(57)【要約】  本発明は、凝固因子Ｘａインヒビターにより処置することができる疾患のための医薬の活性成分として有用な、ピロリジン−３，４−ジカルボキサミド誘導体の結晶形態または非晶質形態に関する。
2010526789.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｘ線粉末回折パターンが、約５．４、約８．３、約９．９、約１０．８、約１４．４、約１６．６、約１８．６、約１９．９、約２１．０、約２１．７、約２２．９および約２６．０からなる群より選択される少なくとも三つの２［θ］値を含むことを特徴とする、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の結晶形態Ａ。
【請求項２】
Ｘ線粉末回折パターンが、約５．４、約８．３、約９．９、約１０．８、約１４．４、約１６．６、約１８．６、約１９．９、約２１．０、約２１．７、約２２．９および約２６．０からなる群より選択される少なくとも五つの２［θ］値を含む、請求項１記載の結晶形態Ａ。
【請求項３】
Ｘ線粉末回折パターンが、約５．４、約８．３、約９．９、約１０．８、約１４．４、約１６．６、約１８．６、約１９．９、約２１．０、約２１．７、約２２．９および約２６．０からなる群より選択される少なくとも七つの２［θ］値を含む、請求項１記載の結晶形態Ａ。
【請求項４】
Ｘ線粉末回折パターンが、約７．４、約８．６、約９．４、約１１．４、約１５．０、約１７．２、約１７．８、約１８．３、約２０．７および約２７．８からなる群より選択される少なくとも三つの２［θ］値を含むことを特徴とする、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の結晶形態Ｂ。
【請求項５】
Ｘ線粉末回折パターンが、約７．４、約８．６、約９．４、約１１．４、約１５．０、約１７．２、約１７．８、約１８．３、約２０．７および約２７．８からなる群より選択される少なくとも五つの２［θ］値を含む、請求項４記載の結晶形態Ｂ。
【請求項６】
Ｘ線粉末回折パターンが、約７．４、約８．６、約９．４、約１１．４、約１５．０、約１７．２、約１７．８、約１８．３、約２０．７および約２７．８からなる群より選択される少なくとも七つの２［θ］値を含む、請求項４記載の結晶形態Ｂ。
【請求項７】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸から本質的になる結晶形態。
【請求項８】
ブラッグ回折ピークを欠如したＸ線粉末回折パターンならびに／または約３２４０、約１６９６、約１６６０、約１５７５、約１５２４、約１４５８、約１４２８、約１３７６、約１３２９、約１２９０、約１１７１、約１１１３、約１０３５、約１００９、約９１１、約８３９、約７６４および約６３２cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトルを特徴とする、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態。
【請求項９】
請求項１〜７のいずれか記載の結晶形態または請求項８記載の非晶質形態、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物。
【請求項１０】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の結晶形態または請求項８記載の非晶質形態。
【請求項１１】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、請求項１〜７のいずれか一項記載の結晶形態または請求項８記載の非晶質形態。
【請求項１２】
凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための医薬の調製のための、請求項１〜７のいずれか記載の結晶形態または請求項８記載の非晶質形態の使用。
【請求項１３】
疾患が、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍である、請求項１２記載の使用。
【請求項１４】
特に新規な結晶、新規な非晶質形態、医薬、使用および方法に関して、本明細書前記と同義である発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
ピロリジン−３，４−ジカルボキサミド誘導体の新規固形形態
本発明は、凝固因子Ｘａインヒビターにより処置することができる疾患のための医薬の活性成分として有用な、ピロリジン−３，４−ジカルボキサミド誘導体、特に（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の新規固形形態に関するものである。
【０００２】
国際公開公報第２００５／０９２８８１号に開示されている、式（Ｉ）で示される（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝
【０００３】
【化１】
2010526789.tif 000003
【０００４】
は、凝固因子Ｘａのインヒビターである。この化合物は、結果としてこの因子により誘導される血小板活性化と血漿血液凝固の両方に影響を与える。したがって、この化合物は、トロンビンの形成を阻害し、とりわけ、動脈および静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症（ＰＡＯＤ）、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による卒中（脳血栓症）、炎症および動脈硬化症などの血栓障害の治療および／または予防のために使用することができる。さらに、この化合物は、血栓溶解療法、および例えば経腔的冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）または冠動脈もしくは末梢動脈のバイパス移植術後の再狭窄に関連する急性血管閉塞の処置に、ならびに長期血液透析患者における血管アクセスの開存性維持にもまた使用することができる。加えてこの化合物は、腫瘍細胞に効果を有し、転移を予防する。したがって、この化合物は、抗腫瘍剤としてもまた使用することができる。
【０００５】
本発明は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝のある新規結晶形態またはその非晶質形態は、薬学的製剤を調製するために適することに基づく。
【０００６】
