(57)【要約】  本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質であることが見出された新規な１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性のために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関するもの、平滑筋収縮に関する疾患又は傷害、内分泌疾患又は内分泌傷害、神経変性に関する疾患又は傷害、炎症、痛み及び化学物質の乱用を止めることにより引き起こされる禁断症状に関する疾患又は傷害等の疾患又は傷害の治療に有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ
【化１】
2010535738.tif 000007
により表される１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩
［式中、
Ｘ’及びＸ”の一方は、Ｃを表し、
Ｘ’及びＸ”の他方は、Ｎを表し、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素又はアルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群から選択される置換基を表し、
Ｙは、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す］。
【請求項２】
Ｘ’及びＸ”の一方がＣを表し、Ｘ’及びＸ”の他方がＮを表す、請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項３】
Ｒ’及びＲ”が、互いに独立して、水素又はアルキルを表す、請求項１又は２に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項４】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群から選択される置換基を表す、請求項１から３までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項５】
Ｙが、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す、請求項１から４までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項６】
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
２−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−クロロ−フェノール；
２−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−クロロ−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
Ｎ−｛４−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェノール；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジクロロ−６−ヨード−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；又は
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
である、請求項１に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩。
【請求項７】
治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容できる付加塩を、少なくとも１種の薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物。
【請求項８】
ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性がある、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は傷害又は状態を、治療、予防又は軽減するための医薬組成物を製造するための、請求項１から６までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容できる付加塩の使用。
【請求項９】
ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態が、不安、認知障害、学習障害、記憶障害又は記憶機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症と、過食症と、肥満症とを含む摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、エイズ認知症、老年認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体形成後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛症、時差ぼけ、高血圧、心不整脈、痙攣性障害と、狭心症と、早産と、痙攣と、下痢と、喘息と、てんかんと、遅発性ジスキネジアと、運動亢進症と、早漏と、勃起困難とを含む平滑筋収縮障害、甲状腺中毒症と、褐色細胞腫とを含む内分泌系障害、一過性無酸素症と、誘発型神経変性とを含む神経変性障害、疼痛、軽度の、中程度の又は激しい疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性の疼痛、神経因性疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に又は末梢神経損傷に関する疼痛、炎症性皮膚障害と、挫瘡と、酒さと、クローン病と、炎症性腸疾患と、潰瘍性大腸炎と、下痢とを含む炎症性障害、ニコチン禁断症状、ヘロインとコカインとモルヒネとを含むオピオイド禁断症状、ベンゾジアゼピン様薬物とアルコールとを含むベンゾジアゼピン禁断症状を含む、習慣性物質の使用を止めることにより引き起こされる禁断症状に関連する傷害である、請求項８に記載の使用。
【請求項１０】
ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性がある、ヒトを含む動物生体の疾患、傷害又は状態を治療、予防又は軽減する方法であって、その必要のあるこのような動物生体に治療有効量の請求項１から６までのいずれか一項に記載の１，２，３−トリアゾール誘導体を投与するステップを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質であることが見出された新規な１，２，３−トリアゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性のために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関するもの、平滑筋収縮に関する疾患又は傷害、内分泌疾患又は内分泌傷害、神経変性に関する疾患又は傷害、炎症、痛み及び化学物質の乱用を止めることにより引き起こされる禁断症状に関する疾患又は傷害等の疾患又は傷害の治療に有用であり得る。
【背景技術】
【０００２】
内因性のコリン作動性神経伝達物質、アセチルコリンは、２種類のコリン受容体、ムスカリン性アセチルコリン受容体（ｍＡＣｈＲ）及びニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）により、その生物学的作用を発揮する。
【０００３】
ムスカリン性アセチルコリン受容体は、記憶及び認知に重要な脳領域内において、ニコチン性アセチルコリン受容体に対して量的に優位であることは確立されているので、記憶関連傷害を治療するための薬剤の開発を目的とした多くの研究は、ムスカリン性アセチルコリン受容体調節物質の合成に集中している。
【０００４】
しかし、最近では、ｎＡＣｈＲ調節物質の開発への関心が出てきている。いくつかの傷害は、コリン作動系の変性、すなわちアルツハイマー型の老年認知症と、血管性認知症と、アルコール依存症に直接関連する器質性脳障害疾患による認知障害とに関連する。
【０００５】
Ｓｍｉｔｈ他（Ｓｍｉｔｈ  ＰＡＳ、Ｆｒｉａｒ  ＪＪ、Ｒｅｓｅｍａｎｎ  Ｗ及びＷａｔｓｏｎ  ＡＣ、  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９０  ５５（１０）３３５１〜６２）により、特定の３−（α−シアノベンジリデン）−１−フェニルトリアゼンの化学的性質と、ジアリールマレイミド及びフェナントレン−９，１０−ジカルボキシミドへのそれらの変換とが記載されている。しかし、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は開示されておらず、ニコチン性受容体の調節物質としてのそれらの使用は示唆されていない。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００６】
本発明は、ニコチン性受容体の新規な調節物質を提供することを目的とし、その調節物質は、コリン受容体、特にニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプに関する疾患及び傷害の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
本発明の化合物は、さまざまな診断方法における、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像処理（神経画像処理）のための診断ツール又はモニタリング剤としても有用であることができ、それらを標識された又は標識されていない形で用いることができる。
【０００８】
その第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化１】
2010535738.tif 000002
の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｘ’及びＸ”の一方は、Ｃを表し、
Ｘ’及びＸ”の他方は、Ｎを表し、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素又はアルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群から選択される置換基を表し、
Ｙは、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す。
