(57)【要約】  ２つ又はそれ以上の身体計測値が同時又ほぼ同時に収集され、直接に又は計算により比較される虚血検出システムであって、光源Ａ（１０３Ａ）及び光源Ｂ（１０３Ｂ）からの光がセンサ（１５５）により検出され、差分重み付けされた値が決定され、それにより分光学的計測の価値が個々に単独で取得される価値を超えて高められる虚血検出システムが提供される。【選択図】図１
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【特許請求の範囲】
【請求項１】
差分重み付け型の分光学的身体モニタリング装置であって、
第１のセンサにより生成及び／又は検出された光に基づいて、第１の身体標的部位の第１の分光学的計測値の関数である第１の身体出力信号を生成するように構成された前記第１のセンサと、
第２のセンサにより生成及び／又は検出された光に基づいて、第２の身体標的部位の第２の分光学的計測値の関数である第２の身体出力信号を生成するように構成された前記第２のセンサと、
前記第１及び第２の身体信号を比較し、前記比較に基づいて差分重み付けされた出力信号を生成するように構成された差分ユニットと、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項２】
前記差分ユニットが前記第１及び第２の身体信号の計算による比較を実行するように構成される、請求項１に記載の装置。
【請求項３】
前記第１及び第２の身体信号を表示し、前記第１及び第２の身体信号の直接的な、相互の、かつ、同時又はほぼ同時の視察を可能にするように構成されたディスプレイを更に備える、請求項１に記載の装置。
【請求項４】
前記第１の身体信号が第１の酸素測定値であり、前記第２の身体信号が第２の酸素測定値であり、前記差分重み付けされた信号が前記第１及び第２の酸素測定値の加重引き算の関数である、請求項１に記載の装置。
【請求項５】
前記第１の身体信号が動脈の酸素測定推定値であり、前記第２の身体信号がキャピラリの酸素測定推定値であり、前記差分重み付けされた信号が前記第１及び第２の酸素測定値の加重引き算に基づく動脈静脈差分の関数である、請求項１に記載の装置。
【請求項６】
前記第１の身体信号が第１の光学スペクトルであり、前記第２の身体信号が第２の光学スペクトルであり、前記差分重み付けされた信号が前記第１及び第２のスペクトルの加重引き算の関数である、請求項１に記載の装置。
【請求項７】
前記第１のスペクトルが収縮期スペクトルであり、前記第２のスペクトルが拡張期スペクトルであり、前記差分重み付けされた信号が前記第１及び第２のスペクトルから見積られた動脈静脈差分の関数である、請求項６に記載の装置。
【請求項８】
前記差分重み付けされた出力信号が、虚血の存在、非存在、又は、程度の基準である、請求項１に記載の装置。
【請求項９】
前記差分重み付けされた出力信号が、癌の存在、非存在、又は、程度の基準である、請求項１に記載の装置。
【請求項１０】
前記差分重み付けされた出力信号が、吻合のための組織内の虚血の存在、非存在、又は、程度の基準である請求項１に記載の装置。
【請求項１１】
２センサ身体組織虚血モニタリング装置であって、
第１のセンサにより検出される光に基づいて、第１の標的部位における局部組織虚血又は癌の存在又は程度の関数である第１の出力信号を生成するように構成された第１の局部重み付け型の虚血センサ・システムと、
第２のセンサにより検出される光に基づいて、第２の標的部位における局部組織虚血又は癌の存在又は程度の関数である第２の出力信号を生成するように構成された第２の局部重み付け型の虚血センサ・システムと、
前記第１の標的部位の前記信号の前記第２の標的部位の前記信号に対するほぼ又は実質的に同時の比較を表示するか又は可能にするように構成された表示ユニットと、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項１２】
差分重み付け型の分光学的身体モニタリング装置であって、
第１番目乃至Ｎ番目のセンサにより生成及び／又は検出される光に基づいて、第１番目乃至Ｎ番目の身体標的部位の第１番目乃至Ｎ番目の分光学的計測値の関数であるように各々が構成された第１番目乃至Ｎ番目の身体出力信号を生成するように構成された、前記第１番目乃至Ｎ番目のセンサと、
前記第１番目乃至Ｎ番目の身体出力信号のうちの少なくとも２つを比較し、前記比較に基づいて差分重み付けされた出力信号を生成するように構成された差分ユニットと、
を備えることを特徴とする装置。
【請求項１３】
前記出力信号の少なくとも１つが組織のヘモグロビン又はミオグロビン飽和度の関数となるように構成される、請求項１又は請求項１２に記載の装置。
【請求項１４】
前記出力信号の少なくとも１つが血管形成の関数となるように構成される、請求項１又は請求項１２に記載の装置。
【請求項１５】
前記出力信号の少なくとも１つが水及び／又は脂質の含有量の関数となるように構成される、請求項１又は請求項１２に記載の装置。
【請求項１６】
前記出力信号の少なくとも１つが、癌の存在、非存在、又は程度の関数となるように構成される、請求項１又は請求項１２に記載の装置。
【請求項１７】
生きている組織内の組織虚血をモニタリング又は検出する方法であって、
第１のセンサにより生成及び／又は検出される光に基づいて、第１の身体標的部位の光学的特性の関数である第１の身体出力信号を生成し、
第２のセンサにより生成及び／又は検出される光に基づいて、第２の身体標的部位の光学的特性の関数である第２の身体出力信号を生成し、
前記第１及び第２の身体信号を比較し、前記比較に基づいて差分出力信号を生成することのより差分を決定する、
ステップを含むことを特徴とする方法。
【請求項１８】
前記検出される信号に基づいて、介入医療行為を行い、
前記ステップを必要なだけ繰り返す、
ステップを更に含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
センサにより生成及び／又は検出される光に基づいて、各々が標的部位の分光学的計測値の関数である少なくとも第１及び第２の出力信号を生成するように構成された前記センサと、
