(57)【要約】  本発明は、式I【化１】2010500337.tif 000088 （式中、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、明細書に記載されている通りである）の(3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸誘導体、様々なプロスタグランジン介在疾病及び疾患の処置におけるプロスタグランジン受容体調節因子、最も特にはプロスタグランジンD2受容体調節因子としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。
2010500337.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Iの化合物：
【化１】
2010500337.tif 000087
（式中、
R1、R2、R3及びR4は、独立して水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、アルケニル、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、又はホルミルを表し；
R5は、水素、アルケニル、C1-6-アルキル、シクロアルキル-C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、又はアリールオキシ-C1-4-アルキルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基で一又は二置換され；
R6は、C1-9-アルキルアミノカルボニル；C1-9-アルキルアミノチオカルボニル；C1-9-アルキルカルボニル；C1-9-アルコキシカルボニル；アリールアルケニルカルボニル；アリールアミノカルボニル；アリールアミノチオカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールスルホニルアミノカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換され若しくはヒドロキシで二置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、若しくはアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ；C1-6-アルコキシ；C1-6-アルキル；C1-6-アルキルスルホニル；非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェニル；ナフチル；フェニル基が非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェニル-C1-3-アルキル；ナフチル-C1-3-アルキル；フェニル基が非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェノキシ；ナフチルオキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロ-C1-6-アルキル；ハロ-C1-6-アルコキシ；C1-6-アルキルチオ；並びにC1-4-アルコキシカルボニルアミノ；から独立して選択される基で一又は二置換されている）
又はそれらの化合物の塩。
【請求項２】
R1、R3及びR4が水素を表す、請求項1に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項３】
R2が水素、トリフルオロメチル、又はハロゲンを表す、請求項1又は2に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項４】
R5が水素；C1-3-アルキル；シクロプロピルメチル；2-メトキシエチル；フェニル-C2-3-アルキル；又はフェニル基が非置換か、若しくはC1-2-アルキレンジオキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから選択される基で一置換されているフェノキシエチルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項５】
R6がC1-9-アルキルアミノカルボニル；C1-9-アルキルカルボニル；C1-9-アルコキシカルボニル；アリールアルケニルカルボニル；アリールアミノカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールスルホニルアミノカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、若しくはアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、及びC1-4-アルコキシカルボニルアミノから独立して選択される基で一又は二置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項６】
R6がアリール-C1-2-アルコキシカルボニル；アリール-C1-2-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-2-アルキルカルボニル；又はジアリール-C2-3-アルキルカルボニル；又はR7-C2-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C2-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、若しくはC1-4-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基で一又は二置換されている、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項７】
R6が、カルボニル基及び一つ又はそれ以上のアリール部分を含む基を表す場合、前記基は、前記R6のカルボニル基と前記アリール部分間に架橋基を含むものであり、ここでカルボニル部分とアリール部分の少なくとも一つとは、前記架橋基の異なる原子に直接結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項８】
R6がC1-4-アルキルカルボニル；又はアリールが非置換か、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから独立して選択される基で一若しくは二置換されているアリール-C2-4-アルキルカルボニル；を表し
R5がフェニル-C2-3-アルキルを表す、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物；
又はそれらの化合物の塩。
【請求項９】
(3S)-[3-(3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-イソブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{3-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(4-オキソ-4-フェニル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-インダン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-エチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-プロポキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[メチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[プロピル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-ブチリルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-プロピル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-フェニルアセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(6-フルオロ-3-フェニルアセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-p-トリル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4-オキソ-ブチリルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェニルスルホニル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(3-p-トリル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-イソブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-プロポキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-フェニルアセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[3-(3-フェニルスルホニル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-デカノイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ナフタレン-2-イル-アクリロイルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェニル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-ブチリルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ヘプタノイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[3-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-(3-デカノイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[3-(3-ブチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ブチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物：
又はそれらの化合物の塩。
【請求項１０】
(3R)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-ブロモ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-ブロモ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(8-アリル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ナフタレン-1-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-ヨード-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(4-エチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-ヨード-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-フェニル-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{(2RS)-2-[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[(2RS)-2-ベンジル-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2R)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2,2-ジメチル-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-メチル-3-フェニル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(3S)-3-フェニル-ブチリルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(4-フェニル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェニル)-オキシ-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェニル)-オキシ-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(2-インダン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(2-インダン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(1-メチル-3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2-クロロ-ベンジル)-1-メチル-ウレイド]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-1-メチル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
{(3S)-3-[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{メチル-[2-(4-メチルフェニル)-アセチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-インダン-2-イル-アセチル)-メチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{メチル-[2-(3-メチルフェニル)-アセチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{メチル-[2-(2-メチルフェニル)-アセチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(2-ベンジルオキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(2,3-ジフェニル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[アセチル-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-ベンジル-(1-シクロプロピルメチル)-ウレイド]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{シクロプロピルメチル-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-シクロプロピルメチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{ベンジルオキシカルボニル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{アセチル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{プロピオニル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{(3-フェニル-プロピオニル)-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-フェノキシ-エチル)-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[アセチル-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-ベンジル-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[ベンジルオキシカルボニル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-メトキシ-エチル)-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-メトキシ-エチル)-((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{(2-メトキシ-エチル)-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-メトキシ-エチル)-(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル]-フェネチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-フェネチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(アセチル-フェネチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-フェネチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[フェネチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-1-ナフタレン-1-イルメチル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[ナフタレン-1-イルメチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(アセチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(ナフタレン-1-イルメチル-プロピオニル-アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(2-メチルフェニル)-カルバモイル-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(3-メトキシ-フェニルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
[(3S)-3-((RS)-2-ベンジル-3-プロピルカルバモイル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-クロロ-イソオキサゾール-5-イル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ピリミジン-2-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-フェニル-4-([1,3,4]チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(1,3-ジベンジル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-{アセチル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{アセチル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-1-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；及び
(3S)-(3-{シクロヘキシルメチル-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
