(57)【要約】  本出願は、溶解性グアニル酸シクラーゼの刺激剤として作用する式（Ｉ）の化合物、並びに心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のためのそれらの使用に関する。Ｌが、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリルまたは（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、Ｍが、式（ａ−１）、（ｂ−１）または（ｃ−１）【化１】2010503627.tif 000072｛式中、−ＣＨ２−Ｌ基へ結合しており、Ｑ基へ結合しており、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、２個以下の環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、同じである｝の二環式ヘテロアリール基であり、そして、Ｑが、４個までの、Ｎ、Ｏおよび／またはＳのヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性５員もしくは６員ヘテロ環である、Ｌ−ＣＨ２−Ｍ−Ｑ（Ｉ）。
2010503627.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010503627.tif 000066
〔式中、
Ｌは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらそれぞれは、同一かまたは異なって、２個までの、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび／または（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルにより置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、これは、同一かまたは異なって、２個までの、フッ素および／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｍは、式（ａ−１）、（ｂ−１）または（ｃ−１）
【化２】
2010503627.tif 000067
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、最大で２個の環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同時にＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｍは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ１が２個であるとき、その意味は同一かまたは異なっていてよい｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑは、４個までの、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群のヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性５員もしくは６員ヘテロ環であり、これは、同一かまたは異なって、４個までの、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよく、ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０、１または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なっており、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、４員ないし８員ヘテロシクリルまたは５員ないし１０員ヘテロアリールであり、
および／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それら両方が各々結合しているラジカルと一体となって、４員ないし８員ヘテロ環を形成してもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、同一かまたは異なって、５個までの、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび４員ないし８員ヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよい〕
の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項２】
Ｌが、フェニルまたはチエニルであり、これらそれぞれは、同一かまたは異なって、２個までの、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらそれぞれは、同一かまたは異なって、２個までの、フッ素および／またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｍが、式（ａ−２）、（ｂ−２）または（ｃ−２）
【化３】
2010503627.tif 000068
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
ＡおよびＥは、互いに独立して、ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｍは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ１が２個であるとき、その意味は同一かまたは異なっていてよい｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化４】
2010503627.tif 000069
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なって、そして、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルであり、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なっており、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
そして／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それら両方が各々結合しているラジカルと一体となって、５員ないし７員ヘテロ環を形成してもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、同一かまたは異なって、３個までの、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、５個までのフッ素、および、２個までの同一かまたは異なる（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび／または５員もしくは６員ヘテロ環により置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８に対する上記意味を有し、
そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である、
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項３】
Ｌが、フェニルであり、これは、２個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｍが、式（ａ−３）、（ｂ−３）または（ｃ−３）
【化５】
2010503627.tif 000070
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
そして、
ＡおよびＥは、互いに独立して、ＣＨまたはＮである｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化６】
2010503627.tif 000071
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素またはアミノであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリジルまたは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシ、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか（これは、ヒドロキシ、メトキシ、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員ないし７員ヘテロ環を形成し、これは、オキソにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝
の基である、
請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項４】
化合物：
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−［８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４,６−ジアミン；
２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン；
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート；
５−［３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル］−１,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
および
３−（２−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン
の群から選択される請求項１、請求項２または請求項３に記載の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物。
【請求項５】
疾患の処置および／または予防のための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防用の医薬を製造するための、請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項７】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と組み合わせて含む、医薬。
【請求項８】
請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物を、有機硝酸塩、ＮＯ供給源、ｃＧＭＰ−ＰＤＥ阻害剤、抗血栓活性を有する物質、血圧を下げる物質および脂質代謝を改変する物質からなる群から選択されるさらなる有効成分と組み合わせて含む、医薬。
【請求項９】
心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防のための、請求項７または請求項８に記載の医薬。
【請求項１０】
少なくとも１種の請求項１ないし請求項４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物または請求項７ないし請求項９のいずれかに記載の医薬の有効量の使用による、ヒトおよび動物の心不全、狭心症、高血圧、肺高血圧、虚血、血管障害、血栓塞栓性障害および動脈硬化症の処置および／または予防方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、新規のアザビシクロ化合物、それらの製造方法、疾患の処置および／または予防のための、単独または組合せにおけるそれらの使用、および、疾患の処置および／または予防用の、特に心血管障害の処置および／または予防用の医薬を製造するためのそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物細胞における最も重要な細胞の伝達システムの１つは、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）である。内皮から放出され、ホルモン的および機械的シグナルを伝達する一酸化窒素（ＮＯ）と共に、それは、ＮＯ／ｃＧＭＰシステムを形成する。グアニル酸シクラーゼは、グアノシン三リン酸（ＧＴＰ）からのｃＧＭＰの生合成を触媒する。今日までに開示されたこのファミリーの代表例は、構造的特徴およびリガンドのタイプの両方に従って、２つのグループに分類できる：ナトリウム利尿ペプチドにより刺激され得る粒子性グアニル酸シクラーゼ、および、ＮＯにより刺激され得る可溶性グアニル酸シクラーゼ。可溶性グアニル酸シクラーゼは２個のサブユニットからなり、恐らくヘテロ二量体毎に１個のヘムを含有し、それは調節部位の一部である。後者は、活性化メカニズムにとって中心的に重要なものである。ＮＯは、ヘムの鉄原子に結合でき、かくして、この酵素の活性を顕著に増加させる。一方、ヘムを含まない調製物は、ＮＯにより刺激され得ない。一酸化炭素（ＣＯ）もヘムの中心鉄原子に結合できるが、ＣＯによる刺激は、ＮＯによるものよりも顕著に少ない。
【０００３】
ｃＧＭＰの産生、および、それに起因するホスホジエステラーゼ、イオンチャネルおよびタンパク質キナーゼの調節を介して、グアニル酸シクラーゼは、様々な生理的過程において、特に、平滑筋細胞の弛緩および増殖において、血小板の凝集および接着において、神経のシグナル伝達において、上述の過程の欠陥に起因する障害において、重要な役割を果たす。病的条件下では、ＮＯ／ｃＧＭＰ系は抑制されることがあり、例えば、高血圧、血小板活性化、細胞増殖の増加、内皮の機能不全、アテローム性動脈硬化、狭心症、心不全、心筋梗塞、血栓症、卒中および性機能不全を導き得る。
【０００４】
ＮＯから独立した、生物におけるｃＧＭＰシグナル伝達経路に影響を与えることを目的とするそのような障害の可能な処置方法は、予測される高い有効性および少ない副作用のために、有望なアプローチである。
【０００５】
有機硝酸塩などの、それらの効果がＮＯをベースとする化合物は、今日まで、可溶性グアニル酸シクラーゼの治療的刺激に専ら使用されてきた。ＮＯは、生物変換により産生され、ヘムの中心鉄原子に結合することにより、可溶性グアニル酸シクラーゼを活性化する。副作用の他に、耐性の発生がこの処置様式の重大な欠点の１つである。
【０００６】
可溶性グアニル酸シクラーゼを直接、即ち、事前のＮＯ放出を伴わずに、刺激するいくつかの物質、例えば、３−（５'−ヒドロキシメチル−２'−フリル）−１−ベンジルインダゾール [YC-1, Wu et al., Blood 84 (1994), 4226; Muelsch et al., Brit. J. Pharmacol. 120 (1997), 681]、脂肪酸 [Goldberg et al., J. Biol. Chem. 252 (1977), 1279]、ジフェニルヨードニウムヘキサフルオロホスフェート [Pettibone et al., Eur. J. Pharmacol. 116 (1985), 307]、イソリキリチゲニン（isoliquiritigenin）[Yu et al., Brit. J. Pharmacol. 114 (1995), 1587] および様々な置換ピラゾール誘導体（ＷＯ９８／１６２２３）が、近年記載された。
【０００７】
縮合ピラゾール誘導体は、とりわけ、ＷＯ９８／１６５０７、ＷＯ９８／２３６１９、ＷＯ００／０６５６７、ＷＯ００／０６５６９、ＷＯ０２／４２２９９、ＷＯ０２／４２３００、ＷＯ０２／４２３０１、ＷＯ０２／４２３０２、ＷＯ０２／０９２５９６、ＷＯ０３／００４５０３およびＷＯ０３／０９５４５１に、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として記載されている。しかしながら、これらの化合物は、ときどき、それらの物理化学特性、例えば、それらの溶解度、または、例えば、それらの肝臓での挙動、それらの薬物動態的挙動、それらの用量−効果関係および／またはそれらの代謝経路の、それらのインビボの特性に関して欠点を示すことがわかってきた。
【０００８】
加えて、ＵＳ５５９３９９７、ＷＯ０１／５７０２４、ＷＯ０３／０３５００５およびＷＯ２００５／０３０１２１は、障害の処置のための種々の縮合ピラゾール誘導体を記載している。
【０００９】
本発明の目的は、可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激因子として作用し、先行技術で既知の化合物と比較して、改善された治療プロファイルを示す新規物質を提供することであった。
【発明の概要】
【００１０】
本発明は、一般式（Ｉ）
【化１】
2010503627.tif 000003
〔式中、
Ｌは、フェニル、ピリジル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリルまたはイソオキサゾリルであり、これらそれぞれは、同一かまたは異なって、２個までの、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチルおよび／または（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルにより置換されていてもよいか、
または、
（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルであり、これは、同一かまたは異なって、２個までの、フッ素および／または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルにより置換されていてもよく、
Ｍは、式（ａ−１）、（ｂ−１）または（ｃ−１）
【化２】
2010503627.tif 000004
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、それぞれＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、最大で２個の環員Ａ、Ｂ、ＤおよびＥが同時にＮであり、
Ｒ１は、ハロゲン、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｍは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ１が２個であるとき、その意味は同一かまたは異なっていてよい｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑは、４個までの、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群のヘテロ原子を有する不飽和または芳香族性５員もしくは６員ヘテロ環であり、これは、同一かまたは異なって、４個までの、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、オキソ、チオキソ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよく、ここで、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０、１または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なっており、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニル、（Ｃ６−Ｃ１０）−アリール、４員ないし８員ヘテロシクリルまたは５員ないし１０員ヘテロアリールであり、
および／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それら両方が各々結合しているラジカルと一体となって、４員ないし８員ヘテロ環を形成してもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、同一かまたは異なって、５個までの、ハロゲン、アジド、ニトロ、シアノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、トリフルオロメチル、（Ｃ１−Ｃ６）−アシル、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシ、オキソ、メルカプト、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオ、アミノ、モノおよびジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノ、（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノ、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび４員ないし８員ヘテロシクリルからなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよい〕
の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物に関する。
【００１１】
本発明による化合物は、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、式（Ｉ）に包含される後述の式の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物、および、式（Ｉ）に包含される例示的実施態様として後述する化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物（式（Ｉ）に包含される後述の化合物が、まだ塩、溶媒和物および塩の溶媒和物ではない場合に）である。
