(57)【要約】本発明は、第１平面内にある少なくとも１つのセンサ表面と、センサ表面（１３）の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト（１５）を引き寄せる第１磁場生成手段（１２）であって、第１磁場生成手段（１２）は、第１平面と異なり、第１平面に対して実質的に平行である第２平面内にある、第１磁場生成手段（１２）と、センサに結合している磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２磁場生成手段（１４）とを有する磁気センサ装置（２０）を提供する。第１磁場生成手段（１２）と少なくとも１つのセンサ要素（１１）との間の間隔は、任意の重なり合いに対して２μｍより小さい。本発明は、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置（２０）を用いるサンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト（１５）の存在及び／又は量を決定する方法を更に提供する。
2010500594.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面を有する磁気センサ装置であって：
磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在を検知する少なくとも１つのセンサ要素であって、該少なくとも１つのセンサ要素は第１平面内にある、センサ要素；
第１磁場を生成する第１磁場生成手段であって、前記第１磁場は、前記のセンサの表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せるためのものである、第１磁場生成手段；及び
第２磁場を生成する第２磁場生成手段であって、前記第２磁場は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化するためのものである、第２磁場生成手段；
を有する磁気センサ装置であり、
前記第１磁場生成手段は、前記第１平面と異なり、前記第１平面と実質的に平行である第２平面内にあり、前記第１磁場生成手段と前記センサ要素との間の間隔は任意の重なり合いに対して２μｍより小さい；
磁気センサ装置。
【請求項２】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第１磁場生成手段は前記第１平面と前記センサ表面との間に位置付けられている、磁気センサ装置。
【請求項３】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第１磁場生成手段は前記センサ要素との重なり合いを有し、該重なり合いは、前記第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直である方向に前記センサ要素に対する前記第１磁場生成手段の投影により規定される、磁気センサ装置。
【請求項４】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第１磁場生成手段及び前記第２磁場生成手段は同じ結合磁場生成手段に統合される、磁気センサ装置。
【請求項５】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第２磁場生成手段は、前記少なくとも１つのセンサ要素と第１平面内にある、磁気センサ装置。
【請求項６】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記磁気センサ装置は、前記第１平面及び前記第２平面に対して実質的に平行な第３平面内にある第３磁場生成手段を有し、前記第３平面は、前記センサ表面と前記第３平面との間の距離が前記センサ表面と前記第２平面との間の距離より大きいように位置付けられる、磁気センサ装置。
【請求項７】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第２磁場生成手段は、オンチップ磁場生成手段である、磁気センサ装置。
【請求項８】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第２磁場生成手段は、オフチップ磁場生成手段である、磁気センサ装置。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１つの磁気センサ装置を有するバイオチップ。
【請求項１０】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、請求項１に記載の磁気センサ装置を用いる方法。
【請求項１１】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、請求項９に記載のバイオチップを用いる方法。
【請求項１２】
サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を決定する方法であって：
請求項１に記載の磁気センサ装置の表面にサンプル流体を供給する段階；
前記磁気センサ装置の表面の方に前記磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せる第１周波数及び第１位相を有する第１磁場を適用する段階；
前記磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２周波数及び第２位相を有する第２磁場を適用する段階であって、前記第２周波数は前記第１周波数と異なり、又は前記第２位相は前記第１位相と異なる、段階；
少なくとも１つのセンサ要素の感度層における磁場を測定する段階；
前記測定された磁場において、前記第１磁場から生じた第１成分と前記第２磁場から生じた第２成分とを区別する段階；並びに
磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を前記第２成分から決定する段階；
を有する方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、第１磁場を適用する段階及び第２磁場を適用する段階は同時に実行される、方法。
【請求項１４】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、請求項１２に記載の方法を用いる方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気センサに関し、特に、磁気センサの感度領域の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの吸着に関する。本発明は、更に、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを検出する及び／又は数値化する方法に関する。本発明に従った磁気センサ装置及び方法は、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において用いられることが可能である。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＲ（異方性磁気抵抗）要素、ＧＭＲ（巨大磁気抵抗）要素及びＴＭＲ（トンネル磁気抵抗）要素又はホールセンサは、今日、益々重要になってきている。ハードディスクの磁気ヘッド及びＭＲＡＭ等の既知の高速アプリケーション以外の、新しい、比較的低い帯域幅におけるアプリケーションが、分子診断（ＭＤｘ）、ＩＣにおける電流検出、自動車等の分野において現れてきている。
【０００３】
そのような磁気センサを有するマイクロアレイ又はバイオチップの導入は、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）及びタンパク質等の生体分子の解析を革命的に変えている。そのような磁気バイオチップは、例えば、感度、特異性、組み込み、使用の容易性及びコストについて期待できる特性を有する。
【０００４】
バイオセンサチップ、生物学的マイクロチップ、遺伝子チップともいわれるバイオチップは、チップにおける適切に規定された領域に多くの異なるプローブ分子が付着している基板の最も簡単な形にあり、その領域に対して、プローブ分子が完全にマッチングする場合に、解析されるようになっている分子又は分子の一部が結合することが可能である。例えば、ＤＮＡ分子の一部は、１つの一意の相補的なＤＮＡ（ｃ−ＤＮＡ）分子の一部に結合する。結合反応の発生が、例えば、マーカー、例えば、解析されるようになっている分子に結合される蛍光マーカー又は磁性ラベルを用いて検出されることが可能である。このことは、並列して、短時間で、多数の異なる分子又は分子の一部のうちの少量を解析する能力を備えている。
【０００５】
バイオセンサにおいては、測定方法が実行される。測定方法は、複数の流体動作ステップ、即ち、物質が移動されるステップを有する。そのようなステップの例は、混合（例えば、希釈、サンプル流体へのラベル又は他の試薬の溶解、ラベリング、若しくは親和性結合）、又は、拡散が反応の律速になることを回避するための、反応表面近傍への流体の補給である。好適には、動作方法は、効果的であり、高信頼性であり、安価である。
【０００６】
１つのバイオチップについて、１０００個又はそれ以上の異なる分子の一部についての、測定方法を挙げることができる。ヒトゲノム計画等のプロジェクト並びに遺伝し及びタンパク質の機能についての追加研究の結果として、来る次の１０年間に、バイオチップを使用することにより有効になる情報の有効性が急速に高まることが予想されている。
【０００７】
例えば、超常磁性ビーズの検出に基づいて、例えば、１００個のセンサのアレイを有するバイオセンサが、液体（例えば、血液）における多数の異なる生物学的分子（例えば、タンパク質、ＤＮＡ）の濃度を同時に測定するように用いられることが可能である。このことは、決定されるべき標的分子に対して超常磁性ビーズを付着させ、適用される磁場によりこのビーズを磁化し、磁化されたビーズの磁場を検出するように、例えば、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサを用いることにより達成される。
【０００８】
図１は、集積磁場励起による磁気抵抗センサ１０を示している。集積磁場励起は、磁場生成手段が磁気抵抗センサ１０に集積されたことを意味する。磁気抵抗センサ１０は、磁場生成手段を構成する２つの電気導体１と、磁気抵抗センサ要素を構成するＧＭＲ要素２と、を有する。磁気抵抗センサ１０の表面３においては、例えば、磁性ナノ粒子６が付着された標的分子５が結合することが可能である結合サイト４を備えている。導体１を流れる電流は、磁性ナノ粒子６を磁化する磁場を生成する。磁性ナノ粒子６は、図１における磁力線７により示される磁気モーメントｍを高める。磁気モーメントｍは、その場合、双極子磁場を生成し、その双極子磁場は、ＧＭＲ要素２の位置で面内磁場成分８を有する。従って、磁性ナノ粒子６は、導体１を流れる電流によりもたらされる磁場９を歪め、その結果、磁場Ｈｅｘｔのｘ線分と呼ばれる、ＧＭＲ要素２の感度ｘ方向における磁場成分がもたらされる。磁場Ｈｅｘｔのｘ線分は、その場合、ＧＭＲ要素２により検知され、磁気抵抗センサ１０の表面３に存在する磁性ナノ粒子６の数Ｎｎｐと導体の電流の大きさとに依存する。
【０００９】
図２は、従来技術に従ったセンサ装置１０の断面図である。その装置は、ＧＭＲセンサ要素２及び２つの導体１を有する。電流が導体１を流れるとき、磁性粒子６は、導体１の上の位置のセンサ表面３の方に引き寄せされる。
【００１０】
図３は、１００μｍの長さｌ、及びＩｗｉｒｅ，ｌ＝８０ｍＡｐｐ、Ｉｗｉｒｅ，２＝８０ｍＡｐｐ及びＩｓｅｎｓｅ＝２．４ｍＡｐｐについてＳＧＭＲ＝０．００３Ωｍ／Ａを有するＧＭＲセンサ要素２について、２００ｎｍのＡｄｅｍｔｅｃｈ粒子の場合の、センサ表面における磁性粒子のｘ位置の関数として磁性粒子毎のＧＭＲセンサ要素２の信号を示している。０．００４５乃至０．００６μＶ／粒子の範囲内の最も高い信号を有するＧＭＲセンサ要素２がＧＭＲセンサ要素２のエッジにおいて、そしてＧＭＲセンサ要素２と導体１との間で得られることが、この図から理解できる。図３における破線は、約２．８ｎＶ／粒子であるＧＭＲセンサ要素２により測定された平均信号を示している。
【００１１】
磁性粒子６は、ＧＭＲセンサ要素２の感度が最大である位置と異なるセンサ表面３における位置に引き寄せされる。それ故、ＧＭＲセンサ要素２の全能力を用いることができない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
本発明の目的は、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置を用いてサンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを検出及び／数値化する良好な磁気センサ装置及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置及び方法は、良好な感度を示し、サンプル流体内の少量の標的部位を検出及び／又は数値化するように用いられることが可能である。
【００１４】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置及び方法は、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において用いられることが可能である。
【００１５】
上記目的は、本発明に従った装置及び方法により達成することができる。本発明の特定の特徴は、磁場生成手段とセンサ要素との間の間隔が、最小特徴サイズ、即ち、同じ面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さく、例えば、任意の重なり合いに対して２μｍより小さく、その間隔は、センサ要素の面に対する第１磁場生成手段の通常の投影により規定されるセンサ要素と磁場生成手段との間の距離である。
【００１６】
本発明の特定の及び好適な特徴については、同時提出の特許請求の範囲における独立請求項及び従属請求項に記載している。従属請求項における特徴は、その請求項に明確に記載しているのみならず、独立請求項の特徴及び他の従属請求項の特徴と適宜に組み合わせることが可能である。
【００１７】
第１特徴において、本発明は、表面を有する磁気センサ装置であって：
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在を検知する少なくとも１つのセンサ要素であって、該少なくとも１つのセンサ要素は第１平面内にある、センサ要素；
−  第１磁場を生成する第１磁場生成手段であって、第１磁場は、センサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せるためのものである、第１磁場生成手段；及び
−  第２磁場を生成する第２磁場生成手段であって、第２磁場は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化するためのものである、第２磁場生成手段；
を有する磁気センサ装置であり、
第１磁場生成手段は、第１平面と異なり、その第１平面と実質的に平行である第２平面内にあり；