本出願の特定の結晶形態を、本明細書において「結晶形態Ａ」および「結晶形態Ｂ」と呼ぶ。
【０００７】
したがって、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａに関し、その形態は、約５．４、約８．３、約９．９、約１０．８、約１４．４、約１６．６、約１８．６、約１９．９、約２１．０、約２１．７、約２２．９および約２６．０からなる群より選択される少なくとも三つ、好ましくは五つ、より好ましくは七つの２［θ］値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０００８】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ｂに関し、その形態は、約７．４、約８．６、約９．４、約１１．４、約１５．０、約１７．２、約１７．８、約１８．３、約２０．７および約２７．８からなる群より選択される、少なくとも三つ、好ましくは五つ、より好ましくは七つの２［θ］値を含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【０００９】
本発明はまた、本質的に（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸からなる結晶形態に関する。
【００１０】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の非晶質形態に関し、その形態は、ブラッグ回折ピークを欠如したＸ線粉末回折パターンを特徴とする。この非晶質形態はまた、一つまたは複数の非晶質ハローを含むＸ線粉末回折パターンを特徴とする。
【００１１】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物の上述の結晶形態または上述の非晶質、および薬学的に許容される賦形剤を含む薬学的組成物に関する。
【００１２】
本発明はまた、治療活性物質として、とりわけ凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療および／または予防のための治療活性物質として、特に、血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療および／または予防のための治療活性物質として使用するための、式（Ｉ）で示される化合物の上述の結晶形態または上述の非晶質形態に関する。
【００１３】
本発明はまた、凝固因子Ｘａに関連する疾患の治療的および／または予防的処置のための、特に血栓障害、動脈血栓症、静脈血栓症、深部静脈血栓症、末梢動脈閉塞症、不安定狭心症、心筋梗塞、冠動脈疾患、肺塞栓症、心房細動による卒中、炎症、動脈硬化症、血栓溶解療法もしくは再狭窄に関連する急性血管閉塞、および／または腫瘍の治療的および／または予防的処置のための医薬を調製するための、式（Ｉ）で示される化合物の上述の結晶形態または上述の非晶質形態に関する。
【００１４】
特に述べない限り、本明細書において本発明を記載するために使用される様々な用語の意味および範囲を例示および定義するために、以下の定義を示す。
【００１５】
「非晶質形態」または「非晶質」は、長距離秩序を欠如することから、ブラッグ回折ピークを示さない物質を意味する。非晶質物質のＸＲＰＤパターンはまた、一つまたは複数の非晶質ハローを特徴とする。
【００１６】
ブラッグの法則は、結晶物質の回折を次式で説明する：
２ｄ  ｓｉｎθ＝ｎλ
［式中、ｄ＝結晶において隣り合う平面対の間の垂直距離（間隔ｄ）、θ＝ブラッグ角、λ＝波長、およびｎ＝整数である。］
【００１７】
ブラッグの法則が成り立つ場合に、反射したビームは同一位相であり、干渉して強め合う（interfere constructively）結果として、Ｘ線回折パターンにブラッグ回折ピークが観察される。ブラッグ角以外の入射角では、反射したビームは位相が異なるため、弱め合う干渉（destructive interference）またはキャンセルが起こる。非晶質物質は、ブラッグの法則を満たさず、Ｘ線回折パターンにブラッグ回折ピークは観察されない。
【００１８】
「非晶質ハロー」は、非晶質物質のＸ線粉末回折パターンにおける、ほぼベル形の回折最大である。非晶質ハローのＦＷＨＭは、２θが２°よりも大きい。
【００１９】
「ＦＷＨＭ」は、ＸＲＰＤパターンに現れるピークの、その半分の高さでの幅である、半値全幅を意味する。
【００２０】
「（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝」または「式（Ｉ）で示される化合物」は、式（Ｉ）で示される化合物の遊離塩基、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を意味する。
【００２１】
「ＤＳＣ」は、本明細書において示差走査熱量測定の頭字語として使用される。ＤＣＳ曲線は、FRS05センサーを備えるMettler-Toledo（商標）示差走査熱量測定装置DSC820またはDSC821を用いて記録した。システム適合性試験は、参照物質としてインジウムを用いて行い、較正は、参照物質としてインジウム、安息香酸、ビフェニルおよび亜鉛を用いて実施した。
【００２２】
測定には、約２〜６mgの試料をアルミニウム皿に置き、正確に秤量し、穴を開けられる蓋で密閉した。測定前に、蓋を自動的に刺し貫き、約１．５mmのピンホールを開けた。次に、通常は１０K/minの加熱速度で、約１００ml/minの窒素気流下で試料を加熱した。
【００２３】
非晶質形態の測定のために、約２〜６mgの試料をアルミニウム皿に置き、正確に秤量し、密閉した。次に、１０K/minの加熱速度を用いて、約１００ml/minの窒素気流下で試料を加熱した。
【００２４】
「ＤＶＳ」は、本明細書において動的水蒸気吸着の頭字語として使用される。ＤＶＳ等温線は、ＤＶＳ−１（SMS 表面測定システム）水分バランスシステムで収集した。吸着／脱着等温線は、２５℃で、０％ＲＨ〜９０％ＲＨの範囲で段階的に測定した。＜０．００２mg/minの重量変化を、次のレベルへの相対湿度への転換の基準として選択した（重量基準があてはまらなかった場合には、６時間の最大平衡時間を用いた）。試料の初期水分含量に関してデータを補正した。すなわち相対湿度０％で試料を乾燥後の重量を原点として採用した。
【００２５】
「形態Ａ」は、本明細書において、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の遊離塩基の結晶形態Ａについての略語として使用される。
【００２６】