前記第１及び第２の出力信号を比較し、前記比較に基づいて差分重み付けされた信号を生成するように構成された差分ユニットと、
を含み、
前記第１の信号が動脈の飽和度の推定値であり、前記第２の信号が組織又は静脈の飽和度の推定値であり、前記差分重み付けされた信号が前記標的部位の灌流の関数である、
ことを特徴とする差分重み付け型の分光学的モニタリング装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、１つより多くの身体部位からの同時又はほぼ同時の分光分析をもたらすための装置及び方法に関し、より具体的には、２つ（又はそれ以上）の分光学的に計測される身体酸素飽和度値のほぼ同時の決定を、直接的な相互視察又は計算手段により、これら２つ（又はそれ以上）の身体飽和度値の直接かつほぼ同時の比較を可能にする様式で行い、別々に考慮される各々の個別の値によりもたらされる治療価値を超える相乗的かつ付加的な治療価値をもたらす、差分重み付けされた分析結果の決定に関する。別の態様において、本発明は、局部組織の虚血に敏感であり局所的な動脈及び静脈酸素化には敏感でない、１つより多くの身体部位からの生体内組織灌流の実時間分光分析法を提供する。
【０００２】
本出願は、局部組織虚血の検出に関する２００６年６月１２日に出願された米国特許出願第１１／４５１，６８１号の一部継続出願であり、この出願は、現在米国特許第７，０６２，３０６号として登録されている２００３年８月２９日に出願された米国特許出願第１０／６５１，５４１号の一部継続出願であり、この出願は、現在米国特許第６，７１１，４２６号として登録されている２００２年４月９日に出願された米国特許出願第１０／１１９，９９８号の継続出願であり、これら全ての出願の開示はすべて引用により本明細書に組み入れられる。
【背景技術】
【０００３】
血流の減少として定義される虚血は、局部的原因（例えば、血管閉塞又は腫瘍のような代謝増加による）、全身体的原因（例えば、心拍出量の減少による身体全体の血流の減少による）、又は両方によって生じ得る。しかし、各部位の値を別々に考慮して組織酸素化の変化の原因を区別することは困難な可能性がある。
【０００４】
２つの異なる部位（例えば、臓器に対する臓器、又は同じ臓器内の２つの部位）からの分光学的値を収集し、これらを差分重み付けされた計測値として一緒に考慮又は分析することにより、治療価値を加えることができる。例えば、安定で正常な頬組織の酸素測定値と、下垂大腸組織の酸素測定値との間の差の増加は、切迫した心不全のような全身体的原因よりも大腸を中心とする病変を指摘する。同様に、拍動及び組織酸素測定値（それぞれ、動脈及び静脈飽和度の推定値）の間の差分重み付けされた計測値が広がることは、変化の原因を肺不全の増大ではなく、血管病変に特定する助けとなる。最後に、単一の乳房にわたって走査される一対のセンサの間の差分重み付けされた値のような空間的勾配の広がりは、臓器の幅にわたる局所的勾配によるノイズを減少させ、乳癌のような腫瘍に関連する局部的な不均質性を強調する。これら３つの例示的な差分重み付けされた値は、単独に別々に考慮される絶対値が値する医療価値より高い医療価値を付け加える。
【０００５】
生体内におけるヘモグロビン飽和度の非侵襲分光学的モニタリングは当技術分野で既知のものである。大多数のそのような既知の装置及び方法は１つの部位でのみモニタリングするものであり（特許文献１、特許文献２）、そのような装置では差分重み付けされた値の相互の又は計算による決定ができない。当技術分野における少数の装置及び方法は１つより多くの部位におけるモニタリングを教示する。例えば、特許文献３は、脳の２重モニタリングについて記載しており、その場合、２つのセンサが被験者の頭に取り付けられ、脳の独特の半球状かつ非身体的構造を利用して、被験者の脳の中の２つの互いに離れた領域をモニタリングし、２つの値が同時に表示されてユーザがその２つを観察して相互に比較することが可能になる。計算による比較はなにも教示されていない。更に、特許文献３は、特許文献３の装置を動作可能にするのは脳の独特な半球構造であることを教示し、したがって、その装置は身体モニタリングには適さないことになる。それとは対照的に、臨床医は、身体の脳でない（「身体」）局部は、脳には存在しない有益な早期警告システムを構成し、組織への酸素運搬の切迫した機能不全の間に身体により停止される第１の鍵組織の幾つかとなることを認めている。同様に、特許文献４は、動脈及び静脈の２つの値の計測について記述している。しかし、やはり計算による比較は教示されず、これらの値の１つは、組織自体の分光学的計測によってではなく、侵襲的血液サンプルにより決定される。
【０００６】
上記の装置の全ては、酸素化の単一計測法であることに限定され、非身体的組織に限定され、又は非身体的組織に対する設計又は除外により最適化され、及び／又は、分光光度計計測によって得られる少なくとも２つの身体値の直接かつほぼ同時の相互比較又は計算による処理を可能にしない。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】米国特許第６,６６２,０３３号明細書
【特許文献２】国際公開第２００３／００３９１４号明細書
【特許文献３】米国特許第６,６１５,０６５号明細書
【特許文献４】米国特許出願公開第２００６／０１０５３１９号明細書
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００８】
従来の装置又は方法のどれも、２つの身体領域又は部位からの分光学的値の視察又は計算による同時又はほぼ同時の比較を容易にする差分重み付け型の分光法を可能にしない。そのようなシステムは以前には記述されておらず、また成功裡に商品化もされていない。したがって、さらなる開発が必要である。
【課題を解決するための手段】
【０００９】
