(57)【要約】  本発明は、正のアロステリックＧＡＢＡＢ受容体（ＧＢＲ）モジュレータ効果を有し、一般式（Ｉ）、ここで、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は定義された通りである、の新規キサンチン化合物、該化合物の製造方法、並びに一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、胃食道逆流疾患の治療、並びに機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のための、場合によりＧＡＢＡＢアゴニストと組み合わせたそれらの使用に関する。    【化１】2010526033.tif 000165
2010526033.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010526033.tif 000164
式中、
Ｒ1は、ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル；１つ又はそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル及びＣ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキルで置換されたアミノ；及び無置換又は１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、オキソ及びヘテロ環−Ｃ1−Ｃ10アルキルで置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ2は、１つ又はそれ以上のハロゲン；シアノ；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ；アロイル；ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；アリール−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルコキシカルボニル；２−ナフチルメチル；１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル；２−（４−クロロフェニル）エチル；２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル；及び１−［５−（トリフルオロメチル）］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルで置換されたベンジルから選択され；
Ｒ3は、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ4は、エチル；イソブチル；プロピル；３，３−ジメチルブチル；１つ又はそれ以上のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニルアミノ、トリ−Ｃ1−Ｃ10アルキルシリル、トリ−Ｃ1−Ｃ10アルキルシリルオキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル及びアリールオキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、ここで、アリールオキシは、１つ又はそれ以上のハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキルで置換される；オキソで置換されたアミノ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のオキソで置換されたジ−Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のヒドロキシで置換されたハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ2−Ｃ10アルケニル；無置換又はオキソで置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、オキソ及びヘテロアリールで置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、オキソ及びアリールで置換されたヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ここで、アリール基は無置換、又はハロゲンで置換される；無置換又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン、オキソ及びアリールで置換されたヘテロ環−Ｃ1−Ｃ10アルキルから選択され；
但し本化合物は、
１−ベンジル−３−イソブチルキサンチン；
１−ベンジル−３−ブチルキサンチン；
１−（４−クロロベンジル）−３−エチル−８−イソプロピルキサンチン；
１，３−ジベンジルキサンチン；及び
１，３−ジ−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルキサンチン；
ではない；
の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、式中、
Ｒ1は、ブロモ；メチル；エチル；ｔｅｒｔ−ブチル；メトキシ；１−ヒドロキシエチル；メトキシメチル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１つ又はそれ以上のメチル、エチル及び２−メトキシエチルで置換されたアミノ；アゼチジン−１−イル；モルホリン−４−イル；
１つ又はそれ以上のメチルで置換されたピペラジン−１−イル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のメトキシで置換されたピペリジン−１−イル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のメトキシメチル、ジメチルアミノ、オキソ及びピロリジン−１−イルメチルで置換されたピロリジン−１−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；及びチオモルホリン−４−イルから選択され；
Ｒ2は、１つ又はそれ以上のブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、イソプロピル、メトキシ、ベンゾイル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ及びカルボメトキシで置換されたベンジル；２−ナフチルメチル；１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル；２−（４−クロロフェニル）エチル；２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル；及び１−［５−（トリフルオロメチル）］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルから選択され；
Ｒ3は、メチル；エチル；イソプロピル；及び４−フルオロフェニルから選択され；
Ｒ4は、エチル；イソブチル；プロピル；３，３−ジメチルブチル；３−ヒドロキシプロピル；２，３−ジヒドロキシプロピル；２−オキソブチル；３，３−ジメチル−２−オキソブチル；２−メトキシエチル；２，２−ジメトキシエチル；３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル；２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル；２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；トリメチルシリルメチル；２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシエチル；３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル；３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル；２−アミノ−２−オキソエチル；２−ジエチルアミノエチル；２−ジイソプロピルアミノ−２−オキソエチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；４，４，４−トリフルオロブチル；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル；カルボメトキシメチル；アリル；シクロヘキシルメチル；４−シクロヘキシルブチル；２−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル］−２−オキソエチル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のクロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、メチルスルホニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イルで置換されたベンジル；２−オキソ−２−フェニルエチル；３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−２−チエニルメチル；１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル；３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル；５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル；５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメチル；２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル；２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル；ピリジン−２−イルメチル；ピリジン−３−イルメチル；２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル；３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロピル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イルメチル；（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イルメチル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル；及び３−ピロリジン−１−イルプロピルから選択される；
化合物。
【請求項３】
請求項１又は２に記載の化合物であって、以下のグループ：
３−ベンジル−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−イソブチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［（トリメチルシリル）メチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸メチル；
３−アリル−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１，３−ビス（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロヘキシルメチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（２−オキソブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル］−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−｛［３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−チエニル］メチル｝−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−｛２−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［２−（トリメチルシリル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
３−（４−シクロヘキシルブチル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロピル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
２−［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアセトアミド；
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−エチル−７−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（２，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−ブロモベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（３−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−ベンゾイルベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−エチル−１−（４−イソプロピルベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７，８−ジエチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−メトキシ−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−メトキシ−７−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−ピロリジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−チオモルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−（ジエチルアミノ）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−８−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；及び
１−（４−クロロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン；
から選択される化合物、並びに薬学的に許容されるその塩。
【請求項４】
治療に使用するための、請求項１の条件で除外された化合物を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレータ用として使用するための、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
活性成分としての請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体又は希釈剤を含む、医薬組成物。
【請求項７】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）治療用薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【請求項８】
逆流の予防用薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【請求項９】
一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制用薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【請求項１０】
機能性胃腸障害の治療用薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【請求項１１】
機能性胃腸障害が機能性消化不良である、請求項１０に記載の使用。
【請求項１２】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療用薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、請求項４又は５に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
ＩＢＳが便秘主体のＩＢＳである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１４】
ＩＢＳが下痢主体のＩＢＳである、請求項１２に記載の使用。
【請求項１５】
ＩＢＳが交互腸運動主体のＩＢＳである、請求項１２に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体（ＧＢＲ）モジュレータ効果を有する新しいキサンチン化合物、該化合物の製造方法、及び一過性下部食道括約筋弛緩の抑制、胃食道逆流疾患の治療，並びに機能性胃腸障害及び過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療のためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
下部食道括約筋（ＬＥＳ）は間欠的に弛緩しやすい。その結果として、こうした場合に機械的な障壁（食道括約筋）が一時的に望みどおりに機能しないことから、胃液は食道に移行することができる。この様な状態を以後「逆流」と呼称する。
【０００３】
胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）は、最も一般的な上部消化管疾患である。最近の薬物療法は胃酸分泌を減少させ、又は食道の酸を中和することを目指している。逆流の背景となる主要メカニズムは、低緊張性下部食道括約筋に依存すると考えられている。しかしながら、最近の研究（例えば、非特許文献１）は、大部分の逆流のエピソードが一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）、即ち、嚥下によって引き起こされるのではない弛緩の際に起こることを示している。胃酸分泌は、ＧＥＲＤ患者では通常正常であることも示されている。
【０００４】
従って、ＴＬＥＳＲの発症率を減少させ、それにより逆流を防止する治療法の必要性がある。
【０００５】
ＧＡＢＡB受容体アゴニストは、特許文献１に開示されているＴＬＥＳＲを抑制することが示されている。
【０００６】
機能性消化不良などの機能性胃腸障害は、非特許文献２の「ローマＩＩ診断基準：機能性胃腸障害: 診断、病態生理及び治療（Rome II, Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment）」中の「機能性腸障害及び機能性腹痛（Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain）」（非特許文献３）、及び非特許文献４の「ローマＩＩ診断基準：機能性胃腸障害についての多国間合意文書（A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders）」に従って定義することができる。
【０００７】
過敏性腸症候群（ＩＢＳ）は、非特許文献２の「ローマＩＩ診断基準：機能性胃腸障害: 診断、病態生理及び治療（Rome II, Functional Gastrointestinal Disorders: Diagnosis, Pathophysiology and Treatment）」中の「機能性腸障害及び機能性腹痛（Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain）」（非特許文献３）、及び非特許文献４の「ローマＩＩ診断基準：機能性胃腸障害についての多国間合意文書（A multinational consensus document on Functional Gastrointestinal Disorders）」に従って定義することができる。
【０００８】
ＧＡＢＡB受容体アゴニスト
ＧＡＢＡ（４−アミノ酪酸）は、中枢及び末梢神経系における内因性神経伝達物質である。ＧＡＢＡの受容体は、従来ＧＡＢＡA及びＧＡＢＡB受容体サブタイプに分けられている。ＧＡＢＡB受容体は、Ｇ蛋白質共役型受容体（ＣＰＣＲ）のスーパーファミリーに属する。
【０００９】
最も研究されているＧＡＢＡB受容体アゴニストのバクロフェン（４−アミノ−３−（ｐ−クロロフェニル）酪酸；特許文献２に開示されている）は、鎮痙剤として有用である。特許文献３は、治療、特に中枢神経系障害の治療用のＧＡＢＡB受容体アゴニストの（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸の使用について記載している。
【００１０】
特許文献４及び５は、ブチル鎖の３−炭素に異なる複素環置換基を有する４−アミノ酪酸誘導体を開示している。特許文献６は、ＧＡＢＡB受容体部位に対して高親和性を有する置換３−アミノプロピルホスフィン酸を開示している。特許文献７は、高活性ＧＡＢＡB受容体アゴニストとして記載されている、（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸の誘導体を開示している。更に他の（３−アミノプロピル）メチルホスフィン酸及び（３−アミノプロピル）ホスフィン酸が特許文献８及び９にそれぞれ開示されている。ＧＡＢＡB受容体に対するそれらの親和性に関する幾つかのホスフィン酸類似体の構造−活性相関は、非特許文献５で論じられている。スルフィン酸類似体及びそれらのＧＡＢＡB受容体活性は非特許文献６に記載されている。ＧＡＢＡBリガンドについての全般的なレビューは、非特許文献７を参照されたい。
【００１１】
ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリック調節
２，６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）フェノール（ＣＧＰ７９３０）及び３−（３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−２，２−ジメチルプロパナール（特許文献１０に開示されている）は、天然及び組換えＧＡＢＡB受容体活性の正のアロステリック調節を示すことが記載されている(非特許文献８、９)。
【００１２】
Ｎ，Ｎ−ジシクロペンチル−２−メチルスルファニル−５−ニトロ−ピリミジン−４，６−ジアミンは、ＧＡＢＡＢ受容体の正のアロステリック調節を示すことが記載されている(非特許文献１０)。
【００１３】
キサンチン誘導体
特許文献１１は、実施例３の製造における中間体としての１−（４−クロロベンジル）−３−エチル−８−イソプロピル−キサンチン、及び実施例１０の製造における中間体としての１，３−ジ−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピル−キサンチンを開示している。
特許文献１２は、害虫駆除剤としての１，３−ジベンジルキサンチンを開示している。
特許文献１３は、皮膚又は毛髪の色素沈着助剤としての１−ベンジル−３−イソブチルキサンチンを開示している。
特許文献１４は、Ａ３アデノシン受容体アゴニストとしての１，３−ジベンジルキサンチン、及び実施例６１の製造用の出発化合物としての１−ベンジル−３−ブチルキサンチンを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報第９８／１１８８５（Ａ１）号
【特許文献２】スイス特許第４４９０４６号
【特許文献３】欧州特許公開公報第３５６１２８（Ａ２）号
【特許文献４】欧州特許公開公報第４６３９６９（Ａ１）号
【特許文献５】フランス特許公開公報第２７２２１９２（Ａ１）号
【特許文献６】欧州特許公開公報第１８１８３３（Ａ１）号
【特許文献７】欧州特許公開公報第３９９９４９（Ａ１）号
【特許文献８】国際公開公報第０１／４１７４３（Ａ１）号
【特許文献９】国際公開公報第０１／４２２５２（Ａ１）号
【特許文献１０】米国特許第５３０４６８５号
【特許文献１１】国際公開公報第９６１８４００号
【特許文献１２】国際公開公報第８６０１７２４号
【特許文献１３】国際公開公報第９１０７９４５号
【特許文献１４】国際公開公報第９５０２６０４号
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Holloway & Dent (1990), Gastroenterol. Clin. N. Amer. 19, pp. 517-535
【非特許文献２】Drossman DA, Talley NJ, Thompson WG, Whitehead WE, Coraziarri E, eds., 2ed, McLean, VA: Degnon Associates, Inc.; 2000:351-432
【非特許文献３】Thompson WG, Longstreth GF, Drossman DA, Heaton KW, Irvine EJ, Mueller-Lissner SA. C, Functional Bowel Disorders and Functional Abdominal Pain
【非特許文献４】Drossman DA, Corazziari E, Talley NJ, Thompson WG and Whitehead WE., Gut 45(Suppl.2), II1-II81.9-1-1999
【非特許文献５】J. Med. Chem. (1995), 38, 3297-3312
【非特許文献６】Bioorg. & Med. Chem. Lett. (1998), 8, 3059-3064
【非特許文献７】Curr. Med. Chem.-Central Nervous System Agents (2001), 1, 27-42
【非特許文献８】Society for Neuroscience, 30th Annual Meeting, New Orleans, La., Nov. 4-9, 2000: 天然及び組換えＧＡＢＡB受容体活性の正のアロステリック調節（Positive Allosteric Modulation of Native and Recombinant GABAB Receptor Activity）
【非特許文献９】S. Urwyler et al.; Molecular Pharmacol. (2001), 60, 963-971
【非特許文献１０】The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 307 (2003), 322-330
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１６】
本発明は、一般式（Ｉ）：
【化１】
2010526033.tif 000003
式中、
Ｒ1は、ハロゲン；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ；ヒドロキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ3−Ｃ10シクロアルキル；１つ又はそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル及びＣ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキルで置換
されたアミノ；及び無置換又は１つ若しくはそれ以上のＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ジ−Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ、オキソ及びヘテロ環−Ｃ1−Ｃ10アルキルで置換されたヘテロ環から選択され；
Ｒ2は、１つ又はそれ以上のハロゲン；シアノ；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ；アロイル；ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；アリール−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルコキシカルボニル；２−ナフチルメチル；１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル；２−（４−クロロフェニル）エチル；２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル；及び１−［５−（トリフルオロメチル）］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルで置換されたベンジルから選択され；
Ｒ3は、１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル及びアリールから選択され；
Ｒ4は、エチル；イソブチル；プロピル；３，３−ジメチルブチル；１つ又はそれ以上のヒドロキシ、オキソ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニルアミノ、トリ−Ｃ1−Ｃ10アルキルシリル、トリ−Ｃ1−Ｃ10アルキルシリルオキシ、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル及びアリールオキシで置換されたＣ1−Ｃ10アルキル、ここで、アリールオキシは、１つ又はそれ以上のハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキルで置換される；オキソで置換されたアミノ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のオキソで置換されたジ−Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のヒドロキシで置換されたハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシカルボニル−Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ2−Ｃ10アルケニル；無置換又はオキソで置換されたＣ3−Ｃ10シクロアルキル−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキルチオ、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、オキソ及びヘテロアリールで置換されたアリール−Ｃ1−Ｃ10アルキル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ1−Ｃ10アルキルスルホニル、ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル、オキソ及びアリールで置換されたヘテロアリール−Ｃ1−Ｃ10アルキル、ここで、アリール基は無置換、又はハロゲンで置換される；無置換又は１つ若しくはそれ以上のハロゲン、オキソ及びアリールで置換されたヘテロ環−Ｃ1−Ｃ10アルキルから選択され；
但し本化合物は、
１−ベンジル−３−イソブチルキサンチン；
１−ベンジル−３−ブチルキサンチン；
１−（４−クロロベンジル）−３−エチル−８−イソプロピルキサンチン；
１，３−ジベンジルキサンチン；及び
１，３−ジ−（４−クロロベンジル）−８−イソプロピルキサンチン；
ではない；
の化合物、並びに薬学的に許容されるその塩を提供する。
【００１７】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が１つ又はそれ以上のハロゲンで置換されたベンジル；シアノ；Ｃ1−Ｃ10アルキル；Ｃ1−Ｃ10アルコキシ；アロイル；ハロ−Ｃ1−Ｃ10アルキル；アリール−Ｃ1−Ｃ10アルコキシ及びＣ1−Ｃ10アルコキシカルボニルから選択される、上記の化合物に関する。
【００１８】
本発明の別の実施態様において、本発明は、Ｒ1がブロモ；メチル；エチル；ｔｅｒｔ−ブチル；メトキシ；１−ヒドロキシエチル；メトキシメチル；シクロブチル；シクロペンチル；シクロヘキシル；１つ又はそれ以上のメチル、エチル及び２−メトキシエチルで置換されたアミノ；アゼチジン−１−イル；モルホリン−４−イル；１つ又はそれ以上のメチルで置換されたピペラジン−１−イル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のメトキシで置換されたピペリジン−１−イル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のメトキシメチル、ジメチルアミノ、オキソ及びピロリジン−１−イルメチルで置換されたピロリジン−１−イル；テトラヒドロフラン−３−イル；及びチオモルホリン−４−イルから選択される、上記の化合物に関する。
【００１９】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が１つ又はそれ以上の、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、イソプロピル、メトキシ、ベンゾイル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ及びカルボメトキシで置換されたベンジル；２−ナフチルメチル；１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル；２−（４−クロロフェニル）エチル；２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル；及び１−［５−（トリフルオロメチル）］−１，３−ベンゾチアゾール−２−イルメチルから選択される、上記の化合物に関する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ2が１つ又はそれ以上の、ブロモ、クロロ、フルオロ、シアノ、イソプロピル、メトキシ、ベンゾイル、トリフルオロメチル、ベンジルオキシ及びカルボメトキシで置換されたベンジルから選択される、上記の化合物に関する。
【００２１】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ3がメチル；エチル；イソプロピル；及び４−フルオロフェニルから選択される、上記の化合物に関する。
【００２２】
