(57)【要約】  本発明は、Ｒ及びＳ立体配置を有する鏡像異性体の等モル混合物からなり、かつ、コングロメレートの状態で結晶化することができる、一般式（Ｉ）：【化１】2010511679.tif 000025のテナトプラゾールカリウム塩のコングロメレートに関するものである。ここで、当該塩は、テナトプラゾールカリウム塩二水和物、カリウムテナトプラゾールジメタノレート、カリウムテナトプラゾールジエタノレート及びカリウムテナトプラゾールエチレングリコレートから選択される。また、本発明は、当該塩を含有する医薬組成物及び当該塩の使用に関するものでもある。
2010511679.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
次の一般式：
【化１】
2010511679.tif 000024
で表されるテナトプラゾールカリウム塩であって、当該塩は、コングロメレートの状態で結晶化するＲ及びＳ立体配置の鏡像異性体の等モル混合物から形成されるものであり、ここで、該塩は、テナトプラゾールカリウム塩二水和物、カリウムテナトプラゾールジメタノレート、カリウムテナトプラゾールジエタノレート及びカリウムテナトプラゾールエチレングリコレートから選択されることを特徴とする、前記テナトプラゾールカリウム塩。
【請求項２】
前記塩がテナトプラゾールカリウム塩二水和物であり、ここで該塩は、次の網間間隔：１５．１６；８．０７；７．５９；７．２３；７．０２；５．７２；５．５５；５．４１；５．３２；５．０５；４．５１；４．３５；４．２９；４．２２；４．０６１；３．９２６；３．７４８；３．６２４；３．５３９；３．４８７；３．４３６；３．３９２；３．２９２；３．２５２；３．２２２；３．１０２；３．０３４（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じることを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項３】
前記塩がカリウムテナトプラゾールジメタノレートであり、ここで、該塩は、次の網間間隔：１３．７９；６．８７；５．８４；５．４４；４．８３；４．５７；４．３１；３．９７；３．９２１；３．８６５；３．７９４；３．６４４；３．５６；３．５０８；３．４３１；３．３９３；３．３０９；３．２３３；３．１１６（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じることを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項４】
前記塩がカリウムテナトプラゾールジエタノレートであり、該塩が次の網間間隔：１３．７９；１０．７３；９．４１；７．７５；６．８７；６．７１；６．４０；６．２５；５．９７；５．４６３；５．３７７；５．１２８；４．９１８；４．７１１；４．５６２；４．４１８；４．０２０；３．９３６；３．８９２；３．８５５；３．７０５；３．６５６；３．６２３；３．５７３；３．５０８；３．４６０；３．４４６；３．３６３；３．３０２；３．２４９；３．１６７；３．１２９；３．１０２；３．０４３（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じることを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項５】
前記塩がカリウムテナトプラゾールエチレングリコレートであり、該塩が次の網間間隔：１２．９２；９．３０；７．８９；７．５９；６．７７；６．０５；５．８２８；５．６０４；５．４０９；５．０２６；４．９０７；４．６５７；４．５６９；４．４７８；４．２９５；４．１７８；４．０１３；３．９７２；３．９３１；３．７９８；３．６９２；３．６５０；３．６０８；３．５４３；３．３９６；３．３４０；３．３００；３．２７１；３．２０４；３．１４８；３．１０５；３．０６０；３．０１３（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じることを特徴とする、請求項１に記載の塩。
【請求項６】
請求項１〜５のいずれかに記載のテナトプラゾールカリウム塩を、１種以上の薬剤として許容できる賦形剤と共に含むことを特徴とする医薬組成物。
【請求項７】
請求項１〜５のいずれかに記載のカリウム塩の、鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールナトリウム塩の製造のための使用。
【請求項８】
鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールナトリウム塩の製造を、優先晶出方法に従って、対応するラセミカリウム塩のうちの１種の光学対掌体を分割し、次いで該カリウム塩の光学対掌体のうちの１種をその対応するナトリウム塩の鏡像異性体に転化させることにより実施することを特徴とする、請求項７に記載の使用。
【請求項９】
Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩の製造のための請求項７又は８に記載の使用。
【請求項１０】
Ｒ−テナトプラゾールナトリウム塩の製造のための請求項７又は８に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、テナトプラゾール塩に関し、より詳しくは、コングロメレート（conglomerate）の状態で結晶化するテナトプラゾールカリウム塩に関し、また、テナトプラゾール鏡像異性体のいずれかのナトリウム塩を形成させるために当該塩を使用することに関するものでもある。
【背景技術】
【０００２】
欧州特許第２５４５８８号に記載されたテナトプラゾール、又は５−メトキシ−２−［［（４−メトキシ−３，５−ジメチル−２−ピリジル）メチル］スルフィニル］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジンは、胃液分泌を抑制する効果を有するプロトンポンプ阻害剤であると考えられている医薬品に包含されるものであり、特に胃食道逆流、消化器系出血及び胃腸障害の治療に使用できる。
