(57)【要約】  本発明は、新規２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、及びホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害とホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性に関連する疾患を治療するための、特に高増殖性疾患及び／又は血管形成疾患を治療するための、単独の薬剤としての又は他の活性成分と組合せた、これらの化合物又は組成物の使用に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式：
【化１】
2010511718.tif 000080
[式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5’）であり；
Ｒ2は、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、Ｒ5とＲ5’は同じかまたは異なり、独立に水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、又はＲ5とＲ5’は、これらが結合した窒素原子とともに、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を場合により含有する３〜７員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換されてよく、又はＲ4とＲ5は、これらが結合した原子とともに、１つ又はそれ以上の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を場合により含有する５〜６員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換され；
各Ｒ6は同じかまたは異なり、独立にハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＯＲ7、アルキル−ＳＲ7、アルキル−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ7’）、アルキル−ＣＯＲ7、−ＣＮ、ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ7’）、−ＯＲ7、ＳＲ7、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ7’）、又はＮＲ7ＣＯＲ7であり、これらのそれぞれは１つ又はそれ以上のＲ8基で場合により置換され；
各Ｒ6’は同じかまたは異なり、独立にアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアルキル−ＯＲ7であり；
各Ｒ7とＲ7’は同じかまたは異なり、独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8は、独立にニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数である。但し、Ｒ4とＲ5はこれらが結合している原子と一緒になって３〜７員の窒素含有環を形成する時に、ｎ＋ｍ≦４である。]
で表わされる化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【請求項２】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換された窒素含有ヘテロアリールである、請求項１の化合物。
【請求項３】
Ｒ5とＲ5’が独立にアルキルである、請求項１の化合物。
【請求項４】
Ｒ5とＲ5’が、これらが結合している窒素原子と一緒になって、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含む５〜６員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項５】
Ｒ4がヒドロキシである、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ4とＲ5が、これらが結合している原子と一緒になって、１つ又はそれ以上の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を場合により含有する５〜６員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換される、請求項１記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がメチルである、請求項１記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンである、請求項１記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである、請求項２記載の化合物。
【請求項１０】
式：
【化２】
2010511718.tif 000081
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンである、請求項１０記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】
式：
【化３】
2010511718.tif 000082
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンである、請求項１３記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである、請求項１４記載の化合物。
【請求項１６】
式：
【化４】
2010511718.tif 000083
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンである、請求項１６記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである、請求項１７記載の化合物。
【請求項１９】
式：
【化５】
2010511718.tif 000084
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである、請求項２０記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5’がアルキルである、請求項１９記載の化合物。
【請求項２３】
式：
【化６】
2010511718.tif 000085
を有する、請求項１記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである、請求項２４記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ5’がアルキルである、請求項２３記載の化合物。
【請求項２７】
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキシド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【請求項２８】
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド
である、請求項１〜２６のいずれか１項記載の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体。
【請求項２９】
請求項１記載の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体、及び薬学的に許容される希釈剤又は担体を含む、医薬組成物。
【請求項３０】
前記化合物が治療上有効量で存在する、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３１】
少なくとも１つの追加の活性化合物をさらに含む、請求項２９記載の医薬組成物。
【請求項３２】
前記の追加の活性化合物が、抗高増殖物質、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、高コレステロール血症剤、抗脂質異常剤、抗糖尿病剤、又は抗ウイルス剤である、請求項２９の医薬組成物。
【請求項３３】
前記の追加の活性化合物が、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキシルビシン、タモキシフェン、エトポシド、トラスツマザブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、１１−ベータ−ＨＳＤインヒビター、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン、又はセクレチン誘導体、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又はタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメサゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロキスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベステロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリーベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミ���ール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミノシクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミコセット、ネダプラチン、ネウラスタ、ネウメガ、ネウポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニソン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、スパルホシック酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモイン酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコリビフェン、アクチミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、ヅタステリド、エドテカリン、エフロミチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソーマルＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタート、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、ＰＮ−４０１、ＱＳ−２１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトー���、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、又はこれらの組合せである、請求項３２の医薬組成物。
【請求項３４】
容器、請求項２９記載の医薬組成物、及び哺乳動物における疾患又は症状を治療するために該医薬組成物を使用するための説明書を含む、パッケージングされた医薬組成物。
【請求項３５】
細胞に請求項１記載の１つ又はそれ以上の化合物を接触させることを含む、細胞のホスホチジルイノシトール−３−キナーゼを阻害する方法。
【請求項３６】
請求項１記載の１つ又はそれ以上の化合物の治療上有効量を、ホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ阻害により仲介される疾患を治療することが必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における該疾患を治療する方法。
【請求項３７】
前記のホスホチジルイノシトール−３−キナーゼにより仲介される疾患が、血管形成疾患、炎症性疾患、自己免疫疾患、心血管疾患、神経変性疾患、代謝疾患、侵害受容疾患、眼疾患、肺疾患、又は腎疾患である、請求項３６記載の方法。
【請求項３８】
前記心血管疾患が、血栓症、肺高血圧、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、又は心不全である、請求項３７記載の方法。
【請求項３９】
前記炎症性疾患がＣＯＰＤである、請求項３７記載の方法。
【請求項４０】
前記血管形成疾患が、糖尿病性網膜症、虚血性腎−血管閉塞、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維形成症、血管線維腫、炎症、慢性関節リウマチ、再狭窄、ステント内再狭窄、又は血管移植再狭窄である、請求項３７記載の方法。
【請求項４１】
請求項１の１つ又はそれ以上の化合物の治療上有効量を、高増殖性疾患を治療することが必要な哺乳動物に投与することを含む、哺乳動物における高増殖性疾患を治療する方法。
【請求項４２】
前記高増殖性疾患が癌である、請求項４１記載の方法。
【請求項４３】
前記癌が、乳癌、呼吸器の癌、脳癌、生殖器癌、消化管の癌、尿管の癌、眼の癌、肝臓癌、皮膚癌、頭頸部癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、又は固形腫瘍の遠隔転移である、請求項４２記載の方法。
【請求項４４】
前記癌が、リンパ腫、肉腫、又は白血病である、請求項４２記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は、新規２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン化合物、かかる化合物を含有する医薬組成物、及びホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）阻害とホスホチジルイノシトール−３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）活性に関連する疾患を治療するための、特に高増殖性疾患及び／又は血管形成疾患を治療するための、単独の薬剤としての又は他の活性成分と組合せた、これらの化合物又は組成物の使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
発明の背景
過去１０年間に、異常に活性なプロテインキナーゼを標的とする抗癌剤を開発する考え方により、多くの成功が得られている。プロテインキナーゼの作用以外に脂質キナーゼはまた、決定的に重要な制御性第２メッセンジャーの生成において重要な役割を果たす。ＰＩ３Ｋファミリーの脂質キナーゼは、種々の細胞標的に結合しこれらを活性化する３’−ホスホイノシチドを生成して、広範囲のシグナル伝達カスケードを開始させる（Venhaesebroeck et al., 2001; Toker, 2002; Pendaries et al., 2003; Downes et al., 2005）。これらのカスケードは最終的に、多様な細胞プロセス（細胞の増殖、細胞の生存、分化、小胞輸送、遊走、及び化学走化性を含む）の変化を誘導する。
【０００３】
ＰＩ３Ｋは、構造及び基質選択性の差に基づいて３つの異なるクラスに分類することができる。クラスIIファミリーのＰＩ３Ｋのメンバーは、腫瘍増殖の制御に関与するとされ（Brown and Shepard, 2001; Traer et al., 2006）、研究の大部分は、クラスＩ酵素とその癌における役割に注目している（Vivanco And Sawyers, 2002; Workman, 2004, Chen et al., 2005; Hennessey et al., 2005; Stauffer et al, 2005; Stephens et al, 2005; Cully et al., 2006）。
【０００４】
クラスＩのＰＩ３Ｋは、従来からタンパク質サブユニット組成の差に基づいて２つの異なるサブクラスに分類されている。クラスＩA ＰＩ３Ｋは、ｐ８５制御性サブユニットファミリーのメンバーとヘテロダイマーを形成した触媒性ｐ１１０触媒性サブユニット（ｐ１１０α、β、又はδ）からなる。これに対してクラスＩB ＰＩ３Ｋ触媒性サブユニット（ｐ１１０γ）は、異なるｐ１０１制御性サブユニットとヘテロダイマーを形成する（Venhaesebroeck and Waterfield, 1999; Funaki et al., 2000; Katso et al., 2001の総説）。これらのタンパク質のＣ末端領域は、プロテインキナーゼと明確な相同性を有する触媒性ドメインを含有する。ＰＩ３Ｋγ構造はクラスＩA ｐ１１０と似ているが、Ｎ末端ｐ８５結合部位が欠如している（Domin and Waterfield, 1997）。全体の構造は同様であるが、触媒性ｐ１１０サブユニット間の相同性は、低〜中程度である。ＰＩ３Ｋアイソフォーム間の最も高い相同性は、キナーゼドメインのキナーゼポケット中にある。
【０００５】
クラスＩA ＰＩ３Ｋアイソフォームは、活性化受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）（ＰＤＧＦＲ、ＥＧＦＲ、ＶＥＧＦＲ、ＩＧＦ１−Ｒ、ｃ−ＫＩＴ、ＣＳＦ−Ｒ、及びＭｅｔを含む）又はチロシンリン酸化アダプタータンパク質（例えば、Ｇｒｂ２、Ｃｂｌ、ＩＲＳ−１、又はＧａｂ１）と、そのｐ８５制御性サブユニットを介して結合し、脂質キナーゼ活性を刺激する。ｐ１１０β及びｐ１１０γアイソフォームの脂質キナーゼ活性の活性化は、ｒａｓ癌遺伝子の活性化方への結合に応答して起きることが証明されている（Kodaki et al, 1994）。実際これらのアイソフォームの発癌活性は、ｒａｓへの結合が必要かも知れない（Kang et al., 2006）。これに対してｐ１１０αとｐ１１０δアイソフォームは、Ａｋｔの構成的活性化を介して、ｒａｓ結合とは独立に、発癌活性を示す。
【０００６】
クラスＩ ＰＩ３Ｋは、ＰＩ（４，５）Ｐ2［ＰＩＰ2］からＰＩ（３，４，５）Ｐ3［ＰＩＰ3］への変換を触媒する。ＰＩ３ＫによるＰＩＰ3の産生は、細胞増殖、細胞の生存、分化、及び細胞遊走の生物学的終点を制御し調整する種々のシグナル伝達プロセスに影響を与える。ＰＩＰ3は、プレクストリン相同性（Pleckstrin-Homology、ＰＨ）ドメイン含有タンパク質（ホスホイノシチド依存性キナーゼ、ＰＤＫ１、及びＡｋｔプロト癌遺伝子産物を含む）に結合され、これらのタンパク質を活性シグナル伝達領域に局在化し、またこれらの活性化に直接寄与する（Klippel et al., 1997; Fleming et al., 2000; Itoh and Takenawa, 2002; Lemmon, 2003）。ＰＤＫ１のＡｋｔによる同時局在化は、Ａｋｔのリン酸化と活性化を促進する。Ｓｅｒ474上のＡｋｔのカルボキシ末端リン酸化は、Ａｋｔ活性化ループ中のＴｈｒ308のリン酸化を促進する（Chan and Tsichlis, 2001; Hodgekinson et al, 2002; Scheid et al, 2002; Hresko et al., 2003）。いったん活性になると、Ａｋｔは、細胞サイクル進行と細胞生存に直接影響を与える経路の複数の制御キナーゼをリン酸化し、制御する。
【０００７】
Ａｋｔ活性化の作用の多くは、細胞生存に影響を与え一般に癌で異常調節される経路の陰性制御により仲介される。Ａｋｔは、アポトーシスと細胞サイクル機構の成分を制御することにより腫瘍細胞生存を促進する。Ａｋｔは、アポトーシス促進性ＢＡＤタンパク質をリン酸化し不活性化するいくつかのキナーゼの１つである（del Paso et al., 1997; Pastorino et al., 1999）。Ａｋｔはまた、Ｓｅｒ196上のカスパーゼ９をリン酸化することによりチトクロームＣ依存性カスパーゼ活性化を阻止して細胞生存を促進する（Cardone et al., 1998）。
【０００８】
Ａｋｔはいくつかのレベルで遺伝子転写に影響を与える。Ｓｅｒ166とＳｅｒ186上のＭＤＭ２ Ｅ３ユビキチンリガーゼのＡｋｔ介在リン酸化は、ＭＤＭ２の核移入と、ユビキチンリガーゼ複合体の生成と活性化とを促進する。核ＭＤＭ２は、分解（ＬＹ２９４００２により阻止することができるプロセス）のためのｐ５３腫瘍サプレッサーを標的とする（Yap et al., 2000; Ogarawa et al., 2002）。ＭＤＭ２によるｐ５３のダウンレギュレーションは、ｐ５３制御アポトーシス促進遺伝子の転写（例えば、Ｂａｘ、Ｆａｓ、ＰＵＭＡ、及びＤＲ５）、細胞サイクルインヒビターｐ２１Cip1、及びＰＴＥＮ腫瘍サプレッサー（Momand et al., 2000; Hupp et al., 2000; Mayo et al., 2002; Su et al., 2003）に負の影響を与える。同様にフォークヘッド転写因子ＦＫＨＲ、ＦＫＨＲＬ、及びＡＦＸのＡｋｔ介在リン酸化（Kops et al., 1999; Tang et al., 1999）は、１４−３−３タンパク質へのその結合を促進し、細胞核からサイトゾルへの移出を促進する（Brunet et al., 1999）。このフォークヘッド活性の機能的不活性化はまた、アポトーシス促進性及び血管形成促進性遺伝子転写［Ｆａｓリガンド（Ciechomska et al., 2003）Ｂｉｍ、アポトーシス促進性Ｂｃｌ−２ファミリーメンバー（Dijkers et al., 2000）、及びアンギオポエチン−１（Antiopoietin-1、Ａｎｇ−１）アンタゴニストＡｎｇ−２（Daly et al., 2004）の転写を含む］に影響を与える。フォークヘッド転写因子は、サイクリン依存性キナーゼ（Ｃｄｋ）インヒビターｐ２７Kip1の発現を制御する。実際ＰＩ３Ｋインヒビターは、ｐ２７Kip1発現を誘導して、Ｃｄｋ１阻害、細胞サイクル停止、及びアポトーシスを引き起こすことが証明されている（Dijkers et al., 2000）。Ａｋｔはまた、Ｔｈｒ145上のｐ２１Cip1とＴｈｒ157上のｐ２７Kip1とをリン酸化して、その１４−３−３タンパク質との結合を促進し、核移出と細胞質保持を引き起こし、核Ｃｄｋの阻害を防止することが報告されている（Zhou et al., 2001; Motti et al., 2004; Sekimoto et al, 2004）。これらの作用以外に、ＡｋｔはＩＫＫ（Romashkova and Makarov, 1999）をリン酸化し、ＩκＢのリン酸化と分解を引き起こし、次にＮＦκＢの核転位を引き起こし、そしてＩＡＰやＢｃｌ−ＸLのような生存遺伝子の発現を引き起こす。
【０００９】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路はまた、アポトーシスの誘導に関連するＪＮＫとｐ３８MAPKＭＡＰキナーゼを介するアポトーシスの抑制に関連している。Ａｋｔは、２つのＪＮＫ／ｐ３８制御キナーゼであるアポトーシスシグナル制御キナーゼ１（ＡＳＫ１）（Kim et al., 2001; Liao and Hung, 2003; Yuan et al., 2003）及び混合系統キナーゼ３（Mixed-lineage kinase 3）（ＭＬＫ３）（Lopez-Ilasaca et al., 1997; Barthwal et al., 2003; Figueroa et al., 2003）のリン酸化と阻害を介してＪＮＫとｐ３８MAPKシグナル伝達を抑制すると仮定されている。ｐ３８MAPK活性の誘導は、細胞障害剤で処理された腫瘍で観察され、これらの薬剤が細胞死滅を誘導するのに必要である（Olson and Hallahan, 2004による総説）。すなわちＰＩ３Ｋ経路のインヒビターは、同時投与細胞障害剤の活性を促進することがある。
【００１０】
ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔシグナル伝達の追加の役割は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ３（ＧＳＫ３）活性の調節による細胞サイクル進行の制御を含む。ＧＳＫ３活性は静止細胞で上昇しており、これはＳｅｒ286上のサイクリンＤ1をリン酸化して、このタンパク質をユビキチン化と分解のために標的化（Diehl et al., 1998）し、Ｓ期に入ることを阻止する。ＡｋｔはＳｅｒ9上のリン酸化を介してＧＳＫ３活性を阻害する（Cross et al., 1995）。これは、サイクリンＤ1レベルの上昇を引き起こし、これが細胞サイクル進行を促進する。ＧＳＫ３活性の阻害はまた、ｗｎｔ／ベータカテニンシグナル伝達経路の活性化を介して細胞増殖に影響を与える（Abbosh and Nephew, 2005; Naito et al., 2005; Wilker et al., 2005; Kim et al., 2006; Segrelles et al., 2006）。ＧＳＫ３のＡｋｔ介在リン酸化はベータカテニンタンパク質の安定化と核局在化を引き起こし、これが次に、ベータカテニン／Ｔｃｆ経路の標的であるｃ−ｍｙｃとサイクリンＤ１の発現上昇を引き起こす。
【００１１】
ＰＩ３Ｋシグナル伝達は、癌遺伝子と腫瘍サプレッサーの両方に関連する多くのシグナル伝達ネットワークに利用されるが、ＰＩ３Ｋとその活性は癌と直接関係している。ｐ１１０αとｐ１１０βアイソフォームの両方の過剰発現が、膀胱腫瘍や結腸腫瘍及び細胞株で観察されており、過剰発現は一般にＰＩ３Ｋ活性の上昇に関連している（Beenistant et al., 2000）。ｐ１１０αの過剰発現はまた、卵巣癌や子宮頚癌及び腫瘍細胞株、ならびに小細胞肺癌で報告されている。子宮頚癌および卵巣癌株中のｐ１１０αの過剰発現はＰ１３Ｋ活性の上昇に関連している（Shayesteh et al., 1999；Ma et al., 2000）。ＰＩ３Ｋ活性の上昇は結腸直腸癌で観察され（Phillips et al., 1998）、発現上昇は乳癌で観察されている（Gershtein et al., 1999）。
【００１２】
過去数年にわたって、ｐ１１０α（ＰＩＫ３ＣＡ）をコードする遺伝子の体細胞変異が多くの癌で同定されている。今日まで集められたデータは、結腸直腸癌の約３２％（Samuels et al., 2004; Ikenoue et al., 2005）、乳癌の１８〜４０％（Bachman et al., 2004; Campbell et al., 2004; Levine et al., 2005; Saal et al., 2005; Wu et al., 2005）、神経膠芽細胞腫の２７％（Samuels et al., 2004; Hartmann et al., 2005, Gallia et al., 2006）、胃癌の２５％（Byun et al., 2003; Samuels et al., 2004; Li et al., 2005）、肝細胞癌の３６％（Lee et al., 2005）、卵巣癌の４〜１２％（Levine et al., 2005; Wang et al., 2005）、肺癌の４％（Samuels et al., 2004; Whyte and Holbeck, 2006）、及び子宮内膜癌の最大４０％（Oda et al., 2005）で、ＰＩＫ３ＣＡが変異していることを示唆している。ＰＩＫ３ＣＡ変異が、神経膠細胞腫、星状細胞腫、髄芽細胞腫、及び甲状腺腫瘍（Broderick et al., 2004; Garcia-Rostan et al., 2005）で報告されている。観察された高頻度の変異に基づくと、ＰＩＫ３ＣＡは癌に関連する２つの最も高頻度に変異している遺伝子（他の１つはＫ−ｒａｓである）の１つである。ＰＩＫ３ＣＡ変異の８０％以上は、タンパク質の２つの領域（らせんドメイン（Ｅ５４５Ｋ）と触媒性ドメイン（Ｈ１０４７Ｒ））内に集まっている。生化学的分析とタンパク質発現試験により、両方の変異が構成的ｐ１１０α触媒活性の上昇を引き起こし、実際発癌性であることが証明された（Bader et al., 2006; Kang et al., 2005; Samuels et al., 2005; Samuels and Ericson, 2006）。最近、ＰＩＫ３ＣＡノックアウトマウス胚繊維芽細胞が、種々の増殖因子受容体（ＩＧＦ−１、インスリン、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ）から下流のシグナル伝達が欠如しており、種々の発癌性ＲＴＫによる形質転換に耐性であることが報告された（ＩＧＦＲ、野生型ＥＧＦＲ、及びＥＧＦＲの体細胞活性化変異、Ｈｅｒ２／Ｎｅｕ）（Zhao et al., 2006）。
