(57)【要約】本発明は、マイボーム腺分泌を正常化するための非水性組成物、およびそれを使用する方法を提供する。本発明は、ドライアイ疾患の徴候および／または症状を治療および／または予防するための組成物および方法をさらに提供する。一実施形態において、局所眼科使用のために製剤化された医薬組成物が提供され、この医薬組成物は、（ａ）抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される１種または複数の活性剤、ならびに（ｂ）約６０〜１２０センチポアズの範囲の粘度を有する非水性成分の組合せを含む。
2010520210.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
局所眼科使用のために製剤化された医薬組成物であって、
（ａ）抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される１種または複数の活性剤、ならびに
（ｂ）約６０〜１２０センチポアズの範囲の粘度を有する非水性成分
の組合せを含む、医薬組成物。
【請求項２】
前記非水性成分が、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカダミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、パンプキンシード油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、ダイズ油、アボカド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、グレープシード油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽鉱油、またはそれらの任意の組合せからなる群より選択される油である、請求項１に記載の組成物。
【請求項３】
前記１種または複数の活性剤が、少なくとも１つの抗感染剤である、請求項１に記載の組成物。
【請求項４】
前記抗感染剤が、テトラサイクリン抗生物質またはその誘導体である、請求項３に記載の組成物。
【請求項５】
前記テトラサイクリン抗生物質が、ミノサイクリンである、請求項４に記載の組成物。
【請求項６】
ヒマシ油、オリーブ油、およびそれらの組合せからなる群より選択される油、ならびにミノサイクリンを含む非水性局所眼科用製剤。
【請求項７】
ドライアイ疾患を治療する方法であって、治療を必要としている対象に、
（ａ）抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される１種または複数の活性剤、ならびに
（ｂ）約６０〜１２０センチポアズの範囲の粘度を有する非水性成分
の組合せを含む医薬組成物を、該対象においてマイボーム腺分泌を正常化するのに有効な量で投与することを含む、方法。
【請求項８】
マイボーム腺分泌を正常化する方法であって、マイボーム腺分泌の正常化を必要としている対象に、
（ａ）抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、およびそれらの任意の組合せからなる群より選択される１種または複数の活性剤、ならびに
（ｂ）約６０〜１２０センチポアズの範囲の粘度を有する非水性成分
を含む医薬組成物を、該対象においてマイボーム腺分泌物粘度を減少させ、無色の状態まで分泌物の透明度を増加させ、腺分泌の間の時間（不応期）を短縮するのに有効な量で投与する工程を含む、方法。
【請求項９】
対象のマイボーム腺開口部に対する活性剤の治療上の効能を増加させるための方法であって、
（ａ）約６０〜１２０センチポアズの範囲の粘度を有する非水性溶液中で該活性剤を製剤化する工程、
（ｂ）工程（ａ）の製剤を、塗布器を使用して対象の眼瞼、睫毛、または眼瞼縁に投与する工程
を含む方法。
【請求項１０】
対象のマイボーム腺開口部へ活性剤を送達するための方法であって、
（ａ）約６０〜１２０センチポアズの範囲の粘度を有する非水性溶液中で該活性剤を製剤化する工程、
（ｂ）工程（ａ）の製剤を、塗布器を使用して対象の眼瞼、睫毛、または眼瞼縁に投与する工程
を含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願への参照
この出願は、２００７年２月２８日に出願された、米国仮出願第６０／９０４，２０９号（この内容は、その全体が参考として本明細書に援用される）の利益を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は、一般的に、マイボーム腺分泌を正常化すること、ならびにそれに関連する疾患の治療および予防のための新規な組成物および方法に関する。より具体的に、本発明は、異常なマイボーム腺分泌の正常化にとって有用な、１種または複数の活性剤、例えば、抗感染剤および／または抗炎症剤、ならびに非水性成分を含む眼科用組成物に関する。さらに、本発明は、そのような組成物を、それを必要としている対象に投与する方法に関する。
【背景技術】
【０００３】
涙液は、３層からなる。粘液層は、角膜を覆い、涙液膜が眼に付着することができるように基礎を形成する。中央の水層は、水分を提供し、角膜に酸素および他の重要な栄養分を供給する。外側の脂質層は、眼の上に涙液膜を密封する油状膜であり、下の層の蒸発を予防するのに役立つ。マイボーム腺（眼瞼縁に位置する）は、脂質生成を主に担っており、これらの腺からの異常な分泌物は、涙液膜における不健康な脂質層につながることがある。マイボーム腺により分泌される脂質は、眼球前方表面からの蒸発も遅延させ、涙の表面張力を低下させ、眼瞼縁からの涙液の溢流を予防し、皮脂脂質による涙液膜の汚染を予防し、眼瞼縁の皮膚の損傷を予防する。
【０００４】
マイボーム腺の閉塞および炎症に伴う状態である異常なマイボーム腺分泌は、広範囲に及びかつ慢性的な問題である。異常なマイボーム分泌物は、ドライアイ疾患の最も一般的な原因の１つである。
【０００５】
ドライアイの徴候および症状は、マイボーム腺により産生される涙液膜の脂質層の異常により悪化する。マイボーム管の閉塞は、マイバム（ｍｅｉｂｕｍ）として知られているマイボーム腺分泌物の蓄積を引き起こす。マイボーム腺内のマイバムの蓄積は、腺の炎症および細菌定着につながることがある。定着した細菌は、非極性ワックスおよびステロールエステルを破壊してトリグリセリドおよび遊離脂肪酸（極性の脂質）にするリパーゼを有しているため、マイバムおよび涙液膜の脂質層の正常な組成を変化させ、涙液膜が不安定になり、眼の表面が濡れない原因となる。異常なマイボーム腺分泌に伴う疾患の別の潜在的機序は、細菌が互いにコミュニケーションを取り合う手段であるクオラムセンシングを介する。正常な細菌叢バランスが変化する場合、細菌中の異なる遺伝子が転写され、免疫刺激化合物を産生する。このことは、マイボーム腺の炎症ならびに分泌物の変化および腺閉塞につながる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
現在のところ、異常なマイボーム腺分泌を特徴とする疾患のためのＦＤＡに認可された治療法はない。したがって、眼、眼瞼、睫毛および／または眼瞼縁または対象に、長期使用に特に適している安全な投与量で投与したときに快適である、マイボーム腺分泌を正常化するための眼治療薬の必要性が存在する。本発明は、この必要性および他の必要性を満たす。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、部分的に、一部の非水性成分（例えば、油）が、刺激、涙液膜の不安定化、ぼやけ、およびケーキングを引き起こすためにマイボーム腺開口部へ薬学的に活性な薬剤を投与するのに適していないという発見に基づいている。本発明は、部分的に、マイボーム腺開口部へ薬学的に活性な薬剤を送達するのに適している理想的な非水性成分の発見にも基づいている。
【０００８】
したがって、本発明は、マイボーム腺分泌を正常化し（すなわち、マイボーム分泌物粘度を減少させ、無色の状態まで分泌物の透明度を増加させ、腺分泌の間の時間（不応期）を短縮し）、眼部不快感を軽減するために相乗的に作用し、それにより、ドライアイの少なくとも１つの徴候または症状（例えば、涙液膜破壊時間、フルオレセイン染色、および／または眼部不快感）を治療および／または予防することができる成分の組合せを含む、マイボーム腺分泌を正常化するのに適している新規な局所眼科用製剤を提供する。特に、本明細書に記載されている製剤は、異常なマイボーム分泌物を治療および／または予防するための間欠および／または反復長期使用に適している非水性成分および１種または複数の活性剤を含む。
【０００９】
本発明の局所眼科用製剤を、それを必要としている対象に投与することによりマイボーム腺分泌を正常化するための方法も提供する。そのような方法は、対象においてマイボーム分泌物粘度を減少させ、無色の状態まで分泌物の透明度を増加させ、腺分泌の間の時間（不応期）を短縮しかつ／または対象においてドライアイの少なくとも１つの徴候または症状を低減するのに有効な量で本発明の製剤を、それを必要としている対象に投与することを含むことができる。本明細書に提供されるマイボーム腺分泌を正常化する他の方法は、対象においてマイボーム腺分泌を正常化するのに有効な量で本発明の製剤を、それを必要としている対象に投与することを含むことができる。一実施形態において、マイボーム腺分泌を正常化するための方法は、異常なマイボーム腺分泌のある患者に、抗感染薬、抗炎症薬、ホルモン剤、神経剤（ｎｅｕｒｏｎａｌ  ａｇｅｎｔ）、またはそれらの任意の組合せを含む非水性製剤を投与するステップを含む。