【０００３】
このものは、次の一般式によって表すことができる：
【化１】
2010511679.tif 000003
この化合物は、硫黄原子で非対称性を有するため、ラセミ体又はその２種の構造異性体のいずれかの形態をとることができる。ラセミ混合物のようなこれらの鏡像異性体は、従来、マグネシウム、カリウム又はナトリウム塩などの塩の状態での使用が可能とされており、この塩の状態のほうが対応する酸の状態よりも通常は操作が容易である。
【０００４】
近年の研究から、他の全てのプロトンポンプ阻害剤、例えばオメプラゾール又はランソプラゾールとは異なり、テナトプラゾールは、およそ７倍を超える血中半減期に起因する著しく長い作用期間を有することが示されている。すなわち、収集された医療データから、テナトプラゾールは、同じプロトンポンプ阻害剤の治療剤群に属する他の既知の薬剤よりも胃病変の症状及び瘢痕形成の軽減レベルが大きいため、上で示したような胃食道逆流、消化器系出血及び胃腸障害の非定型的兆候及び食道症状の治療において効果的に使用することができることが示されている。
【０００５】
さらに、その（＋）及び（−）又はＲ及びＳ鏡像異性体は、それぞれ、テナトプラゾールの特性への寄与が異なること及びＳ−テナトプラゾールは、ラセミ混合物及びＲ立体配置の他の鏡像異性体とはかなり異なる薬物速度論的特性を有することが示されている。
【０００６】
特に、欧州特許第１６６４０４４号の主題をなす研究から、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物は、Ｓ−テナトプラゾールそのもの及びプロトンポンプ阻害剤とは区別されるという予期せぬ特性を有すること、特に、製薬実施方法を容易にし、かつ、当該一水和物を含有する薬剤の吸収及び治療効果を有意に改善する優れた溶解度を有することが示されている。
【０００７】
国際公開第２００４／０７４２８５号パンフレットには、Ｒ−テナトプラゾール及びその製造方法が記載されている。
【０００８】
欧州特許第１６６４０４４号に記載されたＳ−テナトプラゾールナトリウム塩は、２つの異なる方法によって製造できる。
【０００９】
第１の製造方法は、水酸化ナトリウムと、ラセミ混合物の分解によって得られたＳ−テナトプラゾールとを５０〜７０℃の温度で反応させ、次いで溶媒を除去した後に得られた塩を沈殿させることからなる。
【００１０】
第２の方法は、簡潔に説明すると、バナジウム系又はチタン系触媒及び好適な不斉配位子の存在下で酸化剤により対応硫化物のエナンチオ選択的酸化を実行し、続いて水酸化ナトリウムによる塩化を実施することからなる。
【００１１】
これらの方法の一方又は他方を使用すると、鏡像体過剰率及び収率の点で満足のいく結果が得られる。しかしながら、依然として、収率及び選択性に関して優れた結果を与えるだけでなく、健康と環境に有害な物質の使用に関連するリスクを制限するために少量の毒性物質しか使用しない、さらには毒性物質を全く使用しない、テナトプラゾール鏡像異性体の新規な合成経路を見出す必要がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】欧州特許第２５４５８８号明細書
【特許文献２】欧州特許第１６６４０４４号明細書
【特許文献３】国際公開第２００４／０７４２８５号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第１６６４０４４号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
そこで、本発明者は、上記基準を満たす新規な合成経路を構想できる化合物を得ようとした。広範囲にわたる研究から、特定の結晶形を有する新規なテナトプラゾールカリウム塩を開発することができ、しかも、これらの塩が治療の分野で使用できるだけでなく、有利なことに、治療上の利点について上記したＳ立体配置及びＲ立体配置のテナトプラゾール鏡像異性体ナトリウム塩の製造のためにも使用できることを示すことができた。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
すなわち、本発明の主題の一つは、次の一般式で表されるテナトプラゾールカリウム塩である：
【化２】
2010511679.tif 000004
【００１５】
これらの塩は、コングロメレートの状態で結晶化するＲ及びＳ立体配置の鏡像異性体の等モル混合物から形成され、ここで、該塩は、テナトプラゾールカリウム塩二水和物、カリウムテナトプラゾールジメタノレート、カリウムテナトプラゾールジエタノレート及びカリウムテナトプラゾールエチレングリコレートから選択される。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
用語「コングロメレート」とは、所定の溶媒中及び所定の温度範囲内でそれぞれ同じ立体配置の分子のみを含有する２タイプの結晶から形成される、溶媒分子を取り込んでいてもよいラセミ混合物を意味する。溶媒分子が取り込まれる場合には、これらのものを「溶媒和物」という。水和物とは、溶媒が水である場合の溶媒和物のことである。
【００１７】
本発明のテナトプラゾールカリウム塩のコングロメレートの状態での結晶化は、結晶の積層により、当該結晶化の間にＳ鏡像異性体とＲ鏡像異性体とが自然に識別可能になることを意味する。しかしながら、ラセミ混合物がコングロメレートの状態で結晶化するかどうかを予測することは不可能あること、位相の積層のタイプを予測することも不可能であることに留意すべきである。また、ラセミ混合物の約５％がコングロメレートの状態で結晶化することも知られている（Ｃ．Ｐ．Ｂｒｏｃｋ外，Ｃｈｅｍ．Ｍａｔｅｒ．，１９９４，６，ｐｐ．１１１８−１１２７）。したがって、酸の状態のテナトプラゾールは、そのナトリウム塩と同様に、ラセミ混合物の状態で結晶化する。
【００１８】
