(57)【要約】本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾピロロン、−ベンゾオキサゾロン及び−ベンゾトリアゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害ならびにその他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。特に、本発明は、一般式（Ｉ）［式中、Ｘ、Ｙ及びＲ１〜Ｒ１０は、本明細書に記載したとおりである］の化合物に関する。
2010514726.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化３７】
2010514726.tif 000040
｛式中、
Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］であり、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ［ここで、Ｒｎは、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１、２又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキル、
ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である］であるか；あるいは
Ｒ１は、Ｒ２と一緒に、Ｎ、Ｓ又はＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＡで置換されている、インドールコアに縮合している５〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである｝
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外される、化合物。
【請求項２】
Ｘが、ＣＨ２であり、そしてＹが、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘが、Ｏであり、そしてＹが、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙが、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１が、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａが、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］であり、
Ｒ２が、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ［ここで、Ｒｎは、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１、２又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキル、
ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である］であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０が、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外される、化合物。
【請求項３】
Ｒ１が、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ、
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａが、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］である、
請求項１又は２記載の一般式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ１が、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ、
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、１〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａが、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニルである］である、
請求項１〜３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ２が、水素又はＣ１−６−アルキルである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ３及びＲ６が、水素である、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
ＸがＣＨ２である場合、ＹがＣ＝Ｏであり、そして以下：
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アセトアミド、
１−［１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩、又は
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
ＸがＯである場合、ＹがＣ＝Ｏであり、そして以下：
３−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、及び
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｘ−ＹがＮ＝Ｎであり、そして該化合物が以下：
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
２−（３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩、
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン、又は
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−メタノン
からなる群より選択される、請求項１〜６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
式（II）：
【化３８】
2010514726.tif 000041
の化合物を、式（III）：
【化３９】
2010514726.tif 000042
の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、請求項１に定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１１】
式（Ｉ−１）：
【化４０】
2010514726.tif 000043
の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｚは、ハロゲンである）の求電子剤と反応させて、一般式（Ｉ）（式中、Ｒ１〜Ｒ１０、Ｘ及びＹは、請求項１に定義したとおりであるが、但しＲ１はＨではない）の化合物を得る工程を含む、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
【請求項１２】
請求項１０又は１１記載の方法により得られうる式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物。
【請求項１５】
月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１４記載の医薬組成物。
【請求項１６】
医薬の製造のための、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】
医薬が、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】
本明細書中上記の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、Ｖ１ａ受容体アンタゴニストとしての新規なインドール−３−イル−カルボニル−ピペリジン−ベンゾピロロン、−ベンゾオキサゾロン及び−ベンゾトリアゾール誘導体、それらの製造、それらを含む医薬組成物、ならびに医薬としてのそれらの使用に関する。本発明の活性化合物は、不安及び抑鬱障害、ならびに他の疾患の予防及び／又は治療において有用である。
【０００２】
特に、本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００３】
【化１】
2010514726.tif 000003
｛式中、
Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］であり、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ［ここで、Ｒｎは、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１、２又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキル、
ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である］であるか；あるいは
Ｒ１は、Ｒ２と一緒に、Ｎ、Ｓ又はＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＡで置換されている、インドールコアに縮合している５〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである｝
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外される、化合物に関する。
【０００４】
式（Ｉ）の化合物を、下記で示される方法、実施例で示される方法、又は類似の方法により製造することができる。個別の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。出発物質は、市販されているか、あるいは下記に示されている方法と類似の方法、本文もしくは実施例中で引用されている参考文献に記載されている方法、又は当該技術分野で公知の方法により調製されることができるかのいずれかである。
【０００５】
式（Ｉ）の化合物は、薬学的活性を有し、特にこれは、Ｖ１ａ受容体活性の調節物質である。より特定すると、この化合物は、Ｖ１ａ受容体のアンタゴニストである。
【０００６】
バソプレシンは、視床下部の室傍核により主として産生される９アミノ酸ペプチドである。その全てがクラスＩ  Ｇタンパク質共役受容体に属する３つのバソプレシン受容体が知られている。Ｖ１ａ受容体は、脳、肝臓、血管平滑筋、肺、子宮及び精巣において発現しており、Ｖ１ｂ又はＶ３受容体は、脳及び脳下垂体において発現しており、Ｖ２受容体は、腎臓において発現しており、そこで水分排出を調節し、そしてバソプレシンの抗利尿効果を媒介する。
【０００７】
末梢では、バソプレシンは神経ホルモンとして作用し、そして血管収縮、グリコーゲン分解及び抗利尿を刺激する。脳では、バソプレシンは神経調節物質として作用し、そしてストレスの間に扁桃において上昇する（Ebner, K., C. T. Wotjak, et al. (2002). "Forced swimming triggers vasopressin release within the amygdala to modulate stress-coping strategies in rats."  Eur J Neurosci 15(2):384-8）。Ｖ１ａ受容体は、脳において、特に、不安の調節において重要な役割を果たす扁桃、外側中隔及び海馬のような辺縁野において広範に発現している。実際、Ｖ１ａノックアウトマウスは、十字迷路、オープンフィールド及び明暗箱における不安行動の減少を示す（Bielskｙ, I.F., S. B. Hu et al.(2003). "Profound Impairment in Social Recognition and Reduction in Anxiety-Like Behavior in Vasopressin V1a Receptor Knockout Mice."  Neuropsychopharmacologｙ）。中隔におけるアンチセンスオリゴヌクレオチド注入を使用するＶ１ａ受容体のダウンレギュレーションもまた、不安行動の減少を引き起こす（Landgraf, R., R. Gerstberger et al.(1995). "V1 vasopressin receptor antisense oligodeoxynucleotide into septum reduces vasopressin binding, social discrimination abilities, and anxiety-related behavior in rats." Regul Pept 59(2): 229-39）。
【０００８】
