(57)【要約】本発明は式(I)：2010526105.tif 000068で示される塩の新規スルホニルウレア塩およびその多形体形態を提供する。その種々の形態の化合物は、有効な血小板ADPレセプター阻害剤であり、種々の医薬組成物にて用いることができ、特に循環器疾患、特に血栓症に関連する疾患の予防および／または治療に有効である。本発明はまた、該化合物および形態を製造する方法、および治療的有効量の式(I)の塩またはその医薬的に許容される形態を投与することを特徴とする、哺乳動物における血栓症および血栓症関連病態を予防または治療する方法も提供する。
2010526105.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式I:
【化１】
2010526105.tif 000058
Ｉ
で示される化合物、およびナトリウム、カリウム、カルシウム、L-リジン、アンモニウム、マグネシウム、L-アルギニン、トロメタミン、N-エチルグルカミンおよびN-メチルグルカミンからなる群から選択されるイオンを含む塩。
【請求項２】
イオンがカリウムである、請求項１記載の塩。
【請求項３】
イオンがナトリウムである、請求項１記載の塩。
【請求項４】
イオンがカルシウムである、請求項１記載の塩。
【請求項５】
イオンがL-リジンである、請求項１記載の塩。
【請求項６】
イオンがアンモニウムである、請求項１記載の塩。
【請求項７】
イオンがマグネシウムである、請求項１記載の塩。
【請求項８】
イオンがL-アルギニンである、請求項１記載の塩。
【請求項９】
イオンがトロメタミンである、請求項１記載の塩。
【請求項１０】
イオンがN-エチルグルカミンである、請求項１記載の塩。
【請求項１１】
イオンがN-メチルグルカミンである、請求項１記載の塩。
【請求項１２】
(i) 実質的にFIG. 20bと一致するX線粉末回折パターン；および
(ii) 実質的にFIG. 25に示されるDSCパターンと一致するDSCスキャン
の少なくとも一つにより特徴付けられる結晶固体形態Cである、式：
【化２】
2010526105.tif 000059
で示される塩。
【請求項１３】
実質的にFIG. 24と一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶固体形態Cである、請求項１２記載の塩。
【請求項１４】
約56℃におけるDSC吸熱開始により特徴付けられる結晶固体形態Cである、請求項１２記載の塩。吸熱が脱水を示すが、熱によりサンプルが変化するので残りの生成物はもはや形態Cではないのでこれは真実である。これは本出願におけるすべての水和種について同様である。
【請求項１５】
(i) 実質的にFIG. 26または27と一致するX線粉末回折パターン；および
(ii) 実質的にFIG. 29に示されるDSCパターンと一致するDSCスキャン
の少なくとも一つにより特徴付けられる結晶固体形態Dである、式：
【化３】
2010526105.tif 000060
で示される塩。
【請求項１６】
実質的にFIG. 26と一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶固体形態Dである、請求項１５記載の塩。
【請求項１７】
約54℃および約132℃にて吸熱事象が開始するDSCにより特徴付けられる結晶固体形態Dである、請求項１５記載の塩。
【請求項１８】
(i) 実質的にFIG. 30と一致するX線粉末回折パターン；および
(ii) 実質的にFIG. 33と一致するDSCスキャン
の少なくとも一つにより特徴付けられる結晶固体形態Aである、式：
【化４】
2010526105.tif 000061
で示される塩。
【請求項１９】
実質的にFIG. 30と一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶固体形態Aである、請求項１８記載の塩。
【請求項２０】
約33℃、97℃および162℃にて吸熱事象が開始するDSCにより特徴付けられる結晶固体形態Aである、請求項１８記載の塩。
【請求項２１】
(i) 実質的にFIG. 35と一致するX線粉末回折パターン；および
(ii) 実質的にFIG. 36と一致するTGAスキャン
の少なくとも一つを提供する結晶固体形態Bである、式：
【化５】
2010526105.tif 000062
で示される塩。
【請求項２２】
実質的にFIG. 35と一致するX線粉末回折パターンにより特徴付けられる結晶固体形態Bである、請求項２１記載の塩。
【請求項２３】
(i) 実質的にFIG. 20aと一致するX線粉末回折パターン
の少なくとも一つを提供する結晶固体形態Cである、式：
【化６】
2010526105.tif 000063
で示される塩。
【請求項２４】
実質的にFIG. 20aと一致するX線粉末回折パターンを提供する結晶形態Aである、請求項２３記載の塩。
【請求項２５】
約80℃にて吸熱事象が開始するDSCにより特徴付けられる結晶固体形態Cである、請求項２３記載の塩。
【請求項２６】
(i) 実質的にFIG. 38と一致するX線粉末回折パターン；および
(ii) 実質的にFIG. 42と一致するDSCスキャン
の少なくとも一つを提供する結晶固体形態Aである、式：
【化７】
2010526105.tif 000064
で示される塩。
【請求項２７】
実質的にFIG. 38と一致するX線粉末回折パターンを提供する結晶形態である、請求項２６記載の塩。
【請求項２８】
約125℃にて吸熱事象が開始するDSCにより特徴付けられる結晶固体形態Aである、請求項２６記載の塩。
【請求項２９】
(i) 実質的にFIG. 43と一致するX線粉末回折パターン；および
(ii) 実質的にFIG. 47と一致するDSCスキャン
の少なくとも一つを提供する結晶固体形態Aである、式：
【化８】
2010526105.tif 000065
で示される塩。
【請求項３０】
実質的にFIG. 43と一致するX線粉末回折パターンを提供する非晶質形態を有する、請求項２９記載の塩。
【請求項３１】
約166℃にて吸熱事象が開始するDSCにより特徴付けられる結晶固体形態Aである、請求項２９記載の塩。
【請求項３２】
単離形態および精製形態である、先の請求項のいずれか記載の塩。
【請求項３３】
治療的有効量の請求項１記載の化合物および医薬的に許容されるビヒクルまたは担体を含む、医薬組成物。
【請求項３４】
組成物中の化合物が少なくとも一つの固体形態である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３５】
組成物が固体経口組成物、錠剤、カプセル、ロゼンジおよび吸入用乾燥粉末からなる群から選択される、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３６】
固体経口組成物が錠剤、カプセルまたはロゼンジである、請求項３５記載の医薬組成物。
【請求項３７】
治療的有効量が哺乳動物における血小板凝集を阻害するのに有効な量である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項３８】
血小板凝集が血小板ADP依存凝集である、請求項３７記載の医薬組成物。
【請求項３９】
哺乳動物がヒトである、請求項３８記載の医薬組成物。
【請求項４０】
化合物が血小板ADPレセプターへの[3H]2-MeS-ADP結合の有効な阻害剤である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項４１】
組成物が固体経口組成物である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項４２】
組成物が錠剤、カプセルまたはロゼンジである、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項４３】
組成物がエアロゾルまたは吸入用乾燥粉末である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項４４】
組成物が点滴、注射または経皮送達に適した形態である、請求項３３記載の医薬組成物。
【請求項４５】
治療的有効量の請求項１記載の化合物およびさらなる治療剤を含む、医薬組成物。
【請求項４６】
さらなる治療剤が血栓症、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性紫斑病；血管形成、頸動脈血管内膜切除術、CABG（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント留置、および血管内器具および人工装具の挿入に起因する侵襲的治療後の血栓症と再狭窄の合併症；および遺伝性素因または癌と関連する凝固能高進状態からなる群から選択される病態または障害の治療に有用である、請求項４５記載の医薬組成物。
【請求項４７】
医薬的に許容される担体および治療的有効量の請求項１記載の塩を含む、望ましくない血栓症により特徴付けられる哺乳動物における病態の予防用または治療用医薬組成物。
【請求項４８】
式I：
【化９】
2010526105.tif 000066
Ｉ
で示される塩を製造する方法であって、塩基を式II：
【化１０】
2010526105.tif 000067
ＩＩ
で示される化合物またはその塩と接触させて式Iの塩を形成させることを特徴とする、方法。
【請求項４９】
10℃未満の温度条件にて行うことを特徴とする、請求項４８記載の方法。
【請求項５０】
式Iの塩が少なくとも50％収率である、請求項４８記載の方法。
【請求項５１】
式Iの塩が少なくとも65％収率である、請求項４８記載の方法。
【請求項５２】
式Iの塩が少なくとも75％収率である、請求項４８記載の方法。
【請求項５３】
式Iの塩がグラムスケールまたはキログラムスケールにて製造される、請求項４８記載の方法。
【請求項５４】
治療的有効量の請求項１記載の塩を哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における血栓症および血栓症に関連する病態を予防または治療する方法。
【請求項５５】
治療的有効量の請求項１記載の成分またはその医薬的に許容される塩を処置を必要とする哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるADP誘発性血小板凝集により少なくとも一部媒介される病態または疾患を予防または治療する方法。
【請求項５６】
請求項１記載の塩と血液サンプルとを接触させることを特徴とする、血液サンプルの凝固を阻害する方法。
【請求項５７】
哺乳動物が循環器疾患になりやすいか、または罹患している、請求項５５記載の方法。
【請求項５８】
循環器疾患が急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性紫斑病；血管形成、頸動脈血管内膜切除術、CABG（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント、ステント内血栓症、および血管内器具および人工装具の挿入に起因する侵襲的治療後の血栓症と再狭窄の合併症；および遺伝性素因または癌と関連する凝固能高進状態からなる群から選択される少なくとも一つである、請求項５７記載の方法。
【請求項５９】
化合物が経口、非経口または局所投与される、請求項５４記載の方法。
【請求項６０】
化合物が第二治療剤と併用投与される、請求項５４記載の方法。
【請求項６１】
患者がヒトである、請求項６０記載の方法。
【請求項６２】
第二治療剤が急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性紫斑病；血管形成、頸動脈血管内膜切除術、CABG（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント留置、および血管内器具および人工装具の挿入に起因する侵襲的治療後の血栓症と再狭窄の合併症；および遺伝性素因および癌と関連する凝固能高進状態からなる群から選択される病態または障害の治療に有用である、請求項６０記載の方法。
【請求項６３】
化合物が抗血小板化合物、抗凝固剤、線維素溶解剤、抗炎症性化合物、コレステロール低下剤、プロトンポンプ阻害剤、降圧薬、セロトニン阻害薬および硝酸塩（すなわちニトログリセリン）からなる群から選択される第二治療剤と併用投与される、請求項６０記載の方法。
【請求項６４】
第二治療剤がGPIIB-IIIaアンタゴニスト、アスピリン、ホスホジエステラーゼIII阻害剤およびトロンボキサンA2レセプターアンタゴニストからなる群から選択される抗血小板化合物である、請求項６３記載の方法。
【請求項６５】
第二治療剤がトロンビン阻害剤、クマジン、ヘパリンおよびロベノックス（登録商標）およびfXa阻害剤からなる群から選択される抗凝固剤である、請求項６３記載の方法。
【請求項６６】
第二治療剤が非ステロイド性抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼ-2阻害剤および関節リウマチ薬からなる群から選択される抗炎症性化合物である、請求項６３記載の方法。
【請求項６７】
原発性虚血事象に罹患する患者に治療的有効量の請求項１記載の塩を医薬的に許容される担体と一緒に投与することを特徴とする、二次虚血事象の発生を予防する方法。
【請求項６８】
原発性および／または二次虚血事象が心筋梗塞、安定性または不安定狭心症、経皮冠動脈インターベンションおよび／またはステント留置後の急性再閉塞、再狭窄、末梢血管バルーン血管形成および／またはステント留置、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、可逆性虚血性神経障害および間欠性跛行からなる群から選択される、請求項６７記載の方法。
【請求項６９】
原発性および／または二次虚血事象が血管形成および／またはステントなどの経皮冠動脈インターベンション（PCI）、急性心筋梗塞（AMI）、不安定狭心症（USA）、冠動脈疾患（CAD）、一過性脳虚血発作（TIA）、脳卒中、末梢血管疾患（PVD）、外科手術-冠動脈バイパス、頸動脈血管内膜切除術からなる群から選択される、請求項６７記載の方法。
【請求項７０】
治療的有効量の請求項１記載の塩を医薬的に許容されるビヒクルまたは担体と混合することを特徴とする、医薬組成物の製造方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本願は、その全体が本明細書で引用される、2007年5月2日に出願された米国仮出願番号60/927,328の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
血栓性合併症は、先進工業国における主な死因である。これらの合併症の例には、急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性不安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固および血小板減少性紫斑病が含まれる。血栓性および再狭窄合併症はまた、侵襲的手技、例えば、血管形成、頸動脈血管内膜切除術、CABG（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術（vascular gram surgery）、ステント留置、血管内装置および人工装具の挿入、ならびに遺伝性素因または癌と関連する凝固能高進状態の後でも起こる。血小板凝集はこれらの症状（イベント）に重要な役割を果たすと一般に考えられる。通常は脈管構造中を自由に循環する血小板は、活性化および凝集して、破裂動脈硬化病変または侵襲的手技（例えば血管形成）によって引き起こされた乱れた血流と共に血栓を形成するようになり、血管閉塞をもたらす。血小板活性化は、様々な薬剤、例えば、露出した内皮下マトリックス分子（例えばコラーゲン）によって、または血液凝固カスケードにおいて形成されるトロンビンによって開始されうる。
【０００３】
血小板活性化および凝集の重要な介在物質はADP（アデノシン 5'-二リン酸）であり、それは、様々な薬剤、例えばコラーゲンおよびトロンビンによって活性化されると脈管構造中の血小板から放出され、損傷した血液細胞、内皮または組織から放出される。ADPによる活性化は、より多くの血小板の動員および存在する血小板凝集の安定化をもたらす。血小板ADP受容体を介した凝集は、ADPおよびそのいくつかの誘導体により活性化され、ATP（アデノシン 5'-三リン酸）およびそのいくつかの誘導体により拮抗される（Mills, D.C.B. (1996) Thromb. Hemost. 76:835-856）。それゆえ、血小板ADP受容体は、プリンおよび／またはピリミジンヌクレオチドによって活性化されるP2受容体ファミリーのメンバーである（King, B.F., Townsend-Nicholson, A. & Burnstock, G. (1998) Trends Pharmacol. Sci. 19:506-514）。
【０００４】
選択的アンタゴニストを用いた最近の薬理学的データによって、ADP依存性血小板凝集には少なくとも二つのADP受容体の活性化が必要であることが示唆されている（Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394; Kunapuli, S.P. & Daniel, J.L. (1998) Biochem. J. 336:513-523; Jantzen, H.M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117）。一つの受容体は、クローン化P2Y1受容体と同一のようであり、それはホスホリパーゼCの活性化および細胞内カルシウム動員を媒介し、血小板形態変化に必要である。凝集するために重要な第二の血小板ADP受容体は、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する。その薬理学的特性およびシグナル伝達特性に基づき、この受容体は、以前はP2YADP（Fredholm, B.B. et al. (1997) TIPS 18:79-82）、P2TAC（Kunapuli, S.P. (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19:391-394）またはP2Ycyc（Hechler, B. et al. (1998) Blood 92, 152-159）と呼ばれていた。より最近には、この受容体の分子クローニングは、G-タンパク結合ファミリーの新規なメンバーであり、チエノピリジン薬のチクロピジンおよびクロピドグレルの標的であることが明らかとなっている（Hollopeter, G. et. al. (2001) Nature 409:202-207）。この受容体に与えられた命名はP2Y12である。
【０００５】
抗血栓作用を有しており、様々な直接的または間接的に作用する、ADP依存性血小板凝集の合成阻害剤が報告されている。経口で有効な抗血栓性チエノピリジン類のチクロピジンおよびクロピドグレルは、おそらく不安定かつ不可逆的に作用する代謝物の形成を通して、ADP誘導性血小板凝集、放射標識したADP受容体アゴニストである2-メチルチオアデノシン 5'-二リン酸の血小板への結合、および他のADP依存性イベントを間接的に阻害する（Quinn, M.J. & Fitzgerald, D.J. (1999) Circulation 100:1667-1667）。内因性アンタゴニストATPのいくつかのプリン誘導体、例えば、AR-C（以前はFPLもしくはARL）67085MXおよびAR-C69931Mxは、選択的な血小板ADP受容体アンタゴニストであり、それはADP依存性血小板凝集を阻害し、動物血栓症モデルに有効である（Humphries et al. (1995), Trends Pharmacol. Sci. 16, 179; Ingall, A.H. et al. (1999) J. Med. Chem. 42, 213-230）。新規のトリアゾロ[4,5-d]ピリミジン化合物が、P2T-アンタゴニストとして開示されている（WO99/05144）。血小板ADP受容体阻害剤としての三環系化合物もまた、WO99/36425に開示されている。これらの抗血栓性化合物の標的は、P2Y12、アデニリルシクラーゼの阻害を媒介する血小板ADP受容体のようである。
【０００６】
これらの化合物にかかわらず、より効果的な血小板ADP受容体阻害剤が必要である。特に、循環器疾患、とりわけ血栓症関連疾患の予防および／または治療に有用である、抗血栓作用を有する血小板ADP受容体阻害剤が必要である。
【０００７】
さらに、生物活性が有効な薬物には必須であるが、化合物の大スケール製造が可能でなければならず、化合物の物理的特性が製剤化される活性成分の有効性およびコストに著しく影響を与えうる。酸性および塩基性化合物の塩は、親化合物の物理的特性を変えるか、または改善することができる。しかし、剤形中の親化合物の挙動への塩種の影響を予測する信頼できる方法がないため、これらの塩形成剤は薬化学者により実験的に認識されなければならない。選択工程を潜在的に単純化しうる有効なスクリーニング法は不幸にも存在しない（G. W. Radebaugh and L. J. Ravin Preformulation. In, Remington: The Science and Practice of Pharmacy; A. R. Gennaro Ed.; Mack Publishing Co. Easton, Pa., 1995; pp 1456-1457）。
【０００８】
塩の非晶質形態および異なる結晶形態（多形体または溶媒和形）は医薬的に有用な化合物の中で遭遇することが多い。多形性は、任意の要素または化合物が二以上の格子配置にて結晶化する能力である。溶解度、融点（DSC分析における吸熱の開始）、密度、硬度、結晶形および安定性などの物理的特性は同じ化合物の異なる固体形態により相違しうる。
【０００９】
結晶形態および非晶質形態は、散乱法、例えばX線粉末回折、分光分析法、例えば赤外線、固体状態13Cおよび19F核磁気共鳴分光分析、ならびに熱的手法、例えば示差走査熱量測定（DSC）または熱重量分析（TGA）により特徴付けることができる。異なるバッチの多形体のX線粉末回折パターンにおけるピーク強度がわずかに変化しうるにもかかわらず、ピーク位置は特定の結晶固体形態について特徴的である。さらに、赤外線、ラマンおよび熱的方法は結晶形態間の差異を解釈するために用いられている。結晶形態および非晶質形態は、当業者に知られている手順に従って測定したX線粉末回折パターンからのデータにより特徴付けることができる（J. Haleblian, J. Pharm. Sci. 1975 64:1269-1288およびJ. Haleblain and W. McCrone, J. Pharm. Sci. 1969 58:911-929を参照のこと）。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
米国特許出願番号11/556,490にて議論されているように、式Iの塩の遊離酸化合物（式II）は強力な血小板ADP受容体阻害剤である。驚くべきことに、かつ、予想外なことに、本発明のいくつかの塩および結晶形態が、結晶化度、熱的安定性、加水分解および吸湿安定性および純度などであるが、これらに限定されないものについて改善された特性を示すことが判った。さらに、本発明の式Iの塩は、哺乳動物における望ましくない血栓症の治療に有用である。
【課題を解決するための手段】
【００１１】
ある態様にて、本発明は式I：
【化１】
2010526105.tif 000003
Ｉ
で示される化合物ならびにカルシウム、L-リジン、アンモニウム、マグネシウム、L-アルギニン、トロメタミン、N-エチルグルカミンおよびN-メチルグルカミンからなる群から選択されるイオンを含む塩を提供する。
別の態様にて、本発明は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのナトリウム、カリウム、カルシウム、L-リジン、アンモニウム、トロメタミン塩の結晶固体形態を提供する。
【００１２】
さらに別の態様にて、本発明は、哺乳動物における血栓症および血栓症に関連する病態の予防または治療用医薬組成物を提供する。該組成物は、治療的有効量の１以上の式(I)の塩またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または賦形剤を含む。本発明はさらに、治療的有効量の式(I)の塩を投与することにより哺乳動物における血栓症および血栓症に関連する病態を予防または治療する方法を提供する。
【００１３】
さらに別の態様にて、本発明は、哺乳動物における血栓症および血栓症に関連する病態の予防または治療のために、式(I)の塩、その結晶固体形態および非晶質形態ならびに医薬組成物を製造する方法を提供する。
【００１４】
いくつかの具体的態様にて、本発明は、哺乳動物に治療的有効量の式Iの塩またはナトリウムおよびカリウム塩などの結晶多形を有する式Iの塩を投与することを特徴とする、所望でない血栓症により特徴付けられる哺乳動物における病態を予防または治療する方法を提供する。別の具体的態様にて、病態は急性冠症候群、心筋梗塞、不安定狭心症、難治性狭心症、血栓溶解療法後または冠動脈血管形成術後に起こる冠動脈内血栓性閉塞、血栓症を介した脳血管症候群、塞栓性脳卒中、血栓性脳卒中、一過性脳虚血発作、静脈血栓症、深部静脈血栓症、肺塞栓、凝固障害、播種性血管内凝固症候群、血栓性血小板減少性紫斑病、閉塞性血栓血管炎、ヘパリン誘発性血小板減少症を伴う血栓症、体外循環を伴う血栓性合併症、器具と関連する血栓性合併症および人工装具の装着と関連する血栓性合併症からなる群から選択される。
【００１５】
別の具体的態様にて、本発明は、結晶固体形態などの式Iの塩を含む塩とサンプルとを接触させることを特徴とする、血液サンプルの凝固を阻害する方法を提供する。
【００１６】
さらなる具体的態様にて、本発明は、塩基と式II：
【化２】
2010526105.tif 000004
ＩＩ
で示される化合物またはその塩とを式Iの塩を形成する条件下にて接触させることを特徴とする、式Iの塩を製造する方法を提供する。
【００１７】
いくつかの具体的態様にて、条件は求核付加条件であり、非極性、非プロトン性溶媒の使用を含む。いくつかの他の具体的態様にて、溶媒はテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ジオキサン、ヘキサン、メチル tert-ブチルエーテル、ヘプタンおよびシクロヘキサンからなる群から選択されるメンバーである。いくつかの具体的態様にて、式IIの化合物の塩は酸塩である。
【００１８】
いくつかの具体的態様にて、本発明は、方法が10℃未満の温度にて行われる、式Iの塩を製造する方法を提供する。
【００１９】
さらなる具体的態様にて、本発明は、式Iの化合物が少なくとも50%の収率にて得られる、式Iの塩を製造する方法を提供する。別の具体的態様にて、式Iの化合物は少なくとも65%の収率で得られる。さらに別の具体的態様にて、式Iの化合物は少なくとも75%の収率で得られる。
【００２０】
別の具体的態様にて、本発明は、式Iの塩をグラムスケールまたはキログラムスケールにて製造する方法を提供する。
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】Figure 1は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウムおよび／またはナトリウム塩の構造を提供する。
【００２２】
【図２】Figure 2aは[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物の結晶固体形態AのX線粉末回折（XRPD）を示す。Figure 2bはピーク位置情報を示す[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物の結晶固体形態AのXRPDを示す。
【００２３】
【図３】Figure 3aは[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩半水和物の結晶固体形態BのXRPDを示す。Figure 3bはピーク位置情報を示す[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩半水和物の結晶固体形態BのXRPDを示す。
【００２４】
【図４】Figure 4は非晶質[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩のXRPDを示す。
【００２５】
【図５】Figure 5は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物の結晶固体形態Aのフーリエ変換赤外スペクトル(FT-IR)を示す。
【００２６】
【図６】Figure 6は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩半水和物の結晶固体形態Bのフーリエ変換赤外スペクトル(FT-IR)を示す。
