(57)【要約】本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する薬剤組成物及び医薬としてのそれらの使用に関係している。本発明の活性化合物は、不安症及びうつ病５ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。本発明は、一般式（Ｉ）、Ａ：（ａ）、（ｂ）、（ｃ）［式中、Ｒ１〜Ｒ６、Ｒ８〜Ｒ１４、Ｒ１２′、Ｒ１３′、Ｘ及びＹは、本明細書と同義である］で示される化合物に関係している。
2010511659.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化２９】
2010511659.tif 000032
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ７であるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
水素、
ハロ、又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は５員〜６員のヘテロアリール、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか；あるいは、
Ｒ５とＲ６は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１２′、Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、
あるいは、
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成するか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立に水素及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される］で示される化合物又は薬剤学的に許容しうるその塩。
【請求項２】
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のすべてが水素ではない、請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項３】
Ｒ１２及びＲ１２′が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；
Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はニトロである、
請求項１又は２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ（ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立に
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、
水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルである、
請求項１又は２記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項６】
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項７】
Ｒ３が水素である、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項８】
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は５員〜６員のヘテロアリールから選択される）、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）である、
請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）である、
請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１０】
Ａが、（ａ）であり；
Ｘが、Ｃ＝Ｏであり、かつＹが、ＮＲ７であり；
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）であり；
Ｒ７が、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１が、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１１】
Ａが、（ｂ）であり；
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）であり；
Ｒ８が、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ１２及びＲ１２′が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；
Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はニトロである、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１２】
Ａが、（ｃ）であり；
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）であり；
Ｒ８が、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ１２、Ｒ１２′、Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はニトロである、
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１３】
下記： 
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
７−［１−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メトキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル、
｛２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
｛５−クロロ−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、又は
（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノンから選択される、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１４】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（ＩＩ）：
【化３０】
2010511659.tif 000033
で示される化合物を、式Ａ−Ｈのアミン［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ６は、請求項１で定義した通りである］と反応させる工程を含む方法。
【請求項１５】
請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合物の製造方法であって、式（Ｉ−１）：
【化３１】
2010511659.tif 000034
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌで示される求電子試薬と反応させて、請求項１で定義したとおりの式（Ｉ）で示される化合物を得ることを含む方法［但し、Ｒ１は水素ではない］。
【請求項１６】
請求項１４及び１５のいずれか一項の方法により得られる、式（Ｉ）で示される化合物。
【請求項１７】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の予防又は治療における使用。
【請求項１８】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物を含む、薬剤組成物。
【請求項１９】
月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である、請求項１８記載の薬剤組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）で示される化合物の、医薬の製造のための使用。
【請求項２１】
医薬が、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用である、請求項２０記載の使用。