からなる群より選択される、請求項1に記載の化合物：
又はそれらの化合物の塩。
【請求項１１】
請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
【請求項１２】
医薬として使用するための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項11に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
アレルギー性喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血-再灌流障害、脳血管疾患、胸膜炎、潰瘍性大腸炎を含む慢性及び急性のアレルギー性／免疫性疾病／疾患、チャーグ・ストラウス症候群及び副鼻腔炎を含む好酸球関連の疾病、並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連の疾病の予防及び／又は処置用の医薬の製造のための、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、式Iの(3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸誘導体、及び様々なプロスタグランジン介在疾病及び疾患の処置におけるプロスタグランジン受容体調節因子、最も特にはプロスタグランジンD2受容体(「DP受容体」)調節因子としてのそれらの使用、これらの化合物を含有する医薬組成物、並びにそれらの製造方法に関する。詳細には、そのような誘導体は、ヒト及び他の哺乳動物における、例えばアレルギー性喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血-再灌流障害、脳血管疾患、胸膜炎、潰瘍性大腸炎等の慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾病／疾患、例えばチャーグ・ストラウス症候群及び副鼻腔炎等の好酸球関連の疾病、並びに例えば好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症等の好塩基球関連の疾病の処置のために、単独で又は医薬組成物中で使用し得る。
【背景技術】
【０００２】
アレルギー状態において、アレルゲン暴露に対する応答として肥満細胞が活性化され、該細胞はヒスタミン、トロンボキサンA2(TxA2)、システイニルロイコトリエン(CysLTs)及びプロスタグランジンD2(PGD2)のような走化性の主要なメディエータを放出する。これらのメディエータは、それらの対応する受容体と相互作用して、血管透過性の増大、浮腫、掻痒、鼻閉及び肺うっ血、気管支収縮、並びに粘液分泌等の生理的作用を引き起こす。増大した血管透過性は、例えば好酸性及び好塩基性白血球を組織内に過剰に浸潤させて、アレルギー応答を増幅する。
【０００３】
現在のアレルギー性疾患の処置は、そのような相互作用を遮断し、又は別様に妨害する薬剤、例えば抗ヒスタミン剤(ヒスタミンH1受容体拮抗薬)、ロイコトリエン受容体拮抗薬、βアドレナリン受容体作動薬、及びコルチコステロイドを含む。一般に、抗ヒスタミン剤及びロイコトリエン拮抗薬を用いた処置は、効果が限られ、またコルチコステロイドの長期間使用には、望ましくない副作用が不随する。
【０００４】
PGD2は、二種のGタンパク質共役受容体、PGD2受容体DP1及び最近同定されたCRTH2(Th2細胞上に発現する化学誘引物質受容体-類似分子)受容体(「DP2受容体」とも称される)上に作用することが知られている作動薬である。
【０００５】
上昇したPGD2レベルは、例えばアレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患に認められるような炎症作用を引き起こすと考えられる。従って、PGD2のその受容体との相互作用を遮断することは、それらの疾病を処置するための有用な治療的戦略であると考えられる。
【０００６】
WO 01/79169には、PGD2受容体拮抗薬としての(テトラヒドロカルバゾール-1-イル)酢酸誘導体が開示されている（特許文献１参照）。
【０００７】
GB 2388540(Bayer AG)には、CRTH2に対する追加の拮抗活性を伴う、喘息、アレルギー性鼻炎又はアレルギー性結膜炎等のアレルギー性疾患の予防及び処置のためのラマトロバン((3R)-3-(4-フルオロベンゼン-スルホンアミド)-1,2,3,4-テトラヒドロカルバゾール-9-プロピオン酸)、TxA2受容体(「TP受容体」とも称される)拮抗薬の使用が開示されている（特許文献２参照）。T. Ishizuka et al., CardiovascularDrug Rev. 2004, 22(2), 71-90には、ラマトロバンの遅延相の炎症に対する効果が記載されている（非特許文献１参照）。更に、ラマトロバンの経口バイオアベイラビリティ、及びそのインビトロでのプロスタグランジンD2誘導による好酸球遊走を阻害する能力が報告されている(非特許文献２参照）。
【０００８】
WO 03/097598及びWO 03/097042には、CRTH2拮抗活性を有するラマトロバン類似体が開示されている（特許文献３、４）。Ulven et alは、J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900において、更なるラマトロバン類似体を開示している（非特許文献３参照）。
【特許文献１】WO 01/79169
【特許文献２】GB 2388540(Bayer AG)
【特許文献３】WO 03/097598
【特許文献４】WO 03/097042
【非特許文献１】T. Ishizuka et al., CardiovascularDrug Rev. 2004, 22(2), 71-90
【非特許文献２】Journal of Pharmacology and Experimental Thrapeutics, 305(1), p.347-352(2003)
【非特許文献３】Ulven et alは、J. Med. Chem. 2005, 48(4), 897-900  本発明の化合物は、コルチコステロイド、抗ヒスタミン剤、ロイコトリエン拮抗薬又はβアドレナリン作動薬とは構造的に異なる。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００９】
i)本発明は、式Iの(3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸化合物に関する：
【００１０】
【化１】
2010500337.tif 000003
【００１１】
（式中、
R1、R2、R3及びR4は、独立して水素、C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、アルケニル(特にアリル又はビニル)、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ハロ-C1-6-アルコキシ、ハロ-C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、又はホルミルを表し；
R5は、水素、アルケニル(特にアリル又はビニル)、C1-6-アルキル、シクロアルキル-C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、又はアリールオキシ-C1-4-アルキルを表し(特にR5は、水素、C1-6-アルキル、シクロアルキル-C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、又はアリールオキシ-C1-4-アルキルを表し)；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基(特にトリフルオロメチル)で一又は二置換され；
R6は、C1-9-アルキルアミノカルボニル；C1-9-アルキルアミノチオカルボニル；C1-9-アルキルカルボニル；C1-9-アルコキシカルボニル；アリールアルケニルカルボニル；アリールアミノカルボニル；アリールアミノチオカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールスルホニルアミノカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換され若しくはヒドロキシで二置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、若しくはアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ；C1-6-アルコキシ；C1-6-アルキル；C1-6-アルキルスルホニル；ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェニル；ナフチル；フェニル基が非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェニル-C1-3-アルキル；ナフチル-C1-3-アルキル；フェニル基が非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェノキシ；ナフチルオキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロ-C1-6-アルキル；ハロ-C1-6-アルコキシ；C1-6-アルキルチオ；並びにC1-4-アルコキシカルボニルアミノから独立して選択される基で一又は二置換されている。）
ii)別の実施態様において、本発明は、
R5が、水素、アルケニル(特にアリル又はビニル)、又はC1-6-アルキルを表し；
R6が、C1-9-アルキルアミノカルボニル、C1-9-アルキルアミノチオカルボニル、C1-9-アルキルカルボニル、C1-9-アルコキシカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリールアミノカルボニル、アリールアミノチオカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル、アリール-C1-3-アルキルカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル、アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル、アリールスルホニルアミノカルボニル、シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル、ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル、又はヘテロアリールカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ；C1-6-アルコキシ；C1-6-アルキル；C1-6-アルキルスルホニル；非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェニル；ナフチル；フェニル基が非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェニル-C1-3-アルキル；ナフチル-C1-3-アルキル；フェニル基が非置換か、ハロゲン、トリフルオロメチル、メトキシ及びメチルから独立して選択される置換基で一又は二置換されているフェノキシ；ナフチルオキシ；ハロゲン；ヒドロキシ；ハロ-C1-6-アルキル；並びにハロ-C1-6-アルコキシから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)に従った式Iの化合物に関する。
【００１２】
iii)本発明の更なる実施態様は、
R1、R2、R3及びR4が、独立して水素；C1-5-アルキル、特にメチル、又はイソプロピル；C1-5-アルコキシ、特にメトキシ；アルケニル、特にアリル又はビニル；ハロゲン、特にフルオロ、又はクロロ；ハロ-C1-6-アルキル、特にトリフルオロメチル；又は-C1-6-アルキルスルホニル、特にメタンスルホニルを表し；
R5が、水素；アルケニル、特にエテニル、又は2-プロペニル；又はC1-6-アルキル、特にメチル、エチル、又はプロピルを表し；
R6が、C1-9-アルキルアミノカルボニル、例えばブチルアミノカルボニル；C1-9-アルキルカルボニル、例えばプロピルカルボニル、イソブチルカルボニル、ヘキシルカルボニル、又はノニルカルボニル；C1-9-アルコキシカルボニル、例えばプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、又はイソブトキシカルボニル；アリールアルケニルカルボニル、例えばナフタレニルエテニルカルボニル(特に2-ナフタレン-2-イル-エテニルカルボニル)、又はフェニルエテニルカルボニル；アリールアミノカルボニル、例えばナフタレンアミノカルボニル(特にナフタレン-1-アミノカルボニル)、又はフェニルアミノカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシエトキシカルボニル(特に2-ベンジルオキシ-エトキシカルボニル)；アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、例えばベンジルオキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル、例えばベンジルアミノカルボニル、又はフェニルエチルアミノカルボニル；アリール-C1-3-アルキルカルボニル、例えばフェニルメチルカルボニル、フェニルエチルカルボニル(特に2-フェニルエチル-カルボニル)、又はナフタレニルエチルカルボニル(特に2-ナフタレン-2-イル-エチルカルボニル)；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル、例えばベンジルオキシメチルカルボニル；アリールカルボニル、例えばフェニルカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル、例えばフェニルカルボニルエチルカルボニル(特に2-フェニルカルボニル-エチルカルボニル)；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル、例えばフェノキシメチルカルボニル；アリールスルホニルアミノカルボニル、例えばフェニルスルホニルアミノカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル、例えばシクロペンチルエチルカルボニル(特に2-シクロペンチルエチルカルボニル)、又はインダニルメチルカルボニル(特にインダン-2-イルメチルカルボニル)；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル、例えば1,2-ジフェニルエチルカルボニル、又は2,2-ジフェニルエチルカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル、例えばジヒドロインドリルカルボニル(特に2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボニル)；ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル、例えばベンゾイミダゾリル-C1-3-アルキルカルボニル(特に2-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-エチルカルボニル)、又はインドリル-C1-3-アルキルカルボニル、例えばインドリルエチルカルボニル(特に2-1H-インドール-3-イル-エチルカルボニル)、又はチエニルメチルカルボニル(特に2-チエニルメチルカルボニル)、又はピリジニルエチルカルボニル(特に2-(ピリジン-3-イル)エチルカルボニル)；又はヘテロアリールカルボニル、例えばインドリルカルボニル(特に1H-インドール-2-イル-カルボニル)を表し；
ここでアリール(特にフェニル又はナフチル)は、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ(特にメチレンジオキシ)、C1-6-アルコキシ(特にメトキシ)、C1-6-アルキル(特にメチル、エチル、イソプロピル、又はtert-ブチル)、C1-6-アルキルスルホニル(特にメタンスルホニル)、ハロゲン(特にクロロ、フルオロ又はブロモ)、ヒドロキシ、及びハロ-C1-6-アルキル(特にトリフルオロメチル)から独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様ii)に従った式Iの化合物に関する。
【００１３】
iv)本発明の更なる実施態様は、R1が水素、又はハロゲンを表す、実施態様i)〜iii)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００１４】
v)本発明の更なる実施態様は、R2が水素、トリフルオロメチル、又はハロゲン(特に水素、又はハロゲン)を表す、実施態様i)〜iv)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００１５】
vi)本発明の更なる実施態様は、R3が水素、又はハロゲンを表す、実施態様i)〜v)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００１６】
vii)本発明の更なる実施態様は、R4が水素、アルケニル(特にアリル又はビニル)、ハロゲン(特にクロロ又はブロモ)、C1-6-アルキルスルホニル(特にメタンスルホニル)；特に水素又はハロゲンを表す、実施態様i)〜vi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００１７】
viii)本発明の更なる実施態様は、R1、R3及びR4が水素を表す、実施態様i)〜vii)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００１８】
ix)本発明の更なる実施態様は、R2がフルオロを表す、実施態様i)〜viii)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００１９】
x)本発明の更なる実施態様は、R5が水素、C1-6-アルキル(特にC1-3-アルキル)、シクロアルキル-C1-4-アルキル(特にシクロプロピルメチル)、C1-3-アルコキシ-C1-4-アルキル(特に2-メトキシエチル)、アリール-C1-4-アルキル(特にナフチルメチル、又は好ましくはフェニル-C2-3-アルキル)、又はアリールオキシ-C1-4-アルキル(特にフェノキシエチル)を表し；ここでアリール(特にフェニル)は、非置換(好ましくは)か、又はC1-2-アルキレンジオキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２０】
xi)本発明の更なる実施態様は、R5が水素；C1-3-アルキル(特にメチル)；シクロプロピルメチル；2-メトキシエチル；フェニル-C2-3-アルキル；又はフェニル基が非置換(好ましくは)か、若しくはC1-2-アルキレンジオキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基(特にトリフルオロメチル)で一置換されているフェノキシエチルを表す、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２１】
xii)本発明の更なる実施態様は、R5がC1-3-アルキル(特にメチル)；シクロプロピルメチル；2-メトキシエチル；フェニル-C2-3-アルキル；又はフェニル基が非置換(好ましくは)か、若しくはC1-2-アルキレンジオキシ、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシ(特にトリフルオロメチル)で一置換されているフェノキシエチルを表す、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２２】
xiii)本発明の更なる実施態様は、R5が水素、C1-3-アルキル(特にメチル)、シクロプロピルメチル、又は2-メトキシエチル；特にシクロプロピルメチル、又は2-メトキシエチルを表す、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２３】
