(57)【要約】本発明は、構造式（Ｉ）又は（ＩＩ）の化合物：【化３４】2010519206.tif 000039  又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中、Ｌ、Ｌ１、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ９、Ｒ１０、環Ａ、環Ｂ、環Ｃ、及び環Ｄは本明細書で定義される。これらの化合物は、免疫抑制剤として、並びに、炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患の治療と予防に有用である。
2010519206.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）の化合物：
【化２８】
2010519206.tif 000033
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであって、式中：
Ｌは、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、及び−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、置換基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
環Ａは１〜６個の置換基で任意に置換されていてもよい、但し、環Ａは任意に置換された二重結合で置換されておらず、環Ａからの炭素原子は二重結合の一部を形成しており；
環Ｂは、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【請求項２】
Ｙが置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｙが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいトリアジニル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいキノリニル、置換基を有していてもよいイソキノリニル、置換基を有していてもよいインダゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾフリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいインドリル、置換基を有していてもよいテトラヒドロインドリル、置換基を有していてもよいアザインドリル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル、置換基を有していてもよいキナゾリニル、置換基を有していてもよいプリニル、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、置換基を有していてもよいピリドピリミジル、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
Ｙが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリルである請求項３に記載の化合物。
【請求項５】
Ｙが：
【化２９】
2010519206.tif 000034
からなる群から選択され、
式中：
Ｒ１２がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３がＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシである請求項４に記載の化合物。
【請求項６】
Ｙが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルである請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｙが低級アルキル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルである請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｌが−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｌが−ＮＲＣ（Ｒ）２−又は−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−である請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ１及びＲ２がそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ｐが１又は２である請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ１が置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいフェニルであり；
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は、−ＯＲ５若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５で任意に置換されていてもよい低級アルキルである請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ１が低級アルキルであり；
Ｒ２が−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
【化３０】
2010519206.tif 000035
である請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
環Ａが未置換である請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項１４】
環Ａが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐが１又は２である請求項１〜１２に記載の化合物。
【請求項１５】
環Ａがハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される請求項１４に記載の化合物。
【請求項１６】
環Ｂが未置換である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
環Ｂが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐが１又は２である請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
環Ｂがハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される請求項１７に記載の化合物。
【請求項１９】
前記化合物が：
２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸；
２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸メチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド；
酢酸２−［６−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド；及び
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化を阻害する方法。
【請求項２１】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する請求項２０に記載の方法。
【請求項２２】
前記対象がヒトである請求項２０に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを細胞に投与する工程を含む、前記細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。
【請求項２４】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
前記対象がヒトである請求項２４に記載の方法。
【請求項２６】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項２３、請求項２４、又は請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
前記サイトカインがＩＬ−２である請求項２６に記載の方法。
【請求項２８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを細胞に投与する工程を含む、前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する方法。
【請求項２９】
前記イオンチャネルが対象内であり、前記化合物を前記対象に投与することによって前記イオンチャネルを調節する請求項２８に記載の方法。
【請求項３０】
前記対象がヒトである請求項２９に記載の方法。
【請求項３１】
前記イオンチャネルがＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である請求項２８、請求項２９、又は請求項３０に記載の方法。
【請求項３２】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項３３】
前記化合物を対象に投与することによって、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項３２に記載の方法。
【請求項３４】
前記対象がヒトである請求項３３に記載の方法。
【請求項３５】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内における免疫疾患の治療又は予防方法。
【請求項３６】
前記対象がヒトである請求項３５に記載の方法。
【請求項３７】
前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、グレーブズ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項３５又は請求項３６に記載の方法。
【請求項３８】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内における炎症状態の治療又は予防方法。
【請求項３９】
前記対象がヒトである請求項３８に記載の方法。
【請求項４０】
前記疾患が、移植拒絶反応、植皮拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される請求項３８又は請求項３９に記載の方法。
【請求項４１】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象の免疫システムの抑制方法。
【請求項４２】
前記対象がヒトである請求項４１に記載の方法。
【請求項４３】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを前記細胞に投与する工程を含む、マスト細胞脱顆粒を阻害する方法。
【請求項４４】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内におけるマスト細胞脱顆粒を阻害する請求項４３に記載の方法。
【請求項４５】
前記対象がヒトである請求項４４に記載の方法。
【請求項４６】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内におけるアレルギー疾患の治療又は予防方法。
【請求項４７】
前記対象がヒトである請求項４６に記載の方法。
【請求項４８】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである請求項４６又は請求項４７に記載の方法。
【請求項４９】
薬学的に許容される担体、及び請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項５０】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む請求項４９に記載の医薬組成物。
【請求項５１】
前記追加の治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項５０に記載の医薬組成物。
【請求項５２】
前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項５１に記載の医薬組成物。
【請求項５３】
構造式（ＩＩ）の化合物：
【化３１】
2010519206.tif 000036
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグであって、式中：
Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｌ１はリンカーであり；
Ｒ９は置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキル；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
環Ｃは１〜６個の置換基で任意に置換されていてもよく；
環Ｄは１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく、
但し、−Ｌ１−Ｙは共に、−ＯＣＨ３、
【化３２】
2010519206.tif 000037
ではない。
【請求項５４】
Ｌ１が−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、及び−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
式中、
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である請求項５３に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｙが置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項５３又は請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｙが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいトリアジニル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいキノリニル、置換基を有していてもよいイソキノリニル、置換基を有していてもよいインダゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾフリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいインドリル、置換基を有していてもよいテトラヒドロインドリル、置換基を有していてもよいアザインドリル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル、置換基を有していてもよいキナゾリニル、置換基を有していてもよいプリニル、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、置換基を有していてもよいピリドピリミジル、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｙが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリルである請求項５６に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｙが：
【化３３】
2010519206.tif 000038
からなる群から選択され、
式中：
Ｒ１２がハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３がＨ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシである請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｙが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルである請求項５３又は請求項５４に記載の化合物。
【請求項６０】
Ｙが低級アルキル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルである請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｌ１が−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−である請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｌ１が−ＮＲＣ（Ｒ）２−又は−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−である請求項５３〜６０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｒ９が置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいトリアジニル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいキノリニル、置換基を有していてもよいイソキノリニル、置換基を有していてもよいインダゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾフリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいインドリル、置換基を有していてもよいテトラヒドロインドリル、置換基を有していてもよいアザインドリル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル、置換基を有していてもよいキナゾリニル、置換基を有していてもよいプリニル、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、置換基を有していてもよいピリドピリミジル、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される請求項５３〜６２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｒ９が置換基を有していてもよいフェニルである請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｒ９が未置換である請求項６４に記載の化合物。
【請求項６６】
Ｒ９が置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から選択された１〜５個の置換基で置換され；ｐが１又は２である請求項６４に記載の化合物。
【請求項６７】
Ｒ９が−ＮＨ２又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である請求項６６に記載の化合物。
【請求項６８】
Ｒ１０がＨである請求項５３〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６９】
Ｒ１０が低級アルキルである請求項５３〜６７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
環Ｃが未置換である請求項５３〜６９に記載の化合物。
【請求項７１】
環Ｃが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐが１又は２である請求項５３〜６９に記載の化合物。
【請求項７２】
環Ｃがハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
環Ｄが未置換である請求項５３〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７４】
環Ｄが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐが１又は２である請求項５３〜７２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７５】
環Ｄがハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
前記化合物が：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル］−ベンズアミド；及び
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される請求項５３に記載の化合物。
【請求項７７】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化を阻害する方法。
【請求項７８】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する請求項７７に記載の方法。
【請求項７９】
前記対象がヒトである請求項７８に記載の方法。
【請求項８０】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを細胞に投与する工程を含む、前記細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。
【請求項８１】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する請求項８０に記載の方法。
【請求項８２】
前記対象がヒトである請求項８１に記載の方法。
【請求項８３】
前記サイトカインが、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＦＮ−γ、ＴＮＦ−α、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項８０、請求項８１、又は請求項８２に記載の方法。
【請求項８４】
前記サイトカインがＩＬ−２である請求項８３に記載の方法。
【請求項８５】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを細胞に投与する工程を含む、前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する方法。
【請求項８６】
前記イオンチャネルが対象内であり、前記化合物を前記対象に投与することによって前記イオンチャネルを調節する請求項８５に記載の方法。
【請求項８７】
前記対象がヒトである請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記イオンチャネルがＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）である請求項８５、請求項８６、又は請求項８７に記載の方法。
【請求項８９】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してＴ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を阻害する方法。
【請求項９０】
前記化合物を対象に投与することによって、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項８９に記載の方法。
【請求項９１】
前記対象がヒトである請求項９０に記載の方法。
【請求項９２】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内における免疫疾患の治療又は予防方法。
【請求項９３】
前記対象がヒトである請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、１型又は免疫介在性糖尿病、グレーブズ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項９２又は請求項９３に記載の方法。
【請求項９５】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内における炎症状態の治療又は予防方法。
【請求項９６】
前記対象がヒトである請求項９５に記載の方法。
【請求項９７】
