(57)【要約】  本発明は、薬学的に活性な化合物、特にレニン阻害剤の合成における新規の有用な中間体である、式(Ｉ)：2010530398.tif 000123の化合物を製造するための、オレフィン複分解法に関する。
2010530398.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式(Ｉ)
【化１】
2010530398.tif 000079
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、以下の１個以上の工程：
ａ) 式(II)：
【化２】
2010530398.tif 000080
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を、交差複分解反応させ、式(III)：
【化３】
2010530398.tif 000081
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ) 式(III)の化合物またはその塩を水素化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ること；
を含む方法。
【請求項２】
式(III)：
【化４】
2010530398.tif 000082
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、式(II)：
【化５】
2010530398.tif 000083
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(III)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を、交差複分解反応させ、式(III)の化合物またはその塩を得る工程を含む方法。
【請求項３】
式(Ｉ)：
【化６】
2010530398.tif 000084
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、式(III)：
【化７】
2010530398.tif 000085
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を水素化し、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得る工程を含む方法。
【請求項４】
レニン阻害剤の製造方法であって、以下の１個以上の工程：
ａ. 式(II)：
【化８】
2010530398.tif 000086
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(III)：
【化９】
2010530398.tif 000087
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。] 
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ. Ｒ１およびＲ２が式(Ｉ)の化合物について定義した通りである式(III)の化合物またはその塩を水素化し、式(Ｉ)：
【化１０】
2010530398.tif 000088
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩を得ること；
を含む方法。
【請求項５】
式(Ｉ)：
【化１１】
2010530398.tif 000089
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、以下の１個以上の工程：
ａ) 式(IIa)：
【化１２】
2010530398.tif 000090
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(IIIb)：
【化１３】
2010530398.tif 000091
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IIa)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ) 式(IIIb)の化合物またはその塩を水素化し、続いて加水分解するか、あるいは、加水分解し、続いて水素化するかの何れかによって、式(IIIb)の化合物またはその塩を式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換すること；
を含む方法。
【請求項６】
式(IIIb)：
【化１４】
2010530398.tif 000092
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、式(IIa)：
【化１５】
2010530398.tif 000093
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IIIb)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(IIIb)の化合物またはその塩を得る工程を含む方法。
【請求項７】
式(Ｉ)：
【化１６】
2010530398.tif 000094
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいはＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、式(IIIb)：
【化１７】
2010530398.tif 000095
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を水素化し、続いて加水分解するか、あるいは、加水分解し、続いて水素化するかの何れかによって、式(IIIb)の化合物またはその塩を式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換する工程を含む方法。
【請求項８】
レニン阻害剤の製造方法であって、以下の１個以上の工程：
ａ. 式(IIa)：
【化１８】
2010530398.tif 000096
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(IIIb)：
【化１９】
2010530398.tif 000097
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IIa)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ. 式(IIIb)の化合物またはその塩を水素化し、続いて加水分解するか、あるいは、加水分解し、続いて水素化するかの何れかによって、式(IIIb)の化合物またはその塩を式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換すること；
を含む方法。
【請求項９】
式(Ｉ)：
【化２０】
2010530398.tif 000098
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、式(IV)：
【化２１】
2010530398.tif 000099
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項１０】
レニン阻害剤の製造方法であって、式(IV)：
【化２２】
2010530398.tif 000100
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(Ｉ)：
【化２３】
2010530398.tif 000101
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩を得ることを含む方法。
【請求項１１】
式(Ｉ)：
【化２４】
2010530398.tif 000102
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリール、ヘテロシクリルまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、以下の１個以上の工程：
ａ) 式(IVa)：
【化２５】
2010530398.tif 000103
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(Ic)：
【化２６】
2010530398.tif 000104
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IVa)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ) 式(Ic)の化合物またはその塩を、加水分解反応によって、式(Ｉ)の化合物に変換すること；
を含む方法。
【請求項１２】
レニン阻害剤の製造方法であって、以下の１個以上の工程：
ａ. 式(IVa)：
【化２７】
2010530398.tif 000105
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(Ic)：
【化２８】
2010530398.tif 000106
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IVa)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ. 式(Ic)の化合物またはその塩を、加水分解反応によって、式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換すること；
を含む方法。
【請求項１３】
式(Ｉ)の化合物またはその塩が、式(Ia)：
【化２９】
2010530398.tif 000107
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の構造を有する、請求項１から１２の何れか１項に記載された製造方法。
【請求項１４】
式(Ｉ)の化合物またはその塩が、式(Ib)：
【化３０】
2010530398.tif 000108
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の構造を有する、請求項１から１２の何れか１項に記載された製造方法。
【請求項１５】
該レニン阻害剤がアリスキレンである、請求項４、８、１０または１２の何れか１項に記載された製造方法。
【請求項１６】
該交差複分解反応が、ルテニウム・アルキリデン触媒を用いるものである、請求項１、２、４から６、８から１２または１２から１５の何れか１項に記載された製造方法。
【請求項１７】
該ルテニウム・アルキリデン触媒が、
【表１】
2010530398.tif 000109
【表２】
2010530398.tif 000110
からなる群から選択される、請求項１６に記載された製造方法。
【請求項１８】
該水素化反応が、ルテニウム触媒を用いるものである、請求項１または３から５または７または８または１３から１７の何れか１項に記載された製造方法。
【請求項１９】
該ルテニウム触媒が、触媒１−９：
【化３１】
2010530398.tif 000111
【表３】
2010530398.tif 000112
からなる群から選択される、請求項１８に記載された製造方法。
【請求項２０】
式(III)：
【化３２】
2010530398.tif 000113
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル(ここで、フェニル−またはナフチル−は、非置換であるか、または置換されている。)、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、または、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキルであるか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル(ここで、フェニル−またはナフチル−は、非置換であるか、または置換されている。)、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリルまたは非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩。
【請求項２１】
式(IIIa)：
【化３３】
2010530398.tif 000114
の構造を有する、請求項２０に記載された化合物またはその塩。
【請求項２２】
Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２が分枝のＣ１−７アルキルである、請求項２１に記載された化合物。
【請求項２３】
式(Ｉ)：
【化３４】
2010530398.tif 000115
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル(ここで、フェニル−またはナフチル−は、非置換であるか、または置換されている。)、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、または、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキルであるか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル(ここで、フェニル−またはナフチル−は、非置換であるか、または置換されている。)、非置換または置換アリール、非置換または置換ヘテロシクリル、または、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキルであるか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても、例えば、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイル、シアノ、および、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル(ここで、アリールは置換されている。)の群から独立して選択される、１個以上の、例えば１から４個の置換基によって置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩。
【請求項２４】
式(Ia)：
【化３５】
2010530398.tif 000116
の構造を有する、請求項２３に記載された化合物またはその塩。
【請求項２５】
式(Ib)：
【化３６】
2010530398.tif 000117
[式中、
Ｒ１は、ＯＨであり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルである。]
の化合物またはその塩。
【請求項２６】
式：
【化３７】
2010530398.tif 000118
の化合物またはその塩。
【請求項２７】
式(IIa)：
【化３８】
2010530398.tif 000119
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルである。]
の化合物またはその塩。
【請求項２８】
式(IIIb)：
【化３９】
2010530398.tif 000120
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルである。]
の化合物またはその塩。
【請求項２９】
式(IVa)：
【化４０】
2010530398.tif 000121
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルである。]
の化合物またはその塩。
【請求項３０】
式(Ic)：
【化４１】
2010530398.tif 000122
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、分枝のＣ１−７アルキルである。]
の化合物またはその塩。
【請求項３１】
レニン阻害剤を製造するための、請求項２０から３０の何れか１項に記載された化合物の使用。
【請求項３２】
アリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を製造するための、請求項３１に記載された化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明の分野
本発明は、薬学的に活性な化合物、特にレニン阻害剤の合成に有用な新規の製造方法、新規の各製造工程および新規の中間体に関する。
【背景技術】
【０００２】
本発明の背景
レニンは、腎臓から血液を通り、アンジオテンシノーゲンの開裂に影響を及ぼし、デカペプチドであるアンジオテンシン Ｉを遊離し、次いでアンジオテンシン Ｉが、肺、腎臓および他の臓器中で開裂され、オクタペプチドであるアンジオテンシン IIが形成される。該オクタペプチドは、動脈の血管収縮によって直接的に、および、アンジオテンシンIIの作用に起因する細胞外液量の増大を伴う、副腎からナトリウムイオン保持ホルモンであるアルドステロンを遊離することによって間接的に、血圧を上昇させる。レニン酵素活性阻害剤は、アンジオテンシンＩの形成を減退させ、結果としてアンジオテンシンIIの生産量を減少させる。活性なペプチドホルモンの濃度減少は、レニン阻害剤の降圧作用の直接的な成因である。
【０００３】
例えば(国際一般名で)アリスキレン {(２Ｓ,４Ｓ,５Ｓ,７Ｓ)−５−アミノ−Ｎ−(２−カルバモイル−２−メチルプロピル)−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−[４−メトキシ−３−(３−メトキシプロポキシ)ベンジル]−８−メチルノナンアミド}などの化合物を含み、アンジオテンシンII生合成の始まりでレニン−アンジオテンシン系を妨げる、新規の抗高血圧剤が開発されている。
【０００４】
化合物は４個のキラル炭素原子を含むため、エナンチオマーとして純粋な化合物の合成は、非常に困難である。従って、この複雑化されたタイプの分子のより簡便な合成を可能とする修正された合成経路が歓迎される。
【０００５】
従って、本発明が解決すべき課題は、このクラスの化合物の簡便で且つ効率のよい入手を可能とする新規の合成経路および新規の中間体を提供することである。本発明は、従って、薬学的に活性な化合物、特にレニン阻害剤、例えば２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格、例えばアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩を含むレニン阻害剤の合成に有用な中間体の製造方法に関する。
【発明の概要】
【０００６】
本発明の概要
レニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格を含むレニン阻害剤の全合成における代替の中間体の製造を調べる際に、“内部に”二重結合および２個のキラル中心が存在することを特徴とするＣ−８分子が鍵となる基質として同定された。この一般式(Ｉ)の４−オクテン−１,８−ジオン酸分子の合成は、下記のオレフィン複分解法に従って行われ、ここで、この鍵となる複分解反応は、例えば本明細書に記載したルテニウム金属カルベン錯体を用いる。
【０００７】
該方法は、従って、鍵となる共通の特徴として、オレフィンの複分解反応工程を経て、式(Ｉ)の化合物のＣ−８のオクタ−１,８−ジオン酸骨格の集合を有する。分子内および分子間オレフィン複分解プロセスの双方が、このようなＣ−８骨格の集合に用いられ得る。これが、次いで、さらに、式(Ｉ)の４−オクテン−１,８−ジオン酸分子へと合成される。従って、本発明は、式(Ｉ)の化合物を製造するためのオレフィン複分解法、特に、式(Ｉ)の化合物のＣ−８骨格は、交差複分解(分子内オレフィン複分解)または閉環複分解(分子内オレフィン複分解)反応の何れかによって構築されるオレフィン複分解法を目的としている。
【０００８】