また、コングロメレートの生成は、優先晶出による分割のために必要ではあるが不十分な条件である（Ｇ．Ｃｏｑｕｅｒｅｌ，Ｐｒｅｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｃｒｙｓｔａｌｌｉｚａｔｉｏｎ  ｉｎ  Ｔｏｐｉｃ  ｉｎ  Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｎｏｖｅｌ  Ｏｐｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ，Ｂｅｒｌｉｎ−Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ著，Ｋ．Ｓａｋａｉ，Ｎ．Ｈｉｒａｙａｍａ  ａｎｄ  Ｒ．Ｔａｍｕｒａ，２００７，２６９，１−５１）。
【００１９】
以下、本発明に従う化合物の特徴を明示する。
【００２０】
塩がテナトプラゾールカリウム塩二水和物から形成される場合には、このものは、次の網間間隔（ｉｎｔｅｒ−ｒｅｔｉｃｕｌａｒ  ｄｉｓｔａｎｃｅ）：１５．１６；８．０７；７．５９；７．２３；７．０２；５．７２；５．５５；５．４１；５．３２；５．０５；４．５１；４．３５；４．２９；４．２２；４．０６１；３．９２６；３．７４８；３．６２４；３．５３９；３．４８７；３．４３６；３．３９２；３．２９２；３．２５２；３．２２２；３．１０２；３．０３４（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じさせる。
【００２１】
塩がカリウムテナトプラゾールジメタノレートから形成される溶媒和物である場合には、このものは、次の網間間隔：１３．７９；６．８７；５．８４；５．４４；４．８３；４．５７；４．３１；３．９７；３．９２１；３．８６５；３．７９４；３．６４４；３．５６；３．５０８；３．４３１；３．３９３；３．３０９；３．２３３；３．１１６（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じる。
【００２２】
この塩がカリウムテナトプラゾールジエタノレートから形成される溶媒和物である場合には、このものは、次の網間間隔でのラインを有するＸ線回折スペクトルを生じる：１３．７９；１０．７３；９．４１；７．７５；６．８７；６．７１；６．４０；６．２５；５．９７；５．４６３；５．３７７；５．１２８；４．９１８；４．７１１；４．５６２；４．４１８；４．０２０；３．９３６；３．８９２；３．８５５；３．７０５；３．６５６；３．６２３；３．５７３；３．５０８；３．４６０；３．４４６；３．３６３；３．３０２；３．２４９；３．１６７；３．１２９；３．１０２；３．０４３（オングストロームで表す）。
【００２３】
この塩がカリウムテナトプラゾールエチレングリコレートから形成される溶媒和物である場合には、このものは、次の網間間隔：１２．９２；９．３０；７．８９；７．５９；６．７７；６．０５；５．８２８；５．６０４；５．４０９；５．０２６；４．９０７；４．６５７；４．５６９；４．４７８；４．２９５；４．１７８；４．０１３；３．９７２；３．９３１；３．７９８；３．６９２；３．６５０；３．６０８；３．５４３；３．３９６；３．３４０；３．３００；３．２７１；３．２０４；３．１４８；３．１０５；３．０６０；３．０１３（オングストロームで表す）でラインを有するＸ線回折スペクトルを生じる。
【００２４】
また、本発明の主題は、その特徴について上記したテナトプラゾールカリウム塩を１種以上の薬剤として許容できる担体又は賦形剤と共に含む医薬組成物でもある。
【００２５】
本発明の別の主題は、当該カリウム塩の、鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールナトリウム塩の製造のための使用である。
【００２６】
鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールナトリウム塩の製造は、有利には、優先晶出方法に従ってラセミカリウム塩のうちの１種の光学対掌体を分割させ、次いでカリウム塩の該光学対掌体のうちの１種を対応するナトリウム塩の鏡像異性体に転化させることによって実行される。
【００２７】
優先晶出方法は、特に、仏国特許第２７１０３３７号に記載されている。この方法は、対応する熱力学的に安定なコングロメレートから２種のＲ及びＳキラル化合物の交互の結晶化を可能にする。この技術は、多くの利点を有し得る：
・中間キラル剤（その合成及び回収は、この方法をより複雑なものにする）を使用しなくて済むこと；
・２種の光学鏡像体がそれぞれ直接的に得られること；
・母液を継続的に再循環させる結果として、収量はそれぞれの鏡像異性体について定量的であるとみなすことができること；
・得られた鏡像異性体の粗結晶の精製が容易であること。
【００２８】
テナトプラゾールの場合には、この方法は、概して、次の連続工程を実施することからなる：
（ｉ）ラセミテナトプラゾール酸及び水酸化カリウムＫＯＨを水、メタノール、エタノール及びエチレングリコールから選択される溶媒又は溶媒の混合物に溶解させる。この工程の間に、これらの塩の溶解度が一致しないという理由で、テナトプラゾールの当量数に対して過剰量のＫＯＨ、例えば１０％〜３０％の過剰量を使用することが好ましい；
（ii）溶媒を蒸発させるか、又は当該系の温度を低下させるかのいずれかによって当該カリウム塩を結晶化させて、コングロメレートの状態のテナトプラゾールカリウム塩を得る；
（iii）ＴLとして知られているラセミ混合物の均一化温度を決定する；
（iv）鏡像異性的に純粋なテナトプラゾール酸を少量、水酸化カリウムと共に添加する；
（ｖ）ＴHOMOとして知られているこの系の均一化温度を決定する；
（vi）分割方法を開始するために、ＴIとして知られているこの系の初期温度をＴI＞ＴHOMOとなるように選択する；
（vii）温度傾斜を加えるか又は急冷のいずれかにより、この温度をＴFとして知られる分割終了温度にまで低下させる；
