(57)【要約】  ラクトース粒子を製造する方法は、脱凝集懸濁液中に存在する所定量のラクトース種粒子を、複数のラクトース粒子を含み、該複数のラクトース粒子で過飽和された第1の水溶液と混合して、第2の溶液を形成すること；および第2の溶液を、ラクトース種粒子の結晶化を誘導するのに十分な条件に供し、約25μm〜約100μmの中央粒径を有する第2の複数のラクトース粒子を形成することを含む。【選択図】  図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
ラクトース粒子を製造する方法であって、
脱凝集懸濁液中に存在する所定量のラクトース種粒子を、複数のラクトース粒子を含み、該複数のラクトース粒子で過飽和された第1の水溶液と混合して、第2の溶液を形成すること、
第2の溶液を、ラクトース種粒子の結晶化を誘導するのに十分な条件に供し、約25μm〜約100μmの中央粒径を有する第2の複数のラクトース粒子を形成すること、
を含む、前記方法。
【請求項２】
第2の溶液のpHが約pH4〜約pH9の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
ラクトース粒子の脱凝集懸濁液が水混和性非溶媒を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
水混和性非溶媒がアセトン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、テトラヒドロフラン、メチルエチルケトンおよびその混合物からなる群より選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項５】
水混和性非溶媒がアセトンである、請求項４に記載の方法。
【請求項６】
第1の水溶液の温度が約60℃〜約40℃の範囲である、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
約50μmの中央粒径を有する第2の複数のラクトース粒子がα-ラクトース一水和物を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
ラクトース種粒子の所定量を、式：
mSeed = d3Seed/d3product x mproduct x c
(式中、
mSeedはラクトース種粒子の質量であり；
dSeedはラクトース種粒子のX50であり；
dproductは前記方法により形成された複数のラクトース粒子のX50であり；
mproductは前記方法により形成された複数のラクトース粒子の質量であり；および
cは実験測定により決定された種含量である)
に従って決定する、請求項１に記載の方法。
【請求項９】
所定量のラクトース種粒子を第1の水溶液に添加する工程の前に、
第1のpHを有する水溶液を提供すること、
該水溶液が第2のpHを有するように、無機塩基を含む溶液を添加することにより該水溶液の第1のpHを調整すること、および
該水溶液を冷却するのに十分な条件に該水溶液を供すること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
水溶液の第1のpHが約3〜約7の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】
水溶液の第2のpHが約5〜約9の範囲である、請求項９に記載の方法。
【請求項１２】
無機塩基がNaOH、KOH、LiOHおよびNaHCO3からなる群より選択される、請求項９に記載の方法。
【請求項１３】
無機塩基がNaOHである、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】
水溶液を冷却するのに十分な条件に水溶液を供する工程が、水溶液を約60℃〜約40℃の範囲の温度に冷却することを含む、請求項９に記載の方法。
【請求項１５】
前記温度が約50℃である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
ラクトース種粒子の結晶化を誘導して、第2の複数のラクトース粒子を形成させるのに十分な条件に第2の溶液を供する工程の後に、
約50μmの平均粒径を有する複数のラクトース粒子を有する前記第2の溶液を、該第2の溶液を冷却するのに十分な条件に供すること、
貧溶媒を含む溶液を冷却された第2の溶液に添加して、約50μmの平均粒径を有する複数のラクトース粒子を単離すること、
をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１７】
約50μmの平均粒径を有する複数のラクトース粒子を有する第2の溶液を、該第2の溶液を冷却するのに十分な条件に供する工程が、該第2の溶液を約30℃〜約0℃の範囲の温度に冷却することを含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項１８】
貧溶媒がアセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノールおよびテトラヒドロフランならびにその混合物からなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
【請求項１９】
加工された結晶化ラクトース粒子が医薬製剤における使用にとって好適であるように、単離された結晶化ラクトース粒子を加工すること、および
加工された結晶化ラクトース粒子を、少なくとも1種の医薬と混合して、医薬製剤を形成すること、
をさらに含む、請求項１６に記載の方法。
【請求項２０】
単離された結晶化ラクトース粒子を加工する工程が、
該単離された結晶化ラクトース粒子を濾過して、濾過された結晶化ラクトース粒子を形成すること、
濾過された結晶化ラクトース粒子を洗浄すること、および
濾過された結晶化ラクトース粒子を乾燥して、加工された結晶化ラクトース粒子を形成すること、
を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
得られた結晶化ラクトース粒子を、約4μm〜約20μmの中央径を有するラクトース粒子と混合することをさらに含む、請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
医薬製剤が吸入にとって好適な乾燥粉末医薬製剤である、請求項１９に記載の方法。
【請求項２３】
少なくとも1種の医薬が、鎮痛剤、狭心症調製物、感染防止剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、鎮咳剤、気管支拡張剤、利尿剤、抗コリン剤、ホルモン、キサンチン、治療用タンパク質およびペプチド、その塩、そのエステル、その溶媒和物ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２４】
少なくとも1種の医薬が少なくとも1種のβアゴニストを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも1種のβアゴニストが、サルブタモール、テルブタリン、サルメテロール、ビトルテロール、フォルモテロール、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェニルホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}キノリン-2(1H)-オン、そのエステル、その溶媒和物、その塩ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
少なくとも1種のβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも1種のβアゴニストが硫酸サルブタモールを含む、請求項２４に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも1種の医薬が少なくとも1種の抗炎症性ステロイドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２９】
少なくとも1種の抗炎症性ステロイドが、モメタゾン、ベクロメタゾン、ブデソニド、フルチカゾン、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル2-フロエート、(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート、そのエステル、その溶媒和物、その塩ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
少なくとも1種の抗炎症性ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項２８に記載の方法。
【請求項３１】
少なくとも1種の医薬が少なくとも1種のβアゴニストおよび少なくとも1種の抗炎症性ステロイドを含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項３２】
少なくとも1種のβアゴニストがキシナホ酸サルメテロールを含み、且つ少なくとも1種の抗炎症性ステロイドがプロピオン酸フルチカゾンを含む、請求項３１に記載の方法。
【請求項３３】
少なくとも1種の医薬が、ベクロメタゾン、フルチカゾン、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン、トリアムシノロン、ノスカピン、アルブテロール、サルメテロール、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール、フォルモテロール、イソプレナリン、メタプロテレノール、テルブタリン、チオトロピウム、イパトロピウム、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール、レプロテロール、リミテロール、イソエタリン、ツロブテロール、(-)-4-アミノ-3,5-ジクロロ-α[[[6-[2-(2-ピリジニル)エトキシ]ヘキシル]メチル]ベンゼンメタノール、そのエステル、その溶媒和物、その塩ならびにその組合せからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３４】
少なくとも1種の医薬が、硫酸アルブテロール、キシナホ酸サルメテロール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンおよびその組合せからなる群より選択される、請求項１９に記載の方法。
【請求項３５】
医薬製剤が少なくとも1種のさらなる賦形剤をさらに含む、請求項１９に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般的にはラクトース粒子を製造するための方法に関する。
【背景技術】
【０００２】
吸入療法の分野では、1〜5μmの範囲の粒径(すなわち、直径)を有する治療用分子を用いるのが一般的には望ましい。吸入治療調製物のための、ラクトースなどの担体分子または賦形剤は、有意により大きい直径(例えば、100〜150μm)を示すことが多いため、それらは典型的には、活性成分と同程度に上気道に浸透しない。しかしながら、多くの例においては、より小さい粒径のラクトースまたは規定の比率の粗いラクトースと微細なラクトースを有するラクトース混合物を使用するのが望ましい。
【０００３】
また、ラクトースの粒径および分布は、多くの例においては、例えば、流動特性、凝集性、または生物学的利用能などの薬学的特性および生物学的特性に有意に影響し得る。
【０００４】