前記疾患が、移植拒絶反応、植皮拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患；炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病；喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎；歯肉炎、歯根膜炎；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ；硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎；自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症；慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される請求項９５又は請求項９６に記載の方法。
【請求項９８】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象の免疫システムの抑制方法。
【請求項９９】
前記対象がヒトである請求項９８に記載の方法。
【請求項１００】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを前記細胞に投与する工程を含む、マスト細胞脱顆粒を阻害する方法。
【請求項１０１】
前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内におけるマスト細胞脱顆粒を阻害する請求項１００に記載の方法。
【請求項１０２】
前記対象がヒトである請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物、又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内におけるアレルギー疾患の治療又は予防方法。
【請求項１０４】
前記対象がヒトである請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである請求項１０３又は請求項１０４に記載の方法。
【請求項１０６】
薬学的に許容される担体、及び請求項５３〜７６のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１０７】
１つ以上の追加の治療薬をさらに含む請求項１０６に記載の医薬組成物。
【請求項１０８】
前記追加の治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項１０７に記載の医薬組成物。
【請求項１０９】
前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項１０８に記載の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、２００７年２月１６日出願の米国仮特許出願第６０／９０１，９４９号の利益を主張するものである。この出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は、免疫抑制、又は、炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に使用することができる生物学的に活性な化学物質に関する。
【背景技術】
【０００３】
炎症は、病原体の侵入から哺乳動物を守るメカニズムである。しかしながら、一過性の炎症は哺乳類を感染から守るのに必要であるのに対し、制御されない炎症は組織に損傷を与え、多くの疾患の潜在的原因となる。炎症は、通常、抗原がＴ細胞抗原受容体と結合することによって引き起こされる。抗原がＴ細胞と結合することにより、Ｃａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋チャネル（ＣＲＡＣ）などのカルシウムイオンチャネルを介して細胞へのカルシウム流入が引き起こされる。カルシウムイオン流入は、次に、これらの細胞の活性化、及びサイトカイン産生を特徴とする炎症反応を誘発するシグナルカスケードを引き起こす。
【０００４】
インターロイキン２（ＩＬ−２）は、細胞へのカルシウムイオン流入に反応してＴ細胞により分泌されるサイトカインである。ＩＬ−２は、免疫システムの多くの細胞に対する免疫作用を調節する。例えば、ＩＬ−２は、細胞周期のＧ１期からＳ期への進行を促進するＴ細胞増殖に必要な潜在的Ｔ細胞マイトジェンであり；ＮＫ細胞の成長を刺激し；Ｂ細胞に成長因子として作用すると共に、抗体の合成を刺激する。
【０００５】
ＩＬ−２は免疫反応には有用であるが、種々の問題の原因となり得る。ＩＬ−２は、血液脳関門及び脳血管の内皮に損傷を与える。このような影響は、例えば、疲労、見当識障害、及びうつ病などの、ＩＬ−２治療に伴う神経精神性の副作用の潜在的な原因となる場合がある。ＩＬ−２は、ニューロンの電気生理学的挙動の変化ももたらす。
【０００６】
Ｔ細胞及びＢ細胞の両方への作用により、ＩＬ−２は免疫反応の主たる中心的調節因子である。ＩＬ−２は、炎症反応、腫瘍監視、及び造血において役割を有する。さらに、ＩＬ−１、ＴＮＦ−α、及びＴＮＦ−β分泌の誘発、並びに末梢白血球中におけるＩＦＮ−γ合成の刺激など、他のサイトカインの産生にも影響を与える。
【０００７】
ＩＬ−２を産生できないＴ細胞は不活性（アネルギー性）となる。これにより、これらの細胞は、今後起こり得る抗原性のいかなる刺激に対しても潜在的に不活性となる。その結果、ＩＬ−２産生を阻害する薬剤を用いて、免疫抑制、又は、炎症及び免疫疾患の治療若しくは予防を行なうことができる。この手法は、シクロスポリン、ＦＫ５０６、及びＲＳ６１４４３などの免疫抑制剤によって臨床的に確認されている。この概念実証にも関わらず、ＩＬ−２の産生を阻害する薬剤は理想からは程遠い状態にある。他の問題の中でも、効力の限界、及び望ましくない副作用（用量依存性の腎毒性及び高血圧を含む）がその使用を妨げている。
【０００８】
ＩＬ−２以外の炎症誘発性サイトカインの過剰産生も、多くの自己免疫疾患に関連付けられている。例えば、好酸球の産生を増加させるサイトカインであるインターロイキン５（ＩＬ−５）は、喘息において増加する。ＩＬ−５の過剰産生は、喘息状態の気管支粘膜中での好酸球の蓄積を伴い、これはアレルギー性炎症の特徴である。従って、好酸球の蓄積を伴う喘息及び他の炎症疾患の患者は、ＩＬ−５の産生を阻害する新規の薬物開発によって恩恵を受けるであろう。
【０００９】
インターロイキン４（ＩＬ−４）及びインターロイキン１３（ＩＬ−１３）は、炎症性腸疾患及び喘息で見られる平滑筋の過剰収縮のメディエーターとして認識されている。従って、喘息及び炎症性腸疾患の患者は、ＩＬ−４及びＩＬ−１３の産生を阻害する新規の薬物開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１０】
顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）は、顆粒球及びマクロファージ系列集団の成熟化の調節因子であり、炎症性及び自己免疫疾患における重要な因子であることが指摘されている。自己免疫疾患が、抗ＧＭ−ＣＳＦ抗体ブロックによって改善することが示されている。従って、炎症性又は自己免疫疾患の患者は、ＧＭ−ＣＳＦの産生を阻害する新規の薬物開発によって恩恵を受けるであろう。
【００１１】
免疫抑制、又は炎症疾患、アレルギー疾患、及び自己免疫疾患の治療若しくは予防に現在用いられている薬物の１つ以上の欠点を克服する新規な薬物が、継続的に求められている。新規な薬物に所望される性質としては、現在治療が不可能、若しくはうまく治療ができない疾患や障害に対する効力、新しい作用メカニズム、経口バイオアベイラビリティ、及び／又は副作用の低減が挙げられる。
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、ＣＲＡＣイオンチャネルの活性を阻害し、かつ、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＦＮ−γの産生を阻害する化合物を提供することによって、上述の要求を満たすものである。これらの化合物は、免疫抑制、及び／又は、炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に対して特に有用である。
【００１３】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【化１】
2010519206.tif 000003
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｌは、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、及び−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、置換基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
環Ａは１〜６個の置換基で任意に置換されていてもよい、但し、環Ａは任意に置換された二重結合で置換されておらず、環Ａからの炭素原子は二重結合の一部を形成しており；
環Ｂは、１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００１４】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化２】
2010519206.tif 000004
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｌ１はリンカーであり；
Ｒ９は置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
環Ｃは１〜６個の置換基で任意に置換されていてもよく；
環Ｄは１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は構造式（Ｉ）と同様に定義される。
【００１５】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｙは共に、−ＯＣＨ３、
【化３】
2010519206.tif 000005
ではない。
【００１６】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：マスト細胞、Ｔ細胞、及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応してサイトカイン産生及び／又は増殖、及び／又はマスト細胞脱顆粒）を阻害するのに特に有用である。特に、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞の活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、又はこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。さらに、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなどの、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。
【００１７】
一実施形態では、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、マスト細胞脱顆粒の阻害に特に有用である。マスト細胞脱顆粒は、アレルギー反応に関与している。
【００１８】
本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫抑制に特に有用であり、又は炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に特に有用である。
【００１９】
本発明は、本発明の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグと、薬理学的に許容される担体又は賦形剤とを含む医薬組成物も包含する。これらの組成物は、追加の薬剤をさらに含んでもよい。これらの組成物は、免疫抑制に有用であり、かつ、炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【００２０】
本発明はさらに、炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患を治療若しくは予防する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、追加の薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、対象に投与する工程を含むこともできる。
【００２１】
本発明はさらに、対象の免疫システムを抑制する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与する工程を含む。これらの方法は、追加の薬剤を、別々に、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグとの混合組成物の形で、対象に投与する工程を含むこともできる。
【００２２】
本発明はさらに、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害を含む、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで免疫細胞の活性化を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞に投与する工程を含む。
【００２３】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、細胞中でのサイトカインの産生（例：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γの産生）を阻害する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、細胞へ投与する工程を含む。
【００２４】
本発明はさらに、ｉｎ  ｖｉｖｏ又はｉｎ  ｖｉｔｒｏで、イオンチャネル活性（例：ＣＲＡＣチャネル活性）を調節する方法も包含し、この方法には、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、本発明の化合物又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与する工程を含む。
【００２５】
本発明のすべての方法は、本発明の化合物単独で実施してもよく、又は、他の免疫抑制剤、抗炎症剤、アレルギー疾患の治療のための薬剤、若しくは免疫疾患の治療のための薬剤などの、他の薬剤と組み合わせて実施してもよい。
【発明を実施するための形態】
【００２６】
（定義）
特に断りのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
【００２７】
本明細書で用いる「芳香環」又は「アリール」という用語は、炭素及び水素原子を含む、単環若しくは多環の芳香環又は芳香環ラジカルを意味する。適切なアリール基の例としては、フェニル、トリル、アントラセニル、フルオレニル、インデニル、アズレニル、ナフチル、並びに、５，６，７，８−テトラヒドロナフチルなどのベンゾ縮合炭素環部分が挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は無置換であってよく、又は、アルキル（好ましくは、低級アルキル、又は１個以上のハロで置換されたアルキル）、ヒドロキシ、アルコキシ（好ましくは、低級アルコキシ）、アルキルスルファニル、シアノ、ハロ、アミノ、及びニトロを含むがこれらに限定されない１つ以上の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アリール基は単環であり、該環は６個の炭素原子を含む。
【００２８】
本明細書で用いる「アルキル」という用語は、直鎖又は分岐鎖の飽和非環式炭化水素基であり、通常１〜１０個の炭素原子を有する。飽和直鎖アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、及びｎ−デシルであり、一方、飽和分岐鎖アルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、４−メチルペンチル、２−メチルヘキシル、３−メチルヘキシル、４−メチルヘキシル、５−メチルヘキシル、２，３−ジメチルブチル、２，３−ジメチルペンチル、２，４−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルヘキシル、２，４−ジメチルヘキシル、２，５−ジメチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，２−ジメチルヘキシル、３，３−ジメチルペンチル、３，３−ジメチルヘキシル、４，４−ジメチルヘキシル、２−エチルペンチル、３−エチルペンチル、２−エチルヘキシル、３−エチルヘキシル、４−エチルヘキシル、２−メチル−２−エチルペンチル、２−メチル−３−エチルペンチル、２−メチル−４−エチルペンチル、２−メチル−２−エチルヘキシル、２−メチル−３−エチルヘキシル、２−メチル−４−エチルヘキシル、２，２−ジエチルペンチル、３，３−ジエチルヘキシル、２，２−ジエチルヘキシル、３，３−ジエチルヘキシルなどが挙げられる。本発明の化合物に含まれるアルキル基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。置換基の例としては、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシ、アルキルスルファニル、オキソ、ハロ、アシル、ニトロ、ヒドロキシル、シアノ、アリール、アルキルアリール、アリールオキシ、アリールスルファニル、アリールアミノ、カルボシクリル（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌ）、カルボシクリルオキシ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｏｘｙ）、カルボシクリルチオ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌｔｈｉｏ）、カルボシクリルアミノ（ｃａｒｂｏｃｙｃｌｙｌａｍｉｎｏ）、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルアミノ、ヘテロシクリルチオなどが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、アルキル部分のいずれの炭素も、酸素（＝Ｏ）、硫黄（＝Ｓ）、又は窒素（＝ＮＲ２２、ここでＲ２２は−Ｈ、アルキル、アセチル、又はアラルキル）で置換されていてもよい。本発明の化合物には、通常、低級アルキルが好ましい。
【００２９】
アルキレンという用語は、２つの部分と結合する２箇所の結合点を有するアルキル基若しはシクロアルキル基（例えば、｛−ＣＨ２−｝、−｛ＣＨ２ＣＨ２−｝、
【化４】
2010519206.tif 000006
などであり、ここで、括弧は結合点を表す）のことである。アルキレン基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３０】
アラルキル基とは、アルキレンリンカーによって別の部分と結合しているアリール基のことである。アラルキル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３１】
本明細書で用いる「アルコキシ」という用語は、酸素原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルコキシ基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３２】
本明細書で用いる「アルキルスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子によって別の部分と結合しているアルキル基のことである。アルキルスルファニル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３３】
本明細書で用いる「アリールスルファニル」という用語は、二価の硫黄原子によって別の部分と結合しているアリール基のことである。アリールスルファニル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３４】
本明細書で用いる「アルキルエステル」という用語は、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２によって表される基のことであり、ここで、Ｒ３２はアルキル基である。低級アルキルエステルは、式−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２によって表される基のことであり、ここで、Ｒ３２は低級アルキル基である。
【００３５】
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」という用語は、−Ｏ−、−Ｓ−、又は−ＮＲ２７−で置換されたアルキル鎖に１つ以上の炭素を有するアルキル基のことであり、ここで、Ｒ２７はＨ又は低級アルキルである。ヘテロアルキル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３６】
本明細書で用いる「アルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している１個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことである。本明細書で用いる「ジアルキルアミノ」という用語は、窒素と結合している２個の水素原子がアルキル基で置換されているアミノ基のことであり、アルキル基は同じであっても異なっていてもよい。アルキルアミノ基及びジアルキルアミノ基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３７】
本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルケニルの代表的な例としては、ビニル、アリル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、１−メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニル、１−ヘキセニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、１−ヘプテニル、２−ヘプテニル、３−ヘプテニル、１−オクテニル、２−オクテニル、３−オクテニル、１−ノネニル、２−ノネニル、３−ノネニル、１−デセニル、２−デセニル、３−デセニル、などが挙げられる。アルケニル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３８】
本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、通常２〜１０個の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する直鎖若しくは分岐鎖の炭化水素ラジカルを意味する。直鎖及び分岐鎖のアルキニルの代表的な例としては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、２−ヘプチニル、６−ヘプチニル、１−オクチニル、２−オクチニル、７−オクチニル、１−ノニニル、２−ノニニル、８−ノニニル、１−デシニル、２−デシニル、９−デシニル、などが挙げられる。アルキニル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００３９】
本明細書で用いる「シクロアルキル」という用語は、通常３〜１４個の炭素原子を有する、単環若しくは多環の飽和アルキルラジカルを意味する。シクロアルキルの代表的な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、アダマンチル、デカヒドロナフチル、オクタヒドロペンタレン、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル、などが挙げられる。シクロアルキル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００４０】
本明細書で用いる「シクロアルケニル」という用語は、環系に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有し、通常５〜１４個の炭素原子を有する、環状の非芳香族アルケニルラジカルを意味する。シクロアルケニルの代表的な例としては、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニル、シクロヘプタトリエニル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、シクロオクタトリエニル、シクロオクタテトラエニル、シクロノネニル、シクロノナジエニル、シクロデセニル、シクロデカジエニル、などが挙げられる。シクロアルケニル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００４１】
