(57)【要約】  本発明は、クエチアピン及び薬学的に許容されるその塩の持続放出製剤に関する。製剤は、ポリマー、好ましくは製剤を予め選択されたクエチアピン放出特性に適合させるために選択された、種々の粘度のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。上記製剤の製造方法も、また、開示される。【特許請求の範囲】
【請求項１】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含む製剤であって、ここでクエチアピン含量が約９．６質量％〜約１０．４質量％であり、且つここでその製剤が約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約７．２質量の％クエン酸ナトリウム二水和物を含む製剤。
【請求項２】
クエチアピン含量が約４９．５〜約５０．５ｍｇである、請求項１に記載の製剤。
【請求項３】
３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項２に記載の製剤。
【請求項４】
３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの約１５〜約２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；
３０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして、
第１及び第２の成分は、それぞれ、約８０ｃｐと約１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び約３，０００ｃｐと約５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する；
請求項３に記載の製剤。
【請求項５】
約２５．１質量％のラクトース一水和物；
約２５．１質量％の微結晶セルロース；及び
約１質量％のステアリン酸マグネシウム；
を更に含む、請求項４に記載の形態。
【請求項６】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含む製剤であって、ここでクエチアピン含量は約２５．６〜約２６．５質量％であり、そしてここでその投与形態が約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１２．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む製剤。
【請求項７】
クエチアピン含量が約１４９．５〜約１５０．５ｍｇである、請求項６に記載の製剤。
【請求項８】
３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項７に記載の製剤。
【請求項９】
３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの約１５〜約２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；
３０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして
第１及び第２の成分は、それぞれ、約８０ｃｐと約１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び約３，０００ｃｐと約５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する；
請求項８に記載の製剤。
【請求項１０】
約１３．０質量％のラクトース一水和物；
約１３．０質量％の微結晶セルロース；及び
約１．５質量％のステアリン酸マグネシウム；
を更に含む、請求項８に記載の形態。
【請求項１１】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含む製剤であって、ここでクエチアピン含量は約３２．９質量％〜約３３．８質量％であり、且つここでその投与形態が約１２．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物及び約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤。
【請求項１２】
クエチアピン含量が約１９９．５〜約２００．５ｍｇである、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１３】
３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１２に記載の製剤。
【請求項１４】
３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの約１５〜約２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；
３０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして
第１及び第２の成分は、それぞれ、約８０ｃｐと約１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び約３，０００ｃｐと約５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する；
請求項１３に記載の製剤。
【請求項１５】
約８．８質量％のラクトース一水和物；
約８．８質量％の微結晶セルロース；及び
約１．５質量％のステアリン酸マグネシウム；
を更に含む、請求項１１に記載の製剤。
【請求項１６】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含む製剤であって、ここでクエチアピン含量は約３７．１質量％〜約３８．０質量％であり；そしてここでその投与形態が約１２．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物及び約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み；且つここで３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースのうちの約１５〜約２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして第１及び第２の成分は、それぞれ、約８０ｃｐと約１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び約３，０００ｃｐと約５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当し、ここで第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードに対する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードの比率は２５．０〜５．０ではない製剤。
【請求項１７】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含む製剤であって、ここでクエチアピン含量は約４５．５質量％〜約４６．４質量％であり、且つここでその投与形態が約１１．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物及び約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む製剤。
【請求項１８】
クエチアピン含量が約３９９．５〜約４００．５ｍｇである、請求項１７に記載の製剤。
【請求項１９】
３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、請求項１８に記載の製剤。
【請求項２０】
３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの約１５〜約２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；
３０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして
第１及び第２の成分は、それぞれ、約８０ｃｐと約１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び約３，０００ｃｐと約５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する；
請求項１９に記載の製剤。
【請求項２１】
約１．８質量％のラクトース一水和物；
約１．８質量％の微結晶セルロース；及び
約２．０質量％のステアリン酸マグネシウム；
を更に含む、請求項１７に記載の製剤。
【請求項２２】
溶出が、１分間に２００回転の回転速度を有し、９００ミリリットルのクエン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．０９モル）を収容するバスケット装置で、これに５時間後１００ミリリットルのリン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．４６モル）を添加して行うとき、
以下の溶出基準：
溶出の最初の１時間の間に２０％以下のクエチアピンが溶出され；
溶出の最初の６時間の間に４７〜６９％のクエチアピンが溶出され；
溶出の最初の１２時間の間に６５〜９５％のクエチアピンが溶出され；
溶出の最初の２０時間の間に少なくとも８５％のクエチアピンが溶出される；
を満足する請求項１、６、１１、１６、１７のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項２３】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病の効果的な治療方法であって、ここでそのクエチアピン含量が５０ｍｇであり、これは定常状態で約２〜約１６時間の上記の抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の４倍を超えるかまたはそれに等しい血漿濃度の最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、且つ投与形態が投与後約２４時間またはそれ以上の間精神病の効果的な治療を患者に提供する、治療方法。
【請求項２４】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病の効果的な治療方法であって、ここでクエチアピン含量が１５０ｍｇであり、これは定常状態で約２〜約１６時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の４倍を超えるかまたはそれに等しい血漿濃度の最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、且つ投与形態が投与後約２４時間またはそれ以上の間精神病の効果的な治療を患者に提供する、治療方法。
【請求項２５】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病の効果的な治療方法であって、ここでクエチアピン含量が２００ｍｇであり、これは定常状態で約２〜約８時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の４倍を超えるかまたはそれに等しい血漿濃度の最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、且つ投与形態が、投与後約２４時間またはそれ以上の間精神病の効果的な治療を患者に提供する、治療方法。
【請求項２６】
クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病の効果的な治療方法であって、ここでクエチアピン含量が４００ｍｇであり、これは定常状態で約２〜約８時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、約２４時間で上記抗精神病薬の４倍を超えるかまたはそれに等しい血漿濃度の最大血漿濃度（Ｃmax）、及び約６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬを超えるかまたはそれに等しいの投与時点と投与後２４時間の間の曲線下面積（ＡＵＣcum、24）を与え、且つ投与形態が投与後約２４時間また
はそれ以上の間精神病の効果的な治療を患者に提供する、治療方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００７年５月１６日に出願した米国仮出願第６０／９３０６４３号（これは参照によってその全体が本明細書に組み込まれる）の本出願である。
【０００２】
本発明は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン(クエチアピン)の製剤に関する。さらに詳しくは、本発明は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含む持続放出薬剤組成物に関する。
【背景技術】
【０００３】
「クエチアピン」の一般名を有する化合物１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン（式１を参照）及び薬学的に許容されるその塩は、有用な抗ドーパミン活性を示し、そして例えば抗精神病薬として（例えば、精神異常の症状発現の管理のための)、又は多動性障害の治療薬として使用することができる。本化合物は、副作用が定型抗精神病薬又は神経安定剤の使用から生じる可能性がある、急性ジストニア、急性ジスキネジー、仮性パーキンソニズム及び遅発性ジスキネジーなどの副作用を起こす可能性を実質的に低減した抗精神病薬として用いることができる。
【化１】
2010526874.tif 000002
【０００４】
クエチアピン及び薬学的に許容されるその塩の、製造、物理的性質及び有益な薬理特性は特許文献１及び特許文献２、並びに特許文献３に記載されており、それらの内容は、参照することによりそれらの全文が本明細書に組み込まれている。
【０００５】
多くの疾患の治療において、活性医薬成分を持続放出の形態で提供することは、治療的及び予防的に望ましい。持続放出は、一般に長期間にわたって均一で定速度の放出を提供することができ、成分の頻繁な投与を必要とせずに、目的とする血液又は血漿中の活性成分の濃度を達成することができる。
【０００６】
ゲル化剤、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（本明細書では「ＨＰＭＣ」及び「ヒプロメロース」とも呼ばれる）を使用した多くの持続放出組成物が業界で知られているが、可溶性薬剤とゲル化剤、例えば、ヒプロメロース、を持続放出製剤に製剤化することは、いくつかの理由で難しいことが分かっている。基本的に、希望する溶解特性を実現させること、又は（水に僅かに溶け、酸に可溶性であるクエチアピンの場合のような）水性媒体に可溶性である活性成分の放出速度をコントロールすることが難しいことは認められている。とりわけ、そのような活性成分は、投与量の急速放出（dose dumping）として知られる現象を起こし易い持続放出製品を産む傾向がある。即ち、活性成分の放出は或る時間遅延されるが、一旦放出が起こり始めると活性成分の放出速度は非常に速い。更に、活性成分の血漿濃度の変動が起こり易く、従って毒性の可能性が増加する。更に、ある程度、活性成分の血漿濃度の日内変動もまた観察されている。
【０００７】
いくつかの医薬組成物の構成成分間の多数の物理的及び化学的相互作用のため、多くの場合、製剤に望ましい物理的又は化学的特性を与える方法で成分を混合することも、また、難しい。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】欧州特許第２４０，２２８号；
【特許文献２】欧州特許第２８２，２３６号；
【特許文献３】米国特許第４，８７９，２８８号；
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
従って、性能を改善し、そして１つ又はそれ以上の上記の問題を克服、又は少なくとも軽減することができる水溶性の薬剤、例えば１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩の、持続放出製剤を提供することが望ましいことになる。
【００１０】
クエチアピン及びその薬学的に許容される塩を含有する製剤、並びに製剤を作る方法を提供する。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
製剤は、ゲル化剤を含む親水性マトリックス、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン又は薬学的に許容されるその塩、例えばヘミフマル酸塩（hemifumarate salt）、及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含み得る。
【００１２】
本発明の実施態様に存在し得るゲル化剤の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなど、又はそれらの混合物などの物質が挙げられる。特定の実施態様では、ゲル化剤はヒプロメロースを含むことができる。
【００１３】
クエチアピン及び任意の添加剤の組み合わせで、ゲル化剤の量は、活性成分が、約２４時間にわたって、制御された様式で製剤から放出されるように選択することができる。
【００１４】
ゲル化剤は、約５〜５０％（質量で）の範囲で存在し得る。範囲は、約５〜１０％であってもよい。範囲は、約２０〜５０％であってもよい。範囲は、約２５〜５０％であってもよい。範囲は、２８〜５０％であってもよい。範囲は、３０〜５０％であってもよい。（本明細書で用いる質量パーセントは、特に規定しない限り、いかなる被覆物の質量を除いたコア錠の質量に対するものである。）
【００１５】
いくつかの本発明の実施態様は、複数のグレードのポリマーを含むヒプロメロース混合物を含むことができる。
【００１６】
ヒプロメロースポリマーは、いくつかの商標で、例えばDow Chemical Company, U.S.A.
からのMETHOCEL（登録商標）E、F、J及びKが、そしてShin-Etsu, Ltd., JapanからMETOLOSE（登録商標）60SH、65SH及び90SHが市販されている。それらのグレードは、メトキシ及びヒドロキシプロポキシ含量、並びに粘度及び他の特性に違いを有し得る。異なるロットのヒプロメロースは、同一グレードであっても、メトキシ及びヒドロキシプロポキシ含量、粘度及び他の特性に違いを有する可能性がある。
【００１７】
製剤は、例えば活性成分が、フマル酸クエチアピンのようなクエチアピン塩の場合のように、ｐＨ依存の溶解性を示す場合、緩衝剤又はｐＨ調整剤を含有してもよい。
【００１８】
製剤は、一般的に、１つ又はそれ以上の添加剤を含有する。そのような添加剤としては、ラクトース、微結晶セルロース、デキストロース、マンニトール、ショ糖、ソルビトール、ゼラチン、アカシア、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなど、好ましくはラクトース及び微結晶セルロースのような賦形剤；ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなど、好ましくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、ポリエチレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、トウモロコシデンプン又はメイズデンプン、アルファ化デンプンなどのような結合剤；酸化鉄、ＦＤ＆Ｃ色素、レーキ（lakes）などのような着色剤；着香剤；そして、好適な有機酸又はそのアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）塩、例えば安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸など又は対応するそれらのアルカリ金属塩、好ましくはその様な酸のアルカリ金属塩、特にクエン酸のナトリウム塩（即ち、クエン酸ナトリウム）を含むｐＨ調整剤が挙げられる。よく知られているように、いくつかの添加剤は、賦形剤及び結合剤の両者であるような、複数の機能を有する。
