(57)【要約】ＰＤＦ４阻害活性を有する式Ｉのマクロライド化合物が記述されている（式中、Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；Ｘは、結合、あるいは水素原子及びＣ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる９個までの原子を有する直鎖状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、１個の原子がＯ若しくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、その硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよく、かつ２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく、その基Ｘは非置換であるか又は−ＣＯＯ−Ｗ若しくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；Ｑは、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、又はＸが結合を表さない場合には、−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；Ｖは、二価の芳香族又はヘテロ環基であり；Ｗは、アリール又はヘテロシクリルであるか；あるいは基−Ａ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、基Ａ１；Ｌ若しくはＡ２の少なくとも１つが存在する）において、一価の置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる５個までの原子を有し、そのうち１個の炭素が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよい直鎖状基であってもよく、Ａ１、Ａ２は、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、あるいはＡ１及び／又はＡ２が存在する場合には、存在していなくてもよく；Ｒ２は、水素であり、Ｒ３はＯＲ４であるか、又はＲ２、Ｒ３は一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；Ｒ４は、水素又は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基であり；Ｒ６、Ｒ７は、アリール；アラルキル；ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され；Ｒ６及びＲ７の一方は、基−Ｌ−Ｗであってもよく；＊は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）体であるキラル中心を示す）。
2010500329.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化３２】
2010500329.tif 000071
（式中、
Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘは、結合、あるいは水素原子及びＣ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる９個までの原子を有する線状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、１個の原子がＯ若しくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよく、かつ２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく、基Ｘは非置換であるか又は−ＣＯＯ−Ｗ若しくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、又はＸが結合を表さない場合には、−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、二価の芳香族又はヘテロ環基であり；
Ｗは、アリール又はヘテロシクリルであるか；あるいは基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、基Ａ１；Ｌ若しくはＡ２の少なくとも１つが存在する）において、一価の置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる５個までの原子を有し、そのうち１個の炭素が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよい線状基であってもよく、
Ａ１、Ａ２は、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、あるいはＡ１及び／又はＡ２が存在する場合には、存在していなくてもよく；
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３はＯＲ４であるか、又は
Ｒ２、Ｒ３は一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４は、式Ｉ中で出現ごとに独立して、水素又は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基であり；
Ｒ６、Ｒ７は、アリール；アラルキル；ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され；Ｒ６及びＲ７の一方は、基−Ｌ−Ｗであってもよく；
＊は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）体であるキラル中心を示す）
のマクロライド化合物、
ただし、
Ｒ２、Ｒ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ１が、
【化３３】
2010500329.tif 000072
である、式Ｉの化合物を除く。
【請求項２】
Ｙが、ＳＯ２又は、好ましくはＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ３が、ヒドロキシル若しくはアリルオキシであるか、又は、好ましくは
Ｒ２、Ｒ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成している、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】
特にマクロライド環の６位のＲ４が、水素又は、好ましくはメチルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗである、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項６】
Ｑが、−ＮＲ６Ｒ７である、請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
Ｗが、アリール又は、好ましくはヘテロシクリルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｖが、式
【化３４】
2010500329.tif 000073
（式中、
【化３５】
2010500329.tif 000074
は、フェニレン環、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和の二価のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）であり、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又はアリール若しくはヘテロシクリル（それらは、非置換、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の、一つ以上の上で特定した置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、又は置換基Ｒ８及びＲ９の両方が、環：
【化３６】
2010500329.tif 000075
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の芳香族、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）を形成してもよく、ここで、Ｖは、全体で、Ｒ８及びＲ９について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、自由原子価は、基Ｖの一方又は両方の環のいずれかに位置していてもよい）
の二価の基である、請求項１〜７のいずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｖが、式
【化３７】
2010500329.tif 000076
の二価の基である、請求項１〜５又は７〜８のいずれか一項、特に請求項５記載の化合物。
【請求項１０】
Ｗが、式
【化３８】
2010500329.tif 000077
（式中、
【化３９】
2010500329.tif 000078
は、フェニル環、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）であり、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より独立して選択されるか、又は置換基Ｒ１０及びＲ１１の両方が、環：
【化４０】
2010500329.tif 000079
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の芳香族、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）を形成してもよく、ここで、Ｗは、全体で、Ｒ１０及びＲ１１について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、自由原子価は、基Ｗのいずれの環に位置していてもよい）
の基である、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１１】
Ｗは、式：
【化４１】
2010500329.tif 000080
の一つの基であるか、又は
式：
【化４２】
2010500329.tif 000081
（式中、Ｒ１２は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキルである）
の基である、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１２】
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−又は−ＮＨ（ＣＯ）−であるか、あるいは存在しない、請求項１〜５又は７〜１１のいずれか一項、特に請求項５記載の化合物。
【請求項１３】
Ａ１、Ａ２が、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−又は−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、式：
【化４３】
2010500329.tif 000082
の二価の基であり、
Ｗが、式：
【化４４】
2010500329.tif 000083
の基である、請求項９、１１又は１２記載の化合物。
【請求項１４】
Ｙが、Ｓであり、
Ｘが、ＮＨ基を介して残基Ｑに結合している−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−又は、好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、請求項１〜１３のいずれか一項、特に請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
−ＮＲ６Ｒ７が、以下の式：
【化４５】
2010500329.tif 000084
の一つの基である、請求項６記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ２、Ｒ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
マクロライド環の６位のＲ４が、メチルである、請求項１〜１５のいずれか一項、特に請求項９、１１、１２、１３，１４又は１５記載の化合物。
【請求項１７】
式：
【化４６】
2010500329.tif 000085
を有する、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１８】
式：
【化４７】
2010500329.tif 000086
を有する、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化４８】
2010500329.tif 000087
を有する、請求項１〜１６のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む医薬。
【請求項２１】
主としてヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４の阻害による障害を処置するための、請求項２０記載の医薬。
【請求項２２】
炎症性及びアレルギー性疾患の予防及び／又は治療のための、請求項２０又は２１記載の医薬。
【請求項２３】
慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患の予防及び／又は治療のための、請求項２０又は２１記載の医薬。
【請求項２４】
医学的治療における使用、特に炎症性及び／又はアレルギー性疾患の予防又は治療のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物。
【請求項２５】
治療を必要とする対象の炎症性又はアレルギー性疾患の治療又は予防方法であって、前記炎症性及び／又はアレルギー性疾患の予防又は治療に有効な量の、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物を、前記対象に投与する、方法。
【請求項２６】
対象における慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患の治療又は予防のための、請求項２５記載の方法。
【請求項２７】
ヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４の阻害により改善し得る障害又は疾患に罹患したヒトの治療方法であって、前記障害又は疾患の改善に有効な量の、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物を、前記ヒトに投与する、方法。
【請求項２８】
前記疾患又は障害が、炎症性又はアレルギー性疾患又は障害である、請求項２７記載の方法。
【請求項２９】
炎症性又はアレルギー性疾患の予防及び治療用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３０】
ヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４の阻害により改善し得る障害又は疾患の処置用の医薬の製造のための、請求項１〜１９のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項３１】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ）式：
【化４９】
2010500329.tif 000088
（式中、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）
を有するマクロライド化合物を、それ自体公知の方法で、式ＩＶ：
【化５０】
2010500329.tif 000089
（式中、Ｒｐ１及びＲｐ２は各々、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ４は、上で定義したとおりである）の化合物に変換し、
ｂ）前記式ＩＶの化合物を、それ自体公知の方法で、式ＶＩ：
【化５１】
2010500329.tif 000090
（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりであるか、又は式−Ｓ−Ｒｐ３基であり、ここでＲｐ３は、硫黄保護基であり、かつＲｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）で示される化合物に変換し、
ｃ）前記式ＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式ＶＩＩ：
【化５２】
2010500329.tif 000091
（式中、Ｒ１ならびにＲｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、
ヒドロキシル保護基Ｒｐ１及びＲｐ２を同時に、又は連続的に除去して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３は一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成する）を形成し、
所望により、その化合物を、それ自体公知の方法で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシル又は−Ｏ−（脂肪族基）から選択され、その脂肪族基は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基を表す）に変換することを含み；
ただし、Ｒ１がＳ−Ｒｐ３である場合、ヒドロキシル保護基Ｒｐ１及びＲｐ２を除去する前に、式ＶＩＩの化合物を、モレキュラーシーブの存在下、
式ＩＸ：
【化５３】
2010500329.tif 000092
（式中、Ｒｐ４は、Ｃ1〜Ｃ4アルキル、特にメチルであるか、又は３−ニトロ−２−ピリジニルである）のジスルフィド誘導体に変換し、
この化合物を、溶媒、特にアセトン、ＤＭＦ、ジオキサン又はＴＨＦの水溶液中、還元剤、特にトリアルキルホスフィン又はトリアリールホスフィンで処理し、
式Ｘ：
【化５４】
2010500329.tif 000093
（式中、Ｒｐ１及びＲｐ２は、上記の意味を有する）の化合物を得、
次に、この化合物を、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇ（式中、Ｑ及びＸは、請求項１に定義したとおりであり、Ｌｇは、脱離基であるか、又はＸがカルボニル若しくはスルホニル基を表す場合、ビニル基である）の化合物と反応させて、式ＶＩＩ（式中、Ｒ１は、請求項１に定義したとおりである）の化合物を得ることを条件とする、方法。