【００１０】
ドライアイ疾患を治療または予防するための方法であって、本発明の局所眼科用製剤を投与することを含み、組成物が、対象においてマイボーム腺分泌を正常化するのに有効な量で投与される方法をさらに提供する。
【００１１】
方法または製剤のいずれかにおいて、１種または複数の活性剤は、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、またはそれらの任意の組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。抗感染剤、抗炎症剤、神経剤および／またはホルモン剤は、組合せまたは単独で存在または使用することができる。ある特定の実施形態において、活性剤は、抗感染剤である。抗感染剤は、テトラサイクリン抗生物質またはその誘導体もしくは類似体であることが好ましい。活性剤は、ミノサイクリンであることがより好ましい。
【００１２】
本発明の方法または製剤において使用するのに適している非水性成分の例は、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカダミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、パンプキンシード油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、ダイズ油、アボカド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、グレープシード油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽鉱油（ｌｉｇｈｔ  ｍｅｎｅｒａｌ  ｏｉｌ）、またはそれらの任意の組合せなどの油を包含するが、これらに限定されるものではない。ある特定の実施形態において、非水性成分は、ヒマシ油およびオリーブ油の組合せである。
【００１３】
非水性成分の粘度は、マイボーム腺開口部の緊急保護を提供し、眼球表面の涙液膜を支える有効性を最適化し、最小限の視覚混乱（例えば、ぼやけ）、眼球刺激、および眼瞼ケーキングでマイボーム腺開口部への活性剤の滞留時間を増加させる範囲であることが好ましい。非水性成分の粘度は、約５０センチポアズ（ｃｐｓ）〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲であることが好ましい。
【００１４】
本発明の一実施形態において、本発明の眼科用製剤中の活性剤は、ミノサイクリン約０．００１％〜約５％、より好ましくは、約０．０１％〜約３％、さらにより好ましくは、約０．０１％〜約１％である。別の実施形態において、本発明の眼科用製剤中の活性剤は、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、またはそれらの任意の組合せ約０．００１％〜約５％、より好ましくは、約０．０１％〜約３％、さらにより好ましくは、約０．０１％〜約１％である。
【００１５】
一実施形態において、本発明の非水性局所眼科用製剤は、ミノサイクリン、軽鉱油、および鉱油を含む。ある特定の実施形態において、本発明の非水性局所製剤は、軽鉱油１．０％および鉱油４．５％を含み、約５ｃｐｓ〜約１０ｃｐｓの範囲の粘度を有する。本発明の別の特定の実施形態において、ミノサイクリンは、約０．２５％ｗ／ｖで存在する。
【００１６】
別の実施形態において、本発明の非水性局所眼科用製剤は、ミノサイクリン、ヒマシ油およびオリーブ油を含み、約８０ｃｐｓ〜約１００ｃｐｓの範囲の粘度を有する。１つの特定の実施形態において、ミノサイクリンは、約０．２５％ｗ／ｖで存在する。
【００１７】
対象のマイボーム腺開口部に活性剤を送達するための方法であって、（ａ）約５０センチポアズ（ｃｐｓ）〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する非水性溶液中で活性剤を製剤化すること、および（ｂ）ステップ（ａ）の製剤を、塗布器を使用して対象の眼瞼、睫毛、または眼瞼縁に投与することを含む方法も本発明により提供する。非水性成分は、マイボーム腺開口部の緊急保護を提供し、眼球表面の涙液膜を支える有効性を最適化し、マイボーム腺開口部への活性剤の滞留時間を増加させ、それにより、活性剤の治療上の効能を増加させるが、塗布器を使用する投与は、マイボーム腺開口部への活性剤の送達を増加させる。
【００１８】
マイボーム腺分泌を正常化する有効性および／または進行を評価する方法も特徴とする。
【００１９】
追加の特徴は、眼瞼、睫毛および眼瞼縁に投与するための快適な眼科用製剤の製造における非水性成分および１種または複数の活性剤の使用であり、ここで、非水性成分は、約５０センチポアズ（ｃｐｓ）〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有し、１種または複数の活性剤は、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、またはそれらの任意の組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００２０】
異常なマイボーム腺分泌を治療するための眼科用製剤の有効性を評価する方法も特徴とする。そのような方法は、ａ）対象の片方または両方の眼において涙液膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）および眼球保護係数（ｏｃｕｌａｒ  ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎ  ｉｎｄｅｘ）のベースライン測定値を評価および記録すること（例えば、細隙灯評価、フルオレセイン染色を行うことにより）、ならびにマイボーム腺分泌品質のベースライン測定値を確立すること（例えば、分泌物粘度、分泌物の色、腺の配列、血管増生パターン、血管増生発赤、過角質化、後方眼瞼縁、睫毛、粘膜皮膚接合部、腺周囲発赤、腺形状および腺高のうちの１つまたは複数を評価することにより）、ｂ）対象の眼瞼、睫毛、または眼瞼縁に眼科用製剤（例えば、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤またはそれらの任意の組合せなどの活性剤、および６０〜１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する非水性成分を含む眼科用製剤）を投与すること、ならびにｃ）対象の片方または両方の眼においてＴＦＢＵＴおよびＯＰＩを再評価および記録すること（例えば、細隙灯評価、フルオレセインイメージングのうちの少なくとも１つにより）、ならびにマイボーム腺分泌品質を評価すること（例えば、分泌物粘度、分泌物の色、腺の配列、血管増生パターン、血管増生発赤、過角質化、後方眼瞼縁、睫毛、粘膜皮膚接合部、腺周囲発赤、腺形状および腺高のうちの１つまたは複数を評価することにより）を含み、ここで、（ａ）および（ｃ）における各評価の比較結果は、眼科用製剤が、対象において異常なマイボーム腺分泌を治療または予防するのに有効であるか否かを示す。
【００２１】
製剤を発送、保存または使用するためのキット、さらに方法を実施するためのキットをさらに特徴とする。
【００２２】
本発明の他の特徴および利点は、下記の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】低粘度（すなわち、５〜１０ｃｐｓ）、中粘度（すなわち、８０〜１００ｃｐｓ）、および高粘度（すなわち、＞１０，０００ｃｐｓ）油製剤を使用して参加対象（Ｎ＝６）の眼に投与した後の様々な時点（１、２、５、１０、２０および３０分）におけるリサミングリーンによりマークされたマイボーム腺の総数のパーセントを示すグラフである。
【図２】参加対象（Ｎ＝６）の眼に投与した後の様々な時点（１、２、５、１０、２０および３０分）における低粘度（すなわち、５〜１０ｃｐｓ）、中粘度（すなわち、８０〜１００ｃｐｓ）、および高粘度（すなわち、＞１０，０００ｃｐｓ）油製剤の平均快適性を示すグラフである。
【図３】対象の眼の中に低粘度（すなわち、５〜１０ｃｐｓ）、中粘度（すなわち、８０〜１００ｃｐｓ）、および高粘度（すなわち、＞１０，０００ｃｐｓ）油製剤を投与した後の様々な時点（１、２、５、１０、２０および３０分）における参加対象（Ｎ＝６）の眼に存在する平均ぼやけパーセントを示すグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
便宜のため、本発明をさらに説明する前に、明細書、実施例、および添付の特許請求の範囲において用いられる特定の用語をここに集める。これらの定義は、開示の残りを踏まえて読まれ、当業者により理解されるべきである。
【００２５】
「異常なマイボーム腺分泌」という用語は、粘度、不透明性、色が増加しかつ／または腺分泌の間の時間（不応期）が増加したマイボーム腺分泌を指す。
【００２６】
「水性の」という用語は、典型的には、担体が、水＞５０重量％、より好ましくは、＞７５重量％、特に、＞９０重量％までの水性組成物を示す。
【００２７】
「眼瞼炎」という用語は、異常なマイボーム腺分泌が役割を果たし、眼瞼角質化、眼瞼縁円形化、グレーラインの不明瞭化、眼瞼縁透明性の増加、および血管増生の増加が観察される眼瞼縁の炎症を含む障害を指す。マイボーム腺機能障害およびマイボーム腺炎という用語は、大部分の研究者により眼瞼炎と一般的に呼ばれるが、これらは、異常なマイボーム腺分泌に伴う異なる疾患であり、これらの用語は、相互交換可能ではないことに留意することは重要である。