医薬等級のラクトースを製造する従来の手段に関連する1つの特定の欠点は、粒径、形態および分布の望ましくない変動に関すると考えられる。そのような製造方法は、それらが、そのようなラクトースを用いる医薬製剤の微細な粒子質量(「FPMass」)の過剰かつ望ましくない変動をもたらすことが多い点で特に問題が多いかもしれない。FPMassは、所望のサイズを有効である気道に到達させる所与の用量内の医薬の重量である。
【０００５】
より一貫した粒径分布を有するラクトースを製造することができる方法を用いることが望ましいであろう。
【発明の概要】
【０００６】
一態様においては、本発明は、脱凝集懸濁液中に存在する所定量のラクトース種粒子を、複数のラクトース粒子を含み、該複数のラクトース粒子で過飽和された第1の水溶液と混合して、第2の溶液を形成すること；第2の溶液を、ラクトース種粒子の結晶化を誘導するのに十分な条件に供し、約25μm〜約100μmの中央粒径を有する第2の複数のラクトース粒子を形成することを含む、ラクトース粒子の製造方法を提供する。
【０００７】
これらの態様および他の態様を、本発明により提供する。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】本発明の実施例3〜47において用いられた種ラクトースのSEM写真である。
【図２】本発明の実施例48、51〜57および76において用いられた種ラクトースのSEM写真である。
【図３】本発明の実施例49において用いられた種ラクトースのSEM写真である。
【図４】種々の製剤に関するFPMを例示するグラフである。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
ここで、本発明を、図面に暗示されるものなどの本明細書に記載の実施形態に関して説明する。これらの実施形態は本発明を例示するために記載されるものであり、本発明はこれらの実施形態に限定されないことが理解されるべきである。そのような実施形態を、互いに相互に排他的に実施しても、しなくてもよい。
【００１０】
上掲のものであろうと、下記のものであろうと、本明細書で引用される全ての刊行物、特許、および特許出願は、あたかもそれぞれの刊行物、特許、または特許出願が具体的かつ個別に参照により組み入れられるように指示されたのと同じ程度まで、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする。
【００１１】
本明細書および添付の特許請求の範囲で用いられる、単数形の「a」、「an」、「the」および「1つの」は、本文が明確に別途指摘しない限り、複数の指示対象を含むことに留意しなければならない。
【００１２】
本明細書で用いられる用語「X50」とは、レーザー回折粒度測定系により体積ベースで測定された中央直径(μm)を指す。粒径分析を、Sympatec HELOSシステムH0933またはMalvern Mastersizer 2000上で実施した。50体積％の粒子は、この直径よりも小さく、50％はより大きい。
【００１３】
本発明に従えば、本明細書で用いられる用語「ラクトース」は幅広く解釈される。一例として、ラクトースは、限定されるものではないが、立体異性体α-ラクトース一水和物およびβ-無水ラクトース、ならびにα-無水ラクトースなどの、ラクトースの物理形態、結晶形態、不定形態および多形態を包含することが意図される。上記の組合せを用いることができる。好ましくは、ラクトース(すなわち、乳糖)を、用いる方法に応じて様々な形態で製造することができる、乳清から取得する。一実施形態においては、複数のラクトース粒子は、α-ラクトース一水和物を含む。一実施形態においては、複数のラクトース粒子は、本質的にはα-ラクトース一水和物からなる。一実施形態においては、複数のラクトース粒子は、α-ラクトース一水和物からなる。一実施形態においては、α-ラクトース一水和物は、少なくとも96％のアノマー純度を有してもよい。本明細書で用いられる用語「粗ラクトース」は、約25〜125μmの中央直径(「X50」)を有するラクトースと解釈される。本明細書で用いられる用語「粒子」は、様々な程度の不規則性、および／もしくは不均一性を有するか、または規則的および／もしくは均一な特性を有してもよい様々な形状、サイズ、および／もしくは外見のものを包含すると広く解釈される。本明細書で用いられる「種粒子」とは、結晶化を開始させるのに用いられる、本明細書に個々に記載されるラクトース粒子を包含すると広く解釈される。
【００１４】
本発明の方法において用いられるラクトース(すなわち、「種粒子」)は、様々な粒子径分布を有してもよい。一例として、X50の種粒子は、本発明のために用いることができる種の現実的な範囲として、1、2もしくは3μmから約5、6もしくは7μmの範囲の粒子径を有してもよい。
【００１５】
複数のラクトース種粒子を含む種粒子は、様々な溶液中にあってよく、それらをいずれも種懸濁液(「種懸濁液」)と呼ぶことができる。例えば、一実施形態においては、種懸濁液は、水混和性非溶媒中のラクトース種粒子のスラリーであり、それらはいずれも種スラリー(「種スラリー」)と呼ぶことができる。本明細書で用いられる用語「混和性」とは、部分的に混和性の溶媒および全体的に混和性の溶媒の両方を包含すると広く解釈される。本明細書で用いられる用語「全体的に混和性」は、相が分離することなく任意の比率で混合することができることと定義される。本明細書で用いられる用語「部分的に混和性」は、相が分離することなくあらゆる比率で混合することができないことと定義される。様々な実施形態においては、水混和性非溶媒を、アセトン、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、イソプロパノールおよびn-プロパノールまたはその混合物から選択することができる。一実施形態においては、水混和性非溶媒はアセトンである。
【００１６】
本明細書で用いられる用語「脱凝集懸濁液」とは、溶液中での種粒子の分散を確保するために、当業者により振とう、超音波処理またはさもなければ操作される種懸濁液を指す。例えば、一実施形態においては、種懸濁液を手により1〜3分間振とうしてもよい。別の実施形態においては、種懸濁液を15秒間超音波処理してもよい。
【００１７】
本発明の一実施形態においては、ラクトース種粒子の所定量を、式：mSeed=d3Seed/d3product x mproduct x c(式中、mSeedはラクトース種粒子の質量であり；dSeedはラクトース種粒子のX50であり；dproductは前記方法により形成された複数のラクトース粒子のX50であり；mproductは前記方法により形成された複数のラクトース粒子の質量であり；およびcは実験的測定により決定された種定数である)に従って決定することができる。
【００１８】
本発明の一実施形態においては、種懸濁液を第1の水溶液に添加した後、種粒子上での結晶化を引き起こすのに十分な条件に供することができる。本発明の一実施形態においては、第1の水溶液は、複数のラクトース粒子を含む。一実施形態においては、第1の水溶液は、過飽和ラクトース溶液であってよい。本明細書で用いられる用語「過飽和」とは、溶媒が所与の温度で安定であるよりも多くの溶質を保持している状態を指す。過飽和を、所与の温度での飽和濃度に対する過剰の濃度の溶質と定義することができる。
【００１９】
本発明の一実施形態においては、第1の水溶液は、塩基を含む。例えば、塩基はNaOH、KOH、LiOH、またはNaHCO3であってよい。例えば、一実施形態においては、第1の水溶液は0.5 M NaOHを含んでもよい。0.5 M NaOHは、種材料の添加前の第1の水溶液の1.0、2.0または3.0％溶液容量であってよい。
【００２０】
本発明の一実施形態においては、塩基を第1の水溶液に添加した後、複数のラクトース種粒子を添加し、種懸濁液と第1の水溶液を含む第2の溶液を、結晶化を引き起こすのに十分な条件に供することができる。例えば、塩基はNaOH、KOH、LiOH、またはNaHCO3であってよい。例えば、一実施形態においては、塩基は0.5 M NaOHであってよい。
【００２１】
一実施形態においては、第2の溶液のpHは、約4〜約9であってよい。別の実施形態においては、第2の溶液のpHは約5〜約8であってよい。別の実施形態においては、第2の溶液のpHは約5〜約9であってよい。別の実施形態においては、第2の溶液のpHは約3〜約7であってよい。
【００２２】
本発明の一実施形態においては、第1の水溶液の温度は約60℃〜約40℃の範囲である。本発明の別の実施形態においては、第1の水溶液の温度は約50℃である。
【００２３】
本発明は、特定の中央直径を有する結晶性ラクトースを形成させるための方法を提供する。この方法は、複数のラクトース粒子を含む溶液を、ラクトース種粒子上での結晶化を引き起こすのに十分な条件に供し、第2の複数のラクトース粒子をそれから形成させることを含む。本発明の一実施形態においては、第2の複数のラクトース粒子は、約50μmの中央粒径を有する。一実施形態においては、約50μmの中央粒径を有する複数のラクトース粒子を有する第2の溶液の温度は、約30℃〜約0℃前である。
【００２４】
複数のナノサイズのラクトース粒子を含む溶液を、結晶化を引き起こすのに十分な条件に供する工程を、様々な条件下で行うことができる。例えば、一実施形態においては、前記溶液が、約-0.1、-0.2、-0.3、-0.4、-0.5℃／分の下端から約-1、-1.5、-2、-2.5および-3℃／分の上端の範囲の速度で直線的に冷却されるように、そのような工程を行うことができる。別の実施形態においては、そのような工程を、溶液が-0.6℃／分の速度で冷却されるように行うことができる。第3の実施形態においては、前記溶液が逆冷却プロフィールにより冷却されるように、そのような工程を行うことができる。一例においては、理論に束縛されることを意図するものではないが、逆冷却は、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)＝時間tでの温度、Ti＝最初の温度、Tf＝最終温度およびtf＝バッチ時間である)により記載される逆冷却曲線に従ってもよい。第4の実施形態においては、前記溶液が段階冷却されるように、そのような工程を行うことができる。本明細書で用いられる用語「段階冷却」は、溶液を最初はゆっくり冷却した後、結晶化が進行するにつれてより急速に冷却する冷却プロフィールと定義される。この冷却プロフィールを、徐々に増加する冷却速度の一連の直線的冷却プロフィールにより近似することができる(例えば、任意の曲線を、一連の内部接続された直線として近似することができる)。例えば、種化溶液を、-0.21℃／分で50℃から35℃に冷却(例えば、段階冷却)した後、20℃まで-0.57℃／分で冷却することができる。
【００２５】
本発明の方法は、さらなる任意的特徴を含んでもよい。例えば、得られる結晶化ラクトース粒子(「ラクトーススラリー」)を、必要に応じて単離手順に供することができる。一実施形態においては、単離手順は、貧溶媒(anti-solvent)を用いてもよい。貧溶媒を、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、n-プロパノール、およびテトラヒドロフランならびにその混合物からなる群より選択することができる。一実施形態においては、貧溶媒はエタノールであってよい。必要に応じて、単離された結晶化ラクトース粒子を、乾燥手順に供してもよい。一実施形態においては、結晶化ラクトース粒子を濾過した後、過剰量の20％エタノール／水で1回洗浄し、次いで過剰量の40％エタノール／水で1回洗浄することができる。次いで、ラクトースを1時間吸引乾燥した後、40℃で一晩、減圧下で乾燥することができる。第2の実施形態においては、ラクトーススラリーを濾過した後、過剰量の40％アセトン／水溶液で1回洗浄することができる。次いで、ラクトースを0.5時間吸引乾燥した後、40℃で一晩、減圧下で乾燥することができる。さらなる実施形態においては、ラクトーススラリーを濾過した後、過剰量の40％アセトン／水溶液で1回洗浄し、次いで過剰量のアセトンで1回洗浄することができる。次いで、ラクトースを空気乾燥した後、40℃で一晩、減圧下で乾燥することができる。第3の実施形態においては、結晶化ラクトース粒子を、限定されるものではないが、減圧下での攪拌鍋乾燥、FIMA流動床乾燥およびBolz攪拌円錐乾燥(固体を攪拌するのに螺旋状の刃先を用いる)などの技術により乾燥することができる。上記に加えて、当業界で公知の他の条件を用いることができることも理解される。
