(57)【要約】  本発明は、下記一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及びその高い光学純度の前駆体の製造方法、高い光学純度の一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド合成の前駆体、並びに有益な特性を有する、高い光学純度の一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。2010514729.tif 000193                (I)【選択図】なし
2010514729.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【化１】
2010514729.tif 000152
(I)
（式中、
Dは、下記式(II)
【化２】
2010514729.tif 000153
(II)
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C3-5-シクロアルキレンイミノ又はC1-5-アルキルカルボニルアミノ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-5-アルキル基を表し、
或いは
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3、4、5、6又は7員飽和炭素環式基を形成してもよく
（ここで、そのメチレン基は1〜2個のC1-3-アルキル又はCF3基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基がヘテロ原子に結合していない場合、該メチレン基は1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立に、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-5-アルキル基を表し、
或いは2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3、4、5、6又は7員飽和炭素環式基を形成してもよく、かつ
全てにおいて、式(II)中のR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される基は4以下でなければならず、かつ
XはNR1基を表し、ここで、
R1は、水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2又はC3-6-シクロアルキル基を表し
（ここで、上記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基、又は
ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく、
但し、O-C-O又はO-C-N又はN-C-N結合は除外され、及び/又は
該メチレン若しくはメチル基が直接窒素原子に結合していないことを条件に、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、 
かつ
A1はNかCR10のどちらかを表し、
A2はNかCR11のどちらかを表し、
A3はNかCR12のどちらかを表し、
ここで、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FOを表す）
の置換二環系D1を表し、或いは
Dは、下記一般式
【化３】
2010514729.tif 000154
（式中、Aは下記基A4
【化４】
2010514729.tif 000155
又は、下記一般式の基A5
【化５】
2010514729.tif 000156
（式中、
mは数1又は2であり、
X1は、カルボニル、チオカルボニル、C=NR9c、C=N-OR9c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基を表し、
X2は、酸素原子又は-NR9b基を表し、
X3は、カルボニル、チオカルボニル、C=NR9c、C=N-OR9c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基を表し、
X4は、酸素若しくはイオウ原子又は-NR9c基を表し、
R9aは、それぞれ相互独立に水素若しくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、さらに、
前記置換5員〜7員基A5において、置換基としてR9aによって任意に導入されうるヘテロ原子F、Cl、Br、I、O又はNは、N、O、Sの中から選択されるへテロ原子から正確に1つの炭素原子では隔てられておらず、
R9bは、それぞれ相互独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
R9cは、それぞれ相互独立に水素原子、C1-5-アルキル、C1-5-アルキルカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル又はC1-5-アルキルスルホニル基を表す）
を表し、
R4は、水素若しくはハロゲン原子、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基を表し、さらに前記C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、任意に全体的又は部分的にフッ素原子、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、ニトリル、ニトロ又はアミノ基と置き換わっていてもよく、
R5は、水素若しくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表す）
の基D2を表し、
R3は、水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
Mは、下記式(III)
【化６】
2010514729.tif 000157
(III)
（式(I)のカルボニル基に2位で結合し、5位にてR2で置換されており、かつ任意にさらにR6で置換されていてもよく、ここで、
R2は、
R2a（水素、フッ素若しくはヨウ素原子）又は
R2b（メトキシ、C1-2-アルキル、ホルミル、NH2CO）又は
R2c（塩素、臭素原子又はエチニル基）
を表し、
R6は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-2-アルキル若しくはアミノ基を表す）
のチオフェン環を表し、
ここで、特に断らない限り、前記定義に記載の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
かつ前記定義に含まれる、2個より多くの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、かつ前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、特に断らない限り、全体的又は部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい。）
【請求項２】
式中、
Dが、下記式(II)の置換二環系
【化７】
2010514729.tif 000158
(II)
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、又は-CR7bR7c基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ又はC1-2-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
このとき、-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2つの基R7b/R7cが両方同時に環炭素原子にヘテロ原子を介して結合しえず、或いは
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3、4又は5員飽和炭素環式基を形成してよく、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、又は-CR8bR8c基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-2-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
或いは2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3、4、5員飽和炭素環式基を形成してよく、かつ
式(II)の全てにおいて、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される基は4以下でなければならず、かつ
XはNR1基を表し、ここで、
R1は、水素原子又はC1-2-アルキル若しくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにメチル基で置換されていてもよく、
かつ
A1はCR10を表し、
A2はCR11を表し、
A3はCR12を表し、
ここで、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素原子又はメチル、CF3、シアノ、メトキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO基を表す）
を表し、或いは
Dが下記一般式
【化８】
2010514729.tif 000159
（式中、Aは下記基A4
【化９】
2010514729.tif 000160
又は、下記一般式
【化１０】
2010514729.tif 000161
（式中、
mは数1又は2であり、
X1はカルボニル又はC=N-CN基を表し、
X3はカルボニル又はC=N-CN基を表し、
X4は酸素原子を表し、
R9aは、それぞれ相互独立に水素原子又はC1-2-アルキル基を表す）
の基A5を表し、
R4は、水素若しくはフッ素、塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはメトキシ基を表し、
R5は、水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表す）
の基D2を表し、
R3が水素原子を表し、かつ
Mが下記式(III)
【化１１】
2010514729.tif 000162
(III)
（式(I)のカルボニル基に2位で結合し、5位にてR2で置換されており、かつ任意にさらにR6で置換されていてもよく、ここで、
R2はR2c（塩素、臭素原子又はエチニル基）を表し、
R6は、水素原子を表す）
のチオフェン環を表す、
請求項1に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、その互変異性体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項３】
式中、
Dが、下記式(II)
【化１２】
2010514729.tif 000163
(II)
（式中、K1、K2、K3、K4、X、A1、A2及びA3は、請求項1又は2の定義どおり）
の置換二環系を表す、請求項1又は2に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、その互変異性体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項４】
式中、
Dが、下記一般式
【化１３】
2010514729.tif 000164
（式中、R4及びR5は、請求項1又は2の定義どおり）
の基D2を表す、請求項1又は2に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、その互変異性体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項５】
式中、
Dが、下記一般式
【化１４】
2010514729.tif 000165
の基D2を表し、
或いはAがA5を表し、ここで、A5、R4及びR5は、請求項1又は2の定義どおりである、請求項1又は2に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、その互変異性体、ジアステレオマー、混合物又は塩。
【請求項６】
前記アミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がR配置を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド。
【請求項７】
前記アミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド。
【請求項８】
以下の化合物リストから選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物、その混合物又は塩。
(S)-3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１５】
2010514729.tif 000166
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１６】
2010514729.tif 000167
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド又は
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１７】
2010514729.tif 000168
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド又は
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１８】
2010514729.tif 000169
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１９】
2010514729.tif 000170
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２０】
2010514729.tif 000171
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２１】
2010514729.tif 000172
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化２２】
2010514729.tif 000173
又は
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化２３】
2010514729.tif 000174
【請求項９】
請求項1〜8のいずれか1項に記載の一般式(I)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの製造方法であって、エナンチオマーをキラルカラムクロマトグラフィーによって分離する前記方法。
【請求項１０】
キラルクロマトグラフ分離で使用するカラムが、DAICELカラムAD-H、OD-H、AS-H、OJ-H、IA、IB及びKromasil DMB、TBBから成る群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１１】
キラルクロマトグラフ分離で使用するカラムが、DAICEL AD-H、OJ-H及びIAカラムから成る群より選択される、請求項9に記載の方法。
【請求項１２】
下記一般式(Ia)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化２４】
2010514729.tif 000175
(Ia)
の製造方法であって、
下記一般式(IVa)
【化２５】
2010514729.tif 000176
(IVa)
の化合物を、下記一般式(V)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の化合物
【化２６】
2010514729.tif 000177
(V)
と反応させる工程を含み、
任意に保護基を切断する工程をさらに含んでよい方法
（ここで、K1、K2、K3、K4、X、A1、A2、A3、R2、R3及びR6は、請求項1又は2の定義どおりであり、かつ
Qは、ヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基である）。
【請求項１３】
一般式(V)の化合物及び一般式(Ia)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がR配置を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１４】
一般式(V)の化合物及び一般式(Ia)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項12に記載の方法。
【請求項１５】
下記一般式(Ib)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化２７】
2010514729.tif 000178
(Ib)
の製造方法であって、
下記一般式(IVb)
【化２８】
2010514729.tif 000179
(IVb)
の化合物を、下記一般式(V)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の化合物
【化２９】
2010514729.tif 000180
(V)
と反応させる工程を含み、
任意に保護基を切断する工程をさらに含んでよい方法
（ここで、A、R4、R5、R2、R3及びR6は、請求項1又は2の定義どおりであり、かつ
Qは、ヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基である）。
【請求項１６】
一般式(V)の化合物及び一般式(Ib)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がR配置を有する、請求項15に記載の方法。
【請求項１７】
一般式(V)の化合物及び一般式(Ib)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項15に記載の方法。
【請求項１８】
下記一般式(Ic)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化３０】
2010514729.tif 000181
(Ic)
の製造方法であって、
以下の工程：
a)下記式(IV)の化合物を、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の下記式(VI)の化合物と反応させ、
【化３１】
2010514729.tif 000182
引き続き保護基PGを切断して、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の下記式(VII)の化合物を得る工程、
【化３２】
2010514729.tif 000183
(VII)
及び
b)工程a)の前記化合物(VII)を下記式(VIII)の化合物と反応させる工程
【化３３】
2010514729.tif 000184
(VIII)
を含む方法
（ここで、Qは、ヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基であり、
PGは、水素原子又はアミノ官能基用保護基であり、かつ
D、R3、R2及びR6は請求項1又は2の定義どおりである）。
【請求項１９】
一般式(VI)の化合物及び一般式(Ic)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がR配置を有する、請求項18に記載の方法。
【請求項２０】
一般式(VI)の化合物及び一般式(Ic)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項18に記載の方法。
【請求項２１】
下記式(V)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物の製造方法であって、
【化３４】
2010514729.tif 000185
(V)
式(V)の前記化合物のラセミ混合物の酵素的分割による方法
（ここで、R2及びR6は、請求項1又は2の定義どおりであり、かつ
Qは、直鎖若しくは置換C1-12-アルキルオキシ基、又はアリルオキシ若しくは置換アリルオキシ基、又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基である）。
【請求項２２】
下記式(V)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物。
【化３５】
2010514729.tif 000186
(V)
（式中、R2及びR6は、請求項1又は2の定義どおりであり、かつ
Qは、ヒドロキシ若しくはC1-12-アルキルオキシ基、又はアリルオキシ若しくは置換アリルオキシ基、又はハロゲン原子又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基である。）
【請求項２３】
一般式(V)の前記化合物のアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項22に記載の式(V)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物。
【請求項２４】
下記式(VI)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物の製造方法であって、
【化３６】
2010514729.tif 000187
(VI)
式(VI)の前記化合物のラセミ混合物の酵素的分割による方法
（ここで、Qは、ヒドロキシ若しくはC1-12-アルキルオキシ基、又はアリルオキシ若しくは置換アリルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基であり、かつPGは水素原子又はアミノ官能基用保護基である）。
【請求項２５】
下記式(VI)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物。
【化３７】
2010514729.tif 000188
(VI)
（式中、Qは、ヒドロキシ又は直鎖若しくは置換C1-12-アルキルオキシ基、アリルオキシ若しくは置換アリルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基であり、かつPGは水素原子又はアミノ官能基用保護基である。）
【請求項２６】
一般式(VI)の前記化合物のアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項25に記載の式(VI)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物。
【請求項２７】
下記式(VII)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物の製造方法であって、
【化３８】
2010514729.tif 000189
(VII)
キラル酸を用いた式(VII)の前記化合物のラセミ混合物の化学的分割による方法
（ここで、D及びR3は、請求項1又は2の定義どおりである）。
【請求項２８】
下記式(VII)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物。
【化３９】
2010514729.tif 000190
(VII)
（式中、D及びR3は、請求項1又は2の定義どおりである。）
【請求項２９】
一般式(VII)の前記化合物のアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、請求項28に記載の式(VII)の、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の化合物。
【請求項３０】
下記一般式(XI)の化合物の製造方法であって、
【化４０】
2010514729.tif 000191
(XI)
下記式(X)のケトンを、
【化４１】
2010514729.tif 000192
(X)
アルコール中で、窒素源及びシアニド源と反応させる工程、及び
その中間体を酸の存在下でR-OH（式中、Rは、C1-C12-アルキル、アリール、アリール-C1-C12-アルキル又はヘテロ環である）で処理する工程
を含む方法。
【請求項３１】
a)前記窒素源が酢酸アンモニウム又はアンモニアであり、
b)前記アルコールがメタノール又はエタノールであり、
c)前記シアニド源がシアニド塩であり、又は
d)前記酸がHClである、
請求項30に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の背景と概要）
本発明は、高い光学純度の下記一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及びその前駆体の製造方法、