第１磁場生成手段とセンサ要素との間の間隔は任意の重なり合いに対して２μｍより小さく、その間隔は、第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直である方向に従ってセンサ要素の平面に対する第１磁場生成手段の投影により規定されるセンサ要素と第１磁場生成手段との間の距離である；
磁気センサ装置を提供する。
【００１８】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置の有利点は、センサ表面に、磁性オブジェクト又な磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子についての第１磁場生成手段が、サンプル流体から静電気的に絶縁され、磁気センサ装置の最も感度の高い位置に対して、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子を引き寄せる可能性を提供することができることである。
【００１９】
本発明の最も好適な実施形態に従って、第１磁場生成手段は、第１平面とセンサ表面との間に位置付けられることが可能である。
【００２０】
その実施形態の有利点は、第１磁場生成手段がセンサ表面に近接して位置付けられ、それ故、低い電流が、センサ表面に対して、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子を引き寄せるに十分に高い磁場を生成するための第１磁場生成手段を流れるようになっていることである。
【００２１】
第１磁場は第１周波数及び第１位相を有することが可能であり、第２磁場は第２周波数及び第２位相を有することが可能である。
【００２２】
本発明の実施形態に従って、第１周波数は第２周波数と異なることが可能であり、及び／又は第１位相は第２位相と異なることが可能である。
【００２３】
その実施形態の有利点は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子の引き寄せ、検出及び数値化が同時に実行されることが可能であることである。
【００２４】
本発明の実施形態に従って、第１磁場生成手段は、センサ要素との重なり合いを有することが可能であり、その重なり合いは、第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直である方向におけるセンサ要素に対する第１磁場生成手段の投影により規定されるものである。その重なり合いは、０μｍ乃至１μｍ、又は０μｍ乃至０．５μｍの範囲内にあることが可能である。
【００２５】
本発明の他の実施形態に従って、第１磁場生成手段及びセンサ要素は重なり合いを示すことが可能である。その場合、第１磁場生成手段とセンサ要素との間の距離は、サンプル平面内にある特徴間の間隔についての最小特徴サイズ又は最小処理限界より小さいことが可能であり、そのことは、約２μｍの今日の技術に従っているものである。好適には、第１磁場生成手段とセンサ要素との間の距離は１μｍより小さいことが可能である。
【００２６】
本発明の実施形態に従って、第１磁場生成手段及び第２磁場生成手段は、同じ結合磁場生成手段に統合されることが可能である。
【００２７】
その実施形態の有利点は、センサ要素がセンサチップにおいて繰り返されるとき、換言すれば、磁気センサ装置が複数の磁気センサ装置を有するとき、複数のセンサ要素は互いに近接して位置付けられることが可能であり、それ故、磁気センサ装置は、粒子の結合及び測定についてかなり感度の高い領域を有することが可能である。これは、磁気センサ装置の感度を更に高めることを可能にする。
【００２８】
本発明の実施形態に従って、第２磁場生成手段は、少なくとも１つのセンサ要素と同じ第１平面内にあることが可能である。
【００２９】
上記の実施形態に従って、第１磁場生成手段及び第２磁場生成手段は互いに異なることが可能である。その実施形態の有利点は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子の動作又は引き寄せ及び検出／数値化は分離することができることである。磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子の引き寄せ及び検出は、別個の磁場生成手段により行うことが可能であるため、引き寄せ及び検出は同時に実行されることが可能である。その場合、第１磁場生成手段は、センサ表面の方に、第１磁場生成オブジェクト、例えば、磁性粒子を引き寄せる第１周波数を有する第１磁場を生成することが可能であり、第２磁場生成手段は、磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子を検出する第２周波数を有する第１磁場を生成することが可能であり、それらの磁性粒子はセンサ表面に結合し、第２周波数は第１周波数と異なっている。
【００３０】
磁気センサ装置は、本発明の実施形態に従って、第１平面及び第２平面に対して実質的に平行である第３平面内にある第３磁場生成手段を更に有し、第３平面は、センサ表面と第３平面との間の距離はセンサ表面と第２平面との間の距離より大きいように位置付けられる。
【００３１】
この実施形態の有利点は、磁気的クロストークがその点で減少されることが可能であることである。
【００３２】
本発明の実施形態に従って、第２磁場生成手段は、オンチップ又は集積磁場生成手段であることが可能である。本発明の他の実施形態に従って、第２磁場生成手段は、オフチップ又は外部磁場生成手段であることが可能である。
【００３３】
本発明の第２特徴においては、本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁気センサ装置を有するバイオチップを提供することが可能である。
【００３４】
本発明はまた、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置を使用する。
【００３５】
本発明はまた、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、本発明の実施形態に従ったバイオチップを使用する。
【００３６】
本発明の更なる特徴においては、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を決定する方法であって：
−  本発明の実施形態に従った磁気センサ装置の表面にサンプル流体を供給する段階；
−  センサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せる第１周波数を有する第１磁場を適用する段階；
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２周波数を有する第２磁場を適用する段階であって、第２周波数は第１周波数と異なり、又は第２位相は第１位相と異なる、段階；
−  少なくとも１つのセンサ要素の感度層における磁場を測定する段階；
−  測定された磁場において、周波数に基づいて、第１磁場から生じた第１成分と第２磁場から生じた第２成分とを区別する段階；並びに
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を第２成分から決定する段階；
を有する方法を提供する。
【００３７】
本発明はまた、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化オブジェクトの存在又は量を決定する方法であって：
−  本発明の実施形態に従った磁気センサ装置の表面にサンプル流体を供給する段階；
−  センサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せる第１周波数及び第１位相を有する第１磁場を適用する段階；
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２周波数及び第２位相を有する第２磁場を適用する段階であって、第２周波数は第１周波数と異なり、又は第２位相は第１位相と異なる、段階；
−  少なくとも１つのセンサ要素の感度層における磁場を測定する段階；
−  測定された磁場において、周波数及び／又は位相に基づいて、第１磁場から生じた第１成分と第２磁場から生じた第２成分とを区別する段階；並びに
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を第２成分から決定する段階；
を有する方法を提供する。
【００３８】
本発明の好適な実施形態に従って、第１磁場の適用及び第２磁場の適用は同時に実行されることが可能である。
【００３９】
本発明の更なる特徴においては、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において本発明の実施形態に従ったサンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化オブジェクトの存在及び／又は量を決定する方法を用いることが提供される。
【００４０】
本発明の上記の及び他の特徴、側面及び有利点については、添付図を参照して、以下に詳述するが、それらは本発明の原理を示す例としてのものである。以下の説明は、本発明の範囲から逸脱することなく、単なる例示として与えられるものである。
【図面の簡単な説明】
【００４１】
【図１】磁気抵抗センサの動作原理を示す図である。
【図２】従来技術のセンサ装置を示す図である。
【図３】図２に示すセンサについてのセンサ表面における磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトのｘ方向の関数として、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト当たりのＧＭＲセンサ要素の信号を示す図である。
【図４】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図５】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図６】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図７】ｘ方向の関数として図６の磁気センサ装置の感度を示す図である。
【図８】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図９】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図１０】本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁性センサ装置を有するバイオチップを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
異なる図における同じ参照番号は同様の又は類似する要素を表している。
【００４３】
本発明については、特定の実施形態に関連付けて及び特定の図を参照して説明されているが、本発明は、それらの実施形態及び図に対して制限されるのではなく、特許請求の範囲のみにより制限されるものである。図は、単に模式的であり、制限されるものではない。図においては、要素の一部の大きさは誇張して描かれていて、例示目的であり、大きさ通りに描かれてはいない。用語“を有する”が本明細書及び特許請求の範囲において用いられている場合、他の要素又はステップを排除するものではない。名詞の単数表現のときに、不制限的な又は制限的な物体が用いられる場合、特に但し書きがない限り、その名詞の複数の存在を排除するものではない。
【００４４】
更に、本明細書及び特許請求の範囲における用語、第１、第２、第３等は、類似する要素を表すために用いられ、連続的な又は順を追った順序を表すために必ずしも用いられるものではない。そのように用いられるそれらの用語は、適切な環境下で交換可能であり、本明細書で記載されている本発明の実施形態は、本明細書で記載されている又は図示されている順序以外の順序で動作されることが可能である。
【００４５】
更に、本明細書及び特許請求の範囲における用語は、記述目的で用いられ、相対的な位置を表すために用いられていない。そのように用いられている用語は、適切な環境下で交換可能であり、本明細書で記載されている本発明の実施形態は、本明細書で記載されている又は図示されている順序以外の方向に動作されることが可能である。
【００４６】
特許請求の範囲で用いられている用語“を有する”は、列挙されている手段に対して制限されるとして解釈されるべきでなく、他の要素又はステップを排除するものではない。従って、記載している１つ又はそれ以上の特徴、ステップ、構成要素は、１つ又はそれ以上の特徴、ステップ、構成要素又はそれらの群の存在又は付加のことをいうが、それらを除外するのではないと解釈される必要がある。それ故、記載“手段Ａ及びＢを有する装置”の範囲は、構成要素Ａ及びＢのみを有する装置に限定されるものではない。本発明に関連して、装置の関連する構成要素はＡ及びＢのみであることを意味する。
【００４７】
本発明は、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を決定する磁気センサ装置及び方法を提供する。
【００４８】
第１特徴においては、本発明は、第１平面内にある少なくとも１つのセンサ要素と、第１磁場を生成する第１磁場生成手段であって、第１磁場はセンサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを吸着する、第１磁場生成手段と、第２磁場を生成する第２磁場生成手段であって、第２磁場は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化し、換言して、少なくとも１つのセンサ要素の感度方向において磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの磁気モーメントにより生成される双極子磁場を方向付ける、第２磁場生成手段と、を有する磁気センサ装置を提供する。第１磁場生成手段は、第１平面と異なる第２平面内にあり、第１平面と略平行である。本発明に従って、第１磁場生成手段とセンサ要素との間の間隔は、最小特徴サイズより小さい、即ち、同じ平面にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さい。その間隔は、第１磁場生成手段と、第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直な方向に従ってセンサ要素の平面に対して第１磁場生成手段の投影により記載されるセンサ要素と第１磁場生成手段との間の距離を意味する。
【００４９】
本発明の最も好適な実施形態に従って、第１磁場生成手段は、第１平面とセンサ表面との間に位置付けられることが可能である。上記の実施形態に従って、第１磁場生成手段及び第２磁場生成手段は互いに異なっている。その有利点は、磁気粒子等の磁化可能オブジェクトの動作又は吸着及び測定が分離されている（以下を参照されたい）ことである。
【００５０】
第２磁場生成手段は、実施形態に従って、オンチップ又は集積磁場生成手段であることが可能であり、他の実施形態に従って、オフチップ又は外部磁場発生手段であることが可能である。
【００５１】