【００２６】
本発明の方法と共に、結晶化方法と関連することが多い当業界で公知の他の手順を用いることができる。そのような手順の例としては、限定されるものではないが、洗浄および浄化、容器前洗浄、およびバッチ間洗浄が挙げられる。多くの構造配置を用いることができる。例えば、本発明の方法を市販の容器中で行うことができる。一実施形態においては、例えば、前記方法をDe Dietrich Process Systems容器、1600リットル容量(De Dietrich Process Systems, Inc., Union, NJ)またはPfaudler-Balfour (Leven, Scotland)などの他の標準的な処理容器中で行うことができる。
【００２７】
本発明に従って製造された乾燥結晶化ラクトース粒子は、特定の中央直径を有する複数のラクトース粒子を含む。乾燥結晶化ラクトース粒子は、約20、25、35、45、もしくは55μmの下端から約75、100、125、もしくは150μmの上端の範囲のX50を有してもよい。一実施形態においては、中央直径のある範囲は、約45μm〜約75μmである。別の実施形態においては、中央直径の範囲は約45μm〜約100μmである。第3の実施形態においては、中央直径の範囲は約35μm〜約125μmである。第4の実施形態においては、中央直径の範囲は約20μm〜約150μmである。
【００２８】
さらに、記載された本発明に従って製造された乾燥結晶化ラクトース粒子を、約4、5、6もしくは7μmの下端から約10、15もしくは20μmの上端のX50を有するさらなる複数のラクトース粒子と混合し(さらなる複数のラクトース粒子を、「微細なラクトース粒子」と呼ぶことができる)、ラクトース粒子の混合物を製造することができる。
【００２９】
一実施形態においては、本発明に従って製造された結晶化ラクトース粒子を、少なくとも1種の医薬と混合して、医薬製剤を形成させることができる。
【００３０】
一実施形態においては、記載の本発明に従って製造された乾燥結晶化ラクトース粒子と、約4、5、6もしくは7μmの下端から約10、15もしくは20μmの上端のX50を有するさらなる複数のラクトース粒子とを含むラクトース粒子の混合物を、少なくとも1種の医薬と混合して、医薬製剤を形成させることができる。
【００３１】
他の態様においては、本発明は、前記方法により形成された医薬製剤、ならびにそのような製剤を含む吸入装置を包含してもよい。例えば、医薬製剤は、吸入にとって好適な乾燥粉末医薬製剤であってよい。本発明の目的のための医薬としては、例えば、吸入療法において有用であるものなどの様々な製薬上の活性成分が挙げられる。一般的には、用語「医薬」は、幅広く解釈され、限定されるものではないが、活性物質、薬剤および生物活性剤、ならびに生物製剤が挙げられる。種々の実施形態は、微小化形態で存在する医薬を含んでもよい。かくして、好適な医薬を、例えば、鎮痛剤(例えば、コデイン、ジヒドロモルヒネ、エルゴタミン、フェンタニルもしくはモルヒネ)；狭心症調製物(例えば、ジルチアゼム)；抗アレルギー剤(例えば、クロモグリケート、ケトチフェンもしくはネドクロミル)；感染防止剤(例えば、セファロスポリン、ペニシリン、ストレプトマイシン、スルホンアミド、テトラサイクリンおよびペンタミジン)；抗ヒスタミン剤(例えば、メタピリレン)；抗炎症剤(例えば、抗炎症性ステロイド、ベクロメタゾン(例えば、ジプロピオン酸ベクロメタゾン)、フルチカゾン(例えば、プロピオン酸フルチカゾン)、フルニソリド、ブデソニド、ロフレポニド、モメタゾン(例えば、フロ酸モメタゾン)、シクレゾニド、トリアムシノロン(例えば、トリアムシノロンアセトニド)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-アンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオン酸S-(2-オキソ-テトラヒドロ-フラン-3-イル)エステル)、(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル2-フロエート、および(6α,11β,16α,17α)-6,9-ジフルオロ-17-{[(フルオロメチル)チオ]カルボニル}-11-ヒドロキシ-16-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17-イル4-メチル-1,3-チアゾール-5-カルボキシレート); 鎮咳剤(例えば、ノスカピン); 気管支拡張剤(例えば、アルブテロール(例えば、スルフェートとして)、サルブタモール(例えば、遊離塩基もしくは硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホエートとして)、エフェドリン、アドレナリン、フェノテロール(例えば、臭化水素酸塩として)、ビトルテロール、フォルモテロール(例えば、フマレート)、イソプレナリン、メタプロテレノール、フェニルエフリン、フェニルプロパノールアミン、ピルブテロール(例えば、アセテートとして)、レプロテロール(例えば、塩酸塩として)、リムテロール、テルブタリン(例えば、スルフェートとして)、イソエタリン、ツロブテロール、4-ヒドロキシ-7-[2-[[2-[[3-(2-(ヘニルエトキシ)プロピル]スルホニル]エチル]-アミノ]エチル-2(3H)-ベンゾチアゾロン)、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}フェニル)エチル]アミ���}エチル)フェニルホルムアミド、および8-ヒドロキシ-5-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}キノリン-2(1H)-オン)；利尿剤(例えば、アミロリド)；抗コリン剤(例えば、イパトロピウム(例えば、臭化物として)、チオトロピウム、アトロピンもしくはオキシトロピウム)；ホルモン(例えば、コルチゾン、ヒドロコルチゾンもしくはプレドニゾロン)；キサンチン(例えば、アミノフィリン、テオフィリン酸コリン、テオフィリン酸リジンもしくはテオフィリン)；治療用タンパク質およびペプチド(例えば、インスリン)から選択することができる。上述のものに加えて、好適な場合、前記医薬を塩(例えば、アルカリ金属もしくはアミン塩として、または酸付加塩として)の形態で、またはエステル(例えば、低級アルキルエステル)として、または溶媒和物(例えば、水和物)として用いて、該医薬の活性および／または安定性を最適化することができることが当業者には明らかであろう。好適な場合、前記医薬を純粋な異性体、例えば、R-サルブタモールまたはRR-フォルモテロールの形態で用いることができることが当業者にはさらに明らかであろう。
【００３２】
本発明に従う医薬製剤を用いる投与のための特定の医薬としては、抗アレルギー剤、気管支拡張剤、βアゴニスト(例えば、長時間作用性βアゴニスト)、ならびに吸入療法による、本明細書で定義された呼吸器症状の治療における使用のための抗炎症性ステロイド、例えば、クロモグリケート(例えば、ナトリウム塩として)、サルブタモール(例えば、遊離塩基もしくは硫酸塩として)、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)、ビトルテロール、ホルモテロール(例えば、フマル酸塩として)、テルブタリン(例えば、硫酸塩として)、3-(4-{[6-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘキシル]オキシ}ブチル)ベンゼンスルホンアミド、3-(3-{[7-({(2R)-2-ヒドロキシ-2-[4-ヒドロキシ-3-(ヒドロキシメチル)フェニル]エチル}アミノ)ヘプチル]オキシ}プロピル)ベンゼンスルホンアミド、4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノール、2-ヒドロキシ-5-((1R)-1-ヒドロキシ-2-{[2-(4-{[(2R)-2-ヒドロキシ-2-フェニルエチル]アミノ}フェニル)エチル]アミノ}エチル)フェニルホルムアミド、8-ヒドロキシ-5-{(1R)-1-ヒドロキシ-2-[(2-{4-[(6-メトキシ-1,1'-ビフェニル-3-イル)アミノ]フェニル}エチル)アミノ]エチル}キノリン-2(1H)-オン、レプロテロール(例えば、塩酸塩として)、ベクロメタゾンエステル(例えば、ジプロピオネート)、フルチカゾンエステル(例えば、プロピオネート)、モメタゾンエステル(例えば、フロエート)、ブデソニド、デキサメタゾン、フルニソリド、トリアムシノロン、トリプレダン、(22R)-6α,9α-ジフルオロ-11β,21-ジヒドロキシ-16α,17α-プロピルメチレンジオキシ-4-プレグネン-3,20-ジオンが挙げられる。勃起不全治療において有用な医薬(例えば、アルプロスタジルおよびクエン酸シルデナフィルと共に、塩酸バルデナフィルなどのPDE-V阻害剤)を用いることもできる。吸入器と共に用いることができる医薬は、本明細書に記載のものに限定されないことが理解されるべきである。
【００３３】
サルメテロール、特に、キシナホ酸サルメテロール、サルブタモール、プロピオン酸フルチカゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンならびにその生理学上許容し得る塩および溶媒和物が特に好ましい。
【００３４】
本発明に従う製剤は、必要に応じて、2種以上の医薬の組合せを含んでもよいことが当業者には理解できるであろう。2種の活性成分を含む製剤は、本明細書に記載のものなどの呼吸器障害の治療および／または予防にとって公知であり、例えば、フォルモテロール(例えば、フマレートとして)とブデソニド、サルメテロール(例えば、キシナホ酸塩として)とフルチカゾン(例えば、プロピオン酸エステルとして)、サルブタモール(例えば、遊離塩基もしくは硫酸塩として)とベクロメタゾン(ジプロピオン酸エステルとして)が好ましい。
【００３５】
一実施形態においては、用いることができる特定の組合せは、βアゴニスト(例えば、長時間作用性βアゴニスト)と抗炎症性ステロイドの組合せである。一実施形態は、サルメテロール、またはその塩(特に、キシナホ酸塩)とプロピオン酸フルチカゾンの組合せを包含する。本発明に従う製剤中でのサルメテロールとプロピオン酸フルチカゾンの比率は、好ましくは4:1〜1:20の範囲内にある。前記2種の薬剤を、様々な様式で、同時に、連続的に、または別々に、同じか、または異なる比率で投与することができる。様々な実施形態においては、吸入器の各定量または動作は、典型的には、25μg〜100μgのサルメテロールと、25μg〜500μgのプロピオン酸フルチカゾンを含むであろう。前記医薬製剤を、1日あたり様々な回数に従う製剤として投与することができる。一実施形態においては、前記医薬製剤を1日2回投与する。
【００３６】
