(57)【要約】  肺のガス交換及び／又は肺胞毛細血管関門状態を評価する方法及びシステムは、患者の肺のガス交換領域における赤血球（ＲＢＣ）及び関門コンパートメント内に溶解した１２９Ｘｅの少なくとも１つの３次元ＭＲＩ画像を生成するためにスピンエコーパルス技法を使用するステップを含む。
2010505516.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
肺ガス交換及び／又は肺胞毛細血管関門状態のＭＲＩデータを与える方法であって、
被験者の肺のガス交換領域における溶解相過分極１２９Ｘｅを励起するように構成されたＲＦ  ＭＲＩ励起パルス画像化シーケンスを送信するステップと、
赤血球（ＲＢＣ）コンパートメント及び関門コンパートメントの両者に関連する溶解相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像信号補充データを用いて、前記肺の血液ガス関門の３次元１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を生成するステップと
を含み、前記ＲＦ励起パルス画像化シーケンスは３次元スピンエコー画像形成シーケンスを備え、前記３次元スピンエコーシーケンスは前記ＲＢＣコンパートメント信号及び前記関門コンパートメント信号間の約９０度位相差でエコーを生成する、方法。
【請求項２】
ｋ空間の中心において前記ＲＢＣ及び関門コンパートメント信号間に前記９０度位相差を生成するため、１８０度ｒｆ再焦点合わせパルスは十分に早くタイミング合わせされ、読出し傾斜は十分に遅延させられる請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記送信するステップ及び生成するステップは、過少サンプリングデータ取得及び再構成を用いて実行される請求項１に記載の方法。
【請求項４】
前記生成するステップは、
前記患者の気相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を取得するステップと、
前記取得された気相１２９Ｘｅに基づいてＭＲＩスキャナに関連する磁界不均質に対応する空間的に変化する磁界偏移の磁界マップを電子的に生成するステップと、
前記生成された磁界マップを用いて溶解相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ  ＲＢＣ及び関門コンパートメント信号に関連する信号データの位相を電子的に補正するステップと
を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
前記送信するステップは、約１０〜１００ｍｓ間のＲＦパルス反復時間を有し、第２の再焦点合わせｒｆフリップ角パルスと共に少なくとも約４０度の大きなｒｆフリップ角励起パルスを有し、前記生成するステップが、前記被験者の肺における過分極１２９Ｘｅの１回呼吸停止供給を用いて実行される請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記肺における過分極１２９Ｘｅの前記１回呼吸停止供給が約１５秒の呼吸停止持続時間を有する請求項５に記載の方法。
【請求項７】
前記ＲＦパルス反復時間が約４０ｍｓである請求項５に記載の方法。
【請求項８】
前記３次元画像が障害のある肺機能の領域を視覚的に示すために十分な解像度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項９】
前記３次元画像は放射線線維症を有する患者における機能的バイオマーカー（生体指標）を視覚的に表示するために十分な解像度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記３次元画像は血液ガス関門の厚膜化及び／又は薄膜化を視覚的に表示するために十分な解像度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
前記３次元画像は微小血管系における損失あるいは肺胞表面積の損失又は増加を視覚的に表示するために十分な解像度を有する請求項１に記載の方法。
【請求項１２】
前記少なくとも１つの１２９Ｘｅ  ＭＲＩ関門画像に関する画像信号データと、前記１２９Ｘｅ  ＭＲＩ  ＲＢＣコンパートメントの画像信号データとは、ＭＲＩスキャナに関連する異なる受信機チャネル上で実質的に同時に受信され、前記ＲＦパルス列は、約１０〜６０ｍｓの間の少なくとも１つのＲＦパルス反復時間を含む請求項１に記載の方法。
【請求項１３】
患者の肺のＲＢＣコンパートメントの１２９Ｘｅ  ＲＢＣ信号データを受信するように構成された第１のチャネルと、前記患者の前記肺の１２９Ｘｅ関門コンパートメント信号データを受信するように構成された第２のチャネルとを含む複数のチャネルを含むＭＲＩ受信機を有するＭＲＩスキャナを備えるＭＲＩスキャナシステムであって、前記ＭＲＩスキャナが、キセノン肺胞毛細血管搬送画像化のために構成された１２９Ｘｅ溶解相画像化モードにＭＲＩスキャナの周波数及び位相をプログラム的に設定するように構成される、ＭＲＩスキャナシステム。
【請求項１４】
前記第１のチャネル受信機位相はＲＢＣ共鳴が虚チャネルに対応するように設定される請求項１３に記載のＭＲＩスキャナシステム。
【請求項１５】
前記第２のチャネル受信機位相は関門共鳴が実チャネルに対応するように設定される請求項１３に記載のＭＲＩスキャナシステム。
【請求項１６】
前記ＭＲＩスキャナは、１２９Ｘｅガスのための同調周波数から溶解相１２９Ｘｅのための異なる同調周波数に、それから前記１２９Ｘｅ気相のための前記周波数に戻るように、前記ＭＲＩスキャナ周波数を自動的に切り替え、ガス及び溶解画像データセットの一部分をインターリーブされる仕方で取得する、走査シーケンスを備える請求項１３に記載のＭＲＩスキャナシステム。
【請求項１７】
前記ＭＲＩスキャナは、前記肺の第１の１２９Ｘｅ  ＭＲＩ  ＲＢＣ画像と、前記肺の第２の対応する１２９Ｘｅ  ＭＲＩ関門画像とを与え、前記２つの画像を実質的に同時に並べて電子的に表示するように構成される請求項１３に記載のＭＲＩスキャナシステム。
【請求項１８】
前記ＭＲＩスキャナは、ｋ空間の中心において前記ＲＢＣ信号及び関門信号の間に９０度位相差を作り出すように構成された３次元スピンエコーＲＦ励起パルス列を送信するように前記ＭＲＩスキャナにプログラム的に命令するように構成される請求項１３に記載のＭＲＩスキャナシステム。
【請求項１９】
前記スピンエコーパルス列は、ｋ空間の中心において前記ＲＢＣ信号及び関門コンパートメント信号の間に前記９０度位相差を生成するため、十分に早くタイミング合わせされた約１８０度ｒｆ再焦点合わせパルスを伴う第１の大きなフリップ角の励起パルスと十分に遅らせてタイミング合わせされた読出し傾斜とを有する請求項１８に記載のＭＲＩスキャナシステム。
【請求項２０】
１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を生成するコンピュータプログラム製品であって、
コンピュータ可読プログラムコードを媒体上に具現したコンピュータ可読記憶媒体を備え、
前記コンピュータ可読プログラムコードは、
ｋ空間の中心においてそれぞれＲＢＣコンパートメント及び関門コンパートメントにおける溶解相過分極１２９Ｘｅ信号間に９０度位相差を作り出すように構成された３次元スピンエコーＲＦ励起パルス列を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
前記画像内の信号減衰が、減少した肺胞毛細血管搬送容量に関連しており、前記肺のガス交換領域内の赤血球に関連する１２９Ｘｅの溶解相ＭＲＩ信号を取得するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
前記肺における肺胞毛細血管関門に関連する１２９Ｘｅの溶解相ＭＲＩ信号を取得するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、
前記取得された溶解相関門及びＲＢＣ信号に基づいて３次元ＭＲＩ画像を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと
を有する、コンピュータプログラム製品。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
関連出願
本出願は、その内容が参照することにより本明細書に組み込まれている２００６年１０月３日に出願された米国仮出願第６０／８２７，９８３号の優先権の恩典を主張する。
【０００２】
政府の助成金
本発明は、ＮＣＲＲ／ＮＣＩ国立生物医学技術資源センターからの助成金（Ｐ４１  ＲＲ００５９５９／Ｒ２４  ＣＡ０９２６５６）と国立衛生研究所からの助成金ＮＩＨ／ＮＨＬＢＩ（Ｒ０１  ＨＬ０５５３４８）とを含む政府助成金を使用して実施された。合衆国政府は、本発明に対してある一定の権利を有する。
【０００３】
著作権の留保
本特許文書の開示の一部は、著作権保護の請求が行われている資料を含む。著作権所有者は、本特許文書又は本特許開示が特許・商標庁の特許ファイル又は記録に現れるので、本特許文書又は本特許開示の如何なる者による模写又は複製にも異議を申し立てないが、その他すべての権利を保有する。
【０００４】
発明の分野
本発明は、ＮＭＲ分光技法及びＭＲＩ（磁気共鳴画像形成法）に関する。
【背景技術】
【０００５】
肺におけるガスの交換は、肺胞の血液ガス関門を横切るガスの換気、灌流及び拡散を必要とする。肺の換気［１、２］と灌流［３、４］は種々の画像形成技法によって調査され得るが、現在のところ肺胞毛細血管ガス搬送を画像化するための方法は存在しない。不都合なことに、例えば、炎症、線維症及び浮腫といった幾つかの肺の病変は、初期にはガス交換プロセスに支配的な効果を有するが、換気又は灌流には支配的効果を持たない。「拡散ブロック」［５］が血液ガス関門内に存在するか、存在しない程度は、今までの研究［６］では決定するのが困難であった。健康な肺胞では血液ガス関門のＷｅｉｂｅｌ［７］によって定義された調和平均厚さは約０．７７μｍであって、酸素はこの空間を１ミリ秒未満で横断して数１０ミリ秒で赤血球（ＲＢＣ）を飽和させる。しかしながら関門が厚くなった領域では酸素は不都合にも、人間では約７５０ｍｓ［５］、ラットでは３００ｍｓ［８］と推定される、ＲＢＣがガス交換領域を出る前にＲＢＣを飽和させるために十分迅速に関門を横切って拡散することを妨げられる可能性がある。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の実施形態は、過分極１２９Ｘｅを使用して肺胞毛細血管ガス搬送に関連するスペクトル又は画像データを非侵襲的に取得するためのシステムと方法とを提供する。これらの画像は、ガスを赤血球に搬送する関門の能力（又は無能力）を視覚的に反映する直接的画像であり得る。
【０００７】
本発明の実施形態は、肺の疾患又は損傷を診断するため、又は間質性肺炎又は肺損傷及び／又はその進行又は軽減を研究又は評価するため、及び／又は指示された治療の効果、あるいは肺胞毛細血管ガス搬送への治療又は薬物療法の副作用又は偶然の悪影響を評価するために有用である画像を提供する。
【０００８】
本発明の実施形態は、肺のガス交換及び／又は肺胞毛細血管関門状態のＭＲＩデータを与えるための方法に向けられている。これらの方法は、（ａ）被験者の肺のガス交換領域内の溶解相過分極１２９Ｘｅを励起するように構成されたＲＦ  ＭＲＩ励起パルス画像形成シーケンスを送信するステップと、（ｂ）赤血球（ＲＢＣ）コンパートメントと関門コンパートメントの両者に関連する溶解相過分極１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像信号補充データを使用して肺の血液ガス関門の３次元１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を生成するステップとを含む。ＲＦ励起パルス画像形成シーケンスは、３次元スピンエコー画像形成シーケンスを含み、それによって３次元スピンエコーシーケンスは、ＲＢＣコンパートメント信号と関門コンパートメント信号との間の約９０度位相差においてエコーを生成する。
【０００９】
幾つかの実施形態では、ｋ空間の中心においてＲＢＣコンパートメント信号と関門コンパートメント信号との間に９０度位相差を生成するために、１８０度ｒｆ再焦点合わせパルスは十分に早くタイミング合わせされ、読出し傾斜は十分に遅延される。送信ステップと生成ステップは、過少サンプリングデータ取得及び再構成を使用して実行される。
【００１０】
３次元画像は、約１０〜２００ｍｓの間の、典型的には約１０〜６０ｍｓの間の、更に典型的には約２０〜４０ｍｓの間のＲＦパルス反復時間と、任意選択的に、再焦点合わせパルスを伴う大きなフリップ角の励起パルス（少なくとも約４０度、典型的には約９０度といった）とを使用して取得される。
【００１１】
取得された画像は、３次元１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像に基づいて、肺のガス交換、関門の厚さ、薄さ、微小血管系、肺胞表面領域又は関門機能のうちの少なくとも１つを評価するために使用される。この３次元画像は、放射線線維症を有する患者における機能性バイオマーカー（生体指標）を視覚的に描写するために十分な解像度を持ちえる。この３次元画像は、血液ガス関門の厚膜化及び／又は薄膜化を視覚的に表示するために十分な解像度を、及び／又は微小血管系の損失あるいは肺胞表面領域の損失又は増加を視覚的に表示するために十分な解像度を持ちえる。
【００１２】
これらの方法はまた、任意選択的に、ＲＢＣコンパートメント画像を生成するステップと、肺のガス交換領域の少なくとも１つの溶解相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ関門画像信号データを取得するステップと、関門画像を生成するステップとを含む。評価するステップは、取得されたＲＢＣ画像と関門画像とを同時に表示するステップを含む。この評価するステップは、１２９Ｘｅ  ＲＢＣ画像における溶解相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ信号減衰を検出するために、取得された１２９Ｘｅ  ＲＢＣ画像と関門画像とを電子的又は視覚的に比較するステップを含む。特定の実施形態では、少なくとも１つの１２９Ｘｅ  ＭＲＩ  ＲＢＣ画像信号データを取得するステップと１２９Ｘｅ  ＭＲＩ関門画像信号データを取得するステップは各々、１ピクセルごとに信号補充を定義するために約０〜６０ｍｓの間の異なるＲＦパルス反復時間（ＴＲ）で複数のそれぞれの画像を取得するステップを含む。
【００１３】
この方法は更に、患者の気相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像信号データを取得するステップを含む。また本方法は、取得された気相１２９Ｘｅ画像信号データを生成するために使用されたＭＲＩスキャナに関連する磁界不均質性に対応する空間的に変化する磁界偏移の磁界マップを電子的に生成するステップと、磁界偏移の磁界マップを使用して溶解相１２９Ｘｅ  ＭＲＩ  ＲＢＣ画像と関門画像とに関連する信号データを電子的に修正するステップとを任意選択的に含む。
【００１４】
幾つかの実施形態では、この生成するステップは、関門厚さと１２９Ｘｅ拡散とを決定するために多数の反復時間において複数の溶解相１２９Ｘｅ画像を取得するステップを含む。この方法は、１ピクセルごとに信号補充をカーブ適合させるために十分な溶解相ＲＢＣ及び関門画像データを生成するステップを含む。
【００１５】
特定の実施形態ではこの画像を生成するステップは、ＲＢＣ信号データと関門信号データの両者を備えるＭＲＩ溶解相１２９Ｘｅ溶解相信号データのワンポイントＤｉｘｏｎ評価を使用して信号データを電子的に評価するステップを含む。
【００１６】
なお他の実施形態は、ＭＲＩスキャナシステムに向けられている。ＭＲＩスキャナシステムは、（ａ）ＭＲＩスキャナと、（ｂ）１２９Ｘｅ  ＲＢＣ信号データを受信するように構成された第１のチャネルと１２９Ｘｅ関門信号データを受信するように構成された第２のチャネルとを含む上記ＭＲＩスキャナと通信する複数のチャネルを有するＭＲＩ受信機とを含む。このＭＲＩスキャナは、ＭＲＩスキャナの周波数と位相とを１２９Ｘｅ溶解相画像形成モードにプログラム的に設定するように構成され、それによってスキャナの周波数と位相はキセノン肺胞毛細血管搬送画像化のために電子的に調整される。
