(57)【要約】  本発明は、ホルモン依存性癌、特に前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌種の治療又は予防における使用のためのＬＨＲＨアナログ及びＬＨＲＨアンタゴニストを提供し、その際、この治療は、ａ）第１の期間にわたりＬＨＲＨアナログの初期量を投与する工程、その際、この用量はホルモンによる去勢術を実施するために十分である、ｂ）次いで、ＬＨＲＨアンタゴニストの維持量を第２の期間にわたり投与する工程、その際、この用量はホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分である、ｃ）場合により、工程ａ）及びｂ）を繰り返す工程を含む。  本発明は更に、１個又は数個の容器中に、それぞれホルモンによる去勢術を実施するために十分な量で、１個又は数個の初期量のＬＨＲＨアナログ、及び、１個又は数個の容器中に、それぞれ、ホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分な量で、１個又は数個の維持量のＬＨＲＨアンタゴニストを含有する、製薬的キットを提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ホルモン依存性癌の治療又は予防のための医薬品の製造のためのＬＨＲＨアナログ及びＬＨＲＨアンタゴニストの使用であって、この治療が、以下の工程：
ａ）第１の期間にわたりＬＨＲＨアナログの初期量を投与する工程、この用量はホルモンによる去勢術を実施するために十分である、
ｂ）次いで、ＬＨＲＨアンタゴニストの維持量を第２の期間にわたり投与する工程、この用量はホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分である、
ｃ）場合により、工程ａ）及びｂ）を繰り返す工程、
を含む、使用。
【請求項２】
工程ａ）の間にホルモンによる去勢術を実施し、かつ、工程ｂ）の間にホルモンによる去勢術を維持しない、請求項１記載の使用。
【請求項３】
工程ａ）の間にそれぞれのヒトの個々の血液レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が２０ｎｇ／ｍｌ以下、有利には１０ｎｇ／ｍｌ以下、より有利には４ｎｇ／ｍｌ以下、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項１又は２記載の使用。
【請求項４】
更に工程ｂ）の間に少なくとも一時的にそれぞれのヒトの個々の血液レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が２０ｎｇ／ｍｌ以下、有利には１０ｎｇ／ｍｌ以下、より有利には４ｎｇ／ｍｌ以下、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ以下である、請求項３記載の使用。
【請求項５】
工程ｂ）のＬＨＲＨアンタゴニストが、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から選択され、有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である、請求項１から４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項６】
工程ａ）のＬＨＲＨアナログが、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から有利に選択されるＬＨＲＨアンタゴニストであり、最も有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項７】
工程ａ）のＬＨＲＨアナログが、ＬＨＲＨアゴニストであり、有利には、"ゴセレリン、ロイプロレリン（ロイプロリド）、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン"からなる群から選択される、請求項１から５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項８】
工程ａ）において第１の期間が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月、有利には３、４、５、６、７、８又は９ヶ月を含む、請求項１から７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項９】
工程ｂ）において第２の期間が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月、有利には３、４、５、６、７、８又は９ヶ月を含む、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１０】
