(57)【要約】これらは、ポリマー粒子類に薬理学的に活発な物質も恐らく組み込まれた構造体に使用可能な磁気金属酸化物のナノ粒子類を記述する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気ナノメータ粒子、二官能化合物で恐らく機能的、薬理学的に活発な分子を恐らく含んでいる重合体、かつ前記重合体が水不溶性の場合に界面活性剤の外部保護層、のものを含む構造体。
【請求項２】
前記薬学的に活発な分子が、存在時に重合体に接続される又はその中に分散している請求項１による構造体。
【請求項３】
前記ナノメータ粒子は、スピネルかつＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４タイプ、式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒの酸化物でナノメータ形状である請求項１の構造体。
【請求項４】
前記磁気ナノメータ粒子が、コバルトフェライト、マグネタイト及びマグヘマイトから選ばれる請求項３による構造体。
【請求項５】
前記二官能化合物は、チオール類、カルボン酸類、ヒドロキサム酸類、リン酸類、エルテル類及び末端位置（指定のω）で別の官能基を運ぶ脂肪族鎖を有するそれの塩類からから選ばれる請求項１による構造体。
【請求項６】
前記二官能基は下記一般式の化合物である請求項５による構造体：
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２
式中：
ｎは２〜２０の範囲の整数；
Ｒ１は次のものから選ばれる：ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＲ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＨ、ＳＲ；
Ｒ２は外側の基で、次のものから選ばれる：ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ；
Ｒは炭素数１〜６のアルキル基及びＫ、ＮａあるいはＬｉから選ばれるアルキル基又はアルカリ金属である。
【請求項７】
二官能基がエチル−１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエートである請求項６による構造体。
【請求項８】
前記重合体は、水溶性の重合体類又は界面活性剤によって安定した水不溶性の重合体類である請求項１〜７による構造体。
【請求項９】
前記重合体は、高分子電解質類、ポリペプチド類及び水溶性のタンパク質類であり；好ましくはブロック共重合体から選ばれた水溶性重合体、改質ポリエチレングルコース、改質多糖類、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質である請求項８による構造体。
【請求項１０】
前記重合体は、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリ酸無水物類、ポリオルトエステル類、ペプチド類、ポリアミンアミド類；又は例えばコレステロールのような不溶性有機分子であり；好ましくはポリエステル類とコレステロールである請求項８による構造体。
【請求項１１】
前記界面活性剤は下記の：高分子電解質類、ポリペプチド類及び水溶性タンパク質類；ブロック共重合体、改質ポリエチレングルコース、改質多糖類、リン脂質類、ポリアミンアミド類、球状タンパク質類から選ばれ；好ましくは人間の血清蛋白質及びプルロニックブロック共重合体である請求項１による構造体。
【請求項１２】
前記重合体は、下記のものから選ばれる請求項１１による構造体。
【化１】
2010514181.tif 000030
【化２】
2010514181.tif 000031
【化３】
2010514181.tif 000032
【化４】
2010514181.tif 000033
【化５】
2010514181.tif 000034
【化６】
2010514181.tif 000035
【化７】
2010514181.tif 000036
【化８】
2010514181.tif 000037
【化９】
2010514181.tif 000038
【化１０】
2010514181.tif 000039
式中、ｎは３〜３００であり、好ましくは１０〜１００である。
【請求項１３】
前記薬理学的に活発な分子は、抗腫瘍剤、抗菌性剤、抗炎症性剤、免疫調整剤、中枢神経系に作用する分子、あるいは診断検出の通常手段（例えば蛍光染色液）を備えたそれらの識別を可能にするために細胞に印を付けることができるのもの、から選ばれる請求項１〜１２による構造体。
【請求項１４】
式  ＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４で、式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒの適切に機能的なナノメータ形状である化合物。
【請求項１５】
コバルトフェライト、マグネタイト及びマグヘマイトから選ばれる請求項１による化合物。
【請求項１６】
前記ナノ粒子類は４〜２００ｎｍ、好ましくは１０〜７０ｎｍの範囲のサイズを有する請求項１４〜１６による化合物。
【請求項１７】
所望の金属塩が既知の容量のアルコールに添加され、その溶液は塩類の完全溶解化へ混合される間は加熱され、塩類の加水分解を促進するために適切な量の水を恐らく添加し、１５０℃以上の温度で数時間加熱され、その後静置冷却され、よって生じた懸濁液を集め、そしてそのように得られた粒子類は機能的である請求項１４〜１６によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１８】
冷却後、全ての開始材料が既に反応したものに同一量が再度添加され、反応は記述の方法によって再度行われ、そのサイクルが所望のサイズの粒子が得られるまで可変数回繰り返される請求項１７によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１９】
１８０℃での加熱保持時間の期間の終わりで、全ての開始材料が既に反応した生成物に同一量の生成物が添加され、温度は再び１８０℃に持っていかれ、それは３時間維持され、その後そのサイクルは所望のサイズを有する生成物が得られるまで可変回数繰り返される請求項１７によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項２０】
前記時間の期間において、生成物は１８０℃の温度で維持され、所望のサイズの粒子が得られるまで可変数延長される請求項１７によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項２１】
電子レンジの使用により加熱される請求項１７によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項２２】
請求項１７〜１９によるナノ粒子類の調製プロセスにより得られたマグネタイトナノ粒子類が酢酸環境内で酸化し、そしてその後機能化したマグヘマイトナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項２３】
前記機能化は、チオール類、カルボン酸類、ヒドロキサム酸類、リン酸類、又は末端位置でＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ３（式中、Ｒ３はアルキル基又はアルカリ金属であり、好ましくはＫ、ＮａあるいはＬｉである）から選ばれる別の官能基を運ぶ脂肪族鎖を有するそれの塩類から選ばれる二官能誘導体からなる請求項１４〜１６による化合物。
【請求項２４】
本発明によって前記二官能基が下記一般式の化合物である請求項２３による化合物：
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２
式中：
ｎは２〜２０の範囲の整数；
Ｒ１は次の基から選ばれ：ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ；
Ｒ２は次のものから選ばれ：；ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＲ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＨ、ＳＲ
式中、Ｒはアルキル基又はアルカリ金属であり、好ましくはＫ、ＮａあるいはＬｉである。
【請求項２５】
有機溶媒中にばらついたナノ粒子が、数時間還元温度で混合する間に好ましい結合剤で反応させ、その後、生成物は、抽出又は沈殿され、遠心機内で回転し分離され、そして適切な溶剤中で恐らく再分散される請求項２４による化合物の調製プロセス。
【請求項２６】
機能的になったナノ粒子類及び薬理学的に活発な分子は、水不溶性の重合体マトリックスに組み入れられ、この構造体が適切な界面活性剤で連続的かつ１工程でコーティングされている請求項１〜１３による構造体の調製プロセス。
【請求項２７】
少なくとも１０％量が水中で混和する有機溶媒は、磁性粒子類と恐らく薬剤とを溶解する「キャリヤー」とし使用される請求項２６による構造体の調製プロセス。
【請求項２８】
前記溶剤は、アセトン、ジエチレングリコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチルメチルケトン、ジメチルカーボネート、メタノール、エタノール、プロパノールからなる群から選ばれる請求項２７による構造体の調製プロセス。
【請求項２９】
５０〜３００ｎｍの範囲に平均直径を有する請求項１〜１３による構造体。
【請求項３０】
３０〜１００ｎｍの範囲に平均直径を有する請求項２９による構造体。
【請求項３１】
ナノメータ粒子がコバルトフェライトである請求項２９〜３０による構造体。
【請求項３２】
コバルトフェライト、ＰＬＧＡ及びブロック重合体から成るような構造体である請求項１〜１３による構造体。
【請求項３３】
機能的になったコバルトフェライトナノ粒子類を温熱療法の治療での使用。
【請求項３４】
前記コバルトフェライト粒子が請求項１７〜２１による調製プロセスにより生産される請求項３２の使用。
【請求項３５】
温熱療法の治療に有用な製薬組成の調製のための請求項１〜１３による構造体の使用。
【請求項３６】
前記構造体は水溶性である請求項３５による使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、ナノメータ粒子類、特に磁気特性を有する金属酸化物及びそれの薬理学分野での使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ナノ粒子は物体で３００ｎｍ以下の直径を持っている。近年、これらの材料の特有の化学・物理的性質のため科学分野及び技術分野で大きく興味がもたれた。
【０００３】
特に、磁気ナノ粒子類は、映像技術でのコントラスト媒体として診断セクター（磁気共鳴）で、磁気位置測定技術で、及び主として磁界分野による温熱療法治療のはっきり限定される治療法分野で、の使用のそれらのポテンシャル分野を有している。
【０００４】
これらの材料の主な特徴は、本質的に４つの要素にある：
−粒子の中央核の組成（それらは磁気特性を有する材料を含むはずである）；
−磁気中央核のサイズ（ナノメーター又はそれ未満のテンス（tens）のオーダーで生じる）
−生理学環境下での安定性
−生物学的適合性。
【０００５】
元素分析中での磁気ナノ粒子類の実際の有用性はそれらが媒体温度を上昇させる能力と関係があり、それらは外部電磁界で相互作用する時に制限される。
【０００６】
多くの特許が、水システム内で安定した懸濁液から成形されるかもしれない５〜５００ｎｍの範囲に直径を持っている複合粒子類を得るために生物学的適合材料でコーティングされた磁気ナノ粒子について論ずる。これは、米国特許第５４２７７６７号明細書、Ｋｒｅｓｓｅ；米国特許第２５４１０３９号明細書、Ｌｅｓｎｉａｋ；米国特許第６５４１０３９号明細書、Ｌｅｓｎｉａｋに見られる。
【０００７】
特別の注意が粒子の核を成形する金属酸化膜を得る方法に向けられ、これらは全て鉄酸化物を得ることに集中している。これは米国特許第４６７７０２７号明細書、Ｐｏｒａｔｈ；米国特許第５１６０７２５号明細書、Ｐｉｌｇｒｍ；米国特許第４３２９２４１号明細書、Ｍａｓｓａｒｔ；米国特許第４１０１４３５号明細書、Ｈａｓｅｇｓｗａに見られる。
【０００８】
