(57)【要約】  Rhoキナーゼのインヒビターとして有益な置換アミド誘導体及び尿素誘導体が記載され、これらのインヒビターは種々の障害、例えば、心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全及び緑内障の治療に有益であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物又はその互変異性体もしくは塩。
【化１】
2010514842.tif 000283
［式中、
Ｘは-C(O)NR1R2又は-NHC(O)R1であり、
Ｙは-N(R8)C(O)NR9-、-N(R8)C(O)-又は-C(O)N(R8)-であり、
ＷはＣ又はＮであり、
ｎは１又は２であり、
R1 は下記の式の基から選ばれ、
【化２】
2010514842.tif 000284
【化３】
2010514842.tif 000285
【化４】
2010514842.tif 000286
R2 はＨ、C1-6アルキル及びメトキシC2-4アルキルから選ばれ、
R3、R4、及びR5 は独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、又は
R3 及びR4は、それらが結合されているベンゼン環と一緒になって、キノリン環を形成し、
R6 及びR7 は独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR6 及びR7は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環を形成してもよく、
R8及びR9 は独立にＨ、C1-3アルキル及びベンジルから選ばれ、
R10 はＨ、C1-6アルキル、-CH2ピリジル、-CH2CO2C1-4アルキル、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2OC1-4アルキル、-CH2CH2CN、-CH2CHF2、-(CH2)1-2CF3、-CH2CH2F、-CH(CO2Me)CH2CO2C1-4アルキル、及びベンジルから選ばれ、前記ベンジル基は必要によりR3 及びR4から選ばれた１〜２個の基により置換されていてもよく、
R11 及びR12 は独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11 及びR12は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要によりその硫黄原子の位置でジオキソ置換基で置換されていてもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成し、
R13 は-(CH2)rN(R6)(R7)、 -OCH2CH2(4-モルホリニル)、-CH2CH2(1-ピロリジニル)、-CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれ、
ｍは3-6であり、
ｒは0-2であり、かつ
ｐは0-1であり、
但し、Y = -C(O)NR8- かつn = 1である場合、Ｘは-C(O)NR1R2ではなく、またＹが-N(R8)C(O)NR9-である場合、ｎは２ではないことを条件とする］
【請求項２】
ＷがＣであり、
R1が下記の式の基から選ばれ、
【化５】
2010514842.tif 000287
【化６】
2010514842.tif 000288
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、かつ
R8 及びR9 がＨである、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項３】
ＷがＣであり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
【化７】
2010514842.tif 000289
【化８】
2010514842.tif 000290
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、
R8 及びR9 がＨであり、かつ
R13 が-OCH2CH2(4-モルホリニル)、-CH2CH2(1-ピロリジニル)、-CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれる、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項４】
ＷがＣであり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
【化９】
2010514842.tif 000291
【化１０】
2010514842.tif 000292
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、
R8 及びR9 がＨであり、かつ
R13 が-OCH2CH2(4-モルホリニル), -CH2CH2(1-ピロリジニル), -CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれる、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項５】
Ｘが-C(O)NR1R2であり、
Ｙが-NHC(O)-であり、
ＷがＣであり、
ｎが１であり、
R1 が
【化１１】
2010514842.tif 000293
であり、
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、かつ
R11 及びR12 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11 及びR12は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要によりその硫黄原子の位置でジオキソ置換基を有してもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成する、請求項１記載の式(I)の化合物。
【請求項６】
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
N-(4-アミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド;
N-(4-アミノメチル-シクロヘキシル)-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド;
N-(3-アミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-ピペリジン-3-イルメチル-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-アセチル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド;
3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド;
3-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド;
3-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド; 
3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
3-[3-(3-クロロ-4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
3-[3-(3-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
N-{3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-3-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-{3-[(4-アミノ-シクロヘキシルメチル)-カルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N -[3-(3-アミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(4-アミノメチル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-アミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-エチルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニウムギ酸塩;
N-{3-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-メチル-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(3-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(5-ジメチルアミノ-ペンチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(6-ジメチルアミノ-ヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N -[3-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-アリル-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
4-クロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-メトキシ-ベンズアミド;
キノリン-6-カルボン酸 3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジルアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-2,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
4-シアノ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-フルオロ-ベンズアミド;
4-シアノ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メトキシメチル-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジクロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4,5-トリメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メチルスルファニル-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-メチルスルファニル-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-テレフタルアミド;
3-クロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-ウレイド-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-イソフタルアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド;
N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-4-ジメチルアミノメチル-ベンズアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド;
N-(4-シアノ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-アミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-アミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
(7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
N-[3-(2-カルバモイルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-メトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-シアノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-トリフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
4-ジフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
5-クロロ-6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
3,4-ジエトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-ヒドロキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
N-[3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド;
4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-シアノ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-ニトロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-フルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-エトキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-メトキシ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[5-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[5-(2-フルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(5-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(11-メチル-3-チア-5,11-ジアザ-トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-ベンジル}-ベンズアミド;
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-{3-[4-(2-アミノ-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メチルシアノ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-チア-5,11-ジアザ-トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(4-ピペリジン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(4-ピペリジン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-[3-((R)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピラゾール-1-イルメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[4-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((R)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(2-アミノ-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[(2-メトキシ-エチル)-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(ベンジル-プロピル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-(3-{5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ベンジル)-ベンズアミド;
2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-エチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
2,4,5-トリメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[1-ベンジル-3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
N-ベンジル-3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[3-(3-エチニル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
N-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-ベンズアミド; 及び
3-[3-(4-カルボキサミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-ベンズアミド
から選ばれた化合物又は上記化合物のいずれかの互変異性体もしくは塩。
【請求項７】
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-ピペリジン-3-イルメチル-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド;  
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
N-{3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-3-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-エチルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(5-ジメチルアミノ-ペンチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(6-ジメチルアミノ-ヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N -[3-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド
N-(4-シアノ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-アミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
(7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
N-[3-(2-カルバモイルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-メトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-シアノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-トリフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
4-ジフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
5-クロロ-6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
3,4-ジエトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-ヒドロキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
N-[3-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド;
4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-シアノ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-ニトロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-フルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-エトキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-メトキシ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[5-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[5-(2-フルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メチルシアノ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((R)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(2-アミノ-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[(2-メトキシ-エチル)-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(ベンジル-プロピル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-エチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
2,4,5-トリメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[1-ベンジル-3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
N-ベンジル-3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; 及び
3-[3-(3-エチニル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド
から選ばれた請求項６記載の化合物又は上記化合物のいずれかの互変異性体もしくは塩。
【請求項８】
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((R)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; 及び
N-{3-[(S)-6-(ベンジル-プロピル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド
から選ばれた請求項６記載の化合物又は上記化合物のいずれかの互変異性体もしくは塩。
【請求項９】
個体のRhoキナーゼにより媒介される疾患状態又は症状の治療方法であって、その方法が個体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【請求項１０】
個体の心血管疾患又は症状の治療方法であって、個体に有効量の請求項１記載の化合物を投与することを特徴とする、上記治療方法。
【請求項１１】
心血管疾患又は症状が高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、心筋梗塞、末梢動脈疾患、及び冠状動脈疾患、及びこれらの組み合わせからなる群から選ばれる、請求項１０記載の方法。
【請求項１２】
Rhoキナーゼにより媒介される疾患状態又は症状が腎臓疾患、勃起不全、喘息、緑内障、癌、個体の高血圧から生じる臓器不全、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患から選ばれる、請求項９記載の方法。
【請求項１３】
有効量の請求項１記載の化合物、又はその互変異性体もしくは塩、及び医薬上許される賦形剤又は担体を含むことを特徴とする医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はRhoキナーゼのインヒビターとして有益であり、こうしてRhoキナーゼの活性により媒介又は持続される種々の疾患及び障害（心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障を含む）を治療するのに有益である置換アミド誘導体及び尿素誘導体に関する。本発明はまたこれらの化合物を含む医薬組成物、種々の疾患及び障害の治療におけるこれらの化合物の使用方法、これらの化合物の調製方法並びにこれらの方法に有益な中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
Rhoキナーゼ（ROCK）はセリン-スレオニンタンパク質キナーゼファミリーの一員である。ROCKは２種のイソ型、ROCK1及びROCK2で存在する。ROCKは多くの細胞シグナリング経路で主要な役割を果たす小さいGTP結合タンパク質（Ｇタンパク質）である、RhoAのエフェクター分子として同定されていた。ROCK及びRhoAは組織にわたって遍く発現される。RhoA/ROCKシグナリング経路は幾つかの細胞機能、例えば、アクチン組織化、細胞付着、細胞移動、及び細胞質分裂に関係する。それはまた平滑筋収縮を調節するのに直接関係している。その受容体の活性化後に、RhoAが活性化され、順に、それがROCKを活性化する。活性化されたROCKがミオシンＬ鎖ホスファターゼのミオシン結合サブユニットをリン酸化し、これがホスファターゼの活性を抑制し、収縮をもたらす。血管系中の平滑筋の収縮が血圧を上昇し、高血圧をもたらす。
そのRhoA/ROCKシグナリング経路が数種の血管作用性因子、例えば、アンギオテンシンII、ウロテンシンII、エンドセリン-1、セロトニン、ノルエピネフリン及び血小板由来成長因子(PDGF)により開始されるシグナル伝達に重要な役割を果たすというかなりの証拠が文献にある。これらの因子の多くが心血管疾患の病因にかかわる。
幾つかが既知のROCKインヒビターファスジル又はY-27632を使用する、文献中の付加的な研究がROCKと心血管疾患との関連を更に説明している。例えば、ROCK発現及び活性が自然高血圧のラットで上昇されると示されており、これらの動物における高血圧の発生への関連を示唆していた。ROCKインヒビターY-27632は自然高血圧のラット、腎性高血圧のラット及びデオキシコルチゾン酢酸塩高血圧のラットモデルを含む、高血圧の３種のラットモデルで血圧を有意に低下することが示されたものの、対照ラットでは血圧にほんのわずかな効果を有していた。これはROCKと高血圧との関連を強化する。
その他の研究がROCKとアテローム硬化症との関連を示唆する。例えば、ROCKの優性のネガチブの形態の遺伝子導入がブタの大腿動脈のバルーン損傷後に内膜増生(neointimal formation)を抑制した。同様のモデルで、ROCKインヒビターY-27632はまたラットで内膜増生を抑制した。IL-1ベータ誘発冠状動脈狭窄のブタモデルで、ROCKインヒビターファスジルによる長期治療が冠状動脈狭窄を漸次減少するだけでなく、冠状動脈狭窄性改造作用の回帰を促進することが示された。
【０００３】
付加的な研究はROCKインヒビターがその他の心血管疾患を治療するのに有益であろうと示唆している。例えば、ラット卒中モデルでは、ファスジルが梗塞サイズ及び神経欠損の両方を減少すると示された。ROCKインヒビターY-27632はダール塩感受性ラットで鬱血性心不全のモデルで心室の肥大及び機能を改善すると示された。
その他の動物研究又は臨床研究は冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、腎臓疾患及び勃起不全を含む付加的な疾患にROCKを密接に結び付けていた。
別の研究では、RhoA/ROCKシグナリング経路の抑制が単球の生産的移動を乱す多くの競合的膜状仮足の形成を可能にすることが実証されていた。また、Rhoキナーゼの小分子インヒビターがMCP-1媒介走化性をin vitroで抑制し得ることが報告されていた。RhoA/ROCK シグナリング経路の際の免疫細胞移動の依存性のために、Rhoキナーゼの抑制がまた慢性関節リウマチ、乾癬、及び炎症性腸疾患の如き疾患について利益を与えるべきと予想するであろう。
【０００４】
上記研究は高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧及びアンギーナを含む心血管疾患だけでなく、腎臓疾患及び勃起不全とROCKとの関連についての証拠を与える。平滑筋についてのROCKの実証された効果を考えると、ROCKインヒビターはまた喘息及び緑内障を含む、平滑筋反応性亢進を伴なうその他の疾患に有益であるかもしれない。更に、Rhoキナーゼは気道炎症及び応答性亢進、癌だけでなく、神経障害、例えば、脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中及び神経痛を含む、種々のその他の疾患の治療のための薬物標的として示されていた。