【請求項３２】
請求項１〜１９のいずれか一項記載の式Ｉの化合物（式中、Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり、ここで、Ｘ及びＱは、請求項１と同じ意味を有し、ＹはＳである）の製造方法であって、
ａ）式：
【化５５】
2010500329.tif 000094
（式中、Ｒ４は、請求項１に定義したとおりである）
を有するマクロライド化合物を、それ自体公知の方法で、式ＩＶ：
【化５６】
2010500329.tif 000095
（式中、Ｒｐ１及びＲｐ２は各々、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ４は、上で定義したとおりである）の化合物に変換し、
ｂ１）前記式ＩＶの化合物を、活性化クロロ酢酸誘導体、特にジ（クロロ酢酸）無水物の存在下に、それ自体公知の方法で、式Ｖ：
【化５７】
2010500329.tif 000096
（式中、Ｒｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物に変換し、
ｂ２）さらに、前記式Ｖの化合物を式：
ＭＳ−Ｘ−Ｑ
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表す）の化合物と反応させて、式ＶＩ：
【化５８】
2010500329.tif 000097
（式中、Ｒ１は、−Ｓ−Ｘ−Ｑであり、Ｘ、Ｑ、Ｒｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、
ｃ）前記式ＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式ＶＩＩ：
【化５９】
2010500329.tif 000098
（式中、Ｒ１ならびにＲｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、
ヒドロキシル保護基Ｒｐ１及びＲｐ２を同時に、又は連続的に除去して、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３は一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成する）を形成し、
所望により、その化合物を、それ自体公知の方法で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシル又は−Ｏ−（脂肪族基）から選択され、その脂肪族基は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基を表す）に変換することを含む、方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なマクロライド化合物、医薬としての、特に炎症性及びアレルギー性疾患の治療又は予防のための、その化合物の使用、その化合物を含有する医薬組成物ならびにそれらの製造方法に関する。特に、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患等の炎症性及び／又はアレルギー性疾患の治療及び／又は予防用にそれらの化合物を有用なものとする、主としてホスホジエステラーゼ４（ＰＤＥ４）の阻害を通して仲介される抗炎症活性を有するマクロライド化合物に関する。
【０００２】
環状アデノシンモノホスフェート（ｃＡＭＰ）は、細胞内で鍵となる２番目のメッセンジャーである。環状ＡＭＰの濃度が増大すると、リンパ球、単球、マクロファージ、好中球、好酸球、好塩基球及び肺上皮細胞を含む様々な種類の炎症細胞及び免疫細胞における細胞応答が抑制されることが知られている。ｃＡＭＰの細胞内濃度は、アデニルシクラーゼ及び環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類）により調節される。ＰＤＥ類は、環状ヌクレオチドｃＡＭＰ及びｃＧＭＰをＡＭＰ及びＧＭＰへの加水分解により不活性化する一群の酵素である。ｃＡＭＰ特異的酵素であるＰＤＥ４は、前炎症細胞における主たる酵素である。ＰＤＥ４は、炎症プロセスに関与していることが示されている（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167又はGiembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238参照）。したがって、ＰＤＥ４の阻害剤は、喘息、慢性気管支炎、気腫、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹 アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、リューマチ性関節炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血性ショック、潰瘍性大腸炎、クローン病、成人呼吸窮迫症候群及び多発性硬化症等の疾患の治療及び／又は予防に有用であると考えられる。
【０００３】
多数のＰＤＥ４阻害剤が、文献に開示されている（例えば、J. O. Odingo, Expert. Opin. Ther. Patents, 2005, 15(7), 773; M. Hendrix, C. Kallus, Methods and Principles in Medicinal Chemistry (2004), Vol. 22 (Chemogenomics in Drug Discovery), 243-288 (Wiley-VCH)参照）。公知のＰＤＥ４阻害剤の多くが、嘔吐及び頭痛等の用量を制限する副作用を示す。
【０００４】
マクロラクトン環の１１，１２位に縮合した５員環ラクトンを有するエリスロマイシン誘導体は、例えば、ＷＯ０２／１６３８０、ＷＯ０３／００４５０９、ＷＯ０３／０４２２２８、ＷＯ０３／０７２５８８、ＷＯ０３／０２４９８６、ＵＳ２００４／００３８９１５及びＷＯ２００５０６７９１９に開示されている。文献ＷＯ０２／１６３８０、ＷＯ０３／０７２５８８、ＷＯ０３／０２４９８６及びＵＳ２００４／００３８９１５は、エリスロマイシン足場（erythromycin scaffold）の３位にカルボニル基を有する、いわゆるケトライドについてのみ記述している。ＷＯ０３／０４２２２８、ＷＯ０３／００４５０９及びＷＯ２００５０６７９１９は、１１，１２ラクトン環を持ち、クラジノース糖置換基をエリスロマイシン足場の３位に有するマクロライド誘導体を開示している。しかしながら、これらの誘導体は、以降に開示される本発明のものとは構造の点で異なるものである。
【０００５】
エリスロマイシン足場の９位のカルボニル基の還元は、また、例えば、Tetrahedron, 2003, 59, p. 7033又はJ. Med. Chem. 2003, 46, p. 2706中に記載されている。
【０００６】
上記の文献に記載の全てのマクロライド化合物は、細菌感染の処置に有用であると開示されている。エリスロマイシン由来のマクロライドは、抗炎症活性を有することが報告されている（例えば、Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1998, 41, Suppl. B, 37-46）。さらに、エリスロマイシン由来のマクロライドは、炎症細胞に蓄積されることが知られている。
【０００７】
驚くべきことに、エリスロマイシン足場に縮合した５員ラクトン環を有するある種のマクロライド化合物は、この種の分子についてこれまでに記載されていない新規に見出された活性である、選択的にＰＤＥ４を阻害することがここに見出された。これらのマクロライドは、したがって、炎症性及びアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に有用である。本明細書中に記載の分子は、現在知られているＰＤＥ４阻害剤とは構造的に異なっており、したがって、上記の副作用を克服する可能性を有している。
【０００８】
したがって、本発明は、式Ｉ：
【０００９】
【化１】
2010500329.tif 000003
【００１０】
（式中、
Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑであり；
Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；
Ｘは、結合、あるいは水素原子及びＣ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる９個までの原子を有する線状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってよく、１個の原子がＯ若しくはＳであってよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、その硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよく、かつ２個の隣接するＣ原子が、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよく、その基Ｘは非置換であるか又は−ＣＯＯ−Ｗ若しくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており；
Ｑは、残基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗであるか、又はＸが結合を表さない場合には、−ＮＲ６Ｒ７であってもよく；
Ｖは、二価の芳香族又はヘテロ環基であり；
Ｗは、アリール又はヘテロシクリルであるか；あるいは基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、基Ａ１、Ｌ若しくはＡ２の少なくとも１つが存在する）において、一価の置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる５個までの原子を有し、そのうち１個の炭素が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよい直鎖状基であってもよく、
Ａ１、Ａ２は、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基であり；
Ｌは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−であるか、あるいはＡ１及び／又はＡ２が存在する場合には、存在していなくてもよく；
Ｒ２は、水素であり、
Ｒ３はＯＲ４であるか、又は
Ｒ２、Ｒ３は一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４は、式Ｉ中で出現ごとに独立して、水素又は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基であり；
Ｒ６、Ｒ７は、アリール；アラルキル；ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立に選択され；Ｒ６及びＲ７の一方は、基−Ｌ−Ｗであってもよく；
＊は、（Ｒ）若しくは（Ｓ）体であるキラル中心を示す）
のマクロライド化合物、
ただし、
Ｒ２、Ｒ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成し；
Ｒ４が、メチルであり、
Ｒ１が、
【００１１】
【化２】
2010500329.tif 000004
【００１２】
である、式Ｉの化合物を除く。
【００１３】
本発明の目的のために、用語、マクロライド化合物は、化合物の分離した立体異性（ｓｔｅｒｅｏｍｅｒｉｃ）形態及びジアステレオマー混合物を含むものと理解される。
【００１４】
さらに、用語、マクロライド化合物は、本発明において、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩及びＮ−オキシドならびにインビボで切断できるエステルを含むものと理解される。
【００１５】
本発明の化合物は、ヒトホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類）、特に、炎症プロセスに関与していることが示されているＰＤＥ４に対して相当な阻害活性を示す（例えば、Lipworth B. J., Lancet (2005) 365, p. 167又はGiembycz M. A., Curr. Opin. Pharmacol. (2005), 5, p. 238参照）。このことを実施例に示す。したがって、ヒトホスホジエステラーゼ、特にヒトホスホジエステラーゼ４の阻害により改善又は緩和し得るヒトでの疾患及び障害の処置のための本発明に係る化合物の使用は、本発明のさらなる態様である。この活性に基づいて、本化合物は、特に、炎症性疾患の予防及び／又は治療ならびにアレルギー性疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【００１６】
このような疾患の重要な例は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患である。
【００１７】
本発明の目的のために、用語「芳香族基」及び「アリール」は、１個以上の、好ましくは６員の芳香核を有し、かつ６〜１４個の炭素原子を有する芳香族基を指す。例としては、特に、フェニル、ナフチル、アントリル及びフェナントリルがある。これらの基は、さらに、例えば、以下で定義するようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルキコシ、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば以下に定義するハロゲン、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、オキソ基から選択される１、２、３若しくは４個の置換基で置換されていてもよい。アリール基に１個より多い置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。また本発明の範囲内に包含されものは、特定の基の異なる可能な位置異性体であり、例えば、「ジメトキシ−フェニル」は、両方のメトキシ置換基が、フェニル環の２，３位、２，４位、２，５位、２，６位、３，４位、３，５位及び３，６位に結合し得ることを意味する。
【００１８】
本明細書で使用される用語「ヘテロ環基」又は「ヘテロシクリル」は、硫黄、酸素、及び／又は好ましくは窒素からなる群より選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む、不飽和又は飽和の、非置換又は置換された５〜１０員の（単環又は二環）ヘテロ環系を指す。代表的なヘテロ環置換基は、例えば、以下の基を含むが、これらに限定されるものではない：ピペリジニル、モルホリニル、２−、３−若しくは４−ピリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、１Ｈ−ピラゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−１−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル、ピラジニル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラゾリル、トリアジニル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、例は１Ｈ−［１，２，４］−トリアゾール−１−イル、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリル；チエニル、フリル（２−フラニル若しくは３−フラニル）、１Ｈ−アゼピニル、テトラヒドロチオフェニル、３Ｈ−１，２，３−オキサチアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジチオリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、４Ｈ−１，２，４−オキサジアジニル、１，２，５−オキサチアジニル、１，２，３，５−オキサチアジアジニル、１，３，４−チアジアゼピニル、１，２，５，６−オキサトリアゼピニル、オキサゾリジニル、テトラヒドロチエニル等、又はキノリニルのような縮合ヘテロ環系、例えばキノリン−８−イル、キノリン−５−イル、キノリン−２−イル、キノリン−６−イル、キノリン−３−イル、イソキノリニル（６−イソキノリニル）、キナゾリニル、１Ｈ−ベンズトリアゾリル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、５Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジニル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−１−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル、１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリニル、チエノ［２，３−ｂ］ピリジニル、ベンゾチアゾリル（例えば、２−ベンゾチアゾリル）、１Ｈ−ベンゾイミダゾリル、１Ｈ−インドリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、プリニル、例えば９Ｈ−プリン−９−イル、６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン−９−イル、１Ｈ−プリン−６−イル、１Ｈ−２，３−ジヒドロインドール−１−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−５−イル、２，１，３−ベンゾオキサジアゾール−４−イル、１，３−ベンゾジオキソール−５−イル、２，３−ベンゾオキサゾリニル、１，２−ジヒドロ−オキサゾロ［５，４−ｃ］ピリジニル、６−キノキサリニル、２−ベンゾ［ｂ］チエン−３−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−２−オキソ−キノリン−６−イル。
【００１９】
