(57)【要約】  本発明は、ヘッジホッグ経路関連障害、特に癌の処置に有用なステロイド系アルカロイドに関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１：
2010520310.tif 000070
［式１中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ７及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ８及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ１２及びＲ１３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｓを形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１１は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項２】
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３がＨである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４及びＲ５が双方ともＨであるか；
あるいはＲ４及びＲ５が一緒になって＝Ｏを形成する、請求項１又は請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ２及びＲ３が一緒になって結合を形成する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ９及びＲ１０がそれぞれＨであるか；
あるいはＲ９及びＲ１０が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ４及びＲ５が双方ともＨである、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成する、請求項５に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ１及びＲ１１がＨ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０及びＣＯＯＲ２０から独立して選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項９】
式９：
2010520310.tif 000071
［式９中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；
あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｓを形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１１は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；かつ
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−ＣＨ２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１０】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６がＨ又はアルキルである、請求項９又は請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１がＨ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０又はＣＯＯＲ２０である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ９及びＲ１０が一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成する、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項１４】
2010520310.tif 000072
及びその薬学上許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項１５】
式１５：
2010520310.tif 000073
［式１５中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して−Ｎ（Ｒ１３）−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ６及びＲ１０は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；あるいはＲ１１及びＲ１２は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ７及びＲ１４は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいは式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ１３）−である場合には、Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−でなければならず；かつ
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−である場合には、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−でなければならない］
の化合物又はその薬学上許容される塩。
【請求項１６】
Ａが−Ｎ（Ｒ１３）−であり、かつ、ＢがＣ＝Ｏである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｂが−Ｎ（Ｒ１３）−であり、かつ、ＡがＣ＝Ｏである、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ２及びＲ３が一緒になって結合を形成する、請求項１６又は請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ７及びＲ１０がそれぞれＨである、請求項１５〜１８のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ１１及びＲ１２がそれぞれＨである、請求項１５〜１９のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項２１】
式２１：
2010520310.tif 000074
［式２１中
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ７は、独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はニトリルであり；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１３は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ１４は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ７及びＲ１４は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
Ｙは、Ｏ又はＳであり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物。
【請求項２２】
Ｘが−ＣＨ２−である、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
請求項２１に記載の化合物は、式２３：
2010520310.tif 000075
［式２３中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ｐＲ２０であり；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１３は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−ＣＨ２−であり；
Ｙは、Ｏ又はＳであり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］を有するか、
又はその薬学上許容される塩を有する、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２４】
2010520310.tif 000076
2010520310.tif 000077
及びそ（れら）の薬学上許容される塩からなる群から選択される化合物。
【請求項２５】
請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物であって、
少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤を含む医薬組成物。
【請求項２６】
in vitro又はex vivoにおいてヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法であって、ヘッジホッグ経路の活性化を抑制するのに十分な量の請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物を患者に投与することを含む、方法。
【請求項２７】
治療における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２８】
薬剤の製造における、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の化合物の使用。
【請求項２９】
薬剤がヘッジホッグ経路により媒介される症状ないし状態の処置のための薬剤である、請求項２８に記載の使用。
【請求項３０】
症状ないし状態が過剰増殖性疾患である、請求項２９に記載の使用。
【請求項３１】
過剰増殖性疾患が癌である、請求項３０に記載の使用。
【請求項３２】
癌が中枢神経系の癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３３】
癌が消化管の癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３４】
癌が血液性の癌である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３５】
癌が白血病である、請求項３１に記載の使用。
【請求項３６】
癌が膵臓癌、髄芽細胞腫、多発性骨髄腫、骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、非ホジキンリンパ腫、ホジキン病及び急性リンパ性白血病から選択される、請求項３１に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は一般にシクロパミン類似体、その医薬組成物ならびにそのような類似体及び組成物の使用方法に関する。これらの化合物及び組成物は癌及び乾癬などのヘッジホッグにより媒介される疾患ないし障害の処置に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
ヘッジホッグポリペプチドは、ヘッジホッグ経路においてシグナル伝達（ないしシグナリング）リガンドとして機能する分泌型タンパク質である。ヒトにおいては、ソニックヘッジホッグ（Ｓｈｈ）、デザートヘッジホッグ（Ｄｈｈ）及びインディアンヘッジホッグ（Ｉｈｈ）の３つの異なる形態のヘッジホッグタンパク質が発見されている。ソニックヘッジホッグは、哺乳類において最も一般的なヘッジホッグメンバーであり、また、ヘッジホッグファミリーの中で、最もよく特徴づけられたリガンドである。分泌前に、Ｓｈｈは、分子内切断と脂質修飾反応を受ける。この脂質修飾されたペプチドがシグナル伝達活性を担う。
【０００３】
ヘッジホッグ経路の阻害は、ある種の癌において、腫瘍増殖の阻害をもたらすことが示されている。例えば、抗ヘッジホッグ抗体は、ヘッジホッグ経路の機能に拮抗（ないしアンタゴナイズ）し、腫瘍の増殖を阻害することが示されている。また、ヘッジホッグ経路活性の小分子阻害（Small molecule inhibition）がいくつかの癌種（タイプ）で細胞死をもたらすことを示されている。
【０００４】
この技術分野の研究は主としてヘッジホッグ経路の生物学の解明及び新たなヘッジホッグ経路阻害剤の発見に焦点を当てて来た。ヘッジホッグ経路の阻害剤は確認されているが、ヘッジホッグ経路のより有効ないし強力な阻害剤を特定する必要がなおある。
【発明の概要】
【０００５】
概要
本発明は、ステロイド系アルカロイドの類似体、医薬組成物及びそれらの使用方法に関する。
【０００６】
本発明は、式１の化合物、このような化合物の少なくとも１つを含む組成物、及びそれらの化合物及び組成物の使用方法を含み、式１は、
2010520310.tif 000002
［式１中；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ７及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合（ないしボンド：bond）を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ８及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ１２及びＲ１３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｓを形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１１は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
又はその薬学上許容される塩である。
【０００７】
他の視点において、本発明は、式１５の化合物ならびにそのような化合物の少なくとも１つを含む組成物及び癌を含む、ヘッジホッグ経路により媒介される過剰増殖性疾患などの症状ないし状態の処置のためのそのような化合物及び組成物の使用方法を含む。式１５の化合物は下記により表される。
式１５：
2010520310.tif 000003
［式１５中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、−Ｎ（Ｒ１３）−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ｐＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ６及びＲ１０は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ１１及びＲ１２は、一緒になって結合を形成するか；
あるいはＲ７及びＲ１４は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１３は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ１３）−である場合には、Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−でなければならず；かつ
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−である場合には、Ｂは−Ｎ（Ｒ１３）−でなければならない］
の化合物又はその薬学上許容される塩。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】図１は、Ａ〜Ｆと表示された環を有するステロイド系アルカロイドの炭素骨格を表す。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
定義
本明細書で使用される用語の定義は、化学及び製薬分野の各用語に関して認識されている技術の現状を組み込むことを意図するものである。適宜、例を示す。これらの定義は、個々に又はより大きな群の一部として特定の例において限定される以外、本明細書で用いられる際の用語に当てはまる。
【００１０】
本明細書において、例えば、アルキル、ｍ、ｎなどの各表現の定義は、任意の構造において１回を超えて現れる場合、同じ構造の他所でのその定義とは独立であるものとする。
【００１１】
本明細書において「アシル」とは、一般式Ｒ−Ｃ（＝Ｏ）−（ここで、Ｒは、Ｈ、アルキル、アリール又はアラルキルであり得る）の基を指す。典型的なアシル基では、ＲはＨ又は任意に置換され（得）るＣ１−Ｃ６アルキルであるか、又はＲはアラルキルであってもよく、ここで、このアラルキルのアリール部分は５〜７員の芳香族又は複素芳香環であり、かつ、そのアルキル部分はＣ１−Ｃ４アルキレン基であり；かつ、アルキル部分及びアリール部分の双方は、このような基に関して本明細書に記載されているように、任意に置換され（得）る。ベンジル、ｐ−メトキシベンジル及びフェニルエチルは典型的なアラルキルの例である。
