(57)【要約】【課題】呼吸器疾患の治療用医薬組成物の提供。【解決手段】本発明は、一般式(1)(式中、n、A、R1、R2及びR3は、特許請求の範囲及び詳細な説明に定義した通りである)の一以上、好ましくは一の化合物のほかに、更に少なくとも一つの有効成分2を含む新規な医薬組成物、その製造方法、及び医薬品としてのその使用に関する。【化１】2010500318.tif 000049【選択図】図１
2010500318.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式1の一つ以上の化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する医薬組成物
【化１】
2010500318.tif 000048
(式中、nは、1、2、3又は4であり;
Aは、O、S、NR6、CR4R5-S、CR4R5-O、CR4R5-NR6、CH=CH又はCH2-CH2より選ばれる二つの結合を有する基であり;
R1は、C1-6-アルキルであり;
R2及びR3は、同じでも異なってもよく、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、O-C1-6-アルキル、C2-6-アルキル-OH、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NHCO-C1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、S-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2NH2、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、CO-C1-6-アルキル、COOH又はCOO-C1-4アルキルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有するを示し;
R4は、H又はC1-6-アルキルであり;
R5は、H又はC1-6-アルキルであり;
R6は、H又はC1-6-アルキルである)。
【請求項２】
式1の一つ以上の化合物に加えて、更に活性物質2として抗コリン作用薬(2a)、PDE-IV阻害剤(2b)、ステロイド剤(2c)、LTD4拮抗薬(2d)及びEGFR阻害剤(2e)の種類より選ばれる一つ以上の化合物を含有する、請求項1に記載の医薬組成物。
【請求項３】
一般式1中、
nが、1、2又は3、好ましくは2であり;
Aが、CR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2より選ばれる二つの結合を有する基、好ましくはCR4R5-Oであり;
R1が、C1-4-アルキルであり;
R2及びR3が、同じでも異なってもよく、H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、C2-4-アルキル-OH、CO-C1-4-アルキル、COOH又はCOO-C1-4アルキルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有する基を示し;
R4が、H又はC1-4-アルキルであり;
R5が、H又はC1-4-アルキルであり;
R6が、H又はC1-4-アルキルである)
の一つ以上の化合物を含有する、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
【請求項４】
一般式1中、
Aが、CR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2より選ばれる二つの結合を有する基、好ましくはCR4R5-Oであり;
R4が、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHであり;
R5が、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHである
の一つ以上を含有する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項５】
一般式1の一つ以上の化合物を個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形で含有する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項６】
一般式1の一つ以上の化合物を薬理的に許容され得る酸による酸付加塩の形で含有し、必要により、その溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、請求項1〜5のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項７】
一般式1の一つ以上の化合物に加えて、更に活性物質2として抗コリン作用薬(2a)を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項８】
一般式1の一つ以上の化合物に加えて、更に活性物質2としてPDE IV阻害剤(2b)を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項９】
一般式1の一つ以上の化合物に加えて、更に活性物質2としてステロイド(2c)を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１０】
一般式1の一つ以上の化合物に加えて、更に活性物質2としてLTD4拮抗薬(2d)を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１１】
一般式1の一つ以上の化合物に加えて、更に活性物質2としてEGFR阻害剤(2e)を含有する、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１２】
1の治療的に有効な量に加えて、抗コリン作用薬(2a)の治療的に有効な量及びPDEIV阻害剤(2b)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１３】
1の治療的に有効量に加えて、抗コリン作用薬(2a)の治療的に有効な量及びステロイド(2c)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１４】
1の治療的に有効な量に加えて、抗コリン作用薬(2a)の治療的に有効な量及びLTD4拮抗薬(2d)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１５】
1の治療的に有効な量に加えて、抗コリン作用薬(2a)の治療的に有効な量及びEGFR阻害剤(2e)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１６】
1の治療的に有効な量に加えて、PDEIV阻害剤(2b)の治療的に有効な量及びステロイド(2c)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１７】
1の治療的に有効な量に加えて、PDEIV阻害剤(2b)の治療的に有効な量及びLTD4拮抗薬(2d)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１８】
1の治療的に有効な量に加えて、PDEIV阻害剤(2b)の治療的に有効な量及びEGFR阻害剤(2e)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項１９】
1の治療的に有効な量に加えて、ステロイド(2c)の治療的に有効な量及びLTD4拮抗薬(2d)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２０】
1の治療的に有効な量に加えて、ステロイド(2c)の治療的に有効な量及びEGFR阻害剤(2e)の治療量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２１】
1の治療的に有効な量に加えて、LTD4拮抗薬(2d)の治療的に有効な量及びEGFR阻害剤(2e)の治療の量を含有することを特徴とする、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２２】
1と2の治療的に有効な量に加えて、医薬的に許容され得る担体を含有することを特徴とする、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２３】
1と2の治療的に有効な量に加えて、医薬的に許容され得る担体を含有しないことを特徴とする、請求項1〜21のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２４】
吸入に適した製剤の形であることを特徴とする、請求項1〜23のいずれか1項に記載の医薬組成物。
【請求項２５】
吸入用粉末、噴射剤含有定量エアゾール及び噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液を含む群より選ばれる製剤であることを特徴とする、請求項24に記載の医薬組成物。
【請求項２６】
製剤が、1と2を単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、多価アルコール、塩、又はこれらの賦形剤の混合物を含む群より選ばれる適切な生理的に許容され得る賦形剤と混合した状態で含有する吸入用粉末であることを特徴とする、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２７】
製剤が、1と2を溶解した形又は分散した形で含有する噴射剤含有吸入用エアゾールであることを特徴とする、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項２８】
吸入用エアゾールが、噴射剤ガスとして、炭化水素、例えば、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタン又はハロゲン炭化水素、例えば、メタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの塩素化及び/又はフッ素化誘導体を含有することを特徴とする、請求項27に記載の医薬組成物。
【請求項２９】
噴射剤ガスが、TG11、TG12、TG134a、TG227又はこれらの混合物、好ましくはTG134a、TG227又はこれらの混合物であることを特徴とする、請求項28に記載の医薬組成物。
【請求項３０】
製剤が、溶媒として水、エタノール又は水とエタノールの混合物を含有する噴射剤を含有しない吸入用溶液又は懸濁液であることを特徴とする、請求項25に記載の医薬組成物。
【請求項３１】
炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(抗不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張や心臓容積の増大)用、また、皮層刺激や炎症の治療用の医薬組成物を調製するための請求項1〜30のいずれか1項に記載の医薬組成物の使用。
【請求項３２】
炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(抗不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張や心臓容積の増大)用、また、皮層刺激や炎症の治療用の医薬組成物を調製するための請求項1〜30のいずれか1項に記載の式1の化合物と、更に少なくとも一つの活性物質2と組合わせた医薬組成物の使用。
【請求項３３】
種々の原因の閉塞性肺疾患、種々の原因の肺気腫、拘束性肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の原因の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び全ての様態の肺水腫を含む群より選ばれる呼吸器疾患の治療用の医薬組成物を調製するための請求項31又は32に記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、下記一般式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、更に少なくとも一つの有効成分2を含む新規な医薬組成物、その調製方法及び医薬品としてのその使用に関する
【０００２】
【化１】
2010500318.tif 000003
【０００３】
(式中、n、A、R1、R2及びR3は、特許請求の範囲及び詳細な説明に定義した通りである)。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００４】
【特許文献１】US 4,154,829
【特許文献２】US 4,460,581
【特許文献３】US 4570630A
【特許文献４】DE 36 25 685 A
【特許文献５】EP 237507 A
【特許文献６】WO 94/28958
【特許文献７】WO 02/30928
【特許文献８】WO 02/32898
【特許文献９】WO 02/32899
【特許文献１０】WO 03/000265
【特許文献１１】WO 03/064417
【特許文献１２】WO 03/064418
【特許文献１３】WO 03/064419
【発明の概要】
【０００５】
本発明は、下記一般式1の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する新規な医薬組成物に関する
【０００６】
【化２】
2010500318.tif 000004
【０００７】
(式中、nは、1、2、3又は4であり;
Aは、O、S、NR6、CR4R5-S、CR4R5-O、CR4R5-NR6、CH=CH又はCH2-CH2より選ばれる二つの結合を有する基（double-bonded group）であり;
R1は、C1-6-アルキルであり;
R2及びR3は、同じでも異なってもよく、H、C1-6-アルキル、C2-6-アルケニル、C2-6-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-6-ハロアルキル、O-C1-6-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、O-C1-6-アルキル、C2-6-アルキル-OH、NH2、NH-C1-6-アルキル、N(C1-6-アルキル)2、NHCO-C1-6-アルキル、NHSO2-C1-6-アルキル、S-C1-6-アルキル、SO-C1-6-アルキル、SO2-C1-6-アルキル、SO2NH2、SO2NH-C1-6-アルキル、SO2N(C1-6-アルキル)2、CONH2、CONH-C1-6-アルキル、CON(C1-6-アルキル)2、CO-C1-6-アルキル、COOH又はCOO-C1-4アルキルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有する基（2-bonded group）を示し;
R4は、H又はC1-6-アルキルであり;
R5は、H又はC1-6-アルキルであり;
R6は、H又はC1-6-アルキルである)。
【図面の簡単な説明】
【０００８】
【図１】インハレットで本発明の医薬組成物を用いるのに特に好ましい吸入器である。
【発明を実施するための形態】
【０００９】
好ましくは、本発明は、式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、更に活性物質2として抗コリン作用薬(2a)、PDEIV阻害剤(2b)、ステロイド剤(2c)、LTD4拮抗薬(2d)及びEGFR阻害剤(2e)の種類より選ばれる一つ以上の化合物を含有する医薬組成物に関する。
【００１０】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
nは、1、2又は3、好ましくは2であり;
Aは、CR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2より選ばれる二つの結合を有する基、好ましくはCR4R5-Oであり;
R1は、C1-4-アルキルであり;
R2及びR3は、同じでも異なってもよく、H、C1-4-アルキル、C2-4-アルケニル、C2-4-アルキニル、C3-6-シクロアルキル、C1-4-ハロアルキル、O-C1-4-ハロアルキル、ハロゲン、OH、CN、NO2、C2-4-アルキル-OH、CO-C1-4-アルキル、COOH又はCOO-C1-4アルキルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有するを示し;
R4は、H又はC1-4-アルキルであり;
R5は、H又はC1-4-アルキルであり;
R6は、H又はC1-4-アルキルである、
一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１１】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
Aは、CR4R5-O、CH=CH又はCH2-CH2より選ばれる二つの結合を有する基、好ましくはCR4R5-Oであり;
R4は、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHであり;
R5は、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHであり;
n、R1、R2、R3及びR6は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１２】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、R1は、メチル、エチル又はプロピル、好ましくはメチル又はエチル、特に好ましくはメチルであり、n、A、R2、R3、R4、R5及びR6は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１３】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
R2は、H、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2Cl、CH2-CHCl2、CH2-CCl3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、臭素、OH、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル、COO-プロピル又はCOO-ブチルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、プロパルギル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2Cl、CH2-CHCl2、CH2-CCl3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、臭素、OH、CN、NO2、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル、COO-プロピル又はCOO-ブチルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CR4R5-O、O-CR4R5-NR6又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有するを示し;
R4は、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHであり;
R5は、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHであり;
R6は、H、メチル、エチル、好ましくはH又はメチル、特に好ましくはHであり;
n、A及びR1は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１４】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
R2は、H、メチル、エチル、CF3、CH2-CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH又はCOO-メチルであり;
R3は、メチル、エチル、プロピル、ビニル、アリル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、CH2F、CHF2、CF3、CH2-CH2F、CH2-CHF2、CH2-CF3、CH2-CH2OH、フッ素、塩素、OH、CN、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル又はCOO-ブチルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CH2-O、O-CMe2-O又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有するを示し;
n、A及びR1は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１５】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
R2は、H、メチル、エチル、CF3、フッ素、塩素、OH又はメトキシであり;
R3は、メチル、エチル、シクロプロピル、シクロヘキシル、CF3、フッ素、塩素、OH、CN、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル、COO-エチル又はCOO-ブチルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CH2-O又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有するを示し;
n、A及びR1は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１６】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
R2は、H、メチル、フッ素、塩素、OH又はメトキシであり;
R3は、メチル、エチル、CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル又はCOO-ブチルであるか、又は
R2とR3とが一緒になってO-CH2-O又はCH=CH-CH=CHより選ばれる二つの結合を有する、好ましくはO-CH2-Oを示し;
n、A及びR1は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１７】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、R2は水素であり、n、A、R1及びR3はいずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１８】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、nは2であり、A、R1、R2及びR3はいずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００１９】
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、
R3は、メチル、エチル、CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、エトキシ、COOH、COO-メチル又はCOO-ブチル、好ましくはメチル、CF3、フッ素、塩素、OH、メトキシ、COOH又はCOO-メチル、特に好ましくはメチル、CF3、フッ素、塩素、メトキシ又はCOOHであり、
n、A、R1及びR2は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
他の態様において、本発明は、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形での上述の新規な式1の化合物に関する。鏡像異性的に純粋な化合物の形での式1の化合物が特に好ましく、本発明の式1の化合物のRエナンチオマーが例外的に重要である。式1の化合物のRエナンチオマーは、下記一般式R-1によって表すことができる
【００２０】
【化３】
2010500318.tif 000005
【００２１】
(式中、基R1、R2及びR3は、上に定義した通りである)。
ラセミ体をそれぞれのエナンチオマーへ分離する方法は、当該技術において既知であり、同様にして式1の化合物の鏡像異性的に純粋なR-又はS-エナンチオマーを調製するために用いることができる。
上述したように、式1の化合物は、その塩に、特に、医薬使用にはその生理的に及び薬理的に許容され得る塩に変換することができる。これらの塩は、一方では、無機又は有機酸による式1の化合物の生理的に及び薬理的に許容され得る酸付加塩として存在することができる。酸付加塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、酢酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸から調製することができる。更に、上述の酸の混合物を用いることもできる。式1の化合物のアルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩を調製するために、アルカリ金属及びアルカリ土類金属の水酸化物及び水素化物が好ましく、アルカリ金属、特にナトリウム及びカリウムの水酸化物及び水素化物が好ましく、水酸化ナトリウム及び水酸化カリウムが特に好ましい。
