(57)【要約】  本発明は、イミダゾール−５−カルボン酸誘導体の薬学的に許容される塩の形態、その製造方法及び医薬組成物を提供する。本発明の塩は、水、メタノールなどの通常の溶媒への溶解性が良好で、かつ動物生体内で良好な生物学的利用能を持ち、高血圧治療用の通常の製剤の開発に適用できる。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩：
【化１】
2010511636.tif 000022
式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され；
ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨから選択される１〜３の置換基で置換されたものであり；
Ｍは金属イオン又はアンモニウムイオンである。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ｒが、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項４】
Ｒが、イソプロピル基であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項５】
前記塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であることを特徴とする請求項４に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が、カリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩であることを特徴とする請求項５に記載の塩。
【請求項７】
以下の工程を含む、一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩を製造する方法：
（ａ）不活性有機溶媒中にて、式（ＩＩ）の化合物を、金属イオン又はアンモニウムイオンを提供可能な試薬と反応させることにより、式（Ｉ）で表される塩を形成する工程；
【化２】
2010511636.tif 000023
式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され、
ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨから選択される１〜３の置換基で置換されたものであり、
Ｍは金属イオンまたはアンモニウムイオンである。
【請求項８】
（ｂ）反応混合物から式（Ｉ）で表される塩を分離する工程を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の塩とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
抗高血圧薬物の製造のための請求項１に記載の塩の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、イミダゾール−5−カルボン酸誘導体の薬学的に許容される塩の形態、その製造方法及び医薬組成物に関する。イミダゾール−5−カルボン酸系誘導体の塩形成方法について研究することにより、これらの化合物の新規形態を得、溶解性の低下に起因する製剤プロセスの複雑化の問題を効果的に解決した。
【背景技術】
【０００２】
アンジオテンシンＩＩはレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＡＳ）における主要な血管収縮ホルモンであって、多種の慢性疾患において病理生理学の面で重要な作用を果たす。アンジオテンシンＩＩは多くの組織に存在し、その生成経路は主に以下の通りである。アンジオテンシノーゲンはレニンの作用によって、わずかな血管収縮作用を持つデカペプチドであるアンジオテンシンＩ（ＡｎｇＩ）に変換され、さらにアンジオテンシン変換酵素の作用によって、オクタペプチドであるアンジオテンシンＩＩ（ＡｎｇＩＩ）に変換される。ＡｎｇＩＩはレニン−アンジオテンシン−アルドステロン系（ＲＡＳ）の最終の生理活性物質であり、特異的なアンジオテンシンＩＩ（ＡＴＩＩ）受容体に結合することで、血管収縮、血圧上昇などの生理作用を果たすことができる。
【０００３】
ＥＰ０２５３３１０に一連のイミダゾール誘導体が開示され、米国のデュポン社の研究により、番号ＤＵＰ７５３の化合物は良好な血圧降下作用を持つことが見出され、そして、１９９４年に市販許可が得られ、それは、最初の非ペプチド系ＡｎｇＩＩ受容体拮抗薬であるロサルタンカリウムとなった。ロサルタンカリウムは選択的に血管平滑筋におけるアンジオテンシンＩＩのタイプＩ受容体に対する作用を阻害して血管収縮を抑制することにより、血管を拡張させ、血圧降下の作用を果たす。
【０００４】
ロサルタンカリウムの開発と市販に従い、各医薬研究機構や会社は次々とＡｎｇＩＩ受容体拮抗薬の構造学研究を行い始めた。ＵＳ５１９６４４４に一連のベンズイミダゾール誘導体及びそれらの製造方法が開示され、これらの誘導体はアンジオテンシンＩＩ拮抗活性と抗高血圧活性を持つことから、高血圧の治療に用いられる。とりわけ、カンデサルタンは日本の武田社により開発され、１９９７年に市販されることになった。これは、生体内にて、エステル基が離脱し、その活性代謝物に加水分解され、血圧降下作用を発揮する。
【０００５】