引用された特許の全ての中で、たとえある場合にそれらが“金属酸化膜”又は“他の金属元素でドープされた鉄酸化物”と一般に呼ばれても、前述の例は単にはっきり限定してそれらの様々な形状の鉄酸化物を参照し、そして他の種類の金属酸化膜と関係する温熱療法の作用の場合は引用されない。
【０００９】
一般に、これらのナノ粒子の酸化物は低効率の温熱療法を有し、よってそれは治療結果を得るためにそれの多量の導入を要求される。
【００１０】
更に、これらは広い一連の特許であり、異なる方法によって磁気粒子類のために様々な種類のコーティング、安定器及び保護を得る方法に関係がある。これらは、米国特許第４２８０９１８号明細書、Ｈｏｍｏｌａ；米国特許第６５７６２２１号明細書、Ｋｒｅｓｓｅ；米国特許第４４５２７７３号明細書、Ｍｏｌｄａｙ；米国特許第４８２７９４５号明細書、Ｇｒｏｍａｎ；米国特許第５５４５３９５号明細書、Ｔｏｕｒｎｉｅｒ；欧州特許第０２７２０９１号明細書、Ｅｌｅｙに見られる。
【００１１】
内部に薬理学的に活発な生成物を組込む重合体ナノ粒子類の生成品の一連の異なる技術が記述される；これらの技術は４つのクラスでグループ化されるかもしれない：
ａ）水に不溶性及び水と混和する溶剤において可溶性である重合体中の薬剤トラッピング(trapping)技術。
ｂ）ナノ粒子類の化成後にタンパク質又は重合体が不溶性である溶剤で希釈し、適切な結合剤を有するナノ粒子構造体の安定化及び「沈殿する」薬剤の除去をする、水に溶解するタンパク質又は重合体を備えた（水溶性）薬剤のコアセルベーション（Coacervation）技術。
ｃ）粒子類のサイズをナノメータなレベルにするために溶剤の除去後に続けて、マイクロメーター粒子類の化成に結びつく、界面活性剤存在下での乳化による（水溶性又は水不溶性）薬剤の組み入れ技術。
ｄ）粒子類のサイズをナノメータなレベルにするために溶剤の除去後に続けて、マイクロメーター粒子類の化成に結びつく、タンパク質存在下での乳化による（水溶性又は水不溶性）薬剤の組み入れ技術。
【００１２】
各々その特定のバージョンを有するそのような多くの方法の記述において、使用に適したサイズ（一般に１００〜３００ｎｍ範囲内）、制限された粒度分布及び生理学環境において安定しているままである能力を有する所望の生成物を得るのに遭遇した障害は既に表記されていることは注目されるかもしれない。
【００１３】
熟慮された技術を考慮に入れて、次の課題は注目されるかもしれない：
【００１４】
−水に不溶性及び適切な有機溶媒に可溶性である重合体における「反応性物質」のトラッピング技術は、サイズが主として重合体と薬剤の濃度及び溶剤／水希釈比率によって決定される「単純な」ナノ粒子の化成に結びつく。主な課題は、この方法で得られたナノメータ粒子類は水中で安定しているが、しかし生理学溶液及びそれのバイオ医学分野においての使用で既に不安定であり、よってほとんど受理可能でない。
【００１５】
−ナノ粒子類の化成後に溶剤で希釈し、適切な結合剤を有するナノ粒子構造体の安定化及び「沈殿する」溶剤の除去には水に不溶性の生成物に明らかに使用できない、水に溶解するタンパク質を有する（水溶性）薬剤のコアセルベーション技術。他方では、ナノ粒子システムを使用するという利点は、水環境内において既に可溶性の生成物のために縮小されるからであり、これらの反応性物質もナノ粒子システムで得られたものへの同様の作用で直接実施されるかもしれないからである。
【００１６】
−界面活性剤存在下での乳化技術は、使用された濃度で人間の有機体との相容性を持っている十分に小さなミセルを成形する能力をほとんど組み合わせることができない、乳化システムの課題を常に表示する。
【００１７】
−タンパク質存在下での乳化による（水溶性又は水不溶性）薬剤の組み入れ技術は、生産的なタイプの施工に関する限り大きな技術的な障害を表示する。これらの場合での乳化は非常に困難で、かつ低工業生産性な複雑な技術の使用を強いられ、それで非常に高価である（例えば高圧乳化技術）。
【００１８】
上述されたものに照らして、高い温熱療法効率、かつ磁気システムのための組み込み方法及び薬学法則を有するナノ粒子磁気酸化物を持つ必要は明白であり、更に安定していて生物学上適合性を有する間は温熱療法・薬学の視点から見て有効である構造体の調製に結びつく。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１９】
【特許文献１】米国特許第５４２７７６７号明細書
【特許文献２】米国特許第２５４１０３９号明細書
【特許文献３】米国特許第６５４１０３９号明細書
【特許文献４】米国特許第４６７７０２７号明細書
【特許文献５】米国特許第５１６０７２５号明細書
【特許文献６】米国特許第４３２９２４１号明細書
【特許文献７】米国特許第４１０１４３５号明細書
【特許文献８】米国特許第４２８０９１８号明細書
【特許文献９】米国特許第６５７６２２１号明細書
【特許文献１０】米国特許第４４５２７７３号明細書
【特許文献１１】米国特許第４８２７９４５号明細書
【特許文献１２】米国特許第５５４５３９５号明細書
【特許文献１３】欧州特許第０２７２０９１号明細書
【特許文献１４】国際公開第２００７／０７７２４０号パンフレット（ＰＣＴ／ＥＰ２００７／０５００３６）
【非特許文献】
【００２０】
【非特許文献１】Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｒａｐｉｄ  Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ，２００２年、２３、Ｎｏ．５／６  ３３２−３５５頁
【非特許文献２】Ｉ．Ｂｒｉｇｇｅｒ、Ｃ．Ｄｕｂｅｒｎｅｔ、Ｐ．Ｃｏｕｖｒｅｕｒ、癌治療及び診断中のナノ粒子、Ａｄｖ．Ｄｅｌ  Ｒｅｖ．，２００２年、５４、６３１．
【図面の簡単な説明】
【００２１】
【図１】機能的になった粒子の温熱療法効率及び対応する最終構造体の比較で、前記効率はΔＴ（℃）として表記される。
【発明を実施するための形態】
【００２２】
本発明は、磁気金属酸化ナノメータ粒子類及び以下から成る構造体：前記磁気ナノメータ粒子で、二官能化合物で恐らく機能的で、薬理学的に活発な分子を恐らく含んでいる重合体であり、かつ前記重合体が水不溶性の場合に界面活性剤の外部保護層、及びそれの温熱療法処置での使用、に関する。
【００２３】
次のものを含む構造体のおかげで前述の課題を克服することを本発明が可能にする；磁気ナノメータ粒子で、二官能化合物を含んで恐らく機能的で、薬理学的に活発な分子を恐らく含んでいる重合体で、前記重合体が水不溶性の場合に界面活性剤の外部保護層である。
【００２４】
現時点で重合体に接続することができる又はその中で分散することができるとき、上述の薬学的に活発な分子と言える。
【００２５】
発明によるナノメータな粒子類は、スピネルかつＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４タイプ（式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒ）の酸化物でナノメータ形状である。
【００２６】
前述のスピネル中で、コバルトフェライトが高い温熱療法の効率を持していることは思いかけず見出された。
【００２７】
他のスピネル及び鉄酸化物の中で、本発明に記述された方法によって調製されているコントロールされたサイズのマグネタイト及びマグヘマイトは、文献に記述された同様の生成物より良い温熱療法の効率を持っていることは思いかけず発見された。
【００２８】
発明によって意図される二官能化合物は：チオール類、カルボン酸類、ヒドロキサム酸類、リン酸類、エルテル類及び末端位置（指定のω）で別の官能基を運ぶ脂肪族鎖を有するそれの塩類。
【００２９】
より明確には、二官能化合物は下記一般式の化合物である：
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２
式中：
ｎは２〜２０の範囲の整数；
Ｒ１は次のものから選ばれる：ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＲ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＨ、ＳＲ；
Ｒ２は外側の基で、次のものから選ばれる：ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ；
Ｒはアルキル基又はアルカリ金属である。
【００３０】
好ましいアルカリ金属はＫ、ＮａあるいはＬｉであり、一方、好ましいアルキル基は炭素数１〜６のアルキル基であり、より好ましくはエチル基である。
【００３１】
上述の前記二官能基の中でエチル−１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエートが特に好ましい。
【００３２】
構造体を構成する重合体は、水溶性の重合体類又は界面活性剤によって安定した水不溶性の重合体類で出来ている。
【００３３】
水溶性の重合体類は発明によって例えば、高分子電解質類、ポリペプチド類及び水溶性のタンパク質類であり；ブロック共重合体から選ばれた水溶性重合体、改質ポリエチレングルコース、改質多糖類、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質が好ましい。
【００３４】
不溶性の重合体類は、例えば、次の中から選ばれ：ポリエステル類、ポリアミド類、ポリ酸無水物類、ポリオルトエステル類、ペプチド類、ポリアミンアミド類；あるいは、例えばコレステロールのような不溶性有機分子；ポリエステル類とコレステロールが好ましい。
【００３５】
発明による界面活性剤は次のもので構わない：高分子電解質類、ポリペプチド類及び水溶性タンパク質類；ブロック共重合体、改質ポリエチレングルコース、改質多糖類、リン脂質類、ポリアミンアミド類、球状タンパク質類；好ましくは人間の血清蛋白質及びプルロニック（ｐｌｕｒｏｎｉｃｓ）ブロック共重合体である。
【００３６】
重合体類は公知のもの、あるいは、例えば、非特許文献１で記述されるような室温で数時間から数日の時間を含む、第一級モノアミン類やビスアクリルアミン類を備えた第二級ジアミン類の重付加でのような技術の公知の方法によって容易に得ることができる。
【００３７】
発明による水溶性で界面活性剤の両方を備えた重合体類の例である：
【００３８】
【化１】
2010514181.tif 000002
【００３９】
【化２】
2010514181.tif 000003
【００４０】
【化３】
2010514181.tif 000004
【００４１】
【化４】
2010514181.tif 000005
【００４２】
【化５】
2010514181.tif 000006
【００４３】
【化６】
2010514181.tif 000007
【００４４】
【化７】
2010514181.tif 000008
【００４５】
【化８】
2010514181.tif 000009
【００４６】
【化９】
2010514181.tif 000010
【００４７】
【化１０】
2010514181.tif 000011
【００４８】
式中、ｎは、３〜３００であり、好ましくは１０〜１００である。
【００４９】
発明によって薬理学的に活発な分子は、様々な治療、例えば抗腫瘍剤（アントラサイクリンのような）、抗菌性剤、抗炎症性剤、免疫調整剤、中枢神経系などに作用する分子、あるいは診断検出の通常手段（例えば蛍光染色液）を備えたそれらの識別を可能にするために細胞に印を付けることができるのもの、の中で通常生物学上活発な分子が使用される。
【００５０】
本発明に記述された構造体の調製方法は非常に柔軟である。
【００５１】
更に、それらのサイズのコントロール可能性及びそれによるそれらの温熱療法特性のおかげで、本発明による磁気ナノ粒子は、非常に柔軟でかつ低濃度の磁気ナノ粒子でさえ活発である生物学的適合ナノ粒子構造体の調製に特に適している。
【００５２】
これは確かに全ての潜在的なバイオ医学利用での長所である。構造体が界面活性剤として使用される親水性重合体類に基づく時に、薬理学的に活発な生成物に関して３００％を超える界面活性剤量の使用が要求されることが公知であり；本発明によるナノ粒子の使用によって、悪評高い貧弱な生物学的適合性を有する界面活性剤量は相当減少されるかもしれない。
【００５３】
