(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）の化合物およびこれらの化合物の医薬としての、例えばＣＸＣＲ２受容体が介在する状態または疾患の予防または処置における使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ＣＸＣＲ２関連障害または疾患の処置用医薬の製造における、式
【化１】
2010519178.tif 000016
〔式中、
Ｒ１は非置換であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで１回以上置換された（Ｃ６−１８）アリールまたは（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は
−  （Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、置換アミノ、
−  非置換であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで１回以上置換された（Ｃ６−１８）アリール、
−  非置換であるか、または１回以上置換された（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−８）アルキル、
−  ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、非置換であるか、または１回以上置換されている）
−  非置換であるか、または１回以上置換された（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
【請求項２】
Ｒ１が非置換であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで１回以上置換されたフェニルまたはフェニル（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ２が
−  （Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、アミノおよび置換アミノ、
−  非置換フェニルまたは（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルで置換されたフェニル、
−  非置換であるか、または１もしくは２回置換されたフェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルキル、
−  ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、非置換であるか、または１もしくは２回置換されている）
−  非置換であるか、または１もしくは２回置換された（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルである、
請求項１の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項３】
Ｒ１が非置換ベンジルまたはフルオロで２回置換されたベンジルであり、
Ｒ２が
−  ２−メチルフラン−５−イル−１−プロピルで置換された、メチル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、トリフルオロメチル、アミノ、
−  非置換フェニルまたはメチル、メトキシ、イソ−プロポキシ、ヒドロキシ、クロロもしくはチエニルで１もしくは２回置換されたフェニル、
−  １−フェニル−エチル、
−  フラニル、５−メチル−フラン−２−イル−２−プロピル、チエニルまたはピリジニル、
−  非置換シクロプロピルメチル、
−  非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
−  エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルまたは式ＮＲ３Ｒ４−Ｃ＝Ｏ−の基で１回置換されたシクロプロピルであり、
ここで、
−  Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、エチル、２−メチル−アリル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、フェネチル、ベンジル、メトキシで置換されたベンジル、ピリジン−３−イル−メチル、フラン−２−イル−メチルであるか、または
−  Ｒ３とＲ４は一体となって、エチルで置換された５員脂環式環系、ヒドロキシで置換された６員脂環式環系、さらなるヘテロ原子としてＯを有する６員脂環式環、さらなるヘテロ原子としてＮを有しており、さらにＮがｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルで置換されている６員脂環式環を形成する、
請求項１または２の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項４】
少なくとも１種の第２の薬剤物質との組合せにおける、請求項１〜３のいずれかの式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項５】
炎症性またはアレルギー性状態または疾患、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置用医薬の製造のための、請求項１〜４のいずれかの式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項６】
下記
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（４−メチルフェニル）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−フラン−２−イル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−フラン−３−イル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロペンチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−イソプロピル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロヘキシル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−エチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル  単独のエナンチオマーＥ１、
−  ４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル  単独のエナンチオマーＥ２、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル−４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロプロピルメチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
−  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
−  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
−  Ｔｒａｎｓ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル−（２−メチル−アリル）−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチル−メチル−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−［２−（２−エチル−ピロリジン−１カルボニル）−シクロプロピル］−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸フェネチル−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
−  Ｔｒａｎｓ−（｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド、
−  Ｔｒａｎｓ−４−｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−  Ｔｒａｎｓ−（｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  （１Ｓ、２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルおよび
−  （１Ｒ、２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
から成る群から選択される、式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＣＸＣＲ２介在性障害または疾患の処置に使用するための、請求項６の化合物。
【請求項８】
請求項６の化合物と、少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項９】
ＣＸＣＲ２介在性状態または疾患を予防または処置する方法であって、かかる処置を必要とする対象に、有効量の請求項１〜４のいずれかに記載の化合物または請求項６の化合物の少なくとも１種を投与することを含む方法。
【請求項１０】