ＵＳ５６１６５９９にロサルタンの構造と相似の一連の１−ビフェニルメチルイミダゾール誘導体が開示され、それらの構造上の最大の変化は、ロサルタンのイミダゾール環の４位の塩素原子が１−ヒドロキシ−１−メチルエチルに、その５位がカルボキシ基、ヒドロキシ基またはエステルもしくはアミドといったプロドラッグ構造に変換されたことである。それらは良好な血圧降下作用を持つことが実証され、日本の三共社によりオルメサルタンとして開発され、市販されることになった。
【０００６】
ＰＣＴ／ＣＮ２００６００１９１４に一連のイミダゾール−５−カルボン酸系誘導体が記述されている。イミダゾール環の５位がアシラール構造であることが、その構造上の特徴である。これらの化合物は動物生体内で良好な血圧降下活性を示す。他のＡｎｇＩＩ受容体拮抗薬と比べて、これらのイミダゾール−５−カルボン酸系誘導体は毒性がより低いという利点がある。
【０００７】
しかし、これらのイミダゾール−５−カルボン酸誘導体の研究にて、それらが通常の溶媒に溶解しにくいという特徴を持つため、これらの化合物の水溶性を固体分散技術などの薬剤学的な方法で向上させる必要があり、製剤プロセスの複雑化を招くことがわかった。したがって、イミダゾール−５−カルボン酸系誘導体の新規形態を開発し、それらの溶解性の低下の問題を解決することで、通常の製剤プロセスに適合させ、より望ましい抗高血圧薬物を製造することが切望されている。
【発明の概要】
【発明の詳細な説明】
【０００８】
[発明の内容]
本発明の目的は、溶解性が改善されたイミダゾール−5−カルボン酸系誘導体の塩ならびにその製造方法および使用を提供することにある。
【０００９】
本発明の第一の側面は、一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2010511636.tif 000002
【００１０】
式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され；
ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨから選択される１〜３の置換基で置換されたものであり；
Ｍは金属イオン又はアンモニウムイオンである。
【００１１】
他の好ましい例において、ＲはＣ２−Ｃ４の直鎖状又は分岐状のアルキル基から選ばれる。
【００１２】
他の好ましい例において、Ｒはエチル基、イソプロピル基及びｔ−ブチル基から選ばれる。
【００１３】
他の好ましい例において、Ｒはイソプロピル基である。
【００１４】
他の好ましい例において、前記塩は、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩又はカルシウム塩である。
【００１５】
本発明の第二の側面は、以下の工程を含む、一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する：
（ａ）不活性有機溶媒中にて、式（ＩＩ）の化合物を、金属イオン又はアンモニウムイオンを提供可能な試薬と反応させることにより、式（Ｉ）で表される塩を形成する工程；
【化２】
2010511636.tif 000003
【００１６】
式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され、
ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨから選択される１〜３の置換基で置換されたものであり、
Ｍは金属イオンまたはアンモニウムイオンである。
【００１７】
他の好ましい例は、さらに、以下の工程を含む：（ｂ）反応混合物から式（Ｉ）で表される塩を分離する工程。
【００１８】
工程（ｂ）にて、反応液から直接に固体産物を得ること、または、反応液を減圧濃縮して固体産物の粗製品を取得し、有機溶媒で再結晶して目的産物を得ることがより好ましい。
【００１９】
他の好ましい例において、前記金属イオンは、アルカリ金属イオン又はアルカリ土類金属イオンである。
【００２０】
他の好ましい例において、前記金属イオンを提供可能な試薬は、トリメチルシラノール塩、２−エチルヘキサン酸塩、炭酸塩及び金属塩化物から選択される。
【００２１】
本発明の第三の側面は、薬学的に許容される担体と、本発明に係る式（Ｉ）の塩とを含有する医薬組成物を提供する。
【００２２】
本発明の第四の側面は、抗高血圧薬物の製造のための式（Ｉ）で表される塩の使用を提供する。
【００２３】
本発明の第五の側面は、アンジオテンシンＩＩタイプＩ受容体を阻害することで軽減又は治療できる疾患の治療方法を提供し、当該方法は、治療が必要な患者に０．０５−３０ｍｇ／ｋｇ体重／日の式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩を投与する工程を含む。
【００２４】
他の好ましい例において、前記塩はアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩である。
【００２５】
他の好ましい例において、前記疾患は高血圧である。
【００２６】
[具体的な実施形態]
本発明者らは幅広く深く検討した結果、イミダゾール−5−カルボン酸系誘導体の特定の塩類（特に、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩）の溶解性は非常に良いことを見出し、これに基づいて本発明を完成させた。
【００２７】
[薬学的に許容される塩]