【００１７】
幾つかの実施形態では、第１のチャネル受信機位相はＲＢＣ共鳴（２１１ｐｐｍといった）が実チャネルに対応するように設定されることが可能であり、また第２のチャネル受信機位相は関門共鳴（１９７ｐｐｍといった）が負の虚チャネルにおいて約９０度遅れるように設定されることが可能である。代替としてＲＢＣチャネルは＋９０度（虚）にあり、関門チャネルは０度（実）にある。
【００１８】
ＭＲＩスキャナは、ＭＲＩスキャナ周波数を１２９Ｘｅガスから溶解相に、それから１２９Ｘｅ気相に戻すように自動的に切り替え、それによってインターリーブされる仕方でガス及び溶解相画像データセットの一部分を取得する走査シーケンスを含む。ＭＲＩスキャナは、肺の第１の１２９Ｘｅ  ＭＲＩ  ＲＢＣ画像と肺の第２の対応する１２９Ｘｅ  ＭＲＩ関門画像とを与えて、これら２つの画像を並べて実質的に同時に電子的に表示するように構成される。
【００１９】
ＭＲＩスキャナは、ｋ空間の中心においてＲＢＣ信号と関門信号との間に９０度位相差を作り出すように構成された３次元スピンエコーＲＦ励起パルス列を送信するようにＭＲＩスキャナにプログラム的に命令するように構成される。スピンエコーパルス列は、ｋ空間の中心においてＲＢＣコンパートメント信号と関門コンパートメント信号との間に９０度位相差を生成するために、十分に早くタイミング合わせされた約１８０度ｒｆ再焦点合わせパルスを伴う第１の大きなフリップ角の励起パルスと十分に遅延されてタイミング合わせされた読出し傾斜とを持つことができる。
【００２０】
更に他の実施形態は、肺の毛細血管床の１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像を生成するためのコンピュータプログラム製品に向けられている。これらの製品は、媒体に具現されたコンピュータ可読プログラムコードを有するコンピュータ可読記憶媒体を含む。コンピュータ可読プログラムコードは、（ａ）ｋ空間の中心においてＲＢＣ及び関門コンパートメントそれぞれにおける溶解相過分極１２９Ｘｅ信号間に９０度位相差を作り出すように構成された３次元スピンエコーＲＦ励起パルス列を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、（ｂ）画像における信号減衰が減少した肺胞毛細血管搬送容量に関連する肺のガス交換領域における赤血球に関連する１２９Ｘｅの溶解相ＭＲＩ信号を取得するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、（ｃ）肺における肺胞毛細血管関門に関連する１２９Ｘｅの溶解相ＭＲＩ信号を取得するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードと、（ｄ）取得された溶解相関門及びＲＢＣ信号に基づいて３次元ＭＲＩ画像を生成するように構成されたコンピュータ可読プログラムコードとを含む。
【００２１】
ここでは本発明の態様は方法に関して説明されているが、本発明がシステム及びコンピュータプログラム製品としても具現され得ることは理解される。
【００２２】
本発明の実施形態による他のシステム、方法及び／又はコンピュータプログラム製品は、下記の図面及び詳細説明の検討時に、当業者にとって明らかである、あるいは明らかになる。このようなすべての更なるシステム、方法、及び／又はコンピュータプログラム製品はこの説明内に含まれ、本発明の範囲内に在り、また添付の請求項によって保護されることが意図されている。
【００２３】
本発明の他の特徴は、添付の図面と関連して読まれるとき、本発明の例示的実施形態の下記の詳細説明から直ちに理解される。
【図面の簡単な説明】
【００２４】
【図１】図１Ａは、肺胞毛細血管ユニットと気腔、関門及びＲＢＣにおける対応する１２９ＸｅＮＭＲ共鳴周波数との単純化された描写を使用する関門組織及びＲＢＣにおけるガス搬送及び信号補充の１次元モデルである。図１Ｂは、溶解１２９Ｘｅ補充の位置（μｍ）、時間（ｍｓ）、及び１２９Ｘｅ磁化の３次元グラフである。図１Ｃは、１μｍから７．５μｍの範囲にある関門厚さΔＬｄｂに関する関門信号（１９７ｐｐｍ）補充対時間（ｍｓ）のグラフである。図１Ｄは、図１Ｃと同じ関門厚さの範囲と定数Ｌｃ＝４μｍとに関するＲＢＣ信号（２１１ｐｐｍ）補充対時間（ｍｓ）のグラフである。
【図２】図２Ａは、「模擬」動物の気腔、関門及びＲＢＣにおける１２９Ｘｅのディジタル画像である。図２Ｂは、「模擬」動物の気腔、関門及びＲＢＣにおける１２９Ｘｅのディジタル画像である。図２Ｃは、「模擬」動物の気腔、関門及びＲＢＣにおける１２９Ｘｅのディジタル画像である。図２Ｄは、ブレオマイシンの点滴後１１日の左肺線維症を呈する疾患動物の対応するディジタル１２９Ｘｅ画像である。図２Ｅは、レオマイシンの点滴後１１日の左肺線維症を呈する疾患動物の対応するディジタル１２９Ｘｅ画像である。図２Ｆは、ブレオマイシンの点滴後１１日の左肺線維症を呈する疾患動物の対応するディジタル１２９Ｘｅ画像である。
【図３】ヘマトキシリン・エロシン（Ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ  Ｅｏｓｉｎ（Ｈ＆Ｅ））染色組織構造である。図３Ａは、右肺点滴動物からの対照左肺の検査サンプルである。図３Ｂは、ブレオマイシン点滴動物からの損傷左肺の検査サンプルを示す図である。
【図４】各肺の関門及びＲＢＣ画像の正規化１２９Ｘｅピクセル数対気腔画像のピクセル数の比率のグラフである。このグラフはまた、損傷した肺と無傷の肺とにおける関門ピクセル数のすべてに適合する回帰線を含む。
【図５】図５Ａ及び図５Ｃは、遅延時間（ｍｓ）対化学偏移（ｐｐｍ）の動的分光技法のグラフである。図５Ａは対照動物の動的スペクトルのグラフであり、図５Ｃは損傷した動物（ラット）の動的スペクトルのグラフである。図５Ｂ及び図５Ｄは、関門及び血液コンパートメントに関する信号補充、信号積分（任意）対パルス反復時間（ＴＲ）のグラフである。図５Ｂは対照動物に対応し、図５Ｄは損傷動物（ラット）に対応する。
【図６】本発明の幾つかの実施形態による方法を実行するために使用され得る例示的動作のフローチャートである。
【図７】本発明の実施形態を実行するために使用され得るステップのフローチャートである。
【図８】本発明の実施形態によるＭＲＩスキャナの概略図である。
【図９Ａ】本発明の幾つかの実施形態による１２９Ｘｅ画像を生成するために使用され得るデータ処理システムのブロック図である。
【図９Ｂ】本発明の幾つかの実施形態によるＲＢＣ及び関門スペクトルに関連するピクセルの１２９Ｘｅガス搬送比率を生成するために使用され得るデータ処理システムのブロック図である。
【図９Ｃ】本発明の幾つかの実施形態による３次元１２９Ｘｅ画像を生成するために使用され得るデータ処理システムのブロック図である。
【図１０】図１０Ａは、従来の３次元投影ｋ空間軌跡である。図１０Ｂは、本発明の実施形態による６４×６４×１６個の画像に関する９３２９フレームによってｋ空間をカバーする、従来モデルより３０％少ない放射状投影を使用する効率的３次元軌跡である。
【図１１】図１１Ａおよび１１Ｂは、肺の位相敏感１２９Ｘｅ換気（気腔）ディジタル画像である。図１１Ａは実チャネル画像である。図１１Ｂは虚チャネル画像である。図１１Ｃは、図１１Ａ及び１１Ｂからのデータの気腔画像から生成された位相マップを示す図である。
【図１２】２１１ｐｐｍ（ＲＢＣ）及び１９７ｐｐｍ（関門）共鳴の位相のグラフである。図１２Ａは本発明の実施形態による受信機のそれぞれのチャネル割当て（虚及び実）に基づく「仮想」位相を示す。図１２Ｂは本発明の実施形態によるＢ０変化によって引き起こされた位相偏移による信号位相の「修正可能な」局所的不整合を示す図である。
【図１３】図１３Ａは、本発明の実施形態による異なるパルス反復時間（ＴＲ、１０、１５、２５及び５０）を有する健康なラットの関門画像のスクリーンプリントアウトを示す図である。図１３Ｂは、本発明の実施形態による、図１３Ａの関門画像に対応する異なるパルス反復時間（ＴＲ、１０、１５、２５及び５０）を有する健康なラットのＲＢＣ画像のスクリーンプリントアウトを示す図である。
【図１４】図１４Ａは、関門及びＲＢＣコンパートメントが９０度位相ずれになるようにｒｆ励起と画像取得の開始との間の適切な遅延を使用することによって関門及びＲＢＣコンパートメントにおける１２９Ｘｅ取込みの別々の画像を生成する非スライス選択的放射状画像取得の概略図である。図１４Ｂは、従来のスピンエコーと比較して早く動かされるｒｆ再焦点合わせパルスによって関門及びＲＢＣコンパートメントにおける１２９Ｘｅ取込みの別々の画像を生成する３次元スピンエコーシーケンスの概略図であって、読出し傾斜は遅延されている。
【発明を実施するための形態】
【００２５】
本発明は修正された形及び代替の形で行われるが、本発明の特定の実施形態は図面に例として示され、詳細に説明される。しかしながら開示される特定の形に本発明を限定する意図はなく、その反対で、本発明は、本発明の精神と範囲のうちに入るすべての修正版、同等物及び代替手段をカバーすることになっている。図の説明全体にわたって同様の参照番号は同様の要素を示す。
【００２６】
これらの図面では、ある一定の線、層、コンポーネント、要素又は特徴要素の厚さは明瞭にするために誇張されている可能性がある。破線は、ほかに指定されていなければ、任意選択的特長要素又は動作を示す。動作（又はステップ）のシーケンス（順序）はほかに特に示されていなければ、請求項又は図面に示された順序に限定されない。
【００２７】
ここで使用される用語法は、単に特定の実施形態を説明する目的のためであって、本発明の限定であるようには意図されていない。ここで使用されるように単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、文脈が特に明らかにそうでない場合を示していなければ、複数形も同様に含むように意図されている。用語「備える（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」及び／又は「備えている（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」は、この明細書で使用されるときには、規定された特徴、整数、ステップ、動作、構成要素及び／又はコンポーネントの存在を指定するが、１つ以上の他の特徴、整数、ステップ、動作、構成要素、コンポーネント及び／又はこれらのグループの存在又は追加を除外しない。ここで使用されているような用語「及び／又は」は、関連するリストアップされた項目のうちの１つ以上の項目の任意又はすべての組合せを含む。ここで使用されているように「ＸとＹとの間」及び「ほぼＸとＹとの間」といったフレーズは、ＸとＹとを含むと解釈されるべきである。ここで使用されているように、「ほぼＸとＹとの間」といったフレーズは、「ほぼＸとほぼＹとの間」を意味する。ここで使用されているように、「ほぼＸからＹまで」といったフレーズは、「ほぼＸからほぼＹまで」を意味する。
【００２８】
別段の定めがなければ、ここで使用されるすべての用語（技術用語と科学用語とを含む）は、本発明が属する当業者によって一般的に理解されると同じ意味を有する。一般に使用されている辞書に定義されているような用語は本明細書及び関連技術に関連する用語の意味と一致する意味を有するものと解釈されるべきであって、ここで明白にそのように定義されていなければ理想化された、あるいは過度に形式的な意味に解釈されるべきでないことは、更に理解される。周知の機能又は構造は、簡潔さ及び／又は明瞭さのために詳細には説明されない可能性がある。
【００２９】
用語「第１、第２など」はここでは種々の要素、コンポーネント、領域、層及び／又はセクションを説明するために使用され得るが、これらの要素、コンポーネント、領域、層及び／又はセクションはこれらの用語によって限定されるべきではない。これらの用語は単に、１つの要素、コンポーネント、領域、層又はセクションをもう１つの領域、層又はセクションから区別するために使用されている。したがって下記に論じられる第１の要素、コンポーネント、領域、層又はセクションは、本発明の教示から逸脱せずに第２の要素、コンポーネント、領域、層又はセクションと呼ばれることも可能である。
【００３０】
用語「ＭＲＩスキャナ」は、磁気共鳴画像形成及び／又はＮＭＲ分光技法システムを指す。周知のようにＭＲＩスキャナは、低磁界強度磁石（典型的には約０．１Ｔから約０．５Ｔまでの間）、中間磁界強度磁石、又は高磁界強度超伝導磁石、ＲＦパルス励起システム、及び傾斜磁界システムを含む。ＭＲＩスキャナは、当業者には周知である。商業的に入手可能な臨床用ＭＲＩスキャナは、例えばゼネラルエレクトリックメディカルシステム（Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、シーメンス、フィリップス、ヴァリアン（Ｖａｒｉａｎ）、ブルーカー（Ｂｒｕｋｅｒ）、マルコーニ、日立及び東芝によって提供されるものを含む。ＭＲＩシステムは、例えば約１．５Ｔといった任意の適当な磁界強度である可能性があり、また約２．０Ｔ〜１０．０Ｔの間の高磁界システムである可能性もある。
【００３１】
用語「高磁界強度」は、１．０Ｔを超える、典型的には２．０Ｔといった１．５Ｔを超える磁界強度を指す。しかしながら本発明は、これらの磁界強度に限定されず、例えば３Ｔ〜１０Ｔ、あるいは更に高い高磁界強度磁石での使用に適当である。
【００３２】
用語「過分極（ｈｙｐｅｒｐｏｌａｒｉｚｅｄ）」１２９Ｘｅは、自然レベル又は平衡レベルより高く分極を高めた１２９Ｘｅを指す。当業者に知られているように過分極は、光学的に励起されたアルカリ金属蒸気とのスピン交換によって、あるいは代替として準安定交換によって誘発され得る。Ａｌｂｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．の米国特許第５，５４５，３９６号と、Ｃａｔｅｓｅｔ  ａｌ．の米国特許第５，６４２，６２５号と、米国特許第５，８０９，８０１号とを参照のこと。これらの参考文献は、参照することにより、全文が記載されているかのように本明細書に組み込まれている。過分極１２９Ｘｅの生成に適している１つの分極剤は、ノースカロライナ州ダラムの磁気画像形成技術社（Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）によって製造されているＩＧＩ−９６００（登録商標）分極剤（不活性ガス画像形成（Ｉｎｅｒｔ  Ｇａｓ  Ｉｍａｇｉｎｇ））である。したがってここで使用されるように用語「過分極する」、「分極する」などは、ある一定の希ガスの原子核の分極を自然レベル又は平衡レベルを超えるよう人工的に高めることを意味する。
【００３３】
用語「自動的に」は、動作が実質的にまた典型的には完全に、人間による入力又は手動の入力なしに実行されることが可能であり、また典型的にはプログラム的に命令又は実行されることを意味する。用語「電子的に」は、コンポーネント間の無線及び有線接続の両者を含む。用語「プログラム的に」は、電子回路及び他のハードウェア及び／又はソフトウェアと通信するコンピュータプログラムの命令下を意味する。
【００３４】
用語「３次元（３Ｄ）画像」は、異なる強度、不透明度、色、テクスチャなどといった異なる視覚的特性を有する特徴を表すことができるボリュームデータを使用して３次元画像であるように見えるものの２次元での視覚化を指す。例えば肺の３次元画像は、画像ボリューム全体にわたる色又は不透明度の差を使用して関門厚さの差を図示するために生成され得る。したがって画像に関する用語「３次元」は、実際の３次元観察可能性（３次元眼鏡によるような）を必要とせず、単に表示装置といった２次元観察空間における３次元の外観を必要とするだけである。３次元画像は、多数の２次元スライスを備える。３次元画像は、当業者によく知られたボリュームレンダリング（立体表現）及び／又は全体を通して視覚的にページングされる一連の２次元スライスである。
【００３５】