【請求項２２】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−２−イル−カルボニル−ピペリジン誘導体、それらの製造、それらを含有する薬剤組成物及び医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安症及びうつ病ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
【０００２】
特には、本発明は一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010511659.tif 000003
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ７であるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＣＨ２であり；
Ｒ１は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
水素、
ハロ、又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は５員〜６員のヘテロアリール、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか；あるいは、
Ｒ５とＲ６は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は
−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１２′、Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、
あるいは、
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成するか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルからなる群より選択され；
Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立に水素及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される］で示される化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩に関する。
【０００４】
式（Ｉ）で示される化合物は、以下に与えられる方法、実施例において与えられる方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程の適切な反応条件は、当業者に既知である。出発物質は、市販されているか、あるいは以下に与えられる方法と類似の方法、本文もしくは実施例において挙げられている参考文献に記載されている方法、又は当該技術分野において公知の方法によって調製することができる。
【０００５】
式（Ｉ）で示される化合物は、薬学的な活性を有し、具体的にはＶ１ａ受容体活性のモジュレーターである。更に具体的には、これらの化合物はＶ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００６】
バソプレシンは、９アミノ酸からなるペプチドであり、主に視床下部の室傍核で産生される。３種のバソプレシン受容体（すべてがクラスＩＧ−タンパク質共役型受容体である）が既知である。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現しており、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体において発現しており、Ｖ２受容体は、水の排出を制御し、バソプレシンの抗利尿性効果を媒介する、腎臓において発現している。
【０００７】
末梢においてバソプレシンは、神経ホルモンとして作用し、血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳内においてバソプレシンは、神経調節物質として作用し、ストレス状態の間、扁桃体中で増加する（Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats." Eur J Neurosci 15(2): 384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳内で、特には扁桃体、外側中隔及び海馬のような、不安の制御において重要な役割を果たす辺縁系の領域で広範に発現している。実際に、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱において不安性動作の減少を示す（Bielsky, I. F., S. B. Hu, et al. (2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice." Neuropsychopharmacology）。中隔内でアンチセンスオリゴヌクレオチドインジェクションを用いるＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションも、不安行動の減少をもたらす（Landgraf, R., R. Gerstberger, et al. (1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体は、また、孤束核における血圧及び心拍数を中枢的に制御することにより脳内におけるバソプレシンの心血管系に対する作用を媒介している（Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢において、それは血管平滑筋の収縮を誘発し、そしてＶ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞のラットにおいて血行動態パラメータを向上させる（Van Kerckhoven, R., I. Lankhuizen, et al. (2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。
【０００９】
したがって、本発明の目的は、Ｖ１ａモジュレーター、特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の状態の治療方法として有用である。本発明における好ましい適応症は、不安症及びうつ病性障害の処置である。
【００１０】
本明細書における用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、分岐又は直鎖の一価飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む飽和の直鎖又は分岐鎖の炭化水素基、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体のペンチルなどである。Ｃ１−６−アルキルの好ましいサブグループは、Ｃ１−４−アルキル、すなわち１〜４個の炭素原子を有するものである。
【００１１】
本発明における用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐の飽和二価炭化水素基を指す。具体的には、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖状の飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子を有する分岐の飽和二価炭化水素基、例えばメチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレンなどである。
【００１２】
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−を指し、ここでＲ′は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましいサブグループ、そしてさらにより好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本明細書における用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」は、基Ｒ′−Ｓ−を指し、ここでＲ′は、上記と同義のＣ１−６−アルキルである。
【００１４】
用語「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がヒドロキシル基により置き換えられているものを示す。
【００１５】
用語「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキルであって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がＣＮ基により置き換えられているものを示す。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」は、上記と同義のＣ１−６−アルキル基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられているものを示す。ハロ−Ｃ１−６−アルキルの例には、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、そして同様に、以下の実施例において具体的に説明されている基が含まれるが、これらに限定されない。好ましいハロ−Ｃ１−６−アルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
