(57)【要約】  本発明は、γ−ブチロラクトンの調製のための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式
【化１】
2010505780.tif 000011
（式中、Ｒ1は水素、またはＣ1-10アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子により置換されているか、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アシルオキシから成る群から選択されるさらなる置換基により置換されており、Ｒ2は、Ｃ1-19アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、ここで、いずれものアルキル、アリールおよびアラルキル置換基は任意に、１つ以上のハロゲン原子により置換されており、またいずれものアリールまたはアラルキル残基は、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アシルオキシ、アミド、ヒドロキシ、フェニルおよびｔ−ブチルフェニルから成る群から選択される１つ以上の置換基により置換されている）、
式
【化２】
2010505780.tif 000012
（式中、Ｒ1は上記した通りである）、および／または
式
【化３】
2010505780.tif 000013
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記した通りである）
の化合物の主に調製方法であって、前記方法は、１〜４当量の式
【化４】
2010505780.tif 000014
（式中、Ｒ1は上記した通りである）
の化合物を、１当量の式
【化５】
2010505780.tif 000015
（式中、Ｒ2は上記した通りであり、Ｒ3は、Ｃ1-10−アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、いずれものアルキル、アリールおよびアラルキル置換基は、任意に、１つ以上のハロゲン原子、またはＣ1-4−アルキルまたはＣ1-4−アルコキシから成る基により置換されている）
の化合物と反応させることを含むところ、
前記反応を、式
ＮＲ4Ｒ5Ｒ6 ＩＶ
（式中、式ＩＶの化合物は、
ａ）Ｒ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシル基によりさらに置換されているものからなる群から選択される、
ｂ）Ｒ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6は窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族複素環を形成し、前記環は、さらに、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子を含む、
ｃ）Ｒ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6は窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族の第１の複素環を形成し、前記第１の環は、少なくとも１つの炭素環または複素環に環付加しており、任意に上記第１の環は、さらに、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子をさらに含む、
ｄ）Ｒ4は、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択され、Ｒ5およびＲ6は、窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族複素環を形成し、上記環は、Ｃ1-12アルキルによりさらに置換されており、前記アルキル置換基は任意に、１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されており、任意に、前記環は、さらに、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子を含む、
ｅ）Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択される、
ｆ）Ｒ4はアリールまたはアラルキルであり、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択される、および
ｇ）前記式ＩＶの化合物はピリジンまたはその誘導体である
から成る群から選択される）
の化合物の存在下で行うことを特徴とする方法。
【請求項２】
前記式ＩＩの化合物が、無置換のアルキレンオキシド、アルコキシエチレンオキシド、およびアルコキシプロピレンオキシドから成る群から選択される請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記式ＩＩＩの化合物が、アルキル、アリールおよびアラルキルアシルアセタートから成る群から選択され、好ましくはアルキルアセトアセタートである請求項１または２に記載の方法。