【００１２】
本発明による化合物は、また、式（Ｉ）の化合物並びにそれらの塩、溶媒和物および塩の溶媒和物のＮ−オキシドである。
【００１３】
本発明による化合物は、それらの構造次第で、立体異性体（エナンチオマー、ジアステレオマー）で存在し得る。従って、本発明は、エナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらの各々の混合物に関する。立体異性的に純粋な構成分は、そのようなエナンチオマーおよび／またはジアステレオマーの混合物から、既知方法で単離できる。
本発明による化合物が互変異性体で存在できるならば、本発明は、全ての互変異性体を含む。
【００１４】
本発明の目的上、好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容し得る塩である。しかしながら、それら自体は医薬適用に適さないが、例えば本発明による化合物の単離または精製に使用できる塩も包含される。
【００１５】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、無機酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸の塩が含まれる。
【００１６】
本発明による化合物の生理的に許容し得る塩には、また、常套の塩基の塩、例えば、そして、好ましくは、アルカリ金属塩（例えばナトリウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシウムおよびマグネシウム塩）およびアンモニアまたは１個ないし１６個のＣ原子を有する有機アミン（例えば、そして、好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミンおよびＮ−メチルピペリジン）から誘導されるアンモニウム塩も含まれる。
【００１７】
溶媒和物は、本発明の目的上、固体または液体状態で溶媒分子との配位により錯体を形成している本発明による化合物の形態を表す。水和物は、配位が水と起こる、溶媒和物の特別な形態である。本発明に関して好ましい溶媒和物は水和物である。
【００１８】
本発明は、また、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。用語「プロドラッグ」は、それら自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内残存時間中に（例えば代謝的または加水分解的に）本発明による化合物に変換される化合物を包含する。
【００１９】
本発明に関して、置換基は、断りの無い限り以下の意味を有する：
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル、ｎ−ペンチルおよびｎ−ヘキシルである。
【００２０】
（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニルおよび（Ｃ２−Ｃ４）−アルケニルは、本発明に関して、各々２個ないし６個および２個ないし４個の炭素原子および１個または２個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子および１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルケニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：ビニル、アリル、イソプロペニルおよびｎ−ブト−２−エン−１−イルである。
【００２１】
（Ｃ２−Ｃ４）−アルキニルは、本発明に関して、２個ないし４個の炭素原子および三重結合を有する直鎖または分枝鎖のアルキニルラジカルである。２個ないし４個の炭素原子を有する直鎖のアルキニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：エチニル、ｎ−プロプ−１−イン−１−イル、ｎ−プロプ−２−イン−１−イル、ｎ−ブト−１−イン−１−イル、ｎ−ブト−２−イン−１−イルおよびｎ−ブト−３−イン−１−イルである。
【００２２】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシおよびｎ−ヘキソキシである。
【００２３】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルチオおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルチオは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルチオラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチオ、ｎ−ブチルチオ、ｔｅｒｔ−ブチルチオ、ｎ−ペンチルチオおよびｎ−ヘキシルチオである。
【００２４】
モノ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびモノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する１個の直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のモノアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ、ｎ−ペンチルアミノおよびｎ−ヘキシルアミノである。
【００２５】
ジ−（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する２個の、同一かまたは異なって、直鎖または分枝鎖のアルキル置換基を有するアミノ基である。１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のジアルキルアミノラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミノ、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノおよびＮ−ｎ−ヘキシル−Ｎ−メチルアミノである。
【００２６】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシル［（Ｃ１−Ｃ６）−アルカノイルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルカノイル］は、本発明に関して、１位で二重結合した酸素原子を有し、そして１位を介して結合している各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。１個ないし４個の炭素原子を有するアシルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：ホルミル、アセチル、プロピオニル、ｎ−ブチリル、イソ−ブチリル、ｎ−ペンタノイル、ピバロイルおよびｎ−ヘキサノイルである。
【００２７】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介してＮ原子に結合している、１個の直鎖または分枝鎖のアシル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は：ホルミルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミノ、イソ−ブチリルアミノおよびピバロイルアミノである。
【００２８】
（Ｃ１−Ｃ６）−アシルオキシおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシは、本発明に関して、１位で二重結合した酸素原子を有し、そして１位でさらなる酸素原子を介して結合している各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルキルラジカルである。好ましく言及し得る例は：アセトキシ、プロピオンオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソ−ブチルオキシおよびピバロイルオキシである。
【００２９】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルは、本発明に関して、カルボニル基を介して結合している、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシラジカルである。アルコキシ基に１個ないし４個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ｎ−ブトキシカルボニルおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。
【００３０】
（Ｃ１−Ｃ６）−アルコキシカルボニルアミノおよび（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルアミノは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有し、そしてカルボニル基を介してＮ原子に結合している１個の直鎖または分枝鎖のアルコキシカルボニル置換基を有するアミノ基である。好ましく言及し得る例は：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、ｎ−プロポキシカルボニルアミノ、イソプロポキシカルボニルアミノ、ｎ−ブトキシカルボニルアミノおよびｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノである。
【００３１】
モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルアミノカルボニルおよびモノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルは、本発明に関して、各々１個ないし６個および１個ないし４個の炭素原子を有する、カルボニル基を介して結合しており、そして１個の直鎖または分岐鎖、または２個の、同一かまたは異なって、直鎖または分岐鎖アルキル置換基を有するアミノ基である。アルキル基に１個ないし４個の炭素原子を有するモノもしくはジアルキルアミノカルボニルラジカルが好ましい。好ましく言及し得る例は：メチルアミノカルボニル、エチルアミノカルボニル、ｎ−プロピルアミノカルボニル、イソプロピルアミノカルボニル、ｎ−ブチルアミノカルボニル、ｔｅｒｔ−ブチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニル、Ｎ−エチル−Ｎ−メチルアミノカルボニル、Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−プロピルアミノカルボニル、Ｎ−ｎ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルおよびＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−メチルアミノカルボニルである。
【００３２】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキルおよび（Ｃ５−Ｃ７）−シクロアルキルは、本発明に関して、各々３個ないし８個、３個ないし７個、３個ないし６個および５個ないし７個の環炭素原子を有する単環式飽和炭素環である。好ましく言及し得る例は：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルである。
【００３３】
（Ｃ３−Ｃ８）−シクロアルケニルおよび（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニルは、本発明に関して、各々３個ないし８個および３個ないし７個の環炭素原子および１個の二重結合を有する単環式炭素環である。好ましく言及し得る例は：シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルである。
【００３４】
（Ｃ６−Ｃ１０）−アリールは、本発明に関して、６個ないし１０個の環炭素原子を有する芳香族性炭素環である。好ましいアリールラジカルはフェニルおよびナフチルである。
【００３５】
５員ないし１０員ヘテロアリールは、本発明に関して、同一かまたは異なって、３個までの、Ｎ、Ｏおよび／またはＳの群の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子を介して、または、適当なとき、環窒素原子を介して結合する、全部で５個ないし１０個の環原子を有する、単環式もしくは、適当なとき、二環式芳香族性ヘテロ環（ヘテロ芳香族性）である。言及し得る例は：フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジニルである。３個までのＮ、Ｏおよび／またはＳの群の環ヘテロ原子を含む単環式５員もしくは６員ヘテロアリールラジカルが好ましく、例えば、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３６】
４員ないし８員ヘテロ環は、本発明に関して、１個または２個のＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯおよび／またはＳＯ２の群の環ヘテロ原子を含み、そして環炭素原子、または、適当なとき、環窒素原子を介して結合している、全部で４個ないし８個の環原子を有する単環式飽和ヘテロ環である。１個または２個のＮ、Ｏおよび／またはＳの群の環ヘテロ原子を有する５員ないし７員ヘテロ環が好ましく、そして１個または２個のＮおよび／またはＯの群の環ヘテロ原子を有する５員もしくは６員ヘテロ環が特に好ましい。言及し得る例は：アゼチジニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ヘキサヒドロアセピニルおよびヘキサヒドロ−１,４−ジアゼピニルである。ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルおよびモルホリニルが好ましい。
【００３７】
不飽和または芳香族性５員もしくは６員ヘテロ環は、本発明に関して、４個までのＮ、Ｏおよび／またはＳの群の環ヘテロ原子を有し、環炭素原子、または、適当なとき、環窒素原子を介して結合しており、そして、５員環の場合、１個の二重結合を含むか、または芳香族性であり、そして、６員環の場合、１個または２個の二重結合を含むか、または芳香族性である、全部で５個または６個の環原子を有する単環式ヘテロ環である。言及し得る例は：ピロリニル、ジヒドロピラゾリル、イミダゾリニル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロ−１,２,４−トリアゾリル、ジヒドロ−１,２,４−オキサジアゾリル、ジヒドロ−１,３,４−オキサジアゾリル、ジヒドロ−１,２,４−チアジアゾリル、ジヒドロピラニル、１,４−ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリミジニル、１,３−オキサジニル、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニルである。
【００３８】
ハロゲンは、本発明に関して、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を含む。フッ素または塩素が好ましい。
【００３９】
本発明による化合物中のラジカルが置換されているならば、断りの無い限り、そのラジカルは、一置換または多置換されていてよい。本発明に関して、１個より多く存在する全てのラジカルは、相互に独立した意味を有する。１個、２個または３個の同一または異なる置換基による置換が好ましい。１個の置換基による置換がことさら特に好ましい。
【００４０】
好ましいものは、本発明に関して、
Ｌが、フェニルまたはチエニルであり、これらそれぞれは、同一かまたは異なって、２個までの、フッ素、塩素、シアノ、メチルおよび／またはトリフルオロメチルにより置換されていてもよいか、
または、
シクロヘキシルまたはシクロヘプチルであり、これらそれぞれは、同一かまたは異なって、２個までの、フッ素および／またはメチルにより置換されていてもよく、
Ｍが、式（ａ−２）、（ｂ−２）または（ｃ−２）
【化３】
2010503627.tif 000005
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
ＡおよびＥは、互いに独立して、ＣＨ、ＣＲ１またはＮであり、
Ｒ１は、フッ素、塩素、臭素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、アミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシおよびトリフルオロメトキシの群から選択される置換基であり、
そして、
ｍは、０、１または２の数であり、
置換基Ｒ１が２個であるとき、その意味は同一かまたは異なっていてよい｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
2010503627.tif 000006
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｇは、ＣＨまたはＮであり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｚは、ＯまたはＳであり、
Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、同一かまたは異なって、そして、互いに独立して、ハロゲン、ニトロ、シアノ、−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ２、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ−Ｒ２、−ＳＯ２−ＯＲ２、−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３、−ＮＲ２−（Ｃ＝Ｏ）ｎ−Ｒ３、−ＮＲ２−ＳＯ２−Ｒ３、−ＮＲ２−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ３、−ＮＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ２Ｒ３および−ＮＲ４−ＳＯ２−ＮＲ２Ｒ３からなる群から選択されるラジカルであり、
ｎは、０または１の数であり、
ｐは、０または２の数であり、
Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なっており、そして、互いに独立して、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキル、（Ｃ２−Ｃ６）−アルケニル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルケニル、フェニル、５員ないし７員ヘテロシクリルまたは５員もしくは６員ヘテロアリールであり、
そして／または、
Ｒ２およびＲ３またはＲ２およびＲ４は、それら両方が各々結合しているラジカルと一体となって、５員ないし７員ヘテロ環を形成してもよく、
ここで、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、所望により、同一かまたは異なって、３個までの、フッ素、塩素、シアノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、オキソ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノおよびジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノからなる群から選択されるラジカルにより置換されていてもよく、
Ｒ８は、水素、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルまたは（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキルであり、
ここで、（Ｃ１−Ｃ６）−アルキルは、５個までのフッ素、および、２個までの同一かまたは異なる（Ｃ３−Ｃ７）−シクロアルキル、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、（Ｃ１−Ｃ４）−アシルアミノ、ヒドロキシカルボニル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アミノカルボニル、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルおよび／または５員もしくは６員ヘテロ環により置換されていてもよく、
Ｒ９は、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシ、アミノ、モノ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１０は、Ｒ８に対する上記意味を有し、
そして、
Ｒ１１は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４１】
特に好ましいものは、本発明に関して、