本発明に従った磁気センサ装置は、例えば、サンプル流体内に存在する標的部位を検出する及び／又は数値化するように用いられる、そして磁性オブジェクト及び／又は磁化可能オブジェクトをレベル付けされることが可能である。ターゲット部位は、分子種、細胞断片、ウィルス等を有することが可能である。
【００５２】
磁気センサ装置の表面は、特定の分子を付着させるようにデザインされたコーティングにより改善されることが可能であり、又はその表面に分子を付着させることにより改善されることが可能であり、そのことは、サンプル流体内に存在する標的部位に結合するのに適する。そのような部位又は分子については、当業者は知っていて、相補ＤＮＡ、抗体、アンチセンスＲＮＡ等を有することが可能である。そのような分子は、スペーサ分子又はリンカ分子によりその表面に付着されることが可能である。センサ装置の表面はまた、有機体（ウィルス又は細胞）若しくは有機体の一部（例えば、組織の一部、細胞の一部、細胞膜）の形にある分子を備えることが可能である。生物学的結合を有する表面は、センサチップとの直接接触状態にあることが可能であるが、結合表面とセンサチップとの間のギャップがまた、存在する可能性がある。例えば、結合表面は、シリコン、ガラス、プラスチック等においてマイクロチャネルを有する左右方向流材料又は流通材料であることが可能である。結合表面は、センサチップの表面に対して平行であることが可能である。代替として、結合表面は、センサチップの表面に対してある角度にある、例えば、その表面に対して垂直であることが可能である。
【００５３】
本発明においては、ＧＭＲ要素に基づく磁気センサ装置について更に記載されている。しかしながら、これは、何れにしても本発明を制限するものではない。本発明は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、粒子の何れかの特徴に基づくセンサ表面における又はセンサ表面近傍における磁気ナノ粒子の存在を検出する、又はその磁気ナノ粒子の量を決定するのに適する何れかのセンサ要素を有するセンサ装置に適用されることが可能である。例えば、ナノ粒子の検出は、何れかの適切な手段、例えば、磁気的方法（磁気感度センサ要素、ホールセンサ、コイル）、光学的方法（例えば、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマン等の画像化）、音響検出方法（例えば、表面導波路、バルク音響波、ブルク音響波、カンチレバー、水晶等）、電子的検出方法（例えば、導電性、インピーダンス、電流、レドックスサイクリング等）等により行われることが可能である。
【００５４】
更に、本発明においては、磁性粒子である磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトについて記載されている。用語“磁性粒子”は、例えば、強磁性、常磁性、超常磁性粒子、例えば、磁性球体、磁性ロッド、一連の磁性粒子、例えば磁気活性及び光活性材料を有する粒子等の複合化粒子、非磁性体マトリクス内部の磁性材料等の何れかの種類の磁性粒子を有するように、広く解釈されるべきである。好適には、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトは、高速磁気緩和時間を有する微細な強磁性粒子を有する、及びクラスター化について低リスクを有する強磁性粒子であることが可能である。また、ここで用いている用語は、単に説明を容易にするために用いられ、何れにしても、本発明を制限するものではない。
【００５５】
図４に示す本発明の第１実施形態に従って、磁気センサ装置２０は、少なくとも１つのＧＭＲセンサ要素１１と、磁気センサ装置２０の表面１３に磁性粒子を付着させるための第１磁場生成手段１２と、磁性粒子を磁化するための、換言すれば、少なくとも１つのセンサ要素の感度方向への磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの磁気モーメントにより生成される双極子磁場を方向付けるための手段と、を有する。第２磁場生成手段１４は、図４に示している実施例に従って、第１電流線１４ａ及び第２電流線１４ｂにより実施されることが可能である。
【００５６】
第１実施形態に従って、ＧＭＲセンサ要素１１及び第２磁場発生手段１４は第１平面内にあることが可能であり、センサ装置２０の表面は第２平面内にあることが可能であり、第１平面及び第２平面は互いに異なり、互いに実質的に平行である。第１磁場生成手段１２は、第１平面及び第２平面に対して実質的に平行である第３平面であることが可能である。最も好適には、そして図４に示すように、第１磁場生成手段１２は、第１平面と第２平面との間に位置付けられることが可能である。第１磁場生成手段１２は、図４に示す実施例に従って、第１電流線１２ａ及び第２電流線１２ｂにより構成されることが可能である。第１電流線１２ａは、ＧＭＲセンサ要素１１の第１側に位置付けられることが可能であり、第２電流線１２ｂは、ＧＭＲセンサ要素１１の第２側に位置付けられることが可能であり、第１側及び第２側は互いに対向していることが可能である。
【００５７】
図４に示すように、本発明の好適な実施形態に従って、第１電流線１２ａ及び第２電流線１２ｂの各々は、ＧＭＲセンサ要素１１との重なり合い“Ｏ”を示し、その重なり合い“Ｏ”は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従ってＧＭＲセンサ要素１１の第１側センサ要素１１に対して電流線１２ａ、１２ｂの投影により規定されている。重なり合い“Ｏ”は、好適には、０μｍ乃至１μｍ、又は０μｍ乃至０．５μｍの範囲内にあることが可能である。
【００５８】
本発明の他の実施形態に従って、電流線１２ａ、１２ｂは、“Ｏ”がＧＭＲセンサ要素１１と重なり合いを有さないことを示している。この場合、電流線１２ａ、１２ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の間隔は、好適には、０乃至最小の特徴の大きさの範囲内に、即ち、今日の技術に従って、約２μｍである、同じ平面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界内にあることが可能である。
【００５９】
その間隔は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従って、ＧＭＲセンサ要素１１の平面に対する電流線１２ａ、１２ｂの投影により規定されたＧＭＲセンサ要素と電流線１２ａ、１２ｂとの間の距離ｄにより決定される。
【００６０】
従って、一般に、本発明に従って、電流線１２ａ、１２ｂを与える実施例における第１磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、最小特徴サイズ、即ち、同じ平面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さい。センサ装置の製造のための今日の処理方法に従って、約２μｍである最小間隔が得られる。好適には、電流線１２ａ、１２ｂを与える実施例における第１磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、できるだけ小さく、好適には、２μｍより小さく、最も好適には、１μｍより小さい。
【００６１】
本発明に従って、第１磁場生成手段１２及び第３磁場生成手段１４は、同時に又は別個にアクティブにされる又は駆動されることが可能である。
【００６２】
電流線１２ａ、１２ｂを与える実施例において、第１磁場生成手段が駆動されるとき、第１磁場が生成され、磁性粒子が、第１磁場によりセンサ表面１３の方に引き寄せられる。センサ表面１３の方に引き寄せられる磁性粒子の少なくとも一部は、センサ表面１３に存在する結合サイトに結合されることが可能である。“結合”フェーズにおいて、磁性粒子は、センサ表面１３における捕捉領域又は結合領域、即ち、少なくとも１つのセンサ要素１１、例えば、磁気センサによる高検出感度及び高生物学的結合特異性を有する領域に対する好ましい（生）化学的結合の発生を最適化するように、結合表面に対してかなり近接するように移動される。結合処理を最適化するように、ビーズが結合に対して近接するときに特定の生物学的結合速度及び接触時間（個々のビーズが結合表面と接触している全時間）を最大化するように、接触効率を高くする必要がある。
【００６３】
電流線１４ａ、１４ｂを与える実施例において第２磁場生成手段が駆動されるとき、電流線１４ａ、１４ｂを流れる電流は、センサ表面１３に存在する磁性粒子を磁化する第２磁場を生成する。磁性粒子は、それにより、磁気モーメントｍを生成する。磁気モーメントｍは、その場合、双極子磁場を生成し、その双極子磁場は、センサ要素１１の位置において面内磁場成分を有する。従って、磁性粒子は、第２磁場生成手段１４を流れる電流により生じる第２磁場を歪め、その結果、センサ要素１１の感度ｘ方向における磁場成分が得られる。そのようにして、磁性粒子は検出される及び／又は数値化されることが可能である。
【００６４】
電流線１２ａ、１２ｂの少なくとも１つをＤＣ電流及び／又はＡＣ電流を流すことによる、電流線１２ａ、１２ｂの位置、又はより一般的には、第１磁場生成手段１２の位置のために、磁性粒子は、図３に示すように、ＧＭＲセンサ要素１１のエッジに及び電流線１２ａ、１２ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間に位置付けられている磁気センサ装置２０の表面２３における最も感度の高い領域に付着されることが可能である。
【００６５】
この有利点は、センサ表面１３に磁性粒子を付着させるための第１磁場生成手段１２が、サンプル流体から静電気的に絶縁されていて、それ故、電気化学的反応は回避され、磁気センサ装置２０の最も感度の高い位置に磁性粒子を引き寄せる高可能性を提供することができる。
【００６６】
磁性粒子は、磁気センサ装置２０における最も感度が高い領域の方に引き寄せられるため、４乃至６ｎＶ／粒子の範囲内の高い平均信号及び異なる粒子からもたらされる信号の低位置依存性変化を得ることが可能であり、それ故、磁性粒子の低濃度が測定されることが可能である。
【００６７】
本発明の第１実施形態に従った磁性粒子２０の他の有利点は、磁性粒子の吸着及び検出が同時に且つ別個に行われることである。
【００６８】
磁性粒子の引き寄せ及び検出が同時に実行されるとき、第１磁場生成手段１２は、センサ表面１３の方に磁性粒子を引き寄せるように第１周波数及び／又は位相を有する第１磁場を生成することが可能であり、第２磁場生成手段１４は、センサ表面１３に結合された磁性粒子を磁化するように第２周波数及び／又は位相を有する第２磁場を生成することが可能であり、第２周波数は第１周波数と異なり、及び／又は第２位相は第１位相所となる。ＧＭＲセンサ要素１１の感度層において得られた磁場を測定し、第１磁場から生じる第１成分と第２磁場から生じる第２成分との間の得られた磁場において、測定された信号の周波数及び／又は位相に基づいて区別することにより、センサ表面１３における磁性粒子の存在及び／又は量が、第２成分から正確に決定されることが可能である。本発明の第２実施形態に従って、第１磁場生成手段１２及び第２磁場生成手段１４は１つの磁場生成手段に統合されることが可能であり、その統合された磁場生成手段は、更なる説明において、結合磁場生成手段１９と呼ばれている。換言すれば、結合磁場生成手段１９は、センサ表面１３の方に磁性粒子を引き寄せる機能、及びセンサ表面１３に結合された磁性粒子を磁化する機能の両方を有することが可能である。また、ＧＭＲセンサ要素１１は第１平面内にあり、結合磁場生成手段１９は第２平面内にあり、第２平面は第１平面と実質的に平行であり、第１平面とは異なっている。最も好適には、結合磁場生成手段１９は、第１平面と第２平面１３との間に位置付けられることが可能である。結合磁場生成手段１９は、第２実施形態に従って、磁気センサ装置２０を示す図５及び６に示しているように、電流線１９ａ、１９ｂにより実施されることが可能である。
【００６９】
結合磁場生成手段は、電流線１９ａ、１９ｂにより実施されることが可能である。図５に示している実施例においては、重なり合い“Ｏ”が、電流線１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間に存在し、その重なり合い“Ｏ”は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従ってＧＭＲセンサ要素１１への電流線１９ａ、１９ｂの投影により規定される。重なり合い“Ｏ”は、好適には、０μｍ乃至１μｍ、又は０μｍ乃至０．５μｍの範囲内にあることが可能である。
【００７０】
本発明の他の実施形態に従って、図６に示すように、電流線１９ａ、１９ｂは、ＧＭＲセンサ要素１１との重なり合い“Ｏ”を有しないように示されている。その場合、電流線１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の間隔は、好適には０（図６を参照されたい）と最小特徴サイズとの範囲内に、即ち、同じ平面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界の範囲内にある。その間隔は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従ってＧＭＲセンサ要素１１の面への電流線１９ａ、１９ｂの投影により規定されるＧＭＲセンサ要素１１と電流線１９ａ、１９ｂとの間の距離ｄにより規定される。
【００７１】
従って、一般に、本発明に従って、電流線１９ａ、１９ｂを与える実施例における結合磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、最小特徴サイズより小さく、即ち、同じ平面にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さい。センサ装置を製造する従来の処理方法に従って、約２μｍの最小間隔を得ることが可能である。好適には、電流線１９ａ、１９ｂを与える実施例における結合磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、できるだけ小さく、好適には、２μｍより小さく、最も好適には、１μｍより小さい。
【００７２】
図７は、センサ表面１３における磁性粒子１５のｘ位置の関数として、本発明の第２実施形態に従った磁気センサ装置２０についてのセンサ感度を示している。また、電流線１９ａ、１９ｂの位置のために、又はより一般的には、電流線１９ａ、１９ｂの少なくとも１つをＤＣ電流及び／又はＡＣ電流を流すことによる、結合磁場生成手段１９の位置のために、磁性粒子１５は、電流線１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の、図３に示しているような、ＧＭＲセンサ要素１１のエッジに位置付けられた磁気センサ装置２０の表面１３における最も感度の高い領域に引き寄せられることが可能である。電流線１９ａ、１９ｂを流れるＤＣ電流及び／又はＡＣ電流により生成される同じ磁場は、第１実施形態において説明しているのと同様の方法で、磁性粒子１５を検出する及び／又は数値化するように用いられることが可能である。
【００７３】
センサ表面１３の方への磁性粒子１５の引き寄せの間、ＧＭＲセンサ要素１１の感度方向において成分を有する電流線１９ａ、１９ｂにより大きい磁場が生成されることが可能である。従って、好適には、非平行電流が、磁性粒子１５の引き寄せの間、ＧＭＲセンサ要素１１の感度方向における磁場成分キャンセルするように、電流線１９ａ、１９ｂ流されることが可能である。