Ｖ１ａ受容体はまた、弧束核において血圧及び心拍数を中枢的に調節することにより、脳におけるバソプレシンの心血管系効果を媒介する（Michelini, L. C. and M. Morris (1999). "Endogenous vasopressin modulates the cardiovascular responses to exercise." Ann N Y Acad Sci 897: 198-211）。末梢では、それは血管平滑筋の収縮を誘導し、そしてＶ１ａ受容体の慢性的な阻害は、心筋梗塞ラットにおいて血行動態パラメータを改善する（Van Kerckhoven, R., I.Lankhuizen, et al.(2002). "Chronic vasopressin V(1A) but not V(2) receptor antagonism prevents heart failure in chronically infarcted rats." Eur J Pharmacol 449(1-2): 135-41）。
【０００９】
それゆえ、本発明の目的は、Ｖ１ａ受容体調節物質、そして特にＶ１ａ受容体アンタゴニストとして作用する化合物を提供することである。そのようなアンタゴニストは、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の症状の治療薬として有用である。本発明に関する好ましい効能は、不安及び抑鬱障害の処置である。
【００１０】
本明細書において、用語「アルキル」は、単独で又は他の基との組み合わせで、分岐又は直鎖の一価飽和炭化水素基を指す。用語「Ｃ１−６−アルキル」は、１〜６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類などを示す。Ｃ１−６−アルキルの好ましいサブグループは、Ｃ１−４−アルキル、すなわち、１〜４個の炭素原子を持つものである。
【００１１】
本発明において、用語「アルキレン」は、直鎖状又は分岐の飽和二価炭化水素基を指す。詳細には、「Ｃ１−６−アルキレン」は、１〜６個の炭素原子の直鎖状飽和二価炭化水素基又は３〜６個の炭素原子の分岐飽和二価炭化水素基、例えば、メチレン、エチレン、２，２−ジメチルエチレン、ｎ−プロピレン、２−メチルプロピレン、１−メチル−エチレン，２−メチル−エチレンなどを意味する。
【００１２】
本明細書において、用語「アルコキシ」及び「Ｃ１−６−アルコキシ」は、基Ｒ′−Ｏ−（ここで、Ｒ′は、上記で定義したとおりのアルキル又はＣ１−６−アルキルである）を指す。アルコキシ基の例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−ブトキシ、sec−ブトキシなどである。Ｃ１−６−アルコキシの好ましいサブグループ、及びさらにより好ましいアルコキシ基は、メトキシ及び／又はエトキシである。
【００１３】
本明細書において、用語「チオアルキル」及び「Ｃ１−６−チオアルキル」は、基Ｒ′−Ｓ−（ここで、Ｒ′は、上記で定義したとおりのアルキル又はＣ１−６−アルキルである）を指す。したがって、用語「−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル」は、残基−Ｓ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、及び−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル（ここで、Ｃ１−６−アルキルは、上記で定義したとおりである）を指す。
【００１４】
用語「ＯＨにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシル−Ｃ１−６−アルキル」と同義であり、上記で定義したとおりのＣ１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ヒドロキシ基により置換されている基を意味する。
【００１５】
用語「ＣＮにより置換されているＣ１−６−アルキル」は、「Ｃ１−６−シアノアルキル」又は「シアノ−Ｃ１−６−アルキル」と同義であり、上記で定義したとおりのＣ１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ＣＮ基により置換されている基を意味する。
【００１６】
用語「ハロ」又は「ハロゲン」は、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）及びヨウ素（Ｉ）を指し、フッ素、塩素及び臭素が好ましい。
【００１７】
用語「Ｃ１−６−ハロアルキル」は、「ハロ−Ｃ１−６−アルキル」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルキル」と同義であり、上記で定義したとおりのＣ１−６−アルキル基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置換されている基を意味する。Ｃ１−６−ハロアルキルの例には、１個以上のＣｌ、Ｆ、Ｂｒ又はＩ原子により置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル又はｎ−ヘキシル、ならびに本明細書中下記の実施例により具体的に例示する基が含まれるが、それに限定されるわけではない。好ましいＣ１−６−ハロアルキル基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メチル又は−エチルがある。
【００１８】
用語「Ｃ１−６−ハロアルコキシ」は、「ハロ−Ｃ１−６−アルコキシ」又は「ハロにより置換されているＣ１−６−アルコキシ」と同義であり、上記で定義したとおりのＣ１−６−アルコキシ基であって、このアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている基を
意味する。好ましいハロゲン化アルコキシ基には、ジフルオロ−又はトリフルオロ−メトキシ又は−エトキシがある。
【００１９】
用語「Ｃ２−１２−アルケニル」は、単独で又は組み合わせで、少なくとも１個の二重結合を含む、２〜１２個の炭素原子の直鎖又は分岐の炭化水素残基を示す。Ｃ２−１２−アルケニルの好ましいサブグループは、Ｃ２−６−アルケニルである。好ましいアルケニル基の例は、エテニル、プロペン−１−イル、プロペン−２−イル（アリル）、ブテン−１−イル、ブテン−２−イル、ブテン−３−イル、ペンテン−１−イル、ペンテン−２−イル、ペンテン−３−イル、ペンテン−４−イル、ヘキセン−１−イル、ヘキセン−２−イル、ヘキセン−３−イル、ヘキセン−４−イル及びヘキセン−５−イル、ならびに本明細書中下記の実施例により具体的に例示されているものである。
【００２０】
用語「５又は６員のヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１、２、３、又は４個の環ヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である（ここで、１、２又は３個のヘテロ原子が好ましく、１又は２個のヘテロ原子がさらにより好ましい）、環員としての５又は６個の環原子の一価の芳香族環を意味する。ヘテロアリール部分の例には、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義である）、チオフェニル（チエニルと同義である）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルが含まれるが、それに限定されるわけではない。５又は６員のヘテロアリールは、場合により１個以上の置換基で置換されている。これらの任意の置換基には、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''が含まれる（ここで、ｘは、０〜４であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し、そしてＲ'''は、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで場合により置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである）。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、あるいは本明細書で具体的に示された置換基である。
【００２１】
用語「ヘテロシクロアルキル」は、窒素、酸素又は硫黄より選択される１、２、３又は４個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である（ここで、１、２又は３個のヘテロ原子が好ましく、１又は２個のヘテロ原子がさらにより好ましい）、環員としての３〜７個、好ましくは４〜６個の原子の１個の環からなる一価の飽和環を意味する。ヘテロ原子の数が、環の大きさに依存することが理解される、すなわち、３及び４員ヘテロシクロアルキルは、好ましくは１個のヘテロ原子を含み、５〜７員ヘテロシクロアルキルは好ましくは、１、２又は３個のヘテロ原子を、さらにより好ましくは１又は２個のヘテロ原子を含む。複素環部分の例には、オキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義である）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルが含まれ、それに限定されるわけではなく、そのそれぞれは、本明細書で記載されるとおり、場合により置換されている。３〜７員のヘテロシクロアルキルは、１個以上の置換基で場合により置換されている。これらの任意の置換基には、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''が含まれる（ここで、Ｘは、０〜４であり、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいはＲ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成し、そしてＲ'''は、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで場合により置換されているフェニル又は５〜６員のヘテロアリールである）。好ましい置換基は、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、シアノ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−４−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−４−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−４−アルキル）、又は本明細書で具体的に示された置換基である。
【００２２】
用語「１個以上の置換基」は、原則として、アリール（特に、フェニル）、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル及びシクロアルキル残基中の全ての位置がそのような置換基を有してもよいことを示す。好ましい例としてペンタフルオロフェニル残基に言及しうる。しかし、５〜６員の芳香族環において、１、２、又は３個の置換基が好ましい。５〜６員の飽和環において、１、２、３、又は４個の置換基が好ましい。３〜４員の環において、１又は２個の置換基が好ましい。
【００２３】
定義「Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、窒素、酸素及び硫黄の群より選択される１又は２個のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環を形成する」における用語「複素環」は、ヘテロシクロアルキル又は部分的に不飽和のヘテロシクロアルキル（ヘテロシクロアルケニルと同義である）のいずれかを意味し、これらはハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、及びシアノより選択される１、２又は３個の置換基で場合により置換されていてもよい。好ましい複素環は、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、ピペリジン及びピロリジンである。
【００２４】
用語「薬学的に許容しうる酸付加塩」又は「薬学的に許容しうる塩」は、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの無機及び有機酸との塩を包含する。
【００２５】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物の個々の光学異性体ならびにそのラセミ及び非ラセミ混合物を含む。
【００２６】
詳細には、本発明は、一般式（Ｉ）：
【００２７】
【化２】
2010514726.tif 000004
｛式中、
Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］であり、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ［ここで、Ｒｎは、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１、２又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキル、
ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である］であるか；あるいは
Ｒ１は、Ｒ２と一緒に、Ｎ、Ｓ又はＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＡで置換されている、インドールコアに縮合している５〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成し；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである｝
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外される、化合物に関する。
【００２８】
以下で、本発明の特定の実施態様を開示する。これにより、これらの実施態様の互いの組み合わせもまた、本発明に包含される。
【００２９】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、水素である。しかし、全ての残基Ｒ１〜Ｒ６は同時に水素ではない。
【００３０】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ１−１２−アルキルであるか；あるいはＲ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されている、Ｃ２−１２−アルキルである。好ましくは、Ｒ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されているＣ１−６−アルキルであるか；あるいはＲ１は、場合によりＣＮ又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキルである。
【００３１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６−ハロアルキル又はＣ２−１２−アルケニルである。Ｒ１がアルケニルである場合、Ｃ２−６−アルケニルが好ましい。
【００３２】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１は、−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''（ここで、ｘは、０〜４であり；Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか；あるいはＲ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し；そしてＲ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである）で置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］である。
【００３３】
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａにおいて、好ましくは、全てのＲｉ及びＲiiは、水素であるか、あるいは１個のＲｉは、メチルであり、そして他のＲｉ及びＲiiは、水素である。以下のリンカー−（ＣＲｉＲii）ｍ−が好ましい：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−。
【００３４】
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａにおける変数ｍは、０、１、２、３又は４である。Ｒａが−ＮＲｂＲｃである場合、ｍは、好ましくは、１、２、３又は４である。
【００３５】
−（ＣＲｉＲii）ｍ−ＲａにおけるＲａが、５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは、上記で定義したとおりであり、すなわち、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義である）、チオフェニル（チエニルと同義である）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ｍが０である場合、ピリジニルが好ましく、ｍが１、２、３又は４である場合、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書で記載されるように置換されている。
【００３６】
−（ＣＲｉＲii）ｍ−ＲａにおけるＲａが、３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、３〜７員のヘテロシクロアルキルは、上記で定義したとおりであり、すなわちオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義である）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒａが３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、オキシラニル、オキセタニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書で記載されるように置換されている。
【００３７】
Ｒ'''が５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは、上記で定義したとおりであり、すなわちピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義である）、チオフェニル（チエニルと同義である）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。
【００３８】
本発明の特定の実施態様において、
Ｒ１は、−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''（ここで、ｘは、０〜４であり；Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか；あるいはＲ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し；そしてＲ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである）で置換されている）である］である。
【００３９】
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄにおいて、好ましくは、全てのＲiii及びＲivは、水素であるか、あるいは一個のＲiiiは、メチルであり、そして他のＲiii及びＲivは、水素である。以下のリンカー−（ＣＲｉＲii）ｎ−が好ましい：−ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２−、又は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）−。
【００４０】
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄにおける変数ｎは、０、１、２、３又は４である。
【００４１】
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＲｄにおけるＲｄが、５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは、上記で定義したとおりであり、すなわちピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義である）、チオフェニル（チエニルと同義である）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。Ｒｄが５〜６員のヘテロアリールである場合、場合により置換されているピリジニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書で記載されるように置換されている。
【００４２】
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）ＲｄにおけるＲｄが、３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、３〜７員のヘテロシクロアルキルは、上記で定義したとおりであり、すなわちオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義である）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒｄが３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、場合により置換されているピペリジニル、ピペラジジニル、又はモルホリニルが好ましい。これら全ての残基は、場合により、本明細書で記載されるように置換されている。
【００４３】
Ｒ'''が５〜６員のヘテロアリールである場合、５〜６員のヘテロアリールは、上記で定義したとおりであり、すなわちピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル（フリルと同義である）、チオフェニル（チエニルと同義である）、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニルである。ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、又はチアゾリルが好ましい。
【００４４】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）である。ハロ、ＣＦ３、Ｃ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、ＯＣＦ３及びシアノが、好ましい置換基である。
【００４５】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、又は−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）である。
【００４６】
上記の全ての残基Ｒ１は、全てのそれらの可能な組み合わせで、本発明に包含されることが理解される。幾つかの例を以下に示す。
【００４７】
本発明の特定の実施態様において、
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニルである］である。
【００４８】
本発明の式（Ｉ）の特定の実施態様において、
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニル（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）である。
【００４９】
本発明の式（Ｉ）の特定の実施態様において、
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］である。
【００５０】
本発明の式（Ｉ）の特定の実施態様において、
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、１〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニルである］である。
【００５１】
好ましくは、Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニル（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）より選択される。
【００５２】
本発明の式（Ｉ）の特定の実施態様において、Ｒ１は、Ｒ２と一緒に、Ｎ、Ｓ又はＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＡで置換されている、インドールコアに縮合している５〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成する。それにより、Ａは、上記で定義したとおりである。好ましくは、任意の置換基は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシより選択される。好ましくは、それは１個の任意の置換基である。
【００５３】
本発明の式（Ｉ）の特定の実施態様において、
Ｒ１は、
Ｈ、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ、
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiはＨであり、そしてｍは、１又は２であり；
Ｒａは、
場合により１個以上のＡで、好ましくはハロで置換されているフェニル、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、Ｈであり、そしてｎは、１であり、そして
Ｒｄは、−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、又はＣ１−６−アルキルである）である］であるか、あるいは
