(57)【要約】本発明は、マトリクスメタロプロテアーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善される障害の治療に有用な式（Ｉ）：【化１】2010505860.tif 000186で表される新規な複素環誘導マトリクスメタロプロテアーゼ阻害剤および前記を含有して成る製薬学的組成物を提供するものである。本発明は、また、本製薬学的組成物を用いた治療および予防方法も提供する。【選択図】なし
2010505860.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010505860.tif 000164
［式中、
環ａは、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される６、７、８もしくは９員の環であり、ここで、
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｅは、ｓｐ２炭素、
【化２】
2010505860.tif 000165
およびＮから選択され、かつ
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そして
Ｑは、Ｎまたはｓｐ２炭素であるが、但しＥがｓｐ２炭素の時にはＱがＮであることを条件とし、
環ｂは、
アリール；
ヘテロアリール；および
式
【化３】
2010505860.tif 000166
で表されるヘテロシクリル、
から選択され、ここで、
Ｇ１およびＧ２は、独立して、Ｎ、ＣおよびＣＨから選択され、そして
Ｄ１およびＤ２は、各々、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１−３個の独立した員であるが、但しＧ１またはＧ２がＮの時にはＤ１およびＤ２が独立してＣＨおよびＣＨ２から選択されることを条件とし、
Ｒ１は、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルおよび−ＣＨＯから選択され、
Ｒ２は、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される０−２個の独立した員であり、ここで、
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、或は
Ｒ３およびＲ４がこれらが結合しているＮと一緒になって３−、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、共有結合、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−３アルキニレン、および窒素を１または２個含有する５−７員の脂肪環から選択され、ここで、
ｐは、０、１または２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）ＰＯ（ＯＲ８）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＰＯＯＲ８Ｒ９）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
【化４】
2010505860.tif 000167
から選択され、ここで、
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから選択され、そして
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、−ＣＨ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ１１）−であり、ここで、
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ｍは、０、１または２であり、そして
ｎは、０または１であるが、但しｎが０の時にはＥがＮではなくかつＹがＯではないことを条件とする］
で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩。
【請求項２】
環ａが
【化５】
2010505860.tif 000168
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３】
環ｂが５もしくは６員のアリールまたは５もしくは６員のヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
【請求項４】
環ｂが縮合環アリールまたは縮合環ヘテロアリールでありかつ２個の結合点が２個の環上に存在する請求項１記載の化合物。
【請求項５】
環ｂがフェニルまたは
【化６】
2010505860.tif 000169
である請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ１がハロ、アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ２がハロ、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールから選択される０−１個の員である請求項１記載の化合物。
【請求項８】
ＱがＮである請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｅがｓｐ２炭素、
【化７】
2010505860.tif 000170
およびＮから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１０】
ＸがＯである請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｚが−ＣＨ（Ｒ１０）−でありかつＲ１０がＨまたはＣ１−６アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１２】
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択されかつＲ６がＨまたはＣ１−１０アルキルでありそしてＲ８がＣ１−１０アルキルである請求項１記載の化合物。
【請求項１３】
Ｗが共有結合、Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）−、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルキニレンから選択される請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
ｍが０または１である請求項１記載の化合物。
【請求項１５】
ｎが０である請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
ｎが１である請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
環ａが
【化８】
2010505860.tif 000171
から選択され、
環ｂが５もしくは６員のアリールまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１がハロ、アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２がハロ、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールから選択される０−１個の員であり、
Ｚが−ＣＨ（Ｒ１０）−でありかつＲ１０がＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択されかつＲ６がＨまたはＣ１−１０アルキルでありそしてＲ８がＣ１−１０アルキルであり、
Ｗが共有結合、Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）−、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルキニレンから選択され、そして
ｍが０または１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１８】
環ａが
【化９】
2010505860.tif 000172
から選択され、
環ｂがフェニルまたは
【化１０】
2010505860.tif 000173
であり、
Ｒ１がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、
【化１１】
2010505860.tif 000174
から選択され、
Ｒ２がＢｒ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択される０−１個の員から選択され、
Ｚが−ＣＨ（Ｒ１０）−でありかつＲ１０がＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択されかつＲ６がＨまたはＣ１−４アルキルでありそしてＲ８がＣ１−４アルキルであり、
Ｗが共有結合、Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）−、Ｃ１−３アルキレンおよび−Ｃ≡Ｃ−から選択され、そして
ｍが０または１である、
請求項１記載の化合物。
【請求項１９】
ｎが１である請求項１８記載の化合物。
【請求項２０】
ｎが０である請求項１８記載の化合物。
【請求項２１】
ｍが０である請求項１８記載の化合物。
【請求項２２】
ＷがＯまたは共有結合である請求項１８記載の化合物。
【請求項２３】
環ｂがフェニルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ１がフェニルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２５】
ｎが１でありそしてＺが−ＣＨ２−である請求項１８記載の化合物。
【請求項２６】
ＹがＳ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）−または−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−でありかつＲ６がＨまたはＣ１−４アルキルである請求項１８記載の化合物。
【請求項２７】
ｎが０である請求項２６記載の化合物。
【請求項２８】
環ａが
【化１２】
2010505860.tif 000175
から選択され、
Ｒ１がＰｈ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−ＣＨ３、−Ｐｈ−ＯＣＨ３、−Ｐｈ−ＯＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＦ３および
【化１３】
2010505860.tif 000176
から選択され、
Ｒ２が場合により
【化１４】
2010505860.tif 000177
で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される０−１個の員から選択され、
Ｚが−ＣＨ２−であり、
ＹがＳ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択されかつＲ６がＨまたは場合によりオキソ、
【化１５】
2010505860.tif 000178
で置換されていてもよいＣ１−４アルキルでありそしてＲ８がＣ１−４アルキルであり、Ｗが共有結合、Ｏおよび−Ｃ≡Ｃ−から選択され、そして
ｍが０である、
請求項１８記載の化合物。
【請求項２９】
ＹがＳ（Ｏ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−および
【化１６】
2010505860.tif 000179
から選択される請求項２８記載の化合物。
【請求項３０】
下記：
【化１７】
2010505860.tif 000180
【化１８】
2010505860.tif 000181
【化１９】
2010505860.tif 000182
【化２０】
2010505860.tif 000183
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３１】
下記：
【化２１】
2010505860.tif 000184
から選択される請求項１記載の化合物。
【請求項３２】
請求項１記載の化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物。
【請求項３３】
被験体における適切な細胞内のマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善される疾患を有する被験体を治療する方法であって、前記被験体に請求項１記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３４】
被験体における適切な細胞内のマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善される疾患を有する被験体を予防する方法であって、前記被験体に前記被験体における適切な細胞内のマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことに
よって改善される疾患の原因になると予測されるイベントに先立ってか或はそれの後に請求項１記載の化合物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
【請求項３５】
前記疾患が血管および心筋組織形態形成、癌、心臓血管病、炎症性疾患、急性および慢性ＣＮＳ障害、神経血管障害、神経変性病、脱髄疾患、運動障害およびそれらに関連した症状または合併症から選択される請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３６】
前記疾患が虚血性もしくは出血性脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、血管性認知症、頭痛、片頭痛、外傷性脳損傷、多発性硬化症、浮腫、アテローム粥腫崩壊、動脈瘤、変形性関節症、関節リウマチ、胃潰瘍、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、歯周病、皮膚潰瘍、肝線維症、気腫、マルファン症候群およびそれらに関連した症状または合併症から選択される請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３７】
前記化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩を他の１種以上の化合物または治療薬との組み合わせ投与で投与する請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３８】
前記被験体がヒトである請求項３３または３４記載の方法。
【請求項３９】
式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量が前記被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇの範囲内である請求項３３または３４記載の方法。
【請求項４０】
前記被験体がヒトである請求項３５記載の方法。
【請求項４１】
前記被験体がヒトである請求項３６記載の方法。
【請求項４２】
請求項３２記載の製薬学的組成物の治療的に有効な投薬形態物を１個以上含有して成るキット。
【請求項４３】
式
【化２２】
2010505860.tif 000185
で表される式（Ｉ）で表される化合物の製造における中間体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本出願は、２００６年１０月５日付けで出願した米国仮出願連続番号６０／８２８、２２６の利点を３５  Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９（ｅ）に基づいて請求するものである。上述した関連米国特許出願の開示は完全にあらゆる目的で引用することによって本明細書に組み入れられる。
【０００２】
本発明は一般にマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤およびそれらを治療および予防で用いる分野に関する。特に、本発明は、適切なメタロプロテアーゼ認識単位と結合していてＭＭＰの阻害で機能を果たす新規な亜鉛結合基の使用に関する。本発明の複素環誘導化合物は、結合組織または細胞外マトリクスの破壊が引き金になる病気の治療に効力を示す。関連した治療分野の例には、炎症、腫瘍、心臓血管病および神経学的障害が含まれる。より具体的には、それらは脳卒中の治療および予防に有用性を有する。
【背景技術】
【０００３】
マトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）は、細胞外マトリクス蛋白質、例えばコラーゲン、エラスチン、ラミニンおよびフィブロネクチンなどを消化させる構造的に関連した亜鉛依存性蛋白質分解酵素のファミリーである。最近、少なくとも２８種類の異なる哺乳動物ＭＭＰ蛋白質が同定され、かつ基質特異性およびドメイン構造を基に分類分けされている。通常は、幅広く多様なＭＭＰが多種多様な恒常的組織リモデリングイベントに参与している。そのように機能が幅広く多様であることから、ＭＭＰの機能不全によって多数の異なる病状がもたらされるであろうことは驚くべきことではない。ＭＭＰが腫瘍で果たす役割が最も広範に探求されている、と言うのは、かなり多数のＭＭＰが上方調節されることが悪性細胞が結合組織バリヤーを越えて転移し得る１つの機構であるからである（非特許文献１）。ＭＭＰは、また、血管新生でも直接的な役割を果たすと思われ、このことでもまたそれらが腫瘍適応症の重要な標的になる（非特許文献２および３）。そのようなプロセスに異なる数種のＭＭＰが関与しているが、ＭＭＰ−２、−９およびＭＴ１−ＭＭＰが最も頻繁に関係していると思われている。変形性関節症および関節リウマチをもたらす軟骨および骨の変性は主に骨および関節の中のＥＣＭがＭＭＰによって消化されることによるものである（非特許文献４）。損傷を受けた組織を取り巻く組織および体液中のＭＭＰ−１、−２、−９および−１３が増加することが確認されている。ＭＭＰはまたアテローム粥腫崩壊、動脈瘤および血管および心筋組織形態形成に関与すると考えられえいる点で心臓血管病でもある役割を果たす（非特許文献５および６）。ＭＭＰ−１、−２、−９および−１３の濃度が高くなることがしばしばそのような疾患に関連している。他のいくつかの病状、例えば胃潰瘍、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、歯周病、皮膚潰瘍、肝線維症、気腫およびマルファン症候群などにもＭＭＰが同様に関与していると思われる（非特許文献７）。
【０００４】
虚血または出血による損傷後に起こる脳組織障害の波及に最も大きな影響を与える酵素は２種類の酵素、即ちＭＭＰ−２およびＭＭＰ−９であると思われる。脳卒中患者および動物脳卒中モデルを用いた研究の結果として、虚血イベントから２４時間の間にＭＭＰ−２および−９の両方の発現レベルおよび活性が急速に高まることが示された。活性化したＭＭＰ−２および−９によって脳内の微小血管内皮細胞の密着結合が破壊される結果として血液脳関門（ＢＢＢ）通過度が高まる。次に、そのＢＢＢの一体性が破壊されることで浮腫および炎症性物質の侵入がもたらされるが、それらの両方によって梗塞中心部（周縁部）の回りで起こる細胞死が増加しかつ出血が変化する可能性が高まる。ＭＭＰ阻害剤を動物の脳卒中モデルに投与すると保護がもたらされることが示された（非特許文献８、９、１０、１１および１２）。また、ＭＭＰ−９ノックアウト動物でも同様な脳卒中モデル
で有意な神経保護が示されている（非特許文献１３）。米国では脳卒中が身体障害の主要な原因でありかつ死亡率の３番目の主要原因である。現在では血栓溶解薬（例えばｔ−ＰＡ）が脳卒中用として認可されたただ１つの治療薬であるが、しかしながら、それの使用は投与時間ウィンドウが狭くかつ潜在的に出血の危険性があることからひどく制限される。そのような分野が緊急介入治療が要求されているがあまり満たされていない医学的必要性を有する分野である。
【０００５】
ＭＭＰ−９はまた多発性硬化症（ＭＳ）の進行にもある役割を果たしていることが示唆されている。研究により、活動的な患者ではＭＭＰ−９の血清中濃度が高くなりかつそれがＭＳ病巣の回りに集中することが示された（非特許文献１４）。血清中のＭＭＰ−９の活性が高くなると白血球がＣＮＳの中に侵入する度合が助長されるが、それがそのような病気の病因でありかつ顕著な特徴の１つである。ＭＭＰはまた片頭痛のひどさおよび時間的長さにも関与している可能性がある。片頭痛（皮質拡延性抑圧）の動物モデルでは、ＭＭＰ−９が急速に上方調節されかつ活性化されることでＢＢＢの破壊がもたらされ、その結果として軽度から中程度の浮腫がもたらされる（非特許文献１５）。それがそのような脳腫張に続く血管収縮であり、それによって衰弱させる頭痛および片頭痛に関連した他の症状がもたらされる。皮質拡延性抑圧モデルを用いてＭＭＰ阻害剤がＢＢＢの開放を防止することが示された（非特許文献１６）。関連した研究により、特に外傷による脳損傷の後の障害を受けた脳組織の中でＭＭＰ−９が上方調節されることが示され（非特許文献１７）、それによって浮腫および免疫細胞の侵入が起こることが原因で脳のさらなる障害がもたらされると予測される。
【０００６】
中枢神経系内で起こるＭＭＰの発現が変化することと数種の神経変性および神経血管病状態（非特許文献１８）、最も注目すべきは脳卒中が関連付けられた（非特許文献１９）。ＭＭＰはまた他の慢性ＣＮＳ障害でも追加的役割を果たしている可能性がある。パーキンソン病の動物モデルを用いて、ドーパミン作動性神経毒（ＭＰＴＰ）を線条体に注入するとＭＭＰ−９が急速に上方調節されることが確認され（非特許文献２０）、かつＭＭＰ−３はα−シヌクレインを凝集し易い形態にすることが示された（非特許文献２１）。このことからＭＭＰが細胞消失後に起こるニューロンリモデリングおよびそのような病気の原因である可能性のある要因の中の１つの両方に関係していると思われる。アルツハイマー病にかかっている患者では、正常な対照に比べて、死体血漿サンプル中のＭＭＰ−９が上方調節されていることが確認された（非特許文献２２および２３）。その上、Ａβペプチドが病気によって発現するとＭＭＰ−２の発現および活性化が誘発され、それが脳アミロイド血管症、即ちアルツハイマー病の主要な病的特徴の一因になっている可能性がある（非特許文献２４）。ＭＭＰはまた血管性認知症でもある役割を果たしている可能性がある、と言うのは、認知症患者から得た脳脊髄液中のＭＭＰ−９濃度が高いことが確認されたからである（非特許文献２５）。いろいろなＭＭＰが病気で発現することが明らかに多種多様な神経変性障害の一因になっている可能性がある。
【０００７】
幅広い範囲のＭＭＰ阻害剤（ＭＭＰＩ）がいくつかの論文の中で包括的に考察された（非特許文献２６、２７、２８、２９）。ＭＭＰＩを考案する古典的な方策は、亜鉛結合基（ＺＢＧ）と酵素に結合する側鎖を組み合わせる方策である。ＭＭＰＩの考案で用いられた最も一般的なＺＢＧはヒドロキサメート、Ｎ−ヒドロキシ−ホルムアミド、チオール、カルボキシレートおよびホスホン酸である。そのような“古典的”ＺＢＧが組み込まれているＭＭＰＩが製薬学的使用の目的でいくつか開発されはしたが、臨床試験では失敗した。
【０００８】
古典的ではないＺＢＧが基になったＭＭＰＩを見い出すことにかなりの努力が注がれて、複素環式ＺＢＧを有する下記の数種のＭＭＰＩが開示された：バリビチュレート（特許文献１）；チアジアゾール誘導体（非特許文献３０、３１）；チアジアジン化合物（非特
許文献３２、特許文献２）；イミダゾリジンジオン誘導体（特許文献３、４、５）；トリアゾロン（特許文献６）。
【０００９】
スルホンアミド骨格を有する種類のヒドロキシル−およびアルコキシ−スクシミドがＭＭＰ阻害剤として特許文献７に開示されており、それは一般構造
【００１０】
【化１】
2010505860.tif 000003
【００１１】
［ここで、置換基は特許文献７に記述されている通りである］
で表されると述べられている。
【００１２】
特定のメタロプロテイナーゼ阻害剤が特許文献８に開示されており、それは構造
【００１３】
【化２】
2010505860.tif 000004
【００１４】
［ここで、置換基は特許文献８に記述されている通りである］
で表されると述べられている。
【００１５】
６員環をＺＢＧとして有するガラルジン（ｇａｌａｒｄｉｎ）（ＧＭ６００１）類似物があらゆるＭＭＰに対して弱いＭＭＰ阻害活性を示すと報告されており、それらに試験を受けさせた時のＩＣ５０は２０．１から１０４μＭの範囲であり（非特許文献３３）、その化合物は下記：
【００１６】
【化３】
2010505860.tif 000005
【００１７】
で表される。
【００１８】
Ｃｏｈｅｎ他はＭＭＰを阻害する生物無機方策を報告している（非特許文献３４、３５）。ＭＭＰのトリス−Ｈｉｓ活性部位モデルは、ヒドロキシル−ピリドン（ＨＯＰＯ）およびヒドロキシル−ピラノンの群（これらの構造を以下に示す）が環式６員亜鉛結合官能
基として働き得ることを示唆している。そのような複素環式化合物のいくつかが親鉄剤合成でＦｅ（ＩＩＩ）キレーターとして用いられかつＰｕ（ＩＶ）封鎖剤の合成で用いられた。
【００１９】
【化４】
2010505860.tif 000006
【００２０】
ＨＯＰＯは、ＭＭＰ３の阻害で数百から数千ミクロモル濃度の範囲の活性を示す。ヒドロキシ−チオピリドンおよび−チオピラノンは亜鉛のチオ親和性が理由でそれらの酸素類似物に比べて数十倍高い効力を示すと述べられている。
【００２１】
ピロン部分がＺＢＧとして組み込まれている一連のＭＭＰ阻害剤が報告された（非特許文献３６）。最良の化合物がＭＭＰ−３に対して示したＩＣ５０は約１０ｎＭでありかつＭＭＰ−２に対して示したＩＣ５０は０．６１μＭである。その一般構造を以下に示すが、それはＰ１’基がピロン環上のヒドロキシル基に隣接して位置するように組み立てられている。
【００２２】
【化５】
2010505860.tif 000007
【００２３】
我々は、ここに、６員から９員のいろいろな複素環ＺＢＧが組み込まれている新規な一連の化合物がＭＭＰ阻害剤として有用であることを見いだした。本発明の化合物は効力のあるＭＭＰ−２、−９および−１３阻害剤である一方でＭＭＰ−１に対して示す活性は低い。加うるに、本発明の化合物は他のＭＭＰも選択的に阻害し得る。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００２４】
【特許文献１】ＷＯ２００５／０１０７４１４
【特許文献２】ＥＰ−０１１９１０２４（２００１）
【特許文献３】ＷＯ２００４／０２４７１８Ａ１
【特許文献４】ＷＯ２００２／０７４７５１４８
【特許文献５】ＷＯ２００２／０７４７５１５２
【特許文献６】ＷＯ２００５／０９５３６２Ａ１
【特許文献７】Ｓｈｉｏｎｏｇｉ  ＆  ＣｏのＪＰ−０２１０５０７３（２００２）
【特許文献８】Ｅｒｉｋｓｓｏｎ他、ＷＯ０３／０４００９８
【非特許文献】
【００２５】
【非特許文献１】Ｃｕｒｒ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｄｒｕｇ  Ｔａｒｇｅｔｓ  ５：２０３−２０（２００５）
【非特許文献２】Ｉｎｔ  Ｊ  Ｃａｎｃｅｒ  １１５：８４９−６０（２００５）
【非特許文献３】Ｊ  Ｃｅｌｌ  Ｍｏｌ  Ｍｅｄ  ９：２６７−８５（２００５）
【非特許文献４】Ａｇｉｎｇ  Ｃｌｉｎ  Ｅｘｐ  Ｒｅｓ  １５：３６４−７２（２００３）
【非特許文献５】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ９：９９３−１００７（２０００）
【非特許文献６】Ｃｕｒｒ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ  １２：９１７−２５（２００５）
【非特許文献７】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｔｈｅｒ  Ｐａｔｅｎｔｓ  １２：６６５−７０７（２００２）
【非特許文献８】Ｓｔｒｏｋｅ  ２９：１０２０−３０（１９９８）
【非特許文献９】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ８：２５５−６８（１９９９）
【非特許文献１０】Ｓｔｒｏｋｅ  ３１：３０３４−４０（２０００）
【非特許文献１１】Ｓｔｒｏｋｅ  ３４：２０２５−３０（２００３）
【非特許文献１２】Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ  ２５：６４０１−８（２００５）
【非特許文献１３】Ｊ  Ｃｅｒｅｂ  Ｂｌｏｏｄ  Ｆｌｏｗ  Ｍｅｔａｂ  ２０：１６８１−９（２０００）
【非特許文献１４】Ｌａｎｃｅｔ  Ｎｅｕｒｏｌ  ２：７４７−５６（２００３）
【非特許文献１５】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１３：１４４７−５５（２００４）
【非特許文献１６】Ｊ  Ｃｌｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔ  １１３：１４４７−５５（２００４）
【非特許文献１７】Ｊ  Ｎｅｕｏｔｒａｕｍａ  １９：６１５−２５（２００２）
【非特許文献１８】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ８：２５５−６８（１９９９）
【非特許文献１９】Ｇｌｉａ  ５０：３２９−３９（２００５）
【非特許文献２０】Ｎｅｕｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｍｅｄ  ５：１１９−３２（２００４）
【非特許文献２１】Ｊ  Ｂｉｏｌ  Ｃｈｅｍ  ２８０：２５２１６−２４（２００５）
【非特許文献２２】Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇ  Ｄｒｕｇｓ  ８：２５５−６８（１９９９）
【非特許文献２３】Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  Ｉｎｔ  ４３：１９１−６（２００３）
【非特許文献２４】Ｊ  Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ  ８５：１２０８−１５（２００３）
【非特許文献２５】Ｓｔｒｏｋｅ  ３５：ｅ１５９−６２（２００４）
【非特許文献２６】Ｗｈｉｔｔａｋｅｒ、Ｍ．他、Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９９、９９、２７３５−２７７６
【非特許文献２７】Ｓｋｉｌｅｓ、ＪＷ．他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、８、４２５−４７４
【非特許文献２８】Ｓｋｉｌｅｓ、ＪＷ．他、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００４、１１、２９１１−２９７７
【非特許文献２９】Ｍａｔｔｅｒ、Ｈ．他、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｉｓｃｏｖ．＆  Ｄｅｖ．２００４、７、５１３−５３５
【非特許文献３０】Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｓｃｉ．１９９８、７、２２８１−２２８６
【非特許文献３１】Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００２、１２、２６６７−２６７２
【非特許文献３２】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００１、４４、３２３１−３２４３
【非特許文献３３】Ｃｈｉｎｅｓｅ  Ｊ．Ｃｈｅｍ．、２００１、１９、２８６
【非特許文献３４】Ｃｕｒｒ．Ｔｏｐ．Ｉｎ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ．２００４、４、１５５１
【非特許文献３５】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００４、１２６、８３８８−８３８９
【非特許文献３６】Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００５、１２７、１４１４８−１４１４９
【発明の概要】
【００２６】
発明の要約
本発明は、一部として、マトリクスメタロプロテイナーゼ媒介疾患の治療で用いるに有用な方法および組成物に関する。具体的には、本発明は、一部として、式（Ｉ）：
【００２７】
【化６】
2010505860.tif 000008
【００２８】
［式中、
環ａは、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される６、７、８もしくは９員の環であり、かつ
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｅは、ｓｐ２炭素、
【００２９】
【化７】
2010505860.tif 000009
【００３０】
およびＮから選択され、かつ
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そして
Ｑは、Ｎまたはｓｐ２炭素であるが、但しＥがｓｐ２炭素の時にはＱがＮであることを条件とし、
環ｂは、
アリール；
ヘテロアリール；および
式
【００３１】
【化８】
2010505860.tif 000010
【００３２】
で表されるヘテロシクリル、
から選択され、かつ
Ｇ１およびＧ２は、独立して、Ｎ、ＣおよびＣＨから選択され、そして
Ｄ１およびＤ２は、各々、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１−３個の独立した員であるが、但しＧ１またはＧ２がＮの時にはＤ１およびＤ２が独立してＣＨおよびＣＨ２から選択されることを条件とし、
Ｒ１は、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ
、スルホニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルおよび−ＣＨＯから選択され、
Ｒ２は、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される０−２個の独立した員であり、かつ
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、或は
Ｒ３およびＲ４がこれらが結合しているＮと一緒になって３−、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、共有結合、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−３アルキニレン、および窒素を１または２個含有する５−７員の脂肪環から選択され、かつ
ｐは、０、１または２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）ＰＯ（ＯＲ８）−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＰＯＯＲ８Ｒ９）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
【００３３】
【化９】
2010505860.tif 000011
【００３４】
から選択され、かつ
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから選択され、そして
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、−ＣＨ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ１１）−であり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ｍは、０、１または２であり、そして
ｎは、０または１であるが、但しｎが０の時にはＥがＮではなくかつＹがＯではないことを条件とする］
で表される化合物またはこれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩に関する。
【００３５】
加うるに、本発明は、一部として、マトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る疾患を治療する方法にも関し、そのような疾患には、これらに限定するものでないが、血管および心筋組織形態形成、癌、心臓血管病、炎症性疾患、急性および慢性ＣＮＳ障害  例えば神経血管障害、神経変性病、脱髄疾患、運動障害およびそれらに関連した症状または合併症が含まれる。
【００３６】
１つの面において、本発明は、虚血または出血性脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、血管性認知症、頭痛  例えば片頭痛、外傷性脳損傷、多発
性硬化症、浮腫、アテローム粥腫崩壊、動脈瘤、変形性関節症、関節リウマチ、胃潰瘍、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、歯周病、皮膚潰瘍、肝線維症、気腫、マルファン症候群およびそれらに関連した症状または合併症から選択される１種以上の疾患に関して式（Ｉ）で表される化合物を治療および予防で用いる方法を提供するものである。
【００３７】
本発明のいろいろな態様では、本組成物を当該被験体に予防または治療で投与する前に、その被験体が１種以上のＭＭＰ媒介疾患に苦しんでいるか否か、或はそのような疾患を発症する危険性が高いと見なされるか否かを決定する。
【００３８】
本発明の特定の態様における式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は、当該被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇの範囲内である。しかしながら、当該被験体の個々の特徴および許容性および治療すべき疾患の正確な性質に応じてその投薬量を変えることは可能である。
【００３９】
特定の態様において、治療を必要としている被験体もしくは患者は、投与時前にＭＭＰ媒介疾患の症状を既に呈している被験体であり得る。
【００４０】
別の面では、そのような被験体もしくは患者はＭＭＰ媒介疾患を発症する危険性があると判断する。
【００４１】
以下の詳細な考察、実施例および請求項から本発明の追加的態様および利点が明らかになるであろう。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な説明
本発明の１つの面は、特定のマトリクスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）阻害剤を特徴とする。具体的には、本発明は、式（Ｉ）
【００４３】
【化１０】
2010505860.tif 000012
【００４４】
［式中、
環ａは、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択される６、７、８もしくは９員の環であり、かつ
Ｘは、ＯまたはＳであり、
Ｅは、ｓｐ２炭素、
【００４５】
【化１１】
2010505860.tif 000013
【００４６】
およびＮから選択され、かつ
Ｒ５は、Ｈ、ヒドロキシ、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、そして
Ｑは、Ｎまたはｓｐ２炭素であるが、但しＥがｓｐ２炭素の時にはＱがＮであることを条件とし、
環ｂは、
アリール；
ヘテロアリール；および
式
【００４７】
【化１２】
2010505860.tif 000014
【００４８】
で表されるヘテロシクリル、
から選択され、かつ
Ｇ１およびＧ２は、独立して、Ｎ、ＣおよびＣＨから選択され、そして
Ｄ１およびＤ２は、各々、ＣＨ、ＣＨ２、Ｎ、ＳおよびＯから選択される１−３個の独立した員であるが、但しＧ１またはＧ２がＮの時にはＤ１およびＤ２が独立してＣＨおよびＣＨ２から選択されることを条件とし、
Ｒ１は、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、チオール、アミノ、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、カルボニルおよび−ＣＨＯから選択され、
Ｒ２は、ハロ、ニトリル、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、スルホニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３および−Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４から選択される０−２個の独立した員であり、かつ
Ｒ３およびＲ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択されるか、或は
Ｒ３およびＲ４がこれらが結合しているＮと一緒になって３−、４−、５−、６−または７員のヘテロシクリルを形成しており、
Ｗは、共有結合、−（ＣＨ２）ｐ−Ｏ−、−Ｏ−（ＣＨ２）ｐ−、−Ｓ（Ｏ）ｐ−、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−３アルキレン、Ｃ２−３アルケニレン、Ｃ２−３アルキニレン、および窒素を１または２個含有する５−７員の脂肪環から選択され、かつ
ｐは、０、１または２であり、
Ｙは、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ６）−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２Ｎ（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ６）ＣＯ−、−Ｎ（Ｒ６）ＰＯ（ＯＲ８）−
、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−、−Ｎ（ＣＯＲ８）−、−Ｎ（ＰＯＯＲ８Ｒ９）−、−ＣＨ（ＯＨ）−、
【００４９】
【化１３】
2010505860.tif 000015
【００５０】
から選択され、かつ
Ｒ６およびＲ７は、独立して、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アルキルカルボニルおよびアリールカルボニルから選択され、そして
Ｒ８およびＲ９は、独立して、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｚは、−ＣＨ（Ｒ１０）−または−ＣＨ（Ｒ１０）ＣＨ（Ｒ１１）−であり、かつ
Ｒ１０およびＲ１１は、独立して、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
ｍは、０、１または２であり、そして
ｎは、０または１であるが、但しｎが０の時にはＥがＮではなくかつＹがＯではないことを条件とする］
で表される化合物またはこれらの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩を提供するものである。
【００５１】
特に、環ａを
【００５２】
【化１４】
2010505860.tif 000016
【００５３】
から選択する。
【００５４】
特に、環ｂは５もしくは６員のアリールまたは５もしくは６員のヘテロアリールである。より特別には、環ｂはフェニルまたは