フレーズ「過少サンプリングデータ取得及び再構成」は、従来の画像生成技法より少ないＲＦ励起によって画像が取得／生成され得ることを意味する。３次元画像形成は、１回の呼吸（呼吸停止）又は数呼吸のうちに行われる。幾つかの実施形態では過少サンプリング取得及び再構成は、過少サンプリング取得及び再構成方法を使用して１回呼吸でのキセノンの利用可能な供給に基づいて３次元画像（単数又は複数）を生成するために使用される。例えばＳｏｎｇ  Ｊ，Ｌｉｕ  ＱＨ．“Ｉｍｐｒｏｖｅｄ  Ｎｏｎ−Ｃａｒｔｅｓｉａｎ  ＭＲＩ  Ｒｅｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ  ｔｈｒｏｕｇｈ  Ｄｉｓｃｏｎｔｉｎｕｉｔｙ  Ｓｕｂｔｒａｃｔｉｏｎ（不連続性抽出による改善された非カルテシアン（非デカルト）ＭＲＩ再構成）”，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｉｍａｇｉｎｇ（国際生物医学画像形成雑誌），２００６；２００６：１−９を参照のこと。同様に、肺空間における過分極１２９Ｘｅの１回の呼吸停止供給を使用して３次元画像形成を容易にするために従来の方法に対して必要とされる励起の回数を減らすこともできる放射状取得及び均等スピンエコー取得の効率的形式が存在する。
【００３６】
本発明の実施形態は、人間の患者への使用に特に適当であり得るが、また任意の動物又は他の哺乳類被験動物にも使用可能である。
【００３７】
本発明の実施形態では、放射線線維症を有する患者の高感度新機能バイオマーカー（生体指標）を与えるためにガス交換の画像化を使用する。
【００３８】
本発明は、システム、方法、及び／又はコンピュータプログラム製品として具現され得る。したがって本発明は、ハードウェアに、及び／又はソフトウェア（ファームウエア、常駐ソフトウェア、マイクロコードなどを含む）に具現される。更に本発明は、命令実行システムによる、又は命令実行システムと連携した使用のために記憶媒体に具現されたコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読プログラムコードを有するコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読記憶媒体上のコンピュータプログラムコードの形を取る。本文書に関連してコンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、命令実行システム、装置又はデバイスによる、又は、これらと連携した使用のためにプログラムを収容、記憶、伝達、伝播又は搬送できる任意の媒体である。
【００３９】
コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は、例えば電子、磁気、光学、電磁気、赤外線又は半導体のシステム、装置、デバイス又は伝播媒体である。コンピュータ可読媒体のより具体的な例（非網羅的リスト）は、次のものを含む：１つ以上のワイヤを有する電気接続、携帯型コンピュータディスケット、ランダムアクセスメモリ（ＲＡＭ）、読出し専用メモリ（ＲＯＭ）、消去可能プログラマブル読出し専用メモリ（ＥＰＲＯＭ又はフラッシュメモリ）、光ファイバ、及び携帯型コンパクトディスク読出し専用メモリ（ＣＤ−ＲＯＭ）。プログラムは例えば紙又は他の媒体の光学的走査によって電子的に捕捉され、それからコンパイルされ、解釈され、又はそれとは異なる適切な方法で処理され、それからコンピュータメモリに記憶されるので、コンピュータ使用可能又はコンピュータ可読媒体は紙、又はプログラムが印刷される他の適当な媒体であることも可能である。更にユーザのコンピュータ、遠隔コンピュータ又はそれら両者は、ＭＲＩスキャナシステムといった他のシステムに一体化されるか、他のシステムと通信する。
【００４０】
一般的に言えば、本発明の実施形態は、血液ガス関門（肺胞毛細血管関門又は「関門」としても知られている）及び／又はＲＢＣを含むガス交換に関連する肺のコンパートメント内の溶解相（過分極）１２９ＸｅのＭＲＩ又はＮＭＲ信号データを取得する新規な方法に向けられている。
【００４１】
本発明は、多数の肺の不調、状態、損傷、病気状態、病気及び病気の進行又は回復を定性的又は定量的に評価するために使用される。例えば、幾つかの実施形態では、１２９Ｘｅ  ＭＲＩ画像形成は、１回の反復時間（ＴＲ）で厚くなった血液ガス関門の効果を示すことができ、これは関門厚さの閾値を効果的に設定する。例えば、ＴＲ＝５０ｍｓで５μｍより厚い関門はＲＢＣ画像では暗く見えるが、５μｍより薄い関門は明るく見える。更に以下に論じられるように、例えば、１０〜６０ｍｓの間のＴＲといった多数の異なる反復時間（ＴＲ）も使用される。
【００４２】
本発明の実施形態は、血液ガス関門の変化に敏感である臨床的評価ツール及び／又は研究ツールを提供する。例えば本発明の幾つかの実施形態は、呼吸開始点を識別し、肺胞毛細血管ユニット、システム又は機能の妥当性を決定し、そしてこれらの状態に対する処置の治療的有効性を監視するように、息切れ（ｂｒｅａｔｈｌｅｓｓｎｅｓｓ  ｏｒ  ｓｈｏｒｔｎｅｓｓ  ｏｆ  ｂｒｅａｔｈ）（又は他の呼吸障害）の不確実な病因を弁別するために使用される。他の実施形態では、提案された薬の臨床的有効性及び／又はマイナスの副作用（単数又は複数）の確定を助けるために薬物発見プログラム及び／又は臨床試験（動物及び／又は人間）などのときに、薬に対する生物物理学的又は生物機能的反応が評価される。
【００４３】
一般的に言えば、本発明の実施形態は、特発性肺線維症、サルコイドーシス（類肉腫症）、石綿肺症及び塵肺症の疾患状態を含む種々の状態を評価するための高感度な方法を提供できる。厚くなった血液ガス関門による他の病気は、肺高血圧と慢性心不全とを含む。また本発明の実施形態は厚くなった血液ガス関門厚さによる病気及び生理機能のために特に適しているが、これらの方法はまた、肺胞表面積の損失（例えば肺気腫）及び又は微小血管系の損失（例えば、同じく肺気腫）が存在する病気にも敏感である。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態を使用して検出又は評価される状態の例は、（ａ）肺胞炎（その炎症が新しい薬物療法の副作用である（これらの方法はこれらが炎症を引き起こすかどうかを見るための新しい化合物を選別するために使用される）肺胞の炎症）の検出、（ｂ）浮腫（肺胞内への流体の漏洩）の検出、（ｃ）肺炎（肺胞における感染症）の検出、（ｄ）線維症（血液ガス関門における増加したコラーゲン沈着（線維症は肺の放射線治療の合併症である））の検出及び、（ｅ）減少又は増加した血液ガス関門厚さに関する薬物有効性の評価を含む。
【００４５】
したがって、上記のように本発明の実施形態は間質性肺炎を評価するために特に適している可能性があるが、これらの技法は他の分野にも適用される。例えば、幾つかの方法は、肺気腫−ガス交換表面積の減少（より少ない組織）を検出するように構成される。この分析では、この病気の状態に関してＲＢＣ信号と同じく関門信号の低下が予想される。これは、組織とＲＢＣ毛細結果の両方が破壊されるからである。また幾つかの方法は、肺塞栓症を検出できる可能性がある。すなわち、例えば閉塞の場所に依存して、毛細血管から上流の閉塞は残りの血液が毛細血管内に残留するか、排出されるかどうかに影響を与える。血液が排出されるのであれば、ＲＢＣ信号の主要な低下という結果になる。血液が毛細血管に留まっていて、ちょっと流れていなければ、キセノン肺胞毛細血管搬送方法は影響を受けそうもない。またこれらの方法は、肺気腫対線維症の程度を区別する。
【００４６】
幾つかの実施形態では本発明の動作は、呼吸及び／又は肺の不調を評価するために過分極１２９Ｘｅを使用して実行される。例えば、１２９Ｘｅ画像データ及び／又は１２９ＸｅのＮＭＲ分光信号は、移植拒絶反応（肺、心臓、肝臓、腎臓又は関心の他の臓器であるかどうかにかかわらず移植された臓器の）などの移植に対して起こる生体反応、環境的肺疾患、肺炎／線維症、肺高血圧、間質性及び／又は肺胞炎症といった肺炎症、間質性肺炎又は疾患、肺胞出血を伴う、又は伴わない肺及び／又は肺胞の浮腫、肺塞栓、薬物性肺疾患、びまん性肺疾患、慢性閉塞性肺疾患、塵肺症、結核、胸膜肥厚、嚢胞性線維症、気胸、非心臓性肺浮腫、血管神経性浮腫、血管性浮腫、Ｉ型肺胞上皮細胞壊死、ヒアリン（ガラス状）膜形成、異型ＩＩ型肺細胞の増殖といったびまん性肺胞損傷、間質性線維症、間質性及び／又は肺胞性浸潤、肺胞中隔浮腫、慢性肺炎／線維症、気管支痙攣、閉塞性細気管支炎、肺胞出血、誤嚥性肺炎、高炭酸ガス性呼吸不全、肺胞炎／線維症症候群、全身性エリテマトーデス（紅斑性狼瘡）、慢性好酸性肺炎、急性呼吸困難症候群などに関するデータを取得するために使用される。
【００４７】
肺は薬物中毒の目標になる。例えば、化学治療薬、抗炎症薬、抗菌剤、心臓病薬及び抗痙攣薬を含む多くの薬剤は、進行性であって呼吸困難という結果を招く可能性のある肺毒性を含む肺疾患を引き起こす可能性がある。その全文がここに記載されているかのように、参照することによって本明細書に組み込まれているＤｉｆｆｕｓｅ  Ｌｕｎｇ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：Ａ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ−Ｒａｄｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｏｖｅｒｖｉｅｗ，Ｃｈ．１９，Ｄｒｕｇ−Ｉｎｄｕｃｅｄ  Ｐｕｌｍｏｎａｒｙ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ，（Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ  Ｌｏｎｄｏｎ  Ｌｔｄ．，１９９９）（びまん性肺疾患：総合的臨床放射線学概要、第１９章、薬物性肺疾患（シュプリンガー・フェラークロンドン株式会社、１９９９年））を参照のこと。本発明の実施形態によって評価されることが可能であり得る薬物性肺疾患の例は、肺炎／線維症、間質性肺炎、間質性又は蜂巣肺症及び／又は線維症、過敏性肺疾患、非心臓性肺浮腫、全身性エリテマトーデス（紅斑性狼瘡）、閉塞性細気管支炎、肺腎症候群、気管支痙攣、肺胞低換気、癌化学療法性肺疾患、肺結節、急性胸痛症候群、肺浸潤、胸膜滲出・間質性浸潤、血管性浮腫、細胞異型、びまん性網状又は網状顆粒状浸潤、両側間質性浸潤、低減拡散能力、肺胞上皮過形成及び線維症及び／又は異型による実質性損傷、早発性肺線維症、遅発性肺線維症、及び準急性間質性肺炎を含むが、これらに限定されない。
【００４８】
上記の状態の一部は、マイトマイシン及びブレオマイシンといった特定の薬によって発生することが知られ、本発明の幾つかの実施形態では、肺が薬物性疾患を示す場合には早期の介入又は代替の処置を可能にするために患者が潜在的に問題のある薬物で治療されている間に、過分極１２９ＸｅのＭＲＩデータ及び／又はＮＭＲ導出データが使用される。
【００４９】
幾つかの状況では患者は、治療薬による治療の初期において、又はある一定の環境において肺疾患の発病を経験する可能性がある。しかしながら疾患の表出は遅らせることができる。ある状況では症状は急速な悪化を伴って急激に現れる。いずれの場合にも問題の早期識別が早期診療を可能にする。
【００５０】
有効な肺のガス交換は、毛細血管ＲＢＣから気腔を分離している薄い組織関門を横切るガスの自由拡散に依存している。増加した血液ガス関門厚さを引き起こす炎症、線維症及び浮腫といった肺の病変は、この交換の効率を損なう。しかしながら、このようなガス交換の異常さの明確な評価は、公知の方法がガス搬送プロセスを直接画像化しないので、困難だがやりがいがある。本発明の実施形態は１２９Ｘｅの溶解性と化学偏移を活用でき、その磁気共鳴（ＭＲ）信号は気腔から肺のガス交換領域内の組織関門空間及びＲＢＣ内へのその移行を明確に画像化するために過分極によって１０５だけ強化されている。１２９Ｘｅ肺胞毛細血管搬送を評価するための新規なＭＲ画像形成（又はＮＭＲ分光技術）方法は、約５μｍの血液ガス関門厚さの変化に敏感である。この画像形成方法は、赤血球の１２９Ｘｅ補充が肺疾患の領域においてひどく損傷している肺線維症のラットモデルの組織関門画像とＲＢＣ画像の分離の成功を可能にしている。
【００５１】
特定の如何なる理論にも拘束されたくないと願いつつも、現在のところ、１２９Ｘｅの３つの特性は、肺のガス交換プロセスの磁気共鳴画像形成（ＭＲＩ）のために、及び／又は肺のガス交換プロセス又は健康状態を評価するために使用され得る関門及びＲＢＣコンパートメントのＮＭＲ分光技法のために、１２９Ｘｅを良好に適するようにすると信じられている。第１に、キセノンは肺の組織関門及びＲＢＣコンパートメントに溶解可能である。第２に、１２９Ｘｅは気腔、組織関門及びＲＢＣコンパートメント内で３つの異なる周波数で共鳴する。第３に、この１２９Ｘｅ磁気共鳴信号はプロトンＭＲＩに近い解像度でこのガスを画像化することを可能にする約１０５倍だけ増強される。
【００５２】
１２９Ｘｅが肺に吸い込まれて肺胞気腔内に入ると、小部分は湿潤上皮表面に吸収される。原子は組織関門を横切って拡散し、毛細血管床のＲＢＣにおける原子の濃度は気腔内の原子濃度と均衡する。原子は、ＲＢＣ及びプラズマ内の原子が肺循環において搬出される前に３個すべてのコンパートメントの間で交換を続ける。１２９Ｘｅが溶解すると、そのＮＭＲ周波数は自由ガス周波数から劇的に偏移する。肺胞上皮、間質、毛細血管内皮、及びプラズマの内の１２９Ｘｅは、０ｐｐｍにおけるガス基準周波数から１００万分の１９７（ｐｐｍ）だけシフトされた周波数（２テスラ磁界における４．６４ｋＨｚ）で共鳴する［９］。これらの組織は気腔とＲＢＣとの間に存在するので、１９７ｐｐｍシフトした信号のこのグループは「関門」共鳴と呼ばれる。いったん１２９Ｘｅが関門を離れて赤血球に到達すると、その共鳴周波数は再びガス周波数から２１１ｐｐｍにシフトする［１０］が、これは「ＲＢＣ」共鳴と呼ばれる。まとめると１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ信号は「溶解相」と呼ばれ、前の文献と一致する。
【００５３】
【表１】
2010505516.tif 000003
【００５４】
過去においてＲｕｐｐｅｒｔ  ｅｔ  ａｌ．は磁化が周波数選択的無線周波数（ｒｆ）パルスによって破壊された後に肺の関門及びＲＢＣコンパートメントにおける１２９Ｘｅ信号の補充速度を測定するために動的分光技法を最初に使用したと信じられていた［１１］。従来のプロトンＭＲＩとは異なり、いったん過分極希ガス原子がｒｆパルスによって消極されると、静的磁界による原子の熱再分極は無視できるほどのもので、したがってプローブとして沈黙状態になる。１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ信号は、新鮮な気相１２９Ｘｅ磁化が健康な肺における約３０〜４０ｍｓの時間スケールで溶解相コンパートメント内に拡散して戻るときにだけ、補充される。Ｍａｎｓｓｏｎと共同研究者らは、関門及びＲＢＣ信号補充に関する時定数が炎症性物質、リポ多糖類に露出されたラットの肺において著しく増加したことを示すためにこの分光技法を使用した［８］。最近Ａｂｄｅｅｎと共同研究者らは、スタキボトリス・チャータラム（Ｓｔａｃｈｙｂｏｔｒｙｓ  ｃｈａｒｔａｒｕｍ）の点滴によって誘発された肺炎症の場合にガス搬送が減ることを示すために同様の方法を使用している［１２］。
【００５５】
本発明は、しかしながら、血液ガス関門の健康状態に敏感である１２９Ｘｅガス交換の１つの態様が、１２９Ｘｅが赤血球に到達するために要する時間であることを認めている。２１１ｐｐｍの血液共鳴を示すために１２９Ｘｅはまず、気腔からＲＢＣを分離し、それによってＲＢＣ信号の出現を遅らせる１９７ｐｐｍ関門を横切らなければならない。この関門を横切る１２９Ｘｅ拡散に関する時定数はτ?ΔＬｄｂ２／２Ｄと推定される。ここでΔＬｄｂは関門厚さであり、ＤはＸｅ拡散係数である。厚さ約１μｍ、及びＤ?０．３３×１０−５ｃｍ２ｓ−１の血液ガス関門を有する健康な被験者（ラット／人間）では１２９Ｘｅ移行は単に１．５ｍｓを要するだけである。このような遅延は５〜１０ｍｓのＭＲ画像形成反復速度（ＴＲ）と比較して短く、したがって検出が困難である。しかしながら関門サイズの２乗として時間スケールを広めるので、５μｍへの厚さ増加は２１１ｐｐｍ共鳴の出現を、より容易に精査される時間スケール、約４０ｍｓだけ遅らせる。ＲＢＣ補充のこのような著しい遅延は、今まで分光技法研究において観測されたことはなかった。これは、病変性拡散関門厚膜化が病変モデルにおける肺全体にわたって均一でないことによるものである。したがって、分光技法によって観測される全体的ＲＢＣ信号補充は、１２９Ｘｅ血液搬送が迅速であり続ける健康な肺領域によって支配される。拡散関門の局所的厚膜化に関連するＲＢＣ（２１１ｐｐｍ）信号遅延を観測するために、１２９ＸｅＲＢＣ境界位相の画像化が使用される。
