(57)【要約】  活性物質エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの新しい塩形態に関する。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの下記から選択される塩、またはそれらの水和物：
ａ）２，５−ジヒドロキシベンゾアート，
ｂ）ベシラート，
ｃ）塩酸塩の形態ＩＩ、Ｖ、およびＶＩ，
ｄ）シクラマート，
ｅ）エジシラート，
ｆ）エシラート，
ｇ）フマラート，
ｈ）Ｄ−グルクロナート，
ｉ）グリコラート，
ｊ）イセチオナート，
ｋ）Ｌ−マラート，
ｌ）Ｄ−マラート，
ｍ）マンデラート，
ｎ）ナフタレン−１，５−ジスルホナート，
ｏ）ナフタレン−２−スルホナート，
ｐ）オキサラート，
ｑ）ホスファート，
ｒ）プロピオナート，
ｓ）サッカリナート，
ｔ）サリチラートの形態ＩＩおよびＩＩＩ，
ｕ）スクシナート，
ｖ）Ｄ−タルトラート，および
ｗ）トシラート。
【請求項２】
請求項１に記載のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの下記から選択される結晶状態の塩、またはそれらの水和物：
ａ）２，５−ジヒドロキシベンゾアートの形態ＩＩ，
ｂ）ベシラートの形態ＩおよびＩＩ，
ｃ）塩酸塩の形態ＩＩ、Ｖ、およびＶＩ，
ｄ）シクラマートの形態Ｉ，
ｅ）エジシラートの形態ＩおよびＩＶ，
ｆ）エシラートの形態Ｉ，
ｈ）Ｄ−グルクロナートの形態Ｉ，
ｉ）グリコラートの形態ＩＩおよびＩＩＩ，
ｊ）イセチオナートの形態ＩＩＩ，
ｋ）Ｌ−マラートの形態Ｉ，
ｌ）Ｄ−マラートの形態Ｉ，
ｍ）マンデラートの形態Ｉ，
ｎ）ナフタレン−１，５−ジスルホナートの形態Ｉ，
ｏ）ナフタレン−２−スルホナートの形態Ｉ，
ｐ）オキサラートの形態ＩおよびＶ，
ｑ）ホスファートの形態ＩおよびＩＩ，
ｓ）サッカリナートの形態ＩおよびＩＩ，
ｔ）サリチラートの形態ＩＩ
ｕ）スクシナートの形態Ｉ，
ｖ）Ｄ−タルトラートの形態Ｉおよび
ｗ）トシラートの形態Ｉ，Ｖ，ＶＩおよびＶＩＩ。
【請求項３】
請求項２に記載のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの下記から選択される結晶状態の塩、またはそれらの水和物：
ａ）２，５−ジヒドロキシベンゾアートの形態ＩＩ，
ｂ）ベシラートの形態ＩおよびＩＩ，
ｆ）エシラートの形態Ｉ，
ｈ）Ｄ−グルクロナートの形態Ｉ，
ｋ）Ｌ−マラートの形態Ｉ，
ｌ）Ｄ−マラートの形態Ｉ，
ｓ）サッカリナートの形態ＩおよびＩＩ，
ｔ）サリチラートの形態ＩＩ
ｕ）スクシナートの形態Ｉ，
ｗ）トシラートの形態ＶＩおよびＶＩＩ。
【請求項４】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの２，５−ジヒドロキシベンゾアート塩、その多形および水和物。
【請求項５】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのベシラート塩、その多形および水和物。
【請求項６】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの塩酸塩の図３ａ、３ｂおよび３ｃがそれぞれ示すＸ線粉末回析パターンに特徴づけられた形態ＩＩ、Ｖ、およびＶＩ、ならびにそれらの水和物。
【請求項７】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのシクラマート塩、その多形および水和物。
【請求項８】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのエジシラート塩、その多形および水和物。
【請求項９】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのエシラート塩、その多形および水和物。
【請求項１０】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのフマレート塩、その多形および水和物。
【請求項１１】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのＤ−グルコロナート塩、その多形および水和物。
【請求項１２】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのグルコラート塩、その多形および水和物。
【請求項１３】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのイセチオナート塩、その多形および水和物。
【請求項１４】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのマラート塩、その光学異性体、多形および水和物。
【請求項１５】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのマンデラート塩、その多形および水和物。
【請求項１６】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのナフタレン−１，５−ジスルホナート塩、その多形および水和物。
【請求項１７】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのナフタレン−２−スルホナート塩、その多形および水和物。
【請求項１８】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのオキサラート塩、その多形および水和物。
【請求項１９】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのホスファート塩、その多形および水和物。
【請求項２０】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのプロピオナート塩、その多形および水和物。
【請求項２１】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのサッカリナート塩、その多形および水和物。
【請求項２２】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのサリチラート塩のそれぞれ１５２℃および１２４℃の融解点に特徴づけられた形態ＩＩおよびＩＩＩ、およびそれらの水和物。
【請求項２３】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのスクシナート塩、その多形および水和物。
【請求項２４】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのＤ−タルトラートの図２２および２３がそれぞれ示すＸ線粉末回析パターンに特徴づけられた形態ＩおよびＩＩ、ならびにそれらの水和物。
【請求項２５】
エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートのトシラート塩、その多形および水和物。
【請求項２６】
トロンビン時間延長活性を有する医薬を調製するための請求項１〜２５のいずれかひとつに記載された化合物の使用。
【請求項２７】
静脈血栓症および脳卒中を予防する医薬を調製するための請求項１〜２５のいずれかひとつに記載された化合物の使用。
【請求項２８】
