(57)【要約】本発明は、構造式の化合物2010519308.tif 000046（式中、Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつＲ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩に関する。
2010519308.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
2010519308.tif 000044
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ１がメチルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２がＨである、請求項１または請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｒ３が−Ｃ１−Ｃ４アルキルである、請求項１から請求項３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ３がＣ３アルキルである、請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ３が、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、および１または２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩。
【請求項７】
２−｛４−［４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸である、化合物。
【請求項８】
薬理学的に許容できる担体と、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物とを含む医薬製剤。
【請求項９】
哺乳動物において心血管疾患を治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１０】
哺乳動物においてトリグリセリドを低下させるための方法であって、前記哺乳動物に、治療上有効量の請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１１】
哺乳動物において血糖値を低下させるための方法であって、治療上有効量の請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
【請求項１２】
医薬の製造において使用するための、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
心血管疾患を治療するための医薬の製造のための、請求項１から請求項７のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１４】
請求項１に記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化２】
2010519308.tif 000045
（式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩である、中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（相互参照）
本願は、２００７年２月２３日出願の米国仮出願第６０／８９１２６１号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
ペルオキシソーム増殖剤活性化受容体（ＰＰＡＲ）は、遺伝子発現を調節するリガンド活性化転写因子である核内ホルモン受容体スーパーファミリーのメンバーである。ＰＰＡＲの種々の亜型が発見されており、それらは新しい治療薬の開発に向けた標的であると報告されている。ＰＰＡＲ受容体には、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδが含まれる。このＰＰＡＲα受容体およびＰＰＡＲδ受容体は糖尿病、心血管疾患、肥満症、および炎症に関連付けられている。ＰＰＡＲα受容体およびＰＰＡＲδ受容体の両方を調節する化合物は、心血管疾患、例えば、高脂血症、高トリグリセリド血症、およびアテローム性動脈硬化に対して特に有用であると考えられている。ＰＰＡＲαは、血漿トリグリセリドの実質的な減少および低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）コレステロールの中程度の減少をもたらすと報告されている、現在上市されている高脂血症用のフィブレート系薬物の標的である。特許文献１：国際公開第２００３／３８５５３号で開示された化合物は、ＰＰＡＲα受容体の作用薬であると報告されている。
【０００３】
ＰＰＡＲδ受容体活性化作用は、高トリグリセリド血症およびインスリン抵抗性の治療標的である。ＰＰＡＲδ作用薬は、メタボリックシンドロームおよびアテローム性動脈硬化に関連する多くのパラメータの調節に使用される、潜在性のある治療として見出された。肥満した糖尿病ではないアカゲザルにおいて、ＰＰＡＲδ作用薬は循環性トリグリセリドおよびＬＤＬコレステロールを減少させ、基底インスリンレベルを低下させ、ＨＤＬコレステロールを増加させることが報告されている。ＨＤＬコレステロールの増加は、ＨＤＬ粒子の数の増加と関連付けられ、ＨＤＬ関連アポリポタンパク質であるアポＡ−Ｉ、アポＡ−ＩＩ、およびアポＣ−ＩＩＩの血清レベルの増加が存在し、空腹時インスリンレベルが低下する。ＰＰＡＲδ作用薬活性を標的とする治療は、心血管疾患およびインスリン抵抗性の両方にさらなる治療の選択肢を提供することが所望されている。心血管疾患、およびメタボリックシンドローム関連の病状に対する現在の治療は、しばしば他の医薬品と同時投与される。
【０００４】
他の治療法との同時投与に対して許容できる安全性プロファイルを提供しつつ、ＰＰＡＲαおよびＰＰＡＲδの両方を調節する化合物は、特に望ましいであろう。低ＰＸＲ調節を有するＰＰＡＲ作用薬は、所望されない薬物−薬物相互作用を最小にする可能性がある。他の薬物と同時に与えられる薬物は、植物エキス（例えば、オトギリソウまたはグレープフルーツジュース）との組合せで与えられる薬物でさえ、薬物治療の無効力または有害な薬物反応を引き起こす可能性を有する。それゆえ、特定の化合物を代謝する酵素の知見とその誘導因子および阻害薬の知見とを合わせた知見は、これらの有害な作用を予期かつ予防するための医療用医薬品添付文書または医薬品情報シートの一般的な特徴である。例えば、抗糖尿病薬であるトログリタゾン（レズリン（Ｒｅｚｕｌｉｎ）（商標））に関連する問題は、トログリタゾンのＰＰＡＲに対する効果に加えて、それがプレグナンＸ受容体（ＰＸＲ）を活性化するという発見によって、一部、説明することができると、報告されている。後に、トログリタゾン関連化合物であるロシグリタゾンは、ＰＸＲ活性化について、否定的な試験結果が出た。ロシグリタゾンは、現在、薬物アバンディア（Ａｖａｎｄｉａ）（商標）として米国で上市されているが、トログリタゾンは、安全が懸念されることに起因して米国市場から排除された。従って、当業者は、許容できる安全性プロファイルを有し、かつ低ＰＸＲ活性によって示唆されるような他の医薬品との低薬物−薬物相互作用を提供する新しいＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲα作用薬を提供するという問題に直面している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】国際公開第２００３／３８５５３号パンフレット
