(57)【要約】  本発明は、非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド、それを含有する非晶質固溶体、さらにより広くはそれを含有する医薬組成物に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項２】
誘導体がＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドであることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の非晶質形態。
【請求項３】
前記誘導体がＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドであることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の非晶質形態。
【請求項４】
６０℃から９０℃の間のガラス転移温度を有することを特徴とする、請求項２に記載の非晶質形態。
【請求項５】
６５℃から９５℃の間のガラス転移温度を有することを特徴とする、請求項３に記載の非晶質形態。
【請求項６】
Ｘ線回折図がハロの存在および回折ピークの不存在を示すことを特徴とする、請求項２および４のいずれか一項に記載の非晶質形態。
【請求項７】
Ｘ線回折図がハロの存在および回折ピークの不存在を示すことを特徴とする、請求項３および５のいずれか一項に記載の非晶質形態。
【請求項８】
それ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒に、非晶質形態であるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体またはその塩および／または溶媒和物のうちの１つを含む非晶質固溶体。
【請求項９】
ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、それ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒の、非晶質形態であるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドまたはその塩および／または溶媒和物のうちの１つであることを特徴とする、請求項８に記載の非晶質固溶体。
【請求項１０】
ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、それ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒の、非晶質形態であるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドまたはその塩および／または溶媒和物のうちの１つであることを特徴とする、請求項８に記載の非晶質固溶体。
【請求項１１】
安定化賦形剤が、薬学的に許容される酸、ポリオールまたは
−メタクリレートコポリマー、
−ビニルホモポリマーおよびコポリマー、
−ポリデキストロース、
−セルロースポリマー、
−化学的変性デンプン、
−ペクチン、
−キチン誘導体、
−天然起源のポリマー、
−ポリアルキレンオキシド、
−ポリエチレングリコール
から選択されるポリマー賦形剤から選択される、請求項７から１０のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項１２】
安定化賦形剤が、安定化賦形剤の総モル数が非晶質活性成分のモル数に少なくとも等しい量である、請求項１１に記載の非晶質固溶体。
【請求項１３】
安定化賦形剤が、１種の薬学的に許容される酸または複数種の薬学的に許容される酸である、請求項１１に記載の非晶質固溶体。
【請求項１４】
薬学的に許容される酸賦形剤の酸官能基の総数が非晶質活性成分の分子の数に少なくとも等しい、請求項１３に記載の非晶質固溶体。
【請求項１５】
１種の安定化賦形剤がクエン酸またはフマル酸である、請求項１１、１３および１４のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項１６】
安定化賦形剤がポリオールである、請求項１１に記載の非晶質固溶体。
【請求項１７】
安定化賦形剤がポリマーである、請求項１１に記載の非晶質固溶体。
【請求項１８】
安定化ポリマー賦形剤の単位（モノマー）の数が非晶質活性成分のモル数に少なくとも等しい、請求項１７に記載の非晶質固溶体。
【請求項１９】
安定化賦形剤が、７５℃より高いガラス転移温度を有するポリマーである、請求項１１、１７および１８のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項２０】
１種の安定化賦形剤がメタクリレートコポリマーまたはビニルホモポリマーもしくはコポリマーである、請求項１１、１７、１８および１９のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項２１】
１種の安定化賦形剤が、塩基性ブチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：２）コポリマーまたはメタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマーから選択される安定化賦形剤である、請求項１１および１９のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項２２】
安定化賦形剤が、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマーまたはメタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマーである、請求項１１および１９のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項２３】
請求項８から２２のいずれか一項に記載の非晶質固溶体の調製方法であって、
ａ）非晶質形態であるまたは結晶質形態である本発明によるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および安定化賦形剤を適切な溶媒に溶解させて、液体溶液を形成させること、
ｂ）溶媒を除去すること
を特徴とする、方法。
【請求項２４】
請求項８から２２のいずれか一項に記載の非晶質固溶体の調製方法であって、
結晶質または非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体と安定化賦形剤の混合物を、溶融と急速冷却によって、または射出成形によって、または押出成形によって処理することを特徴とする、方法。
【請求項２５】
請求項８から２２のいずれか一項に記載の非晶質固溶体の調製方法であって、
結晶質または非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および安定化賦形剤を一緒に粉砕することを特徴とする、方法。
【請求項２６】
請求項８から２２のいずれか一項に記載の非晶質固溶体を含有する医薬組成物。
【請求項２７】
経口投与用の、請求項２６に記載の非晶質固溶体を含有する医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、それを含有する非晶質固溶体、さらにより広くはそれを含有する医薬組成物に関する。用語「非晶質形態」は、非−結晶質形態も意味するものとする。
【０００２】
本発明はまた、前記非晶質形態、前記非晶質固溶体および前記医薬組成物の調製方法にも関する。
【背景技術】
【０００３】
用語「ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体」は、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される化合物、またはこれらの薬学的に許容される塩および／またはそれらの溶媒和物のうちの１つを意味するものとする。本明細書においては、これらの化合物は、「本発明による活性成分」として知られている。
【０００４】
本明細書以下において化合物Ａと呼ばれ、商品名がスリナバントであるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドは、欧州特許ＥＰ１１５０９６１Ｂ１または出願ＷＯ００／４６２０９に記載されている。ＥＰ１１５０９６１Ｂ１またＷＯ００／４５２０９の実施例１および２に記載されているスリナバントの調製方法は結晶質生成物をもたらす。これらの文献では非晶質生成物は言及されていない。