【００１８】
用語「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」は、上記と同義のＣ１−６−アルコキシ基であって、アルキル基の水素原子の少なくとも１個がハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられているものを示す。好ましいハロゲン化されたアルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又はエトキシがある。
【００１９】
用語「Ｃ２−１２−アルケニル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を示す。Ｃ２−１２−アルケニルの好ましいサブグループは、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、そして同様に、以下の実施例において具体的に説明されているものである。
【００２０】
用語「５員又は６員のヘテロアリール」は、環員として、Ｎ、Ｏ、又はＳから選択される１、２、又は３個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、５個又は６個の環原子の芳香族環を意味する。５員又は６員のヘテロアリールは、場合により、１、２、３又は４個の置換基により置換されていることができ、ここで、各置換基は、他に具体的な指示のない限り、独立にヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノからなる群から選択されうる。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。ヘテロアリール部分の例には、場合により置換されているイミダゾリル、場合により置換されているオキサゾリル、場合により置換されているチアゾリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピロリル、場合により置換されているピラジニル、場合により置換されているピリジニル、場合により置換されているピリミジニル、場合により置換されているフラニル、及び本明細書において具体的に例示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、環員として、窒素、酸素又は硫黄から選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である、３〜７個、好ましくは４〜６個の原子を有する１個の環からなる、一価の飽和部分を意味する。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、場合により、１、２、３又は４個の置換基により置換されていてもよく、ここで各置換基は、他に具体的な指示のない限り、独立にヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−アルコキシカルボニル、アミノ、Ｃ１−６−アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６）アルキルアミノ、アミノカルボニル、又はカルボニルアミノである。好ましい置換基は、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノである。複素環部分の例には、場合により置換されているテトラヒドロフラニル、場合により置換されているピペリジニル、場合により置換されているピロリジニル、場合により置換されているモルホリニル、場合により置換されているピペラジニルなど、又は本明細書において具体的に例示されているものが含まれるが、これらに限定されない。
【００２２】
定義「ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｇとＲｈ、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する」中の用語「複素環」は、上記に与えられた意味におけるヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールのいずれかであって、それは場合により、上記に記載したように置換されていてもよいものを意味する。好ましくは、「複素環」は、場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、又はシアノから選択される１、２又は３個の置換基により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２３】
用語「１個以上」の置換基は、好ましくは環当たり１、２又は３個の置換基を意味する。
【００２４】
用語「薬剤学的に許容しうる酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２５】
詳細には、本発明は一般式（Ｉ）
【００２６】
【化２】
2010511659.tif 000004
［式中、
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ７であるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり；
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルであり；
Ｒ３は、
水素、
ハロ、又は
Ｃ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又は
−Ｏ−Ｃ２−１０−アルケニルであり；
Ｒ５は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている、フェニル又は５員〜６員のヘテロアリール、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）であるか；あるいは、
Ｒ５とＲ６は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ５−Ｒ６−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−、又は−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ８は、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１２′、Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；
Ｒａ、Ｒｂ、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、
あるいは、
ＲａとＲｂ、又はＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成し；
Ｒｃ、Ｒｄ、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成するか、あるいは、
ＲｃとＲｄ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成し；
Ｒｆは、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択され；
Ｒｎ、Ｒｏ及びＲｐは、それぞれ独立に水素及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される］で示される化合物及び薬剤学的に許容しるその塩に関する。
【００２７】
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、ピペラジン、４−（Ｃ１−６−アルキル）−ピペラジン、４−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンを形成しうる。
【００２８】
本発明の特定の実施態様において、ＲａとＲｂ、ＲｃとＲｄ、ＲｉとＲｊ、又はＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、４−メチルピペラジン又はモルホリンを形成しうる。
【００２９】
Ｒｍが、５員〜６員のヘテロアリールである、本発明の特定の実施態様において、好ましいヘテロアリールは、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール及びイソオキサゾールからなる群より選択される。
【００３０】
