(57)【要約】  本発明は、腸障害の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分として、式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用に関する。2010514734.tif 000014
2010514734.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸障害の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分としての、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用：
【化１】
2010514734.tif 000008
〔上記式中：
ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
Ｒは水素または残基Ｒａであり、ここでＲａは以下からなる群より選択され：
Ｃ１‐６アルキル
Ｃ２‐６アルケニル
Ｃ３‐８シクロアルキル
一つのＣＨ２基が、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられたＣ３‐８シクロアルキル
Ｃ４‐８シクロアルケニル
フェニル
ピリジル
チオフェニル
Ｓ‐システイニル
Ｓ‐グルタチオニル、および
【化２】
2010514734.tif 000009
上記式中、Ｒ＊は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され、
並びに、上記式中、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基によって場合により置換される〕。
【請求項２】
前記腸障害が腸炎症である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
ｍおよびｎの一方または双方が０である、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｘが単結合または‐Ｓ‐を表す、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
Ｒが、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ３‐８シクロアルキル、（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ４‐８シクロアルケニル、フェニル、または（Ｃ１‐６アルキル）フェニルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
ＲがＣ１‐６アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）による化合物が下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2010514734.tif 000010
である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用。
【請求項８】
式（Ｉ）の化合物が：
２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
５，５′‐ジニトレート‐２，２′‐ジチオジイソソルビド、
２‐メチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｓ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルフィニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルホニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
Ｓ‐ニトロソ‐２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（イソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、および
２‐（５′‐アセチルオキシイソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート
から選択される、請求項１〜７のいずれか一項に記載の使用。
【請求項９】
前記化合物が、下記式で表される２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート：
【化４】
2010514734.tif 000011
である、請求項１に記載の使用。
【請求項１０】
腸障害の治療または予防のための、請求項１または３〜９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
前記腸障害が腸炎症である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
治療上有効量の下記式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2010514734.tif 000012
〔上記式中：
ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
Ｒは水素または残基Ｒａであり、ここでＲａは以下からなる群より選択され：
Ｃ１‐６アルキル
Ｃ２‐６アルケニル
Ｃ３‐８シクロアルキル
一つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられたＣ３‐８シクロアルキル
Ｃ４‐８シクロアルケニル
フェニル
ピリジル
チオフェニル
Ｓ‐システイニル
Ｓ‐グルタチオニル、および
【化６】
2010514734.tif 000013
上記式中、Ｒ＊は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され、
並びに、上記式中、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基によって場合により置換される〕、
あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を必要な患者へ投与することを含んでなる、腸障害を予防および／または治療する方法。
【発明の詳細な説明】
【発明の背景】
【０００１】
発明の分野