必要により、式1の化合物は、無機酸又は有機酸によるその塩に、特に、医薬使用にはその生理的に及び薬理的に許容され得る酸付加塩に変換されてもよい。このために適切な酸としては、例えば、コハク酸、臭化水素酸、酢酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、乳酸、リン酸、塩酸、硫酸、酒石酸又はクエン酸が挙げられる。上述の酸の混合物を用いることも可能である。
【００２２】
本発明は、必要により、個々の光学異性体、個々のエナンチオマー又はラセミ体の混合物の形、互変異性体の形だけでなく、遊離塩基又は薬理的に許容され得る酸 - 例えば、ハロゲン化水素酸 - 例えば、塩酸又は臭化水素酸 - による酸付加塩又は有機酸 - 例えば、シュウ酸、フマル酸、ジグリコール酸又はメタンスルホン酸による対応する酸付加塩の形でもよい問題の化合物に関する。
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、AはCH2-Oであり、n、A、R1及びR3は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
AがCH2-Oである式1の化合物の中で好ましい位置異性体は、下記一般式1.1によって確認される化合物である。
【００２３】
【化４】
2010500318.tif 000006
【００２４】
好ましい態様において、本発明は、一般式1.1(式中、n、R1、R2及びR3は上に定義した通りである)の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容し得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する上記医薬組成物である。式1.1の化合物のR-エナンチオマーが特に好ましい。
AがCH=CHである式1の化合物は、下記一般式1.2によって確認される。
【００２５】
【化５】
2010500318.tif 000007
【００２６】
好ましい態様において、本発明は、一般式1.2(式中、n、R1、R2及びR3は上に定義した通りである)の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容し得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する上記医薬組成物である。式1.2の化合物のR-エナンチオマーが特に好ましい。
AがCH2-CH2である式1の化合物は、下記一般式1.3によって確認される。
【００２７】
【化６】
2010500318.tif 000008
【００２８】
好ましい態様において、本発明は、一般式1.3(式中、n、R1、R2及びR3は上に定義した通りである)の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容し得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する上記医薬組成物である。式1.3の化合物のR-エナンチオマーが特に好ましい。
AがCR4R5-Oであり、R4又はR5がメチルである、式1の化合物の中で好ましい位置異性体は、下記一般式1.4によって確認される。
【００２９】
【化７】
2010500318.tif 000009
【００３０】
好ましい態様において、本発明は、一般式1.4(式中、n、R1、R2及びR3は上に定義した通りである)の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容し得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する上記医薬組成物である。式1.4の化合物のR-エナンチオマーが特に好ましい。
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、Aは、O、CR4R5又はNR6より選ばれる二つの結合を有する基であり、n、R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
上で定義した好ましい医薬組成物は、一般式1中、Aは、二つの結合を有する基Sであり、n、R1、R2、及びR3は、いずれも上記又は下記に示される意味の一つを有する、一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する組成物である。
【００３１】
下記化合物より選ばれる一般式1の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する医薬組成物が特に好ましい：
1.1: 8-(2-{3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1.1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.4: 8-(2-{3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.5: 3-(1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル安息香酸;
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.7: 8-(2-{3-[5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.8: 6-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.10: 7-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-5-ヒドロキシ-3H-ベンゾキサゾール-2-オン及び
1.11: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
【００３２】
下記化合物より選ばれる一般式1の一以上、好ましくは一の化合物、必要により、その医薬的に許容され得る酸付加塩、水和物又は溶媒和物の形であってもよい化合物に加えて、更に少なくとも一つの活性物質2を含有する医薬組成物が特に好ましい：
1.2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.7: 8-(2-{3-[ 5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン;
1.9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン。
【００３３】
好ましい医薬組成物は、式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、他の活性物質として、一つ以上、好ましくは一つの抗コリン作用薬2aを含有し、必要により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
本発明の医薬組成物において、抗コリン作用薬2aは、好ましくは、チオトロピウム塩(2a.1)、オキシトロピウム塩(2a.2)、フルトロピウム塩(2a.3)、イプラトロピウム塩(2a.4)、グリコピロニウム塩(2a.5)、トロスピウム塩(2a.6)及び式2a.7〜2a.13の化合物より選ばれる。
上述の塩2a.1〜2a.6において、カチオンのチオトロピウム、オキシトロピウム、フルトロピウム、イプラトロピウム、グリコピロニウム及びトロスピウムは、薬理的に活性な成分である。上述のカチオンについてはっきりと述べられることは、に用語2a.1'〜2a.6'によって示される。上述の塩2a.1〜2a.6について述べることは、対応しているカチオンのチオトロピウム(2a.1')、オキシトロピウム(2a.2')、フルトロピウム(2a.3')、イプラトロピウム(2a.4')、グリコピロニウム(2a.5')、トロスピウム(2a.6')にもあてはまることは当然である。
【００３４】
塩2a.1〜2a.6は、本発明によれば、カチオンのチオトロピウム(2a.1')、オキシトロピウム(2a.2')、フルトロピウム(2a.3')、イプラトロピウム(2a.4')、グリコピロニウム(2a.5')及びトロスピウム(2a.6')に加えて、対イオン(アニオン)として、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、メタンスルホン酸イオン、硝酸イオン、マレイン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、シュウ酸イオン、コハク酸イオン、安息香酸イオン又はp-トルエンスルホン酸イオンを含有する化合物を意味し、対イオンとして、塩素イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン又はp-トルエンスルホン酸が好ましい。全ての塩の中で塩化物、臭化物、ヨウ化物及びメタンスルホン酸塩が特に好ましい。トロスピウム塩(2a.6)の場合、塩化物が特に好ましい。他の塩2a.1〜2a.5の場合、メタンスルホン酸塩と臭化物が特に重要である。チオトロピウム塩(2a.1)、オキシトロピウム塩(2a.2)又はイプラトロピウム塩(2a.4)を含有する医薬組成物が特に重要であり、それぞれの臭化物が本発明によれば特に重要である。臭化チオトロピウム(2a.1)が特に重要である。上述の塩は、必要により、これらの溶媒和物又は水和物の形で、好ましくはこれらの水和物の形で本発明の医薬組成物中に存在してもよい。臭化チオトロピウムの場合、本発明の医薬組成物は、好ましくは、WO 02/30928から既知の結晶性臭化チオトロピウム一水和物の形で含有する。臭化チオトロピウムが本発明の医薬組成物の無水の形で用いられる場合には、WO 03/000265から既知の、好ましくは無水の結晶性臭化チオトロピウムが用いられる。
【００３５】
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.1〜2a.6との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.1; 1.2と2a.2; 1.2と2a.3; 1.2と2a.4; 1.2と2a.5; 1.2と2a.6; 1.3と2a.1; 1.3と2a.2; 1.3と2a.3; 1.3と2a.4; 1.3と2a.5; 1.3と2a.6; 1.6と2a.1; 1.6と2a.2; 1.6と2a.3; 1.6と2a.4; 1.6と2a.5; 1.6と2a.6; 1.7と2a.1; 1.7と2a.2; 1.7と2a.3; 1.7と2a.4; 1.7と2a.5; 1.7と2a.6; 1.9と2a.1; 1.9と2a.2; 1.9と2a.3; 1.9と2a.4; 1.9と2a.5; 1.9と2a.6を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい組成物である。
上述の組成物のうちの本発明の好ましい組成物は、化合物2aとして化合物の2a.1、2a.2又は2a.4の一つを含有するものであり、化合物2a.1を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
必要により、上述の抗コリン作用薬は、キラルの炭素中心を有してもよい。この場合、本発明の医薬組成物は、これらのエナンチオマー、エナンチオマー又はラセミ体の混合物の形で抗コリン作用薬を含有することができ、鏡像異性的に純粋な抗コリン作用薬を用いることが好ましい。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2aは、下記式2a.7の塩より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で選ばれてもよい
【００３６】
【化８】
2010500318.tif 000010
【００３７】
(式中、X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、ヨウ素アニオン、硫酸アニオン、リン酸アニオン、メタンスルホン酸アニオン、硝酸アニオン、マレイン酸アニオン、酢酸アニオン、クエン酸アニオン、フマル酸アニオン、酒石酸アニオン、シュウ酸アニオン、コハク酸アニオン、安息香酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオンである)。
好ましい医薬組成物は、式2a.7 (式中、X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくはフッ素アニオン、塩素アニオン、臭素アニオン、メタンスルホン酸アニオン及びp-トルエンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。
好ましい医薬組成物は、式2a.7 (式中、X - は、1個の負電荷をもつアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンである)の塩を含有し、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又は水和物の形で含有してもよい。特に好ましい医薬組成物は、臭化物の形で式2a.7の化合物を含有する。下記式2a.7-enのエナンチオマーを含有する医薬組成物が特に重要である：
【００３８】
【化９】
2010500318.tif 000011
【００３９】
(式中、X - は、上に定義した通りである)。
式1の好ましい化合物と上述の抗コリン作用薬2a.7との新規な医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.7; 1.2と2a.7-ene; 1.3と2a.7; 1.3と2a.7-ene; 1.6と2a.7; 1.6と2a.7-ene; 1.7と2a.7; 1.7と2a.7-ene; 1.9と2a.7; 1.9と2a.7-eneを含有し; それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含有する抗コリン作用薬2aは、下記式2a.8の塩より選ばれる
【００４０】
【化１０】
2010500318.tif 000012
【００４１】
(式中、Rは、メチル(2a.8.1)か又はエチル(2a.8.2)であり、X - は、上に定義した通りである)。
別の実施態様において、式2a.8の化合物は、遊離塩基2a.8-baseの形で存在する
【００４２】
【化１１】
2010500318.tif 000013
【００４３】
本発明の医薬組成物は、式2a.8(又は2a.8-base)の抗コリン作用薬をエナンチオマー、これらのエナンチオマーの混合物又はラセミ体の形で含有することができる。好ましくは、式2a.8(又は2a.8-base)の抗コリン作用薬は、これらのR-エナンチオマーの形で存在する。
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.8との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.8.1; 1.2と2a.8.2; 1.3と2a.8.1; 1.3と2a.8.2; 1.6と2a.8.1; 1.6と2a.8.2; 1.7と2a.8.1; 1.7と2a.8.2; 1.9と2a.8.1; 1.9と2a.8.2を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aは、下記式2a.9の化合物より選ばれる
【００４４】
【化１２】
2010500318.tif 000014
【００４５】
(式中、Aは、下記基より選ばれる二つの結合を有する基であり
【００４６】
【化１３】
2010500318.tif 000015
【００４７】
X - は、1個の負電荷を有する上述のアニオン、好ましくは塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオンの1つであり、
R1及びR2は、同じでも異なってもよく、メチル、エチル、n-プロピル及びイソプロピルより選ばれる基であり、これらは、必要により、ヒドロキシ又はフッ素、好ましくは無置換のメチルによって置換されていてもよい;
R3、R4、R5及びR6は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり;
R7は、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、-CH2-F、-CH2-CH2-F、-O-CH2-F、-O-CH2-CH2-F、-CH2-OH、-CH2-CH2-OH、CF3、-CH2-OMe、-CH2-CH2-OMe、-CH2-OEt、-CH2-CH2-OEt、-O-COMe、-O-COEt、-O-COCF3、-O-COCF3、フッ素、塩素又は臭素である)。
式2a.9の化合物は、当該技術において既知である(WO 02/32899)。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.9の好ましい化合物は、
X - が、臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R5及びR6が、同一でも異なってもよく、水素、メチル、メチルオキシ、塩素又はフッ素であり;
R7が、水素、メチル又はフッ素である、化合物である。
式2a.9 (式中、Aは、以下の基より選ばれる二つの結合を有する基である)
【００４８】
【化１４】
2010500318.tif 000016
【００４９】
の化合物を含有する医薬組成物が特に重要である。
式1の化合物に加えて以下の式2a.9の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2a.9.1)、
- スコピン2,2-ジフェニルプロピオン酸エステルメトブロマイド(2a.9.2)、
- スコピン2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2a.9.3)、
- トロエノール2-フルオロ-2,2-ジフェニル酢酸エステルメトブロマイド(2a.9.4)。
式2a.9の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.9との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.9.1; 1.2と2a.9.2; 1.2と2a.9.3; 1.2と2a.9.4; 1.3と2a.9.1; 1.3と2a.9.2; 1.3と2a.9.3; 1.3と2a.9.4; 1.6と2a.9.1; 1.6と2a.9.2; 1.6と2a.9.3; 1.6と2a.9.4; 1.7と2a.9.1; 1.7と2a.9.2; 1.7と2a.9.3; 1.7と2a.9.4; 1.9と2a.9.1; 1.9と2a.9.2; 1.9と2a.9.3; 1.9と2a.9.4を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。上述の組成物のうちの本発明の好ましい組成物は、化合物2a.9として、化合物の2a.9.1又は2a.9.2の一つを含有するものであり、化合物の2a.9.2を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aは、下記式2a.10の化合物より選ばれる
【００５０】
【化１５】
2010500318.tif 000017
【００５１】
(式中、A、X -、R1及びR2は、上に定義した通りであり、R7、R8、R9、R10、R11及びR12は、同じでも異なってもよく、水素、メチル、エチル、メチルオキシ、エチルオキシ、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素、CN、CF3又はNO2であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは、水素でなくてもよい)。
式2a.10の化合物は、当該技術において既知である(WO 02/32898)。
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.10の好ましい化合物は、
Aが、以下の基より選ばれる二つの結合を有する基であり、
【００５２】
【化１６】
2010500318.tif 000018
【００５３】
X - が、臭素アニオンであり;
R1及びR2が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R7、R8、R9、R10、R11及びR12が、同じでも異なってもよく、水素、フッ素、塩素又は臭素、好ましくはフッ素であり、基R7、R8、R9、R10、R11及びR12の少なくとも一つは水素でなくてもよい、化合物である。
式1の化合物に加えて以下の式2a.10の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.1)、
- スコピン3,3',4,4'-テトラフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.2)、
- トロペノール4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.3)、
- スコピン4,4'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.4)、
- トロペノール3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.5)、
- スコピン3,3'-ジフルオロベンジル酸エステルメトブロマイド(2a.10.6)。
式2a.10の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
【００５４】
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.10との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.10.1; 1.2と2a.10.2; 1.2と2a.10.3; 1.2と2a.10.4; 1.2と2a.10.5; 1.2と2a.10.6; 1.3と2a.10.1; 1.3と2a.10.2; 1.3と2a.10.3; 1.3と2a.10.4; 1.3と2a.10.5; 1.3と2a.10.6; 1.6と2a.10.1; 1.6と2a.10.2; 1.6と2a.10.3; 1.6と2a.10.4; 1.6と2a.10.5; 1.6と2a.10.6; 1.7と2a.10.1; 1.7と2a.10.2; 1.7と2a.10.3; 1.7と2a.10.4; 1.7と2a.10.5; 1.7と2a.10.6; 1.9と2a.10.1; 1.9と2a.10.2; 1.9と2a.10.3; 1.9と2a.10.4; 1.9と2a.10.5; 1.9と2a.10.6を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。本発明の上述の組成物のうちの本発明の好ましい組成物は、化合物2a.10として、化合物の2a.10.1、2a.10.2、2a.10.3又は2a.10.4の一つを含有するものであり、化合物の2a.10.1又は2a.10.2を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
【００５５】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aは、式2a.11の化合物より選ばれる：
【００５６】
【化１７】
2010500318.tif 000019
【００５７】
(式中、A及びX - は、上に定義した通りであり;
R15は、水素、ヒドロキシ、メチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり;
R1'及びR2'は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、必要により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'とR2'とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R13、R14、R13'及びR14'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2a.11の化合物は、当該技術において既知である(WO 03/064419)。
【００５８】
本発明の医薬組成物の範囲内で式2a.11の好ましい化合物は、
Aが、以下の基より選ばれる二つの結合を有する基であり;
【００５９】
【化１８】
2010500318.tif 000020
【００６０】
X - が、塩素アニオン、臭素アニオン及びメタンスルホン酸アニオンより選ばれるアニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R15が、ヒドロキシ、メチル又はフッ素、好ましくはメチル又はヒドロキシであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
【００６１】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.11の特に好ましい化合物は、
Aが、以下の基より選ばれる二つの結合を有する基であり;
【００６２】
【化１９】
2010500318.tif 000021
【００６３】
X - が、臭素アニオンであり;
R15が、ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'及びR2'が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R13、R14、R13'及びR14'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