ヘテロシクリル基は、さらに、１個以上の置換基で置換されていてもよい。そのような置換基は、例えば、以下に定義するようなアルキル、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルキコシ、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ、例えば以下に定義するハロゲン、例えばトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基を含む。ヘテロシクリル基に１個より多い置換基が結合している場合、これらの置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。また異なる位置異性体も本発明の範囲内に包含され、例えば、「ジメチルピリジル」は、両方のメチル置換基が、化学的に可能な位置にてピリジルに結合し得ることを意味する。例えば、両方のメチル置換基は、３，４位、４，５位、５，６位、３，５位、３，６位及び４，６位で２−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，４位、２，５位、２，６位、４，５位、４，６位及び５，６位で３−ピリジルに結合し得る。両方のメチル置換基は、２，３位、２，５位、２，６位及び３，５位で４−ピリジルに結合し得る。
【００２０】
ヘテロシクリル基の特に好ましい置換基は、アルキル、アルキコシ、オキソ、ハロゲン、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノであり、ここでアルキル及びアルキコシは、上で定義したとおりである。
【００２１】
置換されたヘテロ環の好ましい例は、１Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン、１Ｈ，３Ｈ−ピリミジン−２，４−ジオン−５−メチル、１Ｈ−ピリミジン−４−アミノ−２−オン、６−アミノ−９Ｈ−プリン、６−ジメチルアミノ−９Ｈ−プリン、２，６−ジアミノ−９Ｈ−プリン、６−アミノ−８−［（３−ピリジニルメチル）アミノ］−９Ｈ−プリン、４−アミノ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、４−メトキシ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン、１−エチル−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン、４−フェニル−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル、３−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール、３−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−［１，２，４］トリアゾール及び２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンである。
【００２２】
本明細書で使用される用語「アルキル」は、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する、分岐鎖又は直鎖の飽和炭化水素基を指す。このような基は、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、第三級ブチル、ペンチル、ヘキシル等である。これらのアルキル基はさらに、例えば、低級アルキコシ、例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ若しくはｎ−ブトキシのようなＣ１〜Ｃ４アルキコシ、例えばシクロペンチルオキシ、シクロプロピルメチルオキシのようなＣ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ若しくはＣ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、例えば以下に定義するハロゲン、例えばジフルオロメチル若しくはトリフルオロメチル、トリクロロエチル等のハロゲン置換アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル、又はオキソ基から選択される一つ以上の置換基で置換されていてもよい。１個より多い置換基は、同一でも、互いに異なっていてもよい。
【００２３】
用語、脂肪族基は、飽和又は不飽和であり得る、好ましくは１〜６個の炭素原子を有する分岐鎖又は，好ましくは直鎖の飽和炭化水素基を指す。例として、アルキル、ビニル、ｎ−プロペニル、ｎ−プロピニル、ブテニル基、ブタジエニル、ペンテニル基などが挙げられる。
【００２４】
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素を指す。
【００２５】
組み合わせにおいて、「ヘテロシクリルアルキル」及び「アラルキル」の単一構成要素、「ヘテロシクリル」、「アラ」（アリール）及び「アルキル」は、上に示した意味を有する。
【００２６】
用語、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基は、例えば、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン及びｎ−ブチレンを指す。
【００２７】
Ｒ１は、式−Ｙ−Ｘ−Ｑの残基である。
【００２８】
この式において、Ｙは、Ｓ、ＳＯ又はＳＯ２であり；好ましくはＳ及びＳＯ２、特に、Ｓである。
【００２９】
Ｘは、結合、すなわち、「不存在」であるか、あるいは水素原子及びＣ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳからなる９個までの原子を有する線状基であり、そのうち２個までの原子が、Ｎであってもよく、１個の原子がＯ若しくはＳであってもよく、１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、その硫黄原子が、ＳＯ2基として現れてもよい。２個の隣接するＣ原子は、−ＣＨ＝ＣＨ−若しくは−Ｃ≡Ｃ−として存在してもよい。その基Ｘは非置換であるか又は−ＣＯＯ−Ｗ若しくは−ＣＯＮＨ−Ｗで置換されており、ここで、Ｗは、本明細書中で定義された意味を有する。既に示したように、９個までの原子を有するスペーサー基Ｘは、Ｃ原子を飽和させてメチレン基を形成するために、あるいはＮ原子を飽和させてアミノ基を形成するために追加の水素原子を有していてもよい。好ましくは、このスペーサーは、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／又はＳから選択される２〜５個の原子よりなる。
【００３０】
好ましい基Ｘは：
（ＣＨ２）ｎ、（ＣＨ２）ｍＯＣＨ２、（ＣＨ２）２ＮＣＨ３（ＣＨ２）２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ、（ＣＨ２）ｐＣＯＯ、（ＣＨ２）ｐＣＯＮＨ又はＨＮ（ＣＨ２）ｐ（式中、ｎ及びｐは１〜３であり、ｍは０又は好ましくは１〜３である）である。
【００３１】
特に好ましいＸ基は、エチル及びプロピルである。
【００３２】
ＹとＸの好適な組み合わせは、例えば、以下のとおりである：
Ｙ＝Ｓに関しては、Ｘは、エチル、プロピル、ＣＨ２ＣＯ、ＣＨ２ＣＯＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＲ、ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２、ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲ、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＮＲＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＳＯ２、ＣＨ２ＣＨ２ＮＲＣＯＯ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲ、ＣＨ２ＳＯ２ＮＲＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＯＮＲ、ＣＨ2ＣＨ＝ＣＨ又はＣＨ２Ｃ≡Ｃであり；ここで、Ｒは、水素又はメチルである。
【００３３】
式Ｉ中、Ｑは、式−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗの残基である。あるいは、Ｘが結合を表さない場合には、式Ｉ中のＱは、−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。
【００３４】
Ｖは、二価の芳香族基又はヘテロ環基、例えば、具体的に上記したものの一つであってもよい。
【００３５】
式Ｉの化合物の他の好ましい基において、Ｖは、式：
【００３６】
【化３】
2010500329.tif 000005
【００３７】
（式中、
【００３８】
【化４】
2010500329.tif 000006
【００３９】
は、フェニレン環、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和の二価のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）であり、Ｒ８及びＲ９は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、オキソ基；又はアリール若しくはヘテロシクリル（それらは、非置換、又はアリール若しくはヘテロシクリル以外の、一つ以上の上で特定した置換基で置換されていてもよい）からなる群より独立して選択されるか、又は置換基Ｒ８及びＲ９の両方が、環：
【００４０】
【化５】
2010500329.tif 000007
【００４１】
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の芳香族、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）を形成してもよく、ここで、Ｖは、全体で、Ｒ８及びＲ９について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、自由原子価は、基Ｖの一方又は両方の環のいずれかに位置していてもよい）
の二価の基である。
【００４２】
Ｖの特に好ましい意味として、
【００４３】
【化６】
2010500329.tif 000008
【００４４】
が挙げられる。
【００４５】
式ＩのＷは、上記で説明したアリール又はヘテロシクリルであることができる。
【００４６】
基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗ（式中、基Ａ１；Ｌ若しくはＡ２の少なくとも１つが存在する）において、Ｗは、一価の置換若しくは非置換の、飽和若しくは不飽和の、Ｃ、Ｎ、Ｏ及び／若しくはＳからなる５個までの原子を有し、その１個の炭素原子が、ＣＯ基として現れてもよく、１個の硫黄原子が、ＳＯ２基として現れてもよい線状基であってもよい。この場合、Ｗは、また、基Ｘに関して既に上記したように、Ｃ又はＮ原子を飽和させるために、追加の水素原子を有していてもよい。
【００４７】
式Ｉの好ましい実施態様において、Ｗは、式：
【００４８】
【化７】
2010500329.tif 000009
【００４９】
（式中、
【００５０】
【化８】
2010500329.tif 000010
【００５１】
は、フェニル環、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）であり、Ｒ１０及びＲ１１は、水素、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキルオキシ、Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、ハロゲン、ハロゲン置換Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、シアノ、ニトロ、アミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルアミノ、Ｃ１〜Ｃ４アルキルチオ、メルカプト、ヒドロキシ、カルバモイル、カルボキシル基、及びオキソ基からなる群より独立して選択されるか、又は置換基Ｒ１０及びＲ１１の両方が、環：
【００５２】
【化９】
2010500329.tif 000011
【００５３】
の隣接する炭素原子に位置する場合、これら２個の置換基は、前記隣接する炭素原子と一緒になって、５員若しくは６員の芳香族、又は２〜（ｘ−１）個の炭素原子と、硫黄及び、好ましくは酸素と窒素からなる群より選択される１〜３個のヘテロ原子とを含む、ｘ員の飽和若しくは不飽和のヘテロ脂環式若しくはヘテロ芳香族環（ここでｘは、５〜８、好ましくは５又は６である）を形成してもよく、ここで、Ｗは、全体で、Ｒ１０及びＲ１１について定義した種類の１〜４個の置換基を有していてもよく、自由原子価は、基Ｗのいずれの環に位置していてもよい）
の基である
【００５４】
Ｗの特に好ましい例は、以下の基である：
【００５５】
【化１０】
2010500329.tif 000012
【００５６】
Ｗの他の具体例として、
【００５７】
【化１１】
2010500329.tif 000013
【００５８】
（式中、Ｒ１２は、水素又はＣ１〜Ｃ４アルキル、特にメチルである）
が挙げられる。
【００５９】
基−Ｖ−Ａ１−Ｌ−Ａ２−Ｗにおいて、Ａ１、Ａ２は、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ４アルキレン基である。Ｌは、一般に、そのような基中で、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、−ＣＯ−、−（ＣＯ）Ｏ−、Ｏ（ＯＣ）−、−（ＣＯ）ＮＨ−、−ＮＨ（ＣＯ）−、−（ＳＯ２）ＮＨ−、−ＨＮ（ＳＯ２）−、−ＨＮ（ＣＯ）ＮＨ−、−Ｏ（ＣＯ）ＮＨ−及び−ＮＨ（ＣＯ）Ｏ−から選択されるが、Ａ１及び／又はＡ２が存在する場合には、存在していなくてもよい。
【００６０】
本発明に係るマクロライド化合物の好ましい例において、Ａ１及びＡ２は、互いに独立して、存在しないか又はＣ１〜Ｃ２アルキレン基を表し；Ｌは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−及び−ＮＨ（ＣＯ）−から選択されるか；あるいは存在しない。
【００６１】
特に好ましいものは、
Ａ１、Ａ２が、互いに独立に、存在しないか又はＣ１〜Ｃ２アルキレン基であり；
Ｌは、−ＮＨ−、−（ＣＯ）ＮＨ−又は−ＮＨ（ＣＯ）−であり；
Ｖが、式：
【００６２】
【化１２】
2010500329.tif 000014
【００６３】
の二価の基であり、
Ｗが、式：
【００６４】
【化１３】
2010500329.tif 000015
【００６５】
の基である、式（Ｉ）の化合物である。
【００６６】
同じく好ましいものは、
Ｙが、Ｓであり、
Ｘが、−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ２−又は、好ましくはＮＨ基を介して残基Ｑに結合している−ＣＨ２−ＣＨ２−ＮＨ−、又は−ＣＨ２−ＣＨ２−、最も好ましくは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
本発明に係る化合物、特に先の段落で述べたものである。
【００６７】
Ｘが式Ｉにおいて結合を表さない場合には、Ｑはまた、−ＮＲ６Ｒ７であってもよい。この場合、Ｒ６、Ｒ７は、アリール；アラルキル；ヘテロシクリル及びヘテロシクリルアルキルから独立して選択され；Ｒ６及びＲ７の一方は、基−Ｌ−Ｗ（式中、Ｌ及びＷは、上記の意味の一つを有する）であってもよい。
【００６８】
本発明に係る対応するマクロライド化合物の好ましい例は、Ｑが、−ＮＲ６Ｒ７である、式Ｉの化合物であり、以下の式：
【００６９】
【化１４】
2010500329.tif 000016
【００７０】
の一つを有する。
【００７１】
式Ｉ中のＲ２が水素原子を表す場合、特にＲ３が同時にヒドロキシル又はビニルオキシである場合がさらに好ましい。
【００７２】
同様に好ましいものは、Ｒ２、Ｒ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成している、式Ｉの化合物である。
【００７３】
同じく好ましいものは、式Ｉ中のＲ４が、水素又は、より好ましくはメチルのいずれかである本発明に係る化合物である。
【００７４】
本発明に係る化合物のいくつかの具体例は、以下の化合物：
【００７５】
【化１５】
2010500329.tif 000017
【００７６】
ならびに式：
【００７７】
【化１６】
2010500329.tif 000018
【００７８】
の化合物及び式：
【００７９】
【化１７】
2010500329.tif 000019
【００８０】
の化合物である。
【００８１】
最も好ましい化合物は、以下のものである：
【００８２】
【化１８】
2010500329.tif 000020
【００８３】
既に上に示したように、所望であれば、式Ｉのマクロライド化合物は、薬学的に許容される酸付加塩として存在し、使用し得る。無機酸との塩だけでなく、有機酸との塩も考慮し得る。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等は、そのような塩の例である。
【００８４】
さらに、該化合物を、インビボで切断可能なエステル、例えば糖部分の２’−ヒドロキシ基を含むエステルに変換することができる。好適なエステルは、一般に、酢酸エステル、ピバロイルエステル、酒石酸エステル、マレイン酸エステル、コハク酸エステル等である。
【００８５】
それらの薬学的に許容される酸付加塩、又はインビボで切断可能なそれらのエステルを含む本発明の化合物は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、喘息、リューマチ性関節炎、アトピー性皮膚炎又は炎症性腸疾患の予防及び／又は治療に有用である。
【００８６】
本発明の化合物、及びそれらの薬学的に許容される酸付加塩、又はインビボで切断可能なそれらのエステルは、慢性気管支炎、気腫、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、乾癬、敗血性ショック、成人呼吸窮迫症候群及び多発性硬化症等の疾患の予防及び／又は治療にも有用であり得る。
【００８７】
本発明に係る化合物は、医薬として使用し得る。それらは、良好な経口吸収特性を有している。したがって、本発明のさらなる実施態様は、感染性疾患の治療及び予防のための、例えば経腸（経口）投与用の医薬製剤形態の式Ｉの化合物、それらの薬学的に許容される酸付加塩、Ｎ−オキシド又はそれらのインビボで切断可能なエステルを含有する医薬である。本発明に係る製品は、例えば、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖被覆錠剤、硬及び軟カプセル剤、液剤、乳剤若しくは懸濁剤の剤形として経口的に、又は例えば坐薬の剤形として直腸経由で、又は例えば注射により非経口的に、又は経鼻的に、又は吸入若しくは経皮的に、又は例えば局所投与により局所的に投与され得る。好ましくは、化合物は、局所的又は経口的に投与される。
