(57)【要約】  式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。式（Ｉ）の医薬組成物および代謝疾患もしくは状態の治療もしくは予防のための関連する方法。2010511058.tif 000026
2010511058.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記式（Ｉ）を有する化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【化１９】
2010511058.tif 000022
［式中、
Ｑは、Ｔによって表される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、各Ｔは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＳＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）またはハロアルキルであり；あるいは、隣接するＴ置換基のうちの２個が、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成しており、各環はさらにオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲｗＣ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＳＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ａは、フェニルまたはヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される４、５、６もしくは７員の単環式環であり、各Ａは独立に、さらに置換されていないかＲａによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、Ｒａはオキソ、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロアルキル、Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｇ１、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３および−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３からなる群から選択され；または
Ａは下記式（ａ）であり；
【化２０】
2010511058.tif 000023
ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＮまたはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮであり、または、
ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｄ）または複素環であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル環を形成しており、この環はさらに置換されていなくまたはアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたはハロアルキルであり；
Ｇ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｙ１およびＹ２は、各場合でそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｗ）、−Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）−であり；−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）−部分の右側は、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−またはＹ３に連結されており；
Ｙ３は、各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ｒおよびｓは独立に１または２であり；
Ｘは、Ｘ１、−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｘ１、−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２または−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、
Ｘ１は、各場合で独立に、複素環またはヘテロアリールであり；
Ｘ２は、各場合で独立に、ヘテロアリール、複素環、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−ＯＲ１１または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、各場合で、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｇ１、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１２によって表される前記シクロアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、前記アリールアルキルのアリール部分および前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＯＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＳＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良く、
ｑ、ｔ、ｕ、ｖおよびｗは、各場合でそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、複素環またはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは環炭素原子を介して窒素原子に連結しており、前記複素環およびヘテロアリールはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＲ１および−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く；
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、Ｒｗ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｑおよびＲ１は各場合で、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲｃおよびＲ２は各場合で、独立にアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒｆは、各場合で独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）または−Ｏ（ハロアルキル）である。］
【請求項２】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２である、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項３】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、Ｑが１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良いフェニルである、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項４】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり；
Ｑが、１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良いフェニルであり；
Ａが、Ｒａによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良いフェニルであり；
ｒおよびｓが２である、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項５】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり；
Ｑが、１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良いフェニルであり；
ｒおよびｓが２であり；
Ａが、Ｒａによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良い５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールである、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項６】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり；
Ｑが、１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良いフェニルであり；
ｒおよびｓが２であり；
Ａが式（ａ）である、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項７】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり；
Ｑが、１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり；
ｒおよびｓが２であり；
Ａが、Ｒａによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良いフェニルである、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項８】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり；
Ｑが、１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり；
ｒおよびｓが２であり；
Ａが、Ｒａによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良い５員もしくは６員の単環式ヘテロアリールである、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項９】
Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり；
Ｑが、１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり；
ｒおよびｓが２であり；
Ａが式（ａ）である、
式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項１０】
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（４−フェノキシブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［５−（シクロブチルメトキシ）−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス［４−（４−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランスＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシン；
トランス（４−｛４−［３−（シクロブチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス２−（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
トランス（４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランスＮ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
トランスＮ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
トランス１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリン；
トランス｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル；
トランスメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシナート；
トランス［４−（４−｛３−［（６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランスＮ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸メチル；
トランス５−｛４−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
トランス［４−（４−｛３−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
トランス［４−（４−｛２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス２−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］アラニン；
トランス｛４−［４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル；
トランス［４−（４−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［１，２−ビス（シクロブチルメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
トランス（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランスメチル１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリナート；
トランス［４−（４−｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［２−（ホルミルアミノ）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリンアミド；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランスｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］アラニナート；
トランス（４−｛４−［２−（ホルミルアミノ）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（４−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル；
［４−（４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］酢酸；
（４−｛４′−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロヘキシル）酢酸；
［４−（４−ピラジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］酢酸；
（４−（４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
３−（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）プロパン酸；
２−｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−３−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛４−［４−（７−アミノ−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［７−アミノ−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［７−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス２−｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
トランス２−｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
トランス｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛４−［５−（５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス３−（｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Η）−オン；および
トランス５−（｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
からなる群から選択される、式（Ｉ）を有する請求項１に記載の化合物または該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせ。
【請求項１１】
治療を必要とする対象者に対して、請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩および製薬上許容される担体を投与する段階を有する、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血漿トリグリセリド、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される障害の治療方法。
【請求項１２】
フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オーリスタット、ニコチン酸およびスタチンからなる群から選択される１以上の医薬とともに併用投与する段階をさらに有する請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
製薬上許容される担体と組み合わせて治療上有効量の請求項１に記載の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１４】
製薬上許容される担体と組み合わせて、治療上有効量の請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、フェノフィブラート、リモナバント、シブトラミン、オーリスタット、スタチンおよびニコチン酸からなる群から選択される１以上の医薬を含む医薬組成物。
【請求項１５】
処置を必要とする対象者に対して、請求項１３に記載の医薬組成物を投与する段階を有する、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血漿トリグリセリド、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される障害の治療方法。
【請求項１６】
治療を必要とする対象者に対して、請求項１４に記載の医薬組成物を投与する段階を有する、ＩＩ型糖尿病、肥満、高血漿トリグリセリド、代謝症候群、非アルコール性脂肪性肝炎および非アルコール性脂肪肝疾患からなる群から選択される障害の治療方法。
【請求項１７】
下記式（Ｉｂ）を有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩または組み合わせ。
【化２１】
2010511058.tif 000024
［式中、ｐは０、１、２または３であり；Ａ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸは請求項１で定義の通りである。］
【請求項１８】
下記式（ＩＩａ）を有する請求項１に記載の化合物もしくは該化合物の製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩または組み合わせ。
【化２２】
2010511058.tif 000025
［式中、ｐは０、１、２または３であり；Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｒ７、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸは請求項１で定義の通りである。］
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００６年１１月２９日出願の米国特許出願第６０／８６７６９５号に対する優先権を主張するものであり、それは参照によって全体が本明細書に組み込まれる。
【０００２】
本発明は、ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型（ＤＧＡＴ−Ｉ）酵素の阻害薬である化合物に関するものである。ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型の活性を阻害する上でのそのような化合物の使用ならびにそのような化合物を含む医薬組成物も包含される。
【背景技術】
【０００３】
トリアシルグリセリド類は、真核生物における主要なエネルギー貯蔵形態を代表するものであり、トリアシルグリセリド代謝における障害または不均衡が肥満、インシュリン耐性、ＩＩ型糖尿病、非アルコール性脂肪肝疾患および冠状動脈性心疾患の病因およびリスク上昇において示唆されている（Lewis, et al, Endocrine Reviews 23:201, 2002）。肝臓、筋肉および他の末梢組織などの脂肪の少ない組織での過剰のトリアシルグリセリド貯蔵は、それら組織での脂質誘発の機能不全を生じることから、非脂肪部位での脂肪蓄積の低減は、脂質毒性の治療において有用であると思われる（Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003）。白色脂肪組織（ＷＡＴ）における過剰のトリアシルグリセリド蓄積は肥満を引き起こし、その状態は寿命低下、ＩＩ型糖尿病、冠動脈疾患、高血圧、卒中および一部の癌の進行に関連している（Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000）。肥満は、現代社会において非常に蔓延しており、現在の薬理治療の選択肢が限られている慢性疾患であることから、肥満治療のための安全かつ有効な医薬を開発することが必要とされている。
【０００４】
ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ類（ＤＧＡＴ類）は、トリアシルグリセリド類の生合成の最終段階を触媒する膜結合酵素である。ＤＧＡＴ活性を示す二種類の酵素が、これまでに特性決定されており、それはＤＧＡＴ−１（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ１型）（米国特許第６１０００７７号；Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998）およびＤＧＡＴ−２（ジアシルグリセロールＯ−アシルトランスフェラーゼ２型）（Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001）である。ＤＧＡＴ−１およびＤＧＡＴ−２は、同一配列の共有がわずか１２％である。重要な点として、ＤＧＡＴ−１ヌルマウスは、飼料誘発肥満に対して耐性であり、インシュリンおよびレプチンに対して高い感受性を有する（Smith, et al., Nature Genetics 25: 87-90, 2000; Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. 10: 188, 2000; Chen et al., J. Clin. Invest. 109: 10049, 2002）。ＤＧＡＴ−１欠乏マウスは、肝臓脂肪症に対して保護され、高いエネルギー消費と低い組織トリアシルグリセリドレベルを示す。トリアシルグリセリド代謝の改善に加えて、ＤＧＡＴ−１欠乏マウスは、野生型マウスと比較して、グルコース代謝も改善しており、グルコース負荷後のグルコースレベルおよびインシュリンレベルが低い。異型接合ＤＧＡＴ−１＋／−動物における部分ＤＧＡＴ−１欠乏は、野生型および同型接合の同腹仔と比較して、体重、体脂肪蓄積ならびにインシュリンおよびグルコース代謝に関して中間の表現型を産むには十分であり（Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005）、小分子ＤＧＡＴ−１阻害薬は、飼料誘発肥満（ＤＩＯ）マウスにおいて体重低下を誘発することが報告されている（ＵＳ２００４／０２２４９９７）。ＤＧＡＴ−１欠乏マウスの表現型ならびにＤＧＡＴ−１阻害薬で報告されている薬理活性からは、ＤＧＡＴ−１酵素を阻害することでジアシルグリセロールのトリアシルグリセリドへの変換を効果的に遮断する小分子の発見が、トリアシルグリセリド不均衡に関連する肥満および他の疾患の治療において有用となり得ることを示唆している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許第６１０００７７号
【特許文献２】米国特許出願第２００４／０２２４９９７号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Lewis, et al, Endocrine Reviews 23:201, 2002
【非特許文献２】Unger, R. H. Endocrinology, 144: 5159-5165, 2003
【非特許文献３】Grundy, S. M. Endocrine 13(2): 155-165, 2000
【非特許文献４】Cases, et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95:13018-13023, 1998
【非特許文献５】Cases, et al., J. Biol. Chem. 276:38870-38876, 2001
【非特許文献６】Smith, et al., Nature Genetics 25: 87-90, 2000
【非特許文献７】Chen and Farese, Trends Cardiovasc. Med. 10: 188, 2000
【非特許文献８】Chen et al., J. Clin. Invest. 109: 10049, 2002
【非特許文献９】Chen and Farese, Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 25:482-486, 2005
【発明の概要】
【０００７】
発明の要旨
本発明の１態様は、式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせに関するものである。
【０００８】
【化１】
2010511058.tif 000003
式中、
Ｑは、Ｔによって表される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良いフェニルまたは単環式ヘテロアリールであり、各Ｔは独立にアルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＲＷ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＳＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）またはハロアルキルであり；あるいは、隣接するＴ置換基のうちの２個が、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル、複素環およびヘテロアリールからなる群から選択される単環式環を形成しており、各環はさらにオキソ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（ＲｗＣ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１）２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−ＳＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｔ−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良く；
Ａは、フェニルまたはヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される４、５、６もしくは７員の単環式環であり、各Ａは独立に、さらに置換されていないかＲａによって表される１、２、３、４もしくは５個の置換基で置換されており、Ｒａはオキソ、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、ハロアルキル、Ｇ１、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｇ１、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３および−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３からなる群から選択され；または
Ａは下記式（ａ）であり；
【０００９】
【化２】
2010511058.tif 000004
ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＮまたはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮであり、または、
ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮまたはＣ（Ｒ６）であり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、−Ｎ（Ｒｂ）（Ｒｄ）または複素環であり；
Ｒ５は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂ、−Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルまたは複素環であり；または
Ｒ４およびＲ５は、これらが結合している炭素原子とともに、フェニル環を形成しており、この環はさらに置換されていなくまたはアルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲｂ、−ＳＲｂおよびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３もしくは４個の置換基で置換されており；
Ｒ７は、水素、アルキル、ハロゲン、−ＣＮまたはハロアルキルであり；
Ｇ１は、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
Ｙ１およびＹ２は、各場合でそれぞれ独立に、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｎ（Ｒｗ）、−Ｃ（Ｏ）、−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）−であり；−ＯＣ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｓ（Ｏ）２−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−および−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）−部分の右側は、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−またはＹ３に連結されており；
Ｙ３は、各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり；
ｒおよびｓは独立に１または２であり；
Ｘは、Ｘ１、−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｘ１、−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２または−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、
Ｘ１は、各場合で独立に、複素環またはヘテロアリールであり；
Ｘ２は、各場合で独立に、ヘテロアリール、複素環、−ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）、−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−ＯＲ１１または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２であり；
Ｒ１１は、各場合で独立に、水素、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ１２は、各場合で、アルキル、ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、Ｇ１、Ｙ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１およびＲ１２によって表される前記シクロアルケニル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリール、アリール、前記アリールアルキルのアリール部分および前記ヘテロアリールアルキルのヘテロアリール部分はそれぞれ、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロゲン、オキソ、エチレンジオキシ、メチレンジオキシ、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１、−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−ＳＲ１、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、ハロアルキル、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＣＮ、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＮＯ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＯＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＯＣ（Ｏ）（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｎ（Ｒｗ）−Ｓ（Ｏ）２（Ｒ２）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−ＳＲ１、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｓ（Ｏ）Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２、−（ＣＲｇＲｈ）ｖ−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）およびハロアルキルからなる群から選択される１、２、３、４もしくは５個の置換基でさらに置換されていても良く、
ｑ、ｔ、ｕ、ｖおよびｗは、各場合でそれぞれ独立に、１、２、３、４、５または６であり；
Ｒ３は、水素、アルキル、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、複素環またはヘテロアリールであり、前記ヘテロアリールは環炭素原子を介して窒素原子に連結しており、前記複素環およびヘテロアリールはアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１、−ＯＲ１および−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ１）からなる群から選択される１個もしくは２個の置換基でさらに置換されていても良く；
Ｒｂ、Ｒｄ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、Ｒｗ、Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｈ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｎ、ＲｑおよびＲ１は各場合で、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルであり；
ＲｃおよびＲ２は各場合で、独立にアルキルまたはハロアルキルであり；
Ｒｆは、各場合で独立に、水素、アルキル、ハロゲン、ハロアルキル、−ＯＨ、−Ｏ（アルキル）または−Ｏ（ハロアルキル）である。
【００１０】
本発明の別の態様は、処置を必要とする哺乳動物に対して、本明細書で記載の本発明の化合物もしくはそれの製薬上許容される塩または本明細書に記載の発明の化合物もしくはその化合物の塩および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を投与する段階を有するヒトなどの哺乳動物における各種疾患または状態の治療方法を提供する。別の態様において本発明は、レベル上昇を患っている哺乳動物での、血漿脂質レベルなどの脂質レベル上昇またはトリグリセリドレベル上昇に関係する疾患または状態の予防または治療方法を提供する。本発明はさらに、トリグリセリド類レベルなどの哺乳動物における脂質レベルを低下させる治療能力を有する新規化合物に関するものである。別の態様において本発明は、本明細書に記載の本発明の化合物、それの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。さらに本発明は、本発明の化合物、それの製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、および製薬上許容される担体を含む医薬組成物を患者に投与する段階を有する、患者における各種状態の各種治療方法を提供する。
【００１１】
発明の詳細な説明
いずれかの置換基において複数回ある可変要素に関しては、各場合でのそれの定義は、他の各場合でのそれの定義から独立である。置換基の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物となる場合にのみ許容される。安定な化合物は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる化合物である。
【００１２】
本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、逆のことが記載されていない限り、以下の用語は下記で示した意味を有する。
【００１３】
本明細書で使用される場合の「アルケニル」という用語は、２から１０個の炭素を有し、少なくとも２個の水素の脱離によって形成される１個の炭素−炭素二重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルケニルの代表例には、エテニル、２−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、３−ブテニル、４−ペンテニル、５−ヘキセニル、２−ヘプテニル、２−メチル−１−ヘプテニルおよび３−デセニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１４】
本明細書で使用される場合の「アルキル」という用語は、１から１０個の炭素原子を含む、好ましくは１から６個の炭素原子を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「低級アルキル」または「Ｃ１−６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。「Ｃ１−３アルキル」という用語は、１から３個の炭素原子を含む直鎖もしくは分岐の炭化水素を意味する。アルキルの代表例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、３−メチルヘキシル、２，２−ジメチルペンチル、２，３−ジメチルペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニルおよびｎ−デシルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１５】
「アルキレン」という用語は、１から１０個の炭素原子の直鎖もしくは分岐の炭化水素から誘導される二価の基を指す。アルキレンの代表例には、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−および−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１６】
本明細書で使用される場合の「アルキニル」という用語は、２から１０個の炭素原子を有し、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖もしくは分岐の炭化水素基を意味する。アルキニルの代表例には、アセチレニル、１−プロピニル、２−プロピニル、３−ブチニル、２−ペンチニルおよび１−ブチニルなどがあるがこれらに限定されるものではない。
【００１７】
本明細書で使用される場合の「アリール」という用語は、フェニルまたは二環式アリールを意味する。二環式アリールは、ナフチルまたは単環式シクロアルキルに縮合したフェニルまたは単環式シクロアルケニルに縮合したフェニルである。本発明のフェニルおよび二環式アリール基は、置換されていないか置換されている。二環式アリールは、二環式アリール内に含まれるいずれかの炭素原子を介して親分子部分に結合している。アリール基の代表例には、ジヒドロインデニル、インデニル、ナフチル、ジヒドロナフタレニルおよび５，６，７，８−テトラヒドロナフタレニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００１８】
