(57)【要約】  トリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、（ａ）極性非プロトン溶媒ならびにアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、および３級アミンからなる群より選択される塩基の存在下において、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルとトリチルビフェニルブロミドとを縮合させ、式Vの化合物を得る工程と、（ｂ）式（V）の化合物を塩基を用いて脱エステル化する工程と、（ｃ）前記工程（ｂ）の生成物と式（IV）の4-ハロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレンを反応させ（式中、Ｘは、ＦまたはＣｌまたはＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである）、トリチルオルメサルタンメドキソミルを得る工程とを含んでなる方法。トリチルオルメサルタンメドキソミルは、脱保護されてオルメサルタンメドキソミルとなる。【化１】2010505926.tif 000023【化２】2010505926.tif 000024【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、
【化１】
2010505926.tif 000016
ａ）極性非プロトン溶媒ならびにアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、および３級アミンからなる群より選択される塩基の存在下において、次式（II）の4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルと、式（III）のトリチルビフェニルブロミドとを縮合させ、
【化２】
2010505926.tif 000017
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
【化３】
2010505926.tif 000018
次式Vの化合物を得る工程と、
【化４】
2010505926.tif 000019
ｂ）式（V）の化合物を塩基を用いて脱エステル化する工程と、
ｃ）前記工程（ｂ）の生成物と次式（IV）の4-ハロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレンを反応させ、
【化５】
2010505926.tif 000020
（式中、Ｘは、ＦまたはＣｌまたはＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである）
式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルを得る工程と
を含んでなる方法。
【請求項２】
ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒはエチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）における極性非プロトン溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記極性非プロトン溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ａ）は４０〜５５℃の範囲の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ａ）は４０〜５０℃の範囲の温度で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ａ）は４５〜５０℃の範囲の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ｂ）で使用される塩基は、無機塩基および有機塩基からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属アルコキシドからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機塩基は３級アミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｃ）の反応物を、カルボン酸および無機酸からなる群より選択される酸で中和する工程をさらに含んでなる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボン酸はギ酸または酢酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸または硫酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は単一の反応容器で行われる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
前記工程（ａ）および（ｂ）の生成物のいずれも単離されない、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１９】
次式Iのオルメサルタンメドキソミルを調製する方法であって、
【化６】
2010505926.tif 000021
請求項１〜１８のいずれか１項に従って次式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルを調製する工程と；
【化７】
2010505926.tif 000022
ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（VI）を脱保護してオルメサルタンメドキソミルを得る工程と
を含んでなる方法。
【請求項２０】
前記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は単一の反応容器で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は単一の反応容器で行われる、請求項１９に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルは、前記工程（ｄ）の脱保護の前に単離される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルは、前記工程（ｄ）の脱保護の前に精製される、請求項２２に記載の方法。
【請求項２４】
