(57)【要約】  式（Ｉ）：2010505834.tif 000056（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は本明細書に定義する通りである）の化合物はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。式（Ｉ）の化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防及び治療、並びにエイズの予防、発症又は進行遅延及び治療に有用である。これらの化合物とその塩は場合により他の抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗生物質又はワクチンと併用して医薬組成物の成分として利用することができる。
2010505834.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２】
2010505834.tif 000054
｛式中、
ＸはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）−ＯＴ、Ｐ（Ｓ）−ＯＴ又はＰ（Ｎ−Ｕ）−ＯＴであり；
ＴはＨ又は独立してＲ２と同義であり；
Ｕは独立してＲＫと同義であり；
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲＫＲＬであり；
ＲＫとＲＬの一方はＨであり、ＲＫとＲＬの他方は
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
（８）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（９）Ｙ１−ＣｙｃＡ、Ｙ１−ＡｒｙＡもしくはＹ１−ＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は
（１）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ＣｙｃＢ、
（４）ＡｒｙＢ、
（５）ＨｅｔＢ、
（６）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキル［式中、アルキルは各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されており、但し、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残余に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素には結合しない］、
（９）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＢ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＢ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）−ＨｅｔＢ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）、
（１３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（１４）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ２−６アルケニル、
（１５）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、又は
（１６）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ３は
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（５）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（６）ＣｙｃＣ、
（７）ＡｒｙＣ、
（８）ＨｅｔＣ、
（９）ＣｙｃＣ、ＡｒｙＣもしくはＨｅｔＣで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（１０）Ｙ２−ＣｙｃＣ、Ｙ２−ＡｒｙＣもしくはＹ２−ＨｅｔＣで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＤ、
（６）ＡｒｙＤ、
（７）ＨｅｔＤ、
（８）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（９）Ｙ３−ＣｙｃＤ、Ｙ３−ＡｒｙＤもしくはＹ３−ＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）ＣｙｃＥ、
（５）ＡｒｙＥ、
（６）ＨｅｔＥ、
（７）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥもしくはＨｅｔＥで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（８）Ｙ４−ＣｙｃＥ、Ｙ４−ＡｒｙＥもしくはＹ４−ＨｅｔＥで置換されたＣ１−６アルキルであり；
あるいはＲ４とＲ５は両者が結合している窒素原子と一緒になり、
（ｉ）場合によりＲ４及びＲ５と結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳ［なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されている］から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４から７員飽和又は不飽和単環を形成するか、あるいは
（ｉｉ）７から１２員二環系を形成し、（ｉｉ）の各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記二環系は場合によりＲ４及びＲ５と結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳ［なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されている］から選択される１から３個のヘテロ原子を含み、
前記単環又は二環系は場合により各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又は
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
である１から３個の置換基で置換されており、
各ＲＡは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環に縮合もしくは架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は場合により合計１から６個の置換基で置換されており、そのうち、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、
（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、
（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、
（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は
（７）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは場合により合計１から８個の置換基で置換されたアリールであり、そのうち、
（ｉ）０から８個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２６）Ｃ２−６アルケニル、又は
（２７）Ｃ２−６アルキニルであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、
（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、
（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、
（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は
（８）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは場合により合計１から８個の置換基で置換された複素環であり、そのうち、
（ｉ）０から８個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０から２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、
（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、
（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、
（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は
（７）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ及びＣｙｃＥは各々独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＢ、ＡｒｙＣ、ＡｒｙＤ及びＡｒｙＥは各々独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＢ、ＨｅｔＣ、ＨｅｔＤ及びＨｅｔＥは各々独立してＨｅｔＡと同義であり；
各アリールは独立して（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一方の環が芳香族である９もしくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１から１４員三環式縮合炭素環系であり；
各複素環は独立して（ｉ）４から８員飽和もしくは不飽和単環、（ｉｉ）７から１２員二環系、又は（ｉｉｉ）１０から１８員三環系であり、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記単環、二環系又は三環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１から８個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は場合により四級化されており；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は各々独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｘｉ）Ｃ（Ｏ）、
（ｘｉｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｘｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、
（ｘｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（ｘｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｘｖｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ、及び
（ｘｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２から構成される群から選択され；
各ＣｙｃＱは独立してＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−８シクロアルケニルであり、前記シクロアルキル又はシクロアルケニルは場合により各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルである１から４個の置換基で置換されており；
各ＡｒｙＱは独立してフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは場合により各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から５個の置換基で置換されており；
各ＨｅｔＱは独立して（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（なお、各Ｎは場合により酸化物形態である）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香環、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員二環式複素縮合環系［なお、環の一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香族であり、各Ｎは場合により酸化物形態であり、非芳香環の各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である］であり、前記複素芳香環又は二環式複素環は場合により各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１から４個の置換基で置換されており；
各ＨｅｔＲは独立して少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む４から７員飽和又は不飽和非芳香族複素環であり、なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和又は不飽和複素環は場合により各々独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から４個の置換基で置換されており；
各Ｚは独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレンである｝の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項２】
ＸがＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
ＲＫとＲＬの一方がＨであり、ＲＫとＲＬの他方が
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（４）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、又は
（８）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡは場合により各々独立してフッ素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−６フルオロアルキルである合計１から３個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
ＡｒｙＡはフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは場合により合計１から６個の置換基で置換されており、そのうち、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１４）ＣＯ２ＲＡ、
（１５）ＳＲＡ、
（１６）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＳＯ２ＲＡ、又は
（１８）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０から１個の置換基は独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、又は
（４）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱもしくはＨｅｔＱで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（なお、各Ｎは場合により酸化物形態である）から独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香環、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員二環式縮合環系［なお、環の一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香族であり、各Ｎは場合により酸化物形態であり、非芳香環の各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である］であり、ヘテロアリールは場合により合計１から６個の置換基で置換されており、そのうち、
（ｉ）０から６個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１５）ＣＯ２ＲＡ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）ＳＯ２ＲＡ、又は
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０から１個の置換基は独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、又は
（４）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱもしくはＨｅｔＱで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２がＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）−ＣｙｃＢであり；
ＣｙｃＢは独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＢは独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＢは場合により１から３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子から選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から７員飽和複素環であり、前記環はＮ原子を介して化合物の残余と結合しており、場合により存在するＳ原子は場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和複素環は場合により各々独立してＣ１−６アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳ（Ｏ）２ＲＡである１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ３がＣ１−６アルキル又はＣｙｃＣであり；
ＣｙｃＣは独立してＣｙｃＡと同義であり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＤは独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＤは独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＤは独立してＨｅｔＡについて定義したような場合により置換されたヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４から７員飽和複素環であり、なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和環は場合により各々独立してＣ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５がＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ又はＨｅｔＥで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＥは独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＥは独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＥは独立してＨｅｔＤと同義であり；
あるいはＲ４とＲ５は両者が結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＲ４及びＲ５と結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４から７員飽和環を形成し、なお、場合により存在するＳは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和環は場合によりベンゼン環又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環と縮合しており、場合により縮合した飽和環は場合により各々独立してＣ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されており；
各ＣｙｃＱは独立して場合により各々独立してフッ素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−６フルオロアルキルである１又は２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
各ＡｒｙＱは独立して場合により各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
各ＨｅｔＱは独立してＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１から４個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環であり、なお、各Ｎは場合により酸化物形態であり、前記複素芳香環は場合により各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（Ｃ）ＯＮ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである合計１から４個の置換基で置換されている請求項１に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項３】
ＸがＳ（Ｏ）２であり；
ＲＫとＲＬの一方がＨであり、他方が
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＣＯ２ＲＡで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、又は
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＡで置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＣｙｃＡは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである１又は２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
ＡｒｙＡは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＨｅｔＡはチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイミダゾピリジニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２がＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＮ（ＲＡ）−ＣｙｃＢであり；
ＣｙｃＢは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである１又は２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；
ＡｒｙＢはフェニル又はナフチルであり、前記フェニルは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されており；
ＨｅｔＢはアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアジナニル、チアゼパニル及びアゼパニルから構成される群から選択される飽和複素環であり、前記環は環窒素原子を介して化合物の残余と結合しており、前記環は場合により各々独立してＣ１−４アルキル又はオキソである１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ３がＣ１−４アルキルであり；
Ｒ４がＨ、Ｃ１−４アルキル、又はＡｒｙＤで置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＡｒｙＤは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
Ｒ５がＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ又はＨｅｔＥで置換されたＣ１−４アルキルであり；
ＡｒｙＥは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＨｅｔＥは独立して
（ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイミダゾピリジニルから構成される群から選択されるヘテロアリール［なお、前記ヘテロアリールは（ａ）場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１から３個の置換基で置換されており、（ｂ）更に場合によりフェニルで置換されている］、又は
（ｉｉ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアジナニル、チアゼパニル及びアゼパニルから構成される群から選択される飽和複素環（なお、前記環は環炭素原子を介して化合物の残余と結合しており、前記環は場合により各々独立してＣ１−４アルキル又はオキソである１から３個の置換基で置換されている）であり；
あるいはＲ４とＲ５は両者が結合している窒素原子と一緒になり、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル及び４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルから構成される群から選択される場合によりベンゾ又はチエノ環が縮合した複素環を形成し、場合により縮合した複素環は場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で置換されており；
ＲＡ及びＲＢは各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルである請求項２に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項４】
ＲＫがＨであり；
ＲＬがＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＡｒｙＡ又はＣＨ２−ＨｅｔＡであり；
ＡｒｙＡは場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＨｅｔＡはピリジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ２がＡｒｙＢ又はＨｅｔＢであり；
ＣｙｃＢはＣ３−６シクロアルキルであり；
ＡｒｙＢはフェニル又はナフチルであり、前記フェニルは場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されており；
ＨｅｔＢは
【化３３】
2010505834.tif 000055
から構成される群から選択される飽和複素環であり、上記式中、アステリスク＊は化合物の残余との結合点を表し、前記環は場合により各々ＣＨ３又はオキソである１又は２個の置換基で置換されており；
Ｒ３がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；
Ｒ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はベンジルであり；
Ｒ５がＣＨ２−ＡｒｙＥ、ＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＥ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＥ、ＣＨ２Ｏ−ＡｒｙＥ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＡｒｙＥ、ＣＨ２−ＨｅｔＥ又はＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＥであり；
ＡｒｙＥは場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されたフェニルであり；
ＨｅｔＥは独立して
（ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイミダゾピリジニルから構成される群から選択されるヘテロアリール［なお、前記ヘテロアリールは（ａ）場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１から３個の置換基で置換されており、（ｂ）更に場合によりフェニルで置換されている］、又は
（ｉｉ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアジナニル、チアゼパニル及びアゼパニルから構成される群から選択される飽和複素環（なお、前記環は環炭素原子を介して化合物の残余と結合しており、前記環は場合により各々ＣＨ３又はオキソである１又は２個の置換基で置換されている）であり；
