(57)【要約】  本発明は式（Ｉ）を有する三環式Ｎ−ヘテロアリール−カルボキサミド誘導体に関し、式中の：Ａはこれが結合している二環のＺ２−Ｚ３結合と一緒になって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基、単環のヘテロアリールまたはＺ２およびＺ３原子を含めてＯ、ＳもしくはＮから選択される１−３個の間のヘテロ原子を含む４から７員の単環のヘテロ環を表し；Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子またはＣ−Ｒ２基を表し；Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ９は、互いに独立に、窒素原子または炭素原子を表し、Ｚ１、Ｚ９、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は、一緒になって、式（Ｉ）を有するアミドまたはチオアミドの窒素原子にＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８の位置によって結合している二環のヘテロアリールを形成しており、前記複数の位置が炭素原子に相当する場合、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９の少なくとも１つは窒素原子に相当し；Ｗは酸素原子またはイオウ原子を表し；Ｐはインドリル基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［２，３−６］ピリジニル基、ピロロ［３，２−／］ピリジニル基またはピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル基を表し、前記基は置換されている。本発明は、これを調製する方法にもおよびこれの治療上の使用にも関する。2010535179.tif 000045
2010535179.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）
【化１】
2010535179.tif 000029
［式中、
Ａは、これが縮合されている二環系のＺ２−Ｚ３結合と一緒になって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基、原子Ｚ２およびＺ３を含めてＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から７員の単環のヘテロアリールまたは単環のヘテロ環を表し；
Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ９は、互いに独立に、窒素原子または炭素原子を表し、ならびにＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は一緒になってＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８の位置（これらの位置が炭素原子に相当する場合、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９の少なくとも１つは窒素原子に相当する。）を介して式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している二環ヘテロアリールを形成しており；
Ｗは、酸素原子またはイオウ原子を表し；
Ｐは、Ｃ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示す通りのインドリル基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基またはピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル基を表し；
【化２】
2010535179.tif 000030
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ−Ｒ１基を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つが窒素原子を表す場合、他の３つはＣ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンチオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＦ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され、ヘテロアリール基またはアリール基は、互いに同一でありまたは異なる１つ以上の置換基Ｒ９により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基、ニトロ基、ＮＲ４Ｒ５基、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基、チオール基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはアリール基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはヘテロアリール基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、アリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、チオール基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、原子Ｚ２およびＺ３の置換基を除くＡの置換基を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、これらが炭素原子によって担持されている場合、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、オキソ基、チオール基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、ヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ３およびＲ３’は、これらを担持している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルク−１，１’−ジイル基を形成しており；
または
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、これらが窒素原子によって担持されている場合、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）−基、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、これらのヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはアリール基を表し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、ＮＲ４Ｒ５基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはアリール基を表し、アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ７は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む４から７員のラクタムを形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはアリール基を表し、アリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ８は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む４から７員のスルタムを形成しており；
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ４Ｒ５基またはＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を表し；
ヘテロ環Ａのイオウ原子は酸化された形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり得；
窒素原子は、酸化された形態（Ｎ−オキシド）であり得る。］
に従う、塩基または酸との付加塩の形態および水和物または溶媒和物の形態の化合物。
【請求項２】
一般式（Ｉａ）
【化３】
2010535179.tif 000031
［Ａ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｐ、Ｗ、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
に従うことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項３】
一般式（Ｉｂ）
【化４】
2010535179.tif 000032
［Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、炭素原子またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ６、Ｚ７またはＺ８の１つは、炭素原子に相当し、ならびに式（Ｉｂ）のアミンまたはチオアミドの窒素原子に結合しており；
Ａ、Ｐ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
に従うことを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
【化５】
2010535179.tif 000033
基が
【化６】
2010535179.tif 000034
［Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
から選択されることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’が、炭素原子に担持されており、ならびに互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５が、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す
ことを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
【化７】
2010535179.tif 000035
基が
【化８】
2010535179.tif 000036
［Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、炭素原子に担持されており、ならびに互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］
から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｗが酸素原子を表すことを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｐが、Ｃ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示されている通りのインドリル基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基
【化９】
2010535179.tif 000037
［Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、Ｃ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１、Ｙおよびｎは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
を表すことを特徴とする、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選択されることを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
ｎが１であることを特徴とする、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｙが、１つ以上のハロゲン原子により置換されていてもよいアリールを表すことを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｐが、Ｃ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示されている通りのインドリル基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基
【化１０】
2010535179.tif 000038
［Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、Ｃ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。］
を表すことを特徴とする、請求項１から１１のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
【化１１】
2010535179.tif 000039
基が
【化１２】
2010535179.tif 000040
［Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、炭素原子に担持されており、ならびに互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｗは、酸素原子を表し；
Ｐは、Ｃ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示す通りのインドリル基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基
【化１３】
2010535179.tif 000041
［Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、Ｃ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。］
を表す。］
から選択されることを特徴とする、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物を調製する方法であって、
一般式（ＩＩ）
【化１４】
2010535179.tif 000042
［ＰおよびＷは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
の化合物を、一般式（ＩＩＩ）
【化１５】
2010535179.tif 000043
［Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｒ３およびＲ３’は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された通りである。］
の化合物と、
−Ｂが、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基またはアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基を表す場合、一般式（ＩＩＩ）の化合物のアミドと、溶媒の還流下において（一般式（ＩＩＩ）の化合物のアルミニウムアミドはトリメチルアルミニウムのＤ’がＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物との事前の反応によって調製される。）；
−Ｂが、ヒドロキシ基を表し、ならびにＷが酸素原子を表す場合、カルボン酸官能基を酸ハロゲン化物に転化させること、次いでＢが塩素原子を表し、Ｗが酸素原子を表す一般式（ＩＩ）の化合物をＤ’がＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物と、塩基の存在下において反応させることによって、
または一般式（ＩＩ）の化合物をＤ’がＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物と、溶媒中のカップリング剤および塩基の存在下においてカップリングさせることによってのいずれかにより；
−Ｂが、ＮＨ２基を表し、ならびにＷが酸素原子を表す場合、一般式（ＩＩ）の化合物をＤ’が脱離基に相当する一般式（ＩＩＩ）の化合物と、触媒量の銅塩の存在下において、触媒量の銅のリガンドの存在下において、すべて溶媒中の塩基の存在下において反応させることにより；
反応させることを特徴とする、方法。
【請求項１５】
式（ＩＶ）
【化１６】
2010535179.tif 000044
［式中、
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、炭素原子またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の１つは、炭素原子に相当し、Ｄ基を担持しており；
Ｄは、ハロゲン原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、オキソ基、チオール基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、ヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ３およびＲ３’は、これらを担持している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルク−１，１−ジイル基を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基またはアリール基を表し、またはＲ４およびＲ５は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペラジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、ＮＲ４Ｒ５基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ７は、一緒になって、これらを担持している窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む４から７員のラクタムを形成している。］
の化合物。
【請求項１６】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される酸との付加塩または式（Ｉ）の化合物の水和物または溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
【請求項１７】
請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物または溶媒和物およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含むことを特徴とする薬剤組成物。
【請求項１８】
ＴＲＰＶ１受容体が関与する病変の予防および治療を目的とする薬剤を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１９】
疼痛、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科障害、消化管障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒症、皮膚刺激、眼球刺激または粘膜刺激、ヘルペス、帯状疱疹、うつ病または中枢神経系の疾患を予防または治療することを目的とする薬剤を調製するための、請求項１から１３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