特に、コバルトフェライトに関して、それは思いかけず見出され、均等なサイズ、それは鉄酸化物類よりおよそ１桁以上の温熱療法効率を有しており；更に、文献に記述された鉄酸化物類で生じるものとは対照的に、コバルトフェライトの物理的に不動のナノ粒子の温熱療法特性は、流動性マトリックス中で分散した材料によって異ならない。これは、それらがその循環障害を示す細胞外マトリックス内あるいは細胞質ゾルマトリックス内にある時により効率的になる。
【００５４】
１０〜１０００ｋＨｚ間、好ましくは５０〜５００ｋＨｚ間の範囲に周波数を持っている電磁波で照射された時、コバルトフェライトナノ粒子類は均等なナノ粒子サイズを有する鉄酸化物類（更にＣｏ、Ｎｉ又は他の金属元素の不純物でドープされた）に関してはるかに良い温熱療法行為を行う。前述の周波数では、私たちが調製したマグネタイトとマグヘマイトの粒子は更に文献に記述された当量より良い温熱療法効率を示した。
【００５５】
発明による磁気ナノ粒子は既知のプロセス、例えば文献に広く記述されたポリオールプロセス、簡潔には、高温での作業を可能にする高沸点アルコールを使用し、そして錯体になることによって、それの成長を抑制して成形される粒子が導かれるプロセスによって調製されてもよい。
【００５６】
通常は、所望の金属前駆体（好ましくは、酢酸塩類、炭酸塩類、硫酸塩類、シュウ酸塩類、塩化物類）は、既知の容量のアルコール（例えば、ジエチレングリコール、ＤＥＧ）に添加される。その後、溶液は前駆体の完全可溶化へ混合する間は加熱され、前駆体の加水分解を促進するために適切な量の水の添加可能であり、それは１５０℃以上の温度で数時間加熱され、そしてその後静置冷却され、よって制限された粒度分布を備えた単分散ナノ粒子類の安定した懸濁液が得られる。
【００５７】
更に、コバルトフェライトの温熱療法の効能は、再生産可能な方法でナノ粒子類の粒度調整することが可能な、新しい合成方法で生じるマグネタイト又はマグヘマイトよりナノ粒子の粒度にもっとはるかに依存するゆえに、よって、それの温熱療法の効能は設計されており、そして更に本発明の一部でもある。
【００５８】
粒度調整は、コバルトフェライトに代わる生成物を得ることを可能にするマグネタイトとマグヘマイトの合成において大きな利点を更にもたらし、また温熱療法の視点から見たそれらの当量より高効率である。
【００５９】
新しい合成方法は、常に懸濁液中に得られる磁気ナノ粒子の粒度調整（したがって温熱療法）を許可することができ、下記に記載される。
【００６０】
連続プロセス
この場合の手順は、ポリオールプロセスのために上述されるように行なわれるが、しかし合成は予め合成されたナノ粒子から成る“プライマー”の付加（試薬と等モル量）で行われる。このように、それらが合成の初めに導入したよりも大きなサイズを有する磁気ナノ粒子が反応の終わりに得られる。
【００６１】
実際上、最初の調製のための手順はポリオールプロセスに関して行なわれ；続いて、新たな反応は最初と同じ状態で、既に使用されたものに同一量の全ての開始材料と最初の反応から得られた生成物の添加で実行される。したがって得られた磁気ナノ粒子は（それは２つの部分があり、合成の初めに導入したそれらに関してより大きなサイズを有している）、次の反応のために“プライマー”として再び使用されてもよい。サイクルは、所望のサイズを示す粒子が得られるまで不特定の回数が繰り返されてもよい。
【００６２】
部分連続置換プロセス
実際上、最初の合成はポリオールプロセスによって行なわれるが、しかし、１８０℃での加熱保持期間の終わりで生成物は冷却されず、むしろ２倍のサイズのフラスコ内に注がれ、全ての開始材料は既に反応した生成物に同一量の生成物が入り込む。温度は再び１８０℃に持っていかれ、それは３時間維持され、その後そのサイクルは所望のサイズを有する生成物が得られるまで回数を重ね繰り返される。
【００６３】
成長過程
この場合、その合成は上述されたポリオールプロセスによって行なわれるが、しかし生成物が１８０℃の温度で維持される期間は、不定時間延長される。よって、生成物は得られ、それらの大きさは、温度持続の時間に依存する。
【００６４】
更に、磁気ナノ粒子類は上述されたポリオールプロセスに似ているプロセスによって更に調製されてもかまわず、反応時間をかなり減少させことやサイズと形態をより良くコントロールすることを可能にするもっぱら電子レンジ中だけで加熱することは実行されるだろう。
【００６５】
これらの調製の技術を用いて、上述されたプロセスの更なる長所であるに違いないナノ粒子類のステチオメトリー（stechiometry）が修正されてもよい：例えば、マグヘマイトは、前プロセスのうちの１つ、非常に長時間とは言え当然生じる酸化プロセスを加速することによって、酢酸酸化環境中のコントロールされた温度でそれの酸化によって得られたマグネタイトから生産されてもよい。この場合、磁気ナノ粒子類の粒度調整は、前述された方法のうちの１つによるマグネタイト前駆体の粒度調整を実行する間接的なやり方で行なわれる。
【００６６】
記述された方法によって得られたナノ粒子コバルトフェライト、マグネタイト及びマグヘマイトは、ＤＬＳ（マルバーン社製（Ｍａｌｖｅｒｎ）  ゼータサイザー（Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ）  ナノ−Ｓ）を用いて粒子サイズがコントロールされた。
【００６７】
したがって得られた、ナノ粒子類は４〜２００ｎｍ、好ましくは１０〜７０ｎｍの範囲のサイズを有する。
【００６８】
ナノ粒子類の機能化は既知の方法、又は引用文献１４に記述されたように、つまり、それの表面をコーティングするために上記で定義されるようなナノ粒子類を備えたエタノール中に溶解された二官能誘導体を反応させることによって得られる。
【００６９】
数時間還元温度で混合する間に選択した結合剤で有機溶媒（例えばエチレングリコール）中にばらついたナノ粒子を反応させることにより調製プロセスが生じる。その後、生成物は、特定の溶剤、例えば、アセトンを用いた抽出によって恐らく分離又は沈殿され、遠心機内で回転し、分離されそして適切な溶剤中で恐らく再分散される。
【００７０】
前述された重合構造体は、それの調製のために使用された重合体のタイプに依存する異なる特性を有している。
【００７１】
特に、重合体は水において不溶性又は可溶性かもしれない；そして発明による構造体の合成でのそれらの使用は、下記に報告される。
【００７２】
水不溶性重合体に基づく構造体
それらは磁気ナノ粒子類で、前述されるように機能的で、薬理学的に活動的な薬剤と結合し、前述で定義されたように、水不溶性重合体に組み入れられ、上述で定義されたように順に界面活性剤によって安定されるのである。
【００７３】
発明によって界面活性剤は次のとおりかもしれない：高分子電解質、ポリペプチド及び水溶性タンパク質；ブロック共重合体から選ばれた界面活性剤、改質ポリエチレングルコース類、改質多糖類、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質が好ましい。発明によってこれら構造体の調製のプロセスは連続的で、水不溶性ポリマーマトリクス中の磁気ナノ粒子類を取り込み単一ステッププロセス及び適した界面活性剤を有するこの構造体のコーティングである。
【００７４】
その方法は、水（界面活性剤は予めその中で溶解される）と、上述の様に機能的なった磁気ナノ粒子類及び予め可溶性になっているポリマーマトリックスと共に混和された有機溶剤（１０％を越える程度まで）との使用を意味する。その後、２つの液体はコントロールされたサイズを成形する相中で予め可溶性になった成分の自己集合を得るために適切な状態で混合される。
【００７５】
構造体中の薬剤の取り込みが、水中又は有機溶媒中での可溶化による集合ステップで生じる。この方法で、多数の薬理学的に活発な種は構造体増加に導入されてもよい。
【００７６】
この方法は、９０〜９９％の間の範囲の収率を備えた最終生産物を得ることを可能にし、構造体の温熱療法の効率は予期されず、よって集合したものは開始無機粒子のものに似ている。
【００７７】
構造体の平均直径は５０〜３００ｎｍの間の範囲であり、そして恐らく本薬剤の濃度と磁気粒子の濃度との間の比率は容易に変動するかもしれない。
【００７８】
磁気粒子と薬剤と関係は密接で、外部電磁界を備えた磁気ナノ粒子の相互作用によって引き起こされた熱効果によって薬剤のコントロールされた放出を得ることを可能にする。
【００７９】
この方法は、一方で磁気温熱療法が得られるかもしれず、また他方、薬理学的に活発な種を備えた共に作用する効能を得られるかもしれない。
【００８０】
薬剤に関しての変動し易いパーセンテージでの磁気粒子の存在は、温熱療法の効能、つまり特定の病理学が扱われるべき最も示された方法で厳密に薬学効能を増強することを可能にする。
【００８１】
生じる構造体は、生理学溶液環境において安定していて、よって治療使用に適していることが分かる。
【００８２】
水溶性重合体に基づいた構造体：
それらは磁気ナノ粒子類で、前述されるように機能的で、薬理学的に活動的な薬剤とおそらく結合し、水溶性重合体内あるいは又は上記で定義されるような界面活性剤内に組み入れられるのである。
【００８３】
発明によってプロセスは、磁性粒子類と薬剤とを溶解する「キャリヤー」として、１０％を越える程度まで水中で混和する有機溶媒を意味する。
【００８４】
その方法は、水（水溶性重合体は予めその中で溶解される）と、予め可溶性になった機能的になった磁気ナノ粒子類と水とが共に混和した液体（１０％を超える程度まで）との使用を意味する。その後、２つの液体はコントロールされたサイズを成形するステップで予め可溶性になった成分の自己集合を得るために適切な状態で混合される。
【００８５】
構造体中の薬剤の取り込みが、水中又は有機溶媒中での可溶化による集合ステップで生じる。この方法で、多数の薬理学的に活発な種は構造体増加に導入されてもよく、また薬剤濃度と磁性粒子濃度との比率を容易に変更してもよい。
【００８６】
この方法では、構造物は３０〜１００ｎｍの間の平均直径を持し、そして非常に制限された粒度分布（ポリ分散指数ＰＤＩ＝０．１０−０．１５）を得られるかもしれず、ところが、より広いポリ分散指数（約０．２５）で約２００ｎｍのサイズを有する文献に記載の方法（より複雑で、かつほとんど計量できない方法）によって粒子が得られる。この方法は８０〜９８％の範囲の収率を有する最終生成物を得ることを可能にし、構造体の温熱療法効率は予期できず、よって組み合わせたのは開始無機粒子のもの似ている。
【００８７】
生じる構造体は、生理学溶液環境において安定していて、よって治療使用に適していることが分かる。
【００８８】
そのような小さな構成体、均一分散及び生理学環境での安定を得る可能性は、粒子が扱われる体内領域でよりよく拡散するかもしれないので、治療利用の可能性の大きな利点を表わし、免疫系が検知してそして排出するのがより難しく、かつより容易に標的細胞内に組込まれる（非特許文献２）。
【００８９】
合成されたナノ粒子類、機能的になったナノ粒子類及び上記で定義されるような構造体類のための全面的なデータは表１中で述べられ、それは以下のように細分される：
表１（ａ）及び表１（ｂ）：磁気粒子類；
表１（ｃ）：機能的になった磁気粒子類；
表１（ｄ）：重合体コーティングされた構造体類。
【００９０】
表２中では、生じる粒子のサイズが発明によるプロセスで述べられ、一方、対応する温熱療法の効能が表３中で述べられている。機能的になったナノ粒子類の全面的なデータは表４中で述べられ、開始生成物、機能化のタイプと前駆体の温熱療法効能（ΔＴとして表現）及び同測定状態の最終生産物が示される。
【００９１】
図１から、構造体の温熱療法効能が前駆体のものに常に似ていることは明白である。
【００９２】
試料の結晶構造は、フィリップスＸ’ｐｅｒｔ  プロ回折計（Ｃｕ  Ｋａ放射）の５秒で０．０５°（２θ）の走査範囲を備えた１０〜７０°の範囲で像を記録するＸ線回折（ＸＲＤ）によって識別された。微結晶のサイズはシェレル方法の使用による回折ピークによって決定された。
【００９３】
したがって、試料は様々な媒体中で分散しており、そしてアメリサーム（Ａｍｅｒｉｔｈｅｒｍ）製の振動磁界放射ユニット  ノバスター（Ｎｏｖａｓｔａｒ）を５Ｗから５Ｋｗで使用し、試料は温熱療法テストを受けて特徴づけられた（非機能的粒子、機能的粒子、最終構造体）。そのテストは、適切な溶剤中で試料がばらついて完全に満たされている０．３０ｍｌ容量のアルミナるつぼを使用し、１７０ｋＨｚの電磁界を備え、かつ２１ｋＡ／ｍ２の磁界強度を持つ断熱状態で行なわれた。分散媒体中の試料濃度（金属酸化膜中の濃度として表現）は、０．１％〜３％の範囲にある。
【００９４】
分散の初期温度と最終温度はＦＬＩＲ  Ｅ６５  サーモカメラによって測定された。        