【化１】
2010514729.tif 000003
(I)
【０００２】
高い光学純度の一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド合成の前駆体、並びに有益な特性を有する、高い光学純度の一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩、特にその無機若しくは有機酸又は塩基との生理学的に許容しうる塩に関する。
従って、本発明は、上記一般式(I)の化合物の立体選択的製法に関する。
【０００３】
本発明の意味内では、一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び一般式(I)のこれらの置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの前駆体の高い光学純度は、そのテトラヒドロフラン環の3位の炭素原子についてであり、この位置は、下記構造式(I)でナンバリング「3」で表される。
【化２】
2010514729.tif 000004
(I)
【０００４】
本発明の意味内では、「高い光学純度」は、96%超え、好ましくは98%超えのエナンチオマー過剰を意味する。
本発明は、以下に定義する実施形態及び実施例の上記一般式(I)の化合物又は化合物の生理学的に許容しうる塩を含み、任意に1種以上の不活性な担体及び/又は希釈剤を一緒に含有しうる医薬組成物にも関する。
本発明は、以下に定義する実施形態及び実施例の化合物又は化合物の生理学的に許容しうる塩の、因子Xaに対する阻害作用、関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用、及び/又は抗血栓活性を有する医薬組成物を調製するための使用にも関する。
【背景技術】
【０００５】
本発明の化合物の薬理学的に有益な特性は医薬組成物で本化合物を有効に使うための必要条件を構成するが、薬物として使うのに許容されるためには、活性物質はどんな場合でもさらなる要件を満たさなければならない。これらのパラメーターは、活性物質の物理化学的性質と大いに関係がある。従って、患者に投与するために都合よく処方でき、かつ正確な医薬要件及び明細事項を満たすために純粋かつ高度に結晶性である、活性物質の結晶形が要望され続けている。
好ましくは、このような化合物が容易に形成され、かつ好ましいバルク特性を有する。好ましいバルク特性の例は、乾燥時間、ろ過性、可溶性、固有溶解速度及び一般的な安定性である。
活性物質の結晶変態は製剤の再現できる活性物質含量にとって重要なので、できるだけ結晶形にある活性物質の現存するいずれの多形をも解明する必要がある。活性物質の異なる多形変態がある場合、その物質の該結晶変態が、それから製造後に医薬製剤内で確実に変化しないように注意を払わなければならない。そうでなければ、この変化は該薬物の再現性のある効力に有害な影響を及ぼすだろう。この背景に反して、ほんのわずかな多形を特徴とする活性物質は好ましい。
ある程度溶媒に応じてレシピエントに溶媒毒性がある可能性があるため、結晶格子内で有機溶媒のレベルが低いことも好ましい。
【０００６】
処方の選択又は製造方法の選択によって決まる一定条件下で格別に重要となり得る別の基準は、活性物質の可溶性及び溶解速度である。例えば医薬溶液を調製する場合(例えば注入のため)、活性物質は生理学的に許容しうる溶媒に十分に溶けるべきことが不可欠である。経口摂取される薬物では、活性物質が適切なpH範囲にわたって十分に溶け、かつ生物学的に利用可能であるべきことが一般に非常に重要である。
それゆえに、限定するものではないが、制御する必要があるパラメーターの例は、種々の環境条件下での出発物質の安定性、医薬製剤の製造中の安定性及び薬物の最終組成物中での安定性である。
従って、医薬組成物を調製するために使用する医薬的に活性な物質は、全種類の環境条件下でさえ保証される多大な安定性を有すべきである。
本発明は、さらに、高い薬理学的効力を特徴とするのみならず、正確な医薬要件及び明細事項をできる限り満たすため、前述した高い純度と高い結晶性という物理化学的要件を満たす、医薬的に活性な物質を提供する。
従って、本発明は、本発明の製造方法によって得られる化合物、すなわち化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形、その製造方法、及びその医薬組成物における使用にも関する。実施例2として遊離塩基の形態でこの化合物の構造を以下に示す。実験セクションでは、その無水結晶形の特徴づけデータをさらに後述する。
本発明は、化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形の製造方法をも提供し、実験セクションでさらに後述する。
【図面の簡単な説明】
【０００７】
【図１】位置感知検出器(OED)と、X線源としてCu陽極と、ゲルマニウムモノクロメーターを備えたSTOE Stadi P-回折計(CuKα1線、λ=1.54056Å、40kV、40mA)を用いて記録した化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形のX線粉末ディフラクトグラム(diffractogram)を示す。
【図２】化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形の光学顕微鏡写真を示す。
【図３】DSCとTGを用いて記録し、融点についてのピーク開始(加熱速度：10℃/分)及び乾燥減量について室温と180℃の間の重量損失ステップによって評価した、化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形の融点及び乾燥減量の熱分析と決定(DSC/TG)を示す。
【図４】化合物７の構造。
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【０００８】
〔発明の詳細な説明〕
本発明の第1の実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Dが下記式(II)
【化３】
2010514729.tif 000005
(II)
【０００９】
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、-CR7bR7c又は-C(O)基を表し、かつ
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、C3-5-シクロアルキレンイミノ又はC1-5-アルキルカルボニルアミノ基、
1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-5-アルキル基を表し、
或いは
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3、4、5、6又は7員飽和炭素環式基を形成してもよく
（ここで、そのメチレン基は1〜2個のC1-3-アルキル又はCF3基で置換されていてもよく、及び/又は
そのメチレン基がヘテロ原子に結合していない場合、該メチレン基は1〜2個のフッ素原子で置換されていてもよい）、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、-CR8bR8c又は-C(O)基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立に、1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよいC1-5-アルキル基を表し、
或いは2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3、4、5、6又は7員飽和炭素環式基を形成してもよく、かつ
全てにおいて、式(II)中のR7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される基は4以下でなければならず、かつ
XはNR1基を表し、ここで、
R1は、水素原子又はヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、アミノ、C1-3-アルキルアミノ、ジ-(C1-3-アルキル)-アミノ、C1-5-アルキル、C2-5-アルケニル-CH2、C2-5-アルキニル-CH2又はC3-6-シクロアルキル基を表し
（ここで、上記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにC1-3-アルキル、カルボキシ、C1-5-アルコキシカルボニル基、又は
ヒドロキシ、C1-5-アルキルオキシ、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、C1-5-ジアルキルアミノ若しくはC4-7-シクロアルキレンイミノ基で置換されていてもよく、
但し、O-C-O又はO-C-N又はN-C-N結合は除外され、及び/又は
該メチレン若しくはメチル基が直接窒素原子に結合していないことを条件に、1〜3個の水素原子がフッ素原子と置き換わっていてもよい）、 
かつ
A1はNかCR10のどちらかを表し、
A2はNかCR11のどちらかを表し、
A3はNかCR12のどちらかを表し、
ここで、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子、又はC1-5-アルキル、CF3、C2-5-アルケニル、C2-5-アルキニル、シアノ、カルボキシ、C1-5-アルキルオキシカルボニル、ヒドロキシ、C1-3-アルキルオキシ、CF3O、CHF2O、CH2FOを表す）
の置換二環系D1を表し、或いは
【００１０】
Dが下記一般式
【化４】
2010514729.tif 000006
【００１１】
（式中、Aは下記基A4
【化５】
2010514729.tif 000007
【００１２】
又は、下記一般式の基A5
【化６】
2010514729.tif 000008
【００１３】
（式中、
mは数1又は2であり、
X1は、カルボニル、チオカルボニル、C=NR9c、C=N-OR9c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基を表し、
X2は、酸素原子又は-NR9b基を表し、
X3は、カルボニル、チオカルボニル、C=NR9c、C=N-OR9c、C=N-NO2、C=N-CN又はスルホニル基を表し、
X4は、酸素若しくはイオウ原子又は-NR9c基を表し、
R9aは、それぞれ相互独立に水素若しくはハロゲン原子又はC1-5-アルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシ-C1-5-アルキル、C1-5-アルコキシ、C1-5-アルコキシ-C1-5-アルキル、アミノ、C1-5-アルキルアミノ、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ、アミノ-C1-5-アルキル、C1-5-アルキルアミノ-C1-5-アルキル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノ-C1-5-アルキル、アミノカルボニル、C1-5-アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-5-アルキル)-アミノカルボニル若しくはC1-5-アルキルカルボニルアミノ基を表し、さらに、
前記置換5員〜7員基A5において、置換基としてR9aによって任意に導入されうるヘテロ原子F、Cl、Br、I、O又はNは、N、O、Sの中から選択されるへテロ原子から正確に1つの炭素原子では隔てられておらず、
R9bは、それぞれ相互独立に水素原子又はC1-5-アルキル基を表し、
R9cは、それぞれ相互独立に水素原子、C1-5-アルキル、C1-5-アルキルカルボニル、C1-5-アルキルオキシカルボニル又はC1-5-アルキルスルホニル基を表す）
を表し、
R4は、水素若しくはハロゲン原子、C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基を表し、さらに前記C1-3-アルキル又はC1-3-アルコキシ基の水素原子は、任意に全体的又は部分的にフッ素原子、C2-3-アルケニル、C2-3-アルキニル、ニトリル、ニトロ又はアミノ基と置き換わっていてもよく、
R5は、水素若しくはハロゲン原子又はC1-3-アルキル基を表す）
の基D2を表し、
R3が、水素原子又はC1-3-アルキル基を表し、かつ
【００１４】
Mが、下記式(III)
【化７】
2010514729.tif 000009
(III)
【００１５】
（式(I)のカルボニル基に2位で結合し、5位にてR2で置換されており、かつ任意にさらにR6で置換されていてもよく、ここで、
R2は、
R2a（水素、フッ素若しくはヨウ素原子）又は
R2b（メトキシ、C1-2-アルキル、ホルミル、NH2CO）又は
R2c（塩素、臭素原子又はエチニル基）
を表し、
R6は、水素、フッ素、塩素、臭素若しくはヨウ素原子又はC1-2-アルキル若しくはアミノ基を表す）
のチオフェン環を表し、
ここで、特に断らない限り、前記定義に記載の用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素の中から選択される原子を意味し、
かつ前記定義に含まれる、2個より多くの炭素原子を有するアルキル、アルケニル、アルキニル及びアルキルオキシ基は、特に断らない限り、直鎖又は分岐していてよく、かつ前記ジアルキル化基、例えばジアルキルアミノ基中のアルキル基は同一又は異なってよく、
かつ前記定義に含まれるメチル又はエチル基の水素原子は、特に断らない限り、全体的又は部分的にフッ素原子と置き換わっていてもよい、
当該化合物、
その互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、混合物及び塩
を包含する。
【発明を実施するための形態】
【００１６】
前記定義で言及したC1-6-アルキル基の例は、メチル、エチル、1-プロピル、2-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、1-ペンチル、2-ペンチル、3-ペンチル、neo-ペンチル、3-メチル-2-ブチル、1-ヘキシル、2-ヘキシル、3-ヘキシル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、3-メチル-3-ペンチル、2-メチル-3-ペンチル、2,2-ジメチル-3-ブチル又は2,3-ジメチル-2-ブチル基である。
前記定義で言及したC1-5-アルキルオキシ基の例は、メチルオキシ、エチルオキシ、1-プロピルオキシ、2-プロピルオキシ、n-ブチルオキシ、sec-ブチルオキシ、tert-ブチルオキシ、1-ペンチルオキシ、2-ペンチルオキシ、3-ペンチルオキシ又はneo-ペンチルオキシ基である。
前記定義で言及したC2-5-アルケニル基の例は、エテニル、1-プロペン-1-イル、2-プロペン-1-イル、1-ブテン-1-イル、2-ブテン-1-イル、3-ブテン-1-イル、1-ペンテン-1-イル、2-ペンテン-1-イル、3-ペンテン-1-イル、4-ペンテン-1-イル、1-ヘキセン-1-イル、2-ヘキセン-1-イル、3-ヘキセン-1-イル、4-ヘキセン-1-イル、5-ヘキセン-1-イル、ブタ-1-エン-2-イル、ブタ-2-エン-2-イル、ブタ-1-エン-3-イル、2-メチル-プロパ-2-エン-1-イル、ペンタ-1-エン-2-イル、ペンタ-2-エン-2-イル、ペンタ-3-エン-2-イル、ペンタ-4-エン-2-イル、ペンタ-1-エン-3-イル、ペンタ-2-エン-3-イル、2-メチル-ブタ-1-エン-1-イル、2-メチル-ブタ-2-エン-1-イル、2-メチル-ブタ-3-エン-1-イル又は2-エチル-プロパ-2-エン-1-イル基である。
前記定義で言及したC2-5-アルキニル基の例は、エチニル、1-プロピニル、2-プロピニル、1-ブチン-1-イル、1-ブチン-3-イル、2-ブチン-1-イル、3-ブチン-1-イル、1-ペンチン-1-イル、1-ペンチン-3-イル、1-ペンチン-4-イル、2-ペンチン-1-イル、2-ペンチン-3-イル、3-ペンチン-1-イル、4-ペンチン-1-イル、2-メチル-1-ブチン-4-イル、3-メチル-1-ブチン-1-イル又は3-メチル-1-ブチン-3-イル基である。
【００１７】
本発明の第2の実施形態は、一般式(I)の化合物であって、式中、
Dが、下記式(II)の置換二環系
【化８】
2010514729.tif 000010
(II)
【００１８】
（式中、
K1及びK4は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR7a、又は-CR7bR7c基を表し、ここで、
R7a/R7b/R7cは、それぞれ相互独立にフッ素原子、ヒドロキシ、メトキシ又はC1-2-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
このとき、-C(R7bR7c)-が-CF2基に相当する場合を除き、2つの基R7b/R7cが両方同時に環炭素原子にヘテロ原子を介して結合しえず、或いは
2つの基R7b/R7cが環炭素原子と一緒に3、4又は5員飽和炭素環式基を形成してよく、かつ
K2及びK3は、それぞれ相互独立に-CH2、-CHR8a、又は-CR8bR8c基を表し、かつ
R8a/R8b/R8cは、それぞれ相互独立にC1-2-アルキル基（1〜3個のフッ素原子で置換されていてもよい）を表し、
或いは2つの基R8b/R8cが環炭素原子と一緒に3、4、5員飽和炭素環式基を形成してよく、かつ
式(II)の全てにおいて、R7a、R7b、R7c、R8a、R8b及びR8cの中から選択される基は4以下でなければならず、かつ
XはNR1基を表し、ここで、
R1は、水素原子又はC1-2-アルキル若しくはC3-4-シクロアルキル基を表し、
このとき前記基に存在するメチレン及びメチル基は、さらにメチル基で置換されていてもよく、
かつ
A1はCR10を表し、
A2はCR11を表し、
A3はCR12を表し、
ここで、R10、R11及びR12は、それぞれ相互独立に水素、フッ素、塩素、臭素原子又はメチル、CF3、シアノ、メトキシ、CF3O、CHF2O、CH2FO基を表す）
を表し、或いは
【００１９】
Dが下記一般式
【化９】
2010514729.tif 000011
【００２０】
（式中、Aは下記基A4
【化１０】
2010514729.tif 000012
【００２１】
又は、下記一般式
【化１１】
2010514729.tif 000013
【００２２】
（式中、
mは数1又は2であり、
X1はカルボニル又はC=N-CN基を表し、
X3はカルボニル又はC=N-CN基を表し、
X4は酸素原子を表し、
R9aは、それぞれ相互独立に水素原子又はC1-2-アルキル基を表す）
の基A5を表し、
R4は、水素若しくはフッ素、塩素若しくは臭素原子、メチル若しくはメトキシ基を表し、
R5は、水素、フッ素若しくは塩素原子又はメチル基を表す）
の基D2を表し、
R3が水素原子を表し、かつ
【００２３】
Mが下記式(III)
【化１２】
2010514729.tif 000014
(III)
【００２４】
（式(I)のカルボニル基に2位で結合し、5位にてR2で置換されており、かつ任意にさらにR6で置換されていてもよく、ここで、
R2はR2c（塩素、臭素原子又はエチニル基）を表し、
R6は、水素原子を表す）
のチオフェン環を表す、
当該化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２５】
本発明の第3の実施形態は、
Dが下記式(II)
【化１３】
2010514729.tif 000015
(II)
（式中、K1、K2、K3、K4、X、A1、A2及びA3は、第1及び第2の実施形態の定義どおり）
の置換二環系を表す、第1及び第2の実施形態の全ての当該化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２６】
本発明の第4の実施形態は、
Dが下記一般式
【化１４】
2010514729.tif 000016
（式中、R4及びR5は、第1及び第2の実施形態の定義どおり）
の基D2を表す、第1及び第2の実施形態の全ての当該化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２７】
本発明の第5の実施形態は、
Dが下記一般式
【化１５】
2010514729.tif 000017
の基D2を表し、
或いはAがA5を表し、ここで、A5、R4及びR5は、第1及び第2の実施形態の定義どおりである、第1及び第2の実施形態の全ての当該化合物、
その互変異性体、ジアステレオマー、混合物及び塩を包含する。
【００２８】
本発明の第6の実施形態は、アミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がR配置を有する、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の前記実施形態の全ての当該化合物を包含する。
本発明の第7の実施形態は、アミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分がS配置を有する、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の前記実施形態の全ての当該化合物を包含する。
【００２９】
一例として、一般式(I)の以下の好ましい化合物を両方ともその互変異性体、混合物及び塩として言及する：
(S)-3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１６】
2010514729.tif 000018
【００３０】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１７】
2010514729.tif 000019
【００３１】
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１８】
2010514729.tif 000020
【００３２】
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１９】
2010514729.tif 000021
【００３３】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２０】
2010514729.tif 000022
【００３４】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２１】
2010514729.tif 000023
【００３５】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２２】
2010514729.tif 000024
【００３６】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２３】
2010514729.tif 000025
【００３７】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化２４】
2010514729.tif 000026
【００３８】
(S)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化２５】
2010514729.tif 000027
及び
【００３９】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２６】
2010514729.tif 000028
【００４０】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化２７】
2010514729.tif 000029
【００４１】
(S)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
【化２８】
2010514729.tif 000030
【００４２】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
【化２９】
2010514729.tif 000031
【００４３】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
【化３０】
2010514729.tif 000032
【００４４】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化３１】
2010514729.tif 000033
【００４５】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化３２】
2010514729.tif 000034
【００４６】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化３３】
2010514729.tif 000035
【００４７】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化３４】
2010514729.tif 000036
