(57)【要約】ケモカイン受容体アンタゴニスト、特に式（Ｉ）（式中、Ｒ１−Ｒ３及びＡｒは、明細書に定義されたとおりである）の３，７−ジアザビシクロ［３．３．０］オクタン化合物は、ケモカインＣＣＲ５受容体のアンタゴニストであり、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の治療又は予防にあるいはＡＩＤＳ又はＡＲＣの処置に有用である。本発明はさらに、ＣＣＲ５アンタゴニストで軽減される疾患の処置方法を提供する。本発明は、これら疾患を処置するための医薬組成物及び化合物の使用方法を包含する。本発明はさらに式（Ｉ）の化合物の製法を包含する。
2010503714.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化２５】
2010503714.tif 000043
［式中、
Ｒ１は、場合により、各々が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ、−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、及びハロゲンで置換されている、（ａ）フェニル、（ｂ）ピリジニル、（ｃ）ピリミジニル；及び（ｄ）Ｂ１：
【化２６】
2010503714.tif 000044
（式中、Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリール又は該フェニルは、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルで場合により置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、Ｒ２及びＲ３の他方はＡ１、Ａ２又はＡ３であるか、あるいはＲ２とＲ３は、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎ（式中、ｍ及びｎは、独立に１又は２である）であり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）アミノ、（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｊ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、（ｌ）フェニル−Ｃ１−３アルキルもしくは（ｍ）フェニル（該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；（ｎ）テトラヒドロピラニル、（ｏ）テトラヒドロフラニル；（ｐ）場合により、１個もしくは２個のハロゲン、ヒドロキシもしくはオキソで独立に置換されているシクロアルコキシ、（ｑ）Ｃ４−６シクロアルキル−アミノ、（ｒ）テトラヒドロピラニル−メチル、（ｓ）ピリジニル、又は（ｔ）シアノメチルであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、
（ｉ）独立して、Ｒ９ａとＲ１０ａの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ａとＲ１０ａの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ９ｂは、Ｒ９ａとして定義され、Ｒ１０ｂは、Ｒ１０ａとして定義され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ１１（ｐは、０〜２の整数である）であり；
Ａｒは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルである］
で示される化合物；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される、請求項１記載の化合物；又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；
Ｒ２が、Ａ３であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ａｒが、場合により、１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；
Ｒ４が、−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びオキソからなる群から存在ごとに独立に選択される１個又は２個の基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）場合により置換されているフェニル、又は（ｄ）場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；
Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びオキソからなる群から存在ごとに独立に選択される１個又は２個の基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、又は（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルである、請求項３記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；
Ｒ２が、Ａ１又はＡ２であり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；
ｍ及びｎが、独立に、１又は２であり；
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項８】
ｍ及びｎが１であり、
Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）テトラヒドロピラニル、（ｃ）テトラヒドロフラニルである、請求項７記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；
Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；
ｍ及びｎが、独立に、１又は２であり；
Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；
Ａｒが、１〜３個のハロゲンで場合により置換されているフェニルである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
該化合物が、
４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
（５−｛２−［１−ベンゾイル−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
｛５−［２−（１−ベンゾイル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
１−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−フェニル−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
４−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
４−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
４−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
３−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
３−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
３−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
４−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
４−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
３−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
３−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
３−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−ベンゼンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
Ｎ−［４−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボニル）−フェニル］−メタンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
Ｎ−｛４−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド；ＴＦＡ塩、
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン、
１−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
１−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２−メチル−プロパン−１−オン、
｛５−［２−（１−シクロプロパンカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
｛５−［２−（１−シクロブタンカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
｛５−［２−（１−シクロペンタンカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
｛５−［２−（１−シクロヘキサンカルボニル−４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
１−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；ＴＦＡ塩、
２−シクロペンチル−１−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−エタノン；ＴＦＡ塩、
１−（４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オン；ＴＦＡ塩、
（５−｛２−［１−シクロプロパンカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
（５−｛２−［１−シクロブタンカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
（５−｛２−［１−シクロペンタンカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
（５−｛２−［１−シクロヘキサンカルボニル−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン；ＴＦＡ塩、
２−シクロペンチル−１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−エタノン；ＴＦＡ塩、
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オン；ＴＦＡ塩、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
｛５−［２−（１−シクロペンタンカルボニル−３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
｛５−［２−（１−シクロペンタンカルボニル−３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
２−シクロペンチル−１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エタノン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エタノン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
５−｛５−［２−（１−シクロペンタンカルボニル−３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−（５−｛２−［１−（２−シクロペンチル−アセチル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛５−［２−（１−アセチル−３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−（５−｛２−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
１−［３−（２−｛５−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−エチル）−３−フェニル−ピロリジン−１−イル］−エタノン、
｛５−［２−（１−シクロペンタンカルボニル−３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン、
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン、
５−（５−｛２−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル、
｛５−［３−（１−シクロペンタンカルボニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−フェニル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
１−（３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アゼチジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン、
（５−｛３−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−アゼチジン−３−イル］−３−フェニル−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−フェニル−３−［１−（プロパン−２−スルホニル）−アゼチジン−３−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−フェニル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルアミド、
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド、
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸エチルアミド、
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸シクロペンチルアミド、
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−シクロペンチルエステル、
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル、
｛５−［３−（１−ベンゼンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−フェニル−３−［１−（プロパン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−フェニル−３−（１−フェニルメタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（１−エタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−プロパン−１−オン；ＴＦＡ塩、
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン；ＴＦＡ塩、
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン；ＴＦＡ塩、
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−２−メトキシ−エタノン；ＴＦＡ塩、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン；ＴＦＡ塩、
｛５−［３−（１−シクロペンタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
２−シクロペンチル−１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−エタノン、
｛５−［３−（１−シクロペンタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、
｛５−［３−（１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
｛５−［３−（１−シクロプロパンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（５−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−フェニル−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンゾイル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−ピラン−４−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
２−シクロペンチル−１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−エタノン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−３，３，３−トリフルオロ−プロパン−１−オン、
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−２−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（１−メチル−シクロプロパンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−シクロプロパンカルボニトリル、
（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−（１−トリフルオロメチル−シクロプロピル）−メタノン、
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−３−ヒドロキシ−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（１−ヒドロキシ−シクロプロパンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
３−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−カルボニル）−シクロペンタノン，
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［３−フェニル−１−（プロパン−２−スルホニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン；ＴＦＡ塩、
｛５−［２−（１−シクロプロパンスルホニル−３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
｛５−［２−（１−シクロペンタンスルホニル−３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
１−（３−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−アゼチジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−［１−（２−メチル−プロパン−１−スルホニル）−アゼチジン−３−イル］−３−フェニル−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［３−フェニル−１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（５−｛２−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−（テトラヒドロ−フラン−３−イル）−メタノン、
（５−｛２−［１−（３，５−ジフルオロ−ベンゾイル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−（５−｛２−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン、
４，６−ジメチル−５−（５−｛２−［３−フェニル−１−（テトラヒドロ−フラン−３−カルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−ピリジン−２−カルボニトリル、
（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−フェニル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エタンスルホニル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
５−｛５−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛５−［３−（１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛５−［３−（１−シクロペンタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（４，４−ジフルオロ−シクロヘキシル）−（３−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
（３，３−ジフルオロ−シクロブチル）−（３−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−メタノン、
（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
｛５−［３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−アゼチジン−３−イル］−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
｛５−［３−（１−シクロペンタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
｛５−［３−（１−シクロプロパンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
５−（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、
（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン、
５−（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピラン−２−オン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−ピペリジン−４−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−（３−フルオロ−フェニル）−３−［１−（ピリジン−２−スルホニル）−アゼチジン−３−イル］−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン、
３−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アゼチジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
４−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−スルホン酸ジメチルアミド、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［（Ｒ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［（Ｓ）−３−（３−フルオロ−フェニル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン、
｛３−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−アゼチジン−１−イル｝−アセトニトリル、
５−｛５−［３−（１−アセチル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル、及び、
（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−アセトニトリル
からなる群から選択される化合物の遊離塩基又は薬学的に許容できる酸付加塩のいずれかである、請求項２記載の化合物。
【請求項１１】
医薬として使用するための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１２】
ＨＩＶ−１感染、ＡＩＤＳ又はＡＲＣの治療又は予防用の医薬の製造のための、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項１３】
治療的に有効な量の請求項１又は請求項２記載の化合物及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項１４】
本明細書中で先に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ＣＣＲ５受容体の調節が望ましいものを包含する様々な障害の処置に有用なオクタヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体に関する。より詳細には、本発明は、本明細書により完全に記載されている（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−［５−（３−フェニル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノン化合物及び関連誘導体、その化合物を含有する組成物、そのような誘導体の使用、ならびにその化合物を製造する方法に関する。本誘導体により治療又は予防されうる障害として、ＨＩＶ及びＨＩＶ介在レトロウイルス感染（及びその結果としての後天性免疫不全症候群、ＡＩＤＳ）、免疫系の疾患、ならびに炎症性疾患が挙げられる。
【０００２】
A-M. Vandamme et al（Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 1998 9:187-203）は、三剤の併用を含む、ヒトにおけるＨＩＶ−１感染の現行のＨＡＡＲＴ臨床処置を開示している。強力な抗レトロウイルス療法（ＨＡＡＲＴ）は、伝統的に、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、及びプロテアーゼ阻害剤（ＰＩ）での併用療法からなる。これらの化合物は、ウイルス複製に必要な生化学的プロセスを阻害する。服薬遵守でき投薬未経験の患者では、ＨＡＡＲＴは、死亡率及びＨＩＶ−１からＡＩＤＳへの進行を低減するのに効果的である。ＨＡＡＲＴは、ＨＩＶ感染者の予後を劇的に変化させたが、非常に複雑な投薬計画及び非常に重症になり得る副作用など、現行の治療法には多くの欠点が残されている（A. Carr and D. A. Cooper, Lancet 2000 356(9239):1423-1430）。その上、これらの多剤療法は、ＨＩＶ−１を消滅するわけではなく、長期の処置は通常、多剤耐性をもたらすため、長期療法でのそれらの利用は制限されている。より良好なＨＩＶ−１処置をもたらすための新規な薬物療法の開発が、依然として優先される。
【０００３】
可溶性免疫モジュレーターのサイトカインファミリーの下位集合であるケモカインは、Ｇ蛋白質共役型受容体を介してその薬理学的効果を発揮する、炎症誘発性ペプチドの大きなファミリーである。「ケモカイン」の名称は、「走化性サイトカイン」の短縮形である。ケモカインは、炎症及び感染に対する重要な応答である、様々な組織への白血球の誘引を可能とする白血球走化性蛋白質である。ヒトケモカインは、５０〜１２０個のアミノ酸を含む構造的に相同である小蛋白質を約５０個包含する（M. Bggiolini et al., Annu. Rev. Imunol. 1997 15:675-705）。ＣＣＲ５受容体は、このファミリーの一員である。
【０００４】
ケモカイン受容体は、アゴニストに結合したときに、ヘテロトリマーのＧ蛋白質を介して信号を送る７つの膜貫通受容体である。ヒトＣＣＲ５は、Ｇ蛋白質連携及びリガンド依存性シグナリング用の構造モチーフを含有する細胞内Ｃ−末端を有する３５２アミノ酸よりなる（M. Oppermann Cellular Signaling 2004 16:1201-1210）。細胞外Ｎ−末端ドメインは、高親和性ケモカイン結合及びｇｐ１２０ＨＩＶ蛋白質との相互作用に寄与する（T. Dragic J. Gen. Virol. 2001 82:1807-1814；C. Blanpain et al. J. Biol. Chem. 1999 274:34719-34727）。ＣＣＲ５に対する天然リガンドは、ＭＩＰ−１ａ及びＭＩＰ−１ｂと呼ばれるマクロファージ炎症性蛋白質（ＭＩＰ）ならびにＲＡＮＴＥＳである。ＲＡＮＴＥＳ（活性化で制御され、かつ発現及び分泌される正常Ｔ細胞である）に対する結合部位は、Ｎ−末端ドメイン上にあることが示されており、ＨＩＶｇｐ１２０は、最初に、Ｎ−末端ドメインと、そしてまたＥＣＬ２（細胞外ループ２）と相互作用することが示唆されている（B. Lee, et al. J. Biol. Chem. 1999 274:9617-26）。
【０００５】
ＣＣＲ５受容体のモジュレーターは、様々な炎症性疾患及び状態の処置、ならびにＨＩＶ−１及び遺伝的に関連のあるレトロウイルスによる感染の処置に有用となり得る。ケモカインは、白血球走化性因子として、体の様々な組織への白血球の誘引、つまり炎症、及び感染に対する体の応答の両方にとって必須のプロセスに不可欠の役割を果たす。ケモカイン及びその受容体は、炎症性、自己免疫性及び感染性疾患の病理生理学の中心であるため、ケモカイン及びその受容体の活性を調節（好ましくは拮抗）するのに活性である薬剤は、これらの疾患の治療的処置に有用である。ＣＣＲ５受容体は、炎症性及び感染性疾患を処置することに関して特に重要である。
【０００６】
ＨＩＶ-１は、ウイルスエンベロープ糖蛋白質（Ｅｎｖ）とＣＤ−４抗原との高親和性相互作用を活用することにより、単球−マクロファージ系統の細胞及びヘルパーＴ細胞リンパ球に感染する。しかしながら、ＣＤ−４抗原は、必要であると思われるが、細胞内侵入に対して十分要件ではなく、他の表面蛋白質の少なくとも１種が、細胞の感染に必要であった（E. A. Berger et al., Ann. Rev. Immunol. 1999 17:657-700）。続いて、２種のケモカイン受容体、ＣＣＲ５（Ｍ−トロピック株）又はＣＸＣＲ４（Ｔ−トロピック株）受容体のいずれかが、ＣＤ４とならんでヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）による細胞の感染に必要な共受容体であることが見出された。天然由来のヌル対立遺伝子ＣＣＲ５ Δ３２の強力な疾患修飾効果を疫学的に同定することにより、ＨＩＶの病原におけるＣＣＲ５の中心的役割が推論された。Δ３２突然変異は、ＣＣＲ５遺伝子中に３２塩基対の欠失を有するため、Δ３２と呼ばれる切断型蛋白質を生じる。一般的集団に関して、Δ３２／Δ３２同型接合体は、暴露／非感染の個体では有意に一般的であり、ＨＩＶ細胞内侵入におけるＣＣＲ５の役割が示唆される（R. Liu et al., Cell 1996 86(3):367-377; M. Samson et al., Nature 1996 382(6593):722-725）。
【０００７】
ＨＩＶ−１エンベロープ蛋白質は、２種のサブユニット：ｇｐ１２０、表面サブユニット及びｇｐ４１、膜貫通サブユニットで構成されている。２種のサブユニットは、非共有結合的に結合し、ＨＩＶエンベロープを構成するホモトリマーを形成している。各ｇｐ４１サブユニットは、Ｃ末端に２種のらせん反復領域ＨＲ１及びＨＲ２、ならびに疎水性融合領域を含有する。
【０００８】
ウイルス融合及び細胞内侵入は、複雑な多段階プロセスであり、各段階は、治療的介入の可能性を与える。ＨＩＶのｇｐ１２０上のＣＤ−４結合部位は、細胞表面でＣＤ４分子と最初に相互作用してｇｐ１２０のコンホメーション変化を誘導し、隠れたＣＣＲ５（又はＣＸＣＲ４）結合部位を生成又は露出させて、ＣＣＲ５及び／又はＣＸＣＲ４細胞表面受容体へのｇｐ１２０の結合を可能にするコンホメーション変化を被る。二元的な相互作用（bivalent interaction）によりウイルス膜が標的細胞膜に接近すると、疎水性融合領域を標的細胞膜に挿入することができる。ｇｐ４１のコンホメーション変化により、標的細胞膜の外側のリーフレットとウイルス膜とが接触して融合細孔が生成され、それによりゲノムＲＮＡを含有するウイルス核が細胞質に侵入する。これらの段階により誘起されるコンホメーション変化が、化学療法的介入のためのさらなる標的を露出させる。これらの段階の各々は、ＨＩＶ感染を予防又は遅延する治療的介入の好機を与える。
【０００９】
ｇｐ１２０／ＣＤ４相互作用を防ぐために考案された小分子（Q. Guo et al., J. Viol. 2003 77:10528-63）及び抗体（D. R. Kuritzkes et al. 10th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections, February 10-14, 2003, Boston, MA. Abstract 13; K. A. Nagashima et al. J. Infect. Dis. 2001 183:1121-25）が開示されている。ＣＣＲ５の小分子アンタゴニスト及びそれへの抗体が以下に論じられている。ＣＸＣＲ４の小分子量アンタゴニストが探究されている（J. Blanco et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2000 46:1336-39）。エンフビルチド（Ｔ２０、ＥＮＦ又はフゼオン（ＦＵＺＥＯＮ、登録商標））は、ｇｐ４１のＨＲ２ドメイン中の残基６４３〜６７８に対応する３６アミノ酸ペプチドである。エンフビルチドは、ＨＲ１ドメインによりトリマー状の巻かれたコイルに結合し、ドミナントネガティブの様式で作用して、内因性の６個のヘリックス束の生成をブロックしてウイルス融合を阻害する（J. M. Kilby et al., New Eng. J. Med. 1998 4(11):1302-1307）。エンフビルチドは、臨床使用が認可されている。