【００７４】
その有利点は、センサ表面１３の方に磁性粒子１５を引き寄せる第１磁場生成手段１２が、サンプル流体から静電気的に絶縁され、磁気センサ装置２０の最も高感度な位置の方に磁性粒子１５を引き寄せる高確率を提供する。従って、磁気センサ装置２０の高い感度が得られる。
【００７５】
本発明の第２実施形態に従って磁気センサ装置２０の更なる有利点は、磁気センサ装置２０が２つ以上のＧＭＲセンサ要素１１を有し、異なるＧＭＲセンサ要素は、互いに近接して位置付けられることが可能であり、唯一の制約は、同じ平面における特徴間の間隔についての最小特徴サイズ又は最小処理限界であり、それは、従来の処理について、約２μｍである。そのようにして、従来技術と比べて、１つの基板においてより多くのセンサ要素を備えることを可能にし、従って、磁気センサ装置２０の感度を再び改善することができる、より感度の高い領域を磁気センサ装置２０に備えることが可能である。
【００７６】
第２実施形態に従った磁気センサ装置２０は、ＧＭＲセンサ要素１１を局所的にオーバーロードする、電流ワイヤ１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の磁場のクロストークを示す不利点を有する。
【００７７】
従って、本発明の第３実施形態に従って、磁気センサ装置２０は、第１、第２及び第３平面と異なり、それらの平面と実質的に平行である第４平面内に位置付けられ、センサ平面１３と第４平面との間の距離がセンサ表面１３と第１平面との間の距離より大きいように位置付けられた、第３磁場生成手段１７を更に有することが可能である。この実施形態に従って、磁気センサ装置２０は、２つの部分、即ち、電流線１９ａ、１９ｂ及びＧＭＲセンサ要素１１（図８を参照されたい）又は第１及び第２磁場生成手段１２、１４並びにＧＭＲセンサ要素１１により実施される結合磁場生成手段を有する第１部分と、第３磁場生成手段１７を有し、信号処理層１８と呼ばれる第２部分と、を有することが可能である。
【００７８】
第３磁場生成手段１７は電流線１７ａ、１７ｂにより実施されることが可能である。第３磁場生成手段１７は、ＧＭＲセンサ要素１１における電流線１９ａ、１９ｂによりもたらされる磁気的クロストークを補償するように用いられることが可能である。好適には、与えられた実施例において、結合磁場生成手段１９を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離は、第３磁場生成手段１７を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離に等しいことが可能である。この場合、磁気的クロストークは、結合磁場生成手段を構成する電流線１９ａ、１９ｂを流れる電流と、第３磁場生成手段を構成する電流線１７ａ、１７ｂを流れる同じ電流を与えることによりキャンセルされることが可能である。
【００７９】
しかしながら、他の実施形態に従って、与えられた実施形態において、結合磁場生成手段１９を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離は、第３磁場生成手段１７を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離と異なる、即ち、その距離より小さい又は大きいことが可能である。この場合、結合磁場生成手段を構成する電流線１９ａ、１９ｂを流れるよりより低い又はより高い電流が、第３磁場生成手段を構成する電流線１７ａ、１７ｂを流されることが可能である。
【００８０】
本発明の第３実施形態に従って、磁気的クロストークが、ＧＭＲセンサ要素１１の感度層における全ての位置においてもたらされる可能性がある。
【００８１】
第３実施形態に従った装置２０においては、センサの周囲の磁場は、第３磁場生成手段１７の寄与により、約１．５倍に高くなることが可能である。
【００８２】
また、磁気センサ装置２０が２つ以上のＧＭＲセンサ要素１１を有するとき、異なるＧＭＲセンサ要素１１は互いに近接して位置付けられることが可能であり、唯一の制約は、同じ平面内の特徴間の間隔についての最小特徴サイズ又は最小処理限界であり、それは従来の処理については約２μｍである。その場合、従来の装置に比べて１つのセンサチップにおいてより多いセンサ要素１１を備えることが可能であり、それ故、磁気センサ装置２０の感度をまた、高くすることができる、より感度の高い領域を磁気センサ装置２０に備えることが可能である。
【００８３】
本発明はまた、第２特徴において、上記の実施形態に従って磁気センサ装置２０を用いることにより、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５の存在及び／又は量を決定する方法を提供する。
【００８４】
第１ステップにおいて、その方法は、センサ表面にサンプル流体を供給するステップを有する。次に、第１磁場生成手段１２により生成された第１磁場が、センサ表面１３の方に磁性粒子１５を引き寄せるように適用され、第１磁場は第１周波数及び／又は第１位相を有する。続いて、第２磁場が磁性粒子１５を磁化するように適用され、第２磁場は、第１周波数と異なる第２周波数及び／又は第１位相と異なる第２位相を有する。更なるステップにおいては、少なくとも１つのセンサ要素１１の感度層における磁場が測定され、その磁場は、第１磁場から生じる第１成分及び第２磁場から生じる第２成分を有する。第２磁場から、即ち、磁性粒子１５を磁化させる磁場からもたらされる成分のみが、センサ表面１３に存在する磁性粒子１５の存在及び／又は量についての情報を与える。従って、本発明に従った方法の次のステップは、第１磁場から生じる第１成分と第２磁場から生じる第２成分との間において、測定された信号における周波数及び／又は位相に基づいて、区別される測定された磁場におけるものである。
【００８５】
例えば、磁性粒子１５の引き寄せは、例えば、２ＭＨｚの周波数を有する第１磁場により実行されることが可能であり、磁性粒子１５の磁化は、例えば、１ＭＨｚの周波数を有する磁場により実行されることが可能である。ＧＭＲセンサ要素１１の感度層における磁場を測定した後、２ＭＨｚにおける成分は、例えば、フィルタリングにより得られた信号から除去されることが可能である。そのようにして、得られた信号は、センサ表面１３に存在する磁性粒子１５の存在及び／又は量を表す。
【００８６】
本発明の実施形態に従って、第１磁場は第１位相を有することが可能であり、第２磁場は、第１位相と異なる第２位相を有することが可能である。その場合、第１磁場から生じる第１成分と第２磁場から生じる第２成分との区別はそれらの位相に基づくことが可能である。
【００８７】
例えば、第１磁場の第１位相は、所定の位置において又は直交変調において、第２磁場の第２位相に対して、例えば、９０°シフトされることが可能である。
【００８８】
好適には、第１磁場及び第２磁場を適用することが同時に実行されることが可能である。
【００８９】
他の特徴においては、本発明はまた、本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁気センサ装置２０を有するバイオチップ３０を提供する。図１０は、本発明の実施形態に従ったバイオチップ３０を示している。バイオチップ３０は、基板３１において統合された本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁気センサ装置２０を有することが可能である。用語“基板”は、用いられることが可能である、又はその上に装置、回路又はエピタキシャル層を形成することが可能である何れかの下地材料を有するものである。用語“基板”は、ドーピングされたシリコン、ガリウム砒素（ＧａＡｓ）、ガリウム砒素燐（ＧａＡｓＰ）、インジウム燐（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）又はシリコンゲルマニウム（ＳｉＧｅ）基板等の半導体基板を含むことが可能である。“基板”は、例えば、半導体基板部分に加えて、ＳｉＯ２層又はＳｉ３Ｎ４層等の絶縁層を有することが可能である。それ故、用語“基板”はまた、ガラス、プラスチック、セラミック、ＳＯＧ（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｏｎ  Ｇｌａｓｓ）、サファイヤ基板上のシリコンを含むことが可能である。用語“基板”は、それ故、対象の層又は部分の下にある層についての要素を一般に規定するように用いられる。また、“基板”は何れかの他の基体であって、その基体の上に、層、例えば、ガラス層又は金属層が形成される、基体であることが可能である。
【００９０】
本発明の実施形態に従って、単一の磁気センサ装置２０又は複数の磁気センサ装置２０が、バイオチップ３０を形成するように、同じ基板上に統合されることが可能である。
【００９１】
本実施例に従って、第１磁場生成手段は、例えば、第１電流導体線１４ａ及び第２電流導体線１４ｂにより実施される第１及び第２電気導体を有することが可能である。また、電流導体線１４ａ、１４ｂに変わる他の手段が、外部磁場を生成するように適用されることが可能である。更に、第１磁場生成手段はまた、他の数の電気導体を有することが可能である。
【００９２】
各々の磁気センサ装置２０においては、少なくとも１つのセンサ要素１１、例えば、ＧＭＲ要素が、バイオチップ３０により統合される情報を読み出すように、それ故、例えば、標的粒子３３に引き寄せられる、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５，例えば、磁性ナノ粒子を介して標的粒子３３の有無を読み出し、それにより、標的粒子３３の密度を決定する又は推測するように、バイオチップ３０により収集された情報を読み出すように統合されることが可能である。磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、好適には、例えば、磁性粒子は、所謂、超常磁性ビーズにより実施されることが可能である。標的分子３３を選択的に結合することができる結合サイト３２はプローブ要素３４に引き寄せられる。プローブ要素３４は、基板３１の最上部に、又は、センサ表面１３に対するプローブ要素３４の結合を容易にするように、基板３１の最上部に形成される表面層、例えば、金層において付けられる。
【００９３】
本発明に従って、各々の磁気センサ装置２０は、電流線１２ａ、１２ｂにより実施されることが可能である、更なる磁場生成手段を有することが可能である。
【００９４】
バイオチップ３０、それ故、また、磁気センサ装置２０の機能については、以下で説明する。各々のプローブ要素３４は、所定の標的分子３３を結合するように、特定の種類の結合サイト３２に供給されることが可能である。検出されるようになっている標的分子３３を有する標的サンプルは、バイオチップ３０のプローブ要素３４に与えられる、又はそのプローブ要素３４を通り過ぎることが可能であり、結合サイト３２及び標的分子３３が適合する場合、それらは互いに結合する。超常磁性ビーズ１５，又はより一般的には、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトは、標的分子３３に直接に又は間接に結合されることが可能である。磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、超磁性ビーズ１５は、バイオチップ３０により収集された情報を読み出すことが可能である。
【００９５】
分子測定方法に加えてまた、より大きい部位、例えば、細胞、ウィルス、細胞又はウィルスの一部、組織抽出物等が検出されることが可能である。検出は、バイオセンサ表面に対するセンサ要素のスキャンを伴って又は伴わずに行われることが可能である。
【００９６】
測定データは、終点測定として、及び動力学的に又は継続的に信号を記録することにより、もたらされることが可能である。
【００９７】
磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、例えば、磁性粒子は、検知方法により直接、検出されることが可能である。更に、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、例えば、磁性粒子は、検出に先行して更に処理されることが可能である。更なる処理の例は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、例えば、磁性粒子の（生）化学的又は物理的特性が、検出を容易にするように変更されることである。
【００９８】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、複数の生化学的測定方法、例えば、結合／非結合測定方法、サンドイッチ測定方法、競争測定方法、変位測定方法、酵素分析方法等で用いられることが可能である。
【００９９】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、センサ多重化（即ち、異なるセンサ及びセンサ表面の並列使用）、ラベル多重化（即ち、ラベル若しくは磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの異なる種類の並列使用）及びチャンバ多重化（即ち、異なる反応チャンバの並列使用）に適切である。
【０１００】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、小さいサンプルボリュームについてポイントオブケア（ｐｏｉｎｔ−ｏｆ−ｃａｒｅ）を用いるのに迅速、ロバスト及び容易であるとして使用されることが可能である。反応チャンバは、１つ又はそれ以上の磁場生成手段及び１つ又はそれ以上の検出手段を有するコンパクトなリーダと共に用いられる使い捨てアイテムであることが可能である。また、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、自動化された高スループットの試験で用いられることが可能である。この場合、反応チャンバは、例えば、自動化機器に適合された適切なプレート又はキュベットであることが可能である。
【０１０１】
本明細書においては、磁気センサ装置について述べているが、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５の存在についての検知又は検出は、多くの方法で行うことができる。それ故、センサ要素１１は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５の存在を、センサ表面における又はセンサ表面近傍の磁性粒子を、粒子の何れかの特性に基づいて検出するように、例えば、磁気的方法、磁気抵抗、ホール、コイルにより検出することが可能であるように、何れかの適切なセンサ要素１１であることが可能である。センサ要素１１は、光学的方法、例えば、画像化、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマンスペクトル等により検出することが可能である。更に、センサ要素１１は、音響検出方法、弾性表面波、バルク音響波、生化学的結合過程により影響されるカンチレバー偏向、水晶等により検出することが可能である。更に、センサ要素１１は、電子的検出方法、例えば、導電性、インピーダンス、電流、レドックスサイクリング等により検出することが可能である。