【実施例】
【００９５】
発明をよりよく例証する次の例が報告される。
【００９６】
（実施例１）
既知のプロセス（ポリオールプロセス）によるナノメータなコバルトフェライトの調製。
【００９７】
生成物式：ＮＦｅＣｏ３１
使用した試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
【００９８】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー(blade stirrer)、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器(bubble condenser)、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは可溶化ステップ（時間：１時間）で１１０℃の温度に持っていかれる。続いて、温度は１８０℃に昇温され、その後システムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、黒い懸濁液の化成に結びつく。
【００９９】
（実施例２）
既知のプロセス（ポリオールプロセス）によるナノメータなマグネタイトの調製。
【０１００】
生成物式：Ｆｅ７４
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ比率＝２：１
３０．３２ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（７％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝２．１２２ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％のＦｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
【０１０１】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、還流と蒸留の２方法のシステムを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは安定化ステップで１２０℃の温度に持っていかれ、そのような温度で１時間維持される。続いて、混合物は蒸留ステップを維持する１８０℃に加熱される。１８０℃の内部温度に到達するとシステムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、褐色の懸濁液の化成に結びつく。
【０１０２】
（実施例３）
既知のプロセス（ポリオールプロセス）によるナノメータな混合ＦｅＩＩＩ、ＦｅＩＩ、Ｎｉスピネルの調製。
【０１０３】
生成物式：ＦｅＤｏＮｉ０３
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３    ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）２    ＭＷ＝１７３．９３ｇ／モル
Ｎｉ（ＣＨ３ＣＯＯ）２    ＭＷ＝１７６．７８ｇ／モル
Ｆｅ                      ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
Ｎｉ                      ＭＷ＝５８．６９ｇ／モル
ＤＥＧ                    Ｗ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ：Ｎｉ比率＝８：３：１
２２．３４ｇのＦｅ（Ａｃ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．４６８ｇ＝８０ミリモル
２３.９４ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（Ｃｏ中で７％ｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝１．６７５ｇ＝３０ミリモル
１.７７ｇのＮｉ（Ａｃ）２
Ｎｉ＝０．５８８ｇ＝１０ミリモル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
【０１０４】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、還流と蒸留の２方法のシステムを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは安定化ステップで１１０℃の温度に持っていかれ、そのような温度で１時間維持される。続いて、混合物は蒸留ステップを維持する１８０℃に加熱される。１８０℃の内部温度に到達するとシステムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、褐色の懸濁液の化成に結びつく。
【０１０５】
（実施例４）
本発明による連続工程によるナノメータなコバルトフェライトの調製。
【０１０６】
生成物式：ＮＦｅＣｏ３６  ステージ１（生成物式：ＮＦｅＣｏ３５）
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３           ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（ＮＦｅＣｏ３１） ＭＷ＝２３４、６２ｇ／モル
Ｃｏ                             ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                             ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                           ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
２８７ｇのＮＦｅＣｏ３１
【０１０７】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは可溶化ステップ（時間：１時間）で１１０℃の温度に持っていかれる。続いて、温度は１８０℃に昇温され、その後システムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、黒い懸濁液の化成に結びつく。５７０ｇの生成物が得られた。
【０１０８】
ステップ２（生成物式：ＮＦｅＣｏ３６）
試薬明細：上記と同様
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ、比率＝２：１
１９．０６ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝４．５１８ｇ＝０．０７６モル
４２．８４ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝８．５６８ｇ＝０．１５４モル
５３８ｇのＤＥＧ
５７０ｇのＮＦｅＣｏ＿３５
【０１０９】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは可溶化ステップ（時間：１時間）で１１０℃の温度に持っていかれる。続いて、温度は１８０℃に昇温され、その後システムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、黒い懸濁液の化成に結びつく。１１０５ｇの生成物が得られた。
【０１１０】
（実施例５）
本発明による連続プロセスを備えたナノメータなマグネタイト生成物式Ｆｅ７６の調製。
【０１１１】
ステージ１（生成物式Ｆｅ７５）
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３    ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）２    ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｆｅ３Ｏ４（Ｆｅ７４）    ＭＷ＝２３１．５３ｇ／モル
Ｆｅ                      ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                    ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ比率＝２：１
３０．３２ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（７％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝２．１２２ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
２７９ｇのＦｅ７４
【０１１２】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、還流と蒸留の２方法のシステムを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは安定化ステップで１２０℃の温度に持っていかれ、そのような温度で１時間維持される。続いて、混合物は蒸留ステップを維持する１８０℃に加熱される。１８０℃の内部温度に到達するとシステムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、褐色の懸濁液の化成に結びつく。
【０１１３】
ステージ２（生成物式：Ｆｅ７６）
試薬明細：上記と同様
試薬：
ＦｅＩＩＩ：ＦｅＩＩ比率＝２：１
６０．６４ｇのＦｅ（Ａｃ）２溶液（７％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩ）＝４．２４４ｇ＝０．０７６モル
４２．８４ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ.２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝８．５６８ｇ＝０．１５４モル
５３８．０８ｇのＤＥＧ
５５２ｇのＦｅ７５
【０１１４】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、還流と蒸留の２方法のシステムを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは安定化ステップで１２０℃の温度に持っていかれ、そのような温度で１時間維持される。続いて、混合物は蒸留ステップを維持する１８０℃に加熱される。１８０℃の内部温度に到達するとシステムは３時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、褐色の懸濁液の化成に結びつく。
【０１１５】
総収量：１１１３ｇ。
【０１１６】
（実施例６）
本発明による部分連続置換の方法を備えたコバルトフェライトの調製プロセス。
【０１１７】
生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３
ステージ１（生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ１）
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３           ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（ＮＦｅＣｏ３１） ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
Ｃｏ                             ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                             ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                           ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ.２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