【００１９】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩 (「フマル酸クエチアピン」)、６〜１８質量％のクエン酸ナトリウム二水和物、３０．０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤、カプレット剤（caplet）又は他の任意の好適な形態のような固形の投与形態で存在してもよい。ここで、３０％の１５〜２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして第１及び第２の成分は、それぞれ、８０センチポアズ（「ｃｐ」）と１２０ｃｐの間の「見掛け粘度」（以下を参照）を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。錠剤は、１１〜１２質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含んでもよい。錠剤は、２９．５〜３０．５質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン・ヘミフマル酸塩を含んでもよい。錠剤は、３７．９〜３８．９質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含んでもよい。いくつかの実施態様において、錠剤は、５２．４〜５３．４質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含む。
【００２０】
いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）、United State Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p.2323に記載の方法を使用して測定して、２０℃の水中における２質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースのウベローデ粘度計の見掛け粘度に一致する。
【００２１】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、約７．２〜１２．５質量％で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、７．２質量％で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１１．５質量％で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１２．５質量％で存在するクエン酸ナトリウム二水和物を含む。
【００２２】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、最大約３０質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２５．１質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１３．０質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、８．８質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１．８質量％で存在するラクトース一水和物を含む。
【００２３】
いくつかの実施態様において、製剤は、約３０質量％以下で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２５．１質量％で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１３．０質量％で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、８．８質量％で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１．８質量％で存在する微結晶セルロースを含む。
【００２４】
いくつかの実施態様において、錠剤は、約１質量％と３質量％の間の量のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は、１．０質量％で存在するステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は、１．５質量％で存在するステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は、２．０質量％で存在するステアリン酸マグネシウムを含む。
【００２５】
いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロポキシを核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）で測定して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの９．８〜１３．４質量％を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシをＮＭＲで測定して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２６．４〜２９．２質量％を含む。
【００２６】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は、例えば５００ミリグラム（「ｍｇ」）の全コア錠の質量中に、５０ｍｇのクエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、固形の投与形態は、例えば５７５ｍｇの全コア錠の質量中に、１５０ｍｇのクエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、固形の投与形態は、例えば６００ｍｇの全コア錠の質量の中に、２００ｍｇのクエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、固形の投与形態は、例えば８７０ｍｇの全コア質量中に、４００ｍｇのクエチアピンを含む。
【００２７】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、５０ｍｇのクエチアピンを含む固形の投与形態で存在し、その投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、血漿１ミリリットル当たりナノグラムのクエチアピンの血漿濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で最大約６７．６ナノグラム；摂取後４時間で約１２４ナノグラム以下；摂取後８時間で最大約１０５ナノグラム；摂取後１２時間で最大約７４．３ナノグラム；摂取後１６時間で最大約２３６ナノグラムである。
【００２８】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、２００ｍｇのクエチアピンを含む固形の投与形態であり、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、血漿１ミリリットル当たりナノグラムのクエチアピンの血漿濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で最大約２５１ナノグラム；摂取後４時間で約３２．２ナノグラムと約４１６ナノグラムの間；摂取後８時間で最大約４９６ナノグラム；摂取後１２時間で約４．６ナノグラムと約３２３ナノグラムの間；そして摂取後１６時間で最大約２５１ナノグラムである。
【００２９】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、４００ｍｇのクエチアピンを含む固形の投与形態であり、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、血漿１ミリリットル当たりナノグラムクのエチアピンの血漿濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で約１５．９ナノグラムと約３９１ナノグラムの間；摂取後４時間で最大約１，０５２ナノグラム；摂取後８時間で約６３．１ナノグラムと約７８５ナノグラムの間；摂取後１２時間で約１１．１ナノグラムと約７８５ナノグラムの間；そして摂取後１６時間で最大約４４８ナノグラムである。
【００３０】
本発明のいくつかの実施態様では、投与形態は、３０．０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び７．２質量％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。特定の実施態様においては、３０．０％の１５〜２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。いくつかの実施態様において、投与形態の粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）、United State Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p.2323に記載の方法を使用して測定して、２０℃の水中の２質量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースのウベローデ粘度計粘度に一致する。いくつかの実施態様において、第１及び第２の成分は、それぞれ、８０〜１２０ｃｐ及び３，０００〜５，６００ｃｐの粘度を有する。
【００３１】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は５０ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、血漿１ミリリットル当たりのナノグラムクエチアピンとして、最大約２３９で摂取後２時間と１６時間の間の時間ｔmaxに対応する最大値Ｃmaxを有する。いくつかの実施態様において、濃度は、Ｃ24値を有し、それは最大約３９．２で、摂取後２４時間の時間ｔ24に対応し；そしてＣmax：Ｃ24の比率は最大約３５．２である。
【００３２】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は２００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、血漿１ミリリットル当たりナノグラムクエチアピンとして約３．９と約６０１の間に、摂取後２時間と８時間の間の時間ｔmaxに対応する最大値Ｃmaxを有する。いくつかの実施態様において、濃度は、Ｃ24値を有し、それは約１５６以下で摂取後２４時間の時間ｔ24に対応し；そしてＣmax：Ｃ24の比率は最大約２０．９である。
【００３３】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は４００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、血漿１ミリリットル当たりナノグラムのクエチアピンとして約８０と約１，１０９の間に、摂取後３時間と８時間の間の時間ｔmaxに対応する最大値Ｃmaxを有する。いくつかの実施態様において、濃度は、Ｃ24値を有し、それは約２６５以下で摂取後２４時間の時間ｔ24に対応し；そしてＣmax：Ｃ24の比率は最大約２５．９である。
【００３４】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は５０ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは血漿１ミリリットル当たり約５．１と約１１７ナノグラムクエチアピンの間にＣave,maxが摂取後２．５時間と３．５時間の間である時間に対応する最大値Ｃave,maxを有する。いくつかの実施態様において、明確な濃度は約１４．８で摂取後２４時間に対応する平均値Ｃave,24を有し；そしてＣave,max：Ｃave,24の比率は約４．１である。
【００３５】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は２００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは血漿１ミリリットル当たり最大約５５０．４ナノグラムクエチアピンでＣave,maxが摂取後５．５時間と６．５時間の間である時間に対応する最大値Ｃave,maxを有する。いくつかの実施態様において、明確な濃度は約６４．９で摂取後２４時間に対応する平均値Ｃave,24を有し；そしてＣave,max：Ｃave,24の比率は約４．０である。
【００３６】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は４００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは血漿１ミリリットル当たり最大約１，０６２ナノグラムクエチアピンでＣave,maxが摂取後２．５時間と３．５時間の間である時間に対応する最大値Ｃave,maxを有する。いくつかの実施態様において、明確な濃度は約１１４で摂取後２４時間に対応する平均値Ｃave,24を有し；そしてＣave,max：Ｃave,24の比率は約４．６である。
【００３７】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は５０ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で最大４６；摂取後４時間で８と３５２の間；摂取後８時間で３４と７８９の間；摂取後１２時間で８３と１，０９２の間；摂取後１６時間で１１１と１，３９６の間；そして摂取後２４時間で最大１，９３５である累積濃度曲線下面積（cumulative area-under-the-curve）ＡＵＣcumを有し；ここで、ＡＵＣcumは、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルの単位を有する。
【００３８】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は２００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で最大１７７；摂取後４時間で３５と１，３１８の間；摂取後８時間で１８８と３，１１５の間；摂取後１２時間で２５１と４，６５０の間；摂取後１６時間で３６２と５，６６６の間；そして摂取後２４時間で４４１と６，８９９の間である累積濃度曲線下面積ＡＵＣcumを有し；ここで、ＡＵＣcumは、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルの単位を有する。
【００３９】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は４００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で３と３２０の間；摂取後４時間で１４３と２，６７７の間；摂取後８時間で５７５と６，１５８の間；摂取後１２時間で９１６と８，７２２の間；摂取後１６時間で１，０３７と１０，６８５の間；そして摂取後２４時間で１，０３１と１３，０３３の間である累積濃度曲線下面積ＡＵＣcumを有し；ここで、ＡＵＣcumは、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルの単位を有する。
【００４０】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤はフマル酸エチアピン及び３０．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、３０．０％の１５〜２９はその製剤が所定の溶出基準を満たすような第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。
【００４１】
いくつかの実施態様において、製剤は、１１〜１２質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２９．５〜３０．５質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、３７．９〜３８．９質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、５２．４〜５３．４質量％のフマル酸クエチアピンを含む。
【００４２】
いくつかの実施態様において、製剤は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、クエチアピン含量は約９．６質量％〜約１０．４質量％であり、そしてここで、製剤は、約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約７．２質量％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。
【００４３】
いくつかの実施態様において、製剤は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、クエチアピン含量は約２５．６質量％〜約２６．５質量％であり、そしてここで、投与形態は、約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び約１２．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物を含む。
【００４４】
いくつかの実施態様において、製剤は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、クエチアピン含量は約３２．９質量％〜約３３．８質量％であり、そしてここで、投与形態は、約１２．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物及び約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００４５】
いくつかの実施態様において、製剤は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含み、その中でクエチアピン含量は約３７．１質量％〜約３８．０質量％であり、そして投与形態は、約１２．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物及び約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、そしてここで、３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースの約１５〜約２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして第１及び第２の成分は、それぞれ、約８０ｃｐと約１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び約３，０００ｃｐと約５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当し、第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードに対する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレードの比率は、２５．０〜５．０ではない。
【００４６】
いくつかの実施態様において、製剤は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含み、ここで、クエチアピン含量は約４５．５質量％〜約４６．４質量％であり、そしてここで、投与形態は、約１１．５質量％のクエン酸ナトリウム二水和物及び約３０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。
【００４７】
いくつかの実施態様において、本発明は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病を効果的に治療する方法を含み、ここで、そのクエチアピン含量は５０ｍｇであり、これは定常状態で、約２〜約１６時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の血漿濃度の４倍を超えるか又はそれに等しいその最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、且つ投与形態が、投与後２４時間又はそれ以上の間、患者に精神病の効果的な治療を提供する。
【００４８】
いくつかの実施態様において、本発明は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病を効果的に治療する方法を含み、ここで、そのクエチアピン含量は１５０ｍｇであり、これは定常状態で、約２〜約１６時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の血漿濃度の４倍を超えるか又はそれに等しいその最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、且つその投与形態が、投与後２４時間又はそれ以上の間、患者に精神病の効果的な治療を提供する。
【００４９】
いくつかの実施態様において、本発明は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病を効果的に治療する方法を含み、ここで、そのクエチアピン含量は２００ｍｇであり、これは定常状態で、約２〜８時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の血漿濃度の４倍を超えるか又はそれに等しいその最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、且つその投与形態が、投与後２４時間又はそれ以上の間、患者に精神病の効果的な治療を提供する。