【００６４】
式1の化合物に加えて以下の式2a.11の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.11.1);
- トロペノール9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.11.2);
- スコピン9-ヒドロキシ-フルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.11.3);
- スコピン9-フルオロフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.11.4);
- トロペノール9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.11.5);
- スコピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.11.6)。
式2a.11の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
【００６５】
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.11との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.11.1; 1.2と2a.11.2; 1.2と2a.11.3; 1.2と2a.11.4; 1.2と2a.11.5; 1.2と2a.11.6; 1.3と2a.11.1; 1.3と2a.11.2; 1.3と2a.11.3; 1.3と2a.11.4; 1.3と2a.11.5; 1.3と2a.11.6; 1.6と2a.11.1; 1.6と2a.11.2; 1.6と2a.11.3; 1.6と2a.11.4; 1.6と2a.11.5; 1.6と2a.11.6; 1.7と2a.11.1; 1.7と2a.11.2; 1.7と2a.11.3; 1.7と2a.11.4; 1.7と2a.11.5; 1.7と2a.11.6; 1.9と2a.11.1; 1.9と2a.11.2; 1.9と2a.11.3; 1.9と2a.11.4; 1.9と2a.11.5; 1.9と2a.11.6を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。本発明の上述の組成物のうち本発明の好ましい組成物は、化合物2a.11として、化合物の2a.11.2、2a.11.4、2a.11.5又は2a.11.6の一つを含有するものであり、化合物の2a.11.5又は2a.11.6を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aは、下記式2a.12の化合物より選ばれる
【００６６】
【化２０】
2010500318.tif 000022
【００６７】
(式中、X - は、上に定義した通りであり、
D及びBは、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、O、S、NH、CH2、CH=CH又はN(C1-C4-アルキル)であり;
R16は、水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-O-C1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-OH、-CF3、CHF2、-C1-C4-アルキレン-C1-C4-アルキルオキシ、-O-COC1-C4-アルキル、-O-COC1-C4-アルキレン-ハロゲン、-C1-C4-アルキレン-C3-C6-シクロアルキル、-O-COCF3又はハロゲンであり;
R1"及びR2"は、同じでも異なってもよく、-C1-C5-アルキルであり、これは、必要により、-C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4アルキル、C1-C4-アルコキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり;
Rx及びRx'は、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンであり、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH、-CH2、-CH2-CH2-、-N(C1-C4-アルキル)、-CH(C1-C4-アルキル)-及び-C(C1-C4-アルキル)2より選ばれる架橋基を示す)。
式2a.12の化合物は、当該技術において既知である(WO 03/064418)。
【００６８】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.12の好ましい化合物は、
X - が、塩素イオン、臭素イオン又はメタンスルホン酸、好ましくは臭素イオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、-O、-S、-NH又は-CH=CH-であり;
R16が、水素、ヒドロキシ、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、-CF3、-CHF2、フッ素、塩素又は臭素であり;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、C1-C4-アルキルであり、これは、必要により、ヒドロキシ、フッ素、塩素又は臭素で置換されていてもよく、又はR1"とR2"とが一緒になって-C3-C4-アルキレン架橋を示し;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、C1-C4-アルキル、C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2、フッ素、塩素又は臭素であり、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は架橋-O、-S、-NH-及び-CH2-より選ばれる二つの結合を有する基を示す、化合物である。
【００６９】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.12の特に好ましい化合物は、
X - が、塩素アニオン、臭素アニオン、又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
D及びBが、同じでも異なってもよく、好ましくは同じであり、S又は-CH=CH-であり;
R16が水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"とR2"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチルであり;
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素、-CF3又はフッ素、好ましくは水素であり、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は基-Oを示す、化合物である。
【００７０】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.12の特に好ましい他の化合物は、
X - が、臭素イオンであり;
DとBが、-CH=CH-であり;
R16が、水素、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1"及びR2"が、メチルであり、
R17、R18、R17'及びR18'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり;
Rx及びRx'が、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素、好ましくは水素であり、又はRxとRx'とが一緒になって単結合又は-Oを示す、化合物である。
【００７１】
式1の化合物に加えて以下の式2a.12の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- シクロプロピルトロピンベンジレートメトブロマイド(2a.12.1);
- シクロプロピルトロピン2,2-ジフェニルプロピオネートメトブロマイド(2a.12.2);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.12.3);
- シクロプロピルトロピン9-メチルフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.12.4);
- シクロプロピルトロピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.12.5);
- シクロプロピルトロピン9-ヒドロキシフルオレン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.12.6);
- シクロプロピルトロピンメチル4,4'-ジフルオロベンジレートメトブロマイド(2a.12.7)。
【００７２】
式2a.12の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.11との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.12.1; 1.2と2a.12.2; 1.2と2a.12.3; 1.2と2a.12.4; 1.2と2a.12.5; 1.2と2a.12.6; 1.2と2a.12.7; 1.3と2a.12.1; 1.3と2a.12.2; 1.3と2a.12.3; 1.3と2a.12.4; 1.3と2a.12.5; 1.3と2a.12.6; 1.3と2a.12.7; 1.6と2a.12.1; 1.6と2a.12.2; 1.6と2a.12.3; 1.6と2a.12.4; 1.6と2a.12.5; 1.6と2a.12.6; 1.6と2a.12.7; 1.7と2a.12.1; 1.7と2a.12.2; 1.7と2a.12.3; 1.7と2a.12.4; 1.7と2a.12.5; 1.7と2a.12.6; 1.7と2a.12.7; 1.9と2a.12.1; 1.9と2a.12.2; 1.9と2a.12.3; 1.9と2a.12.4; 1.9と2a.12.5; 1.9と2a.12.6; 1.9と2a.12.7を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。本発明の上述の組成物のうちの本発明の好ましい組成物は、化合物2a.11として、化合物の2a.12.1、2a.12.2、2a.12.5又は2a.12.7の一つを含有するものであり、化合物の2a.12.1又は2a.12.2を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
【００７３】
本発明の他の好ましい実施態様において、本発明の医薬組成物に含まれる抗コリン作用薬2aは、下記式2a.13の化合物より選ばれる
【００７４】
【化２１】
2010500318.tif 000023
【００７５】
(式中、X - は、上に定義した通りであり、
A'は、以下の基より選ばれる二つの結合を有する基であり、
【００７６】
【化２２】
2010500318.tif 000024
【００７７】
R19は、ヒドロキシ、メチル、ヒドロキシメチル、エチル、-CF3、CHF2又はフッ素であり、
R1'"及びR2'"は、同じでも異なってもよく、C1-C5-アルキルであり、これは、必要により、C3-C6-シクロアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよく、又はR1'"とR2'"とが一緒になって-C3-C5-アルキレン架橋を示し、
R20、R21、R20'及びR21'は、同じでも異なってもよく、水素、-C1-C4-アルキル、-C1-C4-アルキルオキシ、ヒドロキシ、-CF3、-CHF2、CN、NO2又はハロゲンである)。
式2a.13の化合物は、当該技術において既知である(WO 03/064417)。
【００７８】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.13の好ましい化合物は、
A'が、以下の基より選ばれる二重結合基であり、
【００７９】
【化２３】
2010500318.tif 000025
【００８０】
X - が、塩素アニオン、臭素アニオン又はメタンスルホン酸アニオン、好ましくは臭素アニオンであり;
R19が、ヒドロキシ又はメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり、
R20、R21、R20'及びR21'が、同じでも異なってもよく、水素、CF3、-CHF2又はフッ素、好ましくは水素又はフッ素である、化合物である。
【００８１】
本発明の医薬組成物の範囲内の式2a.13の特に好ましい化合物は、
A'が、下記基より選ばれる二重結合基であり;
【００８２】
【化２４】
2010500318.tif 000026
【００８３】
X - が、臭素アニオンであり;
R19が、ヒドロキシ又はメチル、好ましくはメチルであり;
R1'"及びR2'"が、同じでも異なってもよく、メチル又はエチル、好ましくはメチルであり;
R3、R4、R3'及びR4'は、同じでも異なってもよく、水素又はフッ素である、化合物である。
【００８４】
式1の化合物に加えて以下の式2a.13の化合物の一つを含む医薬組成物が特に重要である:
- トロペノール9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.1);
- スコピン9-ヒドロキシキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.2);
- トロペノール9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.3);
- スコピン9-メチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.4);
- トロペノール9-エチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.5);
- トロペノール9-ジフルオロメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.6);
- スコピン9-ヒドロキシメチルキサンテン-9-カルボキシレートメトブロマイド(2a.13.7)。
式2a.13の化合物は、必要により、これらのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物又はラセミ体の形であってもよく、また、必要により、これらの水和物及び/又は溶媒和物の形であってもよい。
【００８５】
好ましい式1の化合物と上述の抗コリン作用薬2a.11との新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2a.13.1; 1.2と2a.13.2; 1.2と2a.13.3; 1.2と2a.13.4; 1.2と2a.13.5; 1.2と2a.13.6; 1.2と2a.13.7; 1.3と2a.13.1; 1.3と2a.13.2; 1.3と2a.13.3; 1.3と2a.13.4; 1.3と2a.13.5; 1.3と2a.13.6; 1.3と2a.13.7; 1.6と2a.13.1; 1.6と2a.13.2; 1.6と2a.13.3; 1.6と2a.13.4; 1.6と2a.13.5; 1.6と2a.13.6; 1.6と2a.13.7; 1.7と2a.13.1; 1.7と2a.13.2; 1.7と2a.13.4; 1.7と2a.13.5; 1.7と2a.13.6; 1.7と2a.13.7; 1.9と2a.13.1; 1.9と2a.13.2; 1.9と2a.13.3; 1.9と2a.13.4; 1.9と2a.13.5; 1.9と2a.13.6; 1.9と2a.13.7を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。上述の組成物のうちの本発明の好ましい化合物は、化合物2a.11として、化合物の2a.13.2、2a.13.3、2a.13.4又は2a.13.5の一つを含有するものが好ましく、化合物の2a.13.3又は2a.13.4を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
本発明の範囲内で抗コリン作用薬1'について述べる内容は、対象とする塩の薬理的に活性なカチオンついて述べる内容である。これらのカチオンは、チオトロピウム(2a.1')、オキシトロピウム(2a.2')、フルトロピウム(2a.3')、イプラトロピウム(2a.4')、グリコピロニウム(2a.5')、トロスピウム(2a.6')及び以下に示されるカチオンである:
【００８６】
【化２５】
2010500318.tif 000027
【００８７】
本発明の他の好ましい医薬組成物は、式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、更に活性物質として、一つ以上、好ましくは一つのPDE IV阻害剤2bを含有し、必要により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
この種類の医薬組成物におけるPDE IV阻害剤2bは、好ましくは、エンプロフィリン、テオフィリン、ロフルミラスト、アリフロ(シロミラスト)、CP-325,366、BY343、D-4396(Sch-351591)、AWD-12-281(GW-842470)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド、NCS-613、プマフェンチン、(-)p-[(4aR*,10bS*)-9-エトキシ-1,2,3,4,4a,10b-ヘキサヒドロ-8-メトキシ-2-メチルベンゾ[s][1,6]ナフチリジン-6-イル]-N,N-ジイソプロピルベンズアミド、(R)-(+)-1-(4-ブロモベンジル)-4-[(3-シクロペンチルオキシ)-4-メトキシフェニル]-２-ピロリドン、3-(シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)-1-(4-N'-[N-2-シアノ-S-メチルイソチオウレイド]ベンジル)-２-ピロリドン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸]、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール]、(R)-(+)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、(S)-(-)-エチル[4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)ピロリジン-2-イリデン]アセテート、CDP840、Bay-198004、D-4418、PD-168787、T-440、T-2585、アロフィリン、アチゾラム、V-11294A、Cl-1018、CDC-801、CDC-3052、D-22888、YM-58997、Z-15370、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン及びテトミラストより選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００８８】
特に好ましい医薬組成物におけるPDE IV阻害剤2bは、エンプロフィリン(2b.1)、ロフルミラスト(2b.2)、アリフロ(シロミラスト)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、N-(3,5-ジクロロ-1-オキソピリジン-4-イル)-4-ジフルオロメトキシ-3-シクロプロピルメトキシベンズアミド(2b.5)、T-440(2b.6)、T-2585(2b.7)、シス[4-シアノ-4-(3-シクロペンチルオキシ-4-メトキシフェニル)シクロヘキサン-1-カルボン酸](2b.9)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(2b.10)、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2b.11)、PD-168787(2b.12)、アチゾラム(2b.13)、V-11294A(2b.14)、Cl-1018(2b.15)、CDC-801(2b.16)、D-22888(2b.17)、YM-58997(2b.18)、Z-15370(2b.19)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2b.20)及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2b.21)を含む群より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００８９】
特に好ましい医薬組成物におけるPDE IV阻害剤2bは、ロフルミラスト(2b.2)、アリフロ(シロミラスト)(2b.3)、AWD-12-281(GW-842470)(2b.4)、アロフィリン(2b.8)、2-カルボメトキシ-4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オン(2b.10)、シス[4-シアノ-4-(3-シクロプロピルメトキシ-4-ジフルオロメトキシフェニル)シクロヘキサン-1-オール](2b.11)、アチゾラム(2b.13)、Z-15370(2b.19)、9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(2-チエニル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2b.20)及び9-シクロペンチル-5,6-ジヒドロ-7-エチル-3-(tert-ブチル)-9H-ピラゾロ[3,4 c]-1,2,4-トリアゾロ[4,3-a]ピリジン(2b.21)を含む群より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよく、ロフルミラスト(2b.2)、Z-15370(2b.19)及びAWD-12-281(2b.4)が特に重要である。
化合物2bが、必要により、形成してもよい薬理的に許容され得る酸による酸付加塩とは、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロメタンスルホン酸塩、ヒドロ硝酸塩、ヒドロマレイン酸エステル、ヒドロ酢酸塩、ヒドロ安息香酸塩、ヒドロクエン酸塩、ヒドロフマル酸塩、ヒドロ酒石酸塩、ヒドロシュウ酸塩、ヒドロコハク酸塩、ヒドロ安息香酸塩及びヒドロ-p-トルエンスルホン酸塩、好ましくは塩酸塩、臭化水素酸塩、ヒドロ硫酸塩、ヒドロリン酸塩、ヒドロフマル酸塩及びヒドロメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
【００９０】
式1の化合物と上述のPDE IV-阻害剤2bとの新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2b.1; 1.2と2b.2; 1.2と2b.3; 1.2と2b.4; 1.2と2b.5; 1.2と2b.6; 1.2と2b.7; 1.2と2b.8; 1.2と2b.9; 1.2と2b.10; 1.2と2b.11; 1.2と2b.12; 1.2と2b.13; 1.2と2b.14; 1.2と2b.15; 1.2と2b.16; 1.2と2b.17; 1.2と2b.18; 1.2と2b.19; 1.2と2b.20; 1.2と2b.21; 1.3と2b.1; 1.3と2b.2; 1.3と2b.3; 1.3と2b.4; 1.3と2b.5; 1.3と2b.6; 1.3と2b.7; 1.3と2b.8; 1.3と2b.9; 1.3と2b.10; 1.3と2b.11; 1.3と2b.12; 1.3と2b.13; 1.3と2b.14; 1.3と2b.15; 1.3と2b.16; 1.3と2b.17; 1.3と2b.18; 1.3と2b.19; 1.3と2b.20; 1.3と2b.21; 1.6と2b.1; 1.6と2b.2; 1.6と2b.3; 1.6と2b.4; 1.6と2b.5; 1.6と2b.6; 1.6と2b.7; 1.6と2b.8; 1.6と2b.9; 1.6と2b.10; 1.6と2b.11; 1.6と2b.12; 1.6と2b.13; 1.6と2b.14; 1.6と2b.15; 1.6と2b.16; 1.6と2b.17; 1.6と2b.18; 1.6と2b.19; 1.6と2b.20; 1.6と2b.21; 1.7と2b.1; 1.7と2b.2; 1.7と2b.3; 1.7と2b.4; 1.7と2b.5; 1.7と2b.6; 1.7と2b.7; 1.7と2b.8; 1.7と2b.9; 1.7と2b.10; 1.7と2b.11; 1.7と2b.12; 1.7と2b.13; 1.7と2b.14; 1.7と2b.15; 1.7と2b.16; 1.7と2b.17; 1.7と2b.18; 1.7と2b.19; 1.7と2b.20; 1.7と2b.21; 1.9と2b.1; 1.9と2b.2; 1.9と2b.3; 1.9と2b.4; 1.9と2b.5; 1.9と2b.6; 1.9と2b.7; 1.9と2b.8; 1.9と2b.9; 1.9と2b.10; 1.9と2b.11; 1.9と2b.12; 1.9と2b.13; 1.9と2b.14; 1.9と2b.15; 1.9と2b.16; 1.9と2b.17; 1.9と2b.18; 1.9と2b.19; 1.9と2b.20; 1.9と2b.21を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。上述の組成物のうちの本発明の好ましい組成物は、化合物2bとして、化合物の2b.2、2b.3、2b.4、2b.8、2b.10、2b.11、2b.13、2b.19、2b.20又は2b.21の一つを含有するものであり、化合物の2b.2、2b.4又は2b.19を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