本発明者等は、特定の疾患（血管虚血、癌）は多くの場合局部的であるので、体内の少なくとも２つの身体値、即ち複数の部位又は時間の身体値を比較することにより、その局部の状態がより高感度で検出されることを発見した。
【００１０】
本発明の顕著な特徴は、少なくとも２つの計測値、即ち、少なくとも２つの近い又は離れた領域をモニタリングする複数の身体センサによる計測値、或いは単一のセンサにより空間又は時間にわたってなされる双対計測による計測値を用い、これらの異なる分光学的値の相互の視察又は比較による直接の比較を可能にすることにより、身体虚血又は癌のような疾患の検出及び治療が促進されることである。
【００１１】
一態様において本発明は、各々が各センサにより生成及び／又は検出される光に基づいて、各身体標的部位の関数である第１及び第２の身体出力信号を生成するように構成された第１及び第２のセンサと、第１及び第２の信号を比較し、この比較に基づいて差分重み付けされた出力信号を生成する差分ユニットと、を備えた身体モニタリング装置を提供する。
【００１２】
他の実施形態において、この双対センサ身体組織虚血モニタリング装置は、第１及び第２の標的部位における局部組織虚血又は癌の存在又は程度の関数である出力信号を生成し、ディスプレイ・ユニットは、２つの標的部位の信号のほぼ又は実質的に同時の比較を表示又は可能にするように構成される。これは、Ｎ個のセンサに拡張し、第１乃至Ｎ番目の身体信号のうちの少なくとも２つを比較するように構成された差分ユニットによる第１乃至Ｎ番目の出力信号の比較を行い、その比較に基づいて差分重み付けされた出力信号を生成するようにすることができる。
【００１３】
更に別の態様において、差分計測値は、空間を通して移動する（１つの検知器で２つの部位の比較を可能にする）か又は時間をかけて用いられる（時間に伴う変化を報告するような）単一のセンサを用いて生成することができ、或いは、１つのプローブを用いて動脈及び組織の酸素計測値の両方を計測する（動脈静脈の差分の検出を可能にする）ことによっても生成することができる。
【００１４】
本発明の実施形態において、本発明者等は、双対のＮ個の信号センサ手法のための装置及び方法を提供する。本発明の一実施形態において、分光学的値の相互視察又は計算による直接的比較を可能にして治療価値を付け加えることを目的とする、光を生成し、供給し、少なくとも２つの標的部位からの光を検出するための２つのソリッドステート広帯域光源及びセンサを含む、双対身体分光学的モニタリング部位を有する装置を提供する。別の実施例において、このシステムは双対の蛍光体コーティングの白色ＬＥＤを用い、２つの身体部位において４００ｎｍから７００ｎｍまでの連続的な広帯域の可視光を生成する。各標的から戻る散乱光は波長敏感検知器により検知され、各部位から１つずつの２つの信号が、この波長敏感情報を用いて分光学的分析により生成される。この値は、相互視察又は計算による分光学的値の直接的比較を可能にする様に表示又は計算される。差分重み付け型の身体分光システム及びそれの医療的使用法を説明する。
【００１５】
本発明の幾つかの実施形態は、１つ又はそれ以上の組織部位において組織内の局部虚血を検出するための装置であって、光の波長を選択的に放射し、選択された波長が組織内のキャピラリの中を実質的に透過すると同時に組織内の動脈管及び静脈管により実質的に吸収されるように構成されることを特徴とする装置をさらに提供する。
【００１６】
以下の詳細な説明により理解されるように、身体モニタリング装置は１つ又はそれ以上の利点をもたらす。例えば、例証としてのかつ本発明を限定しない１つの利点は、本システム及び方法は虚血、癌、又は灌流の変化を検出するように構成できることである。
【００１７】
別の例示的な利点は、内科医又は外科医が、危険性の高い患者の体内の局部組織の虚血、癌、又は灌流に関する改善された実時間のフィードバックを取得し、それに応じて対応することができることである。
【００１８】
別の例示的な利点は、虚血（組織への低い酸素運搬）を肺に起因する低酸素血症（低動脈飽和度）から区別できることである。
【００１９】
更に別の例示的な利点は、酸素測定における局部的変化（血管疾患）を混合又は全身体的変化（低心拍出量）から区別できることである。
【００２０】
別の利点は、本発明の検知器は、ペースメーカのような治療装置と能動的に結合して、整調機能をフィードバックするか、又は、ステントに付けるような医療装置に受動的に結合して、局部的虚血の検出及び程度に基づいて長時間にわたりステントの性能をモニタリングすることができることである。虚血検出は、その多くが疾患の一側面として虚血を生じる組織拒絶反応、組織感染、血管漏出、血管閉塞などのような多くの型の疾患の検出を可能にするように用いることができる。
【００２１】
本発明の広い用途及び利点は、実施例により、ここでは被験者内でテストされる構築された装置の機構の詳細な説明により最も良く理解される。本発明のこれら及び他の利点は、添付の図面、実施例、及び詳細な説明を考慮して考察するとき明白となる。
【００２２】
本発明の広い用途及び利点は、実施例により、構築された装置の機構の詳細な説明により最も良く理解される。本発明のこれら及び他の利点は、以下の詳細な説明を、類似の参照符号が類似の部品を示す添付の図面と共に考察することにより明白となる。
【図面の簡単な説明】
【００２３】
【図１】本発明の実施形態により構築された、白色ＬＥＤを組み込んだ差分重み付け型の分光システムの略図である。
【図２】本発明の実施形態により構築された医療モニタリング・システムを示す。
【図３Ａ】本発明の幾つかの実施形態による、動脈飽和度及びキャピラリ飽和度の両方をモニタリングするように構築された単一プローブ・モニタを用いて計測された拍動性広帯域信号強度を示す。
【図３Ｂ】本発明の幾つかの実施形態により構築された単一プローブ差分モニタを用いて計測された最大収縮期及び谷拡張期拍動性酸素測定信号を示す。
【図４】本発明の幾つかの実施形態による、２つの近くに位置する部位、この場合には組織内の異なる深さに位置する部位をモニタリングするための１つの光源及び２つの（双対の）モニタリング・ファイバを有する例示的なセンサ・プローブを示す。
