(57)【要約】本発明は、式（Ｉ）を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療または予防する方法に関する。式中、Ｒ１およびＲ２は、本明細書の表１〜６に定義されており、Ｒ３は、−フェニル、−４−クロロフェニル、−２−ピリジルまたは−３−ピリジルである。別の態様では、本発明は、患者に有効量の式（ＩＢ）：を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法に関する。2010503678.tif 000145
2010503678.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
患者に有効量の式：
【化２７】
2010503678.tif 000091
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表１２−１】
2010503678.tif 000092
【表１２−２】
2010503678.tif 000093
【表１２−３】
2010503678.tif 000094
【表１２−４】
2010503678.tif 000095
【表１２−５】
2010503678.tif 000096
【表１２−６】
2010503678.tif 000097
【表１２−７】
2010503678.tif 000098
【表１２−８】
2010503678.tif 000099
【表１２−９】
2010503678.tif 000100
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
Ｒ１は、以下；
【表１３】
2010503678.tif 000101
に定義されるとおりであり；
上記表中、Ｚは、Ｒ１から、Ｒ１が結合する窒素原子への結合をあらわし；
Ｒ２は、以下；
【表１４−１】
2010503678.tif 000102
【表１４−２】
2010503678.tif 000103
【表１５】
2010503678.tif 000104
【表１６】
2010503678.tif 000105
【表１７】
2010503678.tif 000106
【表１８】
2010503678.tif 000107
【表１９】
2010503678.tif 000108
【表２０】
2010503678.tif 000109
【表２１】
2010503678.tif 000110
【表２２】
2010503678.tif 000111
【表２３】
2010503678.tif 000112
【表２４】
2010503678.tif 000113
【表２５】
2010503678.tif 000114
【表２６】
2010503678.tif 000115
【表２７】
2010503678.tif 000116
に定義されるとおりであり；
上記表中、Ｚは、Ｒ２から、Ｒ２が結合する窒素原子への結合をあらわす、方法。
【請求項２】
患者に有効量の式：
【化２８】
2010503678.tif 000117
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表２８−１】
2010503678.tif 000118
【表２８−２】
2010503678.tif 000119
【表２８−３】
2010503678.tif 000120
【表２８−４】
2010503678.tif 000121
【表２８−５】
2010503678.tif 000122
【表２８−６】
2010503678.tif 000123
【表２８−７】
2010503678.tif 000124
【表２８−８】
2010503678.tif 000125
【表２８−９】
2010503678.tif 000126
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項３】
患者に有効量の式：
【化２９】
2010503678.tif 000127
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表２９】
2010503678.tif 000128
【表３０】
2010503678.tif 000129
【表３１】
2010503678.tif 000130
【表３２】
2010503678.tif 000131
【表３３】
2010503678.tif 000132
【表３４】
2010503678.tif 000133
【表３５】
2010503678.tif 000134
記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項４】
患者に有効量の式：
【化３０】
2010503678.tif 000135
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表３６−１】
2010503678.tif 000136
【表３６−２】
2010503678.tif 000137
【表３６−３】
2010503678.tif 000138
【表３６−４】
2010503678.tif 000139
【表３６−５】
2010503678.tif 000140
【表３６−６】
2010503678.tif 000141
【表３６−７】
2010503678.tif 000142
【表３６−８】
2010503678.tif 000143
【表３６−９】
2010503678.tif 000144
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、方法。
【請求項５】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項２に記載の方法。
【請求項７】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項３に記載の方法。
【請求項８】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項４に記載の方法。
【請求項９】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項３に記載の方法。
【請求項１２】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項４に記載の方法。
【請求項１３】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項１に記載の方法。
【請求項１４】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項２に記載の方法。
【請求項１５】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項３に記載の方法。
【請求項１６】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項４に記載の方法。
【請求項１７】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項５に記載の方法。
【請求項１８】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項６に記載の方法。
【請求項１９】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項７に記載の方法。
【請求項２０】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項８に記載の方法。
【請求項２１】
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、請求項２に記載の方法。
【請求項２３】
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、請求項３に記載の方法。
【請求項２４】
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、請求項４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（優先の出願の参照）
本願は、２００６年９月１５日に出願された米国仮特許出願第６０／８４４，８０８号からの優先権の利益を主張し、この出願はその全体が本明細書中に組み込まれる。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、以下の式
【０００３】
【化１】
2010503678.tif 000003
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療または予防する方法に関し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書の表１〜６に定義されており、
Ｒ３は、−フェニル、−４−クロロフェニル、−２−ピリジルまたは−３−ピリジルである。
【背景技術】
【０００４】
（背景）
慢性の疼痛、特に、炎症性疼痛および神経因性疼痛の治療は、医学的な需要が満たされていない分野である。神経因性疼痛は、痛覚に関与するニューロンの過度の興奮状態を生じる神経の損傷である。疼痛の経路にあるニューロンにはＴ型電流が存在する。神経因性疼痛の前臨床モデルには、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬が有効である。一過性受容体電位Ｖ１（ＴＲＰＶ１）は、非特異的なカチオンチャンネルであり、ＴＲＰＶ１が活性化することによって疼痛（特に炎症性疼痛）および痛覚過敏が引き起こされることがあり、咳および膀胱機能にも影響を与える。
【０００５】
ＩＩ型糖尿病（インスリン非依存性糖尿病としても知られる）は、不十分な糖代謝によって血中糖濃度が高まることを特徴とする進行性の疾患である。ＩＩ型糖尿病患者は、膵臓のβ細胞の機能不全をきたしており、これにより、高血糖シグナルに応答して適切な量のインスリンを分泌する膵臓のβ細胞も機能不全となり、標的組織でインスリン作用に対する耐性（インスリン耐性）を生じる。
【０００６】
現在のＩＩ型糖尿病治療は、インスリン耐性を元に戻し、腸での糖吸収を制御し、肝臓での糖産生を正常にし、β細胞の糖検知能およびインスリン分泌能を高めることを目的とする。スルホニルウレア系の経口血糖降下薬は、膵臓のβ島細胞からのインスリン分泌を促進するが、作用機序が糖濃度とは無関係なため、低血糖を生じさせる可能性を有する。血糖低下薬としては、糖新生を阻害することによって、肝臓での糖産生量を減らすインスリン感作薬、複雑な炭水化物の分解を阻害し、糖の吸収を遅らせ、食後の糖およびインスリンの上昇を抑えるα−グルコシダーゼ阻害剤、およびインスリン作用を高め、インスリン耐性を下げるチアゾリジンジオンが挙げられる。長時にわたって、ＩＩ型糖尿病患者の約半数が、これらの薬剤に対して応答しなくなる。現在の治療には上述のような欠点があるため、ＩＩ型糖尿病の新規治療法が強く望まれている。
【０００７】
ＧＰＲ１１９は、構成的に活性なＧタンパク質に結合する受容体であり、膵臓のβ島細胞で主に発現する。アゴニストによってＧＰＲ１１９が活性化すると、糖に依存して、膵臓のβ島細胞からのインスリン放出量が高まる。したがって、ＧＲＰ１１９アゴニストは、食後の血糖値上昇に応答してＩＩ型糖尿病患者の血糖値を正常化する能力を有するが、食前または絶食状態ではインスリン放出を刺激するとは考えにくい。
【０００８】
Ｎｉｅｍａｎｎ−Ｐｉｃｋ  Ｃ１様（ＮＰＣ１Ｌ１）は、コレステロール吸収の重要なメディエータであることがわかっている。コレステロール吸収阻害剤であるエゼチミブは、ＮＰＣ１Ｌ１を標的とすることがわかっている。
【０００９】
脂質代謝、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患の障害のアゼチジノン誘導体を用いた治療法が開示されている。アゼチジノン誘導体が小腸でコレステロール吸収を阻害することは当該技術分野で周知であり、例えば、米国再発行特許第３７，７２１号、米国特許第５，６３１，３５６号、米国特許第５，７６７，１１５号、米国特許第５，８４６，９６６号、米国特許第５，６９８，５４８号、米国特許第５，６３３，２４６号、米国特許第５，６５６，６２４号、米国特許第５，６２４，９２０号、米国特許第５，６８８，７８７号、米国特許第５，７５６，４７０号、米国特許公開番号第２００２／０１３７６８９号、ＷＯ０２／０６６４６４号、ＷＯ９５／０８５２２号およびＷＯ９６／１９４５０号に記載されている。上述の各刊行物は、参考として組み込まれる。この技術は、上述の化合物が、化合物単独またはコレステロール生合成阻害剤などの第２の化合物とともに投与することによって、例えば、アテローム性冠動脈疾患を治療するのに有用であることを示す。
【００１０】
特許文献１には、抗肥満薬剤および抗脂質異常薬剤の組み合わせを投与することを含む、脂質異常症治療のための組み合わせ治療について記載されている。特許文献２には、抗肥満薬剤および抗糖尿病薬剤の組み合わせを投与することを含む、糖尿病を治療するための組み合わせ治療が記載されている。特許文献３には、食欲抑制薬および／または代謝速度向上剤および／または栄養吸収阻害剤の組み合わせを投与することを含む、肥満を治療するための組み合わせ治療が記載されている。特許文献４には、ニコチン酸または別のニコチン酸受容体アゴニストおよびＤＰ受容体アンタゴニストの組み合わせを投与することを含む、アテローム性動脈硬化症を治療するための組み合わせ治療が記載されている。また、少なくとも１つのコレステロール低下剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療組成物を投与することによって、哺乳動物の非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法も知られている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１１】
【特許文献１】国際公開第２００５／０００２１７号パンフレット
【特許文献２】国際公開第２００４／１１０３７５号パンフレット
【特許文献３】米国特許出願公開第２００４／０１２２０３３号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００４／０２２９８４４号明細書
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、式：
【００１３】
【化３】
2010503678.tif 000004
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患（それぞれ「状態」である）を治療または予防する方法に関し、
式中、
Ｒ１およびＲ２は、本明細書の表１〜６に定義されており、
Ｒ３は、−フェニル、−４−クロロフェニル、−２−ピリジルまたは−３−ピリジルである。
【００１４】
一態様では、本発明は、患者に有効量の式（ＩＡ）：
【００１５】
【化４】
2010503678.tif 000005
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法に関し、式中、Ｒ１およびＲ２は、以下の表１に記載の「Ｘ」を用いて示され；
表１
【００１６】
【表１−１】
2010503678.tif 000006
表１（続き）
【００１７】
【表１−２】
2010503678.tif 000007
表１（続き）
【００１８】
【表１−３】
2010503678.tif 000008
表１（続き）
【００１９】
【表１−４】
2010503678.tif 000009
表１（続き）
【００２０】
【表１−５】
2010503678.tif 000010
表１（続き）
【００２１】
【表１−６】
2010503678.tif 000011
表１（続き）
【００２２】
【表１−７】
2010503678.tif 000012
表１（続き）
【００２３】
【表１−８】
2010503678.tif 000013
表１（続き）
【００２４】
【表１−９】
2010503678.tif 000014
Ｒ１は、以下の表５に定義され；
表５
【００２５】
【表５】
2010503678.tif 000015
表５中、Ｚは、Ｒ１から、Ｒ１が結合する窒素原子への結合をあらわし；
Ｒ２は、以下の表６に定義され；
表６
【００２６】
【表６−１】
2010503678.tif 000016
表６（続き）
【００２７】
【表６−２】
2010503678.tif 000017
表６（続き）
【００２８】
【表６−３】
2010503678.tif 000018
表６（続き）
【００２９】
【表６−４】
2010503678.tif 000019
表６（続き）
【００３０】
【表６−５】
2010503678.tif 000020
表６（続き）
【００３１】
【表６−６】
2010503678.tif 000021
表６（続き）
【００３２】
【表６−７】
2010503678.tif 000022
表６（続き）
【００３３】
【表６−８】
2010503678.tif 000023
表６（続き）
【００３４】
【表６−９】
2010503678.tif 000024
表６（続き）
【００３５】
【表６−１０】
2010503678.tif 000025
表６（続き）
【００３６】
【表６−１１】
2010503678.tif 000026
表６（続き）
【００３７】
【表６−１２】
2010503678.tif 000027
表６（続き）
【００３８】
【表６−１３】
2010503678.tif 000028
表６（続き）
【００３９】
【表６−１４】
2010503678.tif 000029
表６中、Ｚは、Ｒ１から、Ｒ１が結合する窒素原子への結合をあらわす。
【００４０】
別の態様では、本発明は、患者に有効量の式（ＩＢ）：
【００４１】
【化５】
2010503678.tif 000030
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法に関し、式中、Ｒ１は上の表５に定義され、Ｒ２は上の表６に定義され、式（ＩＢ）の化合物におけるＲ１およびＲ２の識別（ｉｄｅｎｔｉｔｙ）は、以下の表２に記載の「Ｘ」を用いて示される；
表２
【００４２】
【表２−１】
2010503678.tif 000031
表２（続き）
【００４３】
【表２−２】
2010503678.tif 000032
表２（続き）
【００４４】
【表２−３】
2010503678.tif 000033
表２（続き）
【００４５】
【表２−４】
2010503678.tif 000034
表２（続き）
【００４６】
【表２−５】
2010503678.tif 000035
表２（続き）
【００４７】
【表２−６】
2010503678.tif 000036
表２（続き）
【００４８】
【表２−７】
2010503678.tif 000037
表２（続き）
【００４９】
【表２−８】
2010503678.tif 000038
表２（続き）
【００５０】
【表２−９】
2010503678.tif 000039
。
【００５１】
別の態様では、本発明は、患者に有効量の式（ＩＣ）：
【００５２】
【化６】
2010503678.tif 000040
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法に関し、式中、Ｒ１は上の表５に定義され、Ｒ２は上の表６に定義され、式（ＩＣ）の化合物におけるＲ１およびＲ２の識別は、以下の表３に記載の「Ｘ」を用いて示される；
表３
【００５３】
【表３−１】
2010503678.tif 000041
表３（続き）
【００５４】
【表３−２】
2010503678.tif 000042
表３（続き）
【００５５】
【表３−３】
2010503678.tif 000043
表３（続き）
【００５６】
【表３−４】
2010503678.tif 000044
表３（続き）
【００５７】
【表３−５】
2010503678.tif 000045
表３（続き）
【００５８】
【表３−６】
2010503678.tif 000046
。
【００５９】
別の態様では、本発明は、患者に有効量の式（ＩＤ）：
【００６０】
【化７】
2010503678.tif 000047
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法に関する。式中、Ｒ１は上の表５に定義され、Ｒ２は上の表６に定義され、式（ＩＤ）の化合物におけるＲ１およびＲ２の識別は、以下の表４に記載の「Ｘ」を用いて示される；
表４
【００６１】
【表４−１】
2010503678.tif 000048
表４（続き）
【００６２】
【表４−２】
2010503678.tif 000049
表４（続き）
【００６３】
【表４−３】
2010503678.tif 000050
表４（続き）
【００６４】
【表４−４】
2010503678.tif 000051
表４（続き）
【００６５】
【表４−５】
2010503678.tif 000052
表４（続き）
【００６６】
【表４−６】
2010503678.tif 000053
表４（続き）
【００６７】
【表４−７】
2010503678.tif 000054
表４（続き）
【００６８】
【表４−８】
2010503678.tif 000055
表４（続き）
【００６９】
【表４−９】
2010503678.tif 000056
。
【００７０】
本発明で有用な化合物は、式（ＩＡ）〜（ＩＤ）に記載され、表１〜４の「Ｘ」によって定義される。したがって、表１〜４に定義される化合物は、Ｒ２列とＲ１行とが交差することによって形成される四角に「Ｘ」によって示されるようなＲ１およびＲ２の定義を有しており、本発明の範囲内である（すなわち、本発明の方法で有用である）。表１〜４の一番左側の列の数字は、表６で定義されるＲ２基をあらわす。表１〜４の一番上の行の数字は、表５で定義されるＲ１基をあらわす。表１〜４の空白は、本発明の範囲外の化合物を定義している。
【００７１】
式（ＩＡ）〜（ＩＤ）の化合物（「アゼチジノン誘導体」）は、「状態」を治療または予防するのに有用である。
【００７２】
さらに、本発明は、患者に有効量のアゼチジノン誘導体を投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法にも関する。
【００７３】
本発明は、患者に有効量のアゼチジノン誘導体と有効量の別の治療薬剤とを投与する工程を含む、患者の「状態」を治療または予防する方法にも関する。
【００７４】
さらに、本発明の組み合わせ治療を、１個の包装内に、医薬組成物中の少なくとも１つのアゼチジノン誘導体と、少なくとも１つの追加の治療薬剤を含む少なくとも１つの別の医薬組成物とを含むキットとして提供可能であることも想定されている。
【発明を実施するための形態】
【００７５】
（発明の詳細な説明）
定義および省略語
上で使用されているように、本開示全体で他に言及されない限り、以下の用語は、以下に示す意味を有するものと理解すべきである。
【００７６】
「少なくとも１つ」は、アゼチジノン誘導体を参照している場合、１〜４つの別個のアゼチジノン誘導体を意味する。一実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、１個のアゼチジノン誘導体を指定するために使用される。別の実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、２個のアゼチジノン誘導体を指定するために使用される。同様に、「少なくとも１つ」が、組み合わせで使用されるさらなる薬剤と組み合わせて用いられる場合、１〜４種のさらなる薬剤が想定される。一実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、１個のさらなる薬剤を指定するために使用される。別の実施形態では、用語「少なくとも１つ」は、２個のさらなる薬剤を指定するために使用される。
【００７７】
「患者」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物である。一実施形態では、患者はヒトである。別の実施形態では、患者は非ヒト哺乳動物であり、非ヒト哺乳動物としては、限定されないが、サル、イヌ、ヒヒ、アカゲザル、マウス、ラット、ウマ、ネコまたはウサギが挙げられる。別の実施形態では、患者はコンパニオンアニマルであり、コンパニオンアニマルとしては、限定されないが、イヌ、ネコ、ウサギ、ウマまたはフェレットが挙げられる。一実施形態では、患者はイヌである。別の実施形態では、患者はネコである。
【００７８】