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαの強力な二重作用薬を提供する。本発明はまた、本願明細書で考察するＰＰＡＲおよびＰＸＲアッセイ方法を用いて、低ＰＸＲ調節を示すＰＰＡＲδおよびＰＰＡＲαの二重作用薬を提供する。本発明の化合物は、低ＰＸＲ活性化によって実証されるとおり、所望されない薬物−薬物相互作用の発生率を最小にしつつ、ＰＰＡＲ受容体活性によって示されるとおり、心血管疾患およびインスリン抵抗性に対する所望の治療を提供することができる。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明は、以下の構造式Ｉで表される化合物：
【化１】
2010519308.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩に関する。
【０００８】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１または２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【０００９】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、および３−ピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２−シクロプロピル、２，６−ジＦ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、および−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、２−Ｆ−フェニル、および２，６−ジＦ−フェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１０】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、および１または２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、またはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１１】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、および−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２−シクロプロピル、２，６−ジＦ−フェニル、または２−Ｆ−フェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１２】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３または−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３であり、かつ
Ｒ３は、−２−Ｆ−フェニルまたは２，６−ジＦ−フェニルである）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１３】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は−Ｈであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、および３−ピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、２−Ｆ−フェニル、２，６−ジＦ−フェニル、または−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）からなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、２−Ｆ−フェニル、−ＣＨ２ＣＨ３、２，６−ジＦ−フェニル、および−ＣＨ（ＣＨ３）２からなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１４】
別の実施形態では、本発明は、構造式Ｉで表される化合物
（式中、
Ｒ１は−ＣＨ３であり、
Ｒ２は、−Ｈ、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、フェニル、および３−ピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）３、−ＣＨ２ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、２，６−ジＦ−フェニル、２−Ｆ−フェニル、および−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）からなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１５】
別の実施形態では、本発明はまた、本発明の少なくとも１種の化合物、またはその薬理学的に許容できる塩もしくは立体異性体と、薬理学的に許容できる担体とを含む医薬製剤に関する。
【００１６】
別の実施形態では、本発明は、他のＰＰＡＲ受容体亜型と比べて、ＰＰＡＲδ受容体およびＰＰＡＲα受容体を選択的に、なおプレグナンＸ受容体に対してほとんど刺激効果を有さずに、調節する方法であって、そのそれぞれの受容体を、構造式Ｉによって表される少なくとも１種の化合物またはその薬理学的に許容できる塩もしくは立体異性体と接触させることによって行う、方法に関する。
【００１７】
別の実施形態では、本発明は、式ＩＶの中間体
【化２】
2010519308.tif 000004
（式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、または１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩を提供する。
【００１８】
鏡像異性体対の分離を行うために必要な適切なキラルカラム、溶離液および条件の選択は、十分に、当業者の知識の範囲に含まれる。加えて、式Ｉの化合物の具体的な立体異性体および鏡像異性体は、Ｊ．Ｊａｃｑｕｅｓら，  「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ」，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，１９８１、およびＥ．Ｌ．ＥｌｉｅｌおよびＳ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，  「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」，（Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９４）、および欧州特許出願公開第８３８４４８号（１９９８年４月２９日に公開）によって開示されるものなどの周知の技法およびプロセスを利用して、当業者が調製することができる。分割の例としては、再結晶技法またはキラルクロマトグラフィが挙げられる。