【００５０】
いくつかの実施態様において、本発明は、クエチアピン又は薬学的に許容されるその塩を含有する経口持続放出投与形態を、１日１回の割りでヒト患者に経口的に投与することを含む、ヒトの精神病を効果的に治療する方法を含み、ここで、そのクエチアピン含量は４００ｍｇであり、これは定常状態で、約３〜８時間の上記抗精神病薬の最大血漿濃度に到達するまでの時間（ｔmax）、及び約２４時間で上記抗精神病薬の血漿濃度の４倍を超えるか又はそれに等しいその最大血漿濃度（Ｃmax）を与え、そして投与した時間と投与後２４時間の間を結ぶ曲線の下の面積（ＡＵＣcum）は６，０００ｎｇ・ｈｒ／ｍＬに等しいか又はそれ以上であり、且つその投与形態が、投与後２４時間又はそれ以上の間、患者に精神病の効果的な治療を提供する。
【００５１】
いくつかの実施態様において、製剤の溶出を、１分間２００回転の回転速度を有し、９００ミリリットルのクエン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．０９規定）を収容するバスケット装置で、これに５時間後１００ミリリットルのリン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．４６規定）を添加して行うとき：２０％未満のクエチアピンが、溶出の最初の１時間に溶出される。いくつかの実施態様において、４７〜６９％のクエチアピンが、溶出の最初の６時間に溶出される。いくつかの実施態様において、６５〜９５％のクエチアピンが溶出の最初の１２時間に溶出される。いくつかの実施態様において、少なくとも８５％のクエチアピンが、溶出の最初の２０時間に溶出される。
【００５２】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤はフマル酸クエチアピン及び３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、３０．０％の１５〜２９は、製剤が少なくとも１つの溶出目標を最適に呈するように、第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。
【００５３】
いくつかの実施態様において、製剤は、１１〜１２質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２９．５〜３０．５質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、３７．９〜３８．９質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、５２．４〜５３．４質量％のフマル酸クエチアピンを含む。
【００５４】
いくつかの実施態様において、第１の目標は、溶出を、１分間２００回転の回転速度を有し、９００ミリリットルのクエン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．０９規定）を収容するバスケット装置で、これに５時間後１００ミリリットルのリン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．４６規定）を添加して行うとき：５８％のクエチアピンが、溶出の最初の６時間に溶出することである。いくつかの実施態様において、第２の目標は：８０％のクエチアピンが、溶出の最初の１２時間に溶出されることである。
【００５５】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は１回投与量のクエチアピンを含み、その投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、その平均が投与量スケールの濃度（Ｃ／ｄｏｓｅ）を有する時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは： 投与後１時間で約０．４３３と約０．６７８の間；投与後４時間で約１．０１と約１．３５の間；投与後８時間で約０．９３０と約１．３５の間；投与後１２時間で約０．５９０と約１．０７の間；投与後１６時間で約０．２０４と約１．２２の間であり；ここで、投与量は４９．５ｍｇと２４９．５ｍｇの間であり、そしてＣは血漿１ミリリットル当たりのナノグラムクエチアピンで表わされる。
【００５６】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は１回投与量のクエチアピンを含み、その投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、その平均が投与量スケールの濃度（Ｃ／ｄｏｓｅ）を有する時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは： 投与後１時間で約０．４３３と約０．６７８の間；投与後４時間で約１．０１と約１．３５の間；投与後８時間で約０．９３０と約１．３５の間；投与後１２時間で約０．５９０と約１．０７の間；投与後１６時間で約０．２０４と約１．２２の間であり；ここで、投与量は３５０ｍｇより大であり、そしてＣは血漿１ミリリットル当たりのナノグラムクエチアピンで表される。
【００５７】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は、クエチアピンの量及び３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ここで３０．０％の１５〜２９は、製剤の時間依存的なＣ：投与量比（C:dose）を最適に呈するように、第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当し；そしてＣ：投与量比は、以下の数式：
【数１】
2010526874.tif 000003
によって定義される範囲内であり、ここで：Ｃは、ヒトへのクエチアピン投与後の時点ｔにおける、１ミリリットル血漿当たりナノグラムクエチアピンで示す平均血漿クエチアピン濃度であり；ｂａｓｅは、包括的に０．１２２７と０．２４２８の間であり；Ｋｅは、包括的に０．２３４４と０．２６７８の間であり；Ｋａは、包括的に０．１３９６と０．１５９２の間であり；そして投与量は、４９．５ｍｇと２４９．５ｍｇの間である。
【００５８】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は、ある量のクエチアピン及び３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ここで、３０．０％の１５〜２９は、製剤が時間依存的なＣ：投与量比を最適に呈するように、第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当し；そしてＣ：投与量比は、以下の数式：
【数２】
2010526874.tif 000004
によって定義される範囲内であり、ここで：Ｃは、ヒトへのクエチアピン投与後の時点ｔにおける、１ミリリットル血漿当たりナノグラムクエチアピンで示す平均血漿クエチアピン濃度であり；ｂａｓｅは、包括的に０．１２２７と０．２４２８の間であり；Ｋｅは、包括的に０．２３４４と０．２６７８の間であり；Ｋａは、包括的に０．１３９６と０．１５９２の間であり；そして、投与量は、３５０ｍｇより大である。
【００５９】
本発明は、活性成分並びに第１及び第２の成分を含む組成を有する固形投与形態を製造する方法を包含することができる。活性成分はクエチアピンであり得る。本発明のいくつかの実施態様では、その方法は、多変数モデルに第１の成分に対応する第１のデータを入力し；そのモデルに第２の成分に対応する第２のデータを入力し；そのモデルを用い、組成物が比率に比例した第１及び第２の成分を含む場合に、投与形態が溶出基準を満たすように、第１の成分の量と第２の成分の量の比を特定することを含む。この方法は、例えば同質の成分ロットが容易に入手できない可能性があるような場合の、長期間にわたる商業的規模の製造のような投与形態製造中に起こる可能性がある、ロット間又は供給源間の変動のような成分特性の変動に直面しても、目的とする溶出特性が得られる構成比を見出すために、使用することができる。
【００６０】
いくつかの実施態様において、第１及び第２の成分は、それぞれ、第１及び第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースロット含む。いくつかの実施態様において、第１及び第２のロットは、それぞれ、第１及び第２の粘度を有し、第１の粘度は、第２の粘度とは異なる。いくつかの実施態様において、第１の粘度は８０〜１２０ｃｐの範囲にあり、第２の粘度は、３，０００〜５，６００ｃｐの範囲にある。
【００６１】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する測定粘度を含む。いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットのヒドロキシプロポキシ含量を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロポキシ含量の少なくとも１つは、核磁気共鳴を用いて測定される。いくつかの実施態様において、メトキシ含量の少なくとも1つは、核磁気共鳴を用いて測定される。
【００６２】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する重量平均分子量（以後、必要に応じ「分子量」）を含む。
【００６３】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットのメトキシ含量を含む。
【００６４】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する粒径情報を含む。粒径情報は、例えば、１００メッシュ通過％（％-through-100-mesh）として特徴付けることができる（供給元の試験成績書から得ることが出来る指標；３１/２〜４００のより細かな篩の「メッシュ」サイズは、篩の直線１インチ当たりの目開きの数で指定される。従って、１００メッシュ篩は１インチ当たり１００個の目開きを有する。例えば、１００メッシュ篩は、１４９×１４９マイクロメートルの目開きを有し得る。従って、１００メッシュ通過％は、直径１４９マイクロメートル未満である粒子の質量％である。）。粒径は、また、中央粒径（Ｄ５０）及び／又は粒径範囲として特徴付けることができ、その両者はレーザー回折法を用いて測定することができる。
【００６５】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する数平均分子量（以下、「分子数」）情報を含む。
【００６６】
いくつかの実施態様において、方法は、組成物に対応するクエチアピン塩の含量をモデルに入力することを含む。
【００６７】
いくつかの実施態様において、本方法は、組成物に対応する添加剤の含量をモデルに入力することを含む。
【００６８】
いくつかの実施態様において、本方法は、投与形態の質量をモデルに入力することを含む。
【００６９】
いくつかの実施態様において、本方法は、組成物に対応するクエチアピン量をモデルに入力することを含み；ここで、第１及び第２のデータは、第１及び第２のロットに関して、それぞれ：ヒドロキシプロポキシ含量；及び分子量の情報を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロポキシ含量は、全ヒドロキシプロピルメチルセルロース質量に対する質量パーセントとして特徴づけられる。
【００７０】
いくつかの実施態様において、第２の成分に対する第１成分の比は、１５％組成物質量の最小値：１５％組成物の質量；及び２９％組成物の質量の最大値：１％組成物の質量；を有する。
【００７１】
いくつかの実施態様において、溶出基準は、固形投与形態の製剤が、所定の条件に一定時間かけられ、所定範囲内の程度で溶出する場合に満たされる。いくつかの実施態様において、溶解基準は、その程度が範囲内で最適である場合に満たされる。
【００７２】
いくつかの実施態様において、比率が第１の比率である場合、モデルを用いることは、第２の比率の溶出を予測することを包含し；そして溶出の程度は、その程度が第２の比率に対応する溶出よりも範囲の中心に近い場合、最適である。
【００７３】
本発明は、第１及び第２の成分の第１及び第２のそれぞれの特性について、比率と溶出プロファイル情報の間の相関性を設定することによる投与形態の製造方法を含むことができ；ここで、その比率は、組成物が比率に比例して第１及び第２の成分を含むとき製剤が溶出基準を満足するような、第１の成分の量と第２の成分の量の間の比率である。
【００７４】
いくつかの実施態様において、第１の特性は溶出を促進し；第２の特性は溶出を遅延させる。いくつかの実施態様において、第１の特性はヒドロキシプロポキシ含量に対応する。
【００７５】
いくつかの実施態様において、第２の特性は、粘度、分子量又は分子数に対応する。
【００７６】
いくつかの実施態様において、第１の特性はヒドロキシプロポキシ含量に対応し、第２の特性は、粘度に対応する。
【００７７】
いくつかの実施態様において、溶出プロファイルの情報は、ある時点に対応する第１の値及びその時点の溶出程度に対応する第２の値を包含する。
【００７８】
いくつかの実施態様において、相関関係は、多変数モデルで具現化されてもよい。
【００７９】
本方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの複数のバッチのヒドロキシプロポキシ及びメトキシを測定することを含んでもよい。いくつかの実施態様において、測定は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いて実装される。第１のグレードのヒプロメロースは第１の粘度を有し、第２のグレードは、第２の粘度を有することもある。本方法は、錠剤力価及びヒドロキシプロポキシ含量、並びに第１のグレード及び第２のグレードのそれぞれの分子量を、多変数モデルに入力することを含むことができる。方法はまた、一連の第１のグレードの量と第２のグレードの量の比率を、多変数モデルに入力することを含んでもよい。本方法は、また、そのモデルを用い、別の比率を使用して得た目標プロファイルからの偏差よりも小さい偏差を有する、予測された溶出プロファイルに対応する、最適な比率を特定することを含んでもよい。或いは、本方法は、モデルを用い、所望の溶出プロファイルを満足する製剤を生み出す少なくとも１つの比率を特定することを含んでもよい。
【００８０】
いくつかの実施態様において、モデルは、人工神経回路網（「ＡＮＮ」）モデルであってもよい。
【００８１】
いくつかの実施態様において、相関は、参照表に具現化されてもよい。
【００８２】
本発明の上記の及び他の特徴、その性質及びさまざまな利点は、添付の図面と関連付けて以下の詳細な説明を考慮すると、より明らかになるであろう。即ち、
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】本発明の原理に従って使用することができる化学構造を示す概略図である。
【図２】本発明の原理に従って使用することができる製造方法を示すフロー図である。
【図３】本発明の原理に従った製剤に基づく臨床データを示すグラフである。
【図４】図４は、本発明の原理に従った製剤に基づく臨床データを示すグラフである。
【図５】本発明の原理に従った方法を用いて得ることができる製剤に基づく臨床データを示すグラフである。
【図６】本発明の原理に従った製剤に基づく臨床データを示すグラフである。
【図７】図３〜６からの正規化された臨床データを示すグラフである。
【図８】種々の要因が、本発明の原理に従った製剤の特性に及ぼす影響を示すチャートである。
【図９】高分子化学的特質と重合体特性の間の相関を示すグラフである。
【図１０】高分子物理学的特質と重合体特性の間の相関を示すグラフである。
【図１１】本発明の原理に従った製剤に基づくインビトロ溶出データを示すグラフである。
【図１２】本発明の原理に従って使用することができるゲル化剤の特性を示すグラフである。
【図１３】本発明の原理に従って使用することができる種々のグレードのヒプロメロースについて、ヒプロメロース放出を示すグラフである。
【図１４】本発明の原理に従って使用することができるヒプロメロース及び薬剤の放出を示すグラフである。
【図１５】本発明の原理に従って使用することができる多変数モデルの体系を示す概略図である。
【図１６】本発明の原理に従った多変数モデルの概略図である。
【図１７】本発明の原理に従った予測データ及び合否基準を示すグラフである。
【図１８】図１５のモデルを用いる方法を示すフロー図である。
【図１９】図１５のモデルを用いる方法を示すフロー図である。
【図２０】本発明の原理に従った説明のためのデータ表である。
【図２１】本発明の原理に従った製剤に基づくインビトロ溶出データのグラフである。
【図２２】本発明の原理に従った製剤に基づくインビトロ溶出データのグラフである。
【図２３】本発明の原理に従った製剤に基づくインビトロ溶出データのグラフである。
【図２４】本発明の原理に従った製剤に基づくインビトロ溶出データのグラフである。
【図２５】本発明の原理に従った製剤に基づくインビトロ溶出データのグラフである。
【発明を実施するための形態】
【００８４】
定義しない限り、本明細書で用いるすべての技術的及び科学的用語は、本発明が属する分野における当業者によって一般に理解されていることと同じ意味を有する。本明細書の記載のものと類似する又は等価の方法及び材料は、本発明の実施又は試験に使用することはできるが、好適な方法及び材料は以下に記載される。材料、方法及び実施例は単なる例示であり、限定することを意図するものではない。本明細書に言及されるすべての刊行物、特許及び他の文書は、その全文が参照によって組み込まれる。
【００８５】
発明を更に定義するために、以下の用語及び定義が本明細書で規定される。
【００８６】
用語「治療する」又は「治療」は、ヒトの様な哺乳類の精神異常又は多動性障害などの症状を軽減又は緩和することを含むことを意図するが、それらに限定されない。
【００８７】
用語「患者」は、哺乳類を含む動物（例えば、ヒト）を意味する。
【００８８】
用語「生物学的利用能」は、活性成分又は活性部分が薬剤から吸収され、そして作用部位で利用できるようになる割合及び程度を指すことを含むが、これに限定されない。
【００８９】
用語「持続放出」は、薬剤を、投与後長期間にわたって利用できるように製剤化した製品を指すことを含むが、これに限定されない。
【００９０】
製剤は、ゲル化剤を含む親水性マトリックス、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピン若しくは薬学的に許容されるその塩、例えばヘミフマル酸塩、及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容される添加剤を含んでもよい。
【００９１】
本発明の実施態様に存在してもよいゲル化剤の例として、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシエチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドンなど、又はそれらの混合物などの物質が挙げられる。或る実施態様では、ゲル化剤はヒプロメロースを含むことができる。
【００９２】
クエチアピン及び任意の添加剤と配合されるゲル化剤の量は、活性成分が、制御された様式で、約２４時間にわたって、製剤からから放出されるように選択すればよい。
【００９３】
ゲル化剤は、約５〜５０％（質量で）の範囲で存在すればよい。その範囲は、約５〜４０％であってもよい。その範囲は、約８〜３５％であってもよい。その範囲は、約１０〜３５％であってもよい。その範囲は、１０〜３０％であってもよい。その範囲は、１５〜３０％であってもよい。（質量パーセントは、本明細書で用いるように、特別に規定しない限り、いかなる被覆物の質量を除外したコア錠質量に対するものである。）
【００９４】
本発明のいくつかの実施態様は、複数グレードのポリマーを含むヒプロメロース混合物を含み得る。ポリマーは、いくつかの商標で、例えば、Dow Chemical Company, U.S.A. からMETHOCEL（登録商標）E、F、J及びKが、そしてShin-Etsu, Ltd., JapanからMETOLOSE（登録商標）60SH、65SH及び90SHが市販されている。グレードは、メトキシ及びヒドロキシプロポキシ含量、並びに粘度及び他の特性に違いを有する。異なるロットのヒプロメロースは、同一グレードであっても、メトキシ及びヒドロキシプロポキシ含量、粘度及び他の特性に違いを有していてもよい。
【００９５】
製剤は、例えば活性成分が、フマル酸クエチアピンのようなクエチアピン塩の場合のように、ｐＨ依存の溶解性を示す場合、緩衝剤又はｐＨ調整剤を含有してもよい。
【００９６】