【０００５】
本明細書以下において化合物Ｂと呼ばれ、商品名がリモノバントであるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドは、欧州特許ＥＰ６５６３５４Ｂ１に記載されている。ＥＰ６５６３５４Ｂ１の実施例１および２に記載されているリモナバントの調製方法は結晶質生成物をもたらす。この文献では非晶質生成物は言及されていない。出願ＷＯ２００６／０２１６５２はリモナバントの調製方法に関するものであり、実施例１は結晶質生成物をもたらす。この出願では非晶質生成物は言及されていない。
【０００６】
リモナバントおよびスリナバントという化合物は、カンナビノイドＣＢ１受容体アンタゴニストである。
【０００７】
これらの化合物は、比較的水不溶性の分子であり、その水溶解度は、それぞれ、ｐＨ＝６．５において０．１μｇ／ｍｌおよび１μｇ／ｌである。さらに、Ｍ．Ｃ．Ｇｒｅｓらによって、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、１５（５）、７２６−７３３頁で記載されているように、これらの化合物は、高い膜透過係数（それぞれ、Ｃａｃｏ−２細胞モデルで、７８ｘ１０−７ｃｍ／ｓおよび９６ｘ１０−７ｃｍ／ｓ）を有する。
【０００８】
微粉状にされた形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および界面活性性湿潤化剤を含有する医薬組成物は、欧州特許ＥＰ９６９８３２に記載されている。化合物ＢをＰｏｌｏｘａｍｅｒ  １２７およびマクロゴールグリセリドとの混合物として含有する医薬組成物が国際出願ＷＯ９８／０４３６３５に記載されている。
【０００９】
特許出願ＷＯ２００４／００９０５７には結晶質ナノ粒子の水性媒体中ディスパージョンを調製するための方法および前記ナノ粒子の可溶化を防ぐための低濃度での界面活性剤の使用が記載されており、さらに、特に、化合物Ａおよび化合物Ｂに関する調製の実施例も記載されている。
【００１０】
特許出願ＷＯ２００５／００２８７５には、化合物ＡおよびＢならびにそれらの誘導体の可溶化さらにヒトでのバイオアベイラビリティーを改善するための、ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体を含有する自己乳化性または自己マイクロ乳化可能医薬剤形が記載されている。これらの医薬剤形は液体または半固体である。
【００１１】
特許出願ＷＯ２００６／０８７７３２にはリモナバント塩酸塩の非晶質形態が記載されている。
【００１２】
非晶質形態の本発明によるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体を含有する非晶質固溶体が今回見出されたが、これは、ストレス条件下で、長期間に亘って物理的に安定であるという利点を有する。さらに、この非晶質固溶体は、取り扱いが容易である、用いるのが容易である、さらにヒトに投与するのが容易であるという利点も有する。他の利点は、リモナバントおよびスリナバントの溶解度の増大およびリモナバントならびにスリナバントの溶解速度の向上に関係するものである。
【００１３】
用語「ストレス条件」は、特に、２０−２５℃より高い温度（例えば１００℃）および／または５０％より高い相対湿度（ＲＨ）を意味するものとする。用語「ストレス条件」は、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ  ｏｎ  Ｈａｒｍｏｎｉｚａｔｉｏｎ（ＩＣＨ）により提案されている条件；例えば：２５℃／６０％ＲＨ、３０℃／６５％ＲＨにも関係するものである。
【００１４】
本発明はまた、非晶質固溶体を含んでいる医薬組成物にも関するものである。
【００１５】
本発明による非晶質固溶体は、非晶質活性成分と１種以上の非晶質賦形剤の非晶質均質混合物を含み、この混合物中では、活性成分の非晶質構造は、１種以上の安定化賦形剤によって物理的に安定化されている。したがって、本発明による非晶質固溶体は、周囲温度において安定である。
【００１６】
「非晶質活性成分」という表現は、非晶質固溶体中に含有されている活性成分、すなわち本発明によるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、非晶質状態であること、すなわち非晶質固溶体中で最低８０％の活性成分が非晶質状態であること、好ましくは９０％さらにより好ましくは９５％の活性成分、または１００％でさえが、非晶質状態であることを意味している。用語「非晶質活性成分」は、非−結晶質活性成分も意味するものとする。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１７】
【特許文献１】欧州特許第１１５０９６１Ｂ１号明細書
【特許文献２】国際公開第００／４６２０９号パンフレット
【特許文献３】国際公開第００／４５２０９号パンフレット
【特許文献４】欧州特許第６５６３５４Ｂ１号明細書
【特許文献５】国際公開第２００６／０２１６５２号パンフレット
【特許文献６】欧州特許第９６９８３２号明細書
【特許文献７】国際公開第９８／０４３６３５号パンフレット
【特許文献８】国際公開第２００４／００９０５７号パンフレット
【特許文献９】国際公開第２００５／００２８７５号パンフレット
【特許文献１０】国際公開第２００６／０８７７３２号パンフレット
【非特許文献】
【００１８】
【非特許文献１】Ｍ．Ｃ．Ｇｒｅｓら、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１９９８年、１５（５）、７２６−７３３頁
【発明の概要】
【００１９】
したがって、本発明の主題は、非晶質形態である、本発明によるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体である。より特定すると、本発明は、第一には、スリナバントの非晶質形態に関するものであり、第二には、リモナバントの非晶質形態に関するものである。
【００２０】
スリナバントおよびリモナバントさらにそれらの塩および／またはそれらの溶媒和物の非晶質形態は、特に、以下のプロセス：溶融クエンチ、凍結乾燥、粉砕、スプレー乾燥（霧化）、シリンダー乾燥（ドラム乾燥）、逆溶媒（非−溶媒）添加によって、またはスリナバントおよびリモナバントさらにそれらの塩および／またはそれらの溶媒和物を非晶質状態で得るための任意の他のプロセスによっても、調製され得る。
【００２１】
したがって、溶融クエンチプロセスにより、結晶質形態のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、閉鎖チャンバー（例えば１４５℃より高い温度のオーブン）中で１分から３０分（例えば１０分）間加熱され、さらにそのあと、例えば液体窒素中にクエンチすることにより、急速に冷却される。生成物は、好ましくは、１４５℃から２５０℃の温度で、例えば、１８０℃で、加熱される。
【００２２】
非晶質形態のリモナバントは、ガラス転移温度が６５℃から９５℃であることを特徴としており；非晶質形態のスリナバントは、ガラス転移温度が６０℃から９０℃であることを特徴とする。
【００２３】
無水状態および溶媒を含まない状態では、非晶質形態のリモナバントは、ガラス転移温度が７５℃から８５℃であることを特徴とする。
【００２４】
無水状態および溶媒を含まない状態では、非晶質形態のスリナバントは、ガラス転移温度が７０℃から８０℃であることを特徴とする。
【００２５】
水および／または溶媒が微量に存在すると、ガラス転移温度は、上記で溶媒を含まない２つの無水化合物に対して示したものよりも低いものになり得る。
【００２６】
一般には物理エージングと呼ばれる構造緩和があると、ガラス転移温度は、上記で溶媒を含まない２つの無水化合物に対して示したものよりも高いものであり得る。
【００２７】
ガラス転移温度はさまざまな方法によって測定され得る。好ましくは、ガラス転移温度は、示差熱量分析（ＤＳＣ：ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  ａｎａｌｙｓｉｓ）によって測定される。このケースでは、ガラス転移温度は、熱容量のジャンプの中央点と定義される。
【００２８】
用いる方法により、ガラス転移温度は変わり得るものである。他の方法には、例えば、動的誘電体スペクトル分析（ＤＤＳ：ｄｙｎａｍｉｃ  ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ  ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）および動的機械的分析（ＤＭＡ：ｄｙｎａｍｉｃ  ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ  ａｎａｌｙｓｉｓ）がある。