【００４８】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((2S)-2,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((2R)-2,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化３５】
2010514729.tif 000037
【化３６】
2010514729.tif 000038
【００４９】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((4S)-3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((2R)-3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化３７】
2010514729.tif 000039
【化３８】
2010514729.tif 000040
【００５０】
下記化合物、
【化３９】
2010514729.tif 000041
【００５１】
下記化合物、
【化４０】
2010514729.tif 000042
【００５２】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(2,2,3-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４１】
2010514729.tif 000043
【００５３】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,4,4-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４２】
2010514729.tif 000044
【００５４】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４３】
2010514729.tif 000045
【００５５】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-9-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４４】
2010514729.tif 000046
【００５６】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４５】
2010514729.tif 000047
並びに
【００５７】
(R)-3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、
(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、
(3R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド、
【００５８】
下記化合物
【化４６】
2010514729.tif 000048
【００５９】
下記化合物
【化４７】
2010514729.tif 000049
【００６０】
(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(2,2,3-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、
(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,4,4-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、
(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、
(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-9-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド、及び
(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド。
【００６１】
好ましい実施形態では、下記化合物が好ましい：
(S)-3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４８】
2010514729.tif 000050
【００６２】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化４９】
2010514729.tif 000051
【００６３】
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化５０】
2010514729.tif 000052
【００６４】
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化５１】
2010514729.tif 000053
【００６５】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化５２】
2010514729.tif 000054
【００６６】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化５３】
2010514729.tif 000055
【００６７】
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化５４】
2010514729.tif 000056
【００６８】
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化５５】
2010514729.tif 000057
【００６９】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化５６】
2010514729.tif 000058
【００７０】
本発明は、上記実施形態及び実施例の化合物の生理学的に許容しうる塩にも関する。
（本発明の製造方法の説明）
a)下記一般式(Ia)
【化５７】
2010514729.tif 000059
【００７１】
（式中、A、A1〜A3、K1〜K4、X及びR1〜R6は、実施形態1の定義どおりであり、かつ任意に、存在するいずれのアミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシ基も、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wuts（「有機合成における保護基(“Protective Groups in Organic Synthesis”)」）に記載されているもののような普通の保護基で保護されていてよく、その保護基は文献公知の方法で切断される）
の化合物の製法について例示実施形態で述べる。或いは文献公知の手順に従って実施でき、又は例えば下記式スキーム1a又は1b又は2の1つに従って行うことができる。
【００７２】
スキーム1a
【化５８】
2010514729.tif 000060
【００７３】
スキーム1b
【化５９】
2010514729.tif 000061
【００７４】
スキーム2
【化６０】
2010514729.tif 000062
【００７５】
ここで、Qはヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、かつ
PGは水素原子又は文献公知のアミノ官能基用保護基、例えばtert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、p-メトキシベンジルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、エチルオキシカルボニル、イソプロピルオキシカルボニル、2,2,2-トリクロロエチルオキシカルボニル、メチルオキシカルボニル、9-フルオレニルメチルオキシカルボニル、2-トリメチルシリルエチルオキシカルボニル、フェニルエチルオキシカルボニル、アセチル又はトリフルオロアセチル基を表す。
ラセミのIa、Ib又はIcのキラルクロマトグラフィー又は化学的分割のいずれかによって鏡像異性的に純粋な化合物Ia、Ib又はIcを得ることができ、或いは光学活性中間体V、VI又はVIIをスキーム1a、1b及び2に示される合成工程で使用することができる。
従って、さらなる実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(Ia)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの製造方法であって、一般式(IVa)の化合物を、テトラヒドロフラン環の3位の炭素原子について高い光学純度の一般式(V)の化合物と反応させる工程を含み、任意にさらに保護基を切断する工程を含んでよい方法を包含する。ここで、K1、K2、K3、K4、X、A1、A2、A3、R2、R3及びR6、並びにQは、前記定義どおりである。一般式(V)の化合物及び一般式(Ia)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分はR-配置又はS-配置を有し得る。
【００７６】
さらなる実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(Ib)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの製造方法であって、一般式(IVb)の化合物を、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(V)の化合物と反応させる工程を含み、任意にさらに保護基を切断する工程を含んでよい方法をも包含する。ここで、A、R4、R5、R2、R3及びR6並びにQは、前記定義どおりである。一般式(V)の化合物及び一般式(Ib)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフラン カルボン酸アミド部分はR-配置又はS-配置を有し得る。
さらなる実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(Ic)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの製造方法であって、以下の工程：a)式(IV)の化合物を、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(VI)の化合物と反応させて、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(VII)の化合物を得、任意にアミノ保護基を切断してよい工程；及びb)工程a)の前記化合物(VII)を式(VIII)の化合物と反応させる工程を含む方法をも包含する。ここで、Q、PG、D、R3、R2及びR6は前記定義どおりである。一般式(VI)の化合物及び一般式(Ic)の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分はR-配置又はS-配置を有し得る。
【００７７】
スキーム1及び2に記載の反応工程i)〜iii)は、例えば実施例で述べるとおり、又は文献公知の条件下で、例えば以下のように行われる。
i)  アミン(IV)又は(VII)の、任意に活性化されたカルボン酸(V)又は(VI)又は(VIII)によるアシル化
アシル化は、便宜上、塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、エーテル、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、水酸化ナトリウム溶液又はスルホラン等の溶媒中、任意に無機又は有機塩基の存在下、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度で、対応するハロゲン化物又は無水物を用いて行われる。
しかし、遊離酸を用いて、任意に酸活性化剤又は脱水剤の存在下、例えばクロロギ酸イソブチル、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、塩化水素、硫酸、メタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、三塩化リン、1-プロピルホスホン酸環状無水物、五酸化リン、2-エトキシ-1-エトキシカルボニル-1.2-ジヒドロキノリン(EEDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/樟脳スルホン酸、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド又は1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルフォリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミン、O-ペンタフルオロフェニル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート/トリエチルアミン、N,N'-チオニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン/四塩化炭素の存在下、-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜160℃の温度でアシル化を行ってもよい。
カルボン酸エステル(V)又は(VI)及びアミン(IV)を用いて、トリメチルアルミニウムによる活性化によってアシル化を行ってもよい。
【００７８】
しかし、一般式(IV)の化合物のアシル化を下記一般式(R-又はS-IX)の反応性カルボン酸誘導体で行ってもよい。
【化６１】
2010514729.tif 000063
【００７９】
（式中、R6及びR2は実施形態1の定義どおりである。）そして、アシル化は、便宜上、例えばトルエン、テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミド等の溶媒中で、酢酸若しくは樟脳スルホン酸などの酸を添加して行われ、或いは任意に塩化亜鉛又は塩化銅(II)等のルイス酸の存在下、任意にアミン塩基、例えばジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又はN-メチルモルフォリンを添加して、-10〜100℃の温度で、例えばマイクロ波オーブンを用いて、或いはP.Wipf et al., Helvetica Chimica Acta, 69, 1986, 1153に記載されている通りに行われる。
【００８０】
一般式(IX)の化合物は、一般式(V)の化合物から、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサメチルジシロキサン、エーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ピリジン等の溶媒又は溶媒混合物中、任意にN,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド/N-ヒドロキシスクシンイミド若しくは1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウムテトラフルオロボレート/N-メチルモルフォリン、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート/N-エチルジイソプロピルアミンの存在下で、又は無水酢酸中で-20〜200℃の温度、好ましくは-10〜100℃の温度で都合よく調製される。
アミドカップリングの他の方法は、例えば、P.D. Bailey, I.D. Collier, K.M. Morganの「包括的な官能基の相互交換(Comprehensive Functional Group Interconversions)」(Vol. 5, page 257ff., Pergamon 1995)又はSupplementary Volume 22 to Houben-Weyl, Thieme Verlag, 2003及びその中で引用されている文献に記載されている。
【００８１】
ii)又はiii)保護基の切断
その後の任意の、使用したいずれの保護基の切断も例えば、水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸などの酸の存在下又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解的に行われ、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でエーテル分解によって行われる。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸などの溶媒中、パラジウム/木炭等の触媒の存在下、任意に塩酸などの酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは室温及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧で水素を用いて水素化分解によって切断される。
しかし、T.W. Greene, P.G.M. Wutsの「有機合成における保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)」に記載の方法で保護基を切断してもよい。
【００８２】
(b)下記一般式IV(IVa及びIVbを含む)
D-NH-R3    (IV)、
（式中、D及びR3は実施形態1の定義どおりであり、
かつ任意に、存在するいずれのアミノ、ヒドロキシ、又はカルボキシ基も、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wutsの「有機合成における保護基」に記載の当該保護基のような普通の保護基及び式(I)の化合物を形成するための合成シーケンスの過程で文献公知の方法によって切断し得る保護基で保護されていてもよい）
の成分は文献公知であり、或いはその合成は例示する実施形態に記載され、或いは例えばDE4429079、US4490369、DE3515864、US5175157、DE1921861、WO85/00808又はG. Bobowski et al., J.Heterocyclic Chem. 16, 1525, 1979又はP.D. Johnson et al., Bioorg. Med. Chem. Letter 2003, 4197、又はWO04/46138、WO05/111014、WO05/111029若しくはWO06/34822に記載の文献公知の合成方法と同様に調製され得る。
【００８３】
式(II-1)又は式(II-2)に示されるアゼピン部分内で架橋しているフラグメントは、例えば、J.W. Coe et al. J. Med. Chem., 2005, 48, 3474又はJ.W. Coeらの米国特許出願US2005/0020616、WO05/111014、WO05/111029又はWO06/34822と同様に調製され得る。
【００８４】
例えば、一般式(IV)の化合物（式中、R3は水素原子を表し、A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4及びXは実施形態1の定義どおりである）は、後述するように、下記一般式(III)の化合物のニトロ基の還元によって調製され得る。
【化６２】
2010514729.tif 000064
(III)、
（式中、A1、A2、A3、K1、K2、K3、K4及びXは実施形態1の定義どおりである。）
【００８５】
ニトロ基の還元は、例えば便宜上、水、塩化アンモニウム水溶液、塩酸、硫酸、リン酸、ギ酸、酢酸、無水酢酸等の溶媒又は溶媒混合物中で鉄、亜鉛、スズ等の塩基金属又は硫化アンモニウム、硫化ナトリウム若しくは亜ジチオン酸ナトリウム等のイオウ化合物を用いて行われ、或いは例えば0.5〜100バール、好ましくは1〜50バールの圧力下で水素を用いて、又は便宜上、例えばラネーニッケル、パラジウム木炭、酸化白金、鉱物繊維上パラジウム若しくはロジウム等の触媒の存在下で還元剤としてヒドラジンを用いて、又は水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の複合水素化物を用いて、便宜上、水、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、プロピオン酸メチル、グリコール、グリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、N-メチルピロリジノン、若しくはN-エチル-ジイソプロピルアミン、N-C1-5-アルキルモルフォリン、N-C1-5-アルキルピペリジン、N-C1-5-アルキルピロリジン、トリエチルアミン、ピリジン等の溶媒若しくは溶媒混合物中、例えば-30〜250℃、好ましくは0〜150℃の温度で接触水素化によって行われる。
【００８６】
(c)下記一般式(V)の
【化６３】
2010514729.tif 000065
(V)、
（式中、R4、R5、R6及びR2は実施形態1の定義どおりであり、かつ
Qはヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-5-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、
任意に、存在するいずれのアミノ、ヒドロキシ、カルボキシ又はチオール基も、例えばT.W. Greene, P.G.M. Wutsの「有機合成における保護基」に記載の当該保護基のような普通の保護基及び式(I)の化合物を形成するための合成シーケンスの過程で文献公知の方法によって切断し得る保護基で保護されていてもよい）
の成分は文献公知であり、或いはその合成は例示する実施形態に記載され、或いは例えばWO04/46138、WO05/111014、WO05/111029又はWO06/34822に記載の文献公知の合成方法と同様に調製され得る。
【００８７】
スキーム3
【化６４】
2010514729.tif 000066
【００８８】
例えば、上記スキーム3に従い、化合物(VIII)をアミン(VI-1)（式中、Qはヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はアルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基を表し、かつQ-Iは、ヒドロキシ又はC1-4-アルキルオキシ基を表し、任意に、アシル化工程後、上述したように鹸化及び活性化によってQに変換し得る）を反応させることによって、一般式(V)の成分を調製してもよい。上述したアシル化条件に従ってアシル化を行ってよい。
アミノ酸誘導体(VI-1)は文献公知であり、或いは実施例で述べるように、例えば、商業的に入手可能なアミノ酸誘導体から、文献公知の方法と同様に調製され得る。
【００８９】
d)一般式V又は下記一般式(VII)
【化６５】
2010514729.tif 000067
(VII)、
（式中、D及びR3は実施形態1の定義どおりである）
の成分は、例示する実施形態で述べたとおりに合成され、或いは例えば文献公知の合成方法を用いて調製され、或いは下記スキーム4に従って調製され得る。
【００９０】
スキーム4
【化６６】
2010514729.tif 000068
【００９１】
スキーム5
【化６７】
2010514729.tif 000069
【００９２】
スキーム5(a)
【化６８】
2010514729.tif 000070
【００９３】
スキーム5(b)
【化６９】
2010514729.tif 000071
【００９４】
e)下記一般式(XI)の化合物の調製
【化７０】
2010514729.tif 000072
(XI)
（式中、RはC1-C12-アルキル、アリール、又はアリール-C1-C12-アルキル又はヘテロ環であり、例えばRはC1-C4-アルキル、アリール、又はアリール-C1-C4-アルキルであり、或いはRはメチル、n-ブチル又はイソ-ブチル、ベンジル、フェネチルである。）
【００９５】
一実施形態では、本発明は、式(XI)の化合物の調製方法に関する。この方法では「ワンポット(one-pot)」法でストレッカー(Strecker)反応後にエステルのインサイツ(in suit)形成を利用して、反応混合物からの中間生成物21の単離を回避する。例えば、この新しい方法を以下に示す。
【化７１】
2010514729.tif 000073
【００９６】
一実施形態では、この方法は、アルコール(例えばメタノール又はエタノール)中の窒素源(例えば酢酸アンモニウム又はアンモニア)及びシアニド源(例えばシアニド塩、例えばシアン化ナトリウム又はカリウムナトリウム)を用いる反応で出発原料としてケトン(X)を使用する。この反応は例えば周囲温度で行われる。この結果として中間体21の生成となる。典型的に、中間体21を単離せず、酸(例えばHCl)の存在下でアルコールR-OHと直接処理して所望エステルを生成する。この方法は一般的に温和な条件で操作され、かつ容易に入手可能な出発原料を使用する。