前記工程（ａ）および（ｂ）の生成物のいずれも固体として単離されない、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２５】
前記工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の生成物のいずれも固体として単離されない、請求項１９または２０に記載の方法。
【請求項２６】
前記脱保護は、有機カルボン酸、スルホン酸、および無機酸からなる群より選択される酸の存在下で行われる、請求項１９〜２５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機カルボン酸は、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリメチル酢酸またはトリフルオロ酢酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記有機カルボン酸は酢酸である、請求項２７に記載の方法。
【請求項２９】
前記スルホン酸は、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３０】
前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピバル酸またはリン酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項３１】
前記無機酸は塩酸である、請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
上述した実施例１〜３および７において実質的に述べられている、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【請求項３３】
上述した実施例４および５において実質的に述べられている、トリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、トリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルの合成のための改善された方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
オルメサルタンメドキソミル（Olmesartan medoxomil）は、消化管からの吸収の間にオルメサルタンに加水分解されるプロドラッグである。オルメサルタンは、選択的なＡＴ１型アンジオテンシンII受容体アンタゴニストであり、その薬理学的な特性により、特に高血圧の治療において有用である。オルメサルタンメドキソミルの化学名は、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[[2-(1H-テトラゾール-5-イル)[1,1-ビフェニル]-4-イル]メチル]-1H-イミダゾール-5-カルボン酸(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソール-4-イル)メチルエステルであり、以下の構造で表される（式I）。
【化１】
2010505926.tif 000002
【０００３】
オルメサルタンメドキソミルは、米国特許第5,616,599号に最初に開示された。使用された合成方法は、以下の反応スキーム１に示す方法であり、イミダゾール誘導体がジオキソリル化合物と縮合され、その後、置換されたビフェニルメチルハライドと反応させ、トリチルオルメサルタンメドキソミルが得られ、その後脱保護され、粗製のオルメサルタンメドキソミルが得られる。
【０００４】
スキーム１
【化２】
2010505926.tif 000003
【０００５】
‘599特許では、実施例１８（ａ）および７８に、オルメサルタンメドキソミルの製造方法も開示されている。該方法は、イミダゾール誘導体と置換されたビフェニルメチルハライドとの間のカップリング反応、ジオキソリル化合物との縮合、およびそれに続く脱保護により粗製のオルメサルタンメドキソミルを単離することに焦点を当てている。実施例１８（ａ）は、強塩基（水素化ナトリウム）の使用を含むカップリング反応について述べている。そのような強塩基は、危険であり、工業的な規模で扱うことが難しい。前記カップリング反応は、６０℃の温度で行われる。このカップリングステップにおける反応条件は、不純物を生成するため、縮合中間体を単離し、精製する必要がある。さらに、前記縮合中間体は、カラムクロマトグラフィーによる精製を必要とする残渣として単離される。カラムクロマトグラフィーにかけられた生成物は、ジイソプロピルエーテルにおける結晶化を含むさらなる単離ステップを受ける。実施例１８（ａ）に従って調製されたエチル4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-{4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]フェニル}メチルイミダゾール-5-カルボン酸の収率は、238.4% w/wである。実施例７８（ａ）において、実施例１８の生成物が使用され、リチウム4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-{4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]フェニル}-メチルイミダゾール-5-カルボキシレートが作られる。実施例７８における方法に従って調製されたトリチルオルメサルタンメドキソミルの収率は、97.6% w/wである。実施例１８（ａ）と実施例７８の全体的な収率は、230% w/wである。全体的に、前記方法は、危険であり、長く、時間がかかり、単離ステップを含む多くのステップを含む。
【０００６】
WO 2004/085428は、オルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、: a）4,4-ジメチル-2-プロピル-1-[4-{2-(トリフェニルメチルテトラゾール-5-イル)フェニル}フェニル]メチル-4,6-ジヒドロフラン[3,4-d]イミダゾール-6-オンの開環; b）アルカリの存在下における4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-1-[4-{2-(トリフェニルメチルテトラゾール-5-イル)フェニル}フェニル]メチルイミダゾール-5-カルボン酸と4-ハロメチル-5-メチル-オキソ-1,3-ジオキシへテロシクロペンテンとの縮合; c） 脱保護によるオルメサルタンメドキソミルの生成を含んでなる方法を開示している。