様々な医薬製剤において用いることができる特定の医薬の組合せの実施形態は、以下の通りである：
1)プロピオン酸フルチカゾン100μg／サルメテロール50μg
2)プロピオン酸フルチカゾン250μg／サルメテロール50μg
3)プロピオン酸フルチカゾン500μg／サルメテロール50μg。
【００３７】
様々な実施形態においては、前記医薬製剤は、種々の吸入可能製剤の形態で存在してもよい。一実施形態においては、前記医薬製剤は、乾燥粉末製剤の形態で存在し、そのようなものの製剤化を公知の技術に従って実行することができる。吸入による肺への局所送達のための乾燥粉末製剤を、吸入器(inhaler)または注入器(insufflator)における使用のために、例えば、例えば、ゼラチンのカプセルおよびカートリッジ、または例えば、薄層アルミ箔のブリスター中に存在させることができる。一般的には、粉末混合製剤は、本発明の化合物と、ラクトースおよび必要に応じて、少なくとも1種のさらなる賦形剤(例えば、担体、希釈剤など)を含む好適な粉末基剤の吸入用粉末混合物を含む。種々の実施形態においては、一般的には、それぞれのカプセルまたはカートリッジは、20μg〜10 mgの少なくとも1種の医薬を含んでもよい。一実施形態においては、前記製剤を、少なくとも1種の医薬、および共沈降物またはコーティングなどによる賦形剤材料を含む粒子に形成することができる。乾燥粉末として用いる場合、前記製剤の包装は単回投与または複数回投与の送達にとって好適であってよい。複数回投与送達の場合、前記製剤は、予め定量されたもの(例えば、Diskus(登録商標)中など、GB 2242134/米国特許第6,032,666号、第5,860,419号、第5,873,360号、第5,590,645号、第6,378,519号、第6,536,427号、および第6,792,645号を参照またはDiskhaler、GB 2178965、2129691および2169265、米国特許第4,778,054号、第4,811,731号、第5,035,237号を参照)であるか、または使用時に定量されるもの(例えば、Turbuhaler中など、EP 69715を参照、または米国特許第6,321,747号に記載の装置中)であってよい。単回投与装置の例は、Rotahaler(登録商標)(GB 2064336を参照)である。一実施形態においては、Diskus(登録商標)吸入装置は、複数の容器を規定する、その長さに沿って配置された複数の凹部を有する基剤シートおよび密閉されているが、剥離可能に密閉されたフタシートから形成される細長いストリップ(strip)を含み、各容器は、必要に応じて、他の賦形剤と共に、少なくとも1種の医薬、ラクトースを含む吸入可能製剤をその中に有する。好ましくは、ストリップ(strip)はロール状に曲げるのに十分に可撓性である。フタシートおよび基剤シートは、互いに密閉されていない先端部分を有するのが好ましく、少なくとも1種の先端部分は曲げる手段に結合されるように構築される。また、好ましくは、基剤シートとフタシートの間の密閉シールは、その全幅に渡って伸長する。好ましくは、フタシートを、基剤シートの最初の末端から長軸方向に基剤シートから剥離することができる。
【００３８】
本発明の方法により形成される医薬製剤を、いくつかの呼吸器障害の治療において用いることができる。そのような呼吸器症状としては、限定されるものではないが、喘息、慢性閉塞性肺疾患(例えば、慢性および喘鳴性気管支炎、肺気腫)などの可逆性気道閉塞、気道感染および上気道疾患(例えば、アレルギー性および季節性鼻炎などの鼻炎)に関連する疾患および症状が挙げられる。そのような治療を、医薬を哺乳動物に送達することにより実行する。当業者であれば、本明細書の「治療」に対する参照は、予防ならびに確立された症状を解決することに拡張されることを理解できるであろう。従って、および上記を考慮すれば、別の態様において、本発明は、製薬上有効量の医薬製剤を、例えば、ヒトなどの哺乳動物に投与する工程を含む呼吸器障害の治療のための方法を提供する。本発明の目的のために、用語「製薬上有効量」は幅広く解釈されるべきであり、前記障害の治療を包含する。一実施形態においては、前記投与を、本明細書に記載の吸入装置を介して実行する。一実施形態においては、前記投与を、鼻または経口吸入により実行する。
【００３９】
(実施例)
以下の実施例は、本発明を例示することを意図するものであり、特許請求の範囲により定義される本発明の範囲を限定しない。実施例においては、X50値はマイクロメートル(μm)である。
【００４０】
添付物1
Sympatec法
器具のパラメーター
【表１】
2010500356.tif 000003
【００４１】
Sympatec HELOSを、RODOS乾燥粉末分散物単位およびVIBRI振動フィーダーと共に提供する。
【００４２】
これらの測定においては、ソフトウェアを測定装備と共に用いる。
【００４３】
RODOS分散系については、インジェクターの初期圧力を、圧力制御ダイアルを用いて調整するべきである。初期圧力は、1.3〜1.7バールの範囲内にあるべきであるが、各動作については1.5バールの圧力を目標にするべきである。インジェクター抑制を、調節リングを用いて最適化するべきである。アジャスターリングが回転する方向(時計回りもしくは反時計回り)は、得られる抑制に対して有害な作用をもたらさない。RODOS/M分散系を含む機器上で、初期圧力をソフトウェアアルゴリズムを用いて調整することができる。インジェクター抑制を、「自動調整抑制」ボタンをクリックすることにより最大化するべきである。インジェクター抑制が1.3〜1.7バールで55 mbar未満である場合、前記機器を用いるべきではない。
【００４４】
添付物2
Malvern操作条件および方法：
【表２】
2010500356.tif 000004
【００４５】
添付物3
ナノミル化(nanomilled)種を用いる操作された種材料の製造(例えば、本願と同時に出願された「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)」の表題の米国同時係属特許出願第60/821,871号を参照されたい)
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Automation Laboratories Barnet, London)中で実施した。19.2 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlandsから)を、85〜90℃で18 mlの水に溶解した。混合物を50℃に冷却し、12 mlのアセトンを溶液に添加した。約0.2μmの中央直径を有するナノミル化されたラクトースのアセトン懸濁液に、この溶液を播種した(ナノミル化されたラクトース粒子の乾燥重量は300 mgであった)。次いで、播種された混合物を-1℃／分の速度で20℃に冷却した。次いで、材料を濾過し(how)、固体を50 mlの40％アセトン／水で洗浄し、ケーキを2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化した。固体を30分間吸引乾燥した。固体を取り出し、40℃で一晩、減圧下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は5.69であった。
【実施例１】
【００４６】
結晶化手順
75 gのα-ラクトース一水和物を、225 mlの水に溶解し、65℃に加熱して溶液を形成した。この溶液をAmberlite IRA410を用いて塩基処理し、室温で45分間攪拌した。pHは、この45分間に3.35から8.95に上昇した。次いで、水を減圧下で蒸留し(161 ml)、64 mlの水中のラクトースの溶液にした。次いで、この溶液を油浴中で95℃に加熱し、8 mlの水を添加した。95℃で15分後、油浴を20℃に設定し、溶液を冷却した。56℃で、混合物にラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands Lactohale Grade 3)を播種し、結晶化を確保した。材料を油浴中で一晩冷却させた。材料を濾過除去した。容器を4 mlの水で洗浄し、洗浄液を濾過した。ラクトースを減圧下で一定重量まで乾燥したところ、47.2 gの固体が得られた。25％溶液中のラクトースのpHは7.09であった。結晶化ラクトースの中央粒径分布は84μmであった。
【実施例２】
【００４７】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo社製、Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 3.84)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[種mg／入力g]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、Tiは最初の温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により定義される逆冷却プロフィールに従って、溶液を20℃に10時間かけて冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は49.01であった。
【実施例３】
【００４８】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo社製、Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 6.9)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体をBuchner濾過漏斗中で1時間吸引乾燥し、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28であった。
【実施例４】
【００４９】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 4.1)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.437 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却法を用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は37.29であった。
【実施例５】
【００５０】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 8.1)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は24.16であった。
【実施例６】
【００５１】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 6.0)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.437 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.52であった。
【実施例７】
【００５２】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 4.88)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は32.15であった。
【実施例８】
