(57)【要約】本発明は、式Ｉの新規な化合物：2010521475.tif 000021（式中、ＸはＳまたはＳ（Ｏ）であり、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−ＣＨ２ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノを形成する）、ならびにアルゾキシフェンを調製するためのプロセスを提供する。
2010521475.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式の化合物：
【化１】
2010521475.tif 000018
（式中、
ＸはＳまたはＳ（Ｏ）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−ＣＨ２ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノを形成する）。
【請求項２】
ＸがＳである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
ＸがＳ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１およびＲ２が、各々−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルである、化合物。
【請求項６】
アルゾキシフェンを調製するためのプロセスであって、
ａ）式：
【化２】
2010521475.tif 000019
の中間体スルホキシド化合物を還元して、式：
【化３】
2010521475.tif 000020
（式中、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−ＣＨ２ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノを形成する）
の化合物を形成するステップと、
ｂ）前記スルフィド化合物を脱保護して、アルゾキシフェンを形成するステップと、
を含むプロセス。
【請求項７】
アルゾキシフェンが遊離塩基として調製される、請求項６に記載のプロセス。
【請求項８】
さらに、アルゾキシフェンを塩化水素酸処理して塩酸塩を形成するステップを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項９】
さらに、アルゾキシフェンを形態ＩＩＩアルゾキシフェンとして調製するステップを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１０】
さらに、アルゾキシフェンを形態Ｖアルゾキシフェンとして調製するステップを含む、請求項６に記載のプロセス。
【請求項１１】
前記中間体スルホキシド化合物がＮａ２Ｓ２Ｏ３を用いて還元される、請求項６から請求項１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１２】
前記中間体スルホキシド化合物が、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＨＣｌを用いて還元される、請求項１１に記載のプロセス。
【請求項１３】
前記中間体スルホキシド化合物がＨ２を用いて還元される、請求項６から請求項１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１４】
前記中間体スルホキシド化合物が、Ｐｄ炭素を触媒として用いて還元される、請求項６から請求項１０のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１５】
前記脱保護が、イソプロパノール洗浄を含む、請求項６から請求項１４のいずれか１項に記載のプロセス。
【請求項１６】
Ｒ１およびＲ２が各々−ＣＨ２ＣＨ３である、請求項６から請求項１５のいずれか１項に記載のプロセス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年３月１６日出願の米国仮特許出願第６０／８９５，１５４号の利益を主張する。
【０００２】
本発明は、２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールの調製のためのプロセスおよび中間体に関する。化合物２−（４−メトキシフェニル）−３−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェノキシ］ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールは、アルゾキシフェンとして公知である（本願明細書中以後、「アルゾキシフェン」）。
【背景技術】
【０００３】