【００５５】
【化１５】
2010505860.tif 000017
【００５６】
である。環ｂはまた縮合環アリールまたは縮合環ヘテロアリールであってもよく、かつ２個の結合点は２個の環上に存在している。
【００５７】
特に、Ｒ１をハロ、アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択する。
【００５８】
特に、Ｒ２はハロ、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールから選択した０−１個の員である。
【００５９】
特に、ＱはＮである。
【００６０】
特に、ＸはＯである。
【００６１】
特に、Ｅをｓｐ２炭素、
【００６２】
【化１６】
2010505860.tif 000018
【００６３】
およびＮから選択する。
【００６４】
特に、Ｚは−ＣＨ（Ｒ１０）−でありかつＲ１０はＨまたはＣ１−６アルキルである。
【００６５】
特に、ＹをＯ、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−、−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択しかつＲ６はＨまたはＣ１−１０アルキルでありそしてＲ８はＣ１−１０アルキルである。
【００６６】
特に、Ｗを共有結合、Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）−、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルキニレンから選択する。
【００６７】
特に、ｍは０または１である。
【００６８】
特に、ｎは０である。
【００６９】
特に、ｎは１である。
【００７０】
特に、本発明は、
環ａが
【００７１】
【化１７】
2010505860.tif 000019
【００７２】
から選択され、
環ｂが５もしくは６員のアリールまたは５もしくは６員のヘテロアリールであり、
Ｒ１がハロ、アルコキシ、Ｃ１−１０アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリルから選択され、
Ｒ２がハロ、Ｃ１−１０アルキルおよびアリールから選択される０−１個の員であり、
Ｚが−ＣＨ（Ｒ１０）−でありかつＲ１０がＨまたはＣ１−６アルキルであり、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択されかつＲ６がＨまたはＣ１−１０アルキルでありそしてＲ８がＣ１−１０アルキであり、
Ｗが共有結合、Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）−、Ｃ１−３アルキレンおよびＣ２−３アルキニレンから選択され、そして
ｍが０または１である、
式（Ｉ）で表される化合物に向けたものである。
【００７３】
より特別には、本発明は、
環ａが
【００７４】
【化１８】
2010505860.tif 000020
【００７５】
から選択され、
環ｂがフェニルまたは
【００７６】
【化１９】
2010505860.tif 000021
【００７７】
であり、
Ｒ１がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４アルキル、フェニル、
【００７８】
【化２０】
2010505860.tif 000022
【００７９】
から選択され、
Ｒ２がＢｒ、Ｃ１−４アルキルおよびフェニルから選択される０−１個の員から選択され、
Ｚが−ＣＨ（Ｒ１０）−でありかつＲ１０がＨまたはＣ１−４アルキルであり、
ＹがＯ、Ｓ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択されかつＲ６がＨまたはＣ１−４アルキルでありそしてＲ８がＣ１−４アルキルであり、
Ｗが共有結合、Ｏ、−Ｏ−（ＣＨ２）−、Ｃ１−３アルキレンおよび−Ｃ≡Ｃ−から選択され、そして
ｍが０または１である、
式（Ｉ）で表される化合物に向けたものである。
【００８０】
特に、ＷはＯまたは共有結合であり、または環ｂはフェニルであり、またはＲ１はフェニルである。特に、ｍは０であり、またはｎは０であり、またはｎは１である。より特別には、ｎは１でありそしてＺは−ＣＨ２−である。特に、ＹはＳ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３）−または−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−でありかつＲ６はＨまたはＣ１−４アルキルである。より特別には、ｎは０である。かつ、より特別には、
環ａを
【００８１】
【化２１】
2010505860.tif 000023
【００８２】
から選択し、
Ｒ１をＰｈ、−Ｐｈ−Ｂｒ、−Ｐｈ−Ｃｌ、−Ｐｈ−ＣＨ３、−Ｐｈ−ＯＣＨ３、−Ｐｈ−ＯＣＦ３、−Ｐｈ−ＣＦ３および
【００８３】
【化２２】
2010505860.tif 000024
【００８４】
から選択し、
Ｒ２を場合により
【００８５】
【化２３】
2010505860.tif 000025
【００８６】
で置換されていてもよいＣ１−４アルキルから選択される０−１個の員から選択し、
Ｚは−ＣＨ２−であり、
ＹをＳ（Ｏ）２、−Ｎ（Ｒ６）ＳＯ２−および−Ｎ（ＳＯ２Ｒ８）−から選択しかつＲ６はＨまたは場合によりオキソ、
【００８７】
【化２４】
2010505860.tif 000026
【００８８】
で置換されていてもよいＣ１−４アルキルでありそしてＲ８はＣ１−４アルキルであり、Ｗを共有結合、Ｏおよび−Ｃ≡Ｃ−から選択し、そして
ｍは０である。
【００８９】
更に、特別には、ＹをＳ（Ｏ）２、−Ｎ（ＣＨ３）ＳＯ２−、−ＮＨ−ＳＯ２−および
【００９０】
【化２５】
2010505860.tif 000027
【００９１】
から選択する。
【００９２】
また、本発明の１つの態様は、下記：
【００９３】
【化２６】
2010505860.tif 000028
【００９４】
【化２７】
2010505860.tif 000029
【００９５】
【化２８】
2010505860.tif 000030
【００９６】
【化２９】
2010505860.tif 000031
【００９７】
から選択した化合物である。
【００９８】
より特別には、本発明の式（Ｉ）で表される化合物を下記：
【００９９】
【化３０】
2010505860.tif 000032
【０１００】
から選択する。
【０１０１】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物にも向けたものである。
【０１０２】
別の面において、本発明は、被験体における適切な細胞内のマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善される疾患を有する被験体を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体に式（Ｉ）で表される化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。より特別には、本発明は、被験体における適切な細胞内のマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善される疾患を有する被験体を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体に前記被験体における適切な細胞内のマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善される疾患の原
因になると予測されるイベントに先立ってか或はそれの後に請求項１記載の化合物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。特に、そのような疾患は血管および心筋組織形態形成、癌、心臓血管病、炎症性疾患、急性および慢性ＣＮＳ障害、神経血管障害、神経変性病、脱髄疾患、運動障害およびそれらに関連した症状または合併症から選択される。より特別には、そのような疾患は虚血または出血性脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、血管性認知症、頭痛、片頭痛、外傷性脳損傷、多発性硬化症、浮腫、アテローム粥腫崩壊、動脈瘤、変形性関節症、関節リウマチ、胃潰瘍、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、歯周病、皮膚潰瘍、肝線維症、気腫、マルファン症候群およびそれらに関連した症状または合併症から選択される。その上、式（Ｉ）で表される化合物またはこれの光学異性体、鏡像異性体、ジアステレオマー、ラセミ体、プロドラッグまたは製薬学的に許容される塩を他の１種以上の化合物または治療薬との組み合わせ投与でも投与する。その上、前記被験体はヒトである。
【０１０３】
本発明の１つの態様において、前記方法における式（Ｉ）で表される化合物の治療的に有効な量は、当該被験体の体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇの範囲内である。
【０１０４】
本発明は、また、式（Ｉ）で表される化合物および製薬学的に許容される担体を含有して成る製薬学的組成物の治療的に有効な投薬形態物を１個以上含有して成るキットも包含する。
【０１０５】
更に別の面において、本発明は、式（Ｉ）で表される化合物を調製する時の中間体を提供し、前記中間体は式
【０１０６】
【化３１】
2010505860.tif 000033
【０１０７】
で表される。
【０１０８】
定義
特に明記しない限り、本開示全体に渡って用いる標準的命名法下では、表示する側鎖の末端部分を最初に記述した後に隣接する官能基から結合点に向かって記述する。
【０１０９】
下記の用語を本明細書で用いる場合、それらに以下のパラグラフに示す如き意味を持たせる。
【０１１０】
化学置換基の言及に関して、用語“独立して”は、そのような置換基が２個以上存在する場合にそのような置換基が互いに同じまたは異なってもよいことを意味する。
【０１１１】
説明をより簡潔にする目的で、本明細書に示す量的表現のいくつかには用語“約”による制限を受けさせていない。用語“約”を明確に用いるか否かに拘わらず、本明細書に示す量は全てが実際の所定値を指すことを意味しかつまた前記所定値の近似値（当該技術分野の通常の技術を基にして妥当であると推測される）［実験および／または測定条件による前記所定値の近似値を包含］も指すことを意味すると理解する。
【０１１２】
表示する炭素原子数（例えばＣ１−８）は、独立して、アルキルもしくはシクロアルキ
ル部分中か或はアルキルが接頭根として現れる大きな置換基のアルキル部分中の炭素原子数を指す。
【０１１３】
特に明記しない限り、ある分子中の特定場所に存在する置換基もしくは変項のいずれの定義もその分子中の他の場所のそれの定義から独立していることを意図する。通常の当業者はある材料を用いて当該技術分野で公知の技術ばかりでなく本明細書に示す方法を用いることで容易に合成可能で化学的に安定な化合物がもたらされるように本発明の化合物が有する置換基および置換パターンを選択することができると理解する。
【０１１４】
特に明記しない限り、個々の基（例えばアルキル、フェニル、アリール、ヘテロアルキル、ヘテロアリール）が“置換されている”場合、そのような基は置換基のリストから独立して選択される置換基を１つ以上、好適には置換基を１から５個、より好適には置換基を１から３個、最も好適には置換基を１から２個持っていてもよい。
【０１１５】
本明細書で用いる如き用語“アルキル”には、これを単独でか或は置換基の一部として用いるかに拘わらず、直鎖もしくは分枝鎖が含まれる。例えば、アルキル基には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルなどが含まれる。特に明記しない限り、“Ｃ１−４アルキル”は、炭素原子数が１−４の炭素鎖組成物を意味する。特に明記しない限り、そのようなアルキル基は炭素原子を１−２０個含有する。特に明記しない限り、そのようなアルキル基は場合により１個以上の基、例えばハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−、カルボキサミド、ヒドロキサム酸、スルホンアミド、スルホニル、チオール、アリール、アリール（ｃ１−ｃ８）アルキル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールなどで置換されていてもよい。
【０１１６】
“アルケニル”は、鎖中の隣接して位置する２個の炭素原子の各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じた二重結合を１個有する炭素原子数が少なくとも２の部分不飽和アルキル基もしくは連結基である置換基を意味する。その二重結合の回りに存在する原子はシス（Ｅ）またはトランス（Ｚ）配置のいずれかで配向している可能性がある。その用語には、これらに限定するものでないが、メチリデン、ビニル、ビニリデン、アリル、アリリデン、プロピリデン、イソプロペニル、イソ−プロピリデン、プレニル、プレニレン（３−メチル−２−ブテニレン）、メタリル、メタリレン、アリリデン（２−プロペニリデン）、クロチレン（２−ブテニレン）などが含まれる。アルケニル置換基は中心の分子と末端炭素原子でか或は鎖内の炭素原子を通して結合していてもよい。同様に、有効結合価が許容する場合、かなりの数の置換変項がアルケニル置換基と結合していてもよい。用語“低級アルケニル”は、炭素原子数が２−４のアルケニル置換基を意味する。
【０１１７】
“アルキニル”は、鎖中の隣接して位置する２個の炭素原子の各々から水素原子が２個ずつ取り除かれることで生じた三重結合を１個有する炭素原子数が少なくとも２の部分不飽和アルキル基もしくは連結基である置換基を意味する。その用語には、これらに限定するものでないが、エチニル、エチニリデン、プロパルギル、プロパルギリデンなどが含まれる。アルキニル置換基は中心の分子と末端炭素原子でか或は鎖内の炭素原子を通して結合していてもよい。同様に、有効結合価が許容する場合、かなりの数の置換変項がアルキニル置換基と結合していてもよい。用語“低級アルキニル”は、炭素原子数が２−４のアルキニル置換基を意味する。
【０１１８】
“アルコキシ”または“アルコキシル”は−Ｏ−アルキル、−Ｏ−アルケニルまたは−
Ｏ−アルキニルを意味し、特に明記しない限り、それの炭素原子数は１−８である。
【０１１９】
“アルキレン”は、直鎖、分枝もしくは環式アルキルジラジカルを意味し、これは場合により１から５個、好適には１から３個の基で置換されていてもよく、そのような基には、これらに限定するものでないが、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルおよびＦが含まれる。
【０１２０】
“アルケニレン”は、直鎖もしくは分枝アルケニルジラジカルを意味し、これは場合により１から５個、好適には１から３個の基で置換されていてもよく、そのような基には、これらに限定するものでないが、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルおよびＦが含まれる。
【０１２１】
“アルキニレン”は、直鎖もしくは分枝アルキニルジラジカルを意味し、これは場合により１から５個、好適には１から３個の基で置換されていてもよく、そのような基には、これらに限定するものでないが、場合により置換されていてもよいＣ１−３アルキルおよびＦが含まれる。
【０１２２】
“ハロゲン”または“ハロ”は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
【０１２３】
“アリール”または“Ａｒ”は、これを単独または置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素環式芳香基であり、それには、これらに限定するものでないが、フェニル、１−もしくは２−ナフチルなどが含まれる。そのような炭素環式芳香基は、それが有する水素原子の中の１から５個が独立してハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、メルカプト、ニトロ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−アミノ、ジ（Ｃ１−Ｃ８−アルキル）アミノ、（モノ−、ジ−、トリ−およびパー−）ハロ−アルキル、ホルミル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＣＯ−ＮＨ−またはカルボキサミドに置き換わることで置換されていてもよい。具体的なアリール基には、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、フルオロフェニル、ジフルオロフェニル、ベンジル、ベンゾイルオキシフェニル、カルボエトキシフェニル、アセチルフェニル、エトキシフェニル、フェノキシフェニル、ヒドロキシフェニル、カルボキシフェニル、トリフルオロメチルフェニル、メトキシエチルフェニル、アセトアミドフェニル、トリル、キシリル、ジメチルカルバミルフェニルなどが含まれる。“Ｐｈ”または“ＰＨ”はフェニルを表す。“Ｂｎ”はベンジルを意味する。
【０１２４】
用語“ヘテロアリール”は、親複素芳香環系の１個の原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた一価の複素芳香基を指す。典型的なヘテロアリール基には、単環式および二環式系（一方もしくは両方の環が複素芳香環である）が含まれる。複素芳香環は、Ｏ、ＮおよびＳから選択されるヘテロ原子を１−４個含有し得る。例には、これらに限定するものでないが、カルバゾール、イミダゾール、インダゾール、インドール、インドリジン、イソインドール、イソキノリン、イソチアゾール、イソオキサゾール、ナフチリジン、オキサジアゾール、オキサゾール、プリン、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、ピロール、ピロリジン、キナゾリン、キノリン、キノリジン、キノキサリン、テトラゾール、チアジアゾール、チアゾール、チオフェン、トリアゾール、キサンテンなどに由来する基が含まれる。いくつかの態様における“ヘテロアリール”は置換されている。例えば、“ヘテロアリール”は例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、エチニル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”−ＯＲ’、−ＳＲ’−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（
Ｒ’）（Ｒ”）などで置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される。
【０１２５】
用語“ヘテロシクリル”または“複素環”は、Ｎ、ＯおよびＳから選択される１から６個のヘテロ原子と炭素原子で構成されている３員から８員の飽和もしくは部分飽和単もしくは縮合環系である。そのようなヘテロシクリル基は安定な構造がもたらされるようにいずれかのヘテロ原子もしくは炭素原子の所で結合していてもよい。ヘテロシクリル基の例には、これらに限定するものでないが、２−イミダゾリン、イミダゾリジン；モルホリン、オキサゾリン、２−ピロリン、３−ピロリン、ピロリジン、ピリドン、ピリミドン、ピペラジン、ピペリジン、インドリン、テトラヒドロフラン、２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、２−ピラゾリン、インドリノンが含まれる。“ヘテロシクリル”は、部分不飽和環、例えば２−ピロリン、３−ピロリン、２−イミダゾリン、２−ピラゾリン、インドリノンなどであってもよい。式（Ｉ）に示すように環の窒素と二重結合している環の炭素原子を通してＮ（１）に連結している“ヘテロシクリル”には、これらに限定するものでないが、４，５−ジヒドロチアゾール、３−プソイドインドロンおよびピリミドンが含まれ得る。いくつかの態様において、“ヘテロシクリル”または“複素環”は独立して置換されていてもよい。例えば、“ヘテロシクリル”または“複素環”は例えば場合により置換されていてもよいＣ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ハロ、ニトロ、ヒドロキシル、エチニル、−ＣＮ、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−ＳＯ３Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−４アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＲ’Ｒ”、−ＯＲ’、−ＳＲ’、−Ｃ（Ｏ）Ｒ’、−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）、−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ’および−Ｓ（Ｏ）２−Ｎ（Ｒ’）（Ｒ”）などで置換されていてもよく、ここで、Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、Ｃ１−６−アルキル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルから選択される。
【０１２６】
用語“塩基”は、ヒドロン（プロトン）とか或は他のいくつかの種の空軌道と一緒になって共有結合を形成し得る有効電子対を有する化学種もしくは分子的実体を意味する。
【０１２７】
本発明に従う化合物が立体中心を少なくとも１個有する場合、それに応じてそれらは鏡像異性体として存在する可能性がある。本化合物が立体中心を２個以上有する場合、それらは追加的にジアステレオマーとして存在する可能性もある。その上、本化合物が示す結晶形態のいくつかは多形体として存在する可能性があり、このように、それらを本発明に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の中の数種は水と一緒になって溶媒和物（即ち水化物）または普通の有機溶媒と一緒になって溶媒和物を形成する可能性もあり、そのような溶媒和物もまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。
【０１２８】
本発明の化合物の中の数種はトランスおよびシス異性体を有する可能性がある。加うるに、本発明に従う化合物を製造する工程で立体異性体の混合物がもたらされる場合、そのような異性体に分離を通常技術、例えば調製用クロマトグラフィーなどを用いて受けさせることができる。本化合物は単一の立体異性体としてか或は可能な数種の立体異性体の混合物としてラセミ形態で調製可能である。非ラセミ形態物を合成または分割のいずれかで得ることができる。例えば、そのような化合物に標準的技術、例えば塩生成によるジアステレオマー対の生成などで分割を受けさせてそれらの成分である鏡像異性体を得ることができる。また、本化合物に分割をそれをキラル補助剤と共有結合させた後にクロマトグラフィーによる分離および／または結晶化による分離を実施しそして前記キラル補助剤を除去することで受けさせることも可能である。別法として、本化合物に分割をキラルクロマトグラフィーを用いて受けさせることも可能である。
【０１２９】
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプ
ロドラッグは、一般に、生体内で必要な化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語“投与する”に、具体的に開示した組成物を用いるか或は具体的には開示することができなかったが患者に投与した後に生体内で指定化合物に変化する組成物を用いて記述したいろいろな障害を治療することを包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えば“Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ”、Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ編集、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５などに記述されている。
【０１３０】
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、それは無毒の“製薬学的に許容される塩”を指す。しかしながら、他の塩も本発明に従う化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩を調製する時に用いるに有用であり得る。本化合物の適切な製薬学的に許容される塩には、本化合物の溶液と製薬学的に許容される酸、例えば塩酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、こはく酸、酢酸、安息香酸、クエン酸、酒石酸、炭酸または燐酸などの溶液を混合することなどで生じさせることができる酸付加塩が含まれる。
【０１３１】
その上、本発明の化合物が酸性部分を持つ場合、それの適切な製薬学的に許容される塩にはアルカリ金属の塩、例えばナトリウムまたはカリウム塩など、アルカリ土類金属の塩、例えばカルシウムまたはマグネシウム塩など、および適切な有機配位子を用いて生じさせた塩、例えば第四級アンモニウム塩などが含まれ得る。このように、代表的な製薬学的に許容される塩には下記が含まれる：酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カムシレート、炭酸塩、塩化物、クラブラン酸塩、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート、エストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ−メチルグルカミンのアンモニウム塩、オレイン酸塩、パモ酸塩（エンボネート）、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジドおよび吉草酸塩。
【０１３２】
製薬学的に許容される塩を調製する時に使用可能な代表的酸および塩基には下記が含まれる：酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アシル化アミノ酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、（＋）−樟脳酸、樟脳スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−樟脳−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、蟻酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、Ｄ−グルクロン酸、Ｌ−グルタミン酸、α−オキソ−グルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（±）−ＤＬ−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、しゅう酸、パルミチン酸、パモ酸、燐酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、こはく酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、ｐ−トルエンスルホン酸およびウンデシレン酸を包含する酸、およびアンモニア、Ｌ−アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、水酸化カルシウム、コリン、デアノール、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、２−（ジエチルアミノ）−エタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−メチル−グルカミン、ヒドラバミン、１Ｈ−イミダゾー
ル、Ｌ−リシン、水酸化マグネシウム、４−（２−ヒドロキシエチル）−モルホリン、ピペラジン、水酸化カリウム、１−（２−ヒドロキシエチル）−ピロリジン、第二級アミン、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロメタミンおよび水酸化亜鉛を包含する塩基。
【０１３３】
用語“組成物”を本明細書で用いる場合、これに、指定材料を指定量で含んで成る製品ばかりでなく指定材料を指定量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる如何なる生成物も包含させることを意図する。
【０１３４】
用語“被験体”または“患者”を本明細書では互換的に用い、それらを本明細書で用いる場合、それはマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る障害を有する動物または人工的修飾を受けさせた動物のいずれかを指す。好適な態様における被験体はヒトである。より詳細には、そのような被験体は、治療、観察または実験の対象であるヒトである。
【０１３５】
本明細書で用いる如き用語“治療する”または“治療”は、損傷、病状、症状または疾患の予防または改善において成功の兆候をいくらかもたらす行為を指し、それには、客観的もしくは主観的パラメーター、例えば軽減、寛解、症状の軽減、または当該患者が当該損傷、病状または疾患を許容する度合をより高くすること、悪化もしくは減退の速度を遅くすること、最終的悪化点の衰弱度を低くすること、または被験体の身体的または精神的な福利を向上させることのいずれも含まれる。このように、用語“治療”または“治療する”に、本明細書で用いかつ定義する如きマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る疾患の病的過程を改善、防止、回復、阻止、軽減または抑制する行動のいずれも包含させることを意図する。そのような治療もしくは症状の改善は客観的もしくは主観的パラメーターが基になっており、そのようなパラメーターには、身体検査、神経学的および／または精神病学的評価の結果が含まれ得る。
【０１３６】
本発明の化合物とある化合物、治療薬または公知薬剤の“同時投与”または“組み合わせ投与”の用語を本明細書で用いる場合、これは、本薬剤と１種以上の化合物を公知薬剤と本化合物が治療効果をもたらすような時期に投与することを意味する。ある場合の治療効果は相乗的である。そのような同時投与は、本発明の化合物の投与に関して当該薬剤を同時（即ち同じ時間）にか、先行してか或は後に投与することを伴い得る。通常の当業者は、個々の薬剤と本発明の組成物の投与に関して適切な時期、順および投与量を困難なく決定するであろう。
【０１３７】
従って、用語“治療する”または“治療”は、マトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る疾患を治療、防止、回復、阻止、軽減または抑制する目的で本発明の化合物もしくは薬剤を投与することを包含する。ある場合には、本発明の化合物を用いた治療によって神経変性もしくは運動障害の進行を防止、抑制または阻止する。本製薬学的組成物を用いて治療可能な疾患の例には、これらに限定するものでないが、虚血または出血性脳卒中、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳アミロイド血管症、血管性認知症、頭痛、片頭痛、外傷性脳損傷、多発性硬化症、浮腫、アテローム粥腫崩壊、動脈瘤、変形性関節症、関節リウマチ、胃潰瘍、肺高血圧症、慢性閉塞性肺疾患、炎症性腸疾患、歯周病、皮膚潰瘍、肝線維症、気腫、マルファン症候群およびそれらに関連した症状または合併症が含まれる。
【０１３８】
本明細書で用いる如き用語“治療効果”は、被験体におけるマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る疾患、そのような疾患の影響もしくは症状またはそのような疾患の副作用もしくは合併症の治療、抑制、軽減、回復または予防を指す。
【０１３９】
用語“治療的に有効な量”または“治療的に有効な投与量”を互換的に用い、これは、本明細書で用いるように、本発明の化合物もしくは組成物の中の１種以上が被験体におけるマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る疾患、そのような疾患の影響もしくは症状またはそのような疾患の副作用の治療、抑制、軽減、回復または予防を必要としている被験体もしくは患者にこの上で定義した如き治療効果をもたらすに充分な量もしくは投薬量を意味する。そのようないろいろな治療効果をもたらすに必要な投与量の範囲は、当該被験体もしくは患者の特徴および治療すべき疾患の正確な性質に応じて変わるであろう。
【０１４０】
１つの態様にいて、そのような治療的および／または予防的に有効な投与量は、本製薬学的組成物を体重１ｋｇ当たり約０．００１ｍｇから体重１ｋｇ当たり約２００ｍｇ送達するに充分な投与量である。別の態様における治療的および／または予防的に有効な投与量は、体重１ｋｇ当たり約０．０５ｍｇから体重１ｋｇ当たり約５０ｍｇ送達するに充分な投与量である。より具体的には、１つの態様において、経口投与量は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇの範囲である。別の態様における経口投与量は１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約５０ｍｇ／ｋｇの範囲であり、さらなる態様では、１日当たり約０．０５ｍｇ／ｋｇから約２０ｍｇ／ｋｇである。更に別の態様において、製薬学的担体と混合しておいた阻害剤の輸液投与量は約１．０ｍｇ／ｋｇ／分から約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であり、それを約数分から約数日の範囲の時間に渡って投与する。さらなる態様において、本化合物を局所的に投与する場合、それを製薬学的担体と薬剤／担体の比率が約０．００１から約０．１になるように一緒にしてもよい。
【０１４１】
用語“製薬学的投薬形態物”を本明細書で用いる場合、この用語は、ある被験体に投与するに適した製剤をもたらすように本発明の化合物もしくは組成物の中の１種以上が製薬学的に許容される賦形剤と一緒になっている形態物を指す。そのような形態物を適切ないずれかの経路で投与するに適するようにすることができ、そのような経路には、これらに限定するものでないが、瞬時および遅延放出両方の経口、静脈内（Ｉ．Ｖ．）、経皮、筋肉内、脳室内または鼻が含まれ、そしてそれには錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル、エーロゾルまたは他の適切な組成物のいずれも含まれ得る。
【０１４２】
以下に示す実験の詳細を参照することで本発明がより良好に理解されると思われるが、当業者は、それらは本明細書の以下に示す請求項の中により詳細に記述する如き本発明の単なる例示であることを容易に理解するであろう。加うるに、本出願の全体に渡っていろいろな出版物を引用する。そのような出版物の開示は本発明が関係する最新技術をより詳細に記述するように引用することによって本出願に組み入れられる。
【０１４３】
投薬療法
本発明は、本発明のアリールインデノピリミジン化合物または組成物を用いてヒト被験体もしくは患者におけるマトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る疾患を治療する方法を提供するものである。この使用に有効な投薬計画および量、即ち投与量または投薬療法はいろいろな要因に依存し、そのような要因には、当該疾患、病気または損傷の正確な性質、患者の身体状態、体重、年齢などが含まれる。ある患者に適した投薬療法を計算する時、また、投与様式も考慮に入れる。
【０１４４】
本発明の製薬学的化合物および組成物は、例えば７０ｋｇのヒトに約４００−３０００ｍｇ／日、好適には７０ｋｇのヒトに４５０−２５００ｍｇ／日、より好適には７０ｋｇのヒトに約５００−２０００ｍｇ／日、更により好適には７０ｋｇのヒトに約５５０−１５００ｍｇ／日、最も好適には７０ｋｇのヒトに約６００−１２００ｍｇ／日の投与量で
投与可能である。しかしながら、そのような投薬量は、当該被験体の個々の特徴および許容性および治療すべき疾患の正確な性質に応じて変わり得る。
【０１４５】
通常の当業者は、本開示を基にして、当該技術に関して過度の実験を行うことなく、本発明の個々の置換カルバメート化合物がてんかんを治療しかつ臨床的に有意な抗てんかん効果をもたらすに治療的に有効な投与量もしくは量を決定することができるであろう（例えばＬｉｅｂｅｒｍａｎ、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ（１−３巻、１９９２）；Ｌｌｏｙｄ、１９９９、Ｔｈｅ  ａｒｔ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ；およびＰｉｃｋａｒ、１９９９、Ｄｏｓａｇｅ  Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓを参照）。
【０１４６】
治療的に有効な投与量は、また、臨床的観点で当該活性薬剤がもたらす治療的に有益な効果の方がいくらか存在する毒性もしくは有害な副作用を補って余りある量でもある。更に、個人の必要性および当該化合物を投与する人または投与を監督する人の専門的な判断に従って特定の被験体毎に特定の投薬療法を評価しかつ経時的に調整すべきであることも注目すべきである。また、本発明の組成物の投与を低もしくは中程度の投与量で開始した後に経時的に完全に治療的に有効な投与量および血中濃度にまで多くしていってもよいことも予測される。
【０１４７】
治療の目的で、本明細書に開示する組成物または化合物を当該被験体に例えば１回のボーラス送達でか、長期間に渡る連続送達でか或は繰り返し投与プロトコル（例えば１時間毎、毎日または毎週繰り返して投与するプロトコル）などで投与してもよい。本発明の製薬学的製剤を投与する回数は日に１回以上、週に３回または毎週などであってもよい。本発明の１つの態様では、本発明の製薬学的製剤を日に１回もしくは２回経口投与する。
【０１４８】
これに関連して、生物学的に有効な薬剤１種または２種以上の治療的に有効な投薬量には、長期治療療法内の繰り返し投与が含まれ得、それによって、てんかん誘発を防止、回復、阻止もしくは抑制する臨床的に有意な結果がもたらされるであろう。これに関連した有効な投与量の決定は、典型的に、動物モデル試験に続くヒト臨床試験が基になっており、当該被験体における標的障害症状もしくは疾患の発生率もしくはひどさを有意に低下させる有効な投薬量および投与プロトコルを決定することで導かれる。これに関して適切なモデルには、例えばマウス、ラット、ブタ、ネコ、ヒト以外の霊長類および当該技術分野で公知の他の許容される動物モデル被験体が含まれる。別法として、インビトロモデルを用いて有効な投薬量を決定することも可能である（例えば免疫学的および組織病理学的検定）。そのようなモデルを用いると、生物学的に有効な薬剤１種または２種以上を治療的に有効な量で投与するに適切な濃度および投与量（例えば所望反応を引き出すに鼻内的に有効であるか、経皮的に有効であるか、静脈内的に有効であるか或は筋肉内的に有効である量）を決定するに必要な計算および調整は典型的に通常の計算および調整のみである。
【０１４９】
本発明の典型的な態様では、標準的投与療法に適した本化合物の単位投薬形態物を調製する。このようにすると、本組成物を医者の指示に従って小さい投与量に容易に細分することが可能になる。例えば、単位投薬物を包装された粉末、瓶またはアンプルに入っている状態、好適にはカプセルまたは錠剤の形態に構築することができる。
【０１５０】
そのような本組成物の単位投薬形態物に存在させる本活性化合物の量は、例えば約２５ｍｇから約８００ｍｇの量であってもよいか、或は好適には本発明の化合物の中の１種以上を約５０、１００、２００、２５０、４００、４５０、５００および６００ｍｇの単位投薬量で存在させてもよく、それを当該患者の個々の必要性に応じて日に１回もしくは数回投与してもよい。
【０１５１】
製薬学的組成物
本発明は、式（Ｉ）で表される１種以上の化合物を製薬学的に許容される担体と一緒に含有する製薬学的組成物を包含する。
【０１５２】
本明細書に記述する本発明の１種以上の化合物を有効成分として含有する製薬学的組成物の調製は、本化合物１種または２種以上を通常の薬剤配合技術に従って製薬学的担体と一緒に密に混合することで実施可能である。そのような担体は所望の投与経路（例えば経口、非経口）に応じて幅広く多様な形態を取り得る。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、安定剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセルおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。固体状の経口用製剤にまた糖などの如き物質による被覆または腸溶性被膜による被覆を受けさせることで主要な吸収部位を調節することも可能である。非経口投与の場合の担体を一般に無菌水で構成させるが、溶解性または防腐性を向上させる他の材料を添加することも可能である。また、注射可能な懸濁液または溶液を調製することも可能であり、この場合には水性担体を適切な添加剤と一緒に用いてもよい。
【０１５３】
本発明の製薬学的組成物を調製する時、有効成分としての本発明の化合物の中の１種以上を製薬学的担体と通常の薬剤配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。
【０１５４】
必要ならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口使用の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。
【０１５５】
本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を式１または式２で表される１種以上の化合物が約１０ｍｇから約１０００ｍｇになるようにし、好適には約２５ｍｇから約８００ｍｇの単位投薬量、より好適には約５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、４００ｍｇ、４５０ｍｇ、５００ｍｇおよび６００ｍｇの単位投薬量にする。
【０１５６】
本製薬学的組成物は、７０ｋｇのヒトに約４００−３０００ｍｇ／日、好適には７０ｋｇのヒトに４５０−２５００ｍｇ／日、より好適には７０ｋｇのヒトに約５００−２０００ｍｇ／日、更により好適には７０ｋｇのヒトに約５５０−１５００ｍｇ／日、最も好適には７０ｋｇのヒトに約６００−１２００ｍｇ／日の投薬量で投与可能である。しかしながら、そのような投薬量は、当該患者の要求、治療すべき疾患のひどさ、および用いる化
合物に応じて変わり得る。
【０１５７】
本発明の化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は通常の当業者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
【０１５８】
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入デバイスまたは座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に許容される塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を約２５ｍｇから約８００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。
