(57)【要約】  式（ＩＩ）：【化１】2010526141.tif 000013の化合物を、適当な溶媒の存在下に酸と反応させることを含む、式（Ｉ）：【化２】2010526141.tif 000014（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）のアロマターゼ阻害剤を製造する方法。エキセメスタンの新規な結晶形も開示されている。【選択図】  図１
2010526141.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（ＩＩ）：
【化１】
2010526141.tif 000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、以下に定義されたとおりであり、Ｒはメチレンである）
の化合物を、溶媒の存在下に、酸と反応させて、式（Ｉ）：
【化２】
2010526141.tif 000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1−Ｃ6アルキルである）
のアロマターゼ阻害剤を製造することを含む、式（Ｉ）のアロマターゼ阻害剤の製造方法。
【請求項２】
前記の酸が、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、カンファースルホン酸、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、およびこれらの混合物からなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記の溶媒が、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルイソブチルケトン、メチルtert−ブチルエーテル、およびこれらの混合物からなる群から選択される有機溶媒である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4がそれぞれ水素である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】
酸がｐ−トルエンスルホン酸である、請求項１に記載の方法。
【請求項６】
溶媒がトルエンである、請求項１に記載の方法。
【請求項７】
式（ＩＩ）の化合物と酸との反応後に形成される混合物にアンチ溶媒を加えて、式（Ｉ）のアロマターゼ阻害剤を析出させる工程をさらに含む、請求項１に記載の方法。
【請求項８】
アンチ溶媒がｎ−ヘプタンである、請求項７に記載の方法。
【請求項９】
（ａ）式（Ｉ）のアロマターゼ阻害剤の析出物を集め、
（ｂ）集められた析出物を高められた温度の下でアセトニトリルとともに溶解し、そして
（ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を冷却して式（Ｉ）のアロマターゼ阻害剤を析出させる
工程をさらに含む、請求項７に記載の方法。
【請求項１０】
反応が６０℃以上の温度で行なわれる、請求項１に記載の方法。
【請求項１１】
10.9±0.1、16.0±0.1、18.2±0.1（２−θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる結晶性のエキセメスタン。
【請求項１２】
粉末Ｘ線回折パターンが、さらに14.6±0.1、19.8±0.1、21.5±0.1、23.5±0.1、26.3±0.1、29.3±0.1（2−θ）にピークを有する、請求項１１に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
【請求項１３】
粉末Ｘ線回折パターンが図１に示される、請求項１１に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
【請求項１４】
1732±2ｃｍ-1、1658±2ｃｍ-1および1620±2ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルを有する、請求項１１に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
【請求項１５】
赤外スペクトルが図２に示される、請求項１１に記載の結晶性固形のエキセメスタン。
【請求項１６】
ＨＰＬＣピーク面積が９５％以上の純度を有するエキセメスタン化合物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
この発明は、エキセメスタン（exemestane）のようなアロマタアーゼ阻害剤、６−アルキリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンの製造方法、およびエキセメスタンの新規な結晶多形に関するものである。
【背景技術】
【０００２】
エストロゲン類は、乳癌、子宮癌および卵巣癌のようなある種のホルモン依存性の癌の成長を伴う病原性の細胞変異に関与するホルモンである。エストロゲン類は良性の前立腺肥大の病因にも関与している。
【０００３】
内因性のエストロゲン類は、直前の前駆体としてのアンドロステンジオンまたはテストステロンのいずれかから最終的に形成される。中心的で重要な反応は、酵素アロマタアーゼによりなされるステロイド環Ａのアロマタイゼーションである。
【０００４】
アロマタイゼーションはユニークな反応であり、エストロゲン類の生合成における一連のステップの最後にあるので、アロマタイズ・ステップに相互作用し得る化合物によりもたらされるアロマターゼの効果的な阻害は、循環しているエストロゲン類の量、再生におけるエストロゲン依存性プロセス、およびエストロゲン依存性の腫瘍を制御するのに有用な適用があるものと目論まれてきた。米国特許第4,904,650号第1欄第10〜30行参照。
