(57)【要約】  イオン架橋ポリサッカライド物質（たとえばペクチン）を生成させる方法であって、溶解性液体を含む第１溶液中に該物質を溶解することを含む方法。その第１溶液は加工物に施用されて、該加工物上にポリサッカライドをベースとした被膜が形成される。この被膜は乾燥されて、該溶解性液体の実質部分が除去される。乾燥に引き続いて、この被膜は、該ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋を促進する化合物を含む第２溶液に曝される。好ましい具体的態様において、該溶解性液体は、水及び可能的に極性溶媒を含む。イオン架橋用化合物は、好ましくは、カルシウム（Ｃａ2+）若しくは可能的にストロンチウム（Ｓｒ2+）、マグネシウム（Ｍｇ2+）、バリウム（Ｂａ2+）のような二価カチオン、又は他の多価イオンを含む。かかる方法は、埋没可能な脈管移植片、ステント移植片及び／又はステントのような医用装置を含めて多様な施用のために、一様なイオン架橋皮膜及び／又は被膜を形成させる。
2010511415.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
ポリサッカライドをベースとした被膜を生成させる方法であって、
ａ）溶解性液体を含む第１溶液中にポリサッカライド物質を溶解し、
ｂ）この第１溶液を加工物に施用して、該加工物上にポリサッカライドをベースとした被膜を形成させ、
ｃ）このポリサッカライドをベースとした被膜を乾燥して、該溶解性液体の実質部分を除去し、そして
ｄ）乾燥に引き続いて、このポリサッカライドをベースとした被膜を第２溶液に曝し、しかも該第２溶液は該ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋をもたらす化合物を含む
ことを含む方法。
【請求項２】
ポリサッカライド物質がペクチンである、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
溶解性液体が水を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
第１溶液が極性溶媒を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋をもたらす化合物が、少なくとも１種の二価カチオンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項６】
少なくとも１種の二価カチオンがＣａ2+を含む、請求項５に記載の方法。
【請求項７】
第２溶液が塩化カルシウムを含む、請求項６に記載の方法。
【請求項８】
第２溶液が、重量により３％と７％の間の範囲の塩化カルシウムの濃度を備えた塩化カルシウムと水との溶液を含む、請求項６に記載の方法。
【請求項９】
少なくとも１種の二価カチオンが、Ｓｒ2+、Ｍｇ2+及びＢａ2+から成る群から選択される、請求項５に記載の方法。
【請求項１０】
ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋をもたらす化合物が、少なくとも１種の多価イオンを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１１】
更に、
乾燥工程の後且つ曝し工程の前に、第１溶液を加工物に再施用しそして生じた構造体を乾燥して、多層のポリサッカライドをベースとした被膜を実現する
ことを含む、請求項２に記載の方法。
【請求項１２】
更に、
イオン架橋ポリサッカライド物質の外側部分から内側部分へイオン架橋ポリサッカライド物質の密度の勾配をもたらすように曝し工程を制御する
ことを含む、請求項１１に記載の方法。
【請求項１３】
埋没可能な医用装置を製造する方法であって、
ａ）少なくとも１個の埋没可能な部品を用意し、
ｂ）溶解性液体を含む第１溶液中にポリサッカライド物質を溶解し、
ｃ）この第１溶液を該少なくとも１個の埋没可能な部品に施用して、該少なくとも１個の埋没可能な部品上にポリサッカライドをベースとした被膜を形成させ、
ｄ）このポリサッカライドをベースとした被膜を乾燥して、該ポリサッカライド溶解性液体の実質部分を除去し、そして