本明細書で用いる「ヘテロシクリル」という用語は、単環若しくは多環の複素環（通常、３〜１４員環）を意味し、飽和環若しくは不飽和非芳香環である。３員ヘテロシクリルは３個までのヘテロ原子を含むことができ、４〜１４員ヘテロシクリルは、１〜約８個のヘテロ原子を含むことができる。各へテロ原子は、四級化されていてもよい窒素；酸素；並びに、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。代表的なヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、４Ｈ−ピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールを含むが、これらに限定されない）で任意に置換されていてもよい。本定義で意図するのは、そのような置換複素環基のうち安定な異性体のみである。
【００４２】
本明細書で用いる「ヘテロアルキル」という用語は、単環若しくは多環の複素環（通常、３〜１４員環）を意味し、どちらも飽和環である。３員ヘテロシクリルは３個までのヘテロ原子を含むことができ、４〜１４員ヘテロシクリルは、１〜約８個のヘテロ原子を含むことができる。各へテロ原子は、四級化されていてもよい窒素；酸素；並びに、スルホキシド及びスルホンを含む硫黄から独立して選択される。ヘテロシクリルは、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合することができる。代表的なヘテロシクリルの例としては、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、などが挙げられる。ヘテロ原子は、当業者に公知の保護基で置換されてもよく、例えば、窒素上の水素がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基で置換されていてもよい。さらに、ヘテロシクリルは１つ以上の置換基（ハロ、アルキル、ハロアルキル、又はアリールを含むが、これらに限定されない）で任意に置換されていてもよい。本定義で意図するのは、そのような置換複素環基のうち安定な異性体のみである。
【００４３】
本明細書で用いる「芳香族複素環」又は「ヘテロアリール」という用語は、炭素原子の環員及び１個以上のヘテロ原子の環員（例えば、酸素、硫黄、若しくは窒素など）を含む、単環若しくは多環のヘテロ芳香環（又は、そのラジカル）を意味する。通常、ヘテロ芳香環は、５〜約１４個の環員を有し、そのうちの少なくとも１個の環員は、酸素、硫黄、及び窒素から選択されるヘテロ原子である。別の実施形態では、ヘテロ芳香環は、５又は６員環であり、１〜約４個のヘテロ原子を含むことができる。別の実施形態では、ヘテロ芳香環系は、７〜１４個の環員を有し、１〜約７個のヘテロ原子を含むことができる。代表的なヘテロアリールの例としては、ピリジル、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イミダゾリル、インドリジニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、チアジアゾリル、ピラジニル、キノリル、イソキノリル、インダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、インドリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、テトラゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、インドリル、テトラヒドロインドリル、アザインドリル、イミダゾピリジル、キナゾリニル、プリニル、ピロロ［２，３］ピリミジル、ピラゾロ［３，４］ピリミジル、又はベンゾ（ｂ）チエニル、などが挙げられる。ヘテロアリール基は、１つ以上の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００４４】
ヘテロアラルキル基とは、アルキレンリンカーを介して別の部分と結合しているヘテロアリール基のことである。ヘテロアラルキル基は、１つ以上の置換基で置換されていても、未置換であってもよい。
【００４５】
本明細書で用いる「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、又は−Ｉを意味する。
【００４６】
本明細書で用いる「ハロアルキル」という用語は、１個以上の−Ｈがハロ基で置き換えられたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＣｌ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２Ｂｒ）ＣＨ３、−ＣＨＩＣＨ３、などが挙げられる。
【００４７】
本明細書で用いる「ハロアルコキシ」という用語は、１個以上の−Ｈがハロ基で置き換えられるアルコキシ基を意味する。ハロアルコキシ基の例としては、−ＯＣＦ３、及び−ＯＣＨＦ２が挙げられる。
【００４８】
本明細書で用いる「リンカー」とは、１〜６個の原子が連続して直鎖状に連結した状態のジラジカルを意味し、式（ＩＩ）に示すように、本発明の化合物のＹ基を環Ｄに共有結合で連結するものである。連続して直鎖状に連結した状態のリンカーの原子は、飽和若しくは不飽和の共有結合によって結合することができる。リンカーとしては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、カルボニル、チオカルボニル、アミド、チオアミド、エステル、イミノ、ウレイド、グアナジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、ヒドラジニル、及びスルフォニルアミノのジラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。好適なリンカーは、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、及び−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−である。
【００４９】
「連続して直鎖状に連結した状態」という用語は、原子の途切れのない直鎖状のアレイ又は列を形成するように互いに連結することを意味する。例えば、所定の数の連続して直鎖状に連結した状態の原子を有する本明細書で述べる化合物のリンカーは、途切れのない鎖を形成するように互いに連結した少なくともその数の原子を有するが、そのように連結していない追加の原子（例：環系に含まれる分岐鎖又は原子）を含んでもよい。
【００５０】
「生物学的等価体」及び「生物学的等価体性置換」という用語は、本技術分野で一般的に認識される意味と同じである。生物学的等価体は、外殻電子層が実質的に同一であるとみなされる、原子、イオン、又は分子である。生物学的等価体という用語は、通常、分子全体とは対照的に、分子全体の一部の意味で用いられる。生物学的等価体性置換は、最初の生物学的等価体の生物活性を維持するか、若しくはわずかに変化させることを期待して、１個の生物学的等価体を用いて別の生物学的等価体に置き換えることを含む。この場合の生物学的等価体は、従って、類似の大きさ、形状、及び電子密度を有する原子、又は原子団である。エステル、アミド、又はカルボン酸の好ましい生物学的等価体は、水素結合受容部位を２個有する化合物である。一実施形態では、エステル、アミド、又はカルボン酸の生物学的等価体は、任意に置換された１Ｈ−イミダゾリル、任意に置換されたオキサゾリル、１Ｈ−テトラゾリル、［１，２，４］トリアゾリル、又は任意に置換された［１，２，４］オキサジアゾリルなどの、５員環の単環式へテロアリール環である。
【００５１】
本明細書で用いる、「対象」、「患者」、及び「動物」という用語は、交換可能に用いられ、ウシ、サル、ウマ、ヒツジ、ブタ、ミニブタ、ニワトリ、シチメンチョウ、ウズラ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、及びヒトが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい対象、患者又は動物は、ヒトである。
【００５２】
本明細書で用いる「低級」という用語は、炭素原子を４個まで有する基のことである。例えば、「低級アルキル」とは、１〜４個の炭素原子を有するアルキルラジカルのことであり、「低級アルケニル」、又は「低級アルキニル」とは、それぞれ、２〜４個の炭素原子を有するアルケニルラジカル、又はアルキニルラジカルである。低級アルコキシ又は低級アルキルスルファニルとは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ又はアルキルスルファニルである。通常は、低級の置換基が好ましい。
【００５３】
アルキル置換基など、特定の置換基が、所与の構造又は部分に複数存在する場合、置換基の種類（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は各場合で独立しており、その構造又は部分におけるその置換基の他の存在と同じであっても、異なっていてもよい。さらに、特定の実施形態及び本発明の例示化合物における個々の置換基は、そのような個々の置換基が好ましいと明確に述べられていなくても、或いは他の置換基と組み合わせて明確に示されていなくても、本発明の化合物における他のそのような置換基と組み合わせることが好ましい。
【００５４】
本発明の化合物は、本明細書において、その化学構造及び／又は化学名によって定義される。化合物が化学構造と化学名の両方で示され、化学構造と化学名が矛盾する場合、化合物の同定に対しては、化学構造が優先する。
【００５５】
アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキル基の適切な置換基としては、本発明の安定な化合物を形成するものであればいかなる置換基も含まれる。アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキレン、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロアラルキルの置換基の例としては、アルキル、アルコキシ、アルキルスルファニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、ハロ、−ＯＲ２５、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２３Ｒ２４、−ＳＲ２５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ２５、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ２３Ｒ２４、−ＮＲ２５Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ２５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ２３Ｒ２４が挙げられ、Ｒ２３及びＲ２４はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルであり；又はＲ２３及びＲ２４は、これらに結合する窒素と共に、ヘテロシクリル又はヘテロアリールであり；及びＲ２５及びＲ２６はそれぞれ独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、又はヘテロアラルキルである。
【００５６】
さらに、アルキル、シクロアルキル、アルキレン、ヘテロシクリル、並びに、アルケニル、シクロアルケニル、アルキニル、アラルキル、及びヘテロアラルキル基の飽和部分も、＝Ｏ、＝Ｓ、＝Ｎ−Ｒ２２で置換されていてもよい。
【００５７】
ヘテロシクリル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキル基は、窒素原子を含む場合は、置換されていても、未置換であってもよい。ヘテロアリール基の芳香環中の窒素原子が置換基を有する場合、窒素は四級窒素であってもよい。
【００５８】
本発明により想定される置換基及び変数の選択と組み合わせは、安定な化合物の形成をもたらすもののみである。本明細書で用いる「安定」という用語は、製造するのに十分な安定性を有し、本明細書で詳細に述べる目的（例：対象への治療的、又は予防的投与）に対して有用であるよう十分な時間にわたり化合物の完全性を維持する化合物のことである。通常、そのような化合物は、過剰な湿気が存在しない場合、４０℃以下の温度で少なくとも１週間安定である。そのような選択と組み合わせは、当業者には明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００５９】
特に断りのない限り、反応性官能基（カルボキシ、ヒドロキシ、及びアミノ部分などであるが、これらに限定されない）を有する本発明の化合物は、それらの保護された誘導体も含む。「保護された誘導体」とは、一ヶ所又は複数ヶ所の反応性部位が１個以上の保護基によってブロックされた化合物である。カルボキシ部分に対する適切な保護基としては、ベンジル、ｔｅｒｔ−ブチル、などが挙げられる。アミノ及びアミド基に対する適切な保護基としては、アセチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。ヒドロキシに対する適切な保護基としては、ベンジル、トリメチルシリル（ＴＭＳ）などが挙げられる。他の適切な保護基は当業者に公知であり、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．１９８１に記載のものが挙げられ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００６０】
本明細書で用いる「本発明の化合物（単数又は複数）」という用語、及びこれに類似の用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグのことであり、その保護された誘導体も含む。
【００６１】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「プロドラッグ」という用語は、加水分解、酸化、又はそうでなければ生物的条件下（ｉｎ  ｖｉｔｒｏ若しくはｉｎ  ｖｉｖｏ）で反応して本発明の化合物を提供することができる化合物の誘導体を意味する。プロドラッグは、生物的条件下でのそのような反応時にのみ活性となってもよいが、反応していない形態で活性を有していてもよい。本発明で意図するプロドラッグの例としては、生加水分解性アミド、生加水分解性エステル、生加水分解性カルバメート、生加水分解性カーボネート、生加水分解性ウレイド、及び生加水分解性ホスフェート類似体などの生加水分解性部分を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の類似体又は誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。プロドラッグの他の例としては、−ＮＯ、−ＮＯ２、−ＯＮＯ、若しくは−ＯＮＯ２部分を有する、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の誘導体が挙げられる。プロドラッグは、通常、１  ＢＵＲＧＥＲ’Ｓ  ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ  ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ  ＡＮＤ  ＤＲＵＧ  ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ  （１９９５）  １７２−１７８，９４９−９８２（Ｍａｎｆｒｅｄ  Ｅ．Ｗｏｌｆｆ  ｅｄ．，５ｔｈ  ｅｄ）に記載の公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【００６２】
特に断りのない限り、本明細書で用いる「生加水分解性アミド」、「生加水分解性エステル」、「生加水分解性カルバメート」、「生加水分解性カーボネート」、「生加水分解性ウレイド」、及び「生加水分解性ホスフェート類似体」という用語は：１）化合物の生物活性を破壊することなく、取り込み、作用の持続時間、若しくは作用の開始など、ｉｎ  ｖｉｖｏでの有利な性質をその化合物に付与するものであるか；又は、２）それ自体は生物的に不活性であるが、ｉｎ  ｖｉｖｏで生物学的に活性な化合物に転換されるものであるかのいずれかである、アミド、エステル、カルバメート、カーボネート、ウレイド、又はホスフェート類似体を各々意味する。生加水分解性アミドの例としては、低級アルキルアミド、α−アミノ酸アミド、アルコキシアシルアミド、及びアルキルアミノアルキルカルボニルアミドが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性エステルの例としては、低級アルキルエステル、アルコキシアシルオキシエステル、アルキルアシルアミノアルキルエステル、及びコリンエステルが挙げられるが、これらに限定されない。生加水分解性カルバメートの例としては、低級アルキルアミン、置換エチレンジアミン、アミノ酸、ヒドロキシアルキルアミン、ヘテロ環式及びヘテロ芳香族アミン、並びにポリエーテルアミンが挙げられるが、これらに限定されない。
【００６３】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される塩」という用語は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の１つの酸性及び塩基性基から形成される塩のことである。塩の例としては、硫酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、クロリド、ブロミド、ヨージド、硝酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、酸クエン酸塩、酒石酸塩、オレイン酸塩、タンニン酸塩、パントテン酸塩、酸性酒石酸塩、アスコルビン酸塩、琥珀酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩（ｇｌｕｃａｒｏｎａｔｅ）、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、及びパモ酸塩（すなわち、１，１’−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩））といった塩が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、カルボン酸官能基などの酸性官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機塩基若しくは有機塩基とから調製される塩のことでもある。適切な塩基としては、ナトリウム、カリウム、及びリチウムなどのアルカリ金属の水酸化物；カルシウム及びマグネシウムなどのアルカリ土類金属の水酸化物；アルミニウム及び亜鉛などの他の金属の水酸化物；アンモニア、及び無置換若しくはヒドロキシ置換のモノ−、ジ−、又はトリアルキルアミンなどの有機アミン；ジシクロヘキシルアミン；トリブチルアミン；ピリジン；Ｎ−メチル，Ｎ−エチルアミン；ジエチルアミン；トリエチルアミン；モノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、２−ヒドロキシ−ｔｅｒｔ−ブチルアミン、又はトリス−（ヒドロキシメチル）メチルアミンなどのモノ−、ビス−、若しくはトリス−（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−アミン；Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、又はトリ−（２−ヒドロキシエチル）アミンなどのＮ，Ｎ−ジ−低級アルキル−Ｎ−（ヒドロキシ低級アルキル）−アミン；Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン；並びに、アルギニン、リシン、などのアミノ酸、が挙げられるが、これらに限定されない。「薬理学的に許容される塩」という用語は、さらに、アミノ官能基などの塩基性官能基を有する式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物と、薬理学的に許容される無機酸若しくは有機酸とから調製される塩のことでもある。適切な酸としては、硫酸水素塩、クエン酸、酢酸、シュウ酸、塩酸、臭化水素、ヨウ化水素、硝酸、リン酸、イソニコチン酸、乳酸、サリチル酸、酒石酸、アスコルビン酸、コハク酸、マレイン酸、ベシル酸、フマル酸、グルコン酸、グルカロン酸、糖酸、ギ酸、安息香酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、およびｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】
本明細書で用いる「薬理学的に許容される溶媒和物」という用語は、１個以上の溶媒分子と、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の１個以上の分子との会合によって形成される溶媒和物のことである。溶媒和物という用語には水和物（例：半水和物、一水和物、二水和物、三水和物、四水和物など）が含まれる。
【００６５】
本明細書で用いる「包接化合物」という用語は、ゲスト分子（例：溶媒、若しくは水）がその内部に取り込まれている空間（例：チャネル）を有する結晶格子形態である本発明の化合物若しくはその塩を意味する。
【００６６】
本明細書で用いる「喘息」という用語は、可逆性気道閉塞、気道炎症、及び種々の刺激に対する気道の反応性の上昇を特徴とする肺の疾患、障害、又は状態を意味する。
【００６７】
「免疫抑制」とは、免疫機能の低下をもたらす免疫システムのいずれかの構成要素の機能障害のことである。この機能障害は、リンパ球機能の全血アッセイ、リンパ球増殖の検出、及びＴ細胞表面抗原の発現の評価を含む従来の手段によって測定することができる。一つの具体的な方法としては、抗ヒツジ赤血球（ＳＲＢＣ）一次（ＩｇＭ）抗体反応アッセイ（通常、プラークアッセイと称する）がある。この方法、及び他の方法は、Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．，Ｐｏｒｔｉｅｒ，Ｃ．，Ｐａｉｔ，Ｄ．Ｇ．，Ｗｈｉｔｅ，Ｋ．Ｌ．，Ｊｒ．，Ｇｅｎｎｉｎｇｓ，Ｃ．，Ｍｕｎｓｏｎ，Ａ．Ｅ．，ａｎｄ  Ｒｏｓｅｎｔｈａｌ，Ｇ．Ｊ．（１９９２）．”Ｒｉｓｋ  Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ  Ｉ：Ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ  ａｎｄ  Ｐｒｅｄｉｃｔａｂｉｌｉｔｙ  ｏｆ  Ｉｍｍｕｎｅ  Ｔｅｓｔｓ．”Ｆｕｎｄａｍ．Ａｐｐｌ．Ｔｏｘｉｃｏｌ．，１８，２００−２１０に記載されている。別の特に有用なアッセイは、Ｔ細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である（Ｄｅａｎ，Ｊ．Ｈ．，Ｈｏｕｓｅ，Ｒ．Ｖ．，ａｎｄ  Ｌｕｓｔｅｒ，Ｍ．Ｉ．（２００１）．”Ｉｍｍｕｎｏｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ，ａｎｄ  Ｒｅｓｐｏｎｓｅｓ  ｔｏ，Ｄｒｕｇｓ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ．”Ｉｎ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｏｆ  Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ：  Ｆｏｕｒｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ａ．Ｗ．Ｈａｙｅｓ，Ｅｄ．），ｐｐ．１４１５−１４５０，Ｔａｙｌｏｒ  ＆  Ｆｒａｎｃｉｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａ）。
【００６８】