「形態Ｂ」は、本明細書において、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の遊離塩基の結晶形態Ｂについての略語として使用される。
【００２７】
「遊離塩基」は、本明細書において、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の遊離塩基の略語として使用される。
【００２８】
「ＩＲ」は、本明細書において赤外分光法の頭字語として使用される。ＩＲスペクトルは、２枚の食塩板の間の約５mgの試料および少量のヌジョールのヌジョール懸濁物のフィルムとして、透過率をＦＴＩＲ分光装置で記録した。分光装置はNicolet（商標）20SXBまたは同等物である（分解能２cm-1、３２回以上のスキャンを積算、ＭＣＴ検出器）。
【００２９】
「ラマン」は、本明細書においてラマン分光法の頭字語として使用される。ラマンスペクトルは、１８０°の反射型構成を用いてＦＴ−ラマン分光計（Nicolet Magna IR860）で記録した。励起Ｎｄ：ＹＶＯ４レーザは１０６４nmで発光し、ビームスプリッターはＣａＦ２であり、検出器はＩｎＧａＡｓである。約５００回のスキャンを分解能８cm-1で積算する。
【００３０】
「ＸＲＰＤ（本明細書においてＸ線粉末回折の頭字語として使用される）」Ｘ線回折パターンは、STOE STADIP回折計（Ｃｕ Ｋα線、一次モノクロメータ、位置敏感検出器、２θ角度範囲３°〜４２°、合計測定時間約６０分）を用いて透過配置で、外界条件で記録した。試料を調製し、物質のさらなる加工（例えば粉砕または篩過）を行わずに分析した。
【００３１】
「ＴＧＡ（本明細書において熱重量分析の頭字語として使用される）」は、Mettler-Toledo（商標）熱重量分析装置（TGA850またはTGA851）で行った。システムの適合性試験および較正は、内部標準作業手順により実施した。
【００３２】
熱重量分析に関して、約５〜１０mgの試料をアルミニウム皿に入れ、正確に秤量し、穴を開けられる蓋で密閉した。測定前に、蓋を自動的に刺し貫き、約１．５mmのピンホールを開けた。次に、５K/minの加熱速度を用いて、約５０ml/minの窒素気流下で試料を加熱した。
【００３３】
「賦形剤」および「薬学的に許容される賦形剤」は、病気を治療および／または予防することを意図しない、薬物以外の不活性な薬学的に許容される成分を意味する。非限定的に希釈剤、界面活性剤、湿潤剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、担体、増量剤などの賦形剤は、薬学的に許容される等級であることを了解されたい。
【００３４】
「薬学的に活性な薬物」および「薬物」は、病気を治療および／または予防することを意図する、薬学的に活性な主薬を意味するために互換的に使用される。
【００３５】
「微粒子化」は、適切な粉砕機、例えばエアージェットミルを採用して単一の薬物の粒子径を縮小する方法を意味する。
【００３６】
「共微粒子化」は、少なくとも一つの薬物および少なくとも一つの賦形剤を含む混合物を適切な粉砕機で微粒子化して、縮小した粒子径の薬物を得ることを意味する。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＡのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。
【図２】図２は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＡのＩＲ（赤外分光法）スペクトルを示す。
【図３】図３は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態Ａのラマン（ラマン分光法）スペクトルを示す。
【図４】図４は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＡのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【図５】図５は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＡのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図６】図６は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＢのＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。
【図７】図７は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＢのＩＲ（赤外分光法）スペクトルを示す。
【図８】図８は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態Ｂのラマン（ラマン分光法）スペクトルを示す。
【図９】図９は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＢのＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【図１０】図１０は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態ＢのＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図１１】図１１は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。
【図１２】図１２は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態のＩＲ（赤外分光法）スペクトルを示す。
【図１３】図１３は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態のラマン（ラマン分光法）スペクトルを示す。
【図１４】図１４は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態のＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【図１５】図１５は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態のＴＧＡ（熱重量分析）曲線を示す。
