(57)【要約】  ポリマー骨格上に配置された少なくとも１つの環状アミンを有するポリマー骨格を含む、一酸化窒素（ＮＯ）を供与するポリマーを備える、植え込み型医療デバイスを開示する。一酸化窒素供与ポリマーを提供するための方法をさらに開示する。【選択図】      なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一酸化窒素を供与することができるポリマーを含む植え込み型医療デバイスであって、前記ポリマーが、その骨格上に少なくとも１つの環状アミンを有する前記ポリマー骨格を含む、植え込み型医療デバイス。
【請求項２】
前記ポリマー骨格が、アクリル類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリアミン類、ポリウレタン類、これらのコポリマー、および／またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項３】
前記ポリマー骨格が、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシルプロピルメタクリレート、ポリビニルアミン類、ポリビニルカルボン酸類、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート、メタクリル酸、メチルブチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチルアクリレート、２−（エトキシエチルメタクリレート）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、およびブチルアクリレートからなる群から選択される、少なくとも１つのモノマーから構成される、請求項２に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項４】
前記環状アミンが、ピペリジンまたはピペラジン誘導体である、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項５】
前記ピペリジンまたはピペラジン誘導体が、ピペコリン酸、４−ピペリジンメタノール、ピペラジン−２−カルボン酸、および４−ピペリジン酪酸からなる群から選択される、請求項４に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項６】
前記ポリマーが、化学式３：
【化１】
2010520029.tif 000018
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項７】
前記ポリマーが、化学式４：
【化２】
2010520029.tif 000019
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項８】
前記ポリマーが、化学式５：
【化３】
2010520029.tif 000020
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項９】
前記ポリマーが、化学式６：
【化４】
2010520029.tif 000021
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１０】
前記ポリマーが、化学式７：
【化５】
2010520029.tif 000022
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１１】
前記ポリマーが、化学式８：
【化６】
2010520029.tif 000023
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１２】
前記ポリマーが、化学式１０：
【化７】
2010520029.tif 000024
（式中、ａは、１〜２０，０００の整数である）
の一般構造を含む、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１３】
前記医療デバイスが、血管ステント、ステントグラフと、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、ペースメーカーリード線、骨ねじ、縫合糸、および人工心臓弁からなる群から選択される、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１４】
前記植え込み型医療デバイスが、血管ステントである、請求項１３に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１５】
前記ポリマーが、医療デバイス基材上の被覆として形成される、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１６】
前記基材が、ステンレス鋼、ニチノール、アルミニウム、クロム、チタン、金、コバルト、セラミック、およびポリマーからなる群から選択される材料から形成される、請求項１５に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１７】
前記医療デバイスが、前記ポリマーから形成される、請求項１に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項１８】
一酸化窒素供与ポリマーを提供する方法であって、
（ａ）  ポリマー骨格を提供する工程と、
（ｂ）  前記ポリマー骨格を環状アミンと反応させる工程と、
（ｃ）  前記環状アミンを圧力下で一酸化窒素と反応させ、そのジアゼニウムジオレートを形成する工程と、
を含む、前記方法。
【請求項１９】
前記ポリマー骨格が、アクリル類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリアミン類、ポリウレタン類、これらのコポリマー、および／またはこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