本発明の化合物は、免疫疾患を有する対象の治療に使用することができる。本明細書で用いる「免疫疾患」及びこれに類似の用語は、自己免疫疾患を含む、動物の免疫システムによって引き起こされる疾患、障害、又は状態を意味する。免疫疾患は、免疫要素を有する疾患、障害、又は状態、及び、実質的に若しくは完全に免疫システムの媒介による疾患、障害、又は状態を含む。自己免疫疾患は、動物自身の免疫システムが誤って自己を攻撃し、それによって動物自身の体内の細胞、組織、及び／又は器官が標的となるものである。例えば、自己免疫反応は、多発性硬化症では神経系に対して向けられ、クローン病では腸に向けられる。全身性エリテマトーデス（狼瘡）などの他の自己免疫疾患では、同じ疾患でも影響を受ける組織及び器官は個体によって異なる場合がある。狼瘡を有する人で、皮膚及び関節に影響を受ける人もいれば、皮膚、腎臓、及び肺に影響を受ける人もいる。最終的には、免疫システムによる特定の組織への損傷は、膵臓のインスリン産生細胞の破壊を伴う１型糖尿病のように、恒久的なものとなり得る。本発明の化合物及び方法を用いて改善することができる具体的な自己免疫疾患としては、神経系の自己免疫疾患（例：多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群などの自己免疫性神経病、及び自己免疫性ブドウ膜炎）、血液の自己免疫疾患（例：自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、及び自己免疫性血小板減少症）、血管の自己免疫疾患（例：側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症などの脈管炎、及びベーチェット病）、皮膚の自己免疫疾患（例：乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、及び白斑）、胃腸系の自己免疫疾患（例：クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、及び自己免疫性肝炎）、内分泌腺の自己免疫疾患（例：１型又は免疫媒介性糖尿病、グレーブス病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び精巣炎、並びに副腎の自己免疫疾患）；並びに複数の器官の自己免疫疾患（結合組織、及び筋骨格系疾患を含む）（例：関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発性筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎などの脊椎関節症、及びシェーグレン症候群）が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、移植片対宿主病及びアレルギー疾患など、免疫システムの媒介による他の疾患も、本明細書における免疫疾患の定義に含まれる。数多くの免疫疾患が炎症によって引き起こされるため、免疫疾患とみなされる疾患と炎症疾患とみなされる疾患のいくつかは重複している。本発明の目的のために、このような重複疾患の場合は、免疫疾患又は炎症疾患のいずれかとみなす場合がある。本明細書における「免疫疾患の治療」とは、免疫疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象へ、自己免疫疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００６９】
本明細書で用いる「アレルギー疾患」という用語は、通常は無害である物質に対してのアレルギー反応を伴う疾患、状態、又は障害を意味する。このような物質は、環境中に存在する場合もあり（室内空気汚染物質、及び空気アレルゲンなど）、又は、非環境物質（皮膚アレルギー又は食物アレルギーなどを引き起こす物質）でもあり得る。アレルゲンが体内へ侵入する経路は数多くあり、吸入、経口摂取、皮膚との接触、又は注入（虫刺を含む）が含まれる。多くのアレルギー疾患が、アレルギー性抗体ＩｇＥを産生しやすい体質であるアトピーと関連している。ＩｇＥは体内のどこにでもあるマスト細胞を感作することができるため、アトピー体質の個体は２種類以上の器官で疾患を発症することが多い。本発明の目的のために、アレルギー疾患は、感作アレルゲンへの再曝露によって発生するいかなる過敏症も含み、これは引き続いて炎症メディエーターの放出の原因となる。アレルギー疾患としては、アレルギー性鼻炎（例：枯草熱）、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性若しくは再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー及びアナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、並びに食物アレルギーが挙げられるが、これらに限定されない。
【００７０】
本発明の化合物を用いて、炎症疾患を有する対象の予防又は治療を行うことができる。本明細書で用いる「炎症疾患」とは、体内組織の炎症若しくは炎症要素を有することを特徴とする疾患、障害、又は状態を意味する。これらには、局所的な炎症反応、及び全身性炎症が含まれる。そのような炎症疾患の例としては、植皮拒絶反応を含む移植拒絶反応；関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患を含む関節の慢性炎症疾患；回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、及びクローン病などの炎症性腸疾患；喘息、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性気道疾患などの炎症性肺疾患；角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、及び眼内炎を含む目の炎症疾患；歯肉炎、及び歯根膜炎を含む歯肉の慢性炎症疾患；結核症；癩病；尿毒症の合併症、糸球体腎炎、及びネフローゼを含む腎臓の炎症疾患；硬化性皮膚炎、乾癬、及び湿疹を含む皮膚の炎症疾患；神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性及びアルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、並びにウイルス性若しくは自己免疫性脳炎を含む中枢神経系の炎症疾患；自己免疫疾患、免疫複合体血管炎、全身性狼瘡、及び紅斑性狼瘡；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；並びに心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症などの心臓の炎症疾患；さらには、子癇前症、慢性肝不全、脳及び脊髄外傷、並びに癌を含む、著しい炎症要素を伴う種々の他の疾患、が挙げられる。グラム陽性若しくはグラム陰性ショック、出血性若しくはアナフィラキシー性ショック、又は、例えば炎症誘発性サイトカインに付随するショックなど、炎症誘発性サイトカインに反応して癌化学療法によって引き起こされるショック、などに例示される身体の全身性炎症もあり得る。このようなショックは、例えば、癌化学療法に用いられる化学療法薬剤によって誘発され得る。本明細書における「炎症疾患の治療」とは、炎症疾患を有するか、そのような疾患の症状があるか、若しくはそのような疾患の素因を有する対象に、炎症疾患、その症状、若しくはその疾患素因の治癒、軽減、変化、影響、又は予防を目的として、本発明の化合物又は組成物を投与することである。
【００７１】
「有効量」とは、対象へ投与した際に有益な結果が達成される化合物の量のことであり、又は、ｉｎ  ｖｉｖｏ若しくはｉｎ  ｖｉｔｒｏで所望の活性を有する化合物の量のことである。炎症疾患及び自己免疫疾患の場合、有益な臨床的結果とは、疾患若しくは障害に付随する症状の程度又は重症度の低減、及び／又は、治療を行なわない場合と比較して、対象の生存期間の延長及び生活の質の向上が含まれる。対象へ投与する化合物の正確な量は、疾患若しくは状態の種類並びに重症度、及び全般的な健康状態、性別、年齢、体重、及び薬物への許容度などの対象の特性に依る。また、炎症疾患、自己免疫疾患、アレルギー疾患の程度、重症度、及び種類、又は、求める免疫抑制の程度にも依ることになる。当業者であれば、これらの及び他の要因に応じて、適切な投与量を決定することができるであろう。開示化合物の有効量としては、通常、１日あたり約１ｍｇ／ｍｍ２〜約１０グラム／ｍｍ２の範囲であり、好ましくは、１日あたり１０ｍｇ／ｍｍ２〜約１グラム／ｍｍ２の範囲である。
【００７２】
本発明の化合物は、１箇所以上のキラル中心、及び／又は二重結合を有することができ、従って、二重結合異性体（すなわち、幾何異性体）、エナンチオマー、又はジアステレオマーなどの立体異性体として存在することができる。本発明によると、本発明の化合物を含む、本明細書で示される化学構造は、対応する化合物のエナンチオマー及び立体異性体のすべてを包含し、すなわち、純粋な立体異性体（例：純粋な幾何異性体、純粋なエナンチオマー、又は純粋なジアステレオマー）、並びにエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体の混合物の両方の形態を包含する。場合によっては、１つのエナンチオマー、ジアステレオマー、若しくは幾何異性体が、他に比べて優れた活性又は改善された毒性若しくは動力学的特性を有することがある。その場合は、本発明の化合物のそのようなエナンチオマー、ジアステレオマー、及び幾何異性体が好ましい。
【００７３】
「ＩＬ−２の産生を阻害する」及びこれに類似の用語は、ＩＬ−２の合成の阻害（例：転写（ｍＲＮＡ発現）、若しくは翻訳（タンパク質発現）の阻害によって）、及び／又は、ＩＬ−２を産生及び／又は分泌する能力を有する細胞（例：Ｔリンパ球）内でのＩＬ−２の分泌の阻害を意味する。同様に、「ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、又はＩＮＦ−γの産生を阻害する」という用語は、合成の阻害（例：転写若しくは翻訳の阻害により）、及び／又は、これらのサイトカインを産生及び／又は分泌する能力を有する細胞内での分泌の阻害を意味する。
【００７４】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に」含む組成物とは、組成物が、約８０重量％超、より好ましくは約９０重量％超、さらにより好ましくは約９５重量％超、最も好ましくは約９７重量％超の化合物を含有することを意味する。
【００７５】
本明細書で用いる、化合物を「実質的に含まない」組成物とは、組成物が約２０重量％未満、より好ましくは約１０重量％未満、さらにより好ましくは約５重量％未満、最も好ましくは約３重量％未満の化合物を含有することを意味する。
【００７６】
本明細書で用いる「実質的に完了した」反応物とは、反応物が、所望の生成物を約８０重量％超含有することを意味し、より好ましくは所望の生成物を約９０重量％超含有すること、さらにより好ましくは所望の生成物を約９５重量％超含有すること、最も好ましくは所望の生成物を約９７重量％超含有することを意味する。
【００７７】
本明細書で用いる、ラセミ混合物とは、分子内のすべてのキラル中心に対して、１つのエナンチオマーが約５０％であり、それに対応するエナンチオマーも約５０％であることを意味する。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物の、純粋エナンチオマー、エナンチオマー濃縮混合物、純粋ジアステレオマー、ジアステレオマー濃縮混合物、及びラセミ混合物のすべてを包含する。
【００７８】
エナンチオマー及びジアステレオマー混合物は、キラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、又はキラル溶媒中での化合物の結晶化など、公知の方法によって構成成分であるエナンチオマー又は立体異性体に分割することができる。エナンチオマー及びジアステレオマーは、公知の不斉合成法により、ジアステレオマー又はエナンチオマー的に純粋な中間体、試薬、及び触媒から得ることもできる。
【００７９】
患者、例えば、獣医学的用途若しくは家畜の改良用に非ヒト動物に、又は、臨床的用途用にヒトに投与する場合、本発明の化合物は、通常、単離された形態として、或いは医薬組成物中の単離された形態として投与される。本明細書で用いる「単離された」とは、本発明の化合物が、（ａ）植物若しくは細胞などの自然源、好ましくはバクテリア培養物、又は（ｂ）合成有機化学反応混合物のいずれかの他の成分から分離されていることを意味する。従来の技術によって、本発明の化合物は精製されることが好ましい。本明細書で用いる「精製された」とは、単離された際に、単離物が、単離物の重量に対して、少なくとも９５％、好ましくは少なくとも９８％の本発明の単一の化合物を含有することを意味する。
【００８０】
安定な構造をもたらす置換基の選択及び組み合わせのみを意図している。そのような選択及び組み合わせは、当業者にとっては明らかであり、過度の実験を行なわずに決定することができる。
【００８１】
以下に示す詳細な説明及び例示の実施例を参照することで、本発明をさらに十分に理解することができ、これらは本発明の限定されない実施形態を例示することを意図したものである。
【００８２】
（特定の実施形態）
本発明は、免疫抑制に対して特に有用な、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
【００８３】
一実施形態において、本発明は、構造式（Ｉ）によって表される化合物：
【化５】
2010519206.tif 000007
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｌは、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、及び−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択されるリンカーであり；
Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒは、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立して、置換基であり；
Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７であり；
Ｒ５はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
Ｒ６及びＲ７はそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；又はＲ６及びＲ７は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
環Ａは１〜６個の置換基で任意に置換されていてもよい、但し、環Ａは任意に置換された二重結合で置換されておらず、環Ａからの炭素原子は二重結合の一部を形成しており；
環Ｂは１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよい。
【００８４】
別の実施形態において、本発明は、構造式（ＩＩ）によって表される化合物：
【化６】
2010519206.tif 000008
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関し、式中：
Ｌ１はリンカーであり；
Ｒ９は置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ１０は、Ｈ、ハロ、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；
環Ｃは１〜６個の置換基で任意に置換されていてもよく；
環Ｄは１〜３個の置換基で任意に置換されていてもよく；
Ｙ、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７は構造式（Ｉ）と同様に定義される。
【００８５】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、−Ｌ１−Ｙは共に、−ＯＣＨ３、
【化７】
2010519206.tif 000009
ではない。
【００８６】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＲＣ（Ｒ）２−、−Ｃ（Ｒ）２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（ＮＲ８）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲ−Ｃ（ＮＲ８）−、−Ｃ（ＮＲ８）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（ＮＲ８）ＮＲ−、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＳ（Ｏ）２ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、−Ｎ＝ＣＲ−、−ＣＲ＝Ｎ−、−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−、及び−ＣＲ＝Ｎ−ＮＲ−からなる群から選択され、Ｒはそれぞれ独立して、Ｈ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり；Ｒ８はそれぞれ独立して、−Ｈ、ハロ、アルキル、−ＯＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、又は−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７である。いくつかの実施形態において、ＲはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒはメチルなどの低級アルキルである。
【００８７】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、又は−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−である。いくつかの実施形態において、ＲはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒはメチルなどの低級アルキルである。
【００８８】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は、−ＮＲＣＨ２−、−ＣＨ２ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）−、−ＮＲ−Ｃ（Ｓ）−、−Ｃ（Ｓ）−ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ−、−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ−、−ＮＲＳ（Ｏ）２−、−ＮＲＣ（Ｒ）２ＮＲ−、−ＣＲ＝ＣＲ−、又は−ＮＲ−Ｎ＝ＣＲ−である。いくつかの実施形態において、ＲはＨである。いくつかの実施形態において、Ｒはメチルなどの低級アルキルである。
【００８９】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００９０】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−又は−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−である。
【００９１】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌは−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００９２】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｌ１は−ＮＨ−ＣＨ２−又は−ＣＨ２−ＮＨ−である。
【００９３】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ａ及び環Ｂは両方とも未置換である。
【００９４】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは未置換である。
【００９５】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐは１又は２である。
【００９６】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ａは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。
【００９７】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは未置換である。
【００９８】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐは１又は２である。
【００９９】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｂは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。
【０１００】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃ及び環Ｄは両方とも未置換である。
【０１０１】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃは未置換である。
【０１０２】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐは１又は２である。
【０１０３】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｃは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。
【０１０４】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｄは未置換である。
【０１０５】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｄは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換され；ｐは１又は２である。
【０１０６】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、環Ｄは、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級ハロアルキル、低級アルキルスルファニル、シアノ、ニトロ、又は低級ハロアルコキシからなる群から独立して選択された１〜３個の置換基で置換される。
【０１０７】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
【０１０８】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいトリアジニル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいキノリニル、置換基を有していてもよいイソキノリニル、置換基を有していてもよいインダゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾフリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいインドリル、置換基を有していてもよいテトラヒドロインドリル、置換基を有していてもよいアザインドリル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル、置換基を有していてもよいキナゾリニル、置換基を有していてもよいプリニル、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、置換基を有していてもよいピリドピリミジル、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される。
【０１０９】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１１０】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは：
【化８】
2010519206.tif 000010
からなる群から選択され、
式中：
Ｒ１２は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシである。
【０１１１】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルである。
【０１１２】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、低級アルキル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルである。