別の実施態様において、本発明は、Ｒ4がエチル；イソブチル；プロピル；３，３−ジメチルブチル；３−ヒドロキシプロピル；２，３−ジヒドロキシプロピル；２−オキソブチル；  ３，３−ジメチル−２−オキソブチル；２−メトキシエチル；２，２−ジメトキシエチル；３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル；２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−オキソエチル；２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノエチル；２−（トリメチルシリル）エチル；トリメチルシリルメチル；２−ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリルオキシエチル；３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル；３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル；２−アミノ−２−オキソエチル；２−ジエチルアミノエチル；２−ジイソプロピルアミノ−２−オキソエチル；３，３，３−トリフルオロプロピル；４，４，４−トリフルオロブチル；３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル；カルボメトキシメチル；アリル；シクロヘキシルメチル；４−シクロヘキシルブチル；２−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル］−２−オキソエチル；無置換又は１つ若しくはそれ以上のクロロ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオ、メチルスルホニル及び１Ｈ−ピラゾール−１−イルで置換されたベンジル；２−オキソ−２−フェニルエチル；３−クロロ−４−イソプロピルスルホニル−２−チエニルメチル；１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル；３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル；５−メチルイソオキサゾール−３−イルメチル；５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イルメチル；２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル；２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル；ピリジン−２−イルメチル；ピリジン−３−イルメチル；２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル；２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル；３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロピル；１，３−ジオキソラン−２−イルメチル；（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イルメチル；（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イルメチル；３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル；及び３−ピロリジン−１−イルプロピルから選択される、上記の化合物に関する。
【００２３】
別の実施態様において、本発明は、実施例１、２、４、６〜１６、１８〜４４、４６〜５２、５４、５６〜６４、６６〜７２、７４〜８９、及び９１〜９６に示された化合物に関する。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
【化２】
2010526033.tif 000004
式中、
Ｒ1、Ｒ2及びＲ4は、上記で定義した通りである；
の化合物を、式Ｒ3−Ｘ、式中、Ｒ3は上記で定義した通りであり；Ｘは脱離基である；の化合物と、好適な塩基の存在下、好適な溶媒中で反応させる方法により製造することができる。
【００２５】
好適な塩基の１つは、炭酸カリウムである。好適な溶媒の１つは、ＤＭＦである。脱離基の例としては、ハライド基、アルキルスルホネート及びアリールスルホネート基がある。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
式（Ｉ）の定義で用いられる一般用語は、以下の意味を有する：
Ｃ1−Ｃ10アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基であり、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル又はヘプチルがある。
【００２７】
Ｃ2−Ｃ10アルケニルは、２〜１０個の炭素原子を有する直鎖状又は分枝鎖状のアルケニル基であり、例えば、ビニル、アリル、イソプロペニル及び１−ブテニルがある。
【００２８】
Ｃ3−Ｃ10シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びアダマンチルなどの３〜１０個の炭素原子を有する環状アルキルである。
【００２９】
Ｃ1−Ｃ10アルコキシは、１〜１０個の炭素原子を有するアルコキシ基であり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソプロポキシ、イソブトキシ、第二級ブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ又はヘプトキシ基がある。
【００３０】
用語アリールは、本明細書においては、フェニル、ベンジル又はナフチルなどの単環及び多環化合物を含む、６〜１４個の炭素原子を有する芳香族環として定義される。
【００３１】
用語アロイルは、本明細書においては、ベンゾイルなどのカルボニル基に結合したアリール基として定義される。
【００３２】
用語ヘテロアリールは、本明細書においては、１つ又は数個の環原子が、酸素、窒素又は硫黄のいずれかである、単環又は多環化合物を含む３〜１４個の炭素原子を有する芳香族環として定義され、例えば、ピラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、チエニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピリジニル及びピロリルなどである。
【００３３】
用語ヘテロ環は、本明細書においては、１つ又は数個の環原子が、酸素、窒素又は硫黄のいずれかである、単環又は多環化合物の化合物を含む３〜１４個の炭素原子を有する飽和又は不飽和の非芳香族環として定義され、例えば、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル、１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル及び１，３−ジオキソラニルなどである。
【００３４】
本明細書で使用されるハロゲンは、塩素、フッ素、臭素又はヨウ素から選択される。
【００３５】
２つ又はそれ以上の基が互いに結合して使用される場合、各々の基は、直前の基で置換されることを意味する。例えば、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ−Ｃ1−Ｃ10アルキルは、Ｃ1−Ｃ10アルコキシ基で置換されたＣ1−Ｃ10アルキル基を意味する。
【００３６】
基が２つ又はそれ以上の更なる基で置換される場合、これらの基は同一である必要はない。例えば、ジ−Ｃ1−Ｃ10アルキルアミノ基において、２つのＣ1−Ｃ10アルキルは、同一か又は異なったＣ1−Ｃ10アルキル基であってもよい。
【００３７】
式（Ｉ）の化合物が少なくとも１つの不斉炭素原子を有する場合、それらは、数種の立体化学的形態で存在し得る。本発明は、異性体の混合物、並びに個々の立体異性体を含む。本発明は、更に、幾何異性体、回転異性体、エナンチオマー、ラセミ体及びジアステレオマーを含む。
【００３８】
式（Ｉ）の化合物は、必要に応じて、中性の形態、例えば、カルボン酸として、又は塩の形態で使用してもよく、好ましくは、当該化合物のナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、又はマグネシウム塩など薬学的に許容される塩として使用してもよい。
【００３９】
式（Ｉ）の化合物は、正のアロステリックＧＢＲ（ＧＡＢＡB受容体）モジュレータとして有用である。ＧＡＢＡB受容体の正のアロステリックモジュレータは、ＧＡＢＡB受容体を内因性リガンドにより使用されるのとは異なる部位でＧＡＢＡB受容体タンパク質に結合することにより、ＧＡＢＡ及びＧＡＢＡB受容体アゴニストに対してより感受性にさせる化合物と定義される。正のアロステリックＧＢＲモジュレータは、アゴニストと相乗的に作用し、そしてＧＡＢＡB受容体アゴニストの効力及び／又は固有の有効性を増加させる。また、ＧＡＢＡB受容体で機能する正のアロステリックモジュレータは、アゴニスト効果を引き起こすことができる。従って、式（Ｉ）の化合物は、完全又は部分アゴニストとして有効であリ得る。
【００４０】
本化合物は正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレータとして使用してもよい。また有効成分及び薬学的に許容される担体又は希釈剤として、上記の化合物を含む医薬組成物が想定される。
【００４１】
本発明の更なる態様は、治療に使用するための請求項１の但し書きにおいて除外された化合物を含む、上記式（Ｉ）の化合物である。
【００４２】
ＧＡＢＡB受容体が、正のアロステリックモジュレータの投与時にＧＡＢＡB受容体アゴニストにより感受性になる結果として、ＧＡＢＡBアゴニストに対する一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制増加が認められる。従って、本発明は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制用薬剤の製造のために、式（Ｉ）の化合物、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストとの組み合わせた、正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレータの使用に向けられる。
【００４３】
別の実施態様では、本発明は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制に使用するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
本発明の更なる態様は、逆流予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４５】
別の実施態様では、本発明は、逆流の予防に使用するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４６】
本発明の尚更なる態様は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）治療用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４７】
別の実施態様では、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療のための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４８】
小児における逆流の効果的な管理は、逆行性胃内容物の吸引に因る肺疾患を予防し、並びに治癒し、そしてとりわけ摂取栄養素の過剰損失に因る成長障害を管理する重要な方法となる。このように、本発明の更なる態様は、肺疾患治療用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００４９】
本発明の更なる態様は、成長障害の管理用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５０】
本発明の更なる態様は、逆流関連喘息など喘息の治療又は予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５１】
本発明の更なる態様は、咽頭炎又は慢性咽頭炎の治療又は予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００５２】
本発明の更なる態様は、一過性下部食道括約筋弛緩（ＴＬＥＳＲ）の抑制方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような抑制を必要とする被験者に投与する方法である。
【００５３】
本発明の別の態様は、逆流の予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような予防を必要とする被験者に投与する方法である。
【００５４】
本発明の尚更なる態様は、胃食道逆流疾患（ＧＥＲＤ）の治療方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００５５】
本発明の別の態様は、逆流の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００５６】
本発明の尚更なる態様は、小児における逆流の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００５７】
本発明の尚更なる態様は、肺疾患の治療、予防又は抑制方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。治療する肺疾患は、とりわけ逆行性胃内容物の吸引に因るものであってよい。
【００５８】
本発明の尚更なる態様は、成長障害の管理方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００５９】
本発明の更なる態様は、逆流関連喘息などの喘息の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００６０】
本発明の更なる態様は、咽頭炎又は慢性咽頭炎の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００６１】
本発明の更なる実施態様は、機能性胃腸障害（ＦＧＤ）の治療用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明の別の態様は、機能性胃腸障害の治療方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような状態を患っている被験者に投与する方法である。
【００６２】
別の実施態様では、機能性胃腸障害の治療に使用するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物関する。
【００６３】
本発明の更なる実施態様は、機能性消化不良治療用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の使用である。本発明の別の態様は、機能性消化不良の治療方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような状態を患っている被験者に投与する方法である。
【００６４】
別の実施態様では、機能性消化不良を治療するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物に関する。
【００６５】
機能性消化不良は上腹部を中心とする疼痛及び不快感である。不快感は、上腹部膨満、早期満腹、鼓腹又は吐き気によって特徴付けられるか又は併発する。病因学的に、機能性消化不良患者は２群に分けることができる：
１：  不確定な臨床的関連性（例えば、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter pylori）胃炎、組織学的十二指腸炎、胆石、内臓過敏、胃十二指腸運動障害）の特定可能な病態生理学的又は微生物学的異常を示す患者；
２：  症状の特定可能な解釈を持たない患者。
【００６６】
機能性消化不良は、以下に従って診断可能である：
少なくとも１２週間（これまでの１２ヶ月以内必ずしも継続的ではなく）の
１：  持続性又は再発消化不良（上腹部を中心とする疼痛及び不快感）；及び
２：  症状を説明できるような器質性疾患の証拠なし（上部内視鏡によるものを含む）；及び
３：  消化不良が、排便により、又は排便回数若しくは形状の変化の発症と関連して、排他的に緩和される証拠なし。
【００６７】
機能性消化不良は、潰瘍様消化不良、運動障害様消化不良、及び不特定(非特異的)消化不良などの特徴的な症状パターンに基づいて、サブセットに分けることができる。
【００６８】
機能性消化不良の現存治療法は、主として経験的であり、顕著な症状の軽減に向けられている。最も一般的に使用される治療法は、今もなお抗欝薬を含む。
【００６９】
本発明の更なる態様は、便秘主体のＩＢＳ、下痢主体のＩＢＳ又は交互腸運動主体のＩＢＳなど過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療又は予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７０】
別の実施態様では、本発明は、便秘主体のＩＢＳ、下痢主体のＩＢＳ又は交互腸運動主体のＩＢＳなど過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療又は予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物に関する。
【００７１】
本発明の更なる態様は、過敏性腸症候群（ＩＢＳ）の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００７２】
ＩＢＳは、本明細書では腹部膨満感及び腹部膨満により、しばしば腸機能異常を伴う持続、又は再発腹痛及び不快感を含む特定症状を有する慢性機能障害と定義される。それは主体の腸パターンにより３サブグループに分けられる：
１：  下痢主体；
２：  便秘主体；
３：  交互腸運動。
【００７３】
腹痛及び不快感はＩＢＳの顕著な特徴であり、３サブグループに存在する。ＩＢＳ症状は、ローマ基準に従って類別され、そしてその後ローマＩＩ基準に修正されている。ＩＢＳの症状を記述する場合のこの慣行は、ＩＢＳの臨床研究の計画及び評価において、コンセンサスを得るのに役立っている。
ローマＩＩ診断基準は：
1：  前年から少なくとも１２週間（必ずしも継続的でなく）の腹痛及び不快感の存在；
２：  ２つ又はそれ以上の以下の症状；
ａ）排便による緩和
ｂ）排便回数の変化に関連した発症
ｃ）便の硬さの変化に関連した発症
からなる。
本発明の更なる態様は、不安などのＣＮＳ障害の治療又は予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７４】
本発明の更なる態様は、ＣＮＳ障害の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００７５】
本発明の更なる態様は、欝病の治療又は予防用の薬剤を製造するための、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の使用である。
【００７６】
本発明の更なる態様は、欝病の治療又は予防方法であって、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた、薬学的及び薬理学的に有効量の式（Ｉ）の化合物を、そのような治療を必要とする被験者に投与する方法である。
【００７７】
本発明の目的のために、用語「アゴニスト」は、当然ながら完全アゴニスト並びに部分アゴニストを含むと解釈され、それによって、「部分アゴニスト」は、ＧＡＢＡB受容体を、部分的であるが完全ではなく活性化することができる化合物と解釈される。
【００７８】
表現「ＴＬＥＳＲ」、一過性下部食道括約筋弛緩は、本明細書ではMittal, R.K., Holloway, R.H., Penagini, R., Blackshaw, L.A., Dent, J., 1995;  Transient lower esophageal sphincter relaxation. Gastroenterology 109, pp. 601-610に従って定義される。
【００７９】
表現「逆流」は、機械的な障害（食道括約筋）が、こうした時に一時的に望み通りに機能しないために、胃液が食道に移行し得る場合の状態として定義される。
【００８０】
表現「ＧＥＲＤ」、胃食道逆流疾患は、van Heerwarden, M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease. Bailliere's Clin. Gastroenterol. 14, pp. 759-774に従って定義される。
【００８１】
本発明の「組み合わせ」は「固定組み合わせ」又は「部分組み合わせキット」と表現してもよい。
【００８２】
「固定組み合わせ」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物；及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが、１つのユニットに存在する組み合わせと定義される。「固定組み合わせ」の１つの例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが混合物で存在する医薬組成物である。「固定組み合わせ」の別の例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが、混合されないで1つのユニットに存在する医薬組成物である。
【００８３】
「部分組み合わせキット」は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物；及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが、１つより多いユニットに存在する組み合わせと定義される。「部分組み合わせキット」の1つの例は、（ｉ）式（Ｉ）の化合物及び（ｉｉ）ＧＡＢＡB受容体アゴニストが別々に存在する組み合わせである。「部分組み合わせキット」の成分は、同時に、逐次的に、又は別々に、即ち、別々に又は合わせて投与してもよい。
【００８４】
用語「正のアロステリクモジュレータ」は、内因性リガンドにより使用されるものと異なる部位で受容体タンパク質に結合することによって、受容体を受容体アゴニストに対してより感受性にさせる化合物と定義される。
【００８５】
用語「治療法」及び用語「治療」は、別に指定がない限り「予防」及び／又は「抑制」をも含む。用語「治療の」及び「治療上」は適宜解釈すべきである。
【００８６】
医薬製剤
式（Ｉ）の化合物は、単独又はＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて製剤化することができる。
【００８７】
臨床使用では、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、本発明に従い経口投与用の医薬製剤に好適に製剤化される。また、経直腸的、非経口的又はその他の投与経路は、製剤技術の当業者に対して意図することができる。このように、式（Ｉ）の化合物は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせて、薬学的及び薬理学的に許容される担体又は補助剤と共に製剤化される。担体は固体、半固体又は液体希釈剤の形態であってよい。
【００８８】
本発明による経口医薬製剤の製造では、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストとの組み合わせた製剤化される式（Ｉ）の化合物は、乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、又は別の好適な成分などの固体、粉末成分、並びにステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリルフマル酸ナトリウム及びポリエチレングリコールワックスなどの崩壊剤及び滑沢剤と混合される。次いで混合物は顆粒に加工され又は錠剤に打錠される。
【００８９】
ゼラチン軟カプセルは、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物と、植物油、脂肪、又はゼラチン軟カプセルに好適な他の賦形剤との混合物を含むカプセルを用いて製造してもよい。ゼラチン硬カプセルは、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストとの組み合わせた式（Ｉ）の化合物を、乳糖、蔗糖、ソルビトール、マンニトール、ジャガイモ澱粉、トウモロコシ澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体又はゼラチンと組み合わせて含むことができる。
【００９０】
直腸投与の投与単位は、（ｉ）中性脂肪ベースと混合した活性物質を含む坐剤の形態で；（ｉｉ）場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物を、植物油、パラフィン油、又はゼラチン直腸カプセルに好適な他の賦形剤と混合して含むゼラチン直腸カプセルの形態で；（ｉｉｉ）既製のマイクロ浣腸剤の形態で；又は（ｉｖ）投与直前に適切な溶媒で再構成する乾式マイクロ注腸製剤の形態で製造してもよい。
【００９１】
経口投与用の液体製剤は、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物、及び糖又は糖アルコール、並びにエタノール、水、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールの混合物から成る製剤の残余を含む、シロップ又は懸濁剤、例えば、溶液又は懸濁液の形態で製造してもよい。必要に応じて、当該液体製剤は着色剤、香味剤、サッカリン及びカルボキシメチルセルロース又は他の粘稠化剤を含有してもよい。経口投与用の液体製剤は、使用前に適当な溶媒で再構成された乾燥粉末の形態で製造してもよい。
【００９２】
非経口投与液剤は、薬学的に許容される溶媒中の、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物の溶液として製造してもよい。これらの液剤は、安定化成分及び／又は緩衝成分を含有してもよく、そしてアンプル又はバイアルの形態で単位用量に調剤される。非経口投与液剤は、使用前にその場で好適な溶媒と再構成する乾燥製剤として製造してもよい。
【００９３】
本発明の１つの態様では、場合によりＧＡＢＡB受容体アゴニストと組み合わせた式（Ｉ）の化合物を、患者の状態の重症度により、１日１回又は２回投与してもよい。式（Ｉ）の化合物の通常１日用量は、治療される被験者の体重当り０.１から１００ｍｇ／ｋｇであるが、これは投与経路、年齢及び患者の体重並びに患者の状態の重症度などの種々の要因に依存するものである。
【００９４】
製造方法
下記のスキーム１〜５は、本発明に従う化合物の製造方法を示す。
【００９５】
スキーム１
【化３】
2010526033.tif 000005
【００９６】
スキーム２
【化４】
2010526033.tif 000006
【００９７】
スキーム３
【化５】
2010526033.tif 000007
【００９８】
スキーム４
【化６】
2010526033.tif 000008
【００９９】
スキーム５
【化７】
2010526033.tif 000009
【０１００】
略号
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＥＤＣ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩；
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エタノール；
ＨＰＦＣ：高速フラッシュクロマトグラフィー；
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；
ＭｅＣＮ：アセトニトリル；
ＭｅＯＨ：メタノール；
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド；
ＮＭＲ：核磁気共鳴；
ＴＢＴＵ    ：Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｔｅｒｔ：第三級；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＵＶ：紫外；
ａｔｍ：気圧；
ｒｔ：室温；
ｈ：時間；
ｍｉｎ：分；
ｂｒ：広幅；
ｓ：一重線；
ｄ：二重線；
ｔ：三重線；
ｑ：四重線；
ｍ：多重線；
ｓｅｐ：七重線；
ｄｄ：二重の二重線；
ｔｄ：三重の二重線；
【０１０１】
一般的実験手順
IST社のフェーズセパレーターを用いた。フラッシュクロマトグラフィーは、順相シリカゲル６０（０．０４０〜０．０６３ｍｍ：Merck社製）、又はIST Isolute(登録商標)SPEカラムの順相シリカゲルを採用し、又はシリカFLASH+（登録商標）HPFC（登録商標）カートリッジを用いたBiotage Horizon（登録商標）ＨＰＦＣシステムを採用した。ＨＰＬＣによる精製は、特に指示のない限り、以下のいずれかで実施した：グラジエントポンプシステム３３３／３３４；GX-281注入装置；ＵＶ／ＶＩＳ検出器１５５；Trilution LC 1.4版のソフトウエアを備えた、Gilson分取型ＨＰＬＣシステム；Kromasil C8 ：１０μｍ；２５０×２０ｍｍ（内径）カラム；又はKromasil C8：１０μｍ、２５０×５０ｍｍ（内径）カラムを備えた酸性システムにおいては、グラジエント溶離液として、移動相（緩衝液）：Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ／ＦＡ＝９５／５／０．２；移動相（有機溶媒）：ＭｅＣＮを用いた；Kromasil C8：１０μｍ、２５０×２０ｍｍ（内径）カラム；又はKromasil C8：１０μｍ、２５０×５０ｍｍ（内径）カラムを備えた中性システムにおいては、グラジエント溶離液として、移動相（緩衝液）：ＭｅＣＮ／０．１ＭのＮＨ4ＯＡｃ＝５／９５；及び移動相（有機溶媒）：ＭｅＣＮを用いた；XBridge C18：１０μｍ、２５０×１９ｍｍ（内径）カラム、又はXBridge C18：１０μｍ、２５０×５０ｍｍ（内径）カラムを備えた塩基性システムにおいては、グラジエント溶離液として、移動相（緩衝液）：Ｈ2Ｏ／ＭｅＣＮ／ＮＨ3＝９５／５／０．２、及び移動相（有機溶媒）：ＭｅＣＮを用いた；又は、Kromasil C8：１０ｍｍ、２５０ｍｍ×２１．２ｍｍカラムを備えたWaters分取型ＨＰＬＣにおいては、グラジエント溶離液として、移動相（緩衝液）：ＭｅＣＮ／０．１ＭのＮＨ4ＯＡｃ＝５／９５、及び移動相（有機溶媒）：ＭｅＣＮを用いた；又は質量誘発フラクションコレクター、Xbridge Prep C18：５μ、１９ｍｍ×１５０ｍｍカラムを備え、移動相Ａ（０．２％ＮＨ3／水；ｐＨ１０）９５％から、移動相Ｂ（１００％：ＭｅＣＮ）９５％までのグラジエント溶離液を用いたＭｅＣＮ／ＮＨ3緩衝システムを用いたWaters FractionLynxのＨＰＬＣシステム。1ＨＮＭＲ及び13ＣＮＭＲの測定は、BRUKER ACP 300、又はVarian Inova 400、500又は600スペクトロメーターで、1Ｈでは、３００、４００、５００、６００ＭＨｚの周波数を、13Ｃでは、７５、１００、１２５及び１５０ＭＨｚの周波数をそれぞれ用いて実施した。ケミカルシフトは、特に指示のない限り、δ値（ｐｐｍ）として、内部標準として用いた溶媒と共に与えられる。マイクロ波加熱は、Personal Chemistry社（Uppsala, Sweden）製のSmith Creator 又は Emrys Optimizer中で、シングルモード加熱方式を用いて実施した。マススペクトルデータは、Micromass LCT、又はWaters Q-Tofマイクロシステムを用い、必要に応じて、正イオンデータ又は負イオンデータを集めた。
【０１０２】
化合物名は、ACD/Name Release 9.0. Product Version: 9.04 (Build 6210, 20 Jul 2005)で命名した。
【０１０３】
プレートＮＭＲの説明
*（ＣＨ3）2ＳＯに溶解した濃縮試料から溶液を取り、そして（ＣＤ3）2ＳＯで希釈した。試料中に相当量の（ＣＨ3）2ＳＯが存在するので、第一に、プレスキャンを実施し、自動的に（ＣＨ3）2ＳＯ（２．５４ｐｐｍ）及びＨ2Ｏ（３．３ｐｐｍ）ピークを圧縮して分析した。これは、いわゆるｗｅｔ１Ｄ実験において、３．３ｐｐｍ及び２．５４ｐｐｍ近辺に存在するピーク強度を減少させることを意味する。更に、不純物ピークがスペクトル中に見られ、これらは、１．１２ｐｐｍに三重線、２．９６ｐｐｍに一重線、及び２．７６〜２．７０ｐｐｍ及び２．６１〜２．５５ｐｐｍの間に２本の多重線となる。最も可能性のあるこれらの不純物は、ジメチルスルホン及びジエチルスルホキシドである。
【０１０４】
出発物質及び中間体
〔参考実施例１〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化８】
2010526033.tif 000010
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（１．０１ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を、トルエン（１１ｍＬ）中に溶解し、４−クロロベンジルイソシアネート（０．７６２ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、密封したガラス瓶中で、マイクロ波加熱装置を用いて、１２０℃で１時間加熱し、その後溶媒を蒸発させた。残留物を０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（１５ｍＬ、７．５ｍｍｏｌ）に溶解し、そしてマイクロ波加熱装置を用いて、密封したガラス瓶中で、１００℃で３０分間加熱した。酢酸（０．４６４ｍｌ、８．１１ｍｍｏｌ）を加え、生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥した。純粋な標題化合物（１．５ｇ、４．７１ｍｍｏｌ、９３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３１９．０６２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０５】
〔参考実施例２〕
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチルの合成
【化９】
2010526033.tif 000011
ＮａＯＭｅ（２４．６ｇ、０．４５６７ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１Ｌ）溶液を、Ｎ−［Ｎ−シアノプロパンイミドイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチル（６０ｇ、０．３０４５ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、Ｎ2雰囲気下、室温で撹拌しつつ、滴下しながら加え、２時間還流した。反応を完結させた後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸（２７．４ｇ、０．４５６７ｍｏｌ）を反応混合物に加え、濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）に溶解し、飽和の１０％ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして減圧下で濃縮して、粗製の薄黄色の生成物を得た。薄黄色の粗生成物をＥｔ2Ｏで粉砕し、標題化合物（２３．８ｇ、３９．７％）を、灰色を帯びた白色固体として得た。