【０００９】
第２の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容できる付加塩を少なくとも１種の薬学的に許容できる担体又は希釈剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。
【００１０】
別の態様から見ると、本発明は、コリン受容体の調節に応答性がある、ヒトを含む哺乳動物の疾患又は傷害又は状態を、治療、予防又は軽減するための医薬の組成物／薬物を製造するための、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容できる付加塩の使用に関する。
【００１１】
なお別の態様において、本発明は、コリン受容体の調節に応答性がある、ヒトを含む動物生体の疾患、傷害又は状態を、治療、予防又は軽減する方法であって、その必要のあるこのような動物生体に、治療有効量の本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体を投与するステップを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明の他の目的は、以下の詳細な説明及び例から、当業者には明らかであろう。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
１，２，３−トリアゾール誘導体
その第１の態様において、本発明は、式Ｉ
【化２】
2010535738.tif 000003
の１，２，３−トリアゾール誘導体、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩を提供し、式中、
Ｘ’及びＸ”の一方は、Ｃを表し、
Ｘ’及びＸ”の他方は、Ｎを表し、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素又はアルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群から選択される置換基を表し、
Ｙは、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す。
【００１４】
より好ましい実施形態において、１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉａ
【化３】
2010535738.tif 000004
により表される化合物、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、式中、
Ｘ’及びＸ”の一方は、Ｃを表し、
Ｘ’及びＸ”の他方は、Ｎを表し、
Ｒ’及びＲ”は、互いに独立して、水素又はアルキルを表し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基を表し、
Ｙは、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す。
【００１５】
別のより好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉｂ
【化４】
2010535738.tif 000005
により表される化合物、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、上記定義の通りである。
【００１６】
第３のより好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式Ｉｃ
【化５】
2010535738.tif 000006
により表される化合物、その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩であり、式中、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＹは、上記定義の通りである。
【００１７】
好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式中、Ｘ’及びＸ”の一方が、Ｃを表し、Ｘ’及びＸ”の他方が、Ｎを表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００１８】
より好ましい実施形態において、Ｘ’はＣを表し、Ｘ”はＮを表す。
【００１９】
別のより好ましい実施形態において、Ｘ’はＮを表し、Ｘ”はＣを表す。
【００２０】
別の好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式中、Ｒ’及びＲ”が、互いに独立して、水素又はアルキルを表す、式Ｉの化合物又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２１】
より好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、両方とも、水素を表す。
【００２２】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ’及びＲ”は、両方とも、アルキルを表す。
【００２３】
第３の好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル及びオキサジアゾリルからなる群から選択される置換基を表す、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００２４】
より好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基を表し、Ｒ５は、水素を表す。
【００２５】
別のより好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、互いに独立して、水素、アルキル、ハロ、トリフルオロメチル、アルコキシ及びヒドロキシからなる群から選択される置換基を表し、Ｒ５は、水素を表す。
【００２６】
なおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル又はオキサジアゾリルを表す。
【００２７】
別のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、アルコキシ、特にメトキシ又はヒドロキシを表す。
【００２８】
第３のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、アルコキシ、特にメトキシを表す。
【００２９】
第４のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ヒドロキシを表す。
【００３０】
第５のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ハロ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、スルファモイル又はオキサジアゾリルを表す。
【００３１】
第６のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ハロを表す。
【００３２】
第７のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、トリフルオロメチルを表す。
【００３３】
第８のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、シアノを表す。
【００３４】
第９のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、アミノを表す。
【００３５】
第１０のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、Ｎ−（アルキル−カルボニル）−アミノ、特にＮ−メチル−カルボニル−アミノを表す。
【００３６】
第１１のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、スルファモイルを表す。
【００３７】
第１２のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方は水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、オキサジアゾリル、特に［１，３，４］オキサジアゾール−２−イルを表す。
【００３８】
第１３のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方はハロ、特にクロロを表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、ヒドロキシを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００３９】
第１４のなおより好ましい実施形態において、Ｒ１及びＲ２の一方はハロ、特にクロロを表し、Ｒ１及びＲ２の他方は、アルコキシ、特にメトキシを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００４０】
さらに別のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ３及びＲ４の他方は、ハロ、特にフルオロ若しくはクロロ、又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００４１】
別のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ３及びＲ４の他方は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００４２】
第３のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方は、ハロ、特にフルオロ又はクロロを表し、Ｒ３及びＲ４の他方は、トリフルオロメチルを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００４３】
第４のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素を表し、Ｒ３及びＲ４の他方は、アルキル、特にメチルを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００４４】
第５のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４の一方は、水素を表し、Ｒ３及びＲ４の他方は、アルキル、特にメチルを表し、Ｒ５は水素を表す。
【００４５】
