(57)【要約】  本発明は、悪性腫瘍を治療するための治療剤として有用であるＷｎｔシグナル伝達のインヒビターを提供し、ここで、該化合物は、一般式Ｉ：2010526078.tif 000026を有し、ここで、Ｒ１からＲ７及びＺは、ここで定義される通りである。
2010526078.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
2010526078.tif 000023
［上式中、
Ｒ１からＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、スルホニル及びアルコキシで置換されていてもよく；上記アルキル、アルコキシ及びアシル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアシルであり；又はＲ６は、Ｒ９に対する共有結合であり；
Ｒ７は、ＯＨ又は−Ｘであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ９は、Ｒ６に共有結合した二価のＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｈ、シアノ、アルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく、ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは、ＣＲ１０Ｒ１１であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してアルキル又はハロゲンである］
の化合物であって、但し、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−エタノン、及び
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−エタノン
以外である化合物。
【請求項２】
Ｒ１からＲ５が、独立してＨ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ又はアリールオキシアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１からＲ５が、独立してＨ、ハロゲン、又はアルコキシである請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
環Ｒ１、Ｒ４及びＲ５がＨである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ２及びＲ５がＨである請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がＨである請求項３に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２及びＲ５がＨであり；Ｒ１がハロゲンであり；Ｒ３及びＲ４がアルコキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ２及びＲ４がＨであり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５がアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６がＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ７がＯＨである請求項１に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｘが、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ又は−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙである請求項１に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｘが−ＮＨ−Ｙである請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｘが−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙであり、Ｒ８がＨ又はアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｘが−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙであり、Ｒ８がＨ又はアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｘが−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８がＨ又はアルキルであり、Ｒ９がＲ６に共有結合した二価のＯ又はＳであり、Ｒ６及びＲ７が依存するベンゼン環と共に二環式系を形成する請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ９が、Ｒ７に対してオルト位にあるＲ６に結合した二価のＳである請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
哺乳動物におけるＷｎｔ経路シグナル伝達に関連する疾患又は症状を治療する方法であって、上記哺乳動物に有効量の式Ｉ：
2010526078.tif 000024
［上式中、
Ｒ１からＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、スルホニル及びアルコキシで置換されていてもよく；上記アルキル、アルコキシ及びアシル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアシル；又はＲ６は、Ｒ９に対する共有結合であり；
Ｒ７は、ＯＨ又は−Ｘであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ９は、Ｒ６に共有結合した二価のＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｈ、シアノ、アルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく、ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは−ＮＲ８−又は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してアルキル又はハロゲンである］
の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１８】
癌を治療する方法であって、それを必要とする哺乳動物に有効量の式Ｉ：
2010526078.tif 000025
［上式中、
Ｒ１からＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、スルホニル及びアルコキシで置換されていてもよく；上記アルキル、アルコキシ及びアシル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアシル；又はＲ６は、Ｒ９に対する共有結合であり；
Ｒ７は、ＯＨ又は−Ｘであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ９は、Ｒ６に共有結合した二価のＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｈ、シアノ、アルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく、ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは−ＮＲ８−又は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してアルキル又はハロゲンである］
の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１９】
上記癌が結腸直腸癌又は乳癌である請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
請求項１に記載の化合物と薬学的に許容可能な担体、希釈剤又は賦形剤を含有する薬学的組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
この出願は、その全開示を出典明示によりここに援用する２００７年４月３０日出願の米国仮出願番号第６０／９１５０２９号に基づく優先権及び利益を主張する。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、哺乳動物における治療及び／又は予防に有用な有機化合物、特にＷｎｔシグナル伝達経路を阻害し、過剰増殖性疾患の治療に有用である化合物に関する。
【背景技術】
【０００３】
ヒトＷｎｔは、細胞間相互作用の調節、細胞増殖の制御及び細胞運命決定を通して胚形成に関与する小（３９−４６ｋＤ）分泌糖タンパク質のファミリーである。例えば、Ｗｎｔシグナル伝達は、神経堤の形成を含む、神経板の初期形成及び胚性神経系における続くパターン決定に関与し、胚形成における肢、脳、生殖器系及び腎臓のような組織及び器官の発生に寄与する(Peifer及びPolakis 2000 Science 287(5458):1606)。また、Ｗｎｔシグナル伝達は、毛包形態形成に関与し、毛包プラコード形成の開始に必要とされる（Andl等2002 Dev Cell. (5):643-53）。
【０００４】
Ｗｎｔ−１（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００５４３０）、Ｗｎｔ−２（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００３３９１）、Ｗｎｔ−２Ｂ（Ｗｎｔ−１３）（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００４１８５）、Ｗｎｔ−３（ＲｅＳｅｑ．：ＮＭ＿０３０７５３）、Ｗｎｔ−３Ａ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０３３１３１）、Ｗｎｔ−４（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０３０７６１）、Ｗｎｔ−５Ａ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００３３９２）、Ｗｎｔ−５Ｂ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０３２６４２）、Ｗｎｔ−６（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００６５２２）、Ｗｎｔ−７Ａ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００４６２５）、Ｗｎｔ−７Ｂ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０５８２３８）、Ｗｎｔ−８Ａ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０５８２４４）、Ｗｎｔ−８Ｂ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００３３９３）、Ｗｎｔ−９Ａ（Ｗｎｔ−１４）（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００３３９５）、Ｗｎｔ−９Ｂ（Ｗｎｔ−１５）（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００３３９６）、Ｗｎｔ−１０Ａ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０２５２１６）、Ｗｎｔ−１０Ｂ（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００３３９４）、Ｗｎｔ−１１（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿００４６２６）、及びＷｎｔ−１６（ＲｅｆＳｅｑ．：ＮＭ＿０１６０８７）を含むＷｎｔファミリーの少なくとも１９のメンバーが存在する。各メンバーは、その活性型にパルミトイル化され、様々な度合いの配列同一性を有するが、全てが高度に保存されたスペーシングを示す２３−２４の保存システイン残基を含んでいる。McMahon等 1992 Trends Genet. 8:236-242；Miller 2002 Genome Biol. 3(1):3001.1-3001.15。Ｗｎｔタンパク質は、Ｆｒｉｚｚｌｅｄ（Ｆｚ）として知られている７回通過膜貫通レセプターのリガンドである。Ingham 1996 Trends Genet. 12:382-384；YangSnyder等 1996 Curr. Biol. 6:1302-1306；Bhanot等 1996 Nature 382:225-230。Ｆｚ−１からＦｚ−１０の１０種の既知のＦｚファミリーメンバーが存在しており、それぞれシステインリッチドメイン（ＣＲＤ）が存在していることを特徴としている。Huang等 2004 Genome Biol. 5:234.1-234.8。様々なＷｎｔ−Ｆｒｉｚｚｌｅｄ相互作用の間に様々な大きな度合いの乱交が存在する。
【０００５】
二つのＷｎｔシグナル伝達経路が存在している。非標準Ｗｎｔシグナル伝達経路の活性化が細胞内Ｃａ２＋放出を刺激し、キナーゼＣａｍＫＩＩ及びＰＫＣを活性化させる(Kuhl等2000 Trends Genet 16(7):279-83)。標準Ｗｎｔシグナル伝達経路は、ＷｎｔリガンドのＦｚレセプター及びＬＲＰコレセプター（ＬＤＬレセプター関連タンパク質、例えばＬＲＰ５又はＬＲＰ６）への結合によって開始される。Ｆｚへの細胞質タンパク質Ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ（Ｄｓｈ）及びリン酸化ＬＲＰへのスキャフォールドタンパク質Ａｘｉｎの続いての補充により、βカテニンの安定化及び核移行が生じ(Peifer等 1994 Development 120:369-380；Papkoff等 1996 Mol. Cell Biol. 16:2128-2134；Tamai等 2004 Mol. Cell 13:149-156)、これが癌の発生に関与している(Ilyas 2005 J. Pathol. 205:130-144)。Ｗｎｔシグナルがない場合、腫瘍抑制遺伝子大腸ポリポーシス（ＡＰＣ）がセリンキナーゼグリコーゲン合成酵素キナーゼ（ＧＳＫ）−３β、Ａｘｉｎ及びβカテニンと同時に相互作用する(Su等 1993 Science 262:1734-1737, Yost等 1996 Genes Dev. 10:1443-1454；Hayashi等 1997 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 242-247；Sakanaka等 1998 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95:3020-3023；Sakanaka及びWilliam 1999 J. Biol. Chem 274:14090-14093)。ＧＳＫ−３βによるＡＰＣ及びβカテニンのリン酸化がＡＰＣとβカテニンの相互作用を調節し、リン酸化βカテニンを分解のためにプロテアソームにターゲティングする(B. Rubinfeld等 1996 Science 272:1023；Logan及びNusse 2004 Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 20: 781-810)。
【０００６】
βカテニンのＷｎｔシグナル伝達安定化は核へのその移行を可能にし、そこで転写因子のリンパ系エンハンサー因子（ＬＥＦ１）／Ｔ細胞因子（ＴＣＦ４）ファミリーのメンバーと相互作用し、発癌に関与する標的遺伝子(Behrens等 1996 Nature 382:638-642；Hsu等 1998 Mol. Cell. Biol. 18:4807-4818；Roose等 1999 Science 285:1923-1926)、例えばｃ−ｍｙｃ、サイクリンＤ１及びメタロプロテアーゼ(He等 1998 Science 281:1509-1512；Kolligs等 1999 Mol. Cell. Biol. 19:5696-5706；Crawford等 1999 Oncogene 18:2883-2891；Shtutman等1999 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 11:5522-5527；Tetsu及びMcCormick 1999 Nature 398:422-426)のアップレギュレーションを生じる。Ｗｎｔの異常な活性化は、様々なヒトの癌の形成を進行させる原因である。Ｗｎｔリガンド、Ｆｚファミリーメンバー及びＤｓｈが過剰発現され、ＳＦＲＰ（分泌Ｆｒｉｚｚｌｅｄ関連タンパク質）、ＤＫＫが、乳癌、卵巣癌、非小細胞肺癌及び結腸癌を含む多くの主要な癌タイプにおいて過少発現されうることを示す多くの報告がある(Ramaswamy等, 2001 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98:15149；Bafico等, 2004 Cancer Cell 6: 497-506；Liang等, 2004 Oncogene 23: 6170-6174；Suzuki等, 2004 Nature Genetics 36: 417-422；Uematsu等, 2003 Oncogene 22: 7218-7221)。ある種の癌細胞株における異常なＷｎｔシグナル伝達の阻害がそれらの増殖を有効に阻止し、抗癌治療剤としてのその大きな可能性に脚光を当てた(Barker及びClevers 2006 Nat. Rev. Drug Discovery 5: 997-1014；He等, 2005 Oncogene 24: 3054-3058；Kawano等, 2006 Oncogene 25: 6528-6537；Chen等, 2001 J. Cell. Biol. 152: 87-96)。
【０００７】
変形性関節炎、高骨質量、多発性嚢胞腎、線維腫症、肺線維症、循環器疾患、自閉症及び統合失調症を含む癌以外の疾患及び症状における異常に活性なＷｎｔシグナル伝達を意味づける研究が最近出てきた(Loughlin等, 2004 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101:9757-9762；Boyden等, 2002 N. Engl. J. Med. 346:1513-1521；Rodova等, 2002 J. Biol. Chem. 277: 29577-29583；Cheon等, 2002 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99: 6973-6978；Morrisey 2003 Am. J. Pathol. 162:1393-1397；van Gijn等, 2002 Cardiovasc. Res. 55: 16-24；Ferrari及びMoon 2006 Oncogene 25: 7545-7553；Miyaoka等, 1999 Schizophr. Res. 38: 1-6)。よって、Ｗｎｔシグナル伝達の阻害は、これらの分野における治療剤の開発のための魅力的なアプローチ法である。
【発明の概要】
【０００８】
本発明の一態様では、細胞におけるＷｎｔシグナル伝達を阻害する方法であって、式Ｉ
2010526078.tif 000003
の化合物に上記細胞を接触させることを含む方法が提供され、
ここで、
Ｒ１からＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、スルホニル及びアルコキシで置換されていてもよく；上記アルキル、アルコキシ及びアシル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく；
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアシルであり；又はＲ６は、Ｒ９に対する共有結合であり；
Ｒ７は、ＯＨ又は−Ｘであり；
Ｘは、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキルであり、Ｒ９は、Ｒ６に共有結合した二価のＯ又はＳであり；
Ｙは、Ｈ、シアノ、アルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく、ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよく；
Ｚは、−ＮＲ８−又は−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してアルキル又はハロゲンである。
【０００９】
本発明の他の態様では、哺乳動物におけるＷｎｔ経路シグナル伝達に関連する疾患又は症状を治療する方法であって、上記哺乳動物に有効量の式Ｉの化合物を投与することを含んでなる方法が提供される。
本発明の他の態様では、有効量の式Ｉの化合物をそれを必要とする哺乳動物に投与することを含んでなる癌の治療方法が提供される。
【００１０】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物が提供されるが、但し該化合物は、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−エタノン、及び
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−エタノン
ではない。
【００１１】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物及び担体、希釈剤又は賦形剤を含有する組成物が提供されるが、但し、該化合物は、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−フェニル−エタノン、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン、
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−エタノン、及び
１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−エタノン
ではない。
【００１２】
本発明の他の態様では、式Ｉの化合物を調製する方法が提供される。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
「アシル」とは、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルであり、ここで、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環がここで定義された通りである式−Ｃ（Ｏ）−Ｒにより表されるカルボニル含有置換基を意味する。アシル基には、アルカノイル（例えばアセチル）、アロイル（例えばベンゾイル）、及びヘテロアロイルが含まれる。
【００１４】
「アルキル」とは、他に特定しない限りは、１２までの炭素原子を有する、分枝状又は非分枝状で飽和又は不飽和（すなわちアルケニル、アルキニル）の脂肪族炭化水素基を意味する。例えば「アルキルアミノ」等、他の用語の一部として使用される場合、アルキル部分は飽和炭化水素鎖でありうるが、不飽和炭化水素炭素鎖、例えば「アルケニルアミノ」及び「アルキニルアミノ」もまた含む。「アルキルホスフィナート」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環−アルキル又は複素環−アルキルである−Ｐ（Ｏ）Ｒ−アルキル基を意味する。好ましいアルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチルブチル、２，２−ジメチルプロピル、ｎ−ヘキシル、２−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、ｎ−ヘプチル、３−ヘプチル、２−メチルヘキシル等である。「低級アルキル」、「Ｃ１−Ｃ４アルキル」及び「１〜４の炭素原子のアルキル」という用語は同義であって、交換可能に使用され、メチル、エチル、１−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、１−ブチル、ｓｅｃ−ブチル又はｔ−ブチルを意味する。特定しない限りは、置換アルキル基は、同一でも異なっていてもよい１（好ましくは）、例えば２、３又は４の置換基を含んでいてもよい。上の置換アルキル基の例には、限定されるものではないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、カルボキシエチル、カルボキシプロピル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、ｔ−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、６−ヒドロキシヘキシル、２，４−ジクロロ（ｎ−ブチル）、２−アミノ（イソ−プロピル）、２−カルバモイルオキシエチル等が含まれる。またアルキル基は、炭素環基で置換されていてもよい。例としては、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、及びシクロヘキシルメチル基、並びに対応する−エチル、−プロピル、−ブチル、−ペンチル、−ヘキシル基等が含まれる。好ましい置換アルキル類には、置換メチル類、例えば、「置換Ｃｎ−Ｃｍアルキル」基と同じ置換基で置換されたメチル基が含まれる。置換メチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護ヒドロキシメチル（例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル）、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、カルボキシメチル、ブロモメチル及びヨードメチル等の基が含まれる。
【００１５】
「アミジン」又は「アミジノ」は、それぞれのＲが、独立して、Ｈ、ＯＨ、アルキル、アルコキシ、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルであり；又は双方のＲ基が一緒に複素環を形成する−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲＲ基を意味する。特定のアミジンは-ＮＨ-Ｃ(ＮＨ)-ＮＨ２基である。
【００１６】
「アミノ」は、Ｒが、独立して、アルキル、炭素環（例えばアリール）、複素環（例えばヘテロアリール）、炭素環置換アルキル（例えばベンジル）又は複素環置換アルキルあり、あるいは代わりに２つのＲ基がそれらが依存する窒素原子と共に複素環を形成する第１級(すなわち-ＮＨ２)、第２級(すなわち-ＮＲＨ)及び第３級(すなわち-ＮＲＲ)アミンを意味する。特定の第２級及び第３級アミンは、アルキルアミン、ジアルキルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、アラルキルアミン及びジアラルキルアミンである。特定の第２級及び第３級アミンは、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イソプロピルアミン、フェニルアミン、ベンジルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジプロピルアミン及びジイソプロピルアミンである。
【００１７】
ここで使用される「アミノ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、アミノ基をブロック又は保護するのに通常用いられる基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、カルバマート類、アミド類、アルキル及びアリール基、イミン類、並びに所望するアミン基に再生するために除去されうる多くのＮ-ヘテロ原子誘導体が含まれる。特定のアミノ保護基はＢｏｃ、Ｆｍｏｃ及びＣｂｚである。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第7章; E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J. G. W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章, 及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたアミノ」なる用語は、上のアミノ保護基の一つで置換されたアミノ基を意味する。
【００１８】