【００８８】
これら化合物を含有する医薬組成物は、当業者が精通している従来の手順を用いて、例えば成分を、適切な、無毒の、不活性な、治療的に適合性の固体又は液体担体材料、及び、所望であれば、通常の医薬アジュバントと組み合わせて剤形にすることにより調製し得る。
【００８９】
化合物は、最終的に、適切な経口、非経口又は局所剤形の組成物に具体化されることが想定される。本発明の組成物は、場合による成分として、医薬製剤の製造において通常使用されている任意の様々なアジュバントを含有し得る。したがって、例えば本発明の組成物を所望の経口剤形に処方する際には、場合による成分として、例えば微晶質セルロース、リン酸カルシウム又はラクトース等の充填剤；例えば澱粉、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム又は架橋ポリビニルピロリドン等の崩壊剤；及び例えばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等の滑沢剤などを使用し得る。しかしながら、本明細書に挙げた場合による成分は、例としてのみ示され、本発明は、これらの使用に限定されないことを十分理解する必要がある。本発明の実施の際には、当該技術分野にて周知の他のそのようなアジュバントを使用してもよい。
【００９０】
そのような担体材料としては、無機担体材料のみでなく、有機担体材料も適切である。したがって、錠剤、フィルムコーティング錠剤、糖被覆錠剤及び硬カプセル剤のために、例えばラクトース、トウモロコシ澱粉又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩を使用し得る。軟カプセル剤のための適切な担体は、例えば植物油、ロウ、脂肪ならびに半固体及び液体ポリオール（活性物質の性質に応じて）である。液剤及びシロップ剤の調製のための適切な担体材料は、例えば水、アルコール、ポリオール、サッカロース、転化糖及びグルコースである。坐薬のための適切な担体材料は、例えば天然油又は硬化油、ロウ、脂肪及び半液体又は液体ポリオールである。
【００９１】
医薬アジュバントとしては、通常の保存剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤、コーティング剤及び酸化防止剤が想定される。
【００９２】
式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩、Ｎ−オキシド又はそれらのインビボで切断可能なエステルは、非経口投与用に使用し得、この目的のために、好ましくは、例えば水又は等張の通常の塩溶液等の慣習的な物質により希釈される凍結乾燥物（lyophilisate）又は乾燥粉末として、注射用製剤に形成される。
【００９３】
式Ｉの化合物及びそれらの酸付加塩、Ｎ−オキシド又はそれらのインビボで切断可能なエステルは、局所投与用に使用し得、この目的のために、好ましくは、軟膏、クリーム又はジェルのような製剤に形成される。
【００９４】
ヒト及びヒトではない哺乳動物の炎症性及びアレルギー性疾患の治療及び／又は予防のために、一日当たり約１０mg〜約２０００mg、特に約５０mg〜約１０００mgの用量が一般的であり、当業者は、用量が、哺乳動物の年齢及び病状、ならびに予防又は治療すべき疾患の種類に依存するであろうことを認めている。一日用量は、一回量で投与しても、又は数回の用量に分割してもよい。約１０mg、１００mg、２５０mg、５００mg及び１０００mgの平均一回量を想定し得る。
【００９５】
式Ｉの化合物の調製は、以下のスキーム１〜５に従って実施される。
【００９６】
【化１９】
2010500329.tif 000021
【００９７】
本発明の化合物は、エリスロマイシンＡ、クラリスロマイシン又は任意の他の６−Ｏ−アルキル−エリスロマイシンＡ、６−Ｏ−アルケニル−エリスロマイシンＡ若しくは６−Ｏ−アルキニル−エリスロマイシンＡから出発して調製し得る。Ｒｐ１及びＲｐ２が、Ｈ、アセチル、ベンゾイル又は任意の他の適切なヒドロキシル保護基である式ＩＩ、ＩＩＩ及びＩＶの化合物の調製は、この技術分野において周知の方法で調製し得る（スキーム１）。Ｒｐ１及びＲｐ２が上で定義したとおりである式ＩＩの化合物を得るために、出発マクロライドの２’−及び４”−ヒドロキシル基を、例えば、Baker et al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345及びKashimura et al., J. Antibiotics, 2001, 54, 664-678に記載されている適切な酸無水物又は酸塩化物との反応により、連続的に又は同時に保護し得る。次に、式ＩＩの化合物を、例えば、Baker el al., J. Org. Chem. 1988, 53, 2340-2345に記載されている方法と同様の方法で、式ＩＶの化合物に変換し得る。
【００９８】
式ＩＶの化合物の１２位のヒドロキシ基を、２−クロロ酢酸、ＤＣＣ及びＤＭＡＰで、又は例えば塩化メチレン等の塩素化溶媒中、２−クロロ酢酸無水物、ピリジン、ＤＭＡＰで処理してエステル化する。次に、中間体Ｖを、アセトン中、例えばＤＢＵ等の塩基の存在下、適切な求核試薬Ｒ１Ｈで処理して、式ＶＩの化合物を得る（ここで、Ｒ１、Ｒｐ１及びＲｐ２は、上で定義したとおりである）。Ｒ１の性質に応じて、式ＶＩの化合物は、式ＩＶの化合物を、例えば塩化メチレン等の塩素化溶媒中、適切なカルボン酸（Ｒ１ＣＨ２ＣＯＯＨ）、ＤＣＣ及びＤＭＡＰと反応させて、式ＶＩの化合物を得ることによっても合成し得る。式ＶＩの化合物を、例えばＤＭＦ又はＴＨＦ等の非プロトン性溶媒中、例えばＮａＨ又はカリウムtert−ブトキシド若しくはＬＤＡ等のアルカリ金属塩基で処理して、式ＶＩＩの化合物を、様々な比のジアステレオ異性体混合物として得る（スキーム１）。
【００９９】
Ｒ１、Ｒｐ１及びＲｐ２が、上で定義したとおりである式ＶＩＩの化合物を、２０〜６０℃の範囲の温度で、２〜５日間、メタノールにより２’位にて脱保護して、式ＶＩＩＩの化合物を得る（スキーム２）。４”−ヒドロキシル基は、化合物を、還流しているメタノール中のＤＢＵで３〜１２時間処理して（J. Antibiotics, 2001, 54(8), 664）、又はメタノール／ジクロロメタン中、グアニジン／硝酸グアニジニウムで処理して（Tetrahedron Letters 1997, 38(9), 1627）、又はメタノール中の炭酸カリウムで、又はメタノール中のＭｅＯＮａの混合物で、好ましくは還流しているメタノール中のＤＢＵで、５〜７時間処理することにより脱保護されて、式Ｉａの化合物を得る。
【０１００】
あるいは、４”−ヒドロキシル基を脱保護するための上述した方法の一つを用いて、式ＶＩＩの化合物を２’−及び４”位で同時に脱保護して、式Ｉａの化合物を得る（スキーム２）。
【０１０１】
【化２０】
2010500329.tif 000022
【０１０２】
Ｒ１がＳ−Ｒｐ３であり、Ｒｐ３が硫黄保護基、例えばベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジメトキシベンジル又は４−ニトロ−ベンジル、好ましくは４−メトキシベンジルである場合、ＷＯ０３／０７２５８８に記載されている方法と同様の方法で、中間体ＶＩＩａを、モレキュラーシーブの存在下、ジスルフィド誘導体ＩＸ（ここで、Ｒｐ１及びＲｐ２は、上で定義したとおりであり、Ｒｐ４は、例えば３−ニトロ−２−ピリジニル又はメチルである）に変換する。
【０１０３】
式ＩＸの化合物を、例えばアセトン水溶液、ジメチルホルムアミド水溶液、ジオキサン水溶液又はテトラヒドロフラン水溶液、好ましくはジメチルホルムアミド水溶液のような溶媒中、０〜６０℃、好ましくは室温で、トリアルキルホスフィン（好ましくはトリブチルホスフィン）又はトリアリールホスフィン（好ましくはトリフェニルホスフィン）のような還元剤で１分間〜１時間、好ましくは１５分間処理して、化合物Ｘを得る。化合物Ｘを、好ましくは単離せずに、同一の溶媒系内で、式Ｑ−Ｘ−Ｌｇの化合物（ここで、Ｑ及びＸは、以前に定義したとおりであり、Ｌｇは、脱離基、例えば塩化物、臭化物、ヨウ化物、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トシルスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシであるか、又はＸがカルボニル若しくはスルホニル基を表す場合、ビニル基である）で直接処理して式ＶＩＩの化合物を得る。反応は、例えば炭酸アルカリ金属若しくは炭酸水素アルカリ金属等の塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸セシウム若しくは炭酸水素ナトリウム、又は有機塩基、例えばトリエチルアミン、Ｎ−エチルＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン若しくは１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、好ましくは１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エンの存在下で、０〜５０℃間の温度、好ましくは２０℃で実施することが好ましい。反応混合物に触媒量のヨウ化物塩、好ましくはヨウ化ナトリウムを加えると有利であり得る（スキーム３）。
【０１０４】
【化２１】
2010500329.tif 000023
【０１０５】
あるいは、Ｒ２、Ｒ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４が上記の意味を有し、Ｒ１は、残基−Ｙ−Ｘ−Ｑ（式中、Ｘ及びＱは、上記と同じ意味を有し、ＹはＳである）である、式Ｉの化合物は、また、
ａ）式：
【０１０６】
【化２２】
2010500329.tif 000024
【０１０７】
を有するマクロライド化合物を、それ自体公知の方法で、例えば、スキーム１に関して上記したように、式ＩＶ：
【０１０８】
【化２３】
2010500329.tif 000025
【０１０９】
（式中、Ｒｐ１及びＲｐ２は各々、ヒドロキシル保護基であり、Ｒ４は、上で定義したとおりである）の化合物に変換し、
ｂ１）前記式ＩＶの化合物を、活性化クロロ酢酸誘導体、特にジ（クロロ酢酸）無水物の存在下に、それ自体公知の方法で、、例えば、スキーム１で上記したような、式Ｖ：
【０１１０】
【化２４】
2010500329.tif 000026
【０１１１】
（式中、Ｒｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物に変換し、
ｂ２）さらに、前記式Ｖの化合物を式：
ＭＳ−Ｘ−Ｑ
（式中、Ｍは、アルカリ金属原子を表し、Ｘ及びＱは、上記の意味を有する）の化合物と反応させて、式ＶＩ：
【０１１２】
【化２５】
2010500329.tif 000027
【０１１３】
（式中、Ｒ１は、−Ｓ−Ｘ−Ｑであり、Ｘ、Ｑ、Ｒｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、
ｃ）前記式ＶＩの化合物を、非プロトン性溶媒中で、アルカリ金属塩基と反応させて、式ＶＩＩ：
【０１１４】
【化２６】
2010500329.tif 000028
【０１１５】
（式中、Ｒ１ならびにＲｐ１及びＲｐ２ならびにＲ４は、上記の意味を有する）の化合物を形成し、
ヒドロキシル保護基Ｒｐ１及びＲｐ２を同時に、又は連続的に除去して、式Ｉの化合物を形成することにより製造することができる。
【０１１６】
これらの化合物は、所望により、例えばスキーム５に示したような、それ自体公知の方法で、式Ｉの化合物（式中、Ｒ２は水素であり、Ｒ３はヒドロキシル又は−Ｏ−（脂肪族基）から選択され、その脂肪族基は１〜６個の炭素原子を有する飽和若しくは不飽和脂肪族基を表す）に変換することができる。
【０１１７】
式Ｉｃの化合物は、例えば、式Ｉｂの化合物（Ｙ＝Ｓである式Ｉの化合物）を、２〜２．５当量の３−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）及び４〜５当量のＮａＨＣＯ３で、塩化メチレンのような溶媒中、０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは０℃で１時間〜３時間処理することにより調製することができる。反応の間に糖残基のジメチルアミノ基に形成されるＮ−オキシドは、後処理で、有機相をピロ亜硫酸ナトリウム水溶液で、室温で５分間〜２４時間処理することにより還元され、式Ｉｃの所望の化合物をジアステレオ異性体の混合物として与える。あるいはまた、適切であれば、Ｎ−オキシドを、標準的手法に従って接触水素化することにより還元する。式Ｉｃの化合物を、上記と同様ではあるが、室温で１〜４８時間の間でさらに酸化し、Ｎ−オキシドを還元した後に、式Ｉｄの化合物を得ることができる。化合物Ｉｄは、また、３．５〜１０当量の酸化剤及び７〜２０当量のＮａＨＣＯ3を、０℃〜室温の範囲の温度で５〜４８時間使用し、その後、上記の後処理を行うことにより得ることができる（スキーム４）。
【０１１８】
Ｑがアミノ基のような酸化感受性置換基でさらに置換されている場合、これらの置換基は、硫化物Ｉａを酸化に付す前に、保護する必要がある。この技術分野で周知の適切な保護基を、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準的手法に従って導入することができる。酸化の後、保護基は、同じくT. W. Green et al.に記載されている標準的手法に従って除去することができる。
【０１１９】
【化２７】
2010500329.tif 000029
【０１２０】
【化２８】
2010500329.tif 000030
【０１２１】
式ＸＩの化合物は、例えば、式ＶＩＩの化合物を、ＮａＢＨ４等の還元剤で、溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、ＴＨＦ、ＴＨＦ／水又はジエチルエーテル中、０℃〜室温の範囲の温度、好ましくは０℃で、１時間〜２４時間処理することにより調製することができる。次いで、式ＸＩの化合物を、上記と同様に脱保護して、式Ｉｅの化合物を得る。あるいは、式Ｉｅの化合物は、また、式ＶＩＩの化合物の還元について記述された方法に従って、式Ｉａの化合物を出発して調製することができる。ＲＰ１がアセチルである場合には、保護基は、メタノール等の溶媒中での還元の間に部分的に除去される可能性があり、新たに生成したヒドロキシ基のアルキル化の前に、２’−ヒドロキシ基の再保護が必要となる。
【０１２２】
式ＸＩの化合物のヒドロキシル基は、ヒドロキシル基のアルキル化について公知の標準的手法に従ってアルキル化され、式ＸＩＩの化合物を与える。Ｑが、ＸＩをＸＩＩに変換するために使用される条件下でアルキル化される置換基でさらに置換されている場合には、これらの置換基は、化合物ＸＩをアルキル化に付す前に、保護する必要がある。この分野で一般に知られている好適な保護基は、T. W. Green et al., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1999に記載の標準的手法に従って導入することができる。アルキル化の後、保護基は、同じくT. W. Green et al.に記載されている標準的手法に従って除去することができる。式ＸＩＩの化合物を、上記の手法に従って脱保護すると、式Ｉｆの化合物が得られる。
【０１２３】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するために提供され、本発明の範囲をどのようにも限定するものとして解釈するべきではない。
【０１２４】
Ａ．実施例
【０１２５】
一般的な注釈：ＭＳスペクトルは、（Ａ）Ｍａｓｓｌｙｎｘソフトウエアを伴うＭｉｃｒｏｍａｓｓ  Ｗａｔｅｒｓ  ＺＱシステム、及び（Ｂ）Ｗａｔｅｒｓ  Ｃａｐ−ＬＣを搭載したＱ−Ｔｏｆ−Ｕｌｔｉｍａ（Ｗａｔｅｒｓ  ＡＧ）を用いて測定した。正確な質量測定のために、ナノロックマス（nano lock mass）ＥＳＩ源を使用した。正確な質量は、４桁の十進数字で提供される。分析用ＨＰＬＣ：システムＡａ：機器：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ２１０；カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３Ｖ、５μm、２５０ｘ４mm；流速：１．０mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：０〜５分は一定の５％アセトニトリル；５〜２５分は直線的に５〜９５％アセトニトリル。システムＢａ：機器：Ｖａｒｉａｎ  Ｐｒｏｓｔａｒ２１０；カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３Ｖ、５μm、２５０ｘ４mm；流速：１．０mL／分；検出：２５４nm；カラム温度：３５℃；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＨＣＯＯＨ；勾配：０〜５分は一定の５％Ｂ；５〜２０分は直線的に５〜９５％Ｂ。最終生成物のＨＰＬＣ精製は、以下のシステムを用いて行った：システムＡｐ：カラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、１２０Ａ、５μm、５０ｘ２０mm；プレカラム：ＹＭＣ  ＯＤＳ−ＡＱ、１２０Ａ、５μm、１０ｘ２０mm；流速：３０ml／分；注入：５００μl；検出：ＥＬＳＤ；移動相Ａ：水＋０．１％ＨＣＯＯＨ；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線的に１０〜９５％アセトニトリル、４分にて。システムＢｐ：カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＳＴＡＲ  ＲＰ１８ｅ、５μm、１２５ｘ２５mm  流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水  ２５mMギ酸アンモニウム；移動相Ｂ：メタノール；勾配：直線的に６０〜９０％メタノール、１０分にて。システムＣｐ：カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＳＴＡＲ  ＲＰ１８ｅ、５μm、１２５ｘ２５mm  流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水  ２５mMギ酸アンモニウム；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線的に２０〜５０％アセトニトリル、１０分にて。略語：ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィー；ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシド；ＤＢＵは、ジアザビシクロウンデカン；ＤＣＭは、ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡは、ジイソプロピルエチルアミン（Ｈｕｅｎｉｇ塩基）；ＤＭＦは、ジメチルホルムアミド；ＴＨＦは、テトラヒドロフラン；ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミド；ＤＭＡＰは、４−ジメチルアミノピリジン；ＥＤＣ・ＨＣｌは、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩；ＨＯＢｔは、１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール；ＨＡＴＵは、２−（１Ｈ−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ｍＣＰＢＡは、ｍ−クロロ過安息香酸；ＫＯｔＢｕは、カリウムtert−ブチラート；ＴＢＤＭＳＣｌは、tert−ブチル−ジメチル−シリルクロリド、ＴＢＡＦは、テトラブチルアンモニウムフルオリド、ＭＳは、質量分析；ＮＭＲは、核磁気共鳴；ＥＳＩは、エレクトロスプレーイオン化。