状態または疾患が炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患である、請求項９の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、５−ピリミジノカルボニトリル、例えば式（Ｉ）の化合物およびその使用に関する。
【発明の概要】
【０００２】
１つの局面において、本発明は、ＣＸＣＲ２関連障害または疾患の処置用医薬の製造における、式
【化１】
2010519178.tif 000002
〔式中、
Ｒ１は非置換であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで１回以上置換された（Ｃ６−１８）アリールまたは（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−４）アルキルであり、
Ｒ２は
−  （Ｃ１−８）アルキル、ハロ（Ｃ１−８）アルキル、アミノ、置換アミノ、
−  非置換であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシもしくはハロゲンで１回以上置換された（Ｃ６−１８）アリール、
−  非置換であるか、または１回以上置換された（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−８）アルキル、
−  ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−８）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、非置換であるか、または１回以上置換されている）
−  非置換であるか、または１回以上置換された（Ｃ３−８）シクロアルキルまたは（Ｃ３−８）シクロアルキル（Ｃ１−８）アルキルである〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
【０００３】
他の局面において、本発明は、Ｒ１が非置換であるか、または（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンで１回以上置換されたフェニルまたはフェニル（Ｃ１−２）アルキルであり、
Ｒ２が
−  （Ｃ１−４）アルキル、ハロ（Ｃ１−４）アルキル、アミノおよび置換アミノ、
−  非置換フェニルまたは（Ｃ１−４）アルキル、Ｃ１−４）アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン、ヘテロシクリルで置換されたフェニル、
−  非置換であるか、または１もしくは２回置換されたフェニル（Ｃ１−４）アルキルまたはフェニル（Ｃ１−４）アルキル、
−  ヘテロシクリルまたはヘテロシクリル（Ｃ１−４）アルキル（ここで、ヘテロシクリルは５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有しており、非置換であるか、または１もしくは２回置換されている）
−  非置換であるか、または１もしくは２回置換された（Ｃ３−６）シクロアルキルまたは（Ｃ３−６）シクロアルキル（Ｃ１−４）アルキルである、
上記の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０００４】
他の局面において、本発明は、
Ｒ１が非置換ベンジルまたはフルオロで２回置換されたベンジルであり、
Ｒ２が
−  ２−メチルフラン−５−イル−１−プロピルで置換された、メチル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、トリフルオロメチル、アミノ、
−  非置換フェニルまたはメチル、メトキシ、イソ−プロポキシ、ヒドロキシ、クロロもしくはチエニルで１もしくは２回置換されたフェニル、
−  １−フェニル−エチル、
−  フラニル、５−メチル−フラン−２−イル−２−プロピル、チエニルまたはピリジニル、
−  非置換シクロプロピルメチル、
−  非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
−  エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルまたは式ＮＲ３Ｒ４−Ｃ＝Ｏ−の基で１回置換されたシクロプロピルであり、
ここで、
−  Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、エチル、２−メチル−アリル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、フェネチル、ベンジル、メトキシで置換されたベンジル、ピリジン−３−イル−メチル、フラン−２−イル−メチルであるか、または
−  Ｒ３とＲ４は一体となって、エチルで置換された５員脂環式環系、ヒドロキシで置換された６員脂環式環系、さらなるヘテロ原子としてＯを有する６員脂環式環、さらなるヘテロ原子としてＮを有しており、さらにＮがｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルで置換されている６員脂環式環を形成する、
上記式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【０００５】
異なることが本明細書に定義されていない限り、
−  アルキルは、直鎖または分枝鎖（Ｃ１−８）アルキル、例えば（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−４）アルキル、例えば（Ｃ１−２）アルキルを含み、置換もしくは非置換アルキル、例えば有機化学において常套の基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＮＨ２またはハロ（Ｃ１−６）アルキルで置換されたアルキルを含み、
−  シクロアルキルは、（Ｃ３−８）シクロアルキル、例えば（Ｃ３−６）シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含み、
−  ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、例えばフルオロ、クロロ、ブロモ、好ましくはフルオロ、クロロを含み、
−  アルコキシは、（Ｃ１−８）アルコキシ、例えば（Ｃ１−４）アルコキシ、例えばメトキシ、イソ−プロポキシを含み、
−  アリールは、（Ｃ６−１８）アリール、例えばフェニル、および（Ｃ６−１８）アリール、例えば５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリルと縮合したフェニルを含み、
−  アリールアルキルは、（Ｃ６−１８）アリール（Ｃ１−８）アルキル、例えばフェニル（Ｃ１−８）アルキル、例えばベンジル、フェネチルを含み、
−  ヘテロシクリルは、５〜６個の環員およびＮ、Ｏ、Ｓ、好ましくはＮ、Ｏから選択される１〜４個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えば脂環式および芳香族性ヘテロシクリル、例えば６個の環員およびＯ、Ｓから選択される１〜２個のヘテロ原子を有するヘテロシクリル、例えばピリジニル、例えばピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル、チエニル、例えばチエン−２−イル、フラニル、例えばフラン−２−イル、フラン−３−イルを含む。
【０００６】
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ１は好ましくは、非置換ベンジルまたはフルオロで２回置換されたベンジルである；
式（Ｉ）の化合物において、Ｒ２は好ましくは、
−  ２−メチルフラン−５−イル−１−プロピルで置換された、メチル、ｓｅｃ．ブチル、ｔｅｒｔ．ブチル、トリフルオロメチル、アミノ、
−  非置換フェニルまたはメチル、メトキシ、イソ−プロポキシ、ヒドロキシ、クロロもしくはチエニルで１もしくは２回置換されたフェニル、
−  １−フェニル−エチル、
−  フラニル、例えばフラン−２−イル、フラン−３−イル；５−メチル−フラン−２−イル−２−プロピル、チエニルまたはピリジニル、例えばピリジン−３−イル、ピリジン−４−イル
−  非置換シクロプロピルメチル、
−  非置換シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
−  エトキシカルボニル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルまたは式ＮＲ３Ｒ４−Ｃ＝Ｏ−の基で１回置換されたシクロプロピルであり、
ここで、
−  Ｒ３およびＲ４は独立して水素、メチル、エチル、２−メチル−アリル、シクロプロピルメチル、メトキシメチル、エトキシカルボニルメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシカルボニルメチル、フェネチル、ベンジル、メトキシで置換されたベンジル、ピリジン−３−イル−メチル、フラン−２−イル−メチルであるか、または
−  Ｒ３とＲ４は一体となって、エチルで置換された５員脂環式環系、ヒドロキシで置換された６員脂環式環系、さらなるヘテロ原子としてＯを有する６員脂環式環、さらなるヘテロ原子としてＮを有しており、さらにＮがｔｅｒｔ．−ブチルオキシカルボニルで置換されている６員脂環式環を形成する。
【０００７】
式（Ｉ）の化合物において、各１個の定義された置換基が、例えば互いに独立して定義された置換基の好ましい置換基であってよい。
【０００８】
他の局面において、本発明は下記：