【発明を実施するための形態】
【００２４】
本発明の目的に関して、以下の定義を説明目的で与える。これらの定義は本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
【００２５】
頭又は頭蓋：身体組織（以下の身体の項を参照）の対語として、それぞれ頭又は頭骨に関連する。Ｓｔｅｄｍａｎの医学辞典の２７版には、頭蓋は「頭蓋又は頭に関連する」と記述されている。頚動脈供給による脳及び頭への血液灌流は、肝臓、腸、心臓、腎臓などの身体組織への血液灌流とは非常に異なる。
【００２６】
身体：脳（脳の項を参照）の対語としての、身体及び中心的器官内の組織である。Ｓｔｅｄｍａｎの医学辞典の２７版には、これは「身体又は体幹に関連する」と記述されている。体内の臓器は身体組織とみなされ、肝臓、脾臓、腸、心臓、腎臓、筋肉、及び膵臓を含む。身体組織内の酸素化及びその計測は、全身体内の組織への酸素運搬の十分量に関するモニタリングの中心となる。
【００２７】
虚血：組織の灌流がその代謝要求を満たすのに局部的に不十分である状態である。虚血は低血流量自体とは、低血流量だけでは虚血を保証せず（例えば、組織の冷却の間、それへの血流は有意な虚血がなくても低下し得る）、また高血流量は虚血を排除又は予防しない（例えば、敗血症の間又は運ばれた血液が十分な酸素を含まないとき）点で区別される。虚血は、感染（敗血症）、組織拒絶反応（ホスト対グラフトの疾患）、心臓発作（心筋虚血）、脳卒中（大脳虚血）、急性又は慢性臓器不全、糖尿病抹消血管疾患、及び他の状態を含む多くの異なる型の疾患が共存する状態である。
【００２８】
灌流：換気／灌流比におけるような、組織の単位体積当りの血液又は他の還流液の流量である。灌流の減少は重要な臨床的問題であり、虚血と等価ではないが関連する。
【００２９】
差分重視：２つ又はそれ以上の酸素化値、例えば臓器Ａにおける身体静脈飽和度と臓器Ｂの身体静脈飽和度との直接又は間接の比較から形成される計測値である。別の差分計測値は、同時継続中の米国特許出願第１１／４５１，６８１号に詳しく説明されているような動脈飽和度と静脈飽和度との間の差分である。別の差分計測は基準値又は履歴値に対する計測値の比較である。
【００３０】
分光法：組織を含む材料の光を用いた計測法である。そのような計測値は、２つの別々の波長のような少数の波長だけからなるスペクトルを含むことができ、或いは広帯域光源及び波長分解型検知器を用いてある領域にわたって記録されるスペクトルを含むことができる。
【００３１】
これから装置の一実施形態を説明する。この装置はプロトタイプ形態で構築され、本システムの一実施形態の初めの説明に従うデータの幾つかにおいて示すように、実験条件下で実験室においてテストされ、Ａｎｉｍａｌ  Ｓｔｕｄｙ  Ｒｅｖｉｅｗ  Ｂｏａｒｄの承認のもとで動物についてテストされた。
【００３２】
本発明の実施形態による分光学的装置又は機械１０１の内部を示す切欠き概略図を図１に示す。装置１０１は柔らかいシリコーン外側シェルで囲み、装置１０１を標的領域にわたって走査する間、又は長期モニタリングのための埋込みのために、良好な把握を可能にすることが好ましい。典型的には、外側シェル１０２は、Ｕ．Ｓ．ＦＤＡ又は他の医療装置規制機関により認可された承認済クラスＶＩ生体適合性材料から構築される。センサ１５５、電源１７９、光源ＬＥＤ  Ａ  １０３Ａ及びＬＥＤ  Ｂ  １０３Ｂ、又は他の構成要素の部分は、突き出る部品自体が要求される生体適合性を有する条件で、本発明の趣旨内で必要なだけこのシェルから突き出ることができる。
【００３３】
装置１０１内で、光源ＬＥＤ１０３Ａはその構成部品で示されている。広帯域スペクトルの白色光は、高変換効率の白色ＬＥＤ１０５（例えば、ネバダ州、ＦａｌｌｏｎのモデルＴＩ−３／４−２０Ｗ−ａによるＬＥＤ光）により放射される。光源１０５はそれ自体、光学的透明エポキシを用いてプラスチック・ビーム成形マウント１１１内に埋め込まれ、ダイオード１０５内で生成された光を平行にすることができ、したがって、光は光学窓１１５Ａを透過して装置１０１を離れた後ほぼ一定の直径にとどまる。次に光は光路ベクトル１１９で示すように進行することができ、この光の少なくとも一部分は標的１２５内の第１の標的領域１２３Ａに光学的に結合する。標的領域１２５は場合によっては生きている組織とすることができるが、この組織自体は本発明の請求される部分とは見做されないことに留意されたい。
【００３４】
標的１２５の領域１２３Ａに達した光の一部分は、光路ベクトル１２８で示すように後方散乱されて装置１０１に戻り、光収集窓１４１に至る。この実施形態における収集窓１４１は、ガラス窓、プラスチック窓、又は石英窓であるが、代替的に、必要に応じて単に開口、又はレンズとすることもできる。次いで光はセンサ１５５に当たり、そこで感知及び検出される。
【００３５】
同様に、装置１０１内には、その構成部品で示され、ＬＥＤ１０３Ａとほぼ同様に構築される第２の光源ＬＥＤ１０３Ｂが存在するが、この場合光学窓１１５Ｂを出た光は標的１２５内の第２の標的領域１２３Ｂに当る。この場合もやはり、領域１２５Ｂに達した光の一部分は後方散乱され、光路ベクトル１２８を経由して装置１０１に戻り、光収集窓１４１に至りセンサ１５５に当る。
【００３６】
センサ１５５は、波長敏感となるように構成された多くの個別の検知器から構成することができ、或いは連続波長ＣＣＤ分光器とすることができ、入射光は、回折格子、フィルター、又は特定波長用光ファイバによって波長制御される。いずれの場合にも、センサ１５５は、標的１２５からの検出された後方散乱光に関連する虚血信号を伝達し、ワイヤ１６１及び１６３を経て加重差分を決定する差分ユニット１６７に送られる電気信号を生成して伝達する。
【００３７】
光源１０３Ａ及び１０３Ｂは、代わりとしてＮ個までの、前述のように又は異なる方法で構築された光源を有する多重型とすることができる。いずれの場合にも、光源１０３Ａ及び１０３Ｂはまた、光源１０３Ａ及び１０３Ｂを電源１７９に接続する２つの電気接続１７５及び１７６を有する。この実施形態において電源１７９は、外部で電力供給されたコイル及びＲＦＩＤレシーバからの誘導電場を受け取ることができる誘導電源とすることができる。そのようなコイル及びレシーバは良く知られている。