【０００７】
トリチルオルメサルタンメドキソミルの脱保護およびオルメサルタンメドキソミルの精製について入手可能な文献はたくさんある。オルメサルタンメドキソミルおよびその中間体の調製についての先行技術文献では、いくつかの他の方法も報告されている。
【０００８】
先行技術文献において記載されているオルメサルタンの合成は、複数の反応ステップを含み、それぞれ異なる条件、溶媒、温度等を必要とする。これは、不連続な工程および２以上の単離ステップを必要とし、連続工程と比較して、より長い加工時間を必要とし、収率は低くなり（各単離ステップの間に生成物が失われる）、流出量が多くなり、溶媒量が増大する。それ故、工業的な規模に適した、より効率的で経済的な合成方法を開発する一定の必要性がある。
【０００９】
本発明者らは、従来の方法において使用される複数の単離ステップを必要としない、トリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルの合成方法を見出した。
【発明の目的】
【００１０】
本発明の目的は、経済的で工業的な使用に適しており、環境に優しいオルメサルタンメドキソミルの改善された合成方法を提供することにある。
【００１１】
本発明のもう１つの目的は、単一の反応容器でトリチルオルメサルタンメドキソミルを合成し、生成物を単離し、さらに脱トリチル化してオルメサルタンメドキソミルを得る方法を提供することにある。
【００１２】
本発明のもう１つの目的は、反応中間体を単離することなく行うオルメサルタンメドキソミルの合成のための１ポット方法を提供することにあり、それによって、複数の容器の使用、多量の溶媒の使用、および付加的な工程を必要とせず、それにより前記方法を対費用効果の高いものとする。
【発明の概要】
【００１３】
上記目的によると、本発明は、高い純度のオルメサルタンメドキソミルの対費用効果の高い合成方法を提供する。
【００１４】
前記合成方法には、不純物の生成を最小限にする条件下で、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルとトリチルビフェニルハライドとの最初のカップリングを含む。前記カップリング反応の生成物は、該生成物またはオルメサルタンメドキソミルを調製する過程で精製する中間体の単離および精製の必要なく、オルメサルタンメドキソミルの引き続く合成において使用するのに十分純粋である。
【００１５】
本発明において、「１ポット」という用語は、言及されるステップが単一の反応容器中で行われることを意味するものである。本発明において、「単離された」という用語は、言及される生成物／中間体が固体として分離されたことを意味するものである。それ故、種々のステップは２以上の反応容器で行われてよいが、中間体は単離される必要がない。あるいは、全てのステップが単一の反応容器で行われてよく、中間体は単離されない。
【００１６】
本発明の第１側面によると、次式（VI）のトリチルオルメサルタンの製造方法が提供される。
【化３】
2010505926.tif 000004
【００１７】
前記方法は、
ａ）極性非プロトン溶媒ならびにアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、および３級アミンからなる群より選択される塩基の存在下において、次式（II）の4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルと、式（III）のトリチルビフェニルブロミドとを縮合させ、
【化４】
2010505926.tif 000005
【００１８】
◎
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
【化５】
2010505926.tif 000006
【００１９】
◎
次式Vの化合物を得る工程と、
【化６】
2010505926.tif 000007
【００２０】
◎
ｂ）式（V）の化合物を塩基を用いて脱エステル化する工程と、
ｃ）前記工程（ｂ）の生成物と次式（IV）の4-ハロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレンを反応させ、式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルを得る工程と
【化７】
2010505926.tif 000008
【００２１】
◎
（式中、Ｘは、ＦまたはＣｌまたはＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである）
を含んでなる。
【００２２】
前記方法は、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、および３級アミンのような緩塩基の存在下で行われる。例えば、US ‘599の実施例18(a)のような先行技術の方法は、水素化ナトリウムのようなより強い塩基の存在下で行われる。驚くべきことに、緩塩基を使うことにより不純物の生成がほとんどなくなることを見出した。それ故、工程における中間体を、次の反応ステップで使用する前に単離および精製する必要がなくなる。適切には、前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである。任意に、前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。
【００２３】
他のトリチルビフェニルハライド、例えばトリチルビフェニルクロリドおよびトリチルビフェニルヨージドも本発明の方法において使用できことは理解されるであろう。
【００２４】
ある実施形態において、Ｒは、直鎖または分枝鎖のC1〜C6アルキル基である。例えば、R’は、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、t-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等であってよい。好ましくは、Rはエチルである。
【００２５】
ある実施形態において、ステップ（ａ）における極性非プロトン溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、およびこれらの混合物からなる群より選択される。好ましくは、前記極性非プロトン溶媒は、ジメチルアセトアミドである。
【００２６】
驚くべきことに、ステップ（ａ）における反応混合物の温度が不純物の生成に影響を与え得ることも見出した。前記ステップ（ａ）は、40℃〜55℃、好ましくは40℃〜50℃、最も好ましくは45℃〜50℃の範囲の温度で行われてよい。例えば実施例18(a)のような先行技術の方法は、より高い温度、例えば60℃で行われる。