本発明の他の好ましい医薬組成物は、式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、他の活性物質として、一つ以上、好ましくは一つのステロイド2cを含有し、必要により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
【００９１】
この種類の医薬組成物において、ステロイド2cは、好ましくは、プレドニゾロン(2c.1)、プレドニゾン(2c.2)、プロピオン酸ブチキソコルト(2c.3)、RPR-106541(2c.4)、フルニソリド(2c.5)、ベクロメタゾン(2c.6)、トリアムシノロン(2c.7)、ブデソニド(2c.8)、フルチカゾン(2c.9)、モメタゾン(2c.10)、シクレソニド(2c.11)、ロフレポニド(2c.12)、ST-126(2c.13)、デキサメタゾン(2c.14)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル(2c.15)、6α,9αジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-1,4-ジエン-17α-カルボチオ酸(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル(2c.16)及びエチプレドノール-ジクロロ酢酸(BNP-166、2c.17)より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい医薬組成物において、ステロイド2cは、フルニソリド(2c.5)、ベクロメタゾン(2c.6)、トリアムシノロン(2c.7)、ブデソニド(2c.8)、フルチカゾン(2c.9)、モメタゾン(2c.10)、シクレソニド(2c.11)、ロフレポニド(2c.12)、ST-126(2c.13)、デキサメタゾン(2c.14)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル(2c.15)、6α,9α-ジフルオロ-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソ-17α-プロピオニルオキシ-1,4-ジエン-17α-カルボチオ酸(S)-(2-オキソテトラヒドロフラン-3S-イル)エステル(2c.16)及びエチプレドノール-ジクロロ酢酸(BNP-166、2c.17)より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００９２】
特に好ましい医薬組成物において、ステロイド2cは、ブデソニド(2c.8)、フルチカゾン(2c.9)、モメタゾン(2c.10)、シクレソニド(2c.11)、6α,9α-ジフルオロ-17α-[(2-フラニルカルボニル)オキシ]-11β-ヒドロキシ-16α-メチル-3-オキソアンドロスタ-1,4-ジエン-17β-カルボチオ酸(S)-フルオロメチルエステル(2c.15)、及びエチプレドノール-ジクロロ酢酸(BNP-166、2c.17)より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
ステロイド剤2cについて述べることは、存在することができるこれらの塩又は誘導体、水和物又は溶媒和物にもあてはまる。ステロイド剤2cの可能な塩及び誘導体の例は、以下のものであってもよい: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩。
【００９３】
好ましい式1の化合物と上述のステロイド剤2cとの新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2c.1; 1.2と2c.2; 1.2と2c.3; 1.2と2c.4; 1.2と2c.5; 1.2と2c.6; 1.2と2c.7; 1.2と2c.8; 1.2と2c.9; 1.2と2c.10; 1.2と2c.11; 1.2と2c.12; 1.2と2c.13; 1.2と2c.14; 1.2と2c.15; 1.2と2c.16; 1.2と2c.17; 1.3と2c.1; 1.3と2c.2; 1.3と2c.3; 1.3と2c.4; 1.3と2c.5; 1.3と2c.6; 1.3と2c.7; 1.3と2c.8; 1.3と2c.9; 1.3と2c.10; 1.3と2c.11; 1.3と2c.12; 1.3と2c.13; 1.3と2c.14; 1.3と2c.15; 1.3と2c.16; 1.3と2c.17; 1.6と2c.1; 1.6と2c.2; 1.6と2c.3; 1.6と2c.4; 1.6と2c.5; 1.6と2c.6; 1.6と2c.7; 1.6と2c.8; 1.6と2c.9; 1.6と2c.10; 1.6と2c.11; 1.6と2c.12; 1.6と2c.13; 1.6と2c.14; 1.6と2c.15; 1.6と2c.16; 1.6と2c.17; 1.7と2c.1; 1.7と2c.2; 1.7と2c.3; 1.7と2c.4; 1.7と2c.5; 1.7と2c.6; 1.7と2c.7; 1.7と2c.8; 1.7と2c.9; 1.7と2c.10; 1.7と2c.11; 1.7と2c.12; 1.7と2c.13; 1.7と2c.14; 1.7と2c.15; 1.7と2c.16; 1.7と2c.17; 1.9と2c.1; 1.9と2c.2; 1.9と2c.3; 1.9と2c.4; 1.9と2c.5; 1.9と2c.6; 1.9と2c.7; 1.9と2c.8; 1.9と2c.9; 1.9と2c.10; 1.9と2c.11; 1.9と2c.12; 1.9と2c.13; 1.9と2c.14; 1.9と2c.15; 1.9と2c.16; 1.9と2c.17を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。上述の組成物のうち、本発明の好ましい組成物は、化合物2cとして、化合物の2c.5、2c.6、2c.7、2c.8、2c.9、2c.10、2c.11、2c.12、2c.13、2c.14、2c.15、2c.16又は2c.17の一つを含有するものであり、化合物の2c.8, 2c.9, 2c.10, 2c.11, 2c.15 or 2c.17を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
【００９４】
本発明の他の好ましい医薬組成物は、式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、他の活性物質として、一つ以上、好ましくは一つのLTD4拮抗薬2dを含有し、必要により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
このような医薬組成物において、LTD4拮抗薬2dは、好ましくは、モンテルカスト(2d.1)、1-(((R)-(3-(2-(6,7-ジフルオロ-2-キノリニル)エテニル)フェニル)-3-(2-(2-ヒドロキシ-2-プロピル)フェニル)チオ)メチルシクロプロパン-酢酸(2d.2)、1-(((1(R)-3(3-(2-(2,3-ジクロロチエノ[3,2-b]ピリジン-5-イル)-(E)-エテニル)フェニル)-3-(2-(1-ヒドロキシ-1-メチルエチル)フェニル)プロピル)チオ)メチル)シクロプロパン酢酸(2d.3)、プランルカスト(2d.4)、ザフィルルカスト(2d.5)、[2-[[2-(4-tert-ブチル-2-チアゾリル)-5-ベンゾフラニル]オキシメチル]フェニル]酢酸(2d.6)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及びL-733321(2d.12)より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００９５】
好ましい医薬組成物において、LTD4拮抗薬2dは、モンテルカスト(2d.1)、プランルカスト(2d.4)、ザフィルルカスト(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及びL-733321(2d.12)より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
特に好ましい医薬組成物において、LTD4拮抗薬2dは、モンテルカスト(2d.1)、プランルカスト(2d.4)、ザフィルルカスト(2d.5)、MCC-847(ZD-3523)(2d.7)、MN-001(2d.8)、MEN-91507(LM-1507)(2d.9)、VUF-5078(2d.10)、VUF-K-8707(2d.11)及びL-733321(2d.12)より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩の形で、また、必要により、これらの塩及び誘導体、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【００９６】
化合物2dが、場合により、形成することができる薬理的に許容され得る酸による酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
化合物2dが、場合により、形成することができる塩及び誘導体の例としては、例えば: アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム塩又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、スルホ安息香酸塩、リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、リン酸二水素塩、パルミチン酸塩、ピバル酸塩又はフラン酸塩が挙げられる。
【００９７】
好ましい式1の化合物と上述のLTD4拮抗薬2dとの新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2d.1; 1.2と2d.2; 1.2と2d.3; 1.2と2d.4; 1.2と2d.5; 1.2と2d.6; 1.2と2d.7; 1.2と2d.8; 1.2と2d.9; 1.2と2d.10; 1.2と2d.11; 1.2と2d.12; 1.3と2d.1; 1.3と2d.2; 1.3と2d.3; 1.3と2d.4; 1.3と2d.5; 1.3と2d.6; 1.3と2d.7; 1.3と2d.8; 1.3と2d.9; 1.3と2d.10; 1.3と2d.11; 1.3と2d.12; 1.6と2d.1; 1.6と2d.2; 1.6と2d.3; 1.6と2d.4; 1.6と2d.5; 1.6と2d.6; 1.6と2d.7; 1.6と2d.8; 1.6と2d.9; 1.6と2d.10; 1.6と2d.11; 1.6と2d.12; 1.7と2d.1; 1.7と2d.2; 1.7と2d.3; 1.7と2d.4; 1.7と2d.5; 1.7と2d.6; 1.7と2d.7; 1.7と2d.8; 1.7と2d.9; 1.7と2d.10; 1.7と2d.11; 1.7と2d.12; 1.9と2d.1; 1.9と2d.2; 1.9と2d.3; 1.9と2d.4; 1.9と2d.5; 1.9と2d.6; 1.9と2d.7; 1.9と2d.8; 1.9と2d.9; 1.9と2d.10; 1.9と2d.11; 1.9と2d.12を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。上述の組成物のうち本発明の好ましい組成物は、化合物2dとして、化合物の2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8、2d.9、2d.10、2d.11又は2d.12の一つを含有するものが好ましく、化合物の2d.1、2d.4、2d.5、2d.7、2d.8又は2d.9を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
本発明の他の好ましい医薬組成物は、式1の一以上、好ましくは一の化合物に加えて、他の活性物質として、一つ以上、好ましくは一つのEGFR阻害剤2eを含有し、必要により、医薬的に許容され得る賦形剤と組合わせて含有してもよい。
【００９８】
このような医薬組成物において、EGFR阻害剤2eは、例えば、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-yl)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、
【００９９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]-キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニル-エチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-yl)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-yl)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-yl}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-yl)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-yl)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
【０１００】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}-シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(モルホリン-4-yl)スルホニル]-Nメチル-アミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
【０１０１】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトオキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチルN-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イ��オキシ}-7-メトキシキナゾリン、
【０１０２】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-Nメチル-アミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、セツキシマブ、トラスツズマブ、ABX-EGF及びMab ICR-62を含む群より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【０１０３】
このような医薬組成物において、EGFR阻害剤2eは、好ましくは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4−(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジエチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4−(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-2-メトキシメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ビス(2-メトキシエチル)-アミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-エチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((R)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル｝アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、
【０１０４】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N-シクロプロピル-N-メチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[3-(モルホリン-4-イル)プロピルオキシ]-6-[(ビニルカルボニル)アミノ]キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン、4-{[3-クロロ-4-(3-フルオロベンジルオキシ)フェニル]アミノ}-6-(5-{[(2-メタンスルホニルエチル)アミノ]メチル}-フラン-2-イル)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N,N-ビス(2-メトキシエチル)アミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-7-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-6-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、
【０１０５】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(メトキシメチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノ-エチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-((S)-テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-7-ヒドロキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス−4-[(ジメチルアミノ)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス−4-[(モルホリン-4-イル)スルホニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-アセチルアミノ-エトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-(2-メタンスルホニルアミノ-エトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-アミノカルボニルメチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
【０１０６】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(テトラヒドロピラン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ｝シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ｝シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(モルホリン-4-イル)スルホニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシエトオキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(cis-4-アセチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-[1-(tert-ブチルオキシカルボニル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(4-メチルピペラジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ｝シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-(2-メトキシ-エトキシ)キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-イソプロピルオキシカルボニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[N-(2-メトキシアセチル)-N-メチル-アミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]−6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、
【０１０７】
4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(シス-2.6-ジメチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メチルモルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(S,S)-(2-オキサ-5-アザビシクロ[2,2,1]ヘプタ-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(3-メトキシプロピルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-Nメチル-アミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン及びセツキシマブより選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【０１０８】
特に好ましくは、本発明の医薬阻害剤の範囲内で用いられるEGFR阻害剤2aは、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4−(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-({4-[N-(テトラヒドロピラン-4-イル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロペンチルオキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(R)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-(4-ヒドロキシ-フェニル)-7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン、3-シアノ-4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(N,N-ジメチルアミノ)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-エトキシキノリン、4-[(R)-(1-フェニルエチル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4−(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{2-[4-(2-オキソモルホリン-4-イル)ピペリジン-1-イル]エトキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-アミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、
【０１０９】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(ピペリジン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-アセチルアミノエチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6−(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ)-7-エトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{トランス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-エタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[1-(2-メトキシアセチル)ピペリジン-4-イルオキシ]-7-(2-メトキシ-エトオキシ)キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-4-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(シス4-{N-[(ピペリジン-1-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{シス-4-[(モルホリン-4-イル)カルボニルアミノ]シクロヘキサン-1-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン、4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(N-メチル-N-2-メトキシエチルアミノ)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン、