【０１１３】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいヘテロシクリルであり、例えば、置換基を有していてもよいモルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）等である。
【０１１４】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
【０１１５】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいトリアジニル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいキノリニル、置換基を有していてもよいイソキノリニル、置換基を有していてもよいインダゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾフリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいインドリル、置換基を有していてもよいテトラヒドロインドリル、置換基を有していてもよいアザインドリル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル、置換基を有していてもよいキナゾリニル、置換基を有していてもよいプリニル、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、置換基を有していてもよいピリドピリミジル、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される。
【０１１６】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよい［１，２，３］チアジアゾリルである。
【０１１７】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは：
【化９】
2010519206.tif 000011
からなる群から選択され、
式中：
Ｒ１２は、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシであり；
Ｒ１３は、Ｈ、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロアルキル、又は低級ハロアルコキシである。
【０１１８】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロシクロアルキルである。
【０１１９】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、低級アルキル、シクロヘキシル、又はシクロペンチルである。
【０１２０】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｙは、置換基を有していてもよいヘテロシクリルであり、例えば、置換基を有していてもよいモルホリニル、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｄｉｎｙｌ）、ピペラジニル（ｐｉｐｅｒａｚｉｎｙｌ）等である。
【０１２１】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ｐは１又は２である。
【０１２２】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７からなる群から選択され、ｐは１又は２である。
【０１２３】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、シアノ、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、又は−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７からなる群から独立して選択され、ｐは１又は２である。
【０１２４】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいフェニルである。
【０１２５】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は、−ＯＲ５若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５で任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１２６】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は、置換基を有していてもよいアルキル又は置換基を有していてもよいフェニルであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、又は、−ＯＲ５若しくは−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５で任意に置換されていてもよい低級アルキルである。
【０１２７】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は低級アルキルである。
【０１２８】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
【化１０】
2010519206.tif 000012
である。
【０１２９】
式（Ｉ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１は低級アルキルであり；Ｒ２は、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨ、
【化１１】
2010519206.tif 000013
である。
【０１３０】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいフリル、置換基を有していてもよいチエニル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイソオキサゾリル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいトリアジニル、置換基を有していてもよいトリアゾリル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有していてもよいキノリニル、置換基を有していてもよいイソキノリニル、置換基を有していてもよいインダゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾフリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいインドリジニル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジニル、置換基を有していてもよいイソチアゾリル、置換基を有していてもよいテトラゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾチアジアゾリル、置換基を有していてもよいベンゾオキサジアゾリル、置換基を有していてもよいインドリル、置換基を有していてもよいテトラヒドロインドリル、置換基を有していてもよいアザインドリル、置換基を有していてもよいイミダゾピリジル、置換基を有していてもよいキナゾリニル、置換基を有していてもよいプリニル、置換基を有していてもよいピロロ［２，３］ピリミジル、置換基を有していてもよいピリドピリミジル、置換基を有していてもよいピラゾロ［３，４］ピリミジル、又は置換基を有していてもよいベンゾ（ｂ）チエニルからなる群から選択される。
【０１３１】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は置換基を有していてもよいフェニルである。
【０１３２】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は未置換である。
【０１３３】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＳＣ（Ｓ）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）Ｒ５、−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｏ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＯＲ５、−ＳＣ（Ｓ）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（Ｓ）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＯＲ５、−ＳＣ（ＮＲ８）ＮＲ６Ｒ７、−ＳＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＮＲ５Ｃ（ＮＲ８）ＳＲ５、−ＯＣ（ＮＲ８）ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−Ｓ（Ｏ）ｐＮＲ６Ｒ７、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ｐＲ５、−ＮＲ５Ｓ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７、−Ｓ（Ｏ）ｐＯＲ５、−ＯＳ（Ｏ）ｐＲ５、又は−ＯＳ（Ｏ）ＯＲ５、−ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、−ＯＰ（Ｓ）（ＯＲ５）２、及び−Ｐ（Ｓ）（ＯＲ５）２からなる群から選択された１〜５個の置換基で置換され；ｐは１又は２である。
【０１３４】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ９は−ＮＨ２又は−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である。
【０１３５】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０はＨである。
【０１３６】
式（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１０は低級アルキルである。
【０１３７】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は低級アルキル又はハロである。
【０１３８】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１３はそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである。
【０１３９】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２及びＲ１３はそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである。
【０１４０】
式（Ｉ）又は（ＩＩ）によって表される化合物のいくつかの実施形態において、Ｒ１２は低級アルキル又はハロであり；Ｒ１３は、Ｈ、低級アルキル、又はハロである。
【０１４１】
別の実施形態において、本発明は：
２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸；
２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸メチルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド；
酢酸２−［６−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピルエステル；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド；及び、
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
【０１４２】
別の実施形態において、本発明は：
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル］−ベンズアミド；
２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル］−ベンズアミド；及び、
その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグからなる群から選択される化合物に関する。
【０１４３】
本明細書で開示される特徴、具体的な実施形態、及び特定の置換基はすべて、いかなる組み合わせも可能である。本明細書で開示する特徴、実施形態、又は置換基は各々、同じ、同等の、若しくは類似の目的を達成する別の特徴、実施形態、又は置換基に置き換えることができる。化合物の場合、本明細書で開示するいずれの化学式の変数に対する具体的な数値（例：本明細書で開示する例示化合物中で示される値）は、安定な構造をもたらすいかなる組み合わせも可能である。さらに、１つの種類の化学構造の置換基に対する具体的な値は（好ましいか否かを問わず）、同一の又は異なる種類の化学構造の他の置換基に対する値と（好ましいか否かを問わず）、組み合わせることができる。従って、明確に断りのない限り、開示される特徴、実施形態、又は置換基の各々は、同等の若しくは類似の一般的な一連の特徴、実施形態、又は置換基の一例に過ぎない。
【０１４４】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを有効成分として含み、かつ、薬理学的に許容される担体又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。この組成物は、免疫抑制に有用であり、又は、炎症状態、アレルギー疾患、若しくは免疫疾患の治療若しくは予防に有用である。
【０１４５】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの有効量を投与することを含む、それを必要とする患者に免疫抑制を施す方法、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１４６】
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を投与することを含む、それを必要とする患者に免疫抑制を施す方法、又は、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー疾患の治療若しくは予防を施す方法に関する。
【０１４７】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞（例：Ｔ細胞及び／又はＢ細胞）の活性化（例：抗原に反応しての活性化）の阻害、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖の阻害に特に有用である。免疫細胞活性化の指標としては、Ｔ細胞によるＩＬ−２の分泌、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖、などが挙げられる。一実施形態では、免疫細胞の活性化、及び／又は、Ｔ細胞及び／又はＢ細胞の増殖は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することによって、哺乳類（例：ヒト）内で阻害される。
【０１４８】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、免疫細胞活性化を制御する特定のサイトカインの産生を阻害することができる。例えば、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＮＦ−γ、ＴＮＦ−α、及びこれらの組み合わせの産生を阻害することができる。一実施形態では、サイトカイン産生は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することによって、哺乳類（例：ヒト）内で阻害される。
【０１４９】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ＣＲＡＣイオンチャネルなど、免疫細胞の活性化に関与する１種類以上のイオンチャネルの活性を調節することができる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を直接的又は間接的に阻害することにより、免疫細胞（例：Ｔ細胞、Ｂ細胞、及び／又はマスト細胞）へのカルシウムイオンの流入を阻害することができる。一般的に、細胞が化合物と接触した際のＩＣＲＡＣ電流の低下は、化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害したという１つの指標となる。ＩＣＲＡＣ電流は、例えば、以下に示す実施例でさらに詳細に説明するパッチクランプ技術を用いて測定することができる。一実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物は、哺乳類（例：ヒト）におけるイオンチャネル（例：ＣＲＡＣイオンチャネル）の調節を行なう。一実施形態では、１つ以上のイオンチャネルの活性は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することによって、哺乳類（例：ヒト）内で阻害される。
【０１５０】
別の実施形態では、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、マスト細胞の脱顆粒を阻害することができる。マスト細胞脱顆粒の阻害は、本明細書の実験部分に記載されているように、或いは、当業者に公知の任意の方法によって決定することができる。一実施形態では、マスト細胞脱顆粒は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを哺乳類（例：ヒト）に投与することによって、哺乳類（例：ヒト）内で阻害される。
【０１５１】
（本発明の例示化合物）
本発明の例示化合物を下記の表１に示す。
【０１５２】
表１
【表１−１】
2010519206.tif 000014
【表１−２】
2010519206.tif 000015
【０１５３】
（作用機序）
抗原に反応することによるＴリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動による。Ｔリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、保存作動させたＣａ２＋遊離活性化Ｃａ２＋（ＣＲＡＣ）チャネルを通じたカルシウムイオン流入を伴う。さらに、マスト細胞の抗原誘発性脱顆粒も、カルシウムイオン流入によって開始されることが示されている。ＣＲＡＣイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、ＣＲＡＣイオンチャネルの調節（例：阻害）は、ＩＣＲＡＣ電流の調節（例：阻害）を測定することで測定することができる。Ｔ細胞中でのカルシウムイオン振動は、Ｔ細胞の活性化にとって重要ないくつかの転写因子（例：ＮＦＡＴ、Ｏｃｔ／Ｏａｐ、及びＮＦκＢ）の活性化と関係している（Ｌｅｗｉｓ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ（２００３），３１：９２５−９２９、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする）。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、ＣＲＡＣイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
【０１５４】
（治療及び予防の方法）
本発明によると、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物の有効量を、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー疾患の治療又は予防が必要な患者に投与する。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
【０１５５】
対象中の、免疫抑制、或いは、特定の炎症状態、免疫疾患、又はアレルギー疾患の反応性は、直接測定することができ（例：本発明の化合物の投与後の炎症性サイトカイン（ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、ＩＮＦ−γ、など）の血中レベルの測定）、又は疾患の原因及び進行に対する認識に基づいて推定することもできる。式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグは、ヒトへの使用の前に、所望の治療的若しくは予防的作用に関して、ｉｎ  ｖｉｔｒｏ又はｉｎ  ｖｉｖｏでのアッセイを行なうことができる。例えば、炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー疾患の既知の動物モデルを使用して、本発明の化合物の安全性及び有効性を実証することができる。
【０１５６】
（本発明の化合物の調製）
アミドカップリング反応の一般的手順
【化１２】
2010519206.tif 000016
【０１５７】
アミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）（１９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物にピリジン（３．８７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アシル（ｋ）（１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５分間室温に温め、その間に水を加え、塩化メチレンと水との層の間に反応混合物を区分した。有機層を回収し、ＮａＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させ、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製し、アミドリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｊ又はｍ）を得た（スキームＩを参照）。
【０１５８】
Ｌが−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−である本発明の化合物は、アミドリンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより調製することができる。
【０１５９】
−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−ＮＨＣ（Ｓ）−又は−Ｃ（Ｓ）ＮＨ−リンカーを有する化合物をラネーニッケルと接触させることにより調製することができる。あるいは、−ＣＨ２−ＮＨ−又は−ＮＨ−ＣＨ２−リンカーを有する本発明の化合物は、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−又は−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−リンカーをそれぞれ有する化合物を、例えば、水素化ホウ素ナトリウムで還元することにより調製することができる（２００４年７月２２日出願の米国特許出願第１０／８９７，６８１号を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする）。
【化１３】
2010519206.tif 000017
【０１６０】
−Ｃ（Ｏ）−リンカーを有する本発明の化合物は、化合物ｎ又はｏをＡｌＣｌ３の存在下で酸塩化物（ｋ）と反応させ、カルボニルリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｐ又はｑ）を生成するフリーデル・クラフツアシル化反応により調製することができる（スキームＩＩを参照）。
【０１６１】
−Ｃ（Ｓ）−リンカーを有する本発明の化合物は、ローソン試薬又はピリジン中のＰ２Ｓ５で処理することにより、カルボニルリンカーを有する化合物から調製することができる。
【化１４】
2010519206.tif 000018
【０１６２】
スルホンアミドリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｕ又はｖ）は、スキームＩＩＩに示すように、アミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）をスルホニルクロリド誘導体（ｔ）と反応させることにより調製することができる。一般に、アミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）をアルコールなどの極性溶媒中に溶解し、スルホニルクロリド誘導体（ｔ）を加える。反応物は、通常、約５０℃〜約１００℃に加熱される。