あるいはＲ４とＲ５は両者が結合している窒素原子と一緒になり、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル及び４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルから構成される群から選択される場合によりベンゾ又はチエノ環が縮合した複素環を形成し、場合により縮合した複素環は場合により各々独立してＣＨ３、ＯＨ、オキソ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１又は２個の置換基で置換されている請求項３に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【請求項５】
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−ブロモベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（３−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−ブロモベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，３−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（３，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロ−４−メチルスルホニルベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−クロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−トリフルオロメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３−クロロ−５−フルオロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジクロロフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（３−メトキシベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（２−シアノ−３−メチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（３−チエニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（３−クロロ−４−ピリジニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）；
４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−（３−フルオロフェニルスルホニル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−４−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］スルホニル｝−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチル］−４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチル］−４−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−４−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−［（３−クロロ−５−フルオロフェニル）スルホニル］−Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチル］−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−［（３−クロロ−５−シアノフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−エチル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−エチル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（４−クロロ−２−フルオロベンジル）−３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−３−プロピル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−ブチル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−ブチル−Ｎ−メチル−４−（３−メチルフェニルスルホニル）−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−ブチル−４−［（３−クロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−ブチル−４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−ブチル−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，Ｎ’，３−トリメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ’−［（３−メチル−４−ピリジニル）メチル］−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ’−（３−ピリジニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ’−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ’−（２−クロロ−６−フルオロベンジル）−Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
４−メチル−３−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ピペリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
及びその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［（５−クロロキノリン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）；
３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−Ｎ−［（７−クロロキノリン−６−イル）メチル］−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド（トリフルオロ酢酸塩）；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（７−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（７−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−（フェニルスルホニル）−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−（フェニルスルホニル）−４−メチル−５−（８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３−（１，１，１−トリフルオロメチル）フェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−クロロ−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド；
Ｎ５−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］−４−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジフルオロフェニル）スルホニル］−４−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−フェニルスルホニル］−４−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（２−アミノピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−イソプロピル−Ｎ５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ５，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（３−Ｎ５−［（２−アミノ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（３−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ５，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（３−クロロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ５，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（２−クロロ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ５−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−Ｎ５，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ５，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（３，５−ジフルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ５−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ５，４−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（２−クロロ−５−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
Ｎ２−［（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド；
及びその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する組成物。
【請求項８】
（ｉ）請求項１から６のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、（ｉｉ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及び非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択されるＨＩＶ感染／エイズ抗ウイルス剤からなる併用剤であって、併用剤がＨＩＶ感染の治療又は予防あるいはエイズの治療又は予防又は発症もしくは進行遅延に有効となるような量で（ｉ）の化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、（ｉｉ）のＨＩＶ感染／エイズ抗ウイルス剤を各々使用する前記併用剤。
【請求項９】
該当処置を要する対象に有効量の請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を投与する段階を含む、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法、ＨＩＶ感染の治療又は予防方法、あるいはエイズの治療又は予防又は発症もしくは進行遅延方法。
【請求項１０】
該当処置を要する対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、あるいはエイズの治療又は予防又は発症もしくは進行遅延における請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の使用。
【請求項１１】
該当処置を要する対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害用医薬、ＨＩＶ感染の治療又は予防用医薬、あるいはエイズの治療又は予防又は発症もしくは進行遅延用医薬の製造用としての請求項１から６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は所定のピロール類及びその医薬的に許容可能な塩と、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製の予防、ＨＩＶ感染及びＨＩＶ複製の治療、エイズの予防、エイズの治療、並びにエイズの発症及び／又は進行遅延におけるその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）と呼ばれるレトロウイルス、特にＨＩＶ１型（ＨＩＶ−１）及び２型（ＨＩＶ−２）ウイルスと呼ばれる株は後天性免疫不全症候群（エイズ）と呼ばれる免疫低下疾患の病因に関連付けられてきた。ＨＩＶ血清陽性個体は初期は無症候であるが、一般にエイズ関連症候群（ＡＲＣ）を発症した後、エイズを発症する。疾患個体は重度免疫低下を示すため、非常に衰弱し易く、最終的に致死性日和見感染症となる。宿主細胞がＨＩＶを複製するにはウイルスゲノムが宿主細胞のＤＮＡに組込まれる必要がある。ＨＩＶはレトロウイルスであるため、ＨＩＶ複製サイクルには、逆転写酵素（ＲＴ）と呼ばれる酵素によりウイルスＲＮＡゲノムがＤＮＡに転写される必要がある。
【０００３】
逆転写酵素には以下の３種の酵素機能がある。即ち、これらの酵素はＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ、リボヌクレアーゼ及びＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして機能する。ＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとしてのその役割において、ＲＴはウイルスＲＮＡの１本鎖ＤＮＡコピーを転写する。リボヌクレアーゼとして、ＲＴは元のウイルスＲＮＡを破壊し、元のＲＮＡから生成されたばかりのＤＮＡを放出する。更に、ＤＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼとして、ＲＴは第１のＤＮＡ鎖を鋳型として使用して第２の相補的ＤＮＡ鎖を生成する。２本の鎖は２本鎖ＤＮＡを形成し、インテグラーゼ酵素により宿主細胞のゲノムに組込まれる。
【０００４】
ＨＩＶ  ＲＴの酵素機能を阻害する化合物が感染細胞におけるＨＩＶ複製を阻害することは知られている。これらの化合物はヒトにおけるＨＩＶ感染の予防又は治療に有用である。ＨＩＶ感染とエイズの治療用に認可されている化合物としてはＲＴ阻害剤である３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ｄｄＩ）、２’，３’−ジデオキシシチジン（ｄｄＣ）、ｄ４Ｔ、３ＴＣ、ネビラピン、デラビルジン、エファビレンツ及びアバカビルが挙げられる。
【０００５】
上記各薬剤はＨＩＶ感染とエイズの治療に有効であるが、他のＲＴ阻害剤を含む他のＨＩＶ抗ウイルス薬の開発が必要とされている。特に問題となるのは公知阻害剤に耐性の突然変異体ＨＩＶ株の出現である。エイズの治療にＲＴ阻害剤を使用すると、阻害剤に対するウイルスの感受性が低下する。この耐性は一般にｐｏｌ遺伝子の逆転写酵素セグメントに存在する突然変異の結果である。ＨＩＶ感染を予防するために抗ウイルス化合物を持続使用すると、不可避的に新規ＨＩＶ耐性株が出現する。従って、突然変異体ＨＩＶ株に対して有効な新規ＲＴ阻害剤が特に必要である。
【０００６】
以下の文献が背景技術として重要である。
【０００７】
ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９３年，第３６巻，１２９１−１２９４頁は非ヌクレオシド系ＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤としての５−クロロ−３−（フェニルスルホニル）インドール−２−カルボキサミドを開示している。
【０００８】
ヤング（Ｙｏｕｎｇ）ら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５年，第５巻，４９１−４９６頁はＨＩＶ−１逆転写酵素阻害剤としての所定の２−複素環式インドール−３−スルホンを開示している。
【０００９】
英国特許第２，２８２，８０８号明細書はＨＩＶ逆転写酵素とその耐性変異体の阻害剤としての所定の２−複素環式インドール−３−スルホンを開示している。
【００１０】
米国特許第５，５２７，８１９号明細書はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤としての所定の２−アシル置換インドール−３−スルホンを開示している。
【００１１】
国際公開第０２／０８３２１６Ａ１号及び２００４／０１４３６４Ａ１号パンフレットは各々ＨＩＶ治療用の所定の置換フェニルインドールを開示している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１２】
【特許文献１】英国特許第２，２８２，８０８号明細書
【特許文献２】米国特許第５，５２７，８１９号明細書
【特許文献３】国際公開第０２／０８３２１６Ａ１号
【特許文献４】国際公開第２００４／０１４３６４Ａ１号
【非特許文献】
【００１３】
【非特許文献１】ウィリアムズ（Ｗｉｌｌｉａｍｓ）ら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，１９９３年，第３６巻，１２９１−１２９４頁
【非特許文献２】ヤング（Ｙｏｕｎｇ）ら，Ｂｉｏｏｒｇ．＆  Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９５年，第５巻，４９１−４９６頁
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１４】
本発明は所定のピロール−２，５−ジカルボキサミド化合物と、ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の予防、ＨＩＶ感染の治療、並びにエイズ及び／又はＡＲＣの予防、治療、及び発症又は進行遅延におけるその使用に関する。
【課題を解決するための手段】
【００１５】
より詳細には、本発明は式Ｉ：
【００１６】
【化１】
2010505834.tif 000003
｛式中、
ＸはＳ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｐ（Ｏ）−ＯＴ、Ｐ（Ｓ）−ＯＴ又はＰ（Ｎ−Ｕ）−ＯＴであり；
ＴはＨ又は独立してＲ２と同義であり；
Ｕは独立してＲＫと同義であり；
Ｒ１はＣ（Ｏ）ＮＲＫＲＬであり；
ＲＫとＲＬの一方はＨであり、ＲＫとＲＬの他方は
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、
（８）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（９）Ｙ１−ＣｙｃＡ、Ｙ１−ＡｒｙＡもしくはＹ１−ＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ２は
（１）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ＣｙｃＢ、
（４）ＡｒｙＢ、
（５）ＨｅｔＢ、
（６）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキル［式中、アルキルは各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されており、但し、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残余に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素には結合しない］、
（９）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＢ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＢ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）−ＨｅｔＢ、
（１２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）、
（１３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ２−６アルケニル、
（１４）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ２−６アルケニル、
（１５）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ２−６アルキニル、又は
（１６）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ２−６アルキニルであり；
Ｒ３は
（１）Ｈ、
（２）ハロゲン、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（５）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（６）ＣｙｃＣ、
（７）ＡｒｙＣ、
（８）ＨｅｔＣ、
（９）ＣｙｃＣ、ＡｒｙＣもしくはＨｅｔＣで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（１０）Ｙ２−ＣｙｃＣ、Ｙ２−ＡｒｙＣもしくはＹ２−ＨｅｔＣで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ４は
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ  Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＤ、
（６）ＡｒｙＤ、
（７）ＨｅｔＤ、
（８）ＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（９）Ｙ３−ＣｙｃＤ、Ｙ３−ＡｒｙＤもしくはＹ３−ＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキルであり；
Ｒ５は
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）ＣｙｃＥ、
（５）ＡｒｙＥ、
（６）ＨｅｔＥ、
（７）ＣｙｃＥ、ＡｒｙＥもしくはＨｅｔＥで置換されたＣ１−６アルキル、又は
（８）Ｙ４−ＣｙｃＥ、Ｙ４−ＡｒｙＥもしくはＹ４−ＨｅｔＥで置換されたＣ１−６アルキルであり；
あるいはＲ４とＲ５は両者が結合している窒素原子と一緒になり、
（ｉ）場合によりＲ４及びＲ５と結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳ［なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されている］から選択される１又は２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和又は不飽和単環を形成するか、あるいは
（ｉｉ）７〜１２員二環系を形成し、（ｉｉ）の各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記二環系は場合によりＲ４及びＲ５と結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳ［なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されている］から選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、
前記単環又は二環系は場合により各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、又は
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ
である１〜３個の置換基で置換されており、
各ＲＡは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
各ＲＢは独立してＨ又はＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＡはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環に縮合もしくは架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系である炭素環であり、前記炭素環は場合により合計１〜６個の置換基で置換されており、そのうち、
（ｉ）０〜６個の置換基は各々独立して
（１）ハロゲン、
（２）ＣＮ、
（３）Ｃ１−６アルキル、
（４）ＯＨ、
（５）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（６）Ｃ１−６ハロアルキル、又は
（７）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキルであり、
（ｉｉ）０〜２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、
（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、
（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、
（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は
（７）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＡは場合により合計１〜８個の置換基で置換されたアリールであり、そのうち、
（ｉ）０〜８個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、
（２６）Ｃ２−６アルケニル、又は
（２７）Ｃ２−６アルキニルであり、
（ｉｉ）０〜２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、
（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、
（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、
（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は
（８）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＨｅｔＡは場合により合計１〜８個の置換基で置換された複素環であり、そのうち、
（ｉ）０〜８個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、
（１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、
（１６）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１７）ＳＲＡ、
（１８）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１９）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、
（２０）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、
（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、
（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（２５）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は
（２６）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２個の置換基は各々独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、
（４）ＨｅｔＲ、
（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、
（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、
（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、
（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は