製剤は、一般的に、１つ又はそれ以上の添加剤を含有する。そのような添加剤としては、ラクトース、微結晶セルロース、デキストロース、マンニトール、ショ糖、ソルビトール、ゼラチン、アカシア、リン酸二カルシウム、リン酸三カルシウム、リン酸一カルシウム、リン酸ナトリウム、炭酸ナトリウムなど、好ましくはラクトース及び微結晶セルロースのような賦形剤；ステアリン酸、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸カルシウム又はステアリン酸マグネシウムなど、好ましくはステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤；ショ糖、ポリエチレングリコール、ポビドン（ポリビニルピロリドン）、トウモロコシデンプン又はメイズデンプン、アルファ化デンプンなどのような結合剤；酸化鉄、ＦＤ＆Ｃ色素、レーキなどのような着色剤；着香剤；そして、好適な有機酸又はそのアルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム又はカリウム）塩、例えば安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、アジピン酸など又は対応するそれらのアルカリ金属塩、好ましくはその様な酸のアルカリ金属塩、特にクエン酸のナトリウム塩（即ち、クエン酸ナトリウム）を含むｐＨ調整剤が挙げられる。よく知られているように、いくつかの添加剤は、賦形剤と結合剤の両者であるような、複数の機能を有する。
【００９７】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩 (「フマル酸クエチアピン」)、６〜１８質量％のクエン酸ナトリウム二水和物、
３０．０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む錠剤、カプレット剤又は他の任意の好適な形態のような固形の投与形態で存在してもよい。ここで、３０％の１５〜２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして第１及び第２の成分は、それぞれ、８０センチポアズ（「ｃｐ」）と１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。錠剤は、１１〜１２質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含んでもよい。錠剤は、２９．５〜３０．５質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含んでもよい。錠剤は、３７．９〜３８．９質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含んでもよい。いくつかの実施態様において、錠剤は、５２．４〜５３．４質量％の１１−［４−［２−（２−ヒドロキシエトキシ）エチル］−１−ピペラジニル］ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］チアゼピンヘミフマル酸塩を含む。
【００９８】
投与形態は、バッチで製造してもよい。バッチは、１つ又はそれ以上の成分を含んでもよい。成分は、市販品であって、ロットで入手可能なものでもよい。投与形態は、活性成分放出特性に変化をもたらすことが予想されるヒドロキシプロポキシ含量の変動を、高粘度と低粘度のヒプロメロースの比（「ポリマー比」）を適切に選択することによって補正させる（off set）ことができる「バッチ比率法（Batch Ratio Method）」に従って製造してもよい。活性成分放出に及ぼす他の成分の特性の変動の影響は、同じ方法で補正させることができる。
【００９９】
本発明のいくつかの実施態様において、製剤の粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）、United State Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p.2323に記載の方法、この方法の全文は参照することによって本明細書に組み込まれている、を使用して測定して、２０℃の水中の２質量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースのウベローデ粘度計の粘度に一致する。
【０１００】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、約７．２〜１２．５質量％で存在するクエン酸ナトリウム・二水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、７．２質量％で存在するクエン酸ナトリウム・二水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１１．５質量％で存在するクエン酸ナトリウム・二水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１２．５質量％で存在するクエン酸ナトリウム・二水和物を含む。
【０１０１】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、最大約３０質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２５．１質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１３．０質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、８．８質量％で存在するラクトース一水和物を含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１．８質量％で存在するラクトース一水和物を含む。
【０１０２】
いくつかの実施態様において、製剤は、約３０質量％以下で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２５．１質量％で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１３．０質量％で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、８．８質量％で存在する微結晶セルロースを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、１．８質量％で存在する微結晶セルロースを含む。
【０１０３】
いくつかの実施態様において、錠剤は、約１質量％と３質量％の間の量のステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は、１．０質量％で存在するステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は、１．５質量％で存在するステアリン酸マグネシウムを含む。いくつかの実施態様において、錠剤は、２．０質量％で存在するステアリン酸マグネシウムを含む。
【０１０４】
いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒドロキシプロポキシを核磁気共鳴（「ＮＭＲ」）で測定して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの９．８〜１３．４質量％を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、メトキシをＮＭＲで測定して、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２６．４〜２９．２質量％を含む。
【０１０５】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は、例えば５００ミリグラム（「ｍｇ」）の全コア錠の質量中に、５０ｍｇのクエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、固形の投与形態は、例えば５７５ｍｇの全コア錠の質量中に、１５０ｍｇのクエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、固形の投与形態は、例えば６００ｍｇの全コア錠の質量の中に、２００ｍｇのクエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、固形の投与形態は、例えば８７０ｍｇの全コア錠の質量中に、４００ｍｇのクエチアピンを含む。
【０１０６】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、５０ｍｇのクエチアピンを含む固形の投与形態で存在し、その投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、血漿１ミリリットル当たりナノグラムのクエチアピンの血漿濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で最大約６７．６ナノグラム；摂取後４時間で最大約１２４ナノグラム；摂取後８時間で最大約１０５ナノグラム；摂取後１２時間で最大約７４．３ナノグラム；摂取後１６時間で最大約２３６ナノグラムである。
【０１０７】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、２００ｍｇのクエチアピンを含む固形の投与形態であり、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、血漿１ミリリットル当たりナノグラムのクエチアピンの血漿濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で最大約６７．６ナノグラム；摂取後４時間で約３２．２ナノグラムと約４１６ナノグラムの間；摂取後８時間で最大約４９６ナノグラム；摂取後１２時間で約４．６ナノグラムと約３２３ナノグラムの間；そして摂取後１６時間で最大約２５１ナノグラムである。
【０１０８】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤は、４００ｍｇのクエチアピンを含む固形の投与形態であり、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、血漿１ミリリットル当たりナノグラムクのエチアピンの血漿濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で約１５．９ナノグラムと約３９１ナノグラムの間；摂取後４時間で最大約１，０５２ナノグラム；摂取後８時間で約６３．１ナノグラムと約７８５ナノグラムの間；摂取後１２時間で約１１．１ナノグラムと約７８５ナノグラムの間；そして摂取後１６時間で最大約４４８ナノグラムである。
【０１０９】
本発明のいくつかの実施態様では、投与形態は、３０．０質量％のヒドロキシプロピルメチルセルロース及び７．２質量％のクエン酸ナトリウム・二水和物を含む。特定の実施態様においては、３０．０％の１５〜２９は第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；そして第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。いくつかの実施態様において、投与形態の粘度は、米国薬局方（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）、United State Pharmacopoeia Convention, Inc. 2007, p.2323に記載の方法を使用して測定して、２０℃の水中の２質量％ヒドロキシプロピルメチルセルロースのウベローデ粘度計粘度に一致する。いくつかの実施態様において、第１及び第２の成分は、それぞれ、８０〜１２０ｃｐ及び３，０００〜５，６００ｃｐの粘度を有する。
【０１１０】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は５０ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、血漿１ミリリットル当たりナノグラムクエチアピンとして、最大約２３９で摂取後２時間と１６時間の間の時間ｔmaxに対応する最大値Ｃmaxを有する。いくつかの実施態様において、濃度は、Ｃ24値を有し、それは最大約３９．２で、摂取後２４時間の時間ｔ24に対応し；そしてＣmax：Ｃ24の比率は最大約３５．２である。
【０１１１】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は２００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、血漿１ミリリットル当たりナノグラムクエチアピンとして約３．９と約６０１の間に、摂取後２時間と８時間の間の時間ｔmaxに対応する最大値Ｃmaxを有する。いくつかの実施態様において、濃度は、Ｃ24値を有し、それは約１５６以下で摂取後２４時間の時間ｔ24に対応し；そしてＣmax：Ｃ24の比率は最大約２０．９である。
【０１１２】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は４００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、ヒトによる定常状態条件下で摂取後、時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、血漿１ミリリットル当たりナノグラムのクエチアピンとして約８０と約１１０９の間に、摂取後３時間と８時間の間の時間ｔmaxに対応する最大値Ｃmaxを有する。いくつかの実施態様において、濃度は、Ｃ24値を有し、それは約２６５以下で摂取後２４時間の時間ｔ24に対応し；そしてＣmax：Ｃ24の比率は最大約２５．９である。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は５０ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは血漿１ミリリットル当たり約５．１と約１１７ナノグラムクエチアピンの間にＣave,maxが投与後２．５時間と３．５時間の間である時間に対応する最大値Ｃave,maxを有する。いくつかの実施態様において、明確な濃度は約１４．８で摂取後２４時間に対応する平均値Ｃave,24を有し；そしてＣave,max：Ｃave,24の比率は約４．１である。
【０１１４】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は２００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは血漿１ミリリットル当たり最大約５５０．４ナノグラムクエチアピンでＣave,maxが投与後５．５時間と６．５時間の間である時間に対応する最大値Ｃave,maxを有する。いくつかの実施態様において、明確な濃度は約６４．９で摂取後２４時間に対応する平均値Ｃave,24を有し；そしてＣave,max：Ｃave,24の比率は約４．０である。
【０１１５】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は４００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは血漿１ミリリットル当たり最大約１０６２ナノグラムクエチアピンでＣave,maxが投与後２．５時間と４．５時間の間である時間に対応する最大値Ｃave,maxを有する。いくつかの実施態様において、明確な濃度は約１１４で摂取後２４時間に対応する平均値Ｃave,24を有し；そしてＣave,max：Ｃave,24の比率は約４．６である。
【０１１６】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は５０ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で、最大４６；摂取後４時間で、８と３５２の間；摂取後８時間で、３４と７８９の間；摂取後１２時間で、８３と１０９２の間；摂取後１６時間で、１１１と１３９６の間；そして摂取後２４時間で、最大１９３５である累積濃度曲線下面積ＡＵＣcumを有し；ここで、ＡＵＣcumは、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルの単位を有する。
【０１１７】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は２００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で、最大１７７；摂取後４時間で、３５と１３１８の間；摂取後８時間で、１８８と３１１５の間；摂取後１２時間で、２５１と４６５０の間；摂取後１６時間で、３６２と５６６６の間；そして摂取後２４時間で、４４１と６８９９の間である累積濃度曲線下面積ＡＵＣcumを有し；ここで、ＡＵＣcumは、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルの単位を有する。
【０１１８】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は４００ｍｇのクエチアピンを含み、投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、明確な時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは：摂取後１時間で、３と３２０の間；摂取後４時間で、１４３と２６７７の間；摂取後８時間で、５７５と６１５８の間；摂取後１２時間で、９１６と８７２２の間；摂取後１６時間で、１０３７と１０６８５の間；そして摂取後２４時間で、１０３１と１３０３３の間である累積濃度曲線下面積ＡＵＣcumを有し；ここで、ＡＵＣcumは、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルの単位を有する。
【０１１９】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤はフマル酸エチアピン及び３０．０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで３０．０％の１５〜２９はその製剤が所定の溶出基準を満たすような第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。
【０１２０】
いくつかの実施態様において、製剤は、１１〜１２質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２９．５〜３０．５質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、３７．９〜３８．９質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、５２．４〜５３．４質量％のフマル酸クエチアピンを含む。
【０１２１】
いくつかの実施態様において、製剤の溶出を、１分間２００回転の回転速度を有し、９００ミリリットルのクエン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．０９規定）を収容するバスケット装置で、これに５時間後１００ミリリットルのリン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．４６規定）を添加して行うとき：２０％未満のクエチアピンが、溶出の最初の１時間に溶出される。いくつかの実施態様において、４７〜６９％のクエチアピンが、溶出の最初の６時間に溶出される。いくつかの実施態様において、６５〜９５％のクエチアピンが溶出の最初の１２時間に溶出される。いくつかの実施態様において、少なくとも８５％のクエチアピンが、溶出の最初の２０時間に溶出される。
【０１２２】
本発明のいくつかの実施態様では、製剤はフマル酸クエチアピン及び３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含み、ここで、３０．０％の１５〜２９は、製剤が少なくとも１つの溶出目標を呈するように、第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当する。
【０１２３】
いくつかの実施態様において、製剤は、１１〜１２質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、２９．５〜３０．５質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、３７．９〜３８．９質量％のフマル酸クエチアピンを含む。いくつかの実施態様において、製剤は、５２．４〜５３．４質量％のフマル酸クエチアピンを含む。
【０１２４】
