(57)【要約】Ｒａ及びＲｂが説明で示される意味を有する特定の式Ｉの化合物は、抗増殖性活性及びアポトーシス誘導活性を持つ新規の有効な化合物である。2010500395.tif 000031
2010500395.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩：
【化２２】
2010500395.tif 000027
式中、
Ｒａは、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、その際、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ＨｅｔＡ、フェニル、ＨａｒＡ、Ｒａａによって置換されたＣ１〜４−アルキル若しくは別の炭素原子にてＲａｂ及びＲａｃによって置換されたＣ２〜４のアルキルであり、
その際、前記Ｃ３〜７−シクロアルキルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、
前記フェニル及びＨａｒＡはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル若しくはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜４−アルキルであり、又は、
Ｒ１とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共に一緒になって複素環ラジカルＨＥＴを形成し；その際
ＨＥＴは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意で置換され、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、チオモルフォリン−４−イル若しくは４Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イルであるか、又は
ＨＥＴは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意で置換され、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルであるかのいずれかであり、
Ｒｂは、−Ｔ−Ｑであり、その際、
Ｔは、エタン−１，２−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル若しくはプロパン−１，２−ジイルの架橋であり、
Ｑは、Ｒｂａ及び／又はＲｂｂによって任意で置換され、フェニルであるか、又は
Ｑは、Ｒｃａ及び／又はＲｃｂによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は
Ｑは、Ｒｄａ及び／又はＲｄｂによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は
Ｑは、Ｒｅａ及び／又はＲｅｂによって任意で置換され、Ｃ３〜７−シクロアルキルであるかのいずれかであり；
その際、
Ｒａａは、Ｃ３〜７−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ＨａｒＢ、ＨｅｔＢ、ＨｅｔＣ、モルフォリノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、完全に若しくは大部分フッ素置換されたＣ１〜４−アルコキシ及び−ＯＲ９から成る群から選択され、その際、前記Ｃ３〜７−シクロアルキルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びＨａｒＢは、Ｒ１３から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であっても異なっていてもよく、水素及びＣ１〜４−アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜４−アルキル、ピリジル−Ｃ１〜４−アルキル、及び（Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ）−Ｃ２〜４−アルキルから成る群から選択され、
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
Ｒ１２はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜４−アルコキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜４−アルキル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４−アルキル及びＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから成る群から独立して選択され、
ＨｅｔＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｒ１４）オキサゾリジン−２−オンイル、若しくは１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、
前記ＨｅｔＡのそれぞれが、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−１−イル、若しくは３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オン−１−イルであり、前記各ＨｅｔＢはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｒ１４）−オキサゾリジン−２−オンイル、若しくは１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、
前記各ＨｅｔＣはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
その際
Ｒ１４は、水素若しくはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素若しくはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ１６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜４−アルコキシから成る群から選択され、
Ｒａｂは、ヒドロキシルであり、
Ｒａｃは、ヒドロキシルであり、又は
ＲａｂとＲａｃは、隣接する炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されているＣ１〜２のアルキレンジオキシ架橋を形成し、又は
ＲａｂとＲａｃは、互いから２結合離れた炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋を形成し、
Ｒｂａは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｂｂは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｃａは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｃｂは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｄａは、Ｃ１〜４−アルキル若しくはハロゲンであり、
Ｒｄｂは、Ｃ１〜４−アルキル若しくはハロゲンであり、
Ｒｅａは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
Ｒｅｂは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルである。
【請求項２】
式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃのいずれか１つからである請求項１に記載の化合物及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩：
【化２３】
2010500395.tif 000028
式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、その際、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、フェニルであり、その際、前記フェニルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、ＨａｒＡであり、その際、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記ＨａｒＡはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、ＨｅｔＡであり、その際、
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル若しくは１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイルであり、
その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、
その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記ＨａｒＢはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨｅｔＣであり、その際、
ＨｅｔＣは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（メチル）−オキサゾリジン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−３Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−３Ｎ−（メチル）−イミダゾリジン−２−オンイル若しくは１Ｎ−（Ｈ）−３Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルのそれぞれは、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ヒドロキシ若しくは−ＯＲ９であり、その際、
Ｒ９は、メチル、エチル、２−メトキシエチル若しくは２−（２−メトキシエトキシ）−エチルであるか、又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イミダゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換ピラゾール−１−イル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換トリアゾール−１−イルであり、その際、前記ＨａｒＢはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
Ｒ１１は、水素であり、
並びに
Ｑは、Ｒｂａ及び／又はＲｂｂによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｃａ及び／又はＲｃｂによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｄａ及び／又はＲｄｂによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｅａ及び／又はＲｅｂによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
Ｒ１２はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−（Ｃ１〜２−アルコキシ）−エトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜２−アルキル及び（Ｃ１〜２−アルコキシ）−Ｃ１〜２−アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ１６はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒｂａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｂｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｃａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｃｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｄａは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｄｂは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｅａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Ｒｅｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルである。
【請求項３】
請求項２に示される式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃのいずれか１つからの、請求項１に記載の化合物及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩：
式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Ｒ１は、ＨａｒＡであり、その際、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、ピリジルであり、その際、前記ピリジルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいかのいずれかであるか、又は
Ｒ１は、ＨｅｔＡであり、その際、
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル若しくは１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイルであるか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジルであるかのいずれかであるか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨｅｔＣであり、その際、
ＨｅｔＣは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（メチル）−オキサゾリジン−２−オンイル若しくは３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイルであるか、又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ヒドロキシ若しくは−ＯＲ９であり、その際、
Ｒ９は、メチル、エチル若しくは２−メトキシエチルであるか、
又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イミダゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換ピラゾール−１−イル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換トリアゾール−１−イルであるか、又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
Ｒ１１は、水素であり、
並びに
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル若しくは２−エトキシ−５−メチル−フェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル若しくはチオフェン−３−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
その際
Ｒ１２はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択される。
【請求項４】
請求項２に示される式Ｉａ、Ｉｂ及びＩｃのいずれか１つからの、請求項１に記載の化合物及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩：
式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、メチル若しくはエチルであるか、又は
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、又は
Ｒ１は、ＨｅｔＡであり、その際、ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフリルであるか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、フェニルであるか、又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、ＨｅｔＣであり、その際、
ＨｅｔＣは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（メチル）−オキサゾリジン−２−オンイル若しくは３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイルであるか、又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、ヒドロキシ若しくは−ＯＲ９であり、その際、Ｒ９は、メチル、エチル若しくは２−メトキシエチルであるか、又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イミダゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換ピラゾール−１−イル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換トリアゾール−１−イルであるか、
又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
Ｒ１１は、水素であり、
並びに
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル若しくは３−メトキシフェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシルであるかのいずれかである。
【請求項５】
Ｒａが以下の意味１）〜７２）から選択される上記請求項のいずれかに記載の化合物、及びその塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩。
【表３】
2010500395.tif 000029
2010500395.tif 000030
【請求項６】
以下から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物、又はその塩、その立体異性体又はその立体異性体の塩：
１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
２．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
５．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
６．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
７．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
８．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
９．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
１０．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１１．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１２．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１３．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１４．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１５．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１６．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１７．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１８．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
１９．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２０．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２３．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２４．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２５．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２６．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２７．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
２８．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
２９．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３０．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３２．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３３．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３４．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３５．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３６．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
３７．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
３８．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
３９．３−シアノ−２−［（３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４０．３−シアノ−２−［（３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４１．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４２．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４３．３−シアノ−２−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４４．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４５．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
４６．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
４７．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
４８．３−シアノ−２−［（３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
４９．３−シアノ−２−［（３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５０．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５１．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５２．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５３．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５４．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
５５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸フェネチル−アミド
５６．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸フェネチル−アミド
５７．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
５８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミド
５９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミド
６０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
６１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
６２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
６３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
６４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
６５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
６６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
６７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
６８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
６９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
７０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
７１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
７２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
７３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
７４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−アミド
７５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−アミド
７６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
７７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
７８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
７９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
８０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
８１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
８２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
８３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
８４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
８５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
８６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
８７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
８８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
８９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
９０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
９１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
９２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
９３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
９４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（オキサゾール−２−イルメチル）−アミド
９５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（オキサゾール−２−イルメチル）−アミド
９６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
９７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
９８．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
９９．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
１００．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
１０１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
１０２．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
１０３．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
１０４．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
１０５．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
１０６．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１０７．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１０８．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１０９．３−シアノ−２−（３−フラン−２−イル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１０．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１２．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１３．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１４．３−シアノ−２−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１５．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１６．３−シアノ−２−（｛１−［（ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
１１７．３−シアノ−２−（｛１−［（ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド、及び
１１８．３−シアノ−２−［３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド。
【請求項７】
疾患の治療に使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物。
【請求項８】
（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害を治療するための、請求項１〜６のいずれかに記載の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩、又は請求項１〜６のいずれかに記載の化合物若しくは薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物。
【請求項８】
慣用の医薬補助剤及び／又は賦形剤と一緒に請求項１〜６のいずれかに記載の１以上の化合物を含む医薬組成物。
【請求項９】
（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌を治療するための医薬組成物の製造における請求項１〜６のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１０】
それを必要とする哺乳類に治療上有効な量の請求項１〜６のいずれかに記載の１以上の化合物を投与することを含む、前記哺乳類において（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌を治療する、予防する又は改善する方法。
【請求項１１】
治療法において、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌の治療法において、別々に、順次、同時に、共に又は時間をずらして使用するための、請求項１〜６のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物である第１の有効成分と、化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から成る群から選択される少なくとも１つの抗癌剤である第２の有効成分を含む組み合わせ。
【請求項１２】
患者において過剰増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば癌を、治療する、予防する又は改善する方法であって、それを必要とする前記患者に対して、ある量の請求項１〜６のいずれかに記載の化合物である第１の有効化合物と、ある量の少なくとも１つの第２の有効化合物を別々に、同時に、共に、順次、又は時間をずらして投与することを含み、前記第２の有効化合物は化学療法抗癌剤及び標的特異的抗癌剤から成る群から選択される抗癌剤であり、前記第１の有効化合物及び前記第２の有効化合物の該量が結果として治療効果を生じる方法。
【請求項１３】
前記化学療法抗癌剤が、（ｉ）サイクロホスファミド、イフォスファミド、チオテパ、メルファラン及びクロロエチルニトロソ尿素を含むアルキル化／カルバミル化剤；（ｉｉ）シスプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン及びカルボプラチンを含む白金誘導体；（ｉｉｉ）ビンカアルカロイド類、たとえば、ビンクリスチン、ビンブラスチン又はビノレビン、タキサン類、たとえば、パクリタキセル、ドセタキセル、及びそれらの類縁体、新しい製剤及び抱合体、エポチロン類、たとえば、エポチロンＢ、アザエポチロン又はＺＫ−ＥＰＯを含む有糸分裂阻止剤／チューブリン阻害剤；（ｉｖ）アントラサイクリン類、たとえば、ドキソルビシン、エピポドフィロトキシン類、たとえば、エトポシド、及びカンプトテシン及びカンプトテシン類縁体、たとえば、イリノテカン又はトポテカンを含むトポイソメラーゼ阻害剤；（ｖ）５−フルオロウラシル、カペシタビン、アラビノシルシトシン、シタラビン及びゲムシタビンを含むピリミジン拮抗剤；（ｖｉ）６−メルカプトプリン、６−チオグアニン及びフルダラビンを含むプリン拮抗剤；並びに（ｖｉｉ）メソトレキセート及びプレメトレキセドを含む葉酸拮抗剤から選択される請求項１１又は１２に記載の組み合わせ又は方法。