xiv)本発明の更なる実施態様は、R5が水素、メチル、エチル、又はn-プロピルを表す、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２４】
xv)本発明の更なる実施態様は、R5が水素を表す、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２５】
xvi)本発明の更なる実施態様は、R5がフェニル-C2-3-アルキルを表す、実施態様i)及びiv)〜ix)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２６】
xvii)本発明の更なる実施態様は、R6がC1-9-アルキルアミノカルボニル；C1-9-アルキルカルボニル；C1-9-アルコキシカルボニル；アリールアルケニルカルボニル；アリールアミノカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールスルホニルアミノカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、若しくはアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、及びC1-4-アルコキシカルボニルアミノから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２７】
xviii)本発明の更なる実施態様は、R6がアリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、若しくはアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、及びC1-4-アルコキシカルボニルアミノから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２８】
xix)本発明の更なる実施態様は、R6がアリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、若しくは-C1-6-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、ハロ-C1-6-アルキル、ハロ-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルチオ、及びC1-4-アルコキシカルボニルアミノから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００２９】
xx)本発明の更なる実施態様は、R6がアリール-C1-2-アルコキシカルボニル；アリール-C1-2-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-2-アルキルカルボニル；又はジアリール-C2-3-アルキルカルボニル；又はR7-C2-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C2-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、若しくはC1-4-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３０】
xxi)本発明の更なる実施態様は、R6がアリール-C1-2-アルキルアミノカルボニルを表し；ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３１】
xxii)本発明の更なる実施態様は、R6がアリール-C1-2-アルコキシカルボニル；アリール-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-2-アルキルカルボニル；又はジアリール-C2-3-アルキルカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、及びトリフルオロメトキシから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３２】
xxiii)本発明の更なる実施態様は、R6がアリールを含む基を表す場合、アリール基は、非置換か、又はC1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから独立して選択される基で一又は二置換されているフェニルである、実施態様i)〜xxii)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３３】
xxiv)本発明の更なる実施態様は、R6がC1-4-アルキルカルボニル(特にアセチル)；又はアリールが非置換か、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから独立して選択される基で一若しくは二置換されているアリール-C2-4-アルキルカルボニルを表す、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３４】
xxv)本発明の更なる実施態様は、R6がアリール-C2-4-アルキルカルボニルを表し、ここでアリールは、非置換か、C1-4-アルコキシ、C1-4-アルキル、ハロゲン、及びトリフルオロメチルから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)及びiv)〜xvi)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３５】
xxvi)本発明の更なる実施態様は、R6がカルボニル基及び一つ又はそれ以上のアリール部分を含む基を表す場合、前記基は、前記R6のカルボニル基と前記アリール部分間に架橋基を含むものであり、ここでカルボニル部分とアリール部分の少なくとも一つとは、前記架橋基の異なる原子に対して直接結合する、実施態様i)〜xxv)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３６】
xxvii)本発明の更なる実施態様は、R6がカルボニル基及び正確に一つのアリール部分を含む基を表す場合、前記基は、前記R6のカルボニル基と前記アリール部分間に架橋基を含むものであり、ここでカルボニル部分とアリール部分とは、前記架橋基の同一原子に対して直接結合する、実施態様i)〜xxv)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３７】
xxviii)本発明の更なる実施態様は、
R1が水素、又はハロゲンを表し；
R2が水素、トリフルオロメチル、又はハロゲンを表し；
R3が水素、又はハロゲンを表し；
R4が水素、ハロゲン(特にクロロ又はブロモ)、又はC1-6-アルキルスルホニル(特にメタンスルホニル)を表し；
R5が水素、C1-6-アルキル、シクロアルキル-C1-4-アルキル、C1-3-アルコキシ-C1-4-アルキル、アリール-C1-4-アルキル、又はアリールオキシ-C1-4-アルキルを表し；
ここでアリールは、非置換か、トリフルオロメチルから選択される基で一置換され；
R6がC1-9-アルキルアミノカルボニル；C1-9-アルキルカルボニル；C1-9-アルコキシカルボニル；アリールアルケニルカルボニル；アリールアミノカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシカルボニル；アリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル；アリール-C1-6-アルキルカルボニル；アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールカルボニル；アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル；アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル；アリールスルホニルアミノカルボニル；シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル；ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロシクリルカルボニル；ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル；ヘテロアリールカルボニル；アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル；シクロアルキルカルボニル；又はR7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換され若しくはヒドロキシで二置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、若しくはアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表し；
ここでアリールは、非置換か、C1-2-アルキレンジオキシ；C1-6-アルコキシ；C1-6-アルキル；C1-6-アルキルスルホニル；ハロゲン；ヒドロキシ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；C1-6-アルキルチオ；及びC1-4-アルコキシカルボニルアミノから独立して選択される基で一又は二置換されている、実施態様i)に従った式Iの化合物に関する。
【００３８】
xxix)本発明の更なる実施態様は、式Iのテトラヒドロカルバゾール環のC(3)位が(S)-配置である、実施態様i)〜xxviii)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００３９】
xxx)本発明の更なる実施態様は、式Iのテトラヒドロカルバゾール環のC(3)位が(R)-配置である、実施態様i)〜xxviii)のいずれか一つに従った式Iの化合物に関する。
【００４０】
別の実施態様において、好ましい式Iの化合物は：
(3S)-[3-(3,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-イソブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；及び
(3S)-{3-[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸からなる群より選択される。
【００４１】
別の実施態様において、好ましい式Iの化合物は：
(3R)-{3-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(4-オキソ-4-フェニル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-インダン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[(2,3-ジヒドロ-1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-エチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-プロポキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[メチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[エチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2,3-ジフェニル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3,4-ジフルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[プロピル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{3-[3-(4-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[4-(4-ブロモ-フェニル)-4-オキソ-ブチリルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-プロピル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-フェニルアセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-{3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(6-フルオロ-3-フェニルアセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリルオキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-p-トリル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-p-トリル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ナフタレン-2-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[4-(4-メタンスルホニル-フェニル)-4-オキソ-ブチリルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェニルスルホニル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{3-[2-(4-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[6-フルオロ-3-(3-p-トリル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-ヒドロキシ-3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{3-[2-(3-クロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-{3-[2-(3,4-ジクロロ-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-イソブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；及び
(3S)-[6-フルオロ-3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸からなる群より選択される。
【００４２】
別の実施態様において、好ましい式Iの化合物は：
(3R)-[3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(2-ベンジルオキシ-エトキシカルボニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(2-フェノキシ-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-プロポキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-フェニルアセチルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[3-(3-フェニルスルホニル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-ナフタレン-1-イル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-デカノイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ナフタレン-2-イル-アクリロイルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[2-(4-tert-ブチル-フェニル)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ピリジン-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-フェニル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(2-チオフェン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-ブチリルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-5-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ヘプタノイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[3-(3-シクロペンチル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-(3-デカノイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンゾイルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-[3-(3-ブチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(1H-インドール-2-カルボニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(3-メチル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；及び
(3S)-[3-(3-ブチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸からなる群より選択される。
【００４３】
別の実施態様において、好ましい式Iの化合物は：