【００２７】
ステップ（ｂ）で使用される塩基は、無機塩基および有機塩基からなる群より選択されてよい。例えば、前記無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属アルコキシドからなる群より選択される。適切には、前記アルカリ金属炭酸塩は、炭酸カリウムである。任意に、前記アルカリ金属水酸化物は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムであり、好ましくは水酸化ナトリウムである。適切には、前記有機塩基は、３級アミンである。
【００２８】
必要な場合、ステップ（ｃ）の後、反応物を適切な酸で中和することにより、トリチルオルメサルタンメドキソミル（式（VI））が得られる。前記酸は、カルボン酸および無機酸からなる群より選択されてよい。ある実施形態において、前記カルボン酸は、ギ酸または酢酸であり、好ましくは酢酸である。もう１つの実施形態において、前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、または硫酸であり、好ましくは塩酸である。
【００２９】
ある実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、単一の反応容器中で行われる。  
もう１つの実施形態において、ステップ（ａ）または（ｂ）の生成物のいずれも単離されない。
【００３０】
本発明のもう１つの側面によると、次式Iのオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、
【化８】
2010505926.tif 000009
【００３１】
◎
上述した方法により式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルを調製する工程と、ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（VI）を脱保護してオルメサルタンメドキソミル（I）を得る工程を含んでなる方法を提供する。この方法の全体的な収率は、240％ w/wである。
【００３２】
ある実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は、単一の反応容器で行われる。
【００３３】
もう１つの実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は、単一の反応容器で行われる。式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルは、ステップ（ｄ）の脱保護の前に単離されてよい。式（VI）の単離されたトリチルオルメサルタンメドキソミルは、ステップ（ｄ）の脱保護の前に精製されてよい。
【００３４】
ある実施形態において、ステップ（ａ）または（ｂ）の生成物のいずれも、固体として単離されない。  
さらなる実施形態において、ステップ（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の生成物のいずれも、固体として単離されない。
【００３５】
トリチルオルメサルタンメドキソミルの脱保護は、いずれかの通常の方法で行われてよい。
【００３６】
ある実施形態において、前記脱保護は、酸の存在下で行われる。適切な酸は、有機カルボン酸、スルホン酸、および無機酸からなる群より選択される。前記有機カルボン酸は、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリメチル酢酸またはトリフルオロ酢酸であってよく、好ましくは酢酸である。前記スルホン酸は、メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸であってよい。前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピバル酸またはリン酸であってよく、好ましくは塩酸である。
【００３７】
本発明のもう1つの側面によると、次式（V）の化合物の製造方法であって、
【化９】
2010505926.tif 000010
【００３８】
◎
極性非プロトン溶媒およびアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、および３級アミンからなる群より選択される塩基の存在下で、次式（II）の4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルを、
【化１０】
2010505926.tif 000011
【００３９】
◎
（式中、RはC1〜C6アルキルである）
次式（III）のトリチルビフェニルブロミドと縮合し、
【化１１】
2010505926.tif 000012
【００４０】
◎
式Vの化合物を得ることを含んでなる方法を提供する。
【００４１】
このカップリング反応の生成物は、いずれかの通常の方法によりトリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルを生成するために使用されてよい。前記カップリング反応の生成物は、トリチルオルメサルタンメドキソミルまたはオルメサルタンメドキソミルを生成するためのさらなるステップに供する前に単離される必要はない。  
上記方法は、反応容器を替えることなく、単一のポットで都合よく行われる。
【発明の詳細な説明】
【００４２】
ある一定の好ましく、任意の実施形態と関連させて、本発明をここで詳細に説明することにより、その種々の側面がより完全に理解され、認識されるであろう。
【００４３】
本発明は、より実用的で、経済的で、効率的な高い純度のトリチルオルメサルタンメドキソミルおよびオルメサルタンメドキソミルの製造方法について述べる。
【００４４】
この方法は、先行するステップで形成された中間体を単離することなく反応を実行できるため、形成される不純物が減少し、生成物の収率および純度が高まる点で、既知の方法と比較して特に有利である。本発明の方法は、危険な化学物質を扱うリスクを排除し、複数の反応器に付随する増大するコストを低下させ、反応時間および清掃を減少させるため、方法をより経済的に、産業的に実施可能にする。
【００４５】
ある実施形態において、本発明は、オルメサルタンメドキソミルを合成する方法であって、