【０００５】
エキセメスタンのような６−アルキリデンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンは、アロマタアーゼ阻害活性を有すると報告されている。
【０００６】
エキセメスタン（商品名Aromasin（商標））は、化学的には６−メチレンアンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンと記述されている。その分子式はＣ20Ｈ24Ｏ2であり、その構造式は次のとおりである。
【０００７】
【化１】
2010526141.tif 000003
【０００８】
米国特許第4,876,045号は、17−ヒドロキシ前駆体をホルムアルデヒドおよびアミンと反応させ、得られた化合物を次いで酸化することにより、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン類の６−メチレン誘導体を製造する方法を教示している。
【０００９】
米国特許第4,990,635号は、アンドロスタ−3,5−ジエン−17−オンをホルムアルデヒドおよびアミンと反応させ、得られた化合物を次いで脱水素することにより、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン類の６−メチレン誘導体を製造する方法を教示している。
【００１０】
公開されたＰＣＴ特許出願WO 2005/070951号は、エキセメスタンを製造する2工程の方法を開示している。
【００１１】
その方法は、
１）次の式：
【化２】
2010526141.tif 000004
の6−ヒドロキシメチル誘導体を脱プロトン化剤（例えばトリアルキルアミン）およびＲ5ＳＯ2Ｘ（ここで、Ｒ5はＣ1〜Ｃ5のアルキルであり、Ｘはハロゲンである）とジクロロメタンのような溶媒中で反応させて、次の式：
【化３】
2010526141.tif 000005
を有するメシレート中間体化合物を得、
２）次いで、上記のメシレート中間体を溶媒中で塩基と反応させてエキセメスタンを製造することを含んでいる。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１２】
エキセメスタンのようなアロマタアーゼ阻害剤を製造する種々の方法が先行文献に記載されているが、エキセメスタンのようなアロマタアーゼ阻害剤を高収率および高純度で大量に製造するための簡単で効果的な方法の必要性が依然としてある。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
したがって、本出願人は、式（Ｉ）：
【化４】
2010526141.tif 000006
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルである）
のアロマタアーゼ阻害剤を製造する方法を提供する。
【００１４】
一つの形態において、アロマタアーゼ阻害剤は、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4がそれぞれ水素であるエキセメスタンである。
【００１５】
本発明の一つの実施態様によれば、式（ＩＩ）：
【化５】
2010526141.tif 000007
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4は、それぞれ独立して、水素、ハロゲンまたはＣ1〜Ｃ6のアルキルであり、Ｒはメチレンである）
の化合物を、ｐ−トルエンスルホン酸、硫酸、カンファースルホン酸、塩酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸のような酸と、トルエン、ベンゼン、キシレン、ジクロロメタン、酢酸エチル、ジオキサン、メチルイソブチルケトン（ＭＩＢＫ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはこれらの混合溶媒のような適当な有機溶媒の存在下に反応させて、式（Ｉ）のアロマタアーゼ阻害剤を製造する。  式（Ｉ）の化合物の合成は、６０℃以上の温度で行なうのが好ましい。
【００１６】
従来技術の方法と比べて、本発明の方法によれば、式（Ｉ）の化合物を高収率で製造することができる。
特に、米国特許第4,876,045号に開示された方法では、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン類の6−メチレン誘導体を製造する収率は30.7％（実施例１）であり、その6−メチレン誘導体からエキセメスタンを製造する収率は７９％である（実施例２）。
【００１７】
しかしながら、出願人の製造ラインから集められた過去のデータによれば、６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンを製造する収率は約80％であり、６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオンからエキセメスタンを製造する収率は約80〜90％である（以下の実施例参照）。
【００１８】
さらに、公開されたＰＣＴ特許出願WO 2005/070951号に開示されている２工程の方法では、幾種類もの反応試剤や溶媒を用いなければならず、コストが嵩むばかりでなく、それらの反応試剤や溶媒からもたらされる不純物が増える原因ともなる。
【００１９】