（viii）選択された鏡像異性的に純粋なカリウム塩をＴEとして知られる温度で添加してこの系に播種する。塩の添加量は、予想される回収物の約１％である。工程（vii）の温度低下を温度傾斜の適用により実行した場合には、これは、ＴHOMO＞ＴE≧ＴFとなる。温度低下を急冷により実施した場合には、ＴE＝ＴFとなる。
この冷却中に、過剰の鏡像異性体は結晶化する（二次的結晶形成及び成長の二重機構により）のに対し、不足の鏡像異性体は、最初の結晶形成が遅れるため、過飽和の状態のままである。溶液の減少を偏光計分析により監視する。
（ix）光学鏡像体が、好ましくは当該鏡像体の結晶形成の少し前に核形成し始めるとき、言い換えれば、偏光計監視曲線の導関数がサインを変えるときに、ＴF＝ＴFILTRATIONとして知られる温度で当該系をろ過する。
【００２９】
次いで、溶媒及びラセミ混合物の埋め合わせにより当該系を初期の状況に対して対称的な位置に置いて、適宜、第２鏡像異性体を分離する準備をする。
【００３０】
このときに、母液の再循環を繰り返し、先のろ過で回収された鏡像異性体の量と同等のラセミ混合物の量を添加することが可能である。第１の結晶化により（Ｓ）鏡像異性体を単離することが可能な場合には、それぞれ奇数及び偶数の操作によりそれぞれ（Ｓ）及び（Ｒ）鏡像異性体が得られる。このようにして、２Ｑ量のラセミ混合物を、かなりの高純度の２質量Ｑの鏡像異性体に分割できる。これは、安定なコングロメレートの存在により、優先晶出から得られた粗回収物を最適に精製することも可能になるからである。
【００３１】
出発ラセミ混合物（工程（ｉ））は、公知の方法によって、例えば欧州特許第２５４５８８号に記載された方法に従って得ることができる。つまり、このものは、過安息香酸などの酸化剤で、チオールとピリジンの縮合によって生じる対応するスルフィドを処理することによって製造できる。この反応は、好ましくは、好適な溶媒、例えば加温エタノール中に水酸化カリウムのような塩基を存在させた状態で行う。
【００３２】
工程（viii）で添加した鏡像異性的に純粋なカリウム塩は、好適な分離方法、例えば分取カラムクロマトグラフィー、例えばキラルクロマトグラフィー又はＨＰＬＣを使用し、次いで塩化及び対応する溶媒和物の調製を行う周知の技術や、例５〜８に記載した方法によって、ラセミ混合物から得ることができる。
【００３３】
本発明に従うカリウム塩は、胃酸分泌を抑制する特性のため、胃腸の病気を治療することを目的とした医薬組成物、特に胃十二指腸潰瘍、胃食道逆流、消化器系出血及び胃腸障害を治療することを目的とした医薬組成物において、そのままの状態で使用できる。本発明によれば、このものは、Ｓ−テナトプラゾールナトリウム塩又はＲ−テナトプラゾールナトリウム塩を製造するために使用することもできる。
【００３４】
カリウム塩の光学対掌体の一つを対応するナトリウム塩の鏡像異性体に転化させることは、公知の方法によって、例えばゼオライトのようなイオン交換樹脂を使用して、又は遊離酸を結晶化し、そしてそれを水酸化ナトリウムで塩化することによって実施できる。
【００３５】
上で示したようにして得られたＳ−テナトプラゾールナトリウム塩は、酸分泌の抑制を強め、かつ、長引かせなければならない消化器系の病気を治療するための薬剤、又は多剤併用治療が施されている患者の場合には、他のプロトンポンプ阻害剤に抵抗性のある消化器系の病状、胃食道逆流及び消化器系出血の治療用の薬剤の製造において有利に使用できる。
【００３６】
また、このものは、瘢痕形成を有意に改善させる薬剤、また、ヒトや動物における胃病変及び食道病変の組織学的変化の正常化速度を増加させ、結果として再発を大幅に減少させる薬剤を製造するためにも使用できる。
【００３７】
また、本発明に従う化合物から得られるＳ−テナトプラゾールナトリウム塩は、適切な兆候において薬剤の１日摂取量を１回にするのを可能にする、薬物速度論的特性の改善した薬剤、特に、他のプロトンポンプ阻害剤と共に朝昼２回の摂取を必要とする十二指腸潰瘍の治療においてヘリコバクター・ピロリ（Helicobacter pylori）を根絶させるための薬剤を製造するためにも使用できる。
【００３８】
次の実施例は、本発明を例示するものであり、その範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００３９】
例１〜４は、本発明に従うラセミ化合物の製造に関するものである。
例５〜８は、本発明に従う化合物の優先晶出による分割過程中に、当該系に播種するために使用される、鏡像異性的に純粋な対応化合物の製造に関するものである。
例９〜１３は、本発明に従う化合物の優先晶出による分割方法を実行するための実験条件及び得られた結果について説明する。これらの例では、工程（vii）における温度低下は、温度傾斜を加えることによって達成される。光学純度は、波長λ＝５４６ｎｍでの偏光分析法により約２０ｍｇ／Ｌの濃度で測定した。
例１４は、鏡像異性的に純粋なカリウム塩の結晶構造について記載する。
例１５〜１８は、本発明に従う方法で使用する溶媒（すなわち、メタノール、エタノール、水又はエチレングリコール）以外の溶媒（例えば、イソプロピルアルコール、エタノール／プロピレングリコール混合物、エタノール／水混合物又はＮ−メチルピロリジノン／水混合物）を使用すると、これらの溶媒ではコングロメレートの状態の結晶を得ることができないため、期待される結果が得られないことを示すことを目的とする比較例である。
例１９は、鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールナトリウム塩を製造するために本発明に従う化合物を使用することに関するものである。
【００４０】
実験装置
例９〜１２で説明する実験のために使用した実験装置は同様のものであるが、ただし、反応器については、その寸法及び形状は、その系の容量に応じて変更するものとする。
例９については、代わりに、それらの操作を、約１２ｃｍの長さ及び２９ｍｍの直径の２個の丸首（２９／３２  Ｎｏ．４）管で実施する。例１０及び１１については、これらの管の寸法は、丸首（２９／３２  Ｎｏ．４）で約２０ｃｍの長さ及び５ｃｍの直径である。