Ｒf；０．５（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１）。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．７７（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，７．１Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．５７（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．３３（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ），１．２４（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１０６】
〔参考実施例３〕
Ｎ−［Ｎ−シアノプロパンイミドイル］−Ｎ−メチルグリシン酸エチルの合成
【化１０】
2010526033.tif 000012
Ｋ2ＣＯ3（２６１．４ｇ、０．１．８９ｍｏｌ）を、Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルプロパンイミドアミド（７０ｇ、０．６３０６ｍｏｌ）のＤＭＦ（５００ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しつつ加え、次いでテトラブチルアンモニウム・ヨージド（６．９８ｇ、０．０１９ｍｏｌ）を加えた。その後、ブロモ酢酸エチル（１５７．９ｇ、０．９４９ｍｏｌ）を反応混合物に室温で加え、そして終夜撹拌を継続した。反応を完結させた後、水（１Ｌ）を反応混合物に加え、酢酸エチル（３×６００ｍＬ）で抽出し、水（２００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、そして濃縮して、粗製の標題化合物（６０ｇ、４８．３％）を無色の固体として得た。
Ｒf；０．６（ＣＨＣｌ3：ＭｅＯＨ＝９：１）。
【０１０７】
〔参考実施例４〕
Ｎ’−シアノ−Ｎ−メチルプロパンイミドアミドの合成
【化１１】
2010526033.tif 000013
Ｎ−シアノプロパンイミド酸エチル（８０ｇ、０．６３４９ｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８００ｍＬ）溶液に、撹拌しつつ、４０％のメチルアミン（１９．７２ｇ、０．６３４９ｍｏｌ）を室温で加え、１時間還流した。反応を完結させた後、溶媒を蒸発させ、そして水及び酢酸エチルの間で分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ2ＳＯ4）し、濃縮して粗製の標題化合物（７０ｇ、９９．４％）を無色の固体として得た。
【０１０８】
〔参考実施例５〕
Ｎ−シアノプロパンイミド酸エチルの合成
【化１２】
2010526033.tif 000014
シアナミド（４５．８６ｇ、１．０９２ｍｏｌ）を、プロパンイミド酸エチル・塩酸塩（１２０ｇ、０．８８３ｍｏｌ）と水（６００ｍＬ）との溶液に加え、次いでＫ2ＨＰＯ4（２２０ｇ、１．２６４ｍｏｌ）を０℃で加えた。有機層を分離し、濃縮して粗製の標題化合物（８０ｇ、７１．９％）を薄黄色の液体として得た。
【０１０９】
〔参考実施例６〕
プロパンイミド酸エチル・塩酸塩の合成
【化１３】
2010526033.tif 000015
ＨＣｌガスを、プロピオニトリル（６０ｇ）とエタノール（５５０ｍＬ）の溶液に０℃で注入し、そして反応混合物を４℃で１９時間保持した。その後、溶媒を蒸発させ、粗製の標題化合物（１２０ｇ、８５％）を無色の固体として得た。
以下の化合物を、参考実施例６〜２に従って合成した。
【０１１０】
〔参考実施例７〕
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１４】
2010526033.tif 000016
プロピオニトリル（５．４５ｇ、０．０９９ｍｏｌ）から、４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３．４ｇ、１８．５６ｍｍｏｌ、１８．７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ４．８２（ｂｒ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８４．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１１】
〔参考実施例８〕
４−アミノ−２−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化１５】
2010526033.tif 000017
プロピオニトリル（３０ｇ、０．５４５ｍｏｌ）から、４−アミノ−２−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２０ｇ、７５．９７ｍｍｏｌ、１３．９％）を、黄色の固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ７．２９−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．２７（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．４１（ｑ，７．６Ｈｚ，２Ｈ），１．１３（ｔ，７．６Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１１２】
以下の化合物を、参考実施例１に従って合成した。
〔参考実施例９〕
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１６】
2010526033.tif 000018
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（３０４ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４７９ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、８８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１０．６９（ｂｒ，１Ｈ），７．５５−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．３９−７．２７（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｑ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１３】
〔参考実施例１０〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１７】
2010526033.tif 000019
４−アミノ−２−エチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）から、粗製の標題化合物（７８３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１０３％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：１１．７０−１１．５０（ｂｒ，１Ｈ），７．３７（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２７（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．１６（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．２７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９９，４０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１４】
〔参考実施例１１〕
３−（３−ブロモプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１８】
2010526033.tif 000020
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４５０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）及びＣｓ2ＣＯ3（１．３８ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、そしてＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した１，３−ジブロモプロパン（２ｍＬ、１４．１ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。水を反応混合物に加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出（３回）した。合わせた有機層を水で２回洗浄した。有機層を、フェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発させ、粗製の標題化合物（４７０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、７６％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．１３（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１９（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．３８−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３９．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１５】
〔参考実施例１２〕
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸の合成
【化１９】
2010526033.tif 000021
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸メチル（６１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を、エタノール（９．６ｍＬ）に溶解し、５ＭのＮａＯＨ水溶液（５ｍＬ）を加え、次いで追加のエタノールを加え、終夜撹拌した。溶媒を蒸発させた。希塩酸水溶液を粗生成物に加え、ジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発させ、粗製の標題化合物（４００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、６７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６−７．２２（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５９（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７，１０１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１６】
〔参考実施例１３〕
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化２０】
2010526033.tif 000022
２−エチル−１−メチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．２９ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（７ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ−（メトキシカルボニル）イソシアネート（７７２ｍｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、そして飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を、フェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発させた。残留物を０．５ＭのＮａＯＭｅのメタノール溶液（１１ｍＬ）に溶解し、７０℃で２．５時間、そして１００℃で１５分間、マイクロ波加熱装置を用いて、密封したガラス瓶内で加熱した。室温に冷却した後、酢酸（３５０μｌ、６．１３ｍｍｏｌ）を加え、生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥して、粗製の標題化合物（９１７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、６８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８．２１−８．１２（ｂｒ，１Ｈ）４．０３（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｔ，３Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３７．０９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１７】
以下の化合物を、参考実施例１１に従って合成した。
〔参考実施例１４〕
７，８−ジエチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２１】
2010526033.tif 000023
１，２−ジエチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３０２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）から、粗製の標題化合物（１９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、６２％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１８】
〔参考実施例１５〕
８−エチル−７−イソプロピル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２２】
2010526033.tif 000024
２−エチル−１−イソプロピル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）から、粗製の標題化合物（２８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ、７８％）を単離した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．７０−５．５５（ｂｒ，１Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１１９】
〔参考実施例１６〕
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化２３】
2010526033.tif 000025
４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．１４ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）から、標題化合物（８８０ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、７５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８６（ｂｒ，１Ｈ），６．９７（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４１−６．４２（ｍ，１Ｈ），６．３３−６．３７（ｍ，１Ｈ），５．１８（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２９（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２０】
〔参考実施例１７〕
２−エチル−１−メチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの合成
【化２４】
2010526033.tif 000026
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（５７０ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）に溶解し、その後、プロピンアルデヒド（２３２μＬ、３．２５ｍｍｏｌ）及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９５０ｍｇ、４．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３日間撹拌し、その後ＤＣＭを更に加え、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発させた。粗製の標題化合物（２．９６ｍｍｏｌ、１００％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２６．１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２１】
以下の化合物を、参考実施例１７に従って合成した。
〔参考実施例１８〕
４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化２５】
2010526033.tif 000027
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（８００ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１．３６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ、９３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２４（ｓ，１Ｈ），６．３７−６．４４（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．５１（ｄ，６Ｈｚ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），２．６１（ｑ，７．５Ｈｚ，２Ｈ），１．２４（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３３４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２２】
〔参考実施例１９〕
２−エチル−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
【化２６】
2010526033.tif 000028
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から、１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、粗製の標題化合物（４４９ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ、１００％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．７０−５．５０（ｂｒ，１Ｈ），４．１７（ｑ，２Ｈ），３．６３−３．５５（ｍ，５Ｈ），２．５３（ｑ，２Ｈ），２．４０−２．２６（ｍ，２Ｈ），１．２４（ｔ，３Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２３】
〔参考実施例２０〕
２−エチル−１−メチル−４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル
【化２７】
2010526033.tif 000029
４−アミノ−２−エチル−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から、１，２−ジクロロエタンを溶媒として用い、粗製の標題化合物（５１８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ、１１０％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．９０−５．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．２５（ｑ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｔ，２Ｈ），２．６０（ｑ，２Ｈ），２．２２−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２４】
〔参考実施例２１〕
１，２−ジエチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化２８】
2010526033.tif 000030
４−アミノ−１，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（３００ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）から、標題の化合物（３０２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、８３％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．３０−５．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．０２（ｑ，２Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｔ，２Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ），１．６０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１３（ｍ，６Ｈ），０．８６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２５】
〔参考実施例２２〕
２−エチル−１−イソプロピル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化２９】
2010526033.tif 000031
４−アミノ−２−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）から、標題の化合物（３３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、２８％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：５．７０−５．５６（ｂｒ，１Ｈ），４．９０−４．７０（ｂｒ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３７−３．２７（ｂｒ，２Ｈ），２．６６（ｑ，２Ｈ），１．６５−１．５３（ｍ，２Ｈ），１．４６（ｄ，６Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。  
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２５４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２６】
以下の化合物を、参考実施例２及び３に従って合成した。
〔参考実施例２３〕
４−アミノ−１，２−ジエチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化３０】
2010526033.tif 000032
（１Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチルプロパンイミドアミド（１．３９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、粗製、純度：約７０％）から、標題化合物（６８６ｍｇ、２．４３ｍｍｏｌ、３０％；純度：約７０％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．９０−４．７０（ｂｒ，２Ｈ），４．１１（ｑ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．５６（ｑ，２Ｈ），１．２９−１．２２（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２７】
〔参考実施例２４〕
４−アミノ−２−エチル−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化３１】
2010526033.tif 000033
（１Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−イソプロピルプロパンイミドアミドから、塩基として水素化ナトリウムを用いて、粗製の標題化合物（２４４ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、３２％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２１２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１２８】
以下の化合物を、参考実施例４に従って合成した。
〔参考実施例２５〕
（１Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−エチルプロパンイミドアミド
【化３２】
2010526033.tif 000034
（１Ｚ）−Ｎ−シアノプロパンイミド酸エチル（１．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）から、粗製の標題化合物（１．３９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１４０％）（純度：約７０％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：３．５３−３．４３（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．０８（ｍ，２Ｈ），２．４５−２．３５（ｍ２Ｈ），１．１５−１．０７（ｍ，３Ｈ），１．０５−０．９５（ｍ，３Ｈ）。
【０１２９】
〔参考実施例２６〕
（１Ｚ）−Ｎ’−シアノ−Ｎ−イソプロピルプロパンイミドアミド
【化３３】
2010526033.tif 000035
（１Ｚ）−Ｎ−シアノプロパンイミド酸エチル（１．０ｇ、７．９３ｍｍｏｌ）から、標題の化合物（１．０７ｇ、７．７１ｍｍｏｌ、９７％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．８０−６．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．１０−３．９８（ｍ，１Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ），１．２５（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）。
【０１３０】
〔参考実施例２７〕
１−（４−クロロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化３４】
2010526033.tif 000036
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２１６ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、その後、Ｃｓ2ＣＯ3（３２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で撹拌した後、４−クロロベンジルブロミド（１２３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後酢酸エチル及び水の間で分配した。有機層を水で２回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させた。粗製の１−（４−クロロベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２９６ｍｇ）を、更に精製せずに用いた。１−（４−クロロベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２７６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、粗製）を、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶解し、その後、トリエチルシラン（２６２ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を加えた。二層の混合物に、ＤＣＭ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残留物をヘキサン／酢酸エチルから再結晶化させ、１−（４−クロロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８９ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ、４９％）を、無色の固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：９．６３（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．２１（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４００．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３１】
〔参考実施例２８〕
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化３５】
2010526033.tif 000037
４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（８３１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（５ｍＬ）に溶解し、その後、Ｎ−（メトキシカルボニル）イソシアネート（１．０ｇ、９．９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、密封したガラス瓶中で、マイクロ波加熱装置を用いて１３０℃で１３時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタンに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層を、フェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発させた。残留物をｔｅｒｔ−ブタノール（８ｍＬ）に溶解し、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間加熱し、その後室温に冷却した。酢酸（４０μｌ、０．７ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を蒸発させ、残留物をＨＰＬＣで精製した。３−（２，４−ジメトキシベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３５４ｍｇ、０．７８８ｍｍｏｌ、３９％）を固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．８６（ｓ，１Ｈ），７．３９−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．１４−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．１１（ｄ，８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．４９（ｄ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．４５（ｄｄ，８．４Ｈｚ，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３２】
〔参考実施例２９〕
４−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの合成
【化３６】
2010526033.tif 000038
４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．０５ｇ、３．９５ｍｍｏｌ）を、１，２−ジクロロエタン（１５ｍｌ）に溶解し、そして酢酸（１．１３ｍｌ、１９．７８ｍｍｏｌ）及び２，４−ジメトキシベンズアルデヒド（１．５ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）を加えた。５分後、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．２６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。酢酸エチルを加え、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で２回洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を、シリカゲル上、溶離液としてヘキサン／酢酸エチル＝７：３を用いるフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題化合物（１．６ｇ、３．８５ｍｍｏｌ、９７％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３３】
〔参考実施例３０〕
４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチルの合成
【化３７】
2010526033.tif 000039
Ｎ−［（シアノイミノ）（メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（３１４ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、その後、０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（２．５ｍＬ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を終夜還流下で加熱した。室温まで冷却した後、酢酸（７５μＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。４−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メトキシ−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２６８ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、８５％）を、粗製の褐色の油状物質として単離し、放置して固化させた。更なる精製をせずに用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｂｒ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３４】
