(57)【要約】  本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。このような抗癌剤又は治療の例には、ドキソルビシン、シスプラチン又はイオン化放射線照射が含まれる。本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療及びｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。本発明は、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。
2010532756.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項２】
抗癌剤又は治療が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、イオン化放射線照射、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１の使用。
【請求項３】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項１の使用。
【請求項４】
投与が同時である、請求項１の使用。
【請求項５】
投与が順次である、請求項１の使用。
【請求項６】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤の一定量とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の一定量が使用され、並びに前記抗癌剤及びｍＴＯＲ阻害剤が同時に又は順次に投与されることが予定されることを特徴とする、癌の治療用医薬を製造するための方法。
【請求項７】
抗癌剤が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項６の方法。
【請求項８】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項６の方法。
【請求項９】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項１０】
抗癌剤又は治療がドキソルビシン、ゲムシタビン及びイリノテカンから選択される、請求項９の方法。
【請求項１１】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項９の使用。
【請求項１２】
腫瘍又は腫瘍転移の細胞が、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は治療を用いた治療に対して相対的に非感受性又は難治性である、請求項１の使用。
【請求項１３】
腫瘍又は腫瘍転移の細胞が、単一の薬剤又は治療としての抗癌剤又は治療を用いた治療に対して相対的に非感受性又は難治性である、請求項９の使用。
【請求項１４】
医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療及びｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物。
【請求項１５】
抗癌剤又は治療が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１４の組成物。
【請求項１６】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項１４の組成物。
【請求項１７】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を含む容器を含むキット。
【請求項１８】
抗癌剤又は治療が、アンスラサイクリン類、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン、ダウノルビシン、タモキシフェン、ゲムシタビン、ＤＮＡ損傷剤、シスプラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、トポイソメラーゼ阻害剤、キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン、エトポシド、微小管を標的とする薬剤、ビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル、パクリタキセル、ラパマイシン、ラパマイシン類縁体、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１、ｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤、ＰＢ９８０５９、トラスツズマブ及びＡ４４３６５４から選択される、請求項１７のキット。
【請求項１９】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項１７のキット。
【請求項２０】
患者中の腫瘍、腫瘍転移又は他の癌を治療するための方法として、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲキナーゼと腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療との併用治療の使用に関して指示を与える印刷された指示書を含むパッケージ同封物をさらに含む、請求項１７のキット。
【請求項２１】
腫瘍又は腫瘍転移の種類が、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣又は乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫である、請求項１の使用。  
【請求項２２】
癌が、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣又は乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫から選択される、請求項６の方法。
【請求項２３】
腫瘍又は腫瘍転移の種類が、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣又は乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫から選択される、請求項９の使用。
【請求項２４】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、抗癌剤メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メクロロエタミン、シクロホスファミド又はウラムスチンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項２５】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項２４の方法。
【請求項２６】
腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、抗癌剤５−ＦＵ、キャペシタビン、ホックスウリジン、シタラビン又はトポテカンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用。
【請求項２７】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項２６の方法。
【請求項２８】
医薬として許容される担体中の、抗癌剤メルファラン、クロラムブシル、クロルメチン、イホスファミド、メクロロエタミン、シクロホスファミド又はウラムスチンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物。
【請求項２９】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項２８の医薬組成物。
【請求項３０】
医薬として許容される担体中の、抗癌剤５−ＦＵ、キャペシタビン、フォックスウリジン、シタラビン又はトポテカンとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物。
【請求項３１】
ｍＴＯＲ阻害剤が式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む、請求項３０の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、癌患者を治療するための組成物及び方法に関する。癌は、制御されない増殖、分化の欠如及び局所組織に侵入し、転移する能力を特徴とする幅広い細胞性悪性病変の総称である。これらの新生物性悪性病変は、様々な普及度で、体内のあらゆる組織及び臓器を冒す。
【背景技術】
【０００２】
癌の様々な種類を治療するために、ここ数十年にわたって多数の治療剤が開発されてきた。抗癌剤の最も一般的に使用される種類には、ＤＮＡアルキル化剤（例えば、シクロホスファミド、イフォスファミド）、代謝抑制剤（例えば、メトトレキサート、葉酸アンタゴニスト及び５−フルオロウラシル、ピリミジンアンタゴニスト）、微小管破壊剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、パクリタキセル）、ＤＮＡ挿入剤（例えば、ドキソルビシン、ダウノマイシン、シスプラチン）及びホルモン療法（例えば、タモキシフェン、フルタミド）が含まれる。より最近になって、タンパク質チロシンイキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ；ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、エルロチニブ）などの遺伝子標的療法が、癌治療において使用されることが増えている。
【０００３】
抗新生物薬は、理想的には、癌細胞を選択的に死滅させ、非悪性細胞に対するその毒性と比較して広い治療指数を有する。また、抗新生物薬は、薬物への長期的曝露後でさえ、悪性細胞に対するその効力を保持する。残念なことに、現行の化学療法はこのような理想的特性を有していない。逆に、多くは極めて狭い治療指数を有する。さらに、化学療法剤の致死的濃度を僅かに下回る濃度に曝露された癌細胞は、このような薬剤に対する耐性を極めてしばしば生じ、極めてしばしば、幾つかの他の抗新生物剤に対する交叉耐性も生じる。さらに、何れのある癌の種類に関しても、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤などのより新しい遺伝子標的療法を用いる場合でさえ、どの患者が特定の治療に対して応答する可能性があるかを予測することはしばしば不可能であり、このため、最も有効な治療を見出すために、しばしば、患者に対する多大なリスク及び不快感を伴ったかなりの試行錯誤を必要とする。
【０００４】
従って、新生物及びその他の増殖性疾患に対するより効果的な治療に対する必要性及び何れの腫瘍が何れの治療に応答するかを決定するためのより有効な手段に対する必要性が存在する。既存の薬物の治療効果を増強するための戦略には、それらを投与するためのスケジュールを変化させること、及び他の抗癌剤又は生化学的調節剤と組み合わせたそれらの使用が含まれた。組み合わせ治療は、各薬剤単独の治療的に適切な用量の使用と比べて、より大きな効力と減少した副作用をもたらし得る方法として周知である。幾つかの事例では、薬物の組み合わせの効力は加算的であるが（組み合わせの効力は、各薬物単独の効果の合計と概ね等しい。）、他の事例では、効果は相乗的である（組み合わせの効力は、単独で与えられた各薬物の効果の合計より大きい。）。幾つかの薬物の組み合わせでは、拮抗効果も観察されており、このような組み合わせの臨床的な使用を除外することができる。加算性、相乗性又は拮抗が観察されるかどうかは、薬物投与の順序を含む薬物投与のための治療計画に依存し得る。
【０００５】
幾つかの抗癌剤及び治療は、腫瘍細胞のアポトーシスを促進することによって、抗癌効果を発揮する。しかしながら、これらの薬剤は、腫瘍細胞中での生存促進性抗アポトーシス経路を刺激するＡｋｔの活性化（及び上昇したｐＡｋｔレベル）を引き起こすことができ、化学耐性をもたらし得るという事実によって、この効果は、しばしば制限を受ける（例えば、Ｗｅｓｔ，Ｋ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ  ５（６）：２３４−２４８；Ｃｌａｒｋ，  Ａ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌｅｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １：７０７−７１７；Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６１：３９８６−３９９７；Ｋｉｍ，  Ｔ−Ｊ．ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９４：１６７８−１６８２；Ｇｕｐｔａ，  Ａ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ（２００２）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８：８８５−８９２；Ｋｉｍ，  Ｉ−Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１７）：７９０２−７９１０；Ｌｉ，  Ｘ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．７（５）：Ｒ５８９−Ｒ５９７；ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ，  ＤＪ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３：１６０５−１６１３；Ｓｕｎａｖａｌａ−Ｄｏｓｓａｂｈｏｙ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）ＢＭＣ  Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．５：１（ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１−２１９９−５−１），  ａｎｄ  Ｈａｎ，  Ｅ．  Ｋ−Ｈ，  ｅｔ  ａｌ．（２００７）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．ｌ２１０３４３））。ＩＧＦ−１Ｒ、ｍＴＯＲ又はＡｋｔの阻害剤など、幾つかの薬剤がこのような抗癌剤及び治療のアポトーシス促進効果を強化することが報告されている（例えば、Ｗｅｎｄｅｌ，  Ｈ−Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  ４２８：３３２−３３７；Ｓｈｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９５）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１９８２−１９８８；Ｂｅｕｖｉｎｋ，  Ｉ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｃｅｌｌ  １２０：７４７−７５９；Ｍｕｎｇａｍｕｒｉ，  Ｓ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（９）：４７１５−４７２４；Ｗｕ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ４（２５）ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７６−４５９８−４−２５；Ｓｍｏｌｅｗｓｋｉ，  Ｐ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．  Ｄｒｕｇｓ  １５（１０）：１２０１−１２２７；Ｍｏｎｄｅｓｉｒｅ，  Ｗ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０：７０３１−７０４２；Ｓｈｉ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７（１１）：９９２−１０００；Ｊｅｒｏｍｅ，  Ｌ．（２００３）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １０：５６１−５７８；Ｋｒｙｓｔａｌ，  Ｇ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１：９１３−９２２；Ｇｏｅｔｓｃｈ，  Ｌ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１３：３１６−３２８；Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．（２００���）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１８）：８２５６−８２６５；Ｍｉｎ，  Ｙ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｇｕｔ  ５４：５９１−６００；Ｆｕｊｉｔａ，  Ｎ．  ｅｔ  ａｌ（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  ＣｈｅｍｏＴｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２（Ｓｕｐｐｌ．１）：Ｓ２４−Ｓ２８；米国特許出願公開第２００４／０２０９９３０号；Ｈｕａｎｇ，  Ｇ．Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（２００７）ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．４７４８；Ｗｅｓｔｆａｌｌ，  Ｓ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４（１１）：１７６４−１７７１）。しかしながら、このような薬剤も、このような抗癌剤又は治療との組み合わせにおいて、加算的効果を生ずるに過ぎないという報告が為されてきた（Ｍｏｎｄｅｓｉｒｅ，  Ｗ．Ｈ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．１０：７０３１−７０４２；Ｈｏｐｆｎｅｒ，  Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １３：１３５−１４９；Ｂａｒａｄａｒｉ，  Ｖ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｚ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４３  ＤＯＩ：１０．１０５５／ｓ−２００５−９２０１４１；Ｒｉｖｅｒａ，  Ｖ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５（Ａｂｓ  ３８８７））。本明細書中に記載されている発明は、このような抗癌剤及び治療のアポトーシス促進効果を強化するために、ｍＴＯＲ阻害剤の新しいクラスを使用する新たな抗癌組み合わせ治療を提供する。これらの新しいｍＴＯＲ阻害剤は、ラパマイシンなどの他のｍＴＯＲ阻害剤とは異なり、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害し、Ａｋｔ不活化を促進する。
【０００６】
ｍＴＯＲ（ラパマイシンの哺乳動物の標的）は、成長因子及び細胞栄養素の両方に応答する細胞成長及び増殖の主要な制御物質である。ｍＴＯＲは、ｍＲＮＡをタンパク質へ翻訳するための律速段階である、ｍＲＮＡへのリボソームの結合の中心的な制御物質である。ｍＴＯＲは、哺乳動物細胞中において、ｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ１）及びｒｉｃｔｏｒ−ｍＴＯＲ複合体（ｍＴＯＲＣ２）として記載されている少なくとも２つの異なる多タンパク質複合体（単に、ＴＯＲＣ１及びＴＯＲＣ２と称される場合がある。）として存在する。ｍＴＯＲＣ１はｍＴＯＲ、ＧβＬ及びｒａｐｔｏｒタンパク質から構成され、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシンに結合する。ｍＴＯＲＣ１のキナーゼ活性はＦＫＢ１２−ラパマイシンによってインビトロで阻害されるので、ｍＴＯＲＣ１はラパマイシン感受性複合体である。ＦＫＢＰ１２−ラパマイシンがｍＴＯＲキナーゼ活性をどのようにして阻害するかについては、あまり理解されていない。薬物ラパマイシンはｍＴＯＲからＧβＬ又はｒａｐｔｏｒを置換しないが、ｒａｐｔｏｒ−ｍＴＯＲ相互作用を強く不安定化させる。ラパマイシンを用いた大規模な研究は、ｍＴＯＲＣ１複合体は細胞増殖を正に制御することを示している。ｍＴＯＲ経路のｒａｐｔｏｒ分岐は、ｍＲＮＡ翻訳、リボソーム生合成、栄養素代謝及び自食作用など、多数のプロセスを調節する。２つの哺乳動物タンパク質Ｓ６キナーゼ１（Ｓ６Ｋ１）及び４Ｅ−ＢＰ１（これらは、タンパク質合成と関連している。）は、ｍＴＯＲＣ１の下流の標的である。ｍＴＯＲＣ１は、Ｔ３８９において、Ｓ６Ｋ１をリン酸化することが示されており、インビトロでＦＫＢＰ１２−ラパマイシンによって及びインビボでラパマイシンによって阻害される。ｍＴＯＲＣ１は、インビトロ及びインビボで、Ｔ３７／４６において４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することもできる。
【０００７】
ｍＴＯＲＣ２はｍＴＯＲ、ＧβＬ及びｒｉｃｔｏｒタンパク質から構成され、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体に結合しない。ｍＴＯＲＣ２のキナーゼ活性はＦＫＢ１２−ラパマイシン複合体によってインビトロで阻害されないので、ｍＴＯＲＣ２はラパマイシン非感受性複合体である。ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体がｍＴＯＲＣ２複合体を含有するｒｉｃｔｏｒを結合しない理由は不明確である。ｒｉｃｔｏｒ又は複合体の未同定成分は、ＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体結合部位を遮断若しくは占領し、又はＦＫＢＰ１２−ラパマイシン複合体結合ポケットをアロステリックに破壊する。ｍＴＯＲＣ２はＡｋｔ／ＰＫＢに対する疎水性モチーフキナーゼであり、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化において重要な役割を果たしていることが最近発見された。ｍＴＯＲＣ２は、インビトロ及びインビボで、Ｓ４７３においてＰＫＢ／Ａｋｔをリン酸化することが示されている。Ａｋｔ／ＰＫＢはインシュリン／ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路の主要な成分であり、転写因子及びｐ５３制御物質ｍｄｍ２のＦＯＸＯクラスなどの下流の基質を通じて、細胞の生存及び増殖を調節する。さらに、ｍＴＯＲＣ２は、ＰＫＣａ及びＲｈｏが関与する未知の機序を通じて、アクチン細胞骨格を制御する。ｍＴＯＲＣ２は、インビトロ及びインビボで、４Ｅ−ＢＰ１をリン酸化することもできる。
【０００８】
ｍＴＯＲ経路の調節解除は、多様なヒトの病気における共通のテーマとして出現しており、その結果、ｍＴＯＲを標的とする薬物は治療的価値を有する。ｍＴＯＲＣ１の調節解除と最も明確に関連している疾病は、結節性硬化複合体（ＴＳＣ）及びリンパ脈管筋腫症（ＬＡＭ）であり、これらは何れも、ＴＳＣ１又はＴＳＣ２腫瘍抑制物質中の変異によって引き起こされる。ＴＳＣを有する患者は良性の腫瘍を発症するが、これは、脳内に存在する場合、脳卒中、知能遅れ及び死をもたらし得る。ＬＡＭは、深刻な肺疾患である。ｍＴＯＲＣ１の阻害は、ＬＫＢ１変異によって引き起こされるポイツ・イェガース高発癌（ｃａｎｃｅｒ  ｐｒｏｎｅ）症候群を有する患者を助け得る。ｍＴＯＲＣ１は、散発性の癌の発生においても役割を有し得る。幾つかの腫瘍抑制物質、特に、ＰＴＥＮ、ｐ５３、ＶＨＬ及びＮＦ１の不活化は、ｍＴＯＲＣ１の活性化と関連している。ラパマイシン及びその類縁体（例えば、ＣＣＩ−７７９、ＲＡＤ００１及びＡＰ２３５７３）はＴＯＲＣ１を阻害し、第ＩＩ相臨床試験において穏やかな抗癌活性を示した。しかしながら、Ｓ６Ｋ１からインシュリン／ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路への負のシグナルのために、ラパマイシン類縁体（ｒａｐａｌｏｇ）のようなｍＴＯＲＣ１の阻害剤はＰＫＢ／Ａｋｔを活性化することができることに注目することが重要である。長期ラパマイシン治療とともに、この効果が持続すれば、臨床的に望ましくない場合があり得る増加した生存シグナルを癌細胞に与え得る。ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路は、多くの癌において活性化されている。活性化されたＡｋｔは、ＢＡＤ、ＦＯＸＯ、ＮＦ−κＢ、ｐ２１Ｃｉｐ１、ｐ２７Ｋｉｐ１、ＧＳＫ３β及びその他のようなタンパク質をリン酸化することによって、細胞の生存、細胞の増殖及び代謝を制御する。Ａｋｔは、ＴＳＣ２をリン酸化することによって細胞の成長も促進し得る。Ａｋｔ活性化は、アポトーシス経路を阻害しながら、成長、増殖及び生存を集約的に促進することによって、細胞の形質転換及びアポトーシスに対する耐性をおそらく促進する。ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２の両方の阻害剤は、上昇したＡｋｔリン酸化を有する腫瘍の治療に対して有益であるはずであり、細胞の成長、細胞の生存及び細胞の増殖を下方制御するはずである。
【０００９】
ｍＴＯＲの多くの阻害剤が同定されており、幾つかは癌の治療のために臨床試験中である（例えば、ＲＡＤ００１（エベロリムスとしても知られる。Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＣＣＩ−７７９（テムシロリムスとしても知られる。Ｗｙｅｔｈ）；ＡＰ２３５７３（Ａｒｉａｄ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；及びＫＵ−００５９４７５（Ｋｕｄｕｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；Ｍｉｔａ，Ｍ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２：４：Ｓｕｐｐｌ．１，Ｓ１６９−Ｓ１７７）。このようなｍＴＯＲ阻害剤の他の抗癌剤との組み合わせの潜在的な有効性も示唆されており、臨床試験において検査されている（Ａｄｊｅｉ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｈｉｄａｌｇｏ，  Ｍ．（２００５）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３：５３８６−５４０３）。このような組み合わせには、タンパク質−チロシンキナーゼ阻害剤とのｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが含まれる（Ｓａｗｙｅｒｓ，  Ｃ．（２００３）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ４：３４３−３４８；Ｇｅｍｍｉｌｌ，  Ｒ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｒ．  Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２（１２）：２２６６−２２７７；Ｇｏｕｄａｒ，  Ｒ．Ｋ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４（ｌ）：１０１−１１２；国際特許公開ＷＯ２００４／００４６４４号；Ｂｉｒｌｅ，Ｄ．Ｃ．，  ｅｔ  ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２ｎｄ  ｅｄｎ）（２００３）４４：９３２  Ａｂｓ．Ｒ４６９２）又は化学療法剤（Ｓｍｏｌｅｗｓｋｉ，  Ｐ．（２００６）Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １５（１０）：１２０１−１２２７）。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１０】
【特許文献１】米国特許出願公開第２００４／０２０９９３０号明細書
【特許文献２】国際公開第２００４／００４６４４号
【非特許文献】
【００１１】
【非特許文献１】Ｗｅｓｔ，  Ｋ．Ａ．他、Ｄｒｕｇ  Ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ  Ｕｐｄａｔｅｓ、５（６）、２００２年、ｐｐ．２３４−２４８
【非特許文献２】Ｃｌａｒｋ，  Ａ．Ｓ．他、Ｍｏｌｅｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  １、２００２年、ｐｐ．７０７−７１７
【非特許文献３】Ｂｒｏｇｎａｒｄ，Ｊ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６１、２００１年、ｐｐ．３９８６−３９９７
【非特許文献４】Ｋｉｍ，Ｔ−Ｊ．他、Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ、９４、２００６年、ｐｐ．１６７８−１６８２
【非特許文献５】Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｋ．他、Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．８、２００２年、ｐｐ．８８５−８９２
【非特許文献６】Ｋｉｍ，Ｉ−Ａ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、６５（１７）、２００５年、ｐｐ．７９０２−７９１０
【非特許文献７】Ｌｉ，  Ｘ．他、Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．、７（５）、２００５年、Ｒ５８９−Ｒ５９７
【非特許文献８】ＶａｎｄｅｒＷｅｅｌｅ，ＤＪ．他、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．３、２００４年、１６０５−１６１３
【非特許文献９】Ｓｕｎａｖａｌａ−Ｄｏｓｓａｂｈｏｙ，Ｇ．他、ＢＭＣＭｏｌ．Ｂｉｏｌ．、５：１（ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７１−２１９９−５−１、２００４年
【非特許文献１０】Ｈａｎ，Ｅ．Ｋ−Ｈ，他、Ｏｎｃｏｇｅｎｅ（ｄｏｉ：１０．１０３８／ｓｊ．ｏｎｃ．ｌ２１０３４３）、２００７年
【非特許文献１１】Ｗｅｎｄｅｌ，Ｈ−Ｇ．他、Ｎａｔｕｒｅ  ４２８、２００４年、ｐｐ．３３２−３３７
【非特許文献１２】Ｓｈｉ，Ｙ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５５：１９８２−１９８８
【非特許文献１３】Ｂｅｕｖｉｎｋ，Ｉ．他、Ｃｅｌｌ  １２０、２００５年、ｐｐ．７４７−７５９
【非特許文献１４】Ｍｕｎｇａｍｕｒｉ，Ｓ．Ｋ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６６（９）、２００６年、ｐｐ．４７１５−４７２４
【非特許文献１５】Ｗｕ，  Ｃ．他、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃａｎｃｅｒ  ４（２５）ｄｏｉ：１０．１１８６／１４７６−４５９８−４−２５、２００５年
【非特許文献１６】Ｓｍｏｌｅｗｓｋｉ，Ｐ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １５（１０）、２００６年、ｐｐ．１２０１−１２２７
【非特許文献１７】Ｍｏｎｄｅｓｉｒｅ，Ｗ．Ｈ．他、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１０、２００４年、ｐｐ．７０３１−７０４２
【非特許文献１８】Ｓｈｉ，Ｙ．他、Ｎｅｏｐｌａｓｉａ  ７（１１）、２００５年、ｐｐ．９９２−１０００
【非特許文献１９】；Ｊｅｒｏｍｅ，Ｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １０、２００３年、ｐｐ．５６１−５７８
【非特許文献２０】Ｋｒｙｓｔａｌ，Ｇ．他、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．１、２００２年、ｐｐ．９１３−９２２
【非特許文献２１】Ｇｏｅｔｓｃｈ，Ｌ．他、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  １１３、２００５年、ｐｐ．３１６−３２８
【非特許文献２２】Ｇｕｐｔａ，Ａ．Ｋ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．６５（１８）、２００５年、ｐｐ．８２５６−８２６５
【非特許文献２３】Ｍｉｎ，Ｙ．他、Ｇｕｔ  ５４、２００５年、ｐｐ．５９１−６００
【非特許文献２４】Ｆｕｊｉｔａ，Ｎ．他、Ｃａｎｃｅｒ  ＣｈｅｍｏＴｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５２（Ｓｕｐｐｌ．１）、２００３年、Ｓ２４−Ｓ２８
【非特許文献２５】Ｈｕａｎｇ，  Ｇ．Ｓ．他、ＡＡＣＲ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ，  Ａｂｓｔｒａｃｔ  Ｎｏ．４７４８、２００７年
【非特許文献２６】Ｗｅｓｔｆａｌｌ，Ｓ．Ｄ．他、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒ．４（１１）、２００５年、ｐｐ．１７６４−１７７１
【非特許文献２７】Ｍｏｎｄｅｓｉｒｅ，Ｗ．Ｈ．他、Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  ｒｅｓ．１０、２００４年、ｐｐ．７０３１−７０４２
【非特許文献２８】Ｈｏｐｆｎｅｒ，Ｍ．他、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ−Ｒｅｌａｔｅｄ  Ｃａｎｃｅｒ  １３、２００６年、ｐｐ．１３５−１４９
【非特許文献２９】Ｂａｒａｄａｒｉ，  Ｖ．他、Ｚ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．４３  ＤＯＩ：１０．１０５５／ｓ−２００５−９２０１４１、２００５年
【非特許文献３０】Ｒｉｖｅｒａ，  Ｖ．Ｍ．他、Ｐｒｏｃ．Ａｍｅｒ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．４５（Ａｂｓ  ３８８７）、２００４年
【非特許文献３１】Ｍｉｔａ，Ｍ．Ｍ．他、Ｃａｎｃｅｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  ＆  Ｔｈｅｒａｐｙ  ２：４：Ｓｕｐｐｌ．１，２００３年、Ｓ１６９−Ｓ１７７
【非特許文献３２】Ａｄｊｅｉ，Ａ．及びＨｉｄａｌｇｏ，Ｍ．、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．２３、２００５年、ｐｐ．５３８６−５４０３
【非特許文献３３】Ｓａｗｙｅｒｓ，Ｃ．、Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ４、２００３年、ｐｐ．３４３−３４８
【非特許文献３４】Ｇｅｍｍｉｌｌ，  Ｒ．Ｍ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２（１２）：２２６６−２２７７
【非特許文献３５】Ｇｏｕｄａｒ，Ｒ．Ｋ．他、Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  ４（ｌ）、２００５年、ｐｐ．１０１−１１２；
【非特許文献３６】Ｂｉｒｌｅ，Ｄ．Ｃ．，他、Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．（２ｎｄ  ｅｄｎ）４４、９３２Ａｂｓ．、２００３年、Ｒ４６９２
【非特許文献３７】Ｓｍｏｌｅｗｓｋｉ，Ｐ．、Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ  １５（１０）、２００６年、ｐｐ．１２０１−１２２７
【発明の概要】
【００１２】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００１３】
本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れにおいても、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させることが現在知られている、又は今後特徴付けられるあらゆる抗癌剤又は治療であり得る。一実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は化学療法剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような化学療法剤の例には、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン又はダウノルビシンなどのアンスラサイクリン；タモキシフェン；ゲムシタビン；シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチンなどのＤＮＡ損傷剤；キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；並びにビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル及びパクリタキセルなどの微小管を標的とする薬剤が含まれる。別の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はイオン化照射の形態である。他の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は遺伝子標的化された抗癌剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような遺伝子標的化された抗癌剤の例には、ラパマイシン、ＣＣＩ−７７９又はＲＡＤ００１などのラパログ（すなわち、ラパマイシン類縁体）；ＰＤ９８０５９などのｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤；トラスツズマブ及び汎Ａｋｔ阻害剤Ａ４４３６５４が含まれる。
【００１４】
別の実施形態に関して別段の記載がある場合を除き、本明細書に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れにおいても、「ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」又は「抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作するｍＴＯＲ阻害剤」は、本分野において現在公知であり又は将来同定される、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接及び特異的に阻害するあらゆるｍＴＯＲ阻害剤であり得る。このような阻害剤の例は、本明細書中に記載されている式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む。
【００１５】
本明細書中に記載されている本発明の治療方法の何れにおいても、患者は、例えば、ＮＳＣＬＣ、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌、膵臓、乳房又は卵巣癌などの癌に対する治療を必要としている患者であり得る。本明細書に記載されている本発明の治療方法の何れの実施形態においても、腫瘍又は腫瘍転移の細胞は、単一の薬剤又は治療として、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は抗癌治療を用いた治療に対して、相対的に非感受性又は難治性であり得る。
【００１６】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の一定量並びにｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の一定量を癌の治療を必要としている対象に投与することを含み、前記量の少なくとも１つが治療的量を下回る量として投与される、癌の治療方法も提供する。
【００１７】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの相乗的に有効な治療的量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。
【００１８】
本発明は、単一の薬剤又は治療としての、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を用いた治療に対して難治性の患者に、前記抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に投与することを含む、前記患者における腫瘍又は腫瘍転移を治療する方法も提供する。
【００１９】
本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療及びｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。
【００２０】
本発明は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を含む容器を含むキットも提供する。
【００２１】
本発明は、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２２】
【図１】上皮及び間葉のＮＳＣＬＣ並びに膵臓細胞（Ｐａｎｃ．）並びに卵巣並びに頭部及び頸部扁平上皮細胞癌細胞（ＨＮ）は、単一の薬剤としてのｍＴＯＲ阻害剤化合物Ａに対して感受性である。化合物Ａによる成長阻害に対する、４つの腫瘍種に由来する２３の細胞株の感受性。データは、ＤＭＳＯのみで処理された細胞と比較した、２０μＭ化合物Ａの存在下における７２時間での最大細胞増殖として表されている。感受性細胞株を相対的に非感受性の細胞株と区別するためのカットオフ基準として、最大細胞増殖の５０％阻害を使用し得る。
【図２】ｍＴＯＲ阻害剤である化合物Ｂは、卵巣癌及びＨＮＳＣＣ細胞中において単一薬剤活性を有する。化合物Ｂによる成長阻害に対する、２つの腫瘍種（卵巣（白いバー）、ＨＮＳＣＣ（灰色のバー））に由来する１６の細胞株の感受性。データは、ＤＭＳＯのみで処理された細胞と比較した、１０μＭ化合物Ｂの存在下における７２時間での最大細胞増殖として表されている。感受性細胞株を相対的に非感受性の細胞株と区別するためのカットオフ基準として、最大細胞増殖の５０％阻害を使用した。
【図３】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞に対する化合物Ａとドキソルビシン間での協調的シグナル伝達に関して想定され得る機序は、化合物Ａが、ドキソルビシンによって引き起こされた、誘導されたｐＡｋｔレベルを下方制御できるということである。ラパマイシンは、単独で、ｐＡｋｔレベルの誘導を引き起こす。ドキソルビシンとラパマイシンの組み合わせは、高いｐＡｋｔレベルを維持する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞に対する、５ｍＭドキソルビシン単独又は化合物Ａ（左パネル）若しくはラパマイシン（右パネル）と組み合わせた５ｍＭドキソルビシンのｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）に対する効果。可溶化液を採集する前に、２４時間細胞を処理した。Ｃｔｒｌ＝対照。
【図４】ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞に対する化合物Ｂとドキソルビシン間での協調的シグナル伝達に関して想定され得る機序は、化合物Ｂが、ドキソルビシンによって引き起こされた、誘導されたｐＡｋｔレベルを下方制御できるということである。ラパマイシンは、単独で、ｐＡｋｔレベルの誘導を引き起こす。ドキソルビシンとラパマイシンの組み合わせは、高いｐＡｋｔレベルを維持する。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１腫瘍細胞に対する、５ｍＭドキソルビシン単独又は化合物Ｂ（左パネル）若しくはラパマイシン（右パネル）と組み合わせた５ｍＭドキソルビシンのｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）に対する効果。可溶化液を採集する前に、２４時間細胞を処理した。Ｃｔｒｌ＝対照。
【図５】間葉様の乳癌細胞株ＭＤＡ−２３１中において、ドキソルビシンと組み合わせたときに、化合物Ａはアポトーシスの増強された誘導をもたらすが、ラパマイシンはもたらさない。アポトーシスは、処理から２４時間後に測定した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中における、単独での又は１ｍＭドキソルビシンの存在下での、アポトーシスに対する３０ｍＭ化合物Ａ又は１００ｎＭラパマイシンの効果。測定は処理から２４時間後に行い、アポトーシスはカスパーゼ３／７活性の誘導倍数によって評価した。
【図６】間葉様の乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１中において、ドキソルビシンと組み合わせたときに、化合物Ｂはアポトーシスの増強された誘導をもたらすが、ラパマイシンはもたらさない。アポトーシスは、処理から２４時間後に測定した。ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞中における、単独での又は１ｍＭドキソルビシンの存在下での、アポトーシスに対する３０ｍＭ化合物Ｂ又は１００ｎＭラパマイシンの効果。測定は処理から２４時間後に行い、アポトーシスはカスパーゼ３／７活性の誘導倍数によって評価した。
【図７】化合物Ａはシスプラチンによって誘導されるアポトーシスを増強するが、ラパマイシンは増強しない。１０ｎＭラパマイシン（ｒａｐａ）、２０μＭＯＳＩ化合物Ａ（ＣｍｐｄＡ）、３０μＭシスプラチン（ＣＤＤＰ）、シスプラチンとＯＳＩ化合物Ａ（パネルＡ）の組み合わせ又はシスプラチンとラパマイシンの組み合わせ（パネルＢ）で、７つの卵巣癌細胞株の群を処理した。処理から２４時間後に、カスパーゼ３／７活性の誘導を測定し、生きている細胞の相対数に対して標準化した。アポトーシスは、ＤＭＳＯ処理された対照と比較したカスパーゼ３．７活性の増加倍数としてグラフによって表されている。
【図８Ａ−Ｂ】ラパマイシンは、シスプラチンによって誘導されたＡｋｔのリン酸化を増強するが、化合物Ａは増強しない。１０ｎＭラパマイシン（ｒａｐａ）、２０μＭＯＳＩ化合物Ａ（ＣｍｐｄＡ）、３０μＭシスプラチン（ＣＤＤＰ）、ラパマイシンとシスプラチンの組み合わせ又はシスプラチンとＯＳＩ化合物Ａの組み合わせで、培養された卵巣癌細胞を処理した。処理から２４時間後に細胞を溶解し、ウェスタンブロット分析によって、セリン４７３におけるＡｋｔのリン酸化に対する効果を調べた。バンド密度を測定し、ＤＭＳＯ処理された対照可溶化液と比較して、ホスホＡｋｔ（Ｓ４７３）の相対レベルがグラフとして表されている。４つの卵巣細胞株（Ａ）Ｏｖｃａｒ３、（Ｂ）ＳＫｏｖ３、（Ｃ）ＭＤＡＨ２７７４、（Ｄ）ＣａＯＶ３をアッセイした。
【図８Ｃ−Ｄ】ラパマイシンは、シスプラチンによって誘導されたＡｋｔのリン酸化を増強するが、化合物Ａは増強しない。１０ｎＭラパマイシン（ｒａｐａ）、２０μＭＯＳＩ化合物Ａ（ＣｍｐｄＡ）、３０μＭシスプラチン（ＣＤＤＰ）、ラパマイシンとシスプラチンの組み合わせ又はシスプラチンとＯＳＩ化合物Ａの組み合わせで、培養された卵巣癌細胞を処理した。処理から２４時間後に細胞を溶解し、ウェスタンブロット分析によって、セリン４７３におけるＡｋｔのリン酸化に対する効果を調べた。バンド密度を測定し、ＤＭＳＯ処理された対照可溶化液と比較して、ホスホＡｋｔ（Ｓ４７３）の相対レベルがグラフとして表されている。４つの卵巣細胞株（Ａ）Ｏｖｃａｒ３、（Ｂ）ＳＫｏｖ３、（Ｃ）ＭＤＡＨ２７７４、（Ｄ）ＣａＯＶ３をアッセイした。
【図９】化合物Ｂは、卵巣腫瘍細胞中において、イリノテカンによって誘導されたＡｋｔリン酸化を阻害し、イリノテカンによって誘導されたアポトーシスを強化する。（Ａ）ＤＭＳＯ対照、１０ｎＭラパマイシン（ｒａｐａ）、１０μＭ化合物Ｂ、１０μＭイリノテカン（ｉｒｉｎｏ．）、ラパマイシンとイリノテカンの組み合わせ又は化合物Ｂとイリノテカンの組み合わせで処理されたＯｖｃａｒ３細胞可溶化液のウェスタンブロット分析。セリン４７３に対して特異的な抗体を用いて、ホスホ−Ａｋｔを検出した。（Ｂ）（Ａ）のバンド濃度測定分析は、単独での、又はラパマイシン（斜線入りのバー）若しくは化合物Ｂ（交差斜線入りの灰色のバー）の何れかとの組み合わせでの１０μＭイリノテカンが、Ｏｖａｃａｒ３細胞に関してｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）に対して及ぼす影響を示している。可溶化液を採集する前に、２４時間細胞を処理した。（Ｃ）Ｏｖｃａｒ３細胞中で、イリノテカンと組み合わされたときに、化合物Ｂはアポトーシスの増強された誘導をもたらすが、ラパマイシンはもたらさない。カスパーゼ３／７活性の誘導によって測定されたアポトーシスは、治療から４８時間後に測定された。アポトーシスは、ＤＭＳＯ処理された細胞に対する誘導の増加倍数として表されている。
【図１０】化合物Ｂは、卵巣腫瘍細胞中において、ドキソルビシンによって誘導されたＡｋｔリン酸化を阻害し、ドキソルビシンによって誘導されたアポトーシスを強化する。（Ａ）ＤＭＳＯ対照、１０ｎＭラパマイシン（ｒａｐａ）、１０μＭ化合物Ｂ、１０μＭドキソルビシン（ｄｏｘ．）、ラパマイシンとドキソルビシンの組み合わせ又は化合物Ｂとドキソルビシンの組み合わせで処理されたＯｖｃａｒ３細胞可溶化液のウェスタンブロット分析。セリン４７３に対して特異的な抗体を用いて、ホスホ−Ａｋｔを検出した。（Ｂ）（Ａ）のバンド濃度測定分析は、単独での、又はラパマイシン（斜線入りのバー）若しくは化合物Ｂ（交差斜線入りの灰色のバー）の何れかとの組み合わせでの１０μＭドキソルビシンが、Ｏｖａｃａｒ３細胞に関してｐＡｋｔ（Ｓｅｒ４７３）に対して及ぼす影響を示している。可溶化液を採集する前に、２４時間細胞を処理した。（Ｃ）Ｏｖｃａｒ３細胞中で、ドキソルビシントと組み合わされたときに、化合物Ｂはアポトーシスの増強された誘導をもたらすが、ラパマイシンはもたらさない。カスパーゼ３／７活性の誘導によって測定されたアポトーシスは、治療から４８時間後に測定された。アポトーシスは、ＤＭＳＯ処理された細胞に対する誘導の増加倍数として表されている。
【図１１Ａ】（Ａ）卵巣腫瘍細胞中において、化合物Ｂは、ゲムシタビンによって誘導されたＡｋｔリン酸化を阻害する。ゲムシタビンでの卵巣細胞の処理（ｇｅｍ；１μＭ）は、セリン４７３上に増加したＡｋｔリン酸化をもたらす。化合物Ｂ（１０μＭ）は、ラパマイシン（ｒａｐａ；１０ｎＭ）より大きい程度まで、ゲムシタビンによって引き起こされた誘導されたｐＡｋｔレベルを下方制御することができる。単一薬剤としてのラパマイシンでの細胞の処理は、ｐＡｋｔレベルを阻害しないが、化合物ＢはＡｋｔのリン酸化を弱める。ゲムシタビンとラパマイシンの組み合わせは高いｐＡｋｔレベルを維持するが、ゲムシタビンと化合物Ｂの組み合わせは複数の卵巣細胞株中のｐＡｋｔを著しく阻害する。可溶化液を採集する前に、示されているとおりに細胞を２４時間処理した。ウェスタンブロット分析によって、細胞可溶化液を分析した。
【図１１Ｂ−Ｃ】（Ｂ）化合物Ｂは、卵巣腫瘍細胞中において、ゲムシタビンによって誘導されたアポトーシスを増強する。化合物Ｂ（１０μＭ）とゲムシタビン（１μＭ）の組み合わせは、ゲムシタビン単独より、アポトーシスのより大きな誘導をもたらし、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲキナーゼ阻害剤はゲムシタビンの効果に対して細胞を感作することを強く示唆する。（Ｃ）ラパマイシンは、複数の卵巣癌細胞株中において、ゲムシタビンによって誘導されたアポトーシスに対して保護する。ラパマイシン（１０ｎＭ）とゲムシタビン（１μＭ）の組み合わせは、ゲムシタビン単独より低いアポトーシスの誘導をもたらす。カスパーゼ３／７活性の誘導によって測定されたアポトーシスは、治療から４８時間後に測定された。アポトーシスは、ＤＭＳＯ処理された細胞に対するカスパーゼ活性の増加倍数として表されている。
【図１２】化合物Ｂは、Ｏｖｃａｒ−３細胞中において、化学療法の複数の種類によって誘導されたアポトーシスを強化するのに対して、ラパマイシンは、Ｏｖｃａｒ−３細胞中において、化学療法によって誘導されたアポトーシスに対して保護する。化学療法（ｃｈｅｍｏ）剤（パクリタキセル（１μＭ）、シスプラチン（ＣＤＤＰ；（１０μＭ））、イリノテカン（１０μＭ）、ドキソルビシン（１０μＭ）、ゲムシタビン（１μＭ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ；（１０μＭ））若しくはメルファラン（１０μＭ））と化合物Ｂの組み合わせ又は化学療法剤とラパマイシン（ｒａｐａ）で、ｏｖｃａｒ−３卵巣癌細胞を処理した。化合物Ｂは、化学療法の複数の種類によって誘導されたアポトーシスに対して細胞を感作したのに対して、ラパマイシンは化学療法によって誘導されたアポトーシスを阻害した。
【図１３】化合物Ｂは、Ｏｖｃａｒ−５細胞中において、化学療法の複数の種類によって誘導されたアポトーシスを強化するのに対して、ラパマイシンは、Ｏｖｃａｒ−５細胞中において、化学療法によって誘導されたアポトーシスに対して保護する。化学療法（ｃｈｅｍｏ）剤（パクリタキセル（１μＭ）、シスプラチン（ＣＤＤＰ；（１０μＭ））、イリノテカン（１０μＭ）、ドキソルビシン（１０μＭ）、ゲムシタビン（１μＭ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ；（１０μＭ））若しくはメルファラン（１０μＭ））と化合物Ｂの組み合わせ又は化学療法剤とラパマイシン（ｒａｐａ）で、ｏｖｃａｒ−５卵巣癌細胞を処理した。化合物Ｂは、化学療法の複数の種類によって誘導されたアポトーシスに対して細胞を感作したのに対して、ラパマイシンは化学療法によって誘導されたアポトーシスを阻害した。
【発明を実施するための形態】
【００２３】
動物中の「癌」という用語は、調節されない増殖、不死状態、転移能、迅速な成長及び増殖速度並びにある種の特徴的な形態学的特徴など、癌を引き起こす細胞に典型的な特徴を有する細胞の存在を表す。しばしば、癌細胞は腫瘍の形態であるが、このような細胞は動物中において単独で存在し得、又は白血病細胞のように、独立した細胞として血流中を循環し得る。
【００２４】
例えば「腫瘍細胞成長」の文脈で、本明細書中において使用される「細胞成長」は、別段の記載がない限り、腫瘍学において一般的に使用されているように使用され、原則として、この用語は、細胞の集団の大きさを増大させるために、細胞増殖の速度が（例えば、アポトーシス又は壊死による）細胞死の速度より大きいときに、細胞の再生（すなわち、増殖）によって起こる細胞数の増殖を伴うが、ある種の状況では、その成長の小成分が各細胞の細胞サイズ又は細胞質容積の増加に起因する場合もあり得る。従って、細胞成長を阻害する薬剤は、これらの２つの相反するプロセス間の平衡が変化するように、増殖を阻害し若しくは細胞死を刺激することによって、又は両方によって、細胞成長を阻害することができる。
【００２５】
本明細書において使用される「腫瘍成長」又は「腫瘍転移成長」とは、別段の記載がなければ、腫瘍学において一般的に使用されているように使用され、原則として、この用語は、主に腫瘍細胞成長の結果として腫瘍若しくは腫瘍転移の増加した質量又は容積と関連する。
【００２６】
本明細書において使用される「異常な細胞成長」とは、別段の記載がなければ、正常な制御機構（例えば、接触阻害の喪失）と独立した細胞成長を表す。これには、（１）変異を受けたチロシンキナーゼの発現又は受容体チロシンキナーゼの過剰発現によって増殖する腫瘍細胞（腫瘍）；（２）異常なチロシンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞；（４）受容体チロシンキナーゼによって増殖するあらゆる腫瘍；（５）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化によって増殖するあらゆる腫瘍；並びに（６）異常なセリン／スレオニンキナーゼの活性化が起こる他の増殖性疾患の良性及び悪性細胞の異常な成長が含まれる。
【００２７】
本明細書において使用される「治療する」という用語は、別段の記載がなければ、患者中の腫瘍の成長、腫瘍転移又は癌を引き起こす細胞若しくは新生物の他の細胞の進行を、部分的に又は完全に、逆転させ、緩和し、阻害し、又は抑制することを意味する。本明細書において使用される「治療」という用語は、別段の記載がなければ、治療する行為を表す。
【００２８】
例えば、癌に対して用いられる「治療する方法」又はその均等な用語は、動物中の癌細胞の数を低下させ若しくは除去するように、又は癌の症候を緩和するように設計されている行為の手順又は経過を表す。癌又は他の増殖性疾患「を治療する方法」は、癌細胞若しくは他の疾患が実際に除去されること、細胞若しくは疾患の数が実際に低下すること、又は癌若しくは他の疾患の症候が実際に緩和されることを必ずしも意味しない。しばしば、癌を治療する方法は、成功の可能性が低い場合でさえ行われるが、動物の既往歴及び推定余命に鑑みれば、それにも関わらず、全般的な行為の有益な過程が推定される。
【００２９】
「治療的に有効な薬剤」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療従事者によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する組成物を意味する。
【００３０】
「治療的に有効な量」又は「有効量」という用語は、研究者、獣医師、医師又は他の医療従事者によって求められている組織、系、動物又はヒトの生物学的又は医学的応答を惹起する主題化合物又は組み合わせの量を意味する。
【００３１】
「医薬を製造する方法」又は「医薬の製造のための使用」という用語は、本明細書に明記されている適応症において使用するための特に、腫瘍、腫瘍転移又は癌一般において使用するための医薬の製造を表す。この用語は、指定された適応症におけるいわゆる「スイス型」請求項形式に関連する。
【００３２】
本明細書中の以下の実施例に提示されているデータは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果を増強させることができ、従って、その有効性がこの特性によって制限される薬剤であり、抗癌剤又は治療に対する化学耐性の原因の一部であり得ることを示す。従って、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲキナーゼとの組み合わせの抗腫瘍効果は、抗癌剤／治療単独の抗腫瘍効果より優れており、これらの薬剤／治療の同時投与は、ＮＳＣＬ、膵臓癌、頭部及び頸部癌、大腸、卵巣癌又は乳癌などの進行した癌を有する患者の治療に対して有効であり得る。Ａｋｔを頻繁に活性化させるラパマイシン又はその類縁体などのｍＴＯＲ阻害剤とは異なり、おそらくは、Ａｋｔ活性化を阻害するこれらの新しいｍＴＯＲ阻害剤の能力のために、この組み合わせは、腫瘍細胞の成長を阻害し又は腫瘍細胞中のアポトーシスの誘導を増強させる上で、相乗的効果又は感作効果をもたらすことが一貫して見出され、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果を一貫して強化しない。本明細書中の以下の実施例に提示されているデータは、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤が抗癌剤メルファラン及び５−ＦＵ（５−フルオロウラシル）のアポトーシス促進効果を強化できる薬剤であるのに対して、ラパマイシンはこれらの薬剤によって誘導されたアポトーシスを阻害したことも示している。
【００３３】
従って、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。一実施形態において、患者は、癌に対して治療されているヒトである。別の実施形態において、抗癌剤又は治療とｍＴＯＲ阻害剤は、同じ製剤中において患者に同時投与され、異なる製剤中において患者に同時投与され、同じ経路によって患者に同時投与され、又は異なる経路によって患者に同時投与される。別の実施形態において、抗癌剤／治療及びｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせとともに、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤を前記患者にさらに投与することができる。
【００３４】
本明細書中に記載されている本発明の方法、使用、組成物又はキットの何れにおいても、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させることが現在知られている、又は今後特徴付けられるあらゆる抗癌剤又は治療であり得る。一実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は化学療法剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような化学療法剤の例には、ドキソルビシン、エピルビシン、ミトキサントロン、イダルビシン又はダウノルビシンなどのアンスラサイクリン；タモキシフェン；ゲムシタビン；シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチンなどのＤＮＡ損傷剤；キャンプトテシン、イリノテカン、リン酸エトポシド、テニポシド、アムサクリン又はエトポシドなどのトポイソメラーゼ阻害剤；並びにビンクリスチン、コルヒチン、ビンブラスチン、ドセタキセル及びパクリタキセルなどの微小管を標的とする薬剤が含まれる。別の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はイオン化照射の形態である。他の実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は遺伝子標的化された抗癌剤である。ｐＡｋｔレベルを上昇させるこのような遺伝子標的化される抗癌剤の例には、ラパマイシン;ＣＣＩ−７７９又はＲＡＤ００１などのラパログ（すなわち、ラパマイシン類縁体）；ＰＤ９８０５９などのｐＡＫＴを誘導するＭＥＫ阻害剤；トラスツズマブ及び汎Ａｋｔ阻害剤Ａ４４３６５４が含まれる。
【００３５】
本発明は、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。一実施形態において、患者は、癌に対して治療されているヒトである。別の実施形態において、抗癌剤又は治療とｍＴＯＲ阻害剤は、同じ製剤中において患者に同時投与され、異なる製剤中において患者に同時投与され、同じ経路によって患者に同時投与され、又は異なる経路によって患者に同時投与される。別の実施形態において、抗癌剤／治療及びｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせとともに、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤を前記患者へさらに投与することが可能である。さらに、５−ＦＵが使用される本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れに関しても、本発明は、５−ＦＵがカペシタビン、フォクスリジン、シタラビン又はトポテカンによって置換されている対応する方法、組成物又はキットも含む。さらに、メルファランが使用される本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキットの何れに関しても、本発明は、メルファランがクロラムブシル、クロルメチン、イフォスファミド、メクロロエタミン、シクロホスファミド又はウラムスツインなどの別のマスタードガス誘導体によって置換されている対応する方法、組成物又はキットも含む。
【００３６】
別の実施形態に関して別段の記載がある場合を除き、本明細書に記載されている本発明の方法、使用、組成物又はキットの何れにおいても、「ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤」又は「抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作するｍＴＯＲ阻害剤」は、本分野において現在公知であり又は将来同定される、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接及び特異的に阻害するあらゆるｍＴＯＲ阻害剤であり得る。ｍＴＯＲ阻害剤などに対して使用される「特異的に阻害する」という用語は、他のキナーゼ（例えば、ＰＩ３キナーゼ）を阻害するより、少なくとも１０倍より高い効力で、好ましくは少なくとも１００倍より高い効力で、インビトロ生化学アッセイにおいてアッセイされた場合に、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方を阻害するｍＴＯＲ阻害剤を意味する。このような阻害剤の例は、本明細書中に記載されている式（Ｉ）に従う化合物又はその塩を含む。このような化合物は、２００６年１１月１５日に出願された米国特許出願１１／５９９，６６３号及び２００７年５月３１日に公開された国際特許公開ＷＯ２００７／０６１７３７号にも開示され、特許が請求されている。後者の出願の全体は、本明細書中に組み込まれる。このような化合物及びその合成の例は、以下の実験方法の部（「薬物」の項目）に記載されている。２つのこのような化合物は、本発明の方法における有用性を示唆するデータが含められ、本明細書中に記載されている化合物Ａ及び化合物Ｂである。両化合物は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は処理と組み合わせて使用された場合に、腫瘍細胞成長若しくは増殖を阻害し、又はアポトーシスの誘導を促進する上で相乗効果又は感作効果を有する。本明細書中に開示されている構造のような（実験の部を参照。）、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲを阻害する他の化合物を用いて、類似の結果を得ることができる。ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２複合体のｒａｐｔｏｒ又はｒｉｃｔｏｒタンパク質の何れかに対して特異的な抗体を用いる免疫沈降キナーゼアッセイを使用して、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼ活性の両方を阻害する能力を測定することによって、さらなるこのような化合物を容易に同定することができる（このようなアッセイの例に関して、Ｊａｃｉｎｔｏ，Ｅ．  ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｎａｔｕｒｅ  Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．６（１１）：１１２２−１１２８を参照されたい。）。
【００３７】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害する抗癌化合物は、ｍＴＯＲＣ１のみを直接阻害するラパマイシン又はその類縁体のような化合物に比べて、多数の重要な利点を有する。これらには、（ａ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔのより優れた阻害及びアポトーシスの同時誘導、（ｂ）より大きな抗増殖効果をもたらす４Ｅ−ＢＰ１の全てのリン酸化の完全な阻害、（ｃ）全ての腫瘍細胞中のｐＡｋｔ（Ｓ４７３）の阻害により、より優れたアポトーシス促進効果をもたらす（ラパマイシンは、癌細胞株の約２０％において、ｐＡｋｔ（Ｓ４７３）を阻害するに過ぎない。）、（ｄ）処理は検査されているあらゆる癌細胞の種類におけるｐＡｋｔ（Ｓ４７３）を増加させず、従って、（細胞株の約６５％中において、ｐＡｋｔ（Ｓ４７３）を増加させる、ラパマイシン処理とは異なり）腫瘍細胞の生存を促進させない、及び（ｅ）腫瘍細胞のずっと幅広いスペクトルでの抗増殖活性（注意：所定の腫瘍種中での細胞株の約５０％は、ラパマイシンに対して非感受性である。）が含まれる。
【００３８】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の一定量並びにｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の一定量を癌の治療を必要としている対象に投与することを含み、前記量の少なくとも１つが治療的量を下回る量として投与される、癌の治療方法も提供する。一実施形態において、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤を前記患者へさらに投与することができる。
【００３９】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの相乗的に有効な治療的量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法も提供する。本方法の一実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はドキソルビシンである。本発明の別の実施形態において、腫瘍細胞（例えば、ＰＴＥＮ−ｎｕｌｌ）中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はゲムシタビンである。本方法の別の実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はイリノテカンである。別の実施形態において、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤は、前記患者へさらに投与することができる。
【００４０】
本明細書に記載されている本発明の治療方法の何れの実施形態においても、腫瘍又は腫瘍転移の細胞は、単一の薬剤／治療としての抗癌剤又は抗癌治療を用いた治療に対して、相対的に非感受性又は難治性であり得る。
【００４１】
本発明は、単一の薬剤／治療としての、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を用いた治療に対して難治性の患者に、前記抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に投与することを含む、前記患者における腫瘍又は腫瘍転移を治療する方法も提供する。
【００４２】
本発明は、単一の薬剤としての抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵを用いた治療に対して難治性の患者に、前記抗癌剤とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に投与することを含む、前記患者における腫瘍又は腫瘍転移を治療する方法も提供する。
【００４３】
本発明は、医薬として許容される担体中に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療並びにｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤をさらに含むことができる。
【００４４】
本発明は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤及び腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を含む容器を含むキットも提供する。好ましい実施形態において、キットの容器は医薬として許容される担体をさらに含み得る。キットは、無菌の希釈剤（好ましくは、別のさらなる容器中に保存されている。）をさらに含み得る。別の実施形態において、キットは、患者中の腫瘍、腫瘍転移又は他の癌を治療するための方法として、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤と腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療との組み合わせ治療の使用に関して患者に指導する印刷された指示書を含むパッケージ同封物をさらに含む。キットは、さらなる抗癌剤、このような薬剤の効力を増強させる薬剤、又は治療の効力若しくは許容性を改善させる他の化合物を含むさらなる容器も含み得る。
【００４５】
本発明は、医薬として許容される担体中に、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ並びにｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物も提供する。別の実施形態において、医薬組成物は、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤をさらに含むことができる。
【００４６】
本発明は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤及び抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵを含む容器を含むキットも提供する。好ましい実施形態において、キットの容器は、医薬として許容される担体をさらに含み得る。キットは、無菌の希釈剤（好ましくは、別のさらなる容器中に保存されている。）をさらに含み得る。別の実施形態において、キットは、患者中の腫瘍、腫瘍転移又は他の癌を治療するための方法として、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲキナーゼと抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとの組み合わせ治療の使用に関して患者に指導する印刷された指示書を含むパッケージ同封物をさらに含む。キットは、さらなる抗癌剤、このような薬剤の効力を増強させる薬剤又は治療の効力若しくは許容性を改善させる他の化合物を含むさらなる容器も含み得る。
【００４７】
本明細書中に記載されている本発明の治療方法の何れにおいても、患者は、例えば、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、卵巣又は乳癌などの癌に対する治療を必要としている患者であり得る。
【００４８】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の細胞の異常な細胞成長を治療するための方法も提供する。
【００４９】
本発明は、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の細胞の異常な細胞成長を治療するための方法も提供する。
【００５０】
本発明の方法の一実施形態において、ｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療は、ｍＴＯＲ阻害剤として同時に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、抗癌剤又は治療はｍＴＯＲ阻害剤の前に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、抗癌剤又は治療はｍＴＯＲ阻害剤の後に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤と抗癌剤又は治療の組み合わせの投与前に、予め投与される。
【００５１】
本発明の方法の一実施形態において、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵは、ｍＴＯＲ阻害剤と同時に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵはｍＴＯＲ阻害剤の前に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵはｍＴＯＲ阻害剤の後に投与される。本発明の方法の別の実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、ｍＴＯＲ阻害剤と抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵの組み合わせの投与前に、予め投与される。
【００５２】
本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量並びに、さらに、１つ又はそれ以上の他の細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗癌剤又はこのような薬剤の効果を増強させる化合物を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法をさらに提供する。
【００５３】
本発明において、他の細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗癌剤又はこのような薬剤の効果を増強させる化合物には、例えば、シクロホスファミド（ＣＴＸ；例えば、ＣＹＴＯＸＡＮ（Ｒ））、クロラムブシル（ＣＨＬ；例えば、ＬＥＵＫＥＲＡＮ（Ｒ））、シスプラチン（ＣｉｓＰ：例えば、ＰＬＡＴＩＮＯＬ（Ｒ））、ブサルファン（例えば、ＭＹＥＬＲＡＮ（Ｒ））、メルファラン、カルムスチンＢＣＮＵ）、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン（ＴＥＭ）、マイトマイシンＣなどのアルキル化剤又はアルキル化作用を有する薬剤；メトトレキサート（ＭＴＸ）、エトポシド（ＶＰ１６；例えば、ＶＥＰＥＳＩＤ（Ｒ））、６−メルカプトプリン（６ＭＰ）、６−チオグアニン（６ＴＧ）、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、キャペシタビン（例えば、ＸＥＬＯＤＡ（Ｒ））、ダカルバジン（ＤＴＩＣ）などの代謝拮抗薬；アクチノマイシンＤ、ドキソルビシン（ＤＸＲ；例えば、ＡＤＲＩＡＭＹＣＩＮ（Ｒ））、ダウノルビシン（ダウノマイシン）、ブレオマイシン、ミスラマイシンなどの抗生物質；ビンクリスチン（ＶＣＲ）、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイドなどのアルカロイド；並びにパクリタキセル（例えば、ＴＡＸＯＬ（Ｒ））及びパクリタキセル誘導体、細胞増殖抑制剤、デキサメタゾン（ＤＥＸ；例えば、ＤＥＣＡＤＲＯＮ（Ｒ））などのグルココルチコイド及びプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシ尿素などのヌクレオシド酵素阻害剤、アスパラギナーゼなどのアミノ酸枯渇酵素、ロイコボリン及び他の葉酸誘導体及び類似の多岐にわたる抗腫瘍剤などの他の抗腫瘍剤が含まれる。以下の薬剤も、追加の薬剤として使用し得る。アルニフォスチン（例えば、ＥＴＨＹＯＬ（Ｒ））、ダクチノマイシン、メクロルエタミン（ナイトロジェンマスタード）、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン（ＣＣＮＵ）、ドキソルビシン・リポ（例えば、ＤＯＸＩＬ（Ｒ））、ゲムシタミン（例えば、ＧＥＭＺＡＲ（Ｒ））、ダウノルビシン・リポ（例えば、ＤＡＵＮＯＸＯＭＥ（Ｒ））、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル（例えば、ＴＡＸＯＴＥＲＥ（Ｒ））、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、キャンプトテシン、ＣＰＴ１１（イリノテカン）、１０−ヒドロキシ７−エチル−キャンプトテシン（ＳＮ３８）、フロクスウリジン、フルダラビン、イフォスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンβ、インターフェロンα、ミトキサントロン、トポテカン、リュープロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビン、クロラムブシル。
【００５４】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上の抗ホルモン剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。本明細書において使用される「抗ホルモン剤」という用語には、腫瘍に対するホルモン作用を制御又は阻害するように作用する天然又は合成の有機又はペプチド性化合物が含まれる。
【００５５】