用語「置換される」は、ある原子上の１つ以上の水素が、その原子が存在する環境下で、その原子の通常の価数を超えず、置換によって安定な化合物が得られるように、指定された基から選択される基と置き換わることを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、その組み合わせによって安定な化合物が得られる組み合わせのみが許される。「安定な化合物」または「安定な構造」は、反応混合物から有用な純度で単離でき、また有効な治療薬剤に配合できるほど十分に強い化合物であることを意味する。
【００７９】
用語「場合により置換される」は、特定の基、ラジカルまたは部分で場合により置換されることを意味する。
【００８０】
用語「精製され」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」は、合成プロセス（例えば反応混合物）もしくは天然源またはこれらの組み合わせから化合物を単離した後の、その化合物の物理的状態を指す。したがって、用語「精製された」、「精製された形態で」または「単離され、精製された形態で」は、本明細書で記載する標準的な分析技術または当業者に周知の標準的な分析技術によって特性決定されるのに十分な純度で、本明細書で記載する１つ以上の精製プロセスまたは当業者に周知の１つ以上の精製プロセス（例えば、クロマトグラフィ、再結晶など）から化合物を得た後の、その化合物の物理的状態を指す。
【００８１】
本明細書本文、スキーム、実施例および表で、価数を満たしていない任意の炭素原子またはヘテロ原子には、その価数を満たすのに十分な数の水素原子が結合していると推定されることも、注記しておくべきである。
【００８２】
化合物の官能基が「保護された」と記載されている場合、保護とは、その化合物が反応に付される際に、保護された部位でその基が望ましくない副反応を受けないように、その基が修飾された形態になっていることを意味する。適切な保護基は、当業者の知識や、標準的な教科書、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１）、Ｗｉｌｅｙ（ニューヨーク）を参照すれば理解できるであろう。
【００８３】
本明細書で使用される場合、用語「組成物」は、特定の成分を特定量で含む生成物、および特定の成分を特定量で含む組み合わせから直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することを意図している。
【００８４】
アゼチジノン誘導体のプロドラッグまたは溶媒和物も本発明では想定されている。プロドラッグに関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されている。用語「プロドラッグ」は、インビボで変換され、アゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグを与える化合物（例えば、薬物前駆体）を意味する。種々の機構（例えば、代謝プロセスまたは化学プロセス）によって変換されてもよく、例えば、血中での加水分解によって変換されてもよい。プロドラッグの使用に関する議論は、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  ＳｅｒｉｅｓのＴ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」第１４巻、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ、Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に提供されている。
【００８５】
例えば、アゼチジノン誘導体またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物またはプロドラッグがカルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、酸基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５〜１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４〜７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５〜８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３〜９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）−アミノメチル、４〜１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルまたはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどで置き換えることによって形成されるエステルを含んでいてもよい。
【００８６】
同様に、アゼチジノン誘導体がアルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、アルコール基の水素原子を、例えば、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシルで置き換えることによって形成されてもよく、ここで、各α−アミノアシル基は、独立して、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグルコシル（炭水化物のヘミアセタール形態のヒドロキシル基を除去して得られるラジカル）などから選択される。
【００８７】
アゼチジノン誘導体がアミン官能基を含有する場合、プロドラッグは、アミン基の水素原子を、例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニル（ここで、ＲおよびＲ’は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、またはＲ−カルボニルは、天然α−アミノアシルまたは天然α−アミノアシルである）、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１（ここで、Ｙ１は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである）、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３（ここで、Ｙ２は（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである）、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５（ここで、Ｙ４はＨまたはメチルであり、Ｙ５はモノ−Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである）などで置き換えることによって形成されてもよい。
【００８８】
アゼチジノン誘導体は、非溶媒和形態で存在してもよいし、医薬的に許容される溶媒（例えば、水、エタノールなど）の溶媒和物で存在してもよく、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態の両方を包含することを意図している。「溶媒和」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子との物理的な会合を意味する。この物理的な会合には、種々のイオン性結合および共有結合（水素結合を含む）が関与している。特定の場合には、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が、結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合、単離することができる。「溶媒和物」は、固相および単離可能な溶媒和物の両方を包含する。適切な溶媒和物の非限定物としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられる。「水和物」は、溶媒がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８９】
１つ以上のアゼチジノン誘導体は、場合により、溶媒和物に変換されてもよい。溶媒和物の調製法は一般的に知られている。したがって、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．、９３（３）、６０１−６１１（２００４）には、抗真菌薬フルコナゾールの酢酸エチル溶媒和物および水和物の調製法が記載されている。溶媒和物、ヘミ溶媒和物、水和物などの類似する調製法は、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ．、５（１）、項目１２（２００４）およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．、６０３−６０４（２００１）に記載されている。典型的で非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、周囲温度より高い温度で所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水または有機溶媒と水との混合物）に溶解し、結晶を形成するのに十分な速度で溶液を冷却し、標準的な方法で単離する工程を含む。分析技術（例えば、Ｉ．Ｒ．分光法）によれば、結晶中に溶媒和物（または水和物）として存在する溶媒（または水）がわかる。
【００９０】
「有効量」または「治療的に有効量」は、上述の疾患を阻害し、所望の治療効果、改善効果、阻害効果または予防効果を発揮するのに有効な本発明の化合物または組成物の量を記述することを意味する。
【００９１】
アゼチジノン誘導体は、本発明の範囲内で塩を形成してもよい。本明細書でアゼチジノン誘導体を参照する場合、他に指定されていない限り、その塩も参照していると理解する。用語「塩」は、本明細書で用いる場合、無機酸および／または有機酸で生成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基で生成される塩基性塩を示す。さらに、アゼチジノン誘導体が、塩基性部分（例えば、限定されないが、ピリジンまたはイミダゾール）と酸性部分（例えば、限定されないが、カルボン酸）との両方を含有する場合、対イオン（「内塩」）を生成してもよく、本明細書中で使用される用語「塩」にはこの塩も含まれる。医薬的に許容される（すなわち、毒性がなく、生理学的に許容される）塩が好ましいが、他の塩も有用である。アゼチジノン誘導体の塩は、例えば、アゼチジノン誘導体と所定量（例えば化学量論量）の酸または塩基とを、塩が析出する媒体で反応させるか、または水性媒体中で反応させた後、凍結乾燥することによって合成することができる。
【００９２】
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシラートとしても知られる）などが挙げられる。さらに、塩基性医薬化合物から医薬的に有用な塩を形成するのに適していると一般的に考えられている酸は、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７、Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ（ニューヨーク）、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．のウェブサイト上）に記載されている。これらの開示内容は、本明細書に参考として組み込まれる。
【００９３】
例示的な塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム塩およびマグネシウム塩）、有機塩基（例えば有機アミン、例えば、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミン）との塩、およびアミノ酸（例えば、アルギニン、リジンなど）との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級ハロゲン化アルキル（例えば、メチル、エチルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチルおよび硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、デシル、ラウリルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などで四級化されていてもよい。
【００９４】
このようなあらゆる酸性塩および塩基性塩が、本発明の範囲内にあることが意図されており、あらゆる酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的では、対応する化合物の遊離形態と等価であると考える。
【００９５】
アゼチジノン誘導体の医薬的に許容されるエステルとしては、以下の群が挙げられる：（１）ヒドロキシル基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分のカルボニルではない部分が、直鎖または分枝鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチルまたはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えばベンジル）、アリールオキシアルキル（例えばフェノキシメチル）、アリール（例えばフェニル、場合により、例えば、ハロゲン、Ｃ１〜４アルキルまたはＣ１〜４アルコキシまたはアミノで置換されていてもよい）から選択される；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニル（例えばメタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステル、および（５）モノリン酸エステル、ジリン酸エステルまたはトリリン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１〜２０アルコールまたはその反応誘導体または２，３−ジ（Ｃ６〜２４）アシルグリセロールによってさらにエステル化されてもよい。
【００９６】
アゼチジノン誘導体およびその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは、互変異性体形態（例えば、アミドまたはイミノエーテル）で存在してもよい。このようなあらゆる互変異性体形態は、本発明の一部分であると考える。
【００９７】
アゼチジノン誘導体は、不斉中心またはキラル中心を含有していてもよく、したがって、異なる立体異性体形態で存在してもよい。アゼチジノン誘導体のあらゆる立体異性体形態およびその混合物（ラセミ混合物を含む）は、本発明の一部分を形成することが意図される。さらに、本発明は、あらゆる幾何異性体および位置異性体を包含する。例えば、アゼチジノン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形態およびトランス形態ならびにその混合物は、本発明の範囲に包含される。
【００９８】
ジアステレオマー混合物は、個々のジアステレオマーの物理化学的差異に基づいて、当業者に周知の方法（例えば、クロマトグラフィおよび／または分別結晶法）によって、個々のジアステレオマーに分割することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはＭｏｓｈｅｒ酸塩化物などのキラル補助剤）と反応させ、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換してジアステレオマーを分割し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば加水分解する）ことによって分割することができる。さらに、アゼチジノン誘導体のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、これも本発明の一部分であると考える。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを用いることによっても分割することができる。
【００９９】
本発明の化合物のあらゆる立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（その塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグ、およびその化合物の立体異性体、ならびにプロドラックの塩、溶媒和物、エステルの立体異性体を含む）、例えば、種々の置換基に存在する不斉炭素に起因して存在し得る立体異性体（エナンチオマー形態（不斉炭素が存在しない場合でも存在し得る）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態を含む）は、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジル）と同様に、本発明の範囲内であると考える。（例えば、アゼチジノン誘導体に二重結合または縮合環が組み込まれている場合、そのシス形態およびトランス形態およびその混合物は、本発明の範囲に包含される。さらに、例えば、この化合物のあらゆるケト−エノール形態およびイミン−エナミン形態も本発明に含まれる）。
【０１００】
アゼチジノン誘導体の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体が存在しなくてもよく、または、例えば、ラセミ体またはあらゆる他の異性体または他の選択された立体異性体との混合物であってもよい。本発明のアゼチジノン誘導体に１つ以上のキラル中心が存在する場合、それぞれのキラル中心は、独立して、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓに定義されるようなＳ配置またはＲ配置を有していてもよい。用語「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの使用は、アゼチジノン誘導体のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグといったものの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグにも同じように適用されることが意図される。
【０１０１】
さらに、本発明は、１つ以上の原子が、天然に通常存在する原子質量または原子質量数とは異なる原子質量または原子質量数を有する原子と置き換えられていること以外は、本明細書に引用された化合物と同じの、同位体標識されたアゼチジノン誘導体も包含する。本発明の化合物に組み込むことが可能な同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体が挙げられ、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌが挙げられる。
【０１０２】
特定の同位体標識されたアゼチジノン誘導体（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織分布アッセイに有用である。三重水素（すなわち３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち１４Ｃ）同位体は、調製の容易さおよび検出能から特に好ましい。さらに、より重い同位体（例えば、重水素（すなわち２Ｈ）は、代謝安定性が高い（例えば、インビボでの半減期が長くなるか、または投薬必要量が減る）ことから生じる特定の治療的な利点を有するため、いくつかの環境では好ましいことがある。同位体標識されたアゼチジノン誘導体は、一般的に、同位体標識されていない試薬を、適切に同位体標識された試薬に換えることによって、以下のスキームおよび／または実施例に開示された手順と類似する以下の手順によって調製することができる。
【０１０３】
アゼチジノン誘導体およびその塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグおよび立体異性体の多形形態も、本発明に含まれることが意図されている。
【０１０４】
当業者は、いくつかのアゼチジノン誘導体について、ある異性体が、他の異性体よりも優れた薬理活性を示すことを理解するであろう。
【０１０５】
以下の省略語を本明細書で使用し、以下のように定義する：ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、ＤＣＥ（ジクロロエタン）、ＤＭＳＯ（ｄ６−ジメチルスルホキシド）、ジオキサン（１，４−ジオキサン）、ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）、ＥｔＯＨ（エタノール）、エーテル（ジエチルエーテル）、ＩＰＡ（イソプロピルアルコール）、ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィ質量分析）、ＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）、Ｍｅ（メチル）、ＳｉＯ２（フラッシュクロマトグラフィ用シリカゲル）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）。
【０１０６】
アゼチジノン誘導体の製造方法
式（ＩＡ）〜（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体の製造に有用な方法を以下のスキーム１〜５に示す。
【０１０７】
スキーム１は、式（ＩＡ）〜（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体を製造する方法を示し、式中、Ｒ１およびＲ２は、化合物式（ＩＡ）〜（ＩＤ）の化合物について上に定義したとおりであり、Ｒ３は、（ａ）式（ＩＡ）の化合物の場合、フェニル、（ｂ）式（ＩＢ）の化合物の場合、４−Ｃｌ−フェニル、（ｃ）式（ＩＣ）の化合物の場合、−３−ピリジル、（ｄ）式（ＩＤ）の化合物の場合、−２−ピリジルである。
【０１０８】
スキーム１
【０１０９】
【化８】
2010503678.tif 000057
式１のアルデヒド化合物を、トルエンまたはイソプロパノールなどの溶媒中で、式２のアミン化合物と反応させ、式３のイミン化合物を得ることができる。式４の化合物（式中、Ｘ１は、ハロゲンまたはアルコキシ基（例えばＯＥｔ）である）を、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基によって−７８℃で処理し、得られたエノレートを式３の化合物と反応させ、式５のスピロ環化合物を得る。次いで、式５の化合物のＮ保護基（ＰＧ）を除去し、式６のピペリジン化合物を得ることができる。次いで、式６の化合物を、適切な塩基またはカップリング剤存在下、式７の化合物（カルボン酸、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、またはイソシアネートであってもよい）と反応させ、式８で示される本発明のアゼチジノン誘導体を得ることができる。
【０１１０】
スキーム２は、式（ＩＡ）〜（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体を製造する代替法を示し、式中、Ｒ１およびＲ２は、化合物式（ＩＡ）〜（ＩＤ）の化合物について上に定義したとおりであり、Ｒ３は、（ａ）式（ＩＡ）の化合物の場合、フェニル、（ｂ）式（ＩＢ）の化合物の場合、４−Ｃｌ−フェニル、（ｃ）式（ＩＣ）の化合物の場合、−３−ピリジル、（ｄ）式（ＩＤ）の化合物の場合、−２−ピリジルである。
【０１１１】
スキーム２
【０１１２】
【化９】
2010503678.tif 000058
式１のアルデヒド化合物を、リチウムヘキサメチルジシラジドと反応させ、式９のＴＭＳ保護されたイミンを得る。次いで、式１０の化合物（式中、Ｘ１は、ハロゲンまたはアルコキシ基（例えばＯＥｔ）である）を、ＬＤＡまたはＬＨＭＤＳなどの塩基によって−７８℃で処理し、得られたエノレートを式９の化合物と反応させ、式１１のスピロ環化合物を得る。次いで、式１１の化合物を、塩基（例えばＮａＨ）存在下、式１２の化合物（式中、Ｘ３は良好な脱離基であり、例えば、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｏ−トリフリル、Ｏ−トシルまたはＯ−メシルである）と反応させ、式５の中間体化合物を得て、次いで、これを、スキーム１に記載した方法を用いて、本発明のアゼチジノン誘導体（８）に変換することができる。
【０１１３】
スキーム３は、式（ＩＡ）〜（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、Ｒ２基が結合する窒素原子とともに三級尿素を形成する）を製造する一般的な方法を示す。
【０１１４】
スキーム３
【０１１５】
【化１０】
2010503678.tif 000059
