(57)【要約】  本発明は、消化管がんの処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用；消化管がんを有する温血動物、特にヒトを処置する方法であって、当該動物に治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法；ならびに医薬組成物および商品パッケージに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
消化管がんの処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用。
【請求項２】
ＨＤＡＣ阻害剤が式（Ｉ）：
【化１】
2010526149.tif 000015
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるかまたはアルキル置換基について下記の置換基の１個以上で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６；−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか；または
Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか；または
Ｒ２とＲ３は、Ｒ２が結合している窒素とＲ３が結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールポリヘテロ環の結合環を形成してもよく；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１〜６であるとき、各炭素原子は所望により、独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールと非アリールの結合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから独立して選択されるか；または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
【化２】
2010526149.tif 000016
を有するＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項２に記載の使用。
【請求項４】
消化管がんが肝細胞がんまたは膵臓がんである、請求項１〜３の何れかに記載の使用。
【請求項５】
温血動物がヒトである、請求項１〜３の何れかに記載の使用。
【請求項６】
消化管がんを処置するであって、それを必要とする温血動物に治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法。
【請求項７】
治療上有効量の式（Ｉ）：
【化３】
2010526149.tif 000017
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるかまたはアルキル置換基について下記の置換基の１個以上で置換されており；
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６；−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか；または
Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか；または
Ｒ２とＲ３は、Ｒ２が結合している窒素とＲ３が結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールポリヘテロ環の結合環を形成してもよく；
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１〜６であるとき、各炭素原子は所望により、独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され；
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールと非アリールの結合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから独立して選択されるか；または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環であり；
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩をそれを必要とする温血動物に投与することを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010526149.tif 000018
を有するＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩である、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
消化管がんが肝細胞がんまたは膵臓がんである、請求項６に記載の方法。
【請求項１０】
温血動物がヒトである、請求項６に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、消化管がんの処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用；消化管がんを有する温血動物、特にヒトを処置する方法であって、当該動物に治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む方法；ならびに医薬組成物および商品パッケージに関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
消化管がんを有する患者の全生存率は低い。標準的な化学療法処置は必ずしも有効であるとは限らない。したがって、新規処置方法を開発する必要がある。
【発明の概要】
【０００３】
発明の要約
用語「消化管がん」は、本明細書において使用するとき、肝細胞がんおよび／または膵臓がんを含むが、これらに限定されない。
【０００４】
本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物は、ヒストンデアセチラーゼ阻害剤（ＨＤＡＣ阻害剤）である。ヒストンの可逆的アセチル化は、転写因子とＤＮＡの近接性を変化させることによって作用する、遺伝子発現の主要なレギュレーターである。正常細胞において、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡ）およびヒストンアセチルトランスフェラーゼは共に、ヒストンのアセチル化レベルを制御してバランスを維持している。ＨＤＡの阻害は、高アセチル化ヒストンの蓄積をもたらし、これは多様な細胞応答をもたらす。
【０００５】
驚くべきことに、本発明において、ＨＤＡＣ阻害剤、特に本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物が、消化管がん、例えば肝細胞がんおよび／または膵臓がんの増殖を直接阻害することを見出した。
【０００６】