Ｒ１は、Ｒ２と一緒に、２個の窒素環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＣ１−６−アルキル、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシで置換されている、インドールコアに縮合している６員のヘテロシクロアルキル部分を形成し、
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニル（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）である。
【００５４】
Ｒ２の−Ｃ（Ｏ）ＲｎにおけるＲｎが、３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、３〜７員のヘテロシクロアルキルは、上記で定義したとおりであり、すなわちオキシラニル、チイラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロ−フラニル、テトラヒドロ−チオフェニル（テトラヒドロ−チエニルと同義である）、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサジジニル、イソオキサジジニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジジニル、モルホリニル、又はテトラヒドロピラニルである。Ｒｎが、３〜７員のヘテロシクロアルキルである場合、１個のメチルで場合により置換されているピペリジニル、ピペラジジニル、又はモルホリニルが好ましい。
【００５５】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）の化合物のＲ２は、水素又はＣ１−６−アルキルである。
【００５６】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ１は、式（Ｉ）のＲ２と一緒に、Ｎ、Ｓ又はＯより選択される１又は２個の環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＡで置換されている、インドールコアに縮合している５〜６員のヘテロシクロアルキル部分を形成する。好ましくは、任意の置換基は、Ｃ１−６−アルキル、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである。好ましくは、Ｒ１は、式（Ｉ）のＲ２と一緒に、２個の窒素環ヘテロ原子を有し、そして場合により１個以上のＣ１−６−アルキル、ハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシで置換されている、インドールコアに縮合している６員のヘテロシクロアルキル部分を形成する。
【００５７】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである。
【００５８】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）のＲ３及びＲ６は、水素である。
【００５９】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）のＲ４は、水素、Ｃｌ、Ｆ又はメチルである。
【００６０】
本発明の特定の実施態様において、式（Ｉ）のＲ５は、水素、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又は−ＯＣＦ３である。Ｒ５が水素である場合、Ｒ１は、好ましくは上記で定義したとおりであるが、水素は除外される。さらなる実施態様において、Ｒ５は、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又は−ＯＣＦ３である。さらなる実施態様において、Ｒ５は、Ｃｌ、Ｆ又はメトキシであり；さらなる実施態様において、Ｒ５は、Ｃｌである。
【００６１】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ３及びＲ６は、水素であり、Ｒ４は、水素、Ｆ、Ｃｌ又はメチルであり、そしてＲ５は、ハロ、ＣＦ３、メトキシ又はＯＣＦ３である。
【００６２】
本発明の特定の実施態様において、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである。好ましくは、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ水素である。
【００６３】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ａ）：
【００６４】
【化３】
2010514726.tif 000005
の化合物である。
【００６５】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｂ）：
【００６６】
【化４】
2010514726.tif 000006
の化合物である。
【００６７】
特定の実施態様において、本発明の化合物は、式（Ｉ−ｃ）：
【００６８】
【化５】
2010514726.tif 000007
の化合物である。
【００６９】
本発明の一つの実施態様は、式（Ｉ）：
【００７０】
【化６】
2010514726.tif 000008
｛式中、
Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ１−１２−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
Ｃ２−１２−アルケニル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−フェニル（ここで、フェニルは、場合により、１個以上のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、ニトロ、ヒドロキシ又はシアノで置換されている）、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、−Ｓ（Ｏ）０−２Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ'''、−Ｃ（Ｏ）Ｒ'''、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｘ−Ｒ'''
［ここで、
ｘは、０〜４であり、
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成し、そして
Ｒ'''は、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている、フェニル又は５〜６員のヘテロアリールである］であり、
Ｒ２は、
水素、
Ｃ１−６−アルキル、
−Ｃ（Ｏ）Ｒｎ［ここで、Ｒｎは、
Ｃ１−６−アルキル、
場合により、１、２又は３個のＣ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキルで置換されている３〜７員のヘテロシクロアルキル、
ＮＲｊＲｋ（ここで、Ｒｊ及びＲｋは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ２−６−アルキレン）−ＮＲｌＲｍ（ここで、Ｒｌ及びＲｍは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）である］であり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである｝
の化合物、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外される、化合物を包含する。
【００７１】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
｛ここで、
Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、０〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
場合によりハロで置換されている、−Ｓ（Ｏ）２−フェニル
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、ニトロ、ヒドロキシ、シアノ、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−（Ｃ１−６−アルキレン）−Ｏ−Ｃ１−６−ハロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｒ″、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−（ＣＨ２）ｘ−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル
［ここで、
ｘは、０〜４であり、そして
Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルであるか、あるいは
Ｒ′とＲ″は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ、Ｏ又はＳより選択される１又は２個のヘテロ原子を含む、５又は６員の複素環を形成する］、
−（ＣＨ２）ｙ−Ｃ３−６−シクロアルキル、−（ＣＨ２）ｙ−ベンジル、又は−（ＣＨ２）ｙ−フェニル
［ここで、
ｙは、０〜４であり、そして
ベンジル又はフェニルは、場合により、１、２、又は３個のハロ、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−アルキル、又はＣ１−６−アルコキシで置換されている］であり；
Ｒ２は、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシである｝
の実施態様、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外されるものを包含する。
【００７２】
本発明はさらに、式（Ｉ）：
｛ここで、
Ｘは、ＣＨ２であり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘは、Ｏであり、そしてＹは、Ｃ＝Ｏであるか、又は
Ｘ−Ｙは、Ｎ＝Ｎであり；
Ｒ１は、
Ｈ、
場合により、ＣＮ、又はＯＨで置換されているＣ２−６−アルキル、
Ｃ１−６−ハロアルキル、
−（ＣＲｉＲii）ｍ−Ｒａ
［ここで、
Ｒｉ及びＲiiは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｍは、１〜４であり；
Ｒａは、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）、
−ＮＲｂＲｃ（ここで、Ｒｂ及びＲｃは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキルである）である］、
−（ＣＲiiiＲiv）ｎ−Ｃ（Ｏ）Ｒｄ
［ここで、
Ｒiii及びＲivは、互いに独立して、Ｈ、メチル、又はエチルであり；
ｎは、０〜４であり；
Ｒｄは、
Ｃ１−６−アルコキシ、
−ＮＲｅＲｆ（ここで、Ｒｅ及びＲｆは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−（Ｃ２−６−アルキレン）ＮＲｇＲｈ（ここで、Ｒｇ及びＲｈは、それぞれ独立して、水素、Ｃ１−６−アルキル、又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキルである）である）、
フェニル、５〜６員のヘテロアリール、３〜７員のヘテロシクロアルキルもしくは３〜７員のシクロアルキル（これらは、場合により１個以上のＡで置換されている）である］、
−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、
−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｃ１−６−アルキル）２、
−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（Ｃ１−６−アルキル）であり；
Ａは、
ハロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−ハロアルキル、Ｃ１−６−ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６−シアノアルキル、Ｃ１−６−アルコキシ、Ｃ１−６−ハロアルコキシ、Ｃ１−６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、シアノ、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ′Ｒ″、−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ′Ｒ″、−ＮＲ′Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−６−アルキル、−ＮＲ′Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−６−アルキル、ベンジル、又はフェニル（ここで、Ｒ′及びＲ″は、それぞれ独立して、Ｈ又はＣ１−６−アルキルである）であり、