いくつかの実施態様において、第１の目標は、溶出を、１分間２００回転の回転速度を有し、９００ミリリットルのクエン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．０９規定）を収容するバスケット装置で、これに５時間後１００ミリリットルのリン酸ナトリウム（０．０５モル）及び水酸化ナトリウム（０．４６規定）を添加して行うとき：５８％のクエチアピンが、溶出の最初の６時間に溶出させることである。いくつかの実施態様において、第２の目標は：８０％のクエチアピンが、溶出の最初の１２時間に溶出されることである。
【０１２５】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は１回投与量のクエチアピンを含み、その投与形態は、種々のヒトによる定常状態条件下で摂取後、平均が、投与量スケールの濃度（Ｃ／ｄｏｓｅ）を有する時間依存的な血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは： 投与後１時間で約０．４３３と約０．６７８の間；投与後４時間で約１．０１と約１．３５の間；投与後８時間で約０．９３０と約１．３５の間；投与後１２時間で約０．５９０と約１．０７の間；投与後１６時間で約０．２０４と約１．２２の間であり；ここで、投与量は４９．５ｍｇと２４９．５ｍｇの間であり、そしてＣは血漿１ミリリットル当たりのナノグラムクエチアピンで表わされる。
【０１２６】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は１回投与量のクエチアピンを含み、その投与形態は、違うヒトによって定常状態の条件下で摂取後、平均が、投与量スケールの濃度（Ｃ／ｄｏｓｅ）を有する時間依存的血漿クエチアピン濃度をもたらし、それは： 投与後１時間で約０．４３３と約０．６７８の間；投与後４時間で約１．０１と約１．３５の間；投与後８時間で約０．９３０と約１．３５の間；投与後１２時間で約０．５９０と約１．０７の間；投与後１６時間で約０．２０４と約１．２２の間であり；ここで、用量は３５０ｍｇより大であり、そしてＣは血漿１ミリリットル当たりのナノグラムクエチアピンで表される。
【０１２７】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は、ある量のクエチアピンと３０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ここで３０．０％の１５〜２９は、製剤が時間依存的なＣ：投与量比を最適に呈するように、第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％の残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当し；そしてＣ：投与量比は、以下の数式：
【数３】
2010526874.tif 000005
によって定義される範囲内であり、ここで：Ｃは、ヒトへのクエチアピン投与後の時点ｔにおける、１ミリリットル血漿当たりナノグラムクエチアピンで示す平均血漿クエチアピン濃度であり；ｂａｓｅは、包括的に０．１２２７と０．２４２８の間であり；Ｋｅは、包括的に０．２３４４と０．２６７８の間であり；Ｋａは、包括的に０．１３９６と０．１５９２の間であり；そして投与量は、４９．５ｍｇと２４９．５ｍｇの間である。
【０１２８】
本発明のいくつかの実施態様では、固形の投与形態は、ある量のクエチアピンと３０％ヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む。ここで、３０．０％の１５〜２９は、製剤が時間依存的なＣ：投与量比を最適に呈するように、第１のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；３０．０％のうちの残りは第２のヒドロキシプロピルメチルセルロース成分であり；第１及び第２の成分は、それぞれ、８０ｃｐと１２０ｃｐの間の見掛け粘度を有する第１のヒドロキシプロピルメチルセルロースグレード及び３，０００ｃｐと５，６００ｃｐの間の見掛け粘度を有する第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースに相当し；そしてＣ：投与量比は、以下の数式：
【数４】
2010526874.tif 000006
によって定義される範囲内であり、ここで：Ｃは、ヒトへのクエチアピン投与後の時点ｔにおける、１ミリリットル血漿当たりナノグラムクエチアピンで示す平均血漿クエチアピン濃度であり；ｂａｓｅは、包括的に０．１２２７と０．２４２８の間であり；Ｋｅは、包括的に０．２３４４と０．２６７８の間であり；Ｋａは、包括的に０．１３９６と０．１５９２の間であり；そして、投与量は、３５０ｍｇより大である。
【０１２９】
本発明は、活性成分並びに第１及び第２の成分を含む組成を有する固形投与形態を製造する方法を包含することができる。活性成分はクエチアピンであってもよい。本発明のいくつかの実施態様では、その方法は、多変数モデルに第１の成分に対応する第１のデータを入力し；そのモデルに第２の成分に対応する第２のデータを入力し；そのモデルを用い、組成物が比率に比例した第１及び第２の成分を含む場合に、製剤が溶出基準を満たすような、第１の成分の量と第２の成分の量の比率を特定することを含む。この方法は、例えば、同質の成分ロットが容易に入手できない可能性があるような場合の、長期間にわたる商業的規模の製造のような投与形態製造中に起こる可能性がある、ロット間又は供給源間の変動のような成分特性の変動に直面しても、目的とする溶解特性が得られる構成比を見出すために、使用することができる。
【０１３０】
いくつかの実施態様において、第１及び第２の成分は、それぞれ、第１及び第２のヒドロキシプロピルメチルセルロースのロットを含む。いくつかの実施態様において、第１及び第２のロットは、それぞれ、第１及び第２の粘度を有し、第１の粘度は、第２の粘度とは異なる。いくつかの実施態様において、第１の粘度は８０〜１２０ｃｐの範囲にあり、第２の粘度は、３，０００〜５，６００ｃｐの範囲にある。
【０１３１】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する測定粘度を含む。いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットのヒドロキシプロポキシ含量を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロポキシ含量の少なくとも１つは、核磁気共鳴を用いて測定される。いくつかの実施態様において、メトキシ含量の少なくとも１つは、核磁気共鳴を用いて測定される。
【０１３２】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する分子量を含む。
【０１３３】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のメトキシ含量を含む。
【０１３４】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する粒径情報を含む。粒径情報は、例えば、１００メッシュ通過％（％-through-100-mesh）として特徴付けることができる（販売元の試験成績書から得ることができる指標；３．５〜４００のより細かい篩の「メッシュ」サイズは、篩中の直線１インチ当たりの穴の数で指定される。従って、１００メッシュ篩は１インチ当たり１００個の穴を有する。例えば、１００メッシュ篩は、１４９×１４９マイクロメートルの穴を有することができる。従って、１００メッシュ通過％は、直径１４９マイクロメートル未満である粒子の質量％である。）。粒径は、また、平均粒径（Ｄ５０）及び／又は粒径範囲として特徴付けることができ、その両者はレーザー回折法を用いて測定することができる。
【０１３５】
いくつかの実施態様において、第１及び第２のデータは、それぞれ、第１及び第２のロットに対応する分子数情報を含む。
【０１３６】
いくつかの実施態様において、方法は、組成物に対応するクエチアピン塩の含量をモデルに入力することを含む。
【０１３７】
いくつかの実施態様において、方法は、組成物に対応する賦形剤の含量をモデルに入力することを含む。
【０１３８】
いくつかの実施態様において、方法は、投与形態の質量をモデルに入力することを含む。
【０１３９】
いくつかの実施態様において、方法は、組成物に対応するクエチアピン量をモデルに入力することを含み；ここで、第１及び第２のデータは、第１及び第２のロットに関して、それぞれ：ヒドロキシプロポキシ含量；及び分子量の情報を含む。いくつかの実施態様において、ヒドロキシプロポキシ含量は、全ヒドロキシプロピルメチルセルロース質量に対する質量パーセントとして特徴付けられる。
【０１４０】
いくつかの実施態様において、第２の成分に対する第１成分の比率は：１５％組成物の質量の最小値：１５％組成物の質量；及び２９％組成物の質量の最大値：１％組成物の質量；を有する。
【０１４１】
いくつかの実施態様において、溶解基準は、固形投与形態の製剤が、所定の条件に一定時間曝され、所定の範囲の程度に溶解する場合に満たされる。いくつかの実施態様において、溶解基準は、あおの程度が範囲内で最適である場合に満たされる。
【０１４２】
いくつかの実施態様において、比率が第１の比率である場合、モデルを用いることは、第２の比率の溶解を予測することを包含し；そして溶解の程度は、その程度が第２の比率に対応する溶解よりも範囲の中心に近い場合、最適である。
【０１４３】
本発明は、第１及び第２の成分の第１及び第２のそれぞれの特性について、比率と溶解特性情報の間の相関性を設定することによる投与形態の製造方法を含むことができる；ここで、その比率は、組成物が比率に比例して第１及び第２の成分を含むとき製剤が溶解基準を満足するような、第１の成分の量と第２の成分の量の間の比率である。
【０１４４】
いくつかの実施態様において、第１の特性は溶解を促進し；第２の特性は溶解を遅らせる。いくつかの実施態様において、第１の特性はヒドロキシプロポキシ含量に対応する。
【０１４５】
いくつかの実施態様において、第２の特性は、粘度、分子量又は分子数に対応する。
【０１４６】
いくつかの実施態様において、第１の特性はヒドロキシプロポキシ含量に対応し、第２の特性は、粘度に対応する。
【０１４７】
いくつかの実施態様において、溶解特性の情報は、ある時点に対応する第１の値及びその時点の溶解程度に対応する第２の値を包含する。
【０１４８】
いくつかの実施態様において、相関関係は、多変数モデルで具体化されてもよい。
【０１４９】
本方法は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの複数のバッチのヒドロキシプロポキシ及びメトキシを測定することを含んでもよい。いくつかの実施態様において、測定は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いて実施される。第１のグレードのヒプロメロースは第１の粘度を有し、第２のグレードは、第２の粘度を有してもよい。本方法は、錠剤力価及びヒドロキシプロポキシ含量、並びに第１のグレード及び第２のグレードのそれぞれの分子量を、多変数モデルに入力することを含むことができる。本方法は、また、一連の第１のグレードの量と第２のグレードの量の比率を、多変数モデルに入力することを含んでもよい。本方法は、また、そのモデルを用い、別の比率を使用して得た目標特性からの偏差よりも小さい偏差を有する、予測された溶解特性に対応する最適な比率を特定することを含んでもよい。或いは、本方法は、モデルを用い、目的の溶解特性を満足する製剤を生み出す少なくとも１つの比率を特定することを含んでもよい。
【０１５０】
いくつかの実施態様において、モデルは、人工の神経ネットワーク（「ＡＮＮ」）モデルであってもよい。
【０１５１】
いくつかの実施態様において、相関関係は、参照の表に具体化されてもよい。
【０１５２】
錠剤力価５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇのための典型的な処方を、それぞれ表１〜５に示す。
【０１５３】
【表１】
2010526874.tif 000007
【０１５４】
【表２】
2010526874.tif 000008
【０１５５】
【表３】
2010526874.tif 000009
【０１５６】
【表４】
2010526874.tif 000010
【０１５７】
【表５】
2010526874.tif 000011
【０１５８】
図１は、ヒプロメロースを構成し、特定の例示的な実施態様に関連して以下により詳細に論議する、溶出プロセスに関与する、置換アンヒドログルコース単位を示す。
【０１５９】
製剤は、持続放出の５０ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇ錠剤に具現化することができ、それは以下の装置及び方法：標準的な高剪断湿式造粒、流動床乾燥機、粉砕、混合、圧縮、水性フィルムコーティング処理、及び全製薬工業界で使われる他の製造法と同じ又は類似の任意の好適な方法の、１つ又はそれ以上を用いて製造することができる。
【０１６０】
原料は、高剪断造粒機に移してもよく、そして１０分間混合してもよい。すべての添加剤は（ステアリン酸マグネシウムを除いて）、高剪断造粒機に添加してもよい。１０分間の乾式混合時間を用い得る。
【０１６１】
湿式造粒工程の間、粒状化を完結させるために、水を乾操混合物に添加し得る。許容される製品を提供するために、造粒に添加される水の量及び水の添加速度の両者に範囲があってもよい。
【０１６２】
湿式粉砕された材料は、流動床乾燥機で乾燥してもよい。各バッチ水分については、≦３％の乾燥減量（ＬＯＤ）目標が達成されればよい。
【０１６３】
適切な流れ及び圧縮特性を与えるために、造粒の粉砕に衝撃式粉砕機が使用できる。
【０１６４】
３分間の滑沢剤混合時間が使用できる。
【０１６５】
２つの異なる商業プラントの、例証的錠剤処理パラメータを表６に示す。
【表６】
2010526874.tif 000012
【０１６６】
図２は、フマル酸クエチアピン錠剤の製造についての説明のためのフロー図を示す。製造方法２００は、工程フロー２１０及び処理装置２５０を含むことができる。フロー工程は、高剪断造粒機２５２を用いる乾式混合及び湿式造粒２１２、スクリーン粉砕機２５４を用いる湿式粉砕２１４、流動床乾燥機２５６を用いる乾燥２１６、衝撃式又はスクリーン粉砕機２５８を用いる粉砕２１８、拡散混合機２６０を用いる混合２２０、回転圧縮機２６２を用いる打錠２２２、パンコーター２６４を用いるコーティング２２４を包含する。フロー２１０及び装置２５０は、単に例示的なものであり、他の好適な工程並びに処理装置が使われてもよい。
【０１６７】
工程２５３に関して、高剪断造粒機２５２で乾式混合及び湿式造粒される構成成分の典型的な表が示される。ステアリン酸マグネシウム２６３は、混合２２０中に篩２６５を通して添加されればよい。コーティング懸濁液２６７は、コーティング処理２２４に含めることができる。
【０１６８】
以下のプロトコルは、患者の血漿活性成分濃度を測定するために使用された。図３〜６は、血漿濃度−時間のプロット（平均及び範囲）を示す。
【０１６９】
以下のクエチアピン力価：５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇを有する研究製剤（「ＳＦ」）を含む商業規模の錠剤の、定常状態の薬物動態を評価するために、多施設共同、非盲検、反復投与試験を実施した。研究製剤は、表１〜５に記載された組成を有する。２日のウォッシュアウト期間の後、患者は、研究製剤及び現在「セロクエル（Seroquel）」の商標（AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delawareから市販）で市販されている即時放出型（「ＩＲ」）薬剤の経口投与量を、１日１回、以下のとおり服用した：１〜４日目に５０ｍｇのＳＦ、５〜７日目に２００ｍｇのＳＦ、８〜１１日目に３００ｍｇのＳＦ、１２〜１４日目に４００ｍｇのＳＦ、そして１５〜１７日目に３００ｍｇのＩＲ。４日目及び１１日目に、患者は、予定された服用から１０分以内に標準的な高脂肪の朝食を摂取した。３日目（５０ｍｇ；図３）、７日目（２００ｍｇ；図４）、１０日目（３００ｍｇ；図５）、及び１４日目（４００ｍｇ；図６）からのデータを使用し、各投与量レベルで定常状態が達成されていたことが推定された。各プロット（図３〜６）において、誤差バーは、９５％予測区間に相当する。
【０１７０】
研究データは、表６Ａ及び６Ｂに記載されている。表６Ａでは、Ｃｔは、錠剤摂取後の時間で表現される時間、ｔ、における、１ミリリットル血漿当たりナノグラムでの濃度である。ＡＵＣｃｕｍtは、錠剤摂取後の時間で表現される時間、ｔ、における、（ナノグラムクエチアピン）×時間／ミリリットルでの、累積濃度曲線下面積である。表６Ａに示される、Ｃｔ及びＡＵＣｃｕｍtに由来する量は、上記で説明している。
【０１７１】
【表７】
2010526874.tif 000013
【０１７２】
表６Ｂでは、Ｃ／ｄｏｓｅtは、錠剤摂取後の時間で表現される時間、ｔ、における、ｍｇクエチアピンの錠剤力価に対する、１ミリリットル血漿当たりナノグラムクエチアピンの力価非依存的な濃度比である。
【０１７３】
【表８】
2010526874.tif 000014
【０１７４】
各プロット（図３〜６）は、また、式：
【数５】
2010526874.tif 000015
により、一次薬物吸収及び排泄速度定数、Ｋｅ及びＫａ、のそれぞれを使用した薬物動態（「ＰＫ」）モデルに基づいた最良の適合曲線を示す。（例えば、「薬物作用の経時変化（The Time Course of Drug Action）」, Neubig, R. R., 薬物作用の原理（Principles of Drug Action）, Pratt, W, B., Taylor, P., (Eds), 3rd Edition, Churchill Livingstone, Inc. 1990 を参照）。
【０１７５】
活性成分量５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇについて、ＰＫモデルパラメータ、最良の適合値、及び９５％信頼区間に伴った標準誤差（「ＳＥ」）は、それぞれ、表７〜１０に記載され、それらは、それぞれ図３〜６に示すデータに対応する。
【０１７６】
【表９】
2010526874.tif 000016
【０１７７】
【表１０】
2010526874.tif 000017
【０１７８】
【表１１】
2010526874.tif 000018
【０１７９】
【表１２】
2010526874.tif 000019
【０１８０】
投与量正規化されたカーブに対するＰＫモデルパラメータ、最良の適合値、及び標準誤差（９５％信頼区間）は、表１１に記載され、それらは図７に示すデータに対応する。誤差バーは、９５％信頼区間に対応する。
【表１３】
2010526874.tif 000020
【０１８１】
ヒプロメロースは、摂取後急速に水和して連続的なゲル層を形成する。ゲル層は、最初は、薬剤の急速で完全な放出をもたらしかねない錠剤コアの湿潤化及びそれに続く崩壊を阻止し、次いで水和ゲル層の内部への拡張、膨潤、ゲルを通して周囲の媒体への薬物の拡散、及び外表面から活性成分及びヒプロメロースの放出をもたらす侵食作用を含む、複雑なメカニズムを経由して、薬剤放出を仲介する。Dow Chemical Company, September, 2006出版の「親水性マトリックス系における制御された薬剤放出のためのダウ添加剤の使用」技術指針（“Using Dow Excipients for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems” Technical Guide）（その全文は、参照により本明細書に組み込まれる）を参照されたい。
【０１８２】
ヒプロメロースは、アンヒドログルコース単位の反復構造を有する天然炭水化物であるセルロースの、化学修飾によって誘導されたセルロースエーテルである。セルロースそれ自体は、不溶性繊維状ポリマーである；しかし、それぞれのアンヒドログルコース単位は５個の反応性水酸基を含み、そのうちの２個は、連鎖成長に利用され、化学的置換のために３つの部位を残している。薬学的応用のために最も一般的に使用される置換基は、メチル、エチル及びヒドロキシプロピルである。エチルセルロースは水に不溶であるが、ある種の有機溶剤に溶け、錠剤コーティングとして又は疎水性マトリックス錠剤の製造に、単独で又は他の添加剤と組み合わせた利用性を有する。メチルセルロースは、一般に水に溶解するが、一方、ヒドロキシプロピルセルロースは、水及びある種の有機溶媒の両者に可溶性である。ヒプロメロースは、メチル基とヒドロキシプロピル基の両者によって置換することができ、従って、親水性マトリックス錠剤への使用のような応用のために、特性の微調整が可能である（図１を参照）。
【０１８３】
ヒプロメロース濃度は、制御放出親水性マトリックス錠剤の設計における重要な考慮事項である。ヒプロメロース濃度は、水性媒体に曝露した際に、連続ゲル層が瞬時に形成されることを確実にするために、十分高くなければならない。しかし、一旦、そのような濃度が限度を超えてしまうと、錠剤の表面でヒプロメロースがもつれを解くために要する時間が増すため、ヒプロメロース濃度の増加は、放出速度の減少につながる。ある点で、もつれ解消（disentanglement）の影響は、ヒプロメロース濃度の更なる増加が薬剤放出速度の更なる低下を生じないような、プラトーに達する。これは、薬剤放出が、専らヒプロメロース侵食からだけでなく、水和マトリックス内での溶解薬剤の拡散からも生じるからである。低い濃度闘値の正確な位置及び上のプラトー濃度は、薬剤及び他の添加剤の特性及び負荷量に依存するであろうが、一般的に、ヒプロメロース濃度は２０％〜５０％の範囲に存在しなければならない。