【化１５】
2010519206.tif 000019
【０１６３】
尿素リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｘ又はｙ）は、スキームＩＶに示すように、アミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）をイソシアネート（ｗ）と反応させることにより調製することができる。一般に、ジクロロメタン（ＤＣＭ）などの非極性の非プロトン性溶媒にアミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）を溶解し、これに、イソシアネート（ｗ）を室温で加える。反応物は、通常、約５分間〜約１時間攪拌し、尿素リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｘ又はｙ）を得る。
【０１６４】
チオ尿素リンカー（−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−）を有する本発明の化合物は、尿素リンカーを有する化合物をローソン試薬で処理することにより調製することができる。
【化１６】
2010519206.tif 000020
【０１６５】
ヒドラジニルリンカー（−ＮＨ−Ｎ＝ＣＨ−）を有する本発明の化合物は、ＮａＮＯ２水溶液（１当量）を濃縮ＨＣｌ中にアミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）（１当量）の溶液に約０℃で加えることにより調製することができる。溶液を約０℃で約１５分〜約１時間攪拌後、濃縮ＨＣｌ中の２．４当量のＳｎＣｌ２を加え、反応物を約０℃で約１時間攪拌し、塩化ヒドラジニウム中間体（化合物ｚ又はａａ）を得る。この塩化ヒドラジニウム中間体（化合物ｚ又はａａ）を酢酸中に溶解し、メタノールなどのアルコール及びアルデヒド（ｂｂ）を加える。反応物を室温で約１時間攪拌し、ヒドラジニルリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｃｃ又はｄｄ）を得る（スキームＶを参照）。
【化１７】
2010519206.tif 000021
【０１６６】
アミン基がＹ（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−）に結合しているアミドリンカーを有する本発明の化合物は、ピリジン中で酸塩化物化合物（化合物ｅｅ又はｆｆ）とアミン誘導体（化合物ｉｉ）とを組み合わせ、アミドリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｊｊ又はｋｋ）を生成することにより調製することができる（スキームＶＩを参照）。反応条件は、上記のアミドカップリングの一般的手順で述べたものと同様である。
【化１８】
2010519206.tif 000022
【０１６７】
二重結合リンカーを有する本発明の化合物は、化合物ｍｍ又は化合物ｎｎとリン酸トリエチルなどの亜リン酸トリアルキルとの混合物を非極性の非プロトン性溶媒中で加熱し、リン酸ジアルキル誘導体（化合物ｏｏ又はｐｐ）を生成することことにより調製することができる。次いで、リン酸ジアルキル誘導体（化合物ｏｏ又はｐｐ）をエーテルなどの極性の非プロトン性溶媒中に溶解し、約−２５℃〜約−７８℃に冷却し、ヘキサメチルジシラザンナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）を加える。約５分〜約３０分後、アルデヒド（化合物ｂｂ）を加え、溶液を約１５分〜約１時間攪拌し、その後、室温に温める。反応物を塩化アンモニウム水溶液で急冷し、二重結合リンカーを有する本発明の化合物（化合物ｑｑ又はｒｒ）を生成する（スキームＶＩＩを参照）。
【化１９】
2010519206.tif 000023
【０１６８】
アミンリンカーを有する化合物（化合物ｓｓ又はｔｔ）は、アミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）（１等量）、トリフェニルビスムチン（ＩＩＩ）（１．１〜１．５等量）、及びＣｕ（ＯＡｃ）２（１．１〜１．５等量）の混合物をジクロロメタン中で室温にて約２〜１２時間攪拌することにより調製することができる（スキームＶＩＩＩを参照）。
【０１６９】
（医薬組成物及び剤形）
本発明の医薬組成物及び剤形は、１種類以上の有効成分を相対量含有し、所与の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、１種類以上の追加の活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
【０１７０】
本発明の単位剤形は、経口投与、粘膜投与（例：経鼻、舌下、腟内、頬側、若しくは直腸内）、非経口投与（例：皮下、静脈内、ボーラス注入、筋肉内、若しくは動脈内）、又は経皮投与によって患者に投与するのに適している。剤形の例としては、錠剤；カプレット；軟質弾性ゼラチンカプセルなどのカプセル；カシェ剤；トローチ剤；口中錠；分散液；坐薬；軟膏；パップ剤（湿布薬）；ペースト剤；粉末；包帯剤；クリーム剤；硬膏剤；溶液剤；パッチ剤；エアゾール剤（例：鼻腔スプレー剤若しくは吸入剤）；ゲル剤；懸濁液（例：水性若しくは非水性懸濁液、水中油型エマルジョン、又は油中水型液体エマルジョン）、溶液剤、及びエリキシル剤を含む、患者への経口投与若しくは粘膜投与に適した液状の剤形；患者への非経口投与に適した液状の剤形；並びに、患者への非経口投与に適した液状の剤形へ戻すことができる滅菌固体（例：結晶若しくは非結晶固体）が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７１】
本発明の剤形の組成、形状、及び種類は、通常、その用途に応じて様々である。例えば、粘膜投与に適した剤形は、同じ適応症の治療に用いられる経口投与の剤形に比べて、有効成分の含有量を少なくすることができる。本発明のこの側面は、当業者であれば容易に明らかとなるであろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１７２】
典型的な医薬組成物及び剤形は、１種類以上の賦形剤を含む。適切な賦形剤は、薬学分野の当業者には公知であり、適切な賦形剤の限定されない例を本明細書で示す。特定の賦形剤が、医薬組成物又は剤形に含有させるのに適しているかどうかは、本技術分野で公知の種々の要因に依存しており、その要因には、剤形を患者へ投与する方法などが含まれるが、これらに限定されない。例えば、錠剤などの経口剤形は、非経口剤形への使用には適さない賦形剤を含有することができる。
【０１７３】
特定の賦形剤が適するかどうかは、剤形中の特定の有効成分に依る場合もある。例えば、ある有効成分の分解は、ラクトースなどのある賦形剤、又は水との接触によって促進される場合がある。１級又は２級アミン（例：Ｎ−デスメチルベンラファキシン及びＮ，Ｎ−ジデスメチルベンラファキシン）を含む有効成分は、特にそのような促進された分解の影響を受けやすい。従って、本発明は、ラクトースを、存在していたとしても、ほとんど含有していない医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書で用いる「ラクトースを含有しない」という用語は、ラクトースの存在量が、存在していたとしても、有効成分の分解速度を著しく高めるのに十分な量ではないことを意味する。本発明の、ラクトースを含有しない組成物は、本技術分野で公知であり、例えば、Ｕ．Ｓ．Ｐｈａｒｍａｃｏｐｉａ（ＵＳＰ）ＳＰ（ＸＸＩ）／ＮＦ（ＸＶＩ）、に挙げられている賦形剤を含むことができる。一般に、ラクトースを含有しない組成物は、有効成分、結合剤／充填剤、及び滑沢剤を、薬理学的に適合性があり薬理学的に許容される量含む。好ましいラクトースを含有しない剤形は、有効成分、微結晶セルロース、アルファ化デンプン、及びステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１７４】
さらに、本発明は、水が、ある化合物の分解を促進する場合があることから、有効成分を含有する無水の医薬組成物及び剤形を包含する。例えば、水の添加（例：５％）は、有効期間又は長期間にわたる製剤の安定性などの特性を調べるための長期保存のシミュレーション法として、医薬分野では広く受け入れられている。例えば、Ｊｅｎｓ  Ｔ．Ｃａｒｓｔｅｎｓｅｎ（１９９５）Ｄｒｕｇ  Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ：Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ＆  Ｐｒａｃｔｉｃｅ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，ＮＹ，ＮＹ，３７９−８０を参照されたい。実際には、水と熱がある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中に、水分及び／又は湿気に遭遇することがよくあるので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
【０１７５】
本発明の無水の医薬組成物及び剤形は、無水又は低水分量の成分、及び低水分又は低湿度の条件を用いて作製することができる。ラクトース、及び１級若しくは２級アミンを含む少なくとも１種類の有効成分を含有する医薬組成物及び剤形は、製造、包装、及び／又は保存の最中に、水分及び／又は湿気への著しい接触が予見される場合は、無水であることが好ましい。
【０１７６】
無水の医薬組成物は、その無水性が維持される方法で作製し保存するべきである。従って、無水組成物は、適切な製剤キット中に含めることができるように、水への接触を防ぐことが知られている材料を用いて包装することが好ましい。適切な包装材の例としては、密封されたホイル、プラスチック、単位剤形容器（例：バイアル）、ブリスターパック、及びストリップパックが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７７】
本発明はさらに、有効成分が分解する速度を低下させる１種類以上の化合物を含む医薬組成物及び剤形を包含する。本明細書において「安定剤」と称するそのような化合物としては、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ｐＨ緩衝液、又は塩緩衝液が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１７８】
賦形剤の量及び種類と同様に、剤形中の有効成分の量及び具体的な種類は、患者への投与経路などの要因に応じて異なる場合があるが、これに限定されない。しかし、本発明の典型的な剤形は、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを、約１ｍｇ〜約１０００ｍｇの量、好ましくは約５０ｍｇ〜約５００ｍｇの量、最も好ましくは約７５ｍｇ〜約３５０ｍｇの量を含有する。式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグの典型的な一日の全投与量は、一日あたり約１ｍｇ〜約５０００ｍｇの範囲とすることができ、好ましくは一日あたり約５０ｍｇ〜約１５００ｍｇ、より好ましくは一日あたり約７５ｍｇ〜約１０００ｍｇである。任意の患者に対する適切な投与量及び剤形を決定することは、本技術分野の範囲内である。
【０１７９】
（経口剤形）
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤（例：咀嚼錠）、カプレット、カプセル、及び液体（例：矯味剤入りシロップ）などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）１８ｔｈ  ｅｄ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１８０】
本発明の典型的な経口剤形は、従来の医薬品配合技術に従い、有効成分（単数又は複数）を少なくとも１種類の賦形剤との混合物として組み合わせることによって作製される。賦形剤は、投与に所望される製剤の形状に応じて、広範囲にわたる種々の形状を取ることができる。例えば、経口液体剤形又はエアロゾル剤形に用いるのに適した賦形剤としては、水、グリコール、オイル、アルコール、矯味料、保存料、及び着色剤が挙げられるが、これらに限定されない。固形の経口剤形（例：粉末、錠剤、カプセル、及びカプレット）に用いるのに適した賦形剤の例としては、デンプン、糖類、微結晶セルロース、希釈剤、造粒剤、滑沢剤、結合剤、及び崩壊剤が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８１】
投与が容易であることから、錠剤及びカプセルが最も有利な経口単位剤形の代表であり、この場合固体賦形剤が用いられる。所望する場合、標準的な水性又は非水性技術によって錠剤をコーティングすることができる。そのような剤形は、薬学的ないずれの方法を用いても作製することができる。一般的に、医薬組成物及び剤形は、有効成分を、液体担体、微細に分割された固体担体、又はその両方と均一かつ均質に混合し、次いで、必要であれば、生成物を所望の形状へ成形することによって作製される。
【０１８２】
例えば、錠剤は、圧縮又は成型によって作製することができる。圧縮錠剤は、任意に賦形剤が混合されていてもよい、粉末状若しくは顆粒状などの自由流動形状の有効成分を、適切な機械で圧縮することによって作製することができる。成型錠剤は、不活性液体希釈剤で湿潤した粉末状化合物の混合物を、適切な機械で成型することによって作製することができる。
【０１８３】
本発明の経口剤形に用いることができる賦形剤の例としては、結合剤、充填剤、崩壊剤、及び滑沢剤が挙げられるが、これらに限定されない。医薬組成物及び剤形に用いるのに適した結合剤としては、コーンスターチ、じゃがいもデンプン、若しくは他のデンプン、ゼラチン、アラビアゴムなどの天然及び合成ガム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸、他のアルギン酸塩、粉末トラガント、グアーガム、セルロース及びその誘導体（例：エチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム）、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例：番号２２０８、２９０６、２９１０）、微結晶セルロース、並びにこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８４】
微結晶セルロースの適切な形としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０５（ＦＭＣ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｖｉｓｃｏｓｅ  Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、Ａｖｉｃｅｌ  Ｓａｌｅｓ、Ｍａｒｃｕｓ  Ｈｏｏｋ、ＰＡ、より入手可能）として市販されている材料、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。一つの具体的な結合剤としては、ＡＶＩＣＥＬ  ＲＣ−５８１として市販されている、微結晶セルロースとカルボキシメチルセルロースナトリウムとの混合物である。適切な無水又は低水分量の賦形剤又は添加剤としては、ＡＶＩＣＥＬ−ＰＨ−１０３Ｊ及びＳｔａｒｃｈ  １５００ＬＭが挙げられる。
【０１８５】
本明細書で開示する医薬組成物及び剤形に使用するのに適した充填剤の例としては、タルク、炭酸カルシウム（例：顆粒状、又は粉末状）、微結晶セルロース、粉末セルロース、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅｓ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の医薬組成物中の結合剤又は充填剤は、通常、医薬組成物若しくは剤形の約５０〜約９９重量パーセントで存在する。
【０１８６】
崩壊剤は、水性環境に曝露された場合に崩壊する錠剤を提供するために本発明の組成物に用いられる。過剰の崩壊剤を含有する錠剤は保存中に崩壊する場合もあるが、一方、崩壊剤の量が少なすぎる錠剤は、所望の速度で、又は所望の条件下で崩壊しない場合がある。従って、有効成分の放出に悪影響を及ぼすような過剰量でも過少量でもない十分な量の崩壊剤を用いて本発明の固形経口剤形を形成するべきである。使用する崩壊剤の量は製剤の種類によって異なり、当業者であれば容易に認識される。典型的な医薬組成物は、約０．５〜約１５重量パーセント、好ましくは約１〜約５重量パーセントの崩壊剤を含む。
【０１８７】
本発明の医薬組成物及び剤形に使用可能な崩壊剤は、寒天、アルギン酸、炭酸カルシウム、微結晶セルロース、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポラクリリンカリウム、ナトリウムスターチグリコレート、じゃがいもデンプン若しくはタピオカデンプン、他のデンプン、アルファ化デンプン、他のデンプン、粘土、他のアルギン、他のセルロース、ガム、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１８８】
本発明の医薬組成物及び剤形で使用可能な滑沢剤としては、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱油、軽油、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、他のグリコール、ステアリン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、タルク、水素化植物油（例：落花生油、綿実油、ひまわり油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油、及び大豆油）、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸エチル、ラウリン酸エチル、寒天、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる滑沢剤としては、例えば、サイロイドシリカゲル（ＡＥＲＯＳＩＬ２００、Ｗ．Ｒ．Ｇｒａｃｅ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ、の製造による）、合成シリカの凝固エアロゾル（Ｄｅｇｕｓｓａ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｐｌａｎｏ，ＴＸ、より市販）、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（Ｃａｂｏｔ  Ｃｏ．ｏｆ  Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ、より市販の熱分解法による二酸化ケイ素製品）、及びこれらの混合物が挙げられる。滑沢剤は、用いる場合は、通常、それを混合する医薬組成物又は剤形の約１重量パーセント未満の量で使用する。
【０１８９】
（放出制御剤形）
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されないが、米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９９号、第３，５３６，８０９号、第３，５９８，１２３号、及び第４，００８，７１９号、第５，６７４，５３３号、第５，０５９，５９５号、第５，５９１，７６７号、第５，１２０，５４８号、第５，０７３，５４３号、第５，６３９，４７６号、第５，３５４，５５６号、及び第５，７３３，５６６号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、１種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
【０１９０】
すべての放出制御医薬物は、放出制御ではない対応物によって達成されるものと比べて薬物療法を優れたものに改善するという共通の目的を有している。理想的には、医学治療において最適に設計された放出制御製剤を使用するということは、最小限の薬物を使用して、最短時間で状態を治療又は制御することを特徴とする。放出制御製剤の長所としては、薬物活性の延長、投与頻度の減少、及び患者の服薬遵守の向上が挙げられる。さらに、放出制御製剤を用いることによって、作用の発現時間、又は、例えば薬物の血中濃度などの他の特性に影響を与え、従って、副作用（例：悪影響）の発生に影響を及ぼすことができる。
【０１９１】
ほとんどの放出制御製剤は、所望の治療効果を速やかに生じさせる量の薬物（有効成分）をまず放出し、そして、徐々に、かつ継続的に、長時間にわたってこのレベルの治療効果又は予防効果を維持する他の量の薬物を放出するように設計されている。体内の薬物をこの一定レベルに維持するためには、代謝され、身体から排泄される薬物の量を補充する割合でその薬物が剤形から放出されなければならない。有効成分の放出制御は、これらに限定されないが、ｐＨ、温度、酵素、水、又は他の生理学的条件若しくは化合物を含む種々の条件によって刺激され得る。
【０１９２】
本発明の特定の長期放出製剤は、治療若しくは予防有効量の、式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、又はその薬理学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含有し、微結晶セルロース、及び、任意に、エチルセルロースとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物でコーティングされたヒドロキシプロピルメチルセルロースをさらに含む球状体である。そのような長期放出製剤は、その全教示内容が参照することで本明細書に組み入れられる、米国特許第６，２７４，１７１号、に従って作製することができる。
【０１９３】
本発明の特定の放出制御製剤は、約６重量％〜約４０重量％の式（Ｉ）、（ＩＩ）のいずれか一つ、若しくは表１の化合物、約５０重量％〜約９４重量％の微結晶セルロース、ＮＦ、及び、任意に約０．２５重量％〜約１重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＵＳＰ、を含有し、この場合、球状体はエチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースから成るフィルムコーティング組成物によってコーティングされる。
【０１９４】
（非経口剤形）
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内（ボーラス注入を含む）、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬理学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
本発明の非経口剤形を提供するのに使用可能である適切な媒体は、当業者に公知である。例としては、注射用水ＵＳＰ；これらに限定されないが、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、デキストロース注射液、デキストロース及び塩化ナトリウム注射液、並びに乳酸リンゲル注射液などの水性媒体；これらに限定されないが、エチルアルコール、ポリエチレングリコール、及びポリプロピレングリコールなどの水混和性媒体；並びに、これらに限定されないが、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル、及び安息香酸ベンジルなどの非水性賦形剤、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
本明細書に開示される１種類以上の有効成分の溶解性を高める化合物も、本発明の非経口剤形に組み込むことができる。
【０１９７】
（経皮、局所、及び粘膜剤形）
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、及び、Ｉｎｔｒｏｄｕｃｔｉｏｎ  ｔｏ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１９８５）４ｔｈ  ｅｄ．，Ｌｅａ  ＆  Ｆｅｂｉｇｅｒ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバ型」又は「マトリクス型」のパッチが挙げられる。
【０１９８】