前記ポリマー骨格が、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシルプロピルメタクリレート、ポリビニルアミン類、ポリビニルカルボン酸類、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート、メタクリル酸、メチルブチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチルアクリレート、２−（エトキシエチルメタクリレート）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、およびブチルアクリレートからなる群から選択される、少なくとも１つのモノマーから構成される、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
前記環状アミンが、ピペリジンまたはピペラジン誘導体である、請求項１８に記載の方法。
【請求項２２】
前記ピペリジンまたはピペラジン誘導体が、ピペコリン酸、４−ピペリジンメタノール、ピペラジン−２−カルボン酸、および４−ピペリジン酪酸からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
請求項１８の方法に従って調製されるポリマーを含む、植え込み型医療デバイス。
【請求項２４】
前記植え込み型医療デバイスが血管ステントである、請求項２３に記載の植え込み型医療デバイス。
【請求項２５】
ポリマー被覆を含む植え込み型医療デバイスであって、前記ポリマーが、請求項１８の方法に従って調製される、植え込み型医療デバイス。
【請求項２６】
前記植え込み型医療デバイスが血管ステントである、請求項２５に記載の植え込み型医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医療デバイスを製造およびコーティングするための一酸化窒素（ＮＯ）を供与するポリマーに関する。
【背景技術】
【０００２】
一酸化窒素（ＮＯ）は、細胞生理において、多様かつ複雑な役割を果たす、単純な２原子分子である。ほんの２５年前には、ＮＯは、主として、空気と混合した化石燃料の燃焼中に形成される、煙霧構成成分と見なされていた。しかしながら、Ｆｅｒｉｄ  Ｍｕｒａｄらの先駆的な研究の結果、今では、ＮＯは、強力なシグナル伝達化合物であり、内皮細胞、神経系細胞、およびマクロファージを含む、ほぼすべての組織に見られる細胞毒性薬／細胞増殖抑制剤であることが既知である。哺乳類細胞は、Ｌ−アルギニンをＮ−ω−ヒドロキシ−Ｌ−アルギニンに酸化し、次いでそれをＬ−シトルリンおよび非電荷ＮＯフリーラジカルに変換する、２段階酵素プロセスを用いて、ＮＯを合成する。３つの異なる一酸化窒素シンターゼ酵素は、ＮＯの産生を調整する。神経一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳｌ、またはｎＮＯＳ）は、神経組織内に形成され、神経伝達における重要な役割を果たす。内皮一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ３またはｅＮＯＳ）は、内皮細胞によって分泌され、血管拡張を引き起こす。誘導一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ２またはｉＮＯＳ）は、主に、マクロファージ、肝細胞、および軟骨細胞内に見られ、免疫細胞毒性に関係する。
【０００３】
神経ＮＯＳおよびｅＮＯＳは、少量のＮＯの迅速な短時間放出を調整する、構成酵素である。このようなわずかな量で、ＮＯは、グアニル酸シクラーゼを活性化し、環状グアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）濃度を高め、結果として細胞内のＣａ2+レベルを上昇させる。上昇した細胞内のＣａ2+濃度は、ＮＯの血管拡張作用の要因となる、平滑筋弛緩をもたらす。誘導ＮＯＳは、多量のＮＯの持続放出に関与し、エンドトキシンおよびサイトカインを含む、細胞外因子によって活性化される。これらのより高いＮＯレベルは、細胞性免疫において重要な役割を果たす。
【０００４】
医学研究は、血管手術および心臓インターベンションの分野を含む、ＮＯの治療への応用を急速に見いだしている。経皮経管冠動脈形成術（ＰＴＣＡ）（バルーン血管形成としても知られている）、アテローム切除術、および／またはステント留置術等の動脈閉塞を除去するために使用される手順は、バルーン拡張またはステント展開部位での血管壁損傷をもたらし得る。この損傷により、再狭窄として既知の複雑な多要素プロセスが生じる可能性があり、それによって以前に開かれた血管ルーメンが狭まり、再び閉塞した状態になる。再狭窄は、損傷部位に移動する血小板（プレートレット）が、損傷した内皮にマイトジェンを放出する際に起こる。血小板は、損傷部位に凝集および付着し始め、血栓形成または凝血塊形成を開始する。その結果、血小板および線維素が血管壁上に集まるにつれて、以前に開かれたルーメンが狭まり始める。より頻繁に見られる再狭窄の機構では、治癒過程中に、血管壁に付着する活性化された血小板によって分泌されるマイトジェンが血管平滑筋細胞の過剰増殖を促し、損傷した血管ルーメンを妨げる、または閉塞する。結果として生じる新生内膜過形成が、ステント再狭窄の主な原因である。
【０００５】
近年、ＮＯが、血小板の凝集および付着を大幅に減少することが示され、これを、ＮＯの直接的細胞毒性／細胞増殖抑制特性と組み合わせることにより、血管平滑筋細胞増殖を大幅に減少し、再狭窄の予防を助長し得る。血小板の凝集は、最初の血管傷害の後、数分以内に生じ、いったん再狭窄を引き起こす事象の連鎖が起こると、結果として回復困難な損傷が生じる可能性がある。さらに、血栓形成および再狭窄の危険性は、血管ルーメンの内側を覆う内皮が修復されるまで持続する。したがって、ＮＯ、またはいずれかの抗狭窄剤が即座に損傷部位に到達することが不可欠である。
【０００６】
損傷部位に治療レベルのＮＯを提供するための一手段は、全身のＮＯレベルを予防的に上昇させることである。これは、内因性ＮＯ産生を促進することによって、または外因性ＮＯ源を使用することによって、達成することができる。内因性ＮＯ放出を調整する方法は、主として、超過量のＬ−アルギニンのようなＮＯ前駆体を使用する合成経路の活性化、または遺伝子治療を使用する一酸化窒素シンターゼ（ＮＯＳ）の発現の増加に焦点を当ててきた。米国特許（ＵＳＰＮ）第５，９４５，４５２号、同第５，８９１，４５９号、および同第５，４２８，０７０号は、経口投与されるＬ−アルギニンおよび／またはＬ−リジンを使用する、持続性ＮＯ上昇を記載する。しかしながら、これらの方法は、再狭窄の予防に効果的であることが証明されていない。遺伝子治療技術を使用して内因的に発現したＮＯを調整することは、極めて実験的なままであり、安全かつ有効であることが依然として証明されていない。米国特許第５，２６８，４６５号、同第５，４６８，６３０号、および同第５，６５８，５６５号は、種々の遺伝子治療アプローチを記載する。
