(57)【要約】  本発明はＪＡＫ２チロシンキナーゼ及び／又はＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害性化合物を含有してなる組成物、及び骨髄増殖性疾患若しくは癌の治療又は予防を必要とする患者に当該化合物を投与することによる、ＪＡＫ２チロシンキナーゼ活性及び／又はＰＤＫ１キナーゼ阻害性活性を阻害する方法を提供する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010521459.tif 000225
［式中：
Ｄは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｇは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｊは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｒ１は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、又はＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル（Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル又はＯ（Ｃ１−６アルキル）により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＳｉ（ＣＨ３）３から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３；
（ｇ）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３；
（ｈ）−ＳＯｍＲ１３；
（ｉ）−（ＣＯ）ＮＲ１３ＮＲ１４；
（ｊ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１３；
（ｋ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３ＮＨＲ９；
（ｌ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１４、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｍ）−ＯＲ１３；
（ｎ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｏ）ＮＯ２；
（ｐ）ハロ；
（ｑ）シアノ；
（ｒ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；
（ｓ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
（ｔ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（アリール）；又は
（ｕ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
であり；
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６、ＣＲ４Ｒ６Ｒ７、ＳＲ５、ＯＲ５、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（１個又は２個のハロにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール又はヘテロシクリルはその炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｒ８から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、又はＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル（Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、又はＳｉ（ＣＨ３）３から独立して選択される１個または２個の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｇ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１３；
（ｈ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｉ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｊ）−ＯＲ１３；
（ｋ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｌ）ハロ；
（ｍ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロ、シアノ、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい）、ハロ、へテロシクリル、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；
（ｎ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、ハロ、へテロシクリル、Ｒ１０、又はＲ１１から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
（ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（アリール）；
（ｐ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
（ｑ）−ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）；又は
（ｒ）−ＳＯｍ（アリール）；
であり；
Ｒ４は、
（ａ）水素；又は
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
であり；
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、又はヒドロキシルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシル、Ｏ（へテロアリール）、Ｃ１−６ハロアルキル、又はヘテロアリールから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいアリール；
（ｅ）へテロアリール；
（ｆ）アルキル及びアリール基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＯ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（アリール）；
（ｇ）アルキル及びヘテロアリール基上で、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（ヘテロアリール）；
（ｈ）（Ｃ１−６アルキル）（ヘテロシクリル）；
（ｉ）−ＳＯｍ（ヘテロシクリル）；
（ｊ）−ＳＯｍＮＲ７Ｒ１３；
（ｋ）ハロ、Ｒ７、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ７、（ＳＯｍ）Ｒ９から独立して選択される１個ないし４個の置換基により置換されていてもよいへテロシクリル；
（ｌ）アルキル上で、アリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ３−１０シクロアルキル）；又は
（ｍ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ；
であり；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アリール（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルキル；又は
（ｃ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、又はフェニル（該フェニルはＣ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
であり；
Ｒ７は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アリール（ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、ＳＯｍＮＲ１３Ｒ１４、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ８Ｒ４、又はフェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）炭素若しくはヘテロ原子上で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｅ）ハロ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいアリール；又は
（ｆ）炭素若しくはヘテロ原子上で、ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルケニル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、又はフェニル（該フェニルはＣ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり；
Ｒ１０は、
（ａ）水素；
（ｂ）−ＯＲ１１；
（ｃ）−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）；
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１１；
（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｆ）−ＮＨＲ１１；
（ｇ）−ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｈ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１；
（ｉ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｊ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１；
（ｋ）−ＮＨ−Ｃ＝（ＮＨ）ＮＨ２；
（ｌ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２；
（ｍ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｎ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｏ）−ＮＨＣ３−６シクロアルキル；
（ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｑ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｒ）−ＳＯ２ＮＨＲ１１；
（ｓ）−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２；
（ｔ）−ＳＯ２Ｒ１１；又は
（ｕ）ヘテロシクリル；
であり；
Ｒ１１は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、へテロアリール、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
（ｃ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｄ）１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいアリール；
（ｅ）へテロアリール（ただし、該へテロアリールはその１、２、３、又は４個の原子がＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子である５員若しくは６員を有する）であって、その炭素若しくはヘテロ原子上で、１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいへテロアリール；又は
（ｆ）（Ｃ１−６アルキル）ＯＨにより置換されていてもよいへテロシクリル；
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）アリール、へテロアリール、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいアリール；又は
（ｅ）へテロアリール（ただし、該へテロアリールはその１、２、３、又は４個の原子がＮ、Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子である５員若しくは６員を有する）であって、その炭素若しくはヘテロ原子上で、１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいへテロアリール；
からなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａは、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、又はＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｆ）−（ＣＯ）Ｒ９；
（ｇ）−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｈ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｉ）−ＯＲ１３；
（ｊ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｋ）ハロ；
（ｌ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；
（ｍ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
（ｎ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（アリール）；又は
（ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、又は３である］
で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項２】
ＤがＣＨであり、ＥがＣＨであり、ＧがＣＨであり、ＪがＣＨである請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項３】
Ｒ１が、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；又は
（ｄ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
である請求項２記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項４】
Ｒ２が−ＮＲ５Ｒ６である請求項３記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項５】
Ｒ３が水素、ハロ又はヘテロアリールであり、該へテロアリールがその炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい請求項４記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項６】
Ｒ３が、ハロ又はヘテロアリールであり、該へテロアリールがその炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい請求項５記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項７】
Ｒ１が、
（ａ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル（Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル又はＯ（Ｃ１−６アルキル）により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＳｉ（ＣＨ３）３から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｂ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３ＮＲ９；又は
（ｃ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１４、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
である請求項１記載の化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項８】
以下のものである請求項１記載の化合物：
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロブチルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（イソブチルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−ブロモベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［イソブチル（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１−メチル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ビフェニル−２−イルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−アダマンチルメチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ビフェニル−３−イルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［シクロプロピル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（エチルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−アニリノ−９−ブロモベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［１−（２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フリル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−９−フルオロ−６−［（３−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ベンジルアミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フェニル−６−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（エチルアミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−チエニルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（｛［９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
９−フェニル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］−ベータ−アラニン；
３−｛［９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝プロパンニトリル；
６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
９−フルオロ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
９−ブロモ−６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（ピラジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（イソオキサゾール５−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−（１−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ジメチルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｓ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
９−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（４−メチルモルホリン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソブタン−１−スルホンアミド；
６−｛［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｂ−アラニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（３Ｒ）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（（３Ｒ）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（イソキノリン−８−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）アセトアミド；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（５−オキソピロリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−９−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−フェニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
９−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ニトロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−ヨードベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−４−ヨードベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−［（４−ヨード−１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヨード−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−４−ヨード−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（プロピル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルナフチリジニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルシクロヘキシル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（３−（４−イソプロピルフェニル）エチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（２−ピリジル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（２−（チオフェニルスルホニル））ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（プロピルアミノ）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（フェニル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（イソブチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル；
９−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ニトロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−ブロモ−１−オキソ−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−４−（ピリジン−４−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝−４−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−４−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−４−（ピリジン−４−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（フェニルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４，９−ビス［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３−メチルフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロヘキシルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（２−メチルフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス［（３−メチルフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−ブロモ−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルエチニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−４−｛［４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−６−［（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−９−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［４−（シアノメチル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−９−［４−（１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−１−オキソ−９−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−［１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−９−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（５−メチル−２−チエニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−９−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−１−オキソ−９−［３−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−９−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（３−メチル−２−チエニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［９−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２−エトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［９−（２−エトキシフェニル）−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ’−アセチル−９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド；
９−ブロモ−Ｎ−メチル−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
９−ブロモ−Ｎ−メチル−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
９−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  ９−オキシド；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  ９−オキシド；
Ｎ−（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド；
９−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）イソニコチンアミド；
９−ブロモ−３−メチル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−９−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−エチニル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（フェニルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−エチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−シクロブチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−ｓｅｃ−ブチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド；
６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−エチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−９−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド；
６−イソプロピル−１−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソアゼパン−１−イル）プロピル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド；
６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド；
Ｎ’−アセチル−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボヒドラジド；
６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−（９−ブロモ−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル）プロパ−２−インアミド；
３−［６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルメトキシ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；又は
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド；
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【請求項９】
請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の医薬的有効量と薬学的に許容される担体とを含有してなる医薬組成物。
【請求項１０】
哺乳動物における骨髄増殖性疾患若しくは癌の治療又は予防における医薬の調製のための請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【背景技術】
【０００１】
ヤヌス（Ｊａｎｕｓ）キナーゼ（ＪＡＫ）は、１２０〜１４０ｋＤａの範囲の細胞内非受容体チロシンキナーゼのファミリーであり、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を経由してサイトカイン仲介のシグナルを伝達する。ＪＡＫファミリーは、免疫応答に関与する細胞の増殖と機能のサイトカイン依存性調節において役割を担っている。現在、４種の既知哺乳動物ＪＡＫファミリーメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２が存在する。
【０００２】
ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、及びＴＹＫ２はいたるところで発現されるが、ＪＡＫ３は骨髄系及びリンパ系系統にて発現される。ＪＡＫファミリーのメンバーは、多くの造血因子サイトカイン、受容体チロシンキナーゼ及びＧＰＣＲ類と関連する非受容体チロシンキナーゼである。ＪＡＫ１−／−マウスは、発生的にはＪＡＫ１＋／＋に類似していることが分かっているが、野生型よりも４０％体重が少なく、出産時の保育ができない。これらの子どもは生存できず、出生から２４時間以内に死亡した（Ｍｅｒａｚ  ｅｔ  ａｌ  Ｃｅｌｌ，１９９８，３７３−３８３）。ＪＡＫ１の欠失は、胸腺細胞、Ｂ細胞前駆体、及び成熟Ｔ及びＢリンパ球の数を低下させた。他方、ＴＹＫ２（−／−）マウスは生存可能であるが、ＩＦＮ−α／β及びＩＬ−１０に対する応答に微妙な欠陥があり、またＩＬ−１２及びＬＰＳの応答に対しては著しい欠陥のあることが示されている。
【０００３】
乳癌感受性タンパク質（ＢＲＣＡ１）は腫瘍抑制因子として作用し、細胞増殖、サイクル調節、並びにＤＮＡの傷害と修復に寄与している。ＢＲＣＡ１（−／−）マウスは正常に発生するが、胚形成後７．５日目までに死に至る；このことはＢＲＣＡ１が発生に重要な役割をもつことを示唆する。ＢＲＣＡ１タンパク質が過剰発現しているマウスでは、細胞増殖が阻害され、細胞が細胞傷害剤に対して感受性となった。ヒト前立腺癌細胞株Ｄｕ−１４５（Ｇａｏ  ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  ２００１，４８８，１７９−１８４）においては、増強されたＢＲＣＡ１の発現が、ＳＴＡＴ３の構成的活性化、並びにＪＡＫ１及びＪＡＫ２の活性化と相関することが判明した。さらに、ＳＴＡＴ３に対して選択的なアンチセンス・オリゴヌクレオチドは、Ｄｕ−１４５細胞において、細胞増殖とアポトーシスを有意に阻害した。このデータは前立腺癌の治療における、ＪＡＫ１及びＪＡＫ２インヒビターの利用可能性を支持している。
【０００４】
キャンプベルら（Ｃａｍｐｂｅｌｌ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９７，２７２，２５９１−２５９４）は、ＳＴＡＴ３が構成的に活性化されたｖ−Ｓｒｃ形質転換細胞であると報告している。ＳＴＡＴ３の活性化がＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路を介してのシグナル伝達によるものであるのかどうかを調べるために、３種の線維芽細胞株（ＮＩＨ３Ｔ３、Ｂａｌｂ／ｃ、及び３Ｙ１）をｖ−Ｓｒｃで形質転換した。ＮＩＨ３Ｔ３におけるＪＡＫ１リン酸化のレベルは、形質転換の少ないｃ−Ｓｒｃのものと比べて、ｖ−Ｓｒｃ若しくは突然変異ｃ−Ｓｒｃ（Ｙ５２７Ｆ）により過剰発現された細胞において、顕著に増大していた。この結果はＪＡＫ１酵素活性の上昇と相関した。同様の結果が、程度は低いがＪＡＫ２で観察された。これらの結果は、Ｓｒｃ形質転換細胞においてＳＴＡＴ３の過剰反応に寄与するＪＡＫ１と恐らくＪＡＫ２の構成的活性化と矛盾しない。
【０００５】
喘息は広範囲に増大しつつある疾患であり、結果として「気道閉塞、気道過敏症、及び気道の炎症と構造変化」に至る疾患である（Ｐｅｒｎｉｓ  Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ  ２００２，１０９，１２７９−１２８３）。共通の原因は、ＪＡＫ１／ＪＡＫ３−ＳＴＡＴ６経路を経由してシグナルを送るサイトカイン、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、及びＩＬ−１３を引き金とするＣＤ４＋Ｔヘルパー細胞（ＴＨ２）を通常含む環境抗原に対する不適切な免疫応答である。Ｔｈ１細胞は、ＩＬ−２、ＩＮＦ−γ、及びＴＮＦ−βを分泌し、ＪＡＫ２／ＴＹＫ２−ＳＴＡＴ４経路を経由してシグナルを送る「遅延型過敏性応答」と関係していると考えられる。ＳＴＡＴ６（−／−）マウスは、環境抗原を接種したとき、ＡＨＲから保護されており、またＩｇＥレベル又は細胞含有粘液量の増加を示さなかった。
【０００６】
ＪＡＫ２はシグナル伝達分子の特異的チロシン残基のヒドロキシル基に、アデノシン三リン酸のガンマ−リン酸基が転移するのを触媒する細胞質タンパク質−チロシンキナーゼである。ＪＡＫ２は、受容体及び酵素双方のリガンド誘発自己リン酸化後のサイトカイン受容体下流のシグナル伝達を仲介する。ＪＡＫ２の主要下流エフェクターは、転写のシグナル伝達因子と活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質として知られる転写因子のファミリーである。いくつかの研究が、活性化しているＪＡＫ２突然変異体（ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ）と骨髄増殖性疾患との間の関連を開示している。骨髄悪性のサブグループである骨髄増殖性疾患は、形態学的に成熟した顆粒球、赤芽球、巨核球、又は単球系列細胞の増大を特徴とするクローン幹細胞疾患である。骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄形成異常（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）などである。シグナル伝達メカニズムにおける異常、例えば、プロテインチロシンキナーゼの構成的活性化が、ＭＰＤを開始することが示唆されている。
【０００７】
ＪＡＫ３は以下のインターロイキンに対する細胞外受容体の共通するガンマ鎖と会合する：ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、及びＩＬ−１５。ＪＡＫ３欠失は、げっ歯類及びヒト双方において免疫機能低下（ＳＣＩＤ）表現型と関連する。ＪＡＫ３−／−哺乳動物のＳＣＩＤ表現型及びＪＡＫ３のリンパ系細胞特異的発現は、免疫抑制剤標的の２つの好適な特性である。データは、ＪＡＫ３がＴ−細胞活性化を妨害し、移植手術後の移植片拒絶を予防することが可能であるか、又は自己免疫障害に罹患する患者に治療上の有益性を提供することを示唆している。
【０００８】
３−ホスホイノシチド−依存性プロテインキナーゼ−１（ＰＤＫ１）は、Ｃ−末端プレックストリン相同（ＰＨ）ドメイン（４５９〜５５０残基）及びＮ−末端キナーゼドメイン（７０〜３５９残基）からなる５５６個のアミノ酸を含有する酵素である。ＰＤＫ１のＰＨドメインは、ホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）などのホスファチジルイノシトールキナーゼにより産生されるホスファチジルイノシトール類（例えば、ホスファチジルイノシトール４，５−二リン酸及びホスファチジルイノシトール３，４，５−三リン酸）に結合し、そのレベルは一部分、ＰＴＥＮ（ホスファターゼ及びテンシン相同体）などのホスファターゼにより制御される。ＰＤＫ１はＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ経路において中心的役割を演じ、またその役割がＡＧＣファミリーキナーゼの多重キナーゼに対していわゆるＴ−ループリン酸化部位をリン酸化する決定的な上流活性化キナーゼとしてのものであることから、「マスターレギュレーター」キナーゼと呼称されている；当該キナーゼは、限定されるものではないが、ＰＫＢの３種すべてのイソ型（ＰＫＢα、ＰＫＢβ、ＰＫＢγ、またそれぞれＡｋｔ１、Ａｋｔ２、及びＡｋｔ３としても既知）、ＲＳＫ（３種のイソ型、ＲＳＫ１、ＲＳＫ２、ＲＳＫ３、またｐ９０ＲＳＫとしても既知）、ｐ７０Ｓ６Ｋ（２種のイソ型、Ｓ６Ｋ１及びＳ６Ｋ２）、ＰＫＮ（３種のイソ型、ＰＫＮ１、ＰＫＮ２、及びＰＫＮ３）、ＳＧＫ１及びＰＫＣを包含する。
【０００９】
インスリン、インスリン様増殖因子−１、血管内皮増殖因子及び血小板由来増殖因子などの数種のペプチド増殖因子からのシグナルは、ＰＫＢにより伝達される。ＰＤＫ１同様に、ＰＫＢはホスファチジル３，４，５−三リン酸に結合するＰＨドメインを含んでいる。ＰＫＢは細胞に転移し、ＰＩ３Ｋが産生する第二メッセンジャーであるホスファチジル３，４，５−三リン酸に応答して、残基Ｔ−３０８／３０９（２種のホスホサイトは異なるヒトのイソ型に相当する）でＰＤＫ１によりリン酸化される。腫瘍細胞中のＰＫＢを活性化すると、抗アポトーシスシグナルを介しての細胞生存及び増殖を増大させるに至る。ＰＫＢβの増幅は、卵巣癌、乳癌及び膵臓癌などの数種の腫瘍型の一部のものに観察されている。同様に、ＰＫＢαの増幅が、胃腺癌のサンプルに、ある割合で観察されている。最近、ＰＫＢαの活性化突然変異型（Ｅ１７Ｋ）が多数の乳癌（８％）、直腸癌（６％）、及び卵巣癌（２％）で検出された。ＰＤＫ１キナーゼインヒビターは、ＰＤＫ１によりＰＫＢシグナル伝達の活性化を予防することにより、ＰＫＢシグナル伝達につながる疾患（例えば、癌、カウデン症候群、ラーミット−デュドス病、及びバンナヤン−ゾナナ症候群など）の治療剤として有用である。
【００１０】
同様に、ＰＤＫ１キナーゼインヒビターはＰＤＫ１によるｐ７０Ｓ６Ｋの活性化を遮断することにより、癌又は他の増殖性疾患の治療に有用である。リボソームＳ６タンパク質、ｅＩＦ４Ｂ、ＰＤＣＤ４などの数種のｐ７０Ｓ６Ｋの基質があり、これらは翻訳阻害複合体形成又はリボソームタンパク質合成に関与している。リボソームＳ６タンパク質のリン酸化阻害を介してのタンパク質合成の阻害は、ｍＴＯＲインヒビター（例えば、ラパマイシン）による腫瘍細胞の増殖を阻害すると考えられる。ｐ７０Ｓ６Ｋ遺伝子の増幅は、乳房腫瘍標品に観察されており、ｐ７０Ｓ６ＫとＨＥＲ−２の同時増幅は、癌患者の生存率が低いことと相関する。ｐ７０Ｓ６Ｋの機能亢進（Ｔ３８９のリン酸化により測定した場合）は、乳癌、頭頚部扁平上皮癌（ＨＮＳＣＣ）、神経膠芽細胞腫、肺及び肝臓の一次腫瘍標品の免疫組織化学的分析により観測されてきた。
【００１１】
さらに、ＰＤＫ１キナーゼインヒビターは、ＰＤＫ１によるＲＳＫ１（ｐ９０ＲＳＫとしても知られる）の活性化の遮断により、癌を治療するために有用である。ＲＳＫ１は、ＢＡＤ、ＬＫＢ１、ＴＳＣ２、ＮＦｋＢ、ｍＴＯＲのリン酸化を直接又は間接に仲介することにより、抗アポトーシスと増殖性シグナルを伝達する。Ｒａｓ／ＭＡＰＫ経路は原発性腫瘍の＞５０％で活性化されている。ＲＳＫ１の活性はＭＡＰＫ活性と相関する。ＲＳＫ１は原発性乳癌及び前立腺癌サンプルにおいて過剰発現している。
【００１２】
ＰＤＫ１シグナル伝達は、血管形成における多重臨界ステップを調節する。ＰＤＫ１の活性のインヒビターは、従って、癌（原発性腫瘍及び転移腫瘍）の治療に有用である。
【００１３】
特に、ＰＤＫ１はＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の規制解除された活性と関連する癌の重要なシグナル伝達分子であり、限定されるものではないが、機能突然変異のＰＴＥＮ喪失、機能突然変異のＰＩ３Ｋ獲得、及び機能突然変異の受容体チロシンキナーゼ獲得を包含する。従って、ＰＤＫ１のインヒビターはＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の異状シグナル伝達をもつ癌の治療に特に有用である。
【００１４】
ＰＤＫ１シグナル伝達は腫瘍形成にも関連しているとされ、ＰＫＤ１インヒビターは腫瘍の予防に、又は腫瘍再発の予防に有用である。ＰＴＥＮヘテロ接合（ＰＴＥＮ＋／−）遺伝子型をもつマウスが、自発的に腫瘍を発生させることは周知である。アレッシー（Ａｌｅｓｓｉ）とその共同研究者らは、＜３０％レベルの正常ＰＤＫ１タンパク質を発現するＰＤＫ１低次形態ＰＴＥＮ＋／−マウスが、正常レベルのＰＤＫ１タンパク質を発現する同腹子対照と比較して、腫瘍形成に有意な遅延を示すことを見出した（Ｃｕｒｒｅｎｔ  Ｂｉｏｌｏｇｙ，２００５，１５，１８３９−１８４６）。
【００１５】
ＳＧＫ１（血清及びグルココルチコイド調節キナーゼ−１）活性は、インスリン−仲介Ｎａ＋保持及び高血圧作用にとって決定的である。ＰＤＫ１キナーゼインヒビターによるＳＧＫ１活性の阻害は、高血圧及び／又は低インスリン血症の治療に有用である。
【発明の概要】
【００１６】
発明の要旨
本発明は、４種の既知哺乳動物ＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害性化合物を含有してなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に当該化合物を投与することによる、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。本発明の一実施態様は、以下の式で示される化合物、及びその薬学的に許容される塩及び立体異性体によって示される：
【００１７】
【化１】
2010521459.tif 000002
【００１８】
発明の詳細な記載
本発明は、哺乳動物の既知４種のＪＡＫキナーゼ（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２）及びＰＤＫ１を阻害する化合物を提供する。本発明はまた、かかる阻害性化合物を含有してなる組成物、及び骨髄増殖性疾患又は癌の治療を必要とする患者に当該化合物を投与することによる、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２、及びＰＤＫ１の活性を阻害する方法を提供する。本発明の一実施態様は、以下の式で示される化合物又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体によって説明される：
【００１９】
【化２】
2010521459.tif 000003
【００２０】
式中：
Ｄは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｅは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｇは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｊは、ＣＨ、Ｎ、又はＮＯであり；
Ｒ１は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ３−６シクロアルキル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、又はＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル（Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル又はＯ（Ｃ１−６アルキル）により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＳｉ（ＣＨ３）３から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３；
（ｇ）−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３；
（ｈ）−ＳＯｍＲ１３；
（ｉ）−（ＣＯ）ＮＲ１３ＮＲ１４；
（ｊ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１３；
（ｋ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３ＮＨＲ９；
（ｌ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１４、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｍ）−ＯＲ１３；
（ｎ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｏ）ＮＯ２；
（ｐ）ハロ；
（ｑ）シアノ；
（ｒ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；
（ｓ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
（ｔ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（アリール）；又は
（ｕ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
であり；
Ｒ２は、ＮＲ５Ｒ６、ＣＲ４Ｒ６Ｒ７、ＳＲ５、ＯＲ５、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ３−６シクロアルキル（１個又は２個のハロにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり、当該ヘテロアリール又はヘテロシクリルはその炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｒ８から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよく；
Ｒ３は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、又はＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル（Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキル、又はＳｉ（ＣＨ３）３から独立して選択される１個又は２個の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｆ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｇ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ９Ｒ１３；
（ｈ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｉ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ９、又は−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｊ）−ＯＲ１３；
（ｋ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｌ）ハロ；
（ｍ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロ、シアノ、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよい）、ハロ、へテロシクリル、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；
（ｎ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロ又はヒドロキシにより置換されていてもよい）、ハロ、へテロシクリル、Ｒ１０、又はＲ１１から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
（ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（アリール）；
（ｐ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
（ｑ）−ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）；又は
（ｒ）−ＳＯｍ（アリール）；
であり；
Ｒ４は、
（ａ）水素；又は
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、アリール、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
であり；
Ｒ５は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、Ｓｉ（ＣＨ３）３、ＳＯｍ（Ｃ１−６アルキル）、−（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１３、ＯＲ１３、又はヒドロキシルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＨ、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシル、Ｏ（へテロアリール）、Ｃ１−６ハロアルキル、又はヘテロアリールから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいアリール；
（ｅ）へテロアリール；
（ｆ）アルキル及びアリール基上で、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル、又はＯ（Ｃ１−６アルキル）から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（アリール）；
（ｇ）アルキル及びヘテロアリール基上で、ハロ、Ｃ１−６ハロアルキル、又はＣ１−６アルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（ヘテロアリール）；
（ｈ）（Ｃ１−６アルキル）（ヘテロシクリル）；
（ｉ）−ＳＯｍ（ヘテロシクリル）；
（ｊ）−ＳＯｍＮＲ７Ｒ１３；
（ｋ）ハロ、Ｒ７、（Ｃ１−６アルキル）Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）Ｒ７、（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ７、（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ７、（ＳＯｍ）Ｒ９から独立して選択される１個ないし４個の置換基により置換されていてもよいへテロシクリル；
（ｌ）アルキル上で、アリールにより置換されていてもよい（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ３−１０シクロアルキル）；又は
（ｍ）Ｃ１−６アルキル（Ｃ＝Ｏ）ＯＨ；
であり；
Ｒ６は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、シアノ、アミノ、アリール（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−ＳＯ２ＮＲ１３Ｒ１４、又は−ＮＲ１３Ｒ１４から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−８アルキル；又は
（ｃ）ハロ、Ｃ１−６アルキル、ハロアルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、又はフェニル（該フェニルはＣ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）により置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
であり；
Ｒ７は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、シアノ、ヒドロキシル、アミノ、アリール（ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、又はＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１３、−ＳＯｍＮＲ１３Ｒ１４、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ８Ｒ４、又はフェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ４、−ＮＲ８Ｒ４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ８、又は−（ＣＯ）ＮＲ８Ｒ９により置換されていてもよい）から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｄ）炭素若しくはヘテロ原子上で、ハロ、Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）から独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｅ）ハロ、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいアリール；又は
（ｆ）炭素若しくはヘテロ原子上で、ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいヘテロアリール；
Ｒ８は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルケニル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ＯＲ９、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル又はフェニル（該フェニルはＣ１−６アルキル、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、ヘテロシクリル、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）であり；
Ｒ９は、水素、Ｃ１−６アルキル、（Ｃ１−６アルキル）アリール、（Ｃ１−６アルキル）ヘテロシクリル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、Ｃ３−６シクロアルキル、又は−ＮＲ１３ＮＲ１４であり；
Ｒ１０は、
（ａ）水素；
（ｂ）−ＯＲ１１；
（ｃ）−Ｏ（Ｃ１−６ハロアルキル）；
（ｄ）−ＣＯ２Ｒ１１；
（ｅ）−（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｆ）−ＮＨＲ１１；
（ｇ）−ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｈ）−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ１１；
（ｉ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１１；