【００２８】
本明細書で使用する「快適な」という用語は、身体的な疼痛感、灼熱感、刺痛感、掻痒感、刺激感、または身体的な不快感に伴う他の症状とは対照的に、身体的な幸福感または解消感を指す。
【００２９】
本明細書で使用する「快適な眼科用製剤」という用語は、眼に注入された場合に、眼瞼縁炎症および／または眼部不快感に伴う徴候または症状からの身体的解消を提供し、許容できるレベルの疼痛、灼熱、刺痛、掻痒、刺激、または眼部不快感に伴う他の症状を引き起こすに過ぎない眼科用製剤を指す。
【００３０】
「有効な量」という語句は、当技術分野においてよく知られている用語であり、本発明の医薬組成物に組み入れられた場合に、いずれの医学的治療にも適用できる妥当なベネフィット／リスク比で一部の望ましい効果を生じる、薬剤の量を指す。特定の実施形態において、この用語は、眼瞼縁刺激の症状を排除、軽減または維持する（例えば、症状の広がりを予防する）、または眼瞼縁炎症を予防または治療するのに必要または十分な量を指す。有効な量は、治療されている疾患または状態、投与されている特定の組成物、または疾患もしくは状態の重症度などの要素に応じて変化することがある。当業者は、過度の実験を必要とすることなく、ある特定の薬剤の有効な量を経験的に決定することができる。
【００３１】
「薬学的に許容できる」という語句は、当技術分野においてよく知られており、健全な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症もなくヒトおよび動物の組織と接触して使用するのに適しており、妥当なベネフィット／リスク比に見合っている組成物、ポリマーおよび他の材料および／またはそれらの塩および／または剤形を指す。
【００３２】
「薬学的に許容できる担体」という語句は、当技術分野においてよく知られており、例えば、任意のサプリメントもしくは組成物、またはそれらの成分を、１つの器官、または身体の一部から別の器官、または身体の一部へ運搬または輸送することに関わる、すなわち、眼の表面へ薬剤を送達するための、液体（水性または非水性）または固体の充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒またはカプセル化材料などの薬学的に許容できる材料、組成物またはビヒクルを指す。各担体は、組成物の他の成分と適合性があり、患者に対して有害ではないという意味で「許容できる」ものでなければならない。特定の実施形態において、薬学的に許容できる担体は、非発熱性である。薬学的に許容できる担体としての役割を果たすことができる材料の一部の例は、（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖、（２）トウモロコシデンプンおよびジャガイモデンプンなどのデンプン、（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびセルロースアセテートなどのセルロース、およびその誘導体、（４）粉末のトラガカント、（５）麦芽、（６）ゼラチン、（７）タルク、（８）カカオ脂および坐剤ワックスなどの賦形剤、（９）ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカダミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、パンプキンシード油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、ダイズ油、アボカド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、グレープシード油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽鉱油、またはそれらの任意の組合せなどの油、（１０）プロピレングリコールなどのグリコール、（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール、（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル、（１３）寒天、（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤、（１５）アルギン酸、（１６）パイロジェンフリーの水、（１７）等張食塩水、（１８）リンゲル液、（１９）エチルアルコール、（２０）リン酸緩衝液、（２１）ＨＰ−グアーなどのガム、（２２）ポリマー、ならびに（２３）医薬製剤において用いられる他の非毒性の適合性物質を包含する。
【００３３】
「薬学的に許容できる塩」という用語は、当技術分野においてよく知られており、治療剤、賦形剤、他の材料などを包含するがそれらに限定されない、本発明の組成物またはそれらの任意の成分の相対的に非毒性の無機および有機の酸付加塩を指す。薬学的に許容できる塩の例は、塩酸および硫酸などの鉱酸から誘導される塩、ならびにエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸から誘導される塩を包含する。塩を形成するのに適している無機塩基の例は、アンモニア、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウム、亜鉛などの水酸化物、炭酸塩、および重炭酸塩を包含する。塩は、非毒性であり、そのような塩を形成するのに十分強い塩基を包含する適当な有機塩基でも形成することができる。例示の目的で、そのような有機塩基のクラスは、メチルアミン、ジメチルアミン、およびトリエチルアミンなどのモノ−、ジ−、およびトリアルキルアミン；モノ−、ジ−、およびトリエタノールアミンなどのモノ−、ジ−、またはトリヒドロキシアルキルアミン；アルギニンおよびリシンなどのアミノ酸；グアニジン；Ｎ−メチルグルコサミン；Ｎ−メチルグルカミン；Ｌ−グルタミン；Ｎ−メチルピペラジン；モルホリン；エチレンジアミン；Ｎ−ベンジルフェネチルアミン；（トリヒドロキシメチル）アミノメタンなどを包含することができる。例えば、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６巻：１〜１９頁（１９７７年）を参照されたい。
【００３４】
「予防すること」という用語は、異常なマイボーム腺分泌などの状態と関連して使用される場合、当技術分野においてよく知られており、組成物を受けない対象に比べて、対象における医学的状態の徴候および／または症状の頻度を軽減し、それらの発現を遅延させる組成物の投与を指す。
【００３５】
「治療すること」という用語は、任意の状態または疾患の少なくとも１つの症状を治癒ならびに改善することを指す当技術分野においてよく知られている用語である。
【００３６】
１．医薬組成物
本発明は、異常なマイボーム腺分泌の治療および予防に有用な、約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、またはそれらの任意の組合せを包含するがそれらに限定されない有効な量の活性剤、および非水性成分（例えば、薬学的に許容できる非水性担体）を含む新規な局所医薬組成物を特徴とする。活性剤は、組合せまたは単独で存在することができる。有効な量の本発明の製剤を使用してマイボーム腺分泌を正常化し、それにより、それに伴う疾患（例えば、ドライアイ）を治療することができる。異常なマイボーム腺分泌の徴候および症状は、マイボーム分泌物粘度、不透明性、色の増加、ならびに腺分泌の間の時間（不応期）の増加を包含するが、これらに限定されるものではない。異常なマイボーム腺分泌に伴う疾患の徴候および症状は、ドライアイ、眼の発赤、眼瞼縁の刺痛および／または刺激および浮腫、異物感、および睫毛のもつれ（ｍａｔｔｉｎｇ）を包含するが、これらに限定されるものではない。そのような製剤は、眼に注入された場合に快適な眼科用製剤を提供し、本明細書に記載されているような非水性成分と組み合わされていない活性剤（例えば、抗感染剤）の製剤を上回る増強された有効性および作用持続時間を有する。
【００３７】
これらの製剤の驚くべき有効性は、とりわけ、それらの中の成分の組合せの相乗効果に起因する。活性剤成分は、マイボーム腺分泌を正常化すること（例えば、対象においてマイボーム分泌物粘度を減少させること、無色の状態まで分泌物の透明度を増加させること、および腺分泌の間の時間（不応期）を短縮すること）により、ドライアイの徴候および症状を改善、治療、緩和、阻害、予防し、さもなければ減少させる。約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する非水性成分は、涙液膜の増強（涙液膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）および／または眼球保護係数（ＯＰＩ）の増加により明らかなように）、マイボーム腺開口部の緊急保護を介して眼球表面保護を提供し、最小限の視覚混乱（例えば、ぼやけ）、眼球刺激、または眼瞼ケーキングで、マイボーム腺開口部への活性剤の滞留時間を延長することにより活性剤成分の治療上の効能を増加させる。したがって、本発明の組成物は、対象の眼瞼、睫毛、または眼瞼縁に塗布したときに快適であり、急性または慢性の異常なマイボーム腺分泌の軽減に使用することができ、間欠使用および長期使用の両方に特に適している。
【００３８】