【００１０】
強力なＣＣＲ５アンタゴニストがレビューされている。（A. Palani and J. R. Tagat, "Discovery and Development of Small-Molecule Chemokine Coreceptor CCR5 Antagonists" J. Med. Chem. 2006 49(10):2851-2857; J. D. Reeves and A. J. Piefer, "Emerging Drug Targets for Antiviral Therapy" Drugs 2005 65(13):1747-1766; M. Westby and E. van der Ryst, "CCR5 antagonists: Host-targeted antivirals for the treatment of HIV infection" Antiviral Chem. Chemother. 2005 16(6):339-354; B. Juelg and F. -D., "CCR5 antagonists: a new tool in fighting HIV" J. HIV Ther. Current Trends 2005 10(4):68-71）。
【００１１】
武田は、ＴＡＫ−７７９を潜在力のあるＣＣＲ５アンタゴニストとして同定した（M. Shiraishi et al., J. Med. Chem. 2000 43(10):2049-2063; M. Babba et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1999 96:5698-5703）及びＴＡＫ−２２０（C. Tremblay et al. Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(8):3483-3485）。ＷＯ００３９１２５（D. R. Armour et al.）及びＷＯ０１９０１０６（M. Perros et al.）には、強力で選択的なＣＣＲ５アンタゴニストである複素環式化合物が開示されている。Pfizerは、ミラビロック（UK-427,857; MVC）をIII相臨床試験に進めており、ＨＩＶ−１単離物及び実験室株への活性を示した（P. Dorr et al.,  Antimicrob. Agents Chemother. 2005 49(11):4721-4732; A. Wood and D. Armour, Prog. Med. Chem. 2005 43:239-271; C. Watson et al., Mol. Pharm. 2005 67(4):1268-1282; M. J. Macartney et al., 43rd Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother. September 14-17, 2003, Abtract H-875）。Scheringは、Sch-351125（SCH-C）をＩ相／II相臨床試験に進め、より強力な追随化合物ビクロビロック（Sch-417690, SCH-D）のＩ相試験への進行を報告した（S. W. McCrombie et al., ＷＯ０００６６５５９; B. M. Baroudy et al., ＷＯ０００６６５５８; A. Palani et al., J. Med. Chem. 2001 44(21): 3339-3342; J. R. Tagat et al., J. Med. Chem. 2001 44(21): 3343-3346; J. A. Este, Cur. Opin. Invest. Drugs 2002 3(3): 379-383; J. M. Struzki et al. Proc. Nat. Acad Sci. USA 2001 98:12718-12723）。Merckは、ＣＣＲ５受容体に対する良好な親和性と強力なＨＩＶ活性を有する（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−１−Ｎ−（メチル）−Ｎ−（フェニルスルホニル）アミノ］−４−［スピロ（２，３−ジヒドロベンゾチオフェン−３，４’−ピペリジン−１’−イル）ブタンＳ−オキシド及び関連誘導体の製造を開示している（P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:265-270; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2469-2475; P. E. Finke et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2475-2479; J. J. Hale et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:2741-22745; D. Kim et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 2001 11:3099-3102） C. L. Lynch at al. Org Let. 2003 5:2473-2475; R. S. Veazey et al. J. Exp. Med. 2003 198:1551-1562。GSK-873140（ONO-4128, E-913, AK-602）は、熊本大学で開始されたプログラムで同定され（K. Maeda et al. J. Biol. Chem. 2001 276:35194-35200; H. Nakata et al. J. Viol. 2005 79(4):2087-2096）、臨床試験に進んでいる。２００４年７月１日発行のＷＯ２００４／０５４９７４及び２００４年７月１日発行のＷＯ２００４／０５５０１６において、W. M. Kazmierski et al.は、ＣＣＲ５アンタゴニストを開示している。ＷＯ００／１６６５２５；ＷＯ００／１８７８３９；ＷＯ０２／０７６９４８；ＷＯ０２／０７６９４８；ＷＯ０２／０７９１５６、ＷＯ２００２０７０７４９、ＷＯ２００３０８０５７４、ＷＯ２００３０４２１７８、ＷＯ２００４０５６７７３、ＷＯ２００４０１８４２５及びＷＯ２００６／００１７５１において、AstraZenecaは、ＣＣＲ５アンタゴニストである４−アミノピペリジン化合物を開示している。
【００１２】
２００５年８月１１日発行の米国特許出願公開第２００５０１７６７０３号において、S. D. GabrielとD. M. Rotsteinは、ＨＩＶ細胞侵入を予防することができるヘテロ環状ＣＣＲ５アンタゴニストを開示している。ＣＣＲ５受容体のアンタゴニストである関連するオクタヒドロピロロ［３，４−Ｃ］ピロール化合物は、２００５年１２月２２日発行のE. K. Lee et al.の名前でのHeterocyclic Antiviral Compoundsの表題の、被譲渡人の共に係属している仮出願ではない出願である、２００５年６月８日に出願のＵＳ２００６００１４７６７（２００５年１２月２２日発行のＷＯ２００５１２１１４５）；R. Lemoine et al.の名前での２００７年２月１５日発行のHeterocyclic Antiviral Compoundsの表題の、米国特許出願第１１／７０６，８０７号；及びR. Lemoine et al.の名前での２００７年２月１５日発行のHeterocyclic Antiviral Compoundsの表題の、米国特許出願第１１／７０６，７２８号中で開示されており、それらの全体が参照してすべてここに組み入れられる。ＨＩＶ感染の管理におけるＣＣＲ５モジュレーターに対する能力に加えて、ＣＣＲ５受容体は、免疫機能の重要なレギュレーターであり、本発明の化合物は、免疫系の障害の処置に有益であることが判明している。固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症の処置も、そのような処置が必要な人間に対して、有効量の本発明のＣＣＲ５拮抗剤化合物を投与することにより可能である（M. A. Cascieri and M. S. Springer, Curr. Opin. Chem. Biol. 2000 4:420-427; A. Proudfoot et al., Immunol. Rev. 2000 177:246-256; P. Houshmand and A. Zlotnik, Curr. Opin. Chem. Biol. 2003 7:457-460）。
【００１３】
本発明は、ＣＣＲ受容体アンタゴニストである式Ｉで示される化合物、ＨＩＶ−１感染を治療する又はＨＩＶ−１感染を予防する方法、あるいはＡＩＤＳもしくはＡＲＣ又は式Ｉの化合物の投与により軽減される疾患を処置する方法、及び少なくとも１種の担体、希釈剤又は賦形剤と混和して式Ｉで示される化合物を含有する疾患を処置する医薬組成物
【００１４】
【化１】
2010503714.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、場合により、各々が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキル、ＳＯ２ＮＲ９ａＲ１０ａ、−ＮＲ９ｂＲ１０ｂ、及びハロゲンで置換されている、（ａ）フェニル、（ｂ）ピリジニル、（ｃ）ピリミジニル；及び（ｄ）Ｂ１：
【００１５】
【化２】
2010503714.tif 000004
（式中、Ｒ８は、Ｃ３−７シクロアルキル、フェニル、又はピリジン、ピリミジン、ピラジン及びピリダジンからなる群から選択されるヘテロアリールであって、該ヘテロアリール又は該フェニルは、Ｃ１−３アルキル又はＣ１−３ハロアルキルで場合により置換されている）からなる群から選択され；
Ｒ２及びＲ３の一方は水素であり、Ｒ２及びＲ３の他方はＡ１、Ａ２又はＡ３であるか、あるいはＲ２とＲ３は、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；
Ｒ４は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；
Ｒ５は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）アミノ、（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｊ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、（ｌ）フェニル−Ｃ１−３アルキルもしくは（ｍ）フェニル（該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；（ｎ）テトラヒドロピラニル、（ｏ）テトラヒドロフラニル；（ｐ）場合により、１個もしくは２個のハロゲン、ヒドロキシもしくはオキソで独立に置換されているシクロアルコキシ、（ｑ）Ｃ４−６シクロアルキル−アミノ、（ｒ）テトラヒドロピラニル−メチル、（ｓ）ピリジニル、又は（ｔ）シアノメチルであり；
Ｒ６ａ及びＲ６ｂは、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−３アルキルであり；
Ｒ９ａ及びＲ１０ａは、
（ｉ）独立して、Ｒ９ａとＲ１０ａの一方は、水素又はＣ１−６アルキルであり、Ｒ９ａとＲ１０ａの他方は、水素、Ｃ１−６アルキル及び−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ７からなる群から選択され；
（ｉｉ）それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環を形成し、このアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン又はアゼピン環は、ヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミン又はＣ１−３ジアルキルアミンで場合により置換されているか；あるいは
（ｉｉｉ）一緒になって、（ＣＨ２）２−Ｘ−（ＣＨ２）２であり；
Ｒ９ｂは、Ｒ９ａとして定義され、Ｒ１０ｂは、Ｒ１０ａとして定義され；
Ｒ１１は、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；
Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｐ又はＮＲ１１（ここで、ｐは、０〜２の整数である）であり；
Ａｒは、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；
ｍ及びｎは、独立に、１又は２である］
；又はその薬学的に許容できる塩に関する。
【００１６】
本発明は、さらに、式Ｉで示される化合物、及びＨＩＶ−感染を治療もしくは予防する又はその疾患の進行を防止するのに有益である１種以上の他の薬剤を共に投与することからなる、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００１７】
本明細書で使用される語句「ａ」又は「ａｎ」の実体は、１つ又はそれ以上の実体を指し；例えば、「ａ」の化合物は、１つ又はそれ以上の化合物、又は、少なくとも１つの化合物を指す。同様に、用語「ａ」（又は「ａｎ」）、「１つ又はそれ以上」、及び「少なくとも１つ」は、本明細書において交換可能に用いられ得る。
【００１８】
本明細書で使用されるとおり、特許請求の範囲の移行句又は本体のいずれにおいても、用語「を含む（comprise(s)）」及び「を含む（comprising）」は、非限定的な意味を有するものとして解釈されるものである。すなわち、この用語は、語句「少なくとも有する」又は「少なくとも包含する」と同義的に解釈されるものである。方法の文脈で使用される場合、用語「を含む（comprising）」は、その方法が、少なくとも記載の工程を包含するが、追加の工程を包含しうることを意味する。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「を含む（comprising）」は、その化合物又は組成物が、少なくとも記載の特徴又は組成を包含するが、追加の特徴又は組成をも包含しうることを意味する。
【００１９】
本明細書で使用されるように、他のように特記されない限り、語「又は」は、「及び／又は」の「包括的な」意味で使用され、「いずれか／又は」の排他的な意味ではない。
【００２０】
用語「独立に」は、同一の化合物内で同じもしくは異なる定義を有する変量の存在又は不存在に関わりなく、変量が任意の一つの例で適用されることを示すものとして本明細書中で使用される。したがって、Ｒ”が２回出現し、かつ「独立に炭素又は窒素」として定義される化合物において、両方のＲ”が炭素であるか、両方のＲ”が窒素であるか、又は一方のＲ”が炭素であり、他方が窒素であることができる。
【００２１】
結合の末端の符号「＊」又は結合を通して引かれる「-------」は、それぞれ、それが一部である分子の残余への、官能基又は他の化学的部分の結合点を指す。したがって、例えば：
【００２２】
【化３】
2010503714.tif 000005
【００２３】
（明確な頂点での結合とは相反して）環系内に引かれる結合は、その結合が適切な環原子のいずれかに結合していてもよいことを示す。
【００２４】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２以上の互いに変換しうる化学種として存在することができる。プロトトロピックな互変異性体は、２個の原子の間での共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態にあり、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常、その化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を与える。平衡位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドにおいて、ケト体が優位であるが、フェノールでは、エノール体が優位である。一般的なプロトトロピックな互変異性体として、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ− ←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロ環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００２５】
本発明の一つの実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが、先に定義した通りである、式Ｉで示される化合物が提供される。語句「本明細書で先に定義した通り」は、発明の要約で提供された各々の基に対する最も広い定義を指す。以下に提供される他の実施態様において、明示的には定義されていない各実施態様中に存在する置換基は、発明の要約で提供された最も広い定義を保有する。
【００２６】
本発明の他の実施態様において、Ａｒが、場合により、１〜３個のハロゲン置換基で置換されているフェニルであり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物が提供される。
【００２７】
本発明の第二の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３の一方が水素であり、Ｒ２及びＲ３の他方がＡ１、Ａ２又はＡ３であるか、あるいはＲ２及びＲ３が、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）アミノ、（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｊ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、（ｌ）フェニル−Ｃ１−３アルキルもしくは（ｍ）フェニル（該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；（ｎ）テトラヒドロピラニル、（ｏ）テトラヒドロフラニル；（ｐ）場合により、１個もしくは２個のハロゲン、ヒドロキシもしくはオキソで独立に置換されているシクロアルコキシ、（ｑ）Ｃ４−６シクロアルキル−アミノ、（ｒ）テトラヒドロピラニル−メチル、（ｓ）ピリジニル、又は（ｔ）シアノメチルであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；Ａｒが、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；ｍ及びｎが独立に１又は２である、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２８】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３の一方が水素であり、Ｒ２及びＲ３の他方がＡ１、Ａ２又はＡ３であるか、あるいはＲ２及びＲ３が、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又はＳＯ２Ｒ５であり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）アミノ、（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｊ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、（ｌ）フェニル−Ｃ１−３アルキルもしくは（ｍ）フェニル（該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；（ｎ）テトラヒドロピラニル、（ｏ）テトラヒドロフラニル；（ｐ）場合により、１個もしくは２個のハロゲン、ヒドロキシもしくはオキソで独立に置換されているシクロアルコキシ、（ｑ）Ｃ４−６シクロアルキル−アミノ、（ｒ）テトラヒドロピラニル−メチル、（ｓ）ピリジニル、又は（ｔ）シアノメチルであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；Ａｒが、場合により、１〜３個のハロゲン置換基で置換されているフェニルであり；ｍ及びｎが独立に１又は２である、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００２９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１が、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２及びＲ３の一方が水素であり、Ｒ２及びＲ３の他方がＡ１、Ａ２又はＡ３であるか、あるいはＲ２及びＲ３が、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）アミノ、（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｊ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、（ｌ）フェニル−Ｃ１−３アルキルもしくは（ｍ）フェニル（該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；（ｎ）テトラヒドロピラニル、（ｏ）テトラヒドロフラニル；（ｐ）場合により、１個もしくは２個のハロゲン、ヒドロキシもしくはオキソで独立に置換されているシクロアルコキシ、（ｑ）Ｃ４−６シクロアルキル−アミノ、（ｒ）テトラヒドロピラニル−メチル、（ｓ）ピリジニル、又は（ｔ）シアノメチルであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；Ａｒが、場合により、１〜３個のハロゲン置換基で置換されているフェニルであり；ｍ及びｎが独立に１又は２である、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３０】
本発明の第三の実施態様において、Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２が、Ａ３であり；Ｒ３が、水素であり；Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ａ３、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３１】
本発明の第四の実施態様において、Ｒ１が、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２が、Ａ３であり；Ｒ３が、水素であり；Ｒ４が、−ＳＯ２Ｒ５であり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びオキソからなる群から存在ごとに独立に選択される１個又は２個の基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）場合により置換されているフェニル、又は（ｄ）場合により置換されているフェニル−Ｃ１−３アルキルであり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ａ３、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３２】
本発明の第五の実施態様において、Ｒ１が、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２が、Ａ３であり；Ｒ３が、水素であり；Ｒ４が、−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｃ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｄ）場合により、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル及びオキソからなる群から存在ごとに独立に選択される１個又は２個の基で置換されているＣ３−６シクロアルキル、又は（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキルであり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ａ３、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３３】
本発明の第六の実施態様において、Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２が、Ａ１又はＡ２であり；Ｒ３が、水素であり；Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ａ１、Ａ２、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３４】
本発明の第七の実施態様において、Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３５】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１が、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３６】
本発明の第八の実施態様において、Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；ｍ及びｎが１であり；Ｒ４が、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｃ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｄ）テトラヒドロピラニル、又は（ｃ）テトラヒドロフラニルであり、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３７】
本発明の第九の実施態様において、Ｒ１が、２，６−ジメチルフェニル、２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル、２，４−ジメチル−６−シアノ−ピリジン−３−イル、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル又は４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イルであり；Ｒ２及びＲ３が一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６ハロアルキルであり；Ａｒが、場合により１〜３個のハロゲンで置換されているフェニルであり；Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、ｍ及びｎが、先に定義した通りである、式Ｉの化合物；又はその薬学的に許容できる塩を提供する。
【００３８】
本発明の第十の実施態様において、表Ｉの化合物Ｉ−１〜Ｉ−４５、表ＩＩの化合物ＩＩ−１〜ＩＩ−４０、表ＩＩＩの化合物ＩＩＩ−１〜ＩＩＩ−１２、表ＩＶの化合物ＩＶ−１〜ＩＶ−２０、又は表Ｖの化合物Ｖ−１〜Ｖ−３１の遊離塩基又はその薬学的に許容できる塩形態である、式Ｉの化合物を提供する。
【００３９】
本発明の第十一の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００４０】
本発明のさらに他の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択され；Ｒ２及びＲ３の一方が水素であり、Ｒ２及びＲ３の他方がＡ１、Ａ２又はＡ３であるか、あるいはＲ２及びＲ３が、一緒になって、（ＣＨ２）ｍＮＲ４（ＣＨ２）ｎであり；Ｒ４が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＨ２Ｃ≡Ｎ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ５又は−ＳＯ２Ｒ５であり；Ｒ５が、（ａ）Ｃ１−６アルキル、（ｂ）場合により、１個又は２個のＣ１−６アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、オキソ又はＣ１−６ハロアルキルで独立に置換されているＣ３−６シクロアルキル、（ｃ）Ｃ１−６ハロアルキル、（ｄ）Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、（ｅ）Ｃ１−３アルコキシ−Ｃ１−３アルキル、（ｆ）Ｃ３−６シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（ｇ）Ｃ１−６アルコキシ、（ｈ）アミノ、（ｉ）Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｊ）ジ−Ｃ１−６アルキルアミノ、（ｋ）Ｃ３−６シクロアルキルアミノ、（ｌ）フェニル−Ｃ１−３アルキルもしくは（ｍ）フェニル（該フェニルは、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ハロゲン、−ＳＯ２ＮＲ６ａＲ６ｂ及び−ＮＨＳＯ２Ｃ１−６アルキルからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の基で場合により置換されている）；（ｎ）テトラヒドロピラニル、（ｏ）テトラヒドロフラニル；（ｐ）場合により、１個もしくは２個のハロゲン、ヒドロキシもしくはオキソで独立に置換されているシクロアルコキシ、（ｑ）Ｃ４−６シクロアルキル−アミノ、（ｒ）テトラヒドロピラニル−メチル、（ｓ）ピリジニル、又は（ｔ）シアノメチルであり；Ｒ６ａ及びＲ６ｂが、独立に、水素、Ｃ１−６アルキル又はＣ１−６アシルであり；Ａｒが、場合により、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、シアノ及びニトロからなる群から存在ごとに独立に選択される１〜３個の置換基で置換されているフェニルであり；ｍ及びｎが独立に１又は２である、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量を、それを必要とする宿主に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００４１】
本発明の第十二の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量、ならびにＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００４２】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量、ならびにＨＩＶ−１プロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＣＣＲ５アンタゴニスト及びウイルス融合阻害剤からなる群から選択される少なくとも一つの化合物を、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００４３】
本発明の第十三の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量、ならびにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスチバとビラムネ、エファビレンツ、ネビラピンもしくはデラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル及びエンフビルチドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物を、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００４４】
本発明のさらに他の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量、ならびにジドブジン、ラミブジン、ジダノシン、ザルシタビン、スタブジン、レスクリプター、サスチバとビラムネ、エファビレンツ、ネビラピンもしくはデラビルジン、サキナビル、リトナビル、ネルフィナビル、インジナビル、アンプレナビル、ロピナビル及びエンフビルチドからなる群から選択される少なくとも一つの化合物を、それを必要とする宿主に共に投与することを含む、ＨＩＶ−１感染を治療もしくはＨＩＶ−１感染を予防する方法、又はＡＩＤＳもしくはＡＲＣを処置する方法を提供する。
【００４５】
本発明の第十四の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、ＣＣＲ５受容体アンタゴニストにより緩和される疾患状態であって、その疾患が固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症である疾患状態を有する哺乳類を処置する方法を提供する。
【００４６】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、関節炎又は関節リウマチに苦しむ哺乳類を処置する方法を提供する。
【００４７】
本発明のさらに他の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量を、それを必要とする哺乳類に投与することを含む、固形臓器移植拒絶又は移植片対宿主疾患に苦しむ哺乳類を処置する方法を提供する。
【００４８】
本発明の第十五の実施態様において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６ａ、Ｒ６ｂ、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９ａ、Ｒ９ｂ、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂ、Ｒ１１、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ａｒ、Ｘ、ｍ、ｎ及びｐが先に定義した通りである式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００４９】
本発明の他の実施態様において、Ｒ１が、場合により、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ及びハロゲンで置換されている、フェニル、ピリジニル及びピリミジニルからなる群から選択される式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩の治療的に有効な量及び少なくとも１種の薬学的に許容できる担体、賦形剤又は希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、炭素原子を１〜１０個含む非分枝鎖又は分枝鎖飽和一価炭化水素残基を表す。用語「低級アルキル」は、炭素原子を１〜６個含有する直鎖また分枝鎖炭化水素残基を表す。本明細書で使用される「Ｃ1〜10アルキル」は、炭素１〜１０個からなるアルキルを指す。アルキル基の例としては、非限定的に、メチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｔ−ブチル又はペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、及びオクチルをはじめとする低級アルキルが挙げられる。