Ｒｍが、４員〜６員のヘテロシクロアルキルである、本発明の実施態様において、好ましいヘテロシクロアルキルは、ピロリジン、オキセタン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、モルホリン、及びピペラジンからなる群より選択される。
【００３１】
好ましくは、本発明の式（Ｉ）で示される化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６のすべてが同時に、水素ではない。
【００３２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１２及びＲ１２′は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４は、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はニトロである。
【００３３】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂであり、
ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００３４】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｃＲｄ
(ここで、Ｒｃ及びＲｄは、それぞれ独立に
水素、−Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、又は−Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ（ここで、Ｒｅは、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）であるか、あるいは、
ＲｃとＲｄは、それらが結合している窒素と一緒になって、イソインドール−１，３−ジオンを形成する)、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、又は場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているベンジル、あるいは、
場合により、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルである。
【００３５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ２は、水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００３６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３は、水素である。
【００３７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ４は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシであり、好ましくは、Ｒ４は、水素又はハロであり、更に好ましくは、Ｒ４は、水素又はクロロである。
【００３８】
特定の実施態様において、Ｒ５は、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はＣ１−６−アルコキシであり；好ましくは、Ｒ５は、水素である。
【００３９】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素、酸素及び硫黄からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されている−Ｏ−ベンジル、
ニトロ、
ハロ、
シアノ、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）Ｒｆ（ここで、Ｒｆは、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニルから選択される）、
場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノにより置換されているフェニル、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）である。
【００４０】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−３−アルキレン）−Ｒｍ（ここで、Ｒｍは、フェニル、５員〜６員のヘテロアリール、４員〜６員のヘテロシクロアルキル又は３員〜６員のシクロアルキルであって、それぞれ場合により、１個以上のハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ニトロ、もしくはシアノによって置換されている）である。
【００４１】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルである）である。
【００４２】
本発明の特定の実施態様において、
Ａは、（ａ）であり；
Ｘは、Ｃ＝Ｏであり、かつＹは、ＮＲ７であるか；又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであるか、又は
Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＣＨ２であり、
Ｒ１は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３は、水素、ハロ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４は、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５は、水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、又は
Ｃ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６は、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）；
Ｒ７は、水素又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ９、Ｒ１０、及びＲ１１は、それぞれ独立に水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はハロ−Ｃ１−６アルコキシである。
【００４３】
好ましくは、Ａが（ａ）であり、ＸがＣ＝Ｏであり、かつＹがＮＲ７である、上記の実施態様において、すなわち、式（Ｉ−ａ′）：
【００４４】
【化３】
2010511659.tif 000005
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、上記と同義である］で示される化合物である。
【００４５】
特定の実施態様において、Ａは、（ａ）であり、Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、Ｏであり、すなわち、式（Ｉ−ａ″）：
【００４６】
【化４】
2010511659.tif 000006
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、上記と同義である］で示される化合物である。
【００４７】
特定の実施態様において、Ａは、（ａ）であり、Ｘは、ＣＨ２であり、かつＹは、ＣＨ２であり、すなわち、式（Ｉ−ａ′″）：
【００４８】
【化５】
2010511659.tif 000007
［式中、Ｒ１〜Ｒ１１は、上記と同義である］で示される化合物である。
【００４９】
本発明のさらなる実施態様において、Ａは、（ｂ）であり；すなわち、式（Ｉ−ｂ）：
【００５０】
【化６】
2010511659.tif 000008
［式中、Ｒ１〜Ｒ１４は、上記と同義である］で示される化合物である。
【００５１】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５が、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）であり；
Ｒ８が、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ１２及びＲ１２′が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロであり；
Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、又はニトロである、
式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を包含する。
【００５２】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素であり；
Ｒ４が、水素又はハロであり；
Ｒ５が、水素であり；