〔参考実施例３１〕
Ｎ−［（シアノイミノ）（メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）グリシン酸メチルの合成
【化３８】
2010526033.tif 000040
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミドカルバミド酸メチル（１．４６ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ2ＣＯ3（１．５９ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム・ヨージド（８５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で５分間撹拌した後、ブロモ酢酸メチル（９００μＬ、９．５ｍｍｏｌ）を一度に加え、そして得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルの間で分配し、相を分離させた後、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。Ｎ−［（シアノイミノ）（メトキシ）メチル］−Ｎ−（４−フルオロフェニル）グリシン酸メチル（１．９８ｇ、７．４６ｍｍｏｌ、９９％）を粗製の褐色の油状物質として単離し、放置して固化させた。更なる精製をせずに用いた。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３８−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．１３−７．０７（ｍ，２Ｈ），４．３４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３５】
〔参考実施例３２〕
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミドカルバミド酸メチルの合成
【化３９】
2010526033.tif 000041
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミドチオカルバミド酸メチル（２．０９ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０．５ＭのＮａＯＭｅのＭｅＯＨ溶液（３０ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）に懸濁させ、そして得られた混合物を還流下で６時間３０分加熱した。室温に冷却した後、酢酸（８６０ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、その後、溶媒を沈殿物が生成し始めるまで蒸発させた（約１０〜１５ｍＬのＭｅＯＨが残留）。その後、水（４０ｍＬ）を加えた。沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥した。Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミドカルバミド酸メチル（１．６５ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、８５％）を、灰色を帯びた白色固体として単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．１２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３６】
〔参考実施例３３〕
Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミドチオ−カルバミド酸メチルの合成
【化４０】
2010526033.tif 000042
Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチル（７．３１ｇ、５０ｍｍｏｌ）及び４−フルオロアニリン（５．５６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１００ｍＬ）に溶解し、還流下で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、その後ヘキサン（８０ｍＬ）を撹拌しつつ加え、そして氷浴で冷却し、２０分間撹拌した。生成した沈殿物を集め、ヘキサンで洗浄し、その後乾燥した。Ｎ’−シアノ−Ｎ−（４−フルオロフェニル）イミドチオカルバミド酸メチル（８．２５ｇ、３９．４ｍｍｏｌ、７９％）を紫色固体として単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．１（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１６（ｍ，２Ｈ），２．６５（ｓ，
３Ｈ）。
【０１３７】
以下の化合物を、参考実施例２８に従って合成した。
〔参考実施例３４〕
８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４１】
2010526033.tif 000043
２−メトキシ−１−メチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１．１８９ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（５６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ、４５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：８−１７−８．０７（ｂｒ，１Ｈ）４．１４（ｓ，３Ｈ），３．９８（ｔ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２３９．１１２８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３８】
〔参考実施例３５〕
８−メトキシ−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４２】
2010526033.tif 000044
２−メトキシ−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）から、標題化合物（９２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、８６％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１３９】
〔参考実施例３６〕
８−メトキシ−７−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化４３】
2010526033.tif 000045
２−メトキシ−１−メチル−４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）から、粗製の標題化合物（２６２ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、１００％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４０】
以下の化合物を、参考実施例２９に従って合成した。
〔参考実施例３７〕
２−メトキシ−１−メチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化４４】
2010526033.tif 000046
４−アミノ−２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（９００ｍｇ、４．８６ｍｍｏｌ）から、溶媒としてジクロロメタン用い、粗製の標題化合物（１．１８９ｇ、１０７％）を単離した。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２２８．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４１】
〔参考実施例３８〕
２−メトキシ−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化４５】
2010526033.tif 000047
２−メトキシ−１−メチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（２５３ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１９５ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ、５１％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．４０−５．００（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｑ，２Ｈ），３．４３（ｓ，３Ｈ），２．４８−２．３４（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２８２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４２】
〔参考実施例３９〕
２−メトキシ−１−メチル−４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化４６】
2010526033.tif 000048
２−メトキシ−１−メチル−４−（プロピルアミノ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（１８７ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２５４ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ、８５％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：６．４０−５．００（ｂｒ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．３６（ｂｒ，５Ｈ），２．１９−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．７５（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ；ｍ／ｚ＝２９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４３】
以下の化合物を、参考実施例３３〜３０に従って合成した。
〔参考実施例４０〕
４−アミノ−２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル
【化４７】
2010526033.tif 000049
Ｎ−シアノイミノジチオ炭酸ジメチル（２５０ｇ、１．７１２ｍｏｌ）から、４−アミノ−２−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸メチル（４１．８ｇ、０．２２６ｍｏｌ、１３．２％）を無色の固体として単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：４．８４（ｓ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝１８６．０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４４】
〔参考実施例４１〕
１−（４−クロロベンジル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化４８】
2010526033.tif 000050
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（７４７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）を、オルトギ酸トリエチル中に懸濁させ、そして１２０℃で９０分間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を減圧下で乾燥した。粗製の１−（４−クロロベンジル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、定量的）を、灰色を帯びた白色固体として単離し、更なる精製をせずに用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３．５７（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２６（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．９０−３．９５（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８２（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４５】
〔参考実施例４２〕
１−（４−クロロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化４９】
2010526033.tif 000051
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）を、２−ヒドロキシプロピオン酸（６６ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）とジオキサン（１ｍＬ）中で混合し、そして密封したガラス瓶中で、マイクロ波加熱装置を用いて、１００℃で１時間加熱した。反応混合物を水とエタノールの混合物（１：１）中に移し、そしてＮａＯＨ（５８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を還流下で９０分間加熱した。反応混合物を酢酸を加えて酸性にし、そして室温に冷却し、水で希釈した。この混合物をジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１−（４−クロロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ、５７％）を、黄色を帯びた固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ3ＯＤ）δ：７．２９（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）３．９６−４．０１（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．８９（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４６】
〔参考実施例４３〕
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化５０】
2010526033.tif 000052
６−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−５−ニトロソ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２．３３ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル中に懸濁させ、その後約１３％のアンモニア水（６０ｍＬ）を加えて有機溶液を得た。この溶液を油浴で８０℃に加熱した。その後、亜ジチオン酸ナトリウム（２．５１ｇ、１４．４４ｍｍｏｌ）を、固体として５分間に亘って小分けして加え、得られた混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その体積を半分に減少させ（アセトニトリルの蒸発）、そしてそれより多くの水で希釈した。生成した固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（１．９ｇ、６．１５ｍｍｏｌ、８５％）を、かすかに緑色を帯びた固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．２７（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，８．３Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｓ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．７０−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｓ，２Ｈ），１．４４−１．５０（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１５９．３，１５０．２，１４５．４，１３７．９，１３２．１，１３０．１，１２８．８，９６．３，４４．３，４３．５，２１．５，１１。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３０９．２（Ｍ＋Ｈ） +。
【０１４７】
〔参考実施例４４〕
６−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−５−ニトロソ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化５１】
2010526033.tif 000053
６−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．８９ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）を、８０℃で酢酸（７５ｍＬ）に溶解した。次いで、水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ2を滴下しながら加えた。約１分後、濃い紫色のスラリーを得た。加熱を３０分間継続し、その後水（約２００ｍＬ）を加え、この混合物を８０℃で３０分間温め、その後氷浴で冷却した。明るい紫色の沈殿物を集め、水で洗浄し、乾燥した。粗製の６−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−５−ニトロソ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５．５１ｇ、１７．０７ｍｍｏｌ、定量的）を、ピンク色を帯びた紫色固体として単離し、それを更に精製をせずに用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１３．１１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．３９（ｍ，４Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．７１−３．７６（ｍ，２Ｈ），１．４３−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１６０．７，１４９．９，１４６．２，１３９．７，１３６．７，１３２．４，１３０．２，１２８．９，４４．１，４３．４，２０．３，１１．３。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３２３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４８】
〔参考実施例４５〕
６−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化５２】
2010526033.tif 000054
６−アミノ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（８．４６ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に懸濁させ、その後ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（６．２８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）を加え、そして得られた混合物を４０℃で３時間温め、その後、ＤＭＦ（１０ｍＬ）及びジメチルホルムアミドジメチルアセタール（４５０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。撹拌を４０℃で３０分間継続し、その後４−クロロベンジルブロミド（１２．３３ｇ、６０ｍｍｏｌ）及びＫ2ＣＯ3（１３．８２ｇ、１００ｍｍｏｌ）を一度に加え、次いで、ＤＭＦ（１０ｍＬ）を加えた。反応温度を８０℃に上昇させ、１時間後、更に４−クロロベンジルブロミド（３．０８ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で３日間撹拌し、その後室温まで冷却した。酢酸エチル（１５０ｍＬ）を反応混合物に加え、濾過した。固体を酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を蒸発させた。固体残留物をメタノール中に懸濁させ、微細な懸濁液が得られるまで超音波で粉砕した。固体を集め、メタノールで洗浄した。合わせた濾液から、追加の固体を同一手順を用いて単離した。無色の固体（６．９４ｇ）を単離した。この固体の２つの区分（５．０４ｇ及び１．９ｇ）に、ＭｅＯＨ（５ｍｌ）及び濃アンモニア水溶液をそれぞれ加え、得られた混合物を密封したガラス瓶中で、マイクロ波加熱装置を用いて、１２０℃で１時間加熱した。２つの反応混合物を合わせて、溶媒を蒸発させ、残留物をメタノール／水から結晶化させた。６−アミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（４．９３ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ、３３％）を、無色の固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：７．３０（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２０（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｓ，２Ｈ），４．８４（ｓ，２Ｈ），４．６８（ｓ，１Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５３（ｍ，２Ｈ），０．８０（ｔ，７．４Ｈｚ，３Ｈ）。
13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１６１．７，１５５．２，１５２．０，１３８．０，１３２．０，１３０．０，１２８．８，７５．５，４４．０，４３．０，２１．４，１１．４。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝２９４．１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１４９】
〔参考実施例４６〕
６−アミノ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンの合成
【化５３】
2010526033.tif 000055
１−プロピル尿素（２６．８６ｇ、２６３ｍｍｏｌ）及びシアノ酢酸エチル（３０．７４ｇ、２７１ｍｍｏｌ）の混合物に、２１％のナトリウムエトキシドのエタノール溶液（１５０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、湿気を除去するため（還流凝縮器に乾燥管を付けて）還流下で終夜加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物を水（２００ｍＬ）に溶解し、還流下で２時間加熱した。室温まで冷却した後、濃ＨＣｌを、ｐＨ＝４になるまで徐々に加えた。沈殿物が生成した。得られた懸濁液を室温で終夜撹拌し、その後固体を集め、水で洗浄し、乾燥した。６−アミノ−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（２３．２３ｇ、１３７．３ｍｍｏｌ、５２％）を、ベージュ色の固体として単離し、それを更に精製せずに用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１０．２４（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｓ，２Ｈ），４．４８（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．６６（ｍ，２Ｈ），１．４２−１．５２（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
【０１５０】
〔参考実施例４７〕
１−プロピル尿素の合成
【化５４】
2010526033.tif 000056
エタノール（２００ｍｍｏｌ）中の２Ｍのアンモニア溶液（１００ｍＬ）に、プロピルイソシアネート（７ｍＬ、７３．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、その後溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、１−プロピル尿素（７．４４ｇ、７２．８ｍｍｏｌ、９９％）を無色の固体として得、それを更に精製をせずに用いた。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：５．８６（ｓ，１Ｈ），５．３１（ｓ，２Ｈ），２．８３−２．８９（ｍ，２Ｈ），１．２６−１．３６（ｍ，２Ｈ），０．７８（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
13ＣＮＭＲ（１００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6）δ：１５９．４，４１．７，２３．８，１２．０。
【０１５１】
〔実施例〕
実施例３、５、１７、４５、５３、５５、６５、７３、９０及び９７〜１０３は、比較目的だけのものである。
【０１５２】
〔実施例１〕
３−ベンジル−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化５５】
2010526033.tif 000057
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後、Ｃｓ2ＣＯ3（９２ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ）を、次いでベンジルブロミド（４０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で９０分間撹拌し、その後水及び酢酸エチルの間で分配した。有機層をフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、そして蒸発させた。残留物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、５２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２３（ｍ，５Ｈ），５．２７（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｑ，２Ｈ），１．３７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０９．１４３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５３】
以下の化合物を、実施例１に従って合成した。
〔実施例２〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５６】
2010526033.tif 000058
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（８７ｍｇ、０．１９９ｍｍｏｌ、８３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１３−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．６４−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０３．１９０２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５４】
〔実施例３〕
｛２−［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］エチル｝カルバミド酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化５７】
2010526033.tif 000059
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６０ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４４ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ、５０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．０５（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．０５（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．２７（ｍ，２Ｈ）２．６２（ｑ，２Ｈ），１．２８−１．１６（ｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６２．１８９８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５５】
〔実施例４〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化５８】
2010526033.tif 000060
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３００ｍｇ、０．９４１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２１３ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、５４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），７．１６−７．１０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．５４（ｑ，２Ｈ），１．２１−１．１１（ｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１７．１７１１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５６】
〔実施例５〕
２−［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］アセトアミド
【化５９】
2010526033.tif 000061
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（１８ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、３０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＦ−ｄ7）δ：７．９４（ｂｒ，１Ｈ），７．６１−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３５（ｂｒ，１Ｈ），５．２６（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）２．９４（ｑ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７６．１１６６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５７】
〔実施例６〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛［（２Ｒ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６０】
2010526033.tif 000062
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（４２ｍｇ、０．０９９ｍｍｏｌ、６３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．８６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．２３−１．９９（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．７１（ｍ，１Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．１５１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５８】
〔実施例７〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（２−オキソ−２−ピリジン−４−イルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６１】
2010526033.tif 000063
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ、４４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：８．８７−８．８２（ｍ，２Ｈ），７．９５−７．９０（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．３１（Ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．０４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３８，１３２５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１５９】
〔実施例８〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−イソブチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６２】
2010526033.tif 000064