抗ホルモン剤には、例えば、以下のものが含まれる。ステロイド受容体アンタゴニスト、タモキシフェン、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害性４（５）−イミダゾール、他のアロマターゼ阻害剤、４２−ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケトキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン及びトレミフェン（例えば、ＦＡＲＥＳＴＯＮ（Ｒ））などの抗エストロゲン；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン；及び上記の何れかの医薬として許容される塩、酸又は誘導体；濾胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、甲状腺刺激ホルモン（ＴＳＨ）並びに黄体形成ホルモン（ＬＨ）及びＬＨＲＨ（黄体形成ホルモン放出ホルモン）などの糖タンパク質ホルモンのアゴニスト及び／又はアンタゴニスト；ＺＯＬＡＤＥＸ（Ｒ）（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ）として市販されているＬＨＲＨアゴニストである酢酸ゴセレリン；ＬＨＲＨアンタゴニスト、Ｄ−アラニンアミドＮ−アセチル−３−（２−ナフタレニル）−Ｄ−アラニル−４−クロロ−Ｄ−フェニルアラニル−３−（３−ピリジニル）−Ｄ−アラニル−Ｌ−セリル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｌ−リジル−Ｎ６−（３−ピリジニルカルボニル）−Ｄ−リジル−Ｌ−ロイシル−Ｎ６−（１−メチルエチル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン（例えば、ＡＮＴＩＤＥ（Ｒ）、Ａｒｅｓ−Ｓｅｒｏｎｏ）；ＬＨＲＨアンタゴニストである酢酸ガニレリックス；ＭＥＧＡＣＥ（Ｒ）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ）として市販されているステロイド性抗アンドロゲンである酢酸シプロテロン（ＣＰＡ）及び酢酸メゲストロール；ＥＵＬＥＸＩＮ（Ｒ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）として市販されている非ステロイド性抗アンドロゲンであるフルタミド（２−メチル−Ｎ−［４，２０］−ニトロ−３−（トリフルオロメチル）フェニルプロパンアミド）；非ステロイド性抗アンドロゲンであるニルタミド（５，５−ジメチル−３−［４−ニトロ−３−（トリフルオロメチル−４’−ニトロフェニル）−４，４−ジメチル−イミダゾリジン−ジオン］；並びにＲＡＲ、ＲＸＲ、ＴＲ、ＶＤＲなどに対するアンタゴニストなどの、他の非許容的受容体に対するアンタゴニスト。
【００５６】
化学療法治療計画における上記細胞毒性剤および他の抗癌剤の使用は、癌治療の分野において、一般に、十分に性質決定されており、本明細書中におけるこれらの使用は、耐容性及び有効性をモニターし、並びに投与経路及び投薬量を調節するために、幾らかの調整を施して、同じ検討事項に属する。例えば、細胞毒性剤の実際の投薬量は、組織培養法を使用することによって測定された患者の培養細胞応答に応じて変動し得る。一般に、投薬量は、さらなる他の薬剤の不存在下で使用される量と比べて低下する。
【００５７】
有効な細胞毒性剤の典型的な投薬量は製造業者によって推奨される範囲内であり得、インビトロ応答又は動物モデルでの応答によって示唆される場合には、濃度又は量の規模を最大約１桁低下させることができる。従って、実際の投薬量は、一次培養悪性細胞のインビトロ応答性又は組織培養された組織試料又は適切な動物モデル中で観察された応答に基づいて、医師の判断、患者の状態及び治療法の有効性に依存する。
【００５８】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに１つ又はそれ以上の血管新生阻害剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００５９】
抗血管新生剤には、例えば、ＳＵ５４１６及びＳＵ−６６６８（Ｓｕｇｅｎ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｓｏｕｔｈ  Ｓａｎ  Ｆｒａｎｃｉｓｃｏ，  Ｃａｌｉｆ．，  ＵＳＡ）又は、例えば、国際出願ＷＯ９９／２４４４０号、ＷＯ９９／６２８９０号、ＷＯ９５／２１６１３号、ＷＯ９９／６１４２２号、ＷＯ９８／５０３５６号、ＷＯ９９／１０３４９号、ＷＯ９７／３２８５６号、ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９８／５４０９３号、ＷＯ９８／０２４３８号、ＷＯ９９／１６７５５号及びＷＯ９８／０２４３７号、並びに米国特許第５，８８３，１１３号、同第５，８８６，０２０号、同第５，７９２，７８３号、同第５，８３４，５０４号及び同第６，２３５，７６４号に記載されているようなＶＥＧＦＲ阻害剤；ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｋｉｒｋｌａｎｄ，Ｗａｓｈ，ＵＳＡ）などのＶＥＧＦ阻害剤；アンギオザイム、Ｒｉｂｏｚｙｍｅ（Ｂｏｕｌｄｅｒ，  Ｃｏｌｏ．）及びＣｈｉｒｏｎ（Ｅｍｅｒｙｖｉｌｌｅ，  Ｃａｌｉｆ）から得られる合成リボザイム；ＯＳＩ−９３０（ＯＳＩＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＵＳＡ）；並びにＶＥＧＦに対する組換えヒト化抗体であるベバシズマブ（例えば、ＡＶＡＳＴＩＮＴＭ、Ｇｅｎｅｔｅｃｈ、ＳｏｕｔｈＳａｎＦｒａｎｃｉｓｃｏ、ＣＡ）などのＶＥＧＦに対する抗体；インテグリン受容体アンタゴニスト及びインテグリンアンタゴニスト（αｖβ３、αｖβ５及びαｖβ６インテグリン並びにこれらのサブタイプに対する）、例えば、シレンギチド（ＥＭＤ１２１９７４）又は、例えばαｖβ３特異的ヒト化抗体（例えば、ＶＩＴＡＸＩＮ（Ｒ））などの抗インテグリン抗体；ＩＦＮ−α（米国特許第４１５３０，９０１号、同第４，５０３，０３５号及び同第５，２３１，１７６号）などの因子；アンギオスタチン及びプラスミノーゲン断片（例えば、クリングル１−４、クリングル５、クリングル１−３（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｍ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９４）Ｃｅｌｌ  ７９：３１５−３２８；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９４６１−２９４６７；Ｃａｏ  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：２２９２４−２２９２８）；エンドスタチン（Ｏ’Ｒｅｉｌｌｙ，  Ｍ．  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃｅｌｌ  ８８：２７７；及び国際特許公開ＷＯ９７／１５６６６号）；トロンボスポンディン（ＴＳＰ−１；Ｆｒａｚｉｅｒ，（１９９１）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．ＣｅｌｌＢｉｏｌ．３：７９２）；血小板因子４（ＰＦ４）；プラスミノーゲン活性化因子／ウロキナーゼ阻害剤；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；ヘパリナーゼ；ＴＮＰ−４７０１などのフマギリン類縁体；スラミン及びスラミン類縁体；血管新生抑制性ステロイド；ｂＦＧＦアンタゴニスト；ｆｌｋ−１及びｆｌｔ−１アンタゴニスト；ＭＭＰ−２（マトリックス−メタロプロテイナーゼ２）阻害剤及びＭＭＰ−９（マトリックス−メタロプロテイナーゼ９）阻害剤などの抗血管新生剤が含まれる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、国際特許公開ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、��Ｏ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７及びＷＯ９９／０７６７５、欧州特許公開８１８，４４２号、７８０，３８６号、１，００４，５７８号、６０６，０４６号及び９３１，７８８号；英国特許公開９９１２９６１号並びに米国特許第５，８６３，９４９号及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ−２及びＭＭＰ−９阻害剤は、ＭＭＰ−１を阻害する活性を殆ど又は全く持たないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＭＰ−１、ＭＭＰ−３、ＭＭＰ−４、ＭＭＰ−５、ＭＭＰ−６、ＭＭＰ−７、ＭＭＰ−８、ＭＭＰ−１０、ＭＭＰ−１１、ＭＭＰ−１２及びＭＭＰ−１３）に比べて、ＭＭＰ−２及び／又はＭＭＰ−９を選択的に阻害するものである。
【００６０】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに、１つ又はそれ以上の他の腫瘍細胞アポトーシス促進剤又はアポトーシス刺激剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００６１】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせ治療的有効量、及び、さらに、１つ又はそれ以上の他のシグナル伝達阻害剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００６２】
シグナル伝達阻害剤には、例えば、ｅｒｂＢ２受容体に結合する有機分子又は抗体、例えば、トラスズマブ（例えば、ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（Ｒ））などのｅｒｂＢ２受容体阻害剤；他のタンパク質チロシンキナーゼの阻害剤、例えば、イミチニブ（例えば、ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ））；ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤（本明細書中の以下を参照）；ｒａｓ阻害剤；ｒａｆ阻害剤；ＭＥＫ阻害剤；ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤以外のｍＴＯＲ阻害剤；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；タンパク質キナーゼＣ阻害剤；及びＰＤＫ−１阻害剤（このような阻害剤の幾つかの例及び癌を治療するための臨床試験におけるその使用の記述に関して、Ｄａｎｃｅｙ，Ｊ．ａｎｄ  Ｓａｕｓｖｉｌｌｅ，  Ｅ．Ａ．（２００３）ＮａｔｕｒｅＲｅｖ．ＤｒｕｇＤｉｓｃｏｖｅｒｙ  ２：９２−３１３を参照されたい。）が含まれる。
【００６３】
ＥｒｂＢ２受容体阻害剤には、例えば、ＧＷ−２８２９７４（Ｇｌａｘｏ  Ｗｅｌｌｃｏｍｅ  ｐｌｃ）などのＥｒｂＢ２受容体阻害剤、ＡＲ−２０９（Ａｒｏｎｅｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ｉｎｃ．  ｏｆ  Ｔｈｅ  Ｗｏｏｄｌａｎｄｓ，  Ｔｅｘ．，  ＵＳＡ）及び２Ｂ−１（Ｃｈｉｒｏｎ）などのモノクローナル抗体並びに国際特許公開ＷＯ９８／０２４３４号、ＷＯ９９／３５１４６号、ＷＯ９９／３５１３２号、ＷＯ９８／０２４３７号、ＷＯ９７／１３７６０号及びＷＯ９５／１９９７０号並びに米国特許第５，５８７，４５８号、同第５，８７７，３０５号、同第６，４６５，４４９号及び同第６，５４１，４８１号に記載されているようなｅｒｂＢ２阻害剤が含まれる。
【００６４】
本明細書において使用される「ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＥＧＦＲキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＥＧＦ受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＥＧＦＲ天然リガンドのＥＧＦＲへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＥＧＦＲ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＥＧＦＲ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。
【００６５】
あるいは、このような阻害剤は、ＥＧＦ受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＥＧＦＲポリペプチドの二量体化又はＥＧＦＲポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＥＧＦＲのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、ペプチド又はＲＮＡアプタマー、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＥＧＦＲへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。
【００６６】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、例えば、以下の特許公開：国際特許公開ＷＯ９６／３３９８０号、ＷＯ９６／３０３４７号、ＷＯ９７／３００３４号、ＷＯ９７／３００４４号、ＷＯ９７／３８９９４号、ＷＯ９７／４９６８８号、ＷＯ９８／０２４３４号、ＷＯ９７／３８９８３号、ＷＯ９５／１９７７４号、ＷＯ９５／１９９７０号、ＷＯ９７／１３７７１号、ＷＯ９８／０２４３７号、ＷＯ９８／０２４３８号、ＷＯ９７／３２８８１号、ＷＯ９８／３３７９８号、ＷＯ９７／３２８８０号、ＷＯ９７／３２８８号、ＷＯ９７／０２２６６号、ＷＯ９７／２７１９９号、ＷＯ９８／０７７２６号、ＷＯ９７／３４８９５号、ＷＯ９６／３１５１０号、ＷＯ９８／１４４４９号、ＷＯ９８／１４４５０号、ＷＯ９８／１４４５１号、ＷＯ９５／０９８４７号、ＷＯ９７／１９０６５号、ＷＯ９８／１７６６２号、ＷＯ９９／３５１４６号、ＷＯ９９／３５１３２号、ＷＯ９９／０７７０１号及びＷＯ９２／２０６４２号；欧州特許出願ＥＰ５２０７２２号、同ＥＰ５６６２２６号、同ＥＰ７８７７７２号、同第ＥＰ８３７０６３号及び同第６８２０２７号；米国特許第５，７４７，４９８号、同第５，７８９，４２７号、同第５，６５０，４１５号及び同第５，６５６，６４３号；並びにドイツ特許出願ＤＥ１９６２９６５２号に記載されいているものなどのキナゾリンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリドピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、オキシインドールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、フタラジンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、イソフラボンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤、キナロンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤及びチルホスチンＥＧＦＲキナーゼ阻害剤並びに前記ＥＦＲキナーゼ阻害剤の医薬として許容される全ての塩及び溶媒和物が含まれる。  低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる非限定的な例には、「Ｔｒａｘｌｅｒ，  Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐｈａｔｅｎｔｓ８（１２）：１５９９−１６２５」に記載されているＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の何れもが含まれる。
【００６７】
本発明に従って使用することができる低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の具体的な好ましい例には、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（ＯＳＩ−７７４、エルロチニブ又はＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ）（エロリチニブＨＣｌ）としても知られている。）；ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ／Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｒｏｃｈｅ）（米国特許第５，７４７，４９８号；国際特許公開ＷＯ０１／３４５７４号及びＭｏｙｅｒ，Ｊ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：４８３８−４８４８）；ＣＩ−１０３３（以前、ＰＤ１８３８０５として知られていた。；Ｐｆｉｚｅｒ）（Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９９，  Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．４０：７２３）；ＰＤ−１５８７８０（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＡＧ−１４７８（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ  ｏｆ  Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）；ＣＧＰ−５９３２６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＰＫＩ−１６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパチニブ・二トシラートとしても知られる；ＧＳＫ）；及びゲフィチニブ（ＺＤ１８３９又はＩＲＥＳＳＴＭとしても知られている。；Ａｓｔｒａｚｅｎｅｃａ）（Ｗｏｏｄｂｕｒｎ  ｅｔ  ａｌ．，  １９９７，  Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ａｓｓｏｃ．ＣａｎｃｅｒＲｅｓ．３８：６３３）が含まれる。本発明に従って使用することができる特に好ましい低分子量ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、［６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリン−４−イル］−（３−エチニルフェニル）アミン（すなわち、エルロチニブ）、その塩酸塩（すなわち、エルロチニブＨＣｌ、ＴＡＲＣＥＶＡ（Ｒ））又はその他の塩形態（例えば、エルロチニブ・メシラート）である。
【００６８】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、例えば、ＥＧＦＲキナーゼに対して活性を有するマルチキナーゼ阻害剤（すなわち、ＥＧＦＲキナーゼ及び１つ又はそれ以上のさらなるキナーゼを阻害する阻害剤）も含まれる。このような化合物の例には、ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＣＩ−１０３３（以前には、ＰＤ１８３８０５として知られていた。；Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＧＷ−２０１６（ＧＷ−５７２０１６又はラパチニブ・二トシラートとしても知られる。；ＧＳＫ）；ＥＧＦＲ及びＪＡＫ２／３阻害剤ＡＧ４９０（チルフォスチン）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＡＲＲＹ−３３４５４３（Ａｒｒａｙ  ＢｉｏＰｈａｒｍａ）；ＢＩＢＷ−２９９２、不可逆的な二重ＥＧＦＲ／ＨＥＲ２キナーゼ阻害剤（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ  Ｃｏｒｐ．）；ＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＥＫＢ−５６９（Ｗｙｅｔｈ）；ＶＥＧＦ−Ｒ２及びＥＧＦＲ阻害剤ＺＤ６４７４（ＺＡＣＴＩＭＡＴＭ；としても知られる。ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）並びにＥＧＦＲ及びＨＥＲ２阻害剤ＢＭＳ−５９９６２６（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）が含まれる。
【００６９】
抗体をベースとするＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的に又は完全に遮断することができるあらゆる抗ＥＧＦＲ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体をベースとするＥＧＦＲキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、「Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，  Ｈ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９３，  Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ６７：２４７−２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．，  １９９６，Ｃａｎｃｅｒ７７：６３９−６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ  ｅｔ  ａｌ．，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ  ａｌ．，１９９９，  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５−４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，  ｅｔ  ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−１２４３に記載されているものが含まれる。従って、ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体ＭａｂＥ７．６．３（Ｙａｎｇ，  Ｘ．Ｄ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５９：１２３６−４３）又はＭａｂＣ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ−８５０８）又は抗体若しくは結合特異性を有するその抗体断片であり得る。適切なモノクローナル抗体ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＩＭＣ−Ｃ２２５（セツキシマブ又はＥＲＢＩＴＵＸＴＭとしても知られる。Ｉｍｃｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＡＢＸ−ＥＧＦ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＥＭＤ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ，  Ｄａｒｍｓｔａｄｔ）、ＲＨ３（Ｙｏｒｋ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ  Ｉｎｃ．）及びＭＤＸ−４４７（Ｍｅｄａｒｅｘ／Ｍｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）が含まれるが、これらに限定されない。
【００７０】
あるいは、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ペプチド又はＲＮＡアプタマーであり得る。このようなアプタマーは、例えば、細胞中でのＥＧＦＲキナーゼ活性を阻害するために、ＥＧＦＲの細胞外又は細胞内ドメインと相互作用することができる。細胞外ドメインと相互作用するアプタマーは標的細胞の形質膜を横切る必要がないので、このようなアプタマーが好ましい。ＥＧＦＲを活性化するその能力が阻害されるように、アプタマーは、ＥＧＦＲに対するリガンド（例えば、ＥＧＦ、ＴＦＦ−α）とも相互作用することができる。適切なアプタマーを選択するための方法は、本分野において周知である。ＥＧＦＲファミリーの一員と相互作用し、阻害するペプチド及びＲＮＡアプタマーの両者を選択するために、このような方法が使用されてきた（例えば、Ｂｕｅｒｇｅｒ，  Ｃ．  ｅｔ  ａｌ．ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７８：３７６１０−３７６２１；Ｃｈｅｎ，  Ｃ−Ｈ．  Ｂ．  ｅｔ  ａｌ．（２００３）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．１００：９２２６−９２３１  ；Ｂｕｅｒｇｅｒ，  Ｃ．  ａｎｄ  Ｇｒｏｎｅｒ，Ｂ．（２００３）Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１２９（１２）：６６９−６７５．  Ｅｐｕｂ  ２００３  Ｓｅｐ  １１参照）。
【００７１】
あるいは、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤は、アンチセンスオリゴヌクレオチド構築物を基礎とし得る。アンチセンスＲＮＡ分子及びアンチセンスＤＮＡ分子を含むアンチセンスオリゴヌクレオチドは、ＥＧＦＲのｍＲＮＡに結合して、タンパク質の翻訳を抑制し、又はｍＲＮＡの分解を増加させ、これにより、細胞中のＥＧＦＲキナーゼタンパク質のレベルを減少させ、従って、活性を減少させることにより、ＥＧＦＲのｍＲＮＡの翻訳を直接遮断するように作用する。例えば、慣用のホスホジエステル技術によって、例えば、ＥＧＦＲをコードするｍＲＮＡ転写物配列の特有領域に対して相補的な、少なくとも約１５塩基のアンチセンスオリゴヌクレオチドを合成し、例えば、静脈内注射又は注入によって投与することができる。その配列が公知である遺伝子の遺伝子発現を特異的に阻害するためのアンチセンス技術を使用する方法は、本分野において周知である（例えば、米国特許第６，５６６，１３５号；同第６，５６６，１３１号；同第６，３６５，３５４号；同第６，４１０，３２３号；同第６，１０７，０９１号；同第６，０４６，３２１号；同第５，９８１，７３２参照）。
【００７２】
低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）も、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能し得る。ＥＧＦＲ遺伝子発現は、ＥＧＦＲの発現が特異的に阻害されるように（すなわち、ＲＮＡ干渉又はＲＮＡｉ）、腫瘍、対象又は細胞を低分子二本鎖ＲＮＡ（ｄｓＲＮＡ）又は低分子二本鎖ＲＮＡの生産を引き起こすベクター若しくは構築物と接触させることによって低下させることができる。配列が公知である遺伝子に対して、適切なｄｓＲＮＡ又はｄｓＲＮＡコードベクターを選択するための方法は本分野において周知である（例えば、Ｔｕｓｃｈｉ，  Ｔ．，  ｅｔ  ａｌ．（１９９９）Ｇｅｎｅｓ  Ｄｅｖ．１３（２４）：３１９１−３１９７；Ｅｌｂａｓｈｉｒ，  Ｓ．Ｍ．ｅｔ  ａｌ．（２００１）Ｎａｔｕｒｅ  ４１１：４９４−４９８；Ｈａｎｎｏｎ，  ＧＪ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  ４１８：２４４−２５１；ＭｃＭａｎｕｓ，  Ｍ．Ｔ．  ａｎｄ  Ｓｈａｒｐ，  Ｐ．Ａ．（２００２）Ｎａｔｕｒｅ  Ｒｅｖｉｅｗｓ  Ｇｅｎｅｔｉｃｓ  ３：７３７−７４７；Ｂｒｅｍｍｅｌｋａｍｐ，  Ｔ．Ｒ．  ｅｔ  ａｌ．（２００２）Ｓｃｉｅｎｃｅ  ２９６：５５０−５５３；米国特許第６，５７３，０９９号及び同第６，５０６，５５９号；並びに国際特許公開ＷＯ０１／３６６４６号、ＷＯ９９／３２６１９号及びＷＯ０１／６８８３６号参照）。
【００７３】
リボザイムも、本発明において使用するためのＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として機能し得る。リボザイムは、ＲＮＡの特異的切断を触媒することができる酵素的ＲＮＡ分子である。リボザイムの作用機序は、相補的な標的ＲＮＡへのリボザイム分子の配列特異的ハイブリッド形成、その後の核内分解的切断を含む。ＥＧＦＲｍＲＮＡ配列の核内溶解的切断を特異的且つ効率的に触媒する加工されたヘアピン又はハンマーヘッドモチーフのリボザイム分子は、従って、本発明の範囲内において有用である。あらゆるＲＮＡ標的候補内の特異的リボザイム切断部位は、まず、リボザイム切断部位に関して標的分子を走査することによって同定され、典型的には、以下の配列：ＧＵＡ、ＧＵＵ及びＧＵＣを含む。同定が為されたら、切断部位を含有する標的遺伝子の領域に対応する約１５と２０の間のリボヌクレオチドの低分子ＲＮＡ配列は、オリゴヌクレオチド配列を不適切とし得る予想される構造的特徴（二次構造など）に関して評価することができる。候補標的の適切性は、例えば、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて、相補的オリゴヌクレオチドを用いたハイブリッド形成への接近可能性を検査することによって評価することもできる。
【００７４】
ＥＧＦＲキナーゼ阻害剤として有用なアンチセンスオリゴヌクレオチド及びリボザイムは何れも、公知の方法によって調製することができる。これらには、例えば、固相ホスホルアマダイト化学合成によるなどの化学的合成のための技術が含まれる。あるいは、ＲＮＡ分子をコードするＤＮＡ配列のインビトロ又はインビボ転写によって、アンチセンスＲＮＡ分子を作製することができる。このようなＤＮＡ配列は、Ｔ７又はＳＰ６ポリメラーゼプロモーターなどの適切なＲＮＡポリメラーゼプロモーターを取り込む多様なベクター中に取り込ませることができる。本発明のオリゴヌクレオチドに対する様々な修飾は、細胞内安定性及び半減期を増加させる手段として導入することができる。可能な修飾には、分子の５’及び／若しくは３’末端へのリボヌクレオチド若しくはデオキシリボヌクレオチドの隣接配列の付加又はオリゴヌクレオチド骨格内のホスホジエステラーゼ結合ではなく、ホスホロチオアート若しくは２’−Ｏ−メチルの使用が含まれるが、これらに限定されない。
【００７５】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに抗ＨＥＲ２抗体若しくは免疫治療的活性を有するその断片を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００７６】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに、１つ又はそれ以上のさらなる抗増殖剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【００７７】
さらなる抗増殖剤には、例えば、以下のものが含まれる。酵素ファルネシルタンパク質転移酵素の阻害剤、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（米国特許第６，０８０，７６９号、同第６，１９４，４３８号、同第６，２５８，８２４号、同第６，５８６，４４７号、同第６，０７１，９３５号、同第６，４９５，５６４号、同第６，１５０，３７７号、同第６，５９６，７３５号及び同第６，４７９，５１３号並びに国際特許公開ＷＯ０１／４０２１７号に開示され、特許が請求されている化合物を含む。）、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及びＦＧＦＲキナーゼ阻害剤。
【００７８】
本明細書において使用される「ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＰＤＧＦ受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＰＤＧＦＲ天然リガンドのＰＤＧＦＲへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＰＤＧＦＲ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＰＤＧＦＲ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＰＤＧＦ受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＰＤＧＦＲポリペプチドの二量体化又はＰＤＧＦＲポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＰＤＧＦＲのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤には、抗ＰＤＧＦ若しくは抗ＰＤＧＦＲアプタマー、抗ＰＤＧＦ若しくは抗ＰＤＧＦＲ抗体又はＰＤＧＦの同族受容体へのＰＤＧＦの結合を抑制する可溶性ＰＤＧＦ受容体囮が含まれる。好ましい実施形態において、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＰＤＧＦＲへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。化合物又は薬剤がＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤として役割を果たす能力は、本分野において公知の方法に従って、及び、例えば、「Ｄａｉ  ｅｔ  ａｌ，（２００１）Ｇｅｎｅｓ  ＆  Ｄｅｖ．１５：１９１３−２５；Ｚｉｐｐｅｌ，  ｅｔ  ａｌ，（１９８９）Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｂｉｏｌ．５０（２）：４２８−３４；及びＺｗｉｌｌｅｒ，  ｅｔ  ａｌ，（１９９１）Ｏｎｃｏｇｅｎｅ  ６：２１９−２１」にさらに記載されているように測定され得る。
【００７９】
本発明は、本分野において公知のＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤及び以下において裏付けられているもの並びに通常の作製技術の範疇に属するあらゆる全ての均等物が含まれる。例えば、ＰＤＧＦに対して誘導された阻害的抗体は、本分野において公知であり、米国特許第５，９７６，５３４号、同第５，８３３，９８６号、同第５，８１７，３１０号、同第５，８８２，６４４号、同第５，６６２，９０４号、同第５，６２０，６８７号、同第５，４６８，４６８号及びＰＣＴＷＯ２００３／０２５０１９号（これらの内容全体は、参照により、組み込まれる。）に記載されているものである。さらに、本発明は、米国特許第５，５２１，１８４号並びにＷＯ２００３／０１３５４１号、ＷＯ２００３／０７８４０４号、ＷＯ２００３／０９９７７１号、ＷＯ２００３／０１５２８２号及びＷＯ２００４／０５２８２号（これらの全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。）に開示されているものなどの、ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤であるＮ−フェニル−２−ピリミジン−アミン誘導体を含む。
【００８０】
ＰＤＧＦＲの作用を遮断する小分子は本分野において公知であり、例えば、米国特許又は特許公開第６，５２８，５２６号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，５２４，３４７号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，４８２，８３４号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，４７２，３９１号（ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ阻害剤）、同第６，９４９，５６３号、同第６，６９６，４３４号、同第６，３３１，５５５号、同第６，２５１，９０５号、同第６，２４５，７６０号、同第６，２０７，６６７号、同第５，９９０，１４１号、同第５，７００，８２２号、同第５，６１８，８３７号、同第５，７３１，３２６号及び同第２００５／０１５４０１４号並びに国際特許公開ＷＯ２００５／０２１５３１号、ＷＯ２００５／０２１５４４号及びＷＯ２００５／０２１５３７号（これらの内容全体が、参照により、本明細書に組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８１】
ＰＤＧＦの作用を遮断するタンパク質及びポリペプチドは本分野において公知であり、例えば、米国特許第６，３５０，７３１号（ＰＤＧＦペプチド類縁体）、同第５，９５２，３０４号（これらの内容全体が、参照により、組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８２】
ＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼを阻害するビス単環式及び二環式アリール及びヘテロアリール化合物は本分野において公知であり、例えば、米国特許第５，４７６，８５１号、同第５，４８０，８８３号、同第５，６５６，６４３号、同第５，７９５，８８９号及び同第６，０５７，３２０号（これらの内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８３】
ＰＤＧＦを阻害するためのアンチセンスオリゴヌクレオチドは本分野において公知であり、例えば、米国特許第５，８６９，４６２号及び同第５，８２１，２３４号（これらの各々の内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８４】
ＰＤＧＦを阻害するためのアプタマー（核酸リガンドとしても知られる。）は本分野において公知であり、例えば、例えば米国特許第６，５８２，９１８号、同第６，２２９，００２号、同第６，２０７，８１６号、同第５，６６８，２６４号、同第５，６７４，６８５号及び同第５，７２３，５９４号（これらの各々の内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものである。
【００８５】
本分野において公知のＰＤＧＦを阻害するための他の化合物には、米国特許第５，２３８，９５０号、同第５，４１８，１３５号、同第５，６７４，８９２号、同第５，６９３，６１０号、同第５，７００，８２２号、同第５，７００，８２３号、同第５，７２８，７２６号、同第５，７９５，９１０号、同第５，８１７，３１０号、同第５，８７２，２１８号、同第５，９３２，５８０号、同第５，９３２，６０２号、同第５，９５８，９５９号、同第５，９９０，１４１号、同第６，３５８，９５４号、同第６，５３７，９８８号及び同第６，６７３，７９８号（これらの各々の内容全体が、参照により組み込まれる。）に記載されているものが含まれる。
【００８６】
ＰＤＧＦＲなどのチロシンキナーゼ受容体酵素に対して選択的であるチロシンキナーゼ阻害剤の多数の種類が公知である（例えば、Ｓｐａｄａ  ａｎｄ  Ｍｙｅｒｓ（（１９９５）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ．５：８０５）及びＢｒｉｄｇｅｓ（（１９９５）Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ，５：１２４５）。さらに、Ｌａｗ及びＬｙｄｏｎは、チロシンキナーゼ阻害剤の抗癌能を要約した（（１９９６）Ｅｍｅｒｇｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ：Ｔｈｅ  Ｐｒｏｓｐｅｃｔ  Ｆｏｒ  Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ．２４１−２６０）。例えば、米国特許第６，５２８，５２６号は、血小板由来成長因子受容体（ＰＤＧＦＲ）チロシンキナーゼ活性を選択的に阻害する置換されたキノキサリン化合物を記載する。ＰＤＧＦＲチロシンキナーゼ活性の公知の阻害剤には、Ｍａｇｕｉｒｅ他（（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２１２９）によって、及びＤｏｌｌｅ他（（１９９４）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：２６２７）によって報告されたキノリンをベースとする阻害剤が含まれる。フェニルアミノ−ピリミジンをベースとする阻害剤のクラスが、Ｔｒａｘｌｅｒ他によってＥＰ５６４４０９中に、及びＺｉｍｍｅｒｍａｎ他（（１９９６）Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．６：１２２１−１２２６）及びＢｕｃｈｄｕｎｇｅｒ他（（１９９５）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．（ＵＳＡ）９２：２５５８）によって最近報告された。ＰＤＧＦ受容体チロシンキナーゼ活性を阻害する上で有用であるキナゾリン誘導体には、ビス単環式及び二環式アリール化合物及びヘテロアリール化合物（例えば、ＷＯ９２／２０６４２参照）、キノキサリン誘導体（（１９９４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５４：６１０６−６１１４参照）、ピリミジン誘導体（日本国特許公開８７８３４／９４号）及びジメトキシキノリン誘導体（Ａｂｓｔｒａｃｔｓ  ｏｆ  ｔｈｅ  １  １６ｔｈ  Ａｎｎｕａｌ  Ｍｅｅｔｉｎｇ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ  ｏｆ  Ｊａｐａｎ（ＫａｎａｚａｗａＶ（１９９６），２，ｐ．２７５，２９（Ｃ２）１５−２参照）が含まれる。
【００８７】
本発明に従って使用することができる低分子量ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい具体例には、Ｉｍａｔｉｎｉｂ（ＧＬＥＥＶＥＣ（Ｒ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＳＵ−１２２４８（スニチブマラート、ＳＵＴＥＮＴ（Ｒ）；Ｐｆｉｚｅｒ）；Ｄａｓａｔｉｎｉｂ（ＳＰＲＹＣＥＬ（Ｒ）；ＢＭＳ；ＢＭＳ−３５４８２５としても知られる。）；Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ（ＮＥＸＡＶＡＲ（Ｒ）；Ｂａｙｅｒ；Ｂａｙ−４３−９００６としても知られる。）；ＡＧ−１３７３６（Ａｘｉｔｉｎｉｂ；Ｐｆｉｚｅｒ）；ＲＰＲ１２７９６３（Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＣＰ−８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ／ＯＳＩＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＭＬＮ−５１８（タンヅチニブ；ＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＭＧ−７０６（Ｍｏｔｅｓａｎｉｂ；Ａｍｇｅｎ）；ＡＲＡＶＡ（Ｒ）（レフルノミド；Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ；ＳＵ１０１としても知られる。）及びＯＳＩ−９３０（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）が含まれる。本発明に従って使用することができる、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤でもある低分子量ＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる好ましい例には、ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＳＵ６６６８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＲＯ４３８３５９６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及びＢＩＢＦ−１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
【００８８】
本明細書において使用される「ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＩＧＦ−１受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＩＧＦ−１Ｒの天然リガンドのＩＧＦ−１Ｒへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、ＩＧＦ−１Ｒ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＩＧＦ−１Ｒ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＩＧＦ−１受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＩＧＦ−１Ｒポリペプチドの二量体化又はＩＧＦ−１Ｒポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＩＧＦ−１Ｒのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ＩＧＦ−１Ｒを活性化するために利用可能なＩＧＦ−１の量を低下させることによって、例えば、ＩＧＦ−１受容体へのＩＧＦ−１の結合を拮抗することによって、ＩＧＦ−１のレベルを低下させることによって、又はＩＧＦ結合タンパク質（例えば、ＩＧＦＢＰ３）などのＩＧＦ−１Ｒ以外のタンパク質とのＩＧＦ−１の会合を促進することによっても作用することができる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。好ましい実施形態において、ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、ヒトＩＧＦ−１Ｒへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。
【００８９】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、例えば、イミダゾピラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、アザ二環式アミン阻害剤、キナゾリンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピリド−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピリミド−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピロロ−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ピラゾロ−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、フェニルアミノ−ピリミジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、オキシインドールＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、インドロカルバゾールＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、フタラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、イソフラボンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、キナロンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤及びチルホスチンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤並びにこのようなＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の医薬として許容される全ての塩及び溶媒和物が含まれる。
【００９０】
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の例には、アザ二環式アミン誘導体を記載する国際特許公開ＷＯ０５／０９７８００号、イミダゾピラジンＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤を記載する国際特許公開ＷＯ０５／０３７８３６号、ＩＧＦ−１Ｒ関連疾患を治療するためのピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ０３／０１８０２１号及びＷＯ０３／０１８０２２号、シクロリグナン及びＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのシクロリグナンを記載する国際特許公開ＷＯ０２／１０２８０４号及びＷＯ０２／１０２８０５号、ＩＧＦ−１Ｒチロシンキナーゼの阻害に応答する疾病を治療するためのピロロピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ０２／０９２５９９号、チロシンキナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ０１／７２７５１号、キナーゼのピロロトリアジン阻害剤を記載する国際特許公開ＷＯ００／７１１２９号、並びにピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン及びチロシンキナーゼ阻害剤としてのその使用を記載する国際特許公開ＷＯ９７／２８１６１号、インビトロ及びインビボＩＧＦ−１Ｒ阻害活性を有するチルホスチンを記載するＰａｒｒｉｚａｓ他（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ，１３８：１４２７−１４３３（１９９７））、ＩＧＦ−１Ｒ阻害剤としてのヘテロアリール−アリール尿素を記載する国際特許公開ＷＯ００／３５４５５号、ＩＧＦ−１Ｒの調節物質としてのピリミジン誘導体を記載する国際特許公開ＷＯ０３／０４８１３３号、キナーゼタンパク質に対して阻害的効果を有する化学的化合物を記載する国際特許公開ＷＯ０３／０２４９６７号、ＷＯ０３／０３５６１４号、ＷＯ０３／０３５６１５号、ＷＯ０３／０３５６１６号及びＷＯ０３／０３５６１９号、過剰増殖性症状を治療するための方法及び組成物を記載する国際特許公開ＷＯ０３／０６８２６５号、タンパク質キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジンを記載する国際特許公開ＷＯ００／１７２０３号、セフェム化合物、その製造及び抗微生物組成物を記載する日本国特許公開ＪＰ０７／１３３２８０号、プテリジン研究及び４位において置換されていないプテリジンを記載するＡｌｂｅｒｔ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，１１：１５４０−１５４７（１９７０）並びに３，４−ジヒドロプテリジンを介したピラジンからのプテリジン（４位において置換されていない）の合成を記載するＡ．  Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｐｔｅｒｉｄｉｎｅｓ  Ｐｒｏｃ．Ｉｎｔ．Ｓｙｍｐ．，  ４ｔｈ，  ４：１−５（１９６９）に記載されているものが含まれる。
【００９１】
本発明に従って使用することができるＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤のさらなる具体例には、ｈ７Ｃ１０（Ｃｅｎｔｒｅ  ｄｅ  Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ  Ｐｉｅｒｒｅ  Ｆａｂｒｅ）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＥＭ−１６４（ＩｍｍｕｎｏＧｅｎ  Ｉｎｃ．）、ＩＧＦ−１Ｒ調節物質；ＣＰ−７５１８７１（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ランレオチド（Ｉｐｓｅｎ）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＩＧＦ−１Ｒオリゴヌクレオチド（Ｌｙｎｘ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ  Ｉｎｃ．）；ＩＧＦ−１オリゴヌクレオチド（Ｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）；Ｎｏｖａｒｔｉｓによって開発されたＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１，Ｇａｒｃｉａ−Ｅｃｈｅｖｅｒｒｉａ，Ｃ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２３１−２３９；又はＮＶＰ−ＡＤＷ７４２，Ｍｉｔｓｉａｄｅｓ，Ｃ．Ｓ．ｅｔ  ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ５：２２１−２３０）；ＩＧＦ−１Ｒタンパク質チロシンキナーゼ阻害剤（Ｏｎｔｏｇｅｎ  Ｃｏｒｐ）；ＯＳＩ−９０６（ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；ＡＧ−１０２４（Ｃａｍｉｒａｎｄ，  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００５）Ｂｒｅａｓｔ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ７：Ｒ５７０−Ｒ５７９（ＤＯＩ１０．１１８６／ｂｃｒ１０２８）；Ｃａｍｉｒａｎｄ，  Ａ．  ａｎｄ  Ｐｏｌｌａｋ，  Ｍ．（２００４）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９０：１８２５−１８２９；Ｐｆｉｚｅｒ  Ｉｎｃ．）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；チルホスチンＡＧ−５３８及びＩ−ＯＭｅ−ＡＧ５３８；ＢＭＳ−５３６９２４、ＩＧＦ−１Ｒの小分子阻害剤；ＰＮＵ−１４５１５６Ｅ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ  ＳｐＡ）、ＩＧＦ−１アンタゴニスト；ＢＭＳ５３６９２４、二重のＩＧＦ−１Ｒ及び１Ｒキナーゼ阻害剤（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）；ＡＥＷ５４１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）；ＧＳＫ６２１６５９Ａ（Ｇｌａｘｏ  Ｓｍｉｔｈ−Ｋｌｉｎｅ）；ＩＮＳＭ−１８（Ｉｎｓｍｅｄ）；及びＸＬ−２２８（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）が含まれる。
【００９２】
抗体をベースとするＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、その天然リガンドによるＩＧＦ−１Ｒ活性化を部分的に又は完全に遮断することができるあらゆる抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体又は抗体断片が含まれる。抗体をベースとするＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤には、ＩＧＦ−１Ｒ活性化を部分的に又は完全に遮断することができるあらゆる抗ＩＧＦ−１抗体又は抗体断片も含まれる。抗体をベースとするＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤の非限定的な例には、Ｌａｒｓｓｏｎ，Ｏ．ｅｔ  ａｌ（２００５）Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  ９２：２０９７−２１０１  ａｎｄ  Ｉｂｒａｈｉｍ，  Ｙ．Ｈ．  ａｎｄ  Ｙｅｅ，Ｄ．（２００５）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１１：９４４ｓ−９５０ｓに記載されているもの；又はＩｍｃｌｏｎｅによって開発されているもの（例えば、ＩＭＣ−Ａ１２）若しくはＡＭＧ−４７９抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ａｍｇｅｎ）；Ｒ１５０７、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｇｅｎｍａｂ／Ｒｏｃｈｅ）；ＡＶＥ−１６４２、抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｉｍｍｕｎｏｇｅｎ／Ｓａｎｏｆｉ−Ａｖｅｎｔｉｓ）；ＭＫ０６４６若しくはｈ７Ｃ１０抗ＩＧＦ−１Ｒ抗体（Ｍｅｒｃｋ）；又はＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅによって開発されている抗体（例えば、ＳＣＨ７１７４５４又は１９Ｄ１２）又は米国特許出願公開２００５／０１３６０６３Ａ１及びＵＳ２００４／００１８１９１Ａ１に記載されているような）が含まれる。ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤は、モノクローナル抗体、抗体又は結合特異性を有するその抗体断片であり得る。
【００９３】
本明細書において使用される「ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤」という用語は、本分野において現在公知であり、又は将来同定されるあらゆるＦＧＦＲキナーゼ阻害剤を表し、患者への投与に際して、患者中のＦＧＦ受容体の活性化に伴う生物学的活性の阻害（ＦＧＦＲの天然リガンドのＦＧＦＲへの結合に起因するその他の下流の生物学的効果の何れをも含む。）をもたらすあらゆる化学団を含む。このようなＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＦＧＦＲ活性化又は患者中の癌を治療するのに関連したＦＧＦＲ活性化の下流の生物学的効果の何れかを遮断し得るあらゆる薬剤が含まれる。このような阻害剤は、受容体の細胞内ドメインへ直接結合し、そのキナーゼ活性を阻害することによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＦＧＦ受容体のリガンド結合部位又はその一部を占有し、これにより、その正常な生物学的活性が抑制又は低下されるように、受容体をその天然リガンドへ接近できないようにすることによって作用することができる。あるいは、このような阻害剤は、ＦＧＦＲポリペプチドの二量体化又はＦＧＦＲポリペプチドの他のタンパク質との相互作用を調節することによって作用することができ、又はＦＧＦＲのユビキチン化及び形質膜陥入分解を増強することができる。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、低分子量阻害剤、抗体又は抗体断片、アンチセンス構築物、低分子阻害的ＲＮＡ（すなわち、ｄｓＲＮＡによるＲＮＡ干渉；ＲＮＡｉ）及びリボザイムが含まれるが、これらに限定されない。ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、抗ＦＧＦ若しくは抗ＦＧＦＲアプタマー、抗ＦＧＦ若しくは抗ＦＧＦＲ抗体又はＦＧＦＲの同族受容体へのＦＧＦＲの結合を抑制する可溶性ＦＧＦＲ受容体囮が含まれる。好ましい実施形態において、ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤は、ヒトＦＧＦＲへ特異的に結合する小さな有機分子又は抗体である。抗ＦＧＦＲ抗体には、ＦＲ１−Ｈ７（ＦＧＦＲ−１）及びＦＲ３−Ｄ１１（ＦＧＦＲ−３）（ＩｍｃｌｏｎｅＳｙｓｔｅｍｓ、Ｉｎｃ．）が含まれる。
【００９４】
ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤には、ＦＧＦＲ活性を調節するヘパラン硫酸プロテオグリカンの能力に影響を及ぼすことによってＦＧＦＲシグナル伝達を阻害する化合物も含まれる。細胞外マトリックス中のヘパラン硫酸プロテオグリカンは、ＦＧＦの作用、例えば、成長因子のタンパク質分解からの保護、局在化、保存及び内部取り込み（Ｆａｈａｍ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９８）Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｓｔｒｕｃｔ．Ｂｉｏｌ．，８：５７８−５８６）を媒介することが可能であり、ＦＧＦをその同族ＦＧＦＲへ提示し、及び／又は受容体オリゴマー化を促進するように作用する低親和性ＦＧＦ受容体としての役割を果たし得る（Ｇａｌｚｉｅ，  Ｚ．  ｅｔ  ａｌ．（１９９７）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，  ７５：６６９−６８５）。
【００９５】
本発明は、本分野において公知のＦＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、ＰＤ１７３０７４）及び以下において裏付けられているもの並びに通常の作製技術の範疇に属するあらゆる全ての均等物が含まれる。
【００９６】
ＦＧＦ作用を拮抗させ得る、従って、本明細書中に記載されている方法においてＦＧＦＲキナーゼ阻害剤として使用することができる化学物質の例には、スラミン、スラミンの構造的類縁体、ペントサン多硫酸塩、スコポラミン、アンギオスタチン、スプラウティ、エストラジオール、カルボキシメチルベンジルアミンデキストラン（ＣＭＤＢ７）、スラジスタ、インシュリン様成長因子結合タンパク質−３、エタノール、ヘパリン（例えば、６−Ｏ−脱硫酸化されたヘパリン）、低分子量ヘパリン、プロタミン硫酸、シクロソポリンＡ又はｂＦＧＦに対するＲＮＡリガンドが含まれる。
【００９７】
本分野において公知のＦＧＦＲキナーゼを阻害するための他の薬剤又は化合物には、米国特許第７，１５１，１７６号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロトリアジン化合物）；同第７，１０２，００２号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロトリアジン化合物）；同第５，１３２，４０８号（Ｓａｌｋ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ；ペプチドＦＧＦアンタゴニスト）；及び同第５，９４５，４２２号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２−アミノ置換されたピリド［２，３−ｄ］ピリミジン）；米国特許公開２００５／０２５６１５４号（４−アミノ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸アミド化合物）；及び同第２００４／０２０４４２７号（ピリミジノ化合物）；及び国際特許公開ＷＯ−２００７０１９８８４号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ−（３−ピラゾリル）−Ｎ’−４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素化合物）；ＷＯ−２００７００９７７３号（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  ＡＧ；ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルアミン誘導体）；ＷＯ−２００７０１４１２３号（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．；ＦＧＦＲ融合タンパク質）；ＷＯ−２００６１３４９８９号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；窒素性複素環化合物）；ＷＯ−２００６１１２４７９号（Ｋｙｏｗａ  Ｈａｋｋｏ  Ｋｏｇｙｏ  Ｃｏ．，  Ｌｔｄ．；アザ複素環）；ＷＯ−２００６１０８４８２号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；９−（４−ウレイドフェニル）プリン化合物）；ＷＯ−２００６１０５８４４号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ−（３−ピラゾリル）−Ｎ’−４−（４−ピリジニルオキシ）フェニル）尿素化合物）；ＷＯ−２００６０９４６００号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；テトラヒドロピロロキノリン誘導体）；ＷＯ−２００６０５０８００号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素誘導体）；ＷＯ−２００６０５０７７９号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；Ｎ，Ｎ’−ジアリール尿素誘導体）；ＷＯ−２００６０４２５９９号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；フェニル尿素誘導体）；ＷＯ−２００５０６６２１１号（Ｆｉｖｅ  Ｐｒｉｍｅ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，  Ｉｎｃ．；抗ＦＧＦＲ抗体）；ＷＯ−２００５０５４２４６号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；複素環アミン）；ＷＯ−２００５０２８４４８号（Ｍｅｒｃｋ  Ｐａｔｅｎｔ  ＧｍｂＨ；２−アミノ−１−ベンジル置換されたベンゾイミダゾール誘導体）；ＷＯ−２００５０１１５９７号（ＩｒｍＬｌｃ；置換された複素環式誘導体）；ＷＯ−２００４０９３８１２号（ＩｒｍＬｌｃ／Ｓｃｒｉｐｐｓ；６−フェニル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン誘導体）；ＷＯ−２００４０４６１５２号（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ；ピリミド［４，５−ｅ］オキサジアジン誘導体）；ＷＯ−２００４０４１８２２号（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体）；ＷＯ−２００４０１８４７２号（Ｆ．Ｈｏｆｆｍａｎｎ  Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ  ＡＧ；ピリミド［４，５−ｄ］ピリミジン誘導体）；ＷＯ−２００４０１３１４５号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロトリアジン誘導体）；ＷＯ−２００４００９７８４号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−イル化合物）；ＷＯ−２００４００９６０１号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；アザインドール化合物）；ＷＯ−２００４００１０５９号（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｃｏｍｐａｎｙ；複素環式誘導体）；ＷＯ−０２１０２９７２号（Ｐｒｏｃｈｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．／ＭｏｒｐｈｏｓｙｓＡＧ；抗ＦＧＦＲ抗体）；ＷＯ−０２１０２９７３号（Ｐｒｏｃｈｏｎ  Ｂｉｏｔｅｃｈ  Ｌｔｄ．；抗ＦＧＦＲ抗体）；ＷＯ−００２１２２３８号（Ｗａｒｎｅｒ−Ｌａｍｂｅｒｔ  Ｃｏｍｐａｎｙ；２−（ピリジン−４−イルアミノ）−６−ジアルコキシフェニル−ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７−オン誘導体）；ＷＯ−００１７０９７７（Ａｍｇｅｎ，  Ｉｎｃ．；ＦＧＦＲ−Ｌ及び誘導体）；ＷＯ−００１３２６５３号（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，Ｉｎｃ．；ピラゾロン誘導体）；ＷＯ−０００４６３８０号（Ｃｈｉｒｏｎ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ；ＦＧＦＲ−Ｉｇ融合タンパク質）；及びＷＯ−０００１５７８１号（Ｅｌｉ  Ｌｉｌｌｙ；ヒトＳＰＲＯＵＴＹ−１タンパク質に関連するポリペプチド）が含まれる。
【００９８】
本発明に従って使用することができる低分子量ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤の好ましい具体例には、ＲＯ−４３９６６８６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ；ＴＫＩ−２５８としても知られている。）；ＰＤ１７３０７４（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＰＤ１６６８６６（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＥＮＫ−８３４及びＥＮＫ−８３５（何れもＥｎｋａｍ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ  Ａ／Ｓ）；及びＳＵ５４０２（Ｐｆｉｚｅｒ）が含まれる。本発明に従って使用することができるＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤でもある低分子量ＦＧＦＲキナーゼ阻害剤のさらなる好ましい例には、ＸＬ−９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ）；ＳＵ６６６８（Ｐｆｉｚｅｒ）；ＣＨＩＲ−２５８／ＴＫＩ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ）；ＲＯ４３８３５９６（Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ  Ｒｏｃｈｅ）及びＢＩＢＦ−１１２０（Ｂｏｅｈｒｉｎｇｅｒ  Ｉｎｇｅｌｈｅｉｍ）が含まれる。
【００９９】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらにＣＯＸＩＩ（シクロオキシゲナーゼＩＩ）阻害剤を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。有用なＣＯＸ−ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ（例えば、ＣＥＬＥＢＲＥＸＴＭ）及びバルデコキシブ（例えば、ＢＥＸＴＲＡＴＭ）が含まれる。
【０１００】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに、放射線照射又は放射性医薬を用いた治療を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【０１０１】
放射線源は、治療をされている患者の体外又は体内の何れかであり得る。放射線源が患者の体外に場合には、治療は、体外光線放射線治療（ＥＢＲＴ）として知られている。放射線源が患者の体内にある場合には、治療は、ブラキセラピー（ＢＴ）と呼ばれている。本発明において使用するための放射性原子は、ラジウム、セシウム−１３７、イリジウム−１９２、アメリシウム−２４１、金−１９８、コバルト−５７、銅−６７、テクネチウム−９９、ヨウ素−１２３、ヨウ素−１３１及びインジウム−１１１を含む（但し、これらに限定されない。）群から選択することができる。
【０１０２】
放射線療法は、切除不能な又は手術不能な腫瘍及び／又は腫瘍転移を駆除するための標準的な治療である。放射線療法が化学療法と組み合わされると、改善された結果が観察される。放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が腫瘍及び正常組織の両方において再生細胞の死をもたらすという原理に基づいている。放射線投与治療計画は、放射線吸収される線量（Ｇｙ）、時間及び分画の観点で、一般に確定されるが、腫瘍学者によって注意深く確定しなければならない。患者が受ける放射線の量は、様々な検討事項に依存するが、２つの最も重要な事項は、身体の他の非常に重要な構造又は臓器と関連した腫瘍の位置及び腫瘍が広がっている程度である。放射線療法を受けている患者に対する治療の典型的な経過は、約１．８から２．０Ｇｙの一日割合で、毎週５日患者に投与される、１から６週の期間にわたる１０と８０Ｇｙの総線量の治療スケジュールである。補助放射線療法のパラメータは、例えば、国際特許公開ＷＯ９９／６００２３号に含まれていた。
【０１０３】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに抗腫瘍免疫応答を増強させることができる１つ又はそれ以上の薬剤を用いた治療を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【０１０４】
抗腫瘍免疫応答を増強させることができる薬剤には、例えば、ＣＴＬＡ４（細胞毒性リンパ球抗原４）抗体（例えば、ＭＤＸ−ＣＴＬＡ４）及びＣＴＬＡ４を遮断することができる他の薬剤が含まれる。本発明において使用することができる具体的なＣＴＬＡ４抗体には、米国特許第６，６８２，７３６号に記載されているものが含まれる。
【０１０５】
さらに、本発明は、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量、及び、さらに、１つ若しくはそれ以上の他の細胞毒性、化学療法若しくは抗癌剤、若しくはこのような薬剤の効果を増強させる化合物、又は１つ若しくはそれ以上の抗ホルモン剤、血管新生阻害剤、腫瘍細胞アポトーシス促進又はアポトーシス刺激剤、シグナル伝達阻害剤、抗−ＨＥＲ２抗体又は免疫治療的に活性なその断片、抗増殖因子、ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤又は抗腫瘍免疫応答を増強することができる薬剤又は放射線若しくは放射性医薬を用いた１つ若しくはそれ以上の治療を同時に又は順次に患者に投与することを含む、患者中の腫瘍又は腫瘍転移を治療するための方法を提供する。
【０１０６】
さらに、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの治療的有効量を、超加算的又は相乗的抗腫瘍効果をもたらすのに有効であり、及び腫瘍の成長を阻害するのに有効である量で同時に又は順次に患者に投与することを含む、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療を用いて、患者中の腫瘍又は腫瘍転移の治療によって引き起こされる副作用を低下させるための方法を提供する。本発明の一実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はドキソルビシンである。本発明の別の実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はゲムシタビンである。本方法の別の実施形態において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療はイリノテカンである。本方法の別の実施形態において、１つ又はそれ以上の他の抗癌剤は、前記患者へさらに投与することができる。
【０１０７】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の第一の有効量並びに（ｉｉ）前記抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。）の第二の有効量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１０８】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の治療量を下回る第一の量並びに（ｉｉ）前記抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。）の治療量を下回る第二の量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１０９】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の第一の有効量並びに（ｉｉ）前記抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。）の治療量を下回る第二の量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１１０】
さらに、本発明は、癌の治療を必要としている対象に、（ｉ）腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療の治療量を下回る第一の量並びに（ｉｉ）前記抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤（該薬剤は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤である。）の第二の有効量を投与することを含む、癌の治療方法を提供する。
【０１１１】
前記方法において、第一及び第二の量の投与順序は、同時又は順次であり得る。すなわち、抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させる薬剤は、抗癌剤若しくは治療前、抗癌剤若しくは治療後又は抗癌剤若しくは治療と同時に投与することができる。
【０１１２】
本発明において、薬剤又は治療法の「有効量」は上に定義されているとおりである。薬剤又は治療法の「治療的量を下回る量」とは、その薬剤又は治療法に対する有効量未満の量であるが、別の薬剤又は治療法の有効量又は治療的量を下回る量と組み合わせると、例えば、その結果生じる有効な効果の相乗効果又は低下した副作用のために、医師によって所望される結果を引き起こすことができる量である。
【０１１３】
本明細書において使用される「患者」という用語は、好ましくは、何れかの目的のために、抗癌剤又は治療での治療を必要としているヒトを表し、より好ましくは、癌又は前癌症状又は病変を治療するためにこのような治療を必要としているヒトを表す。しかしながら、「患者」という用語は、ヒト以外の動物、好ましくは、とりわけ、抗癌剤又は治療での治療を必要としているイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ及びヒト以外の霊長類などの哺乳動物も表し得る。
【０１１４】
好ましい実施形態において、患者は、癌又は前癌症状又は病変に対する治療を必要としているヒトであり、癌は、好ましくは、ＮＳＣＬ、膵臓、頭部及び頸部、大腸、前立腺、子宮内膜、腎臓、膀胱、卵巣若しくは乳癌又は神経膠芽腫、繊維肉腫、悪性黒色腫又は多発性骨髄腫である。しかしながら、本明細書に記載されている方法によって治療され得る癌には、肺癌、細気管支肺胞細胞肺癌、骨癌、皮膚癌、頭部又は頸部の癌、皮膚又は眼内悪性黒色腫、子宮癌、卵巣癌、腎臓癌、肛門領域の癌、胃癌（ｓｔｏｍａｃｈ  ｃａｎｃｅｒ）、胃癌（ｇａｓｔｒｉｃ  ｃａｎｃｅｒ）、子宮癌、卵管の癌、子宮内膜の癌、膣の癌、外陰部の癌、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌、甲状腺の癌、副甲状腺の癌、副腎の癌、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、膀胱の癌、尿管の癌、腎盂の癌、中皮腫、肝細胞癌、胆道癌、腎臓の癌、腎細胞癌、慢性又は急性白血病、リンパ球性リンパ腫、中枢神経系（ＣＮＳ）の新生物、脊髄の腫瘍、脳幹神経膠腫、多形性膠芽腫、星状細胞腫、シュワン細胞腫、上衣腫、髄芽腫、髄膜腫、扁平上皮細胞癌、下垂体腺腫（上記癌の何れかの難治性様式又は上記癌の１つ若しくはそれ以上の組み合わせを含む。）が含まれる。前癌症状又は病変には、例えば、口腔白板症、光線性角化症（日光性角化症）、結腸又は直腸の前癌性ポリープ、胃上皮異形成、腺腫性異形成、遺伝性非腺腫性結腸直腸癌症候群（ＨＮＰＣＣ）、バレット食道癌、膀胱異形成及び前癌性頸部症状からなる群が含まれる。
【０１１５】
本明細書において使用される「難治性」という用語は、治療（例えば、化学療法薬、生物薬剤及び／又は放射線治療）が無効であることが判明している癌を定義するために使用される。難治性癌腫瘍は縮小し得るが、治療が有効であると決定される点までは縮小しない。しかしながら、典型的には、腫瘍は治療前と同じサイズに留まり（安定的な病気）、又は成長する（進行性の病気）。
【０１１６】