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（４−クロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（４−メチルフェニル）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−６−フェニル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−フラン−２−イル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ピリジン−３−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ピリジン−４−イル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−チオフェン−２−イル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−ｍ−トリル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−フラン−３−イル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−イソプロポキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−（３，４−ジメチル−フェニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
【０００９】
−  ４−シクロペンチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−３−メチル−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロヘキシル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−エチル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ  ピリミジン−５−カルボニトリル  単独のエナンチオマーＥ１、
−  ４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ  ピリミジン−５−カルボニトリル  単独のエナンチオマーＥ２、
【００１０】
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（３−ヒドロキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル−４−ｓｅｃ−ブチル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（１−フェニル−エチル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ４−シクロプロピルメチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
−  （１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
−  （１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸、
−  Ｔｒａｎｓ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル−（２−メチル−アリル）−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチル−メチル−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸シクロプロピルメチル−アミド、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−［２−（２−エチル−ピロリジン−１カルボニル）−シクロプロピル］−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（１−メトキシメチル−プロピル）−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸フェネチル−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸２−メトキシ−ベンジルアミド、
【００１１】
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボニル）シクロプロピル］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド、
−  Ｔｒａｎｓ−（｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸エチルエステル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［２−（モルホリン−４−カルボニル）−シクロプロピル］ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸（フラン−２−イルメチル）−アミド、
−  ２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸アミド、
−  Ｔｒａｎｓ−４−｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、
−  Ｔｒａｎｓ−（｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  （１Ｓ、２Ｓ）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
−  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリルおよび
−  （１Ｒ、２Ｒ）−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
から成る群から選択される式（Ｉ）の化合物を提供する。
【００１２】
遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物は、本明細書において、本発明の化合物とも称する。
【００１３】
本発明の化合物は、異性体およびその混合物；例えば光学異性体、ジアステレオマー、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の形態で存在していてもよい。本発明の化合物は、例えば不斉炭素原子を含んでいてもよく、したがってエナンチオマーまたはジアステレオマー、およびその混合物、例えばラセミ体の形態で存在していてもよい。何れかの不斉炭素原子での置換基は、（Ｒ）−、（Ｓ）−または（Ｒ，Ｓ）−立体配置、好ましくは（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−立体配置で存在していてもよい。例えば、ｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体は、脂肪族二重結合が本発明の化合物中に存在する場合に存在し得る。異性体混合物を、異性体の混合物は、適切に、例えば純粋な異性体を得るための常套の方法に従って、例えばそれと同様に、分離することができる。本発明は、何れかの異性体の形態および何れかの異性体の混合物の本発明の化合物を含む。
【００１４】
本発明はまた、本発明の化合物の互変異性体を含み、例えば本発明の化合物は、下記形態：
【化２】
2010519178.tif 000003
で存在していてもよい。
【００１５】
本明細書に記載の何れかの化合物、例えば本発明の化合物は、適切に、例えば常套の方法または本明細書に具体的に記載の方法に従って、例えばそれと同様に製造することができる。出発物質は既知であるか、または常套の方法または本明細書に具体的に記載の方法に従って、例えばそれと同様に製造することができる。
【００１６】
得られた式（Ｉ）の化合物は、他の式（Ｉ）の化合物に変換することができるか、または例えば、遊離形で得られた式（Ｉ）の化合物を塩形の式（Ｉ）の化合物に変換することができ、そしてその逆も可能である。
【００１７】
本発明の化合物は医薬として有用である。
したがって、本発明はまた、医薬として使用するための遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を提供する。
他の局面において、本発明は、置換基が上記定義のとおりである式（Ｉ）の化合物の、医薬としての使用を提供する。
【００１８】
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ２受容体アンタゴニストとして作用し、したがって炎症性細胞、とりわけ好中球、単球およびＣＤ８＋Ｔ細胞、ならびに慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）に関与するメディエーターの浸潤および活性化を阻害する。したがって、本発明の化合物は、症状軽減を提供し、疾患進行を低減する。
【００１９】
ＣＯＰＤを有する対象の気道は、主として好中球が存在する炎症性応答を示す。気道がタバコ煙に曝露されるとき、マクロファージ、ＣＤ８＋Ｔ細胞および上皮細胞が活性化され、炎症誘発性メディエーター、酸化剤、サイトカインおよび好中球走化性因子、ＩＬ−８、ＧＲＯα、ＥＮＡ−７８およびロイコトリエンが活性化および放出される。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８は好中球の選択的走化性因子である。ヒト好中球のうち、ＩＬ−８は２種の異なる受容体、ＣＸＣＲ１およびＣＸＣＲ２と同様の親和性で結合する。ＧＲＯα、β、γ、ＮＡＰ−２およびＥＮＡ−７８を含む密接に関連したケモカインは、ＣＸＣＲ２とのみ結合する。したがって、好中球動員の阻害は、多様な肺疾患の処置のための認められている治療戦略である。ＩＬ−８、ＧＲＯαおよびＥＮＡ−７８とそのケモカイン受容体ＣＸＣＲ２の結合を阻止することによって、鍵となる炎症性細胞の浸潤および活性化を抑制し、それによって続く組織損傷、粘膜分泌、気流閉塞および疾患進行を低減させることで、ＣＯＰＤを有する患者に有益な効果を提供することができる。