【０１２６】
【表１】
2010500329.tif 000031
2010500329.tif 000032
１星印（＊）は、Ｒ１の、分子の残余部分への結合点を示す。
２Ｒ２及びＲ３についての融合されたボックス中の「＝Ｏ」は、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、それらが結合している炭素と共にカルボニル基を形成していることを意味する。
【０１２７】
実施例１
Ｉ−１、Ｒ１が［２−［６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１２８】
Ａ］２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）エタノールの調製
０．５Ｍ  ＡｃＯＮａ／ＡｃＯＨ緩衝液（ｐＨ４）２００ml中の２−（６−アミノ−プリン−９−イル）エタノール１０ｇの溶液に、Ｂｒ２  ４mlを加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌した。析出生成物を単離して、水で洗浄し、エタノールから結晶化させて、所望の生成物６．１３ｇ（４３％）を得た。
【０１２９】
Ｂ］２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチニル）−プリン−９−イル）エタノールの調製
Ｅｔ３Ｎ及びＤＭＦの混合物中の２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）エタノール２５８mgの溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ）３Ｃｌ２  ３５mg、ＣｕＩ  １９mg及び３−エチニルピリジン１５０mgを、アルゴン雰囲気下で加えた。混合物をアルゴン下に６０℃で３時間、室温で一晩撹拌した。析出物を単離し、水及び熱エタノールで洗浄し、乾燥して、所望の生成物１５０mg（５３％）を得た。
【０１３０】
Ｃ］２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル）エタノールの調製
メタノール４００ml中の２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチニル）−プリン−９−イル）エタノール１．１ｇの懸濁液に、ラネーニッケル２．０ｇを加え、混合物を８０℃で６時間水素化した（４気圧）。反応の完了後、触媒を除去し、溶媒を蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ９：１）で精製して、所望の生成物０．４５ｇ（４１％）を得た。
【０１３１】
Ｄ］６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリンの調製
２−（６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル）エタノール０．４５ｇを−２０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２  ６mlを加えた。温度を５０℃まで徐々に上げ、混合物をこの温度で１２時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸発し、残渣をジクロロメタン中に入れ、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ５０：１）で精製して、所望の生成物４０mg（８％）を得た。
【表２】
2010500329.tif 000033
【０１３２】
Ｅ］Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルであり、Ｒ４がメチルである、式ＩＩの化合物の調製（ＩＩ−１）
ＤＣＭ５０ml中のクラリスロマイシン２５ｇ（３３．４mmol）及びＤＭＡＰ１．６３ｇ（１３．４mmol）の溶液に、無水酢酸１１ml（１１７mmol）を一回で加え、混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を、十分な０．２Ｎ  ＮａＯＨ中に注いで、ｐＨ値８〜９を得た後、抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、減圧下で蒸発させた。粗生成物を熱酢酸エチルから結晶化させて、無色結晶２４．３ｇ（８７％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８３２．５［ＭＨ］＋。
【０１３３】
Ｆ］Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルであり、Ｒ４がメチルである、式ＩＩＩの化合物の調製（ＩＩＩ−１）
２’，４”−ジ−Ｏ−アセチル−６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ（ＩＩ−１）  ２４．３ｇ（２９．２mmol）をアルゴン下に−４５℃でＴＨＦ５００mlに溶解し、テトラヒドロフラン中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの１Ｍ溶液２９．２ml（２９．２mmol）で、１５分間かけて滴下処理した。２０分後、−４５℃にて、カルボニルジイミダゾール１６．２４ｇ（１００．１mmol）を３回で５分間かけて加えた。反応混合物を−４５℃で３０分間撹拌した後、１５分間で０℃に温め、０℃で２．５時間保持した。
【０１３４】
反応混合物を、ＮａＨＣＯ3の飽和水溶液及び水（１：１）で処理し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を１０％アンモニア水溶液で２回洗浄し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、無色固体２３．５７ｇ（９４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８５８．６［ＭＨ］＋。
【０１３５】
Ｇ］Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルであり、Ｒ４がメチルである、式ＩＶの化合物（ＩＶ−１）の調製
トルエン５００mlに溶解した、化合物ＩＩＩ−１  ２３．５ｇ（２７．４７mmol）及びＤＢＵ１０．２５ml（６８．７mmol）を、還流温度で１．５時間加熱し、室温に冷却し、０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４水溶液中に注いだ。水層を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を０．５Ｍ  ＮａＨ２ＰＯ４、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、無色固体１８．４３ｇ（８６％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８１４．５［ＭＨ］＋。
【０１３６】
Ｈ］Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルであり、Ｒ４がメチルである、式Ｖの化合物（Ｖ−Ｉ）の調製
ジクロロメタン６００ml中の化合物ＩＶ−１  ６４．０ｇ（７８．６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン３．８４ｇ（３１．４mmol）及びピリジン１２．５ｇの溶液に、ジクロロメタン２５０ml中のクロロ酢酸無水物２６．９ｇ（１５７．３mmol）の溶液を、窒素下で２時間かけて滴下した。溶液を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を０．２Ｎ  ＮａＯＨ中に注いで、ｐＨ値８〜９を得、ジクロロメタンで２回抽出した。合わせた有機層を、水で、０．５Ｎ  ＮａＨ２ＰＯ４で２回、水で、及びブラインで２回、連続して洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物に石油エーテルを加え、混合物を室温で３時間撹拌し、濾過して、表題の化合物（５７．５ｇ、８２％）を薄褐色固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：８９０．３。
【０１３７】
Ｉ］Ｒ１が［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルであり、Ｒ４がメチルである、式ＶＩの化合物（ＶＩ−１）の調製
化合物Ｖ−１  １０．５ｇをアルゴン下でアセトン１８０mlに溶解し、ＤＢＵ２．４２ｇ、ヨウ化ナトリウム２０mg及び（４−メトキシフェニル）メタンチオール２．２０ｇを１回で加えた。反応混合物をアルゴン下にて室温で２．５時間撹拌した。ＤＣＭ２５０mlを反応混合物に加えた。有機層を５％ＮａＨＣＯ３で３回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、薄褐色泡状体１１．７ｇ（９８．４％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４。
【０１３８】
Ｋ］Ｒ１が［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒｐ１及びＲｐ２がアセチルであり、Ｒ４がメチルである、式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩ−１）の調製
ＶＩ−１の化合物６．００ｇを、窒素下でＤＭＦ６０mlに溶解し、氷浴で冷却した。水素化ナトリウムの油分散体（６０％）０．３９ｇを加え、混合物を０〜５℃で３時間撹拌した。そこで、０．５Ｎ  ＫＨ２ＰＯ４水溶液を加え、混合物をジエチルエーテル１００mlで抽出した。有機層を、３％ＮａＨＣＯ3水溶液６０mlで３回、ブライン８０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物４．６５ｇを得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１００８．４［ＭＨ］＋。
【０１３９】
Ｌ］Ｒ１が［（４−メトキシフェニル）メチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
粗化合物ＶＩＩ−１  ２１．８ｇ（２１．６mmol）をメタノール２９０mlに溶解し、ＤＢＵ１６．２ml（１０８．３mmol）を加えた。混合物をアルゴン下で５時間加熱還流した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をＤＣＭ５８０ml中に入れた。有機層を水で２回及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、石油エーテル／ジエチルエーテル５／１で洗浄した。残渣をメタノール１５０mlに溶解し、水５５mlを加えた。混合物を２時間撹拌し、生成物を濾過により単離して、表題の化合物１１．１ｇ（４１％）を固体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：９２４．４。
【０１４０】
Ｍ］Ｒｐ３が（４−メトキシフェニル）メチルであり、Ｒｐ１がアセチルであり、Ｒｐ２が水素であり、Ｒ４がメチルである式ＶＩＩａの化合物（ＶＩＩａ−１）の調製
実施例１の工程Ｌの生成物２．０ｇ（２．１６mmol）をＤＣＭ５０mlに溶解し、無水酢酸０．２２ml（２．４mmol）を加えた。混合物を室温で４８時間撹拌した。溶液をＮａＨＣＯ3水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄褐色泡状体２．１７ｇを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程に使用した。ＭＳ（ＭＳＩ）：９６７．３［ＭＨ］＋。
【０１４１】
Ｎ］Ｒｐ４がメチルであり、Ｒｐ１がアセチルであり、Ｒｐ２が水素であり、Ｒ４がメチルである、式ＩＸの化合物（ＩＸ−１）の調製
ＶＩＩａ−１  ２．１７ｇ（２．２５mmol）を、ＤＣＭ５０mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。混合物にジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボレート８８０mg（４．４９mmol）を加え、反応物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）２０ml及びブラインで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄褐色泡状体１．６２ｇを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。ＭＳ（ＭＳＩ）：８９３．１［ＭＨ］＋。
【０１４２】
Ｏ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒｐ１がアセチルであり、Ｒｐ２が水素であり、Ｒ４がメチルである、式ＶＩＩの化合物（ＶＩＩ−１）の調製
ＤＭＦ４ml及び水１滴に溶解した実施例１の工程Ｎの生成物０．１２０ｇ（０．１３mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン６６．４μl（０．２７mmol）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、溶液に、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン４４．８mg（０．１５mmol）及びＤＢＵ４０．２μl（０．２７mmol）を加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、真空中で濃縮し、残渣をＤＣＭ中に入れた。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液（５％）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３  ９９：１：０．０１→９５：５：０．０１）で精製して、所望の生成物５７mg（３８％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：１１１２．６（［ＭＨ］＋）、５７７．０（［ＭＨ２］＋＋）。
【０１４３】
Ｐ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−８−（２−ピリジン−３−イル−エチル）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−１）の調製
実施例１の工程Ｏの生成物（５４mg）を、メタノール２mlに溶解し、室温で９６時間撹拌した。次に、反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０６９．５７９２Ｄａ。
【０１４４】
実施例２
Ｉ−２、Ｒ１が［２−［６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１４５】
Ａ］６−アミノ−８−ブロモ−９−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−プリンの調製
ＤＭＦ３０ml中の２−（６−アミノ−８−ブロモ−プリン−９−イル）エタノール（実施例１、工程Ａ）３．０ｇの溶液に、ＴＢＤＭＳＣｌ  ２．８ｇ及びイミダゾール１．１ｇを加え、混合物をアルゴン下に２０℃で２４時間撹拌した。析出物を濾取し、水で洗浄し、乾燥して、所望の生成物３．６ｇ（８４％）を得た。
【０１４６】
Ｂ］６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−９−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチル］−プリンの調製
トルエン１０ml中の実施例２、工程Ａの生成物０．３７２ｇ及び３−アミノピリジン０．２３ｇの溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３  ０．０９１ｇ、ｔ−ＢｕＯＮａ０．１４ｇ及び９，９−ジメチル−４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）キサンテン（キサントホス）０．０８７ｇを加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に１００℃で１６時間撹拌した。反応の完了後、混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機層を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ  ２０：１）で精製して、所望の生成物０．１ｇ（２６％）を得た。
【０１４７】
Ｃ］２−（６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル）エタノールの調製
ＴＨＦ１０ml中の実施例２、工程Ｂの生成物０．４６ｇの溶液に、ＴＢＡＦ＊３Ｈ２Ｏ０．１２ｇを加え、混合物を２０℃で１６時間撹拌した。その後、反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール  ２０：１）で精製して、所望の生成物０．１９ｇ（５９％）を得た。