特定の実施形態において、組成物は、マイボーム腺機能を正常化すること（すなわち、マイボーム分泌物粘度を減少させること、無色の状態まで分泌物の透明度を増加させること、および腺分泌の間の時間（不応期）を短縮すること）により異常なマイボーム腺分泌を治療または予防することができる。
【００３９】
抗炎症剤は、ステロイドまたは非ステロイド性抗炎症剤であってよい。例示的ステロイドは、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、デキサメタゾン、およびフルオロメトロンを包含するが、これらに限定されるものではない。例示的非ステロイド性抗炎症剤は、それらのエステルおよび薬学的に許容できる塩を包含するケトロラクトロメタミン（Ａｃｕｌａｒ（登録商標））（および、それに該当する部分が参照により本明細書に組み込まれている１９８４年６月１２日に発行されたＷａｔｅｒｂｕｒｙによる米国特許第４，４５４，１５１号に眼科学的に有効であると記載されている他の化合物）、インドメタシン、フルルビプロフェンナトリウム、ネパフェナク、ブロムフェナク、スプロフェンおよびジクロフェナク（Ｖｏｌｔａｒｅｎ（登録商標））（および、それに該当する部分が参照により本明細書に組み込まれている１９９０年１０月２日に発行されたＮａｇｙによる米国特許第４，９６０，７９９号に眼科学的に有効であると記載されている他の化合物）を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４０】
例示的抗感染剤は、ムピロシン；クロラムフェニコールおよびクリンダマイシンなどの抗嫌気性抗感染薬、アンホテリシンｂ、クロトリマゾール、フルコナゾール、およびケトコナゾールなどの抗真菌性抗生物質抗感染薬、；アジスロマイシンおよびエリスロマイシンなどのマクロライド抗生物質抗感染薬；アズトレオナムおよびイミペネムなどの雑多なβ−ラクタム抗生物質抗感染薬；ナフシリン、オキサシリン、ペニシリンＧ、およびペニシリンＶなどのペニシリン抗生物質抗感染薬；シプロフロキサシンおよびノルフロキサシンなどのキノロン抗生物質抗感染薬；ドキシサイクリン、ミノサイクリンおよびテトラサイクリンなどのテトラサイクリン抗生物質抗感染薬；ならびにアトバクオンおよびダプソンなどの抗原虫性抗感染薬を包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
例示的抗炎症剤／抗感染剤組合せは、上記に記載されている抗炎症剤および抗感染剤のいずれかの組合せを包含するが、これらに限定されるものではない。他の例示的市販組合せは、Ｔｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）（１ｇ当たりデキサメタゾン１ｍｇおよびトブラマイシン３ｍｇ）、Ｚｙｌｅｔ（登録商標）（エタボン酸ロテプレドノール０．５％およびトブラマイシン０．３％眼科用懸濁液）およびＰｒｅｄ  Ｇ（登録商標）（ゲンタマイシン塩基０．３％に等しい硫酸ゲンタマイシン；酢酸プレドニゾロン（超微粒懸濁液）１．０％）である。
【００４２】
例示的ホルモン剤は、特異的な細胞または組織により産生され、生物体の他の場所に位置する細胞または組織の変化または活性を引き起こす任意の分子を包含するが、それに限定されるものではない。アミン由来ホルモンは、アミノ酸のチロシンおよびトリプトファンの誘導体である。例は、カテコールアミンおよびチロキシンを包含するが、これらに限定されるものではない。ペプチドホルモンは、アミノ酸の鎖を含む。小さなペプチドホルモンの例は、ＴＲＨおよびバソプレッシンを包含するが、これらに限定されるものではない。タンパク質ホルモンの例は、インスリンおよび成長ホルモンを包含するが、これらに限定されるものではない。より複雑なタンパク質ホルモンは、炭水化物側鎖を持ち、糖タンパク質ホルモンと呼ばれる。黄体形成ホルモン、卵胞刺激ホルモンおよび甲状腺刺激ホルモンは、例示的糖タンパク質ホルモンである。脂質およびリン脂質由来のホルモンは、リノール酸およびアラキドン酸などの脂質ならびにリン脂質に由来する。主なクラスは、コレステロールに由来するステロイドホルモンおよびエイコサノイドである。ステロイドホルモンの例は、テストステロンおよびコルチゾールを包含するが、これらに限定されるものではない。ステロールホルモンは、カルシトリオールを包含するが、これに限定されるものではない。エイコサノイドの例は、広く研究されているプロスタグランジンを包含する。
【００４３】
例示的神経剤は、神経伝達物質および神経ペプチドを包含するが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する「神経伝達物質」という用語は、１つの神経細胞の軸索から放出され、隣接する神経細胞の樹状突起内の特異的部位と結合し、神経インパルスを誘発する任意の分子または化合物を意味する。神経伝達物質は、例えば、小分子、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、タンパク質、ビタミン、または遊離ラジカルであってよい。本明細書で使用する「神経ペプチド」という用語は、直接シナプス効果（すなわち、神経伝達物質であるペプチド）および／またはシナプス伝達に対する間接効果を有するペプチドを意味する。神経ペプチドは、神経細胞から、または非神経細胞から放出されてもよく、ホルモンとしての役割を果たすこともできる。
【００４４】
例示的神経伝達物質は、アセチルコリン、ＡＴＰ、グリシン、グルタミン酸、ドーパミン、ノルエピネフリン、エピネフリン、オクトパミン、セロトニン（５−ヒドロキシトリプタミン）、β−アラニン、ヒスタミン、γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）、タウリン、アスパラギン酸および一酸化窒素を包含するが、これらに限定されるものではない。したがって、神経伝達物質は、小分子、ペプチド、アミノ酸、ホルモン、タンパク質、ビタミン、または遊離ラジカルであってよい。他の実施形態において、組成物は、少なくとも１つの神経ペプチドを含む。上記に列挙されているものなどの「古典的」神経伝達物質の他に、神経伝達物質としての役割を果たすか、またはシナプス伝達に影響を及ぼす、神経系において産生および放出される増え続けるペプチド分子のリストが存在する。これらの神経伝達物質は、「神経分泌物質」として当技術分野においても知られている。例示的神経ペプチドは、オキシトシン（９アミノ酸残基、「ａ．ａ．ｒ．」）およびバソプレッシン（９ａ．ａ．ｒ．）などの視床下部ホルモン；副腎皮質刺激ホルモン放出ホルモン（ＣＲＨ）（４１ａ．ａ．ｒ．）、成長ホルモン放出ホルモン（ＧＨＲＨ）（４４ａ．ａ．ｒ．）、黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）（１０ａ．ａ．ｒ．）、ソマトスタチン成長ホルモン放出抑制ホルモン（１４ａ．ａ．ｒ．およびいくつかの形態）および甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン（ＴＲＨ）（３ａ．ａ．ｒ．）などの視床下部の放出および抑制ホルモン；ニューロキニンａ（サブスタンスＫ）（１０ａ．ａ．ｒ．）、ニューロキニンｂ（１０ａ．ａ．ｒ．）、神経ペプチドＫ（３６ａ．ａ．ｒ．）およびサブスタンスＰ（１１ａ．ａ．ｒ．）などのタキキニン；ｂ−エンドルフィン（３０ａ．ａ．ｒ．）、ダイノルフィン（１７ａ．ａ．ｒ．および他の形態）ならびにメチオニン−およびロイシン−エンケファリン（５ａ．ａ．ｒ．）などのオピオイドペプチド；神経ペプチドチロシン（ＮＰＹ）（３６ａ．ａ．ｒ．）、膵臓ポリペプチド（３６ａ．ａ．ｒ．）およびペプチドチロシン−チロシン（ＰＹＹ）（３６ａ．ａ．ｒ．）などのＮＰＹおよび関連ペプチド；グルコゲン（ｇｌｕｃｏｇｅｎ）様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）（２９ａ．ａ．ｒ．）、ペプチドヒスチジンイソロイシン（ＰＨＩ）（２７ａ．ａ．ｒ．）、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（ＰＡＣＡＰ）（２７または３８ａ．ａ．ｒ．）および血管活性腸ポリペプチド（ＶＩＰ）（２８ａ．ａ．ｒ．）などのＶＩＰ−グルカゴンファミリーメンバー；ならびに脳性ナトリウム利尿ペプチド（３２ａ．ａ．ｒ．）、カルシトニン遺伝子関連ペプチド（ＣＧＲＰ）（ａ−およびｂ−型）（３７ａ．ａ．ｒ．）、コレシストキニン（ＣＣＫ）（８ａ．ａ．ｒ．および他の形態）、ガラニン（２９または３０ａ．ａ．ｒ．）、膵島アミロイドポリペプチド（ＩＡＰＰ）すなわちアミリン（３７ａ．ａ．ｒ．）、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）（１９ａ．ａ．ｒ．）、メラノコルチン（ＡＣＴＨ、ａ−ＭＳＨおよび他のもの）、神経ペプチドＦＦ（Ｆ８Ｆａ）（８ａ．ａ．ｒ．）、ニューロテンシン（１３ａ．ａ．ｒ．）、副甲状腺ホルモン関連タンパク質（３４または３７ａ．ａ．ｒ．��、アグーチ遺伝子関連タンパク質（ＡＧＲＰ）（１３１ａ．ａ．ｒ．）、コカインおよびアンフェタミン調節転写産物（ＣＡＲＴ）／ペプチド、エンドモルフィン−１および−２（両方とも４ａ．ａ．ｒ．）、５−ＨＴ−モジュリン（ｍｏｄｕｌｉｎｅ）（４ａ．ａ．ｒ．）、ヒポクレチン／オレキシン（２９または３９ａ．ａ．ｒ．）、ノシセプチン／オルファニンＦＱ（１７ａ．ａ．ｒ．）、ノシスタチン（１７ａ．ａ．ｒ．）、プロラクチン放出ペプチド（２０または３１ａ．ａ．ｒ．）、セクレトニューリン（３３ａ．ａ．ｒ．）およびウロコルチン（４０ａ．ａ．ｒ．；ＣＲＨと４５％の配列同一性）などの多くの他のペプチドを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００４５】
