(57)【要約】  立体異性体またはその混合物を含むモンテルカストまたはその薬学的塩類またはその溶媒和物の精製方法であって、除かれる不純物のタイプに応じた特定範囲のｐＨおよび温度で、有機溶媒と水の混合物中で、モンテルカストまたはその不純物の選択的抽出の特定の組を行うことに関する。特に、塩形態の粗モンテルカストを含む水相を、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨで、有機溶媒によって少なくとも一回の洗浄すること；任意に、８．５と１０．０の間に含まれるｐＨで、有機溶媒によって一回またはそれより多く洗浄することを含む。モンテルカストは、４．５と８．０の間に含まれるｐＨにおける酸性化と溶媒抽出によって回収され、酸としてまたは塩形態で分離される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
任意の立体異性体またはその混合物を含むモンテルカストまたはその薬学的塩類またはその溶媒和物の精製方法であって、モンテルカストまたはその不純物の選択的溶媒抽出の特定の組を行うことを含んでなり、前記溶媒抽出の組が、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度における、有機溶媒によって、塩形態の粗モンテルカストを含む水相を少なくとも一回の洗浄することを含む方法。
【請求項２】
以下の工程：
（ａ）有機溶媒によって、塩形態の粗モンテルカストを含む水相の少なくとも一回の洗浄を、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で行い、塩形態のモンテルカストを含む水相を分離すること；
（ｂ）任意に、有機溶媒によって、工程（ａ）の水相の一回またはそれ以上の洗浄を、８．５と１０．０の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で行い、塩形態のモンテルカストを含む水相を分離すること；
（ｃ）有機溶媒によって、工程（ａ）または（ｂ）の水相から精製されたモンテルカストの抽出を、４．５と８．０の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で行い、モンテルカスト酸を含む有機相を分離すること；および
（ｄ）任意に、工程（ｃ）の有機相から、モンテルカストを酸としてまたは塩形態で分離すること  
を含んでなる請求項１に記載の精製方法。
【請求項３】
有機溶媒が(Ｃ２-Ｃ８)-エーテル、(Ｃ６-Ｃ８)-芳香族炭化水素、(Ｃ１-Ｃ３)-塩素を含む溶媒およびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１または２に記載の精製方法。
【請求項４】
溶媒が、トルエン、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびその混合物から選択される、請求項３に記載の精製方法。
【請求項５】
１２．０から１３．５に等しいｐＨおよび２０と６０℃の間に含まれる温度で、少なくとも２回の洗浄が行われる、請求項１から４の何れか一に記載の精製方法。
【請求項６】
工程（ｂ）の洗浄は、９．０と９．５の間に含まれるｐＨおよび２０と６０℃の間に含まれる温度で行われる、請求項１から５の何れか一に記載の精製方法。
【請求項７】
モンテルカストが工程（ｃ）の有機相から酸として分離され、任意にモンテルカストの薬学的に許容可能な塩を形成するために塩基によって処理される、請求項１から６に何れか一に記載の精製方法。  
【請求項８】
モンテルカスト酸がろ過によって分離される、請求項７に記載の精製方法。
【請求項９】
モンテルカストが、塩基の添加およびモンテルカストの対応する薬学的に許容可能な塩を反応媒体から分離することによって、工程（ｃ）の有機相から塩形態で分離される、請求項１から６に何れか一に記載の精製方法。
【請求項１０】
モンテルカストの塩がろ過によって分離される、請求項９に記載の精製方法。
【請求項１１】
塩基が水酸化ナトリウムである、請求項９または１０に記載の精製方法。
【請求項１２】
粗モンテルカストを産生するために、式（ＩＩ）
2010500324.tif 000009
の化合物を、(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールと水の混合物中で、無機塩基と反応させる前行程を更に含む、請求項１から１１の何れか一に記載の精製方法。