心血管疾患を治療するための新規薬物についての満たされない医療上の要望が存する。2003年に公表された研究は米国の成人人口のほぼ29％が1999-2000年に高血圧を有すると推定した (I. Hajjarら, JAMA, 2003, 290, 199-206)。更に、この期間中に研究された高血圧の個体の69％がそれらの血圧を測定した時点でそれらの高血圧を制御されていなかった。研究されたこれらの患者の75％がそれらの血圧を目標レベルに制御されていなかった場合、この数値は糖尿病及び高血圧を有する患者で劣っていた。別の最近の研究は同様の結果を示し、研究された高血圧の患者の1/3未満が目標レベルに制御された血圧を有していた(V. Andros, Am. J. Manag. Care, 2005, 11, S215-S219)。それ故、利尿薬、ベータブロッカー、アンギオテンシン変換酵素インヒビター、アンギオテンシンブロッカー及びカルシウムチャンネルブロッカーを含む、高血圧を治療するのに利用できる薬物の数にもかかわらず、高血圧が多くの患者について不十分に制御され、又は現行の薬物に対して耐性に留まる。適切に治療されない場合、高血圧は冠状動脈疾患、卒中、心筋梗塞、心不全、腎不全及び末梢動脈疾患を含むその他の心血管疾患並びに臓器不全をもたらし得る。
研究下のROCKインヒビターの多くの報告があるが、ファスジルがこの時点で唯一市場に出されたROCKインヒビターである。i.v.製剤が脳血管痙攣の治療について日本で認可されていた。心血管疾患、癌、神経疾患、腎臓疾患、気管支喘息、勃起不全、及び緑内障の治療のための、ROCKインヒビターを含む、新規治療薬についての要望が存する。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００５】
一般局面において、本発明は下記の式Ｉの化合物だけでなく、これらの互変異性体、医薬上許される塩及び溶媒和物に関する。
【０００６】
【化１】
2010514842.tif 000002
【０００７】
式中、Ｘ、Ｙ、ｎ、及びR3 - R5 は本明細書に定義されたとおりである。式Ｉの化合物は、特にRhoキナーゼの活性を抑制するのに、有益な薬理学的性質を有することがわかった。
別の局面において、本発明は患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする患者のRhoキナーゼ活性の抑制方法に関する。
別の局面において、本発明はRhoキナーゼの活性化と関連する疾患又は障害の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は心血管疾患又は関連疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。治療し得るこのような疾患の例として、例えば、高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心不全、腎不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全及び腎臓疾患が挙げられる。
別の局面において、本発明は喘息及び緑内障を含む平滑筋反応亢進を伴う疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
別の局面において、本発明は脊髄損傷、アルツハイマー病、多発性硬化症、卒中、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患を含むRhoキナーゼにより少なくとも部分的に媒介される疾患の治療方法に関するものであり、その方法はこのような治療を要する患者に本発明の上記化合物を投与することを特徴とする。
更に付加的な局面において、本発明は上記化合物を含む医薬組成物、上記化合物の調製方法及びこれらの方法に使用される中間体に関する。
【発明を実施するための形態】
【０００８】
一実施態様において、式Ｉの化合物がある。
【０００９】
【化２】
2010514842.tif 000003
【００１０】
式中、
Ｘは-C(O)NR1R2又は-NHC(O)R1であり、
Ｙは-N(R8)C(O)NR9-、-N(R8)C(O)-又は-C(O)N(R8)-であり、
ＷはＣ又はＮであり、
ｎは１又は２であり、
R1 は下記の基から選ばれ、
【００１１】
【化３】
2010514842.tif 000004
【００１２】
【化４】
2010514842.tif 000005
【００１３】
【化５】
2010514842.tif 000006
【００１４】
及び
【化６】
2010514842.tif 000007
【００１５】
R2 はＨ、C1-6アルキル及びメトキシC2-4アルキルから選ばれ、
R3、R4、及びR5 は独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、又は
R3 及びR4は、それらが結合されているベンゼン環と一緒になって、キノリン環を形成し、
R6 及びR7 は独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、
R8及びR9 は独立にＨ、C1-3アルキル及びベンジルから選ばれ、
R10 はＨ、C1-6アルキル、-CH2ピリジル、-CH2CO2C1-4アルキル、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2OC1-4アルキル、-CH2CH2CN、-CH2CHF2、-(CH2)1-2CF3、-CH2CH2F、-CH(CO2Me)CH2CO2C1-4アルキル、及びベンジルから選ばれ、前記ベンジル基は必要によりR3 及びR4から選ばれた１〜２個の基により置換されていてもよく、
R11 及びR12 は独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11 及びR12は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要によりその硫黄原子の位置でジオキソ置換基で置換されていてもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成し、
R13 は-(CH2)rN(R6)(R7)、 -OCH2CH2(4-モルホリニル)、-CH2CH2(1-ピロリジニル)、-CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれ、
ｍは3-6であり、
ｒは0-2であり、かつ
ｐは0-1であり、 
但し、Y = -C(O)NR8- かつn = 1である場合、Ｘは-C(O)NR1R2ではなく、またＹが-N(R8)C(O)NR9-である場合、ｎは２ではないことを条件とする。
【００１６】
別の実施態様において、
Ｘが-C(O)NR1R2又は-NHC(O)R1であり、
Ｙが-N(R8)C(O)NR9-、-N(R8)C(O)-又は-C(O)N(R8)-であり、
ＷがＣであり、
ｎが１又は２であり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
【００１７】
【化７】
2010514842.tif 000008
【００１８】
【化８】
2010514842.tif 000009
【００１９】
R2 がＨであり、 
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、
R6 及びR7 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR6 及びR7は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環を形成してもよく、 
R8 及びR9 がＨであり、
R10 がＨ、C1-6アルキル、-CH2ピリジル、-CH2CO2C1-4アルキル、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2OC1-4アルキル、-CH2CH2CN、-CH2CHF2、-(CH2)1-2CF3、-CH2CH2F、-CH(CO2Me)CH2CO2C1-4アルキル、及びベンジルから選ばれ、前記ベンジル基が必要によりR3 及びR4から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよく、
R11 及びR12 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11及びR12はそれらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要により硫黄原子の位置でジオキソ置換基を有してもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成し、
R13 が-(CH2)rN(R6)(R7)、-CH2CH2(1-ピロリジニル)、-CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれ、
ｍが3-6であり、かつ
ｒが0-2であり、
但し、Y = -C(O)NR8- かつn = 1の場合、Ｘが-C(O)NR1R2ではなく、またＹが-N(R8)C(O)NR9-である場合、ｎが２ではないことを条件とする、式(I)の化合物がある。
【００２０】
更なる実施態様において、
Ｘが-C(O)NR1R2又は-NHC(O)R1であり、
Ｙが-N(R8)C(O)NR9-、-N(R8)C(O)-又は-C(O)N(R8)-であり、
ＷがＣであり、
ｎが１又は２であり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
【００２１】
【化９】
2010514842.tif 000010
【００２２】
【化１０】
2010514842.tif 000011
【００２３】
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、
R6 及びR7 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、 
R8 及びR9 がＨであり、
R10 がＨ、C1-6アルキル、-CH2ピリジル、-CH2CO2C1-4アルキル、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2OC1-4アルキル、-CH2CH2CN、-CH2CHF2、-(CH2)1-2CF3、-CH2CH2F、-CH(CO2Me)CH2CO2C1-4アルキル、及びベンジルから選ばれ、前記ベンジル基が必要によりR3 及びR4から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよく、
R11及びR12 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11及びR12は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要により硫黄原子の位置でジオキソ置換基で置換されていてもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成し、
R13 が-OCH2CH2(4-モルホリニル)、-CH2CH2(1-ピロリジニル)、-CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれ、
ｍが3-6であり、かつ
ｒが0-2であり、
但し、Y = -C(O)NR8- かつn = 1の場合、Ｘが-C(O)NR1R2ではなく、またＹが-N(R8)C(O)NR9-である場合、ｎが２ではないことを条件とする、式(I)の化合物がある。
【００２４】
付加的な実施態様において、
Ｘが-C(O)NR1R2又は-NHC(O)R1であり、
Ｙが-N(R8)C(O)NR9-、-N(R8)C(O)-又は-C(O)N(R8)-であり、
ＷがＣであり、
ｎが１又は２であり、
R1 が下記の式の基から選ばれ、
【００２５】
【化１１】
2010514842.tif 000012
【００２６】
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、 
R6 及びR7 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、 
R8 及びR9 がＨであり、
R10 がＨ、C1-6アルキル、-CH2ピリジル、-CH2CO2C1-4アルキル、-CH2C(O)NH2、-CH2CH2OC1-4アルキル、-CH2CH2CN、-CH2CHF2、-(CH2)1-2CF3、-CH2CH2F、-CH(CO2Me)CH2CO2C1-4アルキル、及びベンジルから選ばれ、前記ベンジル基が必要によりR3 及びR4から選ばれた１〜２個の基で置換されていてもよく、
R11 及びR12 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11 及びR12は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要により硫黄原子の位置でジオキソ置換基で置換されていてもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成し、
R13 が-OCH2CH2(4-モルホリニル)、-CH2CH2(1-ピロリジニル)、-CH2(1-ピラゾリル) 及び-CH2-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)から選ばれ、
ｍが3-6であり、かつ
ｒが0-2であり、
但し、Y = -C(O)NR8- かつn = 1の場合、Ｘが-C(O)NR1R2ではなく、またＹが-N(R8)C(O)NR9-である場合、ｎが２ではないことを条件とする、式(I)の化合物がある。
【００２７】
別の実施態様において、
Ｘが-C(O)NR1R2であり、
Ｙが-NHC(O)-であり、
ＷがＣであり、
ｎが１であり、
R1 が下記の式の基であり、
【００２８】
【化１２】
2010514842.tif 000013
【００２９】
R2 がＨであり、
R3、R4、及びR5 が独立に
Ｈ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシC1-6アルキル、Cl、Ｆ、Br、-CN、-CH2CN、-CF3、-OCHF2、-OCF3、-C(O)NH2、-C(O)C1-3アルキル、-NHC(O)NH2、及び-SC1-3アルキルから選ばれ、かつ
R11 及びR12 が独立にＨ及びC1-6アルキルから選ばれ、又はR11 及びR12は、それらが結合されている窒素と一緒になって、モルホリン環、4-メチル-1-ピペラジニル環、チオモルホリン環（必要によりその硫黄原子の位置でジオキソ置換基で置換されていてもよい）、又は1,3-ジヒドロイソインドール環を形成する、式(I)の化合物がある。
本発明の更に別の実施態様において、下記のグループから選ばれた式(I)の化合物、又はこれらの互変異性体もしくは塩（好ましくはこれらの医薬上許される塩を含む）がある。
【００３０】
【化１３−１】
2010514842.tif 000014
【００３１】
【化１３−２】
2010514842.tif 000015
【００３２】
【化１３−３】
2010514842.tif 000016
【００３３】
【化１３−４】
2010514842.tif 000017
【００３４】
【化１３−５】
2010514842.tif 000018
【００３５】
【化１３−６】
2010514842.tif 000019
【００３６】
【化１３−７】
2010514842.tif 000020
【００３７】
【化１３−８】
2010514842.tif 000021
【００３８】
【化１３−９】
2010514842.tif 000022
【００３９】
【化１３−１０】
2010514842.tif 000023
【００４０】
【化１３−１１】
2010514842.tif 000024
【００４１】
【化１３−１２】
2010514842.tif 000025
【００４２】
【化１３−１３】
2010514842.tif 000026
【００４３】
【化１３−１４】
2010514842.tif 000027
【００４４】
【化１３−１５】
2010514842.tif 000028
【００４５】
【化１３−１６】
2010514842.tif 000029
【００４６】
【化１３−１７】
2010514842.tif 000030
【００４７】
【化１３−１８】
2010514842.tif 000031
【００４８】
【化１３−１９】
2010514842.tif 000032
【００４９】
【化１３−２０】
2010514842.tif 000033
【００５０】
【化１３−２１】
2010514842.tif 000034
【００５１】
【化１３−２２】
2010514842.tif 000035
【００５２】
【化１３−２３】
2010514842.tif 000036
【００５３】
【化１３−２４】
2010514842.tif 000037
【００５４】
【化１３−２５】
2010514842.tif 000038
【００５５】
【化１３−２６】
2010514842.tif 000039
【００５６】
【化１３−２７】
2010514842.tif 000040
【００５７】
【化１３−２８】
2010514842.tif 000041
【００５８】
【化１３−２９】
2010514842.tif 000042
【００５９】
【化１３−３０】
2010514842.tif 000043
【００６０】
本発明の付加的な実施態様において、下記のグループから選ばれる式(I)の化合物、又はこれらの互変異性体もしくはこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩がある。
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド;
3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-ピペリジン-3-イルメチル-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンズアミド;
3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド;  
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド;
【００６１】
N-{3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-3-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-エチルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(5-ジメチルアミノ-ペンチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(6-ジメチルアミノ-ヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N -[3-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
【００６２】
2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド
N-(4-シアノ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド;
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-アミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1-メチル-ピペリジン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(4-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
【００６３】
N-{3-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
(7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸メチルエステル;
N-[3-(2-カルバモイルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-メトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-シアノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-トリフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
【００６４】
4-ジフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
5-クロロ-6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
3,4-ジエトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-ヒドロキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
6-ヒドロキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
N-[3-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド;
【００６５】
6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド;
1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド;
4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-シアノ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-ニトロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-{3-[2-(2-フルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
【００６６】
3-エトキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-フルオロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-メトキシ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[5-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[5-(2-フルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
【００６７】
N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メチルシアノ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
【００６８】
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((R)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
【００６９】
N-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-(2-アミノ-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[(2-メトキシ-エチル)-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(ベンジル-プロピル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-エチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
2,4,5-トリメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-[1-ベンジル-3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
【００７０】
N-ベンジル-3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; 
3-[3-(3-エチニル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド;
N-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-ベンズアミド; 及び
3-[3-(4-カルボキサミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-ベンズアミド
【００７１】
本発明の別の実施態様において、下記のグループから選ばれる式(I)の化合物、又はこれらの互変異性体もしくはこれらの塩、好ましくはこれらの医薬上許される塩がある。
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-[3-((R)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
【００７２】
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド;
N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
N-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド;
3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド;
4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; 及び
N-{3-[(S)-6-(ベンジル-プロピル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド。
【００７３】
IUPAC命名法を使用しようとあらゆる試みをしたが、このような命名法がその構造と相反する場合、その化合物はその構造により特定されることが理解されるべきである。
本発明はラセミ体及びラセミ混合物、単一鏡像体、ジアステレオマー混合物並びに個々のジアステレオマーとして生じ得る１個以上の不斉炭素原子を含む上記されたあらゆる化合物の使用を含む。これらの化合物の全てのこのような異性体形態が本発明に明らかに含まれる。夫々の立体異性炭素がＲ配置もしくはＳ配置、又はこれらの配置の組み合わせであってもよい。
式(I)の化合物の幾つかが１種より多い互変異性体形態で存在し得る。本発明は全てのこのような互変異性体の使用方法を含む。
この明細書に使用される全ての用語は、特にことわらない限り、当業界で知られているようなそれらの通常の意味で理解されるべきである。“C1-6アルキル”は1-6個の炭素を含む飽和脂肪族炭化水素の１価の基、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、1-メチルエチル (イソプロピル)、n-ブチル又はt-ブチルであり、“C1-4アルコキシ” は末端酸素を有するC1-4 アルキル、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシである。本発明の目的のために、“C2-6アルケニル”は2-6個の炭素及び二重結合を含む不飽和炭化水素の１価の基、例えば、-CH=CH2及び-CH=CH-CH3を表す。本発明の目的のために、“C2-6アルキニル”は2-6個の炭素及び三重結合を含む不飽和炭化水素の１価の基、例えば、-CH≡CH及び-CH≡C-CH3を表す。全てのアルキル基、アルケニル基及びアルキニル基は構造上可能な場合、また特に明記されない限り、分岐もしくは非分岐、環化又は非環化であると理解されるべきである。
炭素環は３個から12個までの炭素原子を含む炭化水素環を含む。これらの炭素環は単環式又は多環式の、芳香族又は非芳香族環系であってもよい。非芳香族環系はモノ飽和又はポリ飽和であってもよい。好ましい炭素環として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプタニル、シクロヘプテニル、フェニル、インダニル、インデニル、ベンゾシクロブタニル、ジヒドロナフチル、テトラヒドロナフチル、ナフチル、デカヒドロナフチル、ベンゾシクロヘプタニル及びベンゾシクロヘプテニルが挙げられるが、これらに限定されない。シクロアルキルについての或る種の用語、例えば、シクロブタニル及びシクロブチルは互換可能に使用されるべきである。
【００７４】
“複素環”という用語は安定な非芳香族4-8員（好ましくは、５員もしくは６員）単環式複素環基又は非芳香族8-11員二環式複素環基（これは飽和又は不飽和であってもよい）を表す。夫々の複素環は炭素原子と窒素、酸素及び硫黄から選ばれた１個以上、好ましくは１個から４個までのヘテロ原子からなる。複素環は環のあらゆる原子により結合されてもよく、これが安定な構造の発生をもたらす。特にことわらない限り、複素環として、例えば、ピロリジニル、ピロリニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルスルホキシド、チオモルホリニルスルホン、ジオキサラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、1,3-ジオキソラノン、1,3-ジオキサノン、1,4-ジオキサニル、ピペリジノニル、テトラヒドロピリミドニル、ペンタメチレンスルフィド、ペンタメチレンスルホキシド、ペンタメチレンスルホン、テトラメチレンスルフィド、テトラメチレンスルホキシド及びテトラメチレンスルホンが挙げられるが、これらに限定されない。