したがって本発明は、消化管がんの処置用医薬の製造のための、ＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】図１は、ＨＣＴ１１６異種移植片モデルにおいて、ＬＢＨ５８９処置が腫瘍増殖を阻害することを示す。
【図２】図２は、Ｃｏｌｏ２０５結腸がん異種移植片モデルにおいて、ＬＢＨ５８９と５−フルオロウラシルの共処置が腫瘍増殖阻害および腫瘍増殖遅延を向上させることを示す。
【図３】図３は、１９種の膵臓がん細胞系におけるＬＢＨ５８９の抗増殖効果および細胞傷害効果を示す。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
発明の詳細な説明
ＨＤＡＣ阻害剤化合物
本発明の組合せに使用するための特に興味のあるＨＤＡＣ阻害剤化合物は、式（Ｉ）：
【化１】
2010526149.tif 000002
〔式中、
Ｒ１はＨ；ハロ；または直鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル、特にメチル、エチルまたはｎ−プロピルであり、当該メチル、エチルおよびｎ−プロピル置換基は非置換であるかまたはアルキル置換基について下記の置換基の１個以上で置換されており；
【０００９】
Ｒ２はＨ；Ｃ１−Ｃ１０アルキル、好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、例えばメチル、エチルまたは−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨ；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６；−（ＣＨ２）ｎＯＣ（Ｏ）Ｒ６；アミノアシル；ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−；および−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；アシル；またはアシルアミノであるか；または
Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一体となって、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８であるか；または
Ｒ２とＲ３は、Ｒ２が結合している窒素とＲ３が結合している炭素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの混合ポリヘテロ環を形成してもよく；
【００１０】
Ｒ５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アシル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択され；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１〜６であるとき、各炭素原子は所望により、独立してＲ３および／またはＲ４で置換されていてもよく；
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ；ハロ；Ｃ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；ＮＯ２；Ｃ（Ｏ）Ｒ１；ＯＲ９；ＳＲ９；ＣＮ；およびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択され；
【００１１】
Ｒ６はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジルおよび２−フェニルエテニル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ＯＲ１２；およびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
Ｒ７はＯＲ１５；ＳＲ１５；Ｓ（Ｏ）Ｒ１６；ＳＯ２Ｒ１７；ＮＲ１３Ｒ１４；およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択され；
Ｒ８はＨ；ＯＲ１５；ＮＲ１３Ｒ１４；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキル、例えばＣＨ３およびＣＦ３；Ｃ（Ｏ）−アルキル、例えばＣ（Ｏ）ＣＨ３；およびＣ（Ｏ）ＣＦ３から選択され；
【００１２】
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ；Ｃ１−Ｃ４アルキル；および−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択され；
Ｒ１２はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキルアルキル；アリール；アリールと非アリールの結合多環；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アミノアシルから独立して選択されるか；または
Ｒ１３とＲ１４は、それらが結合している窒素と一体となって、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；非芳香族性ポリヘテロ環；またはアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環であり；
【００１３】
Ｒ１５はＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ポリヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；および（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択され；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；芳香族性多環；ヘテロアリール；アリールアルキル；ヘテロアリールアルキル；ポリヘテロアリールおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択され；
ｍは０〜６から選択される整数であり；そして
ＺはＯ；ＮＲ１３；Ｓ；およびＳ（Ｏ）から選択される〕
のヒドロキサメート化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００１４】
適切なとき、「非置換」は、置換基が存在しないかまたは置換基が水素のみであることを意味する。
【００１５】
ハロ置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくはフルオロまたはクロロから選択される。
【００１６】