本明細書で使用される場合の「アリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のアリール基を意味する。
【００１９】
本明細書で使用される場合の「シクロアルキル」または「シクロアルカン」という用語は、単環式または二環式シクロアルキルを意味する。単環式シクロアルキルは、３から８個の炭素原子、ゼロ個のヘテロ原子およびゼロ個の二重結合を有する。単環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキル内に含まれる置換可能な原子を介して親分子部分に結合することができる。単環式環系の例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルおよびシクロオクチルなどがある。二環式シクロアルキルは、単環式シクロアルキルに縮合した単環式シクロアルキルまたは単環式シクロアルキルの二個の隣接しない炭素原子が１個、２個、３個もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている単環式シクロアルキルである。二環式シクロアルキルは、二環式シクロアルキル環内にふくまれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができ、二個の隣接しない炭素原子（同一環または異なる環のもの）を連結する１個、２個、３個または４個の炭素原子の別のアルキレン架橋を含むことができる。二環式シクロアルキルの代表例には、アダマンチルなどがあるが、それに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式シクロアルキル基は、置換されていないが置換されていることができる。
【００２０】
本明細書で使用される場合の「シクロアルケニル」または「シクロアルケン」という用語は、単環式または二環式炭化水素環系を意味する。単環式シクロアルケニルは、４、５、６、７または８個の炭素原子およびゼロ個のヘテロ原子を有する。４員環系は１個の二重結合を有し、５員もしくは６員環系は１個もしくは２個の二重結合を有し、７員もしくは８員環系は１、２もしくは３個の二重結合を有する。単環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。単環式シクロアルケニルの代表例には、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式シクロアルケニルは、単環式シクロアルキル基に縮合した単環式シクロアルケニルまたは単環式シクロアルケニル基に縮合した単環式シクロアルケニルまたは単環式シクロアルケニルの２個の隣接しない炭素原子が１、２、３もしくは４個の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている単環式シクロアルケニルである。二環式シクロアルケニルは、二環式シクロアルケニル内に含まれるいずれか置換可能な原子を介して親分子部分に結合していることができる。二環式シクロアルケニル基の代表例には、４，５，６，７−テトラヒドロ−３ａＨ−インデン、オクタヒドロナフタレニルおよび１，６−ジヒドロ−ペンタレンなどがあるが、これらに限定されるものではない。本発明の単環式および二環式シクロアルケニル基は、置換されていないか置換されていることができる。
【００２１】
本明細書で使用される場合の「ハロ」および「ハロゲン」という用語は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉまたは−Ｆを意味する。
【００２２】
本明細書で使用される場合の「ハロアルキル」という用語は、１個、２個、３個、４個、５個または６個の水素原子がハロゲンによって置き換わっている本明細書で定義のアルキル基を意味する。ハロアルキルの代表例には、クロロメチル、ジフルオロメチル、２−フルオロエチル、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルおよび２−クロロ−３−フルオロペンチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２３】
本明細書で使用される場合の「複素環」または「複素環」という用語は、単環式複素環または二環式複素環を意味する。単環式複素環は、独立にＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む３員、４員、５員、６員もしくは７員環である。３員もしくは４員環は、０個もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む。５員環は、０個もしくは１個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個もしくは３個のヘテロ原子を含む。６員環は、０個、１個または２個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。７員環は、０個、１個、２個または３個の二重結合およびＯ、ＮおよびＳからなる群から選択される１個、２個または３個のヘテロ原子を含む。単環式複素環は、単環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。単環式複素環の代表例には、アゼチジニル、アゼパニル、アジリジニル、ジアゼパニル、２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾリル（２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルなど）、１，３−ジオキサニル、１，３−ジオキソラニル、１，３−ジチオラニル、１，３−ジチアニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサジアゾリジニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル（テトラヒドロフラン−２−イルなど）、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルなど）、チアジアゾリニル、チアジアゾリジニル、チアゾリニル、チアゾリジニル、チオモルホリニル１，１，１−ジオキシドチオモルホリニル（チオモルホリンスルホン）、チオピラニルおよびトリチアニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式複素環は、フェニル基に縮合した単環式複素環または単環式シクロアルキルに縮合した単環式複素環または単環式シクロアルケニルに縮合した単環式複素環、単環式複素環に縮合した単環式複素環である。二環式複素環は、二環式複素環内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に結合している。本発明の単環式および二環式複素環は、置換されていないか置換されていても良い。二環式複素環の代表例には、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルなど）、１，３−ベンゾジチオニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、２Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル、２Ｈ−クロメン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチエニル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドリル、２，３−ジヒドロイソインドール−２−イル、２，３−ジヒドロイソインドール−３−イル、１，３−ジオキソ−１Ｈ−イソインドリルおよび１，２，３，４−テトラヒドロキノリニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２４】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリール」という用語は、単環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールを意味する。単環式ヘテロアリールは、５員もしくは６員環である。５員環は、２個の二重結合および１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子および適宜に１個の酸素または硫黄原子を含む。６員環は、３個の二重結合および１個、２個、３個もしくは４個の窒素原子を含む。単環式ヘテロアリールの代表例には、フラニル（フラン−２−イルなど）、イミダゾリル、イソオキサゾリル（イソオキサゾール−３−イルなど）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル（１，３−オキサゾール−４−イルなど）、ピリジニル（ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、ピリジン−４−イルなど）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル（ピラジン−２−イルなど）、ピラゾリル（１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イルなど）、ピロリル、テトラゾリル（２Ｈ−テトラゾール−５−イルなど）、チアジアゾリル、チアゾリル（１，３−チアゾール−４−イルなど）、（１，３−チアゾール−４−イルなど）、チエニル（チエン−２−イルなど）、トリアゾリル（１，２，４−トリアゾール−５−イルなど）およびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。二環式ヘテロアリールには、フェニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルキルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式シクロアルケニルに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式ヘテロアリールに縮合した単環式ヘテロアリールまたは単環式複素環に縮合した単環式ヘテロアリールなどがある。本発明の単環式および二環式ヘテロアリール基は、置換されていても置換されていなくても良い。単環式および二環式ヘテロアリールは、その基内に含まれるいずれかの炭素原子またはいずれかの窒素原子を介して親分子部分に連結されている。二環式ヘテロアリール基の代表例には、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、６，７−ジヒドロ−１，３−ベンゾチアゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、ピリドイミダゾリル、キノリニル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チアゾロ［５，４−ｄ］ピリミジン−２−イルおよび５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−５−イルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００２５】
本明細書で使用される場合の「ヘテロアリールアルキル」という用語は、本明細書で定義のアルキル基を介して親分子部分に結合した本明細書で定義のヘテロアリール基を意味する。
【００２６】
本明細書で使用される場合の「ヘテロ原子」という用語は、窒素、酸素または硫黄原子を意味する。
【００２７】
式（Ｉ）の化合物における可変基の好ましい具体的形態は下記の通りである。そのような具体例は、適切な場合には、本明細書で前述または後述した他の具体的形態、定義、特許請求の範囲または実施形態とともに用いることができる。
【００２８】
一実施形態においてＱは、置換されていないか、「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されたフェニルである。別の実施形態において、Ｑは「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されていても良い単環式ヘテロアリールである。Ｑの１例はピリジニルである。Ｑがフェニルまたは６員ヘテロアリールである場合、Ａが式（Ｉ）のＱとシクロアルキル環の間の結合点に関して環Ｑの４位に位置していることが好ましい。
【００２９】
Ｔによって表されるＱの適宜の置換基は、「発明の要旨」に記載のような具体的形態を有する。例えば、Ｔはハロゲンである。
【００３０】
さらに別の実施形態において、Ａは、置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されているフェニルである。あるいはＡは、それぞれが独立に置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されているヘテロアリールおよび複素環からなる群から選択される４、５、６もしくは７員の単環式環である。
【００３１】
別の実施形態においてＡは、置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されている５員または６員単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリール環としてのＡの例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ａはピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルである。より好ましくは、Ａはピラゾリル（例：１Ｈ−ピラゾール−３−イル、１Ｈ−ピラゾール−５−イル）またはトリアゾリル（例：１，２，４−トリアゾール−５−イル）である。Ａの各例は独立に、「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されていないか置換されている。
【００３２】
さらに別の実施形態において、Ａは置換されていても良い単環式複素環である。例えば、Ａは置換されていても良い２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。
【００３３】
Ａは、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように１、２、３、４または５個の置換基でさらに置換されていることができる。好ましくはＡは、１、２もしくは３個の置換基で置換されていても良い。Ａの置換基の例には、オキソ、Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｈ、ハロゲン、アルキル（例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチルなどのＣ１−６アルキル）、ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどのＣ１−６ハロアルキル）、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｇ１、−Ｙ１−Ｙ３、−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３および−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３４】
一実施形態において、Ａが−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｇ１で置換されている場合、ｑは１または２であり、ＲｅおよびＲｆは水素またはＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）などのアルキルであり、Ｇ１は「発明の要旨」に記載の通りである。好ましくは、ＲｅおよびＲｆは水素であり、Ｇ１はシクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、アリール（例えば、フェニル）またはフラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニル、好ましくはフラニルなど（これらに限定されるものではない。）のヘテロアリールであり、各Ｇ１は独立に、置換されていないまたは「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されている。例えば、Ｇ１は、フェニル、シクロブチルまたはフラニルであり、各環は独立に置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されている。Ｇ１上の置換基の例には、アルキル（例えばメチル、エチル）、ハロゲン、ハロアルキル（例えばジフルオロメチル、トリフルオロメチルなど）および−ＯＲ１（Ｒ１は水素、メチル、エチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。）などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、各Ｇ１は独立に置換されていないかトリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されている。
【００３５】
別の実施形態において、Ａが−Ｙ１−Ｙ３で置換されている場合、Ｙ１はＯ、Ｎ（Ｒｗ）、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒｗ）−または−Ｃ（Ｏ）Ｏ−であり、−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）−および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−部分の右側はＹ３に連結されており、Ｒｗは水素であり、Ｙ３は水素、アルキル、シクロアルキル、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどのヘテロアリール、複素環またはアリールである。Ｙの例には、水素、Ｃ１−６アルキル、シクロアルキル、フラニル、イソオキサゾリル、ピリジニル、フェニルまたは２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、２Ｈ−クロメン−４−イル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｙ３は水素、メチル、エチル、アダメンチル（adamentyl）、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロピラニルである。Ｙ３によって表される各環は、独立に置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されている。Ｙ３の置換基の例には、オキソ、−ＯＲ１（Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキル）、ハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルなどのアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、Ｙ３によって表される各環は独立に、置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−Ｏ（メチル）、−Ｏ（エチル）、−Ｏ（ジフルオロメチル）、−Ｏ（トリフルオロメチル）、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１個、２個または３個の置換基でさらに置換されている。
【００３６】
さらに別の実施形態は、Ａが−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３で置換されており、Ｙ１が０であり、Ｒｅが水素またはＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）などのアルキルであり、Ｒｆが水素、Ｃ１−６アルキル（好ましくはメチル）などのアルキルまたは−ＯＨであり；ｑが１、２、３または４であり、好ましくはｑが１または２ａであり、Ｙ３がそれぞれ独立に置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにまたは置換されているシクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールである化合物に関するものである。Ｙの例には、アダメンチル、Ｃ１−６シクロアルキル、複素環、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどのヘテロアリールまたはフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｙ３はアダマンチル、フェニル、フラニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、２Ｈ−クロメン−４−イル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、各環は置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されていることができる。Ｙ３の置換基の例には、オキソ、−ＯＲ１（Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。）、ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどのＣ１−６ハロアルキル）、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルなどのアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。例えば、Ｙ３によって表される各環は、独立に置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−Ｏ（メチル）、−Ｏ（エチル）、−Ｏ（ジフルオロメチル）、−Ｏ（トリフルオロメチル）、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されている。
【００３７】
別の実施形態において、Ａが−Ｙ１−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３で置換されている場合、ｑは１、２、３または４であり、Ｒｅは水素またはＣ１−６アルキル（好ましくはメチル）などのアルキルであり、Ｒｆは水素、Ｃ１−６アルキル（例：メチル）などのアルキルまたは−ＯＨであり、Ｙ１はＯであり、Ｙ２はＯまたはＣ（Ｏ）であり、Ｙ３は水素、Ｃ１−６アルキルなどのアルキル、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたはアリールであり、Ｙ３によって表される各環は独立に置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。Ｙ３の例には、水素、Ｃ１−６アルキル、アダメンチル、Ｃ１−６シクロアルキル、複素環、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどのヘテロアリールまたはフェニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｙ３は水素、メチル、エチル、アダマンチル、フェニル、フラニル、ピリジニル、イソオキサゾリル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル、２Ｈ−クロメン−４−イル、テトラヒドロフラニルまたはテトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルであり、各環は独立に置換されていないか「発明の要旨」に記載のようにさらに置換されている。Ｙ３の置換基の例には、オキソ、−ＯＲ１（Ｒ１は水素、Ｃ１−６アルキルまたはＣ１−６ハロアルキルである。）、ハロアルキル（例えば、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルなどのＣ１−６ハロアルキル）、ハロゲンおよびＣ１−６アルキルなどのアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｙ３によって表される各環は、置換されていないかオキソ、−ＯＨ、−Ｏ（メチル）、−Ｏ（エチル）、−Ｏ（ジフルオロメチル）、−Ｏ（トリフルオロメチル）、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、Ｉ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていることができる。
【００３８】
一実施形態において、Ａは置換されていない。
【００３９】
さらに別の実施形態において、Ａは下記式（ａ）
【００４０】
【化３】
2010511058.tif 000005
であり、
Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＲ７は「発明の要旨」において定義の通りである。一実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。さらに別の実施形態では、ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。Ｒ４の例には、水素およびモルホリニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ５の例には、水素、メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）などの−ＯＲｂ、−ＳＲｂ（ＲｂはメチルなどのＣ１−６アルキルである。）、フェニルなどのアリール、チエニルなどのヘテロアリールおよびシクロプロピルなどのシクロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６の例には、水素およびフェニルなどのアリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７の例には、水素およびＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｒ４およびＲ５がこれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているフェニル環を形成している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールはそれぞれ、独立に「発明の要旨」に記載のように置換されていても良い。その適宜の置換基の例には、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）、ハロゲン、Ｃ１−６ハロアルキル（例：トリフルオロメチル、ジフルオロメチル）、ＯＨ、−Ｏ（メチル）、−Ｏ（トリフルオロメチル）および−Ｏ（ジフルオロメチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４１】
Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは各場合で、独立に水素、アルキルまたはハロアルキルである。一実施形態において、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。さらに別の実施形態では、Ｒｚａは水素であり、Ｒｘ、ＲｙおよびＲｚｂは水素またはメチルである。さらに別の実施形態では、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは水素である。ｒおよびｓは独立に１または２である。一実施形態において、ｒおよびｓは２である。従って、本発明の一実施形態は、下記式（Ｉａ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩
【００４２】
【化４】
2010511058.tif 000006
に関するものであり、Ａ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｘ、ＲｚａおよびＲｚｂは、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の具体的形態を有する。
【００４３】
ＸはＸ１、−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｘ１、−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２または−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、Ｒｋ、Ｒｍ、ｕ、Ｘ１およびＸ２は「発明の要旨」に記載の通りである。
【００４４】
一実施形態において、ＸはＸ１または−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｘ１であり、ｕ、ＲｋおよびＲｍおよびＸ１は「発明の要旨」に記載の通りである。好ましくは、ｕは１または２である。ＲｋおよびＲｍは各場合で、独立に水素、Ｃ１−６アルキルなどのアルキルまたはＣ１−６ハロアルキルなどのハロアルキルであり、好ましくはＲｋおよびＲｍは水素またはメチルである。Ｘ１は、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどのヘテロアリールである。例えば、Ｘ１はテトラゾリル、オキサゾリルまたはオキサジアゾリル（１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリルなど）などである。Ｘ１によって表される各環は、「発明の要旨」に記載のように置換されていても良い。
【００４５】
別の実施形態において、Ｘは−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕは１または２であり、ＲｋおよびＲｍは各場合で、独立に水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル）などのアルキルまたはＣ１−６ハロアルキルなどのハロアルキルである。ＲｋおよびＲｍの例には、水素およびメチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、ＲｋおよびＲｍは水素である。Ｘ２は、−ＯＲ１１（Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、例えば、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルまたはベンジルである。）、−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１（Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、ｗは１であり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり、例えばＲ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、トリフルオロメチルまたはベンジルである。）、複素環（−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１からなる群から選択される１個の置換基で置換されているピロリジニルなどであり、Ｒ１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはｔｅｒｔ−ブチルである。）または−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）（Ｒｗは水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨ、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているテトラゾリルなどのヘテロアリールまたは−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１−６アルキルであり、好ましくは、Ｒ１はメチルである。）である。
【００４６】
さらに別の実施形態において、Ｘは−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）ＯＨである。
【００４７】
別の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、Ｘ２は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は「発明の要旨」で定義の通りである。Ｒ１１の例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキル、ベンジルなどのアリールアルキルおよびヘテロアリールアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ１１は水素である。
【００４８】
別の実施形態において、Ｘは−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、Ｘ２は−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）であり、ＲｗおよびＲ３は「発明の要旨」に記載の通りである。ＲｗおよびＲ３の例には、水素およびメチルまたはエチルなどのＣ１−６アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００４９】
本発明が、好ましい実施形態およびより好ましい実施形態を含めた上記の実施形態の組み合わせを有する式（Ｉ）の化合物を想定するものであることは明らかである。
【００５０】
従って、本発明の１態様は、Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｘ２Ａ、Ｑ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、ｒおよびｓが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせに関するものである。ＲｋおよびＲｍは、例えば独立に水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）である。好ましくは、ｕは１または２である。Ｘ２は例えば、−ＯＲ１１、複素環（「発明の要旨」に記載のように置換されていないか置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ヘテロアリール（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、ｕは１または２であり、Ｘ２は−ＯＲ１１、ピロリジニル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチルまたはエチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨ、テトラゾリル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕは１または２であり、ＲｋおよびＲｍは独立に水素またはメチルであり、Ｘ２は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素である。
【００５１】
本発明の別の態様は、Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、Ｑが１、２または３個のＴで置換されていても良いフェニルであり、ｕ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｘ２、Ａ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、ｒおよびｓが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせの群に関するものである。例えば、Ｑは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンで置換されているフェニルである。好ましくは、ｕは１または２である。Ｘ２の例には−ＯＲ１１、複素環（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１などがあるが、それに限定されるものではなく、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ヘテロアリール（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、ｕは１または２であり、Ｘ２は−ＯＲ１１、ピロリジニル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、−ＯＨ、テトラゾリル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕは１または２であり、ＲｋおよびＲｍは独立に水素またはメチルであり、Ｘ２は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素である。
【００５２】
この群の化合物の中では、Ａ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである。Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂの例には、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、Ａは置換されていても良いフェニルである。別の実施形態において、Ａは置換されていても良い単環式複素環である。例えば、Ａは置換されていても良い２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。さらに別の実施形態では、Ａは置換されていても良い５員または６員単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリール環としてのＡの例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ａはピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルである。より好ましくは、Ａはピラゾリルまたはトリアゾリルである。各Ａは本明細書で前述のようにさらに置換されていても良い。別の実施形態では、Ａは、Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＲ７が「発明の要旨」で定義の通りである式（ａ）である。一実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。さらに別の実施形態において、ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。Ｒ４の例には、水素およびモルホリニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ５の例には、水素、メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）などの−ＯＲｂ、−ＳＲｂ（ＲｂはメチルなどのＣ１−６アルキルである。）、フェニルなどのアリール、チエニルなどのヘテロアリールおよびシクロプロピルなどのシクロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６の例には、水素およびフェニルなどのアリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７の例には、水素およびＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているフェニル環を形成している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールのそれぞれは独立に「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。
【００５３】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが２であるものなどがある。
【００５４】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが１であるものなどがある。
【００５５】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが１であり、ｓが２であるものなどがある。
【００５６】
本発明の別の態様では、Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、ＱがＴによって表される１、２もしくは３個の置換基でさらに置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、ｕ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｘ２、Ａ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、ｒおよびｓが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせが提供される。例えば、Ｑは置換されていないか１、２もしくは３個のハロゲンでさらに置換されているピリジニルである。ＲｋおよびＲｍは例えば、独立に水素またはＣ１−６アルキル（例えばメチル）である。好ましくは、ｕは１または２である。Ｘ２の例には、−ＯＲ１１、複素環（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１などがあるが、これらに限定されるものではなく、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑは独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなどのＣ１−６アルキル−ＯＨ、ヘテロアリール（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、ｕは１または２であり、Ｘ２は−ＯＲ１１、ピロリジニル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑは独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、−ＯＨ、テトラゾリル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕは１または２であり、ＲｋおよびＲｍは独立に水素またはメチルであり、Ｘ２は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素である。