化合物アルゾキシフェン、アルゾキシフェンの調製方法、およびアルゾキシフェンを含有する医薬製剤は、特許文献１（本願明細書において、「’４７４号特許」ともいう）に記載されている。特許文献１に記載されているアルゾキシフェンを調製するための方法は、塩化メチレンを使用する。塩化メチレンは、米国職業安全衛生管理局（ＯＳＨＡ）によって、潜在的な職業曝露環境での発がん物質と考えられている。塩化メチレンの使用は、環境保護の点で、そして商業的に望ましくない。アルゾキシフェンの合成では、臭素化を正しい部位に導き、かつその側鎖が導入されるステップの際に不純物を防止するため、ベンジル保護基が使用される。ベンジル保護基を除去してアルゾキシフェンを得るには、重金属であるパラジウム触媒の複数回の充填を必要とする。従って、臭素化を所望の位置に導き、不純物を防止し、かつその除去のために触媒の複数回の充填を必要としない保護基へのニーズが存在する。また、高純度かつ一貫した製剤品質のアルゾキシフェンを一貫して生産するため、より安全で、より環境保護を配慮し、かつ商業的に実行可能なプロセスへのニーズも存在する。そのプロセスが、特許文献２および特許文献３、ならびに特許文献４に記載されているようなアルゾキシフェンＨＣｌの結晶形態を与えることが、特に所望される。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】米国特許第５，７２３，４７４号明細書
【特許文献２】米国特許第６，６１０，７０６号明細書
【特許文献３】米国特許第７，１２２，２０３号明細書
【特許文献４】国際公開第２００２／３４７４１号パンフレット
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
本発明は、アルゾキシフェンの合成で使用するための新規な中間体を提供する。本発明は、加工溶媒としての塩化メチレンの必要性を排除し、必要とされるパラジウム触媒の量を顕著に減らし、薬理学的に許容できる品質のアルゾキシフェンを一貫して調製するための商業的に実行可能な方法を提供し、かつ結晶形態ＩＩＩまたは形態Ｖのアルゾキシフェンを調製するために使用することができる、改良されたプロセスおよび中間体を提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００６】
本発明は、式の新規な化合物：
【化１】
2010521475.tif 000003
（式中、
ＸはＳまたはＳ（Ｏ）であり、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−ＣＨ２ＣＨ３およびフェニルからなる群から選択されるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノを形成する）
を提供する。
【０００７】
本発明は、式Ｉの化合物：
【化２】
2010521475.tif 000004
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、各々独立に、−ＣＨ２ＣＨ３、フェニルであるか、またはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノを形成する）
、ならびに式ＩＩの化合物：
【化３】
2010521475.tif 000005
（式中、Ｒ１およびＲ２は上で定義されたとおりである）
を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、アルゾキシフェンを調製するためのプロセスであって、
ａ）式ＩＩの化合物のスルホキシドを還元して、式Ｉの化合物を形成するステップと、
ｂ）式Ｉの化合物を脱保護して、アルゾキシフェンを形成するステップと、
を含むプロセスを提供する。
【０００９】
本発明は、遊離塩基形態のアルゾキシフェンを調製するためのプロセスを提供する。
【００１０】
本発明はさらに、アルゾキシフェンの塩酸塩が形成されるプロセスを提供する。
【００１１】
本発明はさらに、アルゾキシフェンが形態ＩＩＩとして調製されるプロセスを提供する。
【００１２】
本発明はさらに、アルゾキシフェンが形態Ｖとして調製されるプロセスを提供する。
【００１３】
各Ｒ１およびＲ２についての好ましい置換基は、−ＣＨ２ＣＨ３である。好ましい実施形態は、ＸがＳであり、かつ各Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ２ＣＨ３である場合である。さらに好ましい実施形態は、ＸがＳ（Ｏ）であり、かつ各Ｒ１およびＲ２が−ＣＨ２ＣＨ３である場合である。
【００１４】