【００２９】
非晶質形態のリモナバントの別の特徴はそのＸ線回折図であり、これはハロの存在および回折ピークの不存在を明らかにしており、結晶質相の不存在を示す特徴である。このような非晶質リモナバントの特徴は、図１４の回折図に示されている。
【００３０】
非晶質形態のスリナバントの別の特徴はそのＸ線回折図であり、これはハロの存在および回折ピークの不存在を明らかにしており、結晶質相の不存在を示す特徴である。このような非晶質スリナバントの特徴は、図１７の回折図に示されている。
【００３１】
非晶質形態のリモナバントの別の特徴は、ＤＳＣによって記録される熱容量にジャンプがあることである。この非晶質リモナバントの特徴は、図１３に示されている。
【００３２】
非晶質形態のスリナバントの別の特徴は、ＤＳＣによって記録される熱容量にジャンプがあることである。この非晶質リモナバントの特徴は、図１６に示されている。
【００３３】
用語「固溶体」は、単一相からなり、少なくとも２つの異なる化学化合物を含み、１つの化合物が少なくとも第二の化合物中に分子スケールで分散されている固体系を意味するものとする。本発明のケースでは、用語「非晶質固溶体」は、非晶質活性成分さらに非晶質製剤中でそれ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤を含んでいる固溶体に対応している。
【００３４】
したがって、本発明はまた、本発明による非晶質形態ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体と１種以上の安定化賦形剤の非晶質固溶体にも関する。
【００３５】
より特定すると、本発明は、非晶質形態であるリモノバントおよび／またはその塩および／または溶媒和物のうちの１つをそれ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒に含んでいる非晶質固溶体に関する。
【００３６】
より特定すると、本発明は、非晶質形態であるスリナバントおよび／またはその塩および／または溶媒和物のうちの１つをそれ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒に含んでいる非晶質固溶体に関する。
【００３７】
用語「安定化賦形剤」は、本発明による非晶質固溶体中の非晶質活性成分と、分子スケールで混和可能である任意の賦形剤を意味するものとする。
【００３８】
好ましくは、本発明によれば、安定化賦形剤は、低分子量の分子、ポリマーまたはこれらの混合物である。
【００３９】
本発明によれば、薬学的に許容される酸、ポリオールまたは
−メタクリレートコポリマー、
−ビニルホモポリマーおよびコポリマー、
−ポリデキストロース、
−セルロースポリマー、
−化学変性デンプン、
−ペクチン、
−キチン誘導体、
−天然起源のポリマー、
−ポリアルキレンオキシド、
−ポリエチレングリコール
から選択されるポリマー賦形剤から選択される安定化賦形剤が用いられ得る。
【００４０】
したがって、本発明は、上記に掲載した１種以上の安定化賦形剤、例えば：
−１種のポリマー賦形剤、
−複数のポリマー賦形剤、
−１種の薬学的に許容される酸、
−複数の薬学的に許容される酸、
−１種のポリマー賦形剤および１種の薬学的に許容される酸、
−複数のポリマー賦形剤および１種の薬学的に許容される酸、
−複数のポリマー賦形剤および複数の薬学的に許容される酸、
−１種以上のポリマー賦形剤および１種以上のポリオール
を含有する非晶質固溶体に関する。
【００４１】
好ましくは、安定化賦形剤の総モル数は、非晶質活性成分のモル数に少なくとも等しいものにする。安定化賦形剤がポリマーである特定のケースでは、本発明による非晶質固溶体中の非晶質活性成分の量は、安定化ポリマー賦形剤の単位（モノマー）数が非晶質活性成分の分子の数に少なくとも等しい量である。安定化賦形剤が、１個以上の酸官能基を含む薬学的に許容される酸（１種以上）である場合は、非晶質活性成分のモル数に好ましくは少なくとも等しいのは、酸官能基の総数である。
【００４２】
用語「メタクリレートコポリマー」は、例えば、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：２）コポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマーや塩基性ブチルメタクリレートコポリマーのような、ジメチルアミノエチルメタクリレートならびに中性メタクリル酸エステルの陽イオン性コポリマーさらにメタクリル酸ならびにメタクリル酸エステルの陰イオン性コポリマーを意味するものとする。このようなコポリマーは、ＵＳ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ  ＮＦ２１およびＥｕｒｏｐｅａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ、２００２、Ｓｕｐｐｌ．４．４に記載されており；特にはＲｏｈｍ社からジェネリック名Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）で販売されている。
【００４３】
用語「ビニルホモポリマーおよびコポリマー」は、Ｎ−ビニルピロリドンのポリマー、特にポビドン、コポビドンおよびポリビニルアルコールを意味するものとする。
【００４４】
用語「ポリデキストロース」は、屈折測定検出器を有するゲル浸透クロマトグラフィー（または排除クロマトグラフィー）により公知の方法で測定される分子量が２２０００ｇ／ｍｏｌ以下のポリデキストロース、より特定すると平均分子量が１５０ｇ／ｍｏｌから５０００ｇ／ｍｏｌ、特に１０００ｇ／ｍｏｌから２０００ｇ／ｍｏｌであるポリデキストロースを意味するものとする。本発明による組成物中に用いられ得るポリデキストロースのなかでは、特に挙げることができるのは、Ｐｆｉｚｅｒ社から「ポリデキストロースＡ」および「ポリデキストロースＫ」という商品名で販売されている、平均分子量が１２００から２０００であるポリデキストロース、さらにＤａｎｉｓｃｏ社から「Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）」という商品名で販売されているポリデキストロースの一群（例えば「Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）ＩＩ」）、より特定すると平均分子量が１８２から５０００である「Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標）Ｕｌｔｒａ（商標）」である。
【００４５】
用語「セルロースポリマー」は、アルキルセルロース（特にメチルセルロース）、ヒドロキシアルキルセルロース（特にヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシブチルセルロースおよび弱く置換されたヒドロキシプロピルセルロース）、ヒドロキシアルキルアルキルセルロース（特にヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロース（特にカルボキシメチルセルロース）、カルボキシアルキルセルロースの塩（特にナトリウムカルボキシメチルセルロース）、カルボキシアルキルアルキルセルロース（特にカルボキシメチルエチルセルロース）、セルロース誘導体のエステル（特にヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート−ヒドロキシプロピルセルロース例えばＡｑｕａｌｏｎ社からＫｌｕｃｅｌ（登録商標）という商品名で販売されているもの、セルロースアセテートフタレート−ヒドロキシエチルセルロース例えばＡｑｕａｌｏｎ社からＮａｔｒｏｓｏｌ（登録商標）という商品名で販売されているものさらにヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート例えばＳｈｉｎ−Ｅｔｓｕ社からＡｑｏａｔ（登録商標）という商品名で販売されているもの）を意味するものとする。
【００４６】
用語「化学的変性デンプン」は、デンプン誘導体や、トウモロコシ、ジャガイモ、コメ、コムギまたはタピオカから抽出されたデンプンを意味するものとする。
【００４７】
用語「キチン誘導体」は、例えば、キトサンを意味するものとする。
【００４８】
用語「天然起源のポリマー」は、トラガカントガム、ゼラチン、ナトリウムアルギナート、プルルラン、ガムアラビア、グアガム、カンテンさらにキサンタンガムを意味するものとする。
