３）Ｎ（ＣＨ３）２、
であり、
ｋは、０、１、または２であり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合された５員または６員の飽和または不飽和の複素環を形成し、ここで複素環には、Ｎ、ＯおよびＳから独立的に選択される１から２個のヘテロ原子が含まれ、
Ｒ７は、Ｈ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）−モルホリニル、Ｃ（Ｏ）−ピリジル、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項９に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ２は、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、またはＣＨ２ＮＨ２であり、
Ｒ３は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ４は、ＨまたはＣＨ３であり、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
ただしＲ３とＲ４のうち少なくとも１つはＨであり、
Ｒ６は：
【化１４】
2010540517.tif 000303
であり、
フェニルスルホニル部分に１個または２個のＸＡ基があり、ここで一方のＸＡはフェニル環のパラ位置にあり、かつＣＨ３、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、また他方の任意的なＸＡはフェニル環のメタ位置にあり、かつＣｌ、Ｂｒ、またはＦであり、
あるいは、２つのＸＡ置換基が、フェニル環に存在し、および２つのＸＡがフェニル環の隣接した炭素原子に結合しているときには、その２つのＸＡは、それらが結合している炭素原子とともに、フェニル環に融合されたチアゾールを形成し
【化１５】
2010540517.tif 000304
が提供されてもよく、
Ｒ７はＨ、ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３、またはＣ（Ｏ）Ｏ−ＣＨ２−ピリジルであり、ならびに
Ｒ８はＨまたはＣＨ３である
請求項１０に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ２はＣＨ２ＯＨであり、
Ｒ３はＨであり、
Ｒ４はＨであり、
Ｒ７は、Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３でありおよび
Ｒ８はＨである
請求項９から１１のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１３】
式ＩＶの化合物である請求項９に記載の化合物
【化１６】
2010540517.tif 000305
またはそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１４】
式Ｖの化合物である請求項１３に記載の化合物
【化１７】
2010540517.tif 000306
または医薬品として容認できるそれらの塩（式中、
Ｒ１は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、シクロブチル、またはＣＨ２−シクロプロピルであり、
Ｒ５は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、Ｃ（ＣＨ３）３、ＣＦ３、ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ２ＯＨ、エテニル、エチニル、またはシクロプロピルであり、
ＸＡは、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＣＨ２ＯＨ、またはＣＨ（ＣＨ３）ＯＨであり、
それぞれのＸＢおよびそれぞれのＸＣは、
（１）ＣＨ３、
（２）ＣＨ２ＣＨ３、
（３）ＣＦ３、
（４）ＯＨ、
（５）ＯＣＨ３、
（６）ＯＣＦ３、
（７）Ｃｌ、
（８）Ｂｒ、
（９）Ｆ、
（１０）ＣＮ、
（１１）ＮＨ２、
（１２）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、
（１３）Ｎ（ＣＨ３）２、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、
（１６）ＣＨ２ＯＨ、および
（１７）ＣＨ２ＯＣＨ３、
で構成される群から独立的に選択され、
ｍは０、１、または２に等しい整数であり、
ｎは、０、１、または２に等しい整数である。）。
【請求項１５】
Ｒ１は、ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、またはＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２である
請求項１４に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１６】
ｍおよびｎは、どちらも０またはどちらも１のいずれかであり、またＸＢおよびＸＣは（ｉ）どちらもＦかつどちらもパラ置換基、（ｉｉ）どちらもＦかつどちらもメタ置換基、または（ｉｉｉ）どちらもＣｌかつどちらもパラ置換基である、請求項１４または請求項１５のいずれかに記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【請求項１７】
（２Ｓ）−２−アミノ−Ｎ−（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］−アミノ｝ヘキシル）−３，３−ジフェニルプロパンアミド、
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−３−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）−スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩、
メチル｛（１Ｓ）−１−（ジフェニルメチル）−２−［（（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−２−メチル−５−｛（３−メチルブチル）［（４−メチルフェニル）スルホニル］アミノ｝ヘキシルアミノ］−２−オキソエチル｝カルバミン酸塩、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｒ）−３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎａ−（メトキシカルボニル）−ｂ−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−アミノ−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−プロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−プロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−ブロモフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［３−フルオロ−４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−シクロプロピルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−５−［｛［３−フルオロ−４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノ−３−フルオロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−クロロフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（イソブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−１−（１−ナフチルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［２−（｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−１−（５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］［７］アンヌレン−５−イル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