医薬眼科用製剤は、典型的には、有効な量、例えば、約０．００１％〜約１０％ｗｔ／ｖｏｌ．、好ましくは、約０．００１％〜約５％、より好ましくは、約０．０１％〜約３％、さらにより好ましくは、約０．０１％〜約１％の、マイボーム腺分泌を正常化するための短期または長期使用に適している活性剤成分（例えば、抗感染剤および／または抗炎症剤）を含有する。活性成分の量は、特定の製剤および意図されている疾患状態によって変化するであろう。例えば、活性成分が、抗感染剤および／または抗炎症剤、例えば、テトラサイクリン誘導体である場合、有効な量は、約０．００１％〜約５％、より好ましくは、約０．０１％〜約３％、さらにより好ましくは、約０．０１％〜約１％の範囲である。
【００４６】
好ましくは、製剤中に存在する活性剤の有効な量は、異常なマイボーム腺分泌を治療または予防するのに十分であるべきである。特定の実施形態において、活性剤は、マイボーム腺分泌を正常化すること（例えば、マイボーム分泌物粘度を減少させること、無色の状態まで分泌物の透明度を増加させること、腺分泌の間の時間（不応期）を短縮すること）により異常なマイボーム腺分泌を治療または予防することができる。
【００４７】
上記に記載されている本発明の医薬組成物は、血管収縮薬、抗アレルギー剤、麻酔薬、鎮痛薬、ドライアイ剤（例えば、分泌促進薬、粘液模倣薬（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）、ポリマー、脂質、抗酸化薬）などを包含するがこれらに限定されない他の活性成分をさらに含むことができ、または血管収縮薬、抗アレルギー剤、麻酔薬、鎮痛薬、ドライアイ剤（例えば、分泌促進薬、粘液模倣薬、ポリマー、脂質、抗酸化薬）などを包含するがこれらに限定されない他の活性成分を含む医薬組成物と併せて（同時にまたは順次に）投与することができる。
【００４８】
医薬組成物の活性剤は、薬学的に許容できる塩の形態であってよい。
【００４９】
好ましくは、本発明による医薬組成物は、マイボーム腺開口部に製剤を送達するために、眼瞼、睫毛および眼瞼縁へ局所投与するための液剤、懸濁剤および他の剤形として製剤化されるであろう。液体の（水性または非水性の）液剤は、製剤化の容易さ、ならびに眼瞼、睫毛および眼瞼縁に製剤を塗布することによってそのような組成物を容易に投与する患者の能力に基づいて、一般的に好ましい。塗布は、患者の指、Ｗｅｋ−Ｃｅｌ、Ｑ−チップ、またはマイボーム腺開口部に製剤を送達するために眼瞼、睫毛または眼瞼縁へ製剤を送達することができる他の装置などの塗布器で行うことができる。しかしながら、組成物は、軟膏剤、懸濁剤、粘性または半粘性ゲル剤、または他のタイプの固体もしくは半固体組成物であってよい。
【００５０】
様々な担体のいずれも、本発明の製剤において使用することができる。好ましい実施形態において、担体は、涙液膜の抗蒸発性脂質層の増強を介する眼球表面保護（涙液膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）および／または眼球保護係数（ＯＰＩ）の増加により明らかなように）、マイボーム腺開口部の緊急保護を提供し、最小限の視覚混乱（例えば、ぼやけ）、眼球刺激、または眼瞼ケーキングで、マイボーム腺開口部への活性剤の滞留時間を延長することにより活性剤成分の治療上の効能を増加させる範囲の粘度を有する非水性担体（例えば、油、または油混合物）である。非水性担体の粘度は、約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲であることが好ましい。特定の実施形態において、非水性担体は、油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカダミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、パンプキンシード油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、ダイズ油、アボカド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、グレープシード油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽鉱油、またはそれらの任意の組合せを含む。
【００５１】
特定の実施形態において、代用涙液は、医薬担体の役割を果たす。様々な代用涙液は、当技術分野において知られており、グリセロール、プロピレングリコール、およびエチレングリコールなどの単量体ポリオール；ポリエチレングリコールなどの重合体ポリオール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよびヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロースエステル；デキストラン７０などのデキストラン；ゼラチンなどの水溶性タンパク質；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびポビドンなどのポリマー；カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０およびカルボマー９７４Ｐなどのカルボマー；ならびにＨＰ−グアーなどのガムを包含するが、これらに限定されるものではない。Ｂｉｏｎ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）、Ｃｅｌｌｕｖｉｓｃ（登録商標）、Ｇｅｎｔｅａｌ（登録商標）、ＯｃｃｕＣｏａｔ（登録商標）、Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）、Ｔｅａｒｇｅｎ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  ＩＩ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ  Ｎａｔｕｒａｌｅ  Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＴｈｅｒａＴｅａｒｓ（登録商標）などのセルロースエステル；ならびにＡｋｗａ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）、ＨｙｐｏＴｅａｒｓ（登録商標）、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｅｙｅｓ（登録商標）、Ｍｕｒｉｎｅ  Ｌｕｂｒｉｃａｔｉｎｇ（登録商標）、Ｓｙｓｔａｎｅ（登録商標）Ｌｕｂｒｉｃａｎｔ  Ｅｙｅ  Ｄｒｏｐｓ、およびＶｉｓｉｎｅ  Ｔｅａｒｓ（登録商標）などのポリビニルアルコールを包含するがこれらに限定されない多くのそのような代用涙液が市販されている。代用涙液は、市販のＬａｃｒｉ−Ｌｕｂｅ（登録商標）軟膏剤などの、パラフィンからなっていてもよい。代用涙液として使用される他の市販軟膏剤は、Ｌｕｂｒｉｆｒｅｓｈ  ＰＭ（登録商標）、Ｍｏｉｓｔｕｒｅ  Ｅｙｅｓ  ＰＭ（登録商標）およびＲｅｆｒｅｓｈ  ＰＭ（登録商標）を包含する。
【００５２】
特定の実施形態において、代用涙液は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有する。特定の実施形態において、代用涙液は、Ｇｅｎｔｅａｌ（登録商標）潤滑性点眼薬である。ＧｅｎＴｅａｌ（登録商標）（ＣｉｂａＶｉｓｉｏｎ−Ｎｏｖａｒｔｉｓ）は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース３ｍｇ／ｇを含有し過ホウ素酸ナトリウムで保存されている滅菌潤滑剤点眼薬である。
【００５３】
別の実施形態において、代用涙液は、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む。例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウムを含む代用涙液は、Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）Ｔｅａｒｓであるが、これに限定されるものではない。Ｒｅｆｒｅｓｈ（登録商標）Ｔｅａｒｓは、正常涙液に類似した潤滑性製剤であり、軽度の非感作性の保存剤である安定化されたオキシクロロ複合体（Ｐｕｒｉｔｅ（商標））を含有し、使用された場合に、自然涙液の成分に最終的に変化する。
【００５４】
追加の担体は、場合により、本発明の製剤に包含されることがある。追加の担体の例は、例えば、水、水とＣ１−〜Ｃ７−アルカノールなどの水溶性溶媒の混合物、植物油、非毒性の水溶性ポリマー０．５〜５％を含む鉱油または他の油、ゼラチン、アルギン酸塩、ペクチン、トラガカント、カラヤガム、キサンタンガム、カラゲニン、寒天およびアカシアなどの天然産物、デンプンアセテートおよびヒドロキシプロピルデンプンなどのデンプン誘導体、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシドなどの他の合成製品も、好ましくは、中性Ｃａｒｂｏｐｏｌなどの架橋ポリアクリル酸、またはそれらのポリマーの混合物を包含する。担体の濃度は、典型的には、活性成分の濃度の１〜１０００００倍である。