【００５７】
この化合物群内において、Ａ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは「発明の要旨」で定義の通りである。Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂの例には、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、Ａは置換されていても良いフェニルである。別の実施形態において、Ａは置換されていても良い単環式複素環である。例えば、Ａは置換されていても良い２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。さらに別の実施形態において、Ａは置換されていても良い５員または６員単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリール環としてのＡの例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ａはピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルである。より好ましくは、Ａはピラゾリルまたはトリアゾリルである。各Ａは、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。別の実施形態において、Ａは、Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＲ７が「発明の要旨」で定義の通りである式（ａ）である。一実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。さらに別の実施形態において、ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。Ｒ４の例には、水素およびモルホリニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ５の例には、水素、メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）などの−ＯＲｂ、−ＳＲｂ（ＲｂはメチルなどのＣ１−６アルキルである。）、フェニルなどのアリール、チエニルなどのヘテロアリールおよびシクロプロピルなどのシクロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６の例には、水素およびフェニルなどのアリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７の例には、水素およびＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているフェニル環を形成している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールのそれぞれは独立に、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。
【００５８】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが２であるものなどがある。
【００５９】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが１であるものなどがある。
【００６０】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが１であり、ｓが２であるものなどがある。
【００６１】
本発明のさらに別の態様は、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、Ｑが１、２もしくは３個のＴでさらに置換されていても良いフェニルであり、Ｘ２、ｒ、ｓ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＡが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである式（Ｉ）の化合物を提供する。例えばＱは、置換されていないか１、２または３個のハロゲンで置換されているフェニルである。例えばＸ２は−ＯＲ１１またはＮ（Ｒｗ）（Ｒ３）であり、Ｒ１１、ＲｗおよびＲ３は「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に開示の通りである。Ｒ１１の例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルまたはベンジルなどのアリールアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ１１は水素である。ＲｗおよびＲ３の例には、水素およびメチルおよびエチルなど（これらに限定されるものではない。）のＣ１−６アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６２】
この化合物群内において、Ａ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは「発明の要旨」で定義の通りである。Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂの例には、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、Ａは置換されていても良いフェニルである。別の実施形態において、Ａは置換されていても良い単環式複素環である。例えば、Ａは置換されていても良い２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。さらに別の実施形態において、Ａは置換されていても良い５員または６員単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリール環としてのＡの例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ａはピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルである。より好ましくは、Ａはピラゾリルまたはトリアゾリルである。各Ａは、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。別の実施形態において、ＡはＶａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＲ７が「発明の要旨」で定義の通りである式（ａ）である。一実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。さらに別の実施形態において、ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。Ｒ４の例には、水素およびモルホリニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ５の例には、水素、メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）などの−ＯＲｂ、−ＳＲｂ（ＲｂはメチルなどのＣ１−６アルキルである。）、フェニルなどのアリール、チエニルなどのヘテロアリールおよびシクロプロピルなどのシクロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６の例には、水素およびフェニルなどのアリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７の例には、水素およびＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているフェニル環を形成している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールのそれぞれが、独立に「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。
【００６３】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが２であるものなどがある。
【００６４】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが１であるものなどがある。
【００６５】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが１であり、ｓが２であるものなどがある。であるものなどがある。
【００６６】
本発明の別の態様では、Ｘが−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２であり、ＱがＴによって表される１、２または３個の置換基で置換されていても良い単環式ヘテロアリールであり、Ｘ２、Ａ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、ｒおよびｓが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである式（Ｉ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせが提供される。例えばＱは、置換されていないか１、２または３個のハロゲンで置換されているピリジニルである。例えばＸ２は。−ＯＲ１１またはＮ（Ｒｗ）（Ｒ３）であり、Ｒ１１、ＲｗおよびＲ３は「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」で開示の通りである。Ｒ１１の例には、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどのＣ１−６アルキルまたはベンジルなどのアリールアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ｒ１１は水素である。ＲｗおよびＲ３の例には、水素およびメチルおよびエチルなど（これらに限定されるものではない。）のＣ１−６アルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００６７】
この化合物群内において、Ａ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは「発明の要旨」で定義の通りである。Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂの例には、水素またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において、Ａは置換されていても良いフェニルである。別の実施形態において、Ａは置換されていても良い単環式複素環である。例えば、Ａは置換されていても良い２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルである。さらに別の実施形態において、Ａは置換されていても良い５員または６員単環式ヘテロアリールである。ヘテロアリール環としてのＡの例には、フラニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピロリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリルおよびトリアジニルなどがあるが、これらに限定されるものではない。好ましくは、Ａはピラゾリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはピラジニルである。より好ましくは、Ａはピラゾリルまたはトリアゾリルである。各Ａは、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。さらに別の実施形態において、ＡはＶａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＲ７が「発明の要旨」で定義の通りである式（ａ）である。一実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。さらに別の実施形態において、ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。Ｒ４の例には、水素およびモルホリニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。の例Ｒ４には、水素、メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）などの−ＯＲｂ、−ＳＲｂ（ＲｂはなどのＣ１−６アルキルである。）、フェニルなどのアリール、チエニルなどのヘテロアリールおよびシクロプロピルなどのシクロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６の例には、水素およびフェニルなどのアリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７の例には、水素およびＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子と一体となって、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているフェニル環を形成している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールのそれぞれは、独立に「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。
【００６８】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが２であるものなどがある。
【００６９】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが２であり、ｓが１であるものなどがある。
【００７０】
この化合物群のうち、１下位群の例には、ｒが１であり、ｓが２であるものなどがある。
【００７１】
本発明のさらに別の態様は、式（Ｉａ）におけるＡ、Ｑ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸが式（Ｉ）に記載の通りである式（Ｉａ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩に関するものである。一実施形態は、Ｑがフェニルである式（Ｉａ）の化合物に関するものである。そのような化合物は、シス異性体またはトランス異性体として存在することができる。従って、本発明の一実施形態は、式（Ｉｂ）によって表されるトランス異性体に関するものであり、（Ｉｂ）の構造図面は（Ｉｂ）に示した一つのトランス異性体だけでなく、他のトランス異性体（例えば、（Ｉｃ））およびそれらの混合物（ラセミ体など）も包含することは明らかである。
【００７２】
【化５】
2010511058.tif 000007
式中、ｐは０、１、２または３であり、式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）におけるＡ、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸは式（Ｉ）に記載の通りである。式（Ｉ）に記載の好ましい実施形態およびより好ましい実施形態を含めた可変要素の実施形態および実施形態の組み合わせも式（Ｉａ）、（Ｉｂ）および（Ｉｃ）の化合物について想定されることは明らかである。
【００７３】
そこで、式（Ｉａ）もしくは（Ｉｂ）を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせの群の例には、Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕ、Ｔ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｘ２、Ａ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りであるものなどがある。例えば、Ｔはハロゲンである。好ましくは、ｕは１または２である。Ｒｋ、Ｒｍ、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは例えば、それぞれ独立に水素またはＣ１−６アルキル（例：メチル）である。Ｘ２の例には、−ＯＲ１１、複素環（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１などがあるが、これらに限定されるものではなく、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなど（これらに限定されるものではない。）のＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ヘテロアリール（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり；Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、ｕは１または２であり、Ｘ２は−ＯＲ１１、ピロリジニル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなど（これらに限定されるものではない。）のＣ１−６アルキル、−ＯＨ、テトラゾリル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕは１または２であり、ＲｋおよびＲｍは独立に水素またはメチルであり、Ｘ２は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素である。
【００７４】
この式（Ｉａ）または（Ｉｂ）の化合物群内において、１下位群の例には、Ａが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のように置換されていても良いフェニルであるものなどがある。
【００７５】
別の下位群の例には、Ａが置換されていても良い５員または６員単環式ヘテロアリール環であるものなどがある。単環式ヘテロアリール環およびそれの適宜の置換基の例は、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載されている。
【００７６】
別の下位群の例には、Ａが置換されていても良い５員または６員単環式複素環であるものなどがある。単環式複素環およびそれの適宜の置換基の例は、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載されている。
【００７７】
さらに別の下位群の例には、Ａが、Ｖａ、Ｖｂ、ＶｃおよびＲ７が「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りである式（ａ）であるものなどがある。一実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＣ（Ｒ６）である。別の実施形態において、ＶａはＮであり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。さらに別の実施形態において、ＶａはＣ（Ｒ４）であり、ＶｂはＣ（Ｒ５）であり、ＶｃはＮである。Ｒ４の例には、水素およびモルホリニルなどの複素環などがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ５の例には、水素、メチルなどのＣ１−６アルキル、−ＯＨおよび−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）などの−ＯＲｂ、−ＳＲｂ（ＲｂはメチルなどのＣ１−６アルキルである。）、フェニルなどのアリール、チエニルなどのヘテロアリールおよびシクロプロピルなどのシクロアルキルなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ６の例には、水素およびフェニルなどのアリールなどがあるが、これらに限定されるものではない。Ｒ７の例には、水素およびＣ１−６アルキル（例えばメチル、エチル）などがあるが、これらに限定されるものではない。あるいは、Ｒ４およびＲ５がそれらが結合している炭素原子とともに、置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されているフェニル環を形成している。Ｒ４、Ｒ５およびＲ６のアリール、シクロアルキル、複素環およびヘテロアリールのうちのそれぞれが独立に、「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載のようにさらに置換されていても良い。
【００７８】
本発明の別の態様は、Ａが式（ａ）であり、Ｑがフェニルであり、ｒおよびｓが２である式（Ｉ）の化合物に関するものである。従って、本発明の一実施形態は、下記式（ＩＩ）の化合物またはそれの製薬上許容される塩を提供する。
【００７９】
【化６】
2010511058.tif 000008
式中、ｐは０、１、２または３であり、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｒ７、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸは式（Ｉ）の「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」で記載の通りである。そのような化合物がシスまたはトランス異性体の形態であることができることは明らかである。一実施形態は、式（ＩＩａ）に描いたような化合物のトランス異性体に関するものである。（ＩＩａ）の構造図面は（ＩＩａ）に示した一つのトランス異性体だけでなく、他のトランス異性体（例えば、（ＩＩｂ））およびそれらの混合物（ラセミ体など）も包含することは明らかである。
【００８０】
【化７】
2010511058.tif 000009
式中、ｐは０、１、２または３であり、式（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）におけるＶａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｒ７、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸは式（Ｉ）に記載の通りである。式（Ｉ）に記載の好ましい実施形態およびより好ましい実施形態を含めたＶａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｒ７、Ｔ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、ＲｚｂおよびＸの実施形態および実施形態の組み合わせが、式（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物についても想定されることは明らかである。
【００８１】
従って、式（ＩＩ）もしくは（ＩＩａ）を有する化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせの群の例は、Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕ、Ｒｋ、Ｒｍ、Ｘ２、Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｒ７、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂが「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りであるものである。Ｒ７、Ｒｘ、Ｒｙ、ＲｚａおよびＲｚｂは例えば、それぞれ独立に水素またはＣ１−６アルキル（例：メチル）である。Ｔは例えば、ハロゲンである。好ましくは、ｕは１または２である。Ｘ２の例には、−ＯＲ１１、複素環（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）および−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１などがあり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルなど（これらに限定されるものではない。）のＣ１−６アルキル、−ＯＨ、ヘテロアリール（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はＣ１−６アルキルであり、Ｒ１１は水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである。より好ましくは、ｕは１または２であり、Ｘ２は−ＯＲ１１、ピロリジニル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）、−Ｎ（Ｒｗ）（Ｒ３）または−Ｎ（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１であり、ｗは１であり、Ｒｗ、ＲｎおよびＲｑはそれぞれ独立に水素またはメチルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルもしくはイソプロピルなど（これらに限定されるものではない。）のＣ１−６アルキル、−ＯＨ、テトラゾリル（置換されていないか「発明の要旨」に記載のように置換されている。）または−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１であり、Ｒ１はメチルであり、Ｒ１１は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチルまたはベンジルである。一実施形態において、Ｘは−（ＣＲｋＲｍ）ｕ−Ｃ（Ｏ）−Ｘ２またはＣ（Ｏ）−Ｘ２であり、ｕは１または２であり、ＲｋおよびＲｍは独立に水素またはメチルであり、Ｘ２は−ＯＲ１１であり、Ｒ１１は水素である。
【００８２】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物の別の群の例には、Ｘが−（ＣＲｋＲｍ）−Ｘ１であり、Ｒｋ、Ｒｍ、ｕおよびＸ１が「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の通りであるものなどがある。例えば、ＲｋおよびＲｍは水素である。例えば、ｕは１または２である。Ｘ１は例えば、置換されていても良い１，２，４−オキサジアゾリルまたは１，３，４−オキサジアゾリルなど（これらに限定されるものではない。）の置換されていても良いヘテロアリールである。Ｘ１の適宜の置換基の例は、「発明の詳細な説明」に記載の通りである。
【００８３】
式（ＩＩ）または（ＩＩａ）の化合物のこれら二つの群内では、１下位群の例には、ＶａがＮであり、ＶｂがＣ（Ｒ５）であり、ＶｃがＣ（Ｒ６）であり、Ｒ５およびＲ６が「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の具体的形態を有するものなどがある。
【００８４】
別の下位群の例には、ＶａがＮであり、ＶｂがＣ（Ｒ５）であり、ＶｃがＮであり、Ｒ５が「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の具体的形態を有するものなどがある。
【００８５】
さらに別の１下位群の例には、ＶａがＣ（Ｒ４）であり、ＶｂがＣ（Ｒ５）であり、Ｖｃがであり、Ｒ４およびＲ５が「発明の要旨」および「発明の詳細な説明」に記載の具体的形態を有するものなどがある。
【００８６】
例示的化合物には、
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（４−フェノキシブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［５−（シクロブチルメトキシ）−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス［４−（４−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランスＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシン；
トランス（４−｛４−［３−（シクロブチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス２−（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド；
トランス（４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランスＮ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
トランスＮ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
トランス１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリン；
トランス｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル；
トランスメチルＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシナート；
トランス［４−（４−｛３−［（６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランスＮ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド；
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸メチル；
トランス５−｛４−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル；
トランス［４−（４−｛３−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
トランス［４−（４−｛２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス２−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］アラニン；
トランス｛４−［４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル；
トランス［４−（４−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［１，２−ビス（シクロブチルメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル；
トランス（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランスメチル１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリナート；
トランス［４−（４−｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス（４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス（４−｛４−［２−（ホルミルアミノ）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランス１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリンアミド；
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル；
トランスｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］アラニナート；
トランス（４−｛４−［２−（ホルミルアミノ）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス［４−（４−｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸；
トランス｛４−［４−（４−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル；
［４−（４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］酢酸；
（４−｛４′−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロヘキシル）酢酸；
［４−（４−ピラジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］酢酸；
（４−（４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
３−（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）プロパン酸；
２−｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝プロパン酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−３−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛４−［４−（７−アミノ−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス（４−｛４−［７−アミノ−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル；
トランス（４−｛４−［７−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス２−｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルアセトアミド；
トランス２−｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド；
トランス｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
｛４−［５−（５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス｛４−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸；
トランス３−（｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Η）−オン；および
トランス５−（｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００８７】
本明細書に開示の化合物は、不斉に置換されている炭素または硫黄原子を含むことができることから、単一の立体異性体（例：単一のエナンチオマーまたは単一のジアステレオマー）、立体異性体の混合物（例：エナンチオマーまたはジアステレオマーのいずれかの混合物）またはそれらのラセミ混合物で存在し、単離することができる。化合物の個々の光学活性型は、例えば光学活性原料からの合成により、キラル合成により、酵素分割により、生体変換により、またはクロマトグラフィー分離によって製造することができる。理解すべき点として、本発明は、あらゆるラセミ体、光学活性体、立体異性体またはそれらの各種割合の混合物を包含するものであり、それらの形態はＤＧＡＴ−１活性の阻害において有用な特性を有する。本明細書に示した化学構造中に存在するキラル中心の立体化学が特に指定されていない場合、その化学構造は、化合物に存在する各キラル中心のいずれかの立体異性体を含む化合物を包含するものである。
【００８８】
幾何異性体が、本発明の化合物において存在し得る。本発明は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル基または複素環アルキル基周囲の置換基の配置から生じる各種の幾何異性体およびそれらの混合物を想定するものである。炭素−炭素二重結合周囲の置換基はＺ配置またはＥ配置であると称され、シクロアルキルまたは複素環アルキル周囲の置換基は、シス配置またはトランス配置であると称される。
【００８９】
本発明の範囲内において理解すべき点として、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）および（ＩＩｂ）の化合物は互変異性の現象を示す可能性があり、本明細書内で描かれている式は、可能な互変異型のうちの一つのみを表すことができるものである。理解すべき点として、本発明はあらゆる互変異型を包含するものであり、化合物または描かれた式の名称内で使用されるいずれか一つの互変異型のみに限定されるものではない。
【００９０】
合成方法
本発明は、合成プロセスまたは代謝プロセスによって製造した場合の本発明の化合物を包含するものである。代謝プロセスによる本発明の化合物の製造には、ヒトもしくは動物の身体（イン・ビトロ）で生じるものまたはイン・ビトロで生じるプロセスが含まれる。
【００９１】
基Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、Ｑ、Ａ、Ｒａ、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒｚａ、Ｒｚｂ、Ｒｗ、Ｒｅ、Ｒｆ、ｒ、ｓ、Ｔ、Ｘ、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびｑが、別段の断りがない限り、「発明の要旨」に記載の意味を有する式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）の化合物の合成を図式１から９に例示している。図式および実施例の説明で用いる場合、ある種の略称は、ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、Ｅｔ：エチル、ＴＢＴＵ：Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム・テトラフルオロボレート、ＭｅＯＨ：メタノールおよびＲＰ−ＨＰＬＣ：分取逆相高速液体クロマトグラフィーという意味を有するものである。
【００９２】
Ａが置換されていても良いピラゾリルである式（Ｉ）の化合物は、図式１に示した一般手順を用いて製造することができる。
【００９３】
【化８】
2010511058.tif 000010
【００９４】
高温（例えば、約６０℃から約１１０℃）での、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（これに限定されるものではない。）などの溶媒中における（１）（Ｒ１０１は、水素、ハロゲンまたはアルキルである。）と式Ｃ（ＯＣＨ３）（ＯＣＨ３）（Ｎ（ＣＨＳ）２）（Ｒ１０２）の試薬（Ｒ１０２は水素またはアルキルである。）との縮合によって、Ｒ１０３がＮ（ＣＨ３）２である式（２）の中間体が得られる。
【００９５】
あるいは、Ｒ１０１がＲａである式（１）の中間体を、式Ｒ１０２Ｃ（Ｏ）Ｚ（ＺはＯ−アルキルであり、Ｒ１０２はアルキルである。）のアシル化剤および塩基と、ほぼ室温から約１００℃の温度で反応させて、式（２）の中間体（Ｒ１０３はＯＨである。）を得ることができる。その反応は、トルエンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。その変換に好適な塩基の例としては、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムエトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９６】
式（２）の中間体（Ｒ１０３はＯＨまたはＮ（ＣＨ３）２である。）を、約３５℃から約１００℃の温度で酢酸および１，４−ジオキサンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて式ＮＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０４）のヒドラジンまたはそれの塩（Ｒ１０４は水素、アルキルまたはフェニルである。）で処理すると、式（３）の化合物（Ｒ１０４は、いずれか１個の窒素原子に結合している。）が得られる。ヒドラジン試薬の例としては、ヒドラジン、メチルヒドラジンおよびフェニルヒドラジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００９７】
【化９】
2010511058.tif 000011
【００９８】
図式２には、Ａが置換されていても良いピラゾリルであり、Ｒａのうちの一つが−Ｏ−Ｙ３、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３、−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３または−Ｏ−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３であり、Ｒ１０４によって示される他のものが水素、アルキルまたはフェニルである一般式（Ｉ）の化合物の合成を示してある。
【００９９】
オキサリルクロライド塩化アルミニウムの存在下、ジクロロメタンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、約０℃からほぼ室温の温度で式（４）化合物を処理することで、式（５）の化合物が得られる。
【０１００】
式（５）の化合物は、約０℃からほぼ室温の温度で、アセトニトリルなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中にて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）など（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、マロン酸マグネシウムエチルまたはマロン酸（トリメチルシリル）エチルなど（これらに限定されるものではない。）の酢酸等価物で処理した場合に、式（６）の化合物（Ｒ１０５はアルキルである。）に変換することができる。
【０１０１】
式（６）の化合物は、図式１に記載の（２）から（３）への変換に関する反応条件を用いて、式（７）の化合物（Ｒ１０４は環中のいずれかの窒素原子に結合している。）に変換することができる。
【０１０２】