本発明において、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（両成分は、以下、「２つの活性薬剤」と称される。）の「同時投与」及び「同時投与する」とは、組み合わせ療法の利点を得るように設計された適切な投薬計画の一環として２つの活性薬剤が投与される、２つの活性薬剤のあらゆる投与（別個に又は一緒に）を表す。従って、２つの活性薬剤は、同じ医薬組成物の一部として又は別個の医薬組成物中で投与することができる。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させるｍＴＯＲ阻害剤は、抗癌剤若しくは治療の投与の前に、同時に若しくは後に、又はそれらの何らかの組み合わせで投与することができる。反復された間隔で、例えば、治療の標準的な過程の間に抗癌剤又は治療が患者に投与される場合には、抗癌剤又は治療の効果に対して腫瘍細胞を感作させるｍＴＯＲ阻害剤は、抗癌剤若しくは治療又はこれらの何れかの組み合わせの各投与の前に、同時に、若しくは後に、又は抗癌剤若しくは治療を用いた治療法に関して異なる間隔で、又は抗癌剤若しくは治療を用いた治療の過程の前に、間の任意の時点で、若しくは後に単回投薬で投与することができる。
【０１１７】
典型的には、抗癌剤又は治療は、本分野において公知であるように、（効力及び安全性の観点の両方から）患者が治療を受けている癌の最も効果的な治療を与える投薬計画で、患者に投与される。本発明の治療法を実施する際には、治療されている癌の種類、使用されている抗癌剤又は治療の種類及び例えば、公表されている臨床試験の結果を基礎とした処方医の医学的判断に応じて、抗癌剤又は治療は、経口、局所、静脈内、腹腔内、筋肉内、動脈内、皮下、鼻内、眼内、膣、直腸又は皮内経路によるなど、本分野において公知のあらゆる効果的な様式で投与することができる。抗癌剤又は治療が放射線照射又は放射性化学物質である場合には、抗癌剤又は治療は、本明細書中で簡潔に上述されているように、本分野において公知のあらゆる効果的な様式で投与することができる。
【０１１８】
投与される抗癌剤又は治療の量及び抗癌剤又は治療の投与のタイミングは、治療を受けている患者の種類（種、性別、年齢、体重など）及び症状、治療されている疾病又は症状の重度及び投与の経路に依存する。幾つかの事例では、前記範囲の下限を下回る投薬量レベルで十分な場合があり得るが、他の事例では、有害な副作用を一切引き起こさずに、ずっと多い用量を使用することができる（但し、このようなより多い用量は、一日を通じて投与するために、幾つかの小用量へまず分割される。）。
【０１１９】
抗癌剤又は治療及び該抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させるｍＴＯＲ阻害剤は、錠剤、カプセル、薬用キャンディー、トローチ、硬いキャンディー、粉末、スプレー、クリーム、軟膏（ｓａｌｖｅ）、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、エリキシル、シロップなどの形態の、医薬として許容される様々な不活性担体とともに投与することができる。このような剤形の投与は、単回又は複数回投与で実施することができる。担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌の水性溶媒及び様々な無毒の有機溶媒などが含まれる。経口医薬組成物は、適切に、甘味及び／又は香味を付けることができる。
【０１２０】
抗癌剤又は治療及び該抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させるｍＴＯＲ阻害剤は、スプレー、クリーム、軟膏、坐薬、ゼリー、ゲル、ペースト、ローション、軟膏などの形態の、医薬として許容される様々な不活性担体とともに組み合わせることができる。このような剤形の投与は、単回又は複数回投与で実施することができる。担体には、固体希釈剤又は充填剤、無菌の水性溶媒及び様々な無毒の有機溶媒などが含まれる。
【０１２１】
抗癌剤又は治療を含む医薬組成物を調製する方法は、本分野において公知である。ｍＴＯＲ阻害剤を含む医薬組成物を調製する方法も、本分野において公知である。本発明の教示に照らして、抗癌剤又は治療と該抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させるｍＴＯＲ阻害剤の両方を含む医薬組成物を調製する方法は、本分野から、「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，  Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ，  Ｅａｓｔｏｎ，  Ｐａ．，  １８ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９０）」などの他の公知の標準的な参考文献から明白である。
【０１２２】
抗癌剤若しくは治療又は該抗癌剤若しくは治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させるｍＴＯＲ阻害剤を経口投与するために、前記活性薬剤の一方又は両方を含有する錠剤は、デンプン（好ましくは、トウモロコシ、芋又はタピオカデンプン）、アルギン酸及びある種の複雑なケイ酸塩などの様々な崩壊剤と一緒に、ポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン及びアラビアゴムのような顆粒結合剤と一緒に、例えば、微結晶性セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、リン酸二カルシウム及びグリシンなどの様々な賦形剤の何れとも組み合わされる。さらに、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウム及びタルクなどの潤滑剤は、錠剤化目的のために、しばしば極めて有用である。類似の種類の固体組成物は、ゼラチンカプセル中の充填剤としても使用され得る。これに関して好ましい材料には、ラクトース又は乳糖及び高分子量ポリエチレングリコールも含まれる。経口投与のために水性懸濁液及び／又はエリキシルが望まれる場合には、活性薬剤は、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリン及びこれらの様々な同様の組み合わせなどの希釈剤と一緒に、様々な甘味剤又は着香剤、着色剤又は色素と、所望される場合には、乳化剤及び／又は懸濁剤とも組み合わされ得る。
【０１２３】
活性薬剤の一方又は両方の非経口投与のために、ゴマ若しくは落花生油中又は水性プロピレングリコール中の溶液及び活性薬剤又は対応するその水溶性塩を含む無菌水溶液として使用され得る。このような無菌水溶液は、好ましくは、適切に緩衝化され、例えば、十分な生理的食塩水又はグルコースを用いて、好ましくは、等張にされる。これらの特定の水溶液は、静脈内、筋肉内、皮下及び腹腔内注射の目的に特に適している。油性溶液は、関節内、筋肉内及び皮下注射の目的に適している。無菌条件下でのこれらの全ての溶液の調製は、当業者に周知の標準的な医薬技術によって容易に達成される。
【０１２４】
さらに、標準的な医薬の慣行に従って、例えば、クリーム、ローション、ゼリー、ゲル、ペースト、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ）、軟膏（ｓａｌｖｅ）などによって、活性薬剤の一方又は両方を局所的に投与することが可能である。例えば、抗癌剤若しくは治療及び／又は該抗癌剤若しくは治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作するｍＴＯＲ阻害剤の何れかを、約０．１％（ｗ／ｖ）から約５％（ｗ／ｖ）の濃度で含む局所製剤を調製することができる。
【０１２５】
獣医学的目的のために、活性薬剤は、前記形態の何れかを用いて、及び上記経路の何れかによって、別個に又は一緒に、動物へ投与することができる。好ましい実施形態において、抗癌剤若しくは治療及び／又は該抗癌剤若しくは治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作するｍＴＯＲ阻害剤は、カプセル、ボーラス、錠剤、液体水薬の形態で、注射によって、又はインプラントとして投与される。これに代えて、活性薬剤は動物の食物とともに投与することが可能であり、この目的のために、濃縮された食品添加物又は事前混合物が通常の動物食餌に対して調製され得る。このような製剤は、標準的な獣医学的慣行に従って、慣用の様式で調製される。
【０１２６】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作させるための、本明細書中に記載されている本発明の方法、キット又は組成物（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）の何れの別の実施形態においても、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤、及び、さらに、１つ又はそれ以上の他のＰＩＫＫ（又はＰＩＫ関連）キナーゼファミリーのメンバーの阻害剤を使用することができる。このようなメンバーには、ＭＥＣ１、ＴＥＬ１、ＲＡＤ３、ＭＥＩ−４１、ＤＮＡ−ＰＫ、ＡＴＭ、ＡＴＲ、ＴＲＲＡＰ、ＰＩ３Ｋ及びＰＩ４Ｋキナーゼが含まれる。このような化合物の例は、例えば、「Ｆａｎ，  Ｑ−Ｗ  ｅｔ  ａｌ（２００６）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｅｌｌ  ９：３４１−３４９」及び「Ｋｎｉｇｈｔ，  Ｚ．  Ａ．  ｅｔ  ａｌ．（２００６）Ｃｅｌｌ  １２５：７３３−７４７」に記載されているような化合物ＰＩ−１０３など、二重のＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲキナーゼ阻害剤であるｍＴＯＲ阻害剤である。
【０１２７】
例えば、ＰＩ３キナーゼ阻害剤ウォルトマンニン及びＬＹ２９４００２（Ｂｒｕｎｎ  ＧＪ．ｅｔ  ａｌ（１９９６）Ｅｍｂｏ  Ｊ．１５：５２５６−５２６７）など、ｍＴＯＲキナーゼを阻害するが、正常な非新生物細胞に対して相対的に毒性であり、従って、治療薬として投与するのに適していない非特異的キナーゼ阻害剤である化合物は、本明細書中に記載されている本発明の方法において使用するのに適していない。
【０１２８】
本発明は、腫瘍又は腫瘍転移の治療を必要としている患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせの治療的有効量の組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。本発明は、腫瘍又は腫瘍転移の治療を必要としている患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。本発明は、異常な細胞成長の治療を必要としている患者において異常な細胞成長を治療するための医薬の製造のための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。上記使用の何れかの別の実施形態において、本発明は、腫瘍又は腫瘍転移の治療を必要としている患者において腫瘍又は腫瘍転移を治療するための医薬の製造のための、別の抗癌剤又はこのような薬剤の効果を増強させる薬剤と組み合わせて、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせ中の各阻害剤又は薬剤は、同時に又は順次に、患者に投与することができる。）の使用も包含する。この文脈において、他の抗癌剤又はこのような薬剤の効果を増強させる薬剤は、患者を治療するときに抗癌剤／治療とｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせに添加することができる本明細書中の上に列記されている薬剤の何れでもあり得る。
【０１２９】
さらに、本発明は、腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用を提供する。
【０１３０】
さらに、本発明は、腫瘍又は腫瘍転移を治療するための、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の相乗的に有効な組み合わせ（組み合わせは、同時に又は順次に投与することができる。）の治療的有効量の使用を提供する。
【０１３１】
さらに、本発明は、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤が使用されることを特徴し、何れかのさらなる薬剤、阻害剤又は症状が治療方法の別の実施形態において特定されている場合には、それらは、医薬を製造するための方法に対する対応する別の実施形態中にも含まれるような、本明細書中に記載されている「治療の方法」（又は治療によって引き起こされた副作用を低減させるための方法）、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とともに投与するための対応する「医薬を製造するための方法」、並びに治療方法に対して記載されているのと同じ適応症及び同一の症状又は様式での使用の何れをも提供する。別の実施形態において、本発明は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせが使用されることを特徴とし、何れかのさらなる薬剤、阻害剤又は症状が治療方法の別の実施形態において特定されている場合には、それらは、医薬を製造するための方法に対する対応する別の実施形態中にも含まれるような、本明細書中に記載されている「治療の方法」（又は治療によって引き起こされた副作用を低減させるための方法）、治療方法に対して記載されているのと同じ適応症及び同一の症状又は様式で使用するための対応する「医薬を製造するための方法」の何れをも提供する。
【０１３２】
さらに、本発明は、工程又は成分が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む」という用語を含む、本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキット、前記用語が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから実質的になる」という用語で置き換えられている対応する方法、組成物又はキットの何れをも提供する。
【０１３３】
さらに、本発明は、工程又は成分が「抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む」という用語を含む、本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキット、前記用語が「抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから実質的になる」という用語で置き換えられている対応する方法、組成物又はキットの何れをも提供する。
【０１３４】
さらに、本発明は、工程又は成分が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む」という用語を含む、本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキット、前記用語が「腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせからなる」という用語で置き換えられている対応する方法、組成物又はキットの何れをも提供する。
【０１３５】
さらに、本発明は、工程又は成分が「抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含む」という用語を含む、本明細書中に記載されている本発明の方法、組成物又はキット、前記用語が「抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵとｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせからなる」という用語で置き換えられている対応する方法、組成物又はキットの何れをも提供する。
【０１３６】
本発明は、医薬として許容される担体と組み合わせた、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせから構成される医薬組成物も包含する。
【０１３７】
好ましくは、組成物は、医薬として許容される担体と、並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせの無毒の治療的有効量とから構成される。
【０１３８】
さらに、この好ましい実施形態の中において、本発明は、医薬として許容される担体と並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせの無毒の治療的有効量とを含み、その使用が新生物細胞、良性若しくは悪性腫瘍の成長又は転移の阻害をもたらす、疾病の治療用医薬組成物を包含する。
【０１３９】
「医薬として許容される塩」という用語は、医薬として許容される無毒の塩基又は酸から調製された塩を表す。本発明の化合物が酸性である場合には、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含む医薬として許容される無毒の塩基から都合よく調製され得る。このような無機塩基から得られる塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第一及び第二）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（マンガン及び亜マンガン）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩が含まれる。特に好ましいのは、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩である。医薬として許容される無毒の有機塩基から得られる塩には、一級、二級及び三級アミン並びに環状アミン及び天然に存在する及び合成された、置換されたアミンなどの置換されたアミンの塩が含まれる。そこから塩を形成することができる医薬として許容される他の無毒の有機塩基には、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどのイオン交換樹脂が含まれる。
【０１４０】
本発明の化合物が塩基性である場合には、その対応する塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として許容される無毒の酸から都合よく調製され得る。このような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモン酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。特に好ましいのは、クエン酸、臭化水素酸、塩化水素酸、マレイン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸である。
【０１４１】
本発明の医薬組成物は、活性成分としての、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせ、医薬として許容される担体を含み、その他の治療成分又は佐剤を必要に応じて含む。他の治療剤は、細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗癌剤、又は上に列記されているこのような薬剤の効果を増強する薬剤を含み得る。
【０１４２】
前記組成物には、経口、直腸、局所及び非経口（皮下、筋肉内及び静脈内を含む。）投与に適した組成物が含まれるが、何れの所定の事例においても、最も適切な経路は、具体的な宿主並びに活性成分が投与されている症状の性質及び重度に依存する。医薬組成物は、単位剤形で都合よく与えることができ、医薬の分野において周知の方法の何れかによって調製され得る。
【０１４３】
原理的に、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせによって表される本発明の化合物は、慣用の医薬配合技術に従って、医薬担体と緊密に混合された活性成分として組み合わせることができる。担体は、投与（例えば、経口又は非経口（静脈内を含む。））のために所望される調製物の形態に応じて、多様な形態を採り得る。従って、本発明の医薬組成物は、それぞれが活性成分の所定量を含有するカプセル、カプセル剤（ｃａｃｈｅｔ）又は錠剤など、経口投与に適した分離された単位として与えることができる。さらに、組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の懸濁物として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、又は油中水液体エマルジョンとして与えることができる。上に記載されている一般的な剤形のほかに、活性成分としての、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせは、徐放手段及び／又は送達装置によっても投与され得る。組み合わせ組成物は、薬学の方法の何れによっても調製され得る。一般に、このような方法は、１つ又はそれ以上の必要な成分を構成する担体と活性成分を一緒にする工程を含む。一般に、前記組成物は、活性成分を液体担体若しくは細かく分割された固体担体又は両者と均一且つ緊密に混合することによって調製される。次いで、生成物は、所望の形状へ都合よく成形することができる。
【０１４４】
従って、本発明の医薬組成物は、医薬として許容される担体と、並びに腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）及びｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせを含み得る。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせは、１つ又はそれ以上の治療的に活性な他の化合物と組み合わせて、医薬組成物中に含めることもできる。治療的に活性な他の化合物は、細胞毒性剤、化学療法剤若しくは抗癌剤又は上に列記されているこのような薬剤の効果を増強する薬剤を含み得る。
【０１４５】
従って、本発明の一実施形態において、医薬組成物は、別の抗癌剤と組み合わせて、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせを含むことが可能であり、前記抗癌剤は、アルキル化剤、代謝拮抗剤、微小管阻害剤、ポドフィロトキシン、抗生物質、ニトロソ尿素、ホルモン療法、キナーゼ阻害剤、腫瘍細胞アポトーシスの活性化因子及び抗血管新生剤からなる群から選択される要素である。
【０１４６】
使用される医薬担体は、例えば、固体、液体又は気体であり得る。固体担体の例には、乳糖、白土、ショ糖、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム及びステアリン酸が含まれる。液体担体の例は、糖シロップ、落花生油、オリーブ油及び水である。気体担体の例には、二酸化炭素及び窒素が含まれる。
【０１４７】
経口剤形用の組成物を調製する際には、あらゆる都合よい医薬溶媒を使用し得る。例えば、水、グリコール、油、アルコール、着香剤、防腐剤、着色剤などは、懸濁液、エリキシル及び溶液などの経口液体調製物を形成するために使用され得るのに対して、デンプン、糖、微結晶性セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などの担体は、粉末、カプセル及び錠剤などの経口固体調製物を形成するために使用され得る。投与が容易であるために、錠剤及びカプセルが好ましい経口投薬単位であり、固体医薬担体が使用される。必要に応じて、錠剤は、標準的な水性又は非水性技術によって被覆され得る。
【０１４８】
本発明の組成物を含有する錠剤は、必要に応じて１つ又はそれ以上の補助成分又は佐剤とともに、圧縮又は成型によって調製され得る。圧縮された錠剤は、適切な機械の中で、結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、界面活性剤又は分散剤と必要に応じて混合された、粉末又は顆粒などの自由流動形態の活性成分を圧縮することによって調製され得る。成型された錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿らせた粉末化された化合物の混合物を適切な機械中で成型することによって作製され得る。各錠剤は、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有し、各カプセル剤（ｃａｃｈｅｔ）又はカプセルは、好ましくは、活性成分約０．０５ｍｇから約５ｇを含有する。
【０１４９】
例えば、ヒトに経口投与することを目的とする製剤は、組成物全体の約５から約９５％までを変動し得る担体材料の適切で都合よい量とともに配合された、活性薬剤約０．５ｍｇから約５ｇまでを含有し得る。単位剤形は、一般に、活性成分約１ｍｇから約２ｇ、典型的には、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇ又は１０００ｍｇの間で含有する。
【０１５０】
非経口投与に適した本発明の医薬組成物は、水中の活性化合物の溶液又は懸濁液として調製され得る。例えば、ヒドロキシプロピルセルロースなどの適切な界面活性剤を含めることができる。分散物は、グリセロール、液体ポリエチレングリコール及び油中のこれらの混合物中にも調製することができる。さらに、微生物の有害な成長を抑制するために、防腐剤を含めることができる。
【０１５１】
注射用途に適した本発明の医薬組成物には、無菌水性溶液又は分散液が含まれる。さらに、組成物は、このような無菌注射可能溶液又は分散液の即時調製用の無菌粉末の形態であり得る。全ての事例で、最終の注射可能形態は無菌でなければならず、注射器への充填が容易であるのに効果的に液体でなければならない。医薬組成物は、製造及び保存の条件下で安定でなければならず、従って、好ましくは、細菌及び真菌などの微生物のきょう雑作用に対して防腐されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール及び液体ポリエチレングリコール）、植物油及びこれらの適切な混合物を含有する溶媒又は分散媒であり得る。
【０１５２】
本発明の医薬組成物は、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉塵粉末などの局所的な使用に適した形態であり得る。さらに、組成物は、経費装置中での使用に適した形態であり得る。これらの製剤は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の本発明の組み合わせの組み合わせを使用し、慣用の加工処理法を介して調製され得る。例として、所望の稠度を有するクリーム又は軟膏を作製するために、化合物約５重量％から約１０重量％と一緒に、親水性材料と水を混合することによって、クリーム又は軟膏が調製される。
【０１５３】
本発明の医薬組成物は、担体が固体である、直腸投与に適した形態であり得る。混合物は単位投薬坐剤を形成することが好ましい。適切な担体には、カカオバター及び本分野において一般的に使用される他の材料が含まれる。坐剤は、まず、組成物を軟化された又は融解された担体と混合した後、冷却し、鋳型中で成形することによって都合よく形成され得る。
【０１５４】
前述の担体成分に加えて、上記医薬製剤は、適宜、希釈剤、緩衝剤、着香剤、結合剤、界面活性剤、濃縮剤、潤滑剤、防腐剤（抗酸化剤を含む。）などの１つ又はそれ以上の追加の担体成分を含み得る。さらに、製剤を予定される服用者の血液と等張にするために、他の佐剤を含めることができる。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療（あるいは、抗癌剤メルファラン又は５−ＦＵ）とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（これらの各成分の医薬として許容される塩を含む。）の組み合わせを含有する組成物は、粉末又は液体濃縮形態でも調製され得る。
【０１５５】
本発明の組み合わせの化合物に対する投薬レベルは、概ね、本明細書に記載されているとおりであり、又はこれらの化合物に対して本分野で記載されているとおりである。しかしながら、何れかの特定の患者に対する具体的な投薬レベルは、年齢、体重、全般的な健康、性別、食事、投与の時間、投与の経路、排泄の速度、薬物の組み合わせ及び治療を行っている具体的な疾病の重度などの様々な要因に依存することが理解される。
【０１５６】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤が使用される本発明の上記方法、組成物又はキットの何れかのさらなる実施形態において、ｍＴＯＲ阻害剤は、本明細書中に記載されている式（Ｉ）の化合物を含む。
【０１５７】
本発明は、以下の実験の詳細からよりよく理解される。しかしながら、当業者は、論述されている具体的な方法及び結果は、その後に記載されている特許請求の範囲により完全に記載されている本発明の例示に過ぎず、いかなる意味において、論述されている具体的な方法及び結果に限定されるものと考えてはならないことが容易に理解される。
【０１５８】
実験の詳細
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤／治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤とを組み合わせることが可能であるかどうかは、以前には決定されていなかった。類似の毒性をしばしば共有する細胞毒性化学療法とは異なり、分子的に標的化された薬剤（すなわち、遺伝子標的化された薬剤）は、重複しない異なる毒性を有する傾向があり、従って、癌細胞の成長を遮断するために、このような標的化された薬剤と他の抗癌剤／治療のカクテル又は組み合わせを同定することは、臨床的により実行可能であり得る。腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる化学療法剤と組み合わされたｍＴＯＲ阻害剤ラパマイシンの腫瘍細胞成長を阻害する相乗的挙動は、ある種の腫瘍細胞種に対して以前に報告されている。他の報告では、ｍＴＯＲ阻害剤であるラパマイシンがこのような化学療法剤と組み合わされるときに、加算的効果のみが報告されている（ラマパイシン自体がｐＡＫＴレベルを上昇させるという事実と合致する結果）。大腸、ＮＳＣＬ及び乳癌を含む特定の腫瘍種に関して、ラパマイシン治療（又はＲＡＤ００１及びＣＣＩ７７９などのラパマイシン類縁体を用いた治療）は、Ａｋｔのリン酸化の誘導を促進することが示されている。この観察は、ラパマイシン類縁体であるＣＣＩ−７７９での患者の治療後にＡｋｔのリン酸化の増加が観察されたヒト腫瘍に対して拡張された。本明細書中に記載されている実験において、ラパマイシンはｐＡｋｔを上昇させることが見出され、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる化学療法剤をラパマイシンと組み合わせると、加算的効果が最大限に観察されるのに対して、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（従って、ｐＡＫＴの上昇を阻害する。）は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる化学療法剤と組み合わされたときに、相乗効果又は感作効果を一貫してもたらした。
【０１５９】
従って、ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤は、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療のアポトーシス促進効果に対して腫瘍細胞を感作することができることが本明細書において示されている。従って、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤又は治療とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤を組み合わせることは、例えば、乳癌又は卵巣癌などの癌を有する患者を治療する上で臨床的に有用なはずである。
【０１６０】
材料と方法
薬物
インビトロ実験のために、ＳｉｇｍａＡｌｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌｓ（（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）からラパマイシンを購入し、異種移植実験のために、ＬＣＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）からラパマイシンを購入した。
【０１６１】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害するｍＴＯＲキナーゼ阻害剤の例には、以下に記載されている式（Ｉ）によって表される化合物が含まれる。化合物Ａ及びＢは、式（Ｉ）に係るｍＴＯＲ阻害剤を表し、インビトロ生化学アッセイでアッセイされた場合に、他のキナーゼ（例えば、ＰＩ３キナーゼ）の阻害より、少なくとも１０倍強くｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両者を阻害する。
【０１６２】
【化１】
2010532756.tif 000003
又は医薬として許容されるその塩。
（Ｘ１及びＸ２は、各々独立に、Ｎ又はＣ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ５は、Ｎ、Ｃ−（Ｅ１）ａａ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ６及びＸ７は、各々独立に、Ｎ又はＣであり；
Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６及びＸ７の少なくとも１つは、独立に、Ｎ又はＮ−（Ｅ１）ａａであり；
Ｒ３は、Ｃ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロビシクロＣ５−１０アルキル（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により、必要に応じて置換されている。）であり；
Ｑ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＢ（Ｗ）ｎ又はＢ（Ｇ１１）ｎＡ（Ｙ）ｍであり；
Ａ及びＢは、それぞれ、両者縮合して、９員のヘテロ芳香族系を形成する５員及び６員の芳香環又はヘテロ芳香環であり（５−ベンゾ［ｂ］フリル及び３−インドリルを除き、並びにＸ１及びＸ５がＣＨであり、Ｘ３、Ｘ６及びＸ７がＣであり、及びＸ２及びＸ４がＮである場合には、２−インドリル、２−ベンゾオキサゾール、２−ベンゾチアゾール、２−ベンゾイミダゾリル、４−アミノピロロピリミジン−５−イル、４−アミノピロロピリミジン−６−イル及び７−デアザ−７−アデノシル誘導体を除く。）；
又はＱ１は、−Ａ（Ｒ１）ｍＡ（Ｙ）ｍ（各Ａは、同一又は別異の５員の芳香環又はヘテロ芳香環であり、及び両者は一緒に縮合して、８員のヘテロ芳香族系を形成する。）であり；
Ｒ１は、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（１つ又はそれ以上のＲ３１基で必要に応じて置換されている。）、ヘタリール（１つ又はそれ以上のＲ３１基で必要に応じて置換されている。）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、Ｎ−メチル−２−インドリル、Ｎ−（フェニルスルホニル）−２−インドリル又はＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルではなく；
Ｗは、独立に、水素、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（１又はそれ以上のＲ３１基で必要に応じて置換されている。）、ヘタリール（１又はそれ以上のＲ３１基で必要に応じて置換されている。）、Ｃ１−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＲ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２ＣＯＮＲ３２２Ｒ３３２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１２）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、４−ベンジルオキシ−２−インドリルではなく；
Ｙは、独立に、水素、Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール（１又はそれ以上のＲ３１基で必要に応じて置換されている。）、ヘタリール（１又はそれ以上のＲ３１基で必要に応じて置換されている。）、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯ２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｒ３１１）Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＲ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１ＣＯＮＲ３２１Ｒ３３１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２Ｒ３１１、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ３−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｒ３１１）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−Ｃ２−８アルケニル、−Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２であり；但し、Ｑ１は、２−カルボキシ−５−ベンゾ［ｂ］チオフェニルではなく；
Ｇ１１は、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１２、−Ｃ（Ｏ）Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｃ３−８シクロアルキル、−ＣＯ２Ｒ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１２、−ＳＯ２ＮＲ３１２Ｒ３２２、ＮＲ３１２（Ｃ＝Ｏ）Ｒ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２２、ＮＲ３１２Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２２Ｒ３３２、ＮＲ３１２Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１２、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＯＲ３３２、−ＮＲ３１２Ｃ（＝ＮＲ３２２）ＳＲ３３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１２、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１２Ｒ３２２、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１２ＯＲ３２２、Ｃ１−１０アルキリデン、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル若しくは−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で必要に応じて置換されている。）；
又はＧ１１は、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル、若しくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（結合点は、記載されているように、左又は右からであり、これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１３、−ＮＲ３１３Ｒ３２３、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１３、−ＣＯ２Ｒ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１３、−ＳＯ２ＮＲ３１３Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２３Ｒ３３３、−ＮＲ３１３Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２３、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１３、−ＮＲ３２３Ｃ（＝ＮＲ３１３）ＮＲ３３３Ｒ３４２、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＯＲ３３３、−ＮＲ３１３Ｃ（＝ＮＲ３２３）ＳＲ３３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３、ＯＣ（Ｏ）ＳＲ３１３、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１３、−Ｐ（Ｏ）ＯＲ３１３ＯＲ３２３又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１３Ｒ３２３置換基で必要に応じて置換されている。）；但し、Ｒ３が４−ピペリジニルである場合には、Ｇ１１はＮ−ＣＨ２ＣＯ２Ｈではなく；
Ｒ３１、Ｒ３２、Ｒ３３、Ｒ３１１、Ｒ３２１、Ｒ３３１、Ｒ３１２、Ｒ３２２、Ｒ３３２、Ｒ３４１、Ｒ３１３、Ｒ３２３、Ｒ３３３、及びＲ３４２は、各事例において、独立に、アリール、ヘテロシクリル若しくはヘタリール置換基で必要に応じて置換されたＣ０−８アルキル、又は１から６個の独立の、ハロ、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−ＯＣ０−８アルキル、−Ｏアリール、−Ｏヘタリール、−Ｏヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２アリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘタリール、−Ｓ（Ｏ）０−２ヘテロシクリル、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ１−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ１−８アルキル）、−Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ０−８アルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ３−８シクロアルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、−Ｎ（Ｃ３−８シクロアルキル）ＣＯ２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｓ（Ｏ）１−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ３−８シクロアルキル）、−ＮＲ１１Ｓ（Ｏ）１−２（Ｃ３−８シクロアルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＨ若しくは必要に応じて置換されたアリール置換基で必要に応じて置換されたＣ０−８アルキル；上記アリール、ヘテロシクリル、ヘタリール、アルキル又はシクロアルキル基の各々は、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｓ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ１−８アルキル−ＣＯ２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２−（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ１−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２で必要に応じて、独立に置換されて得、
−Ｃ０−８アルキル−Ｃ３−８シクロアルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、
−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、
−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２−Ｃ０−８アルキル若しくは
１から４個の独立のＣ０−８アルキル、シクリル又は置換されたシクリル置換基で必要に応じて置換されたヘテロシクリル、
であり；
Ｅ１は、各事例において、独立に、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ２、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３１）ＳＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、Ｃ０−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルコキシＣ２−１０アルキニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ１−１０アルキル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルケニル、−Ｃ１−１０アルキルチオＣ２−１０アルキニル、シクロＣ３−８アルキル、シクロＣ３−８アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ１−１０アルキル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルケニル、−シクロＣ３−８アルキルＣ２−１０アルキニル、−シクロＣ３−８アルケニルＣ２−１０アルキニル、−ヘテロシクリル−Ｃ０−１０アルキル、−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルケニル又は−ヘテロシクリル−Ｃ２−１０アルキニルであり（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立の、ハロ、オキソ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（＝Ｏ）０−２Ｒ３１、−ＳＯ２ＮＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で必要に応じて置換されている。）；
又はＥ１は、各事例において独立に、アリール−Ｃ０−１０アルキル、アリール−Ｃ２−１０アルケニル、アリール−Ｃ２−１０アルキニル、ヘタリール−Ｃ０−１０アルキル、ヘタリール−Ｃ２−１０アルケニル若しくはヘタリール−Ｃ２−１０アルキニルであり（結合点は、記載されているように、左又は右からであり、これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立の、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ３１、−ＮＲ３１Ｒ３２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、−ＣＯ２Ｒ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３１、−Ｓ（Ｏ）０−２ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）Ｒ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ３２、−ＮＲ３１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ３２Ｒ３３、−ＮＲ３１Ｓ（Ｏ）０−２Ｒ３２、−Ｃ（＝Ｓ）ＯＲ３１、−Ｃ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＮＲ３３Ｒ３１、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＯＲ３３、−ＮＲ３１Ｃ（＝ＮＲ３２）ＳＲ３３、−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２、−ＯＣ（＝Ｏ）ＳＲ３１、−ＳＣ（＝Ｏ）ＯＲ３１又は−ＳＣ（＝Ｏ）ＮＲ３１Ｒ３２置換基で必要に応じて置換されている。）；
−ＮＲ３１Ｒ３２、−ＮＲ３１１Ｒ３２１、−ＮＲ３１２Ｒ３２２、−ＮＲ３３２Ｒ３４１、−ＮＲ３１３Ｒ３２３及び−ＮＲ３２３Ｒ３３３の各事例において、各Ｒ３１及びＲ３２、Ｒ３１１及びＲ３２１、Ｒ３１２及びＲ３２２、Ｒ３３１及びＲ３４１、Ｒ３１３及びＲ３２３並びにＲ３２３及びＲ３３３は、必要に応じて、これらが結合している窒素原子と一緒に、３員から１０員の飽和又は不飽和環を形成し；前記環は、各事例において独立に、１つ又はそれ以上の独立の、−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、アリール、ヘタリール、Ｃ０−６アルキル、−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（（Ｃ０−８アルキル））Ｓ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ（Ｏ）０−２Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯ（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯＮ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−ＣＯ２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキルＳ（Ｏ）０−２（Ｃ０−８アルキル）、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルシクリル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｏアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｏ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｓ−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルＣ３−８シクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘテロシクロアルキル、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルアリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）−Ｃ０−８アルキルヘタリール、−Ｃ０−８アルキル−Ｎ（Ｃ０−８アルキル）（Ｃ０−８アルキル）、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、ＮＯ２、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３又はＯＣＨＦ２置換基により必要に応じて置換されており；前記環は、各事例において独立に、窒素以外の１つ又はそれ以上のヘテロ原子を必要に応じて含み；
ｍは、０、１、２又は３であり；
ｎは、０、１、２、３又は４であり；
ａａは、０又は１であり、並びに
但し、式Ｉは、
トランス−４−［８−アミノ−１−（７−クロロ−４−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボン酸、
シス−３−［８−アミノ−１−（７−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタンカルボン酸、
トランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（３−イソプロピル）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸又は
トランス−４−｛８−アミノ−１−［７−（２，５−ジクロロ）フェニル−１Ｈ−インドール−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル｝シクロヘキサンカルボン酸ではない。）
【０１６３】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害することによってｍＴＯＲを阻害するｍＴＯＲキナーゼ阻害剤である式Ｉにより包含される化合物の具体例は、以下のスキーム及び実施例に記載されているとおりに調製された。
【０１６４】
以下のスキーム、中間体及び実施例は、本明細書中に記載されている本発明において使用できる化合物をどのように合成するかを示す役割を果たすものであるが、本発明を限定するものではない。さらに、以下の略号が使用される。Ｍｅ＝メチル、Ｅｔ＝エチル、ｉＰｒ又はｉＰｒ＝イソプロピル、ｎ−Ｂｕ＝ｎ−ブチル、ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ−ブチル、Ａｃ＝アセチル、Ｐｈ＝フェニル、４Ｃｌ−Ｐｈ又は（４Ｃｌ）Ｐｈ＝４−クロロフェニル、４Ｍｅ−Ｐｈ又は（４Ｍｅ）Ｐｈ＝４−メチルフェニル、（ｐ−ＣＨ３Ｏ）Ｐｈ＝ｐ−メトキシフェニル、（ｐ−ＮＯ２）Ｐｈ＝ｐ−ニトロフェニル、４Ｂｒ−Ｐｈ又は（４Ｂｒ）Ｐｈ＝４−ブロモフェニル、２−ＣＦ３−Ｐｈ又は（２ＣＦ３）Ｐｈ＝２−トリフルオロメチルフェニル、ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン、ＤＣＣ＝１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩、ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＯＡｔ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、ＴＭＰ＝テトラメチルピペリジン、ｎ−ＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム、ＣＤＩ＝１，１’−カルボニルジイミダゾール、ＤＥＡＤ＝ジエチルアゾジカルボキシラート、ＰＳ−ＰＰｈ３＝ポリスチレントリフェニルホスフィン、ＤＩＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン、ＤＩＡＤ＝ジイソプロピルアゾジカルボキシラート、ＤＢＡＤ＝ジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシラート、ＨＰＦＣ＝高性能フラッシュクロマトグラフィー、ｒｔ又はＲＴ＝室温、ｍｉｎ＝分、ｈ＝時間、Ｂｎ＝ベンジル及びＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム。
【０１６５】
従って、以下は、ｍＴＯＲ阻害実施例の形成における中間体として有用な化合物である。
【０１６６】
本発明の式Ｉの化合物及び本発明の化合物の合成において使用される中間体は、以下の方法に従って調製された。式Ｉ−ＡＡの化合物
【０１６７】
【化２】
2010532756.tif 000004
を調製する場合には、スキーム１において以下に示されているように方法Ａを使用した。
【０１６８】
【化３】
2010532756.tif 000005
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）
【０１６９】
式Ｉ−ＡＡの化合物の典型的な調製において、式ＩＩの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、イソプロパノール及びＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、約８０℃と約１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、厚い壁のガラス反応容器又はステンレス鋼パールボンブなどの（但し、これらに限定されない。）密封された反応容器中で実施された。反応試薬であるアンモニアの過剰量が、好ましく使用された。
【０１７０】
スキーム１の式ＩＩの化合物は、スキーム２において、以下に示されているように調製された。
【０１７１】
【化４】
2010532756.tif 000006
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）
【０１７２】
式ＩＩの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中、適切な反応温度で、式ＩＩＩの中間体をＰＯＣｌ３又は単離された「ビルスマイヤー塩」［ＣＡＳ＃３３８４２−０２−３］で処理した。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；アセトニトリル；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用し、又は溶媒を使用しなかった。好ましい溶媒には、塩化メチレン及びアセトニトリルが含まれた。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、２０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０１７３】
スキーム２の式ＩＩＩの化合物は、スキーム３において、以下に示されているように調製された。
【０１７４】
【化５】
2010532756.tif 000007
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉの化合物に対して以前に定義されているとおりであり、及びＡ１＝ＯＨ、アルコキシ又はハロゲン若しくはイミダゾールなどの脱離基である。）
【０１７５】
式ＩＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＩＶの化合物及び式Ｖの化合物を適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件には、式ＩＶ及びＶ（Ａ１＝ＯＨである場合）の化合物を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせて、ＤＣＣ又はＥＤＣなどのカップリング試薬で処理することが含まれるが、これらに限定されない。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレン及びＤＭＦであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、概ね室温で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力を使用した。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。あるいは、式ＩＶ及びＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと一緒に、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。このプロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、約−２０℃と約４０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と２５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力も使用された。式ＩＶ及びＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及び塩基の実質的に等モル量並びにＤＭＡＰの化学量論量が好ましく使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。さらに、式ＩＶの化合物を式ＩＩＩの化合物へ転化するための他の適切な反応条件は、「Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９，ｐｐ１９４１−１９４９」中に見出すことができる。
【０１７６】
スキーム３の式ＩＶの化合物は、スキーム４において、以下に示されているように調製された。
【０１７７】
【化６】
2010532756.tif 000008
（Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ２＝フタルイミド又はＮ３である。）
【０１７８】
式ＩＶの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中において、適切な反応条件下で、式ＶＩの化合物を反応させる。Ａ２＝フタルイミドである場合には、適切な条件には、適切な溶媒中において、式ＶＩの化合物をヒドラジンで処理することが含まれる。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒；メタノール及びエタノールなどのアルコール性溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用され得るが、好ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。式ＶＩからＩＶの化合物の転化において、Ａ２＝Ｎ３であれば、ＰＰｈ３及び水又はパラジウムなどの金属触媒の存在下での水素添加などの（但し、これらに限定されない。）典型的なアジ化物還元条件を使用できることが当業者に認知される。
【０１７９】
スキーム４の式ＶＩの化合物は、スキーム５において、以下に示されているように調製された。
【０１８０】
【化７】
2010532756.tif 000009
（Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ２＝フタルイミド又はＮ３である。）
【０１８１】
（Ａ２＝フタルイミドである場合の）式ＶＩの化合物の典型的な調製において、適切な反応試薬の存在下で、適切な溶媒中において、典型的なミツノブ条件下で、式ＶＩＩの化合物をフタルイミドと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応試薬には、トリフェニルホスフィンなど及びアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましい反応試薬は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合されたトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）及びＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。一般に、式ＶＩＩの化合物の１当量当り、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及びフタルイミドの１当量又は若干過剰、１．１当量が使用された。さらに、式ＶＩＩの化合物は、水酸基がそれぞれのトシラート、メシラート、トリフラート又はクロロなどのハロゲンなどの脱離基に転化されているＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ又はＳＯＣｌ２と反応させ、続いて、ＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、フタルイミドカリウム又はアジ化ナトリウムなどのアミン均等物と反応させることができる。スキーム４に示されているように、酸性条件下（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）において、ヒドラジン（フタルイミド）で、又はトリフェニルホスフィン／水（アジ化物）で処理するなどの公知の方法によってアミン均等物を転化することにより、スキーム４に示されているように所望のアミンが得られる。
【０１８２】
スキーム５の式ＶＩＩの化合物は、スキーム６において以下に示されているように、アルデヒドＱ１−ＣＨＯ及び２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製された。
【０１８３】
【化８】
2010532756.tif 000010
（Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）
【０１８４】
式ＶＩＩの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩの化合物は、適切な溶媒中において、適切な反応条件下で、式Ｑ１−ＣＨＯの化合物と反応させた。適切な条件には、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で処理した後、式Ｑ１−ＣＨＯの化合物で処理することが含まれたが、これに限定されなかった。リチウムテトラメチルピペリジドは、テトラメチルピペリジンを−７８℃でｎ−ブチルリチウムと反応させ、０℃まで加温することによって調製され得る。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテルが含まれたが、これらに限定されなかった。必要であれば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を添加し得る。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスは、約−８０℃と約２０℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、−７８℃から０℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０１８５】
本発明の式Ｉの化合物及び本発明の化合物の合成において使用される中間体も、以下の方法に従って調製された。スキーム７において、以下に示されているように、式Ｉ−ＡＡＡの化合物から式Ｉ−ＡＡの化合物を調製する場合、方法ＡＡを使用した。
【０１８６】
【化９】
2010532756.tif 000011
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、並びにＢ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。）
【０１８７】
式Ｉ−ＡＡの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング操作を介して、式Ｉ−ＡＡＡの化合物を適切なボロン酸エステル（Ｑ１−（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライム、ジオキサン、ジメトキシエタンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はジメトキシエタン／水であった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、６０℃と約１００℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０１８８】
当業者は、Ｉ−ＡＡＡから式Ｉ−ＡＡの化合物を調製するために別の方法を適用し得ることを理解する。例えば、適切な溶媒中において、典型的なスチルカップリング操作を介して、式Ｉ−ＡＡＡの化合物を適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３などと反応させることができる。
【０１８９】
スキーム７の式Ｉ−ＡＡＡの化合物は、スキーム８において、以下に示されているように調製された。
【０１９０】
【化１０】
2010532756.tif 000012
（Ｒ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０１９１】
式Ｉ−ＡＡＡの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｚの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、イソプロパノール及びＴＨＦとイソプロパノールの混合物であった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、厚い壁のガラス反応容器又はステンレス鋼Ｐａｒｒｂｏｍｂなどの（但し、これらに限定されない。）密封された反応容器中で実施された。反応試薬であるアンモニアの過剰量が、好ましく使用された。
【０１９２】
スキーム８の式ＩＩ−Ｚの化合物は、スキーム９において、以下に示されているように調製された。
【０１９３】
【化１１】
2010532756.tif 000013
（Ｒ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０１９４】
式ＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、中間体ＩＩＩ−Ｚが式ＩＩ−Ｚ’の化合物に転化された。適切な溶媒中において、適切な反応温度で、式ＩＩＩ−Ｚの中間体をＰＯＣｌ３で処理した。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；アセトニトリル；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒には、塩化メチレン及びアセトニトリルが含まれた。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、２０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。式ＩＩＩ−Ｚの化合物のＩＩ−Ｚ’への転化において、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドなどの（但し、これらに限定されない。）適切なハロゲン化剤を使用した。好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約７５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０１９５】
スキーム９の式ＩＩＩ−Ｚの化合物は、スキーム１０において、以下に示されているように調製された。
【０１９６】
【化１２】
2010532756.tif 000014
（Ｒ３は、式Ｉの化合物に対して以前に定義されているとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ又はクロロ若しくはイミダゾールなどの脱離基である。）
【０１９７】
式ＩＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、式ＩＶ−Ｚの化合物及び式Ｖの化合物を適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件には、式ＩＶ−Ｚ及びＶ（Ａ１＝ＯＨである場合）の化合物を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなどと組み合わせて、ＤＣＣ又はＥＤＣなどのカップリング試薬で処理することが含まれるが、これらに限定されない。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。さらに、式ＩＶ−Ｚの化合物が塩又は二塩である場合には、適切な塩基が必要とされ、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが含まれたが、これらに限定されない。あるいは、式ＩＶ−Ｚ及びＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと一緒に、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。このプロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、約−２０℃と約４０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と２５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。式ＩＶ−Ｚ及びＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及び塩基の実質的に等モル量及びＤＭＡＰの化学量論を下回る量が好ましく使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。さらに、アミン（式ＩＶ−Ｚの化合物）をアミド（式ＩＩＩ−Ｚの化合物）へ転化するための他の適切な反応条件は、「Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１９４１−１９４９」中に見出すことができる。
【０１９８】
スキーム１０の式ＩＶ−Ｚの化合物は、スキーム１１において、以下に示されているように調製された。
【０１９９】
【化１３】
2010532756.tif 000015
（Ａ２は、フタルイミド又はＮ３である。）
【０２００】
式ＩＶ−Ｚの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中において、適切な反応条件下で、式ＶＩ−Ｚの化合物を反応させる。Ａ２＝フタルイミドである場合には、適切な条件には、適切な溶媒中において、式ＶＩ−Ｚの化合物をヒドラジンで処理することが含まれる。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒；メタノール及びエタノールなどのアルコール性溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用され得るが、好ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２０１】
スキーム１１の式ＶＩ−Ｚの化合物は、スキーム１２において、以下に示されているように調製された。
【０２０２】
【化１４】
2010532756.tif 000016
（Ａ２＝フタルイミド又はＮ３）
【０２０３】
（Ａ２＝フタルイミドである場合の）式ＶＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、適切な反応試薬の存在下で、適切な溶媒中において、典型的なミツノブ条件下で、式ＶＩＩ−Ｚの化合物をフタルイミドと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応試薬には、トリフェニルホスフィンなど及びアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましい反応試薬は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合されたトリフェニルホスフィン（ＰＳ−ＰＰｈ３）及びＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。一般に、式ＶＩＩ−Ｚの化合物の１当量当り、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及びフタルイミドの１．０又は１．１当量が使用された。さらに、式ＶＩＩ−Ｚの化合物は、水酸基がそれぞれのトシラート、メシラート、トリフラート又はクロロなどのハロゲンなどの脱離基に転化されているＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ、Ｔｆ２Ｏ、ＴｓＣｌ、ＭｓＣｌ又はＳＯＣｌ２と反応させ、続いて、ＮＨ（Ｂｏｃ）２、フタルイミド、フタルイミドカリウム又はアジ化ナトリウムなどのアミン均等物と反応させることができる。スキーム４に示されているように、酸性条件下（ＮＨ（Ｂｏｃ）２）において、ヒドラジン（フタルイミド）で、又はトリフェニルホスフィン／水（アジ化物）で処理するなどの公知の方法によってアミン均等物を転化することにより、スキーム４に示されているように所望のアミンが得られる。
【０２０４】
スキーム１２の式ＶＩＩ−Ｚの化合物は、スキーム１３において以下に示されているように、２−クロロピラジンＶＩＩＩから調製された。
【０２０５】
【化１５】
2010532756.tif 000017
【０２０６】
式ＶＩＩ−Ｚの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中において、式ＶＩＩＩの化合物を適切な反応条件下で反応させた。適切な反応条件には、式ＶＩＩＩの化合物をリチウムテトラメチルピペリジド（Ｌｉ−ＴＭＰ）などの塩基で処理した後、カルボニル均等物を含有する試薬で処理し、続いて、適切な還元剤で処理することが含まれたが、これらに限定されなかった。リチウムテトラメチルピペリジドは、テトラメチルピペリジンを−７８℃でｎ−ブチルリチウムと反応させ、０℃まで加温することによって調製され得る。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）及びグライムなどのエーテルが含まれたが、これらに限定されなかった。必要であれば、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン（ＤＭＰＵ）などの極性溶媒を添加し得る。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。適切なカルボニル均等試薬には、ＤＭＦなどのホルムファミド又はクロロギ酸メチル若しくはクロロエチルギ酸などの適切なクロロギ酸エステルが含まれるが、これらに限定されない。適切なカルボニル均等試薬の添加後、メタノール又はエタノールなどの（但し、これらに限定されない。）極性プロトン性溶媒を反応に加えた後、水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な還元剤で処理する。上記プロセスは、約−８０℃と約２０℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、−７８℃から０℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２０７】
スキーム６の式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物は、スキーム１４において、以下に示されているように調製された。
【０２０８】
【化１６】
2010532756.tif 000018
（Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）
【０２０９】
式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物の典型的な調製において、適切な反応条件下で、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物を適切な酸化剤と反応させた。適切な酸化剤には、二酸化セレンが含まれたが、これに限定されなかった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応条件には、二酸化セレンと式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物の混合物を無溶媒で又はクロロベンゼン若しくはスルホランなどの（但し、これらに限定されない。）適切な溶媒中で加熱することが含まれたが、これに限定されなかった。上記プロセスは、約１２０と約１８０℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、１５０℃から１６５℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、１から１．５当量の二酸化セレンが使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。あるいは、適切な溶媒中において、適切な反応条件下で、まず、式ＩＸ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨ３）の化合物をハロゲン化剤及びラジカル開始物質と反応させて、式Ｑ１−ＣＨ２−Ｈａｌ（Ｈａｌ＝Ｃｌ又はＢｒ）の化合物を得、次いで、これを、適切な反応条件下で、ＤＭＳＯ及び塩基とさらに反応させて、式Ｘ−Ｚ（Ｑ１−ＣＨＯ）の化合物を得た。適切なハロゲン化剤には、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド及び塩素が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましくはＮ−ブロモスクシンイミドが使用された。適切なラジカル開始物質には、２，２’−アゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ）及び紫外光が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましくは、ＡＩＢＮが使用された。好ましくは、ハロゲン化工程用の溶媒として、四塩化炭素が使用されたが、他のハロゲン化された溶媒を使用し得る。ハロゲン化は、約６０と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約８０℃で実施された。適切な塩基には、炭酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム及びコリジンが含まれたが、これらに限定されなかった。好ましくは、炭酸水素ナトリウムが使用された。溶媒として、ＤＭＳＯが好ましく使用されたが、他の溶媒を添加し得る。第二の工程は、約４０℃と約１４０℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約９０℃で実施された。さらに、Ｑ１−ＣＨ３をＱ１−ＣＨＯへ転化するための他の適切な反応条件は、「Ｌａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，２ｎｄ  ｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，ｐｐ１２０５−１２０７及び１２２２−１２２４」中に見出すことができる。