例えばL-マンデル酸による化学的分割、又は例えばアルカラーゼによる酵素的分割といった、後述する分割法によって、一般式(XI)の化合物の光学的に純粋な誘導体を得ることができる。
従って、さらなる実施形態では、本発明は、高い光学純度の一般式(XI)の化合物に関する。一局面では、高い光学純度の一般式(XI)の化合物は、R-配置又はS-配置である。
【００９７】
前記反応において、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基等の存在するいずれの反応基も、反応中、反応後に再び切断される通常の保護基で保護され得る。
例えば、ヒドロキシ基用保護基は、メトキシ、ベンジルオキシ、トリメチルシリル、アセチル、ベンゾイル、tert.-ブチル、トリチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
カルボキシル基用保護基は、トリメチルシリル、メチル、エチル、tert.-ブチル、ベンジル又はテトラヒドロピラニル基でよい。
アミノ、アルキルアミノ又はイミノ基用保護基は、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、エトキシカルボニル、tert.-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジル、メトキシベンジル又は2,4-ジメトキシベンジル基でよく、アミノ基の場合はさらにフタリル基でよい。
例えばエチニル基用保護基は、トリメチルシリル、ジフェニルメチルシリル、tert.ブチルジメチルシリル又は1-ヒドロキシ-1-メチル-エチル基でよい。
使用し得る他の保護基及びそれらの切断については、T.W. Greene, P.G.M. Wutsの「有機合成によける保護基」(Wiley, 1991及び1999)に記載されている。
使用したいずれの保護基も任意に引き続き、例えば水性溶媒中、例えば水、イソプロパノール/水、テトラヒドロフラン/水又はジオキサン/水中、トリフルオロ酢酸、塩酸若しくは硫酸等の酸の存在下又は水酸化リチウム、水酸化ナトリウム若しくは水酸化カリウム等のアルカリ金属塩基の存在下で加水分解によって、或いは例えばヨードトリメチルシランの存在下、0〜100℃の温度、好ましくは10〜50℃の温度でエーテル分裂を利用して切断される。
しかし、ベンジル、メトキシベンジル又はベンジルオキシカルボニル基は、例えば、パラジウム/木炭等の触媒の存在下、メタノール、エタノール、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ジメチルホルムアミド/アセトン又は氷酢酸等の溶媒中、任意に塩酸等の酸を添加して、0〜50℃の温度、好ましくは室温、及び1〜7バール、好ましくは1〜5バールの水素圧下で水素を用いて水素化分解によって切断される。
硝酸アンモニウムセリウム(IV)等の酸化剤の存在下、塩化メチレン、アセトニトリル又はアセトニトリル/水等の溶媒中、0〜50℃の温度、好ましくは室温でメトキシベンジル基を切断してもよい。
メトキシ基は、便宜上三臭化ホウ素の存在下、塩化メチレン等の溶媒中、-35〜-25℃の温度で切断される。
しかし、2,4-ジメトキシベンジル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸中、アニソールの存在下で切断される。
tert.-ブチル又はtert.-ブチルオキシカルボニル基は、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸等の酸を用いる処理によって、任意に塩化メチレン、ジオキサン又はエーテル等の溶媒を用いて切断される。
フタリル基は、好ましくはヒドラジン又は一級アミン、例えばメチルアミン、エチルアミン又はn-ブチルアミンの存在下、メタノール、エタノール、イソプロパノール、トルエン/水又はジオキサン等の溶媒中、20〜50℃の温度で切断される。
アリルオキシカルボニル基は、好ましくはテトラヒドロフラン等の溶媒中、好ましくは過剰の塩基、例えばモルフォリン又は1,3-ジメドン(dimedone)の存在下、0〜100℃、好ましくは室温及び不活性ガスの存在下で触媒量のテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)による処理によって、或いは水性エタノール等の溶媒中及び任意に1,4-ジアザビシクロ[2,2,2]オクタン等の存在下、20〜70℃の温度で触媒量のトリス-(トリフェニルホスフィン)-ロジウム(I)クロリドによる処理によって切断される。
【００９８】
さらに、得られた式(I)の化合物をその塩に、特に医薬用途のため無機又は有機酸との生理学的に許容しうる塩に変換することができる。この目的のために使用し得る酸として、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスルホン酸、ホスホン酸、フマル酸、コハク酸、乳酸、クエン酸、酒石酸又はマレイン酸が挙げられる。
さらに、式(I)の新化合物はカルボキシ基を含む場合、所望により引き続き無機又は有機塩基とのその塩、特に医薬用途のためその生理学的に許容しうる塩に変換し得る。この目的に適した塩基として、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、シクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、及びトリエタノールアミンが挙げられる。
本発明により、例えば以下の方法と同様にして3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸、例えばI、V、VI、VII又はIXの光学的に純粋な誘導体を得ることができる。
【００９９】
方法I：マンデル酸による化学的分割
【化７２】
2010514729.tif 000074
【０１００】
方法II：キラルクロマトグラフィーによるエナンチオマーの分離
種々のDAICELカラム、例えばAD-H、OD-H、AS-H、OJ-H、IA、IB及びKromasil DMB、TBBで分離を行うことができる。特にDAICEL AD-H、OJ-H及びIAカラムが有用である。
キラルクロマトグラフィーを用いて、ラセミ化合物7を以下のようにそのS-及びR-エナンチオマーに分離することができる。
【化７３】
2010514729.tif 000075
又はb)以下のようなラセミ誘導体11を分離することができる。
【化７４】
2010514729.tif 000076
又はc)Iのラセミ混合物を分離することができる。
【化７５】
2010514729.tif 000077
【０１０１】
方法III：酵素的分割
【化７６】
2010514729.tif 000078
【０１０２】
方法IV：マンデル酸による代替化学的分割
【化７７】
2010514729.tif 000079
【０１０３】
従って、さらなる実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(V)の化合物の、式(V)の前記化合物のラセミ混合物の、好ましくはアルカラーゼを用いる酵素的分割による調製方法を包含する。ここで、R2及びR6は前記定義どおりであり、かつQは直鎖又は置換C1-12-アルキルオキシ基、アリルオキシ若しくは置換アリルオキシ基、C1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基であり、好ましくはQは直鎖又は置換C1-4-アルキルオキシである。
別の実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(V)の化合物であって、式中、R2及びR6が前記定義どおりであり、かつQがヒドロキシ又は置換C1-12-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基、又は置換アリルオキシ基であり、好ましくはQが置換C1-12-アルキルオキシ又は置換アリルオキシ基である、化合物を包含する。本発明の一局面では、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(V)の化合物のアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分はS-配置を有する。別の局面では、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(V)の化合物が上記方法によって得られる。
さらなる実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(VI)の、前記式(VI)の化合物のラセミ混合物の、好ましくはアルカラーゼを用いる酵素的分割による調製方法を包含する。ここで、Qは直鎖又は置換C1-12-アルキルオキシ基、又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基、又は置換アリルオキシ基であり、好ましくはQは置換C1-4-アルキルオキシ基であり、かつPGは水素原子又は前述したとおりのアミノ官能基用保護基である。
【０１０４】
別の実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(VI)の化合物であって、式中、Qがヒドロキシ又は直鎖若しくは置換C1-12-アルキルオキシ基、ハロゲン原子又はC1-12-アルキルオキシカルボニルオキシ若しくはアシルオキシ基、又は置換アリルオキシであり、好ましくはQが直鎖若しくは置換C1-4-アルキルオキシ基でらい、かつPGが水素原子又は前述したとおりのアミノ官能基用保護基である、化合物を包含する。本発明の一局面では、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(VI)の化合物のアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分はS-配置を有する。別の局面では、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(VI)の化合物が上記方法によって得られる。
別の実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(VII)の、前記式(VII)の化合物のラセミ混合物の、キラル酸、好ましくはL-マンデル酸を用いる化学的分割による調製方法を包含する。ここで、D及びR3は前記定義どおりである。
別の実施形態では、本発明は、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の式(VII)の化合物であって、D及びR3が前記定義どおりである、化合物を包含する。本発明の一局面では、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(VII)の化合物のアミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分はS-配置を有する。別の局面では、テトラヒドロフラン環の3位の炭素について高い光学純度の一般式(VII)の化合物が上記方法によって得られる。
【０１０５】
一般式(I)の置換3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドを製造するために特に有用な3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸前駆体は以下の化合物である。
【化７８】
2010514729.tif 000080
【０１０６】
〔絶対立体化学の決定〕
下記(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸7について実験パートで例証するように、X線結晶学によって、化合物の絶対配置を決定することができる。
【化７９】
2010514729.tif 000081
【０１０７】
〔化合物の医薬的に有用な特性の説明〕
既に前述したように、一般式(I)の化合物及びその互変異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー及び生理学的に許容しうる塩は有益な薬理学的特性、特に、好ましくはトロンビン若しくは因子Xaに対する作用、例えばトロンビン阻害活性若しくはXa阻害活性、aPTT時間に対する延長作用並びに例えばウロキナーゼ、因子VIIa、因子IX、因子XI及び因子XII等の関連セリンプロテアーゼに対する阻害作用に基づく抗トロンビン活性を有する。
実験セクションで列挙する化合物を、因子Xaの阻害に対するその作用について以下のように調査した。
方法：
発色基質を用いる酵素反応速度測定。ヒト因子Xaによって無色の発色基質から放出されたp-ニトロアニリン(pNA)の量を405nmにて光度測定によって決定する。その量は、使用した酵素の活性に比例する。試験物質による酵素活性の阻害(溶媒コントロールとの関係で)を試験物質の種々の濃度で決定し、これから、使用した因子Xaを50%まで阻害する濃度としてIC50を計算する。
材料：
トリス(ヒドロキシメチル)-アミノメタン緩衝液(100mMol)及び塩化ナトリウム(150mMol)、pH 8.0プラス1mg/mlのヒトアルブミンフラクションV、プロテアーゼフリー
因子Xa(Calbiochem)、比活性：217IU/mg、最終濃度：7IU/ml(各反応混合物について)
基質S 2765(Chromogenix)、最終濃度：0.3mM/l(1KM)(各反応混合物について)
試験物質：最終濃度100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、0.001μMol/l
手順：
試験物質の23.5倍濃縮出発溶液又は溶媒(コントロール)10μl、175μlのTRIS/HSA緩衝液及び65.8U/Lの因子Xa作業溶液25μlを10分間37℃でインキュベートした。25μlのS 2765作業溶液(2.82mMol/l)を添加後、サンプルを光度計(SpectraMax 250)で405nmにて600秒間37℃で測定した。
評価：
1. 21個の測定点にわたって最大増加(デルタOD/分)を決定する。
2. 溶媒コントロールに対する阻害%を決定する。
3. 用量/活性曲線(阻害%対物質濃度)をプロットする。
4. 用量/活性曲線のY=50%阻害におけるX値(物質濃度)を内挿で求めてIC50を決定する。
試験した全ての化合物は10μmol/L未満のIC50を有した。驚くべきことに、アミノ-テトラヒドロフランカルボン酸アミド部分でS-配置の化合物について、FXaアッセイにおいて、より高い効力が観察された。
例えば、
(S)-3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは、(R)-エナンチオマーに比べて約9倍低い血漿中濃度でIC50を示し、
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは、(R)-エナンチオマーに比べて約8倍低い血漿中濃度でIC50を示し、
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは、対応する(3R,5R)-ジアステレオイソマーに比べて約10倍低い血漿中濃度でIC50を示し、かつ
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは、対応する(3R,5S)-ジアステレオイソマーに比べて約7倍低い血漿中濃度でIC50を示した。
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミドは、(R)-エナンチオマーに比べて約17倍低い血漿中濃度でIC50を示し、
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミドは、(R)-エナンチオマーに比べて約16倍低い血漿中濃度でIC50を示し、
(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミドは、(R)-エナンチオマーに比べて約15倍低い血漿中濃度でIC50を示し、かつ
(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミドは、(R)-エナンチオマーに比べて約15倍低い血漿中濃度でIC50を示した。
【０１０８】
その薬理学的特性に照らして、新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、静脈及び動脈の血栓疾患の予防及び治療のため、例えば下肢深部静脈血栓症、血栓性静脈炎の予防及び治療のため、バイパス手術若しくは血管形成術(PT(C)A)後の再閉塞及び抹消動脈疾患における閉塞を予防するため、並びに肺塞栓症、播種性血管内血液凝固及び重症敗血症を予防及び治療するため、COPDが悪化した患者のDVTを予防及び治療するため、潰瘍性大腸炎を治療するため、冠状動脈血栓症を予防及び治療するため、心房細動と関連する血栓塞栓事象、例えば、脳卒中及びシャントの閉塞を予防するために好適である。
さらに、本発明の化合物は、例えばアルテプラーゼ、レテプラーゼ、テネクテプラーゼ、スタフィロキナーゼ又はストレプトキナーゼ等による血栓溶解処理における抗血栓支援のため、PT(C)A後の長期再狭窄を予防するため、全ての型の冠動脈心疾患の患者における虚血事象の予防及び治療のため、腫瘍及び例えば肺線維症又は肺動脈高血圧症の治療における炎症プロセスの転移及び成長を防止するため、リウマチ性関節炎を予防及び治療するため、フィブリン依存性組織癒着及び/又は瘢痕組織の形成を予防及び治療するため並びに創傷治癒プロセスを促進するために好適である。
化合物は、全血の製剤、貯蔵分画又は使用と関係して；及びプロステーシス、人工弁及びカテーテル等の侵襲性器具の被覆材において血栓形成の危険を低減する際に抗凝固剤としての用途をも有し得る。
【０１０９】
その薬理学的特性に照らして、新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、アルツハイマー病及びパーキンソン病の治療にも好適である。これについての説明は、以下の発見、トロンビンインヒビター又は因子Xaインヒビターは、トロンビン形成又はトロンビン活性を阻害することによって、アルツハイマー病及びパーキンソン病を治療するための有益な薬物であり得ると結論できることから生じる。臨床及び実験研究は、神経毒性機序、例えば凝固カスケードのプロテアーゼの活性化と関係がある炎症が、脳傷害後のニューロンの死に関与することを示唆している。種々の研究が、例えば脳卒中、反復バイパス手術又は外傷性脳傷害後の神経変性プロセスにおけるトロンビンの関与を指摘する。例えば、抹消神経損傷後数日でトロンビン活性の増加が実証された。また、トロンビンが神経突起退縮、並びにグリア増殖、及びニューロン及び神経芽細胞腫細胞の一次培養におけるアポトーシスを引き起こすことも分かっている(要約のため下記文献参照：Neurobiol. Aging 2004, 25(6), 783-793)。さらに、アルツハイマー病患者の脳に関する種々のin vitro研究は、トロンビンがこの病気の病因で役割を果たすことを示した(Neurosci. Lett. 1992, 146, 152-54)。ある濃度の免疫反応性トロンビンがアルツハイマー病患者の脳内神経突起プラーク内で検出された。トロンビンが「アミロイド前駆タンパク質」(APP)の産生の調節及び刺激においてのみならず、アルツハイマー病患者の脳内で検出され得るフラグメントへのAPPの分裂においても役割を果たすことがin vitroで実証されている。さらに、トロンビンに誘導された小グルア細胞の活性化がin vivoで黒質のドーパミン作動性ニューロンの変性につなることが実証されている。これらの発見により、例えば、トロンビン等の内因性物質によって誘発された小グルア細胞の活性化が、パーキンソン病の患者で起こる種類のドーパミン作動性ニューロンの細胞死の神経病理プロセスに関与すると推論されている(J. Neurosci. 2003, 23, 5877-86)。
【０１１０】
新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、脂質低減剤、例えばHMG-CoAレダクターゼインヒビター；及び血管拡張剤、特にACE-インヒビター、アンギオテンシンIIアンタゴニスト、レニンインヒビター、β-受容体アンタゴニスト、α-受容体アンタゴニスト、利尿剤、Ca-チャネルブロッカー、又は可溶性グアニル酸シクラーゼの刺激物質との併用療法として動脈血管疾患の予防及び治療のためにも好適である。
抗血栓効力を高めることによって、新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、他の抗凝固剤、例えば未分画ヘパリン、低分子ヘパリン若しくはフォンダパリヌクス(fondaparinux)、又は直接トロンビンインヒビター、例えば組換えヒルジン若しくは小分子合成インヒビターとの併用療法にも好適である。
同様に、本化合物及びその生理学的に許容しうる塩は、血小板凝集インヒビター、例えば、アスピリン、クロピドグレル(clopidogrel)又は糖タンパク質-IIb/IIIaアンタゴニスト又はトロンビン受容体アンタゴニストとの併用療法として動脈血管疾患の予防及び治療のためにも好適である。
【０１１１】
このような効力を達成するために必要な用量は、静脈内経路では約0.001〜3mg/kg(体重)、好ましくは0.003〜1.0mg/kg(体重)であり、経口では0.003〜30mg/kg(体重)、好ましくは0.01〜10mg/kg(体重)であり、各場合1日1〜4回投与される。
この目的のため、本発明によって調製した式(I)の化合物を、任意に他の活性物質、1種以上の不活性な通常の担体及び/又は希釈剤、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、グルコース、微結晶性セルロース、ステアリン酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、クエン酸、酒石酸、水、水/エタノール、水/グリセロール、水/ソルビトール、水/ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、セチルステアリルアルコール、カルボキシメチルセルロース若しくは脂肪性物質、例えば硬質脂肪又はそれらの適切な混合物と共に配合して、通常のガレヌス製剤、例えばプレーン又はコーティング錠剤、カプセル剤、散剤、懸濁剤又は座剤を製造することができる。
新規化合物及びその生理学的に許容しうる塩を、アセチルサリチル酸、血小板凝集のインヒビター、例えばフィブリノーゲン受容体アンタゴニスト(例えばアブシキシマヅ(abciximab)、エプチフィバチド(eptifibatide)、チロフィバン(tirofiban)、ロキシフィバン(roxifiban))、凝固系の生理学的アクチベーター及びインヒビター並びにそれらの組換え類似体(例えばプロテインC、TFPI、抗トロンビン)、ADP-誘導凝集のインヒビター(例えばクロピドグレル(clopidogrel)、チクロピジン(ticlopidine))、P2T受容体アンタゴニスト(例えばカングレロル(cangrelor))又は混合型トロンボキサン受容体アンタゴニスト/シンセターゼインヒビター(例えばテルボグレル(terbogrel))又はトロンビン受容体アンタゴニスト(例えばSCH-530348)と共に治療のために使用し得る。
【実施例】
【０１１２】
〔実験セクション〕
以下の実施例は、本発明を説明することを意図しており、本発明の範囲を制限しない。
原則として、調製した化合物について融点及び/又はIR、UV、1H-NMR及び/又は質量スペクトルを得た。特に断らない限り、Rf値は既成のシリカゲル60 F254 TLCプレート(E. Merck、Darmstadt、品番1.05714)を用いてチャンバー飽和なしでを決定された。表題Aloxの下で与えられたRf値は、既成の酸化アルミニウム60 F254 TLCプレート(E. Merck、Darmstadt、品番1.05713)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。表題逆相-8(RP-8)の下で与えられたRf値は、既成のRP-8 F254s TLCプレート(E. Merck、Darmstadt、品番1.15684)を用いてチャンバー飽和なしで決定された。溶出剤について与えられた割合は、問題の溶媒の体積による単位を示す。クロマトグラフ精製のため、Messrs Millipore製のシリカゲル(MATREXTM、35〜70μm)を使用した。配置について、より詳細な情報を提供しない限り、生成物は純粋な立体異性体か又はエナンチオマー及びジアステレオマーの混合物か明らかでない。
【０１１３】
試験の説明では以下の略語を使用する。
BOC  tert.-ブトキシカルボニル
CDI  1,1’-カルボニルジイミダゾール
DIPEA  N-エチル-ジイソプロピルアミン
DMAP  4-ジメチルzアミノピリジン
DMF  N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO  ジメチルスルホキシド
D-DTTA  (+)-O,O’-ジ-p-トルオイル-D-酒石酸
EDC  1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