【００２７】
【図７】Figure 7は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩の非晶質形態のFT-IRを示す。
【００２８】
【図８】Figure 8は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物の1H-NMRを示す。
【００２９】
【図９】Figure 9は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩半水和物の1H-NMRを示す。
【００３０】
【図１０】Figure 10は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩の1H-NMRを示す。
【００３１】
【図１１】Figure 11は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物（形態A）の結晶固体形態Aの蒸気吸着重量測定（GVS）データを提供する。
【００３２】
【図１２】Figure 12aは[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩半水和物の結晶固体形態Bの蒸気吸着重量測定（GVS）データを提供する。サンプルをGVS実験の完了後に回収し、XRPDで再試験した（形態B）。結果（Figure 12b）は、相変化が一連のGVS実験にわたり起こらなかったことを示す。約5.4°2θにおけるピーク強度の変化は好ましい配向効果である。
【００３３】
【図１３】Figure 13は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩の非晶質形態の蒸気吸着重量測定（GVS）データを提供する。
【００３４】
【図１４】Figure 14は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物の結晶固体形態Aの示差走査熱量測定（DSC）データを提供する。
【００３５】
【図１５】Figure 15は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物の結晶固体形態AのTGAデータを提供する。
【００３６】
【図１６】Figure 16は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩半水和物の結晶固体形態BのDSCデータを提供する。
【００３７】
【図１７】Figure 17は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の結晶固体形態BのTGAデータを提供する。
【００３８】
【図１８】Figure 18は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩の非晶質形態のDSCデータを提供する。
【００３９】
【図１９】Figure 19は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩の非晶質形態のTGAデータを提供する。
【００４０】
【図２０】Figure 20aは[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩（形態C）のXRPDを示す。Figure 20bは[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（形態C）のXRPDを示す。
【００４１】
【図２１】Figure 21は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（形態C）のVT XRPD実験を提供する。形態Cは非晶質相に脱溶媒和することを示した。
【００４２】
【図２２】Figure 22は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（形態C）の1H NMRを提供する。NMRはサンプル中に存在する唯一の溶媒が水であることを確認し、それゆえTGA重量欠損から3.66モルの水を有すると結論付けた（NMRはDMSO中で行ったため、溶媒含量を定量するためにシグナルを用いることができなかった）。VT XRPD実験もまた行い、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩三水和物の無水形態が存在するか否かを観察した（Figure 21）。
【００４３】
【図２３】Figure 23は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩三水和物（形態C）の蒸気吸着重量測定（GVS）を提供する。形態Cは40%RH〜90%RH（約1重量%）の低取り込みを示した。しかし、脱離サイクルは、0%RHまで乾燥した場合にサンプルは約8重量%の重量を損失し、次いで湿度が40%RHまで増大した場合にサンプルはインプット物質と同レベルまで水和されなかったことを示した。
【００４４】
【図２４】Figure 24はGVS後の[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩三水和物（形態C）再分析のXRPDを提供する。分析は、サンプルが形態におけるいくつかのわずかな変化を伴ってGVS実験後に結晶化度が減少することを示した。
【００４５】
【図２５】Figure 25は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩三水和物形態CのDSCおよびTGAデータを示す。DSC実験は、10.5w%のTGAの重量損失を伴って56℃にて吸熱が開始し267Jg-1の吸熱を示した。
【００４６】
【図２６】Figure 26は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（形態D）のXRPDを提供する。
【００４７】
【図２７】Figure 27はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（形態D）の40℃/75%RHにおける安定性を示す。固体は貯蔵中に非晶質相に変換される。
【００４８】
【図２８】Figure 28はカリウム塩についての1H NMRスペクトルを提供する。
【００４９】
【図２９】Figure 29は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（形態D）のDSCおよびTGAデータを提供する。始めの二つの重量損失は溶媒の損失によるようだ（THF、IPAおよび水）。
【００５０】
【図３０】Figure 30は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩（形態A）のXRPDを示す。
【００５１】
【図３１】Figure 31はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩（形態A）の40℃/75%RHにおける安定性を示す。サンプルは研究の最初の3日後に非晶質となり、次の4日間非晶質のままであった。
【００５２】
【図３２】Figure 32はナトリウム塩の1H NMRスペクトルを示す。
【００５３】
【図３３】Figure 33はナトリウム塩の形態AについてのTGA（緑色出力）およびDSC（青色出力）を示す。
【００５４】
【図３４】Figure 34は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩（形態B）のXRPDを示す。
【００５５】
【図３５】Figure 35はNa塩形態BのXRPDを示す。
【００５６】
【図３６】Figure 36はナトリウム塩の形態BについてのTGA出力を示す。
【００５７】
【図３７】Figure 37は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩（形態C）のGVSを示す。
【００５８】
【図３８】Figure 38は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカルシウム塩（形態A）のXRPDを示す。
【００５９】
【図３９】Figure 39はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカルシウム塩（形態A）の安定性を示す。サンプルは40℃/75%RHにて3日後および60℃/75%RHにてさらに4日後に安定なままである。
【００６０】
【図４０】Figure 40はカルシウム塩の形態Aについての1H NMRスペクトルを示す。
【００６１】
【図４１】Figure 41は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカルシウム塩（形態A）のGVSを示す。
【００６２】
【図４２】Figure 42はカルシウム塩の形態AについてのTGA（緑色出力）およびDSC（青色出力）を示す。
【００６３】
【図４３】Figure 43は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアトロメタミン塩（形態A）のXRPDを示す。
【００６４】
【図４４】Figure 44はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアトロメタミン塩（形態A）の安定性を示す。サンプルは40℃/75%RHにて3日後にいくつかの変化を示すが、60℃/75%RHにて4日後にさらなる変化を示さない。
【００６５】
【図４５】Figure 45はトロメタミン塩の形態Aについての1H NMRスペクトルを示す。
【００６６】
【図４６】Figure 46は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアトロメタミン塩（形態A）のGVSを示す。
【００６７】
【図４７】Figure 47はトロメタミン塩形態AについてのTGA（緑色出力）およびDSC（青色出力）を示す。
【００６８】
【図４８】Figure 48は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアアンモニウム塩（形態A）のXRPDを示す。
【００６９】
【図４９】Figure 49はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩（形態A）の安定性を示す。黒色ディフラクトグラム（diffractogram）は乾燥アンモニウム塩形態Aであり、赤色出力は40℃/75%RHにおける3日後のサンプルであり、青色出力は60℃/75%RHにてさらに10日後である。
【００７０】
【図５０】Figure 50はヘミアンモニウム塩の形態Aについての1H NMRスペクトルを示す。
【００７１】
【図５１】Figure 51は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩（形態A）のGVSを示す。
【００７２】
【図５２】Figure 52はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩（形態A）を示す。黒色ディフラクトグラムは乾燥ヘミアンモニウム塩形態Aであり、赤色出力はGVS実験後のサンプルである。
【００７３】
【図５３】Figure 53はヘミアンモニウム塩形態Aの形態AについてのTGA（緑色出力）およびDSC（青色出力）を示す。
【００７４】
【図５４】Figure 54は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩（形態B）のXRPDを示す。
【００７５】
【図５５】Figure 55はXRPDにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアアンモニウム塩（形態B）の安定性を示す。黒色出力は乾燥サンプルであり、赤色出力は60℃/75%RHにおける10日後のサンプルである。
【００７６】
【図５６】Figure 56はヘミアンモニウム塩の形態Bについての1H NMRスペクトルを示す。
【００７７】
【図５７】Figure 57は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩（形態B）のGVSを示す。
【００７８】
【図５８】Figure 58はヘミアンモニウム塩の形態BについてのTGA（緑色出力）およびDSC（青色出力）を示す。
【００７９】
【図５９】Figure 59は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアL-リジン塩一水和物（形態A）のXRPDを示す。
【００８０】
【図６０】Figure 60は非晶質L-リジン塩についての1H NMRスペクトルを示す。
【００８１】
【図６１】Figure 61は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアマグネシウム塩（形態A）のXRPDを示す。
【００８２】
【図６２】Figure 62はマグネシウム塩の形態Aについての1H NMRスペクトルを示す。
【００８３】
【図６３】Figure 63はマグネシウム塩の形態AについてのTGA出力を示す。
【００８４】
【図６４】Figure 64は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアL-アルギニン塩（非晶質形態）の三つのXRPDを示し：黒色ディフラクトグラムはアセトニトリル／水中のL-アルギニンを示し、赤色出力はイソ-プロピルアルコール中のL-アルギニンを示し、青色ディフラクトグラムは水中のL-アルギニンを示す。
【００８５】
【図６５】Figure 65はアセトニトリル／水からのL-アルギニン塩の非晶質形態についての1H NMRスペクトルである。
【００８６】
【図６６】Figure 66はアセトニトリル／水からの[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアN-エチルグルカミン塩（非晶質形態）のXRPDを示す。
【００８７】
【図６７】Figure 67はTHFからの[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアN-メチルグルカミン塩（非晶質形態）のXRPDを示す。
【００８８】
【図６８】Figure 68はTHFからのN-メチルグルカミン塩の非晶質形態についての1H NMRスペクトルを示す。
【発明を実施するための形態】
【００８９】
発明の詳述
本発明はスルホニルウレア化合物およびその誘導体およびその結晶固体形態および非晶質形態ならびにその製造を含む。[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアの塩の選択は高純度の結晶固体として単離する。本発明の塩は、哺乳動物における所望でない血栓症および血栓症に関連する病態の治療および予防に有用である。
【００９０】
I.  定義
本発明に従い本明細書において、以下の用語は、特に記載しなければ以下のように定義する。
【００９１】
本明細書において用語「a」または「an」は１以上の存在を意味し；例えば化合物は１以上の化合物または少なくとも一つの化合物を意味する。そのようなものとして、用語「a」（または「an」）、「１以上」および「少なくとも一つ」は本明細書において同義で用いられる。
【００９２】
本明細書において用語「約」は、異なる器具、サンプルおよびサンプル製剤間での測定にて見られる変動を意味する。そのような変動は、例えば熱測定についての束一的性質を含むことができる。異なるX線回折装置および結晶固体形態についてのサンプル製剤における典型的な変動は、0.2°2θオーダーである。ラマンおよびIR分光計についての典型的変動は分光計の分解能の二倍オーダーである。用いた分光計の分解能は約2 cm-1であった。
【００９３】
本明細書において用語「溶媒和」は、非共有結合または結晶格子における正孔の占有により結晶格子の一部を形成する化学量論量または非化学量論量の溶媒をさらに含む、本発明化合物またはその塩を意味する。
【００９４】
本明細書において用語「水和物」は、非共有結合または結晶格子における正孔の占有により結晶格子の一部を形成する化学量論量または非化学量論量の水をさらに含む、本発明化合物またはその塩を意味する。水和物は、H2Oとしてのその分子状態を保持する物質の一つと１以上の水分子との組合せにより形成され、そのような組合せは１以上の水和物を形成しうる。
【００９５】
本明細書において用語「無水」は、結晶格子中に溶媒を含まない本発明化合物またはその塩を意味する。
【００９６】
本明細書において用語「乾燥」は、特に明記されなければ、常圧または減圧下、含有される溶媒および／または水のレベルが許容可能なレベルに達するまで加熱するかまたはしないで行うことができる、本発明化合物から溶媒および／または水を除去する方法を意味する。
【００９７】
本明細書において用語「多形」は、化合物が異なる結晶充填配置にて結晶化しうる結晶構造を意味し、すべて同じ元素成分を有する。異なる結晶形態は、異なるX線回折パターン、赤外スペクトル、融点／吸熱開始および最大値、密度 硬度、結晶形、光学的および電気的特性、安定性および溶解度を有することができる。再結晶溶媒、結晶化速度、貯蔵温度および他の因子はどの結晶形態が生成するかに影響しうる。
【００９８】
本明細書において用語「固体形態」は、化合物が異なる充填配置にて結晶化しうる結晶構造を意味する。固体形態としては、本発明にて用いられるように、多形,水和物および溶媒和物が挙げられる。同じ化合物の異なる多形を含む異なる固体形態は、異なるx線粉末回折パターンならびに異なる赤外、ラマン、DSCおよび固体状態NMRなどのスペクトルを示してもよい。それらの光学、電気、安定性および溶解度特性もまた、異なってもよい。
【００９９】
本明細書において用語「特徴付ける」は、X線粉末回折、DSC、赤外分光分析、ラマン分光分析および／または固体状態NMRなどの分析測定からのデータを選択し、ある化合物の一つの固体形態を化合物の他の固体形態と区別することを意味する。
【０１００】
用語「哺乳動物」としては、ヒト、飼育動物（例えばイヌまたはネコ）、家畜（ウシ、ウマまたはブタ）、サル、ウサギ、マウスおよび実験動物などが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１０１】
用語「アルキル」は、記載の炭素原子または特に明記されていなければ約12炭素原子までを有する、直鎖、分枝鎖および環状基などの飽和脂肪族基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、t-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチルなどが挙げられる。
【０１０２】
用語「アルコキシ」、「アルキルアミノ」および「アルキルチオ」（もしくはチオアルコキシ）はそれらの通常の意味で用いられ、それぞれ、酸素原子、アミノ基、または硫黄原子を通して分子の残りの部分に結合したアルキル基をいう。端的に言えば、用語「C1-6アルキルアミノ」は、直鎖、分枝鎖もしくは環状アルキル基、またはその組合せ、例えばメチル、エチル、2-メチルプロピル、シクロブチルおよびシクロプロピルメチルを含むものと意図される。
【０１０３】
本明細書において用語「C1-C6アルキルアミノ」または「C1-6アルキルアミノ」は、分子の残りに結合したアミノ部分であって、窒素が上記に定義される１または２のC1-6アルキル置換基で置換されているアミノ部分を意味する。
【０１０４】
用語「ハロ」または「ハロゲン」はそれ自体または別の置換基の一部として、特に明記されなければ、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子を意味する。さらに、「ハロアルキル」などの用語はモノハロアルキルおよびポリハロアルキルを含むものを意味する。例えば、用語「C1-4ハロアルキル」は、トリフルオロメチル、2,2,2-トリフルオロエチル、4-クロロブチル、3-ブロモプロピルなどを含むものを意味する。
【０１０５】
用語「医薬的に許容される誘導体」は、本明細書記載の化合物にて見られる特定の置換基に応じた相対的に無毒性の酸または塩基で製造した活性化合物の塩を含むことを意味する。本発明化合物が相対的に酸性の官能基を含む場合、塩基付加塩は、そのような化合物の中性形態を無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の塩基と接触させることにより得ることができる。医薬的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩などの無機塩基に由来するものが挙げられる。特に好ましくは、カリウム、ナトリウム、カルシウム、アンモニウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許容される有機無毒性塩基に由来する塩としては、第一級、第二級および第三級アミン、天然の置換アミン、環状アミンなどの置換アミン、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トロメタミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、N-エチルグルカミン、N-メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩基性イオン交換樹脂、リジン、アルギニン、ヒスチジンなどのアミノ酸などの塩が挙げられる。特に好ましい有機無毒性塩基は、L-リジンおよびL-アルギニンなどのL-アミノ酸、トロメタミン、N-エチルグルカミンおよびN-メチルグルカミンなどの酸である。本発明化合物が相対的に塩基性の官能基を含む場合、酸付加塩は、そのような化合物の中性形態を無溶媒または適切な不活性溶媒中のいずれかで十分な量の所望の酸と接触させることにより得ることができる。医薬的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸または亜リン酸などの無機酸由来のものならびに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、p-トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に無毒性の有機酸に由来する塩が挙げられる。さらに、アルギン酸などのアミノ酸の塩、およびグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩が挙げられる（例えば文献（Berge, S.M., et al,「Pharmaceutical Salts」, Journal of Pharmaceutical Science, 1977, 66, 1-19; Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985)）を参照のこと）。いくつかの特定の本発明化合物は、該化合物を塩基または酸付加塩に変換することができる塩基性および酸性官能基の両方を含む。
【０１０６】
化合物の中性形態は、従来の方法にて塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生成することができる。化合物の親形態は、種々の塩形態と極性溶媒中の溶解度などのいくつかの物理的特性が異なるが、それ以外では塩は本発明の目的のために化合物の親形態と等価である。
【０１０７】
塩形態に加えて、用語「医薬的に許容される誘導体」は、プロドラッグ形態である化合物を含むことを意味する。本明細書記載の化合物の「プロドラッグ」は、本発明化合物を供する生理学的条件下での化学的変化を容易に受ける化合物である。さらに、プロドラッグは、生体外環境における化学的または生化学的方法により本発明化合物に変換することができる。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と経皮パッチ貯留槽に置いた場合に本発明化合物にゆっくりと変換することができる（文献（Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs (Elsevier Science Publishers, Amsterdam 1985)）を参照のこと）。
【０１０８】
「医薬的に許容されるエステル」は、エステル結合の加水分解下にてカルボン酸またはアルコールの生物学的有効性および特性を保持し、生物学的またはそうでなくても所望でないものではない、エステルを意味する。プロドラッグとしての医薬的に許容されるエステルの記載について、上記文献（Bundgaard, H.）を参照のこと。これらのエステルは典型的に、対応するカルボン酸およびアルコールから形成される。一般に、エステル形成は、従来の合成技術により達成することができる（例えば文献（March Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., p. 1157 (John Wiley＆Sons, New York 1985)）およびその参照および文献（Mark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, (1980) John Wiley＆Sons, New York)）を参照のこと）。エステルのアルコール成分は一般に、(i) １以上の二重結合を含みうるかまたは含み得なず、分枝炭素を含みうるかまたは含み得ない、C2-C12脂肪族アルコール；または(ii) C7-C12芳香族またはヘテロ芳香族アルコールを含む。本発明はまた、本明細書記載のエステルと同時にその医薬的に許容される酸付加塩の両方である成分の使用も含む。
【０１０９】
「医薬的に許容されるアミド」は、アミド結合の加水分解にてカルボン酸またはアミンの生物学的有効性および特性を保持し、生物学的またはそうでなくても所望でないものではない、アミドを意味する。医薬的に許容されるアミドのプロドラッグとしての記載について、上記文献（Bundgaard, H., ed.）を参照のこと。これらのアミドは典型的に対応するカルボン酸およびアミンから形成される。一般に、アミド形成は、従来の合成技術により達成することができる。例えば文献（Marchら, Advanced Organic Chemistry, 3rd Ed., p. 1152 (John Wiley & Sons, New York 1985)およびMark et al., Encyclopedia of Chemical Technology, (John Wiley & Sons, New York 1980)）を参照のこと。本発明はまた、本明細書記載のアミドと同時にその医薬的に許容される酸付加塩の両方の成分の使用も包含する。
【０１１０】
用語「医薬的に許容される誘導体」はまた、非溶媒和形態ならびに水和物形態などの溶媒和形態にて存在しうる本発明化合物を含むことも意味する。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と等価であり、本発明の範囲内に包含されるものである。いくつかの本発明化合物は複数の結晶または非晶質形態にて存在してもよい。一般に、すべての物理的形態は、本発明により包含される使用について等価であり、本発明の範囲内のものである。
【０１１１】
いくつかの本発明化合物は、不斉炭素原子（光学中心）または二重結合を有し；ラセミ体、ジアステレオマー、幾何異性体および個々の異性体（例えば分離エナンチオマー）はすべて本発明の範囲内に包含されるものである。
【０１１２】
本発明化合物はまた、そのような化合物を構成する１以上の原子にて異常な割合の原子同位体も含んでよい。例えば該化合物は、例えばトリチウム（3H）、ヨウ素-125（125I）または炭素-14（14C）などの放射性同位体で放射性標識されていてよい。放射性であってもそうでなくても本発明化合物のすべての同位体変形は、本発明の範囲内に包含されるものである。
【０１１３】
本明細書における目的のための「生物学的特性」は、インビトロアッセイにより示されることが多い本発明化合物により直接的または間接的に行われるインビボエフェクターまたは抗原機能もしくは活性を意味する。エフェクター機能としては、レセプターもしくはリガンド結合、任意の酵素活性もしくは酵素調節活性、任意の担体結合活性、任意のホルモン活性、細胞外マトリクスもしくは細胞表面分子への細胞の接着を促進もしくは阻害する任意の活性、または任意の構造的役割が挙げられる。抗原機能としては、対抗する抗体と反応しうるエピトープまたは抗原部位の保持が挙げられる。
【０１１４】
用語「治療」または「治療する」は、哺乳類などの対象における疾患または障害の任意の治療を意味し、以下を含む：
疾患もしくは障害に対する予防もしくは保護、つまり臨床症状が発症しないようにすること；
疾患もしくは障害の阻害、つまり臨床症状の発症の停止もしくは抑制；および／または
疾患もしくは障害の緩和、つまり臨床症状の退行をもたらすこと。
【０１１５】