【０２１０】
スキーム７の式ＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、スキーム１５において以下に示されているように調製された。
【０２１１】
【化１７】
2010532756.tif 000019
（Ｑ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１１＝ＯＴｆ又はＣｌ、Ｂｒ若しくはＩなどのハロゲンであり、及びＢ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。）
【０２１２】
式ＸＩＶ−Ｚの化合物（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の典型的な調製において、適切な反応条件下で、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）の化合物を適切な金属触媒及び適切なボロン化剤と反応させた。適切な金属触媒剤には、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリドの存在下のＰｄ（ＯＡｃ）２が含まれたが、これに限定されなかった。適切なボロン化剤には、ビス（ピナコラート）二ホウ素が含まれたが、これに限定されなかった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応条件には、ＴＨＦなどの（但し、これに限定されない。）適切な溶媒中で、Ｐｄ（ＯＡｃ）２、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリド、ＫＯＡｃ及びビス（ピナコール）ボランの混合物を加熱することが含まれたが、これに限定されなかった。上記プロセスは、約２０℃と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、６０℃から８０℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、２から３当量のＫＯＡｃ、１から１．５当量のビス（ピナコール）ボラン、０．０３から１当量のＰｄ（ＯＡｃ）２及び０．０９から３当量の１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾリウムクロリドが使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。さらに、Ｑ１−Ａ１１１をＱ１−Ｂ（ＯＲ）２へ転化するための他の適切な反応条件は、様々なＱ１−Ａ１１１又はアリール／ヘテロアリールハロゲン化物及び様々な条件を含む文献中に見出すことができる（Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，  ２００３，  １２（２２），  ４００１；Ｂｉｏｏｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００３，１３（１８），３０５９；Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ），２００３，２３，２９２４；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，１７，２５０３；Ａｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄ．，２００２，４１（１６），３０５６；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ，２００２，１２４（３），３９０；Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４（４），５４１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００１，５７（４９），９８１３；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０００，６５（１），１６４；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９７，６２（１９），６４５８；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９８３，２５９（３），２６９）。幾つかの事例において、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）及びＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は市販されており、又は文献の手順に従って合成される。何れも入手できない場合には、式ＸＩＩＩ−Ｚ（Ｑ１−Ａ１１１）及びＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）の化合物は、本明細書中の実験の部に記載されている手順に介して合成された��
【０２１３】
幾つかの事例において、本明細書中に記載されている化合物中のＲ３及びＱ１は何れも、さらに操作可能な官能基を含有する。官能基のこのような操作は重要な中間体を用いて、又は後の段階の化合物を用いて達成できることが当業者によって理解される。このような官能基の転換は、以下のスキーム１６から２６及び実験の部に例示されているが、このような転換の範囲を限定することを意味するものではない。さらに、スキーム１６から２６に示されている化学は、Ｉ−ＡＡＡ、ＩＩ−Ｚ及びＩＩ−Ｚ’の化合物に対しても適用することができる。
【０２１４】
式Ｉ−Ａの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、スキーム１７において以下に示されているように調製された。
【０２１５】
【化１８】
2010532756.tif 000020
（Ｑ１、Ｒ３１２及びＲ３２２は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、並びにＡ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルである。）
【０２１６】
Ａ３＝アルキルであり、並びにＲ３１２及びＲ３２２が何れもＨに等しい式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で、式ＩＩ−Ａの化合物（Ｒ＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＩＩの化合物）をアンモニアと反応させると、式Ｉ−Ａの化合物が得られた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用したが、好ましい溶媒は、イソプロパノール及びイソプロパノール／ＴＨＦの混合物であった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。さらに、式Ｉ−Ａの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物（Ａ３＝Ｈである場合）をＨＮＲ３１２Ｒ３２２と反応させた後、適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈである場合、スキーム３に記載されている典型的なカップリング操作（ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルでの処理を介したＣＯ２ＨのＣＯＣｌへの転化後、ＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ又はＨＯＡｔなどと組み合わせたＨＲ３１２Ｒ３２２との反応又はＣＯ２Ｈ及びＨＲ３１２Ｒ３２２のＥＤＣ又はＤＣＣでの処理）を使用して、カルボン酸をアミドへ転換させた。Ａ３＝メチル又はエチルなどのアルキルである場合、エステルをＡ１（ＮＲ３１２Ｒ３２２）で処理することによって、ＣＯ２Ａ３のＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）への転化が得られた。その後、アンモニアでの処理によって、式Ｉ−Ａの化合物が得られた。
【０２１７】
式Ｉ−Ａ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式Ｉ−ＡＡの化合物）及び式Ｉ−Ａ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ｈである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、スキーム１７において、以下に示されているように調製された。
【０２１８】
【化１９】
2010532756.tif 000021
（Ｑ１は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ３＝メチル又はエチルなどアルキルである。）
【０２１９】
式Ｉ−Ａ’の化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ａの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、１００℃と約１２０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。多くの事例において、反応は、密封された管の中で実施された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。典型的には、アンモニアの過剰が使用され、エステル部分へのアンモニアの付加が認識可能な程度まで起こらなかったことを確認するために、反応をモニターした。さらに、式Ｉ−Ａ’’の化合物の典型的な調製において、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨ中のＮａＯＨなどの典型的な鹸化条件下で、式Ｉ−Ａ’の化合物を反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦ／Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨの混合物であった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、室温と約６０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２２０】
式ＩＩ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＩＩの化合物）及び式Ｉ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、スキーム１８において以下に示されているように調製された。
【０２２１】
【化２０】
2010532756.tif 000022
（Ｑ１は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルである。）
【０２２２】
式Ｉ−Ｂの化合物の典型的な調製において、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、水素化アルミニウムリチウムなどの適切な還元剤で式ＩＩ−Ａの化合物を処理して、式ＩＩ−Ｂの化合物を得た。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、ＴＨＦであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と５０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。その後、既に記載されたアンモニア分解条件下で（１２０℃の密封された管中において、イソプロパノール中アンモニア）式ＩＩ−Ｂの化合物を処理して、式Ｉ−Ｂの化合物を得た。
【０２２３】
式ＩＩ−Ｃの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ４である式ＩＩの化合物）、ＩＩ−Ｄ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、Ｉ−Ｂ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｃ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）は、スキーム１９において、以下に示されているように調製された。
【０２２４】
【化２１】
2010532756.tif 000023
（Ｑ１、Ｒ３１３及びＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ、ＯＴｆ又はクロロ、ブロモ若しくはヨードなどのハロなどの適切な脱離基；ｄ＝０又は１；及びＡ５＝Ｎ、Ｏ又はＳである。）
【０２２５】
式Ｉ−Ｃの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｂの化合物の水酸基は、ＳＯＣｌ２又はＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏとの反応によって、Ｃｌ又はＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４へ転化されて、式ＩＩ−Ｃの化合物を与えた。式ＩＩ−Ｃの化合物をＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａと反応させることによって、式ＩＩ−Ｄの化合物が得られた。その後、前述されているアンモニア分解条件下で式ＩＩ−Ｄの化合物を反応させることによって、式Ｉ−Ｃの化合物が得られた。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物は、スキーム１８において前述されているように、式Ｉ−Ｂの化合物へ転化された。式Ｉ−Ｂの化合物の式Ｉ−Ｃの化合物へのさらなる転化は、（ＯＨからＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａへの正味の転化において）式ＩＩ−Ｂの化合物の式ＩＩ−Ｃの化合物への転化及び式ＩＩ−Ｃの化合物の式ＩＩ−Ｄの化合物へのさらなる転化に対して前述されている条件に従うことによって達成された。さらに、式ＩＩ−Ｂの化合物は、様々なアルキル化剤で又はミツノブ反応を介してフェノールで式ＩＩ−Ｂの化合物を処理することによって、式ＩＩ−Ｄの化合物へ直接転化させることができ、式ＩＩ−Ｄの化合物（Ｒ３＝ＣＨ２−Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａ（Ａ５＝Ｏ、ａａ＝０及びＲ３１３＝アルキル又はアリールである。）である式ＩＩの化合物）が得られる。
【０２２６】
式Ｉ−Ｃ’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ａ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｃ’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−ＮＨ２である式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｃ’’’（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、スキーム２０において以下に示されているように調製された。
【０２２７】
【化２２】
2010532756.tif 000024
（Ｑ１、Ｒ３１３及びＲ３２３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ２＝フタルイミド又はＮ３である。）
【０２２８】
式Ｉ−Ｃ’、Ｉ−Ｃ’’及びＩ−Ｃ’’’の化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩの化合物の式ＶＩの化合物への転化に関してスキーム５に記載されている手順に従って、式Ｉ−Ｂの化合物の水酸基をＡ２へ転化させた。スキーム４に記載されている条件下での式Ｉ−Ｃ’の化合物の反応によって、式Ｉ−Ｃ’’の化合物が得られた。様々なアルキル化剤、還元的アミノ化条件下の様々なアルデヒド／ケトン、無水酢酸、塩化ベンゾイルなどの様々なアシル化剤との、又はＨＯＢＴ若しくはＨＯＡＴを加えたＥＤＣ若しくはＤＣＣの存在下のカルボン酸との、又はＴｓ２Ｏ若しくはＭｅＳＯ２Ｃｌなどのスルホニル化剤との（但し、これらに限定されない。）式Ｉ−Ｃ’’の化合物の反応によって、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物が得られた。例えば、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中において、適切な塩基の存在下で、式Ｉ−Ｃ’’の化合物を適切なアシル化剤で処理する。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はクロロホルムであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な塩基には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は樹脂に結合されたトリアルキルアミン（ＰＳ−ＤＩＥＡなど）のトリアルキルアミンが含まれたが、これらに限定されなかった。好ましい塩基は、ＰＳ−ＤＩＥＡであった。適切なアシル化剤が無水酢酸であった場合には、Ｒ３１３＝Ｈ及びＲ３２３＝ＣＯＣＨ３である式Ｉ−Ｃ’’’の化合物への式Ｉ−Ｃ’’の化合物の転化が達成された。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と約２０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２２９】
式Ｉ−Ｄ（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｈであり、及びＺ２がＨに接続された窒素原子を含有する複素環である式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｅ（Ｒ３＝（ＣＨ２）ｎ−Ｚ２−Ｒ３１であり、及びＺ２がＲ３１に接続された窒素原子を含有する複素環である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物が、スキーム２１において以下に示されているように調製された。
【０２３０】
【化２３】
2010532756.tif 000025
（Ｑ１及びＲ３１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ｇ９９ａはＣ（＝Ｏ）Ａ６又はＣＯ２Ａ６であり、ｎ＝０から５であり、及びＡ６＝アルキル、アリール又はアラルキルである。）
【０２３１】
式Ｉ−Ｅの化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｅの化合物はＮ−Ｇ９９ａからＮ−Ｈへ転化することができる適切な試薬で処理され、従って、式Ｉ−Ｄの化合物を与える。例えば、前述されている加アンモニア分解条件下で式ＩＩ−Ｅの化合物（Ｇ９９ａがＣＯ２Ｂｎに等しい場合）を処理した後、濃ＨＣｌで処理し、適切な塩基性作業を行うことによって、式Ｉ−Ｄの化合物が得られる。式Ｉ−Ｄの化合物は、ＮＨのＮＲ２へ正味の転化を与えるために、アミド、尿素、グアニジン、カルバマート、チオカルバマート、スルホンアミド及び様々に置換された窒素付加物を与えるために還元的アミノ化、アルキル化及びアリール（ヘタリール）化及びアシル化を含む（但し、これらに限定されない。）様々な条件に供することができる。
【０２３２】
式ＩＩ−Ｇ（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨである式ＩＩの化合物）、ＩＩ−Ｈ（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＩＩの化合物）、Ｉ−Ｆ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨである式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｇ（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、スキーム２２において、以下に示されているように調製された。
【０２３３】
【化２４】
2010532756.tif 000026
（Ｑ１、Ｒ３１３及びＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、ａａ＝０又は１であり、並びにＡ５＝Ｎ、Ｏ又はＳである。）
【０２３４】
式Ｉ−Ｆ及びＩ−Ｇの化合物の典型的な調製において、以下の転換が行われた。メタノール中の水素化ホウ素ナトリウムなどの適切な溶媒中の適切な還元剤で、式ＩＩ−Ｆの化合物を還元して、式ＩＩ−Ｇの化合物を得た。式ＩＩ−Ｇの化合物を前記加アンモニア分解条件に供して、式Ｉ−Ｆの化合物を得た。さらに、式ＩＩ−Ｆの化合物は、還元的アミノ化条件下で様々なアミンと反応させて（ＮａＢＨ３ＣＮ又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ並びにＲ３１３及びＲ３２３が式Ｉの化合物に対して前述されているとおりであるＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａと）、ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ並びにＲ３１３及びＲ３２３が式Ｉの化合物に対して前述されているとおりである式ＩＩ−Ｈの化合物を得ることができる。その後、式ＩＩ−Ｈの化合物（Ｒ３＝Ｚ−Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａ（ｄ＝０、Ａ５＝Ｎ、並びにＲ３１３及びＲ３２３が式Ｉの化合物に対して前述されているとおりである。）である式ＩＩの化合物）を前記加アンモニア分解条件と反応させることによって、式Ｉ−Ｇの化合物が得られた。さらに、式ＩＩ−ＧからのＩＩ−Ｈの化合物及びＩ−ＦからのＩ−Ｇの化合物は、それぞれ、ＩＩ−ＢからＩＩ−Ｄへの及びＩ−ＢからＩ−Ｃへの転換に対してスキーム１９に記載されている条件に従って合成することができる。
【０２３５】
式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）は、スキーム２３において、以下に示されているように調製された。
【０２３６】
【化２５】
2010532756.tif 000027
（Ｑ１、Ｒ３１３及びＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、並びにＡ４＝Ｃｌ、ＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基である。）
【０２３７】
式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の典型的な調製において、以下の転換が行われた。式ＩＩ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝ＣＨ２である式ＩＩの化合物）を、ＴＨＦなどの適切な溶媒中で、ジボラン、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、カテコールボランなどの適切なヒドロホウ素化剤と反応させた後、塩基性水溶液中の過酸化水素又はＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏなどの適切な酸化剤で処理して、式ＩＩ−Ｂの化合物を得た。既に記載されているアンモニア分解条件と式ＩＩ−Ｂの化合物をさらに反応させることによって、式Ｉ−Ｂの化合物が得られた。次いで、それぞれ、Ｔｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏとの反応によって、式Ｉ−Ｂの化合物の水酸基をＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４へ転化させて、式Ｉ−Ｈの化合物を得た。式Ｉ−Ｈの化合物をＨＮ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）（Ｒ３１３及びＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して既に記載されているとおりである。）とさらに反応させて、式Ｉ−Ｃ’’’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。
【０２３８】
式Ｉ−Ｊ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｋ（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｌ（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物は、スキーム２４において以下に示されているように調製された。
【０２３９】
【化２６】
2010532756.tif 000028
（Ｑ１、Ｒ３１２及びＲ３２２は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）
【０２４０】
式Ｉ−Ｊ（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）、Ｉ−Ｋ（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）及びＩ−Ｌ（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）の化合物の典型的な調製において、式ＩＩ−Ｊの化合物を下で処理し（Ｒ３＝Ｚ＝ＣＨ２である式ＩＩの化合物）、ＴＨＦなどの適切な溶媒中、ＮＭＯの存在下で、四酸化オスミウムなどの適切な二水酸化剤と反応させて、シス及びトランス異性体の混合物として、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）を得た。式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）を、ＮａＩＯ４などの（但し、これに限定されない。）適切な酸化剤で処理し、ジオールをケトン部分へ転化させて、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を得た。次いで、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）を、適切なアミンＨＮＲ３１２Ｒ３２２及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３又はＮａＢＨ（ＣＮ）３などの（但し、これらに限定されない。）適切な還元剤を含む典型的な還元的アミノ化条件下で処理して、式ＩＩ−Ｍ（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）の化合物を得た。式ＩＩ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式ＩＩの化合物）を、１１０℃で、ステンレス鋼ボンブ中において、加アンモニア分解条件下（イソプロパノール中のアンモニア）で処理して、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。さらに、式ＩＩ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式ＩＩの化合物）を上記アンモニア分解条件下で処理して、異性体の混合物として、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、ＮａＩＯ４などの（但し、これに限定されない。）適切な酸化剤で処理し、ジオールをケトン部分へ転化させ、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）を得、上記典型的な還元的アミノ化条件下で処理して、式Ｉ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。
【０２４１】
式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３である式Ｉ−ＡＡの化合物）を、スキーム２５において、以下に示されているように調製した。
【０２４２】
【化２７】
2010532756.tif 000029
（Ｑ１、Ｒ３１３及びＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ４＝ＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基である。）
【０２４３】
化合物Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の典型的な調製において、ジイソプロピルアミン又はピリジンなどの適切な塩基及びＴＨＦ又は塩化メチレンなどの溶媒の存在下でのＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏとの反応によって、式Ｉ−Ｊの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＯＨ）である式Ｉ−ＡＡの化合物）の一級水酸基を、ＯＴｓ、ＯＭｓ又はＯＴｆなどの適切な脱離基Ａ４へ転化させて、式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）を得た。ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な溶媒中で、式Ｉ−Ｍの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２Ａ４）である式Ｉ−ＡＡの化合物）をＨＮ（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）と反応させることによって、式Ｉ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（ＣＨ２ＮＲ３１３Ｒ３２３）である式Ｉの化合物）を得た。
【０２４４】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ３−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、スキーム２６において以下に示されているように調製した。
【０２４５】
【化２８】
2010532756.tif 000030
（Ｑ１及びＧ１１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）
【０２４６】
式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）の典型的な調製において、ＴＨＦなどの適切な溶媒中において、式ＩＩ−Ｌの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式ＩＩの化合物）のケトン部分をＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉなどの適切な求核試薬と反応させて、式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）を得た。式ＩＩ−Ｎの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式ＩＩの化合物）を、１１０℃で、ステンレス鋼ボンブ中において、加アンモニア分解条件下（イソプロパノール中のアンモニア）で反応させて、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）を得た。さらに、式Ｉ−Ｏの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＯＨ（Ｇ１１）である式Ｉの化合物）は、ＴＨＦなどの適切な溶媒中において、式Ｉ−Ｋの化合物（Ｒ３＝Ｚ＝Ｏである式Ｉ−ＡＡの化合物）をＭｅＭｇＢｒ又はＭｅＬｉなどの適切な求核試薬と反応させることによって調製した。
【０２４７】
それぞれ、式Ｉ−ＲＲ及びＩ−Ｒの化合物への式Ｉ−ＰＰ’及びＩ−Ｐ’の化合物の転化は、「Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，（２００２），４（６），９７９」または「Ｓｙｎｌｅｔｔ，（２００２），（３），４４７」に記載されているようないわゆる「リーベスキント−スログル」条件を用いて、ボロン酸エステルと反応させることによって達成され得る。
【０２４８】
式Ｉ−ＡＢの化合物は、Ｘ１＝ＣＨ、Ｘ２、Ｘ４及びＸ５＝Ｎ、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７＝Ｃであり；Ｑ１が式Ｉの化合物に対して定義されているとおりであり；Ｒ３がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、アミノメチルシクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキル（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換される。）であり；並びにＧ１１が式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである式Ｉの化合物に等しい。
【０２４９】
【化２９】
2010532756.tif 000031
【０２５０】
スキーム２８において以下に示されているように、式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する場合には、方法ＡＢを使用した。
【０２５１】
【化３０】
2010532756.tif 000032
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉ−ＡＢの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、及びＱ１−Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。）
【０２５２】
式Ｉ−ＡＢの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング操作を介して、式Ｉ−ＡＢＡの化合物を式ＸＩＶ−Ｚの適切なボロン酸エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒系はＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記プロセスは、約２０℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１００℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２５３】
当業者は、Ｉ−ＡＢＡから式Ｉ−ＡＢの化合物を調製するために別の方法を適用し得ることを理解する。例えば、適切な溶媒中において、典型的なスチルカップリング操作を介して、式Ｉ−ＡＢＡの化合物を適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３などと反応させることができる。
【０２５４】
Ｒ３がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキル（これらの何れもが、スキーム２８の１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換される。）である式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、スキーム２９において以下に示されているように調製された。
【０２５５】
【化３１】
2010532756.tif 000033
（Ｒ３はＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキル（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換される（Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりである。）。）、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。））
【０２５６】
式Ｉ−ＡＢＡの化合物の典型的な調製において、適切な反応試薬の存在下で、適切な溶媒中において、典型的なミツノブ条件下で、式Ｉ−ＡＢＢの化合物をアルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応試薬には、トリフェニルホスフィンなど及びアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましい反応試薬は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合されたトリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約０℃と２５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。一般に、式Ｉ−ＡＢＢの化合物の１当量当り、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及びＲ３−ＯＨの１当量を使用した。
【０２５７】
あるいは、式Ｉ−ＡＢＡの化合物は、当業者に公知の典型的なアルキル化条件下において、式Ｉ−ＡＢＢの化合物をアルキル化剤Ｒ３−ＬＧ（ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート、メシラート、トリフルオロメタンスルホナートなどの（但し、これらに限定されない。）脱離基である。）でアルキル化することによって調製され得る。
【０２５８】
好ましくは、式Ｉ−ＡＢＢの化合物において、Ａ１１＝Ｂｒ及びＩである。これらの化合物は、公知である（Ａ１１＝Ｉ：Ｈ．Ｂ．Ｃｏｔｔａｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（２２），３４２４−３４３０；Ａ１１＝Ｂｒ：Ｔ．Ｓ．Ｌｅｏｎｏｖａ  ｅｔ  ａｌ．，Ｋｈｉｍ．Ｇｅｔｅｒｏｔｓｉｋｌ．Ｓｏｅｄｉｎ．１９８２，（７），９８２−９８４）。
【０２５９】
式Ｉ−ＡＣの化合物は、Ｘ１及びＸ５＝ＣＨ、Ｘ２及びＸ４＝Ｎ、並びにＸ３、Ｘ６及びＸ７＝Ｃであり；Ｑ１が式Ｉの化合物に対して定義されているとおりであり；Ｒ３がＣ０−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキル（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換される。）であり；並びにＧ１１が式Ｉの化合物に対して定義されているとおりである式Ｉの化合物に等しい。
【０２６０】
【化３２】
2010532756.tif 000034
【０２６１】
スキーム３０において以下に示されているように、式Ｉ−ＡＢの化合物を調製する場合には、方法ＡＣを使用した。
【０２６２】
【化３３】
2010532756.tif 000035
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉ−ＡＣの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、及びＱ１−Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルである。）
【０２６３】
式Ｉ−ＡＣの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング操作を介して、式Ｉ−ＡＣＡの化合物を適切なボロン酸／エステルＸＩＶ−Ｚ（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒系はＴＨＦ／水およびＤＭＦ／水であった。上記プロセスは、約２０℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１００℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２６４】
当業者は、Ｉ−ＡＣＡから式Ｉ−ＡＣの化合物を調製するために別の方法を適用し得ることを理解する。例えば、適切な溶媒中において、典型的なスチルカップリング操作を介して、式Ｉ−ＡＣＡの化合物を適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３などと反応させることができる。
【０２６５】
スキーム３０の式Ｉ−ＡＣＡの化合物は、スキーム３１において、以下に示されているように調製された。
【０２６６】
【化３４】
2010532756.tif 000036
（Ｒ３は式Ｉ―ＡＣの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０２６７】
式Ｉ−ＡＣＡの化合物の典型的な調製において、式ＸＶの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１００℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、ガラス圧力管又はステンレス鋼反応装置中において実施された。好ましくは、アンモニアの過剰を使用した。
【０２６８】
式ＸＶＡの化合物（Ｒ３がＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキル（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換される。）であるスキーム３１の式ＸＶの化合物）は、スキーム３２において以下に示されているように調製された。
【０２６９】
【化３５】
2010532756.tif 000037
（Ｒ３はＣ１−１０アルキル、シクロＣ３−１０アルキル、ビシクロＣ５−１０アルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロビシクロＣ５−１０アルキル、スピロアルキル又はヘテロスピロアルキル（これらの何れもが、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換される。）であり；Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０２７０】
式ＸＶＡの化合物の典型的な調製において、適切な反応試薬の存在下で、適切な溶媒中において、典型的なミツノブ条件下で、式ＸＶＩの化合物をアルコールＲ３−ＯＨと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＴＨＦであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応試薬には、トリフェニルホスフィンなど及びアゾジカルボキシラート（ＤＩＡＤ、ＤＥＡＤ、ＤＢＡＤ）が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましい反応試薬は、トリフェニルホスフィン又は樹脂に結合されたトリフェニルホスフィン及びＤＩＡＤであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約０℃と２５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。一般に、式ＸＶＩの化合物の１当量当り、トリフェニルホスフィン、ＤＩＡＤ及びＲ３−ＯＨの１当量を使用した。
【０２７１】
あるいは、式ＸＶＡの化合物は、当業者に公知の典型的なアルキル化条件下において、式ＸＶＩの化合物をアルキル化剤Ｒ３−ＬＧ（ＬＧは、塩化物、臭化物、ヨウ化物、トシラート、メシラート、トリフルオロメタンスルホナートなどの（但し、これらに限定されない。）脱離基である。）でアルキル化することによって調製され得る。
【０２７２】
式ＸＶＢの化合物（＝Ｒ３が、１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換された、アリール又はヘテロアリールであるスキーム３１の式ＸＶの化合物）は、スキーム３３において以下に示されているように調製された。
【０２７３】
【化３６】
2010532756.tif 000038
（Ｒ３は１つ又はそれ以上の独立のＧ１１置換基により必要に応じて置換された、アリール又はヘテロアリールであり、Ｇ１１は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０２７４】
式ＸＶＢの化合物の典型的な調製において、典型的な銅（ＩＩ）を介したカップリング操作を介して、式ＸＶＩの化合物を適切な溶媒中の式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２の適切なボロン酸と反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライム、１，４−ジオキサンなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；Ｎ−メチルピロリジノン（ＮＭＰ）；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）であった。上記プロセスにおいて使用するための適切な反応試薬には、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、銅（ＩＩ）トリフラート（Ｃｕ（ＯＴｆ）２）など及び塩基（ピリジンなど）が含まれたが、これらに限定されなかった。好ましい反応試薬は、Ｃｕ（ＯＡｃ）２及びピリジンであった。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、空気下において概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力も使用することができた。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。一般に、式ＸＶＩの化合物の１当量当り酢酸銅（ＩＩ）１．５当量、ピリジン２当量及び式Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２のボロン酸２当量を使用した。
【０２７５】
式ＸＶＩの全ての化合物は、文献公知である（Ａ１１＝Ｉ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９０，３３，１９８４−９２；Ａ１１＝Ｂｒ，Ｃｌ：Ｌ．Ｂ．Ｔｏｗｎｓｅｎｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８８，３１，２０８６−２０９２）。好ましくは、Ａ１１＝Ｂｒ及びＩである。
【０２７６】
幾つかの事例において、本明細書中に記載されている化合物中のＲ３及びＱ１は何れも、さらに操作可能な官能基を含有する。官能基のこのような操作は重要な中間体を用いて、又は後の段階の化合物を用いて達成できることが当業者によって理解される。このような官能基の転換は、以下のスキーム３４から３５及び実験の部に例示されているが、このような転換の範囲を限定することを意味するものではない。
【０２７７】
式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）は、スキーム３４において以下に示されているように、式ＸＶ’の化合物Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶの化合物）から調製された。
【０２７８】
【化３７】
2010532756.tif 000039
（Ｒ３１２及びＲ３２２は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり；及びＡ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルである。）
【０２７９】
Ａ３＝アルキルであり、並びにＲ３１２及びＲ３２２が何れもＨに等しい式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で、式ＸＶ’の化合物をアンモニアと反応させて、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物を得た。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１００℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、ガラス圧力管又はステンレス鋼反応装置中において実施された。好ましくは、アンモニアの過剰を使用した。さらに、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯＮＲ３１２Ｒ３２２である式Ｉ−ＡＣＡの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶ’の化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶ’の化合物）をＨＮＲ３１２Ｒ３２２と反応させた後、適切な溶媒中のアンモニアと反応させた。Ａ３＝Ｈである場合、典型的なカップリング操作（ＳＯＣｌ２又は塩化オキサリルでの処理を介した−ＣＯ２Ｈの−ＣＯＣｌへの転化後、ＨＲ３１２Ｒ３２２との反応又はＤＭＡＰ、ＨＯＢＴ若しくはＨＯＡｔなどと組み合わせたＥＤＣ若しくはＤＣＣでの−ＣＯ２Ｈ及びＨＲ３１２Ｒ３２２の処理など）を使用して、カルボン酸をアミドへ転換させた。Ａ３＝メチル又はエチルなどのアルキルである場合、エステルをＡ１（ＮＲ３１２Ｒ３２２）で処理することによって、ＣＯ２Ａ３の−ＣＯ（ＮＲ３１２Ｒ３２２）への転化が得られた。その後、アンモニアで処理することによって、式Ｉ−ＡＣＡ’の化合物が得られた。
【０２８０】
Ａ１１の代わりにＱ１を用いて、スキーム３４に示されている化学も化合物に適用することが可能である。
【０２８１】
式ＸＶＩＩＩ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）、ＸＩＸ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又は−ＡＣの化合物）及びＸＸ（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）の化合物は、スキーム３５において以下に示されているように調製された。
【０２８２】
【化３８】
2010532756.tif 000040
（Ｑ１、Ｒ３１３及びＲ３２３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、ＬＧ＝トシラート、メシラート、トリフルオロメタンスルホナート又はクロロ、ブロモ若しくはヨードなどのハロなどの適切な脱離基であり、ａａ＝０又は１であり；Ａ３＝水素又はメチル若しくはエチルなどのアルキルであり；Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり；Ａ１２＝Ｃｌ又はＮＨ２であり；Ａ１３＝Ａ１１又はＱ１であり；及びＡ５＝Ｎ、Ｏ又はＳである。）
【０２８３】
以下の表は、式ＸＶＩＩ−ＸＸの化合物、Ａ１２、Ａ１３、式Ｉ−ＡＣ、Ｉ−ＡＣＡ及びＸＶの化合物及びＲ３の間の関係を示している。
【０２８４】
【表１】
2010532756.tif 000041
【０２８５】
式ＸＶＩＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＯＨである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）の典型的な調製において、式ＸＶＩＩの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＯ２Ａ３である式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）を、ＴＨＦ又は塩化メチレンなどの適切な溶媒中において、水素化アルミニウムリチウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムなどの適切な還元剤で処理して、式ＸＶＩＩＩの化合物を得た。式ＸＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）の典型的な調製において、ＳＯＣｌ２又はＴｓ２Ｏ、Ｍｓ２Ｏ又はＴｆ２Ｏとの反応によって、式ＸＶＩＩＩの化合物の水酸基をＣｌ又はトシラート、メシラート又はトリフラートなどの適切な脱離基ＬＧへ転化させて、式ＸＩＸの化合物（Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２ＬＧである式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）を得た。式ＸＩＸの化合物をＨＡ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａと反応させることによって、式ＸＸの化合物が得られた。さらに、様々なアルキル化剤と又は典型的なミツノブ反応条件下で式ＸＶＩＩＩの化合物を処理することによって、式ＸＶＩＩＩの化合物は式ＸＸの化合物へ直接転化させることが可能であり、Ｒ３＝Ｚ−ＣＨ２Ａ５（Ｒ３１３）（Ｒ３２３）ａａ（Ａ５＝Ｏ、ａａ＝０及びＲ３１３＝アルキル又はアリールである。）である式ＸＶ、Ｉ−ＡＣＡ又はＩ−ＡＣの化合物）を得た。当業者は、適用可能である場合に、スキーム３１に記載されているようにＡ１２＝ＣｌをＡ１２＝ＮＨ２へ転化させるために、及びスキーム３０に記載されているようにＡ１３＝Ａ１１をＡ１３＝Ｑ１へ転化させるために、スキーム３５に示されている系列中の最も適切な段階を選択する。
【０２８６】
式Ｉ−ＡＣの化合物の別の調製が、スキーム３６に示されている。
【０２８７】
【化３９】
2010532756.tif 000042
（Ｑ１及びＲ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、並びにＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０２８８】
式ＸＸＩの化合物は、メチルリチウム又はメチルグリニャール試薬の添加後、得られたアルコールを式ＸＸＩのケトンへ酸化することによって、アルデヒドＱ１−ＣＨＯ（その調製に関しては、スキーム１４を参照）から調製され得る。他の化合物は市販されており、又は当業者に周知の方法によって調製することが可能である。「Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄｅｄ．；Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９９，１１９７ｆｆ」を参照。典型的なハロゲン化条件下で、式ＸＸＩの化合物を、Ｂｒ２、ＮＢＳ、過臭化ピリジニウム若しくはＣｕＢｒ２（Ａ１１＝Ｂｒの場合）又はＮＳＣ若しくはＳＯ２Ｃｌ２（Ａ１１＝Ｃｌの場合）などの（但し、これらに限定されない。）典型的なハロゲン化剤と反応させることによって、式ＸＸＩＩの化合物が得られる。式Ｈ２Ｎ−Ｒ３のアミンとそれらを反応させることによって、式ＸＸＩＩＩのアミノケトンが得られ、塩基性条件下でのマロノニトリルとの反応によって、これを式ＸＸＩＶのアミノシアノピロールへ転化させる。最後に、典型的な環化条件下で式ＸＸＩＶの化合物を反応させることによって、式Ｉ−ＡＣの化合物が得られる。この環化のための条件には、ホルムアミドとの加熱；ホルムアミド及びアンモニアとの加熱、オルトギ酸トリアルキル、アンモニア及び塩基との順次の処理；ホルムアミジン及びアンモニアとの順次の処理が含まれるが、これらに限定されない。
【０２８９】
幾つかの状況において、上記プロセスの１つにおいて修飾されている官能基と同一の又は同じ反応性を有する置換基は、所望の生成物を与え、所望でない副反応を避けるために、保護を受けた後に脱保護しなければならないことが当業者によって理解される。あるいは、官能基の競合を避けるために、本発明中に記載されている別のプロセスを使用し得る。適切な保護基の例並びに保護基を付加及び除去する方法は、以下の参考文献：“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９に見出し得る。
【０２９０】
式Ｉ−ＡＱの化合物は、Ｘ１＝ＣＨ；Ｘ２、Ｘ３及びＸ５＝Ｎ；Ｘ４、Ｘ６及びＸ７＝Ｃ並びにＪ＝Ｈ又はＮＨ２である式Ｉの化合物と等しい。
【０２９１】
【化４０】
2010532756.tif 000043
【０２９２】
スキーム３７において以下に示されているように、式Ｉ−ＡＱの化合物を調製する場合には、方法ＡＱを使用した。
【０２９３】
【化４１】
2010532756.tif 000044
（Ｑ１及びＲ３は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、Ｂ（ＯＲ）２＝適切なボロン酸／エステルであり、並びにＪ＝Ｈ又はＮＨ２である。）
【０２９４】
式Ｉ−ＡＱの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中で、典型的なＳｕｚｕｋｉカップリング操作を介して、式ＩＩ−Ｑの化合物を適切なボロン酸／エステル（Ｑ１−Ｂ（ＯＲ）２）と反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、水、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はグライム／水であった。上記プロセスは、−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、８０℃と約１００℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２９５】
当業者は、ＩＩ−Ｑから式Ｉ−ＡＱの化合物を調製するために別の方法を適用し得ることを理解する。例えば、適切な溶媒中において、典型的なスチルカップリング操作を介して、式ＩＩ−Ｑの化合物を適切な有機スズ試薬Ｑ１−ＳｎＢｕ３などと反応させることができる。
【０２９６】
スキーム３７の式ＩＩ−Ｑの化合物は、スキーム３８において、以下に示されているように調製された。
【０２９７】
【化４２】
2010532756.tif 000045
（Ｒ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、及びＪ＝Ｈ又はＮＨ２である。）
【０２９８】
式ＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩ−Ｑの化合物をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）及びトリアゾール及びピリジンと反応させた後、適切な溶媒中でアンモニア（ＮＨ３）と反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約−２０℃と約５０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と約２５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力も使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０２９９】
スキーム３８の式ＩＩＩ−Ｑの化合物は、スキーム３９において、以下に示されているように調製された。
【０３００】
【化４３】
2010532756.tif 000046
（Ｒ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンであり、及びＪ＝Ｈ又はＮＨ２である。）
【０３０１】
式ＩＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、化合物Ｖ−Ｑを式ＩＶ−Ｑの化合物に転化した。適切な溶媒中において、適切な反応温度で、式Ｖ−Ｑの中間体をオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）で処理した。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒及びアセトニトリルが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、アセトニトリルであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。式ＩＩＩ−Ｑに対する中間体は、式ＩＶ−Ｑの中間体を適切なハロゲン化剤と反応させることによって調製された。適切なハロゲン化剤には、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドが含まれたが、これらに限定されなかった。好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約７５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０３０２】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＩＶ−Ｑ及びＩＩＩ−Ｑの化合物は、当業者に公知のジアゾ化操作によって、それぞれ、Ｊ＝Ｈである式ＩＶ−Ｑ及びＩＩＩ−Ｑの化合物へ転化させることができる。典型的な操作には、ＴＨＦ又はＤＭＦなどの適切な溶媒中で、Ｊ＝ＮＨ２である式ＩＶ−Ｑ又はＩＩＩ−Ｑの化合物を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチルで処理することが含まれる。
【０３０３】
スキーム３９の式Ｖ−Ｑの化合物は、スキーム４０において、以下に示されているように調製された。
【０３０４】
【化４４】
2010532756.tif 000047
（Ｒ１は、式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ａ１＝ＯＨ、アルコキシ又はクロロ若しくはイミダゾールなどの脱離基であり、及びＪ＝Ｈ又はＮＨ２である。）
【０３０５】
式Ｖ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩ−Ｑの化合物及び式Ｖの化合物を適切なアミドカップリング条件下で反応させた。適切な条件には、式ＶＩ−Ｑ及びＶ（Ａ１＝ＯＨである場合）の化合物を、ＤＭＡＰ、ＨＯＢｔ、ＨＯＡｔなど又はＥＥＤＱのような試薬と組み合わせて、ＤＣＣ又はＥＤＣなどのカップリング試薬で処理することが含まれるが、これらに限定されない。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒は塩化メチレンであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。あるいは、式ＶＩ−Ｑ及びＶの化合物（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）を、ＤＭＡＰなどと一緒に、トリエチルアミン又はエチルジイソプロピルアミンなどの塩基と反応させた。このプロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；ピリジン；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記プロセスは、約−２０℃と約４０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と２５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。式ＶＩ−Ｑ及びＶの化合物の実質的に等モル量（Ａ１＝Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）及び塩基及びＤＭＡＰの化学量論量が好ましく使用されたが、所望であれば、より高い又はより低い量が使用された。さらに、アミン（式ＶＩ−Ｑの化合物）をアミド（式Ｖ−Ｑの化合物）へ転化するための他の適切な反応条件は、「Ｌａｒｏｃｋ，  Ｒ．  Ｃ．  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，  ２ｎｄ  ｅｄ．；  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ：Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，  １９９９，  ｐｐ  １９４１−１９４９」中に見出すことができる。
【０３０６】
Ｊ＝Ｈであるスキーム４０の式ＶＩ−Ｑの化合物は、スキーム４１において、以下に示されているように調製された。
【０３０７】
【化４５】
2010532756.tif 000048
【０３０８】
式ＶＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中において、適切な反応条件下で、式ＶＩＩ−Ｑの化合物を反応させる。適切な条件には、適切な溶媒中で、式ＶＩＩ＝Ｑの化合物をヒドラジン又はメチルヒドラジンで処理することが含まれる。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；クロロホルム又は塩化メチレンなどのハロゲン化された溶媒；メタノール及びエタノールなどのアルコール性溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用され得るが、好ましい溶媒はエタノール及び塩化メチレンであった。上記プロセスは、約０℃と約８０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、約２２℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０３０９】
Ｊ＝ＮＨ２である式ＶＩ−Ｑの化合物は、「Ｊ．Ｈｅｔ．Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２１，６９７」に記載されている手順に従って調製され得る。
【０３１０】
スキーム４１の式ＶＩＩ−Ｑの化合物は、スキーム４２において、以下に示されているように調製された。
【０３１１】
【化４６】
2010532756.tif 000049
【０３１２】
式ＶＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中において、Ｒａｎｅｙニッケルと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、概ね室温と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約８０℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。さらに、適切な溶媒中で、式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物を適切な酸化剤と反応させることによって、式ＶＩＩ−Ｑの化合物を調製することができる。適切な酸化剤には、過酸化水素（Ｈ２Ｏ２）、３−クロロ過酸化安息香酸（ｍＣＰＢＡ）などが含まれるが、これらに限定されない。上の方法において使用するための適切な溶媒には、ＴＨＦ、グライムなどのエーテルＤＭＦ；ＤＭＳＯ；ＣＨ３ＣＮ；及びジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；ＣＨ２Ｃｌ２又はＣＨＣｌ３などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＡであった。上記プロセスは、約０℃と１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、概ね室温から７０℃で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０３１３】
スキーム４２の式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物は、スキーム４３において、以下に示されているように調製された。
【０３１４】
【化４７】
2010532756.tif 000050
【０３１５】
式ＶＩＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＸ−Ｑの化合物を、適切な溶媒中において、チオセミカルバジド及び適切な塩基と反応させた。適切な塩基には、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミンなどが含まれるが、これらに限定されなかった。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はエタノールであった。上記プロセスは、概ね室温と約１００℃の間の温度で実施され得る。好ましくは、反応は、約４０℃と８０℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。式ＩＸ−Ｑの化合物は、文献の手順「Ｋｎｕｔｓｅｎ，Ｌａｒｓ  Ｊ．Ｓ．  ｅｔ．  ａｌ．，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ  １：Ｏｒｇａｎｉｃ  ａｎｄ  Ｂｉｏ−Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９７２−１９９９），１９８４，２２９−２３８」に従って調製することができる。
【０３１６】
幾つかの状況において、上記プロセスの１つにおいて修飾された官能基と同一の又は同じ反応性を有する置換基は、所望の生成物を与え、所望でない副反応を避けるために、保護を受けた後に脱保護しなければならないことが当業者によって理解される。あるいは、官能基の競合を避けるために、本発明中に記載されている別のプロセスを使用し得る。適切な保護基の例並びに保護基を付加及び除去する方法は、以下の参考文献：“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９に見出し得る。
【０３１７】
スキーム４４において、以下に示されている式ＩＩ−Ｑの化合物を調製する場合には、方法ＡＷも使用された。
【０３１８】
【化４８】
2010532756.tif 000051
（Ｑ１及びＲ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０３１９】
式ＩＩ−Ｑの化合物の典型的な調製において、式ＩＩＩ−Ｗの化合物を適切な溶媒中でアンモニアと反応させた。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はイソプロパノールであった。上記プロセスは、約０℃と約５０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、０℃と約２２℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０３２０】
スキーム４４の式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、スキーム４５において、以下に示されているように調製された。
【０３２１】
【化４９】
2010532756.tif 000052
（Ｒ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、及びＡ１１＝Ｃｌ、Ｂｒ又はＩなどのハロゲンである。）
【０３２２】
式ＩＩＩ−Ｗの化合物の典型的な調製において、化合物Ｖ−Ｗが式ＩＶ−Ｗの化合物に転化された。適切な溶媒中において、適切な反応温度で、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）又は単離された「ビルスマイヤー塩」［ＣＡＳ番号３３８４２−０２−３］で式Ｖ−Ｗの化合物を処理した。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒及びアセトニトリル（ＣＨ３ＣＮ）が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、アセトニトリルであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。式ＩＩＩ−Ｗの化合物は、式ＩＶ−Ｗの化合物を適切なハロゲン化剤と反応させることによって調製された。適切なハロゲン化剤には、Ｂｒ２、Ｉ２、Ｃｌ２、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド又はＮ−ヨードスクシンイミドが含まれたが、これらに限定されなかった。好ましいハロゲン化剤は、Ｎ−ヨードスクシンイミドであった。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）；ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）；アセトニトリル；メタノール、エタノール、イソプロパノール、トリフルオロエタノールなどのアルコール；及び塩化メチレン（ＣＨ２Ｃｌ２）又はクロロホルム（ＣＨＣｌ３）などの塩素化された溶媒が含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物が使用されたが、好ましい溶媒はＤＭＦであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約７５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。好ましくは、反応試薬の実質的に等モル量が使用されたが、所望であれば、より多い又はより少ない量が使用された。
【０３２３】
スキーム４５の式Ｖ−Ｗの化合物は、スキーム４６において、以下に示されているように調製された。
【０３２４】
【化５０】
2010532756.tif 000053
（Ｒ３は、式Ｉの化合物に対して以前に定義されているとおりであり、Ｘ１２＝アジド又は一若しくは二保護されたアミノであり、及びＡ１＝ＯＨ、アルコキシ又はクロロ若しくはイミダゾールなどの脱離基である。）
【０３２５】
式Ｖ−Ｗの化合物の典型的な調製において、適切なアミドカップリング条件下で、化合物ＶＩ−Ｗを化合物Ｖと反応させた。適切な条件には、スキーム１０に示されているように、化合物式ＸＩＩＩの化合物ＸＩＩへの転化に関して記載されている条件が含まれるが、これに限定されない。式ＶＩ−Ｗの化合物は、式ＶＩＩ−Ｗの化合物から調製された。式ＶＩＩ−Ｗの化合物を式ＶＩ−Ｗの化合物へ転化させるための典型的な操作は、適切な溶媒中において、適切な反応温度で、触媒的水素転化などの（但し、これに限定されない。）還元条件に、式ＶＩＩ−Ｗの化合物（Ｘ１２＝アジド）を供することを含む。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、グライムなどのエーテル；メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステルが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、酢酸エチル及びメタノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。あるいは、Ｘ１２＝アジドである場合、式ＶＩ−Ｗの化合物への還元は、適切な溶媒中、水の存在下で、適切な反応温度で、式ＶＩＩ−Ｗの化合物をトリアリール又はトリアルキルホスフィンで処理することによって達成することができる。上記プロセスにおいて使用するための適切な溶媒には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンなどのエーテル；メタノール、エタノールなどのアルコール性溶媒；酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリル及びピリジンが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、ＴＨＦ及びアセトニトリルであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。
【０３２６】
Ｘ１２＝一又は二保護されたアミノである場合には、脱保護は、当業者に公知の手順及び「“Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｅｓ”，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ，１９８９」に開示されている手順に従って実施することができる。
【０３２７】
スキーム４６の式ＶＩＩ−Ｗの化合物は、スキーム４７において、以下に示されているように調製された。
【０３２８】
【化５１】
2010532756.tif 000054
（Ｒ３は式Ｉの化合物に対して既に定義されているとおりであり、Ｘ１２は式ＶＩＩ−Ｗの化合物に対して定義されているとおりであり、及びＡ１２＝ヨード、ブロモ、クロロ、トシラート、メシラート又は他の脱離基である。）
【０３２９】
Ｘ１２＝アジ化物である式ＶＩＩ−Ｗの化合物の典型的な調製において、適切な溶媒中において、適切な反応温度で、化合物ＶＩＩＩ−Ｗをアジ化リチウム又はナトリウムなどのアジ化塩と反応させた。上記プロセスで使用するための適切な溶媒には、エタノール、ブタノールなどのアルコール性溶媒、酢酸エチル、酢酸メチルなどのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリル、アセトン、ＤＭＳＯが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、アセトン及びＤＭＦであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。あるいは、Ｘ１２＝一又は二保護されたアミノである場合には、窒素の求核性が保持され、又は塩基などの試薬の作用によって窒素の求核性が増強され得るように保護基が選択された適切に保護されたアミンと式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を反応させた。当業者は、このような保護基には、ベンジル、トリチル、アリル並びにＢＯＣ、ＣＢＺ及びＦＭＯＣなどのアルキルオキシカルボニル誘導体が含まれることを認識するが、これらに限定されない。
【０３３０】
Ａ１２＝ハロゲンである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製される。典型的な操作において、式ＸＩ−Ｗの化合物は、適切な反応温度で、適切な溶媒中において、好ましくは、過酸化ジベンゾイル、アゾビスイソブチロニトリル又は光などの１つ又はそれ以上のラジカル源の存在下で、Ｎ−ヨードスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、トリクロロイソシアヌル酸、Ｎ，Ｎ’−１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン、臭素及びヨウ素などの（但し、これらに限定されない。）ハロゲン化剤で処理される。上記プロセスで使用するための適切な溶媒には、四塩化炭素、ジクロロメタン、α，α，α−トリフルオロトルエンなどの塩素化された溶媒、ギ酸メチル、酢酸メチルなどのエステル、ＤＭＦ、アセトニトリルが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、四塩化炭素及びα，α，α−トリフルオロトルエンであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。
【０３３１】
あるいは、スキーム４８に示されているように、式Ｘ−Ｗの化合物から、Ａ１２＝トシラート又はメシラートである式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物を調製した。式ＶＩＩＩ−Ｗの化合物の典型的な調製において、適切な反応温度で、適切な溶媒中において、ＤＩＰＥＡ又はトリエチルアミンなどの（但し、これに限定されない。）塩基の存在下で、式Ｘ−Ｗの化合物を塩化メタンスルホニル又はｐ−トルエンスルホニルクロリドなどのスルホニル化試薬と反応させた。上記反応において使用するための適切な溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化された溶媒、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル、ＤＭＦ及びアセトニトリルが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、ＴＨＦ及びジクロロメタンであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。