（ａ）極性非プロトン溶媒および緩塩基の存在下で、式（II）で表される4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステル（RはC1〜C6 アルキルである）と式（III）で表されるトリチルビフェニルブロミドとを縮合させて、式（V）で表される化合物（第１の中間体）を得る工程と；
【化１２】
2010505926.tif 000013
【００４６】
◎
（ｂ）前記工程（ａ）で得られる中間体（V）を脱エステル化して、第３の中間体を得る工程と；
（ｃ）前記工程（ｂ）の生成物を式（IV）の4-ハロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレンと反応させて、式VIのトリチルオルメサルタンメドキソミル（第３の中間体）を得る工程と；
【化１３】
2010505926.tif 000014
【００４７】
◎
（ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（VI）を脱保護して、オルメサルタンメドキソミルを得る工程と
を含んでなるオルメサルタンメドキソミルの合成方法を提供する。
【００４８】
最も好ましい実施形態において、工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および任意に（ｄ）は、単一の反応容器で行われ、形成される中間体を単離しない。  
ある実施形態において、オルメサルタンメドキソミルを調製するための本発明の方法は、スキーム２のようにも示される。
【００４９】
スキーム２
【化１４】
2010505926.tif 000015
【００５０】
◎
［かっこは、単離できるが、統合された方法においては単離されない中間体を示す］
本発明のオルメサルタンメドキソミルの全体的な合成方法は、単一の反応容器で行われてよいステップ（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）を含んでなる。
【００５１】
ステップ（ａ）において、極性非プロトン溶媒および緩塩基の存在下、式（II）の4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルを式（III）のトリチルビフェニルブロミドと反応させて、対応する式（V）のアルキル-4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル1-{4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]フェニル}-メチルイミダゾールカルボキシレート（中間体１）（式中、RはC1〜C 6 アルキル基から選択されるアルキル基、好ましくはエチル基である）を得る。
【００５２】
前記方法のステップａ）において使用される極性非プロトン溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドまたはこれらの混合物から選択されてよく、好ましくは、ジメチルホルムアミドまたはジメチルアセトアミドである。
【００５３】
ステップａ）において使用される好ましい塩基には、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシドのような無機塩基、または３級アミンのような有機塩基が含まれる。
【００５４】
前記方法は、使用される溶媒の還流温度のような、２５〜３０℃または２５℃〜より高い温度の範囲の温度、好ましくは４０〜６５℃の範囲の温度で行われる。特に好ましい実施形態において、ステップ（ａ）は、４０〜６５℃、より好ましくは４０〜５０℃、最も好ましくは４５〜５０℃の範囲の温度で行われる。
【００５５】
ステップ（ａ）の生成物は、好ましくは、ステップ（ｂ）に供される前に単離されない。言い換えると、ステップ（ａ）の生成物は、ステップ（ｂ）の反応に直接使用される。ステップ（ｂ）において、式Vの化合物（中間体１）の脱エステル化は、適切な塩基を用いて行われてよい。適切な塩基には、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、またはアルカリ金属アルコキシドのような種々の無機塩基が含まれる。あるいは、適切な塩基には、３級アミンのような有機塩基が含まれる。好ましくは、前記塩基は、カリウムtertブトキシドまたはジイソプロピルエチルアミンである。
【００５６】
ステップ（ｂ）の生成物は、好ましくは、ステップ（ｃ）の反応に供される前に単離されない。言い換えると、ステップ（ｂ）の生成物は、ステップ（ｃ）の反応に直接使用される。ステップ（ｃ）において、ステップ（ｂ）の生成物は、式（IV）の4-ハロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレンと縮合され、ここでのＸは、ブロモ、クロロ、ヨードおよびフルオロから選択されるハロゲンであり、好ましくはブロモである。前記反応物は、適切な酸で中和され、式VIのトリチルオルメサルタンメドキソミルが得られる（中間体３、単離されない）。中和に使用される酸は、例えばギ酸、酢酸のようなカルボン酸、塩酸、臭化水素酸または硫酸のような無機酸から選択されてよい。
【００５７】
ステップ（ｃ）の生成物は、ステップ（ｄ）に供される前に単離されても単離されなくてもよい。言い換えると、ステップ（ｃ）の生成物は、ステップ（ｄ）の脱トリチル化反応に直接使用されるか、または脱トリチル化の前に単離されてよい。ステップ（ｃ）の生成物が単離される場合、脱トリチル化の前に精製されてよい。
【００５８】
トリチルオルメサルタンメドキソミルを含む反応物は、有機カルボン酸、スルホン酸、無機酸またはそれらの混合物から選択される適切な酸で処理されてよい。有機カルボン酸には、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリメチル酢酸またはトリフルオロ酢酸が含まれてよい。スルホン酸には、メタンスルホン酸またはp-トルエンスルホン酸が含まれてよい。無機酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピバル酸またはリン酸が含まれてよく、好ましくは塩酸または酢酸である。反応物のｐＨは、有機塩基または無機塩基で中和されてよい。オルメサルタンメドキソミルは、その後、通常の方法により反応混合物から単離される。必要であれば、さらに、適切な溶媒または溶媒混合物から精製されてよい。
【００５９】
本発明のもう１つの側面において、トリチルオルメサルタンメドキソミルは、上述したように単一の容器で調製され、例えば水中におけるクエンチングにより単離される。粗製のトリチルオルメサルタンメドキソミルは、さらに、適切な溶媒または溶媒混合物から精製されてよい。