本文に用いられる「本発明の化合物」または「本発明の塩」は交換的に使用でき、いずれも式(ＩＩ)の化合物から形成する式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩、特にアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を示す。具体的には、本発明の化合物は一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール−5−カルボン酸系誘導体の薬学的に許容される塩である。
【化３】
2010511636.tif 000004
【００２８】
式中、Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状又は分岐状のアルキル基及びＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され、ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、またはＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＨから選ばれる１〜３個の置換基で置換されたものであり、
Ｍは金属イオン又はアンモニウムイオンである。
【００２９】
他の好ましい例において、Ｒは、Ｃ２−Ｃ４の直鎖状又は分岐状のアルキル基が好ましく、エチル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基がより好ましい。
【００３０】
本発明において、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル（即ち、Ｒ＝イソプロピル基）の薬学的に許容される塩の形態が最も好ましい。
【００３１】
本発明において、薬学的に許容される塩の形態とは、相対的に無毒の塩を意味する。好ましくは、イミダゾール−５−カルボン酸系誘導体のカリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、マグネシウム塩、カルシウム塩、亜鉛塩のようなアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩であり、より好ましくはカリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩である。
【００３２】
特に好ましくは、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステルのカリウム塩、ナトリウム塩又はカルシウム塩である。
【００３３】
[製造方法]
さらに、本発明は、一般式（１）で表されるイミダゾール−５−カルボン酸系誘導体を原料としてこれらの薬学的に許容される塩（特にアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）を製造する方法であって、（ａ）不活性有機溶媒にて、式（Ｉ）の化合物を、金属イオンを提供可能な試薬と反応させることにより、式（Ｉ）で表される塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）を形成する工程を含む方法を提供する。
【化４】
2010511636.tif 000005
【００３４】
具体的な一例において、該当方法は以下を含む：
（ｉ）有機溶媒にて、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステルを、金属イオンを提供可能な試薬と反応させること、
（ｉｉ）反応液から直接的に固形産物を得ること、または、反応液を減圧濃縮して固形産物の粗製品を得ること、
（ｉｉｉ）有機溶媒で再結晶し、目的産物を得ること。
【００３５】
本発明の方法に用いられる金属イオン（又はアンモニウムイオン）を提供可能な試薬は、有機酸塩、有機塩基類、無機塩基類、金属塩化物類などを含む。
【００３６】
有機酸塩は、ドデシルリン酸塩、ヘキサデシルリン酸塩、酢酸塩、２−エチルヘキサン酸塩などを含み、例えば、ドデシルリン酸ナトリウム、ドデシルリン酸カリウム、ヘキサデシルリン酸ナトリウム、ヘキサデシルリン酸カリウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、２−エチルヘキサン酸ナトリウム、２−エチルヘキサン酸カリウムなどを含む。
【００３７】
有機塩基類は、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、ナトリウムメタンチオラート、カリウムメタンチオラート、ナトリウムメチルシリコネート、カリウムメチルシリコネート、ナトリウムトリメチルシラノレート、カリウムトリメチルシラノレートなどを含む。
【００３８】
無機塩基類は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸亜鉛、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素マグネシウム、炭酸水素亜鉛、炭酸水素リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウムなどを含む。
【００３９】
金属塩化物は、塩化カルシウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛などを含む。
【００４０】
通常、前述の製造過程は温度制御反応であり、反応温度の選択は異なる塩形成反応に対して無視できない影響を与える。反応温度は通常０℃〜８０℃、好ましくは０℃〜５０℃である。
【００４１】
反応終了後、本発明の化合物を通常の方法で分離または精製してよい。例えば、固形産物を直接に析出させてもよく、または溶液を減圧濃縮して固形産物を得てもよい。粗製品に対しては、例えば少量の酢酸エチルで洗浄後、有機溶媒で再結晶すれば、本発明に係る塩が得られる。
【００４２】
[医薬組成物および投与方法]
本発明の化合物はヒトへの投与に適しており、経口、直腸内、非胃腸（静脈内、筋肉内又は皮下）、局所の投与ができる。前記化合物は単独で投与されてもよく、または他の薬学的に許容される化合物と併用されてもよい。なお、本発明の化合物は混合して投与されても良い。
【００４３】
経口投与のための固形剤形はカプセル剤、錠剤、丸剤、散剤及び顆粒剤を含む。これらの固形剤形において、活性化合物は例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウムなどの一般の不活性賦形剤（又は担体）の少なくとも１種と混合され、或いは以下の成分と混合される：（ａ）例えば澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、ケイ酸などの充填剤又は相溶化剤；（ｂ）例えばヒドロキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース、アラビアゴムなどの結合剤；（ｃ）例えばグリセリンなどの保湿剤；（ｄ）例えば寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉又はタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩、炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（ｅ）例えばパラフィンなどの徐溶化剤；（ｆ）例えば四級アンモニウム化合物などの吸収促進剤；（ｇ）セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリンなどの湿潤剤；（ｈ）例えばカオリンなどの吸着剤；及び（ｉ）例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物などの潤滑剤。カプセル剤、錠剤、丸剤の剤形には、緩衝剤を含んでもよい。
【００４４】
錠剤、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、顆粒剤などの固体剤形は、腸溶コーティングまたは当業者に既知の材料といったコーティングまたはシェルを用いて製造することができる。これらは乳濁剤を含有してもよい。そして、当該組成物における活性化合物または化合物は徐放の方式で消化管内の一部で放出されてもよい。使用できる埋込成分の実例はポリマー物質とワックス物質である。必要に応じて、活性化合物は前記賦形剤のうちの１種又は多種とマイクロカプセルの形態を形成してもよい。
【００４５】
経口投与に用いられる液状剤形は薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ又はチンキ剤を含有する。活性化合物以外に、液状剤形は本分野で通常使用される水や他の溶媒、溶解補助剤、乳化剤などの不活性希釈剤を含有してもよい。例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、１，３−ブタンジオール、ジメチルホルムアミド並びに油、特に綿実油、落花生油、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油又はこれらの混合物などがある。
【００４６】
組成物はこれらの不活性希釈剤以外に、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、矯味剤、香料などの助剤を含有してもよい。
【００４７】
懸濁液は活性化合物以外に、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微晶質セルロース、アルミニウムメトキシド、寒天又はこれらの混合物などの懸濁剤を含有してもよい。
【００４８】
非胃腸注射に用いられる組成物は、生理的に許容される無菌の含水又は無水の溶液、分散液、懸濁液、エマルジョン、或いは再溶解して無菌の注射可能な溶液又は分散液になるための無菌粉末を含有してもよい。適切な含水又は非水性の担体、希釈剤、溶媒、賦形剤は、水、エタノール、ポリオール及びそれらの適切な混合物を含む。
【００４９】
局所投与に用いられる本発明の化合物の剤形は、軟膏剤、散剤、貼付剤、スプレー剤及び吸入剤を含む。活性成分は無菌条件で、生理的に許容される担体及び任意の防腐剤、緩衝剤、或いは必要に応じて駆出剤と混合される。
【００５０】
本発明の化合物は単独で投与されてもよく、または他の薬学的に許容される化合物と併用されてもよい。
【００５１】
医薬組成物を使用するときには、安全有効量の本発明の化合物を治療が必要な哺乳動物（例えばヒト）に投与する。投与時の投与量は薬学的に有効な投与量であり、体重６０ｋｇのヒトにとって、一日の投与量は通常１〜１０００ｍｇ、好ましくは２０〜５００ｍｇである。もちろん、具体的な投与量については、投与経路、患者の健康状況などの要因を考えるべきである。これらは全て、熟練医師の技術の範囲に含まれる。