それとは反対に、反応試剤に加えて、本発明による１工程の方法では、適当な溶媒の存在下に触媒量の酸を必要とするだけである。この１工程の方法は、簡単な操作により行なわれる。したがって、本発明の利点は、簡単な操作、低いコスト、高い純度および高い収率を含む。
【００２０】
本発明は、エキセメスタンの新規な結晶形を提供するものでもある。エキセメスタンのこの結晶形の粉末Ｘ線回折パターンおよび赤外スペクトルは、この明細書に開示されている。
【００２１】
上記の結晶性のエキセメスタンは、10.9±0.1、16.0±0.1、18.2±0.1（２−θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンにより特徴付けられる。好ましくは、結晶性のエキセメスタンは、さらに14.6±0.1、19.8±0.1、21.5±0.1、23.5±0.1、26.3±0.1および29.3±0.1（2−θ）にピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを示す。より好ましくは、結晶性の固形のエキセメスタンは、図１に描かれたような粉末Ｘ線回折パターンを示す。
【００２２】
好ましくは、結晶性の固形のエキセメスタンは、1732±2ｃｍ-1、1658±2ｃｍ-1、1620±2ｃｍ-1にバンドを有する赤外スペクトルを示す。より好ましくは、結晶性の固形のエキセメスタンは、図２に描かれたような赤外スペクトルを示す。
【００２３】
本発明により得られる種々の結晶性の固形のエキセメスタンの安定性が、種々の条件下に試験された。試験中のエキセメスタンの分解の度合いを測定するためにＨＰＬＣが用いられた。結晶性の固形のエキセメスタンの試料は、25℃／60％ＲＨおよび40℃／75％ＲＨで６か月間それぞれ保管された。
【００２４】
これらの試料の純度をＨＰＬＣにより試験し、それらの純度の変化を観察した。６か月間の安定性試験の後で集められたこれらの試料の全不純物および安定性試験の前（０日）の不純物は、すべて0.05％未満であった。
【００２５】
本発明のもう一つの実施態様によれば、エキセメスタンは、ＨＰＬＣ分析により得られたピーク面積のパーセントに基づいて測定したところ、少なくとも95％の純度を有している。
【００２６】
実際、本発明による１工程の方法により製造されるエキセメスタンは、再結晶しなくても高い純度を達成することができる。
以下の実施例１〜３に示されているように、（再結晶される前の）粗エキセメスタンは、ＨＰＬＣピーク面積により95％より高い純度を達成することができる。
【００２７】
本発明を特徴付ける新規な諸々の特性は、本明細書に付随し、その一部を構成する特許請求の範囲において詳細に指摘されている。
本発明、その操作の有利さ、およびその実施により達成される特定の目的をより良く理解するために、本発明の好ましい実施形態が示された図面、および記載された発明の詳細な説明が参照されるべきである。
【図面の簡単な説明】
【００２８】
【図１】本発明の一つの実施形態による結晶性固形のエキセメスタンの代表的な粉末Ｘ線回折パターンである。
【図２】本発明の一つの実施形態による結晶性固形のエキセメスタンの代表的な赤外スペクトルである。
【発明を実施するための形態】
【００２９】
本発明の一つの実施形態によれば、次の反応式に示されるように、6−ヒドロキシメチル中間体から１工程の方法でエキセメスタンを製造することができる。
【００３０】
【化６】
2010526141.tif 000008
【００３１】
上記の合成方法の一般的な条件は、好ましくは80〜90℃、約330 torr、約10容量部のトルエン、ならびに反応試剤としての5〜15重量％のｐ−トルエンスルホン酸（p−TsOH）および反応試剤としての化合物３である。
【００３２】
これと対比して、6−ヒドロキシメチル中間体からエキセメスタンを製造するWO 2005/070951号の方法では、次の反応式で示されるように、２工程が必要である。
【００３３】
【化７】
2010526141.tif 000009
【００３４】
本発明に含まれる中間体は、適当な方法、例えば文献に記載されている方法により製造することができる。
【００３５】
例えば、米国特許第3,274,176号は、1,3−ジピロリジル−△3,5−アンドロスタジエン−17−オン（化合物２）を製造する方法を開示している。この方法では、△1,4−アンドロスタジエン−3,17−ジオン（化合物１）をピロリジンとともに還流し、残渣をメタノール中で結晶化して、1,3−ジピロリジル−△3,5−アンドロスタジエン−17−オン（化合物２）を製造している。
【００３６】
ドイツ特許DD 258820号では、アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（化合物１）から1,3−ジピロリジノアンドロスタ−3,5−ジエン−17−オン（化合物２）を経て、６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（化合物３）を製造している。次の反応式を参照。
【００３７】
【化８】
2010526141.tif 000010
【００３８】
米国特許第3,274,176号およびドイツ特許DD 258820号の全内容が、ここに参照として組み込まれる。
【００３９】
以下の実施例は、本発明をさらに説明するためのものであり、本発明を限定する意図のものではない。
実施例１〜４は、本発明のいくつかの実施形態によるエキセメスタンの合成を示すものである。
比較例１〜２は、WO 2005/070951号に記載の方法に類似の2工程合成方法を示すためのものである。
実施例５〜１６は、粗エキセメスタンの再結晶を示すものである。
【実施例】
【００４０】
実施例１