【００１９】
本発明の化合物はキラル中心を有し、種々の立体異性配置で存在し得る。このキラル中心の結果として、本発明の化合物は、ラセミ体、鏡像異性体の混合物として、および個々の鏡像異性体として存在する。すべてのかかるラセミ体および鏡像異性体は、本発明の範囲に含まれる。本願明細書中の実施例は特に好ましい本発明の化合物である。
【００２０】
「薬理学的に許容できる塩」は、臨床用途および／または獣医学的用途において許容できると考えられる本発明の化合物の塩を指す。これらの塩は、当業者に公知の方法によって調製できる。薬理学的に許容できる塩およびそれらを調製するための一般的な方法論は当該技術分野で周知である。例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら，  ＨＡＮＤＢＯＯＫ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ  ＳＡＬＴＳ：ＰＲＯＰＥＲＴＩＥＳ，ＳＥＬＥＣＴＩＯＮ  ＡＮＤ  ＵＳＥ，（ＶＣＨＡ／Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２００２）；Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅら，  「Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ」，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第６６巻，第１号，１９７７年１月を参照。本発明の化合物は、好ましくは、種々のルートによって投与される医薬組成物として調製される。用語「薬理学的に許容できる」は、担体、希釈剤、賦形剤および塩が本組成物の他の成分と薬理学的に適合性であることを意味する。最も好ましくは、かかる製剤は経口投与のためのものである。かかる医薬製剤およびそれを調製するためのプロセスは、当該技術分野で周知である。例えば、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ：ＴＨＥ  ＳＣＩＥＮＣＥ  ＡＮＤ  ＰＲＡＣＴＩＣＥ  ＯＦ  ＰＨＡＲＭＡＣＹ（Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏら編，第１９版，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，１９９５）を参照。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
定義：ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、Ｅｔ２Ｏはジエチルエーテルであり、ＤＥＡＤはジエチルアゾジカルボキシレートであり、ＰＰｈ３はトリフェニルホスフィンであり、ＡＤＤＰは１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジンであり、Ｂｕ３Ｐはトリ−ｎ−ブチルホスフィンであり、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＢＢｒ３は三臭化ホウ素であり、ＴＭＳＯＴｆはトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルであり、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃは水酸化パラジウム／炭素であり、Ｂｎはベンジルである。
【００２２】
用語「アルキル」は、別段の記載がない限り、直鎖または分枝鎖のいずれかの飽和構成の指定された数の炭素原子を有するアルキル基を指す。Ｃ１−Ｃ３アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピルを指す。Ｃ１−Ｃ４アルキルは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを指す。調製例および実施例は、ＭＤＬ  Ｉｎｆｏｒｍａｔｉｏｎ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．のＭＤＬ  ＩＳＩＳ／Ｄｒａｗ  バージョン２．５  ＳＰ１の中のＡｕｔｏＮｏｍ  ２０００を用いて命名している。
【００２３】
本発明の実施例の合成で用いられる方法が、スキーム１に示される。一般に、式ＩＩのアルコール中間体は、光延条件下（ＤＥＡＤ／ＰＰｈ３、ＡＤＤＰ／Ｂｕ３Ｐなど）で式ＩＩＩのフェノール中間体と反応し、式ＩＶのエステルを形成する。式ＩＩのフェノール化合物の調製について、国際公開第２００１０１６１２０号および国際公開第２００４０６３１６６号を参照。ＮａＯＨまたはＬｉＯＨの水溶液の存在下での加水分解によって式Ｉの化合物が得られる。
【化３】
2010519308.tif 000005
【００２４】
ある状況では、合成順序は、トリアゾロンのＮ−４位の保護基（ＰＧ）（例えば、アリル）が利用されるスキーム２に示すように変更されてよい。脱保護、次いで塩基（Ｋ２ＣＯ３、ＮａＨ、ＤＩＰＥＡなど）の存在下でのＲ３Ｘを用いたアルキル化によって、最終生成物の１つ前のエステルが得られ、これは塩基（ＮａＯＨまたはＬｉＯＨ）水溶液の存在下で加水分解され、上記酸生成物を与える。
【化４】
2010519308.tif 000006
【００２５】
式ＩＩのアルコール中間体は（チオイミド酸エステルを経由する）スキーム３に示すように調製され、このスキーム３はアルコール中間体ルートＡと呼ばれる。α−ベンジルオキシアミド化合物２は、酸前駆体または塩化アシル前駆体から得られ、チオアミド化合物３に変換される。トリフルオロメタンスルホン酸メチルまたはヨウ化メチルを用いたアルキル化によってチオイミド酸エステル誘導体化合物４が得られ、これはさらにフェニルヒドラジン誘導体で処理され、次いでカルボジイミダゾールで処理され、化合物６を与える。ＢＢｒ３または水素化分解による化合物６の脱ベンジル化によって、式ＩＩａの１級アルコール中間体化合物が得られる。
【化５】
2010519308.tif 000007
【００２６】
あるいは、中間体６は、（セミカルバジドを経由する）スキーム４に示す方法を使用して調製することができ、このスキーム４はアルコール中間体ルートＢと呼ばれる。例えば、化合物１ａはそのアシルヒドラジド誘導体化合物７に変換され、これはイソシアネートで処理され、次いでＴＭＯＳＴｆで処理され、トリアゾロン誘導体化合物９を与える。Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件下でのハロゲン化アリールとのカップリングによって化合物６が得られる。次いで、ＢＢｒ３または水素化分解による化合物６の脱ベンジル化によって、式ＩＩａの１級アルコール中間体化合物が得られる。
【化６】
2010519308.tif 000008
【００２７】
スキーム５では、式ＩＩａの化合物は、任意にアルデヒド化合物８に酸化してよく、そのアルデヒド化合物８は、次いでグリニャール試薬、Ｒ２ＭｇＸの付加を経由して２級アルコール化合物９に変換される。
【化７】