【００５２】
本発明の主な利点は、以下の通りである：
（ａ）本発明の塩は、水、メタノールなどの通常の溶媒への溶解性が良好で、通常の製剤に適している；
（ｂ）本発明の塩は、動物生体内で良好な生物学的利用能を持つことが判明している。
【００５３】
よって、本発明の化合物は、優れた抗高血圧薬物として開発され、臨床応用に適している。
【００５４】
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いるもので、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例に特に具体的な条件を説明しない試験方法は通常の条件、或いはメーカー推奨の条件で行われる。特に説明しない限り、すべての部分および百分率は、重量部と重量百分率である。
【実施例】
【００５５】
[実施例１]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル（化合物１）
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸（ＵＳ５１３８０６９に記載の方法で製造された）をトリフェニルクロロメタンと反応させ、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸を得た。１００ｍｌの一つ口フラスコに２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１−トリフェニルメチル−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸を０．５２３ｇ、Ｋ２ＣＯ３を０．１２４ｇ、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを５ｍｌ、順次添加し、室温で２０分攪拌し、室温でイソプロポキシカルボン酸クロロメチル０．５６２ｇを添加し、４５−５０℃で１６時間反応させた。反応終了後、ろ過し、ろ液に水３０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで２回抽出し、有機層を乾燥させ、濃縮後、油状物が１．７２４ｇ得られた。精製せずに、そのまま以下の反応に用いた。
【００５６】
さらに、ジオキサンを１０ｍｌ、４ｍｏｌ／Ｌの塩酸溶液５ｍｌを加え、室温で１６時間反応させた。反応を終止させ、炭酸水素ナトリウム水溶液を入れ、反応液のｐＨを６−７に調節すると、懸濁した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、さらに乾燥、濃縮し、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステルが０．４３６ｇ得られた。
【００５７】
1H-NMR: (CDCl3)
δH(ppm): 0.89(t, 3H, J=14.6), 1.24(d, 6H, J=6.3), 1.37(m, 2H, J=22.1), 1,69(m, 2H, J=30.5), 2.64(t, 2H, J=15.5), 4.81(m, 1H, J=12.4), 5.54(s, 2H), 5.86(s, 2H), 6.95-7.64(8H), 8.08(d, 1H, J=7.42)
ESI(+)m/z: 552.7
Mp: 134.5-136℃。
【００５８】
[実施例２]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩（化合物２）
【化５】
2010511636.tif 000006
【００５９】
１００ｍｌの三つ口フラスコに、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル２．５０ｇ（４．５２ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２５ｍｌを入れ、攪拌し溶解させた後、１５ｍｌのＴＨＦに溶解されたカリウムトリメチルシラノレート０．６４５ｇ（４．５２ｍｍｏｌ、含有量９０％、アルドリッチ社）を入れ、室温２８℃で１７時間反応させた。
【００６０】
反応終了後、反応液に少量の白色綿状物があった。ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、白色の固形粗製品を得た。イソプロピルエテールとエタノール（３：１  ｖ／ｖ）の混合溶液で再結晶し、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩が１．４２ｇ得られ、収率は５３％であった。
【００６１】
Mp：  189.5〜189.7℃
【表１】
2010511636.tif 000007
【表２】
2010511636.tif 000008
【００６２】
[実施例３]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩（化合物２）
【化６】
2010511636.tif 000009
【００６３】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステルを２．０ｇ（３．６２ｍｍｏｌ）取り、２０ｍｌのイソプロパノールに溶解させ、室温（２５℃）で１５％の２−エチルヘキサン酸カリウム４．８３ｇ（３．９８ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、７５℃まで昇温し、１７時間反応させた。