本明細書において用語「予防」は、必要とする患者の予防的処置を意味する。予防的処置は、病気を罹患する危険性のある対象に適当な用量の治療薬を提供し、それにより病気の発症を実質的に回避することにより達成することができる。
【０１１６】
ヒト医薬において、事象開始の充分後まで究極の誘導事象が知られていないか、潜在的かまたは患者が確定しないため、「予防」と「抑制」を必ずしも区別できないことは当業者により理解されよう。それゆえ、本明細書において用語「予防的」は、本明細書にて定義される「予防」および「抑制」の両方を「治療」の要素として包含するものである。本明細書において用語「保護」は、「予防的」を含むことを意味する。
【０１１７】
用語「治療的有効量」は、そのような治療を必要とする対象に投与する場合に本明細書に定義される治療に効果を有するのに充分な、典型的に医薬組成物として送達される本発明の塩の量を意味する。治療的有効量は、治療される対象および疾患病態、対象の体重および年齢、疾患病態の重篤度、選択される特定の化合物、投与計画、投与のタイミング、投与方法などに応じて変化し、これらはすべて当業者により容易に決定することができる。
【０１１８】
本明細書において用語「病態」は、本発明の化合物、組成物および方法を用いる疾患状態を意味する。
【０１１９】
本明細書において用語「ADPを介する疾患または病態」などは、正常よりも低いかまたは高いADP活性により特徴付けられる疾患または病態を意味する。ADPを介する疾患または病態は、ADPの調節によって、原因となっている病態または疾患にある程度の影響が与えられるものである（例えば、ADP阻害剤またはアンタゴニストは、少なくとも何人かの患者において、患者の健康にある程度の改善をもたらす）。
【０１２０】
本明細書において用語「血液サンプル」は、対象から得られる全血液、または血漿もしくは血清などの任意の血液フラクションを意味する。
【０１２１】
本発明化合物において４つの異なる置換基に結合した炭素原子は不斉である。従って、該化合物はジアステレオ異性体、エナンチオマーまたはその混合物として存在することができる。本明細書に記載の合成は、出発物質または中間体としてラセミ体、エナンチオマーまたはジアステレオマーを用いることができる。そのような合成によりもたらされるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法または結晶化法または当分野にて知られる他の方法により分離することができる。同様に、エナンチオマー生成物混合物は、同技術または当分野にて知られる他の方法により分離することができる。不斉炭素原子が本発明化合物に存在する場合、それぞれ２のコンフィギュレーション（RまたはS）の一つであってもよく、双方が本発明の範囲内である。
【０１２２】
II.  遊離酸化合物
式(II)の化合物としては、以下の式：
【化３】
2010526105.tif 000005
で示される化合物が挙げられる。
【０１２３】
III.  遊離酸化合物の製造
反応式１は、Arがフェニレンである、式IまたはIIのいくつかの化合物を製造する方法を例示する。
反応式１
【化４】
2010526105.tif 000006
【０１２４】
式IIの化合物は、当業者に知られる手順により2-ニトロ-安息香酸メチルエステル化合物1を還元することにより製造し、アニリン2を得ることができる（米国特許出願US 2002/077486も参照のこと）。例えば、ニトロ基の還元方法は、水素化により行うことができる。水素化は、室温にて水素雰囲気下、適当な溶媒、典型的にはアルコール、好ましくはエタノール中にて適切な触媒（例えば10% Pd/CまたはPt(s)/C）で行う。化合物2の適切に置換されたアリールイソシアネート（方法A）による処理により、中間体ウレア3aが供される。あるいは、ウレア3aは、化合物2をトリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、THF、ジクロロメタンおよびMeCNなどの不活性溶媒中、適当な温度、好ましくは20℃にてトリホスゲン、次いで置換アニリンで処理することにより形成することができる（方法B）。方法Aまたは方法Bにより製造したウレア3aは、典型的には精製せずに、熱的または塩基的（N-メチルモルホリン（NMM）またはポリスチレン-NMM（PS-NMM）など）に誘発される閉環を受けてキナゾリンジオン4aを提供する。化合物4aのニトロ基は、当業者に知られた手順により還元されて遊離アミノ基を与えることができる。例えば還元方法は、適切な触媒（例えば10%パラジウムカーボン）で適当な溶媒、典型的にはアルコール中における水素化により行うことができる。スルホニルウレア結合の形成は、還元生成物アニリン5aを置換チオフェン-2-スルホンアミド、N,N'-ジスクシンイミジルカーボネートおよびテトラメチルグアニジンの予め混合したジクロロメタン溶液で処理した後、室温にてジクロロメタン中TFAで処理することにより達成し、式IIのスルホニルウレアを与えることができる。あるいは、スルホニルウレア結合は、アニリン5aおよび5-クロロ-チオフェン-2-スルホニルエチルカーバメートを適切な溶媒（トルエン、アセトニトリル、1,4-ジオキサンおよびDMSOが挙げられるがこれらに限定されない）中にて反応させることにより形成することができる。
【０１２５】
反応式２は、式IIの化合物（式中、例えばL1はハロゲン、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネートおよびアリールスルホネートである）を製造する別法を例示する。
反応式２
【化５】
2010526105.tif 000007
【０１２６】
ウレア3bは、化合物2をトリホスゲンまたはp-ニトロフェニルクロロホルメートでトリエチルアミンおよび／またはジイソプロピルエチルアミンなどの塩基の存在下、THF、ジクロロメタンおよび／またはMeCNなどの不活性溶媒中、適当な温度、典型的には約20℃にて処理した後、適当に保護されたアニリンで処理することにより製造することができる（方法B）。ウレア3bは、典型的にはさらに精製せずに、塩基的に誘発される閉環を受けて、中間体キナゾリンジオン4bを得ることができる。化合物4bの保護基は、用いる保護基に適当な標準的技術を用いて除去することができる。例えばBOC保護基は、化合物4bをジオキサン中4N HClで処理することにより除去することができる。次いで、化合物5bのC-7フルオロはDMSO中、約120℃にてメチルアミンで処理することにより置換し、アニリン5cを与える。標的スルホニルウレアIIの製造は、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよび／またはアセトニトリルなどの適当な溶媒中にて加熱しながらアニリン5cを5-クロロ-チオフェン-2-スルホニルエチルカーバメートで処理することにより達成することができる。本発明化合物の酸または塩基による処理は、それぞれ本明細書に定義される医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される塩基付加塩を形成することができる。本明細書において定義される当分野にて知られる種々の無機および有機酸および塩基を用いて、塩への変換に影響を及ぼすことができる。
【０１２７】
反応式３は、式IIの化合物（式中、例えばL1はハロゲン、アルキルスルホネート、ハロアルキルスルホネートおよびアリールスルホネートであり、MはKである）を製造する別法を例示する。
反応式３
【化６】
2010526105.tif 000008
【０１２８】
キナゾリンジオン5bは、THF、ジクロロメタンおよび／またはMeCNなどの不活性溶媒中、適当な温度、典型的には約20℃にて化合物2をp-ニトロフェニルクロロホルメートで処理した後、適当な保護アニリンで処理することにより製造することができる（方法B）。次いで、化合物5bのC-7フルオロをDMSO中、約120℃にてメチルアミンで処理することにより置換し、アニリン5cを得る。標的スルホニルウレアIIの製造は、ジメチルスルホキシド、ジオキサンおよび／またはアセトニトリルなどの適当な溶媒中、加熱しながらアニリン5cを5-クロロ-チオフェン-2-スルホニルエチルカーバメートで処理することにより達成することができる。本発明により、式(I)をさらに処理して例えばIの医薬的に許容される塩を形成することができる。本発明化合物の酸または塩基による処理はそれぞれ上記に定義されている医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される塩基付加塩を形成することができる。本明細書において定義される当分野にて知られる種々の無機および有機酸および塩基を用いて、塩への変換に影響を及ぼすことができる。
【０１２９】
式IIの化合物は、例えばクロマトグラフィー法および再結晶化法などの当分野にて知られる典型的な単離および精製技術を用いて単離することができる。
【０１３０】
IV.  式Iの塩の精製
本発明のある具体的態様によれば、式IIの化合物をさらに処理して医薬的に許容される塩を形成させることができる。本発明化合物の酸または塩基による処理により、それぞれ上記に定義される医薬的に許容される酸付加塩および医薬的に許容される塩基付加塩を形成させることができる。これらの塩は、好ましくは必要な結晶化度、熱的、加水分解および吸湿安定性ならびに純度を提供する。本明細書において定義される当分野にて知られる種々の無機および有機酸および塩基を用いて、塩への変換に影響を及ぼすことができる。ある具体的態様にて、塩としては、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられるが、これらに限定されない。別の具体的態様にて、塩としては、カルシウム、L-リジン、アンモニウム、マグネシウム、L-アルギニン、トロメタミン、N-エチルグルカミンおよびN-メチルグルカミン塩が挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、他の塩基を用いて本発明に有用な式Iの化合物を含む塩を製造することができることを認識する。本発明の塩が容易に本発明の他の塩に変換されうることもまた意図される。
【０１３１】
塩の熱的および加水分解安定性を評価するために、当業者に知られる試験を行う。これらの試験は以下により詳細に記載する。
【０１３２】
多くの方法が上記塩の製造に有用であり、当業者に知られている。例えば、式IIの化合物と、塩が不溶である溶媒もしくは溶媒混合物中または水などの溶媒中にて１当量以上の所望の塩基との反応であり、反応後、溶媒を留去、蒸留または凍結乾燥により除去する。あるいは、式IIの化合物は、イオン交換樹脂を通過して所望の塩を形成することができるか、または同じ一般手順を用いて生成物の一の塩形態を別のものに変換することができる。
【０１３３】
式Iの塩は、グラムスケール（＜1 kg）またはキログラムスケール（＞1 kg）にていくつかの異なる方法により製造することができる。
【０１３４】
上記本発明の方法のために、テトラヒドロフラン（THF）、ジエチルエーテル、ジメトキシメタン、ジオキサン、ヘキサン、メチルtert-ブチルエーテル、ヘプタンおよびシクロヘキサンなどの非極性非プロトン性溶媒などの種々の溶媒を用いることができるが、これらに限定されない。さらに、ウレアの形成は10℃以下の温度にて行うことができる。当業者は、本発明の方法が種々の他の溶媒、試薬および反応温度を用いて行うことができることを認識する。
【０１３５】
式Iの塩は、本発明の方法を用いて50%より高収率にて製造することができる。いくつかの場合には、式Iの化合物は65%より高収率にて製造することができる。他の場合には、式Iの化合物は75%より高収率にて製造することができる。当業者は、式Iの塩がグラムおよびキログラムスケールにて他の化学的方法により製造することができることを認識する。
【０１３６】
本発明はまた、式(I)の化合物の医薬的に許容される異性体、水和物および溶媒和物も提供する。式(I)の化合物はまた、そのような異性体および互変異性体の医薬的に許容される塩、水和物および溶媒和物などの種々の異性体および互変異性体にても存在することができる。例えばいくつかの化合物が式IIの化合物の分子あたり２分子の水を有する二水和物として本明細書に提供される場合、本発明はまた、無水物、半水和物、一水和物、三水和物、１．５（sesqui）水和物などである化合物も提供する。
【０１３７】
IV.  本発明の結晶固体および非晶質態様およびその製造
本発明はまた、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアの結晶固体および／または非晶質塩およびその製法およびこれらの形態を含む医薬組成物も提供する。塩は、以下の一般式：
【化７】
2010526105.tif 000009
［式中、Mはカルシウム、L-リジン、アンモニウム、マグネシウム、L-アルギニン、トロメタミン、N-エチルグルカミンおよびN-メチルグルカミンからなる群から選択されるイオンである］
で示される。他の具体的態様にて、Mはナトリウムまたはカリウムから選択される。同じ化合物の異なる結晶形態は、安定性、溶解度、融点、かさ密度、流動特性、バイオアベイライリティなどの１以上の物理的特性への影響を有することができる。
【０１３８】
有効な医薬的成分（API）の製法の開発において、二つの因子が重要である：不純物プロファイルおよび化合物の結晶形態学。初期単離および結晶化法からの結果は、99.6%の[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのプロファイルを示した。好ましいAPIは、0.2%以下の不純物レベルを有し、最も熱力学的に安定な結晶固体形態である。単離および結晶化法は、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのカリウム塩の非晶質相および少なくとも四つの結晶固体形態（形態A, B, CおよびDとして示す）、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのナトリウム塩の非晶質相および少なくとも三つの結晶固体形態（形態A, BおよびCとして示す）、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのカルシウム塩の少なくとも二つの結晶固体形態（形態AおよびBとして示す）、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのアンモニウム塩の少なくとも二つの結晶固体形態（形態AおよびBとして示す）、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのL-リジン塩の少なくとも一つの固体形態（形態Aとして示す）、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのマグネシウム塩の少なくとも一つの結晶固体形態（形態Aとして示す）、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのトロメタミン塩の少なくとも一つの結晶固体形態（形態Aとして示す）、および[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのL-アルギニン塩、N-エチルグルカミン塩およびN-メチルグルカミン塩の少なくとも一つの非晶質形態があることを示した。
【０１３９】
本発明の固体形態は、X線粉末回折、Raman分光分析、IR分光分析および熱的方法などの１以上のいくつかの技術により記載することができる。さらに、そのような技術の組合せを用いて本発明を記載することができる。例えば１以上のRamanスペクトルと組み合わせて１以上のX線粉末回折パターンを用いてこれを他の固体形態と区別し、１以上の本発明の固体形態を記載することができる。
【０１４０】
これは形態を特徴づけるが、固体形態を特徴づける全回折パターンまたはスペクトルにのみ依存する必要はない。医薬分野における当業者は、回折パターンまたはスペクトルのサブセットを用いて固体形態を特徴づけることができるが、但し特徴づけられる他の形態からの固体形態とは区別されることを認識する。従って、１以上のＸ線粉末回折パターンのみを用いて固体形態を特徴づけることができる。同様に、１以上のIRスペクトルのみまたはRamanスペクトルのみを用いて固体形態を特徴づけることができる。そのような特徴づけは、形態間のX線、RamanおよびIRデータを比較して特徴ピークを決定することによりなされる。
【０１４１】
当業者は、そのような特徴づけにおける他の技術からのデータを組み合わせることもできる。従って、当業者は、１以上のＸ線粉末回折パターンおよび例えばRamanまたはIRデータに依存して形態を特徴づけることができる。例えば１以上のX線回折ピークが形態を特徴づける場合、当業者はまた、RamanまたはIRデータを考慮して形態を特徴づけることができる。ときに例えば医薬製剤において、Ramanデータを考慮することは役立つ。
【０１４２】
多形は、異なる結晶化条件を用いることにより単離した。カリウム塩について、(1)結晶形態Aはメタノールから粗製の湿ケーキの結晶化および粗製の湿ケーキを乾燥して溶媒を留去させた後に単離し、(2)結晶固体形態BはEtOH/H2Oからの結晶化またはメタノールによるトリチュレーションにより形成され、(3)結晶固体形態Cは、形態Bを粉砕または懸濁させるか、または常温条件にて水中で非晶質カリウム塩を懸濁させることにより形成され、これを16時間以内に形態Cに変換した。形態Dはまた、THF中KOHからの結晶化から形成することができる。
【０１４３】
カリウム塩はメタノール中にて懸濁させた後、透明溶液が観察されるまで加熱した。次いでこれを冷却し、得られた結晶固体を単離し、減圧下室温にて乾燥し、結晶固体カリウム塩形態Aを得た。形態Aはモノカリウム塩2.5水和物である。形態Bはモノカリウム塩半水和物である。Figures 14および2はそれぞれ結晶固体形態AのDSC線およびX線粉末パターンを示す。[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の形態Aの示差走査熱量測定（DSC）は、238℃における無水塩の融解を規定した。大きな分解ピークは、約300℃の開始温度を記録した。
【０１４４】
X線粉末回折パターンにて、約9.5および25.5のピークは、パターンの主な特徴である（X線粉末回折パターンの理論の議論について、H. P. KlugおよびL. E. Alexanderによる文献「X-ray diffraction procedures」J. Wiley, New York (1974)を参照のこと）。約9.5°2θおよび25.5°2θにおけるピークは、形態Bが二つの形態Aピークの0.2°2θ以内（X線粉末回折ピークの約２倍の精度）にピークを有さないため、形態Bに対して形態Aを特徴づける。任意のX線粉末回折ピークにおける典型的な変形が0.2°2θのオーダーであるため、多形体を特徴づけるためにピークを選択する場合に別の多形体からのピークの値の少なくとも２倍であるピークを選択する。従って、特定の多形体X線パターンにて、別の多形体におけるピークからの少なくとも0.4°θであるピークは、単独でありうるか、またはその多形体を特徴付けるために用いられる別のピークと一緒でありうるピークとして考察するのに適格である。表１および２は、形態AおよびBの主なピークを同定する。そのリストから、約25.5°2θ（25.478°2θとして記載される表にて）のピークにて、小数第１位までとった場合、形態Bにおける任意のピークから0.2°2θだけ大きいことが分かる。従って、約25.5°2θにおけるピークは、形態Aと形態Bを区別するために用いることができる。約9.5°2θ（表１における9.522°2θ）におけるピークはFigure 2の形態A X線粉末回折パターンにて最も強いピークであり、形態Bの任意のピークより0.2°2θ離れている。従って、約9.5°2θおよび25.5°2θの形態Aピークは、形態Bに対して形態Aを特徴づける。工程におけるこの段階にて単離された固体形態は、１分子の塩に対して約2.5分子の水を含む。
表１  Figure 2bから一覧にされるカリウム塩形態A XRPDピーク（°2θ）および％強度リストデータ
強度（％）  角度（°2シータ）  d値（Å）
100.0         9.522            9.28049
35.0        25.478            3.49317
24.2        28.764            3.10110
22.5        27.175            3.27877
20.1        19.090            4.64529
15.2        22.977            3.86744
14.4        24.630            3.61155
13.8        23.987            3.70680
12.3        15.530            5.70104
12.3        18.518            4.78751
12.1        18.146            4.88482
9.5        16.223            5.45912
8.9        13.219            6.69229
8.7        21.040            4.21883
6.8        16.929            5.23304
5.6         4.822           18.31110
表２  Figure 3bから一覧にされるカリウム塩形態B XRPDピーク（°2θ）および％強度リストデータ
強度（％）  角度（°2シータ）  d値（Å）
100.0        25.087            3.54667
70.4        20.328            4.36505
63.9        24.442            3.63878
52.9         5.339           16.53922
50.9        19.594            4.52687
34.7        26.155            3.40428
30.6        17.37             5.10115
28.6        21.373            4.15387
28.1        14.526            6.09284
27.6        22.53             3.94319
26.5         9.921            8.90794
26.5        21.729            4.08664
24.9        13.569            6.52011
23.6        15.346            5.76906
22.9        29.478            3.02760
18.9        10.655            8.29583
【０１４５】
好ましい配向は、XRPDパターンにおけるピーク強度およびいくつかの場合にはピーク位置に影響を与えうる。カリウム塩の場合には、好ましい配向は低角度にて最も顕著な効果を有する。好ましい配向はこの領域におけるいくつかのピークを弱める（または増大する）。晶相は固体形態間ではっきりと区別されず；針状、刃状、板状および不規則な形状の粒子などの種々の相が各形態について観察される。
【０１４６】
Figures 16および3はそれぞれ、別の結晶固体についてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。これらの結果は残った水を除去した場合に観察された。DSC線において、無水形態Aが246℃にて融解するため、約286℃における吸熱開始は著しい。形態AがX線粉末回折ピークのおおよその精度で二つの特徴的形態Bピークの0.2°2θ以内にピークを有さないため、X線粉末回折パターンにおける約20.3°2θおよび25.1°2θのピークもまた、形態Aに対して形態Bを特徴づける（表１および２を参照のこと）。そのリストから、約20.3°2θおよび25.1°2θのピーク（それぞれ20.328°2θおよび25.087°2θとして記載される表２にて）は小数第１位までとった場合、形態Aの任意のピークから0.2°2θだけ大きいことが分かる。従って約20.3°2θおよび25.1°2θのピークを用いて、形態Aと形態Bを区別することができる。
【０１４７】
カリウム塩形態CおよびD
Figures 25および20はそれぞれ、別の結晶固体形態CについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約56℃における吸熱開始が著しい。
【０１４８】
Figures 29および26-27はそれぞれ、別の結晶固体形態DについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約132℃における吸熱開始が著しい。
【０１４９】
従って、ある具体的態様にて、本発明は形態Cおよび形態Dとして指定される新規結晶形態の[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供する。
【０１５０】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 26または27と一致したX線粉末回折パターン
(ii)  実質的にFIG. 29と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Dとして指定される
【０１５１】
別の具体的態様にて、本発明は約56℃にてDSC吸熱開始を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供し；
本明細書にて形態Cとして指定される。
【０１５２】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 20bと一致したX線粉末回折パターン；および
(ii)  実質的にFIG. 25と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Cとして指定される。
【０１５３】
別の具体的態様にて、本発明は約132℃にてDSC吸熱開始を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供し；
本明細書にて形態Dとして指定される。
【０１５４】
別の具体的態様にて、本発明は非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供する。
【０１５５】
ナトリウム塩形態A、BおよびC
Figures 33および30はそれぞれ、別の結晶固体形態AについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約162℃における吸熱開始が著しい。
【０１５６】
Figures 36は別の結晶固体形態BについてのX線粉末パターンを示す。
【０１５７】
Figure 20aは結晶固体形態CについてのX線粉末パターンを示す。
【０１５８】
従って、ある具体的態様にて、本発明は形態A、形態Bおよび形態Cとして指定される新規結晶形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩を提供する。
【０１５９】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 30と一致したX線粉末回折パターン；および
(ii)  実質的にFIG. 33と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１６０】
別の具体的態様にて、本発明は約162℃にてDSC吸熱開始を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩を提供し；
本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１６１】
従って、ある具体的態様にて、本発明は：
(i)  実質的にFIG. 36と一致したX線粉末回折パターンを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩を提供する。
【０１６２】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 20aと一致したX線粉末回折パターン；
本明細書にて形態Cとして指定される。
【０１６３】
別の具体的態様にて、本発明は約80℃にてDSC吸熱開始を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩を提供し；
本明細書にて形態Cとして指定される。
【０１６４】
カルシウム塩形態A
Figures 42および38はそれぞれ、別の結晶固体形態AについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約125℃における吸熱開始が著しい。