【００５５】
製剤中に包含されることがある追加の成分は、張度増強剤、保存剤、可溶化剤、非毒性の賦形剤、粘滑剤、金属イオン封鎖剤、ｐＨ調整剤、共溶媒および粘度増加剤を包含する。
【００５６】
ｐＨを調整するために、好ましくは、生理学的ｐＨに対して、緩衝液が特に有用であることがある。本液剤のｐＨは、４．０〜８．０、より好ましくは、約４．０〜６．０、より好ましくは、約６．５〜７．８の範囲内に維持されるべきである。ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸、重炭酸ナトリウム、ＴＲＩＳ、および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ２ＨＰＯ４、ＮａＨ２ＰＯ４およびＫＨ２ＰＯ４の組合せを包含する）ならびにそれらの混合物などの適当な緩衝液を添加することができる。一般的に、緩衝液は、約０．０５〜２．５重量パーセント、好ましくは、０．１〜１．５パーセントの範囲の量で使用されるであろう。
【００５７】
張度は、必要な場合に典型的には、張度増強剤により調整される。そのような試剤は、例えば、イオン性および／または非イオン性タイプであってよい。イオン性張度増強剤の例は、例えば、ＣａＣｌ２、ＫＢｒ、ＫＣｌ、ＬｉＣｌ、ＮａＩ、ＮａＢｒもしくはＮａＣｌなどのアルカリ金属もしくは土類金属ハロゲン化物、Ｎａ２ＳＯ４またはホウ酸である。非イオン性張度増強剤は、例えば、尿素、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、またはブドウ糖である。本発明の水性液剤は、典型的には、塩化ナトリウムの０．９％溶液またはグリセロールの２．５％溶液に等しい正常な涙液の浸透圧に近づけるために張度剤で調整される。約２２５〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が好ましく、２８０〜３２０ｍＯｓｍであることがより好ましい。
【００５８】
特定の実施形態において、局所製剤は、保存剤をさらに含む。保存剤は、典型的には、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゾキソニウムなどの四級アンモニウム化合物から選択することができる。塩化ベンザルコニウムは、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（Ｃ８〜Ｃ１８アルキル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアンモニウムクロライドと記載されることが多い。四級アンモニウム塩と異なる保存剤の例は、例えば、チオマーサルなどのチオサリチル酸のアルキル−水銀塩、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀またはホウ酸フェニル水銀、過ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、例えば、メチルパラベンもしくはプロピルパラベンなどのパラベン、例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールもしくはフェニルエタノールなどのアルコール、例えば、クロロヘキシジンもしくはポリヘキサメチレンビグアナイドなどのグアニジン誘導体、過ホウ酸ナトリウム、Ｇｅｒｍａｌ（登録商標）ＩＩまたはソルビン酸である。好ましい保存剤は、四級アンモニウム化合物、特に、塩化ベンザルコニウムまたはＰｏｌｙｑｕａｄなどのその誘導体（米国特許第４，４０７，７９１号を参照）、アルキル−水銀塩およびパラベンである。適切な場合に、十分な量の保存剤を眼科用組成物に添加し、細菌および真菌により引き起こされる使用中の二次汚染からの防御を確保する。
【００５９】
別の実施形態において、本発明の局所製剤は、保存剤を包含しない。そのような製剤は、コンタクトレンズを装着している患者、またはいくつかの局所眼科用点眼薬を使用している患者および／または眼球表面にすでに障害が起きており（例えば、ドライアイ）保存剤への限定された暴露がより望ましい患者にとって有用であろう。
【００６０】
局所製剤は、特に、活性または不活性な成分が懸濁液または乳濁液を形成する傾向がある場合に、可溶化剤の存在をさらに必要とすることがある。上記に関する組成物に適している可溶化剤は、例えば、チロキサポール、脂肪酸グリセロールポリエチレングリコールエステル、脂肪酸ポリエチレングリコールエステル、ポリエチレングリコール、グリセロースエーテル、シクロデキストリン（例えば、α−、β−またはγ−シクロデキストリン、例えば、アルキル化、ヒドロキシアルキル化、カルボキシアルキル化またはアルキルオキシカルボニル−アルキル化誘導体、またはモノ−もしくはジグリコシル−α−、β−もしくはγ−シクロデキストリン、モノ−もしくはジマルトシル−α−、β−もしくはγ−シクロデキストリンまたはパノシル−シクロデキストリン）、ポリソルベート２０、ポリソルベート８０またはそれらの化合物の混合物からなる群より選択することができる。特に好ましい可溶化剤の具体例は、ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物、例えば、市販製品Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＥＬ（登録商標）またはＣｒｅｍｏｐｈｏｒ  ＲＨ４０（登録商標）である。ヒマシ油とエチレンオキシドの反応生成物は、眼にとって極めて耐容性の良い特に良好な可溶化剤であることが証明されている。別の好ましい可溶化剤は、チロキサポールおよびシクロデキストリンから選択される。使用される濃度は、特に、活性成分の濃度に左右される。添加される量は、典型的には、活性成分を可溶化するのに十分である。例えば、可溶化剤の濃度は、活性成分の濃度の０．１〜５０００倍である。
【００６１】
製剤は、例えば、乳化剤、湿潤剤または、例えば、２００、３００、４００および６００と指定されるポリエチレングリコール、または１０００、１５００、４０００、６０００および１００００と指定されるＣａｒｂｏｗａｘなどの充填剤などの非毒性の賦形剤をさらに含むことができる。添加される賦形剤の量およびタイプは、特定の要件に従い、一般的に約０．０００１〜約９０重量％の範囲である。
【００６２】
他の化合物を本発明の製剤に添加し、担体の粘度を調整する（例えば、増加させる）ことができる。粘度増強剤の例は、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチン硫酸およびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマーなどの多糖；ビニルポリマー；ならびにアクリル酸ポリマーを包含するが、これらに限定されるものではない。
【００６３】
製剤が軟膏である実施形態において、本発明の眼科用軟膏を調製するのに使用される好ましい軟膏基剤は、従来の眼科用軟膏剤において使用されてきたものであってよい。特に、基剤は、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリン、ゲル化炭化水素、ポリエチレングリコール、親水性軟膏基剤、白色軟膏基剤、吸収性軟膏基剤、Ｍａｃｒｏｇｏｌ（商品名）軟膏基剤、単軟膏基剤などであってよい。
【００６４】
眼科用軟膏は、含有される塩酸バンコマイシンの意図された機能および安定性に影響を与えない範囲で、軟膏基剤以外の他の従来の賦形剤を含むことができる。そのような賦形剤の例は、パラヒドロキシベンゾエート、クロロブタノール、塩化ベンザルコニウムなどの防腐剤；ポリソルベート８０、ポリオキシル４０ステアレート、ポリオキシエチレン水素化ヒマシ油などの界面活性剤；エデト酸ナトリウム、クエン酸、およびその塩などの安定化剤；グリセロール、ラノリンアルコール、セタノールなどのアルコール；ミリスチン酸イソプロピル、リノール酸エチルなどのエステル；ならびにオリーブ油および中鎖脂肪酸のトリグリセリドなどの油を包含する。
【００６５】
２．包装
本発明の製剤は、単回投与製品か複数回投与製品のどちらかとして包装することができる。単回投与製品は、包装を開ける前に滅菌されており、包装中のすべての組成物は、患者の片方または両方の眼への単回塗布で消費されることが意図されている。包装が開けられた後に組成物の無菌性を維持するための抗菌性保存剤の使用は、一般的に不必要である。製剤は、軟膏製剤の場合、当業者に知られているように、必要に応じて、軟膏として包装することができる。
【００６６】
複数回投与製品も、包装を開ける前に滅菌されている。しかしながら、組成物のための容器が、容器中のすべての組成物が消費される前に何度も開けられることがあるため、複数回投与製品は、組成物が、容器の繰り返される開放および取扱の結果として微生物により汚染されることがないように十分な抗菌活性を有していなければならない。この目的に必要とされる抗菌活性のレベルは、当業者によく知られており、米国薬局方（「ＵＳＰ」）および食品医薬品局による他の刊行物、ならびに他の国々における対応する刊行物などの公式刊行物に定められている。微生物汚染に対する眼科用医薬製品の保存についての仕様書および具体的な製剤の保存有効性を評価するための手順の詳細な説明は、それらの刊行物に提供されている。米国において、保存有効性標準は、一般的に、「ＵＳＰ  ＰＥＴ」要件と呼ばれる。（「ＰＥＴ」という頭字語は、「保存有効性試験」を表す。）