【請求項１４】
前記標的特異的抗癌剤が、（ｉ）イマチニブ、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ、ＢＡＹ４３−９００６／ソラフェニブ、ＳＵ１１２４８／スニチニブ及びＯＳＩ−７７４／エリオチニブ、ダサチニブ、ラパチニブ、バタラニブ、バンデタニブ及びパゾパニブを含むキナーゼ阻害剤；（ｉｉ）ＰＳ−３４１／ボルテズニブを含むプロテアソーム阻害剤；（ｉｉｉ）ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及びブチレートを含むヒストンデアセチラーゼ阻害剤；（ｉｖ）１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）を含む熱ショックタンパク質９０阻害剤；（ｖ）コンブレタシンＡ４リン酸塩又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７０及び抗血管形成薬、たとえば、ＶＥＧＦ抗体、たとえば、ベバシズマブ、又はＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）又はバンデタニブ又はパゾパニブを含む血管標的剤（ＶＴＡ）；（ｖｉ）トラツズマブ、リツキシマブ、アレムツズマブ、トシツモマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ及びパニツムマブを含むモノクローナル抗体、及びモノクローナル抗体の変異体及び抱合体、たとえば、ゲンツズマブオゾガミシン又はイブリツモマブチウキセタン及び抗体断片；（ｖｉｉ）Ｇ−３１３９／オブリメルセンを含むオリゴヌクレオチドに基づく治療剤；（ｖｉｉｉ）プロミューン（登録商標）を含むトール様受容体／ＴＬＲ９作動薬、ＴＬＲ７作動薬、たとえば、リミクイモド及びイサトリビン及びその類縁体、又はＴＬＲ７／８作動薬、たとえば、レシクイモド、及び免疫賦活性ＲＮＡ、たとえば、ＴＬＲ７／８作動薬；（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤；（ｘ）たとえば、抗エストロゲン、たとえば、タモキシフェン又はラドキシフェン、抗アンドロゲン、たとえば、フルタミド又はカソデックス、ＬＨＲＨ類縁体、たとえば、リュープロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン、及びアロマターゼ阻害剤を含むホルモン治療剤；ブレオマイシン；全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）を含むレチノイド類；２−デオキシシチジン誘導体、デシタビン及び５−アザシチジンを含むＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤；アラノシン；インターロイキン−２、インターフェロンα２又はインターフェロンγを含むインターフェロンを含むサイトカイン類；並びにＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５作動的抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒ作動薬、たとえば、ＴＲＡＩＬ受容体作動薬、たとえば、マパツムマブ又はレキサツムマブを含む死の受容体作動薬から選択される請求項１１、１２又は１３に記載の組み合わせ又は方法。
【請求項１５】
前記癌が、乳腺、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢の神経系、結腸、内分泌腺、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、咽頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び膣前庭の癌；遺伝性の癌、網膜芽細胞腫及びウィルムズ腫瘍；
白血病、リンパ腫、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫；骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、原発部位不明の癌並びにＡＩＤＳ関連の悪性腫瘍から成る群から選択される請求項９〜１４のいずれかに記載の使用、方法又は組み合わせ。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬組成物の製造のために医薬業界で使用することができるテトラヒドロピリドチオフェン誘導体に関する。
本発明はさらに、前記テトラヒドロピリドチオフェン誘導体が、細胞周期依存性の抗増殖性及びアポトーシス誘導性の活性を示すことを見い出すことによって当該技術に対して為される寄与に関する。
本発明はまた、過剰増殖性疾患、特にヒトの癌の治療のためのこれら化合物の使用にも関する。
【背景技術】
【０００２】
癌の化学療法は、アルキル化剤、サイクロホスファミド（エンドキサン（登録商標）、腫瘍中で優先的に活性化されるオキサザホスホリンプロドラッグによって確立された。サイクロホスファミドのようなアルキル化剤の標的はＤＮＡであり、制御されない増殖及び高い有糸分裂指数を伴う癌細胞が優先的殺傷されるという概念は非常に効果的であることが判明した。標準的な癌の化学療法剤は、基本的な細胞の過程や分子を標的とすることにより、プログラム細胞死（「アポトーシス」）を誘導して最終的に癌細胞を殺傷する。これらの基本的な細胞の過程や分子としては、ＲＮＡ／ＤＮＡ（アルキル化剤及びカルバミル化剤、プラチン類縁体及びトポイソメラーゼ阻害剤）、代謝（このクラスの薬剤は、代謝拮抗剤と呼ばれ、例は、葉酸、プリン及びピリミジンの拮抗剤である）、並びに必須成分としてαβ−チューブリンヘテロ二量体を伴った紡錘体装置（薬剤は、チューブリン阻害剤を安定化すること及び脱安定化することに分類され、例は、タキソール／パクリタキセル（登録商標）、ドセタキセル／タキソテレ（登録商標）及びビンカアルカロイドである）が挙げられる。
【０００３】
アポトーシス促進性の抗癌剤の亜群は、有糸分裂における細胞を優先的に標的とする。一般に、これらの薬剤は、細胞分裂周期のＧ０期、Ｇ１期又はＧ２期で静止した分裂していない細胞ではアポトーシスを誘導しない。それに対して、有糸分裂を経験中の分裂している細胞（細胞分裂周期のＭ期）はこの亜群の作用剤によるアポトーシスの誘導によって効果的に殺傷される。従って、この亜群又は部類の抗癌剤は細胞周期特異的又は細胞周期依存性として記載される。顕著な例としてのタキソール（パクリタキセル（登録商標））を持つチューブリン阻害剤は、この部類の細胞周期特異的な、アポトーシス誘導型の抗癌剤に属する。
【０００４】
特許文献１は、とりわけ、糖尿病の治療のためのグルカゴン拮抗剤としてテトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献２は、とりわけ、除草剤の成分としてのＮ−アルキル化テトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献３は、とりわけ、抗アナフィラキシー特性及び抗ヒスタミン感作性特性を持つＮ−アルキル化テトラヒドロピリドチオフェン誘導体を記載している。
特許文献４は、ＡＴＰを利用する酵素の阻害活性を示すチオフェン系化合物を記載している。
特許文献５は、グルカゴン受容体拮抗剤としての置換３−シアノチオフェンアセトアミドを記載している。
特許文献６は、タンパク質チロシンホスファターゼのモジュレータとしての２−アミノチオフェン誘導体を記載している。
特許文献７は、置換チオフェン化合物を用いた、サーチュイン、たとえば、ＳｉｒＴ１が介在する脱アセチル化が介在する疾患を治療する方法を記載している。
特許文献８は、２−アミノチオフェン誘導体を用いた植物における植物病理学的疾患と闘う方法を記載している。
特許文献９は、エフェクター細胞の接着分子とグリコサミノグリカンの間の相互作用を阻害することができるので細胞接着と細胞移動に関連する疾患を治療するのに有用であると言われるアミノスルホニル置換のチエノピリジンを記載している。
特許文献１０、特許文献１１及び特許文献１２は、癌の治療に使用するための抗増殖性及び／又はアポトーシス誘導活性のあるテトラヒドロピリドチオフェンを記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開ＷＯ２００４０２４０６５
【特許文献２】ＤＥ４０３９７３４
【特許文献３】ＤＤ２７２０７８
【特許文献４】国際公開ＷＯ２００５０３３１０２
【特許文献５】国際公開ＷＯ２００４０９２１５６
【特許文献６】国際公開ＷＯ９９４６２６７
【特許文献７】国際公開ＷＯ２００５０６０７１１
【特許文献８】国際公開ＷＯ２００５０３３１０２
【特許文献９】国際公開ＷＯ２００４０６９１４９
【特許文献１０】国際公開ＷＯ２００５１１８０７１
【特許文献１１】国際公開ＷＯ２００５１１８５９２
【特許文献１２】国際公開ＷＯ２００５１２０６４２
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
以下でさらに詳細に説明されるテトラヒドロピリドチオフェン誘導体は、予期しない且つ独創的な構造的変更によって従来技術の化合物と異なり、驚くべき且つ特に有利な特性を有することが今判明した。
従って、たとえば、本発明に係る化合物は、癌細胞における強力で且つ高度に有効な、細胞の（過剰）増殖の阻害剤及び／又はアポトーシスの細胞周期特異的な誘導剤である。
従って、予期に反して、これらの化合物は、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に反応性の障害、特に癌を治療するのに有用であり得る。細胞周期特異的な作用形態を有することによって、これらの誘導体は、ＤＮＡのような基礎的な細胞分子を標的とする標準的な化学療法剤と比べて高い治療指数を有するはずである。
従って、たとえば、本発明に係る化合物は標的癌療法で有用であることが期待される。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
従って、本発明は式Ｉの化合物、及びその塩、並びにその立体異性体及び立体異性体の塩に関する、
【０００８】
【化１】
2010500395.tif 000003
【０００９】
式中、
Ｒａは、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、ＨｅｔＡ、フェニル、ＨａｒＡ、Ｒａａによって置換されたＣ１〜４−アルキル又は別の炭素原子上でＲａｂ及びＲａｃによって置換されたＣ２〜４のアルキルであり、その際、前記Ｃ３〜７−シクロアルキルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びＨａｒＡは、Ｒ１３から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換されていてもよく、
Ｒ１１は、水素、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル若しくはＣ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜４−アルキルであり、又は
Ｒ１とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共に複素環ラジカルＨＥＴを形成し；
その際、
ＨＥＴは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意で置換され、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、チオモルフォリン−４−イル若しくは４Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イルであるか、
又は、
ＨＥＴは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意で置換され、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルであるかのいずれかであり、
【００１０】
Ｒｂは、−Ｔ−Ｑであり、
その際、
Ｔは、エタン−１，２−ジイル、シクロプロパン−１，２−ジイル又はプロパン−１，２−ジイルの架橋であり、
Ｑは、Ｒｂａ及び／又はＲｂｂによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｃａ及び／又はＲｃｂによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｄａ及び／又はＲｄｂによって任意で置換され、フリル又はチエニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｅａ及び／又はＲｅｂによって任意で置換され、Ｃ３〜７−シクロアルキルであるかのいずれかであり、
【００１１】
その際、
Ｒａａは、Ｃ３〜７−シクロアルキル、フェニル、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、ヒドロキシル、ＨａｒＢ、ＨｅｔＢ、ＨｅｔＣ、モルフォリノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−Ｎ（Ｒ６）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８、完全に若しくは大部分フッ素置換されたＣ１〜４−アルコキシ及び−ＯＲ９から成る群から選択され、その際、前記Ｃ３〜７−シクロアルキルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びＨａｒＢは、Ｒ１３から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は同一であっても異なっていてもよく、水素及びＣ１〜４−アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル、Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜４−アルキル、ヒドロキシ−Ｃ２〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルキル、フェニル−Ｃ１〜４−アルキル、ピリジル−Ｃ１〜４−アルキル、及び（Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ）−Ｃ２〜４−アルキルから成る群から選択され；
【００１２】
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
【００１３】
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
【００１４】
Ｒ１２はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜４−アルコキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１〜４−アルコキシ、アミノ、アミノ−Ｃ１〜４−アルキル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ、Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜４−アルキル及びＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルから成る群から独立して選択され、
【００１５】
ＨｅｔＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｒ１４）オキサゾリジン−２−オンイル、若しくは１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、この際、前記ＨｅｔＡはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−１−イル、若しくは３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オン−１−イルであり、この際、前記各ＨｅｔＢはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｒ１４）−オキサゾリジン−２−オンイル、若しくは１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、この際、前記各ＨｅｔＣは、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
Ｒ１４は、水素若しくはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ１５は、水素若しくはＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ１６は、それぞれ同一であっても異なっていてもよく、Ｃ１〜４−アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル及びＣ１〜４−アルコキシから成る群から選択され、
【００１６】
Ｒａｂは、ヒドロキシルであり、
Ｒａｃは、ヒドロキシルであり、又は
ＲａｂとＲａｃは、隣接する炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されているＣ１〜２のアルキレンジオキシ架橋を形成し、又は
ＲａｂとＲａｃは、互いから２結合離れた炭素原子と結合して一緒に、フッ素及びメチルから独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋を形成し、
Ｒｂａは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｂｂは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｃａは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｃｂは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｄａは、Ｃ１〜４−アルキル若しくはハロゲンであり、
Ｒｄｂは、Ｃ１〜４−アルキル若しくはハロゲンであり、
Ｒｅａは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルであり、
Ｒｅｂは、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ１〜４−アルコキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシルである。
【００１７】
本明細書で使用されるとき、「アルキル」は単独で又は別の基の一部として、特定の数の炭素原子を有する分枝鎖及び直鎖の双方の飽和脂肪族炭化水素を言い、たとえば、Ｃ１〜４のアルキルは、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル、エチル及びメチルラジカルであり、中でもプロピル、イソプロピル、エチル及びメチルはさらに言及する価値がある。
Ｃ２〜４のアルキルは、２〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルラジカルである。例は、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、プロピル、イソプロピル及びエチルのラジカルであり、中でもプロピル、イソプロピル及びエチルはさらに言及する価値がある。
【００１８】
エタン−１，２−ジイルは、エチレン（−ＣＨ２−ＣＨ２−）ラジカルを意味する。
シクロプロパン−１，２−ジイルは、１，２−シクロプロピレンラジカル、好ましくはそのトランス異性体を意味する。
プロパン−１，２−ジイルは、（Ｒ）−１，２−プロピレン及び（Ｓ）−１，２−プロピレンを含む１，２−プロピレン（２−メチルエチレン）ラジカル［−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−］を意味し、それによってＴが式−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−である場合、前記ラジカルは、その右端で部分Ｑに連結されることが理解されるべきである。
【００１９】
Ｒａａによって置換されたＣ１〜４のアルキルは、本明細書で定義されるようなＲａａラジカルによって置換された前述のＣ１〜４のアルキルラジカルの１つを意味し、たとえば、（Ｒａａ）−メチル［（Ｒａａ）−ＣＨ２−］、２−（Ｒａａ）−エチル［（Ｒａａ）−ＣＨ２−ＣＨ２−］、３−（Ｒａａ）−プロピル［（Ｒａａ）−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−］、又は（Ｓ）−１−（Ｒａａ）−エチル及び（Ｒ）−１−（Ｒａａ）−エチルを含む１−（Ｒａａ）−エチル［（Ｒａａ）−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−］である。
【００２０】
用語「シクロアルキル」は、単独で又は別の基の一部として、特定の数の炭素原子を有する単環式の飽和脂肪族炭化水素環を言い、たとえば、Ｃ３〜７−シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを意味する。
【００２１】
Ｃ３〜７−シクロアルキル−Ｃ１〜４−アルキルは、前述のＣ３〜７−シクロアルキルラジカルの１つによって置換されている前述のＣ１〜４のアルキルラジカルの１つを意味する。言及されてもよい例は、２−（Ｃ３〜７−シクロアルキル−）エチル、特にＣ３〜７−シクロアルキルメチルラジカル、たとえば、２−シクロヘキシルエチル又はシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル又はシクロペンチルメチルのラジカル、特にシクロプロピルメチルラジカルである。
フェニルＣ１〜４−アルキルは、フェニルラジカルによって置換されている前述のＣ１〜４のアルキルラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、フェネチル及びベンジルのラジカルである。
【００２２】
ピリジルＣ１〜４−アルキルは、ピリジルラジカルによって置換されている前述のＣ１〜４のアルキルラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、２−ピリジル−エチル及びピリジルメチルのラジカルである。
ピリジルには、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルが含まれる。
本発明の意味の範囲内でのハロゲンは、ヨウ素、特に、臭素、塩素及びフッ素である。
【００２３】
Ｃ１〜４−アルコキシは、酸素原子に加えて、１〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを含有するラジカルを表す。言及されてもよい例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、エトキシ及びメトキシのラジカルであり、中でも、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシ及びメトキシはさらに言及する価値がある。
Ｃ２〜４−アルコキシは、酸素原子に加えて、２〜４の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖のアルキルを含有するラジカルを表す。言及されてもよい例は、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ及びエトキシのラジカルであり、中でも、プロポキシ、イソプロポキシ、特にエトキシはさらに言及する価値がある。
【００２４】
Ｃ１〜２−アルキレンジオキシは、たとえば、メチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］及びエチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］ラジカルを表す。
フッ素及びメチルから独立して選択される１又は２の置換基によって任意に置換されているＣ１〜２−アルキレンジオキシ架橋は、たとえば、メチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］、エチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｏ−］、ジメチルメチレンジオキシ［−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−］又はジフルオロメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−］のラジカルを言う。
フッ素及びメチルから独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されているメチレンジオキシ架橋は、たとえば、メチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＨ２−Ｏ−］、ジメチルメチレンジオキシ［−Ｏ−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｏ−］又はジフルオロメチレンジオキシ［−Ｏ−ＣＦ２−Ｏ−］のラジカルを言う。
【００２５】
完全に又は大部分フッ素で置換されたＣ１〜４のアルコキシとして、たとえば、２，２，２，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、パーフルオロエトキシ、１，２，２−トリフルオロエトキシ、特に、１，１，２，２−テトラフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、トリフルオロメトキシ、好ましくはジフルオロメトキシのラジカルが言及されてもよい。この関係で、「大部分」は、Ｃ１〜４−アルコキシラジカルの水素原子の半分より多くがフッ素原子で置き換えられることを意味する。
【００２６】
Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ１〜４−アルキルは、前述のＣ１〜４−アルコキシラジカルの１つによって置換されている前述のＣ１〜４−アルキルラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、メトキシメチル、エトキシメチル、イソプロポキシメチル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び２−イソプロポキシエチルのラジカルである。
Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルキルは、前述のＣ１〜４−アルコキシラジカルの１つによって置換されている前述のＣ２〜４−アルキルラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル及び２−イソプロポキシエチルのラジカルである。
Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシは、前述のＣ１〜４−アルコキシラジカルの１つによって置換されている前述のＣ２〜４−アルコキシラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、２−メトキシエトキシ、２−エトキシエトキシ及び２−イソプロポキシエトキシのラジカルである。
【００２７】
（Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ）−Ｃ２〜４−アルキルは、前述のＣ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシラジカルの１つによって置換されているＣ２〜４−アルキルラジカルを表す。言及されてもよい例は、２−（２−メトキシエトキシ）エチル及び２−（２−エトキシエトキシ）エチルのラジカルである。
ヒドロキシ−Ｃ１〜４−アルキルは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のＣ１〜４−アルキルラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルのラジカル、中でもヒドロキシメチルラジカルはさらに言及する価値がある。
ヒドロキシ−Ｃ２〜４−アルキルは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のＣ２〜４−アルキルラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、２−ヒドロキシエチル及び３−ヒドロキシプロピルのラジカルである。
ヒドロキシ−Ｃ２〜４−アルコキシは、ヒドロキシル基によって置換されている前述のＣ２〜４−アルコキシラジカルの１つを表す。言及されてもよい例は、２−ヒドロキシエトキシ及び３−ヒドロキシプロポキシのラジカルである。
【００２８】
Ｃ１〜４−アルキルカルボニルは、前述のＣ１〜４−アルキルラジカルの１つがそれに結合するカルボニル基である。例はアセチルラジカル（ＣＨ３ＣＯ−）である。
窒素原子に加えて、モノ−又はジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノラジカルは１又は２の前述のＣ１〜４−アルキルラジカルを含有する。モノ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、特にメチル−、エチル−又はイソプロピル−アミノはここで言及されるべきである。ジ−Ｃ１〜４−アルキルアミノ、特にジメチル−、ジエチル−又はジイソプロピル−アミノもここで言及されるべきである。
アミノ−Ｃ１〜４−アルキルは、アミノラジカルで置換されている前述のＣ１〜４アルキルラジカルの１つ、特にＣ１〜２−アルキルを意味する。言及されてもよい例は、２−アミノエチル及びアミノメチルのラジカルである。
【００２９】
４Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イルは、前述のＣ１〜４−アルキルカルボニルラジカルの１つによって４位での窒素にて置換されているピペラジン−１−イルラジカルを言い、たとえば、４−アセチル−ピペラジン−１−イルである。
１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、又は１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、又は１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、又は１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニルは、１位の窒素にて、それぞれ前述のＣ１〜４−アルキルカルボニルラジカルの１つ又はホルミルによって置換されているピペリジニル又はピロリジニルのラジカルを言い、たとえば、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル（たとえば、１−アセチル−ピペリジン−２−イル、１−アセチル−ピペリジン−３−イル又は１−アセチル−ピペリジン−４−イル）、又は１−ホルミル−ピペリジン−２−イル、１−ホルミル−ピペリジン−３−イル又は１−ホルミル−ピペリジン−４−イル、又は１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル（たとえば、１−アセチル−ピロリジン−２−イル又は１−アセチル−ピロリジン−３−イル）又は１−ホルミル−ピロリジン−２−イル又は１ーホルミル−ピロリジン−３−イルである。
【００３０】
１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイルは、以下のラジカルのいずれかを言う。
【化２】
2010500395.tif 000004
【００３１】
１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル以下のラジカルのいずれかを言う。
【化３】
2010500395.tif 000005
【００３２】
１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルは以下のラジカルのいずれかを言う。
【化４】
2010500395.tif 000006
【００３３】
３Ｎ−（Ｒ１４）−オキサゾリン−２−オンイルは、以下のラジカルのいずれかを言う。
【化５】
2010500395.tif 000007
【００３４】
テトラヒドロピラン−２−オンイルは、以下のラジカルのいずれかを言う。
【化６】
2010500395.tif 000008
【００３５】
テトラヒドロフラン−２−オンイルは、以下のラジカルのいずれかを言う
【化７】
2010500395.tif 000009
【００３６】
上記式中の星印は、各ラジカルを分子の残り部分に接続する結合を示す。
用語「ラジカル」は、本明細書で使用されるとき、用語「部分」又は「置換基」と同じ意味を有する。従って、用語「ラジカル」は形式的方法で使用され、特定の位置で分子の残り部分に連結することができる原子及び／又は原子団に関する。
【００３７】
第１の実施態様では、ＨａｒＡは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
この第１の実施態様に係るＨａｒＡの例には、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルを含む）、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルを含む）、又はオキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルを含む）のようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
第１の実施態様に係るＨａｒＡのさらなる例には、たとえば、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル（たとえば、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル若しくは４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）、又は４，５−ジヒドロ−チアゾリル（たとえば、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル若しくは４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）のようなその部分不飽和の誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
第２の実施態様では、ＨａｒＡは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、１又は２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
第２の実施態様に係るＨａｒＡの例には、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルのようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられるよいが、これらに限定されない。
【００３９】
第３の実施態様では、ＨａｒＡは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１、２又は３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は１つのオキソ基によって置換されている。
第３の実施態様に係るＨａｒＡの例には、ＨａｒＡの第１の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、オキサゾール−２−オンイル、チアゾール−２−オンイル、イミダゾール−２−オンイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オンイル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オンイル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オンイル、１，３，４−トリアゾール−２−オンイル、１，２，４−トリアゾール−３−オンイル、１，２，４−トリアゾール−５−オンイル、１，３，４−チアジアゾール−２−オンイル、１，２，４−チアジアゾール−５−オンイル又は１，２，４−チアジアゾール−３−オンイル又は４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−オンイル（たとえば、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−オキサゾール−２−イル）又は４，５−ジヒドロ−チアゾール−５−オンイル（たとえば、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００４０】