【００５６】
肺組織内に溶解した１２９Ｘｅを画像化することは、気腔内の１２９Ｘｅを画像化することよりも著しく挑戦的でやりがいがある。第１に、肺組織の体積は気腔の体積のほんの約１０％であり［１４］、更に肺組織内のＸｅの溶解度はほんの約１０％であって［１５、１６］、任意の所定の時点において気腔信号の１％以下である１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ信号につながる。第２に、いったん１２９Ｘｅが肺組織内に溶解すると、感受性誘発横緩和時間Ｔ２＊は２０ｍｓから約２ｍｓに短縮される。しかしながらこの挙動を理解すれば、画像形成方法は１ミリ秒未満のエコー時間と高い帯域幅とを有するこの緩和時間を提供できる。第３に、１２９Ｘｅは３つの異なる周波数コンパートメントにおいて別々に画像形成する能力を有する。このような能力は、例えば交換の動態を解明して、機能、関門厚さ、病気の状態、薬物療法などに関してより良好な感度を与える。
【００５７】
今まで、Ｓｗａｎｓｏｎと共同研究者らのみが化学偏移画像化を使用することによって肺の胸郭の溶解コンパートメント内の１２９Ｘｅの直接的画像化に成功したと信じられている［１７］。彼らの３０°フリップ角と４２８ｍｓの反復時間との使用は、１２９Ｘｅ信号が特に肺のガス交換領域からではなく、胸郭に著しく局所化されることを保証した。ガス交換プロセスを間接的に精査しながらより高い空間解像度を保持する代替的な従来技術の画像形成手法は、キセノン分極搬送対比（Ｘｅｎｏｎ  ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ  Ｔｒａｎｓｆｅｒ  Ｃｏｎｔｒａｓｔ）（ＸＴＣ）と呼ばれる。この方法は、気腔と溶解相との間の１２９Ｘｅガス交換を間接的に写像するために溶解相１２９Ｘｅ周波数のＲＦ照射後の気腔１２９Ｘｅ信号の減衰を使用する［１８］。ＸＴＣは、例えば無気肺による組織密度増加に敏感であることが示されている［１３］が、この方法は少なくとも現在のところは、関門及びＲＢＣコンパートメントから発生する１２９Ｘｅ信号を区別できないと信じられている。
【００５８】
本発明の実施形態は、前に得られたより１６倍高い解像度で、肺の気腔、関門及びＲＢＣコンパートメント内の１２９Ｘｅの効率的な区別し得る画像化のための方法を提供できる［１７］。更に、幾つかの実施形態によって考えられるように、肺のガス交換領域に画像形成を向けることと関門及びＲＢＣ画像を分離することは、肺のガス交換に特定の感度を与えることができる。更に下記に論じられるように、ＲＢＣ及び関門画像の弁別は、関門画像が実質的に、同一ではなくても、気腔画像に一致し続けている間、ＲＢＣ画像が拡散関門厚膜化の領域で減損する肺線維症のラットモデルを使用することによって成功した。本発明の幾つかの実施形態によれば、１２９Ｘｅ  ＭＲＩ関門及び／又はＲＢＣ画像の１つ以上からの画像データを使用して血液ガス関門を評価する１２９Ｘｅ画像化方法は、キセノン肺胞毛細血管搬送画像形成又は「ＸＡＣＴ」と呼ばれる。
【００５９】
気腔、関門及びＲＢＣコンパートメントにおける１２９Ｘｅ信号動態を一般的に理解するために、肺におけるガス拡散の単純な１次元モデルが使用される。より複雑な３次元モデルは考察に値するが［１８］、単純なモデルは、溶解１２９Ｘｅ信号と、１２９Ｘｅ−ＲＢＣ信号の補充、特に遅延復帰と、今までに実行された過分極１２９Ｘｅ研究で見落とされた態様とを支配する主要な要因の理解を容易にすることができる。図１Ａは、関門組織及びＲＢＣにおけるガス搬送及び信号補充の単純な１次元モデルを示す。図１Ａは、気腔、肺内皮、間質腔、毛細血管内皮、プラズマ、及びＲＢＣを示す。関門／ＲＢＣブロック全体は、−Ｌ≦ｘ≦Ｌから延びると定義されるが、ＲＢＣコンポーネントはＬｃ＜Ｌとして−Ｌｃ≦ｘ≦Ｌｃの毛細血管範囲を横切ってのみ延びる。そのとき拡散関門の厚さはΔＬｄｂ＝Ｌ−Ｌｃである。
【００６０】
図１Ｂは、関門及びＲＢＣを含む組織ブロック全体にわたる１２９Ｘｅ磁化プロファイルの補充を示す。図１Ｃは、ＤＸｅ＝０．３３×１０−５ｃｍ２ｓ−１と仮定して、１μｍから７．５μｍの範囲にある関門厚さΔＬｄｂに関する関門信号（１９７ｐｐｍ）の補充を示す。図１Ｄは、関門厚さの同じ範囲と定数Ｌｃ＝４μｍとに関するＲＢＣ信号（２１１ｐｐｍ）の補充を示す。関門厚さが増加するにつれてＲＢＣ信号出現の復帰は遅延する。
【００６１】
溶解１２９Ｘｅ磁化の補充は、これが周波数選択的９０°ｒｆパルスによって破壊された後に計算される。気腔（０ｐｐｍ）内の１２９Ｘｅ磁化はｒｆパルスによって影響されないことが想定されている。ｒｆパルスの直後に１２９Ｘｅ拡散は、ガス状及び溶解した１２９Ｘｅの磁化を再均衡させ始める。対称性拡散問題のこのタイプに対する迅速に収束する一連のソリューションは、Ｃｒａｎｋによって与えられている［１９］。補充時間ｔ後の溶解１２９Ｘｅ磁化プロファイルは、方程式（１）：
【数１】
2010505516.tif 000004
によって表される。ここでλは組織におけるＸｅの溶解度であり、Ｍａｉｒは気腔における１２９Ｘｅ磁化である。ここでｅｒｆｃ（ｘ）＝１−ｅｒｆ（ｘ）は特性ｅｒｆｃ（０）＝１、ｅｒｆｃ（∞）＝０を補完する誤差関数である。論議の明確さを保持するために幾つかの単純化する仮定が行われている。第１に、Ｘｅ溶解度及び拡散係数は溶解相全体を通して同じである。第２に、主要な関心は毛細血管移行時間（ｔ＜３００ｍｓ）と比較して短い時間スケールにおける信号補充にあるので、血流の影響は無視できる。第３に、短時間の関心期間は、生体液における１２９Ｘｅの最短の既知のＴ１が静脈血では４秒であり［２０］、また水性環境では１２９Ｘｅ  Ｔ１＞１００ｓである［２１］から、１２９Ｘｅの長期的な緩和を無視することが可能である。図１Ｂは溶解１２９Ｘｅ磁化補充プロファイルを示す。１２９Ｘｅ磁化は、最後の毛細血管回復磁化の中心部分（ＲＢＣ）でエッジ（関門）からの溶解相を満たす。十分な均衡時間Ｄｔ／Ｌ２＞＞１の後に、均質な１２９Ｘｅ磁化プロファイルが組織ブロック全体にわたって再び存在する。
【００６２】
関門及びＲＢＣコンパートメントからの１２９Ｘｅ信号の補充は、１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ共鳴の境界をなす領域にわたって溶解１２９Ｘｅ磁化プロファイルを積分することによって決定され得る。２１１ｐｐｍＲＢＣ共鳴は、赤血球との１２９Ｘｅの相互作用から直接生じる結果になるので、計算が最も簡単である。２１１ｐｐｍピークが純粋にＲＢＣに結びついた１２９Ｘｅによるかどうか、あるいはこれがプラズマとＲＢＣとの間の迅速な１２９Ｘｅ交換の結果生じるかどうかに関して、生体外データで利用可能［９、２０、２２］と生体内データで利用可能［１７］との間には、ある論争が存在する。しかしながらこれらの問題は、２１１ｐｐｍ信号が１２９Ｘｅ−ＲＢＣ相互作用には明白に関連しているが完全さに関しては注目されていないという結論に影響を与えない。またＭａｎｓｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．と同様に、プラズマ内の１２９Ｘｅはその１９７ｐｐｍ信号を保持し、したがって２１１ｐｐｍ信号は、ＲＢＣからなる血液の割合であるヘマトクリットと相互作用する１２９Ｘｅからのみ得られる結果となることが仮定されている［８］。したがって２１１ｐｐｍ信号補充はこのようにして、毛細血管寸法Ｌｃにわたる１２９Ｘｅ磁化を積分することによって、また健康なラットでは０．４５〜０．５０であるヘマトクリット比Ｈｃｔによるスケーリングによって方程式（２）にしたがって取得される［２３］。
【数２】
2010505516.tif 000005
ＧＭＲはＭＲＩ信号チェーンを表す倍率である。したがって１９７ｐｐｍ信号は、方程式（３）にしたがって全溶解相積分マイナス２１１ｐｐｍ信号として表される。
【数３】
2010505516.tif 000006
すべてのＭＲＩ信号チェーンのスケーリング定数を吸収するために気腔信号Ｓ０によって正規化されたＲＢＣ信号に対する解は方程式（４）によって表される。
【数４】
2010505516.tif 000007
ここで気腔信号Ｓ０＝ＭａｉｒＬＡであり、ＬＡはこの単純な１次元モデルにおける肺胞の長さ寸法である。ここでｉｅｒｆｃ（ｘ）は特性ｉｅｒｆｃ（０）＝１／√π及びｉｅｒｆｃ（∞）＝０を補完する誤差関数の積分である。方程式（４）の一態様は、Ｌｃ＜Ｌのために気腔と血球とを分離する拡散関門の厚さΔＬｄｂに依存してＳ２１１の補充は遅らされ得ることである。完全さのために１９７ｐｐｍ関門共鳴の積分された強度は、方程式（５）によって表される。
【数５】
2010505516.tif 000008
Ｓ１９７は、気腔からの新鮮な１２９ＸｅがＢｕｔｌｅｒによって論じられたように［２４］√Ｄｔ及び面積対体積比（Ｉ／ＬＡ）としての初期信号成長スケーリングによって拡散するのでＲＦパルスの直後に補充を開始することに留意されたい。図１Ｃ及び図１Ｄは、赤血球の直径の半分の４μｍで一定のＬｃを持った１μｍ≦ΔＬｄｂ≦７．５μｍという関門厚さの範囲に関する関門及びＲＢＣ信号の計算された補充を示す。例として０．５というヘマトクリット比であり得るように、０．３３×１０−５ｃｍ２ｓ−１というＸｅ拡散係数が仮定され得る［１３］。拡散関門ΔＬｄｂが１μｍより厚くなったときのＲＢＣ共鳴の遅延した補充は、直ちに図１Ｄに示されている。関門厚膜化に関連するＲＢＣ信号振幅の予測された減少は関門信号の対応する増加より遥かに大きいことに留意されたい。例えば５０ｍｓの補充時間においてＲＢＣ信号は７．５μｍ関門対１μｍ関門に関して６４０％低下するが、関門信号は６８％だけ上昇する。
【００６３】
溶解Ｘｅコンパートメントの画像を生成するために、気相肺胞貯留層からの連続磁化補充が利用される。健康な肺では溶解Ｘｅ磁化は約４０ｍｓ時定数で回復するので、われわれは、おおよそこの反復速度で大きな角度のパルス、典型的には約９０°パルスを適用できる。この反復速度は、補充タイムスケールと、したがって画像形成によって精査され得る拡散距離スケールとを効果的に設定する。ＳＮＲは、呼吸サイクル全体を通して画像データを取得することによって約２だけ拡大される。溶解相１２９Ｘｅの極めて短いＴ２＊（約１．７ｍｓ推定値）を克服するために、放射状画像形成を使用することができる［２５、２６］。
【００６４】
本発明の実施形態は、ガス搬送動態（ｇａｓ  ｔｒａｎｓｆｅｒ  ｄｙｎａｍｉｃｓ）が識別され得るように、気腔、関門及びＲＢＣコンパートメントにおける１２９Ｘｅを弁別するための方法に向けられている。以前、化学偏移画像形成（ＣＳＩ）を使用する１２９Ｘｅ周波数弁別が提案された［１７］。しかしながら肺に関しては、ＣＳＩは許容できないほど遅くて迅速なタイムスケールでの高解像度画像形成に馴染みにくい。脂肪と水の分離に関してＤｉｘｏｎによって最初に実証されたように［２７］、２つの共鳴が存在するときには、周波数選択的高速フーリエ画像形成が可能である。したがって２つの共鳴を画像化することは、０ｐｐｍの気相共鳴ではなく、１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ共鳴の両者を励起する周波数選択的パルスを使用して達成され得る。単一の画像の実成分及び虚成分から１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍコンパートメントの別々の画像を取得するために、Ｄｉｘｏｎ技法のワンポイント変形版が使用される。
【００６５】
Ｄｉｘｏｎ画像形成は、予測される位相偏移で共鳴を画像化するために２つの共鳴の横平面摂動周波数の僅かな差を利用する。周波数選択的ｒｆパルスが１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ磁化を横平面内にセットした後に、２１１ｐｐｍ磁化は１９７ｐｐｍ共鳴より３３０Ｈｚ速く（２Ｔで）摂動する。この相展開は、１９７ｐｐｍスピンに関して位相の９０°を２１１ｐｐｍスピンが累積するためにちょうど十分に長く起こることが可能にされる。それから空間情報を符号化するために、画像化勾配がオンにされる。一方の共鳴が同相の画像に寄与し、他方の共鳴が異相の画像に寄与するように、スキャナ受信機位相が設定される。位相に敏感な画像形成は１つのチャネルにおいて関門内の、及び他のチャネルにおいてＲＢＣ内の１２９Ｘｅ補充の画像が取得されることを可能にする。９０°位相差を達成するために使用され得る相展開周期は、Δｆが２つの共鳴間の周波数差であるとして、ＴＥ９０°＝１／４Δｆである。
【００６６】
実験の概要
重さ１７０〜２００ｇのＦｉｓｃｈｅｒラット３４４匹を使用して実験が実行された（ノースカロライナ州ローリーのチャールズリバー研究所：Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｒａｌｅｉｇｈ，ＮＣ）。最初に３５匹の健康な動物を使用して１２９Ｘｅ画像化及び分光技法プロトコルの種々の態様が開発された。９匹の動物を調査するために、高解像度（０．３１×０．３１ｍｍ２）換気画像と位相敏感関門／ＲＢＣ補充画像（１．２５×１．２５ｍｍ２）と動的１２９Ｘｅ分光技法からなる最終プロトコルが使用された。７匹の動物は、ブレオマイシン点滴によって誘発された片側線維症、１つの健康な対照、及び１つの模擬点滴を持った。動物たちは、炎症性の早期線維化病変が厚くなった拡散関門を表すとき、ブレオマイシン点滴後５〜１５日で画像化された。
【００６７】
動物プロトコルは、デューク大学の施設内動物保護・利用委員会によって承認されたものである。間質性線維症は、ブレオマイシンの片側点滴によって誘発された［２９］。ラットは、４６ｍｇ／ｋｇメトヘキシタール（テネシー州ブリストル、モナーク製剤のブレビタル：Ｂｒｅｖｉｔａｌ，Ｍｏｎａｒｃｈ  Ｐｈａｒｍａ，Ｂｒｉｓｔｏｌ，ＴＮ）で麻酔され、１８Ｇカテーテル（アイルランド国タラモアのシャーウッドメディカル社：Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｔｕｌｌａｍｏｒｅ，Ｉｒｅｌａｎｄ）を経口挿管された。湾曲したＰＥ５０カテーテルは、気管内チューブを通して進められ、選択された（左又は右の）肺の主要気管支に入るように操作された。動物は４５°傾斜した台の上に頭を上にして位置決めされたが、生理的食塩水内のブレオマイシン（ニュージャージー州パラマス市のメインファーマ社：Ｍａｙｎｅ  Ｐｈａｒｍａ，Ｐａｒａｍｕｓ，ＮＪ）の溶液（２．５ユニット／ｋｇ）が１０秒間にわたってゆっくり点滴された。左の肺は右の肺より著しく小さいので、左肺点滴にはより高濃度／低ボリュームのブレオマイシンが使用された。左肺に関しては６．８ユニット／ｍｌで０．０７ｍｌが点滴されたが、右肺は２．５ユニット／ｍｌで０．２ｍｌのブレオマイシンを受けた。同様に同じ体積の生理的食塩水を使用して模擬点滴が行われた。
【００６８】
１２９Ｘｅ分極
１２９Ｘｅの分極は、１２９Ｘｅの連続流と極低温抽出とを使用して遂行された［３０］。１％Ｘｅ、１０％Ｎ２、及び８９％４Ｈｅの混合物（ニュージャージー州アルファ市のスペクトラガス社：Ｓｐｅｃｔｒａ  Ｇａｓｅｓ，Ａｌｐｈａ，ＮＪ）は、１８０℃の温度で光学的にポンプアップされたＲｂ蒸気を含む光学セルを通って１〜１．５ＳＬＭで流れた。Ｒｂ価電子と１２９Ｘｅとの間のスピン交換衝突は、６ｓの推定時定数を有する１２９Ｘｅ原子核に赤色角運動量（ｒｅｄ  ａｎｇｕｌａｒ  ｍｏｍｅｎｔｕｍ）を転送する。光学セルを出るとき過分極１２９Ｘｅは、固体１２９Ｘｅ分極を保持するために３ｋＧ磁界に置かれた７７Ｋの低温トラップ内で凍結することによって他のガスから抽出された［３１］。いったん適当な量の固体分極１２９Ｘｅが生成されると、これは搬送のために解凍されて捕捉された。４５分間で約５００ｍｌの１２９Ｘｅガスを８〜９％分極に分極するために、試作品の商用分極剤（ＩＧＩ．９６００．Ｘｅ、ノースカロライナ州ダーハムの磁気画像技術社：Ｍａｇｎｅｔｉｃ  Ｉｍａｇｉｎｇ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｄｕｒｈａｍ，ＮＣ）が使用された。１２９Ｘｅの蓄積が完了した後に、これは解凍されて、プレキシグラスの円筒に収容された１リットルのテドラー（Ｔｅｄｌａｒ）バッグ（フロリダ州コーラルスプリング市のジェンセンイナートプロダクツ社：Ｊｅｎｓｅｎ  Ｉｎｅｒｔ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｃｏｒａｌ  Ｓｐｒｉｎｇｓ，ＦＬ）内に集められた。それからこの円筒は、分極剤から取り外されて、過分極ガス整合人工呼吸装置に取り付けられた。報告された実験に関してキセノンは約８３％１２９Ｘｅにまで濃縮された。分光技法研究のために約１５０ｍｌの濃縮１２９Ｘｅが分極されて３５０ｍｌのＮ２で希釈された。