【０１１０】
4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-エチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-Nメチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチルNメチル-アミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-Nメチル-アミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-シアノピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン、及び4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリンを含む群より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい。
【０１１１】
本発明の特に好ましい医薬組成物は、EGFR阻害剤2eとして以下を含む群より選ばれ、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、これらの溶媒和物及び/又は水和物の形で選ばれてもよい化合物を含有する
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4−(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン(2e.1)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-((R)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-3-イル)オキシ]-キナゾリン(2e.2)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-((S)-6-メチル-2-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-メトキシ-キナゾリン(2e.3)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-({4-[N-(2-メトキシエチル)-N-メチルアミノ]-1-オキソ-2-ブテン-1-イル}アミノ)-7-シクロプロピルメトキシキナゾリン(2e.4)、- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6,7-ビス-(2-メトキシエトキシ)キナゾリン(2e.5)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{[4-(モルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}-7-[(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン(2e.6)、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{[4-(5,5-ジメチル-2-オキソモルホリン-4-イル)-1-オキソ-2-ブテン-1-イル]アミノ}キナゾリン(2e.7)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メタンスルホニルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.8)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(テトラヒドロピラン-3-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.9)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン(2e.10)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[2-(2-オキソピロリジン-1-イル)エチル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン(2e.11)、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-アセチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.12)、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メチルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.13)、
【０１１２】
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.14)、
- 4-[(3-エチニルフェニル)アミノ]-6-{1-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン(2e.15)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-{1-[(2-メトキシエチル)カルボニル]ピペリジン-4-イルオキシ}-7-メトキシキナゾリン(2e.16)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン(2e.17)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[シス-4-(N-アセチル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン(2e.18)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-メチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.19)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[トランス-4-(N-メタンスルホニル-N-メチルアミノ)シクロヘキサン-1-イルオキシ]-7-メトキシキナゾリン(2e.20)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-ジメチルアミノシクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.21)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(トランス-4-{N-[(モルホリン-4-イル)カルボニル]-N-メチルアミノ}シクロヘキサン-1-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.22)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-[2-(2,2-ジメチル-6-オキソモルホリン-4-イル)エトキシ]-7-[(S)-(テトラヒドロフラン-2-イル)メトキシ]キナゾリン(2e.23)、
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-メタンスルホニルピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシキナゾリン(2e.24)及び
- 4-[(3-クロロ-4-フルオロフェニル)アミノ]-6-(1-cyanoピペリジン-4-イルオキシ)-7-メトキシ-キナゾリン(2e.25)。
化合物2eが、場合により、形成してもよい薬理的に許容され得る酸による酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩を含む群より選ばれる塩を意味する。
【０１１３】
式1の化合物と上述のEGFR阻害剤2eとの新規な好ましい医薬組成物の例は、化合物の1.2と2e.1; 1.2と2e.2; 1.2と2e.3; 1.2と2e.4; 1.2と2e.5; 1.2と2e.6; 1.2と2e.7; 1.2と2e.8; 1.2と2e.9; 1.2と2e.10; 1.2と2e.11; 1.2と2e.12; 1.2と2e.13; 1.2と2e.14; 1.2と2e.15; 1.2と2e.16; 1.2と2e.17; 1.2と2e.18; 1.2と2e1.9; 1.2と2e.20; 1.2と2e.21; 1.2と2e.22; 1.2と2e.23; 1.2と2e.24; 1.2と2e.25; 1.3と2e.1; 1.3と2e.2; 1.3と2e.3; 1.3と2e.4; 1.3と2e.5; 1.3と2e.6; 1.3と2e.7; 1.3と2e.8; 1.3と2e.9; 1.3と2e.10; 1.3と2e.11; 1.3と2e.12; 1.3と2e.13; 1.3と2e.14; 1.3と2e.15; 1.3と2e.16; 1.3と2e.17; 1.3と2e.18; 1.3と2e.19; 1.3と2e.20; 1.3と2e.21; 1.3と2e.22; 1.3と2e.23; 1.3と2e.24; 1.3と2e.25; 1.6と2e.1; 1.6と2e.2; 1.6と2e.3; 1.6と2e.4; 1.6と2e.5; 1.6と2e.6; 1.6と2e.7; 1.6と2e.8; 1.6と2e.9; 1.6と2e.10; 1.6と2e.11; 1.6と2e.12; 1.6と2e.13; 1.6と2e.14; 1.6と2e.15; 1.6と2e.16; 1.6と2e.17; 1.6と2e.18; 1.6と2e.19; 1.6と2e.20; 1.6と2e.21; 1.6と2e.22; 1.6と2e.23; 1.6と2e.24; 1.6と2e.25; 1.7と2e.1; 1.7と2e.2; 1.7と2e.3; 1.7と2e.4; 1.7と2e.5; 1.7と2e.6; 1.7と2e.7; 1.7と2e.8; 1.7と2e.9; 1.7と2e.10; 1.7と2e.11; 1.7と2e.12; 1.7と2e.13; 1.7と2e.14; 1.7と2e.15; 1.7と2e.16; 1.7と2e.17; 1.7と2e.18; 1.7と2e.19; 1.7と2e.20; 1.7と2e.21; 1.7と2e.22; 1.7と2e.23; 1.7と2e.24; 1.7と2e.25; 1.9と2e.1; 1.9と2e.2; 1.9と2e.3; 1.9と2e.4; 1.9と2e.5; 1.9と2e.6; 1.9と2e.7; 1.9と2e.8; 1.9と2e.9; 1.9と2e.10; 1.9と2e.11; 1.9と2e.12; 1.9と2e.13; 1.9と2e.14; 1.9と2e.15; 1.9と2e.16; 1.9と2e.17; 1.9と2e.18; 1.9と2e.19; 1.9と2e.20; 1.9と2e.21; 1.9と2e.22; 1.9と2e.23; 1.9と2e.24; 1.9と2e.25を含有し、それぞれの場合において、必要により、これらのラセミ体、エナンチオマー又はジアステレオマーの形で、また、必要により、これらの薬理的に許容され得る酸付加塩、溶媒和物及び/又は水和物の形で含有してもよい、組成物である。上述の組成物のうち本発明の好ましい組成物は、化合物2eとして、化合物の2e.1、2e.2、2e.3、2e.4、2e.10、2e.11、2e.14、2e.16、2e.17、2e.18、2e.19、2e.20、2e.21、2e.22、2e.23、2e.24又は2e.25の一つを含有するものであり、化合物の2e.2、2e.3又は2e.4を含有する組成物が本発明によれば特に重要である。
【０１１４】
式1の化合物と少なくとも一つの他の活性物質2とを含む新規な医薬組成物は、活性物質の二成分組成物に限定されない。式1の化合物に加えて、一つの他の活性物質2を含有する、部分的な一例としての上述の組成物は、また、抗コリン作用薬(2a)、PDE-IV阻害剤(2b)、ステロイド剤(2c)、LTD4拮抗薬(2d)とEGFR阻害剤(2e)の上述の群より選ばれる第三又は第四、好ましくは第三活性物質を含有してもよい。
式1の化合物に加えて二つの他の活性物質を含有する特に好ましい組成物は、以下に示される活性物質の組合わせより選ばれる。これらは、例えば、以下を含有してもよい医薬組成物である:
A) 式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、PDEIV阻害剤(2b);
B) 式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、ステロイド(2c);
C) 式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、LTD4拮抗薬(2d);
D) 式1の化合物、抗コリン作用薬(2a)、EGFR阻害剤(2e);
E) 式1の化合物、PDEIV阻害剤(2b)、ステロイド(2c);
F) 式1の化合物、PDEIV阻害剤(2b)、LTD4拮抗薬(2d);
G) 式1の化合物、PDEIV阻害剤(2b)、EGFR阻害剤(2e);
H) 式1の化合物、ステロイド(2c)、LTD4拮抗薬(2d);
I) 式1の化合物、ステロイド(2c)、EGFR阻害剤(2e);
J) 式1の化合物、LTD4拮抗薬(2d)、EGFR阻害剤(2e)。
式1の化合物をそのR-エナンチオマーの形で含有する本発明の範囲内に開示される医薬組成物全てが本発明によれば著しく重要である。
【０１１５】
用いられる用語及び定義
本発明の範囲内の成分1と2の医薬組成物は、単一調合薬又は製剤における双方の活性物質の同時投与又は個別製剤における二つ活性物質の個別投与を意味する。活性物質1と2が個別製剤において投与される場合には、この個別投与は、同時に行われても又は異なる時間に、即ち、連続して行われてもよい。一態様において、本発明は、1と2の治療的に有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有する上述の医薬組成物に関する。一態様において、本発明は、1と2の治療的に有効な量に加えて医薬的に許容され得る担体を含有しない上述の医薬組成物に関する。
【０１１６】
用語“C1-6-アルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味し、用語“C1-4-アルキル”は、炭素原子1〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。炭素原子1〜4個を有するアルキル基が好ましい。例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル又はヘキシルが挙げられる。必要により、上述の基に、略号Me、Et、n-Pr、i-Pr、n-Bu、i-Bu、t-Bu等が用いられてもよい。特に明記しない限り、定義プロピル、ブチル、ペンチル及びヘキシルには、問題の基の可能な異性体全てが含まれる。従って、例えば、プロピルには、n-プロピル及びイソプロピルが含まれ、ブチルには、イソブチル、sec-ブチル及びtert-ブチル等が含まれる。
【０１１７】
用語“C2-6-アルケニル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子2〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルケニル基を意味し、用語“C2-4-アルケニル”は、炭素原子2〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルケニル基を意味するが、これらは少なくとも一つの二重結合を有する。炭素原子2〜4個を有するアルケニル基が好ましい。これらの例としては、エテニル又はビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、又はヘキセニルが挙げられる。特に明記しない限り、定義プロペニル、ブテニル、ペンテニル及びヘキセニルには、問題の基の可能な異性体全てが含まれる。従って、例えば、プロペニルには、1-プロペニル及び2-プロペニルが含まれ、ブテニルには、1-、2-及び3-ブテニル、1-メチル-1-プロペニル、1-メチル-2-プロペニル等が含まれる。
【０１１８】
用語“C2-6-アルキニル”(他の基の一部であるものを含む)は、炭素原子2〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキニル基を意味し、用語“C2-4-アルキニル”は、炭素原子2〜4個を有する分枝鎖及び直鎖アルキニル基を意味するが、これらは少なくとも一つの三重結合を有する。炭素原子2〜4個を有するアルキニル基が好ましい。これらの例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル又はヘキシニルが挙げられる。特に明記しない限り、定義プロピニル、ブチニル、ペンチニル及びヘキシニルには、問題の基の可能な異性体全てを含む。従って、例えば、プロピニルには、1-プロピニル及び2-プロピニルが含まれ、ブチニルには、1-、2-及び3-ブチニル、1-メチル-1-プロピニル、1-メチル-2-プロピニル等が含まれる。
【０１１９】
用語“C5-6-シクロアルキル”は、炭素原子5個又は6個を有する環状アルキル基を意味する。これらの例としては、シクロペンチル又はシクロヘキシルが挙げられる。特に明記しない限り、環状アルキル基は、メチル、エチル、イソプロピル、tert-ブチル、ヒドロキシ、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素より選ばれる一つ以上の基によって置換されてもよい。
【０１２０】
用語“C1-6-ハロアルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、一つ以上のハロゲン原子によって置換される炭素原子1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。用語“C1-4-ハロアルキル”(他の基の一部であるものを含む)は、一つ以上のハロゲン原子によって置換される炭素原子1〜6個を有する分枝鎖及び直鎖アルキル基を意味する。炭素原子1〜4個を有するアルキル基が好ましい。好ましいハロゲン原子は、フッ素、塩素、特に好ましくはフッ素である。これらの例としては、CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3が挙げられる。
【０１２１】
本発明の範囲内のハロゲンは、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を示す。反対に述べられない限り、フッ素、塩素及び臭素は好ましいハロゲンとみなされる。
一般式1の化合物は、酸性基、主にカルボキシル基、及び/又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式1の化合物は、内部塩、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸のような医薬的に許容され得る無機酸又は有機酸(例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸)との塩としても又はアルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物又は炭酸塩、水酸化亜鉛又は水酸化アンモニウムのような医薬的に許容され得る塩基又は有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩としてもよい。
【０１２２】
化合物1の薬理的に許容され得る酸による酸付加塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、オキサル酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩及びp-トルエンスルホン酸塩、好ましくは、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、フマル酸塩及びメタンスルホン酸塩より選ばれる塩を意味する。上述の酸付加塩の中で、塩酸、メタンスルホン酸、安息香酸及び酢酸の塩が本発明によれば特に好ましい。
【０１２３】
適応症
本発明は、また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の治療用、助産術における早期分娩の阻止(子宮収縮抑制)用、房室ブロックにおける心臓の洞律動の回復用、徐脈性心拍障害の修正(不整脈)用、循環ショックの治療(血管拡張や心臓容積の増大)用だけでなく、皮層刺激や炎症の治療用の一つ以上、好ましくは一つの活性物質2を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましい態様において、本発明は、種々の由来の閉塞性肺疾患、種々の由来の肺気腫、拘束型（restrictive）肺疾患、間質性肺疾患、嚢胞性線維症、種々の由来の気管支炎、気管支拡張症、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)及び全ての様態の肺水腫を含む群より選ばれる呼吸器疾患を治療するための一つ以上、好ましくは一つの活性物質2を含有する医薬組成物を調製するための活性物質1の治療的に有効な量の使用に関する。
好ましくは、本発明の医薬組成物は、気管支喘息、小児喘息、重症の喘息、急性喘息発作、慢性気管支炎及びCOPD(慢性閉塞性肺疾患)より選ばれる閉塞性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するために上で指定したように用いられ、本発明によれば、気管支喘息及びCOPDの治療用医薬組成物を調製するためにそれらを用いることが特に好ましい。
【０１２４】
また、COPD(慢性閉塞性肺疾患)又はα1-プロテイナーゼ阻害剤不足の由来をもつ肺気腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、アレルギー性肺胞隔炎、研究関連した有害物質が引き金になる拘束型肺疾患、及び肺腫瘍、例えば、癌性嚢症、気管支肺胞の癌腫及びリンパ腫によって引き起こされる制限より選ばれる拘束型肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、感染症によって引き起こされる肺炎、例えば、ウイルス、細菌、真菌、原虫、蠕虫又は他の病原体による感染、種々の因子、例えば、吸引や左心不全によって引き起こされる肺炎、放射線障害性肺炎又は線維症、膠原病、例えば、紅斑性狼瘡、全身性強皮症又はサルコイドーシス、肉芽腫症、例えば、ベック病、特発性間質性肺炎又は特発性肺線維症(IPF)より選ばれる間質性肺疾患の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
【０１２５】
また、嚢胞性線維症又は膵線維症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支炎、例えば、細菌又はウイルスの感染、アレルギー性気管支炎及び毒性気管支炎によって引き起こされる気管支炎の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、気管支拡張症の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、ARDS(成人呼吸窮迫症候群)の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
また、肺水腫、例えば、有害物質及び異物の吸引又は吸入後の毒性肺水腫の治療用医薬組成物を調製するために本発明の医薬組成物を用いることが好ましい。
喘息又はCOPDの治療用医薬組成物を調製するために上で詳述した化合物を用いることが特に好ましい。また、炎症性及び閉塞性呼吸器疾患の1日1回の治療用、特に喘息又はCOPDの1日1回の治療用医薬組成物を調製するための本発明の医薬組成物の上述の使用が特に重要である。
【０１２６】
製剤
本発明は、また、上述の疾患の一つの治療用医薬組成物を調製するための活性物質2の治療的に有効な量と組合わせた式1の活性物質の治療的に有効な量の使用に関する。
本発明は、また、上述の疾患の一つを治療する方法であって、式1の活性物質の治療的に有効な量が活性物質2の治療的に有効な量と組合わせて投与されることを特徴とする前記方法に関する。
本発明の医薬組成物の範囲内の、例えば、0.1-1000μgの式1の化合物が一回量につき投与される場合がある。好ましくは1-500μg、特に好ましくは3-100μgの式1の化合物が一回量につき投与され、5-75μg、好ましくは7-50μgの用量範囲が本発明によれば好ましい。特に好ましくは、本発明の医薬組成物は、9-40μg、特に好ましくは11-30μg、より好ましくは12-25μgの式1の化合物が一回量につき投与されるような量で投与される。例えば、また、本発明をこれらに限定せずに、5μg、7.5μg、10μg、12.5μg、15μg、17.5μg、20μg、22.5μg、25μg、27.5μg、30μg、32.5μg、35μg、37.5μg、40μg、42.5μg、45μg、47.5μg、50μg、52.5μg、55μg、57.5μg、60μg、62.5μg、65μg、67.5μg、70μg、72.5μg又は75μgの式1の化合物が一回量につき投与される場合がある。