【００１２】
「アシルアミノ」とは、一般式：
2010520310.tif 000004
［この一般式中、Ｒ５０は、以下に定義されるとおりであり、Ｒ５４は、水素、アルキル、アルケニル又は−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す（ここで、ｍ及びＲ６１は以下に定義されるとおりである）］によって表すことができる部分を指す。
【００１３】
「アルケニル」及び「アルキニル」とは、少なくとも１つのそれぞれ二重結合又は三重結合を含むこと以外は以下に記載されるアルキルに、長さ及び可能な置換という点で類似する不飽和脂肪族基を指す。アルケニル及びアルキニル基は、利用可能な価数によって許容される範囲まで、アルキル基に対する置換基として適する同様の基で置換可能である。典型的なアルケニル及びアルキニル基はその主鎖構造に２〜１０個の炭素を含む。
【００１４】
「アルコキシル」又は「アルコキシ」とは、（それに結合した）酸素ラジカルを有する、以下で定義されるアルキル基を指す。代表的なアルコキシル基は、メトキシ、エトキシ、プロピルオキシ及びｔｅｒｔ−ブトキシなどを含む。アルコキシ基のアルキル部分はアルキル基様の大きさであり、利用可能な価数によって許容される範囲まで、アルキル基に対する置換基として適する同様の基で置換することができる。
【００１５】
「アルキル」とは、直鎖アルキル基、分枝鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基及びシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基の基を指す。ある実施形態において、直鎖又は分枝鎖アルキルは、その主鎖に３０以下（例えば、直鎖ではＣ１−Ｃ３０、分枝鎖ではＣ３−Ｃ３０）、２０以下の炭素原子を有する。典型的には、アルキル基はその主鎖として１〜１０個の炭素原子を含み、置換型であっても非置換型であってもよい。同様に、あるシクロアルキルは、その環構造に３〜１０個の炭素原子を有し、他のものはその環構造に５、６又は７個の炭素を有する。特に断りのない限り、アルキル及びシクロアルキル基は、単独であれアラルキル基などの別の基の一部としてのものであれ、限定されるものではないが、ハロゲン、アジド、オキソ、アシル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、オキシミノ、アミド、アシルアミノ、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボン酸又はそれらのエステルもしくはアミド、シリル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、−ＣＦ３及びＣＮなどのような好適な置換基により置換することができる。
【００１６】
アルキル、アルケニル又はアルキニルがアルコキシ、アルキルチオなどの別の基の一部であるか、又は別の基上の置換基である場合、それは、しばしば、任意に置換された６個までの炭素原子を有する低級アルキル基又は低級アルケニル基又は低級アルキニル基である。このような目的では、典型的な置換基は、ハロ、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−ＳＯ２Ｒ’、−ＳＯ２ＮＲ’２、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、オキソ、−ＮＲ’２、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）Ｒ’、ＮＲ’Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、ＮＲ’ＳＯ２Ｒ’、ＯＣ（Ｏ）Ｒ’を含む（ここで、各Ｒ’は、独立してＨ又は非置換Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ２−Ｃ６アルケニル又はＣ２−Ｃ６アルキニルである）。
【００１７】
「アルキルチオ」とは、（それに結合した）硫黄ラジカルを有する、上記で定義されたアルキル基を指す。ある実施形態では、「アルキルチオ」部分は−Ｓ−アルキル、−Ｓ−アルケニル、−Ｓ−アルキニル及びＳ−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１（ｍ及びＲ６１は以下に定義される）で表される。代表的なアルキルチオ基としては、メチルチオ及びエチルチオなどが挙げられる。
【００１８】
「アミド」とは、アミノ置換カルボニルとして当該技術分野で認識（art recognized）されており、一般式：
2010520310.tif 000005
（この一般式中、Ｒ５０及びＲ５１は以下に定義されるとおりである）
で表すことができる部分を含む。本発明においてアミドの或る実施形態には、不安定であり得るイミドは含まないだろう。
【００１９】
「アミン」及び「アミノ」とは、当該技術分野で認識されており、非置換型及び置換型双方のアミン、例えば、一般式：
2010520310.tif 000006
［この一般式中、Ｒ５０、Ｒ５１、Ｒ５２及びＲ５３は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す（Ｒ６１はアリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環又は多環を表し；ｍは０又は１〜８の整数である）、あるいはＲ５０及びＲ５１（又はアンモニウム種ではＲ５０及びＲ５２）はそれが結合しているＮ原子と一緒になって、環構造に４〜８原子を有する複素環を完成する］
で表すことができる部分を指す。他の実施形態では、Ｒ５０及びＲ５１（及び任意にＲ５２）は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル又は（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１を表す。したがって、「アルキルアミン」は、それと結合した置換又は非置換アルキルを有する（すなわち、Ｒ５０及びＲ５１の少なくとも１つがアルキル基である）、上記で定義されたアミン基を含む。
【００２０】
本明細書において「アラルキル」とは、単独であれ、例えばアラルキルオキシなどの基の名称の一部としてのものであれ、本明細書に記載のアリール基（例えば、芳香族又は複素芳香族基）で置換された本明細書に記載のアルキル基を指す。各アラルキル基のアルキル部分及びアリール部分の双方は典型的には任意に置換され（得）る。典型的なアラルキル基としては、例えば、一般式Ａｒ−（ＣＨ２）ｔ−（この一般式中、Ａｒはアリール環を表し、ｔは１〜６の整数である）を含む。
【００２１】
本明細書において「アリール」とは、単独であれ、例えば「アリールオキシ」などの別の名称の一部としてのものであれ、環員としてＮ、Ｏ及びＳから選択される０〜４個のヘテロ原子を含み得る５員、６員及び７員の単環芳香族基、ならびに例えば、ベンゼン、アントラセン、ナフタレン、ピレン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン及びピリミジンなどのような環を含んでなる縮合二環式系及び三環式系(fused bicyclic an tricyclic systems)を含む。環構造にヘテロ原子を有するアリール基は、「アリール複素環」又は「複素芳香族」とも称される。芳香環は、１以上の環位置において、上記のような、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボニル含有基、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族もしくはヘテロ芳香族部分、−ＣＦ３又はＣＮなどの置換基で、利用可能な価数が許容するように置換されてもよい。「アリール」には、２以上の炭素が２つの隣接する環に共有されている（該環は「縮合環」である）２以上の環式環（多くの場合、２つ又は３つの環）を有する多環式環系も含む（この場合、これらの環の少なくとも１つは芳香族であり、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリルである）。いくつかの実施形態では、各アリールはフェニル、チオフェン、フラン、ピロール、ピリジン、ピリミジン、ピラゾール、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、イソキサゾール及びイソチアゾールから選択される。フェニルがときどき、好ましい。
【００２２】
「ブレンステッド酸」とは、水素イオン（プロトン）供与体として働き得る任意の物質を指す。
【００２３】
「カルボニル含有基」とは、一般式：
2010520310.tif 000007
［この一般式中、Ｘ５０は結合であるか、あるいは酸素又は硫黄を表し、Ｒ５５及びＲ５６は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アルケニル、−（ＣＨ２）ｍ−Ｒ６１又は薬学上許容される塩を表す（ないし与える）陽イオンを表し、ｍ及びＲ６１は上記で定義されたとおりである］
により表し得るような部分を含む。カルボニル含有基が存在する場合のいくつかの実施形態では、それはカルボン酸又はエステル又はアシルオキシ基であり；Ｘ５０は、このような実施形態ではＯであり、かつ、Ｒ５５又はＲ５６は、存在する場合には、しばしば、Ｈ又は任意に置換されたアルキル基である。
【００２４】
「ジラジカル」とは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル基（それぞれ任意に置換され（得）る）に由来する任意の一連の二価の基を指す。例えば、
2010520310.tif 000008
はアルキルジラジカルであり；
2010520310.tif 000009
もアルキルジラジカルであり；
2010520310.tif 000010
はアラルキルジラジカルであり；また
2010520310.tif 000011
は（アルキル）ヘテロアラルキルジラジカルである。典型的な例は、一般構造（ＣＨ２）ｘ（この一般構造式中、ｘは１〜６である）のアルキレン；２〜６個の炭素原子を有し、かつ１以上の二重結合又は三重結合を含む対応するアルケニレン及びアルキニレンリンカー；３〜８環員を有するシクロアルキレン基；（ＣＨ２）ａＣ（＝Ｏ）（ＣＨ２）ｂ（この式中、ａ及びｂは、それぞれ０〜４の整数である）などの基；及び
2010520310.tif 000012
及びその異性体など、１つの開放原子価（ないしオ−プンバレンス：open valence)がアリール環上にあり、かつ１つ（他の開放原子価）がアルキル部分にあるアラルキル基を含む。ジラジカルのアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール及びヘテロアラルキル部分は、上記のように任意に置換され得る。
【００２５】
本明細書において「ハロアルキル」とは、任意の位置の１〜全部の水素がハライドで置換されたアルキル基を指す。「パーハロアルキル」は、全部の水素がハライドで置換されたアルキル基を指す。
【００２６】
本明細書において「ヘテロ原子」とは、炭素又は水素以外のいずれかの元素の原子を意味する。ヘテロ原子の例は、ホウ素、窒素、酸素、リン、硫黄及びセレン（セレニウム）を含む。典型的には、ヘテロ原子は、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される。
【００２７】
「ヘテロアルキル」及び「ヘテロシクロアルキル」とは、本明細書に記載のアルキル及びシクロアルキル基を指す（そのアルキル又はシクロアルキル部分の少なくとも１つの炭素原子がＮ、Ｏ及びＳから選択されるヘテロ原子で置換されている）。典型的な例は、メトキシメチル、アリルチオエチル、ジメチルアミノエチル及びテトラヒドロフラニルが挙げられる。
【００２８】
「ヘテロシクリル」又は「複素環式基」とは、その環構造が少なくとも１つの炭素原子と、１〜４個のヘテロ原子とを含む、３〜１０員の環構造、いくつかの例では３〜７員環を指す。複素環はまた多環でもあり得る。ヘテロシクリル基は、例えば、チオフェン、チアントレン、フラン、ピラン、イソベンゾフラン、クロメン、キサンテン、フェノキサチイン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、ピリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェナルサジン、フェノチアジン、フラザン、フェノキサジン、ピロリジン、オキソラン、チオラン、オキサゾール、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ラクトン、ラクタム（アゼチジノン及びピロリジノンなど）、スルタム及びスルトンを含む。複素環式環は１以上の位置で、上記のように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボニル含有基、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、−ＣＦ３又はＣＮなどのような置換基で置換することができる。
【００２９】
「ルイス酸」とは、電子対受容体として働き得る任意の物質を指す。
【００３０】
炭素の数が特に明示されていなければ、本明細書において「低級アルキル」とは、その主鎖構造に１〜１０個の炭素、いくつかの実施形態では１〜６個の炭素原子を有する上記で定義されたアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」及び「低級アルキニル」も同様の鎖長を有する［アルケニル基及びアルキニル基を意味する］。あるアルキル基は、低級アルキルである。いくつかの実施形態において、本明細書にアルキルとして示されている置換基は低級アルキルである。
【００３１】
本明細書において「ニトロ」とは−ＮＯ２を意味し；「ハロゲン」とは−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又はＩを表し；「スルフヒドリル」とは−ＳＨを意味し；「ヒドロキシル」とは−ＯＨを意味し；そして「スルホニル」とは−ＳＯ２−を意味する。
【００３２】
本明細書において「任意に置換され（得）る、ないし任意に置換された」とは、明示された基が非置換型であってもよいし、あるいはその明示された基の利用可能な価数と一致するまで、１以上の置換基で置換され（得）ることを示す。いくつかの実施形態では、任意に置換され（得）る基は、それぞれ４個までの置換基又は０〜３個の置換基で置換される。
【００３３】
「オキソ」とは、カルボニル酸素（＝Ｏ）を指す。
【００３４】
「ポリシクリル」又は「多環式基」とは、２つ以上の炭素が２つの隣接する環に共通している２つ以上の環（例えば、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール及び／又はヘテロシクリル）を指し、例えば、それらの環は「縮合環」である。非隣接原子を介して結合されている環は「架橋」環と呼ばれる。この多環の各環は、上記のように、例えば、ハロゲン、アルキル、アラルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アミノ、ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル、カルボニル含有基、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、ケトン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族又は複素芳香族部分、−ＣＦ３又は−ＣＮなどのような置換基で置換され得る。
【００３５】
本明細書において「保護基」とは、所望でない化学変換から潜在的な反応性官能基を保護する一時的な置換基を意味する。このような保護基の例としては、カルボン酸のエステル、アルコールのシリルエーテル、ならびにアルデヒドのアセタール、ケトンのケタールそれぞれが挙げられる。保護基化学の分野は、総説されている（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. Protective Groups in Organic Synthesis, 第二版； Wiley：New York、1991）。
【００３６】
本明細書において「糖」とは、１以上のピラノース及び／又はフラノース環を含む天然又は非天然の単糖、二糖、オリゴ糖を指す。この糖は、本発明のステロイド系アルカロイドにエーテルの架橋（linkage）を介して、又はアルキルの架橋（linkage）を介して共有結合されてもよい。ある実施形態において、この糖部分は、本発明のステロイド系アルカロイドに、糖環のアノマー中心において共有結合されていてもよい。糖は、限定されるものではないが、リボース、アラビノース、キシロース、リキソース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、グルコース及びトレハロースを含む。
【００３７】