“ヘテロアリール”という用語は1-4個のヘテロ原子、例えば、Ｎ、Ｏ及びＳを含む芳香族5-8員単環式環又は8-11員二環式環を意味すると理解されるべきである。特にことわらない限り、このようなヘテロアリールとして、チエニル、フラニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、ピロリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラニル、キノキサリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、キナゾリニル、ナフチリジニル、インダゾリル、トリアゾリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリミジニル、プリニル、ピロロ[2,3-b]ピリジニル、ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル、ツベルシジニル、オキサゾ[4,5-b]ピリジニル及びイミダゾ[4,5-b]ピリジニルが挙げられる。
【００７５】
本明細書に使用される“ヘテロ原子”という用語は炭素以外の原子、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ及びＰを意味すると理解されるべきである。
全てのアルキル基又は炭素鎖中で、１個以上の炭素原子が必要によりヘテロ原子：Ｏ、Ｓ又はＮにより置換されていてもよい。Ｎが置換されていない場合、それはNHであることが理解されるべきであり、またヘテロ原子が分岐又は非分岐炭素鎖内で末端炭素原子又は内部炭素原子を置換してもよいことが理解されるべきである。このような基は本明細書に記載されたようにオキソの如き基により置換されて定義、例えば、アルコキシカルボニル、アシル、アミド及びチオキソ（これらに限定されない）をもたらし得る。
本明細書に使用される“アリール”という用語は芳香族炭素環、例えば、フェニルもしくはナフチル又は先に定義されたヘテロアリールを意味すると理解されるべきである。夫々のアリール又はヘテロアリールは、特に明記されない限り、その部分又は完全水素化誘導体を含む。例えば、キノリニルはデカヒドロキノリニル及びテトラヒドロキノリニルを含んでもよく、ナフチルは水素化誘導体、例えば、テトラヒドロナフチルを含んでもよい。本明細書に記載されたアリール化合物及びヘテロアリール化合物のその他の部分又は完全水素化誘導体は当業者に明らかであろう。
本明細書に使用される“窒素”及び“硫黄”は窒素及び硫黄のあらゆる酸化された形態並びにあらゆる塩基性窒素の四級化形態を含む。例えば、-S-C1-6 アルキル基について、特に明記されない限り、これは-S(O)-C1-6 アルキル及び-S(O)2-C1-6 アルキルを含むと理解されるべきであり、同様に、-S-RaはRaがフェニルである場合にはフェニル-S(O)m- （式中、ｍは０、１又は２である）と表されてもよい。
本明細書に使用される“ハロゲン”という用語は臭素、塩素、フッ素又はヨウ素、好ましくはフッ素又は塩素を意味すると理解されるべきである。定義“部分又は完全ハロゲン化”、“部分又は完全フッ素化”、“１個以上のハロゲン原子により置換された”は、例えば、１個以上の炭素原子についてのモノハロ誘導体、ジハロ誘導体又はトリハロ誘導体を含む。アルキルについて、非限定例は-CH2CHF2、-CF3 等であろう。
【００７６】
本発明の化合物は当業者により認められるように“化学的に安定”であると意図される化合物のみである。例えば、“ダングリング原子価”、又は“カルバニオン”を有するような化合物は本明細書に開示された本発明の方法により意図される化合物ではない。
本発明は式(I)の化合物の医薬上許される誘導体を含む。“医薬上許される誘導体”は患者への投与後に、本発明に有益な化合物、又はその薬理学上活性な代謝産物もしくは薬理学上活性な残渣を（直接又は間接に）与え得る、あらゆる医薬上許される塩もしくはエステル、又はあらゆるその他の化合物を表す。薬理学上活性な代謝産物は酵素により、又は化学的に代謝し得る本発明のあらゆる化合物を意味すると理解されるべきである。これは、例えば、式(I)のヒドロキシル化誘導体化合物又は酸化誘導体化合物を含む。
医薬上許される塩は医薬上許される無機及び有機の酸及び塩基から誘導されたものを含む。好適な酸の例として、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン-p-スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン-2-スルホン酸及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸の如きその他の酸は、それら自体では医薬上許されないが、化合物及びそれらの医薬上許される酸付加塩を得る際に中間体として有益な塩の調製に使用し得る。適当な塩基から誘導された塩として、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）塩、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）塩、アンモニウム塩及びN-(C1-C4アルキル)4+塩が挙げられる。
加えて、本発明の範囲内に、式(I)の化合物のプロドラッグの使用がある。プロドラッグは、簡単な化学的変換後に、変性されて本発明の化合物を生じる化合物を含む。簡単な化学的変換として、加水分解、酸化及び還元が挙げられる。詳しくは、プロドラッグが患者に投与される場合、プロドラッグが先に開示された化合物に変換されてもよく、それにより所望の薬理学的効果を与える。
【００７７】
一般合成方法
本発明の化合物は以下に提示される一般方法及び実施例、並びに当業者に知られている方法により調製し得る。最適の反応条件及び反応時間は使用される特別な反応体に応じて変化し得る。特に明記されない限り、溶媒、温度、圧力、及びその他の反応条件は当業者により容易に選択し得る。特別な操作が合成実施例の節に提示される。アミド結合形成は当業界で公知の通常のカップリング条件（例えば、M. Bodanszky, ペプチド合成の通例(Springer-Verlag: 1984)（これが参考として本明細書にそのまま含まれる）により、例えば、炭素環式酸及びアミンを1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド (EDC) 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾールの存在下で反応させることにより行なわれてもよい。以下の合成に使用される中間体は市販されており、又は当業者に知られている方法により容易に調製される。反応進行は通常の方法、例えば、薄層クロマトグラフィー(TLC)又は高圧液体クロマトグラフィー-質量スペクトル(HPLC-MS)により監視し得る。中間体及び生成物はカラムクロマトグラフィー、HPLC、分取TLC 又は再結晶を含む、当業界で知られている方法により精製されてもよい。
以下に記載され、また合成実施例の節に記載される方法が式Ｉの化合物を調製するのに使用し得る。
【００７８】
【化１４】
2010514842.tif 000044
【００７９】
以下のスキーム中、R'は式Ｉ中のR3-R5 を表す。R1 - R5 は式Ｉの詳細な記載に定義された意味を有するべきである。
X = -C(O)NR1R2、Y = -NHC(O)NH- かつn = 1 を有する式Ｉの化合物はスキーム１に示されるように調製し得る。
スキーム１
【００８０】
【化１５】
2010514842.tif 000045
【００８１】
スキーム１に示されたように、アミノエステルａを好適な溶媒中でイソシアネートで処理する。次いで生成物ｂをカルボン酸ｃに加水分解し、これをアミンとともに通常のカップリング条件に暴露して式Ｉの化合物を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法によるR1 又はR2 の変性が式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。アルキルであるR8 及び／又はR9 を有する化合物は当業界で知られている方法により、例えば、I (Y = -NHC(O)NH-) を好適な塩基の存在下でヨードアルカンもしくはブロモアルカンで処理することにより、又はスキーム１における合成をN-アルキル中間体ａで開始することにより調製し得る。
また、X = -C(O)NR1R2, Y = -NHC(O)NH- かつn = 1 を有する式Ｉの化合物はスキーム２に示されるように合成し得る。
スキーム２
【００８２】
【化１６】
2010514842.tif 000046
【００８３】
スキーム２に示されたように、好適な保護基、例えば、示されたBoc-基で保護された、アミノ酸ｄを、好適な溶媒中で通常のペプチドカップリング条件を使用してアミンにカップリングする。次いでその中間体を、例えば、Boc-保護基について酸による処理により脱保護し、次いで得られるアミン、ｆをイソシアネートで処理して式Ｉの所望の化合物を生成する。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による化合物Ｉの変性が式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -NHC(O)R1, Y = -NHC(O)NH- かつn = 1 を有する式Ｉの化合物はスキーム３に示されるように合成し得る。
スキーム３
【００８４】
【化１７】
2010514842.tif 000047
【００８５】
スキーム３に示されたように、好適に保護されたアミノメチルアニリンｇを好適な溶媒中でイソシアネートで処理してｈを得る。次いでこの中間体を、例えば、示されたBoc-保護基に適した酸で脱保護して、ｉを得、これを酸との通常のカップリングにかけてX = -NHC(O)R1、Y = -NHC(O)NH- かつn = 1を有する式Ｉの化合物を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法によるこの生成物の変性が式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -C(O)NR1R2、Y = -NHC(O)- かつn = 1 を有する式Ｉの化合物の合成方法がスキーム４に示される。
スキーム４
【００８６】
【化１８】
2010514842.tif 000048
【００８７】
スキーム４に示されたように、通常のペプチドカップリング条件を使用してアミノエステルａを好適な溶媒中で安息香酸類似体にカップリングする。次いで中間体ｊのエステルを加水分解してカルボン酸ｋを得、これを同様のカップリング条件下でアミンとの第二のカップリングにかけてX = -C(O)NR1R2、Y = -NHC(O)- かつn = 1を有する式Ｉの化合物を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法によるこの生成物の変性が式IIIの付加的な所望の化合物を提供し得る。例えば、好適な塩基の存在下のヨードアルカン又はブロモアルカンによる処理がR8 = アルキルを有する相当する化合物Ｉを提供する。
X = -C(O)NR1R2、Y = -NHC(O)- かつn = 1 を有する式Ｉの化合物を調製するのに使用し得る別のアプローチがスキーム５に示される。
スキーム５
【００８８】
【化１９】
2010514842.tif 000049
【００８９】
スキーム５において、試薬ｆをスキーム２に記載されたように調製し、続いて好適な酸にカップリングする。再度、初期の生成物Ｉの変性がX = -C(O)NR1R2、Y = -NHC(O)- かつn = 1を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -NHC(O)R1 -、Y = -NHC(O)- かつn = 1 を有する式Ｉの化合物がスキーム６に示されるように得られる。
スキーム６
【００９０】
【化２０】
2010514842.tif 000050
【００９１】
スキーム６に示されたように、通常の条件を使用してｇをカルボン酸にカップリングしてｌを生成する。例えば、Boc保護基を除去するのに適した酸を使用することによる、中間体ｌの脱保護が、ｍを与え、これを第二のカップリング反応にかけて式Ｉの化合物を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による初期生成物Ｉの変性がX = -NHC(O)R1 -、Y = -NHC(O)- かつn = 1を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -NHC(O)R1 -、Y = -C(O)NH- かつn = 1を有する式Ｉの化合物がスキーム７に示されるように得られる。
スキーム７
【００９２】
【化２１】
2010514842.tif 000051
【００９３】
スキーム７に示されたように、3-ニトロフェニル酢酸ｎを必要により置換されていてもよいアニリンと通常にカップリングしてｏを得、続いて当業界で知られている方法を使用して、例えば、パラジウム触媒の存在下でギ酸アンモニウムの如き水素源による処理によりこれをｐに還元する。好適な酸との第二のカップリングが式Ｉの類似体を与える。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による初期生成物の変性がX = -NHC(O)R1 -、Y = -C(O)NH- かつn = 1を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -C(O)NR1R2-、Y = -NHC(O)- かつn = 2 を有する式Ｉの化合物がスキーム８に示されるように調製し得る。
スキーム８
【００９４】
【化２２】
2010514842.tif 000052
【００９５】
スキーム８に示されたように、アミンｑを置換安息香酸と通常にカップリングして中間体ｒを得、続いてこれを好適な塩基で加水分解する。中間体ｓを適当なアミンとカップリングして式Ｉの類似体を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による初期生成物Ｉの変性がX = -C(O)NR1R2-、Y = -NHC(O)- かつn = 2を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -NHC(O)R1 -、Y = -NHC(O)- かつn = 2を有する式Ｉの化合物がスキーム９に示されるように調製し得る。
スキーム９
【００９６】
【化２３】
2010514842.tif 000053
【００９７】
スキーム９に示されたように、アミンｔを置換安息香酸と通常にカップリングして中間体ｕを得、続いてこれをｖに水素化する。中間体ｖを適当な酸とカップリングして式Ｉの類似体を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による初期生成物の変性がX = -NHC(O)R1 -、Y = -NHC(O)- かつn = 2を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -C(O)NR1R2-、Y = -C(O)NH- かつn = 2 を有する式Ｉの化合物がスキーム10に示されるように調製し得る。
スキーム10
【００９８】
【化２４】
2010514842.tif 000054
【００９９】
スキーム10に示されたように、カルボン酸ｗをアニリンと通常にカップリングして中間体ｘを得、これを水素化し、次いで好適な塩基で加水分解してｙを得る。中間体ｙを適当なアミンとカップリングして式Ｉの類似体を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による生成物の変性がX = -C(O)NR1R2-、Y = -C(O)NH- かつn = 2を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
X = -NHC(O)R1-、Y = -C(O)NH- かつn = 2 を有する式Ｉの化合物がスキーム11に示されるように得られる。
スキーム11
【０１００】
【化２５】
2010514842.tif 000055
【０１０１】
スキーム11に示されたように、アミン保護されたアミノフェニルプロピオン酸、例えば、ｑをアニリンと通常にカップリングして中間体ｒを得、続いてこれを、例えば、示されたBoc保護基に適した酸で脱保護する。中間体ｓをカップリングして式Ｉの類似体を得る。当業界で知られている方法及び合成実施例の節に示される方法による生成物の変性がX = -NHC(O)R1-、Y = -C(O)NH- かつn = 2を有する式Ｉの付加的な所望の化合物を提供し得る。
【実施例】
【０１０２】
合成実施例
本発明の目的のために、“ppt”という用語は沈殿の略号であり、“min”は分の略号であり、また“h”は時間の略号である。
実施例１：3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド) (1)の合成
【０１０３】
【化２６】
2010514842.tif 000056
【０１０４】
3-メトキシカルボニル-ベンジル-アンモニウムクロリド (605 mg, 3.0 ミリモル) を反応バイアル中のDMF6mLに溶解した。Si-ジメチルアミン(シリカに結合されたジメチルアミン; 3.3g, 5 ミリモル) を添加し、その混合物を１時間撹拌した。続いて、p-シアノフェニルイソシアネート (403.5 mg, 2.8 ミリモル) を添加し、その混合物を一夜撹拌した。SCX (強力な陽イオン交換体；シリカに結合されたベンゼンスルホン酸； (568 mg, 0.5 ミリモル) を添加し、その混合物を30分間撹拌した。固体を濾過し、濾液を蒸発させて所望の尿素、3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-安息香酸メチルエステル843mg（収率91％）を得、これを直接使用した。その中間体尿素をTHF7mLに溶解した。水3mL中の水酸化リチウム(410 mg, 10 ミリモル) の溶液を添加した。得られる混合物を50℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却した。有機相を蒸発させ、残っている水溶液を中和した。3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-安息香酸 (118 mg, 0.4 ミリモル) を濾過により白色の固体として単離し(710 mg; 収率93%) 、直接使用した。その中間体酸(118 mg, 0.4 ミリモル)、EDC (115 mg, 0.6 ミリモル)、及びHOBt (67.6 mg, 0.5 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、DMF (1 mL) 次いでN-メチルモルホリン (0.066 mL, 0.6 ミリモル) を添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで7-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (104.3 mg, 0.42 ミリモル) を添加した。振とうを一夜続けた。その反応混合物をジクロロメタンで6mLに希釈し、1N HCl (3 x 2 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 3 x 2 mL)、及び食塩水(1 x 2 mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて中間体7-{3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル220mgを得、これをジクロロメタン（2mL）中のTFA (0.6 mL) の溶液で直接処理した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させた。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して残渣を分取HPLCにより精製した。標題化合物を溶媒の蒸発後に固体(137 mg, 77% - 2工程) として集めた。MS分析電子噴霧, 426 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１０５】
【化２７】
2010514842.tif 000057
[2] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 426 (M+H)
【０１０６】
【化２８】
2010514842.tif 000058
[3] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-4-イル-エチル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 406 (M+H)
【０１０７】
【化２９】
2010514842.tif 000059
[4] N-(4-アミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 400 (M+H)
【０１０８】
【化３０】
2010514842.tif 000060
[5] N-(4-アミノメチル-シクロヘキシル)-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 406 (M+H)
【０１０９】
【化３１】
2010514842.tif 000061
[6] N-(3-アミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 400 (M+H)
【０１１０】
【化３２】
2010514842.tif 000062
[7] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 406 (M+H)
【０１１１】
【化３３】
2010514842.tif 000063
[8] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 406 (M+H)
【０１１２】
【化３４】
2010514842.tif 000064
[9] 3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 481 (M+H)
【０１１３】
【化３５】
2010514842.tif 000065
[10] 3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(2-ピペリジン-3-イル-エチル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 441 (M+H)
【０１１４】
【化３６】
2010514842.tif 000066
[11] 3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-ピペリジン-3-イルメチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 427 (M+H)
実施例２：3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノ-ブチル)-ベンズアミド (12)の合成
【０１１５】
【化３７】
2010514842.tif 000067
【０１１６】
実施例１に記載されたように調製された、3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-安息香酸 (30 mg, 0.1 ミリモル)、EDC (28.8 mg, 0.15 ミリモル)、及びHOBt (17.6 mg, 0.13 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、DMF (1 mL) 次いでN-メチルモルホリン (0.017 mL, 0.15 ミリモル) を添加した。その反応混合物を30分間撹拌し、次いでN1,N1-ジメチル-ブタン-1,4-ジアミン (14 mg, 0.12 ミリモル) を添加した。振とうを一夜続けた。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用してその反応混合物を分取HPLCにより精製した。標題化合物を溶媒の蒸発後にギ酸塩(36 mg, 収率90%)として集めた。MS 分析電子噴霧, 394 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１１７】
【化３８】
2010514842.tif 000068
[13] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノ-プロピル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 380 (M+H)
【０１１８】
【化３９】
2010514842.tif 000069
[14] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-ジメチルアミノ-ペンチル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 408 (M+H)
【０１１９】
【化４０】
2010514842.tif 000070
[15] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 428 (M+H)
【０１２０】
【化４１】
2010514842.tif 000071
[16] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 428 (M+H)
実施例３： 3-[3-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド (17)の調製
【０１２１】
【化４２】
2010514842.tif 000072
【０１２２】
3-(tert-ブトキシカルボニルアミノメチル)-安息香酸 (754 mg, 3.0 ミリモル)、EDC (958.5 mg, 5.0 ミリモル)、及びHOBt (540.5 mg, 5.0 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、DMF (5 mL) 次いでN-メチルモルホリン (0.549 mL, 5.0 ミリモル) を添加した。その反応混合物を１時間撹拌し、次いで4-ジメチルアミノメチル-フェニルアミン (451 mg, 3 ミリモル) をDMF1mL中の溶液として添加した。振とうを48時間続けた。その反応混合物をジクロロメタンで50mLに希釈し、NaHCO3 (飽和水溶液, 1 x 25 mL)、及び食塩水(1 x 25 mL)で洗浄し、乾燥させ、約2gの重量の残渣まで蒸発させ、これをジクロロメタン10mLに吸収させ、Si-イソシアネート (シリカに結合されたアルキルイソシアネート; 1.2 g, 14.4 ミリモル)で処理した。得られる混合物を一夜撹拌し、そのシリカ試薬を濾過した。濾液を蒸発させて中間体([3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステル)を得、これをジクロロメタン（5mL）中のTFA (2 mL) の溶液で直接処理した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン（25mL）に再度溶解した。この溶液をNaHCO3 (飽和水溶液, 1 x 25 mL)で洗浄した。この洗浄液にNa2CO3 1gを添加し、その洗浄液をジクロロメタン(2x 25 mL)で抽出した。有機抽出液を合わせ、食塩水(1 x 25 mL)で洗浄し、乾燥させ、固体(3-アミノメチル-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド - 20% - 2工程) 160mgまで蒸発させ、これを直接使用した。この中間体(28.3 mg, 0.1 ミリモル) をDMF (1 mL)に溶解し、4-イソシアネート -1,2-ジメトキシ-ベンゼン (23.3 mg, 0.13 ミリモル) を添加した。得られる混合物を48時間撹拌し、次いでアセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して分取HPLCにより直接精製した。標題化合物をギ酸塩 (31 mg, 収率67%)として集めた。MS分析電子噴霧, 426 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１２３】
【化４３】
2010514842.tif 000073
[18] 3-[3-(4-アセチル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 445 (M+H)
【０１２４】
【化４４】
2010514842.tif 000074
[19] N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 433 (M+H)
【０１２５】
【化４５】
2010514842.tif 000075
[20] 3-[3-(4-クロロ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 437 (M+H)
【０１２６】
【化４６】
2010514842.tif 000076