【００５１】
本明細書で使用される用語「アルキレン」は、他に断りがなければ、炭素原子が１〜１０個の二価飽和直鎖状炭化水素基（例えば、（ＣＨ２）ｎ）、又は炭素原子が２〜１０個の二価飽和分枝状炭化水素基（例えば、−ＣＨＭｅ−又はＣＨ２ＣＨ（ｉ−Ｐｒ）ＣＨ２−）を表す。アルキレン基の空原子価は、同一の原子に結合しない。アルキレン基の例としては、非限定的に、メチレン、エチレン、プロピレン、２−メチル−プロピレン、１，１−ジメチル−エチレン、ブチレン、２−エチルブチレンが挙げられる。
【００５２】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、３〜８個の炭素原子を含有する飽和炭素環、すなわち、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル又はシクロオクチルを表す。本明細書で使用される「Ｃ３−７シクロアルキル」は、炭素環中３〜７個の炭素からなるシクロアルキルをいう。
【００５３】
本明細書で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−をいい、ここで、シクロアルキルアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるという理解の下で、Ｒ’は、本明細書で定義されたシクロアルキル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたアルキレン基である。シクロアルキルアルキル基の例として、シクロプロピルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ３−７シクロアルキル−Ｃ１−３アルキルは、基Ｒ’Ｒ”−をいい、ここで、Ｒ’は、本明細書で定義されたＣ３−７シクロアルキル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたＣ１−３アルキレン基である。
【００５４】
本明細書で使用される用語「シクロアルコキシ」は、−Ｏ−シクロアルキル基を意味し、ここで、シクロアルキルは上で定義されているとおりであり、例えば、シクロヘキシルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロブチルオキシ及びシクロプロピルオキシである。本明細書で使用される「低級アルコキシ」は、先に定義されているとおりの「低級アルキル」基を持つアルコキシ基を表す。本明細書で使用される用語「Ｃ３−７シクロアルコキシ」は、シクロアルキルが３〜７員環である−Ｏ−シクロアルキルをいう。
【００５５】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、上で定義されているとおりの、非分岐鎖状又は分岐鎖状のアルキル基を表し、ここで、１個、２個、３個又はそれ以上の水素原子がハロゲンに置き換えられている。例は、１−フルオロメチル、１−クロロメチル、１−ブロモメチル、１−ヨードメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、トリヨードメチル、１−フルオロエチル、１−クロロエチル、１−ブロモエチル、１−ヨードエチル、２−フルオロエチル、２−クロロエチル、２−ブロモエチル、２−ヨードエチル、２，２−ジクロロエチル、３−ブロモプロピル又は２，２，２−トリフルオロエチルである。
【００５６】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシアルキル」及び「アルコキシアルキル」は、異なる炭素原子上の１〜３個の水素原子が、それぞれヒドロキシ又はアルコキシ基に置き換えられている、本明細書で定義されているようなアルキル基を示す。「ヒドロキシアルキル」としては、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、１−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピル、２−ヒドロキシブチル、２，３−ジヒドロキシブチル、２−（ヒドロキシメチル）、３−ヒドロキシプロピルなどが挙げられる。Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−３アルキルは、Ｃ１−３アルキルがＣ１−６アルコキシ基で置換されている置換基を指す。
【００５７】
本明細書で使用される用語「アミノ」、「アルキルアミノ」及び「ジアルキルアミノ」は、それぞれ−ＮＨ２、−ＮＨＲ及びＮＲ２を意味し、Ｒは、上記で定義されたアルキルである。ジアルキル部分における窒素に結合している２個のアルキル基は、同一であるか又は異なっていることができる。本明細書で使用される用語「アミノアルキル」、「アルキルアミノアルキル」及び「ジアルキルアミノアルキル」は、それぞれＮＨ２（ＣＨ２）ｎ−、ＲＨＮ（ＣＨ２）ｎ−及びＲ２Ｎ（ＣＨ２）ｎ−を意味し、ここで、ｎは１〜６であり、Ｒは上で定義されたアルキルである。本明細書で使用される「Ｃ１−１０アルキルアミノ」は、アルキルがＣ１−１０であるアミノアルキルをいう。本明細書で使用される用語「フェニルアミノ」は、Ｐｈが場合により置換されているフェニル基を示す−ＮＨＰｈをいう。用語「Ｃ４−６シクロアルキルアミノ」は、Ｒが本明細書で定義されたシクロアルキルである基−ＮＨＲをいう。
【００５８】
かくして、例えば、「フェニルアルキル」は、基Ｒ’Ｒ”−をいい、ここで、フェニルアルキル部分の結合点がアルキレン基上にあるという理解の下で、Ｒ’は、フェニル基であり、Ｒ”は、本明細書で定義されたアルキレン基である。フェニルアルキル基の例として、ベンジル、フェニルエチル及び３−フェニルプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。用語「アリールアルキル」又は「アラルキル」は、Ｒ’が本明細書で定義されたアリール基であること以外は同様に解釈される。用語「（ヘタ）アリールアルキル」又は「（ヘタ）アラルキル」は、Ｒ’が場合により本明細書で定義されたアリール又はヘテロアリール基であること以外は同様に解釈される。
【００５９】
用語「テトラヒドロフラン」及び「テトラヒドロピラン」は、１個の酸素原子を含有する５員環及び６員環のヘテロ環を意味し、結合点が環上の任意の点である環である。
【００６０】
式Ｉの化合物が、キラル中心を１個以上含んでいてもよく、それゆえ、立体異性形態２種以上で存在してもよいことは、当業者に理解されよう。これらの異性体のラセミ化合物、個々の異性体、及び１つの鏡像異性体を多く含む混合物だけでなく、２個のキラル中心が存在する場合のジアステレオマー、及び特定のジアステレオマーを部分的に多く含む混合物は、本発明の範囲である。本発明は、式Ｉの化合物の個々の立体異性体（例えば、鏡像異性体）、ラセミ混合物、又は部分的に分割された混合物、そして適切な場合、その個々の互変異性形態の全てを包含する。
【００６１】
ラセミ化合物は、そのままで使用することができ、あるいは、それらの個々の異性体に分割することができる。分割は、立体化学的に純粋な化合物又は１以上の異性体に富む混合物を与えることができる。異性体の分離方法は、周知であり（Allinger N. L. and Eliel E. L. in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971参照）、キラル吸着剤を用いるクロマトグラフィー等の物理的な方法を包含する。個々の異性体は、キラル前駆体からキラルな形態で調製することができる。あるいは、個々の異性体を、キラルな酸、例えば１０−カンファースルホン酸、カンファー酸、α−ブロモカンファー酸、酒石酸、ジアセチル酒石酸、リンゴ酸、ピロリドン−５−カルボン酸等の個々の鏡像異性体とジアステレオマー塩を形成させ、塩を分別結晶化し、次いで、分割された塩基の１つ又は双方を遊離させ、場合によりこのプロセスを繰り返して、他のものを実質的に含まない、すなわち、光学純度＞９５％を有する形態で、いずれか一方又は双方を得ることにより、混合物から化学的に分離することができる。あるいは、ラセミ化合物をキラル化合物（助剤）に共有結合的に結合させてジアステレオマーを製造し、これをクロマトグラフィー又は分別結晶化により分離し、その後、キラル助剤を化学的に除去して、純粋な鏡像異性体を得ることができる。
【００６２】
式Ｉの化合物は、少なくとも１つの塩基性中心を含み、好適な酸付加塩が、非毒性塩を形成する酸から形成される。無機酸の塩の例として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩が挙げられる。有機酸の塩の例として、酢酸塩、フマル酸塩、パモアート、アスパラギン酸塩、ベジラート、炭酸塩、重炭酸塩、カムシラート、Ｄ及びＬ−乳酸塩、Ｄ及びＬ−酒石酸塩、エシラート、メシラート、マロン酸塩、オロチン酸塩、グルセプテート、メチル硫酸塩、ステアリン酸塩、グルクロン酸塩、２−ナプシラート、トシラート、ヒベンザート、ニコチン酸塩、イセチオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サッカラート、安息香酸塩、エシラート、及びパモアート塩が挙げられる。好適な塩についての総説として、Berge et al, J. Pharm. Sci., 66,1-19, 1977を参照されたい。
【００６３】
式Ｉの化合物は、互変異性を示す。互変異性化合物は、２以上の互いに変換しうる化学種として存在することができる。プロトトロピックな互変異性体は、２個の原子の間での共有結合した水素原子の移動から生じる。互変異性体は、一般に、平衡状態にあり、個々の互変異性体を単離しようとすると、通常その化学的及び物理的性質が化合物の混合物と一致する混合物を与える。平衡位置は、分子内の化学的特徴に依存する。例えば、多くの脂肪族アルデヒド及びケトン、例えばアセトアルデヒドにおいて、ケト体が優位であるが、フェノールでは、エノール体が優位である。一般的なプロトトロピックな互変異性体として、ケト／エノール（−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ− ←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝ＣＨ−）、アミド／イミド酸（−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−←→ −Ｃ（−ＯＨ）＝Ｎ−）、及びアミジン（−Ｃ（＝ＮＲ）−ＮＨ−←→ −Ｃ（−ＮＨＲ）＝Ｎ−）互変異性体が挙げられる。後者の２つは、ヘテロアリール及びヘテロ環において特に一般的であり、本発明は、化合物の全ての互変異性体を包含する。
【００６４】
保護基が本発明の化合物の製造において使用され、本明細書で使用される用語「保護基」は、（ａ）分子中の反応性基と効率よく結合し；（ｂ）反応性基を望ましくない化学反応に関与することから防止し；（ｃ）反応性基の保護がもはや不要となった後には、容易に除去できる化学基を指す。保護基は、ある官能基が他の反応を妨害するため、その特徴的な化学を一時的にマスクするように合成において使用される。保護基の導入及び除去用の試薬及びプロトコルは周知であり、多数のテキストにレビューされている（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York 1999, and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthestic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996）。化学の当業者は、その際、プロトコルは特定の分子について最適化しなくてはならないこと及びそのような最適化は、当業者の能力で十分であることを理解している。本明細書中で広く使用されるアミノ保護基として、Ｎ−ウレタン、例えばＮ−ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）又はtert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）などが挙げられ、これは、ジ（t−ブチル）ジカーボナートとベンジル基との反応により調製される。ベンジル基は、加水分解により簡便に除去され、ＢＯＣ基は、酸性条件下で不安定である。
【００６５】
本明細書で使用される用語「ヌクレオシド及びヌクレオチド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＲＴＩ」）は、ウイルスゲノムＨＩＶ−１ ＲＮＡの、プロウイルスＨＩＶ−１ ＤＮＡへの変換を触媒する酵素であるＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害するヌクレオシド、ヌクレオチド及びそれらの類縁体を意味する。代表的で適切なＮＲＴＩとしては、ジドブシン（ＡＺＴ；ＲＥＴＲＯＶＩＲ（登録商標））；ジダノシン（ｄｄｌ；ＶＩＤＥＸ（登録商標））；ザルシタビン（ｄｄＣ；ＨＩＶＩＤ（登録商標））；スタブジン（ｄ４Ｔ；ＺＥＲＩＴ（登録商標））；ラミブジン（３ＴＣ；ＥＰＩＶＩＲ（登録商標））；アバカビル（ＺＩＡＧＥＮ（登録商標））；アデフォビル・ジピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ；ＰＲＥＶＯＮ（登録商標）］；ルボカビル（lobucavir）（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＥＰ−０３５８１５４及びＥＰ−０７３６５３３で開示されているヌクレオシド逆転写酵素阻害剤；ＢＣＨ−１０６５２、Biochem Pharmaで開発中の逆転写酵素阻害剤（ＢＣＨ−１０６１８及びＢＣＨ−１０６１９のラセミ混合物の形態）；Triangle Pharmaceuticalsにより開発中のエミトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］；Vion Pharmaceuticalsにライセンス供与された、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ−５−フルオロ−シチデンと命名された）；ＤＡＰＤ、ＥＰ−０６５６７７８で開示され、Triangle Pharmaceuticalsにライセンス供与された、プリンヌクレオシド、（−）−β−Ｄ−２，６−ジアミノ−プリンジオキサオラン；及びロデノシン（lodenosine）（ＦｄｄＡ）、９−（２，３−ジデオキシ−２−フルオロ−β−Ｄ−トレオ−ペントフラノシル）アデニン、U.S. Bioscience Inc.により開発中の酸安定プリン系逆転写酵素阻害剤が挙げられる。
【００６６】
本明細書で使用される用語「非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤」（「ＮＮＲＴＩ」）は、ＨＩＶ−１逆転写酵素の活性を阻害する非ヌクレオシドを意味する。典型的に好適なＮＮＲＴＩとしては、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７；ＶＩＲＡＭＵＮＥ（登録商標））；デラビラジン（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２；ＲＥＳＣＲＩＰＴＯＲ（登録商標））；エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６；ＳＵＳＴＩＶＡ（登録商標））、；ＰＮＵ−１４２７２１、Pfizerにより開発中のフルオロピリジン−チオ−ピリミジン；ＡＧ−１５４９（旧シオノギ（Shionogi）＃Ｓ−１１５３）；ＷＯ９６／１００１９で開示された５−（３，５−ジクロロフェニル）−チオ−４−イソプロピル−１−（４−ピリジル）メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチルカーボナート；ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）；ならびに米国特許第５，４８９，６９７号で開示されたクマリン誘導体、（＋）−カラノイド（calanolide）Ａ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。ＴＭＣ１２５（エトラビリン）及びＴＭＣ２７８は、Tibotechにより現在開発中の２種のＮＮＲＴＩである。
【００６７】
本明細書で使用される用語「プロテアーゼ阻害剤」（「ＰＩ」）は、ウイルスポリ蛋白質前駆物質（例えば、ウイルスＧＡＧ及びＧＡＧ Ｐｏｌポリ蛋白質）を感染性ＨＩＶ−１で見出される個別の機能性蛋白質に蛋白質分解性の開裂をするのに必要な酵素である、ＨＩＶ−１プロテアーゼの阻害剤を意味する。ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤として、ペプチド模倣構造、高分子量（７６００ダルトン）及び実質的なペプチド特性を有する化合物が挙げられる。典型的に好適なＰＩとして、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９；ＩＮＶＩＲＡＳＥ（登録商標）；ＦＯＲＴＯＶＡＳＥ（登録商標））；リトナビル（ＡＢＴ−５３８；ＮＯＲＶＩＲ（登録商標））；インジナビル（ＭＫ−６３９；ＣＲＩＸＩＶＡＮ（登録商標））；ネルフナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３；ＶＩＲＡＣＥＰＴ（登録商標））；アンプレナビル（１４１Ｗ９４；ＡＧＥＮＥＲＡＳＥ（登録商標））；ラシナビル（lasinavir）（ＢＭＳ−２３４４７５）；ＤＭＰ−４５０、Triangle Pharmaceuticalsにより開発中の環状尿素；ＢＭＳ−２３２２６２３、第二世代のＨＩＶ−１ ＰＩとしてBristol-Myers Squibbにより開発中のアザペプチド；Abbotにより開発中のＡＢＴ−３７８；及びＡＧ−１５４９、Agouron Pharmaceuticals, Inc.により開発中のイミダゾールカルバメート；が挙げられる。
【００６８】
他の抗ウイルス剤としては、ヒドロキシ尿素、リバビリン（ribavirin）、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド（pentafuside）が挙げられる。ヒドロキシ尿素（Droxia）、三リン酸リボヌクレオシド還元酵素阻害剤は、ジダノシンの活性に相乗的な効果を有することが示されており、スタブジンと共に研究されている。ＩＬ−２は、味の素ＥＰ−０１４２２６８、武田ＥＰ−０１７６２９９及びChiron米国特許第ＲＥ３３，６５３号、第４，５３０，７８７号、第４，５６９，７９０号、第４，６０４，３７７号、第４，７４８，２３４号、第４，７５２，５８５号、及び第４，９４９，３１４号に開示されている。３６個のアミノ酸の合成ペプチド、ペンタフシド（ＦＵＺＥＯＮ、登録商標）は、ＨＩＶ−１の標的膜への融合を阻害する。ペンタフシド（３〜１００mg／日）は、エファビレンズ（efavirenz）及び２種のＰＩと共に、三剤併用療法に耐性のＨＩＶ−１陽性患者に、連続的にｓｃ輸液又は注入として与えられ；１００mg／日の使用が好ましい。リバビリン、１−β−Ｄ−リボフラノシル−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキサミド。
【００６９】
本明細書で使用される用語「ウイルス融合阻害剤」は、阻害剤が結合する分子位置とは独立に、未結合のウイルス粒子の融合とウイルスＲＮＡの宿主細胞への導入とを阻害する化合物を指す。したがって、ウイルス融合阻害剤としては、非限定的に、Ｔ−２０ペプチド及び蛋白質可溶性受容体、抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体が挙げられる。ＢＭＳ−３７８８０６、ＢＭＳ−４８８−４３などの他のＣＤ−４結合リガンド又はＫＲＨ−１６３６（K. Ichiyama et al., Proc. Nat. Acad. Sci USA 2003 100(7): 4185-4190）などのＣＸＣＲ４結合リガンドも、本発明と共に投与し得る。
【００７０】
ＨＩＶ感染の管理におけるＣＣＲ５モジュレーターに対する能力に加えて、ＣＣＲ５受容体は、免疫機能の重要なレギュレーターであり、本発明の化合物は、免疫系の障害の処置に有益であることが判明している。固形臓器移植拒絶、移植片対宿主疾患、関節炎、関節リウマチ、炎症性大腸疾患、アトピー性皮膚炎、乾癬、喘息、アレルギー又は多発性硬化症の処置も、そのような処置が必要なヒトに対して、有効な量の本発明のＣＣＲ５アンタゴニスト化合物を投与することにより可能である。
【００７１】
関節リウマチの処置方法
ＣＣＲ５受容体のモジュレーターは、種々の炎症性状態の処置に有用であり得る。関節リウマチは、記憶Ｔリンパ球及び単球の炎症を起こした関節への浸潤で特徴付けられる。白血球走化性因子として、ケモカインは、炎症、及び感染に対する体の応答の双方に必須なプロセスである、体の種々の組織へのマクロファージの誘引において不可欠な役割を果たす。ケモカイン及びそれらの受容体は、炎症性及び感染性疾患の病態生理に寄与する白血球のトラフィッキング及び活性化を制御するので、ＣＣＲ５活性、好ましくはケモカイン及びそれらの受容体の拮抗的相互作用を調節する薬剤は、このような炎症性疾患の治療的処置に有用である。
【００７２】
ＣＣケモカイン、特にＣＣＬ２、ＣＣＬ３及びＣＣＬ５の濃度の上昇が、関節リウマチの患者の関節において見出され、単球及びＴ細胞の滑膜組織中への動員と相関している（I. F. Charo and R. M. Ransohoff, New Eng. J. Med. 2006 354:610-621）。関節リウマチの滑液から回収されたＴ細胞は、ＣＣＲ５及びＣＸＣＲ３を発現することが示されている（P. Gao et al., J. Leukocyte Biol. 2003 73:273-280）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、ナノモルの効力を有するＣＣＲ１及びＣＣＲ５受容体に結合するＲＡＮＴＥＳをブロックするアミノ末端修飾ＲＡＮＴＥＳ誘導体である（A. E. Proudfoot et al., J. Biol. Chem. 1996 271:2599-2603）。ラットのアジュバント誘起関節炎における関節炎の重篤度は、Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳの投与により減少した。さらに、炎症性サイトカイン、ＴＮＦ−α及びＩＬ−１βの濃度（S. Shahrara et al. Arthr. & Rheum. 2005 52:1907-1919）。Ｍｅｔ−ＲＡＮＴＥＳは、炎症のげっ歯類モデル、コラーゲン誘起関節炎で認められた炎症の進展を改善することが示されている（C. Plater-Zyberk et al. Immunol. Lett. 1997 57:117-120）。
【００７３】
ＴＡＫ−７７９は、また、コラーゲン誘起関節炎モデルにおける関節炎の発生及び重篤度の双方を減少させることが示されている。アンタゴニストは、炎症性ＣＣＲ５＋Ｔ細胞の関節への浸潤を阻害した（Y. -F. Yang et al., Eur. J. Immunol. 2002 32:2124-2132）。他のＣＣＲ５アンタゴニスト、ＳＣＨ−Ｘは、赤毛猿におけるコラーゲン誘起関節炎の発生及び重篤度を減少させることが示された（M. P. M. Vierboom et al., Arthr. & Rheum. 2005 52(20):627-636）。
【００７４】
いくつかの抗炎症条件において、本発明の化合物は、代替的な作用機作を有する他の抗炎症薬と組み合わせて投与しうる。ＣＣＲ５アンタゴニストと組み合わせうる化合物として、非限定的に、
【００７５】
（ａ）リポキシゲナーゼアンタゴニスト又は生合成阻害剤、例えば５−リポキシゲナーゼの阻害剤、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、ザフィルルカスト（zafirlukast）、モンテルカスト、プランルカスト、イラルカスト、ポビルカスト、ＳＫＢ−１０６，２０３）、ロイコトリエン生合成阻害剤（例えば、ジリュートン(zileuton)、ＢＡＹ−１００５）；
【００７６】
（ｂ）非ステロイド系抗炎症剤又はシクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ１及び／又はＣＯＸ２）阻害剤、例えばプロピオン酸誘導体（例えば、アルミノプロフェン、ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ケトプロフェン、ミロプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、ピルプロフェン、プラノプロフェン、スプロフェン、チアプロフェン酸、及びチオキサプロフェン）、酢酸誘導体（例えば、インドメタシン、アセメタシン、アルクロフェナック、クリダナック、ジクロフェナック、フェンクロフェナック、フェンクロジン酸、フェンチアザック、フロフェナック、イブフェナック、イソキセパック、オキシピナック、サリンダック、チオピナック、トルメチン、ジドメタシン、及びゾメピラク）、フェナルン酸誘導体（フルフェナルン酸、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ニフルム酸及びトルフェナルン酸）、ビフェニルカルボン酸誘導体（ジフルニサール及びフルフェニサール）、オキシカルン（イソキシカルン、ピロキシカム、スドキシカム及びテノキシカン）、サリチル酸類（アセチルサリチル酸、スルファサラジン）、ピラゾロン（アパゾン、ベズピペリロン、フェプラゾン、モフェブタゾン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン）及びセレコキシブ；
【００７７】
（ｃ）ＴＮＦ阻害剤、例えばインフリキシマブ（ＲＥＭＩＣＡＤＥ（登録商標））、エタネルセプト（ＥＮＢＲＥＬ（登録商標））、又はアダリムマブ（ＨＵＭＩＲＡ（登録商標））；
【００７８】
（ｄ）抗炎症性ステロイド、例えばベクロメタゾン、メチルプレドニゾロン、ベータメタゾン、プレドニゾン、デキサメタゾン、及びヒドロコルチゾン；
【００７９】
（ｅ）イムノモジュレーター、例えばサイクロスポリン、レフルノミド（ＡＲＡＶＡ（登録商標））、アザチオプリン（ＡＺＡＳＡＮ（登録商標））、ペニシラミン及びレバミゾール；
【００８０】
（ｆ）葉酸アンタゴニスト、例えばメトトレキセート；
【００８１】
（ｇ）金化合物、例えばオーロチオグルコース、チオリンゴ酸金ナトリウム又はオーラノフィン；
が挙げられる。
【００８２】
移植拒絶の処置方法
固形臓器移植後の拒絶は、また、ＣＣＲ５受容体を発現するＴ細胞及びマクロファージの間質性領域への浸潤で特徴付けられる（J. Pattison et al., Lancet 1994 343:209-211）。ＣＣＲ５Δ３２欠失についてホモ接合性の腎臓移植患者、ＣＣＲ５Δ３２欠失についてヘテロ接合性の患者の有意な生存利点、又はホモ接合性野生型患者（M. Fischerder et al., Lancet 2001 357:1758-1761）。ＣＣＲ５−／−ノックアウトマウスは、心臓及び膵島組織の移植後における有意により長い移植生存性を示した（W. Gao et al., Transplantation 2001 72:1199-1205; R. Abdi et al., Diabetes 2002 51:2489-2495）。ＣＣＲ５受容体活性化のブロッキングは、心臓異系移植片生存を有意に延長することが見出されている（W. W. Hancock et al., Curr. Opin. Immunol. 2003 15:479-486）。
【００８３】
移植拒絶又は移植片対宿主疾患の処置において、本発明のＣＣＲ５アンタゴニストは、サイクロスポリン（ＳＡＮＤＩＭＭＵＮＥ（登録商標））、タクロリムス（ＰＲＯＧＲＡＦ（登録商標）、ＦＫ−５０６）、シロリムス（ＲＡＰＡＭＵＮＥ（登録商標）、ラパマイシン）、マイコフェノラート モフェチル（ＣＥＬＬＣＥＰＴ（登録商標））、メトトレキセート、抗ＩＬ−２受容体（抗ＣＤ２５）抗体、例えばダクリズマブ（ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標））又はバシリキシマブ（ＳＩＭＵＬＥＣＴ（登録商標））、抗ＣＤ３抗体ビシリズマブ（ＮＵＶＩＯＮ（登録商標））又はムロモナブ（ＯＫＴ３、ＯＲＴＨＯＣＬＯＮＥ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない他の免疫抑制剤と組み合わせて投与しうる。
【００８４】
喘息及びＣＯＰＤの処置方法
ＣＣＲ５受容体の拮抗効果は、Ｔｈ１活性化の拮抗効果による喘息及びＣＯＰＤの進行を阻害する標的として示唆されている：B. Ma et al., J. Immunol. 2006 176(8):4968-4978, B. Ma et al., J. Clin. Investig. 2005 115(12):3460-3472 and J. K. Walker et al., Am. J. Respir. Cell Mo. Biol. 2006 34:711-718。
【００８５】
一般に用いられる略語としては、アセチル（Ａｃ）、アゾ−ビス−イソブチリルニトリル（ＡＩＢＮ）、気圧（Ａｔｍ）、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ又はＢＢＮ）、tert−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ジ−tert−ブチルピロカルボナート又はｂｏｃ無水物（ＢＯＣ２Ｏ）、ベンジル（Ｂｎ）、ブチル（Ｂｕ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ又はＺ）、カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）、三フッ化ジエチルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）、ジベンジリデンアセトン（ｄｂａ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、Ｎ，Ｎ'−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、１，２−ジクロロエタン（ＤＣＥ）、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ）、ジイソプロピルアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ）、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ又はＤＩＢＡＬ−Ｈ）、ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）エタン（ｄｐｐｅ）、１，１'−ビス−（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ）、エチル（Ｅｔ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、エタノール（ＥｔＯＨ）、２−エトキシ−２Ｈ−キノリン−１−カルボン酸エチルエステル（ＥＥＤＱ）、ジエチルエーテル（Ｅｔ２Ｏ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム酢酸（ＨＡＴＵ）、酢酸（ＨＯＡｃ）、１−Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）、リチウムヘキサメチルジシラザン（ＬｉＨＭＤＳ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、融点（ｍｐ）、ＭｅＳＯ２−（メシル又はＭｓ）、メチル（Ｍｅ）、アセトニトリル（ＭｅＣＮ）、ｍ−クロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、質量スペクトル（ｍｓ）、メチルt−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）、Ｎ−カルボキシ無水物（ＮＣＡ）、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、ピリジニウムクロロクロマート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロマート（ＰＤＣ）、フェニル（Ｐｈ）、プロピル（Ｐｒ）、イソ−プロピル（ｉ−Ｐｒ）、ポンド／平方インチ（ｐｓｉ）、ピリジン（ｐｙｒ）、室温（ｒｔ又はＲＴ）、tert−ブチルジメチルシリル又はｔ−ＢｕＭｅ２Ｓｉ（ＴＢＤＭＳ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ又はＥｔ３Ｎ）、２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）、トリフラート又はＣＦ３ＳＯ2−（Ｔｆ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、１，１'−ビス−２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−２，６−ジオン（ＴＭＨＤ）、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、薄膜クロマトグラフィー（ＴＬＣ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、トリメチルシリル又はＭｅ３Ｓｉ（ＴＭＳ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（ＴｓＯＨ又はｐＴｓＯＨ）、４−Ｍｅ−Ｃ６Ｈ４ＳＯ２−又はトシル（Ｔｓ）、Ｎ−ウレタン−Ｎ−カルボキシ無水物（ＵＮＣＡ）が挙げられる。接頭語：ノルマル（ｎ）、イソ（ｉ−）、二級（sec−）、三級（tert−）、及びネオなどの従来の命名法は、アルキル部分と共に用いられる場合には慣用的意味を有する（J. Rigaudy and D. P. Klesney, Nomenclature in Organic Chemistry, IUPAC 1979 Pergamon Press, Oxford）。
【００８６】