２８５ｇのＮＦｅＣｏ＿３１
【０１１８】
合成：
１リットルの４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。酢酸コバルト及び酢酸鉄は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれ、そして前反応でまだ温かいＮＦｅＣｏ３１が添加される。温度は１８０℃に持っていかれ、システムは３時間還流される。５７５ｇの生成物が得られた。
【０１１９】
ステージ２（生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ２）
試薬明細：上記と同様
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
１９．０６ｇのＣｏ（Ａｃ）２・Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝４．５１８ｇ＝０．０７６モル
４２．８４ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝８．５６８ｇ＝０．１５４モル
５３８ｇのＤＥＧ
５７５ｇのＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ１
【０１２０】
合成：
２リットルの４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。酢酸コバルト及び酢酸鉄は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれ、そして前反応でまだ温かいＮｆｅＣｏＣｏｎｔ＿３１Ｂ１が添加される。温度は１８０℃に持っていかれ、システムは３時間還流される。１１０５ｇの生成物が得られた。
【０１２１】
ステージ３（生成物式：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３）
試薬明細：上記と同様
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
３８．１２ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝９．０３６ｇ＝０．１５２モル
８５．６８ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ．２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝１７.１３６ｇ＝０．３０８モル
１０７６ｇのＤＥＧ
１１０５ｇのＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ２
【０１２２】
合成：
５リットルの４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。酢酸コバルト及び酢酸鉄は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれ、そして前反応でまだ温かいＮＦｅＣｏＣｏｎｔ＿３１Ｂ２が添加される。温度は１８０℃に持っていかれ、システムは３時間還流される。２２１０ｇの生成物が得られた。
【０１２３】
（実施例７）
本発明による成長プロセスを備えたナノメータなコバルトフェライトの調製。
【０１２４】
生成物式：ＮＡＭＡ０６  ６０２
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３           ＭＷ２３２．９８＝ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・Ｈ２Ｏ   ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                             ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                             ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                           ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ.２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
【０１２５】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは可溶化ステップ（時間：１時間）で１１０℃の温度に持っていかれる。続いて、温度は１８０℃に昇温され、その後システムは５時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、黒い懸濁液の化成に結びつく。
【０１２６】
総収量：２８２ｇ。
【０１２７】
（実施例８）
本発明による成長プロセスを備えたナノメータなコバルトフェライトの調製。
【０１２８】
生成物式：ＮＡＭＡ０６  ６０１
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３                  ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・Ｈ２Ｏ          ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                                    ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                                    ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                                  ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ.２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
【０１２９】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは可溶化ステップ（時間：１時間）で１１０℃の温度に持っていかれる。続いて、温度は１８０℃に昇温され、その後システムは９時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、黒い懸濁液の化成に結びつく。
【０１３０】
総収量：２８０ｇ。
【０１３１】
（実施例９）
本発明による成長プロセスを備えたナノメータなコバルトフェライトの調製。
【０１３２】
生成物式：ＮｆｅＣｏ６６
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３           ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・Ｈ２Ｏ   ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                             ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                             ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                           ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
９．５３ｇのＣｏ（Ａｃ）２・Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．２５９ｇ＝０．０３８モル
２１．４２ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（パスタ形状；ｃ.２０％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．２８４ｇ＝０．０７７モル
２６９．０４ｇのＤＥＧ
【０１３３】
合成：
４ッ口フラスコは、ブレードスターラー、蒸留を可能にするためのバルブを備えたバブル凝縮器、プローブ及びストッパー（追加首）を装備している。試薬は反応フラスコ内にＤＥＧと共に置かれる。システムは可溶化ステップ（時間：１時間）で１１０℃の温度に持っていかれる。続いて、温度は１８０℃に昇温され、その後システムは２４時間還流される。混合間に行なわれたプロセスは、黒い懸濁液の化成に結びつく。
【０１３４】
総収量：２８０ｇ。
【０１３５】
（実施例１０）
本発明によるマイクロ波加熱を備えたコバルトフェライトの調製プロセス。
【０１３６】
生成物式：ＮＦｅＣｏＭＷ０１
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３           ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・Ｈ２Ｏ   ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                             ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                             ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ                           ＭＷ＝１０６．１２ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
１１．１０ｇのＣｏ（Ａｃ）２・４Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．６３２ｇ＝０．０４４７モル
１９．２３ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（粉末形状；ｃ.２６％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．９９８ｇ＝０．０８９５モル
３１９.６７ｇのＤＥＧ
【０１３７】
合成：
全試薬は５００ｍｌの１ッ口フラスコ内に置かれる。それはバブル凝縮器を装備している。フラスコは、バブル凝縮器外側と同様なのを維持するマイクロ波チャンバー内に置かれる。粉末は還流下で維持される７分間照射される。
【０１３８】
（実施例１１）
本発明によるマイクロ波加熱を備えたコバルトフェライトの調製プロセス。
【０１３９】
生成物式：ＮＦｅＣｏＭＷ０３
試薬明細：
Ｆｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３           ＭＷ＝２３２．９８ｇ／モル
Ｃｏ（ＣＨ３ＣＯＯ）２・４Ｈ２Ｏ ＭＷ＝２４８．９３ｇ／モル
Ｃｏ                             ＭＷ＝５８．９３ｇ／モル
Ｆｅ                             ＭＷ＝５５．８５ｇ／モル
ＤＥＧ
試薬：
Ｆｅ：Ｃｏ比率＝２：１
１１.１０ｇのＣｏ（Ａｃ）２・Ｈ２Ｏ（２３．７％Ｃｏｗ／ｗ）
Ｃｏ（ＩＩ）＝２．６３２ｇ＝０．０４４７モル
１９．２３ｇのＦｅ（ＣＨ３ＣＯＯ）３（粉末形状；ｃ.２６％Ｆｅｗ／ｗ）
Ｆｅ（ＩＩＩ）＝４．９９８ｇ＝０．０８９５モル
３１９．６７ｇのＤＥＧ
【０１４０】
合成：
全試薬は５００ｍｌの１ッ口フラスコ内に置かれる。それはバブル凝縮器を装備している。フラスコは、バブル凝縮器外側と同様なのを維持するマイクロ波チャンバー内に置かれる。粉末は還流下で維持される３０分間照射される。
【０１４１】
（実施例１２）
本発明による酢酸酸化でのマグヘマイトの調製プロセス
生成物式：Ｆｅ５９．１．１．１
試薬明細：
ＣＨ３ＣＯＯＨ            ＭＷ＝６０．０５ｇ／モル
Ｆｅ３Ｏ４（Ｆｅ７４）    ＭＷ＝２３１．５３ｇ／モル
ＮａＨＣＯ３              ＭＷ＝８４．００ｇ／モル