アルキル置換基は、特に定めのない限り、直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキルを含む。好適な直鎖および分枝鎖Ｃ１−Ｃ６アルキル置換基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等を含む。特に定めのない限り、アルキル置換基は非置換アルキル基と、１個以上の好適な置換基；アシル；シクロアルキル；ハロ；オキシアルキル；アルキルアミノ；アミノアルキル；アシルアミノ；およびＯＲ１５、例えばアルコキシで置換されたアルキル基の両方を含み、これは不飽和、すなわち１個以上の二重または三重Ｃ−Ｃ結合が存在していてもよい。好ましいアルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１７】
シクロアルキル置換基は、特に定めのない限り、Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。特に定めのない限り、シクロアルキル置換基は非置換シクロアルキル基と、Ｃ１−Ｃ６アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノアルキル、オキシアルキル、アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されたシクロアルキル基の両方を含む。好ましいシクロアルキル基の置換基は、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキシアルキル、アルキルアミノおよびアミノアルキルを含む。
【００１８】
アルキル置換基およびシクロアルキル置換基の上記説明はまた、アルコキシ、アルキルアミン、アルキルケトン、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキルスルホニルおよびアルキルエステル置換基等のような（これらに限定されない）他の置換基のアルキル部分にも適用する。
【００１９】
ヘテロシクロアルキル置換基は、窒素、硫黄、酸素から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む、３〜９員脂肪族環、例えば４〜７員脂肪族環を含む。好適なヘテロシクロアルキル置換基の例は、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチオフラニル、ピペリジル、ピペラジル、テトラヒドロピラニル、モルフィリノ、１，３−ジアザパン、１，４−ジアザパン、１，４−オキサゼパンおよび１，４−オキサチアパンを含む。特に定めのない限り、本環は非置換であるかまたは炭素原子上で、Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；ハロ；アミノ；アルキルアミノおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されている。特に定めのない限り、窒素ヘテロ原子は非置換であるかまたはＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル；アミノアシル；アルキルスルホニル；およびアリールスルホニルで置換されている。
【００２０】
シクロアルキルアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−シクロアルキル〔式中、ｎ５は１〜６の数である〕の置換基を含む。好適なアルキルシクロアルキル置換基は、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル等を含む。当該置換基は非置換であるかまたはアルキル部分もしくはシクロアルキル部分で、アルキルおよびシクロアルキルについて上記のものを含む好適な置換基で置換されている。
【００２１】
アリール置換基は非置換フェニルならびにＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；Ｏ（ＣＯ）アルキル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アミノスルホニル；アリールスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されたフェニルを含む。好ましい置換基はＣ１−Ｃ６アルキル；シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アルコキシ；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニルおよびアミノスルホニルを含む。好適なアリール基の例は、Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシフェニル、ヒドロキシエチルフェニル、ジメチルアミノフェニル、アミノプロピルフェニル、カルボエトキシフェニル、メタンスルホニルフェニルおよびトリルスルホニルフェニルを含む。
【００２２】
芳香族性多環はナフチルならびにＣ１−Ｃ６アルキル；アルキルシクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；オキシアルキル；ハロ；ニトロ；アミノ；アルキルアミノ；アミノアルキル；アルキルケトン；ニトリル；カルボキシアルキル；アルキルスルホニル；アリールスルホニル；アミノスルホニルおよびＯＲ１５、例えばアルコキシを含む１個以上の好適な置換基で置換されたナフチルを含む。
【００２３】
ヘテロアリール置換基はＮ、ＯおよびＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１〜４個のヘテロ原子を含む５〜７員芳香環を有する化合物を含む。典型的なヘテロアリール置換基は、フリル、チエニル、ピロール、ピラゾール、トリアゾール、チアゾール、オキサゾール、ピリジン、ピリミジン、イソキサゾリル、ピラジン等を含む。特に定めのない限り、ヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは炭素原子上で、アルキル、上記アルキル置換基および他のヘテロアリール置換基を含む１個以上の好適な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基は、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００２４】
アリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−アリール、−（ＣＨ２）ｎ５−１−（ＣＨ−アリール）−（ＣＨ２）ｎ５−アリールまたは−（ＣＨ２）ｎ５−１ＣＨ（アリール）（アリール）〔式中、アリールおよびｎ５は上記に定義されている〕の基を含む。当該アリールアルキル置換基は、ベンジル、２−フェニルエチル、１−フェニルエチル、トリル−３−プロピル、２−フェニルプロピル、ジフェニルメチル、２−ジフェニルエチル、５，５−ジメチル−３−フェニルペンチル等を含む。アリールアルキル置換基は非置換であるかまたは、アルキル部分もしくはアリール部分またはその両方でアルキルおよびアリール置換基について上記のとおりに置換されている。
【００２５】
ヘテロアリールアルキル置換基は、式−（ＣＨ２）ｎ５−ヘテロアリール〔式中、ヘテロアリールおよびｎ５は上記に定義されており、架橋基はヘテロアリール部分の炭素または窒素と結合している〕の基、例えば２−、３−または４−ピリジルメチル、イミダゾリルメチル、キノリルエチルおよびピロリルブチルを含む。ヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、ヘテロアリール置換基およびアルキル置換基について上記のとおりに置換されている。