本発明の化合物は、以下に図示し説明した例示的な合成反応スキームに示した様々な方法で製造することができる。これらの化合物を製造するのに用いた出発原料及び試薬は、一般に、商業的な供給業者、例えば、Aldrich Chemical Co.,から入手するか、又は参考文献、例えば、Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, Volume1-21; R. C. LaRock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd edition Wiley-VCH, New York 1999; Comprehensive Organic Synthesis, B. Trost and I. Fleming (Eds.) vol. 1-9 Pergamon, Oxford, 1991; Comprehensive Heterocyclic Chemistry, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1984, vol. 1-9; Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, A. R. Katritzky and C. W. Rees (Eds) Pergamon, Oxford 1996, vol. 1-11;及び Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volume 1-40 ）に示された手順に従って、当業者に知られている方法により製造する。以下の合成反応スキームは、単に、本発明の化合物を合成できる方法のいくつかを例示したに過ぎず、これらの合成反応スキームへの様々な改変が可能であり、それは本願に含まれる開示を参照することにより当業者に示唆される。
【００８７】
合成反応スキームの出発原料及び中間体は、所望であれば、従来の技術（非限定的に、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなど）を用いて単離及び精製することができる。そのような材料は、物理定数及びスペクトルデータなどの従来の手段を用いて特徴づけることができる。
【００８８】
別に特記しない限り、本明細書に記載された反応は、好ましくは約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の反応温度範囲、最も好ましくそして簡便にはほぼ室温（又は周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧にて、不活性雰囲気下で実施する。
【００８９】
下記のスキームにおけるいくつかの化合物は、一般的な置換基と共に示されているが、Ｒ基の性質を変えて、本発明で考慮される種々の化合物を得ることができることを、当業者は直ちに理解するであろう。また、反応条件は例示的であって、代替的な条件は周知である。下記の実施例の反応シーケンスは、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲を制限することを意味しない。
【００９０】
本発明に包含され本発明の範囲内にある代表的化合物の例を以下の表に示す。後記するこれらの例及び製造は、当業者が本発明をより明確に理解し実施できるようにするために提供するものである。これらは本発明の範囲を限定するものと考えてはならず、単にその例及び代表と考えるべきである。
【００９１】
一般に、本出願に使用した命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の作製のためのBeilstein Instituteコンピューター化システムであるＡＵＴＯＮＯＭ（商標）ｖ．４．０に基づいている。表示した構造とその構造に与えられた名称の間に相違がある場合、表示した構造に、より重きが置かれるべきである。
【００９２】
２−ベンジルオクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１６ａ）を、以前記載した通りに、Ｎ−ベンジルマレイミドを用いたイミンイリドの［２，３］−双極性環化付加により製造した（R. Colon-Cruz et al. ＷＯ０２／０７０５２３及びM. Bjorsne et al. ＷＯ０２／０６０９０２）。イミドの還元及び選択的脱ベンジル化は、その中に記載されている通り実施した。ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボン酸、ヘキサヒドロ−、１，１−ジメチルエチルエステル（１６ｂ）は、アシル化及び脱ベンジル化により、１６ａから製造される（R. Colon-Cruz et al. ＷＯ０２／０７０５２３、上記）。
【００９３】
２−［２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体（表Ｉ）である本発明の化合物は、代表的には、スキームＡの工程５に示したように、アルデヒド、例えば１４での１６ａ又は１６ｂの還元的アミノ化により製造され、１８ａを与える。
【００９４】
【化４】
2010503714.tif 000006
【００９５】
Ｎ−Ｂｏｃ−４−（２−オキソ−エチル）−４−フェニル−ピペリジン（１４、Ａｒ＝Ｃ６Ｈ５）は、アリールグリニャール試薬１１のＮ−Ｂｏｃ−４−（１−シアノ−２−エトキシ−２−オキソエチリデン）−１−ピペリジン（ＣＡＳ登録番号１９３５３７−１１−０）への共役付加により１２ａを得、これを、ケン化し、脱炭酸して、ニトリル１２ｃを得ることにより製造された。エステルの加水分解は、水性塩中での酸又は塩基触媒の条件下に達成されて、対応するカルボン酸を与えてもよい。代表的には、エステルは、水性有機溶媒（例えば、ＥｔＯＨ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ、ジオキサン、ＭｅＣＮ）中、ＲＴで１８ｈまで、好適な塩基（例えば、ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）で処理される。反応は、反応を加温温度、典型的には還流温度で行うことにより促進することができる。
【００９６】
得られたニトリルは、次いで、対応するアルデヒド１４に還元される（B. Chaudar et al. Synth. Commun. 2006 36(3):279-284; W. Z. Kazmierski et al ＷＯ２００４０５４９７４２００４年７月１日発行）。ニトリルにヒドリドを付加する水素化金属還元剤を用い、得られたイミンをインサイチューで加水分解して、ニトリルをアルデヒドに還元することができる。使用されている代表的なヒドリド試薬として、ＬｉＡｌＨ４、ＬｉＡｌＨ（Ｏ−tert−Ｂｕ）３、ＤＩＢＡＬ及びＮａＡｌＨ４が挙げられる（J. March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley and Sons, NY, 1992, pp 919-920）。アリール環上に置換基を有する化合物は、置換グリニャール試薬から同様に製造される。
【００９７】
アミン保護基はこの分野で周知であり、多くのテキスト中でレビューされている（例えば、T. W. Greene and P. G. M. Wutts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999, and Harrison and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 John Wiley and Sons, 1971-1996）。ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、一般的に使用され、例えば、水素化分解的に、例えば、ＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、ＥｔＯＡｃ、ＤＭＦ、ＤＭＦ／アセトン又は氷酢酸等の溶媒中、０〜５０℃の温度で、好ましくは周囲温度で、１〜７バール、好ましくは３〜５バールの水素圧で、場合によりＨＣｌ等の酸を添加して、パラジウム／炭素等の触媒の存在下に水素で、開裂される。あるいは、tert-ブチル又はtert-ブチルオキシカルボニル基は、場合によりＤＣＭ、ジオキサン又はＥｔ２Ｏ等の溶媒を用いて、好ましくはＴＦＡ又はＨＣｌ等の酸での処理により開裂される有効なアミン保護基である。tert-ブチル保護基は、水素化では開裂されない。
【００９８】
アルデヒドを有する側鎖は、還元的アミノ化により、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール骨格に導入される。還元的アミノ化は、好ましくは、簡便にはｐＨ１〜７で、金属水素化物錯体還元剤、例えば、ＮａＢＨ４、ＬｉＢＨ４、ＮａＢ（ＣＮ）Ｈ３、Ｚｎ（ＢＨ４）２、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、又はボラン／ピリジンの存在下でか、あるいは水素及び水素化触媒の存在下に、例えば、パラジウム／炭素の存在下に、１〜５バールの水素圧で、好ましくは２０℃〜使用した溶媒の沸点の間の温度で、アミンとアルデヒドとを結合することにより行われる。場合により脱水剤、例えば、分子ふるい又はＴｉ（ＩＶ）（Ｏ−ｉ−Ｐｒ）4を加えて、周囲温度で、中間体イミンの形成を促進する。従来の保護基により潜在的に反応性の基を反応時に保護し、反応後に従来の方法により再度開裂することも、有利でありうる。還元的アミノ化の手順は、R. M. Hutchings and M. K. Hutchings Reduction of C=N to CHNH by Metal Hydrides in Comprehensive Organic Synthesis col. 8, I. Fleming (Ed) Pergamon, Oxford 1991 pp.47-54にレビューされている。
【００９９】
最初の窒素置換基が導入され、合成された後、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール骨格の残余の窒素は、脱保護され、アシル化されて、１８ｃを与える。アシル化は、場合により無機又は有機塩基の存在下、−２０〜２００℃の温度、好ましくは−１０〜１６０℃の温度で、溶媒、例えば、ＤＣＭ、ＣＨＣｌ３、ＣＣｌ４、Ｅｔ２Ｏ、ＴＨＦ、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、ＭｅＣＮ、ＤＭＦ、水酸化ナトリウム水溶液又はスルホラン中で、対応するカルボン酸から調製される対応するハロゲン化アシル又はカルボン酸無水物を用いて、簡便に実施することができる。代表的な有機塩基として三級アミン、例えばＴＥＡ、ピリジンが挙げられるが、これらに限定されない。代表的な無機塩基として、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３及びＮａＨＣＯ３が挙げられるが、これらに限定されない。スルホニル化は、適切な塩化アルキル又はアリールスルホニルから、同様にして行うことができる。
【０１００】
あるいは、アミドは、不活性溶媒、例えばアセトン、ＤＭＦ、ＮｅＣＮ；ハロゲン化炭化水素、例えばＤＣＭ、ＤＣＥ、ＣＨＣｌ３；及びエーテル、例えばＴＨＦ及びジオキサン中、カップリング試薬、例えばジイミド（例えば、ＥＤＣＩ、ＤＣＣ）、ＥＥＤＱ、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム（ＢＯＰ）、ＤＥＡＤ−Ｐｈ３Ｐ、シアノリン酸ジエチル、ジエチルホスホリルアジド、ヨウ化２−クロロ−１−メチルピリジニウム、又はクロロギ酸エチルの存在下に、式１６ａ、１６ｂ、１８ｂ、６０ｂ、６８ｂ又は７４ｂのアミン化合物とカルボン酸とのカップリング反応により製造することができる。所望であれば、この反応は、添加剤、例えばＨＯＢｔもしくは１−ヒドロキシアザベンゾトリアゾールの存在下に、又は塩基、例えばピリジン、ＴＥＡ、ＤＩＰＥＡもしくはＮＭＭの存在下に行ってもよい。
【０１０１】
最後に、ピペリジン窒素の脱保護とその後のアシル化、スルホニル化、又はアルキル化により、本発明の所望の化合物が得られる。カルボン酸、Ｒ’”ＣＯ２Ｈ、カルボン酸塩化物、Ｒ’”ＣＯＣｌ又はカルボン酸無水物（Ｒ’”ＣＯ）２Ｏでのアシル化又は塩化スルホニル、Ｒ’”ＳＯ２Ｃｌでのスルホニル化は、前述のように行われる。アミンは、脱離基で置換されたアルキル、ヘテロアルキル又はハロアルキルでアルキル化することができる。使用することができる一般的な脱離基として、ハロゲン、特にブロモ、ヨード又はクロロ基、アルキルスルホナート又はハロアルキルスルホナートが挙げられる。Ｒ’”は、アルキル、ハロアルキル、ヘテロアルキル、場合により置換されているシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、場合により置換されているフェニル、フラニル又はピラニルでありうる。
【０１０２】
以下の例は、これらの工程が行われる手順が簡便であることを例証するものであり、それらは、アシル化を２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロールについて最初に行い、その後、第二のアミンを脱保護して還元的アミノ化に付すというように、容易に逆にすることができる。さらに、ピペリジン、ピロリジニル又はアゼチジニル窒素置換基の構築は、還元的アミノ化工程の前又は後に行うことができる。
【０１０３】
【表１】
2010503714.tif 000007
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【０１０４】
２−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体（表ＩＩ）である本発明の化合物は、代表的には、スキームＢに示したように、アルデヒド２８ｄを用いる１６ａ又は１６ｂの還元的アミノ化により製造される。あるいは、還元的アミノ化のアミン成分は、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（３８、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）又は表ＩＩに示した他のアミドでありうる。
【０１０５】
【化５】
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【０１０６】
必要物、（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−アセトアルデヒド２８ｄは、スキームＢに示すようにして製造される。フェニルシアノ酢酸エチル（２２）をベンジル２−ブロモエチルエーテルでアルキル化すると、２４ａが得られる。カルボン酸エステル及びニトリルは、α位で、エステル又はアミドを強塩基（例えば、ＬＤＡ、（iso−Ｐｒ）２ＮＬｉ、リチウムＮ−シクロヘキシル−Ｎ−iso−プロピルアミド、tert−ＢｕＯＫ、ＮａＮＨ２、ＮａＨ及びＫＨ）で脱プロトン化することによりアルキル化することができる。反応は、典型的には、不活性非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ、ジオキサン、ＤＭＥ、ＤＭＦ）中、−７８〜０℃の温度で実施する。
【０１０７】
ニトリルの還元、β−ラクタムの閉環及びその後のラクタムの還元は、アゼチジン２８ａを与え、これは、対応するＮ−Ｂｏｃ誘導体２８ｂに変換される。ベンジル保護基を開裂し、得られたアルコールをアルデヒドに酸化し、これは、前述のように、還元的アミノ化により最終生成物へそしてさらにアゼチジンの構築に組み入れられる。
【０１０８】
ニトリル２４ａの還元は、不活性溶媒、例えばＨＯＡｃ、アルコール、例えばＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ；ＥｔＯＡｃ、ＴＨＦ及びＤＭＦ中、金属触媒、例えばラネーニッケル触媒、パラジウム触媒又は白金触媒、好ましくはラネーニッケル触媒の存在下に、公知の水素化条件下に達成することができる。所望であれば、この反応は、ＮＨ４ＯＨ等の添加剤の存在下又は非存在下に行ってもよい。ニトリル、アミド及びニトロ基の還元は、また、ヒドロキシル及び非ヒドロキシル溶媒中、ＮａＢＨ４及びＣｏＣｌ２を用いて簡便に行われる。
【０１０９】
ラクタムの対応するアゼチジンへの還元は、反応不活性溶媒、例えば脂肪族炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン及び石油エーテル；芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トルエン、ｏ−ジクロロベンゼン、及びキシレン；エーテル、例えばＥｔ２Ｏ、ジイソプロピルエーテル、ＴＨＦ、ジグライム及びジオキサン、好ましくはエーテル中、適切な還元剤、例えばＬｉＡｌＨ４、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＬｉＢＨ４を用いて達成することができる。
【０１１０】
【表２】
2010503714.tif 000010
2010503714.tif 000011
2010503714.tif 000012
【０１１１】
２−［２−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体（表ＩＩＩ）である本発明の化合物は、代表的には、スキームＣに示したように、アルデヒド３６ｃを用いる１６ａ又は１６ｂの還元的アミノ化により製造される。
【０１１２】
【化６】
2010503714.tif 000013
【０１１３】
Ｎ−Ｂｏｃ−３−（２−オキソ−エチル）−３−フェニル−ピロリジンの製造は、アリールアセトニトリルをブロモ酢酸エチルでビスアルキル化することを除いて、スキームＢと類似の手順により行われた。ニトリルの対応するアミンへの選択的還元は、水素とラネーニッケルを用いて行われ、新たに加えられた酢酸エステル基の一つをラクタムに環化し、その後、ラクタムとエステルの双方を還元する。アミンをＢｏｃ基で保護し、アルコールをアルデヒドに再酸化する。
【０１１４】
【表３】
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【０１１５】
２−（３−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−プロピル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体（表ＩＶ）である本発明の化合物は、代表的には、スキームＤに示したように、４６ｂの酸化から誘導されたアルデヒドを用いる１６ａ、１６ｂ又は３８の還元的アミノ化により製造される。
【０１１６】
【化７】
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【０１１７】
アルコールは、場合により置換されているグリニャール試薬のニトリルへの付加及び中間体のイミンの加水分解でケトン４２ｂを得ることにより、４２ａ（ＣＡＳＲＮ３６４７６−８６−５）から得られる。グリニャール試薬の付加は、エーテル及び芳香族炭化水素などの不活性溶媒中で行うことができる。１当量のエーテル系溶媒を含有するベンゼンを用いて、良好な結果がしばしば得られる。第一銅塩も、有益でありうる（J. March, Advanced Organic Chemistry John Wiley & Sons, NY 4th ed, 1992 p.936）。必要な２−炭素フラグメントは、（ジエトキシホスホリル）酢酸エチルエステルの塩を用いるWadsworthホスファートカップリング（W. S. Wadsworth, Jr. Org, React. 1977 25:73-253）により導入され、４４を与える。（Ｂｏｃ）２Ｏの存在下に４４を水素と水素化触媒に暴露すると、オレフィンの同時に起こる水素化、アミン上のベンズヒドリル置換基の水素化及び得られた二級アミンのアシル化がもたらされる。得られたエステルは、ＤＩＢＡＬ−Ｈで、アルコール４６ｂに還元される。
【０１１８】
必要なプロパナール誘導体４６ｃは、ＴＥＭＰＯを用いる４６ｂの酸化によりインサイチューで調製され、クロマトグラフィーでの精製をせずに、還元的アミノ化工程で使用される。アルコールのアルデヒド、ケトン及びカルボン酸への酸化は、有機合成において極めて一般的な変換であり、従って、ほとんど全てのアルコールを酸化できる多数の代替法、条件及び試薬が利用できる。一般的に使用される試薬は、酸性及び塩基性条件下の、水性、有機又は混合溶媒中の、ＣｒＯ３もしくはピリジニウムジクロマート（Jones酸化（ＣｒＯ３／アセトン）、コリンズ(Collins)試薬（ＣｒＯ３／ピリジン）である。過マンガン酸カリウム、ＭｎＯ２及びＣｅ（ＩＶ）が、有機合成で広く使用されている。三級アミン存在下の有機溶媒中のＤＭＳＯ／ＤＣＣ（Moffatt酸化）、ＤＭＳＯ／Ａｃ２Ｏ、ＤＭＳＯ／ＳＯ３  ＤＭＳＯ／（ＣＯＣｌ）２（Swern酸化）を包含するＤＭＳＯ系酸化剤がしばしば効を奏する。酸化銀又は炭酸銀／ＣＥＬＩＴＥ（登録商標）が成功裡に用いられる。有機溶媒中で中性又は中性付近の条件下で行うDess-Martinペルヨージナン（periodinane）が、一般的に使用される。２，２，６，６−テトラメチルピペリジン１−オキシル（ＴＥＭＰＯ）及び次亜塩素酸ナトリウムが、アルコールの酸化に広く採用されている。
【０１１９】
【表４】
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【０１２０】
２−（３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール誘導体（表Ｖ）である本発明の化合物は、代表的には、５６ｂを用いる１６ａ、１６ｂ又は３８の還元的アミノ化により製造される。５６ｂの製造用の出発原料は、市販のＢｏｃ保護ピペリジン５０ａ（ＣＡＳ登録番号９１４１９−５２−２）であり、これは脱保護され、５０ｂに変換された。得られたニトリルは、５６ｂに変換され、続いて、スキームＤで先に示したように、オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール骨格上に組み込まれて、５８ａを生成する。Ｂｏｃ保護基の除去、及びアシル化、スルホニル化又はアルキル化は、通常の手順によって行った。
【０１２１】
【化８】
2010503714.tif 000017
【０１２２】
【表５】
2010503714.tif 000018
2010503714.tif 000019
【０１２３】
生物学的アッセイ
本発明の新規化合物がＣＣＲ５受容体に結合し、それによりＣＣＲ５の機能に拮抗する能力は、この分野で公知のアッセイ系を用いて評価することができる。ＣＤ４＋／ＣＣＲ５＋発現細胞の感染を阻害する本発明の化合物の能力は、実施例８に記載の細胞−細胞融合アッセイ又は実施例９に記載の抗ウイルスアッセイを用いて決定することができる。
【０１２４】
機能性アッセイは、生物学的に関係がある応答を生じるか又は天然リガンドにより生じる応答を阻害する化合物の能力を直接測定する（すなわち、試験化合物のアゴニスト対アンタゴニスト特性を特徴付ける）。カルシウム流束アッセイにおいては、ＣＣＲ５を発現する細胞には、化合物又は天然のＣＣＲ５リガンドの添加前に、カルシウム感受性染料が加えられる。アゴニスト特性を有する化合物は、細胞内でカルシウム流束シグナルを誘起し、一方、本発明の化合物は、それ自体ではシグナルを誘起せず、天然リガンドＲＡＮＴＥＳによるシグナルをブロックすることができる化合物として同定される。
【０１２５】
走化性アッセイは、ヒトＣＣＲ５受容体を発現する非付着性細胞系の、試験化合物又は天然の誘引性リガンド（すなわち、ＲＡＮＴＥＳ、ＭＩＰ−１β）のいずれかに応答して膜を通って移動する能力を測定する機能性アッセイである。一般に、走化性アッセイは、適切な細胞（例えば、白血球（例えば、リンパ球、好酸球、好塩基球））の、バリヤー（例えば、内皮、透過性フィルター膜）内へ又はそれを通って、バリヤーの最初の表面から誘引リガンドを含有する反対側の第二の表面へ向かっての指向性運動又は移動をモニターする。膜又はフィルターは、より大きい濃度の誘引物に向かっての、適切な細胞のフィルター内へ又はそれを通っての指向性運動又は移動をモニターするのに好都合なバリヤーを提供する。いくつかのアッセイにおいては、膜を、付着を容易にする物質、例えばＩＣＡＭ−１、フィブロネクチン又はコラーゲンでコーティングする。そのようなアッセイは、白血球「ホーミング」のインビトロ近似を提供する。アンタゴニストである化合物は、走化性を誘起しないばかりでなく、公知のＣＣＲ５リガンドに応答しての細胞移動を阻害することも可能である。
【０１２６】
化合物に応答しての特異的な移動をモニターするのに適切な孔径を有し、例えば、ニトロセルロース、ポリカーボネートを包含する適切な膜が選択される。例えば、約３〜８ミクロン、好ましくは約５〜８ミクロンの孔径が使用しうる。孔径は、フィルター上で均一であるか、又は好適な孔径の範囲内でありうる。
【０１２７】
移動及び移動の阻害を評価するために、フィルター内への移動距離、フィルターの第二の表面に付着したままのフィルターを通った細胞の数、及び／又は第二チャンバーに蓄積した細胞の数を、標準的な手法（例えば、顕微鏡的に）を用いて決定しうる。一つの実施態様において、細胞を検出可能な標識（例えば、放射性同位体、蛍光標識、抗原又はエピトープ標識）でラベルし、移動を、抗体の存在下又は不存在下に、膜に付着した標識及び／又は第二チャンバー内に存在する標識の存在を適切な方法（例えば、放射能、蛍光、イムノアッセイの検出により）を用いて測定することにより評価することができる。
【０１２８】
走化性アッセイのより生理学的に関係のある変形において、特にＴ細胞、単球又は哺乳類ＣＣＲ５を発現する細胞については、内皮を通っての移動をモニターする。このようなアッセイは、血管壁の内側を覆う内皮細胞層を通過することによる、血管から炎症部位の組織内に存在する化学誘引物への白血球の移動を模倣する。
【０１２９】
内皮細胞は培養することができ、内皮細胞の付着を容易にするために場合によりコラーゲン、フィブロネクチン又は他の細胞外マトリックス蛋白質等の物質でコーティングした、微孔性フィルター又は膜上にコンフルエントな層を形成する。多様な哺乳類内皮細胞が、単層形成に利用可能であり、例えば、静脈、動脈又は微小血管内皮が挙げられる。一般に、アッセイは、膜又はフィルター内への又はそれを通っての、細胞の指向性移動を検出することにより行われる。
【０１３０】
移動が可能で、哺乳類ＣＣＲ５受容体を発現する細胞を含む組成物は、第一チャンバーに入れることができる。第一チャンバー内の細胞の走化性を誘起しうる１以上の天然誘引リガンドを含む組成物は、第二チャンバーに入れる。好ましくは、第一チャンバーに細胞を入れる直前に、又は細胞と同時に、試験する化合物を含む組成物を、好ましくは第一チャンバーに入れる。受容体と結合して、天然誘引リガンドによる哺乳類ＣＣＲ５を発現する細胞の走化性の誘起を阻害する化合物は、受容体機能の阻害剤である。抗体の存在下にリガンド又はプロモーターにより誘起される移動の程度の減少は、阻害活性の指標である。
【０１３１】
投与量及び投与
本発明の化合物は、広範囲の経口投与の投薬形態及び担体で処方することができる。経口投与は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬ゼラチン及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳濁剤、シロップ剤又は懸濁剤の形態であることができる。本発明の化合物は、他の投与経路のうち、連続的（経静脈点滴）局所非経口、筋肉内、経静脈及び坐剤投与を包含する、他の投与経路により投与されたときに、有効である。好ましい投与方法は、一般に、苦痛の程度及び活性成分に対する患者の応答に従って調整することができる、便利な一日投薬計画を用いる経口である。
【０１３２】
１種又は複数種の本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に使用できる塩を、従来の賦形剤、担体又は希釈剤の１種以上と一緒に、医薬組成物及び単位投薬形態にすることができる。医薬組成物及び単位投薬形態は、従来の成分を従来の割合で、追加の活性化合物もしくは有効成分と共に又はなしで含むことができ、単位投薬形態は、使用される１日投与量の意図される範囲に相応する活性成分の任意の適切な有効量を含むことができる。医薬組成物は、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固形剤、粉末剤、持続性放出製剤のような固体として、又は液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤のような液体として；又は直腸内もしくは膣内投与用の坐剤の形態で；又は非経口的使用の注射用滅菌液剤の形態で使用することができる。典型的な調合剤は、１種又は複数種の活性化合物を約５％〜約９５％(w/w)含有する。本明細書で使用される用語「調合剤」又は「投薬形態」は、活性化合物の固体及び液体製剤の両方を含むことを意図しており、当業者は、活性成分が標的器官又は組織、ならびに所望の用量及び薬物動態パラメータに応じて異なる調合で存在できることを理解するであろう。
【０１３３】
本明細書中で使用される、用語「賦形剤」とは、一般的に安全で、無毒であり、かつ生物学的にもその他の面においても有害ではない、医薬組成物の調製において有用な化合物を意味し、獣医学的使用にもヒトにおける医薬的使用にも許容されうる賦形剤を包含する。本発明の化合物は、単独で投与することができるが、一般的には、意図される投与経路及び標準的な薬学的実務について選択された１種以上の適切な薬学的賦形剤、希釈剤又は担体と混合して投与される。
【０１３４】
活性成分の「薬学的に許容できる塩」形態は、また、最初に、活性成分に非塩形態では存在しない望ましい薬物動態学的特性を付与することができ、かつ体内での治療活性に関して活性成分の薬力学にさらにプラスの影響を与えることができる。化合物の「薬学的に許容できる塩」という語句は、薬学的に許容可能であり、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩としては、（１）無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などで形成された酸付加塩；又は有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、３−（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２−エタンジスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、ショウノウスルホン酸、４−メチルビシクロ［２．２．２］−オクタ−２−エン−１−カルボン酸、グルコヘプトン酸、３−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、tert−ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸などで形成された酸付加塩；あるいは（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、又はアルミニウムイオンに置き換えられた場合、又は有機塩基、例えば、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどと配位した場合に形成される塩が挙げられる。薬学的に許容できる塩への全ての言及には、同じ酸付加塩の、本明細書で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）又は結晶形（多形）が含まれることを理解するべきである。
【０１３５】
固体形態の調合剤として、粉末剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤及び分散性顆粒剤が挙げられる。固体担体は、希釈剤、風味剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩解剤又はカプセル化材料としても作用することができる１種以上の物質であってよい。粉末剤では、担体は、一般に微粉化した活性成分との混合物である微粉化した固体である。錠剤では、活性成分は、一般に必要な結合能力を有する担体と適切な割合で混合され、所望の形状及び大きさに成形される。適切な担体には、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ロウ、カカオバターなどが含まれるが、これらに限定されない。固体形態の調合剤は、活性成分に加えて、着色剤、風味剤、安定剤、緩衝剤、人工及び天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤などを含有してもよい。
【０１３６】
液体製剤も経口投与に適切であり、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、及び水性懸濁剤を包含する液体製剤が挙げられる。これらには、使用の直前に液体形態の調合剤に変換されることが意図される固体形態の調合剤が含まれる。乳剤は、溶液、例えば、プロピレングリコール水溶液で調製することができるか、又はレシチン、ソルビタンモノオレアートもしくはアカシアのような乳化剤を含有することができる。水性液剤は、活性成分を水に溶解し、適切な着色剤、風味剤、安定剤及び増粘剤を加えることにより調製できる。水性懸濁剤は、微粉化した活性成分を、天然又は合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び他の周知の懸濁剤のような粘性材料と共に水に分散することにより調製できる。
【０１３７】
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例としてはボーラス注射（bolus injection）又は持続注入による）用に製剤化することができ、アンプル、充填済注射器（pre-filled syringes）、防腐剤を加えた小容量注入容器又は多用量容器中に単位投薬形態で存在することができる。組成物は、油性又は水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又は乳剤、例えばポリエチレングリコール水溶液における液剤のような形態をとることができる。油性又は非水性担体、希釈剤、溶媒又はビヒクルの例としては、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射用有機エステル類（例えば、オレイン酸エチル）が挙げられ、防腐剤、湿潤剤、乳化剤もしくは懸濁剤、安定剤及び／又は分散剤のような配合剤を含有してよい。あるいはまた、活性成分は、滅菌固体の無菌分離によるか、又は適切なビヒクル、例えば滅菌した発熱物質を含まない水で使用前に構成されるための溶液から凍結乾燥することにより得られる粉末形態であってよい。
【０１３８】
本発明の化合物は坐剤として投与するために製剤化することができる。脂肪酸グリセリド又はココアバターの混合物のような低融点ロウを、最初に溶融して、活性成分を例えば撹拌により均質に分散する。次に均質溶融混合物を、都合のよい大きさの成形型に注ぎ、冷却させ、固化させる。
【０１３９】
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えてそのような担体を含有する、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤又はスプレー剤がこの分野で適切であることが知られている。
【０１４０】