第４の実施態様では、ＨａｒＡは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、１又は２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は１つのオキソ基によって置換されている。
第４の実施態様に係るＨａｒＡの例には、ＨａｒＡの第１の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、ピリジン−２−オンイル（２−ピリドニル）、ピリジン−４−オンイル（４−ピリドニル）、ピリダジン−３−オンイル又はピリミジン−２−オンイルが挙げられるが、これらに限定されない。
【００４１】
第１の実施態様では、ＨａｒＢは、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１、２、３又は４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
第１の実施態様に係るＨａｒＢの例には、たとえば、フラニル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリルを含む）、チアジアゾリル（１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリルを含む）又はオキサジアゾリル（１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルを含む）のようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されず、そこから、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジアゾリル（たとえば、１，３，４−オキサジアゾリル）、チアジアゾリル又はトリアゾリル（たとえば、１，２，４−トリアゾリル）はさらに言及する価値がある。
【００４２】
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらなる例には、たとえば、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル（たとえば、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル若しくは４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）又は４，５−ジヒドロ−チアゾリル（たとえば、４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル若しくは４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）のようなその部分不飽和の誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な例には、イミダゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、イミダゾール−１−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、１Ｈ−イミダゾリル、たとえば、イミダゾール−４−イル、イミダゾール−５−イル及びイミダゾール−２−イルが挙げられる。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、イソオキサゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、イソオキサゾール３−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、イソオキサゾール４−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、イソオキサゾール５−イルが挙げられる。
【００４３】
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、イソチアゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、イソチアゾール−３−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、イソチアゾール−４−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、イソチアゾール−５−イルが挙げられる。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、チアゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、チアゾール−２−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、チアゾール−４−イルが挙げられる。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、オキサゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、オキサゾール−２−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、オキサゾール−４−イルが挙げられる。
【００４４】
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、オキサジアゾリル、たとえば、１，３，４−オキサジアゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、１，３，４−オキサジアゾール−２−イルが挙げられる。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、トリアゾリル、たとえば、１，２，４−トリアゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、トリアゾール−１−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、１Ｈ−トリアゾリル、たとえば、１，２，４−トリアゾール−５−イルが挙げられる。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な別の例には、ピラゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、ピラゾール−１−イルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、１Ｈ−ピラゾリル、たとえば、ピラゾール−４−イル及びピラゾール−５−イルが挙げられる。
この第１の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な例には、４，５−ジヒドロ−オキサゾリルが挙げられる。この第１の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル又は４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルが挙げられる。
【００４５】
第２の実施態様では、ＨａｒＢは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、１又は２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環である。
この第２の実施態様に係るＨａｒＢの例には、たとえば、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル又はピリダジニルのようなそのヘテロアリール誘導体が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
この第２の実施態様に係るＨａｒＢのさらに詳細な例には、ピリジルが挙げられる。この第２の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な例には、ピリジン−２−イルが挙げられる。この第２の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、ピリジン−３−イルが挙げられる。この第２の実施態様に係るＨａｒＢの一層さらに詳細な別の例には、ピリジン−４−イルが挙げられる。
【００４６】
第３の実施態様では、ＨａｒＢは、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１、２、又は３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は１つのオキソ基で置換されている。
この第３の実施態様に係るＨａｒＢの例には、ＨａｒＢの第１の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、オキサゾール−２−オンイル、チアゾール−２−オンイル、イミダゾール−２−オンイル、１，３，４−オキサジアゾール−２−オンイル、１，２，４−オキサジアゾール−５−オンイル、１，２，４−オキサジアゾール−３−オンイル、１，３，４−トリアゾール−２−オンイル、１，２，４−トリアゾール−３−オンイル、１，２，４−トリアゾール−５−オンイル、１，３，４−チアジアゾール−２−オンイル、１，２，４−チアジアゾール−５−オンイル又は１，２，４−チアジアゾール−３−オンイル又は４，５−ジヒドロ−オキサゾール−５−オンイル（たとえば、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−５−オキソ−オキサゾール−２−イル）又は４，５−ジヒドロ−チアゾール−５−オンイル（たとえば、５−オキソ−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル）が挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【００４７】
第４の実施態様では、ＨａｒＢは、環の炭素原子又は環の窒素原子を介して親分子基に結合し、１又は２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分不飽和の又は芳香族の複素環であり、該複素環は１つのオキソ基で置換される。
この第４の実施態様に係るＨａｒＢの例には、ＨａｒＢの第２の実施態様の上述の例のオキソ置換された誘導体、たとえば、ピリジン−２−オンイル（２−ピリドニル）、ピリジン−４−オンイル（４−ピリドニル）、ピリダジン−３−オンイル又はピリミジン−２−オンイルが挙げられてもよいが、これらに限定されない。
【００４８】
以下の表現は、ＨａｒＡ部分又はＨａｒＢ部分を説明するものであり、そのそれぞれが、Ｒ１３から独立して選択される１、２又は３の置換基によって置換される。
モノ−又はジ−（Ｃ１〜４−アルキル）−置換イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルはそれぞれ、上記で与えられたような１又は２のＣ１〜４のアルキルラジカルで独立して置換されているイミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルのラジカルを意味し、たとえば、２メチル−イミダゾール−１−イル、４−メチル−イミダゾール−１−イル、又は５−メチル−イミダゾール−１−イル、又は２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル、特に４−メチル−イミダゾール−１−イルのようなモノ−又はジ−メチル置換イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルである。
【００４９】
モノ−又はジ−（Ｃ１〜４−アルキル）−置換イソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルはそれぞれ、上記で与えられたような１又は２のＣ１〜４のアルキルラジカルで独立して置換されているイソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルのラジカルを意味し、たとえば、メチル置換イソオキサゾール−３−イル、メチル置換イソオキサゾール−４−イル又はメチル置換イソオキサゾール−５−イル（たとえば、３−メチル−イソオキサゾール−４−イル、５−メチル−イソオキサゾール−４−イル、３−メチル−イソオキサゾール−５−イル又は５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）、メチル置換チアゾール−４−イル又はメチル置換チアゾール−２−イル（たとえば、２−メチル−チアゾール−４−イル又は４−メチル−チアゾール−２−イル）、メチル置換オキサゾール−４−イル又はメチル置換オキサゾール−２−イル（たとえば、２−メチル−オキサゾール−４−イル又は４−メチル−オキサゾール−２−イル）、メチル置換チアジアゾリル、たとえば、メチル置換１，３，４−チアジアゾール−２−イル（たとえば、５−メチル−１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、メチル置換オキサジアゾリル、たとえば、メチル置換１，３，４−オキサジアゾール−２−イル（たとえば、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、メチル置換イソチアゾール−３−イル、メチル置換イソチアゾール−４−イル又はメチル置換イソチアゾール−５−イル（たとえば、３−メチル−イソチアゾール−４−イル、５−メチル−イソチアゾール−４−イル、３−メチル−イソチアゾール−５−イル又は５−メチル−イソチアゾール−３−イル）、メチル置換４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル又はメチル置換４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル（たとえば、４−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イル又は２−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イル）、又はメチル置換４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル又はメチル置換４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル（たとえば、４−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−２−イル又は２−メチル−４，５−ジヒドロ−チアゾール−４−イル）のような、モノ−又はジ−メチル置換されたイソオキサゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル又は４，５−ジヒドロ−チアゾリルである。
【００５０】
１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−トリアゾリル又は１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピロリルはそれぞれ、１位での窒素原子にてＣ１〜４のアルキルによって置換されているイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はピロリルを言い、たとえば、１Ｎ−メチル−イミダゾリル、１Ｎ−エチル−イミダゾリル、１Ｎ−メチル−ピラゾリル、１Ｎ−エチル−ピラゾリル、１Ｎ−メチル−トリアゾリル、１Ｎ−エチル−トリアゾリル、１Ｎ−メチル−ピロリル又は１Ｎ−エチル−ピロリルであり、たとえば、１−メチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−５−イル、１−エチル−イミダゾール−２−イル、１−メチル−イミダゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−４−イル、１−メチル−ピラゾール−５−イル、１−エチル−ピラゾール−５−イル、１−メチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−エチル−１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−メチル−ピロール−２イル又は１−エチル−ピロール−２イルである。
【００５１】
Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−トリアゾリル又はＣ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピロリルは、たとえば、メチル置換１Ｎ−メチル−イミダゾリル（たとえば、１，４−ジメチル−イミダゾール−２−イル又は１，５−ジメチル−イミダゾール−２−イル）又はメチル置換１Ｎ−メチル−ピラゾリル（たとえば、１，３−ジメチル−ピラゾール−５−イル又は１，３−ジメチル−ピラゾール−４−イル）のような、メチル又はエチルなどで置換されている前に定義されたようなＣ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−トリアゾリル又はＣ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピロリルを含んでいてもよい。
【００５２】
Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−トリアゾリル又はＣ１〜４−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピロリルは、たとえば、メチル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル（たとえば、４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル又は５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）又はメチル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル（たとえば、３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）のような、メチル又はエチルによって環炭素原子にて置換されている以下に定義されような１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−トリアゾリル又は１Ｎ−（Ｈ）−ピロリルを含んでいてもよい。
１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−トリアゾリル又は１Ｎ−（Ｈ）−ピロリルは、１位での窒素原子にて水素によって置換されているイミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル又はピロリルを言い、たとえば、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−５−イル、１Ｈ−イミダゾール−４−イル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル又は１Ｈ−ピラゾール−５−イルである。
【００５３】
用語「オキソ」は本明細書で使用されるとき、二重に炭素に結合する酸素原子を言い、連結される炭素原子と一緒にカルボニル基又はケト基（Ｃ＝Ｏ）を形成する。（ヘテロ）芳香族環の置換基であるオキソ基は、結合部位にて−Ｃ（＝Ｏ）による＝Ｃ（−Ｈ）の置き換えを生じる。（ヘテロ）芳香族環へのオキソ置換基の導入が（ヘテロ）芳香族性を破壊することは明らかであろう。
【００５４】
用語（Ｒａａ）−メチルは、Ｒａａによって置換されているメチルを意味する。用語２−（Ｒａａ）−エチルは、２位にてＲａａによって置換されているエチルを意味する。用語３−（Ｒａａ）−プロピルは、３位にてＲａａによって置換されているプロピルを意味する。用語１−（Ｒａａ）−エチルは、１位にてＲａａによって置換されているエチルを意味する（（Ｓ）−１−（Ｒａａ）−エチル及び（Ｒ）−１−（Ｒａａ）−エチルを含む）。
【００５５】
一般に、及び言及されない限り、複素環ラジカルは、その可能な異性体形態、たとえば、その位置的異性体すべてを包含する。従って、説明的な非制約例については、用語、ピリジニル又はピリジルは、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル及びピリジン−４−イルを包含し、或いは用語、チオフェニル又はチエニルは、チオフェン−２−イル及びチオフェン−３−イルを包含し、或いは用語、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−オンイルは、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オン−３−イル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オン−４−イル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オン−５−イル及び１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オン−６−イルを包含し、或いは用語、トリアゾール−１−イルは、［１，２，３］−トリアゾール−１−イル、［１，３，４］−トリアゾール−１−イル及び［１，２，４］−トリアゾール−１−イルを包含する。
【００５６】
本明細書で言及される複素環基は、特に言及されない限り、可能な互変体すべて、たとえば、その任意の混合物と同様にその純粋な形態にてそのケト／エノール互変体を言う。従って、たとえば、ピリジン環の２位又は４位にてヒドロキシル基又はオキソ基によって置換されているピリジン化合物は、異なった互変体形態で、すなわち、その任意の混合物と同様にその純粋な形態にて双方とも本発明によって企図されるエノール形態及びケト形態で存在することができる。
【００５７】
本明細書で述べられるように任意に置換されている構成要素は、特に言及されない限り、任意の可能な位置で置換されていてもよい。
特に言及されない限り、本明細書で言及される炭素環ラジカルは、任意の可能な位置でその置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
本明細書で言及される複素環基は、特に言及されない限り、任意の可能な位置で、たとえば、置換可能な環炭素又は環窒素にて所与の置換基又は親分子基によって置換されていてもよい。
【００５８】
特に言及されない限り、四級化可能なアミノ型又はイミノ型の環窒素原子（−Ｎ＝）を含有する環は、言及される置換基又は親分子基によって、これらのアミノ型又はイミノ型の環窒素原子にて好ましくは四級化されなくてもよい。
特に言及されない限り、本明細書で言及される満たされない価数を持つ複素環のヘテロ原子は水素原子を有して価数を満たすことが想定される。
任意の構成要素で１回を超えて可変性が生じた場合、各定義は独立している。
【００５９】
当業者は、彼／彼女の専門的知識のゆえに、本発明の記載で言及される可変性特性の特定の併用が化学的にあまり安定でない化合物をもたらすことに気付く。このことは、たとえば、化学的安定性にとって不利な方法で、２つのヘテロ原子（Ｓ、Ｎ又はＯ）を直接接触させる又は１つの炭素原子によって離すにすぎない特定の化合物に適用できる。従って、前述の可変性の置換基の組み合わせが化学的にあまり安定でない化合物をもたらさない、本発明に係るそれらの化合物が好ましい。
【００６０】
本発明に係る式Ｉの化合物に好適な塩は、置換に依存するが、酸付加塩すべて又は塩基を伴う塩すべてである。薬局で通例使用される薬学上認容可能な無機及び有機の酸及び塩基が特に言及される。好適なものは、一方で水不溶性であり、特に水溶性の酸付加塩、たとえば、塩酸（塩酸塩を得るために）、臭化水素酸（臭化水素酸塩）、リン酸（リン酸塩）、硝酸（硝酸塩）、硫酸（硫酸塩）、酢酸（酢酸塩）、クエン酸（クエン酸塩）、Ｄ−グルコン酸（Ｄ−グルコン酸塩）、安息香酸（安息香酸塩）、２（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸［２（４−ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩］、酪酸（酪酸塩）、スルホサリチル酸（スルホサリチル酸塩）、マレイン酸（マレイン酸塩）、ラウリン酸（ラウリン酸塩）、リンゴ酸（リンゴ酸塩）、フマル酸（フマル酸塩）、コハク酸（コハク酸塩）、シュウ酸（シュウ酸塩）、酒石酸（酒石酸塩）、エンボン酸（エンボン酸塩）、ステアリン酸（ステアリン酸塩）、トルエンスルホン酸（トルエンスルホン酸塩）、メタンスルホン酸（メタンスルホン酸塩）、又は３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸（３−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸塩）であり、酸は、単塩基酸又は多塩基酸が関係するかどうかに依存して及びどの塩が所望であるのかに依存して、等モルの定量比又はそれとは異なる比での塩の調製に採用される。
【００６１】
他方、塩基との塩も、置換に依存するが、好適である。塩基を伴った塩の例として、ここでは、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、マグネシウム、チタン、アンモニウム、メグルミン又はグアニジニウムの塩も言及され、等モルの定量比又はそれとは異なるものでの塩の調製に採用される塩基も採用される。
医薬用途には好適ではないが、たとえば、式Ｉの遊離の化合物又はその薬学上許容可能な塩の単離又は精製に採用することができる塩も包含される。
たとえば、工業的規模での本発明に係る化合物の調製の間での工程産物として得ることができる薬学上許容可能ではない塩は、当業者に既知の工程によって薬学上許容可能な塩に変換される。
【００６２】
専門家の知識に従って、本発明に係る式Ｉの化合物並びにその塩は、たとえば、結晶形態で単離される場合、種々の量の溶媒を含有していてもよい。従って、本発明に係る式Ｉの化合物のすべての溶媒和物及び特に水和物並びに本発明に係る式Ｉの化合物の塩のすべての溶媒和物及び特に水和物が本発明の範囲内に包含される。
本発明の実施態様の１つでは、式Ｉの化合物の塩は、塩酸による式Ｉの化合物の塩（塩酸塩）を含む。
【００６３】
さらに、本発明は、その任意の混合物とともに、純粋な形態での、本発明の化合物の考えられる互変体形態すべてを包含する。
【００６４】
本発明の文脈において、過剰増殖及び類縁の用語は、癌のような疾患の顕著な特徴である異常な／調節不能である細胞増殖を表すために用いられる。この過剰増殖は、各細胞における単一の又は複数の細胞性／分子性の変質を原因とし、生物全体との関連で、良性の挙動又は悪性の挙動を取りうる。本明細書において、細胞増殖の阻害及び類縁の用語は、その化合物に接触していない細胞に比べて、その化合物に接触された細胞の増殖を遅らせる及び／又はその細胞を殺傷する化合物の能力を示すために用いられる。細胞増殖のこの最も好ましい阻害は１００％であり、すべての細胞の増殖を停止させる及び／又はすべての細胞がプログラム細胞死を受けることを意味する。一部の好ましい実施態様では、接触される細胞は腫瘍性細胞である。腫瘍性細胞は、異常な細胞増殖を伴い、及び／又は異なった組織又は臓器に転移する可能性を持つ細胞として定義される。良性の腫瘍形成は、侵攻性の転移する腫瘍を生体内で形成することができない細胞の過剰増殖として説明される。それに対して、悪性の腫瘍形成は、異なった細胞性及び生化学的な異常を持ち、たとえば、腫瘍の転移を形成することができる細胞によって説明される。悪性の腫瘍性細胞の獲得された機能的異常（癌の顕著な特徴としても定義される）は、無限の複製潜在能力、増殖シグナルにおける自己十分性、増殖防止シグナルに対する非感受性、アポト−シスからの回避、持続可能な血管形成並びに組織浸潤及び転移である。
【００６５】
アポト−シスの誘導剤及び類縁の用語は、本明細書において、化合物に接触された細胞においてプログラム細胞死を誘導するその化合物を特定するために用いられる。アポト−シスは、接触された細胞内での複雑な生化学的事象、たとえば、システイン特異的なプロテイナ−ゼ（「カスパ−ゼ」）の活性化及びクロマチンの断片化によって定義される。その化合物に接触された細胞におけるアポト−シスの誘導は、必ずしも細胞増殖の阻害と結びついていなくてもよい。好ましくは、細胞増殖の阻害及び／又はアポト−シスの誘導は、異常な細胞増殖（過剰増殖）を伴う細胞に特異的である。従って、異常な細胞増殖を伴う細胞に比べて、正常に増殖している細胞又は制止された細胞は、化合物の増殖阻害活性又はアポト−シス誘導活性に対して感受性は低く、非感受性ですらある。最後に、細胞傷害性は、さらに一般的な意味で用いられ、細胞周期依存性又は細胞周期非依存性にアポト−シス／プログラム細胞死を誘導することを含む種々のメカニズムによって細胞を殺傷する化合物を特定する。
細胞周期特異的及び類縁の用語は、本明細書において、用いて、休止している非分裂細胞ではなく、細胞周期の特定の時期を活発に通過している増殖している細胞でのみアポト−シス／殺傷を誘導するような化合物を特定するために用いられる。連続して増殖する細胞は、癌のような疾患に典型的であり、細胞分裂周期の全期、すなわち、Ｇ（「ギャップ」）１期、Ｓ（「ＤＮＡ合成」）期、Ｇ２期及びＭ（「有糸分裂」）期を通過する細胞によって特徴付けられる。
【００６６】
さらに言及する価値がある本発明に係る化合物は、式Ｉのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Ｒａは、Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、Ｃ１〜４−アルキル、Ｃ３〜６−シクロアルキル、ＨｅｔＡ、フェニル、ＨａｒＡ、たとえば、Ｒａａによって置換されているメチル、エチル若しくはプロピルのようなＣ１〜３−アルキル、又は別の炭素原子にてＲａｂ及びＲａｃによって置換されているプロピル若しくはブチルのようなＣ３〜４−アルキルであり、その際、前記Ｃ３〜６−シクロアルキルはＲ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びＨａｒＡのそれぞれはＲ１３から独立して選択される１、２若しくは３の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｒ１１は、水素若しくはメチルであり、又は
Ｒ１とＲ１１はそれらが結合する窒素原子と共に一緒になって複素環ラジカルＨＥＴを形成し、その際、
ＨＥＴは、ピペリジン−１−イル、ピロリジン−１−イル、モルフォリン−４−イル、チオモルフォリン−４−イル若しくは４Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキルカルボニル）−ピペラジン−１−イルであるか、
又は、
ＨＥＴは、ピロール−１−イル、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル又はトリアゾール−１−イルであるかのいずれかであり、
【００６７】
Ｒｂは、−Ｔ−Ｑであり、
その際、
Ｔは、エタン−１，２−ジイル、トランス−シクロプロパン−１，２−ジイル若しくはプロパン−１，２−ジイルの架橋であり、
Ｑは、Ｒｂａ及び／又はＲｂｂによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｃａ及び／又はＲｃｂによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｄａ及び／又はＲｄｂによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｅａ及び／又はＲｅｂによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
その際、
Ｒａａは、Ｃ３〜６−シクロアルキル、フェニル、ヒドロキシル、ＨａｒＢ、ＨｅｔＢ、ＨｅｔＣ、モルフォリノ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３、−Ｎ（Ｒ４）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ８及び−ＯＲ９から成る群から選択され、その際、前記Ｃ３〜６−シクロアルキルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、前記フェニル及びＨａｒＢは、Ｒ１３から独立して選択される１、２又は３の置換基で任意に置換されていてもよく、
その際、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一であっても異なっていてもよく、水素、及びたとえば、メチル若しくはエチルのようなＣ１〜４−アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ８は、たとえば、メチルのようなＣ１〜４−アルキルであり、
Ｒ９は、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルのようなＣ１〜４−アルキル、ベンジルのようなフェニルＣ１〜２−アルキル、２−メトキシエチルのようなＣ１〜２−アルコキシ−Ｃ２〜３−アルキル及び２−（２−メトキシエトキシ）−エチルのような（Ｃ１〜４−アルコキシ−Ｃ２〜４−アルコキシ）−Ｃ２〜４−アルキルから成る群から独立して選択され、
【００６８】
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているか、又は
ＨａｒＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜４のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であるか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、窒素、酸素及びイオウから独立して選択される１〜３のヘテロ原子を含む５員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているか、又は
ＨａｒＢは、環炭素原子又は環窒素原子を介して親分子基に結合し、１若しくは２の窒素原子を含む６員環の単環式の部分的不飽和の若しくは芳香族の複素環であり、該複素環が１つのオキソ基で置換されているかのいずれかであり、
【００６９】
Ｒ１２はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキルアミノ、ヒドロキシ−Ｃ２〜３−アルコキシ、Ｃ１〜３−アルコキシ−Ｃ２〜３−アルコキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜２−アルキル及びＣ１〜３−アルコキシ−Ｃ１〜２−アルキルから成る群から独立して選択され、
ＨｅｔＡは、環炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロエチニル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｒ１４）オキサゾリジン−２−オンイル、若しくは１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、前記ＨｅｔＡのそれぞれが、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基で任意に置換されていてもよく、
ＨｅｔＢは、環の窒素原子を介して親分子基に結合し、ピペリジン−２−オン−１−イル、ピロリジン−２−オン−１−イル、オキサゾリジン−２−オン−１−イル、若しくは３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オン−１−イルであり、前記各ＨｅｔＢのそれぞれが、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
ＨｅｔＣは、環の炭素原子を介して親分子基に結合し、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、テトラヒドロチアピラニル、テトラヒドロチエニル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｒ１４）−ピロリジン−２−オンイル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｒ１４）−オキサゾリジン−２−オンイル、若しくは１Ｎ−（Ｒ１４）−３Ｎ−（Ｒ１５）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、前記各ＨｅｔＣのそれぞれが、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