単回投与包装配置の使用は、組成物における抗菌性保存剤の必要性を排除し、そのことが医学的観点から著しい利点であるのは、眼科用組成物を保存するために利用される従来の抗菌剤（例えば、塩化ベンザルコニウム）が、特に、ドライアイ状態または前から存在する眼球刺激に悩む患者において眼球刺激を引き起こすことがあるためである。しかしながら、「成形、充填および密封」として知られているプロセスによって調製される小容量プラスチックバイアルなどの今日利用可能な単回投与包装配置は、製造者および消費者にとってのいくつかの不利益を有する。単回投与包装システムの主な不利益は、無駄で費用のかかる、必要とされるかなり大量の包装材料、および消費者にとっての不便さである。また、消費者が、そうするように指示されているように、眼に１または２滴塗布した後で単回投与容器を廃棄せず、それどころか、後で使用するために開けた容器およびその中に残っている組成物を取っておくという危険性がある。単回投与製品のこの不適切な使用は、単回投与製品の微生物汚染という危険性、および汚染された組成物が眼に塗布された場合に眼球感染症という関連する危険性を生み出す。
【００６７】
本発明の製剤は、「いつでも使用可能な」水性液剤として製剤化されることが好ましいが、代替製剤が、本発明の範囲内に企図されている。したがって、例えば、眼科用溶液の活性成分、界面活性剤、塩、キレート化剤、もしくは他の成分、またはそれらの混合物を、凍結乾燥するか、さもなければ、（例えば、脱イオン、または蒸留）水に溶かす状態になっている乾燥させた粉末または錠剤として提供することができる。溶液の自己保存の性質のため、滅菌水は必要とされない。
【００６８】
眼科用軟膏剤は、以下の通り製造することができ、必要に応じて、防腐剤、界面活性剤、安定化剤、アルコール、エステルまたは油を、乳鉢または混合物を形成するための軟膏用の混合機械に入れられた流動パラフィンまたは白色ワセリンなどの軟膏基剤とブレンドする。その後、塩酸バンコマイシンを添加し、得られる混合物を、均一になるまで混ぜ、練って、眼科用軟膏を形成する。そのようにして調製される軟膏を、軟膏用の瓶または管に充填すると、本発明の塩酸バンコマイシンを含有する眼科用軟膏が得られる。
【００６９】
３．使用方法
本発明は、上記に記載されている新規な製剤の使用を含む、対象において異常なマイボーム腺分泌を治療または予防する方法を特徴とする。例えば、異常なマイボーム腺分泌を治療または予防する方法は、約５０ｃｐｓ〜約１０００ｃｐｓ、好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約５００ｃｐｓ、より好ましくは、約５０ｃｐｓ〜約２００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、約６０ｃｐｓ〜約１２０ｃｐｓの範囲の粘度を有する、抗感染剤、抗炎症剤、神経剤、ホルモン剤、またはそれらの任意の組合せを包含するがそれらに限定されない有効な量の活性剤、および非水性成分（例えば、薬学的に許容できる非水性担体）を含む製剤を、それを必要としている対象の、眼瞼、睫毛、または眼瞼縁に投与することを含むことができる。活性剤は、組合せまたは単独で投与することができる。薬剤が、組合せで投与される実施形態において、薬剤は、同時にまたは順次に投与することができる。非水性成分は、油、例えば、ヒマシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、マカダミアナッツ油、クルミ油、アーモンド油、パンプキンシード油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油、ダイズ油、アボカド油、ヤシ油、ココナッツ油、ヒマワリ油、ベニバナ油、アマニ油、グレープシード油、カノーラ油、低粘度シリコーン油、軽鉱油、またはそれらの任意の組合せであることが好ましい。例えば、非水性成分は、単独または組合せのヒマシ油および／またはオリーブ油である。そのような投与は、対象における異常なマイボーム腺分泌の少なくとも１つの徴候を軽減することができ、対象におけるマイボーム腺分泌を正常化することにより作用することができる。
【００７０】
所与の製剤に包含される活性剤の有効な量、およびマイボーム腺分泌を正常化するための製剤の有効性は、下記の、細隙灯評価、フルオレセイン染色、涙液膜破壊時間、およびマイボーム腺分泌品質を評価すること（分泌物粘度、分泌物の色、腺の配列、血管増生パターン、血管増生発赤、過角質化、後方眼瞼縁、睫毛、粘膜皮膚接合部、腺周囲発赤、腺形状および腺高のうちの１つまたは複数を評価することにより）のうちの１つまたは複数により評価することができる。
【００７１】
製剤中の１種または複数の活性剤の有効な量は、薬物の吸収、不活性化、および排泄速度ならびに製剤からの１種または複数の活性剤の送達速度に左右されるであろう。用量値は、軽減される状態の重症度によっても変化することが留意されるべきである。任意の特定の対象にとって、具体的な用量レジメンは、個人の必要性および投与するまたは組成物の投与を監督する人の専門的判断に従って経時的に調整されるべきであることがさらに理解されるべきである。典型的には、投与は、当業者に知られている技法を使用して決定されるであろう。
【００７２】
本発明の任意の化合物の用量は、患者の症状、年齢および他の身体的特徴、治療または予防される障害の性質および重症度、望まれる快適度、投与の経路、ならびにサプリメントの形態に応じて変化するであろう。対象製剤のいずれも、１回量または分割量で投与することができる。本発明の製剤についての用量は、当業者に知られている技法により、または本明細書に教示されているように、容易に決定することができる。
【００７３】
有効な投与量または量、および製剤の投与のタイミングに対する任意の可能な効果を、本発明の任意の特定の製剤について同定する必要があることがある。このことは、本明細書に記載されているようなルーチンな実験により行うことができる。任意の製剤の有効性および治療または予防の方法は、本明細書に記載されているように、製剤を投与し、組成物の有効性および患者に対する快適度に関連する１つまたは複数の指標を測定することにより投与の効果を評価すること、ならびにそれらの指標の治療後の値を治療前の同じ指標の値と比較するか、またはそれらの指標の治療後の値を異なる製剤を使用する同じ指標の値と比較することにより評価することができる。
【００７４】
所与の患者において最も有効な治療をもたらすであろう投与の正確な時期および任意の特定の製剤の量は、ある特定の化合物の活性、薬物動態、および生物学的利用能、患者の生理学的条件（年齢、性別、疾患のタイプおよびステージ、一般的身体条件、所与の用量に対する反応性ならびに薬物のタイプを包含する）、投与の経路などに左右されるであろう。本明細書に示されている指針を使用して治療を最適化する、例えば、投与の最適な時期および／または量を決定することができ、対象をモニターすることおよび用量および／またはタイミングを調整することからなるルーチンな実験を必要とするに過ぎないであろう。
【００７５】
本発明の組成物に製剤化されるいくつかの活性剤の組合せ使用は、異なる成分の効果の発現および持続時間が相補的であるため、任意の個別成分について必要とされる用量を軽減することがある。そのような組合せ療法において、異なる活性剤は、一緒にまたは別々に、およびその日の内に同時にまたは異なる時間に送達することができる。
【００７６】
４．キット
さらに別の実施形態において、本発明は、本明細書に記載されている製剤を包装および／または保管および／または使用するためのキット、ならびに本明細書に記載されている方法を実施するためのキットを提供する。したがって、例えば、キットは、本発明の１種または複数の眼科用の液剤、軟膏剤、懸濁剤または製剤、錠剤、またはカプセル剤を含有する１個または複数の容器を含むことができる。キットは、輸送、使用、および保管のうちの１つまたは複数の態様を容易にするために設計することができる。
【００７７】
キットは、その中に提供される製剤の使用手段を開示する指示書（すなわち、プロトコル）を含有する指導材料を場合により包含することができる。キットは、その中に提供される製剤の投与を容易にするための局所塗布器を場合により包含することもできる。指導材料は、典型的には、書かれたまたは印刷された材料を含むが、そのように限定されるものではない。そのような指導書を保管するおよび最終使用者にそれらを伝達することができる任意の媒体が本発明により企図されている。そのような媒体は、電子保管媒体（例えば、磁気ディスク、テープ、カートリッジ、チップ）、光学媒体（例えば、ＣＤ  ＲＯＭ）などを包含するが、これらに限定されるものではない。そのような媒体は、そのような指導材料を提供するインターネットサイトへのアドレスを包含することができる。
【００７８】
本明細書に述べられているすべての刊行物および特許は、あたかも各個別の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的および個別に指示されていたかのように、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を包含する本出願が支配するであろう。
【実施例】
【００７９】
今は、本発明を一般的に説明しているが、本発明は、本発明の特定の態様および実施形態を例示する目的のためにのみ包含され、決して本発明を限定することは意図されていない下記の実施例を参照することにより、より容易に理解されるであろう。