式６のスピロ環中間体を、式１３のイソシアネートと反応させ、式１４のアゼチジノン誘導体を得る。式中、Ｒ２基は、Ｒ２基が結合する窒素原子とともに三級尿素を形成し、Ｒａは、表５に列挙した尿素置換基であり、Ｒ１およびＲ３は、本明細書ですでに定義したとおりである。
【０１１６】
式１４の三級尿素化合物を調製する一般的な方法
式６の中間体化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ／ＭｅＯＨ（２５：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）溶液に、式１３のイソシアネート化合物（０．０７５ｍｍｏｌ）の０．５Ｍ  ＤＣＥ溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、ジクロロエタン（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０５７ｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０４９ｇ、０．２０７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を室温で１６時間攪拌した。反応生成物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を減圧下で蒸発させ、式１４のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、Ｒ２基が結合する窒素原子とともに三級尿素を形成する）を得た。
【０１１７】
スキーム４は、式（ＩＡ）〜（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、Ｒ２基が結合する窒素原子とともにアミドを形成する）を製造するのに有用な一般的な方法を示したものである。
【０１１８】
スキーム４
【０１１９】
【化１１】
2010503678.tif 000060
式６のスピロ環中間体を、式１５のカルボン酸と反応させ、式１６のアゼチジノン誘導体を得る。式中、Ｒ２基は、Ｒ２基が結合する窒素原子とともにアミドを形成し、Ｒｂは、表５に列挙したアミド置換基をあらわし、Ｒ１およびＲ３は、本明細書ですでに定義したとおりである。
【０１２０】
式１６のアミドを調製する一般的な方法
ＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）中のポリスチレンＥＤＣ樹脂（０．１０６ｇ、０．１４６ｍｍｏｌ）および式６の化合物（０．０２５ｍｍｏｌ）の混合物に、式１５のカルボン酸（０．０３８ｍｍｏｌ）の１Ｍ  ＤＭＦ溶液を加えた。得られた混合物に、ＨＯＢＴ（０．５Ｍ、０．０３８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ／ＴＨＦ（３：１（ｖ／ｖ）、０．２０ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で２０時間攪拌した後、アセトニトリル（０．５ｍＬ）、ポリスチレンイソシアネート樹脂（０．０４９ｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびポリスチレントリスアミン樹脂（０．０３５ｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を室温で６４時間攪拌し、反応生成物を濾過し、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。有機溶媒を真空蒸発させ、式１６のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、Ｒ２基が結合する窒素原子とともにアミドを形成する）を得た。
【０１２１】
スキーム５は、式（ＩＡ）〜（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体（Ｒ２基は、−ＣＨ２−リンカーを介して、窒素原子に結合する）を製造するのに有用な一般的な方法を示す。
【０１２２】
スキーム５
【０１２３】
【化１２】
2010503678.tif 000061
式６のスピロ環中間体を式１７のアルデヒドと反応させ、式１８のアゼチジノン誘導体を得る。式中、Ｒ２基は、−ＣＨ２−リンカーを介して、アゼチジノン誘導体のピペリジン窒素原子に結合しており、Ｒｃは、表５に列挙した適切な置換基をあらわし、Ｒ１およびＲ３は、本明細書ですでに定義したとおりである。
【０１２４】
式１８のＮ−アルキル化合物を調製する一般的な方法
化合物６（０．０２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ／ＴＨＦ（１：１（ｖ／ｖ）、１ｍＬ）溶液に、アルデヒド１７（０．０７５ｍｍｏｌ）のＤＣＥ溶液を加え、次いで、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３当量）を加えた。反応混合物を室温で約２０時間攪拌した。各反応容器にＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加え、１０分間振り混ぜるか、またはガスの発生がおさまるまで振り混ぜた。ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（約１００ｍｇ）を反応容器に加え、得られた混合物を約２時間振り混ぜた。次いで、濾過によって溶媒を除去し、樹脂をＤＣＥ（３回）、次いでメタノール（３回）で洗浄し、メタノール中の２Ｎ  アンモニアと共に攪拌（１．５〜２ｍＬ、１時間）し、濾過することによって、樹脂から所望の生成物を溶出させた。有機溶媒を減圧下で除去し、式１８のアゼチジノン誘導体（式中、Ｒ２基は、−ＣＨ２−リンカーを介して、アゼチジノン誘導体のピペリジン窒素原子に結合する）を得た。
【０１２５】
アゼチジノン誘導体の使用
アゼチジノン誘導体は、患者の状態を治療または予防するのに有用である。したがって、一実施形態では、本発明は、患者に有効量のアゼチジノン誘導体を投与する工程を含む、患者の状態を治療する方法を提供する。別の実施形態では、患者の状態を治療する本方法は、別の治療薬剤を投与する工程をさらに含む。
【０１２６】
一実施形態では、他の治療薬剤は、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニストまたはコレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤から選択される。
【０１２７】
疼痛
アゼチジノン誘導体は、疼痛の治療に有用である。現在の慢性疼痛治療は、治療に反応する患者の痛みを部分的に緩和することしかできず、その他の患者には効果が低いか、まったく効果がない。慢性疼痛は、組織の炎症、ウイルス感染（ＨＩＶ、Ｈｅｒｐｅｓ  ｚｏｓｔｅｒ）による直接的な組織損傷または外傷の結果として、化学療法（例えば、タキソール、ビンクリスチン）、中枢神経系の病変（例えば、卒中、ＭＳ）の結果として、または糖尿病の結果として生じる場合がある。慢性疼痛が、肉体的または精神的な組織損傷に関連している場合、症状としては、通常は、自然発生的な疼痛（突き刺すような痛み、焼けるような痛み、電気ショックを受けたような痛みまたはズキズキする痛みと述べられることが多い）、痛覚過敏（疼痛性刺激に対する過剰な応答）および異痛（痛みを伴う非侵害刺激の知覚）を特徴とする重篤な感覚障害が挙げられる。ヒト患者の一般的な症状としては、冷刺激に対する痛覚過敏、接触性異痛が挙げられ、あまり一般的ではないが、温刺激に対する痛覚過敏が挙げられる。症状は単独でみられるか、またはいくつか組み合わさって起こり、異なる疾患状態に関連する症候にはかなりの変動があり、典型的には、同じ状態を示す患者間でもかなりの変動がある。肉体的または精神的な組織損傷／疾患の場合、これらの知覚のゆがみは、罹患領域に分布する末梢神経の不適切な活性化（病的な過度の興奮状態）と関係がある。神経の過度な興奮状態は、イオンチャンネルの機能または活性が変えられてしまった結果、生じる場合がある。
【０１２８】
慢性疼痛は、実際の疾患である。慢性疼痛は、少なくとも一部分には、侵害受容過程の中心で起こるシナプスでの可塑性の結果であり、脊髄後角ニューロンの興奮が増すことからなる「中枢性感作」と呼ばれる現象であると考えられている。中枢性感作の持続には、感覚性求心神経での末梢ニューロンの活性化（過度な興奮状態）の持続が必要であると考えられており、このような活性化は、異所性病巣の結果生じることがある。後根神経節（ＤＲＧ）の感覚性求心ニューロンで大きなＴ型カルシウム電流がみられることがある。Ｔ型カルシウムチャンネルは、ニューロンペースメーカーとしての機能があることが知られているため、このような異常な過度な興奮状態を確立する原因であることが暗示されている。薬理学的事象およびアンチセンスオリゴヌクレオチドの事象は、慢性疼痛の前臨床モデルでのＤＲＧ  Ｔ型カルシウムチャンネルの重要な役割を支持している。
【０１２９】
Ｔ型カルシウムチャンネルは、興奮細胞の静止電位からの脱分極が比較的小さくても開くことが可能な電位依存性チャンネルである。Ｔ型カルシウム電流には、Ｃａｖ３．１、Ｃａｖ３．２およびＣａｖ３．３をコードする３種類の異なる遺伝子が存在する。個々のサブタイプは固有の分布パターンを有し、疼痛経路の抹消部分および中枢部分で発現する。Ｔ型カルシウムチャンネルは、小型および中型のＤＲＧニューロン（Ｃａｖ３．２）および疼痛過程に関与するＣＮＳ領域（視床の脊髄後角を含む）にみられる（Ｔａｌｌｅｙら、Ｊ  Ｎｅｕｒｏｓｃｉ，１９９９，１９：１８９５−１９１１）。Ｔ型カルシウム電流は、ニューロンの活動電位に迅速にバースト可能な低閾値のカルシウムスパイクによって、ニューロンのバースト発火に影響を与えることが示されている（ＳｕｚｕｋｉおよびＲｏｇｗｏｓｋｉ、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｉ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９８９、８６：７２２８−７２３２；Ｗｈｉｔｅら、Ｐｒｏｃ  Ｎａｔｌ  Ａｃａｄ  Ｓｃｉ  ＵＳＡ、１９８９、８６：６８０２−６８０６）。
【０１３０】
薬理学的遮断薬またはアンチセンスオリゴヌクレオチドによって媒介されるノックダウンのいずれかを用いることによるＴ型カルシウムチャンネル機能のインビボでの阻害は、通常および病的な疼痛過程におけるＴ型チャンネルの関与を強く暗示する。ミベフラジルおよび／またはエトスクシミドは、Ｔ型カルシウムチャンネルに対し選択的であり、急性の熱痛および機械的疼痛、Ｉ型およびＩＩ型のホルマリンモデル、ラット脊髄神経結紮モデル、カプサイシン誘発性の機械的な痛覚過敏、ラットテイルフリック、パクリタキセル（ｐａｃｌｉｔａｘｉｌ）およびビンクリスチンによって誘発される化学物質によるニューロパチーを含む多くの前臨床疼痛モデルに有効であることが示されている。（Ｂａｒｔｏｎら、Ｅｕｒ  Ｊ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２００５、５２１：７９−８；Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ、２００３、１０５：１５９：１６８；ＦｌａｔｔｅｒｓおよびＢｅｎｎｅｔｔ、Ｐａｉｎ、２００４、１０９：１５０−１６１；Ｔｏｄｏｒｏｖｉｃら、Ｂｒａｉｎ  Ｒｅｓ、２００２、９５１：３３６−３４０）。
【０１３１】
エトスクシミドに応答する疼痛の緩和は、おそらく中枢作用または末梢作用のいずれかによるものであろう。しかし、ミベフラジルに応答する効力は、２つの理由で末梢的な効果によるものであり得る。第１に、ミベフラジルを全身投与しても脳には取り込まれない。さらに、ミベフラジルをくも膜下投与しても効果はない（Ｄｏｇｒｕｌら、Ｐａｉｎ、２００３、１０５：１５９：１６８）。末梢Ｔ型チャンネルを遮断することによって効力を発揮していることのさらなる証拠は、ある種のＴ型チャンネル指向性のアンチセンスオリゴヌクレオチド（Ｃａｖ３．２）を用いた研究から得られている。ｈＣａＶ３．２に特異的なオリゴヌクレオチドをくも膜下注射すると、ＤＲＧニューロンでのＴ型カルシウム電流が減少し、抗侵害受容効果、抗痛覚過敏効果および抗異痛効果を発揮した。これらの研究では、オリゴヌクレオチドの取り込みおよびアンチセンスによって媒介されるＴ型電流のノックダウンは、注射部位付近のＤＲＧニューロンで起こるが、脊髄では起こらなかった（Ｂｏｕｒｉｎｅｔら、ＥＭＢＯ  Ｊ、２００５  ２４：３１５−３２４）。
【０１３２】
本発明のアゼチジノン誘導体は、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬である。したがって、本発明の化合物は、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬を投与することによって治療可能または予防可能な状態を治療または予防するのに有用である。このような状態としては、限定されないが、神経因性疼痛の治療または予防が挙げられる。
【０１３３】
本発明のアゼチジノン誘導体は、ＴＲＰＶ１アンタゴニストであり、したがってＴＲＰＶ１アンタゴニストを投与することによって治療可能または予防可能な状態を治療または予防するのに有用である。
【０１３４】
ＴＲＰＶ１アンタゴニストによって治療される状態としては、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、手術後の疼痛、関節リウマチ後の疼痛、骨関節炎の疼痛、背中の疼痛、内臓の疼痛、癌の疼痛、痛覚、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、群発頭痛、血管性および非血管性合併症、緊張性頭痛、ニューロパチー、手根管症候群、糖尿病性ニューロパチー、ＨＩＶ関連ニューロパチー、ヘルペス後神経痛、線維筋痛、神経炎、坐骨神経痛、神経の損傷、虚血、神経変性、卒中、卒中後の疼痛、多発性硬化症、呼吸器疾患、喘息、咳、慢性閉塞性肺疾患、気管支収縮、炎症性疾患（例えば、一般的な炎症、炎症性の目の障害、炎症性の膀胱の障害、炎症性の皮膚障害、慢性の炎症性状態）、炎症性の疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、神経因性疼痛および関連する痛覚過敏および異痛、食道炎、胸焼け、Ｂａｒｒｅｔｔ化生、嚥下障害、胃食道逆流障害、胃潰瘍および十二指腸潰瘍、機能性消化不良、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、Ｃｒｏｈｎ病、骨盤過敏症、骨盤の疼痛、月経時疼痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、火傷、痒み、乾癬、そう痒症、嘔吐、灼熱痛、交感神経依存性疼痛、求心路遮断症候群、上皮組織の損傷または機能不全、呼吸器官、泌尿生殖器官、胃腸管または血管領域での内臓運動のかく乱、創傷、白斑、下痢、壊死剤による胃の病変および毛の成長が挙げられる。
【０１３５】
一実施形態では、本発明のアゼチジノン誘導体は、炎症性疼痛または神経因性疼痛を治療するために使用される。
【０１３６】
炎症性疼痛を治療する本方法で有用なさらなる薬剤としては、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、ＣＯＸ−Ｉ阻害剤およびＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤および関節リウマチの治療に有用な薬剤が挙げられる。一実施形態では、炎症性疼痛を治療するさらなる薬剤は、ステロイドおよび非オピオイド系鎮痛薬である。
【０１３７】
本明細書で用いられる神経因性疼痛は、疼痛感覚が異常な状態を指し、神経、網状組織または神経周囲の軟組織の損傷または変性を伴う機能異常によって、疼痛閾値の低下などが続く。神経因性疼痛は、創傷（例えば、裂傷、打撲傷、神経捻除による損傷、肢部の切断）、圧迫（手根管症候群、三叉神経痛、腫瘍の活性化）、感染、癌、虚血など、または糖尿病などの代謝性障害によって引き起こされる。神経因性疼痛としては、中枢神経または末梢神経の障害によって引き起こされる疼痛が挙げられる。さらに、単発神経炎または多発神経炎によって引き起こされる疼痛も挙げられる。いくつかの実施形態では、神経因性疼痛は、糖尿病によって引き起こされる。
【０１３８】
アゼチジノン誘導体を用いて治療可能または予防可能な神経因性疼痛の他の例としては、限定されないが、異痛（通常では疼痛を引き起こさない機械的刺激または熱刺激によって誘発される痛覚）、痛覚過敏（通常は疼痛性である刺激に対する過剰な応答）、知覚過敏（接触刺激に対する過剰な応答）、糖尿病性多発性神経炎、エントラップメントニューロパチー、癌の疼痛、中枢性疼痛、陣痛、心筋梗塞の疼痛、卒中後の疼痛、膵臓の疼痛、結腸の疼痛、筋肉の疼痛、手術後の疼痛、卒中後の疼痛、パーキンソン病に関連する疼痛、集中治療に関連する疼痛、歯周疾患（歯肉炎および歯周炎を含む）に関連する疼痛、月経時疼痛、偏頭痛による疼痛、持続性頭痛（例えば、群発性頭痛または慢性の緊張性頭痛）、持続的な疼痛状態（例えば、線維筋痛または筋筋膜痛）、三叉神経痛、ヘルペス後神経痛、滑液包炎、ＡＩＤＳに関連する疼痛、多発性硬化症に関連する疼痛、脊髄の外傷および／または変性による疼痛、火傷痛、関連痛、疼痛の記憶増大および疼痛の複製に関与するニューロンによる機構が挙げられる。炎症性疼痛は、筋肉組織が関与する軟組織の損傷（筋炎）および内臓が関与する軟組織の損傷（大腸炎および炎症性腸疾患、膵炎、膀胱炎、回腸炎、Ｃｒｏｈｎ病）、神経が関与する軟組織の損傷（神経炎、神経根障害、放射線による神経節炎）、関節炎の状態（例えば、リウマチ疾患および強直性脊椎炎などの関連状態）、関節の疾患（変形性関節症を含む）の結果として生じることがある。特定の実施形態では、本発明のアゼチジノン誘導体は、異痛または痛覚過敏の治療または予防に有用である。
【０１３９】
神経因性疼痛を治療する本方法で有用な他のさらなる薬剤としては、非オピオイド系鎮痛薬（非ステロイド系抗炎症薬としても知られる）、例えば、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル（ｄｉｆｌｕｓｉｎａｌ）およびナプロキセン；オピオイド系鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホン；ステロイド、例えば、プレドニゾロン、フルチカゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、モメタゾン、ブジサミド（ｂｕｄｉｓａｍｉｄｅ）、ベタメタゾン、デキサメタゾン、プレドニゾン、フルニソリドおよびコルチゾン；ＣＯＸ−Ｉ阻害剤、例えば、アスピリンおよびピロキシカム；ＣＯＸ−ＩＩ阻害剤、例えば、ロフェコキシブ、セレコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ；炎症性腸疾患の治療に有用な薬剤、例えば、ＩＬ−１０、ステロイドおよびアザルフィジン；関節リウマチの治療に有用な薬剤、例えば、メトトレキサート、アザチオプリン（ａｚａｔｈｒｏｐｒｉｎｅ）、シクロフォスファミド、ステロイドおよびミコフェノール酸モフェチル；抗偏頭痛剤、制吐剤、βアドレナリン遮断薬、抗痙攣薬；抗鬱薬；他のＣａ２＋−チャンネル遮断薬；ナトリウムチャンネル遮断薬；抗癌剤；ＵＩを治療または予防するための薬剤；高血圧の治療薬剤；狭心症を治療または予防するための薬剤；心房細動の治療薬剤；不眠症の治療薬剤；腎不全の治療薬剤；アルツハイマー病の治療薬剤；ＩＢＳを治療または予防するための薬剤；パーキンソン病およびパーキンソニズムの治療薬剤；不安神経症の治療薬剤；てんかんの治療薬剤；卒中の治療薬剤；精神病の治療薬剤；ハンチントン舞踏病の治療薬剤；ＡＬＳの治療薬剤；嘔吐の治療薬剤；ジスキネジーの治療薬剤および鬱病の治療薬剤が挙げられる。
【０１４０】
一実施形態では、神経因性疼痛を治療する他の薬剤は、オピオイド系鎮痛薬および非オピオイド系鎮痛薬である。別の実施形態では、神経因性疼痛を治療する他の薬剤は、アセチルサリチル酸、コリンマグネシウムトリサリチレート、アセトアミノフェン、イブプロフェン、フェノプロフェン、ジフルシナル、ナプロキセン、モルヒネ、ヒドロモルホン、メタドン、レボルファノール、フェンタニル、オキシコドンおよびオキシモルホンから選択される。
【０１４１】
脂質代謝障害
アゼチジノン誘導体は、脂質代謝障害の治療に有用である。本発明のアゼチジノン誘導体は、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニストである。したがって、一実施形態では、アゼチジノン誘導体は、脂質代謝障害の治療に有用であり、特に、コレステロール吸収の阻害に有用である。アゼチジノン誘導体が、患者のコレステロール吸収を阻害するために投与される場合、その阻害は部分的であっても完全であってもよいことは理解されるべきである。したがって、一実施形態では、患者におけるコレステロールの吸収は部分的に阻害される。別の実施形態では、患者におけるコレステロールの吸収は完全に阻害される。
【０１４２】
脂質代謝を治療する方法としては、脂質異状症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、シトステロール血症および動脈硬化性の症状を治療する方法、腸からのコレステロールの吸収を阻害する方法、ＬＤＬコレステロールの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、コレステロールおよびコレステロールエステルの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、Ｃ反応性蛋白質（ＣＲＰ）の血漿濃度または血清濃度を下げる方法、トリグリセリドの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、アポリポタンパク質Ｂの血漿濃度または血清濃度を下げる方法、高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）コレステロールの血漿濃度または血清濃度を上げる方法、コレステロールの糞便中排泄を増やす方法、コレステロール吸収阻害剤が指標となる臨床状態を治療する方法、心血管疾患に関連する事象の発症を抑える方法、少なくとも１つのコレステロール以外のステロールまたは５α−スタノールの血漿濃度または組織濃度を下げる方法、血管の炎症を治療または予防する方法、アルツハイマー病の症状を予防、治療または軽減する方法、患者の血流および／または脳内での少なくとも１つのアミロイドβペプチドの産生または濃度を調整する方法、患者の血流および／または脳内でのＡｐｏＥ  アイソフォーム４の量を調整する方法、肥満を予防および／または治療する方法、および黄色腫の発症を予防または減らす方法が挙げられる。
【０１４３】
脂質代謝障害を治療する既存の方法で有用なさらなる薬剤としては、コレステロール吸収阻害剤（例えば、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、例えばエゼチミブ）；コレステロール生合成阻害剤；コレステロールエステル輸送タンパク質（ＣＥＴＰ）阻害剤、例えばトルセトラピブ；胆汁酸抑制剤；ニコチン酸またはニコチン酸誘導体；ニコチン酸受容体アゴニスト、例えば、ナイアシンまたはナイアスパン；ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体（ＰＰＡＲ）アゴニストまたは活性剤；アシルコエンザイムＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）阻害剤；回腸胆汁酸輸送（「ＩＢＡＴ」）阻害剤（またはアピカルナトリウム共依存性胆汁酸輸送（「ＡＳＢＴ」）阻害剤；肥満調整用医薬品；血糖降下剤；酸化防止剤；アシルＣｏＡ：コレステロールＯ−アシルトランスフェラーゼ（「ＡＣＡＴ」）阻害剤；コレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤；プロブコールまたはプロブコール誘導体；低密度リポタンパク質（「ＬＤＬ」）受容体活性剤；ω３−脂肪酸（「３−ＰＵＦＡ」）；天然の水溶性繊維；植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル；および血圧降下剤が挙げられる。
【０１４４】