これらのオレフィン複分解法の一つにおいて、式(Ｉ)の化合物のＣ−８骨格が、一般式(III)のトリエンとして、一般式(II)のＣ−５ジエン化合物の交差複分解反応によって構築される。次いで、キラル水素化触媒の使用によって、“外側の”二重結合を不斉に還元することによって、キラル中心が導入され、式(Ｉ)の化合物を得る。このアプローチの分子内オレフィン複分解変法もまた可能である。該変法において、式(Ｉ)の化合物のＣ−８オクタ−１,８−二酸骨格は、一般式(IIa)の連結ビス−Ｃ−５ジエン化合物の閉環複分解によって構築される。さらに、水素化および加水分解工程により、式(Ｉ)の化合物が得られる。
【０００９】
別のオレフィン複分解法において、一般式(IV)の別のＣ−５化合物の交差複分解反応は、式(Ｉ)の化合物のＣ−８骨格の合成において重要な工程である。このアプローチの分子内オレフィン複分解の変法もまた可能である。該変法において、式(Ｉ)の化合物のＣ−８オクタ−１,８−二酸骨格は、一般式(IVa)の連結ビス−Ｃ−５ジエン化合物の閉環複分解によって構築される。その後の加水分解工程により、式(Ｉ)の化合物が得られる。
【００１０】
さらなる態様において、本発明は、一般式(Ｉ)の化合物の合成過程の本明細書に記載された何れかの製造方法によって得られる生成物、およびレニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格を含むレニン阻害剤の製造におけるその使用に関する。さらに、本発明の製造方法の何れかの工程は、単独で、または適当な組み合わせで、レニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格を含むレニン阻害剤、例えばアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩の合成に用いられ得る。
【発明を実施するための形態】
【００１１】
本発明の詳細な説明
第１の局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化１】
2010530398.tif 000003
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、
ａ) 式(II)：
【化２】
2010530398.tif 000004
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を、交差複分解反応させ、式(III)：
【化３】
2010530398.tif 000005
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ) 式(III)の化合物またはその塩を水素化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ること；
の１個以上の工程を含む方法に関する。
【００１２】
さらなる局面において、本発明は、式(Ｉ)：
【化４】
2010530398.tif 000006
[式中、
Ｒ１は、ＯＲ３またはＮＲ４Ｒ５であり；
Ｒ２は、Ｃ１−７アルキルまたはＣ３−８シクロアルキルであり；
Ｒ３は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；あるいは、ＳｉＲＲ'Ｒ”であり、ここで、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルであり；
Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−８シクロアルキルであって、それぞれは非置換であるか、または置換されているか；
あるいは、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、３から７員の窒素含有飽和炭化水素環を形成してもよく、該環は、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含んでいてもよく、かつ、非置換であっても置換されていてもよい。]
の化合物またはその塩に関する。
【００１３】
一つの態様において、Ｒ２は、直鎖または分枝鎖の、特に分枝のＣ１−７アルキル、例えばＣ１−４アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピル、特にイソプロピルである。
【００１４】
別の態様において、Ｒ１は、ＯＲ３であり、ここで、Ｒ３は、例えば水素またはＣ１−７アルキルであり；特に水素、メチルまたはエチルである。一つの態様において、Ｒ１は、例えばＯＨである。
【００１５】
さらに別の態様において、Ｒ１は、ＮＲ４Ｒ５であり、ここで、Ｒ４およびＲ５は、直鎖または分枝鎖のＣ１−７アルキル、例えばｎ−ブチルまたはイソプロピルであり、特にイソプロピルである。さらに別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る、置換または非置換の３から７員の窒素含有飽和炭化水素環、例えば１,３−オキサゾリジン−２−オニル環を形成してもよい。
【００１６】
一つの態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は以下の立体化学を有する：
【化５】
2010530398.tif 000007
ここで、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、特に式(Ｉ)の化合物についての前記の態様において定義した通りである。
【００１７】
別の態様において、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、以下の立体化学を有する。
【化６】
2010530398.tif 000008
ここで、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、特にＲ１はＯＨであり、Ｒ２は分枝鎖のＣ１−７アルキル、例えばイソプロピルである。
【００１８】
これらの化合物は全て、レニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格を含むレニン阻害剤、例えばアリスキレンまたはその何れかの薬学的な塩の合成において、鍵となる中間体である。
【００１９】
別の局面において、本発明の対象はまた、式(III)：
【化７】
2010530398.tif 000009
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、特に式(Ｉ)の化合物について前記の態様において記載した通りである。]
の化合物またはその塩を目的としている。
【００２０】
一つの態様において、式(III)の化合物またはその塩は、以下の構造を有する：
【化８】
2010530398.tif 000010
ここで、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、特に式(IIIa)の化合物またはその塩について定義した通りであり、Ｒ１がＯＨであり、Ｒ２が分枝鎖のＣ１−７アルキルであり、例えばイソプロピルである。別の態様において、式(III)の化合物は、Ｒ１がＮＲ４Ｒ５である、特にＲ４およびＲ５がイソプロピルである、式(IIIa)の化合物またはその塩である。さらに別の態様において、Ｒ４およびＲ５は、一体となって、ＮまたはＯから選択される１個以上のヘテロ原子を含み得る、置換または非置換の３から７員の窒素含有飽和炭化水素環、例えばピペリジンまたはオキサゾリジノンを形成してもよい。
【００２１】
従って、非常に関連する局面において、本発明は、式(III)：
【化９】
2010530398.tif 000011
[式中、Ｒ１およびＲ２は上記で定義した通りである。]
の化合物またはその塩の製造方法に関し、該方法は、式(II)：
【化１０】
2010530398.tif 000012
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を、交差複分解反応させ、式(III)の化合物またはその塩を得る工程を含む。
【００２２】
式(II)の出発化合物またはその塩は、スキーム１に示したアルドール縮合アプローチによって、容易に得られる。
スキーム１
【化１１】
2010530398.tif 000013
【００２３】
塩基、例えばリチウム ジイソプロピルアミド、ヘキサメチルジシラザン リチウム、ヘキサメチルジシラザン ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン カリウムまたはリチウム ２,２,６,６−テトラメチルピペリジドの使用によって製造され得るケトン(１)のエノレートと、アクロレインとの反応により、対応する２−ｓｙｎおよび２−ａｎｔｉアルドール付加物が得られる。例えば標準的な方法に従って、メシル化またはトシル化によって、ヒドロキシル基を良好な脱離基に変換し、続いて、塩基、例えばＮａＯＭｅ、ＫＯＭｅ、ＬｉＯＭｅまたはＫＯｔＢｕと反応させて脱離させ、式(II)の化合物が得られる。一つの特定の態様において、Ｒ１＝ＯＥｔおよびＲ２＝ｉＰｒである式(II)の化合物は、以下の順序によって製造され得る。対応するメシレート中間体を、２当量のＮａＯＭｅで、室温で一夜脱離させると、式(II)のエステルが、例えば２０：１のＥ／Ｚ比で得られる。
【００２４】
式(II)の化合物またはその塩の交差複分解反応工程は、溶媒を添加して、または添加せずに行われる。一つの態様において、それは、溶媒と共に行われる。溶媒の例は、炭化水素類、例えばヘキサン、ヘプタン、ベンゼン、トルエンおよびキシレン；塩素化炭化水素類、例えばジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロベンゼンおよびジクロロベンゼン；エーテル類、例えばジエチルエーテル、ジイソプロピル エーテル、テトラヒドロフラン、およびメチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル；およびエステル類、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、および酪酸メチルを含む。溶媒のさらなる例は、トルエン、ジクロロメタンまたはジクロロエタンであり、一つの態様において、溶媒はジクロロメタンである。溶媒は、特に、当業者に周知の標準的な方法に従って、脱気されている。用いられる溶媒の量は、反応物(II)の０から１５０ml/mmolの範囲で、例えば反応物(II)の１から１００ml/mmolの範囲で、例えば反応物(II)の１から５０ml/mmolの範囲で、特に反応物(II)の１から１０ml/mmolの範囲であり得る。反応は、特に、不活性雰囲気下で行われる。用語“不活性”は、本明細書で用いられるとき、反応剤、溶媒、または他の反応混合物の成分の全てと反応しないことを意味する。このような不活性条件は、一般的に、不活性ガス、例えば二酸化炭素、ヘリウム、窒素、アルゴン、その他のガスの使用を伴う。この工程は、典型的には、−１０から１５０℃の範囲の温度で、例えば０から１００℃の範囲の温度で、例えば２０から８０℃の範囲の温度で、特に４０から８０℃の範囲の温度で行われる。
【００２５】
米国特許出願第20060030742号に記載された通り、交差複分解のための複分解触媒は、複分解反応を触媒するのに有効であって、反応剤に存在する官能基と融和性(compatible)である、不均一系または均一系遷移金属化合物の何れかであり得る。特に、複分解触媒は、不均一系または均一系の、元素の周期表の４族(IVA)および６〜１０族(VIA-10)から選択される遷移金属の化合物である。用語“不均一系化合物”によって、一般的な不活性な支持物質(例えばシリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、チタニア、ジルコニア、炭素など)と混合した、それに担持した、それとイオン交換した、その上に堆積させた、またはそれと共に沈殿させた、元素の周期表の４族および６〜１０族の何れかの遷移金属または金属化合物が意味される。支持物質はまた、酸性または塩基性のマクロ網状化イオン交換樹脂であってもよい。用語“均一系化合物”は、反応混合物中に溶解し得るまたは部分的に溶解し得る４族または６〜１０族の遷移金属化合物の何れかを意味する。有効な複分解触媒は、当業者に周知の方法によって製造され得るか、化学文献、例えばMol et al Catal. Today, 1999, 51, 289-99や、ＰＣＴ出願第02/00590号；欧州特許出願第1 022 282 A2号；および米国特許第5,922,863号；第5,831,108号；および第4,727,215号に記載されている。本発明の式(II)またはその塩の交差複分解において、オレフィン複分解触媒は、例えば、ルテニウム・アルキリデン触媒、特に、次に示すルテニウム・アルキリデン触媒である。
【００２６】
【表１】
2010530398.tif 000014
【表２】
2010530398.tif 000015
ここで、用語IMesおよびSIMesは、それぞれ、Ｎ,Ｎ'−ビス(メシチル)イミダゾール−２−イリデンおよび３−ビス(メシチル)イミダゾリデン−２−イリデンリガンドを表し；用語iPr、PhおよびTolは、イソプロピル、フェニルおよびトリルを意味する。
【００２７】
触媒１ａ(Grubbs第１世代)は、Sigma-Aldrichから購入可能である。Grubbs第１世代触媒の製造および使用は、Schwab, P.; France, M. B.; Ziller, J. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1995, 34, 2039; Schwab, P.; Grubbs, R. H.; Ziller, J. W. J. Am. Chem. Soc. 1996, 118, 100 および Welhelm, T. E.; Belderrain, T. R.; Brown, S. N.; Grubbs, R. H. Organometallics 1997, 16, 3867等の化学文献に記載されている。触媒２ａ(Grubbs第２世代)は、Sigma-Aldrichから購入可能である。Grubbs第２世代触媒の製造および使用は、Scholl, M.; Ding, S. C.; Lee, W.; Grubbs, R. H. Org. Lett. 1999, 1, 953; Bielawski, C. W.; Grubbs, R. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2000, 39, 2903; Trnka, T. M.; Morgan, J. P.; Sanford, M. S.; Wilhelm, T. E.; Scholl, M.; Choi, T.-L.; Ding, S.; Day, M. W.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 2546 および Love, J. A.; Sanford, M. S.; Day, M. W.; Grubbs, R. H. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 10103等の化学文献に記載されている。触媒１ｂ−ｇ、２ｂ−ｇおよび３ａ−ｃの製造は、米国特許第5,912,376号に記載されている。触媒４ａ−ｃ(Grubbs第３世代)の製造および使用は、Sanford, M. S.; Love, J. A.; Grubbs, R. H. Organometallics 2001, 20, 5314 および Love, J. A.; Morgan, J. P.; Trnka, T. M.; Grubbs, R. H. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4035等の化学文献に記載されている。触媒５ａ、ｂは、Strem Chemicalsから購入可能である。その製造及び使用は、Jafarpour, L.; Schanz, H.-J.; Stevens, E. D.; Nolan, S. P. Organometallics 1999, 18, 5416; Fuerstner, A.; Thiel, O. R.; Ackermann, L.; Nolan, S. P.; Schanz, H.-J. J. Org. Chem. 2000, 65, 2204; Fuerstner, A; Guth, O.; Dueffels, A.; Seidel, G.; Liebl, M.; Gabor, B.; Mynott, R. Chem. Eur. J. 2001, 7, 4811; Fuerstner, A.; Schlede, M. Adv. Synth. Catal. 2002, 344, 657 および Opstal, T.; Verpoort,  F. New J. Chem. 2003, 27, 257等の化学文献に記載されている。
【００２８】
触媒６ａの製造および使用は、Grela, K.; Harutyunyan, S.; Michrowska, A. Angew. Chem., Int. Ed. 2002, 41, 4038; Michrowska, A.; Bujok, R.; Harutyunyan, S.; Sashuk, V.; Dolgonos, G.; Grela, K. J. Am. Chem. Soc. 2004, 126, 9318 および Harutyunyan, S.; Michrowska, A.; Grela, K. in Catalysts for Fine Chemical Synthesis; Roberts, S. M., Whittall, J., Mather, P., McCormack, P., Eds.; Wiley-Interscience: New York 2004; Vol. 3, 169等の化学文献に記載されている。触媒７ａ−ｃの製造は、、Van der Schaaf, P. A.; Muehlebach, A.; Hafner, A.; Kolly, Rらの化学文献等に記載されている。触媒８ａ(Hoveyda-Grubbs第１世代)および８ｂ(Hoveyda-Grubbs第２世代)は、Sigma-Aldrichから購入可能であり、その製造および使用は、Kingsbury, J. S.; Harrity, J. P. A.; Bonitatebus, P. J.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 1999, 121, 791; Garber, S. B.; Kigsbury, J. S.; Gray, B. L.; Hoveyda, A. H. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 8168 および Nicola, T.; Brenner, M.; Donsbach, K.; Kreye, P. Org. Proc. Res. Dev. 2005, 9, 513等の化学文献に記載されている。触媒１０ａは、Strem Chemicalsから購入可能であり、その製造および使用は、Van der Schaaf, P. A.; Kolly, R.; Kirner, H.-J.; Rime, F.; Muehlebach, A.; Hafner, A. J. Organomet. Chem. 2000, 606, 65 および Katayama, H.; Nagao, M.; Ozawa, F. Organometallics, 2003, 22, 586等の化学文献に記載されている。
【００２９】
別の触媒、例えば、触媒１１ａ−ｅは、StremまたはAldrichから購入可能である。
【化１２】
2010530398.tif 000016
【００３０】
一つの態様において、ルテニウム・アルキリデン触媒は、触媒２ａ(Grubbs第２世代触媒)、２ｇ、４ｂおよび６ａであり；例えば２ａおよび２ｇであり；特に２ａである。