本願明細書中のスキーム、調製例、実施例および手順で使用される用語および略語は、特に指定がない限り、それらの通常の意味を有する。例えば、本願明細書で使用する場合、以下の用語はここで示される意味を有する。「ＴＨＦ」はテトラヒドロフランを指し、「Ｅｔ３Ｎ」はトリエチルアミンを指し、「ＤＭＡＰ」はＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジナミンを指し、「ＥｔＯＡｃ」は酢酸エチルを指し、「ＡｃＯＨ」は酢酸を指し、「ＮＢＳ」はＮ−ブロモスクシンイミドを指し、「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミドを指し、「ＩＰｒＯＨ」はイソプロピルアルコールを指し、「Ｐｄ／Ｃ」はパラジウム炭素を指し、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析を指し、そして「モルホリノ」はモルホリン置換基すなわち１−オキサ−４−アザシクロヘキサン置換基を指す。アルゾキシフェンに加えて、調製例および実施例は、ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  バージョン２．５  ＳＰ１中のＡｕｔｏＮｏｍ２０００を用いて命名した。
【００１５】
本願明細書で使用する場合、用語「アルゾキシフェン」は、以下の構造：
【化４】
2010521475.tif 000006
を有する化合物を意味する。
【００１６】
種晶は、記載された手順によって、種晶を加えることなく上記化合物を合成することによって得られる。Ｒ１およびＲ２が各々−ＣＨ２ＣＨ３である本発明の化合物およびプロセスは特に好ましい。なぜなら、その保護基は容易に除去され、かつそのプロセスのために必要とされる触媒の量を顕著に減らすからである。
【化５】
2010521475.tif 000007
【００１７】
スキームＩは、２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールの６−ＯＨが保護される、合成の第１ステップを記載する。ここでは、２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールは、溶媒、塩基、および触媒中でＮ，Ｎ二置換カルバミルクロリド（式ＶＩＩの化合物）と反応し、式Ｖの化合物を形成する。式ＶＩＩの化合物については、Ｒ１およびＲ２は、独立に−ＣＨ２ＣＨ３またはフェニルであってよいし、またはＲ１およびＲ２は一緒になってモルホリノを形成してもよい。好ましくは、Ｒ１およびＲ２は、各々−ＣＨ２ＣＨ３である。好ましくは、上記溶媒はＴＨＦであり、上記塩基はトリエチルアミンであり、上記触媒はＤＭＡＰである。
【化６】
2010521475.tif 000008
【００１８】
スキームＩＩは、式Ｖの化合物がハロゲン化を受けて式ＩＶの化合物を形成することを示す。好ましくは、このハロゲン化は、ＮＢＳを用いて行われる。
【化７】
2010521475.tif 000009
【００１９】
スキームＩＩＩは、ベンゾチオフェン環の硫黄を化合物ＩＩＩのスルフィニルへ酸化することを示す。好ましくは、この酸化は、Ｈ２Ｏ２、Ｈ２ＳＯ４、およびスルホランの存在下で行われる。
【化８】
2010521475.tif 000010
【００２０】
スキームＩＶは、溶媒および塩基の存在下で４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノールを式ＩＩＩの化合物とカップリングして式ＩＩの化合物を形成することを示す。好ましくは、上記溶媒はＤＭＦであり、上記塩基はカリウム  ｔ−ブトキシドである。
【化９】
2010521475.tif 000011
【００２１】
スキームＶでは、式ＩＩの化合物のスルフィニルが式Ｉの化合物の硫黄に還元される。このスルフィニルは、Ｈ２を用いかつＰｄ／Ｃを触媒として用いる水素化によって、またはＮａ２Ｓ２Ｏ３を用いることによって還元することができる。
【化１０】
2010521475.tif 000012
【００２２】
スキームＶＩでは、式Ｉの化合物は脱保護されて遊離塩基形態のアルゾキシフェンを与え、次いでこのアルゾキシフェンは、アルゾキシフェンＨＣｌに変換される。
【実施例】
【００２３】
（調製例１）
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
窒素下で２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（１０．００ｇ、３９．０１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４７８ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１００ｍＬ）を混合し、次いでトリエチルアミン（４．１９ｇ、４１．０３ｍｍｏｌ）およびジエチルカルバモイルクロリド（５．７３ｇ、４０．９９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流状態まで加熱し、６時間維持した。この反応液を５０℃まで冷却した。水（２０ｍＬ）と酢酸（０．６７ｍＬ、１１．６８ｍｍｏｌ）との混合物を加えた。層を分離し、水層を捨てた。これによって、ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルのＴＨＦ溶液を得た。
【００２４】
（調製例２）
ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