請求項１〜２５のいずれかひとつに記載された塩を含む医薬組成物であって、１以上の不活キャリアおよび／または希釈剤を一緒にふくんでもよい医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、活性物質エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの新しい塩形態、それらの多形、光学異性体、混合物および水和物に関する。
【背景技術】
【０００２】
以下の化学式で示される活性物質は、すでにＷＯ９８／３７０７５で知られており、この文献には、トロンビン阻害およびトロンビン時間延長活性を持つ化合物であることが開示されている。この化合物の名称は１−メチル−２−［Ｎ−［４−（Ｎ−ｎ−ヘキシルオキシカルボニルアミジノ）フェニル］−アミノ−メチル］−ベンゾイミダゾール−５−イル−カルボン酸−Ｎ−（２−ピリジル）−Ｎ−（２−エトキシカルボニルエチル）−アミドである。
【０００３】
【化１】
2010505906.tif 000002
【０００４】
化学式（Ｉ）の化合物はＢＩＢＲ  １０４８として知られている。化学式（Ｉ）の化合物は、下記化合物のダブルプロドラッグである。
【０００５】
【化２】
2010505906.tif 000003
，
【０００６】
言い換えれば、化学式（Ｉ）の化合物は、まず生体内で実際に効果を有する化合物に変えられる。該化合物は化学式（ＩＩ）の化合物である。化学式Ｉの下記化合物の適応症の主なタイプは、深部静脈血栓症の術後予防および脳卒中の予防である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、医薬用途に好適な特性を有する化学式Ｉの化合物の新しい塩を調製することである。
【０００８】
さらに所望の適応症に効果的であることに加えて、活性物質は、医薬組成物として用いることができることを可能とするために追加要求に順応しなければならない。これらのパラメータは、広い範囲で活性物質の物理化学的性質と結びつけられる。
【０００９】
制限するものではないが、これらのパラメータの例としては、さまざまな環境条件下で出発材料の効果の安定性、薬剤調合の製造時の安定性、および最終医薬組成物の安定性である。医薬組成物の調製のために用いられる薬剤的な活性物質はそれゆえにさまざまな環境下においてさえ保証されなければならない高い安定性を備えるべきである。これは、実際の活性物質に加えて、たとえばその分解産物を含む医薬組成物の使用を妨げるために必要不可欠なことである。そのようなケースにおいては、薬剤調合物における活性物質の含有量は、明記されたものも少なくなり得る。
【００１０】
吸湿は、水の吸収のよって引き起こされる重量の増大を理由に薬剤の活性物質の含有量を減少させる。水分を吸収する傾向がある医薬組成物は、保管する間に湿気から保護する必要がある。この方法には、たとえば適した乾燥作用物質を添加したり、防湿環境下で医薬を保存したりすることが挙げられる。さらに水分の吸収は、医薬が何らかの方法で湿気から保護されることない環境にさらされた場合において、生産時の薬剤活性物質の含有量を減少させる。薬剤活性物質においては、それゆえに吸湿性は好ましくは制限されるべきである。
【００１１】
活性物質の結晶変態は製剤の再現性の活性物質含有量にとって重要であるため、結晶形態で存在する活性物質の既存の多形をできる限り明らかにする必要がある。活性物質の種々の多形変態がある場合には、その物質の結晶変態は、あとでそれから製造される薬剤調製中で変化しないことを確実にするために注意する必要がある。もしそうでなければ、このことは薬の再現性に対して有害な影響を与える。この背景技術に対して、ごくわずかな量の多形によって特徴付けられる活性物質が好ましい。
【００１２】
調製物の選択または生産工程の選択によって決定される、ある環境下において特別に重要な別の基準は、活性物質の溶解度である。たとえば、薬剤溶液が調製される場合（たとえば注入物）、活性物質が生理学的に受容可能である溶媒に十分に溶解できることが重要である。経口投与する薬にとって活性物質は十分に溶解できることも重要である。
【００１３】
本発明の課題は、高い薬理学的有効性で特徴づけられただけではなく、できるかぎり、上述の物理学的な要求を満足できる薬剤活性物質を供給することである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
驚くべきことに、本発明における化学式Ｉ（ダビガトランエテキシラート）の化合物の塩形態、それらの多形、光学異性体、混合物および水和物は、これらの要求を満たし、したがって有利な特性を有することが今回発見された。
【００１５】
それゆえに、本発明は、エチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートの表１において「使用した酸」として挙げられている無機および有機酸との塩、またはそれらの多形、光学異性体、混合物、溶媒和物および水和物に関する。本発明は、さらに、少なくとも一つの上述の塩、それらの多形、水和物、溶媒和物、または共結晶を含む医薬組成物、および静脈血栓症および脳卒中を予防するために好ましいこれらの医薬組成物の調製方法に関する。
【００１６】
本発明、そしてさらに遊離塩基の形態のエチル３−［（２−｛［４−（ヘキシルオキシカルボニルアミノ−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナートと、メタンスルホン酸との塩は、ヘパリンが減少した血小板減少症の患者の深部静脈血栓の治療と予防とに適しており、動脈ラインもしくは静脈ライン、またはカテーテルおよびＡＶシャントを有する患者の血栓症の予防に適している。
【図面の簡単な説明】
【００１７】
【図１】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図３ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図３ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図３ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図４ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図４ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図５ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図５ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図５ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図５ｄ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図５ｅ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図６】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図７ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図７ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図８】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図９ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図９ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図９ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１０】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１１】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１２】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１３】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１４】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１５】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１６ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１６ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１６ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１７ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１７ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１８ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１８ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１９ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１９ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１９ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１９ｄ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図１９ｅ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２０ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２０ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２１ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２１ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２２】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２３】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２４ａ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２４ｂ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２４ｃ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【図２４ｄ】本発明における塩のＸ線粉末回析パターンを示す。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
出発化合物エチル３−［（２−｛［４−（アミノヘキシルオキシカルボニル−イミノ−メチル）−フェニルアミノ］−メチル｝−１−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−ピリジン−２−イル−アミノ］−プロピオナート（ＢＩＢＲ  １０４８）は、たとえば、国際出願ＷＯ９８／３７０７５、例１１３の説明のように調製することができる。
【００１９】
＜ＢＩＢＲ  １０４８塩を調製する概略工程＞
約７５０ｍｇのＢＩＢＲ  １０４８の遊離塩基を、アセトン／テトラヒドロフラン＝８０：２０の割合の混合物１０ｍｌに溶かす。９６穴プレートにアセトン／テトラヒドロフラン＝８０：２０におけるＢＩＢＲ  １０４８の遊離塩基の最初のこの濃厚溶液を、次いで、水またはアセトン／テトラヒドロフラン＝８０：２０（サッカリンおよびサリチル酸用）に溶かしたそれぞれの酸を投与して充填する。ＢＩＢＲ  １０４８  ＢＳとそれぞれの酸との割合は、すべての使用された酸において１：１となるようにした（表１参照）。ストック溶液を含む該プレートを、真空チャンバ（１ｋＰａ）に室温で２４時間保持して、ストック溶媒を除去した。
その後、種々の溶媒を表１に示すように加え、そして９６穴プレート全体をシールし、その後、約５℃／分の加熱速度で５０℃になるまで加熱し、それからさらに３０分間保持した。その後、プレートを１℃／時間、２℃／時間、３℃／時間または３０℃／時間の冷却速度で最終温度が３、５、２０または２５℃になるまで冷却した。この温度でプレートを１時間、２４時間または７２時間の保持時間の間そのままにした。その後プレートを開き、ろ過によって固体が得られた。
【００２０】
【表１】
2010505906.tif 000004
【００２１】
【表２】
2010505906.tif 000005
【００２２】
【表３】
2010505906.tif 000006
【００２３】
【表４】
2010505906.tif 000007
【００２４】
分析性：
得られた結晶は、Ｘ線粉末回析と熱解析（ＤＳＣ、場合によってＴＧＡ）とによって分析した。以下に示す装置を用いた。
【００２５】
Ｘ線粉末回析（＝ＸＲＰＤ）
ＸＲＰＤパターンは、高い処理能力のＸＲＰＤセットアップを用いて得た。プレートを、Ｈｉ−Ｓｔａｒ領域検出器を装備したＢｒｕｋｅｒ  ＧＡＤＤＳ回析計に載せた。回析計は、ロングｄ−間隔にはＳｉｌｖｅｒ  Ｂｅｈｅｎａｔｅを用いて較正し、ショートｄ−間隔にはコロンダムを用いて較正した。
データ収集は、１．５と４１．５°間の２θの領域でモノクロのＣｕＫα放射線を用いて室温で行なった。それぞれの穴の回析パターンは、３−４分の露光時間で収集した。
【００２６】
熱解析（ＤＳＣおよびＴＧＡ）：
溶解特性は、ＤＳＣ８２２ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、スイス）に記録された微分スキャン熱量計（以下、ＤＳＣ）サーモグラムから得た。ＤＳＣ８２２ｅはインジウムの小さな一片の温度とエンタルピーから較正された（Ｔfus＝１５６．６℃，△Ｈfus＝２８．４５Ｊ／ｇ）。サンプルは標準的な４０μｌアルミニウム皿にシールされ、ＤＳＣで２５〜３００℃まで２０℃／分の加熱速度で加熱した。乾燥した窒素ガスを用いて測定の間５０ｍｌ／分の流速でＤＳＣ装置をパージした。
使用した融解温度は、ＤＳＣダイアグラムで対応する溶解ピークの開始温度とした。得られた溶解点の精度は約３℃である。