【００４９】
用語「ポリアルキレンオキシド」は、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシドさらにエチレンオキシドとプロピレンオキシドとのコポリマーを意味するものとする。
【００５０】
用語「ポリエチレングリコール」は、好ましくは、分子量が１５００より大きいものを意味するものとする。
【００５１】
用語「ポリオール」は、好ましくは、ソルビトール、キシリトール、マンニトール、エリトリトールおよびポリエチレングリコールを意味するものとする。
【００５２】
安定化賦形剤としては、１つ（またはさらに多く）の酸官能基を有する薬学的に許容される酸も用いられ得、例えば塩酸、硫酸、チオシアン酸、Ｌ−アスパラギン酸、マレイン酸、リン酸、グルタミン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、フマル酸、ガラクタル酸、クエン酸、Ｄ−グルクロン酸、グルコヘプトン酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、馬尿酸、Ｄ−グルコン酸、（＋）−Ｌ−乳酸、（＋−）−ＤＬ−乳酸、アスコルビン酸、コハク酸、グルタル酸、アジピン酸、セバリン酸、酢酸、カプリン酸、ラウリル酸、パルミチン酸およびステアリン酸である。本発明によれば、好ましい酸は、クエン酸およびフマル酸である。
【００５３】
好ましくは、本発明に従う安定化賦形剤は、ガラス転移温度が７５℃より高いポリマーである。
【００５４】
ガラス転移温度が７５℃より高い安定化賦形剤のなかでは、以下のポリマー：
−コポビドン（すなわち「ＰＶＰＶＡ」コポリマー）、すなわちＮ−ビニルピロリドンとビニルアセテートとのコポリマー、さらにより精確にはＢＡＳＦ社からＫｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ  ６４（登録商標）という商品名で販売されているポリ（Ｎ−ビニルピロリドン）６０％−ビニルアセテート４０％、
−例えば、Ｒｏｈｍ社からＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）という商品名で販売されている塩基性ブチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマー、メタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：２）コポリマー（すなわち、それぞれ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５およびＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｓ１００）のようなアクリル酸ならびにメタクリル酸のポリマー（メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００）およびメタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５）が好ましい）
が好ましい。
【００５５】
本発明の文脈では、非晶質固溶体を調製するのには異なるタイプの方法が用いられる。ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が少なくとも１種の溶媒に溶解される第一の変法およびピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が溶媒に溶解されない第二の変法が特に卓越している。
【００５６】
第一の変法によれば、本発明の非晶質固溶体の調製方法は、
ａ）本発明による非晶質形態であるまたは結晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および安定化賦形剤を適切な溶媒に溶解させて、液体溶液を形成させること、
ｂ）溶媒を除去すること
を特徴とする。
【００５７】
このようにして得られた非晶質固溶体は粉末の形態である。
【００５８】
用語「適切な溶媒」は、活性成分および安定化賦形剤が可溶である、すなわちそれらの溶解度が１ｍｇ／ｍｌより大きい溶媒またはいくつかの溶媒の混合物を意味するものとする。所望の溶解度を達成するためには活性成分および安定化賦形剤が異なる溶媒を必要とする場合は、溶媒の混合物が好ましい。適切な溶媒の例としては、ジオキサン、ジクロロメタン、アセトン、エタノールおよび水、さらにこれらの混合物が挙げられる。好ましい溶媒は、水とエタノールの混合物である。
【００５９】
この方法のステップａで得られる溶液は、ステップｂで、凍結乾燥、スプレー乾燥（霧化法）、シリンダー乾燥（ドラム乾燥）または非−溶媒（逆−溶媒）添加などのプロセスによって脱溶媒される。シリンダー乾燥による脱溶媒が好ましく、第一のステップで得られる溶液は、「シリンダー乾燥用溶液」と呼ぶ。
【００６０】
第二の変法によれば、本発明の非晶質固溶体は、結晶質または非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体と安定化賦形剤の混合物が、溶融と急速冷却によって（溶融−クエンチ法）、または射出成形によって、または押出成形によってか、または当業者には知られている任意の他の方法によって処理されることを特徴とする方法により調製され得る。
【００６１】
第二の変法によれば、本発明の非晶質固溶体は、結晶質または非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および安定化賦形剤を一緒に粉砕することを特徴とする別の方法により代替的に調製され得る。この後者の方法は共粉砕と呼ばれる。
【００６２】
本発明に従う方法のうちの１つによってこのようにして得られた固溶体は、微細粉末（粒子サイズ＜３００μｍ）を得るために粉砕し得る。
【００６３】
本発明による非晶質固溶体は均質相からなり、これは、それ自体、他の賦形剤と一緒に合わせられ得るものであるが、前記成分が、非晶質固溶体の物理的構造を改変するということもない。この理由から、本発明は、本発明による非晶質固溶体を含有する医薬組成物、特に経口投与用の医薬組成物にも関するものである。
【００６４】
したがって、本発明の別の態様によれば、経口投与用の医薬組成物を形成させるために、１種以上の薬学的に許容される賦形剤が非晶質固溶体粉末と組み合わせられ得る。前記薬学的に許容される賦形剤としては、例えば、微結晶セルロース、ラクトース、マンニトール、予ゼラチン化デンプンおよび同等物のような１種以上の希釈剤；例えば、ナトリウムグリコレートデンプン、クロスポビドン、ナトリウムクロスカルメロースおよび同等物のような１種以上の崩壊剤；例えば、ステアリン酸マグネシウム、ナトリウムステアリルフマレートおよび同等物のような１種以上の滑剤；例えば、スクロース、サッカリンおよび同等物のような１種以上の甘味剤；例えば、ミント、メチルサリチレート、オレンジ香味剤、レモン香味剤および同等物のような１種以上の香味増強剤；１種以上の染料；防腐剤、１種以上の緩衝剤；および／または用いる調製剤形態に応じた任意の他の賦形剤；が挙げられ得る。
【００６５】
本発明の医薬組成物は、好ましくは、本発明による活性成分の治療有効量を含有する。本発明の医薬組成物は、限定するものではないがヒトなどの哺乳動物も含めた患者に、例えばハードもしくはソフトゼラチンカプセル、錠剤、ピル、顆粒または懸濁液の形態で、好ましくは経口的に、投与され得る。
【００６６】
当業者には、本発明の医薬組成物が、他の治療剤および／または予防剤および／または互い同士が医薬的に非適合である医薬同士との組み合わせでも投与され得ることは明らかである。
【００６７】
したがって、本発明は、最も詳細には、Ｎ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される非晶質ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体、またはそれらの塩および／または溶媒和物のうちの１つを経口投与するための、固体形態である非晶質医薬組成物に関するものであり、ここでは、前記非晶質ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体は、１種以上の安定化賦形剤によって物理的に安定化されている。
【００６８】
後記の実施例は、本発明を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００６９】
本発明による非晶質固溶体および非晶質ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体は、