所望の場合、製剤は、活性成分を、徐放又は制御放出投与するために適合された腸溶コーティングを使用して製造することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮又は皮下薬物送達デバイスにおいて処方することができる。これらの送達システムは、化合物の徐放が必要な場合及び処置計画での患者のコンプライアンスが極めて重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、しばしば皮膚付着性の固体支持体に結合される。目的の化合物は、浸透促進剤、例えば、エイゾン（１−ドデシルアザ−シクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続的放出送達系は、手術又は注入により皮下層に皮下的に挿入される。皮下インプラントは、脂溶性の膜、例えば、シリコーンゴム又は生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に本化合物を封入している。
【０１４１】
医薬担体、希釈剤及び賦形剤を伴った好適な製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvaniaに記載されている。熟練した製剤科学者であれば、本明細書の教示内の製剤を変更して、本発明の組成物を不安定にすることなくあるいはそれらの治療活性を損なうことなく、特定の投与経路用の多くの製剤を提供することができる。
【０１４２】
本発明の化合物を水や他のビヒクル中でより溶解性にするためにそれらを変性することは、例えば、この分野での通常の技術の十分範囲内である少しの変性（塩形成、エステル化など）により容易に達成される。患者における最大の有益な効果のために本化合物の薬物動態を管理する目的で、特定の化合物の投与経路や投薬計画を変更することも、この分野での通常の技術の十分範囲内である。
【０１４３】
本明細書中で使用される、用語「治療的に有効な量」は、個体において疾患の症状を減少させるために必要な量を意味する。用量は、各々の特定のケースにおいて、個々の必要に対して調整される。用量は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢及び一般的な健康状態、患者が処置されている他の医薬、投与の経路及び形態、関与する医師の選択及び経験に応じて、広い限度内で変化することができる。経口投与に対しては、約０．０１〜約１０００mg／kg体重／日の間の一日用量が、単剤治療及び／又は併用治療において適切である。好ましい一日用量は、約０．１〜約５００mg／kg体重、より好ましくは０．１〜約１００mg／kg体重、最も好ましくは１．０〜約１０mg／kg体重である。したがって、７０kgの人間に対する投与については、用量範囲は、約７mg〜０．７ｇ／日である。一日用量は、単回投与として、あるいは分割投与で、典型的には、一日あたり１〜５回投与の間で投与することができる。一般に、処置は、化合物の最適用量より少ない、より少量の投与で開始される。その後、個々の患者に対する最適な効果に達するまで、投与量は少量の増分ずつ増加させる。本明細書に記載の疾患の処置における当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識、経験及び本願の開示により、所与の疾患及び患者に対する本発明の化合物の治療的に有効な量を確定することができる。
【０１４４】
本発明の実施態様において、活性化合物又は塩は、他の抗ウイルス剤、例えばヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤又はＨＩＶプロテアーゼ阻害剤と組み合わせて投与することができる。活性化合物又はその誘導体もしくは塩が他の抗ウイルス剤と組み合わせて投与される場合、活性は親化合物よりも増大し得る。処置が併用治療である場合、その投与は、ヌクレオシド誘導体の投与に関して、同時又は逐次的であり得る。本明細書中で使用される、「併用投与」は、したがって、薬剤を同時に又は異なるときに投与することを含む。同時に２以上の薬剤を投与することは、２以上の活性成分を含む単一の製剤により、あるいは単一活性剤の２以上の投与形態の実質的に同時の投与により達成することができる。
【０１４５】
本明細書での処置に対する言及は、予防ならびに現在の状態の処置にまで及ぶものであり、動物の処置には、ヒト、ならびに他の動物の処置を含むことが理解されるであろう。さらに、本明細書で使用されるとき、ＨＩＶ感染の処置には、ＨＩＶ感染に関連する又はそれが介在する疾患もしくは状態、又はその臨床症状の治療又は予防も包含される。
【０１４６】
医薬調合剤は、単位投薬形態であることが好ましい。そのような形態では、調合剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に再分割されている。単位投薬形態は、パッケージ調合剤であることができ、そのパッケージは、パケット錠剤、カプセル剤及びバイアル又はアンプル中の粉末剤のように、個別量の調合剤を含有する。また、単位投薬形態は、それ自体カプセル剤、錠剤、カシェ剤又はトローチ剤であることができるか、又はこれらのうちのいずれかの適切な数のパッケージ形態であることができる。
【０１４７】
以下の実施例（後述）は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施することができるようにするために提供される。それらは、本発明の範囲を限定するものではなく、単にそれを例示し、代表するものであると考えるべきである。
【０１４８】
実施例１
４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（Ｉ−２）及び（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（Ｉ−７）
構造はスキームＡに記載されている（式中、Ａｒ１は、３−フルオロ−フェニルであり、Ａｒ２は、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イルである）。４−（シアノ−エトキシカルボニル−メチレン）−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（１０）を、WO2004054974のW. M. Kazmierskiらにより開示された手順により調製した。
【０１４９】
工程Ａ１  −  ３−フルオロフェニルマグネシウムブロミド（１００mL、０．１mol、ＴＨＦ中１M）を、ＴＨＦ（１００mL）中のＣｕＩ（２．５ｇ、１３．１３mmol）、１０（１２．５ｇ、４２．４７mmol）の混合物に２時間かけて滴下した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌し、次に飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。二相性混合物をＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。水層をＥｔＯＡｃで１回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（０〜２０％ ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１２ａの１２．５ｇ（７５％）を得た。
【０１５０】
工程Ａ２  −水（７５mL）中のＮａＯＨ（１２．８ｇ、０．３２mol）の溶液を、１２ａ及びＥｔＯＨ（１００mL）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で１５時間撹拌し、次にＨ２Ｏ（１００mL）で希釈し、０℃に冷却し、濃ＨＣｌでｐＨ３に調整した。水層のｐＨを約３に維持しながら、混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１２ｂの１１．５ｇ（１００％）を得た。
【０１５１】
工程Ａ３  −  酸化銅（Ｉ）（１．１４ｇ、７．９６７mmol）を、１２ｂ（１１．５ｇ、３１．７３mmol）及びＭｅＣＮ（１５０mL）の溶液に加えた。得られた懸濁液を還流下で１時間撹拌し、次に室温に冷ました。１０〜１５分間加熱した後、紫色の懸濁液が暗橙色に変色した。冷却した反応混合物を、CELITE（登録商標）を通して濾過し、ケーキをＭｅＯＨですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物をｉ−Ｐｒ２Ｏから再結晶化して、１２ｃの６ｇ（６０％）を得た。
【０１５２】
工程Ａ４  −  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（５０mL、５８mmol、ＤＣＭ中１M）を、ＤＣＭ（１００mL）中の１２ｃ（６ｇ、１８．８４mmol）の溶液に、−７８℃で２時間かけて滴下した。添加が完了したとき、反応混合物を−７８℃〜−６０℃で２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（３mL）を滴下することにより６０℃でクエンチした。反応混合物をＤＣＭとクエン酸飽和水溶液に分配した。水層をＤＣＭで３回逆抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、１４の５．１ｇ（８５％）を得た。
【０１５３】
工程Ａ５  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４ｇ、１８．８７mmol）を、ＤＣＭ（１００mL）中の１４（５．１ｇ、１５．８７mmol）及び１６ａ（３．５ｇ、１７．３mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１８ａの２．３５ｇ（５０％）を得た。
【０１５４】
工程Ａ６  −  水素（１atm、バルーン）を、ＥｔＯＨ（１００mL）中の１８ａ（２．３５ｇ、４．６２９mmol）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．３５ｇ）の懸濁液に泡だて入れた。反応混合物を水素（１atm）下、室温で１６時間激しく撹拌した。次に更に２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ ０．３５ｇを加え、得られた混合物をＨ２（１atm）下、室温で５時間撹拌し、次に濾過した。ケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させて、１８ｂの１．９３３ｇ（１００％）を得た。
【０１５５】
工程Ａ７  −  ＤＣＭ（４０mL）中の１８ｂ（１．９３３ｇ、４．６２９mmol）、４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０．８５ｇ、５．５８６mmol）、ＥＤＣＩ（１．０７ｇ、５．５８１mmol）及びＨＯＢｔ（０．８５ｇ、５．５５mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．２ml、６．８８６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜６０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−２の１．７１４ｇ（６７％）を得た。
【０１５６】
工程Ａ８  −  Ｉ−２（１．６７ｇ、３．０２７mmol）、ジオキサン（１０mL）及びＭｅＯＨ（１０mL）の溶液に、エーテル性ＨＣｌ（２０mL、Ｅｔ２Ｏ中１M ＨＣｌ）を加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次に４０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、蒸発させて、ヘキサヒドロクロリド塩として２０ａの２．０３５ｇ（１００％）を得た。
【０１５７】
工程Ａ９  −  ＤＣＭ（０．５mL）及びピリジン（０．２５mL）中の２０ａ（０．０７５ｇ、９０．８２μmol）の溶液に、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１８μＬ、０．２２２mmol）を加えた。得られた清澄な溶液を室温で２４時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（１mL）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発させた、残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜６０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−７の０．０３５ｇ（６５％）を得た。
【０１５８】
４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチル（Ｉ−１）を、工程１でフェニルマグネシウムブロミドを３−フルオロ−フェニルマグネシウムブロミドの代わりに使用した以外は、Ｉ−２と同様にして調製した。Ｉ−８を、工程８及び９に記載のようにＩ−１から調製した。
【０１５９】
実施例２
１−［４−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（Ｉ−６）
ピバロイルクロリド（２７μL、０．２２２mmol）を、ＤＣＭ（１mL）及びピリジン（０．２５mL）中の２０ａ（０．０７５ｇ、アミンの０．０４６ｇ（調整された質量）と等量、９０．８２mol）の溶液に加えた。得られた清澄な溶液を室温で２４時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−６の０．０２ｇ（４３％）を得た。
【０１６０】
ピバロイルクロリドの代わりに括弧内のアシル化剤を使用し、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンから、以下を同様にして調製した：Ｉ−３（ベンゾイルクロリド）、Ｉ−２２（無水酢酸）、Ｉ−２５（イソブチリルクロリド）、Ｉ−３４（シクロプロパンカルボニルクロリド）、Ｉ−３５（シクロブタンカルボニルクロリド）、Ｉ−３６（シクロペンタンカルボニルクロリド）、Ｉ−３７（シクロヘキサンカルボニルクロリド）、Ｉ−３８（テトラヒドロピラン−４−カルボニルクロリド）、Ｉ−３９（３，３−ジメチル−ブチリルクロリド）、Ｉ−４０（シクロペンチル−アセチルクロリド）、Ｉ−４１（２，２，２−トリフルオロプロピオニルクロリド）。
【０１６１】
ピバロイルクロリドの代わりに括弧内のアシル化剤を使用し、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンから、以下を同様にして調製した：Ｉ−４（ベンゾイルクロリド）、Ｉ−５（ピバロイルクロリド）、Ｉ−２３（無水酢酸）、Ｉ−２４（イソブチリルクロリド）、Ｉ−２６（シクロプロパンカルボニルクロリド）、Ｉ−２７（シクロブタンカルボニルクロリド）、Ｉ−２８（シクロペンタンカルボニルクロリド）、Ｉ−２９（シクロヘキサンカルボニルクロリド）、Ｉ−３０（テトラヒドロピラン−４−カルボニルクロリド）、Ｉ−３１（３，３−ジメチル−ブチリルクロリド）、Ｉ−３２（シクロペンチル−アセチルクロリド）、Ｉ−３３（２，２，２−トリフルオロプロピオニルクロリド）。
【０１６２】
実施例３
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−（１−トリフルオロメチル−シクロプロパンカルボニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（Ｉ−４３）
ＤＩＰＥＡ（７０μl、０．３８１mmol）を、２０ａ（Ａｒ１＝３−Ｆ−Ｐｈ及びＡｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル；０．０７５ｇ、９０．８２μmol）、１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸（０．０２９ｇ、０．１９１mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２７ｇ、０．１４３mmol）、ＨＯＢｔ（０．０２２ｇ、０．１４３mmol）及びＤＣＭ（１mL）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出し、合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（７−１０ ＳＢ−フェニルカラム、５分間で水／アセトニトリル ９０／１０〜１０／９０、１mL／分）により精製して、Ｉ−４３の０．０２２ｇ（４１％）を得た。
【０１６３】
１−トリフルオロメチルシクロプロパンカルボン酸の代わりに括弧内のカルボン酸を使用し、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンから、以下を同様にして調製した：Ｉ−４２（１−メチル−シクロプロパンカルボン酸）、Ｉ−１５（４−メチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１６（４−ジメチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１７（３−スルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１８（３−メチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１９（３−ジメチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−２１（４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸）及びＩ−４４（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸）。
【０１６４】
同様に、Ｉ−９（４−スルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１０（４−メチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１１（４−ジメチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１２（３−スルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１３（３−メチルスルファモイル−安息香酸）、Ｉ−１４（３−ジメチルスルファモイル−安息香酸）及びＩ−２０（４−メタンスルホニルアミノ−安息香酸）を、２０ａ（Ａｒ１＝Ｃ６Ｈ５及びＡｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）から調製した。
【０１６５】
実施例４
５−（５−｛２−［１−（２，２−ジメチル−プロピオニル）−４−（３−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−４−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｉ−４５）
（スキームＡ、Ａｒ１＝３−フルオロフェニル及びＡｒ２＝６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）
工程Ａ７  −  ＤＩＰＥＡ（９２μｌ、０．５２６mmol）を、ＤＣＭ（５mL）及びＤＭＦ（０．５mL）中の１８ｂ（０．１４６ｇ、０．３５１mmol）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（０．０７４ｇ、０．４２１mmol）及びＴＢＴＵ（０．１４７ｇ、０．４５６mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１８ｃ（Ａｒ２＝６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）の０．０４５ｇ（２２％）を得た。
【０１６６】
工程Ａ８  −  １８ｃ（０．０４５ｇ、７８．１６μmol）及びＤＣＭ（１mL）の溶液に、ジオキサン（１mL）中の４M ＨＣｌを室温で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで２回粉砕した。溶媒を蒸発させて、２０ａ（Ａｒ２＝６−シアノ−２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）の０．０５１ｇ（１００％）を得た。
【０１６７】
工程Ａ９  −  ＤＣＭ（０．５mL）及びピリジン（０．２５mL）中の２０ａ（理論値７８．１６μmol）の溶液に、トリメチルアセチルクロリド（４８μＬ、０．３９１mmol）を室温で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＭｅＯＨでクエンチした。次に得られた溶液を室温で１時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｉ−４５の０．０１２ｇ（２８％）を得た。
【０１６８】
実施例５
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−ピロリジン−１−イル）−エタノン（ＩＩＩ−３）
スキームＣ（Ａｒ１＝フェニル、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）
工程Ｃ１  −  リチウムヘキサメチルジシラザン（２００mL、０．２mol、ＴＨＦ中１M）を、ＴＨＦ（１００mL）中のフェニルアセトニトリル（３２ａ、１１mL、９４．７９mmol、Ａｒ１＝Ｐｈ）の−７８℃に冷却した溶液に滴下した。得られたスラリーを−７８℃で１時間撹拌し、次に１０℃で１５分間撹拌した。得られた清澄な溶液を−７８℃に冷却し、ブロモ酢酸エチル（２４ml、０．２１６mol）を滴下した。反応混合物を−７８℃で撹拌し、次に室温に温め、２４時間撹拌した。揮発性溶媒を蒸発させ、残留物をＥｔ２ＯとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に分配した。水層をＥｔ２Ｏで２回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（０〜１５％ ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３２ｂの１９ｇ（６９％）を得た。
【０１６９】
工程Ｃ２  −  ３２ｂ（１９ｇ、６５．６７mmol）とＲａ−Ｎｉ（スラリーの２０ｇ）の混合物を、Ｈ２（５０psi）下、室温で４８時間振とうした。反応混合物を濾過し、ケーキをＥｔＯＨですすいだ。濾液を蒸発させて粘性で明黄色のシロップを得、それをＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３４の１５ｇ（９２％）を得た。
【０１７０】
工程Ｃ３  −  ＬｉＡｌＨ４（１７０mL、０．１７mol、Ｅｔ２Ｏ中１M）を、ＴＨＦ（１００mL）中の３４（１４ｇ、５６．６１４mmol）の溶液に室温で滴下した。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、次に０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（１．２５mL）、１０％ ＮａＯＨ（１．２５mL）及びＨ２Ｏ（３．７mL）でクエンチした。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を蒸発させて、３６ａの８．４６ｇ（７８％）を得た。
【０１７１】
工程Ｃ４  −  二炭酸ジ−tert−ブチル（１９ｇ、８７．０６mmol）を、ＴＨＦ（１５０mL）及びＨ２Ｏ（３０mL）中の３６ａ（８．４６ｇ、４４．２３mmol）とＮａＨＣＯ３（３．７ｇ、４４．０４mmol）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を室温に温め、一晩撹拌した。得られた溶液を濾過し、ケーキをＴＨＦですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン類（１：１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３６ｂの１０．３ｇ（８０％）を得た。
【０１７２】
工程Ｃ５  −  ＤＣＭ（１５mL）及びtert−ＢｕＯＨ（０．２５mL）中のDess-Martinペルヨージナン（１．１５ｇ、２．７１１mmol）の溶液を、室温で５分間撹拌した。３６ｂ（０．４９５ｇ、１．６９９mmol）及びＤＣＭ（５mL）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭと１M ＬｉＯＨに分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。濾過し、蒸発させて３６ｃを得、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０１７３】
工程Ｃ６  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４３ｇ、２．０２９mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中の３６ｃ（理論値１．６９９mmol）及び３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．４２ｇ、１．７０５mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４０ａの０．２３ｇ（２工程で２６％）を得た。
【０１７４】
工程Ｃ７  −  ジオキサン（２mL）中の４０ａ（０．２３ｇ、０．４４３mmol）、ジオキサン（２mL）、ＭｅＯＨ（２mL）及び４M ＨＣｌの溶液を、４０℃で４時間撹拌し、次に蒸発させて、ヘプタヒドロクロリド塩として４０ｂの０．２９８ｇ（１００％）を得た。
【０１７５】
工程Ｃ８  −  Ａｃ２Ｏ（２５μl、０．２６５mmol）を、ＤＣＭ（０．４mL）及びピリジン（０．４mL）中の４０ｂ（０．０６ｇ、８８．９２μmol）の溶液に加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次にＭｅＯＨ（１mL）でクエンチした。反応混合物を室温で撹拌して、次に蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−３の０．０２８ｇ（６９％）を得た。
【０１７６】
最終工程で無水酢酸の代わりに括弧内の酸塩化物を使用し、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンから、以下を同様にして調製した：ＩＩＩ−１（シクロペンタンカルボニルクロリド）、ＩＩＩ−２（シクロペンチル−アセチルクロリド）及びＩＩＩ−４（ピバロイルクロリド）。
【０１７７】
実施例６
５−（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル）−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（ＩＩＩ−９）
【０１７８】
【化９】
2010503714.tif 000020
【０１７９】
工程１  −  ３６ｂ（Ａｒ１＝Ｐｈ、０．５ｇ、１．７１６mmol）、ＤＣＭ（１５mL）及びＨ２Ｏ（１５mL）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（０．０５８ｇ、０．６８６mmol）及びＴＥＭＰＯ（１．２mg、７．６８μmol）を加えた。混合物を０℃に冷却した。ＮａＯＣｌ（３mL、２．４１８mmol、６重量％）の溶液を滴下し、得られた混合物を０℃で激しく撹拌し、次に室温に温めて、４時間撹拌した。有機層を分離し、水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、３６ｃを得て、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０１８０】
工程２  −  ＤＣＭ（１０mL）中の３６ｃ（理論値１．７１６mmol）と１６ａ（０．３８ｇ、１．８７８mmol）の混合物を、０℃で３０分間撹拌し、次にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．４４ｇ、２．０７６mmol）を加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、次に室温に温めて、一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６０ａの０．４７６ｇ（１及び２工程で５８％）を得た。
【０１８１】
工程３  −  水素（１atm）を、６０ａ（０．４７６ｇ、１．００１mmol）、２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．３ｇ）及びＥｔＯＨ（２５mL）の混合物に１０分間泡たて入れた。得られた混合物をＨ２（１atm）下、室温で４８時間撹拌して、次に濾過した。ケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６０ｂの０．２４ｇ（６２％）を得た。
【０１８２】
工程４  −  ＤＩＰＥＡ（０．１６mL、０．９３４mmol）を、ＤＣＭ（５mL）及びＤＭＦ（０．５mL）中の６０ｂ（０．２４ｇ、０．６２３mmol）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（０．１２ｇ、０．６１１mmol）及びＴＢＴＵ（０．２６ｇ、０．８０５mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６０ｃの０．１５７ｇ（４６％）を得た。
【０１８３】
工程５  −  ＤＣＭ（２mL）中の６０ｃ（０．１５７ｇ、０．２８９mmol）の溶液に、ジオキサン（２mL）中の４M ＨＣｌ溶液を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に蒸発させて、ヘキサヒドロクロリド塩として６２ａの０．１９ｇ（１００％）を得た。
【０１８４】
工程６  −  ＤＩＰＥＡ（０．１５mL、０．８６６mmol）を、６２ａ（０．０６４ｇ、９６．２６μmol）、３，３−ジフルオロシクロブタン−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．１４４mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２２ｇ、０．１１６mmol）及びＨＯＢｔ（０．０１８ｇ、０．１１６mmol）及びＤＣＭ（０．４mL）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−９の０．０２ｇ（３７％）を得た。
【０１８５】
実施例５の工程８の手順に従って、最終工程で３，３−ジフルオロシクロブタン−カルボン酸の代わりに括弧内のアシル化剤を使用し、４，６−ジメチル−５−｛５−［２−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリルから、以下を同様にして調製した：ＩＩＩ−５（シクロペンタンカルボニルクロリド）：ＩＩＩ−６（シクロペンチル−アセチルクロリド）、ＩＩＩ−７（無水酢酸）及びＩＩＩ−８（ピバロイルクロリド）。
【０１８６】
実施例７
｛５−［２−（１−シクロペンタンカルボニル−３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン（ＩＩＩ−１１）
【０１８７】
【化１０】
2010503714.tif 000021
【０１８８】
工程１  −  ＤＩＰＥＡ（０．１７０mL、０．９７３mmol）を、６０ｂ（０．２５ｇ、０．６４８mmol）、３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（６８、０．２ｇ、０．７０１mmol）、ＥＤＣＩ（０．１５ｇ、０．７８２mmol）、ＨＯＢｔ（０．１２０ｇ、０．７８４mmol）及びＤＣＭ（５mL）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６４の０．２８５ｇ（７８％）を得た。
【０１８９】
工程２  −  ＤＣＭ（２mL）中の６４（０．２８５ｇ、０．４３７mmol）の溶液に、ジオキサン（２mL）中の４M ＨＣｌ溶液を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物をＥｔ２Ｏで２回粉砕し、溶媒を蒸発させて、トリヒドロクロリド塩として６６の０．２８８ｇ（１００％）を得た。
【０１９０】
工程３  −  シクロペンチルカルボニルクロリド（４１μｌ、０．３４０mmol）を、ＤＣＭ（０．７５mL）及びピリジン（０．２５mL）中の６６（０．０７５ｇ、０．１１３mmol）のトリヒドロクロリド塩の溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＭｅＯＨ（１mL）でクエンチし、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩＩ−１１の０．０４１ｇ（５５％）を得た。
【０１９１】
最終工程でシクロペンチルカルボニルクロリドの代わりに括弧内のアシル化剤を使用し、［３，５−ジメチル−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−｛５−［２−（３−フェニル−ピロリジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンから、以下を同様にして調製した：ＩＩＩ−１０（無水酢酸）及びＩＩＩ−１２（実施例６の工程６のＥＤＣＩカップリング手順を使用する３，３−ジフルオロシクロブタン−カルボン酸）。
【０１９２】
実施例８
｛５−［２−（１−シクロペンタンスルホニル−３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（ＩＩ−２２）
スキームＢ（Ａｒ１＝フェニル、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンの調製（３８、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）
ＤＣＭ（２５mL）中の４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（０．８５ｇ、５．５８mmol、T. J. Kress et. al. Heterocycles 1994 38:1375）と１６ａ（１．１３ｇ、５．５８mmol, C. J. Ohnmacht et al. J. Heterocycl. Chem. 1983 20:321）の混合物に、ＥＤＣＩ（１．４３ｇ、６．７mmol）、ＨＯＢｔ（０．９ｇ、６．７mmol）及びＤＩＰＥＡ（３．９mL、２２．３４mmol）を室温で順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を５％ ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ４ＯＨを含有）／ＤＣＭ（０〜４％）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（５−ベンジル−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノンの１．５ｇを得た：ｍｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ３３７（Ｍ＋Ｈ）＋。ＭｅＯＨ（５０mL）中の前工程からのアミド（１．５ｇ、４．４５mmol）の溶液に、ギ酸アンモニウム（２．８１ｇ、４４．５８mmol）を加えた。事前にＭｅＯＨで湿潤させたパラジウム担持炭をゆっくり加え、混合物を８時間加熱還流した。触媒を濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、ＭｅＯＨ（１０％ ＮＨ４ＯＨを含有）／ＤＣＭ（０〜４％）で溶離するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）の０．９４１ｇを得た：ｍｓ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ  ２４７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１９３】