(3R)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-ウレイド)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-トリフルオロメチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-ブロモ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-ブロモ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-7-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(8-アリル-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3R)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-8-クロロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,4-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ナフタレン-1-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,5-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,6-ジクロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メチルスルファニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-ヨード-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-イソプロピル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,4-ジクロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(4-エチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-ヨード-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(4-メタンスルホニル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,3-ジメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2-ブロモ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2,4-ジメチル-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-ブロモ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(S)-3-(4-フルオロ-フェニル)-2-フェニル-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(S)-3-(4-メトキシ-フェニル)-2-フェニル-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(2-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{(2RS)-2-[(4-フルオロ-フェニルカルバモイル)-メチル]-3-フェニル-プロピオニルアミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[(2RS)-2-ベンジル-3,3-ジメチル-ブチリルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-(3-フルオロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2RS)-8-メトキシ-1,2,3,4-テトラヒドロ-ナフタレン-2-カルボニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2R)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2,2-ジメチル-3-フェニル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-メチル-3-フェニル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(3S)-3-フェニル-ブチリルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(2-ベンジルオキシ-アセチルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(4-フェニル-ブチリルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[(2R,3R)-2,3-ジヒドロキシ-3-(2-メトキシ-フェニルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(3-メチルフェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-ヒドロキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-フェニル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[3-(3-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェニル)-オキシ-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(2-メチルフェニル)-オキシ-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-プロピオニルアミノ)-8-クロロ-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-6-フルオロ-3-[2-(3-メトキシ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-{8-クロロ-3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{8-クロロ-3-[3-(2-クロロ-フェニル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3R)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(2-インダン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[8-クロロ-6-フルオロ-3-(2-インダン-2-イル-アセチルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(1-メチル-3-フェネチル-ウレイド)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(2-クロロ-ベンジル)-1-メチル-ウレイド]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-1-メチル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル-メチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
{(3S)-3-[(2-クロロ-ベンジルオキシカルボニル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[2-(4-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{メチル-[2-(4-メチルフェニル)-アセチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[2-(2-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-インダン-2-イル-アセチル)-メチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(3-クロロ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{メチル-[2-(3-メチルフェニル)-アセチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[2-(3-メトキシ-フェニル)-アセチル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(2-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(4-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-メチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(3-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{メチル-[2-(2-メチルフェニル)-アセチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-メチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(3-1H-インドール-3-イル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(2-ベンジルオキシ-アセチル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(2,3-ジフェニル-プロピオニル)-メチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[アセチル-(3-フェニル-プロピル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-ベンジル-(1-シクロプロピルメチル)-ウレイド]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル-シクロプロピルメチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{シクロプロピルメチル-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-シクロプロピルメチル-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[シクロプロピルメチル-(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(3-{ベンジルオキシカルボニル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{アセチル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{プロピオニル-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{(3-フェニル-プロピオニル)-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-[2-(4-トリフルオロメチル-フェノキシ)-エチル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-フェノキシ-エチル)-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[アセチル-(2-フェノキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[3-ベンジル-1-(2-メトキシ-エチル)-ウレイド]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[ベンジルオキシカルボニル-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-メトキシ-エチル)-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-メトキシ-エチル)-((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{(2-メトキシ-エチル)-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[[2-(3-クロロ-フェノキシ)-アセチル]-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-(2-メトキシ-エチル)-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-メトキシ-エチル)-(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[(2S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル]-フェネチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-フェネチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(アセチル-フェネチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[(2-ナフタレン-1-イル-アセチル)-フェネチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[フェネチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-1-ナフタレン-1-イルメチル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[3-(ベンジルオキシカルボニル-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[ナフタレン-1-イルメチル-(3-フェニル-プロピオニル)-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[((S)-2-メチル-3-フェニル-プロピオニル)-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-(6-フルオロ-3-{[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ}-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-{3-[(3,3-ジフェニル-プロピオニル)-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(アセチル-ナフタレン-1-イルメチル-アミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(ナフタレン-1-イルメチル-プロピオニル-アミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(2-メチルフェニル)-カルバモイル-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(3-メトキシ-フェニルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(4-クロロ-フェニルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-{3-[(RS)-2-ベンジル-3-(4-フルオロ-ベンジルカルバモイル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
[(3S)-3-((RS)-2-ベンジル-3-プロピルカルバモイル-プロピオニルアミノ)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-チオフェン-2-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{3-[3-(3-クロロ-イソオキサゾール-5-イル)-プロピオニルアミノ]-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[6-フルオロ-3-(3-ピリミジン-2-イル-プロピオニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-{6-フルオロ-3-[3-フェニル-4-([1,3,4]チアジアゾール-2-イルカルバモイル)-ブチリルアミノ]-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル}-酢酸；
(3S)-[3-(1,3-ジベンジル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；
(3S)-(3-{アセチル-[2-(2-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-(3-{アセチル-[2-(3-フルオロ-フェニル)-エチル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸；
(3S)-[3-(3-ベンジル-1-シクロヘキシルメチル-ウレイド)-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-酢酸；及び
(3S)-(3-{シクロヘキシルメチル-[3-(2-メトキシ-フェニル)-プロピオニル]-アミノ}-6-フルオロ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-酢酸からなる群より選択される。
【００４４】
別に明白に示さない限り、本開示の文脈内において、以前及び以後に使用する一般的な用語及び名称は、好ましくは以下の意味を有する：
化合物、塩、医薬組成物、疾病等に複数形が使用される場合、一つの化合物、塩等も意味することが意図される。
【００４５】
式Iの化合物の任意の引用は、適宜及び便宜的に、式Iの化合物の塩(特に、薬学的に許容される塩)も指すことを理解するべきである。
【００４６】
用語「薬学的に許容される塩」は、無毒の、無機又は有機の酸及び／又は塩基付加塩を指す。"Salt selection for basic drugs", Int. J. Pharm.(1986), 33, 201-217を参照することができる。
【００４７】
本明細書で使用される用語「架橋基」又は「架橋原子」は、二つの別個の分子部分間に配置されている基又は原子を意味する。
【００４８】
そのような架橋基の例は、アリールとカルボニル部分との間に配置されている、アリール-C1-6-アルキルカルボニル基内の架橋C1-6-アルキル基；アリール部分と親分子部分との間に配置されている、アリール-C1-4-アルキル基内の架橋C1-4-アルキル基；又はR7-基とカルボニル部分との間に配置されている、R7-C1-4-アルキルカルボニル基内の架橋C1-4-アルキルである。
【００４９】
そのような架橋原子の例は、各々、フェニル環と酸素原子との間、又はフェニル環と窒素原子との間に配置されている、ベンジルオキシ又はベンジルアミノ基内のメチレン(-CH2-)基の架橋炭素原子である。
【００５０】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、示される数の炭素原子を含む、直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を含む飽和脂肪族基、例えばC1-9-アルキル、即ち1〜9個の炭素原子を有するアルキルを指す。アルキル基の代表的な例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、イソ-ブチル(あるいは「2-メチルプロピル」とも称される)、n-ペンチル(「n-アミル」とも称される)、イソ-ペンチル(「イソ-アミル」とも称される)、n-ヘキシル、n-ヘプチル、及びn-オクチルを含むが、これらに限定されるものではない。メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、及びイソブチルが好ましい。メチル、エチル、n-プロピル、及びイソ-プロピルが最も好ましい。
【００５１】
R6に関して定義される「アリール-C1-6-アルキルカルボニル」中に使用される架橋C1-6-アルキル基は、好ましくはC2-4-アルキル基を意味し、それによりアリール部分とカルボニル部分とが、好ましくは架橋C2-4-アルキル基の二つの異なる炭素原子に結合する。アリール-C1-6-アルキルカルボニルであるR6中に使用される架橋C1-6-アルキル基の好ましい例は、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、及び2-メチル-プロパン-1,2-ジイルである。
【００５２】
別の実施態様において、R6に関して定義される「アリール-C1-6-アルキルカルボニル」中に使用される架橋C1-6-アルキル基は、各C1-6-アルキル基を意味し、それによりアリール部分とカルボニル部分とが、好ましくはC1-6-アルキル基の同一の炭素原子に結合する。アリール-C1-6-アルキルカルボニルであるR6中に使用されるそのような架橋C1-6-アルキル基の例は、メチレン基(好ましくは)及びエタン-1,1-ジイルである。