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．７８−３．７５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．２０−２．１１（ｍ，１Ｈ）１．１４（ｔ，３Ｈ），０．８５−０．７９（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７５．１５７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６０】
〔実施例９〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［（トリメチルシリル）メチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６３】
2010526033.tif 000065
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３４ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、５２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｓ，２Ｈ），２．６７（ｑ，２Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１５１８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６１】
〔実施例１０〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛［（２Ｓ）−５−オキソピロリジン−２−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６４】
2010526033.tif 000066
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４８ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、純度５０％の標題化合物（３０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、２５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．１５（ｍ，２Ｈ），６．５４（ｂｒ，１Ｈ），５．１７−４．９９（ｍ，２Ｈ），４．３３−４．２２（ｍ，１Ｈ），４．１４−３．９６（ｍ，２Ｈ），３．９０−３．７８（ｍ，３Ｈ），２．８５−２．６２（ｍ，２Ｈ），２．３８−２．１７（ｍ，２Ｈ）２．０２（ｂｒ，１Ｈ），２．００−１．８８（ｍ，１Ｈ）１．３９−１．２１（ｍ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１６．１４８０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６２】
〔実施例１１〕
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸メチル
【化６５】
2010526033.tif 000067
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０８ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、粗製の標題化合物（６１０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、９８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ）３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９１．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６３】
〔実施例１２〕
３−アリル−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６６】
2010526033.tif 000068
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０７ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、粗製の標題化合物（２７３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、５８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），６．０３−５．９３（ｍ，１Ｈ），５．２９−５．１９（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．７０（ｄ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５９．１２７５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６４】
〔実施例１３〕
１，３−ビス（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６７】
2010526033.tif 000069
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（８．６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、２１．６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３５−７．２８（ｍ，６Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ：ｍ／ｚ＝４４３，１０１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６５】
〔実施例１４〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（１，３−ジオキソラン−２−イルメチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６８】
2010526033.tif 000070
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２０ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．４２（ｔ，１Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．４１−４．３１（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｄ，２Ｈ），４．０７−４．０１（ｍ，２Ｈ）３．８９−３．８１（ｍ，４Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．１３２６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６６】
〔実施例１５〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（ピリジン−２−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化６９】
2010526033.tif 000071
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（９．２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、２４．９％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ３）2ＳＯ））δ：８．４３−８．３９（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２０（ｍ，４Ｈ），５．２４（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｑ，２Ｈ），１．１３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１４０３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６７】
〔実施例１６〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７０】
2010526033.tif 000072
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（１３．９ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３７．３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），６．１０（ｓ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１４．１３５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６８】
〔実施例１７〕
１−（４−クロロベンジル）−３−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７１】
2010526033.tif 000073
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（２５．３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４８．７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．６５（ｓ，１Ｈ），７．６２−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．２７（ｍ，４Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５７７．１１３１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１６９】
〔実施例１８〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（ピリジン−３−イルメチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７２】
2010526033.tif 000074
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（１１ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２９．８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：８．５４（ｓ，１Ｈ），８．４５−８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．２８−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１０．１３７８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７０】
〔実施例１９〕
１−（４−クロロベンジル）−３−［４−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７３】
2010526033.tif 000075
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（１８．１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２．３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３８−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．２８−７．２３（ｍ，２Ｈ），７．１３（ｔ，１Ｈ），７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４７５．１３６９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７１】
〔実施例２０〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（シクロヘキシルメチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７４】
2010526033.tif 000076
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１、９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、粗製の標題化合物（１５．７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８２−３．７４（ｍ，５Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．８６−１．７７（ｍ，１Ｈ），１．６６−１．５７（ｍ，２Ｈ），１．５７−１．４７（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），１．１５−０．８２（ｍ，６Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４１５．１９０１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１７２】
〔実施例２１〕
３−（３−ｔｅｒｔ−ブトキシプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７５】
2010526033.tif 000077
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２０．２ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ、４７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３３−７．２６（ｍ，４Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０２−３．９８（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．６７−２．３８（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．７７（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），１．００（ｓ，９Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４３３．２００６；実測値：４３３．１９７９。
【０１７３】
〔実施例２２〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［４−（メチルスルホニル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７６】
2010526033.tif 000078
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３０．５ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、６３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）：δ：７．８４（ｄ，２Ｈ），７．５２（ｄ，２Ｈ），７．３５−７．２６（ｍ，４Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１６（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ＋Ｈ］+としての計算値：４８７．１２０７；実測値：４８７．１１９１。
【０１７４】
〔実施例２３〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７７】
2010526033.tif 000079
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３０．９ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ、７２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３５−７．２６（ｍ，４Ｈ），６．５４（ｄ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，２Ｈ），４．５３−４．４６（ｂｒ，１Ｈ），４．２７−４．２１（ｍ，１Ｈ），４．１２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４３１．１０９８；実測値：４３１．１１０６。
【０１７５】
〔実施例２４〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７８】
2010526033.tif 000080
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３０．０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３６−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．７５（ｍ，３Ｈ），６．６８−６．６５（ｍ，１Ｈ），５．０１（ｄｄ，２Ｈ），４．５９−４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３７−４．３２（ｍ，１Ｈ），４．２８−４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１７−４．１２（ｍ，１Ｈ），４．０８−４．０４（ｍ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），１．１５（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ24Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ4＋Ｈ］+としての計算値：４６７．１４８６；実測値：４６７．１４７９。
【０１７６】
〔実施例２５〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛４−［（トリフルオロメチル）チオ］ベンジル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化７９】
2010526033.tif 000081
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２０．２ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．６４（ｄ，２Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３４−７．２５（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2Ｓ＋Ｈ］+としての計算値：５０９．１０２６、実測値：５０９．１０２６。
【０１７７】
〔実施例２６〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８０】
2010526033.tif 000082
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（１４．４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、３０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：８．４１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄ，２Ｈ），７．６９（ｄ，１Ｈ），７．４２（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），６．４９（ｔ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ25Ｈ23ＣｌＮ6Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４７５．１６４９；実測値：４７５．１６４８。
【０１７８】
〔実施例２７〕
１−（４−クロロベンジル）−３−［２−（ジエチルアミノ）エチル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８１】
2010526033.tif 000083
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２４．８ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５９％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．６２（ｔ，２Ｈ），２．４２（ｑ，４Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．８１（ｔ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４１８．２０１；実測値：４１８．１９９２。
【０１７９】
〔実施例２８〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（２−オキソ−２−フェニルエチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８２】
2010526033.tif 000084
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２２．６ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：８．０７（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｔ，１Ｈ），７．５７（ｔ，２Ｈ），７．３５（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），５．５０（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｓ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４３７．１３８；実測値：４３７．１３７７。
【０１８０】
〔実施例２９〕
３−（２−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝エチル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８３】
2010526033.tif 000085
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２５．１ｍｇ、０．０５３ｍｍｏｌ、５３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．４７（ｄ，２Ｈ），７．４３（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．２２（ｔ，２Ｈ），３．９８−３．９４（ｍ，５Ｈ），２．８７（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ），０．００（ｓ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ33ＣｌＮ4Ｏ3Ｓｉ＋Ｈ］+としての計算値：４７７．２０８９；実測値：４７７．２０８２。
【０１８１】
〔実施例３０〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［（５−メチル−３−フェニルイソオキサゾール−４−イル）メチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８４】
2010526033.tif 000086
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（１９．７ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、４０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．４５（ｄ，２Ｈ），７．３９（ｔ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，４Ｈ），７．１８（ｄ，２Ｈ），５．０６（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ），１．１４（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ26Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４９０．１６４６；実測値：４９０．１６１９。
【０１８２】
〔実施例３１〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８５】
2010526033.tif 000087
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（１８．０ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．６６（ｄ，２Ｈ），７．４９（ｄ，２Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），５．２１（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４７７．１３０５；実測値：４７７．１２９９。
【０１８３】
〔実施例３２〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（２−メトキシエチル）−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８６】
2010526033.tif 000088
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２５．３ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｔ，２Ｈ），３．５８（ｔ，２Ｈ），３．２８（ｓ，３Ｈ），３．１９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：３７７．１３８；実測値：３７７．１３８９。
【０１８４】
〔実施例３３〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（２−オキソブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８７】
2010526033.tif 000089
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２４．７ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ、６４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３４（ｄ，２Ｈ），７．２６（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．８２（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７０（ｑ，２Ｈ），２．６５−２．４３（ｍ，２Ｈ），１．１６（ｔ，３Ｈ），０．９４（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ19Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：３８９．１３８；実測値：３８９．１３７１。
【０１８５】
〔実施例３４〕
３−［３−（ｔｅｒｔ−ブチルスルホニル）プロピル］−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化８８】
2010526033.tif 000090
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３５．９ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、７５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２８（ｄ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０９（ｔ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．１４−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．０９−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．２３（ｓ，９Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ4Ｏ4Ｓ＋Ｈ］+としての計算値：４８１．１６７６；実測値：４８１．１６６２。
【０１８６】
〔実施例３５〕
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化８９】
2010526033.tif 000091
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２７．０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、６２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ），１．１８（ｔ，３Ｈ）。ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ4＋Ｈ］+としての計算値：４３３．１６４２；実測値：４３３．１６４。
【０１８７】
〔実施例３６〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−｛３−［４−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９０】
2010526033.tif 000092
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２７．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．５６（ｄ，２Ｈ），７．３０（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），６．８７（ｄ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｔ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．１５−２．０９（ｍ，２Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ25Ｈ24ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：５２１．１５６７；実測値：５２１．１５７４。
【０１８８】
〔実施例３７〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［２−（１Ｈ−ピロール−１−イル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９１】
2010526033.tif 000093
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２７．４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、６７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３２（ｄ，２Ｈ），７．２０（ｄ，２Ｈ），６．５４（ｔ，２Ｈ），５．８７（ｔ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．２８−４．１９（ｍ，４Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４１２．１５４；実測値：４１２．１５４３。
【０１８９】
〔実施例３８〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−（３−ヒドロキシプロピル）−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９２】
2010526033.tif 000094
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２６．６ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、７１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｔ，１Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．８０  （ｓ，３Ｈ），３．４０（ｑ，２Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．７９−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：３７７．１３８；実測値：３７７．１４０７。
【０１９０】
〔実施例３９〕
１−（４−クロロベンジル）−３−｛［３−クロロ−４−（イソプロピルスルホニル）−２−チエニル］メチル｝−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９３】
2010526033.tif 000095
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３１．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（４２．３ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ、７６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ）δ：８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｄ，２Ｈ），７．２７（ｄ，２Ｈ），５．３３（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．４８−３．４３（ｍ，１Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．２３（ｔ，３Ｈ），１．１６（ｄ，６Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ24Ｃｌ2Ｎ4Ｏ4Ｓ2＋Ｈ］+としての計算値：５５５．０６９４；実測値：５５５．０６８６。