Ｌが、フェニルであり、これは、２個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｍが、式（ａ−３）、（ｂ−３）または（ｃ−３）
【化４】
2010503627.tif 000007
｛式中、
＊は、−ＣＨ２−Ｌ基への結合点であり、
＊＊は、Ｑ基への結合点であり、
そして、
ＡおよびＥは、互いに独立して、ＣＨまたはＮである｝
の二環式ヘテロアリール基であり、
そして、
Ｑが、式
【化５】
2010503627.tif 000008
｛式中、
＃は、Ｍ基への結合点であり、
Ｊは、ＣＲ７またはＮであり、
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立して、水素またはアミノであり、
Ｒ７は、水素、フッ素、塩素、臭素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキル、（Ｃ３−Ｃ６）−シクロアルキル、ピリジルまたは−ＮＲ１２Ｒ１３であり、ここで、
Ｒ１２は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシ、または、３個までのフッ素により置換されていてもよく、
Ｒ１３は、水素、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであるか（これは、ヒドロキシ、メトキシ、または、３個までのフッ素により置換されていてもよい）、または、（Ｃ１−Ｃ４）−アシル、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシカルボニルまたはモノ−もしくはジ−（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノカルボニルであるか、
または、
Ｒ１２およびＲ１３は、それらが結合している窒素原子と一体となって、５員ないし７員ヘテロ環を形成し、これは、オキソにより置換されていてもよく、
そして、
Ｒ８は、水素または（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルであり、これは、３個までのフッ素により置換されていてもよい｝
の基である、
式（Ｉ）の化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４２】
ラジカルの各々の組合せまたは好ましい組合せにおいて特別に示されるラジカルの定義は、また、それらのラジカルについて示される特定の組合せに拘わらず、所望により他の組合せのラジカルの定義によっても置き換えられる。
２個以上の上述の好ましい範囲の組合せが特に好ましい。
【００４３】
特に好ましいものは、本発明に関して、
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン；
２−［８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４,６−ジアミン；
２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン；
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート；
５−［３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル］−１,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン；
および
３−（２−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン
の群から選択される化合物、並びにそれらのＮ−オキシド、塩、溶媒和物、Ｎ−オキシドの塩、Ｎ−オキシドおよび塩の溶媒和物である。
【００４４】
式（Ｉ）の本発明の化合物は、例えば、
［Ａ］式（ＩＩ）
【化６】
2010503627.tif 000009
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有し、そして、
Ｔは、（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルである〕
の化合物を式（ＩＩＩ）
【化７】
2010503627.tif 000010
〔式中、Ｊ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物と縮合し、式（Ｉ−Ａ）
【化８】
2010503627.tif 000011
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を得るか、
または、
【００４５】
［Ｂ］式（ＩＶ）
【化９】
2010503627.tif 000012
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を式（Ｖ）
【化１０】
2010503627.tif 000013
〔式中、ＪおよびＲ６は、上記の意味を有する〕
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｂ）
【化１１】
2010503627.tif 000014
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ６およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を得るか、
または、
【００４６】
［Ｃ］式（ＶＩ）
【化１２】
2010503627.tif 000015
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物と式（ＶＩＩ）
【化１３】
2010503627.tif 000016
〔式中、Ｇ、Ｊ、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ上記の意味を有し、そして、
Ｘは、適当な脱離基、例えば、ハロゲン、メシレート、トシレートまたはトリフレートである〕
の化合物を式（Ｉ−Ｃ）
【化１４】
2010503627.tif 000017
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｊ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ６およびｍはそれぞれ上記の意味を有する〕
の化合物に変換するか、
または、
【００４７】
［Ｄ］式（ＶＩＩＩ）
【化１５】
2010503627.tif 000018
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍはそれぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を式（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）または（ＩＸｄ）
【化１６】
2010503627.tif 000019
〔式中、Ｒ７およびＴは、上記の意味を有し、そして、
Ｙは、アミノ、モノもしくはジ（Ｃ１−Ｃ４）−アルキルアミノ、ピペリジノ、モルホリノ、ヒドロキシ、（Ｃ１−Ｃ４）−アルコキシまたは（Ｃ１−Ｃ４）−アシルオキシである〕
の化合物と反応させ、式（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）または（Ｉ−Ｇ）
【化１７】
2010503627.tif 000020
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１、Ｒ７およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を得るか、
または、
【００４８】
［Ｅ］式（ＩＶ）
【化１８】
2010503627.tif 000021
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を、酸の存在下でアルカリ金属アジドと、または、触媒、例えば、酸化ジブチルスズの存在下でトリメチルシリルアジドと、式（Ｉ−Ｈ）
【化１９】
2010503627.tif 000022
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物に変換するか、
または、
【００４９】
［Ｆ］最初に、式（ＩＶ）
【化２０】
2010503627.tif 000023
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物をヒドロキシルアミンと式（Ｘ）
【化２１】
2010503627.tif 000024
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物に変換し、次に、後者を、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはクロロホルメートと反応させ、式（Ｉ−Ｊ）
【化２２】
2010503627.tif 000025
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を得るか、
または、
【００５０】
［Ｇ］最初に、式（ＩＩ）
【化２３】
2010503627.tif 000026
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｔ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物をヒドラジドと式（ＸＩ）
【化２４】
2010503627.tif 000027
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物に変換し、次に、後者を、ホスゲンまたはホスゲン同等物、例えば、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールまたはクロロホルメートと反応させ、式（Ｉ−Ｋ）
【化２５】
2010503627.tif 000028
〔式中、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｌ、Ｒ１およびｍは、それぞれ上記の意味を有する〕
の化合物を得、
必要なとき、得られた式（Ｉ−Ａ）、（Ｉ−Ｂ）、（Ｉ−Ｃ）、（Ｉ−Ｄ）、（Ｉ−Ｅ）、（Ｉ−Ｆ）、（Ｉ−Ｇ）、（Ｉ−Ｈ）、（Ｉ−Ｊ）および（Ｉ−Ｋ）の化合物を、文献の慣用の方法により、上記した個々の置換基およびラジカルの意味の範囲内でさらに修飾し、
かくして得られた本発明の化合物を、必要なとき、適当な（ｉ）溶媒および／または（ｉｉ）酸もしくは塩基で、それらの溶媒和物、塩および／または塩の溶媒和物に変換することにより、文献に開示されている方法と同様に製造できる。
【００５１】
式（ＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、購入できるか、または文献に開示されている化合物から出発して文献に開示されている方法と同様に製造できる（下記反応スキーム１−７、参照）。式（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩＩ）、（ＩＸａ）、（ＩＸｂ）、（ＩＸｃ）および（ＩＸｄ）の化合物は、購入できるか、文献に開示されているか、または、文献に開示されている方法と同様に製造できる。
【００５２】
本発明の化合物の製造は、以下の合成スキームにより例示説明できる：
スキーム１
【化２６】
2010503627.tif 000029
［ａ）：ＣｕＩ、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＮＥｔ３；ｂ）：ヒドラジン水和物；ｃ）：Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰＨＯＳ、Ｃｓ２ＣＯ３］。
【００５３】
スキーム２
【化２７】
2010503627.tif 000030
［ｄ）：ＬｉＨＭＤＳ；ｅ）：ＮａＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ；ｆ）：ヒドラジン水和物、ＤＭＡＰ、ピリジン；ｇ）：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｈ）：Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰＨＯＳ、Ｃｓ２ＣＯ３］。
【００５４】
スキーム３
【化２８】
2010503627.tif 000031
［ｉ）：Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰＨＯＳ、Ｃｓ２ＣＯ３；ｊ）：Ｈ２、Ｐｄ／Ｃ；ｋ）：クロロギ酸メチル］。
【００５５】
スキーム４
【化２９】
2010503627.tif 000032
［ｌ）：ＬｉＨＭＤＳ；ｍ）：ＮａＣｌ、Ｈ２Ｏ、ＤＭＳＯ；ｎ）：ヒドラジン水和物；ｏ）：Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰＨＯＳ、Ｃｓ２ＣＯ３］。
【００５６】
スキーム５
【化３０】
2010503627.tif 000033
［ｐ）：ＫＯＨ；ｑ）：ＭｅＩ、Ｋ２ＣＯ３、アセトン；ｒ）：ジオキサン；ｓ）：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ；ｔ）：ビグアニジン］。
【００５７】
スキーム６
【化３１】
2010503627.tif 000034
［ｕ）：（２−フルオロフェニル）アセチルクロライド；ｖ）：ホスホリルクロライド；ｗ）：ビグアニジン］。
【００５８】
スキーム７
【化３２】
2010503627.tif 000035
［ｘ）：Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２、ＣｕＩ、ＮＥｔ３；ｙ）：Ｐｄ２ｄｂａ３、ＸＰＨＯＳ、Ｃｓ２ＣＯ３］。
【００５９】
本発明の化合物は、価値ある薬理特性を有し、ヒトおよび動物における障害の予防および処置に使用できる。
本発明の化合物はさらなる処置選択肢を開拓し、薬学の向上に相当する。
【００６０】
本発明の化合物は、血管弛緩および血小板凝集阻害効果を有し、血圧の低下および冠血流の増加を導く。これらの効果は、可溶性グアニル酸シクラーゼの直接刺激およびｃＧＭＰの細胞内増加により媒介される。加えて、本発明の化合物は、例えば、ＥＤＲＦ（内皮由来弛緩因子）、ＮＯ供給源、プロトポルフィリンＩＸ、アラキドン酸またはフェニルヒドラジン誘導体などの、ｃＧＭＰレベルを高める物質の効果を増強する。
【００６１】
従って、本発明による化合物は、心血管障害の処置用、例えば、高血圧および心不全、安定および不安定狭心症、肺高血圧、末梢および心臓の血管障害、不整脈の処置用、血栓塞栓性障害および虚血、例えば心筋梗塞、卒中、一過性および虚血性の発作、末梢血流の障害、再灌流障害の処置用、血栓溶解治療、経皮経管的血管形成術（ＰＴＡ）、経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）およびバイパス術後の再狭窄の予防用、動脈硬化症、喘息性障害、並びに、前立腺肥大、勃起不全、女性の性機能不全および失禁などの泌尿器系の疾患、骨粗鬆症、緑内障並びに胃不全麻痺の処置用の医薬において用いることができる。
【００６２】
本発明による化合物は、さらに、一次および二次レイノー現象、微小循環の障害、跛行、末梢および自律神経ニューロパシー、糖尿病性微小血管障害、糖尿病性網膜症、四肢の糖尿病性潰瘍、壊疽、ＣＲＥＳＴ症候群、エリテマトーデス、爪真菌症、リウマチ性障害の処置、並びに創傷治癒の促進に使用できる。
【００６３】
本発明による化合物は、さらに、急性および慢性肺疾患、例えば、呼吸促迫症候群（ＡＬＩ、ＡＲＤＳ）および慢性閉塞性気道疾患（ＣＯＰＤ）の処置、並びに、急性および慢性腎不全の処置に適する。
【００６４】
本発明で説明する化合物は、また、ＮＯ／ｃＧＭＰ系の撹乱を特徴とする中枢神経系の疾患を制御するための有効成分でもある。それらは、特に軽度認知障害、加齢関連学習および記憶障害、加齢関連記憶喪失、血管性認知症、頭蓋大脳外傷、卒中、卒中後に生じる認知症（「卒中後認知症」）、外傷後の頭蓋大脳外傷、一般的な集中障害、学習記憶に問題のある小児の集中障害、アルツハイマー病、レビー小体型認知症、ピック症候群を含む前頭葉の変性を伴う認知症、パーキンソン病、進行性核麻痺、大脳皮質基底核変性症を伴う認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床変性、クロイツフェルト−ヤコブ型認知症、ＨＩＶ認知症、認知症を伴う統合失調症またはコルサコフ精神病などの症状／疾患／症候群に関連して生じるもののような、認知障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善に特に適する。それらは、また、不安、緊張および抑鬱状態などの中枢神経系の障害、ＣＮＳ関連性機能不全および睡眠障害の処置、および、食物、刺激物および嗜癖性物質の摂取の病的撹乱の制御にも適する。
【００６５】
本発明による化合物は、さらに、脳血流の制御にも適し、従って、偏頭痛の制御に有効な物質である。それらは、また、卒中などの脳梗塞、脳虚血および頭蓋脳外傷の後遺症の予防および制御にも適する。本発明による化合物は、同様に、疼痛状態の制御にも用いることができる。
【００６６】
加えて、本発明による化合物は、抗炎症効果を有し、従って、抗炎症剤として用いることができる。
【００６７】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防のための、本発明による化合物の使用に関する。
【００６８】
本発明は、さらに、障害、特に上述の障害の処置および／または予防用の医薬を製造するための、本発明による化合物の使用に関する。
【００６９】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物の有効量を使用することによる、障害、特に上述の障害の処置および／または予防方法に関する。
【００７０】
本発明による化合物は、単独で、または、必要であれば、他の有効成分と組み合わせて用いることができる。本発明は、さらに、特に上述の障害の処置および／または予防のための、少なくとも１種の本発明による化合物および１種またはそれ以上のさらなる有効成分を含む医薬に関する。好ましく言及し得る、適する組合せの有効成分の例は、以下のものである：
・有機硝酸塩およびＮＯ供給源、例えば、ニトロプルシドナトリウム、ニトログリセリン、一硝酸イソソルビド、二硝酸イソソルビド、モルシドミンまたはＳＩＮ−１および吸入ＮＯ；
・環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の分解を阻害する化合物、例えば、ホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）１、２および／または５の阻害剤、特にシルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルなどのＰＤＥ５阻害剤；
・例えば、そして好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの、抗血栓活性を有する物質；
・例えば、そして好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの、血圧を下げる有効成分；および／または、
・例えば、そして好ましくは、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＣＥＴＰ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの、脂質代謝を改変する有効成分。
【００７１】
抗血栓活性を有する物質は、好ましくは、血小板凝集阻害剤、抗凝血剤または線維素溶解促進性物質の群からの化合物を意味する。
【００７２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、血小板凝集阻害剤、例えば、そして好ましくは、アスピリン、クロピドグレル、チクロピジンまたはジピリダモールと組み合わせて投与する。
【００７３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、トロンビン阻害剤、例えば、そして好ましくは、キシメラガトラン、メラガトラン、ビバリルジンまたはクレキサン（clexane）と組み合わせて投与する。
【００７４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、チロフィバンまたはアブシキシマブと組み合わせて投与する。
【００７５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、Ｘａ因子阻害剤、例えば、そして好ましくは、リバロキサバン（rivaroxaban）（ＢＡＹ５９−７９３９）、ＤＵ−１７６ｂ、アピキサバン（apixaban）、オタミキサバン（otamixaban）、フィデキサバン（fidexaban）、ラザキサバン（razaxaban）、フォンダパリナックス、イドラパリナックス、ＰＭＤ−３１１２、ＹＭ−１５０、ＫＦＡ−１９８２、ＥＭＤ−５０３９８２、ＭＣＭ−１７、ＭＬＮ−１０２１、ＤＸ９０６５ａ、ＤＰＣ９０６、ＪＴＶ８０３、ＳＳＲ−１２６５１２またはＳＳＲ−１２８４２８と組み合わせて投与する。
【００７６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ヘパリンまたは低分子量（ＬＭＷ）ヘパリン誘導体と組み合わせて投与する。