【請求項４】
前記第二級および第三級アミンが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン、ジデシルメチルアミン、ジメチルアミノピリジン、ジオクチルメチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルイミダゾール、Ｎ−メチルイミダゾリジン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、およびトリメチルアミンから成る群から選択される請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
前記第二級および第三級アミンが、前記式ＩＩの化合物との前記アミンのアルキレンオキシド付加体（式中、Ｒ1は請求項１に記載した通りである）として存在する請求項１〜４のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記アミンおよび／または付加体の前記式ＩＩＩの化合物に対する比が、０．０１：１〜２．０：１モル当量の範囲にある請求項１〜５のいずれか一項に記載の方法。
【請求項７】
前記反応を、酸および／またはハロゲンアニオンの不存在下で行う請求項１〜６のいずれか一項に記載の方法。
【請求項８】
前記反応を、０〜１６０℃の温度で行う請求項１〜７のいずれか一項に記載の方法。
【請求項９】
前記反応を、１〜１５０ｂａｒの圧力で行う請求項１〜８のいずれか一項に記載の方法。
【請求項１０】
反応時間が０．１〜７０時間である請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の概要】
【０００１】
本発明は、
式
【化１】
2010505780.tif 000002
【０００２】
（式中、Ｒ1は水素またはＣ1-10−アルキルであり、Ｒ2は、Ｃ1-19アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択される）
式
【化２】
2010505780.tif 000003
【０００３】
（式中、Ｒ1は上記した通りである）、および／または
式
【化３】
2010505780.tif 000004
【０００４】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記した通りである）
のγ−ブチロラクトンの調製のための方法に関する。
【０００５】
３−アセチル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン、またはα−アセチルブチロラクトン（ＡＢＬ）は、ビタミンＢ１の製造において中間体として用いられる精製化学製品（M. Eggersdorfer, et al., Vitamins in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Ed. M. Bohnet et al., Wiley, New York, 2005, 71）、農芸薬品（WO-A-96/16048）、および他の精製化学製品、例えばシクロプロピルアミン（DE-A-3827846）である。ＡＢＬの世界的な使用は、合計で１００００トンを超えるまでになる。
【０００６】
ＡＢＬは、EP-A-792877 によれば、γ−ブチロラクトン（ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン，ＧＢＬ）のアセチル化によるか、またはアルキルアセトアセタートとエチレンオキシドの反応のいずれかにより調製される。後者の反応については複数の手法が記載されてきた。
【０００７】
US-A-2443827 によれば、エチルアセトアセタートおよびエチレンオキシドを、ＮａＯＨと、Ｈ2Ｏ／ＥｔＯＨ混合物中で、４８時間０℃で反応させる。塩基をＡｃＯＨを用いて中和する。ベンゼンによる抽出と分別蒸留は、６０％のＡＢＬを与える。
【０００８】
JP-A-2000355588 および JP-A-2002173489 によれば、メチルアセトアセタートおよび１．０５当量のエチレンオキシドを、１．０当量のＮａＯＨと共に、ＭｅＯＨ中、２５℃で１３時間反応させる。これは、メチルアセトアセタートの７１％のコンバージョンと、８２％の選択性を伴うＡＢＬの生成をもたらす。ＭｅＯＨの除去、Ｈ2ＳＯ4を用いる中和、トルエン抽出、および蒸留後、消費されたメチルアセトアセタートに基づいて７８％の収率でＡＢＬが単離される。
【０００９】
US-A-5183908 および EP-A-0348549 によれば、置換されたα−アセチルブチロラクトンを、Ｃ1-20アルキルアセタートおよびエポキシドから、ＮａＯＨを用いてＨ2Ｏ中で１５〜３４℃において調製した。高度に分枝した鎖状アルキルアセトアセタートを用いることにより、反応の副生成物として生じたアルコールがＨ2Ｏと不混和性であるため、抽出処理のための溶媒を必要としなかった。
【００１０】