【図１６】図１６は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態のＤＶＳ（動的水蒸気吸着）等温線を示す。
【図１７】図１７は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸からなる結晶形態のＸＲＰＤ（Ｘ線粉末回折）パターンを示す。
【図１８】図１８は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸からなる結晶形態のＩＲ（赤外分光法）スペクトルを示す。
【図１９】図１９は、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸からなる結晶形態のＤＳＣ（示差走査熱量測定）曲線を示す。
【００３８】
本発明の結晶形態および非晶質形態は、例えば下記の一般調製手順により調製することができる。
【００３９】
一般調製手順
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態Ａの調製
形態Ａは、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテルもしくは他の低極性溶媒と最終的に混合されたエタノール、アセトニトリル、２−ブタノン、酢酸エチル、酢酸メチル、酢酸イソプロピル、テトラヒドロフラン、２−メチル−テトラヒドロフランなどの有機溶媒または水の中での自然相転移もしくは種結晶溶液介在性相転移（seeded solution mediated phase transformation）または自然結晶化もしくは種結晶を用いた結晶化の際に形成しうる。形態Ａは、乾燥後に得られる。化合物の不純物プロファイルおよび溶媒の選択により入手性は影響されうる。
【００４０】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態Ｂの調製
形態Ｂは、ｎ−ヘプタン、メチルシクロヘキサン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテルもしくは他の低極性溶媒などの液体と最終的に混合されたメタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリルもしくは他の溶媒などの溶媒の中または水中での、好ましくはジイソプロピルエーテルと混合されたメタノール中での、自然相転移もしくは種結晶溶液介在性相転移または自然結晶化もしくは種結晶を用いた結晶化の際に形成しうる。
【００４１】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸からなる結晶形態の調製
この結晶形態は、例えばエタノールおよび水などの溶媒中での消化により製造することができる。これは、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸の形態Ａ、Ｂまたは非晶質形態を、エタノールを非限定的に含む溶媒系において種結晶を用いて、または種結晶を用いずに再結晶化することによってもまた調製することができる。
【００４２】
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の非晶質形態の調製
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の、ジクロロメタン、酢酸エチルなどの有機溶媒溶液を蒸発させて、通常は泡として非晶質固形状態に導く。
【００４３】
本発明の結晶形態および非晶質形態は、例えば腸内、非経口または局所投与用の薬学的製剤の形態の医薬として使用することができる。それらは、例えば経口で、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、ゼラチン硬もしくは軟カプセル剤、液剤、乳剤もしくは懸濁剤の形態で、直腸に、例えば坐剤の形態で、非経口的に、例えば注射液もしくは懸濁液もしくは輸液の形態で、または局所的に、例えば軟膏剤、クリーム剤もしくは油剤の形態で投与することができる。経口投与が好ましい。
【００４４】
薬学的製剤の製造は、式（Ｉ）で示される化合物の記載された結晶形態または非晶質を、場合により他の治療的に価値ある物質と組み合わせて、適切で、無毒で、不活性の治療的に適合する固形または液体担体物質および所望により通常の薬学的佐剤と一緒に生薬投与形態にすることにより、任意の当業者が熟知するであろう方法で達成することができる。
【００４５】
無機担体物質だけでなく、有機担体物質もまた適切な担体物質である。したがって、例えば乳糖、トウモロコシデンプンまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠およびゼラチン硬カプセル剤のための担体物質として使用することができる。ゼラチン軟カプセル剤に適した担体物質は、例えば、植物油、ロウ、脂肪ならびに半固形および液体ポリオールである（しかし、ゼラチン軟カプセル剤の場合には、活性成分の性質に応じて担体が必要ではないおそれがある）。液剤およびシロップ剤の製造に適した担体物質は、例えば水、ポリオール、スクロース、転化糖である。注射液に適した担体物質は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロールおよび植物油である。坐剤に適した担体物質は、例えば天然油または硬化油、ロウ、脂肪および半液体または液体ポリオールである。局所製剤に適した担体物質は、グリセリド、半合成および合成グリセリド、硬化油、流動ロウ、流動パラフィン、流動脂肪アルコール、ステロール、ポリエチレングリコールおよびセルロース誘導体である。
【００４６】
通常の安定化剤、保存料、湿潤剤および乳化剤、粘稠性改善剤、香味改善剤、浸透圧を変動させるための塩、緩衝物質、溶解補助剤、着色料およびマスキング剤ならびに抗酸化剤が、薬学的佐剤として考慮される。
【００４７】
式（Ｉ）で示される化合物の記載された結晶形態および非晶質の薬用量は、抑制すべき疾患、患者の年齢および個別の状態、ならびに投与様式に応じて広い範囲内を変動しうるし、当然ながら個々の場合で個別の必要性に適合される。成人患者について、約１〜１０００mg、特に約１〜３００mgの１日薬用量が考慮される。疾患の重症度および正確な薬物動態プロファイルに応じて、本発明の結晶形態および非晶質形態を、一つまたは複数の１日投薬単位で、例えば１〜３投薬単位で投与することができよう。
【００４８】
薬学的製剤は、好都合には式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態および非晶質形態の約１〜５００mg、好ましくは１〜１００mgを含有する。