「トリフリル」、「トシル」、「メシル」及び「ノナフリル」とは、それぞれトリフルオロメタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル、メタンスルホニル及びノナフルオロブタンスルホニル基を指す。「トリフレート」、「トシレート」、「メシレート」及び「ノナフレート」とは、それぞれ、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル及びノナフルオロブタンスルホン酸エステル官能基及び前記の基を含む分子を指す。
【００３８】
「チオキソ」とは、カルボニル硫黄（＝Ｓ）を指す。
【００３９】
省略形のＭｅ、Ｅｔ、Ｐｈ、Ｔｆ、Ｎｆ、Ｔｓ、Ｍｓは、それぞれメチル、エチル、フェニル、トリフルオロメタンスルホニル、ノナフルオロブタンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル及びメタンスルホニルを指す。当技術分野の通常の知識を有する有機化学者が用いる省略形の総覧はJournal of Organic Chemistryの初版の各巻に見られ、この一覧は典型的にはStandard List of Abbreviationsと題された表に示される。
【００４０】
「置換」又は「で置換された」とは、このような置換が置換された原子及び置換基の許容される原子価と一致し、かつ、該置換が安定な（例えば、再配列、環化、除去による変換などの変換を自然に起こさない）化合物になるという暗黙の条件を含むと理解される。
【００４１】
２つの基が「一緒になって結合を形成する」場合であって、かつ、それ以外において互いに直接結合していない（２つの）原子に、これらの基が（それぞれ）結合している場合には、係る２つの基は、それらが結合している原子の間の結合を表す。これらの基が互いに直接結合している（２つの）原子上に（それぞれ）ある場合は、２つの基は互いに直接結合している２つの原子の間の付加的結合を表す。よって、例えば、Ｒ２及びＲ３が一緒になって結合を形成している場合、構造−Ｃ（Ａ）Ｒ２−Ｃ（Ｂ）Ｒ３−は−Ｃ（Ａ）＝Ｃ（Ｂ）−を表す。
【００４２】
本発明は、一視点において、式１：
2010520310.tif 000013
［式１中、
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ７及びＲ１３は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであり；
Ｒ８及びＲ１２は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ７及びＲ８は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ１２及びＲ１３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｓを形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１１は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は−［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；
あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１はそれぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］
の化合物及びその薬学上許容される塩を含む。
【００４３】
本発明のある化合物は、特に、幾何異性型又は立体異性型で存在し得る。本発明は、本発明の範囲内にあるものとして、シス−及びトランス−異性体、Ｒ−及びＳ−鏡像異性体、ジアステレオマー、（Ｄ）−異性体、（Ｌ）−異性体、それらのラセミ混合物、及びそれらの他の混合物を含む、このような化合物の全てを意図する。付加的な不斉炭素原子が、アルキル基のような置換基中に存在していてもよい。このような異性体ならびにそれらの混合物は全て、本発明中に含まれるものとする。本発明の化合物に互変異性型の可能性がある場合、本発明は各互変異性型を含む。キラル中心の立体化学が明白に描写又は記載されていなければ、その構造はその中心に各異性体を含む。構造の図に化合物の絶対的な立体化学が描写されている場合、その描写されている異性体は好ましい実施形態であり、具体的描写されている各化合物のラセミ混合物も本発明の実施形態である。
【００４４】
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１２及びＲ１３がそれぞれＨを表す式１の化合物を提供する。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨ又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。
【００４５】
式１の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ４及びＲ５は双方ともＨであるか；又はＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。
【００４６】
前記実施形態のいくつかでは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し、従って、Ｄ環は二重結合を含む。このような実施形態では、Ｘは、ときには、結合であり、ときには、ＣＨ２である。いくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、それぞれＨである。
【００４７】
前記実施形態のいくつかでは、Ｒ９及びＲ１０は、それぞれＨであり、他の場合では、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを形成し、従って、Ａ環はラクタム又はチオラクタムである。いくつかの実施形態では、Ｒ６はＨ又はＭｅである。
【００４８】
前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１は好ましくはＨ又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。前記実施形態の他のものでは、Ｒ１は好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０又はＣＯ２Ｒ２０型のものであり、ここで、Ｒ２０は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０はベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００４９】
前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１１は好ましくはＨ又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。前記実施形態の他のものでは、Ｒ１１は好ましくはＣ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０又はＣＯ２Ｒ２０型のものであり、ここで、Ｒ２０は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルである。ある実施形態では、Ｒ１１がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０はベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００５０】
前記実施形態のいくつかでは、Ｒ７及びＲ８は双方ともＨであり、他の実施形態では、Ｒ７及びＲ８がＨでない場合、Ｒ７及びＲ８は、一緒になって結合を形成し、従って、Ａ環は二重結合を含む。
【００５１】
前記実施形態のいくつかでは、ｐは、それぞれ独立して、０又は１である。このような実施形態のいくつかでは、ｐは１である。
【００５２】
いくつかの実施形態では、式１の化合物は式９の化合物又はその薬学上許容される塩である：
2010520310.tif 000014
［式９中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式１に関して上記で定義されたとおりであり、
Ｒ９及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；
あるいはＲ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｓを形成し；
Ｒ１１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又は−Ｃ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいはＲ１１は、式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（式中、各Ｒは、独立してＨ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；かつ
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−ＣＨ２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る］。
【００５３】
式９の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｘは結合である。
【００５４】
式９の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ６は、Ｈ又は任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキルである。Ｒ６は、ときどき、Ｍｅである。
【００５５】
式９の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１はＨである。他の実施形態では、Ｒ１はアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、ＣＯＯＲ２０、−［Ｃ（Ｒ２０）２］Ｐ−Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ｐＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は−［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０である。しばしば、Ｒ１は、Ｈ、任意に置換されたＣ１−Ｃ６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、ＳＯ２Ｒ２０又はＣＯＯＲ２０である。ある実施形態では、Ｒ１はＨ又はＣ（Ｏ）Ｒ２０又はＣＯＯＲ２０である（ここで、Ｒ２０は、ベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである）。前記実施形態のいくつかでは、ｐは、それぞれ独立して、０又は１である。このようないくつかの実施形態では、ｐは、１である。
【００５６】
式９の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４及びＲ５は、双方ともＨである。他のこのような実施形態においては、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって結合を形成する。
【００５７】
いくつかの実施形態では式９の化合物は、Ｒ９及びＲ１０は、一緒になって＝Ｏ又は＝Ｓを結合する。多くのこのような実施形態では、それらは、一緒になって＝Ｏを形成する。
【００５８】
いくつかの実施形態では、式９の化合物は、
2010520310.tif 000015
及びこれらの化合物の薬学上許容される塩から選択される。
【００５９】
別の視点において、本発明は、式１５の化合物又はその薬学上許容される塩を提供する：
2010520310.tif 000016
［式１５中、
Ａ及びＢは、それぞれ独立して−Ｎ（Ｒ１３）−、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−であり；
Ｒ１は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヒドロキシル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、アルコキシル、−ＳＲ２０、−ＯＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｎ（Ｒ２０）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）、−Ｎ（Ｒ２０）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＯＣ（Ｏ）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）ＳＯ２］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｏ］ＰＲ２０、−［（Ｗ）−Ｎ（Ｒ２０）］ＰＲ２０又は［（Ｗ）−Ｓ］ＰＲ２０であり；
Ｒ２、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、アルキルセレノ、アラルキルセレノ、アリールセレノ、アルキルチオ、アラルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり；
Ｒ３は、Ｈであるか；
あるいはＲ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ニトリル、アラルキル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アシルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであるか；あるいはＲ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ（Ｒ２０）、＝Ｎ−ＯＲ２０又は＝Ｎ（Ｎ（Ｒ２０）２）を形成し；
Ｒ６は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；
あるいはＲ６及びＲ１０は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１４及びＲ１５は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル又はアラルキルであるか；あるいはＲ１１及びＲ１２は、一緒になって結合を形成し；
あるいはＲ７及びＲ１４は、一緒になって結合を形成し；
Ｒ１３は、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０、−Ｃ（Ｓ）Ｒ２０、−ＣＯ２Ｒ２０、−ＳＯ２Ｒ２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）又はＣ（Ｓ）Ｎ（Ｒ２０）（Ｒ２０）であるか；あるいは式−［Ｃ（Ｒ２０）２］ｑ−Ｒ２１を有し；
Ｒ２０はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又は［Ｃ（Ｒ）２］ｑ−Ｒ２１（ここで、各Ｒは、独立して、Ｈ又はＣ１−Ｃ６アルキルである）であるか；あるいは任意の２つのＲ２０は、一緒になって、Ｎ、Ｏ、Ｓ及びＰから選択される０〜３個のヘテロ原子を含む任意に置換された４〜８員環を形成することができ；
Ｒ２１は、それぞれ独立して、Ｈ、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アルコキシル、アリールオキシ、アシルオキシ、ハライド、スルフヒドリル、アルキルチオ、アリールチオ、アラルキルチオ、ヒドロキシル、アミノ、アシルアミノ、アミド又はカルボニル含有基であり；
Ｒ２２は、それぞれ独立して、Ｈ、ハライド、エステル、アミド又はニトリルであり；
ｐは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
ｑは、０、１、２、３、４、５又は６であり；
Ｗは、ジラジカルであり；
Ｘは、結合又は−Ｃ（Ｒ２２）２−であり；かつ
各アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルは、単独であれ別の基の一部であれ、任意に置換され（得）る；
ただし、Ａが−Ｎ（Ｒ１３）−である場合には、Ｂは、−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−でなければならず；かつ
Ａが−（Ｃ＝Ｏ）−又は−（Ｃ＝Ｓ）−である場合には、Ｂは、−Ｎ（Ｒ１３）−でなければならない］。
【００６０】
式１５の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、−Ｎ（Ｒ１３）−であり、かつ、Ｂは、Ｃ＝Ｏである。式１５の化合物の他の実施形態では、Ｂは−Ｎ（Ｒ１３）−であり、かつ、ＡはＣ＝Ｏである。