【請求項１３】
塩形態の粗モンテルカストを含む水相を産生するために、
（ａ）任意に、アルコールを反応媒体から分離すること；
（ｂ）有機溶媒と水を加え、水相を分離すること；および
（ｃ）水で有機相から塩形態のモンテルカストの抽出を行うこと；
を更に含む、請求項１２に記載の精製方法。  
【請求項１４】
塩形態で粗モンテルカストを含む水相が、塩基水溶液を、モンテルカスト酸と有機溶媒の混合物に加えることによって得られる、請求項１から１１の何れか一に記載の精製方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は非常に純粋なモンテルカストの調製方法に関する。特に、モンテルカストの選択的抽出によるモンテルカストの精製方法、または有機溶媒と水の混合物中のその不純物に関する。
【背景技術】
【０００２】
モンテルカストは、１-[[[(１Ｒ)-１-[３-[(１Ｅ)-２-(７-クロロ-２-キノリニル)エテニル]フェニル]-３-[２-(１-ヒドロキシ-１-メチルエチル)フェニル]プロピル]スルファニル]メチル]シクロプロパン酢酸の国際一般名（ＩＮＮ）であり、ＣＡＳ  Ｎｏ．１５８９６６-９２-８である。モンテルカストナトリウム塩（ＣＡＳ  Ｎｏ  １５１７６７−０２−１）は、喘息、炎症、アンギナ、脳痙攣、糸球体腎炎、肝炎、内毒血症、ブドウ膜炎、および同種移植の拒絶反応の治療において、現在使われる。  
【０００３】
モンテルカストナトリウム塩の構造は、式（Ｉ）：
2010500324.tif 000002
に対応する
【０００４】
モンテルカストおよびその塩類の調製のための異なる合成ストラテジーが知られている。例えば、ＥＰ４８０７１７は、モンテルカストナトリウム塩を含む特定の置換されたキノロン化合物、それらの調製方法、およびこれらの化合物を使用する医薬組成物を開示する。モンテルカストナトリウム塩のいくつかの調製過程は、この文書において報告されている。実施例１６１は、モンテルカストナトリウム塩の調製に関する。この実施例によれば、モンテルカストナトリウム塩の調製は、その対応するメチルエステルで進行し、その調製は、インサイツで生じる、保護されたメシレート(２-(２-(２-(３(Ｓ)-(３-(２-(７-クロロ-２-キノリニル)-エテニル)フェニル)-３-(メタンスルホニルオキシ)プロピル)フェニル)-２-プロポキシ)テトラヒドロピランとメチル-１-(メルカプトメチル)-シクロプロパン酢酸の水素化ナトリウムまたは炭酸セシウム補助結合を含む。このようにして得られたメチルエステルは、次に直接ナトリウム塩に変換されるモンテルカスト酸に加水分解される。この方法は、メチルエステル中間体および／または最終生成物の面倒なクロマトグラフィー精製を必要とし、中間体および最終生成物の収率は低いので、特に大規模な製造に適していない。モンテルカストおよびその塩類の調製の他の方法は記載されている（参照、例えば、ＷＯ０４／１０８６７９、ＵＳ２００５／１０７６１２、ＷＯ０５／１０５７５１、ＷＯ０５／１０５７４９、ＷＯ０５／１０５７５０、ＣＮ１４２８３３５、およびＣＮ１４２０１１３）。  
【０００５】
通常、モンテルカストおよびその薬学的に許容可能な塩類は、競合する副反応によるいくつかの副産物の形成を起こす複雑な合成手順によって得られる。これらの方法は、モンテルカストおよびその中間体を分離するために面倒な精密検査を必要とし、その結果過剰な時間サイクルをもたらし、そのため、方法はより費用のかかる、よりエコフレンドリーでないものとなる。モンテルカストおよびその前駆体は酸素と光に不安定で速い分解を引き起こすため、モンテルカストの精製が面倒で複雑であることは知られており、純度の高いモンテルカストの獲得が難しい。上の理由のために、モンテルカストは、通常、化学的および光学的純度の低いものが得られる。  
【０００６】