本方法で有用で適切なコレステロール生合成阻害剤の非限定例としては、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼの競合阻害剤、スクアランシンターゼ阻害剤、スクアランエポキシダーゼ阻害剤およびこれらの混合物が挙げられる。本方法で有用で適切なＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の非限定例としては、スタチン、例えば、ロバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ＣＩ−９８１、レスバスタチン、リバスタチンおよびピタバスタチン、ロスバスタチン；ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、例えば、Ｌ−６５９，６９９（（Ｅ，Ｅ）−１１−［３’Ｒ−（ヒドロキシ−メチル）−４’−オキソ−２’Ｒ−オキセタニル］−３，５，７Ｒ−トリメチル−２，４−ウンデカジエン酸）；スクアラン合成阻害剤、例えば、スクアレスタチン１；およびスクアレンエポキシダーゼ阻害剤、例えば、ＮＢ−５９８（（Ｅ）−Ｎ−エチル−Ｎ−（６，６−ジメチル−２−ヘプタン−４−イニル）−３−［（３，３’−ビチオフェン−５−イル）メトキシ］ベンゼン−メタンアミン塩酸塩）および他のステロール生合成阻害剤、例えばＤＭＰ−５６５が挙げられる。一実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤としては、ロバスタチン、プラバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。別の実施形態では、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤はシンバスタチンである。
【０１４５】
胆汁酸抑制剤は、腸で胆汁酸に結合し、胆汁酸の腸肝循環を妨げ、ステロイドを糞便として排出させる。
【０１４６】
本方法で有用で適切な胆汁酸抑制剤の非限定例としては、コレスチラミン（胆汁酸と結合可能な四級アンモニウムカチオン基を含有するスチレン−ジビニルベンゼンコポリマー、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＱＵＥＳＴＲＡＮ（登録商標）またはＱＵＥＳＴＲＡＮ  ＬＩＧＨＴ（登録商標）コレスチラミン）、コレスチポール（ジエチレントリアミンおよび１−クロロ−２，３−エポキシプロパンのコポリマー、例えば、Ｐｈａｒｍａｃｉａ製ＣＯＬＥＳＴＩ  Ｄ（Ｒ）錠）、塩酸コレセベラム（例えば、Ｓａｎｋｙｏ製の、エピクロロヒドリンで架橋し、１−ブロモデカンおよび（６−ブロモヘキシル）−トリメチルアンモニウムブロミドでアルキル化したＷｅｌＣｈｏｌ（登録商標）錠（ポリ（塩酸アリルアミン）））、水溶性誘導体（例えば、３，３−イオエン、Ｎ−（シクロアルキル）アルキルアミンおよびポリグルサム）、不溶性の四級化ポリスチレン、サポニンおよびこれらの混合物が挙げられる。適切な無機コレステロール抑制剤としては、サリチル酸ビスマスとモンモリロナイトクレーとの組み合わせ、水酸化アルミニウムおよび炭酸カルシウム制酸薬が挙げられる。
【０１４７】
ＰＰＡＲ活性剤またはアゴニストは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体のアゴニストとして作用する。３種類のＰＰＡＲサブタイプが特定されており、これらは、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体α（ＰＰＡＲα）、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ（ＰＰＡＲγ）およびペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δ（ＰＰＡＲδ）と命名されている。ＰＰＡＲδは、文献中でＰＰＡＲβともＮＵＣ１とも呼ばれることがあるが、これらの名称が同じ受容体を示すことは注記しておくべきである。用語「ＰＰＡＲ活性剤」は、本明細書で使用される場合、任意のＰＰＡＲサブタイプの活性剤を指す。
【０１４８】
ＰＰＡＲαは、脂質の代謝を調整する。ＰＰＡＲαは、フィブラートおよび多くの中鎖脂肪酸および長鎖脂肪酸によって活性化され、脂肪酸のβ酸化の刺激に関与する。ＰＰＡＲγ受容体サブタイプは、脂肪細胞の分化プログラムの活性化に関与し、肝臓でのペルオキシソーム増殖の刺激には関与しない。ＰＰＡＲδは、ヒトの高密度リポタンパク質（ＨＤＬ）濃度の増加に有用であると特定されている。例えば、ＷＯ９７／２８１４９を参照。
【０１４９】
中でも、ＰＰＡＲα活性剤化合物は、トリグリセリドを減らすこと、ＬＤＬ濃度を中程度に下げること、およびＨＤＬ濃度を上げることに有用である。有用なＰＰＡＲα活性剤の例としては、フィブラートが挙げられる。
【０１５０】
本方法で有用な適切なフィブリン酸誘導体（「フィブラート」）の他の例としては、クロフィブラート；ゲムフィブロジル；シクロフィブラート；ベザフィブラート；クリノフィブラート；ビニフィブラート；ルフィブロール；フェノフィブラートおよびこれらの混合物が挙げられる。これらの化合物は、限定されないが、酸形態、塩形態、ラセミ体、エナンチオマー、双性イオンおよび互変異性体などの種々の形態で使用することができる。
【０１５１】
本方法で有用なＰＰＡＲα活性剤のさらなる非限定例としては、米国特許第６，０２８，１０９号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、適切なフルオロフェニル化合物、ＷＯ００／７５１０３（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、特定の置換フェニルプロピオン化合物、ＷＯ９８／４３０８１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲα活性剤化合物が挙げられる。
【０１５２】
本方法で有用で適切なＰＰＡＲγ活性剤の他の例としては、グリタゾンまたはチアゾリジンジオンの誘導体、例えば、トログリタゾン、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾンが挙げられる。他の有用なチアゾリジンジオンとしては、ＷＯ９８／０５３３１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、シグリタゾン、エングリタゾン、ダルグリタゾンおよびＢＲＬ４９６５３；ＷＯ００／７６４８８（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲγ活性剤化合物；米国特許第５，９９４，５５４号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲγ活性剤化合物；米国特許第５，８５９，０５１号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、アセチルフェノール；ＷＯ９９／２０２７５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、キノリンフェニル化合物；ＷＯ９９／３８８４５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、アリール化合物；ＷＯ００／６３１６１に開示されるような１，４−二置換フェニル化合物；ＷＯ０１／００５７９（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアリール化合物；ＷＯ０１／１２６１２およびＷＯ０１／１２１８７（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような安息香酸化合物；およびＷＯ９７／３１９０７（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、置換４−ヒドロキシ−フェニルアルコン酸（ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ  ４−ｈｙｄｒｏｘｙ−ｐｈｅｎｙｌａｌｃｏｎｉｃ  ａｃｉｄ）化合物が挙げられる。
【０１５３】
中でも、ＰＰＡＲδ化合物は、トリグリセリド濃度を下げること、またはＨＤＬ濃度を上げることに有用である。本方法で有用なＰＰＡＲδ活性剤の非限定例としては、適切なチアゾール誘導体およびオキサゾール誘導体、例えば、ＷＯ０１／００６０３（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、Ｃ．Ａ．Ｓ．レジストリ番号３１７３１８−３２−４の化合物；ＷＯ９７／２８１４９（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、フルオロフェノキシフェニル酢酸、クロロフェノキシフェニル酢酸またはチオフェノキシフェニル酢酸；米国特許第５，０９３，３６５号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、非β酸化性脂肪酸類似体；およびＷＯ９９／０４８１５（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、ＰＰＡＲδ化合物が挙げられる。
【０１５４】
さらに、ＰＰＡＲα、ＰＰＡＲγおよびＰＰＡＲδの種々の組み合わせを活性化する複数の機能を有する化合物も、本方法で有用である。非限定例としては、米国特許第６，２４８，７８１号；ＷＯ００／２３４１６；ＷＯ００／２３４１５；ＷＯ００／２３４２５；ＷＯ００／２３４４５；ＷＯ００／２３４５１；およびＷＯ００／６３１５３（すべて本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような置換アリール化合物は、有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性剤化合物であると記載されている。有用なＰＰＡＲαおよび／またはＰＰＡＲγ活性剤化合物の他の非限定例としては、ＷＯ９７／２５０４２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような活性剤化合物；ＷＯ００／６３１９０（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような活性剤化合物；ＷＯ０１／２１１８１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような活性剤化合物；ＷＯ０１／１６１２０（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなビアリール−オキサ（チア）ゾール化合物；ＷＯ００／６３１９６およびＷＯ００／６３２０９（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような化合物；米国特許第６，００８，２３７号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような置換５−アリール−２，４−チアゾリジンジオン化合物；ＷＯ００／７８３１２およびＷＯ００／７８３１３Ｇ（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアリールチアゾリジンジオン化合物およびアリールオキサゾリジンジオン化合物；ＷＯ９８／０５３３１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなＧＷ２３３１または（２−（４−［ジフルオロフェニル］−１ヘプチルウレイド）エチル］フェノキシ）−２−メチル酪酸化合物；米国特許第６，１６６，０４９号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアリール化合物；ＷＯ０１／１７９９４（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなオキサゾール化合物；およびＷＯ０１／２５２２５およびＷＯ０１／２５２２６（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなジチオラン化合物が挙げられる。
【０１５５】
本方法で有用な他の有用なＰＰＡＲ活性剤化合物としては、ＷＯ０１／１４３４９、ＷＯ０１／１４３５０およびＷＯ／０１／０４３５１（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような置換ベンジルチアゾリジン−２，４−ジオン化合物；ＷＯ００／５０３９２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなメルカプトカルボン酸化合物；ＷＯ００／５３５６３（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなアスコフラノン化合物；ＷＯ９９／４６２３２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなカルボン酸化合物；ＷＯ９９／１２５３４（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような化合物；ＷＯ９９／１５５２０（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなベンゼン化合物；ＷＯ０１／２１５７８（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなｏ−アニスアミド化合物；およびＷＯ０１／４０１９２（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるようなＰＰＡＲ活性化化合物が挙げられる。
【０１５６】
本方法で有用なプロブコール誘導体としては、ＡＧＩ−１０６７および米国特許第６，１２１，３１９号および同第６，１４７，２５０号に開示されている他の物質が挙げられ、これらは、コレステロール低下剤として、ＬＤＬ濃度およびＨＤＬ濃度を下げることが可能である。
【０１５７】
ＩＢＡＴ阻害剤は、胆汁酸の輸送を阻害し、ＬＤＬコレステロール濃度を下げることが可能である。本方法で有用で適切なＩＢＡＴ阻害剤の非限定例としては、ベンゾチエピン、例えば、２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンゾチエピン１，１−ジオキシド構造を含む治療化合物、例えば、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２７（本明細書に参考として組み込まれる）で開示されるような構造を含む化合物が挙げられる。
【０１５８】
本明細書で使用される場合、「ニコチン酸受容体アゴニスト」は、ニコチン酸受容体のアゴニストとして作用する任意の化合物を意味する。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストとしては、ピリジン−３−カルボキシレート構造またはピラジン−２−カルボキシレート構造を有する化合物が挙げられる（利用可能であれば、その酸形態、塩、エステル、双性イオンおよび相変異性体を含む）。本方法で有用なニコチン酸受容体アゴニストの例としては、ニセリトロール、ニコフラノースおよびアシピモックスが挙げられる。ニコチン酸アゴニストおよびＮＡＲアゴニストは、ＶＬＤＬおよびその代謝物であるＬＤＬが肝臓で産生するのを阻害し、ＨＤＬ濃度およびアポＡ−１濃度を上げる。適切なニコチン酸製品の例は、Ｋｏｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．（ニュージャージー州クランブリー）製のＮＩＡＳＰＡＮ（登録商標）（ナイアシン持続放出性錠剤）である。
【０１５９】
脂質代謝障害を治療する本方法は、脂質低下剤として１つ以上のＡＣＡＴ阻害剤を投与する工程をさらに含んでもよい。ＡＣＡＴ阻害剤は、ＬＤＬ濃度およびＶＬＤＬ濃度を下げる。ＡＣＡＴは、過剰な細胞内コレステロールをエステル化する役割をもつ酵素であり、これにより、コレステロールエステル化の産物であるＶＬＤＬの合成量を減らし、アポＢ−１００を含有するリポタンパク質を過剰産生させることがある。
【０１６０】
本方法で有用なＡＣＡＴ阻害剤の非限定例としては、アバシミブ（ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、ＨＬ−００４、レシミビデ（ｌｅｃｉｍｉｂｉｄｅ）およびＣＬ−２７７０８２（Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ−［［４−（２，２−ジメチルプロピル）フェニル］−メチル］−Ｎ−ヘプチルウレア）が挙げられる。Ｐ．Ｃｈａｎｇら、「Ｃｕｒｒｅｎｔ，Ｎｅｗ  ａｎｄ  Ｆｕｔｕｒｅ  Ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ  ｉｎ  Ｄｙｓｌｉｐｉｄａｅｍｉａ  ａｎｄ  Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ」、Ｄｒｕｇｓ  ２０００  Ｊｕｌ；６０（１）；５５−９３（本明細書に参考として組み込まれる）を参照。
【０１６１】
脂質代謝障害を治療する本方法は、１つ以上のコレステリルエステル輸送タンパク質（「ＣＥＴＰ」）阻害剤を、１つ以上のアゼチジノン誘導体と一緒に、または組み合わせて投与する工程をさらに含んでもよい。ＣＥＴＰは、ＨＤＬに含まれるコレステリルエステルと、ＶＬＤＬ中のトリグリセリドとの交換または輸送に関与している。
【０１６２】
本方法で有用で適切なＣＥＴＰ阻害剤の非限定例は、ＰＣＴ特許出願番号ＷＯ００／３８７２１および米国特許第６，１４７，０９０号（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されている。膵臓コレステリルエステルヒドロラーゼ（ｐＣＥＨ）阻害剤（例えば、ＷＡＹ−１２１８９８）は、上述のフィブリン酸誘導体およびステロール吸収阻害剤と一緒に、または組み合わせて投与されてもよい。
【０１６３】
別の実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、１つ以上の低密度リポタンパク質（ＬＤＬ）受容体活性剤を脂質低下剤として投与する工程をさらに含んでもよい。本方法で有用で適切なＬＤＬ−受容体活性剤の非限定例としては、ＨＯＥ−４０２、ＬＤＬ受容体活性を直接的に刺激するイミダゾリジニル−ピリミジン誘導体が挙げられる。Ｍ．Ｈｕｅｔｔｉｎｇｅｒら、「Ｈｙｐｏｌｉｐｉｄｅｍｉｃ  ａｃｔｉｖｉｔｙ  ｏｆ  ＨＯＥ−４０２  ｉｓ  Ｍｅｄｉａｔｅｄ  ｂｙ  Ｓｔｉｍｕｌａｔｉｏｎ  ｏｆ  ｔｈｅ  ＬＤＬ  Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｐａｔｈｗａｙ」、Ａｒｔｅｒｉｏｓｃｌｅｒ．Ｔｈｒｏｍｂ．１９９３；１３：１００５−１２を参照。
【０１６４】
一実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、ω３−脂肪酸（３−ＰＵＦＡ）を含有する魚油を脂質低下剤として投与し、ＶＬＤＬ濃度およびトリグリセリド濃度を下げることができる工程をさらに含んでもよい。
【０１６５】
別の実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、天然の水溶性繊維（例えば、オオバコ、グアー、オーツおよびペクチン）を投与し、コレステロール濃度を下げることができる工程をさらに含んでもよい。
【０１６６】
さらに別の実施形態では、脂質代謝障害を治療する本方法は、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステル（例えば、ＢＥＮＥＣＯＬ（登録商標）マーガリンで使用されるシトスタノールエステル）を投与し、コレステロール濃度を下げることができる工程をさらに含んでもよい。
【０１６７】
脱髄
アゼチジノン誘導体は、脱髄の治療に有用である。中枢神経系（脳および脊髄）の脱髄は、いくつかの原発性脱髄疾患（例えば、多発性硬化症、急性播種性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、副腎脊髄ニューロパチー、レーバー遺伝性視神経萎縮およびＨＴＬＶに関連する脊髄症）で生じる。
【０１６８】
糖尿病
アゼチジノン誘導体は、糖尿病の治療に有用である。真性糖尿病（ｄｉａｂｅｔｅｓ  ｍｅｌｌｉｔｕｓ）は、一般的に糖尿病と呼ばれ、複数の原因によって発症する疾患プロセスを指し、血漿内の糖濃度の上昇（高血糖と称する）を特徴とする。アテローム性動脈硬化症の早期発症ならびに心血管および末梢血管の疾患率の増加は、糖尿病患者に特徴的である。糖尿病は、主にＩ型糖尿病（インスリン依存型糖尿病またはＩＤＤＭとも称される）およびＩＩ型糖尿病（非インスリン依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭとも称される）の２種類に分けられる。一実施形態では、アゼチジノン誘導体は、ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用である。
【０１６９】
Ｉ型糖尿病は、糖の利用を調節するホルモンであるインスリンが絶対的に不足することによるものである。このインスリン不足は、通常は、膵臓のβ細胞が破壊されることを特徴としており、通常は、絶対的にインスリンが不足する。Ｉ型糖尿病は、免疫依存性糖尿病（膵臓のβ細胞が、細胞による自己免疫によって破壊されて生じる）と、特発性糖尿病（病因が明らかになっていない疾患形態を指す）との２つの種類に分けられる。
【０１７０】
ＩＩ型糖尿病は、絶対的にではなく、相対的にインスリンが不足することによるインスリン抵抗性を特徴とする疾患である。ＩＩ型糖尿病は、相対的なインスリン不足を伴う顕著なインスリン抵抗性から、多少のインスリン抵抗性を伴う顕著なインスリン抵抗性まで幅がある。インスリン抵抗性により、インスリンが広範囲の濃度にわたって生体作用を行う能力が低下する。インスリン抵抗性の個体では、この不足を補うために、体内で異常に大量のインスリンを分泌する。インスリン抵抗性を補うのには不十分な量のインスリンしか存在せず、糖を十分に制御できない場合、耐糖能が不十分な状態となる。インスリン分泌は、長期間にわたって低下していくこともある。
【０１７１】
ＩＩ型糖尿病は、主要なインスリン感受性組織（例えば、筋肉、肝臓および脂肪組織）で、糖代謝および脂質代謝に対するインスリン刺激制御因子に対する抵抗が原因である場合もある。このインスリン応答性に対する抵抗により、筋肉での糖の取り込み、酸化および貯蔵というインスリンの活性が不十分となり、脂肪組織での脂肪分解のインスリンによる抑制が不十分となり、肝臓での糖の産生および分泌のインスリンによる抑制が不十分となる。ＩＩ型糖尿病では、肥満患者および非肥満患者の一部では遊離脂肪酸濃度が高く、脂質の酸化が高まっていることが多い。
【０１７２】
本発明のアゼチジノン誘導体は、ＧＰＲ１１９アゴニストである。したがって、一実施形態では、アゼチジノン誘導体は、糖尿病を治療するのに有用である。特に、ＩＩ型糖尿病は、アゼチジノン誘導体を単独で、または１つ以上のさらなる糖尿病治療薬と組み合わせて投与することによって治療することができる。
【０１７３】
ＩＩ型糖尿病を治療する本方法で有用な他の薬剤の例としては、スルホニルウレア、インスリン感作薬（例えば、ＰＰＡＲアゴニスト、ＤＰＰＩＶ阻害剤、ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤およびグルコキナーゼ活性剤）、α−グルコシダーゼ阻害剤、インスリン分泌促進剤、肝臓での糖産生量を減らす化合物、およびインスリンが挙げられる。
【０１７４】
スルホニルウレア薬物の非限定例としては、グリピザイド、トルブタミド、グリブリド、グリメピリド、クロルプロパミド、アセトヘキサミド、グリアミリド、グリクラジド、グリベンクラミドおよびトラザミドが挙げられる。インスリン感作薬としては、上に詳細に記載したＰＰＡＲ−γアゴニスト、好ましくは、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾンおよびエングリタゾン；ビグアニジン、例えば、メトホルミンおよびフェンホルミン；ＤＰＰＩＶ阻害剤、例えば、シタグリプチン、サクサグリプチン、デナグリプチンおよびビルダグリプチン；ＰＴＰ−１Ｂ阻害剤；およびグルコキナーゼ活性剤が挙げられる。ＩＩ型糖尿病を治療するのに有用であり得るα−グルコシダーゼ阻害剤としては、ミグリトール、アカルボースおよびボグリボースが挙げられる。肝臓での糖産生量を減らす薬物としては、ＧｌｕｃｏｐｈａｇｅおよびＧｌｕｃｏｐｈａｇｅ  ＸＲが挙げられる。インスリン分泌促進剤としては、スルホニルウレア系薬物および非スルホニルウレア系薬物、例えば、ＧＬＰ−１、エキセンジン、ＧＩＰ、セクレチン、グリピザイド、クロルプロパミド、ナテグリニド、メグリチニド（ｍｅｇｌｉｔｉｎｉｄｅ）、グリベンクラミド、レパグリニドおよびグリメピリドが挙げられる。インスリンには、長期間作用形態および短期間作用形態を含む、すべてのインスリン処方物が含まれる。
【０１７５】
本発明のアゼチジノン誘導体は、糖尿病治療のために、抗肥満薬剤と組み合わせて投与されてもよい。本方法で有用な抗肥満薬剤の例としては、ＣＢ１アンタゴニストまたは逆アゴニスト（例えばリモナバン）、神経ペプチドＹアンタゴニスト、ＭＣＲ４アゴニスト、ＭＣＨ受容体アンタゴニスト、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストまたは逆アゴニスト、レプチン、食欲抑制剤（例えば、シブトラミン）およびリパーゼ阻害剤（例えばゼニカル）が挙げられる。