【００６１】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１３は、Ｈである。他のこのような実施形態においては、Ｒ１３はＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（ここで、Ｒ２０はＣ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（各アルキル及びアリールは任意に置換され（得）る）である）。ある実施形態では、Ｒ１３がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０は、ベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６２】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれＨである。他の実施形態では、Ｒ１１及びＲ１２は、一緒になって結合を形成する。
【００６３】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ２及びＲ３は、一緒になって結合を形成する。他の実施形態では、Ｒ２及びＲ３は、双方ともＨである。
【００６４】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ４及びＲ５は、それぞれＨであり；このような実施形態の他のものでは、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。
【００６５】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ７及びＲ１０は、それぞれＨである。式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ７がＨでない場合、Ｒ７及びＲ１４は、一緒になって結合を形成する。他の実施形態では、Ｒ１０がＨでない場合、Ｒ１０及びＲ６は、ときどき、一緒になって結合を形成する。  
【００６６】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、Ｈである。このような実施形態の他のものでは、Ｒ１は、ＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（各アルキル及びアリールは任意に置換され（得）る）であり）。ある実施形態では、Ｒ１がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０は、ベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００６７】
式１５の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｘは、ＣＨ２である。このような実施形態の他のものでは、Ｘは結合である。
【００６８】
前記実施形態のいくつかでは、ｐは、それぞれ独立して、０又は１である。このようないくつかの実施形態では、ｐは１である。
【００６９】
式１５の化合物のいくつかの実施形態では、式２１：
2010520310.tif 000017
［式２１中、
Ｒ１、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１４、Ｒ１３、Ｒ６、Ｒ２０及びＸは、式１５に関して上記で定義されたとおりであり、かつ、Ｙは、Ｏ又はＳである］
の化合物又はその薬学上許容される塩である。
【００７０】
式２１の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘは、−ＣＨ２−である。他の実施形態では、Ｘは、結合である。
【００７１】
式２１の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｙは、Ｏである。このようないくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
【００７２】
式２１の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１は、Ｈである。他のこのような実施形態においては、Ｒ１は、ＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（各アルキル及びアリールは任意に置換され（得）る）であり）。ある実施形態では、Ｒ１がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０はベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７３】
式２１の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ７及びＲ１４は双方ともＨである。このような実施形態の他のものでは、Ｒ７及びＲ１４は、一緒になって結合を形成する。
【００７４】
式２１の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ４及びＲ５は双方ともＨである。このような実施形態の他のものでは、Ｒ４及びＲ５は、一緒になって＝Ｏを形成する。
【００７５】
式２１の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１３はＨ、又はメチルのようなＣ１−Ｃ６アルキルである。このような実施形態の他のものでは、Ｒ１３は、ＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（各アルキル及びアリールは任意に置換され（得）る）であり）。ある実施形態では、Ｒ１３がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０は、ベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。前記実施形態のいくつかでは、ｐは、それぞれ独立して０又は１である。このようないくつかの実施形態では、ｐは、１である。
【００７６】
前記実施形態のいくつかでは、式２１の化合物は式２３：
2010520310.tif 000018
［式２３中、
Ｒ１、Ｒ１３及びＸは、式１５に関して定義されたとおりであり、かつ、Ｙは、Ｏ又はＳである］
を有し、又はその薬学上許容される塩である。
【００７７】
式２３の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。このような実施形態の他のものでは、Ｒ１はＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（各アルキル及びアリールは任意に置換され（得）る）であり）。ある実施形態では、Ｒ１がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０はベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７８】
式２３の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｒ１３はＨである。このような実施形態の他のものでは、Ｒ１３はＣＯＯＲ２０又はＳＯ２Ｒ２０である（ここで、Ｒ２０は、Ｃ１−Ｃ６アルキル又はアリール−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル（各アルキル及びアリールは任意に置換され（得）る）であり）。ある実施形態では、Ｒ１３がＣＯＯＲ２０である場合、Ｒ２０はベンジル、メチル、エチル又はｔｅｒｔ−ブチルである。
【００７９】
式２３の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｘは、ＣＨ２である。このような実施形態の他のものでは、Ｘは、結合である。
【００８０】
式２３の化合物の前記実施形態のいくつかでは、Ｙは、Ｏである。
【００８１】
前記実施形態のいくつかでは、ｐは、それぞれ独立して、０又は１である。このようないくつか実施形態では、ｐは１である。
【００８２】
いくつかの実施形態では、式１５の化合物は
2010520310.tif 000019
2010520310.tif 000020
及びその薬学上許容される塩から選択される。
【００８３】
本発明の化合物の薬学上許容される塩は、例えば、無毒の有機酸又は無機酸からの、化合物の通常の無毒の塩又は第四級アンモニウム塩を含む。例えば、このような通常の無毒の塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などのような無機酸に由来するもの；及び酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パルミチン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イソチオン酸などのような有機酸から調製される塩を含む。
【００８４】
他の場合において、本発明の化合物は１以上の酸性官能基を含んでもよく、従って、製薬上許容される塩基で薬学上許容される塩を形成することができる。これらの例において、「薬学上許容される塩」とは、本発明の化合物の比較的無毒の無機塩基付加塩及び有機塩基付加塩を指す。これらの塩は同様に、投与ビヒクル中でin situで又は投与形態（薬剤）製造ステップで調製することもできるし、あるいは遊離酸の形態の精製化合物を、薬学上許容される金属陽イオンの水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩などの好適な塩基と、又はアンモニアと、又は薬学上許容される有機第一級アミン、第二級アミンもしくは第三級アミンとを別に反応させて調製することもできる。代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウムの塩などを含む。塩基付加塩の形成に有用な代表的な有機アミンは、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどを含む（例えば、上記Berge et al.,参照）。
【００８５】
別の視点において、本発明は、上記の実施形態に記載の少なくとも１つの化合物と、少なくとも１つの薬学上許容される賦形剤とを混合して含む医薬組成物を提供する。
【００８６】
別の視点において、本発明は、有効量の本明細書に記載の化合物を対象ないし被験者に投与することを含む、ヘッジホッグ経路により媒介される症状ないし状態を処置する方法を提供する。本発明はまた、有効量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象においてヘッジホッグ経路に拮抗ないし対抗（アンタゴナイズ）する方法も提供する。本発明はまた、治療上有効な量の本明細書に記載の化合物を対象に投与することを含む、対象において癌を処置する方法も提供する。このような癌は、中枢神経系の癌及び消化管の癌を含む。本発明はさらに、患者の細胞においてヘッジホッグ経路の活性化を低減ないし抑制するのに十分な量の本明細書に記載の化合物を患者に投与することを含む、過剰増殖性疾患を有すると診断された患者においてヘッジホッグ経路の活性化を阻害する方法を提供する。
【００８７】
別の視点において、本発明は、対象（subject）に任意の上記実施形態に記載の少なくとも１つの化合物、その薬学上許容される塩又はその医薬（ないし薬剤）組成物を投与することを含む、ヘッジホッグ経路の過度な活性により影響を受けた対象を処置する方法を提供する。いくつかの実施形態では、対象は、過剰増殖性疾患を有すると診断された対象であり、いくつかの実施形態では、過剰増殖性疾患は、癌である。
【００８８】
ステロイド系アルカロイド化合物の合成
上記のステロイド系アルカロイド誘導体は、天然ステロイド系アルカロイド又はその合成類似体から直接調製することができる。ある例では、ステロイド系アルカロイド出発物質はシクロパミン又はジェルビン（jervine）であり得る。これらのステロイド系アルカロイドは商業的に購入もできるし、又はVeratrum californicumから抽出することもできる。
【００８９】
ある例では、本発明の化合物は、６員の窒素含有Ａ環を含み得る（図１参照）。これらの化合物は下記のように、Ａ環に二重結合を有するステロイド系アルカロイドのＡ環の酸化切断によって取得ないしアクセスすることができる。Ａ環の二重結合に位置によって、切断（ないし開裂：cleavage）及び環への窒素の組み込みの部位は変わり得る。以下の例では、二重結合はケトンと共役され、過ヨウ素酸ナトリウム及び過マンガン酸カリウムに曝された際に二重結合が酸化切断され、その環から炭素１個が除去される。得られたケト−エステルをアミン及び還元剤で処理して、６員のラクタムを形成することができる。以下の例では、６員のラクタムを形成するために、以下の酢酸アンモニウムが使用される。得られたラクタムをさらにアルキル化することがき、あるいは別法としては、第一級アミンを用いて第四級ラクタムを取得することができる。得られたラクタムを還元すれば、Ａ環にアミンを有するステロイド系アルカロイドを得ることができる。
【００９０】
ある例では、本発明の化合物は、７員の窒素含有Ａ環を含み得る。これらの化合物はベックマン再配列によってＡ環オキシム誘導体から直接形成可能である。再配列された生成物は、そのアミドの窒素のアルキル化、そのアミドのアミンへの還元などによってさらに誘導体化することができる。以下の例では、Ａ環オキシムをＭｓＣｌ及び塩基で処理し、ベックマン再配列に影響を及ぼして第二級及び第三級Ａ環拡大ラクタムを得る。
【００９１】
ある例では、本発明の化合物は６員又は７員のＤ環を含み得る。６員のＤ環を有する化合物は、ジェルビン又はシクロパミンなどのある種の天然物から取得できる。要するに、スキームＡの例で示されているように、７員のＤ環類似体は、好適なステロイド系アルカロイドのＤ環をシクロプロパン化した後に、得られたシクロプロパン化生成物をルイス酸又はブレンステッド酸で処理して、７員のＤ環類似体を生成する環拡大再配列を触媒することによって、得ることができる。
【００９２】
スキームＡ  ７員のＤ環の形成例
2010520310.tif 000021
この環拡大は、Ａ環の修飾が行われる前、又は行われた後に行うことができる。これらの環拡大類似体は、当技術分野で公知の種々の官能基化反応を用いてさらに官能基化することができる。代表的な例としては、アルケニルハライド又はアリールハライドへのパラジウムカップリング反応、酸化、還元、求核試薬との反応、求電子試薬との反応、ペリ環状反応、保護基の設置及び保護基の除去及びなどが挙げられる。
【００９３】
医薬組成物（薬剤）
本明細書に開示される化合物又はその塩は、１以上の薬学上許容される担体（添加剤）及び／又は希釈剤を用いて投与に好適な組成物へと処方することができる。医薬組成物は、以下に適合したものを含む固体又は液体状で投与のために特別に処方することができる：（１）経口投与、例えば、水薬（水性又は非水性の溶液又は懸濁物）、錠剤、例えば口内、舌下及び全身吸収を対象とするもの、カプセル、ボーラス、粉末、顆粒、舌へ適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、又は徐放性処方物などの皮下、筋肉内、静脈内又は硬膜外注射によるもの；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏又は放出制御性パッチ若しくは皮膚へ適用されるスプレー；（４）膣内又は直腸内、例えば、ペッサリー、クリーム又はフォームとしてのもの；（５）舌下投与；（６）眼球投与；（７）経皮投与；（８）肺投与；又は（９）経鼻投与。
【００９４】
医薬組成物に採用され得る好適な水性又は非水性担体の例は、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及びポリエチレングリコールなど）、及びそれらの好適な混合物（液）、オリーブオイルなどの植物油、ならびにオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルを含む。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用、分散物の場合には、要求される粒径の維持、及び界面活性剤の使用によって維持することができる。
【００９５】
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、滑沢剤及び／又は抗酸化剤などの助剤を含んでもよい。本明細書に開示されている化合物に対する微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール及びフェノールソルビン酸などを包含することによって確保することができる。また、糖類及び塩化ナトリウムなどの等張化剤を組成物に含ませるのも望ましい。さらに、注射可能薬剤形の吸収の延長は、モノステアリン酸アルブミンやゼラチンなど、吸収を遅らせる薬剤を包含させることによって達成することができる。
【００９６】
これらの処方物又は組成物の調製方法は、化合物と担体及び任意的に１以上の補助成分とを会合させるステップを含む。一般的に、当該処方物は、化合物と液体担体もしくは微粉固体担体又はその両方とを均一かつ緊密に会合させた後、必要に応じてその製品を成形することによって調整される。