【００６４】
加熱を終止し、室温まで放冷し、４８時間静置すると、少量の白色固体が析出した。ろ過し、白色の固体が０．５１ｇ得られ、収率は２４％であった。精製されて、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩が得られた。
【００６５】
[実施例４]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩（化合物２）
【化７】
2010511636.tif 000010
【００６６】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル２．２１２ｇ（４ｍｍｏｌ）に、無水エタノール１５ｍｌを加え、さらに炭酸カリウム０．２７６ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、３０℃まで昇温し、２０時間反応させ、反応終了後、ろ過し、ろ液を乾燥になるまで減圧濃縮し、白色の固体を得、エタノール−イソプロピルエーテルで再結晶し、精製された産物である２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩が１．６３ｇ得られ、収率は６９％であった。
【００６７】
[実施例５]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，ナトリウム塩（化合物３）
【化８】
2010511636.tif 000011
【００６８】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステルを２．５ｇ（４．５３ｍｍｏｌ）取り、室温の環境で、金属ナトリウムにて乾燥させた無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１５ｍｌに溶解し、１．０Ｍのナトリウムトリメチルシラノレートの塩化メチレン溶液４．６ｍｌを加え、２５℃で２４時間反応させた。さらに、反応液を体積が１／２になるまで濃縮し、４８時間静置すると、白色の固体が析出した。ろ過後、産物の粗製品が０．９２３ｇ得られ、収率は３５．５％であった。エタノール−イソプロピルエーテルで再結晶して、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，ナトリウム塩が０．５６３ｇ得られた。
【００６９】
Ｍｐ：９３．０〜９６．８℃
【表３】
2010511636.tif 000012
【表４】
2010511636.tif 000013
【００７０】
[実施例６]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，ナトリウム塩（化合物３）
【化９】
2010511636.tif 000014
【００７１】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル２．２１２ｇ（４ｍｍｏｌ）に、無水メタノール１５ｍｌを加え、さらに炭酸ナトリウム０．２１２ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、４０℃まで昇温し、２０時間反応させ、反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して乾燥させ、白色の固体を得、エタノール−イソプロピルエーテルで再結晶し、精製された産物である２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，ナトリウム塩が１．４０ｇ得られ、収率は６１％であった。
【００７２】
[実施例７]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カルシウム塩（化合物４）
【化１０】
2010511636.tif 000015
【００７３】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル２．２１２ｇ（４ｍｍｏｌ）に、無水メタノール１５ｍｌを加え、さらに水酸化カルシウム０．１４８ｇ（２ｍｍｏｌ）を加え、３０℃まで昇温し、２０時間反応させ、反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して乾燥させ、白色の固体を得、アセトン−イソプロピルエーテルで再結晶し、精製された産物である２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カルシウム塩が１．７７ｇ得られ、収率は７７．１％であった。
【００７４】
Ｍｐ：１５６．２〜１５６．７℃
【表５】
2010511636.tif 000016
【表６】
2010511636.tif 000017
【００７５】
[実施例８]
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カルシウム塩（化合物４）
【化１１】
2010511636.tif 000018