【０１７６】
糖尿病治療の場合、本発明の化合物は、血圧降下剤、例えば、β遮断薬およびカルシウムチャンネル遮断薬（例えば、ジルチアゼム、ベラパミル、ニフェジピン、アムロピジンおよびミベフラジル）、ＡＣＥ阻害剤（例えば、カプトプリル、リシノプリル、エナラプリル、スピラプリル、セラノプリル（ｃｅｒａｎｏｐｒｉｌ）、ゼフェノプリル（ｚｅｆｅｎｏｐｒｉｌ）、フォシノプリル、シラゾプリル（ｃｉｌａｚｏｐｒｉｌ）およびキナプリル）、ＡＴ−１受容体アンタゴニスト（例えば、ロサルタン、イルベサルタンおよびバルサルタン）、レニン阻害剤およびエンドセリン受容体アンタゴニスト（例えばシタクスセンタン）と組み合わせて投与されてもよい。
【０１７７】
特定のメグリチニド薬物は、膵臓からのインスリン放出を刺激することによって、血中糖濃度を下げる。この作用は、膵島のβ細胞の機能に依存している。インスリン放出は、糖依存性であり、糖の濃度が低いと低下する。メグリチニド薬物は、β細胞膜で特徴的な部位に結合することによって、ＡＴＰ依存性カリウムチャンネルを閉じる。このカリウムチャンネルの遮断は、β細胞を脱分極させ、カルシウムチャンネルが開く。これによりカルシウムの流入量が増加し、インスリンを分泌させる。本方法で有用で適切なメグリチニド薬物の非限定例としては、レパグリニドおよびナテグリニドが挙げられる。
【０１７８】
体内でインスリンに対する感度を上げる、適切な既存の抗糖尿病剤の非限定例としては、特定のビグアニドおよび特定のグリタゾンまたはチアゾリジンジオンが挙げられる。特定の適切なビグアニドは、肝臓での糖の産生量を減らし、腸での糖吸収量を減らし、インスリンの感度を上げる（末梢での糖取り込みおよび利用を増やす）ことによって血糖値を下げる。適切なビグアニドの非限定例は、メトホルミンである。メトホルミンの非限定例としては、塩酸メトホルミン（Ｎ，Ｎ−ジメチルイミドジカルボイミド酸ジアミド塩酸塩、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ（登録商標）錠）；塩酸メトホルミンとグリブリド、例えば、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ製ＧＬＵＣＯＶＡＮＣＥＴＭ錠）；ブホルミンが挙げられる。
【０１７９】
デンプンおよび特定の糖類の分解を遅らせるかまたは遮断する、本発明の組成物で使用するのに適した抗糖尿病剤の非限定例としては、α−グルコシダーゼ阻害剤およびインスリン産生量を増やす特定のペプチドが挙げられる。α−グルコシダーゼ阻害剤は、取り込んだ炭水化物の消化を遅らせることによって体内での血糖値を下げ、食後の血糖値をそれほど上げないようにするのに役立つ。適切なα−グルコシダーゼ阻害剤の非限定例としては、アカルボース；ミグリトール；カミグリボーズ（ｃａｍｉｇｌｉｂｏｓｅ）；ＷＯ０１／４７５２８（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような特定のポリアミン；ボグリボースが挙げられる。インスリン産生量を増やすのに適したペプチドの非限定例としては、アムリンチド（ａｍｌｉｎｔｉｄｅ）（ＣＡＳ登録番号１２２３８４−８８−７、Ａｍｙｌｉｎから；プラムリンチド（ｐｒａｍｌｉｎｔｉｄｅ）、エキセンジン、ＷＯ００／０７６１７（本明細書に参考として組み込まれる）に開示されるような、グルカゴン様ペプチド−１（ＧＬＰ−１）アゴニスト活性を有する特定の化合物が挙げられる。
【０１８０】
さらなる抗糖尿病剤の非限定例としては、経口投与可能なインスリンが挙げられる。適切な経口投与可能なインスリンまたはインスリン含有組成物の非限定例としては、ＡｕｔｏＩｍｍｕｎｅ製ＡＬ−４０１、および米国特許第４，５７９，７３０号、第４，８４９，４０５号、第４，９６３，５２６号、第５，６４２，８６８号、第５，７６３，３９６号、第５，８２４，６３８号、第５，８４３，８６６号、第６，１５３，６３２号、第６，１９１，１０５号および国際公開番号ＷＯ８５／０５０２９（それぞれ本明細書に参考として組み込まれる）に開示されているような特定の組成物が挙げられる。
【０１８１】
血管の状態
アゼチジノン誘導体は、血管の状態を治療するのに有用である。血管の状態としては、アテローム性動脈硬化症、脂質異常症（限定されないが、シトステロール血症が挙げられる）、高血圧、血管の炎症、狭心症、心不整脈および卒中、ならびに閉経後女性およびホルモン交換治療が必要な女性などの被検体の血管の状態が挙げられる。血管の状態を治療するのに、「血液改変剤」として知られる薬剤をアゼチジノン誘導体と組み合わせることが有用である。「血液改変剤」は、本明細書で使用する場合、所与の容積の血液あたりの血小板の数を変え、血小板の機能（限定されないが、血小板の接着性、凝固性または因子の放出が挙げられる）を阻害するか、または特定の血液悪性腫瘍で血小板濃度が異常に高い患者の血小板数を、血栓の形成に悪影響を与えないほぼ正常なレベルまで下げ、血液粘度を下げることのできる薬剤を指す。本発明で有用な血液改変剤としては、限定されないが、抗凝血剤、抗血栓剤、フィブリノゲン受容体アンタゴニスト、血小板阻害剤、血小板凝固阻害剤、リポタンパク質に関連する凝固阻害剤、血液流動剤、ＶＩＩａ因子阻害剤、Ｘａ因子阻害剤およびこれらの組み合わせが挙げられ、ＨＭＧ  ＣｏＡレダクターゼ阻害剤は排除されることを意味している。閉経後女性およびホルモン交換治療が必要な女性などの被検体の血管の状態を治療する場合、アゼチジノン誘導体は、ホルモン交換治療（アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスチンまたはその医薬的に許容される塩および誘導体の投与を含む）と組み合わせて投与されてもよい。
【０１８２】
「抗凝血剤」は、血栓の形成に必須な因子の産生、堆積、破壊および／または活性化に悪影響を与えることによって、凝固経路を阻害する薬剤である。有用な抗凝血剤としては、限定されないが、アルガトロバン；ビバリルジン；ダルテパリンナトリウム（ヘパリン）；デシルジン；ジクマロール；リアポレートナトリウム（ｌｙａｐｏｌａｔｅ  ｓｏｄｉｕｍ）；メシル酸ナファモスタット；ジメタンスルホネート；チンザパリンナトリウム；ワルファリンナトリウムが挙げられる。
【０１８３】
「抗血栓」剤は、血栓の形成を予防する薬剤である。血栓は、血液因子（主に血小板およびフィブリン）が細胞の要素を取り込んで凝固したものであり、血栓形成部位では血管の閉塞が起こることが多い。抗血栓剤の適切な例としては、限定されないが、塩酸アナグレリド；上述のチンザパリンナトリウム；シロスタゾール；ダルテパリンナトリウム（上述）；ダナパロイドナトリウム；アブシキシマブ（ヒト血小板の受容体であり（ヒト−マウスモノクローナルキメラ抗体７Ｅ３のＦａｂフラグメントが、糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ（（α）ＩＩｂ（β）３に結合している）、血小板凝固を阻害する。さらに、アブシキシマブは、血小板および血管壁内皮および平滑筋細胞に存在するビトロネクチン（（α）ｖ（β）３）受容体に結合する）；上述のビバリルジン；上述のシロスタゾール；硫酸エフェガトラン；塩酸ダゾキシベン；ダナパロイドナトリウム（低分子量ヘパリノイド、硫酸ヘパリンナトリウム塩（約８４％）と硫酸ダルマチン（約１２％）と硫酸コンドロイチン（約４％）との混合物）、腸粘膜から誘導される）；塩酸ロトラフィバン；イフェトロバンナトリウム；ラミフィバン；フルレトフェン；エノキサパリンナトリウム；ナプサガトラン；酢酸ロフィシキバン；シブラフィバン；ゾリモマブアリトックス（ｚｏｌｉｍｏｍａｂ  ａｒｉｔｏｘ）；トリフェナグレルが挙げられる。
【０１８４】
「フィブリノゲン受容体アンタゴニスト」は、共通の血小板凝固経路を阻害する薬剤である。適切なフィブリノゲン受容体アンタゴニストとしては、限定されないが、上述の酢酸トロキシフィバン（ｔｏｒｏｘｉｆｉｂａｎ  ａｃｅｔａｔｅ）；上述の塩酸ロトラフィバン、上述のシブラフィバン、モノクローナル抗体７Ｅ３（ヒト−マウスモノクローナルキメラモノクローナル抗体７Ｅ３のＦａｂフラグメントが、ヒト血小板の糖タンパク質（ＧＰ）ＩＩｂ／ＩＩＩａ（（α）ＩＩｂ（β）３）受容体に結合しており、血小板凝固を阻害する）；オルボフィバン；ゼミロフィバン；フラダフィバン；チロフィバンが挙げられる。
【０１８５】
「血小板阻害剤」は、成熟した血小板が、正常な生理学的役割（すなわち、正常な機能）を果たす能力を弱める薬剤である。血小板は、通常は、多くの生理プロセス、例えば、細胞物質および非細胞物質への接着、例えば、血栓を形成するための凝固、および成長因子（例えば、血小板由来成長因子（ＰＤＧＦ））などの因子および血小板顆粒成分の放出に関与する。適切な血小板阻害剤としては、限定されないが、硫酸クロピドグレル；インドメタシン；メフェナム酸（ｍｅｆｅｎａｍａｔｅ）；塩酸チクロピジン；エポプロステノールナトリウム；アスピリン、安息香酸；エポプロステノール；ナプロキセン；ブプロフェン（ｂｕｐｒｏｆｅｎ）；ドロキシカム；ジクロフェナク；スルフィンピラゾン；ピロキシカム；ジピリダモール；レキシパファント（ｌｅｘｉｐａｆａｎｔ）；アパファントモルホリン（ａｐａｆａｎｔ  Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅ）が挙げられる。
【０１８６】
用語「血小板凝固阻害剤」は、本明細書で使用される場合、血小板自体が物理的に会合する能力、または他の細胞成分および非細胞成分と物理的に会合する能力を下げるか、または完全に失わせ、血小板が血栓を形成する能力を失わせる化合物を指す。適切な血小板凝固阻害剤としては、限定されないが、ベラプロスト；アカデシン；ベラプロストナトリウム；シプロステンカルシウム（ｃｉｐｒｏｓｔｅｎｅ  ｃａｌｃｉｕｍ）；イタジグレル；リファリジン（ｌｉｆａｒｉｚｉｎｅ）；オキサグレラートが挙げられる。
【０１８７】
用語「血液流動剤」は、本明細書で使用される場合、血液の粘度を下げることによって血液の流動性を改良する化合物を記述するものである。本発明の適切な血液流動剤は、ペントキシフィリンである。
【０１８８】
ペントキシフィリンおよびその代謝物（本発明で有用であり得る）は、血液の粘度を下げることによって、血液の流動性を改良する。慢性抹消動脈疾患の患者の場合、罹患した微小循環への血流が増え、組織への酸素供給が向上する。ペントキシフィリンの正確な作用様式および臨床的改善をもたらす一連の事象は、まだ特定されていない。ペントキシフィリンの投与により、用量に関連した血液流動効果が得られ、血液の粘度が低下し、赤血球の柔軟性が高まることが示された。血液流動に重要な意味をもつ白血球の性質も、動物試験およびインビトロヒト試験で改変された。ペントキシフィリンは、白血球の変形性を高め、好中球の接着および活性化を阻害することが示された。抹消動脈疾患の患者に治療的な用量のペントキシフィリンを投薬することによって、組織の酸素濃度が顕著に増加することが示された。
【０１８９】
リポタンパク質に関連する凝固阻害剤（ＬＡＣＩ）は、本発明の血液改変剤として有用な分子量３８，０００Ｋｄの血清糖タンパク質である。この物質は、トロンボプラスチン（組織因子）によって誘発される天然の凝固阻害剤であるため、組織因子阻害剤としても知られている（米国特許第５，１１０，７３０号および同第５，１０６，８３３号には、組織因子が記載されており、その内容全体が本明細書に参考として組み込まれる）。ＬＡＣＩは、プロテアーゼ阻害剤であり、３つのＫユニットドメインを有しており、そのうち２つは、それぞれＶＩＩ因子およびＸａ因子と相互作用することが知られているが、３つめのドメインの機能は知られていない。ＬＡＣＩは、他の十分に研究されたプロテアーゼと相同性を有するため、ＬＡＣＩの多くの構造的特徴を推定することができる。ＬＡＣＩは酵素ではなく、おそらく、化学量論量でプロテアーゼ標的を阻害する。つまり、ＬＡＣＩのドメインの１つは、あるプロテアーゼ分子を阻害する（米国特許第６，０６３，７４号を参照、本明細書に参考として組み込まれる）。
【０１９０】
用語「ＶＩＩａ因子阻害剤」は、本明細書で使用する場合、活性化したＶＩＩａ因子がフィブリン血栓の形成に関与するように作用することを阻害する薬剤である。適切なＶＩＩａ因子阻害剤としては、限定されないが、４Ｈ−３１−ベンゾオキサジン−４−オン、４Ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−４−チオン、キナゾリン−４−チオン、米国特許第６，１８０，６２５号に記載されるベンゾチアジン−４−オン、米国特許第５，６３９，７３９号に記載されるイミダゾリル−ボロン酸から誘導されるペプチド類似体、米国特許第６，１８０，６２５号に記載されるＴＦＰＩから誘導されるペプチドが挙げられる。
【０１９１】
さらなる適切なＶＩＩａ因子阻害剤としては、限定されないが、ナフタレン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝アミドトリフルオロアセテート、ジベンゾフラン−２−スルホン酸｛１−［３−（アミノメチル）−ベンジル］−５−オキソ−ピロリジン−３−イル｝−アミド、トルエン−４−スルホン酸｛１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリジン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリブルオロアセテート、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−スルホン酸（１−［３−（アミノイミノメチル）−ベンジル］−２−オキソ−ピロリン−３−（Ｓ）−イル｝−アミドトリブルオロアセテートまたはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９２】
用語「Ｘａ因子阻害剤」は、本明細書で使用する場合、活性化したＸ因子がフィブリン血栓の形成に関与するように作用することを阻害する薬剤である。本発明でＸａ因子阻害剤として用いるのに適した薬剤としては、限定されないが、米国特許第６，１９１，１５９号に記載される二置換ピラゾリン、二置換トリアゾリン、リポタンパク質に関連する凝固阻害剤（ＬＡＣＩ）（上述）、以下に記載する低分子量ヘパリン、以下に記載するヘパリノイド、米国特許第６，２０７，６９７号に記載されるベンズイミダゾリン、ベンゾオキサゾリノン、ベンゾピペラジノン、インダノン、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３７：１２００−１２０７（１９９４）に記載される二塩基性（アミジノアリール）プロパン酸誘導体；米国特許第５，６１２，３７８に記載されるビス−アリールスルホニルアミノベンズアミド誘導体；米国特許第６，０５７，３４２号に記載されるアミジノフェニル−ピロリジン、アミジノフェニル−ピロリン、アミジノフェニル−イソオキサゾリジン；米国特許第６，０４３，２５７号に記載されるアミジノインドール、アミジノアゾール；以下に記載するペプチド性Ｘａ因子阻害剤；米国特許第６，０８０，７６７号に記載される置換ｎ−［（アミノイミノメチル）フェニル］プロピルアミド、置換ｎ−［（アミノメチル）フェニル］プロピルアミド；またはこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９３】
ペプチド性Ｘａ因子阻害剤（例えば、ヒルから誘導された１１９アミノ酸タンパク質であるアンチスタチン（ａｎｔｉｓｔａｓｉｎ）および軟ダニから誘導されたタンパク質ＴＡＰ（ダニ抗凝固ペプチド）は、血栓の溶解を促進し、血栓に対する付加物として与えられると、再閉塞を抑える（Ｍｅｌｌｏｔｔら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  ７０：１１５２−１１６０（１９９２）；Ｓｉｔｋｏら、Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ  ８５：８０５−８１５（１９９２））。米国特許第５，３８５，８８５号（１９９５年１月３１日登録）には、ダニ抗凝固ペプチドもアンチスタチンも、両方とも平滑筋細胞の増殖阻害活性を有することが開示されている。エコチンペプチドは、別の選択的で可逆的なＸａ因子の結合阻害剤であり、タンパク質の抗凝固活性を示す（Ｓｅｙｍｏｕｒら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ３３：３９４９−３９５９（１９９４）；ＰＣＴ公開番号ＷＯ９４／２０５３５、０９／１４／１９９４）。Ｉｘｏｄｉｄａｅ（マダニ科）のアルガシン（ａｒｇａｓｉｎ）およびアンシクロストマチン（ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｔｉｎ）は、血液を食物とする動物から単離した、他の代表的なペプチド性Ｘａ因子阻害剤である（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ、Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  ａｎｄ  Ｈｅｍｏｓｔａｓｉｓ  ７２：４７７−４７９（１９９４）。
【０１９４】
本発明で使用可能なペプチド性Ｘａ因子阻害剤の非限定例を、以下にＣＡＳ登録番号とともに列挙する。これらの例には、プロテイナーゼ阻害剤、アンチスタチン（ＣＡＳ登録番号１１０１１９−３８−５）；ダニ抗凝固ペプチド（プロテイナーゼ阻害剤、ＴＡＰ）ＣＡＳ登録番号１２９７３７−１７−３；エコチン（プロテイナーゼ阻害剤、エコチン）ＣＡＳ登録番号８７９２８−０５；アルガシン、ＣＡＳ登録番号５３０９２−８９−０；アンシクロストマチン、ＣＡＳ登録番号１１０１１−０９−９；Ｉｘｏｄｉｄａｅ（Ｍａｒｋｗａｒｄｔ、１９９４に記載）が含まれる。
【０１９５】
用語「低分子量ヘパリン」は、本明細書で使用する場合、ヘパリンから誘導され、標準的なヘパリンと比較して、出血の発生を抑える薬剤を指す。ヘパリンは、ＭＷ範囲が２０００〜１００００のグリコサミノグリカンである。ヘパリンは、ナドロパラン（ｎａｄｒｏｐａｒａｎ）を除き、ブタの腸粘膜から作られ、すべてナトリウム塩である。本発明に適したヘパリノイドとしては、限定されないが、エノキサパリン、ナドロパリン、ダルテパリン、セルトロパリン（ｃｅｒｔｒｏｐａｒｉｎ）、パルナパリン、レビパリン、チンザパリンおよびこれらの組み合わせが挙げられる。
【０１９６】
用語「ヘパリノイド」は、本明細書で使用する場合、標準的なヘパリンと比較して、出血の発生を抑えるようにヘパリンを改変した形態を指す。本発明に適したヘパリノイドとしては、限定されないが、ダナパロイド（ＣＡＳ登録番号３０８０６８−５５−５（例えば、Ｏｒｇａｒａｎ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ  Ｏｒｇａｎｏｎ））が挙げられる。
【０１９７】
有用なエストロゲンおよびエストロゲンの組み合わせの例としては、以下のものが挙げられる。
【０１９８】
（ａ）以下の合成エストロゲン物質を含む混合物：エストロン硫酸ナトリウム、エキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−エストラジオール硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキリン硫酸ナトリウム、１７α−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、１７β−ジヒドロエキレニン硫酸ナトリウム、エキレニン硫酸ナトリウムおよび１７β−エストラジオール硫酸ナトリウム；
（ｂ）エチニルエストラジオール；
（ｃ）エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウムなどの、エステル化エストロゲンの組み合わせ
（ｄ）エストロピペート；および
（ｅ）結合型エストロゲン（１７α−ジヒドロエキリン、１７α−エストラジオールおよび１７β−ジヒドロエキリン）；Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ（ペンシルベニア州フィラデルフィア）から、商品名ＰＲＥＭＡＲＩＮで入手可能。
【０１９９】
プロゲスチンおよびエストロゲンは、種々の投薬量で投与されてもよく、一般的には、プロゲスチンの投薬量は約０．０５ｍｇ〜約２．０ｍｇ、エストロゲンの投薬量は約０．００１ｍｇ〜約２ｍｇである。一実施形態では、プロゲスチンの投薬量は約０．１ｍｇ〜約１ｍｇ、エストロゲンの投薬量は約０．０１ｍｇ〜約０．５ｍｇである。種々の投薬量および投薬方法が可能なプロゲスチンとエストロゲンとの組み合わせの例としては、以下のものが挙げられる：
（ａ）エストラジオールとノルエチンドロンとの組み合わせ、Ｐｈａｒｍａｃｉａ  ＆  Ｕｐｊｏｈｎ（ニュージャージー州ピーパック）から、商品名ＡＣＴＩＶＥＬＬＡで入手可能；
（ｂ）レボノルゲストレルとエチニルエストラジアールとの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＡＬＥＳＳＥで入手可能；
（ｃ）エチノチオールジアセテートとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｇ．Ｄ．Ｓｅａｒｌｅ  ＆  Ｃｏ．（イリノイ州シカゴ）から、商品名ＤＥＭＵＬＥＮで入手可能；
（ｄ）デソゲストレルとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｏｒｇａｎｏｎから、商品名ＤＥＳＯＧＥＮおよびＭＩＲＣＥＴＴＥで入手可能；
（ｅ）ノレシンドロンとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｐａｒｋｅ−Ｄａｖｉｓ（ニュージャージー州モリスプレーンズ）から、商品名ＥＳＴＲＯＳＴＥＰおよびＦｅｍｈｒｔで入手可能；
（ｆ）ノルゲストレルとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＯＶＲＡＬおよびＬＯ／ＯＶＲＡＬで入手可能；
（ｇ）ノレシンドロンとエチニルエストラジオールとメストラノールとの組み合わせ、Ｗａｔｓｏｎから、商品名ＢＲＥＶＩＣＯＮおよびＮＯＲＩＮＹＬで入手可能；
（ｈ）１７β−エストラジオールと微粉化ノルゲスチメートとの組み合わせ、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名ＯＲＴＨＯ−ＰＲＥＦＥＳＴで入手可能；
（ｉ）ノルゲスチメートとエチニルエストラジオールとの組み合わせ、Ｏｒｔｈｏ−ＭｃＮｅｉｌから、商品名ＯＲＴＨＯ  ＣＹＣＬＥＮおよびＯＲＴＨＯ  ＴＲＩ−ＣＹＣＬＥＮで入手可能；および
（ｊ）結合型エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）と酢酸メドロキシプロゲステロンとの組み合わせ、Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔから、商品名ＰＲＥＭＰＨＡＳＥおよびＰＲＥＭＰＲＯで入手可能。
【０２００】
一般的に、プロゲスチンの投薬量は、約０．０５ｍｇ〜約１０ｍｇの範囲で変動してもよく、または微粉化プロゲステロンを投与する場合には、約２００ｍｇまでの範囲で変動してもよい。プロゲスチンの例としては、ノレシンドロン；ノルゲストレル；微粉化プロゲステロン；および酢酸メドロキシプロゲステロンが挙げられる。
【０２０１】
適切なエストロゲン受容体調整剤および抗エストロゲン剤の非限定例としては、塩酸ラロキシフェン、クエン酸タモキシフェンおよびクエン酸トレミフェンが挙げられる。
【０２０２】
非アルコール性脂肪肝疾患
アゼチジノン誘導体は、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）の治療に有用である。ＮＡＦＬＤは、単純な脂肪肝（脂肪症）から、進行性線維症および肝不全を伴う非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）までの多様な肝疾患を記述するものである。脂質異状症であるという証拠の有無にかかわらず、高血糖は、ＮＡＦＬＤと関連があるのが普通である。この疾患は、それほど多くの量のアルコールを摂取していない患者において、アルコールによって誘発された肝疾患と同じ組織的特徴を示す。ＮＡＦＬＤのすべての段階で、一般的に、肝細胞に脂肪が蓄積している。Ｆａｒｒｅｌｌ  ａｎｄ  Ｌａｒｔｅｒは、Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２４３：Ｓ９９−Ｓ１１２（２００６）で、ＮＡＳＨは、広範囲にわたるＮＡＦＬＤのうち、肝臓脂肪症と肝硬変との間の「根幹」をなすものであると記載している。さらに、Ｐａｌｅｋａｒら、Ｌｉｖｅｒ  Ｉｎｔ．、２６（２）：１５１−６（２００６）も参照。ＮＡＳＨでは、脂肪の蓄積は、種々の炎症および線維症の程度と関連がある。ＮＡＦＬＤと最も一般的に関連のある状態は、肥満、ＩＩ型糖尿病およびメタボリック症候群である。