【００９７】
本明細書に開示されている化合物がヒト及び動物に医薬として投与される場合、それ自体で与えることもできるし、あるいは例えば薬学上許容される担体と組み合わせた０．１〜９９％、又は約１０〜５０％、又は約１０〜４０％、又は約１０〜３０％、又は約１０〜２０％、又は約１０〜１５％の有効成分を含む医薬組成物として与えることもできる。
【００９８】
医薬組成物における当該有効成分の実際の投与レベルは、患者に毒性を与えることなく、特定の患者の所望の治療応答を達成するのに有効な有効成分量、組成及び投与様式が得られるように可変である。
【００９９】
選択される用量レベルは、使用する特定の化合物又はそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、使用する特定の化合物の排泄又は代謝率、吸収の割合及び程度、処置期間、使用する特定の化合物と組み合わせて使用する他の薬剤、化合物及び／又は物質、処置される患者の年齢、性別、体重、状態、健康状態及び病歴ないし治療暦、ならびに医薬分野において周知の同様の因子を含む種々の因子に依存するだろう。
【０１００】
一般に、本明細書に開示されている化合物の好適な一日量は、治療効果を得るのに有効な最低用量の化合物量であるだろう。このような有効量は一般に、上記の諸因子に依存するだろう。一般に、患者のための当該化合物の経口用量、静脈内用量及び皮下用量は、示された効果のために用いられる場合、一日に体重１キログラム当たり約０．０００１〜約２００ｍｇ、又は約０．００１〜約１００ｍｇ、又は約０．０１〜約１００ｍｇ、又は約０．１〜約１００ｍｇ、又は約１〜約５０ｍｇの範囲であるだろう。
【０１０１】
当該化合物は、毎日、１日おき、週に３回、週に２回、毎週、又は２週間おきに投与することができる。投与計画は「休薬」を含むことができ、すなわち、２週間投与して１週間休む、又は３週間投与して１週間休む、又は４週間投与して１週間休むなど、又は休薬なしに連続的に投与することができる。当該化合物は経口投与、静脈内投与、腹膜内投与、局所投与、経皮投与、筋肉内投与、皮下投与、鼻腔内投与、舌下投与又は他の任意の経路で投与することができる。
【０１０２】
この処置を受ける対象は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳類、一般には家禽及びペットを含む、必要とする任意の動物である。
【０１０３】
処置方法
ヘッジホッグシグナル伝達は、多くの発達段階、とりわけ左右対称の形成において、必須である。ヘッジホッグシグナル伝達の欠損又は減少は、複数の発達上の欠損及び形成異常（それらのうち最も著しいものの一つが単眼奇形である）をもたらす。
【０１０４】
多くの腫瘍及び増殖性症状がヘッジホッグ経路によるものであることが示されている。このような細胞の増殖及び生存は本明細書に開示されている化合物による処置によって影響を受け得る。最近、孤発性基底細胞癌において（Xie et al. (1998) Nature 391: 90-2）、また、中枢神経系の原始神経外胚葉性腫瘍において(Reifenberger et al. (1998) Cancer Res 58: 1798-803）、ヘッジホッグ経路突然変異の活性化が起こっていることが報告された。ヘッジホッグ経路の制御されない活性化はまた、膵臓癌、食道癌、胃癌を含む消化管癌（Berman et al. (2003） Nature 425: 846-51, Thayer et al. (2003) Nature 425: 851-56）、肺癌(Watkins et al. (2003) Nature 422: 313-317）、前立腺癌(Karhadkar et al. (2004) Nature 431: 707-12, Sheng et al. (2004) Molecular Cancer 3: 29-42, Fan et al. (2004) Endocrinology 145: 3961-70）、乳癌(Kubo et al. (2004) Cancer Research 64: 6071-74, Lewis et al. (2004) Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia 2: 165-181）、及び肝細胞癌(Sicklick et al. (2005) ASCO conference, Mohini et al. (2005) AACR conference)などの多数の癌種でも示されている。
【０１０５】
例えば、ヘッジホッグ経路の小分子阻害（Small molecule inhibition）は、基底細胞癌(Williams, et al., 2003 PNAS 100: 4616-21)、髄芽細胞腫(Berman et al., 2002 Science 297: 1559-61)、膵臓癌(Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51)、胃腸癌(Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51, 公開ＰＣＴ出願ＷＯ０５／０１３８００)、食道癌(Berman et al., 2003 Nature 425: 846-51)、肺癌(Watkins et al., 2003. Nature 422: 313-7)及び前立腺癌(Karhadkar et al., 2004. Nature 431: 707-12)の成長を阻害することが示されている。
【０１０６】
さらに、例えば、乳癌(Kubo et al., 2004. Cancer Research 64: 6071-4)、肝細胞癌(Patil et al., 2005. 96th Annual AACR conference, abstract #2942 Sicklick et al., 2005. ASCO annual meeting, abstract #9610)、血液性悪性腫瘍(Watkins and Matsui, 未発表の結果)、基底癌(Bale & Yu, 2001. Human Molec. Genet. 10:757-762 Xie et al., 1998 Nature 391: 90-92)、髄芽細胞腫(Pietsch et al., 1997. Cancer Res. 57: 2085-88)及び胃癌(Ma et al., 2005 Carcinogenesis May 19, 2005 (Epub))などの多くの癌種がヘッジホッグ経路の制御されない活性化を有していることが示されている。さらに、研究者らは、ヘッジホッグ経路の小分子阻害が乾癬の症状を改善することを示している(Tas, et al., 2004 Dermatology 209: 126-131)。実施例に示されるように、本明細書に開示されている化合物はヘッジホッグ経路を調節（modulate）することが示され、選択された化合物が腫瘍成長を阻害(inhibit)することが示されている。従って、これらの化合物は種々の癌などの種々の過剰増殖性疾患を処置することに有用であり得ると考えられる。
【０１０７】
本明細書で開示されている方法を用いて処置することができる増殖性障害は、肺癌（小細胞肺癌及び非小細胞肺癌）、他の肺系の癌、髄芽細胞腫及び他の脳癌、膵臓癌、基底細胞癌、乳癌、前立腺癌及び他の尿生殖器癌、胃腸間質腫瘍（ＧＩＳＴ）及び他の消化管の癌、結腸癌、結腸直腸癌、卵巣癌、造血系の癌（多発性骨髄腫、急性リンパ性白血病、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、ホジキンリンパ腫及び非ホジキンリンパ腫ならびに骨髄異形成症候群を含む）、真性赤血球増加症、ワルデンストロームマクログロブリン血症、重鎖病、軟組織肉腫（繊維肉腫、粘液肉腫、脂肪肉腫、軟骨肉腫、骨原性肉腫、脊索肉腫、血管肉腫、内皮肉腫、リンパ管肉腫、リンパ管内皮肉腫、滑膜腫、中皮腫、ユーイング腫瘍、平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、扁平上皮癌、基底細胞癌、黒色腫及び他の皮膚癌）、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳頭癌、乳頭腺癌、肝嚢胞腺癌(stadenocarcinoma［sic, cystadenocarcinoma］)、髄様癌腫、気管支原性癌、腎細胞癌、肝細胞腫、胆管癌、絨毛癌、精上皮腫、胚性癌腫、ウィルムス腫瘍、子宮頸癌、子宮癌、精巣癌、膀胱癌及び他の尿生殖器癌、上皮癌、神経膠腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、頭蓋咽頭癌、脳室上衣細胞腫、松果体腫、血管芽腫、聴覚神経腫、乏突起神経膠腫、髄膜腫、神経芽腫、網膜芽細胞腫、子宮内膜癌、濾胞性リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、肝細胞癌、甲状腺癌、胃癌、食道癌、頭頸部癌、小細胞癌、本態性血小板血症、原発性骨髄化生、過好酸球増加性症候群、全身性肥満細胞症、家族性過好酸球増加症、慢性好酸球性白血病、甲状腺癌、神経内分泌癌及びカルチノイド腫瘍が挙げられる。さらなる障害としては、ゴーリン症候群及び乾癬を含む。
【０１０８】
この処置を受ける対象は、霊長類、特にヒト、ならびにウマ、ウシ、ブタ及びヒツジなどの他の哺乳類、一般には家禽及びペットを含む、必要とする任意の動物である。
【０１０９】
本明細書で開示されているヘッジホッグ阻害剤は他の癌処置と組み合わせることができる。例えば、それらは外科処置；放射線；生物療法（例えば、インターフェロン、サイトカイン、例えば、インターフェロンα、インターフェロンγ及び腫瘍壊死因子、造血系成長因子、モノクローナル血清療法、ワクチン及び免疫賦活薬など）；抗体（例えば、アバスチン(avastin)、エルビタックス(Erbitux)、リツキサン(Rituxan)及びベクサー(Bexxar)）；内分泌療法（ペプチドホルモン、コルチコステロイド、エストロゲン、アンドロゲン及びアロマターゼ阻害剤を含む）；抗エストロゲン作用薬（例えば、タモキシフェン(Tamoxifen)、ラロキシフェン(Raloxifene)及びメゲストロール(Megestrol)）；ＬＨＲＨ作用薬（例えば、ゴスクルクリン(goscrclin)及び酢酸ロイプロリド(Leuprolide acetate）；抗アンドロゲン作用薬（例えば、フルタミド(flutamide)及びビカルタミド(Bicalutamide)）；遺伝子療法；骨髄移植；光線力学療法（例えば、ベルテポルフィン(vertoporfin［sic、verteporfin］)（ＢＰＤ−ＭＡ）、フタロシアニン、光増感剤Ｐｃ４及びデメトキシ−ヒポクレリンＡ（２ＢＡ−２−ＤＭＨＡ））；及び化学療法薬と組み合わせることができる。
【０１１０】
化学療法薬の例は、ゲムシタビン、メトトレキサート、タキソール、メルカプトプリン、チオグアニン、ヒドロキシ尿素、シタラビン、シクロホスファミド、イホスファミド、ニトロソ尿素、シスプラチン、カルボプラチン、マイトマイシン、ダカルバジン、プロカルバジン、エトポシド、プレドニゾロン、デキサメタゾン、シタラビン(cytarbine[sic, cytarabine])、カンプトテシン(campathecins[sic, camptothecins])、ブレオマイシン、ドキソルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ダクチノマイシン、プリカマイシン、ミトキサントロン、アスパラギナーゼ、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビンが挙げられる。さらなる薬剤としては、ナイトロジェンマスタード（例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、クロラムブシル、エストラムスチン及びメルファラン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びロムスチン（ＣＣＮＵ））、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン及びトレオスルファン）、トリアゼン（例えば、ダカルバジン及びテモゾロマイド）、白金含有化合物（例えば、シスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン）、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン及びビノレルビン）、タキソイド（例えば、パクリタキセル及びドセタキセル）、エピポドフィリン（例えば、エトポシド、テニポシド、トポテカン、９−アミノカンプトテシン、カンプトイリノテカン、クリスナトール及びマイトマイシンＣ）、代謝拮抗剤、ＤＨＦＲ阻害剤（例えば、メトトレキサート及びトリメトレキサート）、ＩＭＰデヒドロゲナーゼ阻害剤（例えば、ミコフェノール酸、チアゾフリン、リバビリン及びＥＩＣＡＲ）、リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素及びデフェロキサミン）、ウラシル類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ドキシフルリジン、ラチトレキセド及びカペシタビン）、シトシン類似体（例えば、シタラビン（ａｒａ  Ｃ）、シトシンアラビノシド及びフルダラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン及びチオグアニン）、ビタミンＤ３類似体（例えば、ＥＢ１０８９、ＣＢ１０９３及びＫＨ１０６０）、イソプレニル化阻害剤（例えば、ロバスタチン）、ドーパミン作動性神経毒（例えば、１−メチル−４−フェニルピリジニウムイオン）、細胞周期阻害剤（例えば、スタウロスポリン）、アクチノマイシン（例えば、アクチノマイシンＤ及びダクチノマイシン）、ブレオマイシン（例えば、ブレオマイシンＡ２、ブレオマイシンＢ２及びペプロマイシン）、アントラサイクリン（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン（登録商標））、イダルビシン、エピルビシン、ピラルビシン、ゾルビシン及びミトキサントロン）、ＭＤＲ阻害剤（例えば、ベラパミール）、Ｃａ２＋ＡＴＰアーゼ阻害剤（例えば、タプシガーギン）、イマチニブ、サリドマイド、レナリドミド、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ソラフェニブ及びスニチニブ及びプロテアソーム阻害剤（ボルテゾミブを含む）を含む。
【０１１１】
本明細書で開示されているヘッジホッグ阻害剤が付加的治療薬、放射線もしくは外科術のような他の処置と組み合わせて投与される場合、各薬剤又は療法の用量はほとんどの例で単剤療法の対応する用量よりも低くないし少なくなるだろう。また、一般に、本明細書に記載のヘッジホッグ阻害剤及び第二の治療薬は同じ医薬組成物で投与する必要はなく、異なる物理化学的特徴のために、異なる経路で投与してもよい。例えば、１つの化合物を経口投与し、第二の治療薬を静脈投与することができる。可能である場合、同じ医薬組成物での投与の様式及び適否（advisability）の決定は、十分に通常の知識を有する（当業）臨床医の技術範疇内である。最初の投与は当技術分野でステップの確立されたプロトコルに従って行なうことができ、その後、当業者臨床医によって、観察される効果に基づいて、用量、投与様式及び投与時間を修正することができる。
【０１１２】
ヘッジホッグ阻害剤及び第二の治療薬及び／又は放射線は、増殖性疾患の性質、患者の状態及び投与される第二の治療薬及び／又は放射線の実際の選択に応じて、並行（例えば、同時、本質的に同時もしくは同じ処置プロトコル内で）又は逐次（すなわち、一方の後に他方を任意の時間をあけて）投与することができる。
【０１１３】
ヘッジホッグ阻害剤及び第二の治療薬及び／又は放射線を同時に又は本質的に同時に投与しない場合には、最適な投与順序は、条件が異なれば異なり得る。よって、ある状況においては、最初に当該ヘッジホッグ阻害剤を投与した後に第二の治療薬及び／又は放射線を投与することができ、他の状況においては、最初に第二の治療薬及び／又は放射線を投与した後にヘッジホッグ阻害剤を投与することができる。この交互投与は単一の治療プロトコル内で繰り返してもよい。処置される疾病及び患者の状態を評価した後に、治療プロトコル内での各治療剤の投与順序及び投与の繰り返し回数を決定することは、十分に、通常の知識を有する医師の技術範疇内である。例えば、特に第二の治療薬が細胞毒性薬剤である場合に、第二の治療薬及び／又は放射線を最初に投与し、ヘッジホッグ阻害剤を投与し、ここで有利であると判断された場合に、第二の治療薬の投与及び／又は放射線治療をおこなうことによって、治療プロトコルが完了するまで処置を継続することができる。
【実施例】
【０１１４】
一般的に記載する本発明は、下記の実施例を参照すればより容易に理解されるであろう（なお、下記の実施例は、単に本発明のある視点及び実施形態を示すために含まれ、本発明を限定するものではない）。
実施例１