【００２０】
本発明の化合物のＩＬ−８およびＧＲＯαケモカイン阻害特性を下記アッセイにおいて示すことができる：
受容体結合アッセイ
比活性度２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌの［１２５Ｉ］ＩＬ−８（ヒト組換え）をAmersham Pharmacia Biotechから得る。全ての他の化学物質は分析グレードのものである。チャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）で発現させたヒト組換えＣＸＣＲ２受容体をEuroscreenから購入する。チャイニーズハムスター卵巣膜を、Euroscreenによって供給されたプロトコルに従って製造する。膜タンパク質濃度をBio-Rad タンパク質アッセイを用いて測定する。アッセイを９６ウェルマイクロプレート形式で、White, et al., J Biol Chem., 1998, 273, 10095に記載の方法に従って行う。各反応混合物は、１．２ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．１ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＮａＣｌおよび０．０３％  ＣＨＡＰＳを含む２０ｍＭ  Ｂｉｓ−Ｔｒｉｓ−プロパン中０．０５ｍｇ／ｍｌ  ＣＸＣＲ２膜タンパク質、ｐＨ８．０を含む。さらに、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に予め溶解させて最終濃度１０μＭ〜０．０００５μＭ（ＤＭＳＯの最終濃度  ２％（ｖ／ｖ））とした標的化合物を加える。０．０２ｎＭ  １２５Ｉ−ＩＬ−８を加えて結合を開始させる。室温で２時間後、Brandell（商標）９６ウェル収穫器を用いてプレートを、１％ポリエチレンイミン＋０．５％  ＢＳＡでブロックし、２５ｍＭ  ＮａＣｌ、１０ｍＭ  ＴｒｉｓＨＣｌ、１ｍＭ  ＭｇＳＯ４、０．５ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．０３％  ＣＨＡＰＳ、ｐＨ７．４で３回洗浄したガラス繊維フィルタープレート（ＧＦ／ｃ）上に収穫する。フィルターを５０°で一晩乾燥させる。裏シール（Backseal）をプレートに適用し、５０μｌ  液体シンチレーション液を加える。Packard Topcount（商標）シンチレーションカウンターで測定する。
【００２１】
ＳＰＡ技術を用いたヒトＣＸＣＲ２受容体の［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイ
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（比活性度１０８２Ｃｉ／ｍｍｏｌ）およびコムギ胚芽凝集素ポリビニルトルエンシンチレーション近接ビーズをAmersham Pharmacia Biotechから購入する。ヒトＣＸＣＲ２受容体を発現しているチャイニーズハムスター卵巣細胞（ＣＨＯ−Ｋ１）膜をBiosignal Packard Inc.から購入する。全ての他の化学物質は、分析グレードのものである。白色非結合表面９６ウェルOptiplate（商標）マイクロプレートをPackardから得る。組換えヒトＩＬ−８を合成し、クローン化し、そして既報（Lindley I, et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 1988, 85(23):9199）のとおりに大腸菌内で発現させる。
アッセイを９６ウェルOptiplate（商標）マイクロプレート中、最終体積２５０μｌ／ウェルで２連で行う。化合物をＤＭＳＯで希釈し（最終濃度０．５％）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡ＋１００ｎＭ  ＩＬ−８、５０μＭ  ＧＤＰおよび５００ｐＭ  ［３５Ｓ］ＧＴＰγＳを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー  ｐＨ７．４／ウェル中でインキュベートする。ＳＰＡビーズ（最終濃度１ｍｇ／ウェル）を、アッセイバッファー：１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、１ｍＭ  ＥＤＴＡを含む２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳバッファー  ｐＨ７．４中で膜と予め混合した（最終濃度１０μｇ／ウェル）。ビーズ膜混合物を各ウェルに加え、プレートを密封し、室温で６０分間インキュベートする。プレートを遠心分離し、Packard TopCount（商標）シンチレーションカウンター、プログラム［３５Ｓ  ｄｐｍ］で１分／ウェル間読み込む。データを基底を減じた１００ｎＭ  ＩＬ−８に応答する％として表す。
【００２２】
走化性アッセイ
これらの化合物のインビトロ阻害特性を、好中球走化性アッセイにおいて測定する。アッセイを９６ウェルプレート形式で、既報の方法（Frevert C W, et al., J Immunolog. Methods, 1998, 213, 41）に従って行う。９６ウェル走化性チャンバー５μｍをNeuro Probeから得て、全ての細胞バッファーをInvitrogen Paisley, UKから得て、デキストラン−Ｔ５００およびFicoll-Paque Plus（商標）密度勾配遠心分離培地をPharmacia Biotech Buckinghamshire, UKから購入する。Calcein-AM 色素をMolecular Probesから得る。好中球を既報（Haslett, C., et al. Am J Path., 1985, 119:101）のとおりに単離する。クエン酸化全血を４％（ｗ／ｖ）デキストラン−Ｔ５００と混合し、氷上で３０分間静置して、赤血球を除去する。顆粒球（ＰＭＮ）を末梢血単核細胞から、１５ｍｌ細胞懸濁液を１５ｍｌ  Ficoll-Paque PLUS密度勾配上に層状にし、２５０×ｇで２５分間遠心分離して分離する。遠心分離後、ＰＭＮペレットのあらゆる赤血球汚染を、１０ｍｌ氷冷無内毒素滅菌水を用いた５０秒間の低張ショック溶解によって除去し、１０ｍｌ冷温２×リン酸緩衝化食塩水で中和する。単離した好中球（１×１０７）を、総体積１ｍｌの蛍光色素カルセイン−ＡＭ（５μｇ）で標識化し、３０分間３７°Ｃでインキュベートする。使用前に標識化細胞をフェノールレッド＋０．１％ウシ血清アルブミンを含まないＲＰＭＩで洗浄し、該細胞を計測し、最終濃度５×１０６細胞／ｍｌに調節する。標識化好中球をＤＭＳＯで希釈した試験化合物（０．００１−１０００ｎＭ）と混合し（最終濃度０．１％）、１０分間室温でインキュベートする。走化性因子（２９μｌ）を９６ウェル走化性チャンバーの底チャンバーに濃度（０．１−５ｎＭ）で加える。ポリカーボネートフィルター（５μｍ）をプレートにかぶせ、細胞（２５μｌ）をフィルターの上にロードする。細胞を９０分間３７°Ｃで、湿潤インキュベーター中、５％  ＣＯ２で移動させる。インキュベーション期間の終了時に、複数ウェル蛍光プレートリーダー（Fluroskan II（商標）, Labsystems）を用いて励起４８５ｎｍおよび放出５３８ｎｍで、移動した細胞を定量する。各化合物を、４つの異なるドナーを用いて４連で試験する。正に制御された細胞、すなわち化合物で処理しなかった細胞を底ウェルに加える。これらは細胞の最大走化性応答を示す。負に制御された細胞、すなわち走化性因子で刺激されなかったものを、底チャンバーに加える。正制御と負制御間の差は、細胞の走化性活性を示す。
【００２３】
本明細書の下記実施例の化合物は、一般に、［３５Ｓ］−ＧＰＴγＳ結合アッセイにおいて２μＭ未満のＩＣ５０値を有する。例えば、実施例４３および４９の化合物はそれぞれ、２３０ｎＭおよび８２０ｎＭのＩＣ５０値を有する。
【００２４】
それらのＣＸＣＲ２の結合の阻害に鑑みて、本発明の化合物はＸＣＸＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態または疾患、とりわけ慢性気管支炎またはそれに関連する呼吸困難、肺気腫、閉塞性細気管支炎症候群および重度の喘息を含む慢性閉塞性肺気道または肺疾患（ＣＯＰＤ、ＣＯＡＤまたはＣＯＬＤ）の処置に有用である。
本発明の化合物は、さらに、多様な疾患、例えばがん、例えば卵巣がん、前立腺がん、転移性黒色腫を含む黒色腫、肺がん、例えば非小細胞肺がん、腎細胞癌腫；腫瘍血管形成、虚血／再灌流障害、移植片機能の遅延、骨関節炎、骨髄線維症を伴う骨髄化生、腺筋症、接触過敏症（皮膚）および創傷治癒の処置に有用である。
本発明による処置は、対処的または予防的であってよい。
【００２５】
慢性気管支炎またはＣＯＰＤの処置における予防的効果は、頻度または重症度の減少によって示され、症状軽減および疾患進行の低減、肺機能の改善を提供する。これはさらに、他の対症療法、すなわち症状発病が起こったとき、その限定または停止のためのまたはそれを意図する治療によって必要とされる、例えば抗炎症剤（例えばコルチコステロイド）または気管支拡張剤を減少することによって示され得る。
【００２６】