【００３１】
該方法に典型的に用いられる複分解触媒の量は、０.０１(ｓ／ｃ  １００００／１)から１０％mol(ｓ／ｃ  １０／１)の範囲であり、例えば０.０５(ｓ／ｃ  ２０００／１)から５％mol(ｓ／ｃ  ５／１)の範囲であり、例えば０.０５(ｓ／ｃ  ２０００／１)から１％mol(ｓ／ｃ  １００／１)の範囲であり、特に０.０５(ｓ／ｃ  ２０００／１)から０.５％mol(ｓ／ｃ  ２００／１)の範囲であり得る。
【００３２】
また、特定の添加剤、例えばトリエチルアミン、ピリジンまたはＡｓＰｈ３の使用によって、用いられる複分解触媒の性質に影響を与えることも可能である。
【００３３】
本発明の交差複分解工程は、複分解触媒を一度に、または少しずつ添加することを含む。一つの特定の態様において、ＣＨ２Ｃｌ２中の触媒の溶液(例えば０.０５％mol)を、Ｒ１＝ＯＥｔおよびＲ２＝ｉＰｒである式(II)のジエンに、３０−５０℃で、１から３時間に亘って、数回、例えば異なる量の４回に分けて、添加し得る。標準的な変換は、例えば４時間後に、異なる時間で、それぞれの触媒を添加した後の反応混合物をサンプリングすることによって観察され得る。非常に速い初期反応速度が観察され得る。変換の目的のためには、複分解触媒は一度に添加することが好ましい。
【００３４】
交差複分解反応は、一般的に、０.５から４８時間の反応時間後に完了する。反応完了後、式(III)の反応生成物は、結晶化、蒸留、抽出などを含む(これらに限定されない)、当業者に周知の幾つかの精製手順によって、反応混合物から分離され得る。例えば、反応生成物が揮発性であれば、生成物は、反応混合物から蒸留によって分離され得る。
【００３５】
原則として、式(II)の化合物またはその塩の交差複分解反応は、一般式(III)のトリエンの全ての可能な立体異性体(Ｅ,Ｅ,Ｅ／Ｚ,Ｚ,Ｚ／Ｅ,Ｅ,Ｚ／Ｅ,Ｚ,Ｚ／Ｚ,Ｅ,ＺおよびＥ,Ｚ,Ｅ)の混合物を提供し得る。本発明の交差複分解反応のＥ／Ｚ選択性は、非常に高い。従って、さらなる態様において、本発明は、式(IIIa)：
【化１３】
2010530398.tif 000017
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
のＥ,Ｅ,Ｅ−トリエンまたはその塩の立体選択的合成方法を提供する。
【００３６】
スキーム２において詳述している通り、一つの態様において、Ｒ１＝ＯＥｔおよびＲ２＝ｉＰｒである式(II)の化合物の６：１ Ｅ／Ｚ混合物の交差複分解は、Ｅ,Ｅ,Ｅ：Ｅ,Ｚ,Ｅ：Ｅ,Ｅ,Ｚ比が６７：５：２８である、対応する式(III)の化合物を提供する。別の態様において、Ｒ１＝ＯＥｔおよびＲ２＝ｉＰｒである式(Ｉ)の化合物の２０：１ Ｅ／Ｚ混合物により、Ｅ,Ｅ,Ｅ：Ｅ,Ｚ,Ｅ：Ｅ,Ｅ,Ｚ比が８７：５：８である対応する式(III)の化合物が提供される。
スキーム２
【化１４】
2010530398.tif 000018
【００３７】
一般式(III)のトリエンの異性体混合物は、当業者に周知の異性化反応条件下に付される(例えばFeliu, A. L.; Seltzer, S. J. Org. Chem. 1985, 50, 447)。幾つかの反応条件が、特定の実施例に関して以下に例示されているが、一般的に適用可能であって、これらの例に限定されない。このような標準的異性化条件は、本発明の製造方法の使用によって得られる式(III)の化合物またはその塩の異性体の比をさらに変更する手段を提供し得る。一つの態様において、Ｒ１＝ＮｉＰｒ２およびＲ２＝ｉＰｒであるＥ体の式(II)の化合物の交差複分解により、例えばＥ,Ｅ,Ｅ：Ｅ,Ｚ,Ｅ比が３：１である、対応する式(III)の化合物が提供され得る。得られた混合物を、ヘキサン中、ヨウ素で処理することにより、スキーム３で示した通り、例えばＥ,Ｅ,Ｅ：Ｅ,Ｚ,Ｅ比が１１：１である混合物が得られる。
スキーム３
【化１５】
2010530398.tif 000019
【００３８】
別の態様において、Ｒ１＝ＯＥｔおよびＲ２＝ｉＰｒである式(III)の化合物の異性体混合物を、ヨウ素で処理し、最初の混合物の組成(表１)に独立して、(Ｅ,Ｅ,Ｅ)／(Ｅ,Ｅ,Ｚ)／(Ｚ,Ｅ,Ｚ)異性体の一貫した混合物、例えば４：４：１の混合物が提供される。
【表３】
2010530398.tif 000020
最初の値は、特定のジアステレオアイソマーの初期パーセンテージを言い、二番目の値は、Ｉ２／ヘキサン中で２４時間撹拌した後の混合物中のジアステレオアイソマーのパーセンテージを言う。
【００３９】
別の関連する局面において、本発明は、式(Ｉ)： 
【化１６】
2010530398.tif 000021
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について上で定義した通りである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該製造方法が、式(III)：
【化１７】
2010530398.tif 000022
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を水素化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることに関する。
【００４０】
従って、本発明の製造方法の一つの態様は、前記の式(II)の化合物から得られる式(III)の化合物またはその塩をさらに反応させ、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得る工程を含む。
【００４１】
本発明は、従って、少なくとも１種の周期表のVIII族の遷移金属を活性な金属として含む(単独でまたは少なくとも１種の周期表のＩ族またはVIII族の遷移金属と共に)触媒の存在下で水素と接触させることによって、Ｒ１およびＲ２が式(Ｉ)について定義した通りである式(III)の化合物またはその塩を水素化する方法を提供する。特に、触媒は、例えば活性な金属として、ロジウムまたはルテニウムを含む。本発明の式(III)の化合物またはその塩の選択的水素化において、水素化触媒は、例えば、ルテニウム触媒、特に、次に示すルテニウム触媒である：
触媒１−９
【化１８】
2010530398.tif 000023
【表４】
2010530398.tif 000024
ここで、BoPhozは、一般式(Ｖ)のリガンドを表し、ビノールは、２,２'−ジヒドロキシ−１,１'−ジナフチルを意味する。
【化１９】
2010530398.tif 000025
【００４２】
Ｒｈ錯体におけるBoPhozリガンドの製造および使用は、Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Mackenzie, E. B.; Large, S. E. Org. Lett. 2002, 4, 2421; Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Large, S. E.; Moore, M. K. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14, 3575; Jia, X.; Li, X.; Lam, W. S.; Kok, S. H. L.; Xu, L.; Lu, G.; Yeung, C.-H.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2273 および Boaz, N. W.; Large, S. E.; Ponasik, J. A., Jr.; Moore, M. K.; Barnette, T.; Nottingham, W. D. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 472に記載されている。
【００４３】
官能基化ケトン類の不斉な水素化のためのルテニウム錯体のBoPhozリガンドの使用は、以前に、Boaz, N. W.; Ponasik, J. A., Jr.; Large, S. E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4033に記載されている。
【００４４】
一つの態様において、本発明に用いられる水素化触媒は、[(S)-p-フルオロフェニルMeBoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (２)、[(S)-3,5-ジフルオロフェニルMeBoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (３)、[(S)-p-CF3フェニルMeBoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (６)、[(R)-BnBoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (７)、および、[(R)-フェネチル-(R)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (８)の群から選択され；特に、[(S)-3,5-ジフルオロフェニルMeBoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (３)、および、[(R)-フェネチル-(R)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl (８)である。
【００４５】
該製造方法に典型的に用いられる触媒の量は０.０１から１０％molの範囲であり、一つの態様において０.０５から５％molの範囲であり、別の態様において０.０５から２％molの範囲であり、さらに別の態様において０.０５から１％molの範囲であり得る。
【００４６】
水素化は、１から４００barの範囲の、一つの態様において、１から３００barの範囲の、別の態様において、１０から１５０barの範囲の水素圧で行われ得る。一つの態様において、反応温度は、２０から２００℃の範囲で、別の態様において、２０から１００℃の範囲で、さらなる態様において、２０から８０℃の範囲である。
【００４７】
また、特定の添加剤、例えばトリエチルアミン、ナトリウム メトキシドまたはフルオロホウ酸の使用によって用いられる水素化触媒の性質に影響を与えることも可能である。
【００４８】
水素化反応は、一般的に、１から４８時間の反応時間後に完了する。反応完了後、反応生成物は、前述の通り、当業者に周知の幾つかの精製手順によって、反応混合物から分離され得る。
【００４９】
別の関連する局面において、本発明は、式(Ｉ)
【化２０】
2010530398.tif 000026
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)の化合物について上で定義した通りである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、該製造方法は、式(IIIa)：
【化２１】
2010530398.tif 000027
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を水素化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
【００５０】
一つの態様において、式(IIIa)の化合物またはその塩の水素化反応は、式(III)の化合物について上で記載した条件と同一の条件下で行う。
【００５１】
一つの態様において、本発明は、Ｒ１＝ＯＨおよびＲ２＝イソプロピルである式(IIIa)の化合物を水素化する方法を提供する。該新規のジカルボン酸は、本発明の一つの態様であり、これは、当業者に周知の方法および本明細書で記載された方法に従う、Ｒ１＝ＯＥｔおよびＲ２＝イソプロピルである式(IIIa)のトリエンエステルの加水分解反応によって得られる。該トリエンエステルは、上で詳述した交差複分解反応から得られる。特に、Ｒ１＝ＯＲ３、例えばＯＥｔ、およびＲ２＝イソプロピルである式(IIIa)の(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−トリエンは、塩基性加水分解条件下で、対応する(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−二酸に変換され得る。特に、該トリエンエステルは、例えば、ＴＨＦ／ＭｅＯＨの１：１混合物に溶解し、塩基、例えば２Ｍ  ＬｉＯＨで処理し、６０〜１００℃、例えば８０℃で一夜撹拌し、該(Ｅ,Ｅ,Ｅ)−二酸を得る(スキーム４)。
スキーム４
【化２２】
2010530398.tif 000028
【００５２】
一般式(III)および(IIIa)の化合物の水素化反応のジアステレオ選択性は高い。一つの態様において、Ｒ１＝ＯＨおよびＲ２＝イソプロピルである式(IIIa)の化合物の水素化反応は、例えば７：１のｄｌ：メソで、対応する式(Ｉ)の化合物を提供し得る。例えば、当業者に周知の幾つかの手順によって、ジアステレオマーの塩の再結晶によって、(IB)−Ｄ,Ｌと(IB)−メソの分離が達成され得る(例えば Kozma, D. CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation, CRC Press, 2002)。
【化２３】
2010530398.tif 000029
【００５３】
従って、本発明は、式(III)のトリエン化合物またはその塩を、オレフィン水素化触媒の存在下で、化学選択的およびジアステレオ選択的方法で水素化し、式(Ｉ)の化合物またはその塩、特に式(Ia)の化合物またはその塩、あるいは、Ｒ１およびＲ２が前に定義した通りであり、特にＲ１およびＲ２置換基が前述の態様で記載された通りである式(Ib)の化合物またはその塩が得られる方法を提供する。
【００５４】
一般的に、多重結合を含む化合物の選択的水素化は、興味深い。たとえ望ましい生成物が得られても、望ましくないより高次のまたは完全に飽和な生成物を伴って得られる。
【００５５】
α,β−不飽和酸の選択的水素化方法は、文献で報告されている。BINAP-Ru(II) ジカルボキシレート錯体の使用による幾つかのα,β−不飽和カルボン酸の不斉水素化は、Noyori, R.; Ohta, M.; Hsiao, Y.; Kitamura, M.; Ohta, T.; Takaya, H. J. Am. Chem. Soc. 1986, 108, 7117; Ohta, T.; Takaya, H.; Kitamura, M.; Nagai, K.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1987, 52, 3174; Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. Inorg. Chem. 1988, 27, 566; Ohta, T.; Takaya, H.; Noyori, R. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 7189; Ashby, M. T.; Halpern, J. J. Am. Chem. Soc. 1991, 113, 589; Kitamura, M.; Tokunaga, M.; Noyori, R. J. Org. Chem. 1992, 57, 4053; Takaya, H.; Ohta, T.; Inoue. S.; Tokunaga, M.; Kitamura, M.; Noyori, R. Org. Synth. 1993, 72, 74 および Zhang, X.; Uemura, T.; Matsumura, K.; Sayo, N.; Kumobayashi, H.; Takaya, H. Synlett 1994, 501等の化学文献に記載されている。多数の新規のビアリールホスフィン・リガンドが、ここ１０年の間で導入されており、α,β−不飽和酸の水素化の改善をもたらしている。P-Phos型のアトロプ異性体のビスホスフィン類は、特に良い結果であることが、Chan, A. S. C.; Chen, C.-C.; Yang, T. K.; Huang, J. H. Inog. Chim. Acta 1995, 234, 95; Chen, C.-C.; Huang, T.-T.; Ling, C.-W.; Cao, R.; Chan, A. S. C.; Wong, W. T. Inog. Chim. Acta 1998, 270, 247; Pai, C.-C.; Lin, C.-W.; Lin, C.-C.; Chen, C.-C.; Chan, A. S. C. J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 11513; Qiu, L.; Qi, J.; Pai, C.-C.; Chan, S.; Zhou, Z.; Choi, M. C. K.; Chan, A. S. C. Org. Lett. 2002, 4, 4599 および Pai, C.-C.; Li, Y.-M.; Zhou, Z.-Y.; Chan, A. S. C. Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2789の記載で示されている。α,β−不飽和ラクトン類およびα,β−不飽和エステル類の不斉水素化は、それぞれ、Ohta, T.; Miyake, T.; Seido, N.; Kumobayashi, H.; Takaya, H. J. Org. Chem. 1995, 60, 357 および Tang, W.; Wang, W.; Zhang, X. Angew. Chem., Int. Ed. Engl. 2003, 42, 943等の化学文献に記載されている。α,β−不飽和ラクタム類の不斉水素化は、Schmid, R.; Broger, E. A.; Cereghetti, M.; Crameri, Y.; Foricher, J.; Lalonde, M.; Mueller, R. K.; Scalone, M.; Schoettel, G.; Zutter, U. Pure Appl. Chem. 1996, 68, 131等の化学文献に記載されている。
【００５６】
本発明は、本明細書で記載された適切な水素化触媒を用いることによる、Ｒ１およびＲ２が式(Ｉ)について定義した通りであり、特にＲ１およびＲ２置換基が上記の態様において定義した通りである、式(III)のトリエンまたはその塩の化学選択的およびジアステレオ選択的水素化方法を提供する。
【００５７】
式(III)のトリエンの水素化は、原則的に、スキーム５で示された幾つかの経路によって進められ得る。
スキーム５
【化２４】
2010530398.tif 000030
【００５８】
それぞれ一つの二重結合の反応性と反応条件に依存して、生成物(Ｉ)または(VI)〜(IX)またはその混合物が得られる。式(III)のトリエンの“外側の”二重結合の化学選択的不斉還元は、例えば、ルテニウム触媒、特に少なくとも１個のBoPhozリガンドを含むルテニウム触媒の使用によって達成され得ることが本発明者らによって見出された。フェロセニルをベースとしたリガンドであるBoPhozのリガンドファミリーは、Boazらによって開発され(Boaz, N. W.; Large, S. E.; Ponasik, J. A., Jr.; Moore, M. K.; Barnette, T.; Nottingham, W. D. Org. Process Res. Dev. 2005, 9, 472)、高いエナンチオ選択的水素化反応について、重要な手段を提供することが示されている(Boaz, N. W.; Debenham, S. D.; Mackenzie, E. B.; Large, S. E. Org. Lett. 2002, 4, 2421)。
【００５９】