【０１６５】
従って、ある具体的態様にて、本発明は形態Aとして指定される新規結晶形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカルシウム塩を提供する。
【０１６６】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカルシウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 38と一致したX線粉末回折パターン；および
(ii)  実質的にFIG. 42と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１６７】
別の具体的態様にて、本発明は約125℃にてDSC吸熱開始を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカルシウム塩を提供し；本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１６８】
トロメタミン塩形態A
Figures 47および43はそれぞれ、別の結晶固体形態AについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約165℃における吸熱開始が著しい。
【０１６９】
従って、ある具体的態様にて、本発明は形態Aとして指定される新規結晶形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアトロメタミン塩を提供する。
【０１７０】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアトロメタミン塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 43と一致したX線粉末回折パターン；および
(ii)  実質的にFIG. 47と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１７１】
別の具体的態様にて、本発明は約165℃におけるDSC吸熱開始を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアトロメタミン塩を提供し；本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１７２】
ヘミアンモニウム塩形態AおよびB
Figures 53および48はそれぞれ、別の結晶固体形態AについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約146℃における吸熱開始が著しい。
【０１７３】
Figures 58および54はそれぞれ、別の結晶固体形態BについてのDSC線およびX線粉末パターンを示す。DSC線にて、約183℃における発熱開始が著しい。
【０１７４】
従って、ある具体的態様にて、本発明は形態Aおよび形態Bとして指定される新規結晶形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩を提供する。
【０１７５】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 48と一致したX線粉末回折パターン；および
(ii)  実質的にFIG. 53と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１７６】
別の具体的態様にて、本発明は約146℃にてDSC最大吸熱を提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩を提供し；本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１７７】
従って、ある具体的態様にて、本発明は以下の少なくとも一つを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアヘミアンモニウム塩を提供し：
(i)  実質的にFIG. 54と一致したX線粉末回折パターン；および
(ii)  実質的にFIG. 58と一致したDSCスキャン；
本明細書にて形態Bとして指定される。
【０１７８】
L-リジン塩形態A
Figure 59は非晶質形態についてのX線粉末パターンを示す。
【０１７９】
従って、ある具体的態様にて、本発明は非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアL-リジン塩を提供する。
【０１８０】
従って、ある具体的態様にて、本発明は実質的にFIG. 59と一致したX線粉末回折パターンを提供する実質的に純粋な形態などの非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアL-リジン塩を提供し；本明細書にて非晶質として指定される。
【０１８１】
マグネシウム塩形態A
Figure 61は非晶質形態についてのX線粉末パターンを示す。
【０１８２】
従って、ある具体的態様にて、本発明は形態Aとして指定される新規結晶形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアマグネシウム塩を提供する。
【０１８３】
従って、ある具体的態様にて、本発明は実質的にFIG. 61と一致したX線粉末回折パターンを提供する実質的に純粋な形態などの結晶固体形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアマグネシウム塩を提供し；本明細書にて形態Aとして指定される。
【０１８４】
L-アルギニン塩非晶質形態
Figure 64は非晶質形態についてのX線粉末パターンを示す。
【０１８５】
従って、ある具体的態様にて、本発明は非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアL-アルギニン塩を提供する。
【０１８６】
従って、ある具体的態様にて、本発明は実質的にFIG. 64と一致したX線粉末回折パターンを提供する実質的に純粋な形態などの非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアL-アルギニンを提供し；本明細書にて非晶質として指定される。
【０１８７】
N-エチルグルカミン塩非晶質形態
Figure 66は非晶質形態についてのX線粉末パターンを示す。
【０１８８】
従って、ある具体的態様にて、本発明は非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアN-エチルグルカミン塩を提供する。
【０１８９】
従って、ある具体的態様にて、本発明は実質的にFIG. 66と一致したX線粉末回折パターンを提供する実質的に純粋な形態などの非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアN-エチルグルカミンを提供し；本明細書にて非晶質として指定される。
【０１９０】
N-メチルグルカミン塩非晶質形態
Figure 67は非晶質形態についてのX線粉末パターンを示す。
【０１９１】
従って、ある具体的態様にて、本発明は非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアN-メチルグルカミン塩を提供する。
【０１９２】
従って、ある具体的態様にて、本発明は実質的にFIG. 67と一致したX線粉末回折パターンを提供する実質的に純粋な形態などの非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアN-メチルグルカミンを提供し；本明細書にて非晶質として指定される。
【０１９３】
[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の結晶形態Aは、25℃にて20-90%RHで安定であるが25℃にて20および0%RHで脱水する2.5水和物である。カリウム塩の形態Aはナトリウム塩の非晶質形態と同様に安定であることが見出された。高温（40℃）および高相対湿度（75% RH）における加速安定性試験での一週間後において、いずれの塩形態の化学的純度の変化も観察されなかった。カリウム結晶形態Aの利点は、40% RHにて＞15% w/w水を保持するナトリウム塩の非晶質形態より吸湿性が低いことである。Both K salt forms? form A and B are stable to what?カリウム塩の形態Bは半水和物および非吸湿性である。カリウム塩の形態Bはより長期間にわたるより良い物理的外観および取扱い特性を保持する。薬物の剤形の物理的外観における改善は、医師および患者の許容性を増強し、治療の成功可能性を増大する。
【０１９４】
本発明のさらなる具体的態様は、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアおよびその塩の異なる結晶固体形態および非晶質形態の混合物を含む。そのような混合物は、形態A、形態B、形態C、形態Dおよび非晶質形態から選択される少なくとも一つの固体形態または少なくとも二つの固体形態を含む組成物を含む。本明細書記載の任意の分析的技術を用いて、そのような組成物中の固体形態の存在を検出することができる。検出は文字通り定性的、定量的または半定量的に行い、固体状態分析分野の当業者により理解することができる。
【０１９５】
これらの分析について、参考基準を含む標準分析技術を用いることができる。さらに、そのような方法は分光分析技術と併せた最小二乗法などの技術の使用を含んでもよい。これらの技術はまた、本発明の医薬組成物にて用いることもできる。
【０１９６】
V.  本発明の結晶固体形態および非晶質形態の製造
さらに、本発明は、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウムおよびナトリウム塩の結晶固体形態および非晶質形態の製造方法に関する。
【０１９７】
本発明化合物の結晶固体形態および非晶質形態は以下に記載される種々の方法により製造することができる。他のよく知られる結晶化手順ならびに上記手順の改変を利用することができる。
【０１９８】
本発明の別の具体的態様にて、以下の少なくとも一つにより得られる結晶固体形態Aの[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供する：
(i)  エタノール、メタノールおよびその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの溶媒で[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を結晶化し、結晶がある程度の溶媒を含むように乾燥すること；
(ii)  エタノール、メタノールおよびその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの溶媒中にて[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を加熱し；約50℃〜-10℃の温度にて結晶化し、結晶に含まれる溶媒が少なくとも約0.05%となるように乾燥することにより再結晶すること；
(iii)  テトラヒドロフラン中にて[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアを水酸化ナトリウムまたはナトリウムエトキシドと加熱し；約50℃〜25℃の温度にて結晶化し、結晶に含まれる溶媒が少なくとも約0.05%となるように乾燥すること。
【０１９９】
本発明の別の具体的態様にて、以下の少なくとも一つにより得られる結晶固体形態Bの[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供する：
(i)  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩をエタノールおよび水の混合溶媒中にて加熱し；約50℃〜-10℃の温度にて結晶化し、結晶に含まれる有機溶媒が0.05%未満となるように乾燥すること；
(ii)  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩をエタノールおよび水の混合溶媒で結晶化し、結晶に含まれる有機溶媒が0.05%未満となるように乾燥すること；および
(iii)  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアをイソプロパノール中またはアセトニトリルおよび水の混合溶媒中の水酸化カリウムまたはカリウムエトキシド中にて加熱し；約50℃〜4℃の温度にて結晶化し、結晶に含まれる有機溶媒が0.05%未満となるまで乾燥すること。
【０２００】
本発明の別の具体的態様にて、以下の少なくとも一つにより得られる結晶固体形態Cの[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を提供する：
(i)  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアを水中1.15当量のカリウムエトキシドで処理し；50℃にて2時間加熱した後、4℃まで冷却し、乾燥する。
【０２０１】
本発明の別の具体的態様にて、イソプロパノール中にてトリチュレーションし、乾燥することにより[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の非晶質形態を提供する。
【０２０２】
本発明の別の具体的態様にて、以下の少なくとも一つにより得られる[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩の非晶質形態を提供する：
(i)  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩をイソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの溶媒中にて加熱し；約50℃〜-10℃の温度にて結晶化すること；
(ii)  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアナトリウム塩をイソプロパノール、アセトニトリル、エタノールおよびその組合せからなる群から選択される少なくとも一つの溶媒で結晶化すること；および
(iii)  テトラヒドロフランまたはイソプロパノール中にて[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアを水酸化ナトリウムと50℃にて加熱した後、25℃まで冷却し、ろ過して乾燥し、ナトリウム塩形態Aを得ること。
【０２０３】
さらに、本発明は[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウムおよびナトリウム塩の結晶固体形態および非晶質形態の上記製造方法に関する。
【０２０４】
結晶固体または非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアは、実施例にてさらに記載される種々の方法により製造することができる。実施例は例示であり、本発明の範囲を限定するものではない。結晶固体または非晶質形態である[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアは、例えばクロマトグラフィーおよび他の手順ならびに上記手順の改変などの当分野にて知られる典型的な単離および精製技術を用いて単離することができる。
【０２０５】
[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を製剤化して即時放出ビーズを製造する場合、すなわち湿式造粒法を用い、次いで押出、球形化および乾燥する場合、ビーズ溶出は遅く不完全であった。バックグラウンドシグナルを相殺した後のビーズのXRPDパターンは、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の形態B、出発API形態または遊離酸の既知形態と一致しなかった。
【０２０６】
模倣湿式造粒条件まで臼杵を用いて粉砕実験を行った。[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の形態Bを35%または90%の水とおよそ10分間すりつぶし、40℃にて終夜オーブン内で乾燥した。90%の水とすりつぶしたサンプルのXRPD結果は、ビーズ中のAPIの形態と一致した完全に異なるXRPDパターンを得た。35%の水とすりつぶしたサンプルは形態Bと同様のXRPDパターンを与えた。該サンプルについてTGAおよびDSCも行った。形態Bを10-20分間75%の水とすりつぶし、APIが非晶質形態に変換したことを示すXRPDデータを得た。同サンプルを常温にて1月貯蔵後にXRPDについて再度分析した。XRPD結果に基づき、物質を形態Cに変換した。この結果により、形態Bの形態Cへの変換がおそらく非晶質相により進行することが示唆される。
【０２０７】
APIをTox製剤の希釈剤、すなわち0.5%メチルセルロースおよびpH7.4における0.1Mリン酸ナトリウム緩衝液とすりつぶした後、薬物粒子は高密度となり、運搬および投薬中に素早く沈殿したことが観察された。手順を繰り返し、懸濁粒子が素早く融合し、再分散が困難となる塊を形成したことも見出した。作業を行い、融合および固体状態変換をもたらさないビヒクルおよび製造手順を同定した。0.5%メチルセルロースを製剤から除去することにより、不可逆的な融合問題を解決できることを見出した。さらに乾燥、すりつぶしのみを用いてAPIの粒子サイズを最初および次に軽減する場合、有意な機械的ストレスを伴わないでAPIを水性0.1Mリン酸緩衝液中に素早く分散させ、APIの固体形態を形態Bにて少なくとも6時間維持することができる。
【０２０８】
形態Cの第二ロットは、90%w/wより多い水で繰り返しすりつぶした後、40℃オーブン中少なくとも2時間乾燥することにより製造した。製造の異なる段階中にて、APIの固体状態をDSCおよびTGAにより追跡した。
【０２０９】
本発明の塩の非晶質および結晶形態の他の製造方法は、実施例に供される。
【０２１０】
VI.  医薬組成物
本発明の式(I)の塩は医薬組成物に製剤化することができる。従って、本発明はまた、治療的有効量の上記式(I)の塩またはその医薬的に許容される塩および医薬的に許容される担体または物質を含む、哺乳動物における血栓症、特に血小板凝集を伴う病態の予防または治療のための医薬組成物も提供する。好ましくは、本発明の医薬組成物は、哺乳動物、特にヒトにおける血小板凝集、より好ましくはADP依存凝集を阻害するのに有効な量の式(I)の塩またはその形態を含む。医薬的に許容される担体または物質は、当分野にて知られるものおよび以下に記載のものを含む。
【０２１１】
本発明の医薬組成物は、式(I)の塩を生理学的に許容される担体または物質と混合することにより製造することができる。本発明の医薬組成物はさらに、賦形剤、安定剤、希釈剤などを含んでよく、持続放出性または徐放性製剤にて提供することができる。治療用途のために許容される担体、物質、賦形剤、安定剤、希釈剤などは医薬分野にてよく知られており、例えば文献（Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., ed. A. R. Gennaro (1985)）に記載される。そのような物質は用いられる投与量および濃度にて受容者に無毒性であり、リン酸、クエン酸、酢酸および他の有機酸塩などの緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ポリアルギニンなどの低分子量（約１０残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸またはアルギニンなどのアミノ酸、セルロースもしくはその誘導体、グルコース、マンノースまたはデキストリンなどの単糖、二糖および他の糖質、EDTAなどのキレート剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオンおよび／またはTWEENなどの非イオン性界面活性剤、またはポリエチレングリコールを含む。
【０２１２】
本発明のさらなる具体的態様は、本明細書に開示される塩の治療的有効量の結晶および非晶質形態を含む、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレア、その塩および形態の医薬組成物を含む。少なくとも一つの該形態の量は、治療的有効量であってもよく、そうでなくてもよい。そのような医薬組成物は、錠剤もしくはカプセルまたは吸入用乾燥散剤などの固体経口組成物の形態であることができる。
【０２１３】
湿式造粒法は固体経口医薬剤形を製造する重要な方法である。カリウム塩の形態Cは湿式造粒法中にて生成される特有の形態である。形態Cの存在は、ビーズが物理的に破砕するまで含む妨害された溶出の球形ビーズを有する。この妨害された溶出は、この特定の製剤における形態Cおよび賦形剤の特異的な相互作用に起因する。改善されたまたは少なくとも等価な溶出挙動は異なる賦形剤成分で実現することができる。
【０２１４】
医薬的に許容される担体
本発明の塩の診断的用途は典型的に、溶液または懸濁液などの製剤を利用する。
【０２１５】
血栓障害の管理にて、本発明の塩は、経口投与用の錠剤、カプセル、ロゼンジまたはエリキシルなどの組成物、坐剤、滅菌溶液もしくは懸濁液または注射投与など、または造形物への組み込みにて利用することができる。治療に必要な対象（典型的に哺乳動物対象）に、最適な有効性を提供する本発明化合物の適切な投与量を投与することができる。投与の用量および方法は、対象ごとに変化し、治療される哺乳動物のタイプ、その性別、体重、食事、併用薬、全体的臨床症状、用いられる特定の塩、これらの塩が用いられる特定の用途、および医薬分野の当業者が認識する他の因子などの因子に依る。
【０２１６】
本発明に有用なカプセルは、Stroudらの米国特許番号5,735,105に記載されているように従来のカプセル化技術を用いて製造することができる。カプセルは典型的に、医薬的溶液組成物がカプセル内に適した適当な用量の活性剤を含むように十分な直径および長さを有する一般的に円筒形の中空構造である。カプセルの外殻は可塑剤、水、ゼラチン、修飾デンプン、ガム、カラギナンおよびその混合物を含むことができる。当業者はどの成分が適切かを認識するだろう。
【０２１７】
活性剤に加えて、本発明に有用な錠剤は充填剤、結合剤、圧縮剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、水、タルクおよび他の当業者によって認識される要素を含むことができる。錠剤は核にて単層の均質であるか、好ましい放出プロファイルを実現するために多層を有することができる。いくつかの場合には、本発明の錠剤は腸溶性コーティングなどでコーティングすることができる。当業者は他の賦形剤も本発明の錠剤に有用であることを認識するだろう。
【０２１８】
本発明に有用なロゼンジは、適当な量の活性剤ならびに充填剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、可溶化剤、甘味料、着色剤および当業者が必要と認識する他の任意の成分を含む。本発明のロゼンジは患者の口と接触して活性剤を溶解および放出するように設計される。当業者は他の送達方法も本発明に有用であると認識する。
【０２１９】
本発明の塩の製剤は、所望の純度を有する塩を生理学的に許容される担体、賦形剤、安定化剤などと混合することにより貯蔵または投与用に製造し、徐放性または持続放出性製剤にて提供することができる。治療用として許容される担体または希釈剤は医薬分野にてよく知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., (A.R. Gennaro Ed. 1985)に記載されている。そのような物質は用いられる投与量および濃度にて受容者に無毒であり、リン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩および他の有機酸塩などの緩衝剤、アスコルビン酸などの抗酸化剤、ポリアルギニンなどの低分子量（約１０残基未満）ペプチド、血清アルブミン、ゼラチンもしくは免疫グロブリンなどのタンパク質、ポリビニルピロリジノンなどの親水性ポリマー、グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸もしくはアルギニンなどのアミノ酸、単糖、二糖およびセルロースもしくはその誘導体などの他の炭水化物、グルコース、マンノースもしくはデキストリン、EDTAなどのキレート剤、マンニトールもしくはソルビトールなどの糖アルコール、ナトリウムなどの対イオンおよび／またはTween、Pluronicsもしくはポリエチレングリコールなどの非イオン性界面活性剤を含む。
【０２２０】
治療的投与に用いられる本発明の塩の投与製剤は無菌でなければならない。無菌性は0.2ミクロン膜などの滅菌膜によるろ過または他の従来の方法により容易に達成される。製剤は典型的に、凍結乾燥形態にてまたは水溶液として貯蔵する。本発明の製剤のpHは典型的に、3〜11、より好ましくは5〜9、最も好ましくは7〜8である。上記一定の賦形剤、担体または安定化剤の使用は環状ポリペプチド塩の形成をもたらすことが理解されよう。好ましい投与経路は注射によるが、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、筋肉内、結腸的、直腸的、鼻腔的または腹腔内などならびに坐剤、インプラント・ペレットまたは小シリンダーなどの種々の剤形、エアロゾル、経口投与製剤（錠剤、カプセルおよびロゼンジなど）および軟膏、滴下剤および皮膚パッチなどの局所製剤を用いた他の投与方法もまたなされる。本発明の無菌性は所望ならば、例えばSilastic、シリコンラバーまたは他の市販のポリマーなどの生分解性ポリマーまたは合成シリコンなどの不活性物質を用いるインプラントなどの造形物に組み込まれる。
【０２２１】
本発明の塩はまた、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態で投与することができる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々の脂質から形成することができる。
【０２２２】
本発明の塩はまた、抗体、抗体フラグメント、成長因子、ホルモン、または塩分子が結合する他の標的部分を用いて送達することもできる。本発明の塩はまた、標的薬物担体として適切なポリマーと結合することもできる。そのようなポリマーはポリビニルピロリジノン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ-プロピル-メタクリルアミド-フェノール、ポリヒドロキシエチル-アスパルトアミド-フェノール、またはパルミトイル残基で置換されるポリエチレンオキシド-ポリリジンを含むことができる。さらに、本発明の塩は、薬物の制御放出の達成に有用である生分解性ポリマーのクラス、例えばポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリマーと結合することができる。ポリマーおよび半透性ポリマーマトリクスはバルブ、ステント、チューブ、人工装具などの造形物に成形することができる。
【０２２３】
投与
典型的に、約0.5〜500の本発明の塩または塩の混合物は、許容される医薬的実践により呼称される生理学的に許容されるビヒクル、担体, 賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、染料、香料などと化合される。これらの成分中の活性成分量は指定の範囲内の適切な投与量が得られるようなものである。
【０２２４】
典型的な投与量は約0.001 mg/kg〜約1000 mg/kg、好ましくは約0.01 mg/kg〜約100 mg/kg、より好ましくは約0.10 mg/kg〜約20 mg/kgの範囲であることが意図される。本発明化合物は毎日１回または数回投与され、他の投与計画もまた有用であってよい。
【０２２５】
VII.  治療／投与方法
A.  所望でない血栓症により特徴付けられる疾患状態の予防および治療
治療的有効量の式(I)の塩のみでまたは上記本発明の医薬組成物の一部として哺乳動物、特にヒトに投与される本発明に法がされる哺乳動物における血栓症の予防または治療方法。式(I)の化合物および本発明の式(I)の塩を含む本発明の医薬組成物は、それのみでまたは循環器疾患、特に血栓症に関連するものの予防もしくは治療のための複数治療計画の一部としての使用に適切である。例えば本発明の化合物または医薬組成物は、任意の血栓症、特に血小板依存性血栓症、例えば急性心筋梗塞、不安定狭心症、慢性安定狭心症、一過性脳虚血発作、脳卒中、末梢血管疾患、子癇前症／子癇、深部静脈血栓症、塞栓症、播種性血管内凝固症候群および血栓性血小板減少性紫斑病；例えば血管形成、頸動脈血管内膜切除術、CABG（冠動脈バイパス移植）術後、血管移植術、ステント留置、および血管内器具および人工装具の挿入に起因する侵襲的治療後の血栓症と再狭窄の合併症；および遺伝性素因または癌と関連する凝固能高進状態が挙げられるが、これらに限定されないもののための薬物または治療剤として用いることができる。具体的態様の他の群において、適応症は血管形成および／またはステントなどの経皮冠動脈インターベンション（PCI）、急性心筋梗塞（AMI）、不安定狭心症（USA）、冠動脈疾患（CAD）、一過性脳虚血発作（TIA）、脳卒中、末梢血管疾患（PVD）、外科手術-冠動脈バイパス、頸動脈血管内膜切除術などからなる群から選択される。