他の炎症性または閉塞性気道疾患および本発明が適用可能である状態には、急性肺損傷（ＡＬＩ）、成人／急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、特発性肺線維症、類繊維肺（繊維肺）、気道過応答性、呼吸困難、肺線維症、アレルギー性気道炎症、少気道疾患、肺癌腫、鎌状赤血球疾患を有する患者の急性胸部症候群および肺高血圧、ならびに他の薬剤療法、とりわけ他の吸入薬剤療法の結果としての気道過活動の増悪が含まれる。本発明はまた、例えば急性、アラキン酸性、カタル性、クループ性、慢性もしくは結核性気管支炎を含むあらゆるタイプまたは起源の気管支炎の処置に適用可能である。本発明を適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患には、あらゆるタイプおよび起源の塵肺症（炎症性、通常職業性肺疾患、これはしばしば慢性または急性であろうと、気道閉塞を伴い、粉塵のくり返し吸入によって発症する）、例えばアルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症が含まれる。
【００２７】
本発明の化合物はまた、喘息、慢性気管支炎、ＣＯＰＤ、中耳炎および副鼻腔炎のような慢性状態を増悪させる呼吸器ウイルス感染の処置に有用である。処置する呼吸器ウイルス感染は、中耳炎、副鼻腔塩または肺炎のような二次的細菌感染に関連していてもよい。
【００２８】
本発明の化合物は、皮膚の炎症性状態、例えば乾癬、アトピー性皮膚炎、エリテマトーデス、および他の炎症性またはアレルギー性皮膚状態の処置にも有用である。
【００２９】
本発明の化合物はまた、他の疾患または状態、とりわけ炎症性要素を有する疾患または状態、例えばアレルギー性鼻炎を含む鼻に影響する疾患、例えば萎縮性、慢性もしくは季節性鼻炎、胃腸管の炎症性状態、例えば炎症性腸疾患、例えば潰瘍性大腸炎およびクローン病、骨および関節の疾患、例えばリウマチ性関節炎、乾癬性関節炎、および他の疾患、例えばアテローム性動脈硬化症、多発性硬化症、および例えば心臓、腎臓、肝臓、肺または骨髄移植後の急性および慢性同種移植片拒絶反応の処置に使用することができる。
【００３０】
本発明の化合物はまた、内毒素性ショック、糸球体腎炎、脳および心臓虚血、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、ウイルス感染およびそれらに関連した増悪、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、ヘリコバクター・ピロリ関連胃炎およびがん、とりわけ卵巣がんの増殖の処置に有用である。
本発明の化合物はまた、ライノウイルス、他のエンテロウイルス、コロナウイルス、ヘルペスウイルス、インフルエンザウイルス、パラインフルエンザウイルス、呼吸器合胞体ウイルスまたはアデノウイルスによって引き起こされるヒトのウイルス感染によって惹起される症状の処置に有用である。
【００３１】
本発明の化合物はまた、膵炎、ベーチェット病および反応性胆汁管に関連した肝胆汁性疾患、例えば慢性ウイルス性肝炎、肝硬変、敗血症、肝外胆管閉塞、劇症型肝炎、原発性胆汁性肝硬変および原発性硬化性胆管炎のような疾患の処置に有用である。
【００３２】
炎症性状態、例えば炎症性気道疾患の阻害における本発明の化合物の効果を、気道炎症または他の炎症性状態の動物モデル、例えばマウス、ラットまたはウサギモデルにおいて、例えばWada et al, J. Exp. Med (1994) 180:1135-40； Sekido et al, Nature (1993) 365:654-57； Modelska et al., Am. J. Respir. Crit. Care. Med (1999) 160:1450-56；およびLaffon et al (1999) Am. J. Respir. Crit. Care Med. 160:1443-49に記載のとおりに示すことができる。
【００３３】
本発明の薬剤は、抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤のような他の薬剤物質との組合せにおいて、とりわけ閉塞性または炎症性気道疾患、例えば上記のものの処置において、例えばかかる薬剤の治療活性増強剤として、またはかかる薬剤の必要投与量または潜在的副作用を減少させる手段として使用するための共治療化合物としても有用である。本発明の薬剤は、他の薬剤と固定された医薬組成物において混合することができ、またはそれを他の薬剤と個別に、前に、同時にまたは後に投与することができる。したがって本発明は、上記本発明の薬剤と抗炎症剤、気管支拡張剤、抗ヒスタミン剤または鎮咳剤の組合せ剤であって、前記本発明の薬剤と前記薬剤は同一または異なる医薬組成物である組合せ剤を含む。
【００３４】
好適な抗炎症剤には、ステロイド、とりわけグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクラメタゾンジプロピオネート、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドまたはモメタゾンフロエート、またはWO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679（とりわけ実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの）、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827 および WO 04/66920に記載のステロイド；非ステイロイド性グルココルチコイド受容体アゴニスト、例えばDE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935 および WO 04/26248に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカストおよびザフィルルカスト；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト（Ariflo（登録商標）GlaxoSmithKline）、Roflumilast（Byk Gulden）、V-11294A（Napp）、BAY19-8004（Bayer）、SCH-351591（Schering-Plough）、Arofylline（Almirall Prodesfarma）、PD189659 / PD168787（Parke-Davis）、AWD-12-281（Asta Medica）、CDC-801（Celgene）、SelCID（商標）CC-10004（Celgene）、VM554/UM565（Vernalis）、T-440（Tanabe）、KW-4490（Kyowa Hakko Kogyo）および WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO 04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607 および WO 04/037805に記載のもの；Ａ２Ａアゴニスト、例えば EP 1052264、EP 1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、 WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、 WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、 WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、および WO 03/086408に記載のもの；ならびにＡ２Ｂアンタゴニスト、例えばWO 02/42298に記載のものが含まれる。
【００３５】
好適な気管支拡張剤には、抗コリンまたは抗ムスカリン化合物、とりわけイプラトロピウムブロマイド、オキシトロピウムブロマイド、チオトロピウム塩およびＣＨＦ  ４２２６（Chiesi）、ならびにグリコピロレート、あるいはEP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422 および WO 04/05285に記載のもの；およびベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト、例えばアルブテロール（サルブタモール）、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロール、フェノテロール、プロカテロール、およびとりわけ、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 00/75114（出典明示により本明細書の一部とする）の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、好ましくはその実施例の化合物、
とりわけ式
【化３】
2010519178.tif 000004
の化合物およびその薬学的に許容される塩、ならびにWO 04/16601の式Ｉの化合物（遊離形または塩形または溶媒和物形）、ならびにEP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/ 70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618  WO 04/46083 および WO 04/80964の化合物が含まれる。
かかる抗ヒスタミン剤には、セチリジンヒドロクロライド、アセトアミノフェン、クレマスチンフマレート、プロメタジン、ロラチジン、デスロラチジン、ジフェンヒドラミンおよびフェキソフェナジンヒドロクロライドが含まれる。
【００３６】