いくつかのモンテルカストの精製方法は、当技術分野で記載されており、それらはその塩類の形成に基づく。したがって、ＥＰ７３７１８６はモンテルカストまたはその塩類の調製方法に関し、モンテルカストを得るために、１-(メルカプトメチル)-シクロプロパン酢酸のジリチウムジアニオンを、対応するメシレートアルコール((２-(２-(２-(３(Ｓ)-(３-(２-(７-クロロ-２-キノリニル)-エテニル)フェニル)-３-(メタンスルホニルオキシ)-プロピル)フェニル)-２-プロパノール)に反応させることを含む。粗酸は、そのジシクロヘキシルアミン塩の形成を通して精製される。使用する溶媒によって、塩類の２つの結晶形を得ることができ、そのためシーディングは、結晶化の間、非常に重要な役割を果たす。また、特許出願ＵＳ２００５／２３４２４１は、有機モンテルカスト塩基塩類の形成を経て生じるモンテルカストの調製方法を記載する。特に、実施例２は、モンテルカストのｔｅｒｔ−ブチルアミン塩の形成を記載する。また、特許出願ＷＯ０６／００８７５１も、いくつかの有機モンテルカスト塩基塩類の形成を介した、モンテルカストの調製方法およびその精製方法を記載する。
【０００７】
ＷＯ０５／０７４９３５によれば、モンテルカストナトリウムは、モンテルカスト遊離酸を固体として得て、モンテルカスト遊離酸をモンテルカストナトリウムに変換することによって、精製することができる。
【０００８】
モンテルカストまたはその塩類の精製のためのいくらかの方法が知られているが、高収率で且つ高純度のモンテルカストを提供する精製方法が必要とされている。したがって、モンテルカストの不純物の除去、または許容の限界内までの少なくとも大幅な減少を達成する、モンテルカストおよびその塩類の精製のための新規の容易に工業化可能な方法の提供は、産業界における大きな関心である。  
【発明の概要】
【０００９】
発明者は、高収率で進む、モンテルカストの新規で有効な精製方法を見つけたおよび高い化学的純度を有するモンテルカストを得ることを可能にする。方法は、除去する不純物のタイプに依存する特定範囲のｐＨおよび温度における、溶媒抽出の特定の組を実行することに基づく。モンテルカストは、容易に工業化可能な方法によって精製することができ、簡便で費用効果的であり、有毒溶媒を使用せず、生成物の著しい無駄を含まない。
【００１０】
したがって、本発明の一態様によれば、立体異性体または混合物を含めて、モンテルカストまたはその薬学的塩類またはその溶媒和物の精製方法が提供され、有機溶媒と水の混合物中において、特定範囲のｐＨおよび温度で、モンテルカストまたはその不純物の選択的抽出の特定の組を行うことを含み、溶媒抽出の前記組は、塩形態の粗モンテルカストを含む水相を、有機溶媒により、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で、少なくとも一回洗浄することを含んでなる。本発明の方法により、モンテルカストを調製するために使用する合成ルート中に生じる特定不純物は、容易に精製される。  
【００１１】
モンテルカストを式（ＩＩ）の対応するシアノ中間体の加水分解によって得る際に、本発明の方法は特に役立つ。
2010500324.tif 000003
このような場合、本発明の方法はこの方法で生じるいくつかの特定不純物を精製することを可能にし、それは、他の公知の方法によって精製することは非常に困難である。
【００１２】
（発明の詳細な説明）
本発明の精製方法は、先行技術のいかなる公知の方法に従って調製されるモンテルカストを精製するために使用することができる。上述のように、立体異性体またはそれらの混合物を含む、式（Ｉ）のモンテルカストまたはその薬学的に許容可能な塩類またはその溶媒和物の精製方法は、有機溶媒と水の混合物中で、モンテルカストまたはその不純物の選択的抽出の特定の組を行うことを含む。以下のものは、本発明の精製方法によって効果的に除去することができる不純物である。  
2010500324.tif 000004
2010500324.tif 000005
モンテルカストに通常存在するこれらの不純物は、塩形態でモンテルカストを含む水相の、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨにおける溶媒抽出によって、効果的に除去される。
【００１３】
モンテルカストに存在しうる他の不純物は、以下のものである。  
2010500324.tif 000006
これらの不純物は、それらが存在するならば、８．５と１０．０の間に含まれるｐＨにおける、塩形態でモンテルカストを含む水相の溶媒抽出によって効果的に除去することができる。  
【００１４】