2010519308.tif 000009
【００２８】
Ｒ２が水素以外の置換基である場合、以下に示すように、Ｒ２が結合している炭素にキラル中心が存在する。
【化８】
2010519308.tif 000010
Ｒ２が水素以外のものである化合物については、エステル保護された最終生成物の１つ前の中間体（例えば、式ＩＶ）はラセミ体である。この時点で、このラセミ混合物は、キラルクロマトグラフィによって２種の異性体である異性体１および異性体２に分離される。次いで、各々が脱保護されて最終生成物を与える。
【実施例】
【００２９】
（アルコール中間体ルートＡを用いる調製）
（調製例１）
２−ベンジルオキシ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド
【化９】
2010519308.tif 000011
ベンジルオキシアセチルクロリド（７．８ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中のイソプロピルアミン（１０．７ｍＬ、１２５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。室温で一晩撹拌した後、濃縮し、酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、白色固体１０．４ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３６（ｍ，５Ｈ），６．３８（ｂｓ，１Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，２Ｈ），１．７３（ｄ，６Ｈ）。
【００３０】
（調製例２）
２−ベンジルオキシ−Ｎ−イソプロピル−チオアセトアミド
【化１０】
2010519308.tif 000012
Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬（１２．１ｇ、３０ｍｍｏｌ）をトルエン（１００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−イソプロピル−アセトアミド（１０．４ｇ、５０ｍｍｏｌ）の懸濁液に加え、この混合物を還流状態で一晩撹拌した。乾固するまでエバポレートし、残渣をＥｔ２Ｏ／ヘキサンに懸濁させ、濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０〜１５％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサン中）によって精製し、油状物１０．５ｇを得た。
【００３１】
（調製例３）
２−ベンジルオキシ−Ｎ−イソプロピル−チオアセトイミド酸メチルエステル
【化１１】
2010519308.tif 000013
トリフルオロメタンスルホン酸メチル（１０ｇ、６１ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２００ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−イソプロピル−チオアセトアミド（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートして、黄褐色固体を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．３７（ｍ，５Ｈ），４．７９（ｓ，２Ｈ），４．７６（ｓ，２Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｓ，３Ｈ），１．４２（ｄ，６Ｈ）。
【００３２】
（調製例４）
５−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１２】
2010519308.tif 000014
ピリジン（１５０ｍＬ）中の２−ベンジルオキシ−Ｎ−イソプロピル−チオアセトイミド酸メチルエステルおよび４−トリフルオロメチルフェニルヒドラジン（７．９ｇ、４５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒をエバポレートし、残渣を真空乾燥し、油状物を得た。ＴＨＦ中で、還流状態で一晩、カルボニルジイミダゾール（１１ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）で処理した。酢酸エチルで希釈し、１Ｎ  ＨＣｌで洗浄した。有機層を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（０〜２０％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製し、所望の生成物を油状物１１ｇとして得た。ＬＣ−ＭＳ：３９２（Ｍ＋１）。
【００３３】
（調製例５）
５−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１３】
2010519308.tif 000015
エタノール（２４０ｍＬ）中の５−ベンジルオキシメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（８．５ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（３．３ｇ）の混合物を水素化分解（Ｈ２、６０ｐｓｉ（約４１４ｋＰａ）、５０℃、１８時間）にかけた。セライトパッドを通して濾過した後、濾液を濃縮し、白色固体、６．５ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ８．１３（ｄ，２Ｈ），７．８２（ｄ，２Ｈ），５．８６（ｂｓ，１Ｈ），４．４８（ｓ，２Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），１．４７（ｄ，６Ｈ）。
【００３４】
（アルコール中間体ルートＢを用いた調製）
（調製例６）
ベンジルオキシ−酢酸  ヒドラジド
【化１４】
2010519308.tif 000016
ヒドラジン水和物（２５ｍＬ）およびエタノール（２５０ｍＬ）中のベンジルオキシ−酢酸メチルエステル（４５ｇ、２５０ｍｍｏｌ）の溶液を、還流状態に４時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、およそ５０ｍｌの体積まで濃縮してから、水およびジエチルエーテルの１：１  混合物（２５０ｍＬ）に注ぎ込んだ。混合物を分離し、水層をさらに酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、ベンジルオキシ−酢酸ヒドラジド、３５ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ７．２６−７．３６（ｍ，５Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）。
【００３５】
（調製例７）
５−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１５】
2010519308.tif 000017