その際、
【００７０】
Ｒ１４は、水素、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
Ｒ１５は、水素、メチル、エチル、プロピル若しくはイソプロピルであり、
Ｒ１６はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、ハロゲン、ヒドロキシル、メトキシ及びエトキシから成る群から独立して選択され；
Ｒａｂは、ヒドロキシであり、
Ｒａｃは、ヒドロキシであり、又は
ＲａｂとＲａｃは、隣接する炭素に結合して一緒にジメチルメチレンジオキシ架橋を形成し、
Ｒｂａは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｂｂは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｃａは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｃｂは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ若しくはハロゲンであり、
Ｒｄａは、メチル、エチル若しくはハロゲンであり、
Ｒｄｂは、メチル、エチル若しくはハロゲンであり、
Ｒｅａは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシであり、
Ｒｅｂは、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ハロゲン若しくはヒドロキシであり、
【００７１】
特に、
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル若しくは２−エトキシ−５−メチル−フェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル若しくはチオフェン−３−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル若しくは３−メトキシフェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
【００７２】
特に言及する価値がある本発明に係る化合物は、式Ｉのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
Ｒ１は、フェニルであり、その際、前記フェニルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、又は
【００７３】
Ｒ１は、ＨａｒＡであり、
その際、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−Ｃ１〜２−アルキル置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、
前記ＨａｒＡのそれぞれが、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
【００７４】
Ｒ１は、ＨｅｔＡであり、
その際、
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル若しくは１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイルであり、その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、
その際、Ｒａａは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
【００７５】
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジル若しくはピリミジニルであるかのいずれかであり、
その際、前記ＨａｒＢはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
【００７６】
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨｅｔＣであり、その際、
ＨｅｔＣは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（メチル）−オキサゾリジン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−３Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−３Ｎ−（メチル）−イミダゾリジン−２−オンイル若しくは１Ｎ−（Ｈ）−３Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、
その際、前記テトラヒドロピラニル及びテトラヒドロフラニルはそれぞれ、Ｒ１６から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
【００７７】
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ヒドロキシル若しくは−ＯＲ９であり、その際、
Ｒ９は、メチル、エチル、２−メトキシエチル若しくは２−（２−メトキシエトキシ）−エチルであるか、
又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イミダゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換ピラゾール−１−イル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換トリアゾール−１−イルであり、その際、前記ＨａｒＢはそれぞれ、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいか、
又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
Ｒ１１は、水素であり、
【００７８】
Ｒｂは、Ｔ−Ｑであり、その際、
Ｔは、エタン−１，２−ジイル、トランス−シクロプロパン−１，２−ジイル若しくはプロパン−１，２−ジイルの架橋であり、
Ｑは、Ｒｂａ及び／又はＲｂｂによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｃａ及び／又はＲｃｂによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｄａ及び／又はＲｄｂによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｅａ及び／又はＲｅｂによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
【００７９】
Ｒ１２はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル、メトキシ、アミノ、アミノメチル、モノ−若しくはジ−ジメチルアミノ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−（Ｃ１〜２−アルコキシ）−エトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１〜２−アルキル及び（Ｃ１〜２−アルコキシ）−Ｃ１〜２−アルキルから成る群から独立して選択され、
Ｒ１６はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、塩素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒｂａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｂｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｃａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｃｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｄａは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｄｂは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｅａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Ｒｅｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
【００８０】
特に、
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル若しくは２−エトキシ−５−メチル−フェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル若しくはチオフェン−３−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル若しくは３−メトキシフェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
【００８１】
さらに特に言及する価値がある本発明に係る化合物は、式Ｉのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル若しくはイソブチルであるか、又は
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
【００８２】
Ｒ１は、ＨａｒＡであり、その際、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は、
ＨａｒＡは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＡは、ピリジルであり、その際、前記ピリジルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよいかのいずれかであるか、
又は
【００８３】
Ｒ１は、ＨｅｔＡであり、その際、
ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル若しくは１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイルであるか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであり、その際、前記シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルは、Ｒ１２から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、フェニルであり、その際、前記フェニルは、Ｒ１３から独立して選択される１若しくは２の置換基によって任意に置換されていてもよく、
又は
【００８４】
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
【００８５】
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨｅｔＣであり、その際、
ＨｅｔＣは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（メチル）−オキサゾリジン−２−オンイル若しくは３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイルであるか、
又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ヒドロキシ若しくは−ＯＲ９であり、その際、
Ｒ９は、メチル、エチル若しくは２−メトキシエチルであるか、
又は
【００８６】
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イミダゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換ピラゾール−１−イル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換トリアゾール−１−イルであるか、
又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
Ｒ１１は、水素であり、
【００８７】
Ｒｂは、Ｔ−Ｑであり、その際、
Ｔは、エタン−１，２−ジイル、トランス−シクロプロパン−１，２−ジイル若しくはプロパン−１，２−ジイルの架橋であり、
Ｑは、Ｒｂａ及び／又はＲｂｂによって任意で置換され、フェニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｃａ及び／又はＲｃｂによって任意で置換され、ピリジルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｄａ及び／又はＲｄｂによって任意で置換され、フリル若しくはチエニルであるか、又は、
Ｑは、Ｒｅａ及び／又はＲｅｂによって任意で置換され、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
【００８８】
Ｒ１２はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、エチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒ１３はそれぞれ、同一であっても異なっていてもよく、メチル、フッ素、ヒドロキシル及びメトキシから成る群から独立して選択され、
Ｒｂａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｂｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｃａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｃｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｄａは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｄｂは、メチル、フッ素、塩素若しくは臭素であり、
Ｒｅａは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
Ｒｅｂは、メチル、メトキシ、エトキシ、フッ素、塩素若しくはヒドロキシルであり、
【００８９】
特に、
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル若しくは２−エトキシ−５−メチル−フェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル若しくはチオフェン−３−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
さらに特に
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル若しくは３−メトキシフェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかである。
【００９０】
強調される本発明に係る化合物は、式Ｉのそれら化合物及び塩、並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩を含み、
式中、
Ｒａは、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１１）−Ｒ１であり、
その際、
Ｒ１は、メチル若しくはエチルであるか、
又は
Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、
又は
Ｒ１は、ＨｅｔＡであり、その際、ＨｅｔＡは、テトラヒドロピラニル若しくはテトラヒドロフリルであるか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル若しくはシクロヘキシルであるか、
又は
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、フェニルであるか、
又は
【００９１】
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル、若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジルであるかのいずれかであるか、
又は
【００９２】
Ｒ１は、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、Ｒａａは、ＨｅｔＣであり、その際、
ＨｅｔＣは、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラン−２−オンイル、テトラヒドロフラン−２−オンイル、１Ｎ−（アセチル）−ピペリジニル、１Ｎ−（アセチル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニル、１Ｎ−（メチル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（メチル）−ピロリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（メチル）−オキサゾリジン−２−オンイル若しくは３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイルであるか、
又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ヒドロキシ若しくは−ＯＲ９であり、その際、
Ｒ９は、メチル、エチル若しくは２−メトキシエチルであるか、
又は
Ｒ１は、２−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、イミダゾール−１−イル、ピラゾール−１−イル、トリアゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イミダゾール−１−イル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換ピラゾール−１−イル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換トリアゾール−１−イルであるか、
又は
Ｒ１は、２，３−ジヒドロキシ−プロピルであるかのいずれかであり、
Ｒ１１は、水素であり、
【００９３】
Ｒｂは、Ｔ−Ｑであり、その際、
Ｔは、エタン−１，２−ジイル、トランス−シクロプロパン−１，２−ジイル若しくはプロパン−１，２−ジイルの架橋であり、
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル、３−メトキシフェニル、２−メトキシ−５−メチル−フェニル若しくは２−エトキシ−５−メチル−フェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イル、フラン−３−イル、チオフェン−２−イル若しくはチオフェン−３−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシル若しくはシクロペンチルであるかのいずれかであり、
特に
Ｑは、フェニルであるか、又は
Ｑは、２−メトキシフェニル、２−エトキシフェニル若しくは３−メトキシフェニルであるか、又は
Ｑは、ピリジン−２−イル若しくはピリジン−３−イルであるか、又は
Ｑは、フラン−２−イルであるか、又は
Ｑは、シクロヘキシルであるかのいずれかである。
【００９４】
本発明に係る式Ｉの化合物において（並びにその塩、その立体異性体及びその立体異性体の塩において）、以下の特定の実施態様の意義について個々に、又は考えられる単一の若しくは複数のその組み合わせにおいて関心が持たれる。
本発明に係る式Ｉの化合物の特定の実施態様は、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１である式Ｉのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ３である式Ｉのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２ＣＨ３である式Ｉのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−シクロプロピルである式Ｉのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−ＣＨ２−シクロプロピルである式Ｉのそれら化合物を言う。
【００９５】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｒａが−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｈ）−Ｒ１であり、式中、
Ｒ１が、（Ｒａａ）−メチル、２−（Ｒａａ）−エチル若しくは１−（Ｒａａ）−エチルであり、その際、
Ｒａａは、ＨａｒＢであり、その際、
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル、１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−イミダゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−トリアゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｃ１〜２−アルキル）−ピロリルであるか、又は
ＨａｒＢは、１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル、１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリル、Ｃ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリル若しくはＣ１〜２−アルキル置換１Ｎ−（Ｈ）−ピラゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、４，５−ジヒドロ−オキサゾリル、４，５−ジヒドロ−チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−オキサゾリル若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換４，５−ジヒドロ−チアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、オキサゾリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソオキサゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換オキサジアゾリル、モノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換チアジアゾリル、若しくはモノ−若しくはジ−（Ｃ１〜２−アルキル）置換イソチアゾリルであるか、又は
ＨａｒＢは、ピリジルであるかのいずれかである式Ｉのそれら化合物を言う。
【００９６】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｒａが以下で与えられる表１に示される意味のいずれか１つである式Ｉのそれら化合物を言う。
【００９７】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−エトキシ−フェニルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−メトキシ−フェニルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが３−メトキシ−フェニルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−メトキシ５−メチル−フェニルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがピリジン−３−イルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがピリジン−２−イルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがフラン−２−イルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがフェニルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがシクロヘキシルである式Ｉａのそれら化合物を言う。
【００９８】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−エトキシ−フェニルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−メトキシ−フェニルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが３−メトキシ−フェニルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがピリジン−３−イルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがピリジン−２−イルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがフラン−２−イルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがフェニルである式Ｉｂのそれら化合物を言う。
【００９９】
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−エトキシ−フェニルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが２−メトキシ−フェニルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑが３−メトキシ−フェニルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがピリジン−３−イルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがピリジン−２−イルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがフラン−２−イルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがフェニルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
本発明に係る式Ｉの化合物の別の特定の実施態様は、Ｑがシクロヘキシルである式Ｉｃのそれら化合物を言う。
【０１００】
本発明は、上記で定義された特定の実施態様の任意の又は考えられるすべての組み合わせ及びサブセットを包含することが理解されるべきである。
【０１０１】
【化８】
2010500395.tif 000010
【０１０２】
本発明に係る式Ｉの化合物の実施態様の変異体（変異体ａ１）は、式Ｉａに由来する式Ｉのそれら化合物、塩、その立体異性体及びその立体異性体の塩を包含する。
【化９】
2010500395.tif 000011
【０１０３】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらなる実施態様の変異体（変異体ｂ１）は、式Ｉｂに由来する式Ｉのそれら化合物、塩、その立体異性体及びその立体異性体の塩を包含する。
【化１０】
2010500395.tif 000012
【０１０４】
変異体ｂ１の関係で、変異体ｂ１の亜変異体の１つは、ラジカル−Ｎ（Ｈ）−Ｃ（Ｏ）−及びＱが、シクロプロパン環で定義される面の反対側（トランス立体配置）に位置する式Ｉｂの化合物を包含する。変異体ｂ１のさらに正確な亜変異体は、その塩と同様に、式Ｉｂ＊の化合物を包含し、変異体ｂ１のさらに正確な別の亜変異体は、その塩と同様に、式Ｉｂ＊＊の化合物を包含する。
【化１１】
2010500395.tif 000013
【０１０５】
たとえば、式Ｉｂ＊の化合物において上記で定義されたようにＱが任意で置換されたフェニル、ピリジル、フリル又はチエニルであるならば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ｉｂ＊で示されるように２’位でのＲ及び３’位でのＲである。
たとえば、式Ｉｂ＊＊の化合物において上記で定義されたようにＱが任意で置換されたフェニル、ピリジル、フリル又はチエニルであるならば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ｉｂ＊で示されるように２’位でのＳ及び３’位でのＳである。
【０１０６】
本発明に係る式Ｉの化合物のさらなる実施態様の変異体（変異体ｃ１）は、式Ｉｃに由来する式Ｉのそれら化合物、塩、その立体異性体及びその立体異性体の塩を包含する。
【化１２】
2010500395.tif 000014
【０１０７】
変異体ｃ１の関係で、変異体ｃ１の亜変異体の１つは式Ｉｃ＊の化合物を、変異体ｃ１の別の亜変異体は式Ｉｃ＊＊化合物を、その塩と共に包含する。
【化１３】
2010500395.tif 000015
【０１０８】
たとえば、式Ｉｃ＊の化合物においてＱが上記で付与された意味の１つを有するのであれば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ｉｃ＊で示されるように３’位でのＲである。
たとえば、式Ｉｃ＊＊の化合物においてＱが上記で付与された意味の１つを有するのであれば、カーン、インゴールド及びプレログの規則に従った立体配置は、上記式Ｉｃ＊＊で示されるように３’位でのＳである。
【０１０９】
式Ｉの化合物がキラル化合物（たとえば、１以上のキラル中心を有する）である場合、本発明は、たとえば、ジアステレオマー及びエナンチオマーのような本発明の化合物の考えられる立体異性体すべてを、その塩と同様にラセミ体も含めて、任意の混合比におけるのと同様に実質的に純粋な形態で包含する。
このように、本発明に係る化合物の実質的に純粋な立体異性体、特に以下の実施例の実質的に純粋な立体異性体は、すべて本発明の部分であり、当業者にとって習慣的な手順に従って、たとえば、相当する混合物の分離によって、立体化学的に純粋な出発材料を用いることによって、及び／又は立体選択的な合成によって得てもよい。
【０１１０】
従って、式Ｉｃ＊及び式Ｉｃ＊＊の立体異性体及びその塩は本発明の一部である。同様に、式Ｉｂ＊及び式Ｉｂ＊＊の立体異性体及びその塩は本発明の一部である。
【０１１１】
一般に、本発明の鏡像異性的に純粋な化合物は、技術で既知の工程によって、たとえば、不斉合成を介して調製され、たとえば、既知の方法（たとえば、好適な溶媒からのクロマトグラフィーによる分離又は（分画）結晶化）によって又はキラル出発原料又はキラル試薬によって分離することができる適当なジアステレオマー化合物／中間体の調製及び分離によって；光学的に活性のある酸（たとえば、以下に言及されるもの）又は塩基によるラセミ化合物のジアステレオマー塩の形成、それに続く塩の分解及び塩からの所望の化合物の放出によって；キラル補助試薬によるラセミ化合物の誘導体化、それに続くジアステレオマーの分離及びキラル補助基の取り外しによって；ジアステレオマー封入体化合物（たとえば、錯体又は包接体）を介した分解によって；ラセミ化合物の動態分解によって（たとえば、酵素的分解によって）；好適な条件下での鏡像異性形態を持つ結晶の集塊からの鏡像異性選択性の（優先的な）結晶化（又はエントレインメントによる結晶化）によって；或いはキラル助剤の存在下での好適な溶媒からの（分画）結晶化によって調製されてもよい。
【０１１２】
従って、たとえば、鏡像異性体分離の考えられる代替法の１つを式Ｉの化合物の段階で、又はプロトン化可能な基を有する出発化合物の段階で実施してもよい。これによって、たとえば、光学的に活性のある酸、特にカルボン酸によるラセミ化合物の塩の形成、それに続く塩の分解及び塩からの所望の化合物の放出によって鏡像異性体の分離を実施してもよい。この関連で言及されてもよい光学的に活性のある酸の例は、それらに制約されることなく、マンデル酸、酒石酸、Ｏ，Ｏ’−ベンゾイル酒石酸、カンファー酸、キナ酸、グルタミン酸、ピログルタミン酸、リンゴ酸、カンファースルホン酸、３−ブロモカンファースルホン酸、α−メトキシフェニル酢酸、α−メトキシ−α−トリフルオロメチルフェニル酢酸、又は２−フェニルプロピオン酸などの鏡像異性形態である。
【０１１３】
鏡像異性体分離の考えられる別の代替法は、適当な分離条件を用いたキラル分離カラムにおける式Ｉの化合物又はその出発化合物のラセミ混合物のクロマトグラフィー分離によって実施してもよい。
【０１１４】
本発明に係る例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−エトキシ−フェニルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係る他の例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが３−メトキシ−フェニルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがピリジン−３−イルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがフェニルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
【０１１５】
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−メトキシ−フェニルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがシクロヘキシルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがフラン−２−イルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがピリジン−２−イルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−メトキシ−５−メチル−フェニルである式Ｉａの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
【０１１６】
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−メトキシ−フェニルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−エトキシ−フェニルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが３−メトキシ−フェニルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがフェニルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
【０１１７】
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがピリジン−２−イルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがピリジン−３−イルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがフラン−２−イルである式Ｉｂの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
【０１１８】
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがフェニルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが３−メトキシ−フェニルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがピリジン−２−イルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがピリジン−３−イルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
【０１１９】
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−メトキシ−フェニルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑが２−エトキシ−フェニルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがフラン−２−イルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