「アリール」とは、単独で又は他の用語の一部として使用される場合、指定の炭素原子数を有するか、又は数が指定されない場合は、１４までの炭素原子を有する、縮合又は非縮合の炭素環式芳香族基を意味する。アリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル(naphthacenyl)等(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)を含む。特定の実施態様では、アリールはフェニルでありうる。置換フェニル又は置換アリールとは、特定しない限りは、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アルキル（例えばＣ１−Ｃ６アルキル）、アルコキシ（例えばＣ１−Ｃ６アルコキシ）、ベンジルオキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチル、アルキルスルホニルアミノ、アルキルスルホニルアミノアルキル、アリールスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又は他の特定された基から選択される１、２、３、４又は５、例えば１−２、１−３又は１−４の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を意味する。これらの置換基における一又は複数のメチン（ＣＨ）及び／又はメチレン（ＣＨ２）基は、ついで上述したようなものと同様の基で置換され得る。「置換フェニル」という用語の例には、限定されるものではないが、モノ−又はジ（ハロ）フェニル基、例えば２−クロロフェニル、２−ブロモフェニル、４−クロロフェニル、２，６−ジクロロフェニル、２，５−ジクロロフェニル、３，４−ジクロロフェニル、３−クロロフェニル、３−ブロモフェニル、４−ブロモフェニル、３，４−ジブロモフェニル、３−クロロ−４−フルオロフェニル、２−フルオロフェニル等；モノ−又はジ（ヒドロキシ）フェニル基、例えば４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、２，４−ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等；ニトロフェニル基、例えば３−又は４−ニトロフェニル；シアノフェニル基、例えば４−シアノフェニル；モノ−又はジ（低級アルキル）フェニル基、例えば、４−メチルフェニル、２，４−ジメチルフェニル、２−メチルフェニル、４−（イソ−プロピル）フェニル、４−エチルフェニル、３−（ｎ−プロピル）フェニル等；モノ又はジ（アルコキシ）フェニル基、例えば３，４−ジメトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−エトキシフェニル、４−（イソプロポキシ）フェニル、４−（ｔ−ブトキシ）フェニル、３−エトキシ−４−メトキシフェニル等；３−又は４−トリフルオロメチルフェニル；モノ−又はジカルボキシフェニル又は（保護されたカルボキシ）フェニル基、例えば４−カルボキシフェニル；モノ−又はジ（ヒドロキシメチル）フェニル又は（保護されたヒドロキシメチル）フェニル、例えば３−（保護されたヒドロキシメチル）フェニル又は３，４−ジ（ヒドロキシメチル��フェニル；モノ−又はジ（アミノメチル）フェニル又は（保護されたアミノメチル）フェニル、例えば２−（アミノメチル）フェニル又は２，４−（保護されたアミノメチル）フェニル；あるいはモノ−又はジ（Ｎ−（メチルスルホニルアミノ））フェニル、例えば３−（Ｎ−メチルスルホニルアミノ））フェニルが含まれる。また、「置換フェニル」という用語は、その置換基が異なっている二置換フェニル基、例えば３−メチル−４−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、２−メトキシ−４−ブロモフェニル、４−エチル−２−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−ニトロフェニル、２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル等、並びにその置換基が異なっている三置換フェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノ、３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−６−フェニルスルホニルアミノ、及びその置換基が異なっている四置換フェニル基、例えば３−メトキシ−４−ベンジルオキシ−５−メチル−６−フェニルスルホニルアミノを表す。置換フェニル基には、２−クロロフェニル、２−アミノフェニル、２−ブロモフェニル、３−メトキシフェニル、３−エトキシ−フェニル、４−ベンジルオキシフェニル、４−メトキシフェニル、３−エトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３，４−ジエトキシフェニル、３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−フェニル、３−メトキシ−４−（１−クロロメチル）ベンジルオキシ−６−メチルスルホニルアミノフェニル基が含まれる。縮合アリール環はまた、置換アルキル基と同じようにして、ここで特定した任意の、例えば１、２又は３の置換基で置換されていてもよい。
【００１９】
「カルバモイル」は、Ｒが、Ｈ、ヒドロキシル、アルコキシ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又はアルコキシ、又は複素環置換アルキル又はアルコキシであり、アルキル、アルコキシ、炭素環及び複素環がここに定義された通りである式−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ）２によって表されるアミノカルボニル含有置換基を意味する。カルバモイル基には、アルキルアミノカルボニル（例えばエチルアミノカルボニル、Ｅｔ−ＮＨ−ＣＯ−）、アリールアミノカルボニル（例えばフェニルアミノカルボニル）、アラルキルアミノカルボニル（例えばベンゾイルアミノカルボニル）、複素環アミノカルボニル（例えばピペリジニルアミノカルボニル）、特にヘテロアリールアミノカルボニル（例えばピリジルアミノカルボニル）が含まれる。
【００２０】
「カルボシクリル(Carbocyclyl)」、「カルボサイクリック(carbocyclylic)」、「炭素環(carbocycle)」及び「カルボシクロ(carbocyclo)」は、単独で及びカルボシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合には、飽和又は不飽和で芳香族又は非芳香族であってよい、３〜１４の炭素原子、好ましくは３〜７の炭素原子を有する単環式、二環式、又は三環式の脂肪族環を意味する。好ましい飽和カルボサイクリック基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基であり、より好ましくはシクロプロピル及びシクロヘキシルであり、最も好ましくはシクロヘキシルである。好ましい不飽和炭素環は、芳香族、例えば上述したアリール基、最も好ましくはフェニルである。「置換カルボシクリル」、「置換炭素環」及び「置換カルボシクロ」なる用語は、「置換アルキル」基と同じ置換基により置換されたこれらの基を意味する。
【００２１】
ここで使用される「カルボキシ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例には、４−ニトロベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジル、２，４，６−トリメトキシベンジル、２，４，６−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、３，４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、４，４’−ジメトキシベンズヒドリル、２，２’，４，４’−テトラメトキシベンズヒドリル、アルキル、例えばｔ−ブチル又はｔ−アミル、トリチル、４−メトキシトリチル、４，４’−ジメトキシトリチル、４，４’，４”−トリメチトキシトリチル、２−フェニルプロプ−２−イル、トリメチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、フェナシル、２，２，２−トリクロロエチル、ベータ−（トリメチルシリル）エチル、ベータ−（ジ（ｎ−ブチル）メチルシリル）エチル、ｐ−トルエンスルホニルエチル、４−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、１−（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エン−３−イル等の部分が含まれる。誘導体化カルボン酸が、分子の他の位置に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を分裂させることなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の種は重要ではない。特に、カルボキシ保護された分子を強い求核塩基、例えば水酸化リチウム又はＮａＯＨ、又はＬｉＡｌＨ４等の高活性化金属水素化物を用いる還元条件を施さないことが重要である。（このような過酷な除去条件は、下記に検討するアミノ保護基及びヒドロキシ保護基を除去する際でもまた避けるべきである。）好ましいカルボン酸保護基は、アルキル（例えば、メチル、エチル、ｔ−ブチル）、アリル、ベンジル及びｐ−ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと同様のカルボキシ保護基も、カルボキシ基置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、T. W. Greene及びP. G. M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., 1991, 第5章；E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, 第5章,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, 第5章に見出される。「保護されたカルボキシ」なる用語は、上のカルボキシ保護基の一つで置換されたカルボキシ基を意味する。
【００２２】
「グアニジン」とは、ＲがＨ、アルキル、炭素環、複素環、炭素環置換アルキル又は複素環置換アルキルである−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨＲ基を意味する。特定のグアニジンは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ２基である。
【００２３】
「ヘテロサイクリック基(heterocyclic group)」、「ヘテロサイクリック(heterocyclic)」、「複素環(heterocycle)」、「ヘテロシクリル(heterocyclyl)」又は「ヘテロシクロ(heterocyclo)」は、単独で及びヘテロシクロアルキル基のような複合基中の一部として使用される場合に、交換可能に使用され、一般に５〜約１４の環状原子の、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の飽和又は不飽和の芳香族(ヘテロアリール)又は非芳香族環を意味し、ここで環状原子は炭素と少なくとも一のヘテロ原子(窒素、硫黄又は酸素)、好ましくは１〜４のヘテロ原子である。「ヘテロシクロスルホニル」は、−ＳＯ２−複素環基を意味し；「ヘテロシクロスルフィニル」は−ＳＯ−複素環基を意味する。典型的には、５員環は０〜２の二重結合を有し、６又は７員環は０〜３の二重結合を有し、窒素又は硫黄ヘテロ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えばＳＯ、ＳＯ２)、任意の窒素へテロ原子は場合によっては第４級化されていてもよい。好ましい非芳香族複素環は、モルホリニル（モルホリノ）、ピロリジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、チイラニル、チエタニル、テトラヒドロチエタニル、アジリジニル、アゼチジニル、１−メチル−２−ピロリル、ピペラジニル及びピペリジニルである。「ヘテロシクロアルキル」基は、上述したようなアルキル基に共有結合した上述したような複素環基である。硫黄又は酸素原子と１〜３の窒素原子を含む好ましい５員複素環は、チアゾリル、特にチアゾール−２−イル及びチアゾール−２−イル−Ｎ−オキシド、チアジアゾリル、特に１，３，４−チアジアゾール−５−イル及び１，２，４−チアジアゾール−５−イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾール−２−イル、及びオキサジアゾリル、例えば１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、及び１，２，４−オキサジアゾール−５−イルである。２〜４の窒素原子を有する好ましい５員環複素環には、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール−２−イル；トリアゾリル、好ましくは１，３，４−トリアゾール−５−イル；１，２，３−トリアゾール−５イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、及びテトラゾリル、好ましくは１Ｈ−テトラゾール−５−イルが含まれる。好ましいベンゾ縮合した５員複素環は、ベンズオキサゾール−２−イル、ベンズチアゾール−２−イル及びベンズイミダゾール−２−イルである。好ましい６員複素環は１〜３の窒素原子と場合によっては硫黄又は酸素原子を有し、例えばピリジル、例えばピリド−２−イル、ピリド−３−イル、及びピリド−４−イル；ピリミジル、好ましくはピリミド−２−イル及びピリミド−４−イル；トリアジニル、好ましくは１，３，４−トリアジン−２−イル、及び１，３，５−トリアジン−４−イル；ピリダジニル、特にピリダジン−３−イル、及びピラジニルである。ピリジン−Ｎ−オキシド類、及びピリダジン−Ｎ−オキシド類、及びピリジル、ピリミド−２−イル、ピリミド−４−イル、ピリダジニル、及び１，３，４−トリアジン−２−イル基が好ましい基である。「置換されていてもよい複素環」のための置換基、及び先に検討した５員及び６員環系���さらなる例は、W. Druckheimer等の米国特許第４２７８７９３号に見出すことができる。
【００２４】
「ヘテロアリール」とは、単独で及びヘテロアラルキル基等の複合基中の一部として使用される場合、指定された原子数を有する任意の単環式、二環式又は三環式の芳香族環系を意味し、ここで少なくとも一の環は、窒素、酸素及び硫黄の群から選択される１〜４のヘテロ原子を有する５、６又は７員環であり、好ましくは少なくとも一のヘテロ原子は窒素である(上掲のLang's Handbook of Chemistry)。上述した任意のヘテロアリール環がベンゼン環に縮合している任意の二環式の基も定義に含まれる。窒素又は酸素がヘテロ原子であるヘテロアリール類が好ましい。次の環系：チエニル、フリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル及びプリニル、並びにベンゾ縮合誘導体、例えばベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリルが、「ヘテロアリール」という用語で示される（置換又は未置換の）ヘテロアリール基の例である。「ヘテロアリール」の特に好ましい基は、１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルのナトリウム塩、１，２，４−チアジアゾール−５−イル、３−メチル−１，２，４−チアジアゾール−５−イル、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−ヒドロキシ−１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イルのナトリウム塩、２−カルボキシ−４−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１，３−オキサゾール−２−イル、１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、２−（ヒドロキシメチル）−１，３，４−オキサジアゾール−５−イル、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−チオール−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−（メチルチオ）−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、２−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、４−メチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、ピリド−２−イル−Ｎ−オキシド、６−メトキシ−２−（ｎ−オキシド）−ピリダズ−３−イル、６−ヒドロキシピリダズ−３−イル、１−メチルピリド−２−イル、１−メチルピリド−４−イル、２−ヒドロキシピリミド−４−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アストリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−アス−トリアジン−３−イルのナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アストリアジン−３−イルのナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−メトキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−２，６−ジメチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］−ピリダジン−６−イルである。「ヘテロアリール」の他の基には、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イル、４−（カルボキシメチル）−５−メチル−１，３−チアゾール−２−イルのナトリウム塩、１，３，４−トリアゾール−５−イル、２−メチル−１，３，４−トリアゾール−５−イル、１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（１−（ジメチルアミノ）エト−２−イル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル、１−（メチルスルホン酸）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルのナトリウム塩、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−５，６−ジオキソ−４−メチル−アス−トリアジン−３−イル、１，４，５，６−テトラヒドロ−４−（２−ホルミルメチル）−５，６−ジオキソ−アス−トリアジン−３−イル、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イルのナトリウム塩、２，５−ジヒドロ−５−オキソ−６−ヒドロキシ−２−メチル−アス−トリアジン−３−イル、テトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イル、及び８−アミノテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジン−６−イルが含まれる。
【００２５】
ここで使用される「ヒドロキシ保護基」とは、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、ヒドロキシ基をブロック又は保護するのに通常用いられるヒドロキシ基の誘導体を意味する。このような保護基の例には、テトラヒドロピラニルオキシ、ベンゾイル、アセトキシ、カルバモイルオキシ、ベンジル、及びシリルエーテル（例えば、ＴＢＳ、ＴＢＤＰＳ）基が含まれる。これらの基の更なる例は、T.W. Greene及びP.G.M. Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991, 第2-3章；E. Haslam, 「Protective Groups in Organic Chemistry」，J.G.W. McOmie編, Plenum Press, New York, NY, 1973, 第5章、及びT.W. Greene, 「Protective Groups in Organic Synthesis」，John Wiley & Sons, New York, NY, 1981に見出される。「保護されたヒドロキシ」なる用語は、上のヒドロキシ保護基の一つで置換されたヒドロキシ基を意味する。
【００２６】
別段の記載がない限り、「置換されていてもよい」とは、基が、その基について列挙された一又は複数（例えば０、１、２、３又は４）の置換基で置換されていてもよいことを意味し、該置換基は同一でも異なっていてもよい。一実施態様では、置換されていてもよい基は１の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は２の置換基を有している。他の実施態様では、置換されていてもよい基は３の置換基を有している。
【００２７】
「薬学的に許容可能な塩」には、酸及び塩基との付加塩の双方が含まれる。「薬学的に許容可能な酸付加塩」は、遊離塩基の生物学的効能と性質とを保持し、生物学的に又は他の形で所望されないものではない塩を意味するもので、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等を用いて形成され、有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等の有機酸の脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族（araliphatic）、複素環、カルボキシル及びスルホンクラスのものから選択され得る。
【００２８】
「薬学的に許容可能な塩基付加塩」には、無機塩基、例えばナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等から誘導されるものが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。薬学的に許容可能な無毒の有機塩基から誘導される塩には、第１級、第２級及び第３級アミン、自然に生じる置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、ＴＥＡ、トリプロピルアミン、エタノールアミン、２−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン（piperizine）、ピペリジン（piperidine）、Ｎ−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれる。特定の無毒の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【００２９】
「ホスフィナート」は、それぞれＲが、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである−Ｐ（Ｏ）Ｒ−ＯＲを意味する。特定のホスフィナート基は、アルキルホスフィナート（すなわち−Ｐ（Ｏ）Ｒ−Ｏ−アルキル）、例えば−Ｐ（Ｏ）Ｍｅ−ＯＥｔである。
【００３０】
「スルファモイル」は、それぞれＲが、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２を意味する。特定のスルファモイル基は、アルキルスルファモイル、例えばメチルスルファモイル（−ＳＯ２−ＮＨＭｅ）；アリールスルファモイル、例えばフェニルスルファモイル；アラルキルスルファモイル、例えばベンジルスルファモイルである。
【００３１】
「スルフィド」は、Ｒが、Ｈ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである−Ｓ−Ｒを意味する。特定のスルフィド基は、メルカプト、アルキルスルフィド、例えばメチルスルフィド（−Ｓ−Ｍｅ）；アリールスルフィド、例えばフェニルスルフィド；アラルキルスルフィド、例えばベンジルスルフィドである。
【００３２】
「スルフィニル」は、Ｒが、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである−ＳＯ−Ｒ基を意味する。特定のスルフィニル基は、アルキルスルフィニル（すなわち−ＳＯ−アルキル）、例えばメチルスルフィニル；アリールスルフィニル（すなわち−ＳＯ−アリール）、例えばフェニルスルフィニル；アラルキルスルフィニル、例えばベンジルスルフィニルである。
【００３３】
「スルホンアミド」は、それぞれＲが、独立してＨ、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキル）、炭素環又は複素環である−ＮＲ−ＳＯ２−Ｒを意味する。特定のスルホンアミド基は、アルキルスルホンアミド（例えば−ＮＨ−ＳＯ２−アルキル）、例えばメチルスルホンアミド；アリールスルホンアミド（すなわち−ＮＨ−ＳＯ２−アリール）、例えばフェニルスルホンアミド；アラルキルスルホンアミド、例えばベンジルスルホンアミドである。
【００３４】
「スルホニル」は、Ｒが、アルキル、炭素環、複素環、カルボシクロアルキル又はヘテロシクロアルキルである−ＳＯ２−Ｒ基を意味する。特定のスルホニル基は、アルキルスルホニル（すなわち−ＳＯ２−アルキル）、例えばメチルスルホニル；アリールスルホニル、例えばフェニルスルホニル；アラルキルスルホニル、例えばベンジルスルホニルである。
【００３５】
ここで使用される「及びその塩及び溶媒和物」なる語句は、本発明の化合物が塩及び溶媒和物形態の一又は混合物として存在しうることを意味する。例えば、本発明の化合物は、一つの特定の塩又は溶媒和物形態で実質的に純粋であるか、あるいは二又はそれ以上の塩又は溶媒和物形態の混合物でありうる。
【００３６】
本発明は、一般式Ｉ：
2010526078.tif 000004
を有する化合物を提供し、
ここで、Ｒ１からＲ７及びＺは、ここで定義される通りである。
【００３７】
Ｒ１からＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アシル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル、スルホニル及びアルコキシで置換されていてもよく；上記アルキル、アルコキシ及びアシル基は、ヒドロキシル、ハロゲン、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｒ１からＲ５は、独立して、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アリール、アリールオキシ又はアリールオキシアルキルである。特定の実施態様では、Ｒ１からＲ５は、独立して、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、トリフルオロメチル、メトキシ、エトキシ、フェニル、ベンジルオキシ又はフェノキシメチルである。特定の実施態様では、Ｒ１からＲ５の二つはＨである一方、残りはここで定義される通りＨ以外である。特定の実施態様では、Ｒ１からＲ５の３つはＨである一方、残りはここで定義される通りＨ以外である。特定の実施態様では、Ｒ１、Ｒ４及びＲ５はＨであり、Ｒ２及びＲ３はここで定義される通りＨ以外である。特定の実施態様では、Ｒ２及びＲ５はＨであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ４はここで定義される通りＨ以外である。特定の実施態様では、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５はＨであり、Ｒ２及びＲ３はここで定義される通りＨ以外である。特定の実施態様では、Ｒ２及びＲ４はＨであり、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はここで定義される通りＨ以外である。特定の実施態様では、Ｒ２及びＲ５はＨであり；Ｒ１はハロゲン（例えばクロロ又はブロモ）であり；及びＲ３及びＲ４はアルコキシ（例えばメトキシ又はエトキシ）である。特定の実施態様では、Ｒ２及びＲ４はＨであり；Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はアルキル（例えばメチル）である。特定の実施態様では、Ｒ３はベンジルオキシである。特定の実施態様では、Ｒ１はトリフルオロメチルである。
【００３８】
Ｒ６は、Ｈ、ハロゲン、ヒドロキシル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ又はアシルであり；又はＲ６は、Ｒ９に対する共有結合である。特定の実施態様では、Ｒ６はＨである。特定の実施態様では、Ｒ６はアルキル（例えばメチル）又はハロゲン（例えばＦ）である。特定の実施態様では、Ｒ６はＲ７に対してオルト（隣接）である。特定の実施態様では、Ｒ６はＲ７に対してメタである。特定の実施態様では、Ｒ６はＲ９に対する共有結合である。特定の実施態様では、Ｒ６は、Ｒ７に対してオルトであり、Ｒ９に対して共有結合である。
Ｒ７は、ＯＨ又は−Ｘである。特定の実施態様では、Ｒ７はＯＨである。特定の実施態様では、Ｒ７はＸである。
【００３９】
Ｘは、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙ、又は−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８はＨ又はアルキルであり、Ｒ９はＲ６に共有的に結合した二価のＯ又はＳである。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙ、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙ又は−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙである。特定の実施態様では、Ｘは−ＮＨ−Ｙである。特定の実施態様では、Ｘは−ＮＲ８−Ｙであり、但し、式Ｉの化合物は、１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−フェニル−エタノン、１−［３−［４−（ジメチル−アミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−フルオロフェニル）−エタノン、１−［３−［４−（ジメチル−アミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（４−メトキシフェニル）−エタノン、及び１−［３−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル］−２−（３−メトキシフェニル）−エタノン以外である。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキル（例えばメチル）である。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｙである。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキル（例えばメチル）である。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙである。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＲ８−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８は、Ｈ又はアルキル（例えばメチル）である。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｙである。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＲ８−Ｓ（Ｏ）２−Ｙであり、ここで、Ｒ８はＨ又はアルキル（例えばメチル）である。特定の実施態様では、Ｘは、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２−Ｙである。特定の実施態様では、Ｘは−ＮＲ８−Ｃ（ＮＨ）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８はＨ又はアルキル（例えばメチル）である。特定の実施態様では、Ｘは−ＮＨ−Ｃ（ＮＨ）−ＮＨ−Ｙである。