【０１２７】
上述の用量は、これらの遊離塩基の形での式1の化合物を示す。式1の化合物がこれらの医薬的に許容され得る酸付加塩の形で投与される場合には、当業者は、用いられる酸の分子量を考慮して、上で指定される用量範囲から、酸付加塩に対応する用量範囲を容易に算出することができる。特に好ましくは、式1の化合物は、鏡像異性的に純粋な化合物の形で、特に好ましくはそのR-エナンチオマーの形での上述の用量範囲で投与される。
式1の化合物が抗コリン作用薬2aと共に投与される場合、用いられる抗コリン作用薬の量は、活性物質の選択によってかなり変動する。
本発明をこれらに限定せずに、チオトロピウム2a.1'の場合の抗コリン作用薬(2a.1')の量は、各々の一回量が0.1-80μg、好ましくは0.5-60μg、特に好ましくは約1-50μgの2a.1'を含有するように投与されるのがよい。例えば、本発明をこれらに限定せずに、2.5μg、5μg、10μg、18μg、20μg、36μg又は40μgの2a.1'が一回量で投与される場合がある。塩2a.1又はそれぞれの場合に用いられるいずれの水和物又は溶媒和物の対応量も、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。例えば、本発明の好ましいチオトロピウム塩2a.1として臭化チオトロピウムが用いらる場合、上文に一例として指定されるように一回量につき投与される活性物質2a.1'の量は、一回量につき投与される以下の量の2a.1に対応する: 3μg、6μg、12μg、21.7μg、24.1μg、43.3μg及び48.1μgの2a.1。チオトロピウム2a.1'の場合、上で指定される用量は、1日1回又は2回投与されることが好ましく、本発明によれば1日1回の投与が特に好ましい。
【０１２８】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.2'の場合の抗コリン作用薬(2a.2')の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2a.2'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.2'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.2又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。オキシトロピウム2a.2'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば1日2〜3回の投与が特に好ましい。
【０１２９】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.3'の場合の抗コリン作用薬(2a.3')の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2a.3'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.3'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.3又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。フルトロピウム2a.3'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば1日2〜3回の投与が特に好ましい。
【０１３０】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.4'の場合の抗コリン作用薬(2a.4')の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2a.4'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.4'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.4又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。イプラトロピウム2a.4'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回、より好ましくは1日3回の投与が特に好ましい。
【０１３１】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.5'の場合の抗コリン作用薬(2a.5')の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは15-200μgの2a.5'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.5'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.5又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。グリコピロニウム2a.5'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回の投与が特に好ましい。
【０１３２】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.6'の場合、抗コリン作用薬(2a.6')の量は、各々の一回量が1000-6500μg、好ましくは2000-6000μg、特に好ましくは3000-5500μg、特に好ましくは4000 - 5000μgの2a.6'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、3500μg、3750μg、4000μg、4250μg、4500μg、4750μg、又は5000μgの2a.6'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.6又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。トロスピウム2a.6'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日2〜3回の投与が特に好ましい。
【０１３３】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.7'の場合の抗コリン作用薬(2a.7')の量は、各々の一回量が50-1000μg、好ましくは100-800μg、特に好ましくは200-700μg、特に好ましくは300-600の2a.7'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、300μg、350μg、400μg、450μg、500μg、550μg、又は600μgの2.7'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.7又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2a.7'の場合、上で指定される用量は、1日1〜4回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
【０１３４】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.9'及び2a.10'の場合の抗コリン作用薬(2a.9'又は2a.10')の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5 - 300μg、特に好ましくは15-200μgの2a.9'又は2a.10'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.9'又は2a.10'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.9'又は2a.10'又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。カチオン2a.9'又は2a.10'の場合、上で指定される用量は、1日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
【０１３５】
本発明をこれらに限定せずに、カチオン2a.11'〜2a.13'の場合の抗コリン作用薬(2a.11'、2a.12'又は2a.13')の量は、各々の一回量が1-500μg、好ましくは5-300μg、特に好ましくは10-200μgの2a.11'、2a.12'又は2a.13'を含有するように投与される場合がある。例えば、本発明をこれらに限定せずに、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、105μg、110μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg又は200μgの2a.11'、2a.12'又は2a.13'が一回量につき投与される場合がある。それぞれの場合に用いられる塩2a.11'、2a.12'又は2a.13'又は用いられるいずれかの水和物又は溶媒和物の対応量は、アニオンの選択によっては当業者により簡単に算出され得る。
カチオン2a.11'、2a.12'又は2a.13'の場合、上で指定される用量は、1日1〜3回投与されることが好ましく、本発明によれば、1日1又は2回、より好ましくは1日1回の投与が特に好ましい。
【０１３６】
式1の化合物がPDE IV阻害剤2bと組合わせて投与される場合には、一回量につき1-1000μgの2bが投与される。好ましくは、各々の一回量が10-5000μg、好ましくは50-2500μg、特に好ましくは100-1000μgの2bを含有するような量の2bが投与される。例えば、本発明をこれらに限定せずに、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの2bが一回量につき投与される場合がある。2bの酸付加塩が用いられる場合、用いられる塩の対応量は、酸の選択によっては、上文に示される値から当業者によって簡単に算出され得る。
【０１３７】
式1の化合物がステロイド2cと組合わせて投与される場合には、一回量につき1-10000μgの2cが投与される。好ましくは、各々の一回量が5-5000μg、好ましくは5-2500μg、特に好ましくは10-1000μgの2cを含有するような量の2cが投与される。例えば、本発明をこれらに限定せずに、10μg、15μg、20μg、25μg、30μg、35μg、40μg、45μg、50μg、55μg、60μg、65μg、70μg、75μg、80μg、85μg、90μg、95μg、100μg、115μg、120μg、125μg、130μg、135μg、140μg、145μg、150μg、155μg、160μg、165μg、170μg、175μg、180μg、185μg、190μg、195μg、200μg、205μg、210μg、215μg、220μg、225μg、230μg、235μg、240μg、245μg、250μg、255μg、260μg、265μg、270μg、275μg、280μg、285μg、290μg、295μg、300μg、305μg、310μg、315μg、320μg、325μg、330μg、335μg、340μg、345μg、350μg、355μg、360μg、365μg、370μg、375μg、380μg、385μg、390μg、395μg、400μg、405μg、410μg、415μg、420μg、425μg、430μg、435μg、440μg、445μg、450μg、455μg、460μg、465μg、470μg、475μg、480μg、485μg、490μg、495μg、500μg、505μg、510μg、515μg、520μg、525μg、530μg、535μg、540μg、545μg、550μg、555μg、560μg、565μg、570μg、575μg、580μg、585μg、590μg、595μg、600μg、605μg、610μg、615μg、620μg、625μg、630μg、635μg、640μg、645μg、650μg、655μg、660μg、665μg、670μg、675μg、680μg、685μg、690μg、695μg、700μg、705μg、710μg、715μg、720μg、725μg、730μg、735μg、740μg、745μg、750μg、755μg、760μg、765μg、770μg、775μg、780μg、785μg、790μg、795μg、800μg、805μg、810μg、815μg、820μg、825μg、830μg、835μg、840μg、845μg、850μg、855μg、860μg、865μg、870μg、875μg、880μg、885μg、890μg、895μg、900μg、905μg、910μg、915μg、920μg、925μg、930μg、935μg、940μg、945μg、950μg、955μg、960μg、965μg、970μg、975μg、980μg、985μg、990μg、995μg又は1000μgの2cが一回量につき投与される場合がある。2cの塩又は誘導体が用いられる場合、用いられる塩/誘導体の対応量は、塩/誘導体の選択によっては、上文に示される値から当業者によって簡単に算出され得る。
【０１３８】
式1の化合物がLTD4拮抗薬2dと組合わせて投与される場合には、一回量につき0.01-500μgの2dが投与される。好ましくは、各々の一回量が0.1-250mg、好ましくは0.5-100mg、特に好ましくは1-50mgの2dを含有するような量の2dが投与される。例えば、本発明をこれらに限定せずに、1mg、2.5mg、5mg、5.5mg、7mg、7.5mg、10mg、12.5mg、15mg、17.5mg、20mg、22.5mg、25mg、27.5mg、30mg、32.5mg、35mg、37.5mg、40mg、42.5mg、45mg、47.5mg又は50mgの2dが一回量につき投与される場合がある。2dの酸付加塩、塩又は誘導体が用いられる場合、用いられる塩/誘導体の対応量は、塩/誘導体の選択によっては、上文に示される値から当業者によって簡単に算出され得る。
【０１３９】
式1の化合物がEGFR阻害剤2eと組合わせて投与される場合には、一回量につき100-15000μgの2eが投与される。好ましくは、各々の一回量が500-10000μg、好ましくは750-8000μg、特に好ましくは1000-7000μgの2eを含有するような量の2eが投与される。例えば、本発明をこれらに限定せずに、1000μg、1150μg、1200μg、1250μg、1300μg、1350μg、1400μg、1450μg、1500μg、1550μg、1600μg、1650μg、1700μg、1750μg、1800μg、1850μg、1900μg、1950μg、2000μg、2050μg、2100μg、2150μg、2200μg、2250μg、2300μg、2350μg、2400μg、2450μg、2500μg、2550μg、2600μg、2650μg、2700μg、2750μg、2800μg、2850μg、2900μg、2950μg、3000μg、3050μg、3100μg、3150μg、3200μg、3250μg、3300μg、3350μg、3400μg、3450μg、3500μg、3550μg、3600μg、3650μg、3700μg、3750μg、3800μg、3850μg、3900μg、3950μg、4000μg、4050μg、4100μg、4150μg、4200μg、4250μg、4300μg、4350μg、4400μg、4450μg、4500μg、4550μg、4600μg、4650μg、4700μg、4750μg、4800μg、4850μg、4900μg、4950μg、5000μg、5050μg、5100μg、5150μg、5200μg、5250μg、5300μg、5350μg、5400μg、5450μg、5500μg、5550μg、5600μg、5650μg、5700μg、5750μg、5800μg、5850μg、5900μg、5950μg、6000μg、6050μg、6100μg、6150μg、6200μg、6250μg、6300μg、6350μg、6400μg、6450μg、6500μg、6550μg、6600μg、6650μg、6700μg、6750μg、6800μg、6850μg、6900μg、6950μg、7000μgの2eが一回量につき投与される場合がある。2eの酸付加塩が用いられる場合、用いられる塩の対応量は、酸の選択によっては、上文に示される値から当業者によって簡単に算出され得る。
二つ活性物質成分1と2は、-一緒に又は別個に- それぞれの場合において吸入で又は経口、非経口又は他のある経路で、既知の方法で、不活性で非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いて、実質的に慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤で投与することができる。
【０１４０】
式1の化合物1と2を投与するのに適切な製剤としては、錠剤、カプセル剤、坐薬、液剤、散剤等が挙げられる。一つ又は複数の医薬的に活性な化合物は、全組成物の0.05〜90質量％、好ましくは0.1〜50質量％の範囲でなければならない。適切な錠剤は、例えば、一つ又は複数の活性物質と既知の賦形剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトースのような不活性希釈剤、コーンスターチ又はアルギン酸のような崩壊剤、デンプン又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マグネシウム又はタルクのような滑沢剤及び/又はカルボキシメチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース又はポリ酢酸ビニルのような遅延放出剤とを混合することによって得ることができる。錠剤は、また、いくつかの層を含むことができる。
【０１４１】
コーティング錠は、従って、錠剤と同様にして製造されたコアを錠剤コーティングに通常用いられる物質、例えば、コリドン又はシェラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することによって調製することができる。遅延放出を達成するか又は禁忌を防止するために、コアは多くの層からなってもよい。同様に、錠剤コーティングは、遅延放出を達成するために多くの層をからなってもよく、おそらく錠剤のための上述の賦形剤を用いてもよい。
本発明の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するシロップ剤又はエレキシル剤は、更に、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖のような甘味剤及び香味増強剤、例えば、バニラ又はオレンジのエキスのような香味剤を含有することができる。また、懸濁液補助剤又は増粘剤、例えば、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキシドとの縮合物、又は防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートを含有することができる。
液剤は、通常の方法で、例えば、等張剤、防腐剤、例えば、p-ヒドロキシベンゾエート、又は安定剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸のアルカリ金属塩の添加によって、必要により、乳化剤及び/又は分散剤を用いて調製され、例えば、希釈剤として水が用いられる場合には、有機溶媒が、必要により、溶媒和物質又は溶解助剤として用いられてもよく、注射バイアル又はアンプル又は注入びんに移される。
【０１４２】
一つ以上の活性物質又は活性物質の組合わせを含有するカプセル剤は、例えば、活性物質と不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールとを混合するとともにゼラチンカプセルにそれらを装填することによって調製することができる。適切な坐薬は、このために供給される担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコール又はこれらの誘導体と混合することによって製造することができる。用いることができる賦形剤としては、例えば、水、パラフィンのような医薬的に許容され得る有機溶媒(例えば、石油留分)、植物油(例えば、落花生油又はゴマ油)、一官能性又は多官能性アルコール(例えば、エタノール又はグリセロール)、担体、例えば、天然鉱物粉末(例えば、カオリン、クレー、タルク、チョーク)、合成鉱物粉末(例えば、高度に分散したケイ酸及びケイ酸塩)、糖(例えば、甘ショ糖、ラクトース及びグルコース)、乳化剤(例えば、リグニン、亜硫酸パルプ廃液、メチルセルロース、デンプン及びポリビニルピロリドン)及び滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸及びラウリル硫酸ナトリウム)が挙げられる。
【０１４３】
経口投与のために、錠剤が、上記の担体は別として、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム及びリン酸二カルシウムのような添加剤をデンプン、好ましくはポテトデンプン、ゼラチン等の種々の添加剤と共に含有することは当然のことである。その上、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクのような滑沢剤は、打錠工程と同時に用いることができる。水性懸濁液剤の場合、活性物質は、前述の賦形剤に加えて種々の香味増強剤又は着色剤と組合わせることができる。
好ましくは、二つの成分1と2が別個に投与される場合でさえ、少なくとも成分1は吸入によって投与される。化合物1が吸入によって投与される場合には、二つの活性物質が個別に用いられる場合、成分2は、不活性の非毒性の医薬的に適切な担体又は溶媒を用いる、当該技術において慣用の製剤、例えば、素錠又はコーティング錠、丸剤、顆粒剤、エアゾール剤、シロップ剤、乳剤、懸濁液剤、散剤及び液剤を用いて例えば、経口又は非経口経路によって投与することができる。
【０１４４】
しかしながら、好ましくは、本発明の医薬組成物は、活性物質1と2を含有する単一製剤によって又はそれぞれが吸入による投与に適する活性物質1と2の一つだけを含有する個別製剤によって吸入により投与される。
吸入用製剤としては、吸入用粉末、噴射剤を含有する定量エアゾール又は噴射剤を含有しない吸入用溶液が挙げられる。活性物質1と2を含有する本発明の吸入用粉末は、活性物質だけ又は活性物質と生理的に許容され得る賦形剤との混合物からなってもよい。本発明の範囲内で用語噴射剤を含有しない吸入用溶液は、濃縮物又は用時調製吸入用滅菌溶液が含まれる。本発明の製剤は、活性物質1と2の組合わせを共に一つの製剤で一緒に又は二つの個別製剤で含有することができる。本発明の範囲内で用いることができるこれらの製剤は、明細書の次の部分で更に詳細に記載される。
【０１４５】
A) 本発明の活性物質の組合わせを含有する吸入用粉末:
本発明の吸入用粉末は、1と2だけで又は適切な生理的に許容され得る賦形剤と混合して含有することができる。活性物質1と2が生理的に許容され得る賦形剤と混合して存在する場合には、本発明の吸入用粉末を調製するために次の生理的に許容され得る賦形剤: 単糖類(例えば、グルコース又はアラビノース)、二糖類(例えば、ラクロース、サッカロース、マルトース、トレハロース)、オリゴ糖類又は多糖類(例えば、デキストラン)、多価アルコール(例えば、ソルビトール、マンニトール、キシリトール)、塩(例えば、塩化ナトリウム、炭酸カルシウム)又はこれらの賦形剤と互いの混合物を用いることができる。好ましくは単糖類又は二糖類が用いられ、ラクトース、トレハロース又はグルコースの使用が好ましく、特に、全部ではないが水和物の形で用いられる。
本発明の吸入用粉末の範囲内で賦形剤の最大平均粒径は、250μmまで、好ましくは10〜150μm、最も好ましくは15〜80μmである。上記賦形剤に平均粒径が1〜9μmの微細な賦形剤部分を加えることがしばしば適切であると思われることがある。これらの微細な賦形剤は、可能な上記賦形剤の群より選ばれる。最後に、本発明の吸入用粉末を調製するために、平均粒径が、好ましくは0.5〜10μm、より好ましくは1〜6μmの微粉化活性物質1と2が賦形剤混合物に添加される。粉砕し微粉化し、最後にこれらの成分を共に混合することによる、本発明の吸入用粉末を製造する方法は、従来技術から既知である。本発明の吸入用粉末は、1と2の双方を含有する単一粉末混合物の形でか又は1又は2だけを含有する個別の吸入用粉末の形で調製し投与することができる。
【０１４６】
本発明の吸入用粉末は、従来技術から既知の吸入器を用いて投与することができる。1と2に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、US 4570630Aに記載される計量チャンバを用いて又はDE 36 25 685 Aに記載される他の手段によって供給部から一回量を送り出す吸入器によって投与することができる。1と2を含有する、必要により、生理的に許容され得る賦形剤と共に含有してもよい本発明の吸入用粉末は、例えば、名称Turbuhaler(登録商標)で知られる吸入器を用いて又は、例えば、EP 237507 Aに開示される吸入器を用いて投与することができる。好ましくは、1と2に加えて生理的に許容され得る賦形剤を含有する本発明の吸入用粉末は、例えば、WO 94/28958に記載される吸入器に用いられるカプセル(いわゆるインハレットを製造するために)へ充填される。