Ｒ２は、水素、又はＣ１−６−アルキルであり；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６は、それぞれ独立して、水素、ハロ、Ｃ１−６−アルキル、ハロ−Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルコキシ又はＣ１−６−ハロアルコキシであり；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０は、それぞれ独立して、水素又はハロである｝
の実施態様、又はその薬学的に許容しうる塩であって、
但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の全てが同時に水素である化合物は除外されるものを包含する。
【００７３】
好ましい式（Ｉ−ａ）の化合物は、
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド、
２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド、
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アセトアミド、又は
１−［１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩、又は
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オンである。
【００７４】
好ましい式（Ｉ−ｂ）の化合物は、
３−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン、又は
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミドである。
【００７５】
好ましい式（Ｉ−ｃ）の化合物は、
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
２−（３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド、
２−（３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩、
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン、又は
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−メタノンである。
【００７６】
本発明はまた、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害の予防又は治療において使用するための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物を包含する。
【００７７】
本発明はまた、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物を含み、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬組成物を包含する。医薬組成物はさらに、少なくとも１個の薬学的に許容しうる賦形剤を含みうる。
【００７８】
本発明はさらに、月経困難症、高血圧、慢性心不全、バソプレシンの不適合分泌、肝硬変、ネフローゼ症候群、強迫性障害、不安及び抑鬱障害に対して有用である医薬の製造のための式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、又は（Ｉｃ）の化合物の使用を包含する。
【００７９】
特定の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物を、式（II）：
【００８０】
【化７】
2010514726.tif 000009
の化合物を、式（III）：
【００８１】
【化８】
2010514726.tif 000010
の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、式（Ｉ）について本明細書中上記で定義したとおりである）の化合物を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
【００８２】
別の実施態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ−１）：
【００８３】
【化９】
2010514726.tif 000011
［式中、Ｒ１は、Ｈと等しい］の化合物を、式Ｒ１−Ｚ（式中、Ｒ１は、Ｈと異なる）の化合物と反応させて、式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、式（Ｉ）について本明細書中上記で定義したとおりであり、そしてＺは、ハロである）の化合物を得る工程を含む方法に従って製造することができる。
【００８４】
これらの方法を、以下の一般スキーム及び手順Ａ〜Ｃを用いて、より詳細に説明する。
【００８５】
【化１０】
2010514726.tif 000012
【００８６】
一般スキームＡ
式（Ｉ）の化合物を、インドール３−カルボン酸（II）と式（III）の化合物との間のアミドカップリングにより調製することができる。当該技術分野で公知の通常の試薬及びプロトコルを使用して、アミドカップリングを実施することができる。インドール３−カルボン酸（II）は、市販されているか、又はJ.Med.Chem. 1991, 34, 140に記載の手順を使用して容易に調製されるかのいずれかである。あるいは、それらを、本明細書中下記の一般スキームＣに従って調製することができる。式（III）の化合物は、市販されているか、又は市販の材料から出発して当該技術分野で公知の方法を使用して調製されるかのいずれかである。一般スキームＡを、一般手順Ｉ及びIIを用いて、本明細書中下記でさらに説明する。
【００８７】
【化１１】
2010514726.tif 000013
【００８８】
一般手順Ｂ
Ｒ１がＨと異なる、式（Ｉ）の化合物を、当該技術分野で公知の方法を使用して、例えば、式（Ｉ−１）の化合物（Ｒ１がＨである、式（Ｉ）の化合物）をＮ−脱プロトン化し、続いて、市販されているか、又は当該技術分野で周知の方法に従いそして市販の出発物質で容易に調製されるかのいずれかの、求電子反応物Ｒ１−Ｚ（ここで、Ｚは、脱離基、例えばハロである）を用いて処理することにより調製することができる。一般スキームＢを、一般手順IIIを用いて、本明細書中下記でさらに説明する。
【００８９】
【化１２】
2010514726.tif 000014
【００９０】
一般手順Ｃ
インドール誘導体（IV−１）を、ＤＭＦ中のトリフルオロ酢酸無水物で処理して、中間体（Ｖ）を得て、それを水酸化ナトリウム水溶液を用いて加水分解して、３−カルボン酸インドール誘導体（II−１）を得ることができる。あるいは、（Ｖ）を、求電子反応物Ｒ１−Ｚと反応させて、（VI）を得て、次に、それを、ＤＭＦ中のＮａＨ／Ｈ２Ｏを用いて、対応するカルボン酸誘導体（II）に転換することができる（J. Org Chem., 1993, 10, 2862を参照）。あるいは、中間体（VI）を、インドール誘導体（IV−２）を、適切な溶媒、例えば、ＤＭＦ、ジクロロメタン又は１，２−ジクロロエタン中のトリフルオロ酢酸無水物で処理することにより得ることができる。適切な塩基の添加が有利でありうる。
【００９１】
本発明の化合物は、Ｖ１ａ活性を示し、それは下記のとおり検出されうる。
【００９２】
Ｖ１ａ活性
材料および方法：
ヒトＶ１ａ受容体を、ヒト肝臓の全ＲＮＡからＲＴ−ＰＣＲによりクローン化した。コード配列を、増幅配列の同一性を確認するための配列決定の後に発現ベクターにサブクローン化した。ヒトＶ１ａ受容体に対する本発明の化合物の親和性を実証するために、結合試験を実施した。以下のプロトコルを用いて、発現ベクターで一過性にトランスフェクトし、そして２０リットル発酵槽中で増殖させたＨＥＫ２９３細胞から細胞膜を調製した。
【００９３】
細胞５０ｇを、新たに調製した氷冷溶解緩衝液（ｐＨ＝７．４に調整した、５０mM ＨＥＰＥＳ、１mM ＥＤＴＡ、１０mM ＭｇＣｌ２＋プロテアーゼ阻害剤の完全カクテル（Roche Diagnostics）３０mlに再懸濁する。Polytronを用いて１分間ホモジナイズし、そして氷上で８０％の強度にて２×２分間超音波処理する（Vibracell超音波処理器）。この調製物を、４℃にて５００ｇで２０分間遠心分離し、ペレットを廃棄し、そして上清を４℃にて４３，０００ｇで１時間、遠心分離する（１９，０００rpm）。ペレットを溶解緩衝液１２．５ml＋２０％ショ糖１２．５mlに再懸濁し、そしてPolytronを使用して１〜２分間ホモジナイズする。タンパク質濃度をブラッドフォード法により測定し、そして使用時までアリコートを−８０℃で貯蔵する。結合試験には、ケイ酸イットリウムＳＰＡビーズ（Amersham）６０mgを、結合緩衝液（５０mMトリス、１２０mM ＮａＣｌ、５mM ＫＣｌ、２mM ＣａＣｌ２、１０mM ＭｇＣｌ２）中で１５分間混合しながら、膜のアリコートと混合する。次に、ビーズ／膜混合物５０μlを、９６ウェルプレートの各ウェルに加え、続いて４nM ３Ｈ−バソプレシン（American Radiolabeled Chemicals）５０μlを加える。総結合測定には、結合緩衝液１００μlをそれぞれのウェルに加え、非特異結合には、８．４mMのコールドのバソプレシン１００μlを、そして化合物の試験には、２％ ＤＭＳＯ中の各化合物の段階希釈物１００μlを加える。プレートを室温で１時間インキュベートし、１０００ｇで１分間遠心分離し、そしてPackard Top-Countで計数する。非特異的結合のカウントを各ウェルから差し引き、そしてデータを１００％に設定した最大特異的結合に対して標準化する。ＩＣ５０を算出するために、非線形回帰モデル（XLfit）を使用して曲線を適合させ、そしてCheng-Prussoff式を使用してＫiを算出する。
【００９４】
【表１】
2010514726.tif 000015
【００９５】
式（Ｉ）、及び（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩を、医薬として、例えば、医薬調製物の形態で使用することができる。医薬調製物を、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で、経口投与することができる。しかし投与を、例えば坐剤の形態で直腸内に、又は例えば注射液の形態で非経口的に行うこともできる。
【００９６】
式（Ｉ）、（Ｉａ）〜（Ｉｅ）の化合物及び薬学的に使用されうるその酸付加塩を、錠剤、コーティング剤、糖衣剤及び硬ゼラチンカプセル剤の製造のために、薬学的に不活性な、無機又は有機賦形剤と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩等を、そのような賦形剤として、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のために使用することができる。
【００９７】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００９８】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、ブドウ糖等である。
【００９９】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリロール、植物油等である。
【０１００】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である
【０１０１】
更に、医薬調製物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変動させるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、さらに他の治療上有益な物質を含有することもできる。
【０１０２】
投与量は、広い限度内で変動されることができ、当然、それぞれの特定の症例において個々の要件に適合される。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるはずであるが、必要であれば上記の上限を超えることもできる。
【０１０３】
下記の実施例は、本発明を限定することなく説明する。全ての温度は摂氏で示される。
【０１０４】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【０１０５】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【０１０６】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、それにタルクを加え、そして十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【０１０７】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【０１０８】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で溶解し、十分に混合し、そして４５℃に冷却する。その後すぐに、微粉砕した活性物質をそれに加え、そしてそれが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し；次に坐剤を成形型から取り外し、そしてロウ紙又は金属箔で個別に包む。