EP 0702998 によれば、ＮａＯＭｅを、電気透析によりＡＢＬ生成の反応混合物から回収することができる。しかしながら、この後処理は長時間（２０時間を超える）を必要とする。
【００１１】
他の反応が、Ishido 等により、J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1977, 521 に開示されており、ここで、エチルアセトアセタートをエチレンカルボナートと、触媒量のヨウ化ナトリウムの存在下、１５０〜１５５℃で４時間反応させて、１７％の低収率でＡＢＬを与える。
【００１２】
EP-A-0588224 は、３−（２’−アセトキシエチル）−ジヒドロ−２−（３Ｈ）−フラノン（７２％単離）を与えるための、０．１当量のＮａＯＭｅの存在下でＭｅＯＨ中６０℃で２４時間のエチルアセトアセタートと２．０当量のエチレンオキシドの反応、および副生成物としてのＡＢＬの生成（３％単離）を開示している。
【００１３】
長い反応時間に加えて、上記した全ての手法は、化学量論量の無機塩基（アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコキシド、またはアンモニウムハライド）の使用、従って、大量の塩の生成により特徴付けられる。このような無駄な塩の生成は、ＡＢＬの大規模な製造において明らかに望ましくない。従って、触媒量の塩基または再生利用可能な塩基のみを用いる方法が非常に望まれる。
【００１４】
Packendorff 等は、Bull. Acad. Sci. USSR. 1940, 24, 579 において、０．０２当量のピペリジンの存在下、ＲＴ、２０日間のエチルアセトアセタートと２．１７当量のエチレンオキシドの反応は、（２’−アセトキシエチル）−ジヒドロー２−（３Ｈ）フラノンを与えることを報告した。ＡＢＬ自体については言及されてない。
【００１５】
従って、改善されたＡＢＬの生成と塩の無駄の低減を提供する一般方法は有利であろう。特に、工業生産に適した反応時間において反応を行うための方法が求められている。
【００１６】
本発明によれば、
式
【化４】
2010505780.tif 000005
【００１７】
（式中、Ｒ1は水素原子またはＣ1-10アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子により、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシおよびＣ1-4アシルオキシから成る群から選択されるさらなる置換基により置換されており、Ｒ2は、Ｃ1-19アルキル、アリールおよびアラルキルからなる群から選択され、ここでいずれものアルキル、アリールおよびアラルキル置換基は、任意に、１つ以上のハロゲン原子によりさらに置換されており、いずれものアリールまたはアラルキル残基は、Ｃ1-4−アルコキシ、Ｃ1-4−アシルオキシ、アミド、ヒドロキシ、フェニルおよびｔ−ブチルフェニルから成る群から選択される１つ以上の置換基により置換されている）
式
【化５】
2010505780.tif 000006
【００１８】
（式中、Ｒ1は上記した通りである）および／または
式
【化６】
2010505780.tif 000007
【００１９】
（式中、Ｒ1およびＲ2は上記した通りである）
の化合物の調製の反応のための方法であって、上記方法は、１〜４当量の式
【化７】
2010505780.tif 000008
【００２０】
（式中、Ｒ1は上記した通りである）
の化合物と、１当量の式
【化８】
2010505780.tif 000009
【００２１】
（式中、Ｒ2は上記した通りであり、およびＲ3は、Ｃ1-10−アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群から選択され、ここで、いずれものアルキル、アリール、アラルキルは、任意に、１つ以上のハロゲン原子またはＣ1-4−アルキル若しくはＣ1-4−アルコキシから成る基により置換されている）
の化合物との反応を含むところ、前記反応は、式
ＮＲ4Ｒ5Ｒ6 ＩＶ
（式中、式ＩＶの化合物は、
ａ）Ｒ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6は、独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシル基によりさらに置換されているものからなる群から選択される、
ｂ）Ｒ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6は窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族複素環を形成し、前記環は、さらに、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子を含む、
ｃ）Ｒ4は水素であり、Ｒ5およびＲ6は窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族の第１の複素環を形成し、前記第１の環は、少なくとも１つの炭素環または複素環に環付加しており、任意に上記第１の環は、さらに、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子をさらに含む、