第６のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、ハロ、特にクロロ、又はトリフルオロメチルを表す。
【００４６】
第７のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、互いに独立して、ハロ、特にクロロ又はヨードを表す。
【００４７】
第８のなおより好ましい実施形態において、Ｒ３及びＲ４の両方ともに、クロロを表し、Ｒ５は、ヨードを表す。
【００４８】
第４の好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式中、Ｙが、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す、式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００４９】
より好ましい実施形態において、Ｙはフェニルを表す。
【００５０】
別のより好ましい実施形態において、Ｙは、イソキサゾリル、特にイソキサゾール−３−イルを表す。
【００５１】
第５の好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、式中、
Ｒ１及びＲ２の一方が水素を表し、Ｒ１及びＲ２の他方が、アルコキシ、特にメトキシを表し、
Ｒ３及びＲ４の一方が水素を表し、Ｒ３及びＲ４の他方が、アルキル、特にメチルを表し、Ｒ５が水素を表し、
Ｙが、イソキサゾリル、特にイソキサゾール−３−イルを表す、
式Ｉの化合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５２】
最も好ましい実施形態において、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−イソオキサゾール−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
２−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−クロロ−フェノール；又は
２−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−クロロ−フェノール；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
Ｎ−｛４−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−アセトアミド；
５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェノール；
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
４−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル；
４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール；
３−（２，４−ジクロロ−６−ヨード−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；又は
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン；
その立体異性体、若しくはその立体異性体の混合物、又はその薬学的に許容できる塩である。
【００５３】
本明細書に記載の２つ以上の実施形態の任意の組合せは、本発明の範囲内であるとみなされる。
【００５４】
置換基の定義
本発明の文脈において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードである。
【００５５】
本発明の文脈において、アルキル基は、１価の飽和した、直鎖の又は分岐した炭化水素鎖を示す。この炭化水素鎖は、好ましくは、１個から１８個の炭素原子（Ｃ１〜１８−アルキル）、より好ましくは、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、第３級ペンチル、ヘキシル及びイソヘキシルを含む、１個から６個の炭素原子（Ｃ１〜６−アルキル、低級アルキル）を含有する。好ましい実施形態において、アルキルは、ブチル、イソブチル、第２級ブチル及び第３級ブチルを含むＣ１〜４−アルキル基を表す。本発明の別の好ましい実施形態において、アルキルは、特にメチル、エチル、プロピル又はイソプロピルであってよいＣ１〜３−アルキル基を表す。
【００５６】
本発明の文脈において、アルコキシ基は、式中、アルキルが上記定義の通りである「アルキル−Ｏ−」基を示す。本発明の好ましいアルコキシ基の例には、メトキシ及びエトキシが挙げられる。
【００５７】
本発明の文脈において、Ｙは、フェニル及びイソキサゾリルから選択される、アリール基又はヘテロアリール基を表す。イソキサゾリル基は、特にイソキサゾール−３−イル、イソキサゾール−４−イル又はイソキサゾール−５−イルであることができる。
【００５８】
薬学的に許容できる塩
目的とする投与に適した任意の形で本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体を提供することができる。適した形には、本発明の化合物の、薬学的に（すなわち生理学的に）許容できる塩、及びプレドラッグ又はプロドラッグの形が挙げられる。
【００５９】
薬学的に許容できる付加塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、ギ酸塩、酢酸塩、エイコン酸塩（ａｃｏｎａｔｅ）、アスコルビン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、桂皮酸塩、クエン酸塩、バモ酸塩、エナント酸塩、フマル酸塩、グルタミン酸塩、グリコール酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、誘導されたナフタレン−２−スルホン酸塩、フタル酸塩、サリチル酸塩、ソルビン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩及びトルエン−ｐ−スルホン酸塩等の、非毒性の無機及び有機の酸付加塩が、限定されることなく挙げられる。当技術分野において周知で記述されている手順によりこのような塩を形成することができる。
【００６０】
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の金属塩には、カルボキシ基を含有する本発明の化合物のナトリウム塩等のアルカリ金属塩が挙げられる。
【００６１】
立体異性体
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、鏡像異性体、ジアステレオマー及び幾何異性体（シス−トランス異性体）を含むさまざまな立体異性体の形で存在し得ることが当業者には認識されよう。本発明には、そのようなすべての立体異性体、及びラセミ混合物を含むそれらの任意の混合物が含まれる。
【００６２】
既知の方法及び技術によりラセミ体を光学的な対掌体に分割することができる。鏡像異性化合物（鏡像異性中間体を含む）を分離する１つの方法は、その化合物がキラル酸である場合には、光学的に活性なアミンを使用し、酸で処理することによって、分割したジアステレオマー塩を遊離することによる。ラセミ体を光学的対掌体に分割する別の方法は、光学活性マトリックスによるクロマトグラフィーに基づく。このように、本発明のラセミ化合物をそれらの光学的対掌体に、例えば、例えばＤ又はＬの（酒石酸塩、マンデル酸塩又はカンファースルホン酸塩）塩の分別晶出により分割することができる。
【００６３】
光学異性体を分割するためのさらなる方法が、当技術分野において知られている。このような方法には、「鏡像異性体、ラセミ体及び分割（Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ  Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）」、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ａｎｄ  Ｓｏｎｓ、ニューヨーク（１９８１）に、Ｊａｑｕｅｓ  Ｊ、Ｃｏｌｌｅｔ  Ａ及びＷｉｌｅｎ  Ｓにより記述されているものが挙げられる。
【００６４】
光学的に活性な化合物を光学的に活性な出発材料又は中間体から調製することもできる。
【００６５】
１，２，３−トリアゾール誘導体の製造方法
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、化学的合成のための従来の方法、例えば実施例に記載されているものにより調製することができる。本願に記載の方法のための出発材料は既知であり、又は市販の化学物質から従来の方法により容易に調製することができる。
【００６６】
従来の方法を用い、本発明のある化合物を本発明の別の化合物に変換することもできる。
【００６７】
本明細書に記載されている反応の最終生成物は、従来の技術、例えば抽出、晶出、蒸留、クロマトグラフィー等により単離することができる。
【００６８】
生物活性
本発明は、ニコチン性受容体の新規な調節物質を提供することを目的とし、その調節物質は、コリン受容体、特にニコチン性アセチルコリン受容体（ｎＡＣｈＲ）に関する疾患又は傷害の治療に有用である。本発明の好ましい化合物は、顕著なニコチン性アセチルコリンα７受容体サブタイプ選択性を示す。
【００６９】
それらの薬理学的特性のために、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）、末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動系に関するもの、平滑筋収縮に関する疾患又は傷害、内分泌疾患又は内分泌傷害、神経変性に関する疾患又は傷害、炎症、痛み及び化学物質の乱用を止めることにより引き起こされる禁断症状に関する疾患又は傷害等の疾患又は傷害の治療に有用であり得る。
【００７０】
本発明の化合物は、さまざまな診断方法、特にｉｎ  ｖｉｖｏ受容体画像処理（神経画像処理）における診断ツール又はモニタリング剤としても有用であることができ、標識された又は標識されていない形でそれらを用いることができる。
【００７１】