（７）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＣｙｃＢ、ＣｙｃＣ、ＣｙｃＤ及びＣｙｃＥは各々独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＢ、ＡｒｙＣ、ＡｒｙＤ及びＡｒｙＥは各々独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＢ、ＨｅｔＣ、ＨｅｔＤ及びＨｅｔＥは各々独立してＨｅｔＡと同義であり；
各アリールは独立して（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一方の環が芳香族である９もしくは１０員二環式縮合炭素環系、又は（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系であり；
各複素環は独立して（ｉ）４〜８員飽和もしくは不飽和単環、（ｉｉ）７〜１２員二環系、又は（ｉｉｉ）１０〜１８員三環系であり、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記単環、二環系又は三環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜８個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は場合により四級化されており；
Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４は各々独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｘｉ）Ｃ（Ｏ）、
（ｘｉｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｘｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｏ、
（ｘｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（ｘｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｘｖｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ、及び
（ｘｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２から構成される群から選択され；
各ＣｙｃＱは独立してＣ３−８シクロアルキル又はＣ５−８シクロアルケニルであり、前記シクロアルキル又はシクロアルケニルは場合により各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルである１〜４個の置換基で置換されており；
各ＡｒｙＱは独立してフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは場合により各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１〜５個の置換基で置換されており；
各ＨｅｔＱは独立して（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（なお、各Ｎは場合により酸化物形態である）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香環、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員二環式複素縮合環系［なお、環の一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香族であり、各Ｎは場合により酸化物形態であり、非芳香環の各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である］であり、前記複素芳香環又は二環式複素環は場合により各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである１〜４個の置換基で置換されており；
各ＨｅｔＲは独立して少なくとも１個の炭素原子と、Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和又は不飽和非芳香族複素環であり、なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和又は不飽和複素環は場合により各々独立してハロゲン、ＣＮ、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜４個の置換基で置換されており；
各Ｚは独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）Ｏ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉ）Ｓ−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６アルキレン、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６アルキレン、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレンである｝の化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００１７】
本発明の他の態様、側面及び特徴は以下の記載、実施例及び特許請求の範囲に更に記載するか又はこれらから明白であろう。
【発明の効果】
【００１８】
上記式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩はＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である。これらの化合物はＨＩＶ逆転写酵素を阻害し、ＨＩＶ複製をｉｎ  ｖｉｔｒｏ及びｉｎ  ｖｉｖｏ阻害するために有用である。より詳細には、式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素のポリメラーゼ機能を阻害する。下記実施例１２１及び１２２に記載するアッセイで本発明の代表的化合物を試験した結果、式Ｉの化合物はＨＩＶ−１逆転写酵素のＲＮＡ依存性ＤＮＡポリメラーゼ活性を阻害することが判明した。本発明の代表的化合物は更にＨＩＶの薬剤耐性形（例えば逆転写酵素がリジン１０３→アスパラギン（Ｋ１０３Ｎ）及び／又はチロシン１８１→システイン（Ｙ１８１Ｃ）の突然変異をもつＨＩＶの突然変異体株）に対しても活性を示し、従って現在認可されている抗ウイルス治療薬に対する交差耐性が少ないと考えられる。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
本発明の第１の態様（本明細書では「態様Ｅ１」とも言う）は、
ＸがＳ、Ｓ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２であり；
Ｒ２が
（１）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、
（４）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（３）ＣｙｃＢ、
（４）ＡｒｙＢ、
（５）ＨｅｔＢ、
（６）ＣｙｃＢ、ＡｒｙＢもしくはＨｅｔＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（７）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（８）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキル［式中、アルキルは各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されており、但し、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル又はＯ−Ｃ１−６ハロアルキルは分子の残余に直接結合しているＣ１−６アルキルの炭素には結合しない］、
（９）Ｎ（ＲＡ）−ＣｙｃＢ、
（１０）Ｎ（ＲＡ）−ＡｒｙＢ、
（１１）Ｎ（ＲＡ）−ＨｅｔＢ、又は
（１２）Ｎ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキル（式中、アルキルはＣｙｃＢ、ＡｒｙＢ又はＨｅｔＢで置換されている）であり；
ＡｒｙＡは場合により合計１〜８個の置換基で置換されたアリールであり、そのうち、
（ｉ）０〜８個の置換基は各々独立して（１）Ｃ１−６アルキル、（２）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６ハロアルキル、（３）各々ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢもしくはＮ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、（５）Ｏ−Ｃ１−６ハロアルキル、（６）ＯＨ、（７）ハロゲン、（８）ＣＮ、（９）ＮＯ２、（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６ハロアルキル、（１４）Ｃ（Ｏ）ＯＲＡ、（１５）ＯＣ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（１６）ＳＲＡ、（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、（１８）Ｓ（Ｏ）２ＲＡ、（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２０）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２ＲＢ、（２１）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２２）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢ、（２３）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（２４）Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、又は（２５）Ｎ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜２個の置換基は各々独立して（１）ＣｙｃＱ、（２）ＡｒｙＱ、（３）ＨｅｔＱ、（４）ＨｅｔＲ、（４）Ｚ−ＣｙｃＱ、（５）Ｚ−ＡｒｙＱ、（６）Ｚ−ＨｅｔＱ、（７）Ｚ−ＨｅｔＲ、又は（８）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱ、ＨｅｔＱ、ＨｅｔＲ、Ｚ−ＣｙｃＱ、Ｚ−ＡｒｙＱ、Ｚ−ＨｅｔＱもしくはＺ−ＨｅｔＲで置換されたＣ１−６アルキルであり；
ＡｒｙＢ、ＡｒｙＣ、ＡｒｙＤ及びＡｒｙＥは各々独立してＡｒｙＡと同義であり；
他の全変項が当初に定義した通りである（即ち発明の概要の欄で定義した通りである）式Ｉの化合物（単に「化合物Ｉ」とも言う）又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２０】
本発明の第２の態様（態様Ｅ２）は、ＲＫとＲＬの一方がＨであり、ＲＫとＲＬの他方が
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−６アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−６フルオロアルキル、
（４）各々独立してＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢである１もしくは２個の置換基で置換されたＣ１−６アルキル、
（５）ＣｙｃＡ、
（６）ＡｒｙＡ、
（７）ＨｅｔＡ、又は
（８）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＡで置換されたＣ１−６アルキルであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２１】
本発明の第３の態様（態様Ｅ３）は、ＲＫとＲＬの一方がＨであり、ＲＫとＲＬの他方が
（１）Ｈ、
（２）Ｃ１−４アルキル、
（３）場合によりＯ−Ｃ１−４アルキルもしくはＣＯ２ＲＡで置換されたＣ１−４フルオロアルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡもしくはＳＯ２ＲＡで置換されたＣ１−４アルキル、又は
（５）ＣｙｃＡ、ＡｒｙＡもしくはＨｅｔＡで置換されたＣ１−４アルキルであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２２】
本発明の第４の態様（態様Ｅ４）は、ＲＫがＨであり；ＲＬがＨ、Ｃ１−４アルキル、ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３、ＣＨ（ＣＯ２ＣＨ３）ＣＨ２ＣＦ３、（ＣＨ２）２−３ＯＣＨ３、ＣＨ２−ＡｒｙＡ又はＣＨ２−ＨｅｔＡであり；他の全変項が当初に定義した通り又は態様Ｅ１に定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２３】
本発明の第５の態様（態様Ｅ５）はＲ２がＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）−ＣｙｃＢであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２４】
本発明の第６の態様（態様Ｅ６）はＲ２がＡｒｙＢ、ＨｅｔＢ又はＮ（ＲＡ）−ＣｙｃＢであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２５】
本発明の第７の態様（態様Ｅ７）はＲ２がＡｒｙＢ又はＨｅｔＢであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２６】
本発明の第８の態様（態様Ｅ８）はＲ３がＣ１−６アルキル又はＣｙｃＣであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２７】
本発明の第９の態様（態様Ｅ９）はＲ３がＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２８】
本発明の第１０の態様（態様Ｅ１０）はＲ３がＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ（ＣＨ３）２又はＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００２９】
本発明の第１１の態様（態様Ｅ１１）はＲ４がＨ、Ｃ１−６アルキル、又はＣｙｃＤ、ＡｒｙＤもしくはＨｅｔＤで置換されたＣ１−６アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３０】
本発明の第１２の態様（態様Ｅ１２）はＲ４がＨ、Ｃ１−４アルキル、又はＡｒｙＤで置換されたＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３１】
本発明の第１３の態様（態様Ｅ１３）はＲ４がＨ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３又はベンジルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３２】
本発明の第１４の態様（態様Ｅ１４）はＲ５がＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ又はＨｅｔＥで置換されたＣ１−６アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３３】
本発明の第１５の態様（態様Ｅ１５）はＲ５がＡｒｙＥ、Ｏ−ＡｒｙＥ又はＨｅｔＥで置換されたＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３４】
本発明の第１６の態様（態様Ｅ１６）はＲ５がＣＨ２−ＡｒｙＥ、ＣＨ２ＣＨ２−ＡｒｙＥ、ＣＨ（ＣＨ３）−ＡｒｙＥ、ＣＨ２Ｏ−ＡｒｙＥ、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ−ＡｒｙＥ、ＣＨ２−ＨｅｔＥ又はＣＨ２ＣＨ２−ＨｅｔＥであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３５】
本発明の第１７の態様（態様Ｅ１７）は当初に記載又は上記態様のいずれかに記載したような個々の独立した定義の代替として、Ｒ４とＲ５が両者に結合している窒素原子と一緒になり、場合によりＲ４及びＲ５と結合している窒素以外にＮ、Ｏ及びＳから選択される１個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和環を形成し、なお、場合により存在するＳは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和環は場合によりベンゼン環又はＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環と縮合しており、場合により縮合した飽和環は場合により各々独立してＣ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３６】
本発明の第１８の態様（態様Ｅ１８）は当初に記載又は上記態様のいずれかに記載したような個々の独立した定義の代替として、Ｒ４とＲ５が両者に結合している窒素原子と一緒になり、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル及び４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルから構成される群から選択される場合によりベンゾ又はチエノ環が縮合した複素環を形成し、場合により縮合した複素環は場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ、オキソ、ハロゲン、Ｏ−Ｃ１−４アルキル又はＳＯ２−Ｃ１−４アルキルである１又は２個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３７】
本発明の第１９の態様（態様Ｅ１９）は場合により縮合した複素環が場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ又はオキソである１又は２個の置換基で置換されている以外はＲ４とＲ５が態様Ｅ１８に定義した通りであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３８】
本発明の第２０の態様（態様Ｅ２０）は当初に記載又は上記態様のいずれかに記載したような個々の独立した定義の代替として、Ｒ４とＲ５が両者に結合している窒素原子と一緒になり、１−アゼチジニル、１−ピロリジニル、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル、１−アゼパニル、４−モルホリニル、４−チオモルホリニル、３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−イル、１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イル及び４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルから構成される群から選択される場合によりベンゾ又はチエノ環が縮合した複素環を形成し、場合により縮合した複素環は場合により各々独立してＣＨ３、ＯＨ、オキソ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＯＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１又は２個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００３９】
本発明の第２１の態様（態様Ｅ２１）は場合により縮合した複素環が場合により各々独立してＣＨ３、ＯＨ又はオキソである１又は２個の置換基で置換されている以外はＲ４とＲ５が態様Ｅ２０に定義した通りであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４０】
本発明の第２２の態様（態様Ｅ２２）はＸがＳ（Ｏ）２であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４１】
本発明の第２３の態様（態様Ｅ２３）はＣｙｃＡが各々独立してフッ素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−６フルオロアルキルである合計１〜３個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４２】
本発明の第２４の態様（態様Ｅ２４）はＣｙｃＡが場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである１又は２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４３】
本発明の第２５の態様（態様Ｅ２５）はＣｙｃＡがＣ３−６シクロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４４】
本発明の第２６の態様（態様Ｅ２６）はＡｒｙＡがフェニル又はナフチルであり、前記フェニル又はナフチルは場合により合計１〜６個の置換基で置換されており、そのうち、
（ｉ）０〜６個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）ハロゲン、
（８）ＣＮ、
（９）ＮＯ２、
（１０）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１３）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１４）ＣＯ２ＲＡ、
（１５）ＳＲＡ、
（１６）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１７）ＳＯ２ＲＡ、又は
（１８）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１個の置換基は独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、又は
（４）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱもしくはＨｅｔＱで置換されたＣ１−６アルキルであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４５】
本発明の第２７の態様（態様Ｅ２７）はＡｒｙＡがフェニル又はナフチルであり、前記フェニルは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４６】
本発明の第２８の態様（態様Ｅ２８）はＡｒｙＡが場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４７】
本発明の第２９の態様（態様Ｅ２９）はＡｒｙＡが場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４８】
本発明の第３０の態様（態様Ｅ３０）はＨｅｔＡが（ｉ）Ｎ、Ｏ及びＳ（なお、各Ｎは場合により酸化物形態である）から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５もしくは６員複素芳香環、又は（ｉｉ）Ｎ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む９もしくは１０員二環式縮合環系［なお、環の一方又は両方が１個以上のヘテロ原子を含み、少なくとも一方の環は芳香族であり、各Ｎは場合により酸化物形態であり、非芳香環の各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である］であり、前記ヘテロアリールは場合により合計１〜６個の置換基で置換されており、そのうち、
（ｉ）０〜６個の置換基は各々独立して
（１）Ｃ１−６アルキル、
（２）Ｃ１−６フルオロアルキル、
（３）ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｏ−Ｃ１−４ハロアルキル、ＣＮ、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡもしくはＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢで置換されたＣ１−６アルキル、
（４）Ｏ−Ｃ１−６アルキル、
（５）Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、
（６）ＯＨ、
（７）オキソ、
（８）ハロゲン、
（９）ＣＮ、
（１０）ＮＯ２、
（１１）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１２）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、
（１３）Ｃ（Ｏ）ＲＡ、
（１４）Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４フルオロアルキル、
（１５）ＣＯ２ＲＡ、
（１６）ＳＲＡ、
（１７）Ｓ（Ｏ）ＲＡ、
（１８）ＳＯ２ＲＡ、又は
（１９）ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢであり、
（ｉｉ）０〜１個の置換基は独立して
（１）ＣｙｃＱ、
（２）ＡｒｙＱ、
（３）ＨｅｔＱ、又は
（４）ＣｙｃＱ、ＡｒｙＱもしくはＨｅｔＱで置換されたＣ１−６アルキルであり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００４９】
本発明の第３１の態様（態様Ｅ３１）はＨｅｔＡがチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイミダゾピリジニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５０】
本発明の第３２の態様（態様Ｅ３２）はＨｅｔＡがピリジニル、ピロリル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニルから構成される群から選択されるヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５１】
本発明の第３３の態様（態様Ｅ３３）はＣｙｃＢが独立して態様Ｅ２３又は態様Ｅ２４又は態様Ｅ２５でＣｙｃＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５２】
本発明の第３４の態様（態様Ｅ３４）はＣｙｃＢが場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−４フルオロアルキルである１又は２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５３】
本発明の第３５の態様（態様Ｅ３５）はＣｙｃＢがＣ３−６シクロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５４】
本発明の第３６の態様（態様Ｅ３６）はＡｒｙＢが独立して態様Ｅ２６又は態様Ｅ２７又は態様Ｅ２８又は態様Ｅ２９でＡｒｙＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５５】
本発明の第３７の態様（態様Ｅ３７）はＡｒｙＢがフェニル又はナフチルであり、前記フェニルは場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５６】
本発明の第３８の態様（態様Ｅ３８）はＡｒｙＢがフェニル又はナフチルであり、前記フェニルは場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５７】
本発明の第３９の態様（態様Ｅ３９）はＨｅｔＢが独立して態様Ｅ３０又は態様Ｅ３１又は態様Ｅ３２でＨｅｔＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５８】
本発明の第４０の態様（態様Ｅ４０）はＨｅｔＢが１〜３個のＮ原子、０又は１個のＯ原子、及び０又は１個のＳ原子から選択される１〜３個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和複素環であり、前記環はＮ原子を介して化合物の残余と結合しており、場合により存在するＳ原子は場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和複素環は場合により各々独立してＣ１−６アルキル、オキソ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳ（Ｏ）２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００５９】
本発明の第４１の態様（態様Ｅ４１）はＨｅｔＢがアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアジナニル、チアゼパニル及びアゼパニルから構成される群から選択される飽和複素環であり、前記環は環窒素原子を介して化合物の残余と結合しており、前記環は場合により各々独立してＣ１−４アルキル又はオキソである１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６０】
本発明の第４２の態様（態様Ｅ４２）はＨｅｔＢが
【００６１】
【化２】
2010505834.tif 000004