（ｊ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ１１；
（ｋ）−ＮＨ−Ｃ＝（ＮＨ）ＮＨ２；
（ｌ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ２；
（ｍ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｎ）−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｏ）−ＮＨＣ３−６シクロアルキル；
（ｐ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨＲ１１；
（ｑ）−（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２；
（ｒ）−ＳＯ２ＮＨＲ１１；
（ｓ）−ＳＯ２ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ１２； 
（ｔ）−ＳＯ２Ｒ１１；又は
（ｕ）ヘテロシクリル；
であり；
Ｒ１１は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、へテロアリール、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
（ｃ）アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シアノ、ＮＲ１３Ｒ１４、ＯＲ１３、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｄ）１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいアリール；
（ｅ）へテロアリール（ただし、該へテロアリールはその１、２、３、又は４個の原子がＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子である５員若しくは６員を有する）であって、その炭素若しくはヘテロ原子上で、１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいへテロアリール；又は
（ｆ）（Ｃ１−６アルキル）ＯＨにより置換されていてもよいへテロシクリル；
からなる群より選択され；
Ｒ１２は、
（ａ）水素；
（ｂ）アリール、ヘテロアリール、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）アリール、へテロアリール、又は１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいＣ３−６シクロアルキル；
（ｄ）１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいアリール；又は
（ｅ）へテロアリール（ただし、該へテロアリールはその１、２、３、又は４個の原子がＮ、Ｓ、及びＯから選択されるヘテロ原子である５員若しくは６員を有する）であって、その炭素若しくはヘテロ原子上で、１個ないし５個のハロにより置換されていてもよいへテロアリール；
からなる群より選択され；
Ｒ１３は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ｒ１４は、水素又はＣ１−６アルキルであり；
Ａは、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、又はＲ１０により置換されていてもよいＣ１−６アルキル；
（ｃ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、又はＣ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルケニル；
（ｄ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｅ）Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、ＯＲ１３、又はＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、ハロ、Ｒ１０、又はヘテロシクリルにより置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル；
（ｆ）−（ＣＯ）Ｒ９；
（ｇ）−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｈ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１３、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
（ｉ）−ＯＲ１３；
（ｊ）−ＮＲ１３Ｒ１４；
（ｋ）ハロ；
（ｌ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；
（ｍ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
（ｎ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（アリール）；又は
（ｏ）Ｃ１−６アルキル、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）；
であり；
ｍは、０、１、又は２であり；
ｎは、０、１、２、又は３である。
【００２１】
本発明の一実施態様は下記式により示される化合物により説明される：
【００２２】
【化３】
2010521459.tif 000004
【００２３】
［式中、すべての変数は上記定義のとおりである］
本発明の一実施態様は下記式により示される化合物により説明される：
【００２４】
【化４】
2010521459.tif 000005
【００２５】
［式中、すべての変数は上記定義のとおりである］
本発明の一実施態様において、ＤはＣＨである。
【００２６】
本発明の一実施態様において、ＥはＣＨである。本発明の一実施態様において、ＥはＮである。
【００２７】
本発明の一実施態様において、ＧはＣＨである。
【００２８】
本発明の一実施態様において、ＪはＣＨである。
【００２９】
本発明の一実施態様において、Ｒ１は、
（ａ）水素；
（ｂ）ハロ；
（ｃ）Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、−Ｏ（Ｃ１−６アルキル）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいアリール；又は
（ｄ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリール；
である。
【００３０】
本発明の一クラスにおいて、Ｒ１はヘテロアリールであり、その炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ、又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリールである。本発明のサブクラスにおいて、Ｒ１はヘテロアリールである。
【００３１】
本発明の別の実施態様において、Ｒ１は、
（ａ）ハロ、ヒドロキシル、アミノ、フェニル（Ｃ１−６アルキルにより置換されていてもよい）、ヘテロアリール（Ｃ１−６アルキル又はＯ（Ｃ１−６アルキル）により置換されていてもよい）、ヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、（Ｃ＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４、ＮＲ１３Ｒ１４、又はＳｉ（ＣＨ３）３から独立して選択される１個ないし２個の置換基により置換されていてもよいＣ２−６アルキニル；
（ｂ）−（ＣＯ）ＮＲ１３ＮＲ９；又は
（ｃ）炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル、ハロ、Ｒ１０、−ＯＲ１３、−ＮＲ１３Ｒ１４、フェニル（Ｃ１−６アルキル、−ＯＲ１４、又は−ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよい）、−（ＣＯ）Ｒ９、又は−（ＣＯ）ＮＲ１３Ｒ１４により置換されていてもよいＣ４−１０へテロシクリル；
である。
【００３２】
本発明の一実施態様において、Ｒ２は−ＮＲ５Ｒ６である。
【００３３】
本発明の一実施態様において、Ｒ３は水素、ハロ、又はヘテロアリールであり、該へテロアリールはその炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよい。本発明の一クラスにおいて、Ｒ３はハロ又はヘテロアリールであり、その炭素若しくはヘテロ原子上で、Ｃ１−６アルキル（１個ないし３個のハロにより置換されていてもよい）、ハロ又はＲ１０から独立して選択される１個ないし３個の基により置換されていてもよいへテロアリールである。
【００３４】
本発明の一実施態様において、Ｒ５は、（ａ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリール、−ＮＲ１３Ｒ１４、又はヒドロキシルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルであるか；又は（ｂ）Ｃ１−６アルキル、アリール、ヒドロキシル、−Ｏ（ヘテロアリール）、又はヘテロアリールから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいアリールである。本発明の一クラスにおいて、Ｒ５はハロ又はＣ１−６ハロアルキルから独立して選択される１個ないし３個の置換基により置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。本発明のサブクラスにおいて、Ｒ５はトリフルオロメチルにより置換されていてもよいＣ１−６アルキルである。本発明の別のサブクラスにおいて、Ｒ５はトリフルオロメチルである。本発明の別のクラスにおいて、Ｒ５はアリールであって、１個ないし３個のハロにより置換されていてもよいアリールである。
【００３５】
本発明の一実施態様において、Ａは水素である。
【００３６】
上記の好適な実施態様に対する参照例は、別に断りのない限り、特定の、及び好適な基のすべての組合わせを含むものとする。
【００３７】
本発明の具体的な実施態様は、限定されるものではないが、以下のとおりである：
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロブチルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｓ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（イソプロピルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［１−（２，４−ジクロロ−５−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［３−（ジメチルアミノ）−２，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（イソブチルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジクロロベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（３−ヒドロキシ−２，２−ジメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３−フルオロピリジン−２−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−ブロモベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［イソブチル（３−モルホリン−４−イルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１，７，７−トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３，５−ジメチルフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１−メチル−２−ピリジン−２−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，２−ジフルオロ−１−フェニルエチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（３−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（４−フルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ビフェニル−２−イルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（３Ｒ）−１−ベンジルピペリジン−３−イル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（２，２，６，６−テトラメチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−アダマンチルメチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ビフェニル−３−イルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｓ）−２，２，２−トリフルオロ−１−フェニルエチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（４−メトキシベンジル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［１−（３−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（１−フェニルシクロプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［シクロプロピル（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［１−（ヒドロキシメチル）シクロプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１−フェニルシクロペンチル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）メチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（４−クロロ−２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（エチルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−アニリノ−９−ブロモベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［１−（２−クロロフェニル）−２，２，２−トリフルオロエチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｓ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，６−ジクロロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−１−（２，６−ジクロロフェニル）エチル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−１−（２−ナフチル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フルオロフェニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（５−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［３−フルオロ−５−（ピリジン−３−イルオキシ）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［３−（１，３−チアゾール−４−イル）フェニル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（２，２，２−トリフルオロ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−［（２，４，６−トリフルオロフェニル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（トリメチルシリル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［２，２，２−トリフルオロ−１−（２−フリル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−９−フルオロ−６−［（３−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（３−チエニルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−４−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（５−メチルイソオキサゾール−３−イル）メチル］アミノ｝−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ベンジルアミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−フリルメチル）アミノ］−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フェニル−６−［（ピリジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（２−ピリジン−４−イルエチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（エチルアミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−チエニルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−ヒドロキシプロピル）アミノ］−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−２−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（｛［９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝メチル）ベンゾニトリル；
９−フェニル−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［２−（メチルスルホニル）エチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−４−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］−ベータ−アラニン；
３−｛［９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝プロパンニトリル；
６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（３−アミノプロピル）アミノ］−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−［（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
９−フルオロ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
９−ブロモ−６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（ピリミジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（ピラジン−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（イソオキサゾール５−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（２−メチル−２Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−（１−ピリジン−２−イル−エチルアミノ）−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（ピリミジン−５−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
９−ブロモ−６−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン；
６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（メチルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ジメチルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｓ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
９−フルオロ−６−（ピペリジン−４−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（３Ｓ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロピペリジン−４−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
３−｛（１Ｒ，５Ｓ）−６−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（２，４−ジフルオロフェニル）アセチル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イルアミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（４−メチルモルホリン−２−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−４−オキソブタン−１−スルホンアミド；
６−｛［（３Ｒ）−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−ｂ−アラニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［３−（２−オキソピロリジン−１−イル）プロパノイル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−８−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（２−チエニルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（３Ｒ）−１−（２，６−ジクロロベンゾイル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（１−ヒドロキシシクロプロピル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチルピペリジン−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（５−アミノ−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（ピリミジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−［（（３Ｒ）−１−｛［１−（トリフルオロメチル）シクロブチル］カルボニル｝ピペリジン−３−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（イソキノリン−８−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロピル）アセトアミド；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（｛（３Ｒ）−１−［（３，３−ジフルオロシクロブチル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−｛［（３Ｒ）−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルカルボニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（｛（３Ｒ）−１−［（５−オキソピロリジン−３−イル）カルボニル］ピペリジン−３−イル｝アミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピロリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル；
６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−４−（４−メトキシフェニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１Ｈ−インドール−３−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−クロロ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１−シクロプロピルエチル）アミノ］−９−フルオロ−４−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−フェニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルアミノ）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピロール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−インドール−２−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）−Ｎ−（２−モルホリン−４−イルエチル）ベンズアミド；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
Ｎ−（２−シアノエチル）−４−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−３−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
９−（４−｛［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］カルボニル｝フェニル）−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（４−モルホリン−４−イルフェニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［６−（ヒドロキシメチル）ピリジン−３−イル］−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−６−イル−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
２−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ベンズアミド；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−［４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［４−フルオロ−３−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−［４−（モルホリン−４−イルカルボニル）フェニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ニトロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−ヨードベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−４−ヨードベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−ヨード−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−［（４−ヨード−１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−ヨード−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−４−ヨード−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（プロピル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルナフチリジニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルシクロヘキシル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）フェニル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（３−（４−イソプロピルフェニル）エチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（２−ピリジル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（シクロプロピルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（２−（チオフェニルスルホニル））ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（プロピルアミノ）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−フルオロフェニル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−メトキシベンジル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（フェニル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（イソブチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル；
９−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−ニトロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−ブロモ−１−オキソ−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−４−（ピリジン−４−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝−４−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−４−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−４−（ピリジン−４−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチルスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−４−（ピリジン−２−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（シクロプロピルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（ピリジン−３−イルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−（フェニルエチニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４，９−ビス［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−［（２−クロロ−４，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−４−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３−ヒドロキシプロパ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（３−アミノプロパ−１−イン−１−イル）−９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（４−メトキシフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３−メチルフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（シクロヘキサ−１−エン−１−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロヘキシルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（２−メチルフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（４−メチルペンタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３，３−ジメチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス［（３−メチルフェニル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）エチニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシブタ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｓ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−３−フェニルプロパ−１−イン−１−イル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４，９−ビス（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イン−１−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−ブロモ−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（２，２，２−トリフルオロエチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルエチニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（５−メチルイソオキサゾール３−イル）メチル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
トランス−４−｛［４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−６−［（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）エチニル］−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−［１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルエチル）アミノ］−９−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［４−（シアノメチル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（４−メトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−９−［４−（１−モルホリン−４−イルエチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−１−オキソ−９−（３−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−［１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−９−（２−チエニル）−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（１Ｈ−インドール−６−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（５−メチル−２−チエニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−９−（３−ヒドロキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−１−オキソ−９−［３−（１−ピロリジン−１−イルエチル）フェニル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛６−（エチルアミノ）−９−［３−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（３−メトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［９−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（３−メチル−２−チエニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２−メトキシピリミジン−５−イル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２，３−ジメトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−｛１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−９−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［９−（２，３−ジメトキシフェニル）−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−［６−（エチルアミノ）−９−（２−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
３−｛９−（２−エトキシフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
３−［９−（２−エトキシフェニル）−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−［４−（メチルスルホニル）フェニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−［４−（エチルスルホニル）フェニル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛１−オキソ−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−（３−シアノフェニル）−１−オキソ−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−｛９−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−１−オキソ−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル｝プロパ−２−インアミド；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（６−メトキシピリジン−３−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−｛［（１Ｓ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ’−アセチル−９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジド；
９−ブロモ−Ｎ−メチル−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
９−ブロモ−Ｎ−メチル−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
９−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
Ｎ−ベンジル−９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド；
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  ９−オキシド；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン  ９−オキシド；
Ｎ−（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド；
９−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）ニコチンアミド；
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）イソニコチンアミド；
９−ブロモ−３−メチル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−９−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−エチニル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（フェニルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−メチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−エチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−シクロブチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（２，２−ジメチルプロピル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−ｓｅｃ−ブチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−６−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−２−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
Ｎ−メチル−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド；
６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−エチル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（３，３−ジフルオロシクロブチル）−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−９−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−イソプロピル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド；
６−イソプロピル−１−オキソ−Ｎ−［３−（２−オキソアゼパン−１−イル）プロピル］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド；
６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド；
Ｎ’−アセチル−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボヒドラジド；
６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
３−（９−ブロモ−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル）プロパ−２−インアミド；
３−［６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド；
９−ブロモ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−２−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ブロモ−４−（ピリジン−４−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（シクロプロピルメトキシ）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（２−メトキシエトキシ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−ヒドロキシ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；
９−フルオロ−６−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン；又は
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド；
又はその薬学的に許容される塩若しくは立体異性体。
【００３８】
本発明の範囲には、上記の式（Ｉ）で示される化合物と、薬学的に許容される担体とから構成される医薬組成物をも包含される。本発明はまた薬学的に許容される担体と、本出願に具体的に開示されたいずれかの化合物から構成される医薬組成物をも包含するものとする。本発明のこれらの態様及び他の態様は、本明細書に含まれる教示から明らかであろう。
【００３９】
本発明の化合物は、不斉中心、キラル軸、及びキラル面を有し（記載例：Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈ．Ｗｉｌｅｎ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｃａｒｂｏｎ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（炭素化合物の立体化学）、Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ，１９９４，ｐａｇｅｓ  １１１９−１１９０）、ラセミ体、ラセミ混合物及び個々のジアステレオマーとして存在し、そのすべての可能な異性体及びその混合物など、光学異性体を含め、かかる立体異性体のすべてが本発明に包含される。
【００４０】
さらに、本明細書に開示した化合物は、互変異性体として存在し得るものであり、たとえ一方の互変異性体構造しか記載されていなくても、両方の互変異性体形状が本発明の範囲に包含されるものとする。例えば、以下のものが本発明の範囲に包含される：
【００４１】
【化５】
2010521459.tif 000006
【００４２】
ピリドンは１Ｈ／２Ｈ互変異性体の混合物として存在する。ピリドン部分の互変異性体の形状もまた本発明の範囲内である。
【００４３】
任意の変数（例えば、Ｒ３など）が、任意の構成要件中に一度ならず出現する場合、各出現に際しての定義は、その出現ごとに独立したものである。また、置換基と変数の組み合わせは、かかる組合せが安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。置換基から環系に引いた線は、そこに示した結合が置換可能な環原子のいずれかに結合し得ることを表す。環系が二環状である場合、該結合は二環状部分のいずれかの環の適切な原子に結合するものとする。
【００４４】
化学的に安定であり、また入手容易な出発物質から当該技術分野で既知の方法により容易に合成し得る化合物を提供するために、本発明の化合物に、１個以上の炭素原子の代わりに１個以上のケイ素（Ｓｉ）原子を含有させるとよいことが理解される。炭素とケイ素はその共有結合半径が異なり、類似のＣ元素とＳｉ元素の結合を比較する場合、その違いが結合距離と立体配置の差となって表れる。これらの差異は炭素と比較した場合に、ケイ素含有化合物のサイズと形状に微妙な変化を与える。当業者はサイズと形状の差が、効力、溶解性、標的外の（ｏｆｆ  ｔａｒｇｅｔ）活性の欠如、包装適性などに、微妙な、又は劇的な変化に導き得ることを理解しよう。（Ｄｉａｓｓ，Ｊ．Ｏ．ｅｔ  ａｌ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ（２００６）５：１１８８−１１９８；Ｓｈｏｗｅｌｌ，Ｇ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００６）１６：２５５５−２５５８）。
【００４５】
理解されることは、当業者が本発明化合物に対しての置換基と置換パターンを選択することで、当該技術分野で既知の方法により、あるいは以下に示す方法により、入手容易な出発原料から、化学的に安定であり、かつ合成が容易である化合物を提供し得ることである。置換基それ自体が１個を超える基により置換されている場合、理解されることは、安定な構造が得られる限り、同じ炭素に、又は複数の異なる炭素に、これらの多重基が存在し得ることである。「１個以上の基により置換されていてもよい」という文言は、「少なくとも１個の置換基により置換されていてもよい」という文言と等価であると解釈すべきであり、そのような場合、好適な実施態様はゼロないし４個の置換基を有し、より好適な実施態様ではゼロないし３個の置換基を有しよう。
【００４６】
本明細書にて使用する場合、「アルキル」は特定数の炭素原子を有する分枝及び直鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含むものとする。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」における場合のＣ１−Ｃ１０とは、直線状又は分枝状配列の１、２、３、４、５、６、７、８、９、又は１０個の炭素を有する基を包含すると定義する。例えば、「（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル」は、具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｉ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどを包含する。
【００４７】
本明細書にて使用する場合、「アルケニル」という用語は、２ないし１０個の炭素原子と少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む直鎖、分枝又は環状の非芳香族炭化水素基をいう。好ましくは、１つの炭素−炭素二重結合が存在し、また４つまでの非芳香族炭素−炭素二重結合が存在してもよい。従って、「（Ｃ２−Ｃ６）アルケニル」は２個ないし６個の炭素原子を有するアルケニル基を意味する。アルケニル基は、エテニル、プロペニル、ブテニル、２−メチルブテニル、及びシクロへキセニルである。アルケニル基の直鎖、分枝又は環状部分は、二重結合を含み得るものであり、また置換基を有するアルケニル基が示されているならば、置換されていてもよい。
【００４８】
本明細書にて使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも１つの三重結合を含む直鎖又は分枝鎖の非環状不飽和炭化水素から、１個の水素原子を概念上除去することにより誘導される置換性の一価の基を意味する（すなわち、−Ｃ≡ＣＨ、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ２（ＣＨ３）２など）。
【００４９】
「シクロアルキル」という用語は、特定数の炭素原子を有する単環状飽和脂肪族炭化水素基を意味する。例えば、「シクロアルキル」は、シクロプロピル、メチル−シクロプロピル、２，２−ジメチル−シクロブチル、２−エチル−シクロペンチル、シクロヘキシルなどを包含する。
【００５０】
用語「ハロアルキル」は、別に定義されない限り、１個ないし５個、好ましくは１個ないし３個のハロゲンにより置換される上記定義のアルキル基を意味する。その代表例は、限定されるものではないが、トリフルオロメチル、ジクロロエチルなどである。
【００５１】
「アルコキシ」は酸素架橋を介して結合する特定数の炭素原子からなる環状又は非環状アルキル基を表わす。それ故、「アルコキシ」は上記のアルキル及びシクロアルキルの定義を包含する。
【００５２】
特定の事例において、置換基はゼロを含む、例えば、（Ｃ０−Ｃ６）アルキル−アリールなどの炭素の範囲により定義し得る。アリールがフェニルであると解釈される場合、この定義はフェニルそれ自体、並びに−ＣＨ２Ｐｈ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｐｈ、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｐｈなどを包含する。
【００５３】
本明細書にて使用する場合、「アリール」とは各環に７個までの原子を有する安定な単環状又は二環状炭素環を意味するものとし、その場合、少なくとも１つの環は芳香環である。かかるアリール要素の例は、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、及びビフェニルである。アリール置換基が二環状であり、環の１つが非芳香族である場合には、結合は芳香環を経由すると理解される。
【００５４】
ヘテロアリールという用語は、本明細書にて使用する場合、安定な単環式又は二環式の環であって、各環７個までの原子を有し、少なくとも１つの環が芳香族であり、かつＯ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む環を表す。この定義の範囲内のヘテロアリール基は、限定されるものではないが、アクリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、インドリル、ベンゾトリアゾリル、フラニル、チエニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、キノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、インドリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、テトラヒドロキノリンなどである。下記へテロ環の定義に従うと、「ヘテロアリール」とはまた含窒素へテロアリールのＮ−オキシド誘導体も包含すると理解される。ヘテロアリール置換基が二環式であり、環の１つが非芳香族であるか又はヘテロ原子を含まない場合、結合はそれぞれ芳香環又はヘテロ原子含有環を介するものと理解される。置換基Ｑについてのかかるアリール部分は、限定されるものではないが、２−ベンズイミダゾリル、２−キノリニル、３−キノリニル、４−キノリニル、１−イソキノリニル、３−イソキノリニル、及び４−イソキノリニルである。
【００５５】
用語「ヘテロ環（ヘテロサイクル）」又は「ヘテロシクリル」とは、本明細書にて使用する場合、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群より選択される１ないし４個のヘテロ原子を含む３員ないし１０員の芳香族又は非芳香族へテロ環を意味するものとし、二環式基を包含する。従って、「ヘテロシクリル」は、上記のヘテロアリール、並びにそのジヒドロ及びテトラヒドロ類似体を包含する。さらに、「ヘテロシクリル」の例は、限定されるものではないが、以下のものを包含する：ベンゾイミダゾリル、ベンゾイミダゾロニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラザニル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、インドリニル、インドリル、インドラジニル、インダゾリル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、イソキノリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ナフトピリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、オキサゾリン、イソキサゾリン、オキセタニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドピリジニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジル、ピロリル、キナゾリニル、キノリル、キノキサリニル、テトラヒドロピラニル、テトラゾリル、テトラゾロピリジル、チアジアゾリル、チアゾリル、チエニル、トリアゾリル、アゼチジニル、１，４−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピリジン−２−オニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロフラニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソオキサゾリル、ジヒドロイソチアゾリル、ジヒドロオキサジアゾリル、ジヒドロオキサゾリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロピロリル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロテトラゾリル、ジヒドロチアジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、ジヒドロチエニル、ジヒドロトリアゾリル、ジヒドロアゼチジニル、メチレンジオキシベンゾイル、テトラヒドロフラニル、及びテトラヒドロチエニル、及びそのＮ−オキシド。ヘテロシクリル置換基の結合は炭素原子を介して、又はヘテロ原子を介して起こり得る。
【００５６】
当業者も認識するように、「ハロ」又は「ハロゲン」とは、本明細書にて使用する場合、クロロ（Ｃｌ）、フルオロ（Ｆ）、ブロモ（Ｂｒ）、及びヨード（Ｉ）を包含するものとする。
【００５７】