【０１０２】
本発明に従った装置のために、好適な実施形態、特定な構造及び構成並びに材料について、上で説明しているが、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく、種々の変更及び改善が行われることが可能である。
【図１】
2010500594.tif 000003
【図２】
2010500594.tif 000004
【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
2010500594.tif 000009
【図８】
2010500594.tif 000010
【図９】
2010500594.tif 000011
【図１０】
2010500594.tif 000012
【手続補正書】
【提出日】平成21年2月20日(2009.2.20)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、磁気センサに関し、特に、磁気センサの感度領域の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの吸着に関する。本発明は、更に、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを検出する及び／又は数値化する方法に関する。本発明に従った磁気センサ装置及び方法は、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において用いられることが可能である。
【背景技術】
【０００２】
ＡＭＲ（異方性磁気抵抗）要素、ＧＭＲ（巨大磁気抵抗）要素及びＴＭＲ（トンネル磁気抵抗）要素又はホールセンサは、今日、益々重要になってきている。ハードディスクの磁気ヘッド及びＭＲＡＭ等の既知の高速アプリケーション以外の、新しい、比較的低い帯域幅におけるアプリケーションが、分子診断（ＭＤｘ）、ＩＣにおける電流検出、自動車等の分野において現れてきている。
【０００３】
そのような磁気センサを有するマイクロアレイ又はバイオチップの導入は、ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）、ＲＮＡ（リボ核酸）及びタンパク質等の生体分子の解析を革命的に変えている。そのような磁気バイオチップは、例えば、感度、特異性、組み込み、使用の容易性及びコストについて期待できる特性を有する。
【０００４】
バイオセンサチップ、生物学的マイクロチップ、遺伝子チップともいわれるバイオチップは、チップにおける適切に規定された領域に多くの異なるプローブ分子が付着している基板の最も簡単な形にあり、その領域に対して、プローブ分子が完全にマッチングする場合に、解析されるようになっている分子又は分子の一部が結合することが可能である。例えば、ＤＮＡ分子の一部は、１つの一意の相補的なＤＮＡ（ｃ−ＤＮＡ）分子の一部に結合する。結合反応の発生が、例えば、マーカー、例えば、解析されるようになっている分子に結合される蛍光マーカー又は磁性ラベルを用いて検出されることが可能である。このことは、並列して、短時間で、多数の異なる分子又は分子の一部のうちの少量を解析する能力を備えている。
【０００５】
バイオセンサにおいては、測定方法が実行される。測定方法は、複数の流体動作ステップ、即ち、物質が移動されるステップを有する。そのようなステップの例は、混合（例えば、希釈、サンプル流体へのラベル又は他の試薬の溶解、ラベリング、若しくは親和性結合）、又は、拡散が反応の律速になることを回避するための、反応表面近傍への流体の補給である。好適には、動作方法は、効果的であり、高信頼性であり、安価である。
【０００６】
１つのバイオチップについて、１０００個又はそれ以上の異なる分子の一部についての、測定方法を挙げることができる。ヒトゲノム計画等のプロジェクト並びに遺伝し及びタンパク質の機能についての追加研究の結果として、来る次の１０年間に、バイオチップを使用することにより有効になる情報の有効性が急速に高まることが予想されている。
【０００７】
例えば、超常磁性ビーズの検出に基づいて、例えば、１００個のセンサのアレイを有するバイオセンサが、液体（例えば、血液）における多数の異なる生物学的分子（例えば、タンパク質、ＤＮＡ）の濃度を同時に測定するように用いられることが可能である。このことは、決定されるべき標的分子に対して超常磁性ビーズを付着させ、適用される磁場によりこのビーズを磁化し、磁化されたビーズの磁場を検出するように、例えば、巨大磁気抵抗（ＧＭＲ）センサを用いることにより達成される。
【０００８】
図１は、例えば、国際公開第２００６／０５９２６８号パンフレット又は国際公開第２００５／０１０５４３号パンフレットに記載されている集積磁場励起による磁気抵抗センサ１０を示している。集積磁場励起は、磁場生成手段が磁気抵抗センサ１０に集積されたことを意味する。磁気抵抗センサ１０は、磁場生成手段を構成する２つの電気導体１と、磁気抵抗センサ要素を構成するＧＭＲ要素２と、を有する。磁気抵抗センサ１０の表面３においては、例えば、磁性ナノ粒子６が付着された標的分子５が結合することが可能である結合サイト４を備えている。導体１を流れる電流は、磁性ナノ粒子６を磁化する磁場を生成する。磁性ナノ粒子６は、図１における磁力線７により示される磁気モーメントｍを高める。磁気モーメントｍは、その場合、双極子磁場を生成し、その双極子磁場は、ＧＭＲ要素２の位置で面内磁場成分８を有する。従って、磁性ナノ粒子６は、導体１を流れる電流によりもたらされる磁場９を歪め、その結果、磁場Ｈｅｘｔのｘ線分と呼ばれる、ＧＭＲ要素２の感度ｘ方向における磁場成分がもたらされる。磁場Ｈｅｘｔのｘ線分は、その場合、ＧＭＲ要素２により検知され、磁気抵抗センサ１０の表面３に存在する磁性ナノ粒子６の数Ｎｎｐと導体の電流の大きさとに依存する。
【０００９】
図２は、従来技術に従ったセンサ装置１０の断面図である。その装置は、ＧＭＲセンサ要素２及び２つの導体１を有する。電流が導体１を流れるとき、磁性粒子６は、導体１の上の位置のセンサ表面３の方に引き寄せされる。
【００１０】
図３は、１００μｍの長さｌ、及びＩｗｉｒｅ，ｌ＝８０ｍＡｐｐ、Ｉｗｉｒｅ，２＝８０ｍＡｐｐ及びＩｓｅｎｓｅ＝２．４ｍＡｐｐについてＳＧＭＲ＝０．００３Ωｍ／Ａを有するＧＭＲセンサ要素２について、２００ｎｍのＡｄｅｍｔｅｃｈ粒子の場合の、センサ表面における磁性粒子のｘ位置の関数として磁性粒子毎のＧＭＲセンサ要素２の信号を示している。０．００４５乃至０．００６μＶ／粒子の範囲内の最も高い信号を有するＧＭＲセンサ要素２がＧＭＲセンサ要素２のエッジにおいて、そしてＧＭＲセンサ要素２と導体１との間で得られることが、この図から理解できる。図３における破線は、約２．８ｎＶ／粒子であるＧＭＲセンサ要素２により測定された平均信号を示している。
【００１１】
磁性粒子６は、ＧＭＲセンサ要素２の感度が最大である位置と異なるセンサ表面３における位置に引き寄せされる。それ故、ＧＭＲセンサ要素２の全能力を用いることができない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０５９２６８号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００５／０１０５４３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明の目的は、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置を用いてサンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを検出及び／数値化する良好な磁気センサ装置及び方法を提供することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置及び方法は、良好な感度を示し、サンプル流体内の少量の標的部位を検出及び／又は数値化するように用いられることが可能である。
【００１５】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置及び方法は、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において用いられることが可能である。
【００１６】
上記目的は、本発明に従った装置及び方法により達成することができる。本発明の特定の特徴は、磁場生成手段とセンサ要素との間の間隔が、最小特徴サイズ、即ち、同じ面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さく、例えば、任意の重なり合いに対して２μｍより小さく、その間隔は、センサ要素の面に対する第１磁場生成手段の通常の投影により規定されるセンサ要素と磁場生成手段との間の距離である。
【００１７】
本発明の特定の及び好適な特徴については、同時提出の特許請求の範囲における独立請求項及び従属請求項に記載している。従属請求項における特徴は、その請求項に明確に記載しているのみならず、独立請求項の特徴及び他の従属請求項の特徴と適宜に組み合わせることが可能である。
【００１８】
第１特徴において、本発明は、表面を有する磁気センサ装置であって：
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在を検知する少なくとも１つのセンサ要素であって、該少なくとも１つのセンサ要素は第１平面（又は、より適切には、前記第１平面を有する第１プレーナ層）内にある、センサ要素；
−  第１磁場を生成する第１磁場生成手段であって、第１磁場は、センサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せるためのものである、第１磁場生成手段；及び
−  第２磁場を生成する第２磁場生成手段であって、第２磁場は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化するためのものである、第２磁場生成手段；
を有する磁気センサ装置であり、
第１磁場生成手段は、第１平面と異なり、その第１平面と実質的に平行である第２平面（又は、より適切には、前記第２平面を有する第２プレーナ層）内にあり；
第１磁場生成手段とセンサ要素との間の間隔は任意の重なり合いに対して２μｍより小さく、特に１μｍより小さく、その間隔は、第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直である方向に従ってセンサ要素の平面に対する第１磁場生成手段の投影により規定されるセンサ要素と第１磁場生成手段との間の距離である；
磁気センサ装置を提供する。
【００１９】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置の有利点は、センサ表面に、磁性オブジェクト又な磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子についての第１磁場生成手段が、サンプル流体から静電気的に絶縁され、磁気センサ装置の最も感度の高い位置に対して、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子を引き寄せる可能性を提供することができることである。
【００２０】
本発明の最も好適な実施形態に従って、第１磁場生成手段は、第１平面とセンサ表面との間に位置付けられることが可能である。
【００２１】
その実施形態の有利点は、第１磁場生成手段がセンサ表面に近接して位置付けられ、それ故、低い電流が、センサ表面に対して、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子を引き寄せるに十分に高い磁場を生成するための第１磁場生成手段を流れるようになっていることである。
【００２２】
第１磁場は第１周波数及び第１位相を有することが可能であり、第２磁場は第２周波数及び第２位相を有することが可能である。
【００２３】
本発明の実施形態に従って、第１周波数は第２周波数と異なることが可能であり、及び／又は第１位相は第２位相と異なることが可能である。
【００２４】
その実施形態の有利点は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子の引き寄せ、検出及び数値化が同時に実行されることが可能であることである。
【００２５】
本発明の実施形態に従って、第１磁場生成手段は、センサ要素との重なり合いを有することが可能であり、その重なり合いは、第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直である方向におけるセンサ要素に対する第１磁場生成手段の投影により規定されるものである。その重なり合いは、０μｍ乃至１μｍ、又は０μｍ乃至０．５μｍの範囲内にあることが可能である。
【００２６】
本発明の他の実施形態に従って、第１磁場生成手段及びセンサ要素は重なり合いを示すことが可能である。その場合、第１磁場生成手段とセンサ要素との間の距離は、サンプル平面内にある特徴間の間隔についての最小特徴サイズ又は最小処理限界より小さいことが可能であり、そのことは、約２μｍの今日の技術に従っているものである。好適には、第１磁場生成手段とセンサ要素との間の距離は１μｍより小さいことが可能である。
【００２７】
本発明の実施形態に従って、第１磁場生成手段及び第２磁場生成手段は、同じ結合磁場生成手段に統合されることが可能である。
【００２８】
その実施形態の有利点は、センサ要素がセンサチップにおいて繰り返されるとき、換言すれば、磁気センサ装置が複数の磁気センサ装置を有するとき、複数のセンサ要素は互いに近接して位置付けられることが可能であり、それ故、磁気センサ装置は、粒子の結合及び測定についてかなり感度の高い領域を有することが可能である。これは、磁気センサ装置の感度を更に高めることを可能にする。
【００２９】
本発明の実施形態に従って、第２磁場生成手段は、少なくとも１つのセンサ要素と同じ第１平面内にあることが可能である。
【００３０】
上記の実施形態に従って、第１磁場生成手段及び第２磁場生成手段は互いに異なることが可能である。その実施形態の有利点は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子の動作又は引き寄せ及び検出／数値化は分離することができることである。磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子の引き寄せ及び検出は、別個の磁場生成手段により行うことが可能であるため、引き寄せ及び検出は同時に実行されることが可能である。その場合、第１磁場生成手段は、センサ表面の方に、第１磁場生成オブジェクト、例えば、磁性粒子を引き寄せる第１周波数を有する第１磁場を生成することが可能であり、第２磁場生成手段は、磁化可能オブジェクト、例えば、磁性粒子を検出する第２周波数を有する第１磁場を生成することが可能であり、それらの磁性粒子はセンサ表面に結合し、第２周波数は第１周波数と異なっている。
【００３１】
磁気センサ装置は、本発明の実施形態に従って、第１平面及び第２平面に対して実質的に平行である第３平面内にある第３磁場生成手段を更に有し、第３平面は、センサ表面と第３平面との間の距離はセンサ表面と第２平面との間の距離より大きいように位置付けられる。