【０００７】
純ＮＯガス等の外因性ＮＯ源は、毒性が強く、短寿命であり、生理液に比較的不溶性である。その結果、全身の外因性ＮＯ送達は、一般に、ニトログリセリンタブレット、点滴用懸濁液、スプレー、および経皮貼布等の有機硝酸塩プロドラッグを使用して達成される。人体は、ニトログリセリンをＮＯに素早く変換する。しかしながら、プロドラッグを活性化するのに必要な酵素レベルおよび共同因子は、急速に消耗され、薬物耐性をもたらす。さらに、ＮＯの全身投与は、低血圧およびフリーラジカル細胞傷害を含む、壊滅的副作用を有する可能性がある。したがって、全身の抗再狭窄治療薬の血中レベルを維持するために有機硝酸塩プロドラッグを使用することは、現在のところ不可能である。
【０００８】
したがって、全身予防法に関連する不利点を改善するために、局所的な、または部位特異的なＮＯ送達に相当の注目が集中されてきた。ＮＯ放出化合物でコーティングされた医療デバイス、または標的細胞にＮＯＳ遺伝子を送達するベクターを含む、植え込み型医療デバイスおよび／または局所遺伝子治療技術が評価されてきた。全身と同様に、局所的ＮＯ送達のための遺伝子治療技術は、安全かつ有効であることが証明されていない。部位特異的なＮＯＳ遺伝子送達が現実となる前に克服しなければならない大きな技術的障害および安全性に対する懸念が依然として存在する。
【０００９】
しかしながら、局所的外因性ＮＯ使用の分野において、著しい進展があった。再狭窄を予防するのに有効であるためには、ＮＯ等の抑制治療薬は、ある持続時間、ある治療レベルで投与されなければならない。その結果、再狭窄を治療するために使用されるいかなるＮＯ放出医療デバイスも、移植に適していなければならない。理想的な候補デバイスは、血管ステントである。したがって、治療的有効量のＮＯを的確な位置に安全に提供するステントは、再狭窄治療および予防における重大な進歩を意味するであろう。
【００１０】
何人かの治験者によって体内での使用に適した一酸化窒素放出化合物が開発されてきた。早くも１９６０年には、一酸化窒素ガスをアミン類、例えば、ジエチルアミンと反応させて、次の一般化学式Ｒ−−Ｒ'Ｎ−−Ｎ（Ｏ）ＮＯを有するＮＯ放出アニオンを形成することができることが立証された。これらの化合物の塩類は、自発的に分解し、溶液中でＮＯを放出することができる。（Ｒ．  Ｓ．  Ｄｒａｇｏ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ａｍ．  Ｃｈｅｍ．  Ｓｏｃ．  １９６０，  ８２：９６−９８）
【００１１】
体温で十分な安定性を有する、治療薬として有用な一酸化窒素放出化合物は、最終的に、米国特許第４，９５４，５２６号、同第５，０３９，７０５号、同第５，１５５，１３７号、同第５，２１２，２０４号、同第５，２５０，５５０号、同第５，３６６，９９７号、同第５，４０５，９１９号、同第５，５２５，３５７号、および同第５，６５０，４４７、ならびにＪ．  Ａ．  Ｈｒａｂｉｅ  ｅｔ  ａｌ．，  Ｊ．  Ｏｒｇ．  Ｃｈｅｍ．  １９９３，  ５８：１４７２−１４７６に記載されるように、Ｋｅｅｆｅｒらによって開発され、これらの文献の全体は、参照することによって本明細書に組み込まれる。
【００１２】
しかしながら、ＮＯの体内半減期には限界があり、ＮＯの目的領域への送達における困難の原因となっている。したがって、ＮＯの持続放出をもたらすことができるＮＯ放出化合物が必要である。この目的のために、例えば、ＮＯを供与するアスピリン誘導体、（Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，  ２００１，  ６１：３２８５−３２８９）、亜硝酸アミル、および硝酸イソソルビドを含む、いくつかの例示的なＮＯ放出化合物が開発されてきた。加えて、ＮＯ付加化合物（例えば、米国特許公開第２００６／０００８５２９号および同第２００４／００３７８３６号を参照）を有し、制御された方法でＮＯを放出する、生体適合性ポリマー類が報告された。
【００１３】
第２級アミン類は、２つのＮＯ分子と結合し、水性環境でそれらを放出することができる。２つのＮＯ分子と結合することができる例示的な第２級アミンの一般構造は、以後、ジアゼニウムジオレートと記載する、化学式１（式中、Ｍは、対イオンであり、適切な電荷を有する金属またはプロトンであってもよく、式中、Ｒは、有機および無機化学基の一般表記である）で表される。第２級アミンを、高圧力下でＮＯガスを取り込みながら、塩基性条件に暴露することにより、ジアゼニウムジオレートの形成をもたらす。
【００１４】
【化１】
2010520029.tif 000002
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１５】
本発明は、医療デバイスの製造およびコーティングに適した、一酸化窒素（ＮＯ）を供与するポリマーを提供する。より具体的には、本発明は、ジアゼニウムジオレート化し、制御された方法でＮＯを放出または供与することができる、側鎖に環状アミン類を含むポリマーを提供する。本発明のポリマー側鎖は、カップリング反応によって合成される。
【００１６】
本発明の一実施形態では、一酸化窒素を供与することができるポリマーを備える植え込み型医療デバイスであって、ポリマーは、ポリマー骨格の上に配置された少なくとも１つの環状アミンを有するポリマー骨格を含む、植え込み型医療デバイスが提供される。
【００１７】