本発明はまた、別の経路としての、Ｒ１およびＲ２が上で定義した通りである式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造方法であって、式(IV)：
【化２５】
2010530398.tif 000031
[式中、Ｒ１およびＲ２は、式(Ｉ)について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることを含む方法に関する。
特に、Ｒ１およびＲ２は、前に記載した通りである。
【００６０】
式(IV)の出発化合物またはその塩は、スキーム１で示されたケトン(１)のアルキル化によって、容易に得られる。
【化２６】
2010530398.tif 000032
【００６１】
塩基、例えばジイソプロピルアミド リチウム、ヘキサメチルジシラザン リチウム、ヘキサメチルジシラザン ナトリウム、ヘキサメチルジシラザン カリウムまたは２,２,６,６−テトラメチルピペリジン リチウムの使用によって製造され得るケトン(１)のエノレートと、ハロゲン化アリル、例えば臭化アリルとの反応により、式(IV)の化合物が得られる。
【００６２】
式(Ｉ)の化合物を製造するための複分解法の一つの特定の態様において、Ｒ１＝(Ｓ)−４−ベンジル−２−オキサゾリジノンである式(IV)の出発化合物は、該反応に従って製造され得る。得られた式(IV)の化合物を、交差複分解反応させ、対応する式(Ｉ)の化合物を提供する。式(IV)の化合物はまた、当業者に周知の方法に従って、例えばＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ２での処理によって加水分解し、続いて塩化チオニルで処理し、次にアルコール、例えばＭｅＯＨまたはＥｔＯＨと反応させることによって、例えばＲ１＝ＯＭｅまたはＯＥｔであるエステル誘導体に変換され得る。
【００６３】
Ｒ１およびＲ２が上で定義した通りである式(IV)の化合物またはその塩の交差複分解反応は、特に、式(II)の化合物の態様で記載した条件と同じ条件下で起こる。従って、前述の交差複分解法で記載された特定の態様もまた、この別の交差複分解法の特定の態様である。一つの態様において、ルテニウム・アルキリデン触媒は、触媒２ａ、２ｂ、２ｄ−ｆ、３ａ−ｃ、４ａ−ｂ、５ｂ、６ａから選択され；特に、２ｄ、２ｆ、４ａ、５ｂおよび６から選択される。
【００６４】
本発明のさらに別の重要な局面は、複分解工程が分子内で起こる、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造方法に関する。従って、第１の複分解法の分子内変法もまた、本発明の一つの態様である。特に、本発明はまた、Ｒ１およびＲ２が前記の通りである式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法が、
ａ) 式(IIa)：
【化２７】
2010530398.tif 000033
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を、交差複分解反応させ、式(IIIb)：
【化２８】
2010530398.tif 000034
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IIa)について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ) 式(IIIb)の化合物またはその塩を水素化し、続いて加水分解するか、あるいは、加水分解し、続いて水素化するかの何れかによって、式(IIIb)の化合物またはその塩を式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換すること；
の１個以上の工程を含む方法に関する。
【００６５】
別の態様において、該製造方法の第２工程が、式(IIIb)の化合物またはその塩を加水分解し、続いて水素化して、式(Ｉ)の化合物またはその塩を得ることを含む。
【００６６】
この方法の一つの特定の態様において、スキーム６に示した通り、４個の工程プロトコルに従って、Ｒ１＝ＯＨおよびＲ２＝イソプロピルである式(II)の出発化合物を式(III)の化合物に変換し得る。まず始めに、式(III)の化合物を、例えば塩化オキサリルで処理することによって、式(III)の酸塩化物に変換し得る。次に、該酸塩化物を、２,２'−ビフェニルジオールと反応させ、対応する式(IIa)の化合物を得て、例えばGrubbs第２世代触媒の使用によって、これを閉環複分解反応させ、式(IIIb)の化合物を得ることができる。最後に、当業者に周知の方法に従って、式(IIIb)の化合物を塩基で加水分解し、Ｒ１＝ＯＨおよびＲ２＝イソプロピルである式(III)の化合物を得ることができる。該化合物の式(Ｉ)の化合物への変換は、前記の水素化反応によって達成され得る。
スキーム６
【化２９】
2010530398.tif 000035
【００６７】
Ｒ１およびＲ２が式(Ｉ)の化合物について上で定義した通りである式(IIa)の化合物またはその塩の閉環複分解反応は、特に、式(II)の化合物について記載された反応条件と同じ反応条件下で起こる。従って、第１の交差複分解方法で記載された特定の態様はまた、この第１の閉環複分解法の特定の態様である。一つの態様において、ルテニウム・アルキリデン触媒がGrubbs第２世代触媒である。
【００６８】
同様に、第２の複分解法の分子内変法はまた、本発明の一つの態様である。特に、本発明はまた、Ｒ１およびＲ２が前記の通りである式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造方法であって、該方法は、
ａ) 式(IVa)：
【化３０】
2010530398.tif 000036
[式中、
Ｌは、１から６個の炭素骨格を介して２個の酸素原子を連結するリンカーであり；
Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を交差複分解反応させ、式(Ic)：
【化３１】
2010530398.tif 000037
[式中、ＬおよびＲ２は、式(IVa)の化合物について定義した通りである。]
の化合物またはその塩を得ること；
ｂ) 加水分解反応によって、式(Ic)の化合物またはその塩を式(Ｉ)の化合物またはその塩に変換すること；
の１個以上の工程を含む方法に関する。
【００６９】
Ｒ１およびＲ２が式(Ｉ)について上で定義した通りである式(IVa)の化合物またはその塩の閉環複分解反応は、特に、式(IV)の化合物について記載された反応条件と同じ反応条件下で起こる。従って、第２の交差複分解法で記載された特定の態様はまた、この第２の閉環複分解法の特定の態様である。一つの態様において、ルテニウム・アルキリデン触媒は、２ａである。
【００７０】
式(IIa)、(IIIb)、(IVa)および(Ic)の化合物におけるリンカーは、本明細書で定義した通りであり、例えば、
ａ) 非置換または置換Ｃ１−６アルキレン鎖、特にＣ４−６アルキレン鎖；
ｂ) 非置換または置換Ｃ４−８シクロアルキレン、特にＣ６−８シクロアルキレン；
ｃ) 非置換または置換ヘテロシクリレン、特にＮ−(非置換または置換)アリールピロリジニレン、または、Ｎ−(非置換または置換)アリールピロリジンジオニレン；
ｄ) 式(Ｘ)：
−(ＣＨ２)ｋ−Ａ−(ＣＨ２)ｌ−Ｂｍ−(ＣＨ２)ｎ−      (Ｘ)
[式中、
ｋ、ｌおよびｎは、独立して、０、１または２であり；
ｍは、０または１であり；
ＡおよびＢは、独立して、非置換または置換アリールまたはヘテロアリールであり、例えばフェニルであり；独立して、オルト、パラまたはメタ位で結合しており、特にメタ位またはオルト位で結合している。]
のビラジカル；
からなる群から選択される。一つの態様において、式(Ｘ)のビラジカルは、−Ａ−(ＣＨ２)ｌ−Ｂｍ−または−(ＣＨ２)ｋ−Ａ−(ＣＨ２)ｌ−であり、特に−ＣＨ２−Ａ−ＣＨ２−または−Ａ−または−Ａ−Ｂ−である。
【００７１】
特に、式(IIa)、(IIIb)、(IVa)および(Ic)の化合物におけるリンカーは、以下の部分：
【化３２】
2010530398.tif 000038
[式中、
アスタリスク(*)は、１つの酸素原子への結合点を表し；
Ｒ１０は、水素、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−８シクロアルキルであり、それぞれは非置換であるか、または、ハロ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、またはＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって置換されており；
Ｒ１１は、Ｃ１−７アルキル、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、アリールまたはＣ３−８シクロアルキルであり、それぞれは非置換であるか、または、ハロ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシによって置換されており；
Ｒ１２およびＲ１３は、水素、ハロ、ジアルキルアミノ、ニトロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシの群から独立して選択される。]
から選択される。
【００７２】
上記のオレフィン複分解法は、それぞれ、レニン阻害剤、例えばアリスキレンを製造する方法において、個別に用いられ得る。
【００７３】
式(Ｉ)の化合物またはその塩は、アリスキレンまたはその塩に変換され得る。スキーム７に示した通り、式(Ｉ)の出発化合物は、式(XIV)の化合物に変換され得る。
スキーム７
【化３３】
2010530398.tif 000039
【００７４】
スキーム７に従って、Ｒ１およびＲ２が前に定義した通りである式(Ｉ)の化合物またはその塩は、当業者に周知の加水分解または脱保護法によって、式(Ic)の化合物に変換され得る。該方法の標準的な条件は、J. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973, in T. W. Greene および P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999 および Richard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000の関連の章に記載されている。次いで、式(Ic)の化合物またはその塩は、例えばＭｅＩおよびＫ２ＣＯ３(Ｒ３＝Ｍｅ)で処理し、続いてＮ−ブロモスクシンイミドで処理することによって、Ｒ３が前に定義した通りである式(XI)の化合物またはその塩に変換され得る。次に、例えばアジ化ナトリウムの使用によって、ラクトン化および続くアジドによるブロミドの置換によって、式(XIII)のアジドラクトンまたはその塩が得られる。例えばパラジウム／炭素の存在下で水素による、式(XIII)のアジドラクトンまたはその塩の水素化によって、式(XIV)のラクトン−ラクタムまたはその塩が得られる。最後に、Ｒ２が式(Ｉ)の化合物について定義した通りである、特にＲ２がイソプロピルである式(XIV)のラクトン−ラクタムまたはその塩は、レニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格を含むレニン阻害剤、例えばWO 2007/045420に、特にその請求項および実施例に記載されたアリスキレンまたはその塩の合成に用いられ得る。
【００７５】
あるいは、式(Ｉ)の化合物またはその塩は、スキーム８に記載された通りに、重要な式(XIV)のラクトン−ラクタムまたはその塩に変換され得る。
スキーム８
【化３４】
2010530398.tif 000040
【００７６】
特に、Ｒ１およびＲ２が前に定義した通りである式(Ｉ)の化合物またはその塩を、始めに、例えばSharpless条件下でアミノヒドロキシル化させる(M. A. Andersson, R. Epple, V. V. Fokin and K. B. Sharpless, Angew. Chem. Int. Ed., 41, 472, 2002)。アミノヒドロキシル化後、得られたＲ１およびＲ２が上に定義した通りである式(XV)のアミノアルコールまたはその塩を、加水分解または脱保護を経て、式(XIV)のラクトン−ラクタムまたはその塩に変換し得る。Ｒ１およびＲ２が前に定義した通りである式(XV)の化合物またはその塩の脱保護工程は、標準的な条件下で、参考文献、例えばJ. F. W. McOmie, “Protective Groups in Organic Chemistry”, Plenum Press, London and New York 1973の関連の章において、T. W. Greene and P. G. M. Wuts, “Protective Groups in Organic Synthesis”, Third edition, Wiley, New York 1999において記載された条件下で行われ得る。Ｒ１およびＲ２が前に定義した通りである式(XV)の化合物またはその塩の加水分解工程は、参考文献、例えばRichard C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations”, Second Edition, Wiley-VCH Verlag GmbH, 2000の関連の章に記載された条件下で行われ得る。
【００７７】
一つの態様において、式(XI)〜(XV)の化合物またはその塩は、次に示す立体化学を有する：
【化３５】
2010530398.tif 000041
式(XIa)〜(XVa)の化合物についての基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義した通りである。特に、Ｒ３はメチルである。特に、Ｒ２はイソプロピルである。
【００７８】
別の態様において、式(XI)〜(XV)の化合物またはその塩は次に示す立体化学を有する：
【化３６】
2010530398.tif 000042
式(XIb)−(XVb)の化合物についての基Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、上で定義した通りである。特に、Ｒ３はメチルである。特に、Ｒ２はイソプロピルである。
【００７９】
特定の態様において、スキーム７または８における式(Ｉ)の出発化合物は、(Ｓ,Ｓ)−(Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−４−オクテン−１,８−二酸またはその塩[すなわち、Ｒ１＝ＯＨおよびＲ２＝イソプロピルである式(Ib)の化合物またはその塩]である。
【００８０】
別の態様において、本発明は、式(XVI)：
【化３７】
2010530398.tif 000043
[式中、Ｒ２は、式(Ｉ)の化合物について定義した通りであり、Ｒ１４は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−６ハロゲンアルキル、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルオキシまたはＣ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ１５は、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ１−４アルキルまたはＣ１−４アルコキシである。]
の化合物またはその塩の製造方法であって、
・本明細書で定義した式IIの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式IIIの化合物の製造；
・本明細書で定義した式IIIの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式Ｉの化合物の製造；
・本明細書で定義した式Ｉの化合物を上で定義した通り処理することによる、上記の式XVIの化合物、特にアリスキレンである式XVIの化合物の製造；
の１個以上の工程を独立してまたは何れかの組み合わせで含む製造方法に関する。
【００８１】
さらに別の態様において、本発明は、上で定義した式(XVI)の化合物の製造方法であって、
・本明細書で定義した式IIaの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式IIIbの化合物の製造；
・本明細書で定義した式IIIbの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式Ｉの化合物の製造方法；
・本明細書で定義した式Ｉの化合物を、上で定義した通り処理することによる、上記の式XVIの化合物、特にアリスキレンである式XVIの化合物の製造；
の１個以上の工程を独立してまたは何れかの組み合わせで含む製造方法に関する。
【００８２】
また、別の態様において、本発明は、上で定義した式(XVI)の化合物の製造方法であって、
・本明細書で定義した式IVの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式Ｉの化合物の製造；
・本明細書で定義した式Ｉの化合物を、上で定義した通り処理することによる、上記の式XVIの化合物、特にアリスキレンである式XVIの化合物の製造；
の１個以上の工程を独立してまたは何れかの組み合わせで含む製造方法に関する。
【００８３】
さらなる態様において、本発明は上で定義した式(XVI)の化合物の製造方法であって、
・本明細書で定義した式IVaの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式Icの化合物の製造；
・本明細書で定義した式Icの化合物を、上で定義した通り処理することによる、本明細書で定義した式Ｉの化合物の製造；
・本明細書で定義した式Ｉの化合物を、上で定義した通り処理することによる、上記の式XVIの化合物、特にアリスキレンである式XVIの化合物の製造；
の１個以上の工程を独立してまたは何れかの組み合わせで含む製造方法に関する。
【００８４】
本発明の一つの局面によると、薬学的に活性な化合物の製造における有益な出発物質として用いられ得る別の化合物の製造における中間体として有用な、式(XI)、(XII)、(XIII)および(XV)の化学化合物またはその塩が提供される。特に、式(XI)、(XII)、(XIII)および(XV)の化合物またはその塩は、レニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイル アミド骨格を含むレニン阻害剤、例えばアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩の製造における中間体である、式(XIV)の化合物またはその塩の製造における中間体として有用である。式(XIa)、(XIIa)、(XIIIa)および(XVa)の化合物またはその塩は、本発明の態様である。式(XIb)、(XIIb)、(XIIIb)および(XVb)の化合物またはその塩は、本発明のさらなる態様である。
【００８５】
本発明のさらに別の重要な局面は、式(XIV)の化合物またはその塩の新規の製造方法に関する。一つの態様において、本発明は、式(XIVa)の化合物またはその塩の製造方法に関し、別の態様において、式(XIVb)の化合物またはその塩の製造方法に関する。
【００８６】
また、本発明のさらなる局面によると、薬学的に活性な化合物の製造における有益な出発物質として用いられ得る別の化合物の製造における中間体として有用な、式(IIa)、(IIIb)、(IVa)および(Ic)の化学化合物またはそれらの塩が提供される。特に、式(IIa)、(IIIb)、(IVa)および(Ic)の化合物またはそれらの塩は、レニン阻害剤、特に２,７−ジアルキル−４−ヒドロキシ−５−アミノ−８−アリール−オクタノイルアミド骨格を含むレニン阻害剤、例えばアリスキレンまたはその薬学的に許容される塩の製造における中間体である、式(Ｉ)の化合物またはその塩の製造における中間体として有用である。
【００８７】