本発明の化合物と抗コリンまたは抗ムスカリン剤、ステロイド、ベータ−２アゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤、ドーパミン受容体アゴニスト、ＬＴＤ４アンタゴニストまたはＬＴＢ４アンタゴニストの組合せ剤を用いることもできる。本発明の化合物と抗炎症剤の他の有用な組合せ剤は、ケモカイン受容体のアンタゴニスト、例えばＣＣＲ−１、ＣＣＲ−３、ＣＣＲ−４、ＣＣＲ−５、ＣＣＲ−６、ＣＣＲ−７、ＣＣＲ−８、ＣＣＲ−９およびＣＣＲ１０、ＣＸＣＲ１、ＣＸＣＲ２、ＣＸＣＲ３、ＣＸＣＲ４、ＣＸＣＲ５、とりわけＣＣＲ−５アンタゴニスト、例えばSchering-PloughアンタゴニストＳＣ−３５１１２５、ＳＣＨ−５５７００およびＳＣＨ−Ｄ、Takedaアンタゴニスト、例えばＮ−［［４−［［［６，７−ジヒドロ−２−（４−メチルフェニル）−５Ｈ−ベンゾ−シクロヘプテン−８−イル］カルボニル］アミノ］フェニル］−メチル］テトラヒドロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−２Ｈ−ピラン−４−アミン−イウムクロライド（ＴＡＫ−７７０）、およびUS 6166037（とりわけクレーム１８および１９）、WO 00/66558（とりわけクレーム８）、WO 00/66559（とりわけクレーム９）に記載のＣＣＲ−５アンタゴニストとのものである。
【００３７】
上記の通り、本発明はまた、ＣＸＣＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、とりわけヒト対象に、上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法を提供する。他の局面において本発明は、ＣＸＣＲ２によって介在される状態または疾患、例えば炎症性またはアレルギー性状態、とりわけ炎症性または閉塞性気道疾患の処置の処置用医薬の製造のための、上記遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物の使用を提供する。
【００３８】
本発明の化合物を、何れかの適切な経路、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば炎症性または閉塞性気道疾患の処置において吸入によって；例えばアレルギー性鼻炎の処置において鼻腔内に；例えばアトピー性皮膚炎の処置において皮膚に局所的に；または例えば炎症性腸疾患の処置において直腸に、投与することができる。
【００３９】
さらなる局面において本発明はまた、有効成分として遊離形または薬学的に許容される塩形の式（Ｉ）の化合物を、所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む医薬組成物を提供する。該組成物は上記の抗炎症性気管支拡張剤または抗ヒスタミン剤のような共治療化合物を含んでいてもよい。かかる組成物を、常套の希釈剤または賦形剤、および製剤分野で既知の技術を用いて製造することができる。したがって、経口投与形態には錠剤およびカプセル剤が含まれる。局所投与製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達システム、例えばパッチの形態を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧化製剤、または乾燥粉末製剤を含み得る。
【００４０】
組成物がエアロゾル製剤を含むとき、それは好ましくは、例えばヒドロ−フルオロ−アルカン（ＨＦＡ）プロペラント、例えばＨＦＡ１３４ａまたはＨＦＡ２２７、またはこれらの混合物を含み、そして当該技術分野において既知の１種以上の共溶媒、例えばエタノール（２０重量％まで）、および／または１種以上の界面活性剤、例えばオレイン酸またはソルビタントリオレエート、および／または１種以上の増量剤、例えばラクトースを含んでいてもよい。組成物が乾燥粉末製剤を含むとき、それは好ましくは、例えば１０ミクロン以下の粒子径を有する式（Ｉ）の化合物を、所望により所望の粒度分布を有する希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品品質低下に対する保護を補助する化合物、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。組成物が噴霧製剤を含むとき、それは好ましくは例えば、水、共溶媒、例えばエタノールまたはプロピレングリコールおよび界面活性剤であり得る安定化剤を含むビークルに溶解または懸濁させた式（Ｉ）の化合物を含む。
【００４１】
本発明は：
（Ａ）吸入形態、例えばエアロゾルまたは他の噴霧化組成物、あるいは吸入微粒子、例えば微粉化形態における本発明の化合物；
（Ｂ）吸入形態の本発明の化合物を含む吸入医薬；
（Ｃ）吸入形態の本発明の化合物を、吸入デバイスと共に含む医薬製品；および
（Ｄ）吸入形態の本発明の化合物を含む吸入デバイス
を含む。
【００４２】
本発明の実施において使用する本発明の化合物の投与量は、例えば処置する具体的な状態、所望の効果および投与形態に依存して、当然変化する。一般に、吸入によって投与するための好適な１日用量は０．０１〜１ｍｇ／ｋｇ／日のオーダーであるが、経口投与について好適な１日用量は０．００５〜１００ｍｇ／ｋｇ体重のオーダーである。１日非経腸投与レジメンは、約０．００１〜約８０ｍｇ／ｋｇ体重である。１日局所投与レジメンは、好ましくは０．１ｍｇ〜１５０ｍｇで、１日１〜４回、好ましくは２または３回投与する。
【００４３】
下記実施例において、全ての温度は摂氏度（°）である。
実施例化合物の特徴データのための一般的な条件：
マススペクトルをオープンアクセスWaters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer システムで、エレクトロスプレーイオン化を用いて行う。［Ｍ＋Ｈ］＋はモノ−アイソトープ分子量を意味する。
【００４４】
下記略語を使用する：
【表１】
2010519178.tif 000005
【実施例】
【００４５】
実施例：
実施例１：
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシ−フェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル：
１．３４ｍｌ  ４−メトキシベンズアルデヒド、０．７７１ｇ  ＮＨ４ＯＡｃ、０．５１５ｍｌ  ＡｃＯＨおよび１．０８ｍｌ  エチル−シアノアセテートを無水トルエン中に溶解させ、４Ａ  モレキュラー・シーブを加える。得られた混合物を還流温度で３．５時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。冷却し、得られた混合物を濾過してモレキュラー・シーブを除去し、得られた濾液をＨ２Ｏ／飽和食塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた生成物を濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＤＣＭ中に溶解させる。溶媒を蒸発させ、得られた残渣を乾燥させる。
２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステルを得る。
【００４６】
ｂ）２−（２，３−ジフルオロベンジル）−イソチオウレアヒドロブロマイド：
４０．３３ｇ  ２，３−ジフルオロ臭化ベンジルと１７．８ｇ  チオウレアの２４０ｍｌ  ＥｔＯＨ懸濁液を６５°で３．５時間加熱する。得られた反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をエーテルで摩砕する。得られた固体を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。
２−（２，３−ジフルオロベンジル）−イソチオウレアヒドロブロマイドを得る。
【００４７】
ｃ）２．１７ｇ  ２−シアノ−３−（４−メトキシフェニル）−アクリル酸エチルエステル、２．５３ｇ  ２−（２，３−ジフルオロベンジル）−イソチオウレアヒドロブロマイドおよび４．３ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを３０ｍｌ  ＥｔＯＨ中に溶解させる。得られた反応混合物を６６時間ＲＴで撹拌し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ２Ｏ、１０％クエン酸および飽和食塩水で洗浄する。形成された固体を濾取し、得られた濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−メトキシフェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを得る。
【００４８】
実施例２：
４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−アクリル酸エチルエステル：
１．９３ｇ  ３，４−ジクロロベンズアルデヒド、０．７７１ｇ  ＮＨ４ＯＡｃ、０．５１５ｍｌ  ＡｃＯＨおよび１．０８ｍｌ  エチルシアノアセテートを１０ｍｌ  無水トルエン中に溶解させる。４Ａ  モレキュラー・シーブを加え、得られた反応混合物を還流温度で３．５時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。冷却し、得られた混合物を濾過してモレキュラー・シーブおよび沈殿した固体を除去する。得られた固体をトルエンで洗浄する。得られた濾液をＨ２Ｏと飽和食塩水で洗浄し、乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＤＣＭ中に溶解させる。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣を乾燥させる。
２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−アクリル酸エチルエステルを得る。