【００７６】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル２．２１２ｇ（４ｍｍｏｌ）に、無水メタノール２５ｍｌを加え、さらに無水塩化カルシウム０．２２２ｇ（２ｍｍｏｌ）とピリジン０．３６ｇ（４．５ｍｍｏｌ）を加え、３０℃まで昇温し、１７時間反応させ、反応終了後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮して乾燥させ、白色の固体を得、エタノール−イソプロピルエーテルで再結晶し、精製された産物である２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カルシウム塩が１．０１ｇ得られ、収率は４４．０％であった。
【００７７】
［実施例９］
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カルシウム塩（化合物４）
【化１２】
2010511636.tif 000019
【００７８】
２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カリウム塩５９１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）を水５ｍｌに溶解させ、室温でＣａＣｌ２水溶液（１２２ｍｇを水２ｍｌに溶解させた）をゆっくり加えると、白色の懸濁が生じた。添加終了後、２時間攪拌し、減圧濃縮して乾燥させ、白色の固体を得、エタノール−イソプロピルエーテルで再結晶し、白色の産物である２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸，１−［（イソプロポキシ）カルボニルオキシ］メチルエステル，カルシウム塩が２５７ｍｇ得られ、収率は４５％であった。
【００７９】
［実施例１０  溶解性試験］
上記の通り製造した各化合物を秤量し、所定の容量の溶媒に入れ、５分間ごとに３０秒間激しく振盪し、３０分間内の溶解状況を観察した。溶解性は以下の通り記述される：
易溶：  化合物１ｇは１ｍｌ〜１０ｍｌの溶媒に溶解できる、
溶解：  化合物１ｇは１０ｍｌ〜３０ｍｌの溶媒に溶解できる、
少量溶解：  化合物１ｇは３０ｍｌ〜１００ｍｌの溶媒に溶解できる、
微量溶解：  化合物１ｇは１００ｍｌ〜１０００ｍｌの溶媒に溶解できる。
【表７】
2010511636.tif 000020
【００８０】
[実施例１１  化合物の生体における代謝変換]
各化合物を２０ｍｇ／ｋｇの投与量で経口で胃に灌入することで、ＳＤラットに投与した。投与後、異なる時点で眼窩採血し、前処理した後、ＨＰＬＣ法で血漿における親化合物の量を分析した。その結果、血液においては親化合物を検出できなかったが、２−ブチル−４−クロロ−１−［２’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）１，１’−ビフェニル−メチル］イミダゾール−５−カルボン酸（ＥＸＰ３１７４と略称する）の薬物血中濃度が次第に増大した。構造の特徴から、各化合物は生体内で迅速にＥＸＰ３１７４に変換することが推定された。したがって、ＥＸＰ３１７４を化合物の生体内における吸収の指標とする。
【００８１】
［実施例１２  ＳＤラットでの薬物吸収試験］
ラットの静脈内投与：健康なＳＤラットに、ＥＸＰ３１７４を７．９ｍｇ／ｋｇの投与量でラットの尾静脈より注射投与し（投与容積は１０ｍｌ／ｋｇ）、投与前と投与後の異なる時点で眼窩静脈叢から採血し、単離して血漿とした。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を用いて血漿におけるＥＸＰ３１７４の濃度を測定し、薬物濃度−時間曲線からＥＸＰ３１７４の薬物動態パラメータを算出した。
【００８２】
ラットの胃灌入投与：健康なＳＤラットのそれぞれに、前述のＥＸＰ３１７４と同様のモル投与量で各化合物を投与し、投与後の異なる時点で採血し、単離して血漿とした。液体クロマトグラフィー−タンデム質量分析法を用いて血漿における化合物の活性代謝物であるＥＸＰ３１７４の濃度を測定し、薬物濃度−時間曲線から代謝物であるＥＸＰ３１７４の薬物動態パラメータを算出した。
【００８３】
ラットでの動物試験により得られた化合物のＴｍａｘ、生物学的利用能は以下の通りであった。
【表８】
2010511636.tif 000021
【００８４】
[実施例１３  医薬組成物]
化合物２  ２３ｇ
澱粉  １４０ｇ
微晶質セルロース  ６７ｇ
上記の物質を通常の方法で均一に混合後、通常のゼラチンカプセルに充填し、１０００個のカプセルを得た。
【００８５】
同様の方法で化合物３および４のカプセルをそれぞれ製造した。
【００８６】
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の改変または修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれると理解される。
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月25日(2009.9.25)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩：
【化１】
2010511636.tif 000024
式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され；
ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨから選択される１〜３の置換基で置換されたものであり；