[21] N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-[3-(4-メトキシ-2-メチル-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 447 (M+H)
【０１２７】
【化４７】
2010514842.tif 000077
[22] 3-[3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 428 (M+H)
【０１２８】
【化４８】
2010514842.tif 000078
[23] N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-ウレイドメチル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 433 (M+H)
実施例４： 3-[3-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド (24)の合成
【０１２９】
【化４９】
2010514842.tif 000079
【０１３０】
2-クロロ-4-アミノベンゾニトリル(305.2 mg, 2 ミリモル)及びカルボニルジイミダゾール(324 mg, 2 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、THF (3 mL) を添加した。得られる混合物を60℃で一夜加熱し、生成物、1,3-ビス-(3-クロロ-4-シアノ-フェニル)-尿素を濾過により単離し、1N HCl で数回洗浄して220 mg (収率73%)を得た。この中間体(200 mg, 0.6 ミリモル) をマイクロウェーブバイアル中でDMF (2 mL) に分散させ、DMF（1mL）中の、3-アミノメチル-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド (実施例３)と同様の様式で調製された、3-アミノメチル-N-(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)-ベンズアミド (200 mg, 0.7 ミリモル)の溶液を添加した。そのバイアルをシールし、マイクロウェーブ中で150℃で70分間加熱した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用してその反応混合物を分取HPLCにより直接精製して生成物76mg（これはアニリン副生物で汚染されていた）を得た。アニリンを除去するために、その混合物をメタノール／アセトニトリルの溶液 (20/80, 10 mL) に溶解し、10の部分に分け、これらの夫々をバリアン50 mg SCX カートリッジに直接装填した。夫々のカートリッジをアセトニトリル2 x 2 mL そしてメタノール2 x 2 mL で洗浄し、次いでメタノール中のNH3 (7N, 2 mL) で処理して純粋な標題化合物(60 mg, 収率18.4%)を溶離した。MS 分析電子噴霧, 462 (M+H)
実施例５： 3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド (25) の合成
【０１３１】
【化５０】
2010514842.tif 000080
【０１３２】
化合物１ (20 mg, 0.047 ミリモル) (実施例１) をTFA0.5mLに溶解し、濃H2SO4 ７滴を添加した。得られる混合物を24時間撹拌した。TFAを蒸発させ、氷を添加し、続いてDMF0.7mLを添加し、アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用してその混合物を分取HPLCにより直接精製して標題化合物 (15 mg, 収率72%)を得た。MS分析電子噴霧, 444 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１３３】
【化５１】
2010514842.tif 000081
[26] 3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０１３４】
【化５２】
2010514842.tif 000082
[27] 3-[3-(3-クロロ-4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧,  480(M+H)
【０１３５】
【化５３】
2010514842.tif 000083
[28] 3-[3-(3-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０１３６】
【化５４】
2010514842.tif 000084
[29] 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-アミド-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 458 (M+H)
実施例６： 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド (30)の合成
【０１３７】
【化５５】
2010514842.tif 000085
【０１３８】
3-t-ブトキシカルボニルアミノ-ベンジル-アンモニウムクロリド (103.5 mg, 0.4 ミリモル) を反応バイアル中でDMF1mLに溶解し、Si-ジメチルアミン (350 mg, 0.525 ミリモル) を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、その時間の後にp-シアノフェニルイソシアネート (52 mg, 0.36 ミリモル) を添加し、その反応混合物を８時間撹拌した。SCX (113 mg, 0.1 ミリモル) を添加し、その混合物を更に30分間撹拌した。その反応混合物を濾過し、濾液を濃縮し、残渣をジクロロメタン5mLに溶解した。TFA (1 mL) を添加し、その混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を蒸発させて純粋な中間体 (1-(3-アミノ-ベンジル)-3-(4-シアノ-フェニル)-尿素) 96mgを得、これを直接使用した。1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸メチルエステル (139 mg, 0.727 ミリモル) をギ酸（1mL）中でホルムアルデヒド (1 mL, 37%水溶液) で処理し、得られる混合物を60℃で62時間加熱することにより第二の試薬の合成を行なった。その反応混合物を蒸発、乾燥させ、残渣をジクロロメタンに吸収させ、蒸発させた (3x)。次いで中間体、2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸メチルエステルをメタノール(2 mL) に溶解し、アンバーリスト（登録商標）A26 (OH-形態) (ポリマーで支持された水酸化物交換樹脂; 2240 mg, 3 ミリモル)で処理し、得られる混合物を一夜撹拌し、次いでマイクロウェーブ中で130℃で40分間加熱した。室温に冷却した後、樹脂をその後に濾過し、DMF 1 x 2 mL DMF そしてメタノール3 x 2 mL で洗浄した。生成物酸をメタノール中20％のギ酸の溶液(3x2 mL)で溶離した。溶離物溶媒を蒸発させて純粋な酸(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸) をギ酸塩 (110 mg, 66% - 2工程)として得た。先に調製された２種の試薬のカップリングがDMF（1mL）中のその酸 (86 mg, 0.45 ミリモル)、EDC (143.8 mg, 0.75 ミリモル)、及びHOBt (74 mg, 0.55 ミリモル) の溶解により進行した。続いてN-メチルモルホリン(0.1 mL, 0.9 ミリモル) を添加し、得られる反応混合物を30分間撹拌した。尿素 (1-(3-アミノ-ベンジル)-3-(4-シアノ-フェニル)-尿素) (110 mg, 0.413 ミリモル) を添加し、得られる混合物を48時間撹拌した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用してその反応混合物を分取HPLCにより直接精製して標題化合物をギ酸塩 (53 mg, 収率27%)として得た。MS 分析電子噴霧, 440 (M+H)
実施例７： 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-アミド (31)の合成
【０１３９】
【化５６】
2010514842.tif 000086
【０１４０】
3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸 2-tert-ブチルエステル(50 mg, 0.18 ミリモル)、EDC (38.3 mg, 0.2 ミリモル) 及びHOBt (24.3 mg, 0.18 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、DMF (1 mL) を添加した。こうして生成された溶液に、N-メチルモルホリン (0.22 mL, 0.2 ミリモル) を添加し、その反応混合物を１時間撹拌した。上記されたように調製された尿素、1-(3-アミノ-ベンジル)-3-(4-シアノ-フェニル)-尿素 (40 mg, 0.15 ミリモル)を、その後にDMF (0.3 mL)中の溶液として添加し、その反応混合物を48時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで6mLに希釈し、1N HCl (3x2 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 3x2 mL)、及び食塩水(1 x 2 mL)で洗浄し、乾燥させ、油59mg (収率95%)まで蒸発させた。この中間体(6-{3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニルカルバモイル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル) をジクロロメタン(1 mL) に溶解し、TFA (0.4 mL) を添加した。その反応混合物を２時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して得られる残渣を分取HPLCにより直接精製して標題化合物 (20 mg, 収率48%)を得た。MS 分析電子噴霧, 426 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１４１】
【化５７】
2010514842.tif 000087
[32]; N-{3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド, MS, 電子噴霧, 406 (M+H)
実施例８： 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-3-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (33)の合成
【０１４２】
【化５８】
2010514842.tif 000088
【０１４３】
3,4-ジメトキシ安息香酸(400.8 mg, 2.2 ミリモル)、EDC (479 mg, 2.5 ミリモル) 及びHOBt (338 mg, 2.5 ミリモル) を反応バイアル中で合わせた。DMF (2 mL) を添加し、続いてヒューニッヒ塩基(0.79 mL, 4.5 ミリモル)を添加した。得られる混合物を１時間撹拌した。続いて、3-メトキシカルボニル-ベンジル-アンモニウムクロリド (403.3 mg, 2 ミリモル) を添加し、その混合物を16時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン10mLで希釈し、得られる混合物を1N HCl (2 x 10 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 2 x 10 mL)、及び食塩水 (1 x 10 mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル (680 mg) を油として得、これを精製しないで使用した。次いでそのエステルをメタノール (6 mL) 及びDMF (1 mL) の混合物に溶解し、アンバーリスト（登録商標）A26 (OH- 形態) (3730 mg, 5 ミリモル)で処理し、得られる混合物を36時間撹拌した。次いでその樹脂を濾過し、メタノール2 x 4 mL 、DMF 1 x 4 mL 及びメタノール2 x 4 mL で洗浄した。生成物酸をメタノール中20％のギ酸の溶液で溶離した。溶離物溶媒を蒸発させ、得られる固体をジエチルエーテル中ですり砕いた。3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸を濾過により単離し (386 mg, 61% - 2工程) 、先に進めた。この中間体 (80 mg, 0.254 ミリモル) を反応バイアル中でEDC (57.5 mg, 0.3 ミリモル) 及びHOBt (40.5 mg, 0.3 ミリモル) と合わせ、N-メチルモルホリン (0.034 mL, 0.3 ミリモル) を添加した。得られる混合物を30分間撹拌し、その時間後に、3-(2-アミノ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (64 mg, 0.28 ミリモル) を添加し、得られる混合物を一夜撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン3mLで希釈し、得られる混合物を1N HCl (2 x 1 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 2 x 1 mL)、及び食塩水(1 x 1 mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を中間体、3-(2-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル140mgまで蒸発させ、これをジクロロメタン(2 mL)に再度溶解した。SCX (681 mg, 0.6 ミリモル) を添加し、得られる混合物を一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン(2 x 2 mL) 及びメタノール(2 x 2 mL)で洗浄した。生成物をメタノール中のNH3 (7N, 3x1 mL)で溶離した。溶媒を蒸発させて標題化合物80mg (74.3% - 2工程) を得た。MS 分析電子噴霧, 426 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１４４】
【化５９】
2010514842.tif 000089
[34] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０１４５】
【化６０】
2010514842.tif 000090
[35] N-{3-[(4-アミノ-シクロヘキシルメチル)-カルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 426 (M+H)
【０１４６】
【化６１】
2010514842.tif 000091
[36] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[(ピペリジン-4-イルメチル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 412 (M+H)
【０１４７】
【化６２】
2010514842.tif 000092
[37] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０１４８】
【化６３】
2010514842.tif 000093
[38] N-[3-(3-アミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 420 (M+H)
【０１４９】
【化６４】
2010514842.tif 000094
[39] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 474 (M+H)
【０１５０】
【化６５】
2010514842.tif 000095
[40] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピペリジン-4-イル-エチルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 426 (M+H)
【０１５１】
【化６６】
2010514842.tif 000096
[41] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０１５２】
【化６７】
2010514842.tif 000097
【０１５３】
[42] N-[3-(4-アミノメチル-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 426 (M+H)
【０１５４】
【化６８】
2010514842.tif 000098
【０１５５】
[43] N-[3-(4-アミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 420 (M+H)
実施例９： 3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(1-メチル-ピペリジン-3-イル)-エチルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド (44)の合成
【０１５６】
【化６９】
2010514842.tif 000099
【０１５７】
化合物33 (80 mg, 0.188 ミリモル)、 (実施例８)をギ酸(0.5 mL) に溶解し、ホルムアルデヒド(0.5 mL, 37%水溶液) を添加した。得られる混合物を70℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物をギ酸塩(23 mg, 収率28%)として得た。MS 分析 電子噴霧, 440 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１５８】
【化７０】
2010514842.tif 000100
【０１５９】
[45] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 460 (M+H)
実施例10： 7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-2,2-ジメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニウムギ酸塩 (46)の合成
【０１６０】
【化７１】
2010514842.tif 000101
【０１６１】
化合物34 (50 mg, 0.112 ミリモル) をDMF4mLに溶解した。ヨウ化メチル(50 μL, 0.352 ミリモル) 及びトリエチルアミンを添加した。その混合物を90℃で一夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物をギ酸塩(32 mg, 収率55%)として得た。MS, 電子噴霧, 474 (M+)
実施例11： N-{3-[2-(2,2-ジメチル-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (47)の合成
【０１６２】
【化７２】
2010514842.tif 000102
【０１６３】
DMF1.5mL中のトリメチルアセトアルデヒド(0.1 mL, 0.887 ミリモル) 及び化合物34 (50 mg, 0.112 ミリモル) の溶液に、トリエチルアミン(75 μL, 0.532 ミリモル)及び酢酸 (0.05 mL, 0.887 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で30分間撹拌した。トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(188 mg, 0.887 ミリモル) を一度に添加し、得られる混合物を室温で５時間撹拌した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物をその反応混合物から分取HPLCにより直接精製して標題化合物を黄色の油(14 mg, 収率24%)として得た。MS, 電子噴霧, 516 (M+H) 
実施例12： 3,4-ジメトキシ-N-メチル-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (48)の合成
【０１６４】
【化７３】
2010514842.tif 000103
【０１６５】
3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸メチルエステル(100 mg, 0.32 ミリモル)をDMF5mLに溶解した。ヨードメタン(20 mL, 0.32 ミリモル) 及びNaH (15 mg, 0.62 ミリモル) を添加した。その混合物を室温で２時間撹拌し、次いで水15mLで希釈し、酢酸エチル3 x10 mL で抽出した。合わせた有機溶媒をNa2SO4 で乾燥させ、蒸発させて粗生成物80mgを得、これを精製しないで使用した。中間体、3-{[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステルをメタノール(20 mL)に溶解した。NaOH (2 mL, 4M, 8 ミリモル) を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水20mLで希釈した。得られる溶液を1N HCl で中和し、ジクロロメタン(3x15 mL)で抽出した。溶媒を蒸発させて粗生成物80mgを黄色の油として得、これを更に精製しないで使用した。中間体、3-{[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-安息香酸 (80 mg, 0.24 ミリモル) を反応バイアル中で6-アミノ-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル (70 mg, 0.28 ミリモル)、EDC (80 mg, 0.51 ミリモル) 及びHOBt (80 mg, 0.59 ミリモル) と合わせた。DMF (2 mL) 続いてヒューニッヒ塩基(0.1 mL, 0.57 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を分取HPLCにより精製して中間体、6-(3-{[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-メチル-アミノ]-メチル}-ベンゾイルアミノ)-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色の油として得た。この中間体をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、トリフルオロ酢酸(1 mL) をその後に添加した。その混合物を室温で２時間撹拌した。その混合物を濃縮して標題化合物をTFA塩(119 mg, 収率65%, 4工程)として得た。MS, 電子噴霧, 460 (M+H)
実施例13： N-[3-(3-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (49)の合成
【０１６６】
【化７４】
2010514842.tif 000104
【０１６７】
実施例８に記載されたように調製された、3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸 (40 mg, 0.127 ミリモル)を反応バイアル中でEDC (38.3 mg, 0.2 ミリモル) 及びHOBt (24.3 mg, 0.18 ミリモル) と合わせ、DMF (1 mL) 続いてN-メチルモルホリン (0.025 mL, 0.22 ミリモル)を添加した。得られる混合物を１時間撹拌し、次いで3-ジメチルアミノメチル-フェニルアミン (25.5 mg, 0.17 ミリモル)をDMF (0.5 mL)中の溶液として添加し、得られる混合物を一夜撹拌した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を分取HPLCにより直接精製して標題化合物をギ酸塩(40 mg, 収率70%)として得た。MS 分析電子噴霧, 448 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１６８】
【化７５】
2010514842.tif 000105
【０１６９】
[50] N-[3-(5-ジメチルアミノ-ペンチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 428 (M+H)
【０１７０】
【化７６】
2010514842.tif 000106
【０１７１】
[51] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 448 (M+H)
【０１７２】
【化７７】
2010514842.tif 000107
【０１７３】
[52] N-[3-(6-ジメチルアミノ-ヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 442 (M+H)
【０１７４】
【化７８】
2010514842.tif 000108
【０１７５】
[53] N-[3-(4-ジメチルアミノ-ブチルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 414 (M+H)
【０１７６】
【化７９】
2010514842.tif 000109
【０１７７】
[54] N-[3-(3-ジメチルアミノ-プロピルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 400 (M+H)
【０１７８】
【化８０】
2010514842.tif 000110
【０１７９】
[55] N-[3-(4-ジメチルアミノ-シクロヘキシルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 440 (M+H)
実施例14： 3-クロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド (56)の合成
【０１８０】
【化８１】
2010514842.tif 000111
【０１８１】
反応バイアルに3-クロロ-4-メトキシ安息香酸 (40 mg, 0.21 ミリモル)、3-アミノメチル-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミド (40 mg, 0.14 ミリモル)、EDC (40 mg, 0.25 ミリモル) 及びHOBt (40 mg, 0.29 ミリモル)を仕込んだ。DMF (2 mL) 続いてヒューニッヒ塩基(0.1 mL, 0.57 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で16時間撹拌した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を分取HPLCにより精製して標題化合物をギ酸塩(20 mg, 収率31%)として得た。MS, 電子噴霧, 452 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０１８２】
【化８２】
2010514842.tif 000112
【０１８３】
[57] 3-アリル-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 458 (M+H)
【０１８４】
【化８３】
2010514842.tif 000113
【０１８５】
[58] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 485 (M+H)
【０１８６】
【化８４】
2010514842.tif 000114
【０１８７】
[59] 4-クロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-メトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 452 (M-H)
【０１８８】
【化８５】
2010514842.tif 000115
【０１８９】
[60] キノリン-6-カルボン酸 3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジルアミド; MS, 電子噴霧, 439 (M+H)
【０１９０】
【化８６】
2010514842.tif 000116
【０１９１】
[61] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-2,4-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 448 (M+H)
【０１９２】
【化８７】
2010514842.tif 000117
【０１９３】
[62] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 432 (M+H)
【０１９４】
【化８８】
2010514842.tif 000118
【０１９５】
[63] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 418 (M+H)
【０１９６】
【化８９】
2010514842.tif 000119