工程ｂ）において第２の期間が工程ａ）における第１の期間の終わりから、治療されたそれぞれのヒトの個々の血液レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が２０ｎｇ／ｍｌ以上、有利には１０ｎｇ／ｍｌ以上、より有利には４ｎｇ／ｍｌ以上、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ以上に上昇するまでで続く、請求項１から８までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１１】
工程ｂ）において投与されるＬＨＲＨアンタゴニストの維持量が、１ｍｇ〜６５ｍｇ、有利には５ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には５ｍｇ〜４０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜４０ｍｇ、最も有利には以下の値"５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ"から選択される、請求項１から１０までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１２】
維持量が、月毎の単一量として４週間毎に、単一量として２ヶ月毎に、単一量として３ヶ月毎に、単一量として４ヶ月毎に、単一量として５ヶ月毎に及び／又は単一量として６ヶ月毎に投与され、有利には月毎の単一量として４週間毎に又は単一量として３ヶ月毎に投与される、請求項１から１１までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１３】
工程ａ）において投与されるＬＨＲＨアンタゴニストの初期量が６５ｍｇ〜３００ｍｇ、有利には１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も有利には以下の値"１００ｍｇ、１３０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ"から選択される、請求項１から６までの、請求項８から１２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１４】
工程ａ）において投与されるＬＨＲＨアゴニストの初期量が１ｍｇ〜３０ｍｇ、有利には３ｍｇ〜２５ｍｇである、請求項１から５までの、請求項７から１２までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１５】
初期量が、月毎の単一量として４週間毎に、単一量として２ヶ月毎に、単一量として３ヶ月毎に、単一量として４ヶ月毎に、単一量として５ヶ月毎に及び／又は単一量として６ヶ月毎に投与され、有利には月毎の単一量として４週間毎に又は単一量として３ヶ月毎に及び／又は単一量として６ヶ月毎に投与される、請求項１から１４までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１６】
ホルモンによる去勢術が、テストステロン血液レベル１．２ｎｇ／ｍｌ以下、有利には０．５８ｎｇ／ｍｌ以下、最も有利には０．５ｎｇ／ｍｌ以下を指すテストステロン去勢術である、請求項１から１５までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１７】
工程ｃ）、工程ａ）及び工程ｂ）により連続的に繰り返される（慢性的治療）、請求項１から１６までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１８】
ホルモン依存性の癌が、"前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫"からなる群から選択される、請求項１から１７までのいずれか１項記載の使用。
【請求項１９】
１個又は数個の容器中に、それぞれホルモンによる去勢術を実施するために十分な量で、１個又は数個の初期量のＬＨＲＨアナログ、及び、１個又は数個の容器中に、それぞれ、ホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分な量で、１個又は数個の維持量のＬＨＲＨアンタゴニストを含有する、製薬的キット。
【請求項２０】
ＬＨＲＨアンタゴニストが、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から選択され、有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である、請求項１９記載の製薬的キット。
【請求項２１】
ＬＨＲＨアナログが、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から有利に選択されるＬＨＲＨアンタゴニストであり、最も有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である、請求項１９又は２０記載の製薬的キット。
【請求項２２】