用語「アルキル」、「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」若しくは「ヘテロアリール」又はそれらの接頭辞形が置換基の名称中に出てくる場合は（例えば、（Ｃ１−６アルキル）アリール又は（Ｃ１−６アルキル）（Ｃ３−６シクロアルキル））、それは、「アルキル」、「アリール」、「シクロアルキル」、「ヘテロシクリル」、又は「ヘテロアリール」についての上記の限定を含むと解釈するものとする。指定された炭素原子数（例えば、Ｃ１−６）は、独立してアルキル若しくは環状アルキルにおける炭素原子数を、又はアルキルがその接頭辞形として出てくるより大きな置換基のアルキル部分の炭素原子数をいうものとする。
【００５８】
本発明には、式（Ｉ）で示される化合物の遊離型のもの、並びにその薬学的に許容される塩及び立体異性体が包含される。本明細書に例示し、単離した具体的化合物の一部のものは、アミン化合物のプロトン付加塩である。用語「遊離型」とは、非塩型のアミン化合物をいう。包含される薬学的に許容される塩は、本明細書に記載した具体的化合物について例示した塩を包含するだけではなく、式（Ｉ）で示される化合物の遊離型のものの典型的な薬学的に許容される塩のすべてを包含する。記載した具体的塩化合物の遊離型のものは、当該技術分野において既知の技術を用いて単離し得る。例えば、遊離型のものは、塩を希釈水性ＮａＯＨ、炭酸カリウム、アンモニア及び重炭酸ナトリウムなどの適当な希釈塩基水溶液で処理することにより生成させ得る。遊離型のものは、特定の物理的性質、例えば極性溶媒中での溶解性において、そのそれぞれの塩型と幾分異なるが、本発明の目的にとっての酸塩及び塩基塩は、その他の点ではそれぞれの遊離型と医薬的に等価である。
【００５９】
本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性又は酸性基を含む本発明化合物から常套の化学的方法により合成することができる。一般に、塩基性化合物の塩は、イオン交換クロマトグラフィーによるか、又は遊離塩基を、化学当量若しくは過剰の所望とする塩形成性無機若しくは有機の酸と適当な溶媒中又は様々な溶媒の組合わせ中で反応させることにより調製される。同様に、酸性化合物の塩は、適切な無機又は有機の塩基と反応させることにより形成される。
【００６０】
従って、本発明化合物の薬学的に許容される塩は、塩基性の本発明化合物と無機又は有機の酸とを反応させることにより形成される本発明化合物の通常の非毒性塩を包含する。例えば、通常の非毒性塩は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸などから誘導される塩、並びに有機酸、例えば、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ−安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）などから調製される塩を包含する。
【００６１】
本発明化合物が酸性である場合、適当な「薬学的に許容される塩」は、無機塩基及び有機塩基を含む薬学的に許容される非毒性塩基から調製される塩をいう。無機塩基から誘導される塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第一鉄、第二鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を包含する。特に好適な塩は、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウムの塩である。薬学的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、一級、二級及び三級のアミン、天然産置換アミンなどの置換アミン、環状アミン、及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタインカフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ１−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩を包含する。
【００６２】
上記の薬学的に許容される塩及びその他の典型的な薬学的に許容される塩の調製については、文献（Ｂｅｒｇ  ｅｔ  ａｌ．，“Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ（医薬用塩）、”Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７：６６：１−１９）により詳しい記載がある。
【００６３】
本発明化合物が潜在的に内部塩又は両性イオンであることも銘記される；その理由はその場合、生理的条件下で、当該化合物の脱プロトンされた酸性基（例えば、カルボキシル基）がアニオン性であり得るし、またこの電荷が、プロトン化若しくはアルキル化された塩基性基（例えば、四級窒素原子など）のカチオン性電荷に対してバランスを欠く可能性があるからである。
【００６４】
用途
本発明の化合物は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＰＤＫ１のインヒビターであり、従って、哺乳動物、好ましくはヒトの骨髄増殖疾患又は癌の治療又は予防に有用である。
【００６５】
本発明の一実施態様では、ＪＡＫ１チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６６】
本発明の一実施態様では、ＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６７】
本発明の一実施態様では、ＪＡＫ３チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６８】
本発明の一実施態様では、ＴＹＫ２チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００６９】
本発明の一実施態様では、ＰＤＫ１チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７０】
本発明の一実施態様では、野生型又は突然変異体のＪＡＫ２チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７１】
本発明の一実施態様では、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆチロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００７２】
本明細書にて提供する化合物、組成物及び方法は、特に、骨髄増殖性疾患の治療に有用であると思われる。治療し得る骨髄増殖性疾患は、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）、骨髄線維症を伴う骨髄形成異常（ＭＭＭ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、好酸球増加症候群（ＨＥＳ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、及び全身性肥満細胞疾患（ＳＭＣＤ）などである。
【００７３】
ＪＡＫ２インヒビターは、骨髄増殖性疾患の治療及び／又は予防に有用であることは文献上既知である。参照例：Ｔｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｇｉｌｌｉｌａｎｄ，Ｄ．Ｇ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（７）：９４７−９５８（２００５）；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ−Ｌｕｎａ，Ｊ．Ｌ．ｅｔ  ａｌ．Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ  ８３（２）：  ９７−９８（１９９８）；Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｃ．Ｎ．Ｂｒ．Ｊ．Ｈａｅｍａｔｏｌ．１３０（２）：１５３−１６５（２００５）；Ｌｅｕｋｅｍｉａ（２００５）１９，１８４３−１８４４；及びＴｅｆｆｅｒｉ，Ａ．ａｎｄ  Ｂａｒｂｕｉ，Ｔ．Ｍａｙｏ  Ｃｌｉｎ．Ｐｒｏｃ．８０（９）：１２２０−１２３２（２００５）。
【００７４】
本明細書にて提供される化合物、組成物及び方法は、癌の治療に有用であるとも思われる。本発明化合物、組成物及び方法によって治療し得る癌は、限定されるものではないが、以下のとおりである：心臓系：肉腫（血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫及び奇形腫；肺：気管支癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（細気管支）癌、気管支腺癌、肉腫、リンパ腫、軟骨髄性過誤腫、中皮腫；胃腸：食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（癌、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、類癌腫瘍、ＶＩＰ線腫）、小腸（腺癌、リンパ腫、類癌腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋肉腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺種、絨毛腺種、過誤腫、平滑筋腫）、結腸、結腸直腸、直腸；泌尿生殖器管：腎臓（腺癌、ウイルムス腫瘍［腎芽細胞腫］、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行細胞癌、腺癌）、前立腺（腺癌、肉腫）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胎生期癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、脂肪腫）；肝臓：肝癌（肝細胞癌）、肝内胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺癌、血管腫；骨：骨肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨外骨症）、良性軟骨腫、軟骨芽腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫及び巨大細胞腫瘍；神経系：頭骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、グリオーマ、上衣細胞腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性グリア細胞芽腫、希突起グリオーマ、神経鞘腫、網膜芽腫、先天性腫瘍）、脊髄（神経線維腫、髄膜腫、グリオーマ、肉腫）；婦人科：子宮（子宮内膜癌）、子宮頚部（子宮頚部癌、前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣（卵巣癌［漿膜性のう胞腺癌、ムチン性のう胞腺癌、未分類癌］、顆粒膜−卵胞膜細胞腫瘍、セルトリ−ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、陰門（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、メラノーマ）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児横紋筋肉腫））、卵管（癌腫）；血液学的：血液（骨髄性白血病［急性及び慢性］、急性リンパ芽球白血病、慢性リンパ性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫［悪性リンパ腫］；皮膚：悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎形成異常母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫；及び副腎：神経芽細胞腫。従って、本明細書にて提示される用語の「癌性細胞」は、上記の症状のいずれか一つに罹患する細胞である。
【００７５】
また、本発明の化合物、組成物及び方法は、以下の病状の治療にも有用である：ケロイド及び乾癬。
【００７６】
本発明の化合物、組成物及び方法により治療し得る癌は、限定されるものではないが以下のものである：乳房、前立腺、結腸、結腸直腸、肺、脳、睾丸、胃、膵臓、皮膚、小腸、大腸、喉頭、頭頚部、口腔、骨、肝臓、膀胱、腎臓、甲状腺及び血液。
【００７７】
本発明の化合物、組成物及び方法により治療し得る癌は、乳房、前立腺、結腸、卵巣、結腸直腸、及び肺（非小細胞肺）のものである。
【００７８】
本発明の化合物、組成物、及び方法により治療し得る癌は、乳房、結腸、結腸直腸、及び肺のものである。
【００７９】
本発明の化合物、組成物及び方法により治療し得る癌は、リンパ腫及び白血病である。
【００８０】
本発明化合物は、ＰＤＫ１活性のインヒビターでもあり、従って、癌、とりわけＰＴＥＮ／ＰＩ３Ｋ経路の規制解除となった活性（ｄｅｒｅｇｕｌａｔｅｄ  ａｃｔｉｖｉｔｙ）と関連する癌、例えば、限定されるものではないが、機能突然変異のＰＴＥＮ喪失、機能突然変異のＰＩ３Ｋ獲得、及び機能突然変異の受容体チロシンキナーゼ獲得と関連する癌の治療に有用である。かかる癌は限定されるものではないが、卵巣、膵臓、乳房及び前立腺の癌、並びに腫瘍抑制因子ＰＴＥＮが突然変異しているような癌（神経芽細胞腫を含む）などである。参照：Ｆｅｌｄｍａｎ，Ｒｉｃｈａｒｄ  Ｉ．，ｅｔ  ａｌ．，”Ｎｏｖｅｌ  Ｓｍａｌｌ  Ｍｏｌｅｃｕｌｅ  Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ  ｏｆ  ３−Ｐｈｏｓｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ  Ｋｉｎａｓｅ−１（３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ−１の新規小分子インヒビター）、”Ｔｈｅ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ．２８０，Ｎｏ．２０，Ｉｓｓｕｅ  ｏｆ  Ｍａｙ  ２０，ｐｐ．１９８６７−１９８７４，２００５。
【００８１】
ＰＤＫ１シグナル伝達は、血管形成における多くの決定的なステップを制御している。参照例：Ｍｏｒａ，Ａｌｆｏｎｓｏ  ｅｔ  ａｌ．，”ＰＤＫ１，ｔｈｅ  ｍａｓｔｅｒ  ｒｅｇｕｌａｔｏｒ  ｏｆ  ＡＧＣ  ｋｉｎａｓｅ  ｓｉｇｎａｌ  ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ（ＰＤＫ１；ＡＧＣキナーゼシグナル伝達のマスター調節因子）、”Ｓｅｍｉｎａｒｓ  ｉｎ  Ｃｅｌｌ  ＆  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌ  Ｂｉｏｌｏｇｙ  １５（２００４）１６１−１７０。癌の治療における血管形成インヒビターの有用性が文献で知られている。参照例：Ｊ．Ｒａｋ  ｅｔ  ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，５５：４５７５−４５８０，１９９５  ａｎｄ  Ｄｒｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３−９６６。癌における血管形成の役割は、多くのタイプの癌及び組織において示されている：乳癌（Ｇ．Ｇａｓｐａｒｉｎｉ  ａｎｄ  Ａ．Ｌ．Ｈａｒｒｉｓ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１９９５，１３：７６５−７８２；Ｍ．Ｔｏｉ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊａｐａｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，１９９４，８５：１０４５−１０４９）；膀胱癌（Ａ．Ｊ．Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ｅｔ  ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｕｒｏｌ．，１９９４，７４：７６２−７６６）；大腸癌（Ｌ．Ｍ．Ｅｌｌｉｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ，１９９６，１２０（５）：８７１−８７８）；及び口腔腫瘍（Ｊ．Ｋ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ｅｔ  ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｓｕｒｇ．，１９９４，１６８：３７３−３８０）。その他の癌としては、進行性腫瘍、毛髪細胞白血病、メラノーマ、進行性頭頚部、転移性腎細胞、非ホジキンリンパ腫、転移性乳房、乳癌、進行性メラノーマ、膵臓、胃、神経芽細胞腫、肺、卵巣、非小細胞肺、前立腺、小細胞肺、腎細胞癌、種々の充実性腫瘍、多発性骨髄腫、転移性前立腺、悪性グリオーマ、腎癌、リンパ腫、治療抵抗性転移性疾患、治療抵抗性多発性骨髄腫、子宮頚部癌、カポジ肉腫、再発性未分化グリオーマ、及び転移性大腸癌などである（Ｄｒｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３−９６６）。従って、本出願に開示したＰＤＫ１インヒビターは、これらの血管形成関連の癌の治療にも有用である。
【００８２】
血管新生を受けた腫瘍は、転移の可能性が増大していることを示す。実際に、血管形成は腫瘍増殖と転移にとって必須である（Ｓ．Ｐ．Ｃｕｎｎｉｎｇｈａｍ，ｅｔ  ａｌ．，Ｃａｎ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ，６１：３２０６−３２１１（２００１））。本出願に開示されているＰＤＫ１インヒビターは、従って、腫瘍細胞の転移を予防するか又は低下させるためにも有用である。
【００８３】
さらに、本発明の範囲には、血管形成が関係している疾患の治療又は予防方法であって、かかる治療の必要な哺乳動物に、治療上有効な量の本発明化合物を投与することからなる方法が包含される。眼球血管新生疾患は、生じた組織損傷が眼における血管の異状浸潤に寄与し得るような症状の一例である（参照：国際特許出願ＷＯ００／３０６５１号明細書；２０００年６月２日公開）。不所望の浸潤は、糖尿病網膜症、未熟児網膜症、網膜血管閉塞などから生じるような虚血性網膜症が、又は年齢関連の黄斑変性に観察される脈絡膜血管新生などの変性疾患が、引き金となり得る。従って、本発明化合物の投与により血管の成長を阻害することは、血管の浸潤を予防し、また血管形成が関与する疾患、例えば、網膜血管形成、糖尿病網膜症、年齢関連黄斑変性などの眼球疾患などを予防又は治療することとなる。
【００８４】
さらに、本発明の範囲には、血管形成が関係している非悪性疾患、例えば、限定されるものではないが、眼球疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病網膜症及び年齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎、乾癬、肥満及びアルツハイマー病などの治療又は予防方法が包含される（Ｄｒｅｄｇｅ  ｅｔ  ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｔ  Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｌ．Ｔｈｅｒ．（２００２）２（８）：９５３−９６６）。別の実施態様においては、血管形成が関係している疾患の治療又は予防方法が、眼球疾患（例えば、網膜血管形成、糖尿病網膜症及び年齢関連黄斑変性など）、アテローム性動脈硬化症、関節炎及び乾癬を包含する。
【００８５】
さらに、本発明の範囲には、再狭窄、炎症、自己免疫疾患及びアレルギー／喘息などの過剰増殖疾患の治療方法が包含される。
【００８６】
さらに、本発明の範囲には、ステントを被覆する本発明化合物の使用、従って、再狭窄の治療及び／又は予防のために被覆したステント上での本発明化合物の使用が包含される（国際特許出願ＷＯ０３／０３２８０９号明細書）。
【００８７】
さらに、本発明の範囲には、骨関節症の治療及び／又は予防のための本発明化合物の使用が包含される（国際特許出願ＷＯ０３／０３５０４８号明細書）。
【００８８】
さらに、本発明の範囲には、インスリン分泌低下症の治療方法が包含される。
【００８９】
本発明の一実施態様では、ＪＡＫ３チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００９０】
本発明の一実施態様では、ＴＹＫ２チロシンキナーゼの阻害方法であって、治療上有効な量の該化合物又は上記の医薬組成物のいずれかを哺乳動物に投与することを特徴とする方法を提供する。
【００９１】
本発明を例示すると、治療を必要とする哺乳動物の骨粗しょう症の治療及び／又は予防のための医薬の製造における上記化合物のいずれかの使用である。なおさらに本発明を例示すると、骨喪失、骨再吸収、骨折、転移性骨疾患及び／又はカテプシン機能化に関係する障害の治療及び／又は予防のための医薬の調製における上記化合物のいずれかの使用である。
【００９２】
本発明化合物は、ヒトを含む哺乳動物に、単独で、又は薬学的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組合わせて、標準的薬学のプラクティスに従って、医薬組成物として投与し得る。本化合物は経口的に、又は静脈内、筋肉内、腹腔内、皮下、直腸、及び局所の投与経路など非経口的に投与することができる。
【００９３】
有効成分を含有する医薬組成物は、経口使用に適した形状、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性若しくは油性懸濁液、分散性粉末若しくは顆粒、エマルジョン、ハード若しくはソフトカプセル、又はシロップ若しくはエリキシルとし得る。経口用組成物は医薬組成物の製造上、当該分野で技術的に既知の方法に従って調製し得る；また、かかる組成物は製剤上形よく口に違和感のない製剤とするために、甘味剤、芳香剤、着色剤及び保存剤からなる群より選択される１種以上の剤を含有してもよい。錠剤は有効成分と、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される賦形剤とを混合して含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤（例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウム又はリン酸ナトリウム）；顆粒化剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロース、ナトリウム・クロスカルメロース、コーンスターチ、又はアルギン酸）；結合剤（例えば、デンプン、ゼラチン、ポリビニル−ピロリドン又はアラビアゴム）；及び滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸又はタルク）などである。錠剤は未被覆であってもよいし、又は薬物の不快な味をマスクするために、若しくは胃腸管での分解と吸収を遅延させて、それによって長時間作用を持続させるために、既知の技術的方法により被覆してもよい。例えば、ヒドロキシプロピル−メチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルセルロースなどの水溶性味遮蔽物質又はエチルセルロース、酢酸酪酸セルロースなどの時間遅延物質を用いてもよい。
【００９４】
経口使用の剤形はハードゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分は不活性の固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はカオリンなどと混合させる；あるいはソフトゼラチンカプセルとしても提供し得るが、その場合、有効成分はポリエチレングリコールなどの水溶性担体、又は油性媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、若しくはオリーブ油と混合させる。
【００９５】
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適する賦形剤と一緒に活性物質を含有する。かかる賦形剤は懸濁化剤、例えば、ナトリウム・カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガム及びアラビアゴムなどである；分散剤又は湿潤剤は天然産のホスファチド（例えば、レシチン）、又はアルキレンオキシドと脂肪酸の縮合産物（例えば、ステアリン酸ポリオキシエチレン）、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合産物（例えば、ヘプタデカエチレンオキシセタノール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトール）、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物由来の部分エステルとの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリエチレンソルビタン）でよい。水性懸濁液はさらに１種以上の保存剤（例えば、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エチル若しくはｎ−プロピル）、１種以上の着色剤、１種以上の芳香剤、及び１種以上の甘味剤（例えば、スクロース、サッカリン若しくはアスパルテーム）などを含有し得る。
【００９６】
油性懸濁液は、有効成分を植物油（例えば、ラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油若しくはヤシ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）などに懸濁することにより製剤化することができる。この油性懸濁液は増粘剤（例えば、ミツロウ、硬パラフィン若しくはセチルアルコールなど）を含有し得る。口当たりのよい経口製剤とするために、上記のような甘味剤及び芳香剤を添加してもよい。これらの組成物はブチル化ヒドロキシアニソール又はアルファ−トコフェロールなどの抗酸化剤を添加して保存してもよい。
【００９７】
水を加えることによる水性懸濁液の調製に適した分散性粉末及び顆粒により、分散剤又は湿潤剤、懸濁剤及び１種以上の保存剤と混合した有効成分が提供される。適当な分散剤又は湿潤剤及び懸濁剤は、すでに上記したものにより例示される。さらなる賦形剤、例えば、甘味剤、芳香剤及び着色剤が存在してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存してもよい。
【００９８】
本発明の医薬組成物は水中油型のエマルジョンの形状でもよい。油相は植物油（例えば、オリーブ油若しくはラッカセイ油）、又は鉱油（例えば、流動パラフィン）、又はそれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産のホスファチド（例えば、ダイズレシチン）、及び脂肪酸とヘキシトール無水物由来のエステル又は部分エステル（例えば、モノオレイン酸ソルビタン）、及び当該部分エステルとエチレンオキシドの縮合産物（例えば、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン）でよい。該エマルジョンは甘味剤、芳香剤、保存剤及び抗酸化剤をも含み得る。
【００９９】
シロップ及びエリキシルは、甘味剤（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール又はスクロース）により製剤化し得る。かかる製剤は粘活剤、保存剤、芳香及び着色剤及び抗酸化剤をも含み得る。
【０１００】
該医薬組成物は無菌の注射用水性溶液の形態でもよい。使用可能な媒体と溶媒は、水、リンゲル溶液及び等張性塩化ナトリウム溶液である。
【０１０１】
無菌の注射用製剤は、有効成分を油相に溶かした、無菌の注射用水中油型マイクロエマルジョンでもよい。例えば、有効成分を先ずダイズ油とレシチンの混合物に溶かすとよい。次いで、その油溶液を水とグリセロールの混合物中に導入し、加工処理してマイクロエマルジョンとし得る。
【０１０２】
注射用溶液又はマイクロエマルジョンは、局所のボーラス注射により患者の血流中に導入してもよい。あるいは、当該化合物の一定の循環濃度を維持するような方法で、溶液又はマイクロエマルジョンを投与することが有利でもあり得る。かかる一定濃度を維持するためには、連続静脈内送達装置を利用し得る。かかる装置の一例は、デルテック・カッド−プラス（ＣＡＤＤ−ＰＬＵＳ；商標）モデル５４００静脈内用ポンプである。
【０１０３】
該医薬組成物は、筋肉内及び皮下投与用の無菌注射用水性又は油脂性懸濁液の形状であってもよい。この懸濁液は既知の技術に従い、上記の適当な分散若しくは湿潤剤及び懸濁化剤を用いて製剤化し得る。無菌の注射用製剤は、非毒性の非経口投与可能な希釈剤又は溶媒中の無菌注射用溶液又は懸濁液（例えば、１，３−ブタンジオールの溶液）でもよい。さらに、無菌の不揮発性油を溶剤又は懸濁媒体として用いるのが便利である。この目的のためには、合成のモノ−又はジグリセリドを含む刺激のない任意の不揮発性油も採用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が注射用製剤に使用し得る。
【０１０４】
本発明の化合物は、薬物を直腸投与するための坐剤の形状でも投与し得る。これらの組成物は、適当な非刺激性の賦形剤であって、常温では固体であるが、直腸温度では液体であり、その結果、直腸内で融解して薬物を放出するような賦形剤と薬物を混合することにより調製し得る。かかる物質はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物を包含する。
【０１０５】
局所での使用には、本発明化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェリー、溶液、又は懸濁液などが用いられる。（この適用の目的には、局所適用剤としてうがい薬及び含嗽剤も包含するものとする）。
【０１０６】
本発明化合物は鼻腔内用の形態で、適当な鼻腔内媒体と送達装置を局所的に使用するか、又は当業者周知の皮膚透過性皮膚パッチの形態で、経皮経路により投与し得る。経皮送達システムの形状で投与するには、勿論、一定用量の投与を薬剤投与計画全般で断続的であるよりもむしろ連続的であるようにする。本発明化合物はカカオ脂、グリセリン化ゼラチン、硬化植物油、種々分子量のポリエチレングリコールとポリエチレングリコールの脂肪酸エステルとの混合物などの基剤を用いる坐剤としても送達し得る。
【０１０７】
また、本発明化合物はリポソーム送達システムの形状、例えば、小型単分子層小胞、大型単分子層小胞、及び多分子層小胞などの形状で投与することもできる。リポソームは、コレステロール、ステアリルアミン、又はホスファチジルコリンなどの多様なリン脂質から形成することができる。
【０１０８】
本発明の化合物は、この化合物分子がカップル結合する個々の担体としてのモノクローナル抗体を使用しても送達し得る。また、本発明化合物は、標的となり得る薬物担体として可溶性ポリマーとカップル結合してもよい。かかるポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタアクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシ−エチルアスパルトアミド−フェノール、又はパルミトイル残基が置換したポリエチレンオキシド−ポリリジンを包含し得る。さらに、本発明化合物は薬物の放出を制御するために有用な生物分解性ポリマーの１種とカップル結合させてもよい；例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳酸とポリグリコール酸のコポリマー、ポリイプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポリシアノアクリル酸エステル、及びヒドロゲルの架橋若しくは両親媒性ブロックコポリマーなどである。
【０１０９】
本発明による組成物をヒト対象に投与する場合、その日用量は通常処方医が決定するが、その用量は一般に、年齢、体重、及び個々の患者の反応、並びに患者症候の重症度によって変る。
【０１１０】
一実施態様においては、ＪＡＫ２インヒビターの適切な量を、癌の治療を受けている哺乳動物に投与する。投与は、１日あたり約０．１ｍｇ／ｋｇ体重ないし約６０ｍｇ／ｋｇ体重の量、又は、１日あたり０．５ｍｇ／ｋｇ体重ないし４０ｍｇ／ｋｇ体重の量で実施する。本発明組成物からなる別の治療投与量では、ＪＡＫ２インヒビターとして約０．０１ｍｇないし約１０００ｍｇを含む。別の実施態様において、投与量はＪＡＫ２インヒビターとして約１ｍｇないし約１０００ｍｇからなる。
【０１１１】
本発明化合物は、治療剤、化学療法剤及び抗癌剤との組合わせでも有用である。ここに開示した化合物と他の治療剤、化学療法剤及び抗癌剤との組合わせは本発明の範囲内である。かかる薬剤の例は文献（Ｃａｎｃｅｒ  Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ（癌の原理と腫瘍学の実際）Ｖ．Ｔ．Ｄｅｖｉｔａ  ａｎｄ  Ｓ．Ｈｅｌｌｍａｎ（ｅｄｉｔｏｒｓ）、６ｔｈ  ｅｄｉｔｉｏｎ（２００１年２月１５日）、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ  Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）に見出し得る。当業者はどの薬剤との組合せが有用であるかについて、関係する薬物と癌の特性に基づいて、明確に認識し得よう。かかる薬剤は、以下のとおりである：エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターと他の血管形成インヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、及び細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤。本発明化合物は放射線療法と同時投与の場合に特に有用である。
【０１１２】
「エストロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するエストロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。エストロゲン受容体モジュレーターの例は、限定されるものではないが、タモキシフェン、ラロキシフェン、イドキシフェン、ＬＹ３５３３８１、ＬＹ１１７０８１、トレミフェン（ｔｏｒｅｍｉｆｅｎｅ）、フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）、４−［７−（２，２−ジメチル−１−オキソプロポキシ−４−メチル−２−［４−［２−（１−ピペリジニル）エトキシ］フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−イル］−フェニル−２，２−ジメチルプロパノアート、４，４’−ジヒドロキシベンゾフェノン−２，４−ジニトロフェニル−ヒドラゾン、及びＳＨ６４６などである。
【０１１３】
「アンドロゲン受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するアンドロゲンの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。アンドロゲン受容体モジュレーターの例は、フィナステリドと他の５α−リダクターゼ・インヒビター、ニルタミド（ｎｉｌｕｔａｍｉｄｅ）、フルタミド（ｆｌｕｔａｍｉｄｅ）、ビカルタミド（ｂｉｃａｌｕｔａｍｉｄｅ）、リアロゾール（ｌｉａｒｏｚｏｌｅ）、及び酢酸アビラテロン（ａｂｉｒａｔｅｒｏｎｅ  ａｃｅｔａｔｅ）などである。
【０１１４】
「レチノイド受容体モジュレーター」とは、メカニズムの如何を問わず、その受容体に対するレチノイドの結合を干渉又は阻害する化合物をいう。かかるレチノイド受容体モジュレーターの例は、ベキサロテン（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ）、トレチノイン（ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）、１３−シス−レチノイン酸、９−シス−レチノイン酸、α−ジフルオロメチルオルニチン、ＩＬＸ２３−７５５３、トランス−Ｎ−（４’−ヒドロキシフェニル）レチナミド、及びＮ−４−カルボキシフェニルレチナミドなどである。
【０１１５】
「細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤」とは、細胞死を惹き起こすか、又は細胞の機能化に直接干渉して細胞増殖を主として阻害するか、又は細胞の減数分裂を阻害若しくは干渉する化合物をいい、アルキル化剤、腫瘍壊死因子、インターカレート剤、低酸素症活性化化合物、微小管インヒビター／微小管安定化剤、有糸分裂キネシンインヒビター、ヒストンデアセチラーゼインヒビター、有糸分裂進行に関与するキナーゼのインヒビター、増殖因子及びサイトカインシグナル伝達経路に関与するキナーゼのインヒビター、代謝拮抗剤、生物応答修飾因子、ホルモン／抗ホルモン治療剤、造血成長因子、モノクローナル抗体標的化治療剤、トポイソメラーゼインヒビター、プロテオソームインヒビター、ユビキチンリガーゼインヒビター、及びオーロラキナーゼインヒビターを包含する。
【０１１６】
細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤の例は、限定されるものではないが、セルテネフ（ｓｅｒｔｅｎｅｆ）、カケクチン、イホスファミド、タソネルミン、ロニダミン、カルボプラチン、アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）、プレドニムスチン（ｐｒｅｄｎｉｍｕｓｔｉｎｅ）、ジブロモズルシトール、ラニムスチン、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、ネダプラチン、オキサリプラチン、テモゾロミド（ｔｅｍｏｚｏｌｏｍｉｄｅ）、ヘプタプラチン、エストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）、イムプロスルファン・トシレート（ｉｍｐｒｏｓｕｌｆａｎ  ｔｏｓｉｌａｔｅ）、トロホスファミド、ニムスチン、塩化ジブロスピジウム、プミテパ（ｐｕｍｉｔｅｐａ）、ロバプラチン、サトラプラチン、プロフィロマイシン、シスプラチン、イロフルベン、デキシフォスファミド、シス−アミンジクロロ（２−メチル−ピリジン）白金、ベンジルグアニン、グルホスファミド、ＧＰＸ１００、（トランス、トランス、トランス）−ビス−ｍｕ−（ヘキサン−１，６−ジアミン）−ｍｕ−［ジアミン−白金（ＩＩ）］ビス［ジアミン（クロロ）白金（ＩＩ）］テトラクロリド、ジアリジジニルスペルミン（ｄｉａｒｉｚｉｄｉｎｙｌｓｐｅｒｍｉｎｅ）、三酸化砒素、１−（１１−ドデシルアミノ−１０−ヒドロキシウンデシル）−３，７−ジメチルキサンチン、ゾルビシン、イダルビシン、ダウノルビシン、ビサントレン、ミトキサントロン、ピラルビシン、ピナフィド、バルルビシン、アムルビシン、アンチネオプラストン、３’−デアミノ−３’−モルホリノ−１３−デオキソ−１０−ヒドロキシカルミノマイシン、アンナマイシン、ガラルビシン、エリナフィド、ＭＥＮ１０７５５、及び４−デメトキシ−３−デアミノ−３−アジリジニル−４−メチルスルホニル−ダウノルビシン（参照ＷＯ００／５００３２）、Ｒａｆキナーゼインヒビター（Ｂａｙ４３−９００６など）、及びｍＴＯＲインヒビター（Ｗｙｅｔｈ  ＣＣＩ−７７９）などである。
【０１１７】
低酸素症活性化化合物の例は、チラパザミン（ｔｉｒａｐａｚａｍｉｎｅ）である。
【０１１８】
プロテオソームインヒビターの例は、限定されるものではないが、ラクタシスチン（ｌａｃｔａｃｙｓｔｉｎ）及びＭＬＮ−３４１（ベルケード；Ｖｅｌｃａｄｅ）である。
【０１１９】
微小管インヒビター／微小管安定化剤の例は、パクリタキセル、硫酸ビンデシン、３’，４’−ジデヒドロ−４’−デオキシ−８’−ノルビンカロイコブラスチン、ドセタキソール、リゾキシン、ドラスタチン、ミボブリンイセチオネート（ｍｉｖｏｂｕｌｉｎ  ｉｓｅｔｈｉｏｎａｔｅ）、オーリスタチン（ａｕｒｉｓｔａｔｉｎ）、セマドチン（ｃｅｍａｄｏｔｉｎ）、ＲＰＲ１０９８８１、ＢＭＳ１８４４７６、ビンフルニン、クリプトフィシン、２，３，４，５，６−ペンタフルオロ−Ｎ−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）ベンゼンスルホンアミド、アンヒドロビンブラスチン、Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｌ−バリル−Ｌ−バリル−Ｎ−メチル−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−プロリン−ｔ−ブチルアミド、ＴＤＸ２５８、エポチロン類（ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅｓ）（参照例：米国特許第６，２８４，７８１及び６，２８８，２３７号明細書）及びＢＭＳ１８８７９７などである。一実施態様において、エポチロン類は微小管インヒビター／微小管安定化剤に含まれない。
【０１２０】
トポイソメラーゼインヒビターの一部の例は、トポテカン、ハイカプタミン（ｈｙｃａｐｔａｍｉｎｅ）、イリノテカン、ルビテカン、６−エトキシプロピオニル−３’，４’−Ｏ−エキソ−ベンジリデン−チャートロイシン、９−メトキシ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−ニトロピラゾロ［３，４，５−ｋｌ］アクリジン−２−（６Ｈ）プロパナミン、１−アミノ−９−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−９−ヒドロキシ−４−メチル−１Ｈ，１２Ｈ−ベンゾ［ｄｅ］ピラノ［３’，４’：ｂ，７］−インドリジノ［１，２ｂ］キノリン−１０，１３（９Ｈ，１５Ｈ）ジオン、ラートテカン（ｌｕｒｔｏｔｅｃａｎ）、７−［２−（Ｎ−イソプロピルアミノ）エチル］−（２０Ｓ）カンプトテシン、ＢＮＰ１３５０、ＢＮＰＩ１１００、ＢＮ８０９１５、ＢＮ８０９４２、リン酸エトポシド、テニポシド、ソブゾキサン、２’−ジメチルアミノ−２’−デオキシ−エトポシド、ＧＬ３３１、Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−９−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−６Ｈ−ピリド［４，３−ｂ］カルバゾール−１−カルボキサミド、アスラクリン、（５ａ，５ａＢ，８ａａ，９ｂ）−９−［２−［Ｎ−［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ−メチルアミノ］エチル］−５−［４−ヒドロキシ−３，５−ジメトキシフェニル］−５，５ａ，６，８，８ａ，９−ヘキソヒドロフロ（３’，４’：６，７）ナフト（２，３−ｄ）−１，３−ジオキソール−６−オン、２，３−（メチレンジオキシ）−５−メチル−７−ヒドロキシ−８−メトキシベンゾ［ｃ］−フェナンスリジニウム、６，９−ビス［（２−アミノエチル）アミノ］ベンゾ［ｇ］イソギノリン−５，１０−ジオン、５−（３−アミノプロピルアミノ）−７，１０−ジヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチルアミノメチル）−６Ｈ−ピラゾロ［４，５，１−ｄｅ］アクリジン−６−オン、Ｎ−［１−［２（ジエチルアミノ）エチルアミノ］−７−メトキシ−９−オキソ−９Ｈ−チオキサンテン−４−イルメチル］ホルムアミド、Ｎ−（２−（ジメチルアミノ）エチル）アクリジン−４−カルボキサミド、６−［［２−（ジメチルアミノ）エチル］アミノ］−３−ヒドロキシ−７Ｈ−インデノ［２，１−ｃ］キノリン−７−オン、及びジメスナ（ｄｉｍｅｓｎａ）などである。
【０１２１】
有糸分裂キネシン、とりわけヒトの有糸分裂キネシンＫＳＰのインヒビターの例は、公開公報ＷＯ０３／０３９４６０、ＷＯ０３／０５００６４、ＷＯ０３／０５０１２２、ＷＯ０３／０４９５２７、ＷＯ０３／０４９６７９、ＷＯ０３／０４９６７８、ＷＯ０４／０３９７７４、ＷＯ０３／０７９９７３、ＷＯ０３／０９９２１１、ＷＯ０３／１０５８５５、ＷＯ０３／１０６４１７、ＷＯ０４／０３７１７１、ＷＯ０４／０５８１４８、ＷＯ０４／０５８７００、ＷＯ０４／１２６６９９、ＷＯ０５／０１８６３８、ＷＯ０５／０１９２０６、ＷＯ０５／０１９２０５、ＷＯ０５／０１８５４７、ＷＯ０５／０１７１９０、ＵＳ２００５／０１７６７７６号明細書に記載されている。一態様において、有糸分裂キネシンのインヒビターは、限定されるものではないが、ＫＳＰのインヒビター、ＭＫＬＰ１のインヒビター、ＧＥＮＰ−Ｅのインヒビター、ＭＣＡＫのインヒビター及びＲａｂ６−ＫＩＦＬのインヒビターである。
【０１２２】
「ヒストン・デアセチラーゼ・インヒビター」の例は、限定されるものではないが、ＳＡＨＡ、ＴＳＡ、オキサムフラチン（ｏｘａｍｆｌａｔｉｎ）、ＰＸＤ１０１、ＭＧ９８、及びスクリプタイド（ｓｃｒｉｐｔａｉｄ）である。その他のヒストン・デアセチラーゼ・インヒビターに関しては、さらに、以下の文献に見出し得る：Ｍｉｌｌｅｒ，Ｔ．Ａ．ｅｔ  ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４６（２４）：５０９７−５１１６（２００３）。
【０１２３】
「有糸分裂の進行に関わるキナーゼのインヒビター」は、限定されるものではないが、オーロラ・キナーゼのインヒビター、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）のインヒビター（とりわけＰＬＫ−１のインヒビター）、バブ−１のインヒビター、及びバブ−Ｒ１のインヒビターを包含する。「オーロラキナーゼのインヒビター」はＶＸ−６８０である。
【０１２４】
「抗増殖剤」は、アンチセンスＲＮＡ及びＤＮＡオリゴヌクレオチド、例えば、Ｇ３１３９、ＯＤＮ６９８、ＲＶＡＳＫＲＡＳ、ＧＥＭ２３１、及びＩＮＸ３００１、及び代謝拮抗剤、例えば、エノシタビン、カルモフル、テガフル、ペントスタチン、ドキシフルリジン、トリメトレキセート（ｔｒｉｍｅｔｒｅｘａｔｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、ガロシタビン（ｇａｌｏｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン・オクホスフェート（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ  ｏｃｆｏｓｆａｔｅ）、ホステアビン（ｆｏｓｔｅａｂｉｎｅ）ナトリウム水和物、ラルチトレキセド、パルチトレキシド、エミテフル、チアゾフリン、デシタビン、ノラトレキセド、ペメトレキセド、ネルザラビン（ｎｅｌｚａｒａｂｉｎｅ）、２’−デオキシ−２’−メチリデンシチジン、２’−フルオロメチレン−２’−デオキシシチジン、Ｎ−［５−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフリル）スルホニル］−Ｎ’−（３，４−ジクロロフェニル）尿素、Ｎ６−［４−デオキシ−４−［Ｎ２−［２（Ｅ），４（Ｅ）−テトラデカジエノイル］グリシルアミノ］−Ｌ−グリセロ−Ｂ−Ｌ−マンノ−ヘプトピラノシル］アデニン、アプリジン、エクテイナシジン（ｅｃｔｅｉｎａｓｃｉｄｉｎ）、トロキサシタビン（ｔｒｏｘａｃｉｔａｂｉｎｅ）、４−［２−アミノ−４−オキソ−４，６，７，８−テトラヒドロ−３Ｈ−ピリミジノ［５，４−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル−（Ｓ）−エチル］−２，５−チエノイル−Ｌ−グルタミン酸、アミノプテリン、５−フルオロウラシル、アラノシン、１１−アセチル−８−（カルバモイルオキシメチル）−４−ホルミル−６−メトキシ−１４−オキサ−１，１１−ジアザテトラシクロ（７．４．１．０．０）−テトラデカ−２，４，６−トリエン−９−イル酢酸エステル、スワインソニン（ｓｗａｉｎｓｏｎｉｎｅ）、ロメトレキソール、デキスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）、メチオニナーゼ、２’−シアノ−２’−デオキシ−Ｎ４−パルミトイル−１−Ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン、３−アミノピリジン−２−カルボキサルデヒド・チオセミカルバゾン、及びトラスツズマブ（ｔｒａｓｔｕｚｕｍａｂ）などである。
【０１２５】
モノクローナル抗体標的化治療剤の例は、癌細胞特異的又は標的細胞特異的モノクローナル抗体に結合した細胞毒性剤又は放射性同位体を有する治療剤である。その例はベクサール（Ｂｅｘｘａｒ）である。
【０１２６】
「ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター」とは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル−ＣｏＡリダクターゼのインヒビターをいう。使用し得るＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、ロバスタチン（メバコール（ＭＥＶＡＣＯＲ；登録商標）；参照：米国特許第４，２３１，９３８、４，２９４，９２６及び４，３１９，０３９号明細書）、シンバスタチン（ゾコール（ＺＯＣＯＲ；登録商標）；参照：米国特許第４，４４４，７８４、４，８２０，８５０及び４，９１６，２３９号明細書）、プラバスタチン（プラバコール（ＰＲＡＶＡＣＨＯＬ；登録商標）；参照：米国特許第４，３４６，２２７、４，５３７，８５９、４，４１０，６２９、５，０３０，４４７及び５，１８０，５８９号明細書）、フルバスタチン（レスコール（ＬＥＳＣＯＬ；登録商標）；参照：米国特許第５，３５４，７７２、４，９１１，１６５、４，９２９，４３７、５，１８９，１６４、５，１１８，８５３、５，２９０，９４６及び５，３５６，８９６号明細書）、アトルバスタチン（リピトール（ＬＩＰＩＴＯＲ；登録商標）；参照：米国特許第５，２７３，９９５、４，６８１，８９３、５，４８９，６９１、及び５，３４２，９５２号明細書）、及びセリバスタチン（ｃｅｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）（リバスタチン（ｒｉｖａｓｔａｔｉｎ）及びベイコール（ＢＡＹＣＨＯＬ；登録商標）としても知られる；参照：米国特許第５，１７７，０８０号明細書）を包含する。本方法に使用し得るこれらのＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター及びさらなるインヒビターの構造式については、文献（Ｍ．Ｙａｌｐａｎｉ，“Ｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ  Ｌｏｗｅｒｉｎｇ  Ｄｒｕｇｓ（コレステロール低下剤）”，Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ＆  Ｉｎｄｕｓｔｒｙ，ｐｐ．８５−８９（１９９６年２月５日））の８７ページ及び米国特許第４，７８２，０８４及び４，８８５，３１４号明細書に記載がある。本明細書にて使用する場合の用語ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビターとは、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ阻害活性を有する化合物の薬学的に許容されるラクトン及び開環酸型（すなわち、ラクトン環が開いて遊離の酸を形成する場合）のもの、並びに塩及びエステル型のものを包含し、従って、かかる塩、エステル、開環酸及びラクトン型の使用が本発明の範囲に包含される。
【０１２７】
「プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター」は、１種類の又は組合わせたプレニル−タンパク質トランスフェラーゼ酵素を阻害する化合物をいい、該酵素はファルネシル−タンパク質トランスフェラーゼ（ＦＰＴアーゼ）、ゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−Ｉ）、及びゲラニルゲラニル−タンパク質トランスフェラーゼＩＩ型（ＧＧＰＴアーゼ−ＩＩ、ラブＧＧＰＴアーゼともいう）などである。
【０１２８】
プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの例は、以下の公開出願及び特許に見出し得る：ＷＯ９６／３０３４３、ＷＯ９７／１８８１３、ＷＯ９７／２１７０１、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／３８６６５、ＷＯ９８／２８９８０、ＷＯ９８／２９１１９、ＷＯ９５／３２９８７、ＵＳ５，４２０，２４５、ＵＳ５，５２３，４３０、ＵＳ５，５３２，３５９、ＵＳ５，５１０，５１０、ＵＳ５，５８９，４８５、ＵＳ５，６０２，０９８、欧州特許公開０  ６１８  ２２１、欧州特許公開０  ６７５  １１２、欧州特許公開０  ６０４  １８１、欧州特許公開０  ６９６  ５９３、ＷＯ９４／１９３５７、ＷＯ９５／０８５４２、ＷＯ９５／１１９１７、ＷＯ９５／１２６１２、ＷＯ９５／１２５７２、ＷＯ９５／１０５１４、ＵＳ５，６６１，１５２、ＷＯ９５／１０５１５、ＷＯ９５／１０５１６、ＷＯ９５／２４６１２、ＷＯ９５／３４５３５、ＷＯ９５／２５０８６、ＷＯ９６／０５５２９、ＷＯ９６／０６１３８、ＷＯ９６／０６１９３、ＷＯ９６／１６４４３、ＷＯ９６／２１７０１、ＷＯ９６／２１４５６、ＷＯ９６／２２２７８、ＷＯ９６／２４６１１、ＷＯ９６／２４６１２、ＷＯ９６／０５１６８、ＷＯ９６／０５１６９、ＷＯ９６／００７３６、ＵＳ５，５７１，７９２、ＷＯ９６／１７８６１、ＷＯ９６／３３１５９、ＷＯ９６／３４８５０、ＷＯ９６／３４８５１、ＷＯ９６／３００１７、ＷＯ９６／３００１８、ＷＯ９６／３０３６２、ＷＯ９６／３０３６３、ＷＯ９６／３１１１１、ＷＯ９６／３１４７７、ＷＯ９６／３１４７８、ＷＯ９６／３１５０１、ＷＯ９７／００２５２、ＷＯ９７／０３０４７、ＷＯ９７／０３０５０、ＷＯ９７／０４７８５、ＷＯ９７／０２９２０、ＷＯ９７／１７０７０、ＷＯ９７／２３４７８、ＷＯ９７／２６２４６、ＷＯ９７／３００５３、ＷＯ９７／４４３５０、ＷＯ９８／０２４３６、及びＵＳ５，５３２，３５９号明細書。血管形成に対するプレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビターの役割の例については、文献（Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊ．ｏｆ  Ｃａｎｃｅｒ，Ｖｏｌ．３５，Ｎｏ．９，ｐｐ．１３９４−１４０１（１９９９））を参照されたい。
【０１２９】
「血管形成インヒビター」とは、メカニズムの如何を問わず、新しい血管の形成を阻害する化合物をいう。血管形成インヒビターの例は、限定されるものではないが、チロシンキナーゼインヒビター、例えば、チロシンキナーゼ受容体Ｆｌｔ−１（ＶＥＧＦＲ１）及びＦｌｋ−１／ＫＤＲ（ＶＥＧＦＲ２）のインヒビター、表皮由来、線維芽細胞由来若しくは血小板由来増殖因子のインヒビター、ＭＭＰ（マトリックス・メタロプロテアーゼ）インヒビター、インテグリン・ブロッカー、インターフェロン−α、インターロイキン−１２、ペントサンポリ硫酸、シクロオキシゲナーゼインヒビター（アスピリン及びイブプロフェンなどの非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）並びにセレコキシブ及びロフェコキシブなどの選択的シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター（ＰＮＡＳ，Ｖｏｌ．８９，ｐ．７３８４（１９９２）；ＪＮＣＩ，Ｖｏｌ．６９，ｐ．４７５（１９８２）；Ａｒｃｈ．Ｏｐｔｈａｌｍｏｌ．，Ｖｏｌ．１０８，ｐ．５７３（１９９０）；Ａｎａｔ．Ｒｅｃ．，Ｖｏｌ．２３８，ｐ．６８（１９９４）；ＦＥＢＳ  Ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｖｏｌ．３７２，ｐ．８３（１９９５）；Ｃｌｉｎ，Ｏｒｔｈｏｐ．Ｖｏｌ．３１３，ｐ．７６（１９９５）；Ｊ．Ｍｏｌ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．，Ｖｏｌ．１６，ｐ．１０７（１９９６）；Ｊｐｎ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，Ｖｏｌ．７５，ｐ．１０５（１９９７）；Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５７，ｐ．１６２５（１９９７）；Ｃｅｌｌ，Ｖｏｌ．９３，ｐ．７０５（１９９８）；Ｉｎｔｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．，Ｖｏｌ．２，ｐ．７１５（１９９８）；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７４，ｐ．９１１６（１９９９））、ステロイド系抗炎症剤（コルチコステロイド、ミネラロコルチコイド、デキサメタゾン、プレドニソン、プレドニソロン、メチルプレッド、ベタメサゾン）、カルボキシアミドトリアゾール、コンブレタスタチンＡ−４、スクアラミン、６−Ｏ−クロロアセチル−カルボニル）−フマギロール、サリドマイド、アンギオスタチン、トロポニン−１、アンギオテンシンＩＩアンタゴニスト（参照：Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ  ｅｔ  ａｌ．，Ｊ．Ｌａｂ．Ｃｌｉｎ．Ｍｅｄ．１０５：１４１−１４５（１９８５））、及びＶＥＧＦに対する抗体（参照：Ｎａｔｕｒｅ  Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．１７，ｐｐ．９６３−９６８（１９９９年１０月）；Ｋｉｍ  ｅｔ  ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，３６２，８４１−８４４（１９９３）；国際特許出願ＷＯ００／４４７７７及びＷＯ００／６１１８６号明細書）である。
【０１３０】
血管形成を調節又は阻害し、本発明化合物と組合わせて使用し得る他の治療薬は、凝固系及び繊維素溶解系を調節又は阻害する薬剤を包含する（参照概説：Ｃｌｉｎ．Ｃｈｅｍ．Ｌａ．Ｍｅｄ．３８：６７９−６９２（２０００））。凝固及び繊維素溶解経路を調節又は阻害するかかる薬剤の例は、限定されるものではないが、ヘパリン（参照：Ｔｈｒｏｍｂ．Ｈａｅｍｏｓｔ．８０：１０−２３（１９９８））、低分子量ヘパリン及びカルボキシペプチダーゼＵインヒビター（活性トロンビンを活性化し得る繊維素溶解インヒビター（ＴＡＦＩａ）のインヒビターとしても知られる）（参照：Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ  Ｒｅｓ．１０１：３２９−３５４（２００１））などを包含する。ＴＡＦＩａインヒビターは米国特許出願番号６０／３１０，９２７（２００１年８月８日出願）及び６０／３４９，９２５号明細書（２００２年１月１８日出願）に記載されている。
【０１３１】
「細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤」とは、細胞周期チェックポイントシグナルを伝達するタンパク質キナーゼを阻害し、それによってＤＮＡ傷害剤に対し癌細胞を増感する化合物をいう。かかる薬剤は、ＡＴＲ、ＡＴＭ、ＣＨＫ１１及びＣＨＫ１２キナーゼのインヒビター、及びｃｄｋとｃｄｃキナーゼインヒビターであり、具体的には７−ヒドロキシスタウロスポリン、フラボピリドール、ＣＹＣ２０２（シクラセル（Ｃｙｃｌａｃｅｌ））、及びＢＭＳ−３８７０３２などである。
【０１３２】