【０１９１】
〔実施例４０〕
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９４】
2010526033.tif 000096
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（６８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、６８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５１−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），１．３０−１．２０（ｍ，１２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５１．１２９０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９２】
〔実施例４１〕
１−（３，４−ジクロロベンジル）−３−（３，３−ジメチルブチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９５】
2010526033.tif 000097
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７６ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３６ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、３３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５３−７．４７（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．２５（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．１６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），１．６７−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３７．１５１３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９３】
〔実施例４２〕
３−｛２−［（３Ｓ，５Ｓ，７Ｓ）−アダマンタン−１−イル］−２−オキソエチル｝−１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９６】
2010526033.tif 000098
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１４２ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（４１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ、５３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５０−７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），２．６５（ｑ，２Ｈ），２．１１−２．０１（ｍ，３Ｈ），１．９９−１．９０（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．６６（ｍ，６Ｈ），１．２６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２９．１７７９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９４】
〔実施例４３〕
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［２−（トリメチルシリル）エチル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９７】
2010526033.tif 000099
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．５７−７．５６（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．５５（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５１（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．０６−４．００（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．２（ｔ，３Ｈ），１．０２−０．９５（ｍ，２Ｈ），０．００（ｓ，９Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５３．１２８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９５】
〔実施例４４〕
３−（４−シクロヘキシルブチル）−１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９８】
2010526033.tif 000100
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、３７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．５４−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．５０−７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．２１（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６３−１．５２（ｍ，５Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１６−１．００（ｍ，１０Ｈ），０．８０−０．７１（ｍ，２Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９１．１９７７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９６】
〔実施例４５〕
８−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化９９】
2010526033.tif 000101
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（５０ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、３３％）を単離した。1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ），３．８９−３．９２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３８（ｓ，９Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３８９．１７４４；実測値：３８９．１７４８。
【０１９７】
〔実施例４６〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−（３−ピロリジン−１−イルプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１００】
2010526033.tif 000102
３−（３−ブロモプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．３ｍＬ）に溶解し、その後、Ｋ2ＣＯ3（４７ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）及びピロリジン（１６ｍｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。水を加えたところ沈殿物が生成した。固体を集め、ＤＭＳＯ（１．２ｍＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（１４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ、２７％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２１（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），２．４１−２．２９（ｍ，６Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．６４−１．５２（ｍ，４Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３０．２００１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９８】
以下の化合物を、実施例４６に従って合成した。
〔実施例４７〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−［３−（４−フェニルピペラジン−１−イル）プロピル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１０１】
2010526033.tif 000103
３−（３−ブロモプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３４−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１８−７．１３（ｍ，２Ｈ），６．８６−６．８１（ｍ，２Ｈ），６．７５−６．７１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９５−２．９０（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．４０−２．３０（ｍ，６Ｈ），１．８８−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５２１．２４１６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０１９９】
〔実施例４８〕
１−（４−クロロベンジル）−３−［３−（１，４−ジオキサ−８−アザスピロ［４．５］デカ−８−イル）プロピル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１０２】
2010526033.tif 000104
３−（３−ブロモプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２１ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、４２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ），４．１０（ｔ，２Ｈ），３．９０（ｓ，４Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），２．４９−２．３６（ｍ，６Ｈ），１．９６−１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６５（ｔ，４Ｈ），１．２８（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝５０２．２２２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２００】
〔実施例４９〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−３−［３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）プロピル］−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１０３】
2010526033.tif 000105
３−（３−ブロモプロピル）−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、４０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．６０（ｓ，１Ｈ），７．３５−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９９−３．９２（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），２．１１−２．０５（ｍ，２Ｈ），１．８０−１．７３（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４２７．１６３４  （Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０１】
〔実施例５０〕
１−（４−クロロベンジル）−３−［２−（３，３−ジフルオロピロリジン−１−イル）−２−オキソエチル］−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１０４】
2010526033.tif 000106
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸（９９ｍｇ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１ｍＬ）に溶解し、その後３，３−ジフルオロピロリジン・塩酸塩（５８ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）、ＴＢＴＵ（９３ｍｇ、０．２８９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．１９ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。水を加え、有機層を分離し、そしてフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物をＤＭＳＯに溶解し、ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（４７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、３８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．８３（ｓ，１Ｈ）４．７５（ｓ，１Ｈ），４．０１−３．８２（ｍ，６Ｈ），３．７８（ｔ，１Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），２．５８−２．４６（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３２（ｍ，１Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６６．１４５１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０２】
以下の化合物を、実施例５０に従って合成した。
〔実施例５１〕
２−［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］−Ｎ，Ｎ−ｄｉイソプロピルアセトアミド
【化１０５】
2010526033.tif 000107
［１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−１，２，６，７−テトラヒドロ−３Ｈ−プリン−３−イル］酢酸（１０６ｍｇ、０．２８１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、２３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２２（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｓ，２Ｈ）４．０５−３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．４７（ｂｒ，１Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．４３−１．２３（ｍ，１５Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６０．２１０６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０３】
〔実施例５２〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，２−ジメトキシエチル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１０６】
2010526033.tif 000108
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２０６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（５ｍＬ）に溶解し、そして細かく粉砕したＫＯＨ（６０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、その後２−ブロモ−１，１−ジメトキシメタン（０．４３７ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、その後ガラス瓶に移し、秤量し、そして１２０℃で８０分間、マイクロ波加熱装置を用いて加熱した。その後水を反応溶液に加え、そしてＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を水で３回洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、そして蒸発させた。粗製の標題化合物（１４０ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ、４７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．９６（ｔ，１Ｈ）４．２３（ｄ，２Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｓ，６Ｈ），２．７５（ｑ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０７．１４８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０４】
〔実施例５３〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，３−ジヒドロキシプロピル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１０７】
2010526033.tif 000109
３−アリル−１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２７３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）をアセトン（１０ｍＬ）に溶解し、４−メチルモルホリン−４−オキシド（２０５ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応混合物を全てが溶解するまで撹拌し、四酸化オスミウム（０．１９１ｍＬ、０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応溶液に３９％ＮａＨＳＯ3水溶液（１５ｍＬ）を加え、室温で３０分間撹拌してクエンチした。水を加え、ジクロロメタン（２回）で抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発させ、粗製の標題化合物（２８０ｍｇ、０．６２７ｍｍｏｌ、８２％）を得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１４（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．３３−４．１９（ｍ，２Ｈ），４．０２−３．９４（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．６９−３．６４（ｍ，１Ｈ），３．５３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．６９（ｑ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９３．２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０５】
〔実施例５４〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１０８】
2010526033.tif 000110
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７５ｍｇ、０．３１７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、その後、Ｃｓ2ＣＯ3（２０７ｍｇ、０．６３５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウム・ヨージド（４ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び４−クロロベンジルブロミド（７８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間撹拌した後、水を加え、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を、フェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、蒸発さた。残留物をＨＰＬＣ及びフラッシュクロマトグラフィーで精製した。標題化合物（８１ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、７０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．３０−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），４．０５（ｔ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．８４−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｔ，３Ｈ），０．９７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１４４４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０６】
以下の化合物を、実施例５４に従って合成した。
〔実施例５５〕
４−［（８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル］安息香酸メチル
【化１０９】
2010526033.tif 000111
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ）から、標題化合物（３ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ、３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．８７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．８２−３．７７（ｍ，６Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．１８８７（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０７】
〔実施例５６〕
１−［４−（ベンジルオキシ）ベンジル］−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１０】
2010526033.tif 000112
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（７６ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）から、標題化合物（５０ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、３６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．２２（ｍ，７Ｈ），６．９１−６．８３（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０５−３．９７（ｍ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３３．２２３８（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０８】
〔実施例５７〕
１−（３，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１１】
2010526033.tif 000113
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２９ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、５７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．５４−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２０（ｍ，１Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２２−１．１７（ｍ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１０４２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２０９】
〔実施例５８〕
８−エチル−７−メチル−１−（２−ナフチルメチル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１２】
2010526033.tif 000114
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（１９ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ、３１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．８６−７．７９（ｍ，３Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．４７−７．４０（ｍ，３Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６９−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３７７．１９７３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１０】
〔実施例５９〕
１−｛［１−（４−クロロフェニル）−５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］メチル｝−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１３】
2010526033.tif 000115
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３０ｍｇ、０．１２７ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、３７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．６２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．４６（ｍ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），３．９３（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．７０−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４９５．１５４５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１１】
〔実施例６０〕
１−（２，４−ジクロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１４】
2010526033.tif 000116
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（９ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、２０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．０５（ｍ，１Ｈ），６．９１−６．８５（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），４．０４（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．８３−１．６８（ｍ，２Ｈ），１．３２（ｔ，３Ｈ），０．９２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．２０５２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１２】
〔実施例６１〕
１−（４−ブロモベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１５】
2010526033.tif 000117
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（３７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ、５６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．４８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４０５．０９４２（Ｍ）+。
【０２１３】
〔実施例６２〕
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−１−［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１６】
2010526033.tif 000118
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（３８．４ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ、３８．９％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．６６−７．６１（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３９５．１７１０（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１４】
〔実施例６３〕
１−［２−（４−クロロフェニル）エチル］−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１７】
2010526033.tif 000119
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（２２．９ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、２４．４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３３−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．１７（ｍ，２Ｈ），４．０３（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｔ，２Ｈ），３．７９（ｓ，３Ｈ），２．９４（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．８０（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１４２４（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１５】
〔実施例６４〕
１−（２，１，３−ベンゾチアジアゾール−５−イルメチル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１１８】
2010526033.tif 000120
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（１３．９ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１４．５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：８．０４−８．００（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．６７−７．６４（ｍ，１Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３８５．１４５６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１６】
〔実施例６５〕
４−［（８−エチル−７−メチル−２，６−ジオキソ−３−プロピル−２，３，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−プリン−１−イル）メチル］ベンゾニトリル
【化１１９】
2010526033.tif 000121