【００４９】
式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態または非晶質形態を含有する薬学的製剤を調製するために、これらの物質はしばしば微粒子化される。微粒子化は、薬物の粒子径を縮小するために製薬工業において一般に利用され、周知の工程である。微粒子化の理由は、通常は薬物のバイオアベイラビリティを増大させること、またはその全般的な技術的加工性を向上させることである。しかし、粉末形成の間の薬物の静電荷電増加が、薬物の粒子の相互のおよび粉砕機の内壁への粘着性増加を生じさせることにより粉砕機に詰まることが原因で、（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロ−エチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の結晶形態Ｂの微粒子化は実現可能ではない。この問題は、容易に微粒子化されることが知られている薬学的賦形剤を薬物に添加して適切な混合物を形成させ、次に薬物の粒子径を縮小するためにこの混合物を微粒子化することにより克服することができる。この工程は、「共微粒子化」としてもまた呼ばれる。周知であり、共微粒子化に適した賦形剤は、様々な微粒子化形態で市販されている乳糖である。しかし、いくつかの他の賦形剤、例えばトレハロース、マンニトール、キシリトールおよびソルビトールなどの糖および糖アルコールなどもまた、共微粒子化に適することが知られている。
【００５０】
実施例
以下の実施例は、本発明をより詳細に例示するために役立つ。しかし、これらの実施例は、その範囲を全く制限するつもりはない。
【００５１】
実施例１
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の調製
段階１：［３＋２］付加環化
【００５２】
【化２】
2010526789.tif 000004
【００５３】
９００ｇのＮ−ベンジル−Ｎ−トリメチルシリルメチル−アミン（４６５４mmol）を２０〜２５℃で５．６ｌのＴＨＦに溶解させた。温度を２０〜２５℃に保ちながら４５０mlの３６％水性ホルムアルデヒド（５８８０mmol、１．２６当量）を１５分かけて添加した。１５分後に、７６０mlのフマル酸ジエチル（１当量）、２．２５ｌのＴＨＦおよび１１．２mlのトリフルオロ酢酸（０．０３当量）の混合物を１５分かけて添加した。温度を２０〜３０℃に保ちながら、反応混合物を一晩撹拌した（ＧＣによるプロセス制御）。３．５ｌの１Ｎ ＨＣｌに続いて２．３ｌのヘプタンを添加した。水相を分離し、３．４ｌのヘプタンで洗浄した。ヘプタン相を３．５ｌの１Ｎ ＨＣｌで連続的に洗浄した。合わせた水相に４．５ｌのＭＴＢＥを添加した。激しく撹拌しながら７２０mlの３２％ＮａＯＨ水溶液を添加した（ｐＨ１３）。水相を分離し、４．５ｌのＭＴＢＥで再抽出した。ＭＴＢＥ相を２．２ｌの水で連続的に洗浄し、合わせ、乾燥するまで４５℃で濃縮し、１．２９５kgの粗（ｒａｃ）−トランス−Ｎ−ベンジル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。必要であれば、粗付加環化物を蒸留することができる。
【００５４】
段階２−３：脱ベンジル化／Ｂｏｃ保護
【００５５】
【化３】
2010526789.tif 000005
【００５６】
１．２９５kgの（ｒａｃ）−トランス−１−ベンジル−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを６．５ｌのＥｔＯＨ中で１００ｇの１０％Ｐｄ／Ｃ触媒を用いて室温で水素化した。反応の完了後に、触媒を濾過し、９３５gの二炭酸ジ−t−ブチル（１．０１当量）の４８０ml ＥｔＯＨ溶液を添加した。反応の完了後に（ＧＣによるプロセス制御）、反応混合物を蒸発させ、９．７ｌのＴＨＦに溶解させた。８mlの水に続いて５．３gのＤＭＡＰ（０．０１当量）を添加した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、乾燥するまで濃縮した。残渣を６．５ｌのＭＴＢＥに溶解させ、１．２９ｌの５％クエン酸水溶液で洗浄し、３．３ｌの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および３．３ｌの水で洗浄した。有機相を６．５ｌのＭＴＢＥで連続的に洗浄した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、乾燥するまで４０℃で濃縮し、１．２３３kgの粗（ｒａｃ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを得た。
【００５７】
段階４：酵素的分割
【００５８】
【化４】
2010526789.tif 000006
【００５９】
３２ｇの（ｒａｃ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステル（９６．１９mmol、９５ａ％ＧＣ）を３２mlのヘプタンおよび２５６mlの０．１Ｍリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．０）中で激しく撹拌しながら乳化させた。乳化物を０〜１℃に冷却した。２．３０mlのノボイザイム  リポラーゼ  １００L  タイプＥＸ（Novozyme Lipolase 100L Type EX）を添加し、１．０Ｍ ＮａＯＨ溶液の自動添加（ｐＨスタット）によりｐＨを７．０に一定に保った。ターゲティングされた鏡像異性体が過剰に達した後で（典型的には＞９９％、約４５ｈの反応時間、０．５５当量のＮａＯＨを添加、プロセス制御にＧＣ）、２５０mlのジクロロメタンを添加した。水相を分離し、５００mlのジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機相を蒸発させ、その間に白色沈殿を形成させた。残渣を２５０mlの酢酸エチルに再溶解させ、白色沈殿を濾過して除いた。濾液を７５mlの飽和重炭酸水溶液で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、高真空で一晩蒸発および乾燥させ、１３．４７ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを淡黄色油（９６％ＧＣ）として得た。
【００６０】
または、生成物をヘプタンまたはＭＴＢＥで、好ましくはヘプタンで抽出することができる。ＮａＣｌを水相に添加して、相分離を容易にすることもまたできる。