塩基性反応条件下および適宜に１８−クラウン−６の存在下で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中、約室温から約１８０℃の温度で、式Ｒ１０６Ｘ３のアルキル化試薬（Ｒ１０６はＹ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３または−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３であり、Ｘ３はハライド、トリフルオロ酢酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはベンゼンスルホン酸エステルなど（これらに限定されるものではない。）の脱離基である。）で処理すると、式（７）の化合物を式（８）の化合物に変換することができる。塩基の例には、炭酸カリウムもしくはナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化カリウムもしくはナトリウムなどの無機塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、マイクロ波オーブンで行うこともできる。
【０１０３】
あるいは、（７）の（８）への変換は、銅金属、ＣｕＩまたは酢酸パラジウムなど（これらに限定されるものではない。）の金属触媒の存在下、適宜に２，２′−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１′−ビナフチルまたはトリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンなど（これらに限定されるものではない。）の配位子の存在下、そして適宜にピリジン、トリエチルアミン、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド、炭酸セシウムまたは水素化ナトリウムなど（これらに限定されるものではない。）の塩基の存在下に行うこともできる。その反応は通常、ほぼ室温から約１８０℃の温度で、トルエンまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にて行う。
【０１０４】
式（７）の化合物は、約７０℃から約１００℃の温度でトリフェニルホスフィンなど（これらに限定されるものではない。）のアリールホスフィンを、ジエチルアゾジカルボキシレートなど（これらに限定されるものではない。）のアゾジカルボニル試薬と組み合わせることで、ミツノブ反応条件下にアルキルアルコールと反応させて、式（８）の化合物（Ｒ１０６はアルキルである。）を得ることもできる。その反応は、トルエンまたはジクロロメタンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。
【０１０５】
Ａが置換されていても良いオキサゾリルまたは置換されていても良いチアゾリルである一般式（Ｉ）の化合物は、図式３に描いた一般的手順を用いて製造することができる。
【０１０６】
【化１０】
2010511058.tif 000012
【０１０７】
図式３に示したように、式（１）の化合物（Ｒ１０１はＩ、ＢｒまたはＣｌである。）を、約７０℃から１００℃の温度で式Ｒ１０６Ｎ（Ｈ）Ｃ（＝Ｓ）ＮＨ２のチオ尿素（Ｒ１０６はＹ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３または−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３である。）と縮合させることで、式（９）の化合物を得ることができる。その反応は、エタノールなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。
【０１０８】
式（９）の化合物を、有機合成の文献で利用可能な多くの合成方法を用いてアルキル化して、式（１０）の化合物とすることができる。例えば、室温または高温にて好適な塩基および式ＲｗＸ３の試薬（Ｘ３はハライド、トリフルオロメタンスルホン酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはベンゼンスルホン酸エステルなど（これらに限定されるものではない。）の脱離基である。）の存在下に、（９）を（１０）に変換することができる。
【０１０９】
Ｒ１０１がＩ、ＢｒまたはＣｌである式（１）の化合物を、約３５℃から約１００℃の温度でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中にて尿素と反応させて、式（１１）の化合物を得ることもできる。
【０１１０】
Ａが置換されていても良いトリアゾリルである一般式（Ｉ）の化合物を、図式４に示した一般手順を用いて製造することができる。
【０１１１】
【化１１】
2010511058.tif 000013
【０１１２】
式（５）の中間体を、室温で水酸化アンモニウム（または適切な溶媒中のアンモニアガスもしくはアンモニアなどの他のアンモニア源）で処理することで、式（１２）のアミドに変換することができる。高温（例えば、約７０℃から約１００℃）で、式（１２）のアミドを式Ｃ（ＯＣＨ３）（ＯＣＨ３）（Ｎ（ＣＨＳ）２）（Ｒ１０２）の試薬（Ｒ１０２は水素またはアルキルである。）（例えば、ジメチルホルムアミドジメチルアセタールまたは１，１−ジメトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン）と縮合させることで、式（１３）の中間体を得ることができる。その反応は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（それに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。
【０１１３】
図式１における（２）の（３）への変換に記載の反応条件を用いて、式ＮＨ２Ｎ（Ｈ）（Ｒ１０４）のヒドラジン（Ｒ１０４は水素、アルキルまたはフェニルである。）で処理した場合に、式（１３）の中間体を（１４）に変換することができる。
【０１１４】
【化１２】
2010511058.tif 000014
【０１１５】
図式５に示したように、式（１５）の中間体（Ｒ１０７は水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、アルコキシまたは保護されたヒドロキシである。）、ほぼ室温から約７５℃の温度でテトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはジオキサンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中にてホモロゲーション剤と反応させて、式（１６）の中間体（Ｘ２は−Ｏ（アルキル）または−Ｏ（アリールアルキル）である。）を得ることができる。ホモロゲーション試薬の例としては、ホスホノ酢酸トリメチルおよびホスホノ酢酸メチルジエチルなどがあるが、これらに限定されるものではない。高圧下にてパラジウム／炭素など（これに限定されるものではない。）の触媒存在下に、エタノールまたは酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で、式（１６）の中間体を水素ガスで水素化することで、式（１７）の化合物を得ることができる。その反応は、室温または高温で行う。
【０１１６】
Ｒ１０７が水素である式（１７）の中間体を、ジクロロメタンなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中、約０℃からほぼ室温の温度で塩化アルミニウムおよび式Ｒ１０１ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｚのアシル化試薬（Ｒ１０１は水素またはＲａであり、Ｚはハロゲンである。）で処理することで、式（１８）の中間体を得ることができる。アシル化試薬の例としては、アセチルクロライド、ブチリルクロライド、２−フェニルアセチルクロライドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１１７】
Ｘ２が−Ｏ（アルキル）または−Ｏ（アリールアルキル）（例えばベンジル）である式（１７）または（１８）の中間体は、酸もしくは塩基加水分解または水素化によって、Ｘ２がＯＨであるものに変換することができる。そのような変換は、当業者には公知である。塩基加水分解の１例は、水酸化リチウムまたはナトリウムを用いるものである。
【０１１８】
得られた酸の相当するアミドへの変換は、適切なアミンとのカップリングによって行うことができる。標準的なカップリング反応条件も当業者には公知である。そのような一つの条件は、例えばジクロロメタンなどの溶媒中、Ｎ−ヒドロキシルコハク酸アミドまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド塩酸塩およびＮ−メチルモルホリンなどの塩基で酸を処理して酸を活性化エステルに変換し、単離を行わずに次に式のアミン（Ｘ２はＮ（Ｈ）（Ｒｗ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−ＯＲ１１またはＮ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である。）で活性化エステルを処理するというものである。そのような手法は、各種のＡ基を導入した後に行うこともできる。
【０１１９】
【化１３】
2010511058.tif 000015
【０１２０】
図式６に示したように、式（１５）の中間体（Ｒ１０７は水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、アルコキシまたは保護されたヒドロキシである。）を、ｎ−ブチルリチウムなど（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下に（メトキシメチル）トリフェニルホスホニウムクロライドなどのホモロゲーション試薬と反応させて、式（１９）の中間体を得ることができる。その反応は通常、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中、約−７８℃から約７５℃の範囲の温度で行う。式（１９）の中間体を、ほぼ室温から約９０℃の範囲の温度で塩酸など（これに限定されるものではない。）の水系酸で処理することで、式（２０）の中間体を得ることができる。式（２０）の中間体（Ｒ１０７は水素、ハロゲン、ベンジルオキシ、アルコキシまたは保護されたヒドロキシである。）を、図式５において（１５）の（１７）への変換で記載した反応条件を用いて、式（２２）の化合物（Ｘ２は−Ｏ（アルキル）または−Ｏ（アリールアルキル）である。）に変換することができる。
【０１２１】
式（２３）の化合物（Ｒ１０１は水素またはＲａである。）は、図式５に記載の反応条件を用いてＲ１０７が水素である（２２）から得ることができる。式（２２）または（２３）の化合物の酸またはアミド（Ｘ２はＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）−ＯＲ１１またはＮ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である。）は、図式５に示した反応条件を用いて製造することができる。
【０１２２】
【化１４】
2010511058.tif 000016
【０１２３】
式（２４）の中間体（Ｒ１０７はハロゲンまたはトリフレート（相当するアルコールから製造）である。）を、パラジウム触媒および塩基の存在下に４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）と反応させることで、式（２４）の中間体（Ｒ１０７はボロン酸エステルまたはボロン酸である。）に変換することができる。溶媒の例にはジオキサンおよびテトラヒドロフランなどがあるが、これらに限定されるものではなく、塩基の例には酢酸カリウム、炭酸カリウム、フッ化カリウムなどがあるが、これらに限定されるものではない。追加のホスフィン試薬を用いることができる。次に、これらの中間体を、スズキ反応条件を用いて式Ａ−Ｒ１０８の試薬（Ｒ１０８はハライド、トリフレートまたはトシレートである。）と反応させて、式（２５）の化合物を得ることができる。式（２５）の化合物は、スズキ反応条件を用いて（２４）（Ｒ１０７はハロゲン、トリフレートまたはトシレートである。）をＡ−Ｒ１０８（Ｒ１０８はボロン酸またはエステル（それの多くは市販されているか、本明細書で前述の方法によって相当するトリフレートまたはハライドから製造することができる。）とカップリングさせることで製造可能であることも明らかである。
【０１２４】
別法として、Ｒ１０７がハライドまたはトリフレートである式（２４）を、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム源の存在下に式（（アルキル）３Ｓｎ）２のヘキサアルキルジスタンナンで処理することで、Ｒ１０７が−Ｓｎ（アルキル）３である式（２４）のスタンナンに変換することができる。あるいは、式（２４）のスタンナンは、Ｒ１０７がブロマイドである式（２４）の化合物の約−７８℃でのｎ−ブチルリチウムとの金属−ハロゲン交換と、それに続くテトラヒドロフランなどの溶媒中における約−７８℃からほぼ室温の温度でのトリブチルスズハライドとの反応から得ることができる。次に、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム源の存在下、そして適宜にのトリ（２−フリル）ホスフィンまたはトリフェニルアルシンなどの配位子存在下に、Ｒ１０７が−Ｓｎ（アルキル）３である式（２４）のスタンナンをＡ−Ｒ１０８（Ｒ１０８はハライド、トリフレートまたはトシレートである。）で処理して、式（２５）の化合物を得ることができる。上記の反応条件を用いて、Ｒ１０７がハライド、トリフレートまたはトシレートである式（２４）の化合物をＡ−Ｒ１０８（Ｒ１０８は−Ｓｎ（アルキル）３である。）と反応させることによって同様の変換を行うことが可能であることは明らかである。式Ａ−Ｒ１０８の試薬（Ｒ１０８は−Ｓｎ（アルキル）３である。）は、購入することができるか、本明細書で前述したものと同様の条件を用いて相当するハライドまたはトリフレートから製造することができる。
【０１２５】
【化１５】
2010511058.tif 000017
【０１２６】
図式８に、Ａが式（ａ）であり、Ｒ７が水素またはアルキルである一般式（Ｉ）の化合物の合成を示してある。
【０１２７】
式（５）の化合物は、室温で、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中にて水素化ホウ素ナトリウムなど（これに限定されるものではない。）の還元剤で処理した場合に、式（２６）の化合物に変換することができる。塩基性反応条件下、ジクロロメタンなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中にて、約０°から室温の温度で、式（２９）の化合物を、メタンスルホニルクロライドおよび三臭化リンなど（これらに限定されるものではない。）の活性化試薬で処理することができる。得られた活性化中間体を、シアン化テトラブチルアンモニウムなど（これに限定されるものではない。）のシアナイド源、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中、ほぼ室温から約５０℃の範囲の温度で処理した場合に、式（２７）の化合物に変換することができる。
【０１２８】
高温（例えば、約６０℃から約１１０℃）で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中にて、（２７）を式Ｃ（ＯＣＨ３）（ＯＣＨ３）（Ｎ（ＣＨＳ）２）（Ｒ１０２）の試薬（Ｒ１０２は水素またはアルキルである。）と縮合させることで、Ｒ１０３がＮ（ＣＨ３）２である式（２８）の中間体を得ることができる。
【０１２９】
あるいは、ほぼ室温から約１００℃の温度で、式（２７）の中間体を式Ｒ１０２Ｃ（Ｏ）Ｚ（ＺはＯ−アルキルであり、Ｒ１０２はアルキルである。）のアシル化剤および塩基と反応させることで、Ｒ１０３がＯＨである式（２８）の中間体を得ることができる。その反応は、トルエンまたはメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中で行うことができる。その変換に好適な塩基の例にはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびナトリウムエトキシドなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【０１３０】
Ｒ１０３がＯＨまたはＮ（ＣＨ３）２である式（２８）の中間体を、酢酸および１，４−ジオキサンなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、約３５℃から約１００℃の温度で、式（ｉ）のアミノ化複素環（例えば、アミノピラゾール、アミノトリアゾールおよびアミノベンズイミダゾール）で処理すると、式（２９）の化合物が得られる。
【０１３１】
【化１６】
2010511058.tif 000018
【０１３２】
酢酸Ｐｄ（ＩＩ）など（これらに限定されるものではない。）のパラジウム触媒の存在下、リン酸カリウムなど（これに限定されるものではない。）の塩基の存在下に、水とジオキサンなど（これらに限定されるものではない。）の有機溶媒の混合溶媒系中にて、式（３０）の化合物を、式（３１）の化合物（Ｚ１およびＺ２がいずれも水素もしくはアルキルであるか、Ｚ１およびＺ２が一体となって−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ（ＣＨ３）２となっている。）と反応させることができる。その反応は、約７０から約１１０℃の範囲の高温で行うことができる。式（３２）の中間体を、エタノールまたは酢酸エチルなど（これらに限定されるものではない。）の溶媒中、パラジウム／炭素など（これに限定されるものではない。）の触媒の存在下に、水素ガスで高圧にて水素化して、式（３３）の化合物を得ることができる。その反応は通常、室温または高温で行う。
【０１３３】
式（３３）の化合物は、テトラヒドロフランなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中にて式Ｒ１０９ＯＣ（Ｏ）Ｃ（Ｒ１０１）（Ｈ）Ｃ（Ｏ）Ｏ（アルキル）のエステル（Ｒ１０９はアルキルまたはアリールであり、Ｒ１０１は水素、アルキル、アリールまたはアルコキシである。）およびリチウムヘキサメチルジシリルアジドなど（これに限定されるものではない。）の塩基で処理した場合に、式（３４）の化合物に変換することができる。その反応は通常、約−７８℃で行い、次に昇温させて室温とする。
【０１３４】
式（３４）の化合物は、図式１に記載の（２）の（３）への変換についての反応条件を用いて、式（３５）の化合物（Ｒ１１１は環中の窒素原子の一つに結合している。）に変換することができる。
【０１３５】
塩基性反応条件下そして適宜に１８−クラウン−６の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなど（これに限定されるものではない。）の溶媒中、ほぼ室温から約１８０℃の温度で式Ｒ１０６Ｘ３のアルキル化試薬（Ｒ１１２はＹ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３、−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−Ｙ３または−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ２−（ＣＲｅＲｆ）ｑ−Ｙ３であり、Ｘ３はハライド、トリフルオロ酢酸エステル、メタンスルホン酸エステル、ｐ−トルエンスルホン酸エステルまたはベンゼンスルホン酸エステルなど（これらに限定されるものではない。）の脱離基である。）で処理すると、式（３５）の化合物は式（３６）の化合物に変換することができる。塩基の例には、炭酸カリウムもしくはナトリウム、炭酸セシウムおよび水素化カリウムもしくはナトリウムなどの無機塩基などがあるが、これらに限定されるものではない。その反応は、マイクロ波オーブン中で行うこともできる。
【０１３６】
式（３６）の化合物は、約５０から約１００℃の範囲の温度でルイス酸および水およびメタノールなど（これに限定されるものではない。）の溶媒などの混合水系溶媒系で処理することで、式（３７）の化合物に変換することができる。あるいは（３６）は、ＨＣｌ水溶液など（これらに限定されるものではない。）の水系酸混合物中にて高温で攪拌することで、（３７）に変換することができる。
【０１３７】
図式５および６に記載の反応条件を用いて、式（３７）の化合物を、式（３８）の化合物に変換することができる（Ｘ２は、−ＯＨ、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）（Ｒ３）、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１１、Ｎ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−ＯＲ１１またはＮ（Ｈ）（Ｒｗ）−（ＣＲｎＲｑ）ｗ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１である。）。
【０１３８】
各個々の段階についての至適な反応条件および反応時間は、用いられる好ましい反応物および使用される反応物中に存在する置換基に応じて変動し得る。別段の断りがない限り、溶媒、温度および他の反応条件は、当業者であれば容易に選択可能である。具体的な手順は、合成例の部に提供してある。反応は、例えば残留物から溶媒を除去することで従来法で後処理することができ、結晶化、蒸留、抽出、磨砕およびクロマトグラフィーなど（これらに限定されるものではない。）の当業界で公知の方法に従ってさらに精製することができる。別段の断りがない限り、原料および試薬は、市販されているか、化学文献に記載の方法を用いて市販の材料から当業者が製造することができる。
【０１３９】
反応条件、試薬および合成経路の順序の適切な操作、反応条件と適合できない化学官能基の保護および方法の反応順序の好適な時点での脱保護などの通常の実験操作は、本発明の範囲に含まれる。そのような好適な保護基を用いる各種置換基の保護および脱保護に好適な保護基および方法は、当業者には公知である。その例は、グリーンらの著作に記載されている（T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)；参照によって全体が本明細書に組み込まれる。）。本発明の化合物の合成は、上記または具体的な例で記載の合成図式に記載のものと類似の方法によって行うことができる。
【０１４０】
原料が市販されていない場合は、標準的な有機化学技術、公知の構造的に類似の化合物の合成と類似した技術または上記の図式または合成例のセクションに記載の手順と同様の技術から選択される手順によって製造することができる。
【０１４１】
本発明の化合物の光学活性体が必要とされる場合、それは、光学活性材料（例えば、好適な反応段階の不斉誘導によって製造）を用いて本明細書に記載の手順のいずれかを実施することで、または標準的な手順（クロマトグラフィー分離、再結晶または酵素的分割など）を用いる化合物または中間体の立体異性体の混合物の分割によって得ることができる。
【０１４２】
同様に、本発明の化合物の純粋な幾何異性体が必要である場合、それは、原料として純粋な幾何異性体を用いて上記の手順のいずれかを実施することで、またはクロマトグラフィー分離などの標準的な手順を用いて化合物もしくは中間体の幾何異性体の混合物を分割することで得ることができる。
【０１４３】
合成例の部に示した合成図式および具体例は説明を目的としたものであり、添付の特許請求の範囲で定義される本発明の範囲を限定するものと読み取るべきものではないことは明らかであろう。合成方法および具体例についてのあらゆる代替物、変更および均等物は、特許請求の範囲に包含される。
【０１４４】
生物データ
ＤＧＡＴ−１の阻害
ＤＧＡＴ−１阻害薬としての本発明の化合物の確認は、高スループットスクリーニングフラッシュプレート（Flash Plate）アッセイを用いて容易に行った。このアッセイでは、Ｎ末端Ｈｉｓ６−エピトープタグを含む組換えヒトＤＧＡＴ−１を、バキュロウィルス 発現系で産生した。昆虫細胞（例えば、Ｓｆ９またはハイファイブ（High Five））を、２４から７２時間にわたって感染させ、遠心によって回収した。細胞ペレットを均質化緩衝液［２５０ｍＭショ糖、１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、１ｍＭ  ＥＤＴＡ］中に再懸濁させ、マイクロ流動化装置（Micro fluidizer）などの均質化装置（単回通過、４℃）を用いて溶解させた。細胞残屑を１００００×ｇで３０分間遠心することで除去し、ミクロゾーム膜を１０００００×ｇで３０分間超遠心することで回収した。
【０１４５】
ＤＧＡＴ−１活性を次のように求めた。５０μＭの酵素基質（ジデカノイルグリセロール）および７．５μＭ放射能標識アシル−ＣｏＡ基質［１−１４Ｃ］デカノイル−ＣｏＡ）を含むアッセイ緩衝液［２０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、２ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０４％ＢＳＡ］を、リン脂質フラッシュプレート（Perkin Elmer Life Sciences）の各ウェルに加えた。膜の小分けサンプル（１μｇ／ウェル）を加えて反応を開始し、それを６０分間進行させた。等体積（１００μＬ）のイソプロパノールを加えて反応を停止した。プレートを密閉し、終夜インキュベートし、翌朝、トップカウント・シンチレーション・プレート読取装置（TopCount Scintillation Plate Reader；Perkin Elmer Life Science）でカウンティングを行った。得られた放射能標識トリデカノイルグリセロール（トリカプリン（tricaprin））は、リン脂質フラッシュプレート上の疎水性コーティングに優先的に結合する。フラッシュプレートの底に組み込まれた固体シンチラントに放射法標識生成物が近いことで、シンチラントからの蛍光放出が誘発され、それをトップカウント・プレート読取装置で測定した。各種濃度（例：０．０００１μＭ、０．００１μＭ、０．０１μＭ、０．１μＭ、１．０μＭ、１０．０μＭ）の本発明の代表的化合物を個々のウェルに加えてから、膜を加えた。本発明の化合物におけるＤＧＡＴ−１阻害能力を、酵素活性が５０％阻害されたＳ字用量応答曲線からの阻害薬濃度として定義されるＩＣ５０値を計算することで求めた。本発明の化合物は、ＤＧＡＴ−１活性を阻害する上で有効であったことから、ＤＧＡＴ−１活性に関連する状態および疾患の治療のための治療剤として有用である。
【０１４６】
【表１】
2010511058.tif 000019
【０１４７】
飼料誘発肥満マウスにおける減量に対する化合物効力の評価
本プロトコールの目的は、高脂肪飼料の自発的で自由な消費によって肥満となったマウスでの体重および他の代謝疾患パラメータに対する化合物の慢性投与の効果を求めることにあった。齧歯類での飼料誘発肥満（ＤＩＯ）は、ヒトの肥満および代謝症候群の主要な側面に非常に類似している。この試験で用いたＤＩＯマウスは、高インスリン血症でインシュリン抵抗性であり、高レプチン血症でレプチン抵抗性であり、顕著な内臓肥満を有することが明らかになっている（ＤＩＯマウスについての総覧に関しては、コリンズらの報告（Collins et al., Physiol. Behav. 81: 243-248, 2004）を参照する。）。
【０１４８】
個別に飼育した雄Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、水および低脂肪飼料（Ｄ１２４５０Ｂ）または高脂肪含有率飼料（脂肪からの６０％ｋｃａｌを含むＤ１２４９２、いずれもResearch Diets Inc., New Brunswick, NJから）のいずれかを、約１８週間にわたり自由に摂取させた。マウスには、活性剤投与に先だって７日間にわたって試験媒体を１日１回偽投与して、マウスを取り扱いおよび強制経口投与に馴致させた。活性化合物投与の１日前に、マウスを平均体重および分散が等しい群に割り当てた。 代表的な実験には、８０から１００匹の動物を含め、用量当たり１０匹の動物を媒体投与低脂肪および高脂肪飼料群に含めた。体重および飼料摂取量を、差秤量によって測定した。
【０１４９】
本発明の代表的な化合物は、代表的には１％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液中での製剤として１日２回経口で３、１０または３０ｍｇ／ｋｇにて投与し、少なくとも７日間の投与期間後に投与動物について、媒体投与対照動物と比較して体重に統計的に有意な減少が認められた場合は、化合物は活性であると考えた。このモデルでは、代表的な化合物は、少なくとも７日間の投与期間後に、媒体投与対照動物と比較して体重に統計的に有意な減少を生じた。
【０１５０】
少なくとも７日間の投与期間にわたって１％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液中での製剤として１日２回経口で代表的には３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで投与した本発明の化合物を投与したＤＩＯ−マウスからの肝臓トリアシルグリセリドレベルを、インフィニティ（Infinity（商標名））試薬（Thermo Electron Corporation, Louisville, CO, USA）を用いてエタノール抽出した肝臓サンプルから測定した。本発明の代表的な化合物は、少なくとも７日間の投与期間後に、媒体投与対照動物と比較してＤＩＯ−マウスにおいて肝臓トリアシルグリセリドに統計的に有意な減少を生じた。
【０１５１】
少なくとも７日間の投与期間にわたって１％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液中での製剤として１日２回経口で代表的には３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで投与した本発明の化合物を投与したＤＩＯ−マウスからの血漿トリグリセリドレベルを測定した。薬剤投与動物からの蓄積血漿サンプル５０μＬをスペロース（Superose）６ＰＣ３．２／３０カラム（Amersham Biosciences）に負荷し、０．１５Ｍ  ＮａＣｌおよび０．０５Ｍリン酸ナトリウム（ｐＨ７．０）を含む流動緩衝液で４０μＬ／分の溶離流量で流れるＳＭＡＲＴ  ＦＰＬＣシステム（ファイザー（Pfizer））を用いてリポタンパク質画分に分離した。４０μＬずつの画分を回収し、酵素キットアッセイ（Infinity）を用いてトリグリセリド含有率を求めた。本発明の代表的な化合物は、少なくとも７日間の投与期間後に、媒体投与対照動物と比較して、ＤＩＯ−マウスにおけるリポタンパク質の超低密度リポタンパク質（ＶＬＤＬ）画分のトリアシルグリセリドレベルに統計的に有意な低下を生じた。
【０１５２】
インシュリン抵抗性試験も、４時間の絶食後のＤＩＯマウスでの試験終了後に実施した、プレシジョン（Precision）ＰＣ×グルコースモニター（Precision PC x glucose monitor；Abbott Laboratories, Abbott Park, IL）を用いて０．２５Ｕ／ｋｇのインシュリン（Humulin-R, Lilly）の単回腹腔内注射の前および注射後３０分間隔で尾切り取りを介して、血糖値をモニタリングした。本発明の代表的な化合物は、少なくとも７日間投与を行った動物で、媒体投与対照動物と比較して、血糖値に統計的に有意な低下を生じた。
【０１５３】
本発明の代表的な化合物のリモナバントとの併用投与の効果も、ＤＩＯ−マウスにおいて評価した。本発明の化合物は代表的には、１％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液中での製剤として１日２回経口で３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで投与し、リモナバントは代表的には、１％Ｔｗｅｅｎの水溶液中での製剤として１日４回経口で１または３ｍｇ／ｋｇの用量で同時投与した。リモナバント単独を投与したＤＩＯ−マウスと比較して、体重に有意な減少があり、トリグリセリドに有意な低下があった場合、化合物は活性であると見なした。このモデルでは、代表的な化合物は、少なくとも７日間の投与期間後に、リモナバント単独で投与を行った動物と比較して、体重に統計的に有意な減少またはトリグリセリドに有意な低下および／またはトリグリセリドに統計的に有意な低下を生じた。
【０１５４】
本発明の代表的な化合物のシブトラミンとの併用投与の効果も、ＤＩＯ−マウスにおいて評価した。本発明の化合物は代表的には、１％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液中での製剤として１日２回経口で３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで投与し、シブトラミンは代表的には、１％Ｔｗｅｅｎの水溶液中での製剤として１日２回経口で３または５ｍｇ／ｋｇの用量で同時投与した。シブトラミン単独を投与したＤＩＯ−マウスと比較して、体重に有意な減少があり、トリグリセリドに有意な低下があった場合、化合物は活性であると見なした。このモデルでは、代表的な化合物は、少なくとも７日間の投与期間後に、シブトラミン単独で投与を行った動物と比較して、体重に統計的に有意な減少および／またはトリグリセリドに統計的に有意な低下を生じた。
【０１５５】
本発明の代表的な化合物のフェノフィブラートとの併用投与の効果も、ＤＩＯ−マウスにおいて評価した。本発明の化合物は代表的には、１％Ｔｗｅｅｎ８０の水溶液中での製剤として１日２回経口で３、１０または３０ｍｇ／ｋｇで投与し、フェノフィブラートは代表的には、１％Ｔｗｅｅｎの水溶液中での製剤として１日２回経口で１００ｍｇ／ｋｇの用量で同時投与した。フェノフィブラート単独を投与したＤＩＯ−マウスと比較して、トリグリセリドに有意な低下があった場合、化合物は活性であると見なした。このモデルでは、代表的な化合物は、少なくとも７日間の投与期間後に、フェノフィブラート単独で投与を行った動物と比較して、トリグリセリドに統計的に有意な低下を生じた。
【０１５６】
本発明の化合物および製薬上許容される塩は、治療薬として有用である。従って、本発明の一実施形態は、製薬上許容される担体とともに、標的の状態を治療する上で有効な本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩の量を含む医薬組成物を対象者に対して投与する段階を有する、処置を必要とする対象者（哺乳動物など）における各種状態の治療方法を含むものである。
【０１５７】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくは組み合わせまたはそれを含む医薬組成物を患者に対して投与する段階を有する、ＤＧＡＴ−１が介在する患者（哺乳動物など、好ましくはヒト）における各種状態を治療または予防する方法を提供する。
【０１５８】
本発明の別の態様は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせを個体に対して投与する段階を有する、個体における肥満の予防もしくは治療および減量誘発のための方法を提供する。本発明はさらに、肥満を治療したり減量を誘発する上で有効な量での本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせおよび製薬上許容される担体を含む医薬組成物を、個体に投与する段階を有する、個体における肥満の予防もしくは治療および減量誘発のための方法を提供する。本発明のさらに別の態様は、少なくとも一つの本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩、プロドラッグ、プロドラッグの塩もしくはそれらの組み合わせを、体重増加を予防する上で十分な量で投与することで、個体における体重増加を予防する方法を提供する。
【０１５９】
本発明はさらに、例えばコレステロール結石、胆嚢疾患、痛風、癌（例：結腸癌、直腸癌、前立腺癌、乳癌、子宮癌、子宮内膜癌、子宮頸癌、胆嚢癌および胆管癌）、月経異常、不妊、多嚢胞性卵巣、骨関節炎および睡眠時無呼吸などの関連する異脂肪血症および他の肥満関連および過体重関連の合併症などの肥満関連疾患の治療、ならびに食欲および食物摂取の調節、異脂肪血症、高トリグリセリド血症、代謝症候群もしくは症候群Ｘ、ＩＩ型糖尿病（非インシュリン依存型糖尿病）、心不全などのアテローム硬化型疾患、高脂血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、高血圧、心血管疾患（アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心疾患、冠動脈疾患および高血圧など）、卒中などの脳血管疾患および末梢血管疾患などの関連する多くの他の医薬用途における本発明の化合物の使用に関するものでもある。本発明の化合物は、例えばインシュリン感受性、炎症応答、肝臓脂肪症、高肝臓トリアシルグリセリド、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、血漿トリアシルグリセリド、ＨＤＬ、ＬＤＬおよびコレステロールレベルの調節に関係する生理的障害の治療においても有用となり得る。代謝症候群は、一人における代謝リスク因子群を特徴とする。そのような要素には、腹部肥満、アテローム生成性異脂肪血症（高トリグリセリド、低ＨＤＬコレステロールおよび高ＬＤＬコレステロールなどの血中脂肪障害）、血圧上昇、インシュリン耐性（または耐糖能障害）、プロトロンビン状態（例：血液中での高フィブリノゲンもしくはプラスミノゲン活性化因子阻害薬−１）および前炎症状態（例：血液中の高Ｃ反応性タンパク質）などがあるが、これらに限定されるものではない。一実施形態において本発明は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩またはそれを含む医薬組成物を処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、上記で挙げた障害の治療方法を提供するものである。本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩またはそれを含む医薬組成物は、血漿トリグリセリドレベルを低下させる上でも有用となり得る。従って一実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩またはそれを含む医薬組成物を処置を必要とする対象者に対して投与する段階を有する、処置を必要とする対象者（哺乳動物など）における血漿トリグリセリドの低下方法を提供する。
【０１６０】
「治療」または「治療する」という用語は、ヒトなどの対象者に、その対象者の状態を直接または間接に改善し、対象者における状態もしくは障害の進行を遅延させることを目的として医学的支援を提供するプロセス、活動、使用、療法などを含むものである。
【０１６１】
本発明の化合物またはそれの製薬上許容される塩は、単独で投与することができるか、１以上の別の医薬と組み合わせて（すなわち、併用投与）投与することができる。併用療法には、本発明の化合物および１以上の別の医薬を含む単一の医薬製剤の投与、ならびに本発明の化合物およびそれぞれの別の医薬の、それ自体の別の医薬製剤での投与を含むものである。例えば、本発明の化合物および１以上の医薬は、錠剤もしくはカプセルなどの各有効成分の比率が固定された単一の経口投与組成物で患者に一緒に投与することができるか、各薬剤を別個の経口投与製剤で投与することができる。
【０１６２】
別個の製剤を用いる場合、本発明の化合物および１以上の別の医薬は、実質的に同時に（例えば、同時）、または時間をずらして別個に（例えば、順次）投与することができる。
【０１６３】
例えば本発明の化合物は、ＣＬ−３１６２４３などのβ−３作働薬；ＣＢ−１拮抗薬および／または逆作働薬（例えば、リモナバント）；神経ペプチドＹ５阻害薬；例えば、シブトラミン（メリディア（Meridia；登録商標）またはレダクチル（Reductil；登録商標））などの食欲抑制剤；例えばオーリスタット（キセニカル（Xenical））などのＭＣＨｒ１拮抗薬およびリパーゼ阻害薬、および熱発生、脂肪分解、腸運動性、脂肪吸収および安全性を調節する薬剤などの消化および／または代謝を調節する医薬化合物等の抗肥満薬など（これらに限定されるものではない。）の１以上の医薬との併用で用いることができる。
【０１６４】
さらに本発明の化合物は、ＰＰＡＲリガンド（作働薬、拮抗薬）、インスリン分泌促進剤（例えば、スルホニル尿素剤および非スルホニル尿素系分泌促進剤）、α−グルコシダーゼ阻害薬、インスリン抵抗性改善薬、肝臓グルコース産生低下性化合物ならびにインシュリンおよびインシュリン誘導体などの１以上の医薬との併用で投与することができる。そのような薬剤は、本発明の化合物の投与の前、それと同時またはその後に投与することができる。インシュリンおよびインシュリン誘導体には、長期作用および短期作用の両方の型および製剤のインシュリンが含まれる。ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ受容体のいずれかの作働薬および／または拮抗薬またはそれらの組み合わせなどがあり得る。例えば、ＰＰＡＲリガンドには、ＰＰＡＲ−α、ＰＰＡＲ−γ、ＰＰＡＲ−δのリガンドまたはＰＰＡＲの受容体のうちの２種類もしくは３種類の組み合わせなどがあり得る。ＰＰＡＲリガンドには、例えばロシグリタゾン、トログリタゾンおよびピオグリタゾンなどがある。スルホニル尿素薬には、例えばグリブリド、グリメピリド、クロロプロパミド、トルブタミドおよびグリピジドなどがある。α−グルコシダーゼ阻害薬には、アカルボース、ミグリトールおよびボグリボースなどがある。インスリン抵抗性改善薬には、グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）および他のチアゾリジンジオンおよび非チオアゾリジンジオン系化合物などのＰＰＡＲ−γ作働薬；メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド類；タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＰ−１Ｂ）阻害薬；ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害薬および１１β−ＨＳＤ阻害薬などがある。肝臓グルコース産生低下性化合物には、グルカゴン拮抗薬およびメトホルミン、例えばグルコファージ（Glucophage）およびグルコファージＸＲなどがある。インシュリン分泌促進剤には、スルホニル尿素系および非スルホニル尿素系薬剤：ＧＬＰ−１、ＧＩＰ、ＰＡＣＡＰ、セクレチンおよびそれらの誘導体；ナテグリニド、メグリチニド、レパグリニド、グリベンクラミド、グリメピリド、クロルプロパミド、グリピジドなどがある。ＧＬＰ−１には、例えば脂肪酸誘導ＧＬＰ−１およびエキセンディンなどの天然ＧＬＰ−１より半減期の長いＧＬＰ−１の誘導体などがある。