ＮＢＳ（７．３７ｇ、４０．９９ｍｍｏｌ）を、常温で、ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルのＴＨＦ溶液に加えた。この混合物を２０分間撹拌した。生成した溶液を４７ｍＬまで蒸留した。メタノール（１５ｍＬ）をこの蒸留した溶液に加え、この溶液を５０℃まで放冷した。実施例２の種晶（３４０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）をその冷却した溶液に加え、この混合物を１５分間撹拌した。ゆっくりと水（３５ｍＬ）を加えた。この混合物を常温まで冷却し、常温で１時間保持した。真空濾過によってこの生成物を集め、含水ＴＨＦ（３０ｍＬ、２  水：１  ＴＨＦ）で洗浄し、真空オーブン中で乾燥し、ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルを得た。収率１５．７５ｇ（３６．２６ｍｍｏｌ、理論値の９３％）。
【００２５】
（調製例３）
ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
【化１１】
2010521475.tif 000013
ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（８５．０ｇ、１９５．８ｍｍｏｌ；限定試薬）を、−１０℃でスルホラン（５１０ｍＬ）および硫酸（２５５ｍＬ、４７８３．９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。過酸化水素（３０％；２０．２５ｍＬ；１．０２当量）を３時間かけて滴下し、その間、温度を約−１０℃に維持した。添加終了後、この混合物を１時間撹拌し、サンプリングし、反応の完結について分析した。完結すると、あらゆる残留する酸化剤を、亜硫酸水素ナトリウムの５％水溶液（８５ｍＬ；６０．４ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。酢酸（１２７．５ｍＬ；１．５体積分）をこの反応混合物に加え、温度を１０℃に調整し、次いで水（１２７．５ｍＬ；１．５体積分）を加えた。温度を２０−２５℃に調整した。この混合物に、ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（２．５ｇ；３重量％）を用いて種晶添加し（ｓｅｅｄ）、２時間撹拌して結晶成長を促進した。２時間後、水（５５０ｍＬ；６．５体積分）を３時間にわたって加え、結晶化を完結させた。このスラリーを少なくとも２時間撹拌し、そして濾過した。この濾過ケーキを水（８５ｍＬ；３体積分）、水酸化アンモニウム（１４％；８５ｍＬ；３体積分）、および水（８５ｍＬ；３体積分）で洗浄した。
【００２６】
この得られた湿ったケーキを、７１℃で、酢酸エチル（３４０ｍＬ；４体積分）および水（１２７．５ｍＬ；１．５体積分）の二相系溶液に溶解させた。この溶解した生成物を最低１５分間撹拌した。次いで、下側の水層を除去した。この溶液を６３−６７℃まで冷却し、ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（２．５ｇ；３重量％）を用いて種晶添加した。この種晶を３０−６０分間成熟させ、このスラリーを２−３時間にわたって０−５℃に冷却した。生成物を濾過し、冷（０−５℃）酢酸エチル（８５ｍＬ；１体積分）で洗浄した。この生成物を、５０−６０℃で、熱および真空を用いて乾燥した。
【００２７】
（調製例４）
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
容器に、２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール（１．０００ｍｏｌ、２５６．３ｇ）、９９％  ＤＭＡＰ（０．１００ｍｏｌ、１２．３４ｇ）、およびＴＨＦ（１０．０Ｌ／ｋｇ、２．５６Ｌ）を加えた。９９％  トリエチルアミン（１．０５０ｍｏｌ、１０７．３ｇ）および９７％ジエチルカルバミルクロリド（ＤＥＣ−Ｃｌ）（１．０５０ｍｏｌ、１４６．８ｇ）を加えた。この反応器の内容物を還流／６６℃まで加熱した。４時間、またはＨＰＬＣによる測定で反応が完結するまで撹拌した。５０℃までの冷却を開始し、ＤＩ水（３．０Ｌ／ｋｇ、７６９ｍＬ）および氷酢酸（０．３００ｍｏｌ、１８．０２ｇ）から調製した酢酸溶液を加えた。５０℃で層を分離させ、下側の水層を除去した。この有機層を−５〜０℃（−２０℃〜常温も許容できる）まで冷却した。この有機層は、ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルの溶液を含んでおり、これを、非常に好都合に、次のステップである臭素化ステップに直接移した。
【００２８】
質量分析（勾配  ポジティブ  ＥＳＩ）：実測値：３５６．１３０７（Ｍ＋Ｈ）、計算値：３５６．１３２０および実測値：３７８．１１２２（Ｍ＋Ｎａ）、計算値：３７８．１１３９。
【００２９】
（調製例５）
ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