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）であり；
Ｒ８が、水素又はＣ１−６−アルコキシであり；
Ｒ１２、Ｒ１２′、Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、又はニトロである、
式（Ｉ−ｂ）で示される化合物を包含する。
【００５３】
本発明のさらなる実施態様においては、Ａは、（ｃ）であり；すなわち、式（Ｉ−ｃ）：
【００５４】
【化７】
2010511659.tif 000009
［式中、Ｒ１〜Ｒ１４は、上記と同義である］で示される化合物である。
【００５５】
本発明の特定の実施態様は、
Ｒ１が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、又は
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲａＲｂ（ここで、Ｒａ及びＲｂは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であり；
Ｒ２が、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３が、水素、ハロ又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ４が、
水素、
ハロ、
Ｃ１−６−アルキル、
ハロ−Ｃ１−６−アルキル、
Ｃ１−６−アルコキシ、又は
ハロ−Ｃ１−６−アルコキシであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシであるか；あるいは、
Ｒ４とＲ５は、結合して一緒にベンゾ部分と環を形成し、ここで、−Ｒ４−Ｒ５−は、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−Ｏ−（ここで、ｎは、１又は２である）であり；
Ｒ６が、
水素、
場合により、ＣＮもしくはＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立に、水素、又はＣ１−６−アルキルから選択されるか、あるいは、ＲｇとＲｈは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）、
−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲｉＲｊ（ここで、Ｒｉ及びＲｊは、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＮＲｋＲｌ（ここで、Ｒｋ及びＲｌは、それぞれ独立に水素又はＣ１−６−アルキルである）であるか、あるいは、ＲｉとＲｊは、それらが結合している窒素と一緒になって、窒素及び酸素からなる群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５員又は６員の複素環を形成する）であり；
Ｒ８が、
水素、
Ｃ１−６−アルコキシ、
ＣＮ、
ＯＨ、
ＣＯＯＲｎ、又は
Ｃ（Ｏ）ＮＲｏＲｐであり；
Ｒ１２、Ｒ１２′、Ｒ１３、Ｒ１３′、及びＲ１４が、それぞれ独立に水素、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−６−アルキル又はニトロである、
式（Ｉ−ｃ）で示される化合物を包含する。
【００５６】
本発明の好ましい化合物は、
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
７−［１−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メトキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン、
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、
２−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル、
｛２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
｛５−クロロ−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル、
（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン、又は
（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノンである。
【００５７】
本発明はまた、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害の予防又は治療において使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）で示される化合物を包含する。
【００５８】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）で示される化合物を含む薬剤組成物であって、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用な薬剤組成物を包含する。薬剤組成物は、さらに少なくとも１種の薬剤学的に許容しうる賦形剤を含有してもよい。
【００５９】
本発明はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）で示される化合物の、月経困難症、高血圧症、慢性心不全、バソプレシンの異常分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安症及びうつ病性障害に対して有用な医薬の製造のための使用を包含する。
【００６０】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（ＩＩ）：
【００６１】
【化８】
2010511659.tif 000010
で示される化合物を、式Ａ−Ｈのアミン［式中、Ａ及びＲ１〜Ｒ６は、上記と同義である］と反応させる工程を含む方法にしたがって製造することができる。
【００６２】
別の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−１）：
【００６３】
【化９】
2010511659.tif 000011
で示される化合物を、式Ｒ１−ｈａｌの求電子試薬と反応させて、上記と同義の式（Ｉ）で示される化合物を得る工程を含む方法にしたがって製造することができる。
【００６４】
一般式（Ｉ）で示される化合物の合成を、以下に、そして実施例においてより詳細に記載する。
【００６５】
【化１０】
2010511659.tif 000012
【００６６】
式（Ｉ）で示される化合物は、インドール２−カルボン酸（ＩＩ）と式（Ａ−Ｈ）（ここで、Ａは上記と同義である）で示される化合物との間のアミドカップリングを介して調製することができる。アミドカップリングを行うには、当該技術分野において公知である通常の試薬及び手順を使用することができる。インドール２−カルボン酸（ＩＩ）は、市販されているか、あるいは下記に記載される工程を使用して容易に調製される。式（Ａ−Ｈ）で示される化合物は、市販されているか、あるいは市販されている物質から出発して、当該技術分野において公知の方法を使用して調製される。一般スキームＡを、以下において一般工程Ｉと共に説明する。
【００６７】
【化１１】
2010511659.tif 000013
【００６８】
式（Ｉ−２）で示される化合物（Ｒ１がＨとは異なる、式（Ｉ）で示される化合物）は、標準的な工程を使用して、式（Ｉ−１）で示されるインドール誘導体と、式Ｒ１−ｈａｌ（市販されているものであって、ｈａｌは、ハロであり、好ましくはＣｌ又はＢｒである）で示される求電子試薬とのアルキル化により調製することができる。誘導体（Ｉ−１）は、一般スキームＡにおいて記載されているようなアミドカップリングを使用して調製される。
【００６９】
【化１２】
2010511659.tif 000014
【００７０】
置換インドール２−カルボン酸は、一般スキームＣにしたがって調製することができる。インドールＶは、フィッシャーインドール合成により、アリールヒドラジンＩＩＩとα−ケトエステルＩＶとから得られる。けん化により、式ＩＩ−ａで示される酸が得られる。あるいは、インドール窒素のＢｏｃ保護によりＶＩを与える。インドールの７位にあるメチル基の、ＮＢＳを使用する選択的ブロモ化によりＶＩＩが得られる。これに続く７−ブロモメチルインドール中間体ＶＩＩの、ＮａＣＮ又は２級アミンによる求核置換により、中間体ＶＩＩＩ及びＩＸがそれぞれ得られる。Ｎ−脱保護及びエステル部分のけん化の後、対応のカルボン酸ＩＩ−ｂ及びＩＩ−ｃが得られる。
【００７１】
使用される略号：
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｂｏｃ＝tert−ブトキシカルボニル