ＬＨＲＨアナログが、ＬＨＲＨアゴニストであり、有利には、"ゴセレリン、ロイプロレリン（ロイプロリド）、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン"からなる群から選択される、請求項１９又は２０記載の製薬的キット。
【請求項２３】
ＬＨＲＨアンタゴニストのそれぞれの維持量が、独立して、１ｍｇ〜６５ｍｇ、有利には５ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には５ｍｇ〜４０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜４０ｍｇ、最も有利には以下の値"５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ"から選択される、請求項１９から２２までのいずれか１項記載の製薬的キット。
【請求項２４】
ＬＨＲＨアンタゴニストのそれぞれの初期量が、独立して、６５ｍｇ〜３００ｍｇ、有利には独立して１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も有利には独立して、以下の値"１００ｍｇ、１３０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ"から選択される、請求項１９から２１までの、請求項２３のいずれか１項記載の製薬的キット。
【請求項２５】
ＬＨＲＨアゴニストのそれぞれの初期量が独立して、１ｍｇ〜３０ｍｇ、有利には３ｍｇ〜２５ｍｇである、請求項１９、２０から２３までのいずれか１項記載の製薬的キット。
【請求項２６】
ホルモンによる去勢術が、テストステロン血液レベル１．２ｎｇ／ｍｌ以下、有利には０．５８ｎｇ／ｍｌ以下、最も有利には０．５ｎｇ／ｍｌ以下を指すテストステロン去勢術である、請求項１９から２５までのいずれか１項記載の製薬的キット。
【請求項２７】
"前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫"からなる群から選択されるホルモン依存性癌の治療又は予防における使用のための、請求項１９から２６までのいずれか１項記載の製薬的キット。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の詳細な説明
技術分野
本発明は、ＬＨＲＨアナログの初期量及びＬＨＲＨアンタゴニストの維持量の適用及びこの相応する製薬的キットに関する。これらの適用された用量及びキットは、ホルモン依存性の癌、特に前立腺癌、前立腺癌腫又は進行した前立腺癌種の治療又は予防のために適している。
【０００２】
先行技術
現在では、物質ゾラデックス（Zoladex）(R)（ＩＮＮ：ゴセレリン）、デカペプチル（Decapeptyl）(R)（ＩＮＮ；トリプロレリン）及びロイプロン（Leupron）(R)（ＩＮＮ：ロイプロリド）が、ホルモン依存性の悪性の疾病の治療のために利用できる。
【０００３】
ゾラデックス(R)は、１ｃｍの長さ及び１ｍｍの直径の伸長した円柱の形状で特殊なアプリケーターを用いて皮下に注射される。デカペプチル(R)は、同様に皮下に投与されるマイクロカプセルエマルションの形で利用できる。ロイプロン(R)は、デポー製剤として４ヶ月毎に１回注射される。全ての形態は、活性化合物を周囲組織へと連続的に放出することを保証する。３つの全ての物質の作用機構は、スーパーアゴニストのものである。
【０００４】
物質セトロレリックス（ＩＮＮ）は、ＬＨＲＨのアンタゴニストである。この作用機構は、公知のスーパーアゴニストとは完全に異なる。合成及び幾つかの重要な薬理作用は、US 4,800,191及びUS 5,198,533中に説明されている。従って、他の用量は、セトロレリックスを用いた療法のために必要とされる。
【０００５】
ホルモン濃度の去勢レベルへの完全な抑制のためには、毎日１０ｍｇの用量が、ボランティア試験において必要であり、これは１ヶ月につき少なくとも３００ｍｇの量である。この高い１日量は、徐放性の形態において許容されることができず、これは、比較的長期間の間、例えば数ヶ月作用することが意図されている。皮下に注射されるべきデポーは、かさばりすぎ、かつ、もはや許容できないものである。
【０００６】
US 5,663,145は、動物試験及びボランティア試験における両方のＬＨＲＨアンタゴニストの高い初期量及び維持量の使用を説明する。ここでは、自体で投与された高い初期量及び更なる用量を用いたラット中でのＤＭＢＡ誘発された乳房癌腫において活性でなく、治療的な結果が達成されることが主張される。
【０００７】
更に、３週間にわたるボランティア試験において、１０ｍｇのＬＨＲＨアンタゴニストの初期量の注射後に、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの完全な抑制が生じ、ＬＨ、ＦＳＨ及びテストステロンの完全な抑制が、同様に、１２時間毎の１ｍｇの、２４時間毎の２ｍｇの、２４時間毎の１ｍｇの維持量で観察されることができることが見出された。