ｄ）Ｒ4は、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択され、Ｒ5およびＲ6は、窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族複素環を形成し、上記環はさらに、Ｃ1-12アルキルにより置換されており、前記アルキル置換基は任意に、１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されており、任意に、前記環は、さらに、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子を含む、
ｅ）Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択される、
ｆ）Ｒ4はアリールまたはアラルキルであり、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択される、および
ｇ）式ＩＶの化合物はピリジンまたはその誘導体である
から成る群から選択される）
の化合物の存在下で行なわれ、また、前記反応を、任意に、溶媒および／またはさらなる塩基の存在下で行うことを特徴とする方法を提供する。
【００２２】
式ＩＩおよびＩＩＩの反応化合物は、異なる量で式Ｉａ〜Ｉｃの化合物を与える。式ＩＩおよびＩＩＩの化合物のモル比、温度および溶媒により、ある種の主な生成物を得るための選択性は変化し得る。本出願の主な効果は、アセチルブチロラクトンの生成に関するが、即座の反応により得ることができるＩａ〜Ｉｃのいずれもの生成物を原料として、さらなる反応に用いてもよい。例えばアルコールフリーの溶媒を用いることにより式Ｉｃの化合物の式Ｉｂの化合物へのアルコール分解を回避することにより、または適切な無水物と反応させることにより式Ｉｂの化合物をアシル化することにより、式Ｉｃの化合物を得ることができる。後者の場合、式Ｉｃによる化合物が得られ、ここで式ＩＩＩの化合物の残基Ｒ2は上記アシル化反応のアシル残基には対応しない。１当量を超える式ＩＩの化合物を用いることは、または式ＩＩの化合物とアミンの付加体を形成する（より詳細に以下に記載）場合において３当量を用いることは、式Ｉａの化合物よりもより主に式Ｉｂおよび／またはＩｃの化合物を生成する方向に反応を進める。
【００２３】
本明細書中において「アルキル」という語は、直鎖のまたは分枝したアルキル基を示す。「Ｃ1-n−アルキル」の形態を用いることにより、アルキル基は、１〜ｎ個の炭素原子を有するということを意味する。Ｃ1-6−アルキルは、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを示す。
【００２４】
本明細書中において「アルコキシ」という語は、直鎖のまたは分枝したアルコキシ基を示す。「Ｃ1-n−アルコキシ」の形態を用いることにより、アルコキシ基は、１〜ｎ個の炭素原子を有することを意味する。Ｃ1-6−アルコキシは、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを示す。
【００２５】
本明細書中において、「アルケニルオキシド」という語は、末端エチレンオキシド基を有する直鎖のまたは分枝した基を示す。エテニルオキシド（ＥＯ）、１−プロペニルオキシド、および１−ブテニルオキシドが例である。
【００２６】
本明細書中において、「アリール」という語は、芳香族基、好ましくはフェニルまたはナフチルを示す。
【００２７】
本明細書中において、「アラルキル」という語は、アルキルおよびアリール部位から成る７個以上の炭素原子を有する芳香族基を示し、ここで、アラルキル残基のアルキル部位はＣ1-8アルキル基であり、アリール部位は、フェニル、ナフチル、フラニル、チエニル、ベンゾ［ｂ］フラニル、ベンゾ［ｂ］チエニルから成る群から選択される。
【００２８】
式ＩＩの化合物は、無置換のアルキレンオキシド、アルコキシエチレンオキシド、およびアルコキシプロピレンオキシドから成る群から選択される。特に好ましい式ＩＩの化合物は、エチレンオキシド、プロピレンオキシド、ブチレンオキシド、メトキシエチレンオキシド、エトキシエチレンオキシド、メトキシプロピレンオキシド、およびエトキシプロピレンオキシドから成る群から選択される。
【００２９】
好ましい実施形態において、式ＩＩの化合物を、１〜４当量、より好ましくは１．０〜２．５当量の量で加える。
【００３０】
好ましい実施形態において、式ＩＩＩの化合物は、アルキル、アリールおよびアラルキルアシルアセタート、好ましくはアルキルアセトアセタートから成る群から選択される。いずれの場合においても、式ＩＩＩの化合物におけるＲ3基の種類は重要ではない。というのは、−ＯＲ3基は反応における脱離基であるためである。アルコールが溶媒として用いられる場合には、好ましくは、アルコールのアルキル部位が、脱離基−ＯＲ3のアルキル部位に対応しており、望ましくない副反応を抑える。特に好ましいＲ3は、Ｃ1-6−アルキルまたはフェニルである。