結晶からの溶媒または水のロスによる全体のロスは、温度ガービメトリック（garvimetric）分析（以下ＴＧＡとする）を用いて決定した。ＴＧＡ／ＳＤＴＡ８５１ｅ（Ｍｅｔｔｌｅｒ−Ｔｏｌｅｄｏ  ＧｍｂＨ、スイス）でサンプルを加熱する間において、サンプルの重量をモニターして、重量対温度曲線を得た。サンプルは１００μｌコロンダムるつぼで計量され、ＴＧＡで２０℃／分の加熱速度で２５〜３００℃まで加熱した。パージ用に乾燥した窒素ガスを用いた。
【００２７】
表２：種々のＢＩＢＲ  １０４８  塩の熱解析とＸＲＰＤ  データ
2010505906.tif 000008
【００２８】
2010505906.tif 000009
【００２９】
2010505906.tif 000010
* LOD: 融解点まで乾燥させるロス
n.d.:  測定せず
【００３０】
Tab.１：ＢＩＢＲ  １０４８の２，５−ジヒドロキシベンゾアート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000011
【００３１】
Tab.２ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のベシラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000012
【００３２】
Tab.２ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のベシラート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000013
【００３３】
Tab.２ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８のベシラート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000014
【００３４】
Tab.３ａ：ＢＩＢＲ  １０４８の塩化物塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000015
【００３５】
Tab.３ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８の塩化物塩（形態  Ｖ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000016
【００３６】
Tab.３ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８の塩化物塩（形態  ＶＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000017
【００３７】
Tab.４ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のシクラマート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000018
【００３８】
Tab.４ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のシクラマート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000019
【００３９】
Tab.５ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のエジシラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000020
【００４０】
Tab.５ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のエジシラート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000021
【００４１】
Tab.５ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８のエジシラート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000022
【００４２】
Tab.５ｄ：ＢＩＢＲ  １０４８のエジシラート塩（形態  ＩＶ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000023
【００４３】
Tab.５ｅ：ＢＩＢＲ  １０４８のエジシラート塩（形態  Ｖ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000024
【００４４】
Tab.６：ＢＩＢＲ  １０４８のエシラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000025
【００４５】
Tab.７ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のフマラート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000026
【００４６】
Tab.７ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のフマラート塩（形態  ＩＶ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000027
【００４７】
Tab.８：ＢＩＢＲ  １０４８のグルクロナート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000028
【００４８】
Tab.９ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のグリコラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000029
【００４９】
Tab.９ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のグリコラート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000030
【００５０】
Tab.９ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８のグリコラート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000031
【００５１】
Tab.１０：ＢＩＢＲ  １０４８のイセチオナート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000032
【００５２】
Tab.１１：ＢＩＢＲ  １０４８のＬ−マラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000033
【００５３】
Tab.１２：ＢＩＢＲ  １０４８のＤ−マラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000034
【００５４】
Tab.１３：ＢＩＢＲ  １０４８のＳ−（＋）−マンデラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000035
【００５５】
Tab.１４：ＢＩＢＲ  １０４８のナフタレン−１，５−ジスルホナート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000036