本発明は、腸障害の予防および／または治療における、式（Ｉ）のジアンヒドロヘキサイトモノニトレートのジスルフィド、スルフィド、スルホキシド、およびスルホン誘導体、それらの互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、および溶媒和物の使用に関する。
【０００２】
背景技術
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、大腸および小腸の粘膜において、慢性炎症または潰瘍を生じる原因が知られていない疾患の総称である。この炎症性腸疾患には、潰瘍性大腸炎およびクローン病などの疾患を含む。
【０００３】
ＩＢＤにおいて現在適用可能な治療としては、通常、胃腸炎症を抑制するための薬物療法がある。ＩＢＤを治療するために最も多く用いられる薬剤は、サリチレート類などの抗炎症薬である。サリチレート製剤は軽〜中度疾患を治療する上で有効である。サリチレート類の例としては、スルファサラジン、オルサラジン、およびメサラミンがある。これら薬剤のすべてが最大治療効果のために高用量により経口投与されている。これらの薬剤は、胸やけ、悪心、嘔吐、下痢、および頭痛を含めた副作用がないわけではない。より重度なＩＢＤの人々は、ＩＢＤの治療ではサリチレート類よりも有効かつ即効性であるが、潜在的副作用もある、プレドニゾンおよびヒドロコルチゾンなどのコルチコステロイドにより治療される。サリチレート類またはコルチコステロイドに反応しないＩＢＤ患者においては、免疫系を抑制する薬剤が用いられる。しかしながら、免疫抑制剤は感染、腎不全の危険性を増加させ、入院の必要性が増す可能性がある。止瀉薬、緩下剤、および痛み止めなどの薬物も、症状の緩和に役立てる上で投与しうる。ＩＢＤにおいて利用可能なすべての医療はどちらかというと満足されておらず、多くは無効であるため、ＩＢＤを治療して再発を防げる新規薬物が、現在希求されている。
【０００４】
ジアンヒドロヘキサイトモノニトレートのジスルフィド、スルフィド、スルホキシド、およびスルホン誘導体が、ＮＯ経路の欠陥により仲介される異なる病状、例えば心血管障害に関する様々な研究において使用または評価された〔ＷＯ００／２０４２０号公報およびＷＯ２００５／０３７８４２号公報〕。しかしながら、これら全ての研究において、これらの化合物が腸炎症のような腸障害の治療において有効となりうる認識はなかった。
【発明の概要】
【０００５】
本発明者らは、式（Ｉ）の化合物、特に２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートが腸障害、より詳細には腸炎症に対して潜在的治療効果を有することを、意外にも見出した。
【０００６】
これら化合物の新たな適応症は、腸炎症のような異なる刺激に付された動物におけるインビボ実験において得られた結果に基づいており、式（Ｉ）の化合物の投与により副作用を有意に減少させることが観察された。したがって、これらの化合物は異なる刺激に起因した腸障害の軽減に多大な効力を有する。
【０００７】
したがって、本発明は、腸障害の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分として、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用に関する：
【化１】
2010514734.tif 000003
〔上記式中：
ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
Ｒは、水素または残基Ｒａであり、ここでＲａは以下からなる群より選択され：
Ｃ１‐６アルキル
Ｃ２‐６アルケニル
Ｃ３‐８シクロアルキル
一つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられたＣ３‐８シクロアルキル
Ｃ４‐８シクロアルケニル
フェニル
ピリジル
チオフェニル
ニトロシル
Ｓ‐システイニル
Ｓ‐グルタチオニル、および
【化２】
2010514734.tif 000004
上記式中、Ｒ＊は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され、
並びに、上記式中、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基によって場合により置換される〕。
【０００８】
具体的態様において、腸障害は腸炎症である。
【０００９】
他の態様において、本発明は、腸障害の治療または予防のための、上記のような式（Ｉ）の化合物に関する。
【００１０】
最後に、本発明の他の態様は、治療上有効量の上記式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を必要な患者へ投与することを含んでなる、腸障害を予防および／または治療する方法に関する。
【発明の具体的説明】
【００１１】
本発明において用いられる式（Ｉ）の化合物の上記定義において、下記の用語は次の意味を有する：
ここで用いられる“Ｃ１‐６アルキル”は、炭素および水素原子からなり、不飽和を含まず、１〜６の炭素原子を有し、単結合で分子の残部へ結合されている直鎖状または分岐状の炭化水素鎖基、例えばメチル、エチル、ｎ‐プロピル、ｉ‐プロピル、ｎ‐ブチル、ｔ‐ブチル、ｎ‐ペンチルなどに関する。
【００１２】
ここで用いられる“Ｃ２‐６アルケニル”は、炭素および水素原子からなる、１〜６の炭素原子と適宜箇所でＥまたはＺ立体化学の少なくとも一つの二重結合を有した直鎖状または分岐状のアルケニル部分、例えばビニル、アリル、１‐および２‐ブテニル、並びに２‐メチル‐２‐プロペニルに関する。
【００１３】
ここで用いられる“Ｃ３‐８シクロアルキル”は、炭素および水素原子からなる、３〜８の炭素原子を有した脂環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルに関する。
【００１４】
したがって、ここで用いられる“一つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられたＣ３‐８シクロアルキル”という用語は、一つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられた、３〜８の炭素原子を有する脂環式基、例えばテトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピペリジン、およびテトラヒドロチオフェンに関する。
【００１５】