本発明に係るほかの例証となる化合物として、以下に付与される表１で示されるＲａについての置換基の意味１）〜７２）によって、Ｑがシクロヘキシルである式Ｉｃの以下の化合物、及び塩並びにその立体異性体及びその立体異性体の塩が言及されてもよい。
【０１２０】
【表１】
2010500395.tif 000016
2010500395.tif 000017
【０１２１】
本発明に係る式Ｉの化合物は、以下に記載するように、又は以下の反応スキームで示されるように、又は当業者に精通する調製手順若しくは合成戦略に従ってそれに類似して若しくはそれと同じように調製することができる。従って、本発明に係る式Ｉの化合物は、以下の実施例における例証として特定されるように、又はそれに類似して若しくはそれと同じように得ることができる。
【０１２２】
従って、以下の反応スキーム１で示されるように、ＰＧが、たとえば、ｔｅｒｔブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）又はT. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rd Ed.)による「有機合成における保護基」若しくは「保護基」（P. Kocienskiによるティーメ基金有機化学シリーズＮ群 (Thieme Medical Publishers, 2000）で言及されたものの１つのような好適な一時的な保護基である式ＶＩの化合物を、イオウ及び好適な塩基、たとえば、アミン（たとえば、ジエチルアミン又はモルフォリン）の存在下でマロニトリルと縮合させ、当業者に既知の方法で（たとえば、ゲワルト反応に従って）又は以下の実施例に記載されるように、式Ｖの相当する化合物を得ることができる。
式ＶＩの化合物は既知であり、又は技術で既知の方法によって得ることができる。
【０１２３】
式Ｖの化合物は、Ｒｂが上述の意味を有し、Ｘが好適な脱離基、好ましくは塩素原子であるＲｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｘの化合物によって、それ自体習慣的な条件下でのアシル化反応にてアシル化することができる。それに続く、それ自体当業者に慣例の方法における保護基ＰＧの脱保護によって、Ｒｂが上述の意味を有する式ＩＶの化合物が得られる。
【０１２４】
或いは、式ＩＶの化合物は、当業者に既知のアミド結合連結試薬による反応によって、式Ｖの相当する化合物及びＸがヒドロキシルである式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｘの相当する化合物から調製することができる。言及されてもよい、当業者に既知の例示となるアミド結合連結試薬は、たとえば、カルボジイミド類（たとえば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、又は好ましくは、１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ）、アゾジカルボン酸誘導体（たとえば、ジエチルアゾジカルボン酸塩）、ウロニウム塩［たとえば、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩、又はＯ−（ベンゾトリアゾール−１イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート］及びＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールである。任意で、このアミド形成反応は、マイクロ波の支援のもとで得られてもよい。それに続いて、一時的な保護基ＰＧの取り外しによって、式ＩＶの所望の化合物が得られる。
【０１２５】
【化１４】
2010500395.tif 000018
【０１２６】
尿素形成反応を介したＲａ基の導入によって式ＩＶの化合物を式Ｉの所望の化合物に変換することができる。尿素形成反応は、以前記載されたような方法で、又は当業者に既知の方法と同じように、又は以下の実施例に記載された例証として実施することができる。この尿素形成反応の適当な出発化合物は技術で既知であるか、又は技術で既知の手順に従って、又は既知の化合物について開示されたように同様に若しくは類似して得ることができる。
【０１２７】
従って、さらに詳しくは、式Ｉの化合物は、塩基性条件（たとえば、過剰の式ＩＶのアミン）にて非プロトン性の溶媒（たとえば、ジクロロメタン）中で式ＩＶの第１工程の化合物をホスゲン又はホスゲン同等物、たとえば、カルボニルジイミダゾールと反応させることによって式ＩＶの化合物から得られる。第２の工程では、好適な塩基（たとえば、トリエチルアミン）の存在下で非プロトン性の溶媒中にて、得られた活性化中間体を、ＹがＮＲ１１であり、Ｒ１とＲ１１が前述の意味を有する式Ｒ１−ＹＨの相当するアミンとともに処理する。
【０１２８】
代替の合成経路では、Ｒａが上記で付与された意味を有する式ＩＩＩの化合物を、イオウと上述のような好適な塩基の存在下で、マロニトリルと縮合し、相当する式ＩＩの化合物を得てもよい。
上述と同様にアシル化反応において、式ＩＩの化合物を式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｘの化合物と反応させて式Ｉの所望の化合物を得ることができ、その際、Ｒａ及びＲｂは上記で付与された意味を有する。
式ＩＩの化合物は既知であるか、又は既知の方法に従って又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−Ｘの酸誘導体は既知であり、市販されているか、又は当業者に知られているので、たとえば、相当するカルボン酸から調製することができる。
式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのカルボン酸は既知であり、市販されているか、又は当業者に知られているので、たとえば標準の手順と同様に若しくは類似して得ることができる。
【０１２９】
従って、たとえば、Ｒｂが−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｑ又は−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｑであり、Ｑが上記で付与された意味を有する式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのカルボン酸は、たとえば、ヘック又はクネーフェナーゲルの反応によるＣＣカップリング反応を介して、特に式Ｑ−ＣＨＯのアルデヒド又はケトン、特に式Ｑ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のメチルケトンから出発して、ホーナー・ワズワース・エモンズの反応、次いで水和反応、及び必要に応じて得られた相当するエステルの加水分解によって得ることができる。
β−メチルプロピオン酸は、J. Org. Chem. 61, 16, 1996, 5510-5516及びTetrahedron Lett. 37, 10, 1996, 1683-1686で提供されたように、その後の水和、たとえば、以下の実施例に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
【０１３０】
この関係で、文献で知られた、鏡像異性体的に純粋なβ−メチルプロピオン酸の合成には幾つかの意見があり、たとえば：
−キラル触媒を用いたα，β−不飽和エステルへのフェニルボロン酸の不斉付加（たとえば、S. Sakuma, M. Sakai, R. Itooka, N. Miyaura J. Org. Chem. 2000, 65, 5951-5955を参照のこと）
−キラル助剤を用いたα，β−不飽和エステルへの不斉ミカエル付加（J. Ezquerra, L. Prieto, C. Avendano, J.L. Martos, E. dela Cuesta, Tetrahedr. Lett. 1999, 40, 1575-1578を参照のこと）
−α，β−不飽和エステル及び酸の不斉水素添加（T. Uemura, X. Zhang, K. Matsumura, et al., J. Org. Chem. 1996, 61, 5510-5516; 又は W. Tang, W. Wang, X. Zhang Angew. Chem. Int. Ed 2003, 42(8), 943-946); 又は、F. Menges, A. Pfaltz, Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 40-44、又は
−α，β−不飽和エステルの不斉ヒドロシリル化（B. Lipshutz, J.M. Servesko, B.R. Taft: J. Am. Chem. Soc. 2004, 126(27), 8352-8353を参照のこと）である。
【０１３１】
式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのプロピオン酸又は酪酸の調製のさらに具体的な例については、３−（２−メトキシフェニル）プロパン酸は、たとえば、US4567053、又は、J. Org. Chem. 69, 11, 2004, 3610-3619に記載されており；３−（３−メトキシフェニル）プロパン酸は、たとえば、J. Heterocycl. Chem. 26, 1989, 365-369に記載されており；３−（２−エトキシフェニル）プロパン酸は、たとえば、Justus Liebigs Ann. Chem., 226, 1884, 351に記載されており；３−（３−エトキシフェニル）プロパン酸は、たとえば、Justus Liebigs Ann. Chem. 736, 1970, 110-125に記載されており；３−（２−メトキシ−フェニル）酪酸は、たとえば、J. Am. Chem. Soc., 61, 1939, 3039に記載されており；３−（３−メトキシ−フェニル）酪酸は、たとえば、J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1972, 1186,1190に記載されている。
【０１３２】
さらに、たとえば、Ｒｂが−Ｔ−Ｑであり、Ｔが１，２−シクロプロピレンであり、Ｑが上記で付与された意味を有する式Ｒｂ−Ｃ（Ｏ）−ＯＨのカルボン酸は、式Ｑ−ＣＨＯのアルデヒドから出発して、クネーフェナーゲルの反応又はホーナー・ワズワース・エモンズの反応、次いで二重結合のシクロプロパン化反応（シモンズ・スミス反応又は、特にジメチルスルホキソニウムメチリドを用いたコーリー・チャイコフスキー−シクロプロパン化反応によって）、及び必要に応じて、得られた相当するエステルの加水分解によって得ることができる。
【０１３３】
この関係で、文献で知られる不斉シクロプロパン化について幾つかの選択肢があり、それらは、鏡像異性体的に純粋なシクロプロパンカルボン酸の合成に使用されてもよく、たとえば、
−アルケンへの金属（たとえば、Ｃｕ、Ｒｈ、Ｒｕ、Ｃｏ）のカルベン又はカルベノイドの錯体の不斉付加（Organic Letters 2004 Vol. 6 , No. 5, 855-857を参照のこと）；
−ジアゾメタン又はその誘導体及びキラル遷移金属（たとえば、Ｃｕ）を用いた触媒的不斉シクロプロパン化（Tetrahedron Asymmetry 2003, 14, 867-872）を参照のこと）；
−不斉シモンズ−スミスのシクロプロパン化；又は
−イリド、たとえば、アクリル酸とのキラルスルホニウムイリドの反応を用いた不斉ミカエル開始の閉環（ＭＩＲＣ）（Synlett 2005, 10, 1621-1623を参照のこと）である。
【０１３４】
Ｑが上記で付与された意味を有する式Ｑ−ＣＨＯのアルデヒド及び式Ｑ−ＣＨＯＣＨ３のメチルケトンは、既知であり、当業者にとって通例の方法で、既知の化合物と同様に若しくは類似して得ることができる。
ＹがＮＲ１１であり、Ｒ１とＲ１１が上記で付与された意味を有する式Ｒ１−ＹＨのアミノ構成要素は、既知であり、既知の手順に従って、又は本明細書に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
【０１３５】
従って、これらのアミンは、好適な脱離基（たとえば、Ｍｓ、Ｔｓ、Ｂｒ、Ｃｌなど）によるヒドロキシルラジカルの活性化、アミン又はアジドによる求核置換、アジドの場合、１級アミンを得るためのアジド基の還元によって相当するアルコールから得ることができる。１級アミンは、当業者にとって習慣的なので２級アミンに変換することができる（例えば還元的アミン化反応によって）。或いは、アミンは、還元的アミン化反応によって相当するアルデヒド又はケトンから得ることができる。さらに或いは、アミン又はアジドは、相当するハロアルキル化合物から求核置換反応によって得ることができ、それらは、上述のような相当するアルコールから又は相当するアルキル化合物（たとえば、ＨａｒＢ−アルキル化合物）からハロゲン化反応によって（たとえば、塩素化又は臭素化）調製することができる。
【０１３６】
ＹがＯであり、Ｒ１が上記で付与された意味を有する式Ｒ１−ＹＨのアルコール構成要素は、既知であり、既知の手順に従って、又は本明細書に記載されるように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
従って、たとえば、アルコール構成要素は、相当するアルデヒド、カルボン酸又はカルボン酸エステル（既知である又は既知の手順によって得ることができる）から標準的な還元反応によって得ることができる。
ＨａｒＢが上記で付与された意味を有するＨａｒＢ置換されたアルコールが構成要素として使用される場合、これらのアルコールは、適当な構成要素のＣＣカップリング反応又は求核置換反応を介して得ることもできる。従って、ＨａｒＢ−ＣＨ２−ＯＨ又はＨａｒＢ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨはそれぞれ、ヒドロキシメチル化（たとえば、ホルムアルデヒドなどによるメタル化／反応）又はヒドロキシエチル化（たとえば、エチレンオキシドなどによるメタル化／反応）によって相当するヘテロ芳香族化合物から得ることができる。
【０１３７】
ＨａｒＢがそれぞれ環炭素原子を介してメチレン部分又はエチリデン部分に結合し、上記で付与された意味を有する（たとえば、置換又は非置換のピリジル、１Ｎ−メチル−イミダゾリルなど）式ＨａｒＢ−ＣＨ２−ＯＨ又はＨａｒＢ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＯＨの化合物はそれぞれ、相当する式ＨａｒＢ−ＣＨＯ（又はＨａｒＢ−ＣＯ２Ｒ）又はＨａｒＢ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３のアルデヒド（又は酸又は酸エステル）又はケトンから技術で既知の還元反応によって得ることができる。
式ＨａｒＢ−ＣＨＯのアルデヒドは、当業者に知られているので、たとえば、ホルミル化反応によって相当するヘテロ芳香族化合物から、又は酸化反応によって相当する式ＨａｒＢ−ＣＨ３のメチル置換された誘導体から得ることができる。
アルデヒドの一部は、Ashimori et al, Chem Pharm Bull 38, 2446-2458 (1990)における４−メトキシ−ピリジン−２−カルバルデヒドについて記載されたように、又はそれと同様に若しくは類似して得ることができる。
【０１３８】
ＨａｒＢが環炭素原子を介してエチレン部分に結合し、上記で付与された意味を有する（たとえば、置換又は非置換のピリジル、１Ｎ−メチル−イミダゾリルなど）式ＨａｒＢ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２の化合物は、ＣＣカップリング反応、たとえば、式ＨａｒＢ−ＣＨＯのアルデヒドから出発して、ニトロアルドール縮合、次いで二重結合とニトロ基の水素添加（還元）によって、又はＸが好適な脱離基（たとえば、ＯＭｓ、ＯＴｓ、Ｂｒ、Ｃｌなど）である式ＨａｒＢ−ＣＨ２−Ｘの相当する化合物から出発してシアニドによる求核置換、次いでシアノ基の還元によって得ることができる。
ＨｅｔＢ及びＨａｒＢが環窒素原子を介してエチレン部分に結合し、上記で付与された意味を有する（たとえば、アゾール−１−イル、たとええば、イミダゾール−１−イルなど）式ＨｅｔＢ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２又はＨａｒＢ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２の化合物は、Ｘが好適な脱離基、たとえば、塩素若しくは臭素である式Ｘ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２の化合物による式ＨｅｔＢ又はＨａｒＢ（たとえば、アゾール）の相当する化合物の求核置換反応によって（必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる）、又はＨａｒＢの場合、式Ｘ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２（ＸがＣｌ又はＢｒ）などのα−ハロ−カルボキサミドによる求核置換反応によって式ＨａｒＢ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の化合物を得て、それを還元して式ＨａｒＢ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ２の化合物を得ることができる。
【０１３９】
さらに詳しくは、ＹがＯ又はＮＲ１１であり、Ｒ１とＲ１１が上記で付与された意味を有する式Ｒ１−ＹＨのアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、以下の会社、シグマ・アルドリッチ、アクロス・オーガニックス、フルオロケム社、ＡＢＣＲ・ＧｍｂＨ・ＫＧ、メイブリッジｐｌｃ、アポロサイエンティフィック社、ＡＳＤＩ社、アニケムＬＬＣ、マイクロケミストリー社、レアケミカルズＧｍｂＨ，Ｊ＆ＷファーマラボＬＬＣ,オークウッドプロダクツ社、アンビンターＳＡＲＬ、オーロラ・ファイン・ケミカルズ、マトリクス・サイエンティフィック、ＡＫｏｓコンサルティングアンドソリューションズＧｍｂｈ、インターキム、ケムパシフィック、ベータ・ファーマ社、和光純薬株式会社、ケムステップアンドランカスターシンセシス社の１以上から購入することができる。
【０１４０】
或いは、ＹがＯ又はＮＲ１１であり、Ｒ１とＲ１１が上記で付与された意味を有する式Ｒ１−ＹＨのアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、文献で知られた方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成することができる。幾つかの方法が、 D. Bellus et al. (Thieme, 2002)編の「合成の科学：分子変換のフーベン・ベイルの方法」で言及されている。例として、以下の構成要素が、示される文献で公表されている方法によって合成されてもよい。５−イソオキサゾリルメチルアミン（D. G. Barrett et al., Bioorg. & Med. Chem. Lett. 2004, 14, 2543-2546）、ムスシモール（P. Pevarello, M. Varasi, Synth. Commun. 1992, 22, 1939-48）、（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−メチルアミン、（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−メチルアミン（M. Yamada et al., JP  03246283 A2 19911101 (1991)）、２−チアゾリルメチルアミン（A. Dondoni et al., Synthesis 1996, 641-646）、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン（S. Price et al., Tetrahedron Lett. 2004, 45, 5581-5583）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（S. Nishino et al., WO 2005028410  A1  20050331 (2005)）、４−アミノテトラヒドロピラン（M. Alle-gretti et al., J. Med. Chem. 2005, 48, 4312-4331)）、４−アミノメチルテトラヒドロピラン（R. Partch,  Tetra-hedron Lett. 1966, 1361-4）、３−アミノテトラヒドロピラン（F. Alcudia et al., Anales de Quimica, Serie C:  Quimica Organica y Bioquimica 1988, 84, 148-55）、２−イミダゾール−１−イル−エチルアミン（W. B. Wright Jr. et al., J. Med. Chem. 1986, 29, 523-30）、３−アミノメチルイソチアゾール又は４−アミノメチル−３−メチルイソチアゾール（(US3838161）、２−アミノ−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（A. Gissibl et al., Org. Lett. 2005, 7, 2325-2328）。
【０１４１】
さらに或いは、ＹがＯ又はＮＨであり、ＨａｒＢが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有し、ｍが０又は１である式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ＋１−ＹＨの選択されたアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、反応スキーム２で概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成してもよい。
【０１４２】
【化１５】
2010500395.tif 000019
【０１４３】
反応スキーム２では、式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒのカルボン酸又はカルボン酸エステル（特にメチルエステル又はエチルエステル）（市販されている又は標準の複素環化学によって入手できる又は本明細書で記載されるように）は、標準の還元剤、たとえば、水素化リチウムアルミニウムを用いて、式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨの相当するアルコールに還元される。式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨのアルコールは、ヒドロキシル基の活性化、次いでアジドの置換によって式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ＋１−Ｎ３のアジドに変換することができる。活性化は、塩基（たとえば、トリエチルアミン）と組み合わせた塩化スルホニル（たとえば、塩化メシル）を用いて、又は適当なハロゲン化剤（たとえば、塩化スルフリル）を用いたハロゲン化によって達成することができる。アジド塩、たとえば、アジ化ナトリウムを用いてアジドの置換を達成することができる。或いは、強塩基（たとえば、１，８−ジアザビシクロ［５．４．１］ウンデック−７−エン）の存在下でアジ化ホスホリル（たとえば、アジ化ジフェニルホスホリル）を用いてアルコールをアジドに変換することができる。後者の方法が好ましい。最終的に、式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ＋１−ＮＨ２のアミンは、たとえば、水素及び木炭上の触媒量のパラジウムを用いた相当するアジドの還元によって入手できる。上述の方法に続いて、以下の構成要素を合成してもよい：（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−メタノール、（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−メタノール、（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−メタノール、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メタノール、（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−メタノール、（５−メチル−４−イソオキサゾリル）−メチルアミン、（３−メチル−４−イソオキサゾリル）−メチルアミン、（５−メチル−３−イソオキサゾリル）−メチルアミン、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−メチルアミン、（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イル）−メチルアミン。
【０１４４】
次いで上述のようにさらに変換される式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ＋１−ＯＨのアルコールは、適当な還元剤、好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化リチウムアルミニウムを用いて式ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯの相当するアルデヒドから得てもよい。式ＨａｒＢ−ＣＨＯのアルデヒドは、標準のホルミル化条件下のホルミル化反応によって、たとえば、強塩基、たとえば、ｎ−ブチルリチウムによる処理、次いでジメチルホルムアミドの添加によって、又はジメチルホルムアミドの存在下での塩化ホスホリルによる処理によって、式ＨａｒＢの相当する複素環化合物から得ることができる。この方法に続いて以下の構成要素が合成されてもよい：（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール、（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メタノール、（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メタノール、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メタノール、（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン、（２−エチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−メチルアミン、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−メチルアミン。
【０１４５】
次いで上述のようにさらに変換される式ＨａｒＢ−ＣＨＯのアルデヒドは、リチウム−ハロゲン交換によってＸが塩素、臭素又はヨウ素である式ＨａｒＢ−Ｘの相当するハロゲン化合物から得てもよい。この変換の典型的な反応条件は、低温（−７０℃〜−８０℃）でのｔ−ブチルリチウムによるこの式ＨａｒＢ−Ｘのハロゲン化合物の処理、次いで、ジメチルホルムアミドの添加である。この方法に続いて、以下の構成要素が合成されてもよい：２−チアゾリル−メタノール、２−チアゾリル−メチルアミン。
【０１４６】
Ｘが臭素又は塩素であり、次いで上述のようにさらに変換される式ＨａｒＢ−ＣＨ２−Ｘのハロ−メチル化合物は、適当なハロゲン化剤、たとえば、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−クロロスクシンイミドを用いたハロゲン化反応によって式ＨａｒＢ−ＣＨ３の相当するメチル化合物から得てもよい。この方法に続いて、以下の構成要素が合成されてもよい：５−イソキサジル−メタノール、３−イソキサジル−メタノール、５−イソキサジル−メチルアミン、３−イソキサジル−メチルアミン。
【０１４７】
さらに或いは、ＨａｒＢが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式ＨａｒＢ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２の選択されたアミノ構成要素は、反応スキーム３に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
【０１４８】
【化１６】
2010500395.tif 000020
【０１４９】
さらに或いは、ＨａｒＢが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式ＨａｒＢ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２の選択されたアミノ構成要素は、反応スキーム４に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
【０１５０】
【化１７】
2010500395.tif 000021
【０１５１】
さらに或いは、ＹがＯ又はＮＨであり、ＨａｒＢが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式ＨａｒＢ−Ｃ（ＣＨ３）Ｈ−ＹＨの選択されたアミノ構成要素又はアルコール構成要素は、反応スキーム５に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
【０１５２】
【化１８】
2010500395.tif 000022
【０１５３】
さらに或いは、ＨａｒＢが環炭素原子を介して親分子基に結合し、上記で付与された意味を有する式ＨａｒＢ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２の選択されたアミノ構成要素は、反応スキーム６に概説される方法によって、又はそれと同様に若しくは類似して合成されてもよい。
【０１５４】
【化１９】
2010500395.tif 000023
【０１５５】
反応スキーム６では、適当な塩基（たとえば、水素化ナトリウム）の存在下で、アルキル化可能な窒素原子（ＮＨ）を有する式ＨａｒＢ（たとえば、アゾール）の化合物を、Ｘが塩素又は臭素（たとえば、２−ブロモアセトアミド）である式Ｘ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のα−ハロ−カルボキサミドと反応させて、式ＨａｒＢ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２の相当する化合物を生じることができる。適当な還元剤、たとえば、水素化リチウムアルミニウムを用いて、式ＨａｒＢ−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＮＨ２のアミドを相当する式ＨａｒＢ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２の相当するアミンに還元することができる。或いは、塩基性の条件下で、Ｘが好適な脱離基（たとえば、Ｃｌ又はＢｒ）、たとえば、クロロエチルアミンである式Ｘ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２の化合物との反応（必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる）によって式ＨａｒＢの前駆体を直接、式ＨａｒＢ−ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２のアミンに変換することができる。この方法に続いて、以下の構成要素を合成することができる：２−イミダゾール−１−イル−エチルアミン、２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−エチルアミン。
【０１５６】
さらに或いは、ＨａｒＡが上記で付与された意味を有する式ＨａｒＡ−ＮＨ２の選択されたアミノ構成要素は、アジドによる置換及び次いでアジドのアミンへの還元によって、式ＨａｒＡ−ＯＨの相当するアルコールから合成されてもよい。
式ＨａｒＢ、ＨａｒＢ−ＣＨ３、ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯ２Ｒ、ＨａｒＢ−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、ＨａｒＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨＯ、ＨａｒＢ−Ｘ又はＨａｒＡ−ＯＨの前述の前駆体及び化合物は、既知であり、市販されており、既知の手順、たとえば、標準の複素環化学に従って得ることができる。
【０１５７】
さらに或いは、ＨｅｔＡ及びＨｅｔＢが１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピペリジニル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキルカルボニル）−ピロリジニル、１Ｎ−（ホルミル）−ピペリジニル又は１Ｎ−（ホルミル）−ピロリジニルであり、ｍが１又は２である式ＨｅｔＡ−ＯＨ又はＨｅｔＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの選択されたアルコール構成要素は、標準のＮ−アシル化反応によって、ＨｅｔＡ及びＨｅｔＢが１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジニル又は１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジニルである式ＨｅｔＡ−ＯＨ又はＨｅｔＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの相当する環状ＮＨ−アミンから得てもよい（環状ＮＨ−アミンは既知であり、既知の手順に従って得ることができる）。
【０１５８】
さらに或いは、ＨｅｔＡ及びＨｅｔＣが１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−オキサゾリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−３Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−イミダゾリジン−２−オンイル又は１Ｎ−（Ｈ）−３Ｎ−（Ｃ１〜４−アルキル）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、ｍが１又は２である式ＨｅｔＡ−ＯＨ又はＨｅｔＣ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの選択されたアルコール構成要素は、標準のＮ−アシル化反応によって、ＨｅｔＡ及びＨｅｔＣが１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイル又は１Ｎ−（Ｈ）−３Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリジン−２−オンイルである式ＨｅｔＡ−ＯＨ又はＨｅｔＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの相当する環状ＮＨ−アミンから得てもよい（環状ＮＨ−アミンは既知であり、既知の手順に従って得ることができる）（Ｎアシル化反応の間、必要に応じて一時的な保護基によって遊離のアミノ基を保護することができる）。
【０１５９】
ＨｅｔＡ及びＨｅｔＣが１Ｎ−（Ｈ）−ピペリジン−２−オンイル、１Ｎ−（Ｈ）−ピロリジン−２−オンイル、３Ｎ−（Ｈ）−オキサゾリジン−２−オンイル又は１Ｎ−（Ｈ）−３Ｎ−（Ｈ）−イミダゾリジン−２−オンイルであり、ｍが０又は１である式ＨｅｔＡ−ＯＨ又はＨｅｔＢ−（ＣＨ２）ｍ−ＯＨの環状ＮＨ−アミンは、たとえば、K. J. Lidstrom et al. Synth. Commun. 1990, 20, 2335-2337; S. Klutchko et al. J. Med. Chem. 1981, 24, 104-109; N. I. Carruthers et al. J. Chem. Res., Synopses 1996, 430-431; M. P. Sibi et al. Synlett 2004, 1211-1214; S. Hanessian et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 5032-5034; A. Otto et al. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10, 3381-3389; or R. Fischer, EP 537606 (US5286875) A1 19930421 (1993）に記載されているように、又はそれと同様に若しくは類似して調製されてもよい。
【０１６０】