【００５３】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウムを温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.13)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.79であった。
【実施例９】
【００５４】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.89)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/gの微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は32.2であった。
【実施例１０】
【００５５】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.36)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は30.91であった。
【実施例１１】
【００５６】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.27)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/gの微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は27.12であった。
【実施例１２】
【００５７】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウムを温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.25)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は30.6であった。
【実施例１３】
【００５８】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウムを温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.3)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28.42であった。
【実施例１４】
【００５９】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.2)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は27.9であった。
【実施例１５】
【００６０】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウムを温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.07)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28.69であった。
【実施例１６】
【００６１】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.24)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.00であった。
【実施例１７】
【００６２】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.69)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28.43であった。
【実施例１８】
【００６３】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.82)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.42であった。
【実施例１９】
【００６４】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.81)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は26.81であった。
【実施例２０】
【００６５】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.3)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は27.29であった。
【実施例２１】
【００６６】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.83)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28.66であった。
【実施例２２】
【００６７】
結晶化手順
32 gのラクトース(Lactose New Zealand, Hawera, New Zealand)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.07)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、-0.133℃／分の速度で5時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28.84であった。
【実施例２３】
【００６８】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.26)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.25であった。
【実施例２４】
【００６９】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.36)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.16であった。
【実施例２５】
【００７０】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.15)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は28.52であった。
【実施例２６】
【００７１】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.4 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.48)。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.55であった。
【実施例２７】
【００７２】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo製, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 6.9)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は38.53であった。
【実施例２８】
【００７３】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 4.2)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は45.61であった。
【実施例２９】
【００７４】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 8.0)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は35.05であった。
【実施例３０】
【００７５】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 6.0)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は38.54であった。
【実施例３１】
【００７６】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 5.61)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は36.51であった。
【実施例３２】
【００７７】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 6.65)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は34.84であった。
【実施例３３】
【００７８】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.25)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は34.95であった。
【実施例３４】
【００７９】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.4 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.54)。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は34.58であった。
【実施例３５】
【００８０】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 3.7)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は56.75であった。
【実施例３６】
【００８１】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 7.1)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は41.29であった。
【実施例３７】
【００８２】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 8.0)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は40.72であった。
【実施例３８】
【００８３】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.1 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 4.61)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は44.73であった。
【実施例３９】
【００８４】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.2 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.00)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は43.61であった。
【実施例４０】
【００８５】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.32)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は43.07であった。
【実施例４１】