【００７２】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示し、これは以下に記載されるようにして検出できる。
【００７３】
Ｖ１ａ活性
材料及び方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローニングした。増幅した配列の同一性を確認するために配列決定した後に、コード配列を発現ベクター中にサブクローニングした。本発明の化合物の、ヒトＶ１ａ受容体への親和性を実証するために、結合に関する研究を行った。細胞膜を、発現ベクターにより一過性にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞を、２０Ｌ発酵槽中で増殖させ、以降のプロトコルにより調製した。
【００７４】
細胞５０ｇを、用時調製した氷冷Ｌｙｓｉｓ緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋コンプリートプロテアーゼインヒビターカクテル（Roche Diagnostics））３０mlに再懸濁させた。Ｐｏｌｙｔｒｏｎにより１分間ホモジナイズし、氷上で２×２分間８０％の強度で超音波処理した（Vibracell sonicator）。調製物を、５００ｇで４℃において２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄して上澄みを４３０００ｇで４℃において１時間遠心分離した（１９０００rpm）。ペレットをＬｙｓｉｓ緩衝液１２．５ml＋２０％スクロース溶液１２．５ml中に再懸濁させ、Polytronを用いて１〜２分間ホモジナイズした。タンパク質濃度をBradford法により決定し、使用するまで画分を−８０℃で保存した。結合に関する研究においては、イットリウムシリケートＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、結合緩衝液（５０mM トリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中の膜の画分と、１５分間混合することにより混合した。次に、ビーズ／膜混合物５０ulを９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続けて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０ulを加えた。全結合測定については結合緩衝液１００ulを対応するウェルに加え、非特異的結合については８．４mM冷バソプレシン１００ulを、そして試験化合物については２％ＤＭＳＯ中で各化合物を段階希釈したもの１００ulを加えた。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、そしてPackard Top-Count上でカウントした。非特異的結合カウントを、各ウェルから差し引き、データを１００％に設定した最大特異的結合に基準化した。ＩＣ５０を算出するために、カーブを非線形回帰モデル（XLfit）を用いて近似し、ＫｉをCheng-Prussoff式を用いて算出した。
【００７５】
【表１】
2010511659.tif 000015
【００７６】
式（Ｉ）、及び（Ｉａ）〜（Ｉｃ）で示される化合物及び薬剤学的に使用されうるその酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００７７】
式（Ｉ）、及び（Ｉａ）〜（Ｉｃ）で示される化合物及び薬剤学的に使用されうるその酸付加塩は、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセル剤向けに用いることができる。
【００７８】
軟質ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００７９】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００８０】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００８１】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００８２】
さらに、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有用な物質も更に含有することができる。
【００８３】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式（Ｉ）で示される化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【００８４】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。すべての温度は摂氏で示される。
【００８５】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造した：
ｍｇ／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００８６】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造した：
ｍｇ／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００８７】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合した。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合した。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填した。
【００８８】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造した：
ｍｇ／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００８９】
坐剤用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却した。その後、微粉砕した活性物質を加え、それが完全に分散するまで撹拌した。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、ろう紙又は金属箔で個別に包んだ。
【００９０】
下記において、式（Ｉ）で示される化合物の合成をさらに例示する。
【００９１】
実施例
一般手順Ｉ−アミドカップリング：
ＣＨ２Ｃｌ２中のタイプ（II）のインドール−２−カルボン酸誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３当量）、ＨＯＢｔ（１．３当量）、Ｅｔ３Ｎ（１．３当量）及びアミン誘導体（Ａ−Ｈ、上述のとおり、１当量）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）の化合物を得る。
【００９２】
一般手順II−アルキル化：
ＤＭＦ中の一般式（Ｉ−１）の誘導体の０．１Mの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％、２．１当量）を加える。混合物を室温で３０分間撹拌した後、求電子反応剤Ｒ１−ｈａｌ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃でさらに１４時間撹拌し、次に水に注いで、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、一般式（Ｉ−２）の対応する誘導体を得る。
【００９３】
酸IIの調製
酸１：  ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【００９４】
【化１３】
2010511659.tif 000016
【００９５】
ａ）  ２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル
酢酸（５ml）中の（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラジン０．５５ｇ（２．８５mmol）の撹拌した溶液に、ピルビン酸エチル０．３４ｇ（２．９１mmol）を加えた。混合物を３５℃で２時間撹拌し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液に注いで、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル０．７０２  ｇ（９７％）を明橙色の固体として得た。
【００９６】
ｂ）  ５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