２−フルオロフェニルイソシアネート（２．４９ｍｌ、２２．２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中のベンジルオキシ酢酸ヒドラジド（４．０ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この溶液を２時間維持してから、濃縮し、セミカルバジドを白色固体、７．０４ｇとして得た。１Ｈ  ＮＭＲ：（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ  ９．８１（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），８．０１（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），４．６１（ｓ，２Ｈ），４．０６（ｓ，２Ｈ）。
【００３６】
トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（５．９７ｍｌ、３３．０ｍｍｏｌ）を、トルエン（５０ｍｌ）中の、上で得た生成物（３．５ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（７．６７ｍｌ、５５．０ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。この混合物を還流状態で１６時間加熱してから、２３℃まで冷却し、その内容物を飽和炭酸水素ナトリウム（２５０ｍｌ）に注ぎ込んだ。この混合物をジエチルエーテル（５０ｍｌ）および酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製混合物を、カラムクロマトグラフィ（０〜７０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、５−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２．２５ｇ）を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  １１．０８（ｓ，１Ｈ），７．４３−７．５２（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．１５（ｍ，２Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），４．３７（ｓ，２Ｈ）。ＥＳ−ＭＳ：３００（Ｍ＋１）。
【００３７】
（調製例８）
５−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１６】
2010519308.tif 000018
ジオキサン（１５ｍｌ）中の５−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２．２５ｇ、７．５２ｍｍｏｌ）、ヨウ化４−トリフルオロメチルフェニル（１．２４ｍｌ、８．６３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（２．０８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の混合物に、窒素ガスを５分間吹き込んだ。ヨウ化銅（Ｉ）（０．０７２ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびｔｒａｎｓ−１，２−アミノシクロヘキサン（０．０８６ｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を順次に加え、次いでこの反応液を還流状態に１６時間加熱した。この内容物を飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍｌ）に注ぎ込んだ。この混合物をジエチルエーテル（２×２５ｍｌ）および酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出液を水（２回）および飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗製混合物をカラムクロマトグラフィ（０〜２０％  酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、５−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロ−フェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（２．６８ｇ）を白色固体として得た。１Ｈ  １Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ８．２０（ｄ，２Ｈ），７．７１（ｄ，２Ｈ），７．４２−７．５１（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｍ，５Ｈ），７．１３（ｍ，２Ｈ），４．４７（ｓ，２Ｈ），４．４２（ｓ，２Ｈ）。
【００３８】
（調製例９）
４−（２−フルオロ−フェニル）−５−ヒドロキシメチル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１７】
2010519308.tif 000019
５−ベンジルオキシメチル−４−（２−フルオロフェニル）−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オンから、調製例５に記載したのと同様の手順を用いた水素化分解の後に、標記の化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７．２６）δ  ８．２１（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．５６（ｍ，２Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），４．５８（ｓ，２Ｈ），２．０９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）。
【００３９】
（スキーム５の２級アルコールの調製）
（調製例１０）
４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド
【化１８】
2010519308.tif 000020
ジクロロメタン（３００ｍＬ）中の５−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（５．１ｇ、１７ｍｍｏｌ）、クロロクロム酸ピリジニウム（１８．３ｇ、８５ｍｍｏｌ）、セライト（１８．３ｇ）および４Ａ  モレキュラーシーブ（１８．３ｇ）の混合物を常温で一晩撹拌した。セライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮し、黄褐色固体、４ｇを得た。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ  ９．６４（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），１．５６（ｄ，６Ｈ）。
【００４０】
（調製例１１）
５−（ヒドロキシ−ピリジン−３−イル−メチル）−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン
【化１９】