【００６０】
トリチルオルメサルタンメドキソミルは、その後、通常の方法または上述した方法の何れかにより脱保護され、オルメサルタンメドキソミルが得られる。
【００６１】
好ましい実施形態を含む以下の実施例は、本発明の実施を説明し、示されている特定のものは例であり、本発明の好ましい実施形態を説明することを目的とする。
【実施例】
【００６２】
例１
オルメサルタンメドキソミルの調製
ジメチルアセトアミド(300 ml)に4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル(50 gms)および粉末の水酸化ナトリウム(26 gms)を加えた。これに、4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]ベンジルブロミド(135 gms)を45〜50℃で投入した。内容物を45〜50℃で5時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(100 ml)を反応物に40〜45℃で投入した。ジメチルアセトアミド(160 ml)で希釈した5-メチル-2-オキソ-1, 3-ジオキサン-4-イル)メチルクロリド(80 gms)の溶液を反応物に、40〜45℃で、1時間以上かけてゆっくりと加えた。内容物を60〜65℃に加熱し、4時間維持した。反応物を30〜35℃に冷却し、濃塩酸で中和した。反応物をろ過して無機不純物を除去し、木炭(10 gms)を用いて木炭化(charcoalized)し、40〜45℃で30分間撹拌した。反応物を、hyfloを通してろ過した。透明なろ液を、25〜30℃でゆっくりと、塩酸(100 ml)で酸性化した。内容物を60℃で1時間撹拌した。反応物を0〜5℃に冷却し、ろ過してトリタノール(tritanol)を除去した。反応物を減圧下で濃縮した。水(500ml)で残留物を急冷し、塩基で中和し、ジクロロメタン(500 ml)中で抽出した。その後、透明なジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、アセトンで洗浄した。得られた残留物をアセトン(250 ml)から単離し、55 gmsの表題の化合物を得た。クロマトグラフィー純度：＞99％。
【００６３】
例２
オルメサルタンメドキソミルの調製
ジメチルアセトアミド(600 ml)に、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル(100 gms)および粉末の水酸化カリウム(50 gms)を加えた。これに、4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]ベンジルブロミド(270 gms)を45〜50℃で投入した。内容物を45〜50℃で5時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(200 ml)を反応物に40〜45℃で加えた。これに、ジメチルアセトアミド(320 ml)で希釈した5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-4-イル)メチルクロリド(160 gms)を、45〜45℃で、1時間以上かけてゆっくりと加えた。内容物を60〜65℃に加熱し、4時間維持した。その後、反応物を30〜35℃に冷却し、濃塩酸で中和した。反応物をろ過し、無機不純物を除去した。木炭(20 gms)を用いて反応物を木炭化し、40〜45℃で30分間撹拌した。反応物を、hyfloを通してろ過した。透明のろ液を、塩酸(200 ml)を用いて25〜30℃でゆっくりと酸性化した。内容物を60℃で1時間撹拌した。反応物を0〜5℃に冷却し、ろ過してトリタノールを除去した。反応物を減圧下で濃縮した。水(1000 ml)で残留物を急冷し、塩基を用いて中和し、ジクロロメタン(1000 ml)で抽出した。その後、透明なジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、アセトンで洗浄した。その後、得られた残留物をアセトン(500 ml)から単離し、110 gmsの表題の化合物を得た。クロマトグラフィー純度：＞99％。
【００６４】
例３
オルメサルタンメドキソミルの調製
ジメチルアセトアミド(800 ml)に、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル(100 gms)および粉末の炭酸カリウム(200 gms)を加えた。これに、4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]ベンジルブロミド(300 gms)を45〜50℃で加えた。内容物を45〜50℃で8〜10時間撹拌した。不溶物をろ過した。内容物を5〜10℃に冷却した。カリウムtertブトキシド(100 gms)を45℃以下の温度で加えた。反応は、40〜45℃で3時間維持した。これに、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-4-イル)メチルクロリドを40〜45℃で、1時間以上かけて加えた。内容物を60〜65℃に加熱し、4時間維持した。その後、反応物を30〜35℃まで冷却し、濃塩酸で中和した。反応物をろ過し、無機物を除去した。木炭(10 gms)を用いて反応物を木炭化し、40〜45℃で30分間撹拌した。Hyfloを通して反応物をろ過した。透明なろ液を、25〜30℃でゆっくりと、塩酸(100 ml)で酸性化した。内容物を60℃で1時間撹拌した。反応物を0〜5℃に冷却し、ろ過してトリタノールを除去した。反応物を減圧下で濃縮した。水(500 ml)を用いて残留物を急冷し、塩基で中和し、ジクロロメタン(500 ml)中で抽出した。透明なジクロロメタン抽出物を減圧下で濃縮し、アセトンで洗浄した。得られた残留物をアセトン(250 ml)から単離し、55 gmsの表題の化合物を得た。クロマトグラフィー純度：＞99％。
【００６５】
実施例１〜３において、ろ過のステップが含まれるが、工程中の中間体は、固体としては単離されない。ろ過のステップは、不溶性の副産物および不純物を除去するために行われ、中間体は、ろ液として溶液中に残存している。オルメサルタンメドキソミルは、最後のステップで固体として単離される。これらの実施例は、いずれの中間体も（第１、第２、または第３）単離されない実施形態を説明する。
【００６６】
例４
トリチルオルメサルタンメドキソミルの調製