「受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤」とは、ＲＴＫを阻害する化合物をいい、従って、発癌と腫瘍進行に関与するメカニズムを阻害する化合物をいう。かかる薬剤は、ｃ−Ｋｉｔ、Ｅｐｈ、ＰＤＧＦ、Ｆｌｔ３及びｃ−Ｍｅｔのインヒビターである。さらなる薬剤は、Ｂｕｍｅ−Ｊｅｎｓｅｎ  ａｎｄ  Ｈｕｎｔｅｒ，Ｎａｔｕｒｅ，４１１：３５５−３６５，２００１に記載されているＲＴＫのインヒビターである。
【０１３３】
「細胞増殖と生存シグナル伝達経路のインヒビター」とは、細胞表面受容体の下流にあるシグナル伝達カスケードを阻害する化合物をいう。かかる薬剤は、セリン／スレオニンキナーゼのインヒビター（限定されるものではないが、下記に記載されているＡｋｔインヒビターを含む：特許公開ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９号明細書）、Ｒａｆキナーゼのインヒビター（例えば、ＢＡＹ−４３−９００６）、ＭＥＫのインヒビター（例えば、ＣＩ−１０４０及びＰＤ−０９８０５９）、ｍＴＯＲのインヒビター（例えば、ワイスＣＣＩ−７７９）、及びＰ１３Ｋのインヒビター（例えば、ＬＹ２９４００２）である。
【０１３４】
上記のように、ＮＳＡＩＤとの組合わせは、強力なＣＯＸ−２阻害剤であるＮＳＡＩＤの使用を指向するものである。本明細書の目的上、ＣＯＸ−２阻害のＩＣ５０が、細胞若しくはミクロソームアッセイにより測定したときに、１μＭ以下であるならば、ＮＳＡＩＤは有効である。
【０１３５】
また、本発明は、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤとの組合わせをも包含する。本明細書の目的上、選択的ＣＯＸ−２インヒビターであるＮＳＡＩＤは、細胞又はミクロソームアッセイにより評価されるＣＯＸ−２のＩＣ５０のＣＯＸ−１のＩＣ５０に対する比で測定して、ＣＯＸ−１よりもＣＯＸ−２を少なくとも１００倍阻害する特異性を有するものと定義される。かかる化合物は、限定されるものではないが、特許公開ＵＳ５，４７４，９９５、ＵＳ５，８６１，４１９、ＵＳ６，００１，８４３、ＵＳ６，０２０，３４３、ＵＳ５，４０９，９４４、ＵＳ５，４３６，２６５、ＵＳ５，５３６，７５２、ＵＳ５，５５０，１４２、ＵＳ５，６０４，２６０、ＵＳ５，６９８，５８４、ＵＳ５，７１０，１４０、ＷＯ９４／１５９３２、ＵＳ５，３４４，９９１、ＵＳ５，１３４，１４２、ＵＳ５，３８０，７３８、ＵＳ５，３９３，７９０、ＵＳ５，４６６，８２３、ＵＳ５，６３３，２７２、及びＵＳ５，９３２，５９８号明細書（これらはすべて参照により本明細書の一部とする）に開示された化合物である。
【０１３６】
本治療方法において特に有用なＣＯＸ−２インヒビターは、３−フェニル−４−（４−（メチルスルホニル）フェニル）−２−（５Ｈ）−フラノン；及び５−クロロ−３−（４−メチルスルホニル）フェニル−２−（２−メチル−５−ピリジニル）ピリジン；又はその薬学的に許容される塩である。
【０１３７】
ＣＯＸ−２の特異的インヒビターとして記載されており、従って、本発明において有用である化合物は、限定されるものではないが、以下のものである：パレコキシブ（ｐａｒｅｃｏｘｉｂ）、ベクストラ（ＢＥＸＴＲＡ；登録商標）及びセレブレックス（ＣＥＬＥＢＲＥＸ；登録商標）又はその薬学的に許容される塩。
【０１３８】
血管形成インヒビターのその他の例は、限定されるものではないが、エンドスタチン、ウクライン（ｕｋｒａｉｎ）、ランピルナーゼ（ｒａｎｐｉｒｎａｓｅ）、ＩＭ８６２、５−メトキシ−４−［２−メチル−３−（３−メチル−２−ブテニル）オキシラニル］−１−オキサスピロ［２，５］オクト−６−イル（クロロアセチル）カルバメート、アセチルジナナリン、５−アミノ−１−［［３，５−ジクロロ−４−（４−クロロベンゾイル）フェニル］メチル］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−カルボキサミド、ＣＭ１０１、スクアラミン（ｓｑｕａｌａｍｉｎｅ）、コンブレタスタチン（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎ）、ＲＰＩ４６１０、ＮＸ３１８３８、硫酸化マンノペンタオースリン酸、７，７−（カルボニル−ビス［イミノ−Ｎ−メチル−４，２−ピロロカルボニルイミノ［Ｎ−メチル−４，２−ピロール］−カルボニルイミノ］−ビス−（１，３−ナフタレンジスルホネート）、及び３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチレン］−２−インドリノン（ＳＵ５４１６）である。
【０１３９】
上記で使用される場合の「インテグリン・ブロッカー」とは、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ５インテグリンに結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、生理的リガンドがαｖβ３インテグリンとαｖβ５インテグリンの両方に結合するのを選択的に拮抗、阻害又は反作用する化合物、及び毛細血管内皮細胞で発現される特定インテグリンの活性を拮抗、阻害又は反作用する化合物をいう。この用語はまたαｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンのアンタゴニストをもいう。この用語はまたαｖβ３、αｖβ５、αｖβ６、αｖβ８、α１β１、α２β１、α５β１、α６β１及びα６β４インテグリンの任意の組合わせのアンタゴニストをもいう。
【０１４０】
チロシンキナーゼインヒビターの一部の具体例は、Ｎ−（トリフルオロメチルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−４−カルボキサミド、３−［（２，４−ジメチルピロール−５−イル）メチリデニル）インドリン−２−オン、１７−（アリルアミノ）−１７−デメトキシゲルダナマイシン、４−（３−クロロ−４−フルオロフェニルアミノ）−７−メトキシ−６−［３−（４−モルホリニル）プロポキシル］キナゾリン、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）−４−キナゾリナミン、ＢＩＢＸ１３８２、２，３，９，１０，１１，１２−ヘキサヒドロ−１０−（ヒドロキシメチル）−１０−ヒドロキシ−９−メチル−９，１２−エポキシ−１Ｈ−ジインドロ［１，２，３−ｆｇ：３’，２’，１’−ｋｌ］ピロロ［３，４−ｉ］［１，６］ベンゾジアゾシン−１−オン、ＳＨ２６８、ゲニステイン（ｇｅｎｉｓｔｅｉｎ）、ＳＴＩ５７１、ＣＥＰ２５６３、４−（３−クロロフェニルアミノ）−５，６−ジメチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンメタンスルホネート、４−（３−ブロモ−４−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、４−（４’−ヒドロキシフェニル）アミノ−６，７−ジメトキシキナゾリン、ＳＵ６６６８、ＳＴＩ５７１Ａ、Ｎ−４−クロロフェニル−４−（４−ピリジルメチル）−１−フタラジナミン、及びＥＭＤ１２１９７４である。
【０１４１】
抗癌化合物以外の化合物との組合わせもまた本方法に包含される。例えば、本出願の請求項に記載された化合物とＰＰＡＲ−γ（すなわち、ＰＰＡＲ−ガンマ）アゴニスト及びＰＰＡＲ−δ（すなわち、ＰＰＡＲ−デルタ）アゴニストとの組合わせは、ある種悪性腫瘍の治療に有用である。ＰＰＡＲ−γ及びＰＰＡＲ−δは核ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ及びδである。ＰＰＡＲ−γの内皮細胞における発現及び血管形成におけるその関与については文献（参照：Ｊ．Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１９９８；３１：９０９−９１３；Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．１９９９；２７４：９１１６−９１２１；Ｉｎｖｅｓｔ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ  Ｖｉｓ．  Ｓｃｉ．２０００；４１：２３０９−２３１７）に報告されている。つい最近、ＰＰＡＲ−γアゴニストがインビトロでＶＥＧＦに対する血管形成応答を阻害することが示されている；トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）及びマレイン酸ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ  ｍａｌｅａｔｅ）両方が、マウスにおいて網膜新生血管形成の進展を阻害する（Ａｒｃｈ．Ｏｐｈｔｈａｍｏｌ．２００１；１１９：７０９−７１７）。ＰＰＡＲ−γアゴニスト及びＰＰＡＲ−γ／αアゴニストの例は、限定されるものではないが、チアゾリジンジオン類（例えば、ＤＲＦ２７２５、ＣＳ−０１１、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、ロシグリタゾン（ｒｏｓｉｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、及びピオグリタゾン（ｐｉｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））、フェノフィブレート、ゲムフィブロジル（ｇｅｍｆｉｂｒｏｚｉｌ）、クロフィブレート、ＧＷ２５７０、ＳＢ２１９９９４、ＡＲ−Ｈ０３９２４２、ＪＴＴ−５０１、ＭＣＣ−５５５、ＧＷ２３３１、ＧＷ４０９５４４、ＮＮ２３４４、ＫＲＰ２９７、ＮＰ０１１０、ＤＲＦ４１５８、ＮＮ６２２、ＧＩ２６２５７０、ＰＮＵ１８２７１６、ＤＲＦ５５２９２６、２−［（５，７−ジプロピル−３−トリフルオロメチル−１，２−ベンズイソオキサゾール−６−イル）オキシ］−２−メチルプロピオン酸（特許公開ＵＳＳＮ０９／７８２，８５６号明細書に開示）、及び２（Ｒ）−７−（３−（２−クロロ−４−（４−フルオロフェノキシ）フェノキシ）プロポキシ）−２−エチルクロマン−２−カルボン酸（特許公開ＵＳＳＮ６０／２３５，７０８及び６０／２４４，６９７号明細書に開示）などを包含する。
【０１４２】
本発明のもう一つの実施態様は、癌治療のための遺伝子療法と組合わせて、本明細書に開示した化合物を使用することである。癌治療の遺伝子戦略の概要については：Ｈａｌｌ  ｅｔ  ａｌ（Ａｍ．Ｊ．Ｈｕｍ．Ｇｅｎｅｔ．６１：７８５−７８９，１９９７）及びＫｕｆｅ  ｅｔ  ａｌ（Ｃａｎｃｅｒ  Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，５ｔｈ  Ｅｄ，ｐｐ８７６−８８９，ＢＣ  Ｄｅｃｋｅｒ，Ｈａｍｉｌｔｏｎ  ２０００）を参照。遺伝子療法は腫瘍抑制遺伝子を送達するために使用することができる。かかる遺伝子の例は、限定されるものではないが、ｐ５３（この遺伝子は組換えウイルス媒介遺伝子伝達を介して送達される）（例えば、米国特許第６，０６９，１３４号明細書参照）、ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニスト（「ｕＰＡ／ｕＰＡＲアンタゴニストのアデノウイルス媒介送達は、マウスにおいて血管形成依存性腫瘍増殖及び拡散を抑制する」Ｇｅｎｅ  Ｔｈｅｒａｐｙ，Ａｕｇｕｓｔ  １９９８；５（８）：１１０５−１３）、及びインターフェロン−ガンマ（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０００；１６４：２１７−２２２）などを包含する。
【０１４３】
本発明化合物はまた本来多剤耐性（ＭＤＲ）のインヒビター、とりわけ輸送体タンパク質の高レベル発現と関係するＭＤＲのインヒビターと組合わせて投与し得る。かかるＭＤＲインヒビターは、ｐ−糖タンパク質（Ｐ−ｇｐ）のインヒビター、例えば、ＬＹ３３５９７９、ＸＲ９５７６、ＯＣ１４４−０９３、Ｒ１０１９２２、ＶＸ８５３、及びＰＳＣ８３３（バルスポダール（ｖａｌｓｐｏｄａｒ））を包含する。
【０１４４】
本発明化合物は、本発明化合物の単独使用又は放射線療法との併用から生じ得る急性、遅延型、後期、及び予測性の嘔吐などの悪心又は嘔吐を治療するために、抗嘔吐剤とともに使用し得る。嘔吐の予防又は治療のために、本発明化合物は他の抗嘔吐剤、とりわけ、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン（ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ）、グラニセトロン（ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ）、トロピセトロン（ｔｒｏｐｉｓｅｔｒｏｎ）、及びザチセトロン（ｚａｔｉｓｅｔｒｏｎ）など、ＧＡＢＡＢ受容体アゴニスト、例えば、バクロフェンなど、コルチコステロイド、例えば、デカドロン（デキサメタゾン）など、ケナログ（Ｋｅｎａｌｏｇ）、アリストコルト（Ａｒｉｓｔｏｃｏｒｔ）、ナサリド（Ｎａｓａｌｉｄｅ）、プレフェリド（Ｐｒｅｆｅｒｉｄ）、ベネコルテン（Ｂｅｎｅｃｏｒｔｅｎ）、又は米国特許第２，７８９，１１８、２，９９０，４０１、３，０４８，５８１、３，１２６，３７５、３，９２９，７６８、３，９９６，３５９、３，９２８，３２６、及び３，７４９，７１２号明細書に開示されたその他のもの、抗ドーパミン作動性薬、例えば、フェノチアジン類（例：プロクロルペラジン、フルフェナジン、チオリダジン及びメソリダジン）、メトクロプラミド又はドロナビノールなどと共に使用し得る。別の実施態様においては、ニューロキニン−１受容体アンタゴニスト、５ＨＴ３受容体アンタゴニスト、及びコルチコステロイドから選択される抗嘔吐剤との共用療法が、本発明化合物の投与により生じ得る嘔吐の治療又は予防のために、開示される。
【０１４５】
本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストについては、例えば、以下に詳しく記載されている：米国特許第５，１６２，３３９、５，２３２，９２９、５，２４２，９３０、５，３７３，００３、５，３８７，５９５、５，４５９，２７０、５，４９４，９２６、５，４９６，８３３、５，６３７，６９９、５，７１９，１４７；欧州特許公開番号ＥＰ０  ３６０  ３９０、０  ３９４  ９８９、０  ４２８  ４３４、０  ４２９  ３６６、０  ４３０  ７７１、０  ４３６  ３３４、０  ４４３  １３２、０  ４８２  ５３９、０  ４９８  ０６９、０  ４９９  ３１３、０  ５１２  ９０１、０  ５１２  ９０２、０  ５１４  ２７３、０  ５１４  ２７４、０  ５１４  ２７５、０  ５１４  ２７６、０  ５１５  ６８１、０  ５１７  ５８９、０  ５２０  ５５５、０  ５２２  ８０８、０  ５２８  ４９５、０  ５３２  ４５６、０  ５３３  ２８０、０  ５３６  ８１７、０  ５４５  ４７８、０  ５５８  １５６、０  ５７７  ３９４、０  ５８５  ９１３、０  ５９０  １５２、０  ５９９  ５３８、０  ６１０  ７９３、０  ６３４  ４０２、０  ６８６  ６２９、０  ６９３  ４８９、０  ６９４  ５３５、０  ６９９  ６５５、０  ６９９  ６７４、０  ７０７  ００６、０  ７０８  １０１、０  ７０９  ３７５、０  ７０９  ３７６、０  ７１４  ８９１、０  ７２３  ９５９、０  ７３３  ６３２及び０  ７７６  ８９３；ＰＣＴ国際特許公開番号ＷＯ９０／０５５２５、９０／０５７２９、９１／０９８４４、９１／１８８９９、９２／０１６８８、９２／０６０７９、９２／１２１５１、９２／１５５８５、９２／１７４４９、９２／２０６６１、９２／２０６７６、９２／２１６７７、９２／２２５６９、９３／００３３０、９３／００３３１、９３／０１１５９、９３／０１１６５、９３／０１１６９、９３／０１１７０、９３／０６０９９、９３／０９１１６、９３／１００７３、９３／１４０８４、９３／１４１１３、９３／１８０２３、９３／１９０６４、９３／２１１５５、９３／２１１８１、９３／２３３８０、９３／２４４６５、９４／００４４０、９４／０１４０２、９４／０２４６１、９４／０２５９５、９４／０３４２９、９４／０３４４５、９４／０４４９４、９４／０４４９６、９４／０５６２５、９４／０７８４３、９４／０８９９７、９４／１０１６５、９４／１０１６７、９４／１０１６８、９４／１０１７０、９４／１１３６８、９４／１３６３９、９４／１３６６３、９４／１４７６７、９４／１５９０３、９４／１９３２０、９４／１９３２３、９４／２０５００、９４／２６７３５、９４／２６７４０、９４／２９３０９、９５／０２５９５、９５／０４０４０、９５／０４０４２、９５／０６６４５、９５／０７８８６、９５／０７９０８、９５／０８５４９、９５／１１８８０、９５／１４０１７、９５／１５３１１、９５／１６６７９、９５／１７３８２、９５／１８１２４、９５／１８１２９、９５／１９３４４、９５／２０５７５、９５／２１８１９、９５／２２５２５、９５／２３７９８、９５／２６３３８、９５／２８４１８、９５／３０６７４、９５／３０６８７、９５／３３７４４、９６／０５１８１、９６／０５１９３、９６／０５２０３、９６／０６０９４、９６／０７６４９、９６／１０５６２、９６／１６９３９、９６／１８６４３、９６／２０１９７、９６／２１６６１、９６／２９３０４、９６／２９３１７、９６／２９３２６、９６／２９３２８、９６／３１２１４、９６／３２３８５、９６／３７４８９、９７／０１５５３、９７／０１５５４、９７／０３０６６、９７／０８１４４、９７／１４６７１、９７／１７３６２、９７／１８２０６、９７／１９０８４、９７／１９９４２及び９７／２１７０２；及び英国特許公開ＰＢ−Ａ２  ２６６  ５２９、２  ２６８  ９３１、２  ２６９  １７０、２  ２６９  ５９０、２  ２７１  ７７４、２  ２９２  １４４、２  ２９３  １６８、２  ２９３  １６９、及び  ２  ３０２  ６８９号各明細書。かかる化合物の調製については、上記の特許及び出願公開に詳しく記載されている；これらを参照により本明細書の一部とする。
【０１４６】
一実施態様において、本発明化合物と組合わせて使用するニューロキニン−１受容体アンタゴニストは、米国特許第５，７１９，１４７号明細書に開示されている２−（Ｒ）−（１−（Ｒ）−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）−３−（Ｓ）−（４−フルオロフェニル）−４−（３−（５−オキソ−１Ｈ，４Ｈ−１，２，４−トリアゾロ）メチル）モルホリン、又はその薬学的に許容される塩から選択される。
【０１４７】
本発明化合物は貧血の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。かかる貧血治療の薬剤は、例えば、連続的赤血球形成受容体活性化因子（例えば、エポエチンアルファなど）である。
【０１４８】
本発明化合物はまた、好中球減少症の治療に有用な薬剤と共に投与してもよい。かかる好中球減少症治療の薬剤は、例えば、ヒト顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）などの好中球の産生と機能を調節する造血成長因子である。Ｇ−ＣＳＦの例はフィルグラスチム（ｆｉｌｇｒａｓｔｉｍ）である。
【０１４９】
本発明化合物はまた免疫増強剤、例えば、レバミゾール、イソプリノシン（ｉｓｏｐｒｉｎｏｓｉｎｅ）及びザダキシン（Ｚａｄａｘｉｎ）などと共にも投与し得る。
【０１５０】
本発明化合物はまたビスホスホネート（ビスホスホネート、ジホスホネート、ビスホスホン酸及びジホスホン酸などを含むと理解される）と組合わせて、骨癌などの癌の治療又は予防に有用であり得る。ビスホスホネートの例は、限定されるものではないが、エチドロネート（ジドロネル（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ））、パミドロネート（アレジア（Ａｒｅｄｉａ））、アレンドロネート（ホサマックス（Ｆｏｓａｍａｘ））、リセドロネート（アクトネル（Ａｃｔｏｎｅｌ））、ゾレドロネート（ゾメタ（Ｚｏｍｅｔａ））、イバンドロネート（ボニバ（Ｂｏｎｉｖａ））、インカドロネート（ｉｎｃａｄｒｏｎａｔｅ）若しくはシマドロネート（ｃｉｍａｄｒｏｎａｔｅ）、クロドロネート（ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＥＢ−１０５３、ミノドロネート（ｍｉｎｏｄｒｏｎａｔｅ）、ネリドロネート（ｎｅｒｉｄｒｏｎａｔｅ）、ピリドロネート（ｐｉｒｉｄｒｏｎａｔｅ）及びチルドロネート（ｔｉｌｕｄｒｏｎａｔｅ）並びに任意の、及びすべての薬学的に許容される塩、誘導体、水和物及びその混合物である。
【０１５１】
また、本発明化合物はアロマターゼインヒビターと組合わせて、乳癌の治療又は予防にも有用であり得る。アロマターゼインヒビターの例は、限定されるものではないが、アナストロゾール、レトロゾール及びエクゼメスタンである。
【０１５２】
また、本発明化合物は、ｓｉＲＮＡ療法と組合わせた癌の治療又は予防にも有用であり得る。
【０１５３】
また、本発明化合物は、γ−セクレターゼインヒビター及び／又はノッチ（ＮＯＴＣＨ）シグナル伝達のインヒビターを組合わせて投与してもよい。かかるインヒビターとしては、特許公開ＷＯ０１／９００８４、ＷＯ０２／３０９１２、ＷＯ０１／７０６７７、ＷＯ０３／０１３５０６、ＷＯ０２／３６５５５、ＷＯ０３／０９３２５２、ＷＯ０３／０９３２６４、ＷＯ０３／０９３２５１、ＷＯ０３／０９３２５３、ＷＯ２００４／０３９８００、ＷＯ２００４／０３９３７０、ＷＯ２００５／０３０７３１、ＷＯ２００５／０１４５５３、ＵＳＳＮ１０／９５７，２５１、ＷＯ２００４／０８９９１１、ＷＯ０２／０８１４３５、ＷＯ０２／０８１４３３、ＷＯ０３／０１８５４３、ＷＯ２００４／０３１１３７、ＷＯ２００４／０３１１３９、ＷＯ２００４／０３１１３８、ＷＯ２００４／１０１５３８、ＷＯ２００４／１０１５３９、及びＷＯ０２／４７６７１（ＬＹ−４５０１３９を含む）号明細書に記載された化合物が包含される。
【０１５４】
また、本発明化合物は、Ａｋｔのインヒビターとの組合せで、癌を治療又は予防するために有用でもあり得る。かかるインヒビターは、限定されるものではないが、以下の公開特許に記載されている：ＷＯ０２／０８３０６４、ＷＯ０２／０８３１３９、ＷＯ０２／０８３１４０、ＵＳ２００４−０１１６４３２、ＷＯ０２／０８３１３８、ＵＳ２００４−０１０２３６０、ＷＯ０３／０８６４０４、ＷＯ０３／０８６２７９、ＷＯ０３／０８６３９４、ＷＯ０３／０８４４７３、ＷＯ０３／０８６４０３、ＷＯ２００４／０４１１６２、ＷＯ２００４／０９６１３１、ＷＯ２００４／０９６１２９、ＷＯ２００４／０９６１３５、ＷＯ２００４／０９６１３０、ＷＯ２００５／１００３５６、ＷＯ２００５／１００３４４、ＵＳ２００５／０２９９４１、ＵＳ２００５／４４２９４、ＵＳ２００５／４３３６１、６０／７３４１８８、６０／６５２７３７、６０／６７０４６９号各明細書。
【０１５５】
また、本発明の化合物は、ＰＡＲＰインヒビターとの組合せで、癌を治療又は予防するために有用でもあり得る。
【０１５６】
また、本発明の化合物は、以下の治療剤との組合せで、癌の治療に有用でもあり得る：アバレリックス（ａｂａｒｅｌｉｘ）（プレナキシス・デポ；Ｐｌｅｎａｘｉｓ  ｄｅｐｏｔ；登録商標）；アルデスロイキン（ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（プロカイン；Ｐｒｏｋｉｎｅ；登録商標）；アルデスロイキン（Ａｌｄｅｓｌｅｕｋｉｎ）（プロロイキン：Ｐｒｏｌｅｕｋｉｎ；登録商標）；アレムツズマブ（Ａｌｅｍｔｕｚｕｍａｂｂ）（カンパス；Ｃａｍｐａｔｈ；登録商標）；アリトレチノイン（ａｌｉｔｒｅｔｉｎｏｉｎ）（パンレチン；Ｐａｎｒｅｔｉｎ；登録商標）；アロプリノール（ザイロプリム；Ｚｙｌｏｐｒｉｍ；登録商標）；アルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）（ヘキサレン；Ｈｅｘａｌｅｎ；登録商標）；アミフォスチン（ａｍｉｆｏｓｔｉｎｅ）（エチオール；Ｅｔｈｙｏｌ；登録商標）；アナストロゾール（アリミデックス；登録商標）；三酸化砒素（トリセノックス；登録商標）；アスパラギナーゼ（エルスパール：Ｅｌｓｐａｒ；登録商標）；アザシチジン（ビダザ；Ｖｉｄａｚａ；登録商標）；ベバクジマブ（ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン；Ａｖａｓｔｉｎ；登録商標）；ベキサロテン・カプセル（ｂｅｘａｒｏｔｅｎｅ  ｃａｐｓｕｌｅｓ）（ターグレチン；Ｔａｒｇｒｅｔｉｎ；登録商標）；ベキサロテン・ゲル（ターグレチン；登録商標）；ブレオマイシン（ブレノキサン；Ｂｌｅｎｏｘａｎｅ；登録商標）；ボルテゾミブ（ベルケイド；登録商標）；ブスルファン静注（ブスルフェックス；登録商標）；ブスルファン経口（ミレラン；Ｍｙｌｅｒａｎ；登録商標）；カルステロン（ｃａｌｕｓｔｅｒｏｎｅ）（メトサルブ；Ｍｅｔｈｏｓａｒｂ；登録商標）；カペシタビン（ゼローダ；登録商標）；カルボプラチン（パラプラチン；登録商標）；カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）（ＢＣＮＵ：登録商標；ＢｉＣＮＵ：登録商標）；カルムスチン（グリアデル；Ｇｌｉａｄｅｌ；登録商標）；カルムスチンとポリフェプロサン（Ｐｏｌｉｆｅｐｒｏｓａｎ）２０インプラント（グリアデル・ウエハー；登録商標）；セレコキシブ（セレブレックス；Ｃｅｌｅｂｒｅｘ；登録商標）；セツキシマブ（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）（エルビタックス；Ｅｒｂｉｔｕｘ；登録商標）；クロランブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）（ロイケラン；Ｌｅｕｋｅｒａｎ；登録商標）；シスプラチン（プラチノール；Ｐｌａｔｉｎｏｌ；登録商標）；クラドリビン（ロイスタチン；登録商標；２−ＣｄＡ；登録商標）；クロファラビン（ｃｌｏｆａｒａｂｉｎｅ）（クロラール；Ｃｌｏｌａｒ；登録商標）；シクロホスファミド（シトキサン；Ｃｙｔｏｘａｎ；登録商標；ネオサール；Ｎｅｏｓａｒ；登録商標）；シクロホスファミド（シトキサン注射；登録商標）；シクロホスファミド（シトキサン錠；登録商標）；シタラビン（シトサールＵ；Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ；登録商標）；シタラビン・リポソーム（デポシット；ＤｅｐｏＣｙｔ；登録商標）；ダカルバジン（ＤＴＩＣ−Ｄｏｍｅ；登録商標）；ダクチノマイシン（ｄａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ）、アクチノマイシンＤ（コスメゲン；登録商標）；ダルベポエチン  アルファ（アラネスプ；Ａｒａｎｅｓｐ；登録商標）；ダウノルビシン・リポソーム（ダウノキソーム；ＤａｎｕｏＸｏｍｅ；登録商標）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（ダウノルビシン；登録商標）；ダウノルビシン、ダウノマイシン（セルビジン；Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ；登録商標）；デニロイキン・ジフチトックス（Ｄｅｎｉｌｅｕｋｉｎ  ｄｉｆｔｉｔｏｘ）（オンタック；Ｏｎｔａｋ；登録商標）；デクスラゾキサン（ｄｅｘｒａｚｏｘａｎｅ）（ジネカード；Ｚｉｎｅｃａｒｄ；登録商標）；ドセタキセル（タキソテール；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシン；登録商標；ルベックス；登録商標）；ドキソルビシン（アドリアマイシンＰＦＳ注射；登録商標）；ドキソルビシン・リポソーム（ドキシル；Ｄｏｘｉｌ；登録商標）；プロピオン酸ドロモスタノロン（ドロモスタノロン；登録商標）；プロピオン酸ドロモスタノロン（マステロン注射；Ｍａｓｔｅｒｏｎｅ  Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ；登録商標）；エリオットＢ溶液（エリオットＢ溶液；登録商標）；エピルビシン（エレンス；Ｅｌｌｅｎｃｅ；登録商標）；エポエチン・アルファ（エポゲン；登録商標）；エルロチニブ（タルセバ；登録商標）；エストラムスチン（エムサイト；Ｅｍｃｙｔ；登録商標）；リン酸エトポシド（エトポホス；Ｅｔｏｐｏｐｈｏｓ；登録商標）；エトポシド、ＶＰ−１６（ベプシド；登録商標）；エキセメスタン（アロマシン；登録商標）；フィルグラスチム（ニューポジェン；Ｎｅｕｐｏｇｅｎ；登録商標）；フロクスウリジン（ｆｌｏｘｕｒｉｄｉｎｅ）（動脈内）（ＦＵＤＲ；登録商標）；フルダラビン（フルダラ；登録商標）；フルオロウラシル、５−ＦＵ（アズルシル；Ａｄｒｕｃｉｌ；登録商標）；フルベストラント（ｆｕｌｖｅｓｔｒａｎｔ）（ファスロデックス；Ｆａｓｌｏｄｅｘ；登録商標）；ゲフィチニブ（イレッサ；登録商標）；ゲムシタビン（ジェムザール；登録商標）；ゲムツズマブオゾガマイシン（マイロターグ；登録商標）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス・インプラント；登録商標）；酢酸ゴセレリン（ゾラデックス；登録商標）；酢酸ヒストレリン（ヒストレリン・インプラント；登録商標）；ヒドロキシウレア（ヒドレア；登録商標）；イブリツモマブ・チウキセタン（ゼバリン；登録商標）；イダルビシン（イダマイシン；登録商標）；イホスファミド（ＩＦＥＸ；登録商標）；メシル酸イマチニブ（グリベック；登録商標）；インターフェロン・アルファ２ａ（ロフェロンＡ；Ｒｏｆｅｒｏｎ  Ａ；登録商標）；インターフェロン・アルファ−２ｂ（イントロンＡ；登録商標）；イリノテカン（カンプトサール；Ｃａｍｐｔｏｓａｒ；登録商標）；レナリドミド（ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）（レブリミド；Ｒｅｖｌｉｍｉｄ；登録商標）；レトロゾール（フェマーラ；登録商標）；ロイコボリン（ウエルコボリン；Ｗｅｌｌｃｏｖｏｒｉｎ；登録商標；ロイコボリン；登録商標）；酢酸ロイプロリド（エリガード；Ｅｌｉｇａｒｄ；登録商標）；レバミゾール（ｌｅｖａｍｉｓｏｌｅ）（エルガミゾール；Ｅｒｇａｍｉｓｏｌ；登録商標）；ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、ＣＣＮＵ（ＣｅｅＢＵ；登録商標）；メクロレタミン（ｍｅｃｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、ナイトロジェンマスタード（ムスタルゲン；Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ；登録商標）；酢酸メゲストロール（メゲイス；Ｍｅｇａｃｅ；登録商標）；メルファラン、Ｌ−ＰＡＭ（アルケラン；登録商標）；メルカプトプリン、６−ＭＰ（プリネトール；Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；登録商標）；メスナ（メスネックス；Ｍｅｓｎｅｘ；登録商標）；メスナ（メスネックス錠；登録商標）；メトトレキセート（メトトレキセート；登録商標）；メトキサレン（ウバデックス；Ｕｖａｄｅｘ；登録商標）；マイトマイシンＣ（ムタマイシン；登録商標）；ミトタン（リソドレン；Ｌｙｓｏｄｒｅｎ；登録商標）；ミトキサントロン（ノバントロン；登録商標）；フェンプロピオン酸ナンドロロン（デュラボリン−５０；登録商標）；ネララビン（アラノン；登録商標）；ノフェツモマブ（ベルルーマ；登録商標）；オプレルベキン（Ｏｐｒｅｌｖｅｋｉｎ）（ノイメガ；Ｎｅｕｍｅｇａ；登録商標）；オキサリプラチン（エロキサチン；Ｅｌｏｘａｔｉｎ；登録商標）；パクリタキセル（パキセン；Ｐａｘｅｎｅ；登録商標）；パクリタキセル（タキソール；登録商標）；パクリタキセル・タンパク質結合粒子（アブラキサン；Ａｂｒａｘａｎｅ；登録商標）；パリフェルミン（ｐａｌｉｆｅｒｍｉｎ）（ケピバンス；Ｋｅｐｉｖａｎｃｅ；登録商標）；パミドロン酸塩（アレディア；登録商標）；ペガデマーゼ（ｐｅｇａｄｅｍａｓｅ）（アダゲン（Ａｄａｇｅｎ）（ウシペガデマーゼ）；登録商標）；ペグアスパラガス（オンカスパール；Ｏｎｃａｓｐａｒ；登録商標）；ペグフィルグラスチム（ノイラスタ；登録商標）；ペメトレキセド二ナトリウム（アリムタ；登録商標）；ペントスタチン（ニペント：Ｎｉｐｅｎｔ；登録商標）；ピポブロマン（ｐｉｐｏｂｒｏｍａｎ）（ベルサイト；Ｖｅｒｃｙｔｅ；登録商標）；プリカマイシン（ｐｌｉｃａｍｙｃｉｎ）、ミスラマイシン（ｍｉｔｈｒａｍｙｃｉｎ）（ミスラシン；Ｍｉｔｈｒａｃｉｎ；登録商標）；ポルフィマーナトリウム（フォトフリン；登録商標）；プロカルバジン（マツラン；Ｍａｔｕｌａｎｅ；登録商標）；キナクリン（ｑｕｉｎａｃｒｉｎｅ）（アタブリン；Ａｔａｂｒｉｎｅ；登録商標）；ラスブリカーゼ（Ｒａｓｂｕｒｉｃａｓｅ）（エリテック；Ｅｌｉｔｅｋ；登録商標）；リツキシマブ（リツキサン；登録商標）；サルグラモスチム（ｓａｒｇｒａｍｏｓｔｉｍ）（ロイキン；Ｌｅｕｋｉｎｅ；登録商標）；サルグラモスチム（プロカイン；Ｐｒｏｋｉｎｅ；登録商標）；ソラフェニブ（ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）（ネキサバール；Ｎｅｘａｖａｒ；登録商標）；ストレプトゾシン（ザノサール；Ｚａｎｏｓａｒ；登録商標）；マレイン酸サニチニブ（ｓｕｎｉｔｉｎｉｂ  ｍａｌｅａｔｅ）（サテント；Ｓｕｔｅｎｔ；登録商標）；タルク（スクレロソール；Ｓｃｌｅｒｏｓｏｌ；登録商標）；タモキシフェン（ノルバデックス；Ｎｏｌｖａｄｅｘ；登録商標）；テモゾロミド（テモダール；登録商標）；テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、ＶＭ−２６（ブモン；Ｖｕｍｏｎ；登録商標）；テストラクトン（テスラック；Ｔｅｓｌａｃ；登録商標）；チオグアニン、６−ＴＧ（チオグアニン；登録商標）；チオテパ（チオプレックス；Ｔｈｉｏｐｌｅｘ；登録商標）；���ポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）（ハイカムチン；Ｈｙｃａｍｔｉｎ；登録商標）；トレミフェン（フェアストン；登録商標）；トシツモマブ（Ｔｏｓｉｔｕｍｏｍａｂ）（ベクサール；Ｂｅｘｘａｒ；登録商標）；トシツモマブ／Ｉ−１３１  トシツモマブ（ベクサール；Ｂｅｘｘａｒ；登録商標）；トラスツズマブ（ハーセプチン；登録商標）；トレチノイン、ＡＴＲＡ（ベサノイド；登録商標）；ウラシル・マスタード（ウラシル・マスタード・カプセル；登録商標）；バルルビシン（ｖａｌｒｕｂｉｃｉｎ）（バルスタール；登録商標）；ビンブラスチン（ベルバン；Ｖｅｌｂａｎ；登録商標）；ビンクリスチン（オンコビン：登録商標）；ビノレルビン（ナベルビン；登録商標）；及びゾレドロン酸（ゾメタ；登録商標）。
【０１５７】
従って、本発明の範囲は本願請求項に記載の化合物と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性のインヒビター、抗嘔吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、及び上掲の治療剤のいずれかから選択される第二の化合物とを組合わせて使用することを包含する。
【０１５８】
本発明化合物に関連して、用語「投与」及びその変化（例えば、化合物を「投与する」）は、治療を必要とする動物の系に該化合物又は該化合物のプロドラッグを導入することを意味する。本発明化合物又はそのプロドラッグを１種以上の他の活性剤（例えば、細胞傷害剤など）との組合せで提供する場合、「投与」又はその変化は、それぞれ該化合物又はそのプロドラッグ及び他の薬剤の同時及び連続的導入を含むものと理解される。
【０１５９】
本明細書にて使用される場合、「組成物」という用語は、特定量の特定した成分を含有してなる生成物並びに特定量の特定した成分の組合わせから直接又は間接に生じる任意の生成物を包含するものとする。
【０１６０】
「治療上有効な量」という用語は、本明細書にて使用する場合、研究者、獣医師、医師又はその他の臨床医が求める組織、系、動物又はヒトにおいて、生物学的又は医学的応答を惹き出す活性化合物又は医薬品のその量を意味する。
【０１６１】
用語「癌を治療する」又は「癌の治療」とは、癌の症状に苦しむ哺乳動物に投与することをいい、また癌細胞を死滅させて癌の症状を軽減する作用をいうが、癌の増殖及び／又は転移を阻害するに至らしめる作用をもいう。
【０１６２】
本願請求項の範囲には、治療上有効な量の本発明化合物と、電離放射線とを組合せて、及び／又はエストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、本来多剤耐性のインヒビター、抗嘔吐剤、貧血治療に有用な薬剤、好中球減少症の治療に有用な薬剤、免疫増強剤、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、及び上掲の治療剤のいずれかから選択される第二の化合物とを組合わせて投与することからなる癌の治療方法が包含される。
【０１６３】
また、本発明は癌の治療又は予防に有用な医薬組成物であって、治療上有効な量の本発明化合物と、エストロゲン受容体モジュレーター、アンドロゲン受容体モジュレーター、レチノイド受容体モジュレーター、細胞傷害剤／細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニル−タンパク質トランスフェラーゼインヒビター、ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼインヒビター、ＨＩＶプロテアーゼインヒビター、逆転写酵素インヒビター、血管形成インヒビター、ＰＰＡＲ−γアゴニスト、ＰＰＡＲ−δアゴニスト、細胞増殖と生存シグナル伝達のインヒビター、ビスホスホネート、アロマターゼインヒビター、ｓｉＲＮＡ治療剤、γ−セクレターゼインヒビター、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）に干渉する薬剤、細胞周期チェックポイントに干渉する薬剤、及び上掲の治療剤のいずれかから選択される第二の化合物とを含有してなる医薬組成物を包含する。
【０１６４】
本明細書に特定したすべての特許、刊行物及び係属中の特許出願は、参照により本明細書の一部とする。
【０１６５】
化学上の記述及び実施例にて使用する略号は以下のとおりである：
ｓｅｃ−ＢｕＬｉ      ｓｅｃ−ブチルリチウム
ＣＨ２Ｃｌ２            塩化メチレン
ＤＭＦ                ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ              ジメチルスルホキシド
Ｅｔ２Ｏ              ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ            酢酸エチル
ＨＡＴＵ              Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸
ＨＣｌ                塩酸
ＨＰＬＣ              高速液体クロマトグラフィー
ＨＲＭＳ              高分解質量分析
ＬＤＡ                リチウムジイソプロピルアミド
ＬＲＭＳ              低分解質量分析
ＭｅＣＮ              アセトニトリル
ＭｇＳＯ４              硫酸マグネシウム
ＮａＨＣＯ３            重炭酸ナトリウム
Ｎａ２ＣＯ３            炭酸ナトリウム
ＮａＨＭＤＳ          ビス（トリメチルシリル）アミドナトリウム
ＮＢＳ                Ｎ−ブロモコハク酸イミド
ＮＩＳ                Ｎ−ヨードコハク酸イミド
ＮＭＲ                （核磁気共鳴）；
Ｐｄ（ＰＰＨ３）４      テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＰＯＣｌ３            オキシ塩化リン
ＴＥＡ                トリエチルアミン
ＴＨＦ                テトラヒドロフラン
ＴＭＥＤＡ            テトラメチルエチレンジアミン
【０１６６】
本発明化合物は、以下の反応工程図に従い、適切な材料を使用して調製可能であり、さらに以下の具体的実施例により例示される。しかし、実施例にて説明する化合物は、本発明と考えられる属（ｇｅｎｕｓ）のみを形成すると解釈すべきではない。従って、以下の説明を目的とする実施例は、掲載した化合物によって、又は説明を目的として使用した特定の置換基によって限定されるものではない。当業者は、以下の調製法の条件及び工程を既知どおりに変化させて、これらの化合物を調製し得ることを容易に理解しよう。別に断りのない限り、温度はすべて摂氏で表わす。
【０１６７】
【化６】
2010521459.tif 000007
【０１６８】
三環状核（１−６）の合成は、国際公開公報ＷＯ２００５１０５８１４号明細書（２００５年１１月１０日公開；インサイト（Ｉｎｃｙｔｅ））に記載された反応を修飾した反応に基づいた。塩化アシル（１−１）は塩基性条件下、ジイソプロピルアミドに変換した。アミド（１−２）をｓｅｃ−ブチルリチウムによりオルトリチウム化し、次いでホウ酸トリイソプロピルで捕捉することにより、スズキ反応用のホウ酸を調製した。Ｘ＝Ｃ−Ｂｒの場合、オルトリチウム化はＬＤＡで実施し、次いでホウ酸トリメチルで捕捉した。２−ブトキシ−３−ヨード−４−アミノピリジン（参照：国際公開公報ＷＯ２００５１０５８１４号明細書；２００５年１１月１０日公開；インサイト）及び中間体（１−３）とのスズキクロスカップリングにより、ビアリール中間体（１−５）を調製した。ＮａＨＭＤＳでの塩基誘発閉環反応により三環状核（１−６）を得た。ＰＯＣｌ３中、三環状体（１−６）を加熱し、二重塩化中間体（１−７）を得た。高温での熱処理により、又は高温度でのマイクロ波誘発付加により、又は高温での酸触媒付加により、又は高温での塩基誘発付加により、核に種々のアミンを付加させた。多くの場合に、アミンは（１−７）に付加し、（１−８）に示すように、所望の位置異性体を生じた。中間体（１−９）の酸加水分解又はクロスカップリングは、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１０９４−１０６９５記載の手法に従い実施し、ピリドン（１−１０）を得た。
【０１６９】
【化７】
2010521459.tif 000008
【０１７０】
反応工程図２は化合物（２−３）の類似体を合成する一般的方法を記載する。中間体（２−１）を電子レンジ反応器中で（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸エステルと加熱し、中間体（２−２）を塩として得た。種々のアミドとのアミド結合形成は、ＨＡＴＵ（Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム  ヘキサフルオロリン酸）をカップリング剤として用い、実施した。
【０１７１】
【化８】
2010521459.tif 000009
【０１７２】
反応工程図３は、ピリドン環を誘導化する一般的方法を詳細に示す。中間体（３−１）をＮＢＳ条件下で臭素化し、ブロモピリドン（３−２）を調製した。この中間体を種々のホウ酸又はエステルとのスズキクロスカップリング反応条件に付した。
【０１７３】
【化９】
2010521459.tif 000010
【０１７４】
反応工程図４は、中間体（４−１）のフェニル環を誘導化する一般的方法を詳細に示すものである。種々のホウ酸及びホウ酸エステルとのスズキ反応により、中間体（４−２）を調製した。
【０１７５】
【化１０】
2010521459.tif 000011
【０１７６】
反応工程図５は、三環状骨格の誘導体を得るためのルートを示す。臭化物（５−１）をスズキクロスカップリング反応条件に付し、中間体（５−２）を得る。次いで、この中間体（５−２）をオキシ塩化リンで塩素化し、二塩化物（５−３）を調製する。この二塩化物に、加熱しながら、又は塩基触媒と加熱しながら、又はトリエチルアミンとマイクロ波加熱（アミン塩用）しながら、アミンを加える。この反応は塩化物中間体（５−４）を与えるが、次いでこれを酸加水分解又はクロスカップリング反応条件により、ピリドン（５−５）に加水分解する。
【０１７７】
【化１１】
2010521459.tif 000012
【０１７８】
反応工程図６は三環状骨格の誘導体を得るためのルートを示す。二塩化物（６−１）に塩基条件下、高温でアミンを加え、付加物（６−２）を得る。塩化物（６−２）からピリドン（６−３）への加水分解は、酸性条件下、高温で実施する。
【０１７９】
【化１２】
2010521459.tif 000013
【０１８０】
反応工程図７は三環状骨格を誘導化する一般的方法を示す。中間体（７−１）はＮ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）及び炭酸セシウムと加熱することにより、トリフラート（ｔｒｉｆｌａｔｅ）（７−２）に変換した。種々のアミンを中間体（７−２）に加熱しながら加え、得られるブトキシ保護中間体（７−３）を酸により脱保護し、ピリドン（７−４）を得た。
【０１８１】
【化１３】
2010521459.tif 000014
【０１８２】
反応工程図８は三環状骨格を誘導化する一般的方法を示す（ただし、Ｘ＝Ｎ又はＣ−Ｒ３）。中間体（８−１）はＮＩＳなどの求電子ヨウ素源を用い、酢酸又はアセトニトリルなどの溶媒中、室温又は高温でヨウ化物（８−２）に変換した。
【０１８３】
【化１４】
2010521459.tif 000015
【０１８４】
反応工程図９は三環状骨格を誘導化する数種の一般的方法を示す。中間体（９−１）は置換クロロギ酸エステルを用いて、カルバミン酸エステル（９−２）に変換した。（９−１）はまた塩基の存在下に酸塩化物でアシル化して、アシルピペリジン（９−３）とした。多目的に使用し得る中間体（９−１）は、固相支持ヒドリド試薬と置換アルデヒドを利用する還元的アミノ化を介して、アルキルピペリジン（９−４）にさせた。（９−１）はイソシアン酸エステルで処理して、ウレア（９−５）に変換した。（９−１）はさらに塩化スルホニルの作用により、スルホンアミド（９−６）に変換した。
【０１８５】
【化１５】
2010521459.tif 000016
【０１８６】
反応工程図１０は三環状骨格を誘導化する数種の一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３はＮ−Ｒ３又はＣ−Ｒ３である）。ヨウ化物（１０−１）はアルコール又は水の存在下にカルボニル化して、それぞれエステル又は酸（１０−２）とすることができる。エステル又は酸（１０−２）は、ＤＩＢＡＬ−Ｈ又はＬｉＡｌＨ４などの適切なヒドリド試薬により還元してアルコール（１０−３）とし、これを酸化してアルデヒド（１０−４）とすることができる。
【０１８７】
【化１６】
2010521459.tif 000017
【０１８８】
反応工程図１１は三環状骨格を誘導化する数種の一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３はＮ−Ｒ３又はＣ−Ｒ３である）。アルデヒド（１１−１）はアミンと還元剤（例えば、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム）で処理して、生成物（１１−２）とする。別法として、アルデヒド（１１−１）は有機金属試薬（例えば、有機マグネシウム、有機亜鉛又は有機リチウム試薬など）で処理して、アルコール（１１−３）とする。さらに、アルデヒド（１１−１）はアミンの作用によりイミンに変換し、次いで有機金属試薬で処理してアミン（１１−４）とする。
【０１８９】
【化１７】
2010521459.tif 000018
【０１９０】
反応工程図１２は三環状骨格を誘導化する数種の一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３はＮ−Ｒ３又はＣ−Ｒ３である）。ヨウ化物（１２−１）はヨード−マグネシウム交換を介して有機マグネシウム試薬に変換し得るが、このものは求核試薬として使用可能であり、アルデヒド（アルコール（１２−２）を生じる）、イミン（アミン（１２−３）を生じる）又はニトリル（酸性処理によりケトン（１２−４）を生じる）に付加させ得る。
【０１９１】
【化１８】
2010521459.tif 000019
【０１９２】
反応工程図１３は三環状骨格を誘導化する数種の一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３はＮ−Ｒ３又はＣ−Ｒ３である）。ヨウ化物（１３−１）は、ヘック反応プロトコールを用いてアルケニル化し、位置異性体（１３−２）及び／又は（１３−３）の一方又は両方を得ることができる。（１３−１）のヘック反応に使用されるビニルエーテルの特別の場合、ケトン（１３−４）は中間体ビニルエーテルを水性酸により処理することで調製される。
【０１９３】
【化１９】
2010521459.tif 000020
【０１９４】
反応工程図１４は三環状核を誘導化する方法を示す。ヨウ化物（１４−１）は、アルキン、ヨウ化銅（Ｉ）、適当なパラジウム触媒、リガンド及び塩基で処理して、アルキン（１４−２）とすることができる。
【０１９５】
【化２０】
2010521459.tif 000021
【０１９６】
反応工程図１５は三環状核を誘導化する方法を示す。臭化物（１５−１）は、ホウ酸、ホウ酸エステル又はトリフルオロホウ酸塩、適当なパラジウム触媒、リガンド及び塩基で処理して、（１５−２）とすることができる。
【０１９７】
【化２１】
2010521459.tif 000022
【０１９８】
反応工程図１６は三環状核を誘導化する方法を示す。ヨウ化物（１６−１）は、アミン、一酸化炭素源（ＣＯ又はＭｏＣＯ６）、適当なパラジウム触媒、リガンド及び塩基で処理して、アミド（１６−２）とすることができる。
【０１９９】
【化２２】
2010521459.tif 000023
【０２００】
反応工程図１７は、文献（Ｂｕｃｈｗａｌｄ  ｅｔ  ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ，２（８）、１１０１−１１０４、２０００）に記載の手法を改変して実施した臭化物（１７−１）の一級アミドクロスカップリング反応を示し、これによりアミド（１７−２）を調製する。
【０２０１】
【化２３】
2010521459.tif 000024
【０２０２】
反応工程図１８は、置換基Ａを有する三環状ピリドンの調製方法を示す（例：１８−１４）。様々な２−クロロ−６−Ａピリジン（１８−１）は市販品として入手し得るか、又は２，６−ジクロロピリジンから容易に調製し得る。化合物（１８−１）は５工程からなる手順でヨードピリジン（１８−６）に変換し得る；該手順は、Ｎ−オキシド（１８−２）の形成、ニトロ化による（１８−３）の形成、ニトロ官能基を還元してのアニリン（１８−４）の形成、ブチルエーテル（１８−５）としての保護、及び最終産物（１８−６）形成のためのＮ−ヨードコハク酸イミドによるヨウ素化からなる。ホウ酸（１８−９）は、酸（１８−７）から４工程で、（１８−７）の酸クロリドの形成、（１８−８）を形成するＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミンによるアミド化、ＬＤＡによる（１８−８）のリチウム化、及びホウ酸トリイソプロピルによるクエンチングにより調製し得る。ホウ酸（１８−９）及びヨウ化物（１８−６）を次いでスズキ反応経由でカップル結合させてビアリール（１８−１０）とし、これを次いでＮａＨＭＤＳの作用により三環状体（１８−１１）に変換する。三環状体（１８−１１）はＰＯＣｌ３でクロル化して二塩化物（１８−１２）として、これを次いでアミンで処理して（１８−１３）を形成する。一塩化物（１８−１３）は、次いで、酢酸中、高温で酢酸ナトリウムにより加水分解して、ピリドン（１８−１４）とする。
【０２０３】
【化２４】
2010521459.tif 000025
【０２０４】
反応工程図１９は三環状骨格を誘導化する方法を示す。臭化物（１９−１）はソノガシラカップリング条件に付し、アルキン（１９−２）として、これをアジドと銅塩で処理してトリアゾール（１９−３）を形成させるか、又は先ず改変して末端アセチレン（１９−４）（ただし、Ｒ１＝トリメチルシリル）とした。
【０２０５】
【化２５】
2010521459.tif 000026
【０２０６】
反応工程図２０は三環状骨格を誘導化する一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３はＮ、又はＣ−Ｒ３である）。二塩化物（２０−１）は、エステルと強塩基（ＮａＨＭＤＳなど）から誘導されるエステルエノール化体を用いて、室温又は準室温でアルキル化し、（２０−２）とした。次いで、塩化ピリジル（２０−２）は、ジクロロメタン中、ＴＦＡの作用によりエステル部分の加水分解と同時脱炭酸して、ピリドン（２０−３）を調製した。
【０２０７】
【化２６】
2010521459.tif 000027
【０２０８】
反応工程図２１は三環状核の真ん中の環を、炭素−炭素結合の形成により誘導化する一般的方法を示す。二塩化物（２１−１）は、クマダカップリング反応条件下にグリニヤール試薬とカップル結合させ、塩化物（２１−２）を形成させる。酸性条件下、高温で、塩化物（２１−２）を加水分解し、ピリドン（２１−３）とする。
【０２０９】
【化２７】
2010521459.tif 000028
【０２１０】
反応工程図２２は、三環状核を誘導化する一般的方法を示す。臭化物（２２−１）をホウ酸又はエステルとのスズキクロスカップリング結合反応条件に付し、（２２−２）とした。
【０２１１】
【化２８】
2010521459.tif 000029
【０２１２】
反応工程図２３は、三環状核を誘導化する一般的方法を示す。臭化物（２３−１）をトリフルオロホウ酸カリウム塩とのスズキクロスカップリング結合反応条件に付し、（２３−２）並びに少量の（２３−３）を得た。
【０２１３】
【化２９】
2010521459.tif 000030
【０２１４】
反応工程図２４は、三環状核を誘導化する一般的方法を示す。臭化物（２４−１）は、ＣＯ源、塩基、アミン又は水、リガンド、及び適当なパラジウム源を用いて、アミノカルボニル化条件に付し、（２４−２）又は（２４−３）を得た。次いで、酸（２４−３）はカルボニルジイミダゾールとのアミドカップリング反応プロトコールを経由して、アミド（２４−５）に変換し得た。（２４−４）はＰＯＣｌ３の作用により脱水、塩素化し、オキサジアゾール（２４−６）を得た；これを次いで酸性条件下にピリドン（２４−７）に転換した。
【０２１５】
【化３０】
2010521459.tif 000031
【０２１６】
反応工程図２５は、三環状核を誘導化する一般的方法を示す。臭化物（２５−１）は適当な溶媒中、ＮＩＳによりヨウ素化し、（２５−２）とした。次いで、ヨウ化物（２５−２）は、アルキン、塩基、ヨウ化銅（Ｉ）、リガンド、及び適当なパラジウム源とのソノガシラカップリング反応条件に付して、（２５−３）を得た。次いで、臭化アルキニル（２５−３）をスズキクロスカップリング結合反応条件に付し、（２５−４）を得た。
【０２１７】
【化３１】
2010521459.tif 000032
【０２１８】
反応工程図２６は三環状核を誘導化する一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３はＮ、Ｃ−Ｒ３である）。二塩化物（２６−１）はアルコールと塩基で処理してエーテル（２６−２）を得た。次いで、エーテル（２６−２）を、塩化ピリジル（２６−２）への水酸化物のパラジウム触媒カップリング反応を用い、ピリドン（２６−３）へ転換した。Ｘ−Ｒ３＝Ｃ−Ｂｒの場合、（２６−４）は（２６−２）の加水分解により、（２６−３）と共に単離した。
【０２１９】
【化３２】
2010521459.tif 000033
【０２２０】
反応工程図２７は三環状核を誘導化する数種の一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３＝Ｎ、Ｃ−Ｒ３である）。ヒドロキシピリジン（２７−１）をトリフラート化して（２７−２）とし、次いでこれをスズキクロスカップリング結合反応条件に付し、（２７−３）とした。次いで、（２７−３）を酸性条件下に加水分解して、ピリドン（２７−４）を調製した。また、（２７−２）はスズキクロスカップリング結合反応条件にて、ビニルホウ酸及びビニルトリフルオロホウ酸塩と共に使用して、アルケニル化三環状体（２７−５）を調製し、次いでこれをパラジウム触媒で水素化して、（２７−６）を調製する。次いで、ブトキシ保護三環状体（２７−６）を酸性条件下に脱保護して、ピリドン（２７−７）を得る。
【０２２１】
【化３３】
2010521459.tif 000034
【０２２２】
反応工程図２８は三環状核を誘導化する数種の一般的方法を示す（ただし、Ｘ−Ｒ３＝Ｎ、Ｃ−Ｒ３である）。アルケニル三環状体（２８−１）はＯｓＯ４とＮＭＯを用いてジヒドロキシル化し、ジオール（２８−２）及びケトン（２８−３）の両方を得る。次いで、ケトン（２８−３）を有機金属試薬（例えば、有機マグネシウム化合物）で処理し、アルコール（２８−４）を調製する。メチレン性三環状体（２８−５）を臭素化して（２８−６）とし、これをアミンで処理して（２８−７）を調製する。
【０２２３】
中間体１
【０２２４】
【化３４】
2010521459.tif 000035
【０２２５】
４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
０℃のＴＨＦ（２００ｍＬ）中の塩化４−ブロモベンゾイル（２５ｇ、１１４ｍｍｏｌｅ）の溶液に、トリエチルアミン（６３．５ｍＬ、４５６ｍｍｏｌｅ）を滴下し、次いでジイソプロピルアミン（３２．５ｍＬ、２２８ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を一夜攪拌放置した。翌日、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌで酸性とし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基性とし、洗浄、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、所望の生成物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｄ，２Ｈ）、７．２３（ｄ，２Ｈ）、３．３０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、３．２９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．５，（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）、１．２２（ｂｒ  ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２８４．１；実測値２８４．１。
【０２２６】
中間体２
【０２２７】
【化３５】
2010521459.tif 000036
【０２２８】
｛５−ブロモ−２−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ホウ酸
ＴＨＦ（１９０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（２７ｇ、９５ｍｍｏｌｅ）及びホウ酸トリイソプロピルエステル（４８ｇ、５５ｍＬ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡ（２．０Ｍ／ヘプタン、ＴＨＦ、エチルベンゼン；７１ｍＬ；アクロスから）を滴下漏斗により滴下した。滴下後、反応液を１．５時間かけて室温に戻した。ＴＬＣによると反応は完結しており、１Ｎ−ＨＣｌでクエンチし、３０分間攪拌した。得られる溶液をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を併合し、飽和ＮａＨＣＯ３で、次いで食塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、黄色固体を得た。固体をＥｔ２Ｏで処理し、２時間熟成させ、濾過して所望の産物を得た。母液は数時間放置して再度濾過し、さらに産物を得た。このプロセスをさらに２回繰り返した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１３Ｈ２０ＢＢｒＮＯ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，３２８．１；実測値３２８．０。