【０１５９】
作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
【０１６０】
本発明の新規な組成物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。
【０１６１】
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に許容される不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
【０１６２】
液状形態には適切な風味の懸濁もしくは分散剤、例えば合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを含有させてもよい。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が好ましい。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
【０１６３】
当業者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
【０１６４】
当業者は、一般に受け入れられる適切な公知の細胞および／または動物モデルを用いたインビボおよびインビトロ両方の試験ともある化合物が所定疾患を治療または予防する能力の予測になることを理解するであろう。
【０１６５】
当業者は、更に、健康な患者および／または所定障害に苦しんでいる患者におけるヒト臨床試験（初めてヒトに対して行う試験、投薬量の範囲および効力の試験を包含）を臨床および医学分野で良く知られている方法に従って達成することができることも認識するであろう。
【０１６６】
一般的には、本発明のアリールインデノピリミジン化合物を治療薬投与技術分野で公知の方法のいずれかで製薬学的組成物として投与してもよく、そのような方法には、経口、口腔、局所、全身（例えば経皮、鼻内または座薬による）または非経口（例えば筋肉内、皮下または静脈内注射）が含まれる。本化合物を神経系に直接投与することには、例えば脳内、心室内、脳室内、髄腔内、嚢内、脊髄内、または頭蓋内もしくは脊椎内針またはカテーテルをポンプ装置の有り無しで用いて送達することによる脊髄周囲投与経路などによる投与が含まれ得る。
【０１６７】
組成物に持たせる形態は錠剤、ピル、カプセル、半固体、粉末、持続放出製剤、溶液、懸濁液、乳液、シロップ、エリキシル、エーロゾルまたは他の適切な如何なる組成物の形態であってもよく、それに本発明の少なくとも１種の化合物を少なくとも１種の製薬学的に許容される賦形剤と一緒に含有させる。適切な賦形剤は通常の当業者に良く知られており、そしてそのような組成物を構築する方法をＡｌｆｏｎｓｏ  ＡＲ：Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１７版、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｏｎ  ＰＡ、１９８５（これの開示は引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる）の如き標準的文献に見ることができる。適切な液状担体、特に注射可能溶液に適した担体には、水、食塩水溶液、デキストロース水溶液およびグリコールが含まれる。
【０１６８】
本アリールインデノピリミジン化合物は水性懸濁液として提供可能である。本発明の水性懸濁液にアリールインデノピリミジン化合物をこれが水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混ざり合っている状態で含有させる。そのような賦形剤には、例えば懸濁剤、例えばナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴムおよびアカシアゴムなど、および分散もしくは湿潤剤、例えば天然に存在する燐脂質（例えばレシチン）、アルキレンオキサイドと脂肪酸の縮合生成物（例えばポリオキシエチレンステアレ
ート）、エチレンオキサイドと長鎖脂肪アルコールの縮合生成物（例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール）、脂肪酸とヘキシトールから生じさせた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビトールモノ−オレエート）または脂肪酸と無水ヘキシトールから生じさせた部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物（例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエート）などが含まれ得る。
【０１６９】
そのような水性懸濁液にまた１種以上の防腐剤、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸エチルもしくはｎ−プロピルなど、１種以上の着色剤、１種以上の香味剤および１種以上の甘味剤、例えばスクロース、アスパルタムまたはサッカリンなどを含有させることも可能である。製剤をオスモル濃度に関して調整してもよい。
【０１７０】
本方法で用いるに適した油懸濁液の構築は、カルバメート化合物を植物油、例えばラッカセイ油、オリーブオイル、ゴマ油またはヤシ油など、または鉱油、例えば液状パラフィンなど、またはそれらの混合物などに入れて懸濁させることで実施可能である。そのような油懸濁液に増粘剤、例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチルアルコールなどを入れることも可能である。味の良い経口製剤を生じさせる目的で甘味剤、例えばグリセロール、ソルビトールまたはスクロースなどを添加することも可能である。そのように製剤に抗酸化剤、例えばアスコルビン酸などを添加して防腐処理を受けさせることも可能である。注射可能油媒体の例として、Ｍｉｎｔｏ、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８１：９３−１０２、１９９７を参照のこと。本発明の製薬学的製剤の形態はまた水中油エマルジョンの形態であってもよい。その油相は上述した植物油もしくは鉱油またはこれらの混合物であってもよい。
【０１７１】
適切な乳化剤には、天然に存在するゴム、例えばアカシアゴムおよびトラガカントゴムなど、天然に存在する燐脂質、例えば大豆のレシチンなど、脂肪酸と無水ヘキシトールから生じさせたエステルもしくは部分エステル、例えばソルビタンモノ−オレエートなどおよびそのような部分エステルとエチレンオキサイドの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノ−オレエートなどが含まれる。シロップおよびエリキシルの製剤の場合のように、また、そのような乳液にも甘味剤および香味剤を含有させることも可能である。そのような製剤にまた粘滑剤、防腐剤または着色剤を含有させることも可能である。
【０１７２】
選択した化合物を単独または他の適切な成分と組み合わせて吸入で投与すべきエーロゾル製剤にしてもよい（即ちそれらを“ネブライザーで投与”してもよい）。エーロゾル製剤を許容される加圧噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などに入れてもよい。
【０１７３】
非経口投与、例えば関節内（関節の中）、静脈内、筋肉内、皮内、腹腔内、心室内および皮下経路などに適した本発明の製剤には、水性および非水性の等張性無菌注射液（これに抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、および当該製剤を意図した受益者の血液と等張性にする溶質を入れてもよい）、および水性および非水性の無菌懸濁液（これに懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤および防腐剤を入れてもよい）が含まれ得る。使用可能な許容される媒体および溶媒は、とりわけ水およびリンゲル液、等張性塩化ナトリウムである。加うるに、通常は無菌の固定油も溶媒または懸濁用媒体として使用可能である。この目的で、合成のモノもしくはジグリセリドを包含する如何なる刺激の少ない不揮発性油も使用可能である。加うるに、脂肪酸、例えばオレイン酸なども同様に注射可能製剤で使用可能である。そのような溶液は無菌でありかつ一般に好ましくない物質を含有しない。
【０１７４】
本化合物が充分な溶解性を示す場合、それらを通常の食塩水に適切な有機溶媒、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールの使用有り無しで直接溶解させてもよい。本化合物を微細にして澱粉もしくはナトリウムカルボキシメチルセルロース水溶液
または適切な油、例えばラッカセイ油などに入れることで分散液を生じさせることも可能である。そのような製剤に殺菌を良く知られた通常の殺菌技術を用いて受けさせてもよい。そのような製剤を生理学的条件に近づける要求に応じてそれらに製薬学的に許容される補助物質、例えばｐＨ調整剤および緩衝剤、毒性調整剤、例えば酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、乳酸ナトリウムなどを入れることも可能である。
【０１７５】
そのような製剤に入れるカルバメート化合物の濃度は幅広く多様であり得るが、その濃度を主に選択する個々の投与様式および患者の要求に応じて流体の体積、粘度、体重などを基にして選択する。ＩＶ投与の場合の製剤は無菌の注射可能製剤、例えば無菌の注射可能な水性もしくは油性の懸濁液などであり得る。そのような懸濁液の構築は公知技術に従って適切な分散もしくは湿潤剤および懸濁剤を用いて実施可能である。そのような無菌の注射可能製剤もまた無毒の非経口的に許容される希釈剤もしくは溶媒、例えば１，３−ブタンジオールの溶液などに入っている無菌の注射可能な溶液もしくは懸濁液であってもよい。
【０１７６】
そのような製剤を１回投与もしくは複数回投与用の密封型容器、例えばアンプルおよび小瓶などに入れて提供してもよい。注射用溶液および懸濁液の調製を上述した種類の無菌粉末、顆粒および錠剤を用いて行うことも可能である。
【０１７７】
本発明の実施で用いるに適したアリールインデノピリミジン化合物は経口投与可能であり、好適には経口投与する。そのような組成物に入れる本発明の化合物の量は組成物の種類、単位投薬物の大きさ、賦形剤の種類および通常の当業者に良く知られている他の要因に応じて幅広く多様であり得る。最終的組成物のカルバメート化合物含有量を一般に例えば１．０％重量パーセント（重量％）から９０重量％、好適には１０重量％から７５重量％などにしてもよく、その残りを賦形剤１種または２種以上にしてもよい。
【０１７８】
経口投与用製薬学的製剤の構築は、経口投与に適した投薬物として、当該技術分野で良く知られている製薬学的に許容される担体を用いて実施可能である。そのような担体を用いると、本製薬学的製剤を患者が摂取するに適した錠剤、ピル、粉末、糖衣錠、カプセル、液体、ロゼンジ、ゲル、シロップ、スラリー、懸濁液などの如き単位投薬形態物として構築することが可能になる。
【０１７９】
経口投与に適した製剤を、（ａ）液状溶液、例えばパッケージ化核酸（ｐａｃｋａｇｅｄ  ｎｕｃｌｅｉｃ  ａｃｉｄ）が有効な量で希釈剤、例えば水、食塩水またはＰＥＧ４００などに懸濁している液状溶液など；（ｂ）各々に有効成分が液体、固体、顆粒またはゼラチンとして前以て決めた量で入っているカプセル、小袋または錠剤；（ｃ）適切な液体中の懸濁液；および（ｄ）適切な乳液で構成させてもよい。
【０１８０】
本発明の化合物を固体状賦形剤と組み合わせ、結果として生じた混合物を場合により粉砕しそして必要ならば適切な追加的化合物を添加した後の顆粒混合物を加工して錠剤もしくは糖衣錠中心部を得ることを通して、経口で用いるに適した製薬学的製剤を得ることができる。適切な固体状賦形剤は炭水化物または蛋白質である充填材であり、それには、これらに限定するものでないが、糖（ラクトース、スクロース、マンニトールまたはソルビトールを包含）、トウモロコシ、小麦、米、ジャガイモまたは他の植物から得られた澱粉；セルロース、例えばメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル−セルロースまたはナトリウムカルボキシメチルセルロースなど；およびゴム（アラビアおよびトラガカントを包含）ばかりでなく蛋白質、例えばゼラチンおよびコラーゲンなどが含まれる。
【０１８１】
必要ならば、崩壊剤もしくは可溶化剤、例えば架橋したポリビニルピロリドン、寒天、アルギン酸もしくはこれの塩、例えばアルギン酸ナトリウムなどを添加することも可能である。錠剤形態物にラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、燐酸カルシウム、トウモロコシ澱粉、ジャガイモ澱粉、微結晶性セルロース、ゼラチン、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸および他の賦形剤、着色剤、充填材、結合剤、希釈剤、緩衝剤、保湿剤、防腐剤、香味剤、染料、崩壊剤および製薬学的に適合し得る担体の中の１種以上を含有させてもよい。
【０１８２】
ロゼンジ形態物は香味料、例えばスクロースなどに入っている有効成分を含有して成り得、同様に、トローチは不活性基材、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースなどに入っている有効成分を含有して成り、そしてアカシア乳液、ゲルなどは有効成分に加えて当該技術分野で公知の担体を含有する。
【０１８３】
本発明の化合物をまた薬剤を直腸投与するに適した座薬の形態で投与することも可能である。そのような製剤の調製は、本薬剤を通常の温度では固体であるが直腸の温度では液体であることで薬剤が放出されるように直腸内で溶融する適切な非刺激性賦形剤と混合することで実施可能である。そのような材料はココアバターおよびポリエチレングリコールである。
【０１８４】
本発明の化合物をまた鼻内、眼内、窒内および直腸経路で投与することも可能であり、それには座薬、吹送、粉末およびエーロゾル製剤が含まれる（ステロイド吸入の例に関してはＲｏｈａｔａｇｉ、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３５：１１８７−１１９３、１９９５；Ｔｊｗａ、Ａｎｎ．Ａｌｌｅｒｇｙ  Ａｓｔｈｍａ  Ｉｍｍｕｎｏｌ．７５：１０７−１１１、１９９５を参照のこと）。
【０１８５】
本発明の化合物を局所経路による経皮で送達することも可能であり、それをアプリケータースティック、溶液、懸濁液、乳液、ゲル、クリーム、軟膏、ペースト、ゼリー、塗料、粉末およびエーロゾルとして構築してもよい。
【０１８６】
本発明の化合物と一緒にまたカプセル封じ用材料を用いることも可能であり、用語“組成物”には、有効成分が他の担体の有り無しでカプセル封じ用材料と一緒に製剤として組み合わされている組成物も含まれ得る。例えば、本発明の化合物をまたこれを体内にゆっくり放出する微小球として送達することも可能である。１つの態様では、微小球の投与を薬剤（例えばミフェプリストン）含有微小球（これは皮下でゆっくり放出）の皮内注射（Ｒａｏ、Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ  Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３−６４５、１９９５を参照）でか；生分解性で注射可能なゲル製剤（例えばＧａｏ、Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７−８６３、１９９５を参照）としてか；或は経口投与用微小球（例えばＥｙｌｅｓ、Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９−６７４、１９９７を参照）として実施してもよい。経皮および皮内両方の経路は数週間または数カ月に渡る一定送達を与えるものである。また、本発明の化合物の送達でカプセルを用いることも可能である。
【０１８７】
本発明の組成物を徐放もしくは制御放出に適したいろいろな経口投薬形態物として投与することも可能である。例えば、本組成物を不溶なカプセルの中に入れて、一方の末端部に穴を開けそしてその穴を開けた末端部とは反対側のカプセル内に流体吸収性の膨張性組成物を入れてもよい。投与後、その流体吸収性組成物が水を患者のＧＩ管から吸収して膨潤することで活性薬剤が前記穴を通って制御可能な既知速度で押し出される。本発明の方法および組成物に関連してまた当該技術分野で公知の他の多くの遅延放出もしくは制御放出投薬形態物を用いることも可能である。
【０１８８】
別の態様では、本発明の化合物をリポソームの使用で送達することも可能であり、そのリポソームは細胞膜と融合するか或はそれに取り込まれる、即ち細胞の表面膜蛋白質受容体と結合する結果としてエンドサイトーシスを起こすリポソームと結合させておいたリガンドを用いると取り込まれる。特にリポソームの表面が標的細胞に特異的なリガンドを持つか或は他の様式で特定の器官に優先的に向かうリポソームを用いると、本カルバメート化合物が生体内の標的化合物に送達されることに焦点を当てることが可能になる（例えばＡｌ−Ｍｕｈａｍｍｅｄ、Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３−３０６、１９９６；Ｃｈｏｎｎ、Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８−７０８、１９９５；Ｏｓｔｒｏ、Ａｍ．Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６−１５８７、１９８９を参照）。
【０１８９】
他の場合の好適な製剤は凍結乾燥粉末であり、これに例えば下記：１ｍＭ−５０ｍＭのヒスチジン、０．１％−２％のスクロース、２％−７％のマンニトールのいずれかまたは全部を含有させておいてもよく、ｐＨを４．５から５．５の範囲にしてもよく、それを使用前に緩衝剤と一緒にする。
【０１９０】
本発明の製薬学的製剤を塩として提供してもよいが、それをいろいろな酸から生じさせることができ、そのような酸には、これらに限定するものでないが、塩酸、硫酸、酢酸、乳酸、酒石酸、リンゴ酸、こはく酸などが含まれる。塩が水性もしくは他のプロトン性溶媒中で示す溶解性の方が相当する遊離塩基形態物が示すそれよりも高い傾向がある。
【０１９１】
製薬学的に許容される塩およびエステルは、製薬学的に許容されかつ好ましい薬理学的特性を有する塩およびエステルを指す。そのような塩には、本化合物に存在する酸性プロトンが無機もしくは有機塩基と反応し得る場合に生じ得る塩が含まれる。適切な無機塩には、アルカリ金属、例えばナトリウムおよびカリウムなど、マグネシウム、カルシウムおよびアルミニウムなどを用いて生じさせた塩が含まれる。適切な有機塩には、有機塩基、例えばアミン塩基、例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎメチルグルカミンなどを用いて生じさせた塩が含まれる。
【０１９２】
製薬学的に許容される塩にはまた親化合物が有するアミン部分を無機酸（例えば塩酸および臭化水素酸）および有機酸（例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、およびアルカン−およびアレン−スルホン酸、例えばメタンスルホン酸およびベンゼンスルホン酸など）と反応させることで生じさせた酸付加塩も含まれる。製薬学的に許容されるエステルには、本化合物に存在するカルボキシ、スルホニルオキシおよびホスホンオキシ基から生じさせたエステルが含まれる。酸基が２個存在する場合、製薬学的に許容される塩またはエステルはモノ−酸−モノ−塩もしくはエステルまたはジ−塩もしくはエステルであってもよく、同様に酸基が３個以上存在する場合、そのような基のいくつかまたは全部が塩またはエステルを形成していてもよい。
【０１９３】
本発明に記述する化合物を塩でもエステルでもない形態でか或は塩および／またはエステルの形態で存在させてもよく、そしてそのような化合物の記述に元々（塩でもエステルでもない）化合物およびそれの製薬学的に許容される塩およびエステルの両方を包含させることを意図する。本発明は、式（Ｉ）の製薬学的に許容される塩およびエステルを包含する。式（Ｉ）の鏡像異性体は２種以上の結晶形態で存在する可能性があり、このように、それらも本発明に包含させる。
【０１９４】
本発明の製薬学的組成物に、アリールインデノピリミジン化合物に加えて、場合により、マトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る病気もしくは疾患の治療で用いるに有用な他の少なくとも１種の治療薬も含有させてもよい。
【０１９５】
製薬学的組成物を構築する方法は数多くの出版物に記述されており、例えばＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ．第２版．改定および拡張版．１−３巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ  Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ．１−２巻、Ａｖｉｓ他編集；およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｄｉｓｐｅｒｓｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ．１−２巻、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ他編集；Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ．出版（これらの開示は引用することによってあらゆる目的で全体が本明細書に組み入れられる）などに記述されている。
【０１９６】
本製薬学的組成物の構築を一般にＵ．Ｓ．Ｆｏｏｄ  ａｎｄ  Ｄｒｕｇ  ＡｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎのあらゆるＧｏｏｄ  Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ（ＧＭＰ）規則に完全に準拠して無菌で実質的に等張性として実施する。
【０１９７】
キット
マトリクスメタロプロテイナーゼに拮抗作用を及ぼすことによって改善され得る１種以上の疾患を治療する目的で、アリールインデノピリミジン化合物を含有して成る薬剤を適切な担体に入れて構築した後、それを適切な容器に入れそしてラベルを付けてもよい。加うるに、そのような指示疾患１種または２種以上を治療する目的で、そのような疾患またはそれに関連した別の障害もしくは疾患の治療で用いるに有用な他の少なくとも１種の治療薬を含有して成る他の薬剤も同様に前記容器に入れてもよくそしてラベルを付ける。そのようなラベルには、例えば各薬剤の投与量、頻度および方法に関する説明書が含まれ得る。
【０１９８】
この上で理解を明瞭にする目的で本発明を例として詳細に記述してきたが、本開示は限定ではなく例として示す特定の変形および修飾形を包含しかつ添付請求項の範囲内で過度の実験を行うことなくそれらを実施することができることは当業者に明らかであろう。以下の合成スキームおよび実施例は本発明の理解の手助けとして示すものであり、本明細書の以下の請求項に示す本発明を決して限定することを意図するものでなくかつ限定するとして解釈されるべきでない。
【０１９９】
一般的合成スキーム
本発明の代表的な化合物の合成は、以下に記述しかつ以下の一般的スキームに例示する一般的合成方法に従って実施可能である。いくつかのスキームの生成物は本化合物の中の２種以上を製造する時の中間体として使用可能である。後で本発明の化合物を製造する時に使用すべき中間体の選択は、当業者の能力の充分に範囲内である自由裁量の問題であり得る。
【０２００】
特に、本発明の化合物の調製は以下の合成スキーム１−２１に従って実施可能であるが、これらは単に代表的な手順でありかつ以下の請求項で定義する如き本発明の範囲を限定することを意図するものでない。
【０２０１】
これらの反応スキームで用いる塩基は、脱プロトン剤、酸捕捉剤、塩形成用反応体、溶媒などとして働く。そのような塩基には、例えば金属の水酸化物、金属の炭素塩、金属の重炭酸塩、第一級、第二級もしくは第三級有機アミン、複素環式アミンまたはヘテロアリールアミンが含まれる。また、金属の水素化物、アミドもしくはアルコラートなども適切な反応体であり得る。
【０２０２】
ビニル、窒素または硫黄を酸化させてエポキシド、Ｎ−オキサイド誘導体またはスルホ
キサイドもしくはスルホンを生じさせるための反応体には、非限定例として、メタ−クロロ過安息香酸、ペルオキシモノスルフェート（ＯＸＯＮＥ(R)）、過酸化水素（または尿素との錯体）、過酢酸、ｔ−ブチルパーオキサイド、ジオキシラン、次亜塩素酸ナトリウム、メタ過ヨウ素酸ナトリウムが含まれ得る。当業者は硫黄の酸化状態の選択を行うであろうが、スルホンが好適であり得る。
【０２０３】
エステル、アミド、アミド誘導体、ヒドロキサメートなどの調製または加水分解は当該技術分野で非常に良く知られている合成方法である。
【０２０４】
アルデヒドまたはケトンおよび水素化物移動剤、例えばシアノホウ水素化ナトリウム、ホウ水素化ナトリウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化アルミニウム、水素化リチウムアルミニウムなどを用いたアミンの還元アルキル化は当該技術分野で良く知られた方法である。
【０２０５】
有機金属化学は本発明の化合物の調製で用いるに有用な方法である。そのような方法には、非限定例として、パラジウムもしくはニッケル触媒を用いた炭素−炭素結合形成、炭素−窒素結合形成、炭素−水素結合挿入およびカルボニル化、銅触媒を用いた炭素−炭素結合形成、炭素−酸素結合形成およびルテニウム触媒を用いた閉環メタセシスが含まれ得る。当業者はそのような反応を修飾して成功裏に実施することができ、例えば適切な触媒および配位子を選択し、適切な溶媒を用いかつ適切な反応温度に変えることなどで実施することができるであろう。
【０２０６】
以下に記述する方法の全部に関して、関連する出発材料は商業的に入手可能であるか、文献に示されているか或は当業者が選択する公知方法を用いて合成可能であることは理解されるであろう。
【０２０７】
本実施例およびスキームで用いる記号および表現法を本明細書で用いる場合、それらは、現代の科学文献で用いられるそれらに従う。具体的には、本明細書で用いる下記の省略形にそれぞれ下記の意味を持たせる。
【０２０８】
以下の省略形および式は示す意味を有する：
Ａｃ                        アセチル
Ａｃ２Ｏ                    無水酢酸
ａｑ．                      水性
Ｂｏｃ                      ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカ
ルボニル
Ｃｂｚ                      ベンジルオキシカルボニル
ＣＤＣｌ３                  重水素クロロホルム
ＣＨ２Ｃｌ２またはＤＣＭ    塩化メチレンまたはジクロロメタン
ＣＨＣｌ３                  クロロホルム
ＣＨ３ＣＮまたはＭｅＣＮ    アセトニトリル
ＣＯＰＤ                    慢性閉塞性肺疾患
Ｃｐｄまたはｃｍｐｄ        化合物
ＤＡＢＣＯ                  １，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン
ＤＢＵ                      １，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデコ−７
−エン
ＤＥＡＤ                    アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ                    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＢＡＬ                  水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ                  ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ                    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ                      ジメトキシエタン
ＤＭＦ                      Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ                    ジメチルスルホキサイド
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ        １−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカ
ルボジイミドの塩酸塩
Ｅｔ                        エチル
Ｅｔ２Ｏ                    エチルエーテル
ＥｔＯＡｃまたは            酢酸エチル
ＣＨ３ＣＯ２Ｅｔ
ＥｔＯＨ                    エチノール
ＦＬＩＰＲ                  蛍光イメージングプレートリーダー
Ｆｍｏｃ                    ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＨＯＢＴ                    １−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ                    高圧液クロ
ＬＡＨまたはＬｉＡｌＨ４    水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ−ＭＳ                  液クロ−質量スペクトル
ＬＨＭＤＳ                  リチウムビス（トリメチルシリル）アミド
ＬｉＯＨ                    水酸化リチウム
ｍＣＰＢＡ                  メタ−クロロ過安息香酸
Ｍｅ                        メチル
ＭｅＯＨ／ＣＨ３ＯＨ        メタノール
ＭｓＣｌ                    メタンスルホニルクロライド
ＭＴＢＥ                    メチルｔ−ブチルエーテル
ｍｉｎ（ｓ）／ｈ（ｓ）、    分／時／日
ｈｒ（ｓ）／ｄ（ｓ）
ＭＳ                        質量スペクトル、ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）＋として示すデー
タを指す
ＮＨ４Ｃｌ                  塩化アンモニウム
Ｎ（ｉ−Ｐｒ）２Ｅｔ        ジイソプロピルエチルアミン
ＮａＨ                      水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３                重炭酸ナトリウム
ＮａＮ３                    アジ化ナトリウム
ＮａＯＨ                    水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４                硫酸ナトリウム
ＮＭＰ                      １−メチル−２−ピロリジノン
ＮＭＲ                      核磁気共鳴
ｐｓｉ                      １平方インチ当たりのポンド数
ＰＴＬＣ                    調製用薄層クロマトグラフィー
ＲＣＭ                      閉環メタセシス
ＲＴ／ｒｔ／ｒ．ｔ．        室温
ｓ                          固体
ＳＯＣｌ２                  塩化チオニル
ＴＥＡまたはＥｔ３Ｎ        トリエチルアミン
ＴＦＡ                      トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ                    無水トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ                      テトラヒドロフラン
ＴＬＣ                      薄層クロマトグラフィー
ＴＭＳＣｌ                  クロロトリメチルシランまたはトリメチルシリルクロ
ライド
【０２０９】
スキーム１−２１で用いる如きＲ１４およびＲ１６は独立して場合により置換されていてもよいアルキルまたは場合により置換されていてもよいアリールである。
【０２１０】
スキーム１−２１で用いる如きＴ、Ｔ１、Ｔ２、Ｔ３反応体は独立して親電子剤または親電子剤に変化し得る基である。そのような基には、ハライド、スルホン酸エステル、エポキシド、チオエポキシド、ヒドロキシル基などが含まれる。
【０２１１】
スキーム１−２１で用いる如きＬは脱離基、例えばハロゲンまたはスルホン酸エステル（例えばトシレートまたはメシレート）などを表す。
【０２１２】
スキーム１−２１で用いる如きＰ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は保護基を表す。保護基の操作を標準的有機合成方法（Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（１９９９）Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ  ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ）に従って実施する。保護基、例えばカルバメート、ベンジルまたは置換ベンジル基、シリル基、トリフェニルメチル（トリチル）などの開裂は必要に応じて当業者が選択する方法を用いて本発明の化合物を合成する時のいろいろな段階で実施可能である。
【０２１３】
スキーム１に本発明の一連の化合物の一般的合成方法を例示するが、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｐ、Ｐ１、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は上述した通りである。代表的環ａをスキーム１に示す６員から９員のヘテロアリールもしくは複素環構造物の群から選択する。１ａの環ａ中のマスクされていない窒素に官能化を文献で良く知られている手順に従って異なる２つの順で受けさせていろいろなアルキル置換アミン、アミド、スルホンアミド、スルホニル尿素、ホスホンアミドを生じさせることで化合物１ｄを得ることができる。スキーム１に示すのはそのような窒素官能化を実施するためのいくつかの非限定手順のみである。１ｄに脱保護を受けさせることで化合物（Ｉａ）を生じさせることができる。アミド生成用のアシル化用反応体をスキーム１に示す如き酸ハロゲン化物に限定するものでない。また、無水物、混合無水物、塩基性条件下で活性化されるカルボニルまたはペプチド連成条件によるカルボン酸も適切である。化合物１ｄを製造する代替手段（Ｒ６が場合により置換されていてもよいメチレンであるか或はｍが０に相当しない場合のスキーム１に示さなかい）は、１ａにアルデヒドもしくはケトンを用いた還元アミノ化を受けさせた後に環ａ中の窒素に官能化を受けさせる手段である。
【０２１４】
【化３２】
2010505860.tif 000034
【０２１５】
スキーム２に、α−アミノ−置換６員から９員の不飽和Ｎ−ヒドロキシルラクタム２ｆをルテニウム反応体、例えばＧｒｕｂｂの触媒（関連した例：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、５９、４５０１−４５１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００４、４５、９６０７−９６１０；Ｅｕｒｏ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００１、２０、３８９１−３８９７）などを触媒として用いた閉環メタセシス（ＲＣＭ）反応で合成する代表的手順を例示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてＲ２、Ｒ５、Ｒ１４、Ｐ、Ｐ１、Ｐ２、Ｐ３およびＴは上述した通りである。２ｆに還元（例えば水添条件下の）を受けさせることで飽和ラクタム２ｇを生じさせることができる。ビニルグリシン誘導体２ａの非限定調製例は、アミノ酢酸エステルに臭素化を受けさせた後にブロモをグリニヤール試薬で置換する例である（Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓ、１９９８、１、２４８５−２４９９）。ヒドロキサメート２ｃの調製はこのスキームに示す如きペプチド連成条件下でか或はエステル２ａにＯ−保護ヒドロキシルアミンを用いた処理を塩基性条件、例えばＫＯＨ、ＮａＯＭｅまたはＬｉＨＭＤＳなど（Ｊ．Ｏ
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５、７０、６９２５−６９２８）でか或はＷｅｉｎｒｅｂのトリメチルアルミニウム条件（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８２、１２、９８９）を用いて受けさせることによる直接的変換で実施可能である。Ｒ５が水素原子ではない２ａの類似物の調製は文献の手順（関連した例：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、５９、４５０１−４５１３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８８、４４、４２０７−４２１９；Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９８６、６９６、１３６５−７７）に従って実施可能である。Ｒ５が水素原子であるアリルグリシンおよびホモアリグリシン誘導体２ｂは商業的に入手可能である。α−分枝２ｂ（Ｒ５が水素ではない）の調製は文献（関連した例：Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３、１２４４−１２６３；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４、２０４５−２０４８）に示されている手順に従って実施可能である。
【０２１６】
【化３３】
2010505860.tif 000035
【０２１７】
スキーム３に従い、化合物３ｂの調製は商業的に入手可能なＮ−保護グルタミン酸または２−アミノアジピン酸３ａに１段階の閉環反応をＯ−保護ヒドロキシルアミンを用いたカップリング条件下で受けさせることで実施可能であり、ここで、Ｒ５およびＰは上述した通りである。Ｂｏｃ保護基を開裂させることで化合物３ｃを生じさせる。第四級グルタミン酸、２−置換−２−アミノアジピン酸、分枝グルタミン酸誘導体および分枝２−アミノアジピン酸（Ｒ５が水素ではない）の合成は文献に報告されているいろいろな方法を用いて実施可能である（いくつかの非限定例：Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ．１９８５、６８、１５０７−１８；ＡＲＫＩＶＯＣ  ［ｗｗｗ．ａｒｋａｔ−ｕｓａ．ｏｒｇ］、２０００、１（５）、８２０−８３１；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００３、４４、１２３５−１２３８；Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ、１９９０、３１、１９１−５；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．、１９９５、３６、３２４７−５０；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９６、５２、８３６５−８３８６；Ｂｕｌｌ．Ｋｏｒｅ
ａｎ  Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，２０，１０６−１０８）。そのような３ａ類似物から環がＲ２で置換されておりかつＲ５をα−炭素位に有する３ｃの類似物を生じさせる変換はスキーム３に概略を示した様式と同様な様式でか或は反応条件に常規修飾を受けさせることで実施可能である。
【０２１８】
【化３４】
2010505860.tif 000036
【０２１９】
３−アミノ−Ｎ−ヒドロキシ−２−ピリドン誘導体の調製の概略をスキーム４に示し、ここで、Ｒ２およびＲ１６は上述した通りである。そのアミノにカルバメート基（Ｐ１）、例えばＦｍｏｃなどによる保護を受けさせてもよくかつＮ−ヒドロキシル基にベンジル基（Ｐ２）による保護を受けさせてもよい。ヒドロキシピリドン４ｃの調製をピリジン環４ｂに酸化剤、例えば尿素と過酸化水素の錯体（ＵＨＰ）（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２０００、４１、２２９９−２３０２）またはｍＣＰＢＡを用いた酸化を受けさせた後に酸による加水分解（例えばＭｅＯＨ中２ＮのＨＣｌ溶液を還流）を受けさせることで実施する。Ｆｍｏｃを塩基性条件下で除去するＮ−脱保護を実施してもＰ２は影響を受けない。
【０２２０】
【化３５】
2010505860.tif 000037
【０２２１】
スキーム５に、６員から７員のＯ−保護Ｎ−ヒドロキシルオキソ−ラクタムの製造方法を例示し、ここで、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は上述した通りである。アミノ酸誘導体２ａ（スキーム２による）のアルケンにエポキシ化を受けさせた後にＬｉＢｒによる処理を受けさせることで異性体であるブロモヒドリン５ｂの混合物を生じさせる（Ｔｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ．１９９６、７、２５８５−２５９３）。そのヒドロキシル基に酸化剤、例えばクロロクロム酸ピリジニウムなどを用いた酸化を受けさせることでα−ブロモケトン５ｃを生じさせる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ、２００２、１３、１９０１−１９１０）。Ｐ２をエステルの加水分解または酸、例えばＴＦＡなどによる処理（Ｐ２がｔ−ブチルの時）で除去した時点で、その結果として得たカルボン酸中間体をヒドロキサメートに変化させた後、穏やかな塩基で処理することで５ｄを生じさせることができる。
【０２２２】
【化３６】
2010505860.tif 000038
【０２２３】