【０１８４】
ヒプロメロースは、以下のパラメータによって特徴付けることができる：
【０１８５】
置換度（「ＤＳ」）：
ＤＳは、置換基の種類に関係なく、置換された水酸基の数に関して平均で表される置換のレベルのことを言う。ヒプロメロースについては、ＤＳは、通常メトキシル置換だけを反映するように、再定義される。いずれにしても、合計の利用可能な水酸基の数は３であるので、従って、ＤＳは０と３の間になるが、最も一般的には１．３と２．６の間である。
【０１８６】
モル置換（「ＭＳ」）：
ヒプロメロースについては、ＭＳは、アンヒドログルコースのモル当たりのモルという意味でのヒドロキシプロピル置換の程度のことを言い、平均として表される。典型的な値は、０．２〜０．４の範囲にある。それぞれのヒドロキシプロピル基は水酸基を含むので、ＭＳの理論的な上限はない。
【０１８７】
アッセイ：
アッセイは、メトキシ（−ＯＣＨ3）及びヒドロキシプロポキシ（−ＯＣＨ2ＣＨＯＨＣＨ3）の含量を指し、パーセントで表示される。
【０１８８】
化学的性質：
化学的性質は、アッセイ値によって定義され、ヒプロメロースの親水性、従って溶解度を測定することにおいて重要である。METHOCEL（登録商標）（The Dow Chemical Company, Michigan, USA）の商標で販売されているヒプロメロースは、表１２に示されるように、化学的性質によって区別される４つの確立されたグレードが利用できる。
【表１４】
2010526874.tif 000021
【０１８９】
制御放出マトリックス錠剤の製剤化については、ヒプロメロースのような律速ポリマーの水和／ゲル化の高速性が、製剤に、錠剤コア周辺の保護層をもたらすことができる。種々のグレードのヒプロメロースの水和速度は、化学的性質が違うために異なる。ヒドロキシプロピル基は、水和速度に大きく貢献する親水性の置換基として作用し、これに対して、メトキシル基は、比較的疎水性であり、水和速度に貢献しないことが想定されている。従って、異なる化学的性質のヒプロメロースの水和速度は、メトキシルに対するヒドロキシプロピルの置換の比率に依存すると考えられ、化学的性質の高い比率は、より急速な水和を提示する。それ故、Ｋ及びＥの化学製品は、最も一般的に、制御放出マトリックスの錠剤に使用されている。
【０１９０】
ヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ及びメトキシ含量は、最も一般的には、ヨウ化水素酸処理を用いるZeiselアルコキシ反応の変法、続いてガスクロマトグラフィーによる解離したヨウ化メチル及びヨウ化イソプロピルの測定を用いて測定される（例えば、米国薬局方（ＵＳＰ３０−ＮＦ２５）、United  States  Pharmacopoeia Convention, Inc., 2007, p. 2323、及びダウ分析法DOWM 100755−ME00B (DOW Analytical Method DOWM 100755-ME00B), The Dow Chemical Company, 2002を参照）。サンプル調製は時間がかかり、高い温度及び圧力で有害な試薬の使用を必然的に含み、有意義な結果を達成しようとする場合慎重な制御が必要である。
【０１９１】
プロトン核磁気共鳴分光法（1ＨＮＭＲ）は、セルロースエーテル中のＯ−（２−ヒドロキシプロピル）セルロースのヒドロキシプロポキシ含量を測定するために用いられている（例えば、セルロースエーテルのアセチル化誘導体：Ｏ−（３−ヒドロキシプロピル)セルロースの13Ｃ−及び1Ｈ−ＮＭＲ研究によるセルロース・エーテル中の置換基分布の測定（Determination of substituent distribution in cellulose ethers by 13C- and 1H-NMR studies of their acetylated derivatives: O-(3-hydroxypropyl)cellulose）, Tezuka, Y.; Imai, K.; Oshima, M. and Ciba, T., Carbohydr. Res. 196, 1 (1990) を参照）。広範囲の置換にわたってＮＭＲ溶媒への溶解性を与えるために、インタクトなポリマーのアセチル誘導体の調製を含めた類似の方法が、ヒプロメロースのために開発されている（例えば、下記のＮＭＲ法１を参照）。この方法は、米国薬局方（ＵＳＰ）の方法よりも優れた精度を示すが、サンプル調製には手間がかかる（アセチル化反応に３日かかる）。溶媒として重クロロホルムを使用し、誘導体化しないヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ含量の測定については、記載がある（例えば、核磁気共鳴分光分析法によるヒドロキシプロピルセルロースのモル置換及び置換程度の測定（Determination of molar substitution and degree of substitution of hydroxypropyl cellulose by nuclear magnetic resonance spectrometry）Ho, F. F.-L., Kohler, R. R., Ward, G. A., Anal. Chem. 44, 178 (1972) を参照）；しかし、この方法の最近の評価では、再現性に乏しいことが示された（例えば、1ＨＮＭＲによるヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ含量の測定（Determination of the hydroxypropoxy content in hydroxypropyl cellulose by 1H NMR）Andersson, T., Richardson, S., Erikson, M., Pharmeuropa 15, 271 (2003) を参照）。誘導体化されていないヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ及びメトキシ含量を測定する方法を開発するために、日常的な使用に好適なＤ2Ｏ／ＤＭＳＯ溶媒を用いて、更なる研究が行われている（下記のＮＭＲ法２を参照）。
【０１９２】
ＮＭＲ法１：
置換度は、アセチル化サンプルに関して、プロトン核磁気共鳴（1ＨＮＭＲ）を用いて間接的に測定する。サンプルのアセチル化は、各ポリマーサンプル（７５ｍｇ）を無水酢酸（２．２５ｍＬ）及びピリジン（０．７５ｍＬ）に溶解することによって行われる。溶液を、攪拌下に９０℃までの温度で６時間加熱し、次いで、Spectra／Por透析膜（分子量カットオフ：１０ｋＤａ）内で、脱イオン水に対して２４時間透析する。サンプルは、０．８ｍｇ／ｍＬの重クロロホルム に溶解する前に乾燥する。1ＨＮＭＲスペクトルは、１１．７Ｔの磁界で操作し、５ｍｍの1Ｈ逆検出勾配プローブを装着したVarian 500 Inova 分光計（USA）に記録する。自由誘導減衰は少なくとも１６回スキャンで記録し、スペクトル窓は、ＣＤＣｌ3の溶媒シグナルを基準にして、−１と１６ｐｐｍの間である。スペクトルは５０℃で記録する。メトキシ基（ＭｅＯ）及びヒドロキシプロピル（ＨＰ）基の質量パーセントは、以下の式：
【数６】
2010526874.tif 000022
に従って計算され、ここで、置換度ＤＳ及びモル置換ＭＳは、ＮＭＲスペクトルを通して得られる（例えば、1ＨＮＭＲによるヒドロキシプロピルセルロースのヒドロキシプロポキシ含量の測定（Determination of the hydroxypropoxy content in hydroxypropyl cellulose by 1H NMR）, Andersson, T., Richardson, S., Erikson, M., Pharmeuropa 15, 271 (2003) を参照）。
【０１９３】
ＮＭＲ法２：
ヒドロキシプロポキシ及びメトキシ含量は、以下の通り核磁気共鳴分光分析法によって直接的に決定される。ヒプロメロース（３．５〜約４．５ｍｇ）を、９９．９６％Ｄ2Ｏの溶媒に溶解する。ヒプロメロースは、溶媒に溶解する前に、約１０５℃で約３０分間加熱する。ヒプロメロースは、溶媒に溶解した後、約８０℃で約１５分間加熱する。核磁気共鳴分光計は、1Ｈ｛Ｘ｝逆検出プローブを含む。温度は約３５３Ｋである。パルスは約４５oである。
【０１９４】
スペクトル幅は、約−２．５〜１３．５ｐｐｍである。パルス反復は約１５秒である。指数関数の線の広がりは、約１Ｈｚである。スペクトルは、２．７０ｐｐｍにある残留ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ピークを基準とする。核磁気共鳴スペクトルのベースラインは補正される。スキャン回数は、１．２ｐｐｍにあるピークの２００Ｈｚのシグナル：ノイズ比が５００より大であるように選択される。時間領域のデータポイントの数は、約６５，０００である。処理データポイント数は、約２５０，０００である。
【０１９５】
表１３は、米国薬局方（「ＵＳＰ」）法、ＮＭＲ法１及びＮＭＲ法２を使用して測定し質量パーセントで表わした、１８種の固形投与形態の製剤の、ヒドロキシプロポキシ（「ＨＰ」）及びメトキシ（「ＭｅＯ」）含量を示す。
【０１９６】
【表１５】
2010526874.tif 000023
【０１９７】
多変数解析によって、製剤からの活性成分の放出を測定する上で、最も重要な制御されていない要因であるヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ含量を特定した。図８は、製剤の固形投与形態からの活性成分の放出に影響する最も重要な制御されていない要因である、低及び高粘度のUSP 2208化学特性を持つヒプロメロースの、ヒドロキシプロピル含量を特定した多変数解析の結果を示す。縦軸は、放出に影響する可能性がある横軸にリストアップした、要因の相対的重要性の尺度である、予測についての可変影響（Variable Influence on Projection）、ＶＩＰ、を示す。（例えば、PLS. Wold, S., Johansson, E., Cocchi, M., ドラッグデザインにおける三次元ＱＳＡＲ、理論、方法及びアプリケーション（3D-QSAR in Drug Design, Theory, Methods and Applications）, Kubinyi, H., (ed.), ESCOM Science, Ledien, pp 523-550, 1993 を参照。）。
【０１９８】
要因は、図８に示す順に：ポリマー比（ヒプロメロースロットの特性の変動を補償するために使用した制御された要因）、低粘度ヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ含量（「１００ｃＰ  ＨＰ」）、高粘度ヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ含量（「４０００ｃＰ  ＨＰ」）、高粘度ヒプロメロースの数平均分子量（「４，０００ｃＰ  Ｍｎ」）、高粘度ヒプロメロースの重量平均分子量（「４，０００ｃＰ  Ｍｗ」）、低粘度ヒプロメロースの粘性（「１００ｃＰ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ」）、低粘度ヒプロメロースのメトキシ含量（「１００ｃＰ  ＭｅＯ」）、高粘度ヒプロメロースの１００メッシュ通過％（「４０００ｃｐ  １００ｍｅｓｈ」）、低粘度ヒプロメロースの平均粒径（「１００ｃＰ
ＰＳ  Ｄ５０」）、低粘度ヒプロメロースの重量平均分子量（「１００ｃＰ  Ｍｗ」）、低粘度ヒプロメロースの１００メッシュ通過％（「１００ｃｐ  １００ｍｅｓｈ」）、高粘度ヒプロメロースの平均粒径（「４，０００ｃＰ  ＰＳ  Ｄ５０」）、低粘度ヒプロメロースの数平均分子量（「１００ｃＰ  Ｍｎ」）、高粘度ヒプロメロースのメトキシ含量（「４，０００ｃＰ  ＭｅＯ」）、低粘度ヒプロメロースの粒径範囲（「１００ｃＰ  ＰＳ  Ｓｐａｎ」)、高粘度ヒプロメロースの粒径範囲（「４，０００ｃＰ  ＰＳ  Ｓｐａｎ」）及び高粘度ヒプロメロースの粘性（「４，０００ｃＰ  Ｖｉｓｃｏｓｉｔｙ」）である。
【０１９９】
ヒドロキシプロポキシ含量の重要性を考えると、とり得る最善の試験方法を使用することが重要である。ＮＭＲ法２は、ＮＭＲ法１より堅実ではないが（特に、検査室間の移動に関して）、ヒドロキシプロポキシ測定のために最適化されており、１つの場所で熟練オペレータによるルーチンの操作には、好適であると考えられる。ＮＭＲ法１は、基準の方法として又は多施設での作業が必要な場合に有用である。これに対して、米国薬局方の方法は、薬局方の基準への適合性を測定するためには好適であるが、ヒプロメロースのロット選択のためのツールとして分離して使用するには、あまりに変動しすぎると考えられる。従って、特に他に特定される場合を除いて、ＨＰＭＣのＮＭＲ特徴付けは、ＮＭＲ法２を意味する。
【０２００】
曇り点：
ヒプロメロースの水溶液は、熱ゲル化として知られる現象を起こし、それによって、加熱すると、ヒプロメロースの化学的性質及び溶液濃度によって決定される特定の温度でゲル化を起こす。この効果は、温度の上昇に伴って水和水が徐々に失われることに起因し、粘度の漸次低下に反映される。一旦、脱水が臨界点に達すると、疎水性の（ポリマー間）相互作用が優勢になり、ネットワーク構造の拡大と粘性の急激な増加につながる。光線透過率が初期値の５０％に達する温度は、曇り点と定義される。ゲル化の始まり（透過率９５％の温度）も、また、温度−透過率プロファイルを完全なものにするために、測定してもよい。
【０２０１】
曇り点を測定するための、例証的プロトコルは以下の通りである：１００ｍＬの容器に入った０．０５Ｍクエン酸／０．０９Ｍ水酸化ナトリウム緩衝液（ｐＨ４．７〜４．９）（５０ｍＬ）を７５±５℃に加熱し、急速に攪拌しながら、ヒプロメロース試験サンプル（５００±２ｍｇ）を添加する。攪拌は、完全な分散を確保するために、約５分間続ける。容器を氷浴に移し、穏やかな撹拌を更に２０分間続ける。次いで、得られた溶液を、完全な溶解を確保するため、終夜冷蔵保存する。
【０２０２】
曇り点は、Mettler-Toledo FP90中央処理装置及びMettler-Toledo FP81C透明及び曇り点測定セルを含む、Mettler-Toledo FP900 Thermosystemのような曇り点計を使用して測定される。サンプル・キャピラリー（Fisher部品番号UC-18572又は同等品）は、パスツールピペットを使用し、空気の取り込みを避けるように注意して、約１０ｍｍの高さにサンプル溶液を満たし、測定セル内に置く。光線透過率は、サンプルが、３０秒の待ち時間を有し、１分間に1℃の速度で４０〜８０℃の範囲にわたって加熱される間、連続的に測定される。各試験は、３回実施し、Ｔｃｐ９６（光線透過率が４０℃での光線透過率の９６％になる温度）及びＴｃｐ５０（光線透過率が４０℃での光線透過率の５０％になる温度）の平均値を記録した。
【０２０３】
表１４は、１０．２〜１３．７％の範囲のヒドロキシプロポキシ含量を有する製剤の、１６種の固形投与形態の曇り点測定を示す。
【０２０４】
【表１６】
2010526874.tif 000024
【０２０５】
図９は、表１４に示すデータに基づく、曇り点とヒドロキシプロポキシ含量の弱い相関を示す。
曇り点は、ヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ及びメトキシ置換の程度に大きく依存する特性である、親水性に関連するため、曇り点は、より複雑で費用のかかるＮＭＲ法の代わりの働きをする活性成分放出ファクターとして、有用になる可能性がある。
【０２０６】
粘度：
２％ヒプロメロース水溶液（ヒプロメロースの質量／水の質量）の粘度は、ウベロード粘度計によって測定し、センチポアズ（ｃｐ）で表示してもよい。更なる情報は、C.M. Kearyの、複数の検出器を用いた水性のＳＥＣによるMETHOCELセルロース・エーテルの特性評価（Characterization of METHOCEL cellulose ethers by aqueous SEC with multiple
detectors）、Carbohydrate Polymers 45 (2001) 293-303（その全文は、参照により本明細書に組み込まれる）に見ることができる。
【０２０７】
粘度及び１００メッシュ通過％は、ヒプロメロース供給業者（例えば、Dow Chemical Company及びShin-Etsu Chemical Company）によって決定される。粘性は、米国薬局方のヒプロメロースモノグラフの方法を使用して決定してもよい。
【０２０８】
侵食：
固形投与形態は、ヒプロメロースコンパクト（compact）の侵食によって活性成分を放出することができ、それは以下のように測定することができる。Methocel K100及びMetolose SR [Type 90SH]（Hypromellose 2208 USP, 100cP）を含んでもよいヒプロメロースのコンパクトは、直接圧縮によって調製する。ヒプロメロースは、ステアリン酸マグネシウム（１．５％）と小型のＶ−ブレンダーで２分間混合する。コンパクトは、Ｆ−プレス（０．３×０．７４８”形の工具）を用い、目標質量６４０ｍｇ（±１０ｍｇ）及び目標硬度２０〜２５Ｋｐに調製する。一定の質量及び硬度の値の確認は、加圧を実行する前及び一旦加圧を開始した後に、無作為にそれぞれ５個のサンプルをとって行い、一貫性を確認した。
【０２０９】
侵食研究は、USP Iバスケット装置を使用し、３７℃に維持された０．０５Ｍのクエン酸／０．０９ＭのＮａＯＨ、ｐＨ４．８の緩衝液（９００ｍＬ）中で、１００ｒｐｍの速度で攪拌することを３回繰り返して、行うことができる。各コンパクトは、試験開始前に秤量する。１６時間で、バスケットを溶媒から取り除き、オーブン内で、６０℃で２４時間乾燥する。次に残渣は、秤量の前に乾燥剤上で冷却する。
【０２１０】
侵食パーセントは、以下のように計算した：
【数７】
2010526874.tif 000025
式中、Ｗ1は試験前のコンパクト質量であり、Ｗ2は冷却残渣の質量である。
【０２１１】
表１５は、ある製剤の２０種の固形投与形態についてのパーセント侵食を示す。
【表１７】
2010526874.tif 000026
【０２１２】
表１５のデータに基づけば、低粘度ヒプロメロースが（高粘度ヒプロメロース及び他の添加剤と共に）含まれている固形投与形態からの活性成分放出の速度と、低粘度ヒプロメロースのコンパクトの侵食の間には、１２時間溶出時点の図１０に例証されるように、強い相関がある。
【０２１３】
このように、侵食試験は、低粘度ヒプロメロースの新ロットの評価における性能試験として、それらのロットが許容しがたい薬物放出特性を持つ錠剤につながることを識別して拒絶するため、又は許容される放出特性を有する錠剤をもたらす高粘度に対する低粘度ヒプロメロースの好適な比率を決定するための、何れかのために使用することができる。
【０２１４】
粒径：
粒径は、エアジェット・シーブ（air-jet sieve）によって測定することができる。
【０２１５】
このように、市販のヒプロメロース製品は、化学的性質（メトキシ及びヒドロキシプロポキシ含量）、粘度及び物理的形状（粒径）という観点から分類することができる。METHOCEL（登録商標）製品の場合は、分類は以下の形式：METHOCEL（登録商標）X NYP形式をとり、ここで、ＸはヒプロメロースをＥ、Ｆ、又はＫとして特定し；ＮＹは粘度を示し（Ｎは数字、そしてＹは、もしあれば、乗数を示す文字で、「Ｃ」は１００を表し「Ｍ」は１，０００を表し、掛け算の積は、２％水溶液の２０℃でのｍＰａ・ｓの見掛けの粘度である）；Ｐはサフィックスで、もしあれば、特定の製品を識別するために使われてもよい（「ＬＶ」は低粘度を指し、「ＣＲ」は制御放出グレードを指し、「ＥＰ」は欧州薬局方の規格に合った製品等々）。
【０２１６】
緩衝剤（クエン酸ナトリウム二水和物など）は、水和された錠剤コア内のｐＨを上昇させる可能性があり、従ってコアの溶解性を低下させ、拡散放出を最小限に抑える。製剤化のために、ラクトース、微結晶セルロース及びステアリン酸マグネシウムの選択は、工業的手法に従って行った。種々の錠剤力価のための処方は、表１６に示す。
【０２１７】
【表１８】
2010526874.tif 000027
【０２１８】
治験により、錠剤のバッチ内溶出性の変動は、任意の単一要因に起因するのではなく、ヒプロメロースの４つの要因：粘度／分子量、粒径分布、ヒドロキシプロポキシル含量及びメトキシル含量、に依存することが明らかにされた。これらの要因の相対的な重要度は、錠剤力価によって変動することが分かり、異なるサプライヤー（例えば、Dow Chemical Company 及び Shin-Etsu, Ltd.）からのヒプロメロースは、違った挙動を取ることが分かった。
【０２１９】