別の実施形態では、ポリマー骨格は、アクリル類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリアミン類、ポリウレタン類、これらのコポリマー、および／またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。別の実施形態では、ポリマー骨格は、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシルプロピルメタクリレート、ポリビニルアミン類、ポリビニルカルボン酸類、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート、メタクリル酸、メチルブチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチルアクリレート、２−（エトキシエチルメタクリレート）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、およびブチルアクリレートからなる群から選択される、少なくとも１つのモノマーから構成される。
【００１８】
別の本発明の実施形態では、環状アミンは、ピペリジンまたはピペラジン誘導体である。さらに別の実施形態では、ピペリジンまたはピペラジン誘導体は、ピペコリン酸、４−ピペリジンメタノール、ピペラジン−２−カルボン酸、および４−ピペリジン酪酸からなる群から選択される。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式３：
【００１９】
【化２】
2010520029.tif 000003
【００２０】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式４：
【００２１】
【化３】
2010520029.tif 000004
【００２２】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式５：
【００２３】
【化４】
2010520029.tif 000005
【００２４】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式６：
【００２５】
【化５】
2010520029.tif 000006
【００２６】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式７：
【００２７】
【化６】
2010520029.tif 000007
【００２８】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式８：
【００２９】
【化７】
2010520029.tif 000008
【００３０】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、ポリマーは、化学式１０：
【００３１】
【化８】
2010520029.tif 000009
【００３２】
の一般構造を含み、式中、ａは、１〜２０，０００の整数である。
別の本発明の実施形態では、医療デバイスは、血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、ペースメーカーリード線、骨ねじ、縫合糸、および人工心臓弁からなる群から選択される。さらに別の実施形態では、植え込み型医療デバイスは、血管ステントである。別の実施形態では、ポリマーは、医療デバイス基材上にコーティングとして形成される。別の実施形態では、基材は、ステンレス鋼、ニチノール、アルミニウム、クロム、チタン、金、コバルト、セラミック、およびポリマーからなる群から選択される材料から形成される。別の実施形態では、医療デバイスは、該ポリマーから形成される。
【００３３】
本発明の一実施形態では、一酸化窒素放出ポリマーを提供する方法は、（ａ）ポリマー骨格を提供する工程と、（ｂ）ポリマー骨格を環状アミンと反応させる工程と、（ｃ）環状アミンを圧力下で一酸化窒素と反応させ、そのジアゼニウムジオレートを形成する工程と、を含む。
【００３４】
別の実施形態では、ポリマー骨格は、アクリル類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリアミン類、ポリウレタン類、これらのコポリマー、および／またはこれらの組み合わせからなる群から選択される。さらに別の実施形態では、ポリマー骨格は、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシルプロピルメタクリレート、ポリビニルアミン類、ポリビニルカルボン酸類、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート、メタクリル酸、メチルブチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチルアクリレート、２−（エトキシエチルメタクリレート）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、およびブチルアクリレートからなる群から選択される、少なくとも１つのモノマーから構成される。
【００３５】
別の本発明の実施形態では、環状アミンは、ピペリジンまたはピペラジン誘導体である。別の実施形態では、ピペリジンまたはピペラジン誘導体は、ピペコリン酸、４−ピペリジンメタノール、ピペラジン−２−カルボン酸、および４−ピペリジン酪酸からなる群から選択される。
【００３６】
本発明の一実施形態では、（ａ）ポリマー骨格を提供する工程と、（ｂ）ポリマー骨格を環状アミンと反応させる工程と、（ｃ）環状アミンを圧力下で一酸化窒素と反応させ、そのジアゼニウムジオレートを形成する工程と、の方法に従って調製されるポリマーを備える、植え込み型医療デバイスが提供される。別の実施形態では、植え込み型医療デバイスは、血管ステントである。
【００３７】
本発明の一実施形態では、ポリマー被覆を備える植え込み型医療デバイスであって、ポリマーは、（ａ）ポリマー骨格を提供する工程と、（ｂ）ポリマー骨格を環状アミンと反応させる工程と、（ｃ）環状アミンを圧力下で一酸化窒素と反応させ、そのジアゼニウムジオレートを形成する工程と、の方法に従って調製される、植え込み型医療デバイスが提供される。別の実施形態では、植え込み型医療デバイスは、血管ステントである。
【発明を実施するための形態】
【００３８】
用語の定義
骨格：本明細書で使用される「骨格」は、本発明のポリマーまたはコポリマーの主鎖を指す。本明細書で使用される「ポリエステル骨格」は、エステル結合を含む生体分解性ポリマーの主鎖を指す。
【００３９】