インハレットで本発明の医薬組成物を用いるのに特に好ましい吸入器を図1に示す。カプセルから粉末医薬組成物を吸入するこの吸入器(Handihaler(登録商標))は、2つの窓2を有するハウジング1、空気注入口があり且つスクリーンハウジング4によって固定されたスクリーン5を備えているデッキ3と、2つの鋭いピン7とスプリング8に対して可動カウンタを備えた押しボタンがあるデッキ3に接続した吸入チャンバ6、及びハウジング1、デッキ3と、ぱっと開いたり閉じたりすることを可能にするスピンドル10によるカバー11に接続したマウスピース12、並びに流動抵抗を調整するエアスルーホール13を特徴とする。
本発明の吸入用粉末を上記好ましい投与方法に従ってカプセルに充填する場合には、カプセルは、好ましくはそれぞれ1〜30mgを含有しなければならない。本発明によれば、これらは、上文の1と2に指定された一回量に対する用量を一緒に又は別個に含有する。
【０１４７】
B) 本発明の活性物質の組合わせを含有する噴射剤ガス駆動吸入エアゾール:
本発明の噴射剤ガスを含有する吸入エアゾールは、噴射剤ガスに溶解した又は分散した形の物質1と2を含有することができる。1と2は、個別製剤で又は単一製剤で存在することができ、1と2を共に溶解するか、共に分散させるか又は一つの成分だけを溶解し、その他は分散させる。本発明の吸入エアゾールを調製するために用いることができる噴射剤ガスは、従来技術から既知である。適切な噴射剤ガスは、n-プロパン、n-ブタン又はイソブタンのような炭化水素及びメタン、エタン、プロパン、ブタン、シクロプロパン又はシクロブタンの好ましくは塩素化及びフッ素化誘導体のようなハロゲン炭化水素より選ばれる。上述の噴射剤ガスは、それだけで又はその混合物で用いることができる。特に好ましい噴射剤ガスは、TG11、TG12、TG134a (1,1,1,2-テトラフルオロエタン)、TG227 (1,1,1,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロパン)及びこれらの混合物より選ばれたハロゲン化アルカン誘導体であり、噴射剤ガスTG134a、TG227及びこれらの混合物が好ましい。
本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、共溶媒、安定剤、界面活性剤、抗酸化剤、滑沢剤又はpＨ調整剤のような他の成分を含むことができる。これらの成分はすべて当該技術において既知である。
【０１４８】
本発明の噴射剤を含む吸入エアゾールは、5質量％までの活性物質1及び/又は2を含有することができる。本発明のエアゾールは、例えば、0.002〜5質量%、0.01〜3質量%、0.015〜2質量%、0.1〜2質量%、0.5〜2質量%又は0.5〜1質量%の活性物質1及び/又は2を含有する。
活性物質1及び/又は2が分散された形で存在する場合には、活性物質粒子の平均粒径は、10μmまで、好ましくは0.1〜5μm、より好ましくは1〜5μmであることが好ましい。
上述の本発明の噴射剤駆動吸入エアゾールは、当該技術において既知の吸入器(MDI = 定量吸入器)を用いて投与することができる。従って、他の態様において、本発明は、これらのエアゾールを投与するのに適した1つ以上の吸入器と組合わせた上記噴射剤駆動エアゾールの形での医薬組成物に関する。更に、本発明は、本発明による上記噴射剤ガス含有エアゾールを含有することを特徴とする吸入器に関する。
本発明は、また、適切なバルブを備えるとともに適切な吸入器に用いることができ且つ本発明の上述の噴射剤ガス含有吸入エアゾールの一つを含有するカートリッジに関する。適切なカートリッジ及びこれらのカートリッジを本発明の噴射剤ガスを含有する吸入用エアゾールで充填する方法は従来技術から既知である。
【０１４９】
C) 本発明の活性物質1と2の組合わせを含有する噴射剤を含有しない溶液又は懸濁液:
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、例えば、水性又はアルコール溶媒、好ましくはエタノール溶媒、おそらく水性溶媒と混合したエタノール溶媒を含有する。水/エタノール溶媒混合物を用いる場合には、エタノールと水の相対割合は制限されず、最大が70容量%まで、特に60容量%までのエタノールである。残りの容量は水を利用する。1と2を含有する溶液又は懸濁液は、適切な酸を用いてpＨ2〜7、好ましくは2〜5に調整される。pＨは無機酸又は有機酸より選ばれた酸を用いて調整することができる。特に適切な無機酸の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸及び/又はリン酸が挙げられる。特に適切な有機酸の例としては、アスコルビン酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマル酸、酢酸、ギ酸及び/又はプロピオン酸が挙げられる。好ましい無機酸は、塩酸や硫酸である。酸付加塩を既に形成された酸を活性物質の一つと用いることも可能である。有機酸の中で、アスコルビン酸、フマル酸、クエン酸が好ましい。所望される場合には、特に酸化する性質に加えて他の性質を、例えば、香味剤、抗酸化剤又は錯化剤としてもつ酸、例えば、クエン酸又はアスコルビン酸の場合に上記酸の混合物を用いることができる。本発明によれば、pＨを調整するために塩酸を用いることが特に好ましい。
【０１５０】
本発明によれば、安定剤又は錯化剤としてエデト酸(EDTA)又はその既知の塩の1つ、エデト酸ナトリウムの添加は本発明に不要である。他の実施態様は、この化合物又はこれらの化合物を含有することができる。好適実施態様においては、エデト酸ナトリウムに基づく含量は100mg/100ml未満、好ましくは50mg/100ml未満、更に好ましくは20mg/100ml未満である。一般的には、エデト酸ナトリウムの含量が0〜10mg/100mlである吸入用溶液が好ましい。
共溶媒及び/又は他の賦形剤は本発明による噴射剤を含有しない吸入用溶液に添加することができる。好ましい共溶媒は、ヒドロキシル基又は他の極性基を有するもの、例えば、アルコール - 特にイソプロピルアルコール、グリコール - 特にプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリコールエーテル、グリセロール、ポリオキシエチレンアルコール又はポリオキシエチレン脂肪酸エステルである。これに関連した用語賦形剤や添加剤は、活性物質でなく、活性物質製剤の定性的性質を改善するために生理的に適切な溶媒中で1つ又は複数の物質と配合され得る薬理的に許容され得る物質を意味する。好ましくは、これらの物質は、薬理作用がなく、所望の治療に関連して認知できる薬理作用がなく、少なくとも望ましくない薬理作用がない。賦形剤及び添加剤としては、大豆レシチン、オレイン酸、ソルビタンエステル、例えば、ポリソルベート、ポリビニルピロリドンのような界面活性剤、他の安定剤、錯化剤、最終医薬製剤の寿命を保証又は延長する抗酸化剤及び/又は保存剤、香味剤、ビタミン及び/又は当該技術において既知の他の添加剤が含まれる。添加剤には、また、等張剤として塩化ナトリウムのような生理的に許容しうる塩が含まれる。
好ましい賦形剤としては、pＨ、ビタミンA、ビタミンE、トコフェノロ−ル又はヒト体内で生じる同様のビタミン又はプロビタミンを調整するために既に用いられていなければ、例えば、アスコルビン酸のような抗酸化剤が含まれる。
【０１５１】
保存剤は、病原体による汚染から製剤を保護するために用いることができる。適切な保存剤は、当該技術において既知のもの、特に塩化セチルピリジニウム、塩化ベンザルコニウム又は安息香酸又は安息香酸ナトリウムのような安息香酸塩の従来技術より既知の濃度のものである。上述の保存剤は、好ましくは50mg/100mlまで、より好ましくは5〜20mg/100mlの濃度で存在する。
好ましい製剤は、溶媒の水と活性物質1と2の組合わせに加えて、塩化ベンザルコニウムとエデト酸のみを含有する。他の好適実施態様において、エデト酸ナトリウムは存在しない。
本発明の噴射剤を含有しない吸入用溶液は、特に治療的吸入に適したエアゾールを生じる数秒以内で少量の液体製剤を治療的必要量で噴射させることができる種類の吸入器を用いて投与される。本発明の範囲内で好ましい吸入器は、エアゾールの吸入用部分が治療的に有効な量に相当するようにして100μL未満、好ましくは50μL未満、より好ましくは10〜30μLの活性物質溶液の量を、好ましくは1回の噴霧作用で平均粒径が20μm未満、好ましくは10μm未満のエアゾールを形成するように噴射させることができるものである。
【０１５２】
吸入用液体医薬組成物の定量の噴射剤を含まずに送り出すこの種類の装置は、例えば、WO 91/14468やWO 97/12687 (特に図6aと図6bを参照のこと)に記載されている。その中に記載されているネブライザ(装置)はRespimat(登録商標)の名前で知られている。
上述の活性物質2の例は、当該技術において既知である。対照的に式1の化合物は、当該技術において知られていない。
以下に記載される合成の実施例は、新規な式1の化合物を合成する可能な方法を具体的に説明するものである。しかしながら、それらは、本発明の具体的な説明として手順の例としてのみ意図し、一例として記載される内容に本発明を限定するものではない。
本発明の化合物は、当該技術において既知である方法と同様にして調製することができる。適切な調製方法は、例えば、US4,460,581やUS4,154,829から既知であり、これらの明細書の記載は本願明細書に含まれるものとする。
【実施例】
【０１５３】
中間生成物の合成
中間生成物1: 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピルアミン
【０１５４】
【化２６】
2010500318.tif 000028
【０１５５】
a) 4-メチル安息香酸-(1-イミノエチル)ヒドラジド: 1.65g(72ミリモル)のナトリウムを80mLエタノールに溶解する。160mLのエタノール中の8.89g(72ミリモル)のエチルアセトイミデート塩酸塩を周囲温度で添加し、沈殿した塩化ナトリウムをろ別する。ろ液を、6.00g(40ミリモル)の4-メチル安息香酸ヒドラジドと混ぜ合わせ、一晩撹拌する。反応混合液を、蒸発させ、冷却する。沈殿した固形物をろ別し、冷エタノールとジエチルエーテル(5.7g)で洗浄する。溶媒を留去し、残留物をエタノールから再結晶した後、ろ液から更に1.2gの固形物を得る。収量: 6.93g(91%); 質量分析[M+H]+ = 192。
b) 5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール: 7.58g(40ミリモル)の4-メチル安息香酸-(1-イミノエチル)ヒドラジドを、180℃に30分間撹拌しながら加熱する。冷却した後、固形物をクロロホルムに溶解する。冷却時に沈降した沈殿を吸引ろ過し、クロロホルムから再結晶する。収量: 4.82g(70%); 質量分析[M+H]+ = 174。
【０１５６】
c) tert-ブチル[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピル]カルバメート: 1.35g(34ミリモル、60%)の水素化ナトリウムを、40mLのDMPU中の4.87g(28ミリモル)の5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾールの溶液に0℃で添加する。反応混合液を周囲温度に加熱し、次に、1時間撹拌する。9.35g(42ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメートと1.87g(5ミリモル)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加し、その混合液を周囲温度で一晩、次に、80℃で2時間撹拌する。水と酢酸エチルを添加し、水相を分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、水と塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、カラムクロマトグラフィ(シリカゲル; 石油エーテル/酢酸エチル= 1:1)によって精製する。油状物。収量: 2.97g(30%); 質量分析[M+H]+ = 359。
d) 1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピルアミン: 80mLのジクロロメタン中の2.97g(8.3ミリモル)のtert-ブチル[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピル]カルバメートの溶液に合計11mLトリフルオロ酢酸を滴下し、混合液を周囲温度で一晩撹拌する。溶媒を留去し、残留物を、ジエチルエーテルと混ぜ合わせ、撹拌する。沈殿した固形物を、ろ別し、洗浄する。
収量: 2.11g(68%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 259。
中間生成物2: 3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン
【０１５７】
【化２７】
2010500318.tif 000029
【０１５８】
a) 4-フルオロ安息香酸-(1-イミノエチル)ヒドラジド: 中間生成物1a)に記載される方法と同様にして、7.2g(58ミリモル)のエチルアセトイミデート塩酸塩と5.00g(32ミリモル)の4-フルオロ安息香酸ヒドラジドから調製する。
収量: 5.78g(91%); 質量分析[M+H]+ = 196。
b) 3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール: 中間生成物1b)に用いられる方法と同様にして、5.77g(30ミリモル)の4-フルオロ安息香酸-(1-イミノエチル)ヒドラジドから調製を行う。収量: 4.11g(78%); 質量分析[M+H]+ = 178。
c) tert-ブチル{3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピル}カルバメート: 5.88g(33ミリモル)の3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾールを40mLのDMPUに溶解し、中間生成物1c)に記載される方法で、11.04g(50ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメート、1.59g(40ミリモル、60%)の水素化ナトリウム及び2.21g(6ミリモル)のヨウ化テトラブチルアンモニウムと反応させる。
収量: 4.22g(35%); 質量分析[M+H]+ = 363。
d) 3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン: 100mLジクロロメタン中の4.22g(11.6ミリモル)のtert-ブチル{3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピル}カルバメートと15mLのトリフルオロ酢酸を反応させることによって得る。収量: 4.43g(トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 263。
中間生成物3: 3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン
【０１５９】
【化２８】
2010500318.tif 000030
【０１６０】
a) 3,5-ジフルオロ安息香酸-(1-イミノエチル)ヒドラジド: 中間生成物1a)に記載される方法と同様にして、4.91g(40ミリモル)のエチルアセトイミデート塩酸塩と3.80g(22ミリモル)の3,5-ジフルオロ安息香酸性酸ヒドラジドから得る。
収量: 4.49g(95%); 質量分析[M+H]+ = 214。
b) 3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール: 4.61g(22ミリモル)の3,5-ジフルオロ安息香酸-(1-イミノエチル)ヒドラジドから調製する。
収量: 3.81g(91%); 質量分析[M+H]+ = 196。
c) tert-ブチル{3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピル}カルバメート: 中間生成物1c)と同様にして、25mLのDMPU中の3.74g(19ミリモル)の3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾールと0.92g(23ミリモル、60%)の水素化ナトリウム、6.37g(29ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメート及び1.27g(3.5ミリモル)のヨウ化テトラブチルアンモニウムとを反応させる。
収量: 2.62g(36%); 質量分析[M+H]+ = 381。
d) 3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン: 中間生成物1d)に記載される方法で、65mLのジクロロメタン中の2.62g(6.9ミリモル)のtert-ブチル{3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピル}カルバメートと9mLのトリフルオロ酢酸とを反応させる。
収量: 2.11g(トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 281。
中間生成物4: 3-[5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン
【０１６１】
【化２９】
2010500318.tif 000031
【０１６２】
a) 4-メトキシ安息香酸-(1-イミノプロピル)ヒドラジド: 中間生成物1a)に記載される方法と同様にして、4.90g(45ミリモル)のプロピオアミジン塩酸塩と5.00g(30ミリモル)の4-メトキシ安息香酸ヒドラジドから調製する。エタノールを留去した後、10.0gの粗生成物を得、これを精製せずに反応させる。
b) 5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール: 9.99g(60%、約28ミリモル)の4-メトキシ安息香酸(1-イミノプロピル)ヒドラジドを150℃に2時間加熱する。冷却後、溶融物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル= 3:7)によるクロマトグラフィによって精製する。
収量: 4.56g(二ステップについて75%); 質量分析[M+H]+ = 204。
【０１６３】
c) tert-ブチル{3-[5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルカルバメート: 4.30g(21.2ミリモル)の5-エチル-3-(4-メトキシ-フェニル)-[1,2,4]トリアゾールを、30mLのDMPUに溶解し、0℃に冷却する。その後、保護ガス雰囲気下で、1.02g(24ミリモル、60%)の水素化ナトリウムをバッチ式で添加し、反応混合液を周囲温度までゆっくりと加熱し、次に、1時間撹拌する。6.10g(27.5ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメート及び1.41g(3.8ミリモル)のヨウ化テトラブチルアンモニウムを添加する。混合液を一晩撹拌し、次に、水と酢酸エチルを添加することによって反応を終了させる。水相を、分離し、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を、塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させる。残留物を、シリカゲルカラム(石油エーテル/酢酸エチル= 3:7)によるクロマトグラフィによって精製する。
収量: 6.82g(83%); 質量分析[M+H]+ = 389。
【０１６４】
d) 3-[5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン: 合計20mLのトリフルオロ酢酸を、150mLのジクロロメタン中の6.81g(17.5ミリモル)のtert-ブチル{3-[5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルカルバメートの溶液に滴下する。周囲温度で3時間撹拌した後、その溶液を蒸発させ、残留物をジエチルエーテルと混ぜ合わせる。沈殿した固形物を、ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥する。
収量: 7.86g(トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 289。
中間生成物5: メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾエート
【０１６５】
【化３０】
2010500318.tif 000032
【０１６６】
a) メチル3-[N'-ベンジルオキシカルボニルヒドラジノカルボニル)ベンゾエート: 100mLのジエチルエーテル中の10.80g(54.4ミリモル)のメチル3-クロロカルボニルベンゾエートを100mLのジエチルエーテル、100mLのジクロロメタン及び4.83mLのピリジン中の9.04g(54.4ミリモル)のベンジルヒドラジンカルボキシレートの溶液に氷浴で冷却しながら滴下する。反応混合液を周囲温度で一晩撹拌し、次に、水と混合する。沈殿した固形物を、ろ別し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 14.1g(79%); 質量分析[MH]+ = 327。
b) メチル3-ヒドラジノカルボニルベンゾエート: 14.6g(44.5ミリモル)のメチル3-[N'-ベンジルオキシカルボニルヒドラジノカルボニル)ベンゾエートを75mLメタノールに溶解し、周囲温度と3バールの水素圧でパラジウム/木炭(10%)の存在下に水素添加する。触媒をろ別し、ろ液を溶媒から分離する。収量: 7.98g(92%); 質量分析[M+H]+ = 195。
【０１６７】
c) メチル3-[N'-(1-イミノエチル)ヒドラジノカルボニル]ベンゾエート: 中間生成物1a)に記載される方法と同様にして、メチル3-ヒドラジノカルボニルベンゾエートとエチルアセトイミデート塩酸塩から調製する。
収量: 8.60g(90%); 質量分析[M+H]+ = 236。
d) メチル3-(5-メチル-1H-[1.24]トリアゾール-3-イル)ベンゾエート:  8.10g(34.4ミリモル)のメチル3-[N'-(1-イミノエチル)ヒドラジノカルボニル]ベンゾエートを180℃に30分間加熱する。冷却した後に得られた固形物に80mLのクロロホルムを添加する。懸濁液をろ過し、生成物を乾燥する。
収量: 4.03g(55%); 質量分析[M+H]+ = 218。
【０１６８】
e) メチル3-[1-(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルベンゾエート: 6.00g(27.6ミリモル)のメチル3-(5-メチル-1H-[1.24]トリアゾール-3-イル)ベンゾエートと9.19g(41.4ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメートを反応させ、中間生成物1c)に記載される方法で処理する。
収量: 5.96g(54%); 質量分析[M+H]+ = 403。
f) メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾエート: 中間生成物1d)に記載される方法と同様にして、メチル3-[1(3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イルベンゾエートから得る。
収量: 5.36g(68%、ジトリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 303。
中間生成物6: メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾエート
【０１６９】
【化３１】
2010500318.tif 000033
【０１７０】
a) 4-クロロ安息香酸 N'-(1-イミノエチル)ヒドラジド: 20mLエタノール中の1.09g(20ミリモル)のナトリウムメトキシドを30mLのエタノール中の1.91g(20ミリモル)のアセトアミジン塩酸塩の溶液に添加する。混合液を、周囲温度で30分間撹拌し、次に、ろ過する。ろ液を、2.3g(13.5ミリモル)の4-クロロ安息香酸ヒドラジドと混ぜ合わせ、周囲温度で一晩撹拌し、氷浴で冷却し、次に、ろ過する。沈殿を、冷エタノールで洗浄し、乾燥する。
収量: 1.45g(51%); 質量分析[M+H]+ = 212/214。
b) 3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-[1.24]トリアゾール: 6.10g(28.8ミリモル)の4-クロロ安息香酸 N'-(1-イミノエチル)ヒドラジドを180℃に30分間加熱する。冷却後、クロロホルム中で再結晶することによって残留物から2.3gの生成物を得る。母液を蒸発させ、続いて残留物をクロマトグラフィ(シリカゲル、石油エーテル/酢酸エチル= 1:6)により精製して、更に1.22gの生成物を得る。
収量: 3.51g(63%); 質量分析[M+H]+ = 194/196。
【０１７１】