【００４０】
特定の実施態様では、Ｘは、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＲ８−Ｙであり、ここで、Ｒ８はＨ又はアルキル（例えばメチル）であり、Ｒ９はＲ６に共有的に結合した二価のＯ又はＳであり、よってＲ６及びＲ７が依存するベンゼン環と共に二環式環系を形成する。特定の実施態様では、ＸはＮ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＨ−Ｙであり、ここで、Ｒ９は二価のＳであり、よってベンゾチアゾール環を形成する。特定の実施態様では、ＸはＮ＝Ｃ（Ｒ９）−ＮＨ−Ｙであり、ここで、Ｒ９は二価のＯであり、よってベンゾオキサゾール環を形成する。
【００４１】
Ｙは、Ｈ、シアノ、アルキル、炭素環又は複素環であり；ここで、上記アルキルは、ハロゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、アミノ、ニトロ、シアノ、カルボキシル、スルホニル、炭素環又は複素環で置換されていてもよく、ここで、上記炭素環及び複素環は、ヒドロキシル、ハロゲン、アルキル又はハロアルキルで置換されていてもよい。特定の実施態様では、Ｙは、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール又はアルコキシアルキルである。特定の実施態様では、Ｙは、Ｈ、シアノ、メチル、エチル、エチニル、２−プロピル、プロピニル、メトキシエテニル、シクロプロピル又は１，２，３−チアジアゾールである。特定の実施態様では、Ｙは、アルキル（例えばメチル、エチル、エチニル、プロピル、２−プロピル又はプロピニル）である。特定の実施態様では、Ｙはメチルである。特定の実施態様では、ＹはＨである。特定の実施態様では、Ｙはシアノである。特定の実施態様では、Ｙはヘテロアリール（例えばチアジアゾール）である。特定の実施態様では、Ｙは、シクロアルキル（例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシル）である。
【００４２】
Ｚは−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は、独立してアルキル又はハロゲンである。特定の実施態様では、Ｚは−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、ここで、Ｒ１０及びＲ１１は独立してアルキル又はハロゲンである。特定の実施態様では、Ｚは−ＣＨ２−である。特定の実施態様では、Ｚは−ＣＦ２−である。本発明の方法（例えばＷｎｔシグナル伝達の阻害及び癌の治療）において、Ｚは−ＮＲ８−であり得、ここで、Ｒ８はＨ又はアルキル（例えばメチル）である。本発明の特定の方法では、Ｚは−ＮＨ−である。
【００４３】
本発明の特定の化合物には、限定されないが、次のものが含まれる：
2010526078.tif 000005
2010526078.tif 000006
2010526078.tif 000007
2010526078.tif 000008
2010526078.tif 000009
2010526078.tif 000010
【００４４】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬から、標準的な有機合成技術を使用して調製される。本発明の化合物の調製に用いられる合成手順は、化合物に存在している特定の置換基に依存しており、有機合成において標準とされる種々の保護及び脱保護手順が必要な場合があることが理解されるであろう。本発明の化合物は次の一般スキームに従って調製することができる：
2010526078.tif 000011
2010526078.tif 000012
アセトフェノンａ、パラホルムアルデヒド及びジメチルアミンの混合物を濃ＨＣｌに加えてジメチルアミノ−フェニルプロパノンｂを得、これをヒドラジン水和物で環化させて、ジヒドロピラゾールｃを得る。酸ハロゲン化物ｄをジヒドロピラゾールｃと反応させて最終化合物Ｉを得る。
【００４５】
別法では、式Ｉの化合物は、ジヒドロピラゾールｂを、塩化オキサリルを含むジクロロメタン溶液中のフェニル酢酸ａと反応させ、ＤＭＦで触媒されるスキーム２に従って調製することができる：
2010526078.tif 000013
【００４６】
Ｒ７が−Ｃ（Ｏ）−Ｙ、−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｙ又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｙである本発明の化合物は、アミンａを対応する酸塩化物、塩化スルホニル又はクロロギ酸塩と反応させることによって、スキーム３の手順に従って調製することができる。
2010526078.tif 000014
【００４７】
Ｒ７に尿素部分を有する本発明の化合物（すなわち、Ｒ７が−Ｘ−Ｙであり、Ｘが−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−である）を一般手順４に従って調製することができる：
2010526078.tif 000015
４−ニトロアセトフェノンをパラホルムアルデヒド及びジメチルアミンで処理して調製される出発アミンａをヒドラジン水和物と反応させてジヒドロピラゾールｂを得る。ジヒドロピラゾールｂを、ＴＨＦ中のｂｏｃ無水物で保護し、ジメチルアミノピリジンによって触媒し、ついでニトロ基を水素雰囲気下でパラジウム触媒で還元させアミンｄを得る。ついで、アミンｄを、アセトニトリル中の適切なイソシアナートＹ−Ｎ−Ｃ＝Ｏと反応させて尿素ｅを得、これをＴＦＡでｂｏｃ脱保護する。脱保護した尿素ｆを、塩化オキサリルで処理したカルボン酸ｇと反応させて最終の尿素化合物を得る。
【００４８】
本発明の化合物は一又は複数の不斉炭素原子を含みうる。従って、化合物はジアステレオマー、エナンチオマー又はそれらの混合物として存在し得る。化合物の合成は、出発物質又は中間体として、ラセミ化合物、ジアステレオマー又はエナンチオマーを使用することができる。ジアステレオマー化合物はクロマトグラフィー又は結晶化法により分離することができる。同様に、エナンチオマー混合物は、同じ技術又は当該分野で知られている他の技術を使用して分離することができる。各不斉炭素原子はＲ又はＳ配置であり得、これらの配置の双方が本発明の範囲内である。
【００４９】
また本発明は、上述した化合物のプロドラッグも包含する。適切なプロドラッグには、例えば加水分解されて放出されて、生理学的条件下で親化合物を生成する既知のアミノ保護及びカルボキシ保護基が含まれる。特定のクラスのプロドラッグは、アミノ、アミジノ、アミノアルキレンアミノ、イミノアルキレンアミノ又はグアニジノ基の窒素原子が、ヒドロキシ（ＯＨ）基、アルキルカルボニル（−ＣＯ−Ｒ）基、アルコキシカルボニル（−ＣＯ−ＯＲ）、アシルオキシアルキル−アルコキシカルボニル（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ−Ｏ−ＣＯ−Ｒ）基で、Ｒが一価又は二価の基であり、上述の通りであるもの、又は式−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−ＣＰ１Ｐ２−ハロアルキルを有する基で、Ｐ１及びＰ２が同一か又は異なっており、Ｈ、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、低級ハロアルキル又はアリールであるもので置換された化合物である。プロドラッグ化合物は、上述した本発明の化合物を活性化アシル化合物と反応させ、本発明の化合物中の窒素原子を活性化アシル化合物のカルボニルに結合させることで調製される。適切な活性化カルボニル化合物はカルボニル炭素に結合する良好な離脱基を有しており、アシルハロゲン化物、アシルアミン類、アシルピリジニウム塩、アシルアルコキシド、特にアシルフェノキシド、例えばｐ−ニトロフェノキシアシル、ジニトロフェノキシアシル、フルオロフェノキシアシル、及びジフルオロフェノキシアシルを含む。反応は一般に発熱反応で、例えば−７８から約５０℃の低い温度にて不活性溶媒中で行われる。反応は通常は無機塩基、例えば炭酸カリウム又は重炭酸ナトリウム、あるいは有機塩基、例えばピリジン、トリエチルアミン等を含むアミンの存在下で行われる。プロドラッグの調製方法の一つは、１９９７年４月１５日に出願された米国特許出願第０８／８４３３６９号（ＰＣＴ国際公開第９８４６５７６号に対応）に記載されており、その内容は出典を明示してその全体をここに援用する。
【００５０】
効能
本発明の化合物はＷｎｔシグナル伝達を阻害する。従って、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む癌の治療方法が提供される。特定の実施態様では、癌は、異常なＷｎｔシグナル伝達に関係している。特定の実施態様では、癌は、Ｗｎｔリガンドの過剰発現に関係している。特定の実施態様では、癌のタイプは、癌腫、リンパ腫、芽細胞腫、又は白血病である。特定の癌には、限定されるものではないが、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、非小細胞（ＮＳＣＬＣ）を含む肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、前立腺癌、結腸直腸癌、腸管カルチノイド、膀胱癌、胃癌、膵癌、肝癌（肝細胞癌）、肝芽腫、食道癌、肺腺癌、中皮腫、滑膜肉腫、骨肉腫、頭頸部扁平上皮癌、若年性上咽頭血管線維腫、脂肪肉腫、甲状腺癌、メラノーマ、基底細胞癌（ＢＣＣ）、髄芽細胞腫及び類線維腫が含まれる。特定の実施態様では、癌は結腸癌である。特定の実施態様では、癌は乳癌である。
【００５１】
本発明の化合物は、放射線治療又は化学療法のような他の抗癌療法剤の前、同時又は後に投与されうる。適切な細胞増殖を抑制する化学療法用化合物には、限定されるものではないが、(ｉ)代謝拮抗剤、例えばシタラビン、フルダラビン、５-フルオロ-２'-デオキシウイリジン(uiridine)、ゲムシタビン、ヒドロキシ尿素又はメトトレキセート；(ｉｉ)ＤＮＡ断片化剤、例えばブレオマイシン、(ｉｉｉ)ＤＮＡ架橋剤、例えばクロランブシル、シスプラチン、シクロホスファミド又はナイトロジェンマスタード；(ｉｖ)挿入剤、例えばアドリアマイシン(ドキソルビシン)又はミトキサントロン；(ｖ)タンパク質合成インヒビター、例えばＬ-アスパラギナーゼ、シクロヘキシミド、ピューロマイシン又はジフテリア毒素；(ｖｉ)トポイソメラーゼＩ毒素、例えばカンプトテシン又はトポテカン；(ｖｉｉ)トポイソメラーゼＩＩ毒素、例えばエトポシド(ＶＰ-１６)又はテニポシド；(ｖｉｉｉ)微小管に対する薬剤(microtubule-directed agents)、例えばコルセミド、コルヒチン、パクリタキセル、ビンブラスチン又はビンクリスチン；(ｉｘ)キナーゼインヒビター、例えばフラボピリドール(flavopiridol)、スタウロスポリン、ＳＴＩ５７１(ＣＰＧ ５７１４８Ｂ)又はＵＣＮ-０１(７-ヒドロキシスタウロスポリン)；(ｘ)種々の治験薬、例えばチオプラチン(thioplatin)、ＰＳ-３４１、フェニルブチラート、ＥＴ-１８-ＯＣＨ３、又はファルネシルトランスフェラーゼインヒビター(Ｌ-７３９７４９、Ｌ-７４４８３２)；ポリフェノール類、例えばケルセチン、リスベラトロール、ピセタノール、没食子酸エピガロカテキン、テアフラビン、フラバノール、プロシアニジン、ベツリン酸及びその誘導体；(ｘｉ)ホルモン類、例えばグルココルチコイド類又はフェンレチニド(fenretinide)；(ｘｉｉ)ホルモンアンタゴニスト、例えばタモキシフェン、フィナステリド、又はＬＨＲＨアンタゴニストが含まれる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソール、タキソテール、及びマイトマイシンＣからなる群から選択される細胞増殖抑制化合物と同時投与される。
【００５２】
本発明の化合物は、また放射線治療と組合せて使用することもできる。「放射線治療」なる用語は、腫瘍の治療において電磁気又は微粒子放射線を使用することを意味する。放射線治療は、標的領域に送達される高線量の放射線により、腫瘍及び正常組織の双方において再生細胞を死亡させるという原則に基づく。線量投与計画は、放射線吸収量(ｒａｄ)、時間及び分割に関して一般的に定められており、腫瘍学者により注意深く定められなくてはならない。患者が受容する放射線の量は、体の他の器官に対する腫瘍の位置と、腫瘍の広がり程度を含む種々の検討項目に依存する。放射線治療剤の例は、限定されるものではないが、放射線治療において提供されるものであり、当該分野で知られている(Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles I and Practice of Oncology, 24875 (Devitaら, 4版, vol 1, 1993)。放射線治療における近年の進歩には、３次元原体外照射、強度変調放射線治療(ＩＭＲＴ)、定位的放射線治療及び近接放射療法(組織内照射治療)が含まれ、後者は、インプラントされる「シード」として、腫瘍に直接放射線源が配される。これらの新規な治療法により、より多くの線量の放射線が腫瘍に送達せしめられ、標準的な外照射療法と比較した場合に、それらの効果が増大する理由となっている。
【００５３】
ベータ-放出放射性核種を有する電離放射線は、電離粒子(電子)の中程度の線エネルギー付与(ＬＥＴ)及びその中距離(典型的には組織中で数ミリメートル)のために、放射線治療への応用において最も有用であると考えられる。ガンマ線は、より長い距離に対して低レベルの線量を送達する。アルファ粒子は全く正反対で、非常に高いＬＥＴ線量を送達するが、極度に制限された範囲を有し、よって、処置される組織の細胞と密接に接触させなければならない。更に、アルファ放射体は一般的に重金属であり、可能な化学は限定され、処置される領域から放射性核種が漏出する危険性も存在する。処置される腫瘍に応じて、全種類の放射体が、本発明の範疇に入ると考えられる。更に、本発明は非電離放射線のタイプ、例えば紫外線(ＵＶ)照射、高エネルギーの可視光線、マイクロ波照射(温熱治療)、赤外線(ＩＲ)照射及びレーザーを含む。本発明の特定の実施態様では、ＵＶ照射が適用される。
【００５４】
また本発明は、本発明の化合物と、治療的に不活性な担体、希釈剤又は賦形剤を含む薬学的組成物又は医薬、並びにこのような組成物及び医薬を調製するために本発明の化合物を使用する方法も含む。典型的には、本発明の方法に使用される本発明の化合物は、雰囲気温度、適切なｐＨで、所望する純度にて、生理学的に許容可能な担体、すなわち生薬投与形態として使用される用量及び濃度でレシピエントに無毒な担体と混合することにより処方される。製剤のｐＨは、主に特定の用途及び化合物の濃度に依存するが、約３から約８の範囲でありうる。特定の製剤はｐＨ５の酢酸バッファーである。ここで使用される化合物は滅菌製剤中にありうる。化合物は固体組成物として保存されうるが、凍結乾燥製剤又は水溶液も許容可能である。
【００５５】
本発明の組成物は、良好な医療行為と一致した様式で、処方され、服用され、投与されるであろう。ここで考慮される要因には、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、患者個人の病状、疾患の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び医者に知られている他の要因が含まれる。投与される化合物の「有効量」は、このような考慮に支配され、Ｗｎｔ経路シグナル伝達を減少させるのに必要な最小量であるか又はＷｎｔシグナル伝達に応答性である腫瘍のサイズ、体積又は質量の減少、又は本発明の化合物の投与がない場合の増加に対するそのような腫瘍のサイズ、体積又は質量の増加における減少を生じせしめるのに必要な最小量である。あるいは、化合物の「有効量」は、悪性腫瘍細胞の数又は悪性腫瘍の数の増加速度を低減させるのに必要な量を意味する。あるいは、「有効量」は、抗Ｗｎｔ経路に感受性の腫瘍に罹患した患者の生存を増加させるのに必要な本発明の化合物の量である。このような量は、正常細胞、又は全体として哺乳動物に毒性である量以下でありうる。
【００５６】
従って、異常なＷｎｔシグナル伝達を含む非悪性腫瘍徴候を治療する方法であって、本発明の化合物の有効量を、それを必要とする哺乳動物に投与することを含む方法が提供される。特定の実施態様では、本発明は、変形性関節炎及び高骨質量のような骨疾患を治療する方法を提供する。他の実施態様では、本発明の化合物は、限定されないが、肺高血圧症、心肥大、肺線維症及び循環器疾患を含む心疾患徴候を治療するために使用することができる。他の実施態様では、本発明の化合物は、アルツハイマー病、自閉症及び統合失調症を含む神経症状を治療するために投与されうる。他の実施態様では、本発明は、多発性嚢胞腎疾患又は腎線維症のような腎疾患を治療する方法を提供する。
【００５７】
また、本発明の化合物は、Ｗｎｔシグナル伝達が正常で非病理的な形で作用している条件下で投与されうる。特定の実施態様では、本発明の化合物は、毛包形成の開始及び発達を防止し、よって毛髪成長を阻害するために局所的に適用されうる。かかる応用では、有効量」は、毛髪成長を防止するのに十分な量であるが、哺乳動物に毒性である量以下である。
【００５８】
一般に、一用量当たりに非経口投与される本発明の化合物の当初の薬学的有効量は、一日当たり患者の体重に対して約０．０１から約１００ｍｇ／ｋｇ、例えば約０．１から約２０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、例えば約０．３から約１５ｍｇ／ｋｇ／日である。経口単位用量形態、例えば錠剤及びカプセルは、本発明の化合物を約２５から約１０００ｍｇ含有していてもよい。
【００５９】
本発明の化合物は、経口、局所、経皮、非経口、皮下、腹膜内、肺内、及び鼻孔内、局部的治療が所望されている場合は病巣内部への投与を含む、任意の適切な手段により投与されうる。非経口的注入には、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与が含まれる。適切な経口投与形態の例は、約２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ又は５００ｍｇの本発明の化合物を、約９０〜３０ｍｇの無水ラクトース、約５〜４０ｍｇのクロスカルメロースナトリウム、約５〜３０ｍｇのポリビニルピロリドン(ＰＶＰ)Ｋ３０、及び約１〜１０ｍｇのステアリン酸マグネシウムに配合した錠剤である。パウダー状の成分を先ず最初に混合し、次にＰＶＰの溶液と混合する。得られた組成物を乾燥し、粒状化し、ステアリン酸マグネシウムと混合し、一般的な装置を使用して錠剤形態に圧密化することができる。エアゾール製剤は、リン酸バッファー等の適切なバッファー溶液に、例えば５〜４００ｍｇの本発明の化合物を溶解させ、所望されるならば、塩類、例えば塩化ナトリウム等の等張化剤(tonicifier)を添加することにより調製することができる。典型的には、不純物及び汚染物を除去するために、例えば０．２ミクロンのフィルターを使用して溶液を濾過する。局所製剤は、軟膏、クリーム、ローション、パウダー、溶液、ペッサリー、スプレー、エアゾール及びカプセルを含む。軟膏及びクリームは、水性又は油性基剤に適当な増粘及び／又はゲル化剤及び／又は溶媒を添加して製剤化されうる。かかる基剤には、水及び／又は油、例えば流動パラフィン又は植物性油、例えばラッカセイ油又はヒマシ油又は溶媒、例えばポリエチレングリコールが含まれうる。使用することができる増粘剤には、軟パラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、マイクロクリスタリンワックス及びミツロウが含まれる。ローションは水性又は油性基剤を用いて製剤化され得、一又は複数の乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤又は増粘剤を含みうる。外用のためのパウダーは、任意の適切な粉末基剤、例えばタルク、ラクトース又はスターチを用いて形成されうる。点滴薬は、一又は複数の分散剤、可溶化剤又は懸濁剤をまた含む水性又は非水性基剤を用いて製剤化されうる。
【実施例】
【００６０】
本発明は、次の実施例を参照することにより、更に十分に理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限すると解釈されるものではない。ここで使用される略語は以下の通りである：
Ａｃ              アセチル
ＡＣＮ            アセトニトリル
ＢＯＣ、Ｂｏｃ    ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｂｒ              ブロード（スペクトル）
℃                摂氏温度
ｃａｔ．          触媒作用
ｃｏｎｃ．        濃縮
δ                テトラメチルシランからの低磁場側のｐｐｍでの化学シフト
ｄ                日数；二重線（スペクトル）
ｄ                密度
ＤＣＭ            ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ        Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ            Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ          ジメチルスルホキシド
ｄｐｐｆ          １，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｅｑｕｉｖ．      当量
ＥＳ＋            エレクトロスプレーイオン化
Ｅｔ              エチル
ＥｔＯＡｃ        酢酸エチル
ＥｔＯＨ          エタノール
ｇ                グラム
ｈ                時間
ＨＰＬＣ          高速液体クロマトグラフィー
Ｈｚ              ヘルツ
Ｌ                リットル
ＬＣ              液体クロマトグラフィー
ＬＨＭＤＳ        ヘキサメチルジシラザンリチウム
μ                マイクロ
ｍ                多重線（スペクトル）；ミリ
Ｍ                モル濃度（リットル当たりのモル）；親分子イオン（スペクトル−ＭＳ）；メガ
Ｍｅ              メチル
ｍｉｎ            分
ｍｏｌ            モル
ＭＳ              質量分析
ＭＴＢＥ          メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ｍ／ｚ            質量電荷比
ＮＭＰ            Ｎ−メチルピロリドン
ＮＭＲ            核磁気共鳴
ｏｂｓ            不明瞭
ＰＦＡ            パラホルムアルデヒド
Ｐｈ              フェニル
ｐｐｍ            百万分率
ｑ                四重線
ＲＴ              雰囲気温度（室温）
ｓ                一重線（スペクトル）
ｔ                三重線（スペクトル）
ＴＦＡ            トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ            テトラヒドロフラン
ＴＬＣ            薄層クロマトグラフィー
ｔｒ                 保持時間
ｖｏｌ            容積（１ｖｏｌ＝１ｍＬ：１ｇ）
【００６１】
実施例１  一般手順
2010526078.tif 000016
ＥｔＯＨ（６容量）中のアセトフェノン（１当量）、パラホルムアルデヒド（２−２．７当量）及びジメチルアミン塩酸塩（２当量）の攪拌懸濁液に２滴の濃ＨＣｌを加え、得られた懸濁液を９５℃まで１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、沈殿した固形物を濾過し、ＥｔＯＨ（１×４容積）で洗浄した後、乾燥させて所望の化合物を得た。
【００６２】
2010526078.tif 000017
アミン（１当量）及びヒドラジン水和物（５当量）の溶液をＥｔＯＨ中で９５℃に４時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、蒸発させて小容積にした後、Ｈ２Ｏ（７容積）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、乾燥させて、所望の化合物を得た。
【００６３】
2010526078.tif 000018
無水ＴＨＦ（１０容積）中のジヒドロピラゾール（１当量）及び酸塩化物（１当量）の溶液をＲＴで２時間攪拌した。反応をＨ２Ｏ（７０容積）で停止させ、得られた沈殿物を濾過した。粗残留物をＤＣＭとついでＭｅＯＨで粉砕し、所望の化合物を得た。
【００６４】
2010526078.tif 000019
ＤＣＭ（１０容積）中のフェニル酢酸（１当量）の溶液に塩化オキサリル（２当量）及びＤＭＦ（１滴）を滴下して加えた。得られた溶液をＲＴで１時間攪拌し、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０容積）に再溶解させ、ジヒドロピラゾール（１．２当量）を加え、得られた溶液をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４０容積）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過した。これをＥｔＯＡｃ（４容積）及びＤＣＭ（４容積）で洗浄した後、乾燥させて、所望の化合物を得た。
【００６５】
2010526078.tif 000020
対応する酸塩化物、塩化スルホニル又はクロロギ酸塩（５当量）を、アセトニトリル（２０容積）及びピリジン（５当量）中のジヒドロピラゾール（１当量）の懸濁液に加え、得られた混合物をＲＴで３時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０当量）でクエンチし、油を分離し、一晩で結晶化させた。固形物を濾過して所望の化合物を得た。
【００６６】
2010526078.tif 000021
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のフェニル酢酸（１当量）の溶液に滴下して塩化オキサリル（２当量）とＤＭＦ（１滴）を加えた。反応をＲＴで１時間攪拌した後、蒸発させた。残留物をＴＨＦ（１０容積）に再溶解させ、ジヒドロピラゾール（１当量）を加えた。ＲＴで１０分間攪拌した後、Ｅｔ３Ｎ（３当量）を、発煙が終わるまでゆっくりと滴下して加えた。反応をＲＴで１．５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（４０容積）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃ（４０容積）及びＤＣＭ（４容積）で洗浄した後、乾燥させて、所望の化合物を得た。
【００６７】
2010526078.tif 000022
ＴＨＦ（２０容積）中のフェニル酢酸（１当量）の攪拌溶液に塩化オキサリル（１当量）及びＤＭＦ（１滴）を加えた。溶液をＲＴで３時間攪拌した後、ジヒドロピラゾール（１当量）を加えた。得られた懸濁液をＲＴで４時間攪拌した後、水（８０容積）中に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（８０容積×２）及びアセトン（８０容積×２）で洗浄後、乾燥させて、所望の化合物を得た。
【００６８】
実施例２  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（６）
４−ヒドロキシ−３−メチルアセトフェノン（４５０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、方法Ａを使用してパラホルムアルデヒド（２４０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（４８９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理して、３−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩を得た。収量：６１２ｍｇ（８４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．６０（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．５７（１Ｈ、ｓ）７．８０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７４（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、３．５１（２Ｈ、ｔ）、３．３７（２Ｈ、ｏｂｓ）、２．８０（６Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）。
【００６９】
ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の（４）（６１２ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．９８ｍＬ、２０．１ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃まで４時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）を加えた。分離した油をＤＣＭ（３×２ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で洗浄し、蒸発させて、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−フェノール（５）を粘着性のガムとして得た。収量：１３９ｍｇ（３１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  ｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．３３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．１９（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、２．６６（２Ｈ、ｔ）、１．９８（３Ｈ、ｓ）。
【００７０】
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−メチル−フェノール（５）（４２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、方法Ｃを使用して、塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチル（５２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）で処理して、最終の化合物２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（６）を得た。収量：５ｍｇ（６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ  ３．８７分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｄ）、６．８３（１Ｈ、ｄｄ）、３．９１（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７２（６Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）、２．１８（３Ｈ、ｔ）。
【００７１】
実施例３  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（９）
２−フルオロ−４−ヒドロキシアセトフェノン（４６２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を、方法Ａを使用して、パラホルムアルデヒド（２４０ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（４８９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）で処理して、３−ジメチルアミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（７）を得た。収量：５４３ｍｇ（７３％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１１．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、１０．３０（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１（１Ｈ、ｍ）、６．６−６．７（２Ｈ、ｍ）、３．４０（４Ｈ、ｏｂｓ）、２．７９（６Ｈ、ｓ）。
【００７２】
ＥｔＯＨ（２．７ｍＬ）中の３−ジメチルアミノ−１−（２−フルオロ−４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（５４３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びヒドラジン水和物（０．５３ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を９５℃まで５時間加熱した。ＥｔＯＨを蒸発させ、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）とついで６ＭのＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。分離した油を一晩固化させた。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−フェノール（８）を硬質の赤みがかったガムとして得た。収量：１７６ｍｇ（４４％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．８３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．３８（１Ｈ、ｔ）、６．７０（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．４−６．５（２Ｈ、ｍ）、３．１４（２Ｈ、ｔ）、２．７３（２Ｈ、ｔ）。
【００７３】
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３−フルオロ−フェノール（８）（５４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、方法Ｃを使用して、塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチル（６４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理し、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−３−メチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（９）を得た。収量：３４ｍｇ（３１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８２分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．４３（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．８０（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ）、６．５−６．７（２Ｈ、ｍ）、３．８２（２Ｈ、ｓ）、３．７７（２Ｈ、ｔ）、３．６５（６Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）。
【００７４】
実施例４  ２−（３−エトキシ−４−メトキシフェニル）−１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン
（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１８２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）をアセトン（３．６ｍＬ、先に炭酸カリウムで乾燥）に溶解させた。炭酸セシウム（７１７ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．１８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を６５℃まで３．５時間加熱した。冷却後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）に溶解させた。水素化リチウム（９２ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、反応を７０℃に２．５時間加熱した。反応をＲＴまで冷却させた後、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２ｍＬ）で抽出した。水性相を６ＭのＨＣｌで酸性化した後、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１０）を得た。収量：５８ｍｇ（１２％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｄｄ）、３．９８（２Ｈ、ｑ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．４７（２Ｈ、ｓ）、１．３２（３Ｈ、ｔ）。
【００７５】
４−ヒドロキシアセトフェノン（１３．６ｇ、１００ｍｍｏｌ）を、方法Ａを使用して、パラホルムアルデヒド（６．０ｇ、２００ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１６．３ｇ、２００ｍｍｏｌ）で処理して、３−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１）を得た。収量：２０．０ｇ（８７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ０．４８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  １９４（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．５８（１Ｈ、ｓ）、１０．３７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８８（２Ｈ、ｄ）、６．８９（２Ｈ、ｄ）、３．４８（２Ｈ、ｔ）、３．３７（２Ｈ、ｔ）、２．７７（６Ｈ、ｓ）。
【００７６】
３−ジメチルアミノ−１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１）（２０．０ｇ、８７ｍｍｏｌ）を、方法Ｂを使用して、ヒドラジン水和物（２１．８ｇ、４３５ｍｍｏｌ）で処理して、４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）をオフホワイト固形物として得た。収量：８．１ｇ（５７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ０．３６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１６３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４２（２Ｈ、ｄ）、６．７４（２Ｈ、ｄ）、３．２７（２Ｈ、ｔ）、２．８１（２Ｈ、ｔ）。
【００７７】
（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−酢酸（１０）（４２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、塩化オキサリル（１９μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）とついで４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（３２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（３−エトキシ−４−メトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（１１）を得た。収量：２３ｍｇ（３２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３５５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０４（１Ｈ、ｓ）、７．６９（ｓＨ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、６．８−６．９（４Ｈ、ｍ）、４．００（２Ｈ、ｑ）、３．９３（２Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、３．２７（２Ｈ、ｔ）、１．３４（３Ｈ、ｔ）。
【００７８】
実施例５  １−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）
４−ニトロアセトフェノン（１２．２６ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を、方法Ａを使用して、パラホルムアルデヒド（６．０ｇ、０．２ｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１２．０７ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理して、３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１２）をオフホワイトの固形物として得た。収量：１３．０３ｇ（６８％）。
３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１２）（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、方法Ｂを使用して、ヒドラジン水和物（１９．５０ｍＬ、０．４０２ｍｏｌ）で処理して、３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）をオレンジ色の固形物として得た。収量：７．８７ｇ（８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．２５分（９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７９】
３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）（２．２１ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｃを使用して、塩化３，４−ジメトキシフェニルアセチル（２．４８ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）で処理して、２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（１４）を得た。収量：３．１２ｇ（１００％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２１分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７０（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．３７（２Ｈ、ｄ）、８．０９（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ）、４．０１（４Ｈ、ｍ）、３．７６（６Ｈ、ｓ）、３．３９（２Ｈ、ｔ）。
【００８０】
アセトニトリル（１２５ｍＬ）中の２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（１４）（３．１２ｇ、８．４６ｍｍｏｌ）及びチャコール担持１０％パラジウム（１．２５ｇ、０．４重量）の懸濁液を水素雰囲気下で５時間、激しく攪拌した。反応混合物を窒素でフラッシュ処理した後、セライトのパッドを通して濾過した。ついで、残留物をアセトニトリル中で沸騰させ、熱いまま濾過した（４×１２５ｍＬ）。組み合わせたアセトニトリル溶液を蒸発させて黄色／オレンジ色の固形物を得た。これをＤＣＭ（２５ｍＬ）中で５０℃まで加熱し、冷却し、濾過して、１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）を黄色の固形物として得た。収量：２．６１ｇ（９１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．５８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４０（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄｄ）、６．７０（２Ｈ、ｄ）、５．７７（２Ｈ、ｂｒｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．９１（２Ｈ、ｔ）、３．８０（６Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｔ）。
【００８１】
実施例６  ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−（メチルアミノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（１６）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１ｍＬ）及びＤＭＦ（０．５ｍＬ）に溶解させた。ヨウ化メチル（０．１４ｍＬ、２．２５ｍｍｏｌ）を加え、反応を６０℃まで３０分加熱した後、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させ、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）、２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−（メチルアミノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−エタノン（１６）及び対応するジメチル化アニリンの混合物を得た。これらを分取ＨＰＬＣによって分離して、最終化合物２−（３，４−ジメトキシフェニル）−１−（３−（４−（メチルアミノ）フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノンをＴＦＡ塩として得た。収量：５ｍｇ（９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５４（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ４−ＭｅＯＤ）：７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、６．９０（１Ｈ、ｄｄ）、６．８５（１Ｈ、ｄ）、６．７２（２Ｈ、ｄ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．９１（２Ｈ、ｔ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）、２．８４（３Ｈ、ｓ）。
【００８２】
実施例７  Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−イソブチラミド（１７）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、方法Ｅを使用して、塩化イソブチリル（７７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、最終化合物  Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−イソブチラミド（１７）を得た。収量：３３ｍｇ（５４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０４分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１０（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．２３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、３．９６（４Ｈ、ｍ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、２．４７（１Ｈ、ｍ）、１．２１（６Ｈ、ｄ）。
【００８３】
実施例８  Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−プロピオンアミド（１８）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、方法Ｅを使用して、塩化プロピオニル（６５μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−プロピオンアミドを得た。収量：２７ｍｇ（４５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８５分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９６（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．５５（２Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．７４（１Ｈ、ｄ）、３．９６（４Ｈ、ｍ）、３．７８（６Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、２．３６（２Ｈ、ｑ）、１．２０（３Ｈ、ｔ）。
【００８４】
実施例９  シクロプロパンカルボン酸（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（１９）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、方法Ｅを使用して、シクロプロパンカルボン酸塩化物（６７μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物シクロプロパンカルボン酸（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（１９）を得た。収量：４１ｍｇ（６７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．５４（２Ｈ、ｄ）、６．９２（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、３．９６（４Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、１．４７（１Ｈ、ｍ）、１．０４（２Ｈ、ｍ）、０．８１（２Ｈ、ｍ）。
【００８５】
実施例１０  Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（２０）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、方法Ｅを使用して、塩化フェニルアセチル（９８μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−２−フェニル−アセトアミド（２０）を得た。収量：５６ｍｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５８（Ｍ＋Ｈ）。１Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６７（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．３−７．４（５Ｈ、ｍ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｄｄ）、６．８１（１Ｈ、ｄ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｔ）、３．８３（６Ｈ、ｓ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）。
【００８６】
実施例１１  ４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（２１）
４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボン酸（２４ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２３μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６２ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で７０分攪拌した。１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴで２時間攪拌した後、８５℃まで更に２時間加熱した。ＲＴへの冷却後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を加え、固形物を沈殿させた。これを濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、最終化合物  ４−メチル−［１，２，３］チアジアゾール−５−カルボン酸（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（２１）を得た。収量：２１ｍｇ（３０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０９分。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．１５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、７．６８（２Ｈ、ｄ）、６．９４（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９０（１Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｄ）、４．０１（４Ｈ、ｍ）、３．８２（６Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）、２．９６（３Ｈ、ｓ）。
【００８７】
実施例１２  Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（２２）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、方法Ｅを使用して、塩化メタンスルホニル（１１４μＬ、１．４８ｍｍｏｌ）で処理した。粗残留物をＤＣＭで粉砕して、最終化合物  Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（２２）を得た。収量：５８ｍｇ（４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．６８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７８（２Ｈ、ｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄ）、６．８４（１Ｈ、ｄｄ）、３．９２（２Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７２（６Ｈ、ｓ）、３．２６（２Ｈ、ｔ）、３．０８（３Ｈ、ｓ）。
【００８８】
実施例１３  エタンスルホン酸（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（２３）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、反応を７０℃に１時間加熱したことを除いて、方法Ｅを使用して、塩化エタンスルホニル（７０μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。この後に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過して粗残留物を得た。これをＤＣＭ中で粉砕して、最終化合物エタンスルホン酸（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（２３）を得た。収量：２２ｍｇ（３４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）、７．１３（２Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．７０（１Ｈ、ｄ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、３．７４（２Ｈ、ｓ）、３．７１（２Ｈ、ｔ）、３．５４（６Ｈ、ｓ）、３．０８（２Ｈ、ｔ）、３．００（２Ｈ、ｑ）、１．０３（３Ｈ、ｔ）。
【００８９】
実施例１４  １−（４−（１−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）アセチル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）−尿素（２５）
１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、方法Ｅを使用して、４−ニトロフェニルクロロギ酸塩（１４９ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理して、（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２４）を得た。収量：３８ｍｇ（５０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：８．２２（２Ｈ、ｄ）、７．６８（２Ｈ、ｄ）、７．４８（３Ｈ、ｍ）、７．３２（２Ｈ、ｄ）、６．９１（１Ｈ、ｄ）、６．８８（１Ｈ、ｄｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、３．９７（４Ｈ、ｍ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、３．１５（２Ｈ、ｔ）。