から構成される群から選択される飽和複素環であり、上記式中、アステリスク＊は化合物の残余との結合点を表し、前記環は場合により各々ＣＨ３又はオキソである１又は２個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６２】
本発明の第４３の態様（態様Ｅ４３）はＣｙｃＣが独立して態様Ｅ２３又は態様Ｅ２４又は態様Ｅ２５でＣｙｃＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６３】
本発明の第４４の態様（態様Ｅ４４）はＡｒｙＣが独立して態様Ｅ２６又は態様Ｅ２７又は態様Ｅ２８又は態様Ｅ２９でＡｒｙＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６４】
本発明の第４５の態様（態様Ｅ４５）はＨｅｔＣが独立して態様Ｅ３０又は態様Ｅ３１又は態様Ｅ３２でＨｅｔＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６５】
本発明の第４６の態様（態様Ｅ４６）はＣｙｃＤが独立して態様Ｅ２３又は態様Ｅ２４又は態様Ｅ２５でＣｙｃＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６６】
本発明の第４７の態様（態様Ｅ４７）はＡｒｙＤが独立して態様Ｅ２６又は態様Ｅ２７又は態様Ｅ２８又は態様Ｅ２９でＡｒｙＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６７】
本発明の第４８の態様（態様Ｅ４８）はＡｒｙＤが場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６８】
本発明の第４９の態様（態様Ｅ４９）はＨｅｔＤが独立して態様Ｅ３０又は態様Ｅ３１又は態様Ｅ３２でＨｅｔＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００６９】
本発明の第５０の態様（態様Ｅ５０）はＨｅｔＤが独立して態様Ｅ３０でＨｅｔＡについて定義したような場合により置換されたヘテロアリール又はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１もしくは２個のヘテロ原子を含む４〜７員飽和複素環であり、なお、各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２に酸化されており、前記飽和環は場合により各々独立してＣ１−６アルキル、ＯＨ、オキソ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７０】
本発明の第５１の態様（態様Ｅ５１）はＣｙｃＥが独立して態様Ｅ２３又は態様Ｅ２４又は態様Ｅ２５でＣｙｃＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７１】
本発明の第５２の態様（態様Ｅ５２）はＡｒｙＥが独立して態様Ｅ２６又は態様Ｅ２７又は態様Ｅ２８又は態様Ｅ２９でＡｒｙＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７２】
本発明の第５３の態様（態様Ｅ５３）はＡｒｙＥが場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７３】
本発明の第５４の態様（態様Ｅ５４）はＡｒｙＥが場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７４】
本発明の第５５の態様（態様Ｅ５５）はＨｅｔＥが独立して態様Ｅ３０又は態様Ｅ３１又は態様Ｅ３２でＨｅｔＡについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７５】
本発明の第５６の態様（態様Ｅ５６）はＨｅｔＥが独立して態様Ｅ５０でＨｅｔＤについて記載した通りの定義であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７６】
本発明の第５７の態様（態様Ｅ５７）はＨｅｔＥが独立して
（ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイミダゾピリジニルから構成される群から選択されるヘテロアリール［なお、前記ヘテロアリールは（ａ）場合により各々独立してＣ１−４アルキル、ＣＦ３、Ｏ−Ｃ１−４アルキル、ＯＣＦ３、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＲＡ又はＳＯ２ＲＡである１〜３個の置換基で置換されており、（ｂ）更に場合によりフェニルで置換されている］、又は
（ｉｉ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアジナニル、チアゼパニル及びアゼパニルから構成される群から選択される飽和複素環（なお、前記環は環炭素原子を介して化合物の残余と結合しており、前記環は場合により各々独立してＣ１−４アルキル又はオキソである１〜３個の置換基で置換されている）であり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７７】
本発明の第５８の態様（態様Ｅ５８）はＨｅｔＥが独立して
（ｉ）チエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾピペリジニル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キノキサリニル、キナゾリニル及びイミダゾピリジニルから構成される群から選択されるヘテロアリール［なお、前記ヘテロアリールは（ａ）場合により各々独立してＣＨ３、ＣＦ３、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｈ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）ＣＦ３、ＣＯ２ＣＨ３又はＳＯ２ＣＨ３である１〜３個の置換基で置換されており、（ｂ）更に場合によりフェニルで置換されている］、又は
（ｉｉ）アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チアジナニル、チアゼパニル及びアゼパニルから構成される群から選択される飽和複素環（なお、前記環は環炭素原子を介して化合物の残余と結合しており、前記環は場合により各々ＣＨ３又はオキソである１又は２個の置換基で置換されている）であり；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７８】
本発明の第５９の態様（態様Ｅ５９）は各ＣｙｃＱが独立して場合により各々独立してフッ素、Ｃ１−６アルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル又はＯ−Ｃ１−６フルオロアルキルである１又は２個の置換基で置換されたＣ３−６シクロアルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００７９】
本発明の第６０の態様（態様Ｅ６０）は各ＡｒｙＱが独立して場合により各々独立してハロゲン、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＲＡ、Ｓ（Ｏ）ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、ＳＯ２Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＳＯ２Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）ＲＢである１〜３個の置換基で置換されたフェニルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８０】
本発明の第６１の態様（態様Ｅ６１）は各ＨｅｔＱが独立してＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含む５又は６員複素芳香環であり、なお、各Ｎは場合により酸化物形態であり、前記複素芳香環は場合により各々独立してハロゲン、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６フルオロアルキル、ＯＨ、Ｏ−Ｃ１−６アルキル、Ｏ−Ｃ１−６フルオロアルキル、Ｎ（ＲＡ）ＲＢ、（Ｃ）ＯＮ（ＲＡ）ＲＢ、Ｃ（Ｏ）ＲＡ、ＣＯ２ＲＡ、ＳＯ２ＲＡ、Ｎ（ＲＡ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＲＢ又はＮ（ＲＡ）ＣＯ２ＲＢである合計１〜４個の置換基で置換されており；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８１】
本発明の第６２の態様（態様Ｅ６２）はＲＡ及びＲＢが各々独立してＨ又はＣ１−４アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８２】
本発明の第６３の態様（態様Ｅ６３）はＲＡ及びＲＢが各々独立してＨ又はＣ１−３アルキルであり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８３】
本発明の第６４の態様（態様Ｅ６４）はＲＡ及びＲＢが各々独立してＨ又はＣＨ３であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８４】
本発明の第６５の態様（態様Ｅ６５）はＹ１、Ｙ２、Ｙ３及びＹ４が各々独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）ＯＣＨ２、
（ｖｉ）ＳＣＨ２、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２、
（ｘｉ）Ｃ（Ｏ）、
（ｘｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｘｉｉｉ）Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｏ、
（ｘｉｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）、
（ｘｖ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２、
（ｘｖｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｏ、及び
（ｘｖｉｉ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＡ）Ｓ（Ｏ）２から構成される群から選択され；
他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８５】
本発明の第６６の態様（態様Ｅ６６）は各Ｚが独立して
（ｉ）Ｏ、
（ｉｉ）Ｓ、
（ｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）、
（ｉｖ）Ｓ（Ｏ）２、
（ｖ）ＯＣＨ２、
（ｖｉ）ＳＣＨ２、
（ｖｉｉ）Ｓ（Ｏ）ＣＨ２、
（ｖｉｉｉ）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２、
（ｉｘ）Ｎ（ＲＡ）、又は
（ｘ）Ｎ（ＲＡ）ＣＨ２であり；他の全変項が当初に定義した通り又は上記態様のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩である。
【００８６】
本発明の第６７の態様（態様Ｅ６７）は下記実施例１〜１１９（実施例７０Ａ及び７０Ｂを含む）に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される化合物である。態様Ｅ６７の第１の側面は下記実施例１〜８２（実施例７０Ａ及び７０Ｂを除く）及び１１６〜１１９に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される化合物である。態様Ｅ６７の第２の側面は下記実施例７０Ａ、７０Ｂ及び８３〜１１５に記載の化合物とその医薬的に許容可能な塩から構成される群から選択される化合物である。
【００８７】
本発明の化合物の第１分類（本明細書では分類Ｃ１とも言う）は、
ＲＫ及びＲＬが態様Ｅ２に定義した通りであり；
ＣｙｃＡが態様Ｅ２３に定義した通りであり；
ＡｒｙＡが態様Ｅ２６に定義した通りであり；
ＨｅｔＡが態様Ｅ３０に定義した通りであり；
Ｒ２が態様Ｅ４に定義した通りであり；
ＣｙｃＢが態様Ｅ３３に定義した通りであり；
ＡｒｙＢが態様Ｅ３６に定義した通りであり；
ＨｅｔＢが態様Ｅ４０に定義した通りであり；
Ｒ３が態様Ｅ８に定義した通りであり；
ＣｙｃＣが独立してＣｙｃＡと同義であり；
Ｒ４が態様Ｅ１１に定義した通りであり；
ＣｙｃＤが独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＤが独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＨｅｔＤが態様Ｅ５０に定義した通りであり；
Ｒ５が態様Ｅ１４に定義した通りであり；
ＣｙｃＥが独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＡｒｙＥが独立してＡｒｙＡと同義であり；
ＣｙｃＤが独立してＣｙｃＡと同義であり；
ＨｅｔＥが独立してＨｅｔＤと同義であり；
代替としてＲ４とＲ５が一緒になって態様Ｅ１７に定義した通りであり；
ＣｙｃＱが態様Ｅ５９に定義した通りであり；
ＡｒｙＱが態様Ｅ６０に定義した通りであり；
ＨｅｔＱが態様Ｅ６１に定義した通りであり；
他の全変項が当初に定義した通りである式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００８８】
本発明の化合物の第２分類（分類Ｃ２）は、
Ｘが態様Ｅ２２に定義した通りであり；
ＲＫ及びＲＬが態様Ｅ３に定義した通りであり；
ＣｙｃＡが態様Ｅ２４に定義した通りであり；
ＡｒｙＡが態様Ｅ２８に定義した通りであり；
ＨｅｔＡが態様Ｅ３１に定義した通りであり；
Ｒ２が態様Ｅ６に定義した通りであり；
ＣｙｃＢが態様Ｅ３４に定義した通りであり；
ＡｒｙＢが態様Ｅ３７に定義した通りであり；
ＨｅｔＢが態様Ｅ４１に定義した通りであり；
Ｒ３が態様Ｅ９に定義した通りであり；
Ｒ４が態様Ｅ１２に定義した通りであり；
ＡｒｙＤが独立して態様Ｅ４８に定義した通りであり；
Ｒ５が態様Ｅ１５に定義した通りであり；
ＡｒｙＥが態様Ｅ５３に定義した通りであり；
ＨｅｔＥが態様Ｅ５７に定義した通りであり；
代替としてＲ４とＲ５が一緒になって態様Ｅ１８に定義した通りであり；
ＲＡ及びＲＢが態様Ｅ６２に定義した通りである式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００８９】
本発明の化合物の第２分類の第１の亜分類（亜分類ＳＣ２−１）は、代替としてＲ４とＲ５が一緒になって態様Ｅ１９に定義した通りであり；他の全変項が分類Ｃ２で当初に定義した通りである式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００９０】
本発明の化合物の第３分類（分類Ｃ３）は、
Ｘが態様Ｅ２２に定義した通りであり；
ＲＫ及びＲＬが態様Ｅ４に定義した通りであり；
ＡｒｙＡが態様Ｅ２９に定義した通りであり；
ＨｅｔＡが態様Ｅ３２に定義した通りであり；
Ｒ２が態様Ｅ７に定義した通りであり；
ＣｙｃＢが態様Ｅ３５に定義した通りであり；
ＡｒｙＢが態様Ｅ３８に定義した通りであり；
ＨｅｔＢが態様Ｅ４２に定義した通りであり；
Ｒ３が態様Ｅ１０に定義した通りであり；
Ｒ４が態様Ｅ１３に定義した通りであり；
Ｒ５が態様Ｅ１６に定義した通りであり；
ＡｒｙＥが態様Ｅ５４に定義した通りであり；
ＨｅｔＥが態様Ｅ５８に定義した通りであり；
代替としてＲ４とＲ５が一緒になって態様Ｅ２０に定義した通りである式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００９１】
本発明の化合物の第３分類の第１の亜分類（亜分類ＳＣ３−１）は代替としてＲ４とＲ５が一緒になって態様Ｅ２１に定義した通りであり；他の全変項が分類Ｃ３で当初に定義した通りである式Ｉの化合物とその医薬的に許容可能な塩を含む。
【００９２】
本発明の別の態様は当初に定義した通り又は上記態様、側面、分類もしくは亜分類のいずれかに定義した通りである式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩であって、化合物又はその塩が実質的に純粋な形態のものである。本明細書で使用する「実質的に純粋」とは式Ｉの化合物又はその塩を含有する生成物（例えば化合物又は塩を生じる反応混合物から単離された生成物）のうちの適切には少なくとも約６０重量％、一般には少なくとも約７０重量％、好ましくは少なくとも約８０重量％、より好ましくは少なくとも約９０重量％（例えば約９０重量％〜約９９重量％）、更に好ましくは少なくとも約９５重量％（例えば約９５重量％〜約９９重量％、又は約９８重量％〜１００重量％）、最も好ましくは少なくとも約９９重量％（例えば１００重量％）が前記化合物又は塩から構成されることを意味する。化合物及び塩の純度レベルは薄膜クロマトグラフィー、ゲル電気泳動、高性能液体クロマトグラフィー、及び／又は質量分析等の標準分析法を使用して測定することができる。２種類以上の分析法を利用し、方法により純度レベルの測定実験結果に有意差がある場合には、不純物レベルが最高の方法を採用する。純度１００％の化合物又は塩は標準分析法により測定した場合に検出可能な不純物を含まないものである。本発明の化合物は１個以上の不斉中心をもち、立体異性体の混合物として存在する場合があるが、このような場合に実質的に純粋な化合物とは立体異性体の実質的に純粋な混合物でもよいし、実質的に純粋な個々のジアステレオマー又はエナンチオマーでもよい。
【００９３】
本発明の他の態様を以下に挙げる：
（ａ）有効量の上記定義による式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを含有する医薬組成物。
（ｂ）有効量の上記定義による式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、医薬的に許容可能なキャリヤーを配合（例えば混合）することにより製造される製剤を含有する医薬組成物。
（ｃ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される有効量の抗ＨＩＶ剤を更に含有する（ａ）又は（ｂ）に記載の医薬組成物。
（ｄ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｃ）に記載の医薬組成物。
（ｅ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、式Ｉの化合物以外のＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｄ）に記載の医薬組成物。
（ｆ）（ｉ）上記定義による式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩と、（ｉｉ）ＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤及び抗感染剤から構成される群から選択される別の抗ＨＩＶ剤からなる併用剤であって、併用剤がＨＩＶ逆転写酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、あるいはエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延に有効となるような量で化合物Ｉと抗ＨＩＶ剤を各々使用する前記併用剤。
（ｇ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｆ）に記載の併用剤。
（ｈ）抗ＨＩＶ剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びＨＩＶインテグラーゼ阻害剤から構成される群から選択される抗ウイルス剤である（ｇ）に記載の併用剤。
（ｉ）該当処置を要する対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法であって、有効量の式Ｉの化合物を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｊ）該当処置を要する対象におけるＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１）感染の予防又は治療方法であって、有効量の式Ｉの化合物を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｋ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも１種類の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と式Ｉの化合物を併用投与する（ｊ）に記載の方法。
（ｌ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも１種類の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と式Ｉの化合物を併用投与する（ｊ）に記載の方法。
（ｍ）該当処置を要する対象におけるエイズの予防、治療又は発症もしくは進行遅延方法であって、有効量の式Ｉの化合物を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｎ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤及びＨＩＶ侵入阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも１種類の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と前記化合物を併用投与する（ｍ）に記載の方法。
（ｏ）ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、非ヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤及びヌクレオシド系ＨＩＶ逆転写酵素阻害剤から構成される群から選択される有効量の少なくとも１種類の他のＨＩＶ抗ウイルス剤と前記化合物を併用投与する（ｍ）に記載の方法。
（ｐ）該当処置を要する対象におけるＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の医薬組成物又は（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｑ）該当処置を要する対象におけるＨＩＶ（例えばＨＩＶ−１）感染の予防又は治療方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の医薬組成物又は（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
（ｒ）該当処置を要する対象におけるエイズの予防、治療又は発症もしくは進行遅延方法であって、（ａ）、（ｂ）、（ｃ）、（ｄ）もしくは（ｅ）に記載の医薬組成物又は（ｆ）、（ｇ）もしくは（ｈ）に記載の併用剤を前記対象に投与する段階を含む前記方法。
【００９４】
本発明は更に、（ａ）ＨＩＶ逆転写酵素の阻害、（ｂ）ＨＩＶ感染の治療又は予防、あるいは（ｃ）エイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延において（ｉ）使用するため、（ｉｉ）そのための医薬として使用するため、又は（ｉｉｉ）そのための医薬の調製もしくは製造で使用するための式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩を含む。これらの使用では、本発明の化合物は場合によりＨＩＶ抗ウイルス剤、抗感染剤及び免疫調節剤から選択される１種類以上の抗ＨＩＶ剤と併用することができる。
【００９５】
本発明の他の態様としては、使用する本発明の化合物が上記態様、側面、分類又は亜分類の１種の化合物である上記（ａ）〜（ｒ）に記載の医薬組成物、併用剤及び方法並びに前段落に記載の使用が挙げられる。これらの全態様において、化合物は場合により医薬的に許容可能な塩として使用することができる。
【００９６】
本発明の他の態様としては、使用する本発明の化合物又はその塩が実質的に純粋である上記各段落に記載の各医薬組成物、併用剤、方法及び使用が挙げられる。式Ｉの化合物又はその塩と医薬的に許容可能なキャリヤーと場合により１種類以上の賦形剤を含有する医薬組成物に関して、「実質的に純粋」なる用語は式Ｉの化合物又はその塩自体のことであり、即ち組成物中の活性成分が純粋であることを意味する。
【００９７】
本発明は更に式Ｉの化合物のプロドラッグを含む。「プロドラッグ」なる用語は化合物Ｉにｉｎ  ｖｉｖｏ変換される式Ｉの化合物又はその医薬的に許容可能な塩の誘導体を意味する。式Ｉの化合物のプロドラッグは化合物自体に比較して高い溶解度、吸収性及び／又は親油性を示すため、バイオアベイラビリティ及び効力を増すことができる。プロドラッグのｉｎ  ｖｉｖｏ変換は酵素触媒化学反応、代謝化学反応及び／又は自然化学反応（例えば加溶媒分解）の結果として得られる。化合物が例えばヒドロキシ基を含む場合には、プロドラッグとしてはエステル（−ＯＣ（Ｏ）Ｒ）、炭酸エステル（−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ）、リン酸エステル（−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２）、又はエーテル（−ＯＲ）等のヒドロキシ基の誘導体が挙げられる。他の例を挙げると、式Ｉの化合物がカルボン酸基を含む場合には、プロドラッグとしてはエステル又はアミドが挙げられ、式Ｉの化合物が第１級アミノ基又は誘導体化可能な別の適切な窒素を含む場合には、プロドラッグとしてはアミド、カルバミン酸エステル、尿素、イミン又はマンニッヒ塩基が挙げられる。化合物Ｉの１個以上の官能基を誘導体化すると、そのプロドラッグが得られる。適切なプロドラッグ誘導体の慣用選択及び製造方法は例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編，Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５；Ｊ．Ｊ．Ｈａｌｅら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０００，ｖｏｌ．４３，ｐｐ．１２３４−１２４１；Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ  ａｎｄ  Ｊ．Ｏｓｔｅｒｇａａｒｄ，“Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｐｒｏｄｒｕｇｓ”ｉｎ：Ｔｅｘｔｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ  ａｎｄ  Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ．第３版，Ｃ．Ｓ．Ｌａｒｓｅｎ編，２００２，ｐｐ．４１０−４５８；及びＢｅａｕｍｏｎｔら，Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｄｒｕｇ  Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ  ２００３，ｖｏｌ．４，ｐｐ．４６１−４５８に記載されており、各々その開示内容全体を本明細書に援用する。
【００９８】
本明細書で使用する「アルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意一価直鎖又は分岐鎖飽和脂肪族炭化水素基を意味する。従って、例えば「Ｃ１−６アルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６アルキル」）とはヘキシルアルキル及びペンチルアルキル異性体と、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルのいずれかを意味する。別の例として、「Ｃ１−４アルキル」とはｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルを意味する。
【００９９】
「アルキレン」なる用語は指定範囲の炭素原子数の任意二価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。従って、例えば「−Ｃ１−６アルキレン−」とはＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキレンのいずれかを意味し、「−Ｃ１−４アルキレン−」とはＣ１〜Ｃ４直鎖又は分岐鎖アルキレンのいずれかを意味する。本発明に関して特に重要な１分類のアルキレンは−（ＣＨ２）１−６−であり、特に重要な亜分類としては、−（ＣＨ２）１−４−、−（ＣＨ２）１−３−、−（ＣＨ２）１−２−、及び−ＣＨ２−が挙げられる。別の重要な亜分類は−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−及び−Ｃ（ＣＨ３）２−から構成される群から選択されるアルキレンである。
【０１００】
「アルケニル」なる用語は１個の炭素−炭素二重結合を含む指定範囲の炭素原子数の一価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。１分類のアルケニルは炭素原子数２〜６のものである。好ましい１分類のアルケニルは炭素原子数２〜４のものである。アルケニル基の例としてはビニル（エテニル）、２−プロペニル、イソプロペニル及びイソブテニルが挙げられる。
【０１０１】