Ｍは金属イオン又はアンモニウムイオンである。
【請求項２】
Ｒが、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基から選択されることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項３】
Ｒが、エチル基、イソプロピル基およびｔ−ブチル基からなる群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項４】
Ｒが、イソプロピル基であることを特徴とする請求項１に記載の塩。
【請求項５】
前記塩が、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩であることを特徴とする請求項４に記載の塩。
【請求項６】
前記塩が、カリウム塩、ナトリウム塩またはカルシウム塩であることを特徴とする請求項５に記載の塩。
【請求項７】
以下の工程を含む、一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩を製造する方法：
（ａ）不活性有機溶媒中にて、式（ＩＩ）の化合物を、金属イオン又はアンモニウムイオンを提供可能な試薬と反応させることにより、式（Ｉ）で表される塩を形成する工程；
【化２】
2010511636.tif 000025
式中、
Ｒは、水素、Ｃ１−Ｃ４の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基またはＣ３−Ｃ７のシクロアルキル基から選択され、
ここにおいて、前記アルキル基またはシクロアルキル基は、非置換のものであり、または、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＯＨから選択される１〜３の置換基で置換されたものであり、
Ｍは金属イオンまたはアンモニウムイオンである。
【請求項８】
（ｂ）反応混合物から式（Ｉ）で表される塩を分離する工程を含むことを特徴とする請求項７に記載の方法。
【請求項９】
薬学的に許容される担体と請求項１に記載の塩とを含む医薬組成物。
【請求項１０】
抗高血圧薬物の製造のための請求項１に記載の塩の使用。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００９】
本発明の第一の側面は、一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩を提供する：
【化１】
2010511636.tif 000026
【手続補正３】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１５】
本発明の第二の側面は、以下の工程を含む、一般式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩を製造する方法を提供する：
（ａ）不活性有機溶媒中にて、式（ＩＩ）の化合物を、金属イオン又はアンモニウムイオンを提供可能な試薬と反応させることにより、式（Ｉ）で表される塩を形成する工程；
【化２】
2010511636.tif 000027
【手続補正４】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００２７
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００２７】
[薬学的に許容される塩]
本文に用いられる「本発明の化合物」または「本発明の塩」は交換的に使用でき、いずれも式(ＩＩ)の化合物から形成する式（Ｉ）で表される薬学的に許容される塩、特にアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩を示す。具体的には、本発明の化合物は一般式（Ｉ）で表されるイミダゾール−5−カルボン酸系誘導体の薬学的に許容される塩である。
【化３】
2010511636.tif 000028
【手続補正５】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３３
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３３】
[製造方法]
さらに、本発明は、一般式（１）で表されるイミダゾール−５−カルボン酸系誘導体を原料としてこれらの薬学的に許容される塩（特にアルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）を製造する方法であって、（ａ）不活性有機溶媒にて、式（ＩＩ）の化合物を、金属イオンを提供可能な試薬と反応させることにより、式（Ｉ）で表される塩（例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩又はアルカリ土類金属塩）を形成する工程を含む方法を提供する。
【化４】
2010511636.tif 000029
【国際調査報告】
2010511636.tif 000030
2010511636.tif 000031
2010511636.tif 000032
2010511636.tif 000033
2010511636.tif 000034
2010511636.tif 000035
2010511636.tif 000036
2010511636.tif 000037