【０１６５】
本発明の化合物は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、ニコチン酸（例えば、ニアスパン（Niaspan；登録商標））、脂肪酸低下性化合物（例：アシピモックス）；脂質低下剤（例：スタノールエステル類、チクエシド（tiqueside）などのステロールグリコシド類およびエゼチミベなどのアゼチジノン類）、ＡＣＡＴ阻害薬（アバシミベなど）、胆汁酸捕捉剤、胆汁酸再取り込み阻害薬、ミクロソームトリアシルグリセリド輸送阻害薬および葉酸誘導体など（これらに限定されるものではない。）の１以上の医薬と併用して、本発明の方法で用いることもできる。ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬には、例えばロバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン、イタバスタチン、セリバスタチンおよびＺＤ−４５２２などのスタチンなどがある。葉酸誘導体には、例えばクロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、シプロフィブラート、ベクロフィブラート、エトフィブラートおよびゲムフィブロジルなどがある。捕捉剤には、例えばコレスチラミン、コレスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体などがある。
【０１６６】
本発明の化合物は、例えば、β−遮断薬およびＡＣＥ阻害薬などの抗高血圧薬と併用することもできる。本発明の化合物と併用される別の抗高血圧薬の例には、カルシウムチャンネル遮断薬（Ｌ型およびＴ型；例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロジピンおよびミベフラジル）、利尿薬（例：クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フルメチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンゾフルメチアジド、メチルクロロチアジド、トリクロロメチアジド、ポリチアジド、ベンズチアジド、エタクリン酸、トリクリナフェン（tricrynafen）、クロロサリドン、フロセミド、ムソリミン（musolimine）、ブメタニド、トリアムトレネン（triamtrenene）、アミロライド、スピロノラクトン）、レニン阻害薬、ＡＣＥ阻害薬（例：カプトプリル、ゾフェノプリル、ホシノプリル、エナラプリル、セラノプリル（ceranopril）、シラゾプリル（cilazopril）、デラプリル、ペントプリル、キナプリル、ラミプリル、リシノプリル）、ＡＴ−１受容体拮抗薬（例：ロサルタン、イルベサルタン、バルサルタン）、ＥＴ受容体拮抗薬（例：シタクスセンタン（sitaxsentan）、アトルセンタン（atrsentan）、中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害薬、バソペプチダーゼ（二重ＮＥＰ−ＡＣＥ阻害薬）（例：オマパトリラトおよびゲモパトリラト（gemopatrilat））および硝酸塩類などがある。
【０１６７】
本発明の化合物は、処置を必要とする対象者に対して適切に製剤された医薬組成物を投与することで、所望の薬理効果を得るのに用いることができる。対象者は、例えば、好ましい状態または疾患の治療を必要とするヒトなどの哺乳動物であることができる。従って本発明は、製薬上許容される担体と組み合わせて本明細書に記載の方法によって確認される化合物またはそれの製薬上許容される塩を治療上有効量で含む医薬組成物を包含するものである。本明細書に記載の方法によって確認される化合物は、経口、非経口、局所等で、例えば即時放出製剤および徐放製剤などのいずれか有効な従来の単位製剤を用いて、製薬上許容される担体とともに投与することができる。
【０１６８】
その医薬組成物は、非経口注射または直腸投与用に、固体または液体で経口投与するように製剤することができる。
【０１６９】
本明細書で使用される場合の「製薬上許容される担体」という用語は、無毒性で固体、半固体もしくは液体の充填剤、希釈剤、封入材料またはあらゆる種類の製剤補助剤を意味する。治療上許容される賦形剤の例には、糖類；セルロースおよびそれの誘導体；オイル類；グリコール類；溶液；緩衝剤、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤などがある。これらの治療組成物は、非経口、大槽内、経口、直腸、静脈または腹腔内投与することができる。
【０１７０】
本発明の化合物の経口投与用の液体製剤には、乳濁液、微細乳濁液、液剤、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤としての化合物の製剤などがある。その化合物以外に液体製剤には、希釈剤および／または可溶化剤もしくは乳化剤を含ませることができる。不活性希釈剤以外に、経口組成物は、湿展剤、乳化剤、甘味剤、香味剤および芳香剤を含むことができる。
【０１７１】
本発明の注射製剤には、無菌の注射用で水系もしくは油系の液剤、懸濁液もしくは乳濁液などがあり、それらのいずれも非経口的に許容される希釈剤、分散剤、湿展剤または懸濁液を用いて製剤しても良い。これらの注射用製剤は、細菌保持フィルターによる濾過によって滅菌することができるか、注射用媒体に溶解もしくは分散させる滅菌剤とともに製剤することができる。
【０１７２】
本発明の化合物によるＤＧＡＴ−１の阻害は、水溶解度の低い結晶性もしくは非晶質材料の懸濁液を用いることで遅らせることができる。化合物の吸収速度は、それの溶解速度によって決まり、その溶解速度は化合物の結晶性によって決まる。非経口投与される化合物の遅延吸収を、その化合物をオイル中に溶解または懸濁させることで行うことができる。化合物の注射デポー製剤を、生体分解性ポリマーでその化合物をマイクロカプセル化することで製造することもできる。化合物のポリマーに対する比率および使用されるポリマーの性質に応じて、放出速度を制御することができる。デポー注射製剤は、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロエマルジョンに化合物を閉じ込めることによっても調製される。
【０１７３】
本発明の化合物の経口投与用の固体製剤には、カプセル、錠剤、丸薬、粉剤および粒剤などがある。そのような形態では、化合物は少なくとも１種類の不活性で治療上許容される担体、充填剤、増量剤、崩壊剤、溶解遅延剤、湿展剤、吸収剤または潤滑剤などの賦形剤と混合される。カプセル、錠剤および丸薬の場合には、賦形剤は緩衝剤も含むことができる。直腸投与用の坐剤は、常温では固体であるが直腸では流体である許容される非刺激性の賦形剤と化合物を混合することで製造することができる。
【０１７４】
本発明の化合物は、１以上の前述の賦形剤とともにマイクロカプセル化することができる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬および粒剤の固体製剤は、腸溶材および放出制御材などのコーティングおよびシェルを用いて製造することができる。これらの製剤では化合物は、少なくとも一つの不活性希釈剤と混合することができ、打錠潤滑剤および補助剤を含んでいても良い。カプセルはさらに、腸管の所望の部分での化合物の放出を遅延させる乳白剤を含んでいても良い。
【０１７５】
経皮貼付剤は、身体への本発明の化合物の制御放出を提供するというさらなる利点を有する。そのような製剤は、適切な媒体に化合物を溶解または分散させることで製造される。吸収促進剤を用いて、皮膚を通過する化合物の流量を増加させることもでき、速度制御膜を提供したり、ポリマー基材もしくはゲルに化合物を分散させることで吸収速度を制御することができる。
【０１７６】
本発明の化合物は、無機もしくは有機酸から誘導される製薬上許容される塩、エステルまたはアミドの形態で用いることができる。本明細書で使用される「製薬上許容される塩、エステルおよびアミド」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用において許容され、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である塩、両性イオン、エステルおよびアミドを含む。
【０１７７】
製薬上許容される塩は当業界で公知である。それらの塩は、化合物の最終的な単離および精製時に、または化合物のアミノ基の好適な酸との反応によって別個に製造することができる。代表的な塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ギ酸塩、イセチオン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、シュウ酸塩、ピバリン酸、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トリクロロ酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、グルタミン酸塩、パラ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などがある。化合物のアミノ基を、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ラウリル、ミリスチル、ステアリルなどのアルキルクロライド、ブロマイドおよびヨージドで４級化することもできる。
【０１７８】
塩基付加塩は、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムもしくはアルミニウムなどの金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは重炭酸塩などの好適な塩基とカルボキシル基の反応によって、本発明の化合物の最終的な単離および精製時に製造することができる。メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ジシクロヘキシルアミン、プロカイン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルフェネチルアミン、１−エフェナミンおよびＮ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジンなどから誘導される４級アミン塩が、本発明の範囲に包含されるものと想定される。
【０１７９】
本明細書で使用される「製薬上許容されるエステル」という用語は、イン・ビボで加水分解する本発明の化合物のエステルを指し、ヒトの身体で容易に分解して親化合物もしくはそれの塩を生じるものなどがある。本発明の製薬上許容される無毒性エステルの例には、Ｃ１−Ｃ６アルキルエステルおよびＣ５−Ｃ７シクロアルキルエステルなどがあるが、Ｃ１−Ｃ４アルキルエステルが好ましい。本発明の化合物のエステルは、従来法に従って製造することができる。製薬上許容されるエステルは、ヒドロキシ基を有する化合物を酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで、ヒドロキシ基に結合させることができる。カルボン酸基を含む化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、カルボン酸基を有する化合物を、トリエチルアミンなどの塩基およびハロゲン化アルキル、トリフ酸アルキル（例えば、ヨウ化メチル、ヨウ化ベンジル、ヨウ化シクロペンチル）と反応させることで、その化合物から製造される。それらは、化合物を塩酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と、あるいは酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と反応させることで製造することもできる。
【０１８０】
本明細書で使用される「製薬上許容されるアミド」という用語は、アンモニア、１級Ｃ１−Ｃ６アルキルアミンおよび２級Ｃ１−Ｃ６ジアルキルアミンから誘導される本発明の無毒性アミドを指す。２級アミンの場合、そのアミンは１個の窒素原子を有する５員もしくは６員複素環の形態であることもできる。アンモニアから誘導されるアミド、Ｃ１−Ｃ３アルキル１級アミドおよびＣ１−Ｃ２ジアルキル２級アミドが好ましい。式（Ｉ）、（Ｉａ）または（ＩＩａ）の化合物のアミドは、従来の方法に従って製造することができる。製薬上許容されるアミドは、アミノ基を有する化合物を無水アルキル酸、無水アリール酸、ハロゲン化アシルまたはハロゲン化アロイルと反応させることで、１級または２級アミン基を有する化合物から製造することができる。カルボン酸基を有する化合物の場合、製薬上許容されるエステルは、トリエチルアミンなどの塩基、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたはカルボニルジイミダゾールなどの脱水剤、ならびに例えばメチルアミン、ジエチルアミン、ピペリジンなどのアルキルアミン、ジアルキルアミンとカルボン酸基を有する化合物とを反応させることで、その化合物から製造される。それらは、硫酸などの酸および酢酸などのアルキルカルボン酸と化合物、または酸および安息香酸などのアリールカルボン酸と化合物を、モレキュラーシーブス添加などの脱水条件下で反応させることで製造することもできる。その組成物は、製薬上許容されるプロドラッグの形態で本発明の化合物を含むことができる。
【０１８１】
本明細書で使用される「製薬上許容されるプロドラッグ」または「プロドラッグ」という用語は、妥当な医学的判断の範囲内で、ヒトおよびそれより下等な動物の組織と接触しての使用に許容され、不適当な毒性、刺激、アレルギー応答などを起こさず、妥当な利益／リスク比を有し、所期の用途において有効である本発明の化合物のプロドラッグを表す。本発明のプロドラッグは、例えば血液中の加水分解によって急速に本発明の化合物にイン・ビボで変換され得る。詳細な議論が文献にある（T. Higuchi and V. Stella, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, V. 14 of the A. C. S. Symposium SeriesおよびEdward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press (1987)）。
【０１８２】
所望の結果を得る上で必要な量および期間で、治療上有効量の本発明の化合物を患者に投与することで、患者において障害を治療または予防することができる。「治療上有効量」という用語は、あらゆる医学的処置に適用可能な妥当な利益／リスク比で、ＤＧＡＴ−１を阻害することで障害を効果的に寛解させる上で十分な量の化合物を指す。好ましい患者における具体的な治療上有効な用量レベルは、治療対象の障害およびその障害の重度；使用する化合物の活性；使用する具体的な組成物；患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別および食事；投与時刻、投与経路、排泄速度；投与の期間；併用でもしくは同時に使用される薬剤などの各種要素によって決まるものである。
【０１８３】
単一用量または分割用量でＤＧＡＴ−１の作用を阻害する上で必要な本発明の化合物の総１日用量は、例えば約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇの量であることができる。より好ましい範囲では、本発明の化合物は、約０．０５ｍｇから２５ｍｇ／ｋｇの単一用量または分割用量でＤＧＡＴ−１の作用を阻害する。単一用量の組成物が、１日用量を構成するような量またはそれの部分用量の本発明の化合物を含むことができる。通常、治療法には、そのような治療を必要とする患者に対して、単一用量または複数用量で１日当たり化合物約１ｍｇから約１０００ｍｇを投与する段階が含まれる。
【０１８４】
本明細書に記載の方法によって確認される化合物は、単一の医薬として、または併用が許容できない有害効果を全く生じない場合に１以上の他の医薬との併用で投与することができる。例えば、本発明の化合物は、抗肥満薬または公知の抗糖尿病薬その他の適応症薬等と組み合わせることができる。従って本発明は、治療上有効量の本明細書に記載の方法によって確認される化合物またはそれの製薬上許容される塩、製薬上許容される担体および上記で開示の１以上の医薬を含む医薬組成物をも包含するものである。
【実施例】
【０１８５】
分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）は、ゾルバックス（Zorbax）ＳＢ−Ｃ１８  ７μＭ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用い、２２０および２５４ｎＭで分析されるＵＶ検出を行い、別段の断りがない限りは１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％の成分Ｂの勾配で成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するＣＨ３ＣＮ）を含む溶媒系で溶離を行って実施した。
【０１８６】
（実施例１）
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例１Ａ：２−（４−フェニルシクロヘキシリデン）酢酸エチル
攪拌バー、滴下漏斗および鉱油バブラーを取り付けた２５０ｍＬ三頸フラスコに、４−フェニルシクロヘキサノン（６．０１ｇ、３４．５ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１７ｍＬ）を入れ、氷浴で冷却して０℃とした。ＮａＨ（１．５５ｇ、６０％分散品、３８．６ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、混合物を３０分間攪拌した。この後ホスホノ酢酸トリエチル（７．８ｍＬ、３８．７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６ｍＬ中溶液を滴下した。４０分間攪拌後、反応混合物を５％ＮａＨＳＯ４に投入し、ジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去した。残留物を８：１ヘキサン／酢酸エチルに取り、同じ溶媒系を用いるカラムクロマトグラフィーを介して精製して、標題化合物７．２ｇを収率８５％で得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２８（ｔ、３Ｈ）、１．５５−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．００−２．１５（ｍ、３Ｈ）、２．２４−２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．８８−４．０３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．６８（ｓ、１Ｈ）、７．１７−７．２４（ｍ、３Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８７】
実施例１Ｂ
トランス２−（４−フェニルシクロヘキシル）酢酸エチル
実施例１Ａの生成物（６．００ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）をエタノール６０ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ／Ｃ（６００ｍｇ）を加えた。反応混合物を、約０．４１ＭＰａ（６０ｐｓｉ）のパールの振盪器に２時間入れた。この後、触媒を濾過し、溶媒を留去して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０５−１．２２（ｍ、２Ｈ）、１．２２−１．３０（ｍ、３Ｈ）、１．４３−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６４−１．７５（ｍ、２Ｈ）、１．８６−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．３５Ｈｚ、２Ｈ）、７．１７−７．２３（ｍ、３Ｈ）、７．２４−７．３３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１８８】
実施例１Ｃ
トランス２−（４−（４−（クロロカルボニル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
ジクロロメタン３０ｍＬ中に実施例１Ｂの生成物（２．４６ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２．６６ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で、オキサリルクロライド（５ｍＬ、ジクロロメタン中２Ｍ溶液、１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌した。この後、反応混合物を、塩化カルシウム（３ｇ）を水１００ｍＬ中に含む氷冷溶液に投入した。反応混合物を２時間攪拌し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。濾過後、溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１／８）によって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）。
【０１８９】
実施例１Ｄ
トランス３−（４−（（１ｓ，４ｓ）−４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル）フェニル）−３−オキソプロパン酸エチル
３−エトキシ−３−オキソプロパン酸（２６４ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン１０ｍＬ中溶液に０℃で、マグネシウムエトキシド（４５６ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で終夜Ｎ２下に攪拌した。溶媒をロータリーエバポレータによって除去し、得られた白色粉末を２時間真空乾燥し、テトラヒドロフラン２０ｍＬに投入した。得られた懸濁液に０℃で、実施例１Ｃの生成物（３１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ中溶液を加えた。混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物に水（５０ｍＬ）を加え、それを酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。残留物を０％から５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュカラムで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．２２（ｍ、８Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．８６（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０２−４．１５（ｍ、６Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８７（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９０】
実施例１Ｅ
トランス２−（（１ｓ，４ｓ）−４−（４−（５−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例１Ｄの生成物（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．１ｍＬ）およびヒドラジン（３５％水溶液、０．２ｍＬ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中混合物を９０から９５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を酢酸エチルで磨砕した。標題生成物を濾過によって白色沈殿として回収し、酢酸エチルで洗った。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２１（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｓ、１Ｈ）、７．２４（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５４（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９１】
実施例１Ｆ
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
実施例１Ｅの生成物（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−アダマンチルブロモメチルケトン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を７５℃でＮ２下に６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、フラッシュカラム（１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）で精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．８９（ｍ、１７Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９２】
実施例１Ｇ
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
０℃に維持した実施例１Ｆからの生成物（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍＬ）およびエタノール（３ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３０分間かけて昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。この後、水（５ｍＬ）を加えることで反応停止し、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を合わせ、水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮して褐色油状物を得て、それをフラッシュカラム（１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．９９（ｍ、２２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ１＝１０．３８Ｈｚ、Ｊ２＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ１＝１０．３７Ｈｚ、Ｊ２＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９３】
実施例１Ｈ
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
シンチレーションバイアルに実施例１Ｇからの生成物（１８ｍｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム・１水和物（５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および混合溶媒（テトラヒドロフラン２ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １ｍＬ）を入れた。反応容器を室温で終夜振盪器に入れた。この後、混合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、濃縮し、２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う（分取方法：１５ｍＬ／分で３０分間かけての０．１％トリフルオロ酢酸含有水および０．１％トリフルオロ酢酸含有ＣＨ３ＣＮ勾配５％から９５％ＣＨ３ＣＮ）ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７μＭ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いるＲＰ−ＨＰＬＣ（分取逆相高速液体クロマトグラフィー）によって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．８６（ｍ、１９Ｈ）、１．９４（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ１＝１０．３８Ｈｚ、Ｊ２＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ１＝１０．６８Ｈｚ、Ｊ２＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７０（ｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１３（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９４】
（実施例２）
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例１Ｇからの生成物に代えて実施例１Ｅからの生成物を用い、実施例１Ｈに記載の手順を用いて、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．８８（ｍ、１９Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９５】
（実施例３）
トランス［４−（４−｛３−［２−（４−メトキシフェニル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例１Ｅからの生成物（３３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノン（２６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、７５℃でＮ２下に６時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物を１５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュカラムで精製した。単離生成物を実施例１Ｈに記載の手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．８７（ｍ、７Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、５．４６（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝９．１６Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９６】
（実施例４）
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ１＝７．３７Ｈｚ、Ｊ２＝１．８５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９７】
（実施例５）
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−４−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．０８（ｍ、１Ｈ）、６．７１（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、１Ｈ）、７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、１１．９８（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９８】
（実施例６）
トランス｛４−［４−（４−［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］−３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｓ、２Ｈ）、５．２７（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．４８（ｍ、１２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ６４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０１９９】
（実施例７）
トランス（４−（４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例７２からの生成物から標題生成物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．８５（ｍ、２０Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２００】
（実施例８）
トランス｛４−［４−（３−｛［３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて１−（ブロモメチル）−３−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．８５（ｍ、７Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２４（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０−７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．４３−７．５５（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３４（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０１】
（実施例９）
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例５７の生成物から標題生成物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．８７（ｍ、７Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０２】
（実施例１０）
トランス（４−｛４−［３−（３−フェノキシプロポキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．８７（ｍ、７Ｈ）、２．１５（ｍ、４Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、４．２５（ｔ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９０−６．９７（ｍ、３Ｈ）、７．２６−７．３１（ｍ、４Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．４０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０３】
（実施例１１）
トランス（４−｛４−［３−（４−フェノキシブトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて（４−ブロモブトキシ）ベンゼンを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．９０（ｍ、９Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｍ、３Ｈ）、７．２７（ｍ、４Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０４】
（実施例１２）
トランス（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例６２の生成物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ１＝１１．６６Ｈｚ、Ｊ２＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ１＝１１．６６Ｈｚ、Ｊ２＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０５】
（実施例１３）
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（ジフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて１−（ブロモメチル）−２−（ジフルオロメトキシ）ベンゼンを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．８６（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２２−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．３９−７．４５（ｍ、１Ｈ）、７．５６−７．６１（ｍ、３Ｈ）、１２．２５（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０６】
（実施例１４）
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例５６の生成物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．８３（ｍ、１３Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９７（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０７】
（実施例１５）
トランス（４−｛４−［３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて（ブロモメチル）シクロブタンを用い、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．９５（ｍ、１０Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７０（ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０８】
（実施例１６）
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例４７の生成物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．５６（ｍ、９Ｈ）、１．６７−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．９７（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２０９】
（実施例１７）
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて２−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．４２−１．８６（ｍ、１２Ｈ）、２．０５（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．６７Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６１（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、１Ｈ）、４．００（ｄ、Ｊ＝５．４９Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１０】
（実施例１８）
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−オキソエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
実施例１Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６６−１．８９（ｍ、１７Ｈ）、２．００（ｍ、３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、５．０６（ｓ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１１】
（実施例１９）
トランス（４−｛４−［５−（シクロブチルメトキシ）−１−（シクロブチルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて（ブロモメチル）シクロブタンを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．６６−２．１２（ｍ、１７Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４５（ｍ、１Ｈ）、２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０８（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０９（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１１．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１２】
（実施例２０）
トランス（４−｛４−［３−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて臭化ベンジルを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．１７（ｓ、２Ｈ）、６．１３（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１−７．４７（ｍ、５Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１３】
（実施例２１）