【０２２９】
中間体３
【０２３０】
【化３６】
2010521459.tif 000037
【０２３１】
２−（４−アミノ−２−ブトキシピリジン−３−イル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ＴＨＦ（１５０ｍＬ）と２．０Ｍ−ＮａＨＣＯ３（４０ｍＬ）中、｛５−ブロモ−２−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ホウ酸（９．７８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）及び２−ブトキシ−３−ヨード−４−アミノピリジン（５．２ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）（参照：国際公開ＷＯ２００５１０５８１４号明細書；２００５年１１月１０日公開；インサイト）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３．５６ｍｍｏｌ，４．１１ｇ）を加えた。この溶液に１０分間Ｎ２を吹き込んで脱気し、次いで２．５時間１００℃に加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｈ２Ｏで洗った。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、２−（４−アミノ−２−ブトキシピリジン−３−イル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ３１ＢｒＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，４４８．２；実測値４４８．１。
【０２３２】
中間体４
【０２３３】
【化３７】
2010521459.tif 000038
【０２３４】
９−ブロモ−１−ブトキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール
ＴＨＦ（１３５ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−ブトキシピリジン−３−イル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（８．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウム・ビス（トリメチルシリル）アミド（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ＴＨＦ）を窒素下、０℃で滴下した。この溶液を２時間攪拌放置し、次いで水でクエンチした。固形の沈殿物を濾取し、減圧下に乾燥し、９−ブロモ−１−ブトキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オールを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．２２（ｓ，１Ｈ）、８．２（ｄ，１Ｈ）、８．０５（ｄ，１Ｈ）、７．７８（ｄ，１Ｈ）、６．９２，（ｄ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，２Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）、１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．０（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３４７．０；実測値３４７．０。
【０２３５】
中間体５
【０２３６】
【化３８】
2010521459.tif 000039
【０２３７】
９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
アセトニトリル（１５ｍＬ）とオキシ塩化リン（５．３７ｍＬ、５７．６ｍｍｏｌ）中の９−ブロモ−１−ブトキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（２．０ｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を１００℃に一夜加熱した。反応液を冷却し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）により−１５℃でクエンチし、次いで、−１５℃でＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して固形物を得た。この固形物をＭｅＯＨ中で磨砕し、濾過して９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを青白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ６ＳＯ）δ９．８８（ｓ，１Ｈ）、８．６６（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄｄ，１Ｈ）、８．０（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１２Ｈ６ＢｒＣｌ２Ｎ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３２６．９；実測値３２６．９。
実施例１
【０２３８】
アミン付加法Ａ
【０２３９】
【化３９】
2010521459.tif 000040
【０２４０】
方法Ａ
工程１：９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ジオキサン（１６ｍＬ）中の乾燥した９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（０．８０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミン（２．４ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を加え、２４〜４８時間１５０℃に加熱した。反応液を濃縮乾固し、９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１５ＢｒＣｌＦ３Ｎ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，４３２．０；実測値４３２．０。
【０２４１】
【化４０】
2010521459.tif 000041
【０２４２】
方法Ａ
工程２：９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
６Ｎ−ＨＣｌ（４ｍＬ）とＴＨＦ（４ｍＬ）中の９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１．０ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）を２時間、９０℃に加熱した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチした。混合物を抽出し、有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して、粗生成物を得た。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により、９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、５．４６（ｍ，１Ｈ）、２．３５（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１６ＢｒＦ３Ｎ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４１４．０；実測値４１４．０。
実施例２
【０２４３】
アミン付加法Ｂ
【０２４４】
【化４１】
2010521459.tif 000042
【０２４５】
６−［（２，６−ジフルオロフェニル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジオキサン（２ｍＬ）中の１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（０．１３１ｍＬ、４Ｎ／ジオキサン）及び２，６−ジフルオロアニリン（６７．７ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）を加え、３時間、１５０℃に加熱した。反応液を冷却し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６６（ｄｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｍ，２Ｈ）、７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．４５（ｄｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１１Ｆ３Ｎ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３４２．１；実測値３４２．０。
実施例３
【０２４６】
アミン付加法Ｃ
【０２４７】
【化４２】
2010521459.tif 000043
【０２４８】
６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジオキサン（１．５ｍＬ）中の１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２−ジメチルプロパン−１−アミン（３９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、電子レンジ反応器にて、３０〜５０分間、１００℃で加熱した。この溶液を濃縮し、９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの合成（方法Ａ、工程２）に例示したと同様の方法で、６−［（２，２−ジメチルプロピル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６５（ｄｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｍ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３００．１５；実測値３００．１。
実施例４
【０２４９】
アミン付加法Ｄ
【０２５０】
【化４３】
2010521459.tif 000044
【０２５１】
方法Ｄ
工程１：１−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１，６−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（７５８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）−１，１，１−トリフルオロ−３−メチルブタン−２−アミン（４２８ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（９．０９ｍＬ、０．０９ｍｍｏｌ）を加え、１時間、８５℃に加熱した。反応液を冷却し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１５Ｃｌ１Ｆ３Ｎ４）［Ｍ＋Ｈ］＋，３５５．１；実測値３５５．１。
【０２５２】
【化４４】
2010521459.tif 000045
【０２５３】
方法Ｄ
工程２：６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
２−クロロピリジンをＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００６，１２８，１０９４−１０６９５に記載の手法に従ってピリドンに変換した。ジオキサン（１０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中の１−クロロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（１１００ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６９６ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、１−［２’−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）−２，６−ジイソプロピルビフェニル−４−イル］エチル（２６３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（２８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌溶液を一夜１００℃に加熱した。反応混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃと水で処理した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過して、ロータリーエバポレータにより濃縮した。油状の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２〜３０％ＭｅＯＨ）により精製し、６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１１．３０（ｓ，１Ｈ）、９．０５（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）、５．４８（ｍ，１Ｈ）、２．４０（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ）、１．１０（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３３７．１；実測値３３７．１。
【０２５４】
中間体６
【０２５５】
【化４５】
2010521459.tif 000046
【０２５６】
１，６，９−トリクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
１−ブトキシ−９−クロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（参照：国際公開ＷＯ２００５１０５８１４号明細書；２００５年１１月１０日公開；インサイト）を、９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンに示したと同じ手法を用いて、１，６，９−トリクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．９０（ｓ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、８．５６（ｓ，１Ｈ）、７．８９（ｓ，１Ｈ）。７．８４（ｄ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ３Ｎ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，２８３．０；実測値２８３．０。
【０２５７】
中間体７
【０２５８】
【化４６】
2010521459.tif 000047
【０２５９】
１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（参照：国際公開ＷＯ２００５１０５８１４号明細書；２００５年１１月１０日公開；インサイト）を、９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンに示したと同じ手法を用いて、１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６０（ｄｄ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，１Ｈ）、８．６２（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｍ，１Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１２Ｈ６Ｃｌ２ＦＮ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，２６７．０；実測値２６７．０。
【０２６０】
中間体８
【０２６１】
【化４７】
2010521459.tif 000048
【０２６２】
１，６−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン
１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（５００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）（参照：国際公開ＷＯ２００５１０５８１４号明細書；２００５年１１月１０日公開；インサイト）及びジエチルアニリン（５５４ｍｇ、３．７１ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）及びオキシ塩化リン（１．７ｍＬ）中で一夜加熱した。反応液を冷却し、トリエチルアミン（１０ｍＬ）により−１５℃でクエンチし、次いで、−１５℃でＥｔＯＡｃと飽和ＮａＨＣＯ３を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して固形物を得た。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、１，６−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１１Ｈ６Ｃｌ２Ｎ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，２５０．０；実測値２５０．０。
【０２６３】
中間体９
【０２６４】
【化４８】
2010521459.tif 000049
【０２６５】
１−ブトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール
封管中、ＤＭＦ（７２２９μｌ）中の９−ブロモ−１−ブトキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（２５１ｍｇ、０．７２３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２５６ｍｇ、１．２２９ｍｍｏｌ）、塩化リチウム（１８４ｍｇ、４．３４ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（２５１ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、炭酸ナトリウム（３６１５μｌ、７．２３ｍｍｏｌ、２Ｍ）を加え、その反応混合物を１３５℃に加熱した。２時間後、反応混合物を室温まで放冷し、水中に注いだ。次いで、この混合物をフリットで濾過した。濾過ケーキをジクロロメタンで洗った。次いでこの濾過ケーキを集め、高真空下で乾燥し、１−ブトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オールを白色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３４９．２；実測値３４９．１。
【０２６６】
中間体１０
【０２６７】
【化４９】
2010521459.tif 000050
【０２６８】
１，６−ジクロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
封管中、１−ブトキシ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（２．１ｇ、６．０３ｍｍｏｌ）及びオキシ塩化リン（１４．０５ｍｌ、１５１ｍｍｏｌ）からなる混合物を１４０℃に２時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を減圧下に濃縮した。残渣にイソプロパノールを加えた。この混合物を０℃に冷却し、ガスが発生しなくなるまでトリエチルアミンを加えた。この混合物をフリット（ｆｒｉｔ）で濾過し、濾過ケーキをヘキサンで洗った。次いで、濾過ケーキを水中で破砕し、減圧下に乾燥して、１，６−ジクロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１１Ｃｌ２Ｎ４）［Ｍ＋Ｈ］＋，３２９．０；実測値３２９．０。
実施例５
【０２６９】
アミン付加法Ｅ
【０２７０】
【化５０】
2010521459.tif 000051
【０２７１】
方法Ｅ
工程１：１−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中の１，６−ジクロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び３−アミノピリジン（１４．３０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（４３．８ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８５℃に１時間加熱した。室温に冷却した後、塩化アンモニア水（飽和）と酢酸エチルを加えた。この混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、１−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ１５ＣｌＮ６）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８７．１；実測値３８７．１。
【０２７２】
【化５１】
2010521459.tif 000052
【０２７３】
方法Ｅ
工程２：９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの製造に使用した手法により、１−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−ピリジン−３−イルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（ピリジン−３−イルアミノ）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１１．３８（ｄ，１Ｈ）、１０．１２（ｄ，１Ｈ）、９．７２（ｓ，１Ｈ）、９．１２（ｓ，１Ｈ）、８．５９（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｄｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、６．４４（ｄ，１Ｈ）、３．９０（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ１７Ｎ６Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３６９．１；実測値３６９．１。
実施例６
【０２７４】
アミン付加法Ｆ
【０２７５】
【化５２】
2010521459.tif 000053
【０２７６】
方法Ｆ
工程１：１−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＤＭＡ（１．５ｍＬ）中の１，６−ジクロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ）及び２−アミノメチルチアゾール塩酸塩（９２ｍｇ、０．６０８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（８５μｌ、０．６０８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物はマイクロ波照射により、１時間、１３０℃に加熱した。室温に冷却した後、炭酸水素ナトリウム水（飽和）を加えた。水層は酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、１−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１６ＣｌＮ６Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４０７．１；実測値４０７．０。
【０２７７】
【化５３】
2010521459.tif 000054
【０２７８】
方法Ｆ
工程２：９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの製造に使用した手法により、１−クロロ−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，３−チアゾール−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンに変換した。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１１．２２（ｄ，１Ｈ）、１０．０５（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｔ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｓ，１Ｈ）、７．９２（ｓ，１Ｈ）、７．８１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｔ，１Ｈ）、６．３７（ｄ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１７Ｎ６ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８９．１；実測値３８９．１。
【０２７９】
以下の表１の化合物は、上記の一般反応工程図１〜５、上記の中間体及び方法Ａ〜Ｆに従って調製した。
【０２８０】
【表１−１】
2010521459.tif 000055
【０２８１】
【表１−２】
2010521459.tif 000056
【０２８２】
【表１−３】
2010521459.tif 000057
【０２８３】
【表１−４】
2010521459.tif 000058
【０２８４】
【表１−５】
2010521459.tif 000059
【０２８５】
【表１−６】
2010521459.tif 000060
【０２８６】
【表１−７】
2010521459.tif 000061
【０２８７】
【表１−８】
2010521459.tif 000062
【０２８８】
【表１−９】
2010521459.tif 000063
【０２８９】
【表１−１０】
2010521459.tif 000064
【０２９０】
【表１−１１】
2010521459.tif 000065
【０２９１】
【表１−１２】
2010521459.tif 000066
【０２９２】
【表１−１３】
2010521459.tif 000067
【０２９３】
【表１−１４】
2010521459.tif 000068
【０２９４】
【表１−１５】
2010521459.tif 000069
【０２９５】
【表１−１６】
2010521459.tif 000070
【０２９６】
【表１−１７】
2010521459.tif 000071
【０２９７】
１  本化合物は当該ジクロリドに（３Ｓ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを付加することにより製造した；またＢｏｃ−ピペリジンは酸性加水分解条件下で脱保護した。
２  本化合物は当該ジクロリドにベータ−アラニンアミドを付加することにより製造し、該アミドは酸性加水分解条件下で酸に変換した。
実施例１１２
【０２９８】
【化５４】
2010521459.tif 000072
【０２９９】
トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル・ジトリフルオロ酢酸塩
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−［（２，４−ジメトキシベンジル）アミノ］−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５９ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）の溶液に、６Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えると、直ちに黄色溶液を生じた。反応を予め９５℃に加熱した油槽に移し、反応液を３時間、この温度で攪拌した。反応液を室温に冷却し、次いで、これを急速に攪拌するＮａＨＣＯ３水溶液に滴下した。得られる粗生成物を濾取し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、標題化合物をジ−ＴＦＡ塩として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１２Ｈ８ＦＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２３０．１；実測値２３０．０。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．９２（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、９．６０（ｄｄ，１Ｈ）、８．９５（ｂｒｏａｄ  ｓ，２Ｈ）、８．６１（ｔ，１Ｈ）、７．６６（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、６．５０（ｄ，１Ｈ）。
実施例１１３
【０３００】
【化５５】
2010521459.tif 000073
【０３０１】
９−ブロモ−６−｛［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
工程１：９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
【０３０２】
【化５６】
2010521459.tif 000074
【０３０３】
無水ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）中の９−ブロモ−１，６−ジクロロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン（０．１０ｇ、０．３１ｍＭｏｌ）の溶液に、Ｃ−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−メチルアミン（０．０４０ｇ、０．３６ｍＭｏｌ）及び無水Ｅｔ３Ｎ（０．２２ｍＬ、１．６ｍＭｏｌ）を加えた。反応混合物を封管中、１２０℃で加熱した。３時間後に溶媒を除去し、得られる固形物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×５ｍＬ）、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を濃縮し、得られる残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、９−ブロモ−１−クロロ−Ｎ−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）メチル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１０．１１（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，２Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）．ＬＲＭＳ計算値（Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＣｌＮ５）［Ｍ＋Ｈ］＋，４０４．０；実測値４０３．９。
【０３０４】
工程２：９−ブロモ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オン
酢酸（１ｍＬ）中の（９−ブロモ−１−クロロ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミン（０．０５ｇ、０．１２ｍＭｏｌ）の溶液に、水（０．５ｍＬ）及びＮａＯＡｃ（０．０１５ｇ、０．１８ｍＭｏｌ）を加え、得られる反応混合物を１２０℃に加熱した。２．５時間後、フラスコを氷浴で冷却し、１０％ＮａＨＣＯ３溶液の滴下により弱アルカリ性とした。次いで、これをＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗残渣を水／アセトニトリル（０．１％ギ酸調節剤含有）勾配による分取用ＨＰＬＣ（Ｃ１８−逆相カラム；５０×２５０ｍｍ）により精製し、９−ブロモ−６−［（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−アミノ］−２Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−１−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３４（ｄ，１Ｈ）、１０．１１（ｄ，１Ｈ）、８．６１（ｔ，１Ｈ）、８．３２（ｄ，１Ｈ）、７．７５−７．７３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、６．４０（ｄ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，１Ｈ）、４．７４（ｄ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ１７Ｈ１４ＢｒＮ５Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３８６．０；実測値３８６．０。
【０３０５】
下記の表２に掲載した化合物は、反応工程図６に従って調製し、工程１において適切なアミンと置き換えた。別に指定のない限り、化合物は遊離塩基として単離した。
【０３０６】
【表２−１】
2010521459.tif 000075
【０３０７】
【表２−２】
2010521459.tif 000076
実施例１２３
【０３０８】
【化５７】
2010521459.tif 000077
【０３０９】
６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３１０】
【化５８】
2010521459.tif 000078
【０３１１】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル
ＤＭＡ（７５ｍｌ）中の１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−オール（２ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（４．８４ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（５．３１ｇ、１４．８５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、７分間攪拌した。次いで、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチルに加えた。有機混合物を炭酸水素ナトリウム水（飽和）、炭酸ナトリウム水（飽和）、及び食塩水で洗った。有機抽出液を併合し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣は、酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し、トリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イルを黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ）、９．０８（ｄ，１Ｈ）、８．５２（ｄ，１Ｈ）、８．１４（ｄ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，１Ｈ）、４．７０（ｔ，２Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１５Ｆ３Ｎ３Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４０２．１；実測値４０２．０。
【０３１２】
【化５９】
2010521459.tif 000079
【０３１３】
工程２：Ｎ−ベンジル−１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
ＴＨＦ（２５３１μｌ）中のトリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル（１２７ｍｇ、０．２５３ｍｍｏｌ）の溶液に、ベンジルアミン（１１１μｌ、１．０１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を酢酸エチルで希釈した。炭酸水素ナトリウム水（飽和）を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して、Ｎ−ベンジル−１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを褐色油として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ２３Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３５９．２；実測値３５９．１。
【０３１４】
工程３：６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
臭化水素酸（２．５ｍＬ、３３％／酢酸）にＮ−ベンジル−１−ブトキシピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン（９０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ）を溶解した。反応混合物を室温で一夜攪拌放置した。反応混合物を炭酸水素ナトリウム水でクエンチした。水性混合物を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する逆相分取用ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、６−（ベンジルアミノ）ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを赤色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１１．３９（ｄ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）、８．９４（ｔ，１Ｈ）、８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．２４（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，３Ｈ）、７．３０（ｔ，２Ｈ）、７．２２（ｔ，１Ｈ）、６．３９（ｄ，１Ｈ）、４．８２（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１５Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３０３．１；実測値３０３．１。
【０３１５】
下記表３に掲載した化合物は、実施例１２３での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図７に従い調製した。
【０３１６】
【表３】
2010521459.tif 000080
実施例１２９
【０３１７】
【化６０】
2010521459.tif 000081
【０３１８】
３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
【０３１９】
【化６１】
2010521459.tif 000082
【０３２０】
工程１：塩化（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジニウム
ジオキサン（８ｍＬ）中の１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（３２０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、（３Ｒ）−３−アミノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９６０ｍｇ、４．７９ｍｍｏｌ）を加え、電子レンジ反応器中、１２５℃で１時間加熱した。この溶液を濃縮して、粗固体を得た。粗生成物をＴＨＦ（５ｍＬ）と６Ｎ−ＨＣｌ（５ｍＬ）に溶かし、８５℃に２時間加熱した。冷却すると溶液が固化した；この反応混合物をＥｔ２Ｏ中で破砕し、濾過して塩化（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジニウムを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１３．２；実測値３１３．１。
【０３２１】
【化６２】
2010521459.tif 000083
【０３２２】
工程２：３−｛（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−イル｝−３−オキソプロパンニトリル
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の塩化（３Ｒ）−３−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジニウム（４０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラメチルウロニウム）（３６ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）、及びシアノ酢酸（４０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を室温で一夜攪拌した。粗溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８０．２；実測値３８０．１。
【０３２３】
下記表４に掲載した化合物は、実施例１２９での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図２に従い調製した。
【０３２４】
【表４−１】
2010521459.tif 000084
【０３２５】
【表４−２】
2010521459.tif 000085
【０３２６】
【表４−３】
2010521459.tif 000086
【０３２７】
【表４−４】
2010521459.tif 000087
【０３２８】
【表４−５】
2010521459.tif 000088
【０３２９】
【表４−６】
2010521459.tif 000089
実施例１６０
【０３３０】
【化６３】
2010521459.tif 000090
【０３３１】
６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０３３２】
【化６４】
2010521459.tif 000091
【０３３３】
工程１：４−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−５−イウム（５３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（１８μＬ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＮ−ブロモスクシンイミド（２７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を２時間攪拌し、ＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機層を分取し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。得られる粗混合物をシリカカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサン〜１００％ＥｔＯＡｃ）により精製して、４−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３７（ｍ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｍ，１Ｈ）、２．１（ｍ，１Ｈ）１．３０（ｄ，３Ｈ）、１．０（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１８Ｂｒ２ＦＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３７８．１；実測値３７８．０。
【０３３４】
【化６５】
2010521459.tif 000092
【０３３５】
工程２：６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジオキサン（２ｍＬ）及びＮａ２ＣＯ３（１ｍＬ、２．０Ｍ）中の４−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３２ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、３−チエニルホウ酸（１３ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及びパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン（２４ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液に窒素ガスを吹き込んで脱気し、電子レンジ反応器中、１５０℃で１時間加熱した。得られる溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製して、６−｛［（１Ｒ）−１，２−ジメチルプロピル］アミノ｝−９−フルオロ−４−（３−チエニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．６３（ｄｄ，１Ｈ）、８．４０（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｍ，１Ｈ）、７．５７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４６（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，３Ｈ）、０．９３（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ３ＯＳ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８２．１；実測値３８２．１。
【０３３６】
下記表５に掲載した化合物は、実施例１６０での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図３に従い調製した。
【０３３７】
【表５−１】
2010521459.tif 000093
【０３３８】
【表５−２】
2010521459.tif 000094
実施例１６８
【０３３９】
【化６６】
2010521459.tif 000095
【０３４０】
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（１ｍＬ）及び炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ、２．０Ｍ）中の９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化リチウム（１９．７ｍｇ、０．４６４ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール−５−イルホウ酸（１７ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、及びパラジウム・テトラキストリフェニルホスフィン（２７ｍｇ）を加えた。混合物に窒素ガスを吹き込んで脱気し、マイクロ波にて１３０℃で１時間加熱した。得られる黒色溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣにより精製し、６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−９−（１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．３（ｓ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｓ，１Ｈ）、７．５０（ｄ，１Ｈ）、６．９５（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、５．３４（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，１Ｈ）、１．１９（ｄ，３Ｈ）、１．１１（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１９Ｆ３Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４０２．２；実測値４０２．１。
【０３４１】
下記表６に掲載した化合物は、実施例１６８での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図４に従い調製した。
【０３４２】
【表６−１】
2010521459.tif 000096
【０３４３】
【表６−２】
2010521459.tif 000097
【０３４４】
【表６−３】
2010521459.tif 000098
【０３４５】
【表６−４】
2010521459.tif 000099
【０３４６】
【表６−５】
2010521459.tif 000100
実施例１９４
【０３４７】
【化６７】
2010521459.tif 000101
【０３４８】
９−ブロモ−４−ニトロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＦＡ（１０．６００ｍＬ）中の９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３９７ｍｇ、１．０６１ｍｍｏｌ）に、硝酸（０．２７１ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次いで、反応液を４０℃に加熱し、１．５時間攪拌した。次いで、反応液をジクロロメタン（１５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３に注意深く注ぎ、クエンチした。層を分離し、水相をさらに７５ｍＬ部のジクロロメタンで抽出した。次いで、併合した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＴＨＦ／ヘキサン負荷によるシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、精製し、橙色固体として標題化合物を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１２．１１（ｓ，１Ｈ）、９．９８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．４４（ｓ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８５（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９４（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１９．１；実測値４１９．０。
実施例１９５
【０３４９】
【化６８】
2010521459.tif 000102
【０３５０】
４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
酢酸（７．５ｍＬ）中の６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２２１ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＩＳ（３３６ｍｇ、１．４９１ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌した後、炭酸水素ナトリウム水を加え、次いで、チオ硫酸ナトリウム五水和物水（５％）を加えた。水性混合物をジクロロメタンで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを橙色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１１．５８（ｄ，１Ｈ）、１１．００（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｓ，１Ｈ）、８．４７（ｄ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｄ，１Ｈ）、４．９３（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｄ，３Ｈ）、０．９９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１９ＩＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４２３．１；実測値４２３．０。
【０３５１】
下記表７に掲載した化合物は、実施例１９５での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図８に従い調製した。
【０３５２】
【表７−１】
2010521459.tif 000103
【０３５３】
【表７−２】
2010521459.tif 000104
【０３５４】
【表７−３】
2010521459.tif 000105
実施例２１１
【０３５５】
【化６９】
2010521459.tif 000106
【０３５６】
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（４−（ジメチルアミノ）ベンジル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
酢酸（５％／ＴＨＦ）中の９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（４０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）の溶液に、４−（ジメチルアミノ）ベンズアルデヒド（１３ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、一夜振盪した。水素化シアノホウ素（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウム（２１１ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、一夜振盪放置した。反応混合物を濾過し、ＴＨＦ（２ｍＬ）で洗い、減圧乾燥した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２６Ｈ２７ＢｒＩＮ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，６３４．０４；実測値６３４．１。
【０３５７】
下記表８に掲載した化合物は、実施例２１１での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図９に従い調製した。
【０３５８】
【表８】
2010521459.tif 000107
実施例２１６
【０３５９】
【化７０】
2010521459.tif 000108
【０３６０】
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（エチル）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、プロピオン酸（０．０３７ｍＬ、０．５０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３８．１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．１４０ｍＬ、１．００２ｍｍｏｌ）を加えた。一夜振盪した後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗い、減圧乾燥した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＩＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，５５５．９８；実測値５５６．１。
【０３６１】
下記表９に掲載した化合物は、実施例２１６での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図９に従い調製した。
【０３６２】
【表９】
2010521459.tif 000109
実施例２２１
【０３６３】
【化７１】
2010521459.tif 000110
【０３６４】
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メタンスルホニル）ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１．２ｍＬ）／ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中の９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化メタンスルホニル（７．４１ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）及びピリジン（０．１４０ｍＬ、１．００１ｍｍｏｌ）を加えた。一夜振盪した後、反応混合物を濾過し、ＤＭＦ（２ｍＬ）で洗い、減圧乾燥した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＩＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，５７８．９３；実測値５７８．９。
【０３６５】
下記表１０に掲載した化合物は、実施例２２１を調製するのに使用したと同様の手法に従って、反応工程図９に従い調製した。
【０３６６】
【表１０】
2010521459.tif 000111
実施例２２５
【０３６７】
【化７２】
2010521459.tif 000112
【０３６８】