【０１９７】
[64] 4-シアノ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-フルオロ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 431 (M+H)
【０１９８】
【化９０】
2010514842.tif 000120
【０１９９】
[65] 4-シアノ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 413 (M+H)
【０２００】
【化９１】
2010514842.tif 000121
【０２０１】
[66] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 472 (M+H)
【０２０２】
【化９２】
2010514842.tif 000122
【０２０３】
[67] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メトキシメチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 462 (M+H)
【０２０４】
【化９３】
2010514842.tif 000123
【０２０５】
[68] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-フルオロ-4-メトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 436 (M-H)
【０２０６】
【化９４】
2010514842.tif 000124
【０２０７】
[69] 3,4-ジクロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド
; MS, 電子噴霧, 457 (M+H)
【０２０８】
【化９５】
2010514842.tif 000125
【０２０９】
[70] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,4,5-トリメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 478 (M+H)
【０２１０】
【化９６】
2010514842.tif 000126
【０２１１】
[71] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メチルスルファニル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 434 (M+H)
【０２１２】
【化９７】
2010514842.tif 000127
【０２１３】
[72] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-トリフルオロメチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 456 (M+H)
【０２１４】
【化９８】
2010514842.tif 000128
【０２１５】
[73] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-メチルスルファニル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 434 (M+H)
【０２１６】
【化９９】
2010514842.tif 000129
【０２１７】
[74] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-メトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 418 (M+H)
【０２１８】
【化１００】
2010514842.tif 000130
【０２１９】
[75] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3,5-ジメチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０２２０】
【化１０１】
2010514842.tif 000131
【０２２１】
[76] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3,5-ジメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 448 (M+H)
【０２２２】
【化１０２】
2010514842.tif 000132
【０２２３】
[77] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-テレフタルアミド; MS, 電子噴霧, 431 (M+H)
【０２２４】
【化１０３】
2010514842.tif 000133
【０２２５】
[78] 3-クロロ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 506 (M+H)
実施例15：(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-3-ウレイド-ベンズアミド (79)の合成
【０２２６】
【化１０４】
2010514842.tif 000134
【０２２７】
3-イソシアネート-安息香酸メチルエステル(500 mg, 2.82 ミリモル) をジオキサン中の0.5 M NH3 (20 mL)で処理した。その混合物を48時間撹拌し、生成物、3-ウレイド-安息香酸メチルエステル (200 mg, 1.03 ミリモル)を濾過により白色の固体(404 mg, 73.7%)として単離した。この中間体をメタノール(2 mL) に溶解し、アンバーリストA26（登録商標） (OH-形態) を添加した。得られる混合物を一夜撹拌した。次いでその樹脂を濾過し、メタノール(3 x 2 mL)で洗浄した。生成物をメタノール中20％のギ酸の溶液(3 x 2 mL) で溶離し、樹脂をメタノール(1 mL) 及びDMF (2 x 2 mL)で洗浄した。合わせた溶離物溶媒を蒸発させて尿素3-ウレイド-安息香酸139 mg (収率75%) を得た。次いで実施例14に記載されたのと同じカップリング操作を使用してこの試薬を3-アミノメチル-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミドとカップリングして標題化合物を得た。MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
実施例16： N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-イソフタルアミド (80)の合成
【０２２８】
【化１０５】
2010514842.tif 000135
【０２２９】
実施例14に記載されたカップリング操作を使用して3-シアノ-N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミドを3-シアノ安息香酸及び3-アミノメチル-N-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンズアミドから調製した。実施例５に記載された方法を使用して標題化合物への加水分解を行なった。MS, 電子噴霧, 431 (M+H)
実施例17： 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド (81)の合成
【０２３０】
【化１０６】
2010514842.tif 000136
【０２３１】
3,4-ジメトキシ安息香酸(100 mg, 0.55 ミリモル) をDMF (1 mL)に溶解した。EDC (124.6 mg, 0.65 ミリモル) 及びHOBt (81 mg, 0.6 ミリモル) 続いてN-メチルモルホリン (0.71 mL, 0.65 ミリモル)を添加した。得られる溶液を１時間撹拌した。次いで3-アミノメチルフェニル-カルバミン酸 tert-ブチルエステル(111 mg, 0.5 ミリモル) を添加し、得られる混合物を一夜撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン4mLで希釈し、得られる混合物を1 N HCl (2 x 5 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 2 x 5 mL)、及び食塩水(1 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を蒸発させて{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル190mg（定量的収率）を得、これをジクロロメタン(2 mL)に溶解した。SCX (1.14 g, 1.0 ミリモル) を添加し、得られる混合物を48時間撹拌した。その反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン(2 x 2 mL) 及びメタノール(2 x 2 mL)で洗浄した。生成物をメタノール中のNH3 (7 N, 2 x 2 mL)で溶離した。溶媒を蒸発させてN-(3-アミノ-ベンジル)-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド 112 mg (収率78%) を白色の固体として得、これを直接使用した。3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2,6-ジカルボン酸 2-tert-ブチルエステル (19.1 mg, 0.069 ミリモル)、EDC (19.2 mg, 0.1 ミリモル)、及びHOBt (12.2 mg, 0.09 ミリモル) を反応管中で合わせ、DMF (1 mL) を添加した。得られる溶液にN-メチルモルホリン(0.013 mL, 0.12 ミリモル)を添加し、その混合物を１時間撹拌した。先に調製された中間体、N-(3-アミノ-ベンジル)-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (17 mg, 0.059 ミリモル)をその後にDMF中の溶液 (0.3 mL)として添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。その反応混合物をジクロロメタン6mLで希釈し、得られる混合物を1 N HCl (2 x 2 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 2 x 2 mL)、及び食塩水 (1 x 2 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して6-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニルカルバモイル}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-カルボン酸 tert-ブチルエステル32mgを油として得、これをジクロロメタン(1 mL) に再度溶解し、SCX (284 mg, 0.25 ミリモル)で処理した。得られる混合物を一夜撹拌した。その反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン(2 x 2 mL) 及びメタノール(2 x 2 mL)で洗浄した。生成物をメタノール中のNH3 (7 N, 2 x 2 mL)で溶離し、溶離液を蒸発させた。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して得られる残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物をギ酸塩(20 mg, 収率77% - 2工程)として得た。MS 分析 電子噴霧, 446 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０２３２】
【化１０７】
2010514842.tif 000137
【０２３３】
[82] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-ベンジル]-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 426 (M+H)
実施例18： 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド (83)の合成
【０２３４】
【化１０８】
2010514842.tif 000138
【０２３５】
実施例９に記載された操作を使用して化合物81（その合成が実施例17に記載されている）をメチル化して標題化合物を得た。MS, 電子噴霧, 460 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０２３６】
【化１０９】
2010514842.tif 000139
【０２３７】
[84] 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 460 (M+H)
実施例19： N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-3-ピペリジン-3-イル-プロピオンアミド (85)の合成
【０２３８】
【化１１０】
2010514842.tif 000140
【０２３９】
3-ニトロフェニル酢酸 (136 mg, 0.75 ミリモル)、EDC (240 mg, 1.25 ミリモル) 及びHOBt (135 mg, 1 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、DMF (1 mL) 続いてN-メチルモルホリン (0.137 mL, 1.25 ミリモル)を添加した。得られる溶液を１時間撹拌し、その時間後に3,4-ジメトキシアニリン (115 mg, 0.75 ミリモル) を添加し、その反応混合物を一夜撹拌した。次いでその反応混合物をジクロロメタン6mLで希釈し、得られる混合物を1 N HCl (2 x 2 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 2x2 mL)、及び食塩水 (1x2 mL)で洗浄し、乾燥させ、溶媒を暗色の油216mgまで蒸発させた。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を分取HPLCにより精製して中間体N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-2-(3-ニトロ-フェニル)-アセトアミド 36 mg (収率15%) を得た。この中間体(36 mg, 0.114 ミリモル) をメタノール(1 mL) に溶解し、ギ酸アンモニウム(69 mg, 1.1 ミリモル) 次いでPd/C (5 mg) を添加した。その反応バイアルをシールし、45℃に一夜加熱した。その反応混合物を濾過し、母液を酢酸エチル(10 mL)で希釈した。この混合物を水(2 x 5 mL) 及び食塩水(1 x 5 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して所望の中間体2-(3-アミノ-フェニル)-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド10 mg (収率31%)を得、これを直接使用した。続いて、3-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (12.9 mg, 0.05 ミリモル)、EDC (11.5 mg, 0.06 ミリモル) 及びHOBt (8.1 mg, 0.06 ミリモル) を反応バイアル中で合わせ、DMF (1 mL) 続いてN-メチルモルホリン (0.007 mL, 0.06 ミリモル)を添加した。得られる溶液を30分間撹拌し、その時間後に先に調製された中間体、2-(3-アミノ-フェニル)-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-アセトアミド (10 mg, 0.035 ミリモル) を添加した。その反応混合物を一夜撹拌し、次いでジクロロメタン5mLで希釈し、得られる混合物を1N HCl (2x2 mL)、NaHCO3 (飽和水溶液, 1x2 mL)、及び食塩水 (1x2 mL)で洗浄し、乾燥させ、黄褐色の油19 mg (72%) を得、これをジクロロメタン(1 mL) に溶解し、SCX (136 mg, 0.12 ミリモル)で処理した。得られる混合物を一夜撹拌した。次いでその反応混合物を濾過し、固体をジクロロメタン(2 x 2 mL) 及びメタノール(2 x 2 mL)で洗浄した。生成物をメタノール中のNH3 (7 N, 2 x 2 mL)で溶離し、溶媒を蒸発させた。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して得られる残渣を分取HPLCにより精製して標題化合物をギ酸塩(6.5 mg, 収率38%)として得た。MS 分析 電子噴霧, 426 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０２４０】
【化１１１】
2010514842.tif 000141
【０２４１】
[86] N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-4-ジメチルアミノメチル-ベンズアミド; MS, 電子噴霧, 448 (M+H)
【０２４２】
【化１１２】
2010514842.tif 000142
【０２４３】
[87] 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０２４４】
【化１１３】
2010514842.tif 000143
【０２４５】
[88] 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 446 (M-H)
【０２４６】
【化１１４】
2010514842.tif 000144
【０２４７】
[89] 2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 460 (M+H)
実施例20： N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド (90)の合成
【０２４８】
【化１１５】
2010514842.tif 000145
【０２４９】
反応バイアルに3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-プロピオン酸 (90 mg, 0.34 ミリモル)、3,4-ジメトキシルアニリン(90mg, 0.59ミリモル)、EDC (100 mg, 0.64 ミリモル) 及びHOBt (100 mg, 0.74 ミリモル)を仕込んだ。DMF (2 mL) 続いてヒューニッヒ塩基(0.3 mL, 1.72 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌し、次いで水10mLで希釈した。得られる混合物を酢酸エチル3 x 10 mLで抽出した。有機層を合わせ、水及び食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて粗{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-カルバミン酸 tert-ブチルエステル150mgを得、これを精製しないで使用した。そのエステル中間体をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、TFA (1mL) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して生成物、3-(3-アミノ-フェニル)-N-(3,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオンアミドをTFA塩として得、これを更に精製しないで使用した (100 mg, 収率71%, 2工程)。次いでこの中間体 (100mg, 0.33 ミリモル) を反応バイアル中で3-(2-カルボキシ-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル (100 mg, 0.39 ミリモル)、EDC (100 mg, 0.64 ミリモル) 及びHOBt (100 mg, 0.74 ミリモル) と合わせた。DMF (2 mL) 続いてヒューニッヒ塩基(0.3 mL, 1.72 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリル／水／ギ酸勾配を使用して生成物を反応混合物から分取HPLCにより直接精製して生成物、3-(2-{3-[2-(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニルカルバモイル}-エチル)-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステルを黄色の油(50 mg, 収率28%)として得た。次いでこの中間体をジクロロメタン(4 mL)に溶解し、TFA (1mL) を添加した。得られる混合物を室温で２時間撹拌し、次いで濃縮して標題化合物をTFA塩(27 mg, 収率66%)として得た。MS, 電子噴霧, 440 (M+H)
実施例21： N-(4-シアノ-フェニル)-3-[3-(3-ピペリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-フェニル]-プロピオンアミド (91)の合成
【０２５０】
【化１１６】
2010514842.tif 000146
【０２５１】
3-ニトロフェニル-プロピオン酸 (992 mg, 5.08 ミリモル) をトルエン(10 mL)中で懸濁させた。塩化チオニル(1.82 mL, 25.0 ミリモル) を滴下して添加し、得られる混合物を110℃で１時間撹拌した。その反応混合物を濃縮し、残渣を乾燥ジクロロメタン(15 mL)に溶解した。この溶液に4-アミノベンゾニトリル (590mg, 5.2 ミリモル) 及びヒューニッヒ塩基(1.85 mL, 10.0 ミリモル)を添加した。その反応混合物を４時間撹拌し、次いで酢酸エチル(150 mL) で希釈し、NH4Cl (150 mL、飽和水溶液)で反応停止した。有機画分を単離し、食塩水(50 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮した。酢酸エチル／ヘキサン勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製してN-(4-シアノ-フェニル)-3-(3-ニトロ-フェニル)-プロピオンアミド1.273g (収率85%)を得た。この中間体(103 mg, 0.35 ミリモル) をアルゴンの雰囲気下でメタノール(5 mL) に溶解し、ホウ水素化ナトリウム(26.3 mg, 0.7 ミリモル) 及びPd/C (20 mg) を添加した。得られる混合物を室温で１時間撹拌し、セライトにより濾過し、濃縮した。残渣をNH4Cl (20 mL,飽和水溶液)中で懸濁させ、この混合物を酢酸エチル(2x20 mL)で抽出した。合わせた有機画分を食塩水(20 mL)で洗浄し、乾燥させ、濃縮して3-(3-アミノ-フェニル)-N-(4-シアノ-フェニル)-プロピオンアミド (80 mg, 収率87%) を得、これを更に精製しないで使用した。この中間体を実施例20に記載されたように標題化合物に変換した。MS, 電子噴霧, 405 (M+H)
上記実施例に記載された方法を使用して、下記の類似体をまた合成した。
【０２５２】
【化１１７】
2010514842.tif 000147
【０２５３】
[92]; 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-カルボン酸 {3-[2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 425 (M+H)
【０２５４】
【化１１８】
2010514842.tif 000148
【０２５５】
[93]; 1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-6-カルボン酸 {3-[2-(4-シアノ-フェニルカルバモイル)-エチル]-フェニル}-アミド; MS, 電子噴霧, 425 (M+H)
実施例22： N-[3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (94)
【０２５６】
【化１１９】
2010514842.tif 000149
【０２５７】
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド塩酸塩 (50.0 mg, 0.104 ミリモル) をTHF2mL中で懸濁させた。これにAcOH (0.06 mL, 1.0 ミリモル) 及びベンズアルデヒド(0.016 mL, 0.150 ミリモル)を添加した。その混合物を１時間撹拌した。これにNaBH(OAc)3 (63.3 mg, 0.300 ミリモル)を添加した。その混合物を50時間撹拌した。LC-MS 分析が所望の生成物を示した。この混合物を濃縮し、乾燥させた。CH2Cl2/MeOH に再度溶解し、SiO2 分取プレートに適用した。 (10% MeOH/1% NH3/CH2Cl2) で溶離してN-[3-(2-ベンジル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド40.6mgを得た。MS, 電子噴霧 536.4 (M+H)
下記の化合物を実施例22に記載された方法によりつくった。
【０２５８】
【化１２０】
2010514842.tif 000150
【０２５９】
[95] N-{3-[2-(2-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 554.5 (M+H)
【０２６０】
【化１２１】
2010514842.tif 000151
【０２６１】
[96] N-{3-[2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 554.5 (M+H)
【０２６２】
【化１２２】
2010514842.tif 000152
【０２６３】
[97] N-{3-[2-(3-フルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 554.5 (M+H)
【０２６４】
【化１２３】
2010514842.tif 000153
【０２６５】
[98] N-{3-[2-(2,6-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 552.5 (M+H)
【０２６６】
【化１２４】
2010514842.tif 000154
【０２６７】
[99] N-{3-[2-(2,3-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 552.5 (M+H)
【０２６８】
【化１２５】
2010514842.tif 000155
【０２６９】
[100] N-{3-[2-(2,4-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 552.5 (M+H)
【０２７０】
【化１２６】
2010514842.tif 000156
【０２７１】
[101] N-{3-[2-(3,5-ジフルオロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 552.5 (M+H)
実施例23：3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (102)
【０２７２】
【化１２７】
2010514842.tif 000157
【０２７３】
3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸 (100 mg, 0.317 ミリモル)、EDC (105 mg, 0.55 ミリモル)及びヒドロキシベンゾトリアゾール(84.2 mg, 0.55 ミリモル) をDMF1mLに溶解した。その混合物を１時間撹拌した。これにDIPEA (0.12 mL, 0.64 ミリモル) 及び5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルアミン (107 mg, 0.63 ミリモル)を添加した。その混合物を60℃の浴に入れ、Ar流をその上に吹き込んだ。その混合物を14時間撹拌し、濃縮された残渣を生じた。LC-MS 分析が所望の生成物を示した。DMF/H2O 5mLに溶解し、分取HPLC (5%-95% CH3CN/H2O) により精製して3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド121.9mgを得た。MS, 電子噴霧 467.4 (M+H)
実施例24： 3,4-ジメトキシ-N-[3-(5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (103)
【０２７４】
【化１２８】
2010514842.tif 000158
【０２７５】
3-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステルを実施例23に記載された方法により調製した。
3-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-7,8-ジヒドロ-5H-[1,6]ナフチリジン-6-カルボン酸 tert-ブチルエステル (120 mg, 0.22 ミリモル) をCH2Cl2 3mLに溶解し、ジオキサン中のHCl (1.00 mL/ 4.0 ミリモル)を添加した。その混合物を一夜撹拌して不均一な混合物を生じた。その混合物を濃縮し、乾燥させて所望の生成物100.7mgを得た。MS, 電子噴霧 447.4 (M+H)