【００５３】
R6に関して定義される「ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル」中に使用される架橋C1-3-アルキル基は、好ましくはC2-3-アルキル基を意味し、それによりカルボニル部分とアリール基の少なくとも一つとが、好ましくは架橋C2-3-アルキル基の二つの異なる炭素原子に結合する。ジアリール-C1-3-アルキルカルボニルであるR6中に使用されるそのような架橋C1-3-アルキル基の好ましい例は、エタン-1,2,2-トリイル、及びエタン-1,1,2-トリイルである。
【００５４】
R6に関して定義される「R7-C1-4-アルキルカルボニル、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にアリールで一置換されていてもよい」中に使用される架橋C1-4-アルキル基は、好ましくはC2-4-アルキル基を意味し(特に、更なるアリール置換基が存在する場合、これはプロパン-1,2,3-トリイルを意味し)、それによりR7基、カルボニル部分、及びアリール置換基(存在する場合)が、好ましくは架橋C2-4-アルキル基の二つの(更なるアリール置換基が存在する場合、三つの)異なる炭素原子に結合する。「R7-C1-4-アルキルカルボニル、ここで架橋C1-4-アルキル基は更にヒドロキシで二置換されていてもよい」であるR6中に使用される架橋C1-4-アルキル基の例は、エタン-1,2-ジイル、プロパン-1,2-ジイル、プロパン-1,3-ジイル、2-フェニル-プロパン-1,3-ジイル、及び1-フェニル-プロパン-2,3-ジイル；好ましくは2-フェニル-プロパン-1,3-ジイル、及び1-フェニル-プロパン-2,3-ジイル、特に1-フェニル-プロパン-2,3-ジイルである。
【００５５】
「架橋C1-4-アルキル基が更にヒドロキシで二置換されていてもよいR7-C1-4-アルキルカルボニル」であるR6中に使用される架橋C1-4-アルキル基の例は、1,2-ジヒドロキシエタン-1,2-ジイルである。
【００５６】
本明細書で使用される用語「アルケニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、少なくとも一つの炭素-炭素二重結合(RaRbC=CRcRd)を伴う、2〜7個、好ましくは2〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の炭化水素鎖を指す。Ra〜Rdは、各々個別にて水素及びアルキルから独立して選択される置換基を指す。アルケニルの代表的な例は、エテニル(「ビニル」とも称される)、2-プロペニル(「アリル」とも称される)、2-メチル-2-プロペニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、及び5-ヘキセニル、特にエテニル又は2-プロペニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５７】
本明細書で使用される用語「C1-2-アルキレンジオキシ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-O(CH2)nO-基を指し、ここでnは、1又は2であり、酸素原子は、隣接する親分子部分の二つの炭素原子、好ましくは隣接するフェニル環の二つの炭素原子に結合する。
【００５８】
本明細書で使用される用語「アルコキシ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、酸素架橋を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。アルコキシの代表的な例は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、2-プロポキシ、ブトキシ、tert-ブトキシ、ペントキシ、及びヘキシルオキシ、特にメトキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【００５９】
本明細書で使用される用語「アルコキシカルボニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルコキシ基を指す。アルコキシカルボニルの代表的な例は、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-プロポキシカルボニル、及びイソブトキシカルボニル、特にメトキシを含むが、これらに限定されるものではない。アルコキシカルボニルを表すR6は、好ましくはn-プロポキシカルボニル、及びイソブトキシカルボニルを意味する。
【００６０】
本明細書で使用される用語「アルキルカルボニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。アルキルカルボニルの代表的な例は、アセチル、1-オキソプロピル、2,2-ジメチル-1-オキソプロピル、1-オキソブチル、及び1-オキソペンチルを含むが、これらに限定されるものではない。更なる例は、1-オキソ-2-メチル-ブチル、及び3,3-ジメチル-1-オキソプロピルである。アセチル、1-オキソプロピル、1-オキソブチル、1-オキソ-2-メチル-ブチル、及び3,3-ジメチル-1-オキソプロピルが好ましい。
【００６１】
本明細書で使用される用語「アルキルスルホニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアルキル基を指す。アルキルスルホニルの代表的な例は、メタンスルホニル及びエタンスルホニル、好ましくはメタンスルホニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
本明細書で使用される用語「アミノカルボニル」(「カルバモイル」とも称される)は、単独で又は任意の組み合わせにて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したアミノ基を指す。
【００６３】
本明細書で使用される用語「アリール」又は「アリール基」は、単独で又は任意の組み合わせにて、単環又は多数の縮合環を有する、6〜14個の炭素原子からなる芳香族炭素環基、好ましくはフェニル又はナフチル、非常に好ましくはフェニル基を指す。アリール基は、非置換が好ましい。別の実施態様において、アリール基は、本発明の実施態様にて詳細に説明されるように置換されていてもよい。アリール基が一又は二置換されている場合、好ましい例は、4-トリフルオロメチル-フェニル、3-トリフルオロメチル-フェニル、2,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、3,5-ビス-トリフルオロメチル-フェニル、3-トリフルオロメトキシ-フェニル、4-クロロフェニル、3-クロロフェニル、2-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,4-ジクロロフェニル、4-メチルフェニル、3-メチルフェニル、2-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、4-エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-tert.-ブチルフェニル、4-フルオロフェニル、3-フルオロフェニル、2-フルオロフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、4-ヨードフェニル、3-ブロモフェニル、2-ブロモフェニル、4-メトキシフェニル、3-メトキシフェニル、2-メトキシフェニル、2,3-ジメトキシフェニル、2,4-ジメトキシフェニル、2,5-ジメトキシフェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2-ヒドロキシフェニル、4-メチルチオ-フェニル、4-メタンスルホニル-フェニル、及び3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-フェニルであるが、これらに限定されるものではない。
【００６４】
本明細書で使用される用語「アリールアルケニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、アルケニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。アリールアルケニルの代表的な例は、2-フェニルエテニル、3-フェニルプロペン-2-イル、及び2-ナフタ-2-イルエテニルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００６５】
本明細書で使用される用語「アリールオキシ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、酸素架橋を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６６】
本明細書で使用される用語「アリールスルホニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、スルホニル基を介して親分子部分に結合したアリール基を指す。
【００６７】
本明細書で使用される用語「カルボニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-C(O)-基を指す。
【００６８】
本明細書で使用される用語「チオカルボニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-C(S)-基を指す。
【００６９】
本明細書で使用される用語「カルボキシ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-CO2H基を指す。
【００７０】
本明細書で使用される用語「シアノ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-C≡Nを指す。
【００７１】
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、3〜10個の炭素原子を含む飽和環式炭化水素部分を指し(例えばC3-6-シクロアルキルは、3〜6個の炭素原子を有するシクロアルキルを意味する)、シクロペンチル又はシクロヘキシル基が好ましく、それにより前記基、特にシクロペンチル基は、環付加したベンゼン環で置換されていてもよい。別の実施態様において、前記ベンゼン環は、一又は二置換されていてもよく、ここで置換基は、C1-4-アルキル、C1-4-アルコキシ、及びハロゲン(特にC1-4-アルコキシ)から独立して選択される。例えばR6に関して定義される「アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル」基内のようにシクロアルキル基が架橋基として使用される場合、これはシクロプロパン-ジイル、シクロペンタン-ジイル又はシクロヘキサン-ジイル基(特にシクロプロパン-1,2-ジイル)が好ましく、該基は、非置換が好ましい。
【００７２】
本明細書で使用される用語「ホルミル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-C(O)H基を指す。
【００７３】
本明細書で使用される用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は任意の組み合わせにて、フッ素、臭素、塩素、又はヨウ素を指し、また別に特に示さない限り、これは特にフッ素又は塩素を指す。
【００７４】
本明細書で使用される用語「ハロアルキル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子で代替されたアルキル基を指す。ハロアルキルの代表的な例は、クロロメチル、2-フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル、及び2-クロロ-3-フルオロペンチル、好ましくはトリフルオロメチルを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７５】
本明細書で使用される用語「ハロアルコキシ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、少なくとも一つの水素原子がハロゲン原子で代替されたアルコキシ基を指す。ハロアルコキシの代表的な例は、クロロメトキシ、2-フルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、及びペンタフルオロエトキシ、好ましくはトリフルオロメトキシを含むが、これらに限定されるものではない。
【００７６】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、15個までの環原子(好ましくは5〜10個の環原子)を含む単環式、二環式又は多環式の非芳香環系を指し、これら環原子の少なくとも1個、好ましくは１〜３個が窒素、酸素又は硫黄から独立して選択されるヘテロ原子、好ましくは窒素である。この環系は、飽和、一部飽和、又は不飽和であってもよく、窒素から選択される1個又は2個のヘテロ原子を含むことが好ましい。ヘテロシクリルの代表的な例は、ジヒドロインドリル(特にジヒドロインドール-2-イル)及びクロマン(特にクロマン-3-イル)を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７７】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリール」は、単独で又は任意の組み合わせにて、上記のヘテロシクリルに関して定義した意味を有するが、環系が芳香環である点が異なる。
【００７８】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、アルキル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアルキルの代表的な例は、チエニルアルキル(特にチエン-2-イルアルキル)、イソオキサゾリルアルキル(特に3-クロロ-イソオキサゾール-5-イルアルキル)、ピリジルアルキル(特にピリジン-3-イルアルキル)、ピリミジルアルキル(特にピリミジン-2-イルアルキル)、インドリルアルキル(特にインドール-3-イルアルキル)、及びベンゾイミダゾリルアルキル(特にベンゾイミダゾール-2-イルアルキル)を含むが、これらに限定されるものではない。
【００７９】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールカルボニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールカルボニルの代表的な例は、インドリルカルボニル(特にインドール-2-イルカルボニル)を含むが、これに限定されるものではない。
【００８０】
本明細書で使用される用語「ヘテロアリールアミノ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、アミノ基を介して親分子部分に結合したヘテロアリール基を指す。ヘテロアリールアミノの代表的な例は、チアジアゾリルアミノ(特に1,3,4-チアジアゾール-2-イル-アミノ)を含む。
【００８１】
本明細書で使用される用語「ヘテロシクリルカルボニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、カルボニル基を介して親分子部分に結合したヘテロシクリル基を指す。ヘテロシクリルカルボニルの代表的な例は、ジヒドロインドリルカルボニル(特にジヒドロインドール-2-イルカルボニル)及びクロマンカルボニル(特にクロマン-3-イルカルボニル)を含む。
【００８２】
本明細書で使用される用語「ヒドロキシ」又は「ヒドロキシル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-OH基を指す。
【００８３】
本明細書で使用される用語「ニトロ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-NO2基を指す。
【００８４】
本明細書で使用される用語「オキソ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、=O基を指す。
【００８５】
本明細書で使用される用語「オキシ」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-O-基を指す。
【００８６】
本明細書で使用される用語「スルホニル」は、単独で又は任意の組み合わせにて、-S(O)2-基を指す。
【００８７】
本明細書で使用される用語「アシル」は、炭素原子に連結したカルボニル基を含む基、例えば、式IのR6中に使用されるC1-9-アルキルカルボニル、アリールアルケニルカルボニル、アリール-C1-6-アルキルカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリールカルボニル-C1-4-アルキルカルボニル、アリールオキシ-C1-3-アルキルカルボニル、シクロアルキル-C1-3-アルキルカルボニル、ジアリール-C1-3-アルキルカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロアリール-C1-3-アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アリール-C3-6-シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、又はR7-C1-4-アルキルカルボニル基を指す。
【００８８】
同様に、本明細書で使用される用語「アシルアミノ」は、窒素原子を介して親分子部分に連結した、前述したアシル基を指す。
【００８９】
本明細書で使用される用語「ウレイド」は、窒素原子を介して親分子部分に連結した、例えばC1-9-アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、又はアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニル等の基を指す。
【００９０】
本明細書で使用される用語「オキシカルボニルアミノ」は、窒素原子を介して親分子部分に連結した、例えばC1-9-アルコキシカルボニル、アリール-C1-3-アルコキシカルボニル、又はアリール-C1-3-アルコキシ-C1-3-アルコキシカルボニル等の基を指す。
【００９１】
式Iの化合物は、一つ又はそれ以上の立体中心又は不斉中心、例えば一つ又はそれ以上の不斉炭素原子を含み得る。別に示さない限り、二重結合又は環における置換基は、シス-(=Z-)又はトランス(=E-)形で存在し得る。それ故、式Iの化合物は、立体異性体の混合物として、又は好ましくは純粋な立体異性体として存在し得る。立体異性体の混合物は、当業者周知の方法で分離し得る。
【００９２】
本発明の化合物は、有用な、特に薬理学的に有用な性質を有する。これらはCRTH2受容体に結合することにより、内因性PGD2の効果を調節する。式Iに従った化合物は、ヒト及び他の哺乳動物における、アレルギー性喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、皮膚炎、炎症性腸疾患、関節リウマチ、アレルギー性腎炎、結膜炎、アトピー性皮膚炎、気管支喘息、食物アレルギー、全身性肥満細胞症、アナフィラキシーショック、じん麻疹、湿疹、掻痒、炎症、虚血-再灌流障害、脳血管疾患、胸膜炎、潰瘍性大腸炎を含む慢性及び急性のアレルギー性／免疫性疾病／疾患、チャーグ・ストラウス症候群及び副鼻腔炎を含む好酸球関連の疾病、並びに好塩基球性白血病及び好塩基球性白血球増加症を含む好塩基球関連の疾病からなる群より選択される疾病の予防及び／又は処置用の医薬の調製のために使用し得、また該予防及び／又は処置に適切である。
【００９３】
式Iの化合物、又は式Iの化合物を含有する医薬組成物は、例えば前段落に言及した慢性及び急性両方のアレルギー性／免疫性疾病／疾患、例えば特にアレルギー性喘息、鼻炎、アレルギー性鼻炎、COPD、皮膚炎、炎症性腸疾患、及び関節リウマチからなる群より選択される疾病の予防及び／又は処置用の医薬の調製のために使用し得、また該予防及び／又は処置に適切である。