ｅ）乾燥に引き続いて、このポリサッカライドをベースとした被膜を第２溶液に曝し、しかも該第２溶液は該ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋を促進する化合物を含む
ことを含む方法。
【請求項１４】
ポリサッカライド物質及びポリサッカライドをベースとした被膜がペクチンである、請求項１３に記載の方法。
【請求項１５】
溶解性液体が水を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
第１溶液が極性溶媒を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋をもたらす化合物が、少なくとも１種の二価カチオンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項１８】
二価カチオンがＣａ2+を含む、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
第２溶液が塩化カルシウムを含む、請求項１８に記載の方法。
【請求項２０】
第２溶液が、重量により３％と７％の間の範囲の塩化カルシウムの濃度を備えた塩化カルシウムと水との溶液を含む、請求項１９に記載の方法。
【請求項２１】
二価カチオンが、Ｓｒ2+、Ｍｇ2+及びＢａ2+から成る群から選択される、請求項１７に記載の方法。
【請求項２２】
ポリサッカライドをベースとした被膜のイオン架橋をもたらす化合物が多価イオンを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２３】
更に、
ｄ）の乾燥の後且つｅ）の曝しの前に、第１溶液を少なくとも１個の埋没可能な部品に再施用しそして生じた構造体を乾燥して、多層のポリサッカライドをベースとした被膜を実現する
ことを含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２４】
更に、
イオン架橋ポリサッカライド物質の外側部分から内側部分へイオン架橋ポリサッカライド物質の密度の勾配をもたらすように曝し工程を制御する
ことを含む、請求項２３に記載の方法。
【請求項２５】
少なくとも１個の埋没可能な部品が、脈管移植片の管状部分を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２６】
管状部分が織布から実現されており、そして該織布をポリサッカライドをベースとした被膜により、血液がその環状壁を通じて漏出しないように封鎖する、請求項２５に記載の方法。
【請求項２７】
少なくとも１個の埋没可能な部品が、ステントの一部を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２８】
少なくとも１個の埋没可能な部品が、ステント移植片の一部を含む、請求項１４に記載の方法。
【請求項２９】
医用装置であって、
イオン架橋ポリサッカライドを含む物質の少なくとも１つの皮膜
を含み、しかも該少なくとも１つの皮膜が次の構成すなわち
（ｉ）該少なくとも１つの皮膜が、互いの上に配置された複数の皮膜層を含む多層構造体の一部であり、しかも各皮膜層がイオン架橋ポリサッカライドを含む、
（ｉｉ）該少なくとも１つの皮膜が、１ミリメートルより小さい厚さを有する、及び
（ｉｉｉ）該少なくとも１つの皮膜が、一様な被膜を与える
構成の少なくとも一つにより特徴づけられる医用装置。
【請求項３０】
イオン架橋ポリサッカライドの密度が、多層構造体の皮膜層間で変化している、請求項２９に記載の医用装置。
【請求項３１】
医用装置が、ステント、ステント移植片及び脈管移植片から成る群から選択される、請求項２９に記載の医用装置。
【請求項３２】
物質の少なくとも１つの皮膜が、外観上滑らかである、請求項２９に記載の医用装置。
【請求項３３】
イオン架橋ポリサッカライドがペクチンである、請求項２９に記載の医用装置。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００５年１２月１日に出願された米国特許仮出願６０／７４１，５１５（これにより参照することによってそっくりそのまま本明細書に組み込まれる）の恩恵を主張する。
【０００２】
発明の背景
本発明は、ポリサッカライド物質（特に、低メトキシペクチン）を架橋する方法及びこれらの物質から生成された製品に関する。