粘度の上昇（鎖長の増加、従って分子量の増加）は、表面侵食速度の低下、そしてそれ故、薬剤放出速度の低下につながる。この効果は、高粘度で頭打ちになる可能性があるといういくつかの証拠がある。中間粘度を達成するための高粘度と低粘度ヒプロメロースの調合は、Phillipofの方程式：η＝（１＋ＫＣ）8、式中、ηはｃｐで表される粘度、Ｋは個々のポリマーバッチの定数、そしてＣはパーセントとして表される濃度、を用いてモデル化することができる。ヒプロメロースグレードの組合せを含む製剤は、ヒプロメロースバッチの規格内ばらつきの結果として起こる粘度変化の影響を受け易いものと思われる。
【０２２０】
錠剤の３つのバッチについて、重量平均分子量（Ｍｗ）によって特徴付けられるヒプロメロース２２０８の、低粘度と高粘度グレードの割合を調整することによって意図的に作られた粘度の違いの影響は、図１１に示される。
【０２２１】
大きな表面積：質量比を有する小さな粒子は、大きな粒子より急速に水和する。これは、保護ゲル障壁の生成を、より効果的に起こさせる。対照的に、ヒプロメロースの大きな粒子で製造された錠剤は、分解する傾向がある。これは、薬剤の急速な放出及び無制御の放出を引き起こす。
【０２２２】
ヒドロキシプロポキシル及びメトキシル含量に関して、製剤化及び製造方法は、ヒプロメロースマトリックスの化学について広く受け入れられている仮説と一致しない理論に基づく（例えば、親水性マトリックスシステムにおける薬剤の放出制御のための添加剤の使用（Using Dow Excipients for Controlled Release of Drugs in Hydrophilic Matrix Systems）、The Dow Chemical Company, Midland, MI,2006を参照）。
【０２２３】
前に述べたように、ヒドロキシプロピル基は、水和の速度に大きく寄与する親水性置換基として働くのに対し、メトキシル基は比較的疎水性の置換基として働き、水和の速度に寄与しないことは、これまでに指摘されている。ヒプロメロースの水和速度が違う化学的性質は、従って、ヒドロキシプロポキシル：メトキシル置換の比に依存すると考えられた。
【０２２４】
この仮説とは反対に、曇り点の測定から、検討したポリマーバッチについては、メトキシル及びヒドロキシプロポキシル基の両者が疎水性置換基として作用し、その結果どちらの含量の増加も曇り点を低下させることを示している。類似のレベルのメトキシ置換を有するヒプロメロースバッチについて、ヒドロキシプロピル含量と曇り点の間の逆相関を図１２に示す。更に、ヒプロメロースバッチが、他の全ての条件を同じにして製剤に使用された場合、曇り点のそのような低下は、図１３に示されるように、薬剤放出速度の増加につながる。放出メカニズムの研究によって、図１４のクエチアピン及びヒプロメロースの同時に起こる放出像で示されるように、錠剤からのクエチアピン放出は、侵食によって独占的に制御されることを示している。従って、メトキシル含量及びヒドロキシプロポキシル含量の変動は、侵食速度に影響を及ぼす。
【０２２５】
製剤の製造方法は、錠剤からのクエチアピン溶出プロファイルに許容できないばらつきをもたらす可能性のある、ヒプロメロースのヒドロキシプロポキシル含量、メトキシル含量、及び粘度の通常の変動を補正するために、高粘度と低粘度ヒプロメロースの比率をバッチ毎に変化させることを含む。その方法は、製剤のすべてのバッチが、固定した量の活性成分及び添加剤を分注し、同一方法で処理することによって同一に製造される、従来の「基本公式」的な取り組みとは異なる。本発明の方法では、合計のヒプロメロースの含有量はすべてのバッチで固定することができるが、低粘度と高粘度のヒプロメロースの比率は、異なるロットでは異なる可能性があり、その中でその比率は１５：１５と２９：１の間で変動してもよい。
【０２２６】
本発明の方法は、簡潔な試験法と比較して変動が少ない検査法（例えば、核磁気共鳴によるヒドロキシプロポキシルの測定）を含んでもよい。その方法は、所定の力価の製剤について、溶出プロファイルを達成するために、ヒプロメロースバッチの高粘度と低粘度の比率を測定する予測ツールを含んでもよい。予測ツールは、検索テーブル（履歴データから誘導）、多変数の数学的モデル、又は他の任意の好適な発見ツールの形態をとってもよい。
【０２２７】
本方法は、投与形態が商業製品の薬物放出規格を満たす頻度を改善し；サプライヤーの能力と調和したヒプロメロースバッチ用の幅広い購入仕様の利用を支援し；異なるサプライヤーからのヒプロメロースの使用を可能にし；別の製造プラント及び規模の活用を支援し；及び／又は、薬物動態の研究に必要な、より速い又はより遅い溶出プロファイルを有する投与形態の製造を支援することができる。
【０２２８】
本方法は、クエチアピン若しくは薬学的に許容されるその塩の前記の製剤及びその他の製剤に、又は他の活性物質及びヒプロメロース含量１５〜５５％を含む製剤に、適用することができる。
【０２２９】
本発明のいくつかの実施態様は、ヒプロメロース特性及び製剤情報を、生体外測定の錠剤溶出と関連付けるために使用することができる多変数モデルを含む。ヒプロメロースの含量及びヒプロメロースの粘度が、クエチアピン持続放出錠剤製剤からのクエチアピンの放出速度に寄与することが測定された。意外にも、ヒプロメロース含量及び粘度比だけが放出速度に影響を与えるのではなく、ポリマーの特性（例えば、ヒドロキシプロポキシ含量）も、また、放出速度に影響を与える。
【０２３０】
モデルは、他のモデルと比較して低い予測誤差を示す人工神経回路網（artificial neural network）（「ＡＮＮ」）モデルであればよい。ＡＮＮは、変数を出力と関連付ける演算手法である。ＡＮＮは、「トレーニング」と呼ばれる方法で、既知の入力と既知の出力の間の相関を構築する。多層フィードフォワード（feedforward）・ニューラルネットワーク（「ＮＮ」）は、例えば、「多変数検定における神経回路網（Neural networks in multivariate calibration）」, Despagne, F. and D. Luc Massart, Analyst, 123:157R-178R , 1998 が報告されており、その全文は、参照することにより本明細書に組み込まれている。MATLABの商標で販売され、The MathWorks, Inc. of Natick, Massachusettsから入手できる数値分析プラットフォームは、ニューラルネットワークのトレーニングのため、及び予測のために定義された神経回路網を使うための1つの市販の道具である。フィードフォワードＮＮ及び高速誤差逆伝搬（fast back-propagation）は、多くの市販のソフトウェア・パッケージで提供されている。
【０２３１】
図１５は、本明細書に記載された本発明の製剤に関連する入力及び出力を備えた、フィードフォワードＡＮＮ１５００の単純化した表現を示す。図１５は、入力層１５０２、隠れ層１５０４及び出力層１５０６を示す。ヒプロメロース特性及び製剤情報は、入力層１５０２に入力される。
【０２３２】
出力１５０６は、溶解した％、即ち、単一時点の放出されたクエチアピン％である。本明細書に記載されるようなクエチアピン錠剤及び他の薬学的に許容される塩の持続放出溶出曲線は、溶出サンプル抽出時点当たり１つの独立した神経回路網を使用してモデル化することができる。その結果を併せて、異なる時点に亘る溶出プロファイルを示すことができる。
【０２３３】
本明細書に記載されるようなクエチアピン製剤及び他の薬学的に許容される塩のためのＡＮＮ構造の例は、表１７に記述する。表１７において、入力パラメータ及び溶出試験の結果と共に言及される項目は、本明細書に記載されるようなクエチアピン錠剤（及びその薬学的に許容される塩、より具体的にはフマル酸塩）に使用されるＡＮＮを定義する。表１７に示されたＡＮＮ構造及びパラメータの考察については、例えば、１９９８年のDespagne及びMassart（上記に引用された）を参照されたい。製剤に関係するモデル入力は本明細書で考察され、他のモデル入力は、本発明の他の実施態様、例えば、他の薬剤組成物に使われる本発明の実施態様に使用される。
【０２３４】
【表１９】
2010526874.tif 000028
【０２３５】
本発明のいくつかの実施態様では、モデル１５００に入力される２つのタイプのトレーニング情報がある。第１のタイプは製剤に関する情報であり、第２のタイプは、特定のヒプロメロース特性に関するデータである。
【０２３６】
５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇ錠剤力価が、モデル１５００のトレーニングに含められた。錠剤は、下記の実施例２に記載されたプロトコルに従って作成した。製剤の成分及び錠剤質量は、入力として含めた（表１８を参照）。成分の定量的組成は、それぞれの錠剤力価に対する各成分の相対的な含量（質量％）として示した。任意の一定力価錠剤の各バッチについて、各バッチの１００ｃｐと４，０００ｃｐヒプロメロースの和の総量は製剤の３０質量％であったが、製剤入力における唯一の違いは、１００ｃｐ及び４，０００ｃｐヒプロメロースの量であった。他のすべての製剤成分は、各製剤力価について固定されたままであった。
【０２３７】
【表２０】
2010526874.tif 000029
【０２３８】
表１６は、本明細書に記載されるクエチアピン製剤の錠剤及び他の異なる質量の薬学的に許容される塩の定量的組成を示す。
【０２３９】
モデル１５００に入力される第２のタイプのトレーニング情報は、ヒプロメロースの特性に関するデータであった。商用のデータは薬局方の基準への遵守を示したが、そのようなデータだけから、ヒプロメロースと溶出成績の相関を理解することは不適切であることが確認された。
【０２４０】
モデル用に、８件のヒプロメロース特性を選定した(表１９を参照)。それぞれの特性に対する１００ｃｐ及び４，０００ｃｐヒプロメロースの両者の値を、モデルに含ませた。
【０２４１】
【表２１】
2010526874.tif 000030
【０２４２】
ヒドロキシプロポキシ及びメトキシ含量は、ＮＭＲ法２のような核磁気共鳴分光分析プロトコルによって測定してもよい。
【０２４３】
粘度及び粒径（１００メッシュ通過％）の値は、直接サプライヤーの分析証明書から取り、モデルに使用してもよい。
【０２４４】
平均粒径及び粒径範囲は、乾燥粉末について、レーザー回折技術を用いて測定してもよい。
【０２４５】
数平均分子量（Ｍｎ）及び重量平均分子量（Ｍｗ）は、直接的な分子量測定用のオンライン光散乱検出を用いる水系ＳＥＣ法を用いて決定する。単位はダルトン（Dalton）である。
【０２４６】
ＡＮＮモデルにおける入力及び出力のトレーニングデータは、平均を中心にし、範囲を調整した。調整によって、平均を中心にした入力の絶対値の最大は１の値に設定され、平均を中心にした出力の絶対値の最大は、それぞれ０．５、０．５、０．５、０．５、０．５、０．５、０．８及び０．８５に設定された。
【０２４７】
質量及びバイアスは、−０．０５と０．０５の間の小さな乱数で初期化した。
【０２４８】
運動量及び適応学習速度を使用する誤差逆伝搬のアルゴリズムは、下に記載する。アルゴリズムは、によって、ニューラルネットワーク設計（Neural Network Design）, Martin T. Hagan、Howard B. Demuth、and Mark Beale, Boston: PWS Publishing Co., 1996の中で論じられており、その全文は、参照により本明細書に組み込まれる。それを下記に要約する。
【０２４９】
トレーニング過程の間に、質量及びバイアスは以下の式に従って調整される（いくつかの用語は、トレーニングされたモデルに関連して以下に出てくる対応する用語よりも一般的である）：
【数８】
2010526874.tif 000031
式中、λは学習速度、γは運動量因子、δiは標準誤差バックプロパゲーションを用いて計算される補正項、pj はニューロンにおける入力、そしてtはトレーニング過程の時間系列を表す。
【０２５０】
トレーニング過程の学習速度αに適応するために、以下のルールが使用された。ルールは、誤差の二乗を算定することを含み、それは１つの個体の予測の誤差の二乗、トレーニングバッチ内の個々の固体の誤差の二乗の合計、又は予測と実際の溶出間の誤差の他の好適な指標であればよい。
【０２５１】
（１）もし誤差の二乗が質量の更新後に４％以上増加するなら、質量更新は廃棄し、学習速度は０．７倍し、運動量因子は０に設定する；
（２）もし誤差の二乗が質量の更新後に減少するなら、質量更新は受け入れ、学習速度は１．０５乗算される。もし運動量因子が前に０に設定されているなら、それを初期値にリセットする；
（３）もし誤差の二乗が質量の更新後に４％未満増加するなら、質量更新は受け入れる。学習速度及び運動量因子は、同じ値に維持する。
【０２５２】
トレーニングは、４００トレーニング世代に到達又は誤差の二乗合計がゴールの０．００１に到達したとき、停止した。初期学習速度は０．０１に設定し、トレーニングバッチのサイズは１０に設定した。
【０２５３】
本明細書に記載されるように、モデル１５００は、製剤１７７バッチのトレーニングデータセットを用いてトレーニングした。すべての濃度の錠剤、ヒプロメロースの２つの異なる市販供給源、開発及び商用規模の製造、及び３箇所の製造工場が、モデルのトレーニングに使用された。錠剤は、ヒプロメロース１００ｃｐの４，０００ｃｐ に対する比率が、１５：１５〜２９：１（％−１００ｃｐ：％−４，０００ｃｐ）の範囲を含めた。その比率も、また、モデルに含められた。モデル１６００（図１６参照）は、図１５に示されたモデル構造に基づく説明のためのトレーニングされた予測モデルであり、そして、本質的に製造業者間及び製造工場間で異なる可能性がある製造装置の特性を反映する、トレーニングデータセットである。モデル１６００は、従って、本明細書に記載される錠剤を生産するために使用される機器とは違う機器を使用して生産される製剤の溶出挙動は、予測しない可能性がある。それでもなお、モデル１６００は、異なる製造方法由来の錠剤に対してトレーニング可能であり、従って、ＡＮＮ法には汎用性があることを示したが、モデルは、商業生産に使用するのと同じ装置に対してトレーニングを受けるべきである。過剰適合に対する防護対策は、データを当てはめることが可能な最も単純なＡＮＮを用いることである。モデル１５００は、僅か１０個のセルを持った単一の隠れ層を含むため、適切に単純なＡＮＮ構造であると考えられる。
【０２５４】
トレーニングは、ヒプロメロースロットの物理的及び化学的特性の測定結果を得ること、その測定結果をモデルに入力すること、溶出を予測すること、予測した溶出をそのロットから製造されるバッチ錠剤のインビトロ溶出と比較すること、そしてモデル予測が許容されるまでモデル定数を再スケール化すること、によって達成された。インビトロ溶出アッセイのプロトコルは、実施例７で説明する。予測された溶出プロファイルは、予測の二乗平均平方根誤差（「ＲＭＳＥＰ」）を計算することによって、実際の錠剤溶出プロファイルと比較すればよい。ＲＭＳＥＰが低ければ低いほど、実際と予測した特性の間の一致は良くなる。
【０２５５】
１００ｃｐ及び４，０００ｃｐヒプロメロースロットについて、ヒプロメロース比率（１００ｃｐ：４，０００ｃｐ）が１５：１５から２９：１までの０．１ずつの比率増加（例えば、１５：１５、１５．１：１４．９、１５．２：１４．８など）で、溶出プロファイルを予測するために、モデル１５００を使用することができる。図１７は、増分比率に対応する多数の予測特性を含む曲線の範囲１７０２を示す。最適な特性、従って、最適な比率は、溶出の予測結果を、６時間及び１２時間の２つの時点で、溶出許容基準範囲（図１７、棒線１７０４）の中点と比較することによって特定される。中点に対する予測結果の比較は、組み合わせた相対的な距離因子ｄを、以下の等式：
【数９】
2010526874.tif 000032
式中、
ｐ6は、６時間時点における予測された溶出クエチアピンの％であり；
ｃ6は、６時間時点における溶出許容基準範囲の中点での溶出クエチアピン％であり；
ｒ6は、６時間における溶出クエチアピン％内の許容基準範囲であり；
ｒ12は、１２時間における溶出クエチアピン％内の許容基準範囲であり；
ｐ12は、１２時間時間点における予測された溶出クエチアピンの％であり；
ｃ１２は、１２時間時点における溶出許容基準範囲の中点での溶出クエチアピン％である；
を用いて計算することによって行われる。
【０２５６】
最適な比率は、ｄの最も低い値を持つ溶出プロファイルを選択することによって特定される。
【０２５７】
溶出曲線の傾斜は、使用されるヒプロメロースの特定の性質によって変わるため、しばしば、特定された最適な比率での溶出曲線は、６時間又は１２時間の何れかの時間での許容基準の中点（図１７の棒線１７０４で示される）を通過しない可能性がある。
【０２５８】
最適な比率の決定を使用して完成されるバッチ製造の詳細は、上記に提供される。
【０２５９】
２４件の直接入力１６１０は、それぞれの倍率１６１２によって−１〜＋１の範囲に適合するようにスケール化される。スケール化された入力１６１４は、入力層１６０２に入力される。スケール化された入力１６１４は、質量１６１６及びバイアス１６１８に基づいて、隠れ層１６０４の１０の値αj（ｊ＝１〜１０）に変換される。隠れ層２６０４の値は、質量１６２０及びバイアス出力１６２２に基づいて出力層１６０６の値αスケール化（αscaled）に変換される。次いで、値αスケール化は、拡大縮尺係数１６２４を用いて元に戻された出力のα逆スケール化（αbackscaled）１６２６にスケールバックされる。
【０２６０】
表２０は、モデル１６００用の、２４件の直接入力１６１０の事例的な物理パラメータを示す。直接入力番号１〜１６及び１９〜２４は、実験的な測定結果、製剤パラメータの推定又は記述統計学、及びヒプロメロース特性に基づく。
【０２６１】
直接入力番号１７及び１８は、それぞれ１００及び４，０００ｃｐＨＰＭＣについての、ＨＰＭＣ質量パーセントである。総合すれば、直接入力番号１７及び１８は、距離因子ｄに基づいて最適化される独立した変数である比率を表す。直接入力番号１７と１８の合計は、３０％に一定に保ち、そして直接入力番号１７と１８の比率は、１５．０：１５．０と２９．０：１．０の間で、０．１の段差で変化させる。
【０２６２】
【表２２】
2010526874.tif 000033
【０２６３】
表２０は、また、モデルがトレーニングされそして検証された、それぞれの直接入力物理パラメータの最大値及び最小値を示す。
【０２６４】
表２１は、スケール化された入力１６１４の対応する最小及び最大値を示す。
【０２６５】
【表２３】
2010526874.tif 000034
【０２６６】
モデル１６００は、異なる比率について６時間及び１２時間時点におけるフマル酸クエチアピンの溶出％１６２６（図１６を参照）を予測するために、８つの時点のそれぞれで、直接入力番号１７及び１８の各ペアについて一度、実行することができる。次いで、距離因子ｄを最小にする比率は、本明細書に記載される製剤の製造のための比率として、使用することができる。
【０２６７】
スケール化された入力１６１４は、次式を用いて決定することができる。
【数１０】
2010526874.tif 000035
式中、各直接入力について、ｐは直接入力１６１０に対応し、ｐscaleは、スケール化された入力１６１４に対応する。それぞれの生の入力のｘＭｅａｎ及びｘＳｃａｌｅは、例証的なモデル１６００について表２２に示される。
【０２６８】
【表２４】
2010526874.tif 000036
【０２６９】
より一般的には、直接入力がベクトルｘ（vector x）によって表される場合、スケール化（scaling）は以下のように行えばよい：任意のベクトルｘ（入力データマトリックスの縦列）については、ベクトルの平均値（ｘ平均）を最初に計算し、次にｘは以下のようにして平均中心化する：
【数１１】
2010526874.tif 000037
式中、Ｉは識別ベクターである。次に、以下の等式：
【数１２】
2010526874.tif 000038
を用いて調整因子のｘスケール化（ｘＳｃａｌｅ）を計算するために、所定のｘ最大値（ｘＭａｘ）（すべての生の入力に対して１）を使うことができる。
【０２７０】
次にデータは、以下の等式：
【数１３】
2010526874.tif 000039
を用いてスケール化することができる。
【０２７１】
出力データは、類似の方法で元に逆スケール化（back-scaled）することができる。
【０２７２】
逆スケール化出力１６２６は、以下の等式：
【数１４】
2010526874.tif 000040
を用いて測定することができる。式中、αscaledは出力層１６０６における値であり；αbackscaledは元に逆スケール化された出力１６２６であり；そしてｙＳｃａｌｅ及びｙＭｅａｎは表２３に説明される。ｙＳｃａｌｅ及びｙＭｅａｎは、ｘＳｃａｌｅ及びｘＭｅａｎに類似する。ｙＭａｘは、ｘＭａｘに類似している。ｙＭａｘは、また、モデル１６００用として、表２３に示される。
【０２７３】
【表２５】
2010526874.tif 000041
【０２７４】
８つの時点のそれぞれについて、質量１６１６（１０×２４要素配列）、バイアス１６１８（１０×１ベクトル）、質量１６２０（１×１０ベクトル）及びバイアス出力１６２２（スカラー）は、下記の付録Ａに示される。
【０２７５】
各時点についての、出力層１６０６値のαscaledは、以下のように計算することができる：例証のための伝達関数fは双曲正接であり、層１６０４及び１６０６の中のそれぞれのニューロンで適用される。双曲正接は、以下のように定義される：