文献ＷＯ２００６／０２４７７６、ＷＯ２００６／０７２７３６、ＷＯ２００７／０１０１４４およびＷＯ２００７／０１０１３８は、インビトロおよびインビボのＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）受容体に対するアンタゴニスト活性を示す二環式Ｎ−ヘテロアリールカルボキサミド誘導体を記載している。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００２】
【特許文献１】国際公開第２００６／０２４７７６号
【特許文献２】国際公開第２００６／０７２７３６号
【特許文献３】国際公開第２００７／０１０１４４号
【特許文献４】国際公開第２００７／０１０１３８号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
ＴＲＰＶ１受容体に対する新規なアンタゴニストを見出す必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
本発明は、インビトロおよびインビボのＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）受容体に対するアンタゴニスト活性を示す三環式Ｎ−ヘテロアリールカルボキサミド誘導体を提供することによってこの必要性を満たす。
【０００５】
本発明はまず、下の一般式（Ｉ）に従う化合物を提供する。本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物を調製する方法を提供する。
【０００６】
本発明はさらに、一般式（Ｉ）の化合物の使用、より詳しくは薬剤におけるまたは薬剤組成物における使用を提供する。
【０００７】
本発明の化合物は、式（Ｉ）に従う：
式（Ｉ）
【０００８】
【化１】
2010535179.tif 000003
式中、
Ａは、これが縮合されている二環系のＺ２−Ｚ３結合と一緒になって、Ｃ４−Ｃ７シクロアルキル基、原子Ｚ２およびＺ３を含めてＯ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む４から７員の単環のヘテロアリールまたは単環のヘテロ環を表し；
Ｚ１、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、窒素原子、炭素原子またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４およびＺ９は、互いに独立に、窒素原子または炭素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９は一緒になってＺ５、Ｚ６、Ｚ７またはＺ８の位置（これらの位置が炭素原子に相当する場合、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８およびＺ９の少なくとも１つは窒素原子に相当する。）を介して式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している二環ヘテロアリールを形成しており；
Ｗは、酸素原子またはイオウ原子を表し；
Ｐは、Ｃ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示す通りのインドリル基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基またはピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル基を表し；
【０００９】
【化２】
2010535179.tif 000004
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子またはＣ−Ｒ１基を表し；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３またはＸ４の１つが窒素原子を表す場合、他の３つはＣ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ニトロ、ＮＲ４Ｒ５、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンチオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５、ＳＦ５、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され、ヘテロアリール基またはアリール基は、互いに同一でありまたは異なる１つ以上の置換基Ｒ９により置換されていてもよく；
ｎは、０、１、２または３であり；
Ｙは、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６アルキレン−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、シアノ基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基、ニトロ基、ＮＲ４Ｒ５基、Ｃ１−Ｃ６チオアルキル基、チオール基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ＮＲ６ＳＯ２Ｒ８基、Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはアリール基、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはヘテロアリール基から選択される１つ以上の基により置換されていてもよいアリールまたはヘテロアリールを表し、これらのアリール基およびヘテロアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ２は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、チオール基、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基またはＣ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、原子Ｚ２およびＺ３の置換基を除くＡの置換基を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、これらが炭素原子によって担持されている場合、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、オキソ基、チオール基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、これらのヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基、またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ３およびＲ３’は、これらを担持している炭素原子と一緒になって、Ｃ３−Ｃ７シクロアルク−１，１’−ジイル基を形成しており；
または
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、これらが窒素原子によって担持されている場合、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）−基、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｃ１−Ｃ３アルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、これらのヘテロアリール基およびアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはアリール基を表し、または
Ｒ４およびＲ５は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、ＮＲ４Ｒ５基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ７は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む４から７員のラクタムを形成しており；
Ｒ８は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
またはＲ６およびＲ８は一緒になってこれらを担持している窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む４から７員のスルタムを形成しており；
Ｒ９は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、ＮＲ４Ｒ５基またはＲ４Ｒ５Ｎ−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基を表す。
【００１０】
一般式（Ｉ）の化合物中、
−ヘテロ環Ａのイオウ原子は酸化された形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であり得；
窒素原子は、酸化された形態（Ｎ−オキシド）であり得る。
【００１１】
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよい。したがって、これらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の部分を形成する。
【００１２】
式（Ｉ）の化合物は、塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。かかる付加塩は本発明の部分を形成する。
【００１３】
これらの塩は薬剤として許容される酸を用いて調製され得るが、例えば式（Ｉ）の化合物を精製または単離するために使用され得る他の酸の塩も本発明の部分を形成する。
【００１４】
式（Ｉ）の化合物はまた、水和物または溶媒和物の形態で、すなわち水の１つ以上の分子または溶媒との会合または組合せの形態でも存在し得る。かかる水和物および溶媒和物も本発明の部分を形成する。
【００１５】
本発明の場合、以下の用語は次の意味を有する：
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−Ｃｔ−Ｃｚ：ｔからｚ個の炭素原子を有する炭素鎖、ここでｔおよびｚは１から７の値を有し得る；例えばＣ１−Ｃ３は１から３個の炭素原子を有し得る炭素鎖であり；
−アルキル：直鎖または分岐鎖、飽和の脂肪族基。例はメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基などを含む；
−アルキレン：直鎖または分岐鎖、飽和で二価のアルキル基；例えば、Ｃ１−３アルキレン基は１から３個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖である二価の炭素鎖、より詳しくはメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表し；
−シクロアルキル：飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基。例はシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを含み；
−シクロアルク−１，１−ジイル：
【００１６】
【化３】
2010535179.tif 000005
のタイプの基、式中のＤはシクロアルキル基を表し；
−フルオロアルキル：その水素原子の１つ以上がフッ素原子によって置換されているアルキル基；
−アルコキシ：アルキル基が上記で定義された通りである−Ｏ−アルキル基；
−フルオロアルコキシ：その水素原子の１つ以上がフッ素原子によって置換されているアルコキシ基；
−チオアルキルまたはアルキルチオ：アルキル基が上記で定義された通りである−Ｓ−アルキル基；
−アリール：６−１０個の間の炭素原子を含有している単環または二環の芳香族基。アリール基の例はフェニル基またはナフチル基を含み；
−ヘテロ環：４から８員でＯ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含有している飽和または部分的に不飽和の単環基。
【００１７】
ヘテロ環の例は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼピニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピペラジニル基、ホモピペラジニル基、ジヒドロオキサゾリル基、ジヒドロチアゾリル基、ジヒドロイミダゾリル基、ジヒドロピロリル基またはテトラヒドロピリジニル基、テトラヒドロ［１，２］オキサジン基、テトラヒドロ［１，３］オキサジン基、テトラヒドロ［１，４］オキサジン基、［１，３］オキサゼピン基または［１，４］オキサゼピン基を含む。
−ヘテロアリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含有している５から１２員の単環または二環の芳香族基。
【００１８】
単環のヘテロアリールの例は、イミダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、イソオキサゾリル基、フラニル基、チオフェニル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基およびトリアジニル基を含む。
【００１９】
二環のヘテロアリールの例は、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンズイミダソリル基、インダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソベンゾフラニル基、イソベンゾチアゾリル基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジニル基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジニル基、ピロロ［１，２−ａ］ピリジニル基、キノリニル基、イソキノリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、キノキサリニル基、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリダジニル基、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル基、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル基、イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジニル基、イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル基、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリジニル基、ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［２，３−ａ］ピラジニル基を含む。
−「オキソ」は「＝Ｏ」を表し；
−「チオ」は「＝Ｓ」を表す。
【００２０】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第１の化合物群は、一般式（Ｉａ）
【００２１】
【化４】
2010535179.tif 000006
に従う化合物からなり、
Ａ、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｐ、Ｗ、Ｒ３およびＲ３’は、一般式（Ｉ）において定義された通りである。
【００２２】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第２の化合物群は、一般式（Ｉｂ）
【００２３】
【化５】
2010535179.tif 000007
に従う化合物からなり、
Ｚ５、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、炭素原子またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ６、Ｚ７またはＺ８の１つは炭素原子に相当し、また式（Ｉｂ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合しており；
Ａ、Ｐ、Ｗ、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３’は一般式（Ｉ）において定義された通りである。
【００２４】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第３の化合物群は、
【００２５】
【化６】
2010535179.tif 000008
基が
【００２６】
【化７】
2010535179.tif 000009
から選択される一般式（Ｉ）の化合物からなり、
Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２、Ｒ３、およびＲ３’は一般式（Ｉ）において定義された通りである。
【００２７】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第４の化合物群は、
Ｒ２が、水素原子を表し；
Ｒ３、およびＲ３’が、炭素原子によって担持され、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ６が、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７が、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００２８】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第５の化合物群は、
【００２９】
【化８】
2010535179.tif 000010
基が
【００３０】
【化９】
2010535179.tif 000011
から選択される一般式（Ｉ）の化合物からなり、
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３、およびＲ３’は、炭素原子によって担持され、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ６は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。
【００３１】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第６の化合物群は、Ｗが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３２】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第７の化合物群は、ＰがＣ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示すようなインドリル基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジル基を表す一般式（Ｉ）の化合物からなり、
【００３３】
【化１０】
2010535179.tif 000012
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、Ｃ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１、Ｙおよびｎは一般式（Ｉ）において定義された通りである。