【００６９】
動物の準備−画像形成
動物は最初に、５６ｍｇ／ｋｇケタミン（ニュージャージー州マディソン市ワイスのケタセット：Ｋｅｔａｓｅｔ，Ｗｙｅｔｈ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＮＪ）と２．８ｍｇ／ｋｇジアゼパム（イリノイ州シカゴのアボット・ラボラトリーズ：Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｄｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）との腹腔内（ＩＰ）注入によって麻酔された。画像形成中、麻酔状態は最初の１／４の投与量でのケタミンとジアゼパムの周期的注入によって維持された。ラットは１６ゲージ・カテーテル（シャーウッドメディカル社：Ｓｈｅｒｗｏｏｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ）を使用して経口挿管された。ラットは、Ｃｈｅｎ  ｅｔ  ａｌ．によって説明されたように一定ボリュームの過分極ガス人工呼吸装置を使用して６０呼吸／分の速度及び２．０ｍｌの１回当たりの換気量で腹臥位で酸素供給された［３２］。１２９Ｘｅ画像化時に呼吸ガスは、２ｍｌの１回当たりの換気量を達成するために空気から２５％Ｏ２が混合された７５％ＨＰキセノンの混合ガスに切り替えられた。１回の呼吸は、３００ｍｓ吸気、２００ｍｓ呼吸停止及び５００ｍｓ受動呼気によって特徴付けられた。人工呼吸装置は、呼吸停止中に高解像度気腔画像化のために吸気の終了時にＭＲＩスキャナをトリガーした。気道圧力、温度及びＥＣＧは連続的に監視され、体温は直腸温度プローブからのフィードバックを使用して磁石の内腔を通って循環する温風によって制御された。
【００７０】
画像形成及び分光技法ハードウェア
すべての画像とスペクトルは、ＧＥ  ＥＸＣＩＴＥ  １１．０コンソール（ウィスコンシン州ミルウォーキーのＧＥヘルスケア社：ＧＥ  Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ）によって制御される遮蔽傾斜（１８Ｇ／ｃｍ）を有する２．０Ｔ水平３０ｃｍ透明内腔磁石（英国オックスフォードのオックスフォード・インストゥルメンツ株式会社：Ｏｘｆｏｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，ＵＫ）上で取得された。上下変換器（マサチューセッツ州ノースアンドーバーのＣｕｍｍｉｎｇｓ  Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃｓ  Ｌａｂｓ，Ｎｏｒｔｈ  Ａｎｄｏｖｅｒ，ＭＡ）を使用して２３．６３９ＭＨｚの１２９Ｘｅ周波数で動作させるために６４ＭＨｚ  ｒｆシステムが作られた。画像形成のために、２３．６３９ＭＨｚで動作する線形バードケージ（鳥かご）ｒｆコイル（直径７ｃｍ、長さ８ｃｍ）が使用された。コイルとスキャナとの間には、一体化された送信／受信スイッチ及び３１ｄＢ利得の前置増幅器（マサチューセッツ州ウィルミントンの株式会社ノバメディカル：Ｎｏｖａ  Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＭＡ）が接続された。
【００７１】
気腔１２９Ｘｅ画像化手順
気腔１２９Ｘｅ画像は、前に説明された放射状符号化シーケンスを使用して取得された［３３］。画像は、４ｃｍＦＯＶ、８ｋＨｚ帯域幅のスライス選択なしで取得され、面内０．３１×０．３１ｍｍ２のナイキスト解像度限界を有する１２８×１２８マトリクス上に再構成された。Ｋ空間は、４００の放射状投影、１呼吸当たり１０ビュー、ＴＲ＝２０ｍｓを使用して、したがって画像を完成させるために４０呼吸（４０ｓ）を使用して満たされた。１呼吸における各ビューｎに関して、利用可能な磁化を最も効率的に使用することと、柔組織から主要気道を区別する画像を生成することとの両方のために、αｎ＝ａｒｃｔａｎ（１／√（１０−ｎ））［３４］にしたがって計算された可変フリップ角スキームが使用された。すべての画像形成及び分光技法は、いずれかの側の１つの中心肺葉と１つの側面肺葉と対して切頂正弦波励起パルスを使用した。関門及びＲＢＣコンパートメントからの１２９Ｘｅ信号による気腔画像の汚染を防止するために、気相１２９Ｘｅ（０ｐｐｍ）に中心を持つ周波数を有する１．２ｍｓの全パルス長が使用された。
【００７２】
動的分光技法手順
肺全体における１２９Ｘｅ補充を測定する動的スペクトルは、１１から２００ｍｓの範囲の反復時間（ＴＲ）値によって取得された。１９７及び２１１ｐｐｍコンパートメントにおける１２９Ｘｅ磁化を同時に読み取って破壊するために、２０４ｐｐｍに中心のある１．０５ｍｓ持続時間の９０°励起パルスが使用された。１５ｋＨｚの帯域幅（３２μｓ滞留時間）で１スペクトル当たり２５６個の点が取得された。１．０５ｍｓ正弦波パルスの帯域幅は、０ｐｐｍ基準周波数を与えるために０．１５°フリップを気腔１２９Ｘｅに与えながら、９０°フリップで関門及びＲＢＣ共鳴を励起した。スペクトルは、１１、１５、２０、３０、４０、５０、７５、１００、１２５、１５０、１７５及び２００ｍｓのＴＲ値を使用して記録された。各ＴＲ値に関して、２００ｍｓ呼吸停止中に最大数のスペクトルが取得され、５回の呼吸にわたって平均された。各呼吸停止期間の第１のスペクトルは、指定されたＴＲ期間よりむしろ８００ｍｓの補充の結果得られるので、廃棄された。各スペクトルに関する生データは、ＭＡＴＬＡＢ環境（マサチューセッツ州ナティックのマスワークス社：ＭａｔｈＷｏｒｋｓ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）で書かれたルーチンを使用して、線幅拡大され（２５Ｈｚ）、基準線補正され、フーリエ変換され、適合させられた。位相修正の前の実及び虚スペクトルのカーブ整合は、各共鳴の振幅、周波数、線幅及び位相の抽出を可能にした。この情報は、引き続いて行われる関門／ＲＢＣ画像化において虚チャネルが１２９Ｘｅ関門画像を含み、実チャネルが１２９ＸｅＲＢＣ画像を含むことを保証するように受信機周波数及び位相を設定するために使用された。
【００７３】
関門／ＲＢＣ１２９Ｘｅ補充画像化手順
関門及びＲＢＣコンパートメントの非スライス選択的１２９Ｘｅ画像は、１．２５×１．２５ｍｍ２のナイキスト解像度限界に関する５０ｍｓのＴＲ、９０°フリップ角、８ｃｍのＦＯＶ及び６４×６４のグリッドによる２次元放射状投影符号化を使用して取得された。９０°フリップ角と５０ｍｓのＴＲとの組合せは、約５μｍの拡散関門厚膜化に対して画像を敏感にした。気腔１２９Ｘｅではなく１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍ共鳴だけを励起するために、２１１ｐｐｍ血液共鳴に中心をおく１．２ｍｓ正弦波パルスが使用された。検出可能な０ｐｐｍ信号を生じないこの最小パルス持続時間は、気相過分極１２９Ｘｅだけを含むファントム（ｐｈａｎｔｏｍ）を使用して決定された。１５ｋＨｚの画像形成帯域幅は、放射状符号化がＴ２＊崩壊と同じオーダーで約２ｍｓ持続することを保証した。Ｋ空間は、関門／ＲＢＣコンパートメントからの平均信号を最大にするために換気サイクル全体を通して取得された２４００フレームを使用していっぱいに満たされた。このようにして溶解画像は、取得するために約１２０回の呼吸（２分）を使用した。１９７及び２１１ｐｐｍ共鳴を弁別するために、ＴＥ９０＝１／４Δｆにしたがってエコー時間が計算された。２テスラで、２１１ｐｐｍＲＢＣ及び１９７ｐｐｍ関門共鳴に関してＴＥ９０＝７５５μｓを計算することができる。しかしながら経験的にはエコー時間ＴＥ９０は全肺分光技法を使用して決定されることが可能であり、最適値は各動物でわずかに変化し、８６０μｓ〜９４０μｓにより近いことが見出された。計算されたエコー時間と経験的エコー時間との間の僅かな不一致は完全には理解されていないが、ｒｆパルスの長い持続時間、ｒｆパルス時の１２９Ｘｅのコンパートメント交換、又は肺全体にわたる磁界の不均質性によって説明され得る。実画像が２１１ｐｐｍＲＢＣコンパートメント内の１２９Ｘｅを表示し、虚画像が１９７ｐｐｍ関門画像を含むように、位相敏感画像が再構成された。
【００７４】
組織構造
画像形成後にラットは、致死量のペントバルビタール（ネンビュタール（商標）、イリノイ州シカゴ、アボット・ラボラトリーズ：Ｎｅｍｂｕｔａｌ，Ａｂｂｏｔｔ  Ｌａｂｓ，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）で犠牲にされた。肺は３０分間、２５ｃｍＨ２Ｏにおける１０％フォルマリンを点滴され、その後、１０％フォルマリン内に保存された。これらの肺は、通常の組織構造に関して処理され、Ｈ＆Ｅ染色液とコラーゲン用マッソン・トリクローム染色液とによって染色された。肺胞中隔の厚膜化と画像化による損傷の場所及び範囲の定性的対応とを探索するためと、対側肺が無傷であることを確認するためにスライドが評価された。ブレオマイシンによって影響された各肺葉の一部分の半定量的尺度は目視検査によって決定された。
【００７５】
画像分析
気腔、関門及びＲＢＣにおける１２９Ｘｅの画像は、信号を含む画像ピクセルの数を定量化するためにＭＡＴＬＡＢ（マサチューセッツ州ナティックのマスワーク社：Ｔｈｅ  ＭａｔｈＷｏｒｋ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）で書かれた自動化ルーチンを使用して分析された。ピクセルは、ピクセルが背景雑音（暗雑音）の平均値の２倍を超えた場合に「オン」と考えられた。各画像に関する信号対雑音は、閾値より高いすべてのピクセルの平均値を平均背景信号で除算することによって計算された。一方的に誘発された損傷は、換気画像の２つの葉の間の境界を手で引くことによって左右の肺を別々に分析することを実り多いものにした。画像は２次元なので、左肺とオーバーラップする右副肺葉の一部は、不可避的に左肺に数えられた。各肺において、ガス搬送効率の主要尺度として、ＲＢＣ及び関門画像における信号含有ピクセルの比率（ＲＢＣ／関門比）が取られた。
【００７６】
分光分析
動的全肺分光技法から導き出された２１１及び１９７ｐｐｍ信号積分は、それらの補充を支配する方程式（４）及び（５）に適合した。損傷は不均質であって分光信号は肺全体から発生するので、関門厚膜化によるＲＢＣ信号の如何なる局所的遅延も、ＲＢＣ信号補充が迅速のままでいる肺の健康な領域によって不明瞭にされる。したがって各補充カーブの形状は、健康な動物と処置されている動物との間で定性的に区別できず、またカーブ適合は拡散係数Ｄと長さパラメータＬ及びＬｃとに関して独立な値を抽出できなかった。その代わりに、Ｄは０．３３×１０−５ｃｍ２ｓ−１で一定に保持され、またＬ、Ｌｃと飽和振幅とが抽出された。しかしながらＲＢＣ信号遅延の領域は、１９７ｐｐｍ信号に関する２１１ｐｐｍ信号積分における全体的減少という結果になった。したがって、適合したカーブの振幅からＲＢＣ／関門積分の比率は各動物に関して計算され、ガス搬送効率の尺度として使用することができた。
【００７７】
図２Ａ〜２Ｆは、気腔、関門及びＲＢＣにおける１２９Ｘｅの画像を示す。図２Ａ〜２Ｃは、左肺が模擬点滴されたラット（＃２）に対応し、図２Ｄ〜２Ｆはブレオマイシン点滴後１１日で画像化された左肺線維症を有するラット（＃５）に対応する。最も注目されるのは、病気の動物の損傷した肺における１２９ＸｅＲＢＣ補充のほぼ完全な欠如であるが（図２Ｆ）、関門補充は気腔画像に密接に整合して現れている（図２Ａ及び２Ｄの対応する気腔画像に密接に整合する図２Ｂ及び２Ｅの関門画像を参照のこと）。
【００７８】
信号の欠如は、１２９Ｘｅが、増加した拡散関門厚さの結果から生じる可能性のある５０ｍｓ画像取得時間スケール上でＲＢＣに到達しないことを示す。すべての研究において、気腔画像強度との関門画像強度の整合が注目された。ＲＢＣ補充と関門補充との不整合は、すべての損傷した肺における特徴検出であった。５０ｍｓ画像形成時間スケール上のＲＢＣ補充の欠如は単純なモデルの予測と一致し、１μｍの正常な厚さを超えた拡散関門の５μｍより厚い厚膜化を示唆している（Ｄ＝０．３３×１０−５ｃｍ２ｓ−１と仮定して）。また左の線維化した肺の体積は気腔画像上では減少するが（図２Ｄ）、右肺は代償性過膨張を示すことに留意されたい。損傷した肺の体積のこの減少は、７匹すべてのブレオマイシン処置された動物に顕著であった。
【００７９】
ラット＃８の対照左肺（図３Ａ）とラット＃５のブレオマイシン点滴された左肺（図３Ｂ）からのＨ＆Ｅ染色されたセクション。厚くなった肺胞中隔は、対照肺と比較して処置肺において明らかに目視可能である。このような厚膜化は、このラットの損傷した肺全体にわたって観察され、処置されたすべてのラットの損傷した肺に観察され得るものを表している。マッソン染色されたスライドは、同様の厚膜化パターンを示し、特に点滴後長時間において、増加したコラーゲン沈着を反映した。組織構造的発見と画像において発見されたＲＢＣ／関門不整合は、表２に要約されている。
【００８０】
【表２】
2010505516.tif 000009
ＲＢＣ／関門不整合の領域は、常に組織構造上の損傷の発見に関連していた。１匹の右肺点滴動物（＃９）ではＲＢＣ／関門不整合の小さな領域（２×２ピクセル）は、左肺の中間先端領域において著しかった。左肺の組織構造的検査は、おそらく右肺点滴時のブレオマイシン汚染の偶発的滴下の結果から生じた損傷の小さな領域の存在を確認した。この発見は、この技法の感度の早期の指標をもたらす。
【００８１】
表２は、各肺葉における組織構造的発見と比較して１２９Ｘｅ画像化で見られるＲＢＣ／関門不整合の要約である。左肺は１つの肺葉からなるが、右肺は頭側肺葉、中央肺葉、尾側肺葉及び副肺葉を含む。ＲＢＣ／関門信号不整合を有する各画像では、対応する損傷は組織構造上の肺のこの領域に見出されたことに留意されたい。各肺葉に関する組織構造的セクションは、損傷した部分の半定量的尺度を与えるように、目視検査によって評価された。組織構造上で発見された損傷の一部の領域は、ＲＢＣ／関門不整合から直ちに明らかではなかった。損傷のこれらの領域は、もはや換気されず、したがってこれらのコンパートメントのいずれにおいても信号を示さないほど統合強化された可能性がある。
【００８２】
関門画像と気腔画像との密接な整合は、関門及びＲＢＣ画像からのピクセル数がすべての動物の左右の肺に関する気腔ピクセル数に対してプロットされている図４に示されている。関門ピクセル数は、Ｒ２＝０．９３と回帰線によって表される０．８８±０．０２の傾斜とをもって、対照肺及び損傷肺の両者における気腔ピクセル数と密接に整合した。１より小さい傾斜は、全呼吸サイクルにわたって実行される溶解相画像化時対完全吸気時に実行される気腔画像化時のより小さな平均肺膨張の結果から生じる。この観察された整合は、関門コンパートメントが気腔コンパートメントに隣接しているという事実に一致している。
【００８３】
図４は、各肺における関門及びＲＢＣ画像の正規化された１２９Ｘｅピクセル数対気腔画像のピクセル数の比率である。ピクセル数は、損傷した肺の減少した肺体積を考慮し、１つの肺が対照肺として役立つことを可能にするように左右の肺によって分離された。上記のように関門ピクセル数と気腔ピクセル数との間には強い相関関係（Ｒ２＝０．９３）が見られる（これらのコンパートメントは互いに隣接ことから予測されるように）。回帰線は、傷ついた肺と無傷の肺とにおけるすべての関門ピクセル数に対する近似である。また対照肺及び損傷肺に関するＲＢＣピクセル数も示されている。対照肺ではＲＢＣピクセル数は気腔ピクセル数とよく相関し（Ｒ２＝０．８３）、また予想されるように損傷肺ではＲＢＣピクセル数は不十分な相関関係にある（Ｒ２＝０．１４）。７個の損傷肺のうちの５個のＲＢＣピクセル数は回帰線より遥かに低く下がっており、したがって甚だしい不整合を示していることに留意されたい。右肺に損傷を有する動物のうちの２匹（＃７及び＃９）において測定可能な不整合は観察されなかった。これらの動物ではブレオマイシン点滴は損傷領域における完全な換気妨害を作り出し、したがって１２９Ｘｅがこの領域に到達するのを妨げることによって如何なるＲＢＣ／関門不整合も不明確にした模様である。