スキーム６に、６ｇで表される６員から９員のヘテロ原子含有Ｏ−保護Ｎ−ヒドロキシル環ａの代表的調製方法を例示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてＲ２、Ｒ１４、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は上述した通りである。セリン誘導体６ａと６ｃの光延反応を実施することで化合物６ｄを生じさせる。６ｄを得る代替方法は、６ａのヒドロキシル基を脱離基Ｌに変化させた後にそれに６ｃのアニオンによる攻撃を受けさせる方法である。アルコール６ｅに選択的脱保護（Ｐ２の除去）を受けさせることでヒドロキサメート６ｆを生じさせる。６ｆの光延カップリング反応に続くＮ−脱保護で環化した化合物６ｇを生じさせる。６ｆの環化はまた６ｆのヒドロキシル基を脱離基Ｌ、例えばトシルなどに変化させた後に塩基による処理を実施することでも達成可能である。反応体６ｃは商業的に入手可能なアルコールであるか或はヒドロキシル基に保護を受けさせた後にカルボン酸もしくは酸誘導体とアミンの反応を文献で良く知られた手順に従って起こさせることで調製可能である。
【０２２４】
【化３７】
2010505860.tif 000039
【０２２５】
一連の化合物６ｆの代替合成の概略をスキーム７に示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｃはＲ２の独立した員でありそしてＲ２、Ｒ５、Ｒ１４、Ｌ、Ｐ１、Ｐ２およびＰ３は上述した通りである。β−アミノ酸７ａに２種類の異なる保護基（Ｐ１およびＰ２）を用いた変換をペプチド連成条件下で受けさせることでヒドロキサメートを生じさせた後、β−アミノの保護基を除去しそしてＲ２ａＣＨＯを用いた還元アミノ化を実施することで７ｂを生じさせる。７ｂに酸クロライドまたはスルホニルクロライド７ｃを用いたアシル化もしくはスルホニル化を塩基性条件下で受けさせることで７ｄを生じさせる。７ｄにα−アミノ脱保護を受けさせることで化合物６ｆを生じさせることができる。別法として、７ｂに反応体ＣｌＣＯＯ（ｐ−ＮＯ２Ｐｈ）を用いた処理を受けさせた後にＮ−脱保護を実施することで７ｅを生じさせる（関連した例：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９６、３７、５２７７−５２８０）。また、７ｂのβ−アミノ基で反応体７ｆのＬを置換してもよく、その結果として生じたエステルに加水分解を受けさせることで７ｇを生じさせることができる。環式化合物７ｈの調製は７ｇにペプチド連成条件を受けさせるか或は７ｇにＳＯＣｌ２および塩基を用いた処理を受けさせてカルボン酸を酸クロライドに変化させた後に環化を起こさせることで実施可能である。Ｒ５が水素ではないジアミノプロピオン酸７ａの調製は文献で公知の方法（関連した例：Ｈｅｌｖｅｔｉｃａ  Ｃｈｉｍｉｃａ  Ａｃｔａ  ２００４、８７、１０１６−１０２４；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．１９９１、３２、２２７７−２２８０）を用いて実施可能である。
【０２２６】
【化３８】
2010505860.tif 000040
【０２２７】
環ａがＮ−ヒドロキシ−２−ピリドン誘導体である式（Ｉｂ）および（Ｉｃ）で表される化合物の代替合成の概略をスキーム８、９および１０に示すが、これらの合成手順は他の場所で考察した。
【０２２８】
【化３９】
2010505860.tif 000041
【０２２９】
【化４０】
2010505860.tif 000042
【０２３０】
【化４１】
2010505860.tif 000043
【０２３１】
スキーム１１に、式（Ｉ）中の環ａが環がヘテロ原子を１または２個含有していてもよい６員から９員のラクタムでありそしてＹがスルホニルである式（Ｉｄ）で表される一連の化合物の代表的合成を例示し、ここで、ｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１４、Ｐ、Ｐ１、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は上述した通りである。１１ａの脱離基Ｔをチオールで追い出す置換を塩基性条件下で起こさせることで１１ｂを生じさせる。１１ｃに２個の親電子部分（Ｔ１、Ｔ２）を含有する１１ｄによるアルキル化を受けさせることで１１ｅを生じさせることができる。１１ｅの硫黄からスルホンを生じさせる酸化を起こさせることで酸性のα−炭素を生じさせる。そのスルホン中間体に塩基を用いた分子内環化を起こさせることで１１ｆを生じさせ、それのα−炭素位置に塩基による処理を受けさせることでそれにＲ５ハライドによるさらなる官能化を受けさせることができる。反応体１１ｄはリンカーがヘテロ原子を含有していてもよいか或はＲ２で置換されており、商業的に入手可能であるか、さもなければ、良く知られた方法で調製可能である。
【０２３２】
【化４２】
2010505860.tif 000044
【０２３３】
スキーム１２に、式（Ｉ）中の環ａが不飽和もしくは飽和６員から９員のラクタムである式（Ｉｅ１）および（Ｉｅ２）で表される一連の化合物の製造例を例示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１４、Ｐ、Ｐ１、Ｔ、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は上述した通りである。スキーム２および１２（これらは単に代表的な例である）に示したＲＣＭ方法によるアルケン−ラクタムＺＢＧ生成をいろいろな骨格Ｙを有する他の一連の化学品に適用することも可能である。メタセシス閉環の選択は
【０２３４】
【化４３】
2010505860.tif 000045
【０２３５】
を導入する前または後に実施可能である。
【０２３６】
【化４４】
2010505860.tif 000046
【０２３７】
スキーム１３に、セリン誘導体６ｂからＺがメチレンである式（Ｉｆ）で表される一連の化合物を生じさせる代替操作を示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｒ１４、Ｌ、Ｐ、Ｐ１、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は上述した通りである。Ｒ２ａは保護基であってもよく、これの除去を１３ｅを生じさせる前に実施してもよい。化合物１３ｅの調製は２個の親電子部分Ｔ１およびＴ２の性質に応じて１３ｃを用いた塩基による１段階の環化または２段階の変換（アルキル化−光延反応）で実施可能である。化合物１３ｅの調製をまた１個の親電子部分Ｔ１とカルボン酸官能基を含有する１３ｄを用いた２段階手順（アルキル化−アミド生成物）で実施することも可能である。１３ｅの硫黄に酸化を受けさせる時に、使用する酸化剤の当量に応じてスルホキサイドまたはスルホンを生じさせることができる。
【０２３８】
【化４５】
2010505860.tif 000047
【０２３９】
スキーム１３の延長であるスキーム１４に、Ｙの範囲がより幅広い化合物の調製を示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１４、ＰおよびＴは上述した通りである。エポキシド１４ａに求核剤１４ｂを用いた開環処理を受けさせることで生じさせた化合物１４ｃにスキーム１４に示す異なる２種類の方法を用いた処理を受けさせることができる。環化した化合物１４ｆの調製を１４ｅの光延反応または１４ｊの塩基による分子内環化のいずれかで実施する。
【０２４０】
【化４６】
2010505860.tif 000048
【０２４１】
また、スキーム１３の延長であるスキーム１５に、Ｒ５が水素ではない化合物（Ｉｇ）の調製を例示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｔ、Ｐ１およびＰ２は上述した通りである。１５ａの脱離基Ｔを追い出した後、Ｓｔｒｅｃｋｅｒ合成を実施してニトリル１５ｃを生じさせ、それに加水分解を受けさせることでカルボン酸を生じさせる（Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２００１、１１、２７２３−２７２５）。Ｎ−保護、１５ｄの硫黄の酸化そしてＮ−脱保護を実施することでα−アミノカルボン酸１５ｅを生じさせる。アミノ基のＲ２ａ官能化をアルキル化、アシル化または還元アミノ化で達成する。
【０２４２】
【化４７】
2010505860.tif 000049
【０２４３】
スキーム１６に、式（Ｉ）中のＲ５がヒドロキシ基である式（Ｉｈ）で表される一連のの化合物の調製を例示し、ここで、Ｒ２ａおよびＲ２ｂはＲ２の独立した員でありそしてｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１４、ＰおよびＴは上述した通りである。α，β−不飽和エステル１６ｂにエポキシ化を受けさせた後、アニオンによる攻撃（１６ｄ）を受けさせることで第三アルコール１６ｅを生じさせる。他の場所で考察した変換と同様な変換を起こさせることで式（Ｉｈ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４４】
【化４８】
2010505860.tif 000050
【０２４５】
スキーム１７に、式（Ｉ）中の環ａが６員のＮ−ヒドロキシルラクタムでありそして式（Ｉ）中のＲ５がヒドロキシ基である式（Ｉｉ）で表される一連の化合物の代表的製造例を例示し、ここで、ｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＰは上述した通りである。ヒドロキサメート１７ｂの調製をラクトン１７ａ（１７ａの調製：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９８８、４４、４２０７−４２１９；代替調製方法：Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．１９８４、２、１３２−１３３）にヒドロキシルアミノ分解処理、好適にはアルミン酸塩（Ｏ−ベンジルヒドロキシルアミンおよびＡｌＭｅ３から生じさせた）を用いた処理を受けさせるか或は好適にはＬｉＨＭＤＳを用いた処理を受けさせることで実施する。脱離基としてのヒドロキシルに活性化を受けさせた後に塩基による処理を受けさせるか或はアルコール１７ｂに光延条件を受けさせることでラクタム１７ｃを生じさせる。エポキシ化に続く開環で１７ｅを生じさせる。ラクトン環がＲ１で置換されている１７ａの類似物の合成は文献で公知の方法（関連した例：Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、２００３、５９、９１９９−９２１１；Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ  Ｔｒａｎｓａｃｔｉｏｎｓ  １：ｏｒｇ．＆  Ｂｉｏ−ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（１９７２−１９９９）、１９８１、１１、２８４８−２８６３）を用いて実施可能である。そのようなラクトンからＮ−ヒドロキシ−ラクタム１７ｅを生じさせる変換をスキーム１７に概略を示した様式と同様な様式で起こさせることができる。
【０２４６】
【化４９】
2010505860.tif 000051
【０２４７】
スキーム１８に、式（Ｉ）中の環ａが３−ヒドロキシ−２−ピリドンである式（Ｉｊ）で表される化合物の製造方法を例示し、ここで、ｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、ＴおよびＰは上述した通りである。１８ａ（１８ａの調製：Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．２００３、５、２０１−２０４）にハロメチルスルホン反応体１８ｂによるアルキル化（１８ｂ型化合物の一般的調製手順：Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．２００４、３４、２４４３−２４４９）を受けさせた後に酸処理によるＯ−脱保護を受けさせるか或は水添条件を受けさせることで式（Ｉｊ）で表される化合物を生じさせる。
【０２４８】
【化５０】
2010505860.tif 000052
【０２４９】
スキーム１８の延長であるスキーム１９に、Ｙの範囲がより幅広くかつ式（Ｉ）中のＺがエチレンである式（Ｉｍ）で表される化合物の調製を示し、ここで、ｍ、Ｗ、環ｂ、Ｒ１、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１４、Ｌ、ＴおよびＰは上述した通りである。ヒドロキシピリドン１９ｂに保護（１９ｂを文献手順に従って調製：Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９０、３３、１７４９−１７５５）を好適にはベンジルオキシ基として受けさせた後、還元剤、例えば水素化リチウムアルミニウムなどによる処理を受けさせることでアルコール１９ｃを生じさせる。１９ｃに処理をスキーム１９に示す如き２つの非限定様式で受けさせた後にＯ−脱保護を起こさせることで式（Ｉｍ１）および（Ｉｍ２）で表される化合物を生じさせる。
【０２５０】
【化５１】
2010505860.tif 000053
【０２５１】
スキーム２０に、式（Ｉｋ１）で表される化合物（スキーム１８および１９に従って調製）にさらなる処理を受けさせる時の代表的な非限定例を示し、ここで、Ｒ２’およびＲ２”はＲ２の独立した員でありかつＲ２は本明細書の上に記述した通りでありそしてＹ、ｍ、Ｗ、環ｂおよびＲ１は前記スキーム１９に記述した通りである。ピリドン環がアミノメチルで置換されている式（Ｉｋ２）で表される化合物の調製をＩｋ１とマンニッヒ塩基（アミンとアルデヒドから生じさせた）のマンニッヒ反応を起こさせることで実施する（Ｓｙｎ．Ｃｏｍｍ．１９９８、２８、１５６３−１５７４）。
【０２５２】
【化５２】
2010505860.tif 000054
【０２５３】
スキーム２１に、−Ｗ−Ｒ１種を式（Ｉ）中の環ｂに導入するに適した代表的な手順を例示し、ここで、Ｚ、ｍおよび環ｂは本明細書の上に記述した通りである。本発明の化合
物を生じさせる目的で実施する有機金属化学をスキーム２１に示す方法に限定するものでない。また、いくつかの非限定手順の中の代替方法、例えば２１ａのハロゲンＴに変換を受けさせてホウ素酸、ホウ素酸エステルまたは錫反応体などを生じさせた後にハライドもしくはスルホン酸エステルを用いたカップリングを実施するのも適切であり得る。そのような方法の選択ばかりでなく反応条件の選択も式（Ｉ）で表される化合物の調製に準ずるべきである。本発明の化合物を生じさせる目的で実施する複素環化学をスキーム２１に示す方法に限定するものでない。適切なＧ官能基、例えばアルデヒド、ケトン、ハロメチルケトン、アミドなどを含有する部分２１ｃに適切な反応体を用いた処理を標準的有機合成方法に従って受けさせることでＲ１がヘテロシクリルである部分２１ｄを生じさせることができる（Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ；Ｃ．Ｗ．Ｒｅｅｓ；Ｅ．Ｆ．Ｓｃｒｉｖｅｎ  Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ  Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第２巻から第９巻（１９９６）Ｅｌｓｅｖｉｅｒ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  Ｌｔｄ．）。
【０２５４】
【化５３】
2010505860.tif 000055
【０２５５】
実施例
【実施例１】
【０２５６】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２５７】
【化５４】
2010505860.tif 000056
【０２５８】
段階Ａ．（１−ベンジルオキシカルバモイル−ブト−３−（Ｒ）−エニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２３．８８ｇのＮ−ｔ−ブトキシカルボニル−アリル−（Ｄ）−グリシンを２００ｍＬのクロロホルムに入れることで生じさせた溶液に３２ｇの塩酸Ｎ−エチル−Ｎ−（ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１５ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、１２．２ｍＬの４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ−ピリジンおよび１５ｍＬのトリエチルアミンを加えた。その溶液を室温で２時間撹拌した後、１７．９ｇのＯ−ベンジル−ヒドロキシルアミンを加えた。その反応物を室温で５日間撹拌した。その溶液に除去を真空下で受けさせた。その混合物を酢酸エチルで取り上げた後、５％のＨＣｌ（水）溶液で２回に続いてＮａＨＣＯ３（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層に再抽出を受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。その反応物を濾過した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物をヘキサンで希釈し、その結果として生じた固体を濾過で取り出した後、ヘキサンで３回洗浄した。その固体を乾燥させることで７．１９ｇの白色固体を得た。その母液から追加的に３．２８ｇの材料を得た（総量＝１０．４７ｇ）．ＭＳ：３１９（Ｍ−Ｈ）。
【０２５９】
段階Ｂ．［１−（アリル−ベンジルオキシ−カルバモイル）−ブト−３−（Ｒ）−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
段階Ａで得た８．３６ｇの（１−ベンジルオキシカルバモイル−ブト−３−（Ｒ）−エニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１００ｍＬのテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液に１７．８ｇの炭酸セシウムを加えた。その反応物を室温で９０分間撹拌した後、１４ｍＬの臭化アリルを加えた。その反応物を室温で追加的に６時間撹拌した。次に、ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で反応を消滅させた後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層に酢酸エチルを用いた再抽出を受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過そして溶媒の除去を行うことで白色油状固体を得た。その材料をヘキサンで希釈し、濾過し、次にヘキサンで４回洗浄した後、乾燥させることで７．９３ｇの白色綿毛状固体を得た。ＭＳ：７４３（２Ｍ＋Ｎａ）、３８３（Ｍ＋Ｎａ）、３６１（Ｍ＋Ｈ）。
【０２６０】
段階Ｃ．（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
段階Ｂで得た７．９３ｇの［１−（アリル−ベンジルオキシ−カルバモイル）−ブト−３−（Ｒ）−エニル］−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを９００ｍＬのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液に７５０ｍｇの［（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ジミダゾリリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］を加えた。その反応物を室温で８時間撹拌した後、シリカゲルの詰め物の上に置いて追加的ジクロロメタンを用いて濾過した。そのジクロロメタン層を廃棄した後、前記シリカの詰め物を７００ｍＬの３：４のヘキサン：酢酸エチル混合物で洗浄した。溶媒を真空下で除去した後、ヘキサンを加え、固体を濾過で取り出
し、ヘキサンで３回洗浄した後、乾燥させることで６．５ｇの明褐色固体を得た。ＭＳ：６８７（２Ｍ＋Ｎａ）、３５５（Ｍ＋Ｎａ）．
【０２６１】
段階Ｄ．３−（Ｒ）−アミノ−１−ベンジルオキシ−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オン
段階Ｃで得た４．１４ｇ（１２．４５ミリモル）の（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを３０ｍＬのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液に２０ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去した。次に、その反応混合物をジクロロメタンに入れて希釈した後、ＮａＨＣＯ３（固体）で中和した。次に、その反応混合物にＮａＨＣＯ３（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液を用いた抽出を受けさせた。その水層にジクロロメタンを用いた再抽出を２回受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過そして溶媒の除去を実施することで３．６８５ｇの粘性のある紫色油を得た。ＭＳ：４６５（２Ｍ＋Ｈ）、２３３（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６２】
段階Ｅ．Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｄで得た３．６９ｇの３−（Ｒ）−アミノ−１−ベンジルオキシ−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オンを３０ｍＬのピリジンに入れることで生じさせた溶液に６．２８ｇの４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを加えた。その反応物を室温で５日間撹拌した。その反応物を酢酸エチルで抽出した後、５％のＨＣｌ（水溶液）で２回、ＮａＨＣＯ３（水溶液）で２回そしてＮａＣｌ（水溶液）で１回洗浄した。その水層に酢酸エチルを用いた再抽出を受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。その反応混合物を濾過した後、溶媒を除去した。その混合物をジクロロメタンに溶解させた後、シリカゲルの上に置いて濾過した。そのジクロロメタン層を廃棄した。前記シリカゲルに酢酸エチルを用いた溶離を受けさせた後、溶媒を真空下で除去した。次に、エチルエーテルを加えた後、固体を真空下で集めた。その固体をエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで４．５９ｇの白色固体を得た。ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｎａ）、４９９（Ｍ＋Ｈ）．
【０２６３】
段階Ｆ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｅで得た２５７ｍｇのＮ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドが入っている溶液に６ｍＬのメタンスルホン酸を加えた。その反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を氷の上に注いだ後、５０ｍＬのＨ２Ｏを加えた。その結果として生じた固体を濾過で取り出し、Ｈ２Ｏで洗浄（４回）した後、乾燥させた。その固体を酢酸エチルに溶解させ、溶媒の量を真空下で少なくした後、ヘキサンを加えた。その結果として生じた固体を濾過で取り出し、ヘキサンで洗浄（３回）した後、乾燥させることで１９５ｍｇの白色固体（化合物１）を得た。ＭＳ：８３９（２Ｍ＋Ｎａ）、４３１（Ｍ＋Ｎａ）、４０９（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２】
【０２６４】
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−アミド
【０２６５】
【化５５】
2010505860.tif 000057
【０２６６】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：８０７（２Ｍ＋Ｎａ）、４１５（Ｍ＋Ｎａ）、３９３（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例３】
【０２６７】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０２６８】
【化５６】
2010505860.tif 000058
【０２６９】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：３９７（Ｍ＋Ｎａ）、３７５（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例４】
【０２７０】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０２７１】
【化５７】
2010505860.tif 000059
【０２７２】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｎａ）、４０５（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例５】
【０２７３】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−トリフルオロ−メチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０２７４】
【化５８】
2010505860.tif 000060
【０２７５】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：９０７（２Ｍ＋Ｎａ）、４６５（Ｍ＋Ｎａ）、４４３（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６】
【０２７６】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０２７７】
【化５９】
2010505860.tif 000061
【０２７８】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（ピリジン−４−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：７７３（２Ｍ＋Ｎａ）、３９８（Ｍ＋Ｎａ）、３７６（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例７】
【０２７９】
４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２８０】
【化６０】
2010505860.tif 000062
【０２８１】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：９７７（２Ｍ＋Ｎａ）、５００（Ｍ＋Ｎａ）、４７８（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例８】
【０２８２】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０２８３】
【化６１】
2010505860.tif 000063
【０２８４】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（ピリジン−２−イルオキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：７７３（２Ｍ＋Ｎａ）、３９８（Ｍ＋Ｎａ）、３７６（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例９】
【０２８５】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２８６】
【化６２】
2010505860.tif 000064
【０２８７】
段階Ａ．Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階Ｄで得た５５１ｍｇの３−（Ｒ）−アミノ−１−ベンジルオキシ−１，３，４，７−テトラヒドロ−アゼピン−２−オンを４ｍＬのジクロロメタンと４ｍＬのピリジンに入れることで生じさせた溶液に５６５ｍｇの４−フルオロフェニルスルホニルクロライドを加えた。その反応物を室温で２４時間撹拌した後、追加的に４９５ｍｇのスルホニルクロライドを加えた。その反応物を追加的に２４時間撹拌した後、その反応物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その混合物を５％のＨＣｌ（水溶液）、ＮａＨＣＯ３（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層に酢酸エチルを用いた再抽出を受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過そして溶媒の除去を実施することで明褐色の固体を得た。エチルエーテルによる希釈を行い、濾過を行い、その固体をエチルエーテルで洗浄した後、乾燥させることで５４８ｍｇの明褐色の固体を得た。ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８８】
段階Ｂ．Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ａで得た１００ｍｇのＮ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミドを２ｍＬのメチルスルホキサイドに入れることで生じさせた溶液に１００ｍｇの４−フェニルピペリジンを加えた。その溶液を７０℃に５日間加熱した。その反応物を冷却した後、その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層をＮａＣｌ（水）溶液で２回洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過を行い、溶媒を除去した後、エチルエーテルによる希釈を実施した。その結果として生じた固体を濾過で取り出し、エチルエーテルそしてメタノールで洗浄した後、乾燥させることで８３ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：１０６３（２Ｍ＋Ｈ）、５３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２８９】
段階Ｃ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｂで得た６７ｍｇのＮ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミドに２ｍＬのメタンスルホン酸を加えた。その反応物を２日間撹拌した。次に、その混合物を水に入れて希釈した後、ＮａＨＣＯ３（固体）で中和した。次に、その水層に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた後、それをＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その有機層を分離した後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。その溶液を濾過した後、溶媒を真空下で除去した。その残留物にメタノールを加え、その結
果として生じた固体を濾過で取り出した後、メタノールで洗浄した。乾燥を実施することで２０ｍｇの明オレンジ色の固体（化合物９）を得た。ＭＳ：９０５（２Ｍ＋Ｎａ）、４４２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１０】
【０２９０】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２９１】
【化６３】
2010505860.tif 000065
【０２９２】
表題の化合物の合成を実施例９に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで４−フェニルピペリジンの代わりに１−フェニル−ピペラジンを用いることで実施した。ＭＳ：９０７（２Ｍ＋Ｎａ）、４４３（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１１】
【０２９３】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０２９４】
【化６４】
2010505860.tif 000066
【０２９５】
段階Ａ．Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
実施例１の段階Ｅで得た１．５１ｇのＮ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドを２０ｍＬのメチルスルホキサイド（ＤＭＳＯ）に入れることで生じさせた溶液に２．９ｇのＣｓ２ＣＯ３（固体）および１．２ｇの塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリンを加えた。その混合物を５０℃に１時間加熱した。その反応物を冷却した後、酢酸エチルに溶解させた。その有機層をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層に酢酸エチルを用いた再抽出を受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過を行い、溶媒を除去した後、シリカゲル使用カラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン−酢酸エチル勾配を用いることで１．４８ｇの淡褐色の油（８０％の収率）を得た。ＭＳ：６１２（Ｍ＋Ｈ）．
【０２９６】
段階Ｂ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｂで得た２．８３ｇのＮ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミドが入っている溶液に３５ｍＬのメタンスルホン酸を加えた。その反応物を室温で２０時間撹拌した。次に、その反応物を氷の上に注いだ。その水層に１００ｍＬのエチルエーテルを用いた抽出を２回受けさせた後、その水層にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた（４回）。そのジクロロメタン層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。液体を濾過で取り出した後、溶媒を除去することで明黄色の膜を得た。エチルエーテルによる希釈を行い、その結果として生じた固体を濾過で取り出し、エチルエーテルそしてヘキサンで洗浄した後、乾燥させることで２．５６ｇのオレンジ色の固体を得た。ＭＳ：５２２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１２】
【０２９７】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０２９８】
【化６５】
2010505860.tif 000067
【０２９９】
表題の化合物の合成を実施例１１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリンの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：８６７（２Ｍ＋Ｎａ）、４４５（Ｍ＋Ｎａ）、４２３（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１３】
【０３００】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３０１】
【化６６】
2010505860.tif 000068
【０３０２】
表題の化合物の合成を実施例１１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリンの代わりに１−（２−クロロ−エチル）−ピペリジンを用いることで実施した。ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１４】
【０３０３】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−ベンゼンスルホンアミド
【０３０４】
【化６７】
2010505860.tif 000069
【０３０５】
表題の化合物の合成を実施例１１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで塩酸４−（２−クロロエチル）−モルホリンの代わりに１−（２−クロロ−エチル）−１−メチル−ピペラジン（Ｃｈｅｍ．＆  Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９８７、３５、１９５３−６８）を用いることで実施した。ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）
【実施例１５】
【０３０６】
（４−クロロ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−メタンスルホンアミド
【０３０７】
【化６８】
2010505860.tif 000070
【０３０８】
表題の化合物の合成を実施例１１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに（４−クロロ−フェニル）−メタンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：３３１．８（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１６】
【０３０９】
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−アミド
【０３１０】
【化６９】
2010505860.tif 000071
【０３１１】
表題の化合物の合成を実施例１に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｅで４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：３６８、３７０（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１７】
【０３１２】
５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−アミド
【０３１３】
【化７０】
2010505860.tif 000072
【０３１４】
段階Ａ．（Ｒ）−５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−アミド
実施例１６で得た（Ｒ）−５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（１−ベンジルオ
キシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−アミド（１００ｍｇ、０．２８ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させた。室温で（４−メトキシフェニル）ホウ素酸（６４ｍｇ、０．４２ミリモル）、炭酸カリウム（８０ｍｇ、０．５６ミリモル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６ｍｇ、０．０１４ミリモル）を加えた。その混合物を密封型容器に入れてそれにマイクロ波オーブン内で照射を１５０℃で２０分間受けさせた。その結果として得た反応混合物を濾過した。その固体を水そして１：１のエーテル−ヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥させることで所望生成物を得た（７０ｍｇ、５１％の収率）。ＭＳ：４８５、４８７（Ｍ＋Ｈ）．
【０３１５】
段階Ｂ．５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−アミド
表題の化合物の調製を実施例１の段階Ｆに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：４１０、４１２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１８】
【０３１６】
（Ｒ）−５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−アミド
【０３１７】
【化７１】
2010505860.tif 000073
【０３１８】
表題の化合物の合成を実施例１１に記述した様式と同様な様式であるが段階ＡでＮ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドの代わりに５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−アミド（実施例１６で得た）を用いることで実施した。ＭＳ：４８１、４８２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例１９】
【０３１９】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３２０】
【化７２】
2010505860.tif 000074
【０３２１】
段階Ａ．｛１−［ベンジルオキシ−（２−クロロメチル−アリル）−カルバモイル］−ブト−３−（Ｒ）−エニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
実施例１の段階Ａで得た２３５ｍｇの（１−ベンジルオキシカルバモイル−ブト−３−（Ｒ）−エニル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを８ｍＬのテトラヒドロフランに入れることで生じさせた溶液に６３５ｍｇの炭酸セシウムを加えた。その反応物を６０℃に６０分間加熱した後、１ｍＬの２−クロロ−３−メタアリルクロライドを加えた。その反応物を更に２０時間加熱した。次に、その反応物を冷却し、ＮＨ４Ｃｌ（水）溶液で反応を消滅させた後、酢酸エチルを用いた抽出を実施した。その有機層をＮＨ４Ｃｌ（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層に酢酸エチルを用いた抽出を再び受けさせ、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過を行いそして溶媒を除去することで白色油状固体を得た。シリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配）の後に画分を一緒にした後、溶媒を除去することで１７０ｍｇの白色固体（５７％の収率）を得た。ＭＳ：８３９（２Ｍ＋Ｎａ）、４３１（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２２】
段階Ｂ．（１−ベンジルオキシ−６−クロロメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