【０２２６】
本発明の化合物および医薬組成物はまた、哺乳動物における血栓症の予防または治療における他の治療剤または診断剤と組み合わせて複数治療計画の一部として用いることもできる。いくつかの好ましい具体的態様にて、本発明の化合物または医薬組成物は、抗凝固剤、血栓溶解剤、または血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンまたはワルファリンもしくは抗炎症剤（非ステロイド系抗炎症剤、シクロオキシゲナーゼII阻害剤）などの他の抗血栓剤などの一般に許容される医薬実践によりこれらの病態に典型的に処方される他の化合物と一緒に共投与することができる。共投与はまた、抗血小板薬および血栓溶解剤の両方の用量の軽減適用を可能とし、それゆえ潜在的な出血性副作用を最小化することもできる。本発明の化合物および医薬組成物はまた、連続的な血栓溶解療法後の再閉塞を予防し、および／または再潅流時間を軽減する相乗的様式にて作用することもできる。
【０２２７】
本発明の化合物および医薬組成物は通常、霊長類（例えばヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物のインビボまたはインビトロにて利用することができる。本発明の化合物または医薬組成物の上記生物学的特性は、当分野にてよく知られる方法、例えば抗血栓性有効性および止血および血液学的パラメータへの効果を評価するインビボ研究などにより容易に特徴付けることができる。
【０２２８】
本発明の化合物および医薬組成物は溶液剤または懸濁剤の形態であってもよい。血栓障害の管理にて、本発明の化合物または医薬組成物はまた、例えば経口投与用の錠剤、カプセルまたはエリキシル、坐剤、滅菌溶液もしくは懸濁液または注射投与などの形態であることができ、造形物に組み込むこともできる。本発明の化合物または医薬組成物を用いた治療を必要とする対象（典型的には哺乳動物）に最適有効性を提供する投与量を投与することができる。投与の用量および方法は対象に応じて変化し、治療される哺乳動物のタイプ、その性別、体重、食事、併用投薬、全臨床症状、用いられる式(I)の特定の塩、化合物または医薬組成物が用いられる特定の用途、および医薬分野の当業者が認識する他の因子に依存する。
【０２２９】
B.  治療的有効量
式(I)の化合物または医薬組成物の投与製剤は、治療投与に用いられる本発明化合物を含み、無菌でなければならない。無菌性は0.2ミクロン膜などの滅菌膜によるろ過または他の従来の方法により容易に達成される。製剤は典型的に、固体形態、好ましくは凍結乾燥形態にて貯蔵される。好ましい投与経路は経口であるが、本発明の式(I)の化合物または医薬組成物の投与製剤はまた、注射、静脈内（ボーラスおよび／または注入）、皮下、筋肉内、結腸的、直腸的、鼻腔的、経皮的または腹腔内により投与することもできる。坐剤、インプラント・ペレットまたは小シリンダー、エアロゾル、経口投与製剤、および軟膏、点滴および皮膚パッチなどの局所製剤などの種々の剤形を用いることができるが、これらに限定されない。本発明の式(I)の化合物および医薬組成物はまた、例えばSILASTIC、シリコンラバーまたは他の市販のポリマーなどの生分解性ポリマーまたは合成シリコンなどの不活性物質を用いることができるインプラントなどの造形物に組み込むこともできる。本発明の化合物および医薬組成物はまた、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞などのリポソーム送達系の形態にて投与することもできる。リポソームはコレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンなどの種々の脂質から成形することができる。
【０２３０】
治療的有効な投与量はインビトロまたはインビボ方法により決定することができる。本発明の特定の各化合物または医薬組成物について、個別の決定は必要とされる最適投与量を決定するために行うことができる。治療的有効な投与量の範囲は、投与経路、治療対象および患者の病態により影響される。皮下注射針による注射について、投薬が体液に送達されると仮定することができる。他の投与経路について、吸収効率は、薬理学的によく知られる方法により各化合物について個別に決定しなければならない。従って、治療専門家が最適な治療効果を得るために必要な投与量を調整し、投与経路を改変することが必要であってもよい。有効な投与量の決定、すなわち所望の結果を達成するのに必要な投与量レベルは当業者により容易に決定される。典型的に、化合物の適用は、所望の効果が達成されるまで増大する投与量レベルの低用量レベルにて開始される。
【０２３１】
有効な投与量の決定、すなわち所望の結果、つまり血小板ADP受容体阻害を達成するのに必要な投与量レベルは、当業者により容易に決定される。典型的に、本発明の化合物または医薬組成物の適用は、所望の効果が達成されるまで増大する投与量レベルの低用量レベルにて開始される。本発明の化合物および組成物は、約0.01〜1000 mg/kgの投与量範囲内で単回または複数回日用量の投与計画にて有効な量で経口投与することができる。医薬的に許容される担体が本発明の医薬組成物にて用いられる場合、典型的には約5〜500 mgの式(I)の塩を生理学的に許容されるビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、染料、香料などであるが、これらに限定されない許容される、医薬実践により呼称される医薬的に許容される担体と化合する。これらの成分における活性成分の量は、指定される範囲内の適切な投与量が得られるようなものである。
【０２３２】
C.  投与
治療的化合物液体製剤は一般に、滅菌アクセスポートを有する容器、例えば皮下注射針により貫通可能なストッパーを有する静脈内溶液バッグまたはバイアルに入れる。
【０２３３】
錠剤、カプセル、ロゼンジなどに組み込むことができる典型的なアジュバントは、アカシア、トウモロコシデンプンもしくはゼラチンなどの結合剤、および微結晶性セルロースなどの賦形剤、トウモロコシデンプンもしくはアルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、スクロースもしくはラクトースなどの甘味料、または着香料である。剤形がカプセルである場合、上記物質に加えて水、食塩水または脂肪油などの液体担体も含んでよい。種々のタイプの他の物質は投与単位の物理的形態のコーティングまたは修飾因子として用いることができる。注射用滅菌組成物は、従来の医薬実践により製剤化することができる。例えばエチルオレエートなどのオイルまたは合成脂肪ビヒクルなどのビヒクルにおける活性化合物のリポソームへの溶解または懸濁が所望であってよい。緩衝剤、保存剤、抗酸化剤などは許容される医薬実践により組み込むことができる。
【０２３４】
D.  併用治療
本発明化合物はまた、他の治療剤または診断剤と併用することもできる。いくつかの好ましい具体的態様にて、本発明化合物は一般に許容される医薬実践によりこれらの病態に典型的に処方される他の化合物、血栓溶解剤、または血小板凝集阻害剤、組織プラスミノーゲン活性化剤、ウロキナーゼ、プロウロキナーゼ、ストレプトキナーゼ、ヘパリン、アスピリンもしくはワルファリンなどの他の抗血栓剤などと併用することができる。本発明化合物は、連続的な血栓溶解療法後の再閉塞を予防し、および／または再潅流時間を軽減する相乗的様式にて作用することができる。これらの化合物はまた、用いられる血栓溶解剤の用量の軽減適用を可能とし、それゆえ潜在的な出血性副作用を最小化することもできる。本発明化合物は通常、霊長類（例えばヒト）、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスなどの哺乳動物のインビボまたはインビトロにて利用することができる。
【０２３５】
上記記載、具体的態様および実施例は、単にいくつかの好ましい具体的態様の詳細な記載を提示するものと理解されるべきである。本発明の精神および範囲から逸脱しないで種々の改変および均等がなされることは当業者に明らかである。上記すべての特許、論文記事および他の文献は本明細書にそのまま引用される。
【０２３６】
以下の製造例および実施例は、当業者が本発明をより明らかに理解し実践することを可能にする。それらは本発明の範囲を限定するものとみなすべきではなく、単にその例示および典型とみなされるべきである。
【実施例】
【０２３７】
VIII.  実施例
特に明記されなければ、本明細書において用いられる略語は以下の意味を有する：
【表１】
2010526105.tif 000010
2010526105.tif 000011
2010526105.tif 000012
【０２３８】
一般的方法
これらの化合物の製造に用いた出発物質および試薬は一般に、Aldrich Chemical Co.などで市販されているか、または文献（Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1967-2004, Volumes 1-22; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 2005, Volumes 1-65）に記載の手順に従った当業者に知られている方法により製造される。以下の合成反応式は、単に本発明化合物を合成しうるいくつかの方法の例示であり、これらの合成反応式の種々の改変を行うことができ、本出願に包含される開示を参照して当業者に提示される。
【０２３９】
合成反応式の出発物質および中間体は、所望ならばろ過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィーなどの従来技術を用いて単離し精製することができるが、これらに限定されない。そのような物質は、物理的定数およびスペクトルデータなどの従来の方法を用いて特徴付けることができる。
【０２４０】
特に明記されなければ、本明細書に記載の反応は、好ましくは不活性雰囲気下、常圧にて約-78℃〜約150℃、より好ましくは約0℃〜約125℃、最も好ましく有利には室温（または常温）、例えば約20℃〜約75℃の範囲の反応温度にて行う。
【０２４１】
以下の実施例において、本発明化合物は、本明細書に記載の方法または当業者によく知られている他の方法を用いる合成した。
【０２４２】
化合物および／または中間体は2695 Separation Moduleを有するWaters Alliance クロマトグラフィー系（Milford, Mass.）を用いた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）により特徴付けた。分析カラムはMerck KGaA (Darmstadt, Germany）のC-18 SpeedROD RP-18Eカラムであった。あるいは、特徴付けはWaters Acquity UPLC BEH C-18 2.1 mm x 15 mmカラムを有するWaters Unity（UPLC）系を用いて行った。勾配溶出を用い、典型的には5%アセトニトリル／95%水で開始し、Alliance系について5分間かけて、Acquity系について1分間かけて95%アセトニトリルまで勾配させた。全溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸（TFA）を含む。220または254 nmの紫外線光（UV）吸収により化合物を検出した。HPLC溶媒はEMD Chemicals, Inc. (Gibbstown, NJ)のものを用いた。いくつかの場合には、例えばEMDシリカゲル60 2.5 cm x 7.5 cmプレートなどの背面ガラスシリカゲルプレートを用いた薄層クロマトグラフィー（TLC）により純度を分析した。TLC結果は紫外線光下、またはよく知られているヨウ素蒸気および他の種々の染色技術を用いて、容易に可視的に検出した。
【０２４３】
質量分光分析は、移動相としてアセトニトリル／水を用いた二つのAgilent 1100シリーズLCMS装置の一つで行った。重合調整剤としてTFAを用いた系は陽性イオン形態［MH+、(M+1)または(M+H)+と記載］にて測定し、他方はギ酸または酢酸アンモニウムを用いて陽性［MH+、(M+1)または(M+H)+と記載］および陰性［M-、(M-1)または(M-H)-と記載］イオン形態の両方にて測定する。
【０２４４】
核磁気共鳴（NMR）分析は、Varian 400 MHz NMR（Palo Alto, Calif.）でいくつかの化合物について行った。参照スペクトルはTMSまたは既知の溶媒の化学シフトとした。
【０２４５】
いくつかの本発明化合物の純度は元素分析により評価する（Robertson Microlit, Madison NJ.）。
【０２４６】
融点はLaboratory Devices Mel-Temp装置（Holliston, Mass.）にて測定する。
【０２４７】
分取分離はTeledyne Isco（Lincoln, NE）で購入したSq16xまたはSg100cクロマトグラフィー系およびパッケージ・シリカゲル・カラムを用いて行った。あるいは、化合物および中間体は、シリカゲル（230-400メッシュ）パッキング物質を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーまたはC-18逆相カラムを用いたHPLCにより精製した。Isco系およびフラッシュカラムクロマトグラフィー用の典型的な溶媒はジクロロメタン、メタノール、酢酸エチル、ヘキサン、アセトン、水性ヒドロキシアミンおよびトリエチルアミンであった。逆相HPLC用の典型的な溶媒は0.1%トリフルオロ酢酸を含む可変濃度のアセトニトリルおよび水であった。
【０２４８】
固体形態についての装置および手法の詳細
1.  FT赤外分光分析（FTIR）
サンプルは、ATRサンプリング・アクセサリーおよびランニング・スペクトルV5.0.1ソフトウェアを備えたPerkin-Elmer Spectrum Oneで検討した。分解能を4 cm-1に設定し、16スキャンを4000 cm-1〜400 cm-1の範囲で集めた。制御および分析ソフトウェア：スペクトル v 5.0.1.
【０２４９】
2.  示差走査熱量測定（DSC）
DSCデータ（サーモグラム）は50ポジション・オートサンプラーを備えたTA装置Q1000または34ポジション・オートサンプラーを備えたMettler装置モデルDSC 823eで集めた。両装置についてエネルギーおよび温度の較正標準は認定インジウムとした。いずれかの機器に用いた方法にて、サンプルを10℃／分の速度にて10℃〜250℃で加熱した。TA機器について約30〜50 ml/分、Mettler機器について50 ml/分の窒素パージをサンプルについて保持した。
【０２５０】
特に明記されなければ0.5〜3 mgのサンプルを用い、蓋にピンホールを備えたアルミニウムパンに全サンプルを封入した。TA機器についての制御ソフトウェアは：Advantage for Q series v 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1.であり、TA機器についての分析ソフトウェアは：Universal Analysis 2000 v 4.1D Build 4.1.0.16とした。Mettler DSCについての制御および分析ソフトウェアは：STARE v. 9.01.とした。
【０２５１】
3.  熱重量分析（TGA）
TGAデータ（サーモグラム）は16ポジション・オートサンプラーを備えたTA機器Q500 TGAまたは34ポジション・オートサンプラーを備えたMettler機器モデル: TGA/SDTA 851eにて集めた。TA機器は認定アルメルを用いて、Mettler機器は認定インジウムを用いて温度較正した。両機器に用いた方法にて、サンプルを10℃／分の速度にて常温〜350℃で加熱した。約60〜100 ml/分の窒素パージをサンプルについて保持した。
【０２５２】
TA機器を用いた場合、典型的には5-30 mgの各サンプルを重量を量った白金るつぼおよびオープン・アルミニウムDSCパンに充填した。制御ソフトウェアは：Advantage for Q series v 2.2.0.248, Thermal Advantage Release 4.2.1であり、分析ソフトウェアは：Universal Analysis 2000 v 4.1D Build 4.1.0.16とした。Mettler機器を用いた場合、典型的には5-10 mgサンプルをオープン・アルミニウム・パンに入れた。この機器（制御およびデータ分析機器）のソフトウェアはSTARE v. 9.01とした。
【０２５３】
4.  XRPD（X線粉末回折）
Bruker AXS C2 GADDS回折装置
X線粉末回折パターンは、Cu Kα放射（40kV, 40mA）を用いたBruker AXS C2 GADDS回折装置、自動XYZステージ、オートサンプル・ポジショニング用レーザービデオマイクロスコープおよびHiStar二次元領域検出器を用いて集めた。X線視覚性は0.3mmのピンホールコリメータと連結された単一Goebel多層鏡からなる。
【０２５４】
ビーム広がり、すなわちサンプルにおけるX線ビームの有効サイズはおよそ4 mmとした。3.2°-29.7°の有効2θ範囲を与える20 cmのサンプル−検出器距離でθ-θ連続スキャンモードを用いた。典型的には、サンプルを120秒間X線ビームに曝露した。
【０２５５】
常温条件
常温条件下でのサンプルは、粉砕せずにそのままの粉末を用いて平板標本として調製した。およそ1-2 mgのサンプルをスライドガラスまたはシリコンウェハー上に軽く押し、平面を得た。
【０２５６】
単結晶XRD（SCXRD）
データをBruker AXS 1K SMART CCD回折装置、またはOxford Cryosystems Cryostream冷却装置を備えたBruker-Nonius Kappa CCDにて集めた。SHELXSまたはSHELXDプログラムを用いて構造解析し、Bruker AXS SHELXTL一式の一部としてSHELXLプログラムで絞り込んだ。特に明記されなければ、炭素に結合した水素原子を幾何学的に配置し、ライディング等方性置換パラメータで絞り込み可能とした。ヘテロ原子に結合した水素原子を差フーリエ合成におき、等方性置換パラメータで自由に絞り込み可能とした。
【０２５７】
5.  重量蒸気収着（GVS）検討
CFRSorpソフトウェアにより制御されたHiden IGASorp水分収着アナライザーを用いて収着等温線を得た。Huber循環水浴によりサンプル温度を25℃に維持した。湿度は250 ml.min-1の総流速の乾湿窒素流を混合することにより制御した。相対湿度はサンプル近くに配置された目盛り付Vaisala RHプローブ（0-95%RHのダイナミックレンジ）により測定した。%RHの関数としてのサンプルの重量変化（質量緩和）を微量天秤（精度±0.001 mg）により常にモニターした。
【０２５８】
典型的には、常温条件下、10-20 mgのサンプルを重量を量ったメッシュ・ステンレス・スチールバスケットに入れた。サンプルを40%RHおよび25℃（典型的な室温条件）にて充填し、取り出した。
【０２５９】
水分収着等温線は以下に概略したとおり行った（1完全サイクルにつき2スキャン）。標準等温線は0-90%RHレンジにかけて10%RH間隔、25℃にて行った。
【表２】
2010526105.tif 000013
【０２６０】
ソフトウェアは最小二乗法を質量緩和モデルと一緒に用い、漸近値を予測する。測定質量緩和値は次の%RH値を選択する前のソフトウェアによる予測値の5%以内でなければならない。最小平衡時間を1時間に、最大時間を4時間に設定した。
【０２６１】
サンプルを等温線の完了後に回収し、XRPDにより再分析した。
【０２６２】
6.  1H NMR
オート・サンプラーを備えたBruker 400MHzにてスペクトルを集めた。特に明記されなければ、d6-DMSO中にてサンプルを調製した。
【０２６３】
7.  純度分析
純度分析は、ダイオード配列検出器を備えたAgilent HP1100系およびChemStation software v9を用いて行った。
【表３】
2010526105.tif 000014
【表４】
2010526105.tif 000015
【表５】
2010526105.tif 000016
【０２６４】
8.  偏光顕微鏡法（PLM）
サンプルは、イメージ捕捉のためにデジタルビデオカメラを用い、Leica LM/DM偏光顕微鏡で検討した。少量の各サンプルをスライドガラス上に置き、液浸油中にて標本にし、スリップガラスを被せ、個別の粒子をできるだけ分離した。サンプルは適当な倍率および部分的な偏光で視認し、λ着色フィルターに連結した。
【０２６５】
9.  ホットステージ顕微鏡法（HSM）
ホットステージ顕微鏡法は、Mettler-Toledo MTFP82HTホットステージおよびイメージ捕捉用デジタルビデオカメラと組み合わせたLeica LM/DM偏光顕微鏡を用いて行った。少量の各サンプルをスライドガラス上に置き、個別の粒子をできるだけ分離した。サンプルは常温から典型的には10-20℃.min-1にて加熱しながら、適当な倍率および部分的な偏光で視認し、λ着色フィルターに連結した。
【０２６６】
10.  カールフィッシャー法による水分滴定
各サンプルの含水量をHydranal Coulomat AG試薬およびアルゴンパージを用いたMettler Toledo DL39 Coulometerで測定した。重量を測定した固体サンプルを、水の侵入を回避するためのシュバシールに連結した白金TGAパン上の容器に導入した。滴定についておよそ10 mgのサンプルを用い、二重測定を行った。
【０２６７】
11.  水溶解度
水溶解度は、水0.25 ml中に十分な化合物を懸濁させて≧10 mg.ml-1の最大最終濃度の化合物の親遊離形態を得ることにより測定した。懸濁液を25℃にて24時間平衡に保った後、pHを測定した。次いで、懸濁液はガラスファイバーCフィルターを通して96ウェルプレートにろ過した。次いで、ろ液を101の因子により希釈した。DMSO中およそ0.1 mg.ml-1の標準溶液を参照にしたHPLCにより定量した。異なる容量の標準、希釈および非希釈サンプル溶液を注入した。溶解度は、標準注入の主要ピークと同じ保持時間にて見られたピークの積分により測定したピーク領域を用いて算出した。
フィルタープレート中に十分な固体がある場合は、XRPDパターンを集めた。
【表６】
2010526105.tif 000017
【０２６８】
12.  イオンクロマトグラフィー
データは、IC Net software v2.3を用いたMetrohm 861 Advanced Compact ICで集めた。サンプルを水中1000 ppmストックとして調製した。サンプル溶解度が低い場合、DMSOなどの適切な溶媒を用いた。サンプルを試験前に適当な溶媒で50 ppmまたは100 ppmに希釈した。分析される既知の濃度のイオンの標準溶液と比較して定量した。
【表７】
2010526105.tif 000018
【表８】
2010526105.tif 000019
実施例1：中間体スルホニルウレアカーバメート（8）の合成
【化８】
2010526105.tif 000020
工程1−5-クロロチオフェン-2-スルホニルクロリドの製造：
【化９】
2010526105.tif 000021
【０２６９】
以下の手順はC. A. Hunt, et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 240-247から適合させた。メカニカルスターラー、エアーコンデンサー、滴下漏斗および湿度保護チューブを備えた三ツ口R.B.フラスコ中にクロロスルホン酸（240 mL, 3.594 mol）を入れた。撹拌下、PCl5（300 g, 1.44 mol, 0.40当量）を少しずつ約45分かけて加えた。添加中、大容量のHClガスが激しく放出されたが、混合物の温度は有意に上昇しなかった（＜40℃）。すべてのPCl5を加えるまで、懸濁液中に浮遊するPCl5の小片を含むほぼ透明の薄黄色溶液を得た。気体の発生が終わるまで（0.5時間）撹拌した。
【０２７０】
次いで、反応容器を氷中にて冷却し、1.0時間かけて滴下漏斗により2-クロロ-チオフェン（66.0 mL, 0.715 mol）を加えた。まさに最初の数滴の2-Cl-チオフェンの添加により、混合物は暗紫色に変化し、すべてのチオフェンの添加により暗紫色溶液を得た。添加中、HCl気体が遅い速度で連続的に発生した。次いで、反応混合物を終夜室温にて撹拌した。
【０２７１】
次いで、混合物、暗紫色透明溶液を粉砕氷（3 L）に0.5時間かけて滴加した。氷に添加すると、瞬間的に紫色が消失し；無色希薄乳剤を機械的に室温でおよそ15時間撹拌した。次いで、混合物をCH2Cl2（3 x 300 mL）で抽出した。集めたCH2Cl2抽出物を水（1 x 200 mL）、飽和NaHCO3（1x 250 mL）、食塩水（1 x 100 mL）で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、ロータリーエバポレータで濃縮して薄黄色粘着物として粗生成物を得、これは固体化しやすく、半固体塊を得た。次いで、これを高真空蒸留（bp 110-112°/12 mm）により精製し、標記化合物135.20 g（88%）を無色／薄黄色半固体として得た。
【０２７２】
工程2−5-クロロチオフェン-2-スルホンアミド：
【化１０】
2010526105.tif 000022
以下の手順は文献（C. A. Hunt, et al. J. Med. Chem. 1994, 37, 240-247）から適合させた。メカニカルスターラーを備えた三ツ口R. B.フラスコに濃NH4OH（500 mL, 148.50 g NH3, 8.735 mol NH3, 13.07当量NH3）を入れた。フラスコを氷で冷却し、5-クロロチオフェン-2-スルホニルクロリド（145.0 g, 0.668 mol）を0.5時間かけて少しずつ加えた（これは低融解固体であり、温めると融解し、次いでワイド・ボアード・ポリエチレンピペットにより便利に加えた）。塩化スルホニルは反応フラスコ中ですぐに固体化する。すべての塩化スルホニルを加えた後、これの入ったフラスコをTHF（25 mL）ですすぎ、これをまた反応容器に移した。次いで重懸濁液を室温にておよそ20時間撹拌した。この後、反応混合物は懸濁液であったが質感は異なっていた。
【０２７３】
次いで、混合物を氷で冷却し、H2O（1.5 l）で希釈し、濃HClで酸性化し、およそpH 3とした。固体生成物をブフナー漏斗でろ過することにより集め、冷水ですすぎ、空気乾燥し、標記化合物を白色固体103.0 g（78%）として得た。MS (M-H): 196.0; 198.0
【０２７４】
工程3−エチル 5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカーバメート：
【化１１】
2010526105.tif 000023
メカニカルスターラーおよび滴下漏斗を備えた2-L三ツ口R.B.フラスコに、THF（900 mL）中にてスルホンアミド（60.0 g, 303.79 mmol）およびCs2CO3（200 g, 613.83 mmol, 2.02当量）を充填した。透明溶液を氷中にて冷却し、エチルクロロホルメート（70.0 mL, 734.70 mmol, 2.418当量）をおよそ30分かけて添加した。次いで、重懸濁液を室温にておよそ36時間撹拌した。
【０２７５】
次いで、混合物を水（200 mL）で希釈し、無色透明溶液を得、これをロータリーエバポレータで濃縮し、三分の一の容積とした。次いで、これをEtOAc（250 mL）で希釈し、氷中にて冷却し、6N HClで酸性化し、およそpH 1とした。二相混合物を分液漏斗に移し、層を分離し、水層を再び2 x 75 mL EtOAcで抽出した。集めた有機抽出物を水／食塩水（2 x 50 mL）、食塩水（1 x 50 mL）で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して標記化合物を明色油状物として得た。これをシリカゲルプラグを通してろ過することにより精製した。粗生成物をEtOAcにより焼結漏斗でシリカゲルプラグに適用した後、EtOAc（1リットル）で溶出した。EtOAcろ液の濃縮により標記化合物8を白色固体71.28 g (87%）として得た。MS (M-H): 268.0; 270.0.  1H NMR (DMSO): δ7.62 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.10 (q, 2H), 1.16 (t, 3H).