EtOAc  酢酸エチル
sat.  飽和した
h  時間
HATU  O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HOBT  1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール
IPA  イソプロパノール
LIHMDS  リチウムヘキサメチルジシラジド
NaHMDS  ナトリウムヘキサメチルジシラジド
i. vac.  真空中
conc.  濃縮した
min  分
MsCl  塩化メタンスルホニル
MTBE  メチル-tert.ブチルエーテル
Me-THF  2-メチル-テトラヒドロフラン
NMM  N-メチル-モルフォリン
Pd2dba3  ビス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)
n-PrOH  1-プロパノール
[Rh(COD)Cl]2  クロロ(1,5-シクロオクタジエン)ロジウム
Rf  保持因子
Rt  保持時間
rt  室温
TBTU  O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート
TEA  トリエチルアミン
TFA  トリフルオロ酢酸
TFFA  無水トリフルオロ酢酸
THF  テトラヒドロフラン
TsCl  パラ-トルエンスルホン酸クロリド
TsOH  パラ-トルエンスルホン酸
Walphos  1-[2-(2’ジフェニルホスフィノフェニル)フェロセニル]エチルジフェニルホスフィン
【０１１４】
用語「チオフェン-2-イル」又は「チエン-2-イル」は、下記ボックス内に示す基を表す。
【化８０】
2010514729.tif 000082
【０１１５】
以下の条件下でHPLC-MSデータを得た。
（方法A）
移動相は下記成分を使用した。
A：水と0.15%のHCOOH
B：アセトニトリル
時間(分)      %A      %B      流速(ml/分)
0.00          95      5       1.00
2.00          95      5       1.00
9.00          2       98      1.00
使用した固定相はZorbax StableBond C18カラム；8μm；50mm×90mmだった。
A)化合物7の絶対立体化学の決定：
化合物7の結晶構造を直接法で決定した。フラック(Flack)パラメーター(Flack H D (1983), Acta Cryst. A39, 876-881)の緻密化によって絶対配置を決定した。
（結晶データ）
C10H10ClNO4S  V=1100.7(4)Å3
Mr=275.70  Z=4
Dx=1.664Mgm-3
a=7.8200(16)Å  Cu Kα
b=8.7700(18)Å  μ=4.91mm-1
c = 16.050 (3) Å  T = 100 (2) K
α=90°  プリズム、無色
β=90°  0.1×0.1×0.2mm
γ=90°
（データ収集）
Saturn 944 CCDをAFC11K回折計上に取り付けた
1627の独立反射
振動走査  1610の反射(I>2σ(I))
吸収補正：実験に基づく(強度測定を利用)
Rint=0.052
3840の測定反射        θmax=63.7°
（緻密化）
F2についての緻密化  w=1/[σ2(Fo2)+(0.0388P)2+0.2397P]
ここで、P=(Fo2+2Fc2)/3
R[F2>2σ(F2)]=0.030  (Δ/σ)max=0.001
wR(F2)=0.072  Δρmax=0.27eÅ-3
S=1.08  Δρmin=-0.27eÅ-3
1627の反射  吸光度補正：なし
158のパラメーター
独立緻密化と束縛緻密化の混合によってH原子を処理した。
フラックパラメーター：0.009(17)
データ収集：Saturn 944 CCDをAFC11K/RU200回転アノードジェネレーター上に取り付けた；セル緻密化：D*トレック(trek)；データ整理：D*トレックtrek；プログラムを用いて構造を解明した：SHELXS97プログラムを用いて構造を緻密化した：SHELXL97分子グラフィックス：XP。
キラル炭素原子の配置はSである。構造を図4に示す。
【０１１６】
B)3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸誘導中間体の調製：
rac-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸フェネチルエステル×パラ-トルエンスルホン酸(2)：
2-フェニルエタノール(456mL)とトルエン(400mL)中の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸1(100g,163mmol)の溶液にTsOH.H2O(174g,916mmol)を窒素下で加え、混合物を加熱して還流させると同時に水をDean-Strakトラップで収集した。反応の完了時、反応混合物をその元の体積の1/3に濃縮し、周囲温度に冷却した。MTBE(1000ml)を加えて混合物を1時間撹拌した。スラリーをろ過し、湿潤ケークをMTBEで2回洗浄し、乾燥させて所望生成物2(284g)を92%の収率で得た。
1HNMR(DMSO-D6, 400 MHz) δ 8.60 (br s, 3H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.20-7.50 (m, 5H), 7.11 (d, J = 7.9 Hz, 2 H), 4.44 (dt, J = 6.6, 1.1 Hz, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.84 (m, 3H), 2.97 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.32 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.09 (m, 1H)
rac-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸フェネチルエステル(3)の調製：
1.5Lの5% NaHCO3水溶液に2(283g)と1.5Lの酢酸エチルを加え、結果の混合物を周囲温度で30分間撹拌した。有機相を除去し、水相を1.5Lの酢酸エチルで1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ濃縮乾固させて157gの3を97%の収率で得た。
(S)-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸フェネチルエステル×L-マンデル酸(4)の調製：
3(157g)、MTBE(0.94L)、MeCN(0.94L)、水(0.094L)、及びL-マンデル酸(152.2g)の混合物を50〜52℃に30分間加熱した。混合物を41〜43℃に1時間で冷却し、1.29gの種を加えた。30分間撹拌した後、混合物を0℃に冷却し、3時間撹拌した。スラリーをろ過し、湿潤ケークをMTBE(75mL)で2回洗浄し、乾燥させて粗製4(113.5g)を43.9%の収率及び87%deで得た。
MTBE(908mL)、CH3CN(908mL)、及び水(54.5mL)の混合物から上記塩を再結晶させて102.0gの生成物を89.9%の収率及び98.2%deで得た。もう1回MTBE(816mL)、CH3CN(816mL)、及び水(48.9mL)から再結晶させて94.3gの4を92.5%の収率(全体の収率35.0%)及び99.7%deで得た。鏡像異性的純度をキラルHPLCでchiralpak AD-Hカラム、250cm×4.6mm；5μm；2mL/分、220nm；95%ヘプタン/5%IPA；rt=9.3分((S)-異性体)；rt=10.1分、((R)-異性体)を用いて分析した。
(S)-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸フェネチルエステル5の調製：
750mLのEtOAc中の4(94.3g)の懸濁液を750mLの5% NaHCO3溶液に加えて混合物を30分間撹拌した。有機相を除去した後、水相をEtOAc(750mL)で1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を乾燥かつ濃縮乾固させて57.6gの5を99%超えの収率で得た。
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸フェネチルエステル(6)の調製：
5(20g,85.1mmol)、5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸(14.5g,89.4mmol)、HOBT.H2O(13.8g,102mmol)、EDC.HCl(19.6g,102.1mmol)及びDMF(200mL)の混合物を10〜15℃に冷却した。次にTEA(17.8mL)を5分にわたって加え、混合物を周囲温度に温めて2時間撹拌した。EtOAc(200mL)と水(200mL)を混合物に加えて20分間撹拌した。有機相を除去し、水相をEtOAc(200ml)で1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を200mLの5% NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、濃縮して6(29g)を90%の収率で得た。
1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.15-7.30 (m, 6H), 6.89 (br s, 1H), 4.42 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 3.90-4.12 (m, 4 H), 2.96 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.53 (m, 1H), 2.29 (m, 1H)。
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(7)の調製：
MeOH(200mL)中の6(40g)の溶液を10〜15℃に冷却した後、1NのNaOH(200mL)を5分にわたって添加した。混合物を周囲温度を温めて30分間撹拌した。混合物を濃縮してMeOHの大部分を除去し、MTBE(200mL)を加えて混合物を10分間撹拌した。有機相を除去し、水相を200mLのMTBEで1回洗浄した。水層を0℃に冷却し、3NのHCl溶液を加えてpH=2〜3にした。次に、200mLのMe-THFと18gのNaClを加えて混合物を10分間撹拌した。水相を100mLのMe-THFで1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を濃縮し、100mLのヘプタンを加えた。スラリーをろ過し、湿潤ケークをヘプタンで洗浄し(50mL×2)、乾燥させて7(23.3g)を99%の収率で得た。
【０１１７】
下記例1eについて述べる手順に従ってラセミ化合物7を調製することもできた。
【化８１】
2010514729.tif 000083
【０１１８】
ラセミ化合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分離するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常の分析用HPLCシステムを使用し、液相としてヘキサン(80%)/EtOH(20%)中0.1%の酢酸で溶出した。1ml/分の流速では、エナンチオマーの保持時間は9.2分と12.5分である。
代わりに、DAICEL OJ-Hキラルカラムを備えたHPLCでヘキサン(80%)/EtOH(20%)中0.1%の酢酸を用いて溶出して、このラセミ体の分離を達成することができる。1ml/分の流速では、エナンチオマーの保持時間はそれぞれ6.05分と8.07分である。
(S)-2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン(8)の調製
50mg(0.18mmol)の(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸7を2時間45mlの無水酢酸中で85℃にて撹拌した。反応混合物を真空中でエバポレートし、残留物を2回それぞれトルエンとジクロロメタンに取り、エバポレーションによって完全に濃縮した。粗製表題化合物をさらに何ら精製せずに直接反応させた。
3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル(9)の調製：
7.0gの3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸、80mlのDMF及び4.6gのK2CO3の混合物を15分間撹拌してから3.6mlの臭化ベンジルを滴加して、混合物を3日間撹拌した。混合物をろ過し、液相を真空中で濃縮した。残留物をCH2Cl2で希釈して混合物を水と飽和NaCl溶液で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して表題化合物を58%の収率で得た。
3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル(10)の調製：
5.2gの3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル、200mlのCH2Cl2及び20mlのTFAの混合物を3時間撹拌し、真空中で濃縮して表題化合物を定量的収率で得た。
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジルエステル11の調製及びエナンチオマー(S-12及びR-12)の分離：
1.59g(9.8mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を30mlのDMFに溶かして3.61g(10.7mmol)の3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル及び3.46g(10.8mmol)のTBTU及び4.3ml(39mmol)のNMMと室温で20時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートし、シリカゲル上クロマトグラフィーで精製する(溶出剤：ジクロロメタン/エタノール100:0→94:6)。
収率：定量的
Rf値：0.59(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C17H16ClNO4S(365.83)
質量スペクトル：(M+H)+=366/368(塩素同位体)
ラセミ化合物をそのそれぞれのエナンチオマー(S-12及びR-12)に分離するため、DAICEL IA、250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常のHPLCシステムを使用し、EtOH(2%)/CHCl3(20%)/ヘキサン(68%)で溶出した。1ml/分の流速では、エナンチオマーの保持時間は12.3分及び20.7分である。
代わりに、DAICEL IAキラルカラムを備えた超臨界流体クロマトグラフィーでEtOH(15%)/CHCl3(10%)/超臨界CO2(75%)を用いて溶出して、このラセミ体の分離を達成することができる。70ml/分の流速では、エナンチオマー保持時間はそれぞれ3.57分及び5.13分である。
【０１１９】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(7)の調製：
エタノール(100mL)中の(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジルエステルS-12(5.8g)の溶液に1NのNaOH(63mL)を加えた。混合物を90分間撹拌し、混合物を真空中で濃縮した。1Nの冷HClを加えて混合物を一晩撹拌した。沈殿物をろ過し、乾燥させて表題化合物を99%の収率で得た。
【化８２】
2010514729.tif 000084
【０１２０】
rac-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸イソブチルエステル塩化水素(13)の調製：
0℃の2-メチル-1-プロパノール(1.9L)中のアミノ酸1(190.5g,1.45mol)の混合物に塩化チオニル(211.6mL,2.0当量)を20分にわたって加えた。混合物を89℃に加熱し、0.5時間89℃で維持してから108℃に加熱し、この温度で1.5時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、濃縮して2-メチル-1-プロパノールの大部分を除去した。残留物をt-ブチルメチルエーテル(1L)で処理して懸濁液を形成し、室温で0.5時間撹拌した。混合物をろ過し、ケークをt-ブチルメチルエーテルで2回(0.2L×2)洗浄して所望塩13(287g,1.28mol,88%)を白色固体として得た。
【化８３】
2010514729.tif 000085
【０１２１】
rac-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸イソブチルエステル(14)の調製：
0℃の無水DMF中の塩13(287g,1.28mol)、5-クロロチオフェン-2-カルボン酸(219g,1.35mol,1.05当量)、HOBT.H2O(208g,1.54mol,1.2当量)、及びEDC.HCl(295g,1.54mol,1.2当量)の混合物にトリエチルアミンを10分にわたって加えた。混合物を室温に戻して3時間撹拌した。EtOAc(2L)と水(2L)を加え、水層を除去した。EtOAc層をさらに水(2L)と5%のNaCl溶液(2L)で洗浄して濃縮した。残留物を短シリカゲルプラグ(溶出剤：ヘキサン/EtOAc 4:1→1:1)に通して所望アミド14(335g,1.01mol,82%)を油として得た。14：1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ = 7.47 (s, 1H), 7.40 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.90-4.08 (m, 4H), 2.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 0.90 (d, 4.04 (m, J = 6.8 Hz, 6H)；13CNMR (CDCl3, 100 MHz) δ = 172.1, 163.5, 161.6, 136.7, 136.0, 128.3, 127.1, 76.2, 72.0, 67.9, 66.0, 60.5, 37.4, 27.7, 19.0; ESI-MS: m/z 332 [M+H]+, 685 [2M+Na]+。
【化８４】
2010514729.tif 000086
【０１２２】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸イソブチルエステル(15)の調製：
0.1Mのリン酸緩衝溶液(pH=6.7,NaH2PO4.H2O：100.5g,Na2HPO4：80.8g,H2O：6.55L)に室温でアセトン(3.275L)中のアルカラーゼ(Alcalase)(564mL,>0.75U/mL,2U/mol)とラセミエステル14(70g,0.211mol)を加えた。結果として生じた混合物のpH値は約7.30だった。キラルHPLCで残存エステルのeeが93%に達するまで(約30時間)混合物を室温で撹拌した。EtOAc(2L)を加え、水層をさらにEtOAc(1L)で抽出した。混ぜ合わせたEtOAc層を濃縮し、シリカゲルプラグに通して(ヘキサン：EtOAc=1:1)光学的濃縮エステル15を得た(28g,25%,93%ee)。
【化８５】
2010514729.tif 000087
【０１２３】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸[(S)-7]の調製：
光学的に濃縮されたエステル15(43.5g,0.131mol)をMeOH(400mL)に溶かした。この溶液に0℃で1NのNaOH溶液(400mL)を加え、結果として生じた混合物を室温で0.5時間撹拌した。次に、混合物を濃縮してメタノールの大部分を除去した。結果として生じた水溶液をt-ブチルメチルエーテル(200mL)で1回洗浄してから3NのHClを用いて0℃で中和してpH=1〜2にした。固体NaClを添加して混合物を飽和させてMe-THF(500mL)で抽出した。Me-THF層をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗製酸(S)-7を白色固体として得た。この固体を水(40mLの熱水/g)から3回再結晶させて所望酸を99.5%ee(21g,48%)で得た。(S)-7：1HNMR (DMSO-D6, 400 MHz) δ = 12.75 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 7.77 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 (d, J =  9.3 Hz, 1H), 3.84 (t, J =  7.0 Hz, 2H), 2.35 (m, 2H)。
【化８６】
2010514729.tif 000088
【０１２４】
rac-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ブチルエステル(16)の調製：
アミノ酸1(10g,76mmol)とn-ブタノール(100mL)の混合物に0℃でSOCl2(18.2g,153mmol,2当量)を10分にわたって加えた。混合物を10分かけて110℃に加熱し、該温度で4時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を濃縮してn-ブタノールを除去し、Me-THF(100mL)を加えた。混合物に慎重に飽和NaHCO3(100mL)を加え、結果の混合物を室温で30分間撹拌した。有機層を分け、水層をMe-THF(50mL)で洗浄した。混ぜ合わせた有機相を3%のNaCl溶液(50mL)で洗浄し、濃縮して粗製ブチルエステル16を油として得た(14.3g,99.4%)。
【化８７】
2010514729.tif 000089
【０１２５】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ブチルエステル(S)-マンデル酸(17)の調製：
ブチルエステル(16,10g,0.053mol)と50mLのMeCNを250mLの反応器内で溶かした。(S)-マンデル酸(4.88g,0.032mol,0.6当量)を加えた後、さらに60mLのMeCNを添加した。混合物を70℃に加熱してから、清澄溶液を12時間かけて20℃に冷まして20℃で1時間維持した。スラリーをろ過し、洗浄のため母液を反応器に戻して再装填した。ケークをMTBE(20mL×2)で洗浄し、真空下で乾燥させて7.8gの塩を90%de(43%)で得た。7.5gの塩(90%de)を250mLの反応器に装填した後、MeCN(90mL)とH2O(0.9mL)を装填した。混合物を70℃に加熱してから、12時間かけて清澄溶液を0℃に冷まして0℃で1時間維持した。スラリーをろ過し、湿潤ケークを冷MTBE(20mL×2,0〜5℃)で洗浄し、真空下で乾燥させて17を白色結晶として得た(6.5g,99.0%ee,87%)。
【化８８】
2010514729.tif 000090
【０１２６】
(S)-3-tert-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ブチルエステル(18)の調製：
塩17(33.9g,100mmol)をMe-THF(150mL)とH2O(150mL)に溶かした。この混合物に室温で固体NaHCO3(12.6g,150mmol)を少しずつ加え、気体が発生しなくなるまで混合物を室温で撹拌した。有機相を分け、水層をMe-THF(50mL)で洗浄した。混ぜ合わせたMe-THFを3%のNaCl(100mL)で洗浄し、100mLに濃縮した。混合物にBoc2O(21.8g,10mmol)を一度に加えた。混合物を50℃に加熱し、この温度で2時間撹拌した。室温に冷ました後、混合物を飽和NaHCO3(100mL)と食塩水(100mL)で洗浄し、濃縮して粗製18を油として得た(27.3g,95%)。
【化８９】
2010514729.tif 000091
【０１２７】
[(S)-3-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルカルバモイル)-テトラヒドロ-フラン-3-イル]-カルバミン酸tert-ブチルエステル(19)の調製：