【００３４】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第８の化合物群は、
Ｒ１が、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選択される一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３５】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第９の化合物群は、ｎが１である一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３６】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第１０の化合物群は、Ｙがアリール、より詳しくはフェニルを表し、このアリールは１つ以上のハロゲン原子、より詳しくはフッ素原子により置換されていてもよい一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００３７】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第１１の化合物群は、ＰがＣ−２の位置において式（Ｉ）のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示されている通りのインドリル基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基を表す一般式（Ｉ）の化合物からなり、
【００３８】
【化１１】
2010535179.tif 000013
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、Ｃ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００３９】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第１２の化合物群は、
【００４０】
【化１２】
2010535179.tif 000014
基が
【００４１】
【化１３】
2010535179.tif 000015
から選択される一般式（Ｉ）の化合物からなり、
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合している炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、炭素原子によって担持されており、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表し；
Ｗは、酸素原子を表し、
Ｐは、Ｃ−２の位置において式（Ｉ）の化合物のアミドのカルボニルまたはチオアミドのチオカルボニルに結合している下に示されているインドリル基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジニル基を表し；
【００４２】
【化１４】
2010535179.tif 000016
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、Ｃ−Ｒ１基を表し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６チオアルキルおよびＣ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−から選択される。
【００４３】
一般式（Ｉ）の化合物の内で第１３の化合物群は、Ｐおよび／またはＷおよび／またはＺ１および／またはＺ２および／またはＺ３および／またはＺ４および／またはＺ５および／またはＺ６および／またはＺ７および／またはＺ８および／またはＺ９および／またはＡおよび／またはＲ３および／またはＲ３’が同時に上記で定義された基において定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物からなる。
【００４４】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内では、特に次の化合物を挙げることができる：
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（３−アセトキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（１，２，３，４−テトラヒドロピリド［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（１，２−ジヒドロ−４Ｈ−オキサジノ［１，４］［４’，３’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−メチルピラジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（３，４−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−ピラジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（１，２−ジヒドロ−３−オキソ−４Ｈ−ピリミド［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（１，２−ジヒドロ−４−オキソ−３Ｈ−ピラジノ［４’，３’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−ジメチルアミノ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’，１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−３−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１−フェニル−１Ｈ−ピロロ［１’，２：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−［２，３−ジヒドロ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［１’，２：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル｝−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１−メチル−１Ｈ−ピロロ［１’，２：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２：１，２］イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピラゾロ［２，３−ａ］ピリジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピラゾロ［２，３−ａ］ピリミジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ［４，５］ピラゾロ［２，３−ａ］ピラジン−７−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−７−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−４，７−ジメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−メチルスルホニル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−メチルチオ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［１’，２’：１，２］イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド。
【００４５】
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の内では、特に次の化合物を挙げることができる：
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−アセトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−７−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−クロロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−エチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−イソプロピル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−ｔｅｒｔ−ブチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−４，７−ジメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−メチルスルホニル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−メチルチオ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（−）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（−）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−アセチルアミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・（−）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
・（＋）−Ｎ−（６−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
・Ｎ−（６−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
【００４６】
下記文中の脱離基は分子からヘテロリティック結合の電子対の脱離を伴う切断によって簡単に開裂され得る基を意味する。この基はこうして例えば置換反応において他の基によって簡単に置き換えられ得る。この種の脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化されたヒドロキシ基である。脱離基の例およびこれらの調製のための参考文献も「Ａｄｖａｎｃｅｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１年に記載されている。
【００４７】
以下の文中の保護基は、反応の間に分子の一部分を暫定的に不活性化する目的で一時的に化学構造中に組み込まれ得て、合成の以後の段階において簡単に除去され得る基を意味する。保護基の例およびこれらの特性に関する参考文献もＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ、３版、Ｗｉｌｅｙ  Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  １９９９年に記載されている。
【発明を実施するための形態】
【００４８】
本発明によれば、一般式（Ｉ）の化合物は以下の一般的なスキーム１によって例示されている方法によって調製され得る。
【００４９】
【化１５】
2010535179.tif 000017
【００５０】
化合物（Ｉ）は、ＢがＣ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基またはアリール−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基を表し、ＷおよびＰが一般式（Ｉ）において定義された通りである一般式（ＩＩ）の化合物の、Ｄ’がアミド基を表し、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｒ３およびＲ３’が上記一般式（Ｉ）において定義された通りである一般式（ＩＩＩ）の化合物との、トルエンなどの溶媒の還流下における反応によって得ることができる。一般式（ＩＩＩ）の化合物のアルミニウムアミドは、Ｄ’がＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）のアミンに対するトリメチルアンモニウムの事前の作用によって準備され得る。
【００５１】
Ｂがヒドロキシ基を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｐが一般式（Ｉ）において定義された通りである一般式（ＩＩ）の化合物から出発すると、カルボン酸官能基は、ジクロロメタンまたはジクロロエタンなどの溶媒の還流下における、例えば塩化チオニルなどの作用によってあらかじめ酸クロリドなどの酸ハロゲン化物に転化され得る。一般式（Ｉ）の化合物は、次いでＢが塩素原子を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｐが一般式（Ｉ）において定義された通りである式（ＩＩ）の化合物の、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｒ３およびＲ３’が上記一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｄ’がＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物との、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下における反応によって得ることができる。
【００５２】
または、Ｂがヒドロキシ基を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｐが一般式（Ｉ）において定義された通りである一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｂが塩素原子を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｐが一般式（Ｉ）において定義された通りである式（ＩＩ）の化合物の、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｒ３およびＲ３’が上記一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｄ’がＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物と、ジアルキルカルボジイミド、［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］［トリス（ピロリジノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート、ジエチルシアノホスホネートまたは当業者に知られている任意の他のカップリング剤などのカップリング剤の存在下において、トリエチルアミンなどの塩基の存在下において、例えばジメチルホルムアミドなどの溶媒中においてカップリングさせられ得る。
【００５３】
ＢがＮＨ２基を表し、Ｗが酸素原子を表し、Ｐが一般式（Ｉ）において定義された通りである一般式（ＩＩ）の化合物から出発すると、一般式（Ｉ）の化合物は、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７、Ｚ８、Ｚ９、Ｒ３およびＲ３’が上記一般式（Ｉ）において定義された通りであり、Ｄ’が臭素原子またはトリフレート基などの上記で定義された通りの脱離基に相当する一般式（ＩＩＩ）の化合物との例えばＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１年、１２３巻（３１号）、７７２７頁に記載されているものと類似の方法によってまたは文献に記載されているまたは当業者に知られている方法によって、触媒量の銅塩の存在下における、触媒量のジアミンなどの銅のリガンドの存在下における、または炭酸カリウムなどの塩基の存在下における、ジオキサンなどの溶媒中における反応によって得ることができる。
【００５４】
スキーム１において一般式（ＩＩ）の化合物および他の反応物質は、これらの調製の方法が記載されていない場合、市販品が入手可能である、文献に記載されているまたは文献（例えば、Ｄ．Ｋｎｉｔｔｅｌ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８５年、２巻、１８６頁；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９３年、３６巻（９号）、１２９１頁；ＪＰ２００１１５１７７１Ａ２、ＷＯ２００６０２４７７６、ＷＯ２００７０１０１３８）に記載されている方法と類似の方法によって調製される。
【００５５】
アリール基またはヘテロアリール基上においてアルキル基によってＣ−置換されている一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、パラジウムまたは鉄などの金属によって触媒されるカップリング反応によって得ることができ、この反応は塩素などのハロゲン原子によって置換されている対応する一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物について、例えばアルキルマグネシウムハロゲン化物またはアルキル亜鉛ハロゲン化物の存在下において文献例えば（Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、１２４巻（４６号）、１３８５６頁；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９９８年、６３巻（９号）、２８９２頁）に記載されている方法または当業者に知られている方法によって行われる。
【００５６】
アリール基またはヘテロアリール基上でシアノ基、アリール基またはヘテロアリール基によってＣ−置換されている式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、パラジウムなどの金属によって触媒されるカップリング反応によって得ることができ、この反応は例えば臭素原子によって置換されている対応する一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物について、シアン化トリメチルシリル、アリールボロン酸またはヘテロアリールボロン酸の存在下において、または文献に記載されているまたは当業者に知られている任意の他の方法によって行われる。
【００５７】
Ｐがアリール基またはヘテロアリール基に相当する置換基Ｒ１によってＮ−置換されている一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、銅などの金属によって触媒されるカップリング反応によって得ることができ、この反応は対応する一般式（ＩＩ）または（Ｉ）のアミンについて、ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールの存在下においてＢｕｃｈｗａｌｄ法（Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００２年、１２４巻、１１６８４頁）によってまたは文献に記載されているまたは当業者に知られている任意の他の方法によって行われる。
【００５８】