実施例４に記載したとおりのジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルを含有する有機層に、固体の９９％  ＮＢＳ（１．０７０ｍｏｌ、１９２．４ｇ）を加えた。少なくとも１５分間撹拌し、ＨＰＬＣによって反応が完結していること（＜０．５％のジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル）を確認した。
【００３０】
この反応液を、ＤＩ水（０．５Ｌ／ｋｇ、１２８ｍＬ）、炭酸水素ナトリウム（０．０７５ｍｏｌ、６．３０ｇ）および９９％  チオ硫酸ナトリウム五水和物（０．０５０ｍｏｌ、１２．５ｇ）の溶液でクエンチした。１５分間撹拌し、過剰のＮＢＳおよびＨＢｒをクエンチした。大気圧蒸留によって、体積を（５．０Ｌ／ｋｇ、１．２８Ｌ）まで減少させた。５５−６０℃まで冷却し、メタノール（２．０Ｌ／ｋｇ、５１３ｍＬ）を加えた。５０℃まで冷却した。２．０ｍｏｌ％のジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（０．０２０ｍｏｌ、８．６９ｇ）を用いて種晶添加し、およそ１５分間撹拌した。ＤＩ水を７０分間にわたって加えた（３．５Ｌ／ｋｇ、８９７ｍＬ）。２０−２５℃まで１時間にわたって冷却し、１時間撹拌し、そして濾過した。２：１の水：ＴＨＦ（３．０Ｌ／ｋｇ、７６９ｍＬ）で洗浄し、５０−８０℃／ＦＶで乾燥した。
【００３１】
（調製例６）
ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（８５．０ｇ、１９５．８ｍｍｏｌ）を、スルホラン（５１０ｍＬ）および硫酸（２５５ｍＬ、４７８３．９ｍｍｏｌ）の予冷した溶液に−１０℃で加えた。過酸化水素（３０％；２０．２５ｍＬ；１．０２当量）を３時間にわたって滴下し、温度を約−１０℃に維持した。この混合物を１時間撹拌し、サンプリングし、反応の完結を決定するために分析した。完結すると、あらゆる残留する酸化剤を、亜硫酸水素ナトリウムの５％水溶液（８５ｍＬ；６０．４ｍｍｏｌ）を用いてクエンチした。次いで、この反応混合物に、酢酸の５０％溶液（２５５ｍＬ；３．０５体積分）を加え、温度を２０−２５℃に調整した。この反応液を、ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（２．５ｇ；３重量％）を用いて種晶添加し、２時間撹拌して結晶成長を促進した。２時間後、水（５５０ｍＬ；６．５体積分）を３時間にわたって加え、結晶化を完結させた。このスラリーを少なくとも２時間撹拌し、そして濾過した。この濾過ケーキを水（２５５ｍＬ；３体積分）、水酸化アンモニウム（１４％；２５５ｍＬ；３体積分）、および水（２５５ｍＬ；３体積分）で洗浄し、湿ったケーキを得た。
【００３２】
この得られた湿ったケーキを、７１℃で、酢酸エチル（３４０ｍＬ；４体積分）および水（１２７．５ｍＬ；１．５体積分）の二相系溶液に溶解させた。この溶解した生成物を最低１５分間撹拌した。下側の水層を除去し、この溶液を６３−６７℃まで冷却し、ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（２．５ｇ；３重量％）を用いて種晶添加した。この種晶を３０−６０分間成熟させ、スラリーを２−３時間にわたって０−５℃に冷却した。生成物を濾過し、冷（０−５℃）酢酸エチル（８５ｍＬ；１体積分）で洗浄した。この生成物を、５０−６０℃で、熱および真空を用いて乾燥した。
【００３３】
（実施例１）
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
【化１２】
2010521475.tif 000014
１．０８当量（１．０８ｍｏｌ、２３９．０ｇ）の４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノールを容器に加え、次いで１．０３当量（１．０３ｍｏｌ、１．０３リットル）のカリウム  ｔ−ブトキシドの１Ｍ  ＴＨＦ溶液を同じ容器に加えた。次いで、５００ｍＬ未満（この量は、全ＤＭＦ充填量から差し引いた）のＤＭＦフラッシュ（ｆｌｕｓｈ）で勢いよく充填した。この溶液をおよそ１５分間撹拌し、４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノールの完全な脱プロトン化を確実にした。
【００３４】
１．０ｍｏｌ（４５０．３５ｇ）のジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルを調製用タンクに加え、５００−１０００ｍＬ以下のＤＭＦを用いてこの物質を、（脱プロトン化４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノールが入っている）反応容器に移すためにスラリー化し、次いでそのバッチを反応容器に移した。残りの量のＤＭＦを使用して、充填容器を反応器へと洗い出した（最初のフラッシュおよびジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルスラリーのための全ＤＭＦ充填量は１．６８８リットルを超えない）。