【００３１】
式中、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6が上記ａ）〜ｇ）に基づいて定義された、すなわち第二級および／または第三級アミンであるところの式ＩＶの化合物は、窒素原子が、水素、アルキルおよびアリールから選択される３つの置換基を含み、少なくとも１つの芳香族環系または非芳香族複素環系の一部であるアミンであり得る。
【００３２】
上記ａ）によれば、Ｒ4が水素であり、Ｒ5およびＲ6が独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシル基によりさらに置換されているものから選択される場合には、式ＩＶの化合物は、例えば、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジイソプロピルアミン、エチルメチルアミン、およびブチルエチルアミンであり得る。上記ｂ）によれば、Ｒ4が水素であり、Ｒ5およびＲ6が窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族複素環を形成しており、上記環が１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子をさらに含む場合には、式ＩＶの化合物は、例えば、モルホリンおよびイミダゾリジンであり得る。
【００３３】
上記ｃ）によれば、Ｒ4が水素で、Ｒ5およびＲ6が窒素原子と共に５〜７員環の非芳香族の第１の複素環を形成しており、上記第１の環は、少なくとも１つの炭素環または複素環に環付加しており、任意に上記第１の環は、１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子をさらに含んでいる場合に、式ＩＶの化合物は、例えば、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、および５−メチル−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり得る。
【００３４】
上記ｄ）によれば、Ｒ4が、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択され、Ｒ5およびＲ6は窒素原子と共に、５〜７員環の非芳香族複素環を形成し、上記環が、Ｃ1-12アルキルによりさらに置換されており、上記アルキル置換基は任意に、１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されており、任意に上記環は１または２つの窒素環原子または１つの酸素環原子をさらに含む場合に、式ＩＶの化合物は、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−（２’−ヒドロキシエチル）ピペリジン、Ｎ−メチルイミダゾリジン、Ｎ−メチルイミダゾリジン、およびＮ−（２’−ヒドロキシエチル）イミダゾリジンであり得る。
【００３５】
上記ｅ）によれば、Ｒ4、Ｒ5、およびＲ6は独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択される場合に、式ＩＶの化合物は、例えば、ジデシルメチルアミン、ジオクチルメチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン、トリエチルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、トリメチルアミン、エチルジメチルアミン、またはメチルジ−ｔｅｒｔ−ブチルアミンであり得る。
【００３６】
上記ｆ）によれば、Ｒ4がアリールまたはアラルキルであり、Ｒ5およびＲ6は独立して、Ｃ1-12アルキルであって、任意に１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されているものから成る群から選択される場合に、式ＩＶの化合物は、例えば、ジメチルアミノピリジン、ジエチルアミノピリジン、およびベンジルジエチルアミンであり得る。
【００３７】
あるいは、上記ｇ）によれば、式ＩＶの化合物がピリジンまたはその誘導体であり、ここで上記誘導体は、ハロゲン原子、Ｃ1-10−アルキルおよびＣ1-10−アルコキシから成る群から独立して選択される１つ以上の置換基を有していてよく、いずれものアルキルまたはアルコキシは、任意に、１つ以上のハロゲン原子および／またはヒドロキシ基によりさらに置換されている場合に、式ＩＶの化合物は、例えば、Ｎ−メチルピリジン、Ｎ−エチルピリジン、またはＮ−（２’−ヒドロキシエチル）ピリジンであり得る。
【００３８】