６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（10.00ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸（0.50ｇ）およびトルエン（60ｍL）を適当な反応器に入れた。混合物を約315 torrで減圧下に加熱して4時間以上沸騰させて（トルエンの沸点は315 torrで約80〜90℃である）、ディーン−スタークにより水を除去した。反応終了後、混合物を60℃以下に冷却した。次いで、2.5％炭酸水素ナトリウム溶液（50ｍL）を加えて混合物を洗浄した。相が分離する前に、反応混合物をプレ−コート・セライト・ベッドを通してろ過した。水相をトルエン（20ｍL）で再抽出した。
【００４１】
2つの有機相を合わせた。次いで、有機相に水（25ｍL）を加えて洗浄した。洗浄後、体積が約25mＬに減少するまで、80℃を超えない温度で減圧下にトルエンを除去した。反応混合物（25ｍL）にN−ヘプタンを加えて、固形物を生成させた。これをクラウディ・ポイントで0.5時間以上維持した。次いで、室温に冷却し、2時間以上維持した。スラリーをろ過し、トルエン／n−ヘプタン（10ｍL／15ｍL）で洗浄して、湿ったケーキ（8.75ｇ）を得た。このケーキを真空下に70℃より低い温度で乾燥して、粗エキセメスタン（7.85ｇ）を得た。この粗エキセメスタンの純度は、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して、約98％であった。本明細書に記載の純度は、ほかに示されていなければ、すべてHPLCに基づいている。
【００４２】
スラリーからエキセメスタンを単離する別の方法が以下に記載されている。
スラリーを洗浄しないでろ過し、真空下に乾燥して、湿ったケーキを得る。この湿ったケーキおよびアセトニトリルを適当な反応器に入れ、加熱して溶解する。得られる混合物を約5℃に冷却し、次いでろ過して、精製されたエキセメスタンを得る。
【００４３】
実施例２
６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（2.00ｇ）、カンファースルホン酸（0.10ｇ）およびトルエン（20ｍL）を適当な反応器に入れてよく混合した。この混合物を約90℃に加熱し、その温度で約7時間維持した。反応終了後、2.5％炭酸水素ナトリウム溶液（10ｍL）を加えて洗浄した。水相をトルエン（5ｍL）で再抽出した。2つの有機相を合わせ、蒸発乾固した。得られた固形物にイソプロパノール（20ｍL）を加え、加熱還流して溶解した。この溶液を0℃に冷却した。冷却後、スラリーをろ過し、冷イソプロパノール（4ｍL）で洗浄した。固形物を真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して97％の純度を有するエキセメスタン1.21ｇ）を得た。
【００４４】
実施例３
６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（2.00ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物（0.10ｇ）およびトルエン（20ｍL）を適当な反応器に入れ、よく混合した。この混合物を約90℃に加熱し、その温度で約3時間維持した。反応終了後、2.5％炭酸水素ナトリウム溶液（20ｍL）を加えて洗浄した。有機相をほとんど乾燥するまで蒸留した。得られた固形物にメタノール（20ｍL）および5％炭酸水素ナトリウム溶液（2ｍL）を加えた。スラリーを約22mＬの残留物になるまで蒸留した。この溶液に水（25ｍL）を加えた。この溶液を室温まで冷却した。冷却後、スラリーをろ過し、50％（ｖ／ｖ）水性メタノール溶液（4ｍL）で洗浄した。固形物を真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して96％の純度を有するエキセメスタン（1.27ｇ）を得た。
【００４５】
実施例４
６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（2.0ｇ）、（D）(+)−10−カンファースルホン酸（0.1ｇ）および酢酸エチル（30ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を還流下（約70〜80℃）に32時間反応させた。反応終了後、得られた混合物を真空下に乾燥し、トルエン（30ｍL）を加えた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム溶液（10ｍL）および水（5ｍL）により抽出した。有機層を真空下に乾燥し、次いでメタノール（20ｍL）を加えた。得られた混合物に水（20ｍL）を加え、次いで混合物を室温に冷却した。スラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを乾燥してエキセメスタンを得た。
【００４６】
比較例１
６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（5.00ｇ）およびピリジン（80ｍL）を適当な反応器に入れ、よく混合した。混合物を0℃に冷却した。トルエンスルホン酸クロライド（6.20g）を加え、0℃で2日間維持した。反応終了後、水（135ｍL）を加えて、反応を完結させた。メチレンクロライド（20ｍL）を加えて抽出した。水相をメチレンクロライド（20ｍL）で再抽出した。2つの有機相を合わせ、食塩水／水（v／v＝1／1）（40ｍL）で洗浄した。残留液が30mＬになるまで有機相を蒸留した。この混合物に水／メタノール（v／v＝1／1）（60ｍL）および水酸化カリウム（1.32ｇ）を加え、65℃に加熱した。この混合物を65℃で約2時間維持した。反応終了後、水（130ｍL）を加え、室温に冷却した。スラリーをろ過し、水／メタノール（v／v＝1／1）（30ｍL）で洗浄した。得られたケーキを50℃より低い温度で真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して約87％の純度を有するエキセメスタン（2.35ｇ）を得た。