【０３３２】
【化５２】
2010532756.tif 000055
【０３３３】
式Ｘ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製された。式Ｘ−Ｗの化合物の典型的な調製において、適切な反応温度で、適切な溶媒中において、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム又は水素化アルミニウムリチウムなどの（但し、これらに限定されない。）還元試薬と、式ＸＩ−Ｗの化合物を反応させた。上記反応において使用するための適切な溶媒には、ＴＨＦ、ジエチルエーテルなどのエーテル及びエタノール、メタノール、イソプロパノールなどのアルコールが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。好ましい溶媒は、ＴＨＦ及びメタノールであった。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。
【０３３４】
式ＸＩ−Ｗの化合物は、式ＸＩ−Ｗの化合物から調製された。式ＸＩ−Ｗの化合物の典型的な調製において、適切な反応温度で、適切な溶媒中において、二酸化セレン、二酸化マンガン、過マンガン酸カリウムなどの（但し、これらに限定されない。）酸化試薬と式ＩＸ−Ｗの化合物を反応させた。上記反応において使用するための適切な溶媒には、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタンなどの塩素化された溶媒、水、酢酸及びスルホランが含まれたが、これらに限定されなかった。所望であれば、これらの溶媒の混合物を使用した。上記プロセスは、約−７８℃と約１２０℃の間の温度で実施された。好ましくは、反応は、４０℃と約９５℃の間で実施された。本発明の化合物を作製するための上記プロセスは、好ましくは、概ね大気圧で実施されたが、所望であれば、より高い又はより低い圧力が使用された。
【０３３５】
当業者は、例えば、「Ｂｕｌｌｅｔｉｎ  ｄｅ  ｌａ  Ｓｏｃｉｅｔｅ  Ｃｈｉｍｉｑｕｅ  ｄｅ  Ｆｒａｎｃｅ，（１９７３），（６）（Ｐｔ．２），２１２６」のような文献に開示されている経路によって、式ＩＸ−Ｗの化合物を作製できることを理解する。
【０３３６】
式Ｉ−ＡＱの化合物及び／又はその前駆体は、非適合的な化学の結果、直接導入し得ない幾つかの官能性に接近するための手段として、様々な官能基の相互転化へ供され得る。式Ｉ−ＡＱの化合物及びその前駆体に対して適用可能なこのような官能基の操作の例は式Ｉ−ＡＡ、Ｉ−Ｐ、Ｉ−Ｐ’、Ｉ−Ｑ、Ｉ−Ｒ、Ｉ−ＡＢ及びＩ−ＡＣの化合物に関連するスキーム１６から２７、３４及び３５に記載されているものと同様であるが、これらに限定されるものではない。
【０３３７】
実験手順
８−クロロ−３−シクロブチル−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０３３８】
【化５３】
2010532756.tif 000056
【０３３９】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラート及びその前駆体トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシラートに対して記載されている手順と類似の手順を用い、４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を用いて、本化合物を調製した。
【０３４０】
８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０３４１】
【化５４】
2010532756.tif 000057
【０３４２】
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の、８−クロロ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１０５８ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（１１４６ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）を、６０℃で、アルゴン下、６時間撹拌した。ＤＣＭ（約４００ｍＬ）で反応を希釈し、洗浄し（Ｈ２Ｏ、塩水）、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮した。シリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（５０ｇカートリッジ、１０：１−８：１−７：１−６：１ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）による粗製物質の精製によって、淡黄色の固体として表題化合物が得られた。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）３．７５（ｑｕｉｎｔｅｔｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）２．６２−２．４２（ｍ，４Ｈ），２．３２−１．９８（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．０（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，極性 ５分）。
【０３４３】
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０３４４】
【化５５】
2010532756.tif 000058
【０３４５】
ＩＰＡ（１００ｍＬ）中に８−クロロ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（７５９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含有するＰａｒｒボンプを、０℃で５分間、ＮＨ３（ｇ）で飽和し、次いで、密封し、１１５℃で３８時間加熱した。次いで、減圧下で、反応混合物を濃縮し、ＤＣＭ（２００ｍＬ）とＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の間に分配し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機画分を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、白色固体として表題化合物を得た。
【０３４６】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．１３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）５．６３（ｂｒ，２Ｈ），３．７３（ｑｕｉｎｔｅｔｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ）２．６０−２．３８（ｍ，４Ｈ），２．２０−１．９０（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１５．９（１００）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．７５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，極性 ５分）。
【０３４７】
７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０３４８】
【化５６】
2010532756.tif 000059
【０３４９】
アセトニトリル（２３ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（１ｇ、０．０２ｍｏｌ）の懸濁液に、塩化ホスホリル（０．６ｍＬ、０．００７ｍｏｌ）及びトリエチルアミン（３ｍＬ、０．０２ｍｏｌ）を０℃で滴加した。この混合物に、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（７７ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。次いで、ｉＰｒＯＨ（ｐＨ８）中の過剰のＮＨ３で、冷却された混合物を反応停止させ、室温で３０分間撹拌し、次いで、ろ過し、単離された固体をＤＣＭで洗浄した。ろ液を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の２％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１４−１．９１（ｍ，１０Ｈ），３．１１−３．１８（ｍ，１Ｈ）６．７５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）７．８４（ｓ，１Ｈ）８．４２（ｂｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．０１（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．１０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性 ５分）。
【０３５０】
７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５１】
【化５７】
2010532756.tif 000060
【０３５２】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中の７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（７００ｍｇ、０．００３ｍｏｌ）を添加し、５５℃で２０時間、反応混合物を撹拌した。この後、混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔｏＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を水（４×４０ｍＬ）で洗浄し、チオ硫酸ナトリウム及び塩水で処理し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３４−１．３７（ｍ，３Ｈ），１．５２−１．５６（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８８（ｍ，５Ｈ），３．０６−３．０８（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）１１．７８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３４４．９５（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔｒ＝２．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性 ５分）。
【０３５３】
７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５４】
【化５８】
2010532756.tif 000061
【０３５５】
ＤＭＦ（７．５ｍＬ）中の６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（２５０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（７６０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサンカルボン酸（３０５ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．５ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、アセトニトリル（４０ｍＬ）を混合物に添加した後、塩化ホスホリル（０．２８ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を５５℃で１時間、撹拌した。次いで、この混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中の３％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、７−シクロヘキシルイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４（３Ｈ）−オンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４−１．９１（ｍ，１０Ｈ），３．０８−３．１６（ｍ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）７．８８（ｓ，１Ｈ）１１．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：２１９．２４（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性 ５分）。
【０３５６】
トランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【０３５７】
【化５９】
2010532756.tif 000062
【０３５８】
４００ｍＬの鋼のボンブ中に、トランス−［４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（２６．５０ｇ、６７．６６ｍｍｏｌ）を加え、イソプロパノール（３００ｍＬ）及び無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２ＭＮＨ３中に溶解した。反応混合物を−７８℃まで冷却した。溶液中に８分間、アンモニア気体を激しく通気し、次いで、ボンブをきつく密封し、１２０℃まで２０時間加熱した。未精製の反応混合物を真空中で濃縮し、その後、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３を用いて反応残留物を採取し、シリカゲル上に負荷した。シリカゲルガラスカラムクロマトグラフィー［１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃからＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３中の１０％の約７ＭＮＨ３で溶出した］によって混合物を精製して、ベージュクリームの白色固体として、所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７３．０１（１００）［ＭＨ＋］、３７３．９８（５０）［ＭＨ＋２］；ｔＲ（極性−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）１．５７分。
【０３５９】
トランス［４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【０３６０】
【化６０】
2010532756.tif 000063
【０３６１】
無水のＤＭＦ（３６０ｍＬ）中の、トランス−［４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール（１８．００ｇ、６７．７４ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（１９．８１ｇ、８８．０６ｍｍｏｌ）を、６０℃、Ｎ２下で、６時間撹拌した。ＤＣＭ（約６００ｍＬ）で反応を希釈し、水及び塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、次いで、真空中で濃縮した。（１：２ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ−＞１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する）シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって、未精製の物質を精製して、淡黄色の固体として所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ分析によって、生成物がＮＩＳ不純物の０．３５当量で汚染されていた。さらに精製せずに、次の反応に生成物を使用した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．９２（１００）［ＭＨ＋］、３９３．８８（５０）［ＭＨ＋２］、３９４．８９（１０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（極性−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．７９分。
【０３６２】
トランス−［４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノール
【０３６３】
【化６１】
2010532756.tif 000064
【０３６４】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（２９．０７ｇ、１０１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１．００Ｌ）を−７８℃まで冷却し、１ＨＡ（ＴＨＦ中１Ｍ、２５．３ｍｍｏｌ、２５．３ｍＬ）を滴加した。３０分後、反応混合物にさらなるＬＡＨ（２５．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で加え、次いで、−７８℃で１．５時間撹拌した。反応をゆっくり室温まで加温し、さらに３０分間撹拌した。酢酸エチル、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏ及びシリカゲルを反応混合物に添加し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得た。（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭから１００％ＥｔＯＡｃで溶出する）シリカゲルガラスカラムクロマトグラフィーによって、未精製混合物を精製して、僅かに黄色がかった白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．１４−１．３０（ｍ，２Ｈ），１．６１−１．７５（ｍｃ，１Ｈ），１．８４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２，１３．２，１３．２，３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．９８−２．１３（ｍ，４Ｈ），２．１９（ｓ，ｂｒ，−ＯＨ），２．９４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄｄ，Ｊ＝５．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１／２６８．１７（１００／８９）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，極性 ５分）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６６．２１（１００）［ＭＨ＋］，２６８．１７（８０）［ＭＨ＋２｝，２８９．１８（２０）［ＭＨ＋３］；ｔＲ（極性−５分／ｏｐｅｎｌｙｎｘ）２．３６分。
【０３６５】
カルボン酸エステルの加水分解のための一般的手順
エタノール（２００ｍＬ）中のカルボン酸エステル（３０．１７ｍｍｏｌ）の溶液／スラリーに、水（１５．１ｍＬ）中の３．０Ｍ水酸化ナトリウムを添加し、混合物を４０℃で４時間撹拌した。減圧下、４０℃で溶媒を除去し、水（１０ｍＬ）とエタノール（１０ｍＬ）を残留物に添加し、スラリーをろ過した。ろ過ケーキをエタノール（２×１０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥して、ナトリウム塩を得た。遊離酸を単離するために、この塩に水を添加し、ギ酸でスラリーを酸性化し、室温で１０分間撹拌し、ろ過した。ろ過ケーキを水で洗浄した後、エタノールで洗浄して、カルボン酸を得た。
【０３６６】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０３６７】
【化６２】
2010532756.tif 000065
【０３６８】
トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）−シクロヘキサンカルボキシラート（２９．００ｇ、９３．０２ｍｍｏｌ）を、無水アセトニトリル（９３０ｍＬ）及び無水ＤＭＦ（９ｍＬ）中に溶解し、５５℃で、窒素下、３時間加熱した。真空中で反応混合物を濃縮し、次いで、固体残留物をＤＣＭ中に採取し、次いで、イソプロパノール中の２Ｍアンモニアで、ｐＨ１０になるように塩基性にした。混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ中に再溶解し、次いで、ＴＥＡによって塩基性にされたシリカゲル上に負荷した。（２：３ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭで溶出する）シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、未精製の生成物を精製して、黄色の粉末として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．６３（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、３．２Ｈｚ，２Ｈ），１．８５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１３．２、１３．２、２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１０（ｄｄ，Ｊ＝１４．４、３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｄｄ，Ｊ＝１４．０、３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．４６（ｔｔ，Ｊ＝１２．４、３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．９６（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝５．２、１．２Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９４．１７／２９６．１４（１００／８６）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８５分（ＯｐｅｎＬｙｎ×、極性 ５分）。
【０３６９】
トランス−メチル４−（｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］アミノ｝カルボニル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０３７０】
【化６３】
2010532756.tif 000066
【０３７１】
４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１５．１４ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）及びＣＤＩ（１３．１８ｇ、８１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７０ｍＬ）溶液を窒素雰囲気下に置き、６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩（１６．００ｇ、７３．９１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３１．５２ｇ、２４４．００ｍｍｏｌ、４２．５ｍＬ）を添加した。６０℃で２０時間撹拌した後、反応を真空中で濃縮した。（３：２ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃで溶出する）シリカゲルガラスカラムクロマトグラフィーによって未精製の反応混合物を精製して、僅かに黄色のクリーム状白色粉末として純粋な所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．４３−１．６５（ｍ，４Ｈ）、２．０１−２．１４（ｍ，４Ｈ）、２．２５（ｔｔ，Ｊ＝１２．０、３．６Ｈｚ，１Ｈ）２．３４（ｔｔ，Ｊ＝１１．６、３．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６８（ｓ，３Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｓ，ｂｒ，−ＮＨ）、８．３２−８．３６（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１２．１７／３１４．１２（８４／３２）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４４分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性＿５分）。
［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］メタノール
【０３７２】
【化６４】
2010532756.tif 000067
【０３７３】
−２０℃で１０分間、アンモニアの遅い流れを通過させることによって、ｉ−ＰｒＯＨ（２００ｍＬ）中の［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．９ｇ）をＮＨ３（ｇ）で飽和し、次いでＰａｒｒボンブ中において、１１０℃で２日間加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、焼結ガラスを通してろ過し、ｉ−ＰｒＯＨで数回、固体残留物とＰａｒｒ容器を濯いだ。減圧下でろ液を濃縮し、ＮＨ４Ｃｌをなお含有するオレンジ色の固体を得た。還流するＭｅＣＮ（２５０ｍＬ）中に物質を採取し、加熱ろ過した。ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）の別の一部を用いて、この工程を繰り返した。合わせたＭｅＣＮろ液を減圧下で濃縮して、オレンジ色の固体として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：（極性５分）０．５３及び１．５１分；ＭＳ（ＥＳ＋）：３４５．１（１００、Ｍ＋＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＵｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ７．５０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ，微量の異性体）、６．９５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、１．２９Ｈ，少量の異性体と重複）６．６３（ｂｒ，２Ｈ），４．６１（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ、０．２７Ｈ，少量の異性体）、４．５２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）３．６９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，０．３２Ｈ，少量の異性体）、３．５４（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）２．５２−２．２５（ｍ，４Ｈ）、２．１０−２．００（ｍ，１Ｈ）。
［３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
【０３７４】
【化６５】
2010532756.tif 000068
【０３７５】
アルゴン下の無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のＮＩＳ（６．３１ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）溶液に、無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中に溶解された乾燥した［３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノール（６．６７ｇ）を添加した。無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）の別の一部で［３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを含有するフラスコを濯ぎ、濯いだ液体を反応混合物に添加した。反応を６０℃まで（室温−＞６０℃約３０分）加熱し、この温度で３時間撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、１ＭＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（６０ｍＬ）、塩水（６０ｍＬ）及びＤＣＭ（１６０ｍＬ）の間に分配した。ＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で水層を抽出した。合わせた有機物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮し、ＳｉＯ２（ＤＣＭ中の０−８％ＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、ＴＬＣ及びＨＰＬＣ上のＵＶによって均質であり、ＤＭＦをなお含有する物質を得た。この物質をＤＣＭ（２００ｍＬ）中に溶解し、水（３×４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧した下で濃縮して、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ（極性５分）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ（相対強度）３６４．０（１００，Ｍ＋＋１）；１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ３ＣＤＣｌ３）δ７．５９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，０．２２Ｈ，少量の異性体），７．２９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，０．２３Ｈ，少量の異性体），３−８３−３．８０（ｍ，０．７Ｈ），３．７２−３．６２（ｍ、３Ｈ），２．７５−２．５５（ｍ，４Ｈ），２．４２−２．３２（ｍ，１−２Ｈ）。
［３−（８−クロロ−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブチル］−メタノール
【０３７６】
【化６６】
2010532756.tif 000069
【０３７７】
アルゴン下、−７８℃の無水ＴＨＦ（２５５ｍＬ）中の８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（４．４８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、８分にわたって、９−ＢＢＮ（６１．２ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、３０．６ｍｍｏｌ）を滴加した（懸濁液）。冷却槽を氷水と交換し、反応を室温までゆっくり加温した。１７時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ、）を添加し、約５分後、ＮａＢＯ３・Ｈ２Ｏ（１２．２ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を一度に添加した。室温で５時間反応を撹拌し、次いで、セライトを通してろ過した。セライトと残存固体をＤＣＭとＥｔＯＡｃで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、水溶液を得、これをＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。抽出物を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下で濃縮して、淡黄色の油を得、ＳｉＯ２（９：１のＤＣＭ：ＭｅＯＨ）上のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、淡黄色の油として表題化合物を得た。ＨＰＬＣ：ｔＲ（質量によって誘導されたＨＰＬＣ、極性７分）２．５２分；ＭＳ（ＥＳ＋）：２３８．０。添加は０℃で実施し得る。冷却槽の交換後、懸濁液は速やかに透明となる。最終的な生成物は、９−ＢＢＮから得られた１，５−シス−オクタンジオールを含有した。１ＨＮＭＲに基づいて、目的の物質は６６％、副産物は３３％であると大まかに推定された。未精製の生成物を次の段階に未精製のまま持ち込し、１ＨＮＭＲによって判断されたところによれば、生成物の立体選択性は４から５：１であった。
【０３７８】
（８−クロロ−３−（３−メチレン−シクロブチル）−イミダゾ［１，５ａ］ピラジン）
【０３７９】
【化６７】
2010532756.tif 000070
【０３８０】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロ−ピラジン−２−イルメチル）−アミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を無水ＭｅＣＮ１．０Ｌ中に溶解した後、ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）を添加した。反応にゆっくりと窒素を通気しながら、反応を５５℃まで３０分間加熱した。次いで、反応を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２を加えたＩＰＡ中の冷たい２．０ＭＮＨ３で塩基性にした。ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２を真空中で濃縮し、最小限の水で塩を溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２（４×）で抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。未精製の生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［２：１Ｈｅ×：ＥｔＯＡｃで溶出した］を介して精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．２４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８／２２２．３０（１００／８０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）。
【０３８１】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸（３−クロロピラジン−２−イルメチル）アミド
【０３８２】
【化６８】
2010532756.tif 000071
【０３８３】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミン二塩酸塩（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）（１．３１ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、１．４当量）、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）（０．１４１ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．２５当量）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中に溶解した。この溶液に、窒素下で無水ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）中の３−メチレンシクロブタンカルボン酸の溶液（０．６２２ｇ、５．５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、反応を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、水（２×）、ＮａＨＣＯ３（１×）、水（１×）及び塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、茶色の油として未精製の表題化合物を得た。未精製物質をシリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ１０％−＞２０％−＞４０％−＞７０％で溶出］によって精製し、淡黄色の固体として表題化合物を得た。更に、表題化合物は以下の経路によって調製され得た。無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）中に１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（０．８２４ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及び３−メチレンシクロブタンカルボン酸（０．５７０ｇ、５．０８ｍｍｏｌ、１．１当量）を溶解し、６０℃で２時間撹拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１３ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）−メチルアミンビスＨＣｌ（１．０ｇ、４．６２ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（２．４２ｍＬ、１．７９ｇ、１３．９ｍｍｏｌ、３．０当量）の溶液を酸混合物に添加し、窒素下、６０℃で一晩、反応を撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、ＮａＨＣＯ３（２×）及び塩水（１×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、茶色の油として表題化合物を得た。シリカゲル上のクロマトグラフィー［Ｊｏｎｅｓ  Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、２０ｇ／７０ｍＬカートリッジ、ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ１０％−＞２０％―＞４０％−＞７０％で溶出］によって未精製物質を精製して、淡黄色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．８６−２．９６（ｍ，２Ｈ），３．０３−３．１９（ｍ，３Ｈ），４．７２（ｄｄ，Ｊ＝４．４、０．８Ｈｚ，２Ｈ），４．７９−４．８４（ｍ，２Ｈ），６．７８（ｓ，−ＮＨ）、８．３２−８．３４（ｍ，１Ｈ）８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１９（９０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６７分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ７分）。
【０３８４】
３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノール
【０３８５】
【化６９】
2010532756.tif 000072
【０３８６】
Ｐａｒｒ圧力反応装置中において、イソプロピルアルコール（４０ｍＬ）中の２．０Ｍアンモニアを用いて、３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタノール（４．１５９ｇ、０．０１１９ｍｏｌ）を溶解した。−２０℃まで混合物を冷却し、アンモニアで飽和した。反応を１１０℃で６３時間加熱し、この時点で反応を冷却し、真空中で濃縮した。５から８％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＨＰＦＣＪｏｎｅｓ２５ｇシリカゲルカラムを用いて未精製物質を精製して、表題化合物を得た。；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３０．８８（１００）［ＭＨ＋］、３３１．８９（１０）［ＭＨ＋＋；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４８分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．５５−２．７６（ｍ，２Ｈ）３．０６−３．２２（ｍ，２Ｈ）３．３２−３．５０（ｍ，１Ｈ）４．５１−４．６９（ｍ，１Ｈ）６．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０３８７】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］−ピラジン−３−イル）シクロブタノール
【０３８８】
【化７０】
2010532756.tif 000073
【０３８９】
３−（８−クロロ−１−ヨード−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−シクロブタン（５．０ｇ、１４ｍｍｏｌ）をメタノール（３５．０ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（３５．０ｍＬ）の１：１混合物中に溶解した。この溶液に、テトラヒドロホウ酸ナトリウム（５６０ｍｇ、１４．０ｍｍｏｌ）混合物をゆっくりと添加し、気体の発生を観察した。窒素下において室温で４．５時間後、反応を真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ中に未精製混合物を溶解し、水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で有機層を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。５０％ＥｔＯＡｃ：Ｈｅｘ−＞１００％ＥｔＯＡｃで溶出するＨＰＦＣ  Ｊｏｎｅｓ５０グラムシリカゲルカラムを用いて未精製生成物を精製して、淡黄色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．８１（１００）［ＭＨ＋］、３５１．５０（３０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．４９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５ｍ分）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．４１−２．５４（ｍ，２Ｈ）２．７８−３．０５（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．３２（ｍ，１Ｈ）４．０８−４．７５（ｍ，１Ｈ）５．３０（ｓ，１Ｈ）７．３１（ｄ，Ｊ−５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ−４．８０Ｈｚ，１Ｈ）
１−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【０３９０】
【化７１】
2010532756.tif 000074
【０３９１】
Ｐａｒｒ圧力反応装置中へ、イソプロピルアルコール（１００ｍＬ）中に１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン（１３．２ｇ、０．０２９ｍｏｌ）を溶解した。容器を−７８℃まで冷却し、アンモニア気体で飽和し、密封した。反応を１１０℃で１９時間加熱し、この時点で反応を冷却し、真空中で溶媒を濃縮した。５から１０％ＭｅＯＨ（７ＭＮＨ３）：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーを介して未精製生成物を精製して、灰白色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４０．８９（１００）［ＭＨ＋］、４４１．８９（２０）［ＭＨ＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０９（ｓ，３Ｈ）２．２８−２．４８（ｍ，６Ｈ）２．５４−２．７１（ｍ，２Ｈ）２．８０−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．４３（ｍ，１Ｈ）３．４３−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．５６−３．７０（ｍ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ、２Ｈ）。
【０３９２】
１−｛４−［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノン
【０３９３】
【化７２】
2010532756.tif 000075
【０３９４】
丸底フラスコ中で、１，２−ジクロロエタン（６５．０ｍＬ）中に３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタン（１．００ｇ、０．００２９ｍｏｌ）及びトリアセトキシボロヒドリドナトリウム（１．３０ｇ、０．００６ｍｏｌ）を溶解し、１，２−ジクロロエタン中の１−アセチルピペラジン（０．３９ｇ、０．００３ｍｏｌ）の溶液を反応に添加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。未精製生成物を真空中で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２（２５．０ｍＬ）中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１×４０ｍＬ）で洗浄した。硫酸ナトリウムで生成物を乾燥し、真空中で濃縮して、淡黄色の固体を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５９．８４（１００）［ＭＨ＋］、４６１．８０（４０）［ＭＨ＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）；１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ２．０４−２．１５（ｍ，３Ｈ）２．２６−２．５０（ｍ，６Ｈ）２．５５−２．７２（ｍ，２Ｈ）２．８３−２．９９（ｍ，１Ｈ）３．２９−３．５２（ｍ，３Ｈ）３．５６−３．６７（ｍ，２Ｈ）７．２９（ｄ，１Ｈ）７．５８（ｄ，１Ｈ）。
【０３９５】
（１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミン）
【０３９６】
【化７３】
2010532756.tif 000076
【０３９７】
Ｐａｒｒボンブ中の８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−シクロブチル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（１９．９１ｇ、０．０４６１２ｍｏｌ）に、イソプロピルアルコール（３５０ｍＬ）及びＴＨＦ（３０ｍＬ、０．４ｍｏｌ）中の２Ｎアンモニアの溶液を添加し、−７８℃まで冷却した。溶液中に、アンモニアを８から１０分間通気した。ボンブを密封し、撹拌し、３日間にわたって１１０℃で加熱した。次いで、真空中で溶媒を蒸発させ、（ＣＨＣｌ３で湿らせ、乾燥させ、シリカゲルを搭載し、ＣＨＣｌ３中の８％（７ＮＮＨ３）ＭｅＯＨで溶出する）フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．３１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０１），７．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．２５）、５．８３（２Ｈ，ｓ），３．４９（１Ｈ，ｍ），３．０６（１Ｈ，ｍ），２．７６（４Ｈ，ｍ），２．６４（８Ｈ，ｍ），２．４６（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１２．８９／４１３．９１（５０／１０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３１分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）。
【０３９８】
（８−クロロ−１−ヨード−３−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン）
【０３９９】
【化７４】
2010532756.tif 000077
【０４００】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１７．００ｇ、０．０４８９２ｍｏｌ）及びトリアセトキシボロヒドライドナトリウム（２１．８ｇ、０．０９７８ｍｏｌ）に、１，２−ジクロロエタン（１０９６．７ｍＬ、１３．８９２ｍｏｌ）中の１−メチルピペラジン（５．７５ｍＬ、０．０５１４ｍｏｌ）を添加した。室温で３時間反応を撹拌した。反応を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に溶解し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液及び塩水で洗浄した。硫酸ナトリウム上で生成物を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。（１００％ＣＨＣｌ３で湿らせ、ＣＨＣｌ３中の８％（７Ｎ  ＮＨ３）ＭｅＯＨで溶出した）迅速シリカゲルプラグに生成物を流して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．６３（１Ｈ，ｄ），７．３０（１Ｈ，ｄ），３．４２（１Ｈ，ｍ），２．９４（１Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｍ），２．４４（８Ｈ，ｍ），２．３２（３Ｈ，ｓ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３１．８５／４３３．８７（１００／４５）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．８２分。（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）。
【０４０１】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０４０２】
【化７５】
2010532756.tif 000078
【０４０３】
ＴＨＦ（５．９ｍＬ）中のメチル塩化マグネシウム塩の３．０Ｍ溶液で、窒素雰囲気下、−７８℃の無水ＴＨＦ（７７．７８ｍＬ）中の３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（１．９５ｇ、８．８０ｍｍｏｌ）をゆっくり処理した。−７８℃で３時間、溶液を撹拌し、次いで、−７８℃で、４０ｍＬの半飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（水で１：１に希釈したＮＨ４Ｃｌ）で反応停止させ、室温まで加温した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で混合物を抽出し、塩水（３０ｍＬ）で合わせた抽出物を洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。１：１ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ−＞（１：１）ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ中の４％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製の固体を精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５４（ｓ，３Ｈ），２．７４−２．６０（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．３９（ｍ，１Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０４Ｈｚ，１Ｈ）、７．７１（ｄ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）及び７．８６（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８．１５及び２４０．１７［ＭＨ＋］。
【０４０４】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０４０５】
【化７６】
2010532756.tif 000079
【０４０６】
ＤＭＦ（３６．６ｍＬ、０．４７２ｍｏｌ）中に、３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．２０ｇ、９．２６ｍｍｏｌ）及びＮＩＳ（２．７１ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を溶解し、６０℃で４時間撹拌した。次いで、真空中で混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中に残留物を再構成した。重炭酸ナトリウム（２×２０ｍＬ）でこの溶液を洗浄し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）でこれらの洗浄物を逆抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製固体を精製して、所望の生成物を得た。１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．５３（ｓ，３Ｈ），２．７２−２．５９（ｍ，４Ｈ），３．３７−３．２９（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝４．９１Ｈｚ，１Ｈ）及び７．６０（ｄ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．９５及び３６５．９１［ＭＨ＋］。
【０４０７】
３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０４０８】
【化７７】
2010532756.tif 000080
【０４０９】
Ｐａｒｒ圧力反応装置中の３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２．７７ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）にイソプロパノール（８０ｍＬ）及びＴＨＦ（５ｍＬ）中の２Ｍアンモニア溶液を添加した。混合物を−７８℃まで冷却し、次いで、４から６分間、溶液中にアンモニア気体を通気した。反応装置を密封し、次いで、１１０℃で１５時間加熱した。次いで、真空中で溶媒を除去し、ＤＣＭ中の７％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクラマトグラフィーによって残留物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４４（ｓ，３Ｈ），２．３２−２．５１（ｍ，４Ｈ），３．３３−３．５２（ｍ，１Ｈ）、６．６１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）及び７．６２（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）。
【０４１０】
（３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン）
【０４１１】
【化７８】
2010532756.tif 000081
【０４１２】
ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）中の３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（４．０８ｇ、０．０１１ｍｏｌ）の溶液に、０℃の過ヨウ素酸ナトリウム（２．８ｇ、０．０１３ｍｏｌ）加えた。反応を室温まで加温し、５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、次いで、塩水洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で有機相を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、黄色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ７．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９４），７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９８），３．６４（５Ｈ，ｍ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４７．８２及び３４９．８５［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．８９分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）。
【０４１３】
３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール
【０４１４】
【化７９】
2010532756.tif 000082
【０４１５】
不活性雰囲気下において、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中にＮ−ヨードスクシンイミド（３．６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）及び３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール（３．１６ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を溶解し、６０℃で３時間加熱した。次いで、濃い油になるまで、真空中で反応混合物を濃縮し、５％ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２で溶出するＨＰＦＣＪｏｎｅｓ２０ｇシリカゲルカラムによって精製して、薄茶色の綿毛状の固体を得、これをジエチルエーテル及びヘキサンで倍散して表題化合物を得た。；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７９．８５及び３８１．８０［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．３０分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）。
【０４１６】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−ヒドロキシメチルシクロブタノール
【０４１７】
【化８０】
2010532756.tif 000083
【０４１８】
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン（３．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１７０ｍＬ）に、水（１８ｍＬ）、水（３．２ｍＬ）中の５０％Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド及びオスミウム酸カリウム、無水物（２００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加し、反応を室温で４時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（８．０ｇ、７０．０ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間撹拌し、この時点で、真空中で反応を濃縮した。ＥｔＯＡｃで水溶液から未精製生成物を抽出した。有機物を塩水で洗浄し、合わせた水性洗浄物をＥｔＯＡｃ（５×５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粘着性の黄褐色／灰白色の固体として表題化合物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５４．１７（１００）［ＭＨ＋］、２５６．１９（５０）［ＭＨ＋＋＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９５分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ５分）。
【０４１９】
３−メチレン−シクロブタンカルボン酸
【０４２０】
【化８１】
2010532756.tif 000084
【０４２１】
エタノール（１．００Ｌ）及び水（１．００Ｌ）中の３−メチレンシクロブタンカルボニトリル（１００．０ｇ、１．０４２ｍｏｌ）の溶液に、水酸化カリウム（２３０．０ｇ、４．２ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７時間還流加熱し、次いで、真空中でＥｔＯＨを除去し、溶液を０℃まで冷却し、ｐＨ１になるように、濃ＨＣｌ（３００．０ｍＬ）で酸性化した。ジエチルエーテル（４×１Ｌ）で混合物を抽出し、硫酸ナトリウム上で有機相を乾燥させ、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．６４−３．４４（ｍ，５Ｈ），４．６０−４．９８（ｍ，２Ｈ）及び１０．６４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０４２２】
エチル３−メチレンシクロブタンカルボキシラート
【０４２３】
【化８２】
2010532756.tif 000085
【０４２４】
室温で、窒素気体雰囲気下の、無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００．００ｍＬ）中の、３−メチレンシクロブタンカルボン酸（１０．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（５６．０ｇ、１７０．０ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨードエタン（７．５ｍＬ、９３．０ｍｏｌ）を添加した。１６時間反応を撹拌し、ジエチルエーテル（１Ｌ）と塩水（１Ｌ）間に分配した。ジエチルエーテル（３×５００ｍＬ）で水層を抽出し、水（２×１Ｌ）で合わせた有機相を洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２６（ｔ，３Ｈ），２．７１−３．２７（ｍ，５Ｈ）、４．１５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）及び４．５−４．９６（ｍ，２Ｈ）。
【０４２５】
Ｎ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド
【０４２６】
【化８３】
2010532756.tif 000086
【０４２７】
無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中に１，１’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（８．２４ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）及び３−メチレンシクロブタンカルボン酸（５．７０ｇ、５０．８１ｍｍｏｌ）を溶解し、６０℃で４時間撹拌した。無水ＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）中の、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス塩酸塩（１０．０ｇ、４６．１９ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＰＥＡ）（３２．３０ｍＬ、１８４．７６ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、室温で２４時間反応を撹拌した。真空中で混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３（水）、水Ｈ２Ｏ及び塩水で、得られた溶液を洗浄した。硫酸ナトリウム上で合わせた有機層を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、未精製生成物を得、これを５０から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってこれを精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ２．９２−２．９４（２Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（２Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２４Ｈｚ）、４．８０−４．８４（２Ｈ，ｍ），６．７５（１Ｈ，ｂｒｓ），８．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．２２Ｈｚ）及び８．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３８及び２４０［ＭＨ＋］。
【０４２８】
８−クロロ−３−（３−メチレンシクロブチル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン
【０４２９】
【化８４】
2010532756.tif 000087
【０４３０】
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）及びＰＯＣｌ３（１００ｍＬ、１．０９ｍｏｌ）で、無水ＭｅＣＮ（１．０Ｌ）中のＮ−［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］−３−メチレンシクロブタンカルボキサミド（５２．１ｇ、２１９．２ｍｍｏｌ）を処理し、Ｎ２の穏やかな流れの下で、５５℃で３０分間混合物を撹拌した。次いで、真空中で反応を濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２中に残留物を再構成し、ＩＰＡ中の冷たい２．０ＭＮＨ３で処理した。この混合物を真空中で濃縮し、塩を溶解するために水を添加し、次いで、ＣＨ２Ｃｌ２（４×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ＮａＨＣＯ３（１×７０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。２：１のヘキサン：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製物質を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．２４−３．３０（４Ｈ，ｍ），３．７８−３．８５（１Ｈ，ｍ），４．８９−４．９４（２Ｈ，ｍ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ）、７．５３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０９Ｈｚ）及び７．８２（１Ｈ，ｓ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２０．２８及び２２２．３０［ＭＨ＋］。
【０４３１】
Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミンビス塩酸塩
【０４３２】
【化８５】
2010532756.tif 000088
【０４３３】
Ｎ２雰囲気下、室温で、ヒドラジン（２．８７ｍＬ、２．９３ｇ、９１．３ｍｍｏｌ、２．５当量）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）中の２−（３−クロロピラジン−２−イルメチル）−イソインドール−１，３−ジオン（１０．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。２．５時間後、ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）を添加し、溶液が均質化するまで反応を加熱した。反応混合物を１９時間撹拌した。形成された白色沈殿（２，３−ジヒドロフタラジン−１，４−ジオン副産物）をろ別し、エーテルで数回洗浄した。透明のろ液を真空中で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に濃縮物を溶解し、白色沈殿を除去するために再びろ過した。溶媒を全て除去し、黄色油を得、ＥｔＯＡｃ及びエーテル中にこれを溶解し、ＨＣｌ（ｇ）を加えた。淡黄色固体の表題化合物を直ちに沈殿させた。４０℃のオーブン中で７２時間表題化合物を乾燥して、濃黄色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ４．５５（２Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５２Ｈｚ），８．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４３．９６／１４５．９６（１００／６０）［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．４１分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ、極性 ７分）。
【０４３４】
１−｛［（３−オキソシクロブチル）カルボニル］オキシ｝ピロリジン−２，５−ジオン
【０４３５】
【化８６】
2010532756.tif 000089
【０４３６】
窒素気流及び上部撹拌棒を備えた５Ｌ反応装置中に、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド（２５０．０ｇ、２．１７２ｍｏｌ）及び３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（２４８ｇ、２．１７ｍｏｌ）。を添加した。酢酸エチル（３．４Ｌ）を添加し、１６℃まで反応を冷却した。添加漏斗を介して、７分にわたって、反応混合物にＥｔＯＡｃ（２．１７ｍｏｌ）中の２５％ＤＣＣの溶液をゆっくり添加し、次いで、４５℃で混合物を加熱した。２時間後、混合物をろ過し、ＥｔＯＡｃ（１Ｌ×１）でろ液を一回洗浄し、乾燥状態になるまで真空中で蒸発させ、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８３（ｂｓ，４Ｈ），３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５２−３．６０（ｍ，２Ｈ）及び３．６７−３．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０４３７】
３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
【０４３８】
【化８７】
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【０４３９】
丸底一首フラスコ（５Ｌ）中に、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（２１７．２ｇ、０．９３７ｍｏｌ）、Ｃ−（３−クロロ−ピラジン−２−イル）−メチルアミン塩酸塩（１５３．３ｇ、０．８５２ｍｏｌ）及びＴＨＦ（７６０ｍＬ）を添加した。次いで、１０％ＮａＨＣＯ３（１．０７ｋｇ）の溶液を添加し、２０分後に、層を分離し、水層を除去した。ＥｔＯＡｃ（１×７００ｍＬ、１×３００ｍＬ）で水層を逆抽出した。塩水（３５０ｍＬ）で合わせた有機物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。酢酸エチル（９１５ｍＬ）及びＤＭＦ（１３２ｍＬ）中にこの固体を再懸濁し、溶液を窒素雰囲気下に置き、１０．５℃まで冷却した。次いで、１５分にわたって、オキシ塩化リン（１５９ｍＬ、１．７０ｍｏｌ）を添加し、４５分間反応を撹拌した。次いで、１０℃で、２２％Ｎａ２ＣＯ３水溶液中に反応溶液をゆっくり注いだ。水（１Ｌ）を添加し、層を分離した。有機層を除去し、ＥｔＯＡｃ（１×１Ｌ、Ｉ×０．５Ｌ）で水溶液を逆抽出した。合わせた有機相をＭｇＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、約０．５Ｌの溶媒が残存するまで真空中で濃縮した。ヘプタンを添加し、大部分のＥｔＯＡｃが除去されるまで真空中でスラリーを濃縮した得られたスラリーをろ過して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．５９−３．６８（ｍ，２Ｈ），３．７２−３．７９（ｍ，２Ｈ），３．８６−３．９４（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ），７．６０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）及び７．８５（ｓ，１Ｈ）。
【０４４０】
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン
【０４４１】
【化８８】
2010532756.tif 000091
【０４４２】
窒素雰囲気下で、３−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（４７．７ｇ、２１５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）中に溶解し、−４℃まで冷却した。ＤＭＦ（１４０ｍＬ）中に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．３ｇ、２２６ｍｍｏｌ）を溶解し、反応混合物にゆっくり添加した。５分後、水（４００ｍＬ）を添加し、得られた固体をろ過により単離し、水で固体を洗浄し、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．６７（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．１６（ｍ，１Ｈ）７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）及び８．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．８Ｈｚ）。
【０４４３】
３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０４４４】
【化８９】
2010532756.tif 000092
【０４４５】
−７８℃、窒素下の、無水ＴＨＦ（５５０ｇ、６２０ｍＬ）中の３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノン（５１．９８８ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、３０分にわたって、ＴＨＦ（１３０ｍＬ、０．３８ｍｏｌ）中のメチル塩化マグネシウムの３．０Ｍ溶液で処理した。−７８℃で３０分間混合物を撹拌し、次いで冷却槽を除去し、１４％ＮＨ４Ｃｌ（１３２ｇ）で混合物を反応停止させた。水相にＥｔＯＡｃを添加し、２０％ＨＣｌで、約５になるようにｐＨを調整し、層を分離した。合わせた有機相を、スラリーになるように真空中で濃縮し、トルエン０．５Ｌを添加し、ＥｔＯＡｃが除去されるまで、混合物を真空中で濃縮した。均質化するまでスラリーを還流加熱し、次いで冷却して、所望の生成物を得、ろ過によって単離し、真空中で乾燥した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ１．３７（ｓ，３Ｈ），２．３５−２．４９（ｍ，４Ｈ）、３．５２（ｄｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６、９．６、９．６、９．６Ｈｚ）、５．１８（ｂｓ，１Ｈ）７．３７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）及び８．２６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）。
【０４４６】
３−（８−アミノ−１−ブロモイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール
【０４４７】
【化９０】
2010532756.tif 000093
【０４４８】
２−ブタノール（８１ｍｌ）中の３−（１−ブロモ−８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−１−メチルシクロブタノール（２２．０ｇ、０．０６４６３ｍｏｌ）の懸濁液に、３５％アンモニア溶液（１３２ｍｌ、２．９ｍｏｌｅｓ）を添加した。圧力容器中で、混合物を９０℃で１５時間加熱し、次いで、約１３０ｍＬになるまで濃縮し、室温まで冷却し、ろ過によって固体を収集した。水（３×２２ｍＬ）でこの物質を洗浄し、真空下において、４０℃で乾燥して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）：δ７．５（ｄ，１Ｈ）７．０（ｄ，１Ｈ）６．６（ｂｓ，２Ｈ），５．１（ｓ，１Ｈ）３．４（ｐｅｎｔｅｔ，１Ｈ）２．３−２．４（ｍ，４Ｈ）及び１．４（ｓ，３Ｈ）。
【０４４９】
７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミン
【０４５０】
【化９１】
2010532756.tif 000094
【０４５１】
無水ピリジン（１０ｍＬ）中の１，２，４−トリアゾール溶液（１．２８ｇ、１８．５９ｍｍｏｌ）の溶液に、オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（０．５７８ｍＬ、６．２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌した。無水ピリジン（１４ｍＬ）中の７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈイミダゾ［５，１ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（０．６５３ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）の溶液を混合物に滴下し（３．５分）、１．５時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、塩基性になるまで、イソプロパノール（ＩＰＡ）中の２ＭＮＨ３で反応停止させ、次いで、室温に到達させ、さらに２時間撹拌した。フリット付きブフナー漏斗を通して反応混合物をろ過し、ＤＣＭで洗浄した。真空中でろ液を濃縮し、［ＤＣＭ中の３０％ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、灰白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）δ１．９３−２．０４（ｍ，１Ｈ）２．０５−２．１８（ｍ，１Ｈ）２．３５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６２（ｍ，２Ｈ），４．００−４．１２（ｍ，１Ｈ）７．８２（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１６．０８（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．５９分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性 ５分）。
【０４５２】