【００８６】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.4 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.5)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.625 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は43.21であった。
【実施例４２】
【００８７】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 3.93)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.313 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は56.78であった。
【実施例４３】
【００８８】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 7)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.313 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は48.59であった。
【実施例４４】
【００８９】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した(pH 8.0)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.313 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchner濾過漏斗を用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は47.11であった。
【実施例４５】
【００９０】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.37)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.313 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は55.52であった。
【実施例４６】
【００９１】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.4 mlの0.5 M水酸化ナトリウムを温溶液に添加し、溶液のpHを再度測定した(pH 7.73)。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.313 mg/g[入力材料gあたり]の微細ラクトース(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands, PSD; D-10, 0.85μm；D-50, 3.21μm；D-90, 7.74μm)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を50 mlの20％エタノール／水、50 mlの40％エタノール／水で洗浄し、ケーキをエタノール中でスラリー化した。固体を1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は55.45であった。
【実施例４７】
【００９２】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に20 mgの種(バッチ「A」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した後、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。次いで、材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄し、ケーキを2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化した。固体を30分間吸引乾燥した。固体を取り出し、40℃で一晩、減圧下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は46.82であった。
【実施例４８】
【００９３】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に20 mgの種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した後、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。次いで、材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄し、ケーキを2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化した。固体を30分間吸引乾燥した。固体を取り出し、40℃で一晩、減圧下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は25.94であった。
【実施例４９】
【００９４】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に20 mgの種(バッチ「C」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した後、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。次いで、材料を濾過し(how)、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄し、ケーキを2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化した。固体を30分間吸引乾燥した。固体を取り出し、40℃で一晩、減圧下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は39.32であった。
【実施例５０】
【００９５】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に20 mgの操作された種[添付物3を参照；X50-5.69]を播種した後、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。次いで、材料を濾過し(how)、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄し、ケーキを2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化した。固体を30分間吸引乾燥した。固体を取り出し、40℃で一晩、減圧下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は45.54であった。
【実施例５１】
【００９６】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.25 mg/gの微小化された種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は33.53であった。
【実施例５２】
【００９７】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.125 mg/gの微小化された種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は25.42であった。
【実施例５３】
【００９８】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.75 mg/gの微小化された種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は37.5であった。
【実施例５４】
【００９９】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.1 mg/gの微小化された種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は74.8であった。
【実施例５５】
【０１００】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo製, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.1 mg/gの微小化された種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は79.4であった。
【実施例５６】
【０１０１】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.75 mg/gの微小化された種(バッチ「B」、Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は45.2であった。
【実施例５７】
【０１０２】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.63 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は109.12であった。
【実施例５８】
【０１０３】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.19 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は132.71であった。
【実施例５９】
【０１０４】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.95 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は96.51であった。
【実施例６０】
【０１０５】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.63 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は91.27であった。
【実施例６１】
【０１０６】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.35 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は124.42であった。
【実施例６２】
【０１０７】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に3.00 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchner漏斗を用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は73.5であった。
【実施例６３】
【０１０８】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に5.0 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は65.3であった。