ここで用いられる“Ｃ４‐８シクロアルケニル”は、炭素および水素原子からなる、４〜８の炭素原子を有した脂環式基、例えばシクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニルに関する。
【００１６】
ここで用いられる“ハロゲン”は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素に関し、その中でも臭素が好ましい。
【００１７】
Ｒは、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ３‐８シクロアルキル、（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ４‐８シクロアルケニル、フェニル、または（Ｃ１‐６アルキル）フェニルを表すことが好ましく、Ｃ１‐６アルキルが特に好ましい。
【００１８】
更には、式（Ｉ）において、ｍおよびｎの一方または双方が０であることが好ましい。
【００１９】
Ｘが単結合または‐Ｓ‐を表すことも好ましい。
【００２０】
式（Ｉ）の化合物において、ＲＸＳ（Ｏ）ｎ‐およびＯＮＯ２は環平面に対して互いにトランスであることが特に好ましい。式（Ｉ）の化合物には、下記式（Ｉａ）および（Ｉｂ）による（Ｒ）および（Ｓ）ジアステレオマーも含む：
【化３】
2010514734.tif 000005
【００２１】
式（Ｉ）の特に好ましい化合物は：
２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
５，５′‐ジニトレート‐２，２′‐ジチオジイソソルビド、
２‐メチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｓ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルフィニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルホニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
Ｓ‐ニトロソ‐２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（イソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、および
２‐（５′‐アセチルオキシイソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレートである。
【００２２】
更に、腸障害の予防および／または治療用の医薬組成物の製造のための活性成分として、２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート：
【化４】
2010514734.tif 000006
その互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を用いることが特に好ましい。
【００２３】
具体的態様において、腸障害は腸炎症である。
【００２４】
別記されていなければ、本発明で用いられる化合物は、一以上の同位体が濃縮された原子の存在のみで異なる化合物も含んだ意味である。例えば、重水素または三重水素による水素の置換え、あるいは１３Ｃ‐もしくは１４Ｃ‐濃縮炭素または１５Ｎ‐濃縮窒素による炭素の置換え以外は本構造を有する化合物も、本発明の範囲内に属する。
【００２５】
“薬学上許容される塩、溶媒和物、プロドラッグ”という用語は、レシピエントへの投与によりここで記載されているような化合物を（直接的または間接的に）生じうる、いずれかの薬学上許容される塩、エステル、溶媒和物、またはいずれか他の化合物に関する。しかしながら、薬学上許容されない塩も薬学上許容される塩の製造に有用である可能性があるため、それも本発明の範囲内に属することは明らかであろう。塩、プロドラッグ、および誘導体の製造は当業界において知られている方法により行える。
【００２６】
例えば、本発明で用いられる化合物の薬学上許容される塩は、塩基性または酸性部分を含有する親化合物から慣用的な化学的方法により合成される。通常、このような塩は、例えば、水中、有機溶媒中、またはその二種の混合液中でこれら化合物の遊離酸または塩基形を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることにより製造される。通常、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。酸付加塩の例としては、鉱酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩と、有機酸付加塩、例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、およびｐ‐トルエンスルホン酸塩がある。アルカリ付加塩の例としては、無機塩、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、マグネシウム、アルミニウム、およびリチウム塩と、有機アルカリ塩、例えばエチレンジアミン、エタノールアミン、Ｎ，Ｎ‐ジアルキレンエタノールアミン、トリエタノールアミン、グルカミン、および塩基性アミノ酸塩とがある。
【００２７】
特に好ましい誘導体またはプロドラッグは、このような化合物が患者へ投与された場合に（例えば、経口投与された化合物を血中へ容易に吸収させることにより）本発明の化合物のバイオアベイラビリティを増加させる、あるいは親種と比較して生物コンパートメント（例えば、脳またはリンパ系）への親化合物の送達を高められるものである。
【００２８】
“プロドラッグ”という用語はその最広義で用いられ、本発明の化合物へインビボで変換される誘導体を包含する。このような誘導体は当業者で容易に想起され、該分子に存在する官能基に応じて、本化合物の次の誘導体：エステル、アミノ酸エステル、リン酸エステル、金属塩スルホン酸エステル、カルバメート、およびアミドを含むが、それらに限定されない。所定作用化合物のプロドラッグを製造する周知方法の例は当業者に知られており、例えばKrogsgaard-Larsen et al.,”Textbook of Drugdesign and Discovery”,Taylor & Francis(april 2002)においてみられる。
【００２９】
本発明で用いられる化合物は、遊離化合物としてまたは溶媒和物（例えば、水和物）として結晶形で存在しうる。
【００３０】