（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２４）（９３ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）及び酢酸アンモニウム（５７ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．８ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（１０３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液をＲＴで４時間攪拌し、その後にＨ２Ｏ（６ｍＬ）を３回で加えた。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏで洗浄した後、乾燥させて粗残留物を得た。これを熱いＤＣＭで粉砕し、濾過し、乾燥させて、最終化合物１−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−尿素（２５）を得た。収量：３８ｍｇ（５３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．３９分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８１（２Ｈ、ｄ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、６．１１（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ）、３．８４（６Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｔ）。
【００９０】
実施例１５  １−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（２６）
イソシアン酸メチル（４３μＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１ｍＬ）中の１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（１５）（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた混合物を７０℃で２５時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて、最終化合物１−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（２６）を得た。収量：１３ｍｇ（２２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．５３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９７（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７３（２Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、６．８９（１Ｈ、ｄｄ）、６．１６（１Ｈ、ｑ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、３．９２（２Ｈ、ｔ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、３．２９（２Ｈ、ｔ）、２．７１（３Ｈ、ｄ）。
【００９１】
実施例１６  ３−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−１，１−ジメチル−尿素（２７）
（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２４）（３８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．７ｍＬ）に溶解させた。トリエチルアミン（２１μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、反応をＲＴで９０分攪拌した後、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加えた。得られた油をＥｔＯＡｃ（２×３ｍＬ）中に抽出した。組み合わせた有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム（３ｍＬ）及びブライン（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗残留物を得た。これをカラムクロマトグラフィー（０−３０％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ）によって精製して最終化合物３−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−１，１−ジメチル−尿素（２７）を得た。収量：１２ｍｇ（３９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．７２分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．４１（２Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．８９（１Ｈ、ｄ）、６．７３（１Ｈ、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．９６（４Ｈ、ｍ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｔ）、３．００（６Ｈ、ｓ）。
【００９２】
実施例１７  １−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−プロパ−２−イニル−尿素（７０）
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２４）（２６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ）及びプロパルギルアミン（６μＬ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで２時間攪拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、乾燥させて、最終化合物１−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−プロパ−２−イニル−尿素（７０）を得た。収量：６ｍｇ（２７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０４分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９９／５０１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（３６０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９６（１Ｈ、ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．５７（２Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｔ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．９６（４Ｈ、ｍ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｔ）、３．１９（１Ｈ、ｔ）。
【００９３】
実施例１８  ２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（２８）
アセトニトリル（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中の３，４−ジメトキシフェニル酢酸（１．９６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、オキソン（６．１５ｇ、１０ｍｍｏｌ）及びＫＣｌ（１．４９ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１時間攪拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、ブライン（３×２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、蒸発させて、２−クロロ−４−５−ジメトキシフェニル酢酸（３）を得た。収量：１．２６ｇ（定量）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．５６分。１Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１２．３５（１Ｈ、ｂｒｓ）、６．９８（２Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）  ３．５９（２Ｈ、ｓ）。
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、２−クロロ−４−５−ジメトキシフェニル酢酸（３）（１１５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（２８）を得た。収量：５ｍｇ（３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９４分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０２（１Ｈ、ｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．０３（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）。
【００９４】
実施例１９  ２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（２９）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル酢酸（１３６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（２９）を得た。収量：９７ｍｇ（４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．３１分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９８（１Ｈ、ｓ）、７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．２９−７．４３（５Ｈ、ｍ）、６．７６−６．９６（５Ｈ、ｍ）、５．０２（２Ｈ、ｓ）、３．７９−３．８７（４Ｈ、ｍ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）。
【００９５】
実施例２０  ２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３０）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、２−４−ジメトキシフェニル酢酸（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３０）を得た。収量：５２ｍｇ（３１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９６（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、６．５１（１Ｈ、ｄ）、６．４４（１Ｈ、ｄｄ）、３．８０−３．８８（４Ｈ、ｍ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）。
【００９６】
実施例２１  １−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３１）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、２，４，６−トリメトキシフェニル酢酸（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２，４，６−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３１）を得、これを更に分取ＨＰＬＣによって精製した。収量：５ｍｇ（３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９５分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９４（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、６．２１（２Ｈ、ｓ）、３．７６−３．８６（７Ｈ、ｍ）、３．６９（６Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）。
【００９７】
実施例２２  ２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３２）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、２，５−ジメトキシフェニル酢酸（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３２）を得た。収量：６２ｍｇ（３６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９５（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）、６．７３−６．８８（５Ｈ、ｍ）、３．８２−３．９１（４Ｈ、ｍ）、３．６８（３Ｈ、ｓ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）。
【００９８】
実施例２３  ２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３３）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、２，４−ジクロロフェニル酢酸（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３３）を得た。収量：８１ｍｇ（４７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．３９分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３４９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９９（１Ｈ、ｓ）、７．５８−７．６２（３Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４４（２Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．１２（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）。
【００９９】
実施例２４  １−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３４）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して、２，３，４−トリメトキシフェニル酢酸（１１３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２，３，４−トリメトキシ−フェニル）−エタノン（３４）を得た。収量：５ｍｇ（３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８０分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０３（１Ｈ、ｓ）、７．６８（２Ｈ、ｓ）、６．８９−６．９９（３Ｈ、ｍ）、６．７９（１Ｈ、ｄ）、３．９０−３．９８（４Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．８０（６Ｈ、ｓ）、３．３０（２Ｈ、ｔ）。
【０１００】
実施例２５  ２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３５）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して２，３−ジメトキシフェニル酢酸（９８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成物を再結晶化（５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）によって更に精製して、最終化合物２−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（３５）を得た。収量：３３ｍｇ（１９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８２分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９７（１Ｈ、ｓ）、７．６０（２Ｈ、ｄ）、６．９０−７．００（２Ｈ、ｍ）、６．７８−６．８４（３Ｈ、ｍ）、３．９６（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．２３（２Ｈ、ｔ）。
【０１０１】
実施例２６  １−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（３６）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して２−トリフルオロメチルフェニル酢酸（１０２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成物を更に分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノン（３６）を得た。収量：７ｍｇ（４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．１７分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９９（１Ｈ、ｓ）、７．５７−７．７１（４Ｈ、ｍ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２５（２Ｈ、ｔ）。
【０１０２】
実施例２７  １−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノン（３７）
４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、方法Ｄを使用して２−メトキシフェニル酢酸（８３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。生成物を更に分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−メトキシ−フェニル）−エタノン（３７）を得た。収量：５ｍｇ（３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．８８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９５（１Ｈ、ｓ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．１３−７．２４（２Ｈ、ｍ）、６．８１−６．９６（４Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）。
【０１０３】
実施例２８  ３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（３８）
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（９７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸３，４−ジメトキシフェニル（１０７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１ｍＬ）でクエンチし、得られた沈殿物を濾過した。固形物をＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）及びＤＣＭ（１５ｍＬ）で洗浄して、最終化合物３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アミド（３８）を得た。収量：８ｍｇ（４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．７１分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３４２（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．６７（１Ｈ、ｓ）、７．７１（２Ｈ、ｄ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄｄ）、（３Ｈ、ｍ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７２（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）。
【０１０４】
実施例２９  １−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−フェノキシメチル−フェニル）−エタノン（３９）
２−ベンジルオキシフェニル酢酸（７５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−フェノキシメチル−フェニル）−エタノン（３９）を得た。収量：３８ｍｇ（３２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．３４分（９１％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８７（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０２（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．４９−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．３２−７．２５（５Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、６．９９−６．８７（３Ｈ、ｍ）、５．１４（２Ｈ、ｓ）、４．０９（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２３（２Ｈ、ｔ）。
【０１０５】
実施例３０  １−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン（４０）
４−メトキシ−３−メチルフェニル酢酸（５６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、アセトンで固形物を溶解させたことを除いて方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。蒸発させた濾液をＥｔＯＡｃで粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄し、乾燥させて、最終化合物１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（４−メトキシ−３−メチルフェニル）エタノン（４０）を得た。収量：１９ｍｇ（１９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０５分（９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９５（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．０９−７．０６（２Ｈ、ｍ）、６．８５−６．８２（３Ｈ、ｍ）、３．８４−３．７２（７Ｈ、ｍ）、３．１９（２Ｈ、ｔ）、２．０９（３Ｈ、ｓ）。
【０１０６】
実施例３１  ２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４１）
２−クロロ−５−フルオロフェニル酢酸（１２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理して、最終の化合物２−（２−クロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４１）を得た。収量：８３ｍｇ（４０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．１４分（９８％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．４９−７．４４（１Ｈ、ｍ）、７．３１−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．１９−７．１１（１Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）。
【０１０７】
実施例３２  ２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４２）
２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４２）を得た。収量：５ｍｇ（４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．４２分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．８４（１Ｈ、ｓ）、７．６７−７．５９（４Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．２５（２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、３．２３（２Ｈ、ｔ）。
【０１０８】
実施例３３  ２−（２，５−ジヒドロキシフェニル）−１−（３−（４−ヒドロキシフェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）エタノン（４５）
外部から冷却させた２ＭのＮａＯＨ（２．３８ｍＬ）中のホモゲンチジン酸（０．２ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に２分かけて塩化ベンゾイル（０．２８ｍＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応をＲＴで１時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で洗浄した。固形物を０．２ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）及びＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、有機層を分離した後、ブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物をドライフラッシュクロマトグラフィー（４０％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸ジベンゾアート（４３）をオフホワイトの固形物として得た。収量：０．１４ｇ（３１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ２．１５分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９（Ｍ＋Ｎａ）。
【０１０９】
（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−酢酸ジベンゾアート（４３）（０．１３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０７ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、２−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノンジベンゾアート（４４）を得た。収量：３６ｍｇ（２３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ２．２２分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５２１（Ｍ＋Ｈ）。
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の２−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノンジベンゾアート（４４）（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の懸濁液にヒドラジン水和物（３．６μＬ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＲＴで３時間攪拌した。この後、ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＮＭＰ（１ｍＬ）及び更なるヒドラジン水和物（０．０１４ｍＬ、０．４６ｍｍｏｌ）を４日にわたって加えた。有機溶媒を部分的に蒸発させた後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）及び２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、沈殿した固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（３×２ｍＬ）、アセトン（２×２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、最終化合物２−（２，５−ジヒドロキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４５）を得た。収量：５ｍｇ（２８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．１７分  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３１３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９６（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．６４（１Ｈ、ｂｒｓ）、８．５６（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）、６．８２（２Ｈ、ｄ）、６．５８−６．４１（３Ｈ、ｍ）、３．８３（２Ｈ、ｓ）。