【００３５】
反応器を５０℃に加熱し、５０℃で３時間、または反応分析の最後で、ジエチル−カルバミン酸  ３−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルがジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルへ変換をもはや示さなくなるまで、熟成させた。
【００３６】
別の調製用タンクで、１１．２５８リットルの水、９００ｇのＮａＣｌ、および６７．５ｇの５０重量％  ＮａＯＨ溶液を加えることにより以下のようにして苛性を含む８％ブライン溶液を調製した。この溶液を十分に混合し、塩化ナトリウムの完全な溶解を確実にした。このジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルに、１２．５Ｌ／ｋｇ（５．６２９リットル）のｎ−ブチルアルコールを加え、次いで２０％（２．３４リットル）の苛性／ブライン溶液を加えた。１０分間撹拌し、１０−１５分間、または２層が完全に分離するまで、静置した。最初のブライン／苛性の充填量のおよそ半分が下側の水系として除かれると予想される。下側の水層を除き、抽出した残りの層（ｒａｇ  ｌａｙｅｒ）をバッチに保った。上記苛性／ブライン調製液の２０％でもう４回抽出を繰り返し、５回目の最後の抽出による除去まで、抽出した残りをバッチに保った。
【００３７】
質量分析（勾配  ポジティブ  ＥＳＩ）：実測値：５９１．２５３３（Ｍ＋Ｈ）、計算値：５９１．２５２８。
【００３８】
（実施例２）
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル
【化１３】
2010521475.tif 000015
７５％リン酸を、ｐＨが２．０未満になるまで残りの有機層に加えた（およそ３４０ｍＬのリン酸溶液が予想される）。この酸性にした溶液を水素化装置に移し、ジョンソン・マッセイ（Ｊｏｈｎｓｏｎ  Ｍａｔｔｈｅｙ）型式Ａ５０１０２３−１０、１０％  Ｐｄ／Ｃの触媒（０．００４当量、乾燥品基準で４．３ｇ）を加えた。次いで、０．５Ｌ／ｋｇのＤＩ水（２２５ｍＬ）を用いて水素化装置に直接触媒を流し込んだ。６５ＰＳＩＧ（約４４９ｋＰａ）の水素圧下で、１１０℃で水素化した。
【００３９】
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルを含有する溶液を水素化装置から除去し、触媒を濾過助剤の上から濾過した。この触媒ケーキを、十分なリンスを確実にするのに十分なｎ−ブタノールを用いてリンスした（そのバッチの容積の２０％もの量がリンス液として許容できる）。ｎ−ＢｕＯＨリンス液を直接バッチ層に加えた。
【００４０】
質量分析（勾配  ポジティブ  ＥＳＩ）：実測値：５７５．２５８８（Ｍ＋Ｈ）、計算値：５７５．２５７９。
【００４１】
（実施例３）
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オールすなわちアルゾキシフェン遊離塩基
過剰のリン酸を薄めるために水層を除去した。次いで、５．０ｌ／ｋｇのＤＩ水（２２５１ｍＬ）を加えた。ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルのｎ−ブタノール溶液のｐＨを、ＫＯＨペレットを用いてｐＨ８．０より高く調整した。およそ３３０ｇの８５％  ＫＯＨが予想される。８．０より高いｐＨを得た後、抽出して下側の水層を除き、抽出した残りの層を再度バッチに保った。
【００４２】
５．５当量（８５％を３６０ｇ）のＫＯＨをこの反応器に加え、１０８℃に加熱した。９２．５℃で大量の蒸留物が留出し始めると予想される。１０８℃に達すると、全還流のための冷却器を取り付け、熱入力を減少させて温度を維持し、そして脱保護が完結して０．１０％未満のジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルしか残留しなくなるまで、１０８℃で熟成を続けた。２時間後にサンプリングして、完結についてチェックし、その後は１時間ごとにチェックした。
【００４３】
脱保護が完結すると、バッチを５０℃未満まで冷却し、ｎ−ブタノールを１６．５体積分の溶媒まで（全量で７．４３リットルまで）再度加えた。５．０ｌ／ｋｇのＤＩ水をこの反応容器に加えた。静置し、下側の水層を除き、抽出した残りの層を再度バッチに保った。この有機層を結晶化容器に移し、０．５体積分のｎ−ブタノールでリンスした。
【００４４】