【００９４】
別の局面において、式Iの化合物は、CRTH2受容体の調節に関連した試験又はアッセイにおいて、標準又は参照化合物として使用し得る。これらの化合物は、例えば医薬研究においてCRTH2受容体活性に関連した新しいアッセイ又はプロトコールを開発する際の参照、品質標準又は品質管理としての使用のために商業的に入手可能とされ得る。
【００９５】
前述したように、式Iの化合物は、CRTH2受容体のPGD2活性化を調節する。これらの化合物の生物学的効果は、様々なインビトロ、エクスビボ及びインビボでのアッセイにて試験し得る。式Iの化合物のCRTH2受容体に結合する能力は、文献(各々、Arimura A. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001, 298(2), 411-419；及びSawyer N. et al., Br. J. Pharmacol, 2002, 137, 1163-1172)に記載されているものと同様の方法、及び以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定し得る。
【００９６】
ヒトCRTH2(hCRTH2)受容体を発現している細胞を使用した機能的アッセイを用いて、化合物処理後の細胞内カルシウム濃度のレベルの変化を検出し得る。化合物の添加後、細胞をPGD2でチャレンジする。Fluorescent Imaging Plate Reader(FLIPR（商標）、Molecular Devices、Sunnyvale、California)で、両方の添加中の蛍光発光を記録し、PGD2添加後の基準レベル上方の発光ピーク値をエクスポートして、低コントロール(PGD2なし)及び高コントロール(活性化合物なし)に正規化する。残りの活性の相対値を使用して、データを方程式(A+((B-A)／(1+((C／x)^D))))の単サイトの4パラメーターロジスティックシグモイド用量応答曲線へ曲線適合させ、IC50値を決定する。
【００９７】
PGD2誘導によるCRTH2受容体活性化を介した細胞内カルシウムレベルの変化を化合物が調節する能力は、当業者周知の方法、又は以下の実験部分に記載されているアッセイにより測定し得る。
【００９８】
本発明は、式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物；本明細書に言及した疾病／疾患の治療的処置のための、また本発明のより広い局面において更に予防的処置のための、それら医薬組成物の使用；医薬として使用するための式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩；並びに本明細書に言及した疾病／疾患の予防及び／又は処置用の医薬組成物の製造のための式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用にも関する。
【００９９】
本発明に従った医薬組成物は、温血動物、特にヒトに対する、例えば鼻腔内、口腔内、直腸内、皮内、又は特に経口投与等の経腸投与、及び例えば筋内、静脈内又は皮下、胸骨内、硝子体内、注射又は注入等の非経口投与のためのものである。そのような組成物は、有効用量の薬学的に活性な成分を、単独で又は薬学的に許容される担体と共に含有する。活性成分の投与量は、温血動物の種、体重、年齢及び個々の病状、個々の薬物動態データ、処置するべき疾病／疾患、並びに投与モードに依存する。
【０１００】
医薬組成物は、任意の当業者に馴染みのあるであろう方法(例えばMark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001；Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science参照)で、式Iの化合物又はそれらの薬学的に許容される塩を、場合により他の治療的に価値のある物質と組み合わせて、適切な、無毒かつ不活性な、治療的に適合し得る固体又は液体担体材料、及び所望であれば通常の医薬補助剤と共に、製剤投与形態にすることにより製造し得る。
【０１０１】
別の実施態様において、本発明は、CRTH2受容体の阻害に応答する疾病／疾患の予防又は処置のための方法、特に本明細書に言及した疾病／疾患の予防又は処置のための方法にも関し、該方法は、薬学的に活性な量の式Iの化合物、又はその薬学的に許容される塩を患者に投与することを含む。
【０１０２】
本発明の更なる局面は、式Iの化合物の製造方法である。本発明の式Iに従った化合物は、下のスキーム中に概略した反応の連続に従って調製することができ、ここでR1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、式Iに関して定義した通りである。使用される他の略語は、実験セクション中に定義されている。ある場合に、包括的な基R1、R2、R3、R4、R5、R6及びR7は、下のスキーム中に説明した組立てに適合せず、それ故、保護基(PG)の使用を必要とするであろう。例えば、ヒドロキシ、アミノ、イミノ、チオ又はカルボキシ基等の反応性官能基は、最終生成物中に所望される場合、これらを保護して望ましくない反応への参加を回避する必要があり得る。保護基の使用は、当該技術分野にて周知である(例えば“Protective Groups in Organic Synthesis", T.W. Greene, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, 1999参照)。それらの保護基は、必要に応じて、定位置に存在すると想定される。以下の記載において、例えば、アミノ保護基として使用される場合、PGは好ましくはtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニル、最も好ましくはtert-ブトキシカルボニルのような基を指す。更に、Lは、活性化(例えばメシラート、活性エステル等)若しくは非活性化ヒドロキシ、又はハロ、特にクロロ若しくはブロモ等の脱離基を指す。更に、R及びR'は、独立してC1-4-アルキル基、好ましくはエチル又はtert-ブチルを指し、それによりR'が存在する場合、Rは好ましくはエチルであり、R'は好ましくはtert.-ブチルである。
【０１０３】
概して、全ての化学転換は、文献に記載されているような、例えばLarock R. C.により"Comprehensive organic transformations: a guide to functional group preparations", VCH publishers, 1999に記載されている周知の標準的な方法論により、又は以下の手順に記載するように実施し得る。得られた化合物は、それ自体公知の方法で、薬学的に許容されるその塩に変換され得る。
【０１０４】
一般に、式Iの化合物は、構造1（式中、RはC1-4-アルキル、好ましくはエチル、又はtert-ブチルを表す）のエステルから、所定の手順を用いて、例えば各々、MeOH又はEtOHのようなアルコール；THF；アセトン；MeCN；又はTFA等の有機共溶媒中、構造1の中間体を水酸化リチウム、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウム水溶液と共に撹拌してエステル基を加水分解することにより得られる。
【０１０５】
【化２】
2010500337.tif 000004
【０１０６】
構造1の中間体は、構造2a若しくは構造2bの中間体、又はその塩、例えば塩酸塩を、式L-R6（式中、R6は式Iに定義した通りであり、Lは以前に定義した脱離基である）の試薬と反応させることにより得られる。構造L-R6のR6転移試薬は、クロロホルメート；又はそのようなものとして使用されるハロゲン化アシル、好ましくは酸塩化物若しくは酸臭化物；又は商業的に入手可能な若しくは周知の対応するカルボン酸から、例えばハロゲン化試薬等の活性化試薬を用いて、当業者周知の条件下、好ましくは塩化オキサリル若しくはオキシ塩化リンを用いてインサイツで生成され；又はアシル無水物であり、例えばTHF、又はDCM等の適切な溶媒中、例えばEt3N、DIEA、N-エチル-モルホリン、N-メチルピペリジン、又はピリジン等の塩基の存在下、R6を転移する。
【０１０７】
別の局面において、構造2a又は構造2bの中間体を、例えばDCC、ジイソプロピルカルボジイミド、HATU等のカップリング試薬の存在下、上述した塩基の存在下で、商業的に入手可能な又は周知のカルボン酸と縮合させて、構造1の中間体を形成する。
【０１０８】
更なる局面において、構造2a又は構造2bの中間体を、塩基の存在下、商業的に入手可能なイソシアナート又はイソチオシアナートと反応させて、構造1の中間体を形成する。
【０１０９】
【化３】
2010500337.tif 000005
【０１１０】
特定の場合において、構造1（式中、R4は、C1-5-アルキル、アリル、ビニル、又はメタンスルホニル基を表す）の中間体は、R4がハロゲン、好ましくはI若しくはBr、又はメタンスルホニルオキシ、又はトルエンスルホニルオキシ基を表す構造2cの中間体を、DMF又はDME又はNMP等の極性非プロトン性溶媒中、60℃〜130℃間の温度で、各々、例えばテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)等のパラジウム触媒の存在下、例えばK2CO3等の塩基を伴い、例えばテトラメチル錫、アリルトリブチル錫、ビニルボロン酸無水物とピリジンとの錯体等の試薬と反応させ、又はヨウ化銅(I)の存在下、メタンスルフィン酸ナトリウムと反応させることにより得られる。
【０１１１】
構造2aの中間体の置換基R5は、構造2bの中間体を、DCM等の溶媒中、例えばナトリウムトリアセトキシボロヒドリド等の還元剤、及び例えばDIEA等の塩基の存在下、対応するアルデヒドと反応させることにより得られる。
【０１１２】
代替的に、構造2a（式中、R5は水素ではない）の中間体は、構造2bの中間体から、構造3aのスルホンアミドを経由して得られる。最初に、構造2bの中間体を、例えばDCM、THF又は他の適切な有機溶媒等の溶媒中、例えばDIEA等の塩基の存在下、触媒量のN,N-ジメチル-アミノピリジンを伴い又は伴わずに、p-ニトロベンゼンスルホニルクロリドと反応させて、所望の構造3aのスルホンアミドを得る。次のステップで、構造3bのスルホンアミドを得るために、構造3aのスルホンアミドは、商業的に入手可能な又は周知のアルキル化剤R5-Lにより、K2CO3又は任意の他の適切な塩基を用いて、例えばトルエン等の有機溶媒中、好ましくは例えば臭化テトラブチルアンモニウム等の相転移剤の存在下、文献(C. Pena et al., Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783-2787)に記載されている手順に従って、容易にアルキル化される。詳細には、構造3aのスルホンアミドと、ジエチルエーテル中に溶解されたヨウ化メチル又はジアゾメタンとの反応により、メチル基を導入する。
【０１１３】
続いて、構造3bのスルホンアミドを、S.C. Miller及び共働者による典型的な手順(J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301-2302)にて、DMF等の適切な有機溶媒中、例えばDBU等の塩基の存在下、チオフェノール又はチオ酢酸等のチオールで処理して、スルホンアミド基を除去し、構造2aの中間体を提供する。
【０１１４】
【化４】
2010500337.tif 000006
【０１１５】
構造2bの中間体は、当業者周知の反応条件を適用して、構造2cの中間体から保護基(PG)を除去した後に得られる。PGは、例えばtert-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、又はアリルオキシカルボニル等の基が好ましく、tert-ブトキシカルボニルが最も好ましい。
【０１１６】
構造2cの中間体は、アセトン、MeCN、THF又はジオキサン等の適切な溶媒中、例えば炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert-ブタノレート等の塩基の存在下、構造4の中間体を、式L-CH2CO2R（式中、R及びLは、以前定義した通りである）の化合物と反応させることにより生成する。適切なLは、ハロ、特にブロモ若しくはクロロ；メシルオキシ又はトシルオキシ等の脱離基である。式L-CH2CO2Rの化合物は、ブロモ酢酸エチルが好ましい。
【０１１７】
【化５】
2010500337.tif 000007
【０１１８】
上述したPGを伴う構造4の中間体は、文献(J. D. Ha et al., Bulletin of Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790)に従ったFischerタイプのインドール合成にて得られる：商業的に入手可能な又は周知の構造5のヒドラジン(遊離塩基又は塩のいずれかとして)と、商業的に入手可能な又はその合成が上述した文献中に記載されている構造6のシクロヘキサノンとを反応させて、所望の構造4の中間体をラセミ体として提供する。
【０１１９】
【化６】
2010500337.tif 000008
【０１２０】
別の局面において、当業者周知の方法を適用して、上述したPGにより構造7のテトラヒドロカルバゾール-3-イルアミンのアミノ基を保護することによって、構造4の中間体を得る。
【０１２１】
【化７】
2010500337.tif 000009
【０１２２】
文献(Rosentreter U. et al., Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521；及びEP 0242518)に記載されている手順に従った立体特異的反応により、出発物質である構造7のテトラヒドロカルバゾール-3-イルアミンの(R)-及び(S)-エナンチオマーの両方が得られる。
【０１２３】
ラセミ体エチル(3RS)-(3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート塩酸塩の合成は、文献(Ulven, T.；Kostenis, E. J. Med. Chem. 2005, 48, 897-900)に記載されている。
【０１２４】
メチル(3R)-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテートの立体選択的合成は、WO 03/097598に記載されている。
【０１２５】
【化８】
2010500337.tif 000010
【０１２６】
特定の場合において、構造1（式中、R6は「R7-C1-4-アルキルカルボニルを表し、ここで架橋C1-4-アルキル基は、更にアリールで一置換されていてもよく、R7はアリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、C1-6-アルキルアミノカルボニル、又はアリール-C1-3-アルキルアミノカルボニルを表す」）の化合物は、構造8aの各化合物を、DCM又はDMF等の溶媒中、例えばDCC、ジイソプロピルカルボジイミド、HATU等のカップリング試薬の存在下、Et3N、DIEA等の存在下で、各アミンと反応させることにより得られる。
【０１２７】
構造8a（式中、架橋C1-4-アルキル基は、更にアリールで一置換されていてもよい）の化合物は、構造8b（式中、R'は、保護基としてのC1-4-アルキル、優先的にはtert-ブチルを表す）の各化合物を、DCM中のTFA、又はジオキサン、ジエチルエーテル、AcOEt等の有機溶媒中の塩酸との反応により、室温で処理して得られる。
【０１２８】
【化９】
2010500337.tif 000011
【０１２９】
構造8bの化合物は、構造2a又は構造2bの化合物を、商業的に入手可能な又は例えばエノラートアルキル化(例えば：J. Org. Chem. 1986, 51(6), 938-940参照)等の周知の方法に従って合成される、対応する構造9（式中、架橋C1-4-アルキル基は、更にアリールで一置換されていてもよい）の化合物と、DCM又はDMF等の溶媒中、例えばDCC、ジイソプロピルカルボジイミド、HATU等のカップリング試薬の存在下、例えばEt3N、DIEA等の塩基の存在下で反応させることにより得られる。
【０１３０】
式Iの化合物がエナンチオマー混合物の形態で得られる場合は常に、エナンチオマーは当業者周知の方法を用いて：例えば、ジアステレオマー塩の形成と分離、又は例えばRegis Whelk-O1(R,R)(10μm)カラム、Daicel ChiralCel OD-H(5-10μm)カラム、又はDaicel ChiralPak IA(10μm)若しくはAD-H(5μm)カラム等のキラル固定相上でのHPLCにより分離し得る。キラルHPLCの典型的な条件は、流速0.8〜150mL／分での、溶離液A(EtOH、Et3N、ジエチルアミン等のアミンの存在下又は不在下)と溶離液B(ヘキサン)との定組成混合物である。
実験セクション：
略語(本明細書で使用される)：
AcOEt   酢酸エチル
AcOH    酢酸
aq.     水性
Bdg     結合
BSA     ウシ胎児血清
CC      シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー
DBU     1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン
DCC     1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM     ジクロロメタン
DIEA    N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP    N,N-ジメチル-4-アミノピリジン
DME     ジメトキシエタン
DMF     ジメチルホルムアミド
DMSO    ジメチルスルホキシド
EDTA    エチレンジアミンテトラ酢酸
ESI-MS  電子スプレーイオン化質量分析
Et3N    トリエチルアミン
FC      シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー
h       時間
HATU    O-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC    高速液体クロマトグラフィー
l       リットル
LC-MS   液体クロマトグラフィー-質量分析
Me      メチル
MeCN    アセトニトリル
MeI     ヨウ化メチル
MeOH    メタノール
mesyl   メタンスルホニル
Meth.   方法
min     分
MS      質量分析
MW      分子量
N       溶液の規定度
NaBH(OAc)3  ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド
NMP     N-メチルピロリジノン
org.    有機
PBS     リン酸緩衝生理食塩水
PG      保護基
PGD2    プロスタグランジンD2
PMSF    フッ化フェニルメチルスルホニル
rt      室温
s       秒
sat.    飽和
subst.  置換
TFA     トリフルオロ酢酸
THF     テトラヒドロフラン
tlc     薄層クロマトグラフィー
tosyl   トルエンスルホニル
tR       保持時間
Tris    トリス-(ヒドロキシメチル)アミノメタン緩衝液
【０１３１】
化学
概論
全ての溶媒及び試薬は、別に示さない限り、商業的供給源から得られたままで使用される。
【０１３２】
温度は、摂氏温度(℃)で示す。別に示さない限り、反応は、室温(rt)で行われる。
【０１３３】
混合物において、溶媒若しくは溶離液又は液体形態の試薬混合物の割合の関係は、別に示さない限り、容積関係で提供される(v／v)。
【０１３４】
以下の実施例で使用される分析HPLC条件：