アリール基またはヘテロアリール基上でＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６ＣＯＲ７基またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ８基によってＣ−置換されている一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えば臭素原子によって置換されている対応する一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から、それぞれアミン、アミドまたはスルホンアミドとの、塩基、ホスフィンおよびパラジウムに基づく触媒の存在下における文献に記載されているまたは当業者に知られている方法によるカップリング反応によって得ることができる。
【００５９】
Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５基によって置換されている一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、シアノ基によって置換されている対応する一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物から、文献に記載されているまたは当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００６０】
−Ｓ（Ｏ）−アルキル基または−Ｓ（Ｏ）２−アルキル基によって置換されている一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、チオアルキル基によって置換されている対応する一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物の文献に記載されているまたは当業者に知られている方法による酸化によって得ることができる。
【００６１】
ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６ＣＯＲ７基またはＮＲ６ＳＯ２Ｒ８基によって置換されている一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、ニトロ基によって置換されている対応する一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物から、例えば文献に記載されているまたは当業者に知られている方法による還元に次いでアシル化またはスルホニル化によって得ることができる。
【００６２】
ＳＯ２ＮＲ４Ｒ５基によって置換されている一般式（ＩＩ）または（Ｉ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ、１９９０年、４５巻、３４６頁に記載されているものと類似の方法によってまたは、文献に記載されているまたは当業者に知られている方法によって得ることができる。
【００６３】
Ｗがイオウ原子を表す一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物は、例えばＷが酸素原子を表す対応する一般式（Ｉ）または（ＩＩ）の化合物のローソン試薬などの反応物質との反応によって得ることができる。
【００６４】
Ｒ３および／またはＲ３’が、互いに独立に、フッ素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ３および／またはＲ３’が、互いに独立に、ヒドロキシ基を表す対応する一般式（Ｉ）の化合物の三フッ化ジエチルアミノイオウなどの反応物質との反応によってまたは当業者に知られている任意の他の方法によって得ることができる。
【００６５】
Ｒ３および／またはＲ３’が、互いに独立に、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基またはＣ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基を表す一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｒ３および／またはＲ３’が、互いに独立に、ヒドロキシ基を表す対応する一般式（Ｉ）の化合物のハロゲン化アルキルまたはアルキル硫酸などの反応物質との水酸化ナトリウムまたは炭酸カリウムの水溶液などの塩基の存在下における反応によってまたは当業者に知られている任意の他の方法によって得ることができる。
【００６６】
合成におけるそれぞれの段階において、様々な基または原子、例えばアルコールまたはアミン基または窒素原子は、当業者に知られているすべての方法によって保護され得る。前記基または原子は、この後当業者に知られているすべての方法によって脱保護されて一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）の化合物を与えることができる。
【００６７】
例えば、Ｒ３がエトキシカルボニル基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基またはベンジルオキシカルボニル基などの窒素原子によって担持されている保護基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている化学的方法によって脱保護されてＲ３が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【００６８】
Ｒ３がヒドロキシ基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている化学的方法によって転化されてＲ３がアリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基またはＣ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基に相当する一般式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【００６９】
同様に、Ｒ３がＮＨ２基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、当業者に知られている化学的方法によって転化させられて、Ｒ３がＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基に相当し、Ｒ６およびＲ７が一般式（Ｉ）において定義された通りである一般式（Ｉ）の化合物を与え得る。
【００７０】
Ｒ３が特定の立体配置の不斉炭素によって担持されているヒドロキシ基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ３が逆の立体配置の不斉炭素によって担持されているヒドロキシ基に相当する一般式（Ｉ）の化合物に、当業者に知られている２段階の連続した反応によって転化され得る。第１段階において、ヒドロキシ基は安息香酸または酢酸などのカルボン酸との、アゾジカルボン酸エチルなどの反応物質およびトリフェニルホスフィンなどのホスフィンの存在下の、すべてテトラヒドロフランなどの溶媒中の溶液における反応によってエステル基に転化され得る。第２段階において、得られたエステル基は、例えば水酸化ナトリウム水溶液の存在下において加水分解されて、Ｒ３が逆の立体配置の不斉炭素によって担持されているヒドロキシ基に相当する一般式（Ｉ）の化合物を与えることができる。
【００７１】
一般式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の合成のための中間体として使用され得る。
【００７２】
一般式（ＩＩＩ）の化合物の内で、本発明はこれのもう１つの態様において、一般式（ＩＶ）の化合物も提供する
【００７３】
【化１６】
2010535179.tif 000018
［式中の
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の１つは炭素原子に相当し、またＤ基を担持しており；
Ｄは、ハロゲン原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、ヒドロキシ基、チオール基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、アリール−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｏ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、オキソ基、チオール基、ＮＲ４Ｒ５基、ＮＲ６Ｃ（Ｏ）Ｒ７基、ヘテロアリール基またはアリール基を表し、ヘテロアリール基およびアリール基はハロゲン原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
または、Ｒ３およびＲ３’は、これらを担持している炭素原子と一緒になってＣ３−Ｃ７シクロアルク−１，１−ジイル基を形成しており；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ５アルキレン基またはアリール基を表し、またはＲ４およびＲ５は、これらを担持している窒素原子と一緒になって、アゼチジン基、ピロリジン基、ピペリジン基、アゼピン基、モルホリン基、チオモルホリン基、ピペラジン基またはホモピペラジン基を形成しており、ＮＲ４Ｒ５基は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、アリール−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−基、アリール−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン−Ｃ（Ｏ）−基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７シクロアルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはヘテロアリールオキシ基により置換されていてもよく；
Ｒ６およびＲ７は、互いに独立に、水素原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、、アリール−Ｃ１−Ｃ６アルキレン基またはアリール基を表し、このアリール基は、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレン基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルキル基、Ｃ１−Ｃ６アルコキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキルオキシ基、Ｃ３−Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３アルキレンオキシ基、Ｃ１−Ｃ６フルオロアルコキシ基、ニトロ基またはシアノ基から選択される１つ以上の置換基により置換されていてもよく；
または、Ｒ６およびＲ７は、一緒になってこれらを担持している窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む４から７員のラクタムを形成している。］。
【００７４】
一般式（ＩＶ）の化合物の内で、１つの化合物群は一般式（ＩＶ’）に従う化合物からなる：
【００７５】
【化１７】
2010535179.tif 000019
［式中、
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は、互いに独立に、炭素原子、またはＣ−Ｒ２基を表し；
Ｚ６、Ｚ７およびＺ８の１つは炭素原子に相当し、またＤ基を担持しており；
Ｄは、ハロゲン原子またはＮＨ２基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｒ３およびＲ３’は、互いに独立に、水素原子または、Ｃ１−Ｃ６アルキル基、ヒドロキシ基、Ｃ１−Ｃ６アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−基、ＮＲ４Ｒ５基またはアリール基を表し；
Ｒ４およびＲ５は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６アルキル基を表す。］。
【００７６】
式（ＩＶ）の化合物は１つ以上の不斉炭素原子を含有してもよい。したがってこれらはエナンチオマーまたはジアステレオ異性体の形態で存在し得る。これらのエナンチオマーおよびジアステレオ異性体ならびにラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の部分を形成する。
【００７７】
式（ＩＶ）の化合物は塩基の形態または酸との付加塩の形態で存在し得る。かかる付加塩は本発明の部分を形成する。
【００７８】
スキーム２は、一般式（ＶＩＩＩ）の化合物、すなわちＤ基が炭素原子を表すＺ７基に結合しており、Ｚ６およびＺ８がＣＨ基を表す一般式（ＶＩ）の化合物の調製を例示している。
【００７９】
一般式（ＶＩＩＩ）の化合物は、例えば、アルキル鎖が一般式（ＩＶ）において定義されたＲ３および／またはＲ３’により置換されていてもよく、ＲがＣ１−Ｃ６アルキル基、フェニル基またはベンジル基を表す一般式（Ｖ）のアミノエステルの、Ｒ’がハロゲン原子、例えば臭素原子、またはニトロ基を表す一般式（Ｖｂ）の反応物質との、一般式（ＶＩ）の置換された生成物を与える作用によって得ることができる。
【００８０】
Ｒ’基がニトロ基を表す場合、一般式（ＶＩ）の化合物のニトロ基のアミノ基への、例えばパラジウム炭素などの触媒の存在下における水素雰囲気下でのエタノールなどの溶媒中の懸濁液中における、還元または当業者に知られている任意の還元方法による還元は、Ｄがアミノ基を表す一般式（ＶＩＩ）の生成物の入手を可能にする。
【００８１】
Ｒ’基がハロゲン原子、例えば臭素原子を表す場合、一般式（ＶＩ）の化合物のニトロ基のアミノ基への還元は、例えば鉄粉および塩化アンモニウム溶液などの酸性水溶液の存在下などのさらに化学選択的な条件において、またはＤがハロゲン原子を表す一般式（ＶＩＩ）の生成物を入手することを可能にする任意の他の方法によって行われ得る。
【００８２】
一般式（ＶＩＩ）の化合物は、最終的に、例えば塩酸水溶液などの酸性溶液の還流下における環化によって一般式（ＶＩＩＩ）の三環式化合物に転化され得る。
【００８３】
【化１８】
2010535179.tif 000020
【００８４】
Ｄ基がＺ６基またはＺ８基のいずれかに結合している一般式（ＩＶ）の化合物は、Ｚ６基またはＺ８基のいずれかが、それぞれ、炭素原子を表す場合、スキーム２に記載されている方法と類似の方法によって得ることができる。
【００８５】
または別法として、ある種の一般式（ＩＶ）の化合物は、例えば２−（ピロリジン−１−イル）−３，５−ジニトロピリジン（Ｏｒｇ．＆Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、１巻（６号）、１００４−１０１１頁）の塩化亜鉛などのルイス酸との無水酢酸などの反応物質の存在下における反応によっても得ることができる（スキーム３を参照されたい）。これらの条件下において一般式（ＩＸ）の三環式化合物が単離される。一般式（ＩＸ）の化合物のニトロ基は、次いで例えばパラジウム炭素などの触媒の存在下の水素雰囲気下においてエタノールなどの溶媒中の懸濁液中で、または当業者に知られている任意の還元方法によって還元されて一般式（ＩＶ−ｂ）のアミンを与えることができる。
【００８６】
【化１９】
2010535179.tif 000021
【００８７】
スキーム２および３中で、一般式（Ｖ）および（Ｖｂ）の化合物ならびに他の反応物質は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されている、文献中に記載されているまたは文献に記載されている方法と類似の方法によって調製される。
【００８８】
下の表１は、本発明による式（ＩＶ）の中間体化合物の一部の例の化学構造および物理的特性を例示している。
【００８９】
この表において：
−「塩／塩基」欄中の「−」は遊離塩基形態の化合物を表し、「ＨＣｌ」は塩酸塩形態の化合物を表し、括弧内の比は（酸：塩基）比である。
【００９０】
【表１】
2010535179.tif 000022
2010535179.tif 000023
【実施例】
【００９１】
以下の実施例は、特定の本発明による式（ＩＶ）の中間体化合物の調製を記載している。例示されている化合物の番号は、表１の番号のことである。元素の微量分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析に連結されている液体クロマトグラフィー）分析およびＩＲまたはＮＭＲスペクトルが得られた化合物の構造を確認する。キラルな炭素を含有している化合物は、市販の式（Ｖ）のキラル反応物質から調製され、最終的な化合物の旋光度が測定された。
【００９２】
実施例Ａ
（化合物ＩＶ−ａ）
７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イルアミン塩酸塩（２：１）
Ａ．１  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノブタノエート
２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン３ｇ（１４．７４ｍｍｏｌ）のジオキサン中懸濁物を４−アミノブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル塩酸塩３．４６ｇ（１７．６９ｍｍｏｌ）と混合し、次いでトリエチルアミン４．２１ｍｌ（２２．１１ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を６０℃において３時間撹拌する。
【００９３】
周囲温度まで戻った後で、混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、氷が完全に融けるまで活発に撹拌する。形成された黄色の沈殿物をろ過によって取り出し、水で何回かすすぎ、次いで減圧下のオーブンで乾燥する。これにより、生成物４．６５ｇを黄色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δ  ｐｐｍ：８．３（ｓ，１Ｈ）；９．２５（ｓ，１Ｈ）；８．９５（ｓ，１Ｈ）；３．７（ｑ，２Ｈ）；２．３（ｔ，２Ｈ）；１．８５（五重線，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【００９４】
Ａ．２  ｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノブタノエート
前段階において得たｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノブタノエート４．２ｇ（１２．８７ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素１ｇのエタノール５０ｍｌ中懸濁液を５ａｔｍの水素下において周囲温度で３時間活発に撹拌する。３時間後に、混合物をセライト上でろ過し、エタノールですすぐ。続いてろ液を減圧下で実質的に濃縮してｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノブタノエートを得て、これをこのまま次の段階において使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：６．９（ｓ，１Ｈ）；６．２（ｓ，１Ｈ）；４．７（ｍ，１Ｈ）；４．５（ｍ，２Ｈ）；３．３５（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，２Ｈ）；２．３（ｍ，２Ｈ）；１．７５（ｍ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