【０１１０】
実施例３５  ２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４６）
５−ブロモ−２−メトキシフェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（５−ブロモ−２−メトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４６）を得た。収量：５８ｍｇ（２４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２１分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８９／３９１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９６（１Ｈ、ｓ）、７．５９（２Ｈ、ｄ）、７．３８（２Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、３．９４（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７３（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）。
【０１１１】
実施例３６  ２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４７）
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４７）を得た。収量：２５ｍｇ（２３％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２５分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６７（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．５５（５Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）。
【０１１２】
実施例３７  ２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４８）
４−クロロ−３−フルオロフェニル酢酸（５８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４８）を得た。収量：３２ｍｇ（３２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２０分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３３（Ｍ＋Ｈ）。    １Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９９（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．５０（１Ｈ、ｔ）、７．３３（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｔ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）。
【０１１３】
実施例３８  ２−（２，５−ジメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４９）
２，５−ジメチルフェニル酢酸（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２，５−ジメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（４９）を得た。収量：４２ｍｇ（２２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２３分（８５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．６０（２Ｈ、ｄ）、７．０３−６．９０（３Ｈ、ｍ）、３．９３（２Ｈ、ｓ）、３．８５（２Ｈ、ｔ）、３．２１（２Ｈ、ｔ）、２．２１（６Ｈ、ｓ）。
【０１１４】
実施例３９  ２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５０）
２−ブロモ−５−クロロフェニル酢酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２−ブロモ−５−クロロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５０）を得た。収量：１２０ｍｇ（５０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．３９分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９３／３９５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６１（３Ｈ、ｍ）、７．５０（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｄ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、４．１５（２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）。
【０１１５】
実施例４０  ２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５１）
５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸（７４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（５−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５１）を得た。収量：３５ｍｇ（２９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．４４分（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９８（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、７．５８（４Ｈ、ｍ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２５（２Ｈ、ｔ）。
【０１１６】
実施例４１  ２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５２）
２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル酢酸（６９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２，４−ジクロロ−５−フルオロ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５２）を得た。収量：２０ｍｇ（１８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．４３分（９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６７／３６９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７９（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５１（３Ｈ、ｍ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．１４（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．２５（２Ｈ、ｔ）。
【０１１７】
実施例４２  １−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン（５３）
メシチル酢酸（１１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して塩化オキサリル（０．０６ｍＬ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（１００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−エタノン（５３）を得た。収量：９４ｍｇ（４７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．４１分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．００（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、６．８４（２Ｈ、ｄ）、６．７９（２Ｈ、ｓ）、３．９７（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）、２．１７（９Ｈ、ｍ）。
【０１１８】
実施例４３  ２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５４）
２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル酢酸（８５ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を、方法Ｇを使用して、塩化オキサリル（０．０３ｍＬ、０．３１ｍｍｏｌ）及び４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェノール（２）（５０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ヒドロキシ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（５４）を得た。収量：２３ｍｇ（１８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９８分（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１９／４２１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．９７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．８３（２Ｈ、ｄ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、３．８６（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．２２（２Ｈ、ｔ）。
【０１１９】
実施例４４  １−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６３）
４−ニトロアセトフェノン（１２．２６ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を、方法Ａを使用してパラホルムアルデヒド（６．０ｇ、０．２ｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１２．０７ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理して、３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１２）をオフホワイトの固形物として得た。収量：１３．０３ｇ（６８％）。
３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１２）（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、方法Ｂを使用してヒドラジン水和物（１９．５０ｍＬ、０．４０２ｍｏｌ）で処理して、３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）をオレンジ色の固形物として得た。収量：７．８７ｇ（８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．２５分（９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）（７．３７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｂｏｃ無水物（９．２８ｇ、０．０４３ｍｏｌ）と、ついでＤＭＡＰ（０．１１ｇ）を加えた。混合物を８０℃まで２時間加熱した後、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）を加えた。沈殿させた固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１×７５ｍＬとついで１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）を得た。収量：８．９８ｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ２．０６分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ−５６）。
水素ガス雰囲気下でＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）（８．９０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ、５０重量％水）の懸濁液をＲＴで１７時間攪拌した。反応混合物をセライトを通じて濾過し、濾液を蒸発させて、３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）をベージュの固形物として得た。収量：７．４９ｇ（９４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．６０分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ−５６）。
【０１２１】
アセトニトリル（４ｍＬ）中のアニリン３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）（９１６ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びイソシアン酸メチル（５００ｍｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の溶液を、密封管中で８５℃まで１８時間加熱した。反応混合物をＲＴまで冷却し、２ＭのＮａＯＨ（８ｍＬ）を加えた。得られた沈殿物を濾過して３−［４−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７）を得た。濾液をＨ２Ｏ（５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈し、有機層を分離し、蒸発させて、更なる量の化合物を得た。収量：１．３９ｇ（定量）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．６４分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ６５９（２Ｍ＋Ｎａ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８９（１Ｈ、ｓ）、７．４３−７．５５（４Ｈ、ｍ）、６．２４（ｂｒｓ）、３．８０（２Ｈ、ｔ）、３．１５（２Ｈ、ｔ）、２．６３（３Ｈ、ｄ）。
【０１２２】
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−［４−（３−メチル−ウレイド）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５７）（７１２ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた溶液をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物を蒸発させて、１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素トリフルオロ−酢酸塩（５８）を得た。収量：７４３ｍｇ（９９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ０．５９分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：９．０７（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．５４（２Ｈ、ｄ）、６．３１（１Ｈ、ｂｒｓ）、３．５７（２Ｈ、ｔ）、３．４１（２Ｈ、ｔ）、２．６３（３Ｈ、ｄ）。
２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル酢酸（４１ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して、塩化オキサリル（０．０２８ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及び１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素  トリフルオロ−酢酸（５８）（３３ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６３）を得た。収量：１０ｍｇ（１４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０５分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８３（１Ｈ、ｓ）、７．６５（２Ｈ、ｄ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、６．１２（１Ｈ、ｔ）、４．０６−４．１７（４Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）、２．６３（３Ｈ、ｄ）。
【０１２３】
実施例４５  １−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６４）
２−クロロ−４−５−ジメトキシフェニル酢酸（４４ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して塩化オキサリル（０．０３７ｍＬ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（５８）（７０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６４）を得た。収量：１２ｍｇ（１５％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．７９分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８２（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、６．１１（１Ｈ、ｔ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）、２．６３（３Ｈ、ｄ）。
【０１２４】
実施例４６  １−（４−｛１−［２−（４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６５）
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びジオキサン（２ｍＬ）中の１−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６３）（４０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）の溶液を１０分間で脱気した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（７ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、Ｋ３ＰＯ４（５２ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）及びフェニルボロン酸（１０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）を連続して加え、各添加後に反応混合物を更に５分間脱気した。ついで、反応混合物を窒素雰囲気下で９５℃に１６時間加熱した。ついで、反応をＲＴに冷却し、セライトを通じて濾過し、蒸発させた。粗残留物をカラムクロマトグラフィー（２％のＥｔＯＡｃ中のＭｅＯＨ）によって精製して、最終化合物１−（４−｛１−［２−（４，５−ジメトキシ−ビフェニル−２−イル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（６５）を得た。収量：３．０ｍｇ（８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０１分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．１８−７．４７（９Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、６．７２（１Ｈ、ｓ）、５．８３（１Ｈ、ｂｒｓ），３．９６（２Ｈ、ｓ）、３．８１（３Ｈ、ｓ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．０７（２Ｈ、ｔ）、２．７８（３Ｈ、ｂｒｓ）。
【０１２５】
実施例４７  １−メチル−３−（４−｛１−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−尿素（６９）
メシチル酢酸（５３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して、塩化オキサリル（０．０５２ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）及び１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素トリフルオロ−酢酸塩（５８）（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−メチル−３−（４−｛１−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−尿素（６９）を得た。収量：６７ｍｇ（６１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３７９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８２（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、ｓ）、６．０７（１Ｈ、ｔ）、３．９８（２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、３．２３（２Ｈ、ｔ）、２．６３（３Ｈ、ｄ）、２．１８（９Ｈ、ｓ）。
【０１２６】
実施例４８  Ｎ−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６６）
４−ニトロアセトフェノン（１２．２６ｇ、０．０７４ｍｏｌ）を、方法Ａを使用してパラホルムアルデヒド（６．０ｇ、０．２ｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（１２．０７ｇ、０．１５ｍｏｌ）で処理して、３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１２）をオフホワイトの固形物として得た。収量：１３．０３ｇ（６８％）。
３−ジメチルアミノ−１−（４−ニトロ−フェニル）−プロパン−１−オン塩酸塩（１２）（１３．０ｇ、０．０５ｍｏｌ）を、方法Ｂを使用して、ヒドラジン水和物（１９．５０ｍＬ、０．４０２ｍｏｌ）で処理して、３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）をオレンジ色の固形物として得た。収量：７．８７  ｇ（８２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．２５分（９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１９２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２７】
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）（７．３７ｇ、０．０３９ｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｂｏｃ無水物（９．２８ｇ、０．０４３ｍｏｌ）とついでＤＭＡＰ（０．１１  ｇ）を加えた。混合物を８０℃に２時間加熱した後、ＲＴまで冷却し、Ｈ２Ｏ（１４０ｍＬ）を加えた。沈殿した固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１×７５ｍＬとついで１×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）を得た。収量：８．９８ｇ（８０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ２．０６分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（Ｍ＋Ｈ−５６）。
水素ガス雰囲気下でＭｅＯＨ（１８０ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５５）（８．９０ｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．４５ｇ、５０重量％水）の懸濁液をＲＴで１７時間攪拌した。反応混合物をセライトによって濾過し、濾液を蒸発させて、３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）を得た。収量：７．４９ｇ（９４％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．６０分（１００％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２０６（Ｍ＋Ｈ−５６）。
【０１２８】
外部から冷却させたＴＨＦ（１２ｍＬ）中の３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）（１．５０ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の塩化メタンスルホニル（０．４９ｍＬ、６．３１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下して加えた。反応をＲＴで１．５時間攪拌した後、Ｈ２Ｏ（７５ｍＬ）を加えた。沈殿した固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１×２５ｍＬ）、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）、ＴＨＦ（３×２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、３−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）を得た。収量：０．５８ｇ（３０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．７５分（９３％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８４（Ｍ＋Ｈ−５６）。