ｔｅｒｔ−ブチル｛（１Ｒ，２Ｒ）−１−［（｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）カルボニル］−２−フェニルシクロプロピル｝カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−β−フェニル−Ｎα−［（ピリジン−４−イルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［２−（｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝アミノ）−２−オキソ−１−（９Ｈ−キサンテン−９−イル）エチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２，３−ジクロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルスルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（シクロプロピルメチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（（３−フルオロプロピル）｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−２−ブロモ−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−５−（シクロブチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝−（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−５−（エチル｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝アミノ）−６−ヒドロキシヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（メチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（メチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（エチル）アミノ］−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−ビニルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−ビニルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−（ペンタフルオロエチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−エチニル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−４−フルオロ−β−（４−フルオロフェニル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］−１−イソプロピルヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソブチル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−ブロモ−Ｎ−｛（１Ｒ，５Ｓ）−１−シクロプロピル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］ヘキシル｝アミノ）−１−（１−ナフチルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（プロピル）アミノ］−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
４−クロロ−β−（４−クロロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
２，３−ジクロロ−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンアミド、
３−フルオロ−β−（３−フルオロフェニル）−Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）−アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−１−エチル−６−ヒドロキシヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アセチルフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（１−｛（４Ｓ）−４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝シクロペンチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−（１−｛４−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−５−ヒドロキシペンチル｝シクロブチル）−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−フルオロプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−２−クロロ−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（３−メチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
から構成される群から選択される化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１８】
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−エチルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１，１−ジメチルヘキシル｝−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
メチル［（１Ｓ）−２−（｛（５Ｓ）−５−［［３−フルオロ−４−アミノフェニル）スルホニル］−（（３Ｓ）−３−シクロプロピルブチル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−メチルヘキシル）アミノ）−１−（ジフェニルメチル）−２−オキソエチル］カルバミン酸塩、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（プロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）−５−［［（４−アミノフェニル）スルホニル］（イソプロピル）アミノ］−６−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）ヘキシル］−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−１−エチル−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（３−メチルブチル）アミノ］ヘキシル｝−Ｎα−メチル−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［｛［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］スルホニル｝（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
Ｎ−｛（１Ｓ，５Ｓ）−６−ヒドロキシ−５−［（｛４−［（１Ｓ）−１−ヒドロキシエチル］フェニル｝スルホニル）（イソプロピル）アミノ］−１−メチルヘキシル｝−Ｎα−（メトキシカルボニル）−β−フェニル−Ｌ−フェニルアラニンアミド、
から構成される群から選択される、請求１７に記載の化合物およびそれらの医薬品として容認できる塩。
【請求項１９】
請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物、または医薬品として容認できるその塩の有効量、および医薬品として容認できる担体を含む薬剤組成物。
【請求項２０】
ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延を必要とする被験者におけるＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延のための方法であって、被験者に請求項１から１８のいずれかによる化合物または医薬品として容認できるその塩を有効量投与する手順で構成される、方法。
【請求項２１】
ＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延を必要とする被験者におけるＨＩＶプロテアーゼの阻害、ＨＩＶ感染の治療または予防、またはエイズの治療、予防、またはその発症の遅延のための薬剤を調製するために使用する、請求項１から１８のうちどれかによる化合物、または医薬品として容認できるその塩。
【国際調査報告】
2010540517.tif 000307
2010540517.tif 000308
2010540517.tif 000309
2010540517.tif 000310