【０００３】
技術の現状
ポリサッカライドは、炭水化物基の複雑な鎖で構成されたポリマーである。この複雑さは、ポリマー構造の分枝を可能にするところの炭水化物基間のグリコシド結合の存在に因り生じる。分子の複雑さの故に、ポリサッカライドは、一般的に、不溶性であり且つ無定形である。ポリサッカライドのクラスは、セルロース、グリコーゲン、ペクチン及びデンプンのような物質を包含する。
【０００４】
ペクチンは、粉末として入手できる。典型的には、０．１〜２０％固形分含有率の溶液を生成させるために、ペクチンは水中に溶解されそして混合される。この溶液の粘度は固形分含有率と共に急速に増加し、そして５％固形分含有率において全くどろどろになる。この溶解過程は、熱水（たとえば、８０℃における水）を用いることにより援助され得る。結晶粉末とは違って、ペクチン粉末は、溶解して溶液になる前に、最初に膨潤する時に塊になる傾向がある。ペクチンは、一般的に、アルコールのような極性溶媒中に可溶でない。それ故、かかる極性溶媒の添加は、ペクチン粉末を分散させるのを援助する。食品工業において、溶解するのを容易にするために及びペクチン粒をばらばらに保つことにより塊になるのを防止するために、典型的には砂糖がペクチンに添加される。
【０００５】
典型的には、ペクチン溶液は、ゲル化剤が導入されるまで溶液形態のままにある。低メトキシ（ＬＭ）ペクチンについては、典型的にはカルシウム（Ｃａ2+）イオンがゲル化のために該溶液に添加される。所望性質を備えたゲルを生じさせるために、これらのイオンは、最小濃度が要求される。過度の濃度は、早期ゲル化及びシネレシスが起こる傾向の原因となる。シネレシスは、ゲルが収縮する又は配座が変化する時の水分排除（つまり除去）の過程である。特定のＬＭペクチンのカルシウム反応性は、この特定ペクチンのエステル化度及びロットの分子間の一様度に依存する。Ｃａ2+イオンがゲル化のためにペクチン溶液に添加される時、この溶液は直ちにゲル化及び増粘し始める。これは、一様なペクチン被膜（とりわけ皮膜について）の形成を妨げるか又は難しくする。
【０００６】
ペクチンをベースとした被膜は、脈管用ステント、ステント移植片、移植片、カテーテル、骨用ネジ、関節修復用埋没物、組織修復用埋没物、栄養補給管、シャント、気管支内挿管、等のような埋没可能な、経皮式又は表面適用式医用装置を含めて、医用装置のために提案されている。米国特許出願公開第２００３／０１５８９５８号明細書、米国特許出願公開第２００３／００４５９９号明細書及び米国特許第６，７２３，３５０号明細書が参照される。ステントは、生体適合性材料好ましくは金属又はプラスチック材料で作られた総体的に縦管状の装置である。ステントは、血管のような体部脈管における狭窄の処置において有用である。様々な体部脈管の病気の処置のためにステントを用いることはよく知られている。この装置は、脈管の崩壊しつつある、部分的に閉塞された、弱化された若しくは異常に拡張された区域を補強するために脈管内に「永続ステント」として又は罹病脈管に治療処置を与えるために「一時ステント」としてのどちらかにて埋没される。ステントは、典型的には、罹病脈管の再狭窄を防止するために血管の血管形成術後に用いられる。ステントは、尿路及び胆管のような他の体部脈管において有用であり得る。ステント移植片は、移植片の内側で又は外側でステントを用いる。その移植片は、一般的に、生体適合性材料典型的には織ポリマー材料（ダクロン又はポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ）のような）で作られた縦管状装置である。ステント移植片は、典型的には、脈管系における動脈瘤を処置するために用いられる。二叉ステント移植片は、腹大動脈瘤を処置するために用いられる。移植片は、典型的には、移植片を通じて流れる体液（たとえば、脈管移植片中の血液）に対して、体液がその壁を通じて漏出しないように不透過性である。
【０００７】
ステント、ステント移植片及び移植片は、典型的には、適切な部位中への管腔内用カテーテルの挿入のために半径方向に圧縮された状態でこれらの装置が形作られるのを可能にするフレキシブル形状を有する。適正に置かれると、これらの装置は、体部脈管内で支持されるように半径方向に膨張する。これらの装置の半径方向の膨張はカテーテルに取り付けられた膨張可能なバルーンにより成し遂げられ得、あるいはこれらの装置は配置されると半径方向に膨張することになる自己膨張性タイプであり得る。