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３−（４−メタンスルホニルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５９）（０．２５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた懸濁液をＲＴで７５分間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で粉砕し、濾過し、ＥｔＯＡｃ（２×４ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（６０）を得た。収量：０．２１ｇ（８１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ０．２８／０．５５分  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４０（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル酢酸（３９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の攪拌溶液に塩化オキサリル（１４．９μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液をＲＴで１時間攪拌し、ついでＴＨＦ（１ｍＬ）及びＮＭＰ（０．５ｍＬ）中のＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（６０）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びピリジン（２３μＬ、０．２８ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。懸濁液を４時間攪拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、有機相をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、淡緑色の固形物を得た。粗残留物をドライフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）と続く分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６６）を得た。収量：６ｍｇ（９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９８分（１００％）  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９６、４９８（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．７７（２Ｈ、ｄ）、７．２６（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．９３（２Ｈ、ｄ）、６．６３（１Ｈ、ｂｒｓ）、４．２０（２Ｈ、ｓ）、４．１０（２Ｈ、ｔ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）、３．０７（３Ｈ、ｓ）。
【０１３０】
実施例４９  Ｎ−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６７）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−５−ジメトキシフェニル酢酸（３）（４２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の溶液に塩化オキサリル（０．０１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、更に塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで１時間攪拌した。ついで、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（６０）（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた懸濁液をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を２相分離物に加え、水性相をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機物を０．４ＭのＨＣｌ（２×３２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物をドライフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製した後、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ＭＴＢＥ（１．５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（６７）を固形物として得た。収量：３１ｍｇ（３８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９０分（９６％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５２（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、〜３．２６（２Ｈ、ｔ、水シグナルと重複）、３．０４（３Ｈ、ｓ）。
【０１３１】
実施例５０  Ｎ−（４−｛１−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（７２）
ＴＨＦ（２ｍＬ）中のメシチル酢酸（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の溶液に塩化オキサリル（０．０１８ｍＬ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、更に塩化オキサリル（０．０２２ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加え、溶液をＲＴで１時間攪拌した。ついで、反応混合物を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中のＣｓ２ＣＯ３（０．５８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミド（６０）（８６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、得られた懸濁液をＲＴで２時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（５ｍＬ）で抽出した。６ＭのＨＣｌ（４ｍＬ）を二相分離物に加え、水性相をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機物を水／ブライン（１×１０ｍＬ）の（１：１）混合物で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物をドライフラッシュクロマトグラフィー（０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（２，４，６−トリメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（７２）を固形物として得た。収量：２８ｍｇ（３８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．４３分（９５％）。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．０８（１Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．７４（２Ｈ、ｄ）、７．２７（２Ｈ、ｄ）、６．８０（２Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｔ）、〜３．２６（２Ｈ、ｔ、水シグナルと重複）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．１９／２．１７（９Ｈ、ｓ）。
【０１３２】
実施例５１  １−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（６８）
濃ＨＣｌ（０．５ｍＬ）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）中の（６１）（０．５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。アセトニトリル（１０ｍＬ）、濃ＨＣｌ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、間隔をおいてＴＦＡ（１ｍＬ及び２ｍＬ）をまた２日にわたって攪拌混合物に加えた。溶媒を蒸発させてＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドＴＦＡ塩（６２）を得た。収量：０．４１ｇ（７９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．０７分（１００％）  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５８（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３３】
ＴＨＦ（１ｍＬ）中の２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル酢酸（９４ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１滴）の攪拌溶液に塩化オキサリル（３５．６μＬ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで７５分攪拌した後、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−アセトアミドＴＦＡ塩（６２）（６２）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。ついで、トリエチルアミン（０．１６ｍＬ、１．１６ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を１時間攪拌した。ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、分離した水性相をＤＣＭ（１×５ｍＬ）で再抽出した。組み合わせた有機物をＨ２Ｏ（１×３０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ／ブライン（３：２）の混合物（２×５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗残留物を得た。これをＤＣＭ（４ｍＬ）及び２ＮのＮａＯＨ（４ｍＬ）中で８時間攪拌した後、更にＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）を反応混合物に加えた。水性相を分離し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）中で再抽出し、組み合わせた有機物をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。残留物をＭｅＯＨ及びＭＴＢＥ（２ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、乾燥させて、最終化合物１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（６８）を得た。収量：１０ｍｇ（７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９８分（１００％）  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１８、４２０（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４６（２Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、５．６５（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０２（２Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）。
【０１３４】
実施例５２  （Ｅ）−Ｎ−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メトキシ−アクリルアミド（７１）
ＤＭＦ（０．８ｍＬ）中のプロピオル酸（６μＬ、０．１ｍｍｏｌ）、１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（６８）（４２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１８時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（４ｍＬ）及び２ＭのＨＣｌ（２ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機相を水（２ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗残留物を得た。温かいＭｅＯＨからの結晶化を試みたがうまくいかなかったので、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、最終化合物（Ｅ）−Ｎ−（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メトキシ−アクリルアミド（７１）を得た。収量：４ｍｇ（８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ  ４．２２分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５０２／５０４（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５−７．７（５Ｈ、ｍ）、７．１２（１Ｈ、ｂｓ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、５．２５（１Ｈ、ｄ、Ｊ  ＝  １２  Ｈｚ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｔ）、３．７８（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、３．１６（２Ｈ、ｔ）。
【０１３５】
実施例５３  １−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（７３）
０℃にてＤＣＭ（３０ｍＬ）中の２−クロロ−４−５−ジメトキシフェニル酢酸（３）（７．９９ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５滴）の溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の塩化オキサリル（９．０６ｍＬ、１０３．８ｍｍｏｌ）を１２分かけて加えたところ、ガスが発生した。得られた溶液を０℃で１０分間攪拌した後、ＲＴまで温めた。１３５分後、溶媒と過剰の塩化オキサリルを蒸発させた。残留物をＤＣＭ（４０ｍＬ）中に再溶解させ、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）中の３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール（１３）（６．６２ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）及びピリジン（５．６０ｍＬ、６９．２ｍＬ）の冷却攪拌懸濁液に２０分かけて滴下して加えた。更に１０分後に、反応混合物をＲＴまで温め、１時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２×３００ｍＬ）で洗浄し、有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗残留物をドライフラッシュクロマトグラフィー（０−７５％のＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によって精製した後、５０％のＭＴＢＥ／ヘプタン（３６ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、５０％のＭＴＢＥ／ヘプタン（２０ｍＬ）とついでヘプタン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（７２）を得た。収量：１１．９６ｇ（８６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ２．１６分  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４／４０６（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３６】
水素ガス雰囲気下でアセトニトリル（２４０ｍＬ）中の２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−ニトロ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（７２）（１１．９６ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）及び１０％のＰｄ／Ｃ（０．６ｇ、５０重量％水）の懸濁液をＲＴで１７．５時間攪拌した。６ＭのＨＣｌ（１２．５ｍＬ）を少しずつ加えた後、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を加えた。反応混合物をセライトによって濾過し、ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、濾液を部分的に蒸発させ、そのまま固形物を沈殿させた。Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（５０ｍＬ）を沈殿物に加え、攪拌した。固形物を濾過し、５０％の水性アセトニトリル（２×５０ｍＬ）とついでＨ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（７３）を固形物として得た。収量：１０．０１ｇ（９０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９１分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３７４／３７６（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．４５（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９７（１Ｈ、ｓ）、６．５８（２Ｈ、ｄ）、５．６５（２Ｈ、ｓ）、４．０１（２Ｈ、ｓ）、３．８２（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｔ）。
【０１３７】
実施例５４  （４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−尿素（７５）
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（７３）（０．１５ｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＲＴで１分かけて４−ニトロフェニルクロロギ酸塩（８９ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。ＲＴで２５時間攪拌した後、アセトニトリル（６ｍＬ）及び１．２ＭのＨＣｌを加えた。得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）及びアセトニトリル（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて、粗（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７４）を得た。収量：１００ｍｇ（４５％）。
【０１３８】
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７４）（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＲＴでＭｅＯＨ（０．２５ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）中の７Ｍのアンモニア溶液を加えた。溶液をＲＴで４５分攪拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）に加えた。水性層をＤＣＭ（５ｍＬ）で再抽出し、有機物を組み合わせた。得られた沈殿物を濾過し、ＤＣＭ（１×２ｍＬ；１×４ｍＬ）で洗浄した後、乾燥させて、最終化合物（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−尿素（７５）を固形物として得た。収量：２３ｍｇ（５９％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．６３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４１７／４１９（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８１（１Ｈ、ｂｒｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、５．９６（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．０４（２Ｈ、ｓ）、３．８７（２Ｈ、ｔ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．７０（３Ｈ、ｓ）、３．２３（２Ｈ、ｏｂｓ）。
【０１３９】
実施例５５  ３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−１，１−ジメチル−尿素（７６）
ＲＴでＮＭＰ（１ｍＬ）中の（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（７４）（５０ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン塩酸塩（３８ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＥｔ３Ｎ（６４．８μＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＲＴで４５分攪拌した後、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４０ｍＬ）に加えた。水性層をＤＣＭ（２×５ｍＬ）で再抽出し、有機物を組合せ、Ｈ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、最終化合物３−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−１，１−ジメチル−尿素（７６）を固形物として得た。収量：１７ｍｇ（４１％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９７分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４４５／４４７（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．５３（１Ｈ、ｓ）、７．６７−７．５６（４Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、４．０５（２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｔ）、２．９３（６Ｈ、ｓ）。
【０１４０】
実施例５６  １−（４−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（７８）
アセトニトリル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液中の２，４−ジメトキシフェニル酢酸（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をオキソン（６１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫＣｌ（７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を組合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（７７）を得た。収量：１０３ｍｇ（４５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．２３（１Ｈ、ｄ）、６．７５（１Ｈ、ｄ）、３．８７（３Ｈ、ｓ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．４５（２Ｈ、ｓ）。
【０１４１】
（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（７７）（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び（５８）（９９．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−（４−｛１−［２−（５−クロロ−２，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（７８）を得た。収量：９ｍｇ（７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８９（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．５８（２Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、６．１３（１Ｈ、ｂｒｑ）、３．９８（６Ｈ、ｓ）、３．８６（４Ｈ、ｍ）、３．３３（２Ｈ、ｔ）、２．７０（３Ｈ、ｄ）。
【０１４２】
実施例５７  １−（４−｛１−［２−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（８０）
アセトニトリル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液中の３，５−ジメトキシフェニル酢酸（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をオキソン（６１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫＣｌ（７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を組合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（７９）を得た。収量：１７６ｍｇ（７６％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：６．６６（２Ｈ、ｍ）、３．８３（３Ｈ、ｓ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）。
【０１４３】
（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（７９）（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素（５８）（９９．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。粗残留物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物１−（４−｛１−［２−（２−クロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（８０）を得た。収量：２ｍｇ（２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９１分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．９１（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｄ）、７．４８（２Ｈ、ｄ）、６．５９（２Ｈ、ｍ）、６．１２（１Ｈ、ｂｒｑ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）、３．８１−３．９７（５Ｈ、ｍ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）、２．６３（３Ｈ、ｄ）。
【０１４４】
実施例５８  １−（４−｛１−［２−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（８２）
アセトニトリル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液中の２，３−ジメトキシフェニル酢酸（１９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をオキソン（６１５ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＫＣｌ（７５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物をＲＴで１時間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を反応混合物に加え、有機層を分離し、蒸発させた。残留物を２ＭのＮａＯＨ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ＥｔＯＡｃ（２×１５ｍＬ）で洗浄した。水性層を濃ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を組合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（８１）を得た。収量：１４９ｍｇ（６５  ％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．１６（１Ｈ、ｄ）、６．９５（１Ｈ、ｄ）、３．７９（３Ｈ、ｓ）、３．６４（３Ｈ、ｓ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）。
【０１４５】