これらの管は、特にそれらの上部に、ろ過中に必要な負圧を生じさせるための側管を備える。結晶は、ゴム輪を介してそれぞれの管上に適合できる焼結漏斗（Ｎｏ．２又は３）で回収する。攪拌は、磁気棒で行う。母液を一方の管から他方の管に連続的に通す。最小限に抑えられるこれらの移動は、それぞれの操作中における喪失を防ぐものではない。使用する物質の量が少なければ、それに比例して喪失も大きくなるであろう。これらの喪失は、次の２つのカテゴリーで説明できる：
・焼結漏斗上及び最初の管中における、結晶化の終了時の鏡像体過剰量を含有する母液の喪失。ラセミ結晶及び溶媒を添加することによって埋め合わせを実施する；
・主として負圧によって生じたろ過による溶媒の喪失。各操作に対し追加の溶媒を添加することによって埋め合わせを実施する。
所定の場合、例えば揮発性の高い溶媒を使用する場合には、この埋め合わせ方法は、より一層正確でなければならない。その組成を決定するために、その溶液を少量採取し、その後厳密な埋め合わせを行うことができる。
結果の良好な再現性を達成するために、ジャケット内で循環する熱交換流体は、±０．１℃の精度で調節される温度である。使用した器具は、再現可能な冷却の法則を設けることが可能である。
例１２では、サーモスタット制御されたジャケット付き２リットル反応器で操作を実施する。攪拌は機械で行い、二枚羽根パドルを使用して実行する。ろ過は、２０ｃｍの直径及び１０ｃｍの長さで、ナイロン濾材の孔径が２０μｍのソック（sock）を備えた遠心分離器を使用して行い、容器内に回収された母液を反応器に移す。
【００４１】
例１
ラセミテナトプラゾールカリウム塩二水和物の製造
例１ａ〜１ｃは、本発明に従うラセミテナトプラゾールカリウム塩二水和物の製造法についての３つの異なる方法を説明するものである。
【００４２】
例１ａ
０．９９ｇ（すなわち１７．６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を５ｍＬの水に溶解させる。５．１４ｇ（すなわち１４．９ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。その溶解は迅速である。１２時間にわたり０℃で攪拌後、結晶性生成物をブフナー漏斗でろ過する。この結晶性生成物を粉末Ｘ線回折で分析する。
【００４３】
例１ｂ
０．２２ｇ（すなわち３．９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを３０ｍＬのメタノールに溶解させ、次いで１．１３ｇ（すなわち３．３ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。その溶解は迅速である。数分後、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００４４】
例１ｃ
０．２３ｇ（すなわち４．１ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを３０ｍＬのエタノールに溶解させ、次いで１．２３ｇ（すなわち３．６ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。その溶解は迅速である。数分後、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００４５】
例２
メタノールで溶媒和されたラセミテナトプラゾールカリウム塩の製造
０．１１ｇ（すなわち１．９６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを１５ｍＬの純水メタノールに溶解させ、次いで、０．５８ｇ（すなわち１．７ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。溶解は迅速である。数分後、結晶性生成物が出現する。この生成物を濾紙上で重力によりろ過し、次いで、雰囲気がメタノールで飽和されたチャンバー中で、粉末Ｘ線回折により原液の湿式分析を行う。
【００４６】
例３
エタノールで溶媒和されたラセミテナトプラゾールカリウム塩の製造
０．２３ｇ（すなわち４．１ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを３０ｍＬのエタノールに溶解させ、次いで１．２３ｇ（すなわち３．６ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。溶解は迅速である。数分後、結晶性生成物が出現する。この生成物を濾紙上で重力によりろ過し、次いで、雰囲気がエタノールで飽和されたチャンバー中で、粉末Ｘ線回折により原液の湿式分析を行う。
【００４７】
例４
エチレングリコールで溶媒和されたラセミテナトプラゾールカリウム塩の製造
例４ａ及び４ｂは、エチレングリコールで溶媒和されたラセミテナトプラゾールカリウム塩の製造について２つの異なる方法を説明するものである。
【００４８】
例４ａ
０．３ｇ（すなわち５．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを２０ｍＬのエタノール及び２ｍＬのエチレングリコールからなる溶媒混合物に溶解させ、次いで１．５４ｇ（すなわち４．５ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。溶解は迅速である。数時間にわたり攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００４９】
例４ｂ
0．２ｇ（すなわち３．６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを１０ｍＬのメタノール及び１５ｍＬのエチレングリコールからなる溶媒混合物中に溶解させ、次いで１．０３ｇ（すなわち３ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。溶解は迅速である。０℃で数時間攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００５０】