2010519308.tif 000021
塩化イソプロピルマグネシウム（１．３４ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  ＴＨＦ溶液）を、ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−ブロモピリジン（２６２μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）の常温溶液に滴下した。この反応液を室温で１時間撹拌した。トリエチルアミン（３７２μＬ、２．６７ｍｍｏｌ）を加え、次いでＴＨＦ（３ｍＬ）中の４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−カルボアルデヒド（８００ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を滴下し、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水でクエンチし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかけ（５〜４０％  ＥｔＯＡＣ／ヘキサン）、標記の化合物、４８５ｍｇを得た。ＥＳ−ＭＳ：３７９（Ｍ＋１）。
【００４１】
合成方法１（スキーム１）
光延反応、次いで塩基加水分解によるエステル保護された中間体の形成、次いで脱保護
（調製例１２）
２−｛４−［４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸  エチルエステル
【化２０】
2010519308.tif 000022
トリ−ｎ−ブチルホスフィン（５９８μｌ、２．４０ｍｍｏｌ）、２−（４−ヒドロキシ−２−メチル−フェノキシ）−２−メチル−プロピオン酸  エチルエステル（３７４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、トルエン（１０ｍｌ）中の５−ヒドロキシメチル−４−イソプロピル−２−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−２，４−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾール−３−オン（４８１ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）の常温溶液に加え、？？℃に冷却した。１，１’−（アゾジカルボニル）−ジピペリジン（６０６ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を加え、この反応液を室温まで一晩加温した。この混合物をヘキサン（１００ｍｌ）で希釈し、濾過し、濃縮し、クロマトグラフにかけ（１２０ｇ  ＳｉＯ２、０％〜１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）、所望の生成物、６０１ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：５２２（Ｍ＋１）。
【００４２】
（実施例１）
２−｛４−［４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化２１】
2010519308.tif 000023
水酸化リチウム（１．６９ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ、２．０Ｍ  Ｈ２Ｏ溶液）を、ジオキサン（３ｍｌ）中の２−｛４−［４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸  エチルエステル（５８８ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の常温溶液に加え、５０℃に一晩加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏと１Ｎ  ＨＣｌとの間で分配した。有機層をＨ２Ｏで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮し、所望の生成物、５３９ｍｇを得た。ＬＣ−ＭＳ：４９４（Ｍ＋１）。
【００４３】
合成方法２（スキーム２）
エステル保護された中間体の形成、Ｎ４−脱保護、次いでアルキル化および塩基加水分解
（調製例１３）
２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸  エチルエステル
【化２２】
2010519308.tif 000024
パラジウムテトラキス−トリフェニルホスフィン（１６４ｍｇ、０，１４３ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（４７ｍＬ）中の２−｛４−［４−アリル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸  エチルエステル（７．３７ｇ、１４．１９ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．４７ｍｍｏｌ）、およびギ酸（１．１ｍＬ、２８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。窒素を吹き込むことによって、この混合物を数回脱気し、８５℃に１８時間加熱した。室温まで冷却し、セライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、カラムクロマトグラフィ（１０〜３０％  ＥｔＯＡｃを含むヘキサン）によって精製し、標記の生成物、６．２ｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８，１１（ｄ，２Ｈ），７，６７（ｄ，２Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｍ，２Ｈ），４，９７（ｓ，２Ｈ），４，２６（ｃ，２Ｈ），２，２（ｓ，３Ｈ），１，５５（ｓ，６Ｈ），１，２６（ｔ，３Ｈ）。
【００４４】
（調製例１４）
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸  エチルエステル
【化２３】
2010519308.tif 000025
密封したチューブ中で、アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の２−メチル−２−｛２−メチル−４−［５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−フェノキシ｝−プロピオン酸  エチルエステル（４８０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−メトキシ−エタン（１４６μｌ、１，６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０，４３ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化ナトリウム（５ｍｇ）の混合物を、還流状態に１８時間加熱した。この反応液を室温まで冷却し、溶媒を真空下でエバポレートした。残渣を酢酸エチルに溶解させた。この溶液を酢酸アンモニウムの飽和溶液、ブライン、および水で連続して洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレートした。この粗生成物を、酢酸エチルを含むヘキサン（１０〜３０％）の勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、標記の生成物、５２９ｍｇを得た。１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８，１１（ｄ，２Ｈ），７，６３（ｄ，２Ｈ），６．７７（ｄ，１Ｈ），６．６４（ｍ，２Ｈ），５，０６（ｓ，２Ｈ），４，２２（ｃ，２Ｈ），４，０１（ｔ，２Ｈ），３，６（ｔ，２Ｈ），３，２８（ｓ，３Ｈ），２，１８（ｓ，３Ｈ），１，５６（ｓ，６Ｈ），１，２（ｔ，３Ｈ）。