【００７７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ビタミンＫアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、クマリンと組み合わせて投与する。
【００７８】
血圧を下げる物質は、好ましくは、カルシウム拮抗薬、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、ＡＣＥ阻害剤、エンドセリンアンタゴニスト、レニン阻害剤、アルファ−受容体遮断薬、ベータ−受容体遮断薬、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニストおよび利尿剤の群からの化合物を意味する。
【００７９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、カルシウム拮抗薬、例えば、そして好ましくは、ニフェジピン、アムロジピン、ベラパミルまたはジルチアゼムと組み合わせて投与する。
【００８０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アルファ−１−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プラゾシンと組み合わせて投与する。
【００８１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ベータ−受容体遮断薬、例えば、そして好ましくは、プロプラノロール、アテノロール、チモロール、ピンドロール、アルプレノロール、オクスプレノロール、ペンブトロール、ブプラノロール、メチプラノロール、ナドロール、メピンドロール、カラザロール（carazalol）、ソタロール、メトプロロール、ベタキソロール、セリプロロール、ビソプロロール、カルテオロール、エスモロール、ラベタロール、カルベジロール、アダプロロール（adaprolol）、ランジオロール、ネビボロール、エパノロールまたはブシンドロールと組み合わせて投与する。
【００８２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、アンジオテンシンＡＩＩアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ロサルタン、カンデサルタン、バルサルタン、テルミサルタンまたはエンブサルタン（embusartan）と組み合わせて投与する。
【００８３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＥ阻害剤、例えば、そして好ましくは、エナラプリル、カプトプリル、リシノプリル、ラミプリル、デラプリル、ホシノプリル、キノプリル（quinopril）、ペリンドプリルまたはトランドプリル（trandopril）と組み合わせて投与する。
【００８４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、エンドセリンアンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ボセンタン、ダルセンタン（darusentan）、アンブリセンタンまたはシタキセンタン（sitaxsentan）と組み合わせて投与する。
【００８５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、レニン阻害剤、例えば、そして好ましくは、アリスキレン、ＳＰＰ−６００またはＳＰＰ−８００と組み合わせて投与する。
【００８６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、鉱質コルチコイド受容体アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、スピロノラクトンまたはエプレレノンと組み合わせて投与する。
【００８７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、利尿剤、例えば、そして好ましくは、フロセミドと組み合わせて投与する。
【００８８】
脂質代謝を改変する物質は、好ましくは、ＣＥＴＰ阻害剤、甲状腺受容体アゴニスト、コレステロール合成阻害剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤またはスクアレン合成阻害剤、ＡＣＡＴ阻害剤、ＭＴＰ阻害剤、ＰＰＡＲ−アルファ、ＰＰＡＲ−ガンマおよび／またはＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、コレステロール吸収阻害剤、ポリマー性胆汁酸吸着剤、胆汁酸再吸収阻害剤、リパーゼ阻害剤およびリポタンパク質（ａ）アンタゴニストの群からの化合物を意味する。
【００８９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＣＥＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、トルセトラピブ（ＣＰ５２９４１４）、ＪＪＴ−７０５またはＣＥＴＰワクチン（Avant）と組み合わせて投与する。
【００９０】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、甲状腺受容体アゴニスト、例えば、そして好ましくは、Ｄ−チロキシン、３,５,３'−トリヨードサイロニン（Ｔ３）、ＣＧＳ２３４２５またはアキシチロム（axitirome）（ＣＧＳ２６２１４）と組み合わせて投与する。
【００９１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スタチン類のクラスからのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、ロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、ロスバスタチン、セリバスタチンまたはピタバスタチンと組み合わせて投与する。
【００９２】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、スクアレン合成阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＢＭＳ−１８８４９４またはＴＡＫ−４７５と組み合わせて投与する。
【００９３】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＡＣＡＴ阻害剤、例えば、そして好ましくは、アバシミブ（avasimibe）、メリナミド、パクチミブ（pactimibe）、エフルシミブ（eflucimibe）またはＳＭＰ−７９７と組み合わせて投与する。
【００９４】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＭＴＰ阻害剤、例えば、そして好ましくは、インプリタピド（implitapide）、ＢＭＳ−２０１０３８、Ｒ−１０３７５７またはＪＴＴ−１３０と組み合わせて投与する。
【００９５】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ピオグリタゾンまたはロシグリタゾンと組み合わせて投与する。
【００９６】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト、例えば、そして好ましくは、ＧＷ５０１５１６またはＢＡＹ６８−５０４２と組み合わせて投与する。
【００９７】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、コレステロール吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、エゼチミブ、チクエシド（tiqueside）またはパマクエシドと組み合わせて投与する。
【００９８】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リパーゼ阻害剤、例えば、そして好ましくは、オーリスタットと組み合わせて投与する。
【００９９】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、ポリマー性胆汁酸吸着剤、例えば、そして好ましくは、コレスチラミン、コレスチポール、コレソルバム（colesolvam）、コレスタゲル（CholestaGel）またはコレスチミドと組み合わせて投与する。
【０１００】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、胆汁酸再吸収阻害剤、例えば、そして好ましくは、ＡＳＢＴ（＝ＩＢＡＴ）阻害剤、例えば、ＡＺＤ−７８０６、Ｓ−８９２１、ＡＫ−１０５、ＢＡＲＩ−１７４１、ＳＣ−４３５またはＳＣ−６３５と組み合わせて投与する。
【０１０１】
本発明の好ましい実施態様では、本発明による化合物を、リポタンパク質（ａ）アンタゴニスト、例えば、そして好ましくは、ゲンカベン（gemcabene）カルシウム（ＣＩ−１０２７）またはニコチン酸と組み合わせて投与する。
【０１０２】
本発明は、さらに、少なくとも１種の本発明による化合物を、通常は１種またはそれ以上の、不活性、非毒性の医薬的に適する補助剤と共に含む医薬、および上述の目的でのそれらの使用に関する。
【０１０３】
本発明による化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的で、それらを、例えば、経口で、非経腸で、肺に、鼻腔に、舌下に、舌に、頬側に、直腸に、皮膚に、経皮で、結膜に、耳経路に、またはインプラントもしくはステントとしてなど、適する方法で投与できる。
本発明による化合物は、これらの投与経路に適する投与形で投与できる。
【０１０４】
経口投与に適するのは、先行技術に準じて機能し、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で送達し、本発明による化合物を結晶形および／または不定形および／または溶解形で含有する投与形、例えば、錠剤（非被覆または被覆錠剤、例えば、腸溶性被覆、または、不溶であるか、もしくは遅れて溶解し、本発明による化合物の放出を制御する被覆を有するもの）、口中で迅速に崩壊する錠剤、またはフィルム／オブラート、フィルム／凍結乾燥剤、カプセル剤（例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル剤）、糖衣錠、顆粒剤、ペレット剤、粉末剤、乳剤、懸濁剤、エアゾル剤または液剤である。
【０１０５】
非経腸投与は、吸収段階を回避して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内に）、または吸収を含めて（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内）、行うことができる。非経腸投与に適する投与形は、なかんずく、液剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥剤または滅菌粉末剤形態の注射および点滴用製剤である。
【０１０６】
他の投与経路に適するのは、例えば、吸入用医薬形態（なかんずく、粉末吸入器、噴霧器）、点鼻薬、液またはスプレー；舌に、舌下にまたは頬側に投与するための錠剤、フィルム／オブラートまたはカプセル剤、坐剤、耳または眼用製剤、膣用カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合物）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、経皮治療システム（例えば、パッチ）、ミルク、ペースト、フォーム、散布用粉末剤（dusting powder）、インプラントまたはステントである。
【０１０７】
経口または非経腸投与、特に経口投与が好ましい。
【０１０８】
本発明による化合物は、上述の投与形に変換できる。これは、不活性、非毒性、医薬的に適する補助剤と混合することにより、それ自体既知の方法で行うことができる。これらの補助剤には、とりわけ、担体（例えば微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール類）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、結合剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えば抗酸化剤、例えばアスコルビン酸など）、着色料（例えば無機色素、例えば酸化鉄など）および味および／または臭気の矯正剤が含まれる。
【０１０９】
非経腸投与で、約０.００１ないし１ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし０.５ｍｇ／体重ｋｇの量を投与するのが、有効な結果を得るために有利であると一般的に証明された。経口投与では、投与量は、約０.０１ないし１００ｍｇ／体重ｋｇ、好ましくは約０.０１ないし２０ｍｇ／体重ｋｇ、ことさら特に好ましくは約０.１ないし１０ｍｇ／体重ｋｇである。
【０１１０】
それにも拘わらず、必要に応じて、特に、体重、投与経路、有効成分に対する個体の応答、製剤の性質および投与を行う時間または間隔に応じて、上述の量から逸脱することが必要であり得る。従って、上述の最小量より少なくても十分な場合があり得、一方上述の上限を超えなければならない場合もある。大量に投与する場合、これらを１日に亘る複数の個別投与量に分割するのが望ましいことがある。
【０１１１】
以下の例示的実施態様は、本発明を例示説明する。本発明は、これらの実施例に限定されない。
下記の試験および実施例における百分率のデータは、断りの無い限り、重量パーセントである；部は、重量部である。液体／液体溶液の溶媒比、希釈比および濃度のデータは、各場合で体積を基準とする。
【実施例】
【０１１２】
Ａ.実施例
略語および頭字語：
ａｑ.        水性溶液
ｃａｌｃ.    計算値
ｃｏｎｃ.    濃
ＤＣＩ        直接化学イオン化（ＭＳ中）
ＤＭＡＰ      ４−Ｎ,Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ        ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ      ジメチルスルホキシド
ｅｑ.        当量
ＥＳＩ        エレクトロスプレーイオン化法（ＭＳ中）
Ｅｔ          エチル
ｈ            時間
ＨＰＬＣ      高圧高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ      高分解能質量分析
ＬＣ／ＭＳ    液体クロマトグラフィー−質量分析法の組合せ
ＬｉＨＭＤＳ  リチウムヘキサメチルジシルアジド
Ｍｅ          メチル
ｍｉｎ        分
ＭＳ          質量分析
ＮＭＲ        核磁気共鳴分光法
Ｐｄ２ｄｂａ３  トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム
Ｐｈ          フェニル
ＲＴ          室温
Ｒｔ           保持時間（ＨＰＬＣ中）
ＴＨＦ        テトラヒドロフラン
ＵＶ          紫外分光法
ｖ／ｖ        （溶液の）体積対体積比
ＸＰＨＯＳ    ジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン
【０１１３】
ＬＣ／ＭＳおよびＨＰＬＣの方法：
方法１（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；ＨＰＬＣ  装置タイプ：ＨＰ  １１００  Ｓｅｒｉｅｓ；ＵＶ  ＤＡＤ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３.００ｍｍ；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１４】
方法２（ＬＣ／ＭＳ）：
ＭＳ装置タイプ：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  ＺＱ；  ＨＰＬＣ  装置タイプ：Ｗａｔｅｒｓ  Ａｌｌｉａｎｃｅ  ２７９５；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１５】
方法３（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｐｌａｔｆｏｒｍ  ＬＣＺ  ｗｉｔｈ  ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅ  １１００；カラム：Ｔｈｅｒｍｏ  Ｈｙｐｅｒｓｉｌ  ＧＯＬＤ  ３μ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分１００％Ａ→０.２分１００％Ａ→２.９分３０％Ａ→３.１分１０％Ａ→５.５分１０％Ａ；オーブン：５０℃；流速：０.８ｍｌ／分；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１６】
方法４（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ  ｗｉｔｈ  ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅ  １１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  ３μ  ３０ｍｍ×３.００ｍｍ；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１７】
方法５（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ  ｗｉｔｈ  ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅ  １１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｓｙｎｅｒｇｉ  ２μ  Ｈｙｄｒｏ−ＲＰ  Ｍｅｒｃｕｒｙ  ２０ｍｍ×４ｍｍ；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２.５分３０％Ａ→３.０分５％Ａ→４.５分５％Ａ；流速：０.０分１ｍｌ／分→２.５分／３.０分／４.５分２ｍｌ／分；オーブン：５０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１１８】
方法６（ＨＰＬＣ）：
装置：ＨＰ  １１００  ｗｉｔｈ  ＤＡＤ  ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ；カラム：Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  ＲＰ−１８、６０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μｍ；溶離剤Ａ：ＨＣｌＯ４（７０％）５ｍｌ／水１ｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル；グラジエント：０分２％Ｂ→０.５分２％Ｂ→４.５分９０％Ｂ→６.５分９０％Ｂ→６.７分２％Ｂ→７.５分２％Ｂ；流速：０.７５ｍｌ／分；カラム温度：３０℃；ＵＶ検出：２１０ｎｍ。
【０１１９】
方法７（ＬＣ／ＭＳ）：
装置：Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｑｕａｔｔｒｏ  ＬＣＺ  ｗｉｔｈ  ＨＰＬＣ  Ａｇｉｌｅｎｔ  Ｓｅｒｉｅｓ  １１００；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｏｎｙｘ  Ｍｏｎｏｌｉｔｈｉｃ  Ｃ１８、１００ｍｍ×３ｍｍ；溶離剤Ａ：水１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ、溶離剤Ｂ：アセトニトリル１ｌ＋５０％ギ酸０.５ｍｌ；グラジエント：０.０分９０％Ａ→２分６５％Ａ→４.５分５％Ａ→６分５％Ａ；流速：２ｍｌ／分；オーブン：４０℃；ＵＶ検出：２０８−４００ｎｍ。
【０１２０】
出発化合物および中間体：
実施例１Ａ
メチル３−（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート
【化３３】
2010503627.tif 000036
ヘキサン中の２８.５ｍｌ（２８.５ｍｍｏｌ）の１ＭのＬｉＨＭＤＳの溶液を５０ｍｌのＴＨＦに−７８℃で加える。次に１０ｍｌのＴＨＦ中の４.００ｇ（２３.８ｍｍｏｌ）のメチル（２−フルオロフェニル）アセテートの溶液を滴下する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に６.００ｇ（２８.５ｍｍｏｌ）の３,５−ジクロロピリジン−２−カルボニルクロライドを少しずつ加える。１時間後、混合物を室温にし、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下する。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。真空濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  ５０：１）により精製する。４.４６ｇ（理論値の４６％）の所望の化合物を黄色がかった油状物として得る。
LC/MS (方法 5): Rt = 2.77, 2.82分; MS (ESIpos): m/z = 340 (35Cl2) , 342 (35Cl37Cl) , 344 (37Cl2)  [M+H]+.