例５
鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩二水和物の製造
例５ａ〜５ｃは、鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩二水和物の製造について３つの異なる方法を説明するものである。
【００５１】
例５ａ
０．２６ｇ（すなわち０．７５ｍｍｏｌ）のＳ配置の酸テナトプラゾールを１４ｇのエタノールに、０．０５ｇ（すなわち０．８９ｍｍｏｌ）のＫＯＨ及び１０滴の水の存在下で溶解させる。この溶媒を部分的に蒸発させた後に、生成物をブフナー漏斗でろ過し、そしてオープンエアで放置する；最初に形成したジエタノレートは、二水和物に迅速に全て転化する。
【００５２】
例５ｂ
２．７ｇ（すなわち７．８ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールを２３ｇのジオキサンに５．１ｍｏｌ．Ｌ-1水酸化カリウム溶液（すなわち９．２ｍｍｏｌ）１．８ｍｇの存在下で溶解させる。この溶媒を部分的に蒸発させた後に、生成物をブフナー漏斗でろ過し、そして粉末Ｘ線回折で分析する。
【００５３】
例５ｃ
０．１５ｇ（すなわち０．４３ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールを３．９ｇのテトラヒドロフラン中に４．７５ｍｏｌ．Ｌ-1水酸化カリウム水溶液０．１ｍＬ（すなわち０．４８ｍｍｏｌ）の存在下で溶解させる。溶媒をゆっくりと蒸発させた後に、この生成物を粉末Ｘ線回折で分析する。
【００５４】
例６
メタノールで溶媒和された鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩の製造
０．３ｇ（すなわち５．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを１０ｍＬのメタノールに溶解させ、次いで１．５３ｇ（すなわち４．４ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールをこの溶液に添加する。溶解は迅速である。数分後、結晶性生成物が出現する。この生成物を濾紙で重力によりろ過し、次いで、雰囲気がメタノールで飽和されたチャンバー中で、粉末Ｘ線回折により原液の湿式分析を行う。
【００５５】
例７
エタノールで溶媒和された鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩の製造
０．２２ｇ（すなわち３．９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを３０ｍＬのエタノールに溶解させ、次いで１．１３ｇ（すなわち３．３ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールをこの溶液に添加する。溶解は迅速である。数分後、結晶性生成物が出現する。この生成物を濾紙上で重力によりろ過し、次いで、雰囲気がエタノールで飽和されたチャンバー中で、粉末Ｘ線回折により原液の湿式分析を行う。
【００５６】
例８
エチレングリコールで溶媒和された鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩の製造
例８ａ〜８ｃは、エチレングリコールで溶媒和された鏡像異性的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩の製造について３つの異なる方法を説明する。
【００５７】
例８ａ
０．０９ｇ（すなわち１．６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを３ｍＬのエタノール及び１ｍＬのエチレングリコールからなる溶媒混合物に溶解させ、次いで０．４８ｇ（すなわち１．４ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールを次いでこの溶液に添加する。溶解は迅速である。数時間にわたり攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００５８】
例８ｂ
０．１９ｇ（すなわち３．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを４ｍＬのメタノール及び１．５ｍＬのエチレングリコールからなる溶媒混合物中に溶解させ、次いで０．９８ｇ（すなわち２．８ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールをこの溶液に添加する。溶解は迅速である。０℃で数時間攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００５９】
例８ｃ
０．１９ｇ（すなわち３．４ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムを５ｍＬのジオキサン及び２ｍＬのエチレングリコールからなる溶媒混合物中に溶解させ、次いで１．１ｇ（すなわち３．２ｍｍｏｌ）のＳ配置酸テナトプラゾールをこの溶液に添加する。溶解は迅速である。０℃で数時間攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
【００６０】
例９
エタノール中５０ｃｃのスケールでの優先晶出によるテナトプラゾールカリウム塩のエタノール溶媒和物の分割
・平衡状態での複合条件
以下の表は、水酸化カリウム過剰量がカリウム塩に対して約０．２モル当量となるような水酸化カリウムエタノール溶液への、エタノールで溶媒和されたカリウム塩のラセミ混合物の溶解度を示すものである。
【００６１】
【表１】
2010511679.tif 000005
【００６２】
・鏡像体過剰率に伴うＴHOMOの変化
次の表中に示した結果は、工程（iii）〜（ｖ）に相当する。
【００６３】
【表２】
2010511679.tif 000006
【００６４】