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例６１の生成物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．９１（ｍ、１３Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１２（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１４】
（実施例２２）
トランス｛４−［４−（３−｛［４−（トリフルオロメチル）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて１−（ブロモメチル）−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．１６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．０３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４５９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１５】
（実施例２３）
トランス［４−（４−｛３−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて４−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．０２（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．３６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１６】
（実施例２４）
トランス｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例２４Ａ
トランス２−（４−（４−カルバモイルフェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例１Ｃからの生成物（８．４３ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）に室温で、水酸化アンモニウム（大過剰）を加えた。白色固体が沈殿し、それを濾過によって回収し、水で洗浄し、標題化合物を白色固体として得て（７．９ｇ、１００％）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１７】
実施例２４Ｂ
トランス｛４−［４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
段階Ａ
実施例２４Ａの生成物（２５０ｍｇ、粗取得物）を過剰のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと合わせ、１１０℃で１．５時間加熱した。冷却して室温とした後、揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、残留物を高真空下に１時間置いて、標題化合物を褐色油状物として得た（２００ｍｇ）。この取得物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１８】
段階Ｂ
段階Ａからの生成物（２００ｍｇ、約０．６０ｍｍｏｌ）を、圧力管中にて氷酢酸（２．９ｍＬ）と合わせ、ヒドラジン水和物（３４μＬ、０．７０ｍｍｏｌ）を加えた。管にキャップを施し、反応液を加熱して７０℃として１．５時間経過させた。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、残留物をシリカゲル層に通し、室温でエタノールに溶かした。ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ）を加えたところ、溶液は濁った。反応液を６０℃で１．５時間加熱したところ、溶液は透明となった。揮発分をロータリーエバポレータによって除去し、水系部分を分液漏斗に移した。塩基性溶液をジエチルエーテルで洗浄し、水層を１Ｎ  ＨＣｌを用いて酸性とした。白色固体が沈殿し、水層を酢酸エチルで抽出した（１５ｍＬで３回）。合わせた有機層を脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、ロータリーエバポレータによって濃縮して、白色固体を得た。固体を酢酸エチル／ヘキサンで磨砕し、濾過して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１１−１．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．９９（ｍ、５Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）、２．４３−２．６４（ｍ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９０（ｄ、Ｊ＝８．１４Ｈｚ、２Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２１９】
（実施例２５）
トランス［４−（４−｛５−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メトキシ］−１−［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］−１Ｈ−ピラゾール−３−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて３−（ブロモメチル）−５−メチルイソオキサゾールを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．３１（ｍ、３Ｈ）、２．４０（ｓ、３Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．１９（ｓ、２Ｈ）、５．２６（ｓ、２Ｈ）、５．９５（ｓ、１Ｈ）、６．２７（ｓ、１Ｈ）、６．３１（ｓ、１Ｈ）、７．３２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９１．３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２０】
（実施例２６）
トランスＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシン
実施例２６Ａ
トランス２−（４−（４−アセチルフェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
攪拌バーを入れた５００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１Ｂの生成物（３ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン６０ｍＬを入れた。反応溶液を冷却して０℃とし、ＡｌＣｌ３（４．８６ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２０分間攪拌し、塩化アセチル（９５４μＬ、１３．４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌後、反応混合物を氷水の入ったビーカーにゆっくり注ぎ、酢酸エチル１２０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒の留去によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．１８（ｔ、３Ｈ）、１．３９−１．６２（ｍ、３Ｈ）、１．６８−１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．５２−２．５７（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．７７−７．９４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２１】
実施例２６Ｂ
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
５０ｍＬフラスコに６．６ｍＬメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルおよびトリフルオロ酢酸エチル（５２０μＬ、３．４７ｍｍｏｌ）を入れた。この溶液に、ナトリウムエトキシド５３３μＬ（２１％エタノール溶液）をゆっくり加え、次に実施例２６Ａの生成物（１．００ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のメチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル３ｍＬ中溶液を５分間かけて加えた。終夜攪拌後、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌで反応停止し、酢酸エチルで抽出した（２回）。酢酸エチル層を溶媒留去して乾固させ、残留物をエタノール（５ｍＬ）に取った。２当量のヒドラジン水和物（３５％水溶液）を加え、溶液を加熱して７０℃として終夜経過させた。この後、溶液を冷却して室温とし、溶媒を減圧下に留去した。残留物を１：１メタノール／ＤＭＳＯに取り、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０３−１．１５（ｍ、１Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３７−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．８６（ｍ、５Ｈ）、２．１５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、６．９６−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４３（ｍ、２Ｈ）、７．６３−７．８０（ｍ、２Ｈ）、１３．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２２】
実施例２６Ｃ
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
丸底フラスコに実施例２６Ｂからの生成物（０．５２０ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）および２０％テトラヒドロフラン水溶液６ｍＬを入れた。水酸化リチウム（１１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で終夜攪拌した。１６時間後、１Ｎ  ＨＣｌで反応停止し、混合物をセライト床で濾過した。溶媒の留去およびシリカゲルクロマトグラフィーを介した精製（１％酢酸含有１０％から３０％酢酸エチル／ヘキサン）によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、１２．００（ｓ、１Ｈ）、１３．８９−１４．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２３】
実施例２６Ｄ
トランスＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシン酸メチル
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、実施例２６Ｃからの生成物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）酢酸メチル（１０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０．０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。室温で４時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題生成物を得た。ＮＭＲスペクトラムには、回転異性体の混合物が含まれ、主要な回転異性体について報告する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９８−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．３８−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．９３（ｍ、５Ｈ）、２．２０−２．３３（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．８８（ｍ、１Ｈ）、３．０１−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、３Ｈ）、４．０８（ｓ、２Ｈ）、７．０３−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２８−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６６−７．７６（ｍ、２Ｈ）、１３．８０−１４．０９（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２４】
実施例２６Ｅ
トランスＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシン
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、実施例２６Ｄからの生成物（１２ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、８０％テトラヒドロフランの水溶液および水酸化リチウム（２．００ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を入れ、６時間振盪した。この後、反応混合物を１Ｎ  ＨＣｌで酸性とし、濾過し、溶媒留去して乾固させて、標題生成物を得た。ＮＭＲスペクトラムには回転異性体の混合物が含まれ、主要な回転異性体について報告する。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９１（ｍ、５Ｈ）、２．２２−２．３１（ｍ、２Ｈ）、２．７８−２．８０（ｍ、１Ｈ）、２．９６−３．１０（ｍ、３Ｈ）、３．９８（ｓ、２Ｈ）、７．０５−７．１９（ｍ、１Ｈ）、７．２７−７．４５（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．８５（ｍ、２Ｈ）、１３．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２５】
（実施例２７）
トランス（４−｛４−［３−（シクロブチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｅからの生成物（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、９０℃でＮ２下に６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。単離生成物を実施例１Ｈに記載の手順に従って加水分解して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．８６（ｍ、７Ｈ）、２．０３（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３６（ｍ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．７５（ｍ、１Ｈ）、６．０２（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１９（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２６】
（実施例２８）
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例２６Ｃに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０４−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５８−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１２−２．２０（ｍ、２Ｈ）、７．０５−７．１７（ｍ、１Ｈ）、７．２６−７．４１（ｍ、２Ｈ）、７．６２−７．８２（ｍ、２Ｈ）、１２．００（ｓ、１Ｈ）、１３．８９−１４．０７（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２７】
（実施例２９）
トランス（４−｛４−［３−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３１（ｍ、２Ｈ）、０．５５（ｍ、２Ｈ）、１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２３（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５６−１．８６（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．９０（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２８】
（実施例３０）
トランス２−（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）−Ｎ−ヒドロキシアセトアミド
シンチレーションバイアルに実施例７２からの生成物（１６ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメタノール４ｍＬを入れた。バイアルを振盪器上に室温で終夜乗せた。混合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９７−１．８４（ｍ、２０Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８８（ｍ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６７（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３５（ｓ、１Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２２９】
（実施例３１）
トランス（４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例６７からの生成物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．２９（ｓ、２Ｈ）、６．１７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．９２（ｍ、１Ｈ）、８．６０（ｍ、１Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３０】
（実施例３２）
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用い、実施例６８の生成物から標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６６（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３１】
（実施例３３）
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（シクロブチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
段階Ａ
実施例１Ｅの生成物（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ブロモメチルシクロブタン（３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中混合物を、７５℃でＮ２下に６時間加熱した。反応混合物を４Ｎ  ＨＣｌによって酸性とし、セライトで濾過し、濃縮した。
【０２３２】
段階Ｂ
実施例１Ｈに記載の手順を用いて、段階Ａからの生成物を加水分解して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．９５（ｍ、１０Ｈ）、２．０７（ｍ、１Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．５６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３３】
（実施例３４）
トランスＮ−ヒドロキシ−２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
シンチレーションバイアルに、実施例２８からの生成物（３８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（４０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミン塩酸塩（３３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）およびメタノール４ｍＬを入れた。反応バイアルを、室温で終夜振盪器に入れた。この後、混合物を１０％ＨＣｌで酸性とし、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８５（ｍ、５Ｈ）、１．８８（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．７２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、８．６３（ｂｒｓ、１Ｈ）、１０．３４（ｓ、１Ｈ）、１３．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６．１［Ｍ−Ｈ］＋。
【０２３４】
（実施例３５）
トランスＮ−（メチルスルホニル）−２−（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、を加え実施例２６Ｃからの生成物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、メタンスルホンアミド（９．００ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）を加え、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．２０（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７４−１．９１（ｍ、５Ｈ）、２．１７−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４６（ｍ、１Ｈ）、６．９５−７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．４４（ｍ、２Ｈ）、７．６４−７．８２（ｍ、２Ｈ）、１１．６８（ｓ、１Ｈ）、１３．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３５】
（実施例３６）
トランス１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリン
実施例６３からの生成物（０．０６５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を室温で攪拌しながら、それに水酸化リチウム・１水和物（０．０２２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、１Ｎ  ＨＣｌを加えることで反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで３回）、有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、８Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５０−３．５７（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６２（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２３６】
（実施例３７）
トランス｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例３７Ａ
トランス（Ｅ）−２−（４−（４−（３−（ジメチルアミノ）アクリロイル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例２６Ａからの生成物（２．１４ｇ、７．４２ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（１．４２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中溶液を１００℃で１６時間加熱した。溶液を冷却して室温とし、水（２０ｍＬ）を１０分間かけて加えた。沈殿を濾過によって回収し、水で洗浄し（２０ｍＬで３回）、５０℃で２４時間真空乾燥して、粗生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．２１（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．８２（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４３−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｓ、３Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｄ、Ｊ＝１２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６７（ｄ、Ｊ＝１２．２７Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．５９Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３４４．１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３７】
（実施例３７Ｂ）
トランス２−（４−（４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例３７Ｂからの生成物（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）をエタノール（２０ｍＬ）に溶かし、次に３５％ヒドラジン水溶液（２．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８０℃で２時間加熱し、溶媒留去して乾固させた。粗生成物を酢酸エチル（１００ｍＬ）に再溶解させ、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬで２回）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。溶媒除去によって粗生成物を得て、それを次に１：１酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュカラムで精製して、標題化合物をオフホワイト固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１１−１．２１（ｍ、５Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８２（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４６−２．４９（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、Ｊ＝７．３６Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２−７．７７（ｍ、３Ｈ）、１２．７７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３８】
（実施例３７Ｃ）
トランス｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
シンチレーションバイアルに、実施例３７Ｂからの生成物（３１．３ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、水酸化リチウム（２１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および４：１テトラヒドロフラン／水１０ｍＬを入れ、振盪器に室温で終夜入れた。４Ｍ  ＨＣｌを加えることで反応液を中和し、得られた混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１７（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、６．６３（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝７．９７Ｈｚ、２Ｈ）、１２．４６（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２８５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２３９】
（実施例３８）
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（シクロプロピルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
（ブロモメチル）シクロブタンに代えて（ブロモメチル）シクロプロパンを用いることで、実施例３３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．３４（ｍ、２Ｈ）、０．５６（ｍ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｍ、１Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．５５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４０】
（実施例３９）
トランス［４−（４−｛３−［２−（１−アダマンチル）−２−ヒドロキシエトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
実施例１Ｇに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２−１．９９（ｍ、２２Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｄｄ、Ｊ１＝１０．３８Ｈｚ、Ｊ２＝７．９４Ｈｚ、１Ｈ）、４．０２（ｍ、１Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、４．２４（ｄｄ、Ｊ１＝１０．３７Ｈｚ、Ｊ２＝２．７４Ｈｚ、１Ｈ）、４．７１（ｓ、１Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４１】
（実施例４０）
トランスＮ−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］グリシン酸メチル
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、実施例２６Ｂからの生成物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２−（メチルアミノ）酢酸メチル（１０．０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）と、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題生成物を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４２】
（実施例４１）
トランス［４−（４−｛３−［（６，７−ジメトキシ−２−オキソ−２Ｈ−クロメン−４−イル）メトキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて４−（ブロモメチル）−６，７−ジメトキシ−２Ｈ−クロメン−２−オンを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５４−１．８６（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８４（ｓ、３Ｈ）、３．８８（ｓ、３Ｈ）、５．５１（ｓ、２Ｈ）、６．２８（ｍ、１Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、７．１２（ｓ、１Ｈ）、７．２１（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３９（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４３】
（実施例４２）
トランスＮ−２Ｈ−テトラゾール−５−イル−２−（４−（４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセトアミド
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、実施例２８からの生成物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２Ｈ−テトラゾール−５−アミン（８．００ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）と、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．２６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．７６−１．９２（ｍ、５Ｈ）、２．３６−２．４１（ｍ、２Ｈ）、６．９６−７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．２３−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．５７−７．８０（ｍ、２Ｈ）、１１．９９（ｓ、１Ｈ）、１３．９８（ｓ、１Ｈ）、１５．８３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４４】
（実施例４３）
トランス｛４−［４−（３−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸メチル
実施例１Ｅ（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１−（ブロモメチル）−２−
（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（２６ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ｍＬ）中混合物を７５℃でＮ２下に６時間加熱した。この後、反応液を冷却して室温とし、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗い、次に溶媒留去して油状物を得た。得られた油状物を水酸化リチウム・１水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合溶媒（テトラヒドロフラン２ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １ｍＬ）中溶液で直接処理し、室温で終夜振盪した。反応混合物を濃縮し、残留物を酸性化せずに１：１メタノール／ＤＭＳＯに取ったところ、残った加水分解されていないメチルエステルからメチルエステルが形成された。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、標題生成物が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、５．２５（ｓ、２Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．３８−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６（ｄｄ、Ｊ１＝７．３７Ｈｚ、Ｊ２＝１．８４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４５】
（実施例４４）
トランス５−｛４−［４−（２−エトキシ−２−オキソエチル）シクロヘキシル］フェニル｝−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸エチル
実施例２６Ａからの生成物（０．９ｇ、０３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン２０ｍＬ中溶液に−７８℃で、リチウムジイソプロピルアミド（３ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン溶液、６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、シュウ酸ジエチル（０．４６ｇ、３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン５ｍＬ中溶液を滴下した。反応液を３０分間かけて昇温させて室温とし、室温で１時間攪拌した。この後、反応液を、氷冷水（１００ｍＬ）に投入し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をヒドラジン（２ｍＬ、３５％水溶液）の混合溶媒（１，４−ジオキサン５０ｍＬ、酸性の酸０．５ｍＬ）中溶液で２時間還流処理した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮し、５％酢酸エチル／ヘキサンで溶離を行うフラッシュカラムで精製して、標題化合物を無色油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、１．３２（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．８０（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．７４（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３２（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４６】
（実施例４５）
トランス［４−（４−｛３−［（２−ヒドロキシシクロヘキシル）オキシ］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例１Ｅ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサン−１，２−ジオール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を９０℃でＮ２下に６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製した。単離した生成物を実施例１Ｈに記載の手順に従って加水分解して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．８７（ｍ、１７Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８３（ｍ、１Ｈ）、４．１７（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３１（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．０５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４７】
（実施例４６）
トランス｛４−［４−（３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例１Ｇからの生成物に代えて実施例１Ｅの生成物を用い、実施例１Ｈに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．８７（ｍ、５Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、５．８６（ｓ、１Ｈ）、７．２６（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４８】
（実施例４７）
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル
実施例１Ｅ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を、９０℃でＮ２下に６時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、濃縮した。残留物について、混合溶媒（テトラヒドロフラン２ｍＬ、Ｈ２Ｏ  １ｍＬ）中の水酸化リチウム・１水和物（１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を用いて加水分解を行った。それを室温で終夜振盪器に入れた。反応混合物を濃縮し、残留物を酸性化せずに１：１メタノール／ＤＭＳＯに取ったところ、残った加水分解されていないエチルエステルからメチルエステルが形成された。ＲＰ−ＨＰＬＣによる精製によって、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．２−１．５６（ｍ、８Ｈ）、１．６７−１．８６（ｍ、７Ｈ）、１．９７（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ｍ、１Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２４９】
（実施例４８）
トランス［４−（４−｛２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ａ
トランス｛４−［４−（ブロモアセチル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