【００３８】
ここで装置の動作を説明することができる。
装置１０１は、例えば乳癌検査を受ける患者の、乳房にわたって走査される。装置は、脂質及び水のような乳房の種々の構成要素を計測することができ、及び／又は、組織のヘモグロビン飽和度を計測することができる。装置は乳房の直接上に配置することができ、或いは少し離して配置することができる。後の場合に、ベクトル１１９は装置１０１から延びる光ファイバであり、標的の心筋に十分に近接させて光学的に結合するようにする。次に患者は手術後に治癒することができ、埋め込み可能装置は外界との直接的物理接続のない状態で患者の体内に残される。
【００３９】
この実施例において、装置１０１は正常に電力を落とされて静止（オフ）状態になる。ある時点で、虚血の存在に関して標的心筋をテストすることが望ましい。装置１０１の内部に配置された電源１７９は、装置１０１が起動してスイッチオンとなるのに十分な電力を生成する。光源１０３Ａ、１０３Ｂ、及び存在すれば他の光源は、標的１２５、この場合には心筋を照射し始める。埋め込み分光光度計であるセンサ１５５は、後方散乱光を受光し、虚血のマーカである入射光を波長で分解する。ライン１７５及び１７６の制御下でＬＥＤ１０３Ａが初めに走査され、７２％の組織飽和度（当技術分野で既知のように配置された組織酸素濃度計で計測されるもので、例えば、市販のＴ−Ｓｔａｔモデル３０３組織酸素濃度計を用いることができ、その設計及び方法は引用により本明細書に組み入れられる）が推定される。次に、ライン１７５及び１７６の制御下でＬＥＤ１０３Ｂが照射され、７２％の推定組織飽和度が得られる。これらの値は差分ユニット１６７に送られ、この差分は、癌のない正常組織内で期待される中央値であるゼロであることが見出される。
ひとたび計測が終了すると、装置１０１は電力を落とされて静止状態に戻る。
【００４０】
代替的な一実施形態において、電源１７９は外部コイルへの近接中に充電することができ、或いは、外部コイルがないときに装置１０１が動作できるように内部電池電源を有することができる。次いで差分ユニット１６７は、虚血の危険なレベルに対する応答におけるように、直接クエリされることなく信号を送ることができる。
【００４１】
本発明の広い用途及び基礎は実施例により最も良く理解されるので、詳細な説明を以下の実施例によりさらに示す。これらの実施例は、決して全ての用途及び装置の応用を含めることを意図したものではなく、単に事例研究として役立つものであり、それにより当業者であれば、そのような装置の使用法及び範囲をより良く認識することができる。
【実施例１】
【００４２】
同時の２部位２臓器身体差分モニタリング
この実施例において、虚血に関連する臨床用途を説明する。ここで、外科医は大動脈を修復する。局部組織の酸素化が低下し得る幾つかの理由が存在する。例えば、患者は麻酔されており、心拍出量の一般的な低下（縮小）が起り得る。その場合、体の全ての部分への酸素運搬が低下することになる。一方、部分的に大動脈から立ち上がる大腸に供給する血管が閉塞する場合、大腸への飽和度は低下することになるが、頬への飽和度は低下しない。したがって、、頬及び大腸の両方の飽和度を実質的に同じ時間において調べることにより、或いは２つの値の間の差分を表示することにより、局部酸素化の低下の原因を、局部虚血の徴候である局部的で血管修復によるもの（例えば、大きな差分、この場合には絶対値が｜Δ飽和度｜＞１０％）か、或いは、全身虚血の徴候である全身的で低血圧症又は心不全（例えば、小さい差分、この場合には絶対値が｜Δ飽和度｜＜１０％）であるかを決定することができる。
【００４３】
これは以下の表に示す。
【表１】
2010530284.tif 000003
頬と大腸の酸素化の間の差分（Δ）は、正常状態で、心拍出量、ヘマトクリット、又は肺からの酸素化におけるシステム全体にわたる、全身の、全体的な低下のもとでは小さい（｜＜１０％｜）。対照的に、頬と大腸の酸素化の間の大きな差分（｜＞１０％｜）は不同性血流で、局部虚血である可能性の徴候である。
【００４４】
本発明の幾つかの実施形態による、同時又はほぼ同時に計測された２つの値、並びに差分重み付けされた表示値を表示する装置を図２に示す。モニタ又はディスプレイ３１３は、それぞれ異なる部位に配置される２つの身体プローブ１８３及び１８５を有する。このプローブ数は、他の実施形態に対しては、本発明の趣旨の範囲内で、Ｎを２又はそれ以上とする、任意の数Ｎのプローブ数とすることができる。モニタ３１３はこれらの２つの部位の計測結果、並びに６４％の静脈−静脈（又はΔ）差分を表示する。他の実施形態において、Ｎ個の値自体の表示が、ユーザが手で直接に２つの値を比較して医療価値を加えることを可能にするか、又は代替的に、本発明の趣旨の範囲内で、差分重み付けされた値のみを表示することができる。この計算された大きな静脈−静脈（又はΔ）差分により、警告３２２がユーザに表示される。
【００４５】
２つ又はそれ以上の身体部位の計測値、この場合には、本発明により構築された２部位身体組織酸素濃度計を用いて２つの部位で比較された身体組織酸素化、のほぼ同時の表示は、観察者によるこれら２つの表示値の直接的相互比較を可能にするか、又はこの差分重み付けされた値の算出又は計算、次いで表示を可能にすることに留意されたい。これらの、直接的相互視察のための２元表示又は処理される加重差分の計算の各々は、有用な差分重み付けされた計測となり得る。さらに、この差分重み付けされた値は本質的に有益であり、医療価値を付け加え、単独かつ単一に取得された値、例えば、本明細書で示した利点の中でも特に、より高い精度での局部又は局所虚血の検出、又は虚血事象のより迅速な認識を可能にすることにより、或いは、低酸素化の原因（心臓性／肺性）のより迅速な特定を可能にすることにより取得される値に関連することに留意されたい。ここで論じない他の利点も確認することができ、本発明の範囲内にあることを意図した医療利益の広いリストに組み入れられる。医療利益を、そのような付加的な利益の省略により限定することは意図されていない。