【００３２】
この実施形態の有利点は、磁気的クロストークがその点で減少されることが可能であることである。
【００３３】
本発明の実施形態に従って、第２磁場生成手段は、オンチップ又は集積磁場生成手段であることが可能である。本発明の他の実施形態に従って、第２磁場生成手段は、オフチップ又は外部磁場生成手段であることが可能である。
【００３４】
本発明の第２特徴においては、本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁気センサ装置を有するバイオチップを提供することが可能である。
【００３５】
本発明はまた、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置を使用する。
【００３６】
本発明はまた、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、本発明の実施形態に従ったバイオチップを使用する。
【００３７】
本発明の更なる特徴においては、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を決定する方法であって：
−  本発明の実施形態に従った磁気センサ装置の表面にサンプル流体を供給する段階；
−  センサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せる第１周波数を有する第１磁場を適用する段階；
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２周波数を有する第２磁場を適用する段階であって、第２周波数は第１周波数と異なり、又は第２位相は第１位相と異なる、段階；
−  少なくとも１つのセンサ要素の感度層における磁場を測定する段階；
−  測定された磁場において、周波数に基づいて、第１磁場から生じた第１成分と第２磁場から生じた第２成分とを区別する段階；並びに
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を第２成分から決定する段階；
を有する方法を提供する。
【００３８】
本発明はまた、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化オブジェクトの存在又は量を決定する方法であって：
−  本発明の実施形態に従った磁気センサ装置の表面にサンプル流体を供給する段階；
−  センサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せる第１周波数及び第１位相を有する第１磁場を適用する段階；
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２周波数及び第２位相を有する第２磁場を適用する段階であって、第２周波数は第１周波数と異なり、又は第２位相は第１位相と異なる、段階；
−  少なくとも１つのセンサ要素の感度層における磁場を測定する段階；
−  測定された磁場において、周波数及び／又は位相に基づいて、第１磁場から生じた第１成分と第２磁場から生じた第２成分とを区別する段階；並びに
−  磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を第２成分から決定する段階；
を有する方法を提供する。
【００３９】
本発明の好適な実施形態に従って、第１磁場の適用及び第２磁場の適用は同時に実行されることが可能である。
【００４０】
本発明の更なる特徴においては、分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において本発明の実施形態に従ったサンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化オブジェクトの存在及び／又は量を決定する方法を用いることが提供される。
【００４１】
本発明の上記の及び他の特徴、側面及び有利点については、添付図を参照して、以下に詳述するが、それらは本発明の原理を示す例としてのものである。以下の説明は、本発明の範囲から逸脱することなく、単なる例示として与えられるものである。
【図面の簡単な説明】
【００４２】
【図１】磁気抵抗センサの動作原理を示す図である。
【図２】従来技術のセンサ装置を示す図である。
【図３】図２に示すセンサについてのセンサ表面における磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトのｘ方向の関数として、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト当たりのＧＭＲセンサ要素の信号を示す図である。
【図４】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図５】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図６】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図７】ｘ方向の関数として図６の磁気センサ装置の感度を示す図である。
【図８】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図９】本発明の実施形態に従ったセンサ装置を示す図である。
【図１０】本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁性センサ装置を有するバイオチップを示す図である。
【発明を実施するための形態】
【００４３】
異なる図における同じ参照番号は同様の又は類似する要素を表している。
【００４４】
本発明については、特定の実施形態に関連付けて及び特定の図を参照して説明されているが、本発明は、それらの実施形態及び図に対して制限されるのではなく、特許請求の範囲のみにより制限されるものである。図は、単に模式的であり、制限されるものではない。図においては、要素の一部の大きさは誇張して描かれていて、例示目的であり、大きさ通りに描かれてはいない。用語“を有する”が本明細書及び特許請求の範囲において用いられている場合、他の要素又はステップを排除するものではない。名詞の単数表現のときに、不制限的な又は制限的な物体が用いられる場合、特に但し書きがない限り、その名詞の複数の存在を排除するものではない。
【００４５】
更に、本明細書及び特許請求の範囲における用語、第１、第２、第３等は、類似する要素を表すために用いられ、連続的な又は順を追った順序を表すために必ずしも用いられるものではない。そのように用いられるそれらの用語は、適切な環境下で交換可能であり、本明細書で記載されている本発明の実施形態は、本明細書で記載されている又は図示されている順序以外の順序で動作されることが可能である。
【００４６】
更に、本明細書及び特許請求の範囲における用語は、記述目的で用いられ、相対的な位置を表すために用いられていない。そのように用いられている用語は、適切な環境下で交換可能であり、本明細書で記載されている本発明の実施形態は、本明細書で記載されている又は図示されている順序以外の方向に動作されることが可能である。
【００４７】
特許請求の範囲で用いられている用語“を有する”は、列挙されている手段に対して制限されるとして解釈されるべきでなく、他の要素又はステップを排除するものではない。従って、記載している１つ又はそれ以上の特徴、ステップ、構成要素は、１つ又はそれ以上の特徴、ステップ、構成要素又はそれらの群の存在又は付加のことをいうが、それらを除外するのではないと解釈される必要がある。それ故、記載“手段Ａ及びＢを有する装置”の範囲は、構成要素Ａ及びＢのみを有する装置に限定されるものではない。本発明に関連して、装置の関連する構成要素はＡ及びＢのみであることを意味する。
【００４８】
本発明は、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を決定する磁気センサ装置及び方法を提供する。
【００４９】
第１特徴においては、本発明は、第１平面内にある少なくとも１つのセンサ要素と、第１磁場を生成する第１磁場生成手段であって、第１磁場はセンサ表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを吸着する、第１磁場生成手段と、第２磁場を生成する第２磁場生成手段であって、第２磁場は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化し、換言して、少なくとも１つのセンサ要素の感度方向において磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの磁気モーメントにより生成される双極子磁場を方向付ける、第２磁場生成手段と、を有する磁気センサ装置を提供する。第１磁場生成手段は、第１平面と異なる第２平面内にあり、第１平面と略平行である。本発明に従って、第１磁場生成手段とセンサ要素との間の間隔は、最小特徴サイズより小さい、即ち、同じ平面にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さい。その間隔は、第１磁場生成手段と、第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直な方向に従ってセンサ要素の平面に対して第１磁場生成手段の投影により記載されるセンサ要素と第１磁場生成手段との間の距離を意味する。
【００５０】
本発明の最も好適な実施形態に従って、第１磁場生成手段は、第１平面とセンサ表面との間に位置付けられることが可能である。上記の実施形態に従って、第１磁場生成手段及び第２磁場生成手段は互いに異なっている。その有利点は、磁気粒子等の磁化可能オブジェクトの動作又は吸着及び測定が分離されている（以下を参照されたい）ことである。
【００５１】
第２磁場生成手段は、実施形態に従って、オンチップ又は集積磁場生成手段であることが可能であり、他の実施形態に従って、オフチップ又は外部磁場発生手段であることが可能である。
【００５２】
本発明に従った磁気センサ装置は、例えば、サンプル流体内に存在する標的部位を検出する及び／又は数値化するように用いられる、そして磁性オブジェクト及び／又は磁化可能オブジェクトをレベル付けされることが可能である。ターゲット部位は、分子種、細胞断片、ウィルス等を有することが可能である。
【００５３】
磁気センサ装置の表面は、特定の分子を付着させるようにデザインされたコーティングにより改善されることが可能であり、又はその表面に分子を付着させることにより改善されることが可能であり、そのことは、サンプル流体内に存在する標的部位に結合するのに適する。そのような部位又は分子については、当業者は知っていて、相補ＤＮＡ、抗体、アンチセンスＲＮＡ等を有することが可能である。そのような分子は、スペーサ分子又はリンカ分子によりその表面に付着されることが可能である。センサ装置の表面はまた、有機体（ウィルス又は細胞）若しくは有機体の一部（例えば、組織の一部、細胞の一部、細胞膜）の形にある分子を備えることが可能である。生物学的結合を有する表面は、センサチップとの直接接触状態にあることが可能であるが、結合表面とセンサチップとの間のギャップがまた、存在する可能性がある。例えば、結合表面は、シリコン、ガラス、プラスチック等においてマイクロチャネルを有する左右方向流材料又は流通材料であることが可能である。結合表面は、センサチップの表面に対して平行であることが可能である。代替として、結合表面は、センサチップの表面に対してある角度にある、例えば、その表面に対して垂直であることが可能である。
【００５４】
本発明においては、ＧＭＲ要素に基づく磁気センサ装置について更に記載されている。しかしながら、これは、何れにしても本発明を制限するものではない。本発明は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、粒子の何れかの特徴に基づくセンサ表面における又はセンサ表面近傍における磁気ナノ粒子の存在を検出する、又はその磁気ナノ粒子の量を決定するのに適する何れかのセンサ要素を有するセンサ装置に適用されることが可能である。例えば、ナノ粒子の検出は、何れかの適切な手段、例えば、磁気的方法（磁気感度センサ要素、ホールセンサ、コイル）、光学的方法（例えば、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマン等の画像化）、音響検出方法（例えば、表面導波路、バルク音響波、ブルク音響波、カンチレバー、水晶等）、電子的検出方法（例えば、導電性、インピーダンス、電流、レドックスサイクリング等）等により行われることが可能である。
【００５５】
更に、本発明においては、磁性粒子である磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトについて記載されている。用語“磁性粒子”は、例えば、強磁性、常磁性、超常磁性粒子、例えば、磁性球体、磁性ロッド、一連の磁性粒子、例えば磁気活性及び光活性材料を有する粒子等の複合化粒子、非磁性体マトリクス内部の磁性材料等の何れかの種類の磁性粒子を有するように、広く解釈されるべきである。好適には、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトは、高速磁気緩和時間を有する微細な強磁性粒子を有する、及びクラスター化について低リスクを有する強磁性粒子であることが可能である。また、ここで用いている用語は、単に説明を容易にするために用いられ、何れにしても、本発明を制限するものではない。
【００５６】
図４に示す本発明の第１実施形態に従って、磁気センサ装置２０は、少なくとも１つのＧＭＲセンサ要素１１と、磁気センサ装置２０の表面１３に磁性粒子を付着させるための第１磁場生成手段１２と、磁性粒子を磁化するための、換言すれば、少なくとも１つのセンサ要素の感度方向への磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの磁気モーメントにより生成される双極子磁場を方向付けるための手段と、を有する。第２磁場生成手段１４は、図４に示している実施例に従って、第１電流線１４ａ及び第２電流線１４ｂにより実施されることが可能である。
【００５７】
第１実施形態に従って、ＧＭＲセンサ要素１１及び第２磁場発生手段１４は第１平面内にあることが可能であり、センサ装置２０の表面は第２平面内にあることが可能であり、第１平面及び第２平面は互いに異なり、互いに実質的に平行である。第１磁場生成手段１２は、第１平面及び第２平面に対して実質的に平行である第３平面であることが可能である。最も好適には、そして図４に示すように、第１磁場生成手段１２は、第１平面と第２平面との間に位置付けられることが可能である。第１磁場生成手段１２は、図４に示す実施例に従って、第１電流線１２ａ及び第２電流線１２ｂにより構成されることが可能である。第１電流線１２ａは、ＧＭＲセンサ要素１１の第１側に位置付けられることが可能であり、第２電流線１２ｂは、ＧＭＲセンサ要素１１の第２側に位置付けられることが可能であり、第１側及び第２側は互いに対向していることが可能である。
【００５８】