工程Ｂ１  −  フェニルシアノ酢酸エチル（２２、１８．３mL、０．１０５４mol、Ａｒ１＝Ｐｈ）を、０℃に冷却したＤＭＦ（２００mL）中のＮａＨ（４．８５ｇ、０．１２１３mol、油中６０％分散体）の懸濁液に滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にベンジル ２−ブロモエチルエーテル（２０mL、０．１２６５mmol）を加えた。次に反応混合物を６０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと飽和水溶液ＮＨ４Ｃｌに分配した。水層をＥｔＯＡｃで３回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（５〜９５％ ＥｔＯＡｃ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、２４ａの２０ｇ（６０％）を得た。
【０１９４】
工程Ｂ２  −  ２４ａ（２０ｇ、６１．８４mmol）、ＣｏＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（１６．２ｇ、６８．０９mmol）及びＭｅＯＨ（１５０mL）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＢＨ４（５．８５ｇ、０．１５４６mmol）を滴下した。ガスの発生が停止したとき、さらにＮａＢＨ４を加えた。添加が終わったとき、反応混合物を室温に温め、１６時間撹拌し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。ケーキをＭｅＯＨですすぎ、濾液を蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ（１００mL）とＨ２Ｏ（１００mL）に分配した。不溶性物質を、セライト（登録商標）を通して濾過により除去し、ケーキをＨ２Ｏ及びＥｔＯＡｃですすいだ。水層を１M ＨＣｌでｐＨ１に酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで１回抽出した。有機層を１M塩酸で１回逆抽出した。合わせた水層を１M ＮａＯＨでｐＨ９に調整し、次にＥｔＯＡｃで３回抽出した。次に合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、２４ｂの８．１ｇ（４０％）を得、それを精製しないで次の反応に使用した。
【０１９５】
工程Ｂ３  −  ０℃に冷却したＥｔ２Ｏ（１５０mL）及びＴＨＦ（５０mL）中の２４ｂ（８．１ｇ、２４．７４mmol）の溶液に、ＭｅＭｇＩ（３３mL、９９mmol、Ｅｔ２Ｏ中３M）を滴下し、灰色を帯びた粉末が形成した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液でクエンチした。有機層を分離し、水層をでＥｔＯＡｃ２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１、５０mL）に取った。不溶性物質を濾過し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）ですすいで、２６の２．８ｇ（４０％）を得た。
【０１９６】
工程Ｂ４  −  ０℃に冷却したＴＨＦのＴＨＦ（５０mL）中の２６（３．１ｇ、１１．０２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１７mL、１７mmol）の１M エーテル溶液を滴下した。得られた混合物を６０℃で６時間撹拌し、次に０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（０．６５mL）、続いて１５％ ＮａＯＨ（０．６５mL）水溶液、Ｈ２Ｏ（３．２５mL）でクエンチした。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にセライト（登録商標）を通して濾過した。ケーキをＴＨＦですすぎ、濾液を蒸発させて、２８ａを得、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０１９７】
工程Ｂ５  −  二炭酸ジ−tert−ブチル（４．８１ｇ、２２．０４mmol）を、ＴＨＦ（１００mL）及びＨ２Ｏ（１５mL）中の２８ａ（理論値１１．０２mmol）及びＮａＨＣＯ３（１．９ｇ、２２．６２mmol）の混合物に０℃で加えた。得られた混合物を０℃で撹拌し、次に室温に温め、７２時間撹拌した。セライト（登録商標）を通して溶液を濾過し、ケーキをＴＨＦですすぎ、濾液を蒸発させた。残留物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃ（９／１）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、２工程で２８ｂの２ｇ（４９％）を得た。
【０１９８】
工程Ｂ６  −  ＥｔＯＨ（５０mL）中の２８ｂ（２ｇ、５．４４２mmol）と２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．２５ｇ）の混合物を、Ｈ２（１atm）下、室温で２４時間撹拌した。反応を濾過し、フィルターケーキをＥｔＯＨですすぎ、濾液を蒸発させて、２８ｃの１．５ｇ（１００％）を得た。
【０１９９】
工程Ｂ７  −  ２８ｃ（１．５ｇ、５．４０８mmol）及びＤＣＭ（５０mL）の溶液に、Ｈ２Ｏ（２０mL）、ＮａＨＣＯ３（０．２３ｇ、２．７３８mmol）及びＴＥＭＰＯ（８．５mg、５４．０８μmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、ＮａＯＣｌ（１０．１mL、０．６０４ｇと等量、８．１１２mmol、６重量％）を滴下し、得られた混合物を激しく撹拌し、０℃〜室温に４時間温めるにまかせた。有機層を分離し、水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、２８ｄを得、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０２００】
工程Ｂ８  −  トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１．４７ｇ、５．４４５mmol）を、ＤＣＭ（２５mL）中の２８ｄ（１．２５ｇ、４．５４mmol）、３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、１．２３ｇ、４．９９４mmol）及びＨＯＡｃ（０．３９ml、６．８２７mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次にＤＣＭとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３０ａの１．７８（２工程で収率６５％）を得た。
【０２０１】
工程Ｂ９  −  ＤＣＭ（２５mL）中の３０ａ（１．７８ｇ、３．５２mmol）の溶液に、ジオキサン（２５mL）中の４M ＨＣｌを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間放置し、次に蒸発させた。白色の粉末状の残留物を減圧下で２４時間乾燥させて、テトラヒドロクロリド塩として３０ｂの１．９４ｇ（１００％）を得た。
【０２０２】
工程Ｂ１０  −  ３０ｂのテトラヒドロクロリド塩（０．０５５ｇ、０．１mmol）及びＴＥＡ（８３mL、０．６mmol）、ＴＨＦ（０．８mL）及びＤＭＦ（０．２mL）の０℃に冷却した混合物に、シクロペンタンスルホニルクロリド（０．０１９ｇ、０．１１mmol）を加えた。得られた懸濁液を０℃で撹拌し、次に１．５時間かけて室温に温めるにまかせ、次に室温で一晩撹拌した。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ勾配（１０／０．２〜１０／０．８）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。回収された物質をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、ＩＩ−２２の０．０２４ｇ（４５％）を得た。
【０２０３】
最終工程でシクロペンタンスルホニルクロリドの代わりに括弧内のスルホニルクロリドを使用し、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンから、以下を同様にして調製した：ＩＩ−２（ｍ−フルオロ−フェニルスルホニルクロリド）、ＩＩ−１９（イソ−プロピルスルホニルクロリド）及びＩＩ−２０（シクロプロピルスルホニルクロリド）。
【０２０４】
実施例９
１−（３−｛２−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−イル）−２，２−ジメチル−プロパン−１−オン（ＩＩ−７）
３０ｂのテトラヒドロクロリド塩（０．０５５ｇ、０．１mmol）、ピリジン（８１μＬ、１mmol）、ＤＣＭ（０．５mL）及びＤＭＦ（０．２mL）の混合物に、ピバロイルクロリド（４９μL、０．４mmol）を加えた。得られた懸濁液を７２時間室温で撹拌し、次にＭｅＯＨで撹拌した。混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（７−１０ ＳＢ−フェニルカラム、５分間で１％ ＴＦＡ／アセトニトリル  ９０／１０〜１０／９０、１ml／分）により精製して、物質を得、それをＤＣＭに取り、０．１M ＮａＯＨ（０．２mL）水溶液で抽出した。０．３mL Varian Chem Eluteカートリッジ（CE1000M）を通して、二相性混合物を濾過した。カートリッジをＤＣＭで３回すすいだ。濾液を蒸発させて、ＩＩ−７の０．０１８ｇ（３７％）を得た。
【０２０５】
最終工程でピバロイルクロリドの代わりに括弧内のアシル化剤を使用して、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンから、以下を同様にして調製した：ＩＩ−１（シクロペンタンカルボニルクロリド）、ＩＩ−３（ｍ−フルオロ−ベンゾイルクロリド）、ＩＩ−４（４−テトラヒドロピラニルカルボニルクロリド）、ＩＩ−５（３−テトラヒドロフラニルカルボニルクロリド）、ＩＩ−６（シクロペンチルアセチルクロリド）及びＩＩ−８（３，３，３−トリフルオロプロピオニルクロリド）。
【０２０６】
ＩＩ−３７を、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの代わりに［５−（３−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン使用し、アシル化の工程で３−テトラヒドロフラニルカルボニルクロリドをそれぞれ使用し、同様にして調製した。
【０２０７】
実施例１０
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（ＩＩ−９）
ＤＣＭ（１mL）中の３０ｂのテトラヒドロクロリド塩（Ａｒ１＝Ｐｈ、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．０５５ｇ、０．１mmol）、３，３−ジフルオロ−シクロブタン−カルボン酸（０．０２７ｇ、０．２mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２９ｇ、０．１５mmol）及びＨＯＢｔ（０．０２ｇ、０．１５mmol）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．１０４mL、０．６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で７２時間撹拌し、次にＤＣＭと水に分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（７−１０ ＳＢ−フェニルカラム、５分間で１％ ＴＦＡ／アセトニトリル  ９０／１０〜１０／９０、１ml／分）により精製して、物質を得、それをＤＣＭに溶解し、０．１M ＮａＯＨ（０．２mL）で抽出した。0.3mL Varian Chem Eluteカートリッジ（CE1000M）を通して、二相性混合物を濾過した。カートリッジをＤＣＭで３回すすいだ。濾液を蒸発させて、ＩＩ−９の０．０２４ｇ（４６％）を得た。
【０２０８】
３，３−ジフルオロ−シクロブタン−カルボン酸の代わりに括弧内のカルボン酸を使用し、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンから、以下を同様にして調製した：ＩＩ−１０（４−ヒドロキシ−シクロヘキサンカルボン酸）、ＩＩ−１１（４−テトラヒドロピラニル−酢酸）、ＩＩ−１２（２−テトラヒドロフラニルカルボン酸）、ＩＩ−１３（１−メチル−シクロプロパニルカルボン酸）、ＩＩ−１４（１−シアノ−シクロプロパニルカルボン酸）、ＩＩ−１５（１−トリフルオロメチル−シクロプロパニルカルボン酸）、ＩＩ−１６（２，２−ジメチル−３−ヒドロキシ−プロピオン酸）、ＩＩ−１７（１−ヒドロキシ−シクロプロパニルカルボン酸）、ＩＩ−１８（３−オキソ−シクロペンタンカルボン酸）及びＩＩ−３９（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸）。
【０２０９】
ＩＩ−３０、ＩＩ−３８及びＩＩ−４０を、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの代わりに５−［５−（３−アゼチジン−３−イル−３−フェニル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル］−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリルを使用し、カップリングの工程で３，３−ジフルオロ−シクロブタン−カルボン酸、テトラヒドロ−フラン−３−カルボン酸及び４，４−ジフルオロ−シクロヘキサン−カルボン酸をそれぞれ使用し、同様にして調製した。
【０２１０】
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［１−（３−ヒドロキシ−シクロペンタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（ＩＩ−２１）を、無水ＥｔＯＨ（１mL）中のＩＩ−１８（０．０４５ｇ、８７．２７μM）の溶液にＮａＢＨ４（０．０１ｇ、０．２６４mmol）を注意深く加えることにより調製した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、蒸発させた。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９．５／０．５）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＩ−２１の０．０１４ｇを得た。
【０２１１】
実施例１１
５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（ＩＩ−２７）
【０２１２】
【化１１】
2010503714.tif 000022
【０２１３】
４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸の調製例
工程Ａ  −  アセトン（１６mL）中の２−アセチル−３−メトキシ−ブタ−２−エン酸メチルエステル（４ｇ、２３．２３mmol）を、トリフルオロアセトアミジン（３．４７ｇ、３０．９７mmol）及びＭｅＯＨ（１２mL）の０℃に冷却した溶液に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にほとんど乾燥するまで蒸発させた。残留物をＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル２．４２ｇ（４４％）を得た。
【０２１４】
工程Ｂ  −  ＫＯＨ（１．７４ｇ、３１．０１mmol）及び水（１０mL）の溶液を、ＥｔＯＨ（２０mL）中の４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．４２ｇ、１０．３３mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を４０℃で一晩撹拌し、次に室温に冷まして、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配した。水層を蒸発させ、残留物をＨ２Ｏ（１mL）に取った。結晶が形成し始めるまで、濃ＨＣｌを滴下した。混合物をＨ２Ｏ（５mL）で希釈し、冷蔵庫に一晩保存した。結晶を濾過し、氷−冷水で、次に氷−冷Ｅｔ２Ｏですすぎ、乾燥させて、４，６−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸の１．５ｇ（６６％）を得た。
【０２１５】
３８を１６ａに代えた以外は、Ｎ−Ｂｏｃ−アゼチジン６８ａを実施例８の工程Ｂ８に記載のように調製した。ベンジル保護基の水素化分解を、実施例１の工程Ａ６に記載のように実施した。３，５−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を３，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸に代えた以外は、アミド６８ｃの形成を実施例１の工程Ａ７に記載のように実施した。Ｂｏｃ保護基の除去を、実施例８の工程Ｂ９に記載のように実施した。ＩＩ−２７の形成を、実施例１０に記載のように３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸を用いて実施した。
【０２１６】
最終工程で３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸を、それぞれテトラヒドロフラン−３−カルボン酸及び４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸に代えた以外は、ＩＩ−２５及びＩＩ−２６を同様にして調製した。
【０２１７】
３，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，４−ジメチル−ニコチン酸（CAS Reg. No. 871492-97-6）に代えて、３−｛２−［５−（２，４−ジメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、それを上記のように脱保護し、カップリングの工程でそれぞれ４，４−ジフルオロ−シクロヘキサン−カルボン酸及び３，３−ジフルオロ−シクロブタン−カルボン酸を使用してアシル化した以外は、ＩＩ−３４及びＩＩ−３５を同様にして調製した。
【０２１８】
３，５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−ピリミジン−５−カルボン酸を２，４−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボン酸に代えて、３−｛２−［５−（２，４−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−ピラン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、それを上記のように脱保護し、カップリングの工程で４，４−ジフルオロ−シクロヘキサン−カルボン酸を使用してアシル化した以外は、ＩＩ−３３を同様にして調製した。
【０２１９】
実施例１２
５−｛２−［３−（３−クロロ−フェニル）−１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（ＩＩ−２９）
【０２２０】
【化１２】
2010503714.tif 000023
【０２２１】
工程１  −  炭酸ジエチル（８０mL）に溶解した３−クロロベンジルシアニド（１０ｇ、６６mmol）溶液を、０℃に冷却したＴＨＦ（７０mL）中のＮａＨ（８．７ｇ、０．２１８mol、油中分散６０％）の懸濁液に１５分かけて加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、１４時間加熱還流し、次に室温に冷まし、Ｈ２Ｏでクエンチした。反応混合物をＥｔ２ＯとＨ２Ｏに分配し、水層を２M ＨＣｌ水溶液でｐＨ３に調整して、Ｅｔ２Ｏで３回逆抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、（３−クロロ−フェニル）−シアノ−酢酸エチルエステル１０．１ｇ（収率６８％）を得、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０２２２】
３−（３−クロロ−フェニル）−３−（２−オキソ−エチル）−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７２）を、実施例８の工程１〜７の２８ｄの合成で使用した同様の手順に従って７０ｂから調製した。工程Ｂ８に記載のように７２及び３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を還元的アミノ化し、続いて実施例８の工程Ｂ９に記載のようにＢｏｃ保護基を除去して、必要なアゼチジンを得、それを実施例１０に記載のように３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸でＩＩ−２９に変換した。
【０２２３】
最終工程で３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸を４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸に代えた以外は、ＩＩ−２８を同様にして調製した。
【０２２４】
実施例１３
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン（Ｖ−２６）
スキームＥ（Ａｒ１＝３−フルオロ−フェニル、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）
工程Ｅ１  −  ＨＣｌ（１００mL、４．０M）及び５０ａ（７．７ｇ、３７mmol）のジオキサン溶液を、室温で９０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去して、５０ｂ［Ｒ＝Ｈ、ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  １１１（Ｍ＋Ｈ−Ｂｏｃ）］を得、それを高真空下で乾燥させ、さらに精製しないで次の反応に使用した。ＴＥＡ（２１mL、１４９mmol）及び臭化ベンジル（５．４mL、４５mmol）を、０℃に保持したＭｅＣＮ（１２０mL）中の白色の固体のスラリーに加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、室温に温めるにまかせた。水を０℃で加えることにより反応混合物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（６０分かけて９８〜８５％ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５０ｂの５ｇ（６８％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ２０１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
工程Ｅ２  −  ＴＨＦ（８０mL）中の５０ｂ（５ｇ、２５mmol）の溶液を、ＴＨＦ（２０mL）中の３−フルオロ−フェニルマグネシウムブロミド（３４mL、１．０M、３４mmol）の０℃に保持した溶液に滴下した。反応混合物を７２時間撹拌し、室温に温めるにまかせた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を加えることにより、反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。ＥｔＯＨ（５０mL）を加え、ｐＨをＮａＯＨ水溶液でｐＨ１１〜１４に調整した。混合物を６０℃に３時間加熱し、ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（６０分かけて９５〜８５％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５２の４．４ｇ（５９％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ２９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
工程Ｅ３  −  （ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（６．５mL、３２mmol）を、０℃に保持したＴＨＦ（１０mL）中のＮａＨ（１．２４ｇ、３１mmol、鉱油中分散６０％）のスラリーに滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、溶液を室温で２０分間撹拌した。この溶液にＴＨＦ（４０mL）中の５２（４．４ｇ、１５mmol）を加え、反応混合物を５０〜６０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（６０分かけて５％〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５４のＥ／Ｚ混合物の４．９ｇ（９０％）を得た：ｍ／ｚ  ３６８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２７】
工程Ｅ４  −  ＥｔＯＨ（４０mL）中の５４（３、４．９ｇ、１３mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１ｇ、２０重量％ Ｐｄ／Ｃ、湿式）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、３６時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、高真空下で乾燥させた。ＮａＯＨ水溶液（２０mL、２M、４０mmol）及びＴＨＦ（２０mL）中の（ＢＯＣ）２Ｏ（４．５ｇ、２１mmol）の溶液を、ＴＨＦ（８０mL）中の上記残留物の０℃に保持した溶液に加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌し、次に室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０分かけて５％〜９５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、５６ａの４．２ｇ（８５％）を得た。
【０２２８】
工程Ｅ５  −  ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１．４mL、ＤＣＭ中１．０M、１．４mmol）を、ＤＣＭ（６mL）中の５６ａ（２６０mg、０．６９mmol）の−７８℃に保持した溶液に滴下した。反応混合物を１時間撹拌し、次にＭｅＯＨを加えることによりクエンチした。１N ＨＣｌを加えることにより、ｐＨをｐＨ３に調整した。混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、５６ｂを得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０２２９】
工程Ｅ６  −  ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１６６mg、０．７８mmol）を、ＤＣＭ（６mL）中の前工程から得た５６ｂ、３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、２０５mg、０．８３mmol）及びＨＯＡｃ（０．２mL、３．５mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。ＮａＯＨ（２N、ｐＨ１１になるまで）を加えることにより、混合物を０℃でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（６０分かけて９８〜７５％ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、５８ａの０．２５８ｇ（６７％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５６６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３０】
工程Ｅ７  −  ＴＦＡ（１mL）を、５８ａ（３８mg、０．０６７mmol）に加え、混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥させた。０℃に保持したＴＨＦ（１mL）中のＴＦＡ処理から得た残留物、Ｅｔ３Ｎ（１３μL、０．０９２mmol）に、メタンスルホニルクロリド（７μL、０．０９０mmol）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めるにまかせた。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（４５％ ＤＣＭ）の混合物で展開するＳｉＯ２分取ＴＬＣにより精製して、Ｖ−２６の０．０１６ｇ（４４％）を得た。
【０２３１】
括弧内のスルホニルクロリドを使用し、以下を同様にして調製した：Ｖ−２７（２−ピリジニルスルホニルクロリド、Ｖ−２８（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルファモイルクロリド）ならびにＶ−２９及びＶ−３０（メタンスルホニルクロリド、鏡像異性体をキラルＨＰＬＣカラムにより分離した）。
【０２３２】
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−［５−（３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノンを（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−４−イル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの代わりに使用し、括弧内のスルホニルクロリドをメタンスルホニルクロリドの代わりに使用し、以下を同様にして調製した：Ｖ−８（フェニルスルホニルクロリド）、Ｖ−９（イソ−プロピルスルホニルクロリド）、Ｖ−１０（フェニルメタンスルホニルクロリド）、Ｖ−１１（エチルスルホニルクロリド）、Ｖ−１２（メタンスルホニルクロリド）．Ｖ−１８（シクロペンタンスルホニルクロリド）、Ｖ−２０（シクロプロパンスルホニルクロリド）及びＶ−２３（３，３，３−トリフルオロエチルスルホニルクロリド）。
【０２３３】
実施例１４
５−｛５−［３−（１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−カルボニトリル（Ｖ−２４）
【０２３４】
【化１３】
2010503714.tif 000024
【０２３５】
化合物５６ｂ（Ａｒ１＝Ｐｈ）を、市販のフェニル−ピペリジン−４−イル−メタノン（７３）の塩酸塩から出発して、スキームＥで概説した順序と同様の順序で得た。第二級アミンをＢｏｃ基で保護し、ケトンを（ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステルでホモログ化し、オレフィンを還元し、かつエステルを還元してアルデヒドにして、５６ｂを得た。
【０２３６】
工程１  −  ５６ｂ（Ａｒ１＝Ｐｈ、５３７mg、１．６９mmol）、２−ベンジル−オクタヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール（１６ａ、３８０mg、１．８８mmol）、ＨＯＡｃ（０．４mL、６．９９mmol）及びＤＣＭ（１０mL）の０℃に保持した溶液に、ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（３８０mg、１．７９mmol）を加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めるにまかせた。ＮａＯＨ（２N、ｐＨが約１１になるまで）を加えることにより、混合物を０℃でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物をＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（５０分かけて９５〜７０％ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、７４ａの０．４００ｇ（４７％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５０４（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３７】
工程２及び３  −  Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１００mg、２０重量％ Ｐｄ／Ｃ、湿潤）を、ＥｔＯＨ（６mL）中の７４ａ（２３０mg、０．４６mmol）の溶液に加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で２４時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮して、減圧下で乾燥させた。粗生成物［ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ４１４（Ｍ＋Ｈ）］を、さらに精製しないで次の反応に使用した。ＣＨ２Ｃｌ２（１mL）中の７４ｂ（８５mg、０．２１mmol）、６−シアノ−２，４−ジメチル−ニコチン酸（３７mg、０．２１mmol）、ＨＯＢｔ（４０mg、０．３０mmol）及びＥＤＣＩ（４７mg、０．２５mmol）の０℃に保持した溶液に、ＴＥＡ（０．０６mL、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を３６時間撹拌し、室温に温めた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（５０分かけて９５〜７５％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、７４ｃの０．０３５ｇ（３０％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５７２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３８】