【００９５】
Ａ．３  ７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアミン塩酸塩（２：１）
前段階において得たｔｅｒｔ−ブチル４−（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノブタノエート３ｇ（１１．２６ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸１００ｍｌ中溶液を還流下において１２時間加熱する。
【００９６】
１２時間後に、混合物を周囲温度まで冷却し、次いで減圧下において濃縮する。得られるゴム状残留物をエタノール５０ｍｌ中に溶解させ、次いで減圧下において濃縮する。この操作を粉末が得られるまで３回繰り返し、粉末を沸騰しているジイソプロピルエーテル１００ｍｌ中に溶解させる。この懸濁液を熱い内にろ過し、乾燥して塩酸塩形態の生成物２．５６ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δ  ｐｐｍ：８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；６．２（広幅ｓ，ＮＨ２）；４．３（ｔ，２Ｈ）；３．３（ｔ，２Ｈ）；２．８（五重線，２Ｈ）。
【００９７】
実施例Ｂ
（化合物ＩＶ−ｂ）
３−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアセテート
Ｂ．１  ３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアセテート
２−（ピロリジン−１−イル）−３，５−ジニトロピリジン（Ｏｒｇ．＆  Ｂｉｏｍｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００３年、１巻（６号）、１００４−１０１１頁）１ｇ（４．２ｍｍｏｌ）および塩化亜鉛０．５８４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）の無水酢酸１０ｍｌ中混合物を還流下において６時間加熱する。６時間後、さらに塩化亜鉛０．５８４ｇ（４．２ｍｍｏｌ）を加え、還流下の撹拌を１８時間維持する。１８時間後、混合物を氷１００ｇ上に注ぎ、次いで酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍｌで１回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで１回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルおよびｎ−ヘプタンの混合物で溶離する。得られた生成物をジイソプロピルエーテルおよびイソプロパノールの混合物から再結晶化する。これにより予想されている化合物０．２９ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：９．２８（ｓ，１Ｈ）；８．９１（ｓ，１Ｈ）；６．２７（ｍ，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；３．１８（ｍ，１Ｈ）；２．６５（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【００９８】
Ｂ．２  ３−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアセテート
前段階において得た３−ニトロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルアセテート０．２５ｇ（０．９５ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素０．２１ｇのエタノール６０ｍｌ中懸濁液を２０℃において５気圧の水素雰囲気下で３時間撹拌する。３時間後、混合物をセライト床上でろ過し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物０．２２ｇが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．８５（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）；６．１（ｍ，１Ｈ）；５．０５（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．１（ｍ，１Ｈ）；２．５５（ｍ，１Ｈ）；２．１１（ｓ，３Ｈ）。
【００９９】
実施例Ｃ
（化合物ＩＶ−ｃ）
（−）−３−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−オール
Ｃ．１  メチル４−［（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２−ヒドロキシブチレート
２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン２．８ｇ（１３．４８ｍｍｏｌ）、メチル（Ｓ）−４−アミノ−２−ヒドロキシブチレート塩酸塩２．７５ｇ（１６．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．４１ｇ（２．５ｍｍｏｌ）のジオキサン５０ｍｌ中混合物を６５℃において４時間加熱する。
【０１００】
４時間後、反応混合物を減圧下において濃縮し、残留物を水５０ｍｌ中に溶解させる。混合物をジクロロメタン５０ｍｌずつで２回抽出する。有機相をあわせて炭酸ナトリウムの飽和溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られたオイルをシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物２．１ｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３０１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．３３（ｄ，１Ｈ）；９．３（ｄ，１Ｈ）；９．２１（広幅化した一重線，１Ｈ）；４．４２（ｍ，１Ｈ）；４．０１（ｍ，２Ｈ）；３．８８（ｓ，３Ｈ）；３．２１（ｄ，１Ｈ）；２．３７（ｍ，１Ｈ）；２．１２（ｍ，１Ｈ）。
【０１０１】
Ｃ．２  メチル４−［（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノ］−２−ヒドロキシブチレート
前段階において得たメチル４−［（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２−ヒドロキシブチレート１．９ｇ（６．３３ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素０．１ｇのメタノール１００ｍｌ中懸濁液を２０℃において５気圧の水素雰囲気下で７時間活発に撹拌する。７時間後、混合物をセライト床上でろ過し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物１．４５ｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
【０１０２】
Ｃ．３  （−）−３−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−オール
前段階において得たメチル４−［（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノ］−２−ヒドロキシブチレート１．４ｇ（５．８３ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸５０ｍｌ中溶液を還流下において１５時間撹拌する。１５時間後、混合物を減圧下において容積１０ｍｌまで濃縮する。連続的に炭酸ナトリウムを加えることによって溶液のｐＨを１０に調節し、次いで混合物を減圧下で濃縮し、得られた固体をジクロロメタン中のメタノール１０％溶液１００ｍｌで磨砕する。混合物をろ過し、この操作を３回繰り返す。ろ液を合わせて減圧下において濃縮し、得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物０．３ｇを得る。
融点＝２２９−２３０℃
［α］Ｄ２０＝−１７．４３、ｃ＝０．１７５ｇ／１００ｍｌ；ＤＭＳＯ
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１９１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．７７（ｓ，１Ｈ）；７．１９（ｓ，１Ｈ）；５．８０（ｄ，１Ｈ）；５．０８（ｍ，１Ｈ）；４．９３（広幅化したピーク，２Ｈ）；４．１７（ｍ，１Ｈ）；３．９９（ｍ，１Ｈ）；２．９１（ｍ，１Ｈ）；２．３９（ｍ，１Ｈ）。
【０１０３】
実施例Ｄ
（化合物ＩＶ−ｄ）
６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−アミン
Ｄ．１  エチル５−［（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノ］ペンタノエート
ジオキサン２０ｍｌ中の２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン１．２ｇ（５．９ｍｍｏｌ）、エチル５−アミノバレレート１．０３ｇ（７．０７ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン０．９ｇ（８．８４ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．１において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物１．４ｇを得る。
融点＝７０−７２℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３１３
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１８（ｍ，２Ｈ）；８．７３（広幅化したピーク，１Ｈ）；４．０８（ｑ，２Ｈ）；３．７０（ｍ，２Ｈ）；２．３２（ｍ，２Ｈ）；１．７０（ｍ，４Ｈ）；１．１９（ｔ，３Ｈ）。
【０１０４】
Ｄ．２  エチル５−［（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノ］ペンタノエート
前段階において調製した化合物１．３５ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素１００ｍｇのメタノール１００ｍｌ中懸濁液から出発して段階Ｃ．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物１．１ｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
【０１０５】
Ｄ．３  ６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ｅ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−アミン
前段階において得た生成物１．１ｇ（４．３６ｍｍｏｌ）の６Ｎ塩酸３０ｍｌ中溶液から出発して、段階Ｃ．３において記載された方法と類似の手順を行う。得られた生成物を天然アルミナカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物６０ｍｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１８９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．７９（ｓ，１Ｈ）；７．２０（ｓ，１Ｈ）；４．０９（ｔ，２Ｈ）；３．４９（広幅化したピーク，２Ｈ）；２．８８（ｔ，２Ｈ）；１．９９（ｍ，４Ｈ）
【０１０６】
実施例Ｅ
（化合物ＩＶ−ｅ）
３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン塩酸塩
Ｅ．１  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノエート
ジオキサン３０ｍｌ中の５−ブロモ−２−クロロ−３−ニトロピリジン２ｇ（８．４２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（Ｓ）−４−アミノ−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノエート塩酸塩３．１４ｇ（１０．１１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン２．３１ｇ（１６．８５ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．１において記載された方法と類似の手順を行う。このときは、混合物を１２時間加熱する。これにより予想されている生成物３．７１ｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４７５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．５９（ｓ，２Ｈ）；８．５２（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｄ，１Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；１．９４（ｍ，２Ｈ）１．４（ｓ，１８Ｈ）。
【０１０７】
Ｅ．２  ｔｅｒｔ−ブチル４−［（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イル）アミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノエート
ｔｅｒｔ−ブチル４−［（５−ブロモ−３−ニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノエート３．５ｇ、鉄粉１．２３ｇ（２２ｍｍｏｌ）および塩化アンモニウム２０ｇ（０．３７３ｍｏｌ）のエタノールおよびテトラヒドロフランの１：１混合物４０ｍｌ中懸濁液を還流下において２時間加熱する。２時間後、反応混合物をセライトの床上でろ過し、これをエタノール１００ｍｌですすぐ。ろ液を減圧下において濃縮し、次いで残留物を水２０ｍｌ中に溶解させる。次いで混合物を酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせて塩化ナトリウムの飽和水溶液５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。オイルを取り出してシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物２．９３ｇを固体の形態で得て、このままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４４５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．３９（ｓ，１Ｈ）；７．２１（ｄ，１Ｈ）；６．８１（ｓ，１Ｈ）；５．７０（広幅化したピーク，１Ｈ）；５．０７（広幅化したピーク，２Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；３．３２（ｍ，２Ｈ）；１．９８（ｍ，１Ｈ）；１．８１（ｍ，１Ｈ）；１．４（ｓ，１８Ｈ）。
【０１０８】
Ｅ．３  （＋）−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン塩酸塩（ＩＶ−ｅ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−アミノ−５−ブロモピリジン−２−イルアミノ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノブタノエート２．７５ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）および６Ｎ塩酸４０ｍｌから出発して、段階Ｃ．３において記載された方法と類似の手順を行う。２０℃まで冷却した後、連続的に反応混合物を減圧下において濃縮し、エタノール５０ｍｌ中に溶解させ、減圧下において濃縮して固体を得て、これを熱イソプロピルエーテルで磨砕する。ろ過によって粉末１．３１ｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５３
［α］Ｄ２０＝＋２３．８１°、ｃ＝０．１１３ｇ／１００ｍｌ；ＭｅＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：９．１１（広幅化したピーク，２Ｈ）；８．４９（ｓ，１Ｈ）；８．４３（ｓ，１Ｈ）；４．９６（ｍ，１Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．２３（ｍ，１Ｈ）；３．１２（ｍ，１Ｈ）；２．７３（ｍ，１Ｈ）。
【０１０９】
（＋）−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（ＩＶ−ｅ）
塩基形態のアミン（ＩＶ−ｅ）は、塩酸塩水溶液から従来的なやり方で、連続的にアンモニア水を加えることによってｐＨを調節し、次いで酢酸エチル溶液を用いる抽出および減圧下における濃縮によって得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．４（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｄ，１Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；２．２（広幅化したピーク，２Ｈ）。
［α］Ｄ２０＝＋０．５６８°、ｃ＝１．００４ｇ／１００ｍｌ；ＭｅＯＨ
【０１１０】
実施例Ｆ
（化合物ＩＶ−ｆ）
６−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン
Ｆ．１  メチル４−アミノ−２−フェニルブチレート塩酸塩
４−アミノ−２−フェニル酪酸塩酸塩１ｇ（４．６４ｍｍｏｌ）およびトリメチルシリルクロリド０．６７ｍｌ（５．１ｍｍｏｌ）のメタノール５０ｍｌ中混合物を還流下において２時間加熱する。続いて混合物を２０℃において１２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮し、エチルエーテル５０ｍｌ中で磨砕し、次いでろ過する。これにより予想されている生成物０．９ｇを白色固体の形態で得る。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝１９４
【０１１１】
Ｆ．２  メチル４−（３，５−ジニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−フェニルブチレート
２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン０．８ｇ（３．９３ｍｍｏｌ）およびメチル４−アミノ−２−フェニルブチレート１ｇ（４．３２ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．１において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物１．１ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．２９（ｍ，２Ｈ）；８．７９（広幅化したピーク，１Ｈ）；７．３８（ｍ，５Ｈ）；３．８（ｍ，３Ｈ）；３．７４（ｓ，３Ｈ）；２．６（六重線，１Ｈ）；２．３１（六重線，１Ｈ）。