【００６１】
段階５：選択的モノ加水分解
【００６２】
【化５】
2010526789.tif 000007
【００６３】
２．９５kgの（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸ジエチルエステルを２６．５ｌの水性ＫＰＩ ５mM／１Ｍ Ｄ−グルコースに入れて撹拌し、乳化物を形成させた。０．５ｌの水に溶解させた５．９ｇのアマノ  リパーゼ  ＯＦ（Amano Lipase OF）を添加した。１Ｍ ＮａＯＨの添加によりｐＨを７．２に保った。反応の完了後に（８．４kg、１Ｍ ＮａＯＨ、２４時間の反応時間、プロセス制御にＧＣ）、１０ｌのＭＴＢＥの添加により反応を停止させた。有機層を分離し、捨てた。４０ｌの酢酸エチルを添加し、Ｈ２ＳＯ４の添加によりｐＨを４に調整した。有機層を分離し、水相を４０ｌの酢酸エチルで再抽出した。合わせた有機相を乾燥するまで蒸発させ、２．３５kgの（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノエチルエステルを得た。
【００６４】
（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノエチルエステルは、アセトン／水中で結晶化することができる：
３．２kgの（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノエチルエステルを３．２ｌのアセトンに溶解させた。この溶液に、室温で３．２ｌの０．１％酢酸水溶液を添加した。濁った溶液に種結晶を入れた。結晶化は１５分後に開始した。さらに３０分後に、３０ｌの水を添加し、懸濁液を室温で２２時間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾過ケークを分割して合計７ｌの水で洗浄し、一定重量になるまで乾燥させ、３．２９５kgの（３Ｒ，４Ｒ）−トランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノエチルエステル一水和物を白色粉末として得た。
【００６５】
段階６：最初のアミドカップリング
【００６６】
【化６】
2010526789.tif 000008
【００６７】
１３５ｇのトランス−Ｎ−Ｂｏｃ−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸モノエチルエステル一水和物を７００mlのトルエンに懸濁させ、１５０〜２００mlに濃縮した（約１００mbarでジャケット温度６０℃、水の共沸除去、カールフィッシャー分析により残留水分の含量をチェック）。４００mlのＴＨＦに続いて５５mlのＮ−メチルモルホリン（１．１１当量）を添加した。結果として生じた溶液を３０分かけて６０ml（１．０４当量）のクロロギ酸イソブチルを９００mlのＴＨＦに入れた冷（０〜５℃）溶液に添加した。添加漏斗を５０mlのＴＨＦで洗浄した。白色懸濁液を０〜５℃で１５分撹拌した。９０ｇのフルオロアニリン（１．０当量）を一度に添加し、反応混合物を還流加熱した。反応の完了後に（プロセス制御にＨＰＬＣ）、反応混合物をＲＴに冷却した。９００mlのトルエンに続いて５００mlの１Ｍ ＨＣｌを添加した。水相を分離し、９００mlのトルエンで抽出した。有機相を５００mlの１Ｍ ＨＣｌおよび５００mlの５％ＮａＨＣＯ３水溶液で連続的に洗浄した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、約５００mlに濃縮した（ジャケット温度６０℃）。約１ｌのトルエンを用いた一定体積での共沸蒸留によりイソブタノールを除去した（ＧＣによりイソブタノールの除去をチェック）。次に、粗生成物溶液を３３７gに濃縮した（次の段階に直接使用した６０％m/mのトルエン溶液は、収率９７％に対応する）。
【００６８】
段階７：第２のアミドカップリング
【００６９】
【化７】
2010526789.tif 000009
【００７０】
３３７ｇの６０％m/mアミドエステル（前段階参照）のトルエン溶液（４３１mmol、１当量）に続いて６５０mlのＴＨＦを反応器にチャージした。８６gの５−クロロ−２−アミノピリジン（１．５当量）を添加した。温度を２０〜２５℃に保ちながら１．２Ｌの１Ｍ ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液を３０分かけて添加した。反応の完了後に（プロセス制御にＨＰＬＣ）、水１．２ｌ中に３００mlの３７％水性ＨＣｌからなる溶液を添加した（ｐＨ１〜２）。２ｌのジクロロメタンを添加し、有機相を分離し、１ｌの水で洗浄した。水相を１ｌのジクロロメタンで連続的に抽出した。合わせたジクロロメタン相を体積２．５〜３．５ｌに濃縮した。一定体積でエタノールへの溶媒交換を行い（ジャケット温度６０℃、４００〜１００mbar、合計５ｌのエタノール）、その間に結晶化が開始する。この懸濁液をＲＴに冷却し、ＲＴで一晩および０〜５℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾過ケークを２５０mlの冷（−２０℃）ＥｔＯＨで４回洗浄した。一定重量になるまで結晶を４５℃で乾燥させ、予想されるＢｏｃ−ピロリジンビス−アミド１８０ｇを白色粉末として得た（収率７５％）。
【００７１】
実施例２
式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ａの調製
５３．２ｇの３−（５−クロロ−ピリジン−２−イルカルバモイル）−４−［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニルカルバモイル］−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９５．７mmol、１当量）を、室温で１６０mlの水および１６０mlの３７％水性ＨＣｌ（２０当量）からなる溶液に分割して添加した。反応の完了後に（約３０分、プロセス制御にＨＰＬＣ）、結果として生じた溶液を、１９７ｇの重炭酸ナトリウム（２４．５当量）、３２０mlの水、５３０mlの酢酸エチルおよび２３gの２，２−ジフルオロエチルトリフレート（１．１当量）からなる熱（５０℃）溶液に１時間かけて添加した。添加漏斗を１５mlの水で洗浄した。反応の完了後に（約３０分、プロセス制御にＨＰＬＣ）、反応混合物をＲＴに冷却した。水相を分離し、５３０mlの酢酸エチルで再抽出した。有機相を２６５mlの半飽和ＮａＣｌ溶液で連続的に洗浄した。合わせた酢酸エチル相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。Ｎａ２ＳＯ４の濾過ケークを２３０mlの酢酸エチルで洗浄した。濾液を１ｌに濃縮し、エタノールへの溶媒交換を行った（一定体積、ジャケット温度６０℃、約２ｌ、エタノール使用）。熱溶液をＲＴに冷却し、形態Ａを蒔き、そこに結晶化を開始させた。室温で一晩撹拌後に、白色懸濁液を−２０℃に冷却した。−２０℃で１時間後に、懸濁液を濾過し、分割して合計１００mlの冷（−２０℃）エタノールで洗浄した。一定重量になるまで結晶を乾燥させ（５０℃／減圧）、４０gの白色粉末を得た（収率７８％）。