【実施例２】
【００４６】
同時２部位単一臓器身体差分モニタリング
前述の実施例では、２つの異なる臓器を研究した。本実施例では、単一の臓器、乳房のモニタリングを説明する。図１の実施形態はこの実施例に向けたものである。
【００４７】
乳癌において、血管形成、新しい血管の増殖の検出が、癌に成長及び広がる能力を与える癌の重要な特徴である。しかし、異なる年齢の女性の間の乳房内の血液含有量のバックグラウンド変化及び乳房構成物が、単一部位血液含有量の閾値を使用することの有用性を、他の場合よりも小さくする。即ち、異なる女性の間の乳房組織内の正常血液含有量の範囲は、癌による血液の増加がその広い範囲内で見失われ得るほどに広い。
【００４８】
このことを示すために乳癌の女性からのデータを考察する。乳房上の一つの位置における酸素化の異なる計測値を、ほぼ同時又は同時に計測された別の乳房の位置と比較して調べることにより、差分を表示することにより、局部腫瘍虚血が存在する（大きな局部差分、この場合にはΔ飽和度の絶対値＞１０％）又は存在しない（小さい局部的差分、この場合にはΔ飽和度の絶対値＜１０％）ことを検知することができるが、このことは以下の表２に示す。
【表２】
2010530284.tif 000004
人の乳房の２つの近隣領域の間の酸素化の差分は、正常な状況においては小さい。腫瘍は酸素化（及びまたデオキシヘモグロビン含量）の変化勾配が高い局部領域を生成する。この差分は局部変動（部位Ａ及びＢ、各領域内の２つの部位）内で見失われ得るが、１つのセンサが腫瘍の近くにあり他のセンサが実際に腫瘍の上にあるとき、腫瘍の徴候である大きな差分が存在する。
【００４９】
この部位Ａ対部位Ｂの比較は、領域（２つの部位における）内の酸素化の局部変動は小さいが、患者間の変動が大きいので、有用となる。誤診！においては基準源が見出されず、正常値の範囲を超えるのは１５％であるが、部位間の差分を調べると一人の患者だけが癌を有することが分かる。
【実施例３】
【００５０】
多重部位単一臓器身体差分モニタリング
前述の例においては、一度に一対の、データの対が取得された。本実施例においては、単一対からの値をプロットする代わりに、本発明の実施形態は、多くの部位における多くの計測値による実時間の差分値をプロットする。
この場合もまた、乳癌を有する被験者及び有しない被験者からのデータを用いて以下の表を作成することができる。それらの差分は空間的に分離した２つの点における差分を取得することによって見出すことができ、以下の表に各被験者上のＡ−Ｅでラベル付けした５つの部位における差分（Δ）値として示す。
【表３】
2010530284.tif 000005
差分をプロットすることにより多重部位における空間的差分は、乳房組織飽和度内のノイズを減らし、腫瘍患者４の部位Ｃ近くの腫瘍の簡単な検出を可能にし、その場合、飽和度差分は走査中、負の片寄り次いで正の片寄り（又はその逆）を有する。
【００５１】
代替的に、上記の差分は、組織上を走査される単一のエミッタ／検知器対によって見出すことができる。３−Ｄ位置センサ（Ｘ−Ｙ−Ｚ）又は２Ｄ表面移動センサ（表面にわたる並進を検知するためのＬＥＤ及びＣＣＤに基づく、光学マウスからの移動検出パッドのような）を用いて、移動中に多数の実時間事例を計測することができ、検知器の異なる位置からデルタ値を計算する。それゆえに、時刻ゼロではデルタ値はゼロであり、時刻１におけるデルタ値は時刻１での値から時刻０での値を差し引いた値であり、時刻２におけるデルタ値は時刻２における値から時刻１での値を差し引いた値であり、以下同様である。
【実施例４】
【００５２】
壊死性大腸炎の検出のための差分腹部モニタリング
この実施例においては、早産新生児の腹部のモニタリングを説明する。基準プローブは、頬粘膜のような別の組織の上に配置する。
【００５３】
プローブを正常な乳児の腹部にわたり、低酸素化の腸の局所部分を有する一人の乳児の腹部にわたり走査して、以下の表を作成した。
【表４】
2010530284.tif 000006
差分表示は、酸素化状態に関する異常値が、表示及び／又は検出されるべき虚血患者４の部位Ｃ及びＤにおける虚血の壊死性腸閉塞を示すことを可能にする。
【００５４】
これらの場合の各々において、医学的正確さ及びこれらの計測値の価値は、２つ又はそれ以上の身体部位の同時計測によるものであり、或いはそれにより高められる。
【００５５】
言うまでもなく、身体の２つ又はそれ以上の計測値が事実上同時にもたらされる限り、他の構成及び実施形態も本発明の趣旨の範囲内に入ることになる。例えば、１つ又はそれ以上のセンサ及び単一の光源を用いた逆の状況も、１つより多くの位置を事実上同時に計測して同時計測値による価値を高めることができる限り、複数センサ及び複数光源の場合と同様に本発明の趣旨の範囲内に入る。
【００５６】
結論として、利点は、簡単に言えばユーザが複数のモニタを購入することなく複数の部位に１つのモニタを用いることができることである。
【実施例５】
【００５７】
単一又は２部位の動脈−静脈差分モニタリング
前述の実施例においては、静脈又は組織の酸素化値を比較した。本実施例においては、本発明の別の実施例により、動脈値と静脈値を比較する。
【００５８】
本発明者等は、動脈の飽和度を示す拍動酸素濃度計と静脈の飽和度を示す組織酸素濃度計との差分が、虚血（低い組織酸素運搬）と低酸素血症（低い動脈血飽和度）の区別を可能にすることを示したが、このことは、その開示の全体が引用により本明細書に組み入れられる同時継続中の米国特許出願第１１／４１５，６８１号により詳しく説明されている。本発明の実施形態では、この差分の動脈飽和度及び静脈飽和度を実時間計算に用いて、以前には利用できなかった実時間モニタリングを可能にする。
【００５９】