【０１２１】
実施例２Ａ
１−（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノン
【化３４】
2010503627.tif 000037
４.５０ｇ（１３.２ｍｍｏｌ）の実施例１Ａのメチル３−（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）−３−オキソプロパノエート、８４５ｍｇ（１４.５ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウム、４７４ｍｇ（２６.３ｍｍｏｌ）の水および１３.５ｍｌのＤＭＳＯの混合物をマイクロ波で１５０℃で１０分加熱し、次に水中で撹拌し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン）により精製し、徐々に結晶化する黄色油状物をもたらし、３.１８ｇ（理論値の８５％）の表題化合物を得る。
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.31-7.38 (m, 2H), 8.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H).
LC/MS (方法1): Rt = 2.76分; MS (ESIpos): m/z = 283 (35Cl2), 285 (35Cl37Cl), 287 (37Cl2) [M+H]+.
【０１２２】
実施例３Ａ
６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン
【化３５】
2010503627.tif 000038
少量のＤＭＡＰおよび２３８ｍｇ（４.７５ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を１２ｍｌのピリジン中の実施例２Ａの１.３５ｇ（４.７５ｍｍｏｌ）の１−（３,５−ジクロロピリジン−２−イル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノンの溶液に加える。混合物を密閉容器でマイクロ波で１６０℃で２０分加熱し、次に真空濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：ジクロロメタン／メタノール  １００：３）により精製する。５０７ｍｇ（理論値の４１％）の表題化合物および３８８ｍｇの非環化ヒドラゾンを得る。後者を新たに５ｍｌのＤＭＦ中でマイクロ波で２００℃で１.５時間加熱する。溶液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。さらに１７６ｍｇ（理論値の１２％）の表題化合物をこの方法で得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.34 (s, 2H), 7.09 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 10.0, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.22-7.29 (m, 1H), 7.31 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 13.21 (br. s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 24.2 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 115.0 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 117.6, 124.2 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 125.6 (d, 2JC,F = 15.6 Hz), 128.1, 128.2 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.1 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 133.1, 137.3, 143.3, 143.4, 160.1 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮ３の計算値  ２６１.０４６９  測定値  ２６１.０４６６.
LC/MS (方法4): Rt = 2.16分; MS (ESIpos): m/z = 263 (35Cl), 265 (37Cl) [M+H]+.
【０１２３】
実施例４Ａ
３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン
【化３６】
2010503627.tif 000039
４１１ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）の実施例３Ａの６−クロロ−３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジンを４ｍｌのエタノールおよび４ｍｌのＴＨＦの混合物に溶解し、１５９ｍｇ（１.５７ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンおよび１４０ｍｇの１０％のパラジウム炭素を添加し、混合物を水素雰囲気下で大気圧で２時間水素化する。次にそれを濾過し、触媒を除去し、真空濃縮し、水に取る。混合物をジクロロメタンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させる。濃縮し、３３４ｍｇ（理論値の９４％）の表題化合物を白色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.35 (s, 2H), 7.08 (dt, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 7.15 (ddd, J = 10.3, 8.3, 1.2 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.32 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 8.49 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 13.02 (br. s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 24.2 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 115.0 (d, 2JC,F = 21.8 Hz), 118.2, 120.8, 124.1 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 126.0 (d, 2JC,F = 15.6 Hz), 128.1 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 133.0, 138.8, 143.1, 144.5, 160.1 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３の計算値  ２２７.０８５９  測定値  ２２７.０８５６.
LC/MS (方法4): Rt = 1.66分; MS (ESIpos): m/z = 228 [M+H]+.
【０１２４】
実施例５Ａ
３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール
【化３７】
2010503627.tif 000040
アルゴン下で、２００ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）の２−ヨードフェニルヒドラジン、１３３ｍｇ（１.１１ｍｍｏｌ）の２−フルオロフェニルアセチレン、３０ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドおよび８ｍｇ（０.０４ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）を１.５ｍｌのトリエチルアミンおよび３.５ｍｌのベンゼンの混合物に入れる。混合物を還流温度に４時間加熱し、次に酢酸エチルで希釈し、濾過する。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。３６ｍｇ（理論値の１８％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.29 (s, 2H), 7.04 (dd, J = 8.1, 6.8 Hz, 1H), 7.11 (ddd, J = 8.3, 6.8, 1.0 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 10.3, 8.3, 1.0 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 1H), 7.31 (ddd, J = 8.3, 7.1, 1.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 12.76 (br. s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 25.9 (d, 3JC,F = 3.3 Hz), 110.1, 115.2 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 119.68, 119.70, 121.3, 124.3 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 125.9, 126.3 (d, 2JC,F = 15.7 Hz), 128.4 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 4.5 Hz), 140.9, 142.7, 160.3 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１４Ｈ１１ＦＮ２＋［Ｈ＋］の計算値  ２２７.０９８０  測定値  ２２７.０９８４.
LC/MS (方法2): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 227 [M+H]+.
【０１２５】
実施例６Ａ
エチル｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝（ピリジン−２−イル）アセテート
【化３８】
2010503627.tif 000041
２.５０ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）のエチルアミノ（ピリジン−２−イル）アセテート［G. van Zyl et al., J. Org. Chem. 1961, 26, 3373］を２０ｍｌのジクロロメタンに入れ、４.９ｍｌ（６０.３ｍｍｏｌ）のピリジンを添加し、０℃に冷却する。次に１.８６ｇ（１２.１ｍｍｏｌ）の（２−フルオロフェニル）アセチルクロライドの溶液をゆっくり加え、混合物を０℃で３０分、次に室温で２時間撹拌する。それを酢酸エチルで希釈し、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  １：１）により精製する.２.９ｇ（理論値の７６％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.60-3.69 (m, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 5.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.17 (m, 2H), 7.25-7.32 (m, 1H), 7.34 (dt, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 7.6, 4.9, 1.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 7.6 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 13.8, 34.5 (d, 3JC,F = 2.1 Hz), 57.9, 60.8, 114.8 (d, 2JC,F = 21.6 Hz), 122.9, 123.0 (d, 2JC,F = 16.0 Hz), 123.4, 124.0 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 128.5 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.6 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 137.3, 149.0, 155.3, 160.4 (d, 1JC,F = 244 Hz), 169.2, 169.5.
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３＋［Ｈ＋］の計算値  ３１７.１２９６  測定値  ３１７.１２８６.
LC/MS (方法5): Rt = 2.03分; MS (ESIpos): m/z = 317 [M+H]+.
【０１２６】
実施例７Ａ
エチル３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレート
【化３９】
2010503627.tif 000042
２.７２ｇ（８.６０ｍｍｏｌ）の実施例６Ａのエチル｛［（２−フルオロフェニル）アセチル］アミノ｝（ピリジン−２−イル）アセテートを３０ｍｌの１,２−ジクロロエタンに入れ、４.８１ｍｌ（５１.６ｍｍｏｌ）のホスホリルクロライドを加える。混合物を還流温度に９時間加熱し、次に真空濃縮し、残渣を酢酸エチルに取る。溶液を飽和炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル  ２：１）により精製する。２.１６ｇ（理論値の８４％）の所望の化合物を暗い油状物として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.98 (dt, J = 6.4, 1.0 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 5H), 8.04 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 7.1 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.4, 25.5 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 59.3, 113.9, 115.3 (d, 2JC,F = 21.4 Hz), 118.5, 119.1, 123.3, 123.4 (d, 2JC,F = 15.6 Hz), 124.5 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 124.8, 128.9 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 130.9 (d, 3JC,F = 4.3 Hz), 134.2, 137.5, 160.4 (d, 1JC,F = 245 Hz), 162.5.
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ２Ｏ２＋［Ｈ＋］の計算値  ２９９.１１９１  測定値  ２９９.１１８４.
LC/MS (方法2): Rt = 2.04分; MS (ESIpos): m/z = 299 [M+H]+.
【０１２７】
実施例８Ａ
２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパンニトリル
【化４０】
2010503627.tif 000043
アルゴン下で、８５ｍｌのジクロロメタン中の３.９９ｇ（２１.１ｍｍｏｌ）の１−（ブロモメチル）−２−フルオロベンゼンの溶液を８５ｍｌのジクロロメタン中の５.００ｇ（２２.７ｍｍｏｌ）のＮ−（ジフェニルメチレン）アミノアセトニトリルおよび１.２３ｇ（２１.９ｍｍｏｌ）の水酸化カリウムの懸濁液に０℃で滴下する。混合物を２０分撹拌し、次に濾過し、真空濃縮する。残渣を２００ｍｌのジエチルエーテルおよび２００ｍｌの１Ｎの塩酸と混合し、室温で１０時間撹拌する。次に水性相を分離し、濃水酸化ナトリウム溶液でアルカリ性にし、得られた油状物をジクロロメタンに取る。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。２.４ｇ（理論値の６４％）の所望の生成物を黄色油状物として得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 2.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.97 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.94 (tt, J = 7.6, 7.1 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.39 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 33.9 (d, 3JC,F = 1.6 Hz), 43.8 (d, 4JC,F = 1.2 Hz), 115.1 (d, 2JC,F = 21.9 Hz), 122.3, 123.4 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 124.3 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 129.0 (d, 3JC,F = 8.2 Hz), 131.8 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 160.6 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ９Ｈ９ＦＮ２の計算値  １６４.０７５０  測定値  １６４.０７４９.
LC/MS (方法3): Rt = 1.89分; MS (DCI): m/z = 182 [M+NH4]+.
【０１２８】
実施例９Ａ
エチル５−アミノ−４−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレート
【化４１】
2010503627.tif 000044
１０ｍｌのジオキサン中の０.９０ｇ（５.４５ｍｍｏｌ）の実施例８Ａの２−アミノ−３−（２−フルオロフェニル）プロパンニトリルおよび２.２０ｇ（９.２７ｍｍｏｌ）のエチルイミノ（メチルチオ）アセテート［D. Catarzi et al., J. Med. Chem. 1995, 38, 2196−2201］の溶液を室温で２日間撹拌する。次に溶液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。７７０ｍｇ（理論値の５４％）の所望の生成物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.24, 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.77, 3.89 (s, 2H), 4.17, 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.46, 5.00 (s, 2H), 7.02-7.27 (m, 4H), 12.05, 12.67 (br. s, 1H) [ＮＭＲは生成物の２種の互変異性体に対する２セットのシグナルを示す].
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.3, 24.4 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 59.5, 120.7, 114.7 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 124.0 (d, 4JC,F = 3.3 Hz), 127.6 (d, 2JC,F = 15.8 Hz), 127.0, 127.5 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 130.6 (d, 3JC,F = 4.8 Hz), 138.9, 157.9, 160.1 (d, 1JC,F = 243 Hz); 少ない成分: δ = 14.2, 21.9 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 59.8, 111.6, 114.8 (d, 2JC,F = 21.5 Hz), 124.2 (d, 4JC,F = 3.3 Hz), 126.2 (d, 2JC,F = 15.7 Hz), 129.9, 128.0 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 130.0 (d, 3JC,F = 4.5 Hz), 146.2, 158.0, 160.0 (d, 1JC,F = 244 Hz) ［NMRは生成物の２種の互変異性体に対する２セットのシグナルを示す］.
ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２の計算値  ２６３.１０７０  測定値  ２６３.１０７０.
LC/MS (方法1): Rt = 1.37分; MS (ESIpos): m/z = 264 [M+H]+.