【００４９】
ｂ）２．４２２ｇ  ２−シアノ−３−（３，４−ジクロロフェニル）−アクリル酸エチルエステルおよび２．４２ｇ  実施例１ｂ）の化合物を４．１ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共に３０ｍｌ  ＥｔＯＨ中に溶解させる。得られた反応混合物を約６０分間室温で撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、Ｈ２Ｏ、１０％  クエン酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させる。得られた蒸発残渣をＤＣＭ中に溶解させ、蒸発およびＥｔＯＡｃから摩砕後、固体を濾取し、得られた濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。４−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリルを得る。
【００５０】
実施例３：
２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル
この化合物を実施例２ａの化合物と同様に、適切な出発物質を用いて製造する。
ｂ）２．３９ｇ  ２−シアノ−３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−アクリル酸エチルエステルと５．１ｍｌ  実施例１ｂ）の化合物を、５．１ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンと共に３０ｍｌ  ＥｔＯＨに溶解させる。得られた反応混合物を約６０時間、ＲＴで撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃ中に再溶解させ、Ｈ２Ｏ、１０％  クエン酸および飽和食塩水で洗浄し、乾燥させる。得られた混合物を濾過し、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をさらに精製する。２−（２，３−ジフルオロベンジル−スルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（４−ヒドロキシフェニル）−ピリミジン−５−カルボニトリルを得る。
【００５１】
実施例４：
４−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリル
ａ）（Ｚ）−２−シアノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステル
０．８２ｍｌ  シクロプロパンカルボキシアルデヒド、０．７７１ｇ  ＮＨ４ＯＡｃ、０．５１５ｍｌ  ＡｃＯＨおよび１．０８ｍｌ  エチルシアノアセテートを１０ｍｌ  無水トルエン中に溶解させる。４Ａ  モレキュラー・シーブを加え、得られた混合物を還流温度で約５時間、アルゴン雰囲気下で加熱する。冷却し、得られた混合物を濾過してモレキュラー・シーブを除去し、得られた濾液をＨ２Ｏと飽和食塩水で洗浄し、乾燥させる。濾過後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣を乾燥させる。
（Ｚ）−２−シアノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステルを得る。
【００５２】
ｂ）１．６５ｇ  （Ｚ）−２−シアノ−３−シクロプロピル−アクリル酸エチルエステルおよび２．７０ｇ  実施例１ｂ）の化合物を、４．６０ｍｌ  Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−エチルアミンと共に３０ｍｌ  ＥｔＯＨ中に溶解させる。得られた反応混合物を２０時間、ＲＴで撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡＣ中に再溶解させ、Ｈ２Ｏ、１０％  クエン酸および飽和食塩水で洗浄する。得られた沈殿を濾過し、得られた濾液をＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させる。４−シクロプロピル−２−（２，３−ジフルオロベンジルスルファニル−６−ヒドロキシピリミジン−５−カルボニトリルを得る。
【００５３】
下記化合物５〜２４を上記方法に従って、適切な出発物質を用いて得る。実施例１〜２４の化合物を下記表１にまとめる。
【００５４】
【表２】
2010519178.tif 000006
【表３】
2010519178.tif 000007
【表４】
2010519178.tif 000008
【表５】
2010519178.tif 000009
【００５５】
さらなる本発明の化合物は、Ｒ１が２，３−ジフルオロベンジルであり、Ｒ２が下記表２に示されている式（Ｉ）の化合物を含み、その製造方法は以下に記載されている。表は質量分析データも示す。
【００５６】
【表６】
2010519178.tif 000010
【表７】
2010519178.tif 000011
【表８】
2010519178.tif 000012
【表９】
2010519178.tif 000013
【表１０】
2010519178.tif 000014
【表１１】
2010519178.tif 000015
【００５７】
実施例２５：
４−ｓｅｃ−ブチル−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−５−カルボニトリル
１．０５０ｍｌ  ２−メチルブチルアルデヒド、１．０８３ｍｌ  エチルシアノアセテート、１．３８ｇ  Ｋ２ＣＯ３、１．０５ｍｌ  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イソチオウレアヒドロブロマイド（中間体Ａ）および２０ｍｌ  ＥｔＯＨを混合し、６０°で３．２５時間加熱する。得られた反応混合物をＲＴに冷却し、一晩静置する。無機固体を濾過によって除去し、得られた濾過残渣から溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＥｔＯＡｃ中に溶解させる。得られた有機部分をＨ２Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。粗残渣をシリカに乾燥負荷し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（１：１）で溶出）で精製する。表題化合物を得る。
【００５８】
実施例２６−３５：
これらの化合物を実施例２５と同様に、適切な出発物質を用いて製造する。化合物を反応混合物から回収し、常套の技術、例えばフラッシュクロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィーまたはラセミ体から２種のエナンチオマーを得るためにはキラルＨＰＬＣ精製によって精製する。
【００５９】
実施例３６：
Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロ−プロパンカルボン酸
１７７ｍｇ  Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル（中間体Ｂ）を５ｍｌ  ＥｔＯＨ中に懸濁する。２．７ｍｌ  １Ｍ  ＮａＯＨを加え、得られた反応混合物をＲＴで２０時間撹拌する。溶媒を蒸発させ、得られた蒸発残渣をＨ２Ｏ中に溶解させ、Ｅｔ２Ｏで洗浄する。得られた水層を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、形成された沈殿を濾過によって回収し、得られた濾過残渣をＨ２ＯとＥｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させる。表題化合物を得る。
【００６０】
実施例３７および３８：
（１Ｒ，２Ｒ）−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸および（１Ｓ，２Ｓ）−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸
化合物をＴｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（実施例３６）の精製物から、キラルＨＰＬＣ精製（９５％  ヘキサン／５％エタノール／０．１％  ＴＦＡカラムChiralcel  ＯＤ  ２ｃｍ×２５ｃｍ  ラムダ＝２２０ｎｍ）によって単離して、表題化合物を単独のエナンチオマーとして得る。
【００６１】
実施例３９：
Ｔｒａｎｓ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
４１０ｍｇ  実施例３６の化合物を５ｍｌ  無水ＴＨＦ中に、アルゴン雰囲気下で懸濁させる。得られた反応混合物を−５°（乾燥−氷／アセトン）に冷却し、２．１ｍｌ  ＴＨＦ中ボランをゆっくりと、１０分間にわたって加える。得られた反応混合物をＲＴに一晩温め、さらに３．５時間撹拌する。得られた反応混合物を１０ｍｌ  Ｈ２Ｏで注意深くクエンチし、２９０ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３を加える。得られた混合物をＥｔ２Ｏで２回洗浄し、得られた水部分を濃縮する。得られた粗残渣をシリカに乾燥負荷し、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ、次いでＥｔＯＨ：ＥｔＯＡＣ（１：９）で溶出）で精製する。表題化合物を得る。
【００６２】
実施例４０：
Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル−スルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］シクロプロパンカルボン酸エチル−（２−メチル−アリル）−アミド
１００ｍｇ実施例３６の化合物を３ｍｌ  ＤＭＦ中に溶解させ、０．０７８ｍｌ  トリエチルアミンと９７ｍｇ  ＨＡＴＵを加える。得られた反応混合物をＲＴで２５分間撹拌する。０．０４１ｍｌ  Ｎ−エチル−２−メチルアリルアミンを加え、得られた反応混合物を一晩撹拌し続ける。得られた反応混合物を濃縮し、得られた残渣をＤＣＭ中に溶解させる。得られた有機部分を１０％  クエン酸と塩水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。表題化合物を得る。
【００６３】
実施例４１〜５３：
これらの化合物は、実施例４０と同様に、適切な出発物質を用いて製造する。
【００６４】
実施例５４：
Ｔｒａｎｓ−（｛２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボニル｝−アミノ）−酢酸：
この化合物は、実施例３６と同様に、適切な出発物質を用いて製造する。
【００６５】
実施例５５および５６：
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−５−カルボニトリルおよび２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｓ）−２−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピル］−ピリミジン−５−カルボニトリル
これらの化合物は、実施例４９と同様に、適切な出発物質を用いて製造して、粗生成物をｔｒａｎｓラセミ体として得る。キラルＨＰＬＣ分離（９５％  ヘキサン／５％エタノール／０．１％  ＴＦＡ  カラムChiralcel  ＯＤ  ２ｃｍ×２５ｃｍ  ラムダ＝２２０ｎｍ）によってラセミ体を精製して、表題化合物を単独のエナンチオマーとして得る。
【００６６】
実施例５７および５８：
２−（１Ｓ、２Ｓ）−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリルおよび２−（１Ｒ、２Ｒ）−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−（２−ヒドロキシメチル−シクロプロピル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
これらの化合物は、実施例３９と同様に、エナンチオマー的出発酸である実施例２７および２８から製造する。最終生成物をキラルＨＰＬＣ分離によって精製する。
【００６７】
実施例５９：
２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
工程１：４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
２００ｍｇ  中間体Ｄ、１８０ｍｇ  （Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミン（WO03/080053 および WO03/057676に記載のとおりに製造）、１８０ｍｇ  Ｋ２ＣＯ３および３ｍｌ  ＥｔＯＨをＲＴで２４時間撹拌する。得られた反応混合物をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０：８０）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
【００６８】
工程２：２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−４−ヒドロキシ−６−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル
１６０ｍｇ  ４−クロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−［（Ｒ）−１−（５−メチル−フラン−２−イル）−プロピルアミノ］−ピリミジン−５−カルボニトリル、５０ｍｇ  ｔｅｒｔ−ブトキシドカリウムおよび３ｍｌ  無水トルエンを１２０°で２４時間、アルゴンの不活性雰囲気下で撹拌する。ＲＴに冷却後、Ｈ２Ｏを加え、得られた混合物を２０分間撹拌し、ＡｃＯＨでｐＨ４に酸性化する。形成された沈殿を濾過し、得られた濾液をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（イソヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２０％〜３％）で溶出）で精製して、表題化合物を得る。
【００６９】
中間体の製造
中間体Ａ：２−（２，３−ジフルオロ−ベンジル）−イソチオウレアヒドロブロマイド
５３．３ｇ  ２，３−ジフルオロ臭化ベンジルと２３．５ｇ  チオウレアを３１０ｍｌ  ＥｔＯＨ中に懸濁させ、得られた反応混合物を６５°で３．５時間加熱する。ＲＴに冷却後、溶媒を蒸発させ、得られた残渣をＥｔＯＡｃで摩砕する。得られた固体を濾過によって回収し、乾燥させる。表題化合物を得る。
【００７０】
中間体Ｂ：
Ｔｒａｎｓ−２−［５−シアノ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−６−ヒドロキシ−ピリミジン−４−イル］−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
この化合物を実施例２９と同様に、２−メチルブチルアルデヒドをエチル２−ホルミル−１−シクロプロパンカルボキシレートと置き換えて、そして後処理での水を１０％  クエン酸と置き換えて製造して、表題化合物を得る。
【００７１】
中間体Ｃ：シクロプロピルアセトアルデヒド
２．３３ｇ  シクロプロピルエタノールを１００ｍｌ  ＤＣＭに溶解させ、７．５８ｇ  ＰＣＣを加える。得られた反応混合物をＲＴで２４時間撹拌する。得られた反応混合物をセライト（登録商標）（濾過剤）とシリカ（体積比５０：５０）で濾過し、ＤＣＭ（７５０ｍｌ）で洗浄する。有機溶媒を真空下で体積２０ｍｌに減少させ、単離またはさらに精製することなく使用する。
【００７２】
中間体Ｄ：４，６−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
工程１：２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４，６−ジオール
１５．２ｇ  ２−チオバルビツール酸の８５ｍｌ  ＥｔＯＨと８５ｍｌ  Ｈ２Ｏ懸濁液に、４．２ｇ  ＮａＯＨの２５ｍｌ  ＥｔＯＨと２５ｍｌ  Ｈ２Ｏ溶液を加える。２１．７４ｇ  ジフルオロ臭化ベンジルを滴下し、得られた反応混合物を６０°で２時間加熱し、ＲＴで一晩撹拌する。形成された沈殿を濾過によって回収し、２００ｍｌ  Ｈ２Ｏおよび２０ｍｌ  イソプロパノールで洗浄し、乾燥させる。表題化合物を得る。
【００７３】
工程２：４，６−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド
３２．８ｍｌ  ＰＯＣｌ３を１０．６７ｍｌ  乾燥の滴下によって、５°で（氷浴）、アルゴンの不活性雰囲気下、温度を５°で維持して処理する。得られた反応混合物をＲＴに温め、２時間撹拌する。２５．５ｇ  ２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−４，６−ジオールを少量ずつ加え、得られた反応混合物をＲＴで１時間撹拌し、次いで１００°で１７時間加熱する。ＲＴに冷却後、得られた反応混合物を、２．２ｌ  氷水にオーバーハンドで、（機械的に）撹拌しながら２０分間注意深く注ぐ。１ｌ  ＥｔＯＡｃを加え、形成された層を分離させ、得られた水部分を６００ｍｌ  ＥｔＯＡｃで２回抽出する。得られた有機部分を合併し、乾燥させ、濾過し、濃縮する。得られた粗残渣をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ：イソヘキサン（５：９５）で溶出）で精製することができる。表題化合物を得る。
【００７４】
工程３：４，６−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシム
２１．３９ｇ  ４，６−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボアルデヒド、５．４ｍｌ  Ｈ２Ｏおよび８４ｍｌ  ＡｃＯＨの懸濁液を４．８８ｇ  塩酸ヒドロキシルアミンで処理する。得られた反応混合物を６０°で３時間加熱し、ＲＴに冷却させ、８５ｍｌ  Ｈ２Ｏを加える。形成された沈殿を氷中で１時間冷却し、濾過によって回収し、真空オーブン（４５°）で一晩乾燥させる。得られた粗残渣をシリカに吸着させ、シリカのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）で精製して、表題化合物を得る。
【００７５】
工程４：４，６−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
７５０ｍｇ  ４，６−ジクロロ−２−（２，３−ジフルオロ−ベンジルスルファニル）−ピリミジン−５−カルボアルデヒドオキシムおよび２ｍｌ  塩化チオニルを共に混合し、４０°で３時間加熱する。ＲＴに冷却後、塩化チオニルを除去し、得られた残渣を氷冷Ｈ２Ｏ中で撹拌する。形成された沈殿を濾過によって回収し、得られた濾過残渣を乾燥させる。
表題化合物を得る。
【国際調査報告】
2010519178.tif 000017
2010519178.tif 000018
2010519178.tif 000019
2010519178.tif 000020