封管中の２−［（４−クロロ−２−メチル−フェニル）−ヒドラゾノ］−プロピオン酸エチルエステル０．７０ｇ（２．７５mmol）の溶液に、トルエン（１０ml）及びAmberlyst 15（１．６０ｇ）を加えた。反応混合物を１２０℃で一晩加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／６）により精製して、５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（３４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
ｃ）  ５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル０．２２ｇ（０．９mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル０．２１ｇ、Ｅｔ３Ｎ ０．１３ml及びＤＭＡＰ ２３mgを加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、１M ＨＣｌ水溶液に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。反応混合物を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  １／９）により精製して、５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（９７％）を明黄色の固体として得た。
【００９８】
ｄ）  ７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＣＣｌ４（１０ml）中の５−クロロ−７−メチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（０．９mmol）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）０．１６ｇ及びベンゾイルペルオキシド１１mgを加えた。反応混合物を１時間加熱還流し、室温に冷ました。スクシンイミドを濾別し、溶媒を減圧下で除去して、７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３５ｇ（９５％）を明褐色の固体として得た。この生成物を次の工程に直接使用した（不安定）。
【００９９】
ｅ）  ５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル
ＤＭＳＯ（１０ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル１．００ｇ（２．４mmol）の溶液に、シアン化ナトリウム０．１２ｇを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、塩化アンモニウム飽和水溶液に注いで、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ  ９／１）により、５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３１ｇ（３６％）を明黄色の油状物として得た。
【０１００】
ｆ）  ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（８ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．３０ｇ（０．８mmol）の溶液に、ＴＦＡ ２mlを室温で加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに取り、ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１mg（３５％）を白色の固体として得た。
【０１０１】
ｇ）  ５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル８１mg（０．３mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ３９mgを室温で加えた。反応混合物を４０℃で３時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸 ７１mg（９８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２３２．９（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０２】
酸２：  ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１０３】
【化１４】
2010511659.tif 000017
【０１０４】
ａ）  ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル
ＴＨＦ（１ml）中の７−ブロモメチル−５−クロロ−インドール−１，２−ジカルボン酸 １−tert−ブチルエステル ２−エチルエステル０．１１ｇ（０．２６mmol）の溶液に、モルホリン４０μLを室温で加えた。反応混合物を４０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍ）に溶解し、ＴＦＡ ０．２mlを室温で加え、撹拌を一晩続けた。分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５３mg（６２％）を無色の油状物として得た。
【０１０５】
ｂ）  ５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（２．５ml）中の５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル５３mg（０．１６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ２１mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次にＨＣｌ １M水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸１２mg（２５％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２９３．１（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０６】
酸３：  ７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１０７】
【化１５】
2010511659.tif 000018
【０１０８】
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（５ml）中の７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（これの調製は、Chem. Pharm. Bull. 1996, 44, 55に記載されている）１００mg（０．４６mmol）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ ５０mgを室温で加えた。反応混合物を４５℃で１時間撹拌し、次に１M ＨＣｌ水溶液で酸性化した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、減圧下で濃縮して、７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸８０mg（８５％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９９．６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１０９】
酸４：  ３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
【０１１０】
【化１６】
2010511659.tif 000019
【０１１１】
標記化合物を、５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（酸１、工程ｇ）の合成に関する上述の手順を使用して、３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸エチルエステル（Tetrahedron Lett. 2003, 44, 5665に記載されているようにフィッシャー(Fischer)のインドール合成により調製）のけん化により調製した。
【０１１２】
実施例
実施例１
｛５−クロロ−２−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−７−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル
【０１１３】
【化１７】
2010511659.tif 000020