１７９ｍｇの｛１−［ベンジルオキシ−（２−クロロメチル−アリル）−カルバモイル］−ブト−３−（Ｒ）−エニル｝−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを２０ｍＬの１，２−ジクロロエタンに入れることで生じさせた溶液に１６ｍｇの［（１，３−ビス−（２，４，６−トリメチルフェニル）−２−ジミダゾリリデン）ジクロロ−（フェニルメチレン）−（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム］を加えた。その混合物をマイクロ波オーブンに入れて１５０℃に１５分間加熱した。この工程を更に２回繰り返した。個々の瓶を一緒にした後、シリカゲルの詰め物の上に置いて追加的ジクロロメタンを用いて濾過した。そのジクロロメタン層を廃棄した後、前記シリカの詰め物に３００ｍＬの１：１  ヘキサン：酢酸エチルを用いた溶離を受けさせた。溶媒を真空下で除去した後、その残留物をシリカゲル使用カラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチルの勾配）で精製し、画分を一緒にした後、溶媒を除去することで２３８ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：７８３（２Ｍ＋Ｎａ）、４０３（Ｍ＋Ｎａ）．
【０３２３】
段階Ｃ．（１−ベンジルオキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステル
２３４ｍｇの（１−ベンジルオキシ−６−クロロメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１０ｍＬのアセトニトリルに入れることで生じさせた溶液に０．５ｍＬのモルホリンを加えた。その混合物を６５ｏＣに２時間加熱した。その反応物を冷却した後、その混合物に酢酸エチルを用いた抽出を受けさせた。その有機層をＮａＨＣＯ３（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層に酢酸エチルを用いた再抽出を受けさせ、その
有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過を行った後に溶媒を除去することで２７０ｍｇの透明な油を得た。ＭＳ：４５４（Ｍ＋Ｎａ）、４３２（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２４】
段階Ｄ．Ｎ−（１−ベンジルオキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
２７０ｍｇの（１−ベンジルオキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−カルバミン酸ｔ−ブチルエステルを１０ｍＬのジクロロメタンに入れることで生じさせた溶液に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を加えた。その混合物を室温で２時間撹拌した。揮発物を真空下で除去した。次に、ＮａＨＣＯ３（固体）を添加することで塩を中和した。次に、その混合物をジクロロメタンで抽出した後、ＮａＨＣＯ３（水溶液）そしてＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した。その水層にジクロロメタンを用いた再抽出を２回受けさせた、その有機層を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。次に、その溶液を濾過した後、溶媒を除去した。次に、その残留物を６ｍＬのピリジンで取り上げた後、３１０ｍｇの４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルスルホニルクロライドを加えた。その混合物を室温で３日間撹拌した。次に、ピリジンを真空下で除去した後、その混合物を酢酸エチルで希釈した。その有機層をＮａＨＣＯ３（水）溶液で３回洗浄した。その水層に再抽出を２回受けさせ、その有機物を一緒にした後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過を行った後、溶媒を除去することで残留物を得て、それをエチルエーテルで希釈した。固体を濾過で取り出した後、チルエーテルで洗浄した。乾燥を実施することで２５１ｍｇのオフホワイトの固体を得た。ＭＳ：６２０（Ｍ＋Ｎａ）、５９８（Ｍ＋Ｈ）．
【０３２５】
段階Ｅ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２５１ｍｇのＮ−（１−ベンジルオキシ−６−モルホリン−４−イルメチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−（Ｒ）−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドに８ｍＬのメタンスルホン酸を加えた。その反応物を室温で２０時間した後、その溶液を氷の上に注いだ。その氷が溶融した後、その水層にエチルエーテルを用いた抽出を受けさせた。次に、その水層をＮａＨＣＯ３（固体）で中和した。次に、その水層にジクロロメタンを用いた抽出を３回受けさせた。次に、その有機層をＮａＣｌ（水）溶液で洗浄した後、Ｎａ２ＳＯ４（固体）で乾燥させた。濾過を行いそして溶媒を除去した後、シリカゲルの上に置いて酢酸エチルとメタノールの混合物（４：１）で溶離させることで濾過した。溶媒を除去し、エチルエーテルで希釈し、固体を濾過で取り出した後、乾燥させることで１０５ｍｇのベージュ色固体を得た。ＭＳ：１０３７（２Ｍ＋Ｎａ）、５３０（Ｍ＋Ｎａ）、５０８（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２０】
【０３２６】
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３２７】
【化７３】
2010505860.tif 000075
【０３２８】
表題の化合物の合成を実施例１９（段階Ｃを省く以外は）に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで２−クロロ−３−メタアリルクロライドの代わりに３−クロロ−２−メチル−プロペンを用いることで実施した。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２１】
【０３２９】
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［６−（２，６−ジメチル−モルホリン−４−イルメチル）−１−ヒドロキシ−２−オキソ−２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン−３−イル］−ベンゼンスルホンアミド
【０３３０】
【化７４】
2010505860.tif 000076
【０３３１】
表題の化合物の合成を実施例１９に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｃでモルホリンの代わりに２，６−ジメチル−モルホリンを用いることで実施した。ＭＳ：４２４（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例２２】
【０３３２】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド
【０３３３】
【化７５】
2010505860.tif 000077
【０３３４】
段階Ａ．Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
２−ブロモ−３−アミノピリジン（０．６９ｇ、３．９８ミリモル）を無水ピリジン（
１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライド（１．０３ｇ、３．９８ミリモル）をピリジン（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を０℃で加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて撹拌をＴＣＬが反応の完了を示すまで実施した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、ＨＣｌ水溶液で洗浄した。ピリジンを中和した後、その有機物を水そして食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過（セライト）を行いそして濃縮を真空下で実施することで粗材料を得て、それをシリカのカラム（３０％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ：４０５、４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３５】
段階Ｂ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
段階Ａで得たＮ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド（０．３８ｇ、０．９４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．３９ｇ、２．８１ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に臭化ベンジル（０．１３ｍＬ、１．１３ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を８０℃に一晩加熱した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その水層にＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いた抽出を受けさせ、その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、セライトに通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、２５％のＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ：４９５、４９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３６】
段階Ｃ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホン−アミド
段階Ｂで得たＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド（０．２３ｇ、０．４６ミリモル）およびｍＣＰＢＡ（最大で７７％、０．２１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で２日間混合した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。その有機層を逐次的に１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液そして水で洗浄した。次に、その有機部分を減圧下で濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、１％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：５１１、５１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３７】
段階Ｄ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｃで得たＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホン−アミド（０．１３ｇ、０．２６ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．０６ｍＬ）を加えた後、その結果として生じた溶液を還流に加熱した。ＴＣＬが反応の完了を示した後、溶媒を減圧下で除去した。その粗材料をＣＨ２Ｃｌ２に溶解させた後、水で洗浄した。通常の処理を実施した後、その粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８％のＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３３８】
段階Ｅ．Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド
段階Ｄで得たＮ−ベンジル−Ｎ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド（０．０８ｇ、０．１７ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）で処理した。その混合物を還流に１時間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、溶媒を除去した。その結果として生じた固体を水そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：２）の混合物で洗浄することで最終的生成物を得た。ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２３】
【０３３９】
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド
【０３４０】
【化７６】
2010505860.tif 000078
【０３４１】
実施例２２の段階Ｃで得たＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼンスルホン−アミド（０．０６ｇ、０．１２ミリモル）をＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏ（０．３ｍＬ／２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を水化ＮａＨＳ（０．４８ミリモル、０．０２６ｇ）で処理した。その結果として得た混合物を還流に３０分間加熱した。通常の処理を行った後、その粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、７０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た。ＭＳ：４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２４】
【０３４２】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソブチル−４−フェノキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０３４３】
【化７７】
2010505860.tif 000079
【０３４４】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化イソプロピルを用いることで実施した。ＭＳ：４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２５】
【０３４５】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド
【０３４６】
【化７８】
2010505860.tif 000080
【０３４７】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２６】
【０３４８】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼン−スルホンアミド
【０３４９】
【化７９】
2010505860.tif 000081
【０３５０】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：３８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２７】
【０３５１】
Ｎ−エチル−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼン−スルホンアミド
【０３５２】
【化８０】
2010505860.tif 000082
【０３５３】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化エチルを用いることで実施した。ＭＳ：４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２８】
【０３５４】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒド
ロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３５５】
【化８１】
2010505860.tif 000083
【０３５６】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例２９】
【０３５７】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３５８】
【化８２】
2010505860.tif 000084
【０３５９】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３０】
【０３６０】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０３６１】
【化８３】
2010505860.tif 000085
【０３６２】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３１】
【０３６３】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３６４】
【化８４】
2010505860.tif 000086
【０３６５】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで２−ブロモ−３−アミノ−ピリジンの代わりに２−ブロモ−３−アミノ−４−メチル−ピリジンを用いかつ４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３２】
【０３６６】
Ｎ−（５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３６７】
【化８５】
2010505860.tif 000087
【０３６８】
表題の化合物の合成を以下に記述する段階Ａおよび段階Ｃを除いて実施例２２に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：４８５、４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３６９】
段階Ａ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジブロモ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
２，５−ジブロモ−３−アミノピリジン（０．５１ｇ、２．０ミリモル）および４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド（０．７６ｇ、２．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にピリジン（１ｍＬ）を０℃で加えた。その結果として得た混合物を室温に温めて撹拌をＴＣＬが反応の完了を示すまで実施した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、ＨＣｌ水溶液で洗浄した。ピリジンを中和した後、その有機物を水そして食塩水で洗浄しそして無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過（セライト）を行いそして濃縮を真空下で実施することで粗材料を得て、それをシリカのカラム（３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ：５１６，５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７０】
段階Ｂ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジブロモ−ピリジン−３−イ
ル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルホンアミド
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式であるが臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：５３０，５３２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３７１】
段階Ｃ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｂで得た４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２，５−ジブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（０．５３ｇ、１．０ミリモル）をＴＦＡ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨ２Ｏ２（水中３０％、３．７ｍＬ）をゆっくり加えた。その結果として得た混合物を６０℃に加熱しそして反応をＨＰＬＣで監視した。反応が完了した後の混合物を氷浴で冷却しながらＮａＯＨ水溶液で注意深く中和し、ＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）で抽出した後、通常の処理を実施した。粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、１％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：５４６、５４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３３】
【０３７２】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
【０３７３】
【化８６】
2010505860.tif 000088
【０３７４】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで２−ブロモ−３−アミノ−ピリジンの代わりに２−ブロモ−３−アミノ−６−メチル−ピリジンを用いかつ４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いそして段階Ｃの手順を実施例３２の段階Ｃに従うことで実施した。ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３４】
【０３７５】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０３７６】
【化８７】
2010505860.tif 000089
【０３７７】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−メチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりに４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンを用いることで実施した。ＭＳ：４８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３５】
【０３７８】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０３７９】
【化８８】
2010505860.tif 000090
【０３８０】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−クロロｌ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりに２−クロロ−１−モルホリン−４−イル−エタノンを用いることで実施した。ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３６】
【０３８１】
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミド
【０３８２】
【化８９】
2010505860.tif 000091
【０３８３】
表題の化合物の合成を段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロビフェニルスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いる以外は実施例２２に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３７】
【０３８４】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼン−スルホンアミド
【０３８５】
【化９０】
2010505860.tif 000092
【０３８６】
段階Ａ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物の合成を実施例２２の段階Ａに記述した様式と同様な様式であるが２−ブロモ−３−アミノ−ピリジンの代わりに２−メトキシ−３−アミノ−ピリジンを用いかつ４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−クロロビフェニルスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８７】
段階Ｂ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼン−スルホンアミド
段階Ａで得た４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ベンゼン−スルホンアミド（０．３９ｇ、１．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に尿素と過酸化水素の錯体（０．１９７ｇ、２．１ミリモル）を０℃で加えた。次に、その反応混合物に無水トリフルオロ酢酸（０．４２ｇ、２．０ミリモル）をゆっくり加えた（反応は発熱反応である）。３０分後の反応物を室温に温めて３時間撹拌した。Ｎａ２ＳＯ３水溶液で反応を消滅させた後、撹拌を１５分間実施することでいくらか残存する過酸化物を分解させた。通常の処理（ＣＨ２Ｃｌ２による抽出）を実施した後、粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、８％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ：４０７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０３８８】
段階Ｃ．４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
表題の化合物の合成を実施例２２の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：３９３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３８】
【０３８９】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０３９０】
【化９１】
2010505860.tif 000093
【０３９１】
表題の化合物の合成を実施例３７に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−クロロビフェニルスルホニルクロライドの代わりに４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ：３７３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例３９】
【０３９２】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０３９３】
【化９２】
2010505860.tif 000094
【０３９４】
段階Ａ．Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド
３−アミノ−２−ブロモ−ピリジン（０．４ｇ、２．３ミリモル）をジクロロメタン（４ｍｌ）とピリジン（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（０．４５ｇ、２．３ミリモル）を一度に加えた。その混合物を一晩撹拌した。その混合物をジクロロメタンで希釈した後、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２−５％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ  ３３１．８（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９５】
段階Ｂ．Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド
段階Ａで得たＮ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−ベンゼンスルホンアミド（０．３ｇ、０．９ミリモル）をＤＭＦ（４ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（０．４ｇ、１．３ミリモル）を加えた。その混合物にヨードメタン（０．１２８ｍｌ、２ミリモル）を室温で加えた。その混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈しそして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ジクロロメタン中３−４％のＥｔ
ＯＡｃ）で精製した。ＭＳ  ３４４．９（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９６】
段階Ｃ．Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｂで得たＮ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フルオロ−Ｎ−メチル−ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ、０．２８ミリモル）をジメチルアセトアミド（２ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＫ２ＣＯ３（０．０８ｇ、１．０ミリモル）および４−トリフルオロメトキシフェノール（０．０５１ｇ、０．２８ミリモル）を加えた。その混合物をマイクロ波下で１３０℃に１５分間加熱した（ＣＥＭ反応槽の上に置いたＰＭＡＸ１３０）。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、飽和ＮａＣｌそして水で洗浄した。その有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ヘキサン中２０−５０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ  ５０２．６（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９７】
段階Ｄ．Ｎ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｃで得たＮ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼン−スルホンアミド（０．１ｇ、０．１９ミリモル）をＨ２Ｏ２（水中３０％の溶液）（２ｍｌ）とトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の溶液に加えた。その溶液を６０℃に２時間加熱した。その反応混合物を水酸化ナトリウム溶液で中和してｐＨ７にした。ＥｔＯＡｃを用いた抽出そして水を用いた洗浄を実施した。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中１−５％のＭｅＯＨ）で精製した。ＭＳ  ５１８．８（Ｍ＋Ｈ）＋、１０３８．７（２Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９８】
段階Ｅ．Ｎ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｄで得たＮ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．０９ミリモル）を４ｍｌのＭｅＯＨに入れることで生じさせた溶液にメタノール中のＮａＯＭｅ溶液（０．５Ｍ）（０．２３ｍｌ、０．１１ミリモル）を加えた。その溶液を還流に加熱して４時間撹拌した。その溶液にＨＣｌ溶液（０．１Ｎ）を添加して中和することでｐＨ７にした。その溶液にジクロロメタンを用いた抽出を受けさせた。その有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、濃縮した。粗生成物クロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ中２−６％のＭｅＯＨ）で精製した。ＭＳ  ４７１．０（Ｍ＋Ｈ）＋
【０３９９】
段階Ｆ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ｅで得たＮ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−メチル−４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（０．０５ｇ、０．１ミリモル）をジクロロメタン（１ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液に５ｍｌの（６Ｎ）ＨＣｌ溶液を加えた。その溶液を還流に２時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗材料（化合物３９）を酢酸エチル／ヘキサン中で再結晶化させることで精製した。ＭＳ  ４５７．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７９．０（Ｍ＋Ｎａ）＋
【実施例４０】
【０４００】
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド
【０４０１】
【化９３】
2010505860.tif 000095
【０４０２】
段階Ａ．（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
３−アミノ−２−メトキシピリジン（３．９３ｇ、３１．７ミリモル）をＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（１２．４ｇ、３８．０ミリモル）およびクロロ蟻酸ベンジル（５．３３ｍＬ、３７．９ミリモル）を加えた後、その反応物を室温で５時間撹拌した。その混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、溶媒を除去した。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ  ２５９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０３】
段階Ｂ．（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
段階Ａで得た（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（６．２６ｇ、２４．２ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１８０ｍＬ）に溶解させた後、その溶液を０℃冷却しながらこれに尿素と過酸化水素の錯体（６．２８ｇ、６７．９ミリモル）を加えた。次に、その反応混合物にＴＦＡＡ（９．１ｍＬ、６５．５ミリモル）をゆっくり加えた（反応は発熱反応であった）。その反応物を室温に温めて一晩撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で反応を消滅させた後、撹拌を１５分間実施することでいくらか残存する過酸化物を分解させた。次に、その混合物に通常の処理を受けさせた。その結果として得た残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、８％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ  ２７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０４】
段階Ｃ．（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
段階Ｂで得た（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．７ｇ、６．２ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を１０ｍＬのＨＣｌ溶液（２Ｎ）で処理した後、その結果として生じた溶液を還流に３０分間加熱した。その反応物を室温に冷却した後、大部分の溶媒を除去した。生成物を濾過で白色固体として取り出した後、水で洗浄した。ＭＳ  ２６１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０５】
段階Ｄ．（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル
段階Ｃで得た（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．５ｇ、５．７６ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（１．５９ｇ、１１．５ミリモル）を無水ＤＭＦ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に臭化ベンジル（０．８２ｍＬ、６．９１ミリモル）を加えた。その反応混合物を室温で２時間撹拌した後、水で希釈した。通常の処理（ＥｔＯＡｃによる抽出）そしてクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を実施することで所望生成物を得た。ＭＳ  ３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０６】
段階Ｅ．３−アミノ−１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オンの臭化水素塩
段階Ｄで得た（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸ベンジルエステル（１．８ｇ、５．１４ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＨＢｒ（ＡｃＯＨ中３３％、８ｍＬ）をＮ２下０℃で加えた。その反応溶液を０℃で４時間撹拌した後、ＣＤＣｌ３／ヘキサン（１：２）を加えた。粘性のあるゴムが析出した。溶媒を傾斜法で除去した後、そのゴム状の残留物に追加的ＣＤＣｌ３／ヘキサン（１：３）を加えた。撹拌を行うと固体が生じ、それを濾過で取り出した後、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏで洗浄することでＨＢｒ塩を得た。ＭＳ  ２１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０７】
段階Ｆ．４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド
表題の化合物の調製を段階Ｅで得た３−アミノ−１−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン臭化水素塩および４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニルクロライドを用いて実施例３２の段階Ａに記述した手順に従って実施した。ＭＳ  ４６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４０８】
段階Ｇ．４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド
４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホン酸（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−アミド（４０ｍｇ、０．０８６ミリモル）をＭｅＳＯ３Ｈ（０．７ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で５時間撹拌した。その反応物に氷水を加え、その結果として生じた固体を濾過で取り出した後、水で洗浄した。その得た固体（化合物４０）をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで２回洗浄した。ＭＳ  ３７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４１】
【０４０９】
３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４１０】
【化９４】
2010505860.tif 000096
【０４１１】
段階Ａ．（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール
ＮａＢＨ４（０．０７５ｇ、２．０４ミリモル）を無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアデヒド（０．９８ｇ、７．１５ミリモル）をＥｔＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下−４０℃で滴下した。その反応混合物を−４０℃で４５分間撹拌した後、食塩水で反応を注意深く消滅させた。その反応物を室温に温めた後、溶媒を除去し、そして次にＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その水層にＥｔＯＡｃ（ｘ２）を用いた抽出を受けさせ、その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その混合物をセライト−シリカゲルに通して濾過した。濃縮を減圧下で実施することで生成物を得て、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１３（ｍ、１Ｈ）、７．６３（ｍ、１Ｈ）、６．９０（ｍ、１Ｈ）、４．６７（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）．