試薬：
Ｆｅ３Ｏ４中の０．５％ｗ／ｗＤＥＧ中の４０ｇのＦｅ３Ｏ４（Ｆｅ７４）溶液
Ｆｅ３Ｏ４の２００ｍｇ    ０．８６４ミリモル
１．００ｇのＣＨ３ＣＯＯＨ  ６．７ミリモル
１．２ｇのＮａＨＣＯ３    １４．３ミリモル
【０１４２】
合成：
ＤＥＧ及び酢酸中のマグネタイト溶液は、混合機、バルブリングキャピラリー（bubbling  capillary）及びバルブ凝縮器を備えたフラスコに置かれる。全体は８０℃に加熱され、そして２．５時間その温度で維持される。
【０１４３】
反応の終わると、それは室温に冷却され、そして炭酸水素ナトリウムが添加される。それは混合を１時間維持し、そして残る固形製品はその後ろ過される。明瞭な暗褐色溶液はマグヘマイトの完全な化成をチェックするメスバウア分光測定法により特徴づけられる。その後、溶液は所望の濃度へ真空ロータリーエバポレータ中で揮発する。
【０１４４】
（実施例１３）
本発明によるパルミチン酸を備えたコバルトフェライトナノ粒子の機能化。
【０１４５】
生成物式：ＣｏＦｅ１４
試薬明細：
パルミチン酸                                   ＭＷ＝２５６．４２ｇ／モル
Ｅｔ−ＯＨ                                     ＭＷ＝４６０７ｇ／モル
ｎ−ヘキサン                                   ＭＷ＝８６．１７ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３）ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
試薬：
ＤＥＧ（３％Ｃｏｗ／ｗＦｅ２Ｏ４）中の２０ｇのＮＡＭＡ０６溶液
２．５６ミリモル
０．４５ｇのパルミチン酸
１．７６ミリモル
４０ｇのＥｔ−ＯＨ
４０ｇのｎ−ヘキサン
【０１４６】
合成：
エタノールとパルミチン酸は、磁気的に攪拌された三角フラスコに置かれる。それは、４５〜５０℃に加熱されたプレート上で混合されている間に注意深く加熱される。それはその後パルミチン酸の可溶化を完成させる混合は維持される。ナノ粒子のコバルトフェライト溶液が添加される。温度は約４０℃に設定された。それは１時間混合された。
【０１４７】
内容物は三角フラスコから分液漏斗に注がれ、そしてヘキサンが抽出される。その後、無極相は、炭酸水素ナトリウムの希釈水溶液（水１００ｍｌ中に０．６ｇ）４０ｍｌと、その後水４０ｍｌとで２度洗浄される。得られた有機相は、所望の容量へ真空下で濃縮される。
【０１４８】
（実施例１４）
本発明によるエチル１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエートを備えたコバルトフェライトナノ粒子の機能化。
【０１４９】
生成物式  ＣｏＦｅ３８Ｈ
試薬明細：
エチル１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエート
ＭＷ＝２７３．３７ｇ／モル
ＣｏＦｅ２Ｏ４（：ＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３）ＭＷ＝２３４．６２ｇ／モル
ブタノール                                      ＭＷ＝７４．１２
水
試薬：
６０ｇ：ＤＥＧ中のＮＦｅＣｏＣＯＮＴ−０３Ｂ３溶液（３％ＣｏＦｅ２Ｏ４ｗ／ｗ）
７．６７ミリモル
０．９０ｇのエチル１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエート
３．２９ミリモル
１２０ｇのブタノール
【０１５０】
合成：
ブタノール１２０ｇ及びエチル１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエート０．６ｇが、５００ｍｌのフラスコ内に置かれた（数分で完全溶解）。グリコール中のばらついているコバルトフェライトナノ粒子６０ｇがこの溶液に添加され、そして２時間混合された。
【０１５１】
試料は、水（ブタノール／水グリコールの２相の化成）２００ｇで洗浄され、分液漏斗により水相から分離した。固形製品は、真空下でのブタノールの除去とその後のアセトン中でそれを再分散させることにより得られた。
【０１５２】
（実施例１５）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、ＰＬＧＡ及びアルブミンを含有する構造体の調製。
【０１５３】
生成物式：ＮＢＲ１
試薬：                        量                分子量
超純水                    １０００ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                      ２５ｍｌ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５        ０．０５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ              ０．０２ｇ
ＢＳＡ  ＦｒａｃｔｉｏｎＶ  １      ｇ
【０１５４】
合成：
アセトン中のＰＬＧＡ溶液（アセトン２５ｍｌ中に０．０５グラム）、及び超純水中のＢＳＡ溶液（水１０００ｍｌ中に１グラムのＢＳＡ）は、予め調製されている。アセトン中で懸濁している５％ＣｏＦｅ３８Ｈ（ｗ／Ｖ）０．４ｍｌがＰＬＧＡ溶液に添加される。
【０１５５】
２機の蠕動ポンプは、ＢＳＡ（アセトン／水容量比＝１／４０）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＰＬＧＡとＣｏＦｅ３８Ｈを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。
【０１５６】
２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／４０にセットされた。最終混合の生成物は、メスシリンダーに集められる。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１５７】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。生じる最終溶液は、所望の濃度が得られるまでＴ＜４５℃の高真空下又は限外濾過によって濃縮させられる。
【０１５８】
【表１】
2010514181.tif 000012
【０１５９】
（実施例１６）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、パクリタキセル、ＰＬＧＡ及びアルブミンを含有する構造体の調製。
【０１６０】
生成物式：ＮＢＲ１Ｆ１
試薬：                        量                分子量
超純水                      ９５６ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                    １０４ｍｌ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５          ０．５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ                ０．２ｇ
ＢＳＡ  ＦｒａｃｔｉｏｎＶ    １    ｇ
パクリタキセル（Paclitaxel）  １０ｍｇ        ８５３．９１
【０１６１】
合成：
アセトン中のＰＬＧＡ溶液（アセトン１００ｍｌ中に０．５グラム）、及び超純水中のＢＳＡ溶液（水８００ｍｌ中に１グラムのＢＳＡ）は、予め調製されている。パクリタキセル１０ｍｇとアセトン中で懸濁している５％ＣｏＦｅ３８Ｈ  ４ｍｌがアセトン中のＰＬＧＡ溶液に添加される。
【０１６２】
２機の蠕動ポンプは、ＢＳＡ（アセトン／水容量比＝１／８）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＰＬＧＡ、ＣｏＦｅ３８Ｈ及びパクリタキセルを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／８にセットされた。最終混合の生成物は、メスシリンダーに集められる。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１６３】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。
【０１６４】
生じる最終溶液は、所望の濃度が得られるまでＴ＜４５℃の高真空下又は限外濾過によって濃縮させられる。
【０１６５】
（実施例１７）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、９−ニトロ−カンプトテシン、ＰＬＧＡ及びアルブミンを含有する構造体の調製。
【０１６６】
生成物式：ＮＢＲ１Ｆ２
試薬：                        量                分子量
超純水                    １３５６ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                    １０４ｍｌ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５          ０．５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ                ０．２ｇ
ＢＳＡ  ＦｒａｃｔｉｏｎＶ    １    ｇ
ＮａＣｌ                    １４．４ｇ        ５８．４４
９−ニトロ−カンプトテシン    ２５ｍｇ
グルタルアルデヒド        １．５６ｍｇ        １００．１
【０１６７】
合成：
アセトン中のＰＬＧＡ溶液（アセトン１００ｍｌ中に０．５グラム）、及び超純水中のＢＳＡ溶液（水８００ｍｌ中に１グラムのＢＳＡ）は、予め調製されている。９−ニトロ−カンプトテシン２５ｍｇとアセトン中で懸濁している５％ＣｏＦｅ３８Ｈ（ｗ／Ｖ）４ｍｌがアセトン中のＰＬＧＡ溶液に添加される。
【０１６８】
２機の蠕動ポンプは、ＢＳＡ（アセトン／水容量比＝１／８）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＰＬＧＡ、ＣｏＦｅ３８Ｈ及び９−ニトロ−カンプトテシンを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／８にセットされた。最終混合の生成物は、ＮａＣｌを３．６％含有している水４００ｍｌが既に入っているメスシリンダーに集められる。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１６９】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。
【０１７０】
続いて、グルタルアルデヒド水溶液（濃度はグルタルアルデヒド１０ｍｇ／ｌ）１５６ｍｌが添加され、そしてそれは１０時間静置された。
【０１７１】
生じる最終溶液は、所望の濃度が得られるまでＴ＜４５℃の高真空下又は限外濾過によって濃縮させられる。
【０１７２】
（実施例１８）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト及びブロック重合体を含有する構造体の調製。
【０１７３】
生成物式：ＮＢＲ２
試薬：                        量                分子量
超純水                      ４００ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                    ２００ｍｌ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＣｏＦｅ３８Ｈ                １    ｇ
ＢＳＡ  ＦｒａｃｔｉｏｎＶ    １    ｇ
プルロニック（Pluronics）Ｆ−６８
５．６ｇ
【０１７４】
合成：
アセトン中のＣｏＦｅ３８Ｈ溶液（アセトン２００ｍｌ中に１グラム）は、予め調製されている。
【０１７５】