【００５６】
Tab.１５：ＢＩＢＲ  １０４８のナフタレン−２−スルホナート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000037
【００５７】
Tab.１６ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のオキサラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000038
【００５８】
Tab.１６ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のオキサラート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000039
【００５９】
Tab.１６ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８のオキサラート塩（形態  Ｖ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000040
【００６０】
Tab.１７ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のホスファート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000041
【００６１】
Tab.１７ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のホスファート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000042
【００６２】
Tab.１８ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のプロピオナート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000043
【００６３】
Tab.１８ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のプロピオナート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000044
【００６４】
Tab.１９ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のサッカリナート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000045
【００６５】
Tab.１９ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のサッカリナート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000046
【００６６】
Tab.１９ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８のサッカリナート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000047
【００６７】
Tab.１９ｄ：ＢＩＢＲ  １０４８のサッカリナート塩（形態  ＩＶ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000048
【００６８】
Tab.１９ｅ：ＢＩＢＲ  １０４８のサッカリナート塩（形態  Ｖ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000049
【００６９】
Tab.２０ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のサリチラート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000050
【００７０】
Tab.２０ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のサリチラート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000051
【００７１】
Tab.２１ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のスクシナート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000052
【００７２】
Tab.２１ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のスクシナート塩（形態  ＩＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000053
【００７３】
Tab.２２：ＢＩＢＲ  １０４８のＤ−タルトラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000054
【００７４】
Tab.２３：ＢＩＢＲ  １０４８のＤ−タルトラート塩（形態  ＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000055
【００７５】
Tab.２４ａ：ＢＩＢＲ  １０４８のトシラート塩（形態  Ｉ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000056
【００７６】
Tab.２４ｂ：ＢＩＢＲ  １０４８のトシラート塩（形態  Ｖ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000057
【００７７】
Tab.２４ｃ：ＢＩＢＲ  １０４８のトシラート塩（形態  ＶＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000058
【００７８】
Tab.２４ｄ：ＢＩＢＲ  １０４８のトシラート塩（形態  ＶＩＩ）のＸ線粉末反射（３０°２Θまで）および強度（標準化）
2010505906.tif 000059
【００７９】
（例Ａ）
１０ｍｌに対して活性物質７５ｍｇを含む乾燥アンプル
組成
活性物質                ７５．０ｍｇ
マンニトール            ５０．０ｍｇ
注入するための水        １０ｍｌまで添加
調製
活性物質とマンニトールを水に溶解する。パッケージの後、溶液を凍結乾燥する。注入用に供する溶液を製造するために、産物は水に溶解する。
【００８０】
（例Ｂ）
２ｍｌに対して活性物質３５ｍｇを含む乾燥アンプル
組成
活性物質                ３５．０ｍｇ
マンニトール            １００．０ｍｇ
注入するための水        ２．０ｍｌまで添加
調製
活性物質とマンニトールを水に溶解する。パッケージの後、溶液を凍結乾燥する。注入用に供する溶液を製造するために、産物は水に溶解する。
【００８１】
（例Ｃ）
活性物質５０ｍｇを含むタブレット
組成