工程４及び５  −  ＴＦＡ（１mL）を、７４ｃ（３０mg、０．０５３mmol）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留ＴＦＡをトルエンと共に蒸発させることにより除去した。メタンスルホニルクロリド（５μL、０．０６４mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の残留物及びＴＥＡ（９μL、０．０６５mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。粗生成物を分取ＴＬＣにより精製し、４５％ ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）５５％の混合物で展開して、Ｖ−２４の０．０１９ｇ（６６％）を得た。
【０２３９】
実施例１５
（５−｛３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−フェニル−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（Ｖ−１）
【０２４０】
【化１４】
2010503714.tif 000025
【０２４１】
３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を、還元的アミノ化で１６ａの代わりに使用した以外は、４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（７８ａ）を、実施例１４で概説した順序で市販のフェニル−ピペリジン−４−イル−メタノンの塩酸塩から調製した。
【０２４２】
工程１及び２  −  ＴＦＡ（１mL）を、７８ａ（４０mg、０．０７３mmol）に加え、混合物を室温で４５分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を高真空下で乾燥させた。２，２，２−トリフルオロ−エチルトリフルオロ−メタンスルホナート（２３mg、０．１１mmol）を、残留物、ＴＥＡ（１９μL、０．１４mmol）及びＴＨＦ（１mL）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。粗生成物を、４５％ ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）の５５％の混合物で展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｖ−１の０．０１５ｇ（４０％）を得た。
【０２４３】
最終工程でそれぞれ２，２−ジフルオロ−エチルトリフルオロメタンスルホナート及びブロモアセトニトリルを使用し、Ｖ−２１及びＶ−３１を同様にして調製した。
【０２４４】
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（３−フルオロ−フェニル）−３−ピペリジン−４−イル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンを（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−［５−（３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノンの代わりに使用し、Ｖ−２５を同様にして調製した。
【０２４５】
３０ｂ（Ａｒ１＝Ｐｈ及びＡｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）を、それぞれ２，２，２−トリフルオロ−エチル トリフルオロ−メタンスルホナート及び２，２−ジフルオロ−エチルトリフルオロメタンスルホナートでアルキル化することにより、ＩＩ−２３及びＩＩ−２４を同様に調製した。
【０２４６】
実施例１６
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸 ３−ヒドロキシ−シクロペンチルエステル（Ｖ−６）
ＨＣｌ−ジオキサン（１mL、４．０M）及び７８ａ（３５mg、０．０６４mmol）の溶液を、室温で９０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。シクロペンタン−１，３−ジオール（cis/trans、９μL、０．０９６mmol）を、ＭｅＣＮ（０．４７mL）中のＮ，Ｎ’− 炭酸ジスクシンイミジル（３０mg、０．１２mmol）及びＴＥＡ（４４μL、０．３２mmol）の溶液に加え、溶液を４時間撹拌した。ＭｅＣＮ中のＢｏｃ脱保護からの上記残留物の溶液を加え、反応混合物を３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を４５％ ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）の５５％の混合物を展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｖ−６の０．０１１ｇ（３０％）を得た。
【０２４７】
実施例１７
１−（４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−イル）−２−メチル−プロパン−１−オン（Ｖ−１５）
ＨＣｌ−ジオキサン（１mL、４．０M）及び７８ａ（３９mg、０．０７１mmol）の溶液を、室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。ピバロイルクロリド（１３mg、０．１１mmol）を、ＤＣＭ（０．５mL）中の残留物及びＥｔ３Ｎ（１５μL、０．１１mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を３６時間撹拌し、次に室温に温めた。Ｎａ２ＣＯ３飽和水溶液を加えることにより、混合物をクエンチし、濾過し、ＤＣＭで抽出して、抽出物を濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（７−１０ ＳＢ−フェニルカラム、５分間で水／アセトニトリル  ９０／１０〜１０／９０、１ml／分）により精製して、Ｖ−１５を得た。
【０２４８】
ピバロイルクロリドの代わりに括弧内のアシル化剤を使用して、（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−［５−（３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノンから、以下を同様に調製した：Ｖ−１３（塩化プロピオニル）、Ｖ−１４（３−メチル−ブチリルクロリド）、Ｖ−１９（イソブチリルクロリド）、Ｖ−１６（メトキシアセチルクロリド）、Ｖ−１７（シクロペンチルアセチルクロリド）及びＶ−２２（ＴＦＡＡ）。
【０２４９】
実施例１８
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［３−（１−メタンスルホニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノン（ＩＶ−７）
【０２５０】
スキームＤ（Ａｒ１＝フェニル、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）
工程１  −  ＰｈＨ（３００mL）中のニトリル４２ａ（１９ｇ、７７mmol）の溶液を、ＰｈＨ（１００mL）中のフェニルマグネシウムブロミド（１００mL、ＴＨＦ中１．０M、１００mmol）の０℃に保持した溶液に滴下した。反応混合物を１２時間撹拌し、室温に温めた。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を０℃で加えることにより反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。ＥｔＯＨ（４００mL）を加え、ｐＨをＮａＯＨ水溶液でｐＨをｐＨ１１〜１４に調整した。混合物を６０℃に３時間加熱し、次に室温で一晩撹拌した。ブラインを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０分かけて５〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４２ｂの１４．６ｇ（５８％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ３２８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
工程２  −  （ジエトキシ−ホスホリル）−酢酸エチルエステル（１９mL、９５mmol）を、０℃に保持したＴＨＦ（７０mL）中のＮａＨ（３．２９ｇ、８２mmol、鉱油中分散６０％）のスラリーに滴下した。添加が完了した後、氷浴を取り外し、溶液を室温で２０分間撹拌した。ＴＨＦ（１００mL）中の４２ｂ（１４．６ｇ、４５mmol）の溶液を加え、反応混合物を５０〜６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ブラインを加えて、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０分かけて５〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、Ｅ／Ｚ混合物として４４の１７．４ｇ（９８％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ３９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５２】
工程３  −  ＥｔＯＨ（４００mL）中の４４（１７．４ｇ、４４mmol）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２ｇ、２０重量％ Ｐｄ／Ｃ、湿潤）を加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下で１２時間撹拌し、セライト（登録商標）を通して濾過し、濃縮し、減圧下で乾燥させた。ＴＨＦ（１００mL）中のＮａＯＨ水溶液（７０mL、２M、１４０mmol）及びＢＯＣ２Ｏ（１８．４ｇ、８４mmol）の溶液を、水素化から得た上記残留物及びＴＨＦ（３００mL）の０℃に保持した溶液に加えた。混合物を１２時間撹拌し、室温に温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（５０分間かけて５〜１５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４６ａの６．９ｇ（４７％）を得た。
【０２５３】
工程４  −  ＤＣＭ（６０mL）中の４６ａ（２．０５ｇ、６．２mmol）の−７８℃に保持した溶液に、ＤＩＢＡＬ−Ｈ（２９mL、ＤＣＭ中１．０M、２９mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ロッシェル(Rochelle)塩を加えることにより反応混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（４０分間かけて１〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４６ｂの０．２００ｇ（１１％）を得た。
【０２５４】
工程５及び６  −  市販の漂白剤（１．２mL）を、４６ｂ（２００mg、０．６９mmol）、ＮａＨＣＯ３（３０mg、０．３６mmol）、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−Ｎ−オキシル、６mg、０．０４mmol）、ＤＣＭ（４mL）及びＨ２Ｏ（４mL）の激しく撹拌しかつ０℃に保持した混合物に加えた。反応混合物を４時間撹拌し、室温に温めるにまかせた。ブラインを加え、混合物をＤＣＭでで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。アルデヒド４６ｃを、さらに精製しないで使用した。ＮａＨＢ（ＯＡｃ）３（１５５mg、０．７３mmol）を、ＤＣＭ（３mL）中の４６ｃ、３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、２００mg、０．８１mmol）及びＨＯＡｃ（０．２mL、３．５mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、室温に温めた。ＮａＯＨ（２N、ｐＨ１３になるまで）を０℃で加えることにより混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（５０分間かけて９５〜７０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、４８ａ（Ａｒ１＝Ｐｈ及びＡｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）の０．２６０ｇ（７３％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５２０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５５】
工程７及び８  −  ＴＦＡ（１mL）を４８ａ（３０mg、０．０５８mmol）に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。メタンスルホニルクロリド（０．０１mL、０．１３mmol）を、ＤＣＭ（０．８mL）中の脱保護から得た残留物及びＥｔ３Ｎ（０．０３mL、０．２１mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、室温に温めた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃で加えることにより混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（７−１０ ＳＢ−フェニルカラム、５分間で水／アセトニトリル  ９０／１０〜１０／９０、１ml／分）により精製して、ＴＦＡ塩としてＩＶ−７の０．０１７ｇ（６０％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ４９８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５６】
メタンスルホニルクロリドの代わりに括弧内のスルホニルクロリドを使用し、以下を同様にして調製した：ＩＶ−６（イソ−プロピルスルホニルクロリド）、ＩＶ−８（シクロペンタンスルホニルクロリド）、ＩＶ−９（シクロプロパンスルホニルクロリド）及びＩＶ−１１（２−メチル−プロパン−１−スルホニルクロリド）。
【０２５７】
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−メタノンの代わりに（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノンを使用し、及び括弧内のスルホニルクロリドを使用し、以下を同様にして調製した：ＩＶ−１４（ｍ−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロリド）、ＩＶ−１５（シクロペンタンスルホニルクロリド）、ＩＶ−１６（シクロプロパンスルホニルクロリド）、ＩＶ−１７（２−ピリジニルスルホニルクロリド）及びＩＶ−１８（ＣｌＳ（Ｏ）２ＮＭｅ２）。
【０２５８】
４，６−ジメチル−５−｛５−［２−（３−フェニル−アゼチジン−３−イル）−エチル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル及び最終工程でメタンスルホニルクロリドの代わりに括弧内のスルホニルクロリドを使用して、以下を同様にして調製した：ＩＶ−１２（シクロプロパンスルホニルクロリド）及びＩＶ−１３（シクロペンタンスルホニルクロリド）。
【０２５９】
実施例１９
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛３−フェニル−３−［１−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−アゼチジン−３−イル］−プロピル｝ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（ＩＶ−３）
ＴＦＡ（１mL）を、４８ａ（３０mg、０．０５８mmol、Ａｒ１＝Ｐｈ、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。２，２，２−トリフルオロ−エチル トリフルオロメタンスルホナート（０．０２mL、０．１４mmol）を、脱保護から得た残留物、ＴＥＡ（０．０３mL、０．２１mmol）及びＭｅＣＮ（０．８mL）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を１２時間撹拌し、室温に温めた。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃で加えることにより混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（５０分かけて９９〜９５％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−３の０．００９ｇ（３０％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５０２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
ブロモアセトニトリルを２，２，２−トリフルオロ−エチル トリフルオロメタンスルホナートの代わりに使用した以外、ＩＶ−２０を同様にして調製した。
【０２６１】
実施例２０
｛５−［３−（１−シクロペンタンカルボニル−アゼチジン−３−イル）−３−フェニル−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル｝−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（ＩＶ−２）
ＴＦＡ（１mL）を、４８ａ（３０mg、０．０５８mmol）に加えた。混合物を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で濃縮した。シクロペンタンカルボニルクロリド（０．０１mL、０．０８２mmol）を、脱保護から得た残留物、ＴＥＡ（０．０３mL、０．２１mmol）及びＤＣＭ（０．８mL）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃で加えることにより混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（５０分間かけて９９〜９５％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、ＩＶ−２の０．０２２ｇ（７４％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５１６（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
シクロペンタンカルボニルクロリドの代わりに、それぞれ３−メチル−ブチリルクロリド、イソブチリルクロリド及び無水酢酸を使用し、ＩＶ−４、ＩＶ−１０及びＩＶ−１９を同様にして調製した。
【０２６３】
実施例２１
（５−｛３−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−アゼチジン−３−イル］−３−フェニル−プロピル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（ＩＶ−５）
ＴＦＡ（１mL）を、４８ａ（３０mg、０．０５８mmol）に加え、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。ＴＥＡ（０．０３mL、０．２１mmol）を、残留物、３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸（１４mg、０．１０mmol）、ＨＯＢｔ（１４mg、０．１０mmol）、ＥＤＣＩ（１３mg、０．０６７mmol）及びＤＣＭ（０．８mL）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を０℃で加えることにより混合物をクエンチし、ＤＣＭで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）の１：１混合物で展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、ＩＶ−５の０．０１８ｇ（５８％）を得た：ｍｓ（ＬＣＭＳ）ｍ／ｚ  ５３８（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６４】
実施例２２
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸メチルエステル（Ｖ−７）
ＨＣｌ−ジオキサン（１mL、４．０M）を、７８ａ（Ａｒ１＝Ｐｈ、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、４０mg、０．０７３mmol）に加えた。混合物を室温で９０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。クロロギ酸メチル（８μL、０．１０mmol）を、ＤＣＭ（０．５mL）中の脱保護から得た残留物、ＴＥＡ（１６μL、０．１１mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）の４５：５５の混合物で展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｖ−７の０．００４ｇ（１１％）を得た。
【０２６５】
実施例２３
４−｛３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−フェニル−プロピル｝−ピペリジン−１−カルボン酸イソプロピルアミド（Ｖ−３）
ＨＣｌ−ジオキサン（１mL）を、７８ａ（Ａｒ１＝Ｐｈ、Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、４０mg、０．０７３mmol）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を減圧下で乾燥させた。２−イソシアナート−プロパン（３４μＬ、０．３５mmol）を、脱保護から得た残留物、ＴＥＡ（３６μL、０．２６mmol）及びＤＣＭ（０．５mL）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、室温に温めた。水（１mL）を加えることにより混合物をクエンチし、濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２ですすいで、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭとＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）の４５：５５の混合物で展開する分取ＴＬＣプレートにより精製して、Ｖ−３の０．０１０ｇ（２６％）を得た。
【０２６６】
（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−［５−（３−フェニル−３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−メタノンから、それぞれ２−イソシアナート−２−メチル−プロパン、イソシアナートエタン及びイソシアナートシクロペンタンを使用し、Ｖ−２、Ｖ４及びＶ５を同様にして調製した。
【０２６７】
実施例２４
（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（２，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＩＩ−３１）
【０２６８】
【化１５】
2010503714.tif 000026
【０２６９】
工程１  −  ＰＯＣｌ３ ５０ml中の８０（５ｇ、２９．９mmol）の懸濁液を、８０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、注意深く蒸発させた。残留物を０℃に冷却し、ＥｔＯＨ（２０mL）を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜１０％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、８２ａを得た。
【０２７０】
工程２  −  プロピオニトリル（１０mL）中の８２ａ（１ｇ、４．６８mmol）、ＮａＩ（２．０９、１３．９４mmol）、ＴＭＳＣｌ（０．５９ml、４．６７mmol）の混合物を、６０℃で１時間撹拌し、次に７５℃で３．５時間撹拌した後、室温に冷まし、ＥｔＯＡｃとＮａＨＣＯ３飽和水溶液に分配した。水層をＥｔＯＡｃで逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、６−ヨード−２，４−ジメチル−ニコチン酸エチルエステル（８２ａの約１５％で共に溶離する）の１．２６ｇを得た。
【０２７１】
工程３  −  Ｃｕ（Ｉ）Ｉ（０．７７４ｇ、４．０６mmol）と予め乾燥させかつ粉砕したＫＦ（０．２３６ｇ、４．０６mmol）の混合物を、それが均一な緑色の粉末になるまで、高真空下、ヒートガンで加熱した。粉末を室温に冷ました後、ＮＭＰ（１０mL）中の６−ヨード−２，４−ジメチル−ニコチン酸エチルエステル（１．２６ｇ、４．１３mmol、不純物について補正せず、上記参照）及びＴＭＳＣＦ３（０．６１ml、４．１２mmol）を加えた。得られた混合物を７０℃で一晩撹拌し、室温に冷まし、１２％ ＮＨ４ＯＨ水溶液に注いだ。溶液をＥｔ２Ｏで逆抽出した。合わせた有機層を１２％ ＮＨ４ＯＨ水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。生成物は、水素化分解（１９０mg １０％ Ｐｄ／Ｃ、ＨＯＡｃ（０．５mL）、ＥｔＯＨ（１０mL）、Ｈ２ ４０psi、４８時間）の後、未反応ハロピリジンから単離することのみできた。混合物を濾過し、ケーキをＭｅＯＨですすいで、濾液を蒸発させた。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（０〜５％ ＥｔＯＡｃ）で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、８２ｃの０．４０５ｇ（２工程で収率４４％）を得た。
【０２７２】
工程４  −  Ｈ２Ｏ（４mL）中のＫＯＨ（０．２７２ｇ、４．８５mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（８mL）中の８２ｃ（０．４ｇ、１．６２mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、室温に冷まして、蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏに分配した。濃ＨＣｌを加えることにより、水層をｐＨ３に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、８４の０．２６ｇ（７３％）を得た。
【０２７３】
ＩＩ−３１及びＩＩ−３２を、６８ｂ及び８４から実施例１１に記載のように調製し、３−｛２−［５−（２，４−ジメチル−６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−エチル｝−３−フェニル−アゼチジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステルを得、それを上記のように脱保護し、カップリングの工程でそれぞれ４，４−ジフルオロ−シクロヘキサン−カルボン酸及び３，３−ジフルオロ−シクロブタン−カルボン酸を使用してアシル化した。
【０２７４】
実施例２５
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−アゼチジン−３−イル］−１−メチル−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（８８ｃ）  
【０２７５】
【化１６】
2010503714.tif 000027
【０２７６】
工程１  −  アルコール２８ｃ（１．５ｇ、５．４０８mmol、Ａｒ１＝Ｐｈ）をＤＣＭ（５０mL）に溶解し、Ｈ２Ｏ（２０mL）を加え、続いてＮａ２ＣＯ３（０．２３ｇ、２．７３８mmol）及びＴＥＭＰＯ（８．５mg、０．０５４mmol）を加えた。次亜塩素酸ナトリウム（１０．１ml、６重量％、０．６０４ｇと等量、８．１１２mmol）を滴下し、得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。混合物をＤＣＭと１M ＨＣｌに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、蒸発させて、８６ａを得、それを精製しないで次の工程に使用した。
【０２７７】
工程２  −  Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．８４４ｇ、８．６５mmol）、ＨＡＴＵ（３．２９ｇ、８．６５mmol）及びＤＩＰＥＡ（５mL、２８．８mmol）を、ＤＣＭ（８０mL）中の８６ａ（理論値５．４０８mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、１N ＮａＯＨ溶液に注いで、１０分間撹拌した。有機層をＨ２Ｏ、２N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃ（１：２）で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、８６ｂの１．４３（７９％）を得た。
【０２７８】
工程３  −  ＭｅＬｉ（０．０７mL、Ｅｔ２Ｏ中１．６M、０．１１mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の８６ｂ（０．１０mmol）の−７８℃に保持した溶液に加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を−７８℃で撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、８６ｃを得た。
【０２７９】
工程４  −  チタニウムテトライソプロポキシド（２．５mL、８．４４mmol）を、ＤＣＭ（２０mL）及びＴＨＦ（２０mL）中の３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）、１ｇ、４．０６mmol）と８６ｃ（１．１ｇ、３．８mmol）の混合物に室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１．０７ｇ、５．０５mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００％〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、８８ａの１．７１（８７％）を得た。
【０２８０】
工程５及び６  −  ＤＣＭ（１mL）中の８８ａ（３１mg、０．０６mmol）の溶液に、０℃でＴＦＡ（０．５mL）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した後、蒸発させ、トルエンと共に蒸発させて、８８ｂを得た。残留物をＤＣＭ（１mL）に取り、３，３−ジフルオロシクロブタンカルボン酸（０．０１ｇ、０．０７３mmol）、ＥＤＣＩ（０．０１３ｇ、０．０７mmol）及びＨＯＢｔ（０．０１１ｇ、０．０７mmol）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．０１７ml、０．１mmol）を加えた。得られた混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＨＰＬＣ（７−１０  ＳＢ−フェニルカラム、５分間で１％ ＴＦＡ／アセトニトリル  ９０／１０〜１０／９０、１mL／分）により精製して、８８ｃの１７mg（５３％）を得た。
【０２８１】
最終工程で、４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボン酸を３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸の代わりに使用した以外は、（５−｛２−［１−（４，４−ジフルオロ−シクロヘキサンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−  １−メチル−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（９０ａ）を同様にして調製した。
【０２８２】
実施例２６
４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−（５−｛２−［４−（３−フルオロ−フェニル）−１−メタンスルホニル−ピペリジン−４−イル］−１−メチル−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（９２ｃ）
【０２８３】
【化１７】
2010503714.tif 000028
【０２８４】
工程１  −  次亜塩素酸ナトリウム（６重量％の９．３mL、０．５５６ｇと等量、７．４６８mmol）を、ＤＣＭ（２５mL）及びＨ２Ｏ（１０mL）中の１４ａ（０．６ｇ、１．８６７mmol）、Ｎａ２ＣＯ３（０．０７８ｇ、０．９３３mmol）及びＴＥＭＰＯ（２．９mg、０．０１８mmol）の激しく撹拌した混合物に滴下した。得られた混合物を室温で一晩激しく撹拌した。次に混合物をＤＣＭと１M ＨＣｌに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出し、合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物９０ａを精製しないで次の工程に使用した。
【０２８５】
工程２  −  Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．２１９ｇ、２．２４mmol）、ＨＡＴＵ（０．８５２ｇ、２．２４mmol）及びＤＩＰＥＡ（１．３mL、７．４６８mmol）を、ＤＣＭ（１５mL）中の９０ａ（理論値１．８６７mmol）の溶液に加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、１N ＮａＯＨ溶液に注ぎ、１０分間撹拌した。有機層をＨ２Ｏ、２N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｂを得た。