コポリマー：本明細書で使用される「コポリマー」とは、モノマー等の２つ以上の異種単位の、同時に鎖を追加する重合によって生成される高分子として定義される。コポリマーは、バイポリマー（２つの異種単位）、ターポリマー（３つの異種単位）等を含むものとする。
【００４０】
生体適合性：本明細書で使用される「生体適合性」とは、動物に傷害または死をもたらす原因となるか、または、動物の組織と密接に接触して置かれる際に、動物に有害反応を引き起こすことがない、任意の材料を意味するものとする。有害反応としては、炎症、感染、繊維性組織の形成、細胞死、または血栓症が挙げられる。
【００４１】
制御放出：本明細書で使用される「制御放出」とは、所定の速度での医療デバイス表面からの生物活性化合物の放出を指す。制御放出は、特に意図しない限り、生物活性化合物が、医療デバイス表面から予測不可能にばらばらにはがれ落ちることがなく、生物環境と接触（本明細書で一次速度とも称する）してデバイスから「バースト」して離れることがないことを意味する。しかしながら、本明細書で使用される「制御放出」という用語は、展開（deployment）に関連する「バースト現象」を除外しない。一部の本発明の実施形態では、薬物の初期バーストが望ましい場合があり、その後に、より穏やかな放出が続く。放出速度は、均等な量の薬物が所定の時間に放出される（初期バースト相の有無に関わらず）定常状態（一般に、「持続放出」または「ゼロ次速度」と称される）であってもよく、または、勾配放出であってもよい。勾配放出は、デバイス表面から放出される薬物の濃度が、時間とともに変化することを意味する。
【００４２】
ガラス転移温度（Ｔｇ）：本明細書で使用される「ガラス転移温度」即ちＴｇとは、弾性があり柔軟な状態から、剛性がありかつ脆性がある状態にポリマーが構造的に転移する温度を指す。
【００４３】
Ｍｎ：本明細書で使用されるＭｎとは数平均分子量を指す。数学的に、これは、次の式：
Ｍｎ＝ΣｉＮｉＭｉ／ΣｉＮｉ
で表され、式中、Ｎｉは、重量がＭｉであるモル数である。
Ｍｗ：本明細書で使用されるＭｗとは、所与のポリマーが有し得る平均重量である重量平均分子量を指す。数学的に、これは、次の式：
Ｍｗ＝ΣｉＮｉＭｉ2／ΣｉＮｉＭｉ
で表され、式中、Ｎｉは、重量がＭｉである分子の数である。
【００４４】
（発明の詳細な説明）
本発明は、医療デバイスを製造およびコーティングするのに適した、一酸化窒素（ＮＯ）を供与するポリマーを提供する。より具体的には、本発明は、ジアゼニウムジオレート化し、生理環境においてＮＯを制御可能に放出または供与することができる、少なくとも１つの環状アミンを含む、ポリマーを提供する。さらに、環状アミン側鎖を含むポリマーを合成するための方法を開示する。
【００４５】
本発明の一実施形態では、（ａ）ポリマー骨格を合成する工程と、（ｂ）環状アミンをポリマーの骨格に結合する工程と、（ｃ）環状アミンを圧力下でＮＯと反応させ、そのジアゼニウムジオレートを形成する工程と、を含む、反応性環状アミン類を有するポリマーを提供する方法を開示する。本発明のポリマーの骨格は、対応する求核試薬または求電子試薬を用いて環状アミンに結合する、求核または求電子要素を含む。縮合反応もまた環状アミンをポリマー骨格に結合させるのに使用する。
【００４６】
反応性環状アミン類を有するポリマーを生成する方法の別の実施形態では、ポリマーは、アクリル類、ポリエーテル類、ポリエステル類、ポリアミン類、ポリウレタン類、これらのコポリマー、および／またはこれらの組み合わせを含むことができるが、これらに限定されない。別の実施形態では、ポリマーは、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリヒドロキシルプロピルメタクリレート、ポリビニルアミン類、ポリビニルカルボン酸類、ポリビニルアルコール、メチルメタクリレート、メタクリル酸、メチルブチルメタクリレート、ブチルメタクリレート、ヘキシルメタクリレート、エチルアクリレート、２−（エトキシエチルメタクリレート）、メチルアクリレート、エチルアクリレート、ヘキシルアクリレート、およびブチルアクリレートを含むが、これらに限定されない、少なくとも１つのモノマーを含む。
【００４７】
別の実施形態では、環状アミン類は、炭素数２〜１２の範囲の環サイズを含むが、これらに限定されない。一実施形態では、環状アミンは、ピペリジン、またはその誘導体である。ピペリジン部分は、化学式２の一般構造を有し、官能基Ｒをさらに含む。化学式２に表されるように、ピペリジン部分をポリマー骨格に結合させるために、異なる環位置の種々の独立した官能基（化学式２においてＲとして表される）を使用する。
【００４８】
【化９】
2010520029.tif 000010
【００４９】
化学式２では、Ｒは、求電子試薬および随意に求核試薬に対して反応性である基を有する、Ｃ１からＣ１０の炭化水素を含む。一実施形態では、ピペリジン誘導体としては、ピペコリン酸、４−ピペリジンメタノール、ピペラジン−２−カルボン酸、および４−ピペリジン酪酸があげられるが、これらに限定されない。
【００５０】
本発明の一実施形態では、ポリマーは、ピペリジン誘導体等の環状アミン類を含む側鎖を有する。側鎖はこれに限定されない。本発明の方法の実施形態では、ピペリジン誘導体は、ポリマーの骨格を有する独立した官能基の縮合反応によって導入される。
【００５１】
一実施形態では、ポリマーは、ピペリジン４−ピペリジン酪酸と反応し（反応１）、化学式３の一般構造を有するポリマーを生成するポリビニルアルコールである。化学式３のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００５２】
【化１０】
2010520029.tif 000011
【００５３】
化学式３の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００５４】
別の実施形態では、ポリマーは、ピペリジン４−ピペリジン酪酸と反応し（反応２）、化学式４の一般構造を有するポリマーを生成する、ポリヒドロキシルエチルメタクリレートである。化学式４のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００５５】
【化１１】
2010520029.tif 000012
【００５６】
化学式４の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００５７】