「アルキニル」なる用語は１個の炭素−炭素三重結合を含む指定範囲の炭素原子数の一価直鎖又は分岐鎖脂肪族炭化水素基を意味する。１分類のアルケニルは炭素原子数２〜６のものである。好ましい１分類のアルキニルは炭素原子数２〜４のものである。アルキニル基の例としてはエチニルとプロピニルが挙げられる。
【０１０２】
「シクロアルキル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のアルカンの任意単環を意味する。従って、例えば「Ｃ３−８シクロアルキル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル」）とはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルを意味する。
【０１０３】
「シクロアルケニル」なる用語は指定範囲の炭素原子数のアルケンの任意単環を意味する。従って、例えば「Ｃ３−８シクロアルケニル」（又は「Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル」）とはシクロプロピル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル又はシクロオクテニルを意味する。
【０１０４】
「ハロゲン」（又は「ハロ」）なる用語はフッ素、塩素、臭素及びヨウ素（フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードとも言う）を意味する。
【０１０５】
「ハロアルキル」なる用語は水素原子の１個以上がハロゲン（即ちＦ、Ｃｌ、Ｂｒ及び／又はＩ）で置換されている上記定義によるアルキル基を意味する。従って、例えば「Ｃ１−６ハロアルキル」（又は「Ｃ１−Ｃ６ハロアルキル」）とは１個以上のハロゲン置換基をもつ上記定義によるＣ１〜Ｃ６直鎖又は分岐鎖アルキル基を意味する。「フルオロアルキル」なる用語はハロゲン置換基がフルオロに限定されている点以外は同様の意味である。適切なフルオロアルキルとしては（ＣＨ２）０−４ＣＦ３系列（即ちトリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３，３，３−トリフルオロ−ｎ−プロピル等）が挙げられる。特に重要なフルオロアルキルはＣＦ３である。
【０１０６】
「Ｃ（Ｏ）」なる用語はカルボニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）２」及び「ＳＯ２」なる用語は各々スルホニルを意味する。「Ｓ（Ｏ）」なる用語はスルフィニルを意味する。
【０１０７】
Ｒ１〜Ｒ５の定義における任意基に示す左端の原子又は変項は分子の残余に結合した原子又は変項である。従って、例えばＲ１＝Ｃ（Ｏ）ＮＲＫＲＬに等価の定義はＲ１＝＊−Ｃ（Ｏ）ＮＲＫＲＬである。別の例として、Ｒ１がＣ（Ｏ）ＮＲＫＲＬであり、ＲＫがＨであり、ＲＬがＹ１−ＣｙｃＡで置換されたＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルがメチルであり、Ｙ１がＯ−Ｃ１−６アルキレンであり、前記Ｃ１−６アルキレンがメチレン（即ちＹ１がＯＣＨ２）であり、Ｒ５がＹ４−ＡｒｙＥで置換されたＣ１−６アルキルであり、前記Ｃ１−６アルキルがメチルであり、Ｙ４がＮ（ＲＡ）−Ｃ１−６アルキレンであり、前記Ｃ１−６アルキレンがメチレン（即ちＹ４がＮ（ＲＡ）−ＣＨ２）である本発明の化合物の定義は以下の通りである。
【０１０８】
【化３】
2010505834.tif 000005
【０１０９】
化学基の空結合の末端のアステリスク（「＊」）はこの基と分子の残余との結合点を表す。
【０１１０】
「炭素環」なる用語は全ての環原子が炭素原子である単環、二環系又は多環系を意味する。本発明に関して重要な１分類の炭素環としてはＣ３−８シクロアルキル、Ｃ５−８シクロアルケニル、又は一方の環が他方の環に縮合もしくは架橋しているＣ７−１２二環式飽和もしくは不飽和非芳香環系が挙げられる。この分類の炭素環の代表的なメンバーはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、オクタヒドロ−１Ｈ−インデニル及びデカヒドロナフチル（デカリニル）である。
【０１１１】
別の分類の重要な炭素環はアリールである。「アリール」なる用語は（ｉ）フェニル、（ｉｉ）少なくとも一方の環が芳香族である９又は１０員二環式縮合炭素環系、及び（ｉｉｉ）少なくとも１個の環が芳香族である１１〜１４員三環式縮合炭素環系を意味する。適切なアリールとしては例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル（テトラリニル）、インデニル、アントラセニル及びフルオレニルが挙げられる。
【０１１２】
「複素環」なる用語は（ｉ）４〜８員飽和もしくは不飽和単環、（ｉｉ）７〜１２員二環系、又は（ｉｉｉ）１０〜１８員三環系を意味し、（ｉｉ）又は（ｉｉｉ）の各環は相互に独立しているか、縮合しているか、又は架橋しており、各環は飽和又は不飽和であり、前記単環、二環系又は三環系はＮ、Ｏ及びＳから選択される１〜８個のヘテロ原子と残余の炭素原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子の任意１個以上は場合により酸化されており、窒素ヘテロ原子の任意１個以上は場合により四級化されている。適切な単環としては、アゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ピラゾリジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、チアジナニル、チアゼパニル、アゼパニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ジオキサニル及びアザシクロオクチル等の飽和複素環が挙げられる。適切な単環としては更に前文に挙げた飽和複素環の単結合を二重結合で置き換えたもの（例えば炭素−炭素単結合を炭素−炭素二重結合で置き換えたもの）等の不飽和複素環が挙げられる。適切な環系としては、例えば７−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、デカヒドロナフチリジニル及びデカヒドロキノリニルが挙げられる。
【０１１３】
複素環としてはヘテロアリールが挙げられる。「ヘテロアリール」なる用語は（ｉ）５及び６員複素芳香環と、（ｉｉ）少なくとも一方の環が芳香族である９及び１０員二環式縮合環系を意味し、前記複素芳香環又は二環式縮合環系はＮ、Ｏ及びＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、各Ｎは場合により酸化物形態であり、非芳香環の各Ｓは場合によりＳ（Ｏ）又はＳ（Ｏ）２である。適切な５及び６員複素芳香環としては例えばピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサトリアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル及びチアジアゾリルが挙げられる。適切な９及び１０員二環式複素縮合環系としては例えばベンゾフラニル、インドリル、インダゾリル、ナフチリジニル、イソベンゾフラニル、ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロメニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリル、ベンゾジオキソリル（例えばベンゾ−１，３−ジオキソリル：
【０１１４】
【化４】
2010505834.tif 000006
）；ベンゾピペリジニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、クロマニル、イソクロマニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、イミダゾ［ｌ，２−ａ］ピリジニル、ベンゾトリアゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソンドリル、インダゾリル、インドリニル、イソインドリニル、キノキサリニル、キナゾリニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル及び２，３−ジヒドロベンゾ−１，４−ジオキシニル（即ち：
【０１１５】
【化５】
2010505834.tif 000007
）が挙げられる。
【０１１６】
当然のことながら、本発明で使用するのに適した特定環及び環系は前段落に挙げたものに限定されない。これらの環及び環系は単に代表例に過ぎない。
【０１１７】
特定状況で特に逆の記載がない限り、安定な化合物が得られるのであれば、本発明に含まれる各種環及び環系はいずれも任意環原子（即ち任意炭素原子又は任意ヘテロ原子）で化合物の残余と結合することができる。
【０１１８】
特に逆の記載がない限り、本明細書に記載する全範囲は両端を含む。例えば、複素環が「１〜４個のヘテロ原子」を含むと言う場合にはこの環が１、２、３又は４個のヘテロ原子を含むことを意味する。同様に当然のことながら、本明細書に記載する任意範囲はこの範囲内の全ての部分的範囲をその範囲に含む。従って、例えば複素環が「１〜４個のヘテロ原子」を含むと言う場合には、２〜４個、３又は４個、１〜３個、２又は３個、１又は２個、１個、２個、３個、及び４個のヘテロ原子を含む複素環をその側面として含むものとする。別の例として、アリール又はヘテロアリールが場合により「１〜８個の置換基」で置換されていると言う場合には、場合により１〜７個、１〜６個、１〜５個、１〜４個、１〜３個、１〜２個、２〜８個、２〜７個、２〜６個、２〜５個、２〜４個、２〜３個、３〜８個、３〜７個、３〜６個、３〜５個、３〜４個、４〜８個、４〜７個、４〜６個、４〜５個、５〜８個、６〜８個、７〜８個、１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個及び８個の置換基で置換されたアリール又はヘテロアリールをその側面として含むものとする。
【０１１９】
任意変項（例えばＲＡやＲＢ）が任意成分中又は式Ｉ中又は本発明の化合物を表す他の任意式中に２回以上出現する場合には、出現毎のその定義は他の全出現時のその定義から独立している。また、置換基及び／又は変項の組み合わせはこのような組み合わせにより安定な化合物が得られる場合に限って許容される。
【０１２０】
特に逆の記載がない限り、指定置換基による置換はこのような環置換が化学的に許容され、その結果として安定な化合物が得られるのであれば、環（例えばシクロアルキル、アリール又はヘテロアリール）内の任意原子上で許容される。
【０１２１】
置換基又は置換基パターンの選択の結果として、本発明の所定の化合物はケト−エノール互変異性を示す場合がある。個々の異性体であるか又は混合物であるかを問わず、これらの化合物の全互変異性体が本発明の範囲に含まれる。ケト−エノール互変異性を生じるように複素芳香環の炭素原子上にヒドロキシ置換基をもつ本発明の化合物はヒドロキシのみが存在する化合物と、互変異性ケト形（即ちオキソ置換）が存在する化合物と、ケト形とエノール形が併存する化合物を含むものとする。
【０１２２】
「安定な」化合物とは製造単離することができ、本明細書に記載する目的（例えば対象への治療又は予防投与）に化合物を使用できるようにするために十分な時間にわたってその構造と性質がほぼ不変に維持される化合物又は維持させることができる化合物である。本発明の化合物は式Ｉにより表される安定な化合物に限定される。
【０１２３】
置換基又は置換基パターンの選択の結果として、本発明の所定の化合物は不斉中心をもつ場合があり、立体異性体の混合物又は個々のジアステレオマーもしくはエナンチオマーとして存在する場合がある。個々の異性体であるか又は混合物中であるかを問わず、これらの化合物の全異性体が本発明の範囲に含まれる。
【０１２４】
本発明の方法はＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び／又はその突然変異株）の阻害、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染の予防又は治療、及びその結果として生じる病態（例えばエイズ）の予防、治療又は発症もしくは進行遅延において本発明の化合物を使用する。エイズの予防、エイズの治療、エイズの発症もしくは進行遅延、又はＨＩＶ感染の治療もしくは予防は限定されないが、エイズ、ＡＲＣ（エイズ関連症候群）、症候性及び非症候性並びに実際的又は潜在的なＨＩＶ暴露等の広範なＨＩＶ感染状態の治療として定義される。例えば、本発明は輸血、体液交換、咬傷、偶発的穿刺又は外科手術中の患者血液との接触等により過去にＨＩＶに暴露された疑いがある場合にＨＩＶ感染を治療するために利用することができる。別の例として、本発明は有効量の化合物Ｉ又はその医薬的に許容可能な塩の投与により、ＨＩＶに感染した妊婦からその胎児又は育児中（即ち授乳中）のＨＩＶ感染女性から乳児へのＨＩＶ感染を予防するために利用することもできる。
【０１２５】
これらの化合物は医薬的に許容可能な塩として投与することができる。「医薬的に許容可能な塩」なる用語は親化合物の効力をもち、生物学的又は他の点で有害でない（例えばそのレシピエントに対して毒性でなく、他の点で有害でもない）塩を意味する。適切な塩としては、例えば本発明の化合物の溶液を塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸又は安息香酸等の医薬的に許容可能な酸の溶液と混合することにより形成することができる酸付加塩が挙げられる。本発明で利用する化合物が酸性部分（例えば−ＣＯＯＨ又はフェノール基）をもつ場合には、適切なその医薬的に許容可能な塩としてはアルカリ金属塩（例えばナトリウム又はカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウム又はマグネシウム塩）、及び適切な有機リガンドとの間に形成される塩（例えば第４級アンモニウム塩）が挙げられる。また、酸（−ＣＯＯＨ）又はアルコール基が存在する場合には、医薬的に許容可能なエステルを使用して化合物の溶解度又は加水分解特性を調節することができる。
【０１２６】
式Ｉの化合物に関して「投与」なる用語とその変形（例えば化合物を「投与する」）は治療又は予防を必要とする個体に化合物又は化合物のプロドラッグを提供することを意味する。化合物又はそのプロドラッグを１種類以上の他の活性剤（例えばＨＩＶ感染又はエイズの治療又は予防に有用な抗ウイルス剤）と共に提供する場合には、「投与」とその変形は各々化合物又はプロドラッグと他の物質を同時又は異なる時点で提供することを含むものとする。併用する薬剤を同時に投与する場合には、単一組成物として一緒に投与してもよいし、別々に投与してもよい。
【０１２７】
本明細書で使用する「組成物」なる用語は特定成分を含有する製剤に加え、特定成分の併用により直接又は間接的に得られる任意製剤を意味する。
【０１２８】
「医薬的に許容可能」とは医薬組成物の成分が相互に適合可能でなければならず且つそのレシピエントに有害であってはならないことを意味する。
【０１２９】
本明細書で使用する「対象」なる用語は治療、観察又は実験の対象とした動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。
【０１３０】
本明細書で使用する「有効量」なる用語は研究者、獣医、医師又は他の臨床医により求められる組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を誘発する活性化合物又は薬剤の量を意味する。１態様では、有効量は治療する疾患又は病態の症状を緩和するための「治療有効量」である。別の態様では、有効量は予防する疾患又は病態の症状を予防するための「予防有効量」である。この用語は本明細書では更にＨＩＶ逆転写酵素（野生型及び／又はその突然変異株）を阻害することにより所望応答を誘発するために十分な活性化合物の量（即ち「阻害有効量」）も含む。活性化合物（即ち活性成分）を塩として投与する場合には、活性成分の量とは化合物の遊離形態（即ち非塩形態）の量である。
【０１３１】
本発明の方法（即ちＨＩＶ逆転写酵素の阻害方法、ＨＩＶ感染の治療又は予防方法、あるいはエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延方法）では、活性剤を活性剤の作用部位と接触させる任意手段により場合により塩／水和物形態の式Ｉの化合物を投与することができる。これらの化合物は医薬品と共に利用可能な任意慣用手段により個々の治療剤として又は治療剤の併用剤として投与することができる。化合物は単独で投与してもよいが、一般には選択した投与経路と標準医薬プラクティスに基づいて選択された医薬キャリヤーと共に投与する。本発明の化合物は例えば、有効量の化合物と医薬的に許容可能な慣用非毒性キャリヤー、アジュバント及びビヒクルを含有する医薬組成物の単位用量製剤として経口、非経口（皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は輸液法を含む）、吸入スプレー、又は直腸投与することができる。経口投与に適した液体製剤（例えば懸濁液剤、シロップ、エリキシル剤等）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、水、グリコール、油類、アルコール等の通常媒体の任意のものを利用することができる。経口投与に適した固体製剤（例えば散剤、ピル、カプセル剤及び錠剤）は当分野で公知の技術に従って製造することができ、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、結合剤、崩壊剤等の固体賦形剤を利用することができる。非経口組成物は当分野で公知の技術に従って製造することができ、一般にキャリヤーとして滅菌水と、場合により他の成分（例えば溶解助剤）を利用することができる。注射溶液は当分野で公知の技術に従って製造することができ、キャリヤーは食塩水、ブドウ糖液又は食塩とブドウ糖の混合物を含有する溶液を含む。本発明で使用する医薬組成物の製造に使用するのに適した方法と、前記組成物で使用するのに適した成分に関する更に詳細についてはＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９０及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ−Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２１版，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００５に記載されている。
【０１３２】
式Ｉの化合物は０．００１〜１０００ｍｇ／ｋｇ哺乳動物（例えばヒト）体重／日の用量範囲を１回又は数回に分けて経口投与することができる。１好適用量範囲は０．０１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。別の好適用量範囲は０．１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重／日を１回又は数回に分けて経口投与する。経口投与には、治療する患者の症状に合わせて用量を調節するように活性成分１．０〜５００ｍｇ、特に活性成分１、５、１０、１５、２０、２５、５０、７５、１００、１５０、２００、２５０、３００、４００及び５００ｍｇを含有する錠剤又はカプセル剤の形態で組成物を提供することができる。任意特定患者の特定用量レベルと投与頻度は使用する特定化合物の活性、化合物の代謝安定性と作用時間、年齢、体重、一般健康状態、性別、食事、投与方法及び時間、排泄率、薬剤併用、特定病態の重篤度、並びに治療を受ける宿主等の種々の因子により異なる。
【０１３３】
上述のように、本発明は更に式Ｉの化合物と１種類以上の抗ＨＩＶ剤との併用に関する。「抗ＨＩＶ剤」とはＨＩＶ逆転写酵素又はＨＩＶ複製もしくは感染に必要な別の酵素の阻害、ＨＩＶ感染の治療又は予防、及び／又はエイズの治療、予防又は発症もしくは進行遅延に直接又は間接的に有効な任意物質である。当然のことながら、抗ＨＩＶ剤はＨＩＶ感染又はエイズ及び／又はこれに起因もしくは付随する疾患もしくは病態の治療、予防又は発症もしくは進行遅延に有効である。例えば、本発明の化合物はＷＯ０１／３８３３２の表１又はＷＯ０２／３０９３０の表に開示されているもの等のＨＩＶ感染又はエイズの治療に有用なＨＩＶ抗ウイルス剤、免疫調節剤、抗感染剤又はワクチンから選択される１種類以上の有効量の抗ＨＩＶ剤と有効に併用投与することができ、投与時点は暴露前及び／又は暴露後を問わない。本発明の化合物と併用するのに適したＨＩＶ抗ウイルス剤としては例えば下表Ａに記載するものが挙げられる。
【０１３４】
【表１】
2010505834.tif 000008
2010505834.tif 000009
【０１３５】
当然のことながら、本発明の化合物と抗ＨＩＶ剤の併用の範囲は表Ａ及び／又は上記ＷＯ０１／３８３３２及びＷＯ０２／３０９３０の表に記載のＨＩＶ抗ウイルス剤に限定されず、原則としてエイズの治療又は予防に有用な任意医薬組成物との任意併用に及ぶ。ＨＩＶ抗ウイルス剤及び他の物質は一般に文献に報告されているその慣用用量範囲及びレジメンに従ってこれらの併用で利用され、例えばＰｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｔｈｏｍｓｏｎ  ＰＤＲ，第５７版（２００３）、第５８版（２００４）又は第５９版（２００５）に記載されている用量が挙げられる。これらの併用における本発明の化合物の用量範囲は上記範囲と同一である。
【０１３６】
本明細書で使用する略語は以下の通りである：ＡｃＯＨ＝酢酸；ＡＩＤＳ＝後天性免疫不全症候群；Ｂｎ＝ベンジル；ＢＯＣ又はＢｏｃ＝ｔ−ブチルオキシカルボニル；ＢｒｄＵＴＰ＝ブロモデオキシウリジン三リン酸；ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル；ｔ−Ｂｕ＝ｔ−ブチル；ＣＨＡＰＳ＝３−［（３−コールアミドプロピル）ジメチルアンモニオ］−１−プロパンスルホネート；ＤＣＣ＝ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＣＥ＝１，２−ジクロロエタン；ＤＣＭ＝ジクロロメタン；ｄＧＴＰ＝デオキシグアノシン三リン酸；ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド；ｄＮＴＰ＝デオキシヌクレオシド三リン酸；ＥＤＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド；ＥＤＴＡ＝エチレンジアミン四酢酸；ＥＧＴＡ＝エチレングリコールビス（２−アミノエチルエーテル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−四酢酸；Ｅｔ＝エチル；Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；ＥｔＯＨ＝エタノール；ＦＢＳ＝胎仔ウシ血清；ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール；ＨＰＬＣ＝高性能液体クロマトグラフィー；ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル；ＭＳ＝質量分析；ｎ−Ｐｒ＝ｎ−プロピル；ＴＥＡ＝トリエチルアミン；ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸；ＴｆＯＨ＝トリフル酸（＝トリフルオロメタンスルホン酸）；ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン。
【０１３７】
本発明の化合物は容易に入手可能な出発材料、試薬及び慣用合成手順を使用し、下記合成反応スキーム及び実施例又はその変形に従って容易に製造することができる。これらの反応では、詳細には記載しないが、当業者にそれ自体公知の変形を利用することも可能である。更に、本発明の化合物の他の製造方法も以下の反応スキームと実施例から当業者に容易に想到されよう。特に指定しない限り、全変項は上記に定義した通りである。
【０１３８】
スキーム１は４−アリールスルホニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミドの合成を示す。出発点はピロール１−１であり、市販品でもよいし、Ｋｌｅｉｎｓｐｅｈｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７：１５４６−４８に記載されているように製造することもできる。スキーム１では、ピロール１−１を極性非プロトン性溶媒（例えばジメチルホルムアミドやジメチルスルホキシド）中、塩基（例えば水素化ナトリウム）の存在下でアリールジスルフィドと反応させ、アリールチオピロール１−２を得る（Ａｔｋｉｎｓｏｎら，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ  １９８８，４８０−８１におけるインドールとの同様の反応参照）。あるいは、ピロール１を非反応性無水溶媒（例えば塩化メチレンやクロロホルム）中、アリールスルフェニルクロリドと反応させ、化合物１−２を得ることもできる（Ｆｉｓｃｈｅｒら，Ｊｕｓｔｕｓ  Ｌｉｅｂｉｇｓ  Ａｎｎ．Ｃｈｅｍ．１９２８，４６１：２４４−７７）。水性酸性、塩基性又は緩衝条件下でクロロホルムや塩化メチレン等の不活性有機溶媒を使用して過酸や過酸化物等の各種酸化剤で１−２中の硫化物を酸化し、スルホン１−３とすることができる。その後、５−メチル置換基の酸化［例えば（ｉ）硝酸セリウムアンモニウムとの反応（Ｐａｉｎｅら，Ｃａｎａｄｉａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９７６，５４（３）：４１１−１４）又は（ｉｉ）不活性溶媒（例えばジクロロエタン、クロロホルム又は塩化メチレン等のハロゲン化炭化水素）中、塩化スルフリルで塩素化後に水性加水分解（Ｃｏｒｗｉｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９４２，６４：１２６７−７３）］によりアルデヒド１−４を得、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム又はクロム酸と水性又は有機溶媒を使用して更に酸化し、対応するカルボン酸１−５とすることができる。その後、ＥＤＣやＤＣＣ等のカルボジイミドカップリング試薬とヒドロキシベンゾトリアゾールを使用してジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中で酸１−５を活性化エステルに変換し、標準カップリング条件を使用してアミンとカップリングし、第１級又は第２級アミド１−６とすることができる。その後、１種類以上の補助有機溶媒の存在下又は不在下に水性塩基を使用し、あるいは酸感受性エステルの場合には酸性条件（例えば塩化メチレン又はクロロホルム中トリフルオロ酢酸）を使用し、あるいはベンジルエステルの場合には接触水素化反応を使用し、１−６に残留するエステルを加水分解し、カルボン酸１−７とすることができる。次にハロゲン化溶媒、テトラヒドロフラン、酢酸エチル又はアセトンを使用して塩基の存在下に適切なアミンと反応させることにより、酸塩化物１−８を経由してジカルボキサミド１−９に変換することができる。あるいは、ＥＤＣやＤＣＣ等のカルボジイミドカップリング試薬とヒドロキシベンゾトリアゾール又は同様の試薬を使用してジメチルホルムアミド又は塩化メチレン中で１−７から活性エステルをｉｎ  ｓｉｔｕ形成した後に、適切なアミンと反応させてもよい。
【０１３９】
【化６】
2010505834.tif 000010
【０１４０】
スキーム２は式１−１のピロールの代替製造方法を示す。この方法はピロールが市販されておらず、Ｋｌｅｉｎｓｐｅｈｎ，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５，７７：１５４６−４８に記載されているように製造することができない場合にピロールを製造するのに特に有用である。メルドラム酸２−１を酸塩化物とアミン塩基（例えばピリジン）でアシル化して２−２を得、不活性溶媒（例えばベンゼンやトルエン等の芳香族炭化水素）中、アルコールで加溶媒分解し、還流により脱炭酸後、β−ケトエステル２−３を得る（Ｏｉｋａｗａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９７８，４３（１０）：２０８７−８８）。高温を使用してクノール合成条件下で２−３からピロール２−４へと変換することができる（ＭａｃＤｏｎａｌｄ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５２：４１７６−４１８２）。その後、適切な溶媒（例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール又は酢酸エチル）中、遷移金属触媒（例えばパラジウム）を使用して接触水素化によりカルボン酸に選択的に変換することによりベンジルエステルを２−５に分解することができる。その後、高温の水性弱塩基性溶媒混合物中、ヨウ素とヨウ化物塩を使用してヨード脱炭酸により２−６を得る。アルコール溶媒（例えばＭｅＯＨ）中、アミン塩基の存在下に遷移金属触媒（例えばＰｄ）を使用して２−６を還元的脱ハロゲン化し、１−１を得る。スキーム１の化学反応を１−１に適用し、目的の１−９を得る。
【０１４１】
【化７】
2010505834.tif 000011
【０１４２】