本発明に包含されている経皮、局所、及び粘膜剤形を提供するため使用できる適切な賦形剤（例：担体及び希釈剤）、並びに他の材料は、医薬分野の当業者には公知であり、所与の医薬組成物又は剤形が適用される特定の組織に応じたものとなる。この事実を念頭に置いた場合、典型的な賦形剤としては、ローション、チンキ、クリーム、エマルジョン、ゲル、又は軟膏を形成するための水、アセトン、エタノール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブタン−１，３−ジオール、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、鉱油、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されず、これらは無毒性であって、薬理学的に許容されるものである。所望の場合、保湿剤又は湿潤剤を医薬組成物及び剤形に添加することもできる。このような追加成分の例は、本技術分野で公知である。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９８０  ＆  １９９０）１６ｔｈ  ａｎｄ  １８ｔｈ  ｅｄｓ．，Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ，Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡを参照されたい。
【０１９９】
治療を受ける具体的な組織に応じて、本発明の有効成分による治療の前に、これと組み合わせて、又はこれに引き続いて、追加の成分を使用することができる。例えば、浸透促進剤を用いて、有効成分の組織への送達を促進することができる。適切な浸透促進剤としては、アセトン；エタノール、オレイルアルコール、テトラヒドロフリルアルコールなどの種々のアルコール；ジメチルスルホキシドなどのアルキルスルホキシド；ジメチルアセタミド；ジメチルホルムアミド；ポリエチレングリコール；ポリビニルピロリドンなどのピロリドン；コリドングレード（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ｇｒａｄｅ）（ポビドン、ポリビドン）；尿素；並びに、Ｔｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０）及びＳｐａｎ６０（ソルビタンモノステアレート）などの種々の水溶性又は不溶性の糖エステルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０２００】
医薬組成物若しくは剤形のｐＨ、又は、医薬組成物若しくは剤形が投与される組織のｐＨを調整して、１種類以上の有効成分の送達を改善することもできる。同様に、溶媒担体の極性、イオン強度、又は浸透圧を調整することによって送達を改善することができる。ステアリン酸塩などの化合物を医薬組成物又は剤形に添加することによって、１種類以上の有効成分の親水性又は親油性を有利に変化させ、送達を改善することもできる。ここで、ステアリン酸塩は、製剤に対する脂質性の賦形剤として、乳化剤若しくは界面活性剤として、並びに送達促進剤若しくは浸透促進剤として作用することができる。有効成分の種々の塩、水和物、又は溶媒和物を用いて、得られる組成物の特性をさらに調整することができる。
【０２０１】
（併用療法）
免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー疾患、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されているその患者に対して、有効量の１種類以上の他の活性薬剤を投与することをさらに含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、アレルギー疾患、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤（単数又は複数）は共に、従来の方法によって対象（例：ヒト、男性又は女性）に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である。
【０２０２】
別の治療薬を対象に投与する本発明の一実施形態では、本発明の化合物の有効量は、他の治療薬が投与されない場合の有効量よりも少ない。別の実施形態では、従来の薬剤の有効量は、本発明の化合物が投与されない場合、その有効量よりも少ない。この方法により、いずれかの薬剤の多量投与による好ましくない副作用を最小限に抑えることができる。他の考え得る利点（投与計画の改善及び／又は薬物費用の削減を含むが、これらに限定されない）は当業者にとって明らかであろう。
【０２０３】
自己免疫、アレルギー及び炎症状態に関連する一実施形態において、他の治療薬は、ステロイド又は非ステロイド性抗炎症剤とすることができる。特に有用な非ステロイド性抗炎症剤としては、アスピリン、イブプロフェン、ジクロフェナク、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フルブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピロプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラモプロフェン、ムロプロフェン、トリオキサプロフェン、スプロフェン、アミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、チオピナク、ジドメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルミック酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、フルフェニサル、ピロキシカム、スドキシカム、イソキシカム；アスピリン、サリチル酸ナトリウム、コリントリサリチル酸マグネシウム、サルサレート、ジフルニサル、サリチルサリチル酸、スルファサラジン、及びオルサラジンを含むサリチル酸誘導体；アセトアミノフェン及びフェナセチンを含むパラアミノフェノール誘導体；インドメタシン、スリンダク、及びエトドラクを含むインドール及びインデン酢酸；トルメチン、ジクロフェナク、及びケトロラクを含むヘテロアリール酢酸；メフェナム酸及びメクロフェナム酸を含むアントラニル酸（フェナム酸類）；オキシカム（ピロキシカム、テノキシカム）及びピラゾリジンジオン（フェニルブタゾン、オキシフェンタルタゾン（ｏｘｙｐｈｅｎｔｈａｒｔａｚｏｎｅ））を含むエノール酸；ナブメトンを含むアルカノン、並びに薬理学的に許容されるこれらの塩及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。ＮＳＡＩＤに関するより詳細な説明は、Ｐａｕｌ  Ａ．Ｉｎｓｅｌ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ−Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ａｇｅｎｔｓ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇｓ  Ｅｍｐｌｏｙｅｄ  ｉｎ  ｔｈｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ  ｏｆ  Ｇｏｕｔ，ｉｎ  Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ６１７−５７（Ｐｅｒｒｙ  Ｂ．Ｍｏｌｉｎｈｏｆｆ  ａｎｄ  Ｒａｙｍｏｎｄ  Ｗ．Ｒｕｄｄｏｎ  ｅｄｓ．，９ｔｈ  ｅｄ．１９９６）、及び、Ｇｌｅｎ  Ｒ．Ｈａｎｓｏｎ，Ａｎａｌｇｅｓｉｃ，Ａｎｔｉｐｙｒｅｔｉｃ  ａｎｄ  Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ  Ｄｒｕｇｓ  ｉｎ  Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｙ  Ｖｏｌ  ＩＩ  １１９６−１２２１（Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ  ｅｄ．１９ｔｈ  ｅｄ．１９９５）を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０２０４】
特にアレルギー疾患に関しては、他の治療薬は、抗ヒスタミン剤であってよい。有用な抗ヒスタミン剤としては、ロラタジン、セチリジン、フェキソフェナジン、デスロラタジン、ジフェンヒドラミン、クロルフェニラミン、クロルシクリジン、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、ドキセピン、カルビノキサミン、クレマスチン、トリペレナミン、ブロムフェニラミン、ヒドロキシジン、シクリジン、メクリジン、シプロヘプタジン、フェニンダミン、アクリバスチン、アゼラスチン、レボカバスチン、及びこれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。抗ヒスタミン剤に関するより詳細な説明は、Ｇｏｏｄｍａｎ  ＆  Ｇｉｌｍａｎ’ｓ  Ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｂａｓｉｓ  ｏｆ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ（２００１）６５１−５７，１０ｔｈ  ｅｄ．を参照されたい。
【０２０５】
免疫抑制剤としては、グルココルチコイド、コルチコステロイド（プレドニゾン又はソルメドロールなど）、Ｔ細胞遮断薬（シクロスポリンＡ及びＦＫ５０６など）、プリン類似体（アザチオプリン（イムラン）など）、ピリミジン類似体（シトシンアラビノシドなど）、アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、フェニルアラニンマスタード、ブスルファン、及びシクロホスファミドなど）、葉酸拮抗薬（アミノプテリン及びメトトレキセートなど）、抗生物質（ラパマイシン、アクチノマイシンＤ、マイトマイシンＣ、ピューロマイシン、及びクロラムフェニコールなど）、ヒトＩｇＧ、抗リンパ球グロブリン（ＡＬＧ）、並びに抗体（抗ＣＤ３（ＯＫＴ３）、抗ＣＤ４（ＯＫＴ４）、抗ＣＤ５、抗ＣＤ７、抗ＩＬ−２受容体、抗アルファ／ベータＴＣＲ、抗ＩＣＡＭ−１、抗ＣＤ２０（リツキサン）、抗ＩＬ−１２、及び免疫毒素に対する抗体）が挙げられる。
【０２０６】
当業者であれば、前記及び他の有用な併用療法を理解し、正しく認識するであろう。このような併用療法の利点として考えられるものとして、異なる効力特性、有害な副作用を最小限にするために個々の有効成分の各々の使用量を削減できること、相乗的な効力の向上、投与若しくは使用における利便性の向上、及び／又は化合物の調製若しくは製剤化の全体的な費用の削減、が挙げられる。
【０２０７】
（他の実施形態）
本発明の化合物は、研究ツールとして（例えば、他のＣＲＡＣ阻害剤として考えられるもの、又はＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及び／又はＩＮＦ−γ阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして）使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及び他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
【０２０８】
本発明は、本発明の化合物の調製について詳細に説明する以下の実施例を参照することで、さらに明確となる。材料及び方法の両方に関して、本発明の目的及び関心から逸脱することなく様々に変更できることは、当業者にとって明らかであろう。以下の実施例は、本発明の理解を助けるために記載するものであって、ここに記載し請求する本特許を特に限定するものとして解釈されるべきではない。当業者が実施する範囲内である、現在公知の又は今後開発される全ての同等物との置換も含む本発明の変形、及び製剤の変更又は実験計画の僅かな変更は、本明細書に記載の本発明の範囲内に入るものと考えられる。
【０２０９】
（実施例）
（実験の理論的根拠）
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がＣＲＡＣイオンチャネルを阻害し、それによりＩＬ−２の産生、並びに炎症、アレルギー、及び免疫反応に関与する他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
【０２１０】
（材料及び一般的方法）
以下で使用した試薬及び溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ、ＵＳＡ）などの市販業者から入手可能である。１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ３００ＭＨｚ  ＮＭＲ  ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒにより記録した。重要なピークを、以下の順で列挙した：δ（ｐｐｍ）：化学シフト、多重性（ｓ：単一線；ｄ：二重線；ｔ：三重線；ｑ：四重線；ｍ：多重線；ｂｒ  ｓ：ブロード単一線）、ヘルツ（Ｈｚ）を単位とする結合定数、及びプロトン数。
【０２１１】
パッチクランプ試験は、密封した全細胞構成において、２１〜２５℃で行った。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能での電流記録が得られた。パッチピペットは、標準細胞内液の充填の後、２〜４ＭΩの抵抗値であった。全細胞構成の確立後すぐに、５０〜２００ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で供給した。細胞内の陰イオンとしてグルタミン酸塩を使用する場合、全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正した。電流を２．９ｋＨｚでフィルタリングし、１０μｓ間隔でデジタル化した。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正した。膜電流の低分解能における一時的な生成を、個々のランプ電流記録から−８０ｍＶ又は＋８０ｍＶでの電流振幅を抽出することにより評価した。
【０２１２】
実施例１：本発明の代表的な例示化合物の合成
本発明の化合物は、一般に、米国特許出願第１０／８９７，６８１号、及び米国仮特許出願第６０／６１１，９１３号に記載の方法と類似の方法を用いて調製することができる。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
【０２１３】
アミドカップリング反応の一般的手順
【化２０】
2010519206.tif 000024
【０２１４】
アミン誘導体（化合物ｒ又はｓ）（１９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン中に溶解し、０℃に冷却した。反応混合物にピリジン（３．８７ｍｌ、４８ｍｍｏｌ）を加え、続いて、塩化アシル（ｋ）（１９．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を３５分間室温に温め、その間に水を加え、塩化メチレンと水との層の間に反応混合物を区分した。有機層を回収し、ＮａＳＯ４などの乾燥剤で乾燥させ、その後、濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて生成物を精製し、アミドリンカーを有する本発明の化合物（化合物ｊ又はｍ）を得た（スキームＩを参照）。
【０２１５】
化合物１：２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸
Ａ．（２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミドナトリウム塩の調製
【化２１】
2010519206.tif 000025
６−アミノ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ａ）を２，６−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド（ｂ）とカップリングさせ、標準的なカップリング手順に従ってアミドを生成した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、ケトンである（２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド（ｃ）を純粋な形で得た。ＥＳＭＳ計算値（Ｃ１７Ｈ１３Ｆ２ＮＯ２）：３０１．１；実測値：３０１．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１６】
次に、（２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド（ｃ）（１４６ｍｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解し、次いで、水素化ナトリウム（２９ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間攪拌し、（２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミドナトリウム塩（ｄ）を生成した。これを次の工程で直接用いた。
【０２１７】
Ｂ．２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸（化合物１）の調製
【化２２】
2010519206.tif 000026
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中の２，２−ジブロモ−プロピオニルブロミド（ｅ）の溶液を−７８℃に冷却した。ペンタン中のｔｅｒｔ−ブチルリチウム（ｔ−ＢｕＬｉ）を加え、−７８℃で１時間攪拌し、０℃に温めた。攪拌を０℃で３０分間継続し、中間体（ｆ）を生成した。その後、混合物を−７８℃に冷却し、ＴＨＦ中の（２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イル）ベンズアミド（ｄ）のナトリウム塩の溶液を加えた。反応混合物を０℃に温め、その後、室温で５分間温めた後、水と１Ｎ  ＮａＯＨ溶液で急冷した。反応混合物を酢酸エチルで洗浄し、水層を分離し、ＨＣｌ（ａｑ）で酸性化し、２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸（化合物１）を沈殿させた。溶離液として塩化メチレン／メタノールを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した後、純粋な２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸（化合物１）を単離した（１２０ｍｇ、２２％収率）。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５８〜７．５５（ｍ、１Ｈ）、７．４１〜７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５〜２．９１（ｍ、２Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、２Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８８〜１．７９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｆ２ＮＯ３）：３５７．１；実測値：３５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１８】
化合物２：２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸メチルエステル
【化２３】
2010519206.tif 000027
次に、２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸（化合物１）（１３ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテルに溶解し、過剰なトリメチルシリルジアゾメタン（ＴＭＳＣＨＮ２）を室温で加えた。１５分後、反応物を酢酸で急冷し、減圧下で濃縮した。溶離液として酢酸エチル／ヘキサンを用いたシリカゲルクロマトグラフィー精製により、生成物である２−［６−（２，６−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピオン酸メチルエステル（１０ｍｇ、７５％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．５６〜７．５４（ｍ、１Ｈ）、７．４８〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、２．７８〜２．７０（ｍ、４Ｈ）、２．１７（ｓ、３Ｈ）、１．８７〜１．７８（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２１Ｈ１９Ｆ２ＮＯ３）：３７１．１；実測値：３７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２１９】
化合物３：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（１−メチル−２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ９−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）又はジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）の存在下、化合物１をモルホリンと反応させることにより化合物３を調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７９（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．３１（ｍ、３Ｈ）、７．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．７４〜３．６６（ｍ、７Ｈ）、３．５２〜３．４３（ｍ、３Ｈ）、２．５０〜２．４１（ｍ、１Ｈ）、２．３６〜２．３０（ｍ、１Ｈ）、２．０９（ｓ、３Ｈ）、１．９１〜１．７９（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ３）：４２６．２；実測値：４２７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２０】
化合物５：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド
【化２４】
2010519206.tif 000028
化合物１（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、水素化リチウムアルミニウム（５６０ｕｌ、１Ｍ溶液）を加え、反応物を１時間にわたり室温に温めた。反応物を水で急冷し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した。カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、純粋な２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（２−ヒドロキシ−１−メチル−エチリデン）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イル］−ベンズアミド（化合物５）を３６ｍｇ（４１％収率）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４５〜７．２６（ｍ、３Ｈ）、７．９０（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、４．３２（ｓ、２Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５４（ｔ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．８５〜１．７６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ２ＮＯ２）：３４３．１；実測値：３４４．０（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２１】
化合物４：酢酸２−［６−（２，５−ジフルオロ−ベンゾイルアミノ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−イリデン］−プロピルエステル
【化２５】
2010519206.tif 000029