６．６ｌ／ｋｇのＤＩ水をこの反応器に加え、８０℃に加熱した。この温度で、濃ＨＣｌを用いてｐＨを７．５−８．０に調整した。中性ｐＨに到達するためにおよそ１．１８当量（１０５ｍＬ）が予想される。行き過ぎを５０重量％の苛性ＮａＯＨを用いて補正した。１０分間撹拌し、次いで静置し、下側の水層を除き、バッチ温度を８５℃に保った。抽出した残りの層を、廃棄する水層の中へと除いた。残りのバッチと１０体積分の溶媒（４．５０リットル）を１１７℃に加熱した。９２．５℃で大量の蒸留物が留出し始めると予想される。温度を高めかつ体積を維持するために必要に応じて、新しいｎ−ブタノール（１体積分の追加量）を再度加えた。この温度および体積になると、バッチを、２時間超４０℃まで冷却した。中程度の濃さないし濃厚なスラリーの形成を確認した。バッチを８０℃に再加熱し、８０℃で３０分間熟成した。種晶として添加した物質の存在を確認した。このバッチを４時間にわたって−５．０℃までゆっくり冷却した。２時間超−５．０℃で熟成させ、平衡を確実にした。−５．０℃でバッチを濾過し、このケーキを−５．０℃のｎ−ブタノール（２体積分、９００ｍＬ）、次いで２体積分（９００ｍＬ）の−５．０℃イソプロピルアルコールで洗浄した。乾燥するまで、６０℃の加熱を用いて真空中で乾燥した。
【００４５】
質量分析（勾配  ポジティブ  ＥＳＩ）：実測値：４７６．１９００（Ｍ＋Ｈ）、計算値：４７６．１８９５。
【００４６】
（実施例４）
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール塩酸塩（すなわち塩酸アルゾキシフェン）形態ＩＩＩの調製
【００４７】
１４．３ｍＬのイソプロピルアルコール、８．４ｍＬのＤＩ水、および１０．０ｇ（２１ｍｍｏｌ）のアルゾキシフェン遊離塩基を加えた。反応器を５０℃に加熱し、１．１２当量（２３．６ｍｍｏｌ、２．０ｍＬ）の濃塩化水素酸を加えた。溶解するまで加熱し（約６５℃）、次いで５８−６０℃に冷却した。
【００４８】
６．３ｍＬのＤＩ水を加え、このバッチを３．０重量％（３．０ｇ）のアルゾキシフェンＨＣｌを用いて種晶添加した。３０分間熟成させた。
【００４９】
５６．７ｍＬのＤＩ水を４時間にわたって加え、生成物を結晶化させた。５−１０℃に冷却した。
【００５０】
濾過し、湿ったケーキを５０ｍＬのＤＩ水／イソプロピルアルコール溶液（４：１）で洗浄した。乾燥するまで、５０℃で、真空中で乾燥した。
【００５１】
形態ＩＩＩのＸ線粉末回折
Ｘ線粉末回折分析を、３０ｋＶおよび３０ｍＡで動作するＣｕＫα線源（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＤ８回折計を用いて行った。試料を、２θが４°から３５°まで、０．００７°の刻み幅、および１ステップあたり０．５秒の走査時間で走査した。この方法の誤差は、±０．２°であると、これまでに確立されている。試料の変位は、イーストマンコダック（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）によって供給され、かつＴｈｅ  Ｇｅｍ  Ｄｕｇｏｕｔ  ｏｆ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ、ペンシルベニア州によって特性解析された低角度内部標準であるベヘン酸銀を用いて補正した。この試料を、３０℃および３５％相対湿度でＤ８の環境室内で平衡化した後に分析した。
【００５２】
【表１】
2010521475.tif 000016
このｘ線回折パターンは、生成した物質が形態ＩＩＩであることを確認する。
【００５３】
（実施例５）
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルの代替的調製
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（実施例１）（４．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）を８０ｍＬのｎ−プロピルアルコールに撹拌しながら溶解させ、次いで生成した溶液を−１０℃まで冷却した。３７％塩化水素酸（６．７ｇ、６７．９ｍｍｏｌ）を、−１０℃で１０分以内に滴下した。この混合物を常温まで加温した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３５Ｈ２Ｏ（６．７ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間常温で反応させた。この反応を、完結について１Ｈ  ＮＭＲによってモニターした。１００ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を注意深く加えてこの反応混合物を中和し、次いでこの混合物のｐＨを７に調整した。１００ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２を加えて撹拌した。この有機層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で洗浄し（連続的な洗浄）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。すべての揮発分を減圧下で除去し、３．４ｇの粗生成物を粘性のある物質として得た。この粘性のある物質を、１００％石油エーテル（３０−６０℃）および１００％酢酸エチルを溶離液として用いてシリカゲルの短いパッドに通した。この酢酸エチル層を集め、すべての揮発分を減圧下でエバポレートし、３．２ｇの粗生成物を淡黄色の粘性のある物質として得た。２０ｍＬのヘキサンを加え、混合物を４℃で一晩保ち、４０℃／２ｍｍＨｇで乾燥した後、所望の生成物であるジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルを白色固体（２．９ｇ、収率７４％、ＮＭＲ純度＞９６％）として得た。