【０００８】
米国特許出願公開第２００３／０１５８５９８号明細書は、ペクチン入りの薬物充填ポリマーマトリックスでのステント、ステント移植片及び移植片の被覆を記載する。ペクチンは経時的に分解し、しかしてポリマーマトリックス中に充填された薬物の放出速度を制御するために用いられる。米国特許出願公開第２００３／０００４５５９号明細書は、微孔質膨張ポリテトラフルオロエチレン（ｅＰＴＦＥ）の内管及び外管（別々の押出過程にて作られる）を用いる脈管移植片を記載する。それらの２本の管の間にエラストマー中間層が配置される。向上封鎖能力を与えるために、中間層はペクチンゲルで含浸され得る。
【０００９】
米国特許第６，７２３，３５０号明細書は、広く様々な医用装置に施用される滑性被膜を記載する。この被膜は、ゲル様コンシステンシーを有する液体媒質から調製されたところのペクチンをベースとしたコンパウンドから実現され得る。
【００１０】
これらの出願の各々において、ポリサッカライドをベースとした皮膜をそれぞれの装置に施用するための先行技術の方法論は、上記に記載されたように、一様な被膜の形成を妨げるか又は難しくする。かくして、ステント、ステント移植片及び移植片のような埋没可能な医用装置を含めて一様な被膜が要求される施用に適合し得るところのポリサッカライドをベースとした皮膜及び被膜の形成のための改良方法を提供するべきニーズが、当業界において存続している。
【００１１】
発明の要約
それ故、本発明の目的は、一様な被膜又は皮膜が要求される施用に適合し得るところのポリサッカライド物質をイオン架橋する方法を提供することである。
【００１２】
本発明の更なる目的は、生体適合性でありそしてかくして人体中への埋没に適合し得るような被膜であるイオン架橋ポリサッカライド物質の一様な被膜を有するところのステント、ステント移植片及び／又は移植片のような医用装置を提供することである。
【００１３】
本発明の別の目的は、ステント、ステント移植片及び移植片を含めて脈管用装置における使用に適合し得るような被膜を提供することである。
【００１４】
本発明の更に別の目的は、脈管移植片であって、血液が脈管移植片の壁を通じて漏出しないように脈管移植片を封鎖するために、イオン架橋ポリサッカライド物質の一様な被膜を用いる脈管移植片を提供することである。
【００１５】
本発明の更なる目的は、ポリサッカライド物質をイオン架橋する方法であって、外面の該物質が内面の該物質よりも高い架橋密度を有するような勾配でもってイオン架橋する方法を提供することである。
【００１６】
これらの目的と一致して、医用埋没物への施用に適合し得るところのイオン架橋ポリサッカライドをベースとした皮膜が提供される。架橋ポリサッカライド皮膜は良好な可撓性特性を有し、また医用埋没物装置を封鎖するところの血液に対して不透過性の明白に一様な被膜を与え得る。これらの皮膜は外観上滑らかであり、そしてステント、ステント移植片及び脈管移植片に対して用いるのに特に適している。
【００１７】
第１の好ましい具体的態様によれば、イオン架橋ポリサッカライド物質を生成させる方法が提供され、しかして最初にポリサッカライド（たとえばペクチン）が溶解されて溶液にされそして医用埋没物装置に施用される。次いで、このポリサッカライド溶液は乾燥されて被膜を形成し、そして次いで開始剤でもって架橋される。
【００１８】
第２の具体的態様によれば、イオン架橋ポリサッカライドが組み込まれている医用装置が記載される。
【００１９】
更に別の具体的態様によれば、皮膜の多層構造体中にイオン架橋ペクチンポリサッカライドを含む医用装置が記載される。
【００２０】
本発明の追加的目的及び利点は、添付図面と共に解される詳細な説明を参照すると当業者には明らかになるであろう。
【００２１】
好ましい具体的態様の詳細な説明
本特許出願の目的のために、「イオン架橋」は、ポリマー（たとえばポリサッカライド）が該ポリマーの鎖間におけるイオン結合の形成により変換される過程を指す。イオン結合は、ポリマー鎖間で橋を形成する多価対イオンを必要とする。ポリマーは、かかるイオン架橋に付された後に「イオン架橋」されている。「皮膜」は、厚さが１ミリメートル（ｍｍ）より大きくない物質層である。
【００２２】