２機の蠕動ポンプは、プルロニックＦ−６８（アセトン／水容量比＝１／２）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＣｏＦｅ３８Ｈを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／２にセットされた。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１７６】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。
【０１７７】
【表２】
2010514181.tif 000013
【０１７８】
ＤＬＳが、水溶液及び生理学溶液の中でナノ粒子類の安定性を確証する。
【０１７９】
未処理画像解析は、ＳＴＥＭの場合には約１７−４５ｎｍのとてもはっきりした暗い芯を示し、区別は明確であり、そして平均して約５−１５ｎｍに等しい（界面活性剤層）。
【０１８０】
（実施例１９）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、シス−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド、ＰＬＧＡ及びアルブミンを含有する構造体の調製。
【０１８１】
生成物式：生成物式：ＮＢＲ１Ｆ３
試薬：                        量                分子量
超純水                    １３５６ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                    １０４ｍｌ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＰＬＧＡ  ７５／２５          ０．５ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ                ０．２ｇ
ＢＳＡ  ＦｒａｃｔｉｏｎＶ    １    ｇ
ＮａＣｌ                    １４．４ｇ        ５８．４４
シス−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド
１００ｍｇ        ３００．１
【０１８２】
合成：
アセトン中にＰＬＧＡ溶液（アセトン１００ｍｌ中に０．５グラム）；
超純水中にＢＳＡ溶液（水８００ｍｌ中に１グラムのＢＳＡ）；
超純水中にＮａＣｌ溶液（水４００ｍｌ中に１４．４ｇのＮａＣＩ）、
は、予め調製されている。
【０１８３】
アセトン中で懸濁している５％ＣｏＦｅ３８Ｈ（ｗ／Ｖ）４ｍｌがアセトン中のＰＬＧＡ溶液に添加される。一方、シス−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド１００ｍｇがアルブミン水溶液に溶解される。
【０１８４】
２機の蠕動ポンプは、ＢＳＡ（アセトン／水容量比＝１／８）及び薬剤を含んでいる水流にアセトン溶液（ＰＬＧＡ及びＣｏＦｅ３８Ｈを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。
【０１８５】
２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／８にセットされた。最終混合の生成物は、ＮａＣｌを３．６％含有している水４００ｍｌが既に入っているメスシリンダーに集められる。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１８６】
生じる最終溶液は、所望の濃度が得られるまでＴ＜４５℃の高真空下又は限外濾過によって濃縮させられる。
【０１８７】
（実施例２０）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、パクリタキセル及びブロック重合体を含有する構造体の調製。
【０１８８】
生成物式：ＮＢＲ２Ｆ１
試薬：                          量                分子量
水                            ８０ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                      ４０  ｇ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＣｏＦｅ３８Ｈ                ０．２ｇ
プルロニックＦ−６８        １．１２ｇ
パクリタキセル                １０ｍｇ        ８５３．９
【０１８９】
合成：
アセトン中のＣｏＦｅ３８Ｈ溶液（アセトン４０ｍｌ中に０．２グラム）は、予め調製されて、またパクリタキセル１０ｍｇが混合物中に溶解される。
【０１９０】
２機の蠕動ポンプは、プルロニックＦ−６８（アセトン／水容量比＝１／２）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＣｏＦｅ３８Ｈ及び薬剤を含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／２にセットされた。溶液の混合が６分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１９１】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。
【０１９２】
【表３】
2010514181.tif 000014
【０１９３】
ＤＬＳが、水溶液及び生理学溶液の中でナノ粒子類の安定性を確証する。
【０１９４】
（実施例２１）
本発明による、ナノメータなマグネタイト及び式（Ａ）の水溶性ポリアミンアミド重合体（ＢＡＣ−ＥＤＤＡ）を含有する構造体の調製。
【０１９５】
生成物式：ＮＢＲ４
試薬：                        量                分子量
水                        ２００ｍｌ        １８    ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
ジエチレングリコール          ４０ｇ        １０６.１ｄ＝１．１２ｇ／ｃｍ３
Ｆｅ７７                    ０．２ｇ
ＢＡＣ−ＥＤＤＡ重合体    １．１２ｇ
エチレンジアミンジアセチン酸に基づく水溶性のステルス重合体
【０１９６】
合成
ジエチレングリコール中にマグネタイト溶液（溶剤４０ｍｌ中に０．２グラム）；
水中にＢＡＣ−ＥＤＤＡ重合体溶液（溶剤２００ｍ中に１．１２グラム）、
は、予め調製されている。
【０１９７】
２機の蠕動ポンプは、プルロニックＦ−６８（アセトン／水容量比＝１／２）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＣｏＦｅ３８Ｈ及び薬剤を含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／５にセットされた。溶液の混合が１２分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０１９８】
生じる最終溶液は、殆どの有機溶剤を除去するために超純水で透析され、多くてもジエチレングリコールを０．１％含有する溶液を得た。
【０１９９】
【表４】
2010514181.tif 000015
【０２００】
ＤＬＳが、水溶液及び生理学溶液の中でナノ粒子の安定性を確証する。
【０２０１】
（実施例２２）
本発明による、ナノメータなマグネタイト、水溶性重合体（ＢＡＣ−ＥＤＤＡ）、シス−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド、ＰＬＧＡ及びアルブミンを含有する構造体の調製。
【０２０２】
生成物式：ＮＢＲ４Ｆ１
試薬：                        量                分子量
水                        ２００ｍｌ        １８    ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
ジエチレングリコール          ４０ｇ        １０６.１ｄ＝１．１２ｇ／ｃｍ３
Ｆｅ７７                    ０．２ｇ
ＢＡＣ−ＥＤＤＡ重合体    １．１２ｇ
シス−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド
１００ｍｇ        ３００．１
・エチレンジアミンジアセチン酸に基づく水溶性のステルス重合体
【０２０３】
合成：
ジエチレングリコール中にマグネタイト溶液（溶剤４０ｍｌ中に０．２グラム）；
水中にＢＡＣ−ＥＤＤＡ重合体溶液（溶剤２００ｍ中に１．１２グラム）、
は、予め調製されている。
【０２０４】
２機の蠕動ポンプは、ＢＡＣ−ＥＤＤＡ重合体及びシス−ジアンミン白金（ＩＩ）ジクロリド（アセトン／水容量比＝１／５）を含んでいる水流にアセトン溶液（マグネヘタイトを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／５にセットされた。溶液の混合が８分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０２０５】
生じる最終溶液は、殆どの有機溶剤を除去するために超純水で透析され、多くてもジエチレングリコールを０．１％含有する溶液を得た。
【０２０６】
【表５】
2010514181.tif 000016
【０２０７】
ＤＬＳが、水溶液及び生理学溶液の中でナノ粒子の安定性を確証する。
【０２０８】
（実施例２３）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、ＰＬＧＡ及びブロック重合体を含有する構造体の調製。
【０２０９】
生成物式：ＮＢＲ３２
試薬：                        量                分子量
超純水                      ８００ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
アセトン                    ２０    ｇ        ５８．０８ｄ＝０．７９ｇ／ｃｍ３
ＣｏＦｅ３８Ｈ              ０．０２ｇ
ＰＬＧＡ                    ０．０５ｇ
プルロニックＦ−６８        ０．８  ｇ
【０２１０】
合成：
アセトン中のＰＬＧＡ溶液（アセトン２０ｍｌ中に０．０５グラム）、及び超純水中のプルロニックＦ−６８溶液（水８００ｍｌ中に０．８グラムのプルロニックＦ−６８）は、予め調製されている。アセトン中で懸濁している５％ＣｏＦｅ３８Ｈ（ｗ／Ｖ）０．４ｍｌがＰＬＧＡ溶液に添加される。
【０２１１】
２機の蠕動ポンプは、プルロニックＦ−６８（アセトン／水容量比＝１／４０）を含んでいる水流にアセトン溶液（ＰＬＧＡ及びＣｏＦｅ３８Ｈを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。
【０２１２】
２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／４０にセットされた。最終混合の生成物は、メスシリンダーに集められる。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０２１３】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。生じる最終溶液は、所望の濃度が得られるまでＴ＜４５℃の高真空下又は限外濾過によって濃縮させられる。
【０２１４】
（実施例２４）
本発明による、ナノメータなコバルトフェライト、ＰＬＧＡ及びブロック重合体を含有する構造体の調製。
【０２１５】
生成物式：ＮＢＲ５
試薬：                        量                分子量
超純水                      ８００ｍｌ        １８      ｄ＝１．００ｇ／ｃｍ３
エタノール                  ２０    ｇ
ＣｏＦｅ３８Ｈ              ０．０２ｇ