HPLC／MS分析は、Waters 996フォトダイオードアレイ検出器及びMicromass ZQ（商標）Waters質量分析計(電子スプレーイオン化)を装備したWaters 2795 Alliance HPLC機器上で、200〜400nmで検出し(LC-1及びLC-2)、又はDionex P580バイナリポンプ、Dionex PDA-100フォトダイオードアレイ検出器及びFinnigan AQA質量分析計を装備したAgilent 1100システム上で(LC-3)で実施される。
【０１３５】
LC保持時間は、以下の溶離条件により得られる：
LC-1：Xterra（商標）MS C18カラム(4.6x50mm、5μm、Waters)上の分析HPLC；水／0.06%ギ酸(A)及びMeCN／0.06%ギ酸(B)の5%から95%Bの1分間の直線勾配；流速3ml／分、215nmで検出。
【０１３６】
LC-2：Zorbax（登録商標）SB-AQカラム(4.6x50mm、5μm、Agilent)上の分析HPLC；水／0.06%ギ酸(A)及びMeCN／0.06%ギ酸(B)の5%から95%Bの１分間の直線勾配；流速3ml／分、215で検出。
【０１３７】
LC-3：Zorbax（登録商標）SB-AQカラム(4.6x50mm、5μm、Agilent)上の分析HPLC；水／0.05%TFA(A)及びMeCN(B)の5%から95%Bの１分間の直線勾配；流速4.5ml／分、215nmで検出。
【０１３８】
分取HPLC／MS精製は、Waters 600コントローラー、Waters 2767サンプルマネージャー、Waters 996フォトダイオードアレイ検出器、及びMicromass ZQTM Waters質量分析計(電子スプレーイオン化)を装備したWaters HPLCシステム上で、200〜400nmで検出し、Zorbax（登録商標）PrepHT SB.Aq(5μm、21.2x50mm)又はPhenomenex（登録商標）Geminiカラム(10μm、21.2x50mm)を使用し、水／0.02%ギ酸(A)及びMeCN／0.02%ギ酸(B)の5分間の直線勾配；流速4ml／分、215nmでの検出を用いて実施する。
【０１３９】
1H NMRスペクトルは、Varian Mercury 300VX FT-NMR分光計又はBruker Advance II400分光計（spectometer）のいずれかで記録する。化学シフト(δ)は、NMR溶媒の不完全な重水素化から得られるプロトン共鳴に関連して百万分の一で(ppm)報告され、例えばジメチルスルホキシド（dimetylsulfoxide）に関してδ(H)2.49ppm、クロロホルムに関してδ(H)7.24ppmであり、略語s、d、t、q、m及びbrは、各々、一重項、二重項、三重項、四重項、多重項、及び幅広を指す。
【０１４０】
式Iの化合物の合成：
以下の実施例に、薬理学的に活性な本発明の化合物の調製について説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものでは全くない。最初に、実施例化合物の合成について説明し、次に中間体及び出発物質の合成について説明する。実験部分で使用される場合は常に、包括的な構造1〜9は、式Iの化合物の調製に関する前述の一般的説明中に記載された構造を指す。
【０１４１】
構造1の中間体のけん化のための一般的方法：
適当な構造1の化合物(0.105mmol)の撹拌したTHF(1ml)溶液に、Aq. 1N LiOH又は1N NaOH(1ml、1mmol)を加え、得られた二層混合物の撹拌を一夜継続する。反応混合物にDCM(2ml)及びAcOH(1ml)、又は2N HClを加える。相分離後に得られたaq.層を、DCM(1ml)で3回抽出する。一緒にしたorg.相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させる。1% AcOHを含有するAcOEt／ヘプタンの1：1混合物を用いたCC、又は分取HPLCにより精製して、所望の式Iの化合物を収率6〜98%で与える。
【０１４２】
下の表1に、対応する構造1の化合物を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した式Iの化合物の例を列挙する。
【０１４３】
【表１】
2010500337.tif 000012
（表１つづき）
【０１４４】
【表２】
2010500337.tif 000013
（表１つづき）
【０１４５】
【表３】
2010500337.tif 000014
（表１つづき）
【０１４６】
【表４】
2010500337.tif 000015
（表１つづき）
【０１４７】
【表５】
2010500337.tif 000016
（表１つづき）
【０１４８】
【表６】
2010500337.tif 000017
（表１つづき）
【０１４９】
【表７】
2010500337.tif 000018
（表１つづき）
【０１５０】
【表８】
2010500337.tif 000019
（表１つづき）
【０１５１】
【表９】
2010500337.tif 000020
【０１５２】
下の表1aに、対応する構造1の化合物を出発物質として用いて、上述した一般的方法に従って調製した、更なる式Iの化合物を列挙する。
【０１５３】
【表１０】
2010500337.tif 000021
（表１ａつづき）
【０１５４】
【表１１】
2010500337.tif 000022
（表１ａつづき）
【０１５５】
【表１２】
2010500337.tif 000023
（表１ａつづき）
【０１５６】
【表１３】
2010500337.tif 000024
（表１ａつづき）
【０１５７】
【表１４】
2010500337.tif 000025
（表１ａつづき）
【０１５８】
【表１５】
2010500337.tif 000026
（表１ａつづき）
【０１５９】
【表１６】
2010500337.tif 000027
（表１ａつづき）
【０１６０】
【表１７】
2010500337.tif 000028
（表１ａつづき）
【０１６１】
【表１８】
2010500337.tif 000029
（表１ａつづき）
【０１６２】
【表１９】
2010500337.tif 000030
（表１ａつづき）
【０１６３】
【表２０】
2010500337.tif 000031
(表１ａつづき）
【０１６４】
【表２１】
2010500337.tif 000032
（表１ａつづき）
【０１６５】
【表２２】
2010500337.tif 000033
（表１ａつづき）
【０１６６】
【表２３】
2010500337.tif 000034
（表１ａつづき）
【０１６７】
【表２４】
2010500337.tif 000035
（表１ａつづき）
【０１６８】
【表２５】
2010500337.tif 000036
（表１ａつづき）
【０１６９】
【表２６】
2010500337.tif 000037
【０１７０】
前駆体及び中間体の合成：
構造1の中間体の合成のための一般的方法：
【０１７１】
【化１０】
2010500337.tif 000038
【０１７２】
1)構造2a又は構造2bの中間体のN-カルバモイル化：
適当なイソシアナート(0.132mmol)及び触媒量のDMAPを、適当な構造2a又は構造2bの中間体の塩酸塩(0.11mmol)及びEt3N(0.034ml、0.242mmol)のDCM(2ml)の0℃の冷溶液に加える。反応混合物をrtで一夜撹拌する。次に、sat. NaHCO3溶液とH2Oの1：4混合物(1ml)を加える。相分離後、aq.層をDCMで3回抽出する。一緒にしたorg.相を10%クエン酸で洗浄する。溶媒を蒸発させ、純粋な構造1の[3-ウレイド-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-アセテート誘導体を、分取HPLCにより収率8〜98%で得る。
【０１７３】
下の表2に、対応する構造2又は構造2bの化合物を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、構造1のエチル[3-ウレイド-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-アセテート誘導体を列挙する。
【０１７４】
【表２７】
2010500337.tif 000039
【０１７５】
下の表2aに、対応する構造2又は構造2bの化合物を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、更なる構造1のエチル[3-ウレイド-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-アセテート誘導体を列挙する。
【０１７６】
【表２８】
2010500337.tif 000040
（表２ａつづき）
【０１７７】
【表２９】
2010500337.tif 000041
【０１７８】
2)構造2a又は構造2bの中間体のクロロホルメートとの反応：
適当なクロロホルメート(ニート)及び触媒量のDMAPを、適当な構造2a又は構造2bの中間体の塩酸塩(0.132mmol)及びEt3N(0.034ml、0.242mmol)のDCM(2ml)の0℃の冷溶液に加える。反応混合物をrtで一夜撹拌する。次に、sat. NaHCO3溶液とH2Oの1：4混合物(1ml)を加える。相分離後、aq.層をDCMで3回抽出する。一緒にしたorg.相を10%クエン酸で洗浄する。溶媒を蒸発させ、純粋な構造1の(3-オキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)アセテート誘導体を、分取HPLCにより収率5〜96%で得る。
【０１７９】
下の表3に、対応する構造2又は構造2bの化合物を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、構造1のエチル(3-オキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を列挙する。
【０１８０】
【表３０】
2010500337.tif 000042
【０１８１】
下の表3aに、対応する構造2a又は構造2bの中間体を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、更なる構造1のエチル(3-オキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を列挙する。
【０１８２】
【表３１】
2010500337.tif 000043
（表３ａつづき）
【０１８３】
【表３２】
2010500337.tif 000044
【０１８４】
3)構造2a又は構造2bの中間体のN-アシル化：
方法(A)
適当な酸塩化物(0.132mmol)及び触媒量のDMAPを、適当な構造2a又は構造2bの中間体の塩酸塩(0.11mmol)及びEt3N(0.034ml、0.242mmol)の撹拌したDCM(2ml)溶液に0℃で加え、得られた反応混合物をrtで一夜撹拌し続ける。次に、sat. NaHCO3とH2Oの(1：4)混合物(1ml)を加える。相分離後、aq.層をDCMで3回抽出し、一緒にしたorg.層を10%クエン酸で洗浄してDMAPを除去する。溶媒を蒸発させ、純粋な構造1のエチル(3-アシルアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を、分取HPLCにより収率10〜95%で単離する。
方法(B)
適当な構造2a又は構造2bの中間体の塩酸塩(0.075mmol)及びDIEA(0.15mmol)の乾燥DMFとTHFの4：1混合物(2ml)溶液を、適当なカルボン酸(0.113mmol)、HATU(0.15mmol)及びDIEA(0.15mmol)の乾燥DMFとTHFの4：1混合物(2ml)の撹拌した溶液に、0℃で滴加する。混合物をrtで1h、又は一夜撹拌した後、sat. NaHCO3溶液を加える。相分離後、aq.層をDCMで3回抽出する。一緒にしたorg.相を蒸発させる。構造1の粗エチル(3-アシルアミド-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を収率>50%で得て、次のステップでそのまま使用し、又は分取HPLCにより精製して、構造1の純粋なエチル(3-アシルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を、収率13〜95%で与える。
【０１８５】
下の表4に、対応する構造2a又は構造2bの中間体を出発物質として用いて、上述した方法(A)又は方法(B)に従って調製した、構造1の粗エチル(3-アシルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を列挙する。
【０１８６】
【表３３】
2010500337.tif 000045
(表４つづき）
【０１８７】
【表３４】
2010500337.tif 000046
(表４つづき）
【０１８８】
【表３５】
2010500337.tif 000047
(表４つづき）
【０１８９】
【表３６】
2010500337.tif 000048
(表４つづき）
【０１９０】
【表３７】
2010500337.tif 000049
(表４つづき）
【０１９１】
【表３８】
2010500337.tif 000050
(表４つづき）
【０１９２】
【表３９】
2010500337.tif 000051
【０１９３】
下の表4aに、対応する構造2a又は構造2bの中間体を出発物質として用いて、上述した方法(A)又は方法(B)に従って調製した、更なる構造1のエチル(3-アシルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を列挙する。
【０１９４】
【表４０】
2010500337.tif 000052
（表４ａつづき）
【０１９５】
【表４１】
2010500337.tif 000053
（表４ａつづき）
【０１９６】
【表４２】
2010500337.tif 000054
（表４ａつづき）
【０１９７】
【表４３】
2010500337.tif 000055
（表４ａつづき）
【０１９８】
【表４４】
2010500337.tif 000056
（表４ａつづき）
【０１９９】
【表４５】
2010500337.tif 000057
（表４ａつづき）
【０２００】
【表４６】
2010500337.tif 000058
（表４ａつづき）
【０２０１】
【表４７】
2010500337.tif 000059
（表４ａつづき）
【０２０２】
【表４８】
2010500337.tif 000060
(表４ａつづき）
【０２０３】
【表４９】
2010500337.tif 000061
（表４ａつづき）
【０２０４】
【表５０】
2010500337.tif 000062
（４ａつづき）
【０２０５】
【表５１】
2010500337.tif 000063
（４ａつづき）
【０２０６】
【表５２】
2010500337.tif 000064
【０２０７】
構造1（式中、R4はC1-5-アルキル又はアリルを表す）の中間体の調製のための一般的方法
適切に保護された構造2cのエチル(3-アミノ-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体(0.2mmol)及びPd(PPh3)4(0.02mmol、0.1eq.)の撹拌及び脱ガスした乾燥DMF(1.5ml)溶液に、不活性雰囲気下で、適当なテトラC1-5-アルキル錫又はアリルトリアルキル錫(0.22mmol、1.1eq.)を各々加える。反応混合物を110℃で一夜撹拌する。rtに冷却後、アセトニトリル(1ml)及びヘプタン(1ml)を加える。アセトニトリル-DMF相をヘプタンで3回洗浄する。次に水を加え、得られたaq.相をAcOEtで2回抽出する。一緒にしたorg.相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。溶媒を真空下で蒸発させ、各々、構造1の保護エチル(3-アミノ-8-C1-5-アルキル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体又はエチル(3-アミノ-8-アリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を得る。
【０２０８】
構造1（式中、R4はC1-5-アルキル又はアリルを表す）の中間体：
エチル(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メチル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテートを、黄色油状物として定量的収率で得る。tR=1.09分(LC-3)、ESI-MS(pos.)： m/z 439.15 [M+H]+.
エチル(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-アリル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテートを、黄色油状物として定量的収率で得る。tR=1.11分(LC-3)、ESI-MS(pos.)： m/z 465.22 [M+H]+.
【０２０９】
構造1（式中、R4はビニルを表す）の中間体の調製のための一般的方法
適切に保護された構造2cのエチル(3-アミノ-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体(0.4mmol)、ビニルボロン酸無水物ピリジン錯体(0.22mmol、0.56eq.)、Pd(PPh3)4(23mg、0.02mmol、0.05eq.)、及びK2CO3(55mg、0.4mmol、1eq.)の1ml(DME／H2O)中の懸濁液を、4時間還流撹拌する。水を加え、得られたaq.相をAcOEtで3回抽出する。一緒にしたorg.相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、真空濃縮する。粗生成物をFC(ヘプタン／AcOEt、3：1)で精製して、構造1の保護エチル(3-アミノ-8-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を得る。
【０２１０】
構造1（式中、R4はビニルを表す）の中間体：
エチル(3S)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-ビニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテートを、白色固体として収率87%で得る。tR=1.11分(LC-3)、ESI-MS(pos.)： m/z 451.19 [M+H]+.
【０２１１】
構造1（式中、R4はC1-6-アルキルスルホニルを表す）の中間体の調製のための一般的方法
適切に保護された構造2cのエチル(3-アミノ-8-ブロモ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体(0.238mmol)、ヨウ化第一銅(204mg、1.073mmol、4.5eq.)及びメタンスルフィン酸ナトリウム(129mg、1.073mmol、4.5eq.)の脱ガスしたNMP(5ml)溶液を、不活性雰囲気下で140℃で一夜加熱する。次に、混合物をヘプタン(5ml)及びAcOEt(5ml)で希釈し、シリカゲルのパッド上で溶離液としてAcOEtを用いて濾過する。溶媒を真空除去し、残留物をAcOEt及びH2O中に溶解する。相を分離し、aq.相をAcOEtで2回抽出する。一緒にしたorg.相をブライン及びH2Oで洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、真空濃縮して、対応する構造1のエチル(3-アミノ-8-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体を得る。
【０２１２】
構造1（式中、R4はC1-6-アルキルスルホニルを表す）の中間体：
エチル(3RS)-(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-フルオロ-8-メタンスルホニル-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテートを、茶色固体として定量的収率で得る。tR=1.04分(LC-3)、ESI-MS(pos.)： m/z 503.12 [M+H]+.