図４に示すように、本発明の好適な実施形態に従って、第１電流線１２ａ及び第２電流線１２ｂの各々は、ＧＭＲセンサ要素１１との重なり合い“Ｏ”を示し、その重なり合い“Ｏ”は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従ってＧＭＲセンサ要素１１の第１側センサ要素１１に対して電流線１２ａ、１２ｂの投影により規定されている。重なり合い“Ｏ”は、好適には、０μｍ乃至１μｍ、又は０μｍ乃至０．５μｍの範囲内にあることが可能である。
【００５９】
本発明の他の実施形態に従って、電流線１２ａ、１２ｂは、“Ｏ”がＧＭＲセンサ要素１１と重なり合いを有さないことを示している。この場合、電流線１２ａ、１２ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の間隔は、好適には、０乃至最小の特徴の大きさの範囲内に、即ち、今日の技術に従って、約２μｍである、同じ平面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界内にあることが可能である。
【００６０】
その間隔は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従って、ＧＭＲセンサ要素１１の平面に対する電流線１２ａ、１２ｂの投影により規定されたＧＭＲセンサ要素と電流線１２ａ、１２ｂとの間の距離ｄにより決定される。
【００６１】
従って、一般に、本発明に従って、電流線１２ａ、１２ｂを与える実施例における第１磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、最小特徴サイズ、即ち、同じ平面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さい。センサ装置の製造のための今日の処理方法に従って、約２μｍである最小間隔が得られる。好適には、電流線１２ａ、１２ｂを与える実施例における第１磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、できるだけ小さく、好適には、２μｍより小さく、最も好適には、１μｍより小さい。
【００６２】
本発明に従って、第１磁場生成手段１２及び第３磁場生成手段１４は、同時に又は別個にアクティブにされる又は駆動されることが可能である。
【００６３】
電流線１２ａ、１２ｂを与える実施例において、第１磁場生成手段が駆動されるとき、第１磁場が生成され、磁性粒子が、第１磁場によりセンサ表面１３の方に引き寄せられる。センサ表面１３の方に引き寄せられる磁性粒子の少なくとも一部は、センサ表面１３に存在する結合サイトに結合されることが可能である。“結合”フェーズにおいて、磁性粒子は、センサ表面１３における捕捉領域又は結合領域、即ち、少なくとも１つのセンサ要素１１、例えば、磁気センサによる高検出感度及び高生物学的結合特異性を有する領域に対する好ましい（生）化学的結合の発生を最適化するように、結合表面に対してかなり近接するように移動される。結合処理を最適化するように、ビーズが結合に対して近接するときに特定の生物学的結合速度及び接触時間（個々のビーズが結合表面と接触している全時間）を最大化するように、接触効率を高くする必要がある。
【００６４】
電流線１４ａ、１４ｂを与える実施例において第２磁場生成手段が駆動されるとき、電流線１４ａ、１４ｂを流れる電流は、センサ表面１３に存在する磁性粒子を磁化する第２磁場を生成する。磁性粒子は、それにより、磁気モーメントｍを生成する。磁気モーメントｍは、その場合、双極子磁場を生成し、その双極子磁場は、センサ要素１１の位置において面内磁場成分を有する。従って、磁性粒子は、第２磁場生成手段１４を流れる電流により生じる第２磁場を歪め、その結果、センサ要素１１の感度ｘ方向における磁場成分が得られる。そのようにして、磁性粒子は検出される及び／又は数値化されることが可能である。
【００６５】
電流線１２ａ、１２ｂの少なくとも１つをＤＣ電流及び／又はＡＣ電流を流すことによる、電流線１２ａ、１２ｂの位置、又はより一般的には、第１磁場生成手段１２の位置のために、磁性粒子は、図３に示すように、ＧＭＲセンサ要素１１のエッジに及び電流線１２ａ、１２ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間に位置付けられている磁気センサ装置２０の表面２３における最も感度の高い領域に付着されることが可能である。
【００６６】
この有利点は、センサ表面１３に磁性粒子を付着させるための第１磁場生成手段１２が、サンプル流体から静電気的に絶縁されていて、それ故、電気化学的反応は回避され、磁気センサ装置２０の最も感度の高い位置に磁性粒子を引き寄せる高可能性を提供することができる。
【００６７】
磁性粒子は、磁気センサ装置２０における最も感度が高い領域の方に引き寄せられるため、４乃至６ｎＶ／粒子の範囲内の高い平均信号及び異なる粒子からもたらされる信号の低位置依存性変化を得ることが可能であり、それ故、磁性粒子の低濃度が測定されることが可能である。
【００６８】
本発明の第１実施形態に従った磁性粒子２０の他の有利点は、磁性粒子の吸着及び検出が同時に且つ別個に行われることである。
【００６９】
磁性粒子の引き寄せ及び検出が同時に実行されるとき、第１磁場生成手段１２は、センサ表面１３の方に磁性粒子を引き寄せるように第１周波数及び／又は位相を有する第１磁場を生成することが可能であり、第２磁場生成手段１４は、センサ表面１３に結合された磁性粒子を磁化するように第２周波数及び／又は位相を有する第２磁場を生成することが可能であり、第２周波数は第１周波数と異なり、及び／又は第２位相は第１位相所となる。ＧＭＲセンサ要素１１の感度層において得られた磁場を測定し、第１磁場から生じる第１成分と第２磁場から生じる第２成分との間の得られた磁場において、測定された信号の周波数及び／又は位相に基づいて区別することにより、センサ表面１３における磁性粒子の存在及び／又は量が、第２成分から正確に決定されることが可能である。本発明の第２実施形態に従って、第１磁場生成手段１２及び第２磁場生成手段１４は１つの磁場生成手段に統合されることが可能であり、その統合された磁場生成手段は、更なる説明において、結合磁場生成手段１９と呼ばれている。換言すれば、結合磁場生成手段１９は、センサ表面１３の方に磁性粒子を引き寄せる機能、及びセンサ表面１３に結合された磁性粒子を磁化する機能の両方を有することが可能である。また、ＧＭＲセンサ要素１１は第１平面内にあり、結合磁場生成手段１９は第２平面内にあり、第２平面は第１平面と実質的に平行であり、第１平面とは異なっている。最も好適には、結合磁場生成手段１９は、第１平面と第２平面１３との間に位置付けられることが可能である。結合磁場生成手段１９は、第２実施形態に従って、磁気センサ装置２０を示す図５及び６に示しているように、電流線１９ａ、１９ｂにより実施されることが可能である。
【００７０】
結合磁場生成手段は、電流線１９ａ、１９ｂにより実施されることが可能である。図５に示している実施例においては、重なり合い“Ｏ”が、電流線１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間に存在し、その重なり合い“Ｏ”は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従ってＧＭＲセンサ要素１１への電流線１９ａ、１９ｂの投影により規定される。重なり合い“Ｏ”は、好適には、０μｍ乃至１μｍ、又は０μｍ乃至０．５μｍの範囲内にあることが可能である。
【００７１】
本発明の他の実施形態に従って、図６に示すように、電流線１９ａ、１９ｂは、ＧＭＲセンサ要素１１との重なり合い“Ｏ”を有しないように示されている。その場合、電流線１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の間隔は、好適には０（図６を参照されたい）と最小特徴サイズとの範囲内に、即ち、同じ平面内にある特徴間の間隔についての最小処理限界の範囲内にある。その間隔は、第１、第２及び第３平面に対して実質的に垂直な方向に従ってＧＭＲセンサ要素１１の面への電流線１９ａ、１９ｂの投影により規定されるＧＭＲセンサ要素１１と電流線１９ａ、１９ｂとの間の距離ｄにより規定される。
【００７２】
従って、一般に、本発明に従って、電流線１９ａ、１９ｂを与える実施例における結合磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、最小特徴サイズより小さく、即ち、同じ平面にある特徴間の間隔についての最小処理限界より小さい。センサ装置を製造する従来の処理方法に従って、約２μｍの最小間隔を得ることが可能である。好適には、電流線１９ａ、１９ｂを与える実施例における結合磁場生成手段と、ＧＭＲセンサ要素１１を与える実施例におけるセンサ要素との間の間隔は、できるだけ小さく、好適には、２μｍより小さく、最も好適には、１μｍより小さい。
【００７３】
図７は、センサ表面１３における磁性粒子１５のｘ位置の関数として、本発明の第２実施形態に従った磁気センサ装置２０についてのセンサ感度を示している。また、電流線１９ａ、１９ｂの位置のために、又はより一般的には、電流線１９ａ、１９ｂの少なくとも１つをＤＣ電流及び／又はＡＣ電流を流すことによる、結合磁場生成手段１９の位置のために、磁性粒子１５は、電流線１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の、図３に示しているような、ＧＭＲセンサ要素１１のエッジに位置付けられた磁気センサ装置２０の表面１３における最も感度の高い領域に引き寄せられることが可能である。電流線１９ａ、１９ｂを流れるＤＣ電流及び／又はＡＣ電流により生成される同じ磁場は、第１実施形態において説明しているのと同様の方法で、磁性粒子１５を検出する及び／又は数値化するように用いられることが可能である。
【００７４】
センサ表面１３の方への磁性粒子１５の引き寄せの間、ＧＭＲセンサ要素１１の感度方向において成分を有する電流線１９ａ、１９ｂにより大きい磁場が生成されることが可能である。従って、好適には、非平行電流が、磁性粒子１５の引き寄せの間、ＧＭＲセンサ要素１１の感度方向における磁場成分キャンセルするように、電流線１９ａ、１９ｂ流されることが可能である。
【００７５】
その有利点は、センサ表面１３の方に磁性粒子１５を引き寄せる第１磁場生成手段１２が、サンプル流体から静電気的に絶縁され、磁気センサ装置２０の最も高感度な位置の方に磁性粒子１５を引き寄せる高確率を提供する。従って、磁気センサ装置２０の高い感度が得られる。
【００７６】
本発明の第２実施形態に従って磁気センサ装置２０の更なる有利点は、磁気センサ装置２０が２つ以上のＧＭＲセンサ要素１１を有し、異なるＧＭＲセンサ要素は、互いに近接して位置付けられることが可能であり、唯一の制約は、同じ平面における特徴間の間隔についての最小特徴サイズ又は最小処理限界であり、それは、従来の処理について、約２μｍである。そのようにして、従来技術と比べて、１つの基板においてより多くのセンサ要素を備えることを可能にし、従って、磁気センサ装置２０の感度を再び改善することができる、より感度の高い領域を磁気センサ装置２０に備えることが可能である。
【００７７】
第２実施形態に従った磁気センサ装置２０は、ＧＭＲセンサ要素１１を局所的にオーバーロードする、電流ワイヤ１９ａ、１９ｂとＧＭＲセンサ要素１１との間の磁場のクロストークを示す不利点を有する。
【００７８】
従って、本発明の第３実施形態に従って、磁気センサ装置２０は、第１、第２及び第３平面と異なり、それらの平面と実質的に平行である第４平面内に位置付けられ、センサ平面１３と第４平面との間の距離がセンサ表面１３と第１平面との間の距離より大きいように位置付けられた、第３磁場生成手段１７を更に有することが可能である。この実施形態に従って、磁気センサ装置２０は、２つの部分、即ち、電流線１９ａ、１９ｂ及びＧＭＲセンサ要素１１（図８を参照されたい）又は第１及び第２磁場生成手段１２、１４並びにＧＭＲセンサ要素１１により実施される結合磁場生成手段を有する第１部分と、第３磁場生成手段１７を有し、信号処理層１８と呼ばれる第２部分と、を有することが可能である。
【００７９】
第３磁場生成手段１７は電流線１７ａ、１７ｂにより実施されることが可能である。第３磁場生成手段１７は、ＧＭＲセンサ要素１１における電流線１９ａ、１９ｂによりもたらされる磁気的クロストークを補償するように用いられることが可能である。好適には、与えられた実施例において、結合磁場生成手段１９を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離は、第３磁場生成手段１７を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離に等しいことが可能である。この場合、磁気的クロストークは、結合磁場生成手段を構成する電流線１９ａ、１９ｂを流れる電流と、第３磁場生成手段を構成する電流線１７ａ、１７ｂを流れる同じ電流を与えることによりキャンセルされることが可能である。
【００８０】
しかしながら、他の実施形態に従って、与えられた実施形態において、結合磁場生成手段１９を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離は、第３磁場生成手段１７を有する平面とＧＭＲセンサ要素１１を有する平面との間の距離と異なる、即ち、その距離より小さい又は大きいことが可能である。この場合、結合磁場生成手段を構成する電流線１９ａ、１９ｂを流れるよりより低い又はより高い電流が、第３磁場生成手段を構成する電流線１７ａ、１７ｂを流されることが可能である。
【００８１】
本発明の第３実施形態に従って、磁気的クロストークが、ＧＭＲセンサ要素１１の感度層における全ての位置においてもたらされる可能性がある。
【００８２】
第３実施形態に従った装置２０においては、センサの周囲の磁場は、第３磁場生成手段１７の寄与により、約１．５倍に高くなることが可能である。
【００８３】
また、磁気センサ装置２０が２つ以上のＧＭＲセンサ要素１１を有するとき、異なるＧＭＲセンサ要素１１は互いに近接して位置付けられることが可能であり、唯一の制約は、同じ平面内の特徴間の間隔についての最小特徴サイズ又は最小処理限界であり、それは従来の処理については約２μｍである。その場合、従来の装置に比べて１つのセンサチップにおいてより多いセンサ要素１１を備えることが可能であり、それ故、磁気センサ装置２０の感度をまた、高くすることができる、より感度の高い領域を磁気センサ装置２０に備えることが可能である。
【００８４】
本発明はまた、第２特徴において、上記の実施形態に従って磁気センサ装置２０を用いることにより、サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５の存在及び／又は量を決定する方法を提供する。
【００８５】
第１ステップにおいて、その方法は、センサ表面にサンプル流体を供給するステップを有する。次に、第１磁場生成手段１２により生成された第１磁場が、センサ表面１３の方に磁性粒子１５を引き寄せるように適用され、第１磁場は第１周波数及び／又は第１位相を有する。続いて、第２磁場が磁性粒子１５を磁化するように適用され、第２磁場は、第１周波数と異なる第２周波数及び／又は第１位相と異なる第２位相を有する。更なるステップにおいては、少なくとも１つのセンサ要素１１の感度層における磁場が測定され、その磁場は、第１磁場から生じる第１成分及び第２磁場から生じる第２成分を有する。第２磁場から、即ち、磁性粒子１５を磁化させる磁場からもたらされる成分のみが、センサ表面１３に存在する磁性粒子１５の存在及び／又は量についての情報を与える。従って、本発明に従った方法の次のステップは、第１磁場から生じる第１成分と第２磁場から生じる第２成分との間において、測定された信号における周波数及び／又は位相に基づいて、区別される測定された磁場におけるものである。