好ましい実施形態において、本発明に従って予期され、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、不安、認知障害、学習障害、記憶障害又は記憶機能障害、アルツハイマー病、注意欠陥、注意欠陥多動性障害、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ジル・ドゥ・ラ・トゥレット症候群、うつ病、躁病、躁うつ病、精神病、統合失調症、強迫性障害（ＯＣＤ）、パニック障害、拒食症と、過食症と、肥満症とを含む摂食障害、ナルコレプシー、痛覚、エイズ認知症、老人性認知症、末梢神経障害、自閉症、失読症、遅発性ジスキネジア、運動亢進症、てんかん、外傷後症候群、社会恐怖症、睡眠障害、仮性認知症、ガンザー症候群、月経前症候群、黄体形成後期症候群、慢性疲労症候群、無言症、抜毛症、時差ぼけ、高血圧、心不整脈、痙攣性障害と、狭心症と、早産と、痙攣と、下痢と、喘息と、てんかんと、遅発性ジスキネジアと、運動亢進症と、早漏と、勃起困難とを含む平滑筋収縮障害、甲状腺中毒症と、褐色細胞腫とを含む内分泌系障害、一過性無酸素症と、誘発型神経変性とを含む神経変性障害、疼痛、軽度の、中程度の又は激しい疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、再発性の疼痛、神経因性疼痛、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後疼痛、幻肢痛、神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に又は末梢神経損傷に関する疼痛、炎症性皮膚障害と、挫瘡と、酒さと、クローン病と、炎症性腸疾患と、潰瘍性大腸炎と、下痢とを含む炎症性障害、ニコチン禁断症状、ヘロインとコカインとモルヒネとを含むオピオイド禁断症状、ベンゾジアゼピン様薬物とアルコールとを含むベンゾジアゼピン禁断症状を含む、習慣性物質の使用を止めることにより引き起こされる禁断症状に関連する傷害である。
【００７２】
より好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、認知障害、精神病、統合失調症又はうつ病である。
【００７３】
別のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、痙攣性障害と、狭心症と、早産と、痙攣と、下痢と、喘息と、てんかんと、遅発性ジスキネジアと、運動亢進症と、早漏と、勃起困難とを含む平滑筋収縮障害に関連する。
【００７４】
なお別のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、甲状腺中毒症及び褐色細胞腫等の内分泌系に関する。
【００７５】
さらに別のより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、一過性無酸素症と、誘発型神経変性とを含む神経変性障害である。
【００７６】
さらにより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、急性の、慢性の又は再発性の、軽度の、中程度の又はさらに激しい疼痛を含む疼痛の他に、片頭痛により引き起こされる疼痛、術後疼痛及び幻肢痛である。疼痛は、特に神経因性疼痛、慢性頭痛、中枢性疼痛、糖尿病性神経障害に、治療後神経痛に又は末梢神経損傷に関する疼痛であってよい。
【００７７】
さらにより好ましい実施形態において、ニコチン性アセチルコリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態は、挫瘡及び酒さ等の炎症性皮膚障害、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎並びに下痢である。
【００７８】
最後に、本発明の化合物は、乱用傾向と、習慣性物質の使用を止めることにより引き起こされる禁断症状とを治療するのに有用であり得る。このような習慣性物質には、タバコ等のニコチン含有製品、ヘロイン、コカイン、モルヒネ及び大麻等のオピオイド、ベンゾジアゼピン及びベンゾジアゼピン様薬物、並びにアルコールが挙げられる。習慣性物質からの禁断は、一般に、不安及び欲求不満、怒り、不安、集中困難、焦燥感、心拍数減少、並びに食欲亢進及び体重増加を特徴とする外傷的体験である。
【００７９】
この文脈において、「治療」には、禁断症状及び離脱の治療、予防、予防薬及び軽減の他に、習慣性物質の摂取を自発的に減少させることにつながる治療が含まれる。
【００８０】
医薬組成物
別の態様において、本発明は、治療有効量の本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体を含む新規な医薬組成物を提供する。
【００８１】
治療に用いる本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、未加工の化合物の形で投与することができるが、医薬組成物中に、１種又は複数のアジュバント、賦形剤、担体、緩衝剤、希釈剤、及び／又は他の通例の医薬の補助剤と一緒に、場合によって生理学的に許容できる塩の形で、活性成分を導入するのが好ましい。
【００８２】
好ましい実施形態において、本発明は、本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体、又はその薬学的に許容できる塩若しくは誘導体を、１種又は複数の薬学的に許容できる担体、したがって、並びに、場合によって当技術分野において既知で使用されている他の治療成分及び／又は予防成分と一緒に含む医薬組成物を提供する。その担体（単数又は複数）は、配合物の他の成分に対して適合性であり、そのレシピエントに有害でない意味において「許容でき」なくてはならない。
【００８３】
本発明の医薬組成物は、所望の治療に適する、任意の都合の良い経路により投与することができる。投与の好ましい経路には、特に錠剤で、カプセルで、糖衣錠で、粉末で、又は液体の形での、経口投与、及び非経口投与、特に皮膚、皮下、筋肉内又は静脈内への注入が挙げられる。当業者は、所望の配合に適した標準的な方法、及び従来の技術を用いることにより本発明の医薬組成物を製造することができる。必要に応じて、活性成分を持続的に放出させるのに適合した組成物を用いることができる。
【００８４】
配合及び投与についての技術のさらなる詳細は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｍａａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．、ペンシルバニア州イーストン）の最新版に見出すことができる。
【００８５】
実際の投与量は、治療する疾患の性質及び重篤度に依存しており、医師の裁量の範囲内であり、所望の治療上の効果を生むために本発明の特別な事情に合わせて投与量を設定することにより変化し得る。しかし、個々の用量あたり活性成分約０．１から約５００ｍｇ、好ましくは約１から約１００ｍｇ、最も好ましくは約１から約１０ｍｇを含有する医薬組成物が治療上の処置に適していると、現在のところは予測されている。
【００８６】
１日あたり１回又は数回の用量で活性成分を投与することができる。特定の場合において、０．１μｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１μｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の少ない投与量で満足な結果を得ることができる。投与量の範囲の上限は、現在のところ、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．であると考えられている。好ましい範囲は、約０．１μｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ／日ｉ．ｖ．、及び約１μｇ／ｋｇから約１００ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．である。
【００８７】
治療方法
本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体は、価値あるニコチン性受容体調節物質であり、したがって、コリン作動性機能不全を含むある種の不快、及びｎＡＣｈＲ調節物質の作用に応答性のある、ある種の傷害を治療するために有用である。
【００８８】
別の態様において、本発明は、ヒトを含む動物生体の、コリン受容体の調節に応答性のある疾患、傷害又は状態を、治療、予防又は軽減する方法であって、その必要のあるヒトを含むこのような動物生体に、有効量の本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【００８９】
本発明の文脈において、「治療」の用語には、治療、予防、予防薬又は軽減が含まれ、「疾患」の用語には、問題となっている疾患に関する病気、疾患、傷害及び状態が含まれる。
【００９０】
本発明に従って予測される好ましい効能は、上述のものである。
【００９１】
適切な投与量は、例によって、投与の正確な様式、投与される形、投与が目的とする効能、関係する被験体、及び関係する被験体の体重、並びにさらには担当の医師又は獣医の選択及び経験に依存し、毎日０．１から１０００ミリグラム、毎日１０〜５００ミリグラム、特に毎日３０〜１００ミリグラムの範囲であると、現在のところは予測されている。
【００９２】
特定の場合において、０．００５ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び０．０１ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．の少ない投与量で満足な結果を得ることができる。投与量の範囲の上限範囲は、約１０ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．及び１００ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。好ましい範囲は、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ  ｉ．ｖ．、及び約０．１から約１０ｍｇ／ｋｇ  ｐ．ｏ．である。
【００９３】
添付の図面を参照することにより本発明をさらに例証し、ここで、図１Ａ及び１Ｂは、化合物１（すなわち３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン）の調節の効果を示し、図２Ａ及び２Ｂは、化合物３（すなわち３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン）の調節の効果をアフリカツメガエル卵母細胞中に発現したｎＡＣｈＲα７受容体中に誘導されたアセチルコリン電流により示す。
【図面の簡単な説明】
【００９４】
【図１Ａ】０．０１から３１．６μＭの化合物１の不存在下及び存在下で、１００μＭアセチルコリンにより誘導される微弱電流を示す。