【０００８】
US 5,663,145はまた、相応する製薬的パックを記載し、これは活性物質を凍結乾燥アンプル中に１−６０ｍｇの量の初期量を、そして、維持量を、全体の治療期間にわたり０．１〜１０ｍｇ／日の輸送速度を有する徐放性形態を含む１個又は数個の凍結乾燥アンプル中に、又は、徐放性形態にない活性物質の量を０．１〜１０ｍｇの量で有する凍結乾燥アンプル中に、含有する。
【０００９】
しかしながら、US 5,663,145による治療は、不所望なホルモン離脱症状、例えば急性疾患（flare-up）を妨げることに失敗し、というのは、完全なホルモン抑制（化学的な去勢術）がもたらされ、かつ、初期量と維持量の治療の両方の期間にわたり延長された時間維持されるからである。更に、不十分な初期量（１〜６０ｍｇ、例示として１０ｍｇ）が適用され、その際、維持量の日毎の適用が必要とされる。必要とされるＬＨＲＨアンタゴニストの維持量のこのような日毎の投与は、１ヶ月につき３０回の注射を必要とし、これは、治療される患者（患者コンプライアンス）にとって極めて不便であり、かつ、経済的観点から不利である（関連した治療コスト）。
【００１０】
US 6,455,499は、ＬＨＲＨ活性に関連した疾患の治療方法に関する。前立腺癌、乳癌及び子宮癌の治療が言及される。
【００１１】
実施例６は、化合物＃３８２７を用いた治療方式を説明し、ここでは雄のラットが特に初期量３００μｇ／ｋｇ／日又は１０００μｇ／ｋｇ／日で治療され、これは、ラットの完全な去勢をもたらす。引き続き、動物を更に５μｇ／ｋｇ／日、１５μｇ／ｋｇ／日又は５０μｇ／ｋｇ／日の"低い用量"で２１日間にわたり治療した。しかしながら、全ての治療した動物はこの完全な治療期間にわたり、完全に去勢されたままであることが明示的に言及されている。
【００１２】
Behre HM et al.は、高い負荷量及び低い維持量のGnRHアンタゴニストを説明し、その際、高い初期量の抑制が、低い用量の注射により維持されることができる（Behre HM et al., J. Clin. Endocrin. Metabol. 1997, 82(5): 1403-1408）。この著者は、この低い維持量期間の間にＬＨレベル、ＦＳＨレベル及びテストステロンレベルが、このアッセイ検出限度近くであることを示す。テストステロンレベルは、どの時間点でも、２ｎｍｏｌ／Ｌ（１４０６頁、左欄）を越えず、これは、０．５８ｎｇ／ｍｌテストステロンに等しい（ＭＷtestosterone＝２８８．４３ｇ／ｍｏｌ）。従って、Behre et al. の開示からは、完全な去勢術が達成され、かつ、初期量及び維持量の治療の両方の期間にわたり維持されることが明らかである。
【００１３】
発明の詳細な説明
本発明は、ネガティブなホルモン離脱症状が妨げられるか又は少なくとも完全な必要最小限に減少される、ホルモン依存性癌、特に前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫のための新規の治療方法を提供するとの課題を有する。本発明の別の課題は、毎日の薬物投与を不必要にする、ホルモン依存性の癌のための新規の治療を提供することである。
【００１４】
本発明の課題は、意外にも、一の観点において、ホルモン依存性癌の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用されることができるＬＨＲＨアナログ及びＬＨＲＨアンタゴニストを提供することにより、解決され、その際、この治療は、以下の工程：
ａ）第１の期間にわたりＬＨＲＨアナログの初期量を投与する工程、この用量はホルモンによる去勢術を実施するために十分である、
ｂ）次いで、ＬＨＲＨアンタゴニストの維持量を第２の期間にわたり投与する工程、この用量はホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分である、
ｃ）場合により、工程ａ）及びｂ）を繰り返す工程、
を含む。
【００１５】
有利な一実施態様において、工程ａ）の間にホルモンによる去勢術を実施し、かつ、工程ｂ）の間にホルモンによる去勢術を維持しない。ホルモン血液レベル、特にＬＨ、ＦＳＨ及び／又はテストステロンの血液レベル、有利にはテストステロンの血液レベルは、去勢範囲に残らず、しかしながら、工程ｂ）の期間の間に去勢範囲を超える値に回復する。テストステロン血液レベルに関して、これは、工程ｂ）の期間の間にテストステロン血液レベルが１．２ｎｇ／ｍｌ、有利には０．５８ｎｇ／ｍｌ、最も有利には０．５ｎｇ／ｍｌを上回る値へと回復することを意味する。
【００１６】
別の有利な実施態様において、工程ａ）の間にそれぞれのヒトの個々の血液レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、２０ｎｇ／ｍｌ以下、有利には１０ｎｇ／ｍｌ以下、より有利には４ｎｇ／ｍｌ以下、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ以下である。場合により、加えて、工程ｂ）の間のホルモン去勢は維持されず、即ち、ホルモン血液レベルは、上記したとおりの去勢範囲を上回る値へと回復する。