【０１２９】
実施例１０Ａ
エチル８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレート
【化４２】
2010503627.tif 000045
５０ｍｇ（０.１９ｍｍｏｌ）の実施例９Ａのエチル５−アミノ−４−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボキシレートを０.５ｍｌのエタノール中で還流温度に加熱し、１.０ｍｌのメタノール中の３４ｍｇ（０.２１ｍｍｏｌ）の１,１,３,３−テトラメトキシプロパンの溶液を滴下する。次に混合物を還流下で４５分撹拌する。生成物を直接、分取ＨＰＬＣにより精製する。３７ｍｇ（理論値の６５％）の所望の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.32 (s, 2H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 7.06-7.20 (m, 3H), 7.22-7.30 (m, 2H), 8.51 (dd, J = 3.9, 1.7 Hz, 1H), 9.39 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 14.1, 24.9 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 60.7, 111.4, 115.0 (d, 2JC,F = 21.6 Hz), 122.8, 124.2 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 126.2 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 128.2 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 130.7, 131.1 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 132.4, 137.6, 148.5, 158.5, 160.1 (d, 1JC,F = 234 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１４ＦＮ３Ｏ２の計算値  ２９９.１０７０  測定値  ２９９.１０６７.
LC/MS (方法1): Rt = 2.30分; MS (ESIpos): m/z = 300 [M+H]+.
【０１３０】
実施例１１Ａ
１−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノン
【化４３】
2010503627.tif 000046
８０ｍｌのＴＨＦ中の５.００ｇ（２９.７ｍｍｏｌ）のメチル（２−フルオロフェニル）アセテートの溶液をヘキサン中のＬｉＨＭＤＳの１Ｎの溶液（３５.７ｍｌ、３５.７ｍｍｏｌ）に滴下し、−７８℃に冷却する。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に６.２８ｇ（３５.７ｍｍｏｌ）の２−クロロニコチノイルクロライドを加え、混合物をさらに１時間撹拌する。室温に温め、飽和塩化アンモニウム溶液を加える。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残渣を２４ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、０.９５ｇ（５２.７ｍｍｏｌ）の水および１.７０ｇ（２９.０ｍｍｏｌ）の塩化ナトリウムを加える。溶液を８部分で１５０℃で１０分、それぞれの場合に加熱する。次に水で希釈し、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。３.００ｇ（理論値の４６％）の所望の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.42 (s, 2H), 7.16-7.22 (m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 7.59 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 4.7, 2.2 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 42.4 (d, 3JC,F = 1.2 Hz), 115.0 (d, 2JC,F = 21.4 Hz), 121.0 (d, 2JC,F = 16.3 Hz), 123.1, 124.3 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 129.3 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 132.3 (d, 3JC,F = 4.5 Hz), 134.3, 138.3, 145.8, 151.4, 160.7 (d, 1JC,F = 245 Hz), 197.7.
ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ９ＣｌＦＮＯ＋［Ｈ＋］の計算値  ２５０.０４３０  測定値  ２５０.０４２７.
HPLC (方法6): Rt = 4.24分.
【０１３１】
実施例１２Ａ
３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン
【化４４】
2010503627.tif 000047
６ｍｌの１−ブタノール中の２.００ｇ（８.０１ｍｍｏｌ）の実施例１１Ａの１−（２−クロロピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロフェニル）エタノンおよび５６０ｍｇ（１１.２ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の溶液をマイクロ波で２００℃で１０分加熱する。次にｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶液を真空濃縮する。結晶残渣を少量のｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテルで撹拌し、吸引濾過する。母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／酢酸エチル２：１）により精製する。全体で、１.４０ｇ（理論値の７７％）の所望の生成物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (s, 2H), 7.10-7.20 (m, 3H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.35 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.48 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 13.36 (s, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 26.3 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 113.1, 115.2 (d, 3JC,F = 21.6 Hz), 116.1, 124.3 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 125.7 (d, 2JC,F = 15.6 Hz), 128.3 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 129.1, 131.2 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 142.5, 148.6, 152.3, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１３Ｈ１０ＦＮ３の計算値  ２２７.０８５９  測定値  ２２７.０８５５.
HPLC (方法6): Rt = 3.61分.
【０１３２】
実施例１３Ａ
２−クロロ−３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］ピラジン
【化４５】
2010503627.tif 000048
４９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）のヨウ化銅（Ｉ）および１７９ｍｇ（０.２６ｍｍｏｌ）のビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライドを２７ｍｌのトリエチルアミン中の７６０ｍｇ（５.１０ｍｍｏｌ）の２,３−ジクロロピラジンの溶液に加え、０℃に冷却する。次に９１９ｍｇ（７.６５ｍｍｏｌ）の２−フルオロフェニルアセチレンを滴下し、混合物を８０℃で３時間加熱する。次にそれを濾過し、濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。７１７ｍｇ（理論値の６０％）の表題化合物を薄いベージュ色結晶として得る。
1H-NMR (500 MHz、DMSO-d6): δ = 7.35 (t、J = 7.6 Hz、1H)、7.40-7.46 (m、1H)、7.59-7.65 (m、1H)、7.76 (dt、J = 7.6、1.5 Hz、1H)、8.56 (d、J = 2.2 Hz、1H)、8.74 (d、J = 2.2 Hz、1H).
13C-NMR (125 MHz、DMSO-d6): δ = 89.1 (d、3JC,F = 3.2 Hz)、89.4、108.7 (d、2JC,F = 15.3 Hz)、116.0 (d、2JC,F = 20.1 Hz)、125.1 (d、4JC,F = 3.6 Hz)、132.9 (d、3JC,F = 8.3 Hz)、133.8、137.5、2 x 143.5、149.4、162.2 (d、1JC,F = 252 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ６ＣｌＦＮ２＋［Ｈ＋］の計算値  ２３３.０２７７  測定値  ２３３.０２８８.
LC/MS (方法2): Rt = 2.32分; MS (ESIpos): m/z = 233 [M+H]+.
【０１３３】
実施例１４Ａ
３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン
【化４６】
2010503627.tif 000049
１２ｍｌのｎ−ブタノール中の５５０ｍｇ（２.３６ｍｍｏｌ）の実施例１３Ａの２−クロロ−３−［（２−フルオロフェニル）エチニル］ピラジンおよび５９２ｍｇ（１１.８ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物の溶液をマイクロ波で１４０℃で３０分加熱する。次に溶液を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。１５０ｍｇ（理論値の２６％）の所望の化合物を得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.36 (s, 2H), 7.09 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.33 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 8.48 (s, 2H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 25.0 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 115.1 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 124.3 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 126.0 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 128.3 (d, 3JC,F = 7.9 Hz), 131.4 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 131.6, 139.2, 142.1, 142.3, 146.3, 160.3 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１２Ｈ９ＦＮ４の計算値  ２２８.０８１１  測定値  ２２８.０８１４.
LC/MS (方法1): Rt = 1.87分; MS (ESIpos): m/z = 229 [M+H]+.
【０１３４】
実施例１５Ａ
２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］−５−ニトロピリミジン−４,６−ジアミン
【化４７】
2010503627.tif 000050
１０ｍｌのトルエンおよび１０ｍｌのＤＭＦの脱気混合物中の６００ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）の実施例４Ａの３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン、５０１ｍｇ（２.６４ｍｍｏｌ）の２−クロロ−５−ニトロピリミジン−４,６−ジアミン［Bitterli et al., Helv. Chim. Acta 1951, 34, 835］、４８.４ｍｇ（０.０５３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、７５.５ｍｇ（０.１５８ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰＨＯＳ）および１.２０ｇ（３.７０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液を９０℃で４時間加熱する。室温に冷却し、吸引濾過し、ＴＨＦで洗浄する。固体を１００ｍｌの水で撹拌し、再び吸引濾過する。５７２ｍｇ（理論値の５７％）の所望の化合物を得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.43 (s, 2H), 7.11 (ddd, J = 7.6, 7.6, 0.8 Hz, 1H), 7.18 (ddd, J = 9.7, 8.5, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.31 (m, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.3 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.66 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.94 (s, 2H), 9.32 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 24.4 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 109.8, 115.3 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 122.8, 124.4 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 124.8 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 125.2, 128.6 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 4.2 Hz), 133.5, 142.0, 147.1, 148.7, 155.6, 160.0, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１３ＦＮ８Ｏ２の計算値  ３８０.１１４６  測定値  ３８０.１１３８.
LC/MS (方法1): Rt = 2.09分; MS (ESIpos): m/z = 381 [M+H]+.
【０１３５】
実施例１６Ａ
３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボヒドラジド
【化４８】
2010503627.tif 000051
１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の実施例７Ａのエチル３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレートを１ｍｌのメタノールおよび０.５ｍｌのＴＨＦの混合物に入れ、５０３ｍｇ（１０.１ｍｍｏｌ）のヒドラジン水和物を加える。最初に混合物を６５℃で４時間、次に９０℃で１０時間加熱する。次にそれを濃縮し、乾燥させる。得られた粗生成物（１５７ｍｇ、定量）をさらなる精製なしで反応させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.33 (br. s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.83-6.88 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 7.27-7.34 (m, 1H), 8.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.94 (br. s, 1H).
LC/MS (方法2): Rt = 1.46分.; MS (ESIpos): m/z = 285 [M+H]+.
【０１３６】
実施例１７Ａ
３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミド
【化４９】
2010503627.tif 000052
５６０ｍｇ（１.８８ｍｍｏｌ）の実施例７Ａのエチル３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレートを５５ｍｌの３３％の強アンモニウム水溶液中でマイクロ波で１３０℃で３時間加熱する。混合物を水で希釈し、少しのメタノールを添加し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。２２９ｍｇ（８７.５％純度、理論値の４０％）の所望の化合物を緑色がかった結晶として得、これをさらなる精製なしで反応させる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.49 (s, 2H), 6.86 (ddd, J = 7.2, 6.1, 0.5 Hz, 1H), 7.04-7.16 (m, 4H), 7.18-7.23 (m, 1H), 7.25-7.34 (m, 2H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H).
LC/MS (方法7): Rt = 2.28分.; MS (ESIpos): m/z = 270 [M+H]+.
【０１３７】
実施例１８Ａ
３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボニトリル
【化５０】
2010503627.tif 000053
２６９ｍｇ（１.００ｍｍｏｌ）の実施例１７Ａの３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキサミドを２.５ｍｌのＴＨＦに溶解し、２００ｍｇ（２.５０ｍｍｏｌ）のピリジンおよび５２５ｍｇ（２.５０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸無水物を加える。混合物を室温で１５時間撹拌し、次に水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液および１Ｎの塩酸で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮する。得られた粗生成物（１８８ｍｇ、６１％純度、理論値の４５％）をさらなる精製なしで反応させる。
LC/MS (方法7): Rt = 2.93分.; MS (ESIpos): m/z = 252 [M+H]+.
【０１３８】
例示的態様：
実施例１
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化５１】
2010503627.tif 000054
３ｍｌの脱気トルエン中の１００ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の実施例４Ａの３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン、６４ｍｇ（０.４４ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン、８.１ｍｇ（０.００９ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１３ｍｇ（０.０２６ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰＨＯＳ）および２０１ｍｇ（０.６２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液を９０℃で２０時間加熱する。次にそれを酢酸エチルおよびメタノールで希釈し、濾過し、真空濃縮する。残渣をメタノールから結晶化し、４２ｍｇ（理論値の２８％）の表題化合物を薄い黄色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.42 (s, 2H), 6.93 (br. s, 2H), 7.12 (dt, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H), 7.15-7.32 (m, 4H), 7.37 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 9.16 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 24.4 (d, 3JC,F = 3.3 Hz), 115.2 (d, 2JC,F = 21.6 Hz), 122.4, 124.3 (d, 4JC,F = 3.3 Hz), 124.5, 124.9 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 128.5 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 131.3 (d, 3JC,F = 4.2 Hz), 133.1, 141.6, 146.6, 147.7, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz), 163.1, 167.5.
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ８＋［Ｈ＋］の計算値  ３３７.１３２０  測定値  ３３７.１３０７.
LC/MS (方法3): Rt = 2.87分; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
【０１３９】
実施例２
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化５２】
2010503627.tif 000055
アルゴン下で、１３０ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の実施例５Ａの３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−インダゾール、８４ｍｇ（０.５８ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン、１１ｍｇ（０.０１１ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１６ｍｇ（０.０３４ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰＨＯＳ）および２６２ｍｇ（０.８０ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムを４ｍｌの脱気トルエンに入れ、９０℃で２０時間加熱する。次に混合物を酢酸エチルおよびメタノールで希釈し、濾過し、真空濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３６ｍｇ（理論値の１９％）の表題化合物を得る。加えて、６５ｍｇの出発化合物を回収する。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.37 (s, 2H), 6.86 (br. s, 2H), 7.12-7.22 (m, 4H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 8.5 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 25.9 (d, 3JC,F = 3.2 Hz), 115.3 (d, 2JC,F = 21.6 Hz), 116.6, 120.0, 122.6, 124.5 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 124.6, 125.0 (d, 2JC,F = 15.6 Hz), 127.7, 128.7 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 4.3 Hz), 139.9, 147.2, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz), 163.4, 167.5.