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（プロピルアミノ）ピペリジン−３−イルカルボニル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（０．２ｍＬ）／ＤＭＦ（１．２ｍＬ）中の９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸プロピル（５．１２ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）を加えた。一夜振盪した後、反応混合物を減圧乾燥した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＩＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，５８６．０１；実測値５８５．９。
【０３６９】
下記表１１に掲載した化合物は、実施例２２５での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図９に従い調製した。
【０３７０】
【表１１】
2010521459.tif 000113
実施例２２９
【０３７１】
【化７３】
2010521459.tif 000114
【０３７２】
９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｓ）−１−（メチル）ピペリジン−３−イルカルボキシレート］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
０℃に冷却した水（０．３０ｍＬ）中の９−ブロモ−４−ヨード−６−｛［（３Ｒ）−１−ピペリジン−３−イル］アミノ｝−ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）の溶液に、固形の重炭酸ナトリウム（４３．８ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加えた。クロロギ酸メチル（７．７６μＬ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、室温に戻した。一夜振盪した後、反応混合物を濾過し、アセトニトリル（１ｍＬ）で洗い、減圧乾燥した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＩＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，５５８．９６；実測値５５８．９。
【０３７３】
下記表１２に掲載した化合物は、実施例２２９での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図８に従い調製した。
【０３７４】
【表１２】
2010521459.tif 000115
実施例２３３
【０３７５】
【化７４】
2010521459.tif 000116
【０３７６】
９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボニトリル
２−ドラムバイアル中、９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、シアン化亜鉛（７．０４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１１．５５ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を混合し、次いでこれに窒素を流し、窒素気流下に保持した。次いで、ＤＭＦ（５００μｌ）を加え、反応液を９０℃に加熱し、３時間攪拌した。次いで、反応液をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＢｒＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋３９９．１；実測値３９９．０。
実施例２３４
【０３７７】
【化７５】
2010521459.tif 000117
【０３７８】
９−ブロモ−４−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
２−ドラムバイアル中、９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、メタンスルホン酸ナトリウム（１３．２７ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）、ＤＬ−プロリン（２．３０２ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．９０４ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）及びＮａＯＨ（０．８００ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を混合し、次いでこれに窒素を流し、窒素気流下に保持した。次いで、ＤＭＳＯ（５００μｌ）を加え、反応液を９０℃に加熱し、７２時間攪拌した。次いで、反応液をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋４５２．１；実測値４５２．０。
実施例２３５
【０３７９】
【化７６】
2010521459.tif 000118
【０３８０】
９−ブロモ−４−ニトロ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
２−ドラムバイアル中、９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４．５８ｍｇ、５．００μｍｏｌ）、及びｔ−ブチルホスフィンＨＢＦ４塩（２．９０ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）を混合し、次いでこれに窒素を流した。次いで、ジオキサン（１０００μｌ）を加え、さらにジシクロヘキシルメチルアミン（２４．３８μｌ、０．１１５ｍｍｏｌ）及びブチルビニルエーテル（１９．５０μｌ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液の液面下に窒素を５分間吹き込んで脱気した。反応液を次いで６０℃で、窒素下、２４時間加熱した。次いで、反応液を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、０．１Ｎ−ＨＣｌ及び食塩水で洗った。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１１．８５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１０．０７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５１（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８０（ｍ，２Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，４．０Ｈｚ）、４．６６（ｍ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，３Ｈ）、１．２０（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、０．９５（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２３ＢｒＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４１８．１；実測値４１８．０。
実施例２３６
【０３８１】
【化７７】
2010521459.tif 000119
【０３８２】
９−ブロモ−４−［シクロプロピル（ヒドロキシ）メチル］−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）をＴＨＦに溶解し、−３０℃に冷却した。塩化フェニルマグネシウム（２Ｍ／ＴＨＦ）（１０５μｌ、０．２１０ｍｍｏｌ）を滴下し、次いで３０分間攪拌し、冷却浴を除いて室温に戻し、さらに３０分間攪拌した。次いで、塩化イソプロピルマグネシウム（２Ｍ／エーテル）（６０．０μｌ、０．１２０ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間攪拌した。次いで、シクロプロパンカルボキサアルデヒド（２９．９μｌ、０．４００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３０分間攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチした。次いで、反応液を食塩水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、有機抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。次いで、残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標題化合物を、約１：１のジアステレオマー混合物からなる淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ２７ＢｒＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４４４．１；実測値４４４．１。
実施例２３７
【０３８３】
【化７８】
2010521459.tif 000120
【０３８４】
９−ブロモ−４−ブトキシカルボニル  メチル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
４０ｍＬバイアル中の９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）、塩化パラジウム（ＩＩ）（０．３５５ｍｇ、１．９９９μｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（１．１５７ｍｇ、１．９９９μｍｏｌ）、トリエチルアミン（１８．１１μｌ、０．１３０ｍｍｏｌ）及び１−ブタノール（１０００μｌ）を混合し、５分間窒素を吹き込んだ。バイアルのキャップを取り、ステンレス製圧力容器内部のガスを、３回の３０ｐｓｉの加圧、及び加圧緩和により、一酸化炭素負荷した。次いで、ＣＯの圧力を１００ｐｓｉに調整し、５時間、１００℃に加熱した。次いで、反応液を室温に冷やし、次いで、酢酸エチル中に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３と食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１１．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．０４（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、８．５０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、７．８３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．７８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）、７．６８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ）、４．８１（ｍ，１Ｈ）、４．２２（ｍ，２Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋  ４７６．１；実測値４７６．１。
実施例２３８
【０３８５】
ソノガシラカップリング反応のための方法Ｇ
【０３８６】
【化７９】
2010521459.tif 000121
【０３８７】
３−［９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド
ＤＭＦ（４９．３ｍｌ）中の９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−４−ヨードベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２．５ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、プロピオールアミド（５８３ｍｇ、８．４４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１６１ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１．５６９ｍｌ、１１．２６ｍｍｏｌ）、及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６５１ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコをアルゴンのブランケット下に置き、封鎖して、一夜攪拌放置した。翌日、反応液を１００ｍｌのＤＣＭで希釈した；溶液から生成物の沈殿が生じた。この沈殿を濾取し、５０ｍｌのＤＣＭで洗い、減圧乾燥して、生成物、３−［９−ブロモ−６−（エチルアミノ）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．００（ｓ，１Ｈ）、８．４０（ｔ，１Ｈ）、８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．７９−７．７６，（ｍ，３Ｈ）、７．４７（ｓ，１Ｈ）、３．６６（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｔ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１３ＢｒＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８５．０；実測値３８５．０。
実施例２３９
【０３８８】
ソノガシラカップリング反応のための方法Ｈ
【０３８９】
【化８０】
2010521459.tif 000122
【０３９０】
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
１０ドラムバイアル中、９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５．０３ｇ、１０．０６ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．２３０ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（アリル）Ｃｌダイマー（０．２２１ｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）及びトリ（２−フリル）ホスフィン（０．２８０ｇ、１．２０７ｍｍｏｌ）を混合し、次いでこれに窒素を流し、窒素気流下に保持した。次いで、ＭｅＣＮ（１０１ｍｌ）を加え、さらにジイソプロピルアミン（４．３０ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルアセチレン（２．５７ｍｌ、３０．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる溶液を次いで４５℃に加熱し、暗所で３０分間攪拌した。次いで、反応液を酢酸エチル（３５０ｍＬ）に注ぎ、飽和ＮａＨＣＯ３、水、食塩水で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、減圧濃縮した。得られる油をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４３８．１；実測値４３８．０。
【０３９１】
下記表１３に掲載した化合物は、上記の方法Ｇ及び方法Ｈと類似の手法に従って、反応工程図１４に従い調製した。
【０３９２】
【表１３−１】
2010521459.tif 000123
【０３９３】
【表１３−２】
2010521459.tif 000124
【０３９４】
【表１３−３】
2010521459.tif 000125
【０３９５】
【表１３−４】
2010521459.tif 000126
【０３９６】
【表１３−５】
2010521459.tif 000127
【０３９７】
【表１３−６】
2010521459.tif 000128
【０３９８】
【表１３−７】
2010521459.tif 000129
【０３９９】
【表１３−８】
2010521459.tif 000130
【０４００】
【表１３−９】
2010521459.tif 000131
【０４０１】
【表１３−１０】
2010521459.tif 000132
【０４０２】
【表１３−１１】
2010521459.tif 000133
【０４０３】
【表１３−１２】
2010521459.tif 000134
【０４０４】
【表１３−１３】
2010521459.tif 000135
【０４０５】
【表１３−１４】
2010521459.tif 000136
実施例３０３
【０４０６】
【化８１】
2010521459.tif 000137
【０４０７】
トランス−３−フルオロ−４−［９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
ＴＨＦ（８ｍＬ）中のトランス−９−フルオロ−６−［（３−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（７７０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下、ジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（４５８ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を液体として加え、その反応液を室温で一夜攪拌放置した。次いで、反応混合物は３：１のＣＨＣｌ３：２−プロパノールと飽和ＮａＨＣＯ３水を容れた分液漏斗に加えた。相分離し、有機層を水、次いで食塩水で洗い、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮してクロロホルムを除去して、２−プロパノール中の不均一混合物を生成させた。混合物を濾過し、沈殿を２−プロパノールですすいだ。次いで、生成物を高真空下に乾燥し、標題化合物、トランス−３−フルオロ−４−［（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）アミノ］ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを安定な２−プロパノール溶媒和物として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ２４Ｆ２Ｎ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，４３１．２；実測値４３１．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３０（ｄ，１Ｈ）、９．６０（ｄｄ，１Ｈ）、８．４３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，１Ｈ）、７．３５（ｔ，１Ｈ）、６．３６（ｄｄ，１Ｈ）、４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６７（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｂｒｏａｄ  ｓ，１Ｈ）、３．８２（ｄ，１Ｈ）、３．２１−２．９７（ｍ，２Ｈ）、２．０１（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．４０（Ｓ，９Ｈ）。
実施例３０４
【０４０８】
【化８２】
2010521459.tif 000138
【０４０９】
４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−６−［（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトランス−｛［４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝−３−フルオロピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下、ＨＣｌ（４．０Ｍ／１，４−ジオキサン）（２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で２日間攪拌放置した。次いで、反応混合物を、３：１のＣＨＣｌ３：２−プロパノールと飽和ＮａＨＣＯ３水を容れた分液漏斗に加えた。相分離し、有機層を水、次いで食塩水で洗い、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下に濃縮した。粗生成物混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により精製し、次いでメタノール中で破砕し、標題化合物、４−（シクロプロピルエチニル）−９−フルオロ−６−［（トランス−３−フルオロピペリジン−４−イル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，３９５．２；実測値３９５．１。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．５１（ｄ，１Ｈ）、９．５７（ｄｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．５７（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｄｔ，１Ｈ）、４．８０−４．６４（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｍ［ｕｎｄｅｒ  Ｈ２Ｏ］，１Ｈ）、２．９７（ｄ，１Ｈ）、２．５５（ｔ，２Ｈ）、２．１２（ｍ，１Ｈ）、１．５６（ｍ，１Ｈ）、１．５０（ｍ，１Ｈ）、１．１５（ｍ，１Ｈ）、０．８９（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）。
実施例３０５
【０４１０】
【化８３】
2010521459.tif 000139
【０４１１】
４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（３Ｓ）−３−｛［４−（シクロプロピルエチニル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１００ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２０００μｌ、２６．０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１０分間攪拌した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水（飽和）を加えてクエンチした。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、４−（シクロプロピルエチニル）−６−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イルアミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１０．９７（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、４．４２（ｍ，１Ｈ）、３．０３（ｍ，２Ｈ）、２．７４（ｍ，１Ｈ）、２．１６（ｔ，２Ｈ）、１．６６（ｍ，２Ｈ）、０．８４（ｍ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２１Ｈ２２Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３６０．２；実測値３６０．１。
実施例３０６
【０４１２】
【化８４】
2010521459.tif 000140
【０４１３】
４−（シクロプロピルエチニル）−９−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
４−（シクロプロピルエチニル）−９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（７５０ｍｇ、１．７１１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２７９ｍｇ、０．３４２ｍｍｏｌ）をバイアルに容れ、これにＤＭＦ（１．７１Ｅ＋０４μｌ）及び炭酸ナトリウム水（２Ｍ）（１７１１μｌ、３．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液にアルゴンを１０分間流した（液面下に吹き込む）。反応混合物を電子レンジ中１３０℃で４５分間加熱した。次いで、混合物を室温に冷やし、ＤＭＳＯ（〜１７ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターで濾過した（フィルターはＤＭＳＯですすいだ）。この溶液をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製した。フラクションを併合し、ＮａＨＣＯ３（飽和）で中和し、ジクロロメタン（２×３００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を水（２００ｍＬ）、食塩水（２００ｍＬ）で洗い、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、１ｇのＭＰ−ＴＭＴ  Ｐｄ捕捉樹脂と共に１０分間かき混ぜ、濾過し、減圧下に乾燥して、標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１３．１０（ｓ，１Ｈ）、１１．２８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、１０．０２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１．５Ｈｚ）、８．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｓ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．５，１．５Ｈｚ）、７．４９（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．５Ｈｚ）、７．４５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、４．８７（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）１．２１（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．８８（ｍ，２Ｈ）、０．７２（ｍ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２６Ｈ２８Ｎ５Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４２６．２；実測値４２６．２。
【０４１４】
下記表１４に掲載した化合物は、実施例３０６での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図１５に従い調製した。
【０４１５】
【表１４−１】
2010521459.tif 000141
【０４１６】
【表１４−２】
2010521459.tif 000142
【０４１７】
【表１４−３】
2010521459.tif 000143
【０４１８】
【表１４−４】
2010521459.tif 000144
【０４１９】
【表１４−５】
2010521459.tif 000145
【０４２０】
【表１４−６】
2010521459.tif 000146
【０４２１】
【表１４−７】
2010521459.tif 000147
【０４２２】
【表１４−８】
2010521459.tif 000148
【０４２３】
【表１４−９】
2010521459.tif 000149
【０４２４】
【表１４−１０】
2010521459.tif 000150
実施例３５４
【０４２５】
【化８５】
2010521459.tif 000151
【０４２６】
工程１：４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１０４ｍｇ、０．２３７ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（９２ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ）及び二塩化１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン複合体（３８．７ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）からなる混合物に、ＤＭＦ（２．４ｍＬ）を加え、この混合物をアルゴン気流下に５分間攪拌した。炭酸ナトリウム（２Ｎ）（０．２３７ｍＬ、０．４７４ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらにアルゴンで脱気した。次いで、反応液をマイクロ波照射により３５分間１３０℃に加熱し、次いで、希ＮａＨＣＯ３水溶液に滴下してクエンチした。粗生成物の混合物を濾過し、０．５〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物、４−（シクロプロピルエチニル）−６−｛［（１Ｒ）−１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３６０．２；実測値３６０．２。１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．３３（ｄ，１Ｈ）、９．８０（ｄ，１Ｈ）、８．５１（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．２１（ｄ，３Ｈ）、０．９８（ｓ，９Ｈ）、０．８７（ｍ，２Ｈ）、０．７０（ｍ，２Ｈ）。
実施例３５５
【０４２７】
【化８６】
2010521459.tif 000152
【０４２８】
９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボキサミド
９−ブロモ−４−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（１６．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）、Ｍｏ（ＣＯ）６（５２．８ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）、ｔ−ブチルホスフィンＨＢＦ４塩（５．８０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及びトランス−ジ−ｍｕ−アセテートビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（９．３８ｍｇ、１０．００μｍｏｌ）をマイクロ波バイアルに加え、窒素を流した。ジオキサン（２０００μｌ）を加え、さらにヒューニッヒ塩基（３４．９μｌ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、液面下にＮ２を１０分間吹き込んで脱気した。次いで、反応フラスコを封鎖し、１００℃に２時間加熱した。次いで、粗反応混合物をＤＭＳＯで希釈し、アセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製して、標題化合物を白色固体として、またＮ’−アセチル−９−ブロモ−１−オキソ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル］アミノ］−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−カルボヒドラジドを白色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１１．８８（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝６．０Ｈｚ）、１０．１４（ｄ，ＩＨ，Ｊ＝２．０Ｈｚ）、１０．０３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝４．０Ｈｚ）、８．５６（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９．０Ｈｚ）、８．２０（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．８５（ｍ，３Ｈ）、４．２１（ｍ，１Ｈ）、１．２２（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ）、０．９６（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２２ＢｒＮ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，４１７．１；実測値４１７．０。
【０４２９】
下記表１５に掲載した化合物は、実施例３５５での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図１６に従い調製した。
【０４３０】
【表１５−１】
2010521459.tif 000153
【０４３１】
【表１５−２】
2010521459.tif 000154
実施例３６１
【０４３２】
【化８７】
2010521459.tif 000155
【０４３３】
６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン・９−オキシド
ＣＨ２Ｃｌ２（８ｍＬ）中の６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの０℃の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（６０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ、７７％ｍａｘ）を加え、２時間攪拌した。この溶液に１０％チオ硫酸ナトリウム及び飽和重炭酸ナトリウムを加え、３０分間攪拌した。層分離し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。残渣を逆相ＨＰＬＣ（１００％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ）により精製し、６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン・９−オキシドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．３５（ｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、５．３９（ｍ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，１Ｈ）、１．１４（ｄ，３Ｈ）、１．０６（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１６Ｆ３Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３５３．１；実測値３５３．１。
実施例３６２
【０４３４】
【化８８】
2010521459.tif 000156
【０４３５】
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン・９−オキシド
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン・９−オキシドは、６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン・９−オキシドと同じ手法で合成した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１３．２；実測値３１３．１。
実施例３６３
【０４３６】
【化８９】
2010521459.tif 000157
【０４３７】
Ｎ−（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）ピペリジン−１−スルホンアミド
ジオキサン（３ｍＬ）中の１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（３０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（１２８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ピペリジン−１−スルホンアミド（１８．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、キサントホス、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（５．１４ｍｇ、５．６２μｍｏｌ）を加えた。この溶液を、５分間Ｎ２を吹き込むことにより脱気し、一夜８０℃に加熱し、ＥｔＯＡｃ及びＨ２Ｏで処理した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ローターリーエバポレーターにより濃縮して、油状残渣を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２５％ＭｅＯＨ）により、Ｎ−（１−クロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。この中間体を６Ｎ−ＨＣｌ（２ｍＬ）とＴＨＦ（２ｍＬ）に取り込み、２時間、８５℃に加熱した。反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣ（１００％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ）により精製して、Ｎ−（９−フルオロ−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）ピペリジン−１−スルホンアミドを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ４Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３７７．１；実測値３７７．１。
実施例３６４
【０４３８】
【化９０】
2010521459.tif 000158
【０４３９】
９−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＴＨＦ（２ｍＬ）及び２．０Ｍ−Ｎａ２ＣＯ３（５００μＬ）中の１，６−ジクロロ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（２０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）の溶液に、［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１Ｈ−インドール−３−イル］ホウ酸（２３．５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を、５分間Ｎ２を吹き込むことにより脱気し、電子レンジ反応器中、１時間、１５０℃に加熱した。反応溶液をＥｔＯＡｃと水で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、ローターリーエバポレーターにより濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＣＨ２Ｃｌ２〜２５％ＭｅＯＨ）により精製して、９−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ１３ＦＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３３０．１；実測値３３０．１。
実施例３６５
【０４４０】
【化９１】
2010521459.tif 000159
【０４４１】
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
６−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンは、例えば、９−フルオロ−６−（１Ｈ−インドール−３−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンと同じ手法により調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ１６ＦＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３７１．１；実測値３７１．１。
実施例３６６
【０４４２】
【化９２】
2010521459.tif 000160
【０４４３】
Ｎ−（６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−イル）−２−モルホリン−４−イルアセトアミド
ジオキサン（１ｍＬ）中の９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸セシウム（８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、２−モルホリン−４−イルアセトアミド（１０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、キサントホス、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）、（８．３ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（６．６３ｍｇ、７．２４μｍｏｌ）を加えた。この溶液を、５分間Ｎ２ガスを吹き込むことにより脱気し、２時間、１００℃に加熱した。溶液を濾過し、逆相クロマトグラフィー（１００％Ｈ２Ｏ〜１００％ＭｅＣＮ）により精製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２３Ｈ２７Ｆ３Ｎ５Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，４７８．２；実測値４７８．１。
【０４４４】
下記表１６に掲載した化合物は、実施例３６６での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図１７に従い調製した。
【０４４５】
【表１６】
2010521459.tif 000161
実施例３６９
【０４４６】
【化９３】
2010521459.tif 000162
【０４４７】
９−ブロモ−３−メチル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０４４８】
工程１：２−クロロ−６−メチルピリジン・１−オキシド
【０４４９】
【化９４】
2010521459.tif 000163
【０４５０】
ＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチルピリジン（６０．０ｇ、０．４７ｍｏｌ）の溶液に、ｍ−ＣＰＢＡ（１２２ｇ、０．７００ｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で８時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウムを加えてクエンチし、重炭酸ナトリウム溶液によりｐＨ＝７．５に調整した。有機層を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を蒸発させて、２−クロロ−６−メチルピリジン・１−オキシドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３７（ｄｄ，Ｊ１＝８．１Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１８（ｄｄ，Ｊ１＝７．８Ｈｚ，Ｊ２＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋，１４４；実測値１４４。
【０４５１】
工程２：２−クロロ−６−メチル−４−ニトロピリジン・１−オキシド
【０４５２】
【化９５】
2010521459.tif 000164
【０４５３】
２−クロロ−６−メチルピリジン・１−オキシド（６０ｇ、０．４２ｍｏｌ）を９８％硫酸（６０ｍＬ）に０℃で溶かし、次いで、ＨＮＯ３（５０ｍＬ）とＨ２ＳＯ４（５０ｍＬ）の溶液を同温度で滴下した。滴下終了後、反応液を９０℃で３時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、ＮａＨＣＯ３で中和し、次いで酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して２−クロロ−６−メチル−４−ニトロピリジン・１−オキシドを得た；これをさらに精製することなく使用した。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２７（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．０７（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ６Ｈ６ＣｌＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋，１８９；実測値１８９。
【０４５４】
工程３：２−クロロ−６−メチルピリジン−４−アミン
【０４５５】
【化９６】
2010521459.tif 000165
【０４５６】
ＥｔＯＨとＨ２Ｏの中の２−クロロ−６−メチル−４−ニトロピリジン・１−オキシドの溶液を、鉄粉（４６ｇ、０．８３ｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（４４ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を３時間、９０℃で攪拌した。室温に冷やした後、反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して２−クロロ−６−メチルピリジン−４−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．３６（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、２．３４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ６Ｈ７ＣｌＮ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，１４３；実測値１４３。
【０４５７】
工程４：２−ブトキシ−６−メチルピリジン−４−アミン
【０４５８】
【化９７】
2010521459.tif 000166
【０４５９】
２−クロロ−６−メチルピリジン−４−アミン（３６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（２４ｇ、１ｍｏｌ）を１−ブタノール（４００ｍＬ）に溶かした。反応液を１０時間加熱還流し、次いで室温に冷やした。反応混合物を水（３００ｍＬ）で希釈し、次いで、酢酸エチル（３×５００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して２−ブトキシ−６−メチルピリジン−４−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ６．０５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝０．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３０（ｓ，３Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ１０Ｈ１６Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，１８１；実測値１８１。
【０４６０】
工程５：２−ブトキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−４−アミン
【０４６１】
【化９８】
2010521459.tif 000167
【０４６２】
２−ブトキシ−６−メチルピリジン−４−アミン（３１ｇ、０．１７ｍｏｌ）をＴＨＦ（５００ｍＬ）に溶かし、次いで、Ｎ−ヨードコハク酸イミド（３２ｇ、０．１４ｍｏｌ）を−７８℃で分割して加えた。反応混合物を同温度で２分間攪拌した。反応液に水を加えてクエンチし、得られる混合物を酢酸エチル（２×６００ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５００ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物はシリカゲルカラムクロマトグラフィー（石油エーテル）により精製して、２−ブトキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−４−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ６．１０（ｓ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．２８４（ｓ，１Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．５０（ｍ，２Ｈ）、０．９８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ１０Ｈ１５ＩＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３０７；実測値３０７。
【０４６３】
工程６：４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【０４６４】
【化９９】
2010521459.tif 000168
【０４６５】
４−ブロモ安息香酸（２００ｇ、１ｍｏｌ）と塩化チオニル（３００ｍＬ）との混合物を３時間還流した。この混合物を減圧濃縮し、過剰の塩化チオニルを除去し、次いでトルエンと共沸した（３×）。粗残渣をＣＨ２Ｃｌ２（２Ｌ）に溶かし、氷水浴で冷やした。得られる溶液に、トリエチルアミン（３３０ｍＬ、２．３８ｍｏｌ）とジイソプロピルアミン（１６８ｍＬ、１．１９ｍｏｌ）の混合物を１時間かけて滴下した。この溶液を一夜攪拌放置し、次いで１Ｎ−ＨＣｌで、さらに食塩水で洗った。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを得た。
ＬＲＭＳ計算値（Ｃ１３Ｈ１８ＢｒＮＯ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２８４；実測値２８４。
【０４６６】
工程７：｛５−ブロモ−２−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ホウ酸
【０４６７】
【化１００】
2010521459.tif 000169
【０４６８】
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（１．０ｇ、３５ｍｍｏｌ）及びホウ酸トリイソプロピル（０．７９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素気流下、新たに調製したＬＤＡ／ＴＨＦ溶液（４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を２０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を一夜攪拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×３０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（２０ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して｛５−ブロモ−２−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ホウ酸を得た；これをさらに精製することなく使用した。
【０４６９】
工程８：２−（４−アミノ−２−ブトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
【０４７０】
【化１０１】
2010521459.tif 000170
【０４７１】
ジオキサン（１０ｍＬ）中の｛５−ブロモ−２−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］フェニル｝ホウ酸（０．２６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、２−ブトキシ−３−ヨード−６−メチルピリジン−４−アミン（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．７８ｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４０ｍｇ）を窒素気流下に加えた。反応混合物を還流下に３時間攪拌し、次いで、水（１０ｍＬ）で希釈した。得られる混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。併合した抽出液を食塩水（１０ｍＬ）で洗い、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。カラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）を使用して精製し、２−（４−アミノ−２−ブトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１２（ｓ，１Ｈ）、４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．４７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９（ｍ，２Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．９９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ２３Ｈ３２ＢｒＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，４６２；実測値４６２。
【０４７２】
工程９：９−ブロモ−１−ブトキシ−３−メチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン
【０４７３】
【化１０２】
2010521459.tif 000171
【０４７４】
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中の２−（４−アミノ−２−ブトキシ−６−メチルピリジン−３−イル）−４−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＭＤＳ／ＴＨＦ溶液（０．４０ｍＬ、０．２０ｍｍｏｌ）を室温で１時間かけて滴下した。得られる混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗固形物を得た。粗生成物をジエチルエーテル（５ｍＬ）中で破砕し、濾取して９−ブロモ−１−ブトキシ−３−メチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．１３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４７（ｄｄ，Ｊ１＝８．４Ｈｚ，Ｊ２＝１．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．２７（ｓ，３Ｈ）、１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ計算値（Ｃ１７Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３６１；実測値３６２。
【０４７５】
工程１０：９−ブロモ−１，６−ジクロロ−３−メチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
【０４７６】
【化１０３】
2010521459.tif 000172
【０４７７】
無水ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の９−ブロモ−１−ブトキシ−３−メチル−５Ｈ−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−オン（０．２０ｇ、０．５５ｍＭｏｌ）の溶液に、新たに蒸留したＰＯＣｌ３（０．５ｍＬ、５．５ｍＭｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を封管中、１２０℃で１６時間加熱した。沈殿を濾取し、得られる固形物をＣＨＣｌ３（８ｍＬ）に溶かし、０℃に冷却して、溶液が僅かにアルカリ性となるまでＥｔ３Ｎを加えた。次いで、この溶液を冷水（３×５ｍＬ）と食塩水（１×１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮して９−ブロモ−１，６−ジクロロ−３−メチルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０２（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，１Ｈ）、７．９８−７．９５（ｄｄ，１Ｈ）、７．７４（ｓ，１Ｈ）、２．７４（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ１３Ｈ７ＢｒＣｌ２Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋，３４３．０；実測値３４３．０。
【０４７８】
工程１１：９−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミン
【０４７９】
【化１０４】
2010521459.tif 000173
【０４８０】
無水ジオキサン（４ｍＬ）中の９−ブロモ−１，６−ジクロロ−３−メチル−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン（０．１２ｇ、０．３５ｍＭｏｌ）の溶液に、無水Ｅｔ３Ｎ（０．０７ｍＬ、０．５３ｍＭｏｌ）を加え、次いで２−アミノメチルピリジン（０．０３８ｇ、０．３５ｍＭｏｌ）を加えた。得られる反応混合物を封管中、１２０℃で５時間加熱した。反応混合物を濃縮して粗固形物とし、これをＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に再溶解した。ＥｔＯＡｃ層を水（２×５ｍＬ）、食塩水（１×１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾液を濃縮し、得られる残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、９−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−アミンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ９．８８（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｂｓ，１Ｈ）、７．９７（ｄ，１Ｈ）、７．８３−７．８０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７５（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｂｓ，１Ｈ）、７．４３（ｓ，１Ｈ）、７．４１（ｓ，１Ｈ）、７．２７（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｄ，２Ｈ）、２．６２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ１９Ｈ１４ＢｒＣｌＮ４［Ｍ＋Ｈ］＋，４１５．０；実測値４１５．１。