【００４７】
比較例２
６−ヒドロキシメチル−アンドロスタ−1,4−ジエン−3,17−ジオン（5.00ｇ）およびピリジン（80ｍL）を適当な反応器に入れた。この混合物を0℃に冷却した。ｐ−トルエンスルホン酸クロライド（6.20ｇ）を加え、0℃で2日間維持した。反応終了後、水（135ｍL）およびメチレンクロライド（20ｍL）を加えて抽出した。水相をメチレンクロライド（20ｍL）で再抽出した。2つの有機相を合わせ、食塩水／水（v／v＝1／1）（食塩水は塩化ナトリウム飽和水溶液である）（40mＬ）で洗浄した。残留液が30mＬになるまで、有機相を蒸留した。この混合物に水（30ｍL）、メタノール（30ｍL）および水酸化カリウム（1.32ｇ）を加え、65℃に加熱した。この混合物を65℃で約2時間維持した。反応終了後、水（80ｍL）を加え、室温に冷却した。スラリーをろ過し、メタノール／水（v／v＝1／1）（20ｍL）で洗浄した。得られたケーキを50℃より低い温度で真空下に乾燥して、HPLC分析により得られるピーク面積パーセンテージに基づいて測定して85％の純度を有するエキセメスタン（1.16ｇ）を得た。
【００４８】
実施例５
粗エキセメスタン（3.0ｇ）およびアセトン（15ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで50〜60℃に加温した。水（9ｍL）を50〜60℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95重量％で純粋なエキセメスタン（約2.72ｇ）を得た。
【００４９】
実施例６
粗エキセメスタン（3.0ｇ）およびトルエン（9ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで90〜100℃に加温した。ヘプタン（9ｍL）を90〜100℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95％で純粋なエキセメスタン（約2.81ｇ）を得た。
【００５０】
実施例７
粗エキセメスタン（3.0ｇ）およびACN（アセトニトリル）（12ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで70〜80℃に加温した。水（15ｍL）を70〜80℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95％で純粋なエキセメスタン（2.79ｇ）を得た。
【００５１】
実施例８
粗エキセメスタン（20ｇ）およびＣＨ2Cｌ2（106ｇ）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで40〜50℃に加温した。ヘプタン（41.0ｇ）を40〜50℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90％で純粋なエキセメスタン（約16.5ｇ）を得た。
【００５２】
実施例９
粗エキセメスタン（5.0ｇ）およびＣＨ2Ｃｌ2（20ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物が実質的に溶けるまで40〜50℃に加温した。ＭＴＢＥ（13ｍL）を40〜50℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95％で純粋なエキセメスタン（約4.7ｇ）を得た。
【００５３】
実施例１０
粗エキセメスタン（3.0ｇ）および酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）（15ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで65〜75℃に加温した。ヘプタン（12ｍL）を65〜75℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率70〜80％で純粋なエキセメスタン（約2.25ｇ）を得た。
【００５４】
実施例１１
粗エキセメスタン（3.0ｇ）および95％エチルアルコール（ＥｔＯＨ）（12ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物が実質的に溶けるまで75〜85℃に加温した。水（9ｍL）を75〜85℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95％で純粋なエキセメスタン（約2.82ｇ）を得た。
【００５５】
実施例１２
粗エキセメスタン（2.0ｇ）および酢酸（6ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで40〜50℃に加温した。水（6ｍL）を40〜50℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90重量％で純粋なエキセメスタン（約1.73ｇ）を得た。
【００５６】
実施例１３