【０２７６】
実施例2：[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレア(7a)の合成
工程1
【化１２】
2010526105.tif 000024
アニリン1（1H NMR (DMSO): δ7.58 (dd, 1H), 6.72 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H); 6.0 g, 32.085 mmol）を500 mL丸底フラスコに入れ、トルエン中20%ホスゲン（175 mL, 332.50 mmol, 10.36当量）を加えた。次いで得られたある程度粘着性の懸濁液を終夜室温にて磁気撹拌し、無色透明溶液を得た。アリコートを取り出し、アルゴンを吹きかけて乾燥し、MeOHで反応停止処理し、RP-HPLC/MSで分析して未反応アニリン1がなく、イソシアネート2aおよび／または塩化カルバモイル2bの明らかな形成をそのメチル-カーバメートとして分析した。混合物をまずロータリーエバポレータで濃縮した後、高真空下イソシアネート2aおよび／または塩化カルバモイル2b 6.76g（99%収率）を遊離流動白色固体として得た。
【０２７７】
工程2
【化１３】
2010526105.tif 000025
500 mL R. B.フラスコにDMF（100 mL）中でN-Boc-1,4-フェニレンジアミン（6.22 g, 29.866 mmol, 1.20当量）を入れた。トリエチルアミン（5.30 mL, 38.025 mmol, 1.52当量）をシリンジで入れた。次いで、透明暗茶色溶液をイソシアネート2a（5.30 g, 24.88 mmol）および／または塩化カルバモイル2bのDMF（50 mL）溶液で15分かけて滴下処理した。添加完了後、わずかに濁った混合物を得、これを終夜室温にて撹拌した。MeOHで反応停止処理した後アリコートを分析し、未反応イソシアネートがなく、ウレア3aおよびキナゾリン-1,3-ジオン4aがおよそ2.5:1で明らかに形成されたことを確認した。MS (M-H): 388.0.
【０２７８】
次いでDBU（3.75 mL, 25.07 mmol, およそ1.0当量）をシリンジでおよそ5分かけて入れ、透明暗茶色溶液を得た。これを室温にて3.0時間撹拌し、濁った混合物を得た。HPLC分析によりウレア3aがなく、キナゾリン-1,3-ジオン4aが明らかに形成されたことを確認した。反応混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗生成物を固体として得た。これを高真空下にて乾燥した後、CH2Cl2/H2O（5:1）でトリチュレーションし、4aをほとんど白色固体として8.40 g得た（87%収率）。1H NMR (DMSO): δ9.39 (s, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.03 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 1.48 (s, 9H).
【０２７９】
工程3
【化１４】
2010526105.tif 000026
N-Boc-アニリン4a（4.0g, 10.28 mmol）を丸底フラスコに入れ、ジオキサン中4N HCl（50.0 mL, 200 mmol, 19.40当量）を加えた。ほんのわずかしか溶解しない重懸濁液を室温にて5.0時間撹拌した。HPLCにより出発物質がなく、アニリン5aが明らかに形成されたことを確認した。次いで混合物をロータリーエバポレータで濃縮し、粗生成物を得た。このようにして得た固体をCH2Cl2でトリチュレーションし、純粋5a 3.22gをほとんど白色固体として得た（96%収率）。MS (M-H): 290.3.  1H NMR (DMSO): δ11.75 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.21 (dd, 1H).
【０２８０】
工程4
【化１５】
2010526105.tif 000027
ジフルオロ化合物5a（1.0g, 3.072 mmol）をねじ蓋封チューブに入れた。DMSO（20 mL）、次いでメチルアミン（THF中2.0M, 15.0 mL, 30 mmol, 9.76当量）を加え、透明溶液を得た。次いでこれを油浴中110℃にて3時間加熱した。HPLCにより未反応5aはなく、5bが明らかに形成されたことを確認した。次いで混合物を室温まで冷却し、すべてのMeNH2およびTHFを留去し、残渣を水100 mLで希釈し、5bが析出した。室温にておよそ2時間撹拌した後、ブフナー漏斗を通したろ過により白色固体を集め、H2O（100 mL）ですすぎ、空気乾燥した。この固体のHPLC分析により純粋であることおよびDBUがないことを確認した。この固体をこのアニリンへの先の経路と同様にさらにEt2O、次いでCH2Cl2でトリチュレーションすることにより精製し、標記化合物875 mg（95%収率）を得た。MS (M+1) 301.2.  1H NMR (DMSO): δ11.10 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.20 (d, 1H), 5.18 (d, 2H), 2.76 (d, 3H).
【０２８１】
工程5−1-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)-3-(4-(6-フルオロ-7-(メチルアミノ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)フェニル)ウレア(6a)の合成：
【化１６】
2010526105.tif 000028
CH3CN（1300 mL）中アニリン（5a, 16.0 g, 53.33 mmol）およびエチル-スルホニル-カーバメート（8, 28.77g, 106.66 mmol, 2.0当量）を含む反応混合物を36時間加熱還流した。この間、反応混合物は重懸濁液のままであった。HPLC分析によりきれいな反応を確認し、＜1%未反応アニリンであった。重懸濁液を室温まで冷却し、ブフナー漏斗を通してろ過した。白色固体生成物をさらにCH3CN（3 x 40 mL）ですすいだ。ろ液のHPLCによりわずかな量の所望の生成物を確認し、ほとんど過剰カーバメートであった。次いで粗生成物をCH2Cl2（400 mL）でトリチュレーションし、ブフナー漏斗を通したろ過によりほとんど白色固体生成物6aを集めた：収率25.69g（92%）。MS (M+1)：524.0; 526.0.  1H NMR (DMSO): δ11.20 (s,1H), 9.15 (s,1H), 7.68 (d,1H), 7.42 (d,2H), 7.36 (d,1H), 7.26 (m,1H), 7.16 (d,2H), 6.78 (m,1H), 6.24 (d,1H), 2.78 (d,3H).
【０２８２】
実施例3：[4-(6-クロロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレア(6b)
実施例3の化合物は、メチル-2-ニトロ-5-クロロ-4-フルオロベンゾエートのPt(S)Cによる還元により合成したメチル-2-アミノ-5-クロロ-4-フルオロベンゾエートで出発する以外、実施例2（工程1-5）に記載のとおり合成する。
【０２８３】
実施例4：[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレア(6a)およびカリウム塩(7a)の合成
【化１７】
2010526105.tif 000029
工程1：
【化１８】
2010526105.tif 000030
メチル 2-アミノ-4,5-ジフルオロベンゾエート (2)（38 kg, 1.0 eq）およびジクロロメタン（560 kg, 8X, ACS＞99.5%）をPP1-R1000反応器（2000L GL反応器）に充填した。反応混合物を5分間撹拌した。4-ニトロフェニルクロロホルメート（49.1 kg, 1.2当量）、次いでジクロロメタン（185 kg）をPP1-R2000反応器（200L）に充填し、5分間撹拌した。200L反応器に圧力をかけた後、4-ニトロフェニルクロロホルメート溶液を(2)のジクロロメタン溶液の入った2000L反応器に移した。反応混合物を窒素ガスパージ下3時間40±5℃（還流）まで加熱した。典型的なTLC分析により反応完了を確認した（中間TLCによると化合物(2)は残存していなかった; 99:1 CHCl3-MeOH）。溶液を30℃まで冷却し、真空下ジクロロメタン460 kgを留去した。2000L反応器にヘキサン520 kgを充填し、反応器の内容物を0±5℃まで冷却し、4時間撹拌した。T-515 LF TyparフィルターおよびMel-Tuf 1149-12ろ紙のシートを敷いたGF Nutscheフィルターで得られた固体をろ過した。フィルターケーキをヘキサン20 kgで洗浄し、一定重量となるまで35℃にて真空乾燥した。乾燥生成物を98%収率で取り出した（70.15 kg）。生成物を1H NMRおよびTLC分析により確認した。
【０２８４】
工程2．3-(4-アミノフェニル)-6,7-ジフルオロキナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン塩酸塩、化合物5bの合成
【化１９】
2010526105.tif 000031
PP1-R1000（2000L GL反応器）反応器に3a（64.4 kg, 1.0 eq）、無水テトラヒドロフラン（557 kg）およびトリエチルアミン（2.2 kg, 0.1当量）を充填した。2000L GL反応器の充填境界をテトラヒドロフラン（10 kg）ですすいだ。その間25分間、反応器の内容物を撹拌し、溶液を得た。PP1-R2000（200L HP反応器）反応器にN-Boc-p-フェニレンジアミン（38 kg, 1.0当量）、テトラヒドロフラン（89 kg）を充填し、完了するまで30分間撹拌し、溶液を得た。200L HP反応器の内容物を化合物3aの入った2000L GL反応器に移した後、65±5℃にて2時間加熱した。出発物質3aの消失を確認した後（中間詳細＜1%）、HPLCによりモニターし、反応完了とした。2000L GL反応器の内容物を20±5℃まで冷却した後、30℃以下の温度を維持しながら20分かけてナトリウムメトキシド（メタノール中25%溶液, 41.5 kg, 1.05当量）を充填した。充填境界をテトラヒドロフラン（10 kg）ですすいだ。内容物を25±5℃にて4時間撹拌した。中間HPLC分析により反応混合物中に残存する化合物3bの量が＜1%になったとき、反応完了を確認した。この反応混合物にろ過したプロセス水（500 kg）を加え、溶媒300 kgが留去されるまで2000L GL反応器内容物を透明200L GLレシーバーに真空蒸留した。得られた固体をGL Nutscheフィルターでろ過し、固体化合物4bが白色から灰色がかるまでプロセスろ過水で洗浄した。2000L GL 反応器に湿化合物4bフィルターケーキ、ジオキサン（340 kg）を充填し、内容物を1時間撹拌した。T-515 LF Typarろ紙を敷いたGL Nutscheフィルターで得られたろ過可能な固体をろ過した。固体ケーキを2時間吹きつけ乾燥した後、2000L GL反応器にジオキサン（200 kg）で充填した。内容物を10分間撹拌した後、30℃以下の内部温度を維持しながらジオキサン中4 N HCl（914 kg）で3時間かけて充填した。充填境界を別のジオキサン（10 kg）ですすぎ、反応器の内容物を25±5℃にて6時間撹拌した。反応完了は化合物4bから化合物5bへの変換についてHPLCによりモニターする（中間対照化合物4bが反応混合物中＜1%である）。反応器の内容物を5±5℃まで2時間冷却し、得た固体をGL Nutscheフィルターでろ過した後、ジオキサン（50 kg）で洗浄した。フィルターケーキを窒素8±7 psiで30分間吹きつけ乾燥し、HPLCにより純度を分析した。ろ過した固体を45℃にて48時間真空オーブン中にて一定重量まで乾燥した。化合物5b（65.8 kg, 実際の収率110.6%）を取り出し、1H NMRおよびHPLC分析により分析した。1H NMR (DMSO): δ11.75 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 7.32 (m, 4H), 7.21 (dd, 1H).
【０２８５】
工程3．3-(4-アミノフェニル)-6-フルオロ-7-(メチルアミノ)キナゾリン-2,4(1H,3H)-ジオン、化合物5cの合成
【化２０】
2010526105.tif 000032
PP1-R2000（200 L HP反応器）に化合物5b（18 kg, 1.0 eq.）を充填し、窒素圧100±5 psiをかけた。反応器から大気通気口を通して窒素を抜いた後、コンデンサーバルブを開け、次いでアルゴン雰囲気下反応器にジメチルスルホキシド（＞99.7%, 105 kg）を充填した。反応器内容物を22℃（19-25℃）にて15分間撹拌した後、すべての残存バルブを閉じて200L HP反応器に最大達成可能バキュームを引いた。充填中、試薬溶液に窒素雰囲気を維持しながら、設置バキュームを用いて25±5℃の内部温度を保つ速度にて200L HP反応器にメチルアミン（無水エタノール中33% wt%, 37.2 kg）を充填した。充填境界をジメチルスルホキシド（5 kg）ですすいだ後、200L HP反応器コンデンサーバルブを閉じ、反応器内容物を110±5℃まで加熱した。反応器の内容物を少なくとも5時間110±5℃にて撹拌した。5時間40分後の中間HPLCにより化合物5b内容量が0.09%であり、反応完了が示された（中間詳細≦ 1%）。200L HP反応器の内容物を25±5℃まで冷却した。While the 200L反応器を冷却する間、PP1-R1000反応器（2000L GL反応器）のすべてのバルブを閉じ、反応器にプロセスろ過水（550 kg）を充填した。200L HP反応器の内容物を2000L GL反応器に15分かけて移した後、充填境界をプロセスろ過水（50 kg）ですすいだ。2000L GL反応器の内容物を2時間5±5℃にて撹拌した。得られたろ過可能固体をMel-Tuf 1149-12ろ紙を敷いたPPF200（GL nutscheフィルター）で真空下ろ過した。湿フィルターケーキを取り出し、Dupont製フルオロカーボンフィルム（Kind 100A）で予め裏打ちされたバキュームトレーに移した。特殊なオーブンペーパー（KAVON 992）を湿化合物5cの入ったバキュームトレー上に固定し、バキュームオーブントレードライヤーに移した。オーブン温度を55℃に設定し、化合物5cを一定重量まで12時間乾燥した。生成物5cを76.5%収率（85-95%を想定）にて取り出した（12.70 kg）。HPLCにより98.96%純度を示し、1H NMRにより化合物5cの構造を確認した。1H NMR (DMSO): δ11.10 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.78 (d, 2H), 6.75 (m, 1H), 6.56 (d, 2H), 6.20 (d, 1H), 5.18 (d, 2H), 2.76 (d, 3H). 
【０２８６】
工程4．5-クロロ-N-(4-(6-フルオロ-7-(メチルアミノ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)フェニルカルバモイル)チオフェン-2-スルホンアミド
【化２１】
2010526105.tif 000033
PP1-R2000（200L HP反応器）反応器に6（20.7 kg, 1.0当量）、エチル 5-クロロチオフェン-2-イルスルホニルカーバメート（37.5 kg, 2.0当量, ＞95%）、ジメチルスルホキシド（＞99%, 75 kg）を充填し、15分間撹拌した。最大達成可能バキュームを引きながら、200L HP反応器番号PP1-R2000を65±5℃まで15時間加熱した。HPLC分析のために典型的なサンプルを反応器から取り出し、中間HPLCは反応混合物に残存する化合物5cが＜0.9%となったことを示した（反応完了の中間基準は化合物6a＜1%）。800L反応器番号PP5-R1000にプロセスろ過水（650 kg）を充填した後、25℃以下の内部温度を維持しながら200L HP内容物を800 Lに移した。200L HP反応器をジメチルスルホキシド（15 kg）ですすぎ、800L反応器に移し、次いで5±5℃にて2時間撹拌した。形成された固体を真空下フィルターPP-F2000で200L GLレシーバーにろ過し、フィルターケーキをプロセスろ過水（60 kg）ですすいだ。HPLC分析のために湿ケーキの典型的なサンプルを取り出した（化合物6aの純度は＜95%である場合（中間対照＜95%）ジクロロメタンによるトリチュレーションが必要であった）。800L GL反応器に全湿化合物6a、ジクロロメタン（315 kg）を充填し、内容物を3時間撹拌した。真空下T515 LF TYPARフィルターを敷いたGL nutscheフィルターにより固体をろ過した。フィルターケーキをジクロロメタン（50 kg）で洗浄し、ケーキを窒素8±7 psiで15分間吹きつけ乾燥した。予め引いたDupont製フルオロカーボンフィルム（Kind 100A）を備えたバキュームトレーにフィルターケーキを移した後、60℃にて12時間バキュームオーブントレードライヤーに入れた。乾燥化合物6aを93.5%のHPLC純度で単離し（33.6 kg, 93%収率）、スルホンアミド4.3%であった。1H NMRにより化合物6aについて構造を確認した。1H NMR (DMSO): δ11.20 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.36 (d, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.16 (d, 2H), 6.78 (m, 1H), 6.24 (d, 1H), 2.78 (d, 3H). 