【０１０９】
下記に、式（Ｉ）の化合物の合成を更に例示する。
【０１１０】
実施例
式II及びII−１の酸中間体
酸１
６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
ＤＭＦ １３ml中の６−クロロインドール１．０ｇ（６．６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物２．７５ml（１９．８mmol）を０℃で滴下した。撹拌をこの温度で９０分間行い、続いて２M 炭酸ナトリウム水溶液３０mlでクエンチし、水５０mlで希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテル１００mlで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃縮して、粗標記化合物１．３ｇ（８０％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２４６（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１１】
ｂ）６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１１２】
【化１３】
2010514726.tif 000016
【０１１３】
１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン１．３ｇ（５．３mmol）と４M 水酸化ナトリウム水溶液２６．５mlとの混合物を、４．５時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、そしてtert−ブチルメチルエーテル１００mlで２回洗浄した。濃塩酸溶液を０℃で加えることにより，水層をｐＨ２〜３に酸性化した。tert−ブチルメチルエーテル１００mlで３回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物０．８０ｇ（７８％）を褐色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１９４（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１４】
酸２
６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
【０１１５】
アセトニトリル９０ml中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．０ｇ（９．４mmol）、炭酸セシウム４．５９ｇ（１４．１mmol）及び３，５−ジフルオロベンジルブロミド２．１４ｇ（１０．４mmol）の混合物を、８０℃で３時間加熱した。室温に冷ました後、水１５０mlを加え、続いてtert−ブチルメチルエーテル１５０mlで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を熱シクロヘキサン３０ml中で粉砕した。濾過して、粗標記化合物２．２ｇ（６４％）を明褐色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３７２（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１６】
ｂ）６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１１７】
【化１４】
2010514726.tif 000017
【０１１８】
ＤＭＦ ６５ml中の１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−２，２，２−トリフルオロ−エタノン２．２ｇ（６．５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（油中５０％）１．７ｇ（３６mmol）を室温で加えた。５分間撹拌した後、水０．５９ml（３３mmol）を滴下した。撹拌を室温で４５分間続けた。反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル１５０mlで希釈し、そして１M 水酸化ナトリウム水溶液１５０mlで２回抽出した。合わせた水層を、濃塩酸溶液でｐＨ１に酸性化し、そして酢酸エチル１５０mlで３回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を高真空下８０℃で乾燥させて、粗標記化合物２．０ｇ（９５％）を褐色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３２０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１１９】
酸３
６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１２０】
【化１５】
2010514726.tif 000018
【０１２１】
ａ）２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミド
一般手順ＩＩに従って、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンを２−クロロ−Ｎ−メチル−アセトアミド（市販）を用いてアルキル化して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３１９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２２】
ｂ）６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ−メチル−アセトアミドをＤＣＥ中に懸濁し、そしてナトリウムトリメチルシラノラート（２．２当量）で処理した。室温で２０分間振とうした後、混合物を減圧下で濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を収率２７％で得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６５．０（Ｍ−Ｈ＋）。
【０１２３】
酸４
６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１２４】
【化１６】
2010514726.tif 000019
【０１２５】
ａ）２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
ＤＭＦ ２０ml中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン（０．７５ｇ）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）１２８mg（１．１当量）を０℃で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次にジメチルアミノ−アセチルクロリド０．３２ml（１．１当量）を加えた。混合物を更に１時間撹拌し、次に水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド５９８mg（６１％）を白色の固体として得た。
【０１２６】
ｂ）６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸の調製に関して記載された手順を使用して、２−［６−クロロ−５−メチル−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド０．５０ｇから、６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．３８ｇ（７６％）を白色の固体として調製した。
【０１２７】
酸５
６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール
ジエチルエーテル５０ml中の６−クロロインドール（chlorindole）−２−カルボン酸エチルエステル２．００ｇ（８．９４mmol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム０．４７５ｇ（１２．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を４５分間加熱還流し、水１０ml、２M 水酸化ナトリウム水溶液１０ml及び水１０mlの連続添加により０℃でクエンチした。水層をtert−ブチルメチルエーテル（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗標記化合物（１．６４ｇ；１００％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１８０（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１２８】
ｂ）６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール
１，２−ジクロロエタン５ml中の（６−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）−メタノール１．６０ｇ（８．８１mmol）の溶液を、トリフルオロ酢酸８０．０mlとトリエチルシラン３２．０mlとの混合物に６５℃で加えた。５分後、反応混合物を室温に冷まし、そして水でクエンチした。水酸化ナトリウム水溶液（３２％）を加えることによりｐＨを１４に調整した。水層をtert−ブチルメチルエーテル（３×２００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュ−クロマトグラフィー（アミノプロピル修飾シリカゲル、ｎ−ヘプタン／酢酸エチル）により精製して、標記化合物（０．３９ｇ；２７％）を白色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：１６４（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１２９】
ｃ）１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン
１，２−ジクロロエタン２０ml中の６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール０．３８ｇ（２．３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸無水物０．３５ml（２．５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を２M 炭酸ナトリウム水溶液で３０分後にクエンチし、そしてジクロロメタン（３×１００ml）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物（０．５７ｇ；９５％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２６０（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１３０】
ｄ）６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【化１７】
2010514726.tif 000020
【０１３１】
４M 水酸化ナトリウム水溶液２１．７ml（８６．８mmol）中の１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン０．５７ｇ（２．２mmol）の溶液を、４５分間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を水で希釈し、そしてtert−ブチルメチルエーテル（２×５０ml）で抽出した。水層を０〜５℃に冷却し、濃塩酸水溶液で酸性化（ｐＨ１〜２）し、そして酢酸エチル（３×１００ml）で抽出した。合わせた酢酸エチル層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物（０．１４ｇ，３１％）をオフホワイトの固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：２０８（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１３２】
酸６
１−［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