【実施例６４】
【０１０９】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.50 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は119.8であった。
【実施例６５】
【０１１０】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N、0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に1.50 mg/gの直接結晶化した種(「ラクトースの製造方法(Process for Manufacturing Lactose)の表題の本願と同時に出願された同時係属出願第60/821,871号に従って作製；5.92μmのX50)を播種した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は92.9であった。
【実施例６６】
【０１１１】
結晶化手順
この手順を、付属のHuber Unistat 385 HT加熱冷却ユニットを有する10リットルのジャケット付制御実験室リアクター中で実行した。2.6 kgのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、2.1リットルの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 M、24 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.31 mg/gの微小化された種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、直線ランプを用いて5時間かけて20℃に冷却した。結晶化した材料を、25 cm直径のPTFE窒素雰囲気生成装置付パンフィルター中で濾過し、10分間吸引乾燥し、1.2リットルの40％アセトン/水で洗浄した。ケーキを1.2リットルのアセトンで2回洗浄し、10分間吸引乾燥した。固体を2.0リットルのアセトン中でスラリー化し、濾過し、10分間吸引乾燥した。固体を40℃でSalvisバキュセンター、減圧オーブン中で乾燥した。X50は75.71であった。
【実施例６７】
【０１１２】
結晶化手順
この手順を、付属のHuber Unistat 385 HT加熱冷却ユニットを有する10リットルのジャケット付制御実験室リアクター中で実行した。2.6 kgのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、2.1リットルの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 M、24 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.31 mg/gの微小化された種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、直線ランプを用いて5時間かけて20℃に冷却した。結晶化した材料を、25 cm直径のPTFE窒素雰囲気生成装置付パンフィルター中で濾過し、10分間吸引乾燥し、1.2リットルの40％アセトン/水で洗浄した。ケーキを1.2リットルのアセトンで2回洗浄し、10分間吸引乾燥した。固体を2.0リットルのアセトン中でスラリー化し、濾過し、10分間吸引乾燥した。固体を40℃でSalvisバキュセンター、減圧オーブン中で乾燥した。X50は64.41であった。
【実施例６８】
【０１１３】
結晶化手順
この手順を、付属のHuber Unistat 385 HT加熱冷却ユニットを有する10リットルのジャケット付制御実験室リアクター中で実行した。2.6 kgのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、2.1リットルの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 M、24 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.31 mg/gの微小化された種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、直線ランプを用いて5時間かけて20℃に冷却した。結晶化した材料を、25 cm直径のPTFE窒素雰囲気生成装置付パンフィルター中で濾過し、10分間吸引乾燥し、1.2リットルの40％アセトン/水で洗浄した。ケーキを1.2リットルのアセトンで2回洗浄し、10分間吸引乾燥した。固体を2.0リットルのアセトン中でスラリー化し、濾過し、10分間吸引乾燥した。固体を40℃でSalvisバキュセンター、減圧オーブン中で乾燥した。X50は65.68であった。
【実施例６９】
【０１１４】
結晶化手順
この手順を、付属のHuber Unistat 385 HT加熱冷却ユニットを有する10リットルのジャケット付制御実験室リアクター中で実行した。2.6 kgのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、2.1リットルの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 M、24 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.46 mg/gの微小化された種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。混合物を、直線ランプを用いて5時間かけて20℃に冷却した。結晶化した材料を、25 cm直径のPTFE窒素雰囲気生成装置付パンフィルター中で濾過し、10分間吸引乾燥し、1.2リットルの40％アセトン/水で洗浄した。ケーキを1.2リットルのアセトンで2回洗浄し、10分間吸引乾燥した。固体を2.0リットルのアセトン中でスラリー化し、濾過し、10分間吸引乾燥した。固体を40℃でSalvisバキュセンター、減圧オーブン中で乾燥した。X50は105.85であった。
【実施例７０】
【０１１５】
結晶化手順
32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの水に溶解した。溶液のpHを測定した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に0.313 mg/g[入力材料gあたり] (Friesland Foods Domo, Netherlands)を播種した。次いで、逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて溶液を20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水、および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は50.19であった。
【実施例７１】
【０１１６】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMate (Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中、32 g規模で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、30 mlの脱イオン水に溶解した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。0.31 mg/gの種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を0.4 mlのアセトンに懸濁し、混合物を数秒間振とうした。懸濁液を超音波バス(Branson 1510. Branson Ultrasonic Corp. Danbury, CT, USA)中、周囲温度で15秒間超音波処理した後、スラリーを50℃で過飽和溶液に添加した。種スラリー容器を、さらに0.4 mlのアセトンを用いて反応容器中で洗浄した。播種された溶液を5時間かけて直線的に20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は39.63であった。
【実施例７２】
【０１１７】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMate (Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中、32 g規模で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、30 mlの脱イオン水に溶解した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。1.25 mg/gの種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を0.4 mlのアセトンに懸濁し、混合物を数秒間振とうした。懸濁液を超音波バス(Branson 1510. Branson Ultrasonic Corp. Danbury, CT, USA)中、周囲温度で15秒間超音波処理した後、スラリーを50℃で過飽和溶液に添加した。種スラリー容器を、さらに0.4 mlのアセトンを用いて反応容器中で洗浄した。播種された溶液を5時間かけて直線的に20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は27.55であった。
【実施例７３】
【０１１８】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMate (Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中、32 g規模で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、30 mlの脱イオン水に溶解した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。0.156 mg/gの種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を0.4 mlのアセトンに懸濁し、混合物を数秒間振とうした。懸濁液を超音波バス(Branson 1510. Branson Ultrasonic Corp. Danbury, CT, USA)中、周囲温度で15秒間超音波処理した後、スラリーを50℃で過飽和溶液に添加した。種スラリー容器を、さらに0.4 mlのアセトンを用いて反応容器中で洗浄した。播種された溶液を5時間かけて直線的に20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は42.03であった。
【実施例７４】
【０１１９】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMate (Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中、32 g規模で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、30 mlの脱イオン水に溶解した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。0.625 mg/gの種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を0.4 mlのアセトンに懸濁し、混合物を数秒間振とうした。懸濁液を超音波バス(Branson 1510. Branson Ultrasonic Corp. Danbury, CT, USA)中、周囲温度で15秒間超音波処理した後、スラリーを50℃で過飽和溶液に添加した。種スラリー容器を、さらに0.4 mlのアセトンを用いて反応容器中で洗浄した。播種された溶液を5時間かけて直線的に20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は29.53であった。