【００１３】
インビボのＰＩ３Ｋの機能的研究は、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在ダウンレギュレーションがヌードマウスのＡｋｔリン酸化とヒーラ細胞腫瘍増殖の両方を阻害することを証明した（Czauderma et al., 2003）。同様の実験で、ｐ１１０βのｓｉＲＮＡ介在ダウンレギュレーションは、インビトロとインビボで悪性神経膠腫細胞の増殖も阻害することが証明された（Pu et al., 2006）。優性−陰性ｐ８５制御サブユニットによるＰＩ３Ｋ機能の阻害は、有糸分裂誘発と細胞形質転換を阻止することができる（Huang et al., 1996; Rahimi et al., 1996）。脂質キナーゼ活性を上昇させるＰＩ３Ｋのｐ８５αとｐ８５β制御サブユニットをコードする遺伝子のいくつかの体細胞変異が、多くの癌細胞でも同定されている（Janssen et al., 1998; Jimenez et al., 1998; Philp et al., 2001; Jucker et al., 2002; Shekar et al., 2005）。中和ＰＩ３Ｋ抗体もまた有糸分裂誘発を阻止し、インビトロでアポトーシスを誘導することができる（Roche et al., 1994: Roche et al., 1998; Benistant et al., 2000）。ＰＩ３ＫインヒビターであるＬＹ２９４００２とワートマニン（wortmannin）を使用するインビボの原理証明試験は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達の阻害がインビボの腫瘍増殖を遅らせることを示す（Powis et al., 1994; Shultz et al., 1995; Semba et al., 2002; Ihle et al., 2004）。
【００１４】
クラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の過剰発現又はこれらの脂質キナーゼ活性の刺激は、標的化（例えばイマチニブ及びトラツズマブ）及び細胞障害性化学療法アプローチならびに放射線療法に対する耐性に関連している（West et al., 2002; Gupta et al., 2003; Osaki et al., 2004; Nagata et al., 2004; Gottschalk et al., 2005; Kim et al., 2005）。ＰＩ３Ｋの活性化はまた、前立腺癌細胞中の多剤耐性タンパク質−１（ＭＲＰ−１）の発現と化学療法に対する以後の耐性の誘導とを引き起こすことが証明されている（Lee et al., 2004）。
【００１５】
腫瘍発生におけるＰＩ３Ｋシグナル伝達の重要性は、ＰＴＥＮ腫瘍サプレッサーであるＰＩ（３）Ｐホスファターゼが、ヒトの癌で最も普通に不活性化される遺伝子の１つであるという知見によりさらによく理解される（Li et al., 1997, Steck et al., 1997; Ali et al., 1999; lshii et al., 1999）。ＰＴＥＮはＰＩ（３，４，５）Ｐ3を脱リン酸化してＰＩ（４，５）Ｐ2にし、こうしてＰＩ３Ｋ依存性シグナル伝達に対抗する。機能的に不活性化なＰＴＥＮを含有する細胞は、高レベルのＰＩＰ３、高レベルのＰＩ３Ｋシグナル伝達活性（Haas-Kogan et al., 1998; Myers et al., 1998; Taylor et al., 2000）、増殖能力の上昇、及びアポトーシス促進性刺激に対する感受性低下（Stambolic et al., 1998）を有する。機能性ＰＴＥＮの再構成は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達を抑制し（Taylor et al., 2000）、細胞増殖を阻害し、アポトーシス促進性刺激に対して細胞を再感作する（Myers et al., 1998; Zhao et al., 2004）。同様に、機能性ＰＴＥＮが欠如した腫瘍中のＰＴＥＮ機能の復元は、インビボで腫瘍増殖を阻害し（Stahl et al., 2003; Su et al., 2003; Tanaka and Grossman, 2003）、細胞障害剤に対して細胞を感作する（Tanaka and Grossman, 2003）。
【００１６】
クラスＩファミリーのＰＩ３Ｋは、細胞生存と細胞増殖を促進する複数のシグナル伝達経路の制御に重要な役割を果たし、これらのキナーゼ活性の活性化は、ヒトの悪性腫瘍の進展に大きく寄与する。さらにＰＩ３Ｋの阻害は、化学療法剤に対する耐性の根底にある細胞機構を回避する可能性がある。こうしてクラスＩ  ＰＩ３Ｋ活性の強力なインヒビターは、腫瘍増殖を阻害するのみでなく、インビボでアポトーシス促進性刺激に対して腫瘍細胞を感作する能力を有するであろう。
【００１７】
化学誘引物質受容体に由来するシグナル伝達経路は、炎症性疾患の白血球運動性を制御するのに重要な標的であると考えられる。白血球の移動は、ヘテロトリマー性ＧＰＣＲを活性化し従って種々の下流の細胞内イベントを開始させる化学誘引因子により制御される。遊離Ｃａ2+の動員、細胞骨格再構築、及び指向性移動を引き起こすこれらの経路の１つに沿ったシグナル伝達は、ＰＩ３Ｋ活性により産生される脂質由来第２メッセンジャーに依存する（Wymann et al., 2000; Stein and Waterfield, 2000）。
【００１８】
ＰＩ３Ｋκは、ベースラインｃＡＭＰレベルを調節し、細胞中の収縮性を制御する。最近の研究は、ベースラインｃＡＭＰレベルの変化が変異マウス中の収縮性上昇に寄与することを示す。従ってこの研究は、ＰＩ３Ｋγインヒビターがうっ血性心不全、虚血、肺高血圧、腎不全、心肥大、アテローム性動脈硬化症、血栓塞栓症、及び糖尿病の有望な治療となり得ることを示す。
【００１９】
ＰＩ３Ｋインヒビターは、ＧＰＣＲからのシグナル伝達を阻止し、種々の免疫細胞の活性化を阻止して、炎症性疾患及び免疫調節疾患（喘息、アトピー性皮膚炎、鼻炎、アレルギー性疾患、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、敗血症ショック、関節疾患、慢性関節リウマチやグレーブス病のような自己免疫疾患、糖尿病、癌、心筋収縮疾患、血栓塞栓症、及びアテローム性動脈硬化症を含む）の治療に有望な広い抗炎症プロフィールを与える。
【００２０】
ＰＩ３Ｋインヒビター化合物及び本明細書に記載の組成物（その塩、代謝物、溶媒和物、塩の溶媒和物、水和物、及び立体異性体を含む）は、抗増殖活性を示し、従って高増殖に関連する障害を予防または治療するために有用である。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
発明の説明
本発明のある実施態様は式（Ｉ）：
【００２２】
【化１】
2010511718.tif 000002
【００２３】
[式中、
Ｒ1は、−（ＣＨ2）n−（ＣＨＲ4）−（ＣＨ2）m−Ｎ（Ｒ5）（Ｒ5’）であり；
Ｒ2は、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ3は、アルキル又はシクロアルキルであり；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、又はアルコキシであり、Ｒ5とＲ5’は同じかまたは異なり、独立に水素、アルキル、シクロアルキルアルキル、もしくはアルコキシアルキルであり、又はＲ5とＲ5’は、これらが結合した窒素原子とともに、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を場合により含有する３〜７員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換されてよく、又はＲ4とＲ5は、これらが結合した原子とともに、１つ又はそれ以上の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を場合により含有する５〜６員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換され；
各Ｒ6は同じかまたは異なり、独立にハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環、ヘテロシクリルアルキル、アルキル−ＯＲ7、アルキル−ＳＲ7、アルキル−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ7’）、アルキル−ＣＯＲ7、−ＣＮ、ＣＯＯＲ7、−ＣＯＮ（Ｒ7）（Ｒ7’）、−ＯＲ7、ＳＲ7、−Ｎ（Ｒ7）（Ｒ7’）、又はＮＲ7ＣＯＲ7であり、これらのそれぞれは１つ又はそれ以上のＲ8基で場合により置換され；
各Ｒ6’は同じかまたは異なり、独立にアルキル、シクロアルキルアルキル、又はアルキル−ＯＲ7であり；
各Ｒ7とＲ7’は同じかまたは異なり、独立に水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
各Ｒ8は、独立にニトロ、ヒドロキシ、シアノ、ホルミル、アセチル、ハロゲン、アミノ、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、複素環、ヘテロシクリルアルキル、又はヘテロアリールアルキルであり；
ｎは１〜４の整数であり、ｍは０〜４の整数である。但し、Ｒ4とＲ5はこれらが結合している原子と一緒になって３〜７員の窒素含有環を形成する時に、ｎ＋ｍ≦４である。]
で表わされる化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物もしくは立体異性体を包含する。
【００２４】
好適な実施態様において本発明は、Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換された窒素含有ヘテロアリールである式（Ｉ）の化合物を包含する。
別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ5とＲ5’が独立にアルキルである式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２５】
さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ5とＲ5’が、これらが結合している窒素原子とともに、酸素、窒素、又は硫黄から選択される少なくとも１つの追加のヘテロ原子を含有する５〜６員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6’基で場合により置換される式（Ｉ）の化合物を包含する。
さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ4がヒドロキシである式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２６】
別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ4とＲ5が、これらが結合している原子とともに、１つ又はそれ以上の窒素、酸素、もしくは硫黄原子を場合により含有する５〜６員の窒素含有複素環を形成し、これは１つ又はそれ以上のＲ6基で場合により置換される式（Ｉ）の化合物を包含する。
さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ3がメチルである式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２７】
さらに別の好適な実施態様において本発明は、Ｒ2が、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンであり；さらに好ましくは１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである式（Ｉ）の化合物を包含する。
【００２８】
別の実施態様において本発明は、式（Ｉａ）
【００２９】
【化２】
2010511718.tif 000003
【００３０】
の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含し、ここでＲ2は上記で定義したものである。
【００３１】
別の実施態様において本発明は、式（Ｉｂ）
【００３２】
【化３】
2010511718.tif 000004
【００３３】
の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含し、ここでＲ2は上記で定義したものである。
【００３４】
さらに別の実施態様において本発明は、式（Ｉｃ）
【００３５】
【化４】
2010511718.tif 000005
【００３６】
の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含し、ここでＲ2は上記で定義したものである。
【００３７】
さらに別の実施態様において本発明は、式（Ｉｄ）
【００３８】
【化５】
2010511718.tif 000006
【００３９】
の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含し、ここでＲ2とＲ4は上記で定義したものである。
【００４０】
さらに別の実施態様において本発明は、式（Ｉｅ）
【００４１】
【化６】
2010511718.tif 000007
【００４２】
の化合物、又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含し、ここでＲ2とＲ4は上記で定義したものである。
【００４３】
好適な実施態様において本発明は、式（Ｉ）〜（Ｖ）の化合物を包含し、ここでＲ2は、１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、チアゾール、フラン、又はチオフェンであり；さらに好ましくは１、２、又は３個のＲ6基で場合により置換されたピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピロール、オキサゾール、又はチアゾールである。
【００４４】
さらに別の好適な実施態様において本発明は、以下の式：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド  ；
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミド；
【００４５】
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキシド；
【００４６】
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミド；
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［８−（２−ヒドロキシ−３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（３−メチルモルホリン−４−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（８−｛２−［４−（シクロブチルメチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛２−［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］エトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［（４−エチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
【００４７】
Ｎ−（７−メトキシ−８−｛［４−（２−メトキシエチル）モルホリン−２−イル］メトキシ｝−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［（４−メチルモルホリン−２−イル）メトキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−６−メチルニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アセトアミド−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド；
【００４８】
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチルニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチルピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（モルホリン−２−イルメトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
【００４９】
２−［（２−ヒドロキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−［（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
６−アミノ−Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−ピロリジン−１−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
【００５０】
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−モルホリン−４−イルピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピペラジン−１−イルニコチンアミド塩酸塩；
６−［（３Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩水和物；
６−［（３Ｒ）−３−アミノピロリジン−１−イル］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド塩酸塩；
６−［（４−フルオロベンジル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（２−メトキシエチル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（１Ｈ−ピロール−１−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−モルホリン−４−イルニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（メチルアミノ）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
【００５１】
６−［（２，２−ジメチルプロパノイル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−［（シクロプロピルカルボニル）アミノ］−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド；
６−（イソブチリルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛７−メトキシ−８−［３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロポキシ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−｛［（メチルアミノ）カルボニル］アミノ｝ニコチンアミド；
【００５２】
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−６−メチルニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−ピロリジン−１−イルニコチンアミド；
６−（ジメチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピロリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−ピペリジン−１−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
【００５３】
６−｛［（エチルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−フルオロ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド；
２−（エチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピラジン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（２−アミノエトキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
６−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミド；
【００５４】
Ｎ−｛８−［３−（ジエチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジイソプロピルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジエチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−（メチルチオ）ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［８−（３−アミノプロポキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−２−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
【００５５】
２−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−３−フラミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］チオフェン−３−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２−メチル−１，３−チアゾール−４−カルボキサミド；
６−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
６−（アセチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド、を有する化合物、
又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含する。
【００５６】
好適な実施態様において本発明は、式：
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−メチルニコチンアミド；
５−メトキシ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
６−｛［（イソプロピルアミノ）カルボニル］アミノ｝−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−４−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド；
ｒｅｌ−６−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド；
ｒｅｌ−２−アミノ−Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミド；
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミド；
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミド、を有する化合物、
又はその生理的に許容される塩、溶媒和物、水和物、もしくは立体異性体を包含する。
【００５７】
記載の化学名と化学構造との間に差がある場合、化学名より化学構造が優先する。
理論又は機序に拘束されるつもりはないが、本発明の化合物は、ホスホチジルイノシトール−３−キナーゼの阻害のための驚くべき活性と、先行技術の化合物よりも化学的及び構造的安定性とを示す。この驚くべき活性は、化合物の化学構造、特にＲ1がＲ5とＲ5’により場合により置換されたアミノであることの結果としての化合物の塩基性に基づくと考えられる。さらにＲ3とＲ2の適切な選択は、適切なアイソフォームに対する必要な活性を与えてインビボの活性を与える。
【００５８】
定義
用語「アルキル」は、炭素原子と水素原子のみからなり、炭素原子と水素原子のみを含有し、不飽和を含まず、１〜８個の炭素原子を有し、１重結合により残りの分子に結合している、直鎖または分岐鎖の炭化水素鎖基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、１−メチルエチル（イソプロピル）、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、及び１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）がある。
用語「アルケニル」は、炭素−炭素２重結合を含有する脂肪族炭化水素基を意味し、約２〜約１０個の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖でもよく、例えばエテニル、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソ−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、及び２−ブテニルがある。
【００５９】
用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素３重結合を有し、約２〜１２個（約２〜１０個の範囲の炭素原子を有する基が好適である）の範囲の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖のヒドロカルボニル基を意味し、例えばエチニルがある。
用語「アルコキシ」は、酸素結合を介して残りの分子に結合した本明細書で定義されるアルキル基を意味する。これらの基の代表例は、メトキシとエトキシである。
【００６０】
用語「アルコキシアルキル」は、酸素結合を介してアルキル基に結合した本明細書で定義されるアルコキシ基を意味し、これは次にアルキル基からの任意の炭素で主構造に結合し、これが残りの分子の安定な構造を生成させる。これらの基の代表例は−ＣＨ2ＯＣＨ3、−ＣＨ2ＯＣ2Ｈ5である。
【００６１】
用語「シクロアルキル」は、約３〜１２個の炭素原子の非芳香族性のモノもしくはマルチ環系を意味し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルがあり、マルチ環状シクロアルキル基の例は、ペルヒドロナフチル、アダマンチル、及びノルボルニル基結合環状基又はスピロ二環式基、例えばスピロ（４，４）ノ−２−ニルがある。
用語「シクロアルキルアルキル」は、アルキル基に直接結合した約３〜８個の範囲の炭素原子を含有する環状環含有基を意味し、これが次にアルキル基からの任意の炭素で主構造に結合し、これが、シクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロペンチルエチルのような安定な構造を生成させる。
【００６２】
用語「アリール」は、６〜１４個の範囲の炭素原子を有する芳香族基を意味し、例えばフェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、ビフェニルである。