【０１１２】
Ｆ．３  メチル４−（３，５−ジアミノピリジン−２−イルアミノ）−２−フェニルブチレート
メチル４−（３，５−ジニトロピリジン−２−イルアミノ）−２−フェニルブチレート１．１ｇ（３．０５ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物０．９ｇが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝３０１
【０１１３】
Ｆ．４  ６−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン（ＩＶ−ｆ）
メチル４−（３，５−ジアミノピリジン−２−イルアミノ）−２−フェニルブチレート０．９ｇ（３．３ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．３において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物０．８８ｇが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２５１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：７．７８（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｍ，６Ｈ）；４．４３（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；３．５（広幅化したピーク，２Ｈ）；３．０９（ｍ，１Ｈ）；２．６２（ｍ，１Ｈ）。
【０１１４】
実施例Ｇ
（化合物ＩＶ−ｇ）
６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン（ＩＶ−ｇ）
Ｇ．１  メチル４−アミノ−２，２−ジメチルブチレート塩酸塩
４−アミノ−２，２−ジメチル酪酸１ｇ（５．９７ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｆ．１において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物１．０４ｇが得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．０３（広幅化したピーク，２Ｈ）；３．６７（ｓ，３Ｈ）；２．７１（ｍ，２Ｈ）；１．８（ｍ，２Ｈ）；１．１５（ｓ，６Ｈ）。
【０１１５】
Ｇ．２  メチル４−［（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２，２’−ジメチルブチレート
２−クロロ−３，５−ジニトロピリジン０．９ｇ（４．４２ｍｍｏｌ）および前段階において調製したメチル４−アミノ−２，２’−ジメチルブチレート塩酸塩０．９６ｇ（５．３１ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．１において記載された方法と類似の手順を行う。７０℃において５時間撹拌後、反応混合物を冷却した後で氷水１００ｍｌ中に注ぐ。得られた溶液をジクロロメタン５０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせて、水５０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物１．５ｇが得られ、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．３３（ｄ，１Ｈ）；９．２９（ｄ，１Ｈ）；８．８２（広幅化したピーク，１Ｈ）；３．８７（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｓ，３Ｈ）；２．０８（ｍ，２Ｈ）；１．３５（ｓ，６Ｈ）。
【０１１６】
Ｇ．３  メチル４−［（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノ］−２，２’−ジメチルブチレート
前段階において得たメチル４−［（３，５−ジニトロピリジン−２−イル）アミノ］−２，２’−ジメチルブチレート１．０５ｇ（３．３６ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物１ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：６．７９（ｄ，１Ｈ）；６．３１（ｄ，１Ｈ）；５．５−４．２（広幅化したピーク，５Ｈ）；３．６１（ｓ，３Ｈ）；３．１５（ｍ，２Ｈ）；１．８２（ｍ，２Ｈ）；１．１９（ｓ，６Ｈ）。
【０１１７】
Ｇ．４  ６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン（ＩＶ−ｇ）
前段階において得られたメチル４−［（３，５−ジアミノピリジン−２−イル）アミノ］−２，２’−ジメチルブチレート１ｇ（３．９６ｍｍｏｌ）から出発して、段階Ｃ．３において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物０．４００ｇが得られる。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．０４（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｄ，１Ｈ）；４．１１（ｍ，１Ｈ）；２．４８（ｍ，２Ｈ）；１．４１（ｓ，６Ｈ）。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２０３
【０１１８】
実施例Ｈ
（化合物ＩＶ−ｈ）
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン（ＩＶ−ｈ）
塩酸塩形態の化合物ＩＶ−ｅ０．５ｇ（１．５ｍｍｏｌ）のメタノール１０ｍｌ中溶液をイオン交換カートリッジ上で溶離する。溶離した溶液の減圧下における濃縮に続いて、これにより３−ブロモ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−アミン０．３ｇを得て、これをアセトニトリル１０ｍｌ中で溶解させる。続いて３７％のホルムアルデヒド水溶液０．５２ｍｌ（６．９１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を２０分間撹拌し、次いでナトリウムシアノボロハイドライド０．１８３ｇ（２．７７ｍｍｏｌ）を加える。さらに２０分間撹拌後、氷酢酸０．５ｍｌを加え、混合物を２０℃において３時間撹拌する。続いて溶液をジクロロメタンおよびメタノールの混合物３０ｍｌで希釈する。有機相を分液し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液２０ｍｌずつで３回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物０．２９２ｇを得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝２８１
［α］Ｄ２０＝測定せず
【０１１９】
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載する。これらの実施例は限定的ではなく、単に本発明を例示する。例示される化合物の番号は表２における番号である。元素の微量分析、ＬＣ−ＭＳ（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）分析および／またはＩＲスペクトルもしくはＮＭＲスペクトルは得られた化合物の構造を確認する。キラルな炭素を含有している最終化合物の旋光度または保持時間と関連するエナンチオマー純度が測定された。
【０１２０】
（実施例１）
（化合物１）
Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１  ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
水５０ｍｌ中の水酸化ナトリウムのペレット１．１５ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ）から調製された水酸化ナトリウム水溶液をエタノール２４１ｍｌ中のエチル５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ２００６／０２４７７６）７．６ｇ（２４．１０ｍｍｏｌ）溶液に加える。混合物を２時間加熱し、次いで減圧下において濃縮する。得られた固体を水２００ｍｌ中に溶解させる。溶液をエチルエーテル１００ｍｌで２回洗浄し、連続的に少量の濃塩酸の添加によって酸性化し、次いで酢酸エチル２００ｍｌで抽出する。有機相を最終的に水１００ｍｌで２回、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで１回洗浄し、硫酸マグネシウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。これにより減圧下の５０℃において乾燥後、予想されている生成物６．４ｇを固体の形態で得て、これをこのままで合成の残りの部分において使用する。
【０１２１】
１．２  Ｎ−（７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１）
段階１．１において調製した５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．５ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド０．３３ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．２３ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１０ｍｌ中溶液を２０℃において１５分間撹拌する。続いて反応混合物を化合物ＩＶ−ａ０．５１６ｇ（２．０９ｍｍｏｌ）およびまたトリエチルアミン０．２９ｍｌ（２．０９ｍｍｏｌ）と混合する。続いて反応混合物を２０℃において１２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮して、水５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍｌで１回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている化合物０．３１ｇを得る。
融点：２２７−２２９℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４４４
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．６３（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３３（ｍ，１Ｈ）；７．１８（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｔ，２Ｈ）；３（ｔ，２Ｈ）；２．６８（ｍ，２Ｈ）。
【０１２２】
（実施例２）
（化合物２）
Ｎ−（６−アセトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
段階１．１において調製した５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸０．２５ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド０．１６６ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１１７ｇ（０．８７ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３ｍｌ中溶液を２０℃に置いて１５分間撹拌する。続いて反応混合物を６−アセトキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−アミン（化合物ＩＶ−ｂ）０．２４５ｇ（１．０４ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド３ｍｌ中溶液と混合する。続いて反応混合物を２０℃において１６時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮して、水５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチル２０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌで２回、水２０ｍｌで１回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。こうして精製された生成物を最終的に熱ジイソプロピルエーテル中で磨砕し、熱い内にろ過して予想されている生成物０．２７ｇを得る。
融点：１３９−１４１℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５０２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．６９（ｓ，１Ｈ）；８．６９（ｓ，１Ｈ）；８．４４（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；６．１８（ｍ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；４．３３（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｔ，１Ｈ）；３．１７（ｍ，１Ｈ）；２．６（ｍ，１Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）。
【０１２３】
（実施例３）
（化合物３）
Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
実施例２において調製した化合物２が０．２ｇ（０．４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウムが０．２２５ｇ（１．６ｍｍｏｌ）のメタノール５ｍｌ中懸濁液を２０℃において２時間撹拌する。２時間後、反応混合物を減圧下において濃縮し、水５０ｍｌ中に注ぎ、ジクロロメタン２０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、次いで水２０ｍｌで１回、次いで飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍｌで１回洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製しジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離し、次いでメタノールおよび水の混合物から再結晶化させる。これにより予想されている生成物１１０ｍｇを得る。
融点：２８８−２９０℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４６０
１Ｈ  ＮＭＲ．（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．４２（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，２Ｈ）；７．４８（ｓ，１Ｈ）；７．３４（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｍ，１Ｈ）；７．０６（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；５．９９（ｄ，１Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）；５．１７（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４５（ｍ，１Ｈ）。
【０１２４】
（実施例４）
（化合物２６）
Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）０．４ｇ（１．１８ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｃ）０．２９ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．２５ｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１８ｇ（１．３ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド１２ｍｌ中懸濁液から出発して、段階１．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物４６０ｍｇを得る。
融点＝２６７−２６８℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１０
鏡像異性純度＝９４％；保持時間＝１４．５ｍｎ
［α］Ｄ２０＝−１．３２７°、ｃ＝０．２１１ｇ／１００ｍｌ（ＤＭＳＯ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．７９（ｓ，１Ｈ）；８．６１（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ｓ，１Ｈ）；８．２４（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｍ，１Ｈ）；７．３６（ｍ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｄ，２Ｈ）；６（ｓ，２Ｈ）；５．１８（ｍ，１Ｈ）；４．２９（ｍ，１Ｈ）；４．１２（ｍ，１Ｈ）；２．９７（ｍ，１Ｈ）；２．４３（ｍ，１Ｈ）。
【０１２５】
（実施例５）
（化合物２７）
Ｎ−（６，７，８，９−テトラヒドロイミダゾ［１，２−ａ：５，４−ｂ’］ジピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド２ｍｌ中の５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０７２７３６）０．０６ｇ（０．１８ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｄ）０．０５ｇ（０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．０３８ｇ（０．２ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．０２７ｇ（０．２ｍｍｏｌ）から出発して、段階１．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物７０ｍｇを得る。
融点＝２６２−２６３℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５０８
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ）；８．５６（ｄ，１Ｈ）；８．３０（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．６２（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｄ×ｄ，１Ｈ）；７．３４（ｑ，１Ｈ）；７．０７（ｔ×ｄ，１Ｈ）；６．９４（ｄ，２Ｈ）；５．９９（ｓ，２Ｈ）；４．１５（ｍ，２Ｈ）；３．０１（ｍ，２Ｈ）；２．０９（ｍ，２Ｈ）；１．９５（ｍ，２Ｈ）。