さらに別の実施形態では、ポリマーは、ピペリジン４−ピペリジン酪酸と反応し（反応３）、化学式５の一般構造を有するポリマーを生成する、ポリヒドロキシルプロピルメタクリレートである。化学式５のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００５８】
【化１２】
2010520029.tif 000013
【００５９】
化学式５の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００６０】
別の実施形態では、ポリマーは、ピペリジンピペコリン酸と反応し（反応４）、化学式６の一般構造を有するポリマーを生成する、ポリビニルアルコールである。化学式６のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００６１】
【化１３】
2010520029.tif 000014
【００６２】
化学式６の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００６３】
別の実施形態では、ポリマーは、ピペリジンピペコリン酸と反応し（反応５）、化学式７の一般構造を有するポリマーを生成する、ポリヒドロキシエチルメタクリレートである。化学式７のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００６４】
【化１４】
2010520029.tif 000015
【００６５】
化学式７の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００６６】
別の実施形態では、ポリマーは、ピペリジンピペコリン酸と反応し（反応６）、化学式８の一般構造を有するポリマーを生成する、ポリヒドロキシプロピルメタクリレートである。化学式８のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００６７】
【化１５】
2010520029.tif 000016
【００６８】
化学式８の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００６９】
別の実施形態では、ポリマーは、ピペリジンＢｏｃ−４−ピペリジンメタノールと反応し（反応７）、化学式９の一般構造を有するポリマーを生成する、ポリメタクリル酸である。次いで、化学式９のＢｏｃ（ｔｅｒｔ−ブチルカルバメート）基は除去され、化学式１０の一般構造を有するポリマーを得る。化学式１０のポリマーは、ジアゾニウムジオレート化に適している。
【００７０】
【化１６】
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【００７１】
化学式８の一実施形態では、ａは、１〜２０，０００の範囲の整数である。追加の実施形態では、ａは、１０〜１９，０００、１００〜１８，０００、２００〜１７，０００、３００〜１６，０００、４００〜１５，０００、５００〜１４，０００、６００〜１３，０００、７００〜１２，０００、８００〜１１，０００、９００〜１２，０００、１，０００〜１１，０００、１，１００〜１０，０００、１，２００〜９，０００、１，３００〜８，０００、１，４００〜７，０００、１，５００〜６，０００、１，６００〜５，０００、１，６００〜４，０００、１，７００〜３，０００、１，８００〜２，０００、または１，９００〜１，９５０の範囲である。
【００７２】
本発明のポリマーの物理的特性は、ポリマーが、目的の用途で最適に機能することができるように微調整することができる。微調整することができる特性としては、Ｔｇ、分子量（ＭｎおよびＭｗの両方）、多分散性指数（ＰＤＩ、Ｍｗ／Ｍｎの商）、弾性率、および両親媒性度があげられるがこれらに限定されない。本発明の一実施形態では、ポリマーのＴｇは、約−１０℃〜約８５℃の範囲である。さらに別の本発明の実施形態では、ポリマーのＰＤＩは、約１．３５〜約４の範囲である。別の本発明の実施形態では、ポリマーのＴｇは、約０℃〜約４０℃の範囲である。さらに別の本発明の実施形態では、ポリマーのＰＤＩは、約１．５〜約２．５の範囲である。
【００７３】
本発明のＮＯ供与ポリマーでコーティングするのに適した植え込み型医療デバイスには、血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、ペースメーカーリード線、骨ねじ、縫合糸、および人工心臓弁を含むが、これらに限定されない。また、本発明のポリマーは、植え込み型医療デバイスを製造するのにも適している。本発明のＮＯ供与ポリマーから製造することができる医療デバイスには、血管ステント、ステントグラフト、尿道ステント、胆管ステント、カテーテル、ガイドワイヤ、ペースメーカーリード線、骨ねじ、縫合糸、および人工心臓弁を含むが、これらに限定されない。
【００７４】
本発明のポリマー被覆は、血行環境内に配置される医療デバイスを目的とし、優れた付着特性を有する。すなわち、コーティングは、医療デバイス表面と安定して結合されなければならない。多くの様々な材料を使用して植え込み型医療デバイスの基材を製造することが可能であり、ステンレス鋼、ニチノール、アルミニウム、クロム、チタン、金、コバルト、セラミック、および様々な合成ポリマー、ならびにコラーゲン、線維素、および植物繊維等の天然材料があげられるが、これらに限定されない。本発明の教示に従って作製されたポリマー被覆とともに、これらの材料のすべて、およびその他の材料が使用されてもよい。さらに、本発明のポリマーは、医療デバイス全体を製造するために使用することができる。
【００７５】
どのようにポリマーが表面に付着するかの説明を試みるか、またはその理解の一助となる、多くの理論が存在する。最も重要な力としては、静電結合および水素結合があげられる。しかしながら、湿潤性、吸収、および弾力性を含む他の因子も、ポリマーが異なる表面にどれだけしっかりと付着するかを決定する。したがって、より均一なコーティング表面を形成するために、多くの場合、ポリマー系コート、またはプライマーが使用される。
【００７６】