スキーム３は４−アミノスルホニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミドの製法として、Ｐａｉｎｅ  ａｎｄ  Ｄｏｌｐｈｉｎ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８５，５０：２７６３−７２により開発された手順と同様にアミノマロン酸ジアルキル塩酸塩３−１とβ−ジケトンを使用して１，３−ジケトン縮合／環化によりピロール１−１を製造することができる方法を示す。その後、ピロール１−１をクロロスルホン酸原液でスルホン酸化し、４−クロロスルホニルピロール３−２を得る。３−２における塩素を非プロトン性溶媒（例えば塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン又はジメチルホルムアミド）とアミン塩基（例えばトリエチルアミン、ヒューニッヒ塩基又はピリジン）の存在下に第２級アミンで置換し、スルホンアミド３−３を生成することができる。塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン又は別の不活性溶媒中、塩化スルフリルでジハロゲン化後にアセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン又はジオキサン等の補助溶媒を使用して水で加水分解することによりα−メチル基を選択的に酸化し、カルボキシアルデヒド３−４とすることができる。カルボキシアルデヒド３−４を水性又は有機溶媒中、亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム又はクロム酸で更に酸化してカルボン酸３−５とし、ペプチドカップリング条件下で第１級又は第２級アミド３−６に変換することができる。その後、エーテル水溶液（例えば１，２−ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン又はジオキサン）又はアルコール水溶液中、水性塩基（例えばＬｉＯＨ等の金属水酸化物）でエステルを高温にて加水分解し、３−７を得ることができる。その後、上記のような標準ペプチドカップリング条件を使用してカルボン酸３−７を目的の３−８に変換することができる。
【０１４３】
【化８】
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【０１４４】
スキーム４はスキーム１の４−アリールスルホニル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミドの代替経路を示し、本経路はベンゼンスルホニルクロリドのアリールスルホン酸化方法としてＧａｒｚｙａら，Ｔｅｔ．Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００４，４５：１４９９−１５０１に記載のインジウム（ＩＩＩ）触媒法を利用する。本スキームでは、多くの場合にはＧａｒｚｙａらに記載されているよりも低温で反応時間を短くし、塩化インジウム（ＩＩＩ）触媒反応を使用してピロールスルホニルクロリド中間体３−２をヘテロアリール又はアリールピロリルスルホン１−３に変換することができる。スキーム１に記載した条件を利用してピロール１−３から目的の１−９を得ることができる。
【０１４５】
【化９】
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【０１４６】
上記スキームに記載した本発明の化合物の製造方法では、（上記スキームに明記したものに加えて）各種部分及び置換基における官能基は使用する反応条件下及び／又は使用する試薬の存在下で感受性又は反応性になる場合がある。このような感受性／反応性は望ましい反応の進行を妨げ、目的生成物の収率を低下したり、場合によってはその形成すらも妨げる可能性がある。従って、全該当分子上の感受性又は反応性基を保護することが必要又は望ましい場合がある。保護はＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊ．Ｆ．Ｗ．ＭｃＯｍｉｅ編，Ｐｌｅｎｕｍ  Ｐｒｅｓｓ，１９７３や、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ＆  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ．Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，第３版，１９９９及び第２版，１９９１に記載されているもの等の慣用保護基により実施することができる。保護基は当分野で公知の方法を使用して好適な後続段階で除去することができる。あるいは該当反応段階後に分子に妨害基を導入してもよい。
【０１４７】
以下の実施例は単に本発明とその実施を例証するために記載するものである。以下の実施例は本発明の範囲又は精神を限定するものと解釈すべきではない。
【０１４８】
（実施例１）
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１４９】
【化１０】
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【０１５０】
ステップ１：３，５−ジメチル−４−フェニルチオ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５００ｍＬフラスコで窒素下に３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（５．００ｇ，２９．９０ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ（１００ｍＬ）に溶解した。水素化ナトリウム（１．４３ｇ，５９．８０ｍｍｏｌ，油中６０％分散液）を加え、反応混合物を室温で５分間撹拌した。ベンゼンジスルフィドを加え、得られた混合物を６５℃で２２時間撹拌した。反応混合物を冷水（１Ｌ）に注ぎ、得られた固形分を濾取した。固形分をヘキサン（５００ｍＬ）に懸濁し、１０分間撹拌後、濾過した。固形分をヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、標記化合物を得た。
【０１５１】
ステップ２：３，５−ジメチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジメチル−４−フェニルチオ−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．１２ｇ，４．０６ｍｍｏｌ）のクロロホルム溶液を０℃まで冷却し、３−クロロペルオキシ安息香酸（１．７５ｇ，１０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム（３×）と飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ、標記化合物を得た。
【０１５２】
ステップ３：５−ホルミル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジメチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．５００ｇ，１．６５ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（１９ｍＬ）と酢酸（２３ｍＬ）と水（１９ｍＬ）の溶液に溶解した。硝酸アンモニウムセリウム（３．５６ｇ，６．５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩室温で撹拌した。
【０１５３】
混合物を水（５００ｍｌ）に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機溶液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。ヘキサン中０→３５％酢酸エチルの勾配を使用して粗生成物をシリカゲルカラム（４０ｇ）で精製した。純画分を合わせて蒸発させ、標記化合物を得た。
【０１５４】
ステップ４：５−エトキシカルボニル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
５−ホルミル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルをｔ−ブタノール（２５ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（５ｍＬ）とテトラヒドロフラン（５ｍＬ）の混合物に溶解した。亜塩素酸ナトリウム（０．４２８ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（０．４３６ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶解し、この溶液を５−ホルミル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルの溶液に加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、反応溶液を酢酸エチルで抽出した。有機相を除去した。ｐＨが２未満になるまで水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化した後、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０１５５】
ステップ５：５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５−エトキシカルボニル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．２２ｇ，３．６３ｍｍｏｌ）をジオキサンに溶解した。この溶液にピリジン（０．１７７ｍＬ，２．１８ｍｍｏｌ）と二炭酸ジ−ｔ−ブチル（１．０３ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）と炭酸アンモニウム（０．３７４ｇ，４．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３日間撹拌した。酢酸エチルを加え、反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和ブラインで順次洗浄した。得られた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０１５６】
ステップ６：５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．５５０ｇ，１．６３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（０．２７４ｍＬ，６．５４ｍｍｏｌ）の水（５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。窒素流でメタノールを除去し、残渣を１Ｍ  ＨＣｌに懸濁した。懸濁液を１５分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキを水洗し、乾燥し、標記化合物を得た。
【０１５７】
ステップ７：５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド
５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．１１０ｇ，０．３５７ｍｍｏｌ）の塩化チオニル（２ｍＬ）懸濁液を１．５時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、標記化合物をオフホワイト固体として得た。
【０１５８】
ステップ８：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
Ｎ−メチル２，４−ジクロロベンジルアミン（０．０１５ｇ，０．０７７ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．０１１ｍＬ，０．０８４ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１ｍＬ）溶液を窒素下に０℃まで冷却した。この溶液に５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドのクロロホルム（０．５ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を除去し、反応混合物を３０分間室温で撹拌した。揮発分を減圧除去し、粗生成物を逆相ＨＰＬＣ（０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡ水溶液勾配）により精製した。純画分を合わせ、標記化合物を得た。ＭＳ（ｍ＋１）４８０．０５４５。
【０１５９】
（実施例２）
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１６０】
【化１１】
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【０１６１】
ステップ１：４−［（３，５−ジクロロフェニル）チオ］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジクロロベンゼンチオール（２．１４ｇ，１  １．９６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（５滴）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。この混合液に塩化スルフリル（０．９７０ｍＬ，１１．９６ｍｍｏｌ）のクロロメタン溶液を加えた。反応混合物を窒素下に１時間室温で撹拌した。ジクロロメタンを減圧蒸発させ、残渣を乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に再溶解した。この溶液を３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．００ｇ，５．９８ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチした。一晩撹拌後、層分離し、有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ヘキサン中０→１０％酢酸エチルによる勾配溶出を使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
【０１６２】
ステップ２：４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
標記化合物は実施例１，ステップ２に記載の手順を使用して４−［（３，５−ジクロロフェニル）チオ］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから製造した。
【０１６３】
ステップ３：４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．８７０ｇ，２．３１ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３０ｍＬ）に溶解し、０℃で塩化スルフリル（０．６０９ｍＬ，７．５１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（４ｍＬ）溶液を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌後、還流下のアセトン水溶液（アセトン：水  ２：１，６０ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物を１５分間還流後、室温まで冷却した。アセトンを減圧蒸発させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカゲル１２０ｇ，ヘキサン中０→３５％酢酸エチル勾配）により精製し、純画分を合わせて標記化合物を得た。
【０１６４】
ステップ４：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
標記化合物は５−ホルミル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルの代わりに４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−５−ホルミル−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを使用した以外は実施例１，ステップ４〜ステップ８に記載の手順を使用し、同様の中間体を経て製造した。ＭＳ（Ｍ＋１）５４９．９７２４。
【０１６５】
（実施例３）
Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１６６】
【化１２】
2010505834.tif 000016
【０１６７】
ステップ１：４−［（３，５−ジメチルフェニル）チオ］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
標記化合物は３，５−ジクロロチオフェノールの代わりに３，５−ジメチルチオフェノールを使用した以外は実施例２，ステップ１に記載の手順に従って３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから製造した。
【０１６８】
ステップ２：Ｎ−ベンジル−Ｎ，３−ジメチル−４−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
標記化合物は４−［（３，５−ジクロロフェニル）チオ］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルの代わりに４−［（３，５−ジメチルフェニル）チオ］−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを使用し、Ｎ−メチル２，４−ジクロロベンジルアミンの代わりにＮ−メチルベンジルアミンを使用した以外は実施例２，ステップ２〜４に記載の手順に従い、同様の中間体を経て製造した。Ｓ（Ｍ＋１）４４０．１６４８。
【０１６９】
（実施例４）
Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１７０】
【化１３】
2010505834.tif 000017
【０１７１】
ステップ１：Ｎ−メチル２−クロロ−４−フルオロベンジルアミン
２−クロロ−４−フルオロベンズアルデヒド（０．５００ｇ，３．１５ｍｍｏｌ）をメタノール（１０ｍＬ）に溶解し、メチルアミンのメタノール溶液（２Ｎ，３．１５ｍＬ，６．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を試験管に入れて密閉し、６０℃に２時間加熱した。溶媒と過剰のメチルアミンを減圧除去し、残渣をエタノール（１０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。水素化ホウ素ナトリウム（０．１５５ｇ，４．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。エタノールを減圧除去し、残渣をジクロロメタン（１５ｍＬ）に溶解した。この溶液を２％水酸化ナトリウム溶液、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ブラインで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０１７２】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロ−４−フルオロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
標記化合物はＮ−メチル２，４−ジクロロベンジルアミンの代わりにＮ−メチル２−クロロ−４−フルオロベンジルアミンを使用した以外は実施例１，ステップ８に記載の手順に従って５−アミノカルボニル−３−メチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリドから製造し、標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４６４．０８４４。
【０１７３】
（実施例５）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１７４】
【化１４】
2010505834.tif 000018
【０１７５】
ステップ１：３，５−ジメチル−４−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル及び３，５−ジメチル−４−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
（Ｍｏｒａｎｔａ，Ｃ．ら，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ，Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ．１，１９９８（１９）３２８５に記載の手順に従って製造した）４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．７７７ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）と、ナフタレン（０．３７５ｇ，２．９２ｍｍｏｌ）と、塩化インジウム（ＩＩＩ）（０．１２９ｇ，０．５８５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（６ｍＬ）中で撹拌した。この溶液にトリフルオロメチルスルホン酸（０．３８８ｍＬ，４．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を１５分間室温で撹拌した。氷水に滴下することにより反応混合物をクエンチすると、沈殿が形成された。固形分を濾過し、水洗し、ジクロロメタンで抽出した。これを飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。２０％→３０％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出を使用して残渣をシリカゲルカラム（２５４ｍｍ×４０ｍｍ）でフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を分離した。
【０１７６】
ステップ２：Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
標記化合物は実施例２に記載の手順と同様の手順を使用し、適切な出発材料を使用して３，５−ジメチル−４−（１−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルから得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４９６．１０７３。
【０１７７】
（実施例６）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１７８】
【化１５】
2010505834.tif 000019
【０１７９】
標記化合物は実施例２と同様の手順を使用して３，５−ジメチル−４−（２−ナフチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（実施例５，ステップ１参照）から製造した。ＭＳ（Ｍ＋１）４９６．１０７１。
【０１８０】
（実施例７〜３７）
実施例１〜６と同様の手順を使用して下表Ａの化合物を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。
【０１８１】
【表２】
2010505834.tif 000020
2010505834.tif 000021
2010505834.tif 000022
2010505834.tif 000023
【０１８２】
（実施例３８〜３９）
実施例４と同様の手順を使用して下表Ｂの化合物を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を塩として製造した場合には遊離塩基の化合物名の後に塩名を括弧内に記載する。
【０１８３】
【表３】
2010505834.tif 000024
【０１８４】
（実施例４０）
４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（６−キノリニルメチル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１８５】
【化１６】
2010505834.tif 000025
【０１８６】
５−アミノカルボニル−４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．０２５ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０１５ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１９ｇ，０．０９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−メチル−１−（６−キノリニル）メタンアミン（０．０１３ｇ，０．０７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（１ｍＬ）溶液を３時間撹拌した。アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸と水中０．１％トリフルオロ酢酸による勾配溶出を使用して生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。純画分を集め、濃縮し、酢酸エチルに溶解した。酢酸エチル溶液を飽和炭酸水素ナトリウムと飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。純化合物を塩酸メタノール溶液に溶解した後、水で希釈した。得られた懸濁液を凍結乾燥し、標記化合物を塩酸塩として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４９１．１７６１。
【０１８７】
（実施例４１）
Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１８８】
【化１７】
2010505834.tif 000026
【０１８９】
ステップ１：６−（ブロモメチル）−７−クロロキノリン
（Ｃｏｒｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３０，５２，３６８５に記載の手順に従って製造した）７−クロロ−６−メチルキノリン（３．５０ｇ，１９．７０ｍｍｏｌ）と、過酸化ベンゾイル（０．０４８ｇ，０．１９７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７．０１ｇ，３９．４０ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（２００ｍＬ）溶液を一晩還流した。反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィーカラム（１２０ｇカラム）にロードし、ヘキサン中０→２５％酢酸エチルで溶出させた。純生成物画分を合わせ、溶媒を除去し、標記化合物を得た。
【０１９０】
ステップ２：１−（７−クロロ−６−キノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミン
６−（ブロモメチル）−７−クロロキノリン（０．０５０ｇ，０．１９５ｍｍｏｌ）のメタノール（０．５ｍＬ）溶液を２Ｎメチルアミンのメタノール（１ｍＬ）溶液に加えた。反応混合物を密閉試験管で６５℃に１時間加熱した。２→１０％メタノール／ジクロロメタン勾配溶出を使用してシリカゲルクロマトグラフィー（４ｇシリカゲルカラム）により粗生成物を精製し、標記化合物を得た。
【０１９１】
ステップ３：Ｎ−［（７−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
標記化合物はＮ−メチル２，４−ジクロロベンジルアミンの代わりに１−（７−クロロ−６−キノリニル）−Ｎ−メチルメタンアミンを使用した以外は実施例１，ステップ８に記載の手順に従って得た。精製後、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４９７．１０２４。
【０１９２】
（実施例４２）
Ｎ−［（５−クロロ−６−キノリニル）メチル］−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１９３】
【化１８】
2010505834.tif 000027
【０１９４】
標記化合物は７−クロロ−６−メチルキノリンの代わりに５−クロロ−６−メチルキノリン（Ｃｏｒｎら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９３０，５２，３６８５）を使用した以外は実施例４１のステップ１〜３に記載の手順に従って製造した。精製後、トリフルオロ酢酸塩として標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４９７．１０３２。
【０１９５】
（実施例４３〜５７）
実施例４０と同様の手順を使用して下表Ｃの化合物を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を塩として製造した場合には遊離塩基の化合物名の後に塩名を括弧内に記載する。
【０１９６】
【表４】
2010505834.tif 000028
2010505834.tif 000029
【０１９７】
（実施例５８）
Ｎ−ベンジル−３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０１９８】
【化１９】
2010505834.tif 000030
【０１９９】
ステップ１：５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン
メルドラム酸（２０．０ｇ，１３８．７ｍｍｏｌ）を乾燥ジクロロメタン（２５０ｍＬ）に溶解し、この溶液を氷塩浴で０℃まで冷却した。ピリジン（２２．４ｍＬ，２７７．５ｍｍｏｌ）を加えた後に、温度を１０℃未満に維持しながら塩化イソブチリル（２１．９５ｇ，２７７．５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を０℃で３０分間、室温で３時間撹拌した。反応混合物を７．５％塩酸水溶液（〜３２０ｍＬ）、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧蒸発させ、標記化合物を得た。
【０２００】
ステップ２：４−メチル−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピリデン）−２，２−ジメチル−１，３−ジオキサン−４，６−ジオン（２１．００ｇ，９８．０３ｍｍｏｌ）とｔ−ブタノール（２７．６ｍＬ，２９４．１ｍｍｏｌ）をベンゼン（２００ｍＬ）に溶解し、反応混合物を一晩還流した。ベンゼンを減圧蒸発させ、標記化合物を得た。
【０２０１】
ステップ３：３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸４−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル
亜硝酸ナトリウム（６．３３ｇ，９１．８ｍｍｏｌ）の水（２４ｍＬ）溶液を４−メチル−３−オキソペンタン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１８．００ｇ，９６．６４ｍｍｏｌ）の酢酸（９０ｍＬ）溶液に加え、反応混合物を一晩撹拌した。内部温度を５５℃前後に維持するように添加速度を調節しながら、アセト酢酸ベンジルエステル（１８．３７ｍＬ，１０６．３ｍｍｏｌ）と酢酸アンモニウム（１８．６２ｇ，２４１．６ｍｍｏｌ）と亜鉛金属（１８．９５ｇ，２８９．９ｍｍｏｌ）を酢酸（６０ｍＬ）に加えた混合物に反応混合物を加えた。６時間後に、反応混合物をを氷水（５００ｍＬ）とジクロロメタン（５００ｍＬ）に注ぎ、１０分間撹拌し、濾過し、濾過した固形分をジクロロメタンでリンスした。濾液を有機相と水相に分離し、水相をジクロロメタン（２００ｍＬ×２）で逆抽出した。有機相を合わせて飽和ブライン、飽和ブライン／炭酸水素ナトリウムで洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗生成物を１：２酢酸エチル／ヘキサン（４５０ｍＬ）に溶解し、７２時間放置した。油性残渣を分離して捨てた。残りの溶液をシリカゲルパッド（５０ｇ）で濾過し、１：２酢酸エチル／ヘキサン（１００ｍＬ×２）で洗浄した。濾液を減圧濃縮し、ヘキサン中０→１０％酢酸エチルによる勾配溶出を使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに付し、標記化合物を得た。
【０２０２】
ステップ４：５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸
３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２，４−ジカルボン酸４−ベンジル２−ｔｅｒｔ−ブチル（５．００ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）のメタノール（１００ｍＬ）溶液を窒素パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（１５０ｍｇ）を加えた。水素雰囲気（１気圧）を設定し、反応混合物を３時間撹拌した。触媒を濾過し、濾液を減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０２０３】
ステップ５：４−ヨード−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
５−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−イソプロピル−２−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（２．６０ｇ，９．７２ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（２．６９ｇ，３２．０９ｍｍｏｌ）を１：１ジクロロエタン／水（５０ｍＬ）に加え、これにヨウ素（３．２０ｇ，１２．６４ｍｍｏｌ）とヨウ化ナトリウム（３．７９ｇ，２５．２８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を１００℃で４０分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。０→１５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出を使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。純画分を合わせて濃縮し、標記化合物を得た。
【０２０４】
ステップ６：３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
メタノール（１５０ｍＬ）にトリエチルアミン（２ｍＬ）を添加し、これに４−ヨード−３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３０ｇ，９．４５ｍｍｏｌ）を溶解し、溶液を窒素パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を加え、混合物を一晩パール装置で４５ｐｓｉ水素下に振盪した。触媒を濾過し、０→２５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出を使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（シリカ１２０ｇ）により精製した。
【０２０５】
ステップ７：５−（アミノカルボニル）−３−イソプロピル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標記化合物は３−イソプロピル−５−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから出発し、実施例２，ステップ１〜３と実施例１，ステップ４〜５に記載の手順を使用して得た。
【０２０６】
ステップ８：５−（アミノカルボニル）−３−イソプロピル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
ジクロロメタン（３ｍＬ）にＴＦＡ（０．６ｍＬ）を添加した中で５−（アミノカルボニル）−３−イソプロピル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈピロール−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１１６ｇ，０．２９６ｍｍｏｌ）を室温にて３時間撹拌した。溶媒とＴＦＡを蒸発させ、標記化合物を得た。
【０２０７】
ステップ９：Ｎ−ベンジル−３−イソプロピル−Ｎ−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
標記化合物は５−（アミノカルボニル）−３−イソプロピル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸とＮ−ベンジル−Ｎ−メチルアミンを使用した以外は実施例４０に記載の手順を使用して得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４４０．１６２４。
【０２０８】
（実施例５９〜７０）
実施例５８と同様の手順を使用して下表Ｄの化合物を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を塩として製造した場合には遊離塩基の化合物名の後に塩名を括弧内に記載する。
【０２０９】
【表５】
2010505834.tif 000031
2010505834.tif 000032
2010505834.tif 000033
【０２１０】
（実施例７１）
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０２１１】
【化２０】
2010505834.tif 000034
【０２１２】
ステップ１：３，５−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
３，５−ジメチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（３．００ｇ，９．７６ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍＬ）と水（５ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム水和物（２．０４ｇ，４８．８０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を一晩還流した。メタノールを減圧除去し、粗生成物を水（２０ｍＬ）に溶解し、１２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。３０分間撹拌後、固形分を濾過し、水洗し、乾燥し、標記化合物を得た。
【０２１３】
ステップ２：３，５−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド
３，５−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１．００ｇ，３．５８ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（１０ｍＬ）中で１．５時間還流した。過剰の塩化チオニルを減圧除去し、標記化合物を白色固体として得た。
【０２１４】
ステップ３：Ｎ−２，４−（ジクロロベンジル）−Ｎ，３，５−トリメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ｎ−メチル２，４−ジクロロベンジルアミン（０．７０２ｇ，３．６９ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．５０４ｍＬ，３．６９ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（１０ｍＬ）溶液を０℃まで冷却した。３，５−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボニルクロリド（１．００ｇ，３．３５ｍｍｏｌ）の乾燥クロロホルム（２０ｍＬ）溶液をアミンの溶液に加えた。冷却浴を除去し、３０分間室温で撹拌を続けた。
【０２１５】
反応混合物をシリカゲルカラム（シリカゲル４０ｇ）に直接ロードし、０→３５％酢酸エチル／ジクロロメタン勾配溶出を使用して生成物を精製した。純画分を合わせ、標記化合物を得た。
【０２１６】
ステップ４：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−５−ホルミル−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
Ｎ−２，４−（ジクロロベンジル）−Ｎ，３，５−トリメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（１．３０ｇ，２．８８ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、０℃まで冷却した。塩化スルフリル（０．７５９ｍＬ，９．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍＬ）溶液を撹拌下に滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌後、沸騰下のアセトン水溶液（２：１アセトン：水，７５ｍＬ）にゆっくりと加えた。反応混合物をこの温度に１５分間維持した後、室温まで冷却した。アセトンを減圧蒸発させ、生成物をジクロロメタンで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。０→４０％酢酸エチル勾配溶出を使用してシリカゲルカラム（シリカゲル４０ｇ）で粗生成物を精製した。純画分を合わせ、標記化合物を得た。
【０２１７】
ステップ５：５−｛［（２，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
亜塩素酸ナトリウム（０．１１１ｇ，１．２２ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（０．１１３ｇ，０．９４６ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解した。得られた溶液をＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−５−ホルミル−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドとｔ−ブタノール（１０ｍＬ）と２−メチル−２ブテン（２ｍＬ）とテトラヒドロフラン（２ｍＬ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を捨てた。水相を１Ｍ  ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを２未満にした後、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０２１８】
ステップ６：１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド
１Ｈ−インダゾール−３−カルボン酸エチル（０．５００ｇ，２．６２ｍｍｏｌ）をアンモニアメタノール溶液（１５ｍＬ，メタノール中４Ｎアンモニア）に溶解し、試験管に入れて密閉し、４日間１１０℃で撹拌した。溶媒を減圧除去し、標記化合物を得た。
【０２１９】
ステップ７：１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル
１Ｈ−インダゾール−３−カルボキサミド（０．４００ｇ，２．４８ｍｍｏｌ）をピリジン（４ｍＬ）と乾燥ジクロロメタン（４ｍＬ）に溶解した。トリフルオロ酢酸無水物（０．８６３ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を酢酸エチルで抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム及び飽和ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０２２０】
ステップ８：１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミン
１Ｈ−インダゾール−３−カルボニトリル（０．３６０ｇ，２．５１ｍｍｏｌ）をメタノールに溶解し、溶液を窒素パージした。ラネーニッケルを加え、反応混合物を１気圧水素下に室温で一晩撹拌した。触媒を濾過し、濾液を濃縮し、標記化合物を得た。
【０２２１】
ステップ９：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ’−（１Ｈ−インダゾール−３−イルメチル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
５−｛［（２，４−ジクロロベンジル）（メチル）アミノ］カルボニル｝−４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．０１０ｇ，０．０２１ｍｍｏｌ）と、１−（１Ｈ−インダゾール−３−イル）メタンアミン（０．０００６ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．００６ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．００８ｇ，０．０４２ｍｍｏｌ）をジメチルホルムアミド（１ｍＬ）に加え、不活性雰囲気下に室温で一晩撹拌した。アセトニトリル中０．１％トリフルオロ酢酸と水中０．１％トリフルオロ酢酸による勾配溶出を使用して生成物を逆相ＨＰＬＣにより単離した。純画分を集めて濃縮し、標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）６１０．１０６９。
【０２２２】
（実施例７２〜７７）
実施例７１と同様の手順を使用して表Ｅの化合物を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を塩として製造した場合には遊離塩基の化合物名の後に塩名を括弧内に記載する。
【０２２３】
【表６】
2010505834.tif 000035
【０２２４】
（実施例７８）
４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−−カルボキサミド
【０２２５】
【化２１】
2010505834.tif 000036
【０２２６】
ステップ１：３，５−ジメチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（１．７４ｇ，６．５５ｍｍｏｌ）とベンゼン（０．８７５ｍＬ，９．８２ｍｍｏｌ）と塩化インジウム（ＩＩＩ）（１０１ｍｇ，０．４８５ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（９ｍＬ）中で撹拌した。この溶液にトリフルオロメチルスルホン酸（０．６９８ｍＬ，７．８６ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を６０℃まで３時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、氷水に滴下することによりクエンチした。これをクロロホルム（２×）で抽出した。有機層を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。３０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離液として２５４ｍｍ×４０ｍｍシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を得た。
【０２２７】
ステップ２：４−メチル−３−（フェニルスルホニル）−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例２に記載の手順に従って上記ステップ１からの３，５−ジメチル−４−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチルを５−エトキシカルボニル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸に変換した。（Ｍｅｙｅｒｓ，Ａ．Ｉ．，Ｈｕｔｃｈｉｎｇｓ，Ｒ．Ｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，１９９３（４９）９，１８０７−１８２０に記載の手順に従って製造した）２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピンを第２級アミン成分として使用した以外は実施例４０に記載の方法に従って５−エトキシカルボニル−４−メチル−３−フェニルスルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から標記化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物を単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）４３８．１４８７。
【０２２８】
（実施例７９）
４−メチル−３−（３，５−ジメチルフェニルスルホニル）−５−（１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２２９】
【化２２】
2010505834.tif 000037
【０２３０】
標記化合物は実施例７８，ステップ２に記載の方法に従って５−アミノカルボニル−４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸と２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−２−ベンゾアゼピンから製造した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物を単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）４６６．１７９２。
【０２３１】
（実施例８０）
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２３２】
【化２３】
2010505834.tif 000038
【０２３３】
ステップ１：６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンオキシム
６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン（２．００ｇ，１３．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（４．５６ｇ，６５．６９ｍｍｏｌ）の５Ｎ酢酸ナトリウム（１２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間１００℃で撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。勾配溶出（ヘキサン中０→３５％酢酸エチル）を使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４７２．１３８４。
【０２３４】
（実施例８１）
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２３５】
【化２４】
2010505834.tif 000039
【０２３６】
ステップ１：８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［Ｃ］−アゼピン−１−オン
７−メトキシ−テトラロン（２．０ｇ，１１．３５ｍｍｏｌ）の室温の濃ＨＣｌ（３７％，２８．４ｍＬ）に乳化させたエマルションにナトリウムアジド（０．９５９ｇ，１４．７５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を脱イオン水で希釈し、固体炭酸ナトリウムを加えてｐＨ１０にした。この塩基性水溶液を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。７５％酢酸エチル／ヘキサン→１００％酢酸エチルを溶離液として２５４ｍｍ×４０ｍｍシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を白色固体として得た。
【０２３７】
ステップ２：８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［Ｃ］−アゼピン
８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［Ｃ］−アゼピン−１−オン（０．５１２ｇ，２．６８ｍｍｏｌ）を窒素下に室温の無水テトラヒドロフラン（１３．４ｍＬ）中で撹拌した。この透明溶液に水素化アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン（１Ｍ，４．０２ｍＬ）溶液をシリンジで滴下した。得られた反応混合物を８０℃で１．５時間還流した。反応混合物を室温まで冷却後、氷浴で０℃まで冷却した。飽和酒石酸ナトリウムカリウムをゆっくりと加えることによりこれをクエンチした。２相を室温で３０分間撹拌し、酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を透明油状物として得た。
【０２３８】
ステップ３：３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例２に記載の手順に従って５−アミノカルボニル−４−メチル−３−［（３，５−ジクロロ）フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を製造した。８−メトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［Ｃ］−アゼピンを第２級アミン成分として使用した以外は実施例４０に記載の方法に従って５−アミノカルボニル−４−メチル−３−［（３，５−ジクロロ）フェニルスルホニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸から標記化合物を製造した。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製後に標記化合物を単離した。ＭＳ（Ｍ＋１）５３６．０７９８。
【０２３９】
（実施例８２）
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２４０】
【化２５】
2010505834.tif 000040
【０２４１】
ステップ１：３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−ヒドロキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−（８−メトキシ−１，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−２−ベンゾアゼピン−２−イルカルボニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（７５ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を窒素下に無水ジクロロメタン中で撹拌し、氷浴で０℃まで冷却した。三臭化ホウ素（２８０μｌ，１Ｍ／ジクロロメタン）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をメタノールでクエンチし、３０分間撹拌した。これを減圧濃縮した。２％→３％メタノール／ジクロロメタンを溶離液として２５４ｍｍ×２０ｍｍシリカゲルカラムでフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を白色固体として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）５２２．０６４２。
【０２４２】
（実施例８３〜９５）
実施例７８，ステップ２及び実施例８１〜８２と同様の手順を使用して表Ｆの実施例８３〜９５を製造した。実施例２に記載の方法に従って５−アミノカルボニル−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−３−メチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。
【０２４３】
【表７】
2010505834.tif 000041
2010505834.tif 000042
2010505834.tif 000043
【０２４４】
（実施例９６）
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−クロロ−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２４５】
【化２６】
2010505834.tif 000044
【０２４６】
ステップ１：（４Ｅ）−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンオキシム
６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オン（２．００ｇ，１３．１３ｍｍｏｌ）のエタノール（２００ｍＬ）溶液に塩酸ヒドロキシルアミン（４．５６ｇ，６５．６９ｍｍｏｌ）の５Ｎ酢酸ナトリウム（１２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を２時間１００℃で撹拌した。溶媒を減圧除去し、粗生成物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機相を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。勾配溶出（ヘキサン中０→３５％酢酸エチル）を使用して粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を得た。
【０２４７】
ステップ２：４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−５−オン
五酸化リン（１１．３０ｇ，７９．５３ｍｍｏｌ）をメタンスルホン酸（１０．９２ｇ，１１３．６１ｍｍｏｌ）に撹拌下に加え、撹拌を２時間続けた。次に上記溶液に１００℃で撹拌下に（４Ｅ）−６，７−ジヒドロ−１−ベンゾチオフェン−４（５Ｈ）−オンオキシム（１．９０ｇ，１１．３６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間１１０℃油浴で撹拌後、反応混合物を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム１０ｍｌを加えることにより注意深くクエンチした。混合物をクロロホルム（５０ｍｌ×２）で抽出した。クロロホルム溶液を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム、水、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。２５％→６５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出を使用してシリカゲルカラム（８０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーにより残渣を精製し、標記化合物を分離した。