2010520310.tif 000022
ステップＡ
2010520310.tif 000023
シクロパミン２（５．０２ｇ、１２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ピリジン（２５ｍＬ）に溶解させた。ＤＭＡＰ（３００ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、０．２当量）及びトリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．１ｍｍｏｌ、３．２当量）、次いでＢｔＯ−Ｃｂｚ（１０．５ｇ、３９．１ｍｍｏｌ、３．２当量）を加え、この混合溶液を４０℃で２時間加熱した。この混合溶液を室温まで冷却し、３０ｍＬの水で処理し、均質な溶液が得られるまで加熱し、室温まで放冷した。生じた白色沈殿を濾取し、濾過ケーキを水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、９．５３ｇの未精製物質を得、これをトルエン／ヘプタン（１：９、７０ｍＬ）から結晶化させて６．７５ｇの目的生成物［３］を得た。
【０１１５】
ステップＢ
2010520310.tif 000024
ビス（２，６−ジメチルフェニル）リン酸（６．７６ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、共沸させた（２回）。得られた固体を高真空下に１２時間置いた。この固体をＤＣＭ（５０ｍＬ）に懸濁させて透明な溶液を得た（フラスコＡ）。ビス−Ｃｂｚ保護シクロパミン［３］（５ｇ、７．３５ｍｍｏｌ、１当量）を無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）に溶解させ、共沸させた（２回）。得られた白色泡沫を高真空下に１２時間置いた。乾燥したビス−Ｃｂｚ保護シクロパミンを無水ＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させた（フラスコＢ）。グローブボックス内で、火炎乾燥した５００ｍＬフラスコにジエチル亜鉛（２．６３ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、２．９当量）を入れた。このフラスコをセプタム(septum)で密閉し、乾燥ボックスから出した。このフラスコをＡｒバルーン下に置き、無水ＤＣＭ（５０ｍＬ）を入れた（フラスコＣ）。フラスコＢを、カニューレを介してフラスコＣに１５分かけて加えた。この反応物を室温で２０分間攪拌した。透明な溶液が得られた。フラスコＡを、カニューレを介して反応フラスコＣに１０分かけて移した。この反応物をさらに５分間攪拌したところ、やや曇った黄色溶液が生じた。ジヨードメタン（１．７８ｍＬ、２２．１ｍｍｏｌ、３当量）を室温で１分かけて加えた。この反応物を２４時間攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えることで反応を抑えた。層に分け、水層をＤＣＭで逆抽出した。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１回）、５％ＮａＨＣＯ３（２回）、１０％Ｎａ２ＳＯ３（１回）で洗浄した。この有機溶媒をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて発泡固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から８：２）により精製し、３．８ｇの目的物質［４］を得た。
【０１１６】
ステップＣ
2010520310.tif 000025
丸底フラスコにビス−Ｃｂｚ保護シクロプロピルシクロパミン［４］（２ｇ、２．８８ｍｍｏｌ、１当量）、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を入れ、２Ｎ  ＮａＯＨ（２ｍＬ）とともに５５℃で３時間激しく攪拌した。減圧下でＴＨＦ及びＭｅＯＨを除去し、残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて発泡固体を得た。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９：１から８：２）により精製し、１．１ｇの目的物質［５］を得た。
【０１１７】
ステップＤ
2010520310.tif 000026
丸底フラスコにＮ−Ｃｂｚ−シクロプロピルシクロパミン［５］（２．３ｇ、４．１ｍｍｏｌ、１当量）、Ａｌ（ＯＢｕ）３（１．４ｇ、５．７６ｍｍｏｌ、１．４当量）、トルエン（３０ｍＬ）及び２−ブタノン（３０ｍＬ）を入れた。この混合溶液をＡｒの下、７５℃で１０時間加熱した。２０％ロシェル塩水溶液を加えることで反応を抑えた。この二層混合溶液を４０℃で２０分間攪拌した。層に分け、水層をＥｔＯＡｃ／トルエン（１：１）で３回抽出した。合わせた有機層を２０％ロシェル塩［溶液］で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、ヘプタンとともに２回の連続共沸蒸留を行うことにより濃縮乾固させた。未精製物質を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ４：１）を用いて精製し、８５９ｍｇの目的生成物［６］を得た。
【０１１８】
ステップＥ
2010520310.tif 000027
エノン誘導体［６］（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、１当量）をｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）に溶解させた後、Ｎａ２ＣＯ３（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．５当量）水（５ｍＬ）溶液を加えた。この混合溶液を８０℃に加熱し、ＮａＩＯ４（０．９４ｇ、４．４ｍｍｏｌ、７当量）及びＫＭｎＯ４（７ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０７当量）の水（５ｍＬ）溶液を入れた。６０分後、この混合溶液を室温まで冷却した。この塩基性混合溶液を２Ｎ  ＨＣｌで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。この物質をＭＴＢＥで２回、追跡した。この物質（３７３ｍｇ）をトルエン／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ；４：１、ＨＰＬＣ級）に溶解させ、２ＭのＴＭＳＣＨＮ２ヘキサン［溶液］（６３０μＬ、１．２ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。発泡が観察され、明黄色が持続した。この溶液に窒素を通じた後、その溶液を濃縮乾固させた。未精製物質（３６６ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  ９５：５から４：１）を用いて精製し、目的物質［７］を白色泡沫として得た（２４５ｍｇ）。
【０１１９】
ステップＦ
2010520310.tif 000028
化合物７（２３７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１当量）をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶解させ、室温で３時間、ＮＨ４ＯＡｃ（１．２ｇ、１６ｍｍｏｌ、４０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２５１ｍｇ、４ｍｍｏｌ、１０当量）で処理した。次に、この反応混合溶液にＮＨ４ＯＡｃ（６００ｍｇ、８ｍｍｏｌ、２０当量）を加え、５０℃まで温め、４時間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、減圧下でＭｅＯＨを蒸留した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を１Ｎ  ＮａＯＨ（１回）、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ（１回）で洗浄すると、その後、層が明確に分かれた。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。未精製物質（２５７ｍｇ）を、フラッシュシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９から１００％ＥｔＯＡｃ）を用いて精製し、５β還元ラクタム（８２ｍｇ  化合物８）、次いで５α還元ラクタム（８９ｍｇ、化合物９）を得た。
【０１２０】
ステップＧ
2010520310.tif 000029
冷却（−７８℃）した化合物９（８２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１当量）の無水ＤＣＭ（３ｍＬ）溶液をＢＦ３−ＯＥｔ２（５５μＬ、０．４５ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。この混合溶液を−７８℃で１５分間攪拌した後、０℃まで温め、３０分間攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えることで反応を抑えた。残渣をＤＣＭで抽出した（３回）。合わせたＤＣＭ層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。未精製物質（７１ｍｇ）をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １：９から１００％  ＥｔＯＡｃ）により精製し、目的の５α還元ラクタム生成物［１０］を固化油として得た（４８ｍｇ）。
【０１２１】
ステップＨ
2010520310.tif 000030
化合物１０（４２ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１当量）をＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解させ、Ｐｄ／Ｃ  １０％（８ｍｇ、湿潤、Aldrich Degussa  タイプＥ１０１  ロット０８３３１ＫＣ）で処理した。このフラスコを密閉し、水素でパージし（３回）、１気圧の水素下で１０時間攪拌した。この混合溶液を０．２ミクロンのＡｃｒｏｓＤｉｓｃフィルターで濾過し、４６ｍｇの未精製物質を得た。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９２：８）により精製し、２０ｍｇの純粋な物質を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝４２７．４ｍ／ｚ）。
【０１２２】
実施例２
2010520310.tif 000031
化合物１１を、実施例１の手順に従い、ステップＧ及びＨの化合物９の代わりに化合物８を用いて合成した。
【０１２３】
実施例３
2010520310.tif 000032
ステップＡ
2010520310.tif 000033
−２０℃のジエチル亜鉛（５７２ｍｇ、４８２μＬ、４．６３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、反応温度を−８℃未満に維持しつつ、ビス−（２，６−ジメチルフェニル）リン酸（１．４２ｇ、４．６３ｍｍｏｌ、３当量）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液を加えた。この溶液を０℃で１５分間熟成させ、無希釈ジヨード（１．２４ｇ、３７４μＬ、３当量）を加え、この混合溶液を０℃で１５分間熟成させた後、（ビス−ＣＢｚ−シクロパミン、１．０５ｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を加えた。冷却浴を室温の水浴に置き換え、４．５時間室温で維持した。この混合溶液をドライアイス−アセトン浴で−７６℃まで冷却し、反応温度を−７４℃未満に維持しつつ、メタンスルホン酸ＤＣＭ溶液（０．６ｍＬ  ５０％ｖ／ｖ溶液  ４．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）で滴下処理した。この混合溶液を１５〜２０分間熟成させ、反応温度を−６５℃未満に維持しながら、モルホリン（２．６９ｇ、２．７０ｍＬ、２０当量）を滴下して［反応を］抑えた。冷却浴を取り外し、反応混合溶液を１６〜１８時間攪拌し、白色沈殿を濾別し、濾液を２．０Ｍ  ＨＣｌ（２×２０ｍＬ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２×２０ｍＬ）、水（２×２０ｍＬ）及び鹹水（２０ｍＬ）で連続的に洗浄した。その後、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空濃縮して乾固させ、未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ  １７：３→４：１）により精製し、９２４ｍｇ（１．３３ｍｍｏｌ、８６％）の目的生成物［１３］を得た。
【０１２４】
ステップＢ
2010520310.tif 000034
化合物１３（４．０５ｇ、５．８３ｍｍｏｌ、１当量）のＥｔＯＡｃ：トルエン（２：１、６０ｍＬ）溶液に、炭素に担持した２０％水酸化パラジウム（８２３ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ、０．１当量）を加えた。このフラスコを排気し、水素を３回充填した。この混合溶液を水素雰囲気下で１時間攪拌した。無希釈エチレンジアミン（０．３８ｍＬ）を加え、この混合溶液を１時間攪拌した後、触媒を濾去した。濾過ケーキをＥｔＯＡｃ：トルエン（２：１、１２ｍＬ）で２回洗浄した。合わせた濾液を２％エチレンジアミン水溶液（３×２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、２．４６ｇ［の目的生成物１４］を白色の結晶固体として得た。
【０１２５】
ステップＣ
2010520310.tif 000035
丸底フラスコにホモアリルアルコール１４（７．５０ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１当量）、アルミニウムｔｅｒｔ−ブトキシド（６．１０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ、１．４当量）、無水トルエン（１１５ｍＬ）及び２−ブタノン（９０ｇ、１．２４ｍｏｌ、７当量）を順次入れた。この懸濁液を窒素雰囲気下で、７５℃にまで１６時間加熱した。次に、反応温度を４９℃まで放冷した。攪拌した懸濁液に２０％（ｗ／ｗ）酒石酸カリウムナトリウム水溶液（２２６ｇ）を加えた。懸濁液を室温で３．５時間攪拌した。層を分けた。有機層を２０％ロシェル塩水溶液（２×２５０ｍＬ）及び水（２２５ｍＬ）で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した。残渣をトルエン（３０ｍＬ）でリンスし、排出した。合わせた有機層を濃縮乾固させた。２−プロパノール（２５０ｍＬ  数回に分けて添加）から最終溶液質量が４４ｇとなるまで濃縮することによって、この物質から残りの反応溶媒を除去した。２−プロパノールからｎ−ヘプタン（２７５ｍＬ  数回に分けて添加）に溶媒交換を行って最終溶液質量４１ｇとしたところ、完全に目的生成物が沈殿した。懸濁液をさらなるｎ−ヘプタン（４０ｍＬ）で希釈し、室温で１時間攪拌し、濾過した。この生成物をｎ−ヘプタン（１７ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ、５．４ｇの目的生成物［１５］を得た。
【０１２６】
ステップＤ
2010520310.tif 000036
丸底フラスコに出発物質［１５］（１１０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ、１当量）及び炭素に担持した１０％パラジウム（１０６ｍｇ）を入れた。これらの固体をピリジン（４ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）に置き、この混合溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を真空濃縮した。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ５：９５）を用いて精製し、９３ｍｇの目的化合物［１６］を得た。
【０１２７】
ステップＥ
2010520310.tif 000037