ジメチルアセトアミド(300 ml)に、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピルイミダゾール-5-カルボン酸エチルエステル(50 gms)および粉末の水酸化カリウム(25 gms)を加えた。これに、4-[2-(トリチルテトラゾール-5-イル)フェニル]ベンジルブロミド(135 gms)を45〜50℃で加えた。内容物を45〜50℃で5時間撹拌した。ジイソプロピルエチルアミン(100 ml)を反応物に40〜45℃で加えた。これに、ジメチルアセトアミド(160 ml)で希釈した5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-4-イル)メチルクロリド(80 gms)の溶液を、ゆっくりと1時間以上かけて、40〜45℃で加えた。内容物を60〜65℃に加熱し、4時間維持した。その後、反応物を30〜35℃に冷却し、濃塩酸で中和した。反応物をろ過し、無機物をろ過した。木炭(10 gms)を用いて反応物を木炭化し、40〜45℃で30分間撹拌した。hyfloを通して反応物をろ過した。精製水(200 ml)を用いて、25〜30℃で3〜4時間以上かけて、透明のろ液を急冷した。内容物を25〜30℃で30分間撹拌した。粗製のトリチルオルメサルタンメドキソミルをろ過により単離し、水(500 ml)中でスラリー化し、遠心分離し、45〜50℃の減圧下で乾燥した。
【００６７】
例５
トリチルオルメサルタンメドキソミルの調製
ジメチルスルホキシド(800 ml)に、窒素雰囲気下で水酸化ナトリウムの粉末(50 gms)を加え、20〜25℃で10分間撹拌した。これに、4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-エチルカルボキシレート(100 gms)を20〜25℃で加えた。5-(4'-ブロモメチル-ビフェニル)-2-イル-1-トリチルテトラゾール(270 gms)を20〜25℃でゆっくりと加え、反応物を20〜25℃で12時間撹拌した。さらに、10% 水酸化ナトリウム溶液(100 ml)を20〜25℃で反応物に加えた。反応物の温度を40〜45℃に上げ、内容物を40〜45℃で2時間撹拌し、5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキサン-4-イル)メチルクロリド(160 gms)を、40〜50℃で、45分以上かけてゆっくりと加えた。内容物を45〜50℃で2時間撹拌した。その後、反応物を0〜5℃に冷却し、0〜5℃で1時間撹拌し、水(1.0 lt)中において40〜45℃で1時間スラリー化し、40℃でろ過し、40℃で乾燥した。乾燥した物質に、酢酸エチル(2.5 lt)を加え、完全に溶解するまで50〜55℃に加熱し、減圧下、45〜50℃で、1.0 lt程度まで酢酸エチルを蒸留した。内容物を0〜5℃に冷却し、0〜5℃で3時間撹拌し、ろ過し、冷却メタノール(100 ml)で洗浄し、40〜45℃、減圧下で乾燥し、250 gmsの表題の化合物を得た。  
HPLC純度：＞99%。
【００６８】
実施例４および５において、ろ過のステップが含まれるが、前記工程における第１および第２の中間体は固体として単離されない。ろ過のステップは不溶性の副産物および不純物を除去するために行われ、中間体はろ液として溶液中に残存する。トリチルオルメサルタンメドキソミルは、最後のステップで固体として単離される。これらの実施例は、第１の中間体も第２の中間体も単離されない実施形態を説明する。単離されたトリチルオルメサルタンメドキソミルは、実施例６に示すように、精製に供される。
【００６９】
例６
精製
粗製のトリチルオルメサルタンメドキソミル(140 gms)を1120 mlの酢酸エチルに溶解し、560 mlまで蒸留し、0〜5℃に冷却した。イソプロピルアセテート(70 ml)およびメタノール(35 ml)を反応物に加えた。内容物を0〜5℃で30分間撹拌した。純粋なトリチルオルメサルタンメドキソミルをろ過により単離し、減圧下、45〜50℃で乾燥し、110 gmsの表題の化合物を得た。HPLC純度：＞99%。
【００７０】
例７
オルメサルタンメドキソミルの調製
75%酢酸水溶液(1000 ml)に、トリチルオルメサルタンメドキソミル(110 gms)[実施例５に記載したように調製]を25〜30℃で加えた。内容物を60℃で1時間撹拌した。反応物を0〜5℃に冷却し、ろ過してトリタノールを除去した。反応物を減圧濃縮した。残留物を水(500 ml)で急冷し、塩基で中和し、ジクロロメタン(500 ml)で抽出した。その後、透明なジクロロメタン抽出物を減圧濃縮し、アセトンで洗浄した。得られた残留物をアセトン(250 ml)から単離し、55 gmsの表題化合物を得た。クロマトグラフィー純度：＞99%。
【００７１】
本発明は、添付した特許請求の範囲の範囲内で修飾されてよいと解されるであろう。
【手続補正書】
【提出日】平成20年12月15日(2008.12.15)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法であって、
【化１】
2010505926.tif 000025
ａ）極性非プロトン溶媒ならびにアルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、および３級アミンからなる群より選択される塩基の存在下において、次式（II）の4-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)-2-プロピル-イミダゾール-5-カルボン酸アルキルエステルと、式（III）のトリチルビフェニルブロミドとを縮合させ、
【化２】
2010505926.tif 000026
（式中、ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである）
【化３】
2010505926.tif 000027
次式Vの化合物を得る工程と、
【化４】
2010505926.tif 000028
ｂ）式（V）の化合物を塩基を用いて脱エステル化する工程と、
ｃ）前記工程（ｂ）の生成物と次式（IV）の4-ハロメチル-5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソレンを反応させ、
【化５】
2010505926.tif 000029
（式中、Ｘは、ＦまたはＣｌまたはＢｒまたはＩから選択されるハロゲンである）
式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルを得る工程と