ａ）｛２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１５０ml中の１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノン１１．５ｇ（４６．４mmol）の溶液に、カリウムtert−ブチラート６．２５ｇ（５５．７mmol）をゆっくりと加えた。温度を３２℃未満に保った。反応混合物を室温に冷まし、そして２０分間撹拌した。得られた褐色の懸濁液に２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル１２．４ｇ（５５．７mmol）をゆっくりと加えた。反応混合物を、１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−２，２，２−トリフルオロ−エタノンが完全に消費されるまで（これを薄層クロマトグラフィーによりモニターした）室温で撹拌した。tert−ブチルメチルエーテル３００mlで希釈し、続いて０．２M 塩酸水溶液２５０mlで洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテル２００mlで２回抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。残留物（明褐色の固体１９．５ｇ）を、温tert−ブチルメチルエーテル３００mlで粉砕した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により回収し、冷tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物１１．１ｇ（６１％）をオフホワイトの固体として得た。濾液を濃縮乾固した。残留物を温tert−ブチルメチルエーテル５０mlで粉砕した。室温に冷ました後、沈殿物を濾過により回収し、冷tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、そして減圧下で乾燥させて、標記化合物をさらに３．５ｇ（１９％）オフホワイトの固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８７（Ｍ−Ｈ＋、８７）。
【０１３３】
ｂ）｛２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
乾燥テトラヒドロフラン３６０ml中の｛２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エチル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル１４．１ｇ（３６．１mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の０．９１M カリウムヘキサメチルジシラジド溶液４４ml（４０mmol）を−７８℃でゆっくりと加えた。２０分間撹拌した後、ヨードメタン２．５ml（４０mmol）を−７８℃で加えた。撹拌を−７８℃で１５分間続けた。冷却浴を取り外し、そして混合物を室温でさらに３時間撹拌した。水でクエンチし、続いてロータリエバポレーター中で溶媒を蒸発させた。残留物を、水２００mlと塩化アンモニウム飽和水溶液１００mlとの混合物で希釈した。tert−ブチルメチルエーテル２５０mlで３回抽出した後、合わせた有機抽出物を氷冷０．２M 塩酸水溶液２００ml及びブライン１００mlで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、粗生成物１４．９ｇを褐色の油状物として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３４９（（Ｍ−Ｃ４Ｈ８）＋Ｈ＋、１００）。
【０１３４】
ｃ）１−［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸
【０１３５】
【化１８】
2010514726.tif 000021
【０１３６】
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド３８０ml中の粗｛２−［６−クロロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−インドール−１−イル］−エチル｝−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル１５．４ｇ（３８．０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（５０％、油中分散液）１１．０ｇ（２２８mmol）をゆっくりと加え、続いて水３．４０ml（１９０mmol）を１５〜２２℃で加えた。室温で１時間撹拌した後、水５００mlをゆっくりと加えた。混合物を、tert−ブチルメチルエーテル３００mlで２回洗浄した。合わせた有機層を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液３００mlで抽出した。合わせた水層を、氷冷４M 塩酸水溶液で０〜５℃にてｐＨ２に酸性化し、そして酢酸エチル４００mlで２回抽出した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮して、標記化合物１１．３ｇ（８４．３％）を明黄色の固体として得た。
ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３５１（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１３７】
実施例
アミドカップリング：
一般手順Ｉ：
ＣＨ２Ｃｌ２１０ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）、トリエチルアミン（１．３mmol）及びアミン誘導体（１mmol）を加える。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水中に注ぎ、そしてＣＨ２Ｃｌ２で抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【０１３８】
一般手順ＩＩ：
乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド２ml中のインドール−３−カルボン酸誘導体（０．１３mmol）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１４mmol）及びＴＢＴＵ又はＨＡＴＵ（０．１４mmol）の溶液に、アミン誘導体（０．１４mmol）を室温で加える。反応混合物を、２時間後０．５M 水酸化ナトリウム水溶液（２０ml）でクエンチし、そして酢酸エチル（２×３０ml）で抽出する。合わせた有機層を水（２×３０ml）及びブライン（１×３０ml）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮乾固する。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、式（Ｉ）のアミド誘導体を得る。
【０１３９】
インドール−Ｎ−アルキル化：
一般手順ＩＩＩ：
ＤＭＦ中の式（Ｉ−１）（式中Ｒ１はＨである）のインドールの撹拌した溶液に、ＮａＨ（油中６０％）２．１当量を加える。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に求電子試薬Ｒ１−Ｚ（１．１当量）を加える。混合物を６０℃で更に１４時間撹拌し、次に水中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。分取ＨＰＬＣにより精製して、Ｒ１がＨと異なる、式（Ｉ）の化合物を得た。
【０１４０】
実施例１
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１４１】
【化１９】
2010514726.tif 000022
【０１４２】
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
−  酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
実施例２
１−｛１−［６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１４４】
【化２０】
2010514726.tif 000023
【０１４５】
ジクロロメタン２ml中の６−クロロ−１−（３，５−ジフルオロ−ベンジル）−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．１０ｇ（０．３１mmol）及びＤＭＦ一滴の懸濁液に、シュウ酸クロリド０．０３２ml（０．３７mmol）を０℃で滴下した。混合物を室温に温まらせ、１時間撹拌し、その後ジクロロメタン１ml中の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン７４mg（０．３４mmol）及びトリエチルアミン６３mg（０．６２mmol）の溶液に室温で滴下した。一晩撹拌した後、反応混合物を濃縮し、そして残留物を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物７８mg（４８％）を明黄色の固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５２１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４６】
実施例３
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１４７】
【化２１】
2010514726.tif 000024
【０１４８】
一般手順ＩＩに従ったアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
−  酸：６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６５（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１４９】
実施例４
２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１５０】
【化２２】
2010514726.tif 000025
【０１５１】
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（ＣＡＳ：１６２２３−２５−９）、
−  酸：６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５２】
実施例５
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド
【０１５３】
【化２３】
2010514726.tif 000026
【０１５４】
乾燥ＤＭＦ中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロインドール−２−オン（１当量）の溶液を、ＮａＨ（１．１当量）で室温にて１５分間処理し、次に２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−アセトアミド（３．３当量）及びトリエチルアミン（３．３当量）の溶液で３回に分けて処理し、そして混合物を６０℃に６時間加熱した。濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５０７．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
実施例６
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド
【０１５６】
【化２４】
2010514726.tif 000027
【０１５７】
ａ）１−｛１−［１−（２−アミノ−エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
乾燥ＤＭＦ中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１当量）の溶液を、ＮａＨ（１．１当量）で０℃にて６０分間処理し、次に乾燥ＤＭＦ中の２，２−ジオキソ−２λ６−［１，２，３］オキサチアゾリジン−３−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．１当量）及びトリエチルアミン（１．１当量）の溶液を加え、そして混合物を室温で２時間撹拌した。濃縮後、混合物をジオキサン（５当量）中の４M ＨＣｌで５０℃にて１時間処理し、蒸発乾固し、そして酢酸エチルと１N ＮａＨＣＯ３との間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、分離し、蒸発させ、そして粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ）に付して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
ｂ）Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］メタンスルホンアミド
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の１−｛１−［１−（２−アミノ−エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１当量）の溶液を、メタンスルホニルクロリド（１．１当量）及びトリエチルアミンで室温にて１５時間処理した。Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、続いて濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５１５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