さらに或いは、ＨａｒＢが任意でＲ１３によって置換され、及び４，５−ジヒドロ−オキサゾール−４−イルであり、Ｒ１３が上記で付与された意味を有する（特に、Ｒ１３がＣ１〜４−アルキル、さらに特にメチルである）式ＨａｒＢ−ＣＨ２−ＯＨの選択されたアルコール構成要素は、反応スキーム７で概説されるように、相当する２−アシルアミノ−プロパン−１，３−ジオール化合物、特に、２−アセチルアミノ−プロパン−１，３−ジオール（ジオール化合物は、W. Zimmermann, Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany), 1989, 322, 639-640と同様に調製することができる）から出発して、環化反応を介して、たとえば、P. Wipf et al. Org. Lett. 2006, 8, 2381-2384に記載されたようなブルゲス試薬を用いたウィプフのシクロ脱水を介して得られてもよい。
【０１６１】
【化２０】
2010500395.tif 000024
【０１６２】
さらに或いは、ＨａｒＢが任意でＲ１３によって置換され、及び４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルであり、Ｒ１３が上記で付与された意味を有する（特に、Ｒ１３がＣ１〜４−アルキル、さらに特にメチルである）式ＨａｒＢ−ＣＨ２−ＯＨの選択されたアルコール構成要素は、反応スキーム８で概説されるように、相当するアミノアルコール化合物、特に、２−アミノ−プロパノールから出発して、適当な（ルイス）酸触媒の存在下、グリコール酸誘導体（好適な一時的な保護基によってヒドロキシ官能が保護されている）による環化を介して、たとえば、L. N. Pridgen et al. J. Heterocycl. Chem. 1983, 20, 1223,若しくはJ. V. Allen et al. Tetrahedron Asymmetry 1994, 5, 277-282,若しくはW. E. Fristad et al. EP 394849 A1 19901031 (1990）に記載されたような方法で、又はP. Stepnicka et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 2003, 68, 1206-1232に記載されたような水の共沸性除去によって得てもよい。
【０１６３】
【化２１】
2010500395.tif 000025
【０１６４】
さらに或いは、ＨａｒＢが任意でＲ１３によって置換され、及び４，５−ジヒドロ−オキサゾール−２−イルであり、Ｒ１３が上記で付与された意味を有する（特に、Ｒ１３がＣ１〜４−アルキル、さらに特にメチルである）式ＨａｒＢ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＨの選択されたアルコール構成要素は、式ＨａｒＢＣＨ３の相当する２−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾール（２−メチル−４，５−ジヒドロ−オキサゾールは既知であり、既知の手順に従って、又は上述のように同様に得ることができる）から出発して、たとえば、W. Seeliger et al. Angew. Chem. 1966, 78, 913-27に記載されたように、塩基の存在下で、たとえば、ホルムアルデヒドを用いたヒドロキシメチル化反応を介して得てもよい。
前述のアルコール構成要素は、たとえば、上述のように、相当するアミノ構成要素に変換することができる。
【０１６５】
熟練した作業者にとって、技術で既知の合成戦略及び当業者自体にとって習慣的な反応によって、本発明の特定の化合物を本発明のさらなる化合物に変換できることは理解されるべきである。
従って、任意で、当業者に既知の方法によって、式Ｉの化合物を式Ｉのさらなる化合物に変換することができる。さらに具体的には、たとえば、
ａ）Ｒａａがアシルオキシ、たとえば、アセトキシである式Ｉの化合物から、たとえば、鹸化反応によるアシル基の取り外しによって相当する遊離のヒドロキシル化合物を得ることができる；
ｂ）ＲａｂとＲａｃが一緒になって環状アセタ−ル又はケタ−ル、たとえば、２，２−ジメチル［１，３］ジオキソランアセタ−ルを形成する式Ｉの化合物から、たとえば、脱アセタ−ル反応によるアセタ−ル又はケタ−ルの切断によって相当する遊離のジヒドロキシ化合物を得ることができる；
ｃ）Ｒａａがエステル基、たとえば、メトキシカルボニルである式Ｉの化合物から、たとえば、鹸化反応による脱エステル化によって相当する遊離のカルボキシル化合物を得ることができる。
ａ）〜ｃ）のもとで言及された方法は便宜上、当業者に既知の方法と同様に又は以下の実施例における例証で記載されるように実施することができる。
【０１６６】
任意で、式Ｉの化合物をその塩に変換することができ、任意で式Ｉの化合物の塩を遊離の化合物に変換することができる。相当する工程はそれ自体熟練者にとって習慣的である。
最終工程又は精製が無機酸又は有機酸（たとえば、塩酸、フルオロ酢酸、酢酸又は蟻酸など）の存在下で行われる場合、使用される酸の個々の化学的性質及び個々の性質によって、化学量論的な量又は非化学量論的な量にて遊離の塩基又は前記酸を含有する塩基として式Ｉの化合物が得られてもよい。含有される酸の量は、技術で既知の手段、たとえば、滴定又はＮＭＲに従って決定することができる。
【０１６７】
出発化合物又は中間体化合物に多数の反応性中心があるとすれば、所望の反応性中心で反応を特異的に進めることができるように、１以上の反応性中心を保護基で一時的にブロックする必要があってもよいことは当業者にさらに知られている。証明された多数の保護基の使用に関する詳細な記載は、たとえば、T. Greene and P. Wuts (John Wiley & Sons, Inc. 1999, 3rdEd.)による「有機合成における保護基」又は「保護基」（Thieme Foundations Organic Chemistry Series N Group” by P. Kocienski (Thieme Medical Publishers, 2000）に見い出される。
【０１６８】
本発明に係る物質は、それ自体既知の方法で、たとえば、減圧下で溶媒を留去し、好適な溶媒から得られた残留物を再結晶化し、又は習慣的な精製方法の１つ、たとえば、好適な支持体上のカラムクロマトグラフィに供することによって単離され、精製される。
【０１６９】
所望の酸若しくは塩基を含有する又は次いで所望の酸若しくは塩基が添加される好適な溶媒（たとえば、アセトン、メチルエチルケトン若しくはメチルイソブチルケトンのようなケトン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン若しくはジオキサンのようなエーテル、塩化メチレン若しくはクロロホルムのような塩素化炭化水素、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールのような低分子量脂肪族アルコール）に遊離の化合物を溶解することによって塩が得られる。ろ過すること、再沈殿させること、付加塩のための非溶媒で沈殿させること、又は溶媒を蒸発させることによって塩が得られる。アルカリ性化又は酸性化によって、得られた塩を、次には塩に変換することができる遊離の化合物に変換することができる。この方法で、薬学上許容できない塩を薬学上許容可能な塩に変換することができる。
【０１７０】
好適には、本発明で言及される変換は、それ自体当業者によく知られる方法と同様に又は類似して行うことができる。
【０１７１】
当業者は、彼／彼女の知識に基づいて及び本発明の記載の範囲内で示され、記載されるそれらの合成経路に基づいて、本発明に係る化合物のほかに考えられる合成経路を見つけることに精通しているかもしれない。これらのほかに考えられる合成経路すべてもまた本発明の一部である。
【０１７２】
本発明はまた、中間体（それらの塩、立体異性体及び立体異性体の塩を含む）、方法及びプロセスに関するものであり、これらは、本明細書で開示され、本発明に係る化合物を合成するのに有用である。従って、本発明はまた、本発明に係る化合物を調製するための本明細書で開示されるプロセスに関するものであり、そのプロセスは、本明細書で開示されるような条件下で、言及された中間体を変換し、適当な反応相手と反応させる１以上の工程を含む。
【０１７３】
本発明を詳細に記載したが、本発明の範囲は記載された特徴又は実施態様のみに限定されるのではない。当業者に明らかになるように、添付のクレームの範囲によって定義されるような本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、技術で既知の知識に基づいて、特に、本発明の開示（たとえば、明白な、暗黙の又は固有の開示）に基づいて、記載された本発明に対する修正、類推、変異、派生、相同化、変更及び適応を行うことができる。
【０１７４】
以下の実施例は、それを制約することなく本発明をさらに説明するのに役立つ。同様に、その調製が明白に記載されない本発明のさらなる化合物は、習慣的なプロセス技法を用いて、当業者がよく知る方法と同様の若しくは類似した方法で、又は当業者がよく知る方法自体で調製することができる。
【０１７５】
以下の実施例で最終化合物並びにその塩、その立体異性体及び立体異性体の塩として言及される本発明に係る式Ｉの化合物のいずれか又はすべては本発明の好ましい主題である。
【０１７６】
実施例では、ＭＳは質量スペクトルを意味し、Ｍは質量スペクトルにおける分子イオンであり、ｃａｌｃは算出されたことを、ｆｎｄは見い出されたことを、Ｂｏｃはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を、ＥＤＣ又はＥＤＣＩは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を意味し、そのほかの略記は、それ自体当業者に習慣的な意味を有する。
【０１７７】
さらに、立体化学における共通する慣例に従って、用語「（ＲＳ）」は立体配置Ｒを有する一方の鏡像異性体と立体配置Ｓを有する他方の鏡像異性体を含むラセミ体を特徴付け、ラセミ混合物を含む混合物と同様に純粋な形態でのこれら鏡像異性体のそれぞれ及びその塩は本発明の一部である。
その上さらに、立体化学における共通する慣例に従って、分子に１を超えるキラル中心が存在する場合、記号ＲＳ及びＳＲを用いてラセミ体の各キラル中心の具体的な立体配置を示す。さらに詳細には、たとえば、用語「（１ＲＳ，２ＲＳ）」は、立体配置（１Ｒ，２Ｒ）を有する鏡像異性体１つと立体配置（１Ｓ，２Ｓ）を有する鏡像異性体１つを含むラセミ体（ラセミ混合物）を意味し、ラセミ混合物を含む混合物と同様に純粋な形態でのこれら鏡像異性体のそれぞれ及びその塩は本発明の一部である。
【実施例】
【０１７８】
最終化合物
本文書全体にわたる化合物の名称は、ドイツ、フランクフルトのＢｅｉｌｓｔｅｉｎ研究所によるＡｕｔｏＮｏｍ  Ｅｎｇｉｎｅ、バージョン４．０を用いて生成された。
【０１７９】
一般的手順Ａ
適当な出発材料Ａ１〜Ａ２４及び適当なアミンを用いて、以下のように記載されるように最終化合物を調製することができる：
１．８当量の適当なアミンをジクロロメタンに溶解し、１．２５当量のＣＤＩを添加する。気体の放出がなくなった後、１当量の適当な出発材料Ａ１〜Ａ２４を５当量のトリエチルアミンと共に添加する。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、所望の生成物を結晶化の後、得る、又はエタノールから粉末にする。結晶化又は粉末化が十分に純粋な生成物を生じない場合、蒸発反応混合物又は純粋ではない生成物をフラッシュクロマトグラフィ又はＨＰＬＣに供し、その後、結晶化する又は結晶化しない。
【０１８０】
この手順を用いて以下の化合物を調製することができる。
１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］
２．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］
３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７５．５７）ｆｎｄ：４７６.１［Ｍ＋Ｈ］
４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７５．５７）ｆｎｄ．：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］
５．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８７．５８）ｆｎｄ．：４８８．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１８１】
６．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８７．５８）ｆｎｄ．：４８８.０［Ｍ＋Ｈ］
７．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５９．５７）ｆｎｄ．：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］
８．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（４４５．５５）
９．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５１．６０）ｆｎｄ．：４５２．２［Ｍ＋Ｈ］
１０．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１８２】
１１．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］
１２．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７５．５７）ｆｎｄ．：４７６．２［Ｍ＋Ｈ］
１３．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７５．５７）ｆｎｄ．：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］
１４．３−シアノ−２（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８７．５８）ｆｎｄ．：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］
１５．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８７．５８）ｆｎｄ．：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１８３】
１６．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５９．５７）ｆｎｄ．：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］
１７．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（４４５．５５）
１８．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５１．６０）ｆｎｄ．：４５２，３［Ｍ＋Ｈ］
１９．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］
２０．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（５１７．６５）ｆｎｄ．：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１８４】
２１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］
２２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４８９．９［Ｍ＋Ｈ］
２３．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０１．６１）ｆｎｄ．：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］
２４．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０１．６１）ｆｎｄ．：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］
２５．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ（４７３．６０）ｆｎｄ．：４７４．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１８５】
２６．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５９．５７）
２７．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ（４６５．６２）ｆｎｄ．：４６６．１［Ｍ＋Ｈ］
２８．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．２［Ｍ＋Ｈ］
２９．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（５１７．６５）ｆｎｄ．：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］
３０．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１８６】
３１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］
３２．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０１．６１）ｆｎｄ．：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］
３３．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０１．６１）ｆｎｄ．：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］
３４．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ（４７３．６０）ｆｎｄ．：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］
３５．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５９．５７）
【０１８７】
３６．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ（４６５．６２）ｆｎｄ．：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］
３７．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］
３８．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（５１７．６５）ｆｎｄ．：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］
３９．３−シアノ−２−［（３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］
４０．３−シアノ−２−［（３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１８８】
４１．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０１．６１）ｆｎｄ．：５０２．１［Ｍ＋Ｈ］
４２．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０１．６１）ｆｎｄ．：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］
４３．３−シアノ−２−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ２Ｓ（４７３．６０）ｆｎｄ．：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］
４４．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５９．５７）
４５．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ２Ｓ（４６５．６２）ｆｎｄ．：４６６．３［Ｍ＋Ｈ］
【０１８９】
４６．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６０）ｆｎｄ．：４９０．２［Ｍ＋Ｈ］
４７．３−シアノ−２−［（ＲＳ）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］
４８．３−シアノ−２−［（３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７５．５７）ｆｎｄ．：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］
４９．３−シアノ−２−［（３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７５．５７）ｆｎｄ．：４７６．１［Ｍ＋Ｈ］
５０．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８７．５８）ｆｎｄ．：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１９０】
５１．３−シアノ−２−（｛１−［（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８７．５８）ｆｎｄ．：４８８．２［Ｍ＋Ｈ］
５２．３−シアノ−２−（（ＲＳ）−３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５９．５７）ｆｎｄ．：４６０．２［Ｍ＋Ｈ］
５３．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（４４５．５５）
５４．３−シアノ−２−（３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５１．６０）ｆｎｄ．：４５２．１［Ｍ＋Ｈ］
５５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸フェネチル−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（４８８，６１）ｆｎｄ．：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１９１】
５６．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸フェネチル−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２８Ｈ３０Ｎ４Ｏ３Ｓ（５０２，６４）ｆｎｄ．：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］
５７．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−２−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３，６３）ｆｎｄ．：５０４．１［Ｍ＋Ｈ］
５８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ（４９７．６２）ｆｎｄ．：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］
５９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−モルフォリン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ３１Ｎ５Ｏ４Ｓ（４９７．６２）ｆｎｄ．：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］
６０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ（４４２．５４）ｆｎｄ．：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］
【０１９２】
６１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ４Ｓ（４４２．５４）ｆｎｄ．：４４３．０［Ｍ＋Ｈ］
６２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］
６３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−イミダゾール−１−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．１［Ｍ＋Ｈ］
６４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
６５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１９３】
６６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］
６７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．０［Ｍ＋Ｈ］
６８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）
６９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）
７０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）ｆｎｄ．：４９３，０［Ｍ＋Ｈ］
【０１９４】
７１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）ｆｎｄ．：４９３．０［Ｍ＋Ｈ］
７２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ（４８０．５５）ｆｎｄ．：４８１．０［Ｍ＋Ｈ］
７３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２４Ｎ６Ｏ４Ｓ（４８０．５５）ｆｎｄ．：４８１．１［Ｍ＋Ｈ］
７４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ（５１１．６５）ｆｎｄ．：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］
７５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−モルフォリン−４−イル−プロピル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ３３Ｎ５Ｏ４Ｓ（５１１．６５）ｆｎｄ．：５１２．１［Ｍ＋Ｈ］
【０１９５】
７６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７７．５９）ｆｎｄ．：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］
７７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７７．５９）ｆｎｄ．：４７８．０［Ｍ＋Ｈ］
７８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）ｆｎｄ．：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］
７９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）ｆｎｄ．：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］
８０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ（４６８．５８）
【０１９６】
８１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（テトラヒドロ−フラン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ（４６８．５８）
８２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４４１．５１）
８３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸カルバモイルメチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２１Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４４１．５１）
８４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）ｆｎｄ．：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］
８５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２，５−ジメチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）ｆｎｄ．：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］
【０１９７】
８６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７７．５９）
８７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４７７．５９）
８８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）ｆｎｄ．：４９３．２［Ｍ＋Ｈ]
８９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）ｆｎｄ．：４９３．２［Ｍ＋Ｈ］
９０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４６５．５３）
【０１９８】
９１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（イソオキサゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４６５．５３）
９２．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）
９３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−５−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）
９４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（オキサゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４６５．５３）
９５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（オキサゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４６５．５３）
【０１９９】
９６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
９７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
９８．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
９９．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
１００．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２００】
１０１．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）ｆｎｄ．：４７９．２［Ｍ＋Ｈ］
１０２．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）
１０３．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２６Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７８．５８）
１０４．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）
１０５．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸［２−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−エチル］−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２８Ｎ６Ｏ３Ｓ（４９２．６０）
【０２０１】
異なったアプローチ（一般的手順Ｂ）では、以下のように記載されるように以下のエチル尿素を調製することができる。
２．５当量のエチルイソシアネートをジクロロメタンに溶解し、１当量の適当なアミノ構成要素Ａ１〜Ａ２４を添加し、反応混合物を一晩撹拌する。反応が完全でない場合は、１．５当量のトリエチルアミンを添加し、さらに数時間後、反応物を蒸発させる。反応混合物を蒸発させ、エタノールからの結晶化によって所望の生成物を得る。結晶化では十分に純粋な生成物が得られない場合は、蒸発した反応混合物又は純粋ではない生成物をフラッシュクロマトグラフィ又はＨＰＬＣに供し、その後、結晶化する又は結晶化しない。
【０２０２】
この手順を用いて以下の化合物が調製されてもよい。
１０６．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２６．５４）ｆｎｄ．：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］
１０７．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２６．５４）ｆｎｄ．：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］
１０８．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４１２．５１）ｆｎｄ．：４１３．０［Ｍ＋Ｈ］
１０９．３−シアノ−２−（３−フラン−２−イル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ１８Ｈ２０Ｎ４Ｏ３Ｓ（３７２，４５）ｆｎｄ．：３７３．０［Ｍ＋Ｈ］
１１０．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２６．５４）ｆｎｄ．：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２０３】
１１１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２６Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２６．５４）ｆｎｄ．：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］
１１２．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ３Ｓ（４４０．５７）ｆｎｄ．：４４１．２［Ｍ＋Ｈ］
１１３．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４１２．５１）ｆｎｄ．：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］
１１４．３−シアノ−２−（３−フェニル−ブタノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ４Ｏ２Ｓ（３９６．５２）ｆｎｄ．：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］
１１５．３−シアノ−２−（３−フェニル−プロパノイルアミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２０Ｈ２２Ｎ４Ｏ２Ｓ（３８２．４９）ｆｎｄ．：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２０４】
１１６．３−シアノ−２−（｛１−［（ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２４．５３）ｆｎｄ．：４２４．９［Ｍ＋Ｈ］