【００７２】
形態Ａの種調製
形態Ａの種結晶は、約０．５ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を、テトラヒドロフラン（約１．８ｇ）または２−ブタノン（約２．７ｇ）または酢酸エチル（約３．９ｇ）のような有機溶媒に溶解させることにより調製した溶液を約０℃で自然結晶化し、続いて濾過および乾燥することにより調製することができる。
【００７３】
形態Ａの特徴付け
形態Ａは、以下を特徴としうる：
−  約：５．４、８．３、９．９、１０．８、１４．４、１６．６、１８．６、１９．９、２１．０、２１．７、２２．９および２６．０に角度２θで表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射を用いて得られるＸ線粉末回折パターン。（「約」という用語は、この状況で角度２θの測定値に±０．２の不確実性があることを意味する（２θの角度で表現）。
−  約：３２５６、１６６５、１６２４、１６０８、１５９１、１５７５、１５２６、１４６０、１４２９、１３７７、１３４１、１２９２、１１７５、１１４７、１１１９、１０６１、１０３４、１０１３、９１４、９００、８３５、７６１、および６４３cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトル。「約」という用語は、この状況で波数の測定値に±３cm-1の不確実性があることを意味する。
−  約：３０８６、２９７２、１６６８、１６２５、１５９０、１５７６、１５３５、１３８７、１３１２、１２２７、１２１４、１１１５、１０３２、９１７、８４１、６８９および２６８cm-1に鋭いバンドを有するラマンスペクトル。「約」という用語は、この状況でラマンシフトの測定値に±３cm-1の不確実性があることを意味する。
−  約１００℃〜１０５℃の範囲の開始温度を有する融解温度（ＤＳＣ）。
【００７４】
実施例３
式（Ｉ）で示される化合物の結晶形態Ｂの調製
７５０gの（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態Ａを、外界温度でメタノール（３．４ｌ）およびジイソプロピルエーテル（５．７ｌ）の混合物に懸濁した。この懸濁液を約３４℃に加熱し、溶液が得られるまで撹拌した。この溶液に（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝の形態Ｂを種結晶として用い、１時間以内に２５℃に冷却し、その温度で１時間撹拌した。懸濁液を３５℃に１時間加熱し、１時間以内に２５℃に冷却し、１２時間以内に２０℃に冷却し、その温度で一晩撹拌した。懸濁液を濾過した。反応器を２．５ｌの母液で洗浄した。メタノール（２５０ml）およびジイソプロピルエーテル（５００ml）の冷（０℃）混合物で濾過ケークを洗浄した。結晶を真空下で５０℃で乾燥させた。収率：６００ｇ。
【００７５】
形態Ｂの種調製
形態Ｂの種結晶は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノールなどのような有機溶媒に固体（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝を様々な温度（例えば０〜５０℃）で、適切な時間（例えば数日）をエージングしたときに調製することができる。
【００７６】
形態Ｂの特徴付け
形態Ｂは、無溶媒形態であり、通常は分解前にＴＧＡ曲線に顕著な重量損失が観察されず、形態Ｂは、以下を特徴としうる：
−  約：７．４、８．６、９．４、１１．４、１５．０、１７．２、１７．８、１８．３、２０．７および２７．８に角度２θで表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射を用いて得られるＸ線粉末回折パターン。「約」という用語は、この状況で角度２θの測定値に±０．２の不確実性があることを意味する（２θの角度で表現）。
−  約：３２８７、１６６５、１５８９、１５７７、１５１８、１４３０、１３７７、１３３４、１２８９、１２４６、１２１０、１１７４、１１４５、１１１７、１０６４、１０２９、１０１７、１０１０、９０６、８７３、８６４、８４１、８３０、７７５、７５９、７３４、および７０８cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトル。「約」という用語は、この状況で波数の測定値に±３cm-1の不確実性があることを意味する。
−  約：３２８７、３０７２、２９６１、２８２８、１６７３、１６２６、１５９０、１５３６、１３８６、１３１３、１２５８、１２１２、１１１５、１０３０、８４１、６８９、６３１、５６０、４４９および２０７cm-1に鋭いバンドを有するラマンスペクトル。（「約」という用語は、この状況でラマンシフトの測定値に±３cm-1の不確実性があることを意味する）。
−  約１４０℃〜１５５℃の範囲の開始温度を有する融解温度（ＤＳＣ）。
【００７７】
実施例４
（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および酢酸からなる結晶形態の調製
１００ｍｇの（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝および５７ｍｇの酢酸（９９．５％、puriss. pa）（１部の（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝＋５部の酢酸）を０．２５mlのエタノールに溶解させ、加熱して両方の物質を溶解させた。透明な溶液を撹拌せずに室温まで冷却した。２６日後に、結晶を濾過し、室温で１４時間乾燥させた。
【００７８】
特徴付け
この結晶形態は、以下を特徴としうる：