実施例25： (7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸メチルエステル(104)
【０２７６】
【化１２９】
2010514842.tif 000159
【０２７７】
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (50.0 mg, 0.12 ミリモル) をDMF1mLに溶解した。その混合物にブロモ酢酸メチル(0.02 mL, 0.20 ミリモル) 及びK2CO3 (50 mg, 0.36 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。LC-MS が所望の生成物を示した。DMF5mLに溶解し、分取HPLC (5%-95% CH3CN/H2O) により精製して (7-{3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-ベンゾイルアミノ}-3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリン-2-イル)-酢酸メチルエステル37mgを得た。MS, 電子噴霧 590.6 (M+H)
下記の化合物を実施例25に示された方法により調製した。
【０２７８】
【化１３０】
2010514842.tif 000160
【０２７９】
[105] N-[3-(2-カルバモイルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 503.5 (M+H)
【０２８０】
【化１３１】
2010514842.tif 000161
【０２８１】
[106] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-メトキシ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 504.5 (M+H)
実施例26： N-{3-[2-(2-シアノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (107)
【０２８２】
【化１３２】
2010514842.tif 000162
【０２８３】
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (50.0 mg, 0.12 ミリモル) をトルエン3mLに溶解し、アクリロニトリル(0.04 mL, 0.600 ミリモル)を添加した。その混合物を80℃で２時間加熱した。LC-MS が所望の物質を示した。濃縮し、乾燥させてSiO2 分取プレートに適用した。 (5% MeOH/1% NH3/CH2Cl2) で溶離してN-{3-[2-(2-シアノ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド40.8mgを得た。MS, 電子噴霧 499.5 (M+H)
実施例27： N-{3-[2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (108)
【０２８４】
【化１３３】
2010514842.tif 000163
【０２８５】
3,4-ジメトキシ-N-[3-(1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (50.0 mg, 0.12 ミリモル) をDMF1mLに溶解した。2-ブロモ-1,1-ジフルオロ-エタン (0.02 mL, 0.20 ミリモル) 及びK2CO3 (50.0 mg, 0.36 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。LC-MS がアルキル化生成物への低い転化率を示した。その混合物を60℃に８時間加熱し、低い転化率が続き、その後にそれを75℃に48時間加熱した。LC-MS が所望の生成物を示した。DMF5mLに溶解し、分取HPLC (5%-95% CH3CN/H2O) により精製してN-{3-[2-(2,2-ジフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド28.1mgを得た。MS, 電子噴霧 510.4 (M+H)
【０２８６】
【化１３４】
2010514842.tif 000164
【０２８７】
[109] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド  実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 447.3 (M+H)
実施例28： 4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (110)
【０２８８】
【化１３５】
2010514842.tif 000165
【０２８９】
無水DMF（5mL）中の3-クロロ-4-メトキシ安息香酸二塩酸塩(29 mg, 150 ミリモル)、EDC (30 mg, 150 ミリモル)、HOBt (22 mg, 150 ミリモル)、及びTEA (0.057 mL, 408 ミリモル) の溶液を室温で30分間撹拌した。これに3-アミノメチル-N-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イル)-ベンズアミド (50 mg, 136 ミリモル) を添加し、その溶液を室温で24時間撹拌した。その反応液をEtOAc (100 mL) で希釈し、飽和NH4Cl (100 mL)で反応停止した。有機画分を乾燥させた(Na2SO4)。メタノール／塩化メチレン勾配を使用して残渣をフラッシュクロマトグラフィーにより精製して3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド31mgを得た。MS, 電子噴霧, 464 (M+H)
下記の化合物を実施例26に記載された方法により調製した。
【０２９０】
【化１３６】
2010514842.tif 000166
【０２９１】
[111] 4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 444 (M+H)
【０２９２】
【化１３７】
2010514842.tif 000167
【０２９３】
[112] 4-トリフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 484 (M+H)
【０２９４】
【化１３８】
2010514842.tif 000168
【０２９５】
[113] 3-クロロ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 518 (M+H)
【０２９６】
【化１３９】
2010514842.tif 000169
【０２９７】
[114] 4-ジフルオロメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 466 (M+H)
【０２９８】
【化１４０】
2010514842.tif 000170
【０２９９】
[115] 3-クロロ-4-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 478 (M+H)
【０３００】
【化１４１】
2010514842.tif 000171
【０３０１】
[116] 5-クロロ-6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド. MS, 電子噴霧, 465 (M+H)
【０３０２】
【化１４２】
2010514842.tif 000172
【０３０３】
[117] 3,4-ジエトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 488 (M+H)
【０３０４】
【化１４３】
2010514842.tif 000173
【０３０５】
[118] 3-ヒドロキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 446 (M+H)
【０３０６】
【化１４４】
2010514842.tif 000174
【０３０７】
[119] 6-ヒドロキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド. MS, 電子噴霧, 417 (M+H)
下記の化合物を実施例22に記載された方法により調製した。
【０３０８】
【化１４５】
2010514842.tif 000175
【０３０９】
[120] N-[3-(6-エチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-4H-オキサゾロ[4,5-d]アゼピン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例22に記載された方法により調製した。
MS, 電子噴霧 479.4 (M+H)
【０３１０】
【化１４６】
2010514842.tif 000176
【０３１１】
[121] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(6-メチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-[1,6]ナフチリジン-3-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 461.39 (M+H)
【０３１２】
【化１４７】
2010514842.tif 000177
【０３１３】
[122] N-[3-(2-エチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 474.4 (M+H)
下記の化合物を実施例28に記載された方法により調製した。
【０３１４】
【化１４８】
2010514842.tif 000178
【０３１５】
[123] 3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 471 (M+H)
【０３１６】
【化１４９】
2010514842.tif 000179
【０３１７】
[124] 4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 451 (M+H)
【０３１８】
【化１５０】
2010514842.tif 000180
【０３１９】
[125] 3-クロロ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-トリフルオロメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 525 (M+H)
【０３２０】
【化１５１】
2010514842.tif 000181
【０３２１】
[126] 6-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ニコチンアミド. MS, 電子噴霧, 431 (M+H)
【０３２２】
【化１５２】
2010514842.tif 000182
【０３２３】
[127] 1-メチル-6-オキソ-1,6-ジヒドロ-ピリジン-3-カルボン酸 3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジルアミド. MS, 電子噴霧, 431 (M+H)
【０３２４】
【化１５３】
2010514842.tif 000183
【０３２５】
[128] 4-ジフルオロメトキシ-3-エトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 510 (M+H)
【０３２６】
【化１５４】
2010514842.tif 000184
【０３２７】
[129] N-[3-(5-ベンジル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 543.5 (M+H)
下記の化合物を実施例22に記載された方法により調製した。
【０３２８】
【化１５５】
2010514842.tif 000185
【０３２９】
[130] N-{3-[2-(2-シアノ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 561.5 (M+H)
【０３３０】
【化１５６】
2010514842.tif 000186
【０３３１】
[131] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2,2,2-トリフルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 528.4 (M+H)
【０３３２】
【化１５７】
2010514842.tif 000187
【０３３３】
[132] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-ニトロ-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 581.9 (M+H)
【０３３４】
【化１５８】
2010514842.tif 000188
【０３３５】
[133] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンジル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 605.0 (M+H)
【０３３６】
【化１５９】
2010514842.tif 000189
【０３３７】
[134] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-3-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 537.9 (M+H)
【０３３８】
【化１６０】
2010514842.tif 000190
【０３３９】
[135] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[2-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 542.6 (M+H)
【０３４０】
【化１６１】
2010514842.tif 000191
【０３４１】
[136] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-4-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 537.9 (M+H)
【０３４２】
【化１６２】
2010514842.tif 000192
【０３４３】
[137] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-ピリジン-2-イルメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 537.9 (M+H)
【０３４４】
【化１６３】
2010514842.tif 000193
【０３４５】
[138] N-{3-[2-(2-フルオロ-エチル)-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例27に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 492.5 (M+H)
下記の化合物を実施例28に記載された方法により調製した。
【０３４６】
【化１６４】
2010514842.tif 000194
【０３４７】
[139] 3-エトキシ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 474 (M+H)
【０３４８】
【化１６５】
2010514842.tif 000195
【０３４９】
[140] 4-ジフルオロメトキシ-3-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 496 (M+H)
【０３５０】
【化１６６】
2010514842.tif 000196
【０３５１】
[141] 3-フルオロ-4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 448 (M+H)
【０３５２】
【化１６７】
2010514842.tif 000197
【０３５３】
[142] 4-メトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 430 (M+H)
下記の化合物を実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。
【０３５４】
【化１６８】
2010514842.tif 000198
【０３５５】
[143] N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 432.4 (M+H)
【０３５６】
【化１６９】
2010514842.tif 000199
【０３５７】
[144] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[c]アゼピン-8-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 460.4 (M+H)
実施例29： 3,4-ジメトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (145)
【０３５８】
【化１７０】
2010514842.tif 000200
【０３５９】
4-オキソ-ピペリジン-1-カルボン酸 tert-ブチルエステル(15.0g, 75.28 ミリモル)をシクロヘキサン75mLに溶解した。これにピロリジン(6.70 mL, 79.00 ミリモル) 及び触媒量のTsOHを添加した。水が集められなくなるまで（５時間）、その混合物をディーン-スタークトラップで還流した。その混合物を濾過し、油状の褐色残渣まで濃縮した。残渣を無水MeOH25mLに溶解した。この混合物にS(0) (2.40 g)を添加した。その混合物を氷浴中で冷却し、アセトアミド (3.19 g, 76.00 ミリモル) を少しづつ添加した。２時間後に室温に温めて、濃い黄褐色の沈殿が現れた。その物質を濾過し、冷MeOHで洗浄して10.04gを得た。第二の沈殿3.64gを集めた。1H NMR が同じ物質を示し、これらを合わせて2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチルエステルを得た。
【０３６０】
【化１７１】
2010514842.tif 000201
【０３６１】
[145] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミドを実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 453.3 (M+H)
【０３６２】
【化１７２】
2010514842.tif 000202
【０３６３】
[146] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(3,3,3-トリフルオロ-プロピル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド
実施例22に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 549.5 (M+H)
【０３６４】
【化１７３】
2010514842.tif 000203
【０３６５】
[147] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-メトキシ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド  実施例25に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 511.4 (M+H)
下記の化合物を実施例27に記載された方法により調製した。
【０３６６】
【化１７４】
2010514842.tif 000204
【０３６７】
[148] N-{3-[5-(2,2-ジフルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 517.4 (M+H)
【０３６８】
【化１７５】
2010514842.tif 000205
【０３６９】
[149] N-{3-[5-(2-フルオロ-エチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 499.4 (M+H)
下記の化合物を実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。
【０３７０】
【化１７６】
2010514842.tif 000206
【０３７１】
[150] 3-クロロ-N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 436.3 (M+H)
【０３７２】
【化１７７】
2010514842.tif 000207
【０３７３】
[151] 3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 457.3 (M+H)
【０３７４】
【化１７８】
2010514842.tif 000208
【０３７５】
[152] N-[3-(2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 416.3 (M+H)
【０３７６】
【化１７９】
2010514842.tif 000209
【０３７７】
[153] 4-メトキシ-3-メチル-N-[3-(4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 437.3 (M+H)
実施例30： N-[3-(5-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (154)
【０３７８】
【化１８０】
2010514842.tif 000210
【０３７９】
ジメチルアミンを氷酢酸に１時間吹き込んだ。2-アセトアミドチアゾール (5.00 g, 35.2 ミリモル) をホルマリン(37%) 8mLに溶解し、ジメチルアミン/AcOH 溶液10mLを添加した。その混合物を100℃で一夜加熱した。H2O 25mLを添加し、その溶液をK2CO3で塩基性にした。CH2Cl2 5x50mLで抽出し、MgSO4で乾燥させた。有機相を褐色の残渣まで濃縮した。残渣をEtOH 40mL及び濃HCl 2mLで処理し、金褐色の沈殿を生じた。濾過し、EtOH 2x50mLで洗浄してN-(5-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド塩酸塩6.76gを得た。
N-(5-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド塩酸塩 (300 mg, 1.27 ミリモル) をEtOH5mLに溶解した。ジオキサン中4 M HCl 2mLを添加し、50℃で16時間加熱した。LC-MS 分析が完全なアセチル除去を示した。濃縮して5-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルアミン二塩酸塩を得た。
【０３８０】
【化１８１】
2010514842.tif 000211
【０３８１】
[154] N-[3-(5-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 456 (M+H)
実施例31： 4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド (155)
【０３８２】
【化１８２】
2010514842.tif 000212
【０３８３】
CuBr2 (905 mg, 4.05 ミリモル) をDMF5mL中で懸濁させ、亜硝酸i-ブチル (0.57 mL, 4.86 ミリモル)を添加した。これに2-アミノ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (860 mg, 3.36 ミリモル)を添加し、その混合物を60℃で２時間撹拌した。LC-MS 分析が所望の臭化物を示した。その混合物を赤褐色の残渣まで濃縮した。残渣をCH2Cl2 に溶解し、SiO2 クロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン 0-20%) により精製して2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル650mgを得た。
2-ブロモ-6,7-ジヒドロ-4H-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-5-カルボン酸 tert-ブチルエステル (650 mg, 2.036) を乾燥THFに溶解し、その混合物を-78℃に冷却した。これにn-BuLi を滴下様式で添加した。その混合物を４℃で30分間撹拌し、次いで-78℃に再度冷却し、固体CO2 を一度に添加した。その混合物を室温に温め、１時間撹拌し、濃縮してリチウム5-tert-ブトキシカルボニル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボキシレート132.5mgを得た。
【０３８４】
【化１８３】
2010514842.tif 000213
【０３８５】
[155] 4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 453 (M+H)
【０３８６】
【化１８４】
2010514842.tif 000214
【０３８７】
[156] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(11-メチル-3-チア-5,11-ジアザ-トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド
実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 493.5 (M+H)
実施例32： N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (157)
【０３８８】
【化１８５】
2010514842.tif 000215
【０３８９】
N-(4-クロロメチル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド (250 mg, 1.31 ミリモル) をTHF5mLに溶解した。これにNa2CO3 (250 mg)を添加した。ジメチルアミンを15分間吹き込んだ。フラスコをシールし、50℃で２時間加熱した。LC-MS 分析が所望の付加物を示した。その混合物をケイソウ土により濾過し、栓をTHF2x10mLで洗浄した。濃縮し、乾燥させてN-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド274mgを得た。
N-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イル)-アセトアミド (274 mg, 1.38 ミリモル) をEtOH5mLに溶解した。ジオキサン中4 M HCl 2mLを添加し、50℃で16時間加熱した。LC-MS 分析が完全なアセチル除去を示した。濃縮して4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルアミン二塩酸塩274mgを得た。
【０３９０】
【化１８６】
2010514842.tif 000216
【０３９１】
[157] N-[3-(4-ジメチルアミノメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 455 (M+H)
下記の化合物を実施例23に記載された方法により調製した。
【０３９２】
【化１８７】
2010514842.tif 000217
【０３９３】
[158] N-{3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 520.6 (M+H)
【０３９４】
【化１８８】
2010514842.tif 000218
【０３９５】
[159] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-ベンゾイルアミノ]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 520.6 (M+H)
【０３９６】
【化１８９】
2010514842.tif 000219
【０３９７】
[160] 5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド  実施例22に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 467.3 (M+H)
下記の化合物を実施例23に記載された方法により調製した。
【０３９８】
【化１９０】
2010514842.tif 000220
【０３９９】
[161] 5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-フェニル}-アミド. MS, 電子噴霧 438.6 (M+H)
【０４００】
【化１９１】
2010514842.tif 000221
【０４０１】
[162] 5-ジメチルアミノメチル-フラン-2-カルボン酸 {3-[(3,4-ジメトキシ-フェニルカルバモイル)-メチル]-フェニル}-アミド. MS, 電子噴霧 438.6 (M+H).