-10℃のTHF(100mL)中の18(6.1g,34.8mmol)と3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン(10g,34.8mmol)の溶液にLHMDS(87mL,THF中1.0M,2.5当量)を10分にわたって滴加した。混合物を1時間かけて0℃まで温めてHPLC分析でモニターした。飽和NH4Cl(50mL)を約0℃で加えて反応をクエンチし、混合物をさらにEtOAc(100mL)で希釈した。水層を分けてEtOAc(50mL)で1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水(50mL)で洗浄し、濃縮した。明黄色固体をIPA(85mL)から0℃で再結晶させて19を白色固体として得た(11.5g,85%,98.3 A% 純度)。
【化９０】
2010514729.tif 000092
【０１２８】
(S)-3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-アミド塩化水素(20)の調製：
MeOH(10mL)中の19(2.00g)の溶液にHCl/MeOH(約9N,10mL)を周囲温度で加えた。結果として生じた清澄溶液を周囲温度で1時間撹拌してから濃縮して白色固体を得た。MeOH(5mL)とMTBE(30mL)を加え、スラリーを室温で0.5時間撹拌した。スラリーをろ過し、MTBE(5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて塩20を白色固体として得た(1.8g,96%,>99%純度)。
【化９１】
2010514729.tif 000093
【０１２９】
L-マンデル酸を用いた化学的分割による(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸n-ブチルエステルの調製：
【化９２】
2010514729.tif 000094
【０１３０】
3-アミノテトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸(75g,0.572mol)と750mLのn-ブタノールを2Lの反応フラスコ内で混合する。結果として生じた懸濁液を撹拌しながら約3℃に冷却する。撹拌懸濁液にSOCl2(131.6g,1.144mol)を慎重に25分間で加える(発熱)。添加完了後、結果として生じた混合物を1時間にわたって110℃に加熱する。加熱の過程でHClガスが発生し、温度が100℃超えに近づくとガスの発生が激しい。反応混合物を110℃で4時間撹拌する。
LC/MSによって示されるように反応が完了したら、混合物を約70℃に冷ます。95〜100mbarで温度70〜75℃に制御しながら反応混合物を蒸留して最小体積(約200mL)にする。約460gの溶媒/SOCl2を回収する。濃縮反応混合物を室温に冷まして、2-メチル-テトラヒドロフラン(Me-THF)(600mL)を加える。激しく撹拌しながら、8%のNaHCO3(750mL)を慎重に少しずつ加える。添加の過程にわたってCO2が発生する。結果として生じた混合物を15分間撹拌してから相を15分間放置する。相を分けてから水相に400mLのMe-THFを添加しながら15分間撹拌する。15分間放置後、有機層を分けて最初の有機抽出液と混ぜ合わせる。混ぜ合わせた有機抽出液に3%のNaCl(375mL)を加え、混合物を15分間撹拌してから混合物を15分間放置する。水層(約1055g)を除去する。有機溶液を蒸留して最小体積(約250mL)にする。MeCN(1000mL)を一度に加えて結果として生じた溶液を蒸留して最小体積(約250mL)にする。約800gの溶媒を回収した。濃縮生成物のNMRアッセイは、所望のラセミn-ブチルエステル94.0gが得られたことを示した(88%)。
【０１３１】
（化学的分割）
MeCN(1125mL)を濃縮ラセミn-ブチルエステルに加える。この段階でGC分析を行うべきであり、Me-THFの含量を<5%に制御すべきである。Me-THFの量が>5%の場合、溶媒の蒸留と1125mLのMeCNの添加を繰り返すべきである。
撹拌しながらエステル溶液にL-マンデル酸(60.9g,0.4mol)を一度に加えると、白色固体の形成となる。混合物を70℃に加熱し、当該温度で30分間維持すると清澄溶液になる。この溶液を12時間かけて20℃に冷ましてから20℃で1時間維持する。結果として生じたスラリーをろ過する。母液を反応フラスコに戻して加えてフラスコを洗浄する。フィルターケークをMTBEで2回(200mL×2)洗浄し、結果として生じた固体をハウスバキューム下約50℃で3時間乾燥させる。(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸n-ブチルエステルL-マンデル酸塩(82.0g,42%)を白色固体として86%deで得る。
【０１３２】
（濃縮手順）
86%deのエステル(82g)を2LのフラスコにN2下で入れ、980mLのCH3CNと19.7mLの水中で懸濁させる。混合物を約70℃に加熱して塩を溶かすと、清澄溶液になる。この溶液を70℃で30分間維持してから12時間かけて20℃〜23℃に冷ます。結果として生じたスラリーをろ過し、湿潤フィルターケークを150mLのMTBEで2回洗浄する。生成物を減圧下50℃で乾燥させると、66g(収率81%)の(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸n-ブチルエステルL-マンデル酸塩が99%deで生じる。
【０１３３】
L-マンデル酸を用いた化学的分割による(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸n-ブチルエステルの調製：
【化９３】
2010514729.tif 000095
【０１３４】
MeOH(50mL)中のジヒドロフラン-3-オン(10.0g,116.2mmol)の溶液に7NのNH3/MeOH(33mL)の溶液を周囲温度で加えた。混合物を0℃に冷却し、温度を25℃未満に維持しながら7.66gのAcOHを5分にわたって加えた。混合物を周囲温度で10分間撹拌し、5.64gのNaCNを一度に加えた。混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌してから濃縮してMeOHとアンモニアを除去した。濃縮混合物にEtOAc(40mL)を添加してから15分間撹拌した。スラリーをろ過し、湿潤ケークを20mLのEtOAcで2回洗浄した。所望の3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボニトリルを含有する混合ろ液を濃縮し、残留物に20mLのn-BuOHを添加した。結果の混合物を0℃に冷却してからn-BuOH中5.5NのHClを100mL加えた。結果の混合物を周囲温度で12時間撹拌した。
混合物を0℃に冷却し、20mLの水を加えた。次に混合物を濃縮してn-BuOHの大部分を除去した。飽和NaHCO3を残留物に添加してpH>7とし、結果として生じた混合物を200mLの2-メチルテトラヒドロフランで2回抽出した。有機抽出液を食塩水(80mL)で1回洗浄してから濃縮して18.3gの表題化合物(全体収率85%)を得た。1H NMR (CDCl3, ppm): 2.02 (s, 2H), 2.09-2.15 (m, 1H), 2.43-2.50 (m,1H), 3.75-3.78 (d, J=9.04, 1H), 3.98-4.08 (m, 3H)。13C NMR (CDCl3, ppm) 40.80, 54.03, 67.51, 78.72, 122.63。
【０１３５】
（化学的分割）
MeCN(1125mL)を濃縮ラセミn-ブチルエステルに加える。この段階でGC分析を行うべきであり、Me-THFの含量を<5%に制御すべきである。Me-THFの量が>5%の場合、溶媒の蒸留と1125mLのMeCNの添加を繰り返すべきである。
撹拌しながらエステル溶液にL-マンデル酸(60.9g,0.4mol)を一度に加えると、白色固体の形成となる。混合物を70℃に加熱し、当該温度で30分間維持すると清澄溶液になる。この溶液を12時間かけて20℃に冷ましてから20℃で1時間維持する。結果として生じたスラリーをろ過する。母液を反応フラスコに戻して加えてフラスコを洗浄する。フィルターケークをMTBEで2回(200mL×2)洗浄し、結果として生じた固体をハウスバキューム下約50℃で3時間乾燥させる。(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸n-ブチルエステルL-マンデル酸塩(82.0g,42%)を白色固体として86%deで得る。
【０１３６】
（濃縮手順）
86%deのエステル(82g)を2LのフラスコにN2下で入れ、980mLのCH3CNと19.7mLの水中で懸濁させる。混合物を約70℃に加熱して塩を溶かすと、清澄溶液になる。この溶液を70℃で30分間維持してから12時間かけて20℃〜23℃に冷ます。結果として生じたスラリーをろ過し、湿潤フィルターケークを150mLのMTBEで2回洗浄する。生成物を減圧下50℃で乾燥させると、66g(収率81%)の(S)-3-アミノ-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸n-ブチルエステルL-マンデル酸塩が99%deで生じる。
【０１３７】
下表に示すように、二者択一的に種々のアルコール(ROH)を使用する。
【表１】
2010514729.tif 000096
【０１３８】
(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-カルボニル)-アミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸((S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イル)-アミドの調製
【化９４】
2010514729.tif 000097
【０１３９】
(S)-1を調製するための(RS)-1の分割：
冷却管と機械的撹拌機を備えた2Lのジャケット(jacked)フラスコに粗製(RS)-1(84g)、nPrOH(840mL)及びD-DTTA(122g)を装填した。混合物を60℃に加熱してから水(252mL)を加えた。次に混合物を加熱して還流させると清澄溶液になった。0.5時間還流させながら撹拌後、2時間かけて混合物を周囲温度に冷まし、さらに0.5時間かけて0℃に冷却して0℃で1時間維持した。スラリーをろ過し、冷却溶媒で洗浄して塩(101g)を39%の収率及び95%deで得た。
次に、塩をnPrOH/水(800mL/200mL)から再結晶させて(S)-1(95g)を>99%de及び37%の全体収率で得た。
【０１４０】
2から4の調製：
2Lの反応に2-(4-ニトロフェニル)エタノール2(150g,0.882mol)、ジクロロメタン(1L)及び塩化メタンスルホニル(75.8mL,0.971mol,1.1等量)を20〜25℃で装填した。混合物を-10℃に冷却してから、内部温度を<5℃に維持しながら2時間かけてゆっくりトリエチルアミン(107g,1.06mol,1.2当量)を添加した。次に、混合物を25℃に温め、この温度で1.5時間撹拌した。さらにMsCl(4mL,0.05当量)を一度に加えた。混合物を20〜25℃でさらに1時間撹拌した。1NのHCl(800mL)を加えて混合物を20〜25℃で10分間撹拌した。有機層を分け、水層を捨てた。有機相を5%のNaCl溶液(500mL)で洗浄し、約800mLに濃縮した。この溶液にメタンスルホン酸(285mL,4.41mol,5当量)を一度に装填した後、1,3-ジブロモ-5,5-ヒダントイン(151g,0.53mol,0.6当量)を数回に分けて5分間で加えた。混合物を25〜32℃で2時間撹拌した。さらに1,3-ジブロモ-5,5-ヒダントイン(25g,0.09mol,0.1当量)を加えて混合物を25〜30℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、温度を<35℃に制御しながら30分間で水(800mL)を慎重に加えた。有機相を分離し、連続的に10%のNa2S2O3(500mL)、3%のNaHCO3(500mL)、5%のNaCl(500mL)で洗浄し、濃縮して粗製4を油として得、直接次工程で使用した。
アミノ化による5の調製：
5℃のDMF(250mL)中のTEA(180mL)とメチルアリルアミン(96.5g)の溶液に、反応温度を<15℃に制御しながらDMF(200mL)中の粗製4の溶液を1時間にわたって滴加した。混合物を15〜18℃で2時間撹拌し続けてから3%のNaHCO3(1L)とEtOAc(1L)でクエンチした。有機相を分け、水相をさらにEtOAc(500mL)で1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水で洗浄し、約1Lに濃縮し、0〜5℃に冷却した。HCl(約64.8g)ガスを溶液全体に泡立たせてスラリーを形成した。スラリーをろ過し、湿潤ケークをEtOAc(200mL)で洗浄し、20〜25℃にてハウスバキュームで12時間乾燥させて、5の所望HCL塩を白色固体として得た(241g,0.75mol,2からの全体収率85%)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.17 (m, 2H), 3.09 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01 (m, 2H), 2.65 (m, 2H), 2.34 (s, 3H)
【０１４１】
ヘック(Heck)反応による化合物6の合成：
機械的撹拌機と温度計を備えた2Lの3口フラスコに室温でアリールアミン(85g,256mmol)、ジオキサン(640mL)及びトリエチルアミン(52g,511mol,2当量)をアルゴン下で装填した。混合物をアルゴンで15分間脱気してからPd2dba3(11.7g)とPtBu3.HBF4(7.4g)をアルゴン下で加えた。混合物全体をさらに室温で5分間脱気してから100℃に加熱し、この温度でアルゴン下にて1.5時間撹拌した。混合物を約50℃に冷ましてハウスバキューム下で蒸留してジオキサンの大部分を除去してからEtOAc(0.8L)と3%のNaHCO3(0.5L)溶液を加えた。混合物をケイソウ土のパッドに通してろ過していくらかの沈殿パラジウム種を除去した。有機相を分け、水相をEtOAcで1回抽出した。混ぜ合わせた有機相を食塩水(0.4L)で洗浄し、約0.5Lに濃縮した。IPA中5〜6MのHCl(56mL)を0℃で添加し、結果として生じたスラリーをろ過した。湿潤ケークを洗浄し、乾燥させて6のHCL塩を黄色がかった固体として得た(66g,84%の収率,94%の純度)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 2H), 2.98 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.43 (s, 3H)。
【０１４２】
カップリング試薬としてCDIを使用することによる9の調製：
100mLのEtOAc中の5-クロロ-チオフェンカルボン酸(25.7g)の懸濁液に20〜25℃で10分にわたってCDI(24.85g)を一度に加えると、気体が激しく発生した。混合物を加熱して30分間還流させてから室温に冷ました。DMAP(1.44g)を添加した後、EtOAc(150mL)中のアミノ酸ブチルエステル8(22g)を一度に加えた。混合物を20時間還流させ、0〜5℃に冷却した。3NのHCl(150mL)を加え、結果として生じた混合物を室温で10分間撹拌した。有機相を分け、5%のNaHCO3(150mL)と5%のNaCl溶液(50mL)で洗浄した。有機相を約50mLに濃縮し、MeOH(150mL)を加えた。混合物をさらに約100mLに濃縮した。
上記溶液に2NのNaOH(90mL,1.5当量)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を蒸留してMeOHの大部分を除去してから0℃に冷却した。内部温度を<30℃に維持しながら12NのHCl(約20mL)を滴加してpHを1〜2に調整した。結果として生じた混合物をMe-THF(200mL)で抽出した。有機層を分け、5%のNaCl(150mL)で洗浄し、約100mLに濃縮した。残留物にヘプタン(100mL)を加えてスラリーを形成し、ろ過して所望生成物9(31.3g,96%の収率,>98%の純度)を白色固体として得た。
【０１４３】
6・HClの不斉水素化による(S)-1の調製：
[Rh(COD)Cl]2(4.9mg,0.01mmol)とWalphos(13.16mg,0.02mmol)を2mLの脱気MeOH中で10分間撹拌した後、MeOH(2mL)中の化合物6(127mg,0.5mmol)の溶液に移した。混合物を6.9×105Pa(100psi)のH2下で室温にて12時間撹拌した。HPLCが二重結合の完全な還元を示した。混合物に10%のPd/C(10mg)を加えた。混合物を6.9×105Pa(100psi)のH2下で室温にてさらに2時間撹拌してからろ過し、濃縮して純粋な化合物(S)-1を得た。キラルHPLCは79%eeを示した。
【０１４４】
10の調製：
カルボン酸9(3.04g,11.0mmol,1.05当量)を乾燥THF(50mL)に室温で溶かした後、TEA(5.11mL,36.8mmol,3.5当量)及びEtOAc中の無水プロピルホスホン酸(50%w/w,,7.0g,6.48mL,11.0mmol,1.05当量)を逐次添加した。混合物を室温で10分間撹拌した。THF(10mL)中のアニリン(S)-1(2.0g,10.5mmol,1.0当量)を室温で混合物に加えた。結果として生じた混合物を還流させながら2時間撹拌した。LCは、生成物の88 A%の転換と共に12%の混合無水物を示した。40mLの飽和NaHCO3溶液を添加することによって混合物をクエンチしてから濃縮してTHFの大部分を除去した。残留物にMe-THF(40mL)を加えた。有機相を分け、水層をさらにMe-THF(20mL)で洗浄した。混ぜ合わせたMe-THF抽出液を食塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc/EtOH/Et3N=2:1:0.06)で精製して所望生成物10(4.13g,9.2mmol,83%)を白色固体として得た。1HNMR (400 MHz, CCl3) δ 8.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.19-4.31 (m, 2H), 4.15 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.19 (br, 1H), 3.03 (br, 1H), 2.75-2.95 (m, 3H), 2.71 (d, J =  12.3 Hz, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.20-2.33 (br, 2H), 1.38 (d, J = 7.2 Hz, 3H); 13CNMR (100 MHz, CCl3) δ 18.5, 35.4, 35.9, 47.6, 57.3, 64.3, 65.1, 68.1, 72.6, 117.7, 127.2, 127.7, 129.9, 135.7, 136.1, 137.4, 138.0, 146.2, 160.6, 171.7; ESI MS: 448 [M+H]。
【０１４５】
(S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イルアミンの調製：
【化９５】
2010514729.tif 000098
【０１４６】
11及び12の調製：
乾燥DMF(750mL)中の4(120g,370mmol)の溶液に周囲温度でアリルアミン(127g,2220mmol)を加える。反応混合物を室温で1時間撹拌する。HPLCが反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc(500mL)と水(500mL)を加えた。有機層を分け、水層をEtOAc(200mL)で抽出した。混ぜ合わせた有機層を食塩水(2×250mL)で洗浄し、濃縮して所望生成物11(103g)を97%の収率で得た。
CH2Cl2(1L)中の11の溶液に0℃でTEA(2当量)とTFAA(1.2当量)を0.5時間で加えた。混合物を室温に戻して3時間撹拌した。水(0.5L)を加えて反応をクエンチし、結果として生じた混合物を室温でさらに10分間撹拌した。有機層を分け、水層をCH2Cl2(200mL)で抽出した。混ぜ合わせたCH2Cl2を水(0.5L)、食塩水(0.5L)で洗浄してから濃縮して所望生成物を褐色固体として得た(95%の収率)。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), [7.44 (d, J = 8.4 Hz, 主); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 微量); 1H], [5.82 (m, 微量), 5.68 (m, 主); 1H], 5.20-5.32 (m, 2H), 3.92 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.62 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.18 (m, 2H)。
【０１４７】
13の調製：
無水ジオキサン(60mL,0.1M)中の臭化アリール12(2.6g,6.82mmol,1.0当量)、Pd2dba3(250mg,0.273mmol,0.04当量)、及びN-メチルジシクロヘキシルアミン(2.00g,10.23mmol,1.5当量)の混合物にアルゴン下でヘキサン中10%(w/w)のt-Bu3P(1.62mL,0.55mmol,0.08当量)を加えた。混合物をアルゴン下で80℃にて2時間撹拌してから室温に冷まし、水(40mL)とEtOAc(40mL)を加えてクエンチした。有機相を分け、水層をEtOAc(40mL)で1回洗浄した。混ぜ合わせたEtOAcを水(40mL)と食塩水(40mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、カラムクロマトグラフィーで精製して、5〜10%の8員環副生物と共に13(1.1g,3.77mmol,54%)を黄色固体として得た。(2種のアトロプ異性体)：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (m, 1H), 8.11 (m, 1H), 7.33 (m, 1H), 5.40-5.60 (m, 2H), 4.48 (d, J = 15.9 Hz, 2H), 3.89 (m, 2H), 3.15 (m, 2H); 13CNMR (100 MHz, CDCl3) δ 33.1, 35.22,44.8, 46.2, 47.7, 50.4, 50.7, 114.9, 117.7, 118.7, 120.5, 122.3, 123.1, 123.4, 123.6, 123.7, 130.5, 130.6, 141.0, 141.4, 142.7, 143.2, 143.3, 143.9, 147.4。
【０１４８】
14の調製：
300mLのオートクレーブにウィルキンソン(Wilkinson)触媒RhCl(PPh3)3(1.78g,1.92mmol,0.04当量)を添加した後、THF(100mL)中の化合物18(14.4g,48.0mmol,1.0当量)の溶液を加えた。混合物を2.1〜2.8×105Pa(30〜40psi)のH2下で室温にて12時間撹拌した。LCが完全な変換を示し、過剰還元副生物の痕跡は観察されなかった。注意：ヘック反応から生じた約10%の8員環副生物が見られた。混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ヘキサン→ヘキサン/EtOAc=3/1)で精製して所望の水素化生成物を白色固体として得た。THF(80mL)中の水素化生成物の溶液に0℃で水(20mL)中のNaOH(1.98g,49.6mmol)の溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCが加水分解の完了を示した。混合物を濃縮し、残留物をMe-THF(250mL)と水(100mL)で処理した。Me-THF層を分け、水層をMe-THF(100mL)で洗浄した。混ぜ合わせたMe-THFを食塩水(100mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して粗生成物(8.9g,43.2mmol,90%の収率)を黄色固体として得た。
【０１４９】
15の調製：
アセトン(90mL)と水(9mL)中のラセミアミン14(8.0g,38.8mmol,1当量)とL-マンデル酸(4.43g,29.1mmol,0.75当量)の混合物を加熱して還流させると透明溶液になった。撹拌しながら6時間にわたって混合物を0℃に冷却した。結果として生じたスラリーをろ過して鏡像異性的に濃縮された塩を58%eeで得た(7.0g,50.4%の収率)。塩をさらに5回連続してエタノール-水から結晶化させて塩(2.5g,18%)を97.0%eeで得た。塩を2NのNaOH(20mL)とMe-THF(50mL)で処理した。Me-THF層を分け、水層をMe-THFで抽出した。混ぜ合わせたMe-THF層を食塩水(20mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濃縮して化合物15を黄色の結晶性固体として得た(1.44g,7.0mmol,ee：97.0%,18%の収率)。