【００２６】
アミノアシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｈ）（ＮＲ１３Ｒ１４）−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ５〔式中、ｎ、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ５は上記に記載されている〕の基を含む。好適なアミノアシル置換基は天然および非天然アミノ酸、例えばグリシニル、Ｄ−トリプトファニル、Ｌ−リシニル、Ｄ−もしくはＬ−ホモセリニル、４−アミノブチル酸アシルおよび±−３−アミン−４−ヘキセノイルを含む。
【００２７】
非芳香族性多環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であり、そして各環はそれぞれ０、１個またはそれ以上の二重結合および／または三重結合を含んでいてもよい。非芳香族性多環の好適な例は、デカリン、オクタヒドロインデン、ペルヒドロベンゾシクロヘプテンおよびペルヒドロベンゾ−［ｆ］−アズレンを含む。当該置換基は非置換であるかまたはシクロアルキル基について上記のとおりに置換されている。
【００２８】
アリールと非アリールの混合多環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であってよく、そして少なくとも１個の環が芳香族性である。アリールと非アリールの結合多環の好適な例は、メチレンジオキシフェニル、ビス−メチレンジオキシフェニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、ジベンゾスベラン、ジヒドロアントラセンおよび９Ｈ−フルオレンを含む。当該置換基は非置換であるかまたはニトロでもしくはシクロアルキルについて上記のとおりに置換されている。
【００２９】
ポリヘテロアリール置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ独立して５または６員であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含んでいてもよく、該縮合環系は芳香族性である。ポリヘテロアリール環系の好適な例は、キノリン、イソキノリン、ピリドピラジン、ピロロピリジン、フロピリジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフラン、ベンズインドール、ベンゾオキサゾール、ピロロキノリン等を含む。特に定めのない限り、ポリヘテロアリール置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上でアルキル、上記アルキル置換基および式−Ｏ−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈの置換基を含む１個以上の好適な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００３０】
非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子、例えば１、２、３または４個のヘテロ原子を含み、０個、１個またはそれ以上のＣ−Ｃ二重または三重結合を含んでいてもよい。非芳香族性ポリヘテロ環の好適な例は、ヘキシトール、ｃｉｓ−ペルヒドロシクロヘプタ［ｂ］ピリジニル、デカヒドロベンゾ［ｆ］［１，４］オキサゼピニル、２，８−ジオキサビシクロ［３．３．０］オクタン、ヘキサヒドロ−チエノ［３，２−ｂ］チオフェン、ペルヒドロピロロ［３，２−ｂ］ピロール、ペルヒドロナフチリジン、ペルヒドロ−１Ｈ−ジシクロペンタ［ｂ，ｅ］ピランを含む。特に定めのない限り、非芳香族性ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上でアルキルおよび上記アルキル置換基を含む１個以上の置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ１３で置換されており、特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００３１】
アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環置換基は、二環式および三環式縮合環系を含み、ここで各環はそれぞれ４〜９員であり、Ｏ、ＮまたはＳから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、少なくとも１個の環が芳香族性でなければならない。アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環の好適な例は、２，３−ジヒドロインドール、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、５，１１−ジヒドロ−１０Ｈ−ジベンズ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、５Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン、１，２−ジヒドロピロロ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン、１，５−ジヒドロ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ジアゼピン−４−オン、１，２，３，４，６，１１−ヘキサヒドロ−ベンゾ［ｂ］ピリド［２，３−ｅ］［１，４］ジアゼピン−５−オンを含む。特に定めのない限り、アリールと非アリールの結合ポリヘテロ環式置換基は非置換であるかまたは、炭素原子上で−Ｎ−ＯＨ、＝Ｎ−ＯＨ、アルキルおよび上記アルキル置換基を含む１個以上の好適な置換基で置換されている。窒素原子は非置換であるかまたは、例えばＲ１３で置換されており；特に有用なＮ置換基はＨ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、アシル、アミノアシルおよびスルホニルを含む。
【００３２】
アミノ置換基は第１級、第２級および第３級アミンならびにその塩形、第４級アミンを含む。アミノ置換基の例は、モノ−およびジ−アルキルアミノ、モノ−およびジ−アリールアミノ、モノ−およびジ−アリールアルキルアミノ、アリール−アリールアルキルアミノ、アルキル−アリールアミノ、アルキル−アリールアルキルアミノ等を含む。
【００３３】
スルホニル置換基は、アルキルスルホニルおよびアリールスルホニル、例えばメタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トシル等を含む。
【００３４】