ジクロロメタン１０ｍＬ中に実施例１Ｂからの生成物（１．５ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２．４ｇ、１８ｍｍｏｌ）を含む溶液に０℃で、ブロモアセチルブロマイド（０．５５ｍＬ、６．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間から１時間攪拌した。薄層クロマトグラフィーによるモニタリングで反応完了した時点で、反応混合物を、氷冷水（１００ｍＬ）に投入し、ジクロロメタンで抽出した（１００ｍＬで２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過した。溶媒を減圧下に除去し、得られた油状物をフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン、１／８）によって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．５６（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、４．８８（ｓ、２Ｈ）、７．４１（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、８．９２（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５０】
（実施例４８Ｂ）
トランス［４−（４−｛２−［（３−メトキシフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素（０．０１ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）を実施例４８Ａからの生成物（０．０２ｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のエタノール（０．５ｍＬ）中溶液に加え、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下に除去し、残留物をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）に取った。水酸化リチウム・１水和物（０．００５ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、５０℃で３時間攪拌した。溶媒を除去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．５４（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１３（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｓ、３Ｈ）、６．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．２４、１．８３Ｈｚ、１Ｈ）、７．１０−７．１６（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２７（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５１−７．５６（ｍ、１Ｈ）、７．７９−７．８３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．２５（ｓ、１Ｈ）．１２．０５（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５１】
（実施例４９）
トランス（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例２６Ｂに記載の手順を用い、標題化合物を製造した。
【０２５２】
（実施例５０）
トランス２−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［５−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］アラニン
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、実施例７３からの生成物（１２．０ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）、ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を入れ、反応容器を室温で６時間振盪した。この後、反応溶媒を留去し、残留物をトルエンに取り、溶媒留去して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０２−１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．２３−１．３０（ｍ、１Ｈ）、１．３１−１．３５（ｍ、６Ｈ）、１．４０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７６−１．８７（ｍ、４Ｈ）、１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、６．９７−７．２１（ｍ、１Ｈ）、７．２４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、７．６０−７．８３（ｍ、２Ｈ）、８．００（ｓ、１Ｈ）、１３．９９（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５３】
（実施例５１）
トランス｛４−［４−（４−エチル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
攪拌バーを入れた１００ｍＬ丸底フラスコに、実施例１Ｂの生成物（０．５ｇ、２．０３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン１６ｍＬを入れた。反応溶液を冷却して０℃とし、ＡｌＣｌ３（０．８１１ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を２０分間攪拌し、ブチリルクロライド（２５１μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）を滴下した。１５分間攪拌した後、反応混合物を氷水の入ったビーカーにゆっくり注ぎ、酢酸エチル１２０ｍＬで希釈した。層を分離し、有機層を１Ｎ  ＮａＨＣＯ３（２回）、ブライン（２回）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過した。溶媒留去によって、透明油状物を得た。この取得物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶かし、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール１４０μＬを加えた。反応溶液を加熱して９５℃とし、この温度で１０時間攪拌した。この後、反応溶液を冷却して室温とし、溶媒を留去した。残留物をエタノール５ｍＬに溶かし、メチルヒドラジン（１０８μＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を６時間加熱還流した。溶媒留去および４：１テトラヒドロフラン／Ｈ２Ｏ中での溶解を行い、次に水酸化リチウム（１００ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間振盪し（ＴＬＣによって加水分解完了が示された）、濾過した。溶媒を留去し、残留物を１：１ＤＭＳＯ／メタノールに取り、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．１２（ｍ、１Ｈ）、１．１２−１．１８（ｍ、３Ｈ）、１．３７−１．５５（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６８（ｍ、１Ｈ）、１．６９−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７８−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．０９−２．１９（ｍ、２Ｈ）、２．４１−２．４８（ｍ、１Ｈ）、２．５３−２．６２（ｍ、２Ｈ）、３．７６−３．８４（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．２８（ｍ、２Ｈ）、７．４５−７．５５（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５４】
（実施例５２）
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
（ブロモメチル）シクロブタンに代えて４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．８６（ｍ、７Ｈ）、２．００（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３２（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、３．９４（ｄ、Ｊ＝６．４０Ｈｚ、２Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５５】
（実施例５３）
トランス（４−｛４−［４−ブロモ−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
（ブロモメチル）シクロブタンに代えて４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピランを用いることで、実施例３３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．８８（ｍ、７Ｈ）、２．０３（ｍ、１Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．８７（ｍ、２Ｈ）、４．０４（ｄ、Ｊ＝６．４４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１１．９９（ｂｒｓ、１Ｈ）、１２．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５６】
（実施例５４）
トランス｛４−［４−（２−｛［２−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（２−トリフルオロメチルフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．６８−７．７５（ｍ、４Ｈ）、８．１３（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、９．４６（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）．
（実施例５５）
トランス［４−（４−｛２−［（３，５−ジクロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（３，５−ジクロロフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６９（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．１４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｔ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．４０（ｍ、１Ｈ）、７．７５−７．８５（ｍ、４Ｈ）、１０．６８（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２５７】
（実施例５６）
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル
１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼンに代えて（ブロモメチル）シクロペンタンを用いることで、実施例４３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．８３（ｍ、１３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、３．９５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０７（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１１（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５８】
（実施例５７）
トランス｛４−［４−（３−｛［５−（トリフルオロメチル）−２−フリル］メトキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
１−アダマンチルブロモメチルケトンに代えて２−（ブロモメチル）−５−（トリフルオロメチル）フランを用いることで、実施例１Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、５．２１（ｓ、２Ｈ）、６．１５（ｓ、１Ｈ）、６．７９（ｄ、Ｊ＝３．６８Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３５（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２５９】
（実施例５８）
トランス［４−（４−｛２−［（２−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（２−クロロフェニル）−２−チオ尿素を用いて、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄｔ、Ｊ＝８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２９（ｓ、１Ｈ）、７．３８（ｄｔ、Ｊ＝８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．４８（ｄｄ、Ｊ＝８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、８．４７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、９．６６（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
（実施例５９）
トランス（４−｛４−［１，２−ビス（シクロブチルメチル）−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
２−ブロモ−１−（４−メトキシフェニル）エタノンに代えて（ブロモメチル）シクロブタンを用いることで、実施例３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．９４（ｍ、１５Ｈ）、２．０４（ｍ、２Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．６９−２．７２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．０２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７１（ｓ、１Ｈ）、７．３３（ｍ、４Ｈ）、１２．００（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６１】
（実施例６０）
トランス｛４−［４−（２−｛［３−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（３−トリフルオロメチルフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、３Ｈ）、７．３５（ｓ、１Ｈ）、７．５７（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０−７．９０（ｍ、３Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、１０．６３（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６２】
（実施例６１）
トランス（４−｛４−［３−（シクロペンチルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸メチル
シクロヘキサノールに代えてシクロペンタノールを用いることで、実施例４７に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．５３−１．９１（ｍ、１３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．７２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６０（ｓ、３Ｈ）、４．８９（ｍ、１Ｈ）、６．０４（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．００（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６３】
（実施例６２）
トランス（４−｛４−［３−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
１−アダマンチルブロモメチルケトンに代えて２−（ブロモメチル）−２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシンを用いることで、実施例１Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１５（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、４．１２（ｄｄ、Ｊ；＝１１．３５Ｈｚ、Ｊ２＝７．０６Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４（ｍ、２Ｈ）、４．４１（ｄｄ、Ｊ１＝１１．３５Ｈｚ、Ｊ２＝２．４５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５７（ｍ、１Ｈ）、６．１４（ｓ、１Ｈ）、６．８２−６．９４（ｍ、４Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、１２．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６４】
（実施例６３）
トランスメチル１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリネート
実施例３７Ｃからの生成物（０．０５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−カルボジイミド塩酸塩（０．０４２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０３ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液を室温で攪拌しながら、それにＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩（０．０３ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１２時間攪拌し、水を加えることで反応停止した。それを酢酸エチルで抽出し（２５ｍＬで３回）、有機抽出液を水、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物を透明油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０９−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７５−１．８６（ｍ、６Ｈ）、１．８８−１．９４（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５８（ｍ、２Ｈ）、３．６１（ｓ、３Ｈ）、４．３０（ｄｄ、Ｊ＝１０、５Ｈｚ、１Ｈ）、６．６４（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、２Ｈ）、７．６６−７．７２（ｍ、３Ｈ）。
【０２６５】
（実施例６４）
トランス［４−（４−｛２−［（２−メチルフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（２−メチルフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、７．００−７．０５（ｍ、１Ｈ）、７．１５−７．１９（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、３Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、１Ｈ）、９．３０（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０７．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６６】
（実施例６５）
トランス［４−（４−｛２−［（４−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（４−クロロフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、２Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１０．４（ｓ、１Ｈ）、１２．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６７】
（実施例６６）
トランス［４−（４−｛２−［（３−クロロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（３−クロロフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６（ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ、１Ｈ）、７．５７（ｄｄ、Ｊ＝８、１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．９８（ｔ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、１０．４８（ｓ、１Ｈ）、１２．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６８】
（実施例６７）
トランス（４−｛４−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
１−アダマンチルブロモメチルケトンに代えて２−（ブロモメチル）ピリジンを用いることで、実施例１Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、５．８０（ｓ、２Ｈ）、６．１８（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、３Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．６１（ｍ、１Ｈ）、１２．３３（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２６９】
（実施例６８）
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロフラン−２−イルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
１−アダマンチルブロモメチルケトンに代えて２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランを用いることで、実施例１Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６１−１．９１（ｍ、８Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．６７（ｍ、１Ｈ）、３．７８（ｍ、１Ｈ）、４．０４（ｍ、２Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、６．０８（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７０】
（実施例６９）
トランス（４−｛４−［３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｅ（４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−オール（１５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１，１′−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）（３０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびトリブチルホスフィン（２０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のトルエン（２ｍＬ）中混合物を９０℃でＮ２下に６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製し、単離生成物を実施例１Ｈに記載の手順に従って加水分解して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６２（ｍ、２Ｈ）、１．６７−１．８８（ｍ、５Ｈ）、２．０２（ｍ、２Ｈ）、２．１４（ｄ、Ｊ＝７．０１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．８５（ｍ、２Ｈ）、４．６２（ｍ、１Ｈ）、６．１０（ｓ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５８（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．１６（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７１】
（実施例７０）
トランス（４−｛４−［２−（ホルミルアミノ）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例４８Ａからの生成物（１００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）および尿素（３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、９０から９５℃でＮ２下に２時間加熱した。混合物を濃縮し、ＲＰ−ＨＰＬＣで精製して、標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６９−１．８５（ｍ、５Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７５Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２９Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９５（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．５０（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７２】
（実施例７１）
トランス１−（｛４−［４−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセチル）−１−プロリンアミド
実施例６３においてＬ−プロリンメチルエステル塩酸塩に代えてＬ−プロリンアミドを用い、実施例６３に記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０５−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４０−１．５１（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．９５（ｍ、８Ｈ）、２．１１−２．２７（ｍ、３Ｈ）、２．４０−２．４９（ｍ、１Ｈ）、３．３４−３．６２（ｍ、２Ｈ）、４．２２（ｄｄ、Ｊ＝８．９、４Ｈｚ、１Ｈ）、６．６５（ｄ、Ｊ＝２．１５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、７．６５−７．６９（ｍ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８１．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７３】
（実施例７２）
トランス（４−｛４−［３−（シクロヘキシルメトキシ）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸エチル
１−アダマンチルブロモメチルケトンに代えて（ブロモメチル）シクロヘキサンを用いることで、実施例１Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９６−１．８４（ｍ、２３Ｈ）、２．２２（ｄ、Ｊ＝６．７１Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．０６（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、６．０６（ｓ、１Ｈ）、７．２９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．５９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．２１（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７４】
（実施例７３）
トランスｔｅｒｔ−ブチル２−メチル−Ｎ−［（４−｛４−［３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］フェニル｝シクロヘキシル）アセチル］アラニネート
２０ｍＬシンチレーションバイアルに、実施例２８からの生成物（３０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、２−アミノ−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．８５ｍＬ）と、次にＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３９．０ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（３０μＬ、０．１７６ｍｍｏｌ）を加えた。４時間攪拌後、溶媒を留去し、残留物をＲＰ−ＨＰＬＣで精製して標題生成物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０１−１．１６（ｍ、２Ｈ）、１．２６−１．３１（ｍ、６Ｈ）、１．３５（ｓ、９Ｈ）、１．４０−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．７７−１．９０（ｍ、４Ｈ）、１．９３−２．０２（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）、１３．９８（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７５】
（実施例７４）
トランス（４−｛４−［２−（ホルミルアミノ）−１，３−オキサゾール−４−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例１Ｈに記載の手順を用いることによる実施例７０の生成物の加水分解によって、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１３（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｍ、２Ｈ）、１．６３−１．９１（ｍ、５Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．０６Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０５Ｈｚ、３Ｈ）、４．１４（ｍ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝８．２８Ｈｚ、２Ｈ）、８．２９（ｓ、１Ｈ）、８．９６（ｂｒｓ、１Ｈ）、１１．６４（ｂｒｓ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３２９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７６】
（実施例７５）
トランス［４−（４−｛２−［（２−フルオロフェニル）アミノ］−１，３−チアゾール−４−イル｝フェニル）シクロヘキシル］酢酸
実施例４８Ｂにおいて１−（３−メトキシフェニル）−２−チオ尿素に代えて１−（２−フルオロフェニル）−２−チオ尿素を用い、実施例４８Ｂに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０７−１．１８（ｍ、２Ｈ）、１．４３−１．５２（ｍ、２Ｈ）、１．５７−１．６７（ｍ、１Ｈ）、１．７０−１．７７（ｍ、１Ｈ）、１．８０−１．８８（ｍ、４Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、７．２０−７．２６（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３３（ｍ、３Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５９（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）、１０．０４（ｓ、１Ｈ）、１２．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４１１．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２７７】
（実施例７６）
トランス｛４−［４−（４−ブロモ−３−｛［（２Ｒ）−３−ヒドロキシ−２−メチルプロピル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
（ブロモメチル）シクロブタンに代えて（Ｒ）−３−ブロモ−２−メチルプロパン−１−オールを用いることで、実施例３３段階Ａに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ０．９５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、１．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１９（ｔ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５０（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８４（ｍ、６Ｈ）、２．０１（ｍ、１Ｈ）、２．２３（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、３．３９（ｍ、１Ｈ）、３．４２（ｍ、１Ｈ）、４．０２（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０６Ｈｚ、Ｊ２＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０７（ｑ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、４．１６（ｄｄ、Ｊ１＝１０．０６Ｈｚ、Ｊ２＝６．４０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、１２．５７（ｂｒｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４８１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０２７８】
（実施例７７）
［４−（４′−ヒドロキシ−１，１′−ビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］酢酸
実施例７７Ａ
４−（４−ベンジルオキシフェニル）シクロヘキサノン
４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（４．９８ｇ、２６．１８ｍｍｏｌ）、ベンジルブロマイド（４．９２ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５．０６ｇ、３６．６５ｍｍｏｌ）およびアセトン７５ｍＬを、還流冷却管を取り付けた反応フラスコ中で混合した。混合物を加熱還流し、終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、水を加えた。混合物を酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、濃縮した。得られた固体を酢酸エチルで再結晶して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．８０−２．００（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２６（ｍ、２Ｈ）、２．４３−２．５５（ｍ、４Ｈ）、２．９１−３．０５（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、６．９４（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４８（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２９８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２７９】
（実施例７７Ｂ）
２−（４−（４−（ベンジルオキシ）フェニル）−シクロヘキシリデン）酢酸エチル
４−フェニルシクロヘキサノンに代えて実施例７７Ａからの生成物を用い、実施例１Ａに記載の手順を用いて標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．２９（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．９５−２．１０（ｍ、３Ｈ）、２．２７−２．４３（ｍ、２Ｈ）、２．６７−２．８１（ｍ、１Ｈ）、３．８９−４．００（ｍ、１Ｈ）、４．１６（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、５．６７（ｓ、１Ｈ）、６．９１（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２（ｄ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．２８−７．４６（ｍ、５Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３６８（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８０】
（実施例７７Ｃ）
［４−（４−ヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］酢酸エチル
実施例１Ａからの生成物に代えて実施例７７Ｂからの生成物を用いることで、実施例１Ｂに記載の方法と同様にして標題化合物を水素化した。生成物は、トランス異性体およびシス異性体の比率７８：２２での混合物であった。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．１４および１．６４（ｍ、２Ｈ）、１．２７および１．２６（ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、１．８４および２．３０（ｍ、１Ｈ）、１．８７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｍ、２Ｈ）、１．８７および１．６７（ｍ、２Ｈ）、１．８４および２．３（ｍ、１Ｈ）、２．２３および２．４２（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、２Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、６．７６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ２８０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８１】
（実施例７７Ｄ）
２−（４−（４−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例７７Ｃからの生成物（１．８３ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（８５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）およびピリジン（１５ｍＬ）を反応フラスコ中で混合し、冷却して０℃とした。無水トリフルオロ酢酸（１．８８ｍＬ、１１．１８ｍｍｏｌ）を注射器によって加えた。反応完結後、酢酸エチルおよび１Ｎ  ＨＣｌを加えた。合わせた酢酸エチル抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。得られた粗混合物をフラッシュクロマトグラフィー（５％と次に１０％から１４％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ１．０９−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．２７（ｔ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、３Ｈ）、１．４８（ｄｄ、Ｊ＝１２．３８、２．５４Ｈｚ、２Ｈ）、１．８０−１．９６（ｍ、３Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１５Ｈ）、２．３９−２．４４（ｍ、５Ｈ）、２．４４−２．６５（ｍ、１Ｈ）、４．１５（ｑ、Ｊ＝７．２３Ｈｚ、２Ｈ）、７．１５−７．２１（ｍ、２Ｈ）、７．２３−７．３２（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ４１２（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８２】