【００８４】
図５は、健康な対照（＃１）動物（図５Ａ、５Ｂ）と点滴後５日の右肺損傷の（＃９）ラット（図５Ｃ、５Ｄ）の両者の肺全体をカバーする関門及びＲＢＣコンパートメントへの１２９Ｘｅ補充の動的分光技法（動的スペクトル及び対応する適合）を示す。飽和におけるＲＢＣ／関門信号の比率が損傷動物（図５Ｄ）対対照動物（図５Ｂ）において著しく減少していることに留意されたい。
【００８５】
補充カーブの形状（及びしたがってカーブ適合から導き出されるＬ及びＬｃの値）は健康なラットと処置されたラットとの間で区別できなかったが、飽和ＲＢＣ信号対関門信号の比率は劇的に異なっていた。対照動物はＲＢＣ／関門＝０．９２を示したのに対して損傷動物はＲＢＣ／関門＝０．５７を示した。したがって分光技法から導き出されたＲＢＣ／関門比は、画像形成の空間的特異性を欠いているが、肺胞毛細血管ガス搬送には敏感であり得る。完全性に関しては、すべてのラットからのデータのカーブ適合から導き出されたＬとＬｃの値は、健康な肺に関してもっともらしい値であるＤ＝０．３３×１０−５ｃｍ２ｓ−１と仮定して、Ｌ＝５．５±０．４、Ｌｃ＝５．１±０．６であった。
【００８６】
ＸＡＣＴ画像形成技法の注目すべき特徴は、関門強度を示すがＲＢＣ強度を示さない（ＲＢＣ／関門不整合）領域が組織構造で発見された関門厚膜化の領域に対応することである。したがってＲＢＣ／関門比は、画像から損傷の程度を定量化して比較する単純で有用な手段を表す。表３は、調査されたすべての動物における画像化及び分光技法から導き出されたＲＢＣ／関門比を要約している。損傷肺からの画像導出ＲＢＣ／関門比は０．５９±０．２４であったが、これは対照肺における０．９５±０．１０というＲＢＣ／関門比から著しく減少していた（ｐ＝０．００２）。分光技法導出ＲＢＣ／関門比は０．６９±０．１２であったが、これもまた０．８７±０．１４という比を有する５匹の健康な対照ラット（表には示されていない）から決定されたＲＢＣ／関門比と比較して著しく減っていた（ｐ＝０．０２）。スペクトルは単に位相敏感画像のそのスペクトル成分への崩壊を表すので、所定の動物における画像とスペクトルから導き出されるＲＢＣ／関門比の間には対応関係が存在するはずであるということが前提とされている。この対応関係は、調査されたラットの大部分に存在しているように思われる。しかしながら右肺損傷と換気閉塞とを有する２匹のラット（＃７及び＃９）に関しては、全肺の画像導出ＲＢＣ／関門比は正常に見えたが、分光技法導出比は著しく減っていた。画像形成と分光技法との間のこれら２匹の動物における不一致は完全には理解されていないが、毛細血管血液の体積が損傷領域で減少する可能性がある完全吸気において実行された分光技法の結果である可能性がある。
【００８７】
【表３】
2010505516.tif 000010
【００８８】
表３は、画像形成と分光技法から導き出されたＲＢＣ／関門比の要約として示されている。画像導出ＲＢＣ／関門比は、対照肺に関してすべての損傷肺において著しく減少している（ｐ＝０．００２）。同様に、処置された動物における０．６９±０．１２という平均分光技法導出ＲＢＣ／関門比は５匹の健康な対照動物（表には示されていない）に見られる０．８７±０．１４という値と比較して著しく減少している（ｐ＝０．０２）。両方の肺の画像から計算されたＲＢＣ／関門比は、２匹の動物を例外として分光技法によって決定されたものと比較的よく比肩している。これら２匹の右肺損傷動物（＃７及び＃９）では、ブレオマイシン損傷は換気を妨げ、それによってＲＢＣ／関門不整合の領域が画像に寄与するのを妨げるように見えた。
【００８９】
関門／ＲＢＣ画像は、単なる気腔１２９Ｘｅ信号汚染ではなく溶解相１２９Ｘｅの結果から得られる。第１に、関門／ＲＢＣ画像ＳＮＲ（６．８±２）及び解像度（１．２５×１．２５ｍｍ２）対気腔画像ＳＮＲ（９．１±２）及び解像度（０．３１×０．３１ｍｍ２）は、公知の溶解度及び組織密度差と一致している。気腔画像から溶解画像は、関門／ＲＢＣコンパートメントの各々において１００という因数を、またより高い帯域幅により√２という因数を失う。増加したフリップ角による３という因数の、及び信号平均からの√（２４００／４００）という因数の信号利得は、気腔の約１／２０の関門及びＲＢＣ信号強度を残すが、これは空間的に拡大されたときに１．３×１．３ｍｍ２という可能な画像解像度を示唆する−すなわち達成されたものである。第２に関門／ＲＢＣ画像における主要気道の欠如が注目され、これはガス交換が肺胞においてもっとも顕著であるという予想と一致する［１８］。第３に気相信号は、スキャナが同調される関門／ＲＢＣ共鳴からほぼ５ｋＨｚ離れている。放射状画像形成においてはこのような共鳴外アーチファクトは、主要画像の周りにハロー（暈（かさ））として現れるものであるが［２５］、このようなハローは観察されていない。
【００９０】
２１１ｐｐｍ及び１９７ｐｐｍコンパートメントは、説明された画像形成方法によって実質的に完全に分離されている。この分離の証拠は、損傷肺における明らかに減少した１２９ＸｅＲＢＣ信号であり、病気のモデルに基づく予測と完全に一致する観察である。ところで関門コンパートメント画像は常に、それらの隣接場所が与えられた場合に期待されるように気腔画像に密接に整合した。ＲＢＣ／関門コンパートメントが分離されているという更なる証拠は、画像形成から導き出されたＲＢＣ／関門比対９個の画像のうちの７個（閉鎖された換気を有する２匹の動物を除く）における分光技法から導き出されたＲＢＣ／関門比の間の適度に良好な相関関係から生じる。画像におけるＲＢＣ／関門共鳴の、ある残留オーバーラップを除外することはできない。例えば無傷の肺の右副肺葉には、著しいＲＢＣ画像強度は観察されない。心臓の周りを取り巻くこの肺葉は心臓の大きな血液体積により僅かに減少したＢ０磁界を経験する可能性があり、それによってこの肺葉におけるＲＢ信号位相を関門チャネルに遅らせる可能性がある。これらの望ましくない位相偏移に関する可能な修正は、以下更に論じられるように、これらの歪みを修正するように磁界マップを作り出すために気腔における１２９Ｘｅの位相敏感画像を使用することである。気腔画像は単に０ｐｐｍ共鳴から導き出されるので、如何なる位相偏移も単にＢ０変化に起因する。
【００９１】
低下したＲＢＣ信号は提案された拡散関門厚膜化よりむしろ損傷後の短縮された１２９Ｘｅ緩和時間Ｔ１、Ｔ２又はＴ２＊の結果であるということは信じられない。ＲＢＣ画像の低下した強度を引き起こすために、約５０ｍｓのＴ１緩和時間が使用される。文献では４秒未満の生体内１２９Ｘｅ緩和時間は報告されていないが、このような迅速な緩和は、常磁性中心の劇的に増加した濃度によるか、又は損傷領域における減少した１２９Ｘｅ移動度の結果から生じる長くなった相関時間によって引き起こされ得る。ある手段によって損傷領域に過剰なフリーラジカルが発生したならば、これはＲＢＣ及び関門の両コンパートメントに等しく影響を与える可能性が高い。考えられるところでは線維症に関連するコラーゲン沈着との１２９Ｘｅ結合は、Ｔ１、Ｔ２両者の減少を伴う低下した１２９Ｘｅ移動度という結果を招く可能性があり、これは信号減衰という結果を生じ得る。しかしながらこのような緩和は、われわれの観察を説明するために結果とは反対にＲＢＣコンパートメントではなく関門コンパートメントに影響を与える。
【００９２】
ＲＢＣ／関門不整合は増加した拡散関門厚さよりむしろ減少した毛細血管密度又は血液体積によってある程度引き起こされ得る。しかしながらこのような可能性は、データに基づく毛細血管破壊からの寄与として決定的には除外されない。染色されたセクションは、十分に固められるほど激しく損傷していて、肺胞、気道及び毛細血管を欠いており、したがってこれらのコンパートメントのいずれにも１２９Ｘｅ信号を与えない肺の領域を示す。損傷肺の他の領域は明らかに、厚くなった肺胞中隔を有する無傷の肺胞を有し、また毛細血管とＲＢＣとを有する。損傷肺における血液体積の減少は欠如したＲＢＣ信号に寄与し得ることが可能であるが、最重要な要因は間質の厚膜化による拡散遅延であるように思われる。
【００９３】
動的分光技法はまた、ガス交換効率に敏感であるように思われるが、効果は画像形成ほど強力であるようには見えない。しかしながら分光技法の限定されたガス利用と単純さは、引き続いて考慮する価値がある。分光技法の有用な拡張は、対照に関して増加した１９７ｐｐｍ及び減少した２１１ｐｐｍ信号強度を定量化するために使用され得る明確なフリップ角を有する気腔１２９Ｘｅ信号を取得することであり得る。全肺分光技法は、如何なる局所的遅延も健康な肺領域によって平均されるので、ＲＢＣ信号遅延のモデルを直接的に妥当性検証しない可能性がある。しかしながら増加した過分極１２９Ｘｅ生成によって、溶解１２９Ｘｅ画像は、多数のＴＲ値で生成されることが可能となり、方程式４及び５に対する１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍピクセル強度の局所的カーブ適合が１ピクセルごとにＬ、Ｌｃ及びＤに関する有意の値を抽出することを可能にする局所化された動的分光情報を効果的に作り出すことができる。
【００９４】
図１Ｄに示されるように関門の６．５μｍだけの厚膜化は、７５μｍ直径のラットの肺胞を約６２μｍに単に縮小して、おそらくＡＤＣ（３５、３６）を２０％未満だけ減少させながら、ＲＢＣ補充（５０ｍｓＴＲにおける）において約６００％の減衰を作り出すことがあり得る。同様に関門とＲＢＣとを区別する能力は、ＸＡＣＴを間質の厚膜化に対して従来技術の技法より敏感にし得る。ＸＴＣ（１３、１８）コントラストは組織体積の全増加から来るので、６．５μｍ厚膜化の同じ例はＸＴＣ効果において約６０％増加を引き起こす。
【００９５】
ＸＡＣＴは、関門厚さの変化に対するＡＤＣ画像化又はＸＴＣ画像化のいずれにもより敏感である可能性が高い。従来、臨床的環境における肺線維症はしばしば高解像度ＣＴを使用して検出され監視されているが［３８］、重要な課題が残っており［３９］、より侵襲的な外科的肺組織検査が最も基準となる検査として留まっている［４０］。本発明の実施形態は、血液／ガス関門厚さのミクロンスケールの変化に敏感な方法であって、したがって特に早期の病気においてＣＴと比較して高い感度と専門性とを与え得る方法を提供する。更にこの方法の実質的に非侵襲的性質は、患者の監視と治療的介入に対する患者の反応の監視とを可能にするはずである。
【００９６】
本発明の実施形態は、３次元臨床画像を生成するために使用され得る。３次元画像を取得するために、ラット評価で使用されたものより大きな体積の、及び／又は、より高い分極レベルの１２９Ｘｅガスが使用され得る。また関門／ＲＢＣ共鳴に関する、より低い拡散係数は、限定された溶解１２９Ｘｅ磁化からより多くの信号を抽出するために、より効率的なマルチエコーシーケンスが使用されることを可能にし得るが、１２９Ｘｅ交換はこの見通しを妨げる可能性がある。第３に、関門／ＲＢＣ共鳴の更なる弁別は、単一共鳴気腔１２９Ｘｅ画像から生成される磁界マップを使用してこれらの画像を修正することによって達成され得る。この技法的発展は、増加する画像化ボリュームがより大きな位相歪みを生じ得る被験者への臨床的応用を容易にすることができる。
【００９７】
小さな動物では画像は多数回の呼吸にわたって定期的に取得されるが、人間の被験者は１回の呼吸で約１リットルの１２９Ｘｅを吸気でき、同等の解剖学的解像度の画像が生成されることを可能にする。３次元でガス交換を画像化するために、投影・再構成画像形成（３次元での投影符号化）が使用され得る。溶解１２９Ｘｅ補充の２次元的投影・再構成画像化は、比較的小さな体積の過分極１２９Ｘｅ（１５０ｍｌ）を必要としている。溶解１２９Ｘｅの極めて短い横緩和時間Ｔ２＊（約１．７ｍｓ）を克服するために、投影再構成（ＰＲ）画像化が使用され得る［４１］。ＰＲは、その極めて短いエコー時間のために短いＴ２＊環境によく適している。更に関門対ＲＢＣにおける１２９Ｘｅの別々の画像を作り出すために使用される単一点Ｄｉｘｏｎ技法は、ほんの約８００μｓのエコー時間で機能しる。したがって３次元画像形成のために、フーリエ空間のＰＲサンプリングが使用される。
【００９８】
２次元ＰＲと同様に３次元ＰＲは、１９７ｐｐｍ共鳴と２１１ｐｐｍ共鳴との間に９０°分離を作り出すために８００μｓエコー時間が可能である。３次元投影符号化は、２次元投影符号化より多くの放射状投影を使用し、したがって更なる１２９Ｘｅガスを必要とする可能性がある。１２９Ｘｅガス交換のための３次元サンプリングを容易にするために、位相敏感再構成による３次元投影符号化の画像化が使用される可能があり、また効率的な３次元ｋ空間軌跡モデルが使用可能であり、放射状ビューの数を減らす。
【００９９】
従来の３次元投影軌跡の一例が図１０Ａに示されている。図１０Ｂは、より効率的な３次元軌跡を示す。この軌跡は、Ｓｏｎｇ  ｅｔ  ａｌ．によって開発されたものであって［４２］、６４×６４×１６画像マトリクスを生成するために９３２９個のフレームを必要とし、従来の３次元ＰＲコードによって必要とされるフレームの数を３０％削減している。これらのフレームは、約７５０ｍｌの過分極１２９Ｘｅ又は約４６６回の呼吸によって供給される。この効率的な再構成手法は、直角座標（カルテシアン（デカルト））空間に対するｋ空間データの典型的な再グリッド化をなくすことができる。その代わりにｋ空間軌跡上の制約を除去して効率化を可能にするで直接不均一なフーリエ変換が使用される。
【０１００】
改善されたＲＢＣ／関門分離が取得される。１９７ｐｐｍ関門コンパートメントと２１１ｐｐｍＲＢＣコンパートメントとにおける１２９Ｘｅ信号は、位相敏感画像形成について、第１の水準にまでよく分離されている。上記に論じられたように、血液／ガス関門の厚さを増加させるための病気モデルが示され、予測されるようにＲＢＣ取込み画像（２１１ｐｐｍ）は信号欠損の領域を示し、これに対して関門取込み画像（１９７ｐｐｍ）は気腔画像に密接に整合した。また画像形成から計算されたＲＢＣ／関門取込みの全肺比率は動的分光技法からのＲＢＣ／関門取込み比率と良好な相関関係があった（Ｒ２＝０．６４）。
【０１０１】
しかしながらＲＢＣ／関門分離は完全ではない。１つの注目すべき例は、対照ラットにおいてさえＲＢＣ取込み画像からの右副肺葉が欠如していること。心臓の前を取り巻いているこの肺葉は、肺組織と比較して心臓の血液の高い感受性により僅かに減少したＢ０を経験する。３次元画像形成への計画された拡張が歪みの一部を除去するが、これらを修正する方法が使用され得る。この修正は、臨床的画像形成への拡張のために有用である。
【０１０２】
前に論じられたようにＲＢＣ／関門取込み画像化を分離するために、１ポイントＤｉｘｏｎ技法が使用された。Ｄｉｘｏｎ技法のこの単純な実現形態は、「エコー時間」中の周波数変化が単に２つの種の間の化学的偏移差に依存していると仮定している。この過度の単純化は、サンプル全体にわたる本質的に完全なＢ０均質性を想定している。特に肺においてこのような完全性は、典型的には達成不可能である。脂肪／水分離のために、Ｂ０磁界歪みから生じる意図しない位相偏移から所望の化学偏移をデコンボリュート（ｄｅ−ｃｏｎｖｏｌｕｔｅ）使用とするようにＤｉｘｏｎ技法の多数の変形版（２ポイントＤｉｘｏｎ［４３］、３ポイントＤｉｘｏｎ［４４］）が現れている。
【０１０３】
不都合なことに、Ｄｉｘｏｎ技法のこれらのより巧妙なバージョンは、すべてが幾つかのますます長いエコー時間で作られた画像を必要とするので、肺の短いＴ２＊環境における応用には適していない。２Ｔ磁界においてＴ２＊が単に１．７ｍｓである肺において第２のエコー時間における減衰は大きすぎる。したがって極めて短いエコー時間を有する１ポイントＤｉｘｏｎ技法は、この用途のためにより適している。好都合にもＢ０不均質性修正は、気腔内の１２９Ｘｅの完全に別の画像を形成する能力を使用することによって行われ得る。気腔画像は１つの１２９Ｘｅ画像のみから来るので、位相差はＢ０変動に起因して起こる。
【０１０４】