【０１４８】
Ｄ］６−アミノ−９−（２-クロロエチル）−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリンの調製
２−（６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル）エタノール０．１１ｇを−２０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２  ２mlを加えた。温度を徐々に５０℃まで上げ、混合物をこの温度で１２時間撹拌した。過剰のＳＯＣｌ２を蒸発させ、残渣にアンモニア水を加えた。混合物を酢酸エチルで精製した。有機層を分離し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル：ＭｅＯＨ  ２０：１）で精製して、所望の生成物３０mg（２７％）を得た。
【表３】
2010500329.tif 000034
【０１４９】
Ｅ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−２）の調製
表題化合物Ｉ−２は、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、６−アミノ−９−（２-クロロエチル）−８−（ピリジン−３−イルアミノ）−プリン及びＩＸ−１を出発して調製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０５６．５５４８Ｄａ。
【０１５０】
実施例３
Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イル−カルボニル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１５１】
Ａ］Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミドの調製
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p1050）７．０ｇ（３３．８mmol）をＤＣＭ１５０mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ５０ml中の塩化イソニコチノイル５．７４ｇ（４０．５mmol）をその溶液に加えた。析出物が生成した。その後、反応混合物を室温で２時間撹拌した。水１００ml中のＮａＯＨ２．７ｇの溶液を、赤みを帯びた反応混合物に加えた。有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  ２：１）で精製して、所望の生成物７．２ｇ（６２％）を得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．１。
【０１５２】
Ｂ］Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミドの調製
実施例３の工程Ａの生成物３．０ｇ（９．６mmol）を１−ブロモ−２−クロロエタン５０mlに溶解し、水酸化カリウム５．３３ｇ（９５mmol）を溶液に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、６０℃に４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水５０mlを加えた。混合物をＤＣＭ５０で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製して、所望の生成物１．３ｇ（４３％）を黄色油状体として得た。
【表４】
2010500329.tif 000035
【０１５３】
Ｃ］Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イル−カルボニル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−３）の調製
表題化合物Ｉ−３は、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、Ｎ−（２−クロロエチル）−Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−イソニコチンアミド及びＩＸ−１を出発して調製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１４１．６０７３Ｄａ。
【０１５４】
実施例４
Ｉ−４、Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１５５】
Ａ］（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミンの調製
実施例３の工程Ａの生成物０．５ｇ（１．６mmol）を乾燥ＴＨＦ２０mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．２４ｇ（６．４mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水２mlを加えた。混合物を酢酸エチル３ｘ２０mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物を油状体として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製して、所望の生成物０．４ｇ（８４％）を油状体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．２（［ＭＨ］＋）。
【０１５６】
Ｂ］（２−クロロエチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミンの調製
実施例４の工程Ａの生成物３．８５ｇ（１２．９mmol）を２５℃でメタノール５０mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド（水中４０％；７７．４mmol、６ｅｑ）の溶液５．１ml、シアノホウ水素化ナトリウム４．８６ｇ（７７．４mmol、６ｅｑ）及び酢酸０．７４ｇ（１２．９mmol）を加えた。混合物を２５℃で１６時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン１００mlに入れた。混合物をブライン３ｘ５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４）で精製して、所望の生成物１．６６ｇ（３５％）を油状体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２、３６３．１（［ＭＨ］＋）。
【表５】
2010500329.tif 000036
【０１５７】
Ｃ］Ｒｐ４がメチルであり、Ｒｐ１及びＲｐ２が水素であり、Ｒ４がメチルである、式ＩＸの化合物（ＩＸ−４）の調製
実施例１の工程Ｌの生成物３．１ｇ（３．３５mmol）を、ＤＣＭ８０mlに溶解し、モレキュラーシーブを加えた。混合物にジメチル（メチルチオ）スルホニウムテトラフルオロボレート１．０ｇ（４．９４mmol）を加え、反応物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＮａＨＣＯ３水溶液（５％）８０ml、水８０ml及びブライン８０mlで２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、薄褐色泡状体３．０４ｇを得た。粗生成物を精製せずに、次の工程で使用した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：８５０．２［ＭＨ］＋。
【０１５８】
Ｄ］Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−４）の調製
【０１５９】
ＤＭＦ７．５ml及び水３５μlに溶解した実施例４の工程Ｃの生成物０．１３６ｇ（０．１６mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン８０μl（０．３２mmol）を加え、出発原料が残らなくなるまで（３時間）、混合物を室温で撹拌した。次に、溶液に実施例４の工程Ｂの生成物４５mg（０．２４mmol）及びＤＢＵ３６μl（０．２４mmol）を加えた。反応物を室温で１３時間撹拌し、次いで、水１５mlを加え、混合物を酢酸エチル３ｘ２０mlで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空中で濃縮して、粗生成物を黄色油状体として得た。生成物の最初の精製を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  ５／１）で行った。化合物を、分取用ＨＰＬＣ（カラム：ＸｔｅｒｒａＣ１８（５μm）１００mmｘ１０mm；移動相Ａ：水＋０．０２％ＮＨ４ＯＨ、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１０ml／分；検出：２５４nm；勾配：０分／９０％Ａ／１０％Ｂ、１０分／４０％Ａ／６０％Ｂ、１０．１分／０％Ａ／１００％Ｂ）でさらに精製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１２８．６４２３Ｄａ。
保持時間：１０．８分（カラム：Ｐｒｏｎｔｏｓｉｌ  １２０−３−Ｃ１８  ＳＨ  ３μm、７４ｘ４．６mm；流速１．０mL／分；検出：２５４nm；カラム温度：ｒｔ；移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ、移動相Ｂ：メタノール；勾配：０〜５分  一定の３０％Ｂ；５〜２５分  直線的に３０％〜９５％Ｂ）。
【０１６０】
実施例５
Ｉ−５、Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１６１】
Ａ］Ｎ−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−ニコチンアミドの調製
３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニルアミン（Garcia et al., JOC, 2005, 70, p1050）３．２ｇ（１４．３mmol）をＤＣＭ１２０mlに溶解した。溶液を０℃に冷却し、ＤＣＭ５０ml中のトリエチルアミン１５ml（１０７．６mmol，７．５ｅｑ）と塩化ニコチノイル３．７ｇ（２６．１mmol；１．８ｅｑ）を反応混合物に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、水５０ml中のＮａＯＨ１．３ｇの溶液を混合物に加えた。有機層を分離し、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製して、所望の生成物４ｇ（８５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１３．０（［ＭＨ］＋）。
【表６】
2010500329.tif 000037
【０１６２】
Ｂ］（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミンの調製
実施例５の工程Ａの生成物０．５ｇ（１．６mmol）を窒素下に乾燥ＴＨＦ２０mlに溶解し、水素化リチウムアルミニウム０．２４ｇ（６．４mmol）を０℃で加えた。反応混合物を１５℃で２時間撹拌し、次いで、０℃に冷却し、水２mlを加えた。混合物を酢酸エチル３ｘ２０mlで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物を油状体として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：１）で精製して、所望の生成物１８０mg（３８％）を薄黄色油状体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：２９９．１（［ＭＨ］＋）。
【表７】
2010500329.tif 000038
【０１６３】
Ｃ］（２−クロロ−エチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミンの調製
実施例５の工程Ｂの生成物１５０mg（０．５１mmol）を２５℃でメタノール１０mlに溶解し、クロロアセトアルデヒド（水中４０％；７．７４mmol、１５ｅｑ）の溶液０．５ml、シアノホウ水素化ナトリウム０．２５ｇ（３．９８mmol、７．８ｅｑ）及び酢酸０．０５ml（０．８７mmol）を加えた。混合物を１５℃で４時間撹拌した。次いで、溶媒を減圧下に除去し、残渣をジクロロメタン１００mlに入れた。混合物をブライン３ｘ５０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４）で精製して、所望の生成物１４０mg（３５％）を薄黄色油状体として得た。ＭＳ（ＥＳＩ）：３６１．２、３６３．１（［ＭＨ］＋）。
【表８】
2010500329.tif 000039
【０１６４】
Ｄ］Ｒ１が［２−［（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−５）の調製
表題化合物Ｉ−５は、実施例４の工程Ｄに記載の手順に従って、（２−クロロ−エチル）−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−フェニル）−（ピリジン−３−イルメチル）−アミン（実施例５工程Ｃ）及びＩＸ−４を出発して調製した。
生成物を、システムＢｐでの分取用ＨＰＬＣでまず精製した。単離した生成物を、ＤＣＭに溶解し、希ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、蒸発した。この生成物を、ＨＰＬＣ（システムＡｐ）でさらに精製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１２８．６４３４Ｄａ。
保持時間（システムＡａ）：１６．７分
【０１６５】
実施例６
Ｉ−６、Ｒ１が［２−［（５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１６６】
Ａ］４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステルの調製
４−クロロ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル（J. Med. Chem. 2001, 44, 1025）２．５４ｇ（１０mmol）及び２−クロロ−エチルアミン塩酸塩１．２８ｇ（１１mmol）を、無水エタノール４０mlに加えた。次いで、トリエチルアミン７ml（５０mmol）を加えた。混合物を、反応が完了するまで（４時間）、加熱還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸ナトリウム水溶液２０mlを加えた。混合物を酢酸エチル３ｘ２０mlで抽出した。合わせた有機層を水１５ml及びブライン１５mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物（２．８８ｇ）を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ５：１）でまず精製し、次いで、ヘキサン／酢酸エチル＝１／１  ２０mlから結晶化させて、所望の生成物１．２４ｇ（４２％）を白色結晶性固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２９７．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【表９】
2010500329.tif 000040
【０１６７】
Ｂ］４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸の調製
エタノール１５ml中の実施例６の工程Ａの生成物１．１７ｇ（４．０mmol）の溶液を、水２ml中のＮａＯＨ０．６４ｇ（１６．０mmol）の溶液に加えた。得られた混合物を３時間加熱還流した。エタノールを減圧下で除去し、水１０mlを残渣に加えた。溶液を２ＮＨＣｌでｐＨ５に酸性化し、生成物を析出させた。析出物を濾過で単離し、乾燥して、所望の生成物０．５ｇ（４４％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２６９．１（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【表１０】
2010500329.tif 000041
【０１６８】
Ｃ］４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミドの調製
実施例６の工程Ｂの生成物０．８ｇ（３．０mmol）、ＨＯＢｔ０．８ｇ（３．０mmol）及びＥＤＣ・ＨＣｌ  １．１４ｇ（６mmol）をＴＨＦ２５mlに懸濁させ、トリエチルアミン２．１ｇ（２１mmol）を加えた。混合物を、全ての出発原料が消失するまで（２４時間）、１５℃で撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ４：１）で精製して、白色固体０．６４ｇを得た。ＮａＨ（６０％、５．７mmol）１３１mgをＴＨＦ１５mlに懸濁させ、ＴＨＦ５ml中の３，５−ジクロロ−４−アミノピリジンの溶液を、この懸濁液に１５℃で滴下した。１時間後、ＴＨＦ５ml中の上記の白色固体５７０mg（１．４２mmol）の溶液を、ゆっくりこの混合物に加え、さらに３０分間撹拌した。水０．１mlを反応混合物に加え、溶媒を蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル  ４：１）で精製して、所望の生成物９２mgを得た。この生成物を、アセトン／ヘキサン  １／２から再結晶して、所望の生成物６８mg（１１．６％）を淡黄色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：４１３．０（［Ｍ＋Ｈ］＋）。
【表１１】
2010500329.tif 000042
【０１６９】
Ｄ］Ｒ１が［２−［（５−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−４−イルアミノ］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−６）の調製
表題化合物Ｉ−６を、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、４−（２−クロロ−エチルアミノ）−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−アミド（実施例６の工程Ｃの生成物）及びＩＸ−１を出発して調製した。生成物を、ＨＰＬＣ（システムＡｐ）で精製した。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１８０．５１３４Ｄａ。