以下の表には、動物について計測された組織及び動脈の値を要約する。この実時間計算を行うことにより、これらの値を、これらの以前のデータについて行われたように事実の後で決定するのではなく、実時間で表示することができる。
【表５】
2010530284.tif 000007
差分表示は、ここでは事実の後で別々の計測値から計算される差分を表示することを可能にする。酸素正常状態、低酸素血症性低酸素症、及び虚血性低酸素症（低流量及び運搬）の値が動物及びヒトのモデルにおいて区別される（Ｂｅｎａｒｏｎ他、Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ、２００４より）。
【００６０】
この実施例において、この表は、６４％の差分値が虚血性低酸素症警告３２２をオンにするのに用いられる図２のモニタ３１３に組み込むことができる。この場合もまた、この実時間計算を行うことにより、これらの値を、これらの以前のデータについて行われたように事実の後で決定するのではなく、実時間で表示することができる。
【００６１】
幾つかの実施形態において、２つの身体分光学的モニタリング部位を有する装置が提供され、ここで、光源及びセンサがそれぞれ少なくとも２つの組織標的部位における光を生成し、それからの光を検出し、組織内のキャピラリを実質的に透過すると同時に組織内の動脈及び静脈により実質的に吸収されるように選択された波長の光を放射するように構成される。この態様は、その開示の全体が引用により本明細書に組み入れられる、２００６年６月１２日出願の同時継続中の米国特許出願第１１／４１５，６８１号に詳しく説明されている。より具体的には、幾つかの実施形態において本発明の装置は、４００ｎｍから６００ｎｍまでの範囲、より具体的には青から緑までの可視照射光（５００ｎｍ付近）の波長範囲において動作するように構成される。本発明者等は、この波長範囲が太い血管には僅かしか侵入せず、一方キャピラリに対しては比較的透過率が高く、したがって、２つ又はそれ以上の組織部位における虚血計測の感度の増加を可能にすることを発見した。これは、近赤外光の利用に焦点を合わせた酸素測定技術から離れて教示される波長範囲である。標的組織部位の局部の虚血を検出するための、この局部重視且つ微小血管重み付けされた計測値は、２つ又はそれ以上の身体モニタリング部位の間の差分計測値を決定するのに用いることができる。本明細書で用いる、局部重み付けされた計測は、センサ・プローブの近傍の局部組織の状態を重視した計測であり、例えば局部組織内での直接かつ重要な酸素交換を可能にする生理学的接触のない太い血管内の血流の計測ではない。微小血管重み付けされた計測は、２０ミクロン又はそれ以下の太さの最小の血管を重視した計測であり、局部組織との生理学的接触がない太い血管内の血流の計測ではない。
【００６２】
赤外（又は赤色）光による太い血管への深い侵入のために、赤外又は赤色光を用いた組織の光透過及び吸収の測定は、広範囲の血管サイズを反映し、実質的に局部重視又は微小血管重視ではない計測値をもたらす。これとは対照的に、青−緑色を重視した計測は太い血管にはあまり侵入しないが、キャピラリには良く侵入し、多くの太い血管を含ませるような十分な深さまでは伝わらない。即ち、青−緑色光を用いた組織の光透過及び吸収の測定は、実質的に局部重視及び微小血管重み付けされた計測値をもたらす。このことは、その組織侵入能力のゆえに赤外光の使用を教示し、可視スペクトルの浅く侵入する青色端の使用に反する傾向のある従来技術にとっては、明白ではなく直感に反したことである。
【００６３】
動脈−静脈手法の別の態様は、拍動酸素濃度計はないが２部位又は単一部位の複数スペクトル又は広帯域組織酸素濃度計だけを用いる本発明を用いて実行できることである。これは、本発明の発明者の一人が１９９０年代に初めて計測し、現在さらに開発されており、本発明で開示した装置を用いる本発明の実現された実施形態は、長時間にわたって単一のプローブを用いた計測でも、図３Ａの被験者から収集されたデータに反映される複数スペクトルの拍動酸素測定プレチスモグラフ４０３を生成する。信号の強度は、広範囲の波長に対して時間と共に、極小及び極大強度の間を拍動様式で変化する。極大吸光度は、組織が血液で最大に満たされる周期（通常、収縮期動脈血圧の近くであるが、但し場合により人工呼吸器の伝播圧力又は他の血液体積変化に関連する）の間に起り、これは局所的な拍動性吸光度極大４１１に対応する。同様に組織の血液含有量が低下すると、組織が血液で最小に満たされる周期（通常、拡張期動脈血圧静止相の終わり近くであるが、場合により人工呼吸器の圧力解放又は他の変化に関連する）の間に極小吸光度が存在し、これは局所的な拍動性吸光度の極小４１９に対応する。
【００６４】
拍動及び組織酸素測定信号の組み合せ計測の重要な成果はここで数倍にもなる。第１に、静脈信号及び動脈信号の両方を計測することにより、単一プローブを用いて差分計測値を得ることができ、或いは、２組織酸素測定プローブにより差分計測値を得ることができるが、ここで動脈拍動は通常の又は専用の拍動酸素測定技術を用いて分析できる（差分信号のコンピュータ分析、波長における比、又は自動調節型可変加重信号抽出技術をも用いる）。そのような差分スペクトルは広帯域拍動酸素測定に関して図３Ｂに示し、ここで収縮期ピーク吸光度信号４２４と拡張期谷吸光度信号４２６との差をとってデルタ信号４３２を生成することができる。次にデルタ信号４３２を更に分析して動脈飽和度推定値を決定することができる。次に、差し引き前のピーク吸光度信号４２４及び拡張期谷吸光度信号４２６を分析（別々に又は平均として）して、本発明で開示したように、通常の組織キャピラリ酸素測定信号をもたらすことができる。それゆえに、本明細書における差分重み付けされた計測値は、この実施例の初めに説明したように、動脈信号から静脈信号を差し引いたものとなる。
【００６５】