１１７．３−シアノ−２−（｛１−［（ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロピル］メタノイル｝−アミノ）−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ４Ｏ３Ｓ（４２４．５３）ｆｎｄ．：４２５．０［Ｍ＋Ｈ］
１１８．３−シアノ−２−［３−シクロヘキシル−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸エチルアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ２Ｓ（３８８．５４）ｆｎｄ．：４８９．０［Ｍ＋Ｈ］
【０２０５】
出発材料
Ａ１．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
２．５９ｇのＢｏｃ−ピペリジノン及び０．８６ｇのマロニトリルを５．５ｍＬのエタノールに溶解し、微細に粉砕したイオウ０．４２ｇを添加する。１．０４ｍＬのジエチルアミンを添加した後、反応混合物を数秒以内に温め、完全な溶解が行われるまで数分間還流する。室温に冷却する際、反応混合物は一晩で固化する。約２０ｍＬのエタノールの添加によって懸濁液が得られ、それを氷水に注いで微細粉末を得（約１時間撹拌した後）、ろ過によってそれを分離することができる。エタノールからの再結晶化によって３．１２ｇ（８６％）の十分に純粋な２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルが得られる。
【０２０６】
０．１４ｇの３−（３−メトキシ−フェニル）プロピオン酸を０．８ｍＬのジクロロメタンに溶解し、０．１２ｇのＣＤＩを添加する。気体の放出がなくなった後、０．２５ｍＬのトリエチルアミンと０．１ｇの２−アミノ−３−シアノ−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを添加し、反応混合物を室温にて数日撹拌する。反応混合物を蒸発させ、残った残留物をエタノールから結晶化させて、０．１５ｇの３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（融点：１９８℃、Ｒｆ＝０．７５ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９５／５）を得る。結晶化では十分に純粋な生成物が得られない場合、ジクロロメタン／メタノールの勾配を用いたフラッシュクロマトグラフィを用いて精製する。
【０２０７】
０．１５ｇの３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを１ｍＬのジクロロメタンに懸濁し、０．４ｍＬのトリフルオロ酢酸を添加し、反応混合物を数時間撹拌する。溶媒を除き、エタノールから再結晶化することによって０．１５ｇのＮ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミドをトリフルオロ酢酸塩として得る（ｍｐ：ｄｅｃ、Ｒｆ＝０．４ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝９０／１０）。
【０２０８】
この手順に従って、以下の出発材料が調製されてもよい。生成物が十分に純粋でない場合、フラッシュクロマトグラフィ又はＨＰＬＣを行ってもよい。
Ａ２．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
Ａ３．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−フェニル）−ブチルアミド
Ａ４．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−ブチルアミド
Ａ５．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ６．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ７．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フェニル−プロピオンアミド
Ａ８．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フェニル−ブチルアミド
Ａ９．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−ブチルアミド
Ａ１０．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−プロピオンアミド
Ａ１１．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フラン−２−イル−プロピオンアミド
Ａ１２．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（２−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
【０２０９】
Ａ１３．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−２−イル−プロピオンアミド
Ａ１４．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−３−イル−プロピオンアミド
Ａ１５．Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−シクロヘキシル−プロピオンアミド
Ａ１６．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−（２−エトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ１７．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ピリジン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ１８．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−ピリジン−３−イル−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ１９．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フラン−２−イル−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ２０．（１ＲＳ，２ＲＳ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−アミド
Ａ２１．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−（３−メトキシ−フェニル）−ブチルアミド
Ａ２２．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−２−イル−ブチルアミド
Ａ２３．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−ピリジン−３−イル−ブチルアミド
Ａ２４．（ＲＳ）−Ｎ−（３−シアノ−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル）−３−フラン−２−イル−ブチルアミド
【０２１０】
さらなる一般的手順
カルボン酸の調製のための一般的手順
アルデヒドから出発するプロピオン酸／アクリル酸の合成
１０ミリモルの適当なアルデヒドを１．１当量のトリエチルホスホノアセテートと共に７ｍＬのＴＨＦに溶解する。０℃にて１当量のＤＢＵを添加し、反応混合物を室温にて一晩撹拌する。次いで、反応混合物を水で稀釈し、ＨＣｌ水溶液で酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除く。さらに精製することなくこのアクリル酸エステルを使用する。粗生成物たるアクリル酸エステルを２０ｍＬの１ＮのＮａＯＨに懸濁し、一晩撹拌する。反応が完了した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を蒸発させ、ほぼ純粋な形態で所望のアクリル酸が得られる。
１１ミリモルのアクリル酸を２０ｍＬのＭｅＯＨに溶解し、１当量のＮａＨＣＯ３と２００ｍｇのＰｄ／Ｃ（１０％）を添加し、室温及び常圧にて一晩、反応物に水素添加する。セライト上での反応混合物のろ過及び溶媒の除去によって、良好な収率及び純粋な形態で所望の生成物が得られる。生成物の１つが十分に純粋でない場合、フラッシュクロマトグラフィを介して精製することができる。上述の手順に従って、以下の化合物を調製することができる：２ｇの２−メトキシ−５−メチル−ベンアルデヒドを２．２ｇの（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−アクリル酸に変換する。２１ｇの前に言及したアクリル酸に水素添加して２０ｇの所望の３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）プロピオン酸を得る。さらに関連する出発化合物、たとえば、３−（２−エトキシ−フェニル）プロピオン酸又は３−（３−メトキシ−フェニル）プロピオン酸を同様に調製することができる。
【０２１１】
アセトフェノンから出発するβ−メチルプロピオン酸の合成
１．９ミリモルの水素化ナトリウムを５ｍＬのトルエンに懸濁し、１．６ミリモルのトリエチルホスホノアセテートを０℃にて添加する。０℃にて３０分間撹拌した後、１．１ミリモルの適当なアセトフェノンを１ｍＬのトルエンに溶解して反応混合物に添加し、一晩又は数日間、室温にて又は６０℃に加熱して反応混合物を撹拌する。幾分の水を添加した後、反応混合物をトルエンで抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させる。粗生成物たるアクリル酸エステルをシス／トランス混合物で得、さらに精製することなく用いる。アクリル酸エステルをＥｔＯＨと１ＮのＮａＯＨの混合物に懸濁し、室温にて一晩撹拌する。１ＮのＨＣｌによる酸性化の後、アクリル酸は結晶化し、ろ過によってそれを得ることができる。結晶化を達成することができない場合、フラッシュクロマトグラフィによってアクリル酸を精製することができる。常圧及び室温にてＰｄ／Ｃ（１０％）と１当量のＮａＨＣＯ３によってＭｅＯＨ中でアクリル酸に水素添加を行う。セライト上でのろ過の後、溶媒を除き、必要に応じてフラッシュクロマトグラフィによって所望のβ−メチルプロピオン酸を精製する。上述の手順に従って以下の化合物を調製することができる。１８０ｍｇの２−メトキシ−５−メチル−アセトフェノンから出発して、シス／トランスの混合物として、７５ｍｇの２−メトキシ−５−メチルクロトン酸を得ることができる。２００ｍｇのクロトン酸の水素添加によって１９０ｍｇの３−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）酪酸が得られる。さらに関連する出発化合物、たとえば、２−エトキシ−アセトフェノンからの３−（２−エトキシ−５−メチル−フェニル）酪酸、又は準じて、３−（２−メトキシ−フェニル）酪酸又は３−（３−メトキシ−フェニル）酪酸を、同様に調製することができる。
【０２１２】
シクロプロパン化
１１３ｍｇの水素化ナトリウムと１．１ｇのヨウ化トリメチルスルホキソニウムを７ｍＬのＤＭＳＯ中で室温にて１時間撹拌する。５００ｍｇのトランス桂皮酸エチルエステルを６ｍＬのＤＭＳＯ／ＴＨＦ（１：１）に溶解し、反応混合物に添加する。反応（３ｈ、ＴＬＣ）の完了後、１ＮのＨＣｌを添加し、反応混合物をジエチルエーテルで抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除き、さらに精製することなく粗生成物（３９３ｍｇ）を使用する。精製が不十分な場合は、フラッシュクロマトグラフィによって生成物を精製することができる。相当するカルボン酸を得るためのエステルの鹸化は、前述の手順で記載されたように得ることができる。さらに関連する出発化合物を同様に得ることができる。従って、例えば、２−（ピリジン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸、２−（ピリジン−３−イル）−シクロプロパンカルボン酸、２−（フラン−２−イル）−シクロプロパンカルボン酸及び２−シクロヘキシル−シクロプロパンカルボン酸を同様に得てもよい。
【０２１３】
２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸
９．７ｇの３−メトキシ桂皮酸を１００ｍＬのＥｔＯＨと４ｍＬのＨ２ＳＯ４に懸濁する。一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させ、１００ｍＬの氷水を添加する。中和及びジクロロメタンによる抽出、次いで溶媒の除去によってほぼ定量的収量のエチルエステルを得る。さらに精製することなく、この粗生成物を使用する。
２ｇの水素化ナトリウムと２２ｇの塩化トリメチルスルホキソニウムを約５０ｍＬのＤＭＳＯに懸濁し、気体の放出がなくなった後、２０ｍＬのＤＭＳＯ／ＴＨＦ中の１１．５ｇの上記３−メトキシ桂皮酸エチルエステルを添加する。数日間撹拌した後、氷での冷却下で１ＮのＨＣｌを添加し、ジエチルエーテルで混合物を抽出する。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、溶媒を除く。さらに精製することなく、この粗生成物を使用する。
【０２１４】
粗生成物たる２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸エチルエステルを３０ｍＬのＥｔＯＨと１５ｍＬの１ＮのＮａＯＨに溶解する。一晩撹拌した後、反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、ジエチルエーテルで抽出する。溶媒を除いた後、７．１ｇの２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸が得られる。さらに精製することなく、この２−（３−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を使用する。
２−（２−メトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸、２−（２−エトキシ−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸及び２−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−シクロプロパンカルボン酸を同様に得てもよい。
【０２１５】
３−ピリジン−２−イル−酪酸
たとえばＮａＯＨ又はＬｉＯＨを用いた標準の鹸化によって、たとえば、Lindstedt E.-L., Nilsson M., Acta Chem. Scand. Ser. B, EN, 40, 6, 1986, 466-469に記載されている相当するメチルエステルから標題の化合物を得ることができる。
３−ピリジン−３−イル−酪酸
たとえばＮａＯＨ又はＬｉＯＨを用いた標準の鹸化によって、たとえば、Sainsbury M., Weerasinghe D., Dolman D., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, EN, 1982, 587-590記載されている相当するエチルエステルから標題の化合物を得ることができる。
【０２１６】
３−フェニル−酪酸、３−シクロヘキシル−酪酸及び３−（フラン−２−イル）−酪酸は、上述と同様に、相当するアセトフェノンから得ることができる。
３−シクロヘキシル−プロピオン酸は、既知であり、既知の手順と同様に又は類似して得ることができる。
関連する３−ピリジル−プロピオン酸、３−フリル−プロピオン酸、３−ピリジル−アクリル酸、３−フリル−アクリル酸又はそのほかの関連するプロピオン酸／アクリル酸の誘導体は既知であり、既知の手順と同様に又は類似して得ることができる。
【０２１７】
上述の手順に従って得ることができる本発明に係るさらなる化合物には以下が挙げられる。
１１９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ（４８９．６）ｆｎｄ．：４９０．１［Ｍ＋Ｈ］
１２０．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２４Ｆ３Ｎ５Ｏ３Ｓ（５４３．５７）ｆｎｄ．：５４４．０［Ｍ＋Ｈ］
１２１．３−シアノ−２−｛［１−（２フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］アミノ｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−４−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４７１．５９）ｆｎｄ．：４７２．０［Ｍ＋Ｈ］
１２２．３−シアノ−２−｛［１−（２フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］アミノ｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５７．５６）ｆｎｄ．：４５７．８［Ｍ＋Ｈ］
１２３．Ｎ−［３−シアノ−６−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−（２−エトキシ−フェニル）−プロピオンアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ（４４９．５４）ｆｎｄ．：４５０．１［Ｍ＋Ｈ］
１２４．Ｎ−［３−シアノ−６−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フラン−２−イル−プロピオンアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ１９Ｈ１７Ｎ５Ｏ３Ｓ（３９５．４４）ｆｎｄ．：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２１８】
１２５．Ｎ−［３−シアノ−６−（１−イミダゾール−１−イル−メタノイル）−４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−２−イル］−３−フェニル−プロピオンアミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２１Ｈ１９Ｎ５Ｏ２Ｓ（４０５．４８）ｆｎｄ．：４０５．９［Ｍ＋Ｈ］
１２６．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２８Ｈ３４Ｎ６Ｏ３Ｓ（５３４．６９）ｆｎｄ．：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］
１２７．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピラジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７６．５６）ｆｎｄ．：４７６．９［Ｍ＋Ｈ］
１２８．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（５０５．６）ｆｎｄ．：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］
１２９．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ２（５０９．６５）ｆｎｄ．：５１０．１［Ｍ＋Ｈ］
【０２１９】
１３０．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ２（４９５．６３）ｆｎｄ．：４９６．０［Ｍ＋Ｈ］
１３１．３−シアノ−２−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］アミノ｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５７．５６）ｆｎｄ．：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］
１３２．３−シアノ−２−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］アミノ｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２３Ｎ５Ｏ２Ｓ（４５７．５６）ｆｎｄ．：４５８．１［Ｍ＋Ｈ］
１３３．３−シアノ−２−｛［１−（２−フェニル−シクロプロピル）−メタノイル］アミノ｝−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２５Ｎ５Ｏ２Ｓ（４７１．５９）ｆｎｄ．：４７２．１［Ｍ＋Ｈ］
１３４．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−ピリジン−３−イル−エチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２８Ｈ３１Ｎ５Ｏ３Ｓ（５１７．６５）ｆｎｄ．：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］
【０２２０】
１３５．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（５０５．６）ｆｎｄ．：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］
１３６．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（イソオキサゾール５−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４６５．５３）ｆｎｄ．：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］
１３７．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（６−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（５０５．６）ｆｎｄ．：５０６．１［Ｍ＋Ｈ］
１３８．３−シアノ−２−［３−（２−エトキシ−フェニル）−ブタノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピリジン−３−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２７Ｈ２９Ｎ５Ｏ３Ｓ（５０３．６３）ｆｎｄ．：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］
１３９．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メチル−チアゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ３Ｓ２（４９５．６３）ｆｎｄ．：４９５．９［Ｍ＋Ｈ］
【０２２１】
１４０．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（ピラジン−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２４Ｎ６Ｏ３Ｓ（４７６．５６）ｆｎｄ．：４７７．０［Ｍ＋Ｈ］
１４１．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２，４−ジメチル−チアゾール−５−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２５Ｈ２７Ｎ５Ｏ３Ｓ２（５０９．６５）ｆｎｄ．：５１０．０［Ｍ＋Ｈ］
１４２．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：  Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ２（４８１．６）ｆｎｄ．：４８１．９［Ｍ＋Ｈ］
１４３．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）ｆｎｄ．：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］
１４４．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（イソオキサゾール５−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ（４６５．５３）ｆｎｄ．：４６６．０［Ｍ＋Ｈ］
【０２２２】
１４５．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（２−メトキシ−ピリジン−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２６Ｈ２７Ｎ５Ｏ４Ｓ（５０５．６）ｆｎｄ．：５０６．０［Ｍ＋Ｈ］
１４６．３−シアノ−２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）ｆｎｄ．：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］
１４７．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（３−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）ｆｎｄ．：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］
１４８．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（５−メチル−イソオキサゾール−４−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２４Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ（４７９．５６）ｆｎｄ．：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］
１４９．３−シアノ−２−［３−（２−メトキシ−フェニル）−プロパノイルアミノ］−４，７−ジヒドロ−５Ｈ−チエノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−カルボン酸（チアゾール−２−イルメチル）−アミド
ＭＳ：ｃａｌｃ．：Ｃ２３Ｈ２３Ｎ５Ｏ３Ｓ２（４８１．６）ｆｎｄ．：４８１．９［Ｍ＋Ｈ］
【０２２３】
商業的有用性
本発明に係る化合物は、それらを商業的に有用にする種々の有益な医薬特性を有する。
従って、本発明に係る化合物は、ヒト及び獣医における疾患の治療及び予防のための治療剤として採用することができる。
従って、たとえば、さらに具現化的詳細では、本発明に係る化合物は、癌細胞における細胞（過剰）増殖の強力で且つ有効性の高い、細胞周期特異的な阻害剤及び又はアポトーシスの誘導剤である。従って、これらの化合物は、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に癌を治療するのに有用であることが期待される。
さらに、これらの化合物は、良性及び悪性の腫瘍形成の治療に有用でありうる。
【０２２４】
「腫瘍形成」は、異常な細胞増殖及び／又は生き残り及び／又は分化の阻止を示す細胞によって定義される。「良性の腫瘍形成」は、生体内で悪性の転移する腫瘍を形成することができない細胞の過剰増殖によって説明される。それに対して「悪性の腫瘍形成」は、全身性の疾患、たとえば、離れた臓器において腫瘍転移を形成することができる複数の細胞性及び生化学的な異常を伴う細胞によって説明される。
【０２２５】
アポトーシスからの回避と同様に異常な細胞増殖（過剰増殖）によって種々の疾患が引き起こされる。これらの疾患には、たとえば、前立腺（ＢＰＨ）又は結腸の上皮のそれのような良性の過形成、乾癬、糸球体腎炎又は変形性関節症が挙げられる。最も重要なことには、これらの疾患には、一般的には癌として記載され、最終的に離れた臓器や組織に転移する腫瘍細胞を特徴とする悪性の腫瘍形成が含まれる。悪性の腫瘍形成には、固形腫瘍及び血液系腫瘍が挙げられる。固形腫瘍は、乳腺、膀胱、骨、脳、中枢及び末梢の神経系、結腸、分泌腺（たとえば、甲状腺及び副腎皮質）、食道、子宮内膜、生殖細胞、頭頚部、腎臓、肝臓、肺、咽頭及び下咽頭、中皮腫、肉腫、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、小腸、軟組織、精巣、胃、皮膚、尿管、膣及び膣前庭の腫瘍によって例示される。悪性の腫瘍形成には、網膜芽細胞腫及びウィルムズ腫瘍によって例示される遺伝性の癌も含まれる。さらに、悪性の腫瘍形成には、前記臓器における一次腫瘍及び離れた臓器における相当する二次腫瘍（「腫瘍転移」）が含まれる。血液系の腫瘍は、白血病及びリンパ腫の悪性の及び緩徐進行型の形態、すなわち、非ホジキン病、慢性及び急性の骨髄性白血病（ＣＭＬ／ＡＭＬ）、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、ホジキン病、多発性骨髄腫及びＴ細胞リンパ腫によって例示される。骨髄異形成症候群、形質細胞腫瘍、腫瘍随伴症候群、原発部位不明の癌並びにＡＩＤＳ関連の悪性腫瘍も含まれる。
【０２２６】
悪性の腫瘍形成と同様に癌疾患は必ずしも離れた臓器における転移の形成を必要とはしないことが留意されるべきである。特定の腫瘍は、その悪性の増殖特性を介して一次臓器に壊滅的な影響を発揮する。これらは、組織や臓器の構造の破壊を招き、最終的に相当する臓器の機能の不全を生じる。
腫瘍性細胞の増殖は正常細胞の挙動及び臓器の機能に影響を与えうる。たとえば、新しい血管の形成、血管新生として記載される過程は、腫瘍又は腫瘍転移によって誘導される。たとえば、血管内皮細胞の非生理的な増殖による血管新生のような、しかし、これに限定されない良性及び悪性の増殖によって引き起こされる病態生理学的な関連のある過程の治療に、本発明に係る化合物を商業的に適用することができる。
標準的な癌治療法の頻繁な失敗について、薬剤耐性が特に重要である。この薬剤耐性は、薬剤流出ポンプの過剰発現や細胞の標的タンパク質内での突然変異のような種々の細胞性の及び分子性のメカニズムによって引き起こされる。本発明に係る化合物の商業的な適用性は、患者の第１選択の治療に限定されない。限定された癌の化学療法又は標的特異的な抗癌剤（第２又は第３選択の治療）に耐性を持つ患者も、本発明に係る化合物による治療に敏感に反応することができる。
本発明に係る化合物は、細胞周期依存性の細胞傷害性活性を示し、さらに正確には、有糸分裂に限定された活性を示し、有糸分裂停止をもたらし、それは結果としてアポトーシス及び／又は細胞死の開始を生じる。
【０２２７】
本発明の化合物は、細胞傷害性のＩＣ５０値前後以上の濃度で８時間を超え、４８時間未満、試験細胞と共にインキュベートした場合、ヒストンＨ３の強く増大したリン酸化を誘導する。さらに、本発明の化合物による細胞の処理は、作用の一次形態として倍数性及び多核性を誘導しない。
前述のような良性及び悪性の挙動の疾患、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかの治療、予防又は改善に、本発明に係る化合物を商業的に適用することができる。
【０２２８】
従って、本発明は、（過剰）増殖性の疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の治療のための、本発明に係る化合物又は薬学上許容可能なその塩に関する。本発明はさらに、（過剰）増殖性の疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の治療のための、本発明に係る化合物又は薬学上許容可能なその塩を含む医薬組成物に関する。
【０２２９】
本明細書で言及されるその特性、機能及び有用性の背景で、本発明に係る化合物は、それに関連する有益で望ましい効果、たとえば、低い毒性、一般に優れた生物利用率（たとえば、良好な腸吸収）、優れた治療濃度域、有意な副作用がないこと、及び／又はその治療上及び医薬上の好適性に関連するさらに有益な効果によって区別されることが期待される。
【０２３０】
本発明はさらに、それを必要とする哺乳類に、医薬上活性のある、且つ治療上有効な、且つ認容可能な量の、本発明に係る１以上の化合物を投与することを含む、（過剰）増殖性の疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に、これらに罹ったヒトを始めとする哺乳類においてそれらの疾患、障害、症状又は疾病を治療する方法を包含する。
【０２３１】
本発明はさらに、そのような治療を必要とする対象に、医薬上活性のある、且つ治療上有効な、且つ認容可能な量の、本発明に係る１以上の化合物を投与することを含む、良性又は悪性の腫瘍性疾患、たとえば、癌の治療法においてアポトーシス及び／又は異常な細胞増殖を調節するのに有用な方法を包含する。
【０２３２】
本発明はさらに、言及された疾病の治療、予防及び／又は改善に用いられる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
【０２３３】
本発明はさらに、哺乳類における良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば、癌の治療、予防及び／又は改善に用いることができる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、異常な細胞増殖の停止及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である障害の治療、予防及び／又は改善に用いることができる医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
本発明はさらに、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための医薬組成物の製造のための、本発明に係る化合物の使用に関する。
【０２３４】
本発明はさらに、１以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物に関する。
本発明はさらに、１以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を組み合わせることによって作製される医薬組成物に関する。
本発明はさらに、１以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な補助剤及び／又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
【０２３５】
本発明はさらに、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための１以上の本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な補助剤、賦形剤及び／又はビヒクルを含む組み合わせに関する。
本発明はさらに、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に癌、たとえば、上述の癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善するための本発明に係る化合物及び薬学上許容可能な賦形剤、キャリア及び／又は稀釈剤を含む組み合わせに関する。
【０２３６】
本発明はさらに、治療法で使用するための、たとえば、過剰増殖性疾患、たとえば、癌及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害を治療する、予防する又は改善するための、普通の薬学上許容可能なビヒクル、稀釈剤及び／又は賦形剤と共に治療上有効で且つ認容可能な量の本発明に係る１以上の化合物から本質的に成る組成物に関する。
【０２３７】
本発明はさらに、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、本明細書で言及された疾患、特に癌の治療、予防及び／又は改善のような療法での使用のための本発明に係る化合物に関する。
【０２３８】
本発明はさらに、増殖抑制活性及び／又はアポトーシス誘導活性を有する本発明に係る化合物に関する。
本発明はさらに、増殖抑制活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
本発明はさらに、アポトーシス誘導活性を有する本発明に係る医薬組成物に関する。
【０２３９】
本発明はさらに、上記で言及された疾病の治療及び／又は予防のための医薬製品の製造における単独での有効成分としての本発明に係る１以上の化合物及び薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物の使用に関する。
【０２４０】