c) tert-ブチル{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピル}カルバメート: 3.48g(18.0ミリモル)の3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-1H-[1.24]トリアゾールと5.98g(27.0ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメートを反応させ、中間生成物1c)に記載される方法で処理する。
収量: 3.89g(57%); 質量分析[M+H]+ = 379/381。
d) メチル3-[1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾエート: 中間生成物1d)に記載される方法に従って、tert-ブチル{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピル}カルバメートから得る。
収量: 3.65g(トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 279/281。
中間生成物7: 1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミン
【０１７２】
【化３２】
2010500318.tif 000034
【０１７３】
a) 4-トリフルオロメチル安息香酸 N'-(1-イミノエチル)ヒドラジド: 中間生成物1a)に記載される方法で、4.78g(23.4ミリモル)の4-(トリフルオロメチル)安息香酸ヒドラジドと5.21g(42.1ミリモル)のエチルアセトイミデート塩酸塩を反応させる。
収量: 6.02g; 質量分析[M+H]+ = 246。
b) 5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾール: 中間生成物1b)に記載される方法と同様にして、6.02g(24.6ミリモル)の4-トリフルオロメチル安息香酸 N'-(1-イミノエチル)ヒドラジドから調製する。
収量: 4.76g(85%); 質量分析[M+H]+ = 228。
c) tert-ブチル{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピル}カルバメート: 中間生成物1c)に記載される方法と同様にして、4.90g(21.6ミリモル)の5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-1H-[1,2,4]トリアゾールと7.17g(32.4ミリモル)のtert-ブチル(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)カルバメートから目標化合物を得る。
収量: 5.06g(57%); 質量分析[M+H]+ = 413。
【０１７４】
d) 1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミン: 中間生成物1d)に記載される方法に従って、tert-ブチル{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピル}カルバメートから調製する。
収量: 4.72g(トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 313。
中間生成物8: 3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミン
【０１７５】
【化３３】
2010500318.tif 000035
【０１７６】
これを、上文に記載される合成と同様にして調製する。
質量分析[M+H]+ = 289。
中間生成物9: 3-[3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン
【０１７７】
【化３４】
2010500318.tif 000036
【０１７８】
a) 4-メトキシ安息香酸 N'-(1-イミノエチル)ヒドラジド: 200mLのエタノール中の4.6g(0.20モル)のナトリウムを、200mLのエタノール中の25g(0.20モル)のエチルアセトイミデート塩酸塩の溶液と周囲温度で混ぜ合わせる。沈殿した塩化ナトリウムを吸引ろ過し、ろ液に33.2g(0.20モル)の4-メトキシ安息香酸ヒドラジドを添加する。反応混合を周囲温度で一晩撹拌し、次に、冷却する。生成した沈殿を分離し、エタノールとジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 33.6g(81%); 融点範囲= 179-181℃。
b) 3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール: 33.6g(162ミリモル)の4-メトキシ安息香酸 N'-(1-イミノエチル)ヒドラジドを、180℃に30分間加熱する。冷却後、残留物を250mLのクロロホルムに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液で繰り返し抽出する。水相を合わせ、クロロホルムで洗浄し、ろ過し、氷酢酸の添加によって酸性pHに調整する。沈殿した固形物を吸引ろ過し、水洗し、クロロホルム中で加熱することによって溶解する。溶媒を蒸発させ、残留物をろ過する。固形物を、クロロホルム及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 23.1g(75%); 融点範囲= 169-171℃。
c) 3-[3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミン: 21.4g(113ミリモル)の3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾールと25g(119ミリモル)の(3-クロロ-1,1-ジメチルプロピル)-[1-フェニルメチリデン]アミンの反応から目標化合物を得る。生成物を100mLのアセトンに溶解し、8.5mLの32%塩酸水溶液で酸性にし、冷却する。沈殿した塩酸塩を、吸引ろ過し、アセトン及びジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 20.3g; 融点範囲= 190-194℃。
【０１７９】
最終化合物の合成
一般法1: 1ミリモルの6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと1ミリモルのアミンを50℃の5mLのテトラヒドロフラン中で15分間撹拌する。この混合液を0℃に冷却し、アルゴン雰囲気下で1.5mLの2モルの水素化ホウ素リチウム/テトラヒドロフラン溶液を滴下する。この混合液を0℃で30分間撹拌し、10mLのジクロロメタンと3mLの水と混合し、周囲温度でもう1時間撹拌し、次に、ジクロロメタンで溶離しながら珪藻土でろ過する。溶出液を溶媒から分離し、必要ならば、残留物をクロマトグラフィーによって精製する。このようにして得られたベンジルエーテルをメタノールに溶解し、触媒としてパラジウム/木炭(10%)を用いて2.5バールで周囲温度において水素添加する。次に、触媒を分離し、粗生成物をクロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって精製するか又はアセトニトリル中で結晶化する。
【０１８０】
一般法2: 1ミリモルの6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと1ミリモルのアミンを5mLのエタノールに懸濁し、70℃に加熱する。得られた溶液を70℃で1時間撹拌し、次に、周囲温度に冷却する。113mg(3ミリモル)水素化ホウ素ナトリウムを添加した後、この混合液を周囲温度で3時間撹拌し、0.7mLの飽和炭酸カリウム溶液と混合し、更に30分間撹拌する。これを酸化アルミニウム(塩基性)でろ過し、ジクロロメタン/メタノール15:1で繰り返し洗浄し、蒸発させクロマトグラフィ(シリカゲル; 0-10%のメタノール:アンモニア= 9:1によるジクロロメタン)処理する。このようにして得られたベンジル化合物を10mLのメタノールに溶解し、触媒としてパラジウム/木炭で1バールの水素圧で水素添加する。次に、触媒をろ別し、ろ液を蒸発させる。
【０１８１】
実施例1: 8-(2-{3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１８２】
【化３５】
2010500318.tif 000037
【０１８３】
一般法1に従って、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンと3-[3-(4-フルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミンとを反応させて得る。クロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって最終の精製を行う。
収量: 134mg(29%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 470。
【０１８４】
実施例2: 8-{2-[1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)プロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１８５】
【化３６】
2010500318.tif 000038
【０１８６】
一般法1に従って、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1,1-ジメチル-3-(5-メチル-3-p-トリル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミンから調製する。収量: 283mg(49%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 466。
【０１８７】
実施例3: 8-(2-{1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１８８】
【化３７】
2010500318.tif 000039
【０１８９】
一般法1と同様にして、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び1,1-ジメチル-3-[5-メチル-3-(4-トリフルオロメチルフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]プロピルアミンから調製する。
収量: 234mg(37%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 520。
【０１９０】
実施例4: 8-(2-{3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１９１】
【化３８】
2010500318.tif 000040
【０１９２】
一般法1に従って、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(3,5-ジフルオロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミンから調製する。
収量: 208mg(35%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 488。
【０１９３】
実施例5: 3-(1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル安息香酸
【０１９４】
【化３９】
2010500318.tif 000041
【０１９５】
a) メチル3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ベンゾエート: 一般法1と同様にして、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及びメチル3-[1-(3-アミノ-3-メチルブチル)-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル]ベンゾエートから調製する。クロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって最終の精製を行う。
収量: 550mg(77%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 510。
b) 3(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)安息香酸: 10mLのメタノール中の550mg(0.72ミリモル)のメチル3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)ベンゾエートトリフルオロ酢酸塩の溶液を2mLの2M水酸化ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、30分間還流する。メタノールを留去した後、5mLの水、10mLのn-ブタノール及び5mLの酢酸を添加する。生成した沈殿を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。
収量: 300mg(56%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 586。
【０１９６】
c) 3-(1-{3-[2-ヒドロキシ-2-(6-ヒドロキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)エチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル安息香酸: 250mg(0.36ミリモル)の3-(1-{3-[2-(6-ベンジルオキシ-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[1,4]オキサジン-8-イル)-2-ヒドロキシエチルアミノ]-3-メチルブチル}-5-メチル-1H-[1,2,4]トリアゾール-3-イル)安息香酸トリフルオロ酢酸塩を5mLのメタノールに溶解し、周囲温度と2.5バールの水素圧でパラジウム/木炭(10%)の存在下に水素添加する。触媒を吸引ろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって精製する。収量: 62mg(28%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 496。
【０１９７】
実施例6: 8-(2-{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０１９８】
【化４０】
2010500318.tif 000042
【０１９９】
a) 6-ベンジルオキシ-8-(2-{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン: 一般法1と同様にして6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミンから調製する。粗生成物をクロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって精製する。
収量: 550mg(80%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 576。
8-(2-{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン: 550mg(0.80ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-(2-{3-[3-(4-クロロフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンを、3mLジクロロメタンに溶解し、-78℃に冷却する。2mLの1M三臭化ホウ素/ジクロロメタン溶液を滴下し、混合液を周囲温度に加熱する。これをこの温度で10分間撹拌した後、10mLのジクロロメタンと3mLの水を添加し、混合液を30分間撹拌する。珪藻土によってろ過し、その間にジクロロメタン及びメタノールで溶離する。溶出液を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって精製する。
収量: 29mg(6%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 486/8。
【０２００】
実施例7: 8-(2-{3-[ 5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}-1-ヒドロキシエチル)-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０２０１】
【化４１】
2010500318.tif 000043
【０２０２】
一般法1に従って、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[5-エチル-3-(4-メトキシフェニル)-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミンから調製する。
収量: 267mg(44%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 496。
【０２０３】
実施例8: 6-ヒドロキシ-8-(1-ヒドロキシ-2-{3-[3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミノ}エチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０２０４】
【化４２】
2010500318.tif 000044
【０２０５】
一般法2に従って、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-[3-(4-メトキシフェニル)-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル]-1,1-ジメチルプロピルアミンから調製する。
収量: 217mg(45%); 質量分析[M+H]+ = 482。
【０２０６】
実施例9: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０２０７】
【化４３】
2010500318.tif 000045
【０２０８】
一般法2に従って、6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミンから調製する。収量: 236mg(48%); 質量分析[M+H]+ = 496。
【０２０９】
実施例10: 7-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-5-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン
【０２１０】
【化４４】
2010500318.tif 000046
【０２１１】
a) 7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン: 20〜40℃において、52g(0.53モル)のホスゲンを、800mLのピリジン中の121g(0.47モル)の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシフェニル)エタノンの溶液にパイプで送る。反応混合液を、50℃に2時間加熱し、その後、氷に注ぎ、濃塩酸で酸性にする。沈殿した固形物を、活性炭を添加してエタノールから繰り返し再結晶する。
収量: 67.5g(51%); 融点範囲: 163-166℃。
b) 5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン: 20g(71ミリモル)の7-アセチル-5-ベンジルオキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと8g(72ミリモル)の二酸化セレンを、100mLのジオキサン及び3.1mLの水中で活性炭存在下に8時間撹拌しながら還流する。固形物をろ別し、溶媒を留去し、残留物を50mLのエタノールと混ぜ合わせる。混合液を15分間還流し、次に活性炭によってろ過する。冷却時に沈殿した固形物を、3時間後に吸引ろ過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄する。収量: 7g(29%); 融点範囲: 140-143℃。
c) 17-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-5-ヒドロキシ-3H-ベンゾオキサゾール-2-オン: 72 mg(0.5 ミリモル)の5-ベンジルオキシ-7-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-3H-ベンゾオキサゾール-2-オンと144mg(0.5 ミリモル)の3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミンを、8mLエタノール中で80℃において90分間撹拌する。周囲温度に冷却後、19mg(0.5ミリモル)の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、混合液を周囲温度で2時間撹拌する。これを1N塩酸で酸性にし、10分間撹拌し、次に、炭酸カリウム溶液でアルカリ性にする。これを酢酸エチルで希釈し、珪藻土によってろ過する。残存する有機相を蒸発させ、残留物をクロマトグラフィによって精製する。このようにして得られたベンジルエーテルをエタノールに溶解し、触媒としてパラジウム/木炭(10%)により2.5バールと周囲温度で水素添加する。その後、触媒を分離し、粗生成物をクロマトグラフィ(逆相、0.1%トリフルオロ酢酸によるアセトニトリル/水勾配)によって精製する。収量: 8mg(3%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 482。
【０２１２】
実施例11: 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン
【０２１３】
【化４５】
2010500318.tif 000047
【０２１４】
a) N-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ブロモ-2-メチルプロピオンアミド: 4.64g(25ミリモル)の塩化2-ブロモ-2-メチルプロピルを、20mLのピリジン中の5.15g(20ミリモル)の1-(3-アミノ-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシフェニル)エタノン溶液に5-20℃で滴下する。添加が終了した後、混合液を15分間撹拌し、氷水及び100mLの酢酸エチルと混ぜ合わせ、濃塩酸で酸性にする。有機相を分離し、水洗し、硫酸ナトリウムにより乾燥する。溶媒を留去した後、残留物をジエチルエーテル/石油エーテル混合物から結晶化する。収量: 6.8g(84%); 融点範囲: 88-90℃。
b) 8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン: 6.60g(16.2ミリモル)のN-(3-アセチル-5-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシフェニル)-2-ブロモ-2-メチルプロピオンアミドと2.76g(20ミリモル)炭酸カリウムを、70mLアセトニトリル中で1時間撹拌しながら還流する。固形物を吸引ろ過し、ろ液を蒸発させ、残留物を30mLの酢酸エチルと混ぜ合わせる。更にろ過し、溶媒を蒸留した後、粗生成物を少しのメタノールから結晶化する。
収量: 1.00g(19%); 質量分析[M+H]+ = 326; 融点範囲= 148-150℃。
【０２１５】
c) 6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン: これを実施例10b)に記載される方法と同様にして、8-アセチル-6-ベンジルオキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オンから調製する。
d) 8-{2-[3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミノ]-1-ヒドロキシエチル}-6-ヒドロキシ-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン: 一般法1に従って、385mg(1ミリモル)の6-ベンジルオキシ-8-(2-エトキシ-2-ヒドロキシアセチル)-2,2-ジメチル-4H-ベンゾ[1,4]オキサジン-3-オン及び402mg(1 ミリモル)の3-(3-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イル-5-メチル-[1,2,4]トリアゾール-1-イル)-1,1-ジメチルプロピルアミンから調製する。
収量: 37mg(6%、トリフルオロ酢酸塩); 質量分析[M+H]+ = 524。
【図１】
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【国際調査報告】
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