【図１Ｂ】化合物１により誘導される、正の調節の１００μＭアセチルコリンの応答についての濃度−応答の関係、すなわち、％対照に対する調節対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）を示す。算出されるＥＣ５０値は４．９μＭで、調節が最大のアセチルコリンの応答は５６１％である。
【図２Ａ】０．０１から３１．６μＭの化合物３の不存在下及び存在下で、１００μＭアセチルコリンにより誘導される微弱電流を示す。
【図２Ｂ】化合物３により誘導される、正の調節の１００μＭアセチルコリンの応答についての濃度−応答の関係、すなわち、％参照に対する調節対ｌｏｇ［ｃ］（Ｍ）を示す。算出されるＥＣ５０値は１．７μＭで、調節が最大のアセチルコリンの応答は５６３％である。
【実施例】
【００９５】
特許請求される発明の範囲を決して制限することを意図しない以下の例を参照して本発明をさらに例証する。
【００９６】
（例１）
準備例
一般的な実験手順
適切に置換されたアリールアジドを用いることにより本発明の１，２，３−トリアゾール誘導体の化学合成を計画する。ジアゾニウム塩中間体によるアジドイオンの付加体形成と、窒素を失うことによる付加体の以下の崩壊とにより、対応する市販のアミンからの求核芳香族置換を介してこれらを調製した。生成アリールアジドは、適切な活性メチレン化合物、すなわち（置換又は非置換の）市販のフェニルアセトニトリルにより、塩基に触媒され位置特異的な縮合を最終的に受ける。次いで、メチルエーテル置換基（単数又は複数）の存在下で、ルイス酸三臭化ホウ素による穏和な求核置換によりエーテル開裂する。
【００９７】
３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１）
窒素下に保持したエタノール（３ｍｌ）中の１−アジド−２，４−ジクロロ−ベンゼン（０．４００ｇ、１当量）、及び市販の（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．３７６ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．１７２ｇ、１．５当量）のエタノール（２ｍｌ）溶液を滴下する（１５分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×２５ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の半固体残留物（０．７５０ｇ）をジクロロメタン及びヘキサン（１：１）の混合物から晶出することにより精製して、白色の固体（０．３１５ｇ、収率４４％）として表題の化合物を得る。融点１４９．２〜１５０．７℃。
【００９８】
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２）
窒素下に保持したエタノール（４ｍｌ）中の１−アジド−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．５００ｇ、１当量）、及び市販の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．４９２ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．１８３ｇ、１．５当量）のエタノール（２ｍｌ）溶液を滴下する（１５分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（２５ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×２５ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の固体残留物（０．６１０ｇ）をジクロロメタン及びヘキサン（１：１）の混合物から晶出することにより精製して、白色の固体（０．４５０ｇ、収率５０％）として表題の化合物を得る。融点１５２．８〜１５３．３℃。
【００９９】
３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（３）
窒素下に保持したエタノール（１０ｍｌ）中の１−アジド−２−クロロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（１．００ｇ、１当量）、及び市販の（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．７９７ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．３６６ｇ、１．５当量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下する（２０分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×５０ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の固体残留物（１．２０ｇ）を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用い、１５％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（０．３２４ｇ、収率３０％）として表題の化合物を得る。融点１３０．０〜１３０．７℃。
【０１００】
５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（４）
窒素下に保持したエタノール（１０ｍｌ）中の１−アジド−２，４−ジクロロ−ベンゼン（０．９ｇ、１当量）、及び市販の（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（１．０４ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．３８８ｇ、１．５当量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下する（２０分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×５０ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の固体残留物（０．８２０ｇ）をジクロロメタン及びヘキサン（１：１）の混合物から晶出することにより精製して、白色の固体（０．４８０ｇ、収率２８％）として表題の化合物を得る。融点１５３．５〜１５４．７℃。
【０１０１】
３−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（５）
窒素下に保持したエタノール（５ｍｌ）中の１−アジド−２−クロロ−４−フルオロ−ベンゼン（０．３００ｇ、１当量）、及び市販の（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．３０９ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．１４２ｇ、１．５当量）のエタノール（５ｍｌ）溶液を滴下する（１５分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（２０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×２５ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の半固体残留物（約０．５００ｇ）を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用い、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（０．１９０ｇ、収率３４％）として表題の化合物を得る。融点１３６．３〜１４１．２℃。
【０１０２】
５−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（６）
窒素下に保持したエタノール（１０ｍｌ）中の１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（０．７５０ｇ、１当量）、及び市販の（２，４−ジクロロ−フェニル）−アセトニトリル（１．１２ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．４０８ｇ、１．５当量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下する（２５分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×５０ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の半固体残留物（０．８４２ｇ）を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用い、１５％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（０．４２８ｇ、収率２４％）として表題の化合物を得る。融点１５４．６〜１６３．９℃。
【０１０３】
５−（４−メトキシ−フェニル）−３−（５−メチル−イソキサゾール−３−イル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（７）
窒素下に保持したエタノール（１０ｍｌ）中の３−アジド−５−メチル−イソキサゾール（０．５ｇ、１当量）、及び市販の（４−メトキシ−フェニル）−アセトニトリル（０．７１２ｇ、１．２当量）の氷冷撹拌混合物に、ナトリウムメトキシド（０．３２７ｇ、１．５当量）のエタノール（１０ｍｌ）溶液を滴下する（１５分）。添加後に、この反応混合物を自然に室温に到達させ、次いで、撹拌を室温で終夜続ける。生成した反応混合物を、酢酸エチル（４０ｍｌ）で希釈し、水で洗浄（２×５０ｍｌ）し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固させる。黄色の半固体残留物（約０．９００ｇ）を６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用い、２０％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体（０．１２０ｇ、収率１１％）として表題の化合物を得る。融点１３６．３〜１４１．２℃。
【０１０４】
２−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−クロロ−フェノール（８）