−  約：７．６、１１．９、１２．８、１３．２、１６．８、１８．５、１９．０、１９．５、１９．８、２０．５、２０．８、２３．２、２５．６、２６．３に角度２θで表される特徴的なピークを有する、Ｃｕ  Ｋα放射を用いて得られるＸ線粉末回折パターン。「約」という用語は、この状況で角度２θの測定値に±０．２の不確実性があることを意味する（２θの角度で表現）。
−  約：３２８４、３０９７、１７００、１６７９、１６６３、１６０２、１５８５、１５３６、１５１７、１４８５、１４２９、１４２２、１３１４、１２９７、１２７５、１２３１、１１７６、１１５１、１１３５、１１２９、１１１９、１０８９、１０６７、１０２７、９１４、８８７、８６６、８４８、８２４および７７５cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトル。「約」という用語は、この状況で波数の測定値に±３cm-1の不確実性があることを意味する。
【００７９】
実施例５
式（Ｉ）で示される化合物の非晶質形態の調製
蒸発
２．９９ｇの（３Ｒ，４Ｒ）−１−（２，２−ジフルオロエチル）−ピロリジン−３，４−ジカルボン酸３−［（５−クロロ−ピリジン−２−イル）−アミド］４−｛［２−フルオロ−４−（２−オキソ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−フェニル］−アミド｝をジクロロメタン（２１ml）に溶解させた。ジクロロメタンを真空下で約４４℃で蒸発させ、泡を回収し、それを５０℃および５〜２０mbarで４日間乾燥させた。
【００８０】
非晶質形態の特徴付け
非晶質形態は、以下を特徴としうる：
−  そのＸＲＰＤパターンにブラッグ回折ピークが欠如している。
−  約：３２４０、１６９６、１６６０、１５７５、１５２４、１４５８、１４２８、１３７６、１３２９、１２９０、１１７１、１１１３、１０３５、１００９、９１１、８３９、７６４、および６３２cm-1に鋭いバンドを有する赤外スペクトル。「約」という用語は、この状況で波数の測定値に±３の不確実性があることを意味する。
−  約：３０９３、２９７５、１６９３、１６２５、１５７５、１５３５、１４５５、１３８６、１３１７、１２２８、１１２８、１１１４、８４５、６８７、６３２、５６６および５２９cm-1に鋭いバンドを有するラマンスペクトル。「約」という用語は、この状況でラマンシフトの測定値に±３cm-1の不確実性があることを意味する。
−  約５８℃〜８５℃の範囲のガラス転移温度（ＤＳＣ）。（ガラス転移温度は水／溶媒含量に大きく依存する）。
【００８１】
実施例６
薬学的製剤に使用するための共微粒子化形態Ｂの調製
１．共微粒子化用混合物の製造：所定量の賦形剤（例えば）乳糖および形態Ｂを含む混合物を６分間混合することにより、適切な混合容器中に調製し（Tumble-Mixer）、メッシュ径２mmを通して篩過し、混合をさらに６分間繰り返す（Tumble-Mixer）。
２．共微粒子化：次に、結果として生じた混合物を、標準的なジェットミルを使用して共微粒子化する（規模に応じた標準条件）。
３．最終混合：共微粒子化物を最終的にさらに３分間混合した（Tumble-Mixer）。
次に、さらに説明するように薬学的製剤を製造するために１４．５重量％、２９．１重量％、３３．３重量％および６５．８重量％の形態Ｂを含有する共微粒子化混合物および対応する量の乳糖を使用した。
【００８２】
実施例７
結晶形態Ｂの安定性
最大４０℃／７５％ｒｈで１年間保存した後に、最初の分析に比べて有意な分解は観察できず、結晶形態Ｂは変化しなかった。形態Ｂは、ＩＲおよびＸＲＰＤで特徴付けた。化学的安定性は、ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により測定した。
【００８３】
実施例Ａ
以下の成分を含有するフィルムコーティング錠は、従来の方法で製造することができる：
【００８４】
【表１】
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【００８５】
活性成分を篩過し、微結晶セルロースと混合し、混合物をポリビニルピロリドン水溶液で造粒する。顆粒をデンプングリコール酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムと混合し、圧縮して、それぞれ１２０または３５０mgの内核を回収する。内核に上述のフィルムコートの水溶液／懸濁液を塗る。
【００８６】
実施例Ｂ
以下の成分を含有するカプセル剤は、従来の方法で製造することができる：
【００８７】
【表２】
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【００８８】
成分を篩過し、混合し、サイズ２のカプセルに充填する。
【００８９】
実施例Ｃ
注射液は、以下の組成を有しうる：
【００９０】
【表３】
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【００９１】
活性成分をポリエチレングリコール４００および注射用水（一部）の混合物に溶解する。酢酸によりｐＨを５．０に調整する。残りの量の水を添加することにより体積を１．０mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過多量を採用してバイアルに充填し、滅菌する。
【００９２】
実施例Ｄ
以下の成分を含有するゼラチン軟カプセルは、従来の方法で製造することができる：
【００９３】
【表４】
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【００９４】
活性成分をその他の成分の温融解物に溶解させ、その混合物を適切なサイズのゼラチン軟カプセルに充填する。充填されたゼラチン軟カプセルを通常の手順により処理する。
【００９５】
実施例Ｅ
以下の成分を含有するサシェ剤（sachet）は、従来の方法で製造することができる：
【００９６】
【表５】
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【００９７】
活性成分を乳糖、微結晶セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムと混合し、水に入れたポリビニルピロリドン混合物を用いて造粒する。この顆粒をステアリン酸マグネシウムおよび着香添加剤と混合し、サシェに充填する。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【国際調査報告】
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