【００１７】
更なる別の有利な実施態様において、加えて、工程ａ）の間にそれぞれのヒトの少なくとも一時的な個々の血液レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）は、２０ｎｇ／ｍｌ以下、有利には１０ｎｇ／ｍｌ以下、より有利には４ｎｇ／ｍｌ以下、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ以下である。場合により、加えて、工程ｂ）の間のホルモン去勢は維持されず、即ち、ホルモン血液レベルは、上記したとおりの去勢範囲を上回る値へと回復する。
【００１８】
この関連において、"少なくとも一時的に"との用語は、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の個々の血液レベルが、工程ｂ）の全体的な期間にわたりここで開示された値に等しいか又はそれより低くなることができるが、しかしながら、必ずしも前記値に等しいか又はそれより低い必要はない、との事実を指す。例えば、工程ｂ）の開始時に、前立腺特異抗原（ＰＳＡ）の個々の血液レベルは、ここで開示された値に等しいか又はそれより低くなることができ、ついで、上昇し、そして、期間ｂ）の終わりにここで開示された値を超えることができる。ここで開示された値を超えるこのような上昇は、例えば、期間ｂ）の終了を示す。
【００１９】
更なる有利な一実施態様において、工程ｂ）のＬＨＲＨアンタゴニストは、"アバレリックス（abarelix）、アンチド（antide）、アザリンＢ（azaline B）、Ａ−７５９９８、セトロレリックス（cetrorelix）、デガレリックス（degarelix）、デチレリックス（detirelix）、オザレリックス（ozarelix）（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス（ganirelix）、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス（ramorelix）、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス（teverelix）"からなる群から選択され、有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である。
【００２０】
別の有利な一実施態様において、工程ａ）のＬＨＲＨアナログは、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から有利に選択されるＬＨＲＨアンタゴニストであり、最も有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である。
【００２１】
更なる別の有利な実施態様において、工程ａ）のＬＨＲＨアナログは、ＬＨＲＨアゴニストであり、有利には、"ゴセレリン（goserelin）、ロイプロレリン（leuprorelin）（ロイプロリド（leuprolide））、トリプトレリン（triptorelin）、ブセレリン（buserelin）、ナファレリン（nafarelin）、ヒストレリン（historelin）、デスロレリン（deslorelin）"からなる群から選択される。
【００２２】
工程ａ）の第１の期間は、日、週、月又は年での任意の長さ、例えば、１４日間、２週間、１ヶ月、２年間、３年間、４年間を含むことができる。  有利な一実施態様において、工程ａ）において第１の期間が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月、有利には３、４、５、６、７、８又は９ヶ月を含む。
【００２３】
工程ｂ）の第２の期間は、日、週、月又は年での任意の長さ、例えば、１４日間、２週間、１ヶ月、２年間、３年間、４年間を含むことができる。  有利な一実施態様において、工程ｂ）において第２の期間が、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１又は１２ヶ月、有利には３、４、５、６、７、８又は９ヶ月を含む。
【００２４】
工程ａ）及びｂ）は、場合により、治療利益を達成するために必要なだけ頻繁に繰り返されることができ、例えば、１回、２回、３回、４回又は連続的である（慢性的治療）。当業者は、専門的知識のために、工程ａ）及びｂ）の繰り返しが必要であるかどうかを、そして、この繰り返しがどのくらいの期間必要であるかを評価することができる。有利には、慢性的治療における、特に、前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫の治療のための連続的繰り返しである。
【００２５】