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ７の計算値  ３３５.１２９５  測定値  ３３５.１２９５.
LC/MS (方法2): Rt = 1.84分; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
【０１４０】
実施例３
６−［３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化５３】
2010503627.tif 000056
４３７ｍｇ（２.５１ｍｍｏｌ）のビグアニジン二塩酸塩を１０ｍｌのメタノールに入れ、１.０ｍｌ（５.５３ｍｍｏｌ）の３０％の強いメタノール中のナトリウムメタノレート溶液を加える。混合物を５０℃で３０分加熱する。沈殿した塩化ナトリウムを濾取し、３ｍｌのメタノールで洗浄する。次に５００ｍｇ（１.６８ｍｍｏｌ）の実施例７Ａのエチル３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボキシレートを濾液に加え、混合物を還流温度に一晩加熱する。それをジクロロメタンで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄することにより後処理すると、沈殿が形成する。有機相を分離し、沈殿と混合させる。真空濃縮後、残渣をメタノールで撹拌する。この方法で得られた結晶をＤＭＦから再結晶し、５５ｍｇ（理論値の１０％）の所望の生成物を得る。さらに１２８ｍｇ（理論値の２３％）の少し不純な物質を母液から得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.46 (s, 2H), 6.56 (br. s, 4H), 6.86 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 8.8, 6.6 Hz, 1H), 7.12-7.25 (m, 3H), 7.28-7.37 (m, 1H), 8.32 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 9.0 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 25.6 (d, 3JC,F = 3.1 Hz), 113.2, 115.3 (d, 2JC,F = 21.4 Hz), 121.1, 121.8, 122.5, 123.8 (d, 2JC,F = 15.7 Hz), 124.5 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 126.5, 128.7 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 131.0 (d, 3JC,F = 4.3 Hz), 132.2, 136.5, 160.4 (d, 1JC,F = 244 Hz), 167.0, 167.9.
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１４ＦＮ７＋［Ｈ＋］の計算値  ３３６.１３６８  測定値  ３３６.１３６３.
LC/MS (方法4): Rt = 1.24分; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
【０１４１】
実施例４
６−［８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化５４】
2010503627.tif 000057
１２６ｍｇ（０.７０ｍｍｏｌ）のビグアニジン二塩酸塩を３ｍｌのメタノールに入れ、０.３ｍｌ（１.６６ｍｍｏｌ）の３０％の強いメタノール中のナトリウムメタノレート溶液を加える。混合物を５０℃で３０分加熱する。次にそれを室温に冷却し、１.０ｍｌのメタノール中の１２４ｍｇ（０.４１ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａのエチル８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液を加え、混合物を還流温度に３時間加熱する。撹拌し、次に水で撹拌し、吸引濾過する。８８ｍｇ（理論値の６３％）の所望の生成物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.31 (s, 2H), 6.78 (br. s, 2H), 6.99 (dd, J = 7.4, 3.8 Hz, 1H), 7.05 (br. s, 2H), 7.10 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 10.0, 8.4 Hz, 1H), 7.22-7.28 (m, 1H), 7.29 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35-8.38 (m, 1H), 10.21 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 25.0 (d, 3JC,F = 3.4 Hz), 109.8, 115.1 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 124.3 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 126.8 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 128.1 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 129.3, 130.1, 131.3 (d, 3JC,F = 4.5 Hz), 134.2, 136.8, 146.8, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz), 163.7, 166.8.
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ８の計算値  ３３６.１２４７  測定値  ３３６.１２３６.
LC/MS (方法4): Rt = 1.51分; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
【０１４２】
実施例５
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化５５】
2010503627.tif 000058
４ｍｌの脱気トルエン中の１５０ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）の実施例１２Ａの３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピリジン、９６ｍｇ（０.６６ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン、１２ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１９ｍｇ（０.０４０ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰＨＯＳ）および３００ｍｇ（０.９２ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液を９０℃で２０時間加熱する。次に水および少しのメタノールで希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を真空濃縮し、残渣をメタノールで撹拌し、吸引濾過する。６２ｍｇ（理論値の２８％）の所望の化合物をこの方法でベージュ色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.38 (s, 2H), 6.91 (br. s, 2H), 7.11 (br. s, 2H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.39 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.13 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.62 (dd, J = 4.4, 1.5 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 26.3 (d, 3JC,F = 3.1 Hz), 115.3 (d, 2JC,F = 21.5 Hz), 116.1, 118.2, 124.5 (d, 4JC,F = 3.4 Hz), 124.8 (d, 2JC,F = 15.6 Hz), 128.8 (d, 3JC,F = 8.5 Hz), 129.7, 131.3 (d, 3JC,F = 4.3 Hz), 145.1, 149.4, 151.0, 160.3 (d, 1JC,F = 244 Hz), 163.0, 167.7.
ＨＲＭＳ：Ｃ１６Ｈ１３ＦＮ８＋［Ｈ＋］の計算値  ３３７.１３２０  測定値  ３３７.１３２８.
LC/MS (方法2): Rt = 1.45分; MS (ESIpos): m/z = 337 [M+H]+.
【０１４３】
実施例６
６−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン−１−イル］−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン
【化５６】
2010503627.tif 000059
４ｍｌの脱気トルエン中の１４４ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の実施例１４Ａの３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［３,４−ｂ］ピラジン、９２ｍｇ（０.６３ｍｍｏｌ）の６−クロロ−１,３,５−トリアジン−２,４−ジアミン、１２ｍｇ（０.０１３ｍｍｏｌ）のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、１８ｍｇ（０.０３８ｍｍｏｌ）のジシクロヘキシル（２',４',６'−トリイソプロピルビフェニル−２−イル）ホスフィン（ＸＰＨＯＳ）および２８７ｍｇ（０.８８ｍｍｏｌ）の炭酸セシウムの溶液を９０℃で２０時間加熱する。次にそれを酢酸エチルおよび少しのメタノールで希釈し、吸引濾過する。再び固体をメタノールで撹拌し、もう一度吸引濾過する。次に濾液を合わせ、濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。得られた生成物画分を濃縮し、再びメタノールで濾過し、吸引濾過する。１３ｍｇ（理論値の６％）の所望の生成物をこの方法で得る。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ = 4.44 (s, 2H), 7.02 (br. s, 2H), 7.14 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.17-7.22 (m, 1H), 7.24 (br. s, 2H), 7.27-7.33 (m, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 25.0 (d, 3JC,F = 3.4 Hz), 115.4 (d, 2JC,F = 21.4 Hz), 124.5 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 124.6 (d, 2JC,F = 15.4 Hz), 128.9 (d, 3JC,F = 8.0 Hz), 131.5 (d, 3JC,F = 4.1 Hz), 133.8, 141.9, 144.0, 144.4, 145.8, 160.3 (d, 1JC,F = 245 Hz), 162.8, 167.8.
ＨＲＭＳ：Ｃ１５Ｈ１２ＦＮ９の計算値  ３３７.１２００  測定値  ３３７.１１９８.
LC/MS (方法1): Rt = 1.66分; MS (ESIpos): m/z = 338 [M+H]+.
【０１４４】
実施例７
２−［８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−イル］ピリミジン−４,６−ジアミン
【化５７】
2010503627.tif 000060
１４７ｍｇ（０.８５ｍｍｏｌ）の１,３−プロパンジイミドアミド二塩酸塩を２ｍｌのメタノールに入れ、０.３７ｍｌ（２.００ｍｍｏｌ）の３０％の強いメタノール中のナトリウムメタノレート溶液を加える。混合物を５０℃で３０分加熱する。次にそれを室温に冷却し、２.０ｍｌのメタノール中の１５０ｍｇ（０.５０ｍｍｏｌ）の実施例１０Ａのエチル８−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリミジン−６−カルボキシレートの溶液を加え、混合物を還流温度に３時間加熱する。冷却し、次に水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、３６ｍｇ（理論値の２１％）の所望の生成物を黄色結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.30 (s, 2H), 5.37 (s, 1H), 6.32 (br. s, 4H), 6.89 (dd, J = 7.5, 3.8 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H), 7.12-7.17 (m, 1H), 7.20-7.30 (m, 2H), 8.27 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 10.21 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H).
LC/MS (方法2): Rt = 1.38分; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+H]+.
【０１４５】
実施例８
２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミン
【化５８】
2010503627.tif 000061
６９０ｍｇ（１.４２ｍｍｏｌ）の実施例１５Ａの２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］−５−ニトロピリミジン−４,６−ジアミンを１２０ｍｌのピリジンに溶解する。２７０ｍｇの１０％のパラジウム活性炭素を加え、３.５ｂａｒの水素圧下で１５時間水素化する。次に触媒を濾取し、エタノールで洗浄する。濃縮後、残渣を乾燥させ、エタノールで５０℃で撹拌し、吸引濾過する。３７８ｍｇ（理論値の７６％）の所望の生成物を得る。さらなる９２ｍｇ（理論値の１８％）の標的化合物を濾液から分取ＨＰＬＣにより精製することにより得ることができる。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.75 (br. s, 2H), 4.41 (s, 2H), 6.05 (s, 4H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.14-7.20 (m, 1H), 7.23-7.29 (m, 1H), 7.34 (ddd, J = 7.7, 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 8.57 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 9.06 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 24.3 (d, 3JC,F = 3.7 Hz), 103.4, 115.2 (d, 2JC,F = 21.5 Hz), 121.7, 123.7, 124.3 (d, 4JC,F = 3.5 Hz), 125.6 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 128.4 (d, 3JC,F = 7.9 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 4.4 Hz), 132.2, 140.8, 144.8, 145.7, 148.4, 152.7, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz).
ＨＲＭＳ：Ｃ１７Ｈ１５ＦＮ８の計算値  ３５０.１４０４  測定値  ３５０.１３９５.
LC/MS (方法1): Rt = 1.55分; MS (ESIpos): m/z = 351 [M+H]+.
【０１４６】
実施例９
メチル｛４,６−ジアミノ−２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−５−イル｝カルバメート
【化５９】
2010503627.tif 000062
２００ｍｇ（０.５７ｍｍｏｌ）の実施例８の２−［３−（２−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾロ［４,３−ｂ］ピリジン−１−イル］ピリミジン−４,５,６−トリアミンを１０ｍｌのピリジンに溶解する。溶液を０℃に冷却し、８１ｍｇ（０.８６ｍｍｏｌ）のクロロギ酸メチルを加える。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に真空濃縮し、酢酸エチルと混合し、２回水および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮する。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、１２５ｍｇ（理論値の５４％）の表題化合物を薄いベージュ色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 3.54 および 3.61 (2 br. s, 共に3H), 4.42 (s, 2H), 6.40 (br. s, 4H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.30 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 1H), 7.50 (dd, J = 8.6, 4.4 Hz, 1H), 7.60 および 7.90 (2 br. s, 共に 1H), 8.59 (dd, J = 4.4, 0.8 Hz, 1H), 9.16 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H).
13C-NMR (125 MHz, DMSO-d6): δ = 24.3 (d, 3JC,F = 3.5 Hz), 51.7, 92.0, 115.2 (d, 2JC,F = 21.7 Hz), 122.1, 124.3, 124.4 (d, 4JC,F = 3.7 Hz), 125.4 (d, 2JC,F = 15.5 Hz), 128.4 (d, 3JC,F = 8.1 Hz), 131.2 (d, 3JC,F = 4.2 Hz), 132.8, 141.2, 146.0, 146.1, 154.1, 155.3, 160.2 (d, 1JC,F = 244 Hz), 161.0.
ＨＲＭＳ：Ｃ１９Ｈ１７ＦＮ８Ｏ２の計算値  ４０８.１４５９  測定値  ４０８.１４５９.
LC/MS (方法2): Rt = 1.52分; MS (ESIpos): m/z = 409 [M+H]+.
【０１４７】
実施例１０
５−［３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−イル］−１,３,４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
【化６０】
2010503627.tif 000063
１５５ｍｇ（０.５５ｍｍｏｌ）の実施例１６Ａの３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボヒドラジドを３ｍｌのメタノールに溶解する。１０６ｍｇ（０.６５ｍｍｏｌ）のＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾールを加え、混合物を還流温度に２時間加熱する。次にそれを直接、分取ＨＰＬＣにより精製し、９８ｍｇ（理論値の５８％）の所望の化合物を薄いベージュ色固体として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.50 (s, 2H), 6.94 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 7.12-7.26 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 7.86 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 12.30 (br. s, 1H).
LC/MS (方法1): Rt = 1.92分; MS (ESIpos): m/z = 311 [M+H]+.