図１は、本発明によるところのイオン架橋ポリサッカライドをベースとした被膜でもって形成された脈管移植片の概略図である。
【００２３】
本発明によれば、イオン架橋ポリサッカライドの皮膜又は被膜は、次のとおり実現される。
【００２４】
最初に、ＬＭペクチン粉末を水中に溶解して、ペクチンの均質溶液を生成させる。この溶解過程は、熱水（たとえば、８０℃における水）を用いることにより援助され得る。１種又はそれ以上の極性溶媒が、該溶液に添加され得る（ＬＭペクチンをその中に分散させるのを援助するために）。該溶液中のＬＭペクチンの濃度は、所望に応じて０．１から２０％の間で変動し得る。ＬＭペクチン溶液をワークピース（「加工物」）上に塗り、吹き付け又は含浸させ、そして乾燥して水及び溶媒を除去し、しかして加工物上にＬＭペクチンの乾燥皮膜が生成される。かかる乾燥は、ペクチン被覆加工物を周囲温度に又は温かいオーブン中の高められた温度に曝すことにより成し遂げられ得る。ＬＭペクチンのより厚い皮膜又は被膜は、基層の上に追加のＬＭペクチン層を施用／乾燥することにより又はより高い固形分含有率のペクチン溶液を用いることにより生成され得る。ＬＭペクチンの乾燥皮膜は、いくらかの保留溶媒を有し得る（たとえば、水及び溶媒の０から２０％の間が皮膜中に残存され得る）。ＬＭペクチンの乾燥皮膜は、所望されるならば、加工物から取り去られ得る。
【００２５】
水中の塩化カルシウムの溶液を調製する。塩化カルシウムの濃度は、ほぼゼロから５０％（重量／重量）そして好ましくは０．５〜１０％（重量／重量）の間そして最も好ましくは３％と７％（重量／重量）の間の範囲にあり得る。他の化合物がこの塩化カルシウム溶液中に、かかる他の化合物が該塩化カルシウム溶液中に存在するカルシウムイオンと競合しない又は奪わない限り混入され得る。乾燥ペクチン皮膜（及びおそらく加工物（皮膜がそれから取り去られていなかったならば））を塩化カルシウム溶液に予定温度（たとえば室温）にて予定時間（たとえば３０分）曝す。該溶液のカルシウム二価イオン（Ｃａ2+イオン）はその中に浸されたＬＭペクチン皮膜のポリマー鎖間で橋を形成して、それによりペクチンをイオン架橋する。塩化カルシウムへの曝し温度及び曝し時間だけでなく塩化カルシウム濃度もまた、飽和点までイオン架橋度に影響を及ぼすであろう。それ故、塩化カルシウム濃度並びに塩化カルシウム溶液への曝し温度及び曝し時間を変動させることにより、異なるイオン架橋度が達成され得る。これらの異なるイオン架橋度は、所望に応じて異なるペクチン性質のための手段となり得る。更に、ＬＭペクチンは多数の被膜により所望厚さに作り上げられ得るので、内側層（内層）と比べて外側においてより高いイオン架橋密度を有するイオン架橋層の勾配を生じるように塩化カルシウム濃度及び曝し時間が制御され得る。
【００２６】
浴のイオン架橋剤は、カルシウム（Ｃａ2+）、バリウム（Ｂａ2+）、マグネシウム（Ｍｇ2+）、ストロンチウム（Ｓｒ2+）のような他の二価カチオン及び／又は他の多価イオンを含み得る、ということを当業者は認識するであろう。架橋皮膜を生成させるために、セルロース、デキストラン、ゲランガム及びキサンタンガムを含めて代替ポリサッカライドが用いられ得る、ということも認識され得る。
【００２７】
実施例１
１００ミリリットル（ｍｌ）の蒸留水中に１、１．５及び２グラムのＬＭペクチン粉末を溶解することにより、３種のペクチン溶液を作った。１０ミリリットルのこの溶液を秤量皿中に入れ、そして周囲温度にて乾燥させた。この乾燥ペクチン皮膜上に塩化カルシウムの１０ミリリットルの５％溶液を室温にて３０分（ｍｉｎ）置いて、ペクチン皮膜をイオン架橋した。塩化カルシウム溶液を捨て、そしてイオン架橋ペクチン皮膜を蒸留水中の１０％グリセリン中に室温にて１５分間浸して、ペクチン皮膜を可塑化した（さもないと、それは非常に脆い）。水を蒸発除去し、そしてペクチン皮膜を室温にて乾燥させた。
【００２８】
実施例２