（１）活性物質                      ５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                    ９８．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン          ５０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン          １５．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ２．０ｍｇ                              
２１５．０ｍｇ
調製
（１）、（２）および（３）をともに混合し、（４）の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に（５）を加える。この混合物からタブレットを圧縮することで、２平面で両サイドにファセットを作り、ひとつのサイドに分割のための切り込みを入れる。タブレットの直径：９ｍｍ
【００８２】
（例Ｄ）
活性物質３５０ｍｇを含むタブレット
組成
（１）活性物質                      ３５０．０ｍｇ
（２）ラクトース                    １３６．０ｍｇ
（３）トウモロコシデンプン          ８０．０ｍｇ
（４）ポリビニルピロリドン          ３０．０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム      ４．０ｍｇ                              
６００．０ｍｇ
調製
（１）、（２）および（３）をともに混合し、（４）の水溶液で粒状にする。乾燥した粒状材料に（５）を加える。この混合物からタブレットを圧縮することで、２平面で両サイドにファセットを作り、ひとつのサイドに分割のための切り込みを入れる。タブレットの直径：１２ｍｍ
【００８３】
（例Ｅ）
活性物質５０ｍｇを含むカプセル
組成
（１）活性物質                            ５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン            ５８．０ｍｇ
（３）粉末状のラクトース                  ５０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            ２．０ｍｇ                          
１６０．０ｍｇ
調製
（１）を（３）とともにすり砕いて粉末状にする。この粉末を激しく混合しながら（２）と（４）の混合物に追加する。この粉末状の混合物はカプセル充填機でサイズ３のハードゼラチンカプセルにパッケージされる。
【００８４】
（例Ｆ）
活性物質３５０ｍｇを含むカプセル
組成
（１）活性物質                            ３５０．０ｍｇ
（２）乾燥トウモロコシデンプン            ４６．０ｍｇ
（３）粉末状のラクトース                  ３０．０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム            ４．０ｍｇ                          
４３０．０ｍｇ
調製
（１）を（３）とともにすり砕いて粉末状にする。この粉末を激しく混合しながら（２）と（４）の混合物に追加する。この粉末状の混合物はカプセル充填機でサイズ０のハードゼラチンカプセルにパッケージされる。
【００８５】
（例Ｇ）
活性物質１００ｍｇを含む座薬
１座薬は、以下を含む：
（１）活性物質                                                １００．０ｍｇ
（２）ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．１５００）              ６００．０ｍｇ
（３）ポリエチレングリコール（Ｍ．Ｗ．６０００）              ４６０．０ｍｇ
（４）ポリエチレンソルビタン  モノステアラート                ８４０．０ｍｇ  
２，０００．０ｍｇ
【００８６】
（例Ｈ）
2010505906.tif 000060
【００８７】
（例Ｉ）
2010505906.tif 000061
【００８８】
例Ｈおよび例Ｉにおけるペレットの調製と構造はＷＯ０３／０７４０５６に詳しく説明している。
【図１】
2010505906.tif 000062
【図２ａ】
2010505906.tif 000063
【図２ｂ】
2010505906.tif 000064
【図２ｃ】
2010505906.tif 000065
【図３ａ】
2010505906.tif 000066
【図３ｂ】
2010505906.tif 000067
【図３ｃ】
2010505906.tif 000068
【図４ａ】
2010505906.tif 000069
【図４ｂ】
2010505906.tif 000070
【図５ａ】
2010505906.tif 000071
【図５ｂ】
2010505906.tif 000072
【図５ｃ】
2010505906.tif 000073
【図５ｄ】
2010505906.tif 000074
【図５ｅ】
2010505906.tif 000075
【図６】
2010505906.tif 000076
【図７ａ】
2010505906.tif 000077
【図７ｂ】
2010505906.tif 000078
【図８】
2010505906.tif 000079
【図９ａ】
2010505906.tif 000080
【図９ｂ】
2010505906.tif 000081
【図９ｃ】
2010505906.tif 000082
【図１０】
2010505906.tif 000083
【図１１】
2010505906.tif 000084
【図１２】
2010505906.tif 000085
【図１３】
2010505906.tif 000086
【図１４】
2010505906.tif 000087
【図１５】
2010505906.tif 000088
【図１６ａ】
2010505906.tif 000089
【図１６ｂ】
2010505906.tif 000090
【図１６ｃ】
2010505906.tif 000091
【図１７ａ】
2010505906.tif 000092
【図１７ｂ】
2010505906.tif 000093
【図１８ａ】
2010505906.tif 000094
【図１８ｂ】
2010505906.tif 000095
【図１９ａ】
2010505906.tif 000096
【図１９ｂ】
2010505906.tif 000097
【図１９ｃ】
2010505906.tif 000098
【図１９ｄ】
2010505906.tif 000099
【図１９ｅ】
2010505906.tif 000100
【図２０ａ】
2010505906.tif 000101
【図２０ｂ】
2010505906.tif 000102
【図２１ａ】
2010505906.tif 000103
【図２１ｂ】
2010505906.tif 000104
【図２２】
2010505906.tif 000105
【図２３】
2010505906.tif 000106
【図２４ａ】
2010505906.tif 000107
【図２４ｂ】
2010505906.tif 000108
【図２４ｃ】
2010505906.tif 000109
【図２４ｄ】
2010505906.tif 000110
【国際調査報告】
2010505906.tif 000111
2010505906.tif 000112