【０１４８】
実施例１１
３−（２−フルオロベンジル）−１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン
【化６１】
2010503627.tif 000064
５ｍｌのトルエン中の１８８ｍｇ（０.７５ｍｍｏｌ）の実施例１８Ａの３−（２−フルオロベンジル）イミダゾ［１,５−ａ］ピリジン−１−カルボニトリル、１８.６ｍｇ（０.０７５ｍｍｏｌ）の酸化ジブチルスズおよび１７２ｍｇ（１.５０ｍｍｏｌ）のトリメチルシリルアジドの溶液を還流温度で２０時間加熱する。冷却し、次に５ｍｌのエタノールを添加し、室温で１５時間撹拌する。次に混合物を濃縮し、水と混合し、酢酸エチルで抽出する。有機相を真空濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製する。生成物を酢酸エチルに取り、活性炭素で浄化する。濃縮後、得られた固体をジクロロメタンから結晶化する。４０ｍｇ（理論値の１８％）の表題化合物を薄い赤色がかった結晶として得る。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 4.58 (s, 2H), 6.98 (ddd, J = 7.1, 6.4, 0.7 Hz, 1H), 7.11-7.25 (m, 4H), 7.29-7.36 (m, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 7.1, 1H), 16.6 (br. s, 1H).
LC/MS (方法7): Rt = 2.88分; MS (ESIpos): m/z = 295 [M+H]+.
【０１４９】
Ｂ. 薬理活性の評価
本発明の化合物の薬理効果を、以下のアッセイで示すことができる：
Ｂ−１. インビトロの血管弛緩効果
首の後ろへの打撃によりウサギを気絶させ、失血させる。大動脈を取り出し、付着している組織を除き、幅１.５ｍｍの環に分け、カルボゲン（carbogen）でガス処理された以下の組成（各場合でｍＭ表記）：ＮａＣｌ：１１９；ＫＣｌ：４.８；ＣａＣｌ２ｘ２Ｈ２Ｏ：１；ＭｇＳＯ４×７Ｈ２Ｏ：１.４；ＫＨ２ＰＯ４：１.２；ＮａＨＣＯ３：２５；グルコース：１０のKrebs-Henseleit 溶液を有する５ｍｌの器官浴中に、当初張力下で、３７℃で、１つずつ置く。Statham UC2 セルで収縮力を検出し、Ａ／Ｄ変換器 (DAS-1802 HC、Keithley Instruments, Munich）で増幅およびデジタル化し、チャートレコーダーで並行して記録する。フェニレフリンを増大する濃度で累積的に浴に添加することにより、収縮を誘導する。数回の対照サイクルの後、さらなる実施毎に増大する用量で被験物質を添加し、収縮のレベルを、直前の実施で達成される収縮のレベルと比較する。収縮のレベルを５０％まで低減するのに必要な濃度（ＩＣ５０値）をこれから算出する。標準的適用量は５μｌであり、浴溶液中のＤＭＳＯ含有量は、０.１％に相当する。
【０１５０】
本発明の化合物の代表的なＩＣ５０値を、下表に示す：
【表１】
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【０１５１】
Ｂ−２. 組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株に対する効果
本発明の化合物の細胞の効果を、F. Wunder et al., Anal. Biochem. 339, 104-112 (2005) に記載の通りに、組換えグアニル酸シクラーゼレポーター細胞株で測定する。
【０１５２】
Ｂ−３. 静脈内および経口投与後の薬物動態特徴の測定
被験物質を、動物（例えば、マウス、ラット、イヌ）に液剤として静脈内投与する；液剤または懸濁剤として、胃管栄養により経口投与を行う。物質の投与後、血液を動物から定められた時点で採取する。これをヘパリン処理し、次いで、遠心分離によりそこから血漿を得る。物質を血漿中でＬＣ／ＭＳ−ＭＳにより分析的に定量する。かくして確かめられた血漿濃度−時間経過から、有効な薬物動態のコンピュータープログラムを利用して、ＡＵＣ、Ｃｍａｘ、Ｔ１／２（半減期）およびＣＬ（クリアランス）などの薬物動態特性を算出する。
【０１５３】
Ｂ−４. 溶解度の測定
必要な試薬：
・ＰＢＳバッファー  ｐＨ７.４：９０.００ｇのＮａＣｌ、分析グレード（例えば、Merck, Cat. No. 1.06404.1000）、１３.６１ｇのＫＨ２ＰＯ４、分析グレード（例えば、Merck, Cat. No. 1.04873.1000）および８３.３５ｇの１ＮのＮａＯＨ（例えば、Bernd Kraft GmbH, Cat. No. 01030.4000）を１リットル目盛付きフラスコに量り入れ、水をマークまで加え、約１時間撹拌する；
・アセテートバッファー  ｐＨ４.６：１００ｍｌ目盛付きフラスコに、５.４ｇの酢酸ナトリウム×３Ｈ２Ｏ、分析グレード（例えば、Merck, Cat. No. 1.06267.0500）を入れ、５０ｍｌの水に溶解し、２.４ｇの氷酢酸を加え、水で１００ｍｌとし、ｐＨをチェックし、必要なとき、ｐＨ４.６に調節する；
・ジメチルスルホキシド（例えば、Baker, Cat. No. 7157.2500）；
・蒸留水。
【０１５４】
キャリブレーション溶液の製造
キャリブレーション溶液（貯蔵溶液）のための出発溶液の製造：２ｍｌの安全施錠付きエッペンドルフチューブ（Eppendorf, Cat. No. 0030 120.094）に正確に約０.５ｍｇの試験物質を入れ、ＤＭＳＯを６００μｇ／ｍｌの濃度に加え（例えば、０.５ｍｇの物質＋８３３μｌのＤＭＳＯ）、混合物を分解が完了するまでボルテックスで撹拌する。
【０１５５】
キャリブレーション溶液１（２０μｇ／ｍｌ）：３４.４μｌの貯蔵溶液を１０００μｌのＤＭＳＯと混合し、ホモジェナイズする。
キャリブレーション溶液２（２.５μｇ／ｍｌ）：１００μｌのキャリブレーション溶液１を７００μｌのＤＭＳＯと混合し、ホモジェナイズする。
【０１５６】
サンプル溶液の製造：
ＰＢＳバッファー  ｐＨ７.４に１０ｇ／ｌまでの溶解度のサンプル溶液：約５ｍｇの試験物質を正確に２ｍｌの安全施錠付きエッペンドルフチューブ（Eppendorf, Cat. No. 0030 120.094）に入れ、ＰＢＳバッファー  ｐＨ７.４を５ｇ／ｌの濃度に加える（例えば、５ｍｇの物質＋５００μｌのＰＢＳバッファー  ｐＨ７.４）。
【０１５７】
アセテートバッファー  ｐＨ４.６に１０ｇ／ｌまでの溶解度のサンプル溶液：約５ｍｇの試験物質を正確に２ｍｌの安全施錠付きエッペンドルフチューブ（Eppendorf, Cat. No. 0030 120.094）に入れ、アセテートバッファー  ｐＨ４.６を５ｇ／ｌの濃度に加える（例えば、５ｍｇの物質＋５００μｌのアセテートバッファー  ｐＨ４.６）。
【０１５８】
水に１０ｇ／ｌまでの溶解度のサンプル溶液：約５ｍｇの試験物質を正確に２ｍｌの安全施錠付きエッペンドルフチューブ（Eppendorf, Cat. No. 0030 120.094）に入れ、水を５ｇ／ｌの濃度に加える（例えば、５ｍｇの物質＋５００μｌの水）。
【０１５９】
処理：
この方法で製造されたサンプル溶液を１４００ｒｐｍで制御温度シェイカーを使用して（例えば、交換できるブロックCat. No. 5362.000.019を備えたEppendorf thermomixer comfort Cat. No. 5355 000.011）、２０℃で２４時間撹拌する。１８０μｌをそれぞれの溶液から取り、Ｂｅｃｋｍａｎポリアロマー遠心チューブ（Cat. No. 343621）に移す。これらの溶液を約２２３０００×ｇで１時間遠心する（例えば、Beckman Optima L-90K ultracentrifuge with type 42.2 Ti rotor at 42 000 rpm）。１００μｌの上清をそれぞれサンプル溶液から除去し、１：５、１：１００および１：１０００にそれぞれの場合で使用された溶媒で（水、ＰＢＳバッファー  ７.４またはアセテートバッファー  ｐＨ４.６）で希釈する。それぞれの希釈物の一部をＨＰＬＣ分析のため適当な容器に分配する。
【０１６０】
分析：
サンプルをＲＰ−ＨＰＬＣにより分析する。ＤＭＳＯ中の試験化合物の二点較正プロットを定量のために使用する。溶解度はｍｇ／ｌで示す。分析順序：１）キャリブレーション溶液  ２.５ｍｇ／ｍｌ；２）キャリブレーション溶液  ２０μｇ／ｍｌ；３）サンプル溶液  １：５；４）サンプル溶液  １：１００；５）サンプル溶液  １：１０００。
【０１６１】
酸のＨＰＬＣ方法：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｗｉｔｈ  ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ.  ｐｕｍｐ（Ｇ１３１１Ａ）、ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  ＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ、ｄｅｇａｓｓｅｒ（Ｇ１３２２Ａ）およびｃｏｌｕｍｎ  ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔ（Ｇ１３１６Ａ）；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ  Ｇｅｍｉｎｉ  Ｃ１８、５０ｍｍ×２ｍｍ、５μ；温度：４０℃；溶離剤Ａ：水／リン酸ｐＨ２；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分８５％Ａ、１５％Ｂ；勾配：０.５−３分１０％Ａ、９０％Ｂ；３−３.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：３.５−４分８５％Ａ、１５％Ｂ；４−５分８５％Ａ、１５％Ｂ。
【０１６２】
塩基のＨＰＬＣ方法：
Ａｇｉｌｅｎｔ  １１００  ｗｉｔｈ  ＤＡＤ（Ｇ１３１５Ａ）、ｑｕａｔ.  ｐｕｍｐ（Ｇ１３１１Ａ）、ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ  ＣＴＣ  ＨＴＳ  ＰＡＬ、ｄｅｇａｓｓｅｒ（Ｇ１３２２Ａ）およびｃｏｌｕｍｎ  ｔｈｅｒｍｏｓｔａｔ（Ｇ１３１６Ａ）；カラム：ＶＤＳｏｐｔｉｌａｂ  Ｋｒｏｍａｓｉｌ  １００  Ｃ１８、６０ｍｍ×２.１ｍｍ、３.５μ；温度：３０℃；溶離剤Ａ：水＋過塩素酸５ｍｌ／１ｌ；溶離剤Ｂ：アセトニトリル；流速：０.７５ｍｌ／分；グラジエント：０−０.５分９８％Ａ、２％Ｂ；勾配：０.５−４.５分１０％Ａ、９０％Ｂ；４.５−６分１０％Ａ、９０％Ｂ；勾配：６.５−６.７分９８％Ａ、２％Ｂ；６.７−７.５分９８％Ａ、２％Ｂ。
【０１６３】
Ｃ. 医薬組成物の例示的実施態様
本発明による化合物は、以下の方法で医薬製剤に変換できる：
錠剤：
組成：
本発明による化合物１００ｍｇ、ラクトース（一水和物）５０ｍｇ、トウモロコシデンプン（天然）５０ｍｇ、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ２５）１０ｍｇ（BASFより、Ludwigshafen, Germany）およびステアリン酸マグネシウム２ｍｇ。
錠剤重量２１２ｍｇ。直径８ｍｍ、曲率半径１２ｍｍ。
製造：
本発明による化合物、ラクトースおよびスターチの混合物を、５％強度ＰＶＰ水溶液（ｍ／ｍ）で造粒する。続いて、顆粒を乾燥させ、ステアリン酸マグネシウムと５分間混合する。この混合物を常套の打錠機で打錠する（錠剤の形状について、上記参照）。打錠のためのガイドラインの打錠力は、１５ｋＮである。
【０１６４】
経口投与できる懸濁剤：
組成：
本発明による化合物１０００ｍｇ、エタノール（９６％）１０００ｍｇ、Rhodigel（登録商標） (FMCのキサンタンガム、Pennsylvania, USA) ４００ｍｇおよび水９９ｇ。
経口懸濁剤１０ｍｌは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
Rhodigel をエタノールに懸濁し、本発明による化合物を懸濁液に添加する。撹拌しながら水を添加する。Rhodigel の膨潤が完了するまで、混合物を約６時間撹拌する。
【０１６５】
経口投与できる液剤：
組成：
本発明による化合物５００ｍｇ、ポリソルベート２.５ｇおよびポリエチレングリコール４００ ９７ｇ。経口液剤２０ｇは、本発明による化合物１００ｍｇの単回用量に相当する。
製造：
本発明による化合物を、ポリエチレングリコールおよびポリソルベートの混合物に撹拌しながら懸濁する。本発明による化合物が完全に溶解するまで、混合過程を継続する。
【０１６６】
ｉ.ｖ.溶液：
本発明による化合物を、生理的に耐容される溶媒（例えば、等張塩水、５％グルコース溶液および／または３０％ＰＥＧ４００溶液）に飽和溶解度より低い濃度で溶解する。溶液を濾過滅菌し、無菌のパイロジェンを含まない注射容器に満たすのに使用する。
【国際調査報告】
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