本発明の新規中間体および合成工程を記載するために用いられる種々の用語の定義を以下に挙げる。本明細書で用いられる１個以上のまたは全ての一般的な表現または記号を置き換え、その結果、本発明の態様を得ることによって、これらの定義は、特に、具体例で個別にまたはより大きなグループの一部として限定されない限り、本明細書の全体で用いられる用語に適用する。
【００８８】
用語“Ｃ１−Ｃ７−”は、７個以下の、特に４個以下の炭素原子を含む部分と定義し、該部分は、分枝鎖(１箇所以上)または直鎖であり、末端または末端以外の炭素を介して結合している。
【００８９】
基としてまたは基の一部としての用語アルキルは、７個以下の炭素原子を有する部分、すなわちＣ１−７アルキル、特に４個以下の炭素原子を有する部分、すなわちＣ１−４アルキルと定義し、該部分は、分枝鎖(１箇所以上)または直鎖であり、末端または末端以外の炭素原子を介して結合している。低級またはＣ１−Ｃ７−アルキルは、例えば、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルまたはｎ−ヘプチルであり、特にＣ１−Ｃ４−アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｓｅｃ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルである。イソプロピルが非常に好ましい。
【００９０】
分枝鎖のアルキルは、特に、３から６個のＣ原子を含む。その例は、ｉ−プロピル、ｉ−およびｔ−ブチル、および、ペンチルおよびヘキシルの分枝異性体である。
【００９１】
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよく、特に１から４個のＣ原子を含み、例えば１または２個のＣ原子を含む。その例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、２−クロロエチルおよび２,２,２−トリフルオロエチルである。
【００９２】
基としてまたは基の一部としての用語“Ｃ３−８シクロアルキル”は、８個以下の、特に６個以下の炭素原子を有するシクロアルキル部分と定義する。該シクロアルキル部分は、例えば単環式または二環式であり、特に単環式であり、これらは、１個以上の二重結合および／または三重結合を含んでいてもよく、またこれらは、非置換であるか、または、１個以上の、例えば１から４個の置換基によって置換されている。その態様は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオクチルを含み、これらは、非置換であるか、または置換されている。置換基は、例えば、ヒドロキシル、ハロ、オキソ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、チオール、アルキルチオ、ニトロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、カルバモイルおよびシアノの群から選択される。
【００９３】
基としてまたは基の一部としての、非置換または置換アリールは、例えば、６から２２個の炭素原子を有する単環式または二環式アリールであり、例えばフェニル、インデニル、インダニルまたはナフチルであり、特にフェニルであり、これらは、非置換であるか、または、特にシクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば１から３個の置換基によって置換されている。
【００９４】
置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルは、フェニル−またはナフチル−が、例えばシクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上、例えば１から３個の置換基によって置換されている、フェニル−またはナフチル−Ｃ１−Ｃ４−アルキルを言う。
【００９５】
Ｒ４およびＲ５によって形成される３から７員の窒素含有飽和炭化水素環は、非置換であっても置換されていてもよく、例えば非置換であるか、または、特にシクロアルキルについての置換基として上で記載されたものから独立して選択される、１個以上の、例えば１から４個の置換基によって置換されており、例えば、非置換であるか、または、例えば、ヒドロキシ、ハロ、例えばクロロ、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、例えばメチル、シアノ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、Ｃ１−Ｃ７−アルカノイル、例えばアセチル、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、例えばトリフルオロメトキシ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシ、およびＣ１−Ｃ７−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシから選択される、４個までの置換基、例えば１個の置換基によって置換されている、４員から７員の環であり；特に、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびシアノから選択される４個までの基によって置換されている、Ｒ４およびＲ５によって形成されるオキサゾリジノンまたはピペリジン環であり；一つの態様において、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、置換アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびシアノから選択される４個までの基によって置換されている、Ｒ４およびＲ５によって形成されるオキサゾリジノンであるか、あるいは、非置換であるか、または、Ｃ１−Ｃ７−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ヒドロキシル、ハロ、ヒドロキシ−Ｃ１−Ｃ７−アルキル、ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルおよびシアノから選択される４個までの基によって置換されている、Ｒ４およびＲ５によって形成されるピペリジンである。
【００９６】
シリルは、−ＳｉＲＲ'Ｒ” (式中、Ｒ、Ｒ'およびＲ”は、互いに独立して、Ｃ１−７アルキル、アリールまたはフェニル−Ｃ１−４アルキルである。)である。
【００９７】
アルカノイルは、例えばＣ１−Ｃ７−アルカノイルであり、例えば、アセチル[−Ｃ(＝Ｏ)Ｍｅ]、プロピオニル、ブチリル、イソブチリルまたはピバロイルであり、特にＣ２−Ｃ５−アルカノイル、例えばアセチルである。
【００９８】
基または基の一部であるアルコキシは、例えば、Ｃ１−Ｃ７−アルコキシであり、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシであり、また、対応するペンチルオキシ、ヘキシルオキシおよびヘプチルオキシ基を含み、特にＣ１−Ｃ４アルコキシである。アルコキシは、直鎖であっても分枝であってもよく、特に１から４個のＣ原子を含む。その例は、メトキシ、エトキシ、ｎ−およびｉ−プロピルオキシ、ｎ−、ｉ−およびｔ−ブチルオキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシである。
【００９９】
ハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルコキシは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。その例は、トリフルオロメトキシおよびトリクロロメトキシである。
【０１００】
アルコキシアルキルは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。アルコキシ基は、例えば、１から７個の、特に１から４個のＣ原子を含み、そのアルキル基は、例えば１から７個の、特に１から４個のＣ原子を含む。その例は、メトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メトキシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペンチル、６−メトキシヘキシル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エトキシプロピル、４−エトキシブチル、５−エトキシペンチル、６−エトキシヘキシル、プロピルオキシメチル、ブチルオキシメチル、２−プロピルオキシエチルおよび２−ブチルオキシエチルである。
【０１０１】
アルキルアミノおよびジアルキルアミノは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。そのアルキル基は、例えば、１から７個の、特に１から４個のＣ原子を含む。幾つかの例は、メチルアミノ、ジメチルアミノ、エチルアミノ、およびジエチルアミノである。
【０１０２】
アルキルチオは、直鎖であっても分枝鎖であってもよい。そのアルキル基は、例えば、１から７個の、特に１から４個のＣ原子を含む。幾つかの例は、メチルチオおよびエチルチオである。
【０１０３】
Ｃ１−６アルキレンは、Ｃ１−６アルキルから誘導される二価の基であり、特に、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンであるか、あるいは、１個以上の、例えば、１個または２個のＣ＝Ｃ (これらは、アリールまたはヘテロアリール部分の一部であってもよい)、Ｏ、ＮＲｘ (式中、ＲｘはＣ１−７アルキル、非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、非置換または置換アリール、または、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、置換は、シクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば１から３個の置換基による置換を言う。)、または、Ｓによって隔てられているＣ２−Ｃ６−アルキレンである。Ｃ１−６アルキレンは、非置換であっても、特に、シクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０４】
Ｃ４−８シクロアルキレンは、Ｃ４−８シクロアルキルから誘導される二価の基であり、特に、Ｃ２−Ｃ６−アルキレンであるか、あるいは、１個以上の、例えば１個または２個の、Ｃ＝Ｃ (これらは、アリールまたはヘテロアリール部分の一部であってもよい。)、Ｏ、ＮＲｘ (式中、Ｒｘは、Ｃ１−７アルキル、非置換または置換フェニル−またはナフチル−Ｃ１−４アルキル、非置換または置換アリール、または、非置換または置換Ｃ３−８シクロアルキルであり、ここで、置換は、特にシクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば１から３個の置換基による置換を言う。)、または、Ｓによって隔てられているＣ２−Ｃ６−アルキレンである。Ｃ４−８シクロアルキレンは、非置換であっても、特にシクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば１から３個の置換基によって置換されていてもよい。
【０１０５】
ヘテロシクリレンは、本明細書で定義したヘテロシクリルから誘導される二価の基であり、特にＮ−(非置換または置換)アリールピロリジニレンまたはＮ−(非置換または置換)アリールピロリジンジオニレンである。
【０１０６】
上記の式において、
【化３８】
2010530398.tif 000044
は、共有結合を表し、それぞれのオレフィンの(Ｅ)体の立体異性体および(Ｚ)体の立体異性体を含む。
【０１０７】
用語ｄ、ｌおよびメソは、Gutsche, C. D.; Pasto, D. J. Fundamentals of Organic Chemistry, Prentice-Hall, Inc., Englewood Cliffs, New Jersey, 1975 および Eliel, E. L.; Wilen, S. H. Stereochemistry of Organic Compounds, John Wiley & Sons, Inc. 1994による、立体表記命名法に従って、本明細書で用いられる。
【０１０８】
ハロまたはハロゲンは、例えばフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであり、特にフルオロ、クロロまたはブロモであり；ハロが記載されるとき、これは、例えばハロ−Ｃ１−Ｃ７−アルキルにおいて、例えばトリフルオロメチル、２,２−ジフルオロエチルまたは２,２,２−トリフルオロエチルにおいて、１個以上(例えば３個まで)のハロゲン原子が存在することを意味する。
【０１０９】
非置換または置換ヘテロシクリルは、単環式または多環式であり、例えば単環式、二環式または三環式、例えば単環式の、不飽和、部分的に飽和、飽和の環系または芳香環系であり、例えば３から２２個(特に３から１４個)の環原子を有し、かつ、窒素、酸素、硫黄、Ｓ(＝Ｏ)−またはＳ−(＝Ｏ)２から独立して選択される、１個以上の、例えば１から４個のヘテロ原子を有し、また、非置換であるか、または、シクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば３個までの置換基によって置換されている。ヘテロシクリルが芳香環系であるとき、それは、ヘテロアリールとも言われる。
【０１１０】
アルキレン鎖、Ｃ４−８シクロアルキレン、ヘテロシクリレンは、それぞれ、Ｃ１−７アルキル、Ｃ４−８シクロアルキルおよびヘテロシクリルから誘導される二価の基であり、非置換であるか、あるいは、例えばシクロアルキルについて上で記載された置換基から独立して選択される、１個以上の、例えば３個までの置換基によって置換されている。
【０１１１】
塩は、特に、薬学的に許容される塩であるか、あるいは、一般的に、当業者が容易に理解する化学的理由のために除外されない限り、本明細書で記載された中間体の全ての塩である。例えば水溶液中で４から１０のｐＨ範囲で、少なくとも部分的に遊離された形態で存在し得る塩形成基、例えば塩基性基または酸性基が存在するとき、塩が形成され得るか、あるいは、例えば固体中、特に結晶の形態で単離され得る。
【０１１２】
このような塩は、塩基性窒素原子(例えばイミノまたはアミノ)を有する本明細書で記載された化合物または何れかの中間体から、例えば酸付加塩として、例えば有機酸または無機酸との酸付加塩として、特に薬学的に許容される塩として形成される。適当な無機酸は、例えば、ハロゲン酸、例えば塩酸、硫酸、またはリン酸である。適当な有機酸は、例えば、カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸またはスルファミン酸、例えば酢酸、プロピオン酸、乳酸、フマル酸、コハク酸、クエン酸、アミノ酸、例えばグルタミン酸またはアスパラギン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、メチルマレイン酸、安息香酸、メタン−もしくはエタン−スルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１,５−ナフタレン−ジスルホン酸、Ｎ−シクロヘキシルスルファミン酸、Ｎ−メチル−、Ｎ−エチル−もしくはＮ−プロピル−スルファミン酸、または、他の有機プロトン酸、例えばアスコルビン酸である。
【０１１３】
負電荷を有する基、例えばカルボキシまたはスルホが存在するとき、塩はまた、塩基と形成され、例えば金属塩またはアンモニウム塩、例えばアルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムもしくはカルシウムの塩、または、アンモニアとのアンモニウム塩、または適当な有機アミン類、例えば第３級モノアミン類、例えばトリエチルアミン、または、トリ(２−ヒドロキシエチル)アミン、またはヘテロ環塩基、例えばＮ−エチル−ピペリジンもしくはＮ,Ｎ'−ジメチルピペラジンとの塩である。
【０１１４】
塩基性基と酸性基が同じ分子中に存在するとき、本明細書で記載された何れの中間体も、内部塩を形成し得る。
【０１１５】
本明細書で記載された中間体の何れかを単離または精製する目的のために、薬学的に許容されない塩、例えばピクリン酸塩または過塩素酸塩を使用することも可能である。
【０１１６】
例えば化合物またはその塩の精製または同定における、遊離形およびその塩形(中間体として用いられ得る塩を含む)の化合物と中間体の間の密接な関係を考慮すると、前記および後記の“化合物”、“出発物質”および“中間体”という記載は何れも、適切かつ便宜的な場合に、そして明確に特記されない限り、１種以上のこれらの塩、または、対応する遊離化合物、中間体または出発物質とそれらの１種以上の塩の混合物(これらは、それぞれ全ての溶媒和物または１種以上のその塩を含むことを意図している。)も指すものと理解されるべきである。異なる結晶形を得ることも可能であり、これもまた含まれる。
【０１１７】
化合物、出発物質、中間体、医薬製剤、疾患、障害などについて複数形を用いるとき、これは、１種または(特に)１種以上の化合物、塩、医薬製剤、疾患、障害などを意味することを意図しており、単数形または不定冠詞(“a”、“an”)を用いるとき、これは、複数を除外することを意図しておらず、単に好ましくは単数であることのみを意図している。
【０１１８】
下記の実施例は、本発明を説明するために提供され、本発明の範囲を限定しないが、一方で、これらは、アリスキレンまたはその塩の反応工程、中間体および／または製造方法の特定の態様を表す。
【０１１９】
【表５】
2010530398.tif 000045
【表６】
2010530398.tif 000046
【実施例】
【０１２０】
３−ヒドロキシ−２−イソプロピル−４−ペンテン酸エチル(２Ａ)
【化３９】
2010530398.tif 000047
乾燥ＴＨＦ(１４０ml)中のジイソプロピルアミン(３３.６ml, ２４０mmol)の溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、ｎ−ＢｕＬｉ(１３８ml, ヘキサン中１.６Ｍ, ２２０mmol)を添加し、該溶液を０℃で３０分間撹拌する。次いでイソ吉草酸エチル(３０ml, ２００mmol)を−７８℃で加え、該溶液を、さらに３０分間この温度で撹拌する。アクロレイン(１４.７ml, ２２０mmol)を、−７８℃で加え、該混合物をさらに１時間撹拌する。次いで、飽和水性ＮＨ４Ｃｌ(５００ml)を添加することによって、該溶液をクエンチし、室温まで温める。水相をＥｔＯＡｃ(５００ml)で抽出し、合わせた有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固させ、２Ａを褐色の油状物として得る。これを次の工程に直接用いる。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.92 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.20 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 2.0-2.1 (m, 1H), 2.35 (t, 1H, J = 6.8 Hz), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.33 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.11 (d, 1H, J = 10.4 Hz), 5.23 (dt, 1H, J = 17.2, 1.2 Hz), 5.89 (ddd, 1H, J = 17.1, 10.4, 6.7 Hz) ppm. 