−動的誘電体スペクトル分析（ＤＤＳ：Ｄｙｎａｍｉｃ  Ｄｉｅｌｅｃｔｒｉｃ  Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）
−粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ：Ｐｏｗｄｅｒ  Ｘ−Ｒａｙ  Ｄｉｆｆｒａｃｔｏｍｅｔｒｙ）
−さらに示差熱量分析（ＤＳＣ：Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ  Ｃａｌｏｒｉｍｅｔｒｉｃ  Ａｎａｌｙｓｉｓ）
によって特性決定され得る。
【００７０】
動的誘電体スペクトル分析（ＤＤＳ）
動的誘電体スペクトル分析は、Ｐｅｒｇａｍｏｎ（２００６年）、Ａｎｇｅｌｉｎｅ  ａｎｄ  Ｍａｒｅｋ  Ｚａｋｒｚｅｗｓｋｉ編、「Ｓｏｌｉｄ  Ｓｔａｔｅ  Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ」の第７章、Ｊ．Ｍｅｎｅｇｏｔｔｏらに従って用いられる。
【００７１】
分析が行われる前に、サンプルは、材質が誘電体からなっている、コンデンサーを形成する２つの電極間に配置される。誘電体スペクトル分析の一般原理は、コンデンサーの複素インピーダンスＺ＊を測定することに基づいている。この物理量に基づいて、複素誘電率ε＊が、関係式：
【００７２】
【数１】
2010519246.tif 000002
［ここで、Ｃ０＝ε０Ｓ／ｅは、厚みがｅで面積がＳの空のコンデンサーのキャパシタンスを表す］
に従って決定される。
【００７３】
複素誘電率ε＊は、以下の方程式：
ε＊＝ε’−ｉε”
［ここで、ε’およびε”は、それぞれ、複素誘電率の実数部および虚数部を表す］
を満たす。
【００７４】
ロスファクターｔａｎδ＝ε”／ε’を温度および周波数の関数として表すと、研究されている化合物のさまざまな誘電体特性を突き止めることが可能となる。サンプルに固有であるダイポール緩和は、ピークの形で表される。ピークは、２つのタイプ：
−二次：βと注記、分子内運動と関係、
−一次：αと注記、分子の集団の運動と関係、非晶質化合物の動的ガラス転移に対応
である。
【００７５】
与えられた温度に対する緩和時間の決定は、Ｈａｖｒｉｌｉａｋ−Ｎｅｇａｍｉ方程式を用いて行われる。
【００７６】
用いる装置は、Ｎｏｖｏｃｏｎｔｒｏｌ（登録商標）から販売されているＢＤＳ  ４０００誘電体スペクトル計であり、これの感度は、ｔａｎδが１０−４程度のものである。適用可能周波数範囲は、１０−２Ｈｚから１０９Ｈｚである。−１６０℃から３００℃までの温度制御は、Ｎｏｖｏｃｏｎｔｒｏｌ（登録商標）製のＱｕａｔｒｏ  ｓｙｓｔｅｍによりもたらされた。
【００７７】
Ｍｅｎｅｇｏｔｔｏらによれば、ただ１つの一次緩和モードがあることは、ただ１つの非晶質相があることを示すものである、したがって非晶質組成物が分子スケールで均質であることを反映するものである、ことは明らかである。
【００７８】
粉末Ｘ線回折測定（ＰＸＲＤ）
用いる装置は、Ｓｉｅｍｅｎｓ（登録商標）製のＢｒａｇｇ−Ｂｒｅｎｔａｎｏ−ｔｙｐｅ  ＤＴ  ５００回折計である。用いる線は、３０ｍＡ−４０ｋＶの加速電圧で得られる銅のＫα１である。回折図は、２°から４０°までの角に対してＢｒａｇｇ  ２−ｔｈｅｔａが１°．分−１の速度で記録される。
【００７９】
示差熱量分析（ＤＳＣ）
用いる装置は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社が提供の、非密封型カプセルを用いる２９２０である。温度線図は、５０ｍｌ／分の流速の乾燥窒素雰囲気下で１０℃／分の速度で記録される。
【００８０】
用いる装置は、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ社が提供の、非密封型カプセルを用いる２９２０またはＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ社が提供のＰｙｒｉｓである。温度線図は、５０ｍｌ／分の流速の乾燥窒素雰囲気下で１０℃／分の速度で記録される。
【００８１】
実施例７（図１９）および９（図１３）のＤＳＣ温度線図はＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ製のＰｙｒｉｓで記録されたものであり、実施例１０（図１６）の温度線図はＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製の２９２０で記録されたものである。
【００８２】
図１から１８の説明
図１から１８は、本発明による非晶質固溶体のいくつかの特性および本発明による非晶質ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体のいくつかの特性を示すものである。
【図面の簡単な説明】
【００８３】
【図１】実施例１で調製された固溶体のＸＲ回折図を示す図である。
【図２】スリナバント、安定化賦形剤さらに実施例１で形成された固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す図である。
【図３】実施例１で調製された固溶体の１００℃での５２日後のＸＲ回折図を示す図である。
【図４】実施例２で調製された固溶体のＸＲ回折図を示す図である。
【図５】スリナバント、安定化賦形剤さらに実施例２で形成された固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す図である。
【図６】実施例２で調製された固溶体の１００℃での５２日後のＸＲ回折図を示す図である。
【図７】実施例３で調製された固溶体のＸＲ回折図を示す図である。
【図８】スリナバント、安定化賦形剤さらに実施例３で形成された固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す図である。
【図９】実施例６で調製された固溶体のＸＲ回折図を示す図である。
【図１０】スリナバント、安定化賦形剤さらに実施例６で形成された固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す図である。
【図１１】スリナバント、安定化賦形剤さらに実施例７で形成された固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す図である。
【図１２】リモナバント、安定化賦形剤さらに実施例８で形成された固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す図である。
【図１３】実施例９で調製された非晶質リモナバントの温度線図を示す図である。
【図１４】実施例９で調製された非晶質リモナバントのＸＲ回折図を示す図である。
【図１５】実施例９で調製されたリモナバントの動的ガラス転移と関係しているモードおよび分子内運動と関係しているモードの緩和時間を示す図である。
【図１６】実施例１０で調製された非晶質スリナバントの温度線図を示す図である。
【図１７】実施例１０で調製された非晶質リモナバントのＸＲ回折図を示す図である。
【図１８】実施例１０で調製されたスリナバントの動的ガラス転移と関係しているモードおよび分子内運動と関係しているモードの緩和時間を示す図である。
【図１９】実施例７で調製されたスリナバントとＰＶＰＰＶＡ（７０質量％／３０質量％）との非晶質固溶体の温度線図を示す図である。
【実施例１】
【００８４】
シリンダー乾燥法による５０質量％のスリナバントと５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００との固溶体の調製
シリンダー乾燥用溶液の調製は、沈殿を避けるために撹拌しながらまた４０℃に加熱しながらスリナバントをアセトン−水混合物に溶解させることから始められる。賦形剤が、このあと、なお撹拌しながらまた加熱しながら加えられる。この溶液は、ドラム乾燥器を用いて、直ちに熱くされる（シリンダー乾燥）。
【００８５】
シリンダー乾燥用溶液の組成は表１に記載されている。
【００８６】
【表１】
2010519246.tif 000003
【００８７】
シリンダー乾燥の運転パラメーターは表２に記載されている。
【００８８】
【表２】
2010519246.tif 000004
【００８９】
シリンダー乾燥出口で回収される湿った生成物は、４ｍｂａｒ下の６０℃であるオーブン中で２４時間乾燥させられる。
【００９０】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【００９１】