７−シクロブチル−５−ヨード−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン
【０４５３】
【化９２】
2010532756.tif 000095
【０４５４】
室温で一晩、無水ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の、７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（７８９ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（ＮＩＳ、９３３ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）の溶液を撹拌した。更にＮＩＳの４当量を添加し、５５℃まで６時間反応を加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭと水の間に分配し、分離した。ＤＣＭ（３Ｘ）で水層を洗浄し、１Ｍチオ硫酸ナトリウム（Ｎａ２Ｓ２Ｏ３）（１Ｘ）及び塩水（１Ｘ）で合わせた有機画分を洗浄し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。ＤＣＭ中の２０％ＥｔＯＡｃで固体を倍散し、フリット付きブフナー漏斗を通してろ過し、灰白色の固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８４−１．９６（ｍ，１Ｈ）１．９８−２．１３（ｍ，１Ｈ）２．２５−２．４３（ｍ，４Ｈ）、３．８４−３．９６（ｍ，１Ｈ）７．８７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１７．０２（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．６２分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性 ５分）。
【０４５５】
７−シクロブチル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］−トリアジン４−オン
【０４５６】
【化９３】
2010532756.tif 000096
【０４５７】
オキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）（１０ｍＬ）中のシクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミン（１．３３ｇ、６．３９ｍｍｏｌ）の未精製溶液を５５℃まで加熱した。反応を２時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、氷槽中において、未精製油を０℃まで冷却し、僅かに塩基性になるまでイソプロパノール（ＩＰＡ）中の２ＭＮＨ３で反応停止させた。この未精製反応混合物を真空中で濃縮し、ＤＣＭ及び水の間に分配し、分離した。ＤＣＭ（３Ｘ）で水層を抽出し、硫酸ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）上で合わせた有機画分を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。［ＤＣＭ中の５％ＭｅＯＨで溶出する］シリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製物質を精製し、灰白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．８６−１．９６（ｍ，１Ｈ）２．００−２．１３（ｍ，１Ｈ）；２．２６−２．４６（ｍ，４Ｈ）；３．８７−４．００（ｍ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．８７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ）；１１．７（ｂｒｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９１．２７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝２．０６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性 ５分）。
【０４５８】
シクロブタンカルボン酸（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）アミド
【０４５９】
【化９４】
2010532756.tif 000097
【０４６０】
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（２０ｍＬ）及び無水ピリジン（２ｍＬ）中の、６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５−オン（５００ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（０．８２９ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のシクロブタンカルボニルクロリド（０．４５１ｍＬ、３．９６ｍｍｏｌ）を滴加し、次いで室温まで加温し、更に１．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）で反応混合物を反応停止させ、真空中で濃縮し、［ＤＣＭ（２００ｍＬ）中の  ５％ＭｅＯＨ−＞ＤＣＭ（８００ｍＬ）中の１０％ＭｅＯＨで溶出する］シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．７−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．７０−１．９２（ｍ，１Ｈ）；１．９７−２．０７（ｍ，２Ｈ）；２．０７−２．１９（ｍ，２Ｈ）；３．５５−３．６７（ｍ，１Ｈ）；４．１９（ｄ，２Ｈ）；７．９７（ｂｒｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）；８．６７（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０９．２５（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．５６分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性 ５）。
【０４６１】
６−アミノメチル−４Ｈ−［１，２，４］トリアジン−５オン
【０４６２】
【化９５】
2010532756.tif 000098
【０４６３】
ＤＣＭ／ＥｔＯＨ（１：１）（１５０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（４ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、無水ヒドラジン（１．２３ｍＬ、３９．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間撹拌した。真空中で反応混合物を濃縮し、温かいＣＨＣｌ３で灰白色の固体を倍散し、フリット付き漏斗を通してろ過した。次いで、沸騰した熱いメタノール（ＭｅＯＨ）で固体を倍散し、フリット付き漏斗を通してろ過し、灰白色の固体を得た。前述のとおり、物質に２回目の倍散を行い、一晩乾燥し、白色固体として表題化合物を得、更に精製することなく次の段階へ持ち込した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ３．８８（ｓ，２Ｈ），８．３１（２，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１２７．０７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝０．３４分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性 ５分）。
【０４６４】
２−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン
【０４６５】
【化９６】
2010532756.tif 000099
【０４６６】
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン−６−イルメチル）イソインドール−１，３−ジオン（１．０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のスラリーに、過剰のＲａｎｅｙＮｉ（３匙）を加え、２時間還流加熱した。セライトの小パッドを通して反応混合物を加熱ろ過し、ＥｔＯＨ／ＴＨＦ（１：１）（１００ｍＬ）の熱い混合物で洗浄し、真空中でろ液を濃縮し、灰白色固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．７５（ｓ，２Ｈ），７．８４−７．９８（ｍ，４Ｈ）、８．６６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５７．２２（１００）［ＭＨ＋］。
【０４６７】
２−（５−オキソ−３−チオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアジン７−６−イルメチル）インダン−１，３−ジオン
【０４６８】
【化９７】
2010532756.tif 000100
【０４６９】
無水ＥｔＯＨ（３００ｍＬ）中の３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル）−２−オキソ−プロピオン酸エチルエステル（２０ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）のスラリーに、チオセミカルバジド（６．９８ｇ、７６．６ｍｍｏｌ）を一度に加え、８０℃で２時間加熱した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（２６．７ｍＬ、７６．５６ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、４０℃で６時間加熱し、次いで、室温で更に１０時間撹拌した。真空中で反応混合物を濃縮し、熱いＥｔＯＨ／ＥｔＯＡｃで固体を倍散し、ろ過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。真空オーブン（４０℃）中で一晩固体を乾燥し、灰白色の固体として表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ４．６８（ｓ，２Ｈ），７．８５−７．９５（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８９．２（１００）［ＭＨ＋］。
【０４７０】
２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン
【０４７１】
【化９８】
2010532756.tif 000101
【０４７２】
無水ＥｔＯＨ（８５．８ｍＬ）中の、エチル３−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）−２−オキソプロパノアート［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，（１９８５）、５０（１）、９１］（４．２９ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、アセトアミドラゾン塩酸塩（１．８０ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）のスラリーを８０℃まで３時間加熱し、次いで室温まで冷却し、更に１６時間撹拌した。フリット付き漏斗を通して反応混合物をろ過して、白色固体として、表題化合物３．２８ｇ（７３％収率）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２８（ｓ，３Ｈ），４．７３（ｓ，２Ｈ）及び７．７４−８．１２（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７１．０８［ＭＨ＋］。
【０４７３】
６−（アミノメチル）−３−メチル−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン
【０４７４】
【化９９】
2010532756.tif 000102
【０４７５】
ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１０．０ｍＬ）中の２−［（３−メチル−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（２．００ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン（０．５８ｍＬ、１８．５ｍｍｏｌ）を加え、室温で８時間撹拌し、次いで、４５℃まで更に１６時間加熱した。更にヒドラジン（０．１１６ｍＬ、３．７０ｍｍｏｌ）０．５当量を反応に加え、４５℃まで４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで、フリット付き漏斗を通してろ過し、２つに分けた冷たい１：１ＥｔＯΗ／ＤＣＭ（７５ｍＬ）でケーキを洗浄し、ろ液を濃縮し、淡黄色固体６２２ｍｇを得て、更なる精製なしに次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ２．２１（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１４１．０６［ＭＨ＋］。
【０４７６】
トランス−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸
【０４７７】
【化１００】
2010532756.tif 000103
【０４７８】
１０％ＮａＯＨ水溶液（５５ｍＬ中５．６０ｇ）中のトランス−４−（アミノメチル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０６３６１ｍｏｌ）を０℃まで冷却し、激しく撹拌しながら、１５分にわたって、クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ、０．０７６ｍｏｌ）で処理した。１時間後、溶液を酸性化し（１ＭＨＣｌ（水））、得られた白色沈殿物をろ過によって収集し、水とヘキサンで洗浄し、次いで、真空オーブン中で一晩乾燥させて、表題化合物１７．２３ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ０．９３−０．９９（ｍ，２Ｈ），１．３８−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．８２−１．８５（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．２５（ｍ，１Ｈ）３．０６（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８３（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．３６（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２［ＭＨ＋］。
【０４７９】
ベンジル［（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバマート
【０４８０】
【化１０１】
2010532756.tif 000104
【０４８１】
ＤＣＭ（１．３５ｍＬ）中のＣ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン塩酸塩（０．１００ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０７５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及びトランス−４−（｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝メチル）シクロヘキサンカルボン酸（０．２１ｇ、０．７０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩反応を撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及び塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去した。この様にして単離された残留物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：１）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、表題化合物０．１７３ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．００−１．０３（ｍ，２Ｈ），１．４５−１．５１（ｍ，２Ｈ），１．８３−１．８９（ｍ，２Ｈ），１．９９−２．０３（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），３．０５−３．１２（ｍ，３Ｈ），４．６８（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，２Ｈ），４．７９（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｓ，２Ｈ），６．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．１４［ＭＨ＋］。
【０４８２】
ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート
【０４８３】
【化１０２】
2010532756.tif 000105
【０４８４】
０℃の、ＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル［（トランス−４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキシル）メチル］カルバマート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した後、混合物を０℃まで冷却し、固体のＮａＨＣＯ３を添加した。０℃で更に１０分及び室温で２０分後、混合物を０℃まで冷却し、水（２０ｍＬ）を添加した。ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で反応混合物を抽出し、水（２×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で抽出物を洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物０．０９６ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１５−１．１９（ｍ，２Ｈ），１．７６−１．８７（ｍ，３Ｈ），１．９３−２．００（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，１Ｈ）３．１５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８４（ｂｒ，１Ｈ），５．０９（ｓ，２Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，６Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９９．２６［ＭＨ＋］。
【０４８５】
ベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート
【０４８６】
【化１０３】
2010532756.tif 000106
【０４８７】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート（１．４９ｇ、０．００３７４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．０ｇ、０．００４５ｍｏｌ）を添加した。５５℃で一晩、反応混合物を撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水（２×４０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この様にして単離された未精製混合物を、ヘキサン−＞ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフにかけて、表題化合物１．７ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．０１［ＭＨ＋］。
【０４８８】
ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート
【０４８９】
【化１０４】
2010532756.tif 000107
【０４９０】
ＩＰＡ（３０ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート（１．７０ｇ、０．００３２４ｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、３分にわたってアンモニア気体の流れで処理し、次いで、１１０℃でＰａｒｒ容器内で一晩加熱した。真空中で反応溶液を濃縮し、水で残留物を洗浄して、所望の生成物１．３７ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝１．０８−１．１７（ｍ，２Ｈ），１．８８（ｍ，１Ｈ）１．７１−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．００−２．０４（ｍ，２Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ）３．１３（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），４．８６（ｂｒ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ），５．７６（ｂｒ，２Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５．７．３６［ＭＨ＋］。
【０４９１】
ベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４９２】
【化１０５】
2010532756.tif 000108
【０４９３】
Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（３．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）及び１−［（ベンジルオキシ）カルボニル］−４−ピペリジンカルボン酸（３．８ｇ、０．０１４ｍｏｌ）で、ＤＣＭ（２７．０ｍＬ）中の、Ｃ−（３−クロロピラジン−２−イル）メチルアミン二塩酸塩（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（２．２ｇ、０．０１７ｍｏｌ）の溶液を処理した。室温で一晩、混合物を撹拌し、次いでＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに、この様にして得られた未精製物質をかけて、表題化合物３．３８ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．６８−１．７８（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．９４（ｍ，２Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．８９−２．９２（ｍ，２Ｈ），４．２４−４．２６（ｍ，２Ｈ），４．７０（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｓ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１７［ＭＨ＋］。
【０４９４】
ベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４９５】
【化１０６】
2010532756.tif 000109
【０４９６】
０℃のＥｔＯＡｃ（０．９ｍＬ）及びＤＭＦ（０．０６８ｍＬ）中のベンジル４−｛［（３−クロロピラジン−２−イル）メチル］カルバモイル｝ピペリジン−１−カルボキシラート（０．１００ｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＰＯＣｌ３（０．０８２ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくり添加した。室温で１時間撹拌した後、０℃まで混合物を冷却し、次いで固体のＮａＨＣＯ３で処理した。混合物を室温で２０分間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水（２×３０ｍＬ）及び塩水（３０ｍＬ）で合わせた抽出物を洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の生成物２．０７ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９８−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．２０（ｍ，３Ｈ），４．３０−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７１．２２［ＭＨ＋］。
【０４９７】
ベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０４９８】
【化１０７】
2010532756.tif 000110
【０４９９】
ＤＭＦ（０．６ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．３１ｇ、０．００３５４ｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（１．６ｇ、０．００７１ｍｏｌ）を添加した。５５℃で２０時間、反応混合物を撹拌し続けた。次いで、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で混合物を希釈し、水（２×４０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。ヘキサン−＞ヘキサン：ＥｔＯＡｃ１：１で溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーに、未精製の反応混合物をかけて、所望の生成物１．６３ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．９５−２．０４（ｍ，４Ｈ），３．０２−３．１５（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．３２（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．０３［ＭＨ＋］。
【０５００】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０５０１】
【化１０８】
2010532756.tif 000111
【０５０２】
ＩＰＡ（２０ｍＬ）中のベンジル４−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．５００ｇ、０．００１０１ｍｏｌ）の混合物を−７８℃で冷却し、３分にわたってアンモニア気体の流れで処理した。真空中での濃縮の前に、得られた溶液をＰａｒｒ容器中において１１０℃で加熱し、ＤＣＭ中に懸濁し、セライトの床を通してろ過した。真空中でろ液を濃縮して、所望の生成物０．５０４ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．９９−３．１０（ｍ，３Ｈ），４．２４−４．４１（ｍ，２Ｈ），５．１５ｓ，２Ｈ），６．０３（ｂｒ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１−７．４０（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．３３［ＭＨ＋］。
【０５０３】
１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【０５０４】
【化１０９】
2010532756.tif 000112
【０５０５】
ＤＭＦ（５７ｍＬ）中の水素化ナトリウム（９３４ｍｇ、０．０３５８ｍｏｌ）の懸濁液に、Ｎ２下で、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．００ｇ、０．０２５４ｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を室温で４５分間撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（６．３２ｍＬ、０．０３５７ｍｏｌ）で滴加処理した。室温で１２時間混合物を撹拌し、次いで、水（１０ｍＬ）中に注ぎ、３０分間撹拌し、Ｅｔ２Ｏ（４×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で濃縮して未精製生成物を得、ヘキサン−＞１：９Ｅｔ２Ｏ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて所望の生成物６ｇを得た。
【０５０６】
Ｎ−（２−トリメチルシリル−１−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン
【０５０７】
【化１１０】
2010532756.tif 000113
【０５０８】
−１０℃のＴＨＦ（５ｍＬ）中の１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン（５００ｍｇ、０．００２０１２９ｍｏｌ）の溶液に、カルボキシラート（１．２ｍＬ）中の２．０Ｍｎ−ＢｕＬｉを添加した。−１０℃で１０分後、−２０℃まで混合物を冷却し、塩化トリブチルスズ（０．６５ｍＬ、０．００２４ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌し、５％塩化アンモニウム水（２０ｍＬ）の中に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。１：９ＥｔＯＡｃ：ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに、この様にして得られた物質をかけて、表題化合物０．７ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．０１（ｓ，９Ｈ），０．１０（ｓ，２Ｈ），０．９２−０．９４（ｍ，９Ｈ），１．１４−１．２７（ｍ，６Ｈ），１．３７−１．４６（ｍ，６Ｈ），１．６０−１．７２（ｍ，６Ｈ），３．４８−３．５２（ｍ，２Ｈ），５．７１（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝１．６，７．６Ｈｚ，１Ｈ）及び８．３１（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．４Ｈｚ，１Ｈ）。
【０５０９】
３−シクロブチル−１−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０５１０】
【化１１１】
2010532756.tif 000114
【０５１１】
エタノール（２ｍＬ）中の、Ｎ−（２−トリメチルシリル−１−エトキシメチル）−２−（トリブチルスタンニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５０ｍｇ、０．１５９２ｍｍｏｌ）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で４８時間加熱した。次いで、混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドを通してろ過し、真空中で濃縮した。この様にして得られた残留物を、ｈｅｘ：ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物１７．２ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚＣＤＣｌ３）δ０．２２（ｓ，９Ｈ）、０．７０（ｔ，２Ｈ），１．８７−２．１９（ｍ，２Ｈ），２．４９−２．６４（ｍ，４Ｈ），３．３７（ｔ，２Ｈ），３．８１−３．８６（ｍ，１Ｈ）５．５１（ｂｓ，２Ｈ），６．０７（ｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，３Ｈ），７．９３（ｄｄ，Ｊ＝１．６、８．０Ｈｚ，１Ｈ）及び８．４１（ｄｄ，Ｊ＝１．６、４．８Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４３５．２１［ＭＨ＋］。
【０５１２】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリン
【０５１３】
【化１１２】
2010532756.tif 000115
【０５１４】
１００℃で７時間、窒素雰囲気下において、１−ブロモ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２２７０ｍｇ、１０．０１ｍｍｏｌ）、アニリン（３ｍＬ）及びＤＭＦ（２０ｍＬ）の混合物を加熱した。次いで、混合物を真空中で濃縮し、残留物をヘプタン（３０ｍＬ）で倍散して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ）、７．２５−７．２９（ｍ，３Ｈ）、７．４０−７．４５（ｍ，３Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）及び９．４５（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０５１５】
４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
【０５１６】
【化１１３】
2010532756.tif 000116
【０５１７】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝３．０２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝５．２Ｈｚ）、６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．６Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ）、８．０２（ｂｒｓ，１Ｈ）及び８．３２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２３１．０５及び２３３．０８［ＭＨ＋］。
【０５１８】
４−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ニトロアニリン
【０５１９】
【化１１４】
2010532756.tif 000117
【０５２０】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．３７（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．３１−３．３７（ｍ，２Ｈ），６．７６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．４８−７．５１（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｂｒｓ，１Ｈ）及び８．３１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５．０７及び２４７．１１［ＭＨ＋］。
【０５２１】
Ｎ−ベンジル−４−ブロモ−２−ニトロアニリン
【０５２２】
【化１１５】
2010532756.tif 000118
【０５２３】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝４．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝５．６Ｈｚ），６．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．２Ｈｚ），７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４及び２．４及び９．２Ｈｚ），８．３４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）及び８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４５．０７及び２４７．１１［ＭＨ＋］。
【０５２４】
４−ブロモ−Ｎ１−フェニルベンゼン−１，２−ジアミン
【０５２５】
【化１１６】
2010532756.tif 000119
【０５２６】
４−ブロモ−２−ニトロ−Ｎ−フェニルアニリンに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ＝３．８０（ｂｒｓ，２Ｈ），５．０７（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），６．７０−６．７５（ｍ，２Ｈ），６．８２−６．８６（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），６．９７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．０Ｈｚ）及び７．１７−７．２４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２６３．１７及び２６５．２０［ＭＨ＋］。
【０５２７】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０５２８】
【化１１７】
2010532756.tif 000120
【０５２９】
ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（２５．６１ｇ、１１０．２ｍｍｏｌ）で、ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（５３２８ｍｇ、２２．０４ｍｍｏｌ）の懸濁液を処理し、窒素雰囲気下において、７０℃で５時間、得られた混合物を加熱した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水（５０ｍＬ）で処理した後、ｐＨ＞８になるまでＮａＯＨ（４Ｎ）水で処理した。次いで、ＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）でこの塩基性混合物を抽出し、塩水（３×１００ｍＬ）で合わせた抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝２．６８（ｓ，３Ｈ），４．７４（ｂｒｓ，３Ｈ），６．２７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．６１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０及び８．４Ｈｚ）及び６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０１．１０及び２０３．１２［ＭＨ＋］。
【０５３０】
４−ブロモ−Ｎ１−エチルベンゼン−１，２−ジアミン
【０５３１】
【化１１８】
2010532756.tif 000121
【０５３２】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５３３】
１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯｄ６）δｐｐｍ＝１．１９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），３．０１（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），４．４６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８１（ｂｒｓ，２Ｈ），６．３０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．５８（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．４＆８．４Ｈｚ）及び６．６６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１５．０７及び２１７．１６［ＭＨ＋］。
【０５３４】
Ｎ１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン
【０５３５】
【化１１９】
2010532756.tif 000122
【０５３６】
４−ブロモ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミンに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝３．３９（ｂｒｓ，２Ｈ），３．６１（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．４Ｈｚ），６．８５−６．８９（ｍ，２Ｈ）及び７．２７−７．３８（ｍ，５Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７７．２０及び２７９．２０［ＭＨ＋］。
【０５３７】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５３８】
【化１２０】
2010532756.tif 000123
【０５３９】
Ｎ１−ベンジル−４−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン（４４５１ｍｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）及びオルト安息香酸トリメチル（３０９６μＬ、１７．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（５０ｍＬ）に、ｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１１．７ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素雰囲気下において、室温で４０時間、得られた混合物を撹拌した。次いで、反応混合物を真空中で濃縮して、黄色固体を得、４０％ＭｅＯＨ／水（３７５ｍＬ）で倍散し、ろ過し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）＋水（８０ｍＬ）で２回、４０％ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ＝５．４４（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．６８（ｍ，２Ｈ）及び７．９９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６３．２０及び３６５．２６［ＭＨ＋］。
【０５４０】
５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５４１】
【化１２１】
2010532756.tif 000124
【０５４２】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝３．８６（ｓ，３Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０＆８．４Ｈｚ），７．５３−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．７４−７．７６（ｍ，２Ｈ）及び７．９５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８７．１８及び２８９．１４［ＭＨ＋］。
【０５４３】
５−ブロモ−１−エチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５４４】
【化１２２】
2010532756.tif 000125
【０５４５】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．４６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），４．２７（ｑｕａｒｔｅｔ，２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．８Ｈｚ），７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．６＆８．８Ｈｚ），７．５３−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７０−７．７２（ｍ，２Ｈ）及び７．９６（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０１．１８及び３０３．１１［ＭＨ＋］。
【０５４６】
５−ブロモ−１，２−ジフェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５４７】
【化１２３】
2010532756.tif 000126
【０５４８】
１−ベンジル−５−ブロモ−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ＝７．１１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆８．４Ｈｚ）、７．２７−７．３９（ｍ，６Ｈ）、７．４８−７．５６（ｍ，５Ｈ）及び８．０１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．４＆１．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．２０及び３５１．２２［ＭＨ＋］。
【０５４９】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５５０】
【化１２４】
2010532756.tif 000127
【０５５１】
１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中の、５−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（６１６ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１：１）（５２．６ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジム（ＩＩ）錯体、ビス（ピナコラート）二ホウ素（６６７ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３６．８ｍｇ、０．０６４４ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（６３８ｍｇ、６．４４ｍｍｏｌ）の混合物に５分間窒素を吹き付け、次いで、窒素雰囲気下において、１００℃で１６時間、加熱した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）で混合物を処理し、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、塩水（３×２０ｍＬ）で合わせた抽出物を洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮し、未精製の生成物を得、３０％（２５０ｍＬ）及び４０％（２５０ｍＬ）ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して白色固体を得、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン（１０ｍＬ）で倍散して表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），７．３９（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．２＆８．０Ｈｚ），７．５０−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．７９（ｍ，３Ｈ）及び８．２９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３５．２９（１００）［ＭＨ＋］。
【０５５２】
１−エチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５５３】
【化１２５】
2010532756.tif 000128
【０５５４】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ）、１．４５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、４．２８（ｑｕａｒｔｅｔ、２Ｈ，Ｊ＝７．２Ｈｚ）、７．４２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）、７．５１−７．５４（ｍ，３Ｈ），７．７１−７．７４（ｍ，２Ｈ），７．７７（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ）及び８．３１（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４９．３３［ＭＨ＋］。
【０５５５】
１−ベンジル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５５６】
【化１２６】
2010532756.tif 000129
【０５５７】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３６（ｓ，１２Ｈ），５．４５（ｓ，２Ｈ），７．０５−７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ），７．２６−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，３Ｈ）及び８．３６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１１．４２［ＭＨ＋］。
【０５５８】
１，２−ジフェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール
【０５５９】
【化１２７】
2010532756.tif 000130
【０５６０】
１−メチル−２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ＝１．３８（ｓ，１２Ｈ），７．２２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ），７．２９−７．３５（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，２Ｈ）及び７．７１（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８＆８．０Ｈｚ），８．３８（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９７．４３［ＭＨ＋］。
【０５６１】
７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６２】
【化１２８】
2010532756.tif 000131
【０５６３】
イリジウム（Ｏｍｅ）２（ＣＯＤ）２［ＩｎｏｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｅｓ（１９８５），２３，１２６］（８５０ｍｇ、０．００１３ｍｏｌ）、４，４’−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２，２’］ビピリジニル（６８６ｍｇ、０．００２５６ｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５１，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１５．２ｇ、０．０６００ｍｏｌ）を含有するフラスコの気体を除去し、Ａｒ（３×）で再び満たし、次いで、無水ＤＭＥ（４００ｍＬ、３ｍｏｌ）及びＤＭＥ（１０ｍＬ）中の７−クロロ−１Ｈ−インドール（０．０８６ｍｏｌ）の溶液を加えた。アルゴン下で１６時間、得られた混合物を撹拌し、次いで濃縮し、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタンで溶出するシリカゲル上のクルマトグラフィーにかけて、９６％の収率でロウ状の固体として所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．３９（ｓ，１２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝２．２７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）及び８．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０５６４】
４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６５】
【化１２９】
2010532756.tif 000132
【０５６６】
４−メトキシ−１Ｈ−インドールを使用して、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５６７】
７−ブロモ−４−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５６８】
【化１３０】
2010532756.tif 000133
【０５６９】
７−ブロモ−４−メトキシ−１Ｈ−インドールを使用して、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５７０】
７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５７１】
【化１３１】
2010532756.tif 000134
【０５７２】
７−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５７３】
７−フルオロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５７４】
【化１３２】
2010532756.tif 000135
【０５７５】
７−フルオロ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５７６】
４−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５７７】
【化１３３】
2010532756.tif 000136
【０５７８】
４−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５７９】
４−メトキシ−１−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５８０】
【化１３４】
2010532756.tif 000137
【０５８１】
４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５８２】
７−エチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５８３】
【化１３５】
2010532756.tif 000138
【０５８４】
７−エチル−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５８５】
４，７−ジメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０５８６】
【化１３６】
2010532756.tif 000139
【０５８７】
４，７−ジメトキシ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５８８】
２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−イルアセテート
【０５８９】
【化１３７】
2010532756.tif 000140
【０５９０】
１Ｈ−インドール−４−イルアセタートを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５９１】
２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステル
【０５９２】
【化１３８】
2010532756.tif 000141
【０５９３】
１Ｈ−インドール−４−カルボン酸メチルエステルを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５９４】
７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【０５９５】
【化１３９】
2010532756.tif 000142
【０５９６】
７−メトキシ−ベンゾフランを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０５９７】
４，４，５，５−テトラメチル−２−（３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−［１，３，２］ジオキサボロラン
【０５９８】
【化１４０】
2010532756.tif 000143
【０５９９】
３−メチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６００】
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【０６０１】
【化１４１】
2010532756.tif 000144
【０６０２】
３−メチル−ベンゾフランを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６０３】
７−ブロモ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６０４】
【化１４２】
2010532756.tif 000145
【０６０５】
７−ブロモ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６０６】
３−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６０７】
【化１４３】
2010532756.tif 000146
【０６０８】
３−メチル−１Ｈ−インドールを用い、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６０９】
７−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンゾフラン
【０６１０】
【化１４４】
2010532756.tif 000147
【０６１１】
７−メチル−ベンゾフランを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６１２】
７−メトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６１３】
【化１４５】
2010532756.tif 000148
【０６１４】
７−メトキシ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６１５】
７−エトキシ−１Ｈ−インドール
【０６１６】
【化１４６】
2010532756.tif 000149
【０６１７】
室温で、アセトン（１０ｍＬ）中の１Ｈ−インドール−７−オール（５００ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸カリウム（３．１１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、ヨードエタン（０．４５ｍＬ、５．６３ｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。この様にして得られた未精製生成物をシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、７−エトキシ−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ１．５１（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，３Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ５１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），７．０４−７．２３（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６２．２０（ＭＨ＋）。
【０６１８】
７−エトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６１９】
【化１４７】
2010532756.tif 000150
【０６２０】
７−エトキシ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６２１】
７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドール
【０６２２】
【化１４８】
2010532756.tif 000151
【０６２３】
２−ヨードプロパンを用い、７−エトキシ−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順に従って作製した。
【０６２４】
７−イソプロポキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６２５】
【化１４９】
2010532756.tif 000152
【０６２６】
７−イソプロポキシ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６２７】
７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６２８】
【化１５０】
2010532756.tif 000153
【０６２９】
ＴＨＦ（５．００ｍＬ）中の７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン（１１６ｍｇ）の撹拌された混合物に、三フッ化ホウ素エーテル（０．２０５ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を添加した後、水素化ホウ素ナトリウム（７１．４ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を−２０℃で２時間撹拌し、次いで、水（１ｍＬ）を添加し、０℃で１０分間混合物を撹拌した。ｐＨ＝１になるように、２ＮＨＣｌで溶液を酸性化し、室温まで加温し、ＥｔＯＡｃでの抽出前に、室温で２０分間撹拌した。硫酸マグネシウム上で抽出物を乾燥し、真空中で濃縮し、ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残留物を精製して、７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ６．６３−６．６８（１Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ），７．３０−７．３５（１Ｈ，ｍ），７．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ），７．８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ）及び８．５６（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）。
【０６３０】
７−トリフルオロメチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６３１】
【化１５１】
2010532756.tif 000154
【０６３２】
７−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記載されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６３３】
エチルＮ−［２（トリフルオロメトキシフェニル）カルバマート
【０６３４】
【化１５２】
2010532756.tif 000155
【０６３５】
０℃の、２−（トリフルオロメトキシ）アニリン（８．２５ｇ、０．０４６６ｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１５ｇ、０．１４ｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７０ｍＬ）及び水（７０ｍＬ）の混合物に、クロロギ酸エチル（４．４ｍＬ、０．０４６ｍｏｌ）を添加し、室温で一晩、反応混合物を撹拌した。次いで、エーテルで反応混合物を洗浄し、酸性化し（ｐＨ３）、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）中に生成物を抽出した。水（４０ｍＬ）及び塩水（４０ｍＬ）で合わせた抽出物を洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で溶媒を除去して、８４％の収率で所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．３３（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，３Ｈ），４．２５（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｂｒ，１Ｈ）７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ）及び８．２（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２５０．１２［ＭＨ＋］。
【０６３６】
エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート
【０６３７】
【化１５３】
2010532756.tif 000156
【０６３８】
−７０℃のＴＨＦ（９ｍＬ）中のエチルＮ−［２−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート（０．５０００ｇ、０．００２００６ｍｏｌ）の溶液に、シクロヘキサン（３．０ｍＬ）中のｓｅｃ−ブチルリチウムの１．４Ｍ溶液を滴加した。１時間撹拌した後、−７０℃でＴＨＦ（１．０ｍＬ）中のヨウ素（０．５１ｇ、０．００２ｍｏｌ）の溶液を滴加した。さらに１時間撹拌し続け、次いで、飽和塩化アンモニウム溶液で混合物を反応停止させた。水（５０ｍＬ）を添加し、ジエチルエーテル（３×４０ｍＬ）で混合物を抽出した。４０％ピロ亜硫酸ナトリウム溶液、水及び塩水で、合わせた有機相を洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で溶媒を除去して、７３％の収率で所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．２９−１．３６（ｍ，３Ｈ），４．２１−４．２８（ｍ，２Ｈ），６．２１（ｂｒ，１Ｈ），７．０５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，１Ｈ）及び７．８０（ｄｄ，Ｊ＝６．８、１．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．７８［ＭＨ＋］。
【０６３９】
エチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバマート
【０６４０】
【化１５４】
2010532756.tif 000157
【０６４１】
トリエチルアミン（４４ｍＬ、０．３２ｍｏｌ）中の、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（２３ｍｇ、０．０００１２ｍｏｌ）の混合物を４０℃で２０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、エチル［２−ヨード−６−（トリフルオロメトキシ）フェニル］カルバマート（４．５０ｇ、０．０１２０ｍｏｌ）を一度に添加した。室温で３０分間、混合物を撹拌し、次いで、（トリメチルシリル）アセチレン（１．６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間撹拌した。真空中で溶媒を除去し、水とジエチルエーテル（それぞれ６０ｍＬ）の間に残留物を分配した。１ＮＨＣｌ及び塩水で有機物を洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで真空中で溶媒を除去した。２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに反応をかけて、８０％の収率で所望の生成物を得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３４５．９９［ＭＨ＋］。
【０６４２】
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドール
【０６４３】
【化１５５】
2010532756.tif 000158
【０６４４】
ＥｔＯＨ（５．０ｍＬ）中のエチル［２−トリフルオロメトキシ−６−（トリメチルシラニルエチニルフェニル）］カルバマート溶液に、ナトリウムエトキシド（０．６５ｍＬ、０．００１７ｍｏｌ、２．６Ｍ）を添加し、７２℃で１４時間、混合物を撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、ジエチルエーテルと水（各々３０ｍＬ）の間に残留物を分配した。エーテル相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、５９％の収率で所望の化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．６０−６．６１（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．０９（ｍ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５−７．５７（ｍ，１Ｈ）及び８．４２（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２０２．１８［ＭＨ＋］。
【０６４５】
７−トリフルオロメトキシ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６４６】
【化１５６】
2010532756.tif 000159
【０６４７】
７−トリフルオロメトキシ−１Ｈ−インドールを用いて、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３、２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記述されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６４８】
７−フェニル−１Ｈ−インドール
【０６４９】
【化１５７】
2010532756.tif 000160
【０６５０】
１，４−ジオキサン（４ｍＬ）及び水（１ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（１９６ｍｇ、０．００１００ｍｏｌ）の懸濁液に、フェニルボロン酸（１４６ｍｇ、０．００１２０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（４１４ｍｇ、０．００３００ｍｏｌ）と［１，１’−ビス（ジフェニルホルフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）：ジクロロメタン（１：１）（８２ｍｇ、０．０００１０ｍｏｌ）との錯体を添加した。フラスコの気体を除去し、窒素で再び満たし、次いで、１００℃で一晩、混合物を３回加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で混合物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）及び塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で溶媒を除去した。ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製の物質を精製して、表題化合物（１８０ｍｇ、収率９３％）を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ６．６４（ｄｄ，Ｊ＝３．０、２．０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．７０（ｍ，３Ｈ）及び８．４３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ＋）：１９４［ＭＨ＋］。
【０６５１】
７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６５２】
【化１５８】
2010532756.tif 000161
【０６５３】
７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
７−フェニル−１Ｈ−インドールを用い、７−クロロ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して記述されている手順と同様の手順に従って調製した。
【０６５４】
７−シクロプロピル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６５５】
【化１５９】
2010532756.tif 000162
【０６５６】
フェニルボロン酸の代わりに、シクロプロピルボロン酸を用いて、７−フェニル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに対して上述されているのと同様の手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ０．７５−０．８２（ｍ，２Ｈ），０．９５−１．０４（ｍ，２Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ）６．５９（ｄｄ，Ｊ＝３．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）及び８．３９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）ｐｐｍ。ＬＣ−ＭＳ（ＥＳ、Ｐｏｓ．）：１５８［ＭＨ＋］。
【０６５７】
６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール
【０６５８】
【化１６０】
2010532756.tif 000163
【０６５９】
−５０℃のＴΗＦ（２５ｍＬ）中の１−ブロモ−２−フルオロ−３−ニトロベンゼン（２．５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）溶液に、臭化ビニルマグネシウム（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃で１時間混合物を撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウム溶液で停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で乾燥させて、ゴムを得、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって精製して、純粋な６−ブロモ−７−フルオロ−１Η−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝６．５３−６．６２（ｍ，１Ｈ），７．１６−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）及び８．３６（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１４．０８［ＭＨ＋］。
【０６６０】
６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール
【０６６１】
【化１６１】
2010532756.tif 000164
【０６６２】
−１０℃のＴＨＦ（７ｍＬ）中の６−ブロモ−７−フルオロ−１Ｈ−インドール（４７０ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化ナトリウム（１７５ｍｇ、４．３９ｍｍｏｌ、６０％分散液）を添加し、０℃で３０分間、混合物を撹拌した。０℃でヨウ化物を添加し、反応を１０℃まで加温して、２時間撹拌した。反応を飽和塩化アンモニウムで停止させ、ＤＣＭで抽出した。ＤＣＭ抽出液を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させた。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって未精製生成物を精製して、６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９５（ｄ，Ｊ＝２．００Ｈｚ，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１５（ｍ，１Ｈ）及び７．２０（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２８．０４［ＭＨ＋］。
【０６６３】
７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール
【０６６４】
【化１６２】
2010532756.tif 000165
【０６６５】
６−ブロモ−７−フルオロ−１−メチル−１Ｈ−インドール（４２０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（５１４ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（５４２ｍｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、ジクロロメタンとの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（１：１錯体、１５０ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）及び１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１０２ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）の混合物に、ジオキサン（１０ｍＬ）を添加し、３分間窒素を通気させることによって混合物を脱気した。１００℃で一晩、反応混合物を加熱し、次いで減圧下でジオキサンを除去し、ＤＣＭ中に残留物を溶解し、ろ過して、無機物を除去した。ろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって未精製生成物を精製して、純粋な７−フルオロ−１−メチル−６−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．４１（ｓ，１２Ｈ），４．０２（ｄ，Ｊ＝２．０２Ｈｚ，３Ｈ），６．４６（ｔ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ−３．０３Ｈｚ，１Ｈ）及び７．２８−７．４７（ｍ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２７６．０３［ＭＨ＋］。
【０６６６】
７−トリフルオロメチ−ベンゾ［ｂ］チオフェン
【０６６７】
【化１６３】
2010532756.tif 000166
【０６６８】