【０１５０】
16及び(S)-1の調製：
中間体15(1.44g,7.0mmol)を10mLのHCOOHに溶かした。この混合物に室温で37%のHCHO(0.81g,37%w/w,10.5mmol)を加えた。混合物を90℃で3時間撹拌し、濃縮して黄色の油状生成物を得た。この残留物をMe-THF(50mL)と2NのNaOH(20mL)で希釈し、室温で10分間撹拌した。水層をさらにMe-THFで洗浄し、混ぜ合わせたMe-THFを食塩水で洗浄し、濃縮してメチル化化合物16を得た。
上記残留物(1.8g,8.2mmol,98.2%ee)をMeOH(20mL)に溶かして10%のPd/C(200mg)を加えた。混合物を6.9×105Pa(100psi)のH2下で室温にて12時間撹拌し、ろ過してPd/Cを除去し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー[溶出剤としてEtOAc(Et3N 0.06v/v)/MeOH=100/0→50/50]で精製してアニリン化合物(S)-1(1.57g,8.2mmol,100%,98.2%ee,98.5A% HPLC純度)を褐色油として得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 7.8, 2.2 Hz, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.93 (m, 1H), 2.60-2.85 (m, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (br, 2H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 3H); 13CNMR (100 MHz, CD3OD) δ 19.2, 35.6, 47.9, 59.2, 66.0, 114.4, 114.6, 131.0, 132.3, 146.9, 147.0; ESI MS: 191 [M+H]。
【０１５１】
(S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-3-ベンゾアゼピン-7-イルアミンの調製
【化９６】
2010514729.tif 000099
【０１５２】
17の調製：
THF(2mL)中のオレフィン6(200mg,0.92mmol)の溶液にRhCl(PPh3)3(34mg,0.037mmol,0.04当量)を加えた。混合物を2.1〜2.8×105Pa(30〜40psi)のH2下で室温にて12時間撹拌してから濃縮し、カラムクロマトグラフィーで精製して所望アミン17を濃厚油として得た。17：1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.29 (m, 1H), 3.22 (m, 1H), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.89 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。
18の調製：
DTTAを使用することによる(RS)-1の分割に同一手順を用いた。
【０１５３】
（実施例1）
(R)-及び(S)-3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化９７】
2010514729.tif 000100
【０１５４】
(a)7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
8.4g(29.0mmol)の3-トリフルオロアセチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを窒素雰囲気下で80mlのメタノール中で懸濁させて5mlのNaOH溶液(50%)と混合して70℃で2時間撹拌する。
回転式エバポレーターを用いてメタノールを蒸留して除去し、残留物を水と混合し、tert.-ブチルエチルエーテルで抽出する。有機相をNaOH溶液(50%)と飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させる。
収量：5.1g(91%)
Rf値：0.28(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C10H12N2O2(192.22)
質量スペクトル：(M+H)+=193
(b)3-メチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
5.0g(26.0mmol)の7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンを9.8mlのギ酸と15.5mlのホルマリン溶液(水中37%)中で室温にて混合し、70℃で一晩撹拌する。反応混合物を氷浴で冷却しながらNaOH溶液(50%)でアルカリ性にし、tert.-ブチルメチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、真空中で蒸発乾固させる。
収量：4.8g(90%)
Rf値 ：0.65(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C11H14N2O2(206.24)
質量スペクトル：(M+H)+=207
(c)3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミン
4.8g(23.2mmol)の3-メチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピンを45mlのメタノールに溶かして400mgのPd/C 10%と混ぜ合わせる。混合物をParr装置内で室温にて3バールの水素圧で5時間水素化する。次に、触媒をろ別し、ろ液を真空中でエバポレートする。
収量：3.9g(96%)
Rf値：0.36(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=98:2)
C11H16N2(176.26)
質量スペクトル：(M+H)+=177
(d)3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-塩酸塩
3.5g(15.1mmol)の3-tert.-ブトキシカルボニルアミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸を150mlの1モル濃度の塩酸に溶かして室温で1時間撹拌する。次に、反応混合物を凍結乾燥させる。
収量：2.5g(100%)
C5H9NO3*HCl(167.59)
質量スペクトル：(M+H)+=132
(e)3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
50mlのジクロロメタン中の3.1g(14.9mmol)の5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸を室温で撹拌しながら5.4ml(74.6mmol)の塩化チオニルと混ぜ合わせて還流温度で3.5時間撹拌する。次に、反応混合物を蒸発乾固させる。
2.5g(14.9mmol)の3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸-塩酸塩を2.0ml(14.9mmol)のTEAと150mlのアセトニトリルに溶かして5.9ml(22.4mmol)のN,O-ビス-(トリメチルシリル)-トリフルオロ-アセトアミドと撹拌しながら混ぜ合わせて撹拌しながら4時間還流させる。反応混合物を4.1ml(29.8mmol)のTEA及び50mlのアセトニトリル中の前記調製酸塩化物の溶液と混ぜ合わせ、還流温度で15分間撹拌してから室温にゆっくり冷ます。次に、混合物を真空中で蒸発乾固させ、残留物を水及び2モル濃度の炭酸ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、ジエチルエーテルで洗浄する。20mlの濃塩酸で水相のpHを1に調整し、沈殿物を吸引ろ過して真空乾燥戸棚内で50℃にて乾燥させる。
収量：3.6g(75%)
C10H10BrNO4S(320.16)
質量スペクトル：(M-H)-=318/320(臭素同位体)
(f)3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
700.0mg(2.19mmol)の3-[(5-ブロモ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸を10mlのDMF中の890.0mg(2.34mmol)のHATU及び601.0μl(5.47mmol)のNMMと室温で撹拌しながら混ぜ合わせ、10分間撹拌する。次に385.0mg(2.19mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンを加えて混合物を65℃で一晩撹拌する。反応混合物を水及び飽和炭酸水素ナトリウム溶液と混ぜ合わせ、沈殿物をろ別して酸化アルミニウム上クロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/エタノール100:0→98:2)で精製する。
収量：850.0mg(81%)
Rf値：0.62(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C21H24BrN3O3S(478.40)
質量スペクトル：(M+H)+=478/480(臭素同位体)
ラセミ混合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分割するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常のHPLCシステムを使用し、液相として(ヘキサン中0.2%のジエチルアミン)/イソプロパノール70/30を用いて溶出した。1ml/分の流速でエナンチオマーの保持時間は13.6分及び16.4分である。
【０１５５】
（実施例2）
(R)-及び(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化９８】
2010514729.tif 000101
【０１５６】
(a)3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル
1.59g(9.8mmol)の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸を30mlのDMFに溶かして3.61g(10.7mmol)の3-アミノ-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジル及び3.46g(10.8mmol)のTBTU及び4.3ml(39mmol)のNMMと室温で20時間撹拌する。次に、混合物をエバポレートしてシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/エタノール100:0→94:6)で精製する。
収量：定量的
Rf値: 0.59(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール=9:1)
C17H16ClNO4S(365.83)
質量スペクトル：(M+H)+=366/368(塩素同位体)
(b)3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸
3.6g(9.8mmol)の3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸ベンジルを60mlのエタノールに溶かし、39.1ml(39.1mmol)の1モル濃度の水酸化ナトリウム水溶液と混ぜ合わせて室温で6時間撹拌する。真空中でエバポレーション後、氷浴で冷却しながら残留物を1モル濃度の塩酸水溶液と混ぜ合わせ、沈殿物を吸引ろ過して真空乾燥戸棚内で60℃にて乾燥させる。
収量：2.5g(91%)
Rf値：0.13(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール 9:1)
C10H10ClNO4S(275.71)
質量スペクトル：(M-H)-=274/276(塩素同位体)
(c)3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸及び3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンと、THF中のTBTU及びTEAから、室温で実施例2(a)と同様に調製後、酸化アルミニウムを用いるクロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン/エタノール100:0→97:3)で精製する。
収量：67%
Rf値：0.63(酸化アルミニウム；ジクロロメタン/エタノール=95:5)
C21H24ClN3O3S(433.95)
質量スペクトル：(M+H)+=434/436(塩素同位体)
ラセミ混合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分割するため、DAICEL IA 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常の分析用HPLCシステムを使用し、液相としてEtOHを用いて溶出した。0.5ml/分の流速において、エナンチオマーの保持時間は13.10分及び16.30分である。
代わりに、ラセミ混合物のそのそれぞれのエナンチオマーに分割するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えたHPLCシステムを使用し、液相として(ヘキサン中0.2%のシクロヘキシルアミン)/イソプロパノール 70/30を用いて溶出した。1ml/分の流速において、エナンチオマーの保持時間は12.8分及び15.2分である。
d)(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドをも以下の手順に従って調製した。
50mlのTHF中の1.08g(6.13mmol)の7と1.86g(6.75mmol)の3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イルアミンの混合物に2.98mlのTEAと4.7mlの1-プロピルホスホン酸環状無水物(EtOAc中50%)を加えた。混合物を2時間還流させ、真空中で溶媒を除去し、粗製混合物をクロマトグラフィー(方法A)で精製して表題化合物を89%で得た。
或いは以下の手順で調製した。
MeCN(0.1g,0.615mmol)中の5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸の溶液にTsCl(0.106g,0.554mmol)を一度に加えた。混合物を0℃に冷却した後、NMM(0.38mL,310mg,3.08mmol,5当量)をゆっくり加えて混合物を室温に戻して3時間撹拌してから50℃に0.5時間加熱した。反応をHPLCでTsClの消失(面積で<1%)についてモニターした。塩20(0.141g,0.388mmol,KF約1%)を添加して反応混合物を室温で2時間撹拌してから濃縮してMeCNを除去した。EtOAc(50mL)と飽和NaHCO3(50mL)を加えた混合物を室温で15分間撹拌した。有機相を分け、飽和NaHCO3溶液(50mL)と食塩水(50mL)で洗浄し、濃縮して所望実施例(S)-2を白色固体として得た(HPLCアッセイに基づいて75%)。
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及びその無水結晶形の以下の溶解度及び固体状態の特徴は本発明に相応する。
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの溶解度特性
水性媒体中の溶解度及び溶解速度
下表は、種々の水性媒体中の化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの溶解度の値を示す。
【０１５７】
【表２】
2010514729.tif 000102
【０１５８】
下表は、水性媒体中の化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの固有溶解速度を示す。一定の表面積を維持する回転円板法を用いて1.1〜7.4のpH範囲にわたる水性媒体中で固有溶解速度溶液を決定した。5mgの薬物を圧縮して60秒間で356.1Nにて円板を形成した。これらの円板をSotax溶解テスターに適合するように特別に設計されたサンプルホルダーに取り付けた。溶解媒体(37℃)を200rpmで撹拌した。一分おきにサンプルを自動的に引き出してUV分光光度計で分析した。濃度対時間のプロットの傾きを利用し、かつ溶解曲線の傾きの直線部分、溶解媒体の体積(35ml)及び露出した円板の面積(直径：2mm)から、μg/cm2/分で表される固有溶解速度を計算した。
【０１５９】
【表３】
2010514729.tif 000103
【０１６０】
上記結果から、化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは、水性媒体中でpH依存性溶解度プロファイルを有し、酸性媒体中では優れた溶解度であり、中性及び塩基性媒体中では遊離塩基の低い溶解度のため溶解度が低減すると推論することができる。さらに、この化合物は、pH 6.0まで非常に速い溶解速度を示し、かつpH 7.4でさえ許容可能な溶解速度を示す。
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの固体状態特性
固体状態では、化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは白色の微結晶性粉末として現われる。
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形の製造方法。
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの調製品を130℃以上の温度で乾燥させてそれを乾燥雰囲気下で維持することによって、化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形を製造できる。
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの無水結晶形の固体状態特性(結晶化度及び多形性)
化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは高度に結晶性である。X線粉末回折図を図1に示す。
X線粉末反射及び強度(標準化)を下表に示す。
【０１６１】
【表４】
2010514729.tif 000104
【０１６２】
上表中、値「2Θ[°]」は回折角度を度数で表し、値「dhkl[Å]」は格子面間の比距離をÅで表す。
上表に示される知見により、本発明は、さらに(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの結晶性無水形に関し、X線粉末図中、とりわけ、特性値d=3.35Å、4.34Å、4.64Å、4.70Å、10.54Å及び17.07Å(図中最も顕著なピーク)を有することを特徴とする。
この物質は、図2に示されるように、棒様結晶で結晶化し、より大きい集合体で凝集する傾向がある。
本発明の(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド結晶性無水形の熱分析は、図3(DSC/TG図)に示されるように、強い吸熱ピークの形態で、Tfus=185±3℃を示す(DSC：10K・分-1の加熱速度)。TG-痕跡(TG-IRカップリング実験で確認)をよく見ると、約180℃まで約1.0〜2.0%の減量が分かる。この減量は、この微結晶性物質の表面上の吸収された水の存在を示唆しているかもしれない。240℃以上に熱分解が開始し、185℃での一致した融解プロセスを示唆している。
従って、本発明は、さらに、Tm.p.=185±3℃(DSCで決定；ピーク最大を用いて推定；加熱速度：10℃/分)の融点によって特徴づけられる、(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドの結晶性無水形に関する。
上記データから、化合物(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドは、酸性媒体中におけるその高い溶解度及びその高い結晶化度によって特徴づけられると推論できる。この結晶性多形は、単一の安定多形として存在する無水形として特徴づけられる。
【０１６３】
（実施例3）
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化９９】
2010514729.tif 000105
【０１６４】
(a)1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン
8.0g(37mmol)の2-クロロ-N-(2-フェニルエチル)-プロパンアミドと15g(112mmol)の三塩化アルミニウムを90℃で慎重に混合し、150℃に6時間加熱した。混合物を水とメタノールで希釈し、EtOAcで抽出した。混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(方法A)で精製して表題化合物を得た。
(b)1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン
2.7g(15mmol)の1-メチル-2-オキソ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンを1MのBH3-THF錯体溶液46mlに加えて窒素雰囲気下で室温にて一晩撹拌した。50mlのメタノールを慎重に添加した後、30mlの2M HClを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、クロマトグラフィー(方法A)で精製して表題化合物をギ酸塩として得た。
(c)1,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン及び1,3-ジメチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン
実施例1bの手順に従って1-メチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンをメチル化して1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンを得た。
1.79g(10mmol)の1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンを3.7mlの濃H2SO4及び0.71mlの65% HNO3と-5℃で混合して-5℃〜0℃辺りで1時間撹拌した。混合物を100mlの氷冷水中に注ぎ、10MのNaOHを加えた。混合物をEtOAcで抽出し、混ぜ合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上クロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン:95%エタノール/5%アンモニア 99:1→95:5)で精製して表題化合物の混合物を得た。
(d)3,5-ジメチル-7-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン及び3,5-ジメチル-8-アミノ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピン
1,3-ジメチル-7-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンと1,3-ジメチル-8-ニトロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d][アゼピンの混合物1.4g(6.3mmol)、メタノール20ml及び炭素上10%のパラジウム0.20gを水素雰囲気下(3.4×105Pa(50psi))で5.5時間撹拌した。それをろ過し、濃縮し、混合物をシリカゲル上クロマトグラフィー(溶出剤：ジクロロメタン:95%エタノール/5%アンモニア 99:1→80:20)で精製して、0.45gの位置異性体B：rac-7-アミノ-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
Rf値：0.75(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=80:20:2)
C12H18N2(190.28)
質量スペクトル：(M+H)+=191