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（１８．３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、２０．８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．７５−７．７１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５２．１７８５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１７】
〔実施例６６〕
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−１−｛［５−（トリフルオロメチル）−１，３−ベンゾチアゾール−２−イル］メチル｝−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２０】
2010526033.tif 000122
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、８．９％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：８．３０−８．２６（ｍ，２Ｈ），７．７４−７．７１（ｍ，１Ｈ），５．４９（ｓ，２Ｈ），３．９４（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７６（ｑ，２Ｈ），１．７０−１．６２（ｍ，２Ｈ），１．２２（ｔ，３Ｈ），０．８４（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４５２．１３８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１８】
〔実施例６７〕
１−（３−クロロベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２１】
2010526033.tif 000123
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（１１．２ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ、１２．４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．１８（ｍ，３Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．９１（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．７３（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６１．１４３２（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２１９】
〔実施例６８〕
１−（４−ベンゾイルベンジル）−８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２２】
2010526033.tif 000124
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（２４．２ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、２２．５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．７０−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．３７（ｍ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），３．９２（ｔ，２Ｈ），３．８１（ｓ，３Ｈ），２．７４（ｑ，２Ｈ），１．６９−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４３１．２０８１（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２０】
〔実施例６９〕
８−エチル−１−（４−メトキシベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２３】
2010526033.tif 000125
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（１０．１ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、１１．３％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．２２−７．１８（ｍ，２Ｈ），６．９８−６．７９（ｍ，２Ｈ），４．９５（ｓ，２Ｈ），３．８９（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｓ，３Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．６７−１．５９（ｍ，２Ｈ），１．１９（ｔ，３Ｈ），０．８２（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３５７．１９５５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２１】
〔実施例７０〕
８−エチル−１−（４−イソプロピルベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２４】
2010526033.tif 000126
８−エチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸セシウムを用いて、標題化合物（２５．９ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ、２８．１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．１７−７．１０（ｍ，４Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．９０（ｔ，２Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．６８−１．６０（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｔ，３Ｈ），１．１３（ｄ，６Ｈ，０．８３（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６９．２２９６（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２２】
〔実施例７１〕
１−（４−クロロベンジル）−３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２５】
2010526033.tif 000127
３−（２，４−ジメトキシベンジル）−８−エチル−７−メチル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）から、粗製の標題化合物（１．４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ、１０２％）を単離した。試料は逆相ＨＰＬＣで精製した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３２−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．７７（ｍ，１Ｈ），６．３２−６．２８（ｍ，１Ｈ），６．２５−６．２０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．６７−３．６１（ｍ，６Ｈ），２．５９（ｑ，２Ｈ），１．１７（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝４６９．１６２５（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２２３】
〔実施例７２〕
１−（４−クロロベンジル）−７，８−ジエチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２６】
2010526033.tif 000128
７，８−ジエチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（１９６ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（７６ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、２６％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），４．２６（ｑ，２Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），２．７２（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．４０（ｔ，３Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ19Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３７５．１５９；実測値：３７５．１５８。
【０２２４】
〔実施例７３〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−イソプロピル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２７】
2010526033.tif 000129
８−エチル−７−イソプロピル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２８ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（２３ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、５６％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４０（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．８０−４．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），２．７８（ｑ，２Ｈ），１．８１−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５９（ｄ，６Ｈ），１．２９（ｔ，３Ｈ），０．９３（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３８９．１７４；実測値：３８９．１７３。
【０２２５】
以下の化合物を、実施例１０と同様のやり方／方法で合成した。
〔実施例７４〕
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１２８】
2010526033.tif 000130
１−（４−クロロベンジル）−８−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウムを用いて、標題化合物（１４８ｍｇ、０．３３５ｍｍｏｌ、６７％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３６（ｄ，２Ｈ），７．３３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．１７（ｍ，４Ｈ），５．０５（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，２Ｈ），３．５９（ｑ，２Ｈ），１．８７−１．７５（ｍ，２Ｈ），１．２１（ｔ，３Ｈ），０．９８（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ23Ｈ22ＣｌＦＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４４１．１４９；実測値：４４１．１４８。
【０２２６】
〔実施例７５〕
８−メトキシ−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１２９】
2010526033.tif 000131
４−クロロベンジルイソシアネート（２７４μｌ、１．８８ｍｍｏｌ）を、２−エチル−１−メチル−４−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（２５０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（４ｍＬ）溶液に加えた。混合物を１３０℃で１時間、マイクロ波加熱装置を用いて加熱した。溶媒を蒸発させた。０．２５ＭのＮａＯＭｅのメタノール溶液（５．１１ｍＬ）を加えた。混合物を還流下で２時間加熱した。反応溶液に酢酸水溶液を加えてクエンチし、ＤＣＭ及び水を加え、相を分離させた。有機相をフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥した。生成物を分取型ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（２１０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、５９％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），４．３３（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），２．７１（ｑ，２Ｈ），２．６６−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４１５．１１５；実測値：４１５．１１５。
【０２２７】
以下の化合物を、実施例７２に従って合成した。
〔実施例７６〕
８−メトキシ−７−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３０】
2010526033.tif 000132
２−エチル−１−メチル−４−［（４，４，４−トリフルオロブチル）アミノ］−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸エチル（２５７ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１７６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、４９％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｔ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．７１（ｑ，２Ｈ），２．２３−２．０７（ｍ，２Ｈ），２．０６−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｔ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ19Ｈ20ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４２９．１３０；実測値：４２９．１３０。
【０２２８】
〔実施例７７〕
１−（４−クロロベンジル）−３−エチル−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１３１】
2010526033.tif 000133
１−（４−クロロベンジル）−７−（４−フルオロフェニル）−８−メトキシ−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２４ｍｇ、６０μｍｏｌ）をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、その後、Ｃｓ2ＣＯ3（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、次いでヨードエタン（１４ｍｇ、９０μｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、室温で３０分間撹拌し、その後酢酸エチルを加え、有機層を水及びブラインで洗浄した。有機層をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させた。標題化合物（５８μｍｏｌ、９７％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３８（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．３２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．２０（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），５．０７（ｓ，２Ｈ），４．１０−４．１７（ｍ，５Ｈ），１．３４（ｔ，７．１Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ18ＣｌＦＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：２２２２２；実測値：２２２２２。
【０２２９】
〔実施例７８〕
１−（４−クロロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１３２】
2010526033.tif 000134
８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４７ｍｇ、０．１９７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（２５７ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）及びテトラブチルアンモニウム・ヨージド（２ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を数分間室温で撹拌し、その後、４−クロロベンジルブロミド（５７ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを反応混合物に加え、水で２回洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥し、そして蒸発させた。粗生成物を分取型ＨＰＬＣで精製し、標題化合物（４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、５５％）単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．４６−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．２４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），４．００（ｔ，２Ｈ），３．６９（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３６３．１２２９（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３０】
以下の化合物を、実施例７８に従って合成した。
〔実施例７９〕
１−（４−フルオロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３３】
2010526033.tif 000135
８−メトキシ−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５６０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）から、標題化合物（３８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、４．６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．５２−７．４７（ｍ，２Ｈ），７．０１−６．９５（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），４．１５（ｓ，３Ｈ），４．０１（ｔ，２Ｈ），３．７０（ｓ，３Ｈ），１．８２−１．７３（ｍ，２Ｈ），０．９６（ｔ，３Ｈ）。
ＭＳ：ｍ／ｚ＝３４７．１５３（Ｍ＋Ｈ）+。
【０２３１】
〔実施例８０〕
１−（４−クロロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３４】
2010526033.tif 000136
８−メトキシ−７−メチル−３−（３，３，３−トリフルオロプロピル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９２ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウム用いて、標題化合物（４５ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、３４％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７（ｄ，２Ｈ），７．２２（ｄ，２Ｈ），５．０８（ｓ，２Ｈ），４．２７（ｔ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．６５（ｓ，３Ｈ），２．６４−２．５０（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ17Ｈ16ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3＋Ｈ］+そしての計算値：４１７．０９４；実測値：４１７．０９２。
【０２３２】
〔実施例８１〕
１−（４−クロロベンジル）−８−メトキシ−７−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３５】
2010526033.tif 000137
８−メトキシ−７−メチル−３−（４，４，４−トリフルオロブチル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（２６２ｍｇ、０．８５６ｍｍｏｌ）から、塩基として炭酸カリウム用いて、標題化合物（６４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、１７％）を単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３８（ｄ，２Ｈ），７．２３（ｄ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．１２−４．０４（ｍ，５Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），２．２２−２．０８（ｍ，２Ｈ），２．０５−１．９５（ｍ，２Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ18ＣｌＦ3Ｎ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４３１．１１０；実測値：４３１．１１１。
【０２３３】
〔実施例８２〕
１−（４−クロロベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１３６】
2010526033.tif 000138
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５４ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を、２Ｍのジメチルアミンのメタノール溶液（２ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中に懸濁させ、そして１２０℃で４時間、密封したガラス瓶中でマイクロ波加熱装置を用いて加熱した。溶媒を蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。１−（４−クロロベンジル）−８−（ジメチルアミノ）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（３３ｍｇ、８８ｍｍｏｌ、６７％）を、無色の油状物質として単離した。
1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，３Ｈ），２．９３（ｓ，６Ｈ）１．７０−１．７６（ｍ，２Ｈ），０．９１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３７６．１５４０；実測値：３７６．１５３５。
【０２３４】
〔実施例８３〕
８−アゼチジン−１−イル−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１３７】
2010526033.tif 000139
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、アゼチジン（３４．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をエタノール（１ｍＬ）中に混合し、得られた混合物を、１２０℃で１時間、密封したガラス瓶中でマイクロ波加熱装置を用いて加熱した。その後ジクロロメタンを反応混合物に加え、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄した。有機層をフェーズセパレーターを通した濾過で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（１４ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ、３７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９６（ｓ，２Ｈ），４．１６（ｔ，７．６Ｈｚ，４Ｈ），３．８２−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｓ，３Ｈ），２．２９−２．３５（ｍ，２Ｈ）１．５８−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ19Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３８８．１５４０；実測値：３８８．１５４０。
【０２３５】
以下の化合物を、実施例８３に従って合成した。
〔実施例８４〕
１−（４−クロロベンジル）−８−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３８】
2010526033.tif 000140
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２３ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、５２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．３４−３．４２（ｍ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），３．００−３．０５（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．９４（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．５２−１．５８（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４４６．１９５９；実測値：４４６．１９６８。
【０２３６】
〔実施例８５〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−ピペリジン−１−イル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１３９】
2010526033.tif 000141
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２１ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），３．１６−３．１８（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．６７（ｍ，８Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４１６．１８５３；実測値：４１６．１８５８。
【０２３７】
〔実施例８６〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−ピロリジン−１−イル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４０】
2010526033.tif 000142
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２０．６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５３−３．５６（ｍ，４Ｈ），１．８４−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．５９−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４０２．１６９７；実測値：４０２．１６８７。
【０２３８】
〔実施例８７〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−（４−メチルピペラジン−１−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４１】
2010526033.tif 000143
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２１ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４９％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６３（ｓ，３Ｈ），３．２０−３．２２（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．４４（ｍ，４Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ27ＣｌＮ6Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４３１．１９６２；実測値：４３１．１９５４。
【０２３９】
〔実施例８８〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−チオモルホリン−４−イル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４２】
2010526033.tif 000144
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ、３８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６２（ｓ，３Ｈ），３．４５−３．４７（ｍ，４Ｈ），２．７１−２．７４（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．
５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ2Ｓ＋Ｈ］+としての計算値：４３４．１４１７；実測値：４３４．１４００。
【０２４０】
〔実施例８９〕
１−（４−クロロベンジル）−８−（ジエチルアミノ）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４３】
2010526033.tif 000145
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１．７ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ、４％）を単離した。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４０４．１８５３；実測値：４０４．１８６１。
【０２４１】
〔実施例９０〕
１−（４−クロロベンジル）−８−［（３Ｒ）−３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４４】
2010526033.tif 000146
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、４４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．
３５（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），３．８３−３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．７０−３．７４（ｍ，１Ｈ），３．６２−３．６５（ｍ，１Ｈ），３．５６−３．６０（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｓ，６Ｈ），１．６０−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ22Ｈ29ＣｌＮ6Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４４５．２１１９；実測値：４４５．２１０８。
【０２４２】
〔実施例９１〕
１−（４−クロロベンジル）−８−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４５】
2010526033.tif 000147
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（１８ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ、４２％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９８（ｓ，２Ｈ），３．８４−３．８７（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｓ，３Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，２Ｈ），３．４２−３．４５（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，３Ｈ），２．９８（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ26ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４２０．１８０２；実測値：４２０．１７７４。
【０２４３】
〔実施例９２〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−モルホリン−４−イル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４６】