実施例７
Ｎ−［２−（６−クロロ−３−｛［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−１Ｈ−インドール−１−イル）エチル］アセトアミド
【０１６０】
【化２５】
2010514726.tif 000028
【０１６１】
乾燥ＣＨ２Ｃｌ２中の１−｛１−［１−（２−アミノ−エチル）−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（１当量）の溶液を、アセチルクロリド（１．１当量）及びトリエチルアミンで室温にて１５時間処理した。Ｈ２Ｏでクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２中に抽出し、続いて濃縮し、そして分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４７９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
実施例８
１−［１−（６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１６３】
【化２６】
2010514726.tif 000029
【０１６４】
一般手順ＩＩに従ったアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−インドール−２−オン、
−  酸：６−クロロ−２−メチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４０６（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１６５】
実施例９
３−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン
【０１６６】
【化２７】
2010514726.tif 000030
【０１６７】
一般手順ＩＩに従ったアミドカップリング：
−  アミン：３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（調製はＷＯ９５／２８３９７に記載）、
−  酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３９４（Ｍ−Ｈ＋、１００）。
【０１６８】
実施例１０
２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−ベンゾオキサゾール−３−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−Ｎ−メチル−アセトアミド
【０１６９】
【化２８】
2010514726.tif 000031
【０１７０】
一般手順ＩＩに従ったアミドカップリング：
−  アミン：３−ピペリジン−４−イル−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン（調製はＷＯ９５／２８３９７に記載）、
−  酸：６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１７１】
実施例１１
１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１７２】
【化２９】
2010514726.tif 000032
【０１７３】
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
−  アミン：（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−イル）−メタノン、
−  酸：６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：３８０．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７４】
実施例１２
２−（３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ−メチルアセトアミド
【０１７５】
【化３０】
2010514726.tif 000033
【０１７６】
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
−  アミン：１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン、
−  酸：６−クロロ−１−メチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７７】
実施例１３
２−（３−｛［４−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］カルボニル｝−６−クロロ−１Ｈ−インドール−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
【０１７８】
【化３１】
2010514726.tif 000034
【０１７９】
一般手順Ｉに従ったアミドカップリング：
−  アミン：１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール、
−  酸：６−クロロ−１−ジメチルカルバモイルメチル−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸、
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８０】
実施例１４
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
ａ）（２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
ジクロロメタン４ml中の１−［２−（tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−エチル］−６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボン酸０．２０ｇ（０．５７mmol）、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１１ml（０．６３mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド二滴の溶液に、シュウ酸クロリド０．０６０ml（０．７４mmol）を０〜５℃で加えた。添加完了後、反応混合物を室温に温まらせ、そして３時間撹拌した。ジクロロメタン２ml中の１，３−ジヒドロ−１−（ピペリジン−４−イル）−（２Ｈ）−インドール−２−オン０．１５ｇ（０．６８mmol）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン０．１１ml（０．６３mmol）の溶液を加えた。室温で１５分間撹拌した後、シリカゲルを反応混合物に加え、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をシリカゲルカラムに移した。溶離して、標記化合物０．２６ｇ（８２％）をオフホワイトの固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：５５１（Ｍ＋Ｈ＋、３９）。
【０１８１】
ｂ）１−｛１−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩
【０１８２】
【化３２】
2010514726.tif 000035
【０１８３】
メタノール中の１．２５M 塩酸溶液３．６ml（４．５mmol）中の（２−｛６−クロロ−３−［４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−インドール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボニル］−インドール−１−イル｝−エチル）−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル０．２５ｇ（０．４５mmol）の溶液を、５０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固して、標記化合物０．２１ｇをオフホワイトの固体として得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８４】
実施例１５
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
【０１８５】
【化３３】
2010514726.tif 000036
【０１８６】
アセトニトリル１０ml中の１−［１−（６−クロロ−１Ｈ−インドール−３−カルボニル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン０．４０ｇ（１．０mmol）、１−クロロ−２−ジメチルアミノエタン塩酸塩０．１６ｇ（１．１mmol）及び炭酸セシウム０．６９ｇ（２．１mmol）の懸濁液を、５０℃で一晩加熱した。室温に冷ました後、反応混合物を、０．５M 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物０．１８ｇ（３９％）を得た。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４６６（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１８７】
実施例１６
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩
【０１８８】
【化３４】
2010514726.tif 000037
【０１８９】
１−｛１−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−カルボニル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン塩酸塩の調製に関して記載された手順に従って、工程ａ）で、１，３−ジヒドロ−１−（ピペリジン−４−イル）−（２Ｈ）−インドール−２−オンの代わりに１−（４−ピペリジル）−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール塩酸塩を、そして２．２モル当量の代わりに合計３．２モル当量のＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、標記化合物を調製した。
ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４３７（Ｍ＋Ｈ＋、１００）。
【０１９０】
実施例１７
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン
【０１９１】
【化３５】
2010514726.tif 000038
【０１９２】
及び
実施例１８
（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−メタノン
【０１９３】
【化３６】
2010514726.tif 000039
【０１９４】
メタノール４ml中の（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−メチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン塩酸塩０．２０ｇ（０．４１mmol）、トリエチルアミン０．０５７ml（０．４１mmol）及びパラホルムアルデヒド０．１０ｇ（３．３mmol）の混合物を、７時間加熱還流した。０℃に冷却した後、シアノ水素化ホウ素ナトリウム０．０５２ｇ（０．８２mmol）を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。１M 水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、続いて酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより、（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−［６−クロロ−１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−インドール−３−イル］−メタノン０．０４０ｇ（２２％）を白色の固体として（ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４５１（Ｍ＋Ｈ＋、１００））、そして（４−ベンゾトリアゾール−１−イル−ピペリジン−１−イル）−（７−クロロ−２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−１０−イル）−メタノン０．１１ｇ（６０％）を白色の固体として（ＥＳ−ＭＳ  ｍ／ｅ（％）：４４９（Ｍ＋Ｈ＋、１００））得た。
【国際調査報告】
2010514726.tif 000044
2010514726.tif 000045