精製方法は、特に前述の式（ＩＩ）の対応するシアノ中間体から得られるモンテルカストを精製するために役立つ。この方法で生じる特定不純物は、塩形態でモンテルカストを含む水相の、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおける溶媒抽出によって、効果的に除去することができる。これらの不純物は、出発原料として使用するシアノ化合物と以下の不純物である：
2010500324.tif 000007
したがって、特定の実施形態において、精製方法は、式（Ｉ）の塩形態の粗モンテルカストを得るために、式（ＩＩ）
2010500324.tif 000008
の化合物を(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールと水の混合物中の有機塩基と反応させる前工程を更に含む。この場合において、反応の終わりに、アルコールは、例えば、蒸留によって分離することができる。それから、有機溶媒と水は、塩形態のモンテルカストを含む有機相から塩類を含む水相を分離するために、粗反応物に加えることができる。塩形態のモンテルカストは、水によって有機相の抽出をすることができる。結果として生じる、塩形態でモンテルカストを含む水溶液に対して、本発明の精製方法を実施する。
【００１５】
また、本発明の精製方法は、前に得られた塩形態のモンテルカストを含む水溶液から、有機溶媒中のモンテルカスト酸と塩基の水溶液の混合物を添加することによって、実施できる。
【００１６】
特定の実施例では、精製方法は、次の工程を含む：（ａ）有機溶媒によって、塩形態の粗モンテルカストを含んでいる水相の少なくとも一回の洗浄を、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で行い、塩形態のモンテルカストを含む水相を分離すること；（ｂ）任意に、有機溶媒によって、工程（ａ）の水相の一回又はそれ以上の洗浄を、８．５と１０．０の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で行い、塩形態のモンテルカストを含む水相を分離すること；（ｃ）有機溶媒によって、工程（ａ）または（ｂ）の水相から精製されたモンテルカストの抽出を、４．５と８．０の間に含まれるｐＨおよび１０℃と混合物の沸点より約５℃下との間に含まれる温度で行い、モンテルカスト酸を含んでいる有機相を分離すること；および（ｄ）任意に、工程（ｃ）の有機相から、モンテルカストを酸としてまたは塩形態で分離すること。
【００１７】
好ましくは、精製方法で使用する有機溶媒は、(Ｃ２-Ｃ８)-エーテル、(Ｃ６-Ｃ８)-芳香族炭化水素、(Ｃ１-Ｃ３)-塩素を含んでいる溶媒およびそれらの混合物からなる群から選択される。より好ましくは、溶媒は、トルエン、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフランおよびその混合物から選択される。
【００１８】
好ましくは、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨにおいて、２回または３回の洗浄が行われる。好ましくは、工程（ａ）の前記洗浄は、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおよび２０と６０℃の間に含まれる温度で行われる。更に、好ましくは、少なくとも２回の洗浄は、設定されたｐＨおよび温度で行われる。また好ましくは、工程（ｂ）の洗浄は、９．０と９．５の間に含まれるｐＨおよび２０と６０℃の間に含まれる温度で行われる。最も適切な温度の状態は、使用する溶媒に主に依存して変化する。温度は、明細書中に挙げた実施例の教示の助けにより、当該技術分野の当業者により直ちに測定することができる。
【００１９】
好ましい実施形態において、モンテルカストは、例えば、ろ過によって、工程（ｃ）の有機相から酸として分離され、任意には、モンテルカストの対応する薬学的に許容可能な塩を形成するために、適切な溶媒がある場合には、塩基で処理され、そのモンテルカストは、例えば、ろ過によって反応媒体から分離される。
【００２０】
他の好ましい例として、モンテルカストは、塩基の添加によって工程（ｃ）の有機相から塩形態で分離され、例えばろ過によって、およびモンテルカストの対応する薬学的に許容可能な塩を反応媒体から分離することによって、塩形態の工程（ｃ）の有機相から分離される。  
【００２１】