【０１１４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：７−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（WO 01/85725に記載）
−  酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１５】
実施例２
７−［１−（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【０１１６】
【化１８】
2010511659.tif 000021
【０１１７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：７−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（WO 01/85725に記載）
−  酸：５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４９５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
実施例３
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−メトキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−メタノン
【０１１９】
【化１９】
2010511659.tif 000022
【０１２０】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−メトキシ−４−フェニル−ピペリジン（WO 2004035549に記載）
−  酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３６９．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
実施例４
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１２２】
【化２０】
2010511659.tif 000023
【０１２３】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−（３−クロロ−フェニル）−ピペリジン
−  酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
実施例５
（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１２５】
【化２１】
2010511659.tif 000024
【０１２６】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン（WO 2000/014067に記載）
−  酸：５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
実施例６
２−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
【０１２８】
【化２２】
2010511659.tif 000025
【０１２９】
ＤＭＦ（３ml）中の（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン４０mg（０．１０mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中、５５％）５mg（０．１１mmol）を室温で加えた。２０分後、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド１２mg（０．１０mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮し、分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、２−｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド ３５mg（７２％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４８４．３（Ｍ＋Ｈ＋）．
【０１３０】
実施例７
｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル
【０１３１】
【化２３】
2010511659.tif 000026
【０１３２】
ＤＭＦ（３ml）中の（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン４０mg（０．１０mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中、５５％）５mg（０．１１mmol）を室温で加えた。２０分後、クロロ−アセトニトリル８mg（０．１０mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。反応混合物を減圧下で濃縮して、分取ＨＰＬＣ（３０％ ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−アセトニトリル ９mg（１８％）を白色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
実施例８
｛２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル
【０１３４】
【化２４】
2010511659.tif 000027
【０１３５】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン（WO 2000014067に記載）
−  酸：７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３６】
実施例９
｛５−クロロ−２−［４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル
【０１３７】
【化２５】
2010511659.tif 000028
【０１３８】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−（２，６−ジメトキシ−フェニル）−ピペリジン（WO 2000014067に記載）
−  酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３９】
実施例１０
｛５−クロロ−２−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボニル］−１Ｈ−インドール−７−イル｝−アセトニトリル
【０１４０】
【化２６】
2010511659.tif 000029
【０１４１】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン
−  酸：５−クロロ−７−シアノメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４２】
実施例１１
（５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イル］−メタノン
【０１４３】
【化２７】
2010511659.tif 000030
【０１４４】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン
−  酸：５−クロロ−７−モルホリン−４−イルメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
（ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６８．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４５】
実施例１２
（３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−イル）−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−メタノン
【０１４６】
【化２８】
2010511659.tif 000031
【０１４７】
一般手順Ｉによるアミドカップリング：
−  アミン：４−フェニル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン
−  酸：３，７−ジメチル−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３３１．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2010511659.tif 000035
2010511659.tif 000036