（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−酢酸（８１）（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して、塩化オキサリル（０．０５６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及び１−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−３−メチル−尿素（５８）（９９．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物１−（４−｛１−［２−（６−クロロ−２，３−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−３−メチル−尿素（８２）を得た。収量：９ｍｇ（７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．９５分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．８１（１Ｈ、ｓ）、７．６４（２Ｈ、ｄ）、７．５１（２Ｈ、ｄ）、７．１２（１Ｈ、ｄ）、６．９９（１Ｈ、ｄ）、６．０８（１Ｈ、ｂｒｑ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）、３．７９−３．９６（５Ｈ、ｍ）、３．７４（３Ｈ、ｓ）、３．２３（２Ｈ、ｔ）、２．６１（３Ｈ、ｄ）。
【０１４６】
実施例５９  Ｎ−（４−｛１−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８３）
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２，４−ジメチルフェニル酢酸（４９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液にＨＡＴＵ（９２．４ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８６ｍＬ、０．６３ｍｍｏｌ）及びＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（６０）（８２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１８時間攪拌し、その後にＨ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を組合せ、１ＭのＨＣｌ（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（２，４−ジメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８３）を得た。収量：１２ｍｇ（１０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２０分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８６（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：１０．１１（１Ｈ、ｓ）、７．７２（２Ｈ、ｄ）、７．２４（２Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｄ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、６．８２（１Ｈ、ｄ）、３．９１（２Ｈ、ｓ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、３．２４（２Ｈ、ｔ）、３．０４（３Ｈ、ｓ）、２．１２（３Ｈ、ｓ）、２．１０（３Ｈ、ｓ）。
【０１４７】
実施例６０  Ｎ−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８７）
ＤＣＭ中の１−クロロ−３，４−ジメチル  ｂｅｎｚｅｎｅ（５７２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）及び塩化メチルオキサリル（５３９ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ＡｌＣｌ３（８５３ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応をＲＴまで温め、２時間攪拌した後、それを氷及びＨ２Ｏの混合物に注いだ後、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（２−クロロ−４，５−ジメチル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（８４）を得た。収量：８３０ｍｇ（７５％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．４６（１Ｈ、ｓ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、２．２７（３Ｈ、ｓ）、２．２１（３Ｈ、ｓ）。
（２−クロロ−４，５−ジメチル−フェニル）−オキソ−酢酸メチルエステル（８４）（８３０ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０８ｍｇ、７．３５ｍｍｏｌ）を２時間、ＴＨＦ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中で攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた。これをＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で洗浄し、水性相を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化した。これをＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）中に抽出し、組み合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、（２−クロロ−４，５−ジメチル−フェニル）−オキソ−酢酸（８５）を得た。収量：８１０ｍｇ（１００  ％）。
【０１４８】
（２−クロロ−４，５−ジメチル−フェニル）−オキソ−酢酸（８５）（８１０ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃に加熱した。ヒドラジン水和物（０．４８ｍＬ、９．５５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を６０℃で３０分攪拌した。ＫＯＨ（５３４ｍｇ、９．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、添加が完了したところで温度を１２０℃まで上昇させた。反応を４５分攪拌した後、ＲＴまで冷却した。Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加え、溶液をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で抽出した。水性層を濃ＨＣｌでｐＨ２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）中に抽出した。有機抽出物を組合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、２−クロロ−４，５−ジメチルフェニル酢酸（８６）を黄色油として得て、そのまま結晶化した。収量：５３３ｍｇ（７０％）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．１９（１Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、３．６０（２Ｈ、ｓ）、２．１９（３Ｈ、ｓ）、２．１５（３Ｈ、ｓ）。
【０１４９】
２−クロロ−４，５−ジメチルフェニル酢酸（８６）（５９ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、方法Ｆを使用して塩化オキサリル（５６ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）及びＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−メタンスルホンアミドＴＦＡ塩（６０）（８２．５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）で処理して、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメチル−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８７）を得た。収量：９ｍｇ（７％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．３７分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２０／４２２（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６３（２Ｈ、ｄ）、７．１２−７．２２（２Ｈ、ｏｂｓ）、７．０５（２Ｈ、ｄ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）、４．０２（２Ｈ、ｔ）、３．１１（２Ｈ、ｔ）、２．９８（３Ｈ、ｓ）、２．１２（６Ｈ、ｓ）。
【０１５０】
実施例６１  プロピン酸（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（８８）
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中のプロピオル酸（４．４ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）、１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（６８）（２７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を除去し、粗残留物をカラムクロマトグラフィー（５０−１００％のヘプタン中のＥｔＯＡｃ）によって精製して、最終化合物プロピン酸（４−｛１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−アミド（８８）を得た。収量：３ｍｇ（１０％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．１８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０／４７２（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７９（２Ｈ、ｄ）、７．６４（３Ｈ、ｓ＋ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、４．２３（２Ｈ、ｓ）、４．１２（２Ｈ、ｔ）、３．８９（３Ｈ、ｓ）、３．８８（３Ｈ、ｓ）、３．２７（２Ｈ、ｔ）、３．０２（１Ｈ、ｓ）。
【０１５１】
実施例６２  Ｎ−（４−｛１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタンスルホンアミド（８９）
Ｎ−（４−｛１−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタン−スルホンアミド（２２）（１０４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及びＫＩ（４７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．８ｍＬ）の混合物中に懸濁させた。オキソン（１５４ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を４５分かけて少しずつ加えた後、反応をＲＴで１８時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を褐色がかった懸濁液に加え、固形物を濾過し、更なるＨ２Ｏで洗浄して、最終化合物Ｎ−（４−｛１−［２−（２−ヨード−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル）−メタン−スルホンアミド（８９）を得た。収量：６０ｍｇ（４４％）  ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０３分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５４４／５４５（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．１５−７．２０（３Ｈ、ｍ）、６．８６（２Ｈ、ｂｒｓ）、４．１３（２Ｈ、ｓ）、４．０３（２Ｈ、ｔ）、３．７７（６Ｈ、ｓ）、３．１７（２Ｈ、ｔ）、２．９９（３Ｈ、ｓ）。
【０１５２】
実施例６３  ４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル−シアナミド（９０）
ＤＣＭ（６ｍＬ）中の１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（７３）（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（５５．９μＬ、０．４０ｍｍｏｌ）の外部から冷却させた攪拌懸濁液に１０分かけてＤＣＭ（２ｍＬ）中の臭化シアン（３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。更に１０分後、反応混合物をＲＴまで温め、３日にわたって攪拌した。Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）を注意して反応混合物に加え、固形物を濾過し、ＤＣＭ（２×５ｍＬ）で洗浄した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を濾液に加え、有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物４−｛１−［２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−アセチル］−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝−フェニル−シアナミド（９０）を固形物として得た。収量：８ｍｇ（８％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．０４分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３９９／４０１（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：７．８５（２Ｈ、ｄ）、７．１６（２Ｈ、ｄ）、７．０３（１Ｈ、ｓ）、６．９４（１Ｈ、ｓ）、４．１１（２Ｈ、ｓ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、３．７７（３Ｈ、ｓ）、３．３４（２Ｈ、ｔ）。
【０１５３】
実施例６４  １−［３−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（９１）
ＲＴで酢酸（１．３４ｍＬ）中の１−［３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（７３）（２５０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びチオシアン酸カリウム（２００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に８分かけて酢酸（０．５ｍＬ）中の臭素（３４．４μＬ、０．６７ｍｍｏｌ）を加えた。更なる量の酢酸（０．５ｍＬ）を加え、反応混合物を２２時間攪拌した。ＭＴＢＥ（６ｍＬ）を反応混合物に加え、固形物を濾過し、ＭＴＢＥ（４ｍＬ）で洗浄した。集めた固形物を過剰のＭｅＯＨ（＜１００ｍＬ）及び２ＭのＮａＯＨ（４ｍＬ）に部分的に溶解させ、ＭＴＢＥ抽出物と組み合わせた。ついで、有機物を蒸発させ、Ｈ２Ｏを加えた。固形物を濾過し、Ｈ２Ｏ（×２）で洗浄し、部分的に乾燥させた。ついで、固形物をＤＣＭ（５ｍＬ）中で粉砕し、濾過し、ＤＣＭ（１×５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、最終化合物１−［３−（２−アミノ−ベンゾチアゾール−６−イル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−エタノン（９１）を固形物として得た。収量：１３３ｍｇ（４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ３．７６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３１／４３３（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、Ｄ６−ＤＭＳＯ）：８．０８（１Ｈ、ｓ）、７．７４−７．６５（３Ｈ、ｍ）、７．３６（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｓ）、６．９８（１Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、３．９０（２Ｈ、ｔ）、３．７５（３Ｈ、ｓ）、３．７１（３Ｈ、ｓ）、３．２５（２Ｈ、ｏｂｓ）。
【０１５４】
実施例６５  ２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−メチルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（９５）
水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散物、６７２ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（８ｍＬ）に少しずつ加え、ガスの発生が止まるまで攪拌した。３−（４−アミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５６）（１．０４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ）と、次にＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（１６８ｍｇ、５．６０ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を５時間攪拌した。ついで、ＮａＢＨ４（１４４ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を更に１時間還流まで加熱した。冷却させた反応混合物に１ＭのＫＯＨ（５ｍＬ）を加え、１８時間攪拌した。この後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を加えた。水性層をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で再抽出し、組み合わせた有機物をブライン（１×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、３−［４−メチルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）を得た。収量：１．４ｇ、（１００％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．８８分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７３（２Ｍ＋Ｎａ）、２７６（Ｍ＋Ｈ）、２２０（Ｍ＋Ｈ−５６）
【０１５５】
３−［４−メチルアミノ）−フェニル］−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９２）（２７５ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸無水物（２３２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びピリジン（２ｍＬ）を組合せ、ＲＴで１８時間攪拌した。溶媒を蒸発させた後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に再溶解させ、５％のクエン酸溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗残留物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して３−｛４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３）を得た。収量：１７２ｍｇ、（４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ２．１２分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ７６５（２Ｍ＋Ｎａ）、３１５（Ｍ＋Ｈ−５６）。
濃ＨＣｌ（０．６ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の３−｛４−［メチル−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−フェニル｝−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９３）（１７０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させて、Ｎ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（９４）を、ｄｅｓトリフルオロアセチル生成物との７：３混合物として得た。収量：粗物質８７ｍｇ、（６２％）  ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ１．２１分  ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の２−クロロ−４−５−ジメトキシフェニル酢酸（３）（２７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液にＲＴでＤＭＦ（２滴）及び塩化オキサリル（３０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、１時間攪拌した。溶媒と過剰の塩化オキサリルを蒸発させ、残留物をＴＨＦ（２ｍＬ）中に再溶解させた。この溶液にＮ−［４−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−フェニル］−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−メチル−アセトアミド塩酸塩（９４）（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２０ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲＴで１時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、有機物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）中で抽出した。有機抽出物を組合せ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗残留物を得、これを分取ＨＰＬＣによって精製して、最終化合物２−（２−クロロ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−メチルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（９５）を得た。収量：１ｍｇ（２％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ  ４．２４分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３８８／３９０（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．５３（２Ｈ、ｄ）、６．８６（１Ｈ、ｓ）、６．８１（１Ｈ、ｓ）、６．５４（２Ｈ、ｄ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、３．９６（２Ｈ、ｔ）、３．７８（７Ｈ、ｓ）、３．１２（２Ｈ、ｔ）、２．８２（３Ｈ、ｓ）。
【０１５７】
実施例６６  ２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−メチルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（９６）
（９４）（２０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２７ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）の溶液を組合せ、ＲＴで２時間攪拌した。Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を加え、反応混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）中に抽出させ、組み合わせた有機物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて、粗残留物を得た。これをＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた後、２ＭのＮａＯＨ（１ｍＬ）を加え、溶液をＲＴで３時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）に再溶解させ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをドライフラッシュクロマトグラフィー（１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して最終化合物２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシ−フェニル）−１−［３−（４−メチルアミノ−フェニル）−４，５−ジヒドロ−ピラゾール−１−イル］−エタノン（９６）を固形物として得た。収量：１３ｍｇ（４６％）。ＬＣ／ＭＳ  ｔｒ４．２６分。ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２／４３４（Ｍ＋Ｈ）。  １Ｈ  ＮＭＲ  δＨ  ｐｐｍ（２５０ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：７．６１（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、６．９５（１Ｈ、ｓ）、６．６１（２Ｈ、ｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、４．０７−３．９９（３Ｈ、ｍ）、３．８６（３Ｈ、ｓ）、３．８５（３Ｈ、ｓ）、３．２０（２Ｈ、ｔ）、２．９０（３Ｈ、ｄ）。
【０１５８】
実施例６７  Ｗｎｔアッセイ
１０Ｔ１／２  Ｓｕｐｅｒ８ｘＴｏｐｆｌａｓｈレポーター細胞株を、ルシフェラーゼ遺伝子の上流にＴＣＦ４結合部位の８のタンデム反復を含むＳｕｐｅｒ８ｘＴｏｐｆｌａｓｈレポータープラスミドの安定なトランスフェクションによって産生した。細胞を透明な底部を有する白い９６ウェルプレート（ＢＤ  Ｆａｌｃｏｎ  Ｍｉｃｒｏｔｅｓｔ  Ｏｐｔｉｌｕｘプレート、Ｒｅｆ．３５３９４７）に２０Ｋ／ウェル密度（通常の増殖培地中に１０％ＦＢＳ及び０．４ｍｇ／ｍｌのＧ４１８を含む）で播種し、２０−２４時間増殖させた。Ｇ４１８を含まず、また適切なＷｎｔ３ａ濃度を有する（それぞれの新しいタンパク質バッチに対して実施された用量応答曲線に基づいて最大活性化の４０−５０％を与える濃度；典型的には〜０．１ｕｇ／ｍｌ）新鮮な増殖培地を調製した。古い培地を９６ウェルプレートから取り除き、これをペーパータオルにブロットした後、全ての関連するウェルに、Ｗｎｔ（１００ｕｌ／ウェル）を含む新鮮培地を補充した。．
【０１５９】
最も高い化合物濃度（通常は１０又は３０ｕＭ）のウェルに、Ｗｎｔ３ａと試験化合物の双方を含む１５０ｕｌの調製培地を別個に満たした。マルチチャネルピペットマンを使用して５０ｕｌをこれらのウェルから抜き出し、分配し、次の列のウェル中に穏やかに混合して化合物の１：３希釈を達成した。希釈を、所望の濃度を達成するまで続けた。
【０１６０】
２０−２４時間後に、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼシグナルを、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒのｌｕｃｌｉｔｅアッセイシステム（カタログ番号６０１６９１１）を使用して読み取った。凍結乾燥基質の一バイアルを１０．５ｍｌの基質バッファー中で再構成させ、１ｍＭのＭｇ２＋及び１ｍＭのＣａ２＋を含む１０．５ｍｌのＰＢＳと混合した。ついで、培地を９６ウェルプレートから取り除き、ペーパータオルに穏やかにブロットし、１００ｕｌの調製基質を各ウェルに添加した。およそ１５分後に、プレートをＴｏｐＣｏｕｎｔ機器で読み取った。
【０１６１】
Ｓｕｐｅｒ８ｘＴｏｐｆｌａｓｈレポーターアッセイで試験した本発明の化合物は、２μＭ未満のＩＣ５０でＷｎｔ経路シグナル伝達活性を阻害することが見出された。例えば、Ｗｎｔシグナル伝達活性は、０．１０７μＭのＩＣ５０で化合物４２によって阻害され、０．１３１μＭのＩＣ５０で化合物４４によって阻害され、０．１４４μＭのＩＣ５０で化合物４５によって阻害され、０．１５５μＭのＩＣ５０で化合物３によって阻害され、０．１７０μＭのＩＣ５０で化合物３２によって阻害され、０．２１８μＭのＩＣ５０で化合物１２によって阻害された。特定の実施態様では、本発明の化合物は、０．５μＭ未満のＩＣ５０でＷｎｔシグナル伝達活性を阻害する。特定の実施態様では、本発明の化合物は、０．１μＭ未満のＩＣ５０でＷｎｔシグナル伝達活性を阻害する。特定の実施態様では、本発明の化合物は、０．０５μＭ未満のＩＣ５０でＷｎｔシグナル伝達活性を阻害する。特定の実施態様では、本発明の化合物は、０．０１μＭ未満のＩＣ５０でＷｎｔシグナル伝達活性を阻害する。
【国際調査報告】
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