【００８６】
例えば、磁性粒子１５の引き寄せは、例えば、２ＭＨｚの周波数を有する第１磁場により実行されることが可能であり、磁性粒子１５の磁化は、例えば、１ＭＨｚの周波数を有する磁場により実行されることが可能である。ＧＭＲセンサ要素１１の感度層における
磁場を測定した後、２ＭＨｚにおける成分は、例えば、フィルタリングにより得られた信号から除去されることが可能である。そのようにして、得られた信号は、センサ表面１３に存在する磁性粒子１５の存在及び／又は量を表す。
【００８７】
本発明の実施形態に従って、第１磁場は第１位相を有することが可能であり、第２磁場は、第１位相と異なる第２位相を有することが可能である。その場合、第１磁場から生じる第１成分と第２磁場から生じる第２成分との区別はそれらの位相に基づくことが可能である。
【００８８】
例えば、第１磁場の第１位相は、所定の位置において又は直交変調において、第２磁場の第２位相に対して、例えば、９０°シフトされることが可能である。
【００８９】
好適には、第１磁場及び第２磁場を適用することが同時に実行されることが可能である。
【００９０】
他の特徴においては、本発明はまた、本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁気センサ装置２０を有するバイオチップ３０を提供する。図１０は、本発明の実施形態に従ったバイオチップ３０を示している。バイオチップ３０は、基板３１において統合された本発明の実施形態に従った少なくとも１つの磁気センサ装置２０を有することが可能である。用語“基板”は、用いられることが可能である、又はその上に装置、回路又はエピタキシャル層を形成することが可能である何れかの下地材料を有するものである。用語“基板”は、ドーピングされたシリコン、ガリウム砒素（ＧａＡｓ）、ガリウム砒素燐（ＧａＡｓＰ）、インジウム燐（ＩｎＰ）、ゲルマニウム（Ｇｅ）又はシリコンゲルマニウム（ＳｉＧｅ）基板等の半導体基板を含むことが可能である。“基板”は、例えば、半導体基板部分に加えて、ＳｉＯ２層又はＳｉ３Ｎ４層等の絶縁層を有することが可能である。それ故、用語“基板”はまた、ガラス、プラスチック、セラミック、ＳＯＧ（Ｓｉｌｉｃｏｎ  Ｏｎ  Ｇｌａｓｓ）、サファイヤ基板上のシリコンを含むことが可能である。用語“基板”は、それ故、対象の層又は部分の下にある層についての要素を一般に規定するように用いられる。また、“基板”は何れかの他の基体であって、その基体の上に、層、例えば、ガラス層又は金属層が形成される、基体であることが可能である。
【００９１】
本発明の実施形態に従って、単一の磁気センサ装置２０又は複数の磁気センサ装置２０が、バイオチップ３０を形成するように、同じ基板上に統合されることが可能である。
【００９２】
本実施例に従って、第１磁場生成手段は、例えば、第１電流導体線１４ａ及び第２電流導体線１４ｂにより実施される第１及び第２電気導体を有することが可能である。また、電流導体線１４ａ、１４ｂに変わる他の手段が、外部磁場を生成するように適用されることが可能である。更に、第１磁場生成手段はまた、他の数の電気導体を有することが可能である。
【００９３】
各々の磁気センサ装置２０においては、少なくとも１つのセンサ要素１１、例えば、ＧＭＲ要素が、バイオチップ３０により統合される情報を読み出すように、それ故、例えば、標的粒子３３に引き寄せられる、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５，例えば、磁性ナノ粒子を介して標的粒子３３の有無を読み出し、それにより、標的粒子３３の密度を決定する又は推測するように、バイオチップ３０により収集された情報を読み出すように統合されることが可能である。磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、好適には、例えば、磁性粒子は、所謂、超常磁性ビーズにより実施されることが可能である。標的分子３３を選択的に結合することができる結合サイト３２はプローブ要素３４に引き寄せられる。プローブ要素３４は、基板３１の最上部に、又は、センサ表面１３に対するプローブ要素３４の結合を容易にするように、基板３１の最上部に形成される表面層、例えば、金層において付けられる。
【００９４】
本発明に従って、各々の磁気センサ装置２０は、電流線１２ａ、１２ｂにより実施されることが可能である、更なる磁場生成手段を有することが可能である。
【００９５】
バイオチップ３０、それ故、また、磁気センサ装置２０の機能については、以下で説明する。各々のプローブ要素３４は、所定の標的分子３３を結合するように、特定の種類の結合サイト３２に供給されることが可能である。検出されるようになっている標的分子３３を有する標的サンプルは、バイオチップ３０のプローブ要素３４に与えられる、又はそのプローブ要素３４を通り過ぎることが可能であり、結合サイト３２及び標的分子３３が適合する場合、それらは互いに結合する。超常磁性ビーズ１５，又はより一般的には、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトは、標的分子３３に直接に又は間接に結合されることが可能である。磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト、例えば、超磁性ビーズ１５は、バイオチップ３０により収集された情報を読み出すことが可能である。
【００９６】
分子測定方法に加えてまた、より大きい部位、例えば、細胞、ウィルス、細胞又はウィルスの一部、組織抽出物等が検出されることが可能である。検出は、バイオセンサ表面に対するセンサ要素のスキャンを伴って又は伴わずに行われることが可能である。
【００９７】
測定データは、終点測定として、及び動力学的に又は継続的に信号を記録することにより、もたらされることが可能である。
【００９８】
磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、例えば、磁性粒子は、検知方法により直接、検出されることが可能である。更に、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、例えば、磁性粒子は、検出に先行して更に処理されることが可能である。更なる処理の例は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５、例えば、磁性粒子の（生）化学的又は物理的特性が、検出を容易にするように変更されることである。
【００９９】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、複数の生化学的測定方法、例えば、結合／非結合測定方法、サンドイッチ測定方法、競争測定方法、変位測定方法、酵素分析方法等で用いられることが可能である。
【０１００】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、センサ多重化（即ち、異なるセンサ及びセンサ表面の並列使用）、ラベル多重化（即ち、ラベル若しくは磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの異なる種類の並列使用）及びチャンバ多重化（即ち、異なる反応チャンバの並列使用）に適切である。
【０１０１】
本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、小さいサンプルボリュームについてポイントオブケア（ｐｏｉｎｔ−ｏｆ−ｃａｒｅ）を用いるのに迅速、ロバスト及び容易であるとして使用されることが可能である。反応チャンバは、１つ又はそれ以上の磁場生成手段及び１つ又はそれ以上の検出手段を有するコンパクトなリーダと共に用いられる使い捨てアイテムであることが可能である。また、本発明の実施形態に従った磁気センサ装置２０及びバイオチップ３０は、自動化された高スループットの試験で用いられることが可能である。この場合、反応チャンバは、例えば、自動化機器に適合された適切なプレート又はキュベットであることが可能である。
【０１０２】
本明細書においては、磁気センサ装置について述べているが、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５の存在についての検知又は検出は、多くの方法で行うことができる。それ故、センサ要素１１は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクト１５の存在を、センサ表面における又はセンサ表面近傍の磁性粒子を、粒子の何れかの特性に基づいて検出するように、例えば、磁気的方法、磁気抵抗、ホール、コイルにより検出することが可能であるように、何れかの適切なセンサ要素１１であることが可能である。センサ要素１１は、光学的方法、例えば、画像化、蛍光、化学発光、吸収、散乱、表面プラズモン共鳴、ラマンスペクトル等により検出することが可能である。更に、センサ要素１１は、
音響検出方法、弾性表面波、バルク音響波、生化学的結合過程により影響されるカンチレバー偏向、水晶等により検出することが可能である。更に、センサ要素１１は、電子的検出方法、例えば、導電性、インピーダンス、電流、レドックスサイクリング等により検出することが可能である。
【０１０３】
本発明に従った装置のために、好適な実施形態、特定な構造及び構成並びに材料について、上で説明しているが、本発明の範囲及び主旨から逸脱することなく、種々の変更及び改善が行われることが可能である。
【手続補正２】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
表面を有する磁気センサ装置であって：
磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在を検知する少なくとも１つのセンサ要素であって、該少なくとも１つのセンサ要素は第１平面を有する第１プレーナ層内にある、センサ要素；
第１磁場を生成する第１磁場生成手段であって、前記第１磁場は、前記のセンサの表面の方に磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せるためのものである、第１磁場生成手段；及び
第２磁場を生成する第２磁場生成手段であって、前記第２磁場は、磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化するためのものである、第２磁場生成手段；
を有する磁気センサ装置であり、
前記第１磁場生成手段は、前記第１平面と異なり、前記第１平面と実質的に平行である第２平面を有する第２プレーナ層内にあり、前記第１プレーナ層及び前記第２プレーナ層は重なり合っていず、前記第１磁場生成手段と前記センサ要素との間の間隔は任意の重なり合いに対して１μｍより小さく、前記間隔は、前記第１平面及び前記第２平面に対して実質的に対直である方向において前記センサ要素に対して前記第１磁場生成手段の投影により規定される；
磁気センサ装置。
【請求項２】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第１磁場生成手段は前記第１平面と前記センサ表面との間に位置付けられている、磁気センサ装置。
【請求項３】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第１磁場生成手段は前記センサ要素との重なり合いを有し、該重なり合いは、前記第１平面及び第２平面に対して実質的に垂直である方向に前記センサ要素に対する前記第１磁場生成手段の投影により規定される、磁気センサ装置。
【請求項４】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第１磁場生成手段及び前記第２磁場生成手段は同じ結合磁場生成手段に統合される、磁気センサ装置。
【請求項５】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第２磁場生成手段は、前記少なくとも１つのセンサ要素と第１平面内にある、磁気センサ装置。
【請求項６】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記磁気センサ装置は、前記第１平面及び前記第２平面に対して実質的に平行な第３平面内にある第３磁場生成手段を有し、前記第３平面は、前記センサ表面と前記第３平面との間の距離が前記センサ表面と前記第２平面との間の距離より大きいように位置付けられる、磁気センサ装置。
【請求項７】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第２磁場生成手段は、オンチップ磁場生成手段である、磁気センサ装置。
【請求項８】
請求項１に記載の磁気センサ装置であって、前記第２磁場生成手段は、オフチップ磁場生成手段である、磁気センサ装置。
【請求項９】
請求項１に記載の少なくとも１つの磁気センサ装置を有するバイオチップ。
【請求項１０】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、請求項１に記載の磁気センサ装置を用いる方法。
【請求項１１】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、請求項９に記載のバイオチップを用いる方法。
【請求項１２】
サンプル流体内の磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を決定する方法であって：
請求項１に記載の磁気センサ装置の表面にサンプル流体を供給する段階；
前記磁気センサ装置の表面の方に前記磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを引き寄せる第１周波数及び第１位相を有する第１磁場を適用する段階；
前記磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトを磁化する第２周波数及び第２位相を有する第２磁場を適用する段階であって、前記第２周波数は前記第１周波数と異なり、又は前記第２位相は前記第１位相と異なる、段階；
少なくとも１つのセンサ要素の感度層における磁場を測定する段階；
前記測定された磁場において、前記第１磁場から生じた第１成分と前記第２磁場から生じた第２成分とを区別する段階；並びに
磁性オブジェクト又は磁化可能オブジェクトの存在及び／又は量を前記第２成分から決定する段階；
を有する方法。
【請求項１３】
請求項１２に記載の方法であって、第１磁場を適用する段階及び第２磁場を適用する段階は同時に実行される、方法。
【請求項１４】
分子診断、生物学的サンプル解析又は化学的サンプル解析において、請求項１２に記載の方法を用いる方法。
【国際調査報告】
2010500594.tif 000013
2010500594.tif 000014
2010500594.tif 000015