【０２０３】
米国特許出願第２００４／２９８０５号には、糖依存性インスリン分泌促進ポリペプチドの受容体に拮抗する薬剤を投与することによって、ＮＡＦＬＤを予防または治療する方法が記載されている。ＮＡＳＨの治療としては、食事および運動、および／またはプロブコール、クロフィブラート、ゲムフィブロジル、ベタイン、ビタミンＥおよび／またはビタミンＣ、メトホルミン、トログリタゾン（ｔｏｇｌｉｔａｘｏｎｅ）、ロシグリタゾンまたはプログリタゾン（ｐｌｏｇｉｔａｚｏｎｅ）およびビタミンＥを投与することが挙げられる。Ｍ．Ｃｈａｒｌｔｏｎ、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ  ａｎｄ  Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ、２（１２）、１０４８−５６（２００４）；Ｐ．Ｐｏｒｔｉｎｃａｓｏら、Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３８、２０３−１７（２００５）。米国特許出願第２００４／１０５８７０Ａ１号には、レシチン食品補助剤、ビタミンＢ複合体または酸化防止剤を含む処方物を投与する工程を含む、ＮＡＳＨの治療について記載されている。米国特許出願第２００５／００３２８２３Ａ１号および第２００４／０１０２４６６Ａ１号には、選択的なＣＯＸ−２阻害剤であり、ＮＡＳＨ治療に有用なピリミジン誘導体が記載されている。脂肪肝疾患を治療するための他の化合物は、米国特許出願第２００５／０００４１１５Ａ１号に記載されている。哺乳動物の肝硬変および肝細胞癌の予防または改善は、少なくとも１つのアゼチジノン誘導体またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤および／または少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを含む有効量の治療組成物を哺乳動物に投与することによる。
【０２０４】
米国仮出願第６０／７５２７１０号（２００５年１２月２０日出願）および米国仮出願第６０／７７０４８号（２００６年３月２９日出願）には、ＮＡＦＬＤまたはＮＡＳＨを治療するために、コレステロール吸収阻害剤を、単独またはＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストと組み合わせて使用することが開示されている。
【０２０５】
ＮＡＦＬＤを治療する本方法としては、アゼチジノン誘導体および少なくとも１つのＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストを投与する工程を含む、組み合わせ治療が挙げられる。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、当該技術分野で周知である。Ｈ３受容体部位は、交感神経に存在し、交感神経の伝達を調節し、交感神経系制御下で、種々の末端臓器の応答を弱める。特に、Ｈ３受容体がヒスタミンによって活性化すると、抵抗および容量血管に対するノルエピネフリン流出量が減り、血管が拡張する。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストは、哺乳動物などの患者の、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道（例えば、上気道）の応答、詰まり（例えば鼻詰まり）、低血圧、心血管の疾患、胃腸管の疾患、胃腸管の運動過剰および運動低下、胃腸管の酸分泌、肥満、睡眠障害（例えば、睡眠過剰、傾眠症およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の活動抑制および活動高進（例えば、興奮状態および鬱病）および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、統合失調症および偏頭痛）を治療することが知られている。これらの化合物は、アレルギー、アレルギーによって誘発される気道の応答および／または詰まりを治療するのに特に有用である。
【０２０６】
本発明の組み合わせ治療で有用なＨ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストとしては、限定されないが、イミダゾール系（例えば、国際公開番号ＷＯ９５／１４００７およびＷＯ９９／２４４０５に記載されるもの）；米国特許第６，７２０，３２８号に記載される非イミダゾール系Ｈ３受容体アンタゴニスト；米国特許出願第ＵＳ２００４／００１９０９９号に記載されるインドール誘導体；米国特許出願第ＵＳ２００４／００４８８４３Ａ１号および米国特許出願第ＵＳ２００４／００９７４８３Ａ１号に記載されるベンズイミダゾール誘導体；および米国特許第６，８４９，６２１号に記載されるピペリジン化合物が挙げられる。Ｈ３受容体アンタゴニスト／逆アゴニストに関する上に列挙した特許文献および刊行物は、本明細書に参考として組み込まれる。
【０２０７】
組成物および投与
本発明は、有効量のアゼチジノン誘導体および医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明の方法で使用するために、記載の化合物から医薬組成物を調製する場合、不活性の医薬的に許容される担体は、固体であっても液体であってもよい。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェおよび坐剤が挙げられる。粉末および錠剤には、約５〜約７０％の活性成分が含まれていてもよい。適切な固体担体は当該技術分野で既知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトースが挙げられる。錠剤、粉末、カシェおよびカプセルは、経口投与に適した固体投薬形態として使用することができる。
【０２０８】
坐剤を調製する場合、低融点ワックス（例えば、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物）が最初に融解し、攪拌によって活性成分が均一に分散する。融解した均一混合物を簡便な大きさの型に流し込み、冷却し、固化させる。
【０２０９】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。一例として、非経口注射用の水溶液または水−プロピレングリコール溶液が挙げられる。
【０２１０】
液体形態の製剤は、経鼻投与用の溶液を含んでいてもよい。
【０２１１】
吸入に適したエアロゾル製剤は、粉末形態で溶液および固体を含んでいてもよく、この液体および固体を、医薬的に許容される担体（例えば不活性圧縮ガス）と組み合わせてもよい。
【０２１２】
さらに、使用直前に、経口投与用または非経口投与用の液体形態に変換することを目的とした固体形態の製剤が含まれていてもよい。このような液体形態としては、溶液、懸濁物およびエマルションが挙げられる。
【０２１３】
本発明のアゼチジノン誘導体は、経皮送達されてもよい。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルションの形態であってもよく、この目的のために当該技術分野で従来から存在するマトリックスまたは貯蔵型の経皮パッチに含まれていてもよい。
【０２１４】
一実施形態では、アゼチジノン誘導体は経口投与される。
【０２１５】
別の実施形態では、アゼチジノン誘導体は静脈内投与される。
【０２１６】
一実施形態では、１つ以上のアゼチジノン誘導体を含む医薬製剤は、単位投薬形態である。このような形態では、製剤は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するのに有効な量）の活性成分を含有する単位投薬量に分けられる。
【０２１７】
製剤の単位投薬量に含まれるアゼチジノン誘導体の量は変動してよく、または約０．１ｍｇ〜約１０００ｍｇの範囲で調整することができる。一実施形態では、その量は、特定の用途に応じて、約１ｍｇ〜約３００ｍｇである。
【０２１８】
使用される実際の投薬量は、患者の必要性および治療される状態の重篤度に応じて変動してもよい。特定の状況ごとに適切な投薬量の決定は、当業者の常識の範囲内である。一般的に、その化合物の最適投薬量よりも少ない投薬量で、治療が開始される。その後、その環境下で最適な効果が得られるまで、少しずつ投薬量を増やす。簡便にするなら、１日の合計投薬量を何回かに分け、所望な場合には一日に何回か投与してもよい。
【０２１９】
アゼチジノン誘導体の投与量および投与頻度は、患者の年齢、状態および身長体重、および治療される症状の重篤度を考慮し、主治医の判断によって調整されてもよい。アゼチジノン誘導体の典型的な推奨投薬量は、経口投与の場合、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日である。一実施形態では、投薬量は、約１０ｍｇ／日〜１０００ｍｇ／日であり、上に列挙した疾患または状態を緩和させるのに、２〜４回に分けて投与する。
【０２２０】
状態を治療または予防するために、本発明の治療と組み合わせて使用する他の薬剤の投薬量および投薬方法は、添付文書で指定されている投薬量および投薬方法の観点から、患者の年齢、性別および状態、および疾患の重篤度を考慮して、主治医が決定することができる。組み合わせて投与する場合、アゼチジノン誘導体および上に列挙した疾患または状態を治療するための他の薬剤は、同時または連続して投与することができる。組み合わせの成分が、異なる投薬計画で投与されるのが好ましい場合（例えば、ある成分は１日に１回投与し、別の成分は６時間ごとに投与するのが好ましい場合）、または好ましい医薬組成物が異なる場合（例えば、ある成分は錠剤が好ましく、もう１つの成分はカプセルが好ましい場合）には特に有用である。したがって、別個の投薬形態を含むキットも有益である。
【０２２１】
本方法で有用な他の治療薬剤の非限定的な投薬範囲を以下に記載する。しかし、実際の投薬量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答性などの因子に依存する。
【０２２２】
一般的に、コレステロール生合成阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１６０ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約０．２ｍｇ／日〜約８０ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜３回に分けて投与する。
【０２２３】
一般的に、ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性剤の１日の合計投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２２４】
一般的に、ＩＢＡＴ阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．０１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約５０ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２２５】
一般的に、ニコチン酸の１日の合計投薬量は、約５００ｍｇ／日〜約１０，０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約１０００ｍｇ／日〜約８０００ｍｇ／日である。別の実施形態では、投薬量は、約３０００ｍｇ／日〜約６０００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、何回かに分けて投与する。一般的に、ＮＡＲアゴニストの１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約１００ｍｇ／日である。
【０２２６】
一般的に、ＡＣＡＴ阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２２７】
一般的に、ＣＥＴＰ阻害剤の１日の合計投薬量は、約０．０１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよく、好ましくは約０．０５ｍｇ／日〜約２０ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２回以上に分けて投与する。
【０２２８】
一般的に、プロブコールまたはプロブコール誘導体の１日の合計投薬量は、約１０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約５００ｍｇ／日〜約１５００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２２９】
一般的に、ＬＤＬ受容体活性剤の１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２３０】
一般的に、魚油またはω３−脂肪酸の１日の合計投薬量は、約１ｇ／日〜約３０ｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２３１】
一般的に、天然水溶性繊維の１日の合計投薬量は、約０．１ｇ／日〜約１０ｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２３２】
一般的に、植物ステロール、植物スタノールおよび／または植物スタノールの脂肪酸エステルの１日の合計投薬量は、約０．５ｇ／日〜約２０ｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２３３】
一般的に、抗糖尿病剤の１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日であってよい。一実施形態では、投薬量は、約５０ｍｇ／日〜約２０００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。
【０２３４】
一般的に、血液改変剤または血液改変医薬の１日の合計投薬量は、約１ｍｇ／日〜約３０００ｍｇ／日、望ましくは、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日、さらに望ましくは、約１ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であってよく、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。治療的に有効量の血液改変剤を投与し、特定の状態を治療することができる。例えば、１日の投薬量は、好ましくは、約１ｍｇ／日〜約１０００ｍｇ／日であり、さらに好ましくは約５ｍｇ／日〜約２００ｍｇ／日であり、１回で投与するか、２〜４回に分けて投与する。しかし、実際の投薬量は、実際の投薬量は、主治医によって決定され、投与される化合物の効力、患者の年齢、体重、状態および応答性などの因子に依存する。
【０２３５】
アゼチジノン誘導体と組み合わせて使用するアンドロゲンおよびエストロゲンの投薬量はさまざまであり、典型的には、アンドロゲンは約１ｍｇ〜約４ｍｇ、エストロゲンは約１ｍｇ〜約３ｍｇである。例としては、限定されないが、エステル化エストロゲン（エストロン硫酸ナトリウムおよびエキリン硫酸ナトリウム）とメチルテストステロンとの組み合わせなどの、アンドロゲンとエストロゲンとの組み合わせが挙げられる。
【０２３６】
エストロゲンとエストロゲンの組み合わせは、投薬量が約０．０１ｍｇ〜約８ｍｇの範囲で変動してもよい。一実施形態では、投薬量は、約０．３ｍｇ〜約３．０ｍｇである。
【実施例】
【０２３７】
一般的な方法
すべての溶媒および試薬は受領したままで使用した。プロトンＮＭＲスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）装置を使用して得て、Ｍｅ４Ｓｉからパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）低磁場側として報告した。ＬＣＭＳ分析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析計にＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム（Ａｌｔｅｃｈ  ｐｌａｔｉｎｕｍ  Ｃ１８、３ｕｍ、内径３３ｍｍ×７ｍｍ）を取り付け、流量勾配：０分、ＣＨ３ＣＮ  １０％；５分、ＣＨ３ＣＮ  ９５％；７分、ＣＨ３ＣＮ  ９５％；７．５分、ＣＨ３ＣＮ  １０％；９分、停止で行った。フラッシュカラムクロマトグラフィは、Ｓｅｌｅｃｔｏ  Ｓｃｉｅｎｔｉｉｃフラッシュシリカゲル（３２〜６３メッシュ）を用いて行った。分析ＴＬＣおよび分取ＴＬＣは、Ａｎａｌｔｅｃｈ  ＳｉｌｉｃａゲルＧＦプレートを用いて行った。キラルＨＰＬＣは、Ｖａｒｉａｎ  ＰｒｅｐＳｔａｒシステムにＣｈｉｒａｌｐａｋ  ＯＤカラム（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を取り付けて行った。
【０２３８】
（実施例１）
中間体化合物ＩＡ−１の調製
式（ＩＡ）のアゼチジノン誘導体を製造するのに有用な中間体である化合物ＩＡ−１の合成を以下に記載する。
【０２３９】
【化１３】
2010503678.tif 000062
ＬｉＨＭＤＳ（２．８ｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０Ｌ）溶液（第１の溶液）を−３０℃に冷却し、得られた混合物を攪拌しながら、ベンズアルデヒド（３００ｇ、２．８ｍｏｌ）を滴下した。別個のフラスコに、ＬＤＡ（２．８ｍｏｌ、ＴＨＦ溶液）（第２の溶液）を−７８℃に冷却し、ＢＯＣ−イソニペコチン酸エチル（６８７ｇ、２．８ｍｏｌ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）溶液を滴下した。次いで、第１の溶液を第２の溶液に滴下した。滴下プロセス中、反応温度が０℃未満に維持されるような滴下速度で、攪拌しながら滴下した。次いで、得られた反応物を０℃で約３時間攪拌し、その後、水（１Ｌ）を用いて注意深く反応を停止させた。得られた溶液を酢酸エチル（５Ｌ）で抽出し、分液漏斗に移した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、真空濃縮し、粗生成物をヘキサン：酢酸エチル（２：１）１．５Ｌから再結晶させ、化合物ＩＡ−１を固体として得た（６７％）。
【０２４０】
【化１４】
2010503678.tif 000063
。
【０２４１】
（実施例２）
化合物ＩＢ−１の調製
式（ＩＢ）のアゼチジノン誘導体を製造するのに有用な中間体である化合物ＩＢ−１の合成を以下に記載する。
【０２４２】
【化１５】
2010503678.tif 000064
実施例１に記載の方法を用い、ベンズアルデヒドを４−クロロベンズアルデヒドに換え、化合物ＩＢ−１を調製した。
【０２４３】
【化１６】
2010503678.tif 000065
。
【０２４４】
（実施例３）
化合物ＩＣ−１の調製
式（ＩＣ）のアゼチジノン誘導体を製造するのに有用な中間体である化合物ＩＣ−１の合成を以下に記載する。
【０２４５】
【化１７】
2010503678.tif 000066
実施例１に記載の方法を用い、ベンズアルデヒドをピリジン−３−カルボキシアルデヒドに換え、化合物ＩＣ−１を調製した。
【０２４６】
【化１８】
2010503678.tif 000067
。
【０２４７】
（実施例４）
化合物ＩＤ−１の調製
式（ＩＤ）のアゼチジノン誘導体を製造するのに有用な中間体である化合物ＩＤ−１の合成を以下に記載する。
【０２４８】
【化１９】
2010503678.tif 000068
実施例１に記載の方法を用い、ベンズアルデヒドをピリジン−２−カルボキシアルデヒドに換え、化合物ＩＤ−１を調製した。
【０２４９】
【化２０】
2010503678.tif 000069
。
【０２５０】
（実施例５）
化合物ＩＡ−２の調製
【０２５１】
【化２１】
2010503678.tif 000070
化合物ＩＡ−１（９４ｍｍｏｌ、実施例１で調製）のジオキサン（２００ｍＬ）溶液を攪拌し、ブロモベンゼン（２４ｇ、１０４ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（１．１ｍＬ、９．４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（２６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応物を加熱して還流させ、約１５時間還流状態で攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチル（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濃縮して粗生成物を得て、これを酢酸エチルで洗浄し、化合物ＩＡ−２を得た（９２％）。
【０２５２】
（実施例６）
化合物ＩＡ−３の調製
【０２５３】
【化２２】
2010503678.tif 000071
化合物ＩＡ−２（５８ｍｍｏｌ、実施例５で調製）のＤＣＭ（１２５ｍＬ）溶液に、室温でトリフルオロ酢酸（２３ｍＬ、２９０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を５時間攪拌し、真空濃縮し、粗残渣を得た。粗残渣をジエチルエーテルで微粉化して固体を得て、これをエーテルで洗浄し、化合物ＩＡ−３をトリフルオロ酢酸塩として得た（９０％）。
【０２５４】
【化２３】
2010503678.tif 000072
。
【０２５５】
（実施例７）
化合物ＩＢ−２の調製
【０２５６】
【化２４】
2010503678.tif 000073
化合物ＩＢ−１（１６０ｍｍｏｌ、実施例２で調製）のＤＭＦ（２００ｍＬ）撹拌溶液を０℃に冷却し、冷却した溶液にＮａＨ（９．０７ｇ、２０７ｍｍｏｌ）を加え、次いで２−ブロモプロパン（１９．４ｍＬ、２０７ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、反応温度を５０℃まで上げ、反応物を５０℃で５時間攪拌した。次いで、反応混合物を室温まで冷却し、氷水を用いて反応を停止させ、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空濾過して粗残渣を得て、これを、ヘキサン：酢酸エチル（２：１）から再結晶させ、化合物ＩＢ−２を固体として得た（６０％）。
【０２５７】
（実施例８）
化合物ＩＢ−３の調製
【０２５８】
【化２５】
2010503678.tif 000074
実施例６に記載の方法を用い、化合物ＩＡ−２を化合物ＩＢ−２に換え、化合物ＩＢ−３のトリフルオロ酢酸塩を調製した（９０％）。
【０２５９】
【化２６】
2010503678.tif 000075
。
【０２６０】
実施例１〜８に記載された方法と同じ方法を用い、所望のＲ１基およびＲ２基によって、必要な場合には適切な試薬を使用し、以下の表７に記載の中間化合物を調製した。Ｒ１がアリールまたはヘテロアリールの場合、好ましい合成方法は、実施例５に記載した方法であり、Ｒ１がアルキルまたは置換アルキルの場合、好ましい合成方法は、実施例７に記載した方法であることを注記しておく。
【０２６１】
表７
【０２６２】
【表７−１】
2010503678.tif 000076
【０２６３】
【表７−２】
2010503678.tif 000077
【０２６４】
【表７−３】
2010503678.tif 000078
【０２６５】
【表７−４】
2010503678.tif 000079
【０２６６】
【表７−５】
2010503678.tif 000080
【０２６７】
【表７−６】
2010503678.tif 000081
。
【０２６８】
表７に示す化合物を、実施例６に記載の方法にしたがってＴＦＡで処理し、ＢＯＣ保護基を除去し、上のスキーム１、３、４および５に示す式６の種々の中間体化合物を得ることができる。
【０２６９】
（実施例９）
イオンチャンネルに対するアゼチジノン誘導体の機能的効果の評価
電位依存性イオンチャンネルの機能的評価を用い、本発明のアゼチジノン誘導体の効力および／または単一濃度での有効性を決定することができる。ＩｏｎＷｏｒｋｓ  ＨＴ（Ｍｏｌｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーベール））を用い、９６ウェル化合物プレートを使用する中程度のスループット電位固定法によるスクリーニングプラットフォームによる方法、および、これよりも低いスループットで、高精度の決定が行える従来の全細胞パッチクランプによる方法の２種の異なる方法論を用い、イオン電流を測定することができる。
【０２７０】
細胞株