【０１２６】
（実施例６）
（化合物３０）
Ｎ−（６−フェニル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド６ｍｌ中溶液中の５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０７２７３６）５０ｍｇ（０．１５ｍｍｏｌ）、化合物（ＩＶ−ｆ）４４．５ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）およびジエチルシアノホスホネート２９ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）の混合物を２０℃において３０分間撹拌する。続いてトリエチルアミン２２．５ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を２０℃において１２時間撹拌する。１２時間後、混合物を減圧下において濃縮し、水５０ｍｌ中に溶解させ、次いで酢酸エチル５０ｍｌで３回抽出する。有機相を合わせ、水２０ｍｌで洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを投入して乾燥させ、減圧下において濃縮する。
【０１２７】
続いて、得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物７５ｍｇを得る。
融点＝１２９−１３０℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５７０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ）；８．６２（ｓ，１Ｈ）；８．３１（ｓ，１Ｈ）；８．２１（ｓ，１Ｈ）；７．８１（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６１（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，５Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．９３（ｄ，２Ｈ）；５．９８（ｓ，２Ｈ）；４．６８（ｍ，１Ｈ）；４．４１（ｍ，１Ｈ）；４．２２（ｍ，１Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；２．６８（ｍ，１Ｈ）。
【０１２８】
（実施例７）
（化合物３１）
Ｎ−（６，６−ジメチル−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０７２７３６）０．２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）および化合物（ＩＶ−ｈ）０．１７ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）から出発して実施例６の手順と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物２５ｍｇを得る。
融点＝２１２−２１３℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５２２
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．５８（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ｄ，１Ｈ）；８．２２（ｓ，１Ｈ）；７．８３（ｄ，１Ｈ）；７．６３（ｓ，１Ｈ）；７．５９（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．０７（ｍ，１Ｈ）；６．９６（ｍ，２Ｈ）；５．９６（ｓ，２Ｈ）；４．２（ｍ，２Ｈ）；３．２（ｍ，１Ｈ）；２．４９（ｍ，１Ｈ）；１．３９（ｓ，６Ｈ）。
【０１２９】
（実施例８）
（化合物３２）
Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．１  ３−［［［１−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルピリジン−２−カルボキシレート
（−）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２６）０．１２ｇ（０．２４ｍｍｏｌ）、ピコリン酸０．１１６ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）およびトリフェニルホスフィン０．２４７ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）の、不活性雰囲気下−２０℃において撹拌されているテトラヒドロフラン５ｍｌ中混合物に、ジイソプロピルアゾカルボキシレート０．１９ｇ（０．９４ｍｍｏｌ）を滴加混合する。１６時間２０℃において撹拌後、反応混合物を減圧下において濃縮し、次いでジクロロメタン２０ｍｌおよび飽和炭酸水素ナトリウム溶液２０ｍｌ中に溶解させる。有機相を分液し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン、アセトンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物０．１ｇを得る。
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝６１５
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｍ，１Ｈ）；８．７（ｍ，１Ｈ）；８．４８（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）；７．８２（ｄｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．０８（ｄｄｄ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｄｄ，１Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；３．３（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１３０】
８．２  Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３２）
実施例８．１において調製された３−［［［１−（３−フルオロベンジル）−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−インドール−２−イル］カルボニル］アミノ］−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−６−イルピリジン−２−カルボキシレート０．０６５ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）のクロロホルム１０ｍｌ中溶液をメタノール０．０２２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）および酢酸銅０．０１２７ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）と混合する。周囲温度において７時間撹拌後、反応混合物をジクロロメタン１０ｍｌおよびアンモニア水１０ｍｌで撹拌しながら希釈する。有機相を分液し、水１０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。得られた生成物を連続的にシリカカラム上、次いで中性アルミナカラム上のクロマトグラフィーによって精製する。これにより予想されている生成物０．０１２ｇを得る。
ＭＳ：［ＭＨ］＋：５１０
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．６（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．０（広幅化したピーク，２Ｈ＋  １Ｈ）；５．１５（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）。
鏡像異性純度＝９２％；保持時間＝８．７ｍｎ
【０１３１】
（実施例９）
（化合物３３）
（−）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
９．１  ５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
乾燥トルエン１５０ｍｌ中の５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）８ｇ（２３．７２ｍｍｏｌ）の２０℃において撹拌されている懸濁液を、塩化チオニル１７．３ｍｌ（２３７．２ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を還流下において２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をジクロロメタン２５ｍｌ中に溶解させ、この溶液を３０％アンモニア水９．３２ｍｌの溶液中に滴下して注ぐ。反応混合物を２０℃において１４時間撹拌する。１４時間後、ろ過によって固体を取り出し、ペンタン５０ｍｌ中で磨砕する。ろ過および減圧下における乾燥によって予想されている生成物５．８７ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δ  ｐｐｍ：８．２８（広幅化したピーク，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６（ｓ，２Ｈ）。
【０１３２】
９．２  （−）−Ｎ−（６−ジメチルアミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３３）
連続的に、不活性雰囲気において圧力管に、ジオキサン１０ｍｌ中の実施例９．１において調製した５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．４ｇ（１．１９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅０．０６８ｇ（０．３６ｍｍｏｌ）、化合物ＩＶ−ｈ０．３６ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３２８ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン０．０４４ｇ（０．３９ｍｍｏｌ）を投入する。管を閉じ、次いで１３０℃において１２時間撹拌する。１２時間後、混合物を酢酸エチルおよび水の１：１混合物６０ｍｌ中に溶解させる。水相を分液し、次いで酢酸エチル２０ｍｌで３回洗浄する。有機相を合わせて水２０ｍｌで２回洗浄し、次いで硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、減圧下において濃縮する。得られた生成物を続いてシリカカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物８７ｍｇを得る。
融点＝２０３−２０５℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５３７
［α］Ｄ２０＝−０．８６°；ｃ＝０．５５８ｇ／１００ｍｌ（メタノール）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１９（広幅化したピーク，１Ｈ）；８．３７（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，２Ｈ）；７．１６（ｓ，１Ｈ）；７．０８（ｍ，１Ｈ）；６．７８（ｍ，２Ｈ）；６．６４（ｍ，１Ｈ）；５．７２（ｓ，２Ｈ）；４．０５（ｍ，２Ｈ）；３．９１（ｍ，１Ｈ）；２．７４−２．４（ｍ，２Ｈ）；２．２１（ｓ，６Ｈ）。
【０１３３】
（実施例１０）
（化合物３４）
Ｎ−（６−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．１  ５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
乾燥トルエン８０ｍｌ中の段階１．１において記載されたプロトコールによって調製された５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）の２０℃において撹拌されている懸濁液を塩化チオニル５．０８ｍｌ（６９．６２ｍｍｏｌ）と混合する。反応混合物を還流下において２時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解させ、この溶液を３０％アンモニア水９．１２ｍｌ（６９．６２ｍｍｏｌ）の溶解中に滴下して注ぐ。反応混合物を２０℃において１４時間撹拌する。１４時間後、固体をろ過によって取り出し、ジイソプロピルエーテル５０ｍｌ中で磨砕する。ろ過および減圧下における乾燥によって予想されている生成物０．５８ｇを得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δ  ｐｐｍ：８．１１（広幅化したピーク，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）。
【０１３４】
１０．２  Ｎ−（６−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物３４）
前段階において記載した５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）および化合物ＩＶ−ｅ０．６５９ｇ（１．９２ｍｍｏｌ）から出発して実施例９．２と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物２０８ｍｇを得る。
融点＝２１８−２２０℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝４５９
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１０．６１（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．４５（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．０（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）。
【０１３５】
（実施例１１）
（化合物３５）
Ｎ−（６−アセチルアミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４０℃において撹拌されている段階１０．２において調製された化合物３４の０．０５ｇ（０．１１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン１０ｍｌ中溶液を、無水酢酸０．０１３ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン５ｍｌ中溶液と混合する。反応混合物を４０℃において撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られた生成物をイソプロピルエーテル１０ｍｌ中に溶解させ、沸騰させ、次いで熱い間にろ過し、減圧下において乾燥する。これにより予想されている生成物５３ｍｇを得る。
融点＝２８２−２８３℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５０１
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：１０．６１（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；５．４（ｑ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；２．９５（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）；１．９（ｓ，３Ｈ）。
【０１３６】
（実施例１２）
（化合物３６）
（−）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１２．１  エチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
マグネチックスターラーを備えた１００ｍｌの丸底フラスコに、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（Ａｎｇｅｗ  Ｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  Ｅｄ、２００４年、４３巻（３４号）、４５２６−４５２８頁）０．３ｇ（１．３ｍｍｏｌ）およびエタノール５０ｍｌを投入する。この溶液を濃硫酸０．５ｍｌと混合する。次いで反応混合物を１８時間還流させる。冷却した溶液を減圧下において乾固するまで濃縮する。残留物をジクロロメタン（１００ｍｌ）中に溶解させ、連続的に有機相を水酸化ナトリウムの規定水溶液（３０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄する。これを硫酸ナトリウムを投入して乾燥し、次いで減圧下において濃縮する。これにより予想されている生成物０．２９ｇ（１．１２ｍｍｏｌ）を黄色粉末の形態で得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１２．９５（ｓ，ＮＨ）；８．８（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０１３７】
１２．２  エチル５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
不活性雰囲気下に維持された段階１２．１において得た生成物０．３ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の乾燥テトラヒドロフラン２０ｍｌ中溶液を、連続的に３−フルオロベンジルアルコール０．２３ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）、次いでトリフェニルホスフィン０．４６ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）と撹拌しながら混合する。続いてジエチルアゾジカルボキシレート０．３１ｇ（１．７４ｍｍｏｌ）を滴加する。次いで反応混合物を周囲温度において２０時間撹拌し、次いで減圧下において濃縮する。得られたオイルをシリカゲルカラム上のクロマトグラフィーによって精製し、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する。これにより予想されている生成物０．３４ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）を得る。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．９（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．４−６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．８５（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）、１．３（ｔ，３Ｈ）。
【０１３８】
１２．３  ５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