用語「アリールアルキル」は、本明細書で定義されるアルキル基に直接結合した本明細書で定義されるアリール基を意味し、これが次にアルキル基からの任意の炭素で主構造に結合し、これが、残りの分子の安定な構造（例えば、−ＣＨ2Ｃ6Ｈ5、−Ｃ2Ｈ5Ｃ6Ｈ5）を生成させる。
【００６３】
用語「複素環」は、炭素原子と、窒素、リン、酸素、及び硫黄よりなる群から選択される１〜５個のヘテロ原子とからなる安定な３〜１５員環基を意味する。本発明の目的において複素環基は、単環式、二環式、又は三環式環系であり、これは、融合、架橋、又はスピロ環系を含み、複素環基中の窒素、リン、炭素、酸素、及び硫黄原子は種々の酸化状態に場合により酸化される。さらに窒素原子は場合により４級化される；環基は部分的に又は完全に飽和される（すなわち、複素環式芳香族又はヘテロアリール芳香族）。かかる複素環基の例としては、特に限定されないが、アゼチジニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、ベンゾフルニル、カルバゾリルシノリニルジオキラニル、インドリジニル、ナフチリジニル、ペルヒドロアゼピニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジル、ピリジル、プテリジニル、プリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、テトラゾリル、イミダゾリルテトラヒドロイソウイノリル、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリニル、オキサソリジニル、トリアゾリル、インダニル、イソキサゾリル、イソキサソリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チアゾリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、キノリル、イソキノリル、デカヒドロイソキノリル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、チエニル、ベンゾチエニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスルホン、ジオキサホスホラニル、オキサジアゾリル、クロマニル、イソクロマニルがある。
【００６４】
用語「ヘテロアリール」は、芳香族性である本明細書で定義される複素環基を意味する。ヘテロアリール環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、これが安定な構造を生成させる。
複素環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、これが安定な構造を生成させる。
【００６５】
用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル基に直接結合した本明細書で定義されるヘテロアリール環基を意味する。ヘテロアリールアルキル基は、アルキル基からの任意の炭素原子で主構造に結合して、これが安定な構造を生成させる。
用語「ヘテロシクリル」は、本明細書で定義される複素環基を意味する。ヘテロシクリル環基は、任意のヘテロ原子又は炭素原子で主構造に結合して、これが安定な構造を生成させる。
【００６６】
用語「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル基に直接結合した本明細書で定義される複素環基を意味する。ヘテロシクリルアルキル基は、アルキル基中の炭素原子で主構造に結合して、これが安定な構造を生成させる。
用語「カルボニル」は、２重結合により分子の炭素原子に結合した酸素原子を意味する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨー素の基を意味する。
【００６７】
本明細書において化合物、塩、多型、水和物、溶媒和物などの単語の複数形が使用される場合、これは、単数の化合物、塩、多型、水和物、溶媒和物なども意味すると理解すべきである。
【００６８】
本発明の化合物は、所望の種々の置換基の位置と性質に依存して、１つ又はそれ以上の不斉中心を含有する。不斉炭素原子は、（Ｒ）又は（Ｓ）配向で存在して、単一の不斉中心の場合はラセミ混合物、複数の不斉中心の場合はジアステレオ異性体混合物を与える。ある場合に不斉はまた、ある結合の周りの回転の制限（例えば、特定の化合物の２つの置換芳香環に隣接する中央の結合）により存在する。環上の置換基はまた、シス型もしくはトランス型で存在する。かかる配向のすべて（鏡像異性体及びジアステレオ異性体を含む）は、本発明の範囲内に含まれる。好適な化合物は、より好ましい生物活性を生み出すものである。本発明の化合物の分離された、精製された、もしくは部分的に精製された異性体及び立体異性体もしくはラセミ混合物もしくはジアステレオ異性体混合物もまた、本発明の範囲内に含まれる。かかる物質の精製と分離は、当該分野で公知の標準的方法により行われる。
【００６９】
本発明はまた、本明細書に開示された有用な型の化合物、例えば実施例のすべての化合物の薬学的に許容される塩、共沈殿物、代謝物、水和物、溶媒和物、及びプロドラッグに関する。用語「薬学的に許容される塩」は、本発明の化合物の比較的非毒性の、無機又は有機の酸付加塩を意味する。例えば、S.M. Berge et al. "Pharmaceutical Slats," J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19を参照。薬学的に許容される塩には、塩基として機能する主化合物を無機酸又は有機酸と反応させて塩を生成させることにより得られるものを含み、例えば塩酸、硫酸、リン酸、メタンスルホン酸、樟脳スルホン酸、シュウ酸、マレイン酸、コハク酸、及びクエン酸の塩がある。薬学的に許容される塩はまた、主化合物が酸として機能し適切な塩基と反応して、例えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アンモニウム、及び塩素塩を生成するものを含む。当業者はさらに、記載の化合物の酸付加塩が、多くの公知の方法のうちの任意の方法を使用して、化合物を適切な無機酸又は有機酸と反応させることにより調製されることを認識するであろう。あるいは本発明の化合物のアルカリ及びアルカリ土類金属塩は、種々の公知の方法により、本発明の化合物を適切な塩基と反応させることにより調製される。
【００７０】
本発明の化合物の代表的な塩には、無機酸もしくは有機酸又は塩基から当該分野で公知の手段により生成される通常の非毒性塩及び四級アンモニア塩がある。例えばかかる酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、桂皮酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、イタコン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモイン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、スルホン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、及びウンデカン酸塩がある。
【００７１】
塩基塩には、アルカリ金属塩（例えば、カリウム及びナトリウム塩）、アルカリ土類金属塩（例えば、カルシウム及びマグネシウム塩）、及び有機塩基（例えば、ジシクロヘキシルアミン及びＮ−メチル−Ｄ−グルカミン）とのアンモニウム塩がある。さらに塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えばメチル、エチル、プロピル、もしくはブチル塩化物、臭化物、及びヨウ化物；硫酸ジアルキル、例えば硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル、もしくはジアミル、長鎖ハロゲン化物、例えばデシル、ラウリル、ミリスチル、及びステアリル塩化物、臭化物、及びヨウ化物、アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジル及びフェネチルなどの物質で４級化される。
【００７２】
本発明の目的の溶媒和物は、溶媒と本発明の化合物との固体状態の複合体である。溶媒和物の例としては、特に限定されないが、エタノール又はメタノールとの本発明の化合物の複合体がある。水和物は、溶媒が水である特定の型の溶媒和物である。
【００７３】
本発明の化合物の医薬組成物
本発明はまた、１つ又はそれ以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。これらの組成物は、必要な患者への投与により所望の薬理学的効果を達成するために使用することができる。本発明の目的において患者は、特定の症状又は疾患の治療の必要な哺乳動物（ヒトを含む）である。従って本発明は、薬学的に許容される担体と、医薬的に有効な量の本発明の化合物又はその塩とを含む医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は好ましくは、活性成分の有効な活性に一致する濃度で患者に比較的非毒性かつ無害な担体であり、従って担体に帰因する副作用が活性成分の有益な作用を低下させることがない。化合物の医薬的に有効な量好ましくは、結果を与えるか、又は治療されている特定の症状に影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、有効な通常の投与単位型（即時、持続、及び時間放出製剤を含む）を使用して、経口的、非経口的、局所的、鼻内、眼内、光学的、舌下、直腸的、経膣的などの方法により、当該分野で公知の薬学的に許容される担体とともに投与することができる。
【００７４】
経口投与のために化合物は、固体又は液体調製物、例えばカプセル剤、丸剤、錠剤、トローチ剤、ロゼンジ剤、融液、散剤、液剤、懸濁剤、又はエマルジョン剤に製剤化され、医薬組成物の製造について当該分野で公知の方法に従って調製される。固体単位投与剤型は、例えば界面活性剤、滑沢剤、及び不活性充填剤（例えば、乳糖、ショ糖、リン酸カルシウム、及びコーンスターチ）を含有する通常の硬い殻かもしくは軟らかい殻のゼラチン型のカプセルでもよい。
【００７５】
別の実施態様において本発明の化合物は、従来の錠剤基剤（例えば乳糖、ショ糖、及びコーンスターチ）を、結合剤（例えば、アラビアゴム、コーンスターチ、又はゼラチン）、投与後の錠剤の破壊又は溶解を助けるための崩壊剤（例えば、バレイショデンプン、アルギン酸、コーンスターチ、及びグアールガム、トラガカントゴム、アラビアゴム）、錠剤造粒の流れを改善し錠剤の型やパンチの表面への錠剤材料の接着を防ぐための滑沢剤（例えば、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、又はステアリン酸亜鉛）、錠剤の美的品質を増強させ患者に受け入れやすくするための色素、着色剤、及び香味剤（例えば、セイヨウハッカ、冬緑油、又はサクランボ香味）と組合せて錠剤化される。経口液体剤形で使用するのに適切な賦形剤には、薬学的に許容される界面活性剤、懸濁剤、又は乳化剤有り又は無しで、リン酸二カルシウム、及び水やアルコール（エタノール、ベンジルアルコール、及びポリエチレンアルコール）のような希釈剤がある。コーティング剤として又は投与単位の物理的形態を修飾するために、種々の他の物質が存在してもよい。例えば錠剤、丸剤、又はカプセル剤は、シェラック、糖、又はこの両方で被覆してもよい。
【００７６】
分散可能な粉末や顆粒は、水性懸濁物の調製に適している。これらは、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤、及び１つ又はそれ以上の保存剤との混合物中の活性成分となる。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに記載した例がある。また追加の賦形剤、例えば上記の甘味剤、香味剤、及び着色剤が存在してもよい。
【００７７】
本発明の医薬組成物はまた、水中油エマルジョンの形でもよい。油相は、流動パラフィンのような植物油、又は植物油の混合物でもよい。適当な乳化剤は、（１）天然に存在するゴム、例えばアラビアゴム及びトラガカントゴム、（２）天然に存在するホスファチド、例えば大豆及びレシチン、（３）脂肪酸及び無水ヘキシトールから得られるエステル又は部分エステル、例えばモノオレイン酸ソルビタン、（４）部分エステルとエチレンオキシドとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビタンでもよい。エマルジョンはまた、甘味剤及び香味剤を含有してもよい。
【００７８】
油性懸濁物は、活性成分を植物油（例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油、又はココナツ油）、又はミネラル油（例えば流動パラフィン）に懸濁することにより調製される。油性懸濁物は、増粘剤、例えば密蝋、硬パラフィン、又はセチルアルコールを含んでよい。懸濁物はまた、１つ又はそれ以上の保存剤、例えばp-ヒドロキシ安息香酸エチル又はｎ−プロピル；１つ又はそれ以上の着色剤；１つ又はそれ以上の香味剤；及び１つ又はそれ以上の甘味剤（例えば、ショ糖又はサッカリン）を含んでよい。
【００７９】
シロップ剤とエリキシル剤は、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、又はショ糖のような甘味剤を用いて調製される。かかる製剤はまた、粘滑剤、保存剤（例えば、メチル及びプロピルパラベン）、香味剤、及び着色剤を含んでよい。
【００８０】
本発明の化合物はまた、非経口的に、すなわち皮下、静脈内、眼内、滑液内、筋肉内、又は腹腔内に、好ましくは生理学的に許容される希釈剤中で化合物の注射可能な剤形として、無菌液体もしくは液体の混合物でもよい薬剤担体（例えば、水、食塩水、水性ブドウ糖、及び関連する糖溶液、アルコール、例えばエタノール、イソプロパノール、又はヘキサデシルアルコール、グリコール、例えばプロピレングリコールもしくはポリエチレングリコール、グリセロールケタール、例えば２，２−ジメチル−１，１−ジオキソラン−４−メタノール、エーテル、例えばポリ（エチレングリコール）４００、油、脂肪酸、脂肪酸エステル、又は脂肪酸グリセリド、又はアセチル化脂肪酸グリセリド）とともに、薬学的に許容される界面活性剤（例えば、例えば石けん）又は洗浄剤、懸濁剤（例えば、ペクチン、カーボマー、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はカルボキシメチルセルロース）、又は乳化剤、及び他の医薬補助剤有り又は無しで、投与される。
【００８１】
本発明の非経口製剤で使用できる油の例は、石油、動物油、植物油、又は合成油、例えばピーナツ油、大豆油、ゴマ油、綿実油、コーン油、オリーブ油、ワセリン、及びミネラル油である。適当な脂肪酸には、オレイン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、及びミリスチン酸がある。適当な脂肪酸エステルは、例えばオレイン酸エチル、及びミリスチン酸イソプロピルである。適当な石けんには、脂肪酸アルカリ金属、アンモニウム、及びトリエタノールアミンがあり、適当な洗浄剤には、陽イオン性洗浄剤、例えばハロゲン化ジメチルジアルキルアンモニウム、ハロゲン化アルキルピリジニウム、及び酢酸アルキルアミノ；陰イオン性洗浄剤、例えばアルキル、アリール、及びオレフィンスルホン酸塩、アルキル、オレフィン、エーテル、及びモノグリセリド硫酸塩、及びスルホコハク酸塩；非イオン性洗浄剤、例えば脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミン、及びポリ（オキシエチレン−オキシプロピレン）、又はエチレンオキシドもしくはプロピレンオキシドコポリマー；及び両性洗浄剤、例えばアルキル−ベータ−アミノプロピオン酸塩、及び２−アルキルイミダゾリン四級アンモニウム塩、ならびに混合物がある。
【００８２】
本発明の非経口組成物は、典型的には溶液中約０．５〜約２５重量％の活性成分を含む。保存剤及び緩衝剤も有利に使用される。注入部位の刺激を最小にするか又は無くするために、かかる組成物は、親水性−親油性バランス（ＨＬＢ）が好ましくは約１２〜約１７の非イオン性界面活性剤を含むことがある。かかる製剤中の界面活性剤の量は、好ましくは約５〜約１５重量％の範囲である。界面活性剤は、上記ＨＬＢを有する単一の成分、又は所望のＨＬＢを有する２つまたはそれ以上の成分の混合物でもよい。
【００８３】
非経口製剤で使用される界面活性剤の例は、ポリエチレンソルビタン脂肪酸エステルのクラス、例えばモノオレイン酸ソルビタン、及びプロピレンオキシドとプロピレングリコールとの縮合により生成される、エチレンオキシドと疎水性塩基との高分子量付加物である。
【００８４】
医薬組成物は、無菌注射用水性懸濁物の形でもよい。かかる懸濁物は公知の方法に従って、適当な分散剤又は湿潤剤、及び懸濁剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム、及びアラビアゴム；天然に存在するホスファチドでもよい分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合産物、ステアリン酸ポリオキシエチレン、エチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物、例えばヘプタデカ−エチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから得られる部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレエート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から得られる部分エステルとの縮合産物、例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを使用して調製される。
【００８５】
無菌の注射製剤はまた、非毒性の非経口的に許容される希釈剤又は溶媒中の無菌注射溶液又は懸濁物でもよい。使用される希釈剤と溶媒は、例えば、水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム溶液、及び等張グルコース溶液である。さらに無菌固定油は、溶媒又は懸濁媒体として従来から使用されているものである。このために、合成モノ−又はジグリセリドを含む刺激の少ない固定油が使用される。さらにオレイン酸のような脂肪酸が注射剤の調製に使用できる。
【００８６】
本発明の組成物はまた、薬剤の直腸投与のための坐剤の形で投与される。これらの組成物は、薬剤を常温では固体であるが直腸温度で液体である適当な非刺激性賦形剤と混合することにより調製され、従って直腸中で溶けて薬剤を放出する。かかる物質は、例えばココア脂及びポリエチレングリコールである。
【００８７】
本発明の方法で使用される別の製剤は、経皮送達器具（「パッチ」）を使用する。かかる経皮パッチは、制御された量で本発明の化合物の連続的又は不連続注入を与えるのに使用される。薬剤の送達のための経皮パッチの構築と使用は当該分野で公知である（例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号を参照、これは参照することにより本明細書に組み込まれる）。かかるパッチは、薬剤の連続的、パルス的、又はオンデマンド送達のために構築される。
【００８８】
非経口投与のための制御放出製剤には、当該分野で公知のリポソーム、ポリマー性微小球、及びポリマー性ゲル製剤がある。
【００８９】
機械的送達器具により、患者に医薬組成物を導入することが好ましいか又は必要である。薬剤の送達のための機械的送達器具の構築と使用は、当該分野で公知である。例えば脳に直接薬剤を投与するための直接法は、血液脳関門を迂回するために、通常患者の脳室系に薬剤送達カテーテルを入れる。体の特定の解剖領域に薬剤を輸送するのに使用されるそのような移植送達系の１つは、米国特許第５，０１１，４７２号（１９９１年４月３０日発行）に記載されている。
【００９０】
本発明の組成物はまた、必要に応じて又は所望であれば、他の通常薬学的に許容される配合成分（一般に担体又は希釈剤と呼ばれる）を含んでよい。適切な剤形でかかる組成物を調製するために、従来法を使用することができる。かかる成分と方法には、以下の文献に記載されたものがある（それぞれ参照することにより本明細書に組み込まれる）：Powell, M. F. et al, "Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998, 52(5), 238-311 ; Strickley, R. G "Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States (1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999, 53(6), 324-349; and Nema, S. et al, "Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997, 51 (4), 166-171。
【００９１】
目的の投与経路用の組成物を調製するために適宜使用できる一般的に使用される薬剤成分には以下がある：
【００９２】
酸性化物質（例としては、特に限定されないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸がある）；
アルカリ性化物質（例としては、特に限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンがある）；
吸着剤（例としては、特に限定されないが、粉末セルロース及び活性炭がある）；
エアゾル噴射剤（例としては、特に限定されないが、二酸化炭素、ＣＣｌ2Ｆ2、Ｆ2ＣｌＣ−ＣＣｌＦ2、及びＣＣｌＦ3がある）；
空気置換剤（例としては、特に限定されないが、窒素及びアルゴンがある）；
【００９３】
抗真菌保存剤（例としては、特に限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムがある）；
抗真菌保存剤（例としては、特に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀、及びチメロサールがある）；
抗酸化剤（例としては、特に限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシレート、メタ重亜硫酸ナトリウムがある）；
結合物質（例としては、特に限定されないが、ブロックポリマー、天然及び合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサン、及びスチレン−ブタジエンコポリマーがある）；
【００９４】
緩衝剤（例としては、特に限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム無水物、及びクエン酸ナトリウム２水和物がある）；
運搬剤（例としては、特に限定されないが、アラビアゴムシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、チェリーシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、コーン油、ミネラル油、ピーナツ油、ゴマ油、静菌性塩化ナトリウム注射剤、及び静菌性注射水がある）；
キレート剤（例としては、特に限定されないが、エデト酸二ナトリウム及びエデト酸がある）；
着色剤（例としては、特に限定されないが、FD&C Red No. 3、FD&C Red No. 20、FD&C Yellow No. 6、FD&C Blue No. 2、D&C Green No. 5、D&C Orange No. 5、D&C Red No. 8、カラメル、及び酸化第二鉄レッドがある）；
清澄剤（例としては、特に限定されないが、ベントナイトがある）；
【００９５】
乳化剤（例としては、特に限定されないが、アラビアゴム、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン５０がある）；
封入剤（例としては、特に限定されないが、ゼラチン及び酢酸フタル酸セルロースがある）；
香味剤（例としては、特に限定されないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油、及びバニリンがある）；
保湿剤（例としては、特に限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、及びソルビトールがある）；
研和剤（例としては、特に限定されないが、ミネラル油及びグリセリンがある）；
油（例としては、特に限定されないが、落花生油、ミネラル油、オリーブ油、ピーナツ油、ゴマ油、及び植物油がある）；
【００９６】
軟膏基剤（例としては、特に限定されないが、ラノリン、親水性軟膏剤、ポリエチレングリコール軟膏剤、ワセリン、親水性ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏、及びバラ香水軟膏がある）；
浸透促進剤（経皮送達）（例としては、特に限定されないが、モノヒドロキシ又はポリヒドロキシアルコール、１価又は多価アルコール、飽和又は不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトン、及び尿素がある）；
可塑剤（例としては、特に限定されないが、フタル酸ジエチル及びグリセロールがある）；
溶剤（例としては、特に限定されないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、ミネラル油、オレイン酸、ピーナツ油、精製水、注射水、無菌注射水、及び洗浄用無菌水がある）；
【００９７】
硬化剤（例としては、特に限定されないが、、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白色蝋、及び黄色蝋）；
坐剤基剤（例としては、特に限定されないが、ココア脂及びポリエチレングリコール（混合物）がある）；
界面活性剤（例としては、特に限定されないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール１０、オキソトキシノール９、ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、及びモノパルミチン酸ソルビタンがある）；
懸濁剤（例としては、特に限定されないが、寒天、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴム、及びビーガムがある）；
甘味剤（例としては、特に限定されないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、及びショ糖がある）；
【００９８】
錠剤接着防止剤（例としては、特に限定されないが、ステアリン酸マグネシウム及びタルクがある）；
錠剤結合剤（例としては、特に限定されないが、アラビアゴム、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性糖、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドン、及びα化デンプンがある）；
錠剤とカプセル希釈剤（例としては、特に限定されないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈殿炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトール、及びデンプンがある）；
錠剤被覆剤（例としては、特に限定されないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、及びシェラックがある）；
錠剤直接圧縮賦形剤（例としては、特に限定されないが、第二リン酸カルシウムがある）；
【００９９】
錠剤崩壊剤（例としては、特に限定されないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、ナトリウムデンプングリコレート、及びデンプンがある）；
錠剤直打用滑沢剤（例としては、特に限定されないが、コロイドシリカ、コーンスターチ、及びタルクがある）；