灌流計測値を生成する能力はここである注意に値する。デルタ信号４３２の時間による変動の大きさ（絶対項において、全ヘモグロビン信号の部分として、或いは体積補正信号として）は灌流の指標として用いることができる。Ａ−Ｖ差分自体の還流の別の尺度は、組織による酸素抽出の一定量を与えるものであるが、Ａ−Ｖ（又は拍動から組織を差し引く）差分の逆数として広げることができる。例えば、灌流が半分に低下し、動脈飽和度が１００％である場合、他の生理学的補正がなければ、組織飽和度は７０％（３０％の差分）から４０％（６０％の差分）に低下すると予測される。時間変動デルタ信号４３２の大きさとＡ−Ｖ差分計測値との組合せは、さらに当技術分野で既知のレーザ・ドップラー・キャピラリ速度、或いは光学的に決定された血液体積に関するこれらの信号の補正のような他の計測値をも含めて用いて、全て光学的に決定されるか又は他の超音波ドップラーのような血流に敏感な方法で補強されもした、より正確な或いはよりローバストな灌流指標を生成することができる。
【実施例６】
【００６６】
大腸虚血の層ストリッピング差分モニタリング
前述の実施例においては、酸素化値を簡単な引き算を用いて比較した。本実施例において本発明の実施形態は、単一光源及び異なる距離における２つの検出ファイバを備え、介入手術の間、大腸をモニタリングするのに用いられる機械又は装置を提供する。代替的に、本装置は２つの光源及び１つの検出ファイバ、又は別々の検出ファイバ及び別々の光源を備えたものとすることができる。当業者であれば他の構成を用いることもでき、それら全ては本発明の趣旨の範囲内ある。
【００６７】
大腸又は腸が手術で接合されるとき、接合部位は吻合と呼ばれる。接合部位における漏出は吻合の漏出と呼ばれ、食道、胃、腸、及び大腸の吻合を受けた患者の５％−１４％に、術後、典型的には術後数日から数週間のうちに起る。漏出は、胃及び大腸の内容物を正常な無菌体腔内に撒き散らし、長期入院加療、敗血症、及び死をもたらす。しかし、現在、手術時に、どの患者に漏出が起るかを予測することができず、手術室内で将来の漏出を防止するのに役立つ追加の既知のステップを行うことができない。
【００６８】
高度に特定的な粘膜の手術中虚血検出システムは、患者の漏出の危険性を実時間で検出することを可能にし、問題を矯正する実時間の手術の試みを可能にする。もちろん漏出は多因子的なものであるが、漏出の原因は多くの場合、低い局部灌流、縫合するには不十分な「健常」な腸による困難なアクセス、既存の感染、及び低い局部灌流の位置決定の困難さ、に起因する局部虚血である。これらの各々は、吻合部位における衰弱及び漏出をもたらす。低灌流を有し漏出が起りそうな患者の小集団を識別することにより、それらの患者は、全ての患者に用いるには正当化されないが漏出の危険性の高い患者には確かに正当化される、より侵襲的な治療の対象にすることができる。
【００６９】
本発明者等は、このシステムの腸虚血を検出する能力をテストし、観血手術において、胃が確かに虚血状態であっても、上部数ミリメートルは空気により酸素化されることを見出した。したがって、本発明者等は、光照射が異なる２つの位置で行われ、計測が１つのファイバにより行われる図１に示すようなスキャナを構築した。同等に、図４に示すように２つの異なる計測用ファイバと１つの光源を用いることができる。ここで、光源６１７は、中央の光検出用ファイバ６２３及び周縁の光検出用ファイバ６２６を含む。
【００７０】
図４の構築された装置を図２のモニタ３１３に取り付けて用いて、２つの分離した点においてスペクトルを収集し、次いで、下位層から上位層の影響を除去する層ストリッピングと呼ばれる標準的な放射線医学的手法を用いて飽和度を導き出した。この実施形態においてモニタ３１３は、層ストリッピングを行うための、当技術分野で既知のソフトウェアでプログラミングされた異なるユニットを備える。この手法において、飽和度値の引き算を行うのではなく、狭い間隔を空けられたスペクトル（光源６１７及び中央ファイバ６２３から収集される）を収集し、これを、より広い間隔を空けられた対（光源６１７及び周縁ファイバ６２６）から収集されたスペクトルから数学的に差し引き、放射線医学において層ストリッピングと呼ばれる通常のデータ分析ツールを用い、次いで残りのスペクトルを酸素飽和度に関して再分析することにより、乳房又は他の標的組織内の深部の虚血を、下表に示すように高い信頼度で検出することができる。
【表６】
2010530284.tif 000008
差分は、この場合には収集されたスペクトルをより深部で収集されたスペクトルから取り除き、次いで値を再分析することにより計算されたものであり、より深部の酸素化を決定することを可能にし、したがって、吻合内で癒合していない可能性のある組織を示す。
【００７１】
虚血症患者においては、外科的処置はこの値により変更することができ、対照的に正常値を有する虚血症患者は危険性がより高い処置を受けることが可能になる。例えば、虚血部位が腸の２つの領域の吻合であり、飽和度が低い場合、組織は癒合しないであろう故に、縫合すべきではない。この手法はまた、外科用ステープルの虚血への影響を調べて、外科用ステープル線が良好に癒合するためには強すぎるかどうかを判断するのに用いることができる。
【００７２】
本発明者等は、酸素濃度計測値を用いた局部虚血又は局部癌のより高感度の検出を可能にする二重又は多重身体計測差分法を発見した。前述のように、幾つかの実施形態において装置は、本発明により、２つ又はそれ以上の標的部位に光を生ずるように構築された、２つの蛍光体コーティングＬＥＤ及び一体化された平行光学系を備える。各標的部位により後方散乱された光は同じ又は複数のセンサによる収集され、虚血の指標又は程度の決定を可能にし、次いで、２つの結果を更に比較する比較ユニットに伝達される。この装置には、医療的及び産業的の両方の幾つかの重要な問題に対する直接的用途があり、当技術分野における重要な進歩を構成する。
【図１】
2010530284.tif 000009
【図２】
2010530284.tif 000010
【図３Ａ】
2010530284.tif 000011
【図３Ｂ】
2010530284.tif 000012
【図４】
2010530284.tif 000013
【国際調査報告】
2010530284.tif 000014
2010530284.tif 000015