好ましくは、第二級および第三級アミンは、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン（ＤＢＨ）、ジデシルメチルアミン（Ｄｅｃ2ＭｅＮ）、ジオクチルメチルアミン（Ｏｃｔ2ＭｅＮ）、エチルジイソプロピルアミン（ＤＩＰＥＡ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、Ｎ−メチルピペリジン（ＭｅＰｉｐ）、Ｎ−メチルモルホリン（ＭｅＭｏｒｐｈ）、Ｎ−メチルイミダゾール（ＭＩｍ）、Ｎ−メチルイミダゾリジン、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、およびトリメチルアミン（ＴＭＡ）から成る群から選択される。
【００３９】
有機アミンを用いることによる本方法は、従来技術による同様の方法における無機塩基の使用と比較していくつかの利点を有する。有機アミンは、即座の方法、例えば蒸留により、得られた反応混合物から非常により容易に分離することができる。このことは、廃液処理に関する労力を低減し、従って環境問題を少なくする。さらに、蒸留により除去された有機アミンを、さらなる処理をすることなくプロセスにおいて再利用することができる。
【００４０】
上記第二級または第三級アミンは、全体的にまたは部分的に、上記アミンと式ＩＩの化合物とのアルキレンオキシド付加体として存在することができる（式中、Ｒ1は上記した通りである）。このような付加体の生成は、例えば、US 2173069 or US 6117948 から知られているが、これらは式Ｉの化合物の調製のための方法においては全く使用されていなかった。
【００４１】
アミンは、単独で、または互いの組み合わせで、および上記した付加体との混合物において用いることができる。ある場合において、式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合物の反応におけるこのような付加体を用いることは、アミンのみを加えた場合と比較して、向上した収率、および／または向上した選択性を引き起こす。殆どの場合において、式ＩＩの化合物は反応中に上記付加体から放出される程度は少量ではなく、従って、消費される式ＩＩの化合物の量は増加するが、このような付加体を用いることは、選択性および／または収率について有利な影響を有し得る。特にエチレンオキシドとＴＥＡまたはＴＭＡの付加体を式ＩＩＩの化合物と反応させると、式Ｉａ〜Ｉｃのうちの１つの化合物についての選択性が、ある種の反応条件下で改善される。式ＩＩの化合物とのこのような付加体を形成するアミンの傾向は、アミンの塩基度に依存する。ＴＥＡおよびＴＭＡは容易にこのような付加体を形成するところ、ＴＭＧは、全く付加体を形成する傾向を有しない。
【００４２】
好ましい実施形態において、アミンおよび／または付加体の式ＩＩＩの化合物に対する比は、０．０１：１〜２：１モル当量、より好ましくは０．２：１〜１．０：１である。
【００４３】
さらなる塩基は、固体形態でまたは溶媒中の溶液として、アルカリ金属アルコキシドまたは水酸化物から成る群から選択される。
【００４４】
エチレンオキシドと付加体を形成するいくつかの第二級アミンおよび第三級アミンは、式ＩＩＩの化合物と完全には反応せず、反応条件下で安定である。いくつかの場合において、大量のアミンを加える必要があるが、消費されない付加体を分離し、再利用することができることが見出された。同じことが、生成物から容易に分離し、再利用することができるアミンにもあてはまる。
【００４５】
本発明によれば、上記したアミンまたはこれらのいずれもの付加体をそのものとして加える。いずれの酸または酸性塩を加えて、反応混合物において対応するアンモニウム酸塩を得る必要がない。好ましい実施形態において、反応を、酸および／またはハロゲンアニオンの不存在下で行う。特に好ましくは、反応を、いずれものアンモニウムハライドの生成を防止する反応条件下で行う。さらに好ましい実施形態において、反応を、さらなる塩基の存在下で行う。このような塩基は、アルカリまたはアルカリ土類水酸化物、炭酸塩、およびアルコキシドから成る群から選択することができる。
【００４６】
さらなる好ましい実施形態において、反応を進める添加剤として、三フッ化ホウ素エーテル（ＢＦ3ＯＥｔ2）またはチタンテトラキスイソプロポキシド（Ｔｉ（ＯｉＰｒ）4）のような錯体形成化合物の存在下で行う。さらなる可能性のある錯体形成化合物は、例えばＡｌＣｌ3のようなＩＩＩ族金属ハライド、またはＦｅＣｌ3のような遷移金属ハライドから成る群から選択される。
【００４７】
反応を溶媒を用いて、または溶媒を用いずに行うことができる。溶媒が反応剤のうちの１種と反応しない場合には、いずれもの溶媒を用いることができる。好ましくは、溶媒は、水、アルコール、アセトン、アルキルアセタート、エーテル、芳香族化合物、ハロゲン化炭化水素、およびこれらの混合物からなる群から選択される。
【００４８】
存在する場合に、好ましくは、溶媒は、アシルアセタートの対応するアルコールである。殆どの場合、好ましいアルコールは、任意に水の存在下で、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロピルアルコール、ブタノール、および高級アルキルアルコールから成る群から選択される。
【００４９】
好ましくは、反応を０〜１６０℃、特に好ましくは２０〜１２０℃、さらにより特に好ましくは４０〜１２０℃で行う。
【００５０】