本発明において用いられる式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩もしくは溶媒和物は、好ましくは薬学上許容されるまたは実質的に純粋な形態で存在する。薬学上許容される形態とは、“特に”、希釈剤および担体のような標準製薬添加物を除外して、標準投与量レベルで毒性とみなされる物質を含めずに、薬学上許容される純度レベルを有している意味である。薬物の純度レベルは、好ましくは５０％以上、更に好ましくは７０％以上、最も好ましくは９０％以上である。好ましい態様において、それは式（Ｉ）の化合物の、あるいはその塩、溶媒和物、またはプロドラッグの９５％以上である。
【００３１】
式（Ｉ）で表わされる本発明で用いられる化合物は、キラル中心の存在に応じておよび／または多重結合（例えば、Ｚ、Ｅ）の存在に応じて、エナンチオマーを含むことがある。純粋な異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーおよびそれらの混合物も本発明の範囲内に属する。
【００３２】
本発明において用いられる式（Ｉ）の化合物は、利用可能な合成操作により得られる。これら操作のいくつかの例がＷＯ２００５／０３７８４２号公報およびその中のレファレンスにおいて記載されている。これら文献の内容は、引用することにより本明細書の開示の範囲とされる。
【００３３】
本発明の具体的態様において、腸障害の治療で用いられる式（Ｉ）の化合物は、一種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、または賦形剤と共に、治療上有効量により適切な医薬組成物に処方される。
【００３４】
医薬組成物は様々な製剤の形態で投与しうる。経口投与用の製剤は、限定されないが、例えば錠剤、カプセル、シロップ、または懸濁液、眼投与用の製剤、例えば溶液、懸濁液、軟膏、またはクリーム、および非経口投与用の製剤、例えば水性および非水性無菌注射液または水性および非水性無菌懸濁液である。しかも、医薬組成物としては局所用組成物、例えばクリーム、軟膏、またはペースト、あるいは経皮製剤、例えばパッチまたはプラスターがある。医薬組成物は膣または直腸投与用に、例えば直腸ゲルまたは坐剤として製造してもよい。
【００３５】
通常、本発明で用いられる化合物の有効投与量は、選択される化合物の相対効力、治療される障害の程度および罹患者の体重に依存する。しかしながら、活性化合物は、典型的には、０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日範囲の典型的総１日量で、１日１回以上、例えば１日に１、２、３、または４回で投与される。
【００３６】
本発明で用いられる化合物は、併用療法を行うために他の薬物と共に投与してもよい。他の薬物は同一組成物の一部を形成しても、あるいは同時または異なる時間に投与用の別々な組成物として供与してもよい。
【００３７】
他の具体的態様において、本発明は、腸障害の治療および／または予防用の医薬組成物の製造のための、式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用に関する。好ましい態様において、腸障害は腸炎症である。
【００３８】
高腸炎症のような異なる刺激に付された動物におけるインビボ実験においては、式（Ｉ）の化合物の投与がこれらの副作用を有意に減少させることを示した。したがって、これらの化合物は異なる刺激に起因した腸障害の軽減に多大な効力を有する。
【実施例】
【００３９】
実施例１．インドメタシン誘導性腸炎症に付されたマウスにおける２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートの投与から導かれる結果
以前に記載されたPorras M.,Martin MT.,Soler M.and Vergara P.,”Intestinal motor disorders associated with cyclical bacterial overgrowth in a rat model of enteritis”,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2004),287:G58-G64およびPorras M.,Martin MT.,Torres R.and Vergara P.,”Cyclical upregulated iNOS and long-term downregulated nNOS are the bases for relapse and quiescent phases in a rat model of IBD”,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.(2006),290:G423-G430のように、７．５ｍｇ／ｋｇインドメタシンの２回皮下注射の投与により腸炎症が誘導された。
【００４０】
腸炎症誘導後、１群のマウスを体重ｋｇ当たり３０ｍｇの化合物２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートにより処置したが、その際、この化合物を水に溶解して、経口投与した。比較データのために、２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートと構造的に類似した化合物イソソルビド‐５‐モノニトレート（ＩＳ‐５‐ＭＮ）も他群のマウスに投与した。
【００４１】
特定のＥＬＩＳＡキット（HyCult biotechnology,Uden,The Netherlands）を用いて遠心後に、ホモゲナイズされた組織サンプルで炎症指数としてミエロペルオキシダーゼ（ＭＰＯ）活性を測定した。加えて、上皮が炎症を生じた場合に腸粘膜のバリア機能が劣化し、結果的に暴露細菌が膜を通って血流へ入ることから、炎症度の追加測定として〔M.Mainous MR.,Tso P.,Berg R.D.and Deitch E.A.,Arch.Surg.(1991)126:33-37〕において記載のように腸間膜リンパ節において生腸内細菌の検出により細菌移行について測定した。
【００４２】
全身性炎症のモデルで細菌移行の経路、程度、および時間経過の研究をArch.Surg.,126:33-37,1991において記載のように行った。各群でサンプルの総数に対する陽性培養物の数として細菌移行を表示し、１分間当たりに十二指腸で記録された自発収縮の総数として表示される収縮活性として運動活性を測定した。結果を表１に示す。
【表１】
2010514734.tif 000007