実施例33： N-{3-[4-(2-アミノ-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (163)
【０４０２】
【化１９２】
2010514842.tif 000222
【０４０３】
4-(2-アミノ-エチル)-チアゾール-2-イルアミン (500 mg, 3.49 ミリモル) をCH2Cl2 10mL中で懸濁させ、DIPEA (0.74 mL. 4.00 ミリモル) を添加した。その混合物が均一になり、BOC酸無水物(762 mg, 3.49 ミリモル) を添加した。その混合物を一夜撹拌した。LC-MS 分析が過保護の若干のものとともに所望の生成物を示した。EtOAc 50mLで希釈した。飽和NH4Cl 20mLで反応停止した。H2O 2x20mL及び食塩水1x20mLで洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮して589mgを得た。1H NMR が専ら所望の [2-(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-エチル]-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを示した。
【０４０４】
【化１９３】
2010514842.tif 000223
【０４０５】
[163] N-{3-[4-(2-アミノ-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドを実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 441.4 (M+H)
【０４０６】
【化１９４】
2010514842.tif 000224
【０４０７】
[164] N-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例22に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 469.5 (M+H)
下記の化合物を実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。
【０４０８】
【化１９５】
2010514842.tif 000225
【０４０９】
[165] N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 467.5 (M+H)
【０４１０】
【化１９６】
2010514842.tif 000226
【０４１１】
[166] N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 467.5 (M+H)
【０４１２】
【化１９７】
2010514842.tif 000227
【０４１３】
[167] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 460.6 (M+H)
【０４１４】
【化１９８】
2010514842.tif 000228
【０４１５】
[168] 3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド  実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 509.6 (M+H)
【０４１６】
【化１９９】
2010514842.tif 000229
【０４１７】
[169] 4-メチルシアノ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド  実施例28に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 439.5 (M+H)
下記の化合物を実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。
【０４１８】
【化２００】
2010514842.tif 000230
【０４１９】
[170] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-チア-5,11-ジアザ-トリシクロ[6.2.1.02,6]ウンデカ-2(6),4-ジエン-4-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド
【０４２０】
【化２０１】
2010514842.tif 000231
【０４２１】
[171] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(4-ピペリジン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 474.6 (M+H)
【０４２２】
【化２０２】
2010514842.tif 000232
【０４２３】
[172] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(4-ピペリジン-2-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 474.6 (M+H)
【０４２４】
【化２０３】
2010514842.tif 000233
【０４２５】
[173] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピペリジン-3-イル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 474.6 (M+H)
実施例34：N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド (174)
【０４２６】
【化２０４】
2010514842.tif 000234
【０４２７】
3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[(R)-6-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。
3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[(R)-6-(2,2,2-トリフルオロ-アセチルアミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド (520 mg, 0.92 ミリモル) をMeOH 5mLに溶解し、H2O 5mLを添加した。これにK2CO3 (500 mg, 3.62 ミリモル) を添加し、その混合物を55℃で一夜加熱した。LC- MS 分析が所望の物質を示した。DMF5mLに溶解し、分取HPLC (5%-70% CH3CN/H2O) により精製してN-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド334.6mgを得た。MS, 電子噴霧 471.2 (M+H)
下記の化合物を実施例23及び実施例34に記載された方法により調製した。
【０４２８】
【化２０５】
2010514842.tif 000235
【０４２９】
[175] N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 471.2 (M+H)
【０４３０】
【化２０６】
2010514842.tif 000236
【０４３１】
[176] N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 451.5 (M+H)
【０４３２】
【化２０７】
2010514842.tif 000237
【０４３３】
[177] N-[3-((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 451.5 (M+H)
下記の化合物を実施例23に記載された方法により調製した。
【０４３４】
【化２０８】
2010514842.tif 000238
【０４３５】
[178] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-[1,3,4]チアジアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 512.6 (M+H)
【０４３６】
【化２０９】
2010514842.tif 000239
【０４３７】
[179] 3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド MS, 電子噴霧 492.6 (M+H)
【０４３８】
【化２１０】
2010514842.tif 000240
【０４３９】
[180] 4-メトキシ-3-メチル-N-{3-[4-(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 472.3 (M+H)
【０４４０】
【化２１１】
2010514842.tif 000241
【０４４１】
[181] N-[3-((R)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 539.6 (M+H)
【０４４２】
【化２１２】
2010514842.tif 000242
【０４４３】
[182] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[4-(2-モルホリン-4-イル-エトキシ)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 520.7 (M+H)
【０４４４】
【化２１３】
2010514842.tif 000243
【０４４５】
[183] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(3-ピラゾール-1-イルメチル-フェニルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 471.6 (M+H)
【０４４６】
【化２１４】
2010514842.tif 000244
【０４４７】
[184] 3,4-ジメトキシ-N-{3-[4-(5-メチル-4H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 486.6 (M+H)
下記の化合物を実施例22に記載された方法により調製した。
【０４４８】
【化２１５】
2010514842.tif 000245
【０４４９】
[185] N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 495.6 (M+H)
【０４５０】
【化２１６】
2010514842.tif 000246
【０４５１】
[186] N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 495.6 (M+H)
実施例35：3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (187)
【０４５２】
【化２１７】
2010514842.tif 000247
【０４５３】
(S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン酒石酸塩三水和物(80.0 g, 214.25 ミリモル) を2 M HCl 50mLに溶解して、暗灰色の溶液を得た。これに脱色炭(20 g)を添加した。その混合物を30分間撹拌した。その混合物を濾過し、H2O 20mLで洗浄した。濾液を撹拌しながら50℃で加熱した。そのpHが塩基性になるまで固体NaOHを徐々に添加した。室温に冷却し、続いて２時間冷凍して白色の沈殿を得た。白色の沈殿を濾過し、それを40℃で真空乾燥オーブンに一夜入れた。物質を集めて(S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン25.19gを得た。1H NMR が純粋な遊離塩基を示した。
(S)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2,6-ジアミン (20.0 g, 118.2 ミリモル) をCH2Cl2 200mL中で懸濁させ、DIPEA (36.9 mL, 200.0 ミリモル) を添加した。その混合物は不均一に留まり、BOC-ON ( 29.2 g, 118.7 ミリモル) を添加した。その混合物を一夜撹拌した。LC-MS 分析 が一つの主要DADピークとともに所望の生成物を示した。CH2Cl2 200mLで希釈した。飽和NH4Cl 100mLで反応停止した。H2O 2x100mL及び食塩水1x100mLで洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮した。SiO2 カラムに適用し、精製して(50% EtOAC/ヘキサン次いで0-5% MeOH/CH2Cl2) 混合画分及び純粋な生成物を得た。混合画分を再度精製して((S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル32.6gを得た。
【０４５４】
((S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (32.6 g, 121.02 ミリモル) をCH2Cl2 300mLに溶解した。これにDIPEA (41.8 mL, 240 ミリモル)を添加した。その混合物を４℃に冷却した。これにベンジルクロロホルメート(17.8 mL, 125 ミリモル)を添加した。その混合物を一夜撹拌した。TLC 分析が残存する若干の出発物質を示した。クロロホルメート0.3当量以上及びDIPEA0.3当量以上を添加した。４時間撹拌した。TLCが残存出発物質を示した。飽和NH4Cl 200mLで反応停止した。H2O 2x200mL、Na2CO3 200mL及び食塩水1x200mLで洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮した。SiO2 カラムに適用し、精製して (5:5 CH2Cl2/ヘキサン〜9:1 CH2Cl2/MeOH) ２種の主要画分を得た。1H NMR 分析は両方の画分が許容し得ることを示し、それらを合わせて((S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル44.5gを得た。S.M3.06gを９％で回収した。
((S)-6-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルをCH2Cl2 20mLに溶解した。TFA20mLを添加した。１時間撹拌した。LC-MS 分析がBOC基の完全な脱保護を示した。濃縮して((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩46.0gを淡黄色の固体として得た。
過ヨウ素酸ナトリウム(47.1 g, 220 ミリモル) をH2O 400mLに溶解した。その混合物を４℃で氷浴に入れ、(3S,4R)-テトラヒドロ-フラン-3,4-ジール (18.4 mL, 224.5 ミリモル) を添加した。数分の期間にわたって、濃白色の沈殿が生成した。その混合物を20時間撹拌した。CH3CN200mLを添加した。その混合物を濾過し、沈殿をCH3CN200mLですすいだ。(2-オキソ-エトキシ)-アセトアルデヒドを含む濾液を次の反応に直接使用した。
【０４５５】
((S)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステルトリフルオロ酢酸塩( 10.0 g, 23.9 ミリモル) を粗ジアルデヒド溶液に溶解した。その混合物を30分間撹拌した。これにNaBH3CN (18.8 g, 299.16 ミリモル)を添加した。その混合物をシールし、36時間撹拌した。LC-MS 分析が所望のモルホリン生成物を示した。その不均一混合物を濾過し、濾液を濃縮した。残渣を5% HCl/MeOH に溶解し、前もってすすいだ50X2-200 ダウエックス酸性イオン交換樹脂に通した。そのカラムを5% HCl 1x150mL、H2O 2x150mL、MeOH2x125mLですすいだ。その化合物を10%NH4OH/MeOH の溶離液4x150mLで放出し、濃縮した。初期の反応からの沈殿を5% HCl/MeOH に溶解し、ダウエックス酸性イオン交換樹脂に通した。そのカラムを5% HCl 1x150mL、H2O 2x150mL、MeOH2x125mLですすいだ。その化合物を10%NH4OH/MeOH の溶離液4x150mLで放出した。先のバッチとともに濃縮して4.62gを得た。白色の残渣をイオン交換媒体中に観察した。CH2Cl2 4x100mLですすいで追加の3.4gを得た。合わせて((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル8.02gを得た。
((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバミン酸ベンジルエステル (7.46 g, 20.00 ミリモル) を33% HBr/AcOH25mLに溶解した。混合物を48時間撹拌した。LC-MS が完全な脱保護を示した。Et2O 200mLを添加して淡オレンジ色の沈殿を生じた。濾過して(S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルアミン二臭化水素酸塩7.46mgを明褐色の固体として得た。
【０４５６】
【化２１８】
2010514842.tif 000248
【０４５７】
[187] 3,4-ジメトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド  実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 537.6 (M+H)
実施例36： 3,4-ジメトキシ-N-[3-((R)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (188)
【０４５８】
【化２１９】
2010514842.tif 000249
【０４５９】
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩 (50.0 mg, 0.09 ミリモル) を乾燥DMF1.5mLに溶解した。これにDIPEA (0.05 mL, 0.26 ミリモル) 及び1-ブロモ-2-(2-ブロモ-エトキシ)-エタン (0.02 mL, 0.12 ミリモル)を添加した。その混合物を70℃で一夜加熱した。LC-MS 分析が所望の物質を示した。DMF5mLに溶解し、分取HPLC (5%-95% CH3CN/H2O) により精製して１種の主要な不純物とともに所望の生成物を得た。SiO2 分取プレートに適用した。(10% MeOH/1% NH3/CH2Cl2) で溶離してN-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド18.9mgを得た。MS, 電子噴霧 537.6 (M+H)
下記の化合物を実施例23及び実施例34に記載された方法により調製した。
【０４６０】
【化２２０】
2010514842.tif 000250
【０４６１】
[189] 3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 513.2 (M+H)
【０４６２】
【化２２１】
2010514842.tif 000251
【０４６３】
[190] 4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 493.3 (M+H)
下記の化合物を実施例22に記載された方法により調製した。
【０４６４】
【化２２２】
2010514842.tif 000252
【０４６５】
[191] 3-クロロ-N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 499.9 (M+H)
【０４６６】
【化２２３】
2010514842.tif 000253
【０４６７】
[192] 3-クロロ-N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 499.9 (M+H)
【０４６８】
【化２２４】
2010514842.tif 000254
【０４６９】
[193] N-[3-((S)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 480.0 (M+H)
【０４７０】
【化２２５】
2010514842.tif 000255
【０４７１】
[194] N-[3-((R)-6-ジメチルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-4-メトキシ-3-メチル-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 480.0 (M+H)
【０４７２】
【化２２６】
2010514842.tif 000256
【０４７３】
[195] N-[3-((S)-2-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-6-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 467.8 (M+H)
【０４７４】
【化２２７】
2010514842.tif 000257
【０４７５】
[196] N-{3-[(S)-6-(1,3-ジヒドロ-イソインドール-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例36に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 570.1 (M+H)
実施例37： N-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-1  6-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド (197)
【０４７６】
【化２２８】
2010514842.tif 000258
【０４７７】
N-[3-((R)-6-アミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドトリフルオロ酢酸塩 (135.0 mg, 0.23 ミリモル) を乾燥MeOH2mLに溶解した。これにDIPEA (0.46 mL, 0.25 ミリモル) 及びジビニルスルホン(0.03 mL, 0.25 ミリモル)を添加した。その混合物を50℃で１時間加熱した。LC-MS 分析がほんの部分的な環化を示した。その混合物を更に１時間加熱した。LC-MS が残存出発物質を示した。更に１当量のビニルスルホンを添加した。50℃で１時間後に、その反応はほぼ完全であった。更に１時間についてのLC-MS が完全な変換を示した。DMF5mLに溶解し、分取HPLC (5%-95% CH3CN/H2O) により精製してN-{3-[(S)-6-(1,1-ジオキソ-1  6-チオモルホリン-4-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド84.1mgを得た。MS, 電子噴霧 560.0 (M+H)
【０４７８】
【化２２９】
2010514842.tif 000259
【０４７９】
[198] N-[3-(2-アミノ-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-3,4-ジメトキシ-ベンズアミド  実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 446.8 (M+H)
下記の化合物を実施例23に記載された方法により調製した。
【０４８０】
【化２３０】
2010514842.tif 000260
【０４８１】
[199] 3-クロロ-4-メトキシ-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 541.4 (M+H)
【０４８２】
【化２３１】
2010514842.tif 000261
【０４８３】
[200] 4-メトキシ-3-メチル-N-[3-((S)-6-モルホリン-4-イル-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧 521.6 (M+H)
【０４８４】
【化２３２】
2010514842.tif 000262
【０４８５】
[201] 3-クロロ-4-メトキシ-N-{3-[(2-メトキシ-エチル)-((S)-6-プロピルアミノ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イル)-カルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド  実施例25に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 571.5 (M+H)
【０４８６】
【化２３３】
2010514842.tif 000263
【０４８７】
[202] N-{3-[(S)-6-(ベンジル-プロピル-アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾチアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-3-クロロ-4-メトキシ-ベンズアミド  実施例22に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧 571.5 (M+H)