【０４８１】
工程１２：９−ブロモ−３−メチル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
酢酸（１ｍＬ）中の９−ブロモ−１−クロロ−３−メチル−ベンゾ［ｃ］［１，６］ナフチリジン−６−イル）−ピリジン−２−イルメチルアミン（０．０５ｇ、０．１２ｍＭｏｌ）の溶液に、水（０．２０ｍＬ）及びＮａＯＡｃ（０．０１５ｇ、０．１８ｍＭｏｌ）を加えた。得られる混合物を２．５時間、１２０℃に加熱した。次いで、反応混合物を０℃に冷却し、次いで、１０％ＮａＨＣＯ３溶液の滴下により弱アルカリ性とした。得られる溶液をＥｔＯＡｃ（４×６ｍＬ）で洗った。併合したＥｔＯＡｃ層を食塩水（１×１０ｍＬ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濃縮した。粗残渣をアセトニトリル／水（０．１％ギ酸調整剤含有）勾配による分取逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−ブロモ−３−メチル−６−［（ピリジン−２−イルメチル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ）、１０．０８（ｄ，１Ｈ）、８．９５（ｂｔ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．８６（ｔ，１Ｈ）、７．７９−７．７７（ｄｄ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、６．１５（ｓ，１Ｈ）、４．９３（ｄ，２Ｈ）、２．２０（ｓ．３Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ１９Ｈ１５ＢｒＮ４Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３９７．０；実測値３９７．１。
実施例３７０
【０４８２】
【化１０５】
2010521459.tif 000174
【０４８３】
６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−９−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ）中の９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、シュレンク管中、アルゴン下に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ）及びＢＩＮＡＰ（１０ｍｇ）を加えた。この管にトリメチルシリルアセチレン（１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物をアルゴン気流下に６０〜７０℃で２０時間攪拌した。室温に冷却した後、混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗固形物を得た；これを分取用ＴＬＣで精製して、６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−９−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．０８（ｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｓ，１Ｈ）、６．５９（ｓ，１Ｈ）、３．１１（ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）、０．２９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋，３９２；実測値３９２。
実施例３７１
【０４８４】
【化１０６】
2010521459.tif 000175
【０４８５】
９−エチニル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）中の６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］−９−［（トリメチルシリル）エチニル］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（６．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を加えた。得られる混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して９−エチニル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．３１（ｓ，１Ｈ）、６．６２（ｓ，１Ｈ）、３．２３（ｓ，１Ｈ）、１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３２０；実測値３２０。
実施例３７２
【０４８６】
【化１０７】
2010521459.tif 000176
【０４８７】
９−（フェニルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
Ｅｔ３Ｎ（３．０ｍＬ）中の９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）の溶液に、フェニルアセチレン（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ）及びＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（１０ｍｇ）を加えた。この混合物をＮ２気流下、１２時間、還流攪拌した。室温冷却後、混合物を水（５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗残渣を得た；これを分取用ＴＬＣで精製して、９−（フェニルエチニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＭｅＯＨ）：δ１０．０３（ｓ，１Ｈ）、８．２６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｍ，１Ｈ）、６．６２（ｍ，４Ｈ）、３．３０（ｓ，１Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．０３（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３９６；実測値３９６。
実施例３７３
【０４８８】
【化１０８】
2010521459.tif 000177
【０４８９】
９−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
封管中、９−エチニル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、アルゴン気流下、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）とアジドトリメチルシラン（２７０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を封管中１００℃で８時間攪拌した。得られる溶液を水（５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５ｍＬ）で抽出した。併合した有機層を食塩水（５ｍＬ）で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、分取用ＴＬＣで精製して、９−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｍ，１Ｈ）、１．２８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０４（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ２０Ｈ２２Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，３６３；実測値３６３。
実施例３７４
【０４９０】
【化１０９】
2010521459.tif 000178
【０４９１】
９−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
封管中、９−エチニル−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ／ＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、アルゴン気流下、ＣｕＩ（５．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）とＢｎ−Ｎ３（３１０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１００℃で８時間攪拌し、次いで、得られる溶液を濾過し、逆相ＨＰＬＣで精製して、９−（１−ベンジル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ１０．３０（ｓ，１Ｈ）、８．６４（ｍ，２Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，２Ｈ）、４．４６（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．０９（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ  計算値Ｃ２７Ｈ２８Ｎ６Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋，４５３；実測値４５４。
実施例３７５
【０４９２】
【化１１０】
2010521459.tif 000179
【０４９３】
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
工程１：２−（９−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９４】
【化１１１】
2010521459.tif 000180
【０４９５】
トルエン（５０ｍｌ）中の９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（５ｇ、１５．２４ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却した。ＮａＨＭＤＳ溶液（１Ｍ／ＴＨＦ、３．３５ｇ、１８．２９ｍｍｏｌ）を滴下し、反応混合物を室温に戻した。５時間後、反応液を、飽和塩化アンモニウム水（５０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（９−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２０ＢｒＣｌＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，４３７．０；実測値４３７．０。
【０４９６】
工程２：９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（３０ｍｌ）中の２−（９−ブロモ−１−クロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−２−メチルプロパン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．３２ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。この溶液を１２時間攪拌し、次いで、濃縮して粗製油を得た。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加え、得られる固形物を吸引濾取し、９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加え、生成物の第二収量を吸引濾取した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１０．２８（ｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄｄ，１Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、４．０５（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．３６（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１７．０；実測値３１７．０。
【０４９７】
下記表１７の化合物（他に注記しない限り、遊離塩基として単離）は、実施例３７５の調製について記載したのと同様の手法に従って、反応工程図２０に従い調製した。出発原料のｔｅｒｔ−ブチルエステルが市販品として入手し得ない場合、以下の二方法の一方をその合成に使用した。
【０４９８】
方法Ａ：テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０４９９】
【化１１２】
2010521459.tif 000181
【０５００】
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸（１０ｇ、７７ｍｍｏｌ）及びＥＤＣ（１７．６８ｇ、９２ｍｍｏｌ）をフラスコに容れ、ＤＣＭ（２００ｍｌ）を加えた。得られる懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（１６ｍｌ、１１５ｍｍｏｌ）、ｔＢｕＯＨ（１６．１ｍｌ、１６９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（９．３９ｇ、７７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４０℃で１８時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００Ｍｌ）で希釈し、１Ｎ−ＮａＯＨ（１×１００Ｍｌ）で洗い、さらに１Ｍクエン酸溶液（１×１００Ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮してテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ３．９０（ｄｔ，２Ｈ）、３．３７（ｄｔ，２Ｈ）、２．３８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．７７−１．６７（ｍ，４Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。
【０５０１】
方法Ｂ：２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０５０２】
【化１１３】
2010521459.tif 000182
【０５０３】
ＤＣＭ（１０Ｍｌ）中の２−メチルブタン酸（１．０２９Ｍｌ、８．２９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２０ｗｔ％／ＴＨＦ）（４．６６Ｍｌ、８．２９ｍｍｏｌ）を０℃で滴下した。得られた懸濁液を室温に戻し、１．５時間攪拌した。反応混合物をＤＣＭ（１０Ｍｌ）で希釈し、ＭＰ−トリスアミン樹脂（登録商標）（３．８６ｇ、３．２２ｍＭｏｌ／ｇ；アルゴノート・テクノロジー・インク）を加え、得られた懸濁液を室温で１．５時間攪拌した。樹脂を吸引濾過で除去し、得られた濾液を１Ｎ−ＮａＯＨ（１×２０Ｍｌ）で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過、濃縮して２−メチルブタン酸ｔｅｒｔ−ブチルを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ２．２４（ｓｅｘｔｅｔ，１Ｈ）、１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．４４−１．３９（重複するｓ，ｍ，１０Ｈ）、１．０９（ｄ，３Ｈ）、０．９０（ｔ，３Ｈ）。
【０５０４】
【表１７−１】
2010521459.tif 000183
【０５０５】
【表１７−２】
2010521459.tif 000184
【０５０６】
中間体１１
【０５０７】
【化１１４】
2010521459.tif 000185
【０５０８】
１−クロロ−６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン
ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の１，６−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）と塩化１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンニッケル（ＩＩ）（１．０５６ｍｇ、１．９９９μｍｏｌ）の溶液に、その混合物をメタノール−氷浴で−１０℃に冷却し、これに臭化イソプロピルマグネシウム（２２０μｌ、０．２２０ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下した。反応混合物−１０℃で３０分間攪拌した。次いで、混合物を室温に戻し、次いで３０分間攪拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水（飽和）を加えてクエンチし、水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮して、１−クロロ−６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジンを赤色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１３ＣｌＮ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，２５８．１；実測値２５８．０。
実施例３８４
【０５０９】
【化１１５】
2010521459.tif 000186
【０５１０】
６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの製造に使用した手法に従い、１−クロロ−６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジンを６−イソプロピルピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンに変換した。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２４０．１；実測値２４０．１。
【０５１１】
中間体１２
【０５１２】
【化１１６】
2010521459.tif 000187
【０５１３】
１−（１−クロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
トルエン（１４．０ｍＬ）中の｛［メチル（フェニル）アミノ］スルホニル｝酢酸メチル（１０２１ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ）及び１，６−ジクロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン（３５０ｍｇ、１．４００ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、ＬＨＭＤＳ（４．２０ｍＬ、４．２０ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を滴下した。反応液を室温に戻し、５時間攪拌した。次いで、反応混合物を５０℃に１時間加熱した。次いで、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。この反応混合物に、ＬＨＭＤＳ（１．４００ｍＬ、１．４００ｍｍｏｌ、１Ｍ／ＴＨＦ）を添加し、その反応液を室温で一夜攪拌した。この混合物を塩化アンモニア水（飽和）に注いだ。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液をフリットで濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンにより溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−クロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミドを褐色固体として得た。
ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ１６ＣｌＮ４Ｏ２Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３９９．１；実測値３９９．０。
実施例３８５
【０５１４】
【化１１７】
2010521459.tif 000188
【０５１５】
Ｎ−メチル−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド
酢酸（２７９０μｌ）と水（１１９６μｌ）中の１−（１−クロロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミド（４５ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水酸化ナトリウム水（１Ｍ）に加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。残渣をアセトニトリル／水＋０．０５％ＴＦＡで溶出する分取用逆相ＨＰＬＣ（Ｃ−１８）により精製し、Ｎ−メチル−１−（１−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）−Ｎ−フェニルメタンスルホンアミドを黄色固体として得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，Ｃ２Ｄ６ＳＯ）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ）、１１．１９（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７１（ｔ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，２Ｈ）、７．３８（ｔ，２Ｈ）、７．２９（ｔ，１Ｈ）、６．９５（ｄ，１Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＡＰＣＩ）計算値（Ｃ１４Ｈ１４Ｎ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８１．１；実測値３８１．０。
実施例３８６
【０５１６】
【化１１８】
2010521459.tif 000189
【０５１７】
６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２６ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１．７ｍｌ）、及び２Ｍ炭酸ナトリウム水（０．１６ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）をマイクロ波バイアル中で混合し、５分間アルゴンを流した。反応混合物を電子レンジ反応器中に１００℃で３０分間加熱した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ−６）δ１１．６９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１０．２０（ｄ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、８．３２（ｓ，１Ｈ）、７．９７（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５１（ｔ，１Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１９．１；実測値３１９．１。
【０５１８】
下記表１８に掲載した化合物は、実施例３８６での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図２２に従い調製した。
【０５１９】
【表１８】
2010521459.tif 000190
実施例３９０
【０５２０】
【化１１９】
2010521459.tif 000191
【０５２１】
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
実施例３９１
【０５２２】
【化１２０】
2010521459.tif 000192
【０５２３】
６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（６５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、４−トリフルオロボラトメチル−モルホリン  カリウム（８５ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ；Ｍｏｌａｎｄｅｒ，Ｇ．Ａ．；Ｓａｎｄｒｏｃｋ，Ｓ．Ｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，１５９７−１６００に従って調製）、２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，４’，６’−トリイソプロピル−１，１’−ビフェニル（２０ｍｇ、０．０４１ｍｍｏｌ）、ＰｄＯＡｃ２（４．６ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をバイアルに容れ、ＴＨＦ（２．０ｍｌ）及び水（０．２０ｍｌ）を加えた。反応液に５分間アルゴンを流した（液面下に吹き込む）。バイアルを封印し、反応混合物を８０℃で１８時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＡＣＮとＤＭＦで希釈し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを主たる生成物として、また６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを少ない方の生成物として得た。
【０５２４】
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルメチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ−６）δ１１．７１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．９５（ｓ，１Ｈ）、８．４２（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，１Ｈ）、４．０６（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．６９（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｂｒ  ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３３８．２；実測値３３８．１。
【０５２５】
６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン：
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ−６）δ１１．７６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．０４（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｄ，２Ｈ）、７．９１（ｔ，１Ｈ）、７．７４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｄ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２３９．１；実測値２３９．１。
【０５２６】
下記表１９の化合物（遊離塩基）は、実施例３９０についての上記手法を用いて、反応工程図２３に従い調製した。
【０５２７】
【表１９】
2010521459.tif 000193
実施例３９３
【０５２８】
【化１２１】
2010521459.tif 000194
【０５２９】
６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、モリブデン・ヘキサカルボニル（０．０４２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、トランス−ジ−ｍｕ−アセタートビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（７．４ｍｇ、７．９μｍｏｌ）、及びトリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウム・ＨＢＦ４  塩（４．６ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）をバイアルに容れ、これにジオキサン（１．０ｍｌ）、ＤＢＵ（０．０９５ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．０２７ｍｌ、０．３２ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に５分間アルゴンを流した（液面下に吹き込む）。封印バイアル中、反応混合物を１００℃で１６時間攪拌した。反応混合物をＡＣＮ、ＭｅＯＨ、及びＤＭＳＯで希釈し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、６−イソプロピル−９−（モルホリン−４−イルカルボニル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ  Ｄ−６）δ１１．８６（ｄ，１Ｈ）、１０．０７（ｄ，１Ｈ）、８．５３（ｄ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、６．７８（ｄｄ，１Ｈ）、４．１０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．７０（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、３．５５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，３５２．２；実測値３５２．１。
【０５３０】
下記表２０に掲載した化合物は、実施例３９３での調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図２４に従い調製した。実施例３９６のものは、実施例３９５の調製において副産物として単離した。
【０５３１】
【表２０】
2010521459.tif 000195
【０５３２】
実施例３９６について：１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．８８（ｓ，１Ｈ）、１０．６０（ｓ，１Ｈ）、８．３４（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｔ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．５７（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，２Ｈ）、２．５４（ｄｄ，２Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７１−１．６２（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，６Ｈ）、１．４６（ｄ，６Ｈ）。
実施例３９７
【０５３３】
【化１２２】
2010521459.tif 000196
【０５３４】
６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド
工程１：６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボン酸
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、モリブデン・ヘキサカルボニル（１６６ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）、トランス−ジ−ｍｕ−アセタートビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（２９．６ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）、及びトリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウム・ＨＢＦ４  塩（１８．３ｍｇ、０．０６３０ｍｍｏｌ）をバイアルに容れ、これにジオキサン（２ｍｌ）、ＤＢＵ（０．３８ｍｌ、２．５２ｍｍｏｌ）及び水（０．１１４ｍｌ、６．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に５分間アルゴンを流し（液面下に吹き込む）、１００℃で１８時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＬｉＯＨ（４５．３ｍｇ）を加えた。水層を酢酸エチル（２５ｍＬ）で洗った。水層を１Ｍクエン酸（２．５ｍＬ）で酸性とし、生成する固形物を吸引濾取し、次いで高真空下、５０℃で２時間乾燥し、６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボン酸を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，２８３．１；実測値２８３．０。
【０５３５】
工程２：６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミド
ＤＭＦ（１．０ｍＬ）中の６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボン酸（７８ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（ＣＤＩ、６８ｍｇ、０４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。水酸化アンモニウム（０．１９ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）を加え、得られる混合物を１５分間攪拌した。反応混合物をＤＭＦで希釈し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボキサミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．８６（ｓ，１Ｈ）、１０．４６（ｓ，１Ｈ）、８．５０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、７．６１（ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｔ，１Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，２８２．１；実測値２８２．１。
実施例３９８
【０５３６】
【化１２３】
2010521459.tif 000197
【０５３７】
Ｎ’−アセチル−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボヒドラジド
９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、酢酸ヒドラジド（４７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、モリブデン・ヘキサカルボニル（８３ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、トランス−ジ−ｍｕ−アセタートビス［２−（ジ−ｏ−トリルホスフィノ）ベンジル］ジパラジウム（ＩＩ）（１５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、及びトリ−（ｔ−ブチル）ホスホニウム・ＨＢＦ４  塩（９．２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合し、これにジオキサン（２．０ｍｌ）、ＤＭＡ（１．０ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．２２ｍｌ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に１０分間アルゴンを流し（液面下に吹き込む）、次いで、封印したバイアル中、１００℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）で希釈し、濾過してＮ’−アセチル−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボヒドラジドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．８８（ｄ，１Ｈ）、１０．５３（ｓ，１Ｈ）、１０．４７（ｄ，１Ｈ）、９．９７（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．０６（ｄｄ，１Ｈ）、７．５７（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．９４（ｓ，３Ｈ）、１．３８（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１８Ｎ４Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．１；実測値３３９．１。
実施例３９９
【０５３８】
【化１２４】
2010521459.tif 000198
【０５３９】
６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５４０】
工程１：１−クロロ−６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
【０５４１】
【化１２５】
2010521459.tif 000199
【０５４２】
ＡＣＮ（１．０ｍＬ）中のＮ’−アセチル−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−９−カルボヒドラジド（３０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＰＯＣｌ３（１．０ｍｌ）を加えた。得られる懸濁液を封印バイアル中、３時間、１００℃で攪拌した。この溶液を追加のアセトニトリル（１０ｍＬ）で希釈し、冷却した６Ｎ−ＮａＯＨ（２０ｍＬ）に加えた。得られる混合物をＥｔＯＡｃ（１×２５ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗製の１−クロロ−６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを得、これをさらに精製することなくそのまま使用した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１５ＣｌＮ４Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３３９．１；実測値３３９．１。
【０５４３】
工程２：６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
ジクロロメタン（１．０ｍｌ）中の１−クロロ−６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を濃縮して溶媒の殆どを除去し（溶解性を促進する一部のＴＦＡを残す）、ＤＭＦで希釈し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、６−イソプロピル−９−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９３（ｄ，１Ｈ）、１０．７０（ｓ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、８．２９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｔ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、２．６６（ｓ，３Ｈ）、１．３９（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１６Ｎ４Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３２１．１；実測値３２１．１。
【０５４４】
以下の表２０の事例は、上記実施例３９９同様に調製した：
【０５４５】
【表２１】
2010521459.tif 000200
実施例４０１
【０５４６】
【化１２６】
2010521459.tif 000201
【０５４７】
３−（９−ブロモ−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル）プロパ−２−インアミド
【０５４８】
工程１：９−ブロモ−４−ヨード−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５４９】
【化１２７】
2010521459.tif 000202
【０５５０】
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）中の９−ブロモ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（８１ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ＮＩＳ（８６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物を、溶液となるまでＥｔＯＡｃで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水及び１Ｎ−ＮａＯＨの混合物で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９−ブロモ−４−ヨード−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＩＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４４２．９；実測値４４２．８。
【０５５１】
工程２：３−（９−ブロモ−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル）プロパ−２−インアミド
９−ブロモ−４−ヨード−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、プロピン酸アミド（２６ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（９．０ｍｇ、０．０４７ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）をバイアルに容れ、ＤＭＦ（１．５ｍｌ）及びＴＥＡ（０．１３ｍｌ、０．９５ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に１０分間アルゴンを流し（液面下に吹き込む）、次いで、室温で１５時間攪拌した。この反応混合物をＤＭＦで希釈し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、３−（９−ブロモ−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル）プロパ−２−インアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２１（ｄ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，１Ｈ）、７．９１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｓ，１Ｈ）、４．０７（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１４ＢｒＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８４．０；実測値３８４．０。
実施例４０２
【０５５２】
【化１２８】
2010521459.tif 000203
【０５５３】
３−［６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミド
３−（９−ブロモ−６−イソプロピル−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル）プロパ−２−インアミド（５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ２Ｃｌ２付加体（２４ｍｇ、０．０３０ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、ＤＭＦ（１．８ｍｌ）及び炭酸ナトリウム水（２Ｍ）（０．１５ｍｌ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に１０分間アルゴンを流し（液面下に吹き込む）、次いで、電子レンジ反応器中、１００℃で３０分間加熱した。混合物を冷却し、ＤＭＦで希釈し、濾過して塩を除去した。この溶液をアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製し、３−［６−イソプロピル−９−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−オキソ−１，２−ジヒドロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−４−イル］プロパ−２−インアミドを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．１５（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．１５（ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，１Ｈ）、８．３４（ｓ，１Ｈ）、８．０１−７．９８（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，３Ｈ）、７．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、７．５６（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、４．０８（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２２Ｈ１９Ｎ５Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３８６．２；実測値３８６．１。
実施例４０３
【０５５４】
【化１２９】
2010521459.tif 000204
【０５５５】
９−ブロモ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
出発原料の９−ブロモ−４−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンは、実施例４０３の合成に必要とされる９−ブロモ−４−ヨード−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの調製と同様に調製した。
【０５５６】
９−ブロモ−４−ヨード−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、ジ−ｍｕ−クロロビス［（イータ−アリル）パラジウム（ＩＩ）］（２．３ｍｇ、６．２μｍｏｌ）、ヨウ化銅（２．４ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及びトリ（２−フリル）ホスフィン（２．９ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）をバイアルに入れ、アセトニトリル（１．０ｍＬ）、ジイソプロピルアミン（４４μＬ、０．７１ｍｍｏｌ）及び２−エチニルピリジン（３２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液を４５℃に加熱し、４時間攪拌した。反応混合物を４ｍＬのＤＭＦと１００μＬのＴＦＡで希釈し、次いで、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより直接精製して、９−ブロモ−４−（ピリジン−３−イルエチニル）−６−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１２．３８（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．２８（ｓ，１Ｈ）、８．７５（ｓ，１Ｈ）、８．５６（ｄ，１Ｈ）、８．５４（ｄ，１Ｈ）、８．０９（ｓ，１Ｈ）、７．９３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｔ，２Ｈ）、７．４９（ｄｄ，１Ｈ）、４．０２（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｔ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，２Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ２４Ｈ１８ＢｒＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，４６０．１；実測値４６０．０。
【０５５７】
下記表２１の実施例のものは、実施例４０１〜４０２の調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図２５に従い調製した。
【０５５８】
【表２２】
2010521459.tif 000205
実施例４０６
【０５５９】
【化１３０】
2010521459.tif 000206
【０５６０】
９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５６１】
工程１：１−クロロ−９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
【０５６２】
【化１３１】
2010521459.tif 000207
【０５６３】
ＤＭＦ（３．０ｍＬ）中の１−クロロ−９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）及びイソプロピルアルコール（０．０６０ｍＬ、０．８２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、０℃でＮａＨ（３６ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を一度で添加した。冷却浴を除き、反応混合物を室温に戻した。１時間後、追加量のイソプロパノール（０．５当量、０．０３０ｍＬ）及びＮａＨ（１５ｍｇ）を加え、反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水を加えてクエンチした（ゆっくりとガス発生）。有機層を食塩水（３０ｍＬ）で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、１−クロロ−９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１２ＣｌＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２９１．１；実測値２９１．０。
【０５６４】
工程２：９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５６５】
１−クロロ−９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（１０７ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（８３．０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３１．３ｍｇ、０．０７４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３３．７ｍｇ、０．０３７０ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。１，４−ジオキサン（２．２ｍＬ）及び水（１．５ｍＬ）を加え、得られる懸濁液をアルゴンで１０分間脱気した。反応混合物を１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム水（４０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮して粗残渣とした。粗生成物をアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡを調整剤として含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−フルオロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ）、９．５５（ｄ，１Ｈ）、８．３３（ｄｄ，１Ｈ）、７．５３（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，２Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、５．６４（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．４３（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，２７３．１；実測値２７３．０。
【０５６６】
下記表２２の実施例のものは、実施例４０６の調製に使用したと同様の手法に従って、反応工程図２６に従い調製した。
【０５６７】
【表２３】
2010521459.tif 000208
実施例４１０
【０５６８】
【化１３２】
2010521459.tif 000209
【０５６９】
９−ヒドロキシ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５７０】
工程１：９−ブロモ−１−クロロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
【０５７１】
【化１３３】
2010521459.tif 000210
【０５７２】
９−ブロモ−１−クロロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンは９−ブロモ−１，６−ジクロロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンから出発して、実施例４０６と同様に調製した。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３５１．０；実測値３５０．９。
【０５７３】
工程２：９−ヒドロキシ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−ブロモ−１−クロロ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、水酸化カリウム（５１ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ−２’，４’，６’−トリ−ｉ−プロピル−１，１’−ビフェニル（３９ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４２ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。１，４−ジオキサン（１．４ｍＬ）及び水（０．９１ｍＬ）を加え、その混合物をアルゴンで１０分間脱気した。得られる懸濁液を１００℃で３０分間加熱した。反応液を室温に冷やし、次いで、飽和塩化アンモニウム水（４０ｍＬ）に加えた。水層を酢酸エチル（２×４０ｍＬ）で抽出した。併合した有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。粗残渣をアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡ調整剤含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−ヒドロキシ−６−イソプロポキシベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．５１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、１０．４１（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．２１（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄ，１Ｈ）、６．４８（ｄ，１Ｈ）、５．６０（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．４０（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，２７１．１；実測値２７１．０。
実施例４１１
【０５７４】
【化１３４】
2010521459.tif 000211
【０５７５】
９−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
工程１：９−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５７６】
【化１３５】
2010521459.tif 000212
【０５７７】
９−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンは、以下の文献に記載された手法を使用して、９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンから調製した。Ｋｌａｐａｒｓ，Ａ．；Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｓ．Ｌ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１４８４４−１４８４５。