ＨＥＫ細胞を一過性にトランスフェクトし、異なる目的のチャンネルタンパク質を安定に異種発現するように選択する。カルシウムチャンネル細胞株は、カリウム静止電流（ヒトＫｉｒ２．１）を発生し、電位依存性カルシウムチャンネルのαサブユニットを形成する孔があった。Ｃａｖ２．１細胞の場合、補助サブユニットβ２ａも存在している。データ作成に使用するカルシウムチャンネル株は、ヒトＣａｖ３．２、ラットＣａｖ３．２またはヒトＣａｖ２．１のどれかを発現する。ヒト心臓のナトリウムチャンネルｈＮａｖ１．５は、ＣＨＯ細胞で安定に発現する。
【０２７１】
細胞株は、９５％空気／５％ＣＯ２で平衡状態にした加湿インキュベータ内で、３７℃で増殖させることができる。ＣＨＯ細胞は、ＨａｍのＦ−１２培地中で増殖させることができる。ＨＥＫ細胞は、ＤＭＥＭ中で増殖させることができる。すべての培地に、熱で不活化した１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンおよび適切な選択抗生物質（ゼオシン、ジェネティシンおよび／またはハイグロマイシン）を補充する。密集度が８０％以下の場合、細胞を継代する。
【０２７２】
ｈＣａＶ３．２のＩｏｎＷｏｒｋスクリーニング
この装置を用いた実験の細胞外緩衝液は、以下の成分を含有していた（ｍＭ）（ＮａＣｌ  １２５、ＨＥＰＥＳ  １０、ＫＣｌ  ５．４、ＣａＣｌ２  １．８、ＭｇＣｌ２  １．８、０．２  ＢａＣｌ２（ｐＨ７．３５）。ＩｏｎＷｏｒｋｓは、細胞内部に電気的にアクセスするためにアンホテリシンを使用する。内部溶液は、以下の成分を含有していた（ｍＭ濃度）：１３０  グルコン酸Ｋ、２０  ＫＣｌ、５  ＨＥＰＥＳ−ＫＯＨ（ｐＨ７．２５）、２  ＣａＣｌ２、１  ＭｇＣｌ２。存在する場合、アンホテリシンを６５ｍＬに５ｍｇ加えた（ＤＭＳＯ  ６５０μＬ中）。この実験のすべての内部溶液および外部溶液は、ＤＭＳＯを１％含有している。細胞をＴ−７５フラスコから迅速にトリプシン処理し、細胞外緩衝液に密度２×１０５細胞／ｍＬで再懸濁させた。
【０２７３】
室温で実験を行った。膜電位を−１００ｍＶに５秒間維持した後、電位プロトコルを始めた。この間に、−１１０ｍＶまでの工程中（２００ミリ秒）、リーク電流を測定した。Ｔ型カルシウム電流は、−２０ｍＶまでの２５０ミリ秒の工程で活性化した。この脱分極工程を、パルス間隔１秒で、合計で１０パルス繰り返した。以下の許容基準を満たさなかった場合、データを除外した。化合物を加える前のスキャン抵抗＞６５ＭΩ、化合物を加える前の電流＞２５０ｐＡ、化合物を加えた後の合計抵抗＞５０ＭΩ。
【０２７４】
ピークの内向き電流から、−２０ｍＶまでの２５０ミリ秒の工程終了時の電流を引き、Ｔ型電流を測定した。再コード化した構造が確立された後、化合物を加える前の電流振幅の測定値が得られた。化合物を、ＤＭＳＯ  １％を含有する３倍濃度の溶液として加えた。化合物とともに１０分間インキュベーションした後、電流を再び測定した。化合物を加えた後の電流振幅を、化合物を加える前のパルス１０回分の電流で割り、化合物を加えた後に残った電流のフラクションを決定した。それぞれの化合物について、濃度点８点と効果との関係を、１／２  ｌｏｇ段階希釈で測定した。これらのデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に移し、非線形回帰分析を用い、各試験化合物のＩＣ５０を概算した。
【０２７５】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０２７６】
【表８−１】
2010503678.tif 000082
【０２７７】
【表８−２】
2010503678.tif 000083
【０２７８】
【表８−３】
2010503678.tif 000084
従来の全細胞パッチクランプ
適切な増殖培地中、直径９ｍｍの円形カバーガラスに細胞を置き、使用するまで３７℃のインキュベータで保管する。全細胞パッチクランプ試験は、従来の方法を用いて室温で行う。ＰＣＬＡＭＰソフトウェア（ｖ８または９）を、適合するＡ／Ｄ  Ｄ／Ａボード、Ｐｅｎｔｉｕｍ（登録商標）  ＩＩＩパーソナルコンピュータと接続して使用し、Ｍｕｌｔｉｃｌａｍｐ  ７００またはＡｘｏＰａｔｃｈの１Ｄ増幅器のいずれかを使用して電位クランププロトコルを作成し、データおよび測定電流を得る。
【０２７９】
試験時に、細胞が付着したカバーガラス片を倒立顕微鏡のステージ上の記録チャンバに移し、パッチクランプの全細胞の構造を確立する。記録チャンバには、重力によって細胞外溶液が約３ｍＬ／分の速度で流れている。パッチ電極は、ピペット溶液で満たされると、２〜３ＭΩの抵抗を有する。使用した細胞外溶液は、ＨＥＰＥＳ緩衝化生理食ブライン（ＮａＣｌ（１４９ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ（１０ｍＭ、ｐＨ７．４）、グルコース（１０ｍＭ）、ＣｓＣｌ（５ｍＭ）、ＭｇＣｌ２（２ｍＭ）、ＣａＣｌ２（５ｍＭ）である。ピペット溶液は、以下の成分を含有していた。ＣｓＣｌ（１１５ｍＭ）、ＨＥＰＥＳ−ＣｓＯＨ（１０ｍＭ、ｐＨ７．３）、ＭｇＡＴＰ（４ｍＭ）、ＥＧＴＡ（１０ｍＭ）。浸透圧は、ショ糖により３１０ｍＭにする。すべての溶液にはＤＭＳＯが０．１％含まれている。
【０２８０】
全プロトコルについて、保持電位は−１００ｍＶである。パルス間隔は１５秒である。ｈＣａｖ３．２電流またはｒＣａｖ３．２電流の経時変化を、−３５ｍＶまでの２００ミリ秒の試験パルスで試験する。Ｃａｖ３．２電流は、電位が−３５ｍＶになった１０〜３０ミリ秒後にピークとして測定する。Ｐ／Ｎ  ４のリーク減算を使用する。増幅器の低域通過濾波器を１０ｋＨｚに設定し、データを１０ｋＨｚでサンプリングした。Ｇａｕｓｓｉａｎ濾波器を用い、２８０Ｈｚのカットオフ値−３ｄＢで、データをオフラインで濾波する。ｈＣａＶ２．１電流の電位プロトコルは、試験電位を脱分極させる電位という観点でのみ異なっている。ｈＣａｖ２．１の場合、０ｍＶまでの２００ミリ秒の工程で電流を活性化する。０ｍＶまでの工程の後、リーク減算したトレースから、１９０〜２００ミリ秒の間の平均電流としてｈＣａｖ２．１電流を測定する。ナトリウム電流の電位プロトコルは、チャンネルアベイラビリティを最適化するための−１４０ｍＶまでの１５０ミリ秒の過分極パルスを含み、その後、−２０ｍＶまでの２０ミリ秒の試験パルスを含む。リーク減算したトレースから、ピークの一時的な内向き電流としてナトリウム電流を測定する。
【０２８１】
定常状態の効果を達成した後に、すべての薬物の効果を測定する。濃度と効果との関係は、それぞれの細胞を、単一濃度の試験物品にさらすことによって誘導する。非線形回帰分析の場合、化合物を加えた後の電流振幅を、化合物を加える前の各細胞の電流振幅によって正規化する。所与の電流が１０μＭ以下の濃度で５０％より大きく阻害されている場合、複数の濃度の化合物および対応するビヒクルおよびタイムコントロール細胞に関するデータをＧｒａｐｈＰａｄ  Ｐｒｉｓｍ（ｖ４）に入れて非線形回帰分析を行い、ＩＣ５０を決定する。
【０２８２】
（実施例１０）
ＴＲＰＶ１スクリーニングアッセイ
材料：
（１）細胞株：ＨＥＫ２９３−ＴｅｔＯＦＦ−ＴＲＰＶ１
（２）培地：ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）
（３）１０％  Ｔｅｔ−ＦＢＳ（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃８６３０−１）
（４）ファンギゾン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５２９０−０１８（１００倍））
（５）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１５１４０−１２２（１００倍））
（６）ジェネティシン（Ｇｉｂｃｏ  ＃１０１３１−０２７（１００倍））
（７）ハイグロマイシン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃８０５７−１）
（８）ドキシサイクリン（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ  ＃８６３４−１）
（９）トリプシン／ＥＤＴＡ（Ｇｉｂｃｏ  ＃２５２００−０５６）
（１０）１００ｍｍ細胞培養プレート（Ｆａｌｃｏｎ  ＃３００３）
（１１）９６ウェルポリ−Ｄ−リジンプレート（Ｆｉｓｈｅｒ  ＃０８−７７４−２５６）
（１２）Ｈａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）（ＧＩＢＣＯ  ＃１４０２５−０９２）
（１３）ＨＥＰＥＳ緩衝液（ＧＩＢＣＯ  ＃１５６３０−０８０）
（１４）３０％ＢＳＡ（Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｏｒｇａｎｉｃｓ  ＃１３３４Ａ）
（１５）プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）
（１６）Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ（５０μｇ）（Ｍｏｌｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｆ−２３９１７）
（１７）プルロニックＦ−１２７  ２０％（Ｍｏｌｃｕｌａｒ  Ｐｒｏｂｅｓ  Ｐ−３０００）
（１８）カプサゼピン（Ｓｉｇｍａ  Ｃ−１９１）
（１９）カプサイシン（Ｓｉｇｍａ  Ｍ−２０２８）
（２０）化合物プレート（ＮＵＮＣ  ＃４４２５８７）
（２１）黒色ピペットチップ９６ウェルＦＬＩＰＲ（Ｒｏｂｂｉｎｓ  Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ  １０４３−２４−０）
（２２）Ｆｉｓｈｅｒ製のさらなる試薬：メタノール、ＤＭＳＯ、ＮａＯＨ
試薬の調製：
（１）細胞：ＨＥＫ２９３−ＴｅｔＯＦＦ−ＴＲＰＶ１１
増殖培地：ＭＥＭ
１０％  Ｔｅｔ−ＦＢＳ
ファンギゾン
ペニシリン／ストレプトマイシン
ジェネティシン
ハイグロマイシンの最終濃度が２５μｇ／ｍＬ、ドキシサイクリンの最終濃度が２．５μｇ／ｍＬになるように、新たに培地に加える（ＰＢＳ１０００倍ストックを用いる）
−細胞は、２〜３日ごとに、供給（ｆｅｅｄ）および／またはスプリットする必要がある（ドキシサイクリンによる転写抑制を維持するため）
−増殖および生存能力を維持するために、１：５以下（密集度５０〜７５％）でスプリットする必要がある
−標準の組織培養プレート（例えば、Ｆａｌｃｏｎ  ３００３−１００ｍｍ）で増殖させる
−トリプシン／ＥＤＴＡで細胞をスプリットする：室温で、トリプシンとともにインキュベートするが、５分を超えてインキュベートしない（ＨＥＫ２９３細胞は、過剰にトリプシン処理すると丸まってしまう傾向がある）
−アッセイ２日前に、ドキシサイクリン不在下、９６ウェルプレートに、体積２００μＬの細胞培地中に濃度４０，０００細胞／ウェルでスプリットする。
【０２８３】
（２）ＦＬＩＰＲ緩衝液を新しく調製する。
【０２８４】
Ｈａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）  ５００ｍＬ
１Ｍ  ＨＥＰＥＳ緩衝液（ｐＨ７．２）  １０ｍＬ
３０％ＢＳＡ  １６．６ｍＬ
以下のように調製したプロベネシド溶液５ｍＬを加える：プロベネシド（Ｓｉｇｍａ  Ｐ−８７６１）７１０ｍｇを１Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬに溶解し、上述の緩衝液５ｍＬを最終容積が１０ｍＬになるように加える（そのうち５ｍＬは、ＦＬＩＰＲ緩衝液に戻す）。
【０２８５】
（３）染料の調製
Ｆｌｕｏ−４、ＡＭ（５０μｇ）をＤＭＳＯ  ２２μＬで再構築する
プルロニックＦ−１２７  ２０％  ２２μＬを加える
９６ウェルプレートにつき、染料混合物４２μＬをＦＬＩＰＲ緩衝液１１ｍＬと混合する。
【０２８６】
（４）競合アンタゴニストの調製：
カプサゼピン（５ｍｇ）のＭｅＯＨ  １．３ｍＬ溶液＝１０ｍＭ溶液（ＩＣ５０  約５００ｎＭ）。
【０２８７】
（５）アゴニストの調製：
０．１Ｍカプサイシンストック溶液をＭｅＯＨ中に調製する（５０ｍｇ＋ＭｅＯＨ  １．６ｍＬ）。アリコート５０μＬを−８０℃で保存。
【０２８８】
アッセイのために：
（ａ）ＭｅＯＨ  １ｍＬに０．８μＬを加えることによって、ストックを希釈する（最終濃度＝８０ｕＭ）
（ｂ）希釈したストック５０μＬをＦＬＩＰＲ緩衝液２０ｍＬに加える（最終濃度＝０．２ｕＭ）
（ｃ）アゴニスト溶液を９６ウェルプレートに１５０μＬ／ウェル加える
（ｄ）細胞に対する最終的なアゴニスト濃度は５０ｎＭである（約ＥＣ８０）。
【０２８９】
（６）化合物プレートの調製：
（ａ）化合物プレートをＦＬＩＰＲ緩衝液１５０μｌで満たす
（ｂ）化合物混合物（１ｍｇ／ｍＬ）３μＬを各ウェルに加える（３倍溶液であり、最終的なＤＭＳＯ濃度＝０．６７％）
アッセイ手順：
（１）９６ウェルディッシュで増殖させた細胞から培地を除く
（２）Ｆｌｕｏ−４を含有するＦＬＩＰＲ緩衝液１００μＬを各ウェルにピペットで加える
（３）５％  ＣＯ２インキュベータにて３７℃で３０〜６０分間、プレートをインキュベートする
（４）次いで、プレートをＦＬＩＰＲ緩衝液１００μＬで３回洗浄する
（５）ＦＬＩＰＲ緩衝液１００μＬを各ウェルに残し、プレートを３７℃で少なくとも２０分間インキュベートする
（６）染料で標識されたプレートのシグナルを、最初に０．４秒間の照射時間で０．３００Ｗのレーザを用いて決定する。平均シグナルが１０，０００／ウェル以上、生存率が１０％未満になるまでレーザを上方調節する。
【０２９０】
（７）化合物添加条件は以下のとおりである
ＦＬＩＰＲの設定（デュアルシーケンスパラメータ）：
シーケンス１：
第１の間隔  １秒／６０カウント
第２の間隔  ６秒／５０カウント
液体の添加＝５０μＬ
ピペッタの高さ＝１１０μＬ
分注速度＝３０μＬ／秒
シーケンス２：
第２の間隔  １秒／６０カウント
第２の間隔  ６秒／４０カウント
液体の添加＝５０μＬ
ピペッタの高さ＝１４０μＬ
分注速度＝５０μＬ／秒
データ分析
（１）両条件の添加から得たデータを、ウェルごとに最大値−最小値として報告する。
【０２９１】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０２９２】
【表９−１】
2010503678.tif 000085
【０２９３】
【表９−２】
2010503678.tif 000086
【０２９４】
【表９−３】
2010503678.tif 000087
ＮＴ＝試験せず。
（実施例１１）
疼痛に対するアゼチジノン誘導体の効果
本発明のアゼチジノン誘導体が疼痛を治療または予防するという作用を、種々の動物モデル（限定されないが、以下に記載するものが挙げられる）を用いて評価することができる。
【０２９５】
ホルマリン試験：マウスを穏やかに拘束し、ホルマリン溶液（１．５％生理食ブライン溶液）３０μｌを、マウスの右後肢の足底面に２７ゲージ針のマイクロシリンジを用いて皮下注射する。ホルマリン注射の後、マウスをＰｌｅｘｉｇｌａｓ観察チャンバ（３０×２０×２０ｃｍ）にすぐに移し、ホルマリン注射に対する動物の侵害刺激反応を６０分間観察する。注射した肢を繰り返しなめる動作および尻込みする動作の持続時間を記録し、観察時間中、５分ごとに数値化する。すぐに初期段階（第１段階）の記録を開始し、５分間続ける。後期段階（第２段階）は、ホルマリン注射から約１０〜約１５分後に開始する。
【０２９６】
坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経の結紮（神経因性疼痛モデル）：末梢ニューロパチーは、ＫｉｍおよびＣｈｕｎｇ（１９９２）がすでに記載した方法に基づいて、右側坐骨神経のＬ５およびＬ６脊髄神経を結紮することによって作り出す。簡単に説明すると、ラットをクロラール水和物（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、腹臥位にし、右側の傍脊柱筋群をＬ４−Ｓ２レベルの棘突起から分離する。Ｌ５横突起を小さな骨鉗子で注意深く除去し、Ｌ４−Ｌ５脊髄神経を特定する。右側のＬ５およびＬ６脊髄神経を隔離し、７／０番の絹糸できつく結紮する。完全に止血したのを確認し、傷を縫い合わせる。
【０２９７】
坐骨神経の慢性狭窄による損傷（ＣＣＩ）（神経因性疼痛モデル）：ＢｅｎｎｅｔｔおよびＸｉｅ（１９８７）が記載した方法に基づいて手術を行う。ラットをクロラール水和物（４００ｍｇ／ｋｇ、腹腔内）で麻酔し、総坐骨神経を大腿部中央付近で露出させる。その付近の、神経が３つに分岐している場所から約１ｃｍのところで、神経を１ｍｍ間隔で４箇所ゆるく結紮する（４／０絹）。結紮によって、表在性の脊髄神経弓上の血管の循環が遅くなるが、完全には停止しない。第２の動物群について、結紮以外は同じ手順を行う（偽手術）。
【０２９８】
カラゲナン（炎症性疼痛モデル）：各動物の右後肢の足底面にカラゲナン０．１ｍＬを注射する（２５ゲージ針）。カラゲナンまたは薬物を投与する前に、前試験をしておく。後処置プロトコルでは、カラゲナン処置してから３時間後にラットを試験し、痛覚過敏の存在を確かめ、次いで、薬物を投与した後、異なる時間点でも確かめた。前処置プロトコルでは、薬物を投与してから１時間後に、ラットをカラゲナンで処置し、３時間後に試験を開始する。
【０２９９】
Ｆｒｅｕｎｄのアジュバントによって誘発される関節炎モデル（炎症性疼痛モデル）：動物に、パラフィン油および乳化剤マンニドモノオレエート（ｍａｎｎｉｄｅ  ｍｏｎｏｏｌｅａｔｅ）（完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）の混合物中５００ｍｇ用量の熱殺菌し、乾燥したＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ（Ｈ３７  Ｒａ、Ｄｉｆｃｏ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ（米国ミシガン州デトロイト））を、動物の片足底面に１００ｍＬ注射する。コントロール動物には、０．１ｍＬの鉱物油（不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバント）を注射する。
【０３００】
接触性異痛の測定（行動試験）：概日リズムの変動を避けるための光サイクル中の処置が観察者にはわからないようにして、行動試験を行う。一連の較正したＳｅｍｍｅｓ−Ｗｅｉｎｓｔｅｉｎ（Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ，ＩＬ）ｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを用い、０．２５〜１５ｇの範囲の曲げ力で触覚感度を評価する。金属メッシュの床を取り付けた透明なプラスチック箱にラットを入れ、実験開始前にこの環境に慣れさせる。同側後肢の足底中央表面にｖｏｎ  Ｆｒｅｙフィラメントを周期的に適用し、刺激強度を段階的に上下させる（フィラメント提示の「アップダウン」パラダイム）ことによって、機械的異痛を決定する。Ｄｉｘｏｎ非パラメータ試験（Ｃｈａｐｌａｎら、１９９４）によってデータを分析する。刺激後の、肢を繰り返しなめる動作または激しく震える動作は、疼痛様応答であると考える。
【０３０１】
熱痛覚過敏（行動試験）：温痛覚の指標として、退避反応潜伏期間を測定することによって、放射熱に対する熱痛覚過敏を評価する（Ｈａｒｇｒｅａｖｅｓら、１９９８）。痛覚過敏に対し感度が高いため、足底部の試験（ｐｌａｎｔａｒ  ｔｅｓｔ）（Ｂａｓｉｌｅ、イタリアコメーリオ）を選択する。簡単に説明すると、試験は、移動可能な赤外線光源を、ガラス平面の下に配置し、ガラス平面の上にラットを置くことからなる。３個の別個のパースペクス製の箱で、３匹のラットを同時に試験することができる。後肢の足底平面の直下に赤外線光源を配置し、足の退避反応潜伏期間（ＰＷＬ）を、ラットが熱源から後肢を引っ込めるのにかかった時間として定義する。それぞれのラットの両方の後肢について３回ずつＰＷＬを測定し、それぞれの肢の平均値は、ラットの熱疼痛の閾値をあらわす。ベースラインの時間が１０〜１２秒になるように、放射熱源を調節する。組織の損傷を防ぐために、装置のカットオフ値を２１秒に固定しておく。
【０３０２】
荷重負荷（行動試験）：後肢の荷重分布を決定するために、インキャパシタンステスタを使用する。別個のフォースプレートにそれぞれの後肢が乗るように、角度のついたプレキシガラスチャンバにラットを入れる。荷重負荷試験は、ストレスまたは刺激を与えることなく、関節炎のラットの病状を直接測定するものであり、したがって、この試験は、動物の自発的な疼痛挙動を測定するものである。
【０３０３】
（実施例１２）
ＮＰＣ１Ｌ１結合アッセイ
結合実験の前日に、ヒトＮＰＣ１Ｌ１を発現するＨＥＫ−２９３細胞を、３８４ウェル黒色／透明プレート（ＢＤ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（マサチューセッツ州ベッドフォード））に播種した。細胞増殖培地（ＤＭＥＭ、１０％ウシ胎仔血清、ジェネティシン１ｍｇ／ｍＬ、ペニシリン１００単位／ｍＬ）を吸引した。２５０ｎＭのＢＯＤＩＰＹ標識されたグルクロン酸化エゼチミブを含有する細胞増殖培地（２０ｍＬ）を各ウェルに加えた。所定濃度の化合物を含有する細胞増殖培地（２０ｍＬ）をウェルに加えた。標識されていないグルクロン酸化エゼチミブ（１００ｍＭ）を用い、非特異的な結合を決定した。結合反応を３７℃で４時間行った。次いで、細胞増殖培地を吸引し、細胞をＰＢＳで１回洗浄した。細胞に結合した、蛍光標識されたグルクロン酸化エゼチミブが残り、これをＦｌｅｘＳｔａｔｉｏｎプレートリーダ（Ｍｏｌｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ（カリフォルニア州サニーベール））を用いて定量化し、蛍光強度を測定した。Ｐｒｉｓｍ  ａｎｄ  Ａｃｔｉｖｉｔｙ  Ｂａｓｅソフトウェアを用い、競合結合曲線（それぞれの点につき、ｎ＝４）から、Ｋｉ値を決定した。
【０３０４】
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０３０５】
【表１０−１】
2010503678.tif 000088
【０３０６】
【表１０−２】
2010503678.tif 000089
ＮＴ＝試験せず。
（実施例１３）
ＧＰＲ１１９スクリーニングアッセイ
試薬の調製
刺激緩衝液：１００ｍＬ  ＨＢＳＳ（ＧＩＢＣＯ＃  １４０２５−０９２）
＋１００ｍｇ  ＢＳＡ（ＭＰ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ  ｆａｃｔｉｏｎ  Ｖ、＃１０３７０３）＝０．１％
＋５００μＬ  １Ｍ  ＨＥＰＥＳ（Ｃｅｌｌｇｒｏ  ＃２５−０６０−ＣＩ）＝５ｍＭ
＋７５μＬ  ＲＯ−２０（Ｓｉｇｍａ  Ｂ８２７９；２０ｍＭ  ＤＭＳＯストック、アリコートを−２０℃で保存）＝１５μＭ
（毎日新しく作製）
Ｂ８４（Ｎ−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−５−ニトロ−６−［４−（フェニルチオ）−１−ピペリジニル］−４−ピリミジンアミン、ＷＯ２００４／０６５３８０を参照）：試験化合物の１０ｍＭ  ＤＭＳＯストック溶液を調製し、アリコートに分け、−２０℃で保存した。全体で、ＤＭＳＯで１：３３．３に希釈し、次いで、刺激緩衝液で１：５０に希釈＝６μＭ（ＤＭＳＯ  ２％）（＝最終的に、Ｂ８４  ３μＭ、ＤＭＳＯ  １％）。用量応答曲線の場合、ストック  ３μＬ＋ＤＭＳＯ  ７μＬ＋刺激緩衝液  ４９０μＬ＝６０μＭ（ＤＭＳＯ  ２％）（＝最終的に、Ｂ８４  ３０μＭ、ＤＭＳＯ  １％）（毎日新しく作製）。
【０３０７】
細胞株
ヒトクローン３：ヒト−ＳＰ９２１５（ＧＰＲ１１９）／ｐｃＤＮＡ３．１で安定にトランスフェクトし、ｐＣＲＥＬｕｃ，Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅもまた安定にトランスフェクトしたＨＥＫ２９３細胞。１０％  ＦＢＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ  ＃０２−４００６Ｄｋ、ロット番号１２７２３０２、熱不活化）、１×ＭＥＭ、１×ペニシリン／ストレプトマイシン、０．１ｍｇ／ｍＬ  ハイグロマイシンＢおよび０．５ｍｇ／ｍＬ  Ｇ４１８を含有するＤＭＥＭ中で細胞を維持する。１週間に２回、細胞を１：８にスプリットした。ｃＡＭＰ  Ｋｉｔ：ＬＡＮＣＥＴＭｃＡＭＰ  ３８４キット、Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  ＃ＡＤ０２６３。
【０３０８】
化合物の希釈
１．化合物を含有するバイアルにＤＭＳＯを加え、１ｍｇ／ｍＬ溶液を得る
２．刺激緩衝液で６０ｎＭになるまで化合物を希釈する。ｅｐＭｏｔｉｏｎロボットを用い、２％  ＤＭＳＯを含有する刺激緩衝液で１／２  ｌｏｇ段階希釈する。１ｎＭ〜３０μＭまで、１０点の用量応答曲線を作成する