丸底フラスコに化合物１６（４．２３ｇ、９．９４ｍｍｏｌ、１当量）及びＴＨＦ（６０ｍＬ）を入れた。トリエチルアミン（６．９２ｍＬ、４９．７ｍｍｏｌ、５．０当量）及びクロロギ酸ベンジル（１．５４ｍＬ、１０．９３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、この混合溶液を室温で１時間攪拌した。反応混合溶液を飽和炭酸水素水溶液（１００ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）とで分液した。層に分け、有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮乾固させた。未精製物質をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  ２：９８→１４：８６）を用いて精製し、３．７５ｇの物質［１７］を得た。
【０１２８】
ステップＦ
2010520310.tif 000038
化合物１７（１８５ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１当量）のエタノール溶液（５ｍｌ）を塩酸ヒドロキシルアミン（１４０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６当量）、酢酸ナトリウム（１６０ｍｇ、２ｍｍｏｌ、６当量）及び水（０．５ｍｌ）で処理し、この混合溶液を室温で１時間攪拌した。この混合溶液をＥｔＯＡｃと水（各５０ｍｌ）とに分液した。有機層を鹹水（３０ｍｌ）で洗浄し、で硫酸ナトリウム乾燥させ、濃縮して白色残渣とした。この未精製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（エーテル／ヘキサン  ２：３→１：１）により精製し、１９３ｍｇのオキシム１８を得た。
【０１２９】
ステップＧ
2010520310.tif 000039
化合物１８（５０ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて塩化メタンスルホニル（２０．０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２．０当量）で処理した。２時間攪拌した後、この溶液を室温まで温め、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．３ｍｌ、１．５ｍｍｏｌ、１８当量）で処理し、１時間攪拌した。この混合溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１Ｍ塩化水素水溶液（１５ｍＬ）とに分液した。有機層を水で洗浄し、鹹水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、透明な油状物とした。このラクタムの混合溶液をシリカゲルクロマトグラフィー（８０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン、次いで１％メタノール酢酸エチル［溶液］）により精製し、ラクタム位置異性体（regioisomers）の混合溶液を透明油状物として得た（３４ｍｇ、収率６８％）。
【０１３０】
攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で、この生成カルバメートラクタムのをＥｔＯＡｃ（７ｍｌ）に溶解させた。この溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤，DegussaタイプＥ１０１，Aldrich，２５ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次いで水素ガスでスパージし、室温で３時間攪拌した。その後、この混合溶液を窒素でスパージし、０．４５μｍポリエチレン膜で濾過し、濃縮し、透明油状物とした。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／２〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して油状物を得、これを７％水／ｔブタノールから凍結乾燥させ、未分離ラクタムの１：１混合物を白色粉末として得た（１９ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．６ｍ／ｚ）。
【０１３１】
実施例４
2010520310.tif 000040
化合物１９は、実施例３に記載されているものと類似の手順を用いて作製した。  
【０１３２】
実施例５
2010520310.tif 000041
ステップＡ
2010520310.tif 000042
化合物１５（２．０ｇ、４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）をＤＣＭ（２０．０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０．０ｍＬ）に溶解させ、室温にてトリエチルアミン（３．３ｍｌ、２３．６ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＣｂｚ−Ｃｌ（０．７３ｍｌ、５．２ｍｍｏｌ、１．１当量）で処理した。４−ジメチルアミノピリジン（５０ｍｇ）を加え、この混合溶液を室温で６０分間攪拌した。この混合溶液をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）と５％炭酸水素ナトリウム水溶液（１５０ｍＬ）とに分液した。有機層を鹹水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５→４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、目的のカルバメート［２０］を白色泡沫として得た（２．４ｇ）。
【０１３３】
ステップＢ
2010520310.tif 000043
化合物２０（２００．０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、１．０当量）をＥｔＯＨ（３．０ｍＬ）及び水（０．３ｍＬ）に溶解させ、室温にて塩酸ヒドロキシルアミン（１５０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６．０当量）及び酢酸ナトリウム（１７６ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、６当量）で処理した。この混合溶液を７０℃で１０分間加熱した。この混合溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）とに分液した。有機層を鹹水（１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、オキシム２１を白色泡沫として得た（２０２ｍｇ）。
【０１３４】
ステップＣ
2010520310.tif 000044
化合物２１（２００．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を無水ピリジン（１．０ｍＬ）に溶解させ、０℃にて塩化メタンスルホニル（１２０．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、３．０当量）で処理した。２時間攪拌した後、この溶液を室温まで温め、５Ｎ水酸化ナトリウム（０．７５ｍｌ、４．２５ｍｍｏｌ、１２当量）で処理し、１２時間攪拌した。この混合溶液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と１ｍ  ＨＣｌ水溶液（１５ｍＬ）とに分液した。有機層を水、次いで鹹水（各１５ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、Ｏ−メタンスルホン酸オキシムを透明な油状物として得た。この油状物をＭｅＯＨ（５ｍＬ）に懸濁させ、濃ＨＣｌ水溶液（０．７５ｍＬ）で処理し、６０℃で２時間加熱した。この暗褐色の混合溶液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（５０→１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン、次いで１→５％ＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ）により精製し、不飽和ラクタムを異性体的に純粋な白色固体として得た（４５ｍｇ）。
【０１３５】
攪拌棒及びゴム隔膜を備えたフラスコ内で、この生成物カルバメートラクタムをピリジン（７ｍｌ）に溶解させた。この溶液を窒素でスパージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（湿潤，DegussaタイプＥ１０１，Aldrich，２５ｍｇ）を加えた。この混合溶液を窒素、次いで水素ガスでスパージし、室温で４８時間攪拌した。その後、この混合溶液を窒素でスパージし、０．４５μｍポリエチレン膜で濾過し、濃縮し、透明油状物とした。この油状物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（０．５％水酸化アンモニウム／２→２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、純粋な分画を濃縮して油状物を得、これを７％水／ｔ−ブタノールから凍結乾燥させ、生成物［１９］を白色粉末として得た（１４ｍｇ：［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．７ｍ／ｚ）。
【０１３６】
実施例６
2010520310.tif 000045
ステップＡ
2010520310.tif 000046
乾燥丸底フラスコにＫＯｔＢｕ（０．５７ｇ、５．１ｍｍｏｌ、７当量）及びｔＢｕＯＨ（６ｍＬ）を入れ、この溶液を室温で１０分間攪拌した。化合物１７（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ、１当量）を加え、５分間攪拌した。白色懸濁液は黄色の透明な溶液となった。ギ酸エチル（０．３５ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ、６当量）を滴下したところ、この溶液はやや不透明となり、気泡を生じた。この泥状物を室温で４８時間攪拌した。次に、この混合溶液をＭＴＢＥ／１％ＮａＯＨ（２×２０ｍＬ）で分液した。水層をｐＨが５となるまで２Ｎ  ＨＣｌで酸性化した後、クロロホルムで抽出した（２回）。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮乾固させ、２００ｍｇの淡黄色泡沫を得た。この物質［２２］をそれ以上精製せずに次のステップで用いた。
【０１３７】
ステップＢ
2010520310.tif 000047
丸底フラスコに化合物２２（２．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、トルエン（２５ｍＬ）に溶解させた。この反応物にＤＤＱ（０．８４９ｇ、３．７４ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。この混合溶液を室温で０．５時間攪拌した。次に、この反応混合溶液を元の容量の１０％まで真空濃縮した。残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０％→２０％）を用いて精製し、目的物質［２３］を得た。
【０１３８】
ステップＣ
2010520310.tif 000048
丸底フラスコに化合物２３（１．１０ｇ、１．８８ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、トルエン（２５ｍＬ）に溶解させた。この反応［溶液］にウィルキンソン触媒（１．７７ｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０２当量）を入れた。この混合溶液を８０℃まで加熱し、０．５時間攪拌した。この反応混合溶液を冷却し、元の容量の１０％まで真空濃縮した。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０％→１５％）を用いて精製し、目的物質［２４］を得た。
【０１３９】
ステップＤ
2010520310.tif 000049
丸底フラスコに化合物２４（７５０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）及び水（１ｍＬ）に溶解させた。この反応［溶液］に塩酸ヒドロキシルアミン（６６２ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、６．０当量）及び酢酸ナトリウム（５６１ｍｇ、８．０７ｍｍｏｌ、６当量）を入れた。この混合溶液を室温で０．５時間攪拌した。この反応混合溶液を水とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １０％→２５％）を用いて精製し、目的物質［２５］を得た。
【０１４０】
ステップＥ
2010520310.tif 000050
丸底フラスコに化合物２５（７７０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ピリジン（１０ｍＬ）に溶解させた。この反応［溶液］に塩化メタンスルホニル（４６２ｍｇ、４．０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。この混合溶液を室温で０．５時間攪拌した。この反応混合溶液を１Ｎ  ＨＣｌ水溶液とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン１５％→２０％）を用いて精製し、目的物質［２６］を得た。
【０１４１】
ステップＦ
2010520310.tif 000051
丸底フラスコに化合物２６（７６５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた。この反応［溶液］に濃ＨＣｌ（３００ｍｇ、３．５４ｍｍｏｌ、７．０当量）を入れた。この混合溶液を６０℃まで加熱し、１７時間攪拌した。この反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とＥｔＯＡｃとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン５０％→９０％）を用いて精製し、目的物質［２７］を得た。
【０１４２】
ステップＧ
2010520310.tif 000052
丸底フラスコに化合物２７（１４２ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、炭素に担持した１０％パラジウム（３０ｍｇ）を加えた。これらの固体をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下に置き、この混合溶液を室温で２時間攪拌した。この反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この残渣を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ  ０％→５％）を用いて精製し、目的物質［１２］を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝４４１．５ｍ／ｚ）。
【０１４３】
実施例７
2010520310.tif 000053
ステップＡ
2010520310.tif 000054
丸底フラスコに出発物質［２７］（５１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ、１当量）を入れた。この固体を５ｍＬのテトラヒドロフランに溶解させた。この溶液を−７８℃まで冷却した。０．５Ｍカリウムビス（トリメチルシリル）アミドのトルエン溶液（０．２０７ｍＬ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、この溶液を−７８℃で０．５時間攪拌した。次に、この反応物にヨウ化メチル（１１μＬ、０．１７９ｍｍｏｌ、２当量）を入れ、この反応物を２５℃まで温めた。この反応物を一晩攪拌した後、水及び酢酸エチルを入れた。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。５０→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、化合物３２を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．８ｍ／ｚ）。
【０１４４】
ステップＢ
2010520310.tif 000055
丸底フラスコに出発物質［３２］（５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ、１当量）及び１０％パラジウム／炭素（１０ｍｇ）を入れた。これらの固体を３ｍＬのエタノールに懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下に置き、この混合溶液を２５℃で４時間攪拌した。ＬＣＭＳは、出発物質の完全な消失を示す。この反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。０→８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、目的生成物の化合物３１を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝４５５．５ｍ／ｚ）。