さらに、反応を０〜１５０ｂａｒ、好ましくは反応混合物の蒸気圧から生じる圧力、またはわずかにより高い圧力で行う。
【００５１】
反応温度に依存して、反応時間は０．１〜７０時間である。ＡＢＬの合成において高選択性を達成するためには、反応を、アルキルアセトアセタートが完全に消費される前に止める必要があろう。３−（２’−ヒドロキシエチル）−ジヒドロ−２−（３Ｈ）フラノンの合成においては、反応時間は好ましくは２０時間よりも長い。
【００５２】
式Ｉの特に好ましい化合物は、３−アセチル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノン（アセチルブチロラクトン＝ＡＢＬ）、または３−アセチル−５−メチル−ジヒドロ−２（３Ｈ）−フラノンである。
【００５３】
反応をバッチプロセス、セミバッチプロセスまたは連続プロセスとして行うことができる。連続プロセスとしての反応を、マイクロリアクタにおいても行うことができる。
【００５４】
例
例および表１において、「ｅｑ．」は、「当量」の略語として用いる。ＮＭｅＰｉｐおよびＮＭｅＭｏｒｐｈを、それぞれ、Ｎ−メチルピペリジンおよびＮ−メチルモルホリンの略語として用いる。
【００５５】
例１：
５℃で、メタノール（ＭｅＯＨ，１４４．０ｇ）中のメチルアセトアセタート（ＭＡＡ，４６．７ｇ，０．４０モル）の溶液を、エチレンオキシド（ＥＯ，１７．５ｇ，１．０ｅｑ．）を用いて処理した後、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（ＴＭＧ，４６．１ｇ，１．０ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で４０℃にまで加熱し、この温度に４．５時間保った。定量ＧＣ分析は、５３．７％のＭＡＡが、α−アセチルブチロラクトン（ＡＢＬ）に、７５．２％の選択性で変換されたことを示した。
【００５６】
例２：
５℃で、ＭｅＯＨ（１４４．０ｇ）中のＭＡＡ（４６．９ｇ，０．４０モル）の溶液を、ＥＯ（２５．０ｇ，１．４ｅｑ．）を用いて処理した後、トリエチルアミン（ＴＥＡ，４０．７ｇ，１．０ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で６０℃にまで加熱し、この温度に２．５時間保った。定量ＧＣ分析は、５０．８％のＭＡＡがＡＢＬに、７２．９％の選択性で変換されたことを示した。
【００５７】
例３：
５℃で、ＭｅＯＨ（１４４．０ｇ）中のＭＡＡ（４６．９ｇ，０．４０モル）の溶液を、ＥＯ（１７．８ｇ，１．０ｅｑ．）を用いて処理した後、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）（６２．５ｇ，１．０ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で６０℃にまで加熱し、この温度に２．５時間保った。定量ＧＣ分析は、５９．３％のＭＡＡがＡＢＬに、８２．２％の選択性で変換されたことを示した。
【００５８】
例４：
５℃で、ＭｅＯＨ（１４４ｇ）中のＭＡＡ（４７．０ｇ，０．４０モル）の溶液を、ＥＯ（３５．３ｇ，２．０ｅｑ．）を用いて処理した後、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（４２．４ｇ，１．０ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で６０℃にまで加熱し、この温度に４．５時間保った。定量ＧＣ分析は、６７．７％のＭＡＡがＡＢＬに、７５．０％の選択性で変換されたことを示した。
【００５９】
比較例１：
８℃で、ＭｅＯＨ（１４４．０ｇ）中のＮａＯＨ（１６．２ｇ，０．４０モル，１．０ｅｑ．）の溶液を、ＭＡＡ（４７．１ｇ，０．４０モル）およびＥＯ（１７．４ｇ，０．３９モル，０．９７ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で６０℃にまで加熱し、この温度に１．５時間保った。定量ＧＣ分析は、５９．５％のＭＡＡがＡＢＬに、８６．６％の選択性で変換されたことを示した。
【００６０】
比較例２：
１０℃で、ＭｅＯＨ（１４４．０ｇ）中のＮａＯＨ（１６．２ｇ，０．４０モル，１．０ｅｑ．）の溶液を、ＭＡＡ（４６．９ｇ，０．４０モル）およびＥＯ（１７．６ｇ，０．９９ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で２５℃にまで加熱し、この温度に２２時間保った。ＧＣ分析は、７３．７％のＭＡＡがＡＢＬに、７１．８％の選択性で変換されたことを示した。
【００６１】
例５：
５℃で、ＭｅＯＨ（１４４．０ｇ）中のＭＡＡ（４６．６ｇ，０．４０モル）の溶液を、ＥＯ（３７．０ｇ，２．１ｅｑ．）およびＴＭＧ（９．４ｇ，０．２ｅｑ．）を用いて処理した。反応混合物を０．５時間以内で６０℃にまで加熱し、この温度に２５時間保った。定量ＧＣ分析は、９８％のＭＡＡが３−（２’−ヒドロキシエチル）−ジヒドロ−２−（３Ｈ）フラノンに、＞６５％の選択性で変換されたことを示した。
【００６２】
例６：