【０４１２】
段階Ｂ．３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン
ＰＰｈ３（０．５３ｇ、２．０３ミリモル）およびＤＩＡＤ（０．４ｍＬ、２．０３ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の混合物に段階Ａで得た（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．１８ｇ、１．２７ミリモル）および４’−ブロモ−ビフェニル−４−オール（０．３３ｇ、１．３３ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を加えた。１時間後の反応物を室温に温めそしてＴＬＣで監視した。反応が完了（〜４時間）した後の反応混合物を真空下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。沈澱物を濾過で除去した。その濾液に通常の処理を受けさせた。その結果として得た粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た。ＭＳ：３７０、３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１３】
段階Ｃ．３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン１−オキサイド
段階Ｂで得た３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン（０．１９ｇ、０．５１ミリモル）およびｍＣＰＢＡ（最大で７７％、０．２５ｇ、１．１３ミリモル）をジクロロメタン（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を室温で３日間撹拌した。その反応物をジクロロメタンで希釈した後、Ｎａ２ＳＯ３水溶液、１ＮのＮａＯＨ溶液、水そして食塩水で洗浄した。その有機層を無水Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた後、セライトに通して濾過した。その濾液を真空下で濃縮した後、その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ：３８６、３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１４】
段階Ｄ．３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−１−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
段階Ｃで得た３−（４’−ブロモ−ビフェニル−４−イルオキシメチル）−２−メトキシ−ピリジン１−オキサイド（０．０４５ｇ、０．１２ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に２ＮのＨＣｌ（１．５ｍＬ）を用いた処理を還流下で１時間受けさせた。その反応混合物を減圧下で濃縮した後、その結果として得た材料（化合物４１）を水そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：５）で洗浄することで表題の化合物を得た。ＭＳ：３７２、３７４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４２】
【０４１５】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４１６】
【化９５】
2010505860.tif 000097
【０４１７】
段階Ａ．３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン
実施例４２の段階Ａで得た（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノール（０．
３８ｇ、２．７４ミリモル）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ、３．５６ミリモル）を６ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に入れることで生じさせた溶液にメタンスルホニルクロライド（０．２６ｍＬ、３．２９ミリモル）を０℃で加えた。１時間後の反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その反応混合物に通常の処理を受けさせることで粗生成物を得て、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１５（ｍ、１Ｈ）、７．６７（ｍ、１Ｈ）、６．９１（ｍ、１Ｈ）、４．６０（ｓ、２Ｈ）、４．０２（ｓ、３Ｈ）．
【０４１８】
段階Ｂ．Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミン（０．８７ｇ、４．３８ミリモル）およびピリジン（０．５２ｍＬ、６．５３ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃でメタンスルホニルクロライド（０．４１ｍＬ、５．２６ミリモル）を滴下した。その混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／１０ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層を２ＮのＨＣｌ（水溶液）（３ｍＬ）、Ｈ２Ｏそして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、セライトに通して濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、４５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４１９】
段階Ｃ．Ｎ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミド
段階Ａで得た３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジン（０．２ｇ、１．２９ミリモル）、段階Ｂで得たＮ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．３８ｇ、１．３５ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．４４ｇ、３．２２ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた生じさせた混合物を７０℃に一晩加熱した。次に、その反応物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで希釈した。その水層にＥｔＯＡｃ（ｘ２）を用いた抽出を受けさせた後、その有機物を一緒にして通常の処理を実施した。その結果として得た粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）３９９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２０】
段階Ｄ．Ｎ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｃで得たＮ−（２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミドを用いて実施例４１の段階Ｃに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４２１】
段階Ｅ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｄで得たＮ−（２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミドを用いて実施例２２の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４３】
【０４２２】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０４２３】
【化９６】
2010505860.tif 000098
【０４２４】
表題の化合物の合成を実施例４２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミンの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルアミンを用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）４５５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４４】
【０４２５】
Ｎ−［４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニル］−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミド
【０４２６】
【化９７】
2010505860.tif 000099
【０４２７】
表題の化合物の合成を実施例４２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミンの代わりに４−（４−クロロ−フェノキシ）−フェニルアミンを用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）４２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４５】
【０４２８】
Ｎ−（４−ブチル−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−メタン−スルホンアミド
【０４２９】
【化９８】
2010505860.tif 000100
【０４３０】
表題の化合物の合成を実施例４２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミンの代わりに４−ブチル−フェニルアミンを用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）３５１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４６】
【０４３１】
Ｎ−（４−ブトキシ−フェニル）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−メタンスルホンアミド
【０４３２】
【化９９】
2010505860.tif 000101
【０４３３】
表題の化合物の合成を実施例４２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂで４−ｐ−トリルオキシ−フェニルアミンの代わりに４−ブトキシ−フェニルアミンを用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４７】
【０４３４】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４３５】
【化１００】
2010505860.tif 000102
【０４３６】
段階Ａ．（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−メタノール
表題の化合物の合成を２−ブロモ−ピリジン−３−カルボアデヒドを用いて実施例４１の段階Ａに記述した様式と同様な様式で実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．７７（ｓ、２Ｈ）．
【０４３７】
段階Ｂ．２−ブロモ−３−クロロメチル−ピリジン
表題の化合物の合成を実施例４２の段階Ａに記述した様式と同様な様式で実施した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３２（ｍ、１Ｈ）、７．８４（ｍ、１Ｈ）、７．３２（ｍ、１Ｈ）、４．６８（ｓ、２Ｈ）．
【０４３８】
段階Ｃ．Ｎ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｂで得た２−ブロモ−３−クロロメチル−ピリジンおよび実施例４２の段階Ｂで得たＮ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例４２の段階Ｃおよび段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４６３、４６５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４３９】
段階Ｄ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
段階Ｃで得たＮ−（２−ブロモ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミド（０．１ｇ、０．２２ミリモル）をＨ２Ｏ／ＤＭＳＯ（２ｍＬ／１ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に水化ＮａＨＳ（０．０４８ｇ、０．８６ミリモル）を加えた。その反応溶液を１００℃に１．５時間加熱した後、１ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にした。その結果として得た混合物にＥｔＯＡｃを用いた抽出を受けさせた。その有機部分に通常の処理を受けさせることで粗材料を得て、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、８５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４８】
【０４４０】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−４−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４４１】
【化１０１】
2010505860.tif 000103
【０４４２】
表題の化合物の合成を実施例４１の段階Ａに記述した様式と同様な様式であるが２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアデヒドの代わりに２−メトキシ−４−メチル−ピリジン−３−カルボアデヒドおよび実施例４２を用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例４９】
【０４４３】
Ｎ−（５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４４４】
【化１０２】
2010505860.tif 000104
【０４４５】
段階Ａ．（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−アミン
５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−カルボアデヒド（０．８７ｇ、４．０３ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を４−ｐ−トリルオ
キシ−フェニルアミン（０．８８ｇ、４．４３ミリモル）で処理した後、２．５時間還流させた。その溶液を０℃に冷却した後、ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０．１ミリモル）でゆっくり処理した。その反応物を室温で一晩撹拌した。追加的ＮａＢＨ４（０．３８ｇ、１０．１ミリモル）を加えた後、反応物の撹拌を追加的に６時間継続した。溶媒を除去した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）の間で分離させた。その有機部分に通常の処理を受けさせることで粗材料を得た。クロマトグラフィーによる精製（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）３９９、４０１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４６】
段階Ｂ．Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
段階Ａで得た（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−アミン（０．７３ｇ、１．８２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２／ピリジン（６ｍＬ／３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にメチルスルホニルクロライド（０．１７ｍＬ、２．２ミリモル）を０℃で滴下した。その結果として得た混合物を室温に温めて一晩撹拌した。次に、その反応物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈した後、ＨＣｌ水溶液（３Ｎ）で洗浄することでピリジンを除去した。次に、その有機層に通常の処理を受けさせた。粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ（ＥＩ）４７７、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４７】
段階Ｃ．Ｎ−（５−ブロモ−２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｂで得たＮ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例３７の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４９３、４９５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４４８】
段階Ｄ．Ｎ−（５−ブロモ−１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｃで得たＮ−（５−ブロモ−２−メトキシ−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例２２の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４７９、４８１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５０】
【０４４９】
Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４５０】
【化１０３】
2010505860.tif 000105
【０４５１】
段階Ａ．１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノール
２−ブロモ−ピリジン−３−カルボアデヒド（０．１４ｇ、０．７５ミリモル）を無水
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にメチルマグネシウムブロマイド（１．４Ｍ、０．５９ｍＬ、０．８２ミリモル）を−２０℃で滴下した。その反応物を０℃に２０分かけて温めた後、塩化アンモニウム水溶液で反応を消滅させた。通常の処理を行って粗材料を得て、それをクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．３０（ｍ、１Ｈ）、７．９６（ｍ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、５．２１（ｑ、１Ｈ）、１．５４（ｄ、３Ｈ）．
【０４５２】
段階Ｂ．Ｎ−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミド
ＰＰｈ３（０．２６ｇ、１．０ミリモル）およびＤＩＡＤ（０．２ｍＬ、１．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃混合物に段階Ａで得た１−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−エタノール（０．１４ｇ、０．６７ミリモル）および実施例４２の段階Ｂで得たＮ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．１９ｇ、０．７ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を加えた。１時間後の反応物を室温に温めて３時間撹拌した。次に、その反応物を減圧下で濃縮した。その残留物をＥｔＯＡｃで希釈した後、沈澱物を濾過で除去した。その濾液に通常の処理を受けさせた。その粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４１３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５３】
段階Ｃ．Ｎ−［１−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｂで得たＮ−［１−（２−メトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタン−スルホンアミドを用いて実施例４１の段階Ｃおよび段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５１】
【０４５４】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４５５】
【化１０４】
2010505860.tif 000106
【０４５６】
段階Ａ．（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノール
２−ブロモ−５−メチル−ニコチン酸エチルエステル（０．４ｇ、１．６３ミリモル）（Ｐｏｎｔｉｃｅｌｌｏの手順に従って合成、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９７８、４３、２５２９−２５３５）をＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０Ｍ、１．７９ｍＬ、１．７９ミリモル）を−７８℃で滴下した。滴下が終了した後の懸濁液を−７８℃で１時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを−７８℃で注意深く加えた後、水を滴下した。その有機部分に通常の処理を受けさせることで生成物をさらなる精製無しに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．１３（ｓ、１Ｈ）
、７．６８（ｓ、１Ｈ）、４．７３（ｓ、２Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）．
【０４５７】
段階Ｂ．Ｎ−（２−ブロモ−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ａで得た（２−ブロモ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノールおよび実施例４２の段階Ｂで得たＮ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例４１の段階Ｂおよび段階Ｃに記述した手順に従って実施した。ＭＳ（ＥＩ）４７７、４７９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５８】
段階Ｃ．Ｎ−（２−メトキシ−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
段階Ｂで得たＮ−（２−ブロモ−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．５２ｇ、１．０９ミリモル）を無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中２５重量％、０．２８ｍＬ、１．２２ミリモル）で処理した後、その反応物を還流に３．５時間加熱した。溶媒を除去した後、その残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。その有機部分に通常の処理を受けさせた。粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、６％  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４２９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４５９】
段階Ｄ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−５−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｃで得たＮ−（２−メトキシ−５−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例２２の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４１５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５２】
【０４６０】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４６１】
【化１０５】
2010505860.tif 000107
【０４６２】
段階Ａ．Ｎ−（２−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
実施例４９の段階Ａで得たＮ−（５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．１６ｇ、０．３３ミリモル）およびフェニルホウ素酸（０．０５９ｇ、０．４９ミリモル）をジオキサン／Ｈ２Ｏ（２ｍＬ／０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮａ２ＣＯ３（０．１１ｇ、１．０ミリモル）およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２錯体（２３．８ｍｇ、０．０３３ミリモル）で処理した。その結果として得た混合物を１００℃に一晩加
熱した。その反応混合物に通常の処理を受けさせた後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）４７５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６３】
段階Ｂ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−５−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ａで得たＮ−（２−メトキシ−５−フェニル−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルオキシ−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例４１の段階Ｃおよび段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４７７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５３】
【０４６４】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
【０４６５】
【化１０６】
2010505860.tif 000108
【０４６６】
段階Ａ．Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を４−ヨード−フェニルアミンを用いて実施例４２の段階Ｂに記述した手順に従うことで実施した。ＭＳ（ＥＩ）２９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６７】
段階Ｂ．Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
段階Ａで得たＮ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．４５ｇ、１．５２ミリモル）、４−メトキシフェノール（０．２８ｇ、２．２８ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．９９ｇ、３．０４ミリモル）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシンのＨＣｌ塩（３１．８ｍｇ、０．２３ミリモル）およびＣｕＩ（１４．５ｍｇ、０．０７６ミリモル）をジオキサン（４ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物をＮ２下で１００℃に一晩加熱した。その反応物をＥｔＯＡｃで希釈した後、通常の処理を実施した。その残留物をクロマトグラフィー（シリカゲル、３０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２９４（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４６８】
段階Ｃ．Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド
表題の化合物の合成を段階Ｂで得たＮ−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミドおよび実施例４２の段階Ａで得た３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジンを用いて実施例４２の段階Ｃ、段階Ｄおよび段階Ｅに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４１７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５４】
【０４６９】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−［４−（４−トリフルオロ−メトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホン
アミド
【０４７０】
【化１０７】
2010505860.tif 000109
【０４７１】
表題の化合物の合成を実施例４２の段階Ａで得た３−クロロメチル−２−メトキシ−ピリジンおよびＮ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド（以下に示す手順に従って合成）を用いて実施例５４に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４７１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７２】
Ｎ−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−フェニル］−メタンスルホンアミド：
４−トリフルオロメトキシ−フェノール（０．７ｍＬ、５．４ミリモル）をＮＭＰ（６ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＣｓ２ＣＯ３（１．７６ｇ、５．４ミリモル）を加えた。そのスラリーに脱気を２分間受けさせた後、逐次的に実施例３３の段階Ａで得たＮ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．８０ｇ、２．７ミリモル）、２，２，６，６−テトラメチルヘプタン−３，５−ジオン（０．０５６ｍＬ、０．２７ミリモル）そしてＣｕＣｌ（０．１３４ｇ、１．３５ミリモル）を加えた。その反応混合物をＮ２下で１１０℃に一晩加熱した。その反応物に通常の処理を受けさせた後、粗材料をクロマトグラフィー（２０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ（ＥＩ）３４８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５５】
【０４７３】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルエチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４７４】
【化１０８】
2010505860.tif 000110
【０４７５】
表題の化合物の合成を実施例４７の段階Ｂで得た２−ブロモ−３−クロロメチル−ピリジンおよびＮ−（４−ｐ−トリルエチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド（以下に示す手順に従って合成）を用いて実施例５１に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４０９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４７６】
Ｎ−（４−ｐ−トリルエチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド：
Ｎ−（４−ヨード−フェニル）−メタンスルホンアミド（０．４６ｇ、１．５４ミリモ
ル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（５４ｍｇ、０．０７７ミリモル）およびＣｕＩ（１４．７ｍｇ、０．０７７ミリモル）をＴＥＡ／ＴＨＦ（１０ｍＬ／３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１−エチニル−４−メチル−ベンゼン（０．２９ｍＬ、２．３２ミリモル）で処理した。その反応混合物に脱気を受けさせた後、撹拌を室温で３０分間実施した。溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。通常の処理を実施した後に得た粗材料をクロマトグラフィー（３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２８６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５６】
【０４７７】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イルメチル）−Ｎ−（４−ｐ−トリルエチニル−フェニル）−メタンスルホンアミド
【０４７８】
【化１０９】
2010505860.tif 000111
【０４７９】
表題の化合物の合成を実施例４７の段階Ｂで得た２−ブロモ−３−クロロメチル−ピリジンおよび実施例５５で得たＮ−（４−ｐ−トリルエチニル−フェニル）−メタンスルホンアミドを用いて実施例４７に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ（ＥＩ）４２５（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５７】
【０４８０】
（Ｒ）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−ベンゼン−スルホンアミド
【０４８１】
【化１１０】
2010505860.tif 000112
【０４８２】
段階Ａ．（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼン−スルホンアミド
【０４８３】
【化１１１】
2010505860.tif 000113
【０４８４】
（Ｒ）−３−アミノ−１−ベンジルオキシ−ピペリジン−２−オンの臭化水素塩（０．０８６ｇ、０．２９ミリモル）（Ｍｉｌｌｅｒの手順に従って合成、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００２、６７、４７５９）および４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライド（０．０９５ｇ、０．３１ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にＴＥＡ（０．１２ｍＬ、０．８６ミリモル）を用いた処理をＮ２下で受けさせた。その反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。通常の処理を実施した後、粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで所望生成物である（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼン−スルホンアミドを得た。ＭＳ（ＥＩ）４８７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４８５】
段階Ｂ．化合物５７
段階Ａに示した（Ｒ）−Ｎ−（１−ベンジルオキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド（０．１ｇ）をＭｅＳＯ３Ｈ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液をＮ２下室温で１６時間撹拌した。氷水で反応を消滅させた後、沈澱物を濾過で取り出した。その白色固体を水そしてＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：５）で洗浄することで表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）３９７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５８】
【０４８６】
（Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−ピペリジン−３−イル）−４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
【０４８７】
【化１１２】
2010505860.tif 000114
【０４８８】
表題の化合物の合成を実施例５７に記述した様式と同様な様式であるが実施例５７に示した４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）４３１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例５９】
【０４８９】
５−ブロモ−チオフェン−２−スルホン酸（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−メチル−アミド
【０４９０】
【化１１３】
2010505860.tif 000115
【０４９１】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに５−ブロモ−２−チオフェンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりにヨウ化メチルを用いることで実施した。ＭＳ：３６５、３６７（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６０】
【０４９２】
３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０４９３】
【化１１４】
2010505860.tif 000116
【０４９４】
段階Ａ．３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
ＮａＯＨ（４．０ｇ、１００ミリモル）をＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に２，３−ジヒドロキシピリドン（１０ｇ、９０ミリモル）分割して加えた。その混合物を１５分間撹拌した後、その反応混合物に臭化ベンジル（１０．６ｍＬ、９０ミリモル）を滴下した。その結果として生じた溶液を室温で３０分間撹拌した後、４０℃に１．５時間加熱した。溶媒を蒸発させた後、その残留物を水で希釈しそしてＣＨ２Ｃｌ２（ｘ３）を用いた抽出を実施した。その有機抽出液を一緒にしてＭｇＳＯ４で乾燥させ、セライトに通して濾過した後、真空下で濃縮した。エタノールを用いた再結晶化で表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２０２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９５】
段階Ｂ．３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
段階Ａで得た３−ベンジルオキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン（０．２２ｇ、１．１ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．７２ｇ、２．２ミリモル）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に１−クロロメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（０．３１ｇ、１．５４ミリモル）を加えた。その反応混合物を９５℃に一晩加熱した後、追加的１−クロロメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼン（０．２２ｇ、１．１ミリモル）を加えた。その反応混合物を更に１８時間撹拌した。通常の処理を行った後、粗材料をクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することで生成物を得た。ＭＳ（ＥＩ）３７０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０４９６】
段階Ｃ．３−ヒドロキシ−１−（トルエン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
段階Ｂで得た３−ベンジルオキシ−１−（トルエン−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（５０ｍｇ）をＭｅＳＯ３Ｈ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を室温で２０分間撹拌した後、氷水で反応を消滅させた。固体を濾過で取り出した後、水で洗浄した。粗生成物を熱ＭｅＯＨ（１ｍＬ）に再溶解させた後、溶解していない褐色がかった固体を除去した。その濾液を真空下で濃縮することで表題の化合物を得た。ＭＳ（ＥＩ）２８０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６１】
【０４９７】
３−ヒドロキシ−１−（４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−ピ
リジン−２−オン
【０４９８】
【化１１５】
2010505860.tif 000117
【０４９９】