アシル置換基は、式−Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−ＯＣ（Ｏ）−Ｗ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗまたは−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４〔式中、ＷはＲ１６、Ｈまたはシクロアルキルアルキルである〕の基を含む。
【００３５】
アシルアミノ置換基は、式−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｗ、−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｗおよび−Ｎ（Ｒ１２）Ｃ（Ｏ）−ＮＨＯＨ〔Ｒ１２およびＷは上記に定義されている〕の基を含む。
【００３６】
Ｒ２置換基ＨＯＮ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ＝Ｃ（Ｒ１）−アリール−アルキル−は、式：
【化２】
2010526149.tif 000003
の基である。
【００３７】
好ましい置換基はそれぞれ次のものを含む：
Ｒ１はＨ、ハロまたは直鎖Ｃ１−Ｃ４アルキルである；
Ｒ２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択される；
Ｒ３およびＲ４は同一または異なって、ＨおよびＣ１−Ｃ６アルキルから独立して選択されるか、あるいは
Ｒ３とＲ４はそれらが結合している炭素と一体となってＣ＝Ｏ、Ｃ＝ＳまたはＣ＝ＮＲ８である；
Ｒ５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、芳香族性多環、非芳香族性多環、アリールと非アリールの結合多環、ポリヘテロアリール、非芳香族性ポリヘテロ環、およびアリールと非アリールの結合ポリヘテロ環から選択される；
ｎ、ｎ１、ｎ２およびｎ３は同一または異なって、０〜６から独立して選択され、ｎ１が１〜６であるとき、各炭素原子はそれぞれ非置換であるかまたは独立してＲ３および／またはＲ４で置換されている；
【００３８】
ＸおよびＹは同一または異なって、Ｈ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４アルキル、ＣＦ３、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）Ｒ１、ＯＲ９、ＳＲ９、ＣＮおよびＮＲ１０Ｒ１１から独立して選択される；
Ｒ６はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ＯＲ１２およびＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される；
Ｒ７はＯＲ１５、ＳＲ１５、Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、ＳＯ２Ｒ１７、ＮＲ１３Ｒ１４およびＮＲ１２ＳＯ２Ｒ６から選択される；
Ｒ８はＨ、ＯＲ１５、ＮＲ１３Ｒ１４、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される；
Ｒ９はＣ１−Ｃ４アルキルおよびＣ（Ｏ）−アルキルから選択される；
Ｒ１０およびＲ１１は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ４アルキルおよび−Ｃ（Ｏ）−アルキルから独立して選択される；
Ｒ１２はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルから選択される；
【００３９】
Ｒ１３およびＲ１４は同一または異なって、Ｈ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびアミノアシルから独立して選択される；
Ｒ１５はＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１６はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよび（ＣＨ２）ｍＺＲ１２から選択される；
Ｒ１７はＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキルおよびＮＲ１３Ｒ１４から選択される；
ｍは０〜６から選択される整数である；
ＺはＯ、ＮＲ１３、ＳおよびＳ（Ｏ）から選択される；
またはその薬学的に許容される塩。
【００４０】
有用な式（Ｉ）の化合物は、Ｒ１、Ｘ、Ｙ、Ｒ３およびＲ４がそれぞれＨであるもの、ｎ２とｎ３の一方が０であり、他方が１であるもの、特にＲ２がＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであるものを含む。
【００４１】
ある好適なヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉａ）：
【化３】
2010526149.tif 000004
〔式中、
ｎ４が０〜３であり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；そして
Ｒ’５がヘテロアリール；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；芳香族性多環；非芳香族性多環；アリールと非アリールの結合多環；ポリヘテロアリールまたは結合アリール；および非アリールポリヘテロ環である〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４２】
他の好適なヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉａ）：
【化４】
2010526149.tif 000005
〔式中、
ｎ４が０〜３であり；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
Ｒ’５がアリール；アリールアルキル；芳香族性多環；非芳香族性多環および結合アリール；ならびに非アリール多環、特にアリール、例えばｐ−フルオロフェニル、ｐ−クロロフェニル、ｐ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メトキシフェニルおよびｐ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル；およびアリールアルキル、例えばベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−フルオロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−クロロベンジル、オルト−、メタ−もしくはパラ−モノ、ジ−もしくはトリ−Ｏ−Ｃ１−Ｃ４アルキルベンジル、例えばオルト−、メタ−もしくはパラ−メトキシベンジル、ｍ，ｐ−ジエトキシベンジル、ｏ，ｍ，ｐ−トリメトキシベンジルおよびオルト−、メタ−もしくはパラ−モノ、ジ−もしくはトリ−Ｃ１−Ｃ４アルキルフェニル、例えばｐ−メチル、ｍ，ｍ−ジエチルフェニルである〕
のものまたはその薬学的に許容される塩である。
【００４３】
別の興味ある群は、式（Ｉｂ）：
【化５】
2010526149.tif 000006