錠剤滑沢剤（例としては、特に限定されないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ミネラル油、ステアリン酸、及びステアリン酸亜鉛がある）；
錠剤／カプセル剤遮光剤（例としては、特に限定されないが、二酸化チタンがある）；
錠剤研磨材（例としては、特に限定されないが、カルナウバ蝋、及び白色蝋がある）；
【０１００】
増粘剤（例としては、特に限定されないが、密蝋、セチルアルコール、及びパラフィンがある）；
張性剤（例としては、特に限定されないが、ブドウ糖及び塩化ナトリウムがある）；
粘度上昇剤（例としては、特に限定されないが、アルギン酸、ベントナイト、カーボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、及びトラガカントゴムがある）；及び
湿潤剤（例としては、特に限定されないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、ポリオキシエチレンモノオレイン酸ソルビトール、及びステアリン酸ポリオキシエチレンがある）。
【０１０１】
本発明の医薬組成物は以下のように例示される：
【０１０２】
無菌ＩＶ溶液：本発明の所望の化合物の５ｍｇ／ｍｌ溶液は、無菌注射水を使用し、必要であればｐＨを調整して作成することができる。溶液は無菌５％ブドウ糖で１〜２ｍｇ／ｍｌに希釈され、ＩＶ注入液として６０分かけて投与される。
【０１０３】
ＩＶ投与用の凍結乾燥粉末：無菌製剤は、（ｉ）本発明の所望の化合物１００〜１０００mgを凍結乾燥粉末として、（ii）３２〜３２７ｍｇ／ｍｌクエン酸ナトリウム、（iii）３００〜３０００ｍｇのデキストラン４０を用いて調製することができる。製剤は無菌の注射用食塩水又はブドウ糖５％を用いて１０〜２０ｍｇ／ｍｌの濃度に復元され、これはさらに食塩水又はブドウ糖５％を用いて０．２〜０．４ｍｇ／ｍｌに希釈され、１５〜６０分かけてＩＶボラスとしてもしくはＩＶ注入液として投与される。
筋肉内懸濁物：以下の溶液又は懸濁物を筋肉内注射用に調製することができる：
５０ｍｇ／ｍｌの所望の本発明の水不溶性化合物
５ｍｇ／ｍｌのカルボキシメチルセルロースナトリウム
４ｍｇ／ｍｌのツイーン８０
９ｍｇ／ｍｌの塩化ナトリウム
９ｍｇ／ｍｌのベンジルアルコール
【０１０４】
硬シェルカプセル：標準的な２片ハードゼラチンカプセルのそれぞれに、１００ｍｇの粉末活性成分、１５０ｍｇの乳糖、５０ｍｇのセルロース、及び６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを充填することにより、多くの単位カプセルが調製される。
軟ゼラチンカプセル：大豆油、綿実油、又はオリーブ油のような消化性油中の活性成分の混合物を調製し、容積式ポンプを用いて溶融ゼラチン中に注入して、１００ｍｇの活性成分を含有する軟ゼラチンカプセルを生成する。カプセルを洗浄し、乾燥する。ポリエチレングリコール、グリセリン、及びソルビトールの混合物に活性成分を溶解して、水混和性医薬ミックスを調製する。
【０１０５】
錠剤：投与単位が、１００ｍｇの活性成分、０．２ｍｇのコロイド二酸化ケイ素、５ｍｇのステアリン酸マグネシウム、２７５ｍｇの微結晶セルロース、１１ｍｇのデンプン、及び９８．８ｍｇの乳糖であるように、多くの錠剤が従来法により調製される。嗜好性を向上させ、より美しく安定にし、又は吸収を遅延させるために、適切な水性及び非水性コーティングを適用してもよい。
即時放出錠剤／カプセル剤：これらは、従来法及び新規方法により作成される固体経口剤形である。これらの単位は、薬剤の即時溶解及び送達のために水無しで経口摂取される。活性成分は、糖、ゼラチン、ペクチン、及び甘味剤を含む液体中で混合される。これらの液体は、凍結乾燥及び固体状態抽出法により固化して、固体錠剤又はカプセル剤にされる。薬剤化合物は、粘弾性及び熱弾性糖及びポリマー又は発泡性成分を用いて圧縮されて、水の必要無しで、即時放出用の多孔性マトリックスを与える。
【０１０６】
高増殖疾患の治療方法
本発明は、本発明の化合物及びその組成物の使用法、哺乳動物の高増殖性疾患の治療方法に関する。化合物は、細胞増殖及び／又は細胞分裂を阻害する、阻止する、低下させる、減少させるなどのために、及び／又はアポトーシスを発生させるために使用することができる。この方法は、必要な哺乳動物（ヒトを含む）に、疾患を治療するのに有効な量の化合物、又はその薬学的に許容される塩、異性体、多型体、代謝物、水和物、溶媒和物、もしくはエステルを投与することを含む。高増殖性疾患には、特に限定されないが、例えば乾癬、ケロイド、及び皮膚に影響を与える他の過形成、良性前立腺肥大（ＢＰＨ）、固形腫瘍（例えば、乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化管、尿管、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、及びこれらの遠隔転移）がある。これらの疾患はまた、リンパ腫、肉腫、及び白血病を含む。
【０１０７】
乳癌の例としては、特に限定されないが、侵襲的腺管癌、侵襲的小葉癌、原位置の腺管癌、及び原位置の小葉癌がある。
呼吸器の癌の例としては、特に限定されないが、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、及び胸膜肺芽腫がある。
脳癌の例としては、特に限定されないが、脳幹及び視床下部膠腫、小脳及び大脳星状細胞腫、髄芽細胞腫、上衣細胞腫、ならびに神経外胚葉性及び松果体部腫瘍がある。
男性生殖器の腫瘍には、特に限定されないが、前立腺癌と睾丸癌がある。女性生殖器の腫瘍には、特に限定されないが、子宮内膜症癌、子宮頚癌、卵巣癌、膣癌、及び外陰癌、ならびに子宮肉腫がある。
【０１０８】
消化管の腫瘍には、特に限定されないが、肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、胆嚢癌、胃癌、膵臓癌、直腸癌、小腸癌、及び唾液腺癌がある。
尿管の腫瘍には、特に限定されないが、膀胱癌、陰茎癌、腎臓癌、腎盂癌、尿管癌、尿道癌、及びヒト乳頭状腎癌がある。
眼の癌には、特に限定されないが、眼内黒色腫及び網膜芽細胞腫がある。
肝臓癌の例としては、特に限定されないが、肝細胞癌（線維層状変種有り又は無しの肝細胞癌）、胆管癌（肝内胆管癌）、及び混合肝細胞胆管癌がある。
皮膚癌には、特に限定されないが、扁平上皮細胞癌、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、及び非黒色腫皮膚癌がある。
【０１０９】
頭頸部癌には、特に限定されないが、喉頭癌、下咽頭癌、鼻咽頭癌、口腔咽頭癌、口唇及び口腔癌、及び扁平上皮細胞癌がある。リンパ腫には、特に限定されないが、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、及び中枢神経系のリンパ腫がある。
肉腫には、特に限定されないが、軟組織の肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、及び横紋筋肉腫がある。
白血病には、特に限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、及びヘアリーセル白血病がある。
【０１１０】
これらの障害はヒトで充分解析されているが、他の哺乳動物でも同様の病因で存在し、本発明の医薬組成物を投与することにより治療することができる。
本明細書全体を通して記載される「治療する」又は「治療」は普通に使用され、例えば疾患もしくは障害（例えば癌）と闘う、これを低下させる、緩和する、その症状を改善するなどを目的とする対象者の管理又は世話を意味する。
【０１１１】
キナーゼ疾患を治療する方法
本発明はまた、ホスホチジルイノシトール−３−キナーゼを含む異常なキナーゼ活性（例えばチロシンキナーゼ活性）に関連する疾患の治療法を提供する。
【０１１２】
本発明の化合物の有効量は、血管形成疾患、例えば癌；炎症性疾患（特に限定されないが、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）を含む）、自己免疫疾患、心血管疾患（特に限定されないが、血栓症、肺高血圧、心臓肥大、アテローム性動脈硬化症、又は心不全を含む）、神経変性疾患、代謝疾患、侵害受容疾患、眼疾患、肺疾患、又は腎疾患を含む疾患を治療するのに使用することができる。しかしかかる癌や他の疾患は、作用機構及び／又はキナーゼと疾患との関係に無関係に、本発明の化合物を用いて治療することができる。
【０１１３】
「異常なキナーゼ活性」又は「異常なチロシンキナーゼ活性」は、キナーゼをコードする遺伝子の又はこれがコードするポリペプチドの異常発現又は活性を含む。かかる異常な活性の例としては、特に限定されないが、遺伝子又はポリペプチドの過剰発現；遺伝子増幅；構成的に活性な又は異常に活性なキナーゼ活性；遺伝子変異、欠失、置換、付加などがある。
【０１１４】
本発明はまた、本発明の化合物、その塩、多型体、代謝物、水和物、溶媒和物、プロドラッグ（例えばエステル）、及びこれらのジアステレオ異性体の有効量を投与することを含む、キナーゼ活性、特にホスホチジルイノシトール−３−キナーゼのキナーゼ活性を阻害する方法を提供する。キナーゼ活性は、細胞（例えばインビトロ）、又は哺乳動物対象の細胞、特に治療の必要なヒト患者の細胞中で阻害されることができる。
【０１１５】
血管形成疾患の治療法
本発明はまた、過剰の及び／又は異常な血管形成に関連する障害及び疾患を治療する方法を提供する。
【０１１６】
血管形成の不適切な及び異所性発現は、生物に対して有害となり得る。多くの病状が外部血管の増殖に関連している。これらには、例えば糖尿病性網膜症、虚血性腎−血管閉塞、及び未熟児網膜症がある（Aiello et al., New Engl. J. Med. 1994, 331, 1480; Peer et al. Lab. Invest. 1995, 72, 638）、年齢関連黄斑変性症（ＡＭＤ；Lopez et al. Invest. Ophthalmo. Vis. Sci. 1996, 37, 855参照）、血管新生緑内障、乾癬、後水晶体線維形成症、血管線維腫、炎症、慢性関節リウマチ（ＲＡ）、再狭窄、ステント内再狭窄、血管移植再狭窄などがある。さらに癌組織及び新生物組織に関連する血管供給の増加は増殖を促進し、急速な腫瘍拡大と転移に至る。さらに腫瘍中の新しい血管及びリンパ管の増殖は、反乱細胞の逃走経路を提供し、転移と結果としての癌の拡散を促進する。すなわち本発明の化合物は、血管形成を阻害及び／又は低減させることにより；血管形成に関与する内皮細胞増殖又は他のタイプを阻害、阻止、低減、減少などさせることにより、ならびにかかるタイプの細胞の死滅又はアポトーシスを引き起こすことにより、上記血管形成障害のいずれかを治療及び／又は予防するのに使用することができる。
【０１１７】
用量と投与
高増殖性疾患及び血管形成疾患の治療に有用な化合物を評価するための標準的実験室法に基づき、哺乳動物の上記で特定された症状の治療の決定のための標準的毒性試験により及び標準的薬理学的アッセイにより、及びこれらの結果を、これらの症状を治療するのに使用される既知の医薬の結果と比較することにより、本発明の化合物の有効用量は、各所望の適応症の治療のために容易に決定することができる。これらの症状の１つの治療で投与される活性成分の量は、使用される特定の化合物及び投与単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢と性、及び治療される症状の性質と程度のような事項に従って広く変化し得る。
【０１１８】
投与される活性成分の総量は、一般に約０．００１ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲である。臨床的に有用な投与スケジュールは、１日１回〜３回から４週間に１回の投与の範囲である。さらに、患者がある期間薬剤を投与されない「休薬期間（drug holidays）」は、薬理学的作用と耐性の全体的バランスに有効である。単位用量は、約０．５ｍｇ〜約１５００ｍｇの活性成分を含有し、１日１回もしくはそれ以上又は１日１回未満投与することができる。注射（静脈内、筋肉内、皮下、及び非経口注射を含む）及び点滴法による投与のための平均１日用量は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日直腸投与処方は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日膣投与処方は、好ましくは０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇ総体重である。平均１日局所投与処方は、好ましくは０．１〜２００ｍｇ／ｋｇを１日１〜４回投与される。経皮濃度は、好ましくは１日用量を０．０１〜２００ｍｇ／ｋｇの１日用量を維持するのに必要なものである。平均１日吸入投与処方は、好ましくは０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ総体重である。
【０１１９】
もちろん各患者の具体的な初期及び継続投与処方は、担当の診断者が決定する症状の性質と重症度、使用される具体的な化合物、患者の年齢と全身状態、投与時期、投与経路、薬剤排出速度、薬剤組合せなどにより変化するであろう。所望の治療様式、及び本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルもしくは組成物の投与回数は、通常の治療検査を使用して当業者が確認することができる。
【０１２０】
併用療法
本発明の化合物は、単独の薬剤として投与されるか、又は併用により許容できない有害作用が起きることが無い場合は、１つ又はそれ以上の他の薬剤と併用することができる。例えば本発明の化合物は、公知の抗高増殖物質、抗炎症剤、鎮痛剤、免疫調節剤、利尿剤、抗不整脈剤、高コレステロール血症剤、抗脂質異常剤、抗糖尿病剤、抗ウイルス剤などと併用しても、ならびにその混合物及び組合せでもよい。
【０１２１】
追加の薬剤は、アルデスロイキン、アレンドロン酸、アルファフェロン、アリトレチノイン、アロプリノール、アロプリム、アロキシ、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アミホスチン、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アンズメット、アラネスプ、アルグラビン、三酸化ヒ素、アロマシン、５−アザシチジン、アザチオプリン、ＢＣＧ又はタイスＢＣＧ、ベスタチン、酢酸ベタメタゾン、リン酸ベタメサゾンナトリウム、ベキサロテン、硫酸ブレオマイシン、ブロキスウリジン、ボルテゾミブ、ブスルファン、カルシトニン、カンパス、カペシタビン、カルボプラチン、カソデックス、セフェゾン、セルモロイキン、セルビジン、クロランブシル、シスプラチン、クラドリビン、クラドリビン、クロドロン酸、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノキソーム、デカドロン、リン酸デカドロン、デレストロゲン、デニロイキンジフチトックス、デポメドロール、デスロレリン、デキスラゾキサン、ジエチルスチルベステロール、ジフルカン、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドロナビノール、ＤＷ−１６６ＨＣ、エリガード、エリテック、エレンス、エメンド、エピルビシン、エポエチンアルファ、エポゲン、エプタプラチン、エルガミソール、エストレース、エストラジオール、エストラムスチンリン酸ナトリウム、エチニルエストラジオール、エチオール、エチドロン酸、エトポホス、エトポシド、ファドロゾール、ファルストン、フィルグラスチム、フィナステリド、フリグラスチム、フロクスウリジン、フルコナゾール、フルダラビン、５−フルオロデオキシウリジンモノホスフェート、５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）、フルオキシメステロン、フルタミド、ホルメスタン、ホステアビン、ホテムスチン、フルベストラント、ガンマガード、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グリーベック、グリアデル、ゴセレリン、グラニセトロンＨＣｌ、ヒストレリン、ヒカムチン、ヒドロコルトン、エリスロ−ヒドロキシノニルアデニン、ヒドロキシ尿素、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、インターフェロンアルファ、インターフェロン−アルファ２、インターフェロンアルファ−２Ａ、インターフェロンアルファ−２Ｂ、インターフェロンアルファ−ｎ１、インターフェロンアルファ−ｎ３、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ−１ａ、インターロイキン−２、イントロンＡ、イレッサ、イリノテカン、キトリル、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミゾール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、メトビックス、ミルテホシン、ミノシクリン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナール、ミコセット、ネダプラチン、ネウラスタ、ネウメガ、ネウポゲン、ニルタミド、ノルバデックス、ＮＳＣ−６３１５７０、ＯＣＴ−４３、オクトレオチド、オンダンセトロンＨＣｌ、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペジアプレッド、ペガスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピンＨＣｌ、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニソロン、プレドニソン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、レビフ、エチドロン酸レニウム−１８６、リツキシマブ、ロフェロン−Ａ、ロムルチド、サラゲン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル−メドロール、スパルホシック酸、幹細胞療法、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−８９、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、タストラクトン、タキソテレ、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレド、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキセート、酢酸トリプトレリン、パモイン酸トリプトレリン、ＵＦＴ、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ジネカルド、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ＡＢＩ−００７、アコリビフェン、アクチミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ＢＡＹ４３−９００６（ソラフェニブ）、アバスチン、ＣＣＩ−７７９、ＣＤＣ−５０１、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、ＤＮ−１０１、ドキソルビシン−ＭＴＣ、ｄＳＬＩＭ、ヅタステリド、エドテカリン、エフロミチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミンジヒドロクロリド、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−１６６ＤＯＴＭＰ、イバンドロン酸、インターフェロンガンマ、イントロン−ＰＥＧ、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、Ｌ−６５１５８２、ランレオチド、ラソホキシフェン、リブラ、ロナファルニブ、ミプロキシフェン、ミノドロネート、ＭＳ−２０９、リポソーマルＭＴＰ−ＰＥ、ＭＸ−６、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタート、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−ＴＣＳ、オシデム、ポリグルタミン酸パクリタキセル、パミドロネート二ナトリウム、ＰＮ−４０１、クアゼパム、Ｒ−１５４９、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、１３−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、Ｔ−１３８０６７、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ１、チアゾフリン、チピファルニブ、チラパザミン、ＴＬＫ−２８６、トレミフェン、トランスＭＩＤ−１０７Ｒ、バルスポダール、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Ｚ−１００、ゾレドロン酸、又はこれらの組合せでもよい。
【０１２２】
追加の薬剤はまた、ゲムシタビン、パクリタキセル、シスプラチン、カルボプラチン、酪酸ナトリウム、５−ＦＵ、ドキシルビシン、タモキシフェン、エトポシド、トラスツマザブ、ゲフィチニブ、イントロンＡ、ラパマイシン、１７−ＡＡＧ、Ｕ０１２６、インスリン、インスリン誘導体、ＰＰＡＲリガンド、スルホニル尿素剤、α−グルコシダーゼインヒビター、ビグアニド、ＰＴＰ−１Ｂインヒビター、ＤＰＰ−ＩＶインヒビター、１１−ベータ−ＨＳＤインヒビター、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１誘導体、ＧＩＰ、ＧＩＰ誘導体、ＰＡＣＡＰ、ＰＡＣＡＰ誘導体、セクレチン、又はセクレチン誘導体でもよい。
【０１２３】
組成物に加えられる場合によりの抗高増殖剤には、特に限定されないが、Merck Index (1996)の第１１版（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）の癌化学療法薬剤処方に記載の化合物があり、例えばアスパラギナーゼ、ブレオマイシン、カルボプラチン、カルムスチン、クロラムブシル、シスプラチン、コラスペース、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン、エトポシド、５−フルオロウラシル、ヘキサメチルメラミン、ヒドロキシ尿素、イホスファミド、イリノテカン、ロイコボリン、ロムスチン、メクロレタミン、６−メルカプトプリン、メスナ、メソトレキセート、マイトマイシンＣ、ミトキサントロン、プレドニソロン、プレドニソン、プロカルバジン、ラロキシフェン、ストレプトゾシン、タモキシフェン、チオグアニン、トポテカン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビンデシンがある。
【０１２４】
本発明の組成物で使用するのに適した他の抗高増殖剤には、特に限定されないが、Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (Ninth Edition), 編者 Molinoff et al., McGraw-Hillにより出版, pages 1225- 1287, (1996)（これは参照することにより本明細書に組み込まれる）の新生物疾患の治療に使用されることが認められたものがあり、例えばアミノグルテチミド、Ｌ−アスパラギナーゼ、アザチオプリン、５−アザシチジンクラドリビン、ブスルファン、ジエチルスチルエストロール、２’，２’−ジフルオロデオキシシチジン、ドセタキセル、エリスロヒドロキシノニルアデニン、エチニルエストラジオール、５−フルオロデオキシウリジン、５−フルオロウリジン一リン酸、リン酸フルダラビン、フルオキシメステロン、フルタミド、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、イダルビシン、インターフェロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、ミトタン、パクリタキセル、ペントスタチン、Ｎ−ホスホノアセチル−Ｌ−アスパルテート（ＰＡＬＡ）、プリカマイシン、セムスチン、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、チオテパ、トリメチルメラミン、ウリジン、及びビノレルビンがある。
【０１２５】
本発明の組成物での使用に適した他の抗高増殖剤には、特に限定されないが、エトポシドとその誘導体、イノテカン、ラロキシフェン、及びトポテカンがある。
【０１２６】
一般に本発明の化合物又は組成物と組合せた細胞毒性及び／又は細胞静止剤の使用は、以下の機能をする：
（１）いずれかの薬剤単独の投与と比較して腫瘍の増殖を低下させるかさらには腫瘍を排除するのに良好な効率を提供する、
（２）投与された化学療法剤のより少量の投与を提供する、
（３）単独薬剤の化学療法やいくつかの他の併用療法で観察されるものより少ない有害な薬剤合併症の患者で、充分許容される化学療法を提供する、
（４）哺乳動物、特にヒトの広範囲の異なるタイプの癌の治療を提供する、
（５）治療される患者でより高い応答率を提供する、
（６）標準的化学療法と比較して、治療される患者でより長い生存期間を提供する、
（７）腫瘍進行のためのより長い時間を提供する、及び／又は
（８）他の癌薬剤併用が拮抗作用を与える公知の場合と比較して、単独で使用される薬剤と少なくとも同等の効率及び許容結果を提供する。
【実施例】
【０１２７】
実験
略語と頭字語
当該分野の有機化学者により使用される略語の包括的リストは、ACS Style Guide（第３版）又は the Guidelines for Authors for the Journal of Organic Chemistryに記載されている。このリストに含まれる略語及び当該分野の有機化学者により使用されるすべての略語は、参照することにより本明細書に組み込まれる。本発明の目的において化学元素は、元素の周期律表、CAS version, Handobook of Chemistry and Physics、第６７版、1986-87で特定されている。
【０１２８】
さらに詳しくは本開示を通して以下の略語が使用される時、これらは以下の意味を有する：
ａｃａｃ              アセチルアセトネート
Ａｃ2Ｏ               無水酢酸
ＡｃＯ（又はＯＡｃ）  酢酸塩
ａｎｈｙｄ            無水
ａｑ                  水性
Ａｒ                  アリール
ａｔｍ                大気
９−ＢＢＮ            ９−ボラビシクロ［３．３．１］ノニル
ＢＩＮＡＰ            ２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル
Ｂｎ                  ベンジル
ｂｐ                  沸点
ｂｒｓ                広いシングレット
Ｂｚ                  ベンゾイル
ＢＯＣ                ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ｎ−ＢｕＯＨ          ｎ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＨ          ｔｅｒｔ−ブタノール
ｔ−ＢｕＯＫ          カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｃ                    摂氏
【０１２９】
ｃａｌｃｄ            計算された
ＣＡＮ                硝酸セリウムアンモニウム
Ｃｂｚ                カルボベンジルオキシ
ＣＤＩ                カルボニルジイミダゾール
ＣＤ3ＯＤ             メタノール−ｄ4
セライト（登録商標）  珪藻土フィルター剤、Celite（登録商標）Corp.