アセトン（５０ｍＬ）中の２−（トリフルオロメチル）ベンゼンチオール（５．０００ｇ、０．０２８ｍｏｌ）の撹拌溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（６．０８ｇ、０．０３０ｍｏｌ）及び炭酸カリウム（７．７５７ｇ、０．０５６ｍｏｌ）を添加した。次いで、真空中での溶媒の除去及びＥｔＯＡｃ中での残留物の懸濁の前に、得られた混合物を４５℃で２時間撹拌した。無機塩をろ別し、有機相を濃縮して未精製生成物を得、更に精製せずに次の工程で使用した。この残留物をトルエン（５０ｍＬ）中に溶解し、この溶液にＰＰＡ（１０ｇ）を添加し、９５から１００℃で２時間、得られた混合物を撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水中に注ぎ、次いでＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。炭酸水素ナトリウム水で、合わせた抽出物を洗浄した後、塩水で洗浄し、次いで、無水硫酸塩上で乾燥し、減圧下で蒸発させて油を得た。ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによってこれを精製して、７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．４９−７．５７（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）及び８．１０（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）。
【０６６９】
７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
【０６７０】
【化１６４】
2010532756.tif 000167
【０６７１】
−７８℃のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の７−トリフルオロメチル−ベンゾ［ｂ］チオフェン（０．５２ｇ、０．００２６ｍｏｌ）の溶液に、ヘキサン（１．４ｍＬ）中のｎ−ＢμＬｉの２．５Ｍを添加した。次いで、３０分にわたって、−３０℃まで反応をゆっくり加温し、−７８℃への再冷却及びホウ酸トリイソプロピル（０．７２５５ｇ、０．００３８ｍｏｌ）での処理前に、この温度で１０分間撹拌した。次いで、反応を０℃までゆっくり加温し、次いで、飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、真空中で溶媒を除去した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）を添加した後、水（３０ｍＬ）を添加し、次いで、ＤＣＭでこの混合物を抽出した。希硫酸（２Ｎ溶液）を用いて水溶液を酸性化し、ろ過し、真空中で残留物を乾燥させて、７−トリフルオロメチルベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ７．５５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ），７．７５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ），８．０２（１Ｈ，ｓ）及び８．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ）。
【０６７２】
Ｎ−メチルインドール−６−ボロン酸
【０６７３】
【化１６５】
2010532756.tif 000168
【０６７４】
インドール−６−ボロン酸（０．１００ｇ、０．６１５ｍｍｏｌ）、水素化ナトリウム（０．０７ｇ、２０ｍｍｏｌ）及びＴＨＦ（５ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２０分間撹拌し、次いで、ヨウ化メチル（１００μＬ、２０ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間、混合物を撹拌した。反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応停止させ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、次いで、真空中で溶媒を除去した。１：９のＥｔＯＡｃ／ヘキサン及び１％ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製生成物を精製して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ３．９９（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｍ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ）及び８．３４（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１７６．１５［ＭＨ＋］。
【０６７５】
４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール
【０６７６】
【化１６６】
2010532756.tif 000169
【０６７７】
酢酸（４０ｍＬ）中の３−メチル−２−ニトロフェノール（２．０ｇ、１３．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、臭素（０．７０ｍＬ、１３．７１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で５時間、混合物を撹拌した。氷水中に反応を注ぎ、形成された黄色沈殿をろ過し、水で洗浄し、真空中で乾燥させて、４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．６１（ｓ，３Ｈ），２．６２（ｓ，５Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ）及び９．２８（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１５．００［Ｍ−１７］。
【０６７８】
１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン
【０６７９】
【化１６７】
2010532756.tif 000170
【０６８０】
アセトン（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−３−メチル−２−ニトロフェノール（２．２００ｇ、９．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３．２７６ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）及びヨウ化メチル（１．４７ｍＬ、２３．７０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を４時間還流加熱した。室温まで反応を冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を蒸発させて、未精製の生成物を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーによって未精製生成物を精製して、純粋な１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼンを淡黄色固体として得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．３３（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）及び７．５８（ｄ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４７．２６［ＭＨ＋］。
【０６８１】
１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン
【０６８２】
【化１６８】
2010532756.tif 000171
【０６８３】
ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）中の、１−ブロモ−４−メトキシ−２−メチル−３−ニトロベンゼン（１．４００ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）及び１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルメタンアミン（０．８８４ｍＬ、６．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン（０．５５５ｍＬ、６．６５６ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で４時間、混合物を加熱した。ＤＭＦを除去し、ＤＣＭ：メタノール（１：６）混合物から残留物を再結晶させて、１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジンを得た。
【０６８４】
４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドール
【０６８５】
【化１６９】
2010532756.tif 000172
【０６８６】
ＴＨＦ（６ｍＬ）及びメタノール（６ｍＬ）の中の、１−［（Ｅ）−２−（６−ブロモ−３−メトキシ−２−ニトロフェニル）ビニル］ピロリジン（１．３ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲａｎｅｙＮｉ（約５００ｍｇ）を添加した後、ヒドラジン（０．１９ｍＬ）を添加した（注意：激しく気体を放出する発熱反応）。３０分後及び１時間後に、再び、ヒドラジン（０．１９ｍＬ）を２回添加した。反応を４５℃で２時間撹拌し、セライトパッドを通してろ過した。真空中でろ液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによって残留物を精製して、純粋な４−ブロモ−７−メトキシ−１Ｈ−インドールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝３．９４（ｓ，３Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄｄ，Ｊ＝３．１６，２．４０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｔ，Ｊ＝２．７８Ｈｚ，１Ｈ）及び８．４７（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２２６．１２［ＭＨ＋］。
【０６８７】
２−フェニル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１，３−ベンゾチアゾール
【０６８８】
【化１７０】
2010532756.tif 000173
【０６８９】
無水ＴＨＦ（９．７８ｍＬ、０．１２１ｍｏｌ）中の、５−ブロモ−２−フェニルベンゾチアゾール（０．５００ｇ、０．００１７２ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）二ホウ素（０．５０８ｇ、０．００２００ｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−ジイソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン塩酸塩（０．０４４ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．０１９ｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＫ（０．４２３ｇ、０．００４３１ｍｏｌ）の撹拌溶液を、アルゴン下において、７２℃で２９時間加熱した。無水硫酸ナトリウム及びシリカゲル及びセライトの多層パッドを通して混合物をろ過し、真空中でろ液を濃縮し、ヘキサンで複数回、固体を倍散して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ＝１．３９（ｓ，１２Ｈ），７．４９−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０８、１．０１Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．１２−８．１８（ｍ，２Ｈ）及び８．６０（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３７。９１［ＭＨ＋］。
【０６９０】
４−（メトキシカルボニル）−４−メチルシクロヘキサンカルボン酸
【０６９１】
【化１７１】
2010532756.tif 000174
【０６９２】
−７８℃、窒素下で、ｎブチルリチウム（４．１８ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）の２Ｍ溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン（１．１８ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を滴加した。この温度で１５分後、−７８℃への再冷却及びＴＨＦ（８ｍＬ）中の４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（０．６２ｇ、３．３４ｍｍｏｌ）の溶液での処理前に、溶液の温度を上昇させ、１５分間０℃に保った。３０分後、ヨードメタン（０．３１ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を滴加し、２時間にわたって室温まで混合物を加温した。混合物を０℃まで冷却し、２ＮＨＣｌ（１０ｍＬ）で反応停止させ、次いで、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、塩水（３×１５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。合わせた有機抽出物を濃縮して、黄色固体を得た。未精製の所望の生成物と合致したＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）。
【０６９３】
メチルトランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシラート
【０６９４】
【化１７２】
2010532756.tif 000175
【０６９５】
ＴＨＦ（１００．００ｍＬ）中のＮ−ヒドロキシスクシンイミド（６．１８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）及びトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（１０．００ｇ、０．０５３７０ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１６ｍＬ）中の（Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１１．０８ｇ、０．０５３７ｍｏｌ）を添加した。室温で更に１６時間、この反応を撹拌し、次いで、４５℃で１時間撹拌した。まだ温かい間にフリット付き漏斗を通して反応混合物をろ過した。ＴＨＦのさらに３部でケーキを洗浄し、真空中でろ液を濃縮し、ｉ−ＰｒＯＨ（３００ｍＬ）から結晶化させ、フリット付き漏斗を通してろ過し、白色結晶として表題化合物１１．８ｇ（収率７８％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．４５−１．６９（ｍ，４Ｈ），２．０７−２．１６（ｍ，２Ｈ），２．１８−２．２８（ｍ，２Ｈ），２．２９−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．５９−２．７１（ｍ，１Ｈ）２．８４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）及び３．６８（ｓ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２８４．０９［ＭＨ＋］。
【０６９６】
メチルトランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボキシラート
【０６９７】
【化１７３】
2010532756.tif 000176
【０６９８】
Ｈ２Ｏ（６０．０ｍＬ、３．３３ｍｏｌ）中の３−アミノ−６−（アミノメチル）−１，２，４−トリアジン−５（４Ｈ）−オン［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍ．，（１９８４），２１（３），６９７］（２．００ｇ、０．０１１３ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（２２．５ｍＬ）中の１．００ＭＮａＨＣＯ３を滴加し、室温まで加温した。この混合物に、１：１ＴＨＦ／ＭｅＣＮ（４０ｍＬ）中のメチルトランス−４−｛［（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）オキシ］カルボニル｝シクロヘキサンカルボキシラート（３．８ｇ、０．０１２ｍｏｌ）を加えた。３０分後、反応中で沈殿が形成され始めた。室温でさらに１６時間これを撹拌し、フリット付き漏斗を通してろ過し、Ｈ２Ｏ（２×）、ジエチルエーテル（２×）で洗浄し、真空中で乾燥し、灰白色の固体として表題化合物２．９２ｇ（収率８４％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．２４−１．５５（ｍ，４Ｈ），１．８３（ｓ，２Ｈ），１．９８（ｄ，Ｊ＝１０．６１Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｓ，２Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），４．１０（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｂｒ．  ｓ．，２Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）及び１１．９８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１０．０５［ＭＨ＋］。
【０６９９】
メチルトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０７００】
【化１７４】
2010532756.tif 000177
【０７０１】
１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中のメチルトランス−４−｛［（３−アミノ−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，２，４−トリアジン−６−イル）メチル］カルバモイル｝シクロヘキサンカルボキシラート（２．００ｇ、０．００６４６ｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（４．２ｍＬ、０．０４５ｍｏｌ）を加えて、３時間還流加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、次いで、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３間に分配し、分離した。ＥｔＯＡｃ（３×）で水溶液を再抽出し、合わせた有機画分をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、灰白色の固体として表題化合物１．４３ｇ（収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４３（ｑ，Ｊ＝１１．７９Ｈｚ，２Ｈ），１．６１（ｑ，Ｊ＝１２．５５Ｈｚ，２Ｈ），１．８５−２．１１（ｍ，４Ｈ），２．３８（ｔ，Ｊ＝１１．８７Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝１１．７５Ｈｚ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ）及び１０．９０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２９２．２５［ＭＨ＋］。
【０７０２】
メチルトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０７０３】
【化１７５】
2010532756.tif 000178
【０７０４】
無水ＤＭＦ（４．０ｍＬ）中の、メチルトランス−４−（２−アミノ−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．２００ｇ、０．０００６８６ｍｏｌ）及びＮ−ヨードスクシンイミド（０．２７８ｇ、０．００１２４ｍｏｌ）の溶液を室温で４８時間撹拌した。真空中で反応を濃縮し、次いでＨ２ＯとＥｔＯＡｃの間に分配した。ＥｔＯＡｃ（３×）で水溶性物質を再抽出し、Ｈ２Ｏ（２×）、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×）及び塩水（１×）で、合わせた有機画分を洗浄した。ＣＨＣｌ３で水溶液を再抽出し、ＥｔＯＡｃ画分と合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、薄いオレンジ色の固体として表題化合物２２９ｍｇ（収率７９．９％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３４−１．６５（ｍ，４Ｈ）、１．８８−２．０６（ｍ，４Ｈ）、２．３３−２．４５（ｍ，１Ｈ），２．９１−３．０１（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．１７（ｓ，２Ｈ）及び１０．８２（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１７．８２［ＭＨ＋］。
【０７０５】
メチルトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０７０６】
【化１７６】
2010532756.tif 000179
【０７０７】
無水ＴＨＦ（７４ｍＬ）及びＤＭＦ（１３．２ｍＬ）中のメチルトランス−４−（２−アミノ−５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．８８０ｇ、０．００２１１ｍｏｌ）の溶液に、亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．２ｍＬ、０．０１０ｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。真空中で反応を濃縮し、［ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨで溶出する］シリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製して、薄いオレンジ色の固体として表題化合物５７０ｍｇ（収率６７％）を得た。（１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．４０−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０６（ｍ，４Ｈ），２．３６−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．０２−３．１４（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝３．２８Ｈｚ，１Ｈ）及び１１．７９（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．８６［ＭＨ＋］。
【０７０８】
メチルトランス−４−（４−アミノ−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０７０９】
【化１７７】
2010532756.tif 000180
【０７１０】
ピリジン（３．００ｍＬ）中の１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．８８１ｇ、０．０１２８ｍｏｌ）の溶液に、ＰＯＣｌ３（０．３９６ｍＬ、０．００４２５ｍｏｌ）を加え、室温で１５分間撹拌した。この混合物にピリジン（６．００ｍＬ）中のメチルトランス−４−（５−ヨード−４−オキソ−３，４−ジヒドロイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−７−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（０．５７０ｇ、０．００１４２ｍｏｌ）を滴加し、室温で更に２．４５時間撹拌した。０℃でｉ−ＰｒＯＨ（４０．００ｍＬ）中の過剰の２ＭＮＨ３で反応を停止させ、室温で更に３時間撹拌した。真空中で反応を濃縮し、ＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３の間に分配し、分離した。水溶液をＥｔＯＡｃ（３×）で洗浄し、塩水（１×）で、合わせた有機画分を洗浄した。ＣＨＣｌ３（３×）で水溶液を再抽出し、ＥｔＯＡｃ画分に有機物を添加した。Ｎａ２ＳＯ４上で合わせた有機画分を乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。［ＣＨＣｌ３中の５％ＭｅＯＨで溶出する］シリカゲル上のクロマトグラフィーによって未精製の茶色／赤色の固体を精製して、淡黄色固体として表題化合物４３８ｍｇ（収率７６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．３９−１．５４（ｍ，２Ｈ），１．５５−１．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０７（ｍ，４Ｈ），２．３５−２．４６（ｍ，１Ｈ），３．０６−３．１９（ｍ，１Ｈ），３．６１（ｓ，３Ｈ），６．７７（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）７．８６（ｓ，１Ｈ）及び８．４４（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．８５［ＭＨ＋］。
【０７１１】
１−クロロ−２−［（２，２−ジエトキシエチル）チオ］ベンゼン
【０７１２】
【化１７８】
2010532756.tif 000181
【０７１３】
アセトン（３５ｍＬ）中の２−クロロベンゼンチオール（５．０ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、２−ブロモ−１，１−ジエトキシエタン（７．１５ｇ、３６．３ｍｍｏｌ）を添加した後、炭酸カリウム（９．５５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間還流加熱し、次いで室温まで冷却し、ろ過し、減圧下でろ液を蒸発させて、未精製生成物を得た。ヘキサン（０−＞２％）中のエチルアセテートで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってこの物質を精製して、純粋な１−クロロ−２−（２，２−ジエトキシエチルスルファニル）ベンゼン（７．３、８０％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝１．２０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ、６Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，２Ｈ），３．５１−３．６１（ｍ，２Ｈ），３．６３−３．７４（ｍ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０（ｔｄ，Ｊ＝７．５８，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．８３，１．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄｄ，Ｊ＝８．０８、１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１８７．１７［Ｍ−７４］。
【０７１４】
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン
【０７１５】
【化１７９】
2010532756.tif 000182
【０７１６】
トルエン（４０ｍＬ）中の１−クロロ−２−（２，２−ジエトキエチルスルファニル）ベンゼン（３．９５ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ポリリン酸（１５ｇ、１３７．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４時間還流加熱し、次いで氷水中に注ぎ、３０分間撹拌し、トルエンで抽出した。合わせたトルエンの抽出物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した後、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、未精製の生成物を得た。ヘキサンで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってこの物質を精製して、純粋な７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．７２ｇ、６７．５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．１３−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝５．３１Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄｄ，Ｊ＝７．３３、１．５２Ｈｚ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６９．０６［ＭＨ＋］。
【０７１７】
７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸
【０７１８】
【化１８０】
2010532756.tif 000183
【０７１９】
−７８℃のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン（１．０ｇ、５．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎブチルリチウム（７．４１ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ、１．６Ｍ  溶液）を添加した。−３０℃まで反応を加温し、次いで−７８℃まで再冷却し、ホウ酸トリイソプロピル（２．２３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を添加した。０℃まで混合物を加温し、飽和塩化アンモニウムを添加し、有機相を分離し、真空中で濃縮した。残留物に水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ、２Ｎ溶液）を添加した後、水（３０ｍＬ）を添加し、ＤＣＭで混合物を洗浄した。２Ｎ硫酸で水相を酸性化し、得られた沈殿をろ過によって単離し、真空下で乾燥させて、白色固体として７−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−ボロン酸（１．２１ｇ、９６％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝７．４１（ｔ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝７．７０Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２１１．８６［Ｍ＋］。
【０７２０】
７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール
【０７２１】
【化１８１】
2010532756.tif 000184
【０７２２】
−７８℃のＴＨＦ（６０ｍＬ）中の７−ブロモ−１Ｈ−インドール（３．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔＢｕＬｉ（１．７Ｍ、３３．８ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を添加し、０℃まで混合物を加温した。反応を−７８℃まで再冷却し、二硫化ジメチル（２．０ｍＬ、２２．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、０℃まで反応を加温した。飽和塩化アンモニウムで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させ、未精製の生成物を得た。ヘキサン（０−＞２％）中の酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってこの物質を精製して、純粋な７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．４ｇ、５５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ＝２．５０（ｓ，３Ｈ），６．５８（ｄｄ，Ｊ＝３．０３、２．０２Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｔ，Ｊ＝７．５８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１６４．１５［ＭＨ＋］。
【０７２３】
７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール
【０７２４】
【化１８２】
2010532756.tif 000185
【０７２５】
−４０℃のＤＣＭ（２５ｍｌ）中の７−（メチルチオ）−１Ｈ−インドール（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（３．０２ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、−４０℃で３０分間反応を撹拌した。次いで、飽和重炭酸ナトリウムで反応混合物を反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。水、塩水でＤＣＭ抽出物を洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発させて、未精製の生成物を得た。ヘキサン（０−＞１０％）で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーによってこの物質を精製して、純粋な７−（メチルスルホニル）−１Ｈ−インドール（９８７ｍｇ、７５％）を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）５＝３．１２（ｓ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝２．５３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｔ，Ｊ＝７．７１Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝１．７７Ｈｚ，１Ｈ），７．６８（ｄ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ），９．６８（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ１９６．０８［ＭＨ＋］。
【０７２６】
メチルトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート
【０７２７】
【化１８３】
2010532756.tif 000186
【０７２８】
ＤＣＭ中のトランス−４−（メトキシカルボニル）シクロヘキサンカルボン酸（２．００ｇ、０．０１０７ｍｏｌ）溶液に、クロロスルホニルイソシアナート（１．０ｍＬ、０．０１２ｍｏｌ）を添加し、０℃まで冷却した。還流下で１５分間、得られた溶液を加熱し、次いで０℃まで冷却し、ＤＭＦで滴加処理した。室温で一晩混合物を撹拌し、次いで氷水上に注ぎ、有機相を分離し、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。真空中で溶媒を除去し、酢酸エチル中で未精製の物質を採取し、１ＮＮａＯＨ水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、真空中で酢酸エチルを除去した。更に精製せずに、得られた未精製の生成物をその後の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３６−１．７０（４Ｈ，ｍ），２．０１−２．１８（４Ｈ，ｍ），２．２４−２．５４（２Ｈ，ｍ）及び３．６８（３Ｈ，ｓ）。
【０７２９】
トランス−４−シアノシクロヘキサンカルボン酸
【０７３０】
【化１８４】
2010532756.tif 000187
【０７３１】
ＴＨＦ（３７ｍＬ）中のメチルトランス−４−シアノシクロヘキサンカルボキシラート（９９６ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２０ｍＬ）中の０．５Ｍ水酸化リチウムの溶液を添加した。混合物を一晩撹拌し、次いで、真空中でＴＨＦを除去し、残留水溶液をｐＨ４まで酸性化した。エーテル（２×３０ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（２×３０ｍＬ）で、得られた混合物を抽出し、次いで、無水硫酸ナトリウム上で合わせた抽出物を乾燥し、真空中で濃縮した。一切精製せずに、この物質を次の工程で使用した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４３−１．７３（４  Ｈ，ｍ），２．０５−２．２２（４Ｈ，ｍ）及び２．３６−２．５９（２Ｈ，ｍ）。
【０７３２】
２−［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−オール
【０７３３】
【化１８５】
2010532756.tif 000188
【０７３４】
トルエン（３００ｍＬ）及びＴＨＦ（７０ｍＬ）中のメチルトランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イルシクロヘキサンカルボキシラート（４．０ｇ、０．０１４ｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却し、温度を０℃に維持しながら、エーテル（１４ｍＬ）中の臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍ溶液で処理した。室温で１，５時間、混合物を撹拌し、次いで、０℃まで冷却し、エーテル中の臭化メチルマグネシウムの３．０Ｍのさらなる３当量を添加した。室温で１５分間、混合物を撹拌し、次いで０℃まで冷却し、１：１飽和ＮＨ４Ｃｌ：Ｈ２Ｏ（総量５０ｍＬ）で反応停止させた。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で水層を抽出した。硫酸ナトリウム上で合わせた有機層を乾燥し、真空中で濃縮し、この様にして得られた未精製生成物をＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて、所望の２−［トランス−４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］プロパン−２−オールを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．１４−１．３９（ｍ，８Ｈ），１．４１−１．６０（ｍ，１Ｈ），１．７７−１．９８（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．２０（ｍ，４Ｈ），２．７８−３．０６（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，１Ｈ）及び７．８３（ｓ，１Ｈ）。
【実施例】
【０７３５】
実施例１
【０７３６】
【化１８６】
2010532756.tif 000189
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７３７】
テトラキストリフェニルホスフィノパラジウム（０）（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を添加する前に、８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジン（３０ｍｇ、０．０９６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３８ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）及び５−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドール（２６ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ）の乾燥混合物にアルゴンを３回吹き付けた。更に２回、混合物に吹き付け、次いで、ＤＭＥ：水（５：１、２ｍＬ）の脱気した混合物で処理した。得られた溶液を更に２回脱気し、次いで８０℃で一晩加熱した。得られた反応混合物を真空中で濃縮し、１：１ＭｅＣＮ：ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中に残留物を溶解し、質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣによって精製して、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た。。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．８２−１．９２（１Ｈ，ｍ）１．９５−２．０８（１Ｈ，ｍ）２．３２−２．４１（４Ｈ，ｍ）３．８２−３．９３（１Ｈ，ｍ）５．９１（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０３Ｈｚ）６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．２６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．３４、１．５２Ｈｚ）７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ）７．３５−７．３９（１Ｈ，ｍ）７．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ）７．６４−７．６８（１Ｈ，ｍ）１１．２０（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１５［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ６．１８分（ＸＴｅｒｒａ  Ｃ１８  ５ｕＭ、４．６×１５ｍｍ、Ａ：ＭｅＣＮ及びＢ：０．０５％ＨＯＡｃ／ａｑ．中の１０ｍｍｏｌＮＨ４ＯＡｃ、方法極性１５）。
【０７３８】
実施例２
【０７３９】
【化１８７】
2010532756.tif 000190
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７４０】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を用いて、実施例１に対して上述されているように調製した。使用した反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）官能基の著しい分裂をもたらした。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１０［ＭＨ＋］。
【０７４１】
実施例３
【０７４２】
【化１８８】
2010532756.tif 000191
３−シクロブチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７４３】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を用いて、実施例１に対して上述されているように調製した。使用した反応条件は、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルバモイル）官能基の著しい分裂をもたらした。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２２．０６［ＭＨ＋］。
【０７４４】
実施例４
【０７４５】
【化１８９】
2010532756.tif 000192
１−（１−ベンゾチエン−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７４６】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに２−（１−ベンゾチオフェン−５−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを用いて、実施例１に対して上述されているように調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２１．１０［ＭＨ＋］。
【０７４７】
実施例５
【０７４８】
【化１９０】
2010532756.tif 000193
３−シクロブチル−１−（５−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７４９】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１、３、２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに、１−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル｝−５−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を用いて、実施例１に対して上述されているように調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８．０５［ＭＨ＋］。
【０７５０】
実施例６
【０７５１】
【化１９１】
2010532756.tif 000194
３−シクロブチル−１−（６−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７５２】
５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりに１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−６−メチル−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を用いて、実施例１に対して上述されているように調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３１８．０５［ＭＨ＋］。
【０７５３】
実施例７
【０７５４】
【化１９２】
2010532756.tif 000195
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７５５】
６−ブロモ−１Ｈ−インドール（２ｇ，１０．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（２．００ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）及び酢酸カリウム（３．０ｇ、３１．００ｍｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウムジクロリド（０．２０ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）で処理し、さらに２回脱気した。１，２−ジメトキシエタン（２８ｍＬ）を添加し、７５℃で一晩混合物を加熱した。次いで、冷却された反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出物を水と塩水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、茶色／黒色の半固体を得た。エーテルでこれを倍散して茶色の粉末を得、所望のインドール−６−ボロン酸、ピナコールエステルであることがＬＣＭＳによって同定された。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７（ｓ，１２Ｈ）、６．５４−６．５８（ｍ，１Ｈ）、７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝７．８３、１．０１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４４．２５［ＭＨ＋］；ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．５２分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ，極性 ５分）。
【０７５６】
実施例１に記述されている条件下で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールの代わりにこの物質を使用して、３−シクロブチル−１−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０４．１５［ＭＨ＋］。
【０７５７】
実施例８
【０７５８】
【化１９３】
2010532756.tif 000196
１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７５９】
３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１００ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）３回脱気乾燥し、次いで、メタノール（２０ｍＬ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．７ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物の表面下でこの気体を断続的に通気しながら、７０℃で、一酸化炭素雰囲気下において混合物を加熱した。３日後、一酸化炭素で溶液を徹底的に通気しながら加熱し、２日後に、新鮮な触媒を若干添加し、ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって反応が完了したことが示された。反応混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出し、水と塩水で抽出物を洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮して、オレンジ色の固体を得、これをアセトニトリルから再結晶して、メチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシラートを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．９７−２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．１０−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．４３−２．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３−２．６８（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｄｄ，Ｊ＝９．０９、８．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ−４．８０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１−Ｈ），７．３８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）、７．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）。
【０７６０】
トルエン（０．５ｍＬ）中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液で、トルエン（２．０ｍＬ）中の１，２−フェニレンジアミン（６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の懸濁液を処理し、桃色の溶液が形成された。５分後に、固体のメチル８−アミノ−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキシラート（３０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）でこの溶液を処理し、１２０℃で３０分間混合物を加熱し、次いで、室温で一晩撹拌した。次いで、２ＭＮａＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）間に混合物を分配し、１５分間撹拌した。有機層を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で更に水層を抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮し、約８５％純粋な８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミドを得、精製しないでこれを使用した。
【０７６１】
酢酸（１．２ｍＬ）中の８−アミノ−Ｎ−（２−アミノフェニル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−１−カルボキサミド（４０．０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）の溶液を、１２０℃で１０分間、マイクロ波処理（３００Ｗ）した。質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣによって、得られた溶液を精製して、１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．９２−２．０５（ｍ，１Ｈ）２．０７−２．２１（ｍ，１Ｈ）２．５３−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２６（ｍ，２Ｈ）７．３８（ｄ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝８．０８Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｄ，Ｊ＝６．８２Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．１５［ＭＨ＋］。
【０７６２】
実施例９
【０７６３】
【化１９４】
2010532756.tif 000197
１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７６４】
５−クロロベンゾオキサゾール（０．１２９ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４９５６ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．４１ｇ、４．２ｍｍｏｌ）、１，３−ビス（２，６−イソプロピルフェニル）イミダゾール−２−イリデン塩酸塩（４３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び酢酸パラジウム（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）で処理し、得られた混合物を８０℃で一晩加熱した。水（１００ｍＬ）で混合物を希釈し、ｐＨ６になるように酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。水で抽出物を洗浄し、乾燥し、真空中で濃縮した。このようにして得られた残留物を、ＤＣＭ−＞１０％ＭｅＣＮ／ＤＣＭで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにより精製して、１，３−ベンゾオキサゾール−５−ボロン酸、ピナコールエステルを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．３７−１．３９（ｍ，１２Ｈ）７．５９（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．０８、１．０１Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．２６（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ２４６．２３［ＭＨ＋］。
【０７６５】
実施例１に記載されている条件下で、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−インドールに代えて、この物質を使用して、１−（１，３−ベンゾオキサゾール−５−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミンを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０６．１６［ＭＨ＋］。
【０７６６】
実施例１０
【０７６７】
【化１９５】
2010532756.tif 000198
｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール
【０７６８】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりにトランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを用いて、実施例２に対して記載されている手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δ１．１２−１．２３（ｍ，）、１．３８−１．５４（ｍ，１Ｈ）；１．５８−１．７８（ｍ，２Ｈ）；１．８２−１．９２（ｍ，２Ｈ）；１．９６−２．０６（ｍ，２Ｈ）；３．０３−３．１６（ｍ，１Ｈ）；３．２９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）；４．４６（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）；６．４５（ｂｒｓ，２Ｈ）；６．６３（ｄ，Ｊ＝１．３８Ｈｚ，１Ｈ）；７．０２（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，１Ｈ）；７．０６（ｄ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１２（ｔ，Ｊ＝７．５２，１Ｈ）７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，１Ｈ）１１．４３（ｓ，１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０７（１００）［ＭＨ＋］、ＨＰＬＣ：ｔＲ＝１．９７分（ＭｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ、極性 ５分）。
【０７６９】
実施例１１
【０７７０】
【化１９６】
2010532756.tif 000199
｛シス−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブチル｝メタノール
【０７７１】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、［３−（８−クロロ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］メタノールを用いて、実施例２に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３４．１０［ＭＨ＋］。
【０７７２】
実施例１２
【０７７３】
【化１９７】
2010532756.tif 000200
シス−３−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロブタノール
【０７７４】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブタノールを用いて、実施例２に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３２０．０３［ＭＨ＋］。
【０７７５】
実施例１３
【０７７６】
【化１９８】
2010532756.tif 000201
３−［シス−３−（４−アセチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７７７】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、１−｛４−［３−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロブチル］ピペラジン−１−イル｝エタノンを用いて、実施例２に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３０．０８［ＭＨ＋］。
【０７７８】
実施例１４
【０７７９】
【化１９９】
2010532756.tif 000202
｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール
【０７８０】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、トランス−［４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メタノールを用いて、実施例１に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６２．０７［ＭＨ＋］
【０７８１】
実施例１５
【０７８２】
【化２００】
2010532756.tif 000203
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［シス−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０７８３】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、１−ヨード−３−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）シクロブチル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−イルアミンを用いて、実施例２に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０２．１０［ＭＨ＋］。
【０７８４】
実施例１６
【０７８５】
【化２０１】
2010532756.tif 000204
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７８６】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、実施例１に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．１６［ＭＨ＋］。
【０７８７】
実施例１７
【０７８８】
【化２０２】
2010532756.tif 000205
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７８９】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、実施例２に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．０７［ＭＨ＋］。
【０７９０】
実施例１８
【０７９１】
【化２０３】
2010532756.tif 000206
７−シクロブチル−５−（１Ｈ−インドール−６−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７９２】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、７−シクロブチル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イルアミンを用いて、実施例７に記載されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３０５．０７［ＭＨ＋］。
【０７９３】
実施例１９
【０７９４】
【化２０４】
2010532756.tif 000207
７−シクロヘキシル−５−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミン
【０７９５】
８−アミノ−３−シクロブチル−１−ヨードイミダゾ［３，４−ａ］ピラジンの代わりに、７−シクロヘキシル−５−ヨードイミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−アミンを用いて、実施例２に記載されている手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４０−１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．７２−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．８７−１．９２（ｍ，２Ｈ），２．０２−２．０９（ｍ，２Ｈ）３．３１−３．３８（ｍ，１Ｈ）６．２６（ｂｓ，２Ｈ）６．７３−６．７４（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｓ，１Ｈ）９．１８（ｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３３３．１６（１００）［ＭＨ＋］。ＨＰＬＣ：ｔＲ＝３．４６分（ＯｐｅｎＬｙｎｘ：極性 ５分）
【０７９６】
実施例２０
【０７９７】
【化２０５】
2010532756.tif 000208
【０７９８】
ＴΗＦ（２２ｍＬ、０．２７ｍｏｌ；Ａｌｄｒｉｃｈ）中の、｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタノール（４００ｍｇ、０．００１ｍｏ１）、フタルイミド（２１１．７ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）及びトリフェニルホスフィン樹脂（２．１４ｍｍｏｌ／ｇ搭載；１．０３ｇ、０．００２２１ｍｏｌ；Ａｒｇｏｎａｕｔ）の混合物を窒素雰囲気下に置き、アゾジカルボン酸ジイソプロピル（２９０．９ｍｇ、０．００１４３９ｍｏｌ）を滴加した。１６時間後、樹脂をろ別し、クロロホルム（５×２０ｍＬ）で洗浄し、真空中でろ液を濃縮して、オレンジ色の油を得、クロロホルム−＞５％ＭｅＯＨ／クロロホルムで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけ、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）：δ７．９０−７．８５（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．０、０．８Ｈｚ，１Ｈ）７．２７−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１４（ｍ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）６．７７（ｂｒｓ，１Ｈ）３．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ）２．０９（ｍ，２Ｈ），２．２５−１．９０（ｍ，４Ｈ）、１．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１２，４、２，４Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．２、１２，４、２，４Ｈｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０９［ＭＨ＋］。
【０７９９】
実施例２１
【０８００】
【化２０６】
2010532756.tif 000209
１−｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン
【０８０１】
濃ＨＣｌ（５ｍＬ）中のベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート（０．１６３ｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）溶液を室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で反応混合物を希釈し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄し、次いで、１ＮＮａＯＨ（水）で塩基性にし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を水で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、所望の化合物０．０８５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．３０［ＭＨ＋］。
【０８０２】
実施例２２
【０８０３】
【化２０７】
2010532756.tif 000210
Ｎ−（｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）アセトアミド
【０８０４】
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の、１−｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（１００．００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７９８ｇ、０．４１６ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０９７ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアクソル水和物（０．０４２５ｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（６００μＬ）の懸濁液に、ＡｃＯＨ（２４μＬ）を添加した。窒素雰囲気下において、室温で３時間混合物を撹拌し、次いでＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（水）（２×２５ｍＬ）及び塩水（２×２５ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物をＤＣＭ−＞ＭｅＯＨ／ＤＣＭ中の２％２ＭＮＨ３で溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーにかけて、表題化合物０．０２ｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０３．３１［ＭＨ＋］。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１２−１．３１（ｍ，３Ｈ），１．７９−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．０２（ｓ，３Ｈ），２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ），２．９１（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．５１（ｂｒ，１Ｈ）５．６６（ｂｒ，２Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｂｒ，１Ｈ）。
【０８０５】
実施例２３
【０８０６】
【化２０８】
2010532756.tif 000211
Ｎ−（｛４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メチル）メタンスルフホンアミド
【０８０７】
ＤＣＭ（１．１４ｍＬ）中の、１−｛トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキシル｝メタンアミン（２０．５ｍｇ、０．０５７ｍｏｌ）及びＰＳ−ＤＩＥＡ（３．９０ｍｍｏｌ／ｇ搭載；６０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロリド（４．４０μＬ，０．０５７ｍｍｏｌ）を添加した。３０分間、室温で１８時間、反応混合物を撹拌した。次いで、未精製の反応混合物を濃縮し、質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣによって残留物を精製して、所望の生成物４ｍｇを得た。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．１０（１００）［ＭＨ＋］。１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，４００ＭＨｚ）：δ８．２４（ｂｒｓ，２Ｈ），７．６１（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）３．１４（ｍ，１Ｈ）２．０７（ｍ，４Ｈ），１．８５（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｍ，１Ｈ），１．２６（ｍ，２Ｈ）。
【０８０８】
実施例２４
【０８０９】
【化２０９】
2010532756.tif 000212
ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８１０】
ベンジル４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．１４９ｇ、０．００２１９１ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．６２９ｇ、０．００２４１ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（９．３ｍＬ）、水（１．８ｍＬ）及び炭酸セシウム（１．４３ｇ、０．００４３８ｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、０．０００２ｍｏｌ）で処理した。混合物をさらに１回脱気し、次いで、１００℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で、得られた反応混合物を希釈し、次いで、水（２×３０ｍＬ）及び塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。未精製の生成物を、ヘキサン−＞ＥｔＯＡｃ：ヘキサン１：１：０．０５  ２ＭＮＨ３／ＭｅＯＨで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにかけて所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０２−２．０６（ｍ，４Ｈ），３．０３−３．１７（ｍ，３Ｈ），４．２９−４．３３（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），５．６６（ｂｒ，２Ｈ），６．７９−６．８０（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．２０−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３１−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４４（ｍ，１Ｈ）７．６４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）８．９６（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．１２［ＭＨ＋］。
【０８１１】
実施例２５
【０８１２】
【化２１０】
2010532756.tif 000213
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８１３】
濃ＨＣｌ（１００ｍｌ）中のベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート（３．６１ｇ、０．００７７４ｍｏｌ）の溶液を室温で一晩撹拌した。次いで、混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄し、次いで真空中で水層を濃縮して、三塩酸塩として所望の生成物２．６２ｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）：δ２．１９−２．３２（ｍ，４Ｈ），３．２６−３．３０（ｍ，２Ｈ），３．５３−３．３６（ｍ，２Ｈ），３．７０（ｍ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．２６（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．５２（ｍ，１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３３．２７［ＭＨ＋］。
【０８１４】
実施例２６
【０８１５】
【化２１１】
2010532756.tif 000214
４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルバルデヒド
【０８１６】
ＤＣＭ（０．５ｍＬ、０．００８ｍｏｌ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．００ｍｇ、０．００６８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０１９５ｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０４７ｍＬ）、１−ヒドロキシベンゾトリアキソール水和物（０．０１０４ｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）及びギ酸（４．７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で一晩反応を撹拌し、次いでＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２×２５ｍＬ）及び塩水（２×２５）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。このようにして単離された物質をＥｔＯＡｃから結晶化して、所望の生成物１０．６ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ２．０４−２．１２（ｍ，４Ｈ），２．９９−３．００（ｍ，１Ｈ）３．２７−３．３２（ｍ，２Ｈ），３．８５（ｍ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），５．７０（ｂｒ，２Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．２４（ｍ，４Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３６１．１６［ＭＨ＋］。
【０８１７】
実施例２７
【０８１８】
【化２１２】
2010532756.tif 000215
３−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８１９】
ギ酸の代わりにインドール−３−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７６．１８［ＭＨ＋］。
【０８２０】
実施例２８
【０８２１】
【化２１３】
2010532756.tif 000216
３−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８２２】
ギ酸の代わりに酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１７［ＭＨ＋］。