【０２８７】
工程5．カリウム (5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)(4-(6-フルオロ-7-(メチルアミノ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)フェニルカルバモイル)アミド, 7a
【化２２】
2010526105.tif 000034
800L GL反応器番号PP5-R1000にアセトニトリル（134 kg）、WFI品質水（156 kg）を充填し、内容物を5分間撹拌した。これに化合物6a（33.6 kg, 1.0当量）を加え、反応混合物はこの時点にて懸濁液であった。30℃以下の内部温度を保つ速度にて懸濁液に水酸化カリウム（4.14 kg, 1.15当量, >85%）の水溶液（WFI水, 35 kg）を充填した。充填境界をWFI品質水（2 kg）ですすいだ後、800L GL反応器内容物を50±5℃まで1時間加熱した。次いで内容物をバッグフィルターで熱ろ過した後、セブンカートリッジ0.2μm研磨フィルターを通してHDPEドラムを洗浄した。溶液から物質を析出させないために、ろ過工程を通して熱ろ過系を維持した。反応器をすすぐ前に800L GL反応器ジャケットを25±5℃まで冷却した。800L GL反応器は、ろ過系を通して予め混合したアセトニトリル（8.5 kg）およびWFI品質水（10 kg）で熱ろ過7aと標識したドラムにすすぎ入れた。圧力容器を用いて、800L GL反応器をWFI品質水（20 kg）、次いでアセトン（20 kg）ですすいだ後、窒素（3±2 psi）で吹き付け乾燥した。800GL反応器下方バルブを閉じ、20±10インチHgのバキュームを引いた。バキュームを破壊し、反応器に熱ろ過7aと標識したドラムの内容物を充填した。800L GL反応器番号PP5-R1000内容物を20±5℃まで冷却した後、30℃以下の内部温度を保ちながら研磨フィルター（PP-PF09）を用いて反応器にメタノール（373 kg, >99%）を充填した。800GL反応器番号PP5-R1000の内容物を15±5℃まで冷却した後、内容物をこの温度にて12時間撹拌した。この間、きれいなフィルラー装置（PP-F1000）を通してろ過可能な固体をきれいな200L GLレシーバー（PPR-04）にろ過した後、反応器に圧力をかけた。20±10インチHgのバキュームをフィルター／レシーバーに引き、内容物をろ過した。フィルターケーキをメタノール（30 kg）で洗浄し、窒素8±7 psiで10分間吹きつけ乾燥した。7aの湿ケーキの充填前にバキュームオーブントレードライヤー温度を80℃に設定した。湿フィルターケーキをDupont製フルオロカーボンフィルム−Kind 100Aで予め引いたバキュームトレーに移し、特殊オーブンペーパー（Kavon Mel Tufペーパー）を湿生成物7aを入れたバキュームトレーに敷いた。トレーをバキュームオーブントレードライヤーに移した。湿生成物7aを乾燥して一定重量とした（一定重量は±50 g以内の同一重量を少なくとも1時間ばらばらに有するものとしてトレーから読み込んだものとして定義する）。典型的なサンプルを残存溶媒について分析し（APIについての残存溶媒詳細）、詳細は適合した。最終APIを行い、存在するWFI品質水のトレーで12時間水（5-6%）と平衡にした後、激しく撹拌し、さらに12時間放置し、最終的にKF分析を行った（5.5%含水量）。化合物7カリウム塩（21.80 kg, 60.6%収率）を二重重負荷ポリバッグに移し、第二容器に貯蔵した。HPLCにより7aについて99.7%の純度を示し、1H NMRにより7aの構造を確認した。1H NMR (DMSO): δ11.14 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.95 (m, 3H), 6.75 (m, 1H), 6.22 (d, 1H), 2.78 (d, 3H).
【０２８８】
実施例5：薬理アッセイ
本発明の各化合物の薬理活性を以下のインビトロアッセイにより測定する：
I.  インビトロADP媒介血小板凝集の阻害
1.
【０２８９】
本発明化合物のADP誘発ヒト血小板凝集への試験効果は、ヒト血小板豊富血漿（PRP）またはヒト洗浄血小板を用いた96ウェルマイクロタイターアッセイ（一般にJantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117に記載の手順を参照のこと）または標準的キュベット光線透過率凝集測定にて分析した。
【０２９０】
凝集アッセイについてのヒト血小板豊富血漿の調製について、ヒト静脈血は、健康な薬物フリーのボランティアから0.38%クエン酸ナトリウム（0.013 M, 最終pH 7.0）中に集めた。血小板豊富血漿（PRP）は全血液の160 x g、室温における20分間の遠心分離により調製した。PRP層を取り出し、新チューブに移し、必要なら血小板数を調節し、血小板欠乏血漿（PPP）を用いて〜3 x 108血小板/mlの血小板濃度を達成した。PPPは、800 x gにおける20分間の残存血液サンプル（PRPの取り出し後）の遠心分離により調製する。次いでこのPRPの調製は96ウェルプレートまたはキュベット凝集測定における凝集アッセイに用いることができる。
【０２９１】
洗浄血小板の調製について、ヒト静脈血は、健康な薬物フリーのボランティアからPGI2（0.2μM PGI2最終を含む1.25 ml ACD; PGI2はSigma, St. Louis, Mo.から入手）を含むACD（85 mMクエン酸ナトリウム, 111 mMグルコース, 71.4 mMクエン酸）に集める。血小板豊富血漿（PRP）は160 x g、室温における20分間の遠心分離により調製する。洗浄血小板は、730 x gにおける10分間のPRPを遠心分離し、血小板ペレットを1U/mlアピラーゼ（グレードV, Sigma, St. Louis, Mo.）を含むCGS（13 mMクエン酸ナトリウム, 30 mMグルコース, 120 mM NaCl; 2 ml CGS/10 mlオリジナル血液容積）中に再懸濁することにより調製する。37℃における15分間のインキュベーションの後、血小板を730 x gにて10分間遠心分離することにより集め、0.1%ウシ胎仔血清アルブミン, 1 mM CaCl2および1 mM MgCl2を含むHepes-Tyrodeの緩衝液（10 mM Hepes, 138 mM NaCl, 5.5 mM グルコース, 2.9 mM KCl, 12 mM NaHCO3, pH 7.4）中3 x 108血小板/ml濃度にて再懸濁した。凝集アッセイにおける使用前にこの血小板懸濁液を37℃にて＞45分間維持した。
【０２９２】
2.
キュベット光線透過率凝集測定について、試験化合物の連続希釈物（1:3）を96ウェルV-下方プレートにて100% DMSO中に調製した（キュベット中の最終DMSO濃度を0.6%とした）。凝集反応の開始前30-45秒間に試験化合物（DMSO中の連続希釈3μl）をPRPでプレインキュベーションし、アゴニスト（5または10μM ADP）をPRP 490μLに37℃にて添加することによりChronoLog血小板凝集計にて行った。いくつかの場合、光線透過率凝集測定は洗浄血小板490μL（上記のとおり調製）を用いて37℃にて行い、凝集は5μM ADPおよび0.5 mg/mlヒトフィブリノーゲン（American Diagnostics, Inc., Greenwich, Conn.）の添加により開始した。凝集反応は〜5分間記録し、最大凝集はアッセイの5分間に起こる最大凝集と比較してベースラインにおける凝集の程度の差により決定する。凝集の阻害は阻害剤の非存在下と比較してその存在下にて観察される最大凝集として算出した。IC50値はPrismソフトウェア（GraphPad, San Diego, CA）を用いた非線形回帰に由来した。
【０２９３】
3.
ADP依存凝集の阻害はまた、Frantantoni et al., Am. J. Clin. Pathol. 94, 613 (1990)に記載の手順と同様にマイクロタイタープレートシェーカーおよびプレートリーダーを用いて96ウェル平底マイクロタイタープレート中にて測定した。すべての工程を室温にて行う。血小板豊富血漿（PRP）を用いた96ウェルプレート凝集について、0.2 ml/ウェルの全反応容積はPRP 180μl（〜3 x 108血小板/ml, 上記を参照のこと）、20% DMSOにおける試験化合物の連続希釈または緩衝液（対照ウェルについて）6μlおよび20X ADPアゴニスト溶液10μl（100μM）を含む。次いでサンプルODはマイクロタイタープレートリーダー（Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, Calif.）を用いて450 nmにて測定し、0分リーディングを読み込む。次いでプレートをマイクロタイタープレートシェーカーで5分間撹拌し、5分リーディングをプレートリーダーにて得る。凝集は450 nmにおけるt=0分と比較したt=5分でのODの減少から算出し、未凝集対照サンプルにおける変化について補正した後、ADP対照サンプルにおける減少%として示す。IC50値は非線形回帰分析に由来した。
【０２９４】
洗浄血小板を用いた96ウェルプレート凝集について、0.2 ml/ウェルの全反応容積は、Hepes-Tyrodes緩衝液／0.1% BSA: 4.5 x 107アピラーゼ洗浄血小板、0.5 mg/mlヒトフィブリノーゲン（American Diagnostica, Inc., Greenwich, Conn.）、試験化合物の0.6% DMSOにおける連続希釈物（対照ウェルについて緩衝液）を含む。室温における〜5分間プレインキュベーション後に、ADPを加えて2μMの最終濃度とし、亜最大凝集を生じさせる。緩衝液をADPの代わりに１セットの対照ウェル（ADP-対照）に加えた。次いでサンプルのODを450 nmにおけるマイクロタイタープレートリーダー（Softmax, Molecular Devices, Menlo Park, Calif.）を用いて測定し、0分リーディングを得る。次いでプレートをマイクロタイタープレートシェーカーで5分間撹拌し、5分間リーディングをプレートリーダーにて得る。凝集は450 nmにおけるt=0分と比較したt=5分でのODの減少から算出し、未凝集対照サンプルにおける変化について補正した後、ADP対照サンプルにおける減少%として示す。IC50値は非線形回帰分析に由来した。
【０２９５】
II.  血小板への[3H]2-MeS-ADP結合の阻害
1.  血小板におけるP2Y12レセプターへの[3H]2-MeS-ADPの結合を阻害する候補分子の能力は、放射性リガンド結合アッセイを用いて測定した。
このアッセイを活用して全血小板への[3H]2-MeS-ADP結合に関するそのような化合物の阻害の有効性を決定する。以下のII (3)に記載の条件下、[3H]2-MeS-ADPの結合はこのリガンドとP2Y12レセプターとの相互作用にのみより、つまりこのアッセイにて測定されるすべての特異的結合はP2Y12アンタゴニストと競争可能である（すなわち特異的結合は、P2Y1アンタゴニストが血小板調製物でプレインキュベーションする場合には結合は競争せずに、過剰のP2Y12アンタゴニストとの競争によりバックグラウンドレベルに減少される）。[3H]2-MeS-ADP結合実験は通常、病院血液バンクでの標準手順により集めた期限切れヒト血小板で行う。アピラーゼ洗浄期限切れ血小板は以下のように調製する（特に明記されなければ全行程は室温）：
【０２９６】
期限切れ血小板懸濁液は1容積のCGSで希釈し、血小板を1900 x g for 45分間遠心分離することによりペレット化する。血小板ペレットを1 U/mlアピラーゼ（グレードV, Sigma, St. Louis, Mo.）含有CGS中3-6 x 109血小板/mlにて再懸濁し、37℃にて15分間インキュベーションした。730 x gにて20分間遠心分離した後、6.66 x 108血小板/mlの濃度にて0.1% BSA（Sigma, St. Louis, Mo.）を含むHepes-Tyrode緩衝液にペレットを再懸濁する。結合実験は血小板を＞45分置いた後、行う。
【０２９７】
2.
あるいは、結合実験は、6.66 x 108血小板/mlの濃度にて0.1% BSA（Sigma, St. Louis, Mo.）を含むHepes-Tyrode緩衝液に血小板を再懸濁する以外、セクションI（インビトロADP媒介血小板凝集の阻害）に記載のように調製した新鮮なヒト血小板で行う。新鮮なものと期限切れ血小板で非常に類似の結果を得る。
【０２９８】
3.
トリチュレーションした有効アゴニストリガンド[3H]2-MeS-ADP（Jantzen, H. M. et al. (1999) Thromb. Hemost. 81:111-117）を用いた血小板ADPレセプター結合アッセイ（ARB）は96ウェルマイクロタイターフォーマットに適合させた。0.1% BSAおよび0.6% DMSOを含む0.2 mlアッセイ容積のHepes-Tyrode緩衝液にて、1 x 108アピラーゼ洗浄血小板を試験化合物の連続希釈物で5分間96ウェル平底マイクロタイタープレート中にプレインキュベーションした後、1 nM [3H]2-MeS-ADPを加える（[3H]2-メチルチオアデノシン-5'-ジホスフェートアンモニウム塩; 特異的活性20-50 Ci/mmole, Amersham Life Science, Inc., Arlington Heights, Ill.またはNEN Life Science Products, Boston, Mass.からのカスタム合成により得る）。全結合は試験化合物の非存在下にて測定する。非特異的結合についてのサンプルは10μM未標識2-MeS-ADP（RBI, Natick, Mass.）を含んでもよい。室温における15分間のインキュベーション後に、未結合放射性リガンドを急速ろ過により分離し、96ウェルセルハーベスター（Minidisc 96, Skatron Instruments, Sterling, Va.）および8 x 12 GF/Cガラスファイバーフィルターマット（1450 Microbetaについてプリント・フィルターマットA, Wallac Inc., Gaithersburg, Md.）を用いて冷（4-8℃）結合洗浄緩衝液（10 mM Hepes pH 7.4, 138 mM NaCl）で二回洗浄する。フィルターマットにおける血小板結合放射活性はシンチレーションカウンターにて測定する（Microbeta 1450, Wallac Inc., Gaithersburg, Md.）。特異的結合は非特異的結合の全結合からの差し引きにより決定し、試験化合物の存在下での特異的結合は試験化合物希釈物の非存在下における特異的結合%として示す。IC50値は非線形回帰分析に由来した。
【０２９９】
以下の表にて、PRPアッセイにおける活性は以下のように供される：+++, IC50＜10μM; ++, 10μM＜IC50＜30μM。ARBアッセイにおける活性は以下のように供される：+++, IC50＜0.05μM; ++, 0.05μM＜IC50＜0.5μM。
表3：
【表９】
2010526105.tif 000035
【０３００】
実施例6：[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩(9a)（非晶質形態）の合成
【化２３】
2010526105.tif 000036
遊離酸スルホニルウレア（7.0 g, 13.365 mmol）をTHF/H2O（55: 22 mL, およそ2.5:1）に懸濁させ、2M KOH（7.70 mL, 15.40 mmol, 1.15当量）でおよそ5分かけて滴下処理した。添加が終了するまでに透明溶液を得た。しかし、固体が＜5分後に析出し、反応混合物は重懸濁液となった。これを油浴中で50℃まで加熱し、得られた透明粘性明茶色溶液をこの温度にて0.5時間保持した。室温まで冷却すると、標記化合物（9a）が析出した。混合物をi-PrOH (250 mL, 初期反応容積の3倍）で希釈し、室温にて3時間撹拌した後、ブフナー漏斗でろ過し、標記化合物（9a）を白色固体として得た。これを80℃にて真空オーブン中にて乾燥し、非晶質固体7.20g（96%）を得た。MS (ネガティブスキャン):  521.7; 523.7.
【０３０１】
実施例7：スルホニルウレア（7a）のその非晶質ナトリウム塩（10a）への変換
【化２４】
2010526105.tif 000037
1-(5-クロロチオフェン-2-イルスルホニル)-3-(4-(6-フルオロ-7-(メチルアミノ)-2,4-ジオキソ-1,2-ジヒドロキナゾリン-3(4H)-イル)フェニル)ウレア（3.0 g, 5.728 mmol）7aをCH3CN/H2O（1:1; 70 mL）に懸濁し、2N NaOH（2.90 mL, 5.80 mmol）で滴下処理した。およそ15分以内に透明溶液を得た。1.0時間撹拌した後、新規明茶色溶液を凍結乾燥して非晶質固体10aとして粗生成物を得た。MS (ネガティブスキャン):  522.0; 524.0.
【０３０２】
実施例8：非晶質形態のナトリウム塩の別製法
ナトリウム塩10aをイソプロパノール（100 mL）に懸濁させ、およそ45分間還流した後、黄褐色固体を得、これはHPLCによればほぼ標記化合物であった。固体をCH3CN:EtOH（1:2）100 mLに懸濁させ、45分間還流した後、熱ろ過して標記化合物10a 2.54 gを黄褐色固体として得た（分析HPLCにより99.7%純度、長カラム）。ACN:EtOH比が1:3となるまでろ液をEtOHで希釈し、室温にて終夜放置した。さらに標記化合物が析出し、固体10a 210 mgを得た（分析HPLCにより99.7%純度、長カラム）。
【０３０３】
実施例9：[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアの塩スクリーン
初期スクリーン
種々の溶媒3 mL中の[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレア20 mgに1 mL溶媒中の1.1当量の塩基を加えた。混合物を2時間撹拌し、溶液を半分の容積まで留去し、塩を析出させた。結果は以下の表4に示し、スクリーンに用いた塩基を示す。THF溶液をすばやく固体に留去し、これをXRPDにより分析した。THFからのほとんどのサンプルは非晶質油状固体であり、50℃／常温にて成長させた。留去により固体を形成しない溶液はアンチ溶媒としてIPAを加え、固体を析出させた。析出しなかったIPAによるサンプルを留去した。以下の表5に示すように、溶液は固体およびいくつかの油状物を与えた。油状物／乳剤および不透明液体を数週間8時間サイクルにて50℃／常温にて成長させた。顕微鏡法およびXRPD結果は、いくつかのサンプルが結晶であったが、固体用クリアーディフラクトグラムの欠損が得られなかったことを示した。次いで固体サンプル（結晶および非晶質）をろ過し、乾燥した後、分析してその純度、結晶化度および安定性を判断した。固体は1H NMRにより分析して塩形成を確認し、イオンクロマトグラフィーおよびTGAにより分析して塩の立体化学を得た。
表4：初期塩スクリーン
【表１０】
2010526105.tif 000038
表5aおよび5b：特徴づけ結果
表5a
【表１１】
2010526105.tif 000039
2010526105.tif 000040
表5b
【表１２】
2010526105.tif 000041
2010526105.tif 000042
【０３０４】
塩形成のスケールアップ
いくつかの塩形態の第二評価は表6および図面に概略した結果の100 mgスケールにおける上記方法を用いて行った。
表6：スケールアップ特徴付け
【表１３】
2010526105.tif 000043
2010526105.tif 000044
【０３０５】
収率は無水単塩に基づき算出した。溶解度は水性熱力学溶解度であり、遊離塩基等価として示す。
【０３０６】
ナトリウム塩
すべてのサンプルは良好な収率（しかしいくつかはサンプルと結合した残存溶媒を有した）および良好な化学純度でうまくスケールアップした。すべてのサンプルは1H NMRにより塩に確認した。両ナトリウム塩は形態Aと一致し、形態AのTHF溶媒系からの再現性を確認した。IPA／ナトリウムエトキシド法はときに形態Bを与えたがスケールアップすると粉末パターンは形態AおよびBの両方とは異なった。ナトリウム塩は良好な溶解度を示したが、3日間40℃/75%RHでは安定でなかった。
【０３０７】
ナトリウムのTHFからの特徴付け
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成の確認。残留溶媒：水, IPA, THF
【０３０８】
HPLCによる純度は99.6A%である。
【０３０９】
イオンクロマトグラフィー。酸：塩基比は1:0.92である。溶媒含有量を調整すると酸：塩基は1:1.02、すなわち単塩である。
【０３１０】
溶解度。溶解度 = >10 mg/ml遊離塩基等価体。きれいな溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 8.76。サンプルはXRPDによる分析について残渣はないのできれいな溶液であった。
【０３１１】
ナトリウム塩のIPAからの特徴付け
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成の確認。残留溶媒：水, IPA, THF
【０３１２】
HPLCによる純度は99.0A%である。
【０３１３】
イオンクロマトグラフィー。酸：塩基比は1:0.92である。溶媒含有量を調整すると酸：塩基は1:1.11、すなわち単塩である。
【０３１４】
溶解度。溶解度 = >10 mg/ml遊離塩基等価体。きれいな溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 9.06。サンプルはXRPDによる分析について残渣はないのできれいな溶液であった。
【０３１５】
カルシウム塩の特徴付け
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成の確認。残留溶媒：水, IPA
【０３１６】
HPLCによる純度は98.8A%である。
【０３１７】
イオンクロマトグラフィー。酸：塩基比は1:0.76である。溶媒含有量を調整すると酸：塩基は1:0.84である。
【０３１８】
溶解度。溶解度= 0.04 mg/ml遊離塩基等価体。飽和溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 7.36
【０３１９】
残渣のXRPDは新規XRPDパターンを示した。
【０３２０】
トロメタミン塩の特徴付け
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成の確認。トロメタミン：遊離酸の比は1.07:1、すなわちわずかに過剰のトロメタミンを含む単塩である。残留溶媒：水, IPA
【０３２１】
HPLCによる純度は98.7A%である。
【０３２２】
溶解度。溶解度= 2.4 mg/ml遊離塩基等価体。飽和溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 8.90
【０３２３】
残渣のXRPDは新規XRPDパターンを示した（サンプルはほとんど非晶質となった）。
【０３２４】
アンモニウム塩のIPAからの特徴付け
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成の確認。残留溶媒：水, IPA.  