【０１４５】
実施例８
2010520310.tif 000056
丸底フラスコに化合物３１（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、１当量）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。この溶液にトリエチルアミン（３．２μＬ、０．０６６ｍｍｏｌ、３当量）及び塩化メタンスルホニル（１４μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ、４当量）を入れ、この溶液を０．５時間攪拌した。この反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。７５→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、目的物質化合物３５を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝５３３．８ｍ／ｚ）。
【０１４６】
実施例９
2010520310.tif 000057
丸底フラスコに化合物１２（１６ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ、１当量）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を入れた。この溶液にトリエチルアミン（８．０μＬ、０．１０９ｍｍｏｌ、３当量）及び塩化メタンスルホニル（２０μＬ、０．１４９ｍｍｏｌ、４当量）を入れ、この溶液を０．５時間攪拌した。この反応混合溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。７５→９０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、目的物質化合物４０を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝５１９．８ｍ／ｚ）。
【０１４７】
実施例１０
2010520310.tif 000058
丸底フラスコに出発物質（１．１５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１当量）及びエタノール（１５ｍＬ）を入れた。この溶液に酢酸ナトリウム（１．０１５ｇ、１２．３７ｍｍｏｌ、６当量）を入れ、Ｎ−メチルヒドロキシルアミンＨＣｌ（０．１８９ｇ、２．２７ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れ、この溶液を７０℃に加熱し、６時間攪拌した。この反応混合溶液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を水と酢酸エチルとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、目的物質を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．９ｍ／ｚ）。
【０１４８】
2010520310.tif 000059
丸底フラスコに出発物質（１．１０ｇ、１．８７５ｍｍｏｌ、１当量）を入れ、ピリジン（１５ｍＬ）及び水（０．７ｍＬ）に溶解させた。この溶液に塩化トシル（０．４３０ｇ、２．２４９ｍｍｏｌ、１．２当量）を入れ、この溶液を室温で０．５時間攪拌した。この反応混合溶液を室温まで冷却し、濃縮した。この残渣を水とＭＴＢＥとに分液した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。１０→８０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出し、目的物質を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝５８７．９ｍ／ｚ）。
【０１４９】
2010520310.tif 000060
丸底フラスコに出発物質（１００ｍｇ、０．１７０ｍｍｏｌ、１当量）及び炭素に担持した１０％パラジウム（５０ｍｇ）を入れた。これらの固体を３ｍＬの酢酸エチルに懸濁させた。この懸濁液を水素雰囲気下に置き、この混合溶液を２５℃で４時間攪拌した。この反応混合溶液をセライトで濾過し、濾液を濃縮乾固させた。この残渣をＤＣＭに溶解させ、ＳｉＯ２（シリカゲルクロマトグラフィー）にかけた。０→１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出し、目的化合物４１を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝４５３．５ｍ／ｚ）。
【０１５０】
実施例１１
2010520310.tif 000061
ステップＡ
2010520310.tif 000062
乾燥フラスコに［化合物］４６（３５５ｍｇ、０．８０６ｍｍｏｌ、１当量）及び乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）及びピリジン（３２６μＬ、４．０３ｍｍｏｌ、５当量）を入れた。この冷却（０℃）溶液を過酸化ベンゾイル（５８５ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ、３当量）で処理した。この混合溶液を０℃で１時間攪拌した後、この溶液を２５℃まで徐々に温めた。２時間後、この混合溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃでもう一度抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。この油状物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させ、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ（４０→１００％）で溶出するＳｉＯ２カラムにより精製し、２３８ｍｇの目的化合物４７を得た。
【０１５１】
ステップＢ
2010520310.tif 000063
丸底フラスコに４７（２２９ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）及びＭｅＯＨ（５ｍＬ）を入れた。この溶液を２５℃にて２Ｎ  ＫＯＨ（１ｍＬ、２ｍｍｏｌ、５当量）の存在下で処理した。この混合溶液を３時間攪拌した。窒素流（stream）により溶媒を除去し、この溶液を５００μＬの１Ｎ  ＨＣｌで中和した。水層を３分画（portions）のＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮乾固させた。未精製物質（２２０ｍｇ）をＣＨ２Ｃｌ２で溶解させ、ＳｉＯ２カラム（１２ｇ）にかけ、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（０％→１００％）で溶出し、ヒドロキシルアミン４５を得た。この物質をヘプタン／２−プロパノールから再結晶させ、目的物質３を得た（［Ｍ＋Ｈ］＝５４７．５ｍ／ｚ）。
【０１５２】
化合物５０は、上記のものと類似の技術を用いて製造した。
2010520310.tif 000064
【０１５３】
実施例１２
シクロパミンの類似体を用いた培養細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害
ヘッジホッグ経路特異的癌細胞死滅作用は、以下のアッセイを用いて確認することができる。Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞はソニックヘッジホッグペプチド（Ｓｈｈ−Ｎ）と接触した際に骨芽細胞へ分化する。分化に際し、これらの骨芽細胞は、酵素アッセイで測定可能な高レベルのアルカリ性ホスファターゼ（ＡＰ）を生成する(Nakamura et al., BBRC(1997) 237: 465)。従って、Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２の骨芽細胞への分化（Ｓｈｈ依存現象）を遮断する化合物は、ＡＰ生成の低下によって同定することができる(van der Horst et al., Bone(2003) 33: 899)。アッセイの詳細を以下に記載する。分化アッセイの結果（阻害のＥＣ５０）を下記の表１に示す。
【０１５４】
アッセイプロトコル
細胞培養
マウス胚性中胚葉線維芽細胞Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞（ＡＴＣＣから入手）を、空気雰囲気下、５％ＣＯ２、３７℃で、１０％熱失活ＦＢＳ(Hyclone)、５０ユニット／ｍｌペニシリン及び５０μｇ／ｍｌストレプトマイシン(Gibco/Invitrogen)を添加した基本ＭＥＭ培地(Gibco/Invitrogen)で培養した。
【０１５５】
アルカリ性ホスファターゼアッセイ
Ｃ３Ｈ１０Ｔ１／２細胞を９６ウェルプレートに８×１０３細胞／ウェルの密度で蒔いた。細胞を集密状態まで（７２時間）増殖させた。ソニックヘッジホッグ（２５０ｎｇ／ｍｌ）及び／又は化合物で処理した後、細胞を、１１０μｌの溶解バッファー（５０ｍＭ  トリス  ｐＨ７.４、０．１％トライトンＸ１００）に溶解させ、プレートを超音波処理し、溶解物を０．２μｍＰＶＤＦプレート(Corning)を介してスピンした。４０μｌの溶解物を、１ｍｇ／ｍｌ  ｐ−ニトロフェニルリン酸を含むアルカリ性バッファー溶液(Sigma)内でＡＰ活性についてアッセイした。３７℃で３０分間インキュベートした後、プレートをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーにて４０５ｎｍで読み取った。Ｐｉｅｒｃｅ社のＢＣＡタンパク質アッセイキットを製造者の説明書に従って用いて総タンパク質を定量した。ＡＰ活性を全タンパク質に対してノーマライズ（ないし規格化）した。注）「Ａ」は、ＩＣ５０が２０ｎＭ未満であることを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０が２０〜１００ｎＭであることを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０が＞１００ｎＭであることを示す。
【０１５６】
表１  阻害の概略ＥＣ５０
2010520310.tif 000065
【０１５７】
実施例１３
膵臓癌モデル
化合物１２の活性をヒト膵臓モデル（：ＢＸＰＣ−３細胞をマウス右足の側部に皮下移植した）でさらに試験した。腫瘍移植４２日後に、マウスをビヒクル（３０％ＨＰＢＣＤ）又は化合物１２のいずれかの投与を受ける２つの群に無作為に区分（ないし、無作為にグループ分け）した。化合物１２を３０ｍｇ／ｋｇ／日で経口投与した。２５回の日用量投与を受けた後、化合物１２は、ビヒクルコントロールと比べて、腫瘍量の成長を１６％低減した。この実験の終了時に、ＨＨ経路遺伝子のｑ−ＲＴ−ＰＣＲ分析により標的応答を評価するため、最後の投与から４時間後に腫瘍を採取した。ヒトＧｌｉ−１の分析では変化は見られなかった。マウスＧｌｉ−１  ｍＲＮＡレベルの分析では、ビヒクル処理群に比べた場合、化合物処理群に強い抑制制御（ダウンレギュレーション）が見られた。ヒト腫瘍細胞では示されなかったが、マウス細胞におけるヘッジホッグ経路の阻害は、ヘッジホッグ阻害剤の１つの作用が腫瘍と間質の相互作用に影響を及ぼすことを示す。
【０１５８】
実施例１４
髄芽細胞腫モデル
化合物１２の活性はまた、髄芽細胞腫のトランスジェニックマウスモデルでも評価された。腫瘍抑制因子Ｐａｔｃｈｅｄ１（Ｐｔｃｈ１）及びＨｙｐｅｒｍｅｔｈｙｌａｔｅｄ  ｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ（Ｈｉｃ１）における機能欠損型突然変異の異系接合であるマウスは自発性髄芽細胞腫を発達させる。ヒト髄芽細胞腫と同様に、これらの腫瘍は、残存しているＨｉｃ１対立遺伝子の完全な過剰メチル化プロモーター、ならびに野生型Ｐｔｃｈ１対立遺伝子の発現の欠損を示す。皮下同種移植片として受け渡された場合、これらの腫瘍は急速に増殖し、ヘッジホッグ経路に依存的である。このモデルを採用し、経口投与された化合物の有効性を評価し、活性と、血漿及び腫瘍における薬剤曝露との関連付けを行った。化合物１２の単回用量の経口投与（ＰＯ）は、投与８時間後のＧｌｉ−１  ｍＲＮＡ発現の低下により測定されたように、皮下移植腫瘍においてＨＨ経路の用量依存的ダウンレギュレーションをもたらした。
【０１５９】
化合物ＰＯの毎日（ＱＤ）投与は、腫瘍増殖の用量依存的阻害をもたらし、高用量の投与では明白な腫瘍退縮が見られた。腫瘍増殖を５０％阻害（ＥＤ５０）する有効な概略１日経口用量は３〜７．５ｍｇ／ｋｇの間である。これは、ヘッジホッグ阻害化合物１２が、ヘッジホッグ経路と、遺伝子突然変異に起因するヘッジホッグ経路依存性腫瘍における腫瘍成長の双方を阻害することを示す。
【０１６０】
実施例１５
多発性骨髄腫
化合物１２の、in vitroにおいて多発性骨髄腫細胞（ＭＭ）の増殖を阻害する能力を、ヒト多発性骨髄腫細胞系統（ＮＣＩ−Ｈ９２９及びＫＭＳ１２）ならびにＭＭを有する患者に由来する一次臨床骨髄検体を用いて試験した。細胞を化合物で９６時間処理し、洗浄した後、メチルセルロースに蒔いた。処理後の細胞増殖能の指標として、１０〜２１日後に腫瘍コロニーを定量した。細胞系統又は一次患者検体の処理は、非処理コントロールに比べて細胞増殖の低下をもたらした。非処理コントロールが１００％の細胞増殖を示す場合、処理細胞系統ならびに臨床サンプルは、それぞれ約２５％未満の増殖を示した。
【０１６１】
実施例１６
急性骨髄性白血病及び骨髄異形成症候群
化合物１２の、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ、細胞系統Ｕ９３７）及び骨髄異形成症候群（ＭＤＳ、細胞系統ＫＧ１及びＫＧ１ａ）を有する患者に由来するヒト細胞系統のin vitro増殖を阻害する能力を試験した。各細胞系統を化合物１２（１．０μＭ）で７２時間処理した後、メチルセルロースに蒔いた。下表にまとめられるように、これらの細胞系統の増殖は化合物１２により阻害された。
【０１６２】
表２  ＡＭＬ及びＭＤＳにおける細胞成長の阻害
2010520310.tif 000066
【０１６３】
実施例１７
非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）及びホジキン病（ＨＤ）
化合物１２の、非ホジキンリンパ腫（細胞系統ＲＬ及びＪｅｋｏ−１）及びホジキン病（細胞系統Ｌ４２８）を有する患者に由来するヒト細胞系統のin vitro増殖を阻害する能力を試験した。各細胞系統を化合物１２（１．０μＭ）で７２時間処理した後、メチルセルロースに蒔いた。下表にまとめられるように、これらの細胞系統の増殖は化合物１２により阻害された。
【０１６４】
表３  ＨＤ及びＮＨＬにおける細胞成長の阻害
2010520310.tif 000067
【０１６５】
実施例１８
プレＢ細胞急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）
３種類のプレＢ細胞急性リンパ性白血病細胞系統（ＲＥＨ、ＲＳ４−１１及びＮａｌｍ−６）に対する化合物１２（１μＭ）の活性を、Ｇｌｉ応答性(reponsive［sic, responsive］)ルシフェラーゼリポーターが細胞に一次的にトランスフェクトされた一時的トランスフェクションアッセイを用いて試験した。化合物１２での処理は、ビヒクル処理コントロールに比べて、ルシフェラーゼ活性を抑制した（表４）。これは、化合物１２がヘッジホッグ経路の有効な拮抗因子ないしアンタゴニストであることを示す。
【０１６６】
表４  ルシフェラーゼ活性の抑制
2010520310.tif 000068
【０１６７】
in vitroで７２時間処理した場合の、これら２つの細胞系統の増殖に対する化合物１２の作用も試験した。処理後、細胞を洗浄し、メチルセルロースに蒔いた。コロニー形成の阻害はほとんどなかったが、その後、再びプレートに蒔いたコロニーは、細胞増殖の有意な阻害を示した（表５）。
【０１６８】
表５  ＡＬＬにおける細胞増殖の阻害
2010520310.tif 000069
【０１６９】
引用による組み込み
本明細書で引用された米国特許及び米国公開特許出願の全ては、引用により本書に組み込み、記載される。
【０１７０】
等価物
当業者ならば、ルーチン的実験を行うだけで本明細書に記載される本発明の特定の実施形態の多くの等価物を認識し、又は確認することができる。このような等価物は、（以下の）特許請求の範囲の請求項に包含されるものとする。
【図１】
2010520310.tif 000078
【国際調査報告】
2010520310.tif 000079
2010520310.tif 000080
2010520310.tif 000081
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