幾つかの実施形態ではＲＢＣ／関門画像を修正するために、位相敏感１２９Ｘｅ換気画像を使用して気腔位相変化の電子マップ（単数又は複数）が生成される。位相マップは、ｔａｎ（φ（ｘ，ｙ））＝ＩＭ（ｘ，ｙ）／ＲＥ（ｘ，ｙ）にしたがって虚画像チャネルと実画像チャネルとの比から構成され得る。非スライス選択的画像から生成されるこのようなマップの予備バージョンは、図１１Ｃに表示されている。副肺葉は−４０°位相偏移を有するが、気管は＋５０°位相偏移を有することに留意されたい。位相マップは、位相変化を示す段階的カラーチャート（黒と白で示されている）によって示されるように色付きであり得る。視覚マップが作られる必要はなく、溶解相１２９Ｘｅ画像データを修正するために単に空間及び位相データが直接適用され得るだけである。図１１Ａは、実チャネル画像を示す。図１１Ｂは、虚チャネル画像を示す。図１１Ｃは、気腔画像から生成された位相マップである。この画像マップにおける位相変化は、Ｂ０不均質性によるものであって、関門／ＲＢＣ１２９Ｘｅ画像を修正するために使用される。
【０１０５】
３次元投影符号化又は一連の２次元スライスを有するＢ０マップ（Ｔ２＊は気相１２９Ｘｅがスライス選択的パルスを使用するために十分に長い）が生成され得る。ＲＢＣ／関門画像を生成するために使用されるデータは、未加工の位相マップを使用して修正されることが可能であり、又は過渡に雑音が多ければ、位相変化が滑らかな関数に適合し得る。位相マップの解像度は、ラットに関して１×１×５ｍｍ３、人間に関してほぼ１０×１０×１０が予期される溶解相画像解像度と同じくらい高くなければならない。したがってこれらを生成することは、過分極１２９Ｘｅの過渡の量を消耗することを必要としない。
【０１０６】
溶解相画像化のためにＭＲＩ受信機位相は、２１１ｐｐｍＲＢＣ共鳴が実チャネルに対応し、１９７ｐｐｍ共鳴が負の虚チャネルにおいて９０°後に遅れるように（図１２Ａ）、全肺分光技法を介して設定される。このようにして実チャネル対２１１ｐｐｍ及び虚チャネル対１９７ｐｐｍの単純な１対１対応は、方程式（６）：
【数６】
2010505516.tif 000011
にしたがって仮定され得る。実際に、Ｂ０歪みによる位相変化φが考慮されるとき（図１２Ｂ）、マッピング関数は次の方程式（７）に表されるようになる。
【数７】
2010505516.tif 000012
【０１０７】
初期の１２９Ｘｅ取込み画像化研究では、−４０°位相偏移はＲＢＣ画像から右の副肺葉を消去してしまっている。１９７ｐｐｍ共鳴は負の虚チャネルにおいて捕捉されるので、その−４０°偏移は実チャネルから減算される。説明された修正方式は、このような望ましくない混合を除去すべきであり、またより大きな位相偏移の開放（ｕｎｗｒａｐｐｉｎｇ）が可能ではあるが、位相偏移が−１８０°と１８０°との間に入るならば最も効果的である［６３］。非スライス選択的画像は、単に±４０°位相偏移を示し、より薄いスライスが使用されるときには更なる減少が期待され得る。不都合な肺環境においても比較的小さな位相偏移は、小さな１２９Ｘｅ磁気回転比の逆説的な利点である。
【０１０８】
図１３Ａ及び１３Ｂは種々のＴＲにおいて健康なラットから取られた画像のセットである。図１３Ａは、ＴＲ＝１０、１５、２５、５０ｍｓで取られた（左から右へ）関門画像である。図１３Ｂの画像は、ＲＢＣの画像であって、同じＴＲ間隔で取られた。多数の反復時間で、典型的には３つの時間で、更に典型的には約１０ｍｓから約６０ｍｓの間（例えば１０、２０、３０、４０、５０ｍｓ）のＴＲ値を有する３〜５個の異なるＴＲ時間の間で、溶解１２９Ｘｅ画像を取得することによって、関門厚さの定量的尺度及び／又は１２９Ｘｅ拡散係数を抽出するように１ピクセルごとに信号補充をカーブ適合させるために十分なデータが取得される。
【０１０９】
図６は、本発明の実施形態を実行するために使用され得る例示的動作の流れ図である。図示のように肺胞毛細血管関門の溶解相１２９Ｘｅ信号データが取得される（ブロック１０）。同様に、肺のガス交換領域（関門に近い）内の赤血球の溶解相１２９Ｘｅ信号データが取得される（ブロック２０）。肺胞毛細血管ガス搬送は、取得された関門及びＲＢＣ信号データに基づいて評価される（ブロック３０）。
【０１１０】
関門のＭＲＩ画像（ブロック１１）とＲＢＣのＭＲＩ画像（ブロック２１）とを生成するためにそれぞれのデータが使用される。これら２つの画像は、関門の損傷、病気又は治療（すなわち厚さ又は薄くすること）及び／又は機能を評価するために比較される。位相変化マップを生成するために１２９Ｘｅ気腔画像が取得されることが可能であり、またＲＢＣ及び関門画像におけるＢ０不均質性誘発位相変化を修正するために位相変化マップからのデータが使用される（ブロック３５）。
【０１１１】
いったん１２９Ｘｅガスが溶解されると、これはもはや、このような大きな拡散係数を持たない。したがって放射状画像形成の代わりにスピンエコー画像化のようなパルス列を使用することを選ぶことができる。６４×６４スピンエコー画像は、単に６４のｒｆ励起（これに対して放射状画像形成では２００）を使用して取得される。またＳＭＲを改善するために多数のスピンエコーが使用される。もう１つの代替手段として前に論じられたように、過少サンプリングデータ取得及び再構成技法が使用される。
【０１１２】
代替として、又は更に、データはＮＭＲ関門スペクトル（ブロック１２）及びＲＢＣスペクトル（ブロック２２）を備える。ガス搬送及び／又は肺の健康状態を評価するために、ＲＢＣピークサイズと関門ピークサイズとの比率が決定されて（ブロック３２）使用される。ＲＢＣ及び／又は関門ピークを較正するために、気腔１２９ＸｅＮＭＲスペクトルも取得されて使用される（ブロック３３）。
【０１１３】
図７は、本発明の幾つかの実施形態を実行するために使用され得るステップの流れ図である。図示のように、９０度フリップ角励起パルスは、約４０〜６０ｍｓの間のパルス反復時間ＴＲによって送信される。関門及びＲＢＣの１２９Ｘｅ溶解相画像は、パルスの励起に基づいてそれぞれ取得される（ブロック４５）及び（ブロック５０）。これら２つの画像は、１ポイントＤｉｘｏｎ技法を使用して画像信号データを分離することによって同じ励起（共鳴）周波数を使用して生成される（ブロック４７）。取得された画像に基づいて肺胞毛細血管搬送及び／又は関門状態が評価される。
【０１１４】
ここで論じられたように画像信号データを逆コンパイル又は分離するために１ポイントＤｉｘｏｎ技法が使用されているが、肺における短い過分極キセノン緩和時間（信号は数ミリ秒以内に崩壊し得る）で機能するように修正されたＤｉｘｏｎ、例えば修正２ポイントＤｉｘｏｎといった他のＤｉｘｏｎ又は信号処理技法が使用される。更なる取得及び再構成技法も使用される。
【０１１５】
ｋ空間の直角座標的（カルテシアン）サンプリングによる３次元ＸＡＣＴ画像形成
小動物におけるＸＡＣＴ画像形成は、これまで放射状サンプリングを使用してきた。この手法は、従来のＧＲＥシーケンス（Ｄｒｉｅｈｕｙｓ  ｅｔ  ａｌ．，２００７，ｉｎ  ｐｒｅｓｓ）と比較して気腔１２９Ｘｅ信号の拡散誘発減衰を軽減するための放射状サンプリングの実証された値と、溶解１２９Ｘｅの短いＴ２＊の観点から重要である超短時間エコー時間で画像形成する能力とが与えられれば、小動物において意味をなす。しかしながら、放射状シーケンスは、ナイキストサンプリング規準を満たすためにカルテシアンサンプリングより多くのビューを必要とするという欠点を有する。小動物ではサンプリング問題は取得を完了するために単にガスのより多くの呼吸を行うことによって克服され得るが、この解決策は、画像が好適には１回の呼吸で取得されるべきである人間の画像化のために実行可能ではない可能性がある。したがってＸＡＣＴを３次元人間画像化にスケール合わせするために、放射状画像形成からカルテシアン画像形成に移ることは適当である。溶解相１２９Ｘｅは、勾配リコール画像形成からｒｆリコール（スピンエコー）画像形成に切り替える能力を与える。スピンエコー画像形成は典型的には、ガスの高い拡散係数が１８０°再焦点合わせパルスのエコー形成能力を大幅に低下させるので、３Ｈｅ又は１２９Ｘｅによる気相ＭＲＩのために可能ではない。しかしながら、いったん１２９Ｘｅが溶解されると、その拡散係数はスピンエコーシーケンスの使用を可能にするプロトンの拡散係数と同様になる。スピンエコーシーケンスは２つの利点を有する。第１に、これは不均質性誘発位相散逸を再焦点合わせすることによってＴ２＊に鈍感になる。またスピンエコーシーケンスは、放射状画像形成と比較してｒｆ励起の節約をもたらす。３次元スピンエコーシーケンスがＲＢＣ信号と関門信号との間に９０°位相差を有するエコーを生成するように設計されることが考えられる。この手法は図１４Ａ及び１４Ｂに示されている。
【０１１６】
図１４ＡはＸＡＣＴの２次元放射状実現形態を示すが、図１４ＢはＸＡＣＴの３次元スピンエコーの実現形態を示す。３次元スピンエコーＸＡＣＴを使用すると、ＲＢＣ信号と関門信号との間の同じ９０°位相差がｋ空間の中心に作り出されることが期待される。これは、従来のスピンエコーと比較してｔ＝１／８Δｆだけ早く１８０°ｒｆ再焦点合わせパルスを動かして、読出し傾斜をｔ＝１／４Δｆだけ遅らせることによって行われる。初期励起後の連続した１２９Ｘｅ交換の数ミリ秒を除いて、このシーケンスは２次元放射状シーケンスと同じ位相敏感画像形成手法を可能にする。しかしながら更に、ＸＡＣＴの３次元スピンエコー実現形態は、ｋ空間のすべてをより効率的にサンプリングする。スピンエコーパルス列は適当なＴＲ時間（例えば約１０〜１００ｍｓの間、典型的には約２０〜６０ｍｓの間）を使用できる。更にこのパルス列は、励起のために大きなフリップ角、典型的には約４０度以上、より典型的には約９０度のフリップ角を使用できる。これは、溶解磁化が破壊されることを保証し、それによって溶解１２９Ｘｅ信号のすべてが肺のガス交換領域のみから来ることを保証している。これはまた、より多くの信号を与える。明確にするために、当業者に知られているように、スピンエコーシーケンスは２個のｒｆパルスを、例えば大きな角度（例えば約９０度）のパルスと再焦点合わせパルス（例えば１８０度）とを使用する。上記の大きな角度の励起パルスは第１のパルスである。
【０１１７】
図１４Ａは、非スライス選択的放射状画像取得を使用する１つのＸＡＣＴシーケンスを示す。このシーケンスは、関門（上の線）及びＲＢＣ（下の減衰線）コンパートメントが９０°位相がずれるようにｒｆ励起と画像取得の開始との間の適当な遅延（ｔ＝１／４Δｆ）を使用することによって関門（上の線）及びＲＢＣ（下の減衰線）コンパートメントにおいて１２９Ｘｅ取込みの別々の画像を生成する。それから位相敏感再構成は、これら２つのコンパートメントの別々の画像を生成する。図１４Ｂは、３次元スピンエコーシーケンスにおいて関門とＲＢＣとを区別するために９０°位相分離を作り出すための同じ戦略を示す。上記のようにこの場合、ｒｆ再焦点合わせパルスは、従来のスピンエコーと比較してｔ＝１／８Δｆだけ早く動かされ、また読出し勾配はｔ＝１／４Δｆだけ遅延させられる。
【０１１８】
ＸＡＣＴの感度は、肺の気腔から肺毛細血管内の赤血球への１２９Ｘｅの拡散によって制御される。血液ガス関門の厚膜化に対する最大感度を作り出すために、健康な組織におけるＲＢＣ信号のほぼ完全な補充のためにちょうど十分であるＴＲ値で９０°画像形成パルスが適用され得る。この時間スケールは健康なラットでは約４０ｍｓであることが分かり、また血液ガス関門アーキテクチャがあまり違わない人間の被験者でもあまり大きく異なることはなさそうである（Ｗｅｉｂｅｌ，１９８４）。したがって約４０ｍｓのＴＲ値で、この磁化を励起して破壊するために、溶解相１２９Ｘｅに選択的９０°ｒｆパルスが適用され得る。このｒｆタイミングは、Ｌｐｒｏｂｅ≒√（２ＤＸｅ×ＴＲ）によって画像形成実験の「拡散スケール」を数ミクロンに設定する。したがってこのような画像形成は、数ミクロンだけでも血液ガス関門の厚膜化に素晴らしく敏感である。しかしながら比較的長いＴＲ値は、３次元画像を取得するために利用可能なｒｆ励起の全回数を限定する。使用されるｒｆ励起の数は、３７５回のｒｆ励起を溶解相に適用できる期間中の約１５秒（平均で）の最大呼吸停止期間を想定することによって推定される。各励起がｋ空間の１つのラインにつながると仮定するとこれは、カルテシアンサンプリングを使用してほぼ３２×３２×１２の画像マトリクスを構築することを可能にする。こうしてこのマトリクスは、推定された解像度がＨＰ１２９Ｘｅの１回呼吸と平面内で３２ｃｍ、スライス方向に２４ｃｍのＦＯＶとを使用して達成され得ることを示唆する。タイミング最適化がなお役割を果たし得ることは当然である。例えば２０ｍｓというＴＲは、許容可能なｒｆ励起の回数を２倍にし、ＳＮＲを犠牲にして解像度を更に改善し、３次元ＸＡＣＴによるガス交換の局所的画像化を容易にするために使用することができる。
【０１１９】
図８は、当業者に周知であるような、超伝導磁石１５０と、傾斜システム１６０と、ＭＲＩスキャナに関連するＲＦ増幅器（図示しない）と通信するＲＦコイル１７０とを有するＭＲＩスキャナ１００の概略図である。また図示のようにこのＭＲＩスキャナは、実チャネルであり得るチャネル１  １０３と虚チャネルであり得るチャネル２  １０４とを有するマルチチャネル受信機１０５を含む。ＲＦコイル１７０からの信号は、この信号が２つのチャネル１０３、１０４に分解され得る受信機１０５にケーブル（典型的にはＢＮＣケーブル）を介して送信される。ＭＲＩスキャナ１００はまた、コントローラ１０１と、所望のＲＦ励起周波数を生成するようにＭＲＩスキャナを調整し得る周波数調整器回路１０２と、表示装置１１０とを含む。表示装置１１０は、近い場所（ローカル）又は遠い場所（リモート）に存在する。表示装置１１０は、ＲＢＣ画像と関門画像とを実質的に同時に、又は肺のガス交換領域の３次元画像を与えるためにＲＢＣと関門の両者（及び適当であれば磁界不均質性修正）からの画像データを考慮する画像として表示するように構成される。
【０１２０】
ＭＲＩスキャナ１００は、動作モード、周波数、位相を電子的に（自動的に）切り替えるために、及び／又は適当な信号の励起と取得とを電子的に命令して本発明の幾つかの実施形態にしたがってＸＡＴＣ画像及び／又はＮＭＲスペクトル評価を生成するために、周波数調整器回路１０２及び受信機１０５とプログラム的に通信できるＸＡＴＣ動作モジュール１２０を含む。本システムの磁界強度にしたがってＨｚに関してより高く偏移された溶解相１２９Ｘｅを有するガスの周波数（ＭＨｚ）に関しては上記の説明を参照のこと。
【０１２１】
幾つかの実施形態ではモジュール１２０は、１９７ｐｐｍ及び２１１ｐｐｍピークの位相と周波数とを抽出し、それから逆も使用可能ではあるが、ＲＢＣ画像がチャネル１  １０３から来て関門画像がチャネル２  １０４（虚チャネル）から来るようにチャネル１（実チャネル）を自動的に設定するためにカーブ適合を形成するように構成され得る。自動化されたソフトウェアルーチンは数個のスペクトルを取り、それからＸＡＴＣ画像形成にスキャナの周波数と位相とを自動的に設定して、所望の励起パルスとＴＲ時間とを適用することができる。モジュール１２０はまた、上記のように放射状画像形成及び／又はスピンエコー画像形成及び／又は過少サンプリング再構成を使用して画像を生成するように構成され得る。モジュール１２０は、肺の１２９Ｘｅ換気画像の画像データを使用して位相変化マップを生成して、ＲＢＣ及び関門画像データにおける位相誤差をプログラム的に電子的に修正するように構成される。
【０１２２】
幾つかの実施形態ではＭＲＩスキャナ１００は、溶解画像と気腔画像とを生成するためにインターリーブされた仕方で画像信号データを取得するように構成される。幾つかの実施形態では、１２９Ｘｅの２つのバッチ又は呼吸停止搬送が使用される。すなわちガスの１バッチは気腔画像を形成でき、またガスの１バッチは溶解画像を形成できる。しかしながら幾つかの実施形態では、スキャナ周波数をガスから溶解相へ、そして再び元へ切り替えて、インターリーブされた仕方でガス及び溶解画像データの一部分を取得する走査シーケンスが使用される。
【０１２３】
今度は図９Ａ〜９Ｃを参照すると、１２９Ｘｅ溶解相ＭＲＩ信号分解モジュール３２５（図９Ａ）と、ＮＭＲスペクトル評価モジュール３２６（図９Ｂ）と、３次元１２９Ｘｅ画像化モジュール３２８（図９Ｃ）とを与えるために使用され得るデータ処理システム３１６が示されている。こうして本発明の幾つかの実施形態によれば、データ処理システム３１６はプロセッサ３００と通信するメモリ３３６を備える。データ処理システム３１６は、入力／出力（Ｉ／Ｏ）回路を、及び／又はプロセッサ３００と同じく通信するデータポート３４６を更に備える。データ処理システム３１６は、フロッピー（登録商標）ディスク、ＺＩＰドライブ、ハードディスクなどといった取外し可能及び／又は固定媒体、ならびにＲＡＭＤＩＳＫといった仮想記憶装置を含み得る。Ｉ／Ｏデータポート３４６はデータ処理システム３１６ともう１つのコンピュータシステム又はネットワーク（例えばインターネット）との間で情報を転送するために使用され得る。これらの構成要素は、多くの通常のコンピューティングデバイスで使用されるものといった通常の構成要素であって、通常の動作に関するこれらの機能は当業者には一般に公知である。