表題の化合物の合成を実施例６０に記述した様式と同様な様式であるが実施例６０の段階Ｂに示した１−クロロメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−クロロメタンスルホニル−４−（ｐ−トリルオキシ）−ベンゼン（下記の手順段階Ａおよび段階Ｂに従って合成）を用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）３７２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５００】
段階Ａ．１−クロロメタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼン
４−フルオロ−ベンゼンスルホニルクロライド（１０．１６ｇ、５２．２ミリモル）、亜硫酸ナトリウム（１２．２５ｇ、９７．１ミリモル）および重炭酸ナトリウム（８．０２ｇ、９５．５ミリモル）を水（５５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１００℃に１時間加熱した。粗スルフィン酸ナトリウム溶液を３０分かけて冷却した後、ブロモクロロメタン（６０ｍＬ）および臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（１．６８ｇ、５．２２ミリモル）で処理した。その結果として得た混合物を７５℃に一晩加熱した。その有機層を分離した。その水溶液にＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。セライト−シリカゲルの詰め物に通した濾過そして真空下の濃縮を実施することで所望生成物をさらなる精製無しに得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）８．００（ｍ、２Ｈ）、７．３０（ｍ、２Ｈ）、４．５３（ｓ、２Ｈ）．
【０５０１】
段階Ｂ．１−クロロメタンスルホニル−４−（ｐ−トリルオキシ）−ベンゼン
段階Ａで得た１−クロロメタンスルホニル−４−フルオロ−ベンゼン（０．５ｇ、２．４ミリモル）、４−メチル−フェノール（０．２１ｍＬ、２．０ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（０．５５ｇ、４．０ミリモル）を無水ＤＭＡ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を９５℃に一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。通常の処理を実施した後、粗生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル、２５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製した。ＭＳ  ３１９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６２】
【０５０２】
３−ヒドロキシ−１−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５０３】
【化１１６】
2010505860.tif 000118
【０５０４】
表題の化合物の合成を実施例６１に記述した様式と同様な様式であるが実施例６１の段階Ｂに示した４−メチル−フェノールの代わりに４−トリフルオロメトキシ−フェノールを用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）４４２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６３】
【０５０５】
１−（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルメチル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５０６】
【化１１７】
2010505860.tif 000119
【０５０７】
表題の化合物の合成を実施例６０に記述した様式と同様な様式であるが実施例６０の段階Ｂに示した１−クロロメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンの代わりに２−ブロモ−５−クロロメタンスルホニル−チオフェン（５−ブロモ−チオフェン−２−スルホニルクロライドを用いて実施例６１の段階Ａに記述した手順に従って合成）を用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）３５０、３５２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６４】
【０５０８】
３−ヒドロキシ−１−［５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン−２−スルホニルメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５０９】
【化１１８】
2010505860.tif 000120
【０５１０】
表題の化合物の合成を実施例６０に記述した様式と同様な様式であるが実施例６０の段階Ｂに示した１−クロロメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンの代わりに２−クロロメタンスルホニル−５−（４−メトキシ−フェニル）−チオフェン（実施例６３で得た２−ブロモ−５−クロロメタンスルホニル−チオフェンおよび４−メトキシ−フェニルホウ素酸を用いて実施例５２の段階Ａに記述した手順に従って合成）を用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）３７８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６５】
【０５１１】
１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−３−ヒドロキシ−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５１２】
【化１１９】
2010505860.tif 000121
【０５１３】
表題の化合物の合成を実施例６０に記述した様式と同様な様式であるが実施例６０の段階Ｂに示した１−クロロメタンスルホニル−４−メチル−ベンゼンの代わりに１−ブロモ−４−ヨードメタンスルホニル−ベンゼン（以下の手順に従って合成）を用いることで実施した。ＭＳ（ＥＩ）３４４，３４６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５１４】
１−ブロモ−４−ヨードメタンスルホニル−ベンゼン：
４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロライド（５．１２ｇ、２０ミリモル）、亜硫酸ナトリウム（４．６９ｇ、３７．３ミリモル）および重炭酸ナトリウム（３．０７ｇ、３６．６ミリモル）を水（２０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１００℃に１時間加熱する。粗スルフィン酸ナトリウム溶液を３０分かけて冷却した後、ジヨードメタン（２５ｍＬ）および臭化テトラ−Ｎ−ブチルアンモニウム（０．６５ｇ、２．０ミリモル）で処理する。その結果として得た混合物を７５℃に一晩加熱する。その有機層を分離した。その水溶液にＣＨ２Ｃｌ２（ｘ２）を用いた抽出を受けさせた。その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄した後、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。セライト−シリカゲルの詰め物に通す濾過そして濃縮を真空下で実施することで明黄色の液状残留物を得た。その残留物にＥｔ２Ｏ／ヘキサン（１：１）を加え、その混合物を撹拌して均一にした後、０℃で２０分間放置した。生成物が溶液から析出し、それを濾過で取り出した後、Ｅｔ２Ｏ／ヘキサンで洗浄した。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）７．８３（ｄ、２Ｈ）、７．７５（ｄ、２Ｈ）、４．４８（ｓ、２Ｈ）．
【実施例６６】
【０５１５】
３−ヒドロキシ−１−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルメチル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５１６】
【化１２０】
2010505860.tif 000122
【０５１７】
表題の化合物の合成を実施例６１に記述した様式と同様な様式であるが実施例６１の段階Ｂに示した４−メチル−フェノールの代わりに４−メトキシ−フェノールを用いることで実施した。ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例６７】
【０５１８】
３−ヒドロキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
【０５１９】
【化１２１】
2010505860.tif 000123
【０５２０】
段階Ａ．３−ベンジルオキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
表題の化合物の調製を３−ベンジルオキシ−１−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例６５で得た）および４−メトキシ−フェニルホウ素酸を用いて実施例５２の段階Ａに記述した手順に従うことで実施した。ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）．
【０５２１】
段階Ｂ．３−ヒドロキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オン
表題の化合物の調製を段階Ａで得た３−ベンジルオキシ−１−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニルメチル）−１Ｈ−ピリジン−２−オンを用いて実施例６０の段階Ｃに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）．
【実施例６８】
【０５２２】
（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］アミノ｝メチル−４−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン．
【０５２３】
【化１２２】
2010505860.tif 000124
【０５２４】
段階Ａ．Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド．
４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−フェニルアミン（１５．１８ｇ、６０ミリモル）およびピリジン（７．２ｍＬ、９０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃でメタンスルホニルクロライド（５．２２ｍＬ、６６ミリモル）を滴下した。その混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。２ＮのＨＣｌ（水溶液）（３０ｍＬ）を追加的漏斗に加えた。次に、その有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンで再び固化させることで１８．２ｇの表題の生成物（９２％）を淡褐色の固体として得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．５８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ、ＮＨ）、３．０４（
ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）３３１（Ｍ＋）、３３０（Ｍ＋−１、１００）．
【０５２５】
段階Ｂ．Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル］−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド．
段階Ａで得たＮ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（１６．５５ｇ、５０ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（１７．３ｇ、１２５ミリモル）および塩化ベンジルトリエチルアンモニウム（１．１３５ｇ、５ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（７５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物に（Ｒ）−グリシド酸メチル（１５．３ｇ、１５０ミリモル）を加えた。その混合物を密封した後、７０℃に２４時間加熱した。次に、その混合物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。その有機層を食塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化させることで１７．８ｇの生成物（８３％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．２９（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．０３−３．９７（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．０６（ｓ、１Ｈ、ＯＨ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）４５６（Ｍ＋＋Ｎａ、１００）、４３４（Ｍ＋＋１）．下記として計算した値：Ｃ１８Ｈ１８Ｆ３ＮＯ６Ｓ：Ｃ、４９．８８；Ｈ、４．１９；Ｎ、３．２３．測定値：Ｃ、５０．００；Ｈ、４．０２；Ｎ、３．２２．
【０５２６】
段階Ｃ．Ｎ−［（２Ｒ）−２−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル］−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド．
段階Ｂで得たＮ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−メトキシカルボニルエチル］−Ｎ−［４−（４−トリフルオロ−メチル−フェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（２４ｇ、５５．４ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下約−２０℃で２，６−ルチジン（９．６ｍＬ、８３ミリモル）に続いて無水メタンスルホン酸（１０．２４ｍＬ、６１ミリモル）を滴下した。その混合物を１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ／２００ｍＬ）に注ぎ込んだ。２ＮのＨＣｌ（水溶液）（２５ｍＬ）を抽出用漏斗に加えた。その有機層をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、粗生成物をＥｔ２Ｏ／ヘキサンから再結晶化させることで２８．２ｇの生成物（９０％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．０７（ｍ、４Ｈ）、５．３１（ｄｄ、Ｊ＝６．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．３４−４．２０（ｍ、２Ｈ）、３．８２（ｓ、３Ｈ）、２．９８（ｓ、３Ｈ）．
【０５２７】
段階Ｄ．Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−メトキシカルボニルエチル｝−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド．
段階Ｃで得たＮ−［（２Ｒ）−２−メトキシカルボニル−２−トリフルオロメタンスルホニルオキシエチル］−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（５６５ｍｇ、１．０ミリモル）を無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＮ２下０℃でＮ−メチル−３−クロロプロピル−アミン（ＣＨ２Ｃｌ２中約１．０Ｍ、４．０ｍＬ、４．０ミリモル）を滴下した。その混合物を室温に温めて１時間撹拌した。その混合物を直接濃縮することで粗混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４から１／１）を溶離剤として用いて精製することで４５５ｍｇの生成物（８１％）を粘着性油として得た。１Ｈ
ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６２（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７
．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１２−７．０４（ｍ、４Ｈ）、３．９６−３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、３．５９−３．５４（ｍ、２Ｈ）、３．４７（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、２．９４（ｓ、３Ｈ）、２．７５−２．５５（ｍ  ２Ｈ）、２．２７（ｓ、３Ｈ）、１．９０−１．８３（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）５２２（Ｍ＋＋１、１００）．
【０５２８】
段階Ｅ．Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシカルボニルエチル｝−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド．
段階Ｄで得たＮ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−メトキシ−カルボニルエチル｝−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（３５０ｍｇ、０．６７ミリモル）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にリチウムヒドロキシル（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ、１．３４ｍＬ、１．３４ミリモル）を室温で加えた。その混合物を室温で３時間撹拌した。次に、ＨＣｌ（水溶液）（２Ｎ、０．６７ｍＬ、０．６７ミリモル）そしてヘキサン（１５ｍＬ）を逐次的に加えた。その結果として生じた固体を濾過で取り出した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）そしてヘキサン（１００ｍＬ）で洗浄した。次に、その固体を乾燥させることで３１７ｍｇの表題の化合物（９２％）を淡褐色の固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １２．６０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１９（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．９６−３．８０（ｍ、２Ｈ）、３．５９（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．００（ｓ、３Ｈ）、２．６７−２．４６（ｍ、２Ｈ）、２．２０（ｓ、３Ｈ）、１．８２−１．７０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）５０９（Ｍ＋＋１）、５０７（Ｍ＋−１、１００）．
【０５２９】
段階Ｆ．Ｎ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−（Ｎ−トリフェニルメトキシ）−アミノカルボニルエチル｝−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド
段階Ｅで得たＮ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−ヒドロキシ−カルボニルエチル｝−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタンスルホンアミド（２５５ｍｇ、０．５ミリモル）、ＥＤＣ（１４３ｍｇ、０．７５ミリモル）、ＨＯＢｔ（１０１ｍｇ、０．７５ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（９２ｍｇ、０．７５ミリモル）をＣＨＣｌ３（５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＥｔ３Ｎ（０．１１ｍＬ、０．７５ミリモル）をＮ２下室温で加えた。撹拌を３０分間行った後、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（２０６ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えて室温で１８時間撹拌した。その混合物を直接濃縮することで粗混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４から１／１）を溶離剤として用いて精製することで２９９ｍｇの生成物（７８％）を粘着性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ８．７３（ｓ、１Ｈ）、７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．７３−７．２６（ｍ、１３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．０３（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．０９−４．００（ｍ、２Ｈ）、３．２４−３．１３（ｍ、３Ｈ）、２．８５（ｓ、３Ｈ）、２．６９−２．５５（ｍ、２Ｈ）、２．０５（ｓ、３Ｈ）、１．６５−１．５６（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）７６６（Ｍ＋＋１）、７６４（Ｍ＋−１、１００）．
【０５３０】
段階Ｇ．（３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ−３−｛Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］アミノ｝メチル−４−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
段階Ｆで得たＮ−｛（２Ｓ）−２−［Ｎ−（３−クロロプロピル）−Ｎ−メチルアミノ］−２−（Ｎ−トリフェニル−メトキシ）−アミノカルボニルエチル｝−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）フェニル］メタン−スルホンアミド（１５２ｍｇ、０．２ミリモル）とヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ、０．４ミリモル）とＣｓ２ＣＯ３（１９６ｍｇ、０．６ミリモル）の混合物にＤＭＦ（２ｍＬ）を室温で加えた。その混合物を室温で２４時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層を食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／４から２／３）を溶離剤として用いて精製することで８８ｍｇの生成物（６０％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４０（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、４Ｈ）、７．３８−７．１６（ｍ、１３Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．００（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．３５（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．１３（ｔ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１−３．５９（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．０６（ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．８７（ｓ、３Ｈ）、２．８４（ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、２．２２−２．１８（ｍ、１Ｈ）、１．９４（ｓ、３Ｈ）、１．６２−１．５６（ｍ、１Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）７３０（Ｍ＋＋１、１００）、７２８（Ｍ＋−１）．
【０５３１】
段階Ｈ．（３Ｓ）−１−ヒドロキシ−３−｛Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチルフェノキシ）−フェニル］アミノ｝メチル−４−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
段階Ｇで得た（３Ｓ）−１−ｔ−ブトキシ−３−｛Ｎ−メタンスルホニル−Ｎ−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）フェニル］アミノ｝メチル−４−メチル−１，４−ジアゼパン−２−オン（１４６ｍｇ、０．２ミリモル）をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に室温でトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をゆっくり加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏ／高純度Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ込んだ後、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。その有機層に高純度Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を集めて一緒にした。凍結乾燥を実施することで１０２ｍｇの表題の化合物（８５％）を白色のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ｄ６−ＤＭＳＯ）δ  １０．０５−１０．００（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、７．７７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２１（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．１８（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．５−４．０（ｍ、５Ｈ）、３．３７−３．３１（ｍ、１Ｈ）、３．０９−３．０６（ｍ、４Ｈ）、２．５１（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、２．１４−１．８４（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）５１０（Ｍ＋＋Ｎａ）、４８８（Ｍ＋＋１、１００）．
【実施例６９】
【０５３２】
（３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
【０５３３】
【化１２３】
2010505860.tif 000125
【０５３４】
段階Ａ．（２Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−メチルベンゼンスルホニル）−オキシプロピオン酸メチル
Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−セリンメチルエステル（６．５７ｇ、３０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にピリジン（１０ｍＬ）を加えた。次に、ｐ−トルエンスルホニルクロライド（６．８４ｇ、３６ミリモル）を分割して加えた。その混合物を室温に温めて１６時間撹拌した。次に、その混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９から７／１３）を溶離剤として用いて精製することで９．５ｇの所望化合物（８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．７６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．５２−４．４９（ｍ、１Ｈ）、４．３９（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、４．２９（ｄｄ、Ｊ＝９．０、３．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．６９（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｓ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）．
【０５３５】
段階Ｂ．（２Ｒ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フェノキシ）チオフェン−オキシプロピオン酸メチル
２口フラスコにＫ２ＣＯ３（１．０３５ｇ、７．５ミリモル）を室温で入れた。空気を除去した後にＮ２を再充填することを３回実施した。次に、ＤＭＦ（１０ｍＬ）そして４−フェノキシチオフェノール（１．０１ｇ、５．０ミリモル）を逐次的に加えた。撹拌を５分間実施した後、段階Ａで得た（２Ｓ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−メチルベンゼン−スルホニル）−オキシプロピオン酸メチル（１．８６５ｇ、５．０ミリモル）を一度に加え、その混合物を室温で２時間撹拌した。次に、その混合物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、その混合物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９から３／７）を溶離剤として用いて精製することで１．７１ｇの生成物（８５％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４２−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９１（ｍ、４Ｈ）、５．４２（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、４．５５（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．５９（ｓ、３Ｈ）、３．３１−３．３０（ｍ、２Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）４２６（Ｍ＋＋Ｎａ、１００）．
【０５３６】
段階Ｃ．（２Ｒ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フェノキシ）チオフェンオキシプロピオン酸．
段階Ｂで得た（２Ｒ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フェノキシ）チオフェン−オキシプロピオン酸メチル（１．６１ｇ、４．０ミリモル）を
ＴＨＦ（８ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＬｉＯＨ（水溶液）（Ｈ２Ｏ中１Ｎ、８．０ｍＬ、８．０ミリモル）を滴下した。その混合物を室温に温めて１時間撹拌した。その混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）に注ぎ込んだ後、ＨＣｌ（水溶液）（２Ｎ、５ｍＬ）を加えた。その有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後の混合物を乾燥させることで１．５０ｇの生成物（９６％）を粘着性油として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．４３−７．３２（ｍ、４Ｈ）、７．１３（ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０２−６．９０（ｍ、４Ｈ）、５．２８（ｂｒ
ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５０（ｂｒ  ｓ、１Ｈ）、３．３８（ｄｄ、Ｊ＝１６．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．２７（ｄｄ、Ｊ＝１２．０、４．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．４３（ｓ、９Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）３８８（Ｍ＋−１、１００）．
【０５３７】
段階Ｄ．（２Ｒ）−Ｎ−トリフェニルメトキシ−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フェノキシ）−チオフェンオキシプロピオンアミド
段階Ｃで得た（２Ｒ）−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フェノキシ）チオフェン−オキシプロピオン酸（７７８ｍｇ、２．０ミリモル）、ＥＤＣ（５７３ｍｇ、３．０ミリモル）、ＨＯＢｔ（４０５ｍｇ、３．０ミリモル）および４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（３６６ｍｇ、３．０ミリモル）をＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＥｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０ミリモル）をＮ２下室温で加えた。撹拌を１０分間実施した後、Ｏ−トリチルヒドロキシルアミン（８２５ｍｇ、３．０ミリモル）を加えて、撹拌を室温で１６時間行った。その混合物をＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ／１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９から１／３）を溶離剤として用いて精製することで８９０ｍｇの生成物（７０％）を白色固体として得た。ＭＳ（ＥＩ）６４５（Ｍ＋−１、１００）．
【０５３８】
段階Ｅ．（３Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（４−フェノキシ）チオフェンオキシ］メチル−１−トリフェニルメトキシ−１，４−ジアゼパン−２−オン
段階Ｄで得た（２Ｒ）−Ｎ−トリフェニルメトキシ−２−［Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−（４−フェノキシ）−チオフェンオキシプロピオンアミド（３２３ｍｇ、０．５ミリモル）およびヨウ化３−クロロプロピル（１０２ｍｇ、０．５ミリモル）をＤＭＦ／ＭｅＣＮ（１ｍＬ／１ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液にＣｓ２ＣＯ３（１４４ｍｇ、０．７５ミリモル）を加えた。その混合物を室温に温めて４時間撹拌した。その混合物を０℃に冷却した後、水素化ナトリウム（鉱油中６０％、４０ｍｇ、１．０ミリモル）を加えた。その混合物を室温に温めて１６時間撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ／１００ｍＬ）の中に注ぎ込んだ。その有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）そして食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濾過した。溶媒を除去した後、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／１９から１／９）を溶離剤として用いて精製することで６５ｍｇの生成物（１９％）を得た。ＭＳ（ＥＩ）７０９（Ｍ＋＋Ｎａ）、６８７（Ｍ＋＋１、１００）．
【０５３９】
段階Ｆ．（３Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル−１−トリフェニルメトキシ−１，４−ジアゼパン−２−オン．
段階Ｅで得た（３Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−［（４−フェノキシ）チオフェンオキシ］メチル−１−トリフェニルメトキシ−１，４−ジアゼパン−２−オン（６０ｍｇ、０．０８７ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた０℃の溶液に３−クロロ過安息香酸（７７％、４９ｍｇ、０．２２ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を加えた。その混合物を室温に温めて１
時間撹拌した。その混合物を直接濃縮することで粗混合物を得て、それをシリカゲルクロマトグラフィーにかけてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１／９から３／７）を溶離剤として用いて精製することで５３ｍｇの表題化合物（８４％）を白色固体として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ  ７．６４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．５７−７．２１（ｍ、１８Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、４．６０−４．２０（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．６０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．２８（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ、１Ｈ）、３．１０−３．００（ｍ、１Ｈ）、２．１０−１．９０（ｍ、１Ｈ）、１．７６（ｂｒ  ｄ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１．５４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．３４（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）、１．０５（ｂｒ  ｓ、３Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）７４１（Ｍ＋＋Ｎａ）、７１９（Ｍ＋＋１、１００）．
【０５４０】
段階Ｇ．（３Ｒ）−１−ヒドロキシ−３−（４−フェノキシ）ベンゼンスルホニルメチル−１，４−ジアゼパン−２−オン
段階Ｆで得た（３Ｒ）−４−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−（４−フェノキシ）ベンゼン−スルホニルメチル−１−トリフェニルメトキシ−１，４−ジアゼパン−２−オン（５０ｍｇ、０．０７ミリモル）をＥｔ２Ｏ（０．５ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液にトリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）をゆっくり加えた。その混合物を室温で１時間撹拌した。その混合物をＥｔ２Ｏ／高純度Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３０ｍＬ）に注ぎ込んだ後、ヘキサン（２０ｍＬ）を加えた。その有機層に高純度Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を用いた抽出を受けさせた。その水層を集めて一緒にした。凍結乾燥後に生成物をＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏ／ヘキサン（１／２／７）から再び固化させることで２５ｍｇの表題の化合物（７４％）を白色のトリフルオロ酢酸塩として得た。１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＮ）δ  ７．８６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２７（ｔ、Ｊ＝９．０Ｈｚ、１Ｈ）．７．１４−７．１０（ｍ、２Ｈ）、４．３２−４．２９（ｂｒ  ｍ、３Ｈ）、３．９０−３．６０（ｂｒ  ｍ、２Ｈ）、３．３５−３．２５（ｍ、１Ｈ）、３．１０−２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．００−１．９０（ｍ、２Ｈ）；ＭＳ（ＥＩ）３９９（Ｍ＋＋Ｎａ）、３７６（Ｍ＋＋１、１００）．
【実施例７０】
【０５４１】
１−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アゼパン−２−オン．
【０５４２】
【化１２４】
2010505860.tif 000126
【０５４３】
段階Ａ．（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル
ブロモ酢酸メチルエステル（１．５３ｇ、０．９５ｍｌ、１０．０ミリモル）およびトリエチルアミン（３．０ｍｌ）を無水ＴＨＦ（２５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に室温で４−フルオロ−ベンゼンチオール（１．６２ｇ、１２．６ミリモル）を一度に加えた。その結果として生じた混合物を還流に加熱して撹拌をＴＬＣが反応の完了を示すまで行った。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、逐次的にＨＣｌ水溶液、水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中０〜５％のＥｔＯＡｃを用いて精製した。ＭＳ：２０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４４】
段階Ｂ．（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−酢酸．