さらに、本発明は、包装材料と前記包装材料の中に含有される医薬剤を含む製造物品に関するものであり、その際、該医薬剤は、細胞の（過剰）増殖を阻害し及び／又はアポトーシスを誘導し、（過剰）増殖性疾患の症状及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害の症状を改善して、治療上有効であり、該包装材料は、医薬剤が、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害を治療する、予防する又は改善するのに有用であることを示すラベル又は添付文書を含み、該医薬剤は、１以上の本発明に係る化合物を含む。包装材料、ラベル及び添付文書は、その他の点では、関連する有用性を有する医薬のための標準の包装材料、ラベル及び添付文書と一般的にみなされるものと同様であるか又は類似する。
【０２４１】
本発明に係る医薬組成物は、それ自体当業者によく知られているプロセスによって調製される。医薬組成物として、本発明の化合物（＝有効化合物）をそのまま用いる又は好ましくは好適な医薬補助剤及び／又は賦形剤と組み合わせて用い、たとえば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、丸薬、カプセル（cachets）、顆粒、カプセル、キャプレット、座薬、貼付剤（たとえば、ＴＴＳ）、エマルション（たとえば、マイクロエマルション又は脂質エマルション）、懸濁液（たとえば、ナノ懸濁液）、ジェル、可溶化物又は溶液（たとえば、無菌溶液）又はリポソームへの内包物の形態で又はベータ−シクロデキストリン若しくはベータ−シクロデキストリン誘導体の封入体複合体などとして用い、有効化合物の含量は有利には、０．１〜９５％の間であり、補助剤及び／又は賦形剤の適当な選択によって、有効化合物及び／又は作用の所望の開始に正確に適合させた医薬投与形態（たとえば、徐放性剤又は腸溶形態）を達成することができる。
【０２４２】
当業者は、彼／彼女の専門的な知識の故に、所望の医薬製剤、調製物又は組成物に好適である補助剤、ビヒクル、賦形剤、稀釈剤、キャリア又はアジュバントに精通している。溶媒、ジェル形成剤、軟膏基剤及びそのほかの有効化合物賦形剤に加えて、たとえば、抗酸化剤、分散剤、乳化剤、保存剤、可溶化剤（たとえば、ポリエチレングリセロールトリリシノリート３５、ＰＥＧ４００、ツイーン８０、カプチソール、ソルトール、ＨＳ１５など）、着色剤、錯化剤、浸透促進剤、安定剤、充填剤、結合剤、濃厚剤、崩壊剤、緩衝液、ｐＨ調節剤（たとえば、中性、アルカリ性又は酸性の製剤を得るために）、ポリマー、潤滑剤、被覆剤、高圧ガス、等張化剤、界面活性剤、香味剤、甘味剤又は染料を使用することができる。
特に、所望の製剤及び所望の投与経路に適した種類の補助剤及び／又は賦形剤が使用される。
【０２４３】
本発明に係る化合物、医薬組成物又は組み合わせの投与は、当該技術で利用可能な一般に許容された投与経路のいずれにおいて行われてもよい。好適な投与経路の説明に役立つ例には、静脈、経口、鼻内、非経口、局所、経皮及び直腸内への送達が挙げられる。経口及び静脈内への送達が好ましい。
【０２４４】
皮膚疾患の治療については、本発明の化合物を、局所塗布に好適である医薬組成物の形態で特に投与することができる。医薬組成物の製造については、本発明の化合物（＝有効化合物）を好ましくは、好適な医薬補助剤と混合し、さらに加工して好適な医薬製剤を得る。好適な医薬製剤は、たとえば、粉末、エマルション、懸濁液、スプレー、油、軟膏、油性軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ジェル又は溶液である。
【０２４５】
本発明に係る医薬組成物は、それ自体既知のプロセスで調製される。本発明の化合物（＝有効化合物）の投与量は、細胞の（過剰）増殖の阻害剤又はアポトーシスの誘導剤に習慣的な程度の量で実施される。従って、皮膚疾患の治療のための局所塗布形態（たとえば、軟膏）は、たとえば、１〜９９％の濃度で活性化合物を含有する。全身療法の症例における習慣的な用量は、０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ．ｏ．）であってもよく、０．０３〜６０ｍｇ／ｋｇ／日（ｉ．ｖ．）であってもよい。別の実施態様では、全身療法の症例における習慣的な用量は、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／日（ｐ．ｏ．）であり、０．３〜３０ｍｇ／ｋｇ／時間（ｉ．ｖ．）である。
最適な投与量計画及び薬物療法の持続期間の選択、特に、各症例で必要な有効化合物の最適な用量及び投与方法は、彼／彼女の専門的な知識に基づいて当業者によって決定されてもよい。
【０２４６】
治療される又は予防される疾患によって、その疾患を治療する又は予防するのに通常投与される追加の治療活性剤を任意で、本発明に係る化合物と共に同時投与してもよい。本明細書で使用されるとき、特定の疾患を治療する又は予防するのに通常投与される追加の治療活性剤は、治療される疾患に適当であるとして知られている。
【０２４７】
たとえば、本発明に係る化合物は前述のような疾患の治療に使用される１以上の標準の治療剤と併用してもよい。
特定の実施態様の１つでは、本発明に係る化合物は、たとえば、以下で記載されるような１以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤のような１以上の技術で既知の抗癌剤と組み合わせてもよい。
【０２４８】
併用療法で使用されることが多い既知の化学療法抗癌剤の例としては、（ｉ）アルキル化／カルバミル化剤、たとえば、サイクロホスファミド（エンドキサン（登録商標））、イフォスファミド（ホロキサン（登録商標））、チオテパ（チオテパレデルレ（登録商標））、メルファラン（アルケラン（登録商標））又はクロロエチルニトロソ尿素（ＢＣＮＵ）、（ｉｉ）白金誘導体、たとえば、シスプラチン（プラチネックス（登録商標）ＢＭＳ）、オキサリプラチン、サトラプラチン又はカルボプラチン（カルボプラット（登録商標）ＢＭＳ）、（ｉｉｉ）有糸分裂阻止剤／チューブリン阻害剤、たとえば、ビンカアルカロイド（ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレビン）、タキサン類、たとえば、パクリタキセル（タキソール（登録商標））、ドセタキセル（タキソテレ（登録商標））、及びそれらの類縁体、新しい製剤及び抱合体、エポチロンＢ（パツピロン（登録商標））、のようなエポチロン類、アザエポチロン（キサベピロン（登録商標））、又はＺＫ−ＥＰＯ、完全な合成エポチロン類縁体、（ｉｖ）トポイソメラーゼ阻害剤、たとえば、アントラサイクリン（ドキソルビシン／アドリブラスチン（登録商標）によって例示される）、エピポドフィロトキシン（エトポシド／エトポフォス（登録商標））、によって例示される）及びカンプトテシン及びカンプトテシン類縁体（イリノテカン／カンポトサール（登録商標）又はトポテカン／ヒカムチン（登録商標）によって例示される）、（ｖ）ピリミジン拮抗剤、たとえば、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、カペシタビン（キセロダ（登録商標））、アラビノシルシトシン／シタラビン（アレキサン（登録商標））、又はゲムシタビン（ゲムザール（登録商標））、（ｖｉ）プリン拮抗剤、たとえば、６−メルカプトプリン（プリ−ネトール（登録商標））、６−チオグアニン又はフルダラビン（フルダラ（登録商標））、並びに（ｖｉｉ）葉酸拮抗剤、たとえば、メソトレキセート（フルミトレキサット（登録商標））又はプレメトレキセド（アリムタ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２４９】
実験的な又は標準の癌治療法で使用される標的特異的抗癌剤の部類の例としては、（ｉ）キナーゼ阻害剤、たとえば、イマチニブ（グリベック（登録商標））、ＺＤ−１８３９／ゲフィチニブ（イレッサ（登録商標））、Ｂａｙ４３−９００６（ソラフェニブ、ネキサバール（登録商標））、ＳＵ１１２４８／スニチニブ（ステント（登録商標））又はＯＳＩ−７７４／エリオチニブ（タルセバ（登録商標））、ダサチニブ（スプリセル（登録商標））、ラパチニブ（チケルブ（登録商標））又は以下を参照、バタラニブ、バンデタニブ（ザクチマ（登録商標））又はパゾパニブ（ｉｉ）プロテアソーム阻害剤、たとえば、ＰＳ−３４１／ボルテズニブ（ベルカデ（登録商標））、（ｉｉｉ）ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、たとえば、ＳＡＨＡ、ＰＸＤ１０１、ＭＳ２７５、ＭＧＣＤ０１０３、デプシペプチド／ＦＫ２２８、ＮＶＰ−ＬＢＨ５８９、ＮＶＰ−ＬＡＱ８２４、バルプロン酸（ＶＰＡ）及びブチレート、（ｉｖ）熱ショックタンパク質９０阻害剤、たとえば、１７−アリルアミノゲルダナマイシン（１７−ＡＡＧ）、（ｖ）血管標的剤（ＶＴＡ）、たとえば、コンブレタシンＡ４リン酸塩又はＡＶＥ８０６２／ＡＣ７７０及び抗血管形成薬、たとえば、ＶＥＧＦ抗体、たとえば、ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））、又はＫＤＲチロシンキナーゼ阻害剤、たとえば、ＰＴＫ７８７／ＺＫ２２２５８４（バタラニブ）又はバンデタニブ（ザクチマ（登録商標））又はパゾパニブ、（ｖｉ）モノクローナル抗体、たとえば、トラツズマブ（ヘルセプチン（登録商標））又はリツキシマブ（ＭａｂＴｈｅｒａ／リツキサン（登録商標））又はアレムツズマブ（カムパス（登録商標））又はトシツモマブ（ベキサー（登録商標））又はＣ２２５／セツキシマブ（エルビタックス（登録商標））又はアバスチン（上記を参照）又はパニツムマブ、及びモノクローナル抗体の変異体及び抱合体、たとえば、ゲンツズマブオゾガミシン（ミロタルグ（登録商標））又はイブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））、及び抗体断片、（ｖｉｉ）オリゴヌクレオチドに基づく治療剤、たとえば、Ｇ−３１３９／オブリメルセン（ゲナセンス（登録商標））、（ｖｉｉｉ）トール様受容体／ＴＬＲ９作動薬、たとえば、プロムネ（登録商標））、ＴＬＲ７作動薬、たとえば、リミクイモド（アルダラ（登録商標））又はイサトリビン及びその類縁体、又はＴＬＲ７／８作動薬、たとえば、レシクイモド、及び免疫賦活性ＲＮＡ、たとえば、ＴＬＲ７／８作動薬、（ｉｘ）プロテアーゼ阻害剤、（ｘ）ホルモン治療剤、たとえば、抗エストロゲン（たとえば、タモキシフェン又はラドキシフェン）抗アンドロゲン（たとえば、フルタミド又はカソデックス）、ＬＨＲＨ類縁体（たとえば、リュープロリド、ゴセレリン又はトリプトレリン）及びアロマターゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２５０】
併用療法で使用されてもよいそのほかの既知の標的特異的な抗癌剤としては、ブレオマイシン、レチノイド類、たとえば、全トランスレチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害剤、たとえば、２−デオキシシチジン誘導体、デシタビン（ドカゲン（登録商標））及び５−アザシチジン、アラノシン、サイトカイン類、たとえば、インターロイキン−２、インターフェロンα２又はインターフェロンγのようなインターフェロン、死の受容体作動薬、たとえば、ＴＲＡＩＬ、ＤＲ４／５作動的抗体、ＦａｓＬ及びＴＮＦ−Ｒ作動薬（たとえば、ＴＲＡＩＬ受容体作動薬、たとえば、マパツムマブ又はレキサツムマブ）が挙げられる。
【０２５１】
本発明に係る併用療法で有用であってもよい例示となる抗癌剤として、以下の薬剤のいずれかが言及されてもよいが、これらに制約されない。
５ＦＵ、アクチノマイシンＤ、アバレリックス、アブシキシマブ、アクラルビシン、アダパレン、アレムツズマブ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミプリローズ、アムルビシン、アナストロゾール、アンシタビン、アルテミシニン、アザチオプリン、バシルキシマブ、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサール、ビカルタミド、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブロクスリジン、ブスルファン、カンパト、カペシタビン、カルボプラチン、カルボクオン、カルムスチン、セトロレリックス、クロラムブシル、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロミフェン、サイクロホスファミド、ダカルバジン、ダクリズマブ、ダクチノマイシン、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デスロレリン、デキサラドキサン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロロキシフェン、ドロスタノロン、エデルフォシン、エフロルニチン、エミテフール、エピルビシン、エピチオスタノール、エプタプラチン、エルビタックス、エルロチニブ、エストラムスチン、エトポシド、エクセメスタン、ファドロゾール、フィナステリド、フロクスリジン、フルシトシン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、フォスカルネット、フォスフェストロール、フォテムスチン、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲナセンス、ゲムシタビン、グリベック、ゴセレリン、グスペリムス、ヘルセプチン、イダルビシン、イドクスリジン、イフォスファミド、イマチニブ、イムプロスルファン、インフリキシマブ、イリノテカン、イキサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レトロゾール、リュープロレリン、ロバプラチン、ロムスチン、ルプロリド、メルファラン、メルカプトプリン、メソトレキセート、メツレデパ、ミボプラチン、ミフェプリストン、ミルテフォシン、ミリモスチム、マイトグアゾン、マイトラクトール、マイトマイシン、マイトキサントロン、ミゾリビン、モテキサフィン、ミロタルグ、ナルトグラスチム、ネバズマブ、ネダプラスチン、ニルタミド、ニムスチン、オクトレオチド、オルメロフィフェン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パリビズマブ、パニツムマブ、パツピロン、パゾパニブ、ペガスパルガセ、ペグフィルグタスチム、ペメトレキセド、ペンテトレオチド、ペントスタチン、ペルフォスファミド、ピポスルファン、ピラルビシン、プリカマイシン、プレドニムスチン、プロカルバジン、プロパゲルマニウム、塩化プロスピジウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ランピルナセ、ラスブリカセ、ラゾキサン、リツキシマブ、リファムピシン、リトロスルファン、ロムルチド、ルボキシスタウリン、サルゴラモスチム、サトラプラチン、シロリムス、ソブゾキサン、ソラフェニブ、スピロムスチン、ストレプトゾシン、スニチニブ、トモキシフェン、タソネルミン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、チオテパ、サイマルファシン、チアミプリン、トポテカン、トレミフェン、トライル、トラスツズマブ、トレオスルファン、トリアジクオン、トリメトレキセート、トリプトレリン、トロフォスファミド、ウレデパ、バルルビシン、バタラニブ、バンデタニブ、ベルテポルフィン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ボロゾール及びゼバリン。
【０２５２】
本発明に係る化合物の併用相手として本明細書の上記で言及された抗癌剤は、薬学上許容可能なその誘導体、たとえば、薬学上許容可能なその塩を含めることとする。
当業者は、彼／彼女の専門的な知識に基づいて、同時投与される追加の治療剤の種類、１日の総投与量及び投与形態を認識する。前記１日の総投与量は、広い範囲内で変化してもよい。
【０２５３】
本発明を実践することにおいて、本発明に係る化合物は、１以上の標準的な治療剤、特に技術で既知の抗癌剤（化学療法剤及び／又は標的特異的な抗癌剤）、たとえば、上述のもののいずれかと共に、併用療法にて、別々に、順に、同時に、共に、時間的にずらして（たとえば、併用された単位投与量形態として、分離した単位投与量形態として、隣り合った別個の単位投与量形態として、確定された又は確定されていない併用として、キットオブパーツ（kit-of-parts）として又は混合剤として）投与されてもよい。
【０２５４】
この関係で、本発明はさらに、治療法、たとえば、本明細書で言及された疾患のいずれかの治療法において別々に、順に、同時に、共に、又は時間的にずらして使用するための、少なくとも１つの本発明に係る化合物である第１の有効成分と、少なくとも１つの技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたもの１以上である第２の有効成分を含む組み合わせに関する。
本発明に係る用語「組み合わせ」は、確定された組み合わせ、確定されない組み合わせ又はキットオブパーツとして存在してもよい。
【０２５５】
「確定された組み合わせ」は、前記第１の有効成分と前記第２の有効成分が、単一の存在として１つの単位投与量に一緒に存在する組み合わせとして定義される。「確定された組み合わせ」の例の１つは、前記第１の有効成分と前記第２の有効成分が、同時投与のための混合剤、たとえば、製剤に存在する医薬組成物である。「確定された組み合わせ」の別の例は、前記第１の有効成分と前記第２の有効成分が、混合剤ではなく１つの単位に存在する医薬組成物である。
【０２５６】
「キットオブパーツ」は、前記第１の有効成分と前記第２の有効成分が、１より多くの単位に存在する組み合わせとして定義される。「キットオブパーツ」の例の１つは、前記第１の有効成分と前記第２の有効成分が、別々に存在する組み合わせである。キットオブパーツの組み合わせは、別々に、順に、同時に、共に、又は時間的にずらして投与されてもよい。
【０２５７】
順次投与は、本発明に係る組み合わせ製品又はキットオブパーツの成分ＡとＢと任意でのＣの投与間で短い時間を包含する（たとえば、順次、錠剤を飲み込むのに必要とされる時間）。
【０２５８】
別々の投与は、本発明に係る組み合わせ製品又はキットオブパーツの成分ＡとＢと任意でのＣの投与間で短い時間及び長い時間の双方を包含する。しかしながら、本発明の目的では、他方の成分が治療される患者に依然として効果を有している間に、成分の少なくとも一方が投与される。本発明の好ましい実施態様では、治療される患者への効果は相乗効果である。
【０２５９】
医薬組成物、組み合わせ製品又はキットオブパーツのいずれかの形態での化合物（Ａ）又は薬学上許容可能なその塩と（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる１若しくは２のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせ投与は、（過剰）増殖性疾患、特に癌の有効な治療をもたらし、好ましい実施態様では、いずれかの活性剤単独での使用より優れている。さらに、特に好ましい実施態様では、化合物（Ａ）又は薬学上許容可能なその塩と（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる１若しくは２のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩の組み合わせ投与は、（過剰）増殖性疾患を治療するための相乗効果を示す。
【０２６０】
本明細書で使用されるとき、用語「相乗的」は、個々の効果の合計から期待されるよりも大きい（過剰）増殖性疾患の治療に対する効果を有する本発明に係る医薬組成物、組み合わせ製品又はキットオブパーツのいずれかの形態での、化合物（Ａ）又は薬学上許容可能なその塩と（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる１若しくは２のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩との組み合わせを言う。本発明の実施態様の相乗効果は、（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療に対する追加の予期しない利点を包含する。そのような追加の利点には、組み合わせにおける１以上の活性剤の必要とされる用量の低下、組み合わせにおける１以上の活性剤の副作用の低下、又は（過剰）増殖性疾患の治療法を必要とする患者にとって１以上の活性剤をさらに認容性にすることが挙げられるが、これらに限定されない。（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療における化合物（Ａ）又は薬学上許容可能なその塩と（過剰）増殖性疾患、特に癌の治療に用いられる１若しくは２のそのほかの有効化合物又は薬学上許容可能なその塩とを組み合わせた投与は、別々の投与量の必要とされる数を減らすのに有用であってもよいので、（過剰）増殖性疾患の治療法を必要とする患者のコンプライアンスを改善する可能性がある。
【０２６１】
本発明はさらに、治療法において別々に、順に、同時に、共に、又は時間的にずらして使用するための、少なくとも１つの本発明に係る化合物である第１の有効成分と、少なくとも１つの、技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたもの１以上である第２の有効成分と、任意で、薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物に関する。
【０２６２】
本発明はさらに、
ａ）薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤と共に製剤化された本発明に係る少なくとも１つの化合物と、
ｂ）薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤と共に製剤化された少なくとも１つの既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたものの１以上を含む組み合わせ製品に関する。
【０２６３】
本発明はさらに、本発明に係る化合物である第１の有効成分と薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤との調合；技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書の上記で言及されたものの１つである第２の有効成分と薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤の調合を含む、治療法で同時に、共に、順次、別々に又は時間的にずらして使用するためのキットオブパーツに関する。任意で、前記キットは、治療法で使用するための、たとえば、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性である障害、たとえば、癌、さらに正確には、上述の癌疾患のいずれかを治療するための指示書を含む。
【０２６４】
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明に係る化合物と、同時に、共に、順次、又は別々に投与するための少なくとも１つの抗癌剤を含む組み合わせ調合に関する。
この関係で、本発明はさらに、抗増殖性及び／又はアポトーシス誘導の特性を有する本発明に係る組み合わせ、組成物、製剤、調合又はキットに関する。
【０２６５】
加えて、本発明はさらに、それを必要とする患者に本明細書で記載されるような組み合わせ、組成物、製剤、調合又はキットを投与することを含む、前記患者において組み合わせ療法で（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、癌を治療する方法に関する。
【０２６６】
加えて、本発明はさらに、それを必要とする患者に対して、薬学上活性があり、治療上有効であり、認容できる量の、本発明に係る化合物と薬学上許容可能なキャリア又は稀釈剤を含む医薬組成物と、薬学上活性があり、治療上有効であり、認容できる量の、１以上の技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるものの１以上とを、組み合わせ療法にて別々に、同時に、共に、順次、又は時間をずらして投与することを含む、良性又は悪性の挙動の（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、癌を前記患者において治療する方法に関する。
【０２６７】
さらに加えて、本発明はさらに、それを必要とする患者に対して、ある量の本発明に係る化合物である第１の有効化合物と、ある量の少なくとも１つの第２の有効化合物を別々に、同時に、共に、順次、又は時間をずらして投与することを含み、前記少なくとも１つの第２の化合物は標準の治療剤、特に、少なくとも１つの技術で既知の抗癌剤、たとえば、本明細書で言及される１以上の化学療法剤及び標的特異的な抗癌剤であり、前記第１の有効化合物及び前記第２の有効化合物の該量が結果として治療効果を生じる、前記患者において、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば、癌、特に、本明細書で言及される癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善する方法に関する。
【０２６８】
その上さらに加えて、本発明はさらに、本発明の組み合わせを投与することを含む、患者において（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、たとえば、癌、特に、本明細書で言及される癌疾患のいずれかを治療する、予防する又は改善する方法に関する。
【０２６９】
加えて、本発明はさらに、たとえば癌のような（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に、本明細書で言及されるそれらの疾患、たとえば、良性又は悪性の腫瘍を治療する、予防する又は改善するための医薬製品、たとえば、商業的な包装又は薬物の製造における本発明に係る組成物、組み合わせ、製剤、調合又はキットの使用に関する。
【０２７０】
本発明はさらに、１以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかと同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒に本発明の１以上の化合物を含む商業的な包装に関する。
本発明はさらに、１以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかと同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒の、唯一の有効成分として本発明の１以上の化合物から本質的に成る商業的な包装に関する。
本発明はさらに、本発明に係る１以上の化合物と同時に、共に、順次又は別々に使用するための指示書と一緒に、１以上の化学療法剤及び／又は標的特異的抗癌剤、たとえば、本明細書で言及されるもののいずれかを含む商業的な包装に関する。
【０２７１】
本発明に係る組み合わせ療法の関係で言及される組成物、組み合わせ、調合、製剤、キット又は包装も、本発明に係る１より多い化合物及び／又は言及される１より多い技術で既知の抗癌剤を包含してもよい。
【０２７２】
本発明に係る組み合わせ又はキットオブパーツの第１及び第２の成分は、別々の製剤（すなわち、互いに独立して）として提供され、その後、組み合わせ療法において同時に、共に、順次、別々に又は時間をずらして使用するために一緒にされてもよく、又は組み合わせ療法において同時に、共に、順次、別々に又は時間をずらして使用するために組み合わせパックの別々の成分として一緒に包装され、提示されてもよい。
【０２７３】
本発明に係る組み合わせ又はキットオブパーツの第１及び第２の有効成分の医薬製剤の種類は類似してもよく、すなわち、双方の成分は別々の錠剤又はカプセルで製剤化され、異なってもよく、すなわち、異なった投与形態に適してもよく、たとえば、一方の有効成分が錠剤又はカプセルとして製剤化され、他方が静脈投与用に製剤化される。
【０２７４】
本発明に係る組み合わせ、組成物又はキットの第１及び第２の有効成分の量は、（過剰）増殖性疾患及び／又はアポトーシスの誘導に応答性の障害、特に、本明細書で言及されるそれらの疾患の１つ、たとえば、良性又は悪性の腫瘍、特に、本明細書で言及される癌疾患のような癌の治療、予防又は改善に対して治療上有効な量を一緒に含んでいればよい。
【０２７５】
加えて、本発明に係る化合物は、癌の外科的治療の前又は後に使用することができる。
さらに加えて、本発明に係る化合物は、放射線療法との組み合わせで使用することができる。
【０２７６】
本発明に係る組み合わせは、確定した組み合わせで本発明に係る化合物と他の活性のある抗癌剤の双方を含む組成物（確定した組み合わせ）、又は別個の分離した投与形態として２以上の有効成分を含む薬物包装（確定していない組み合わせ）を言う。２以上の有効成分を含む薬物包装の場合、有効成分は好ましくは、コンプライアンスを改善するのに適しているプリスターカードで包装される。
【０２７７】
各ブリスターカードは好ましくは治療の１日で服用されるべき薬物を含有する。薬物が１日の異なる時間で服用されるべきであるならば、薬物が服用されるべき１日の時間の異なる範囲に従って、ブリスターカードの異なった区分に薬物を配置することができる（たとえば、朝と晩、又は朝、昼、晩）。１日の特定の時間に一緒に服用されるべき薬物のためのブリスターカードは、１日の時間の各範囲に提供される。１日の種々の時間が当然、明らかに眼に見える方法でブリスターに付けられる。たとえば、薬物が服用されるべき期間を示すこと、たとえば、時間を提示することも可能である。
【０２７８】
日にちの区分がブリスターカードの１行を表してもよく、次いで１日の時間がこの欄で時間順に同定される。
１日の特定の時間に一緒に服用されなければならない薬物は、好ましくは少しだけ離すのみで、ブリスターカードの適当な時間に一緒に入れて、それらをブリスターから容易に押し出せ、且つブリスターからの投与形態の取り出しが忘れられない効果を有するようにする。
【０２７９】
生物学的検討
本明細書に記載された化合物の抗増殖性／細胞傷害性の活性をＲＫＯヒト結腸腺癌細胞のサブクローン（ＲＫＯｐ２７）（Schmidt et al., Oncogene 19, 2423-2429; 2000）にて、アラマー・ブルー生存率アッセイ（described in O´Brien et al. Eur J Biochem 267, 5421-5426, 2000）を用いて調べることができる。化合物を２０ｍＭの溶液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その後、半対数で段階的に希釈する。１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にてＤＭＳＯ希釈液を試験における最終濃度の２倍の最終濃度にさらに１：１００希釈する。ウエル当たり５０μＬの容積でウエル当たり５０００個の細胞密度にて、９６穴平底プレートにＲＫＯサブクローンを播く。播いた２４時間後、ＤＭＥＭ培地で希釈した各化合物５０μＬを９６穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を４穴１組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルには、１％ＤＭＳＯを含有する５０μＬのＤＭＥＭで満たす。次いで、５％の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて３７℃で７２時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、１０μＬのアラマー・ブルー溶液（バイオソース）を加え、５４４ｎｍでの励起及び５９０ｎｍの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を１００％と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は％値として表す。
【０２８０】
抗増殖性／細胞傷害性の活性についての化合物の相当するＩＣ５０値は、濃度−効果の曲線から決定される。
【０２８１】
細胞周期特異的な作用形態を割り出すために、１０μＭのポナステロンＡを含有する１０％ＦＣＳを伴ったＤＭＥＭ増殖培地にてウエル当たり５０μＬの容量で、ウエル当たり１５０００個の細胞密度で、ＲＫＯ結腸腺癌細胞のサブクローン（Schmidt et al. in Oncogene 19, 2423-2429; 2000によって記載されるようなＲＫＯｐ２７及びＲＫＯｐ２１）を９６穴平底プレートに播く。播いた２４時間後、ＤＭＥＭ培地で希釈した各化合物５０μＬを９６穴プレートの各ウエルに加える。各化合物希釈物を４穴１組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルには、１％ＤＭＳＯを含有する５０μＬのＤＭＥＭで満たす。次いで、５％の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて３７℃で７２時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、１０μＬのアラマー・ブルー溶液（バイオソース）を加え、５４４ｎｍでの励起及び５９０ｎｍの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を１００％と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は％値として表す。誘導剤、ポナステロンＡの非存在下で増殖している細胞増殖の生存率を、ポナステロンＡによって誘導された異所性ｐ２７Ｋｉｐ１の発現によって静止させられた細胞の生存率と比較する。
【０２８２】
言及されたアッセイで決定された抗増殖性／細胞傷害性の代表的なＩＣ５０は以下の表Ａから分かるが、化合物の番号は実施例の番号に相当する。
【０２８３】
【表２】
2010500395.tif 000026
【０２８４】
明確なクラスの化学療法剤に対して耐性が高いことが知られている細胞における抗増殖性活性／細胞傷害性を調べるために、双方共、特定のクラスの多剤耐性トランスポータを過剰発現していることが知られているＨＣＴ１５細胞（Ｐ−糖タンパク質の過剰発現と共に）及びＭＣＦ７ＡＤＲ細胞を上述のようなアラマー・ブルーアッセイに用いる。簡単に言えば、化合物を２０ｍＭの溶液としてジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、その後、半対数で段階的に希釈する。１０％ウシ胎児血清を含有するダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）にてＤＭＳＯ溶液を試験における最終濃度の２倍の最終濃度にさらに１：１００希釈する。ウエル当たり５０μＬの容積でウエル当たり１００００個の細胞密度にて、９６穴平底プレートに調べる細胞を播く。播いた２４時間後、ＤＭＥＭ培地で希釈した各化合物５０μＬを９６穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を４穴１組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルは、１％ＤＭＳＯを含有する５０μＬのＤＭＥＭで満たす。次いで、５％の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて３７℃で７２時間、物質と共に細胞をインキュベートする。細胞の生存率を決定するために、１０μＬのアラマー・ブルー溶液（バイオソース）を加え、５４４ｎｍでの励起及び５９０ｎｍの放射にて蛍光を測定する。細胞の生存率の算出については、未処理の放射値を１００％と設定し、未処理の値に対して処理された細胞の放射比率を設定する。生存率は％値として表す。
【０２８５】
細胞死検出ＥＬＩＳＡ（Roche Bioche-micals, Mannheim, Germany）を用いてアポトーシスの誘導を測定することができる。５０μＬの容積でウエル当たり１００００個の細胞密度にて、９６穴平底プレートにＲＫＯサブクローンを播く。播いた２４時間後、ＤＭＥＭ培地で希釈した各化合物５０μＬを９６穴プレートの各ウエルに添加する。各化合物希釈物を少なくとも３穴１組で調べる。未処理の対照細胞を含有するウエルは、化合物で処理されたウエルと同量のＤＭＳＯを含有するＤＭＥＭ５０μＬで満たす。次いで、５％の二酸化炭素を含有する湿った雰囲気にて３７℃で２４時間、物質と共に細胞をインキュベートする。アポトーシス誘導の陽性対照として、細胞を５０μＭのシスプラチン（Gry Pharmaceuticals, Kirchzarten, Germany）で処理する。次いで培養液を取り除き、２００μＬの溶解緩衝液で細胞を溶解する。製造元によって記載されたように遠心分離した後、プロトコールに記載されたように１０μＬの細胞溶解物を処理する。アポトーシスの程度を以下のように算出する。５０μＭのシスプラチンで処理した細胞の溶解物で得られた４０５ｎｍでの吸収を１００ｃｐｕ（シスプラチン単位）と設定する一方で、４０５ｎｍでの０．０の吸収を０ｃｐｕと設定する。アポトーシスの程度は、５０μＭのシスプラチンで処理した細胞から得られた溶解物で達した１００ｃｐｕの値に対するｃｐｕとして表される。
【国際調査報告】
2010500395.tif 000032
2010500395.tif 000033
2010500395.tif 000034