【０２４８】
ステップ３：５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン
４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］アゼピン−５−オン（０．７５ｇ，４．４８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ  ２０ｍｌに溶解し、これに水素化アルミニウムリチウム（ＴＨＦ中１Ｎ）（６．７３ｍｌ，６．７３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、氷浴に入れた。気泡が形成されなくなるまで水を滴下することにより反応混合物をクエンチした。更に１５分間撹拌後、シリンジフィルターで濾過した。濾液を濃縮し、標記化合物を得た。
【０２４９】
ステップ４：２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン
５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン（３０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を酢酸（２ｍｌ）に溶解し、これに過塩素酸（２．８１ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）とＮ−クロロスクシンイミド（３１ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩６０℃で撹拌した。酢酸を減圧蒸発させ、残渣をメタノール１ｍｌに溶解し、Ｇｉｌｓｏｎ逆相ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を得た。
【０２５０】
ステップ５：３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−クロロ−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
標記化合物は実施例４０に記載の手順に従って２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピンから得た。ＭＳ（Ｍ＋１）５４５．９８７３。
【０２５１】
（実施例９７）
３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２５２】
【化２７】
2010505834.tif 000045
【０２５３】
ステップ１：２−（メチルチオ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン
（実施例９６，ステップ１〜３で製造した）５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン（０．２５ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ  １０ｍｌに溶解した。得られた混合物をドライアイス／アセトン浴で−８０℃まで冷却し、これにｎ−ブチルリチウム（０．２２ｇ，３．４５ｍｍｏｌ）のシクロヘキサン（１Ｎ）溶液を加えた。得られた混合物を−８０℃で１時間撹拌し、二硫化メチル（０．７４ｇ，７．８３ｍｍｏｌ）を加えた後、室温まで昇温し、一晩撹拌した。溶媒と過剰試薬を減圧除去し、粗生成物を酢酸エチル（３０ｍＬ）に懸濁し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を得た。
【０２５４】
ステップ２：３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
実施例４０に記載の手順に従って３−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルチオ）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミドを製造した。実施例１，ステップ２の反応に従ってこれを酸化し、標記化合物を得た。標記化合物を逆相ＨＰＬＣ（勾配０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル及び０．１％ＴＦＡ水溶液）により精製した。ＭＳ（ｍ＋１）５９０．００２３。
【０２５５】
（実施例９８）
３−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル］−４−メチル−５−［（２−（メチルスルホニル）−４，６，７，８−テトラヒドロ−５Ｈ−チエノ［３，２−ｃ］アゼピン−５−イル）カルボニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド
【０２５６】
【化２８】
2010505834.tif 000046
【０２５７】
標記化合物は５−アミノカルボニル−３−メチル−４−［（３，５−ジクロロフェニル）スルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸の代わりに５−アミノカルボニル−３−メチル−４−［（３，５−ジメチルフェニル）スルホニル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸を使用した以外は実施例９７に記載の手順に従って製造した。精製後に標記化合物を得た。ＭＳ（Ｍ＋１）５５０．１１２１。
【０２５８】
（実施例９９〜１１４）
実施例４１，ステップ１〜２及び実施例４０と同様の手順を使用して下表Ｇの実施例９９〜１０４を製造し、保護化合物を製造した。純保護化合物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）の混合物に溶解し、３０分間撹拌した。溶媒とＴＦＡを蒸発させ、実施例９９〜１０４の化合物を得た。
【０２５９】
実施例４，ステップ１及び実施例４０と同様の手順を使用して下表Ｇの実施例１０５〜１１４を製造した。
【０２６０】
下表は各化合物（ＴＦＡ塩）の構造及び名称（遊離塩基）とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。
【０２６１】
【表８】
2010505834.tif 000047
2010505834.tif 000048
2010505834.tif 000049
【０２６２】
（実施例１１５）
Ｎ２−［（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０２６３】
【化２９】
2010505834.tif 000050
【０２６４】
ステップ１：２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２，３−ジフルオロイソニコチン酸（０．９９４ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２４４ｇ，８．１２ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１．１９８ｇ，６．２５ｍｍｏｌ）と、メタンアミン（ＭｅＯＨ中２Ｎ）６ｍｌのジメチルホルムアミド（５ｍＬ）溶液を一晩撹拌した。反応混合物を冷水３０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。ＥｔＯＡｃ溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、標記化合物を得た。
【０２６５】
ステップ２：３−フルオロ−２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−メチルイソニコチンアミド
２，３−ジフルオロ−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（０．８２２ｇ，４．７８ｍｍｏｌ）と、４−メトキシベンジルアミン（０．９８３ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）と、炭酸カリウム（０．９９０ｇ，７．１６ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド１５ｍＬに溶解した溶液を密閉し、１２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、冷水５０ｍＬに注ぎ、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ×２）で抽出した。酢酸エチル溶液を合わせてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。２５％→６５％酢酸エチル／ヘキサン勾配溶出を使用してシリカゲルカラム（４０ｇ）でフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を精製し、標記化合物を分離した。
【０２６６】
ステップ３：３−フルオロ−Ｎ−（４−メトキシベンジル）−４−［（メチルアミノ）メチル］ピリジン−２−アミン
３−フルオロ−２−［（４−メトキシベンジル）アミノ］−Ｎ−メチルイソニコチンアミド（０．１００ｇ，０．３４６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ  ０．５ｍＬに溶解し、これにボラン−硫化メチル（０．６９１ｍｌ，１．３８３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２Ｍ）溶液を加え、得られた溶液を６０℃で２時間撹拌した。水数滴と１Ｎ  ＨＣｌ  １ｍＬを順次加えることにより反応混合物をクエンチし、一晩撹拌した。これを酢酸エチル（５ｍＬ×２）で抽出した。溶媒を除去し、残渣をＤＭＦ  １ｍＬに溶解し、逆相ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を得た。
【０２６７】
ステップ４：Ｎ２−［（２−アミノ−３−フルオロピリジン−４−イル）メチル］−３−イソプロピル−Ｎ２−メチル−４−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
実施例４０と同様の手順を使用して保護化合物を製造した。純保護化合物をジクロロメタン／トリフルオロ酢酸（１／１）の混合物に溶解し、６０℃で２時間撹拌した。標記化合物を更に逆相ＨＰＬＣで精製した。ＭＳ（Ｍ＋１）４７４．１５３３。
【０２６８】
（実施例１１６）
Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０２６９】
【化３０】
2010505834.tif 000051
【０２７０】
ステップ１：３，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
４−（クロロスルホニル）−３，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２．０６ｇ，７．７５ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）溶液にピロリジン（１．２７ｍＬ，１５．５ｍｍｏｌ）をシリンジで加えた。これを室温で１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。残渣にエーテルを加えてトリチュレーションし、標記化合物をオフホワイト固体として得た。
【０２７１】
ステップ２：５−ホルミル−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
３，５−ジメチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ，６．６４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（６０ｍＬ）懸濁液に塩化スルフリル（１．６２ｍＬ，１９．９７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、１：１アセトン：水（６０ｍＬ）で希釈した。溶液を１５分間加熱還流した。アセトンを減圧除去し、水層をジクロロメタンで抽出した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０２７２】
ステップ３：５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
５−ホルミル−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（２．００ｇ，６．３６ｍｍｏｌ）を最少量のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した。この溶液に撹拌下にｔ−ブタノール（２０ｍＬ）と２−メチル−２−ブテン（５ｍＬ）を加えた。亜塩素酸ナトリウム（０．６９０ｇ，７．６３ｍｍｏｌ）とリン酸二水素ナトリウム（０．８４０ｇ，７．００ｍｍｏｌ）の脱イオン水（３０ｍＬ）溶液を反応混合物に加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。有機揮発分を減圧除去し、残留水相をジクロロメタンで抽出した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０２７３】
ステップ４：５−（アミノカルボニル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル
５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（０．５００ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．３６３ｇ，１．８９ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．２７８ｇ，１．８１ｍｍｏｌ）を窒素下に無水アセトニトリル（１０ｍＬ）中で撹拌した。得られたこの溶液に水酸化アンモニウム（２９％，０．３６５ｍＬ，３．０３ｍｍｏｌ）を加えると、白色沈殿が形成された。これを１５分間室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水とジクロロメタンに分配した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０２７４】
ステップ５：５−（アミノカルボニル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸
５−（アミノカルボニル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸エチル（０．４００ｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を１，２−ジメトキシエタン（１２ｍＬ）中で撹拌した。１Ｎ水酸化リチウム（１２ｍＬ，１２ｍｍｏｌ）をこの溶液に加え、得られた混合物を８０℃まで５時間加熱した。有機相を減圧除去し、残留水相を１Ｎ  ＨＣｌでｐＨ３とした。これを酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を合わせて水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮し、標記化合物を得た。
【０２７５】
ステップ６：Ｎ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
５−（アミノカルボニル）−３−メチル−４−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（４１ｍｇ，０．１４ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４２ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を窒素下に無水アセトニトリル（１ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物にトリエチルアミン（０．０３６ｍＬ，０．２７ｍｍｏｌ）を加えた後、２，４−ジクロロベンジル−Ｎ−メチルアミン塩酸塩（４６ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残渣を水と酢酸エチルに分配した。層分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮した。２％メタノール：ジクロロメタンを溶離液としてシリカゲルカラム（５０×２０ｍｍ）でフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物を精製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝４７３．０８０１。
【０２７６】
（実施例１１７）
Ｎ−（２−クロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ’−（２−ピリジニルメチル）−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミド
【０２７７】
【化３１】
2010505834.tif 000052
【０２７８】
標記化合物はステップ４で５−（エトキシカルボニル）−４−メチル−３−（ピロリジン−１−イルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸（１５０ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）と、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１０９ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール（８７ｍｇ，０．５７ｍｍｏｌ）と、水酸化アンモニウムの代わりに２−ピリジルメチルアミン（９８ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を使用し、ステップ６で２，４−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミン塩酸塩の代わりに２−クロロベンジル−Ｎ−メチルアミンを使用した以外はＮ−（２，４−ジクロロベンジル）−Ｎ，３−ジメチル−４−（１−ピロリジニルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−２，５−ジカルボキサミドについて記載したと同様に製造した。標記化合物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。ＭＳ（Ｍ＋１）＝５３０．１６２１。
【０２７９】
（実施例１１８〜１１９）
実施例１１６と同様の手順を使用して下表Ｈの化合物を製造した。下表は各化合物の構造及び名称とＭＳにより測定したその分子イオン＋１（Ｍ＋１）の質量を示す。化合物を塩として製造した場合には遊離塩基の化合物名の後に塩名を括弧内に記載する。
【０２８０】
【表９】
2010505834.tif 000053
【０２８１】
（実施例１２０）
カプセル経口組成物
標準２部分ゼラチンカプセルに各々実施例１の標記化合物１００ｍｇと、ラクトース１５０ｍｇと、セルロース５０ｍｇと、ステアリン酸３ｍｇをを充填することにより、本発明で使用するのに適したカプセル製剤を製造することができる。実施例２〜１１９の標記化合物のいずれか１種を含有するカプセル経口組成物も同様に製造することができる。
【０２８２】
（実施例１２１）
ＨＩＶ逆転写酵素阻害ＳＰＡアッセイ
本発明の化合物によるＨＩＶ逆転写酵素のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害を測定するためのアッセイを以下のように実施した。アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．８，１ｍＭジチオスレイトール，６ｍＭ  ＭｇＣｌ２，８０ｍＭ  ＫＣｌ，０．０２５％ＣＨＡＰＳ，０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）にＨＩＶ−１  ＲＴ酵素（１ｎＭ）と阻害剤又はＤＭＳＯ（５％）を添加し、混合物をマイクロタイターＯｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐａｃｋａｒｄ）で３０分間室温にてプレインキュベートした。反応混合物１００μＬにプライマー−鋳型基質（終濃度１０ｎＭ）とｄＮＴＰ（０．６μＭ  ｄＮＴＰ，０．７５μＭ［３Ｈ］−ｄＧＴＰ）の組み合わせを添加して反応を開始した。ヘテロダイマー核酸基質はｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写により作製した５００ヌクレオチドＲＮＡ鋳型であるｔ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：２７７７−２７８０参照）にＤＮＡプライマーｐＤ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：２７７７−２７８０に記載；Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手）をアニールすることにより作製した。１時間３７℃でインキュベーション後、０．５Ｍ  ＥＤＴＡ，ｐＨ８中、ストレプトアビジンシンチレーション近接アッセイビーズ（１０ｍｇ／ｍＬ，Ａｍｅｒｓｈａｍ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ製品）１０μＬにより反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを更に１０分間３７℃でインキュベートした後にＴｏｐｃｏｕｎｔ（Ｐａｃｋａｒｄ）で定量した。本発明の代表的化合物はこのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１〜１１、１３〜１５、２０、２１、２５〜２７、３２、３４、３６〜３９、４３、４４、５４、５７、７１〜７７、１１６及び１１７に記載した標記化合物をこのアッセイで試験した処、いずれもＩＣ５０値は５マイクロモル未満であることが判明した。
【０２８３】
突然変異体ＨＩＶ逆転写酵素に対する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害を測定するために突然変異体ＨＩＶ株を代用して同様のアッセイを実施した。一方の株では逆転写酵素はＹ１８１Ｃ突然変異をもち、他方の株では逆転写酵素はＫ１０３Ｎ突然変異をもつ。これらの突然変異はＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して作製した。本発明の代表的化合物はこれらのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１〜１１、１３〜１５、２０、２１、２５〜２７、３２、３４、３６〜３９、４３、４４、５４、５７、７１〜７７及び１１６〜１１９に記載した標記化合物をこれらのアッセイで試験した処、ＩＣ５０値はＹ１８１Ｃアッセイでは８マイクロモル未満であり、Ｋ１０３Ｎアッセイでは５マイクロモル未満であることが判明した。
【０２８４】
（実施例１２２）
ＨＩＶ逆転写酵素阻害ＥＣＬアッセイ
本発明の化合物によるＨＩＶ逆転写酵素のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害を測定するための別のアッセイを以下のように実施した。アッセイバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ，ｐＨ７．８，１ｍＭジチオスレイトール，６ｍＭ  ＭｇＣｌ２，８０ｍＭ  ＫＣｌ，０．０２５％ＣＨＡＰＳ，０．１ｍＭ  ＥＧＴＡ）にＨＩＶ−１  ＲＴ酵素（０．１ｎＭ）と阻害剤又はＤＭＳＯ（１０％）を添加し、混合物をマイクロタイタープレート（Ｃｏｓｔａｒ  ＃３３５９）で３０分間室温にてプレインキュベートした。反応混合物１００μＬにプライマー−鋳型基質（終濃度１０ｎＭ）とｄＮＴＰ（０．６μＭ  ｄＮＴＰ，１．２５μＭ  ＢｒｄＵＴＰ）の組み合わせを添加して反応を開始した。ヘテロダイマー核酸基質はｉｎ  ｖｉｔｒｏ転写により作製した５００ヌクレオチドＲＮＡ鋳型であるｔ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：２７７７−２７８０参照）にＤＮＡプライマーｐＤ５００（Ｓｈａｗ−Ｒｅｉｄら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，２７８：２７７７−２７８０に記載；Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ  ＤＮＡ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓから入手）をアニールすることにより作製した。１時間３７℃でインキュベーション後、１Ｎ  ＮａＯＨ  １０μＬにより反応をクエンチした。マイクロタイタープレートを更に３０分間室温でインキュベートした後に１Ｎ  ＨＣｌ  １０μＬで中和した。ルテニウム標識抗ＢｒｄＵ抗体を加えた検出用緩衝液の混合物とストレプトアビジンを被覆した磁気ビーズをプレートに加え、室温で１．５時間インキュベートした後に電気化学発光計器で定量した。本発明の代表的化合物はこのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、実施例１２、１６〜１９、２２〜２４、２６、２８〜３１、３３、３５、４０〜４２、４５〜５３、５５、５６、５８〜７０、７０Ａ、７０Ｂ、７８〜８４及び８６〜１１５に記載した標記化合物をこのアッセイで試験した処、いずれもＩＣ５０値は５マイクロモル未満であることが判明した。（実施例８５の化合物は本アッセイでは試験しなかった。）
突然変異体ＨＩＶ逆転写酵素に対する本発明の化合物のｉｎ  ｖｉｔｒｏ阻害を測定するために突然変異体ＨＩＶ株を代用して同様のアッセイを実施した。一方の株では逆転写酵素はＹ１８１Ｃ突然変異をもち、他方の株では逆転写酵素はＫ１０３Ｎ突然変異をもつ。これらの突然変異はＱＵＩＫＣＨＡＮＧＥ部位特異的突然変異誘発キット（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）を使用して作製した。本発明の代表的化合物はこれらのアッセイで逆転写酵素の阻害を示す。例えば、上記実施例１２、１６〜１９、２２〜２４、２６、２８〜３１、３３、３５、４０〜４２、４５〜５３、５５、５６、５８〜７０、７０Ａ、７０Ｂ、７８〜８４及び８６〜１１５に記載した標記化合物をこれらのアッセイで試験した処、ＩＣ５０値はＹ１８１Ｃアッセイでは８マイクロモル未満であり、Ｋ１０３Ｎアッセイでは５マイクロモル未満であることが判明した。（実施例８５の化合物はこれらのアッセイでは試験しなかった。）。
【０２８５】
（実施例１２３）
ＨＩＶ複製阻害アッセイ
Ｖａｃｃａ，Ｊ．Ｐ．ら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  １９９４，９１：４０９６に従ってＴリンパ球の急性ＨＩＶ−１感染の阻害アッセイ（「感染アッセイ」とも言う）を実施した。このアッセイは（１０％ＦＢＳを使用して）野生型ＨＩＶ−１株とＹ１８１Ｃ又はＫ１０３Ｎ突然変異を含むＨＩＶ株の阻害について試験した。本発明の代表的化合物は野生型ＨＩＶ−１株と突然変異体株を使用するこのアッセイでＨＩＶ複製の阻害を示す。例えば、実施例１〜１１９（実施例７０Ａ及び７０Ｂを含む）に記載した化合物は野生型株を使用するアッセイでＣＩＣ９５値が１０００ナノモル未満であることが判明した。実施例１〜５、７〜７０、７０Ａ、７０Ｂ、７１〜７７及び７９〜１１９の化合物はＹ１８１Ｃ突然変異体株を使用するアッセイで８０００ナノモル未満のＣＩＣ９５値を示した。（なお、実施例６の化合物は８３３ｎＭ濃度までしか試験せず、ＣＩＣ９５値は＞８３３ｎＭであった。実施例７８の化合物はＹ１８１８Ｃアッセイで試験しなかった。）実施例１〜１１９（実施例７０Ａ及び７０Ｂを含む）の化合物はＫ１０３Ｎ突然変異体株を使用するアッセイでＣＩＣ９５値が１０００ナノモル未満であった。
【０２８６】
Ｋ１０３Ｎ及びＹ１８１Ｃ突然変異の両方を含む突然変異体株を使用する同様のアッセイにおいて、実施例７０Ａ、７０Ｂ及び７８〜１１５の化合物のＣＩＣ９５値は１０００ナノモル未満であった。
【０２８７】
（実施例１２４）
細胞毒性
対照培養液に比較してｐＨ不均衡、細胞異常、細胞分裂停止、細胞変性又は結晶化（即ち、化合物が不溶性であるか又はウェル内で結晶を形成する）の形態変化のいずれかについて熟練分析者が各培養液を観察することにより、感染アッセイにおける各ウェルの細胞の顕微鏡試験により細胞毒性を測定した。所与化合物に割り当てる毒性値は上記変化の１種が観察される化合物の最低濃度である。本発明の代表的化合物は８マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さない。特に、実施例１〜１１９に記載した化合物は８マイクロモルまでの濃度で細胞毒性を示さなかった。
【０２８８】
以上の明細書の記載は本発明の原理を教示するものであり、例証の目的で実施例を記載したが、本発明の実施は以下の特許請求の範囲に該当する通常の全変形、応用及び／又は変更を包含する。
【国際調査報告】
2010505834.tif 000057
2010505834.tif 000058
2010505834.tif 000059