水中にＬＭペクチン粉末を溶解することにより、４％ペクチン溶液を作った。１０ミリリットルのこのペクチン溶液を秤量皿中に入れ、そして５０℃にて乾燥させた。この乾燥皮膜上に塩化カルシウムの１０ミリリットルの５％溶液を室温にて３０分間置いて、ペクチン皮膜をイオン架橋した。塩化カルシウム溶液を捨て、そしてイオン架橋ペクチン皮膜を蒸留水中の１０％グリセリン中に室温にて１５分間浸して、ペクチン皮膜を可塑化した。このペクチン皮膜にペーパータオルをあてがい、そして＃５ポンチで打ち抜いてディスクを作った。５％イソプロパノールを有する２０ミリリットルのリン酸塩緩衝化食塩水中にこれらのディスクを３７℃にて浸して、ペクチンの溶解について経時的に調べた。これらのディスクは膨潤しているように見えたが、しかし何日間損なわれていないままであった。ペクチン皮膜を５％塩化カルシウム溶液に曝すことなくこの例を繰り返した場合、ペクチンディスクは、掻き混ぜなしに約６０から１２０分でリン酸塩緩衝化食塩水中に溶解した。
【００２９】
実施例３
水中にＬＭペクチン粉末を溶解することにより、４％ペクチン溶液を作った。１０ミリリットルのこのペクチン溶液を秤量皿中に入れ、そして５０℃にて乾燥させた。この乾燥皮膜上に塩化カルシウムの１０ミリリットルの１％溶液を室温にて３０分間置いて、ペクチン皮膜をイオン架橋した。塩化カルシウム溶液を捨て、そしてイオン架橋ペクチン皮膜を蒸留水中の１０％グリセリン中に室温にて１５分間浸して、ペクチン皮膜を可塑化した。このペクチン皮膜にペーパータオルをあてがい、そして＃５ポンチで打ち抜いてディスクを作った。５％イソプロパノールを有する２０ミリリットルのリン酸塩緩衝化食塩水中にこれらのディスクを３７℃にて浸して、ペクチンの溶解について経時的に調べた。これらのディスクは実施例２のディスクよりも膨潤しているように見えたが、しかし何日間損なわれていないままであった。４日後、これらのディスクは、ばらばらに壊れつつあるように見えた。ペクチン皮膜を１％塩化カルシウム溶液に曝すことなくこの例を繰り返した場合、ペクチンディスクは、掻き混ぜなしに約６０から１２０分でリン酸塩緩衝化食塩水中に溶解した。
【００３０】
実施例４
図１を参照すると、織布メッシュで作られた細長い管状構造体１２を含む本発明の脈管移植片１０が示されている。中心の管腔１４は、移植片１０を貫通して延在する。中心の管腔１４は、管状構造体１２の内壁面１６により画定されている。中心の管腔１４は、移植片１０が脈管系に適正に埋没されると、移植片１０を通じての血液の通過を可能にする。
【００３１】
本発明に従って、一様なイオン架橋ＬＭペクチン被膜を管状構造体１２に施用した。ペクチン被膜は、中心の管腔１４を通じて流れる血液に対して管状構造体１２を不透過性にする。ＬＭペクチン被膜は炎症細胞の作用により体内で経時的に分解し、そして宿主細胞は炎症からの治癒の経過（増殖期から再造形期へ）を取る。炎症期（通常、数日占める）において、血小板凝集体及びトロンビンが表面を被覆し、そしてマクロファージが食細胞崩壊並びにおそらく酵素的及び酸化的分解によりＬＭペクチン被膜を分解し始める。増殖期及び最後の再造形期（通常、数日から数週／月続く）において、細胞外マトリックス及びコラーゲンが線維芽細胞により管状構造体の間隙に形成され、それによりペクチン層の置換物として代替の血液不透過性層を与える。イオン架橋ＬＭペクチン被膜を管状構造体１２に、次のとおり施用した。
【００３２】
水中にＬＭペクチン粉末及びグリセリンを溶解することにより、４％ペクチン−２０％グリセリンの溶液を作った。この溶液を管状構造体１２中に含浸させ、そして約４５℃にて３０分間乾燥させた。この含浸を繰り返しそして乾燥した。次いで、この被覆構造体１２を５％塩化カルシウムの浴中に室温（たとえば２２℃から２６℃）にて３０分間浸して、構造体１２に含浸されたペクチン被膜をイオン架橋した。このペクチン被覆構造体１２を塩化カルシウム浴から取り出し、すすぎ、そして蒸留水中に室温にて１５分間浸した。次いで、蒸留水を捨て、そしてペクチン被覆構造体１２を蒸留水中の４０％グリセリン中に室温にて３０分間浸して、ペクチン被膜を可塑化した。最後に、このペクチン被覆構造体１２を約４５℃にて３０分間乾燥した。このペクチン被覆構造体１２を半分に切断した。５％イソプロパノールを有する２０ｍｌのリン酸塩緩衝化食塩水中に一方の半分を３７℃にて浸して、ペクチンの溶解について経時的に調べた。他方の半分は、対照サンプルとして取っておかれた。透過度テスターを用いて、これらの二つの半分の１２０ｍｍＨｇにおける水透過度を検査した。水透過度は、ペクチン被覆構造体１２の両方の半分について１ｍｌ／（ｍｉｎ・ｃｍ2）より小さかった（これは、ペクチン被膜が構造体１２上にとどまりそして溶解しなかったことを指摘している）。好ましい具体的態様において、管状構造体１２に施用される一様なイオン架橋ペクチン被膜は、厚さが１ミリメートルより大きくない物質層である。