【００４５】
（実施例２）
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
【化２４】
2010519308.tif 000026
２−｛４−［４−（２−メトキシ−エチル）−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸  エチルエステル（４７９ｍｇ、０．８８９ｍｍｏｌ）を３０ｍＬのＴＨＦとエタノールとの１対１  混合物に室温で溶解させた。２．２ｍＬの水酸化カリウムの２Ｎ水溶液を加え、室温で１８時間撹拌した。真空下で濃縮し、ｐＨ４まで酸性にした。酢酸エチルで希釈し、層を分離させた。水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機物を合わせ、ブラインおよび水で連続して洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒をエバポレートし、標記の生成物、４１７ｍｇを得た。ＥＳ−ＭＳ：５１０（Ｍ＋１）。
【００４６】
表１では、実施例は、式ＩＩａのアルコール中間体をルートＡ（スキーム３）によって調製し、かつ合成方法１を使用することによって、基本的に実施例１に記載したようにして調製した。［課題を解決するための手段］に示した構造式Ｉについての置換基に関しては、Ｒ１およびＲ３は示したとおりであり、Ｒ２は水素である。
【００４７】
表１
【表１】
2010519308.tif 000027
【００４８】
表２では、実施例は、式ＩＩａのアルコール中間体をルートＡ（スキーム３）によって調製し、かつ合成方法２を使用することによって、基本的に実施例２に記載したようにして調製した。［課題を解決するための手段］に示した構造式Ｉについての置換基に関しては、Ｒ１およびＲ３は示したとおりであり、Ｒ２は水素である。
【００４９】
表２
【表２】
2010519308.tif 000028
【００５０】
表３では、実施例は、式ＩＩａのアルコール中間体をルートＢ（スキーム４）によって調製し、かつ合成方法１を使用することによって、基本的に実施例１に記載したようにして調製した。［課題を解決するための手段］に示した構造式Ｉについての置換基に関しては、Ｒ１およびＲ３は示したとおりであり、Ｒ２は水素である。
【００５１】
表３
【表３】
2010519308.tif 000029
【００５２】
表４では、実施例は、式ＩＩａのアルコール中間体をルートＡ（スキーム３）によって調製し、かつ合成方法１を使用することによって、基本的に実施例１に記載したようにして調製した。［課題を解決するための手段］に示した構造式Ｉについての置換基に関しては、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は示したとおりである。
【００５３】
表４
【表４−１】
2010519308.tif 000030
【００５４】
【表４−２】
2010519308.tif 000031
表４ａ：表４の実施例の異性体。以下の実施例は、ラセミの保護された化合物をキラルＨＰＬＣによって分離し、その保護された異性体を集め、次いで脱保護することによって調製し、実施例を得た。
【００５５】
表４ａ
【表５−１】
2010519308.tif 000032
【００５６】
【表５−２】
2010519308.tif 000033
【００５７】
表５では、実施例は、式ＩＩａのアルコール中間体をルートＢ（スキーム４）によって調製し、かつ合成方法１を使用することによって、基本的に実施例１に記載したようにして調製した。［課題を解決するための手段］に示した構造式Ｉについての置換基に関しては、Ｒ１およびＲ２は示したとおりであり、Ｒ３は２，６−ジ−フルオロ−フェニルである。
【００５８】
表５
【表６−１】
2010519308.tif 000034
【００５９】
【表６−２】
2010519308.tif 000035
表５ａ：表５の実施例の異性体。以下の実施例は、ラセミの保護された化合物をキラルＨＰＬＣによって分離し、その保護された異性体を集め、次いで脱保護することによって調製し、実施例を得た。
【００６０】
表５ａ
【表７−１】
2010519308.tif 000036
【００６１】
【表７−２】
2010519308.tif 000037
【００６２】
表６では、実施例は、式ＩＩａのアルコール中間体をルートＢ（スキーム４）によって調製し、かつ合成方法１を使用することによって、基本的に実施例１に記載したようにして調製した。［課題を解決するための手段］に示した構造式Ｉについての置換基に関しては、Ｒ１およびＲ２は示したとおりであり、Ｒ３は２−フルオロ−フェニルである。
【００６３】
表６
【表８−１】
2010519308.tif 000038
【００６４】
【表８−２】
2010519308.tif 000039
表６ａ：表６の実施例の異性体。以下の実施例は、ラセミの保護された化合物をキラルＨＰＬＣによって分離し、その保護された異性体を集め、次いで脱保護することによって調製し、実施例を得た。
【００６５】
表６ａ
【表９−１】
2010519308.tif 000040
【００６６】
【表９−２】
2010519308.tif 000041
【００６７】
【表９−３】
2010519308.tif 000042
【００６８】
（生物学的アッセイ）
（結合および同時トランスフェクション研究）
ＰＰＡＲα受容体を調節する化合物のインビトロ効力を、以下に詳述する手順によって測定した。ＤＮＡ依存性結合（ＡＢＣＤ結合）を、ＰＰＡＲ受容体についてＳＰＡ技術を用いて実施した。トリチウム標識したＰＰＡＲＣＸ作用薬を、本発明の化合物についての置換曲線およびＩＣ５０値を生成するため、放射性リガンドとして使用した。同時トランスフェクションアッセイを、ＣＶ−１細胞で実施した。レポータープラスミドは、アシルＣｏＡオキシダーゼ（ＡＯＸ）ＰＰＲＥおよびルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のＴＫプロモータを含む。適切なＰＰＡＲを、ＣＭＶプロモーターを含むプラスミドを用いて、構成的に発現させた。ＰＰＡＲαについては、ＣＶ−１細胞中の内因性ＰＰＡＲγによる干渉が問題である。かかる干渉を排除するために、トランスフェクトしたＰＰＡＲのＤＮＡ結合ドメインをＧＡＬ４のＤＮＡ結合ドメインで置き換えたＧＡＬ４キメラ系を使用し、ＧＡＬ４反応エレメントを、ＡＯＸ  ＰＰＲＥの代わりに利用した。同時トランスフェクションの有効性を、ＰＰＡＲα作用薬基準分子に対して測定した。有効性を、濃度−反応曲線へのコンピュータフィッティングによって、またはある場合には１点の高濃度の作用薬（１０μＭ）で決定した。