・反応速度に関連する条件
以下の条件を、工程（vi）〜（ix）の間に使用するために決定する。
温度ＴI＝３８℃＞ＴHOMO＝３５．７℃
播種温度＝ＴE＝３０℃
温度ＴF＝１９℃
温度傾斜＝Ｔ＝ｆ（ｔ）＝３８−２／３*ｔ（ｔは分を表す）、次いで１９℃でプラトー。
【００６５】
【表３】
2010511679.tif 000007
【００６６】
・初期条件
鏡像体過剰率＝１１％
【００６７】
【表４】
2010511679.tif 000008
【００６８】
・結果
【表５】
2010511679.tif 000009
＊当該カリウム塩のエタノール溶媒和物の風解を考慮して：
この系に播種するために使用した鏡像異性的に純粋なカリウム塩は懸濁液の状態である；
ブフナー漏斗上でのろ過後に回収された生成物は、迅速に全て二水和物に添加される（このものは、秤量質量に相当する）。
【００６９】
例１０
メタノール中２５０ｃｃのスケールでの優先晶出によるテナトプラゾールカリウム塩メタノール溶媒和物の分割
・平衡状態での複合条件
以下の表は、水酸化カリウム過剰量がカリウム塩に対して約０．２モル当量であるような水酸化カリウムメタノール溶液への、メタノールで溶媒和されたカリウム塩のラセミ混合物の溶解度を示している。
【００７０】
【表６】
2010511679.tif 000010
【００７１】
・鏡像体過剰率に伴うＴHOMOの変化
・次の表に示す結果は、工程（iii）〜（ｖ）に相当する
【表７】
2010511679.tif 000011
【００７２】
・反応速度に関連する条件
以下の条件を、工程（vi）〜（ix）の間に使用するために決定する。
温度ＴI＝４０＞ＴHOMO＝３８．９℃
温度ＴE＝３０℃
温度ＴF＝２０℃
温度傾斜＝Ｔ＝ｆ（ｔ）＝４０−１／２*ｔ（ｔは分を表す）、次いで２０℃でプラトー。
【表８】
2010511679.tif 000012
【００７３】
・初期条件
鏡像体過剰率＝１０％
【表９】
2010511679.tif 000013
【００７４】
・結果
【表１０】
2010511679.tif 000014
＊当該カリウム塩のエタノール溶媒和物の風解を考慮して：
この系に播種するために使用した鏡像異性的に純粋なカリウム塩は懸濁液の状態である；
ブフナー漏斗上でのろ過後に回収された生成物は、迅速に全て二水和物に転化される（このものは、秤量質量に相当する）。
【００７５】
例１１
エタノール／エチレングリコール混合物（８０％ＶＶ〜２０％ＶＶ）中における２００ｃｃのスケールでの優先晶出によるテナトプラゾールカリウム塩エチレングリコール溶媒和物の分割
・平衡状態での複合条件
以下の表は、水酸化カリウム過剰量がカリウム塩に対して約０．２モル当量であるような水酸化カリウム過剰量を有するエタノール／エチレングリコール混合物（８０％Ｖ−２０％Ｖ）への、エチレングリコールで溶媒和されたカリウム塩ラセミ混合物の溶解度を示している。
【表１１】
2010511679.tif 000015
【００７６】
・鏡像体過剰率に伴うＴHOMOの変化
次の表中に示した結果は、工程（iii）〜（ｖ）に相当する。
【表１２】
2010511679.tif 000016
【００７７】
・反応速度に関連する条件
以下の条件を、工程（vi）〜（ix）の間に使用するために決定する。
温度ＴI＝４０＞ＴHOMO＝３６．２℃
温度ＴE＝３０℃
温度ＴF＝２０℃
温度傾斜＝Ｔ＝ｆ（ｔ）＝４０−１／２*ｔ（ｔは分を表す）、次いで２０℃でプラトー。
【表１３】
2010511679.tif 000017
【００７８】
・初期条件
【表１４】
2010511679.tif 000018
【００７９】
・結果
【表１５】
2010511679.tif 000019
【００８０】
例１２
エタノール／エチレングリコール混合物（８０％ＶＶ−２０％ＶＶ）中における２リットルのスケールでの優先晶出によるテナトプラゾールカリウム塩エチレングリコール溶媒和物の分割
・鏡像体過剰率に伴うＴHOMOの変化
次の表中に示した結果は、工程（iii）〜（ｖ）に相当する。
【表１６】
2010511679.tif 000020
【００８１】
・反応速度に関連する条件
以下の条件を、工程（vi）〜（ix）の間に使用するために決定する。
温度ＴI＝４５℃＞ＴHOMO＝４１．８℃
温度ＴE＝３２℃
温度ＴF＝２５℃
温度傾斜＝Ｔ＝ｆ（ｔ）＝４５−１／２*ｔ（ｔは分を表す）、次いで２５℃でプラトー。
２枚羽根攪拌パドルを使用して５００ｒｐｍで機械的に攪拌。
【表１７】
2010511679.tif 000021
【００８２】
・初期条件
【表１８】
2010511679.tif 000022
【００８３】
・結果
【表１９】
2010511679.tif 000023
【００８４】
２００ｍｍの直径、１００ｍｍの長さで、ナイロン濾材の孔径が２０μｍであるソック（sock）を用いて５０００ｒｐｍで遠心分離することによりろ過を行う。
【００８５】
例１３
回収物の異なる溶媒中での再結晶化
例１３ａ及び１３ｂは、例１２に記載した方法に従って得られた様々な溶媒中での回収物の再結晶化について説明する。（−）鏡像異性体を得ることができる回収物のみを使用した。
【００８６】
例１３ａ
１００ｇのテナトプラゾールカリウム塩二水和物（光学純度＝７４％ｅｅ）を１６００ｇのエタノールから２．６ｇのＫＯＨの存在下で再結晶化させる。５５℃で全て溶解させた後に、再結晶化を、温度を１７℃にまで低下させることによって実施し、次いで、母液の旋光度をチェックした後にブフナー漏斗により懸濁液をろ過する。回収物の質量は、テナトプラゾールカリウム塩二水和物６４ｇであり、光学純度は９９％ｅｅを超える。
【００８７】
例１３ｂ
１００ｇのテナトプラゾールカリウム塩二水和物（光学純度＝７４％ｅｅ）を１２００ｇのメタノールから２．６ｇのＫＯＨの存在下で再結晶化させる。５０℃で全て溶解させた後に、再結晶化を、温度を１０℃にまで低下させることによって実施し、次いで、母液の旋光度をチェックした後にブフナー漏斗により懸濁液をろ過する。回収物の質量は、テナトプラゾールカリウム塩二水和物５７ｇであり、光学純度は９９％ｅｅを超える。