３．化合物について、それぞれの２個の別個の希釈液セット１およびセット１ａについて、４個一組で実験を行う。
【０３０９】
アッセイ手順
１．アッセイを行う前日の午後に、ヒトクローン３細胞のフラスコの培地をＯｐｔｉｍｅｍ（Ｇｉｂｃｏ  ＃１１０５８−０２１）に交換する。注意：細胞は、培養６〜８日目であること
２．翌朝、ＨＢＳＳを用いて、フラスコから細胞を丁寧にピペットで取り出す（室温で）
３．細胞をペレット状にし（１３００ｒｐｍ、７分間、室温）、刺激緩衝液で２．５×１０６／ｍＬ（＝５〜８，０００細胞／６μＬ）になるように再縣濁させる。Ａｌｅｘａ  Ｆｌｕｏｒ  ６４７−抗ｃＡＭＰ抗体の１：１００希釈物（キットで提供される）を細胞縣濁物に直接加える
４．白色３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ）に、ｎｓｂのために、２×Ｂ８４、化合物または刺激緩衝液を６μｌ加える。これらにはすべてＤＭＳＯが２％含まれている（＝最終ＤＭＳＯ濃度１％）
５．細胞縣濁物６μＬをウェルに加える。室温で３０分間インキュベートする。
標準曲線のために、キットの指示にしたがって、刺激緩衝液＋ＤＭＳＯ  ２％で希釈したｃＡＭＰ標準溶液（１０００〜３ｎＭ）６μＬを加える。刺激緩衝液中１：１００の抗ｃＡＭＰ希釈物６μＬを標準溶液のウェルに加える
６．キットの指示にしたがって、検出混合物を作製し、室温で１５分間インキュベートする
７．検出混合物１２μＬをすべてのウェルに加える。タッピングによって穏やかに混合し、室温で２〜３時間インキュベートする
８．プロトコル「Ｌａｎｃｅ／Ｄｅｌｐｈｉａ  ｃＡＭＰ」によって、予想値を読み取る
９．標準曲線の外挿によって、それぞれのサンプルの値（ｎＭ）を決定する
１０．コントロール％、フォールド（Ｆｏｌｄ）およびＥＣ５０（コントロール＝Ｂ８４  ３μＭ）をそれぞれの化合物について決定し、セット１および１ａの平均をとる
この方法を用い、本発明の図示したアゼチジノン誘導体について、以下のデータを得た。
【０３１０】
【表１１】
2010503678.tif 000090
（実施例１４）
アゼチジノン誘導体のインビボでのコレステロール吸収阻害効果
雄ラットに、トウモロコシ油０．２５ｍＬまたはトウモロコシ油に試験化合物を混ぜたもの０．２５ｍＬを経口で強制投与し、投与３０分後に、各ラットに、２μＣｉ  １４Ｃ−コレステロール、１．０ｍｇ  冷コレステロールを含むトウモロコシ油０．２５ｍＬを経口投与する。２時間後、ラットにイナクチン（ｉｎａｃｔｉｎ）１００ｍｇ／ｋｇを腹腔内投与して麻酔し、腹部大動脈から血液サンプル１０ｍＬを集める。次いで、小腸を取り出し、３つの部分に分け、それぞれの部分を冷生理食ブライン１５ｍＬで洗浄し、洗浄液をプールする。次いで、肝臓を取り出し、秤量し、３つの約３５０ｍｇのアリコートを取り出す。それぞれの腸片に１Ｎ  ＮａＯＨ  ５ｍＬを加え、各肝臓のアリコートに１ｍＬを加え、４０℃で一晩溶解させる。小腸消化物および肝臓消化物のアリコート２×１ｍＬを４Ｎ  ＨＣｌ  ０．２５ｍＬで中和し、計測する。血漿および腸の洗浄液のアリコート２×１ｍＬも計測する。
【０３１１】
（実施例１５）
脱髄のインビボでの仮想評価
本発明のアゼチジノン誘導体を、ヒト多発性硬化症モデルおよび脱髄疾患モデルである実験的自己免疫性脳脊髄炎（「ＥＡＥ」）を発症するように誘発させた齧歯類に投与することができる。有用な齧歯類としては、ミエリン乏突起膠細胞タンパク質（ＭＯＧ）３５−５５ペプチドで免疫化したＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｊａｃｋｓｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）、プロテオリピドタンパク質（ＰＬＰ）ペプチドで免疫化したＳＪＬ／Ｊ（これもＪａｃｋｓｏｎ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｙまたはＣｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手可能）マウス、またはモルモット脊髄ホモジネートもしくはミエリン塩基性タンパク質（ＭＢＰ）で免疫化したＬｅｗｉｓのＢＮラットまたはＤＡラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  ＬａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓまたはＨａｒｌａｎ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓから入手）が挙げられる。すべての免疫化を、不完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントまたは完全Ｆｒｅｕｎｄアジュバントのいずれかに誘発ペプチドを乳化させることによって行う。百日咳毒素は投与しても投与しなくてもよい（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ１５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹまたはＴｒａｎら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１４１０，２００２またはＨ．Ｂｕｔｚｋｅｕｖｅｎら、Ｎａｔ．Ｍｅｄ．８：６１３，２００２に記載）。
【０３１２】
この試験で有用な他の齧歯類としては、自然にＥＡＥ疾患を発症する抗ＭＢＰ  Ｔ細胞受容体トランスジェニックマウス（Ｇｒｅｗａｌら、Ｉｍｍｕｎｉｔｙ  １４：２９１、２００１に記載）；ＭＢＰ特異的なＴ細胞株、ＰＬＰ特異的なＴ細胞株またはＭＯＧ特異的なＴ細胞株で養子免疫移植した（ａｄｏｐｔｉｖｅｌｙ  ｔｒａｎｓｆｅｒｒｅｄ）齧歯類（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ  ｉｎ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ、Ｕｎｉｔ  １５、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．ＮＹに記載）；またはＴｈｅｉｌｅｒマウス脳脊髄炎ウイルスを脳内接種することによって顕著な脱髄疾患を発症するように誘発させることができるＳＪＬ／ＪマウスまたはＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｐｏｐｅら、Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６：４０５０，１９９４に記載）またはＳｉｍｌｉｋｉ  Ｆｏｒｅｓｔウイルスを腹腔内注射することによって顕著な脱髄疾患を発症するように誘発させることができるＳＪＬ／ＪマウスまたはＣ５７ＢＬ／６マウス（Ｓｏｉｌｕ−Ｈａｎｎｉｎｅｎら、Ｊ．Ｖｉｒｏｌ．６８：６２９１、１９９４に記載）が挙げられる。
【０３１３】
本発明は、本発明のいくつかの態様を例示することを意図した実施例に開示した特定の実施形態によって範囲が限定されるものではなく、機能的に等価な任意の実施形態は、本発明の範囲内である。実際に、本明細書に図示および記載した例に加え、本発明の種々の改変が当業者には明らかであり、そのような改変は添付の特許請求の範囲に入ることが意図されている。
【０３１４】
多くの参考文献を引用したが、その開示内容全体が、本明細書に参考として組み込まれる。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月12日(2009.5.12)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
有効量の式：
【化２７】
2010503678.tif 000146
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための組成物であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表１２−１】
2010503678.tif 000147
【表１２−２】
2010503678.tif 000148
【表１２−３】
2010503678.tif 000149
【表１２−４】
2010503678.tif 000150
【表１２−５】
2010503678.tif 000151
【表１２−６】
2010503678.tif 000152
【表１２−７】
2010503678.tif 000153
【表１２−８】
2010503678.tif 000154
【表１２−９】
2010503678.tif 000155
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
Ｒ１は、以下；
【表１３】
2010503678.tif 000156
に定義されるとおりであり；
上記表中、Ｚは、Ｒ１から、Ｒ１が結合する窒素原子への結合をあらわし；
Ｒ２は、以下；
【表１４−１】
2010503678.tif 000157
【表１４−２】
2010503678.tif 000158
【表１５】
2010503678.tif 000159
【表１６】
2010503678.tif 000160
【表１７】
2010503678.tif 000161
【表１８】
2010503678.tif 000162
【表１９】
2010503678.tif 000163
【表２０】
2010503678.tif 000164
【表２１】
2010503678.tif 000165
【表２２】
2010503678.tif 000166
【表２３】
2010503678.tif 000167
【表２４】
2010503678.tif 000168
【表２５】
2010503678.tif 000169
【表２６】
2010503678.tif 000170
【表２７】
2010503678.tif 000171
に定義されるとおりであり；
上記表中、Ｚは、Ｒ２から、Ｒ２が結合する窒素原子への結合をあらわす、組成物。
【請求項２】
有効量の式：
【化２８】
2010503678.tif 000172
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための組成物であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表２８−１】
2010503678.tif 000173
【表２８−２】
2010503678.tif 000174
【表２８−３】
2010503678.tif 000175
【表２８−４】
2010503678.tif 000176
【表２８−５】
2010503678.tif 000177
【表２８−６】
2010503678.tif 000178
【表２８−７】
2010503678.tif 000179
【表２８−８】
2010503678.tif 000180
【表２８−９】
2010503678.tif 000181
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、組成物。
【請求項３】
有効量の式：
【化２９】
2010503678.tif 000182
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための組成物であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表２９】
2010503678.tif 000183
【表３０】
2010503678.tif 000184
【表３１】
2010503678.tif 000185
【表３２】
2010503678.tif 000186
【表３３】
2010503678.tif 000187
【表３４】
2010503678.tif 000188
【表３５】
2010503678.tif 000189
記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、組成物。
【請求項４】
有効量の式：
【化３０】
2010503678.tif 000190
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療するための組成物であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表３６−１】
2010503678.tif 000191
【表３６−２】
2010503678.tif 000192
【表３６−３】
2010503678.tif 000193
【表３６−４】
2010503678.tif 000194
【表３６−５】
2010503678.tif 000195
【表３６−６】
2010503678.tif 000196
【表３６−７】
2010503678.tif 000197
【表３６−８】
2010503678.tif 000198
【表３６−９】
2010503678.tif 000199
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、請求項１に定義されるとおりである、組成物。
【請求項５】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項１に記載の組成物。
【請求項６】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項２に記載の組成物。
【請求項７】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項３に記載の組成物。
【請求項８】
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、請求項４に記載の組成物。
【請求項９】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１０】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１１】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１２】
前記治療が、疼痛の治療である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１３】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項３に記載の組成物。
【請求項１６】
前記治療が、糖尿病の治療である、請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項５に記載の組成物。
【請求項１８】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項６に記載の組成物。
【請求項１９】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項７に記載の組成物。
【請求項２０】
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、請求項８に記載の組成物。
【請求項２１】
前記組成物は、別の治療薬剤と組み合わせて投与され、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択されることにより特徴付けられる、請求項１に記載の組成物。
【請求項２２】
前記組成物は、別の治療薬剤と組み合わせて投与され、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択されることにより特徴付けられる、請求項２に記載の組成物。
【請求項２３】
前記組成物は、別の治療薬剤と組み合わせて投与され、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択されることにより特徴付けられる、請求項３に記載の組成物。
【請求項２４】
前記組成物は、別の治療薬剤と組み合わせて投与され、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択されることにより特徴付けられる、請求項４に記載の組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００７４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００７４】
さらに、本発明の組み合わせ治療を、１個の包装内に、医薬組成物中の少なくとも１つのアゼチジノン誘導体と、少なくとも１つの追加の治療薬剤を含む少なくとも１つの別の医薬組成物とを含むキットとして提供可能であることも想定されている。
本発明は、例えば以下の項目を提供する：
（項目１）
患者に有効量の式：
【化２７】
2010503678.tif 000200
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表１２−１】
2010503678.tif 000201
【表１２−２】
2010503678.tif 000202
【表１２−３】
2010503678.tif 000203
【表１２−４】
2010503678.tif 000204
【表１２−５】
2010503678.tif 000205
【表１２−６】
2010503678.tif 000206
【表１２−７】
2010503678.tif 000207
【表１２−８】
2010503678.tif 000208
【表１２−９】
2010503678.tif 000209
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
Ｒ１は、以下；
【表１３】
2010503678.tif 000210
に定義されるとおりであり；
上記表中、Ｚは、Ｒ１から、Ｒ１が結合する窒素原子への結合をあらわし；
Ｒ２は、以下；
【表１４−１】
2010503678.tif 000211
【表１４−２】
2010503678.tif 000212
【表１５】
2010503678.tif 000213
【表１６】
2010503678.tif 000214
【表１７】
2010503678.tif 000215
【表１８】
2010503678.tif 000216
【表１９】
2010503678.tif 000217
【表２０】
2010503678.tif 000218
【表２１】
2010503678.tif 000219
【表２２】
2010503678.tif 000220
【表２３】
2010503678.tif 000221
【表２４】
2010503678.tif 000222
【表２５】
2010503678.tif 000223
【表２６】
2010503678.tif 000224
【表２７】
2010503678.tif 000225
に定義されるとおりであり；
上記表中、Ｚは、Ｒ２から、Ｒ２が結合する窒素原子への結合をあらわす、方法。
（項目２）
患者に有効量の式：
【化２８】
2010503678.tif 000226
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表２８−１】
2010503678.tif 000227
【表２８−２】
2010503678.tif 000228
【表２８−３】
2010503678.tif 000229
【表２８−４】
2010503678.tif 000230
【表２８−５】
2010503678.tif 000231
【表２８−６】
2010503678.tif 000232
【表２８−７】
2010503678.tif 000233
【表２８−８】
2010503678.tif 000234
【表２８−９】
2010503678.tif 000235
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、項目１に定義されるとおりである、方法。
（項目３）
患者に有効量の式：
【化２９】
2010503678.tif 000236
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表２９】
2010503678.tif 000237
【表３０】
2010503678.tif 000238
【表３１】
2010503678.tif 000239
【表３２】
2010503678.tif 000240
【表３３】
2010503678.tif 000241
【表３４】
2010503678.tif 000242
【表３５】
2010503678.tif 000243
記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、項目１に定義されるとおりである、方法。
（項目４）
患者に有効量の式：
【化３０】
2010503678.tif 000244
を有する化合物またはその医薬的に許容される塩、溶媒和物、エステル、プロドラッグまたは立体異性体を投与する工程を含む、患者において、脂質代謝の障害、疼痛、糖尿病、血管の状態、脱髄または非アルコール性脂肪肝疾患を治療する方法であって、
式中、Ｒ１およびＲ２は、以下；
【表３６−１】
2010503678.tif 000245
【表３６−２】
2010503678.tif 000246
【表３６−３】
2010503678.tif 000247
【表３６−４】
2010503678.tif 000248
【表３６−５】
2010503678.tif 000249
【表３６−６】
2010503678.tif 000250
【表３６−７】
2010503678.tif 000251
【表３６−８】
2010503678.tif 000252
【表３６−９】
2010503678.tif 000253
に記載の「Ｘ」を用いて示され；
そして上記表中、Ｒ１およびＲ２は、項目１に定義されるとおりである、方法。
（項目５）
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、項目１に記載の方法。
（項目６）
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、項目２に記載の方法。
（項目７）
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、項目３に記載の方法。
（項目８）
前記治療が、脂質代謝の障害の治療である、項目４に記載の方法。
（項目９）
前記治療が、疼痛の治療である、項目１に記載の方法。
（項目１０）
前記治療が、疼痛の治療である、項目２に記載の方法。
（項目１１）
前記治療が、疼痛の治療である、項目３に記載の方法。
（項目１２）
前記治療が、疼痛の治療である、項目４に記載の方法。
（項目１３）
前記治療が、糖尿病の治療である、項目１に記載の方法。
（項目１４）
前記治療が、糖尿病の治療である、項目２に記載の方法。
（項目１５）
前記治療が、糖尿病の治療である、項目３に記載の方法。
（項目１６）
前記治療が、糖尿病の治療である、項目４に記載の方法。
（項目１７）
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、項目５に記載の方法。
（項目１８）
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、項目６に記載の方法。
（項目１９）
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、項目７に記載の方法。
（項目２０）
前記脂質代謝の障害が高コレステロール血症である、項目８に記載の方法。
（項目２１）
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、項目１に記載の方法。
（項目２２）
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、項目２に記載の方法。
（項目２３）
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、項目３に記載の方法。
（項目２４）
別の治療薬剤を投与する工程をさらに含み、該別の治療薬剤が、疼痛の治療に有用な薬剤、抗糖尿病剤、Ｔ型カルシウムチャンネル遮断薬、ＴＲＰＶ１アンタゴニスト、ＴＲＰＶ１アゴニスト、ＧＰＲ１１９アゴニスト、ＮＰＣ１Ｌ１アンタゴニスト、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、ニコチン酸受容体アゴニスト、コレステロールエステル輸送タンパク質阻害剤またはＰＰＡＲ活性剤から選択される、項目４に記載の方法。
【国際調査報告】
2010503678.tif 000254
2010503678.tif 000255
2010503678.tif 000256
2010503678.tif 000257