０℃に冷却し窒素気流とした、５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２，４−ジクロロ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（化合物４として前述）（０．３ｇ、１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．１５ｍｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。撹拌を、０℃で１時間、室温で１時間続ける。生成した混合物を再度、氷−食塩浴中で冷却し、メタノール（５ｍｌ）に次いで水（５ｍｌ）で処理することにより、試薬を分解する。有機層を水（８ｍｌ）で再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧中で蒸発させて、粗固体残留物（約０．２５０ｇ）を得て、これを６０〜１２０メッシュのシリカゲルを用い、１５％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、紫色の固体（０．０７５ｇ、収率３７％）として表題の化合物を得る。融点１３１．３〜１３５．６℃。
【０１０５】
２−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−４−クロロ−フェノール（９）
０℃に冷却し窒素気流とした、５−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（化合物５として前述）（０．３ｇ、１当量）の乾燥ジクロロメタン（５ｍｌ）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（０．１５ｍｌ、２当量）の乾燥ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。撹拌を、０℃で１時間、室温で１時間続ける。生成した混合物を再度、氷−食塩浴中で冷却し、メタノール（５ｍｌ）に次いで水（５ｍｌ）で処理することにより、試薬を分解する。有機層を水（８ｍｌ）で再度洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧中で蒸発させて、粗固体残留物（約０．２００ｇ）を得て、これをジクロロメタンから晶出することにより精製し、紫色の固体（０．０７５ｇ、収率３７％）として表題の化合物を得る。融点７４．５〜７７．５℃。
【０１０６】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１０）
撹拌され氷冷されたナトリウムメトキシド（０．１５８ｇ、２．９２５２ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、市販の２−［４−（１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）フェニル］アセトニトリル（０．４３０ｇ、２．３４０１ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．４００ｇ、１．９５０１ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加する。反応混合物を、１時間０℃に保ち、次いで終夜かけて自然に室温に到達させる。反応混合物を濃縮し、水（３０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、淡紅色の固体（０．７４ｇ、物質収支９７％）を得る。粗残留物を、５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（０．２８０ｇ、収率３７％）として表題の化合物を得る。融点１８４．６〜１８６．１℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３９１．０９２７Ｄａを示し、計算値は３９１．０９３０４６Ｄａであり、偏差は−０．９ｐｐｍである。
【０１０７】
Ｎ−｛４−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェニル｝−アセトアミド（１１）
撹拌され氷冷されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４３２ｇ、３．６５６６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）溶液に、市販の４−アセトアミドフェニルアセトニトリル（０．５０９６ｇ、２．９２５２ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．５００ｇ、２．４３７７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を、自然に室温に到達させ（１ｈ）、最終的に６時間還流させる。生成した反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、暗褐色の粘着性材料（０．９００ｇ、物質収支９７％）を得る。粗残留物を、５０％酢酸エチルの石油エーテル溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体（０．２７０ｇ、収率３０％）として表題の化合物を得る。融点１１４．８〜１１６．２℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３８０．１１２５Ｄａを示し、計算値は３８０．１１３４４７Ｄａであり、偏差は−２．５ｐｐｍである。
【０１０８】
５−（４−アミノ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１２）
撹拌され氷冷されたカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１．７２８ｇ、１４．６２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（５０ｍｌ）溶液に、市販の４−アミノフェニルアセトニトリル（１．４１８ｇ、１０．７２５８ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（２．０００ｇ、９．７５０７ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で添加し、反応混合物を、自然に室温に到達させ（１ｈ）、最終的に６時間還流させる。生成した反応混合物を濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、暗褐色の粘着性材料（３．２８９ｇ、物質収支１００％）を得る。粗残留物を、２５％酢酸エチルの石油エーテル溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、明黄色の固体（０．７００ｇ、収率２１％）として表題の化合物を得る。融点１６３．６〜１６５．０℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３３８．１０２１Ｄａを示し、計算値は３３８．１０２８８２Ｄａであり、偏差は−２．３ｐｐｍである。
【０１０９】
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−ベンゼンスルホンアミド（１３）
２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１．０６６ｇ、５．２４７１ｍｍｏｌ）、及び４−アジド−ベンゼンスルホンアミド（０．８００ｇ、４．０３６２ｍｍｏｌ）の、撹拌され氷冷されたメタノール（５０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３２７１ｇ、６．０５４３ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を、自然に室温に到達させ、この温度でさらに２４時間撹拌する。この反応混合物を、濃縮し、水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、鹹水（１５ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して、オフホワイトの固体（１．６１ｇ、収率約９９％、ＨＰＬＣにて純度９７．７％）を得る。融点１８３．８〜１８５．２℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０２．０６３８Ｄａを示し、計算値は４０２．０６４７８３Ｄａであり、偏差は−２．４ｐｐｍである。
【０１１０】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１４）
撹拌され氷冷されたナトリウムメトキシド（１．６５９ｇ、３０．７１４６ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍｌ）溶液に、４−メトキシフェニルアセトニトリル（３．７２８ｇ、２４．５７１７ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（４．２００ｇ、２０．４７６４ｍｍｏｌ）を少しずつ添加し、この混合物を、自然に室温に到達させ、終夜還流させる。生成した反応混合物を、濃縮し、水を加え、クロロホルム（３×１００ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮させて、帯褐色の粘着性材料（５．９００ｇ、物質収支８２％）を得る。粗残留物を、１５％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰色の固体（０．１２０ｇ、収率１．５％）として表題の化合物を得る。単離され特徴を明らかにされた主な不純物は、５−（４−メトキシ−フェニル）−３−（２−メトキシ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２．４００ｇ、収率約３３％）である。
【０１１１】
４−［５−アミノ−１−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（１５）