ＣＩ−ＭＳ            化学イオン化質量スペクトル法
13ＣＮＭＲ            炭素−１３核磁気共鳴
ｍ−ＣＰＢＡ          メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ｄ                    ダブレット
ｄｄ                  ダブレットのダブレット
ＤＡＢＣＯ            １，４−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ                Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ                ジクロロメタン
ＤＥＡＤ              ジエチルアゾジカルボキシレート
ｄｅｃ                分解
【０１３０】
ＤＩＡ                ジイソプロピルアミン
ＤＩＢＡＬ            ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＡＰ              ４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＥ                １，２−ヂメトキシエタン
ＤＭＦ                Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
Ｅ                    逆向きに（配向）
ＥＤＣｌ又はＥＤＣｌ・ＨＣｌ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩
ｅｅ                  エナンチオマー過剰
ＥＩ                  電子衝撃
ＥＬＳＤ              蒸発光散乱検出器
ｅｑｕｉｖ            当量
ＥＳ−ＭＳ            電子噴射質量スペクトル法
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＥｔＯＨ              エタノール（１００％）
ＥｔＳＨ              エタンチオール
Ｅｔ2Ｏ               ジエチルエーテル
Ｅｔ3Ｎ               トリエチルアミン
【０１３１】
Ｆｍｏｃ              ９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＧＣ                  ガスクロマトグラフィー
ＧＣ−ＭＳ            ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル法
ｈ                    時間
ｈｅｘ                ヘキサン
1ＨＮＭＲ             陽子核磁気共鳴
ＨＭＰＡ              ヘキサメチルホスホラミド
ＨＭＰＴ              ヘキサメチルホスホリックトリアミド
ＨＯＢＴ              ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ｉｎｓｏｌ            不溶性
ＩＰＡ                イソプロピルアミン
ｉＰｒＯＨ            イソプロピルアルコール
ＩＲ                  赤外線
Ｊ                    結合定数（ＮＭＲスペクトル法）
Ｌ                    リットル
ＬＡＨ                水素化リチウムアルミニウム
ＬＣ                  液体クロマトグラフィー
ＬＣ−ＭＳ            液体クロマトグラフィー質量スペクトル法
【０１３２】
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
Ｍ                    モルＬ-1（モル）
ｍ                    マルチプレット
ｍ                    メタ
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｅＯＨ              メタノール
ＭＨｚ                メガヘルツ
ｍｉｎ                分
μｌ                  マイクロリットル
ｍＬ                  ミリリットル
μＭ                  マイクロモル
ｍｏｌ                モル
ｍｐ                  融点
ＭＳ                  質量スペクトル、質量スペクトル法
Ｍｓ                  メタンスルホニル
ｍ／ｚ                質量対電荷比
Ｎ                    当量Ｌ-1（規定）
【０１３３】
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモスクシニミド
ｎＭ                  ナノモル
ＮＭＭ                ４−メチルモルホリン
ＮＭＲ                核磁気共鳴
ｏ                    オルト
ｏｂｓｄ              観察された
ｐ                    パラ
ｐ                    頁
ｐｐ                  頁
ＰｄＣｌ2ｄｐｐｆ     ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）］
Ｐｄ（ＯＡｃ）2       酢酸パラジウム
ｐＨ                  水素イオン濃度のマイナス対数
Ｐｈ                  フェニル
ｐＫ                  平衡定数のマイナス対数
ｐＫａ                結合の平衡定数のマイナス対数
ＰＰＡ                ポリ（リン酸）
ＰＳ−ＤＩＥＡ        ポリスチレン−結合ジイソプロピルエチルアミン
【０１３４】
ＰｙＢＯＰ            ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩
ｑ                    カルテット
ｒａｃ                ラセミ
Ｒ                    右（配向）
Ｒｆ                  遅延係数
ＲＴ                  保持時間（ＨＰＬＣ）
ｒｔ                  室温
ｓ                    シングレット
Ｓ                    左（配向）
ｔ                    トリプレット
ＴＢＤＭＳ，ＴＢＰ    ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
ＴＢＤＰＳ，ＴＰＳ    ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
Ｔｆ                  トリフルオロメタンスルホニル（トリフリル）
ＴＦＡ                トリフルオロ酢酸
ＴＦＦＨ              フルオロ−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルホルムアミジウムヘキサフルオロホスフェート
【０１３５】
ＴＬＣ                薄層クロマトグラフィー
ＴＭＡＤ              Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン
ＴＭＳＣｌ            塩化トリメチルシリル
Ｔｓ                  ｐ−トルエンスルホニル
ｖ／ｖ                容量対容量比
ｗ／ｖ                質量対容量比
ｗ／ｗ                質量対質量比
Ｚ                    一緒に（配向）
【０１３６】
以下の例で報告されるパーセント収率は、最小のモル量で使用された出発成分に基づく。空気及び湿度感受性液体及び溶液は、シリンジ又はカニューレで移され、ゴム隔壁を介して反応容器に導入された。市販グレードの試薬と溶媒を、さらに精製することなく使用した。用語「減圧下で濃縮」は、約１５ｍｍＨｇでのBuchiロータリーエバポレーターの使用を意味する。すべての温度は、補正無しで摂氏度（℃）で報告される。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）は、プレコートした裏がガラスのシリカゲル６０Ａ  Ｆ−２５４  ２５０μｍプレートで行った。
【０１３７】
本発明の化合物の構造は、以下の方法の１つ又はそれ以上を使用して確認した。
【０１３８】
ＮＭＲ
各化合物についてＮＭＲスペクトルを取り、記載の構造と一致していた。
日常的な１次元ＮＭＲスペクトル測定は、３００又は４００ＭＨｚ  Varian（登録商標）Mercury-plusスペクトル計で行った。試料は重水素溶媒に溶解した。化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、適切な溶媒シグナルと比較した、例えば１Ｈスペクトルについて、ＤＭＳＯ−ｄ６では２．４９ｐｐｍ、ＣＤ３ＣＮでは１．９３ｐｐｍ、ＣＤ３ＯＤでは３．３０ｐｐｍ、ＣＤ２Ｃｌ２では５．３２ｐｐｍ、そしてＣＤＣｌ３では７．２６ｐｐｍ。
【０１３９】
ＧＣ／ＭＳ
電子衝撃質量スペクトル（ＥＩ−ＭＳ）は、J & W HP-5カラム（０．２５μＭコーティング；３０ｍ×０．３２ｍｍ）を有するHewlett Packard 6890 Gas Chromatographを取り付けたHewlett Packard 5973質量スペクトル計を用いて得た。イオン源は２５０℃に維持し、スペクトルは５０〜５５０ａｍｕを０．３４秒／スキャンでスキャンした。
【０１４０】
ＬＣ／ＭＳ
特に明記しない場合は、ＬＣ／ＭＳからすべての保持時間を得て、分子イオンに一致した。高速液体クロマトグラフィー−電子噴霧質量スペクトル（ＬＣ／ＭＳ）を、以下の１つを使用して得られた：
【０１４１】
方法Ａ（ＬＣＱ）
カテナリポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、Waters Sunfire C18カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）、Gilsonオートサンプラー、及び電子噴射イオン化を用いるFinnigan LCQ イオン捕捉質量スペクトル計を取り付けたHewlett Packard 1100 HPLC。スペクトルは、ソース中のイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕでスキャンした。溶離液はＡ：０．０２％ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリル、及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水。１．０ｍｌ／分の流速で３．５分にわたる１０％Ｂから９５％Ｂまでの勾配溶出を、初期ホールドが０．５分で、９５％Ｂの最終ホールドが０．５分で使用した。総実行時間は６．５分であった。
【０１４２】
方法Ｂ（ＬＣＱ５）
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムには、Agilent 1100 オートサンプラー、カテナリポンプ、２５４ｎｍに設定された可変波長検出器が取り付けられた。使用したＨＰＬＣカラムは、Waters Sunfire C18カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）である。ＨＰＬＣ溶離液は、電子噴霧イオン化を有するFinnigan LCQ イオン捕捉質量スペクトル計と分離することなく、直接結合させた。スペクトルは、陽性イオンモードを使用してソース中のイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１４０〜１２００ａｍｕでスキャンした。溶離液はＡ：０．０２％ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリル、及びＢ：０．０２％ＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水。１．０ｍｌ／分の流速で３．０分にわたる１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶出を、初期ホールドが１．０分で、９５％Ｂの最終ホールドが１．０分で使用した。総実行時間は７．０分であった。
【０１４３】
方法Ｃ（ＬＴＱ）
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムには、Agilent 1100 オートサンプラー、カテナリポンプ、及びダイオードアレイが取り付けられた。使用したＨＰＬＣカラムは、Waters Sunfire C18カラム（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）である。ＨＰＬＣ溶離液は、電子噴霧イオン化を有するFinnigan LCQ イオン捕捉質量スペクトル計に１：４分離して、直接結合させた。スペクトルは、陽性又は陰性イオンモードを使用してソース中のイオンの数に従って可変イオン時間を使用して５０〜８００ａｍｕでスキャンした。溶離液はＡ：０．１％蟻酸を有する水、及びＢ：０．１％蟻酸を有するアセトニトリル。１．０ｍｌ／分の流速で３．０分にわたる１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶出を、初期ホールドが２．０分で、９５％Ｂの最終ホールドが１．０分で使用した。総実行時間は８．０分であった。
【０１４４】
方法Ｄ
２５４ｎｍに設定された可変波長検出器、YMC pro C-18カラム（２×２３ｍｍ、１２０Ａ）、及び電子噴射イオン化を用いるFinnigan LCQ イオン捕捉質量スペクトル計を取り付けたGilson HPLCシステム。スペクトルは、ソース中のイオンの数に従って可変イオン時間を使用して１２０〜１２００ａｍｕでスキャンした。溶離液はＡ：０．０２％ＴＦＡを有する水中の２％アセトニトリル、及びＢ：０．０１８％ＴＦＡを有するアセトニトリル中の２％水。１．０ｍｌ／分の流速で３．５分にわたる１０％Ｂから９５％Ｂまでの勾配溶出を、初期ホールドが０．５分で、９５％Ｂの最終ホールドが０．５分で使用した。総実行時間は６．５分であった。
【０１４５】
方法Ｅ
Agilent 1100 HPLCシステム。Agilent 1100 HPLCシステムには、Agilent 1100 オートサンプラー、カテナリポンプ、及びダイオードアレイが取り付けられた。使用したＨＰＬＣカラムは、Waters Sunfire（２．１×３０ｍｍ、３．５μｍ）である。ＨＰＬＣ溶離液は、電子噴霧イオン化を有するFinnigan LCQ イオン捕捉質量スペクトル計に１：４分離して、直接結合させた。スペクトルは、陽性又は陰性イオンモードを使用してソース中のイオンの数に従って可変イオン時間を使用して５０〜１０００ａｍｕでスキャンした。溶離液はＡ：０．１％蟻酸を有する水、及びＢ：０．１％蟻酸を有するアセトニトリル。１．０ｍｌ／分の流速で３．０分にわたる１０％Ｂから９０％Ｂまでの勾配溶出を、初期ホールドが２．０分で、９５％Ｂの最終ホールドが１．０分で使用した。総実行時間は８．０分であった。
【０１４６】
分取ＨＰＬＣ：
分取ＨＰＬＣは、逆相モードで、典型的には２つのGilson 322ポンプ、Gilson 215オートサンプラー、Gilsonダイオードアレイ検出器、及びC-18カラム（例えば、YMC pro ２０×１５０ｍｍ、１２０Ａ）を取り付けたGilson HPLCシステムを使用して行った。勾配溶出は、溶媒Ａを０．１％ＴＦＡを有する水として、溶媒Ｂを０．１％ＴＦＡを有するアセトニトリルとして使用した。溶液としてカラムに注入後、化合物を典型的には、混合溶媒勾配、例えば溶媒Ａ中の１０〜９０％溶媒Ｂを用いて流速２５ｍｌ／分で１５分にわたって溶出した。２５４又は２２０μｍでＵＶモニタリングして、所望の生成物を含む画分を集めた。
【０１４７】
分取ＭＰＬＣ：
分取中圧液体クロマトグラフィー（ＭＰＬＣ）は、標準的シリカゲル「フラッシュクロマトグラフィー」法（例えば、Still, W.C. et al. J. Org. Chem. 1978, 43, 2923-5）により、又はシリカゲルカートリッジをBiotage Flash systemsのような装置を使用して行った。実験プロトコールに記載のように種々の溶出溶媒を使用した。
【０１４８】
一般的調製法
本発明のこの実施態様で使用される化合物の調製で使用される具体的な方法は、所望の具体的な化合物に依存する。特定の置換基の選択のような因子は、本発明の具体的な化合物の調製において使用される経路で役割を果たす。これらの因子は、当業者により容易に認識される。
【０１４９】
本発明の化合物は、公知の化学反応と方法の使用により調製される。しかし以下の一般的調製法は、本発明の化合物を合成する読者の補助のためであり、より詳細な例は、実施例を記載する以下の実験欄に提示される。
本発明の化合物は、従来の化学的方法に従って、及び／又は後述のように、市販されているか又は一般的な従来の化学的方法に従って製造できる出発物質から、作成することができる。化合物の調製の一般的方法は後述され、代表的化合物の調製は例で具体的に例示される。
【０１５０】
本発明の化合物の合成及び本発明の化合物の合成に関与する中間体の合成で使用される合成変換法は、当業者に公知であるか又はアクセス可能である。合成変換法をまとめたものは以下のような編集物に存在する：
【０１５１】
J. March. Advanced Organic Chemistry, 4th ed.; John Wiley: New York (1992) R.C. Larock. Comprehensive Organic Transformations, 2nd ed.; Wiley-VCH: New York (1999)
F.A. Carey; RJ. Sundberg. Advanced Organic Chemistry, 2nd ed.; Plenum Press: New York (1984)
T.W. Greene; P.G.M. Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd ed.; John Wiley: New York (1999)
L.S. Hegedus. Transition Metals in the Synthesis of Complex Organic Molecules, 2nd ed.; University Science Books: Mill Valley, CA (1994)
L.A. Paquette, Ed. The Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis; John Wiley: New York (1994)
A.R. Katritzky; O. Meth-Cohn; C.W. Rees, Eds. Comprehensive Organic Functional Group Transformations; Pergamon Press: Oxford, UK (1995)
G. Wilkinson; F.G A. Stone; E.W. Abel, Eds. Comprehensive Organometallic Chemistry; Pergamon Press: Oxford, UK (1982)
B. M. Trost; I. Fleming. Comprehensive Organic Synthesis; Pergamon Press: Oxford, UK (1991 )
A.R. Katritzky; C.W. Rees Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry, Pergamon Press: Oxford, UK (1984)
A. R. Katritzky; C.W. Rees; E.F.V. Scriven, Eds. Comprehensive Heterocylic Chemistry II; Pergamon Press: Oxford, UK (1996)
C. Hansch; P.G. Sammes; J. B. Taylor, Eds. Comprehensive Medicinal Chemistry. Pergamon Press: Oxford, UK (1990).
【０１５２】
さらに、合成法及び関連する話題のよく引用される総説には、Organic Reactions; John Wiley: New York; Organic Syntheses; John Wiley: New York; Reagents for Organic Synthesis: John Wiley: New York; The Total Synthesis of Natural Products; John Wiley: New York; The Organic Chemistry of Drug Synthesis; John Wiley: New York; Annual Reports in Organic Synthesis; Academic Press: San Diego CA; 及び Methoden der Organischen Chemie (Houben-Weyl); Thieme: Stuttgart, Germanyがある。さらに合成変換のデータベースには、Chemical Abstracts（これは、CAS OnLine又は SciFinderを使用して検索される）、Handbuch der Organischen Chemie (Beilstein)（これはSpotFire及びREACCSを使用して検索される）がある。
【０１５３】
【化７】
2010511718.tif 000008
【０１５４】
反応スキーム１では、酢酸バニリンを他の強い酸（例えば硫酸）の存在下で、発煙硝酸や硝酸のようなニトロ化条件を介して中間体（III）に変換することができる。メタノールのようなプロトン性溶媒中の水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、又は水酸化カリウムのような塩基の存在下で、中間体（III）中の酢酸塩の加水分解が予測されるであろう。式（Ｖ）の化合物を生成するための中間体（IV）の保護は、標準的方法により行われるであろう（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。式（Ｖ）の化合物の式（VI）の化合物への変換は、ＴＨＦ又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中のヨウ素の存在下でアンモニアを使用して行うことができる。式（VI）のニトロ基の還元は、酢酸中の鉄、又は適当なパラジウム、白金、又はニッケル触媒の存在下で水素ガスを使用して行われる。式（VII）の化合物の式（VIII）のイミダゾールへの変換は、硫黄元素のような触媒の存在下で加熱しながらエチレンジアミンを使用して行われる。式（VIII）の化合物の式（IX）の化合物への環化は、ＤＣＭ又はジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのようなアミン塩基の存在下で、臭化シアンを使用して行われる。式（IX）中の保護基の除去は選択された基に依存し、標準的方法により行うことができる（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。式（Ｘ）中のフェノールアルキル化は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用して、ハロゲン化物又はスルホネート基のような適切な脱離基を有する側鎖を導入して行われる。最後に酸塩化物や無水物のような活性エステルを使用して、又は極性非プロトン性溶媒中でカルボン酸と適切なカプリング剤（例えば、ＰＹＢＯＰ、ＤＣＣ、又はＥＤＣｌ）を使用して、式（Ｉ）のアミドを生成することができる。
【０１５５】
【化８】
2010511718.tif 000009
【０１５６】
反応スキーム２では、上記のように調製された式（IV）の化合物は、ＴＨＦ又はジオキサンのような非プロトン性溶媒中でヨウ素の存在下でアンモニアを使用して式（XII）の構造に変換することができる。式（XII）中のフェノールのアルキル化は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用して、ハロゲン化物又はスルホネート基のような適切な脱離基を有する側鎖を導入して行われる。式（XIII）のニトロ基の還元は、酢酸中の鉄、又は適当なパラジウム、白金、又はニッケル触媒の存在下で水素ガスを使用して行われる。式（XIV）の化合物の式（XV）のイミダゾールへの変換は、硫黄元素のような触媒の存在下で加熱しながらエチレンジアミンを使用して最もよく行われる。式（XV）の化合物の式（XVI）の化合物への環化は、ＤＣＭ又はジクロロエタンのようなハロゲン化溶媒中のトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、又はピリジンのようなアミン塩基の存在下で、臭化シアンを使用して行われる。最後に酸塩化物や無水物のような活性エステルを使用して、又は極性非プロトン性溶媒中でカルボン酸と適切なカプリング剤（例えば、ＰＹＢＯＰ、ＤＣＣ、又はＥＤＣｌ）を使用して、式（Ｉ）のアミドが生成される。
【０１５７】
【化９】
2010511718.tif 000010
【０１５８】
反応スキーム３では、上記のように調製された式（Ｘ）の化合物は、酸塩化物や無水物のような活性エステルを使用して、又は極性非プロトン性溶媒中でカルボン酸と適切なカプリング剤（例えば、ＰＹＢＯＰ、ＤＣＣ、又はＥＤＣｌ）を使用して、アミド（XVI）に変換することができる。これは次に、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用して、ハロゲン化物又はスルホネート基のような適切な脱離基を有する側鎖を導入することにより、式（Ｉ）の化合物に変換される。
【０１５９】
【化１０】
2010511718.tif 000011
【０１６０】
反応スキーム４では、上記のように調製された式（IX）の化合物は、酸塩化物や無水物のような活性エステルを使用して、又は極性非プロトン性溶媒中でカルボン酸と適切なカプリング剤（例えば、ＰＹＢＯＰ、ＤＣＣ、又はＥＤＣｌ）を使用して、アミド（XVII）に変換することができる。式（XVII）中の保護基の除去は選択された基に依存し、標準的方法により行うすることができる（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）。式（XVI）中のフェノールアルキル化は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性非プロトン性溶媒中で炭酸セシウム、水素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシドのような塩基を使用して、ハロゲン化物又はスルホネート基のような適切な脱離基を有する側鎖を導入して行われる。
【０１６１】
【化１１】
2010511718.tif 000012
【０１６２】
反応スキーム５では、式XVIIIの化合物は、非プロトン性溶媒中でＰＯＣｌ3又はＣＯＣｌ2のような塩素化剤を使用して、式XIXのビス塩化物化合物に変換することができる。こうして得られた塩化物は、適切な量のエタノールアミン又は適切に保護された置換基との反応により、次に塩化スルホニル、ＰＰｈ3のような適切な活性化剤、又はＳＯＣｌ2のようなハロゲン化剤で活性化することにより、式XXIのイミダゾリンに変換することができる。塩化物XXIは、ＤＭＦ又はＤＭＳＯのような極性溶媒中でアンモニア、フタルイミドのような求核性アミン、又はベンジルアミンのような保護アミンの任意のものを使用して、アミンXXIIに変換することができる。式Ｘ中のフェノールの生成は、文献（Greene, T.W.; Wuts, P.G.M.; Protective Groups in Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1999）に概説された任意の条件を使用してメチルエーテルの脱保護により行うことができる。
【０１６３】
本発明をさらによく理解できるように、以下の例が提示される。これらの例は例示目的であり、決して本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に記載のすべての刊行物は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれる。
【０１６４】
中間体
中間体Ａ
ピリミジン４−カルボン酸の調製
【０１６５】
【化１２】
2010511718.tif 000013
【０１６６】
４−メチルピリミジン（１．００ｇ，１０．６ｍｍｏｌ）を水（９０ｍｌ）で希釈した。過マンガン酸カリウム（４．２０ｇ，２６．５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム（４．２０ｇ，７４．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃で１．５時間加熱した。エタノールを滴下して加え、沈殿物をセライトでろ過して除去した。ろ液を減圧下で濃縮し、水で希釈し、酸性になるまで濃塩酸で処理した。標題の化合物が微粉末として沈殿し、これを真空ろ過で集めて、真空オーブンで乾燥した（７７０ｍｇ，５８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.92 (1H, br s), 9.35 (1H, d), 9.05 (1H, d), 7.99 (1H, dd)。
【０１６７】
中間体Ｂ
２−アミノピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０１６８】