８０℃において、ＥＯ（１１．１ｇ，１．０ｅｑ．）、およびエチルアセトアセタート（ＥＡＡ）（３２．９ｇ，０．２５モル）の、ＴＥＡ（２５．３ｇ，１．０ｅｑ．）のＥｔＯＨ（６１．６ｇ）との混合物を同時に２０分以内で、オートクレーブ中のＥｔＯＨ（３２．４ｇ）に加えた。反応混合物をさらに２時間８０℃で撹拌した。定量ＧＣ分析は、５０％のＥＡＡが、ＡＢＬに＞６０％の選択性で変換されたことを示した。
【００６３】
例７〜２７：
ＥＯ量、任意に表１に記載した量における触媒、および表１に記載した量における添加剤、および表１に記載した反応時間を用いることによる例１の方法。ターンオーバーおよび選択性は表１に記載した通り。
【００６４】
例２８：
式ＩＶの化合物としてＴＥＡを用いた一連の反応の最良の形態の例：
３７ｇのＭｅＯＨを２５０ｍＬのオートクレーブ中に入れ、２〜３ｂａｒの窒素ガスを用いて加圧し、加熱した。６５℃に到達した後、メタノール（２７ｇ）中のＭＭＡ（３９．９ｇ，０．３４モル，１ｅｑ．）およびＴＥＡ（３４．４ｇ，０．３４モル，１ｅｑ．）、およびＥＯ（３０．１ｇ，０．６８モル，２ｅｑ．）を２つのポンプを用いて１１分以内で同時に供給した。２時間のさらなる反応時間後、ＡＢＬが、７７％の選択性で、加えたＭＭＡに基づいて５２．３％に対応して生成した（ＧＣ分析）。
【００６５】
同じように行った一連のカバー範囲
温度：６５〜９５℃
添加時間；９〜１３分
全体として加えた溶媒に基づく加えたＭＭＡ：１．３〜２．１モル／Ｌ
反応混合物に加えたＴＥＡ／ＭＭＡモル比：０．７〜１．３
反応混合物に加えたＥＯ／ＭＭＡモル比：１．７〜２．２
一連の例２８における結果
ＭＭＡ変換率：６５．６〜８５．０％
ＡＢＬ生成の選択性：４７．５〜７７．４％
ＭＡＡに基づくＡＢＬ収率：４０．４〜５２．３％
【表１】
2010505780.tif 000010
【００６６】
０．４０ｅｑ．のＭＭＡを示した量のＥＯと反応させる例７〜２６の全ての反応を、６０℃で、溶媒として１１ｅｑ．のＭｅＯＨを用いて行った。例２７および２８は、０．１０ｅｑ．のＭＭＡ、１ｅｑ．のＥＯを用いて、６０℃で、溶媒として１１ｅｑ．のＭｅＯＨを用いて行った。
【００６７】
例２９
式ＩＶの化合物としての、ＴＭＧとの一連の反応の最良の形態の例：
３７ｇのＭｅＯＨを２５０ｍＬのオートクレーブ中に入れ、２〜３ｂａｒの窒素ガスを用いて加圧して、加熱した。４５℃に到達したら、メタノール（２７ｇ）中のＭＭＡ（３５．２ｇ，０．３０モル，１ｅｑ．）およびＴＭＧ（４１．５ｇ，０．３６モル，１．２ｅｑ．）、およびＥＯ（１６．３ｇ，０．３７モル，１．２ｅｑ．）を２つのポンプを用いて１０分以内で同時に供給した。６時間の添加反応時間後、ＡＢＬを６０．４％の選択性で、加えたＭＭＡに基づいて４６．０％の総収率で生成した。
【００６８】
同じように行った一連のカバー範囲
温度：４５〜６５℃
添加時間：９〜１１分
全体的に加えた溶媒に基づく加えたＭＭＡ：１．５〜１．９モル／Ｌ
反応混合物に加えたＴＥＡ／ＭＭＡモル比：０．８〜１．２
反応混合物に加えたＥＯ／ＭＭＡモル比：０．８〜１．２
一連の例２９の結果
ＭＭＡ変換率：３９．５〜６５．０％
ＡＢＬ生成の選択性：６３．８〜８１．２％
ＭＭＡに基づくＡＢＬ収率：３０．８〜４６．０％。
【００６９】
例３０
マイクロリアクタを用いる、式ＩＶの化合物としてＴＭＡを用いた一連の反応の最良の形態の例
ＭＭＡ（４４．６ｇ，０．３８４モル，１．０ｅｑ．）、ＴＭＡ（１６．８ｇ，０．２８４モル，０．７４ｅｑ．）およびＭｅＯＨ（８１．３ｇ）から成る溶液Ａを調製した。
【００７０】
３０．６ｇ／ｈ  ＥＯ（０．６９５モル／ｈ，１．４９５ｅｑ．）、および溶液Ａの１７２．８ｇ／ｈ（０．４６５モル／ｈ  ＭＭＡ）を２つのポンプを用いて、９０℃に調節されたマイクロリアクタに同時に供給し、上記マイクロリアクタは９．８ｍＬの内部体積を融資、混合および反応領域として作用する。流れフロー下でのマイクロリアクタ中での反応混合物の滞留時間は約２．５分であった。マイクロリアクタを通過した後、反応混合物を、２５０ｍＬのＭｅＯＨを含み、６０℃で窒素ガス下で２〜３ｂａｒのオートクレーブ中に集めた。オートクレーブ中での約１．３時間のさらなる反応時間後、ＡＢＬを、７４．８％の選択性で、加えたＭＭＡに基づいて３４．８％の収率で、または加えたＴＭＡに基づいて６１．９％の収率で生成した（ＧＣ分析）。４６．６％のＭＭＡが、ＡＢＬに変換された。
【００７１】
同じように行った一連のカバー範囲
マイクロリアクタの温度：７３〜１０７℃
オートクレーブの温度：４３〜７７℃
溶液Ａの投与速度：４８．７〜１７２ｇ／ｈ
ＥＯの投与速度：８．６〜３０．６ｇ／ｈ
マイクロリアクタに注入した溶媒に基づく加えたＭＭＡ：１．９モル／Ｌ
反応混合物に加えたＴＥＡ／ＭＭＡモル比：０．７５
反応混合物に加えたＥＯ／ＭＭＡモル比：１．５
一連の例３０の結果
ＭＭＡ変換率：３８．７〜６６．３％
ＡＢＬ生成の選択性：５０．５〜７８．３％
ＭＡＡに基づくＡＢＬ収率：３０．３〜３９．７％
【国際調査報告】
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