−７８℃に冷却され窒素気流下の、３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１４）（０．４００ｇ、１．１３５４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２５ｍｌ）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１．９９１ｇ、約０．７５ｍｌ、７．９４７８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させ、次いで氷−食塩浴中で再度冷却し、メタノール１０ｍｌ及び水１０ｍｌを滴下しつつ添加することにより過剰の試薬を分解する。５分間撹拌後、１０％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）を添加し、一度分離した水層を、１０％塩酸溶液で酸性にし、クロロホルム（３×７０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、固体残留物（０．３５０ｇ）を得る。これを１６％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製する（０．１５０ｇ、収率４０％）。融点１６３．５〜１６５．２℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３３９．０８５３Ｄａを示し、計算値は３３９．０８６８９８Ｄａであり、偏差は−４．７ｐｐｍである。
【０１１２】
５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１６）
１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（０．４５０ｇ、３．０１７１ｍｍｏｌ）、及び市販の２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（０．７３６ｇ、３．６２０５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）氷冷溶液に、窒素気流下で、ナトリウムメトキシド（０．２４４５ｇ、４．５２５７ｍｍｏｌ）の無水エタノール（５ｍｌ）溶液を滴下しつつ添加し、生成混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させる。この反応混合物を蒸発させ、固体残留物をジクロロメタン（８０ｍｌ）に溶解し、この有機溶液を水（６０ｍｌ）、鹹水（６０ｍｌ）により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させる（約１ｇ）。この粗残留物を、ジクロロメタンと石油エーテルとの混合物から晶出させることにより精製し、黄色の固体（０．５７０ｇ、収率５３％）として表題の化合物を得る。融点１６４．６〜１６５．５℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３５３．１０２８Ｄａを示し、計算値は３５３．１０２５４８Ｄａであり、偏差は０．７ｐｐｍである。
【０１１３】
４−［５−アミノ−４−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−［１，２，３］トリアゾール−１−イル］−フェノール（１７）
−７８℃に冷却した、５−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１６）（０．４５０ｇ、１．２７７４ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（１５ｍｌ）撹拌溶液に、窒素気流下で、三臭化ホウ素（２．２４０ｇ、約０．８４ｍｌ、８．９４１８ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン５ｍｌ溶液を滴下する。混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させ、次いで氷−食塩浴中で再度冷却し、メタノール１０ｍｌ及び水１０ｍｌを滴下しつつ添加することにより過剰の試薬を分解する。１０分間撹拌後、１０％水酸化ナトリウム溶液（１５ｍｌ）を添加し、一度分離した水層を、１０％塩酸溶液で酸性にし、クロロホルム（３×５０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、固体残留物（０．３８０ｇ、収率８８％、ＨＰＬＣにて純度９９．７１％）を得る。融点１７６．２〜１７７．５℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３３９．０８５４Ｄａを示し、計算値は３３９．０８６８９８Ｄａであり、偏差は−４．４ｐｐｍである。
【０１１４】
５−（４−クロロ−フェニル）−３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１８）
撹拌され氷冷されたナトリウムメトキシド（０．２９６ｇ、５．４８４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、市販の４−クロロベンジルシアニド（０．６１０ｇ、４．０２２２ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．７５０ｇ、３．６５６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させ、減圧中で濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、赤色の固体残留物（１．２００ｇ、物質収支９２％）を得る。この粗材料を、１０％酢酸エチルの石油エーテル溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（０．３５０ｇ、収率２６％）として表題の化合物を得る。融点１６９．９〜１７０．２℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３５７．０５１６Ｄａを示し、計算値は３５７．０５３０１１Ｄａであり、偏差は−４ｐｐｍである。
【０１１５】
３−（２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（１９）
撹拌され氷冷されたナトリウムメトキシド（０．２９６ｇ、５．４８４８ｍｍｏｌ）のメタノール（２５ｍｌ）溶液に、市販の４−（トリフルオロメトキシ）フェニルアセトニトリル（０．８０９ｇ、４．０２２２ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２−フルオロ−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．７５０ｇ、３．６５６５ｍｍｏｌ）を少しずつ添加する。反応混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させ、減圧中で濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×８０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、褐色の固体残留物（１．３８５ｇ、物質収支９４％）を得る。この粗材料を、９％酢酸エチルの石油エーテル溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、オフホワイトの固体（０．４９０ｇ、収率３３％）として表題の化合物を得る。融点１３４．２〜１３４．９℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、４０７．０７４７Ｄａを示し、計算値は４０７．０７４２８２Ｄａであり、偏差は１ｐｐｍである。
【０１１６】
４−［５−アミノ−１−（２，４−ジクロロ−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−ベンゾニトリル（２０）
撹拌され氷冷されたナトリウムメトキシド（０．３８８ｇ、７．１８０２ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍｌ）溶液に、４−シアノフェニルアセトニトリル（０．８１７ｇ、５．７４４２ｍｍｏｌ）及び１−アジド−２，４−ジクロロ−ベンゼン（０．９００ｇ、４．７８６８ｍｍｏｌ）を窒素雰囲気下で少しずつ添加する。反応混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させ、減圧中で濃縮し、水を加え、酢酸エチル（３×１００ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、暗褐色の粘着性残留物（１．４２５ｇ、物質収支９０％）を得る。この粗材料を、２０％酢酸エチルの石油エーテル溶液により溶出するシリカゲル（２３０〜４００メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（０．４５０ｇ、収率２９％）として表題の化合物を得る。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３３０．０３１９Ｄａを示し、計算値は３３０．０３１３２６Ｄａであり、偏差は１．７ｐｐｍである。
【０１１７】
４−［５−アミノ−１−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−１Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イル］−フェノール（２１）
−７８℃に冷却され窒素気流下の、３−（２−クロロ−４−トリフルオロメチル−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（３）（１．０００ｇ、２．７１１９ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン（２０ｍｌ）撹拌溶液に、三臭化ホウ素（１１．５４９７ｇ、約４．３６ｍｌ、４６．１０２３ｍｍｏｌ）の無水ジクロロメタン１０ｍｌ溶液を滴下する。混合物を、終夜かけて自然に室温に到達させ、次いで氷−食塩浴中で再度冷却し、メタノール１０ｍｌ及び水１０ｍｌを滴下しつつ添加することにより過剰の試薬を分解する。１０分間撹拌後、１０％水酸化ナトリウム溶液（２０ｍｌ）を添加し、一度分離した水層を、１０％塩酸溶液で酸性にし、クロロホルム（３×７０ｍｌ）により抽出する。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、固体の灰色残留物（０．８００ｇ、収率８３％、ＨＰＬＣにて純度９９．４７％）を得る。融点１６１〜１６２．３℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３５５．０５７９Ｄａを示し、計算値は３５５．０５７３４８Ｄａであり、偏差は１．６ｐｐｍである。
【０１１８】
３−（２，４−ジクロロ−６−ヨード−フェニル）−５−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２２）