特性決定
記録された粉末ＸＲ回折図は、図１に報告されている。回折ピークの不存在によって明らかにされているように実施例１の固溶体は非晶質である。これは、非晶質固溶体中に存在している２成分は非晶質であることを意味している。
【００９２】
得られた粉末固溶体の非晶質性状は、ＤＤＳにより検証される。実施例１の固溶体の誘電体特性は、そのいくつかの化合物のガラス転移温度の周りを中心とする温度範囲において周波数（１０−１Ｈｚから１０６Ｈｚまで）の関数として記録されている。温度および周波数の関数としてのパラメーターｔａｎδの展開は、そのガラス転移範囲においてただ１つの緩和モードがあるかどうかを明らかにする。
【００９３】
図２は、スリナバント、安定化賦形剤さらにこの２化合物を混合することによって形成される固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す。
【００９４】
実施例１の固溶体に伴う緩和時間は、化合物の緩和時間から賦形剤の緩和時間の間である。これは、この系は均質であること、すなわちこの２化合物は非晶質固溶体を形成していることを明らかにしている。
【００９５】
ストレス条件下での安定性
得られた粉末固溶体の物理化学的安定性を、雰囲気は制御されていない１００℃において、５２日の間、測定した。温度１００℃に調整されているオーブンにいくつかのサンプルを入れ、さまざまな時間において粉末Ｘ線回折計により分析する。
【００９６】
図３のＸＲ回折図は、実施例１の固溶体は１００℃でのストレス条件の５２日後でもなお非晶質であることを示すが、それに対して、同じ条件下において、非晶質活性成分はたったの２４時間で完全に結晶質になる。
【実施例２】
【００９７】
シリンダー乾燥法による５０質量％のスリナバントと５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５との固溶体の調製
調製
シリンダー乾燥用溶液の調製は、沈殿を避けるために撹拌しながらまた４０℃に加熱しながらスリナバントをアセトン−水混合物に溶解させることから始められる。賦形剤が、このあと、なお撹拌しながらまた加熱しながら加えられ、さらにこの溶液は、Ｄｕｐｒａｔ  Ｆ５０１００ドラム乾燥器を用いて、熱条件下で、直ちにシリンダー乾燥される。
【００９８】
シリンダー乾燥用溶液の組成は表３に記載されている。
【００９９】
【表３】
2010519246.tif 000005
【０１００】
シリンダー乾燥の運転パラメーターは表４に記載されている。
【０１０１】
【表４】
2010519246.tif 000006
【０１０２】
シリンダー乾燥出口で回収される湿った生成物は、実施例１と同じ条件下のオーブン中で乾燥させられる。
【０１０３】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【０１０４】
特性決定
得られた粉末固溶体のＸＲ回折図は、図４に報告されている。回折ピークの不存在によって示されているように実施例２の固溶体は非晶質である。これは、非晶質固溶体中に存在している２成分は非晶質であることを意味している。
【０１０５】
得られた粉末固溶体の非晶質性状は、ＤＤＳにより検証される。
【０１０６】
図５は、化合物、賦形剤さらにこの２化合物を混合することによって形成される固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す。
【０１０７】
実施例２の固溶体に伴う緩和時間は、化合物の緩和時間から賦形剤の緩和時間の間である。これは、この系は均質であること、すなわちこの２化合物は非晶質固溶体を形成していることを示す。
【０１０８】
ストレス条件下での安定性
実施例２の固溶体の物理化学的安定性を、雰囲気は調節されていない１００℃において、２８日の間、測定した。温度１００℃に調整されているオーブンにいくつかのサンプルを入れ、さまざまな時間において粉末Ｘ線回折計により分析する。
【０１０９】
図６のＸＲ回折図は、実施例２の固溶体は１００℃でのストレス条件の２８日後でもなお非晶質であることを示すが、それに対して、同じ条件下において、非晶質活性成分はたったの２４時間で完全に結晶質になる。
【実施例３】
【０１１０】
射出成形ならびに押出成形により調製されるスリナバントとＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５との固溶体
調製
５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５および５０質量％のスリナバントを含む物理的混合物を調製する。均質な物理的混合物を得るために、物理的混合は、Ｔｕｒｂｕｌａ（登録商標）ミキサーを用いて周囲温度（およそ２５℃）にて、３０分間行う。
【０１１１】
射出プレス機（Ｅｒｉｎｃａ社製型式Ｓｐｒｉｎｔｅｒ（登録商標）１１）に、（射出型に、）この混合物を供給した。運転パラメーターは以下のとおりである：
−第１加熱ゾーンのバレル温度：１２５℃
−第２加熱ゾーンのバレル温度：１３０℃
−ノズル温度：１４０℃
−ホットランナー温度：１６０℃。
【０１１２】
用いる型は、サイズ０のゲルカプセルのサイズと形状に実質的に同一のサイズと形状を有する成型タブレットを得ることを可能にするようなものにする。
【０１１３】
このようにして得られたタブレットは、粉砕されて、分析される。
【０１１４】
特性決定
得られた粉末のＸＲ回折図は記録されて、図７に報告されている。回折ピークの不存在によって示されているように実施例３の固溶体は非晶質である。これは、非晶質固溶体中に存在している２成分は非晶質であることを意味している。
【０１１５】
粉末固溶体の非晶質性状は、ＤＤＳにより検証される。
【０１１６】
図８は、化合物、賦形剤さらにこの２化合物を混合することによって形成される固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す。
【０１１７】
実施例３の固溶体に伴う緩和時間は、化合物の緩和時間から賦形剤の緩和時間の間である。これは、この系は均質であること、すなわちこの２化合物は非晶質固溶体を形成していることを示す。
【実施例４】
【０１１８】
溶融クエンチ法による５０質量％のスリナバントと５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００との固溶体の調製
調製
２００ｍｇのスリナバントと２００ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を瑪瑙乳鉢中で混合して、少し粉砕する。密封容器中にこの粉末を投入し、１８０℃のオーブン中に１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜を乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質固溶体からなる。
【実施例５】
【０１１９】
溶融クエンチ法による５０質量％のスリナバントと５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５との固溶体の調製
調製
２００ｍｇのスリナバントと２００ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００−５５を瑪瑙乳鉢中で混合して、少し粉砕する。密封容器中にこの粉末を投入し、１８０℃のオーブン中に１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜を乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質固溶体からなる。
【実施例６】
【０１２０】
溶融クエンチ法による８０質量％のスリナバントと２０質量％のクエン酸との固溶体の調製
調製
１６０ｍｇのスリナバントと４０ｍｇのクエン酸を乳鉢中で混合して、少し粉砕する。密封容器中にこの粉末を投入し、１５４℃のオーブン中に１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜を乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質固溶体からなる。
【０１２１】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【０１２２】
特性決定
得られた粉末のＸＲ回折図は記録されて、図９に報告されている。回折ピークの不存在によって示されているように実施例６の粉末固溶体は非晶質である。これは、非晶質固溶体中に存在している２成分は非晶質であることを意味している。