【０８２３】
実施例２９
【０８２４】
【化２１４】
2010532756.tif 000217
３−［１−（４−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８２５】
ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６７．２７［ＭＨ＋］。
【０８２６】
実施例３０
【０８２７】
【化２１５】
2010532756.tif 000218
３−［１−（４−ブロモベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８２８】
ギ酸の代わりに４−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１５．１７＆５１７．１７［ＭＨ＋］。
【０８２９】
実施例３１
【０８３０】
【化２１６】
2010532756.tif 000219
１−（１Ｈ−インドール−２−イル−３−［１−（メトキシアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８３１】
ギ酸の代わりに２−メトキシ酢酸を使用したことを除いて実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０５．１０［ＭＨ＋］。
【０８３２】
実施例３２
【０８３３】
【化２１７】
2010532756.tif 000220
３−［１−（シクロペンチルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８３４】
ギ酸の代わりに、シクロペンタンカルボン酸を使用したことを除いて、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４２９．０７［ＭＨ＋］。
【０８３５】
実施例３３
【０８３６】
【化２１８】
2010532756.tif 000221
３−｛１−［（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロル−３−イル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８３７】
ギ酸の代わりに２，５−ジメチルピロールカルボン酸を使用したことを除いて、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５４．１９［ＭＨ＋］。
【０８３８】
実施例３４
【０８３９】
【化２１９】
2010532756.tif 000222
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ブタノイル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８４０】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）酪酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４６．２２［ＭＨ＋］。
【０８４１】
実施例３５
【０８４２】
【化２２０】
2010532756.tif 000223
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）フェナシル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８４３】
ギ酸の代わりに４−（ジメチルアミノ）フェニル酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．２２［ＭＨ＋］。
【０８４４】
実施例３６
【０８４５】
【化２２１】
2010532756.tif 000224
３−｛１−［４−（ジメチルアミノ）ベンゾイル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８４６】
ギ酸のかわりに、４−（ジメチルアミノ）安息香酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８０．２２［ＭＨ＋］。
【０８４７】
実施例３７
【０８４８】
【化２２２】
2010532756.tif 000225
３−［１−（シクロヘキシルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８４９】
ギ酸の代わりにシクロヘキサンカルボン酸を使用することを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２０［ＭＨ＋］。
【０８５０】
実施例３８
【０８５１】
【化２２３】
2010532756.tif 000226
３−［１−（シクロプロピルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８５２】
ギ酸の代わりにシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０１．１９［ＭＨ＋］。
【０８５３】
実施例３９
【０８５４】
【化２２４】
2010532756.tif 000227
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８５５】
ギ酸の代わりにチオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２２［ＭＨ＋］。
【０８５６】
実施例４０
【０８５７】
【化２２５】
2010532756.tif 000228
３−［１−（１Ｈ−インドール−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
ギ酸の代わりにインドール−３−酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．１０［ＭＨ＋］。
【０８５８】
実施例４１
【０８５９】
【化２２６】
2010532756.tif 000229
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェノキシ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８６０】
ギ酸の代わりに（３−メトキシフェノキシ）酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９７．１１［ＭＨ＋］。
【０８６１】
実施例４２
【０８６２】
【化２２７】
2010532756.tif 000230
３−［１−（１，３−ベンゾジオキソル−５−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８６３】
ギ酸の代わりに１，３−ベンゾジオキソル−５−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０５［ＭＨ＋］。
【０８６４】
実施例４３
【０８６５】
【化２２８】
2010532756.tif 000231
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−インダゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８６６】
ギ酸の代わりに、１−メチル−１Ｈインダゾール−３−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．０４［ＭＨ＋］。
【０８６７】
実施例４４
【０８６８】
【化２２９】
2010532756.tif 000232
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メトキシフェニル）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
ギ酸の代わりに３−メトキシフェニル酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８１．０９［ＭＨ＋］。
【０８６９】
実施例４５
【０８７０】
【化２３０】
2010532756.tif 000233
３−［１−（１−ベンゾチエン−３−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８７１】
ギ酸の代わりにベンゾチオフェン−３−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．０１［ＭＨ＋］。
【０８７２】
実施例４６
【０８７３】
【化２３１】
2010532756.tif 000234
３−［１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８７４】
ギ酸の代わりにベンゾチアゾール−６−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．０１［ＭＨ＋］。
【０８７５】
実施例４７
【０８７６】
【化２３２】
2010532756.tif 000235
１−（１Ｈ−インドール２−イル）−３−｛１−［（２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−イル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８７７】
ギ酸の代わりに、２−メチルシクロヘキサ−２，５−ジエン−１−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５３．０８［ＭＨ＋］。
【０８７８】
実施例４８
【０８７９】
【化２３３】
2010532756.tif 000236
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−イソキノリン−１−イルカルボニル］ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８８０】
ギ酸の代わりに、イソキノリン−１−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８８．０１［ＭＨ＋］。
【０８８１】
実施例４９
【０８８２】
【化２３４】
2010532756.tif 000237
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（ピリジン−４−イルチオ）アセチル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
ギ酸の代わりに、（ピリジン−４−イルチオ）酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８４．０４［ＭＨ＋］。
【０８８３】
実施例５０
【０８８４】
【化２３５】
2010532756.tif 000238
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（ピリジン−３−イルアセチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８８５】
ギ酸の代わりにピリジン−３−イル酢酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．０７［ＭＨ＋］。
【０８８６】
実施例５１
【０８８７】
【化２３６】
2010532756.tif 000239
４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルピペリジン−１−カルボキサアミド
【０８８８】
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物をＮ，Ｎ−ジメチルカルバモイルクロリド（６．２３μＬ、０．０６７９ｍｍｏｌ）で処理し、半調製用ΗＰＬＣの前に、室温で１時間撹拌して、単離された表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．５９−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ），７．１５−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０１−７．１０（ｍ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），３．３４−３．４２（ｍ，１Ｈ），２．９７−３．０９（ｍ，２Ｈ），２．８７（ｓ，６Ｈ），１．９５−２．０９（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０４．１４［ＭＨ＋］。
【０８８９】
実施例５２
【０８９０】
【化２３７】
2010532756.tif 000240
メチル４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
【０８９１】
クロロギ酸メチル（５．２５μＬ、０．０６７９ｍｍｏｌ）で、１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０．０ｍｇ、０．０６７９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５９．１μＬ、０．３４０ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（１．００ｍＬ）の混合物を処理し、半調製用ＨＰＬＣの前に、室温で１時間撹拌して、単離された表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）ｐｐｍ：８．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），７．５８−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），７．１４−７．２２（ｍ，１Ｈ），７．００−７．１２（ｍ，２Ｈ），６．７３（ｓ，１Ｈ）４．２６（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ），３．７１（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），２．９−３．１７（ｍ，２Ｈ），１．８５−２．０６（ｍ，４Ｈ）；ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９１．０６［ＭＨ＋］。
【０８９２】
実施例５３
【０８９３】
【化２３８】
2010532756.tif 000241
３−［１−（４−クロロ−２−メチルベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８９４】
ギ酸の代わりに、４−クロロ−２−メチル安息香酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．０５［ＭＨ＋］。
【０８９５】
実施例５４
【０８９６】
【化２３９】
2010532756.tif 000242
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−（１−｛［１−（４−メチルフェニル）シクロプロピル］カルボニル｝ピペリジン−４−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０８９７】
ギ酸の代わりに、１−（４−メチルフェニル）シクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１１［ＭＨ＋］。
【０８９８】
実施例５５
【０８９９】
【化２４０】
2010532756.tif 000243
３−［１−（４−クロロ−３−メトキシベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９００】
ギ酸の代わりに、４−クロロ−３−メトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０１．０４［ＭＨ＋］。
【０９０１】
実施例５６
【０９０２】
【化２４１】
2010532756.tif 000244
１−（５−｛［４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−２−チエニル）エタノン
【０９０３】
ギ酸の代わりに、５−アセチルチオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８５．０４［ＭＨ＋］。
【０９０４】
実施例５７
【０９０５】
【化２４２】
2010532756.tif 000245
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（３−チエニルカルボニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９０６】
ギ酸の代わりにチオフェン−３−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．０４［ＭＨ＋］。
【０９０７】
実施例５８
【０９０８】
【化２４３】
2010532756.tif 000246
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（４−ニトロベンゾイル）ピペリジン−４−イル］−イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９０９】
ギ酸の代わりに、４−ニトロ安息香酸を使用したことを除き、実施例２６に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８２．０７［ＭＨ＋］。
【０９１０】
実施例５９
【０９１１】
【化２４４】
2010532756.tif 000247
３−［１−（ブチルスルホニル）ピペリジン−４−イル］−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９１２】
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ１ｍＬ中のｎブタンスルホニルクロリド（９．４２ｍｇ、０．０６０２ｍｍｏｌ）の溶液で、ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３３．２３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液を処理した。室温で１時間混合物を撹拌した状態で放置し、次いで、質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣに供して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｔ，３Ｈ），１．４０−１．４５（ｍ，２Ｈ），１．６６−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，２Ｈ）２．０４−２．０９（ｍ，２Ｈ）３．０２−３．１１（ｍ，５Ｈ）３．７３−３．７７（ｍ，２Ｈ），６．４７（ｂｓ，２Ｈ），６．６４（ｓ，１Ｈ），７．００−７．０５（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：４５３．２４［ＭＨ＋］。
【０９１３】
実施例６０
【０９１４】
【化２４５】
2010532756.tif 000248
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（イソプロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９１５】
ｎブタンスルホニルクロリドに代えて、イソプロパン−２−スルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．２７［ＭＨ＋］。
【０９１６】
実施例６１
【０９１７】
【化２４６】
2010532756.tif 000249
３−｛１−［（４−フルオロフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９１８】
ｎブタンスルホニルクロリドに代えて、４−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．１５［ＭＨ＋］。
【０９１９】
実施例６２
【０９２０】
【化２４７】
2010532756.tif 000250
３−｛１−［（２，５−ジメトキシフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９２１】
ｎブタンスルホニルクロリドに代えて、２，５−ジメトキシベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５３３．１７［ＭＨ＋］。
【０９２２】
実施例６３
【０９２３】
【化２４８】
2010532756.tif 000251
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（４−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９２４】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、４−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９４［ＭＨ＋］。
【０９２５】
実施例６４
【０９２６】
【化２４９】
2010532756.tif 000252
３−｛１−［（３−フルオロフェニル）スルホニル］ピペジリン−４−イル｝−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９２７】
ｎブタンスルホニルクロリドに代えて、３−フルオロベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９１．９２［ＭＨ＋］。
【０９２８】
実施例６５
【０９２９】
【化２５０】
2010532756.tif 000253
３−シクロブチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−６］ピリジン−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９３０】
３−シクロブチル−１−［１−（２−トリメチルシリルエトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン（３５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を、濃ＨＣｌとともに１５分間撹拌した。次いで、真空中で混合物を濃縮し、質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣを介して精製して、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ  ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９２−２．００（ｍ，１Ｈ），２．０７−２．１４（ｍ，１Ｈ），２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ），３．９３−４．０１（ｍ，１Ｈ），６．３５−６．４９（ｂｓ，２Ｈ），６．６４−６．７０（ｍ，１Ｈ），７．０３−７．１０（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．００（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２３（ｍ，１Ｈ），１１．９１（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ：３０５．１７［ＭＨ＋］。
【０９３１】
実施例６６
【０９３２】
【化２５１】
2010532756.tif 000254
メチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラート
【０９３３】
トランス−メチル４−（８−クロロイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラートから開始して、実施例１０に対して記載されている手順と同様の手順に従って表題化合物を調製した。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４２（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−６．９０（ｍ，３Ｈ），６．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．４４（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｍ，１Ｈ），２．０３（ｍ，４Ｈ），１．８０−１．５０（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９０．２８［ＭＨ＋］。
【０９３４】
実施例６７
【０９３５】
【化２５２】
2010532756.tif 000255
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸
【０９３６】
３７％ＨＣｌ（３０ｍＬ）及びメチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（５００．０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）混合物を、室温で１８時間撹拌した。次いで、真空中で反応混合物を濃縮し、ジエチルエーテル（３×１０ｍＬ）及び酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で、次いで、氷冷したアセトニトリル（１０ｍＬ）で残留物を洗浄して、所望の生成物０．３ｇを得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１２．１５（ｂｒｓ，１Ｈ）１１．６９（ｓ，１Ｈ），８．４５（ｂｒｓ，２Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄｄ，Ｊ＝８．０，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｍ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．２７（ｔｄ，Ｊ＝１１．６，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３３（ｔｄ，Ｊ＝１０．８，３．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．０５（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ）及び１．５８（ｍｚ，２Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７６．０５［ＭＨ＋］。
【０９３７】
実施例６８
【０９３８】
【化２５３】
2010532756.tif 000256
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０９３９】
トリメチルアルミニウム（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ）の２Ｍトルエン溶液で、トルエン（１．３ｍＬ）中の３−アミノピリジン（４０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液を処理した。２５分後、メチルトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキシラート（３０ｍｇ、０．０８ｍｏｌ）で得られた溶液を処理し、室温で一晩混合物を撹拌した。次いで、２ＭＮａＯＨ（２０ｍＬ）及び酢酸エチル（２０ｍＬ）で混合物を１０分間撹拌し、次いで、有機相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）水相を抽出した。水（２０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で、合わせた有機抽出物を洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮して、未精製の生成物を得、質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣに供して、純粋な所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）１０．１２（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５−７．００（ｍ，３Ｈ），６．６５（ｓ，１Ｈ），６．４２（ｂｒｓ，２Ｈ），３．２２（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），２．１５−１．９５（ｍ，４Ｈ）及び１．８５−１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．１７［ＭＨ＋］。
【０９４０】
実施例６９
【０９４１】
【化２５４】
2010532756.tif 000257
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ピリジン−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【０９４２】
３−アミノピリジンの代わりに２−アミノピリジンを使用したことを除き、実施例６８に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５２．１７［ＭＨ＋］。
【０９４３】
実施例７０
【０９４４】
【化２５５】
2010532756.tif 000258
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−フェニルシクロヘキサンカルボキサミド
【０９４５】
３−アミノピリジンの代わりにアニリンを使用したことを除き、実施例６８に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５１．１６［ＭＨ＋］。
【０９４６】
実施例７１
【０９４７】
【化２５６】
2010532756.tif 000259
トランス−４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］シクロヘキサンカルボキサミド
【０９４８】
ＤＭＥ：水（５：１）（２ｍＬ）にトランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（３３ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を添加し、アルゴンを用いて１０分間、混合物を脱気した。次いで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８．０ｍｇ、０．００７ｍｍｏｌ）を添加し、１１０℃で１時間、反応混合物をマイクロ波照射した。真空中で混合物を濃縮し、ＤＭＳＯ中に採取し、質量によって誘導された調製用ＨＰＬＣによって精製し、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：Ｄ１１．５０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．７２（ｍ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ），７．４６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．１３（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），６．７０（ｂｒｓ，１Ｈ）６．６９（ｂｒｓ，１Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ），２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１０−１．８０（ｍ，４Ｈ）及び１．６５（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３７５．１７［ＭＨ＋］。
【０９４９】
実施例７２
【０９５０】
【化２５７】
2010532756.tif 000260
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−エチルシクロヘキサンカルボキサミド
【０９５１】
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中のトランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキサンカルボン酸（２５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、エチルアミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（３５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（８０μＬ，０．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応が完了した時点で（ＬＣＭＳによって測定）、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）に添加した。得られた沈殿をろ過によって収集し、冷アセトニトリル（３×１０ｍＬ）で洗浄して、所望の生成物１３ｍｇを得た。１ＨＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ，４００ＭＨｚ）：δ１１．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝４．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．０，８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．００（ｍ，２Ｈ），，６．６３（ｍ，１Ｈ），６．４３（ｂｒ  ｓ，２Ｈ），３．１６（ｍ，１Ｈ）３．０７（ｍ，２Ｈ），２．１８（ｍ，１Ｈ）２．０２（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．６６（ｍ，４Ｈ）及び１．０２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４０３．０９［ＭＨ＋］。
【０９５２】
実施例７３
【０９５３】
【化２５８】
2010532756.tif 000261
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−シクロプロピルシクロヘキサンカルボキサミド
【０９５４】
エチルアミンに代えて、シクロプロピルアミンを使用したことを除き、実施例７２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４１５．２２［ＭＨ＋］。
【０９５５】
実施例７４
【０９５６】
【化２５９】
2010532756.tif 000262
ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート
【０９５７】
ベンジル｛［トランス−４−（８−アミノ−１−ヨードイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝カルバマート（１．００ｇ，０．００１８０ｍｏｌ）、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸（０．５１７ｇ，０．００１９８ｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（７．７ｍＬ）、水（１．４ｍＬ、０．０８１ｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．１７ｇ，０．００３６０ｍｏｌ）の混合物を３回脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２００ｍｇ、  ０．０００２ｍｏｌ）で処理し、さらに１回脱気した。ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈する前に、１００℃で一晩、反応混合物を加熱し、水（２×３０ｍＬ）及び塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、真空中で濃縮した。この様にして単離された未精製の生成物をヘキサン−＞ＥｔＯＡｃ：ヘキサン：ＭｅＯＨ中５％２ＭＮＨ３１：１：０．０５で溶出するシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけて、表題化合物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ１．１３−１．２２（ｍ，２Ｈ），１．７５−１．８６（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９７（ｍ，２Ｈ），２．１１−２．１３（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ）３．１２−３．１６（ｍ，２Ｈ），４．８２（ｍ，１Ｈ），５．１２（ｓ，２Ｈ），５．６９（ｂｒ，２Ｈ），６．７８（ｓ，１Ｈ），７．１３−７．１５（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．２５（ｍ，２Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）９．０９（ｂｒ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９５［ＭＨ＋］。
【０９５８】
実施例７５
【０９５９】
【化２６０】
2010532756.tif 000263
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−フラミド
【０９６０】
酢酸の代わりに、２−フロ酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４５５．２０［ＭＨ＋］。
【０９６１】
実施例７６
【０９６２】
【化２６１】
2010532756.tif 000264
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ベンズアミド
【０９６３】
酢酸の代わりに安息香酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４６５．２５［ＭＨ＋］。
【０９６４】
実施例７７
【０９６５】
【化２６２】
2010532756.tif 000265
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝シクロブタンカルボキサミド
酢酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４４３．２５［ＭＨ＋］。
【０９６６】
実施例７８
【０９６７】
【化２６３】
2010532756.tif 000266
【０９６８】
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３，５−ジメトキシベンズアミド
【０９６９】
酢酸の代わりに、３，５−ジメトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３５［ＭＨ＋］。
【０９７０】
実施例７９
【０９７１】
【化２６４】
2010532756.tif 000267
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２，４−ジメトキシベンズアミド
【０９７２】
酢酸の代わりに、２，４−ジメトキシ安息香酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２５．３３［ＭＨ＋］。
【０９７３】
実施例８０
【０９７４】
【化２６５】
2010532756.tif 000268
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝ホルムアミド
【０９７５】
酢酸の代わりに、ギ酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３８９．１０［ＭＨ＋］。
【０９７６】
実施例８１
【０９７７】
【化２６６】
2010532756.tif 000269
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−２−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
【０９７８】
酢酸の代わりに、（１Ｒ，２Ｒ）−２−フェニルシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．３０［ＭＨ＋］。
【０９７９】
実施例８２
【０９８０】
【化２６７】
2010532756.tif 000270
Ｎ−｛［トランス４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝−３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボキサミド
【０９８１】
酢酸の代わりに、３−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５７３．３５及び５７５．３１［ＭＨ＋］。
【０９８２】
実施例８３
【０９８３】
【化２６８】
2010532756.tif 000271
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝イソキノリン−２−カルボキサミド
【０９８４】
酢酸の代わりに、イソキノリン−２−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５１６．４０［ＭＨ＋］。
【０９８５】
実施例８４
【０９８６】
【化２６９】
2010532756.tif 000272
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝インドール−３−カルボキサミド
【０９８７】
酢酸の代わりに、インドール−３−カルボン酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５０５．４６［ＭＨ＋］。
【０９８８】
実施例８５
【０９８９】
【化２７０】
2010532756.tif 000273
１−（４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−３−シクロブチルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９９０】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりに、１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−クロロ−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸を使用したことを除き、実施例２に対して上述されている手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ−ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．９１−１．９８（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ），３．９７−４．００（ｍ，１Ｈ），６．４２（ｂｓ，２Ｈ），６．６７（ｓ，１Ｈ），７．０９−７．１４（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．４７（ｍ，２Ｈ）及び１１．８３（ｂｓ，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３３８．２６［ＭＨ＋］。
【０９９１】
実施例８６
【０９９２】
【化２７１】
2010532756.tif 000274
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（４−メトキシフェニル）シクロプロピル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９９３】
シクロブタンカルボン酸の代わりに、４−メトキシフェニルシクロプロパンカルボン酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム−ｄ）δｐｐｍ１．４６（ｓ，２Ｈ），１．５８（ｓ，２Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），６．７８（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝５．１３Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．８０Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｔ，Ｊ＝７．５２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ，１Ｈ）及び９．３６（ｂｒ．  ｓ．，１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ３９６．１５［ＭＨ＋］。
【０９９４】
実施例８７
【０９９５】
【化２７２】
2010532756.tif 000275
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（プロピルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９９６】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、プロパン−２−スルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４３９．０６［ＭＨ＋］。
【０９９７】
実施例８８
【０９９８】
【化２７３】
2010532756.tif 000276
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【０９９９】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、ベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７３．２９［ＭＨ＋］。
【１０００】
実施例８９
【１００１】
【化２７４】
2010532756.tif 000277
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３，３，３−トリフルオロプロピル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【１００２】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、３，３，３−トリフルオロプロパン−１−スルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９３．１９［ＭＨ＋］。
【１００３】
実施例９０
【１００４】
【化２７５】
2010532756.tif 000278
トランス−３−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］シクロヘキサンカルボキサミド
【１００５】
シクロプロピルアミンの代わりに、（１Ｓ）−１−フェニルエタンアミンを使用したことを除き、実施例７２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１１［ＭＨ＋］。
【１００６】
実施例９１
【１００７】
【化２７６】
2010532756.tif 000279
Ｎ−［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（３−ボロモフェニル）アセトアミド
【１００８】
酢酸の代わりに、３−ブロモフェニル酢酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５５７．２１及び５５９．２０［ＭＨ＋］。
【１００９】
実施例９２
【１０１０】
【化２７７】
2010532756.tif 000280
Ｎ−｛［トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）シクロヘキシル］メチル｝（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）アセトアミド
【１０１１】
酢酸の代わりに、（２，６−ジクロロ−５−フルオロピリジン−３−イル）酢酸を使用したことを除き、実施例２２に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ５２２．２１［ＭＨ＋］。
【１０１２】
実施例９３
【１０１３】
【化２７８】
2010532756.tif 000281
ベンジル４−［８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−５−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル］ピペリジン−１−カルボキシラート
【１０１４】
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−２−ボロン酸の代わりに、インドール−５−ボロン酸を使用したことを除き、実施例２４に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９４．９７［ＭＨ＋］。
【１０１５】
実施例９４
【１０１６】
【化２７９】
2010532756.tif 000282
トランス−４−（８−アミノ−１−（１Ｈ−インドール−２−イル）イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−３−イル）−Ｎ−ベンゾイミダゾール−２−イルシクロヘキサンカルボキサミド
【１０１７】
３−アミノピリジンの代わりに、２−アミノベンゾイミダゾールを使用したことを除き、実施例６８に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４９０．９７［ＭＨ＋］。
【１０１８】
実施例９５
【１０１９】
【化２８０】
2010532756.tif 000283
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（キノリン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【１０２０】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５．７ｍｇ、０．０９０ｍｍｏｌ）で、１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中の、１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−ピペリジン−４−イルイミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン塩酸塩（３０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ），２−ホルミルキノリン（１７ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（０．０１９ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を処理し、１２０℃で２０分間、３００Ｗでマイクロ波を照射した。真空中で混合物を濃縮し、メタノール中に残留物を溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジ上に搭載し、次いで、メタノール中の１ＭＮＨ４ＯＨで溶出した。次いで、この様にして得られた半純粋物質を半調製用ＨＰＬＣに供して、所望の生成物を得た。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δｐｐｍ２．１３−２．３３（ｍ，４Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１０．８６，９．６０Ｈｚ，２Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１０．１１Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｓ，２Ｈ），６．７４（ｓ，１Ｈ），７．０２−７．１１（ｍ，２Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．０８，７．０７Ｈｚ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０９Ｈｚ，１Ｈ），７．５８−７．６５（ｍ，３Ｈ），７．６９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｔ，Ｊ＝８．３４，６．８２Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝７．３３Ｈｚ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝８．３４Ｈｚ，１Ｈ）及び８．３９（ｄ，Ｊ＝８．５９Ｈｚ，１Ｈ）。  ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７４．２３［ＭＨ＋］。
【１０２１】
実施例９６
【１０２２】
【化２８１】
2010532756.tif 000284
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−［１−（２−チエニルスルホニル）ピペリジン−４−イル］イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【１０２３】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、チオフェン−２−スルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７９．１６［ＭＨ＋］。
【１０２４】
実施例９７
【１０２５】
【化２８２】
2010532756.tif 000285
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（３−メチルフェニル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【１０２６】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、３−メチルベンゼンスルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４８７．９４［ＭＨ＋］。
【１０２７】
実施例９８
【１０２８】
【化２８３】
2010532756.tif 000286
１−（１Ｈ−インドール−２−イル）−３−｛１−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）スルホニル］ピペリジン−４−イル｝イミダゾ［１，５−ａ］ピラジン−８−アミン
【１０２９】
ｎブタンスルホニルクロリドの代わりに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−スルホニルクロリドを使用したことを除き、実施例５９に対して上述されている手順に従って調製した。ＭＳ（ＥＳ＋）：ｍ／ｚ４７７．２０［ＭＨ＋］。
【１０３０】
以下の実施例は、必要に応じて公知の文献化学を用いて、上記されている手順と同様の手順に従って調製した。
【１０３１】
【表２】
2010532756.tif 000287
2010532756.tif 000288
2010532756.tif 000289
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2010532756.tif 000312
【１０３２】
以下の化合物は、ｍＴＯＲの阻害剤として活性を有すると予測される。図示されているＸは、Ｎ又はＣＨであり得る。
【１０３３】
【表３】
2010532756.tif 000313
2010532756.tif 000314
【１０３４】
細胞株：ヒト癌細胞は株アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション（ＡＴＣＣ）から購入した。細胞株Ｈ４６０、Ｃａｌｕ６、Ｈ１７０３、Ｈ２９２、Ｈ３５８、ＨＣＴ−１１６、ＨＴ−２９、Ｃｏｌｏ２０５ＣＢＳ、ＢｘＰＣ３、ＨＰＡＣ、ＣＦＰＡＣ、ＭｉａＰａｃａ−２、Ｐａｎｃ１、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＢＴ−２０、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５Ｈ４４１、Ｈ３２２、Ａ１１６５、Ｉｇｒｏｖ−１、Ｏｖｃａｒ−３、ＣＡ−ＯＶ−３、ＭＤＡＨ２７７４、ＳＷ６２６、ＳＫＯＶ−３、Ｃａｌ−２７、ＲＰＭＩ２６５０及びＭＤＡ−ＭＢ−２３１を、１０％ＦＣＳを含有する、ＡＴＣＣによって処方された溶媒中で増殖させた。Ｈｓｃ−２、Ｈｓｃ−４及びＯＶＫ−１８はＲｉｋｅｎＣｅｌｌＢａｎｋから入手し、ＲｉｋｅｎＣｅｌｌＢａｎｋが推奨する条件に従って培養した。ＨＮＳＣＣ１４８３、ＨＮＳＣＣ１３８６、ＨＮＳＣＣ１１８６はＭｅｍｏｒｉａｌＳｌｏａｎＫｅｔｔｅｒｉｎｇからの授与されたものであり、１０％ＦＣＳを加えた１：１ＤＭＥＭ：ＨａｍのＦ１２中で培養した。Ｏｖｃａｒ−４、Ｏｖｃａｒ−５及びＯｖｃａｒ−８はＮＣＩから入手し、１０％ＦＣＳを加えたＲＰＭＩ中で増殖させた。ＨＮ５は、研究機関の研究者から譲り受けたものであり、１０％ＦＣＳを加えたＤＭＥＭ中で培養した。
【１０３５】
細胞増殖の測定：細胞増殖は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）を用いて測定した。９６ウェルプレート中に、ウェル当り３０００細胞の密度で細胞株を播種した。播種から２４時間後に、単一の薬剤としての、又は組み合わされた薬物の変動する濃度を細胞に与えた。平行複製プレートを用いて、投薬から２４、４８及び７２時間後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏに対するシグナルを測定した。
【１０３６】
アポトーシスの測定：増加したカスパーゼ３／７活性によって測定されたアポトーシスの誘導は、カスパーゼ３／７Ｇｌｏアッセイを用いて測定した（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）。９６ウェルプレート中に、ウェル当り３０００細胞の密度で細胞株を播種した。播種してから２４時間後に、単一の薬剤としての、又は組み合わされた薬物の変動する濃度を細胞に与えた。投薬から２４時間後に、カスパーゼ３／７Ｇｌｏに対するシグナルを測定した。Ｃｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，  Ｍａｄｉｓｏｎ，  ＷＩ）で処理された平行プレートを用いて、ウェル当りの細胞数に対してカスパーゼ３／７活性を標準化した。各ウェルに対するシグナルは、以下の式を用いて標準化した。カスパーゼ３／７Ｇｌｏ発光単位／ＤＭＳＯ対照のＣｅｌｌ  Ｔｉｔｅｒ  Ｇｌｏ割合。全てのグラフは、ＰＲＩＳＭ（Ｒ）ソフトウェア（Ｇｒａｐｈｐａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ，  Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ，  ＣＡ）を用いて作製した。
【１０３７】
タンパク質可溶化液の調製及びウェスタンブロッティング：
界面活性剤溶解液（プロテアーゼ阻害剤（Ｐ８３４０，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）及びホスファターゼ阻害剤（Ｐ５７２６，Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）カクテルを含有する５０ｍＭＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ８．０、１５０ｍＭＮａＣｌ、１％ＮＰ−４０、０．５％デオキシコール酸ナトリウム、０．１％ＳＤＳ）によって、細胞抽出物を調製した。可溶性タンパク質濃度は、マイクロ−ＢＳＡアッセイ（Ｐｉｅｒｃｅ，ＲｏｃｋｆｏｒｄＩＬ）によって測定した。ＳＤＳ−ＰＡＧＥによって分離されたタンパク質のニトロセルロースへの電気泳動的転写、抗体との温置及び化学発光による第二の検出工程（Ｐｉｃｏ  Ｗｅｓｔ；  Ｐｉｅｒｃｅ，  Ｒｏｃｋｆｏｒｄ，  ＩＬ）によって、タンパク質免疫検出を行った。抗体には、ホスホ−Ａｋｔ（４７３）、ホスホ−Ａｋｔ（３０８）及び全Ａｋｔが含まれた。全ての抗体は、Ｃｅｌｌ  Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，  Ｉｎｃ．（Ｄａｎｖｅｒｓ，ＭＡ）から入手した。下流のシグナル伝達タンパク質のリン酸化に対する薬剤の効果を分析するために、約７０％の稠密度になるまで細胞株を増殖させ、その時点で、表記濃度で表記薬剤を添加し、細胞を３７℃で２４時間温置した。溶媒を除去し、細胞をＰＢＳで２回洗浄し、前述されているように細胞を溶解した。
【１０３８】
結果
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の腫瘍細胞に対する効果の研究。
【１０３９】
卵巣、ＮＳＣＬＣ、膵臓及びＨＮＳＣＣ腫瘍由来の２３の細胞株の化合物Ａに対する感受性を測定した。２０μＭ化合物Ａがこれらの細胞株の増殖を阻害する能力が図１に示されている。高い感受性に対する基準として、５０％を上回る最大増殖阻害を選択し、これらの１つを除く全てが、極めて感受性であると分類することができる。
【１０４０】
化合物Ｂは、ＨＮＳＣＣ及び卵巣細胞株の集団中において、著しい抗増殖活性を有する。１０μＭ化合物Ｂがこれらの細胞株の増殖を阻害する能力が図２に示されている。高い感受性に対する基準として、５０％を上回る最大増殖阻害を選択し、これらの２つを除く全てが、極めて感受性であると分類することができる。
【１０４１】
腫瘍細胞種の幅広いスペクトルの増殖が、化合物Ａ又は化合物Ｂに対して感受性であることが見出された（表１）。
【１０４２】
【表４】
2010532756.tif 000315
７２時間、９６ウェルプレート形式で、用量応答様式で、細胞を化合物Ａ又は化合物Ｂで処理し、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いてウェル中のＡＴＰ産生を測定した。対照としてＤＭＳＯが使用され、対応する増殖を１００％と考えた。様々な化合物濃度での％対照増殖を測定し、ＩＣ５０値を計算するために使用した。＊ＮＤ−測定せず。
【１０４３】
ｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、これらを直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤（例えば、化合物Ａ又は化合物Ｂ）が腫瘍細胞中のｐＡＫＴレベルを低下させる能力を、前立腺、乳房、膵臓、大腸、頭部及び頸部、ＮＳＣＬＣ、卵巣、肉腫、腎細胞癌及び子宮内膜癌などの腫瘍細胞種中において調べ（表２）、腫瘍細胞の多く（約８０から９０％）で低下されることが見出された。これに対して、ｍＴＯＲＣ１キナーゼのみを阻害するラパマイシン（表２）は、腫瘍細胞の少数中でｐＡＫＴを低下させるに過ぎず、検査された細胞の多く（約６２％）でｐＡＫＴを誘導する。
【１０４４】
【表５】
2010532756.tif 000316
２０μＭラパマイシン、化合物Ａ又は化合物Ｂで２４時間処理された細胞から細胞全体の可溶化液を作製し、ｐＡｋｔの阻害を測定するためにウェスタンブロット分析に供した。
【１０４５】
腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤の組み合わせの、ＭＤＡ−ＭＢ２３１腫瘍細胞に対する効果の研究。
【１０４６】
乳癌細胞株ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に関して、ドキソルビシンでの２４時間の処理は、Ａｋｔリン酸化（ｐＡｋｔ−Ｓ４７３）の増加を促進する（図３及び４）。単一の薬剤として、ＴＯＲＣ１阻害剤であるラパマイシンも、ｐＡｋｔ−Ｓ４７３の増加を促進するが、二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２阻害剤化合物Ａ（図３）又はＢ（図４）は促進しない。ドキソルビシンとラパマイシン又は化合物Ａ若しくはＢとの組み合わせで細胞を処理すると、化合物Ａ及びＢは、ドキソルビシンによって誘発されたＡｋｔリン酸化の増加を阻害する上で有効であるが、ラパマイシンは有効でないことが見出された。これらの効果は、アポトーシスの増強された誘導へ変容する。ドキソルビシン、ラパマイシン又は二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２阻害剤である化合物Ａ及びＢの何れかで２４時間処理された細胞に関しては、アポトーシスの有意な誘導は観察されない。しかしながら、ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を１μＭドキソルビシンと化合物Ａ（図５）又は化合物Ｂ（図６）の組み合わせで同時処理すると、３倍（化合物Ａ）又は１２倍（化合物Ｂ）を超えるアポトーシスの誘導が誘発される。ＭＤＡ−ＭＢ２３１細胞を１μＭドキソルビシンとラパマイシンの組み合わせで同時処理すると、ドキソルビシン単独での効果を上回る効果は観察されなかった。
【１０４７】
卵巣腫瘍細胞での、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを上昇させる抗癌剤とｍＴＯＲＣ１及びｍＴＯＲＣ２キナーゼの両方に結合し、直接阻害するｍＴＯＲ阻害剤との組み合わせの効果に対する研究。
【１０４８】
卵巣癌細胞株に関しては、シスプラチンでの処理はＡｋｔリン酸化（ｐＡｋｔ−Ｓ４７３）の増加を促進する（図８ＡからＤ）。単一の薬剤として、ＴＯＲＣ１阻害剤であるラパマイシンも、ｐＡｋｔ−Ｓ４７３の増加を促進するが、二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２阻害剤化合物Ａ（図８）は促進しない。シスプラチンとラパマイシン又は化合物Ａの何れかとの組み合わせで細胞を処理すると、化合物Ａは、シスプラチンによって誘発されたＡｋｔリン酸化の増加を阻害する上で有効であるが、ラパマイシンは有効でないことが見出される。これらの効果は、観察されたアポトーシスの増強された誘導と相関する（図７）。卵巣腫瘍細胞をシスプラチンと化合物Ａの組み合わせで同時処理すると、何れかの化合物単独を用いた場合を上回るアポトーシスの誘導が誘発される。卵巣腫瘍細胞をシスプラチンとラパマイシンの組み合わせで同時処理すると、シスプラチン単独での効果を上回る効果は観察されなかった。二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２阻害剤である化合物Ｂをシスプラチンと組み合わせた場合に、アポトーシスに対する類似の効果が観察された（図１２から１３）。
【１０４９】
卵巣腫瘍細胞中で、イリノテカンと組み合わされたときに、化合物Ｂはアポトーシスの増強された誘導をもたらすが、ラパマイシンはもたらさない（図９）。卵巣腫瘍細胞（Ｏｖｃａｒ３癌腫）に対する化合物Ｂとイリノテカンの間での協調的シグナル伝達及びアポトーシスの誘導に対して想定され得る機序は、ラパマイシンを上回る程度まで、化合物Ｂがイリノテカンによって引き起こされた誘導されたｐＡＫｔレベルを下方制御できるということである（図９）。単一の薬剤としてラパマイシン又はイリノテカンで卵巣腫瘍細胞を処理することによって、ｐＡｋｔレベルの誘導が引き起こされる。イリノテカンとラパマイシンの組み合わせは高いｐＡｋｔレベルを維持するのに対して、イリノテカンと化合物Ｂの組み合わせはｐＡｋｔの誘導を阻害する。
【１０５０】
化学療法剤として、ドキソルビシンが使用された場合に、卵巣腫瘍細胞中で類似の結果が得られた（図１０）。Ｏｖｃａｒ３細胞中で、ドキソルビシントと組み合わされたときに、化合物Ｂはアポトーシスの増強された誘導をもたらすが、ラパマイシンはもたらさない。化合物Ｂは、ラパマイシンより大きい程度まで、ドキソルビシンによって引き起こされた誘導されたｐＡｋｔレベルを下方制御することができる。単一の薬剤としてのラパマイシンで処理することによって、ｐＡｋｔレベルの誘導が引き起こされる。ドキソルビシンとラパマイシンの組み合わせは高いｐＡｋｔレベルを維持するのに対して、ドキソルビシンと化合物Ｂの組み合わせはｐＡｋｔの誘導を阻害する。
【１０５１】
化学療法剤として、ゲムシタビンが使用された場合に、卵巣腫瘍細胞中で類似の結果も得られた（図１１、ＡからＣ）。ゲムシタビンでの卵巣細胞の処理は、セリン４７３上における増加したＡｋｔリン酸化をもたらす。化合物Ｂは、ラパマイシンより大きい程度まで、ゲムシタビンによって引き起こされた誘導されたｐＡｋｔレベルを下方制御することができる。単一薬剤としてのラパマイシンでの細胞の処理は、ｐＡｋｔレベルを阻害しないが、化合物ＢはＡｋｔのリン酸化を弱める。ゲムシタビンとラパマイシンの組み合わせは高いｐＡｋｔレベルを維持するが、ゲムシタビンと化合物Ｂの組み合わせは複数の卵巣細胞株中のｐＡｋｔを著しく阻害する。化合物Ｂは、卵巣癌細胞中において、ゲムシタビンによって誘導されたアポトーシスを増強する。化合物Ｂとゲムシタビンの組み合わせは、ゲムシタビン単独より大きなアポトーシスの誘導をもたらすのに対して、ラパマイシンは、複数の卵巣癌細胞株中において、ゲムシタビンによって誘導されたアポトーシスに対して保護する。ラパマイシンとゲムシタビンの組み合わせは、ゲムシタビン単独より低いアポトーシスの誘導をもたらす。
【１０５２】
化合物Ｂは、卵巣腫瘍細胞（Ｏｖｃａｒ−３及びＯｖｃａｒ−５）中で、化学療法の複数種によって誘導されたアポトーシスを増強させるのに対して（図１２から１３）、ラパマイシンは、卵巣腫瘍細胞中において、化学療法によって誘導されたアポトーシスに対して保護する。化学療法剤（（パクリテキセル、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、イリノテカン、ドキソルビシン、ゲムシタビン、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）若しくはメルファラン）と化合物Ｂの組み合わせ又は化学療法剤とラパマイシンで、Ｏｖｃａｒ−３又はＯｖｃａｒ−５卵巣癌細胞を処理した。化合物Ｂは、化学療法の複数の種類によって誘導されたアポトーシスに対して細胞を感化したのに対して、ラパマイシンは化学療法によって誘導されたアポトーシスを阻害した。これらの化学治療的処理の多くは、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、イリノテカン、ドキソルビシン及びゲムシタビンに関して本明細書中に示されているように、又は他の研究者によって示されているように（例えば、パクリタキセルに関して、Ｍａｂｕｃｈｉ，  Ｓ．  ｅｔ  ａｌ  （２００２）Ｊ．Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ．２７７：３３４９０−３３５００）、腫瘍細胞中のｐＡｋｔレベルを誘導することが示されている。
【１０５３】
考察
細胞毒性抗癌剤又は治療がＡｋｔのリン酸化の増加を誘発させる能力が以前に記載されており、これは、単一の薬剤として、細胞増殖及び生存を阻害することに対して、このような薬剤又は治療の効力を制約するものと推定されてきた。ラパマイシン又はラパマイシン類縁体ＣＣＩ−７７９又はＲＡＤ００１などのＴＯＲＣ１選択的阻害剤は、特定の細胞モデル中でＡｋｔのリン酸化の増加を誘発させることも示されてきた。このような観察は、ヒトの腫瘍に対して拡張されている。本明細書では、ｍＴＯＲの二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２阻害剤である化合物Ａ及びＢは、ＴＯＲＣ１選択的阻害剤と同じＡｋｔリン酸化の増加を惹起しないことが見出された。さらに、化合物Ａ又はＢは、ドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン又はイリニトカンなどの抗癌剤によって促進されたＡｋｔリン酸化の増加を効果的に阻害することが見出された。これらのデータは、化合物Ａ又はＢなどの二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２阻害剤化合物が、アポトーシスを強化するために、これらのような特定の抗癌剤と協調し得ることを示唆する。実際、投薬から２４時間後に、化合物Ａ又は化合物Ｂは、様々な腫瘍細胞株中において、様々な程度までアポトーシスを誘導することが見出された。細胞毒性剤であるドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン及びイリノテカンは、単一の薬剤として、アポトーシスを誘導することができる。しかしながら、化合物Ａ又は化合物Ｂがこれらの化学療法剤の何れかと組み合わされると、アポトーシスの誘導が、しばしば劇的に増加される。ｐＡＫＴ誘導性化学療法剤であるパクリタキセル、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）及びメルファランによるアポトーシスの誘導は、二重ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤によっても増加される。逆に、卵巣癌又は乳癌細胞のラパマイシンでの処理は、ビヒクル処理された対照と比べて、アポトーシスの減少を引き起こす。ラパマイシンとドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン又はイリニトカンの組み合わせは、単一の薬剤として、ドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン又はイリノテカンで処理された細胞と比べて、アポトーシスの減少した誘導をもたらし、ラパマイシンの添加は化学療法によって誘導されたアポトーシスに対して保護し得ることを示唆する。Ａｋｔリン酸化の分析は、この観察された効果に対して可能性が高い機序を示唆する。単一の薬剤としてのラパマイシンで卵巣癌又は乳癌細胞を処理すると、セリン４７３でのＡｋｔのリン酸化が増加され、細胞製造経路が活性化されたことを示唆する。ホスホ−Ａｋｔのこの増加は、Ｓ６Ｋ−ＩＲＳ１ネガティブフィードバックループの阻害によって媒介され得る。化合物Ａ又は化合物Ｂでの処理はホスホ−Ａｋｔを減弱させ、Ｓ４７３でのＡｋｔリン酸化の調節物質としてのｍＴＯＲＣ２の機能と合致している。ラパマイシンとドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン又はイリニトカンの組み合わせでの処理は、化学療法剤によって引き起こされたＡｋｔリン酸化を維持又は増強する。化合物Ａ又は化合物Ｂとドキソルビシン、シスプラチン、ゲムシタビン又はイリニトカンの組み合わせでの処理は、ビヒクル対照より低いレベルまで、Ａｋｔのリン酸化を著しく減少させる。ラパマイシンと二重ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤間でのこの相違は、以前には示されていない。総合すると、これらのデータは、Ａｋｔのリン酸化を促進する能力を示す抗癌剤又は治療に関して、二重ＴＯＲＣ１＋ＴＯＲＣ２キナーゼ阻害剤との組み合わせは、患者の腫瘍中でのこのような薬剤の活性を増強する可能性が高いが（例えば、腫瘍のアポトーシス及び成長阻害を促進する。）、ＴＯＲＣ１単独阻害剤は増強しないことを示唆している。
【１０５４】
略号
ＥＧＦ、上皮成長因子；ＥＧＦＲ、上皮成長因子受容体；ＥＭＴ、上皮から間葉への移行；  ＭＥＴ、間葉から上皮への移行；ＮＳＣＬ、非小細胞肺；ＮＳＣＬＣ、非小細胞肺癌；  ＨＮＳＣＣ、頭部及び頸部扁平上皮細胞癌；ＣＲＣ、結腸直腸癌；ＭＢＣ，転移性乳癌；Ｂｒｋ、乳癌キナーゼ（タンパク質チロシンキナーゼ６（ＰＴＫ６）としても知られる。）；ＦＣＳ、ウシ胎児血清；ＬＣ、液体クロマトグラフィー；ＭＳ、質量スペクトル；ＩＧＦ−１、インシュリン様成長因子−１；ＴＧＦα、トランスフォーミング成長因子α；ＨＢ−ＥＧＦ、ヘパリン結合上皮成長因子；ＬＰＡ、リゾホスファチジン酸；ＩＣ５０、半最大阻害濃度；ｐＹ、ホスホチロシン；ｗｔ、野生型；ＰＩ３Ｋ、ホスファチジルイノシトール−３キナーゼ；ＧＡＰＤＨ，、グリセルアルデヒド３−リン酸脱水素酵素；ＭＡＰＫ、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼ；ＰＤＫ−１、３−ホスホイノシチド依存性タンパク質キナーゼ１；Ａｋｔ（タンパク質キナーゼＢとしても知られる。）は、ウイルスの発癌遺伝子ｖ−Ａｋｔの細胞相同物である；ｐＡｋｔ、リン酸化されたＡｋｔ；ｍＴＯＲ、ラパマイシンの哺乳動物標的；４ＥＢＰ１、真核生物翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）結合タンパク質−１、ＰＨＡＳ−Ｉとしても知られる；ｐ７０Ｓ６Ｋ、７０ｋＤａリボソームタンパク質−Ｓ６キナーゼ；ｅＩＦ４Ｅ、真核生物翻訳開始因子−４Ｅ（ｍＲＮＡキャップ結合タンパク質）；Ｒａｆ、Ｒａｆ発癌遺伝子のタンパク質キナーゼ産物；ＭＥＫ、ＥＲＫキナーゼ、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼキナーゼとしても知られる；ＥＲＫ、細胞外シグナル制御されたタンパク質キナーゼ、有糸分裂促進物質活性化タンパク質キナーゼとしても知られる；ＰＴＥＮ、「１０番染色体上で欠失されたホスファターゼ及びテンシン相同体」、ホスファチジルイノシトールリン酸ホスファターゼ；ｐＰＲＯＴＥＩＮ、ホスホ−タンパク質、「ＰＲＯＴＥＩＮ」は、例えば、ＥＧＦＲ、Ａｋｔ、ＥＲＫ、Ｓ６など、リン酸化され得るあらゆるタンパク質であり得る、；ＰＢＳ、リン酸緩衝化生理的食塩水；ＴＧＩ、腫瘍成長阻害；ＷＦＩ、注射用水；ＳＤＳ、ドデシル硫酸ナトリウム；ＥｒｂＢ２、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球白血病ウイルス発癌遺伝子相同体２」、ＨＥＲ−２としても知られる；ＥｒｂＢ３、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球白血病ウイルス発癌遺伝子相同体３、ＨＥＲ−３としても知られる；ＥｒｂＢ４、「ｖ−ｅｒｂ−ｂ２赤芽球白血病ウイルス発癌遺伝子相同体４」、ＨＥＲ−４としても知られる；ＦＧＦＲ、繊維芽細胞成長因子受容体；ＤＭＳＯ、ジメチルスルホキシド。
【１０５５】
参照による組み込み
本明細書中に開示されている全ての特許、公開された特許出願及びその他の参考文献は、参照により、本明細書中に明示的に組み込まれる。
【１０５６】
均等物
当業者は、定型的な実験操作のみを用いて、本明細書中に具体的に記載されている本発明の具体的な実施形態に対する多くの均等物を認識し、又は確認することができる。このような均等物は、以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
【図１】
2010532756.tif 000317
【図２】
2010532756.tif 000318
【図３】
2010532756.tif 000319
【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８Ａ−Ｂ】
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【図８Ｃ−Ｄ】
2010532756.tif 000325
【図９】
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【図１０】
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【図１１Ａ】
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【図１１Ｂ−Ｃ】
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【図１２】
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【図１３】
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【国際調査報告】
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2010532756.tif 000333
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