撹拌され氷冷された、２−アジド−１，５−ジクロロ−３−ヨード−ベンゼン（０．５００ｇ、１．５９２８ｍｍｏｌ）及び４−メトキシフェニルアセトニトリル（０．２９ｇ、１．９１１４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（６ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．１２９ｇ、２．３８９２ｍｍｏｌ）の無水エタノール（４ｍｌ）氷冷溶液を滴下しつつ添加し、この混合物を終夜かけて自然に室温に到達させる。生成した反応混合物を、蒸発させ、粘着性残留物（０．７４０ｇ、物質収支１００％）を０〜１５％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するシリカゲル（６０〜１２０メッシュ）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、褐色の固体（０．０７２ｇ、収率１０％）として表題の化合物を得る。融点７２．５〜７３．６℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、４６０．９４２５Ｄａを示し、計算値は４６０．９４３３１７Ｄａであり、偏差は−１．８ｐｐｍである。
【０１１９】
５−（４−クロロ−２−トリフルオロメチル−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２３）
撹拌され氷冷された、１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（０．５００ｇ、３．３５２３ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）フェニルアセトニトリル（１．１０４ｇ、５．０２８４ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．２１７ｇ、４．０２２８ｍｍｏｌ）の無水エタノール（８ｍｌ）氷冷溶液を滴下する。生成した反応混合物を蒸発させ、残留物をメチレンクロライドに溶解し、水、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、帯褐色の固体として約１．２５ｇの粗材料を得る。この材料を、メチレンクロライドと石油エーテルとから晶出することにより精製して、褐色の固体（１．０５ｇ、収率８３％）として表題の化合物を得る。融点１５９．２〜１６０．２℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３６９．０７１２Ｄａを示し、計算値は３６９．０７２９９８Ｄａであり、偏差は−４．９ｐｐｍである。
【０１２０】
５−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２４）
撹拌され氷冷された、１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（１．０００ｇ、６．７０４６ｍｍｏｌ）及び２，４−ジフルオロフェニルアセトニトリル（１．２７ｇ、８．０４５５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．５４３ｇ、１０．０５６９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）氷冷溶液を滴下する。生成した反応混合物を蒸発させ、残留物をメチレンクロライドに溶解し、水、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、帯褐色の固体として約２ｇの粗材料を得る。この材料を、メチレンクロライドと石油エーテルとから晶出することにより精製して、褐色の固体（１．１０ｇ、収率４８％）として表題の化合物を得る。融点１５２〜１５６．５℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３０３．１０４６Ｄａを示し、計算値は３０３．１０５７４２Ｄａであり、偏差は−３．８ｐｐｍである。
【０１２１】
５−（２−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２５）
撹拌され氷冷された、１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（１．０００ｇ、６．７０４６ｍｍｏｌ）及び２−クロロ−４−フルオロフェニルアセトニトリル（１．７５８ｇ、１０．０５６９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１５ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．４３５ｇ、８．０４５５ｍｍｏｌ）の無水エタノール（１０ｍｌ）氷冷溶液を滴下する。生成した反応混合物を蒸発させ、残留物をメチレンクロライドに溶解し、水、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、帯褐色の固体として約２．２ｇの粗材料を得る。この材料を、メチレンクロライドと石油エーテルとから晶出することにより精製して、黄色がかった固体（１．４２ｇ、収率６６％）として表題の化合物を得る。融点１７５〜１７６．８℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３１９．０７４５Ｄａを示し、計算値は３１９．０７６１９２Ｄａであり、偏差は−５．３ｐｐｍである。
【０１２２】
５−（３，４−ジクロロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２６）
撹拌され氷冷された、１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（２．０００ｇ、１３．４０９０ｍｍｏｌ）及び３，４−ジクロロフェニルアセトニトリル（２．９９４ｇ、１６．０９０９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０８７ｇ、２０．１１３６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍｌ）氷冷溶液を滴下する。生成した反応混合物を蒸発させ、残留物をメチレンクロライドに溶解し、水、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、帯褐色の固体として約４．５ｇの粗材料を得る。この材料を、メチレンクロライドと石油エーテルとから晶出することにより精製して、帯赤色の固体（１．５３６ｇ、収率３４％）として表題の化合物を得る。融点１８９．９〜１９１．３℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３３５．０４８３Ｄａを示し、計算値は３３５．０４６６４２Ｄａであり、偏差は４．９ｐｐｍである。
【０１２３】
５−（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−３−（４−メトキシ−フェニル）−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾール−４−イルアミン（２７）
撹拌され氷冷された、１−アジド−４−メトキシ−ベンゼン（２．０００ｇ、１３．４０９０ｍｍｏｌ）、及び市販の（４−クロロ−２−フルオロ−フェニル）−アセトニトリル（２．７２９ｇ、１６．０９０９ｍｍｏｌ）の無水エタノール（３０ｍｌ）溶液に、ナトリウムメトキシド（１．０８７ｇ、２０．１１３６ｍｍｏｌ）の無水エタノール（２０ｍｌ）氷冷溶液を滴下する。生成した反応混合物を蒸発させ、残留物をメチレンクロライドに溶解し、水、鹹水により洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、蒸発させて、帯褐色の固体として約４．３ｇの粗材料を得る。この粗生成物を、２５〜３５％酢酸エチルのヘキサン溶液により溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の固体（０．１４０ｇ、収率３．２５％）として表題の化合物を得る。融点１４７．９〜１４９．５℃。ＬＣ−ＥＳＩ−ＨＲＭＳの［Ｍ＋Ｈ］＋は、３１９．０７７９Ｄａを示し、計算値は３１９．０７６１９２Ｄａであり、偏差は５．４ｐｐｍである。
【０１２４】
（例２）
生物活性
この例において、化合物１（図１Ａ及び１Ｂ）及び化合物３（図２Ａ及び２Ｂ）による野生型ｎＡＣｈＲα７受容体の正の調節を、アフリカツメガエル卵母細胞中に非相同的に発現するｎＡＣｈＲα７受容体を用いて測定した。
【０１２５】
ｎＡＣｈＲα７チャネルを通る電流を従来の二電極電位固定を用いて測定し、ｎＡＣｈＲα７発現卵母細胞にアゴニスト含有溶液のパルスを添加することによりｎＡＣｈＲα７電流を活性化した。手短に言えば、卵母細胞を記録室内に置き、９０ｍＭ  ＮａＣｌ、２．５ｍＭ  ＫＣｌ、２．５ｍＭ  ＣａＣｌ２、１ｍＭ  ＭｇＣｌ２及び５ｍＭ  ＨＥＰＥＳを含有する卵母細胞リンゲル（ＯＲ）溶液（ｐＨを７．４に調節する）により連続的に灌流した。卵母細胞を−６０ｍＶに固定し、ＯＲに溶解した１００μＭアセチルコリンの２０秒パルスを添加することにより電流を誘導した。アセチルコリンの添加間の間隔は５分であり、その間に、卵母細胞をＯＲで洗浄した。最初の３回の添加は、１００μＭアセチルコリンの応答水準を確実に一定にするための対照添加であった。続く８回の試験添加の間、アセチルコリン（１００μＭ）の添加の３０秒前及びその間に、化合物１又は化合物３のいずれかの濃度（０．０１〜３１．６μＭ）を増加させることにより、アセチルコリンの誘導電流の振幅は堅調に増加した。
【０１２６】
化合物１及び化合物３の存在下における正の調節は、（試験−対照）／対照×１００％で算出され、この正の調節についての濃度応答曲線は、式中、Ｉｍａｘが、調節が最大の対照の応答を表し、ＥＣ５０が、最大の半分の応答を引き起こす濃度であり、ｎが勾配係数である、Ｓ字形のロジスティック式：Ｉ＝Ｉｍａｘ／（１＋（ＥＣ５０／［ｃｏｍｐｏｕｎｄ］）ｎ）に一致した。
【０１２７】
化合物１及び化合物３について算出されたＥＣ５０の値は、それぞれ、４．９μＭ及び１．７μＭである一方、調節が最大の対照の応答についてのＩｍａｘ値は、化合物１及び化合物３について、それぞれ５６１％及び５６３％である。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【国際調査報告】
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