【０２８６】
工程３  −  ＭｅＭｇＢｒ（１．３mL、ＴＨＦ中３M）の溶液を、ＴＨＦ（１０mL）中の９０ｂ（０．５ｇ、１．３１４mmol）の溶液に−７８℃で滴下した。反応混合物を４時間かけて室温に温め、室温でさらに１時間撹拌し、次に１M Ｋ２ＨＰＯ４を加えることによりクエンチし、得られた混合物をＥｔ２Ｏで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、次に蒸発させた。残留物を、ヘキサン類：ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｃを得た。
【０２８７】
工程３  −  ＭｅＬｉ（０．０７mL、Ｅｔ２Ｏ中１．６M、０．１１mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の９０ｂ（０．１０mmol）の−７８℃に保持した溶液に加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を−７８℃で撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２  カラムクロマトグラフィーにより精製して、９０ｃを得た。
【０２８８】
工程４  −  チタニウムテトラ−イソプロポキシド（０．７６３mL、２．５７８mmol）を、ＤＣＭ（１０mL）中の３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、０．３０５ｇ、１．２３７mmol）及び９０ｃ（０．３６ｇ、１．２８９mmol）の混合物に室温で加えた。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３２８ｇ、１．５４７mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００％〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９２ａを得た。
【０２８９】
工程５及び６  −  ＴＦＡ（０．５mL）を、ＤＣＭ（１mL）中の９２ａ（４０mg、０．０７１mmol）の溶液に０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次に蒸発させ、トルエンと共に蒸発させて、９２ｂを得た。得られたアミン９２ｂをＤＣＭ（０．７５mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（２０μL、０．１４２mmol）及びメタンスルホニルクロリド（８μL、０．０１mmol）を順次加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００％〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９２ｃを得た。
【０２９０】
実施例２７
４−［３−［５−（４，６−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル］−１−（３−フルオロ−フェニル）−ブチル］−ピペリジン−１−カルボン酸 tert−ブチルエステル（９６ｃ）
【０２９１】
【化１８】
2010503714.tif 000029
【０２９２】
工程１  −  ＮａＯＨ（２mL、１N 水溶液、２mmol）を、ＥｔＯＨ（５mL）中の５６ａ（２００mg、０．５２mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を５０℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、ｐＨを１N ＨＣｌで２に調整し、次に溶液をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、９４ａを得た。
【０２９３】
工程２  −  ＣＤＩ（１２０mg、０．７４mmol）を、ＤＣＭ（５mL）中の９４ａ（１８０mg、０．５１mmol）の溶液に加えた。溶液を室温で１時間撹拌し、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン ＨＣｌ（７４mg、０．７６mmol）を加えた。反応混合物を室温で週末にかけて撹拌し、次にＨ２Ｏを加えることによりクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４ｂを得た。
【０２９４】
工程３  −  ＭｅＭｇＣｌ（０．３５mL、ＴＨＦ中３M）の溶液を、ＴＨＦ（３mL）中の９４ｂ（１３０mg、０．３３mmol）の−７８℃に冷却した溶液に滴下した。反応混合物を５時間かけて室温に温め、室温でさらに１時間撹拌し、次に１M Ｋ２ＨＰＯ４を加えることによりクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３及びブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４ｃを得た。
【０２９５】
工程３  −  ＭｅＬｉ（０．０７mL、Ｅｔ２Ｏ中１．６M、０．１１mmol）を、ＴＨＦ（１mL）中の８６ｂ（４０mg、０．１０mmol）の−７８℃に保持した溶液に加えた。すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を−７８℃で撹拌し、次にＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることによりクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ヘキサン類／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９４ｃを得た。
【０２９６】
工程４  −  チタニウムテトライソプロポキシド（０．２３mL、０．７８mmol）を、ＤＣＭ（２mL）及びＴＨＦ（２mL）中の３８（Ａｒ２＝４，６−ジメチル−ピリミジン−５−イル、９０mg、０．３７mmol）と９４ｃ（１１５mg、０．３３mmol）の混合物に室温で加えた。室温で１０分間撹拌した後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７０mg、０．３３mmol）を加え、反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層をＤＣＭで１回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物及びジアステレオマーを、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００％〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより分離して、９６ａを得た。
【０２９７】
工程５及び６  −  ＴＦＡ（０．５mL）を、ＤＣＭ（１mL）中の９６ａ（３４mg、０．０６mmol）の溶液に０℃加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に蒸発させ、トルエンと共に蒸発させて、９６ｂを得た。９６ｂを含有している残留物をＤＣＭ（１mL）に溶解し、０℃に冷却し、ＴＥＡ（１３μL、０．０９３mmol）及びメタンスルホニルクロリド（７μL、０．０９mmol）を順次加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ３に分配した。水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ［６０／１０／１］（１００％〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のカラムクロマトグラフィーにより精製して、９６ｃを得た。
【０２９８】
実施例２８
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（３，５−ジメチル−１−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（１０４ｂ）
【０２９９】
【化１９】
2010503714.tif 000030
【０３００】
工程１  −  Ｎ，Ｎ’−ジメチルエチレンジアミン（９０μL、０．８３２mmol）を、１，４−ジオキサン（８mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（９８、１．４ｇ、８．３２４mmol）、５−ブロモピリミジン（１．３２ｇ、８．３０３mmol）、ＣｕＩ（０．１６ｇ、０．８４mmol）及びＫ２ＣＯ３（２．３ｇ、１６．６４mmol）のＡｒ雰囲気下に保持した混合物に加えた。得られた混合物を、Ａｒ下、１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＤＣＭ（５０mL）で希釈し、セライト（登録商標）及びＳｉＯ２パッドを通して濾過した。フィルターケーキをＥｔＯＡｃですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１００ａの０．１５０ｇ（７％）を得た。
【０３０１】
工程２  −  水（０．５mL、すすぎ用にプラス０．２５mL）中のＫＯＨ（７７mg、１．３８mmol）の溶液を、ＥｔＯＨ（３mL）中の１００ａ（１７０mg、０．６９mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を４０℃で２４時間撹拌し、室温に冷まして、減圧下で蒸発させた。残留物をＥｔＯＡｃと水に分配し、得られた水層を分離して、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を３M ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。沈殿物を濾過し、水ですすいで、１００ｂの０．０８６ｇ（５７％）を得、それをさらに精製しないで次の工程に使用した。
【０３０２】
工程３  −  ＤＩＰＥＡ（０．１６mL、０．９３４mmol）を、ＤＣＭ（５mL）及びＤＭＦ（０．５mL）中の６０ｂ（０．２４ｇ、０．６２３mmol）、１００ｂ（０．６１１mmol）及びＴＢＴＵ（０．２６ｇ、０．８０５mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１０２を得た。
【０３０３】
工程４  −  ＤＣＭ（２mL）中の１０２（０．２８９mmol）の溶液に、ジオキサン（２mL）中の４M ＨＣｌ溶液を室温で加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に蒸発させて、１０４ａを得た。
【０３０４】
工程５  −  ＤＩＰＥＡ（０．１５mL、０．８６６mmol）を、ＤＣＭ（０．４mL）中の１０４ａ（９６．２６μmol）、３，３−ジフルオロシクロブタン−カルボン酸（０．０２０ｇ、０．１４４mmol）、ＥＤＣＩ（０．０２２ｇ、０．１１６mmol）及びＨＯＢｔ（０．０１８ｇ、０．１１６mmol）の混合物に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次にＤＣＭとＨ２Ｏに分配した。水層をＤＣＭで２回逆抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１０２ｂを得た。
【０３０５】
実施例２９
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（３，５−ジメチル−１−ピリダジン−３−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（１１０ｂ）  
【０３０６】
【化２０】
2010503714.tif 000031
【０３０７】
工程１  −  ジアセト酢酸エチル（２mL、１２．８mmol）を、ＭｅＯＨ（３０mL）中の３−クロロ−６−ヒドラジノピリダジン（１．５ｇ、１０．４mmol）とＨＯＡｃ（１mL）の混合物に室温で加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ＥｔＯＨですすいだ。濾液からさらに生成物が沈殿するように、前記方法を２回繰り返した。合わせた固体から、１０６ａの１．７５ｇ（６０％）を得た。
【０３０８】
工程２  −  ５：１のＭｅＯＨ／１，４−ジオキサン（１２０mL）中の１０６ａ（１．７５ｇ、６．２５mmol）及びＰｄ／Ｃ（１０％、２５０mg）の懸濁液を、Ｈ２雰囲気（バルーン圧）下、室温で７２時間撹拌した。触媒を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすいだ。濾液を蒸発させ、残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１０６ｂの０．３４０ｇ（２２％）を得た。
【０３０９】
工程３  −  １０６ｂ（０．３４ｇ、１．３８mmol）及びＨ２Ｏ ４mLの溶液に、ＫＯＨ（０．１５５ｇ、２．７６mmol）及びＨ２Ｏ ０．５mLの溶液を加えた。混合物を４０℃で２４時間撹拌し、次に蒸発させた。残留物を水とＥｔＯＡｃに分配した。水層を分離し、濃ＨＣｌでｐＨ２に調整した。得られた沈殿物をＨ２Ｏ及びアセトンで洗浄し、乾燥させて、１０６ｃの０．２３５ｇ（７８％）を得た。
【０３１０】
実施例２８の工程３に記載のように、１０６ｃ及び６０ｂの縮合を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて実施した。実施例２８の工程４及び５に記載のように、脱保護及び３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸との縮合を、ＨＣｌ／ジオキサン及びＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを用いて実施して、１１０ｂを得た。最終生成物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１１】
実施例３０
（１−シクロヘキシル−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−メタノン（１１６ｂ）  
【０３１２】
【化２１】
2010503714.tif 000032
【０３１３】
工程１  −  ジアセト酢酸エチル（２．３mL、１４．７mmol）を、ＭｅＯＨ／水（６５mL）の８：５の混合物中のシクロヘキシルヒドラジン塩酸塩（２．０ｇ、１３．３mmol）の溶液に室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間激しく撹拌し、次に蒸発させた。残留物を、ＳｉＯ２のクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、１１２ａの１．６ｇ（４８％）を得た。
【０３１４】
工程２  −  １１２ａ（１．６ｇ、６．３９１mmol）及びＥｔＯＨ（１２mL）の溶液に、ＫＯＨ（１．０７６ｇ、１９．１７mmol）及びＨ２Ｏ（３mL）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、次に５０℃でさらに２４時間加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、蒸発させた。残留物を、Ｈ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させて、１１２ｂの１．３４ｇ（９４．３％）を得た。
【０３１５】
実施例２８の工程３に記載のように、１１２ｂ及び６０ｂの縮合を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて実施した。実施例２８の工程４及び５に記載のように、脱保護及び３，３−ジフルオロ−シクロブタン−カルボン酸との１１６ａの縮合を、ＨＣｌ／ジオキサン及びＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを用いて実施して、１１６ｂを得た。最終生成物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３１６】
実施例３１
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−［３，５−ジメチル−１−（６−トリフルオロメチル−ピリダジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−メタノン（１２２ｂ）
【０３１７】
【化２２】
2010503714.tif 000033
【０３１８】
工程１  −  ＤＭＦ（１０mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（０．２ｇ、１．１９mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、７２mg、１．７８mmol）及び３−クロロ−６−トリフルオロメチル−ピリダジン（０．２２ｇ、１．２１mmol；Tetrahedron 1999 55:15067-15070）を順次加えた。得られた混合物を室温で３時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃとＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液に分配した。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、１１８ａの０．２２８ｇ（６２％）を得た。
【０３１９】
工程２  −  １１８ａ及びＥｔＯＨ（１２mL）の溶液に、ＫＯＨ（３当量）及びＨ２Ｏ（３mL）の溶液を加えた。得られた溶液を室温で７２時間撹拌し、次に５０℃でさらに２４時間加熱した。得られた溶液を室温に冷まし、蒸発させた。残留物をＨ２ＯとＥｔＯＡｃに分配した。水層を濃ＨＣｌでｐＨ２に調整し、得られた沈殿物を濾過し、Ｈ２Ｏですすぎ、乾燥させて、１１８ｂを得た。
【０３２０】
実施例２８の工程３に記載のように、１１８ｂ及び６０ｂの縮合をＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて実施した。実施例２８の工程４及び５に記載のように、脱保護及び３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸との１２２ａの縮合を、ＨＣｌ／ジオキサン及びＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを用いて実施して、１２２ｂを得た。最終生成物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２１】
実施例３２
（５−｛２−［１−（３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボニル）−３−フェニル−ピロリジン−３−イル］−エチル｝−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−イル）−（３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノン（１２８ｂ）
【０３２２】
【化２３】
2010503714.tif 000034
【０３２３】
工程１  −  ＤＭＦ（２０mL）中の３，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１ｇ、５．９５mmol）の０℃に冷却した溶液に、ＮａＨ（鉱油中６０％、１７１mg、７．１３mmol）を滴下した。水素の発生が停止した後、２−クロロ−ピラジン（０．６４mL、７．１３mmol）を加え、反応物を５０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、ＥｔＯＡｃと飽和ＮＨ４Ｃｌに分配した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、蒸発させた。残留物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製して、３，５−ジメチル−１−ピラジン−２−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル（１２４ａ）の０．６４ｇ（４４％）を得た。実施例３１の工程２に記載のように、エチルエステルをＥｔＯＨ水溶液中のＫＯＨで加水分解して、対応する酸にした。
【０３２４】
実施例２８の工程３に記載のように、１２４ｂ及び６０ｂの縮合を、ＴＢＴＵ及びＤＩＰＥＡを用いて実施した。実施例２８の工程４及び５に記載のように、脱保護及び３，３−ジフルオロ−シクロブタンカルボン酸との１２８ａの縮合を、ＨＣｌ／ジオキサン及びＥＤＣＩ／ＨＯＢｔを用いて実施して、１２８ｂを得た。最終生成物を、ＤＣＭ／ＤＣＭ−ＭｅＯＨ−ＮＨ４ＯＨ（６０／１０／１）（１００〜５０％ ＤＣＭ）の勾配で溶離するＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３２５】
実施例３３
Ｎ−（５−｛５−［３−［１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピペリジン−４−イル］−３−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−ヘキサヒドロ−ピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２−カルボニル｝−４，６−ジメチル−ピリジン−２−イル）−メタンスルホンアミド（１４０ｃ）
【０３２６】
【化２４】
2010503714.tif 000035
【０３２７】
工程１  −  ジオキサン又はＤＭＦ中の１３０ａ（１６３mg、０．７７mmol、CASRN 54453-94-0）の溶液に、ＮａＳＭｅ（過剰量）を加え、すべての出発物質が消費されるまで反応混合物を５０〜７０℃で撹拌した。反応混合物を室温に放冷し、次にＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させて、濃縮した。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（６０分かけてＥｔＯＡｃ ５〜１５％）で溶離するＩＳＣＯにより精製した。
【０３２８】
工程２  ：  水（４mL）中のオキソン（６８０mg、１．１mmol）を、ＭｅＯＨ（４mL）中の１３０ｂ（１１３mg、０．５mmol）の０℃に保持した溶液に加えた。反応混合物を一晩撹拌し、室温に温めた。水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。得られたスルホン１３０ｃを、さらに精製しないで次の工程に使用した。
【０３２９】
工程３  −  ＴＨＦ（１mL）及びＤＭＦ（０．５mL）中のメタンスルホンアミド（３３mg、０．３５mmol）の溶液に、ＮａＨ（１１mg、６０％分散）を加えた。混合物を８０℃に加熱し、１３０ｃ（５５mg、０．２１mmol）及びＤＭＦ（２mL）の溶液を加えた。出発物質が消費されるまで（必要に応じて、さらにＮａＨ及びメタンスルホンアミドを加えた）、反応混合物を８０℃で撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、水を加えて、水層をＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を１N ＨＣｌでｐＨ約１に調整し、ＤＣＭで抽出した。合わせた抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して、ＳｉＯ２のクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３０】
工程４  −  １３０ｄ（１０mg、０．０３７mmol）及びＥｔＯＨ（１mL）の溶液に、２M ＮａＯＨ水溶液を加え、溶液を５０℃に加熱した。反応を完了させた後、混合物を室温に冷まし、１N ＨＣｌでｐＨ約２に酸性化して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過し、濃縮して、１３２の９．１mgを得た。
【０３３１】
工程２で、３，５−ジフルオロフェニルマグネシウムブロミドを３−フルオロフェニルマグネシウムブロミドの代わりに使用した以外は、中間体１４０ｂを実施例１３の工程Ｅ２〜Ｅ７に記載のように１３２ｂ及び１６ｂから調製した。２，２−ジフルオロエチルトリフラートを２，２，２−トリフルオロエチルトリフラートの代わりに使用した以外は、実施例１５に記載のように１４０ｂの標記化合物への変換を実施した。
【０３３２】
実施例３４
ヒトＣＣＲ５受容体−リガンド結合（ＲＡＮＴＥＳ）アッセイプロトコル
ヒトＣＣＲ５受容体（Genebank ID: 29169292）を、哺乳類発現ベクター、ｐＴａｒｇｅｔｒ（Promega）にクローニングした。構築物を、Ｆｕｇｅｎｅ試薬（Roche）を用いて、ＣＨＯ−Ｇα16細胞にトランスフェクトした。クローンを、抗生物質圧（Ｇ４１８及びヒグロマイシン）下に選択し、蛍光アクチベート細胞ソーター及びＣＣＲ５受容体に特異的なモノクローナル抗体（BD Biosciences Pharmigen, Mab 2D7, Cat. No. 555993）で４回ソートした。最高の発現（１細胞あたり１００，０００コピー）をしたクローンを、結合アッセイ用に選択した。
【０３３３】
２２５mlの組織培養フラスコ中の接着細胞（〜９０％コンフルエント）を、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含まないＰＢＳ（リン酸緩衝食塩水）中の１mM ＥＤＴＡを用いて採取した。細胞を、Ｃａ2+及びＭｇ2+を含まないＰＢＳで２回洗浄した。次いで、ＣＨＯ−Ｇα16−ｈＣＣＲ５細胞を、新たに作製した0.5% BSA及び0. 05% NaN3を補足した、氷冷結合バッファー（50mM HEPES, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.05%NaN3, pH 7.24), pH 7.4）中に懸濁した（１ｘ１０6／ml）。
【０３３４】
８０μlのＣＨＯ−Ｇα16−ｈＣＣＲ５（１ｘ１０６／ml）細胞を、９６穴プレートに加えた。全ての希釈は、結合バッファー（50mM HEPES, 1mM CaCl2, 5mM MgCl2, 0.5% BSA, 0.05%NaN3, pH 7.24）中で行った。
【０３３５】
プレートを、最終濃度が０．１nMの125Ｉ ＲＡＮＴＥＳ又は125Ｉ ＭＩＰ−１α又は125ＩＭＩＰ−１βと共に、細胞シェーカー上で、ＲＴで２ｈインキュベートした。化合物の希釈物を、ＰＢＳ、１％ＢＳＡ中で作製した。全反応容量は、１穴あたり１００μlであった。試験化合物を、放射性リガンドを添加する前に、細胞に加えた。
【０３３６】
インキュベーションの後、細胞を、Packard細胞採取機を用いて、ＧＦ／Ｃフィルタープレート上に採取した。フィルターは、０．３％ ＰＥＩ／０．２％ ＢＳＡで３０分間、前処理した。フィルタープレートを、ｐＨ７．１に調整した、２５mM ＨＥＰＥＳ， ５００mM ＮａＣｌ， １mM ＣａＣｌ２及びmM ＭｇＣｌ２で迅速に５回洗浄した。プレートを、オーブン（７０℃）で２０分間乾燥し、４０μlのシンチレーション液を加え、Packard TopSeal-Aで密封した。Packard Top Countを使用して、１穴あたり１分間の放射能を測定した。
【０３３７】
全結合を、放射性同位体及びバッファーを加えた対照穴を用いて測定し、非特異的結合を、過剰量の冷ＲＡＮＴＥＳをいくつかの対照穴に使用して測定した。特異的結合を、全結合から非特異的結合を差し引くことにより決定した。結果を、特異的125Ｉ ＲＡＮＴＥＳ結合のパーセントとして表示する。ＩＣ５０値を、試験リガンドの濃度を変化させて３回測定し、データをGraphPad Prism (GraphPad, San Diego, CA)を用いて分析した。例示の結果を、下記の表ＶＩに表として示す。
【０３３８】
実施例３５
ＣＣＲ５介在ＣＣＦアッセイ
ＣＣＦアッセイは、前に記述されているようにして行った（C. Ji, Zhang, N. Cammack and S. Sankuratri 2006 J. Biomol. Screen 2006 11(6):652-663）。Ｈｅｌａ−Ｒ５細胞（Ｒ５−トロピックウイルス及びＨＩＶ−１ Ｔａｔからｇｐ１６０を発現）を、Multimek（Beckman, Fullerton, CA）を用いて、１０％ＦＢＳ、1xPen-Strep，３００μg/ml Ｇ４１８、１００μg/mlヒグロマイシン、及び１μg/mlドキシサイクリン（Dox）（BD Biosciences, Palo Alto, CA）を補充したフェノールレッドを含まないダルベッコ修飾イーグル培地（ＤＭＥＭ）中に、１穴あたり７．５ｘ１０３細胞で、３８４穴白色培養プレート（BD Biosciences, Palo Alto, CA）に入れ、３７℃で一晩インキュベートして、ｇｐ１６０の発現を誘起した。５％ＤＭＳＯを含有する培地中の１０μl希釈化合物を細胞に加え、その後、ＣＤ４及びＣＣＲ５を発現し、ＨＩＶ−２長鎖末端リピート（ＬＴＲ）駆動ルシフェラーゼレポーター遺伝子を有するCEM-NKr-CCR5-Luc（NIH AIDS Research & Reference Reagents Programから得た）を、１．５ｘ１０４細胞／１５μl／穴で加え、２４時間インキュベートした。共培養の最後に、１５μlのSteady-Gloルシフェラーゼ基質を各穴に加え、培養物をシールし、４５分間静かに振盪した。ルシフェラーゼ活性は、１０分の暗所順応で、１６チャンネルのTopCount NXT（PerkinElmer, Shelton, CT）を用いて、発光として１穴あたり１０秒間測定した。読取は、秒あたりのカウント（ＣＰＳ）である。薬物相互作用実験においては、小分子化合物又は抗体を、５％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及び1xPen-Strepを含有する無血清で、フェノールレッドを含まないＲＰＭＩ（CalBiochem, La Jolla, CA）中で、逐次的に希釈した。薬物−薬物相互作用を試験する２種の希釈化合物又はｍＡｂを各５μｌ、標的細胞の添加直前に、Ｈｅｌａ−Ｒ５細胞に加えた。種々の濃度でのチェッカーボード薬物コンビネーションを、図１Ａに示すようにして行った。
【０３３９】
【表６】
2010503714.tif 000036
【０３４０】
実施例３６
走化性アッセイ
Ｌ１．２ｈＣＣＲ５細胞は、１０%ウシ胎仔血清、１０μg/mLペニシリン／ストレプトマイシン、０．１mMグルタミン、１Mピルビン酸ナトリウム、５５μM β−メルカプトエタノール、及び２５０μg/mLゲネチシン（全てInvitrogenより）を含有するＲＰＭＩ１６４０中で培養する。走化性アッセイのセットアップの直前に、細胞を遠沈し、走化性バッファー（０．１％ ＢＳＡ及び１０mM ＨＥＰＥＳを含有するハンクの平衡化塩溶液ＨＢＳＳ(Invitrogen））中で再懸濁する。細胞は、５×１０６細胞／mLの最終濃度で、走化性アッセイに使用する。
【０３４１】
ＣＣＲ５リガンドである、ｈＭＩＰ１α、ｈＭＩＰ１β又はｈＲＡＮＴＥＳ（R & D Systems）は、走化性バッファー中で希釈し、１０nMの最終濃度で使用する。試験物質及び適切なビヒクル対照は、走化性バッファー中で希釈する。
【０３４２】
走化性アッセイは、０．５μｍ孔径の９６穴ChemoTxRシステム（Neuroprobe）中でセットアップする。各試験又は対照物質を、ＣＣＲ５リガンドの一つと混合し、この混合物30μLをChemoTxRシステムの下部穴に入れる。フィルタースクリーンを下部穴の最上部に置き、上部穴を形成する。各試験又は対照物質を、Ｌ１．２ｈＣＣＲ５細胞と混合し、この混合物20μLを上部穴に入れる。次いで、プレートを加湿チャンバーに入れ、３７℃、５％ＣＯ２で３ｈインキュベートする。
【０３４３】
インキュベーション期間の後、細胞をフィルターからすくい取り、プレートを、卓上遠心器中、２０００ｒｐｍで１０分間遠沈する。次いで、フィルターを除去し、下部穴に移動している細胞の密度は、製造者の指示に従ってCyQUANTR細胞増殖アッセイキット(Invitrogen）及びSpectra MAX GeminiXSプレートリーダー（Molecular Devices）を用いて検出する。蛍光測定を用いて、パーセント移動は、％移動＝［１−（ｍａｘ−ｏｂｓ）／（ｍａｘ−ｍｉｎ）］×１００により決定した。観察値（ｏｂｓ）は、試験穴で観察された値である。最大値（ｍａｘ）は、リガンド＋対照の平均であり、最小値（ｍｉｎ）は、リガンドなし＋対照の平均である。ＩＣ５０は、用量反応曲線の最小及び最大の間の中間点で定義される。これは、Excel Fitで計算される。
【０３４４】
【表７】
2010503714.tif 000037
【０３４５】
実施例３７
種々の経路による投与用の対象化合物を含有する医薬組成物を、この実施例に記載したように調製した。
【０３４６】
【表８】
2010503714.tif 000038
【０３４７】
成分を混合し、各カプセルに約１００mgを含有するように分配した。１つのカプセルは、ほぼ１日用量である。
【０３４８】
【表９】
2010503714.tif 000039
【０３４９】
成分を一緒にし、メタノールなどの溶媒を用いて造粒した。次いで、製剤を乾燥させ、適宜の打錠機により錠剤（活性化合物約２０mg含有）に成形した。
【０３５０】
【表１０】
2010503714.tif 000040
【０３５１】
成分を混合して、経口投与用の懸濁剤を形成した。
【０３５２】
【表１１】
2010503714.tif 000041
【０３５３】
活性成分を注射用水の一部に溶解した。次いで、溶液を等張にするのに充分な量の塩化ナトリウムを撹拌しながら加えた。その溶液を注射用水の残部と合わせて増量し、０．２ミクロン膜フィルタ−を通して濾過し、無菌条件下に包装した。
【０３５４】
【表１２】
2010503714.tif 000042
【０３５５】
成分を蒸気浴上で一緒に溶解、混合し、総重量２．５gで型中に分注した。
【０３５６】
上記の発明は、明確化及び理解の目的で、例示及び実施例により、幾分詳細に記載されている。添付の特許請求の範囲の範囲内で、変更や修正を行い得ることは、当業者に明白である。したがって、上記の記載は、例示的であって、限定するものではないと理解すべきである。本発明の範囲は、したがって、上記の記載を参照して決定すべきではなく、代わりに、以下の添付の特許請求の範囲を参照して、そのような特許請求の範囲に与えられる均等物の全ての範囲と共に、決定すべきである。
【０３５７】
本出願中に記載の全ての特許、特許出願及び刊行物は、各々の個々の特許、特許出願及び刊行物がそのように個々に言及されていた場合と同じように、全ての目的に対して、参照として、それらの全体が本明細書に組み込まれる。
【国際調査報告】
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