本発明のＮＯを供与するポリマー被覆は、当業者に既知のいずれかの方法で、下塗りされた、またはむき出しの医療デバイス表面に塗布することができる。本発明に適合する塗布方法には、噴霧、浸漬、刷毛塗り、真空蒸着等を含むが、これらに限定されない。さらに、本発明のＮＯを供与するポリマー被覆は、キャップコートとともに使用され得る。本明細書で使用されるキャップコートは、別のコーティングの上に適用される最外コーティング層を指す。本発明のＮＯを供与するポリマー被覆は、プライマーコートの上に適用され得る。次いで、ポリマーキャップコートが本発明のＮＯを供与するポリマー被覆の上に適用される。キャップコートは、任意で、ＮＯ放出を制御するための拡散障壁としての役割を果たし得る。キャップコートは、ステントを保護するために、ステントの表面に適用される、単なる生体適合性ポリマーであり得、ＮＯ放出速度に影響を与えない。
【００７７】
また、本発明のＮＯを供与するポリマーは、薬物の送達および制御放出にも有用である。本発明のポリマーから放出するのに適した薬物には、抗増殖性化合物、細胞増殖抑制化合物、毒性化合物、抗炎症性化合物、化学療法薬、鎮痛薬、抗生物質、プロテアーゼ阻害剤、スタチン、核酸類、ポリペプチド、増殖因子、および組み換え微生物、リポソーム等を含む送達ベクターを含むが、これらに限定されない。
【００７８】
本発明の一実施形態では、制御可能に放出される薬物にはＦＫＢＰ−１２結合剤を含むマクロライド抗生物質を含むが、これに限定されない。この種の例示的な薬物には、シロリムス（ラパマイシン）（化学式２）、タクロリムス（ＦＫ５０６）、エベロリムス（サーティカンまたはＲＡＤ−００１）、テムシロリムス（ＣＣＩ−７７９または米国特許出願整理番号第１０／９３０，４８７号に開示される、３−ヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）−２−メチルプロピオン酸を有する非晶質ラパマイシン４２−エステル）、およびゾリムス（ｚｏｌｉｍｕｓ）（ＡＢＴ−５７８、米国特許第６，０１５，８１５号および同第６，３２９，３８６号を参照）（化学式１）を含む。米国特許第５，３６２，７１８号に開示されるような、追加の、および他のラパマイシンヒドロキシエステル類が、本発明のポリマーと組み合わせて使用されてもよい。それらが教示するものは、すべてＦＫＢＰ−１２結合化合物および誘導体に関連することから、前述の特許および特許出願のすべての全内容は、本明細書に含まれるものとする。
次の非制限的な実施例により、本発明の教示に従って例示的なポリマーを合成するための方法を提供する。
【実施例１】
【００７９】
実施例１は、本発明の教示に係るポリマーを含む環状アミンを生成するための非制限的合成方法を例証する。
【００８０】
ｎ−プロピルアルコール、および２−ブタノン（７０：３０、２−ブタノン：ｎ−プロピルアルコール、３００ｍＬ）、および２，２′−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）（１．３６ｇ、０．８重量％）の混合物中のポリヒドロキシプロピルメタクリレート（７．７ｇ、０．５４ミリモル）を、機械的攪拌器を備える５００ｍＬの三つ口丸底グラスに添加する。窒素の正味正圧を導入し、反応を５時間加熱（６０℃）する。次いで反応を冷却（２３℃）する。ポリマー溶液を低温メタノール（−６０℃）に注ぎ、白色ポリマーを析出させる。すべての溶媒の上澄を静かに移し、ポリマーをクロロホルムに再溶解する。この手順を３回繰り返す。次いで、ポリマーを真空中に置き、真空中で溶媒を除去し、固体ポリマーを得る。
【実施例２】
【００８１】
実施例２は、本発明のポリマーと化学式２の一般構造を有する環状アミンとの間の非制限的エステル化反応を例証する。
【００８２】
ポリマーおよび化学式２の一般構造を有する環状アミンが入っている反応槽に、モレキュラーシーブ（ただし、これらに限定されない）、および硫酸（ただし、これに限定されない）等の触媒等の脱水剤を添加する。反応を攪拌し、いったん完了したら、溶媒を真空中で除去する。ポリマーを、水および適当な有機溶媒で洗浄し、次いで乾燥させる。
【実施例３】
【００８３】
実施例３は、ジアゼニウムジオレート類の形成、すなわち一酸化窒素（ＮＯ）のポリマーへの組み込みの非制限的な実施例を例証する。
【００８４】
２，４，７−トリニトロ−９−フルオレノン（ＴＨＦ）中に溶解したポリマー（典型的には１０ｍｇ／５０ｍＬ）を、高圧力反応槽内に入れる。次いで槽を通して、不活性ガス（不活性ガスとしてはアルゴンおよび窒素があげらるが、これらに限定されない）でパージする。次いで過剰（典型的には１１０％〜２００％）の溶媒に溶解した塩基（典型的には、メタノール中のナトリウムメトキシドまたはカリウムメトキシド）を添加する。反応を攪拌し、槽をＮＯガスでパージする。ＮＯガスの圧力を上昇させ（典型的には、少なくとも１５ｐｓｉ）、次いで反応混合物を少なくとも２４時間、さらに攪拌する。ポリマーの沈殿を助長するために、ジアゼニウムジオレート類の形成に必要な時間の最後に、乾燥疎水性溶媒（典型的には、ヘキサン類またはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル）を添加する。次いでポリマーをろ過し、乾燥させる。
【実施例４】
【００８５】
実施例４は、本発明の環状アミン含有ポリマーでコーティングされた血管ステント上へのジアゼニウムジオレート類の形成を例証する。
【００８６】
実施例２および実施例３の少なくとも１つのポリマーでコーティングされた血管ステントを、１３ｍｍ×１００ｍｍのガラス試験管内に入れる。メタノールまたはアセトニトリル中３％のナトリウムメトキシドを試験管に１０ミリリットル添加し、次いでそれを２５０ｍＬのステンレス鋼パール（Ｐａｒｒ（登録商標））反応装置内に置く。窒素ガスを用いて１０気圧での加圧／減圧のサイクルを繰り返す（×１０）ことにより装置を脱気する。次に、槽により、ＮＯを用いた３０気圧での加圧／減圧を２サイクル行う。最後に、３０気圧のＮＯで槽を充満させ、室温で２４時間放置する。２４時間後、槽からＮＯをパージし、窒素ガスの１０気圧での加圧／減圧サイクルを繰り返す（×１０）。槽から試験管を取り出し、３％のナトリウムメトキシド溶液の上澄を静かに移す。次いで、１０ｍＬのメタノール（×１）および１０ｍＬのジエチルエーテル（×３）を用いて、ステントを洗浄する。次いでステントを試験管から取り出し、窒素ガス流下で乾燥させる。この手順により、ジアゼニウムジオレート化ポリマー被覆血管ステントを得る。
【実施例５】
【００８７】