〔式中、
Ｒ’２がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ６シクロアルキル；シクロアルキルアルキル、例えばシクロプロピルメチル；（ＣＨ２）２−４ＯＲ２１から選択され、Ｒ２１はＨ、メチル、エチル、プロピルおよびｉ−プロピルであり；
Ｒ”５が非置換１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルであるかまたは置換された、１Ｈ−インドール−３−イル、例えば５−フルオロ−１Ｈ−インドール−３−イルまたは５−メトキシ−１Ｈ−インドール−３−イル、ベンゾフラン−３−イルまたはキノリン−３−イルである〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
【００４４】
別の興味あるヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉｃ）：
【化６】
2010526149.tif 000007
〔式中、
Ｚ１を含む環が芳香族性または非芳香族性であり、該非芳香環は飽和または不飽和であり、
Ｚ１がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８がＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル；またはヘテロアリール、例えば２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり；
Ｒ２０がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニルおよびトルエンスルホニルであり；
Ａ１が１、２または３個の置換基であり、これらは独立してＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；−ＯＲ１９；ハロ；アルキルアミノ；アミノアルキル；ハロ；またはヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルであり；
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルおよび−（ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ２））１−３Ｈから選択され；
Ｒ２がＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル、Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、−（ＣＨ２）ｎＣ（Ｏ）Ｒ６、アミノアシルおよび−（ＣＨ２）ｎＲ７から選択され；
ｖが０、１または２であり；
ｐが０〜３であり；そして
ｑが１〜５でありｒが０であるか；あるいは
ｑが０でありｒが１〜５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記定義のとおりである。
【００４５】
特に有用な式（Ｉｃ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３であり、ｒが０であるものまたはｑが０であり、ｒが１〜３であるもの、特にＺ１がＮ−Ｒ２０であるものである。これらの化合物のＲ２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４６】
別の興味あるヒドロキサメート化合物群は、式（Ｉｄ）：
【化７】
2010526149.tif 000008
〔式中、
Ｚ１がＯ、ＳまたはＮ−Ｒ２０であり；
Ｒ１８がＨ；ハロ；Ｃ１−Ｃ６アルキル（メチル、エチル、ｔ−ブチル）；Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル；アリール、例えば非置換フェニルまたは４−ＯＣＨ３もしくは４−ＣＦ３で置換されたフェニル；またはヘテロアリールであり；
Ｒ２０がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ３−Ｃ９シクロアルキル、例えばシクロプロピルメチル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；ヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチル；アシル、例えばアセチル、プロピオニルおよびベンゾイル；またはスルホニル、例えばメタンスルホニル、エタンスルホニル、ベンゼンスルホニル、トルエンスルホニルであり；
Ａ１が１、２または３個の置換基であり、これらは独立してＨ、Ｃ１−Ｃ６アルキル、−ＯＲ１９またはハロであり；
Ｒ１９がＨ；Ｃ１−Ｃ６アルキル；Ｃ４−Ｃ９シクロアルキル；Ｃ４−Ｃ９ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；アリールアルキル、例えばベンジル；およびヘテロアリールアルキル、例えばピリジルメチルから選択され；
ｐが０〜３であり；そして
ｑが１〜５でありｒが０であるか；あるいは
ｑが０でありｒが１〜５である〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。他の可変置換基は上記定義のとおりである。
【００４７】
特に有用な式（Ｉｄ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３であり、ｒが０であるものまたはｑが０であり、ｒが１〜３であるものである。これらの化合物のＲ２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００４８】
本発明はさらに、式（Ｉｅ）：
【化８】
2010526149.tif 000009
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記定義のとおりである。
【００４９】
特に有用な式（Ｉｅ）の化合物は、Ｒ１８がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｃ１−Ｃ４アルキル基、置換Ｃ１−Ｃ４アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、非置換フェニル、パラ位で置換されたフェニル、またはヘテロアリール環、例えばピリジル環であるものである。
【００５０】
別の有用な式（Ｉｅ）の化合物群は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３であるものである。これらの化合物のＲ２は、好ましくはＨまたはＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。これらの化合物のｐは好ましくは１であり、Ｒ３およびＲ４は好ましくはＨである。
【００５１】