コレステロール              ０．０５ｇ
プルロニックＦ−６８        ０．８  ｇ
【０２１６】
合成：
アセトン中のコレステロール溶液（アセトン２０ｍｌ中に０．０５グラム）、及び超純水中のプルロニックＦ−６８溶液（水８００ｍｌ中に０．８グラムのプルロニックＦ−６８）は、予め調製されている。アセトン中で懸濁している５％ＣｏＦｅ３８Ｈ（ｗ／Ｖ）０．４ｍｌがＰＬＧＡ溶液に添加される。
【０２１７】
２機の蠕動ポンプは、プルロニックＦ−６８（アセトン／水容量比＝１／４０）を含んでいる水流にアセトン溶液（コレステロール及びＣｏＦｅ３８Ｈを含んでいる）を連続的に添加するために供された。対応する浸漬チューブは、２つの溶液を含んでいる容器から溶液を直接引き込んでいる。
【０２１８】
２つの溶液が同時に消費されるように、２機の蠕動ポンプのポンプ率は１／４０にセットされた。最終混合の生成物は、メスシリンダーに集められる。溶液の混合が１０分間生じるように、ポンプ率が設定される。
【０２１９】
生じる最終溶液は、完全にアセトンを除去するために真空下で処理される。生じる最終溶液は、所望の濃度が得られるまでＴ＜４５℃の高真空下又は限外濾過によって濃縮させられる。
【０２２０】
完全のために、更に、本発明に有用ないくつかの重合体の調製の例として、上述のような例が下記に記載される。
【０２２１】
（実施例２３）
ＢＡＣ−ＥＤＤＳの合成
【０２２２】
【化１１】
2010514181.tif 000017
【０２２３】
水酸化リチウム一水化物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ミリモル）は、５０ｍｌの２ッ口フラスコ内に含まれていた（Ｓ，Ｓ）−エチレンジアミン−Ｎ，Ｎ’−ジコハク酸三ナトリウム（ＥＤＤＳ）（２ｍｌ、２．６５７６ミリモル）の３７．３６％溶液（ちょうど使用前に滴定法で決定されたとともに）になるまで攪拌状態で添加された。その後、２，２−ビス−アクリルアミド酢酸（ＭＢＡ）（５３０.６ｍｇ，２.６５７６ミルモル）及び水酸化リチウム一水化物（１１２.６４ｍｇ、２.６５７６ミリモル）が添加され、そして反応混合物は１８〜２０℃で７日間攪拌された。この後に、２−プロパノール（２５ｍｌ）が添加された。
【０２２４】
未精製の生成物は遠心分離によって分離され、新たな２−プロパノール（２×１５ｍｌ）及びエーテル（１×１５ｍｌ）で抽出され、室温Ｔ°及び０．１ｔｏｒ．で一定の重量が最後に乾燥された。収率６１．２８％。Ｍｗ＝６９００、Ｍｎ＝５３００。
【０２２５】
（実施例２４）
ＢＰ−ＥＤＤＳの合成
【０２２６】
【化１２】
2010514181.tif 000018
【０２２７】
水酸化リチウム一水化物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ミリモル）は、５０ｍｌの２ッ口フラスコ内に含まれていたＥＤＤＳ（２ｍｌ、２．６５７６ミリモル）の３７．３６％溶液（ちょうど使用前に滴定法で決定されたとともに）になるまで攪拌状態で添加された。その後、１，４−ビスアクリロイルピペラジン（５１６.１９ｍｇ，２.６５７６ミリモル）が添加された。その後、反応混合物は処理され、そして前記実施例に記述されたように最終生成物がきっちりと分離された。収率９１．８％。Ｍｗ＝６５００、Ｍｎ＝４５００。
【０２２８】
【化１３】
2010514181.tif 000019
【０２２９】
ＢＡ−ＥＤＤＳの合成
水酸化リチウム一水化物（１１２．６４ｍｇ、２．６５７６ミリモル）は、５０ｍｌの２ッ口フラスコ内に含まれていたＥＤＤＳ（２ｍｌ、２．６５７６ミリモル）の３７．３６％溶液（ちょうど使用前に滴定法で決定されたとともに）になるまで攪拌状態で添加された。その後、Ｎ，Ｎ’−メチレンビスアクリルアミド（ＭＢＡ）（５１６．１９ｍｇ、２．６５７６ミリモル）が添加され、そして反応混合物は２日間室温で攪拌された。この後に、水（１．５ｍｌ）が懸濁された材料を溶解するために緩やかに暖められた濁った混合物に添加された。
【０２３０】
その後、反応混合物は処理され、そして前記実施例に記述されたように最終生成物がきっちりと分離された。収率９０．１％。Ｍｗ＝２６００、Ｍｎ＝１９００。
【０２３１】
【表６】
2010514181.tif 000020
【０２３２】
【表７】
2010514181.tif 000021
【０２３３】
【表８】
2010514181.tif 000022
【０２３４】
【表９】
2010514181.tif 000023
【０２３５】
【表１０】
2010514181.tif 000024
【０２３６】
【表１１】
2010514181.tif 000025
【０２３７】
【表１２】
2010514181.tif 000026
【０２３８】
【表１３】
2010514181.tif 000027
【０２３９】
【表１４】
2010514181.tif 000028
【０２４０】
【表１５】
2010514181.tif 000029
【図１】
2010514181.tif 000040
【手続補正書】
【提出日】平成21年6月19日(2009.6.19)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
磁気ナノメータ粒子、二官能化合物で機能的、薬理学的に活発な分子を恐らく含んでいる重合体、かつ前記重合体が水不溶性の場合に界面活性剤の外部保護層、のものを含む構造体。
【請求項２】
前記薬学的に活発な分子が、存在時に重合体に接続される又はその中に分散している請求項１による構造体。
【請求項３】
前記ナノメータ粒子は、スピネルかつＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４タイプ、式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒの酸化物でナノメータ形状である請求項１の構造体。
【請求項４】
前記磁気ナノメータ粒子が、コバルトフェライト、マグネタイト及びマグヘマイトから選ばれる請求項３による構造体。
【請求項５】
前記二官能化合物は、チオール類、カルボン酸類、ヒドロキサム酸類、リン酸類、エルテル類及び末端位置（指定のω）で別の官能基を運ぶ脂肪族鎖を有するそれの塩類からから選ばれる請求項１による構造体。
【請求項６】
前記二官能基は下記一般式の化合物である請求項５による構造体：
Ｒ１−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ２
式中：
ｎは２〜２０の範囲の整数；
Ｒ１は次のものから選ばれる：ＣＯＮＨＯＨ、ＣＯＮＨＯＲ、ＰＯ（ＯＨ）２、ＰＯ（ＯＨ）（ＯＲ）、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ、ＳＨ、ＳＲ；
Ｒ２は外側の基で、次のものから選ばれる：ＯＨ、ＮＨ２、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＲ；
Ｒは炭素数１〜６のアルキル基及びＫ、ＮａあるいはＬｉから選ばれるアルキル基又はアルカリ金属である。
【請求項７】
二官能基がエチル−１２−（ヒドロキシアミン）−１２−オキソドデカノエートである請求項６による構造体。
【請求項８】
前記重合体は、水溶性の重合体類又は界面活性剤によって安定した水不溶性の重合体類である請求項１〜７による構造体。
【請求項９】
前記重合体は、高分子電解質類、ポリペプチド類及び水溶性のタンパク質類であり；好ましくはブロック共重合体から選ばれた水溶性重合体、改質ポリエチレングルコース、改質多糖類、リン脂質、ポリアミンアミド、球状タンパク質である請求項８による構造体。
【請求項１０】
前記重合体は、ポリエステル類、ポリアミド類、ポリ酸無水物類、ポリオルトエステル類、ペプチド類、ポリアミンアミド類；又は例えばコレステロールのような不溶性有機分子であり；好ましくはポリエステル類とコレステロールである請求項８による構造体。
【請求項１１】
前記界面活性剤は下記の：高分子電解質類、ポリペプチド類及び水溶性タンパク質類；ブロック共重合体、改質ポリエチレングルコース、改質多糖類、リン脂質類、ポリアミンアミド類、球状タンパク質類から選ばれ；好ましくは人間の血清蛋白質及びプルロニックブロック共重合体である請求項１による構造体。
【請求項１２】
前記薬理学的に活発な分子は、抗腫瘍剤、抗菌性剤、抗炎症性剤、免疫調整剤、中枢神経系に作用する分子、あるいは診断検出の通常手段を備えたそれらの識別を可能にするために細胞に印を付けることができるのもの、から選ばれる請求項１〜１１による構造体。
【請求項１３】
所望の金属塩が既知の容量のアルコールに添加され、その溶液は塩類の完全溶解化へ混合される間は加熱され、塩類の加水分解を促進するために適切な量の水を恐らく添加し、１５０℃以上の温度で数時間加熱され、その後静置冷却され、よって生じた懸濁液を集め、そしてそのように得られた粒子類は機能的である式  ＭＩＩＭＩＩＩ２Ｏ４（式中、ＭＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｏ、Ｎｉ、Ｚｎ、Ｍｎ；ＭＩＩＩ＝Ｆｅ、Ｃｒ）のナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１４】
冷却後、全ての開始材料が既に反応したものに同一量が再度添加され、反応は記述の方法によって再度行われ、そのサイクルが所望のサイズの粒子が得られるまで可変数回繰り返される請求項１３によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１５】
１８０℃での加熱保持時間の期間の終わりで、全ての開始材料が既に反応した生成物に同一量の生成物が添加され、温度は再び１８０℃に持っていかれ、それは３時間維持され、その後そのサイクルは所望のサイズを有する生成物が得られるまで可変回数繰り返される請求項１３によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１６】
前記時間の期間において、生成物は１８０℃の温度で維持され、所望のサイズの粒子が得られるまで可変数延長される請求項１３によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１７】
電子レンジの使用により加熱される請求項１３によるナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１８】
請求項１３〜１７によるナノ粒子類の調製プロセスにより得られたマグネタイトナノ粒子類が酢酸環境内で酸化し、そしてその後機能化したマグヘマイトナノ粒子類の調製プロセス。
【請求項１９】
有機溶媒中にばらついたナノ粒子が、数時間還元温度で混合する間に好ましい結合剤で反応させ、その後、生成物は、抽出又は沈殿され、遠心機内で回転し分離され、そして適切な溶剤中で恐らく再分散される請求項１８による化合物の調製プロセス。
【請求項２０】
機能的になったナノ粒子類及び薬理学的に活発な分子は、水不溶性の重合体マトリックスに組み入れられ、この構造体が適切な界面活性剤で連続的かつ１工程でコーティングされている請求項１〜１２による構造体の調製プロセス。
【請求項２１】
少なくとも１０％量が水中で混和する有機溶媒は、磁性粒子類と恐らく薬剤とを溶解する「キャリヤー」とし使用される請求項２０による構造体の調製プロセス。
【請求項２２】
前記溶剤は、アセトン、ジエチレングリコール、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、エチルメチルケトン、ジメチルカーボネート、メタノール、エタノール、プロパノールからなる群から選ばれる請求項２１による構造体の調製プロセス。
【請求項２３】
５０〜３００ｎｍの範囲に平均直径を有する請求項１〜１２による構造体。
【請求項２４】
３０〜１００ｎｍの範囲に平均直径を有する請求項２３による構造体。
【請求項２５】
ナノメータ粒子がコバルトフェライトである請求項２３〜２４による構造体。
【請求項２６】
コバルトフェライト、ＰＬＧＡ及びブロック重合体から成るような構造体である請求項１〜１２による構造体。
【請求項２７】
温熱療法の治療に有用な製薬組成の調製のための請求項１〜１２による構造体の使用。
【請求項２８】
前記構造体は水溶性である請求項２７による使用。
【国際調査報告】
2010514181.tif 000041
2010514181.tif 000042
2010514181.tif 000043