【０１２４】
図９Ａ〜９Ｃは、本発明の幾つかの実施形態によるシステムの実施形態で使用され得るプロセッサ３００とメモリ３３６とを示す。プロセッサ３００は、アドレス／データバス３４８を介してメモリ３３６と通信する。プロセッサ３００は、例えば商業的に利用可能な、又は特別注文のマイクロプロセッサである。メモリ３３６は、本発明の幾つかの実施形態による１２９ＸｅＭＲＩ画像データ又は１２９ＸｅＭＲＩスペクトルデータを与えるために使用されるソフトウェア及びデータを収容する１つ以上のメモリデバイスを表す。メモリ３３６は、下記のタイプのデバイス、すなわちキャッシュ、ＲＯＭ、ＰＲＯＭ、ＥＰＲＯＭ、ＥＥＰＲＯＭ、フラッシュ、ＳＲＡＭ及びＤＲＡＭを含むが、これらに限定されない。
【０１２５】
図９Ａ〜９Ｃに示されるようにメモリ３３６は、ソフトウェア及び／又はデータ、すなわちオペレーティングシステム３５２、Ｉ／Ｏデバイスドライバ３５８、データ３５６及びアプリケーションプログラム３５４のうち最大２つ以上のカテゴリを収容する。図９Ａ及び９Ｂはデータ３５６が患者の画像データ３２６を含み得ることを示し、図９Ｂはデータ３５６が患者のＮＭＲスペクトルデータ３２６’を含むことを示す。
【０１２６】
当業者によって認められるようにオペレーティングシステム３５２は、ＩＢＭ（登録商標）、ＯＳ／２（登録商標）、ＡＩＸ（登録商標）又はｚＯＳ（登録商標）オペレーティングシステム、又はＭｉｃｒｏｓｏｆｔ（登録商標）Ｗｉｎｄｏｗｓ（登録商標）９５、Ｗｉｎｄｏｗｓ９８、Ｗｉｎｄｏｗｓ２０００又はＷｉｎｄｏｗｓＸＰオペレーティングシステム、Ｕｎｉｘ（登録商標）又はＬｉｎｕｘ（商標）といったデータ処理システムでの使用に適した任意のオペレーティングシステムであり得る。ＩＢＭ、ＯＳ／２、ＡＩＸ及びｚＯＳは、アメリカ合衆国、他の国又はその両方におけるインターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション（ＩＢＭコーポレーション）の登録商標であるが、Ｌｉｎｕｘは合衆国、他の国又はその両方におけるＬｉｎｕｓ  Ｔｏｒｖａｌｄｓの登録商標である。Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ及びＷｉｎｄｏｗｓはアメリカ合衆国、他の国又はその両方におけるマイクロソフト株式会社（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔコーポレーション）の登録商標である。入力／出力装置ドライバ３５８は典型的には、入出力回路３４６及び幾つかのメモリ３３６構成要素といったデバイスと通信するためにアプリケーションプログラム３５４によってオペレーティングシステム３５２を介してアクセスされるソフトウェアルーチンを含む。アプリケーションプログラム３５４は、本発明の幾つかの実施形態による回路及びモジュールの種々の特徴を実現するプログラムを例証している。最後にデータ３５６は、メモリ３３６に常駐し得るアプリケーションプログラム３５４、オペレーティングシステム３５２、入出力装置ドライバ３５８、及び他のソフトウェアプログラムによって使用される静的及び動的データを表す。
【０１２７】
図９Ａに更に示されるように本発明の幾つかの実施形態によればアプリケーションプログラム３５４は、ＲＢＣ画像及び／又は関門画像の１つ以上を生成するため、又は信号を適当なそれぞれの画像データセットに弁別するために使用され得るＤｉｘｏｎ信号分解及び／又は信号弁別モジュール３２５を任意選択的に含む。図９Ｂは、ＲＢＣスペクトルと関門スペクトルとを取得してピーク比較を使用し得る動的１２９Ｘｅ溶解相分光技法モジュール３２６を任意選択的に含み得るアプリケーションプログラム３５４を示す。同プログラムはまた、Ｄｉｘｏｎ１ポイントモジュール３２７を含む。図９Ｃは、関門及びＲＢＣコンパートメント間に所望の位相差を与えるように構成された３次元スピンエコーパルス列といった所望のパルス列を生成するためにＭＲスキャナと協同動作できる、又はＭＲスキャナを動作させることができる１２９Ｘｅ３次元画像化モジュール３２８を含み得る。アプリケーションプログラム３５４は、ＭＲＩスキャナ内のローカルサーバ（又はプロセッサ）及び／又はデータベース内に、又はリモートサーバ（又はプロセッサ）及び／又はデータベース内に、あるいはローカル及びリモートデータベース及び／又はサーバの組合せ内に配置される。
【０１２８】
本発明はモジュール３２５（図９Ａ）及び３２７（図９Ｂ）及び３２８（図９Ｃ）を有するアプリケーションプログラム３５４を参照しながら説明されているが、当業者によって認められるように、他の構成も本発明の範囲内に入る。例えばアプリケーションプログラム３５４であるよりもむしろこれらの回路及びモジュールがまた、オペレーティングシステム３５２に、又はデータ処理システムの他のこのような論理部分に組み込まれる。更に、アプリケーションプログラム３５４は単一のデータ処理システム内で説明されているが、当業者によって認められるように、このような機能は例えば上記のクライアント／サーバ構成のタイプの１つ以上のデータ処理システムにわたって分散配置される。したがって本発明は、図６に示された構成に限定されると解釈されるべきではなく、データ処理システム間の機能の他の配置及び／又は分割によって与えられる。例えば図９Ａ〜９Ｃは種々の回路及びモジュールを有するように示されているが、これらの回路又はモジュールの１つ以上は本発明の範囲から逸脱せずに組合せ又は分離されることが可能である。
【０１２９】
図９Ａ〜９Ｃは使用され得る例示的ハードウェア／ソフトウェアキテクチャを示しているが、本発明がこのような構成に限定されず、ここに説明された動作を実行できる如何なる構成も包含するように意図されていることは理解される。更に、これらのデータ処理システム及びハードウェア／ソフトウェアキテクチャの機能は、本発明の種々の実施形態にしたがって、単一のプロセッサシステム、マルチプロセッサシステム又はスタンドアロン（独立型）コンピュータシステムのネットワークとして実現される。
【０１３０】
これらの図に関して上記に論じられたデータ処理システムの動作を実行するためのコンピュータプログラムコードは、開発の便宜のためにＪａｖａ（登録商標）、Ｃ及び／又はＣ＋＋といったハイレベルのプログラミング言語で書かれる。更に本発明の実施形態の動作を実行するためのコンピュータプログラムコードはまた、インタープリタ型言語といった、しかしこれに限定されない他のプログラミング言語でも書かれる。幾つかのモジュール又はルーチンは、性能及び／又はメモリ利用を改善するためにアセンブリ言語又はマイクロコードでも書かれる。これらのプログラムコードのいずれか又はすべてのプログラムモジュールの機能が個別のハードウェア構成要素、１つ以上の特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）又はプログラムされたディジタル信号プロセッサ又はマイクロコントローラを使用しても実現されることは更に認められる。
【０１３１】
本発明はここでは、本発明の例示的実施形態にしたがって方法、システム及びコンピュータプログラム製品の流れ図及び／又はブロック図の説明図を参照しながら説明されている。これらの流れ図及び／又はブロック図は更に、本発明の幾つかの実施形態にしたがってカレンダーベースの時間限定パスコードを管理及び／又は提供するための例示的動作を示している。これらの流れ図及び／又はブロック図説明の各ブロック、及びこれらの流れ図及び／又はブロック図説明のブロックの組合せがコンピュータプログラム命令及び／又はハードウェア動作によって実現され得ることは理解される。これらのコンピュータプログラム命令は、汎用コンピュータの、又は専用コンピュータの、あるいはコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置のプロセッサを介して実行する命令が流れ図及び／又はブロック図のブロック（単数又は複数）に指定された機能を実現するための手段及び／又は回路を作り出すような機械を製造するための、コンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置の、プロセッサに供給される。
【０１３２】
これらのコンピュータプログラムはまた、コンピュータ利用可能又はコンピュータ可読メモリに記憶された命令が流れ図及び／又はブロック図のブロック（単数又は複数）に指定された機能を実現する命令を含む製品を製造するようなある特定の仕方で機能するようにコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置に命令するコンピュータ利用可能又はコンピュータ可読メモリに記憶される。
【０１３３】
これらのコンピュータプログラム命令はまた、コンピュータ又は他のプログラム可能な装置上で実行する命令が流れ図及び／又はブロック図のブロック（単数又は複数）に指定された機能を実現するためのステップを与えるように、コンピュータ実現プロセスを作り出すためにコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置上で一連の動作ステップが実行されるようにするコンピュータ又は他のプログラム可能なデータ処理装置にロードされる。
【０１３４】
これらの流れ図及びブロック図は、方法、システム及びコンピュータプログラム製品の幾つかの実施形態のアーキテクチャ、機能及び動作を示している。これに関して各ブロックは、指定された論理機能を実現するための１つ以上の実行可能な命令を備えるモジュール、セグメント又はコードの一部を表す。他の実現形態ではこれらのブロックに記された機能が記載の順序以外で行われる可能性があることも留意するべきである。例えば連続して示された２つのブロックは実際には実質的に同時に実行することができ、あるいはこれらのブロックは関連する機能に依存して時には逆の順序で実行されることもある。
【０１３５】
要約すれば本発明の実施形態は、肺のガス交換領域内の肺組織の関門及び赤血球内に溶解した１２９Ｘｅの画像を形成するために使用される。本発明の実施形態は、関門及びＲＢＣの位相における短いＴ２＊及び低い瞬間的１２９Ｘｅ磁化を克服するために、放射状符号化、気腔からの連続した１２９Ｘｅ補充及び信号平均化を使用する。これらの画像は、ＳＮＲと、気相磁化、キセノン溶解度及び組織密度に基づく予測と一致する解像度とを示す。１２９Ｘｅ画像を関門及びＲＢＣコンポーネントに分離することによって、肺胞毛細血管ガス搬送プロセスの画像化、すなわち肺の基本的役割の画像化は達成される。損傷領域内の赤血球における１２９Ｘｅ補充の欠如を示す画像は、肺胞から赤血球への１２９Ｘｅの減少した拡散搬送に基づく理論的予測と一致している。ガス搬送効率を定量化する方法もまた、ＲＢＣ／関門ピクセル数の比率を使用することによって提示される。
【０１３６】
ＸＡＣＴ方法は、この技法が線維症の領域を明らかに識別したラットにおける２次元非スライス選択的画像化によって（今までに）実証されている。しかしながら２次元画像形成は、人間の肺がラットの肺より遥かに大きいので、病気の領域が完全投影画像において不明瞭にされる可能性のある人間の被験者のためには十分でない可能性がある。より大きな人間の肺はまた、歪みが適切に修正されず、また肺が３つすべての次元で十分に解像されなければ、ＸＡＣＴ方法を混乱させ得る更に大きなＢ０歪みを作り出す可能性がある。したがって臨床の舞台におけるＸＡＣＴは、位相歪みを修正するための３次元の技法及び方法から利益を得ることができる。１回換気量が１呼吸当たり約１〜２ｍｌのＨＰ１２９Ｘｅを吸入することに限定するラットと比較して最大１リットルの過分極（ＨＰ）１２９Ｘｅを吸入できる人間の肺から予測される、より大きな１２９Ｘｅ信号はまた、臨床実施を容易にし得る。人間のＸＡＣＴ画像は少なくとも１×１×２ｃｍ３の解像度でＨＰ１２９Ｘｅの１回の呼吸から、例えば幾つかの過少サンプリング戦略といった適当なデータ取得方法を使用することによって、おそらくかなり良く生成され得ることが考えられる。
【０１３７】
研究者等の早期の未最適化換気画像化研究から、６．６×６．６×２０ｍｍ３の解像度が容易に達成できるはずであるということが現在信じられている。実際に、過去に使用されたより高い分極レベル（１５％対８％）で結合された、より高度に最適化された１２９Ｘｅ胸部コイルが換気研究のＳＮＲを少なくとも２〜３倍だけ容易に高めて、約５×５×１０ｍｍ３の達成可能な１２９Ｘｅ換気画像の仮定をもって計算を開始することを極めて妥当にするはずであるということを仮定することは正しい。
【０１３８】
すべての要因が組み合わされると、換気画像と比較して約６倍の溶解相画像化のための信号低減が予測され得る。適当な画像形成戦略による８倍ＳＮＲ低減の僅かに控えめな推定値を取ることは、換気画像と比較して各次元に沿って約２倍だけ減らされた解像度を有するＸＡＣＴガス交換画像を生成する。したがって例えば１０×１０×２０ｍｍ３の解像度といった臨床関連の診断目的のために適当な解像度で人間の被験者におけるＸＡＣＴ画像を生成することは可能であるということが考えられる。このような解像度は決して異常ではないが、特にこの方法の極めて高い機能的感度を考えるとき、この解像度は、障害のある肺機能の領域を描写するために十分すぎるほどであるはずである。
【０１３９】
したがって例えば約４０ｍｓのＴＲ値で、この磁化を励起して破壊するために選択的９０°ｒｆパルスを溶解相１２９Ｘｅに適用することができる。このｒｆタイミングは、画像形成実験の「拡散スケール」をＬｐｒｏｂｅ≒√（２ＤＸｅ×ＴＲ）によって数ミクロンに設定する。このような画像形成は、数ミクロンだけの血液ガス関門の厚膜化に対して極めて敏感である。しかしながら比較的長いＴＲ値は、３次元画像を取得するために利用可能なｒｆ励起の全回数を限定する。われわれが使用できる励起の回数は、３７５回のｒｆ励起を溶解相に適用できる時間中で１５秒という最大呼吸停止期間を仮定することによって推定され得る。各励起がｋ空間の１つのラインにつながると仮定すると、これはカルテシアンサンプリングを使用して約３２×３２×１２の画像マトリクスを形成することを可能にする。このようにしてこのマトリクスは、推定解像度がＨＰ１２９Ｘｅの１回呼吸と平面内で３２ｃｍＷ、スライス方向で２４ｃｍのＦＯＶとを使用して達成され得ることを示唆している。かなりのタイミング最適化が、なお役割を果たし得ることは無論である。例えば許容可能なｒｆ励起の回数を２倍にし、ＳＮＲを犠牲にして解像度を更に高めるために、約２０ｍｓのＴＲが使用され得る。再び、これらのタイミングの単純な推定値及びＳＮＲ制約は、３次元ＸＡＣＴによるガス交換の局所的画像化が実現可能であることをサポートする。
【０１４０】
本発明の幾つかの実施形態は、例としてここで説明されてきた。本発明の原理から実質的に逸脱せずに、これらの実施形態に対して多くの変形及び修正を行うことができる。このような変形及び修正のすべては別紙の請求項に記載されるように、ここでは本発明の範囲内に包含されるように意図されている。
【０１４１】
［参考文献］
【表４Ａ】
2010505516.tif 000013
【表４Ｂ】
2010505516.tif 000014
【表４Ｃ】
2010505516.tif 000015
【図１】
2010505516.tif 000016
【図２】
2010505516.tif 000017
【図３】
2010505516.tif 000018
【図４】
2010505516.tif 000019
【図５】
2010505516.tif 000020
【図６】
2010505516.tif 000021
【図７】
2010505516.tif 000022
【図８】
2010505516.tif 000023
【図９Ａ】
2010505516.tif 000024
【図９Ｂ】
2010505516.tif 000025
【図９Ｃ】
2010505516.tif 000026
【図１０】
2010505516.tif 000027
【図１１】
2010505516.tif 000028
【図１２】
2010505516.tif 000029
【図１３】
2010505516.tif 000030
【図１４】
2010505516.tif 000031
【国際調査報告】
2010505516.tif 000032