別の有用な式（Ｉｅ）の化合物群は、Ｒ１８がＨ、メチル、エチル、ｔ−ブチル、トリフルオロメチル、シクロヘキシル、フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメチルフェニル、２−フラニル、２−チオフェニルまたは２−、３−もしくは４−ピリジルであり、当該２−フラニル、２−チオフェニルおよび２−、３−もしくは４−ピリジル置換基が非置換であるかまたはヘテロアリール環について上記のとおりに置換されており；Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの；特にＲ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０でありｒが１〜３であるものである。これらの化合物のＲ２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５２】
Ｒ２０がＨまたはＣ１−Ｃ６アルキル、特にＨである式（Ｉｅ）の化合物はそれぞれ、上記式（Ｉｅ）の化合物の重要な下位群のメンバーである。
【００５３】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［（２−ヒドロキシエチル）［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミド、Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドおよびＮ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩は、重要な式（Ｉｅ）の化合物である。
【００５４】
本発明はさらに、式（Ｉｆ）：
【化９】
2010526149.tif 000010
の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。可変置換基は上記定義のとおりである。
【００５５】
有用な式（Ｉｆ）の化合物は、Ｒ２がＨまたは−（ＣＨ２）ｐＣＨ２ＯＨであり、ｐが１〜３であるもの、特にＲ１がＨであるもの；例えばＲ１がＨであり、ＸおよびＹがそれぞれＨであり、そしてｑが１〜３でありｒが０であるか、またはｑが０であり、ｒが１〜３であるものを含む。これらの化合物のＲ２は、好ましくはＨまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨであり、ｑとｒの合計は好ましくは１である。
【００５６】
Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（ベンゾフル−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩は重要な式（Ｉｆ）の化合物である。
【００５７】
上記化合物は、しばしば薬学的に許容される塩形で使用される。薬学的に許容される塩は、適切であるとき、薬学的に許容される塩基付加塩および酸付加塩、例えば金属塩、例えばアルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩およびアミノ酸付加塩およびスルホン酸塩を含む。酸付加塩は、無機酸付加塩、例えば塩酸、硫酸およびリン酸の塩；および有機酸付加塩、例えばアルキルスルホン酸、アリールスルホン酸、酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸および乳酸の塩を含む。金属塩の例は、アルカリ金属塩、例えばリチウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えばマグネシウム塩およびカルシウム塩、アルミニウム塩および亜鉛塩である。アンモニウム塩の例は、アンモニウム塩およびテトラメチルアンモニウム塩である。有機アミン付加塩の例は、モルホリンおよびピペリジンとの塩である。アミノ酸付加塩の例は、グリシン、フェニルアラニン、グルタミン酸およびリシンとの塩である。スルホン酸塩はメシル酸塩、トシル酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を含む。
【００５８】
式（Ｉ）に含まれるさらなるＨＤＡＩ化合物およびそれらの合成は、WO 02/22577に記載されている。WO 02/22577に含まれる２つの好ましい化合物は：
【化１０】
2010526149.tif 000011
・  Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［（２−ヒドロキシエチル）｛２−（１Ｈ−インドール−３−イル）エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはその薬学的に許容される塩；および
【化１１】
2010526149.tif 000012
・  Ｎ−ヒドロキシ−３−［４−［［［２−（２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−エチル］−アミノ］メチル］フェニル］−２Ｅ−２−プロペンアミドまたはそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５９】
本発明は特に、消化管がんの処置用医薬の製造のためのＨＤＡＣ阻害剤の使用に関する。
【００６０】
本発明に使用するＨＤＡＣ阻害剤は、上記アッセイにおいて好ましくは５０〜２５００ｎＭ、より好ましくは２５０〜２０００ｎＭ、最も好ましくは５００〜１２５０ｎＭのＩＣ５０値を示す。
【００６１】
さらにまた、本発明は、消化管がん、特に肝細胞がんまたは膵臓がんを処置する方法であって、それを必要とする温血動物、特にヒトに治療上有効量のＨＤＡＣ阻害剤を投与すること、好ましくはそれを必要とする温血動物、特にヒトに治療上有効量の上記定義の式（Ｉ）の化合物または少なくとも１個の塩形成基を有する該化合物の塩を投与することを含む方法に関する。
【００６２】
用語「処置」は、本明細書において使用するとき、消化管がんを有するかまたは当該がんの前段階である患者の処置であって、当該患者の該疾患の進行の遅延を達成する処置を含む。
【００６３】
本発明は、消化管がん、特に肝細胞がんまたは膵臓がんを処置する方法であって、それを必要とする温血動物に消化管がん、特に肝細胞がんまたは膵臓がんに対して有効な量のＨＤＡＣ阻害剤を投与することを含む方法を提供する。
【００６４】
当業者は十分に、ＨＤＡＣ活性を阻害する化合物の消化管がんに対する本明細書に記載の有利な効果を証明するための関連した試験モデルを選択することができる。ＨＤＡＣ活性を阻害する化合物の薬理学的活性は、例えば好適な臨床試験または下記実施例の方法によって示すこともできる。
【００６５】
本発明はまた、リンパ増殖性疾患の処置用医薬の製造のための、本明細書に定義の式（Ｉ）の化合物の使用または本発明の組合せ剤の使用を提供する。
【実施例】
【００６６】
実施例
実施例１
単層増殖阻害アッセイ