【０３２５】
HPLCによる純度は98.1A%である。
【０３２６】
イオンクロマトグラフィー。酸：塩基比は1:0.52である。溶媒含有量を調整すると酸：塩基は1:0.56、すなわちヘミ塩である。
【０３２７】
溶解度。溶解度= 2.3mg/ml遊離塩基等価体。飽和溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 8.80。残渣のXRPDは新規XRPDパターンを示し、これはアンモニウム塩の形態Bと同様である。
【０３２８】
アンモニウム塩の水からの特徴付け
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成の確認。残留溶媒：水
【０３２９】
HPLCによる純度は98.1A%である。
【０３３０】
イオンクロマトグラフィー。酸：塩基比は1:0.50である。溶媒含有量を調整すると酸：塩基は1:0.56、すなわちヘミ塩である。
【０３３１】
溶解度。溶解度= 1.9 mg/ml遊離塩基等価体。飽和溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 8.08
【０３３２】
残渣のXRPDはXRPDパターンと変化なかった。
【０３３３】
実施例9：再結晶による多形体形態Aのカリウム塩の製造
再結晶：粗生成物はまず加熱還流して溶解させた後、室温まで冷却させて沈殿させることによりMeOHまたはMeOH/EtOH（3:1）から再結晶することができる。
【０３３４】
MeOHからの再結晶：カリウム塩1.0gをMeOH（150 mL）に懸濁させ、0.5時間加熱還流し、ほとんど透明の溶液を得た。次いでこれをブフナー漏斗により熱ろ過した。室温にて放置すると透明ろ液は白色固体を析出させた。これを終夜撹拌した後、ブフナー漏斗によりろ過することにより集めた。固体生成物をEtOH（2 x 4.0 mL）ですすぎ、80℃にて20時間真空乾燥し、無色固体740 mgを得た。母液を初期容積のおよそ三分の一まで濃縮するとさらに標記化合物を得た。
【０３３５】
EtOH/MeOHからの再結晶：カリウム塩1.0 gをEtOH/MeOH（1:3, 200 mL）溶媒混合物中にて懸濁させ、0.5時間加熱還流し、ほとんど透明の溶液を得た。次いでこれをブフナー漏斗により熱ろ過した。室温にて放置すると透明ろ液は無色固体を析出させた。これをブフナー漏斗によるろ過により集めた。固体生成物をEtOHですすぎ、80℃にて20時間真空乾燥し、白色固体を得た。母液を初期容積のおよそ三分の一まで濃縮するとさらに標記化合物を得た。
【０３３６】
MeOHからの形態Bの再結晶：[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩（C5 009, 500mg）を100ml丸底フラスコに充填し、メタノール（67ml）を加えた。懸濁液を磁気撹拌させながら30分間加熱還流した。溶解しなかったので、さらにメタノール（20ml）を二回1時間かけて加えた。なお溶解せずに容器の限界に達した。懸濁液を常温まで冷却した後、真空ろ過し、固体（第1塊）を45℃のオーブンにて真空乾燥した。母液（約20ml）を減圧濃縮して乾燥させ（第2塊）、残存後液を約30 mlまで濃縮した。数分以内にフラスコが非常に冷たくなり多くの固体が析出した（第3塊）。これは溶液が濃縮前に飽和しなかったことを示唆した。
【０３３７】
すべての塊のXRPD分析は、第3塊のみが形態A粉末パターンと厳密に似ていたことを示した。第1塊が形態Bの特色である5.2 2シータピークを含んでいるようであり、第2塊が形態Bピークを有さず、4.8 2シータ形態Aピークも有さないため、第1塊および第2塊が形態Bと形態C間の移行中の固体であると考えられた。第3塊の液体からの単一結晶は、形態Aが、一分子の水がカリウムに配位し、各[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩部分について1.5分子の水が水素結合している2.5水和物であることを確認した。水素結合水の移動しやすさが4.8 2シータのピークが観察されるか否かを決定すると考えられる。構造の詳細はセクション10以下で見ることができる。
【０３３８】
実施例10：再結晶による形態Bカリウム塩の製造
再結晶：まず加熱還流して溶解させた後、室温まで冷却して沈殿させることにより粗生成物をEtOH/H2O（91:9）または少量のMeOHから再結晶させることができる。
【０３３９】
EtOH/H2Oからの再結晶：カリウム塩1.0gをEtOH（190 mL）に懸濁させ、加熱還流した。重懸濁液にH2O（18.0 mL）を滴加し、無色透明溶液を得た。室温まで冷却すると、標記化合物は白色固体として析出した。これをブフナー漏斗によるろ過により集め、EtOH（2 x 4.0 mL）ですすいだ。これをバキュームオーブン中80℃にて20時間乾燥させ、無色固体650 mgを得た。母液を初期容積のおよそ三分の一まで濃縮するとさらに標記化合物を得た。
【０３４０】
少量のMeOHからの大スケール再結晶：カリウム塩6.6gをMeOH（30 mL）に懸濁させ、5時間加熱還流し、固体はこの容積のメタノールには完全に溶解しなかった。冷却した後、固体をろ過し、iPrOHですすいだ。固体をバキュームオーブン中80℃にて20時間乾燥し、無色固体6.2 gを得、特徴付け後、形態Bであることを示した。
【０３４１】
形態Bは湿度および温度にかなり安定であることを示した。APIは75%RH/40℃にて6月間まで固体状態における変化なしで曝露した。
【０３４２】
実施例11：形態Bカリウム塩における多形体研究
[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩形態Bの多形を形成する傾向を検討した。形態B（半水和物）を溶媒（そのままおよび混合物）の範囲にてスラリー化した。溶媒は医薬的な許容性ならびに官能基、およびアルコール、エーテルおよびエステルなどの極性の範囲に基づいて選択した。水和物形成を促すために、水性混合物もまた選択した。用いた溶媒を表7に示す。
表7  常温多形体実験
【表１４】
2010526105.tif 000045
【０３４３】
[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩、形態Bおよそ50mgを表7に示す容積の10倍量の溶媒に懸濁さっせ、常温にて2時間撹拌した。2-メトキシエタノールがカリウム塩が溶解した唯一の溶媒であったことが観察された。懸濁液を減圧濾過し、XRPDにより分析した。ほとんどの固体が1:1アセトン/水混合物で形態Bとして残存し、わずかに固体形態が変化した。1:1テトラヒドロフラン/水混合物は形態Bと形態がわずかに異なる混合物を生成した。
【０３４４】
すべての形態Bサンプルにさらに5倍容積の適当な溶媒アリコートを加え、懸濁液を50℃にて4時間スラリー化した後、常温まで4時間冷却した。このサイクルを全24時間繰り返した後、懸濁液を減圧濾過し、XRPDにより分析した。結果を表8に示す。
表8  加熱サイクル多形体実験
【表１５】
2010526105.tif 000046
【０３４５】
固体形態にて観察された変化は形態Bとわずかに異なるだけであった。この理由について、異なる相がさらなる分析により異なるものと確認されるまで規定の形態名よりもファミリーに分類されたためである。
【０３４６】
物質を特徴付けるために、一定の手法（DSC, VTXRPDおよび1H NMR）を行った。
【０３４７】
ファミリー1の同定
ファミリー1の粉末パターンは単離したすべてのファミリーの形態Bと最も一致した。唯一の違いは分解能の減少によるようであった（おそらく用いた機器による）。この問題を確認するために熱分析を行った。DSCは形態B出発物質がファミリー1サンプルよりわずかに低融解性であったことを示した。これは不純物によると推測されるため、純度分析を両サンプルにて行った。
【０３４８】
純度分析はファミリー1サンプルを99.8領域%とし、形態B出発物質を99.9%として測定した。それゆえ純度を違いの理由として規定した。脱溶媒和相が何かを推測するためにVT XRPD実験を行うことに決めた。しかし、再分析時には固体は形態Bに変換された。それゆえファミリー1を再調査しなかった。
【０３４９】
ファミリー2の同定
相標識ファミリー2は用いた多くの溶媒系から単離した。相が水和物であるか否かを推測するために、熱分析を行った。DSC実験は、吸熱が常温から約102℃までの脱溶媒和と関連すると推定されることを示した。この脱溶媒和相は次いで281℃にて融解した。カール・フィッシャー分析により1.1モルと等価である3.4%含水量を確認した。安定性研究のためのさらなるサンプルを得るために、初期懸濁液の別のアリコートをろ過した。しかし、XRPDはサンプルが形態Bに変化したことを示唆する特徴的な5.2 2Thピークを示した。DSC実験は融解点を確認するために行い、融解点が形態Bのものより281℃から279℃に低下したため、サンプルは形態Bおよび一水和物の混合物であったようだ。
【０３５０】
ファミリー3の同定
この固体形態は2-MeOEtOH/H2O（1:1）から単離され、別の実験では単一結晶として生成した。この単一結晶構造はヘミ2-メトキシエタノール溶媒和物、半水和物と解析され、データから算出される粉末パターンは形態Bの実際のパターンと非常に近かったことが分かった。構造は水分子がカリウムの配位圏内にあることを示した。しかし、2-メトキシエタノールは水素結合により相互作用されていた。2-メトキシエタノールは変化、すなわち脱溶媒和状態を引き起こし、従って類似の粉末パターンをもたらす変化なしで構造から出入りすることができると考えられた。
【０３５１】
ファミリー4の同定
ファミリー4と標識された固体はこの形態の唯一単離された固体であった。DSC分析は、25℃から約130℃までの開始される広範な吸熱からの脱溶媒和を示した。この移行後、微量が非晶質相の典型であった。この形態が実際に非晶質相に脱溶媒和される溶媒和物であったと考えられる。これを確認するために、VT-XRPD実験を行った。
【０３５２】
多形体スクリーンは形態B（半水和物）がさらなる水和または溶媒和の傾向を示したことを結論付けた。2-メトキシエタノールによりさらに溶媒和される場合、溶媒はチャネルを満たしたことも確認された（以下に示す）。
【０３５３】
2-メトキシエタノール/水結晶化
[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を溶解するものはジメチルスルホキシド以外では2-メトキシエタノールが唯一の溶媒であると推測したため、2-メトキシエタノールおよび水を共溶媒として用いて多くの再結晶を行った。以下の反応を行った：
表9
【表１６】
2010526105.tif 000047
【０３５４】
2-メトキシエタノール溶媒和物の半水和物（今のところ形態Bと称する）への脱溶媒和が有意な構造変化、従って粉末パターンの変化をもたらさないことを確認するために、VT XRPDを行い、固体を1H NMRにより再分析した。2-メトキシエタノール／水組合せは半水和物形態Bの2-メトキシエタノール溶媒和物以外の形態を生成し得ないと考えられる。それゆえ、これはクラスII（ICHガイドライン）溶媒とみなされ、従って50ppmの残留レベル制限を有することにより有効な再結晶溶媒として規定した。
【０３５５】
[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレア遊離酸からのカリウム塩形成
多形体スクリーンにおける形態Bとのわずかな差異を生じた溶媒および水性溶媒組合せの選択は、遊離酸からカリウム塩を生成する反応溶媒として選択した。以下の実験を行った：
表10  実験観察および結果
【表１７】
2010526105.tif 000048
【０３５６】
四つの懸濁液を減圧ろ過し、空気乾燥した。次いでXRPD分析を行った。ジオキシン／水からのサンプルを茶色油状物が存在して一週間後に廃棄した。新規粉末パターンを得たジオキサンからの固体を完全に特徴付け、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアの二当量溶媒の1,4-ジオキサン溶媒和物と推測した。
【０３５７】
行った実験は、形態B（弱結合溶媒を乾燥した半水和物）で出発した場合に、固体はさらに一水和物またはいくつかの溶媒との溶媒和物に水和されることを示した。溶媒は、溶媒分子が空間を空けた場合の構造に全く変化をもたらさないチャネルを充填する。このため、XRPDのみ以外の技術は単離された実際の形態と考える必要がある。形態Bのさらなる発展について、物質を十分に乾燥して半水和物としたことを確認しなければならない。[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の無水形態は確認されなかった。
【０３５８】
実施例12：湿式造粒法による形態Cカリウム塩の製造
湿式造粒法を行った場合の固体相における形態Bからの変化を同定した。従って、臼と杵を用いて75%および90% w/w 水で[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の形態Bを粉砕した後、40℃にて終夜加熱することにより、[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の非晶質形態または新規形態−形態Cに変換する。形態Cは[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩の形態AおよびBと異なるXRPDおよびDSC特性を有する。この新規形態はまた、APIを低せん断造粒機にてAvicel、クエン酸トリアシルおよび水などの賦形剤と混合した後、押出および球形化した場合に湿式造粒工程で得られた。さらに、新規形態は常温または冷蔵庫（2-8℃）にて長期間、すなわち3日間貯蔵した場合に水性スラリーとなりうる。
【０３５９】
サンプル（主に形態Cと称する）をカチオンクロマトグラフィーにより特徴付け、カリウム塩が無傷であったことを確認した。測定により[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアに対して0.92当量のカリウムを確認し、TGAにより推定される溶媒含有量を補正した。次いでこの新規形態Cを[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアのヘミカリウム塩であると同定した。
表11  形態Cの水溶解度測定
【表１８】
2010526105.tif 000049
【０３６０】
800mgスケールおよび90%容積の水にて、形態Bを90%容積の水とリン酸緩衝液（pH 7.4, H3PO4およびKOHから製造）およびDI水の両方とガラス製すり鉢で5〜10分間粉砕した。サンプルはXRPD後粉砕により再分析した。
表12  手動粉砕実験
【表１９】
2010526105.tif 000050
【０３６１】
形態Bの格子が十分に粉砕され、非晶質相が水の存在下となった場合に水和物を形態Cと結論づけた。形態Bおよび形態Cの相対安定性についてのさらなる情報を得るために、固体の1:1混合物について多くの実験を行った。
【０３６２】
定性的相対安定性研究
形態A（二水和物）の形態Bおよび形態Cに対する相対安定性を検討した。
【０３６３】
定性的相対安定性研究を形態Bおよび形態Cについて行った。
およそ1:1比の形態Bおよび形態Cを瑪瑙すり鉢にて一緒に軽く粉砕し、粉末パターンを得た。以下の実験を混合物について行った。
表13  相対安定性実験
【表２０】
2010526105.tif 000051
【０３６４】
これらの結果は、非晶質カリウム塩が形態Cとして結晶化したことを支持した。
【０３６５】
形態Bから形態C
形態Bから形態Cに変換する堅調な方法を推測するために、異なるロットの[4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩を用いて一連の実験を行った。ロット間の差異は粒子サイズであった。実験を設定し、懸濁液をろ過し、水で洗浄し、結果を表14に示す。
表14  実験手順および結果
【表２１】
2010526105.tif 000052
【０３６６】
９つの実験を行い、８つは形態Bまたは形態BおよびCの混合物と確認し、１つから十分な質の回折である単一結晶を得た。結晶構造を水和されたヘミカリウム塩と解析した。容易な脱溶媒和を可能とするチャネルに保たれた水により水和レベルを確認することは困難であった。全占有率にて3モルの水が存在することが現在考えられる（以下に詳細を示す）。
【０３６７】
定性的相対安定性研究を形態Aおよび形態Cに行った。
およそ1:1比の形態Aおよび形態Cを瑪瑙すり鉢にて一緒に軽く粉砕し、粉末パターンを得た。
表15  相対安定性実験
【表２２】
2010526105.tif 000053
【０３６８】
圧力条件は形態変化をもたらさなかった。
【０３６９】
実施例13：単一結晶X線回折研究
４つのサンプルについて単一結晶X線回折研究を行った。得られた構造分析体をこのセクションの残りについて供した。
表16  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩ヘミ2-メトキシエタノール溶媒和物、半水和物の単一結晶構造
【表２３】
2010526105.tif 000054
【０３７０】
構造溶液を直接的方法、w-1 = σ2(Fo2) + (0.0925P)2 + (20.0000P)（ここに、P = (Fo2+2Fc2)/3、異方性置換パラメータ、吸収補正なしである）の重量を有するF2にて完全マトリクス最小二乗法改変により得た。すべてのデータについて最終wR2 = {Σ[w(Fo2-Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]1/2} = 0.1621, すべてのデータおよび708パラメータについてFo > 4σ( Fo), S = 1.002を有する7471反射のF値にて従来のR1 = 0.0514。最終Δ/σ(最大) 0.005, Δ/σ(平均), 0.000。
表17  モノアセトニトリル溶媒和物、半水和物の単一結晶構造
【表２４】
2010526105.tif 000055
【０３７１】
構造溶液を直接的方法、w-1 = σ2(Fo2) + (0.1000P)2 + (0.0000P)（ここに、P = (Fo2+2Fc2)/3、異方性置換パラメータ、吸収補正なしである）の重量を有するF2にて完全マトリクス最小二乗法改変により得た。すべてのデータについて最終wR2 = {Σ[w(Fo2-Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]1/2} = 0.1808, すべてのデータおよび721パラメータについてFo > 4σ( Fo), S = 1.154を有する7073反射のF値にて従来のR1 = 0.0567。最終Δ/σ(最大) 0.003, Δ/σ(平均), 0.000。
表18  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩2.5水和物（形態A）の単一結晶構造
【表２５】
2010526105.tif 000056
【０３７２】
構造溶液を直接的方法、w-1 = σ2(Fo2) + (0.1000P)2 + (0.0000P)（ここに、P = (Fo2+2Fc2)/3、異方性置換パラメータ、吸収補正なしである）の重量を有するF2にて完全マトリクス最小二乗法改変により得た。すべてのデータについて最終wR2 = {Σ[w(Fo2-Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]1/2} = 0.2072, すべてのデータおよび678パラメータについてFo > 4σ( Fo), S = 1.493を有する4777反射のF値にて従来のR1 = 0.0636。最終Δ/σ(最大) 0.01, Δ/σ(平均), 0.001。
表19  [4-(6-フルオロ-7-メチルアミノ-2,4-ジオキソ-1,4-ジヒドロ-2H-キナゾリン-3-イル)-フェニル]-5-クロロ-チオフェン-2-イル-スルホニルウレアカリウム塩ヘミカリウム塩,水和物（形態C）の単一結晶構造
【表２６】
2010526105.tif 000057
【０３７３】
構造溶液を直接的方法、w-1 = σ2(Fo2) + (0.1500P)2 + (3.5000P)（ここに、P = (Fo2+2Fc2)/3、異方性置換パラメータ、吸収補正なしである）の重量を有するF2にて完全マトリクス最小二乗法改変により得た。すべてのデータについて最終wR2 = {Σ[w(Fo2-Fc2)2]/Σ[w(Fo2)2]1/2} = 0.2571, すべてのデータおよび368パラメータについてFo > 4σ( Fo), S = 1.069を有する2459反射のF値にて従来のR1 = 0.0778。最終Δ/σ(最大) 0.004, Δ/σ(平均), 0.000。+1.143と-0.685e.Å-3間の最終差マップ
【０３７４】
実施例14：再結晶による多形体形態Dカリウム塩の製造
1H NMR：ケミカルシフトにより塩形成を確認する。
【０３７５】
残留溶媒：水, IPA, THF.
【０３７６】
HPLCによる純度は98.8A%である。
【０３７７】
イオンクロマトグラフィー。酸：塩基比は1:0.89である。溶媒含有量を調節した場合、酸：塩基は1:1.0、すなわち単塩である。
【０３７８】
水性熱力学的溶解度。溶解度= 2.7mg/ml遊離塩基等価。飽和溶液のpH（25℃にて24時間の撹拌後）= 9.36。残渣のXRPDは新規XRPDパターンを示した。
方法：40容積のTHFを遊離酸100mgに室温にて加えた。次いでこれを50℃まで2時間加熱し、4℃にてゆっくりと冷却した。固体をろ過し、バキュームオーブン中25℃にて乾燥した。イオンクロマトグラフィーにより固体をモノカリウム塩と確認した。
【０３７９】
上記発明は例示および理解の正確さを目的としてある程度詳細に記載したが、当業者はいくつかの変化および改変が特許請求の範囲内で実施することができることを認識する。さらに、本明細書に記載の各参考文献はそれぞれそのまま引用される。
【図１】
2010526105.tif 000069
【図２ａ】
2010526105.tif 000070
【図２ｂ】
2010526105.tif 000071
【図３ａ】
2010526105.tif 000072
【図３ｂ】
2010526105.tif 000073
【図４】
2010526105.tif 000074
【図５】
2010526105.tif 000075
【図６】
2010526105.tif 000076
【図７】
2010526105.tif 000077
【図８】
2010526105.tif 000078
【図９】
2010526105.tif 000079
【図１０】
2010526105.tif 000080
【図１１−１】
2010526105.tif 000081
【図１１−２】
2010526105.tif 000082
【図１２ａ】
2010526105.tif 000083
【図１２ｂ】
2010526105.tif 000084
2010526105.tif 000085
【図１３−１】
2010526105.tif 000086
【図１３−２】
2010526105.tif 000087
【図１４】
2010526105.tif 000088
【図１５】
2010526105.tif 000089
【図１６】
2010526105.tif 000090
【図１７】
2010526105.tif 000091
【図１８】
2010526105.tif 000092
【図１９】
2010526105.tif 000093
【図２０ａ】
2010526105.tif 000094
【図２０ｂ】
2010526105.tif 000095
【図２１】
2010526105.tif 000096
【図２２】
2010526105.tif 000097
【図２３−１】
2010526105.tif 000098
【図２３−２】
2010526105.tif 000099
【図２４】
2010526105.tif 000100
【図２５】
2010526105.tif 000101
【図２６】
2010526105.tif 000102
【図２７】
2010526105.tif 000103
【図２８−１】
2010526105.tif 000104
【図２８−２】
2010526105.tif 000105
【図２９】
2010526105.tif 000106
【図３０】
2010526105.tif 000107
【図３１】
2010526105.tif 000108
【図３２−１】
2010526105.tif 000109
【図３２−２】
2010526105.tif 000110
【図３３】
2010526105.tif 000111
【図３４】
2010526105.tif 000112
【図３５】
2010526105.tif 000113
【図３６】
2010526105.tif 000114
【図３７】
2010526105.tif 000115
【図３８】
2010526105.tif 000116
【図３９】
2010526105.tif 000117
【図４０】
2010526105.tif 000118
【図４１−１】
2010526105.tif 000119
【図４１−２】
2010526105.tif 000120
【図４２】
2010526105.tif 000121
【図４３】
2010526105.tif 000122
【図４４】
2010526105.tif 000123
【図４５】
2010526105.tif 000124
【図４６−１】
2010526105.tif 000125
【図４６−２】
2010526105.tif 000126
【図４７】
2010526105.tif 000127
【図４８】
2010526105.tif 000128
【図４９】
2010526105.tif 000129
【図５０】
2010526105.tif 000130
【図５１−１】
2010526105.tif 000131
【図５１−２】
2010526105.tif 000132
【図５２】
2010526105.tif 000133
【図５３】
2010526105.tif 000134
【図５４】
2010526105.tif 000135
【図５５】
2010526105.tif 000136
【図５６−１】
2010526105.tif 000137
【図５６−２】
2010526105.tif 000138
【図５７】
2010526105.tif 000139
【図５８】
2010526105.tif 000140
【図５９】
2010526105.tif 000141
【図６０−１】
2010526105.tif 000142
【図６０−２】
2010526105.tif 000143
【図６１】
2010526105.tif 000144
【図６２−１】
2010526105.tif 000145
【図６２−２】
2010526105.tif 000146
【図６３】
2010526105.tif 000147
【図６４】
2010526105.tif 000148
【図６５−１】
2010526105.tif 000149
【図６５−２】
2010526105.tif 000150
【図６６】
2010526105.tif 000151
【図６７】
2010526105.tif 000152
【図６８−１】
2010526105.tif 000153
【図６８−２】
2010526105.tif 000154
【国際調査報告】
2010526105.tif 000155
2010526105.tif 000156
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