【００８０】
（実施例１）眼瞼炎の治療におけるＴｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）の安全性および有効性
局所組合せ抗感染／抗炎症治療は、例えば、眼瞼炎に悩む対象において、異常なマイボーム腺分泌に伴う症状を軽減するであろうと仮定されている。
【００８１】
眼瞼炎患者における抗感染／抗炎症組合せ治療薬であるＴｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）の安全性および有効性についての無作為化二重盲検プラセボ対照試験を、以下の通り行う。眼瞼縁健康状態を来院１回目に評価する。すべての適格対象のマイボーム腺、下眼瞼のみを、来院１回目に撮影し、番号を付け、等級分けする。次いで、対象は、２８日にわたって１日２回の２つの治療のうちの１つを受ける。来院２回目（１４日目）および来院３回目（２８日目）に、対象は、来院１回目に行われたのと同じ眼瞼縁およびマイボーム腺評価を受ける。
【００８２】
適格対象は、無作為化され、Ｔｏｂｒａｄｅｘ（登録商標）軟膏（１ｇ当たりデキサメタゾン１ｍｇおよびトブラマイシン３ｍｇ）またはＲｅｆｒｅｓｈ  ＰＭ  Ｏｉｎｔｍｅｎｔ（プラセボ）を２８日にわたって１日２回、両眼に受ける。すべての対象は、指先で眼瞼縁に薬物の１．５ｃｍのリボンを塗布する。治療の有効性を、眼瞼血管増生発赤および眼部不快感を評価することにより３回の来院の各々で一次的に評価し、眼瞼血管増生、分泌物品質、開口部形状、腺周囲発赤、過角質化、涙液膜破壊時間（ＴＦＢＵＴ）、涙液膜破壊パターン（ＴＦＢＵＰ）、角膜および結膜の染色、配列、断面後方眼瞼縁、睫毛、粘膜皮膚接合部、結膜発赤ならびに角膜および眼瞼の感受性を評価することにより二次的に評価する。特に、各試験来院時に行われる手順は以下の通りである。
【００８３】
来院１回目（０日目）：インフォームドコンセント、人口統計データ、病歴／薬歴、眼部不快感、症状評価、尿妊娠検査（該当する場合）、瞬目速度、視力、細隙灯生体顕微鏡、結膜発赤、涙液メニスカス高、眼瞼縁評価、マイボーム腺評価、ＴＦＢＵＴ、フルオレセイン染色、眼瞼縁感受性、角膜感受性、眼内圧、拡張眼底検査、１日２回の試験薬物を受ける適格対象の無作為化、薬物の指示／分配および日記。
【００８４】
来院２回目（１４日目）：病歴／薬歴更新、眼部不快感、症状評価、瞬目速度、視力、細隙灯生体顕微鏡、結膜発赤、涙液メニスカス高、眼瞼縁評価、マイボーム腺評価、ＴＦＢＵＴ、フルオレセイン染色、眼瞼縁感受性、角膜感受性、眼内圧、試験薬物の回収／分配および日記。
【００８５】
来院３回目（２８日目）：病歴／薬歴更新、試験薬物の回収、眼部不快感、症状評価、尿妊娠検査（該当する場合）、瞬目速度、視力、細隙灯生体顕微鏡、結膜発赤、涙液メニスカス高、眼瞼縁評価、ＴＦＢＵＴ、フルオレセイン染色、眼瞼縁感受性、角膜感受性、眼内圧、拡張眼底検査および試験からの対象の退場。有害事象（誘発および観察された両方の）は、試験を通してモニターされ、直ちに再調査および文書化されるであろう。
【００８６】
（実施例２）非水性液剤を介するマイボーム腺へのリサミングリーンの送達
下記の試験は、眼瞼のマイボーム腺へ活性剤を送達するのに理想的な非水性製剤の粘度の特定について記載している。リサミングリーンを送達マーカーとして使用した。
【００８７】
一連の油濃度および粘度を網羅する、ミノサイクリンを含む３種の非水性製剤を調製した。
【００８８】
低粘度／低油濃度調製物。
【００８９】
ミノサイクリンの非水性溶液（２．５ｍｇ／ｍＬ；０．２５％）を、乳濁液（Ｂａｕｓｃｈ  ＆  Ｌｏｍｂ  ＳＯＯＴＨ）１０ｍＬに塩酸ミノサイクリン２５ｍｇを溶かすことにより、水乳濁液中の油の中で調製した。乳濁液は、軽鉱油１．０％および鉱油４．５％および２種の界面活性剤からなっていた。この製剤のおおよその粘度は、５〜１０センチポアズ（ｃｐｓ）であった。
【００９０】
中粘度／高油濃度調製物。
【００９１】
ミノサイクリンの非水性製剤（２．５ｍｇ／ｍＬ；０．２５％）を、軽粘度油混合物（Ａｒｔ  ｏｆ  Ｓｈａｖｉｎｇ  Ｐｒｅ−Ｓｈａｖｅ  Ｏｉｌ）１０ｍＬに塩酸ミノサイクリン２５ｍｇを懸濁することにより、油製剤中で調製した。油混合物は、ヒマシ油、オリーブ油、および精油からなっていた。この製剤のおおよその粘度は、８０〜１００ｃｐｓであった。
【００９２】
高粘度／高油濃度調製物。
【００９３】
ミノサイクリンの非水性製剤（２．５ｍｇ／ｍＬ；０．２５％）を、軟膏基剤（ＧｅｎＴｅａｌ  ＰＭ  Ｏｉｎｔｍｅｎｔ、Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃｓ）１０ｍＬに塩酸ミノサイクリン２５ｍｇを懸濁することにより、非水性の油ベースの製剤中で調製した。軟膏基剤は、鉱油１５％および白色ワセリン８５％からなっていた。この製剤のおおよその粘度は、＞１０，０００ｃｐｓであった。
【００９４】
ベースライン眼検査を、眼科医が対象に対して行い、各対象の右（ＯＤ）および左（ＯＳ）眼瞼中に存在するマイボーム腺の数を特定した。全体で４人の男性対象を評価した。
【００９５】
上記に記載されている低、中および高粘度非水性ミノサイクリン製剤を、２％のリサミングリーンと混ぜた。低、中または高粘度製剤１滴を各対象の右眼（ＯＤ）に注入し、低、中または高粘度製剤１滴を各対象の左眼（ＯＳ）に注入した。製剤を眼瞼縁上に置き、マイボーム腺開口部への最適な塗布を提供した。
【００９６】
対象に、非水性液剤の投与直後（０分）、投与から１、２、５、１０、２０および３０分後に、ぼやけ（有無）および０〜１０（０は、最も快適であることを示し、１０は、最も快適でないことを示す）の快適尺度に基づく各眼における製剤の快適性を主観的に等級付けするように頼んだ。さらに、各対象の右および左眼瞼内のリサミングリーンでマークされた腺の数を、非水性液剤の投与から５、１０、２０、および３０分後にカウントして記録した。結果を図１〜３に示し、以下に要約する。
【００９７】
図１に示すように、３０分間にわたってリサミングリーンによりマークされた全マイボーム腺のパーセントは、中粘度油／ミノサイクリン製剤（８０〜１００ｃｐｓ）で最も高かった。３０分間にわたるすべてのマークされた腺のパーセントは、低粘度油／ミノサイクリン製剤（５〜１０ｃｐｓ）で最も低かった。
【００９８】
図２に示すように、３０分間にわたる平均点眼快適性は、中粘度油／ミノサイクリン製剤（８０〜１００ｃｐｓ）で最も快適であった。３０分間にわたる平均点眼快適性は、高粘度油／ミノサイクリン製剤（＞１０，０００ｃｐｓ）で最も快適でなかった。
【００９９】
図３に示すように、３０分間にわたる平均ぼやけは、中および低粘度油／ミノサイクリン製剤（それぞれ、８０〜１００ｃｐｓおよび５〜１０ｃｐｓ）でぼやけが最も少なかった。中および低粘度油／ミノサイクリン製剤は、３０分間にわたって存在する同じぼやけのパーセントを有していた。中および低粘度製剤の結果が同一であったため、低粘度／ミノサイクリン製剤を示す線は、図３に示すグラフでは見えない。３０分間にわたる平均ぼやけは、高粘度油／ミノサイクリン製剤（すなわち、＞１０，０００ｃｐｓ）で最もぼやけが多かった。
【０１００】
要約すると、中粘度油／ミノサイクリン製剤は、マイボーム腺へ活性薬物を送達するのに最も有効であり、最も快適であり、３０分間にわたってぼやけ（低粘度油に匹敵するが）を引き起こすことが最も少ない。この予備実験において証明されたように、すべての油が、マイボーム腺へ薬物を送達するのに使用される場合に等しく作成されるとは限らない。中粘度油（すなわち、８０〜１００ｃｐｓ）は、低粘度油（すなわち、５〜１０ｃｐｓ）または高粘度油（すなわち、＞１０，０００ｃｐｓ）よりも有効な担体である。
【０１０１】
等価物
当業者は、ルーチンな実験を使用し、本明細書に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの等価物を認識し、または確認することができるであろう。本発明の具体的な実施形態について議論してきたが、上記の明細書は、例示的もので、限定的なものではない。本発明の多くの変形例は、この明細書を再検討すれば当業者に明らかになるであろう。本発明の全範囲は、それらの等価物の全範囲と一緒に、特許請求の範囲を、およびそのような変形例と一緒に、明細書を参照することにより決定されるべきである。そのような等価物は、下記の特許請求の範囲により包含されることが意図されている。
【０１０２】
参考文献
本明細書に述べられているすべての刊行物および特許は、あたかも各個別の刊行物または特許が参照により組み込まれることが具体的および個別に指示されていたかのように、それらの全体として参照により本明細書に組み込まれるものとする。矛盾する場合には、本明細書中の任意の定義を包含する本出願が支配するであろう。
【０１０３】
【化１】
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【図１】
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【図２】
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【図３】
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【国際調査報告】
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