及び0.55gの位置異性体A：rac-7-アミノ-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン
Rf値：0.70(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=80:20:2)
C12H18N2(190.28)
質量スペクトル：(M+H)+=191
を得た。
e)位置異性体AとS-配置カルボン酸7を実施例2dで述べた手順に従ってカップリングして3S-ジアステレオマーの混合物を得た。
Rf値：0.75(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=80:20:2)
C22H26ClN3O3S(447.979)
質量スペクトル：(M+H)+=448/450 クロロ同位体。
ジアステレオマー混合物を純粋な単一の立体異性体(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドに分離するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常のHPLCシステムを使用し、液相としてヘキサン中0.2%のシクロヘキシルアミン(80%)/EtOH(20%)を用いて溶出した。1ml/分の流速において、立体異性体の保持時間は10.75分及び16.5分である。
各ジアステレオマーは以下を示す。
質量スペクトル：(M+H)+=448/450 クロロ同位体。
或いは、DAICEL AD-Hキラルカラムを備えた超臨界流体クロマトグラフィーで、EtOH中0.2%のシクロヘキシルアミン(45%)/超臨界CO2(65%)を用いて溶出して、ジアステレオマー混合物の分離を達成することができる。5ml/分の流速において、立体異性体の保持時間は、それぞれ3.94分及び4.08分である。
f)位置異性体BとS-配置カルボン酸7を上記手順に従ってカップリングして位置異性体、(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(3S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドのジアステレオマー混合物を得ることができる。
ジアステレオ異性体をキラルクロマトグラフィー(DAICEL AS-H、250×4.6mm、溶出剤：メタノール及び45%のジエチルアミン)で分離できた。5ml/分の流速において、立体異性体の保持時間が6.5分及び8.5分である。
各ジアステレオ異性体は以下を示す。
質量スペクトル：(M+H)+=448/450 クロロ同位体。
【０１６５】
（実施例3-A）
(3R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5R)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び
(3R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((5S)-3,5-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１００】
2010514729.tif 000106
【０１６６】
位置異性体Aを実施例3の手順に従ってカルボン酸7のR-配置エナンチオマーと別個にカップリングして3R-ジアステレオ異性体を得ることができる。
両ジアステレオ異性体は以下の特性を示した。
Rf値：0.6(シリカゲル；ジクロロメタン/エタノール/アンモニア=80:20:2)
C22H26ClN3O3S(447.979)
質量スペクトル：(M+H)+=448/450 クロロ同位体。
【０１６７】
（実施例4）
(R)-及び(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１０１】
2010514729.tif 000107
【０１６８】
500mg(1.9mmol)の2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オンを4.5mlのトルエン中の0.45g(1.8mmol)の3-メチル-4-(5-オキソ-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-アニリンと5.0mlのDMF及び500μlの氷酢酸と80℃で5時間撹拌する。次に、反応混合物を濃縮し、100mlの半飽和炭酸水素ナトリウム/100mlのEtOAc中に注いだ。EtOAcで抽出後、混ぜ合わせた有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中でエバポレートした。キラルクロマトグラフィーカラム(500×50mm、DAICEL AD-カラム、溶出剤：エタノール30ml/分)を用いてラセミ混合物をエナンチオマーに分離した：
エナンチオマー1：Rt=86分
質量スペクトル：(M+H)+=502/504(塩素同位体)
エナンチオマー2：Rt=136分。
質量スペクトル：(M+H)+=502/504(塩素同位体)
【０１６９】
（実施例5）
(R)-及び(S)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１０２】
2010514729.tif 000108
【０１７０】
実施例4の手順に従い、(S)-2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オン8と3-メチル-4-(5-オキソ-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-アニリンを用いて(S)-エナンチオマーを得た。
C22H22ClN5O4S(487.96)
質量スペクトル：(M+H)+=488/490(塩素同位体)
同手順に従い、(R)-2-(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-3,7-ジオキサ-1-アザ-スピロ[4.4]ノン-1-エン-4-オンと3-メチル-4-(5-オキソ-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-アニリンを用いて(R)-エナンチオマーを得た。
C22H22ClN5O4S(487.96)
質量スペクトル：(M+H)+=488/490(塩素同位体)
【０１７１】
（実施例6）
(R)-及び(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-オキソ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１０３】
2010514729.tif 000109
【０１７２】
WO2005111029に記載の下記スキームに従ってラセミ混合物を調製した。
【化１０４】
2010514729.tif 000110
【０１７３】
ラセミ混合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分離するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常の分析用HPLCシステムを使用し、液相としてヘキサン中0.2%のシクロヘキシルアミン(80%)/IPA(20%)を用いて溶出した。流速1ml/分にて、エナンチオマーの保持時間は23.70分及び28.40分である。
エナンチオマー1：Rt=23.70分
質量スペクトル：(M+H)+=520/522(臭素同位体)
エナンチオマー2：Rt=28.40分。
質量スペクトル：(M+H)+=520/522(臭素同位体)
【０１７４】
（実施例7）
(R)-及び(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１０５】
2010514729.tif 000111
【０１７５】
ラセミ混合物をrac-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-テトラヒドロ-フラン-3-カルボン酸rac-7及び4-(5シアンイミノ-[1,4]オキサゼパン-4-イル)アニリン(WO2005/111029に記載の手順と同様に調製した)から手順4と同様に調製した。
C22H22BrN5O4S(532.411)
質量スペクトル：(M+H)+=532/534(臭素同位体)
ラセミ化合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分離するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常の分析用HPLCシステムを使用し、液相としてヘキサン中0.2%の酢酸(80%)/EtOH(20%)を用いて溶出した。流速1ml/分にて、エナンチオマーの保持時間は9分及び12.2分である。
或いは、このラセミ体の分離を、DAICEL OJ-Hキラルカラムを備えたHPLCで、液相としてヘキサン中0.2%の酢酸(80%)/EtOH(20%)を用いて溶出して達成することができる。流速1ml/分にて、エナンチオマーの保持時間はそれぞれ6.10分及び8.10分である。
【０１７６】
（実施例8）
(R)-及び(S)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化１０６】
2010514729.tif 000112
【０１７７】
WO2005/111029に記載の通りにラセミ混合物を調製した。
ラセミ混合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分離するため、DAICEL OD 250mm×20mmキラルカラムを備えた通常の分析用HPLCシステムを使用し、まずヘキサンで溶出し、その後、液相としてヘキサン/エタノール 55/45を用いて最初のピークが溶出された。
C21H22BrN3O5S(508.39)
質量スペクトル：各エナンチオマーについて(M+H)+=508/510(臭素同位体)。
【０１７８】
（実施例9）
(R)-及び(S)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化１０７】
2010514729.tif 000113
【０１７９】
WO2006/034822に記載の通りにラセミ混合物を調製した。
ラセミ化合物をそのそれぞれのエナンチオマーに分離するため、DAICEL AD-H 250mm×4.6mmキラルカラムを備えた通常の分析用HPLCシステムを使用し、液相としてヘキサン/エタノール 1/1を用いて溶出した。エナンチオマーの保持時間は13.9分及び22.2分だった。予備分離では、DAICEL AD-H 500mm×50mmキラルカラムを使用し、液相としてエタノールを用いて溶出した。
【０１８０】
上記実施例で記載した方法と同様に、又は文献公知の合成経路によって、以下のラセミ化合物を鏡像異性的に純粋な形態で調製することができる。
【０１８１】
A  (S)-及び(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１０８】
2010514729.tif 000114
【化１０９】
2010514729.tif 000115
【０１８２】
B  (S)-及び(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(ピロリジン-1-イル-カルボニル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１１０】
2010514729.tif 000116
【化１１１】
2010514729.tif 000117
【０１８３】
C  (S)-及び(R)-5-エチニル-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-オキソ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化１１２】
2010514729.tif 000118
【０１８４】
【化１１３】
2010514729.tif 000119
【０１８５】
D  (S)-及び(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化１１４】
2010514729.tif 000120
【化１１５】
2010514729.tif 000121
【０１８６】
E  (S)-及び(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[4-(2-オキソ-アゼパン-1-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロ-チオフェン-3-イル}-アミド
【化１１６】
2010514729.tif 000122
【化１１７】
2010514729.tif 000123
【０１８７】
F  (S)-及び(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１１８】
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【化１１９】
2010514729.tif 000125
【０１８８】
G  (S)-及び(R)-5-ブロモ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(5-シアンイミン-[1.4]オキサゼパン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１２０】
2010514729.tif 000126
【化１２１】
2010514729.tif 000127
【０１８９】
H  (S)-及び(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-メチル-4-(3-シアンイミノ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１２２】
2010514729.tif 000128
【化１２３】
2010514729.tif 000129
【０１９０】
I  (S)-及び(R)-5-クロロ-チオフェン-2-カルボン酸-N-{3-[3-クロロ-4-(3-シアンイミノ-モルフォリン-4-イル)-フェニルカルバモイル]-テトラヒドロフラン-3-イル}-アミド
【化１２４】
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【化１２５】
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【０１９１】
J  (S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((2S)-2,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((2R)-2,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１２６】
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【化１２７】
2010514729.tif 000133
【０１９２】
K  (S)-及び3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((4S)-3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(S)- 3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((4R)-3,4-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１２８】
2010514729.tif 000134
【化１２９】
2010514729.tif 000135
【０１９３】
L
【化１３０】
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【化１３１】
2010514729.tif 000137
【０１９４】
M
【化１３２】
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【化１３３】
2010514729.tif 000139
【０１９５】
N  (S)-及び(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(2,2,3-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１３４】
2010514729.tif 000140
【化１３５】
2010514729.tif 000141
【０１９６】
O  (S)-及び(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,4,4-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１３６】
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【化１３７】
2010514729.tif 000143
【０１９７】
P  (S)-及び(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１３８】
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【化１３９】
2010514729.tif 000145
【０１９８】
上記手順と同様に(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3,5,5-トリメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミドを調製した。
Rf値：0.38(RP-8；メタノール/5%NaCl-溶液=6:4)
C23H28ClN3O3S(462,01)
質量スペクトル：(M+H)+=462/464(塩素同位体)
【０１９９】
Q  (S)-及び(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-9-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１４０】
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【化１４１】
2010514729.tif 000147
【０２００】
R  (S)-及び(R)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-(3-メチル-8-フルオロ-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１４２】
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【化１４３】
2010514729.tif 000149
【０２０１】
S  (S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1S)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド及び(S)-3-[(5-クロロ-チオフェン-2-イル)-カルボニルアミノ]-N-((1R)-1,3-ジメチル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1H-ベンゾ[d]アゼピン-7-イル)-テトラヒドロフラン-3-カルボン酸アミド
【化１４４】
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【化１４５】
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【０２０２】
以下の実施例は、活性物質として一般式(I)のいずれかの所望化合物を含む医薬製剤の製法を示す。
実施例A−10ml当たり75mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              75.0mg
マンニトール          50.0mg
注射用水を加えて      10.0mlへ
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。包装後、溶液を凍結乾燥させる。注射にすぐに使える溶液を生成するため、製品を水に溶かす。
【０２０３】
実施例B−2ml当たり35mgの活性物質を含む乾燥アンプル
組成：
活性物質              35.0mg
マンニトール         100.0mg
注射用水を加えて       2.0mlへ
製法：
活性物質とマンニトールを水に溶かす。包装後、溶液を凍結乾燥させる。
注射にすぐに使える溶液を生成するため、製品を水に溶かす。
【０２０４】
実施例C−50mgの活性物質を含む錠剤
組成：
(1)活性物質                     50.0mg
(2)ラクトース                   98.0mg
(3)トウモロコシデンプン         50.0mg
(4)ポリビニルピロリドン         15.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
215.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒化材料に(5)を加える。この混合物を圧縮して、二平面の両側に小面を切り出し、一面に分割ノッチのある錠剤とする。
錠剤の直径：9mm。
【０２０５】
実施例D−350mgの活性物質を含む錠剤
組成：
(1)活性物質                    350.0mg
(2)ラクトース                  136.0mg
(3)トウモロコシデンプン         80.0mg
(4)ポリビニルピロリドン         30.0mg
(5)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
600.0mg
製法：
(1)、(2)及び(3)を一緒に混合し、(4)の水溶液と顆粒化する。乾燥顆粒化材料に(5)を加える。この混合物を圧縮して、二平面の両側に小面を切り出し、一面に分割ノッチのある錠剤とする。
錠剤の直径：12mm。
【０２０６】
実施例E−50mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
(1)活性物質                     50.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン     58.0mg
(3)粉末ラクトース               50.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム      2.0mg
160.0mg
製法：
(1)を(3)と粉砕する。この紛薬を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で3号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０２０７】
実施例F−350mgの活性物質を含むカプセル剤
組成：
(1)活性物質                    350.0mg
(2)乾燥トウモロコシデンプン     46.0mg
(3)粉末ラクトース               30.0mg
(4)ステアリン酸マグネシウム      4.0mg
430.0mg
製法：
(1)を(3)と粉砕する。この紛薬を(2)と(4)の混合物に激しく混合しながら加える。
この粉末混合物をカプセル充填機で0号サイズの硬ゼラチンカプセルに詰める。
【０２０８】
実施例G−100mgの活性物質を含む座剤
1座剤は下記成分を含む：
活性物質                                  100.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 1500)         600.0mg
ポリエチレングリコール(M.W. 6000)         460.0mg
ポリエチレンソルビタンモノステアレート    840.0mg
2,000.0mg
製法：
ポリエチレングリコールをポリエチレンソルビタンモノステアレートと一緒に融かす。この溶融物に40℃で粉砕活性物質を均質に分散させる。これを38℃に冷まし、わずかに冷却した座剤型中に注ぐ。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【国際調査報告】
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2010514729.tif 000199
2010514729.tif 000200
2010514729.tif 000201
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