【００５４】
（実施例６）
ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルの代替的調製
（撹拌棒を取り付けた）５００ｍＬフラスコに、常温で、ジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−１−オキソ−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−１Ｈ−１λ＊４＊−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステル（８．４６ｍｍｏｌ；５．００ｇ）およびメタノール（５０．００ｍＬ）を加えた。得られた黄色スラリーに、１０分間にわたって３６．５％塩化水素（６７．７１ｍｍｏｌ；５．８２ｍＬ；６．７６ｇ）を滴下し、黄色溶液を形成させた。次いで固体のチオ硫酸ナトリウム（２５．３９ｍｍｏｌ；４．０６ｇ）を加えた。得られた黄色混合物を３０℃で３０分間撹拌し、次いで１００ｍＬのＥｔＯＡｃおよび２００ｍＬの０．５Ｎ  ＮａＯＨでクエンチした。この混合物を分液ロートに移し、有機層を分離し、この有機層を１００ｍＬの水および５０ｍＬのブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、濃厚油状物を得た。この濃厚油状物を２０ｍＬのｔ−ブチルメチルエーテル（ＭＴＢＥ）に溶解させ、次いで５０ｍＬのヘプタンを加えた。白色スラリーを室温で一晩撹拌した。この白色固体を濾過によって集め、５０ｍＬのヘプタンで洗浄した。真空オーブン中で、５０℃で５時間乾燥し、３．６ｇのジエチル−カルバミン酸  ２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−イルエステルを白色固体として得た。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］：５７５．２。
【００５５】
２−（４−メトキシ−フェニル）−３−［４−（２−ピペリジン−１−イル−エトキシ）−フェノキシ］−ベンゾ［ｂ］チオフェン−６−オール塩酸塩（すなわち塩酸アルゾキシフェン）形態Ｖの調製
１モル濃度での記載
２．００ｌ／ｋｇ（９５１ｍＬ）のメチルアルコールおよび０．３５ｌ／ｋｇ（１６６ｍＬ）の水を適切なサイズの反応器に加えた。１．１０当量の濃ＨＣｌ（９８．５ｍＬ）を反応器に加え、内容物を５０℃に加熱した。１．０当量（１．０００ｍｏｌ、４７５．６ｇ）のアルゾキシフェン遊離塩基を反応器に加えた。即座に、この固体は完全に溶解するようである。この反応器の内容物をほぼ還流状態まで（６８℃−７０℃）加熱し、この固体の完全な溶解を確かめた。この溶液を濾過した。
【００５６】
予め種晶を加えたＭｅＯＨ（２．５０ｌ／ｋｇ、１１９０ｍＬ）を反応器に加え、この反応器の内容物を６０℃に冷却した。この温度（６０℃）で、反応器に３．０重量％（１４．３ｇ）の純粋なアルゾキシフェンＨＣｌ、形態Ｖを用いて種晶添加した。種晶を３０分間熟成させた。
【００５７】
この反応器の内容物を、以下のプロファイルを用いて冷却した：１時間にわたって５２℃まで冷却し、次いで１時間にわたって４０℃まで冷却し、最後に少なくとも２時間にわたって−５℃まで冷却した。−５℃で少なくとも１時間撹拌した。このスラリーを濾過し、ケーキを予冷した（−５℃）ＭｅＯＨ（２ｌ／ｋｇ、９５１ｍＬ）で洗浄した。乾燥するまで、真空中、５５℃で乾燥した。
【００５８】
形態ＶのＸ線粉末回折
Ｘ線粉末回折分析を、５０ｋＶおよび４０ｍＡで動作するＣｕＫα線源（λ＝１．５４０５６Å）を備えたＢｒｕｋｅｒ  Ｄ４回折計を用いて行った。試料を、２θが４°から３５°まで、０．００９°の刻み幅、および１ステップあたり０．５秒の走査時間で走査した。この方法の誤差は、±０．２°であると、これまでに確立されている。試料の変位は、イーストマンコダック（Ｅａｓｔｍａｎ  Ｋｏｄａｋ）によって供給され、かつＴｈｅ  Ｇｅｍ  Ｄｕｇｏｕｔ  ｏｆ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｏｌｌｅｇｅ、ペンシルベニア州によって特性解析された低角度内部標準であるベヘン酸銀を用いて補正した。
【００５９】
【表２】
2010521475.tif 000017
【国際調査報告】
2010521475.tif 000022
2010521475.tif 000023