【０１２１】
２−イソプロピル−３−メタンスルホニルオキシ−４−ペンテン酸エチル(３Ａ)
【化４０】
2010530398.tif 000048
乾燥ＴＨＦ(５００ml)中の２Ａ(３７.２ｇ, ２００mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、連続して、Ｅｔ３Ｎ(５９.６ml, ４２０mmol)および塩化メタンスルホニル(１７.２ml, ２２０mmol)を加える。該混合物を室温で１時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃ(５００ml)で希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発乾固し、３Ａを褐色の油状物として得る。これをさらに精製することなく次の工程に用いる。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.94 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.19 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 1.9-2.1 (m, 1H,), 2.59 (dd, 1H, J = 8.2), 2.92 (s, 1H,), 4.08 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.18 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 5.35 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.43 (d, 1H, J = 17.2 Hz), 5.98 (ddd, 1H, J = 17.2, 10.3, 8.5 Hz) ppm.
【０１２２】
(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸エチル(IIA)
【化４１】
2010530398.tif 000049
ＮａＯＭｅ(４００ml, ＭｅＯＨ中１Ｍ, ４００mmol)を、乾燥ＴＨＦ(１Ｌ)中の３Ａ(５２.８ｇ, ２００mmol)の溶液に加え、該混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、該溶液をＥｔＯＡｃ(１Ｌ)で希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、褐色の油状物を得る。５５〜５８℃で、２５０mTorrで蒸留し、IIAを明黄色の油状物として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.1 Hz), 3.00 (septuplet, 1H, J = 7.0 Hz), 4.13 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 5.35 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.47 (d, 1H, J = 16.6 Hz), 6.68 (ddd, 1H, J = 16.6, 11.4, 10.0 Hz), 6.94 (d, 1H, J = 11.4 Hz) ppm 
【０１２３】
(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸(IIB)
【化４２】
2010530398.tif 000050
ＴＨＦ：ＭｅＯＨの１：１混合物(１２ml)中の(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸エチル(IIA)(２.０２ｇ, １２mmol)の溶液を、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(１２ml, ２４mmol)で処理し、８０℃で一夜撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を水(１２ml)で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄する。次いで、１Ｍ  ＫＨＳＯ４を添加することによって水相を酸性にし、ＭＴＢＥ(３×)で抽出する。合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸(IIB)を油状物として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.16 (d, 6H, J = 7.0 Hz,), 3.01 (septuplet, 1H, J = 7.0 Hz), 5.42 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 5.53 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 6.71 (ddd, 1H, J = 16.7, 11.5, 10.3 Hz), 7.11 (d, 1H, J = 11.5 Hz) ppm.
【０１２４】
(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸ジイソプロピルアミド(IIC)
【化４３】
2010530398.tif 000051
ＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中の(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸(IIB)(１.０ｇ, ７.１８mmol)の溶液を、１滴のＤＭＦで、続いて塩化オキサリル(０.９３ml, １０.８mmol)で処理する。室温で１時間撹拌した後、該混合物を０℃まで冷却し、トリエチルアミン(１.５ml, １０.８mmol)を、続いてジイソプロピルアミン(１.５ml, １０.８mmol)をゆっくりと加える。次いで該混合物を室温まで温め、さらに１時間撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３(１０ml)を添加することによってクエンチする。水相をＭＴＢＥ(３×)で抽出し、１０％クエン酸水溶液で、そして水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸ジイソプロピルアミド(IIC)を、単一の幾何異性体として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.01 (brs, 6H), 1.08 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.38 (brs, 6H), 2.92 (septuplet, 1H, J = 7.0 Hz), 3.34 (brs, 1H), 4.05 (brs, 1H), 5.1-5.2 (m, 2H), 5.75 (d, 1H, J = 9.0 Hz), 6.5-6.6 (m, 1H) ppm.
【０１２５】
(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸ジブチルアミド(IID)
【化４４】
2010530398.tif 000052
化合物IICについて前述した手順に従って、(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸(IIB)(１.０ｇ, ７.１８mmol)を、アミド(IID)に変換し得る。これは、１２：１  Ｅ／Ｚ混合物として得られる。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.7-0.9 (m, 6H), 1.08 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 1.1-1.3 (m, 4H), 1.3-1.5 (m, 4H), 2.92 (septuplet, 1H, J = 7.0 Hz), 3.28 (brs, 2H), 3.19 (brs, 2H), 5.1-5.2 (m, 2H), 5.79 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 6.5-6.6 (m, 1H) ppm.
【０１２６】
(Ｅ)−２−イソプロピル−１−ピペリジン−１−イル−２,４−ペンタジエン−１−オン(IIE)
【化４５】
2010530398.tif 000053
化合物IICについて前述した手順に従って、(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸(IIB)(６６０mg, ４.７１mmol)を、アミド(IIE)に変換し得る。これは、１１：１  Ｅ／Ｚ混合物として得られる。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.9-1.2 (m, 6H), 1.3-1.6 (m, 6H), 2.93 (septuplet, 1H, J = 6.9 Hz), 3.38 (brs, 2H), 3.52 (brs, 2H), 5.16 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.19 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 5.78 (d, 1H, J = 11.0 Hz), 6.57 (ddd, 1H, J = 16.7, 11.0, 10.0 Hz) ppm.
【０１２７】
(Ｅ)−２−イソプロピル−１−トリメチルシラニル−２,４−ペンタジエン−１−オン(IIF)
【化４６】
2010530398.tif 000054
塩化トリメチルシリル(０.７ml, ５.５mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(１５ml)中のカルボン酸(IIB)(７００mg, ５mmol)およびピリジン(０.５ml, ６mmol)の溶液に、０℃でゆっくりと加える。次いで、該混合物を室温まで温め、一夜撹拌する。溶媒を減圧下で除去した後、次いで粗製の物質をＭＴＢＥ(１５ml)に溶解し、濾過し、真空下で蒸発させ、(Ｅ)−２−イソプロピル−１−トリメチルシラニル−２,４−ペンタジエン−１−オン(IIF)を得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.17 (s, 9H), 1.04 (d, 6H, J = 7.0 Hz), 2.89 (septuplet, 1H, J = 7.0 Hz), 5.27 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 5.39 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 6.71 (ddd, 1H, J = 16.7, 11.5, 10.0 Hz), 6.88 (d, 1H, J = 11.5 Hz) ppm.
【０１２８】
２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸 ２'−(２−イソプロピル−２,４−ペンタジエノイルオキシ)ビフェニル−２−イル エステル(IIaA)
【化４７】
2010530398.tif 000055
塩化オキサリル(０.６２ml, ６.６mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中の(Ｅ)−２−イソプロピル−２,４−ペンタジエン酸(IIB)(６１６mg, ４.４mmol)の溶液に、０℃で加え、該混合物を室温で１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。次いで、粗製の物質をＴＨＦ(５ml)に溶解し、予め１時間撹拌したＴＨＦ(１０ml)中の２,２'−ビフェニルジオール(３７２mg, ２mmol)およびＮａＨ(１７６mg, 油中６０％, ４.４mmol)の溶液に、０℃で、ゆっくりと加える。室温でさらに１時間撹拌した後、該溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで、水で、そして塩水で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、無色の油状物を得る。カラムクロマトグラフィーによって精製し(ＳｉＯ２, ヘキサン中５％  ＥｔＯＡｃ)、８００mgのIIaAを得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.97 (d, 12H, J = 7.0 Hz), 2.88 (septuplet, 2H, J = 7.0 Hz), 5.34 (d, 2H, J = 10.0 Hz), 5.39 (d, 2H, J = 16.6 Hz), 6.61 (ddd, 2H, J = 16.6, 11.4, 10.0 Hz), 6.84 (d, 2H, J = 161.4 Hz), 7.1-7.4 (m, 8H) ppm.
【０１２９】
ジエチル (２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−２,４,６−オクタトリエン−１,８−ジオエート (IIIA)
【化４８】
2010530398.tif 000056
化合物IIA(８.４ｇ, ５０mmol)を、真空／アルゴンサイクルを適用することによって、徹底的に脱酸素し、続いて４０℃に温め、無水ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中のGrubbs第２世代触媒２ａ(２１.２mg, ０.０２５mmol, ｓ／ｃ  ２０００／１)の溶液で処理する。該混合物を４０℃で４時間撹拌する。この時点での反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析により、トリエンへの変換が示された[８４％(Ｅ,Ｅ,Ｅ), ６％(Ｅ,Ｚ,Ｅ), １０％(Ｅ,Ｅ,Ｚ)]。次いで、該混合物をＭＴＢＥ(１０ml)で希釈し、シリカゲル(５ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。溶媒を真空下で除去した後、粗製の物質を冷ヘキサンで磨砕し、IIIAと特性決定される白色の固体を得る。あるいは、IIA(８.４ｇ, ５０mmol)は、無水ＣＨ２Ｃｌ２(１０ml)中のGrubbs第２世代触媒２ａ(４２.４mg, ０.０５mmol, ｓ／ｃ  １０００／１)の溶液で処理する。４０℃で４時間後、反応混合物の１Ｈ−ＮＭＲ分析により、トリエンへの変換が示された[８６％(Ｅ,Ｅ,Ｅ), ６％(Ｅ,Ｚ,Ｅ), ８％(Ｅ,Ｅ,Ｚ)]。冷ヘキサンで磨砕することによって、粗製の反応物から化合物IIIAを単離する。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.15 (d, 12H, J = 7.0 Hz), 1.24 (t, 6H, J = 7.1 Hz), 3.03 (septuplet, 2H, J = 7.0 Hz), 4.13 (q, 4H, J = 7.1 Hz), 6.81 (m, 2H), 7.06 (m, 2H) ppm. 
【０１３０】
(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−２,４,６−オクタトリエン−１,８−二酸 (IIIB)
【化４９】
2010530398.tif 000057
方法１：  ＴＨＦ：ＭｅＯＨの１：１混合物(５０ml)中のIIIA (７.７ｇ, ２５mmol)の溶液を、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(３７.５ml, ７５mmol)で処理し、８０℃で一夜撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を水(５０ml)で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄する。１Ｍ  ＫＨＳＯ４を添加することによって、水相を酸性にする。次いで、水相から白色の固体が沈殿し、該固体を濾過し、水で徹底的に洗浄する。これは、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−２,４,６−オクタトリエン−１,８−二酸(IIIB)と同定される。
1H NMR (400.13 MHz, DMSO) δ 1.21 (d, 12H, J = 7.0 Hz), 3.18 (septuplet, 2H, J = 7.0 Hz), 7.0-7.2 (m, 4H) ppm.
【０１３１】
方法２：  無水ＣＨ２Ｃｌ２(０.５ml)中のIIF(１０６mg, ０.５mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒(８.５mg, ０.０１mmol, ２mol％)で処理し、該混合物を４０℃で２４時間撹拌する。室温まで冷却した後、反応混合物を水(１ml)で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄する。１Ｍ  ＫＨＳＯ４を添加することによって水相を酸性にする。白色の固体が水相から沈殿し、該固体を濾過し、水で徹底的に洗浄する。これは、(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−２,４,６−オクタトリエン−１,８−二酸(IIIB)と同定される。
【０１３２】
方法３：  無水ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)中のIIaA(２１５mg, ０.５mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒(２１mg, ０.０２５mmol, ５mol％)で処理し、４０℃で２４時間撹拌する。次いで、該溶液をシリカゲル(１００mg)と共に１５分間撹拌し、濾過する。溶媒を真空下で除去した後、粗製の物質をＴＨＦ：ＭｅＯＨの１：１混合物(１ml)に溶解し、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(１ml, ２mmol)で処理し、８０℃で一夜撹拌する。室温まで冷却した後、該反応混合物を水(５ml)で希釈し、ＭＴＢＥで洗浄する。１Ｍ  ＫＨＳＯ４を添加することによって水相を酸性にする。水相から白色の固体が沈殿し、該固体を濾過し、水で徹底的に洗浄する。これは、３：１  (Ｅ,Ｅ,Ｅ)／(Ｅ,Ｚ,Ｅ)−オクタトリエン二酸(IIIB)と同定される。
【０１３３】
(２Ｅ,４Ｅ,６Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−２,４,６−オクタトリエン−１,８−二酸ビスジイソプロピルアミド(IIIC)
【化５０】
2010530398.tif 000058
無水ＣＨ２Ｃｌ２(１８ml)中のIIC(１.４ｇ, ６.１mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒(１０５mg, ０.１２２mmol, ２mol％)で処理し、該混合物を４０℃で２４時間撹拌する。次いで、該溶液をシリカゲル(２.０ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。溶媒を真空下で除去した後、化合物IIICが、３：１  Ｅ,Ｅ,Ｅ／Ｅ,Ｚ,Ｅ混合物として得られる。次いで、化合物IIICをヘキサン(５０ml)に溶解し、ヨウ素の小さい結晶で処理し、室温で４８時間撹拌する。次いで、該溶液を０.１９Ｍ  水性チオ硫酸ナトリウム(３０ml)で洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、IIICを１１：１  Ｅ,Ｅ,Ｅ／Ｅ,Ｚ,Ｅ混合物として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.9-1.3 (m, 24H), 1.39 (brs, 12H), 2.91 (septuplet, 2H, J = 7.0 Hz), 3.32 (brs, 2H), 4.07 (brs, 2H), 5.8-5.9 (m, 2H), 6.4-6.5 (m, 2H) ppm.