実施例38： 3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド (203)の合成
【０４８８】
【化２３４】
2010514842.tif 000264
【０４８９】
水（8mL）中のNBS (1.182 g, 6.72 ミリモル) の氷冷懸濁液に、2,3-ジヒドロフラン (0.75 mL, 9.92 ミリモル) を徐々に添加した。得られる溶液を０℃で１時間撹拌し、続いてチオ尿素(0.505 g, 6.63 ミリモル)を添加した。その混合物を窒素雰囲気下で一夜加熱、還流して黄色の透明な溶液を生成した。その混合物をEtOAc (3x5 mL) で抽出し、その水溶液を水酸化アンモニウムでpH12に処理した。その溶液をCH2Cl2 (2x5 mL)で抽出し、続いてEtOAc (8x10 mL)で抽出した。そのCH2Cl2 層は少量の生成物及び多量の不純物を含み、これを捨てた。EtOAc 層を合わせ、乾燥させ、濃縮して2-(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-エタノール1.123gを得た。
2-(2-アミノ-チアゾール-5-イル)-エタノール (0.844 g, 5.853 ミリモル) の懸濁液に塩化チオニル（3mL）を添加した。その混合物を62℃で１時間加熱した。揮発物を減圧下に除去した。残渣をトルエン (3x5 mL) と同時蒸発させて粗5-(2-クロロ-エチル)-2-チアゾールアミン一塩酸塩0.963gを褐色の油として得た。
エタノール（10mL）中の上記中間体(402 mg, 2.47 ミリモル) の溶液にモルホリン(2.153 g, 24.7 ミリモル)を添加した。その混合物を90℃で２時間加熱した。その反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（CH2Cl2中10％のメタノール）により精製して5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チアゾール-2-イルアミン371mgを黄色の油として得た。DMF（2mL）中の3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸 (211 mg, 0.67 ミリモル) の溶液にHATU (356 mg, 0.94 ミリモル) 及びTEA (203 mg, 2 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で20分間撹拌し、続いて上記中間体(157 mg, 0.74 ミリモル)を添加した。室温で一夜撹拌した後、その混合物を水（6mL）で希釈し、EtOAc (3x4 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して3,4-ジメトキシ-N-{3-[5-(2-モルホリン-4-イル-エチル)-チアゾール-2-イルカルバモイル]-ベンジル}-ベンズアミド112mgを黄色の油として得た。MS, 電子噴霧, 511 (M+H)
実施例39： 3,4-ジメトキシ-N-[3-(4-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (204)
【０４９０】
【化２３５】
2010514842.tif 000265
【０４９１】
アセトン（6mL）中の1,3-ジクロロアセトン(917 mg, 7.23 ミリモル) の溶液をかなり速い速度でアセトン（30mL）中のチオ尿素(550 mg, 7.23 ミリモル) の溶液に添加した。その混合物を室温で一夜撹拌した。生成した固体を濾過し、濾液を濃縮して(2-アミノ-チアゾール-4-イル)-メタノール一塩酸塩524mgを無色の油として得た。
上記中間体(491 mg, 2.65 ミリモル) をエタノール（10mL）に溶解し、続いてモルホリン (1.155 g, 13.3 ミリモル)を添加した。その混合物を室温で48時間撹拌した。エタノールを除去し、残渣をEtOAcに溶解した。生成した固体を濾過した。濾液を濃縮し、残渣をCH2Cl2/メタノール (10:1) の溶媒中で結晶化して4-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イルアミン487mgを明黄色の結晶として得た。
【０４９２】
【化２３６】
2010514842.tif 000266
【０４９３】
[204] 3,4-ジメトキシ-N-[3-(4-モルホリン-4-イルメチル-チアゾール-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド  実施例39に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 497 (M+H)
【０４９４】
【化２３７】
2010514842.tif 000267
【０４９５】
[205] 3,4-ジメトキシ-N-(3-{5-[2-(4-メチル-ピペラジン-1-イル)-エチル]-チアゾール-2-イルカルバモイル}-ベンジル)-ベンズアミド  実施例38に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 524 (M+H)
実施例40： 2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (206)
【０４９６】
【化２３８】
2010514842.tif 000268
【０４９７】
3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)ベンジルアミン二塩酸塩(36.8mg, 0.10 ミリモル) をDMF (1.0mL) に溶解し、4-メチルモルホリン (0.044 mL, 0.4 ミリモル)を添加した。HATU (57.0mg, 0.15ミリモル) をDMF1.0mLに溶解し、2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸 (25.5 mg, 0.12 ミリモル) に添加し、撹拌して溶解した。そのアミンを2-ブロモ-4,5-ジメトキシ安息香酸溶液に添加し、室温で48時間振とうした。溶媒を減圧で除去した。残渣を10% 水/DMSO (900uL)に溶解した。分取HPLCにより精製して2-ブロモ-4,5-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド22.0mgを得た。MS, 電子噴霧, 538 (M+H)
下記の化合物を実施例40に記載された方法により調製した。
【０４９８】
【化２３９】
2010514842.tif 000269
【０４９９】
[207] 2-ヒドロキシ-3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド  MS, 電子噴霧, 476 (M+H)
【０５００】
【化２４０】
2010514842.tif 000270
【０５０１】
[208] 3-クロロ-4-エチル-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 462 (M+H)
【０５０２】
【化２４１】
2010514842.tif 000271
【０５０３】
[209] 2,4,5-トリメトキシ-N-[3-(2-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン-7-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド. MS, 電子噴霧, 490 (M+H)
実施例41： 3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (210)
【０５０４】
【化２４２】
2010514842.tif 000272
【０５０５】
3-アミノメチル-安息香酸メチルエステル塩酸塩(100 mg. 0.99 ミリモル) をマイクロウェーブ管中でジクロロエタン3mL中で懸濁させ、AcOH100μLを添加した。これにベンズアルデヒド(0.10 mL, 1.00 ミリモル)を添加した。その混合物をシールし、120℃で20分間加熱して均一な溶液を生じた。MeOH2mLを添加し、その混合物をNaBH4 (56.8 mg, 1.50 ミリモル) で処理してガス発生を生じた。その混合物を19時間撹拌した。その混合物を5% HCl の慎重な添加により反応停止して２相混合物を生じた。水相を除去し、50X2-200 ダウエックス酸性イオン交換樹脂で処理した。生成物をMeOH中の10% NH3 で放出し、濃縮して3-(ベンジルアミノメチル)-安息香酸メチルエステル197mg（出発ベンジルアミン (15%)で部分的に汚染されていた）を得た。
3-(ベンジルアミノメチル)-安息香酸メチルエステル (197 mg, 0.77 ミリモル) をDMF5mLに溶解した。これに4-シアノフェニルイソシアネート (112 mg, 0.78 ミリモル)を添加した。その混合物を48時間撹拌した。LC-MS 分析が所望の尿素を示した。その混合物をEtOAc100mLで希釈し、H2O 3x50mL及び食塩水1x20 mLで洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られる残渣をSiO2 分取プレートに適用し、50% EtOAc/ヘキサンで溶離して２種の画分-１種のきれいなバンド及びテールを得た。LC-MS 分析はバンド及びテールの両方が生成物を含むことを示した。両方の画分を合わせて3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-安息香酸メチルエステル105.7mgを得た。
3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-安息香酸メチルエステル (106 mg, 0.27 ミリモル) をTHF/MeOHの1:1混合物 (4 mL)に溶解した。これに15% NaOH 溶液を添加し、その混合物を室温で一夜撹拌した。LC-MS 分析が所望のカルボン酸を示した。その混合物を濃縮し、残渣をH2O 5mL中で懸濁させ、5% HClの添加により酸性にして、白色の沈殿を生じ、これを濾過し、乾燥させて3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-安息香酸101.6mgを得た。
【０５０６】
【化２４３】
2010514842.tif 000273
【０５０７】
[210] 3-[1-ベンジル-3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 537, (M+H)
実施例42：3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (211)
【０５０８】
【化２４４】
2010514842.tif 000274
【０５０９】
モルホリン(0.13 mL, 1.5 ミリモル) をトルエン10mL中のニトロインダノン(177 mg, 1.00 ミリモル) の懸濁液に添加した。その混合物を撹拌しながら加熱、還流した。暗色の溶液を得、水が見られ、冷却中に集めた。３時間後、その溶液を冷却した。アリコートを蒸発、乾燥させ、エナミンを1H NMRにより確認した。暗色の固体が冷却するとその溶液から分離した。本体の反応混合物を蒸発させて溶媒の殆どを除去した。メタノール5mLを添加し、これは固体残渣を溶解しなかった。CH2Cl2 5mLを添加し、これはその物質の殆どを溶解した。NaBH3CN (62.8 mg, 1.00 ミリモル) 、続いてHOAc (1.00 mL)を添加した。撹拌を一夜続けた。溶媒を蒸発、乾燥させ、得られる残渣をNa2CO3 及びCH2Cl2 に分配した。水相を更に多くのCH2Cl2 で抽出した。合わせた有機層をMgSO4 で乾燥させ、蒸発させた。残渣をカラムクロマトグラフィー、CH2Cl2/MeOH 勾配1-10%により精製し、4-(5-ニトロ-インダン-2-イル)-モルホリン215mgを黄褐色の結晶性固体として単離した。
メタノール20mL中の4-(5-ニトロ-インダン-2-イル)-モルホリン(210 mg, 0.85 ミリモル) の溶液にPd/C 10% (20 mg)を添加した。その混合物を２時間にわたって撹拌しながらH2雰囲気下に入れた。TLCが２種のスポットを示した。CH2Cl2 を添加して生成した沈殿を溶解し、水素化を更に２時間続けた。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルアミン188mgを得た。その粗アミンを精製しないで次の工程で使用した。
DMF1.5mL中の3-[(3,4-ジメトキシ-ベンゾイルアミノ)-メチル]-安息香酸 (100 mg, 0.32 ミリモル) 及び2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルアミン (84 mg, 0.38 ミリモル) の懸濁液に、TBTU (122 mg, 0.38 ミリモル)を添加し、透明な溶液が得られるまでバイアルを温めた。その溶液を室温で撹拌した。撹拌を合計20時間続けた。EtOAc で希釈し、Na2CO3、水及び食塩水で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、蒸発させ、カラムクロマトグラフィー、CH2Cl2/MeOH 勾配1-10%により精製して3,4-ジメトキシ-N-[3-(2-モルホリン-4-イル-インダン-5-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド103mgを得た。MS, 電子噴霧, 516, (M+H)
【０５１０】
【化２４５】
2010514842.tif 000275
【０５１１】
[212] 3-[1-ベンジル-3-(3-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド  実施例41及び実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 537 (M+H)
実施例43： N-ベンジル-3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミド (213)
【０５１２】
【化２４６】
2010514842.tif 000276
【０５１３】
3-(ベンジルアミノメチル)-安息香酸メチルエステル (163 mg, 0.64 ミリモル) をCH2Cl2 5mLに溶解した。これに3,4-ジメトキシベンジルクロロホルメート (150 mg, 0.75 ミリモル) 及びDIPEA (0.19 mL, 1.00 ミリモル)を添加した。その混合物を48時間撹拌した。LC-MS 分析が生成された或る種の生成物を示した。その混合物をEtOAc50mLで希釈し、飽和NH4Cl 20mLで反応停止し、Na2CO3 2x20mL及び食塩水1x20 mLで洗浄した。有機相をMgSO4 で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をSiO2 分取プレートに適用し、50% EtOAc/ヘキサンで溶離して3-{[ベンジル-(3,4-ジメトキシ-ベンゾイル)-アミノ]-メチル}-安息香酸メチルエステル52.0mgを得た。
【０５１４】
【化２４７】
2010514842.tif 000277
【０５１５】
[213] N-ベンジル-3,4-ジメトキシ-N-[3-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イルカルバモイル)-ベンジル]-ベンズアミドを実施例41及び実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 557 (M+H)
実施例44： 3-[3-(3-エチニル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (214)
3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミドを実施例23及び実施例24に記載された方法により調製した。
【０５１６】
【化２４８】
2010514842.tif 000278
【０５１７】
3-エチニルアニリン (0.15 mL, 1.43 ミリモル) をトルエン中のホスゲンの20％溶液(4.04 ミリモル) に添加し、続いてDIPEA (0.50 mL, 2.71 ミリモル)を添加した。その反応混合物を室温で３時間撹拌した。これに3-アミノメチル-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド (250 mg, 0.69 ミリモル) 及びDMSO 1mLを添加した。その反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでEtOAc (100 mL)で希釈し、水(2 x 100 mL)で洗浄し、Na2SO4 で乾燥させ、濃縮して黄色の固体300mgを得た。LC-MS はこれが主として所望された生成物とエチニルアニリンの対称尿素の混合物であることを示した。この物質をメタノールですり砕き、これが所望の生成物を沈殿に濃縮し（現在、約40％）、残留アミンを除去した。次いでこの固体を酢酸エチルと2 N HClに分配した。水相を分離し、中和し、酢酸エチルで抽出して所望の生成物と尿素の約9:1の混合物を得た（黄色の固体25mg）。この物質を更に分取HPLCにより精製して3-[3-(3-エチニル-フェニル)-ウレイドメチル]-N-(5-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-ベンズアミド3mgを得た。MS, 電子噴霧, 447 (M+H)
【０５１８】
【化２４９】
2010514842.tif 000279
【０５１９】
[215] N-{3-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニルカルバモイル]-ベンジル}-3,4-ジメトキシ-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 463 (M+H)
【０５２０】
【化２５０】
2010514842.tif 000280
【０５２１】
[216] 3-[3-(4-シアノ-フェニル)-ウレイドメチル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 443 (M+H)
【０５２２】
【化２５１】
2010514842.tif 000281
【０５２３】
3-[3-(4-カルボキサミド-フェニル)-ウレイドメチル]-N-[4-(2-ジメチルアミノ-エチル)-フェニル]-ベンズアミドを実施例23に記載された方法により調製した。MS, 電子噴霧, 461 (M+H)
生物学的活性の評価
分子アッセイ：
Cambrex PKLight ATP検出試薬、ルシフェリン-ルシフェラーゼを使用して残留ATPを定量する均一アッセイ技術を利用してROCKII (1-543) キナーゼの活性を測定した。そのアッセイを384ウェル低容積、白色、非結合表面ミクロタイタ・プレート（コーニング）中で行なった。そのアッセイ緩衝液は25 mM HEPES, pH 7.5、10 mM MgCl2、50 mM KCl、0.2% BSA、0.01% CHAPS、100 μM  Na3VO4 及び0.5 mM DTTであった。500 μg/mLでニートDMSOに溶解された、試験化合物を、アッセイ緩衝液の１％DMSO中３μg/mlの最終の開始濃度について用量応答のために連続的に希釈した。ROCKII (1-543) (62,408Da) をアッセイ緩衝液中で15μLの全容積で7.5 nM の最終濃度に希釈した。陽性対照は試験化合物を含まない反応混合物であり、陰性対照（ブランク）はキナーゼを含まない反応混合物であった。キナーゼとともに試験化合物のプレ-インキュベーションの15分後に、アッセイ緩衝液中のATPとペプチド基質(AKRRRLSSLRA) の混合物を夫々750 nM ATP 及び500 nM ペプチドの最終濃度について夫々のウェルに添加した。28℃の温度におけるキナーゼ反応のインキュベーションの90分後に、PKLight ATP 検出試薬（前もって室温に温めた）10μLを夫々のウェルに添加した。そのアッセイプレートを更に15分間にわたって室温でインキュベートし、次いでルミネセンスモードでAnalyst で読み取った。試験化合物の夫々についての用量-応答実験を４回反復で行なった。試験化合物のIC50 値は用量-応答曲線からの陽性対照の50％応答に相当する。
本発明の代表的な化合物をこのアッセイで活性について試験し、全てが10μM未満のIC50 値を有していた。好ましい化合物は１μM未満のIC50 を有し、更に好ましい化合物はこのアッセイで0.1μM未満のIC50 を有していた。例として、下記のデータを下記の名称の化合物について得た。
【０５２４】
【表１】
2010514842.tif 000282
【０５２５】
治療上の使用方法
本発明に従って、式(I)の化合物の新規使用方法が提供される。本明細書に開示された化合物はRhoキナーゼを有効に抑制する。Rhoキナーゼの抑制はRhoキナーゼ活性化と関連する種々の心血管疾患又は症状を予防し、治療するのに魅力的な手段である。こうして、これらの化合物は下記の症状及び疾患を含む、背景技術の節に記載された疾患及び症状の治療に有益である：高血圧、アテローム硬化症、再狭窄、卒中、心筋梗塞、心不全、冠状動脈疾患、末梢動脈疾患、冠状動脈血管痙攣、脳血管痙攣、虚血／再潅流障害、肺高血圧、アンギーナ、勃起不全、腎臓疾患及び臓器不全。背景技術の節に開示されたように、本発明の化合物はまた平滑筋反応性亢進又はその他の病態生理学的条件下の活性化Rhoキナーゼと関連する疾患又は症状を治療するのに有益であろう。これらの疾患として、喘息、緑内障、癌、アルツハイマー病、多発性硬化症、脊髄損傷、神経痛、慢性関節リウマチ、乾癬及び炎症性腸疾患が挙げられるが、これらに限定されない。
これらの障害は男性で良く特性決定されていたが、またその他の哺乳類で同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物により治療し得る。
【０５２６】
治療上の使用のために、本発明の化合物はあらゆる通常の様式であらゆる通常の医薬投薬形態の医薬組成物により投与し得る。通常の投薬形態は典型的には選ばれた特別な投薬形態に適した医薬上許される担体を含む。投与の経路として、静脈内、筋肉内、皮下、滑液包内、注入、舌下、経皮、経口、局所又は吸入が挙げられるが、これらに限定されない。投与の好ましい様式は経口及び静脈内である。
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、又はインヒビターの安定性を高め、或る実施態様においてそれらを含む医薬組成物の投与を促進し、増大された溶解もしくは分散を与え、抑制活性を増大し、補助治療を与える等のアジュバント（その他の活性成分を含む）と組み合わせて投与されてもよい。一実施態様において、例えば、本発明の多種の化合物が投与し得る。有利には、このような組み合わせ治療薬は低用量の通常の治療薬を利用し、こうしてこれらの薬剤が単一治療薬として使用される場合にこうむる可能な毒性及び不利な副作用を回避する。本発明の化合物は単一医薬組成物へと通常の治療薬又はその他のアジュバントと物理的に合わされてもよい。有利には、これらの化合物はその後に単一投薬形態で一緒に投与されてもよい。或る実施態様において、化合物のこのような組み合わせを含む医薬組成物は少なくとも約５％、更に好ましくは少なくとも約20％（w/w）の式(I)の化合物又はその組み合わせを含む。本発明の化合物の最適％(w/w)は変化してもよく、当業者の範囲内にある。また、本発明の化合物及び通常の治療薬又はその他のアジュバントは別々に（連続的又は平行に）投与されてもよい。別々の投薬が投薬養生法で一層大きい融通性を可能にする。
【０５２７】
上記したように、本発明の化合物の投薬形態は当業者に知られており、かつ投薬形態に適した医薬上許される担体及びアジュバントを含んでもよい。これらの担体及びアジュバントとして、例えば、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、緩衝物質、水、塩又は電解質及びセルロースをベースとする物質が挙げられる。好ましい投薬形態として、錠剤、カプセル、カプレット、液体、溶液、懸濁液、エマルション、ロゼンジ、シロップ、再生可能な粉末、顆粒、座薬及び経皮パッチが挙げられる。このような投薬形態の調製方法が知られている (例えば、H.C. Ansel 及びN.G. Popovish著、“医薬投薬形態及び薬物送出系”、第５編、Lea and Febiger (1990)を参照のこと)。本発明の化合物についての投薬レベル及び要件は特別な患者に適した利用できる方法及び技術から当業者により選ばれてもよい。或る実施態様において、投薬レベルは70kgの患者について約1-1000 mg/投薬の範囲である。１日当り１回の投薬が充分であり得るが、１日当り５回までの投薬が施されてもよい。経口用量について、2000 mg/日までが必要とされるかもしれない。当業者が認めるように、一層低いか、又は高い用量が特別な因子に応じて必要とされるかもしれない。例えば、特別な投薬及び治療養生法は患者の全般の健康プロフィール、患者の障害の重度及び経過又はそれらの気質、並びに治療医師の判断の如き因子に依存するであろう。
【国際調査報告】
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