粗エキセメスタン（2.0ｇ）およびＩＰＡ（イソプロピルアルコール）（10ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで75〜85℃に加温した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95％で純粋なエキセメスタン（約1.82ｇ）を得た。
【００５７】
実施例１４
粗エキセメスタン（3.0ｇ）およびＭｅＯＨ（18ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで55〜65℃に加温した。水（6ｍL）を55〜65℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で1時間以上維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率85〜95％で純粋なエキセメスタン（約2.68ｇ）を得た。
【００５８】
実施例１５
粗エキセメスタン（2.0ｇ）およびn−ブタノール（6ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで90〜100℃に加温した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90％で純粋なエキセメスタン（約1.67ｇ）を得た。
【００５９】
実施例１６
粗エキセメスタン（3.0ｇ）およびTHF（テトラヒドロフラン）（9ｍL）を適当な反応器に入れた。得られた混合物を撹拌し、固形物がほとんど溶けるまで40〜50℃に加温した。水（6ｍL）を40〜70℃で入れ、その温度で0.5時間撹拌した。得られたスラリーを15℃／時間の割合で20〜30℃に冷却し、20〜30℃で少なくとも1時間維持した。このスラリーをろ過し、次いで湿ったケーキを50℃で乾燥して、予想された収率80〜90％で純粋なエキセメスタン（約2.54ｇ）を得た。
【００６０】
上記で示されるように、比較例１〜２の２工程方法で得られたエキセメスタンの純度は、本発明（例えば実施例１〜４）により得られたものより極めて低い。
したがって、本発明で開示された１工程方法において形成された副産物あるいは不純物は、２工程方法よりはるかに少ない。
【００６１】
特に、実施例１は、エキセメスタンを製造するのに好ましい方法を挙げている。反応溶媒としてトルエンを用い、析出させるためにアンチ溶媒としてn−ヘプタンを用いたときに、より高い収率が得られる。そして、得られた混合物からエキセメスタンを単離するのにアセトニトリルを用いると、より高い純度が得られ、脱色にも有効である。
【００６２】
実施例１〜４で挙げられた方法により製造された粗エキセメスタンは、実施例５〜１６で挙げられた方法により再結晶されて、図１〜２に示されたXRDパターンおよびＩＲスペクトルを示す結晶形を生じる。
【００６３】
図１を得るために用いられたＸＲＤ試験の手順は次のとおりである。
試料を粉砕し、Ｘ線機器、Scintag X2 Advance Diffractionのトレー上に均一に置き、2.00 Deg／分の連続スキャン割合で、5.00〜40.00（Deg.）の範囲で、かつ波長1.540562で試験した。
【００６４】
図２を得るために用いられたＩＲ試験の手順は次のとおりである。
試料約３mgを秤量し、その試料を乾燥KBr（300ｍｇ）錠剤中に均一に分散させ、次いで直ちにディフューズ・リフレクタンス（diffuse reflectance）により400〜4000ｃｍ-1の間のスペクトルを記録する。試験は同一試料について１回行なった。
【００６５】
ＩＲ機器は、Nicolet, Magna−IR 560 Spectrometerであった。サンプル・スキャンの数は32であった。バックグラウンド・スキャン数は32であった。レゾリューション（Resolution）は4であった。サンプル・ゲインは8であった。ミラー・ベロシティ（Mirror velocity）は0.6329であった。アパーチュア（Aperture）は100であった。
【００６６】
かくして、本発明の好ましい実施形態に適合して、本発明の新規な基本的特徴が示され、記載され、指摘されてきたが、示された方法の形式および詳細、ならびにその操作における種々の省略、置換および変更は、本発明の精神を逸脱することなく、この技術分野の当業者によって、適宜なされ得るということが理解されるだろう。
【００６７】
例えば、同じ結果を達成するための実質的に同じ方法において、実質的に同じ機能を果たす、それらの要素および／または方法のすべての組合せが、本発明の範囲内にあるということは、明確に意図されている。
【００６８】
さらに、本発明の開示された形式および実施形態との関連で示され、および／または記載された構成および／または要素および／または方法の工程は、一般的な設計選択事項として、その他の開示され、または記載され、あるいは示唆された形式もしくは実施形態中に組み込まれ得るということは、認識されなければならない。
したがって、本発明は、ここに付随している特許請求の範囲に示されている事項によってのみ制限されるものである。
【００６９】
関連出願
この出願は、2007年5月4日に出願された米国仮特許出願60／927,626号に基づく優先権を主張するものであり、仮特許出願60／927,626号の全内容がここに参照として組み込まれる。
【図１】
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【図２】
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【国際調査報告】
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