ＭＴＴは細胞増殖速度を測定するための比色分析アッセイである。黄色テトラゾリウムＭＴＴ（３−（４、５−ジメチルチアゾリル−２）−２、５−ジフェニルテトラゾリウムブロマイド）は活性細胞において代謝的に、部分的にはデヒドロゲナーゼ酵素の作用によって還元されて、ＮＡＤＨおよびＮＡＤＰＨのような還元均等物を生じる。得られた細胞内紫色ホルマザンは可溶化されて、分光光度的手段によって定量することができる。生じたシグナルは、細胞数と直接比例する。ＭＴＴアッセイを詳細に記載すると、外側の列を空白にしたままでマルチウェル組織培養皿で６点または９点の薬剤力価を用いて試験を実施した。細胞を完全培地で密度１０３〜１０４細胞／ｍｌにそれぞれ懸濁し、各ウェルにそれぞれ加えた。次いで適切な培地（２００μｌ）を加えた。２４時間後、１０μｌのＭＴＳ溶液を１つのプレートに加えて、化合物添加時点（Ｔ０）での活性を測定した。このプレートを３７℃で４時間インキュベートし、Molecular Devices ThermomaxによってSoftmaxプログラムを用いて、４９０ｎｍでの吸光度を測定した。Ｔ０プレートは試験開始時の初期活性のリファレンスとして用いた。
【００６７】
化合物の添加は播種の２４時間後、Ｔ０測定と同じ時点で開始した。予めＩＣ５０値を測定した化合物それぞれの４倍、２倍、１倍、０．５倍、０．２５倍および０．１２５倍の連続希釈を９６ディープウェルプレート中で、最も高い濃度をプレートの端にして作成した。６つの希釈物をそれぞれ３連で加え、細胞を含まない空の外列に完全培地を加えた。化合物を単独または化合物ＩＩＩ（ＬＢＨ５８９）との組合せでプレートに加えた。該プレートを３７℃で播種から７２時間インキュベートした。ＭＴＳ溶液を加え（Ｔ０プレートと同様に）、４時間後に読み取った。データを分析するため、培地のみの平均値（バックグラウンド）を各試験ウェルから減じ、各化合物希釈物についての３連の値を平均した。次の式を用いて増殖率を計算した。
Ｘ＞Ｔ０であるとき、％増殖＝１００×（（Ｘ−Ｔ０）／（ＧＣ−Ｔ０））
Ｘ＜Ｔ０であるとき、％増殖＝１００×（Ｘ−Ｔ０）／Ｔ０）
Ｔ０＝Ｔ０−バックグラウンドの平均値
ＧＣ＝未処理細胞（３連）−バックグラウンドの平均値
Ｘ＝化合物処理細胞（３連）−バックグラウンドの平均値
【００６８】
細胞増殖を５０％阻害するために必要なＬＢＨ５８９の濃度であるＩＣ５０と、元の接種数の５０％に細胞数を減少させる（細胞を殺す）ために必要な濃度であるＬＤ５０を測定した。「％増殖」を化合物濃度に対してプロットして、Microsoft Excelのユーザー定義スプライン関数を用いてＩＣ５０とＬＤ５０を計算した。
【００６９】
多様な３６種の結腸がん細胞に対するＬＢＨ５８９の抗増殖効果および細胞傷害効果を、次の表に記載する：
【表１】
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【００７０】
結腸がん細胞系をＤＭＳＯビークルコントロールまたは多様な濃度のＬＢＨ５８９で３日間処理した。細胞増殖を細胞播種日と処置の３日後に測定した。上記の通りＩＣ５０値およびＬＤ５０値を計算した。ＬＢＨ５８９は、低ナノモル濃度のＩＣ５０値によって示されるように、試験した３６種の結腸がん細胞系全てに対して強力な抗増殖効果を示した。ＬＢＨ５８９はまた、ＬＤ５０＜１μＭ（ｎ＝３１）で試験した結腸がん細胞系の大部分において強力な細胞傷害効果も示した。
【００７１】
実施例２
メス無胸腺ヌードマウスにＨＣＴ１１６結腸がん細胞を皮下的に埋め込んだ。腫瘍が１２０ｍｍ３の平均腫瘍体積に達したとき、マウスをマウス８匹の群に無作為化した。５、１０または２０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９で静脈内（ｉｖ）に５回／週で３週間または７５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルで静脈内に１回／週で３週間マウスを処置した。毎週動物をノギスで測定した。コントロール動物に対する処置動物の腫瘍体積の変化率（％Ｔ／Ｃ）として化合物の活性を測定した。開始時の腫瘍体積に対する試験終了時の最終腫瘍体積の変化率として、退縮率を測定した。５または１０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９による処置はＨＣＴ１１６腫瘍増殖を１７％および６％の％Ｔ／Ｃでそれぞれ阻害した。２０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９による処置は、８％の腫瘍退縮をもたらした。結果を図１に記載する。
【００７２】
実施例３
メス無胸腺ヌードマウスにＣｏｌｏ２０５結腸がん細胞を皮下的に埋め込んだ。腫瘍が２２０ｍｍ３の平均腫瘍体積に達したとき、マウスをマウス１０匹の群に無作為化した。３０ｍｇ／ｋｇのＬＢＨ５８９で静脈内に毎週月曜日、水曜日、金曜日に３週間、７５ｍｇ／ｋｇの５−フルオロウラシルを腹腔内に１回／週で３週間または２種の薬剤の組合せでマウスを処置した。腫瘍増殖阻害（図２Ａ）のために、コントロール動物に対する処置動物の腫瘍体積の変化率（％Ｔ／Ｃ）として化合物の活性を測定した。開始時の腫瘍体積に対する試験終了時の最終腫瘍体積の変化率として、退縮率を測定した。腫瘍増殖の遅延（図２Ｂ）のために、腫瘍体積１０００ｍｍ３と予め定義した試験エンドポイントに達する平均計算時間の変化（ＴＴＥ）として化合物の活性を測定した。ビークル、ＬＢＨ、５−ＦＵ、および組合せ処置の平均ＴＴＥは、それぞれ３９．５日、３２．９日、４４．５日および５７．１日であった。ＬＢＨ５８９または５−ＦＵ単剤処置によって腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）および腫瘍増殖遅延（ＴＧＤ）が導かれた。より重要なことに、組合せ処置によってＴＧＩとＴＧＤの両方が顕著に向上した。図２は結果を示す。
【００７３】
実施例４
膵臓がん細胞系をＤＭＳＯビークルコントロールまたは多様な濃度のＬＢＨ５８９で３日間処理した。細胞増殖は、細胞播種した日および処置の３日後に測定した。上記の通りＩＣ５０値およびＬＤ５０値を計算した。ＬＢＨ５８９は、低ナノモル濃度のＩＣ５０値によって示されるように、試験した１２種の膵臓がん細胞系全てに対して強力な抗増殖効果を示した。ＬＢＨ５８９はまた、ＬＤ５０＜１μＭ（ｎ＝１０）で試験した膵臓がん細胞系の大部分において強力な細胞傷害効果も示した。
【００７４】
表２は１２種の膵臓がん細胞系のパネルにおけるＬＢＨ５８９の抗増殖効果および細胞傷害効果を記載する：
【表２】
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【００７５】
１９種の膵臓がん細胞系のパネルを細胞増殖アッセイにおいて独立して評価した。細胞をＤＭＳＯビークルコントロールまたは多様な濃度のＬＢＨ５８９で６日間処理した。表２に示した結果と同様に、ＬＢＨ５８９は、低ナノモル濃度のＩＣ５０値によって示されるように、１９種の膵臓がん細胞系全てに対して強力な抗増殖効果を示した。ＬＢＨ５８９はまた、ＬＤ５０＜１μＭで１９種の膵臓がん細胞系の１８種において強力な細胞傷害効果も示した。結果を図３に示す。
【図１】
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【図２】
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2010526149.tif 000021
【図３】
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【国際調査報告】
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