【０１７０】
実施例７
Ｉ−７、Ｒ１が［３−［２，３−ジメトキシ−６−（ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）フェニル］−プロピル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１７１】
Ａ］１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−２，３−ジメトキシ−ベンゼンの調製
ＮａＨ（油中６０％）２．５０ｇ（６２．５mmol）を窒素下で乾燥ＴＨＦ７０mlに懸濁させ、ＴＨＦ５０ml中の３−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−プロパン−１−オール（J. Org. Chem., 1987, 52, 1072）７．１ｇ（３６．２mmol）の溶液を１８℃で滴下した。得られた混合物を３０分間撹拌し、次いで、ＴＨＦ３０ml中の臭化ベンジル６．８１ｇ（３９．８mmol）を滴下し、混合物を１８℃で一晩撹拌した。反応を水１０mlで停止させ、有機溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチル２００mlに溶解し、有機層を水及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４０）で精製して、所望の生成物８ｇ（７７％）を無色油状体として得た。
【表１２】
2010500329.tif 000043
【０１７２】
Ｂ］１−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−６−ブロモ−２，３−ジメトキシ−ベンゼンの調製
実施例７の工程Ａの生成物８．０ｇ（２７．９mmol）を、窒素下でＤＣＭ１２０mlに溶解し、Ｎ−ブロモコハク酸イミド５．４７ｇ（３０．７mmol）及び０．４８ｇ（２．８mmol）を加えた。混合物を１８℃で一晩撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン  １：４０）で精製して、所望の生成物９．７ｇ（９５％）を無色油状体として得た。
【表１３】
2010500329.tif 000044
【０１７３】
Ｃ］２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−安息香酸の調製
実施例７の工程Ｂの生成物９．７ｇ（２６．７mmol）を、窒素下で乾燥ＴＨＦ４０mlに溶解した。溶液を−７８℃に冷却し、ブチルリチウム（ヘキサン中２．２Ｍ）の溶液１８mlを加えた。３０分後、固体ＣＯ２  ４００ｇを加え、反応混合物をゆっくり室温まで温めた。反応混合物を水に注ぎ、混合物をヘキサンで抽出した。３Ｍ  ＨＣｌ水溶液２０mlを水層に加え、酢酸エチル２ｘ１００mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物９ｇを白色固体として得た。
【表１４】
2010500329.tif 000045
【０１７４】
Ｄ］２−（３−ベンジルオキシ−プロピル）−Ｎ−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−３，４−ジメトキシ−ベンズアミドの調製
ＤＣＣ１０．８ｇ（５２．４mmol）及びＨＯＢｔ５．０ｇ（３７mmol）を、窒素雰囲気下にＤＣＭ１５０ml中の実施例７の工程Ｃの生成物８．７ｇ（２６．３mmol）の溶液に加え、混合物を４０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。得られた生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ８：１）で精製して、白色固体８．５ｇを得た。乾燥ＴＨＦ４０ml中のこの白色固体４ｇ（８．９mmol）の溶液を、ＴＨＦ中の４−アミノ−３，５−ジクロロ−ピリジン１．６ｇ（９．８mmol）及びＮａＨ（油中６０％）８２２mg（３５．８mmol）の懸濁液に滴下し、室温で１．５時間撹拌した。得られた混合物を３０℃で２時間撹拌し、その後、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル２ｘ１００mlで抽出した。合わせた有機層を、水とブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物４．１ｇ（９６％）を白色固体として得た。
【表１５】
2010500329.tif 000046
【０１７５】
Ｅ］２−（３−ヒドロキシ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドの調製
実施例７の工程Ｄの生成物１．０ｇ（２．１mmol）を、エタノール２００mlに溶解し、Ｐｄ／Ｃ（１０％）２３０mgを加えた。混合物を、水素ガス（４０ｐｓｉ）の雰囲気下に室温で３６時間撹拌した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物２８０mgを白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３１７．１（［ＭＨ］＋）。
【表１６】
2010500329.tif 000047
【０１７６】
Ｆ］２−（３−クロロ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミドの調製
実施例７の工程Ｅの生成物２００mg（０．６３mmol）及びＰＣｌ５  １６３mg（０．７６mmol）を、ＤＣＭ４mlに溶解し、得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １０：１）で精製して、所望の生成物１６０mg（７５％）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３５５．１（［ＭＨ］＋）。
【表１７】
2010500329.tif 000048
【０１７７】
Ｇ］Ｒ１が［３−［２，３−ジメトキシ−６−（ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）フェニル］−プロピル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−７）の調製
表題化合物Ｉ−７を、実施例４の工程Ｄに記載の手順に従って、２−（３−クロロ−プロピル）−３，４−ジメトキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンズアミド（実施例７工程Ｆ）及びＩＸ−４を出発して調製した。この生成物を、分取用ＨＰＬＣ（システムＡｐ）で精製して、白色固体を得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１０２．５９２７Ｄａ。
【０１７８】
実施例８
Ｉ−８、Ｒ１が［３−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１７９】
Ａ］４，６−ジヒドロキシ−ニコチン酸エチルエステルの調製
１，３−アセトンジカルボン酸ジエチル５．０ｇ（２４．７３mmol）、無水酢酸５．０５ｇ（４９．４５mmol）及びオルトギ酸エチル３．７ｇ（２４．７３mmol）の混合物を１２０℃で２時間加熱した。揮発性成分を減圧下に除去し、残った混合物をアンモニア水（２５％）１０mlで処理した。混合物を室温で３０分間撹拌した。その後、混合物のｐＨをＨＣｌ（２Ｎ）水溶液でｐＨ２に調整した。固体を濾取し、冷水で洗浄し、乾燥した。トルエン８mlを粗生成物に加え、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで、濾過し、乾燥して、赤色固体２．２６ｇ（５０％）を得た。
【表１８】
2010500329.tif 000049
【０１８０】
Ｂ］４，６−ジヒドロキシ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
酢酸９ml中の実施例８の工程Ａの生成物２．３４ｇ（１２．７８mmol）の溶液に、硝酸１．２４ｇ（６５％；１２．７８mmol）を６０℃で滴下した。混合物を９０℃で２０時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、濾過し、濾過ケーキを冷水で洗浄した。固体を乾燥して、所望の生成物２．２ｇ（７５％）を薄黄色結晶として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２２９．０（［ＭＨ］＋）。
【０１８１】
Ｃ］４，６−ジクロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
オキシ塩化リン８．０ml（８６mmol）中の実施例８の工程Ｂの生成物２．０ｇ（８．７７mmol）を８０℃で７４時間撹拌した。次いで、オキシ塩化リンの約半分を真空中で除去し、残った混合物を氷の上に注いだ。混合物を酢酸エチル３ｘ３０mlで抽出した。合わせた有機相を炭酸ナトリウム水溶液（１０％）３０ml、水２ｘ３０ml及びブライン３０mlで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空中で蒸発させて、粗生成物を褐色油状体として得、これをシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン  １：２０）で精製して、所望の生成物１．６７ｇ（７２％）を薄黄色固体として得た。
【表１９】
2010500329.tif 000050
【０１８２】
Ｄ］３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミンの調製
ＴＨＦ１０ml中の３−アミノプロパノール７．４ｇ（９８mmol）の溶液を、ＴＨＦ１４０ml中の水素化ナトリウム（６０％；１０３．２mmol）４．１２の懸濁液に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、次いで、塩化tert−ブチル−ジメチルシリル１６．２８ｇ（１０８mmol）を加え、激しい撹拌を１時間続けた。混合物をジエチルエーテル３００mlで希釈し、Ｋ２ＣＯ３水溶液（１０％）１００ml、水１００ml及びブライン１００mlで続けて洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させて、薄黄色粗生成物１７ｇを得た。この生成物を酢酸エチル／ヘキサン  １／１０に溶解し、シリカゲルのパッドを通して濾過した。濾液を真空中で濃縮して、所望の生成物１３ｇ（７０％）を無色油状体として得た。
【表２０】
2010500329.tif 000051
【０１８３】
Ｅ］４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
エタノール７５ml中の実施例８の工程Ｃの生成物６．０ｇ（２２．６mmol）及びトリエチルアミン２．３ｇ（２２．６mmol）の溶液を加熱還流した。実施例８の工程Ｄの生成物４．０ｇ（２２．６mmol）をこの溶液に加え、混合物をさらに１時間還流撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ８０：１）で精製して、所望の生成物９ｇ（９５％）を黄色油状物として得た。
【表２１】
2010500329.tif 000052
【０１８４】
Ｆ］５−アミノ−４−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピルアミノ］−６−クロロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
実施例８の工程Ｅの生成物８．５ｇ（２６．５mmol）をエタノール１００mlに溶解し、ラネーニッケル２．５ｇを加えた。反応混合物を、室温にて水素ガス（１気圧）の雰囲気下で１６時間撹拌した。触媒をシリカゲルのパッドを通して濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル  ２０：１）で精製して、所望の生成物５．６ｇ（５８％）を褐色油状体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３８８．１；３９０．１（［ＭＨ］＋）。
【０１８５】
Ｇ］１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−４−クロロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例８の工程Ｆの生成物５．６ｇ（１５．５mmol）をオルトギ酸トリエチル４５mlに溶解し、混合物を４４時間加熱還流した。混合物を減圧下で濃縮し、さらにオルトギ酸トリエチル４５mlを加え、混合物をさらに２４時間加熱還流した。混合物を減圧下に濃縮し、残渣を、ヘキサン／酢酸エチル（２０／１→５／１）で留出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物２．７ｇ（４０％；純度〜６２％）を薄黄色固体として得た。
【表２２】
2010500329.tif 000053
【０１８６】
Ｈ］４−アミノ−１−［３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
１００mlのオートクレーブ中で、アンモニアガス約２０ｇをエタノール４０mlに溶解し、実施例８の工程Ｇの生成物２．７ｇ（６．２８mmol；純度〜６２％）を加えた。混合物を１００℃で２０時間撹拌した。反応物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  １００：１、次いで５０：１）で精製して、暗褐色固体１．５ｇ（８３％）を得た。
【０１８７】
Ｉ］４−アミノ−１−［３−ヒドロキシ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
実施例８の工程Ｈの生成物１．５ｇ（３．４mmol）を乾燥ＴＨＦ３０mlに溶解し、フッ化テトラブチルアンモニウム・Ｈ２Ｏ  １．１７ｇ（〜４．５mmol）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー（酢酸エチル、次いで酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ５０：１、その後酢酸エチル／ＭｅＯＨ  ２０：１）で精製して、所望の生成物７５０mg（６９％）を白色固体として得た。
【表２３】
2010500329.tif 000054
【０１８８】
Ｋ］４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
塩化チオニル２２ml中の実施例８の工程Ｉの生成物７５０mg（２．３６mmol）の懸濁液を５０℃で０．５時間撹拌した。トリエチルアミン０．２７５mlを加え、５０℃で１１時間撹拌を続けた。反応の完了後、ジエチルエーテル３０mlを、冷却した反応混合物に加えて、析出物を生成させた。固体を濾過により単離して、所望の生成物６４０mg（９１％）を薄黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２８３．０（［ＭＨ］＋）。
【表２４】
2010500329.tif 000055
【０１８９】
Ｌ］４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の調製
実施例８の工程Ｋの生成物１００mg（０．３５mmol）及びＬｉＯＨの２Ｍ水溶液０．７mlの混合物に、ＴＨＦ２ml及びＭｅＯＨ４mlを加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、ＬｉＯＨの２Ｍ水溶液０．７mlをさらに加え、混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物のｐＨを２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝７に調整し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＳＴＡＲ  ＲＰ１８ｅ、５μm、１２５ｘ２５mm  流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線的に２０％〜６０％アセトニトリル、１０分で）で精製して、所望の生成物３０mg（３３％）を白色固体として得た。
【０１９０】
Ｍ］４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドの調製
ＤＭＦ４．５ml中の実施例８の工程Ｌの生成物６０mg（０．２４mmol）、ＨＡＴＵ１０８mg（０．２８mmol）、４−アミノ−ピリジン７２mg（０．７７mmol）及びＤＩＰＥＡ０．０４８ml（０．２８mmol）の懸濁液を３０℃で３時間撹拌した。反応混合物は透明になった。さらに、ＨＡＴＵ９０mg（０．２４mmol）、４−アミノ−ピリジン２２mg（０．２４mmol）及びＤＩＰＥＡ０．０４０ml（０．２４mmol）を反応混合物に加え、撹拌をさらに２１時間続けた。混合物を濃縮し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（いくらかのギ酸塩を含む）を白色固体として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：３３１．１、３３３．１（［ＭＨ］＋）。
【表２５】
2010500329.tif 000056
【０１９１】
Ｎ］Ｒ１が［３−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−８）の調製
表題化合物Ｉ−８を、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、４−アミノ−１−［３−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（実施例８の工程Ｍの生成物）及びＩＸ−１を出発して調製した。この生成物Ｉ−８を、ＨＰＬＣ（システムＡｐ）で精製した。
【表２６】
2010500329.tif 000057
【０１９２】
実施例９
Ｉ−９、Ｒ１が［３−［４−アミノ−７−（［メトキシカルボニルメチル］アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１９３】
Ａ］｛［４−アミノ−１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステルの調製