【０１３４】
(Ｓ)−４−ベンジル−３−[(Ｓ)−２−イソプロピル−４−ペンテノイル)−２−オキサゾリジノン(IVA)
【化５１】
2010530398.tif 000059
Rueger et al Tetrahedron Letters (2000), 41(51),  10085-10089に従って製造される(Ｓ)−４−ベンジル−３−(３−メチルブチリル)−２−オキサゾリジノン(１３.０ｇ, ５０mmol)の、乾燥ＴＨＦの溶液に、撹拌しながら、−７８℃で、ＬｉＨＭＤＳ(５５ml, トルエン中１.０Ｍ, ５５mmol)を加え、該溶液を０℃で３０分間撹拌した後、−７８℃まで冷却する。次いで臭化アリル(４.０ml, ５５mmol)を加え、該混合物を室温で２時間撹拌する。該生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、飽和水性ＮＨ４Ｃｌで、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、黄色の油状物を得る。これを、１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、IVAを無色の油状物として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, 6H, J = 6.8 Hz), 1.8-2.0 (m, 1H), 2.2-2.5 (m, 2H), 2.57 (dd, 1H, J = 13.3, 10.1 Hz), 3.25 (dd, 1H, J = 13.3, 3.2 Hz), 3.7-3.9 (m, 1H), 4.0-4.1 (m, 2H), 4.5-4.7 (m, 1H), 4.95 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 5.02 (dq, 1H, J = 17.1, 1.5 Hz), 5.7-5.8 (m, 1H), 7.1-7.3 (m, 5H) ppm.
【０１３５】
(Ｓ)−２−イソプロピル−４−ペンテン酸(IVB)
【化５２】
2010530398.tif 000060
ＴＨＦ(１３５ml)および水(３５ml)中のIVA(１９.０ｇ, ６３.１mmol)の溶液に、撹拌しながら、０℃で、Ｈ２Ｏ２(３７ml, 水中３５％(w/v), ３６６mmol)を素早く加え、続いて、水性ＬｉＯＨ(７０ml, 水中２.６Ｍ, １８３mmol)を加える。０℃で１時間撹拌した後、該溶液を室温まで温め、一夜撹拌する。次いで、水性Ｎａ２ＳＯ３(７０ml, 水中０.５Ｍ, ３５mmol)を加え、続いて水(７０ml)を加え、水相をＭＴＢＥで洗浄する(２×１００ml, ＭＴＢＥ洗浄液を蒸発させ、開裂したキラル補助剤を回収する)。次いで、１０％水性ＨＣｌを添加して水相を酸性(ｐＨ＝１)にして、生成物をＭＴＢＥで抽出する。有機相を、水で、そして飽和ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ(２５０mbar, ４０℃)、ＭＴＢＥを含むIVBを明黄色の油状物として得る。このＭＴＢＥ溶液を次の工程に直接用いる。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.82 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 0.83 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.7-1.9 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 3H), 4.87 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.93 (dq, 1H, J = 17.1, 1.6 Hz), 5.62 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz) ppm. 
【０１３６】
(Ｓ)−２−イソプロピル−４−ペンテン酸メチル(IVC)
【化５３】
2010530398.tif 000061
アセトン(５０ml)中のIVB (２.５ｇ, １７.６mmol)の溶液に、ＭｅＩ(３.３ml, ５２.８mmol)およびＫ２ＣＯ３(３.６６ｇ, ２６.４mmol)を加え、該混合物を室温で一夜撹拌する。次いで、該溶液を蒸発させ(２５０mbar, ４０℃)、ＭＴＢＥで希釈し、水で、そして飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ(２５０mbar, ４０℃)、IVCを無色の油状物として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.84 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CHCH3), 0.88 (d, 3H, J = 6.8 Hz, CHCH3), 1.8-1.9 (m, 1H), 2.0-2.3 (m, 3H), 3.59 (s, 3H), 4.90 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 4.93 (dq, 1H, J = 17.1, 1.6 Hz), 5.66 (ddt, 1H, J = 17.1, 10.2, 6.8 Hz) ppm.
【０１３７】
塩化 (Ｓ)−２−イソプロピルペンタ−４−エノイル(IVD)
【化５４】
2010530398.tif 000062
２２mlのＣＨ２Ｃｌ２中のIVB(２.１１ｇ)の溶液を、１−クロロ−Ｎ,Ｎ−２−トリメチルプロペニルアミン(２.９５ml)で処理する。室温で５時間撹拌した後、該溶液を濃縮し、さらに精製することなく次の工程に用いる。
【０１３８】
(Ｓ)−２−イソプロピルペンタ−４−エン酸 ２−((Ｓ)−２−イソプロピルペンタ−４−エノイルオキシメチル)ベンジル エステル(IVaA)
【化５５】
2010530398.tif 000063
ＣＨ２Ｃｌ２(３.５ml)中のピリジン(１ml)の溶液に、５mlのＣＨ２Ｃｌ２中１,２−ベンゼンジメタノール(２５０mg, １.７６mmol)の溶液を０℃で加える。２０分後、IVDの溶液(粗製, ２.７５ｇ[７mmol], ５mlのＤＣＭ中)およびＤＭＡＰ(３８mg)を加え、該溶液を室温で１６時間撹拌する。該混合物をＥｔＯＡｃ(１０ml)で希釈し、ＨＣｌ(５ml, １Ｎ)を加える。有機相を水相から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、IVaAを得る。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)、無色の油状物を得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.90 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.90 (m, 2 H), 2.22-2.40 (m, 6 H), 4.93-5.05 (m, 4 H), 5.20 (s, 4 H), 5.65-5.80 (m, 2 H), 7.32-7.45 (m, 4 H).
MS (M + NH4) = 405.
【０１３９】
(Ｓ)−２−イソプロピルペンタ−４−エン酸 ３−((Ｓ)−２−イソプロピルペンタ−４−エノイルオキシメチル)ベンジル エステル(IVaB)
【化５６】
2010530398.tif 000064
ＣＨ２Ｃｌ２(５ml)中のピリジン(０.５ml)の溶液に、１,３−ベンゼンジメタノール(１９４mg, １.４１mmol)を、０℃で加える。２０分後、IVDの溶液(粗製, ６７７mg[４mmol], ５mlのＣＨ２Ｃｌ２中)およびＤＭＡＰ(２０mg)を加える。該溶液を室温で１６時間撹拌する。混合物をＥｔＯＡｃ(１０ml)で希釈し、ＨＣｌ(５ml, １Ｎ)を加える。有機相を水相から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、IVaBを得る。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)、無色の油状物を得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 0.94 (d, J = 7.1 Hz, 6 H), 1.90 (m, 2 H), 2.22-2.40 (m, 6 H), 4.93-5.07 (m, 4 H), 5.10 (s, 4 H), 5.65-5.80 (m, 2 H), 7.28-7.40 (m, 4 H).
【０１４０】
(Ｓ)−２−イソプロピルペンタ−４−エン酸 ２−((Ｒ)−２−イソプロピルペンタ−４−エノイルオキシ)フェニル エステル (IVaC)
【化５７】
2010530398.tif 000065
ＣＨ２Ｃｌ２(８ml)中のピリジン(２.８ml)の溶液に、ＣＨ２Ｃｌ２(３６ml)中のベンゼン−１,２−ジオール(４７２mg, ４.３mmol)の溶液を、０℃で加える。２０分後、IVDの溶液(粗製, ２ｇ[１２.９mmol], ８mlのＣＨ２Ｃｌ２中)を加え、該溶液を０〜５℃で３時間撹拌する。ＨＣｌ(２５ml, １Ｎ)を加える。有機相を水相から分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させる。フラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)、IVaCを無色の油状物として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.05 (dd, J = 6.5 Hz, 12 H), 2.1(m, 2 H), 2.30-2.55 (m, 6 H), 5.13 (d, J = 24.8 2 H), 5.18 (d, J = 28.2,2 H), 5.88 (m, 2 H), 7.20 (m, 4 H).
MS (M + NH4) = 376.
【０１４１】
(８Ｓ,１３Ｓ)−８,１３−ジイソプロピル−５,８,９,１２,１３,１６−ヘキサヒドロ−６,１５−ジオキサ−ベンゾシクロテトラデセン−７,１４−ジオン(IcA)
【化５８】
2010530398.tif 000066
無水ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中のIVaA(８０mg, ０.２mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒２ａ(１０.５mg, ０.０１２mmol, ｓ／ｃ  １００／６)で処理し、該混合物を室温で２４時間撹拌する。次いで、該溶液をシリカゲル(１.０ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)にかけた後、化合物IcAを、固体として、１０：１のＥ：Ｚ比で得る。
(E)-IcA: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.91 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 0.94 (d, J = 6.9 Hz, 6 H), 1.81 (m, 2 H), 2.10-2.30 (m, 6 H), 4.93 (d, J = 12.3 Hz, 2 H), 5.44 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 5.65-5.80 (m, 2 H), 7.28-7.37 (m, 4 H).
【０１４２】
(５Ｓ,１０Ｓ)−５,１０−ジイソプロピル−３,１２−ジオキサビシクロ[１２.３.１]オクタデカ−１(１７),７,１４(１８),１５−テトラエン−４,１１−ジオン(IcB)
【化５９】
2010530398.tif 000067
無水ＣＨ２Ｃｌ２(２ml)中のIVaB(９４mg, ０.２４mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒２ａ(１２mg, ０.０１５mmol, ｓ／ｃ  １００／６)で処理し、該混合物を室温で１５時間撹拌する。次いで該溶液をシリカゲル(１.０ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)にかけた後、化合物IcBを、油状物として、１０：１のＥ：Ｚ比で得る。
(E)-IcB: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.95 (d, J = 6.7 Hz, 12 H), 1.80-1.96 (m, 2 H), 2.10-2.40 (m, 6 H), 5.04 (d, J = 12.7 Hz, 2 H), 5.34 (d, J = 12.2 Hz, 2 H), 5.30 (s, 2 H), 7.17-7.40 (m, 4 H).
MS (M + NH4) = 376.
【０１４３】
(７Ｓ,１２Ｒ)−７,１２−ジイソプロピル−７,８,１１,１２−テトラヒドロ−５,１４−ジオキサ−ベンゾシクロドデセン−６,１３−ジオン(IcC)
【化６０】
2010530398.tif 000068
無水トルエン(２.８ml)中のIVaC(１００mg, ０.２８mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒２ａ(０.４８mg, ０.０００６mmol, ｓ／ｃ  ５００／１)で処理し、該混合物を５０℃で５時間撹拌する。次いで、該溶液をシリカゲル(１.０ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)にかけた後、化合物IcCを、固体として、１０：１のＥ：Ｚ比で得る。
(E)-IcC:
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 1.04 (d, J = 6.6, 6 H), 1.87-1.97 (m, 2 H), 2.13-2.20 (m, 2 H), 2.40-2.55 (m, 4 H), 5.58 (m, 2 H), 5.88 (m, 2 H), 7.05 (m, 2 H), 7.25 (m, 2 H).
【０１４４】
ジメチル (２Ｓ,７Ｓ)−(Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−４−オクテン−１,８−ジオエート (IA)
【化６１】
2010530398.tif 000069
無水ＣＨ２Ｃｌ２(６ml)中のIVC(３１２mg, ２.０mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒２ａ(１７mg, ０.０２mmol, ｓ／ｃ  １００／１)で処理し、該混合物を４０℃で２４時間撹拌する。次いで、該溶液をシリカゲル(１.０ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。溶媒を真空下で除去した後、化合物IAを５：１ Ｅ／Ｚ混合物(ＧＣ分析によって決定)として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.89 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.7 Hz), 1.7-1.9 (m, 2H), 2.1-2.3 (m, 6H), 3.65 (s, 6H), 5.37 (s, 2H) ppm. 
ＧＣ分析: Chiraldex G-PN, 10 psi, 150-200℃, 23分, 保持時間：Z-IA 17.18分; E-IA 17.76分.
【０１４５】
(２Ｓ,７Ｓ)−(Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−４−オクテン−１,８−二酸(IB)
【化６２】
2010530398.tif 000070
ＴＨＦ：ＭｅＯＨの１：１混合物(１.８ml)中のIAの５：１ Ｅ／Ｚ混合物(２５６mg, ０.９mmol)の溶液を、２Ｍ  ＬｉＯＨ水溶液(１.８ml, ３.６mmol)で処理し、該混合物を８０℃で一夜撹拌する。室温まで冷却した後、１Ｍ  ＫＨＳＯ４を注意深く添加することによって該反応混合物を酸性にして、ＭＴＢＥ(３×)で抽出する。合わせた有機相を乾燥し(ＭｇＳＯ４)、蒸発させ、IBの５：１ Ｅ／Ｚ混合物を白色の固体として得る。
1H NMR (400.13 MHz, CDCl3) δ 0.87 (dd, 12H, J = 6.5, 2.1 Hz), 1.76 (m, 2H), 2.0-2.2 (m, 6H), 5.33 (s, 2H) ppm.
【０１４６】
(Ｅ)−２,７−ジイソプロピル−４−オクテン−１,８−二酸 (IB)
【化６３】
2010530398.tif 000071
２５mlのガラス内張容器に、[(R)-フェネチル-(R)-BoPhozRuCl (ベンゼン)]Cl (１.１mg, ０.００１mmol, ｓ／ｃ  １０００／１)を加える。これを、Parrオートクレーブに入れ、空気を水素で置き換える。次いで、メタノール(５ml)中のIIIB(２５２mg, １mmol)およびＥｔ３Ｎ(０.２６ml, ２mmol)の溶液を、Parrオートクレーブに加える。次いで、オートクレーブを水素で１０barまで加圧し、室温で撹拌する。１時間後、水素の取り込みが停止する。オートクレーブを開け、該溶液を１Ｈ−ＮＭＲによって分析する。ＮＭＲ分析により、(IB)−Ｄ,Ｌと(IB)−メソの比が７：１であることが示された(それぞれ5.33および5.37ppmでのビニルのプロトンシグナルの積算値に従って)。
【０１４７】
(IB)−Ｄ,Ｌと(IB)−メソの分離は、例えば、当業者に周知の幾つかの方法によって、ジアステレオマーの塩の再結晶によって達成され得る(例えば Kozma, D. CRC Handbook of Optical Resolutions via Diastereomeric Salt Formation, CRC Press, 2002)。例えば、(IB)−(Ｓ,Ｓ)は、(Ｓ)−フェニルエチルアミンとの塩形成によって分離され得る。
【０１４８】
１,８−ビス−((Ｓ)−４−ベンジル−２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル)−２,７−ジイソプロピル−４−オクテン−１,８−ジオン(IC)
【化６４】
2010530398.tif 000072
塩化メチレン(４ml)中のIVA(１００mg, ０.３３mmol)の溶液を、Grubbs第２世代触媒(１４mg, ０.０１６mmol, ｓ／ｃ  １００／５)で処理し、該混合物を５０℃で１８時間撹拌する。次いで、該溶液をシリカゲル(１.０ｇ)で処理し、１５分間撹拌し、濾過する。フラッシュクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン  １：１５から１：５)にかけた後、化合物ICを、固体として、９：１のＥ：Ｚ比で得る。
(E)-IC: 1H NMR (400.13 MHz, CDCl3): δ 0.86 (t, J = 7.0 Hz, 12 H), 1.90 (m, 2 H), 2.18 -2.40 (m, 4 H), 2.61 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), 2.63 (d, J = 13.3 Hz, 1 H), , 3.27(dd, J =  3.2, 13.1 Hz, 2 H), 3.67 - 3.75 (m, 2 H), 4.03 - 4.08 (m, 4 H), 4.55 - 4.65 (m, 2 H), 5.46 (m, 2 H), 5.88 (m, 2 H), 7.13 - 7.30 (m, 10 H).