【０１２３】
示差熱量分析は、特性ガラス転移が４０℃から７０℃の間、さらにより精確にはほぼ５６℃であることを示す。
【０１２４】
この粉末の非晶質固溶体性状は、ＤＤＳにより検証される。
【０１２５】
図１０は、化合物、賦形剤さらにこの２化合物を混合することによって形成される固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す。
【０１２６】
実施例６の固溶体に伴う緩和時間は、化合物の緩和時間から賦形剤の緩和時間の間である。これは、この系は均質であること、すなわちこの２化合物は非晶質固溶体を形成していることを示す。
【実施例７】
【０１２７】
溶融−クエンチ法による７０質量％のスリナバントと３０質量％のＰＶＰＶＡとの固溶体の調製
調製
１４０ｍｇのスリナバントと６０ｍｇの商標名Ｋｏｌｌｉｄｏｎ  ＶＡ６４（登録商標）で販売されているＰＶＰＶＡを乳鉢中で混合して、少し粉砕する。密封容器中にこの粉末を投入し、１８０℃のオーブン中に１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜を乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質固溶体からなる。
【０１２８】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【０１２９】
特性決定
図１９において、示差熱量分析は、特性ガラス転移が６８℃から９８℃の間、さらにより精確にはほぼ８３℃であることを示す。
【０１３０】
得られた粉末固溶体の非晶質性状は、ＤＤＳにより検証される。
【０１３１】
図１１は、化合物、賦形剤さらにこの２化合物を混合することによって形成される固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す。
【０１３２】
実施例７の固溶体に伴う緩和時間は、化合物の緩和時間から賦形剤の緩和時間の間である。これは、この系は均質であること、すなわちこの２化合物は非晶質固溶体を形成していることを示す。
【実施例８】
【０１３３】
溶融−クエンチ法による５０質量％のリモナバントと５０質量％のＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００との固溶体の調製
調製
２００ｍｇのリモナバントと２００ｍｇのＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００を乳鉢中で混合して、少し粉砕する。密封容器中にこの粉末を投入し、１８０℃のオーブン中に１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜を乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質固溶体からなる。
【０１３４】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【０１３５】
特性決定
この粉末の非晶質固溶体性状は、ＤＤＳにより検証される。
【０１３６】
図１２は、化合物、賦形剤さらにこの２化合物を混合することによって形成される固溶体の動的ガラス転移と関係している緩和時間の温度依存性を示す。
【０１３７】
実施例８の固溶体に伴う緩和時間は、化合物の緩和時間から賦形剤の緩和時間の間である。これは、この系は均質であること、すなわちこの２化合物は非晶質固溶体を形成していることを示す。
【実施例９】
【０１３８】
溶融−クエンチによって調製されるリモナバントの非晶質形態
調製
密封容器中におよそ１ｇのリモナバントを投入し、１８０℃のオーブンに１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜をこのあと乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質リモナバントからなる。
【０１３９】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【０１４０】
特性決定
図１３によれば、示差熱量分析は、非晶質リモナバントのガラス転移特性が７５℃から９５℃の間、さらにより精確にはほぼ８１℃であることを示す。
【０１４１】
この粉末の記録されたＸＲ回折図は、図１４に報告されている。回折ピークの不存在によって示されているように実施例１０のリモナバントは非晶質である。
【０１４２】
得られた粉末の誘電体特性は、−１５０℃から１３０℃までの温度範囲において周波数（１０−１Ｈｚから１０６Ｈｚまで）の関数として記録されている。温度および周波数の関数としてのパラメーターｔａｎδの展開は、２つの緩和モードの存在を明らかにしている。
【０１４３】
低温での１つ目（β１と注記）は、分子内運動と関係している。β１−モード緩和時間の温度依存性は、図１５に報告されている。この温度依存性はアレニウス型のものであり、活性化エネルギーはほぼ４２ｋＪ．ｍｏｌ−１である。
【０１４４】
高温領域での２つ目（α１）は、非晶質リモナバントのガラス転移と関係している。α１−モード緩和時間の温度依存性は、図１５に報告されている。この温度依存性はＶＴＦ（Ｖｏｇｅｌ−Ｔａｍｍａｎ−Ｆｕｌｃｈｅｒ）型のものである。
【実施例１０】
【０１４５】
溶融−クエンチによって調製されるスリナバントの非晶質形態
調製
密封容器中におよそ１ｇのスリナバントを投入し、１８０℃のオーブンに１０分間入れ置く。容器をこのあと液体窒素中に浸漬する。容器の底に形成された膜をこのあと乳鉢で少し粉砕する。得られた粉末は、非晶質スリナバントからなる。
【０１４６】
このようにして得られた粉末は、分析される。
【０１４７】
特性決定
図１６によれば、示差熱量分析は、非晶質スリナバントのガラス転移特性が７０℃から９０℃の間、さらにより精確にはほぼ７７℃であることを示す。
【０１４８】
この粉末の記録されたＸＲ回折図は、図１７に報告されている。回折ピークの不存在によって示されているように実施例１０のスリナバントは非晶質である。
【０１４９】
非晶質スリナバント粉末の誘電体特性は、−１６０℃から２００℃までの温度範囲において周波数（１０−１Ｈｚから１０９Ｈｚまで）の関数として記録されている。温度および周波数の関数としてのパラメーターｔａｎδの展開は、２つの緩和モードの存在を明らかにしている。
【０１５０】
低温での１つ目（β２と注記）は、分子内運動と関係している。β２−モード緩和時間の温度依存性は、図１８に報告されている。この温度依存性はアレニウス型のものであり、活性化エネルギーはほぼ５３ｋＪ．ｍｏｌ−１である。
【０１５１】
高温領域での２つ目（α１）は、非晶質スリナバントのガラス転移と関係している。α１−モード緩和時間の温度依存性は、図１８に報告されている。この温度依存性はＶＴＦ型のものである。
【０１５２】
本来の溶解についての比較試験
Ａ．本来の溶解速度の評価試験を、実施例９で得られた非晶質リモナバントおよびその結晶質形態であるリモナバントを用いて行う。
【０１５３】
この試験は、以下の条件：
−溶液：アセトニトリル／Ｈ２Ｏ（６０／４０）
−体積：５００ｍｌ
−温度：３７℃
−回転スピード：７５回転／分
−ペレットの表面積：０．５ｃｍ２
−ペレットに対する圧縮力：２トン、２０秒
−アッセイ法：２４６ｎｍのＵＶ
−装置：Ｖａｎｋｅｌ「ＶＫ７００」−Ｋｏｎｔｒｏｎ「Ｕｖｉｋｏｎ  ９４１＋」
の下で行う。
【０１５４】
このような条件の下でのリモナバントの非晶質形態および結晶質形態の本来の溶解速度は、それぞれ、１．３ｍｇ．分−１．ｃｍ−２および０．７ｍｇ．分−１．ｃｍ−２である。
【０１５５】
これらのデータは、結晶質形態のリモナバントに比較しての非晶質形態のリモナバントの溶解速度の点での利点を示す。
【０１５６】
Ｂ．実施例１０で得られた非晶質スリナバントおよびその結晶質形態であるスリナバントを用いて試験を行う。試験条件は、スリナバントに対して行われた比較試験の条件と同じである（前の項Ａを参照されたい）。
【０１５７】
このような条件でのスリナバントの非晶質形態および結晶質形態の本来の溶解速度は、それぞれ、０．８５ｍｇ．分−１．ｃｍ−２（２つの測定値の平均）および０．２ｍｇ．分−１．ｃｍ−２である。
【０１５８】
これらのデータは、結晶質形態のスリナバントに比較しての非晶質形態のスリナバントの溶解速度の点での利点を示す。
【図１】
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【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【図１３】