【化１３】
2010511718.tif 000014
【０１６９】
ナトリウム（１Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレートをZhichkin et al. (Synthesis 2002, 6, p. 7720) に記載のように調製した。
ナトリウム（１Ｚ）−２−（ジメトキシメチル）−３−メトキシ−３−オキソプロプ−１−エン−１−オレート（１．３７ｇ，７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１２ｍｌ）で希釈し、塩酸グアニジン（６４０ｍｇ，６．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で１時間攪拌し、次に室温まで冷却し、水で希釈した。２−アミノピリミジン−５−カルボン酸メチルが淡黄色の固体として沈殿し、これを真空ろ過により単離した（５１０ｍｇ，５０％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 8.67 (s, 2H), 7.56 (br s, 2H), 3.79 (s, 3H)。
【０１７０】
２−アミノピリミジン−５−カルボン酸メチル（３００ｍｇ，２．０ｍｍｏｌ）を、数滴の水を含むメタノール（５ｍｌ）中で希釈した。水酸化リチウム（１２２ｍｇ，５．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。混合物を減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、１Ｍ  ＨＣｌでｐＨ４に調整した。２−アミノピリミジン−５−カルボン酸が白色の固体として沈殿し、これを真空ろ過により単離した（２４４ｍｇ，９０％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.73 (1H, br s), 8.63 (2H, s), 7.44 (2H, br s)。
【０１７１】
中間体Ｃ
４−（３−クロロプロピル）モルホリン塩酸塩の調製
【０１７２】
【化１４】
2010511718.tif 000015
【０１７３】
トルエン（１００ｍｌ）中の１−ブロモ−３−クロロプロパンの溶液（４５ｇ，０．２９ｍｏｌ）にモルホリン（３８ｇ，０．４４ｍｏｌ）を加えた。溶液を８４℃で３時間攪拌し、この間に沈殿物が生成した。室温まで冷却後、沈殿物を真空ろ過により単離し、エーテルで洗浄し、固体を廃棄した。母液をＨＣｌ（ジオキサン中４Ｍ、７２ｍｌ，０．２９ｍｏｌ）で酸性にすると、所望の生成物がＨＣｌ塩として沈殿した。溶媒を減圧下で除去し、生じた固体を乾燥させて標題の化合物を得た（５３ｇ，９０％）。1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.45 (1H, br s), 3.94-3.77 (4H, m), 3.74 (2H, t), 3.39 (2H, m), 3.15 (2H, m), 3.03 (2H, m), 2.21 (2H, m)。
【０１７４】
中間体Ｄ
２−アミノ−４−プロピルピリミジン−５−カルボン酸の調製
【０１７５】
【化１５】
2010511718.tif 000016
【０１７６】
ＭｅＯＨ（２０ｍｌ）とＴＨＦ（３０ｍｌ）中の２−アミノ−４−プロピルピリミジン−５−カルボン酸エチル（１．０ｇ，４．８ｍｍｏｌ）の溶液に、２Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍｌ）を加えた。溶液を室温で一晩攪拌し、次に１Ｎ  ＨＣｌ（２０ｍｌ）で中和した。次にこれを減圧下で３０ｍｌに濃縮し、ろ過し、乾燥して、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した（０．６ｇ，６９％）。
【０１７７】
中間体Ｅ
６−アミノ−２−メチルニコチン酸の調製
【０１７８】
【化１６】
2010511718.tif 000017
【０１７９】
ＫＯＨ水溶液（２０％，１２ｍｌ）中の６−アミノ−２−メチルニコチノニトリル（１．０ｇ，７．５ｍｍｏｌ）の懸濁物を還流温度で３日間加熱した。この後、これを室温まで冷却し、濃塩酸で中和し、ろ過し、乾燥して、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した（１．１ｇ，９６％）。
【０１８０】
中間体Ｆ
２−（２−ヒドロキシエチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルの調製
【０１８１】
【化１７】
2010511718.tif 000018
【０１８２】
モルホリン−２−イル酢酸メチル（５．０ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）で希釈し、炭酸カリウム（４．３４ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）で処理した。粘性の懸濁物はゆっくり溶液になった。ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（６．８５ｇ，３１．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。次に反応混合物をＴＨＦと酢酸エチルで抽出した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。粘性の油状物をエーテルで粉砕し、生じた固体を真空ろ過で集めた（３．７ｇ，４５％）。混合物をＴＨＦ（２０ｍｌ）で希釈し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｎ，５ｍｌ）で処理し、一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に水と酢酸エチルで希釈した。水相のｐＨを５に調整し、有機層を分離し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。次に固体（２ｇ，８．１５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解し、ボラン溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，１６ｍｌ，１６．４ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１２時間攪拌した。次に反応混合物をメタノール（１００ｍｌ）で希釈し、室温で一晩攪拌した。次に溶液を減圧下で濃縮し、次にＤＣＭで希釈した。溶液をシリカの層でろ過してボラン塩を除去し、ろ液を減圧下で濃縮して油状物（１．８ｇ，９６％）を得た：HPLC MS RT = 2.22分, MH+ = 232.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 4.46 (1H, t), 3.81-3.73 (2H, m), 3.72-3.64 (1H, br d), 3.45 (2H, t), 3.40-3.29 (3H, m), 2.93-2.73 (1H, br s), 1.55-1.48 (2H, m), 1.39 (9H, s)。
【０１８３】
中間体Ｇ
２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（３−クロロプロピル）モルホリンの調製
【０１８４】
【化１８】
2010511718.tif 000019
【０１８５】
工程１：モルホリン−２−イルメタノールトリフルオロ酢酸の調製
【０１８６】
【化１９】
2010511718.tif 000020
【０１８７】
ＤＣＭ（１５ｍｌ）中の２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ，５．０６ｍｍｏｌ）の溶液をトリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ，１０．１ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た（１．１ｇ，９４％）：NMR (DMSO-d6) δ: 9.30 (1H, s), 4.95 (1H, s), 4.19-4.06 (1H, br s), 3.93 (1H, dd), 3.76-3.63 (2H, m), 3.47-3.32 (2H, m), 3.22-3.09 (3H, m), 3.92 (1H, td), 2.76 (1H, t)。
【０１８８】
工程２：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリンの調製
【０１８９】
【化２０】
2010511718.tif 000021
【０１９０】
ＤＣＭ中のモルホリン−２−イルメタノールトリフルオロ酢酸（０．７ｇ，３．０３ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（１．６７ｍｌ，１２．１ｍｍｏｌ）と塩化ｔｅｒｔ−ブチルメチルシリル（０．９１ｇ，６．０６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温で２時間攪拌し、次にろ過した。次にろ液を減圧下で濃縮し、残渣を希水酸化ナトリウム溶液（１０％，５ｍｌ）に懸濁し、混合物を３０分攪拌した。次に混合物をＤＣＭで抽出し、減圧下で濃縮して泡状物を得た。生成物をさらに精製することなく次の工程に移した：1H NMR (DMSO-d6) δ: 5.40-5.14 (1H, br s), 3.69 (1H, m), 3.56-3.50 (1H, m), 3.46-3.3 (3H, m), 3.27-2.97 (1H, br s), 2.78 (1H, dd), 2.68-2.55 (2H, m), 2.35 (1H, m), 0.87-0.82 (9H, m), 0.02 (6H, s)。
【０１９１】
工程３：２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）−４−（３−クロロプロピル）モルホリンの調製
【０１９２】
【化２１】
2010511718.tif 000022
【０１９３】
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン（２．１ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（３．８ｍｌ，２７．２ｍｍｏｌ）と１−クロロ−３−ヨードプロパン（１．９５ｍｌ，１８．１ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次にＭＰＬＣ（ISCO, ０％ ＭｅＯＨ／１００％ ＤＣＭから２５％ ＭｅＯＨ／７５％ ＤＣＭ）により精製した。生成物を油状物として単離した（５６０ｍｇ，２０％）：HPLC MS RT = 2.66分, MH+ = 308.4; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 3.79-3.69 (1H, m), 3.63 (2H, t) 3.59-3.52 (1H, m), 3.50-3.36 (3H, m), 2.73 (1H, d), 2.61 (1H, d), 2.35 (2H, t), 1.94 (1H, td), 1.83 (2H, qt), 1.73 (1H, t), 0.83 (9H, s), 0.00 (6H, s)。
【０１９４】
中間体Ｈ
４−［（２−オキシド−１，３，２−ジオキサチオラン−４−イル）メチル］モルホリン塩酸塩の調製
【０１９５】
【化２２】
2010511718.tif 000023
【０１９６】
３−モルホリン−４−イルプロパン−１，２−ジオール（２．１ｇ，９．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。冷却溶液を塩化チオニル（１．８１ｍｌ，２４．８ｍｍｏｌ）を処理し、次に還流温度で１時間加熱した。次に反応混合物を減圧下で濃縮して固体（２．５ｇ，９７％）を得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.4 (1H, br s), 5.64-5.55 (1H, m) 4.82 (1H, dd), 4.50 (1H, dd), 4.02-3.71 (4H, m), 3.55-3.33 (4H, m), 3.26-3.06 (2H, br s)。
【０１９７】
中間体Ｉ
６−（シクロペンチルアミノ）ニコチン酸の調製
【０１９８】
【化２３】
2010511718.tif 000024
【０１９９】
６−フルオロニコチン酸（３００ｍｇ，２．１３ｍｍｏｌ）とシクロペンチルアミン（０．８４ｍｌ，８．５０ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍｌ）とトリエチルアミン（０．５９ｍｌ，４．２５ｍｍｏｌ）中で混合した。混合物を６０℃で３日間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を水に懸濁した。水性混合物をリン酸でｐＨ３にした。生じた沈殿物を真空ろ過で集め、水で洗浄し、真空オーブンで５０℃で１時間乾燥して、標題の化合物を固体（６３ｍｇ，１４％）として得た：1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.29 (1H, broad s), 8.50 (1H, d), 7.73 (1H, dd), 7.29 (1H, d), 6.42 (1H, d), 4.16 (1H, broad s,), 1.90 (2H, m), 1.67 (2H, m), 1.53 (2H, m), 1.43 (2H, m)。
【０２００】
実施例１
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２０１】
【化２４】
2010511718.tif 000025
【０２０２】
工程１：４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸の調製
【０２０３】
【化２５】
2010511718.tif 000026
【０２０４】
発煙硝酸（２２ｍ００ｌ）を窒素下で０℃に冷却し、ここで酢酸バニリン（５２８ｇ，２．７ｍｏｌ）を少しずつ加え、内部温度を１０℃未満に維持した。２時間後、生じた混合物を攪拌しながら氷上に注いだ。スラリーをろ過し、生じた固体を水（３×１００ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥した。２日後、固体をＤＣＭ（３０００ｍｌ）中で完全に溶解するまで加熱した。溶液を室温まで冷却させ、ヘキサン（３０００ｍｌ）を滴下して加えた。固体をろ過し、ヘキサン（５００ｍｌ）で洗浄し、空気乾燥して所望の生成物を得た（２６９ｇ，４１％）：1H NMR, (DMSO-d6) δ: 9.90 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.75 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。
【０２０５】
工程２：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの調製
【０２０６】
【化２６】
2010511718.tif 000027
【０２０７】
ＭｅＯＨ（４０００ｍｌ）中の４−ホルミル−２−メトキシ−３−ニトロフェニル酢酸４３８ｇ（１．８ｍｏｌ）と炭酸カリウム（５０６ｇ，３．７ｍｏｌ）の混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して粘性の油状物を得た。これを水に溶解し、ＨＣｌ溶液（２Ｎ）で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、ろ過した。溶媒を減圧下で１／３容量に濃縮して、生じた固体をろ過し、空気乾燥して標題の化合物を得た（３１７ｇ，８８％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.69 (1H, s), 7.68 (1H, d), 7.19 (1H, d), 3.82 (3H, s)。
【０２０８】
工程３：４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの調製
【０２０９】
【化２７】
2010511718.tif 000028
【０２１０】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１５５ｇ，７８６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５００ｍｌ）に溶解し、攪拌溶液を炭酸カリウム（２１７ｍｇ，１．５７ｍｏｌ）で処理し、次に臭化ベンジル（１６１ｇ，０．９４ｍｏｌ）で処理した。１６時間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、水（２リットル）と酢酸エチル（２リットル）とに分離した。有機層を食塩水（３×２リットル）で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。生じた固体をＥｔ２Ｏ（１リットル）で粉砕して、標題の化合物を得た（２２０ｇ，９７％）。 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.77 (1H, s), 7.87 (1H, d), 7.58 (1H, d), 7.51 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.39 (3H, m), 5.36 (2H, s), 3.05 (3H, s)。
【０２１１】
工程４：４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの調製
【０２１２】
【化２８】
2010511718.tif 000029
【０２１３】
ＴＨＦ（５リットル）に溶解した４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２２０ｇ，７６６ｍｍｏｌ）と水酸化アンモニア（２８％溶液、３リットル）の混合物にヨード（２７２ｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間攪拌後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム（４９ｇ，３８３ｍｍｏｌ）で処理し、減圧下で濃縮して粘性のスラリーを得た。スラリーをろ過し、水（２５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥して、標題の化合物を固体として得た（２０６ｇ，９５％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.89 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.49 (2H, m), 7.40 (3H, m), 5.35 (2H, s), 3.91 (3H, s)。
【０２１４】
工程５：２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾニトリルの調製
【０２１５】
【化２９】
2010511718.tif 000030
【０２１６】
氷酢酸（３５００ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシ−２−ベンゾニトリル（１８５ｇ，６５１ｍｍｏｌ）の脱気溶液を５℃に冷却し、鉄粉末（１８２ｇ，３．２５ｍｏｌ）で処理した。３日後、反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。こうして得られた油状物を食塩水で処理し、重炭酸ナトリウム溶液で中和し、ＤＣＭ中に抽出した。生じたエマルジョンをセライトでろ過し、次に有機層を分離し、食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、標題の化合物を固体として得た（１４５ｇ，８８％）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.32-7.44 (5H, m), 7.15 (1H, d), 6.47 (1H, d), 5.69 (2H, s), 5.15 (2H, s), 3.68 (3H, s)。
【０２１７】
工程６：３−（ベンジルオキシ）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシアニリンの調製
【０２１８】
【化３０】
2010511718.tif 000031
【０２１９】
エチレンジアミン（８００ｍｌ）中の２−アミノ−４−（ベンジルオキシ）−３−メトキシベンゾニトリル（１４４ｇ，５６６ｍｍｏｌ）と硫黄（５５ｇ，１．７ｍｏｌ）の混合物を３０分脱気し、次に１００℃に加熱した。１６時間後、反応混合物を室温まで冷却し、次にろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。生じた固体を酢酸エチルとヘキサンから再結晶化して、標題の化合物を得た（１４５ｇ，８６％）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.27-7.48 (5H, m), 7.14 (1H, d), 6.92 (2H, m), 6.64 (1H, m), 6.32 (1H, d), 5.11 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.33 (2H, s)。
【０２２０】
工程７：８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製
【０２２１】
【化３１】
2010511718.tif 000032
【０２２２】
ＤＣＭ（３リットル）中の３−（ベンジルオキシ）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシアニリン（１００ｇ，３３６ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（１８８ｍｌ）の混合物を０℃に冷却し、臭化シアン（７８．４ｇ，７４０ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を攪拌し、徐々に室温まで加温した。１６時間後、反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で３回洗浄し、次に食塩水で複数回洗浄した。有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮して、半固体を得た（トリエチルアミン塩が混入した１３０ｇ）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.30-7.48 (7H, m), 5.31 (2H, s), 4.32 (2H, m), 4.13 (2H, m), 3.81 (3H, s)。
【０２２３】
工程８：５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オールビス（トリフルオロ酢酸）の調製
【０２２４】
【化３２】
2010511718.tif 000033
【０２２５】
３−（ベンジルオキシ）−６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシアニリン（３０ｇ，９３ｍｍｏｌ）を、氷浴で前冷却したＴＦＡ（４００ｍｌ）を含有する丸底フラスコに、１時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で１７時間攪拌し、ここで室温まで冷却し、反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をＤＣＭとヘキサンに取り、減圧下で濃縮した。こうして得られた物質をＭｅＯＨとＤＣＭ（２５０ｍｌ，１：１）に溶解し、減圧下で濃縮した。生じた固体を真空下で低温度で一晩乾燥して、標題の化合物を得た（４４．７ｇ，＞１００％）： 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.61 (1H, m), 6.87 (1H, m), 4.15 (2H, br t), 4.00 (2H, m), 3.64 (3H, s)。
【０２２６】
工程９：７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製
【０２２７】
【化３３】
2010511718.tif 000034
【０２２８】
５−アミノ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オールビス（トリフルオロ酢酸）（５００ｇ，１．１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．７５ｍｌ，５．４ｍｍｏｌ）を加えた。懸濁物を室温で１．５時間攪拌し、次に５−アミノ−７−メトキシ２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−オールトリフルオロ酢酸を単離した。こうして調製した化合物（１．１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１０ｍｌ）に溶解した。炭酸セシウム（１．４１ｇ，４．３ｍｍｏｌ）と中間体Ｃ（２１８ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３０分攪拌した。追加の中間体Ｃ（１０９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）と炭酸セシウム（３５０ｍｇ，１．１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を１時間続けた。中間体Ｃの別のアリコート（１０９ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）を加え、温度を７５℃に上げた。３時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのパッドでろ過し、ＭｅＯＨとＤＣＭで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮し、乾燥してシリカゲルにのせ、biotageでＤＣＭ中５〜１０％メタノールで溶出し、次にＤＣＭ中５〜１５％メタノール性アンモニア（２．０Ｍ，Aldrich）で溶出した。生じた油状物をヘキサンと酢酸エチルの１：１混合物（１５ｍｌ）で粉砕して、所望の生成物を固体として得た（１７１ｍｇ，４４％）：HPLC MS RT = １．０７分, MH+= 360.3; 1H NMR (DMSO-Of6) δ: 7.43 (1H, d), 6.73 (3H, m), 4.03 (2H, t), 3.88 (4H, m), 3.69 (3H, s), 3.55 (4H, m), 2.42 (2H, t), 2.35 (4H, m), 1.87 (2H, m)。
【０２２９】
工程１０：Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキシの調製
【０２３０】
【化３４】
2010511718.tif 000035
【０２３１】
７ーメトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１００ｍｇ，０．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、ピリミジン−５−カルボン酸（４１ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（１７３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を真空ろ過により単離して、標題の化合物を得た（１２ｍｇ，１１％）：HPLC MS RT = 1.07 分, MH+= 466.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2 滴 TFA-d） δ: 9.48 (2H, s), 9.39 (1H, s), 8.05 (1H, d), 7.47 (1H, d), 4.59 (2H, m), 4.35 (2H, br t), 4.26 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.00 (2H, m), 3.67 (2H, br t), 3.52 (2H, m), 3.33 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.27 (2H, m)。
【０２３２】
実施例２
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製
【０２３３】
【化３５】
2010511718.tif 000036
【０２３４】
８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（２００ｍｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２．０ｍｌ）に溶解し、ニコチン酸（７６ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（３２２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．３３ｍｌ，１．５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を真空ろ過により単離して、標題の化合物を得た（１５６ｍｇ，６１％）：HPLC MS RT = 1.34分, MH+= 493.3; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 9.53 (1H, s), 9.03 (1H, d), 9.00 (1H, d), 8.07 (1H, d), 8.01 (1H, dd), 7.49 (1H, d), 4.58 (2H, m), 4.34 (2H, t), 4.27 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.81 (2H, m), 3.53 (2H, d), 3.29 (2H, m), 2.69 (2H, m), 2.27 (2H, m), 1.15 (6H, d)。