を含んでなり、前記工程（ａ）および（ｂ）の生成物のいずれも単離されない方法。
【請求項２】
ＲはＣ１〜Ｃ６アルキルである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
Ｒはエチルである、請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記工程（ａ）における極性非プロトン溶媒は、アセトン、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドおよびそれらの混合物からなる群より選択される、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項５】
前記極性非プロトン溶媒はジメチルアセトアミドである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
前記アルカリ金属炭酸塩は炭酸カリウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項７】
前記アルカリ金属水酸化物は水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムである、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
【請求項８】
前記工程（ａ）は４０〜５５℃の範囲の温度で行われる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
【請求項９】
前記工程（ａ）は４０〜５０℃の範囲の温度で行われる、請求項８に記載の方法。
【請求項１０】
前記工程（ａ）は４５〜５０℃の範囲の温度で行われる、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
前記工程（ｂ）で使用される塩基は、無機塩基および有機塩基からなる群より選択される、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１２】
前記無機塩基は、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属アルコキシドからなる群より選択される、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
前記有機塩基は３級アミンである、請求項１１に記載の方法。
【請求項１４】
前記工程（ｃ）の反応物を、カルボン酸および無機酸からなる群より選択される酸で中和する工程をさらに含んでなる、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１５】
前記カルボン酸はギ酸または酢酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸または硫酸である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は単一の反応容器で行われる、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
【請求項１８】
次式Iのオルメサルタンメドキソミルを調製する方法であって、
【化６】
2010505926.tif 000030
請求項１〜１８のいずれか１項に従って次式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルを調製する工程と；
【化７】
2010505926.tif 000031
ｄ）トリチルオルメサルタンメドキソミル（VI）を脱保護してオルメサルタンメドキソミルを得る工程と
を含んでなる方法。
【請求項１９】
前記工程（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）は単一の反応容器で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記工程（ａ）、（ｂ）および（ｃ）は単一の反応容器で行われる、請求項１８に記載の方法。
【請求項２１】
前記式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルは、前記工程（ｄ）の脱保護の前に単離される、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記式（VI）のトリチルオルメサルタンメドキソミルは、前記工程（ｄ）の脱保護の前に精製される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
前記工程（ａ）および（ｂ）の生成物のいずれも固体として単離されない、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２４】
前記工程（ａ）、（ｂ）または（ｃ）の生成物のいずれも固体として単離されない、請求項１８または１９に記載の方法。
【請求項２５】
前記脱保護は、有機カルボン酸、スルホン酸、および無機酸からなる群より選択される酸の存在下で行われる、請求項１８〜２４のいずれか１項に記載の方法。
【請求項２６】
前記有機カルボン酸は、ギ酸、シュウ酸、酢酸、トリメチル酢酸またはトリフルオロ酢酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記有機カルボン酸は酢酸である、請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
前記スルホン酸は、メタンスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項２９】
前記無機酸は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ピバル酸またはリン酸である、請求項２５に記載の方法。
【請求項３０】
前記無機酸は塩酸である、請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
上述した実施例１〜３および７において実質的に述べられている、オルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【請求項３２】
上述した実施例４および５において実質的に述べられている、トリチルオルメサルタンメドキソミルの製造方法。
【国際調査報告】
2010505926.tif 000032
2010505926.tif 000033
2010505926.tif 000034