ブロモ酢酸メチルエステル（１．６５ｇ、８．２４ミリモル）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を還流させながらこれに１２ｍＬのＨ２Ｏに入れたＫＯＨ水溶液（２．３６ｇ、４２．０ミリモル）を一度に加えた。その結果として得た混合物を還流に加熱して撹拌をＴＬＣが出発材料の消費を示すまで行った（＜１５分間）。その反応混合物を減圧下で濃縮して約５ｍｌにした後、４ＮのＨＣｌ水溶液で酸性にしてｐＨを１〜２にした。生じた白色固体を濾過で取り出し後、空気で一晩乾燥させた。ＭＳ：１８５．０（Ｍ−Ｈ）＋．
【０５４５】
段階Ｃ．２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
段階Ｂで得た（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−酢酸（１．５２ｇ、８．１７ミリモル）およびＯ−トリチル−ヒドロキシルアミン（２．２６ｇ、１０ミリモル）を無水ＤＭＦに入れることで生じさせた混合物に逐次的にＮＭＰ（３．０ｍｌ）、ＥＤＣＩ（２．０５ｇ、１０．７ミリモル）そしてＨＯＢＴ（１．４５ｇ、１０．７４ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を室温で一晩撹拌した。その反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機層を逐次的に１ＮのＨＣｌ溶液、１０％のＮａ２ＣＯ３水溶液、水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。その有機部分を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィーにかけてヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃを用いて精製した。ＭＳ：４６６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５４６】
段階Ｄ．Ｎ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
段階Ｃで得た２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド（１３２．１ｍｇ、０．２２８ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１２５．６ｍｇ、０．３８５ミリモル）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１，４−ジブロモ−ブタン（０．２ｍｌ、３６４．８ｍｇ）を一度に加えた後、その結果として生じた溶液を６０℃に温めた。ＴＬＣが反応の完了を示した後（＜３０分）、その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈しそして逐次的に水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをさらなる精製無しに次の段階で用いた。
【０５４７】
段階Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
段階Ｄで得たＮ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−フルオロ−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド（１０５．２ｍｇ、０．１８２ミリモル）およびｍＣＰＢＡ（最大で７７％、０．２１ｇ）をＣＨ２Ｃｌ２に入れて室温で３０分間撹拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。その有機層を逐次的に飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液、１０％のＮａ２ＳＯ３水溶液そして再び飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液で洗浄した。次に、その有機相を乾燥させ、減圧下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：６３２．０、（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５４８】
段階Ｆ．３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン
段階Ｅで調製したＮ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド（１７０．２ｍｇ、０．２７９ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（１８７．３ｍｇ、０．５７５ミリモル）を無水ＤＭＦ（６ｍＬ）に入れて室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、逐次的に水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下
で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：５５２．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５４９】
段階Ｇ．３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン
段階Ｆで調製した３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン（１８．９ｍｇ、０．０３５７ミリモル）、４−メトキシ−フェノール（１９．２ｍｇ、０．１５４ミリモル）およびＫ２ＣＯ３（３８．１ｍｇ、０．２７５ミリモル）を無水ＤＭＡ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を撹拌しながら１００℃に一晩加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈した後、逐次的に水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜２５％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：６５６．５（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５５０】
段階Ｈ．１−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アゼパン−２−オン
段階Ｇで調製した３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン（３．２ｍｇ、０．００８１７ミリモル）を１．０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に入れて、これに１．０ｍＬのＴＦＡを加えた後、その結果として生じた溶液を３０分間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後（＜３０分）、その反応混合物を減圧下で濃縮することで粗材料を得て、次にそれをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨ）で精製した。ＭＳ：３９１．８（Ｍ＋Ｈ）＋、４１３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７１】
【０５５１】
１−ヒドロキシ−３−［４−（４−トリフルオロメトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アゼパン−２−オン．
【０５５２】
【化１２５】
2010505860.tif 000127
【０５５３】
表題の化合物の合成を実施例７０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで４−メトキシ−フェノールの代わりに４−トリフルオロメトキシ−フェノールを用いることで実施した。ＭＳ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７２】
【０５５４】
１−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−２−オン．
【０５５５】
【化１２６】
2010505860.tif 000128
【０５５６】
表題の化合物の合成を実施例７０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｄで１，４−ジブロモ−ブタンの代わりに１，３−ジブロモ−プロパンを用いることで実施した。ＭＳ：３７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋、４００．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７３】
【０５５７】
１−ヒドロキシ−３−［４−（４−メトキシ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニル］−アゾカン−２−オン．
【０５５８】
【化１２７】
2010505860.tif 000129
【０５５９】
表題の化合物の合成を実施例７０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで１，４−ジブロモ−ブタンの代わりに１，５−ジブロモ−ペンタンを用いることで実施した。ＭＳ：４０６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４２８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７４】
【０５６０】
１−ヒドロキシ−３−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アゼパン−２−オン．
【０５６１】
【化１２８】
2010505860.tif 000130
【０５６２】
段階Ａ．（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ａに記述した様式と同様な様式であるが４−フルオロ−ベンゼンチオールの代わりに（４−メルカプト−フェニル）−メタノールを用いることで実施した。ＭＳ：２３５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５６３】
段階Ｂ．（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−酢酸
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ
：２２０．９（Ｍ＋Ｎａ）＋、１９６．９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０５６４】
段階Ｃ．２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｃに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：４５７．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４７８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５６５】
段階Ｄ．Ｎ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−ヒドロキシメチル−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：ＭＳ：６１２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５６６】
段階Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｅに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：６４４．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５６７】
段階Ｆ．３−（４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン
表題の化合物の合成を実施例１の段階Ｆに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：５４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋、５６４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５６８】
段階Ｇ．４−（２−オキソ−１−トリチルオキシ−アゼパン−３−スルホニル）−ベンズアルデヒド
塩化オクザリル（０．１２ｍｌ、ジクロロメタン中２．０Ｍ）をジクロロメタン（５．０ｍｌ）に入れることで生じさせた溶液にＤＭＳＯ（０．０５ｍｌ）を−７８℃で滴下した。その混合物を１５分間撹拌した時点で段階Ｆで得た３−（４−ヒドロキシメチル−ベンゼンスルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン（６０．５ｍｇを２ｍＬのジクロロメタンに入れた）を滴下した。その結果として生じた溶液を３０分間撹拌した後、ＴＥＡ（０．９ｍｌ）を一度に加えた。その反応混合物を撹拌しながら１５分かけて０℃に温め、その時点で反応混合物をジクロロメタンで希釈した後、逐次的に水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。次に、その有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：５６２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５６９】
段階Ｈ．３−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン
段階Ｇで調製した４−（２−オキソ−１−トリチルオキシ−アゼパン−３−スルホニル）−ベンズアルデヒド（１７．４ｍｇ、０．０３２２ミリモル）および４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミン（２３．６ｍｇ、０．１３ミリモル）を５．０ｍＬの無水ＥｔＯＨに入れて還流に加熱した後、１．２ｍｌのＮａＨＳＯ３水溶液（１００．１ｍｇ）を一度に加えた。その結果として生じた溶液を撹拌しながら還流に一晩加熱した。その反応混合物を減圧下で濃縮した後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機相を逐次的に水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。そのＥｔＯＡｃ溶液を減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィー（１：１のヘキサンとジクロロメタン中０〜１０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。
ＭＳ：６９６．２（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５７０】
段階Ｊ．１−ヒドロキシ−３−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼン−スルホニル］−アゼパン−２−オン
段階Ｈで調製した３−［４−（５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン（８．２ｍｇ、０．０１１７ミリモル）を０．７５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に入れて、これに０．７５ｍＬのＴＦＡを加えた後、その結果として生じた溶液を３０分間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後（＜３０分）、その反応混合物を減圧下で濃縮することで粗材料を得て、次にそれをカラムクロマトグラフィー（１：１のＥｔＯＡｃとＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨ）で精製した。ＭＳ：４５４．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４７６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７５】
【０５７１】
１−ヒドロキシ−３−［４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アゼパン−２−オン．
【０５７２】
【化１２９】
2010505860.tif 000131
【０５７３】
表題の化合物の合成を実施例７４に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｈで４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−メチル−ベンゼン−１，２−ジアミンを用いることで実施した。ＭＳ：４００．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例７６】
【０５７４】
２−［４−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−アゼパン−３−スルホニル）−フェニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル．
【０５７５】
【化１３０】
2010505860.tif 000132
【０５７６】
表題の化合物の合成を実施例７４に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｈで４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに３，４−ジアミノ−ベンゾニトリルを用いることで実施した。ＭＳ：４１１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４３３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７７】
【０５７７】
１−ヒドロキシ−３−［４−（５−メトキシ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−アゼパン−２−オン．
【０５７８】
【化１３１】
2010505860.tif 000133
【０５７９】
表題の化合物の合成を実施例７４に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｈで４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−メトキシ−ベンゼン−１，２−ジアミンを用いることで実施した。ＭＳ：４１６．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４３８．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７８】
【０５８０】
３−［４−（５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ベンゼンスルホニル］−１−ヒドロキシ−アゼパン−２−オン．
【０５８１】
【化１３２】
2010505860.tif 000134
【０５８２】
表題の化合物の合成を実施例７４に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｈで４−トリフルオロメチル−ベンゼン−１，２−ジアミンの代わりに４−フルオロ−ベンゼン−１，２−ジアミンを用いることで実施した。ＭＳ：４０４．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４２６．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例７９】
【０５８３】
３−（４−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−ヒドロキシ−アゼパン−２−オン．
【０５８４】
【化１３３】
2010505860.tif 000135
【０５８５】
表題の化合物の合成を段階Ｇを省く以外は実施例７０に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：２８８．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８０】
【０５８６】
１−ヒドロキシ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アゼパン−２
−オン．
【０５８７】
【化１３４】
2010505860.tif 000136
【０５８８】
段階Ａ．（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル
表題の化合物の合成を４−フルオロ−ベンゼンチオールの代わりに４−ブロモ−ベンゼンチオールを用いる以外は実施例７０の段階Ａに記述した様式と同様な様式で実施した。
【０５８９】
段階Ｂ．（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−酢酸
表題の化合物の合成を実施例７０の段階Ｂに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：２４６．９（Ｍ−Ｈ）＋．
【０５９０】
段階Ｃ．２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
表題の化合物の合成を実施例７０の段階Ｃに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：５２６．０（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０５９１】
段階Ｄ．Ｎ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−ブロモ−フェニルスルファニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
表題の化合物の合成を実施例７０の段階Ｄに記述した様式と同様な様式で実施した。
【０５９２】
段階Ｅ．Ｎ−（４−ブロモ−ブチル）−２−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−Ｎ−トリチルオキシ−アセトアミド
表題の化合物の合成を実施例７０の段階Ｅに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：６９３．９（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５９３】
段階Ｆ．３−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン
表題の化合物の合成を実施例７０の段階Ｆに記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：６１２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５９４】
段階Ｇ．３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン
段階Ｆで調製した３−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン（１０．１ｍｇ、０．０１７１ミリモル）、４−メトキシベンゼンホウ素酸（１０．２ｍｇ、０．０６７１ミリモル）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３．１ｍｇ、０．００２６８ミリモル）を２．０ｍＬのトルエンに入れることで生じさせた混合物に０．４ｍＬの飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液を加えた後、その結果として得た混合物を撹拌しながら還流に４時間加熱した。その反応混合物をセライトに通して濾過した後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その有機相を逐次的に水そして飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。そのＥｔＯＡｃ溶液を減圧下で濃縮することで粗材料を得た後、それをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％のＥｔＯＡｃ）で精製した。ＭＳ：６１８．２（Ｍ＋Ｈ）＋、６４０．２（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【０５９５】
段階Ｈ．１−ヒドロキシ−３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アゼパン−２−オン
段階Ｇで調製した３−（４’−メトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−１−トリチルオキシ−アゼパン−２−オン（５．１ｍｇ、０．００８２６ミリモル）を０．７５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２に入れて、これに０．７５ｍＬのＴＦＡを加えた後、その結果として生じた溶液を３０分間撹拌した。ＴＬＣが反応の完了を示した後（＜３０分）、その反応混合物を減圧下で濃縮することで粗材料を得て、次にそれをカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０〜５％のＭｅＯＨ）で精製した。ＭＳ：３７６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３９８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８１】
【０５９６】
３−（４−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１−ヒドロキシ−アゼパン−２−オン．
【０５９７】
【化１３５】
2010505860.tif 000137
【０５９８】
表題の化合物の合成を段階Ｇを省く以外は実施例８０に記述した様式と同様な様式で実施した。ＭＳ：３４８．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３７０．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８２】
【０５９９】
３−（４’−クロロ−ビフェニル−４−スルホニル）−１−ヒドロキシ−アゼパン−２−オン．
【０６００】
【化１３６】
2010505860.tif 000138
【０６０１】
表題の化合物の合成を実施例８０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで４−メトキシベンゼンホウ素酸の代わりに４−クロロベンゼンホウ素酸を用いることで実施した。ＭＳ：３８０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、４０２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８３】
【０６０２】
３−（ビフェニル−４−スルホニル）−１−ヒドロキシ−アゼパン−２−オン．
【０６０３】
【化１３７】
2010505860.tif 000139
【０６０４】
表題の化合物の合成を実施例８０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで４−メトキシベンゼンホウ素酸の代わりにフェニルホウ素酸を用いることで実施した。ＭＳ：３４６．０（Ｍ＋Ｈ）＋、３６８．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８４】
【０６０５】
４’−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−アゼパン−３−スルホニル）−ビフェニル−４−カルボニトリル．
【０６０６】
【化１３８】
2010505860.tif 000140
【０６０７】
表題の化合物の合成を実施例８０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで４−メトキシベンゼンホウ素酸の代わりに４−シアノフェニルホウ素酸を用いることで実施した。ＭＳ：３７１．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３９３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８５】
【０６０８】
１−ヒドロキシ−３−（４’−トリフルオロメトキシ−ビフェニル−４−スルホニル）−アゼパン−２−オン．
【０６０９】
【化１３９】
2010505860.tif 000141
【０６１０】
表題の化合物の合成を実施例８０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで４−メトキシベンゼンホウ素酸の代わりに４−トリフルオロメトキシ）ベンゼンホウ素酸を用いることで実施した。ＭＳ：４３０．０（Ｍ＋Ｈ）＋、４５２．１（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８６】
【０６１１】
１−ヒドロキシ−３−（４’−メチル−ビフェニル−４−スルホニル）−アゼパン−２−オン．
【０６１２】
【化１４０】
2010505860.tif 000142
【０６１３】
表題の化合物の合成を実施例８０に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｇで４−メトキシベンゼンホウ素酸の代わりに４−メチルベンゼンホウ素酸を用いることで実施した。ＭＳ：３６０．１（Ｍ＋Ｈ）＋、３８２．０（Ｍ＋Ｎａ）＋．
【実施例８７】
【０６１４】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ベンゼンスルホンアミド
【０６１５】
【化１４１】
2010505860.tif 000143
【０６１６】
表題の化合物の合成を実施例２２に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂで臭化ベンジルの代わりに４−（２−クロロ−エチル）−モルホリンを用いることで実施した。ＭＳ：５０６（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８８】
【０６１７】
Ｎ−（１−ヒドロキシ−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−Ｎ−（２−チオモルホリン−４−イル−エチル）−４−ｐ−トリルオキシ−ベンゼンスルホンアミド
【０６１８】
【化１４２】
2010505860.tif 000144
【０６１９】
表題の化合物の合成を実施例２２（前記）に記述した様式と同様な様式であるが段階Ａで４−フェノキシ−ベンゼンスルホニルクロライドの代わりに４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホニルクロライドを用いかつ段階Ｂの手順を以下に示すように修飾することで実施した。ＭＳ：５２１（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２０】
段階Ｂ．Ｎ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミド
段階Ａで得たＮ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−フェノキシ−ベンゼン−スルホンアミド（０．３８ｇ、０．９４ミリモル）およびＣｓ２ＣＯ３（０．９２ｇ、２．８１ミリモル）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液に１，２−ジブロモエタン（０．３８ｇ、２．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を５０℃に一晩加熱した。その反応物を冷却した後、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。その水層にＥｔＯＡｃ（ｘ３）を用いた抽出を受けさせ、その有機物を一緒にして水そして食塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、セライトに通して濾過した。その濾液を減圧下で濃縮した後、クロマトグラフィー（シリカゲル、１０％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することでＮ−（２−ブロモエチル）−Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：５４４、５４６（Ｍ＋Ｈ）＋。この中間体（０．４ｇ、０．７３ミリモル）を無水ＤＭＦに入れることで生じさせた溶液にチオモルホリン（０．１９ｇ、１．８３ミリモル）をゆっくり加えた後、その混合物を４０℃に２時間温めた。通常の処理そしてクロマトグラフィー（３５％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製を行うことで生成物であるＮ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−Ｎ−（２−ブロモ−ピリジン−３−イル）−４−（４−クロロ−フェノキシ）−ベンゼンスルホンアミドを得た。ＭＳ：５６７、５６９（Ｍ＋Ｈ）＋．
【実施例８９】
【０６２１】
４−（４−クロロ−フェノキシ）−Ｎ−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エチル］−Ｎ−（２−オキソ−１，２−ジヒドロ−ピリジン−３−イル）−ベンゼンスルホンアミド
【０６２２】
【化１４３】
2010505860.tif 000145
【０６２３】
表題の化合物の合成を実施例８８に記述した様式と同様な様式であるが段階Ｂでチオモルホリンの代わりに１−メチル−ピペラジンを用いることで実施した。ＭＳ：５１８（Ｍ＋Ｈ）＋．
【０６２４】
この上に概略を示した一般的合成手順および実施例１−８９に示した詳細な段階に従うことで以下の表１に示す化合物の調製を実施した。
【０６２５】
【表１】
2010505860.tif 000146
【０６２６】
【表２】
2010505860.tif 000147
【０６２７】
【表３】
2010505860.tif 000148
【０６２８】
【表４】
2010505860.tif 000149
【０６２９】
【表５】
2010505860.tif 000150
【０６３０】
【表６】
2010505860.tif 000151
【０６３１】
【表７】
2010505860.tif 000152
【０６３２】
【表８】
2010505860.tif 000153
【０６３３】
【表９】
2010505860.tif 000154
【０６３４】
【表１０】
2010505860.tif 000155
【０６３５】
【表１１】
2010505860.tif 000156
【０６３６】
【表１２】
2010505860.tif 000157
【０６３７】
生物学的検定および活性
ＭＭＰ酵素による検定
反応体
−  １０  Ｘ  ＭＭＰ検定用緩衝液：（５００ｍＭ  ＨＥＰＥＳ  ｐＨ７．４、１００ｍ
Ｍ  ＣａＣｌ２、０．５％  Ｂｒｉｊ−３５）
−  Ｔｒｕｐｏｉｎｔペプチド［アセチル−Ｃｙｓ（Ｅｕ）−Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−
Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−（ＱＳＹ７）−Ａｌａ−Ａｒｇ−アミド］、ＤＭＳＯ中５００μＭ
の原液
−  ＭＭＰ酵素
○  ヒトＭＭＰ−１触媒領域（ａａ  １００−２６２）、３２３４μＭの原液
○  ヒトＭＭＰ−２全長（ａａ  １−６６０）、２２．４μＭの原液
○  ヒトＭＭＰ−３触媒領域（ａａ  １００−２６５）、７２．８μＭの原液
○  ヒトＭＭＰ−９触媒領域（ａａ  １０７−４４６）、１４．２μＭの原液
○  ヒトＭＭＰ−１３触媒領域（ａａ  １０３−２６８）、６６３μＭの原液
○  ラットＭＭＰ−９触媒領域（ａａ  １０８−４４６）、１８．７μＭの原液
一般的穴セットアップ：        ２０μｌの化合物溶液
２０μｌの酵素溶液
１０μｌの基質溶液
５０μｌの総体積
１）１０Ｘの原液から適切な１ＸのＭＭＰ検定用緩衝液を調製。３８４穴プレート当たり〜３０ｍｌ必要。
２）乾燥粉末化合物を１００％  ＤＭＳＯに１００ｍＭになるように入れて再懸濁。
３）検定中の化合物の最終的最大濃度が１μＭになるようにする必要がある。この濃度を５０μｌ中で達成するには２．５Ｘ濃度の原液（２．５μＭ）を調製する必要がある。化合物を１００％  ＤＭＳＯ中で希釈して２．５ｍＭ（１：４０の希釈率）にした後、その２．５ｍＭの化合物を１Ｘの検定用緩衝液に入れて希釈して２．５μＭ（１：１０００）にする。検定用緩衝液中２．５μＭの化合物を１ｍｌ作成。
４）３８４穴プレートのＢからＰ列を検定用緩衝液＋０．１％のＤＭＳＯで満たす。
５）前記プレートの最上列に検定用緩衝液中２．５μＭの化合物を３０ｕｌ加え、これを各化合物毎に三重複して実施する。プレートのセットアップを下記のようにして実施すべきである：ＧＭ６００１をプレート参照化合物として使用。
【０６３８】
【表１３】
2010505860.tif 000158
【０６３９】
６）前記プレートの穴に次の穴が１：３の希釈率になるように１０μｌずつ連続的に入れて希釈する。各希釈後、化合物が持ち込まれないようにピペットの先端を交換する。最後の列の希釈を実施した後に残存する１０μｌを廃棄する。
７）酵素の希釈液を最終所望濃度の２．５Ｘになるように調製（以下を参照）。プレート１個当たりに１０ｍｌの酵素溶液が必要。酵素をプレートに穴１個当たり２０μｌになるように加える。インキュベーションを１時間実施。
【０６４０】
【表１４】
2010505860.tif 000159
【０６４１】
８）前記５００μＭのＴｒｕｐｏｉｎｔペプチドを検定用緩衝液に入れて１：１０００に希釈することで５００ｎＭの５Ｘ使用原液を達成する。プレート１個当たり全体で５ｍｌ調製。各穴に基質を１０ｕｌ添加することで穴中の最終濃度を１００ｎＭにする。また、各穴毎に４０μｌの検定用緩衝液に５Ｘの基質を１０μｌ添加することで背景値差し引き用穴も調製し、典型的には〜３２個の穴に対して実施する。
９）インキュベート検定を室温で１５分間実施。プレートリーダーで読み取る。
【０６４２】
プレート読み取り仕様
励起波長：        ３４０ｎＭ
発光波長：        ６１５ｎＭ
フラッシュ数：    １００
読み取り前の遅延：３００ミリ秒
分析仕様
−  基質／検定用緩衝液の穴から平均背景値を計算
−  それを全体のプレートから差し引く
−  各酵素毎にＤＭＳＯ穴の平均を計算。これは正対照であり、１００％の値。
−  各穴毎に穴の値をこの上で得た平均ＤＭＳＯ値で割ることで対照に対するパーセント
を計算。
−  対照に対するパーセント値をＧｒａｐｈｐａｄ  Ｐｒｉｓｍ  ４．０に貼り付ける。
値を非線形回帰で作成した曲線に適合させることでＩＣ５０値を計算。
○  Ｓ字形用量−反応、勾配変化のある法面を使用。
○  値を０から１００に拘束。
【０６４３】
虚血性脳卒中モデルにおけるインビボ活性
ラット局所的虚血モデル
あらゆる実験をＮａｔｉｏｎａｌ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ  ｏｆ  Ｈｅａｌｔｈ  Ｇｕｉｄｅ  ｆｏｒ  ｔｈｅ  Ｃａｒｅ  ａｎｄ  Ｕｓｅ  ｏｆ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ａｎｉｍａｌｓに従う制度で認可されたプロトコルを用いて実施した。Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（オス、２５０から２８０ｇの体重、Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ）に麻酔をイソフルラン（２％から２．５％）を高純度酸素中で自然に吸引させることでかけた。その動物を上向きに位置させた後、腹側頸部中心線の所を切開した。右外頸動脈（ＥＣＡ）および総頸動脈を露出させた後、結紮した。右内頸動脈（ＩＣＡ）を一時的にクリップ止めした。ＥＣＡの中を小さく切開した後、先端が丸い３−０のフィラメント縫合糸をＩＣＡの中に若干の抵抗を感じるまで穏やかに挿入した。その時点で右中大動脈（ＭＣＡ）を元々の場所に位置させながら閉塞した。２時間後、閉塞用フィラメントを取り除くことで再潅流を達成した。
【０６４４】
脳浮腫の評価
虚血から２４時間後のラットに５％のイソフルランを用いた深い麻酔をかけた後、脳を取り出した。その脳サンプルを真空オーブンに入れて２４時間加熱した後、脳の水含有量の計算を下記の式：（湿った状態の重量−乾燥した状態の重量）／湿った状態の重量＊１００％を用いて実施した。脳浮腫を同側半球と対側半球の間の脳の水含有量の差として表した。
【０６４５】
以下の表２に示す化合物に前記検定１種または２種以上の試験を受けさせた：
【０６４６】
【表１５】
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【０６４７】
【表１６】
2010505860.tif 000161
【０６４８】
【表１７】
2010505860.tif 000162
【０６４９】
【表１８】
2010505860.tif 000163
【０６５０】
本発明を本出願に記述した個々の態様でも実施例でも限定するものでなく、それらは本発明の個々の面の単なる例示として意図したものである。当業者に明らかなように、本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の数多くの修飾形および変形を成すことができる。本明細書に挙げた方法に加えて本発明の範囲内に入る機能的に相当する方法および組み合わせが当業者にこの上で行った説明、実施例および添付図から明らかになるであろう。そのような修飾形および変形は添付請求項の範囲内に入ることを意図する。本発明が限定されるのは添付請求項に加えてそのような請求項によって権利が与えられる相当物の全範囲によってのみである。
【０６５１】
引用文献
本明細書に引用した文献は全部あたかも個々の出版物または特許または特許出願の各々をあらゆる目的で全体的に引用することによって組み入れるように具体的かつ個別に示すのと同じ度合であらゆる目的で引用することによって全体が本明細書に組み入れられる。
【０６５２】
本明細書に示す引用文献の考察は単にそれらの著者が行った主張を要約することを意図したものであり、いずれかの文献が従来技術を構成することを認めるものでない。本出願者は、引用文献の正確さおよび適切性に異議を申し立てる権利を留保する。
【国際調査報告】
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