【０２３５】
実施例３
Ｎ−（８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）−２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【０２３６】
【化３６】
2010511718.tif 000037
【０２３７】
８−｛３−［（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルモルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１２０ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍｌ）に溶解し、２，４−ジメチル−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（５８ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（１９３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，０．９３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、沈殿物を真空ろ過により単離して、標題の化合物を得た（１３１ｍｇ，８０％）：HPLC MS RT = 2.05分, MH+= 527.1 ; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-tf) δ: 8.02 (1H, d), 7.43 (1H, d), 4.38 (2H, m), 4.32 (2H, m), 4.22 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.81 (2H, m), 3.53 (2H, d), 3.28 (2H, m), 2.72-2.63 (8H, m), 2.26 (2H, m), 1.13 (6H, d)。
【０２３８】
実施例４
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【０２３９】
【化３７】
2010511718.tif 000038
【０２４０】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（２５０ｍｇ，０．７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍｌ）に溶解し、２−アミノ−１，３−チアゾール−５−カルボン酸（１１０ｍｇ，０．７６ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（５４３ｍｇ，１．０４ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．６１ｍｌ，３．５０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＨＰＬＣにより所望の生成物を単離して、標題の化合物を得た（８０．０ｍｇ，２４％）：HPLC MS RT = 1.03分, MH+= 486.3; 1H NMR (MeOH-d4 + 2滴 TFA-d) δ: 7.90 (1H, d), 7.79 (1H, d), 7.50-7.60 (2H, m), 3.70 (2H, m), 3.30 (2H, d), 3.20 (2H, q), 2.10 (2H, s), 1.35 (10H, m)。
【０２４１】
実施例５
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］イソニコチンアミドの調製
【０２４２】
【化３８】
2010511718.tif 000039
【０２４３】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１００ｍｇ，０．２８ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、２−アミノピリジン−４−カルボン酸（２８ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（２１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た（５０ｍｇ，３７％）：LC MS RT = 1.02分, MH+= 480.3. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 13.25 (1H, br s), 10.15 (1H, br s), 8.42 (1H, br s), 8.08 (1H, s), 8.06 (1H, d), 7.43 (1H, d), 7.75 (1H, s), 7.50 (1H,d), 7.38 (1H, dd), 4.50 (2H, dd), 4.35 (2H, br t), 4.27 (2H, dd), 4.01 (3H, s), 3.99 (2H, br s), 3.66 (2H, t), 3.50 (2H, d), 3.31 (2H, br t), 3.13 (2H, m), 2.25 (2H, m)。
【０２４４】
実施例６
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−メチル−１，３−チアゾール−５−カルボキサミドの調製
【０２４５】
【化３９】
2010511718.tif 000040
【０２４６】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１００ｍｇ，０．２８ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、２−アミノピリジン−４−メチルチアゾール−５−カルボン酸（４４ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（２１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をＨＰＬＣにより精製して標題の化合物を得た（６ｍｇ，４％）：LC MS RT = 1.06分, MH+= 500.1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.59 (1H, s), 7.55 (1H, d), 7.47 (1H,s), 6.98 (1H, d), 4.13 (2H, t), 3.93 (4H, m), 3.86 (3H, s), 3.55 (4H, t), 2.47 (3H, s), 2.45 (2H, t), 2.33 (4H, m), 1.93 (2H, m)。
【０２４７】
実施例７
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−４−プロピルピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２４８】
【化４０】
2010511718.tif 000041
【０２４９】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１００ｍｇ，０．２８ｍｏｌ）をＤＭＦ（３ｍｌ）に溶解し、中間体Ｄ（５０ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（２１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１５ｍｌ，０．８３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生じた沈殿物をろ過し、ＭｅＯＨで洗浄して標題の化合物を得た（７６ｍｇ，５２％）：LC MS RT = 1.64分, MH+= 523.3; 1H NMR (DMSO-d6、2滴 TFA-d) δ: 10.04 (1H, br s), 9.14 (1H, s), 8.02 (1H, d), 7.43 (1H, d), 4.48 (2H, dd), 4.33 (2H, t), 4.21 (2H, dd), 4.01 (2H, m) 3.98 (3H, s), 3.65 (2H, t), 3.52 (2H, d), 3.30 (2H, br t), 3.13 (4H, m), 2.24 (2H, m), 1.68 (2H, m), 0.95 (3H, t)。
【０２５０】
実施例８
Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミドの調製
【０２５１】
【化４１】
2010511718.tif 000042
【０２５２】
工程１：Ｎ−｛８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミドの調製
【０２５３】
【化４２】
2010511718.tif 000043
【０２５４】
８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（２１ｇ，６５ｍｍｏｌ）とニコチン酸（１２ｇ，９７．７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２４０ｍｌ）に懸濁した。ジイソプロピルエチルアミン（３３．７ｇ，２６０．４ｍｍｏｌ）と次にＰＹＢＯＰ（５１ｇ，９７．７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で３日間、上から攪拌した。この時点で、生じた沈殿物を真空ろ過により単離した。ＥｔＯＡｃで繰り返し洗浄後、物質を軽く加熱して真空下で乾燥して標題の化合物を得た（１７．３ｇ，９８％）：HPLC MS RT = 1.09分, MH+= 481.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 9.32 (1H, s), 8.89 (1H, br m), 8.84 (1H, d), 7.89 (1H, br m), 7.82 (1H, d), 7.37 (1H, d), 7.27 (1H, d), 7.16 (6H, m), 5.18 (2H, s), 4.36 (2H, t), 4.04 (2H, t), 3.78 (3H, s)。
【０２５５】
工程２：Ｎ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミドの調製
【０２５６】
【化４３】
2010511718.tif 000044
【０２５７】
Ｎ−｛８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド（２０ｇ，４５．１ｍｍｏｌ）を、氷浴で前冷却したＴＦＡ（４００ｍｌ）を含有する丸底フラスコに、１時間かけて少しずつ加えた。反応混合物を６０℃に加熱し、この温度で１７時間攪拌し、ここで室温まで冷却した。反応混合物を減圧下で濃縮した。生じた残渣をＤＣＭとヘキサンに取り、減圧下で濃縮した。こうして得られた物質をＭｅＯＨとＤＣＭ（２５０ｍｌ，１：１）に溶解し、減圧下で濃縮した。生じた固体を真空下で低温度で一晩乾燥して、標題の化合物を得た（１７．３ｇ，６６％）：HPLC MS RT = 1.09分, MH+= 481.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 13.41 (1H, s), 12.21 (1H, br s), 9.38 (1H, s), 8.78 (1H, d), 8.53 (1H, d), 7.85 (1H, d), 7.59 (1H, m), 7.17 (1H, d), 4.54 (2H, m), 4.21 (2H, m), 3.98 (3H, s)。
【０２５８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（｛７−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）エチル］モルホリン−４−カルボキシレートの調製
【０２５９】
【化４４】
2010511718.tif 000045
【０２６０】
ＤＭＦ（５ｍｌ）中の中間体Ｆ（４２０ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）の溶液をトリエチルアミン（３４０μｌ，２．４４ｍｍｏｌ）と塩化メタンスルホニル（１４１μｌ，１．８３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１．５時間攪拌した。ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の実施例８の工程２で調製した化合物の懸濁物（６５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（２．０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌後、あらかじめ作成しろ過したメシル酸塩を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮し、残渣を２０％イソプロパノール／８０％クロロホルムの溶液で抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕しろ過して、標題の化合物を固体として得た（８５０ｍｇ，８４％）：HPLC MS RT = 2.48分, MH+= 551.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.7 (1H, s), 9.32 (1H, dd), 8.72 (1H, dd), 8.46 (1H, dt), 7.60 (1H, d), 7.51 (1H, dd), 7.07 (1H, d), 4.23-4.19 (2H, m), 4.15-4.10 (2H, m), 4.04-4.02 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.91-3.78 (2H, m), 3.75-3.66 (1H, m), 3.56-3.48 (1H, m), 3.41-3.35 (1H, td), 2.97.2.76 (1H, br s), 2.74-2.55 (1H, br s), 2.04-1.94 (1H, br m) 1.94-1.84 (1H, br m), 1.39 (9H, s)。
【０２６１】
工程４：Ｎ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−２−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドの調製
【０２６２】
【化４５】
2010511718.tif 000046
【０２６３】
ｔｅｒｔ−ブチル２−［２−（｛７−メトキシ−５−［（ピリジン−３−イルカルボニル）アミノ］−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−８−イル｝オキシ）エチル］モルホリン−４−カルボキシレート（６５０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）に溶解し、室温で４時間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた油状物をメタノール（１ｍｌ）で希釈し、シリカ結合−ＮＨ2カートリッジに引き入れた。溶液を減圧下で濃縮して標題の化合物を固体として得た（４５ｍｇ，６９％）：HPLC MS RT = 0.21分, MH+= 451.1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.8-12.7 (1H, br s), 9.32 (1H, s), 8.73 (1H, d), 8.46 (1H, d), 7.60 (1H, d), 7.54-7.49 (1H, m), 7.06 (1H, d) 4.22-3.99 (6H, m), 3.94 (3H, s), 3.78 (1H, d), 3.66-3.58 (1H, m), 3.47 (1H, t), 2.95 (1H, d), 2.82-2.65 (2H, m), 1.98-1.78 (2H, m)。
【０２６４】
工程５：Ｎ−｛８−［２−（４−エチルモルホリン−２−イル）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミドの調製
【０２６５】
【化４６】
2010511718.tif 000047
【０２６６】
ＴＨＦ中のＮ−［７−メトキシ−８−（２−モルホリン−２−イルエトキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドトリフルオロ酢酸塩（１００ｍｇ，０．１８ｍｏｌ）をアセトアルデヒド（３０μｌ，０．５３ｍｍｏｌ）で処理し、３０分攪拌後、トリアセトキシボロヒドリド（１１３ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）と酢酸（１３μｌ，０．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌後、これをメタノールと１滴の２Ｎ塩酸で希釈してすべての固体を溶解した。粗溶液をＨＰＬＣ（Gilson, ５％ ＭｅＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏから５０％ ＭｅＣＮ／５０％ Ｈ2Ｏ勾配、０．１％ ＴＦＡ）により精製した。画分を減圧下で濃縮し、次に最小量のメタノールで希釈し、シリカ結合−ＮＨ2カートリッジに引き入れて、標題の化合物を固体として得た（１７ｍｇ，２０％）：HPLC MS RT = 0.21分, MH+= 479.1 ; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.75 (1H, s), 9.32 (1H, s), 8.71 (1H, d), 8.45 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.54-7.47 (1H, m), 7.06 (2H, d), 4.23-4.08 (3H, m), 4.06-3.98 (2H, m) 3.92 (3H, s), 3.77 (1H, d), 3.67-3.57 (1H, m), 3.46 (1H, t), 2.84 (1H, d), 2.68 (1H, d), 2.30 (2H, q), 1.99-1.79 (3H, m), 1.74 (1H, 1), 0.99 (3H, 1)。
【０２６７】
実施例９
Ｎ−｛８−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２６８】
【化４７】
2010511718.tif 000048
【０２６９】
水素化ナトリウム（８６５ｍｇ，２２ｍｍｏｌ，ミネラル油中６０％分散物）をＤＭＦ（３５ｍｌ）で希釈した。Ｎ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ピリミジン−５−カルボキサミドビス（トリフルオロ酢酸塩）（１．７５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加え、次に２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（８９０ｍｇ，６．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で、ガス発生が止まるまで攪拌し、次に５０℃で２時間加熱した。この時点で混合物を室温まで冷却し、追加当量の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルエタンアミン塩酸塩（４４５ｍｇ，３．１ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を５０℃で一晩攪拌した。室温まで冷却後、水を加えて過剰の水素化ナトリウムを注意深くクエンチし、混合物をＤＣＭで数回抽出した。一緒にした有機層を乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。生じた固体をＥｔＯＡｃとヘキサンで粉砕し、標題の化合物を固体として得た（７１０ｍｇ，５６％）：HPLC MS RT = 1.09分, MH+= 410.1; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d δ: 9.47 (2H, s), 9.39 (1H, s), 8.12 (1H, d), 7.52 (1H, d), 4.61 (4H, m), 4.26 (2H, m), 4.03 (3H, s), 3.67 (2H, br t), 2.93 (6H, s)。
【０２７０】
実施例１０
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製
【０２７１】
【化４８】
2010511718.tif 000049
【０２７２】
工程１：Ｎ−（８−｛３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製
【０２７３】
【化４９】
2010511718.tif 000050
【０２７４】
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中のＮ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩（６５０ｍｇ，１．２２ｍｍｏｌ）を炭酸セシウム（２．０ｇ，６．１０ｍｍｏｌ）で処理し、１．５時間攪拌後、中間体Ｇ（０．５６ｇ，１．８３ｍｍｏｌ）とトリエチルアミン（０．３４ｍｌ，２．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩攪拌し、次に減圧下で濃縮し、残渣を２０％イソプロパノール／８０％クロロホルムの溶液で抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで粉砕し、ろ過して標題の化合物を固体として得た（２６０ｍｇ，３５％）：HPLC MS RT = 2.36分, MH+= 609.2; 1H NMR (CD3OD-d4) δ: 9.24 (1H, d), 8.60 (1H, dd), 8.48 (1H, dt), 7.53 (1H, d), 7.46 (1H, dd), 6.94 (1H, d), 4.21-4.05 (6H, m), 3.88 (1H, br d), 3.74-3.55 (4H, m), 2.95 (1H, d), 2.82 (1H, d), 2.60 (2H, t) 2.22-2.13 (1H, m), 2.05 (2H, qt), 1.94 (1H, t), 0.91 (9H, s), 0.08 (6H, s)。
【０２７５】
工程２：Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製
【０２７６】
【化５０】
2010511718.tif 000051
【０２７７】
Ｎ−（８−｛３−［２−（｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝メチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド（２６０ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍｌ）に懸濁し、ＴＨＦ中のテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｎ，０．６４ｍｌ，０．６４ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。生じた混合物を室温で４時間攪拌し、次に水で希釈し、２０％イソプロパノール／８０％クロロホルムで抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮した。次に残渣をメタノールで粉砕し、ろ過して生成物を固体として得た（１００ｍｇ，４７％）：HPLC MS RT = 0.19分, MH+= 495.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.7 (1H, s), 9.33 (1H, dd), 8.73 (1H, dd), 8.46 (1H, dt), 7.60 (1H, d), 7.54-7.49 (1H, m), 7.06 (1H, d) 4.66 (1H, t), 4.20-4.09 (4H, m), 4.07-3.98 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.76 (1H, br d), 3.48 (1H, td), 3.42-3.26 (4H, m), 2.83 (1H, d), 2.70 (1H, d), 2.47 (2H, 1), 2.03-1.91 (3H, m)。
【０２７８】
実施例１１
Ｎ−（８−｛３−［２−（ヒドロキシメチル）モルホリン−４−イル］プロポキシ｝−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドの調製
【０２７９】
【化５１】
2010511718.tif 000052
【０２８０】
炭酸セシウム（３ｇ，９．３７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４０ｍｌ）中のＮ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミドビス−トリフルオロ酢酸塩（１．０ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）の懸濁物に加え、１．５時間攪拌後、中間体Ｈ（０．３９ｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。３時間後、反応混合物をさらに等量の中間体Ｈで処理し、６０℃で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、生成物を２０％イソプロパノール／８０％クロロホルムで抽出し、炭酸水素ナトリウムの飽和溶液で洗浄した。有機物を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、減圧下で濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＡｃで処理し、ろ過した。次に固体をＨＰＬＣ（Gilson, ５％ ＭｅＣＮ／９５％ Ｈ2Ｏから５０％ ＭｅＣＮ／５０％ Ｈ2Ｏ勾配、０．１％ ＮＨ4ＯＨ）により精製して、標題の化合物を得た（１６０ｍｇ，１８％）：HPLC MS RT = 0.19分, MH+= 495.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 1 drop TFA-d) δ: 13.40-13.38 (1H, br s), 9.45 (1H, d), 8.90 (1H, dd), 8.72 (1H, d), 8.06 (1H, d), 7.77 (1H, dd), 7.51 (1H, d) 4.59 (2H, t), 4.49-4.41 (1H, br S), 4.33-4.22 (4H, m), 4.06 (3H, s) 4.05-3.92 (2H, m), 3.86-3.67 (2H, m), 3.51 (2H, d), 3.43-3.13 (4H, m)。
【０２８１】
実施例１２
Ｎ−（８−｛３−［２−（ジメチルアミノ）プロポキシ］−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキシドの調製
【０２８２】
【化５２】
2010511718.tif 000053
【０２８３】
工程１：Ｎ−［８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド１−オキシドの調製
【０２８４】
【化５３】
2010511718.tif 000054
【０２８５】
実施例８の工程１に記載のように８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンから標題の化合物を合成した（１．３１ｇ，９５％）：HPLC MS RT = 2.38分, MH+= 444.1 ; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 4.00 (3H, s), 4.22-4.28 (2H, m), 4.53-4.60 (2H, m), 5.42 (2H, s), 7.36-7.46 (3H, m), 7.51-7.54 (2H, m), 7.58-7.69 (2H, m), 8.04 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.56 (1H, d), 8.93-8.94 (1H, m)。
【０２８６】
工程２：Ｎ−（８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド１−オキシドビストリフルオロ酢酸塩の調製
【０２８７】
【化５４】
2010511718.tif 000055
【０２８８】
実施例８の工程２に記載のようにＮ−［８−（ベンジルオキシ）−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミド１−オキシドから標題の化合物を合成した（１．４１ｇ，９４％）：HPLC MS RT = 0.35分, MH+= 354.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 3.97 (3H, s), 4.17-4.24 (2H, m), 4.51-4.57 (2H, m), 7.17 (1H, d), 7.66 (1H, dd), 7.88 (1H, d), 8.17 (1H, d), 8.53-8.56 (1H, m), 8.93-8.94 (1H, m)。
【０２８９】
工程３：Ｎ−｛８−［３−（ジメチルアミノ）プロポキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル｝ニコチンアミド１−オキシドの調製
【０２９０】