2010526033.tif 000148
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２０．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ、４８％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９９（ｓ，２Ｈ），３．８５−３．８８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．７１（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），３．１９−３．２１（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６６（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ24ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４１８．１６４６；実測値：４１８．１６５１。
【０２４４】
〔実施例９３〕
１−（４−クロロベンジル）−８−［（２Ｓ）−２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル］−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４７】
2010526033.tif 000149
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２３ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、５１％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．１５−４．３０（ｍ，１Ｈ），３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．６６−３．７１（ｍ，１Ｈ），３．４２−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．２２（ｓ，２Ｈ），１．９１−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７１−１．９１（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．６７（ｍ，２Ｈ），０．８１（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ22Ｈ28ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４４６．１９５９；実測値：４４６．１９６４。
【０２４５】
〔実施例９４〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−［（２Ｓ）−２−（ピロリジン−１−イルメチル）ピロリジン−１−イル］−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１４８】
2010526033.tif 000150
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）から、標題化合物（２４ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ、４９％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．２７（ｍ，２Ｈ），４．９７（ｓ，２Ｈ），４．２１−４．２５（ｍ，１Ｈ），３．７９−３．８７（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．７３（ｍ，４Ｈ），３．４３−３．４８（ｍ，１Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８８−２．００（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．６７（ｍ，７Ｈ），０．８２（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ25Ｈ33ＣｌＮ6Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４８５．２４３２；実測値：４８５．２４１９。
【０２４６】
〔実施例９５〕
８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１４９】
2010526033.tif 000151
１−（４−クロロベンジル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（８１０ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を酢酸（３０ｍＬ）中に懸濁させ、その後酢酸カリウム（３５５ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を４５℃に温め、次いで臭素（４５１ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ）を滴下しながら加えた。混合物を４５℃で終夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、その後溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水の間で分配した。相分離後、有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、そして蒸発させた。残留物をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、Ｋ2ＣＯ3（７３０ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（５４６ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌し、その後酢酸エチル（約１５０ｍＬ）で希釈し、水、飽和のＮａＨＣＯ3水溶液及びブラインで洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発させた。８−ブロモ−１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（９９０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、純度：約９０％、９４％）を灰色を帯びた白色固体として単離し、それを更に精製せずに用いた。少量の試料を逆相ＨＰＬＣで精製した。1ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３９（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２３（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｓ，２Ｈ），３．９７−４．０２（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），１．７１−１．７７（ｍ，２Ｈ），０．９３（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ16Ｈ16ＢｒＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４１１．０２２３；実測値：４１１．０２５１。
【０２４７】
〔実施例９６〕
１−（４−クロロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１５０】
2010526033.tif 000152
１−（４−クロロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（６０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦに溶解し、その後、Ｋ2ＣＯ3（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びヨードメタン（２８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣで精製した。１−（４−クロロベンジル）−８−（１−ヒドロキシエチル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン（５６ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、９０％）を、無色の固体として単離した。
1ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3）δ：７．３７（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．２１（ｄ，８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），４．９４（ｑ，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．９４−３．９９（ｍ，５Ｈ），２．０４（ｓ，１Ｈ），１．６５−１．７４（ｍ，２Ｈ），１．５７（ｄ，６．６Ｈｚ，３Ｈ），０．９０（ｔ，７．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：３７７．１３８０；実測値：３７７．１３８７。
【０２４８】
これらの化合物は、ＰＡＭスクリーンでは排除されなかった。
〔実施例９７〕
１−（４−クロロベンジル）−７，８−ジメチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの合成
【化１５１】
2010526033.tif 000153
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）に溶解し、その後酢酸（３６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加え、次いでＥＤＣ・ＨＣｌ（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で終夜乾燥し、その後、水／ＥｔＯＨ＝１：１（１ｍＬ）中のＮａＯＨ（１２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＤＣＭ及び１ＮのＨＣｌ間で分配し、フェーズセパレーターを通して濾過した。水層をＤＣＭで抽出し、そして有機層をフェーズセパレーターを通して濾過した。合わせた有機層を蒸発させた。残留物をＤＭＳＯ／ＤＭＦ＝１：２（３ｍＬ）に溶解し、そしてＫ2ＣＯ3（４１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加えた。その後ヨードメタン（２２７ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。水及びジクロロメタンを反応混合物に加えた。有機層をフェーズセパレーターを通して濾過し、そして水相を再度ジクロロメタンで抽出した。有機層をフェーズセパレーターを通して濾過した。合わせた有機層を蒸発させ、そして残留物を逆相ＨＰＬＣで精製した。標題化合物（５６ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ、５４％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ），１．６１−１．６５（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ。
ＨＲＭＳ：［Ｃ17Ｈ19ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３４７．１２７５；実測値：３４７．１２９３。
【０２４９】
以下の化合物を、実施例９７に従って合成した。
〔実施例９８〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−３−プロピル−８−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５２】
2010526033.tif 000154
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（７９ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、６６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），４．０２−４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８５−３．９２（ｍ，３Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．７４−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），２．２３−２．３０（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．１６（ｍ，１Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：４０３．１５３７；実測値：４０３．１５４５。
【０２５０】
〔実施例９９〕
１−（４−クロロベンジル）−８−シクロヘキシル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５３】
2010526033.tif 000155
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（３７ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ、３０％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９２（ｍ，２Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ），２．８２−２．８８（ｍ，１Ｈ），１．７２−１．８４（ｍ，４Ｈ），１．６１−１．６８（ｍ，３Ｈ），１．４６−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．３１−１．４０（ｍ，２Ｈ），１．２０−１．２８（ｍ，１Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ22Ｈ27ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４１５．１９０１；実測値：４１５．１９１３。
【０２５１】
〔実施例１００〕
１−（４−クロロベンジル）−８−（メトキシメチル）−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５４】
2010526033.tif 000156
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４０ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２７−７．３０（ｍ，２Ｈ），５．０２（ｓ，２Ｈ），４．５５（ｓ，２Ｈ），３．８９−３．９３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ18Ｈ21ＣｌＮ4Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値：３７７．１３８０；実測値：３７７．１４００。
【０２５２】
〔実施例１０１〕
１−（４−クロロベンジル）−８−シクロペンチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５５】
2010526033.tif 000157
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４５ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、３７％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３２−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．８８−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），１．９４−２．０２（ｍ，２Ｈ），１．７０−１．８０（ｍ，４Ｈ），１．５８−１．６８（ｍ，４Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ21Ｈ25ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：４０１．１７４４；実測値：４０１．１７６６。
【０２５３】
〔実施例１０２〕
１−（４−クロロベンジル）−７−メチル−８−（５−オキソピロリジン−２−イル）−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５６】
2010526033.tif 000158
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（４５ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、３６％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：８．０８（ｓ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．０１（ｓ，２Ｈ），４．９４−４．９７（ｍ，１Ｈ），３．８９−３．９４（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），２．１６−２．４４（ｍ，４Ｈ），１．６０−１．６８（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ22ＣｌＮ5Ｏ3＋Ｈ］+としての計算値４１６．１４８９；実測値：４１６．１４９５。
【０２５４】
〔実施例１０３〕
１−（４−クロロベンジル）−８−シクロブチル−７−メチル−３−プロピル−３，７−ジヒドロ−１Ｈ−プリン−２，６−ジオン
【化１５７】
2010526033.tif 000159
５，６−ジアミノ−３−（４−クロロベンジル）−１−プロピルピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオン（９２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）から、標題化合物（５２ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、４５％）を単離した。
1Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，（ＣＨ3）2ＳＯ*，（ＣＤ3）2ＳＯ））δ：７．３１−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，２Ｈ），５．００（ｓ，２Ｈ），３．９１−３．９５（ｍ，２Ｈ），３．６８−３．７６（ｍ，４Ｈ），２．２８−２．３５，（ｍ，４Ｈ），１．９８−２．０６（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．９０（ｍ，１Ｈ），１．６３−１．７０（ｍ，２Ｈ），０．８３（ｔ，７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
ＨＲＭＳ：［Ｃ20Ｈ23ＣｌＮ4Ｏ2＋Ｈ］+としての計算値：３８７．１５８８；実測値：３８７．１５９２。
【０２５５】
分析
ＬＣ−ＭＳ分析は、Micromass 8 probe MUX-LTC ESP+システムを用いて実施し、純度は、単一波長（２５４ｎｍ）ＵＶ検出法で測定した。
クロマトグラフィーは、XterraTM MS C8を用い、３．５μｍ：４．６×３０ｍｍカラム；並列に８列の条件で実施した。１５ｍｌ／分の流速は８本のカラムに分けられ、１本当たりの流速は、１．９ｍｌ／分であった。１０分間のクロマトグラフィー・グラジエント溶離液は、以下の通りである：
移動相Ａ：９５％＝ＡＣＮ＋５％＝０，０１０ＭのＮＨ4ＯＡｃ；
移動相Ｂ：５％＝ＡＣＮ＋９５％＝０，０１０ＭのＮＨ4ＯＡｃ；
１０分：  ０．０分：    ０％Ａ；
８．０分：１００％Ａ；
９．０分：１００％Ａ；
９．１分：    ０％Ａ；
ＮＭＲ分析は、４００ＭＨｚで実施した。
【０２５６】
生物学的評価
インビトロ機能分析における正のアロステリックＧＡＢＡB受容体モジュレータの効果
ＧＡＢＡB(1A,2)受容体ヘテロダイマーを発現するＣＨＯ細胞における、細胞内カルシウム放出に対するＧＡＢＡ及びバクロフェンの効果を、正のアロステリックモジュレータの存在又は不存在下に検討した。本発明の正のアロステリックモジュレータは、ＧＡＢＡの効力と有効性の両方を増加させた。
化合物の効力、即ち、ＧＡＢＡのＥＣ50を５０％低減させる化合物の能力は、ＧＡＢＡのＥＣ50を５０％低減するのに要する濃度によって表わされた。これらの効力は、Urwyler et alによりＣＧＰ７９３０（Tocris, Northpoint, Fourth Way, Avonmouth、Bristol,
BS118TA, UKで購入可能）で報告された効力に類似していた。ＣＧＰ７９３０は、ＧＡＢＡの効力を約１７０〜１８０ｎＭのＥＣ50から約３５〜５０ｎＭのＥＣ50まで増加させる。
【０２５７】
実験手順
材料
ナッツミックスＦ−１２（Ｈａｍ）細胞培養培地、ＯＰＴＩ−ＭＥＭＩ低減培地、ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（ＰＥＳＴ）、ゲネチシン、ＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸(緩衝液)、１Ｍ溶液）、ハンクの平衡塩類溶液（ＨＢＳＳ）及びゼオシンはLife technologies社（Paisley, Scotland）より入手し；ポリエチレンイミン、プロベネシド（probenecid）、バクロフェン及びγ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、Sigma社（St Louis, USA）より入手し；フルオ−３ＡＭはMolecular Probes社（Oregon, USA）より入手した。４−アミノ−ｎ−[２，３−3Ｈ]酪酸（[3Ｈ]ＧＡＢＡ）は、Amersham Pharmacia Biotech社（Uppsala,
Sweden）から入手した。
【０２５８】
ＧＡＢＡB受容体を発現する細胞系の生成
ＧＡＢＡBＲ１ａ及びＧＡＢＡBＲ２は、ヒト脳ｃＤＮＡからクローニングされ、そしてｐＣｌ−Ｎｅｏ（Promega社）及びｐＡＬＴＥＲ−１（Promega社）にそれぞれサブクローニングされた。ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5融合タンパク質発現ベクターは、ｐＣＩ−Ｎｅｏ−ＧＡＢＡBＲ１ａのｃＤＮＡプラスミド及びｐＬＥＣ１−Ｇαqi5（Molecular Devices, CA）を用いて構築した。Ｇαqi5を百日咳毒素不感受性にするために、Ｃｙｓ３５６を、プライマー５′−ＧＧＡＴＣＣＡＴＧＧＣＡＴＧＣＴＧＣＣＴＧＡＧＣＧＡ−３′(前向き)及び５′−ＧＣＧＧＣＣＧＣＴＣＡＧＡＡＧＡＧＧＣＣＧＣＣＧＴＣＣＴＴ−３′(逆向き)  により、標準ＰＣＲ法を用いてＧｌｙに変異した。Ｇαqi5mutｃＤＮＡは、ｐｃＤＮＡ３.０（Invitrogen)のＢａｍＨＩ及びＮｏｔＩ部位に結合した。ＧＡＢＡBＲ１ａコード配列は、プライマー、５′−ＧＧＡＴＣＣＣＣＧＧＧＧＡＧＣＣＧＧＧＣＣＣ−３′(前向き)及び５′−ＧＧＡＴＣＣＣＴＴＡＴＡＡＡＧＣＡＡＡＴＧＣＡＣＴＣＧＡ−３′(逆向き)を用いて、ｐＣＩ−Ｎｅｏ−ＧＡＢＡBＲ１ａからＰＣＲにより増幅し、そしてｐｃＤＮＡ３.０−Ｇαqi5mutのＢａｍＨＩ部位にサブクローニングした。
【０２５９】
ＧＡＢＡBＲ２のKozakコンセンサス配列を最適化するために、以下のプライマー、５′−ＧＡＡＴＴＣＧＣＡＣＣＡＴＧＧＣＴＴＣＣＣ−３′を用いて、メーカー説明書（Promega社）に従い、改変部位変異誘発キットを用いてその場変異誘発を実施した。次いで最適化ＧＡＢＡBＲ２は、ＸｈｏＩ＋ＫｐｎＩによりｐＡＬＴＥＲ−１から制限され、そして哺乳類発現ベクターｐｃＤＮＡ３.１(−)／Ｚｅｏ（Introgen社）にサブクローニングして、最終構築物、ｐｃＤＮＡ３.１(−)／Ｚｅｏ−ＧＡＢＡBＲ２を産生した。
【０２６０】
安定細胞系を生成するために、ＣＨＯ−Ｋ１細胞を、１０％ＦＢＳ、１００Ｕ／ｍｌのペニシリン及び１００μｇ／ｍｌのストレプトマイシンを補足したナッツミックスＦ−１２（Ｈａｍ）培地で、加湿ＣＯ2インキュベータ中３７℃で増殖した。細胞をＰＢＳ中１ｍＭＥＤＴＡで脱離し、１００万個の細胞をペトリ皿（１００ｍｍ）に播種した。２４時間後培地をＯｐｔｉＭＥＭで置換し、そしてＣＯ2インキュベータ中で１時間インキュベートした。
【０２６１】
ＧＡＢＡBＲ１ａ及びＧＡＢＡBＲ２ヘテロダイマーを発現する細胞系を生成するために、ＧＡＢＡBＲ１ａプラスミドＤＮＡ（４μｇ）ＧＡＢＡBＲ２プラスミドＤＮＡ（４μｇ）及びリポフェクタミン（２４μｌ）をＯｐｔｉＭＥＭ（５ｍｌ）中で混合し、室温で４５分間インキュベートした。細胞を５時間トランスフェクション培地に曝露し、次いで培地で置換した。細胞を選択剤（３００μｇ／ｍｌハイグロマイシン及び４００μｇ／ｍｌゲネチシン）を加える前に更に１０日間培養した。トランスフェクションの２４日後、フローサイトメトリーによる９６ウェルプレートへの単細胞選別を、FACS Vantage SE（Becton Dickinson, Palo Alto, CA）を用いて実施した。拡張後、ＧＡＢＡB受容体機能反応を下記のＦＬＩＰＲ分析を用いて試験した。最大機能反応をする細胞を採取し、拡張させ、そして次に単細胞選別によりサブクローニングした。ＦＬＩＰＲで最大ピーク反応を有するクローン細胞系を本研究に用いた。
【０２６２】
ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5融合タンパク質及びＧＡＢＡBＲ２を発現する安定細胞系を生成するために、ＧＡＢＡBＲ１ａ−Ｇαqi5mutプラスミドＤＮＡ（８μｇ）ＧＡＢＡBＲ２プラスミドＤＮＡ（８μｇ）及びリポフェクタミン（２４μｌ）を、ＯｐｔｉＭＥＭ（５ｍｌ）中で混合し、そして室温で４５分間インキュベートした。細胞をトランスフェクション培地に５時間曝露し、そして次に培地で置換した。４８時間後、細胞を脱離して、６ウェルプレート（２０００細胞／ウェル）に播種し、そしてゲネチシン（４００μｇ／ｍｌ）及びゼオシン（２５０μｇ／ｍｌ）を補足した培地中で増殖した。４日後、単一コロニーからの細胞を採取し、２４ウェルプレートに移した。１０日後、細胞クローンをＴ−２５フラスコに播種し、そしてＧＡＢＡB受容体媒介機能反応を試験する前に更に１６日間増殖した。最大ピーク反応を示したクローンを採取し、そして６ウェルプレート（１０００細胞／ウェル）に細胞を播種し上記の工程を繰り返すことによりサブクローニングした。ＦＬＩＰＲで最大ピーク反応を与えたクローン細胞系を本研究に使用した。
【０２６３】
ＦＬＩＰＲでの細胞内カルシウムのＧＡＢＡB受容体依存性放出の測定
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）での細胞内カルシウムのＧＡＢＡB受容体依存性放出の測定を、幾つかの修正を加えたCoward et al. Anal. Biochem. (1999) 270, 242-248に記載のように実施した。トランスフェクトＣＨＯ細胞をＧｌｕｔａｍａｘ−Ｉを含むナッツミックスＦ−１２（ＨＡＭ）中で培養し、そして１０％、１００Ｕ／ｍｌペニシリン及び１００μｇ／ｍｌストレプトマイシン、２５０μｇ／ｍｌゼオシン及び４００μｇ／ｍｌゲネチシンを補足した。実験の２４時間前に、細胞（３５０００細胞／ウェル）を、選択剤のない培地中で黒壁９６ウェルのポリ−Ｄ−リジンコートプレート（Becton Dickinson, Bedford, UK）に播種した。細胞培養培地を吸引し、そしてフルオ−３（１００μｌ）負荷溶液（４μＭフルオ−３、２.５ｍＭプロベネシド及び２０ｍＭＨｅｐｅｓをナッツミックスＦ−１２（Ｈａｍ）中）を加えた。５％ＣＯ2インキュベータ中３７℃で１時間インキュベーション後、色素溶液を吸引して、そして細胞を洗浄液（ＨＢＳＳ中２.５ｍＭプロベネシド及び２０ｍＭＨｅｐｅｓ）（１５０μｌ）で２回洗浄し、続いて洗浄液（１５０μｌ）を追加した。次いで細胞を蛍光メージングプレートリーダー（Molecular Devices Corp., CA, USA）で分析した。試験化合物を、２０ｍＭＨｅｐｅｓ及び５％ＤＭＳＯを含むＨＢＳＳ中で５０μＭ濃度に希釈し、そして５０μｌの容量で加えた。蛍光を、ＧＡＢＡ（５０μｌ７.６ｎＭ〜１５０μＭ）を加える前６０秒（試験化合物の添加前１０秒と後５０秒）間毎秒サンプリングし、そしてサンプリングを追加の１２０秒間６秒毎に連続した。
【０２６４】
ＧＴＰｇＳ
［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合分析は、０.０１％ウシ血清アルブミン(脂肪酸フリー)、１０μＭＧＤＰ、１００μＭＤＴＴ及び０.５３ｎＭ［35Ｓ］−ＧＴＰγＳ（Amersham-Pharmacia Biotech社）と共に０．０２５μｇ／μｌの膜タンパク質（上記の細胞系から調製）を含み、２００μｌの最終容量とした膜緩衝液（１００ｍＭのＮａＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、１ｍＭのＥＤＴＡ、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７.４）中において、３０℃で４５分間行なった。非特異結合は２０μＭＧＴＰγＳの存在下に測定した。反応は、必要な濃度のＰＡＭの存在又は非存在下に、１ｍＭと０.１ｎＭの間の濃度でＧＡＢＡを添加して開始した。反応は、氷冷洗浄緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、５ｍＭのＭｇＣｌ2、５０ｍＭのＮａＣｌ、ｐＨ７.４）の添加と、それに続くMicro 96 Harvester（Skatron Instruments社）を用いた、Printed Filtermat Aガラス繊維フィルター（Wallac社）（０.０５％ＰＥＩで処理した）を通した急速減圧濾過により停止した。フィルターを５０℃で３０分間乾燥し、次いでパラフィン・シンチラント・パッドをフィルター上で溶融し、そして結合放射活性を1450 Microbeta Trilux（Wallac社）シンチレーションカウンターを用いて測定した。
【０２６５】
計算
試験化合物の存在及び不存在下のＧＡＢＡ用量−反応曲線は、４パラメータロジスティック方程式：
ｙ＝ｙmax＋（ｙmin−ｙmax）／ｌ＋（ｘ／Ｃ）D）
式中、Ｃ＝ＥＣ50であり；そしてＤ＝勾配因子である；
を用いて作成した。
【０２６６】
ＧＴＰγＳにおけるＰＡＭの効力は、その存在下に測定が行われた正のアロステリックモジュレータの対数濃度に対して、ＧＡＢＡの対数ＥＣ50をプロットすることにより測定した。
【０２６７】
一般的に、式（Ｉ）の化合物の効力は、２０μＭと０.００１μＭ間のＥＣ50の範囲である。個々のＥＣ50値の例：
【表１】
2010526033.tif 000160
【０２６８】
【表１】
2010526033.tif 000161
【０２６９】
【表１】
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【０２７０】
【表１】
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【０２７１】
ＩＢＳモデル（結腸直腸拡張）における化合物の効果
結腸直腸拡張（ＣＲＤ）
ＣＲＤに対して、接続カテーテル（自社製造）付きの３ｃｍポリエチレンバルーンを、イソフルラン浅麻酔時にバルーンの基部から肛門へ２ｃｍの遠位結腸に挿入した（Forene(登録商標), Abbott Scandinavia AB, Sweden）。カテーテルをテープで尾部の基部へ固定した。同時に静脈内カテーテル（Neoflon（登録商標）, Becton Dickinson AB, Sweden）を、化合物の投与のために尾部静脈に挿入した。その後、ラットをBollmanケージに入れ、実験開始前に少なくとも１５分間鎮静から回復させた。
【０２７２】
ＣＲＤ処置時に、バルーンを圧力変換器（Ｐ−６０２、ＣＦＭ−ｋ３３、１００ｍｍＨｇ；Bronkhorst Hi-Tec, Veenendal, The Netherlands）に連結した。特注圧調節器（AstraZeneca, Moelndal, Sweden）を用いて、空気膨張及びバルーン内圧力をコントロールした。標準ＰＣで実行する特注コンピュータソフトウェア（PharmLab on-line 4.0.1）を用いて圧調節器をコントロールし、データ収集と保存を実施した。圧調節器で発生された拡張パラダイムは、アナログ出力チャンネルでパルスパターンを発生させることにより達成した。使用したＣＲＤパラダイムは、５分間隔で３０秒のパルス幅により８０ｍｍＨｇで１２回の繰返し相拡張から構成された。
【０２７３】
ＣＲＤへの反応は、拡張パルス時のバルーン内圧力の相変化の記録及び定量化により評価した。結腸内バルーンの等圧膨張時の圧力振動は、拡張処置に関連する腹筋収縮を反映し、そしてそれ故に内臓起源の疼痛の存在に関連する内臓運動反応（ＶＭＲ）の妥当な評価と考えられる。
【０２７４】
データ収集と分析
バルーン圧力信号は５０Ｈｚでサンプリングし、そして後にデジタルフィルタリングにかけた。１Ｈｚでの広域フィルターを使用して、圧調節器により発生した低速変動圧力からの収縮誘導圧力変化を分離した。圧力発生器と圧力変換器間の気流抵抗は、動物の腹部収縮により誘導された圧力変動を更に強化した。加えて、４９〜５１Ｈｚでの帯域消去フィルターを用いて、回線周波数妨害を除去した。特注コンピュータソフトウェア（PharmLab off-line 4.0.1）を用いて、バルーン圧力信号の相変化を定量化した。バルーン圧力信号の平均整流値（ＡＲＶ）を、パルス前(ベースライン活性)に３０秒間、そしてパルス持続時間の間に算出した（拡張に対するＶＭＲの尺度として）。パルス解析実施の際、それらがバルーンの膨張及び収縮時に圧調節器により誘導されるアーチファクトを反映し、そして動物起源ではないことから、各パルスの最初と最後の瞬間は除外した。
【０２７５】
結果
正のアロステリックモジュレータの効果を、ラットでの等圧ＣＲＤに対するＶＭＲで調べた。８０ｍｍＨｇで１２回の膨張から成るパラダイムを使用した。化合物を１〜５０μｍｏｌ／ｋｇの用量で投与し、ＣＲＤに対するＶＭＲ応答をビヒクル対照と比較した。化合物はＣＲＤに対するＶＭＲを効果的に低減した（使用したビヒクルに比べて少なくとも２０％抑制）。
【配列表】
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【国際調査報告】
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