【数１５】
2010526874.tif 000042
【０２７６】
隠れ層１６０４内のニューロンの各値は、αjであり、ここで、ｊは１〜１０である。αjの値は、次のように計算される：
【数１６】
2010526874.tif 000043
式中、Ｗjiは質量１６１６であり；ｐscalediは調整された入力１６１４であり；ｂjはバイアス１６１８であり；そしてｆは、上記のｆ（ｎ）によって定義される。
出力層１６０６ におけるニューロンの値（αscaled）は、以下の等式：
【数１７】
2010526874.tif 000044
によって与えられる。式中、Ｗjは質量１６２０であり；αjは上記で定義され；ｂ2はｂｉａｓoutputであり；ｆは上記のｆ（ｎ）によって定義される。
【０２７７】
モデル１６００は、前記のスカラー、ベクトル及び２−Ｄ配列変数をMATLAB（登録商標）変数にロードし、前記の等式によって定義される計算を実行することによってMATLAB（登録商標）で実行することができる。当然のことながら、モデル１６００は、任意の好適な数値分析プラットフォームを使用して実行できる。モデルは、手動で実施してもよい。
【０２７８】
モデル１６００は、トレーニングデータセットのサンプルが、トレーニングデータセットの残りの部分を使って予測される、Leave-One-Out Cross-Validation（「ＬＯＯＣＶ」）法を使用して、検証することができる。錠剤の１つのバッチは、モデル１６００から取り除かれ、そのバッチ無しで再トレーニングした。次いで、そのバッチの溶出は、モデル１６００を使用して予測した。次いで、予測の二乗平均平方根誤差（「ＲＭＳＥＰ」）は、実測された及び／又は予測されたプロファイルが溶出合格基準を満たしたプロファイルについて、指定時点での、実際の溶出プロファイルに対する予測を比較することによって計算した。すべての錠剤バッチが順に除外され、そして予測されるまで、この手順を繰り返した。クロスバリデーションの二乗平均平方根誤差（ＲＭＳＥＣＶ）は、すべての個々のＲＭＳＥＰの平均である。
【０２７９】
合格基準範囲内で作動する場合、製剤のためのモデル１６００のＲＭＳＥＣＶは２．９％である。ヒプロメロースの比率は、６時間及び１２時間溶解の時点における中間点を目標にすることによって測定できる。６時間及び１２時間において、それぞれ２２％及び３０％の合否基準範囲を持ち、モデル１６００に対して２．９％のＲＭＳＥＣＶは、受け入れ基準範囲にうまく匹敵する。
【０２８０】
モデル１６００は、錠剤の生体外溶出によって測定されるので、バッチ処理のパフォーマンスを向上させるために使用することができるツールである。結果として、錠剤がインビトロ溶出合格基準を満たす場合、モデルは検証されたと考えられる。
【０２８１】
合計２４バッチの錠剤、６バッチの各濃度は、ＡＮＮを用いて測定した４，０００ｃｐヒプロメロースに対する１００ｃｐの比率を使用し、２つの商業プラントで製造された。製造の詳細は、上記に提供される。
【０２８２】
錠剤力価２００、３００及び４００ｍｇのすべてのバッチは、溶出合格基準を満たした。５０ｍｇ含量錠剤の６バッチ中の４バッチは、溶出合格基準を満たした。２つの５０ｍｇ錠剤バッチはその合格基準を満たさず、これらのバッチは、２つの商業製造プラントのそれぞれで、ヒプロメロース１００ｃｐ及び４，０００ｃｐの同一ロットから製造された。モデルは、ヒプロメロースの商業的有用性に基づいてトレーニングされているので、トレーニングで説明不足なヒプロメロースの組成がある。例えば、失敗バッチの４，０００ｃｐヒプロメロースのヒドロキシプロポキシ含有量（１０％）は、トレーニング錠剤では良く表わされない含有量である。
【０２８３】
モデル１６００の開発は、例えば、ヒプロメロースロット及び錠剤バッチの数の増加、多様な製剤力価、及びおそらく他の変化に基づいたモデル改良が、モデルの頑健性を高める可能性があることを実証した。
【０２８４】
モデル１６００がトレーニングを受けた錠剤に対応するデータを、下記の表２４に記載する。
【０２８５】
【表２６】
2010526874.tif 000045
【０２８６】
【表２７】
2010526874.tif 000046
【０２８７】
【表２８】
2010526874.tif 000047
【０２８８】
【表２９】
2010526874.tif 000048
【０２８９】
【表３０】
2010526874.tif 000049
【０２９０】
表２５は、モデル１６００をトレーニングするために用いられた、１００ｃｐヒプロメロースロットの性質を載せている。
【０２９１】
【表３１】
2010526874.tif 000050
【０２９２】
表２５は、モデル１６００をトレーニングするために用いられた、４，０００ｃｐヒプロメロースロットの性質を載せている。
【０２９３】
【表３２】
2010526874.tif 000051
【０２９４】
図１８は、持続放出製剤を製剤化するための、説明のための方法１８００を示す。その方法は、核磁気共鳴（ＮＭＲ）を用いて、複数のヒプロメロースロットのヒドロキシプロポキシ及びメトキシを測定する工程１８１０を含んでもよい。この複数の中で、第１のロットは第１の粘度を有してもよく、第２のロットは第２の粘度を有してもよい。工程１８２０は、多変数モデルに、第１のロット及び第２のロットのヒドロキシプロポキシ含量及び分子量並びに錠剤力価を入力することを示す。工程１８３０は、一連の第１のロットの量と第２のロットの量の比を、そのモデルに入力することを示す。工程１８４０は、目標プロファイルからの偏差を有し、その偏差が他の比率のそれよりも小さい、予測された溶出プロファイルに対応する最適比率を、そのモデルを用いて特定することを示す。
【０２９５】
図１９は、説明のための方法１９００を示す。方法１９００は、複数の製剤パラメータ値を特定する工程１９１０を含んでもよい。方法１９００は、複数の特性パラメータ値を特定する工程１９２０を含んでもよい。工程１９３０は、複数の比率の値を選択することを示す。それぞれの比率の値は、第２の成分に対する第１の成分の比率に対応してもよい。工程１９４０は、目的成分の推定溶出率と所定の許容溶出率の間の差を最小限にする、比率の値を特定することを示す。
【０２９６】
図２０は、制御放出添加剤２１２０及び２１３０の質量％の比２１４０を、活性成分放出情報２１５０に相関させるために使用できる説明のための参照テーブル２０００を示す。情報２１５０は、時間２１５４における活性成分の放出されたパーセント２１５２を含んでもよい。情報２１５０は、その全部又は一部を、制御放出添加剤２１２０及び２１３０のそれぞれの１つ又はそれ以上の物理又は化学的パラメータ２１２２及び２１３２によって測定することができる。パラメータ２１２２及び２１３２は、それぞれ範囲２１２４及び２１３４のような範囲に拘束されてもよい。情報２１５０は、その全部又は一部が、投与形態力価２１１０によって測定されてもよい。参照テーブル２０００は、濃度２１１０、２１２２のようなパラメータ及び比率２１４０の値のすべての組み合わせについての、実験的に測定された情報２１５０によって満たすことができる。本発明のいくつかの実施態様では、参照テーブル２０００は、一部実験的に測定された値の情報２１５０によって及び一部推定した値によって満たされてもよい。例えば、いくつかの情報２１５０の値は、近傍の値に基づいて内挿又は外挿されてもよい。
【０２９７】
本発明のいくつかの実施態様では、制御放出添加剤２１２０及び２１３０は、それぞれ１００ｃｐ及び４，０００ｃｐの公称粘度を有するヒプロメロースであってもよい。本発明のいくつかの実施態様では、活性成分はクエチアピンであってもよい。本発明のいくつかの実施態様では、２１２２及び２１３２のようなパラメータは、モデル１６００への入力に相当してもよい（図１６における、例えば、表１７の入力１−１６を参照）。
【実施例】
【０２９８】
〔実施例１〕
核磁気共鳴によるヒプロメロース（ヒプロメロース）のヒドロキシプロピル（ＨＰ）含量の測定
ＮＭＲ法２に従い、ヒプロメロース（３．５〜約４．５ｍｇ）を、９９．９６％のＤ2Ｏ溶媒に溶解した。ヒプロメロースは、溶媒に溶解する前に、１０５℃で約３０分間加熱した。ヒプロメロースは、溶媒に溶解した後、８０℃で約１５分間加熱した。核磁気共鳴分光計は、1Ｈ｛Ｘ｝逆検出プローブを含んだ。温度は、約３５３Ｋであった。パルスは約４５oであった。スペクトル幅は、約−２．５〜１３．５ｐｐｍであった。パルス反復は約１５秒であった。指数関数の線の広がりは、約１Ｈｚであった。スペクトルは、２．７０ｐｐｍにおける残留ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ピークを基準にした。核磁気共鳴スペクトルのベースラインは補正した。スキャン回数は、１．２ｐｐｍにあるピークの２００Ｈｚのシグナル：ノイズ比が５００より大であるように選択した。時間領域のデータポイントの数は、約６５，０００であった。処理データポイント数は、約２５０，０００であった。ＮＭＲスペクトルは、４．５ｐｐｍと１．２ｐｐｍにあるピークが対称になるように位相を合わせた。
【０２９９】
以下の領域を積分した：範囲１：４．９６〜４．３１（区域Ａ）；範囲２：４．０８〜２．９５（区域Ｂ）；範囲３：１．４７〜０．９２（区域Ｃ）。
【０３００】
ヒドロキシプロポキシ含量（質量％ＨＰ）は、以下のようにして計算した：
【数１８】
2010526874.tif 000052
式中、
ＭｏｌｅＨＰ＝Ｃ／（３×Ａ）；
ＭｏｌｅＭｅＯ ＝［Ｂ−Ｃ−（６×Ａ）］／（３×Ａ）；そして、
ＭｅＯはメトキシ；
である。
【０３０１】
以下は、ＮＭＲによるヒプロメロースのヒドロキシプロピル（ＨＰ）含量を分析するための例証的な手順である。
【０３０２】
ＮＭＲ法２に従って、ヒプロメロースのサンプル（３．５〜４．５ｍｇ）を、約１０５℃で約３０分間加熱した。ヒプロメロースのサンプル（３．５〜４．５ｍｇ）を９９．９６％のＤ2Ｏ溶媒に溶解した。溶解したヒプロメロースを、８０℃で約１０分間加熱した。溶解したヒプロメロースは核磁気共鳴によって分析した。この場合、（ｉ）核磁気共鳴分光計は、1Ｈ｛Ｘ｝逆検出プローブを含み、（ｉｉ）温度は、約３５３Ｋであり、（ｉｉｉ）パルスは約４５oであり、（ｉｖ）スペクトル幅は約−３．５〜１３．５ｐｐｍであり、（ｖ）パルス反復は約１５秒であり、（ｖｉ）指数関数の線の広がりは約１Ｈｚであり、（ｖｉｉ）スキャン回数は、１．２ｐｐｍにあるピークの２００Ｈｚのシグナル：ノイズ比が５００より大であるように選択し、（ｖｉｉｉ）時間領域のデータポイントの数は約６５，０００であり、そして（ｉｘ）処理データポイント数は約２５０，０００であった。
【０３０３】
核磁気共鳴スペクトルは、４．５ｐｐｍと１．２ｐｐｍにあるピークが対称になるように位相を合わせた。スペクトルは、２．７０ｐｐｍにある残留ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）ピークを基準にした。核磁気共鳴スペクトルのベースラインを補正した。
【０３０４】
以下の領域を積分した：範囲１：４．９６〜４．３１（区域Ａ）；範囲２：４．３１〜４．０８；範囲３：４．０８〜２．９５（区域Ｂ）；範囲４：２．９５〜２．４５；範囲５：１．４７〜０．９２（区域Ｃ）。
【０３０５】
ヒドロキシプロポキシ含量（質量％ＨＰ）は、以下のようにして計算した：
【数１９】
2010526874.tif 000053
式中、
（ｉ）ＭｏｌｅＨＰ＝Ｃ／（３×Ａ）であり；そして、
（ｉｉ）ＭｏｌｅＭｅＯ ＝［Ｂ−Ｃ−（６×Ａ）］／（３×Ａ）；
であった。
【０３０６】
〔実施例２〕
５０ｍｇ錠剤の製剤
表１に記載したマル酸クエチアピンの持続放出製剤を製造するために、以下の方法を用いた。
【０３０７】
１）フマル酸クエチアピン、ラクトース、微結晶セルロース、ヒプロメロース２２０８（ＵＳＰ）及びクエン酸ナトリウムを（例えば、高剪断造粒機中で）含量均一性が達成されるまで混合し（例えば、６００Ｌのフィールダー（Fielder）で約１０分間）；
２）精製水（例えば、錠剤の３７質量％）を、造粒機（例えば、スプレーノズル）内の粉末に５〜６分間で加えて、顆粒を形成し；
３）顆粒を流動床乾燥機で乾燥させる（例えば、３％乾燥減量以下の含水率に）；
４）顆粒の粒子を縮小して、圧縮（例えば、Carrの指標で３０を超えない（例えば、２０）に）に好適なフローを達成し（例えば、０．０５〜０．１０９インチ粉砕機スクリーンを用いて、）；そして、
５）実質的な錠剤のパンチフィルミング（punch filming）を防ぐために、十分な時間、顆粒をステアリン酸マグネシウムと混合した（例えば、Ｖ−混合機で３分間；全容量の２／３で）。
【０３０８】
工程５で得られた製剤を圧縮し、１６キロポンド超（具体的には、約２８ｋｐ）の硬度及び１％未満の摩損度を有する錠剤を成形した。
【０３０９】
錠剤は、更に、全てのコーティング成分が溶解するまで水中で混合し、得られた混合スプレー剤を均一な被覆（例えば、目標２．５質量％）が達成されるまで錠剤に（例えば、穴のあいたパンコーター内で）スプレーすることによって、コーティングしてもよい。
【０３１０】
〔実施例３〕
１５０ｍｇ錠剤の製剤
実施例２に記載した方法を用いて、表２に示された組成の錠剤を製造した。
【０３１１】
〔実施例４〕
２００ｍｇ錠剤の製剤
実施例２に記載した方法を用いて、表３に示された組成の錠剤を製造した。
【０３１２】
〔実施例５〕
３００ｍｇ錠剤の製剤
実施例２に記載した方法を用いて、表４に示された組成の錠剤を製造した。
【０３１３】
〔実施例６〕
４００ｍｇ錠剤の製剤
実施例２に記載した方法を用いて、表５に示された組成の錠剤を製造した。
【０３１４】
〔実施例７〕
インビトロ溶出アッセイ−５０ｍｇ
インビトロ溶出プロトコル
以下の方法は、ＡＮＮトレーニングのため、製剤のコントロール及び生体内放出の予測の判断材料として使用した。溶出の方法は、良く知られたバスケット装置を用い、２００ｒｐｍの回転速度で行った。初めに、０．０５Ｍ（モル）のクエン酸ナトリウム及び０．０９Ｎ（規定）の水酸化ナトリウムを含む溶解媒体（９００ｍＬ）を、それぞれの容器に入れた。その媒体のｐＨは、４．８であった。５時間後に、０．０５Ｍのリン酸ナトリウム及び０．４６Ｎの水酸化ナトリウムから成る媒体（１，０００ｍＬ）をそれぞれの容器に添加し、溶出分析の最後の時間の媒体のｐＨを６．６にした。２０時間にわたってサンプルを採取し、紫外線分光光度検出を使用して２９０ｎｍでクエチアピンを分析した。
図２１に溶出るアッセイの結果を示した。誤差バーは、各時点における個々の測定範囲に対応する。
【０３１５】
〔実施例８〕
インビトロ溶出アッセイ−１５０ｍｇ
インビトロ溶出プロトコルは、実施例（７）で実施したようにして実施した。図２２に溶出アッセイの結果を示した。誤差バーは、各時点における個々の測定範囲に対応する。
【０３１６】
〔実施例９〕
インビトロ溶出アッセイ−２００ｍｇ
インビトロ溶出プロトコルは、実施例（７）で実施したようにして実施した。図２３に溶出アッセイの結果を示した。誤差バーは、各時点における個々の測定範囲に対応する。
【０３１７】
〔実施例１０〕
インビトロ溶出アッセイ−３００ｍｇ
インビトロ溶出プロトコルは、実施例（７）で実施したようにして実施した。図２４に溶出アッセイの結果を示した。誤差バーは、各時点における個々の測定範囲に対応する。
【０３１８】
〔実施例１１〕
インビトロ溶出アッセイ−４００ｍｇ
インビトロ溶出プロトコルは、実施例（７）で実施したようにして実施した。図２５に溶出アッセイの結果を示した。誤差バーは、各時点における個々の測定範囲に対応する。
【０３１９】
〔実施例１２〕
血漿プロトコル研究
以下のクエチアピン力価：５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ及び４００ｍｇを有する研究製剤（「ＳＦ」）を含む商業規模の錠剤の、定常状態の薬物動態を評価するために、多施設共同、非盲検、反復投与試験を実施した。研究製剤は、表１〜５に記載された組成を有する。２日のウォッシュアウト期間の後、患者は、研究製剤及び現在「セロクエル（Seroquel）」の商標で（AstraZeneca Pharmaceuticals, Wilmington, Delawareから）市販されている即時放出型（「ＩＲ」）薬剤の経口投与量を、１日１回、以下のとおり服用した：１〜４日目に５０ｍｇのＳＦ、５〜７日目に２００ｍｇのＳＦ、８〜１１日目に３００ｍｇのＳＦ、１２〜１４日目に４００ｍｇのＳＦ、そして１５〜１７日目に３００ｍｇのＩＲ。４日目及び１１日目に、患者は、予定された服用の後１０分以内に、標準的な高脂肪の朝食を摂取した。３日目（５０ｍｇ；図３）、７日目（２００ｍｇ；図４）、１０日目（３００ｍｇ；図５）、及び１４日目（４００ｍｇ；図６）からのデータを使用し、各用量レベルで定常状態が達成されていたことを推定した。各プロット（図３〜６）において、誤差バーは、個々の目標データの予測区間（ｐ＝０．０５）に相当する。各プロット（図３〜６）は、また、一次薬物吸収及び排泄速度定数のそれぞれＫｅ及びＫａを用い、式：
【数２０】
2010526874.tif 000054
で計算された最良の適合曲線を示した。
【０３２０】
異なる錠剤力価について、最良の適合パラメータは、以下のとおりであった：
５０ｍｇ：Ｂａｓｅ＝０．３７７３、Ｋｅ＝０．８４２１、Ｋａ＝０．０５７６５（図３）；
２００ｍｇ：Ｂａｓｅ＝２５．８６、Ｋｅ＝０．３５４１、Ｋａ＝０．１０３３（図４）；
３００ｍｇ：Ｂａｓｅ＝４２．１５、Ｋｅ＝０．２５９２、Ｋａ＝０．１０３３（図５)；
４００ｍｇ：Ｂａｓｅ＝６２．９６、Ｋｅ＝０．２９５９、Ｋａ＝０．１３９０（図６）；
図７は、図３〜６由来のデータを表す。
【０３２１】
このようにして、クエチアピン及びその薬学的に許容される塩を含む持続放出製剤、及びその製剤の製造方法が提供された。当業者は、限定するよりはむしろ説明することを目的として提示された、本明細書に記載の実施態様以外の実施態様の形態で本発明を実施することができ、そして本発明が以下の特許請求の範囲によってのみ限定されることを当然のことと理解するであろう。
【０３２２】
付録
【表３３】
2010526874.tif 000055
【０３２３】
【表３４】
2010526874.tif 000056
【０３２４】
【表３５】
2010526874.tif 000057
【０３２５】
【表３６】
2010526874.tif 000058
【０３２６】
【表３７】
2010526874.tif 000059
【０３２７】
【表３８】
2010526874.tif 000060
【０３２８】
【表３９】
2010526874.tif 000061
【０３２９】
【表４０】
2010526874.tif 000062
【０３３０】
【表４１】
2010526874.tif 000063
【０３３１】
【表４２】
2010526874.tif 000064
【０３３２】
【表４３】
2010526874.tif 000065
【０３３３】
【表４４】
2010526874.tif 000066
【０３３４】
【表４５】
2010526874.tif 000067
【０３３５】
【表４６】
2010526874.tif 000068
【０３３６】
【表４７】
2010526874.tif 000069
【０３３７】
【表４８】
2010526874.tif 000070
【０３３８】
【表４９】
2010526874.tif 000071
【０３３９】
【表５０】
2010526874.tif 000072
【０３４０】
【表５１】
2010526874.tif 000073
【０３４１】
【表５２】
2010526874.tif 000074
【０３４２】
【表５３】
2010526874.tif 000075
【０３４３】
【表５４】
2010526874.tif 000076
【０３４４】
【表５５】
2010526874.tif 000077
【０３４５】
【表５６】
2010526874.tif 000078
【０３４６】
【表５７】
2010526874.tif 000079
【図１】
2010526874.tif 000080
【図２】
2010526874.tif 000081
【図３】
2010526874.tif 000082
【図４】
2010526874.tif 000083
【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【図２０】
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【図２１】
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【図２２】
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【図２３】
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【図２４】
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【図２５】
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【国際調査報告】
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