化合物５（２５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２ｍＬ）に室温で溶解した。２当量の無水酢酸を加え、反応物を１時間攪拌した。その後、過剰な無水酢酸を加え、さらに３０分間攪拌した。水を加え、水相をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。ヘキサン及び酢酸エチルを用いたカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、純粋な化合物４を１５ｍｇ（５３％収率）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７２（ｓ、１Ｈ）、７．５０（ｓ、１Ｈ）、７．４４〜７．３０（ｍ、３Ｈ）、７．０３〜６．９８（ｍ、２Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、３．３７〜３．２９（ｍ、２Ｈ）、２．７０〜２．６６（ｍ、２Ｈ）、２．５６〜２．５２（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｓ、３Ｈ）、２．０６（ｓ、３Ｈ）、ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２ＮＯ３）：３８５．１；実測値：３８６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２２】
化合物６：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド
【化２６】
2010519206.tif 000030
Ａｌｌｉｎｇｅｒ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，７０−６、その教示全てを参照によって組み込んだものとする）に記載の方法に従って、２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ペンゾシクロヘプテン−５−オン（ｇ）を調製した。標準的なアミンカップリング手順を用いて、化合物（ｇ）を２，６−ジフルオロ−ベンゾイルクロリド（ｂ）とカップリングし、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド（ｈ）を高収率で得た。化合物（ｈ）（７５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍｌ）に溶解し、フェニルマグネシウムブロミド溶液（エーテル中１Ｍ、０．７３２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を３時間攪拌し、３Ｎ  ＨＣｌで急冷した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、シリカゲルクロマトグラフィー精製により生成物である２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド（化合物６）（７３ｍｇ、８２％収率）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７８（ｓ、１Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．４３〜７．３５（ｍ、２Ｈ）、７．３２〜７．２８（ｍ、４Ｈ）、７．０２〜６．９４（ｍ、３Ｈ）、６．４５（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、２．６８（ｔ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、２Ｈ）、２．２５〜２．１５（ｍ、２Ｈ）、２．０３〜１．９６（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２ＮＯ）：３７５．１；実測値：３７６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２３】
化合物７：２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−フェニル−６−メチル−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド
化合物７は、出発材料として２−アミノ−６，７，８，９−テトラヒドロ−ペンゾシクロヘプテン−５−オン（ｇ）の代わりに２−アミノ−６−メチル−６，７，８，９−テトラヒドロ−ペンゾシクロヘプテン−５−オン（Ａｌｌｉｎｇｅｒ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６２，２７，７０−６を参照）を用いた以外は、化合物６の調製に用いた方法と同様の方法により調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．５８（ｓ、１Ｈ）、７．４３〜７．２（ｍ、５Ｈ）、７．１３〜７．１０（ｍ、２Ｈ）、７．０２〜６．９６（ｍ、２Ｈ）、６．７７（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７２（ｔ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２７〜２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．０５〜１．９９（ｍ、２Ｈ）、１．９６（ｓ、３Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２ＮＯ）：３８９．２；実測値：３９０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２４】
化合物８：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−アミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル］−ベンズアミド
【化２７】
2010519206.tif 000031
ベンズヒドリリデン−（４−ブロモ−フェニル）−アミン（ｉ）（５００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（２ｍＬ）中で−７８℃に冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１．６Ｍの９３０ｕＬ）を加え、溶液を濃紅色にした。１０分後、２，６−ジフルオロ−Ｎ−（５−オキソ−６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル）−ベンズアミド（ｈ）（２３４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を０℃に温めた。０℃で１５分後、ＨＣｌ（ａｑ）（６Ｍ、０．５ｍＬ）を加え、反応物をさらに１５分間攪拌し、その後、重炭酸ナトリウムで急冷し、酢酸エチルで抽出した。カラムクロマトグラフィーにより生成物を精製し、純粋な化合物８を１２６ｍｇ（４４％収率）得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．７５〜７．７４（ｍ、１Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．６１（ｓ、１Ｈ）、７．４８〜７．３７（ｍ、２Ｈ）、７．１１〜６．９８（ｍ、５Ｈ）、６．６６〜６．６１（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、１Ｈ）、３．６８（ｓ、２Ｈ）、２．９５（ｔ、Ｊ＝６．１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７６〜２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．６６〜２．６４（ｍ、２Ｈ）、２．２２〜２．１３（ｍ、２Ｈ）ｐｐｍ。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ）：３９０．２；実測値：３９１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２５】
化合物９：２，６−ジフルオロ−Ｎ−［５−（４−アセチルアミノ−フェニル）−８，９−ジヒドロ−７Ｈ−ペンゾシクロヘプテン−２−イル］−ベンズアミド
化合物９は、ピリジンの存在下で化合物８を無水酢酸と反応させることにより、或いは、トリエチルアミンの存在下で化合物８を塩化アセチルと反応させることにより調製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）  δ  ７．６８（ｓ、２Ｈ）、７．４４〜７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．２４〜７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．０５〜６．９９（ｍ、３Ｈ）、６．４２（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．２〜２．１５（ｍ、５Ｈ）、２．０１〜１．９４（ｍ、２Ｈ）。
ＥＳＭＳ計算値（Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２）：４３２．２；実測値：４３３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２２６】
実施例２：ＩＬ−２産生の阻害
ジャーカット細胞を９６ウェルプレート（１％ＦＢＳ培地中、１ウェルあたり５０万個の細胞）に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。１０分後、細胞をＰＨＡ（最終濃度２．５μｇ／ｍｌ）によって活性化し、ＣＯ２下で３７℃にて２０時間インキュベートした。最終体積は２００μＬであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、上清を回収して、ＩＬ−２産生のアッセイの前に−７０℃で保存した。市販のＥＬＩＳＡキット（ＩＬ−２  Ｅｌｉ−ｐａｉｒ、Ｄｉａｃｌｏｎｅ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、ブザンソン、フランス）を用いてＩＬ−２の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激の対照に対して、刺激後の最大ＩＬ−２産生の５０％が阻害される濃度をＩＣ５０値として算出した。
【表２】
2010519206.tif 000032
【０２２７】
上記のデータから分かるように、本発明の特定の化合物はナノモル濃度でＩＬ−２産生を阻害する。ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−α、及びＩＮＦ−γなどの他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のＥＬＩＳＡキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
【０２２８】
実施例３：ＲＢＬ細胞、ジャーカット細胞、及びプライマリーＴ細胞におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害に関するパッチクランプ試験
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ＩＣＲＡＣを仲介するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べる。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行う。次に、試験対象の化合物を外液中の細胞に注ぎかけ（又は吹き付け）、ＩＣＲＡＣに対する化合物の効果を測定する。ＩＣＲＡＣを調節（例：阻害）する化合物は、本発明において、ＣＲＡＣイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
【０２２９】
１）ＲＢＬ細胞
（細胞）
ラットの好塩基球性白血病細胞（ＲＢＬ−２Ｈ３）を、９５％空気／５％ＣＯ２の雰囲気下、１０％ウシ胎仔血清を添加したＤＭＥＭ培地で増殖させる。細胞は、使用する１〜３日前にカバーガラス上に播種する。
【０２３０】
（記録条件）
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術の全細胞構成を使用して、ＥＰＣ１０（ＨＥＫＡ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｋ、ラムブレヒト、ドイツ）により記録する。電極（抵抗２〜５ＭΩ）は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管（Ｓｕｔｔｅｒ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｎｏｖａｔｏ、Ｃａ）から作製する。記録は室温にて行う。
【０２３１】
（細胞内ピペット液）
細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １２０ｍＭ；ＣｓＣｌ  ２０ｍＭ；ＣｓＢＡＰＴＡ  １０ｍＭ；ＣｓＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＮａＣｌ  ８ｍＭ；ＭｇＣｌ２  １ｍＭ；ＩＰ３  ０．０２ｍＭを含有し、ｐＨはＣｓＯＨにより７．４に調整している。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておく。
【０２３２】
（細胞外液）
細胞外液は、ＮａＣｌ  １３８ｍＭ；ＮａＨＥＰＥＳ  １０ｍＭ；ＣｓＣｌ  １０ｍＭ；ＣａＣｌ２  １０ｍＭ；グルコース  ５．５ｍＭ；ＫＣｌ  ５．４ｍＭ；ＫＨ２ＰＯ４  ０．４ｍＭ；Ｎａ２ＨＰＯ４・Ｈ２Ｏ  ０．３ｍＭを含有し、ＮａＯＨによりｐＨ＝７．４に調整している。
【０２３３】
（化合物の処理）
各化合物は、１０ｍＭのストック溶液からＤＭＳＯを用いて希釈列を調製した。最終ＤＭＳＯ濃度は常に０．１％に維持する。
【０２３４】
（実験手順）
ＩＣＲＡＣ電流を、−１００ｍＶから＋１００ｍＶまでの電圧のランピングの下、５０ミリ秒のプロトコルを使用して２秒毎にモニターする。試験ランピング間の膜電位は０ｍＶに保持する。通常の実験においては、内向き電流のピークは、５０〜１００秒以内に出現する。ＩＣＲＡＣ電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかける。試験の最後に、保持されているＩＣＲＡＣ電流をコントロール化合物（ＳＫＦ９６３６５、１０μＭ）で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認する。
【０２３５】
（データ解析）
ＭＡＴＬＡＢを用いたオフライン解析において、−８０ｍＶのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ＩＣＲＡＣ電流レベルを求める。各濃度におけるＩＣＲＡＣ電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出する。各化合物のＩＣ５０値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定する。
【０２３６】
（結果）
本発明の化合物は、約１μＭ、好ましくは５００ｎＭ、及びそれ以下の濃度でＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０２３７】
２）ジャーカット細胞
（細胞）
ジャーカットＴ細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する：ＮａＣｌ  １４５ｍＭ、ＫＣｌ  ２．８ｍＭ、ＣｓＣｌ  １０ｍＭ、ＣａＣｌ２  １０ｍＭ、ＭｇＣｌ２  ２ｍＭ、グルコース  １０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ  １０ｍＭ、ｐＨ７．２。
【０２３８】
（細胞外液）
細胞外液は、１０ｍＭのＣａＮａＲ、１１．５ｍＭのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
【０２３９】
（細胞内ピペット液）
標準の細胞内ピペット液は、Ｃｓ−グルタミン酸塩  １４５ｍＭ、ＮａＣｌ  ８ｍＭ、ＭｇＣｌ２  １ｍＭ、ＡＴＰ  ０．５ｍＭ、ＧＴＰ  ０．３ｍＭを含有し、ｐＨはＣｓＯＨにより７．２に調整する。この溶液に、１０ｍＭ  Ｃｓ−ＢＡＰＴＡと４．３〜５．３ｍＭ  ＣａＣｌ２との混合物を添加し、［Ｃａ２＋］ｉが１００〜１５０ｎＭの安定レベルとなるように緩衝させる。
【０２４０】
（パッチクランプ記録）
パッチクランプ試験は、密にシール形成された全細胞構成内において、２１〜２５℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム（ＥＰＣ−９、ＨＥＫＡ、ラムブレヒト、ドイツ）により、高分解能の電流記録を得る。Ｓｙｌｇａｒｄ（登録商標）でコーティングしたパッチピペットに標準細胞内液を充填した後の抵抗値は、通常、２〜４ＭΩである。全細胞構成の確立後すぐに、５０ｍｓの長さで−１００〜＋１００ｍＶの範囲にわたるランプ電圧を、３００〜４００秒間、０．５Ｈｚの周期で、保持電位である０ｍＶから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が１０ｍＶになるように較正する。電流を２．３ｋＨｚでフィルタリングし、１００μｓ間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、ＥＰＣ−９の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
【０２４１】
（データ解析）
ＩＣＲＡＣの活性化前の一番最初のランピング（通常１〜３）を２ｋＨｚでデジタルフィルタリングし、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算（ｌｅａｋ‐ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ）に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−８０ｍＶ又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
本発明の化合物は、ジャーカット細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０２４２】
３）プライマリーＴ細胞
（プライマリーＴ細胞の調製）
プライマリーＴ細胞は、ヒト全血サンプルに、２ｍｌの全血に１００μＬのＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ヒトＴ細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で２０分間インキュベートし、次に２％ＦＢＳを含む同体積のＰＢＳで希釈する。この混合物をＲｏｓｅｔｔｅＳｅｐ（登録商標）ＤＭ−Ｌ濃縮培地（ｄｅｎｓｉｔｙ  ｍｅｄｉｕｍ）上に積層し、続いて室温にて１２００ｇで２０分間遠心分離する。濃縮されたＴ細胞を、血漿／濃縮培地界面からに回収し、次に２％ＦＢＳを含むＰＢＳで２回洗浄し、ＲＢＬ細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用した。
本発明の化合物は、ヒトプライマリーＴ細胞においてＩＣＲＡＣ電流を阻害すると考えられる。
【０２４３】
実施例４：プライマリーヒトＰＢＭＣ内での複数のサイトカインの阻害
末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンＡ（ＣｓＡ）の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン（ＰＨＡ）によって刺激する。市販のヒトＥＬＩＳＡアッセイキット（Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．製）を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
本発明の化合物は、ＩＬ−２の強力な阻害剤であり、プライマリーヒトＰＢＭ細胞内におけるＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−１３、ＧＭ−ＣＳＦ、ＴＮＦ−γ、及びＩＮＦ−αの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるＩＬ−１０は阻害しないと考えられる。
【０２４４】
実施例５：ＲＢＬ細胞における脱顆粒の阻害
（手順）：
アッセイを実施する前日に、９６ウェルプレート中でコンフルエントな状態まで増殖させたＲＢＬ細胞を３７℃で少なくとも２時間インキュベートする。各ウェルの培地を、２μＬｇ／ｍｌの抗ＤＮＰ  ＩｇＥを含む１００μＬの新鮮な培地に交換する。
【０２４５】
翌日、細胞をＰＲＳ（２．６ｍＭグルコース及び０．１％ＢＳＡ）で一回洗浄し、１６０μＬのＰＲＳを各ウェルに添加した。試験化合物を所望の濃度の１０倍の溶液として２０μＬずつウェルに添加し、２０〜４０分間３７℃でインキュベートする。２０μＬの１０×マウス抗ＩｇＥ（１０μＬ／ｍＬ）を添加する。ＳＫＦ９６３６５を陽性対照として用いる。最大の脱顆粒は、通常、抗ＩｇＥの添加後１５〜４０分で発生する。
【０２４６】
（結果）
本発明の化合物は、ＲＢＬ細胞の脱顆粒を阻害すると考えられる。
【０２４７】
実施例６：Ｔ細胞における走化性の阻害
（Ｔ細胞の単離）
ヘパリン処置した全血（ブタ又はヒト）のアリコット２０ｍｌを、Ｆｉｃｏｌｌ  Ｈｙｐａｑｕｅによる密度勾配遠心分離にかける。末梢血単核細胞（ＰＢＭＣｓ）がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を１回洗浄し、１２ｍＬの不完全ＲＰＭＩ１６４０培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたＴ７５培養フラスコ中に３７℃で１時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球（ＰＢＬｓ）であることを示す非付着細胞を完全ＲＰＭＩ培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填した加温培地で平衡化したカラムに載置する。３７℃で１時間後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないＴ細胞集団を溶出する。このＴ細胞調製物を遠心分離し、５ｍＬの不完全ＲＰＭＩ培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
【０２４８】
（細胞遊走アッセイ）
各Ｔ細胞調製物のアリコットをＣａｌｃｉｅｎ  ＡＭ（ＴｅｆＬａｂｓ）で標識し、１．８３ｍＭのＣａＣｌ２及び０．８ｍＭのＭｇＣｌ２を含むｐＨ７．４のＨＥＰＥＳ緩衝ハンクス平衡塩類溶液（ＨＨＢＳＳ）中、２．４×１０６／ｍＬの濃度で懸濁させる。次に、０、２０ｎＭ、２００ｎＭ、若しくは２０００ｎＭの試験化合物を含む、又は２０ｎＭのＥＤＴＡを含むＨＨＢＳＳを等容量添加し、細胞を３７℃で３０分間インキュベートする。この細胞懸濁液（６０，０００細胞）の５０μＬのアリコットを、ＨＨＢＳＳ中の１０ｎｇ／ｍＬのＭＩＰ−１αを含むウェル上に付着させたＮｅｕｒｏｐｒｏｂｅ  ＣｈｅｍｏＴｘ  ９６ウェルケモタキシスユニットの膜上（細孔サイズ５μｍ）に配置する。Ｔ細胞を３７℃で２時間移動させ、次に、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをＣｙｔｏＦｌｕｏｒ  ４０００（ＰｅｒＳｅｐｔｉｖｅ  ＢｉｏＳｙｓｔｅｍｓ）に設置し、各ウェルの蛍光を測定する（励起及び発光波長は、それぞれ４５０及び５３０ｎｍ）。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した標識細胞の一連の倍数希釈液の蛍光を測定することで作成された検量線から求められる。
【０２４９】
（結果）
本発明の化合物は、ブタＴ細胞及びヒトＴ細胞の遊走反応を阻害すると考えられる。
【０２５０】
本明細書において引用される全ての刊行物、特許出願、特許、及びその他の文書は、その全内容が参照することで本明細書に組み入れられる。矛盾が存在する場合は、定義を含む本明細書が優先する。さらに、材料、方法、及び実施例は例示するだけのものであり、いかなる形であれ本発明を限定することを意図したものではない。
【国際調査報告】
2010519206.tif 000040