【００４３】
これらの結果は、化合物２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレートが構造的に類似した化合物と比較した場合にＭＴＯ活性の有意な減少に至ることを示す。加えて、細菌移行も減少して、血流への細菌の侵入を避けられ、したがって腸炎症を治療する上で本発明の化合物の有用性を確証させる。
【手続補正書】
【提出日】平成20年10月28日(2008.10.28)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
腸炎症の予防および／または治療用の医薬組成物の製造における活性成分としての、下記式（Ｉ）の化合物あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物の使用：
【化１】
2010514734.tif 000015
〔上記式中：
ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐、または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
Ｒは水素または残基Ｒａであり、ここでＲａは以下からなる群より選択され：
Ｃ１‐６アルキル
Ｃ２‐６アルケニル
Ｃ３‐８シクロアルキル
一つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられたＣ３‐８シクロアルキル
Ｃ４‐８シクロアルケニル
フェニル
ピリジル
チオフェニル
Ｓ‐システイニル
Ｓ‐グルタチオニル、および
【化２】
2010514734.tif 000016
上記式中、Ｒ＊は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され、
並びに、上記式中、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基によって場合により置換される〕。
【請求項２】
ｍおよびｎの一方または双方が０である、請求項１に記載の使用。
【請求項３】
Ｘが単結合または‐Ｓ‐を表す、請求項１または２に記載の使用。
【請求項４】
Ｒが、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ３‐８シクロアルキル、（Ｃ１‐６アルキル）Ｃ４‐８シクロアルケニル、フェニル、または（Ｃ１‐６アルキル）フェニルである、請求項１〜３のいずれか一項に記載の使用。
【請求項５】
ＲがＣ１‐６アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の使用。
【請求項６】
式（Ｉ）による化合物が下記式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物：
【化３】
2010514734.tif 000017
である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の使用。
【請求項７】
式（Ｉ）の化合物が：
２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
５，５′‐ジニトレート‐２，２′‐ジチオジイソソルビド、
２‐メチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｒ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐〔（Ｓ）‐メチルスルフィニル〕イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルフィニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐メチルスルホニルイソソルビド‐５‐モノニトレート、
Ｓ‐ニトロソ‐２‐チオイソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（テトラヒドロピラン‐２‐イルチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、
２‐（イソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート、および
２‐（５′‐アセチルオキシイソソルビジル‐２′‐ジチオ）イソソルビド‐５‐モノニトレート
から選択される、請求項１に記載の使用。
【請求項８】
前記化合物が、下記式で表される２‐アセチルチオイソソルビド‐５‐モノニトレート：
【化４】
2010514734.tif 000018
である、請求項１に記載の使用。
【請求項９】
腸炎症の治療または予防のための、請求項１〜８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
治療上有効量の下記式（Ｉ）の化合物：
【化５】
2010514734.tif 000019
〔上記式中：
ｎは、０、１、および２から選択される整数であり、
Ｘは、‐Ｓ（Ｏ）ｍ‐、‐（Ｃ＝Ｏ）‐または単結合であり、ここでｍは０、１、および２から選択される整数であるが、但しＸが‐（Ｃ＝Ｏ）‐である場合には、ｎは０であり、
Ｒは水素または残基Ｒａであり、ここでＲａは以下からなる群より選択され：
Ｃ１‐６アルキル
Ｃ２‐６アルケニル
Ｃ３‐８シクロアルキル
一つのＣＨ２基がＯ、Ｓ、ＮＨ、またはＮＣＨ３により置き換えられたＣ３‐８シクロアルキル
Ｃ４‐８シクロアルケニル
フェニル
ピリジル
チオフェニル
Ｓ‐システイニル
Ｓ‐グルタチオニル、および
【化６】
2010514734.tif 000020
上記式中、Ｒ＊は、水素、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンからなる群より選択され、
並びに、上記式中、Ｒａは、Ｃ１‐６アルキル、Ｃ２‐６アルケニル、Ｃ３‐８シクロアルキル、Ｃ４‐８シクロアルケニル、アセチルオキシ、ヒドロキシル、ＯＮＯ２、およびハロゲンから独立して選択される１〜３つの基によって場合により置換される〕、
あるいはその互変異性体、薬学上許容される塩、プロドラッグ、または溶媒和物を必要な患者へ投与することを含んでなる、腸炎症を予防および／または治療する方法。
【国際調査報告】
2010514734.tif 000021
2010514734.tif 000022
2010514734.tif 000023
2010514734.tif 000024
2010514734.tif 000025