更に別の有利な実施態様において、工程ｂ）の第２の期間が工程ａ）における第１の期間の終わりから、治療されたそれぞれのヒトの個々の血液レベルの前立腺特異抗原（ＰＳＡ）が２０ｎｇ／ｍｌ以上、有利には１０ｎｇ／ｍｌ以上、より有利には４ｎｇ／ｍｌ以上、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ以上に上昇するまで持続する。
【００２６】
治療経過の前、間及び／又は後のＰＳＡの個々の血液レベルの決定は、標準的な分子−診断手法により実施されることができ、これは、この分野の当業者によく知られている。
【００２７】
本発明の治療は、意外にも、治療されたヒトが、ホルモン離脱症状を、少なくとも第２の治療期間（［工程ｂ］）の間に示さないことにより特徴付けられる。
【００２８】
更には、工程ｂ）の第２の期間の間に、この適用された維持量のＬＨＲＨアンタゴニストがホルモンによる去勢術、特にテストステロン去勢術を妨げるために十分低く、即ち、所望されない去勢術の副作用（ホルモン離脱症状）がもたれされること無く、その一方で、所望される治療的効果、例えば維持された低い個々のＰＳＡレベル、腫瘍プログレッション及び／又は腫瘍退行（regression）の抑制がまだなお達成されることが見出された。
【００２９】
更に一層意外なことには、このような治療的利益が、ホルモンレベル、特にテストステロンレベルが、上昇するか又は初期値（治療の開始前に）に達する場合にも、低ＰＳＡ血液レベルが維持される限り、まだなお達成可能であることが観察されることができる。"低ＰＳＡ血液レベル"とは、治療されたそれぞれのヒトの個々のＰＳＡ血液レベルが顕著に減少され、例えば２０ｎｇ／ｍｌ未満、有利には１０ｎｇ／ｍｌ未満、より有利には４ｎｇ／ｍｌ未満、最も有利には３ｎｇ／ｍｌ未満に減少されることを意味する。本発明の有利な治療方式は、１月毎の、又は２ヶ月毎／３ヶ月毎／４ヶ月毎／５ヶ月毎又は６ヶ月毎までも少ない、初期量の及び／又は維持量の適用を可能にし、これは、最適化された用量スケジュール：高い及び／又は効果的な初期量、その後に引き続く低いが治療的な効果を維持する維持量、のためのようである。これにより、顕著に改善された患者コンプライアンスが達成されることができる（去勢術の副作用無し、減少した薬物投与）。
【００３０】
ＬＨＲＨアゴニストが初期量として工程ａ）で適用される場合には、更なる有利な用量減少が達成されることができ、これは、更に改善された患者コンプライアンス及び減少した原価を生じる。
【００３１】
有利な一実施態様において、工程ｂ）において投与されるＬＨＲＨアンタゴニストの維持量は、１ｍｇ〜６５ｍｇ、有利には５ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には５ｍｇ〜４０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜４０ｍｇ、最も有利には以下の数値から選択される："５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ"。
【００３２】
更に、維持量が、月毎の単一量として４週間毎に、単一量として２ヶ月毎に、単一量として３ヶ月毎に、単一量として４ヶ月毎に、単一量として５ヶ月毎に及び／又は単一量として６ヶ月毎に投与され、有利には月毎の単一量として４週間毎に又は単一量として３ヶ月毎に投与されることが有利である。
【００３３】
別の有利な実施態様において、初期量が、月毎の単一量として４週間毎に、単一量として２ヶ月毎に、単一量として３ヶ月毎に、単一量として４ヶ月毎に、単一量として５ヶ月毎に、及び／又は単一量として６ヶ月毎に投与され、有利には月毎の単一量として４週間毎に又は単一量として３ヶ月毎に及び／又は単一量として６ヶ月毎に投与される。
【００３４】
更に別の有利な実施態様において、工程ａ）において投与されるＬＨＲＨアンタゴニストの初期量は、６５ｍｇ〜３００ｍｇであり、有利には１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も有利には、以下の数値から選択される："１００ｍｇ、１３０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ"。
【００３５】
更なる一実施態様において、工程ａ）において投与されるＬＨＲＨアゴニストの初期量は、１ｍｇ〜３０ｍｇ、有利には３ｍｇ〜２５ｍｇ、例えば３．７５ｍｇ又は１１．２５ｍｇである。
【００３６】
本発明の場合において、例えば"ホルモン去勢術（hormone castration）"、"ホルモンによる去勢術"又は"ホルモン離脱症状"内の、"ホルモン"及び"ホルモンによる"のとの用語は、卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）、黄体形成ホルモン（ＬＨ）及び／又はテストステロンを指す。有利には、ホルモンによる去勢術は、テストステロン去勢術であり、かつ、１．２ｎｇ／ｍｌ、有利には０．５８ｎｇ／ｍｌ、最も有利には０．５ｎｇ／ｍｌ以下のテストステロン血液レベルを指す。
【００３７】