本発明の方法により精製されたモンテルカストの調製は、公知の方法上の重要な改良を含む。本発明の精製方法の有利な特徴の中で、以下について言及することができる：（ｉ）公知の方法によっては、精製が困難であるいくつかの不純物からモンテルカストを精製することができる；（ｉｉ）純度の低い粗モンテルカストを精製し、高い収率を達成することができる；および（ｉｉｉ）モンテルカストは、方法のすべての間、酸としてまたは塩として固体の状態で分離されるまで、溶液中で操作できるので、モンテルカストの繰り返しの再結晶は回避される。  
【００２２】
明細書と請求項の全体にわたって、「含む」なる語およびその語のバリエーションは他の技術的特徴、添加物、構成または工程を除外することを目的としない。本出願の要約は、参照として本願明細書に組み込まれる。本発明の更なる目的、効果および特徴は、明細書の分析に応じて、当業者にとって明らかになるかまたは発明の実施によりわかるであろう。以下の実施例は例示として提供され、それらは本発明を限定することを目的としない。
【００２３】
実施例１：モンテルカスト酸の調製
１４３．６ｇの水酸化ナトリウムを、１０２ｇの(Ｒ,Ｅ)-２-(１-((１-(３-(２-(７-クロロキノリン-２-イル)ビニル)フェニル)-３-(２-(２-ヒドロキシプロパン-２-イル)フェニル)プロピルチオ)メチル)シクロプロピル)アセトニトリルの４０７ｍｌの９６％（ｖ／ｖ）エタノール溶液に加えた。混合物を、還流温度で３０時間、撹拌した。この期間の後、溶媒は、減圧下で留去した（ＨＰＬＣによる純度：６１．５面積％；不純物ｉ２：１．８４面積％；不純物ｉ５：３．７０面積％；不純物ｉ６：１．４２面積％）。混合物は、室温で、１０００ｍｌのトルエンと１５００ｍｌの水によって分割した。無機塩を溶解した水相は廃棄した。有機相は１５００ｍｌの水と混合し、混合物は６０℃まで加熱し、１５分間撹拌した。ここで、生成物は、水層に溶解した。水層のｐＨは、１２．５であった。この方法からのいくつかの不純物は、有機層に溶解された。従って、有機層は廃棄した。６０℃でトルエン洗浄を繰り返した。結果の水層は室温にクールダウンし、１０００ｍｌのトルエンを加えた。それから、混合物のｐＨは、２Ｍの酢酸溶液で５．６に調節した。混合物を３０分間撹拌し、水層は廃棄した。最終的に、有機層を、１０００ｍｌの水によって洗浄し、精製されたモンテルカスト酸の溶液として保存した（ＨＰＬＣによる純度：８４．４面積％；不純物ｉ２：０．８１面積％；不純物ｉ５：０．７０面積％；不純物ｉ６：０．０７面積％）。結果の溶液からの標記化合物の収率：８６％．
【００２４】
実施例２：モンテルカスト酸の結晶化
前の実施例で得られたトルエン溶液を、室温で１２時間、撹拌した。この期間の後、黄色懸濁液が形成された。結果の固体はろ過して取り除き、トルエンで洗浄し、３０℃で２４時間、減圧下で乾燥した。５３ｇのモンテルカスト酸が回収された（ＨＰＬＣによる純度：９６面積％）。収率：９０％．
【００２５】
実施例３：抽出のためにトルエンを溶媒として使用する、モンテルカスト酸の精製  
４５ｍｌのＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）を、３０ｍｌのモンテルカスト酸（不純物ｉ２：０．０５面積％；不純物ｉ３：１．３９面積％；不純物ｉ５：０．２０面積％；不純物ｉ６：０．０５面積％）とトルエンの懸濁液に加えた。生じたモンテルカストがナトリウム塩として水層に溶解している、２層の溶液が形成された。４０℃における３０分の撹拌後、有機層を廃棄した。更に２回の洗浄を、毎回ｐＨを１２．２と１３．２の間に調整して、３０ｍｌのトルエンで、連続して行った。結果の水溶液は、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ９．３に酸性化し、３０ｍｌのトルエンで二度洗浄した。両方の抽出は６０℃で実施した。最終的に、更なる３０ｍｌのトルエンを水溶液に加え、混合物は室温で、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ６．０に酸性化した。最終的な有機層を分離して、精製されたモンテルカスト酸の溶液として保存した。（ＨＰＬＣによる純度：９６．８面積％；不純物ｉ２：０．０２面積％；不純物ｉ３：１．２３面積％；不純物ｉ５：検出されず；不純物ｉ６：検出されず）。収率：８３％．
【００２６】
実施例４：抽出の溶媒として、ｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルを使用するモンテルカスト酸の精製  