本発明は、医療デバイスの製造および医療デバイスコーティングに用いられる環状アミン含有ポリマーに関する。実施例５は、本発明の教示に係る環状アミン含有ポリマーで作製されるステントを製造するための非制限的な方法を開示する。
【００８８】
例示的、非制限的目的で、血管ステントについて説明する。射出成形機の容器内で、本発明の教示に従って作製される環状アミン含有ポリマーを、融解するまで加熱し、圧力下でステント型に押し込む。成形されたポリマー（この段階で、ステントと似ており、ステントである）を冷却し、固化した後、ステントを型から取り出す。本発明の一実施形態では、ステントは、第１および第２の端、ならびに第１の端と第２の端との間に配置された壁面を有する、管形状部材である。壁は、編み上げのような実施形態に織り込まれた押出ポリマーモノフィラメントから構成される。第２の実施形態では、ステントは、射出成形品または押出成形品である。管の壁に、穿孔を成形、レーザー切削、ダイ切削、または機械加工する。編み上げステント実施形態では、モノフィラメントは、ペレット化され、次いで、乾燥されたポリマー材料から製造される。乾燥したポリマーペレットは、次いで押出され、急冷された粗いモノフィラメントを形成する。押出され、急冷された原料モノフィラメントは、次いで、平均直径が約０．０１ｍｍ〜０．６ｍｍ、好ましくは、約０．０５ｍｍ〜０．１５ｍｍの最終的なモノフィラメントにされる。約１０〜約５０の最終的なモノフィラメントを、次いで、用途に適した寸法の編み上げマンドレル上に、編み上げ角を約９０〜１７０度で、編み込み手法で織り込む。編み込まれたステントを、次いで編み上げマンドレルから取り外し、編み上げマンドレルの直径以下の直径を有するアニーリングマンドレルの上に配置し、空気中、不活性雰囲気中、または真空下で、約５分間〜約１８時間、約ポリマーガラス転移温度とポリマーブレンド融解温度との間の温度でアニーリングする。次いでステントを冷却してから、切断する。
【００８９】
別途示されていない限り、本明細書および特許請求の範囲において使用される原料の量、分子量等の特性、反応条件等を表すすべての数字は、すべての場合において、「約」という用語によって修飾されていると理解される。したがって、そうではないと示されていない限り、以下の明細書および添付の特許請求の範囲に記載される数値パラメータは、概数であり、本発明によって得ることが求められる所望の特性に応じて変動し得る。特許請求の範囲に対して均等論の適用を制限することは極めて少なく、意図するものでもないが、それぞれの数値パラメータは、少なくとも、報告される有効桁の数の観点から、通常の丸め技術を適用することによって、解釈されるべきである。本発明の広範囲に示される数値範囲およびパラメータは概数であるものの、具体的な実施例に記載される数値は、可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いかなる数値も、それぞれの試験方法に見られる標準偏差から必然的に生じる、ある程度の誤差を本質的に含む。
【００９０】
本発明の説明の文脈において（特に、次の特許請求の範囲の文脈において）使用される、「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、「該（ｔｈｅ）」という用語、および同様の指示対象は、本明細書に示されていない限り、または文脈によって明確に否定されていない限り、単数および複数の両方を対象とすると解釈される。本明細書での数値の範囲の列挙は、単に、範囲内の各々の別個の値を個々に参照する、簡便な方法としての役割を果たすことが意図される。本明細書に示されていない限り、各々の個々の値は、本明細書に個々に列挙されるかのように、明細書に組み込まれる。本明細書に記載されるすべての方法は、本明細書に示されていない限り、または文脈によって明確に否定されていない限り、いずれかの適した順序で実施することができる。いずれかおよびすべての実施例の使用、または本明細書で提供される例示的言語（例えば「等（ｓｕｃｈ  ａｓ）」）は、単に、本発明をより解明することだけが意図され、主張されていない限り、本発明の範囲に制限は課さない。明細書のいかなる言語も、本発明の実施に必要不可欠ないずれかの主張されていない要素を指すと解釈されるべきではない。
【００９１】
本明細書に開示される本発明の代替要素または実施形態の分類は、制限として解釈されない。それぞれの分類の構成要素は、個々に、あるいは本明細書に見られる分類の他の構成要素または他の構成要素との任意の組み合わせで参照あるいは主張されてもよい。利便性および／または特許性の理由から、群の１つ以上の構成要素が群に含まれている、または群から削除されていることが予想される。何らかのそのような包含または削除が生じる場合、本明細書は、修飾される通りに群を含み、したがって、添付の特許請求の範囲で使用される、すべてのマーカッシュ群の書面による説明を充足するとみなされる。
【００９２】
本発明を実施する本発明人にとって既知の最良の形態を含む、本発明の特定の実施形態が本明細書に記載される。前述の説明を読めば、当然ながら、これらの実施形態の変形が、当業者に明らかとなるであろう。本発明者は、精通する者が必要に応じてそのような変形を採用することを予期し、本発明者は、本発明が本明細書に具体的に記載されるものとは別の方法で実施されることを意図する。したがって、本発明は、適用法によって認められるように、ここに添付の特許請求の範囲で列挙される主題のすべての修正物および同等物を含む。さらに、本明細書に示されていない限り、または文脈によって明確に否定されていない限り、上述の要素のすべての考えられる変形のいかなる組み合わせも、本発明によって包含される。
【００９３】
さらに、本明細書を通して、特許および刊行物を多数参照してきた。上記の参照物および刊行物の各々は、それらの全体が本明細書に含まれるものとする。
【００９４】
最後に、本明細書に開示される本発明の実施形態は、本発明の原理を例証することを理解されたい。採用され得る他の修正は、本発明の範囲内である。したがって、一例として、本明細書の教示に従って本発明の代替構成が利用されてもよいが、これらに限定されない。したがって、本発明は、正確に示され、説明したものに制限されない。
【国際調査報告】
2010520029.tif 000025
2010520029.tif 000026