前述したとおり、ＬＨＲＨアナログ及びＬＨＲＨアンタゴニストは、ホルモン依存性癌の治療又は予防のための医薬品の製造のために使用されることができる。このようなホルモン依存性癌は、個々のＦＳＨ、ＬＨ及び／又はテストステロンレベルの調節により治療できる全ての癌を含むことができる。有利な一実施態様において、このようなホルモン依存性癌は、"前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫"からなる群から選択される。
【００３８】
本明細書中で定義されたとおりの、本明細書中で説明された、ホルモン依存性癌、特に前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫の治療又は予防における使用のための全ての実施態様による、ＬＨＲＨアナログ及びＬＨＲＨアンタゴニストを含有するか又はこれからなる相応する医薬品も、本発明により包含される。
【００３９】
別の観点において、本発明の課題は、１個又は数個の容器中に、それぞれホルモンによる去勢術を実施するために十分な量で、１個又は数個の初期量のＬＨＲＨアナログ、及び、１個又は数個の容器中に、それぞれ、ホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分な量で、１個又は数個の維持量のＬＨＲＨアンタゴニストを含有する、製薬的キットを提供することにより意外にも解決されている。
【００４０】
有利な一実施態様において、ＬＨＲＨアンタゴニストは、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から選択され、有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である。
【００４１】
別の有利な一実施態様において、ＬＨＲＨアナログは、有利には、"アバレリックス、アンチド、アザリンＢ、Ａ−７５９９８、セトロレリックス、デガレリックス、デチレリックス、オザレリックス（Ｄ−６３１５３）、ガニレリックス、Ｎａｌ−Ｇｌｕ−アンタゴニスト、ラモレリックス、ＲＳ−６８４３９、テベレリックス"からなる群から選択されたＬＨＲＨアンタゴニストであり、最も有利にはオザレリックス（Ｄ−６３１５３）である。
【００４２】
更なる別の有利な実施態様において、ＬＨＲＨアナログは、ＬＨＲＨアゴニストであり、有利には、"ゴセレリン、ロイプロレリン（ロイプロリド）、トリプトレリン、ブセレリン、ナファレリン、ヒストレリン、デスロレリン"からなる群から選択される。
【００４３】
更なる一実施態様において、製薬的キットは、１個又は数個の容器中に、それぞれホルモンによる去勢術を実施するために十分な量で、１個又は数個の初期量のＬＨＲＨアナログ、及び、１個又は数個の容器中に、それぞれ、ホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分な量で、１個又は数個の維持量のＬＨＲＨアンタゴニストを含有し、その際、ＬＨＲＨアンタゴニストのそれぞれの維持量は、独立して、１ｍｇ〜６５ｍｇ、有利には５ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には５ｍｇ〜４０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜５０ｍｇ、より有利には２０ｍｇ〜４０ｍｇ、最も有利には、以下の数値から選択される："５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ"。
【００４４】
更なる別の一実施態様において、製薬的キットは、１個又は数個の容器中に、それぞれホルモンによる去勢術を実施するために十分な量で、１個又は数個の初期量のＬＨＲＨアナログ、及び、１個又は数個の容器中に、それぞれ、ホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分な量で、１個又は数個の維持量のＬＨＲＨアンタゴニストを含有し、その際、ＬＨＲＨアンタゴニストのそれぞれの初期量は、独立して、６５ｍｇ〜３００ｍｇ、有利には１００ｍｇ〜２５０ｍｇ、最も有利には、独立して、以下の数値から選択される："１００ｍｇ、１３０ｍｇ、１５０ｍｇ、１６５ｍｇ、１８０ｍｇ、２００ｍｇ、２５０ｍｇ"。
【００４５】
更なる別の一実施態様において、製薬的キットは、１個又は数個の容器中に、それぞれホルモンによる去勢術を実施するために十分な量で、１個又は数個の初期量のＬＨＲＨアナログ、及び、１個又は数個の容器中に、それぞれ、ホルモンによる去勢術を達成及び／又は維持するために不十分な量で、１個又は数個の維持量のＬＨＲＨアンタゴニストを含有し、その際、このＬＨＲＨアゴニストのそれぞれの初期量は、独立して、１ｍｇ〜３０ｍｇ、有利には３ｍｇ〜２５ｍｇである。
【００４６】
有利には、このような製薬的キットは、"前立腺癌、前立腺癌腫及び／又は進行した前立腺癌腫"からなる群から選択されるホルモン依存性癌の治療又は予防における使用のためである。