構造2aの中間体の調製のための一般的方法：
【０２１３】
【化１１】
2010500337.tif 000065
【０２１４】
方法(A)
ステップA)  構造3aのエチル[3-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-アセテート誘導体を得るための、構造2bの中間体の4-ニトロ-ベンゼンスルホニル化：
触媒量のDMAP及びp-ニトロベンゼンスルホニルクロリド(223mg、1.01mmol)を、適当な構造2bの(3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体塩酸塩(0.92mmol)及びピリジン(0.96ml、11.9mmol)の撹拌した氷冷DCM溶液に加える。反応混合物をrtまで暖め、撹拌を一夜継続する。次に、H2O及びsat. NaHCO3溶液を加えて反応をクエンチする。相分離後、aq.相をDCMで抽出する。一緒にしたorg.相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させる。シリカゲルのプラグを介して粗生成物を濾過し(ヘプタン／AcOEt、2：1)、所望の構造3aの中間体を与える。
【０２１５】
構造3aの中間体：エチル(3S)-[6-フルオロ-3-(4-ニトロ-ベンゼンスルホニルアミノ)-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル]-アセテートを、黄色固体として収率71%で得る：tR=1.05分(LC-3)、ESI-MS(pos.)： m/z 476.12 [M+H]+.
【０２１６】
ステップB)  構造3bの中間体を得るための、構造3aの4-ニトロ-ベンゼンスルホンアミド中間体のＮ-置換：
文献(Pena, C. et al. Tetrahedron Lett. 2005, 46, 2783-2787)に記載されている手順に従って、適当な構造3aの中間体(0.21mmol)、K2CO3(291mg、2.1mmol)及び臭化テトラブチルアンモニウム(6.78mg、0.021mmol)のトルエン(2ml)中の撹拌した懸濁液を、70℃で30分間加熱した後、対応するアルキル化剤R5-L(0.841mmol)を加える。反応混合物の撹拌を70℃で一夜継続し、rtに冷却し、sat. NH4Cl溶液で処理する。相分離後、aq.層をDCMで3回抽出する。一緒にしたorg.相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させ、対応する構造3bの中間体を定量的収率で得る。
【０２１７】
下の表5に、上述した方法に従って調製した構造3bの中間体を列挙する。
【０２１８】
【表５３】
2010500337.tif 000066
【０２１９】
下の表5aに、上述した方法に従って調製した、更なる構造3bの中間体を列挙する。
【０２２０】
【表５４】
2010500337.tif 000067
【０２２１】
ステップC)  構造2aの中間体を得るための、4-ニトロ-ベンゼンスルホニル基の切断：
文献(Miller, S. C.；Scanlan, T. S. J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 2301-2302)と同様に、構造3bの中間体(0.179mmol)の撹拌した乾燥DMF(2ml)溶液に、メルカプト酢酸(0.019ml、0.267mmol)及びDBU(0.081ml、0.53mmol)を加える。反応混合物を一夜撹拌した後、rtでsat. Na2CO3溶液、H2O及びDCMを加える。相分離後、org.層をsat. Na2CO3溶液で2回、H2Oで2回抽出する。一緒にしたorg.相をブラインで洗浄し、Na2SO4上で乾燥する。濾過した後、溶媒を蒸発させ、残留物をシリカゲル上の分取tlc(DCM／MeOH／NH4OH、90：10：1)により精製して、所望の構造2aの中間体を収率30〜40%で与える。
【０２２２】
下の表6に、上述した方法に従って調製した構造2aの中間体を列挙する。
【０２２３】
【表５５】
2010500337.tif 000068
【０２２４】
下の表6aに、上述した方法に従って調製した、更なる構造2aの中間体を列挙する。
【０２２５】
【表５６】
2010500337.tif 000069
【０２２６】
方法(B)
適当な構造2bのエチル(3-アミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体塩酸塩(0.73mmol)及びDIEA(0.769mmol、0.132ml、1.05eq.)並びに対応するアルデヒド(0.806mmol、1.1eq.)のDCM(10ml)中の撹拌した懸濁液に、NaBH(OAc)3(1.62mmol、2.2eq.)を加える。反応混合物を一夜撹拌し、DCM及びsat. NaHCO3溶液で希釈する。得られたaq.相をDCMで3回抽出する。一緒にしたorg.相をNa2SO4上で乾燥し、濾過し、溶媒を乾燥するまで蒸発させる。粗生成物をシリカゲル上のフラッシュ-クロマトグラフィー(DCM／MeOH、95：5)により精製して、所望の構造2aの中間体を収率66〜95%で与える。
【０２２７】
下の表6bに、上述した方法に従って調製した構造2aの中間体を列挙する。
【０２２８】
【表５７】
2010500337.tif 000070
【０２２９】
構造2bの中間体の調製のための一般的手順：
【０２３０】
【化１２】
2010500337.tif 000071
【０２３１】
PG=tert-ブトキシカルボニルの切断
構造2c(1.61mmol)のエチル(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体の撹拌したTHF(4ml)溶液に、ジエチルエーテル中、又はAcOEt中の2N HCl(2ml)を加える。反応混合物を一夜撹拌し、形成した沈殿を濾去し、ジエチルエーテルで濯ぎ、乾燥して、所望の構造2bの中間体を白色固体として定量的収率で与える。
【０２３２】
下の表7に、対応する構造2cの中間体を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、構造2bの中間体を列挙する。
【０２３３】
【表５８】
2010500337.tif 000072
【０２３４】
PG=ベンジルオキシカルボニルの切断
構造2cのエチル(3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1,2,3,4-テトラヒドロ-9H-カルバゾール-9-イル)-アセテート誘導体(7.58mmol)のAcOH(85ml)及びEtOH(20ml)の撹拌した溶液に、Pd／C(806mg、0.76mmol、0.1eq.)を加える。反応混合物をH2雰囲気下で1h撹拌した後、DCMで希釈し、セライトのプラグ上で濾過する。濾液に4M HClのジオキサン(30ml、10eq.)溶液を加え、溶媒を真空除去して、構造2bの中間体を与える。
【０２３５】
下の表7aに、対応する構造2cの中間体を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、更なる構造2bの中間体を列挙する。
【０２３６】
【表５９】
2010500337.tif 000073
【０２３７】
構造2cの中間体の合成のための一般的方法：
【０２３８】
【化１３】
2010500337.tif 000074
【０２３９】
構造4の中間体のアルキル化：
例えばブロモ酢酸エチル(1.25ml、11.25mmol)の乾燥DMF(20ml)溶液を、構造4の中間体(10.22mmol)及びCs2CO3(9.99g、30.67mmol)の加熱した(60℃)乾燥DMF(50ml)溶液に、15分間かけて滴加する。得られた縣濁液の撹拌を、60℃で1h、又は一夜継続する。rtに冷却後、反応混合物を濾過し、DCMで洗浄する。DCMを蒸発させ、残留物をAcOEtとH2O間に分割する。aq.層をAcOEtで3回抽出する。一緒にしたorg.層をH2O及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過する。溶媒を蒸発させ、固体残留物をFCにより、AcOEt／ヘプタン1：99〜1：1の溶離液の連続的な勾配を用いて精製して、所望の構造2cの中間体を収率40〜80%で与える。
【０２４０】
下の表8に、対応する構造4の中間体から出発して、上述した方法に従って調製した、構造2cの中間体を列挙する。
【０２４１】
【表６０】
2010500337.tif 000075
【０２４２】
下の表8aに、対応する構造4の中間体から出発して、上述した方法に従って調製した、更なる構造2cの中間体を列挙する。
【０２４３】
【表６１】
2010500337.tif 000076
【０２４４】
下の表9に、文献(Ha, J. D. et al., Bulletin of Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790)に記載されている手順と同様に調製した、構造4の中間体を列挙する。
【０２４５】
【表６２】
2010500337.tif 000077
【０２４６】
下の表9aに、上述した方法に従って調製した、更なる構造4の中間体を列挙する。
【０２４７】
【表６３】
2010500337.tif 000078
【０２４８】
構造8aの中間体から構造1の中間体を調製するための一般的方法
各アミン(0.140mmol、1.5eq.)、HATU(0.140mmol、1.5eq.)及びDIEA(0.048ml、0.280mmol、3eq.)の0.5ml(DMF／THF 4：1)溶液に、構造8aの中間体の0.5ml(DMF／THF4：1)溶液を加える。反応混合物を20h撹拌した後、DCM及びsat. NaHCO3溶液で希釈する。更に1h撹拌した後、H2Oを加え、org.相を分離する。aq.相をDCMで抽出し、一緒にしたorg.抽出物を気流下で濃縮して、所望の構造1の粗中間体を得る。
【０２４９】
下の表10に、対応する構造8aの中間体を出発物質として用いて、上述した方法に従って調製した、構造1の中間体を列挙する。
【０２５０】
【表６４】
2010500337.tif 000079
【０２５１】
構造8bの中間体から構造8aの中間体を調製するための一般的方法
【０２５２】
【化１４】
2010500337.tif 000080
【０２５３】
構造8bの中間体(0.54mmol)及びTFA(0.8ml、10mmol、20eq.)のDCM(8ml)溶液を2.5h撹拌する。揮発物を減圧下で除去して、構造8aの中間体を得る。
【０２５４】
構造8aの中間体：3-ベンジル-N-(9-エトキシカルボニルメチル-6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)-スクシンアミド酸は、薄茶色泡状体として定量的収率である。tR=0.97分(LC-3)、ESI-MS(pos.)： m/z 481.22 [M+H]+.
構造2a又は構造2bの中間体から構造8bの中間体を調製するための一般的方法
適当な構造2a又は構造2bの中間体(2.16mmol)、適当な構造9のC1-4アルカンジカルボン酸モノエステル(4.05mmol、1.9eq.)、DIEA(1.5ml、8.65mmol、4eq.)及びHATU(1.64g、4.32mmol、2eq.)の10ml(DMF／THF、4：1)溶液を一夜撹拌する。反応混合物をAcOEt及びsat.NaHCO3で希釈する。aq.相をAcOEtで2回抽出する。一緒にしたorg.抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、真空濃縮する。残留物をシリカゲル上のフラッシュ-クロマトグラフィーにより、ヘプタン／AcOEtの勾配を用いて精製して、所望の構造8bの中間体を得る。
【０２５５】
構造8bの中間体：
3-ベンジル-N-(9-エトキシカルボニルメチル6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)-スクシンアミド酸tert-ブチルエステルを、橙色油状物として収率25%で得る：tR=1.10分(LC-3)、ESI-MS(pos.)：m/z 537.28 [M+H]+.
【０２５６】
出発物質：
構造4の出発物質：
(3R)-(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
(3S)-(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル、
(3R)-(6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル、及び
(3S)-(6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イル)-カルバミン酸1,1-ジメチルエチルエステル；並びに
【０２５７】
構造7の出発物質：
(3R)-(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルアミン)、
(3S)-(2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルアミン)、
(3R)-(6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルアミン)、及び
(3S)-(6-フルオロ-2,3,4,9-テトラヒドロ-1H-カルバゾール-3-イルアミン)
は、文献手順(Rosentreter U. et al., Arzneim.-Forsch. 1989, 39(12), 1519-1521)；EP 0242518；Ha J. D. et al., Bulletin of Korean Soc. Chem. 2004, 25, 1784-1790；WO 03/033099)に従って調製する。
【０２５８】
構造9の出発物質：
構造9の出発物質は、商業的に入手可能であり又は周知の方法(例えば： J. Org. Chem. 1986, 51(6), 938-940参照)に従って合成する。
【０２５９】
下の表11に、選択化合物のNMRデータを示す。
【０２６０】
【表６５】
2010500337.tif 000081
【０２６１】
（表１１つづき）
【表６６】
2010500337.tif 000082
（表１１つづき）
【０２６２】
【表６７】
2010500337.tif 000083
【０２６３】
生物学的アッセイ：
hCRTH2受容体膜の調製及び放射性リガンド結合アッセイ：
膜の調製及び放射性リガンド結合アッセイを、公知の手順(例、Sawyer N. et al., Br. J. Pharmacol. 2002, 137, 1163-1172)に従って行う。膜の調製のために、高いレベルの組換えhCRTH2受容体を発現しているクローナルなHEK293細胞ラインを選択する。細胞を培養プレートからポリスラバー（police rubber）を用いて、プレート毎5ml緩衝液A(5mM Tris、pH 7.4、1mM MgCl2、0.1mM PMSF、0.1mMフェナントロリン)中に剥がし、遠心分離管内に移し、-80℃で凍結させる。解凍後、細胞を500gで5分間遠心分離した後、緩衝液A中に再懸濁する。次に細胞を、Polytron細胞ホモジナイザーを用いたホモジナイゼーションにより30s断片化する。3000gで40分間遠心分離して膜断片を収集し、緩衝液B(50mM Tris、pH 7.4、25mM MgCl2、250mMショ糖)中に再懸濁し、アリコートを-20℃で保管する。
【０２６４】
総容積250μlにて結合アッセイを行う。各ウェル内で、75μl緩衝液C(50mM Tris、pH 7.4、100mM NaCl、1mM EDTA、0.1% BSA(プロテアーゼフリー)、0.01% NaN3)を50μlの{3H}-PGD2(2.5nM、220’000dpm／ウェル、Amersham Biosciences、TRK734)、100μlのCRTH2膜と混合して、ウェル毎80μgを与え、1% DMSOを含有する緩衝液C中の25μlの試験化合物を与える。非特異的結合のために、PGD2を反応混合物に最終濃度1μMで加える。この結合アッセイ混合物をrtで90分間インキュベートした後、GF／Cフィルタープレートで濾過する。フィルターを、氷冷結合緩衝液Cで3回洗浄する。次に、Microscint-40(Packard、40μl／ウェル)を加え、“TopCount”ベンチトップマイクロプレートシンチレーションカウンター(Packard)内で、受容体に結合した放射能をシンチレーション計数により定量化する。
【０２６５】
hCRTH2受容体に対するリガンド結合に関する結果：
式Iの化合物の拮抗活性(IC50値)は、hCRTH2受容体に関して0.1〜10000nMの範囲内にある(好ましい化合物：<1000nM、より好ましい化合物：<100nM、最も好ましい化合物：<10nM)。251から242のIC50値は、化合物(9  IC50値は入手不可能)が、hCRTH2受容体に関して0.4〜2050nMの範囲内（平均97nM）にあり、平均は97nMであることを裏付けた。表12に、選択化合物の拮抗活性を示す。
【０２６６】
【表６７】
2010500337.tif 000084
（表１２つづき）
【０２６７】
【表６８】
2010500337.tif 000085
（表１２つづき）
【０２６８】
【表６９】
2010500337.tif 000086
【０２６９】
細胞内カルシウム動員アッセイ(FLIPR)：
発現ベクターpcDNA5(Invitrogen)の単一挿入からの、サイトメガロウイルスプロモーターの制御下でhCRTH2受容体を安定的に発現している細胞(HEK-293)を、標準的な哺乳動物細胞培養条件下(37℃、5%CO2の加湿雰囲気中)、10%ウシ胎仔血清(Bioconcept、Switzerland)で補充したDMEM(低ブドウ糖、Gibco)培地中で、コンフルエンシーまで増殖させる。解離緩衝液(PBS中0.02% EDTA、Gibco)を用いて細胞を培養皿から1分間剥がし、アッセイ緩衝液(当量のHank's BSS(HBSS、Bioconcept)及びDMEM(低ブドウ糖、フェノールレッドなし、Gibco))中、200gでrtにて5分間の遠心分離により収集する。1μM Fluo-4及び0.04% Pluronic F-127(両方ともMolecular Probe)、並びにアッセイ緩衝液中の20mM HEPES(Gibco)の存在下、45分間のインキュベーション(37℃及び5%CO2)後、細胞をアッセイ緩衝液で洗浄し、アッセイ緩衝液中に再懸濁した後、384-ウェルFLIPRアッセイプレート(Greiner)上に、ウェル毎66μlにて50,000細胞で播種し、遠心分離により沈降させる。
【０２７０】
試験化合物のストック溶液をDMSO中で濃度10mMとし、阻害用量応答曲線に要求される濃度に、アッセイ緩衝液中で連続的に希釈する。プロスタグランジンD2(Biomol、Plymouth Meeting、PA)を作動薬として用いる。
【０２７１】
FLIPR384機器(Molecular Devices)を製造業者の標準的な取扱説明書に従って操作し、DMSO中に10mMで溶解し、実験に先立ちアッセイ緩衝液中で希釈して所望の最終濃度を得た4μlの試験化合物を加える。次に、0.8%ウシ血清アルブミン(脂肪酸含有量<0.02%、Sigma)で補充したアッセイ緩衝液中の80nMプロスタグランジンD2(Biomol、Plymouth Meeting、PA)10μlを加えて、各々、最終濃度10nM及び0.1%を得る。試験化合物の添加前及び添加後、蛍光における変化をλex=488nm及びλem=540nmにて監視する。プロスタグランジンD2添加後の基準レベルの上方の発光ピーク値を、ベースライン減算後にエクスポートする。ベースライン値(プロスタグランジンD2添加せず)の減算後、値を高レベルコントロール(化合物添加せず)に正規化する。プログラムXLlfit 3.0(IDBS)を使用して、データを方程式(A+((B-A)／(1+((C／x)^D))))の単サイト用量応答曲線へ適合させ、IC50値を計算する。
【国際調査報告】
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