【０１４９】
触媒３の製造
エタノール(２ml)およびトルエン(１ml)中の、Ｎ−ジ(３,５−ジフルオロフェニル)ホスフィン Ｎ−メチル Ｓ−１−(Ｒ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(０.１ｇ, ０.１４６mmol)および[ＲｕＣｌ２(ベンゼン)]２(０.０３６ｇ, ０.０７３mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で１５分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、該固体をジクロロメタン(１ml)に再度溶解した。メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル(５ml)を加えると、橙色の固体が沈殿した。この固体を濾過によって集め、乾燥し、触媒３を橙色の固体として得た。
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 85 (d) and 19 (d) ppm.
【０１５０】
触媒８の製造
エタノール(１ml)およびトルエン(０.５ml)中の、Ｎ−ジフェニルホスフィン Ｎ−(Ｒ)−フェニルエテニル Ｒ−１−(Ｓ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(０.０３５ｇ, ０.０５mmol)および[ＲｕＣｌ２(ベンゼン)]２(０.０１２５ｇ, ０.００５mmol)の溶液を、Ｎ２雰囲気下、６０℃で６０分間撹拌した。溶媒を真空で除去し、該固体をジクロロメタン(１ml)に再度溶解した。メチル ｔｅｒｔ−ブチル エーテル(５ml)を加えると、橙色の固体が沈殿した。この固体を濾過によって集め、乾燥し、触媒８を橙色の固体として得た。
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 78 (d) and 21 (d) ppm.
【０１５１】
触媒１、２、４、５、６、７および９の製造
触媒１、２、４、５、６、７および９は、触媒３および８について上で記載した手順と類似の手順に従って製造される。これらの触媒の製造のための対応するリガンドは、
Ｎ−ジフェニルホスフィン Ｎ−メチル Ｓ−１−(Ｒ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(１および９)、
Ｎ−ジ(４−フルオロフェニル)ホスフィン Ｎ−メチル Ｓ−１−(Ｒ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(２)、
Ｎ−(Ｒ)−ビノール−亜ホスフィン酸 Ｎ−メチル Ｒ−１−(Ｓ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(４)、
Ｎ−(Ｓ)−ビノール−亜ホスフィン酸 Ｎ−メチル Ｒ−１−(Ｓ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(５)、
Ｎ−ジ(４−トリフルオロメチルフェニル)ホスフィン Ｎ−メチル Ｓ−１−(Ｒ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(６)、および、
Ｎ−ジフェニルホスフィン Ｎ−ベンジル Ｒ−１−(Ｓ−２−ジフェニルホスフィノ)フェロセニルエチルアミン(７)
である。
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 84 (d) and 22 (d) ppm, [(S)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl R8 = Me, R9 =フェニル (触媒１)について;
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 85 (d) and 22 (d) ppm, [(S)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl R8 = Me, R9 = p-フルオロフェニル (触媒２)について;
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 143 (d) and 28 (d) ppm, [(R)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl R8 = Me, R9 = (R)-ビノール (触媒４)について;
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 148 (d) and 33 (d) ppm, [(R)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl R8 = Me, R9 = (S)-ビノール (触媒５)について;
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 85 (d) and 20 (d) ppm, [(S)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl R8 = Me, R9 = p-CF3フェニル (触媒６)について; 
31P NMR (162 MHz, CDCl3) δ 114 (d) and 43 (d), [(S)-BoPhoz RuCl (ベンゼン)]Cl R8 = Me, R9 = ベンジル (触媒７)について。
触媒９をin situで製造し、特性決定することなく直接用いる。
【０１５２】
リガンドの製造方法については、Boaz, N. W.; Ponasik, J. A. Jr.; Large, S. E.; Tetrahedron: Asymmetry 2005, 16, 2063; Boaz, N. W.; Mackenzie, E. B.; Debenham, S. D.; Large, S. E.; Ponasik, J. A. Jr. J. Org. Chem.  2005, 70, 1872; Li, X.; Jia, X.; Xu, L.; Kok, S. H. L.; Yip, C. W.; Chan, A. S. C. Adv. Synth. Catal. 2005, 347, 1904 および Boaz, N. W.; Ponasik, J. A., Jr.; Large, S. E. Tetrahedron Lett. 2006, 47, 4033を参照のこと。触媒４および５におけるリガンドの製造については、Jia, X.; Li, X.; Lam, W. S.; Kok, S. H. L.; Xu, L.; Lu, G.; Yeung, C.-H.; Chan, A. S. C. Tetrahedron: Asymmetry 2004, 15, 2273も参照のこと。
【０１５３】
(Ｓ,Ｓ)−ジイソプロピル−オクタ−４−エン二酸と(Ｓ)−フェニルエチルアミンとの塩形成
【化６５】
2010530398.tif 000073
２ｇ(６.６mmol)の粗製の二酸を、５mlのアセトンに、室温で溶解する。次いで、０.８ｇ(６.６mmol, １当量)の(Ｓ)−フェニルエチルアミンを加え、黄色の溶液を室温で３０分間撹拌する。さらに１当量の(Ｓ)−フェニルエチルアミン(０.８ｇ, ６.６mmol)を加える。３０分後、濃厚な結晶性懸濁液が形成される。３mlのＴＨＦを加え、０℃で３０分間撹拌を続ける。第１収穫物を濾過によって単離し、乾燥し、ビス−(Ｓ)−フェニルエチルアミン塩を得る。ヘプタンを添加することによって、母液から第２収穫物を単離する。０.１５ｇの第１収穫物を１mlのＤＣＭおよび１mlのＴＨＦから再結晶する。一夜放置した後、白色の結晶を単離し、乾燥する(mp. 136 - 138℃)。
1H-NMR:  (400 MHz,), δH (ppm) 0.70-0.85 (12H, 2d, 重複, -CH3), 1.2-1.3 (2H, brm, -CH), 1.4-1.55 (2H, brm, -CH), 1.6-1.7 (6H, d, 2 x -CH3), 1.80-1.95 (4H, brm, アリル-CH), 4.18-4.25 (2H, q, -CH3), 4.8-4.9 (2H, m, オレフィン-H), 7.25-7.4 (6H, brm, 芳香環-H), 7.5-7.6 (4H, d, o-芳香環-H), 8.2-9.8 (6H, very br., 2x -NH3+).
【０１５４】
２当量のヨードメタンによる二酸のジメチルエステルへのエステル化
【化６６】
2010530398.tif 000074
前記の実験の(Ｓ)−フェニルエチルアミン塩を水に溶解し、ｐＨ  ２まで酸性にし、酸をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を濃縮することによって製造される６.０ｇ(２３.４mmol)の光学的に純粋なＥ−(２Ｓ,７Ｓ)−ジイソプロピル−オクタ−４−エン二酸を、５０mlのＮ−メチルピロリドンに溶解する。１２mlの水を加え、続いて１０.０ｇの炭酸カリウム(７２.５mmol)を添加し、僅かに濁った溶液を得る。撹拌後、滴下漏斗を介して、９.９７ｇ(７０.２mmol)のヨウ化メチルを加える。４０℃まで温度を上げ、一夜撹拌を続ける。変換完了後(２０時間)、粗製の反応混合物を、８０mlの水と５０mlのＴＢＭＥの層間に分配する。有機相を５０mlずつのＴＢＭＥで数回抽出し、次いで、合わせた有機相を３×５０mlの水で洗浄する。有機相を真空下で蒸発させ、次に、高真空で３０分間脱気し、望ましいジエステル生成物を得る。
1H-NMR:  (400 MHz, CDCl3), δH (ppm) 0.8-0.85 (6H, d, 2x -CH3), 0.85-0.90 (6H, d, 2x -CH3), 1.7-1.83 (2H, oct., -CH), 2.05-2.22 (6H, brm, アリル-H & -COOR), 3.60 (6H, s, -OCH3), 5.28-5.35 (2H, m, オレフィン-H).
[α]D = - 6.3 (1 %, MeOH中) ;  [α]D = - 8.1 (1 %, ジクロロメタン中)
【０１５５】
ブロモヒドリン形成
【化６７】
2010530398.tif 000075
５.４ｇ(１８.９８mmol)の前記の実験の(Ｓ,Ｓ)−ジイソプロピル オクテン二酸ジエステルを、３３mlのＴＨＦに溶解し、続いて２６mlの水を添加する。二相性エマルジョンに、２部(３.７６ｇ, ２０.８mmol)のＮ−ブロモスクシンイミドを加える。該混合物を室温で１時間撹拌する。ＨＰＬＣコントロールにより、出発物質の変換完了が示された(９２：８の比(エリア％)で２種の生成物の混合物が得られた)。該反応混合物に、２５mlのＴＢＭＥを加え、相を分離する。水相を２５mlのＴＢＭＥで２回抽出する。合わせた有機相を水で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥する。有機相を真空下で蒸発させ、黄色の油状物を得る。後処理後、ＨＰＬＣにより、生成物の混合物の変化が示された(３０：７０)。ＮＭＲおよびＬＣ−ＭＳにより、後処理および熱処理後、望ましいブロモラクトンメチルエステルである主要な生成物と、ブロモヒドリンジメチルエステルからなる、より少ない生成物が示された。
ＨＰＬＣ保持時間：オレフィンジエステル, 11.05分；ブロモラクトンモノエステル, 10.17分；およびブロモヒドリンジエステル, 9.70分。
ＨＰＬＣカラム：Inertsil ODS-3V (C-18, 5m), 4.6mm×250mm；40℃；流速1.5ml/分.
溶媒系：水(0.01 NH4H2PO4)：アセトニトリル, 濃度勾配４５：５５から３：９７
IR: (FTIR-マイクロスコピー, 透過, “ブロモヒドリンジエステル”の[cm-1](少量のラクトンが混入): 3501 (-OH), 2963 (as, CCH3), 2876 (s, CCH3), 1780 (ラクトン, weak), 1732 (エステル, strong), 1466, 1437, 1373, 1244, 1201, 1160
LC-MS: M+ =  381.31 (C16H29O5Brに対応): M+ = 349.10 (C15H25O4Brに対応)
【０１５６】
ブロモラクトンへのラクトン化
【化６８】
2010530398.tif 000076
ブロモヒドリン ジエステルおよびブロモラクトン モノエステル(７.１ｇ)の混合物である前述の実験の残渣と、３８０mgのｐ−ＴｏｓＯＨを、４０mlのトルエンに溶解し、７時間還流し、ラクトン化を完了させる。水での後処理および蒸発後、望ましい生成物を得る。ＮＭＲ分析により、２０：８０の比の２種のジアステレオマー成分が示された。
1H-NMR:  (400 MHz, CDCl3), δH (ppm) 0.9-1.10 (12H, 重複 d, -CH3), 1.72-1.82 (1H, m), 1.85-1.95 (1H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.15-2.30 (2H, brm), 2.35-2.50 (2H, brm), 2.60-2.70 (2H, brm), 3.70 (3H, s, -OCH3), 3.95-4.10 (1H, brm, 2 brm, 比(4:1)), 4.30-4.50 (1H, brm, 2 brm, 比(4:1).
IR: (FTIR-マイクロスコピー, 透過, “ブロモラクトン モノエステル”の[cm-1]; 2963, 2876, 1779 (ラクトン), 1732 (エステル), 1467, 1437, 1372, 1199, 1161
【０１５７】
アジドラクトン メチルエステルに至るＤＭＦ中のアジ化ナトリウムでの置換
【化６９】
2010530398.tif 000077
前記の実験から得た１.５ｇ(４.３mmol)のブロモラクトン モノエステル・ジアステレオマー混合物を、１０mlのＤＭＦに溶解する。０.８３ｇのＮａＮ３(１２.７６mmol)を加え、該混合物を７０℃まで１２時間加熱する。次いで該混合物を室温まで冷却し、次いで、２０mlの水で希釈する。水とＴＢＭＥの層間で数回抽出することによって該生成物を単離する。合わせた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、該アジドラクトン モノエステルをジアステレオマーの混合物として得る。
MS:  LC-MS: M + NH4+ = 329, ３種の異なる異性体
IR:  FTIR-マイクロスコピー, 透過, [cm-1]; 2963, 2876, 2110 (-N3), 1782 (ラクトン), 1733 (エステル), 1700 (副生成物), 1468, 1437, 1373, 1264, 1195, 1161, 1119
【０１５８】
アジド−ラクトン メチルエステルのラクタム−ラクトンへの水素化
【化７０】
2010530398.tif 000078
１.５ｇのアジド−ラクトン メチルエステル(４.８mmol)を、１５mlのトルエンに溶解する。０.５ｇのＰｄ／Ｃ(５％)触媒(Engelhard 4522)を加え、室温で、１atmの圧力で、２４時間かけて、水素化を行う。触媒を濾過し、濾液を真空で蒸発させ、半結晶性の灰白色の物質を得る。これは、１Ｈ−ＮＭＲ、ＩＲ、ＨＰＬＣおよびＴＬＣによると、望ましい(Ｓ,Ｓ,Ｓ,Ｓ)化合物を、他の２種のジアステレオマーのラクタム−ラクトン化合物と共に含んでいる。
1H-NMR (400MHz, CDCl3): δ =  6.04 (s,1H), 4.22-4.16 (m,1H), 3.51-3.46 (m,1H), 2.55-2.51 (m,1H), 2.44-2.38 (m,1H), 2.17-2.09 (m,3H), 2.07-1.99 (m,1H), 1.94-1.87 (m,1H), 1.80-1.73  (m,1H) 0.99-0.97 (d, 3H), 0.95-.93 (d,3H), 0.91-0.89 (d,3H), 0.85-0.84 (d,3H)
IR: 1776 = ラクトン, 1704 = ラクタム, cm-1 (FTIR-マイクロスコピー, 透過)
【国際調査報告】
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