【００６９】
これらの研究を、種々の核内転写因子、特にｈｕＰＰＡＲα（「ｈｕ」は「ヒト」を表す）に結合する本発明の化合物の能力、および／またはそれを活性化する本発明の化合物の能力を評価するために実施した。これらの研究は、本発明の化合物の有効性および選択性に関してインビトロのデータを提供する。さらに、本発明の化合物についての結合および同時トランスフェクションデータを、ｈｕＰＰＡＲαに作用する上市されている化合物についての対応するデータと比較した。
【００７０】
（ＰＸＲアッセイ：ＨｕＨ７細胞でのＧＡＬ４ＰＸＲ／ＧＡＬ４反応エレメントレポーターアッセイ）
ヒト肝臓ＨｕＨ７細胞を、Ｆｕｇｅｎｅを用いて同時トランスフェクトした。５つのＧａｌ４結合部位、およびルシフェラーゼレポーターｃＤＮＡの上流のアデノウイルスの主要な後期プロモーターを含むレポータープラスミドを、ウイルス性ＳＶ４０初期プロモーターを用いて、ＧＡＬ４  ＤＮＡ結合ドメインおよびヒトＳＸＲリガンド結合ドメインと整合するハイブリッド受容体を構成的に発現するプラスミドで、トランスフェクトした。細胞を、Ｔ２２５ｃｍ２フラスコ中で、１０％のチャコール処理したウシ胎仔血清（ＦＢＳ）を含むＤＭＥＭ：Ｆ１２（３：１）培地中で１０μｇの全ＤＮＡ／１０６細胞を用いてトランスフェクトした。一晩のインキュベーション後、トランスフェクトした細胞をトリプシン処理し、１０％のチャコール処理したＦＢＳを含むＤＭＥＭ：Ｆ１２（３：１）培地中で９６ウェルの皿にプレーティングし、４時間インキュベートし、次いで半対数希釈率の０．８ｎＭ〜５０μＭの試験化合物に曝露した。化合物との２４時間のインキュベーションの後、細胞を溶解させ、ルシフェラーゼ活性を測定した。データを、４パラメータフィッティングロジスティックにフィッティングさせ、ＥＣ５０値を決定した。％有効性を、リファンピシンを用いて得られる最大刺激に対して測定した。
【００７１】
本願明細書で開示した実施例のすべては、ＰＰＡＲδ受容体については６００ｎＭ未満、およびＰＰＡＲα受容体については３０００ｎＭ未満のＥＣ５０で、結合アッセイにおいて活性を示した。本願明細書で開示した実施例のすべては、７０未満の％有効性（対  リファンピシンを用いた最大刺激）で、ＰＸＲアッセイにおいて活性を示した。結合アッセイにおける実施例の化合物についての代表的なデータを下の表７に示す。
【００７２】
表７
【表１０】
2010519308.tif 000043
【００７３】
（参考文献）
Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｔｏｐｉｃｓ  ｉｎ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．  ３（１４）：１６４９−６１（２００３）。
Ｏｌｉｖｅｒ，Ｗ．Ｒ．ら，  Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ９８：５３０６−５３１１（２００１）。
Ｊｏｎｅｓら、Ｔｈｅ  ｐｒｅｇｎａｎｅ  Ｘ  ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｍｏｌ．  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．１４：２７−３９（２０００）を引用するＨａｎｄｓｃｈｉｎ，  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ  Ｒｅｖｉｅｗｓ，第５５巻：４号  ６６５頁。
Ｂａｒｉｓｈ，Ｇ．Ｄ．ら，  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  １１６（３）：５９０−５９７（２００６）。
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月25日(2009.8.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式の化合物：
【化１】
2010519308.tif 000047
（式中、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩。
【請求項２】
Ｒ３がＣ３アルキルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、−Ｈまたは−ＣＨ３であり、
Ｒ２が、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、および−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３からなる群から選択され、かつ
Ｒ３が、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、および１または２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩。
【請求項４】
２−｛４−［４−イソプロピル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−４，５−ジヒドロ−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール−３−イルメトキシ］−２−メチル−フェノキシ｝−２−メチル−プロピオン酸である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
薬理学的に許容できる担体と、請求項１から請求項４のいずれか１項に記載の少なくとも１種の化合物とを含む医薬製剤。
【請求項６】
請求項１に記載の化合物を調製するための中間体であって、
【化２】
2010519308.tif 000048
（式中、
Ｒは、−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１は、−Ｈまたは−Ｃ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−ＣＦ３、フェニル、およびピリジニルからなる群から選択され、かつ
Ｒ３は、−Ｈ、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択されるが、
ただし、Ｒ１およびＲ２が各々Ｈである場合、Ｒ３は、−Ｃ１−Ｃ４アルキル、−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−ＣＨ３、−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｃ＝ＣＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２−（２−Ｆ−フェニル）、および１〜２個のフッ素で置換されたフェニルからなる群から選択される）
、あるいはその立体異性体および薬理学的に許容できる塩である、中間体。
【国際調査報告】
2010519308.tif 000049
2010519308.tif 000050
2010519308.tif 000051
2010519308.tif 000052