【００８８】
例１４
結晶構造
例１４ａ及び１４ｂは、それぞれ例９、１１及び１２に記載した優先晶出による分割方法を実施した後に得られた２種の鏡像異性的に純粋な化合物の結晶構造について説明するものである。
回折強度はスマート・アペックス自動回折計（ブリュッカー）で測定した。
Ｓａｉｎｔｐｌｕｓ、Ｓａｄａｂｓ及びＳｈｅｌｘｓソフトウェア研究により構造を解析した。
【００８９】
例１４ａ
鏡像異性的に純粋なエタノール溶媒和物の単結晶を、テナトプラゾールカリウム塩で飽和された溶液を極めて穏やかに蒸発させることにより得た。この相の特徴は次のとおりである：
・単斜晶系Ｐ２1
・ａ＝１０．９８Å，ｂ＝７．７Å，ｃ＝１４．０３Å
・α＝９０．０°，β＝１０１．５°，γ＝９０．０°
基本結晶格子は、非対称単位内に２個のエタノール分子を有する。
フラックパラメーター値は０．０７（３）であるので、この分子はＳ絶対配置を有すると結論付けることが可能である。
【００９０】
例１４ｂ
鏡像異性的に純粋なエチレングリコール溶媒和物の単結晶を、テナトプラゾールカリウム塩で飽和された溶液を極めて穏やかに蒸発させることにより得た。この相の特徴は次のとおりである：
・斜方晶系Ｐ２1２1２1
・ａ＝７．９６Å，ｂ＝１０．０Å，ｃ＝２５．７８Å
・α＝β＝γ＝９０．０°
基本結晶格子は、非対称単位内に１個のエチレングリコール分子を有する。
フラックパラメーター値は０．０７（５）であるので、この分子はＳ絶対配置を有すると結論付けることが可能である。エタノール中においてλ＝５４６ｎｍで測定した旋光度値は、−１．０１°である。
【００９１】
例１５
０．２９ｇ（すなわち５．２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を１０ｍＬのイソプロピルアルコールに溶解させ、ついで１．５２ｇ（すなわち４．４ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸を添加する。０℃で結晶化させた後に、この結晶性生成物をブフナー漏斗でろ過し、そして粉末Ｘ線回折で分析する。
得られた生成物は、ラセミ化合物の状態で結晶化したラセミテナトプラゾールカリウム塩一水和物に相当する。
【００９２】
例１６
０．１８ｇ（すなわち３．２ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）及び０．９６ｇ（すなわち２．８ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸を１０ｍＬのエタノール及び２ｍＬのプロピレングリコールにより形成された溶媒混合物中に溶解させる。この結晶性生成物をブフナー漏斗でろ過し、そして粉末Ｘ線回折で分析する。
得られた生成物は、ラセミ化合物の状態で結晶化したラセミテナトプラゾールカリウム塩一水和物に相当する。
【００９３】
例１７
０．１４ｇ（すなわち２．６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を１４ｍＬのエタノール及び０．４ｍＬの水によって形成された溶媒混合物に溶解させ、０．７４ｇ（すなわち２．１ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。溶解は迅速である。１０℃で数時間攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、次いで、１，４−ジオキサンから再結晶化させる。この再結晶化により得られた生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。
得られた生成物は、ラセミ化合物の状態で結晶化した、鏡像異性体的に純粋なテナトプラゾールカリウム塩一水和物に相当する。
【００９４】
例１８
０．４８ｇ（すなわち８．６ｍｍｏｌ）の水酸化カリウム（ＫＯＨ）を１０ｍＬの水及び１．９ｍＬのＮ−メチルピロリジノンによって形成された溶媒混合物に溶解させ、次いで２．４６ｇ（すなわち７．１ｍｍｏｌ）のラセミテナトプラゾール酸をこの溶液に添加する。溶解は迅速である。１０℃で数時間攪拌した後に、結晶性生成物が出現する。この生成物をブフナー漏斗でろ過し、乾燥させ、続いて粉末Ｘ線回折で分析する。得られた生成物は、水及びＮ−メチルピリジノンで異種溶媒和されたカリウム塩のラセミ化合物に相当する。
【００９５】
例１９
カリウム塩のナトリウム塩への転化
鏡像異性的に純粋な二水和物カリウム塩（９．６ｇ）を水（５０ｍＬ）に溶解させる。この塩は溶解度が一致しないものであるので、この塩は部分的に分離する。酢酸（５０ｍＬ，０．５ｍｏｌ／Ｌ）を添加して塩基を中和し、遊離酸を結晶化させる。次に、結晶相をろ過により回収し、そして水で十分にすすいで酢酸とカリウムを除去する。
得られた酸（Ｓ−（−）−テナトプラゾール）の質量は、６．５７ｇであり、すなわち収率は約８３％である。
上で示したようにして得られたＳ−（−）−テナトプラゾール１．０ｇを適度に攪拌しつつ室温で５０ｍＬの丸底フラスコに導入し、そして１．０ｍＬの水、次いで０．６ｍＬの水酸化ナトリウム水溶液（５Ｍ）を添加する。
反応混合物を６０℃で２．５時間にわたり攪拌しながら加熱して油性の液体を得、これを室温にまで冷却する。溶媒をロータリーエバポレーターにより減圧下いおいて４０℃で除去する。６ｍＬのアセトンを攪拌しながら添加した後に、黄白色の生成物を焼結漏斗でろ過することにより集め、そして、２．０ｍＬのアセトンですすぐ。
減圧下で２０時間にわたり４０℃で乾燥させた後に、１．１ｇのＳ−テナトプラゾールナトリウム塩一水和物を得、そのキャラクタリゼーションを熱分析及びＸ線回折により実施した。
【国際調査報告】
2010511679.tif 000026
2010511679.tif 000027
2010511679.tif 000028
2010511679.tif 000029
2010511679.tif 000030
2010511679.tif 000031