【実施例７５】
【０１２０】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMate (Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中、32 g規模で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、30 mlの脱イオン水に溶解した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。0.937 mg/gの種(Friesland Foods Domo, Netherlands)を0.4 mlのアセトンに懸濁し、混合物を数秒間振とうした。懸濁液を超音波バス(Branson 1510. Branson Ultrasonic Corp. Danbury, CT, USA)中、周囲温度で15秒間超音波処理した後、スラリーを50℃で過飽和溶液に添加した。種スラリー容器を、さらに0.4 mlのアセトンを用いて反応容器中で洗浄した。播種された溶液を5時間かけて直線的に20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は23.99であった。
【実施例７６】
【０１２１】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMate (Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中、32 g規模で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、30 mlの脱イオン水に溶解した。0.3 mlの0.5 M水酸化ナトリウム溶液を温溶液に添加した。1.875 mg/gの種(Friesland Foods Domo製, Netherlands)を0.4 mlのアセトンに懸濁し、混合物を数秒間振とうした。懸濁液を超音波バス(Branson 1510. Branson Ultrasonic Corp. Danbury, CT, USA)中、周囲温度で15秒間超音波処理した後、スラリーを50℃で過飽和溶液に添加した。種スラリー容器を、さらに0.4 mlのアセトンを用いて反応容器中で洗浄した。播種された溶液を5時間かけて直線的に20℃に冷却した。材料を濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水および2 x 30 mlのアセトンで洗浄した。ケーキを2 x 40 mlのアセトン中でスラリー化し、1時間吸引乾燥し(Buchnerフィルターを用いる)、固体を取り出し、40℃で一晩、減圧(Gallenkamp vacuum oven)下で乾燥した。粒径分布を、Sympatec HELOS粒径分析(添付物1を参照)を用いて測定した。X50は21.45であった。
【実施例７７】
【０１２２】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N, 0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に、1 mlのアセトン中の0.14 mg/gの微小化された種(Batch 403003, Friesland Foods Domo, Netherlands)の懸濁液を播種した。微小化された種の懸濁液を振とうした後、過飽和ラクトース溶液に添加した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。
【実施例７８】
【０１２３】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N, 0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に、1 mlのアセトン中の0.36 mg/gの微小化された種(Batch 403003, Friesland Foods Domo, Netherlands)の懸濁液を播種した。微小化された種の懸濁液を振とうした後、過飽和ラクトース溶液に添加した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。
【実施例７９】
【０１２４】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N, 0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に、1 mlのアセトン中の0.74 mg/gの微小化された種(Batch 403003, Friesland Foods Domo, Netherlands)の懸濁液を播種した。微小化された種の懸濁液を振とうした後、過飽和ラクトース溶液に添加した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。
【実施例８０】
【０１２５】
結晶化手順
この手順を、HEL AutoMateリアクター系(Hazard Evaluation Laboratories Barnet, London)中で実施した。32 gのラクトース(Friesland Foods Domo, Netherlands)を、85〜90℃で30 mlの脱イオン水に溶解した。水酸化ナトリウム溶液(0.5 N, 0.3 ml)を温溶液に添加した。混合物を50℃に冷却し、溶液に、1 mlのアセトン中の1.49 mg/gの微小化された種(Batch 403003, Friesland Foods Domo, Netherlands)の懸濁液を播種した。微小化された種の懸濁液を振とうした後、過飽和ラクトース溶液に添加した。混合物を、式T(t)=Ti-(Ti-Tf)(t/tf)3(式中、T(t)は時間tでの温度であり、tiは初期温度であり、Tfは最終温度であり、およびtfはバッチ時間である)により記載される逆冷却プロフィールを用いて10時間かけて20℃に冷却した。次いで、結晶化した材料をBuchnerフィルターを用いて濾過し、固体を30 mlの40％アセトン／水で洗浄した後、30 mlのアセトンで洗浄した。湿った固体を2 x 50 mlのアセトン中でスラリー化し、濾過し、空気乾燥した。乾燥した固体を40℃で一晩、減圧下でさらに乾燥した。
【実施例８１】
【０１２６】
結晶化ラクトースを用いる製剤の細粒分(Fine Particle Fraction; FPF)評価
12.5 mg濃度あたり、キシナホ酸サルメテロール(SX)(50μm)およびプロピオン酸フルチカゾン(FP)(25μm)の様々な製剤を、FPFについて試験した。結果を表xxに記載する。
【０１２７】
材料の説明は以下の通りである：
粗等級DCL：上記に記載の教示に従って製造およびフィルター乾燥器を用いて回収。X50 46μm(1.5バールの分散圧力を用いるSympatec RODOS)。
【０１２８】
粗等級DCL(Boltz乾燥器)：材料が乾燥するにつれて攪拌されるBoltz乾燥器を用いて乾燥。X50 47μm。SEMによれば、この材料はフィルター乾燥材料よりも粗い表面を有するようであった。
【０１２９】
微細等級DCL：これらの明細事項が達成されるように製造：X50 6.7μm、および追加バッチのX50 8.3μm。
【０１３０】
以下の表に記載の実行は、様々な微粒子含量を有すると意図されたものである。Sympatec RODOS乾燥粉末分散物を用いて、15μm未満の微細ラクトースの含量を決定した。エアロゾル化装置を用いて60/分でAndersenカスケードインパクターを用いて、FPFを決定した。混合物を、500 gのバッチサイズを用いる小規模高剪断混合装置(QMM Micrometer, 2.5Lボウル、QMM Micromixer, Donsmark Process. Technology, Denmark)を用いて混合した。FPをラクトースに添加し、600 rpmで5分間混合した後、SXを添加し、600 rpmで9分間混合した。活性成分をラクトースに添加した。
【０１３１】
粗く粉砕され、且つ分類されたラクトースおよび微細に粉砕され、且つ分類されたラクトースを含む実行も記載する(X50 90μmを有する粗等級およびX50 22μmを有する微細等級をもたらすように分類)(Friesland Foods Domo, Netherlands)。
【０１３２】
FPFの結果を表3および表4に記載する。
【表３】
2010500356.tif 000005
【表４】
2010500356.tif 000006
【実施例８２】
【０１３３】
結晶化ラクトースを用いる製剤の細粒分(FPF)評価
微小化された4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-ジクロロベンジル)オキシ]エトキシ}ヘキシル)アミノ]-1-ヒドロキシエチル}-2-(ヒドロキシメチル)フェノールを、Friesland Foods Domo社製のラクトースを含む製剤(「conv」)については12.5μg/mg(塩について補正されていない)および本発明に従う直接結晶化されたラクトース(「DCL」)製剤については12.5μg/9.76 mgの活性薬剤として用いた。変化する混合濃度を、DCLがFFDラクトースよりも25％低いバルク密度を有するものとして保証し、かくして、全ての製剤をブリスターあたり12.5μg(塩)で標的化することができた。
【０１３４】
以下の入力材料を用いた：
粉砕され、且つ分類されたラクトース、Friesland Foods Domo(「Conv」)。粗等級バッチロット「10」、微細等級ロット「11」
直接結晶化されたラクトース(「DCL」)。粗等級バッチ「12」、微細等級バッチ「13」
微小化されたラクトース。微小バッチ「14」、Friesland Foods, Netherlands
ステアリン酸マグネシウム。Ligaステアリン酸マグネシウムMF-2-V Vegetable(「MgSt」)。
【０１３５】
製剤の組成を以下の表5にまとめる。Diskus装置を用いて60 l/分でAndersenカスケードインパクターを用いて、FPFを決定した。
【０１３６】
0.8 mm直径のピンを用いて穿刺することにより、一次包装に傷を付け、ブリスターストリップを1ヶ月間、30℃／65％RHで保存した。FPFを再測定した。FPFデータを図4に提供する。
【表５】
2010500356.tif 000007
【０１３７】
本発明を、図面および実施例に記載のものなどの本明細書中の実施形態により例示してきた。これらの実施形態は、特許請求の範囲により定義された本発明の範囲を限定しないと理解されるべきである。
【図１】
2010500356.tif 000008
【図２】
2010500356.tif 000009
【図３】
2010500356.tif 000010
【図４】
2010500356.tif 000011
【国際調査報告】
2010500356.tif 000012
2010500356.tif 000013