（実施例７７Ｅ）
２−（４−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）およびトリシクロヘキシルホスフィン（１Ｍ、３１３ｍＬ、０．３１３ｍｍｏｌ）を窒素下に３０分間にわたり、ジオキサン２ｍＬ中で混合した。次に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′−オクタメチル−２，２′−ビ（１，３，２−ジオキサボロラン）（７３８ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（３８５ｍｇ、３．９２ｍｍｏｌ）および実施例７７Ｄからの生成物（１．０３ｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を加熱還流し、終夜攪拌した。混合物を冷却して室温とし、７５％酢酸エチル／ヘキサンで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー（３％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製して、標題化合物を得た。その生成物は、不純物として未反応のトリフレート原料を含んでいた。ＭＳ（ＤＣＩ）ｍ／ｚ３９０（Ｍ＋ＮＨ４）＋。
【０２８３】
（実施例７７Ｆ）
［４−（４′−ヒドロキシ−１、１′−ビフェニル−４−イル）シクロヘキシル］酢酸
マイクロ波反応管中にて、実施例７７Ｅからの生成物（６５ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９．９ｍｇ、０．０１２２ｍｍｏｌ）、４−ヨードフェノール（３８．３ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（４０．６ｍｇ、０．３８３ｍｍｏｌ）を７：２：３／１，２−ジメトキシエタン：エタノール：Ｈ２Ｏ  １．５ｍＬ中で混合した。混合物を加熱して１００℃とし、２０分間攪拌した。混合物を冷却して室温とし、１：１／ＤＭＳＯ：テトラヒドロフラン約２ｍＬに溶かした。混合物を濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣによって精製した。この単離生成物を実施例１Ｈについての手順に従って加水分解して標題化合物を得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．１９（ｍ、４Ｈ）、１．３８−１．５３（ｍ、２Ｈ）、１．５５−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．６８−１．８７（ｍ、３Ｈ）、２．１５（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．３４−２．４８（ｍ、１Ｈ）、６．８２（ｄ、Ｊ＝８．５４Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１−７．３４（ｍ、２Ｈ）、７．３９−７．５４（ｍ、２Ｈ）、９．４７（ｓ、１Ｈ）、１２．０２（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３０９（Ｍ−Ｈ）−。
【０２８４】
（実施例７８）
（４−｛４′−［（｛［２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝カルボニル）アミノ］−１，１′−ビフェニル−４−イル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例７７Ｆに記載の手順に従って、ヨードフェノールに代えて１−（２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル）−３−（４−ヨードフェニル）尿素を用い、次に実施例１Ｈに記載の方法と同様にして加水分解を行って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＦ３ＣＯＯＤ）δｐｐｍ１．２９−１．４８（ｍ、３Ｈ）、１．４９−１．８１（ｍ、２Ｈ）、１．８０−１．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１１（ｍＨｚ、３Ｈ）、２．４６−２．７０（ｍ、１Ｈ）、２．７９および２．６９（ｄ、Ｊ＝７．８１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２７−７．５７（ｍ、４Ｈ）、７．５８−７．７３（ｍ、２Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、２．２０Ｈｚ、２Ｈ）、８．０９（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ５１５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８５】
（実施例７９）
［４−（４−ピラジン−２−イルフェニル）シクロヘキシル］酢酸
ヨードフェノールに代えて２−クロロピラジンを用い、実施例７７Ｆに記載の手順に従って、標題化合物を製造した。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．２３（ｍ、２Ｈ）、１．４４−１．５７（ｍ、２Ｈ）、１．５９−１．９０（ｍ、５Ｈ）、２．１６（ｄ、Ｊ＝７．０２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５２−２．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５（ｄ、Ｊ＝８．２４Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、８．６９（ｄｄ、Ｊ＝２．５９、１．６８Ｈｚ、１Ｈ）、９．２２（ｄ、Ｊ＝１．５３Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０３（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８６】
（実施例８０）
トランス｛４−［４−（７−アミノ−３−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ａ
トランス２−４−（４−（ヒドロキシメチル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例１Ｃ（５．９９ｇ、１９．４４ｍｍｏｌ）の脱水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）中溶液を攪拌・冷却しながら（０℃）、それに水素化ホウ素ナトリウム（２．２ｇ、５８．３２ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた溶液を昇温させて室温とし、さらに１２時間攪拌した。溶液を冷却し（０℃）、０．１Ｎ塩酸で反応停止した。混合物をエーテルおよび水で希釈し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。濾過後、溶媒を留去し、残留物を３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得た。
【０２８７】
実施例８０Ｂ
トランス２−４−（４−（シアノメチル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
段階１
実施例８０Ａ（３．３７ｇ、１２．２０ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン（４．２ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６０ｍＬ）中溶液を攪拌・冷却し（０℃）、それに四臭化炭素（５．３ｇ、１５．８６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中溶液を滴下した。得られた溶液をさらに２時間攪拌してから、溶媒を留去した。エーテルを加えてトリフェニルホスフィンオキサイドを沈殿させ、混合物をシリカゲル層で濾過し、エーテルで洗浄を行った。濾液を濃縮し、生成物をそれ以上精製せずに段階２で用いた。
【０２８８】
段階２
段階１からの生成物（１２．２０ｍｍｏｌ）の脱水ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それにシアン化水素（３．５０ｇ、６９．６５ｍｍｏｌ）を１回で加えた。得られた暗褐色溶液を５時間加熱してから（５０℃）、それを冷却し、エーテルと水で分配した。有機層を水およびブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を無色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０２８９】
実施例８０Ｃ
トランス２−（−４−（４−（（Ｚ）−１−シアノ−２−（ジメチルアミノ）ビニル）フェニル）シクロヘキシル）酢酸エチル
実施例８０Ｂ（１．７６ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）の脱水トルエン（３０ｍＬ）中溶液を攪拌・加熱（１２０℃）し、それに１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルメタンジアミン（２．５５ｍＬ、１２．３４ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液をさらに３時間加熱してから、それを濃縮した。残留物を、５０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を明黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０２９０】
実施例８０Ｄ
トランス｛４−［４−（７−アミノ−３−フェニルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５６ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて加熱した（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ（Personal Chemistry Microwave）、１５０℃、２０分間）。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−２．０９（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、７．２５−７．３０（ｍ、１Ｈ）、７．４１−７．５０（ｍ、６Ｈ）、７．８８（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）、８．４６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４７．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９１】
（実施例８１）
｛４−［４−（７−アミノ−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８１Ａ
｛４−［４−（７−アミノ−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
６−ヨード−５−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−アミン（２０５ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、実施例７７Ｅ（３０８ｍｇ、０．７４５ｍｍｏｌ）、［１，１′−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２８ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１７４ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン：エタノール：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：水（１．７５：０．５：０．７５：０．３ｍＬ）を、マイクロ波反応管中で混合し、加熱して１１０℃（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ）として１５分間経過させた。混合物をセライト層で濾過し、濾液を逆相ＨＰＬＣ（ゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラム使用、２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を実施、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系であって、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂとする勾配で溶離し）によって精製して、標題化合物を得た。
【０２９２】
実施例８１Ｂ
｛４−［４−（７−アミノ−５−メチル［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８１Ａをメタノールに溶かした。水酸化ナトリウム（過剰、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を約７：３／トランス：シス混合物として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ８．５３（ｓ、１Ｈ）、７．４３−７．５３（ｍ、２Ｈ）、７．２７−７．３４（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６５（ｍ、１Ｈ）、２．４８および２．２５（ｄ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、１．９６−１．９８（ｍ、３．３Ｈ）、１．７６−１．７９（ｍ、２．３Ｈ）、１．５８−１．６４（ｍ、１．７Ｈ）、１．２０−１．２８（ｍ、１．７Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６６（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９３】
（実施例８２）
トランス（４−｛４−［７−アミノ−２−（メチルチオ）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例８０Ｃ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１６−１．３１（ｍ、２Ｈ）、１．７１−１．８１（ｍ、Ｊ＝３．７３Ｈｚ、２Ｈ）、１．８９−２．０１（ｍ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、４Ｈ）、２．２０−２．２８（ｍ、２Ｈ）、２．４４−２．５０（ｍ、２Ｈ）、２．６８−２．７１（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、７．３１−７．４１（ｍ、３Ｈ）、７．３３−７．４１（ｍ、１Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、８．１８（ｄ、Ｊ＝１．７０Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７８．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９４】
（実施例８３）
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−チエン−２−イルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および３−（チオフェン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０９−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４１−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．０５（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、５Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．４８−２．６９（ｍ、１Ｈ）、７．２０（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、３．７３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６−７．５３（ｍ、５Ｈ）、７．６１（ｄｄ、Ｊ＝５．０９、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７７（ｄｄ、Ｊ＝３．７３、１．０２Ｈｚ、１Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４３３．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
（実施例８４）
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−シクロプロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（４０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）および３−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後。標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ０．９６−１．０９（ｍ、２Ｈ）、１．１０−１．１９（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３８（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６９（ｍ、２Ｈ）、１．７０−２．０５（ｍ、５Ｈ）、２．２２（なし、１Ｈ）、２．０９−２．３５（ｍ、３Ｈ）、２．４９−２．７１（ｍ、１Ｈ）、６．２８（ｓ、１Ｈ）、７．２７−７．６１（ｍ、４Ｈ）、８．０９（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９６】
（実施例８５）
トランス｛４−［４−（７−ａｏ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（５７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−５−アミン（４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０２−１．３８（ｍ、２Ｈ）１．５０−１．７２（ｍ、２Ｈ）１．７９−２．０８（ｍ、７Ｈ）２．２５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）２．５１−２．８０（ｍ、Ｊ＝２３．５７、１１．０２Ｈｚ、１Ｈ）７．４５（ｓ、２Ｈ）８．３４（ｓ、１Ｈ）８．７２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
（実施例８６）
トランス｛４−［４−（５−アミノイミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸エチル
実施例８０Ｃ（５７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、２−アミノイミダゾール・サルフェート（１３０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．２ｇ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０９−１．３７（ｍ、５Ｈ）、１．４８−１．７０（ｍ、２Ｈ）、１．７８−２．０５（ｍ、７Ｈ）、２．２７（ｄ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、２Ｈ）、２．５１−２．６９（ｍ、Ｊ＝１２．２１、１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、４．１４（ｑ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、７．４３（ｓ、４Ｈ）、７．９３（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．０７（ｄ、Ｊ＝２．７１Ｈｚ、１Ｈ）、８．３１（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３７９．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９８】
（実施例８７）
トランス（４−｛４−［７−アミノ−２−（４−フルオロフェニル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル］フェニル｝シクロヘキシル）酢酸
実施例８０Ｃ（５７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ、１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０３−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．４８−１．７２（ｍ、２Ｈ）、１．７０−２．０６（ｍ、７Ｈ）、２．２５（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．７４（ｍ、Ｊ＝１１．７０、１１．７０Ｈｚ、１Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｔ、Ｊ＝８．８２Ｈｚ、２Ｈ）、７．３６−７．５８（ｍ、４Ｈ）、８．０１−８．２７（ｍ、４Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４４５．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９９】
（実施例８８）
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（５７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０４−１．３６（ｍ、２Ｈ）、１．４９−１．６９（ｍ、Ｊ＝１２．６６、１２．６６、１２．６６Ｈｚ、２Ｈ）、１．６８−２．０８（ｍ、７Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、２．５５−２．７７（ｍ、１Ｈ）、６．４０（ｓ、１Ｈ）、７．１２−７．６５（ｍ、４Ｈ）、８．１２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３００】
（実施例８９）
トランス｛４−［４−（７−アミノ−２−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（５７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−オール（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−２．０９（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６７．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０１】
（実施例９０）
トランス２−｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例９２（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間攪拌してから、メチルアミンの溶液（０．５ｍＬ、２Ｍテトラヒドロフラン中溶液）を加えた。得られた溶液をさらに１時間攪拌してから、溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−２．０９（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、２．７３（ｓ、３Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０２】
（実施例９１）
トランス２−（４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝アセトアミド
実施例９２（４０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液（２ｍＬ）に、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５６ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間攪拌してから、アンモニアの溶液（０．５ｍＬ、２Ｍイソプロパノール中溶液）を加えた。得られた溶液をさらに１時間攪拌してから溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−２．０９（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０３】
（実施例９２）
トランス｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例８０Ｃ（５７ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）および１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（４２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を、トルエン（１ｍＬ）および酢酸（０．５ｍＬ）中にて（パーソナル・ケミストリー・マイクロウェーブ１５０℃、２０分間）で加熱した。溶媒を留去し、残留物をメタノール（３ｍＬ）に溶かした。水酸化ナトリウム（１ｍＬ、１Ｎ）を加え、溶液を１時間加熱した（５０℃）。溶媒を留去し、別段の断りがない限り２２０および２５４ｎＭで分析するＵＶ検出を行う、１５ｍＬ／分で３０分間かけて５％から９５％成分Ｂの勾配を用い、成分Ａ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有する水）および成分Ｂ（０．１％トリフルオロ酢酸を含有するアセトニトリル）を含む溶媒系で溶離を行うゾルバックスＳＢ−Ｃ１８  ７Ｍ  ２１．２×２５０ｍｍカラムを用いる分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）によって残留物を精製した。溶媒留去後、標題化合物を固体として単離した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．０２−１．４１（ｍ、２Ｈ）、１．１３−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．７３（ｍ、２Ｈ）、１．７３−２．０９（ｍ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、５Ｈ）、２．２４（ｄ、Ｊ＝７．１２Ｈｚ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１２．２１Ｈｚ、１Ｈ）、６．５２（ｄ、Ｊ＝２．０３Ｈｚ、１Ｈ）、７．３８−７．５１（ｍ、４Ｈ）、８．１６（ｓ、１Ｈ）、８．２０（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０４】
（実施例９３）
｛４−［５−（５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸
実施例９３Ａ
６−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）ニコチン酸メチル
６−ブロモニコチン酸メチル（２．１１ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサスピロ［４，５］デク−７−エン−８−イルボロン酸（２ｇ、１０．８６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１０９ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル（２′，６′−ジメトキシビフェニル−２−イル）ホスフィン（０．４０ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびカリウムホスフェート（６．２ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）をシュレンク管に入れ、その管を減圧下に置き、アルゴンを充填した。ジオキサン（３０ｍＬ）および水（４ｍＬ）を加え、管を終夜加熱した（８０℃）。混合物をエーテルと水で分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、溶媒留去した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を淡黄色油状物として得て、それは静置していると固化した。
【０３０５】
実施例９３Ｂ
６−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ニコチン酸メチル
水酸化パラジウム／炭素（１ｇ、２０重量％Ｐｄ）を、実施例９３Ａ（２．６６ｇ、９．６６ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍＬ）および酢酸エチル（１０ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を減圧下に置き、水素（風船）を充填し、３時間攪拌してから、それをセライト層で濾過して、メタノールで洗った。溶媒を留去し、生成物をジクロロメタンに溶かし、Ｎａ２ＳＯ４で脱水した。濾過および濃縮後、標題化合物を淡黄色固体として単離し、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３０６】
実施例９３Ｃ
３−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−３−オキソプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
リチウムヘキサメチルジシラジド（１７．８ｍＬ、１Ｍテトラヒドロフラン溶液）の脱水テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中溶液を攪拌および冷却し（−７８℃）、それに酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．４０ｍＬ、１７．８２ｍｍｏｌ）を加えた。−７８℃で３０分間攪拌後、実施例９３Ｂ（２．４７ｇ、８．９ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン中溶液を、その溶液に滴下した。得られた混合物をさらに１時間攪拌してから、それを塩化アンモニウムで反応停止し、昇温させて室温とした。混合物をエーテルと水で分配し、相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残留物を、３０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３０７】
実施例９３Ｄ
３−（６−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−オール
ヒドラジン水和物（５ｍＬ）を、実施例９３Ｃ（１．０７ｇ、２．９６ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に加えた。得られた溶液を３時間還流してから、それを冷却し、テトラヒドロフランとブラインで分配した。水相を６Ｎ塩酸でｐＨ２の酸性とし、テトラヒドロフラン／酢酸エチル混合物で繰り返し抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物を酢酸エチルおよびヘキサンから再結晶して、明褐色固体を得た。
【０３０８】
実施例９３Ｅ
２−（１，４−ジオキサスピロ［４，５］デカン−８−イル）−５−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン
実施例９３Ｄ（０．４３ｇ、１．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１６ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の還流脱水アセトン（７ｍＬ）中溶液を攪拌しながら、それに１−（ブロモメチル）−２−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（０．４ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を更に１時間加熱してから（５０℃）、溶媒を留去し、残留物をブラインおよび酢酸エチルを用いて分配した。有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から１００％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を黄色油状物として得た。
【０３０９】
実施例９３Ｆ
４−（５−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキサノン
実施例９３Ｅ（０．２５５ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３ｍＬ）および水（３ｍＬ）中溶液に、塩化インジウム（０．１１ｇ、０．５３６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を５時間加熱してから（８５℃）、メタノールを留去した。残留物を酢酸エチルと水で分配し、有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。粗生成物を、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０３１０】
実施例９３Ｇ
２−（４−（５−（５−（２−（トリフルオロメトキシ）ベンジルオキシ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル）シクロヘキシリデン）酢酸エチル
水素化ナトリウム（０．１５ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中懸濁液を攪拌および冷却し（０℃）、それに２−（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（０．７６ｍＬ、３．７７ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で３０分間攪拌後、実施例９３Ｆ（０．７４８ｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中溶液を加えて０℃とした。添加後、溶液を昇温させて室温とし、終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、濃縮した。残留物を、０％から８０％酢酸エチル／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を白色固体として得た。
【０３１１】
実施例９３Ｈ
｛４−［５−（５−｛［２−（トリフルオロメトキシ）ベンジル］オキシ｝−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−２−イル］シクロヘキシル｝酢酸
メタノール（１０ｍＬ）中、５時間にわたり、水酸化パラジウム／炭素（０．１ｇ、２０重量％Ｐｄ）および水素（風船）の存在下に、実施例９３Ｇ（０．４３９ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を攪拌した。混合物を濾過し、濃縮し、残留物をメタノール（１０ｍＬ）および１Ｎ水酸化ナトリウム（３ｍＬ）に溶かし、５０℃で２時間攪拌した。メタノールを留去し、混合物を酸性とし（ｐΗ２）、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を脱水し（硫酸マグネシウム）、濾過し、留去した。残留物を、０％から１５％メタノール／ジクロロメタンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物を油状物として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δｐｐｍ１．１８−１．３７（ｍ、２Ｈ）、１．６０−２．１４（ｍ、８Ｈ）、２．２２−２．２９（ｍ、１Ｈ）、２．２８−２．３７（ｍ、１Ｈ）、２．４７（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、２．８０−３．１３（ｍ、１Ｈ）、５．３１（ｓ、２Ｈ）、６．３３（ｓ、１Ｈ）、７．２８−７．５２（ｍ、５Ｈ）、７．６６（ｄ、Ｊ＝７．６３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄｄ、Ｊ＝１２．６６、８．３９Ｈｚ、１Ｈ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４７６．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１２】
（実施例９４）
トランス｛４−［４−（７−アミノ−５−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝酢酸
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１０−１．２１（ｍ、２Ｈ）、１．４６−１．５９（ｍ、２Ｈ）、１．６２−１．７１（ｍ、１Ｈ）、１．７２−１．８０（ｍ、１Ｈ）、１．８３−１．９２（ｍ、３Ｈ）、２．０９−２．１３（ｍ、３Ｈ）、２．１４−２．１８（ｍ、２Ｈ）、２．５３−２．５８（ｍ、１Ｈ）、６．３２（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、６．８８（ｓ、２Ｈ）、７．１７−７．３１（ｍ、２Ｈ）、７．３３−７．４５（ｍ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝２．１４Ｈｚ、１Ｈ）、１２．０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１３】
【化１７】
2010511058.tif 000020
【０３１４】
（実施例９５）
トランス３−（｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，２，４−オキサジアゾール−５（４Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．１２−１．２５（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．５６（ｍ、２Ｈ）、１．７０−１．７８（ｍ、１Ｈ）、１．７９−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．４４（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、２Ｈ）、２．５３−２．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．４４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２９−７．４９（ｍ、６Ｈ）、８．０５−８．１６（ｍ、２Ｈ）、１２．０（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１５】
【化１８】
2010511058.tif 000021
【０３１６】
（実施例９６）
トランス５−（｛４−［４−（７−アミノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）フェニル］シクロヘキシル｝メチル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δｐｐｍ１．０６−１．３２（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．６０（ｍ、２Ｈ）、１．６５−１．７９（ｍ、２Ｈ）、１．７７−１．９２（ｍ、４Ｈ）、２．３７−２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５９（ｍ、１Ｈ）、６．４４（ｄ、Ｊ＝２．３７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３３−７．４８（ｍ、６Ｈ）、８．０３−８．１９（ｍ、２Ｈ）、１２．１（ｓ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
【０３１７】
上記の詳細な説明および添付の実施例は説明を目的としたものに過ぎず、添付の特許請求の範囲およびそれの均等物によってのみ定義される本発明の範囲に対して限定を行うものと解釈すべきではないことは明らかである。本発明の化学構造、置換基、誘導体、中間体、合成、製剤および／または使用方法に関係するものなど（それらに限定されるものではない）の各種の変更および修正は、本発明の精神および範囲から逸脱しない限りにおいて行うことが可能である。
【国際調査報告】
2010511058.tif 000027