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【図１４】
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【図１５】
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【図１６】
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【図１７】
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【図１８】
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【図１９】
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【手続補正書】
【提出日】平成21年1月16日(2009.1.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
６０℃から９０℃の間のガラス転移温度を有し、ならびにＸ線回折図がハロの存在および回折ピークの不存在を示すことを特徴とするＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミド、および６５℃から９５℃の間のガラス転移温度を有し、ならびにＸ線回折図がハロの存在および回折ピークの不存在を示すことを特徴とするＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択される、非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体。
【請求項２】
前記誘導体が、６０℃から９０℃の間のガラス転移温度を有し、およびそのＸ線回折図がハロの存在および回折ピークの不存在を示すことを特徴とするＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドであることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の非晶質形態。
【請求項３】
前記誘導体が、６５℃から９５℃の間のガラス転移温度を有し、およびそのＸ線回折図がハロの存在および回折ピークの不存在を示すことを特徴とするＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドであることを特徴とする、請求項１に記載のピラゾール−３−カルボキサミド誘導体の非晶質形態。
【請求項４】
それ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒に、非晶質形態であるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドおよびＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドから選択されるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体またはその塩および／または溶媒和物のうちの１つを含む非晶質固溶体。
【請求項５】
ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、それ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒の、非晶質形態であるＮ−ピペリジノ−５−（４−ブロモフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−エチルピラゾール−３−カルボキサミドまたはその塩および／または溶媒和物のうちの１つであることを特徴とする、請求項４に記載の非晶質固溶体。
【請求項６】
ピラゾール−３−カルボキサミド誘導体が、それ自体が非晶質形態である１種以上の安定化賦形剤と一緒の、非晶質形態であるＮ−ピペリジノ−５−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロフェニル）−４−メチルピラゾール−３−カルボキサミドまたはその塩および／または溶媒和物のうちの１つであることを特徴とする、請求項４に記載の非晶質固溶体。
【請求項７】
安定化賦形剤が、薬学的に許容される酸、ポリオールまたは
−メタクリレートコポリマー、
−ビニルホモポリマーおよびコポリマー、
−ポリデキストロース、
−セルロースポリマー、
−化学的変性デンプン、
−ペクチン、
−キチン誘導体、
−天然起源のポリマー、
−ポリアルキレンオキシド、
−ポリエチレングリコール
から選択されるポリマー賦形剤から選択される、請求項４から６のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項４】
安定化賦形剤が、安定化賦形剤の総モル数が非晶質活性成分のモル数に少なくとも等しい量である、請求項７に記載の非晶質固溶体。
【請求項５】
安定化賦形剤が、１種の薬学的に許容される酸または複数種の薬学的に許容される酸である、請求項７に記載の非晶質固溶体。
【請求項６】
薬学的に許容される酸賦形剤の酸官能基の総数が非晶質活性成分の分子の数に少なくとも等しい、請求項９に記載の非晶質固溶体。
【請求項７】
１種の安定化賦形剤がクエン酸またはフマル酸である、請求項７、９および１０のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項８】
安定化賦形剤がポリオールである、請求項７に記載の非晶質固溶体。
【請求項９】
安定化賦形剤がポリマーである、請求項７に記載の非晶質固溶体。
【請求項１０】
安定化ポリマー賦形剤の単位（モノマー）の数が非晶質活性成分のモル数に少なくとも等しい、請求項１３に記載の非晶質固溶体。
【請求項１１】
安定化賦形剤が、７５℃より高いガラス転移温度を有するポリマーである、請求項７、１３および１４のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項１２】
１種の安定化賦形剤がメタクリレートコポリマーまたはビニルホモポリマーもしくはコポリマーである、請求項７、１３および１４のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項１３】
１種の安定化賦形剤が、塩基性ブチルメタクリレートコポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマー、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：２）コポリマーまたはメタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマーから選択される安定化賦形剤である、請求項７および１５のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項１４】
安定化賦形剤が、メタクリル酸／メチルメタクリレート（１：１）コポリマーまたはメタクリル酸／エチルアクリレート（１：１）コポリマーである、請求項７および１５のいずれか一項に記載の非晶質固溶体。
【請求項１５】
請求項４から１８のいずれか一項に記載の非晶質固溶体の調製方法であって、
ａ）非晶質形態であるまたは結晶質形態である本発明によるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および安定化賦形剤を適切な溶媒に溶解させて、液体溶液を形成させること、
ｂ）溶媒を除去すること
を特徴とする、方法。
【請求項１６】
請求項４から１８のいずれか一項に記載の非晶質固溶体の調製方法であって、
結晶質または非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体と安定化賦形剤の混合物を、溶融と急速冷却によって、または射出成形によって、または押出成形によって処理することを特徴とする、方法。
【請求項１７】
請求項４から１８のいずれか一項に記載の非晶質固溶体の調製方法であって、
結晶質または非晶質形態であるピラゾール−３−カルボキサミド誘導体および安定化賦形剤を一緒に粉砕することを特徴とする、方法。
【請求項１８】
請求項４から１８のいずれか一項に記載の非晶質固溶体を含有する医薬組成物。
【請求項１９】
経口投与用の、請求項２２に記載の非晶質固溶体を含有する医薬組成物。
【国際調査報告】
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