ＤＭＦ６ml中の実施例８の工程Ｌの生成物６０mg（０．２４mmol）、ＥＤＣ５４mg（０．２８mmol）、ＨＯＢｔ３８mg（０．２８mmol）及びグリシンメチルエステル塩酸塩８９mg（０．７１mmol）の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を分取用ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物７２mgを白色固体として得た。
【表２７】
2010500329.tif 000058
【０１９４】
Ｂ］Ｒ１が［３−［４−アミノ−７−（［メトキシカルボニルメチル］−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−プロピル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−９）の調製
表題化合物Ｉ−９を、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、｛［４−アミノ−１−（３−クロロ−プロピル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボニル］−アミノ｝−酢酸メチルエステル（実施例９の工程Ａの生成物）及びＩＸ−１を出発して調製した。生成物Ｉ−８を、ＨＰＬＣ（システムＡｐ）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０９３．５６９８Ｄａ。
【０１９５】
実施例１０
Ｉ−１０、Ｒ１が［２−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０１９６】
Ａ］４−［２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミノ］−６−クロロ−５−ニトロ−ニコチン酸エチルエステルの調製
エタノール４ml中の実施例８の工程Ｃの生成物３６２mg（１．３７mmol）及びトリエチルアミン１３８mg（１．３７mmol）の溶液を加熱還流した。２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エチルアミン２４０mg（１．３７mmol）をこの溶液に滴下し、混合物をさらに１時間還流撹拌した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル  ８０：１）で精製して、所望の生成物４３０mg（７９％）を黄色油状物として得た。
【表２８】
2010500329.tif 000059
【０１９７】
Ｂ］４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルの調製
４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステルを、実施例８の工程Ｆ〜Ｋに記載の手順に従って、実施例１０の工程Ａの生成物を出発して調製した。所望の生成物を、薄黄色粉末として単離した。
【表２９】
2010500329.tif 000060
【０１９８】
Ｃ］４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸の調製
４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸エチルエステル（実施例１０の工程Ｂの生成物）５０mg（０．１９mmol）及びＮａＯＨの２Ｍ水溶液１．１mlの混合物に、ＴＨＦ０．３ml及びＭｅＯＨ０．８mlを加えた。混合物を室温で２．５時間撹拌した。ＭｅＯＨ及びＴＨＦを減圧下で蒸発させ、残った混合物のｐＨを２ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝２に調整した。生成物が析出し、濾過により単離した。トルエンを生成物に加え、溶媒を蒸発させた。このプロセスを３回繰り返した。最終的に、所望の生成物２４mg（５３％）を薄灰色固体として単離した。
ＭＳ（ＥＳＩ）：２４１．０（［ＭＨ］＋）。
【表３０】
2010500329.tif 000061
【０１９９】
Ｄ］４−アミノ−１−［２−クロロ−エチル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミドの調製
ＤＭＦ１５ml中の実施例１０の工程Ｃの生成物４８mg（０．２０mmol）、ＨＡＴＵ  １１４mg（０．３０mmol）、４−アミノ−ピリジン６１mg（０．６５mmol）及びＤＩＰＥＡ０．０５１ml（０．３０mmol）の混合物を３０℃で一晩撹拌した。生成物を分取用ＨＰＬＣで直接精製して、所望の生成物４７mg（７４％）を白色固体として得た。
【表３１】
2010500329.tif 000062
【０２００】
Ｅ］Ｒ１が［２−［４−アミノ−７−（ピリジン−４−イル−アミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−１０）の調製
表題化合物Ｉ−１０を、実施例４の工程Ｄに記載の手順に従って、４−アミノ−１−［２−クロロ−プロピル］−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−７−カルボン酸ピリジン−４−イルアミド（実施例１０の工程Ｄ）及びＩＸ−４を出発して調製した。この生成物を、分取用ＨＰＬＣ（システムＣｐ）で精製して、白色固体を得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０８４．５６３７Ｄａ。
【０２０１】
実施例１１
Ｉ−１１、Ｒ１が［２−［４−アミノ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０２０２】
Ａ］Ｒ１が［２−［４−アミノ−７−エトキシカルボニル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］−エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
ＤＭＦ４０ml中の実施例４の工程Ｃの生成物（ＩＸ−４）１．６ｇ（１．９mmol）の溶液に、トリブチルホスフィン７６５mg（３．８mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。実施例１０の工程Ｂの生成物４００mg（１．３９mmol）及びＤＢＵ２９０mg（１．９mmol）を加え、混合物を２０℃で２０時間撹拌した。次いで、水６０mlを反応物に加え、混合物を酢酸エチル３ｘ８０mlで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ４０／１，２０／１、１０／１）で精製して、所望の生成物８９５mg（４６％）を薄黄色粉末として得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５１８．８（［Ｍ＋２Ｈ］＋＋／２）。
【０２０３】
Ｂ］Ｒ１が［２−［４−アミノ−７−カルボキシル−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
実施例１１の工程Ａの生成物３００mg（０．３mmol）、ＬｉＯＨ水溶液（２Ｎ）３ml、ＴＨＦ８ml及びＭｅＯＨ６mlの混合物を１８℃で２０時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭ３ｘ５０mlで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物０．１７２ｇを得た。粗生成物を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＳＴＡＲ  ＲＰ１８ｅ、５μm、１２５ｘ２５mm  流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線的に１０％〜４０％アセトニトリル、８分で；その後、１００％アセトニトリル）で精製して、白色固体を得た。
ＭＳ（ＥＳＩ）：５０４．８（［Ｍ＋２Ｈ］＋＋／２）。
保持時間（システムＢａ）：１２．９分。
【０２０４】
Ｃ］Ｒ１が［２−［４−アミノ−７−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イルアミノ−カルボニル）−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−１１）の調製
ＮａＨ（油中６０％）１５３mg（４．４６mmol）をＤＭＦ１mlに懸濁させ、ＤＭＦ２ml中の４−アミノ−３，５−ジクロロピリジン８７３mg（５．３mmol）の溶液を加えた。懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。並行して、ＤＭＦ５ml中の実施例１１の工程Ｂの生成物２６０mg（０．２６mmol）、ＥＤＣ１５３mg（０．８mmol）及びＨＯＢｔ７８mg（０．５８mmol）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。次に、この溶液を−５〜０℃で、上で調製した４−アミノ−３，５−ジクロロピリジンの溶液に加えた。混合物をこの温度で１０分間撹拌し、反応を水１mlで停止させ、混合物のｐＨを、２Ｎ  ＨＣｌ水溶液でｐＨ７〜８に調整した。混合物を濃縮し、残渣を分取用ＨＰＬＣ（カラム：Ｐｕｒｏｓｐｈｅｒ  ＳＴＡＲ  ＲＰ１８ｅ、５μm、１２５ｘ２５mm  流速：２５mL／分；検出：２５４nm；移動相Ａ：水＋０．０１％ギ酸；移動相Ｂ：アセトニトリル；勾配：直線的に２０％〜６０％アセトニトリル、１０分で；５分、６０％アセトニトリルで）で精製して、所望の生成物２１０mg（７０％）を白色固体として得た。
【表３２】
2010500329.tif 000063
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１１５２．４９０６Ｄａ。
【０２０５】
実施例１２
Ｉ−１２、Ｒ１が［２−［６−アミノ−２−［［（３−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０２０６】
Ａ］９−（２−クロロエチル）−２，６−ジアミノ−プリンの調製
２，６−ジアミノプリン１０ｇ（６６．６mmol）をアルゴン下、ＤＭＦ３００mlに懸濁し、炭酸カリウム２１．６ｇ（１５６．５mmol）及び１−ブロモ−２−クロロエタン２４mlを加えた。混合物を室温で６４時間撹拌した。薄黄色の懸濁液を濾過し、固体をＤＭＦ３０mlで洗浄し、次いで、水１００mlと共に３０分間磨砕（triturated）した。混合物を濾過し、固体を水５０mlで洗浄し、真空中で乾燥して、所望の生成物１０．１５ｇ（７２％）を白色固体として得た。
【表３３】
2010500329.tif 000064
【０２０７】
Ｂ］６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（３−ピリジル）メチル］アミノ］−プリンの調製
９−（２−クロロエチル）−２，６−ジアミノ−プリン（実施例１２の工程Ａ）１００mg（０．４７mmol）をＭｅＯＨ１０mlに溶解し、モレキュラーシーブ（４Å）３ｇ、３−ピリジンカルボキシアルデヒド０．０４４ml（０．４７mmol）及び酢酸０．１３５ml（２．３５mmol）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。シアノホウ水素化ナトリウム２３．６mg（０．３８mmol）を加え、撹拌を４時間続けた。３−ピリジンカルボキシアルデヒド０．０４４ml（０．４７mmol）を追加して加え、シアノホウ水素化ナトリウム７２mgを、室温で３日間にわたって３回で加えた。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル５０mlに入れた。有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させて、粗生成物０．２５４ｇを黄色油状体として得た。粗生成物をシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５→８０：２０）で精製して、所望の生成物８８mgを白色固体として得た。
【表３４】
2010500329.tif 000065
【０２０８】
Ｃ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−２−［［（３−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−１２）の調製
表題化合物Ｉ−１２を、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（３−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン（実施例１２の工程Ｂの生成物）及びＩＸ−１を出発して調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（システムＡｐ）で精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０７１．５８２６Ｄａ。
【０２０９】
実施例１３
Ｉ−１３、Ｒ１が［２−［６−アミノ−２−［［（４−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物の調製
【０２１０】
Ａ］６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−プリンの調製
６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−プリンは、実施例１２の工程Ｂに記載の手順に従って、４−ピリジンカルボキシアルデヒド及び９−（２−クロロエチル）−２，６−ジアミノ−プリンから調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ  ９９．５／０．５→８０：２０）で精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【表３５】
2010500329.tif 000066
【０２１１】
Ｂ］Ｒ１が［２−［６−アミノ−２−［［（４−ピリジル）メチル］アミノ］−プリン−９−イル］エチル］チオであり、Ｒ２及びＲ３が一緒になって、Ｃ＝Ｏ基を形成しており、Ｒ４がメチルである、式Ｉの化合物（Ｉ−１３）の調製
表題化合物Ｉ−１２を、実施例１の工程Ｏ〜Ｐに記載の手順に従って、６−アミノ−９−（２−クロロエチル）−２−［（４−ピリジルメチル）アミノ］−プリン（実施例１３の工程Ａの生成物）及びＩＸ−１を出発して調製した。粗生成物を、ＨＰＬＣ（システムＡｐ）で精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
ＭＳ：正確な質量（ＥＳＩ）：１０７１．５８２６Ｄａ。
【０２１２】
Ｂ．生物活性
本発明の化合物は、ヒトホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ類）、特にＰＤＥ４に対して相当の阻害活性を示す。以下のアッセイは、化合物の阻害活性を決定するために使用した。
【０２１３】
アッセイ
ＰＤＥ４はｃＡＭＰを特異的に加水分解し、生成物であるＡＭＰを放出する。当該薬剤によるＰＤＥ阻害の潜在能力は、インビトロ酵素的アッセイで決定した。アッセイは、市販されており（ＩＭＡＰ（商標）ＦＰアッセイ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ  Ｃｏｒｐ．）、ヒトＰＤＥ４の使用のために最適化された。蛍光標識ｃＡＭＰがＰＤＥ４により加水分解され、第二段階で、標識生成物が大きな結合相手と結合することにより、蛍光偏光（ＦＰ）測定による生成物の検出が可能となる。
【０２１４】
ＰＤＥ４は、Thorpy et al. 1992（J. Pharmacol. Exp. Ther. 263: 1195）に従って、未分化ヒト単球細胞（Ｕ−９３７）から部分的に精製した。最終調製物は、ｃＡＭＰに特異的であり、アッセイの検出限界より上には、ｃＧＭＰを加水分解しなかった。さらに、ＰＤＥ４調製物は、ＰＤＥ４特異的及び非特異的ＰＤＥ阻害剤での阻害実験により有効性が確認された。
【０２１５】
試験化合物の原液はＤＭＳＯ中で作製され、所望の濃度に、アッセイ緩衝液（１０mMトリス−ＨＣｌ、１０mM  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ  ０．０５％ＮａＮ３、ｐＨ７．２）で希釈した。アッセイで使用した溶液は、２％ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液中に試験化合物を含んでいた。
【０２１６】
基質１０μl（製造者の推奨する濃度で）を、適切に希釈されたＰＤＥ５μl及び試験化合物溶液５μlと混合した。２％ＤＭＳＯを含む反応緩衝液５μlを対照反応物として使用した。アッセイでのＤＭＳＯの最終濃度は０．５％であり、これは、ＰＤＥ活性を有意には変えなかった。室温で９０分のインキュベーション後、製造者が指定したとおりに、結合試薬６０μlを加えた。結合を３０分間進行させ、蛍光偏光を測定した。ＰＤＥ阻害の用量依存性は、試験化合物の希釈系列を二重にアッセイすることにより測定した。ＩＣ５０値は、曲線当てはめ（カーブフィッティング）により、測定した活性から決定した。
【０２１７】
【表３６】
2010500329.tif 000067
【０２１８】
実施例で示した本発明の化合物について見出されたＰＤＥ阻害活性は、以下の式：
【０２１９】
【化２９】
2010500329.tif 000068
【０２２０】
を有する例示化合物の基本マクロライドが、実施例で使用したアッセイにおいて、５０μMの濃度までＰＤＥ４阻害活性を全く示しておらず、また、たとえ、本発明の化合物の一つにおいてその基本マクロライドに結合している置換基が、遊離形で使用された場合、例えば３．６μMのＩＣ５０（ＰＤＥ４）を有する以下の化合物：
【０２２１】
【化３０】
2010500329.tif 000069
【０２２２】
のように、いくらかのＰＤＥ４阻害活性をそのアッセイで示したとしても、全く同じ化合物が一緒に結合して式（Ｉ）の分子を形成する本発明に係る対応する化合物のＰＤＥ４阻害活性は、一般に、その部分構成成分の対応する活性ならびに当該部分構成成分の混合物に対して合理的に予期される活性よりもはるかに改善されたＰＤＥ４阻害活性を示しているので、特に驚くべきことである。本ケースにおいて、例えば、式：
【０２２３】
【化３１】
2010500329.tif 000070
【０２２４】
を有する実施例１１の化合物について、０．００８μMのＩＣ５０（ＰＤＥ４）が見出されており、これは、遊離形のマクロライド置換基についてのＩＣ５０（ＰＤＥ４）の約５００分の１に過ぎない。
【国際調査報告】
2010500329.tif 000099
2010500329.tif 000100