【化５５】
2010511718.tif 000056
【０２９１】
実施例９に記載のようにＮ−［８−ヒドロキシ−７−メトキシ−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル）ニコチンアミド１−オキシドビストリフルオロ酢酸塩から標題の化合物を合成した（４２ｍｇ，３７％）：HPLC MS RT = 1.08分, MH+= 439.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 2.19-2.25 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.23-3.28 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.22-4.35 (4H, m), 4.54-4.61 (2H, m), 7.48 (1H, d), 7.66-7.71 (1H, m), 8.06 (1H, d), 8.19 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.95 (1H, bs)。
【０２９２】
実施例１３
２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０２９３】
【化５６】
2010511718.tif 000057
【０２９４】
工程１：４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの調製
【０２９５】
【化５７】
2010511718.tif 000058
【０２９６】
４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（２００ｇ，１．０１ｍｏｌ）をＴＨＦ（２．５リットル）に溶解し、次に水酸化アンモニウム（２．５リットル）続いてヨード（４６４ｇ，１．８ｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を２日間攪拌し、ここで減圧下で濃縮した。残渣をＨＣｌ（２Ｎ）で酸性化し、ジエチルエーテル中に抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、乾燥（硫酸ナトリウム）し、減圧下で濃縮した。残渣をジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して標題の化合物を得た（１６６ｇ，８４％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.91 (1H, s), 7.67 (1H, d), 7.20 (1H, d), 3.88 (3H, s)。
【０２９７】
工程２：３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリルの調製
【０２９８】
【化５８】
2010511718.tif 000059
【０２９９】
ＤＭＦ（１５０ｍｌ）中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−２−ニトロベンゾニトリルの溶液（３．９ｇ，２０．１ｍｍｏｌ）に、炭酸セシウム（１９．６ｇ，６０．３ｍｍｏｌ）と中間体Ｃ（５．０ｇ，２４．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７５℃で一晩加熱し、次に室温まで冷却し、シリカゲルのパッドでろ過し、減圧下で濃縮した。こうして得られた物質をさらに精製することなく使用した。
【０３００】
工程３：２−アミノ−３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾニトリルの調製
【０３０１】
【化５９】
2010511718.tif 000060
【０３０２】
３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２−ニトロベンゾニトリル（７．７ｇ，２４．１ｍｍｏｌ）を酢酸（１７０ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。水（０．４ｍｌ）、次に鉄粉末（６．７ｇ，１２０ｍｏｌ）を加え、生じた混合物を室温で４時間攪拌し、ここで反応混合物をセライトのパッドでろ過し、酢酸（４００ｍｌ）で洗浄した。ろ液を減圧下で１００ｍｌに濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で希釈し、ここで炭酸カリウムをゆっくり加えた。生じたスラリーをセライトのパッドでろ過し、ＥｔＯＡｃと水で洗浄した。層を分離し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を分離し、シリカゲルのパッドに通過させた。生じた溶液を減圧下で濃縮して、標題の化合物を固体として得た（６．５ｇ，９２％）：1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.13 (1H, d), 6.38 (1H, d), 5.63 (2H, br s), 4.04 (2H, t), 3.65 (3H, s), 3.55 (4H, br t), 2.41 (2H, t), 2.38 (4H, m), 1.88 (2H, クインテット)。
【０３０３】
工程４：６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）アニリンの調製
【０３０４】
【化６０】
2010511718.tif 000061
【０３０５】
２−アミノ−３−メトキシ−４−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（６．５ｇ，２２．２ｍｍｏｌ）とエチレンジアミン（４０ｍｌ）の脱気混合物に、硫黄（１．８ｇ，５５．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で３時間攪拌し、ここで反応混合物に水を加えた。生成した沈殿物を集め、水で洗浄し、次に真空下で一晩乾燥して、標題の化合物を得た（３．２ｇ，４３％）：HPLC MS RT = 1.25分, MH+= 335.2; 1H NMR (DMSO-d6) δ: 7.15 (1H, d), 6.86 (2H, br s), 6.25 (1H, d), 4.02 (2H, t), 3.66 (3H, s), 3.57 (8H, m), 2.46 (2H, t), 2.44 (4H, m), 1.89 (2H, クインテット)。
【０３０６】
工程５：７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミンの調製
【０３０７】
【化６１】
2010511718.tif 000062
【０３０８】
あらかじめ０℃に冷却したＤＣＭ（２００ｍｌ）中の６−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−メトキシ−３−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）アニリン（１７．２ｇ，５１．４ｍｍｏｌ）とＴＥＡ（１５．６ｇ，１５４．３ｍｍｏｌ）の混合物に、臭化シアン（１０．９ｇ，１０２．９ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、生じた残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍｌ）で室温で一晩攪拌した。生じたスラリーをろ過して、トリエチルアミン次亜臭素酸塩が混入した標題の化合物を得た（２６．２ｇ，７１％）：HPLC MS RT = 0.17分, MH+= 360.2。
【０３０９】
工程６：２−アミノ−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ピリミジン−５−カルボキサミドの調製
【０３１０】
【化６２】
2010511718.tif 000063
【０３１１】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１００ｍｇ，０．２２ｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解し、中間体Ｂ（４６ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（１７３ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（０．１６ｍｌ，０．８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、固体を真空ろ過で単離して標題の化合物を得た（４２．７ｍｇ，４０％）：HPLC MS RT = 1.09分, MH+= 481.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 9.01 (2H, s), 8.04 (1H, d), 7.43 (1H, d), 4.54 (2H, m), 4.34 (2H, br t), 4.23 (2H, m), 4.04 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.65 (2H, br t), 3.52 (2H, m), 3.31 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.25 (2H, m)。
【０３１２】
実施例１４
Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］−６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチンアミドの調製
【０３１３】
【化６３】
2010511718.tif 000064
【０３１４】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１５０ｍｇ，０．２１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、６−（２−ピロリジン−１−イルエチル）ニコチン酸（９２ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（２１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成した固体を真空ろ過で単離し、酢酸エチルで充分洗浄して標題の化合物を得た（８１ｍｇ，６９％）：HPLC MS RT = 1.05分, MH+= 562.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 9.30 (1H, s), 8.99 (0.5H, m), 8.50 (1H, d), 8.24 (0.5H, m), 8.06 (1H, d), 7.53 (1H, d), 7.46 (1H, d), 4.55 (2H, t), 4.35 (2H, t), 4.24 (2H, t), 4.01 (3H, s), 4.00 (2H, m), 3.68 (2H, m), 3.60 (4H, m), 3.51 (2H, m), 3.29 (4H, m), 3.11 (2H, m), 2.26 (2H, m), 2.02 (3H, m), 1.87 (3H, m)。
【０３１５】
実施例１５
６−（シクロペンチルアミノ）−Ｎ−［７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−イル］ニコチンアミドの調製
【０３１６】
【化６４】
2010511718.tif 000065
【０３１７】
７−メトキシ−８−（３−モルホリン−４−イルプロポキシ）−２，３−ジヒドロイミダゾ［１，２−ｃ］キナゾリン−５−アミン（１５０ｍｇ，０．２１ｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍｌ）に溶解し、中間体Ｉ（６０ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を加えた。次にＰＹＢＯＰ（２１７ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）とジイソプロピルエチルアミン（７３μｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。生成した固体を真空ろ過で単離し、酢酸エチルで充分洗浄して標題の化合物を得た（８０ｍｇ，６９％）：HPLC MS RT = 1.74分, MH+= 548.2; 1H NMR (DMSO-d6 + 2滴 TFA-d) δ: 8.71 (1H, broad s), 8.39 (1H, broad s), 8.03 (1H, d), 7.44 (1H, d), 7.04 (1H, broad s), 4.51 (2H, t), 4.34 (2H, t), 4.25 (2H, t), 4.13 (1H, m), 4.03 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.67 (2H, t), 3.52 (2H, d), 3.32 (2H, t), 3.15 (2H, t), 2.26 (2H, m), 2.03 (2H, m), 1.72 (2H, m), 1.61 (4H, m)。
【０３１８】
実施例１〜１５で上記した方法を使用して、及び適切な出発物質を代用して、以下の表に記載の実施例１６〜１０４を同様に調製した。
【０３１９】
【表１】
2010511718.tif 000066
【０３２０】
【表２】
2010511718.tif 000067
【０３２１】
【表３】
2010511718.tif 000068
【０３２２】
【表４】
2010511718.tif 000069
【０３２３】
【表５】
2010511718.tif 000070
【０３２４】
【表６】
2010511718.tif 000071
【０３２５】
【表７】
2010511718.tif 000072
【０３２６】
【表８】
2010511718.tif 000073
【０３２７】
【表９】
2010511718.tif 000074
【０３２８】
【表１０】
2010511718.tif 000075
【０３２９】
【表１１】
2010511718.tif 000076
【０３３０】
【表１２】
2010511718.tif 000077
【０３３１】
【表１３】
2010511718.tif 000078
【０３３２】
【表１４】
2010511718.tif 000079
【０３３３】
生物学的評価
本発明の化合物の有用性は、例えば後述のインビトロ腫瘍細胞増殖アッセイにおけるインビトロの活性により例示することができる。インビトロ腫瘍細胞増殖アッセイの活性と臨床の場での抗腫瘍活性との関連は、当該分野で充分確立されている。例えばタキソール（Silvestrini et al. Stem Cells 1993, 11 (6), 528-35)、タキソテレ（Bissery et al. Anti Cancer Drugs 1995, 6(3), 339）、及びトポイソメラーゼインヒビター（Edelman et al. Cancer Chemother. Pharmacol. 1996, 37(5), 385-93）の治療的有用性が、インビトロの腫瘍増殖アッセイの使用により証明された。
本発明の化合物の活性の証明は、当該分野で公知のインビトロ、エクスビボ、及びインビボアッセイにより行われる。例えば本発明の化合物の活性を証明するために、以下のアッセイが使用される。
【０３３４】
生物学的アッセイ
本発明の化合物の作用を以下のアッセイで調べた。
【０３３５】
［Ｐ１３Ｋαのキナーゼアッセイにおける化合物のＩＣ50値の測定］
化学物質とアッセイ材料
ホスファチジルイノシトール（ＰｔｄＩｎｓ）とホスファチジルセリン（ＰｔｄＳｅｒ）は、DOOSAN SERDARY RESEARCH LABORATORIES (Toronto, Canada) から購入した。Ｎ末端Ｈｉｓ6−タグの付いたＰ１３Ｋのヒトｐ１１０αとｐ１１０αサブユニットの組換え末端切断型は、エス・フルギペルダ（S. frugiperda）９昆虫細胞で発現させた。組換えヒトＰ１３Ｋγ（エス・フルギペルダ（S. frugiperda）９昆虫細胞で発現させたＣ末端でＨｉｓ6−タグと融合した完全長ヒトＰ１３Ｋ  ｐ１１０γ）は、ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055-C010; San Diego, CA) から得た。［γ33Ｐ］ＡＴＰと非標識ＡＴＰは、それぞれAMERSHAM PHARMACIA BIOTECH (Buckinghamshire, UK) と ROCHE DIAGNOSTICS (Mannheim, Germany) から得た。シンチレーションカクテルとMicroScint PS（登録商標）は、PACKARD (Meriden, CT) から購入した。Maxisorp（登録商標）プレートは、NALGE NUNC INTERNATIONAL K.K. (Tokyo, Japan) から購入した。特に記載していない他のすべての化学物質は、WAKO PURE CHEMICALS (Osaka, Japan) から得た。
【０３３６】
固相脂質キナーゼアッセイ
化合物によるＰ１３Ｋαの阻害を評価するために、Maxisorp（登録商標）プレートを、クロロホルム：エタノール（３：７）に溶解した５０μg/mlのＰｔｄＩｎｓと５０μg/mlのＰｔｄＳｅｒを含有する溶液５０μｌ／ウェルで被覆した。次にプレートをドラフトチャンバー中で少なくとも２時間インキュベートすることにより空気乾燥した。２５μｌ／ウェルのアッセイ緩衝液２×（１００ｍＭ  ＭＯＰＳＯ／ＮａＯＨ、０．２Ｍ  ＮａＣｌ、ｐＨ７．０、８ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ（脂肪酸不含））と７．５ｎｇ／ウェルのＰ１３Ｋαを脂質プレコートプレート中で混合することにより、反応物を準備した。２％ ＤＭＳＯ中の１０×試験化合物を加えた。２０μｌ／ウェルのＡＴＰミックス（最終１０μＭ  ＡＴＰ；０．０５μＣｉ／ウェル［γ33Ｐ］ＡＴＰ）を加えることにより反応を開始した。室温で２時間インキュベート後、５０μｌ／ウェルの停止溶液（５０ｍＭ  ＥＤＴＡ、ｐＨ８．０）を加えることにより反応を停止した。次にプレートをトリス緩衝化食塩水（ＴＢＳ、ｐＨ７．４）で２回洗浄した。MicroScint PS（登録商標）（Packard）シンチレーションミックスを１００μｌ／ウェルで加え、TopCount（登録商標）（Packard）シンチレーションカウンターを使用して、放射活性を計測した。
【０３３７】
各濃度の化合物の阻害パーセントを計算し、曲線の阻害からＩＣ50値を測定した。
【０３３８】
以下の化合物は、ｐ１１０αアッセイで１０ナノモル未満の平均ＩＣ50を示した：エントリー：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４４、４５、４６、５１、５２、５４、５５、５８、６０、６３、６６、６８、６９、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８３、８５、８７、８８、８９、９２、９４、１００、１０１、及び１０３。以下の化合物はこのアッセイで１０ナノモル〜１００ナノモルの平均ＩＣ50を示した：エントリー：１４，１５、１７、２１、２５、２６、４１、４３、４７、４９、５０、５３、５６、５７、６１、６２、９３、及び９８。以下の化合物はこのアッセイで１００ナノモルより大きい平均ＩＣ50を示した：エントリー：１２、２４、４８、及び５９。
【０３３９】
［Ｐ１３Ｋでのアイソザイム選択性試験］
化学物質とアッセイ材料
Ｎ末端Ｈｉｓ6−タグの付いたＰ１３Ｋのヒトｐ１１０βサブユニットの組換え末端切断型（ΔＮ  １−１０８）は、エス・フルギペルダ（S. frugiperda）９昆虫細胞で発現させた。組換えヒトＰ１３Ｋγ（エス・フルギペルダ（S. frugiperda）９昆虫細胞で発現させたＣ末端でＨｉｓ6−タグと融合した完全長ヒトＰ１３Ｋ  ｐ１１０γ）は、ALEXIS BIOCHEMICALS (#201-055-C010; San Diego, CA) から得た。
【０３４０】
Ｐ１３ＫβとＰ１３Ｋγのキナーゼアッセイでの化合物のＩＣ50値の測定
組換え末端切断型ｐ１１０β又は完全長ｐ１１０γを使用するキナーゼアッセイを、これらのアイソフォームをそれぞれ７．５ｎｇと２５．０ｎｇのタンパク質／ウェルを使用して測定した以外は、［Ｐ１３Ｋαのキナーゼアッセイにおける化合物のＩＣ50値の測定］の部分で記載したものと同様の方法で行った。
【０３４１】
以下の化合物は、ｐ１１０βアッセイで１０ナノモル未満の平均ＩＣ50を示した：エントリー：１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１３、１６、１８、１９、２０、２２、２３、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０、４２、４４、４５、４６、５１、５２、５４、５５、５８、６０、６３、６６、６８、６９、７１、７３、７４、７５、７６、７８、８３、８５、８７、８８、８９、９２、９４、１００、１０１、及び１０３。以下の化合物はこのアッセイで１０ナノモル〜１００ナノモルの平均ＩＣ50を示した：エントリー：１４、１５、１７、２１、２５、２６、４１、４３、４７、４９、５０、５３、５６、５７、６１、６２、９３、及び９８。以下の化合物はこのアッセイで１００ナノモルより大きい平均ＩＣ50を示した：エントリー：１２、２４、４８、及び５９。
【０３４２】
［Ｐ１３Ｋ活性の細胞ベースのアッセイにおける化合物のＩＣ50値の測定］
化学物質とアッセイ材料
９６ウェルのコラーゲン処理した底が透明で側面が黒いCostarプレートをCORNING LIFE SCIENCES (Corning, NY; at.#3904) から購入した。Gibco ＲＰＭＩ培地 (Cat.# 11875)、Biosource 抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体 (Cat.# 44-621G) 及び組換えＩＧＦ−１ (Cat.# PHG0074) は、INVITROGEN (Carlsbad, CA) から購入した。２次ロバ抗ウサギＩｇＧ西洋ワサビペルオキシダーゼ結合体 (Cat. # NA934V) 及びＥＣＬ化学発光試薬 (Cat.# RPN2209) は、AMERSHAM (Buckinghamshire, UK) から購入した。細胞培養で試験したウシ血清アルブミン溶液（ＤＰＢＳ中３５％； Cat.# A7979) 及び他のすべての化学物質は、SIGMA (St. Louis, MO) から購入した。Wallac Victor2 1420 Multilabel HTS カウンターは、PERKINELMER (Wellesley, MA) から購入した。
【０３４３】
ＩＧＦ−１誘導ＡＫＴリン酸化アッセイ
化合物によるＩＧＦ−１誘導ＡＫＴリン酸化の阻害を試験するために、Ａ５４９細胞（５×１０4細胞／ウェル）を、９６ウェルのコラーゲン処理した底が透明で側面が黒いプレート中のＲＰＭＩ培地中０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）１００μｌに接種し、３７℃で５％ＣＯ2インキュベーター中で一晩インキュベートした。１０×化合物溶液（ＲＰＭＩ中０．１％ＢＳＡ中）をプレートに加え、３７℃でのインキュベーションを１時間行った。次にすべてのウェル（ＩＧＦ−１対照を除く）を２５ｎｇ／ｍｌ  ＩＧＦ−１で３７℃で５％ＣＯ2インキュベーター中で１０分間処理した。上清を除去し、ウェルをＴＢＳ（１３８ｍＭ  ＮａＣｌと２７ｍＭ  ＫＣｌを含有する５０ｍＭトリス、ｐＨ８．０）で洗浄後、ＴＢＳ中３．７％ホルムアルデヒド２００μｌを各ウェルに加え、プレートを４℃で１０分間インキュベートした。再度上清を除去し、５０μｌのメタノール（−２０℃）で交換し、プレートを４℃で５分間インキュベートした。次にＴＢＳ中０．１％ＢＳＡ  ２００μｌを各ウェルに加え、プレートを室温で０．５時間インキュベートした。上清を除去し、０．１％ＢＳＡを含有するＴＢＳで１：２５０希釈した一次抗ホスホ−ＡＫＴ（Ｓｅｒ４７３）抗体を含む溶液５０μｌを各ウェルに加えた（対照／バックグランドウェルを除く）。次にプレートを室温で０．５時間インキュベートした。上清を除去し、各ウェルを２００μｌのＴＢＳと、ＴＢＳ−Ｔ（０．１％トリトンを含有するＴＢＳ）中１：１００希釈した２次ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体ＨＲＰ−結合体を含有する溶液１００μｌで３回洗浄した。次にプレートを室温で１時間インキュベートした。２次抗体を除去後、各ウェルを冷ＴＢＳ−Ｔで６回洗浄後、１００μｌのＥＣＬを各ウェルに加え、プレートをオービタルシェーカー上に１分間置いた。次にプレートをWallac Victor2 1420 Multilabel HTSカウンターで、ルミノメトリーウィンドウ（最大光検出は４２８ｎＭで測定される）を使用して読んだ。ＩＣ50値を阻害曲線から求めた。
【０３４４】
以下の化合物は、Ａ５４９細胞アッセイで１０ナノモル未満の平均ＩＣ50を示した：エントリー：２、３、６、７、８、１０、１１、１３、１６、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２７、２８、２９、３１、３２、３３、３５、３７、３８、３９、４２、４６、４７、５２、６０、６３、６６、６８、６９、７０、７１、７４、７５、７６、７７、８３、８５、９０、９１、９４、９５、９９、１０１、及び１０３。以下の化合物はこのアッセイで１００ナノモル〜１０００ナノモルの平均ＩＣ50を示した：エントリー：１、４、５、９、３０、３４、３６、４０、４１、４５、５１、５４、５５、５７、５８、６１、６２、６４、６７、７２、７３、７８、８０、８２、８４、８６、８７、８８、８９、９３、９６、９７、及び１００。以下の化合物はこのアッセイで１０００ナノモルより大きい平均ＩＣ50を示した：エントリー：１２、１４、１５、２４、２５、２６、４３、４４、４８、５０、５３、５６、５９、６５、７９、８１、９２、及び９８。
【０３４５】
マウス
Ｐ１３Ｋインヒビターのインビボ抗腫瘍作用を評価するために、ＮＣｒ無胸腺メスマウス（Taconic, NY）で効力試験を行った。種々の組織型のヒト癌細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（Gibco）を使用して対数中期培養物から採取した。細胞をペレット化し、２回洗浄し、無菌ＨＢＳＳ（ハンクス液）に最終濃度２．５×１０６細胞／ｍｌに再懸濁した。細胞を０．２ｍｌ容量（５×１０６細胞）で、右の横腹に皮下移植（ｓ．ｃ．）した。腫瘍が平均サイズ約１００〜１２５ｍｇに達した時、マウスをランダム化し、処理を開始した。各実験群は１０匹のマウスからなり、投与容量は１０ｍｇ／ｋｇ体重であった。化合物を、静脈内投与と経口投与の両方に適合性のビヒクルに溶解した。静脈内投与のために、マウスを熱ランプ下で５分間暖め、次に拘束装置に入れ、尾静脈に無菌２７ゲージ１／２インチ針で注射した。経口投与は、Popper and Sons, New Hyde Park, NYのディスポーザブルフィーディング針（２０ゲージ／１．５インチ）を使用する。電子ノギスを用いて週に２〜３回腫瘍増殖を測定し、腫瘍重量（ｍｇ）を以下の式から計算した：［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２。阻害パーセント又は腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して測定の日に計算される：（１００−処理の平均腫瘍値（Ｔ）／対照の平均腫瘍値（Ｃ）×１００）＝％Ｔ／Ｃ。注意：計算で使用される対照は、「未処理対照」又は「ビヒクル」であり、データの小さい値を与えるものである。
【０３４６】
ラット
Ｐ１３Ｋインヒビターのインビボ抗腫瘍作用を評価するために、ＨＳＤ無胸腺メスラット（Harlan, ID）で効力試験を行った。種々の組織型のヒト癌細胞を、トリプシン−ＥＤＴＡ（Gibco）を使用して対数中期培養物から採取した。細胞をペレット化し、２回洗浄し、無菌ＨＢＳＳ（ハンクス液）に最終濃度２．５×１０６細胞／ｍｌに再懸濁した。細胞を０．２ｍｌ容量（５×１０６細胞）で、右の横腹に皮下移植（ｓ．ｃ．）した。腫瘍が平均サイズ約２００〜４００ｍｇに達した時、ラットをランダム化し、処理を開始した。各実験群は１０匹のヌードラットからなった。化合物を、静脈内投与と経口投与の両方に適合性のビヒクルに溶解した。化合物の静脈内投与のために、ラットを熱ランプ下で５分間暖め、次に拘束装置に入れ、尾静脈に無菌２５ゲージ針で、２ｍｌ／ｋｇ〜５ｍｌ／ｋｇの範囲の投与量を使用して注射した。経口投与は、Popper and Sons, New Hyde Park, NYのディスポーザブルフィーディング針（１８ゲージ／１．５インチ）を使用する。電子ノギスを用いて週に２〜３回腫瘍増殖を測定し、腫瘍重量（ｍｇ）を以下の式から計算した：［長さ（ｍｍ）×幅（ｍｍ）２］／２。阻害パーセント又は腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）は、以下の式を使用して測定の日に計算される：（１００−処理の平均腫瘍値（Ｔ）／対照の平均腫瘍値（Ｃ）×１００）＝％Ｔ／Ｃ。注意：計算で使用される対照は、「未処理対照」又は「ビヒクル」であり、データの小さい値を与えるものである。
【０３４７】
前記情報と当該分野で入手できる情報を使用して、当業者は本発明の最大限に利用できると考えられる。開示した構造、材料、組成物、及び方法の変更態様を用いて、本明細書に記載の本発明の精神又は範囲を逸脱することなく本発明を実施でき、かかる変更態様が本発明の範囲内であることを、当業者は認識するであろう。例に記載した化合物は本発明の代表であり、本発明の範囲は例の範囲に限定されるものではない。上記の主題の見出しは、ある情報が存在する指針であることを意味するが、かかる主題の情報が見つかる本出願の唯一のソースであることを意味するものではない。上記で引用したすべての刊行物と特許は参照することにより本明細書に組み込まれる。
【０３４８】
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