４５ｍｌのＮａＯＨ水溶液（０．５Ｍ）を、モンテルカスト酸（ＨＰＬＣによる純度：９７．４面積％；不純物ｉ２：０．０５面積％；不純物ｉ３：１．３９面積％；不純物ｉ５：０．２０面積％；不純物ｉ６：０．０５面積％）とｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルの３０ｍｌの懸濁液に加えた。生じたモンテルカストがナトリウム塩として水層に溶解する、２層の溶液が形成された。室温で３０分の撹拌後、有機層を廃棄した。更に２回の洗浄を、毎回ｐＨを１２．５と１３．５の間に調整して、３０ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルで、連続して行った。結果の水溶液は、２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ９．２に酸性化し、室温で３０ｍｌのｔｅｒｔ-ブチルメチルエーテルで二度洗浄した。最後に、更なる３０ｍｌのトルエンを水溶液に加え、混合物を２Ｍの酢酸水溶液でｐＨ７．７に酸性化した。最終的な有機層を分離して、精製されたモンテルカスト酸の溶液として保存した。（ＨＰＬＣによる純度：９７．７面積％；不純物ｉ２：検出されず；不純物ｉ３：１．１１面積％；不純物ｉ５：検出されず；不純物ｉ６：検出されず）。収率：６７％．  
【００２７】
実施例５：モンテルカストナトリウムの調製
２．６ｇのモンテルカスト酸を２６ｍｌのトルエンに溶解し、８．９ｍｌの０．５ＭのＮａＯＨのメタノール溶液を、室温で、ゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒は残留物を得るために、減圧下で除去した。それから、ヘプタン（２４ｍｌ）を、室温で、よくかきまぜられた、残留物の４ｍｌ酢酸エチル溶液に、３０分間かけて添加した。添加の２時間後に、オフホワイト色固体を、窒素雰囲気下でろ過除去し、５ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を７０−８０℃、２日間、減圧下で乾燥し、２．７ｇのモンテルカストナトリウムを産生した（ＨＰＬＣによる純度：９９面積％）。収率：１００％．
【００２８】
実施例６：モンテルカストナトリウムの調製
３４．１ｍｌの０．５ＭのＮａＯＨのメタノール溶液を、実施例１で得られた１１４．３ｍｌの溶液に、室温でゆっくり加えた。混合物を１時間撹拌し、溶媒は残留物を得るために、減圧下で除去した。それから、９０ｍｌのヘプタンを、室温で、よくかきまぜられた、残留物の１５ｍｌ酢酸エチル溶液に、３０分間かけて加えた。添加の２時間後に、オフホワイト色固体を、窒素雰囲気下でろ過除去し、２０ｍｌのヘプタンで洗浄した。湿った生成物を７０−８０℃、２日間、減圧下で乾燥し、７．６ｇのモンテルカストナトリウムを産生した。収率：７３％．
【手続補正書】
【提出日】平成21年7月23日(2009.7.23)
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１４】
精製方法は、特に前述の式（ＩＩ）の対応するシアノ中間体から得られるモンテルカストを精製するために役立つ。この方法で生じる特定不純物は、塩形態でモンテルカストを含む水相の、１２．０と１３．５の間に含まれるｐＨおける溶媒抽出によって、効果的に除去することができる。これらの不純物は、出発原料として使用するシアノ化合物と以下の不純物である：
2010500324.tif 000010
2010500324.tif 000011
したがって、特定の実施形態において、精製方法は、式（Ｉ）の塩形態の粗モンテルカストを得るために、式（ＩＩ）
2010500324.tif 000012
の化合物を(Ｃ１-Ｃ６)-アルコールと水の混合物中の有機塩基と反応させる前工程を更に含む。この場合において、反応の終わりに、アルコールは、例えば、蒸留によって分離することができる。それから、有機溶媒と水は、塩形態のモンテルカストを含む有機相から塩類を含む水相を分離するために、粗反応物に加えることができる。塩形態のモンテルカストは、水によって有機相の抽出をすることができる。結果として生じる、塩形態でモンテルカストを含む水溶液に対して、本発明の精製方法を実施する。
【国際調査報告】
2010500324.tif 000013
2010500324.tif 000014