【００４７】
本発明の目的のためには、本明細書中で開示された使用に関して、治療方法、医薬品及び／又は製薬的キット、全ての哺乳類が、包含されていると考慮される。有利には、このような哺乳類は、"人、家畜、ウシ、家畜、ペット、乳牛、ヒツジ、ブタ、ヤギ、ウマ、ポニー、ロバ、ヒニー、ラクダ、野ウサギ、ウサギ、ネコ、イヌ、モルモット、ハムスター、ラット、マウス"からなる群から選択される。より有利には、このような哺乳類はヒトである。
【００４８】
ＬＨＲＨアゴニスト及びＬＨＲＨアンタゴニストは、本発明による使用のために、関連する先行技術において説明されているとおりに調製されることができる。この関連において、ＬＨＲＨアゴニスト及びＬＨＲＨアンタゴニストの両者は、迅速放出の又はゆっくりとした放出の（デポー）調製物において存在することができる。ゆっくりとした放出の（デポー）調製物は、患者に優しい治療方式を保証するためにＬＨＲＨアナログタイプの両者のために有利である。
【００４９】
セトロレリックスは例えば、凍結乾燥物の再構成品として、酢酸塩の形態で投与されることができる（製造及び方法については、EP 0 611 572を参照のこと）。代替的に及び有利に、これは、僅かに溶解性のパモエート微粒子調製物（WO 95/15767）、パモエート塩（WO 02/14347）又はパモエート懸濁液（WO 2006/069641）として適用されることもでき、この後者が最も有利である。
【００５０】
オザレリックスは、例えば、WO 00/55190及びWO 2004/030650中に開示されているとおりに調製及び投与されることができる。
【００５１】
初期量及び維持量は、外側包装中に一緒に包装され、この結果、適当な量の物質、例えば１ヶ月、３ヶ月又は６ヶ月の療法が提供される。
【００５２】
実施例
実施例１：
１３０ｍｇのオザレリックスを、単一の月ごとの初期量として筋肉注射により、４週間毎に、前立腺癌を患う患者に、３ヶ月の第１の期間にわたり投与する。この治療期間の間にテストステロンレベルは、去勢術レベルに迅速に達し、そして、ＰＳＡレベルは、９５％まで減少されることができる。引き続き、患者を単一の月毎の維持量３０ｍｇのオザレリックスで処置し、これは、６ヶ月の期間にわたり筋肉注射により投与される。第２の期間の間にテストステロンレベルは、０．５ｎｇ／ｍｌを越える値に回復し、その一方で、ＰＳＡレベルは、この第２の期間の終わりにまで安定に低く維持し、ここでこのレベルは再び上昇し始める。この治療スキームを、次いで、連続的に繰り返す（慢性的治療）。
【００５３】
実施例２：
２００ｍｇのオザレリックスを、単一の初期量として筋肉注射により、３ヶ月に１回、前立腺癌を患う患者に、３〜６ヶ月の第１の期間にわたり投与する。この治療期間の間にテストステロンレベルは、去勢術レベルに迅速に達し、そして、ＰＳＡレベルは、９５％まで減少されることができる。引き続き、患者を単一の月毎の維持量４０ｍｇのオザレリックスで処置し、これは、６ヶ月の期間にわたり筋肉注射により投与される。第２の期間の間にテストステロンレベルは、０．５ｎｇ／ｍｌを越える値に回復し、その一方で、ＰＳＡレベルは、この第２の期間の終わりにまで安定に低く維持し、ここでこのレベルは再び上昇し始める。この治療スキームを、次いで、連続的に繰り返す（慢性的治療）。
【００５４】
実施例３：
３．７５ｍｇのロイプロレリン（ロイプロリド）を、単一の月ごとの初期量として筋肉注射により、４週間毎に、前立腺癌を患う患者に、６ヶ月の第１の期間にわたり投与する。この治療期間の間にテストステロンレベルは、去勢術レベルに迅速に達し、そして、ＰＳＡレベルは、９５％まで減少されることができる。引き続き、患者を単一の月毎の維持量２０ｍｇのオザレリックスで処置し、これは、９ヶ月の期間にわたり筋肉注射により投与される。第２の期間の間にテストステロンレベルは、０．５ｎｇ／ｍｌを越える値に回復し、その一方で、ＰＳＡレベルは、この第２の期間の終わりにまで安定に低く維持し、ここでこのレベルは再び上昇し始める。この治療スキームを、次いで、連続的に繰り返す（慢性的治療）。
【００５５】
実施例４：
１１．２５ｍｇのロイプロレリン（ロイプロリド）を、単一の初期量として筋肉注射により、３ヶ月に１回、前立腺癌を患う患者に、３ヶ月の第１の期間にわたり投与する。この治療期間の間にテストステロンレベルは、去勢術レベルに迅速に達し、そして、ＰＳＡレベルは、９５％まで減少されることができる。引き続き、患者を単一の月毎の維持量５０ｍｇのオザレリックスで処置し、これは、３ヶ月の期間にわたり筋肉注射により投与される。第２の期間の間にテストステロンレベルは、０．５ｎｇ／ｍｌを越える値に回復し、その一方で、ＰＳＡレベルは、この第２の期間の終わりにまで安定に低く維持し、ここでこのレベルは再び上昇し始める。この治療スキームを、次いで、連続的に繰り返す（慢性的治療）。
【国際調査報告】
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