【０５７８】
９−ブロモ−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１２０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、及びヨウ化ナトリウム（９３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。ブタン−１−オール（１．０ｍｌ）及びトランス−（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ビスメチル−１，２−シクロへキサンジアミン（９．９μｌ、０．０６２ｍｍｏｌ）を加え、得られる懸濁液に５分間アルゴンを流した（液面下に吹き込む）。反応混合物を１３０℃に加熱し、２２時間攪拌した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）と食塩水（４０ｍＬ）に分配した。有機層はさらなる食塩水（１×４０ｍＬ）で洗った。最初の水層を酢酸エチル（１×４０ｍＬ）で逆抽出した。併合した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配によるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固形ＳｉＯ２負荷）により精製して、９−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ２０ＩＮ３Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４２２．１；実測値４２２．０。
【０５７９】
工程２：９−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
９−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンは、以下の文献に記載された手法を使用して、９−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンから調製した。Ｚｈｕ，Ｗ．；Ｍａ，Ｄ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００５，７０，２６９６−２７００。
【０５８０】
９−ヨード−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５．９ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（７．１ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、水酸化ナトリウム（２．５ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、及びメタンスルホン酸ナトリウム塩（４１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。ＤＭＳＯ（２．０ｍｌ）を加え、得られる懸濁液に５分間アルゴンを流した（液面下に吹き込む）。反応混合物を９５℃で２４時間攪拌した。２ｍＬのＭｅＯＨ、次いで水１．５ｍＬを加えて、粗生成物を溶液から沈殿させた。固形物を吸引濾取し、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡを調整剤として含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−（メチルスルホニル）−６−［（１，２，２−トリメチルプロピル）アミノ］ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．３３（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、１０．４５（ｓ，１Ｈ）、８．７４（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｄｄ，１Ｈ）、７．５９（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｄ，１Ｈ）、６．３６（ｄ，１Ｈ）、４．７１（ｐｅｎｔｅｔ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，３Ｈ）、１．１７（ｄ，３Ｈ）、０．９３（ｓ，９Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ３Ｏ３Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３７４．１；実測値３７４．１。
実施例４１２
【０５８１】
【化１３６】
2010521459.tif 000213
【０５８２】
９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０５８３】
工程１：トリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル
【０５８４】
【化１３７】
2010521459.tif 000214
【０５８５】
ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６（５Ｈ）−オン（２．００ｇ、６．９９ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（９．９８ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（９．１０ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６５℃で３０分間攪拌した。反応液を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、及び飽和炭酸ナトリウム水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗残渣を得た；これをシリカゲルに吸着させた。固形の混合物をＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、約等モル量の未反応Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）を含むトリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イルを得た。この不純物のレベルは、要すれば、以下の手法を用いて低下させることができる。
【０５８６】
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の粗生成物の攪拌溶液に、１０グラムのＰＬ−ＯＨ（登録商標）ＭＰ−樹脂（１．９２ｍＭｏｌ／グラム負荷；バリアン・ポリマー・ラボから）を加えた。得られる懸濁液を室温で一夜攪拌した。吸引濾過により樹脂を除去し、得られる濾液を濃縮してトリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イルを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１７Ｈ１４Ｆ４Ｎ２Ｏ４Ｓ）［Ｍ＋Ｈ］＋，４１９．１；実測値４１９．０。
【０５８７】
工程２：１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
【０５８８】
【化１３８】
2010521459.tif 000215
【０５８９】
トリフルオロメタンスルホン酸１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル（１．００ｇ、２．３９ｍｍｏｌ）、三塩基性のリン酸カリウム（１．５２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０５４０ｇ、０．２３９ｍｍｏｌ）、及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．１３４ｇ、０．４７８ｍｍｏｌ）を加圧容器中で混合した。トルエン（２０ｍｌ）、水（６．６７ｍｌ）、及びイソプロペニルホウ酸ピナコールエステル（０．８９９ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）を加えた。得られる懸濁液に１０分間アルゴンを流した（液面下に吹き込む）。反応混合物を封印した加圧容器中、１００℃で２．５時間攪拌した。冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、塩化アンモニウム水で洗った。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗残渣を得た；これをシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１１．１；実測値３１１．１。
【０５９０】
工程３：９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
水（０．５ｍｌ）中の１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（３０ｍｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、硫酸（０．５ｍｌ）を加えた（発熱注意）。反応混合物を１００℃で１５時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）と水（３０ｍＬ）で希釈した。得られる２相系混合物にＮａＯＨ（０．８５ｇ、２１ｍｍｏｌ）を分割添加して、水層を塩基性とした。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮した。粗残渣を３ｍｌのＤＭＦ及び１００μＬのＴＦＡに溶かし、アセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡを調整剤として含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９２（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．７４（ｄｄ，１Ｈ）、８．４１（ｄｄ，１Ｈ）、７．６４−７．６０（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｄ，１Ｈ）、５．７０（ｓ，１Ｈ）、５．２２（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１１ＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２５５．１；実測値２５５．０。
実施例４１３
【０５９１】
【化１３９】
2010521459.tif 000216
【０５９２】
９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）
【０５９３】
工程１：１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン
【０５９４】
【化１４０】
2010521459.tif 000217
【０５９５】
１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及び５％Ｐｄ／炭素（タイプＡ４７０１２９−５（登録商標）；ジョンソン・マスィー）（５ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）をバイアル中で混合した。このバイアルに数分間窒素を流し、次いでＥｔＯＨ（１．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を水素下（風船圧）６時間攪拌した。反応混合物に窒素を流し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、次いでシリンジフィルターで濾過してＰｄ／Ｃを除去した。濾液を濃縮し、得られる残渣をシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１３．２；実測値３１３．１。
【０５９６】
工程２：９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、６Ｎ−ＨＣｌ（１．０ｍｌ）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷やした。黄色の沈殿を吸引濾取し（濾過ケーキはＴＨＦですすぐ）、９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．８９（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、９．７６（ｄｄ，１Ｈ）、８．５９（ｄｄ，１Ｈ）、７．６３（ｄｔ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．３３（ｂｒ  ｐｅａｋ，ＨＣＬ／Ｈ２Ｏ）、４．０９（ｓｅｐｔｅｔ，１Ｈ）、１．３７（ｄ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，２５７．１；実測値２５７．１。
実施例４１４
【０５９７】
【化１４１】
2010521459.tif 000218
【０５９８】
９−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＢｒ塩）
工程１：１−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタノン
【０５９９】
【化１４２】
2010521459.tif 000219
【０６００】
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）と水（０．２５ｍｌ）中の１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（１００ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、４−メチルモルホリン４−オキシド（ＮＭＯ）（３９．６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加え、次いで、四酸化オスミウム（４ｗｔ％水溶液５２５μＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌した。追加のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）と水（０．２５ｍｌ）を加え、さらに追加量のＮＭＯ（３９．６ｍｇ、０．３３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＥｔＯＡｃと水に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、１−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタノンを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３１３．１；実測値３１３．１。
【０６０１】
工程２：２−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−２−オール
【０６０２】
【化１４３】
2010521459.tif 000220
【０６０３】
テトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）中の１−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）エタノン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、臭化メチルマグネシウム（１．４Ｍ／トルエン／ＴＨＦ、７５：２５；０．２０２ｍｌ、０．２８３ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。冷却浴を除き、得られる懸濁液を室温に戻した。反応混合物を３０分間攪拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水（５ｍＬ）でクエンチした。水を加え、その混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗固形物を得、これをシリカゲルに吸着させ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−２−オールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３２９．２；実測値３２９．１。
【０６０４】
工程３：９−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＢｒ塩）
ＨＢｒ／酢酸（３３％重量）（１．０ｍｌ）中の２−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−２−オール（３０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）の懸濁液を室温で２２時間攪拌した。得られた溶液を濃縮して粗油とした；このものは放置すると固化した。アセトニトリル（５ｍｌ）を加え、次いで、酢酸をすべて除去しようとして濃縮乾固した。得られた固体をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中で破砕した。固形物を吸引濾取し、９−フルオロ−６−（１−ヒドロキシ−１−メチルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＢｒ塩）を得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９０（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．８０（ｄｄ，１Ｈ）、９．４０（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｄ，１Ｈ）、６．４６（ｂｒ  ｐｅａｋ，ＨＢｒ／Ｈ２Ｏ，ｐｏｓｓｉｂｌｙ  ＯＨ  ｐｅａｋ）、１．７１（ｓ，６Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，２７３．１；実測値２７３．０。
実施例４１５
【０６０５】
【化１４４】
2010521459.tif 000221
【０６０６】
６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）
工程１：２−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−１，２−ジオール
【０６０７】
【化１４５】
2010521459.tif 000222
【０６０８】
テトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）及び水（０．２５ｍｌ）中の１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、四酸化オスミウム溶液（４ｗｔ％／水；１０．２μＬ、０．４１ｍｇの四酸化オスミウム、１．６μｍｏｌ）を加えた。ＮＭＯ（０．２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１５時間攪拌した。追加の四酸化オスミウム溶液６０μＬを加え、室温でさらに２４時間攪拌を続けた。反応混合物に飽和硫酸ナトリウム水（４０ｍＬ）を加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過、濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルに吸着させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン勾配により溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製して、２−（１−ブトキシ−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−６−イル）プロパン−１，２−ジオールを得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，３４５．２；実測値３４５．１。
【０６０９】
工程２：６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）
９−フルオロ−６−イソプロピルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンの調製と同じ手法を用いて、６−（１，２−ジヒドロキシ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＣｌ塩）を提供した。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．９１（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．８０（ｄｄ，１Ｈ）、９．３６（ｄｄ，１Ｈ）、７．６１−７．５７（ｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇ  ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，１Ｈ）５．９１（ｂｒ  ｐｅａｋ，ＨＣｌ，Ｈ２Ｏ，ＯＨ’ｓ）、３．９１（ｄ，１Ｈ）、３．８３（ｄ，１Ｈ）、１．６７（ｓ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１３ＦＮ２Ｏ３）［Ｍ＋Ｈ］＋，２８９．１；実測値２８９．０。
実施例４１６
【０６１０】
【化１４６】
2010521459.tif 000223
【０６１１】
９−フルオロ−６−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
【０６１２】
工程１：６−（２−ブロモ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＢｒ塩）
【０６１３】
【化１４７】
2010521459.tif 000224
【０６１４】
ＨＢｒ／酢酸（３３％重量）（１．０ｍｌ）中の１−ブトキシ−９−フルオロ−６−イソプロペニルベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン（２６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１８時間攪拌した。反応混合物を濃縮して粗固形物とし、これをアセトニトリル（５ｍＬ）に取り込み、さらに酢酸を除去しようとして再度濃縮した。得られた固形物をＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）中で破砕し、次いで吸引濾取して６−（２−ブロモ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＢｒ塩）を得た。
ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＦＮ２Ｏ）［Ｍ＋Ｈ］＋，３３５．０；実測値３３５．０。
【０６１５】
工程２：９−フルオロ−６−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン
モルホリン（１．０ｍＬ）中の６−（２−ブロモ−１−メチルエチル）−９−フルオロベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オン（ＨＢｒ塩）（２５ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の懸濁液を１００℃で１時間攪拌した。室温まで冷やした後、アセトニトリルを加え、得られる溶液を濃縮して粗残渣とした。得られる粗残渣をアセトニトリル／水（０．０５％ＴＦＡを調整剤として含有）勾配で溶出する分取用逆相ＨＰＬＣにより精製して、９−フルオロ−６−（１−メチル−２−モルホリン−４−イルエチル）ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを得た。
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−Ｄ６）δ１１．８６（ｂｒ  ｄ，１Ｈ）、９．７６（ｄｄ，１Ｈ）、８．６３（ｄｄ，１Ｈ）、７．６２（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、７．５７（ｂｒ  ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，１Ｈ）、４．２０（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、２．８０（ｂｒ  ｄｄ，１Ｈ）、２．６５（ｂｒ  ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｂｒ  ｓ，４Ｈ）、１．３３（ｄ，３Ｈ）。ＬＲＭＳ（ＥＳＩ）計算値（Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ３Ｏ２）［Ｍ＋Ｈ］＋，３４２．２；実測値３４２．１。
【０６１６】
医薬組成物
本発明の具体的実施態様として、１００ｍｇの９−ブロモ−６−｛［（１Ｒ）−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）プロピル］アミノ｝ベンゾ［ｃ］−１，６−ナフチリジン−１（２Ｈ）−オンを十分な微粉末化した乳糖で製剤化して総量５８０ないし５９０ｍｇとし、サイズ０のハードゼラチンカプセルに充填した。
【０６１７】
バイオアッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイ
ＪＡＫ１酵素アッセイの場合、反応液（５０μＬ）は、５Ｘ  ＩＶＧＮバッファー（５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ−ＤＴＴ、２．０μＭペプチド基質、２５μＭ−ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ１酵素及び５％ＤＭＳＯ中の被験化合物を含有していた。反応液をＲＴで６０分間インキュベートし、５０μＬの２Ｘクエンチ検出バッファー（１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、４．７μＭユーロピウム−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）でクエンチした。ＲＴで１時間インキュベートし、ビクターＶ３セットで測定し、蛍光共鳴エネルギートランスファーを読み取った（標識１：ランス６１５、標識２：ランス６６５、両者：遅延＝５０ｕｓ、ウインドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）
ペプチド基質はアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）（ＤＭＳＯ中）である。
【０６１８】
ＪＡＫ２キナーゼ活性阻害アッセイ及びＩＣ５０の測定
キナーゼ活性は文献（Ｐａｒｋ  ｅｔ  ａｌ．Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２６９，９４−１０４（１９９９））記載の均一系時間分解チロシンキナーゼアッセイの改良版により測定した。
【０６１９】
ＪＡＫ２キナーゼを阻害する化合物の効力を決定する手順は、以下のステップから構成される：
１．９６穴プレート中、最終所望濃度の２０×で、１００％（ＤＭＳＯ）中、３倍段階希釈化合物／インヒビターの溶液を調製する；
２．マスター反応混合物として、６．６７ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１３３．３ｍＭ  ＮａＣｌ、６６．７ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、０．１３ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、２．６７ｍＭジチオスレイトール、０．２７組換えＪＡＫ２及び６６６．７ｎＭビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ａｈｘ−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＣＯＮＨ２）（配列番号：１）を含有する混合物を調製する；
３．黒色アッセイプレート中に、１ウエル当たり２．５μｌの化合物／インヒビター（又はＤＭＳＯ）及び３７．５μｌのマスター反応混合物を加える；１ウエル当たり、１０μｌの７５μＭ  ＭｇＡＴＰを加えてキナーゼ反応を開始させ、室温で８０分間、反応を進行させる；（当該反応の最終条件は以下のとおり：５０ｎＭ  ＪＡＫ２  ＪＨ１ドメイン（アップステート）、２．０μＭ基質、１５μＭ  ＭｇＡＴＰ、５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００ｍＭ  ＮａＣｌ、２ｍＭ  ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ、５０ｍＭトリス（ｐＨ７．４）及び５％ＤＭＳＯ）；
４．ストップ／検出バッファー５０μｌでキナーゼ反応を停止する；該バッファーは
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、０．１２６μｇ／ｍｌ  Ｅｕ−キレート標識抗ホスホチロシン抗体ＰＹ２０（カタログ番号  ＡＤ００６７、パーキンエルマー）及び４５μｇ／ｍｌ  ストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体（カタログ番号  ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する；及び
５．６０分後に、ビクター・リーダー（パーキンエルマー）にて、ＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読み取る。
【０６２０】
ＩＣ５０値は、化合物／インヒビター濃度とＨＴＲＦシグナルとの間で観察される関係を、４−パラメータ・ロジスティック方程式に当てはめることにより得た。
【０６２１】
本発明化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０値を有する組換え精製ＪＡＫ２キナーゼ活性の強力なインヒビターである。
【０６２２】
ＪＡＫ３酵素アッセイ
ＪＡＫ３酵素アッセイの場合、反応液（５０μＬ）は、５Ｘ  ＩＶＧＮバッファー（５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ−ＤＴＴ、２．０μＭペプチド基質、２５μＭ−ＭｇＡＴＰ、４００ｐＭ  ＪＡＫ３酵素及び５％ＤＭＳＯ中の被験化合物を含有していた。反応液をＲＴで６０分間インキュベートし、５０μＬの２Ｘクエンチ検出バッファー（１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、４．７μＭユーロピウム−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）でクエンチした。ＲＴで１時間インキュベートし、ビクターＶ３セットで測定し、蛍光共鳴エネルギートランスファーを読み取った（標識１：ランス６１５、標識２：ランス６６５、両者：遅延＝５０ｕｓ、ウインドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）
ペプチド基質はアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）（ＤＭＳＯ中）である。
【０６２３】
ＴＹＫ２酵素アッセイ
ＴＫＹ２酵素アッセイの場合、反応液（５０μＬ）は、５ＸＩＶＧＮバッファー（５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ−ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ−ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ−ＤＴＴ、２．０μＭペプチド基質、１５μＭ−ＭｇＡＴＰ、１２５ｐＭ酵素及び５％ＤＭＳＯ中の被験化合物を含有していた。反応液をＲＴで６０分間インキュベートし、５０μＬの２Ｘクエンチ検出バッファー（１０ｍＭ−ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００、４．７μＭユーロピウム−Ｐｙ２０及び２．１ｍｇ／ｍＬストレプトアビジン−ＡＰＣ）でクエンチした。ＲＴで１時間インキュベートし、ビクターＶ３セットで測定し、蛍光共鳴エネルギートランスファーを読み取った（標識１：ランス６１５、標識２：ランス６６５、両者：遅延＝５０ｕｓ、ウインドウタイム＝１００ｕｓ、サイクル＝１０００ｕｓ、フラッシュエネルギーレベル＝１０３）
ペプチド基質はアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）（ＤＭＳＯ中）である。
【０６２４】
ＪＡＫファミリータンパク質キナーゼ活性についてのアッセイ
材料：ストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体（ＳＡ・ＡＰＣ）及びユーロピウム−クリプテート（Ｅｕ・Ｋ）は、パッカード・インストルーメント・カンパニーから入手した。Ｅｕ・Ｋ接合ｐＹ２０は文献（Ｃｕｍｍｉｎｇｓ，Ｒ．Ｔ．；ＭｃＧｏｖｅｒｎ，Ｈ．Ｍ．；Ｚｈｅｎｇ，Ｓ．；Ｐａｒｋ，Ｙ．Ｗ．ａｎｄ  Ｈｅｒｍｅｓ，Ｊ．Ｄ；Ｕｓｅ  Ｏｆ  Ａ  Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｒｏｓｉｎｅ−Ａｎｔｉｂｏｄｙ  Ｐａｉｒ  Ａｓ  Ａ  Ｇｅｎｅｒａｌ  Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ  Ｍｅｔｈｏｄ  Ｉｎ  Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ  Ｔｉｍｅ  Ｒｅｓｏｌｖｅｄ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ−Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ  Ｔｏ  Ｈｕｍａｎ  Ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ  Ｖｉｒａｌ  Ｐｒｏｔｅａｓｅ（均一系時間分解蛍光における一般的検出法としてのホスホチロシン−抗体対の使用−ヒト免疫不全ウイルスプロテアーゼへの適用）．Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ  Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  １９９９，３３，７９−９３）記載のとおりに製造した。均一系時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）測定は、パッカードのディスカバリー・インストルーメントにより実施した。Ｔ−ＳＴＩＭカルチャーサプリメントは、コラボラティブ・バイオメディカル・リサーチから入手した。組換えマウスＩＬ２はファーミンゲン（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）又はＲ＆Ｄから入手した。
【０６２５】
ＪＡＫファミリーキナーゼ発現：Ｎ−末端“フラグ”親和性タグを有するＪＡＫ３、ＴＹＫ２及びＪＡＫ２キナーゼドメインは、標準的バキュロウイルス法によりＳｆ９細胞にて発現させた。ヒトＪＡＫ３遺伝子とヒトＴＹＫ２遺伝子は、アップデート（Ｕｐｄａｔｅ）（現在はミリポア・コーポレーションの一部）から購入し得る。ヒトＪＡＫ２キナーゼドメインは、ＭＯＬＴ４ｃＤＮＡライブラリー（クロンテック）からクローン化した。
【０６２６】
ＪＡＫファミリータンパク質キナーゼ活性についてのアッセイ：チロシンキナーゼ活性は、チロシンリン酸化ペプチドアミノヘキサノイルビオチン−ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥ−ＮＨ２（配列番号：１）（以後Ｓ）の検出により測定した；Ｓはホスホチロシン（ｐＹ２０）に対するユーロピウム標識抗体を用い、時間分解蛍光により検出した。ＪＡＫ３（ＪＨ１）触媒リン酸化反応は総反応容量３０μＬで実施した。化合物は５％ＤＭＳＯで実験し、酵素バッファー（ＥＢ）とプレインキュベートした。ＥＢはインビトロゲン５Ｘキナーゼバッファー（５０ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１ｍｇ／ｍｌ  ＢＳＡ）、２ｍＭ（最終）ＤＴＴ、２μＭ（最終）Ｓ、及び２５０ｐＭ（最終）ＪＡＫ３酵素を含有してなる。アッセイはＡＴＰ  Ｋｍ（５μＭ最終）で４０〜８０分間実施した。反応は室温で実施し、５０μｇ／ｍＬのＳＡ・ＡＰＣ接合体及び０．７５ｎＭのＥｕ／Ｋ接合ｐＹ２０を含有する等容量のクエンチバッファー（ＱＢ）（１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、２５ｍＭ−ＨＥＰＥＳ、０．１％トリトンＸ−１００）でクエンチした。この混合物を室温で少なくとも６０分間インキュベートし、最適化した蛍光リーダー上、Ｅｘ＝３２０ｎｍ及びＥｍ１＝６６５ｎｍ（ＳＡ−ＡＰＣ）及びＥｍ２＝６１５ｎＭ（Ｅｕ）で読み取った。データはＥｍ結果の比：（ＥＭ１÷ＥＭ２）×１０，０００に関して標準４Ｐフィットを用い、解析した。
【０６２７】
ＪＡＫ２  ３８４−ウエルＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａアルファスクリーンＴＭ  シュアーファイアーＴＭｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ：
原理：ＪＡＫ２が活性化され二量化すると、ＳＴＡＴ５をリン酸化し、それが核に位置転移して、標的遺伝子の転写を活性とする。アルファスクリーンＴＭ  シュアーファイアーＴＭｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ（Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ及びＴＧＲ  Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）は、ビオチニル化抗−ホスホ−ＳＴＡＴ５抗体（このものはストレプトアビジン被覆ドナービーズにより捕捉される）及び抗−総ＳＴＡＴ５抗体（プロテインＡ接合受容体ビーズにより捕捉される）の両方を使用する。ｉｒｆ１−ｂｌａ  ＨＥＬセルセンサーＴＭ細胞株は親株ＨＥＬ９２．１．７細胞（ＡＴＣＣ）をｐＬｅｎｔｉ−ｂｓｄ／ｉｒｆ１−ｂｌａセルセンサーＴＭベクターで形質導入することにより創出した。両方の抗体がＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されるホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質に結合した場合、供与体と受容体のビーズが密接に接近し（＜＝２００ｎｍ）、また化学反応のカスケードが始動して、大きく増幅されたシグナルを生じる。レーザー励起により、供与体ビーズの光増感剤は外気の酸素をより励起された一重項状態に変化させる。一重項状態酸素分子は受容体ビーズ中を横切って拡散し、化学発光体と反応し、さらに同じビーズに含まれる発蛍光団を活性化する。引き続き発蛍光団は５２０〜６２０ｎｍで光を放射する。放射光強度はＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞から放出されるホスホ−ＳＴＡＴ５タンパク質の量に正比例する。
【０６２８】
増殖培地：１０％透析ＦＢＳ（インビトロゲン）、１μｇ／ｍｌブラスチシジン、０．１ｍＭ  ＮＥＡＡ、１ｍＭピルビン酸ナトリウム及び１％ペン−ストレップを含有するＲＰＭＩ培地１６４０（インビトロゲン）。
【０６２９】
方法：第１日目、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａ細胞を５００，０００細胞／ｍｌの密度に分割する。組織培養フラスコ中、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で一夜インキュベートする。第２日目、細胞を収穫し、０．５％透析ＦＢＳ含有ＨＢＳＳ（インビトロゲン）で１回洗う。次に、３８４穴マイクロタイタープレート中、ＨＢＳＳ  ｗ／０．５％透析ＦＢＳ  ８μｌに、１００，０００細胞／ウエルの密度で細胞を播種する。これらの細胞プレートを一時的に３７℃、５％ＣＯ２インキュベーターに入れる。化合物プレートを調製するために、ＤＭＳＯに５００Ｘストック濃度に段階希釈した化合物を調製する。化合物プレートから段階希釈した化合物２μＬを、ＨＢＳＳ  ｗ／０．５％透析ＦＢＳ  １９８μＬ含有中間希釈プレートに移す。次に、中間的に希釈した化合物２μＬを、細胞プレートの各ウエルに移して、最終希釈１：５００の各試験化合物と対照を得る。細胞プレートを３７℃、５％ＣＯ２で１時間インキュベートする。キットから５Ｘ細胞溶解バッファー２．５μｌ／ウエルを細胞プレートに加える。プレートを５〜１０分間、緩やかにかき混ぜる。
【０６３０】
反応バッファー８００μＬ、受容体ビーズ２０μＬ、及び活性化バッファー２００μＬを一緒に加えて、検出試薬混合物Ａを作製する。検出混合物Ａ  １５μＬ／ウエルを細胞プレートに加え、プレートを１〜２分間緩やかにかき混ぜる。プレートを粘着性カバーでシールし、露光を避け、室温で２時間インキュベートする。希釈バッファー４００μＬと供与体ビーズ２０μＬとを加えることで検出混合物Ｂを作製する。混合物Ｂ  ６μＬ／ウエルを細胞プレートに加え、プレートを１〜２分間緩やかにかき混ぜる。プレートを粘着性カバーでシールし、露光を避け、室温で２時間インキュベートする。アルファスクリーン施行可能プレートリーダーでプレートを読み取る。
【０６３１】
本発明化合物は、ＨＥＬ  ｉｒｆ１−ｂｌａアルファスクリーンＴＭシュアーファイアーＴＭｐ−ＳＴＡＴ５アッセイ活性において、＜２５０ｎＭのＩＣ５０をもつｐＳＴＡＴ５の強力なインヒビターである。
【０６３２】
細胞増殖アッセイ：ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μＭ  β−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌデキストロース、０．０４ｍＭ必須アミノ酸、０．０２ｍＭ非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補足したＲＰＭＩ−１６４０中の６％Ｔ−ＳＴＩＭ培養サプリメント（ＩＬ２源）中に保持した。増殖アッセイに使用する前日、細胞を洗浄し、５×１０５／ｍｌの細胞濃度で、０．２％Ｔｓｔｉｍに再懸濁した。翌日、細胞を９６穴組織培養プレート（コースター）に、０．２〜１×１０５細胞／ウエルで塗布した。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組換えＩＬ２（ファーミンゲン）、試験化合物と共に、若しくはなしに、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（シグマ）及び１μＣｉ／ウエルの［３Ｈ］−チミジンを加えた。一夜培養後、グラスファイバー・フィルターマット（ワラック）及びトムテック細胞ハーベスターで細胞を収穫した。トリチウムの取り込みはトップカウント・シンチレーション・カウンター（パッカード）にて、液体シンチレーションカウンティングにより測定した。
【０６３３】
本発明化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０値を有する組換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力なインヒビターである。
インビトロＰＤＫ１キナーゼアッセイ
活性化組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）タグ標識ヒトＰＤＫ１を用い、本発明化合物がこのキナーゼの酵素活性を調節するか否かを判定した。
【０６３４】
全長ＰＤＫ１をエンコードするｃＤＮＡを、Ｎ−末端にフレーム中ミドルＴタグ（ＭＥＹＭＰＭＥ）を含むバキュロウイルス発現ベクターｐＢｌｕｅＢａｃ４．５（インビトロゲン）にサブクローンする。可溶性活性化組換え完全長ｍＴ（Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｐｈｅ）標識ヒトＰＤＫ１を、製造業者推奨のプロトコールに従って、バキュロウイルス感染Ｓｆ９昆虫細胞（ケンプ・バイオテクノロジーズ）中で発現させる。昆虫細胞溶解液からのＰＤＫ１キナーゼの免疫親和性精製は、プロテインＧ−ＥＥカラムに結合したミドルタグ標識抗体を用いて実施する。５０ｍＭトリスｐＨ７．４、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．５ｍＭ  Ｎａ３ＶＯ４、１ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＮａＦ、ピロリン酸・Ｎａ、Ｎａ−β−グリセロリン酸、１０％グリセロール、完全、１μＭミクロシステイン、及び５０μｇ／ｍｌ  ＥＹＭＰＭＥ  ペプチドを用いて溶出し、ＰＤＫ１タンパク質を含有するフラクションを、ＳＤＳ−ＰＡＧＥ及びウエスタンブロット分析に基づいてプールし、次いで、ＢＳＡを標準として、ＢＣＡタンパク質アッセイ（ピアース）により、タンパク質濃度を分析する。最終生成物を一部採って液体窒素中で素早く凍結して、−８０℃で保存する。得られるＰＤＫ１はＭＷ６４ｋＤａを有し、“デフォールトにより”リン酸化を受け、昆虫細胞からの活性化キナーゼとして精製する。
【０６３５】
ＰＤＫ１キナーゼを阻害する化合物の効力を決定する手順は、以下のステップから構成される：
１．３８４穴プレート中の最終所望濃度の２０×で、１００％ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中、３倍段階希釈化合物の溶液を調製する；
２．マスター反応混合物として、６２．５ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１２．５ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１３％Ｂｒｉｊ−３５、１．２５ｍＭ  ＥＧＴＡ、２．５ｍＭジチオスレイトール、１．２５ｎＭ組換えＰＤＫ１及び３７５ｎＭビオチニル化合成ペプチド基質（ビオチン−ＧＧＤＧＡＴＭＫＴＦＣＧＧＴＰＳＤＧＤＰＤＧＧＥＦＴＥＦ−ＣＯＯＨ）（配列番号：２）を含有する混合物を調製する；
３．黒色アッセイプレート中に、１ウエル当たり２．５μｌの化合物溶液（又はＤＭＳＯ）及び２２．５μｌのマスター反応混合物を加える。１０分間プレインキュベートする。１ウエル当たり、６μｌの０．２５ｍＭ  ＭｇＡＴＰを加えてキナーゼ反応を開始させる。室温で２５分間、反応を進行させる。当該反応の最終条件は以下のとおり：１ｎＭ  ＰＤＫ１、３００ｎＭペプチド基質、５μＭ  ＭｇＡＴＰ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、２ｍＭ  ＤＴＴ、５０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、０．０１％Ｂｒｉｊ−３５、１ｍＭ  ＥＧＴＡ及び５％ＤＭＳＯ；
４．ストップ／検出バッファー３０μｌでキナーゼ反応を停止する；該バッファーは
１０ｍＭ  ＥＤＴＡ、１×ランス検出バッファー（カタログ番号：ＣＲ９７−１００；パーキンエルマー）、１％スーパーブロッキング／ＴＢＳ（カタログ番号：３７５３５；ピアース）、５ｎＭホスホ−Ａｋｔ（Ｔ３０８）モノクローナル抗体（カタログ番号：４０５６；セル・シグナリング・テクノロジーズ）、５ｎＭランス標識Ｅｕ−抗ウサギＩｇＧ（カタログ番号：ＡＤ００８３；パーキンエルマー）及び１００ｎＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン接合体（カタログ番号：ＰＪ２５Ｓ、プロザイム）を含有する；
５．６０分後に、エンビジョン・リーダー（パーキンエルマー）にて、ＨＴＲＦモードでＨＴＲＦシグナルを読み取る；
６．ＩＣ５０値は、化合物濃度とＨＴＲＦシグナルとの間で観察される関係を、４−パラメータ・ロジスティック方程式に当てはめることにより決定する。
【０６３６】
実施例中の化合物１〜４１９は、上記のアッセイ法で試験した結果、ＩＣ５０≦５０μＭを有することが判明した。
【０６３７】
ＰＤＫ１阻害についての細胞生化学的アッセイ
目的：オデッセイ・ウエスタンブロット分析と、２種の直接ＰＤＫ１基質、ＲＳＫ（Ｓｅｒ２２１）とＡＫＴ（Ｔｈｒ３０８）に対するリン酸化特異的抗体、及び下流エフェクター分子Ｓ６ＲＰ（２３５／２３６）からなるカクテルを用いて、ＰＣ３細胞中のＰＩ３Ｋ経路に対するＰＤＫ１インヒビターの阻害効力を決定すること。
【０６３８】
細胞：１０％ＦＢＳ、１Ｘ  Ｌ−グルタミン、１Ｘ非必須アミノ酸、１Ｘピルビン酸Ｎａ及び１Ｘ  ＨＥＰＥＳを含むアールＭＥＭ中で増殖したＰＣ−３細胞。他の細胞が使用し得る。
【０６３９】
試薬：
一次抗体：
Ｐ＊Ａｋｔ３０８−細胞シグナル伝達、カタログ番号４０５６
Ｐ＊ＲＳＫＳ２２１−生物起源；カタログ番号４４  ９２４Ｇ
Ｐ＊Ｓ６ＲＰ２３５／２３６−細胞シグナル伝達、カタログ番号２２１１
Ｐ＊−ｐ４４／４２ＭＡＰキナーゼ（Ｔｈｒｅ２０２／Ｔｙｒ２０４）−細胞シグナル伝達、カタログ番号９１０１
総ｅＩＦ４Ｅ−細胞シグナル伝達、カタログ番号９７４２
二次抗体：
赤外（ＩＲ）−標識ヤギ抗マウスＩＲＤｙｅ６００（ＬＩ−ＣＯＲ  カタログ番号９２６−３２２２１）
赤外（ＩＲ）−標識ヤギ抗ウサギＩＲＤｙｅ８００ＣＷ（ＬＩ−ＣＯＲ  カタログ番号９２６−３２２１０）
対照化合物（経路インヒビター）
ラパマイシン−カルビオケム、５５３２１１
ＬＹ２９４００２−カルビオケム、４４０２０４
プロテアーゼインヒビター錠−ロシュ  １１８３６１４５００１
ページルーラープレステイン・プロテイン・レーダー−フェルメンタス、ＳＭ０６７１
ニトロセルロース・メンブレン
【０６４０】
バッファー／溶液
細胞溶解ストック（４℃に保存）
２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
１５％グリセロール
１％ＩＧＥＰＡＬ
完全細胞溶解バッファー
１．２５ｍＬの１Ｍβ−グリセロールリン酸
５ｍＬの０．５Ｍ  ＮａＦ
５ｍＬの０．１Ｍ  ＮａＰＰｉ
０．５ｍＬの１００ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム
１個のプロテアーゼインヒビター錠
細胞溶解ストックで５０ｍＬに充填し、１０ｍＬ分割量とし、凍結する。使用前、１分割量に１００μＬの２００ｍＭ  ＰＭＳＦを加える。
ＴＢＳ−トゥイーン
２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
０．０５％トゥイーン−２０
ＴＢＳ
２０ｍＭトリスＨＣｌ、ｐＨ７．５
１５０ｍＭ  ＮａＣｌ
ブロッキングバッファー
オデッセイブロッキングバッファー（ＬＩ−ＣＯＲ、カタログ番号９２７−４００００）
一次希釈剤
４％ＢＳＡフラクション５／ＰＢＳ
０．０２％トゥイーン−２０
０．５％アジ化ナトリウム
４×ＳＤＳサンプルバッファー
【０６４１】
サンプル・プロトコール
完全増殖培地中での化合物刺激２４時間前の種細胞
１．標準的組織培養手法を用い、Ｔ１５０フラスコ中、ＰＣ−３細胞を細胞が略集密（１．０×１０７）となるまで増殖させる。
２．増殖培地を除き、無菌のＰＢＳ（１×）で細胞を洗い、３ｍｌのトリプシンを用いて細胞をトリプシン処理し、置換する。
３．置換した細胞を３０ｍｌの培地で中和して、５０ｍｌ容の管に移す。
４．管を簡単にボルテックスして細胞懸濁液を再懸濁し、完全に混合する。
５．細胞を計数し、培地で希釈し、１ｍＬ当たりの濃度を１５０，０００細胞とする。
６．細胞懸濁液１ｍｌを１２穴プレートの各ウエルに、リピートピペッターにより分配し、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。
【０６４２】
化合物刺激
１．９６穴マスタープレートを用い、ＤＭＳＯ中、３倍希釈段階のＰＤＫ１インヒビターを作製する（７種の異なる化合物濃度及び化合物不含ＤＭＳＯ対照）。濃度はアッセイに使用する最終濃度の２００×とすべきである。
２．細胞を刺激するために、細胞を入れた各ウエルに５μＬの化合物／ＤＭＳＯを加え、３７℃、５％ＣＯ２で２４時間インキュベートする。
【０６４３】
細胞溶解
１．翌日、増殖培地を除き、冷ＰＢＳで洗い（１×）、ＰＢＳを完全に除いて、各ウエルに細胞溶解バッファー１００μＬを加える。
２．冷室中、シェーカー上、１０分間プレートを振盪する。
３．各ウエルから細胞溶解液を集め、氷上に載置した１．５ｍＬ容エッペンドルフ管に移す。
４．４℃、１３，０００ｒｐｍで５分間遠心する。
５．細胞溶解液９０μＬを、４×ＳＤＳ負荷バッファー３０μＬを入れた新たなエッペンドルフ管に移す。
６．管を７０℃に加熱したブロックに７分間置き、サンプルは−８０℃に保存する。
【０６４４】
ウエスタンブロット検出
１．１８穴１０％又は４〜２０％トリス−グリシン・バイオラッド・ゲル（７０Ｖ、一定４０分）上でサンプルを走行；１ウエル当たりサンプル３０μＬ及び前染色分子量マーカー２μＬを負荷する。１番目のウエルと９番目のウエルにラダーを負荷する。
２．ニトロセルロース上にバイオ−ラッドシステムを用いてブロットする（７０Ｖ、３５０ｍＡ、４０分）。
３．オデッセイ・ブロッキングバッファー中、室温で１時間、非特異的結合に対し、メンブレン（ｍｅｍｂｒｅｎｅ）をブロックする。
４．０．１％トゥイーン２０含有オデッセイ・ブロッキングバッファー中、一次抗体を希釈する（すなわち、それぞれ１：１０００に希釈することにより、３種の抗体（Ｐ＊ＡＫＴ、Ｐ＊Ｓ６ＲＰ及びＰ＊ＲＳＫ）のカクテルを作製）。冷室中、一夜振盪し、インキュベートする。
５．０．１％トゥイーン２０含有ＰＢＳ中、室温で４×５分間、メンブレンを洗う。
６．０．１％トゥイーン含有オデッセイ・ブロッキングバッファー中、蛍光標識二次抗体を希釈する（１：１０，０００）。
７．室温で６０〜９０分間、二次抗体でのブロットをインキュベートする。長時間の露光を避ける。
８．０．１％トゥイーン２０含有ＰＢＳ中、室温で４×５分間、メンブレンを洗う。光から保護する。
９．メンブレンをＰＢＳ中ですすぎ、残余のトゥイーン２０を除去する。このメンブレンはこの段階で走査可能となる。
【０６４５】
メンブレン走査
１．適切なチャンネルで走査し、走査終了するまでメンブレンを光から保護する。シグナルは、光から保護されている限り、数ヶ月安定である。メンブレンはＰＢＳバッファーに４℃で保存するか、又は乾燥して保存し得る。
２．オデッセイ・ソフトを用いてバンドを定量し、負荷対照（ｍａｂ）に標準化する。
細胞増殖アッセイ
ＣＴＬＬ−２細胞（ＡＴＣＣ）を、１０％ウシ胎児血清、１ｍＭピルビン酸ナトリウム、５０μＭβ−メルカプトエタノール、１．４ｍＭ  Ｌ−グルタミン、１０ｍＭ  ＨＥＰＥＳ、１ｍｇ／ｍｌデキストロース、０．０４ｍＭ必須アミノ酸、０．０２ｍＭ非必須アミノ酸、ペニシリン及びストレプトマイシン（Ｈ１０）を補足したＲＰＭＩ−１６４０中の６％Ｔ−ＳＴＩＭ培養サプリメント（ＩＬ２源）中に維持した。増殖アッセイに使用する前日、細胞を洗浄し、５×１０５／ｍｌの細胞濃度で、０．２％Ｔｓｔｉｍに再懸濁した。翌日、細胞を９６穴組織培養プレート（コースター）に、０．２〜１×１０５細胞／ウエルで塗布した。０．０５ｎｇ／ｍｌのマウス組換えＩＬ２（ファーミンゲン）、試験化合物と共に、若しくはなしに、又は２０ｎｇ／ｍｌのＰＭＡ（シグマ）及び１μＣｉ／ウエルの［３Ｈ］−チミジンを加えた。一夜培養後、グラスファイバー・フィルターマット（ワラック）及びトムテック細胞ハーベスターで細胞を収穫した。トリチウムの取り込みはトップカウント・シンチレーション・カウンター（パッカード）にて、液体シンチレーションカウンティングにより測定した。
本発明化合物は、約０．１ｎＭ〜２０μＭのＩＣ５０値を有する組換え精製ＪＡＫ３キナーゼ活性の強力なインヒビターである。
【０６４６】
ＰＣ３細胞増殖アッセイ
増殖培地：１０％ＦＢＳ及び１％ＨＥＰＥＳ含有Ｆ１２カイン（Ｋａｉｇｈｎ‘ｓ）（ギブコ＃２１１２７）
方法：
第１日：コースター黒色透明底３８４穴プレート（コーニング３７１２）中、ＰＣ−３細胞を３６μｌの増殖培地に１０００細胞／ウエルとして播種する。細胞プレートを３７℃で一夜インキュベートする。
第２日：
１．化合物プレートを完結する（低容量３８４穴丸底プレート、コーニング３６７２）；このプレートは第３列（Ｂ３−Ｏ３）及び第１３列（Ｂ１３−Ｏ１３）のウエルにおいて、１０ｍＭの入念に選択した化合物２０μｌを含む（細胞中の各化合物の最高最終濃度は５０μＭ）。
１．）第２列（Ｂ２−Ｈ２）及び第２３列（Ｉ２３−Ｏ２３）に７μｌのＤＭＳＯ（高対照、０％阻害、細胞中の最終濃度は０．５％である）を加える。
２．）第２列（Ｉ２−Ｏ２）及び第２３列（Ｂ２３−Ｈ２３）に２００μＭのスタウトスポリン（低対照、１００％阻害、細胞中の最終濃度は１μＭである）７μｌを加える。
３．）化合物プレートの最後の３つのウエルに３種の内部対照２０μｌを加える；内部対照は、ＰＤＫ１インヒビター、２００μＭスタウロスポリン（細胞中の最高最終濃度は１μＭである）、及び４００μＭタキソール（細胞中の最高最終濃度は２μＭである）である。
２．化合物プレートについて、ＤＭＳＯ中、半対数段階希釈液を作製する。
３．段階希釈化合物５μｌを、化合物プレートから増殖培地９５μｌを入れた中間希釈プレート（グライナー・バイオ−ワン７８１２８１）に移し、１：２０の中間希釈液を得る；次いで、中間的希釈化合物４μｌを重複細胞プレートに移して、各化合物及び対照の１：２００最終希釈液を得る。
１０ポイントの半対数段階希釈による細胞中の試験化合物の最終濃度段階は、５００００ｎＭ、１５０００ｎＭ、５０００ｎＭ、１５００ｎＭ、５００ｎＭ、１５０ｎＭ、５０ｎＭ、１５ｎＭ、５ｎＭ、及び１．５ｎＭである。
４．細胞プレートを３７℃で７２時間インキュベートする。
第５日：
７２時間の化合物の処理の後、細胞プレートについて、バイアライト・プラスキット（カンブレックスＬＴ０７−３２１）からのバイアライト増殖アッセイを実施する。
１．使用前、すべてのバイアライト試薬を室温とする。ＡＴＰモニター試薬プラス（ＡＭＲプラス）を備え付けのアッセイバッファーで再構築する。少なくとも１時間、室温で平衡化する。
２．７２時間化合物処理した細胞プレートをインキュベーターから取り出し、少なくとも５分間室温で平衡化する。
３．バイアライト細胞溶解試薬１０μｌを各ウエルに移す。プレートを室温で１０分間インキュベートする。
４．アッセイバッファー３０μｌを各ウエルに移す。プレートを室温で２分間インキュベートする。
５．パーキンエルマー・ビューラックスによりプレートを読み取る。
【０６４７】
本発明の多くの実施態様について説明してきたが、これらの基本的な例示は変更して、他の実施態様を提供することも可能であり、それらも本発明に包含される。従って、本発明の範囲は実施例によって示された具体的な実施態様によるよりも、むしろ添付の請求項により定義されるべきであることが認識されよう。
【配列表】
2010521459000001.app
【国際調査報告】
2010521459.tif 000226