段階１２．２において得たエチル５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート３．１５ｇ（８．６ｍｍｏｌ）のエタノール１００ｍｌ中溶液および２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２６ｍｌを還流下において４時間撹拌する。４時間後、反応混合物を減圧下において濃縮し、次いで水４０ｍｌ中に溶解させる。連続的に１Ｎ塩酸の添加によってｐＨ３まで混合物を酸性化する。沈殿物をろ過によって取り出し、水で洗浄し、次いで減圧下において乾燥する。これにより予想されている生成物２．９ｇを白色粉末の形態で得て、これをこのままで次の段階において使用する。
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１３．５（広幅化したピーク，１Ｈ）；８．８１（ｄ，１Ｈ）；８．６３（ｄ，１Ｈ）；７．４７（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．１−６．８（ｍ，３Ｈ）；５．９４（ｓ，２Ｈ）。
【０１３９】
１２．４  （−）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３６）
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の段階１２．３において調製した５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸０．３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、化合物ＩＶ−ｃ  ０．２５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１９ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）から出発して、段階１．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物０．３５０ｇを得る。
融点．：２７９−２８０℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋：５１１
［α］Ｄ２０：−３．３６７°；ｃ＝０．３９８ｇ／１００ｍｌ（ＤＭＳＯ）
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；６．０（広幅化したピーク，２Ｈ＋  １Ｈ）；５．２（ｍ，１Ｈ）；４．２５（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；３．０（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４０】
（実施例１３）
（化合物２８）
（−）−Ｎ−（６−ヒドロキシ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ジメチルホルムアミド１０ｍｌ中の６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６０７２７３６）０．３ｇ（０．８９ｍｍｏｌ）、化合物ＩＶ−ｃ０．２５ｇ（１．３３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩０．１９ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）およびＮ−１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．１３ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）から出発して、段階１．２において記載された方法と類似の手順を行う。これにより予想されている生成物０．３０ｇを得る。
融点＝２６９−２７１℃
ＭＳ：［ＭＨ］＋＝５１０
［α］Ｄ２０＝−２．６１４°、ｃ＝０．３０６ｇ／１００ｍｌ；ＤＭＳＯ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，３Ｈ）；６．９（広幅化したピーク，２Ｈ＋  １Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；５．２（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；４．１（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．４（ｍ，１Ｈ）。
【０１４１】
上記の実施例において記載された方法と類似の方法によって化合物３７および３８を調製することが可能である。
【０１４２】
（実施例１４）
（化合物３７）
（＋）−Ｎ−（６−フルオロ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−６−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
［α］Ｄ２０＝＋３３．１０°、ｃ＝０．１１３ｇ／１００ｍｌ；ＭｅＯＨ
１Ｈ  ＮＭＲ（ＤＭＳＯ  Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；８（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．２５−６．１（ｍ，１Ｈ）；６（ｓ，２Ｈ）；４．４（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｍ，１Ｈ）；３．１５（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｍ，１Ｈ）。
【０１４３】
（実施例１５）
（化合物３８）
Ｎ−（６−アミノ−７，８−ジヒドロ−６Ｈ−ピロロ［２’，１’：２，３］イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
［α］Ｄ２０測定せず
１Ｈ  ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：９．１（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．７（ｍ，４Ｈ）；５．８（ｓ，２Ｈ）；４．４（ｔ，１Ｈ）；４．２（ｍ，１Ｈ）；３．９５（ｍ，１Ｈ）；２．９（ｍ，１Ｈ）；２．３（ｍ，１Ｈ）；２．０（広幅化したピーク，２Ｈ）。
【０１４４】
下の表２は、本発明による化合物の一部の例の化学構造および物理的特性を例示している。
【０１４５】
この表において：
−「立体配置」の欄は、適切な場合、２０℃の温度において測定された化合物の旋光度の値を度で示しており、使用された溶媒およびサンプルの濃度もｇ／１００ｍｌで示しており；またはキラル相クロマトグラフィーによって測定されたエナンチオマー純度を示している。「（＋／−）」は、その化合物がラセミ混合物であることを示しており；
−「ｍ．ｐ．（℃）」欄は、生成物の融点を摂氏温度（℃）で記録しており；
−化合物は遊離塩基形態であり；
−「Ａｃ」は、アセチル基に相当し；「ＯＨ」は、ヒドロキシ基に相当し；「Ｐｈ」は、フェニル基に相当する。
【０１４６】
【表２】
2010535179.tif 000024
2010535179.tif 000025
2010535179.tif 000026
＊保持時間（Ｒｔ）は、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２５０＊４．６ｍｍ；３．５μｍ）上のキラルＨＰＬＣによって、エタノールおよびジエチルアミン１０００／１の溶液を溶離剤として使用して、室温において流量０．８ｍｌ／分、２２０ｎＭにおける検出、エタノール中溶液１０μｌの注入によって測定された。
【０１４７】
本発明による化合物は、インビトロおよびインビボにおける薬理試験の対象とされ、この試験が治療活性を有する物質としてのこれらの利点を実証した。これらの化合物はＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）受容体に対するアンタゴニスト活性またはアゴニスト活性を示す。
【０１４８】
ラットＤＲＧにおけるカプサイシンによって誘導される電流の阻害のための試験
−ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンはＴＲＰＶ１受容体を自然に発現する。
【０１４９】
新生ラットＤＲＧの初代培養物は、１日齢の子ラットから調製する。解剖後間もなく、神経節はトリプシナイズして、細胞を制御された磨砕によって力学的に解離させる。細胞はウシ胎児血清１０％、ＫＣｌ  ２５ｍＭ、グルタミン２ｍＭ、ゲンタマイシン１００μｇ／ｍｌおよびＮＧＦ５０ｎｇ／ｍｌを含有しているイーグル基礎培地中に再懸濁させ、次いでラミニンでコートされたカバーグラス片上に載せ（０．２５×１０６細胞／カバー片）、次いでこれを１２ウエルのコーニング皿中に置く。細胞は３７℃においてＣＯ２５％および空気９５％を含有している加湿された雰囲気中でインキュベートする。培養開始の４８時間後に、非ニューロン細胞の発生を防止するために、シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を加える。カバー片は、培養７−１０日後に、パッチクランプ研究のために実験チャンバー中に移す。
【０１５０】
−電気生理学：
細胞調製物を収容している測定チャンバー（容積８００μｌ）は、Ｈｏｆｆｍａｎ  ｏｐｔｉｃｓ（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＩＭＴ２）のプラットフォームに置き、４００倍の拡大率で観察する。チャンバーは重力で８つの入口を有する溶液分配装置によって連続的にかん流させてあり（２．５ｍｌ／分）、このポリエチレンチューブ（口径５００μｍ）からなる唯一の出口は、研究されている細胞から３ｍｍ未満に置く。パッチクランプ技法の「全細胞」配置を使用した。ボロシリケートガラスピペット（抵抗５−１０Ｍオーム）を３Ｄの圧電式マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）によって細胞の近くまで移動させる。全電流（膜電位は−６０ｍＶに固定されている）は、Ａｘｏｐａｔｃｈ  １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ  Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）を用いて記録し、この増幅器はＰｃｌａｍｐ８ソフトウエア（Ａｘｏｎ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）によって制御されているＰＣに接続する。電流の軌跡は紙上に記録し、同時にデジタル化させ（サンプリング頻度１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハード（ディスク）ドライブ上に得られる。
【０１５１】
カプサイシンの３００ｎＭ溶液の適用は、ＤＲＧ細胞に対して内向きのカチオン性電流を生じる（電圧は−７０ｍＶに固定されている）。受容体の脱感作を最小限に抑えるために、２回のカプサイシンの適用の間に１分間の最小期間が観察された。対照期間（カプサイシン応答単独の安定化）後に、試験される本発明の化合物を単独で所与の濃度（１０ｎＭまたは１ｎＭの濃度）において４から５分間の期間適用し、この間にいくつかのカプサイシン＋化合物の試験を行う（最小限度の阻害を得る）。結果は対照のカプサイシン応答の阻害パーセンテージとして表現される。
【０１５２】
ＶＲ１アンタゴニスト化合物の場合、カプサイシン応答（１μＭ）の阻害パーセンテージは、０．１から１０ｎＭの濃度において試験した本発明の最も活性な化合物については、２０％−１００％の間である。したがってこれらはＴＲＰＶ１受容体の有効なアンタゴニストである。表３は、本発明の化合物を用いて得られる阻害パーセンテージの一例を示している。
【０１５３】
【表３】
2010535179.tif 000027
【０１５４】
マウスにおけるカプサイシンの足底内投与によって誘導される疼痛
マウスの足底内へのカプサイシンの注入は、処理された足をなめる、咬む、屈曲させることの例に表される短い持続時間の侵害行動を迅速に生じる。これらの侵害応答は恐らくカプサイシンによる局所のＴＲＰＶ１受容体の活性化と関連している。
【０１５５】
方法：
最初に（Ｅ）−カプサイシンをＤＭＳＯ中において３ｍｇ／ｍｌに希釈し、次いで最終使用のために生理食塩水中において１．５μｇ／２０μｌに再度希釈する。溶媒の投与はマウスの行動には全く影響がない。カプサイシンを動物の一方の後ろ足中に上顔面の高さで注入する。
【０１５６】
試験される化合物はカプサイシンの注入の１２０分前に経口で投与する。化合物の投与の２時間後に、マウスをガラスビーカーに入れる。動物の侵害行動は実験を行う者によって直ちに評価され、カプサイシンによって誘導される行動発現の持続時間を２分間についてストップウオッチを用いて記録する（注入された足をなめることおよび咬むこと、全体的または部分的に屈曲させること）。
【０１５７】
それぞれの化合物について、経口投与した試験生成物の投与量（ｍｇ／ｋｇで表した）に応答したカプサイシン誘発侵害反応に関する、特定数のマウス（ｎ）サンプルの平均値に相当する阻害性が決定される。表４は、本発明の化合物を用いて得られた阻害のパーセンテージの例を示している。
【０１５８】
【表４】
2010535179.tif 000028
したがって本発明の化合物は、薬剤の調製のために、特にＴＲＰＶ１受容体が関与する病変の予防または治療するための薬剤の調製のために使用され得る。
【０１５９】
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１受容体が関与する病変を予防または治療するために使用され得る。
【０１６０】
したがって、本発明の１つの主題は、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物または薬剤として許容される塩または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤を提供する。
【０１６１】
これらの薬剤は、治療法において、特に疼痛および炎症、慢性痛、神経障害痛（外傷関連、糖尿病性、代謝の、感染関連または毒性痛、または抗癌治療または医原性治療によって誘導される疼痛）、（骨）関節痛、リウマチ痛、腺維筋痛、腰痛、癌関連痛、顔面神経痛、頭痛、偏頭痛、歯痛、火傷、日焼け、咬傷または刺傷、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経狭窄（中枢および／または末梢）、脊柱および／または脳外傷、虚血（脊柱、および／または脳の）、神経変性、出血性脳卒中（脊柱および／または脳の）、ならびに脳卒中後の疼痛の予防および／または治療において用途を見出す。
【０１６２】
本発明の化合物は糖尿病および肥満などの代謝障害を予防するおよび／または治療するためにも使用され得る。
【０１６３】
本発明の化合物は、過活動膀胱、膀胱過反射、不安定膀胱、失禁、尿意切迫、尿失禁、膀胱炎、腎臓疝痛、骨盤過敏症および骨盤痛などの泌尿器障害を予防するおよび／または治療するためにも使用され得る。
【０１６４】
本発明の化合物は外陰部痛および卵管炎または月経困難症に伴う疼痛などの婦人科障害を予防するおよび／または治療するために使用され得る。
【０１６５】
これらの製品は、胃食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎および胆石疝痛などの消化管障害を予防するおよび／または治療するためにも使用され得る。
【０１６６】
同様に、本発明の製品は喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮および炎症性障害などの呼吸器障害の予防および／または治療において使用され得る。
【０１６７】
これらの製品は、乾癬、掻痒症、皮膚、眼球または粘膜の刺激、ヘルペスおよび帯状疱疹を予防するおよび／または治療するためにも使用され得る。
【０１６８】
本発明の化合物は、うつ病を治療するためにも使用され得る。
【０１６９】
本発明の化合物は、多発性硬化症、パーキンソン病およびハンチントン病などの中枢神経系の疾患を治療するためにも使用され得る。
【０１７０】
その態様のもう１つによれば、本発明は、有効成分として、少なくとも１つの本発明による化合物を含む薬剤組成物に関する。これらの薬剤組成物は、少なくとも１つの本発明による化合物または前記化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効投与量およびまた少なくとも１つの薬剤として許容される賦形剤を含有する。
【０１７１】
前記賦形剤は、薬剤の形態および所望の投与方法によって、当業者に知られている通常の賦形剤から選択される。
【０１７２】
本発明による薬剤組成物は、経口で、舌下で、皮下で、筋肉内で、静脈内で、局所で、部位で、気管内で、鼻腔内で、経皮でまたは直腸内で投与され得る。これらの組成物は、従来の薬剤用賦形剤との混合物としての単位形態で投与され得る。これらは上述の障害または疾患の予防または治療のために動物におよびヒトに投与されることを目的とする。
【０１７３】
適切な単位投与形態は、錠剤、ソフトまたはハードのゼラチンカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔内、気管内、眼内および鼻腔内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸内投与形態、およびインプラントを含む。局所への途布のために、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、軟膏またはローション中で使用され得る。
【０１７４】
本発明による化合物の単位投与形態の例として、錠剤形態は次の成分を含み得る：
本発明による化合物                      ５０．０ｍｇ
マンニトール                            ２２３．７５ｍｇ
クロスカラメロースナトリウム            ６．０ｍｇ
コーンスターチ                          １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース      ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム                ３．０ｍｇ
前記単位形態は、個々の配合に応じて、体重１ｋｇ当りに有効成分の０．００１から３０ｍｇの１日当り投与を可能にするように投与される。
【０１７５】
もっと高いまたは低い投与量が適切である個々の事例があり得る；かかる投与量は本発明の範囲を逸脱するものではない。通常の慣行によれば、それぞれの患者のために適切な投与量は、投与の方法および前記患者の体重および応答に照らして医師によって決定される。
【０１７６】
本発明の化合物は、薬剤の調製のために、特に上述の通りＴＲＰＶ１受容体が関与する病変を予防することまたは治療することにおける使用のための薬剤の調製のためにも使用され得る。
【０１７７】
その態様のもう１つによれば、本発明は少なくとも１つの本発明による化合物またはこの化合物の薬剤として許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効な投与量の患者への投与を含む、上記で示された病変を治療する方法にも関する。
【国際調査報告】
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