【００３３】
本発明の更に他の具体的態様において、一様なイオン架橋ポリサッカライド（たとえばペクチン）被膜は、埋没可能なステント、ステント移植片及び他の脈管移植片のような他の医用装置に施用され得る。これらの施用において、ポリサッカライド溶液をそれぞれの装置上に塗り、吹き付け又は含浸させ、そして乾燥して水及び溶媒を除去し、しかして装置上にポリサッカライドの乾燥皮膜が生成される。ポリサッカライド物質は、多数の被覆／乾燥工程により又はより高い固形分含有率の上記に記載されたようなペクチン溶液を用いることにより、所望厚さに作り上げられ得る。次いで、ポリサッカライド被覆装置を塩化カルシウム（又は上記に記載されたような他の適当なイオン架橋剤）の浴に浸して（又はそうでなければ曝して）、ポリサッカライド被膜をイオン架橋する。次いで、ポリサッカライド被覆装置を好ましくはすすぎ、蒸留水中に浸し、そしてグリセリン中に浸して、ポリサッカライド被膜を可塑化する。最後に、ポリサッカライド被覆装置を乾燥する。一様なイオン架橋ポリサッカライド被膜は、装置の表面を体液（たとえば、脈管への施用における血液）に対して不透過性にするために又はポリサッカライド被膜の下に配置された放出構造体（たとえばポリマーマトリックス）中に充填された治療薬の放出速度を制御するために用いられ得る。
【００３４】
本明細書に記載されたポリサッカライド被膜／皮膜は、改善一様性を有する。より特定的には、走査電子顕微鏡（ＳＥＭ）により見られる場合、ポリサッカライド被膜／皮膜は、シートのように平滑に見える。表面組織化脈管移植片に関して、該皮膜はその表面組織を包み、しかしてあたかも表面組織がセロファンで覆い包まれているかのような皮膜を形成した。
【００３５】
本明細書に記載されたポリサッカライド被膜／皮膜はまた、カテーテル、骨用ネジ、関節修復用埋没物、組織修復用埋没物、栄養補給管、シャント、気管支内挿管、等を含めて広く様々な医用装置のための滑性被覆層として用いられ得る。ポリサッカライド被膜／皮膜はまた、医用装置に施用されそして薬物送達目的のために治療薬を保持するように用いられ得る。薬物はポリサッカライド溶液と混合されそして引き続いて医用装置の一部に施用され得、しかしてこの医用装置は乾燥されそして次いで架橋剤に曝される。薬物は、ペクチンと又は架橋剤と反応して他の実在物を形成してはならない。この施用において、ポリサッカライド被膜／皮膜が経時的にゆっくり分解する時に、薬物がポリサッカライド被膜／皮膜から溶出され得る。
【００３６】
一様なイオン架橋ポリサッカライド皮膜又は被膜を形成させる方法及びそれに基づく製品のいくつかの具体的態様が、本明細書において記載及び例示されている。本発明の特定の具体的態様が記載されているけれども、本発明は範囲について当業界が許容するのと同じくらい広いようにそして本明細書もまた同様に読解されるように意図されているので、本発明はかかる特定の具体的態様に限定されるようには意図されていない。かくして、特定の濃度、温度及び加熱時間が開示されているけれども、他のかかるパラメーターもまた用いられ得る、ということが認識されるであろう。加えて、特定のタイプの埋没可能な医用装置についての施用が開示されているけれども、本発明の原理は他の埋没可能な医用装置について用いられ得る、ということが理解されるであろう。更に、上記に記載された施用は流体不透過性及び放出速度制御のためにポリサッカライドをベースとした皮膜及び被膜を利用するけれども、他のポリサッカライドをベースとした皮膜及び被膜が他の施用のために用いられ得る、ということが理解されるであろう。それ故、特許請求されたとおりの本発明の精神及び範囲から逸脱することなく更に他の改変が提供された本発明になされ得る、ということが当業者により認識されるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００３７】
【図１】図１は、本発明によるイオン架橋ポリサッカライド被膜でもって形成された脈管移植片の概略図である。
【図１】
2010511415.tif 000003
【国際調査報告】
2010511415.tif 000004