(57)【要約】  本発明は、ＰＤＫ１の阻害剤である新規化合物を提供する。また、当該化合物を含む医薬組成物、およびがんのような増殖性疾患を当該化合物または組成物で処置する方法も提供する。2010514693.tif 000165
2010514693.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１】
2010514693.tif 000163
〔式中：
Ａｒはアリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはアミノであり；
Ｒ２はＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキルおよび置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニルまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−もしくは−ＳＯ２−で中断されたアルキルであり；
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである；
ただし：
ａ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であるとき、Ａ１はアリールまたは置換アリール以外であり；
ｂ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、Ａ１がＢｒ、置換フェニルまたは置換ピリジニルであるとき、Ａｒはフェニル、ピペラジニルもしくはヘテロシクリルアルキルオキシで置換されているフェニル、またはピリジニル以外であり；
ｃ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、Ａ１がヒドロキシまたはアルコキシであるとき、Ａｒは１個以上のアルキルまたはハロで置換されているフェニル以外であり；そして
ｄ）Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、ＬがＯであるとき、Ａ１はピリジニルまたは置換ピリジニル以外である〕
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２】
Ｌが共有結合である請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３】
Ｌがカルボニルである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項４】
Ｌが−ＮＨ−である、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項５】
Ｌがアミノカルボニルまたはカルボニルアミノである、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項６】
Ｌが−Ｏ−である、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項７】
Ａ１がアルキルである、請求項１−６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項８】
Ａ１がアルキニルである、請求項１−６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項９】
Ａ１がエチニル、プロピニル、フェニルエチニルまたはピリジルエチニルである、請求項８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１０】
Ａ１がアリールまたは置換アリールである、請求項１−６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１１】
Ａ１が置換フェニルである、請求項１−６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１２】
Ａ１がヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１−６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１３】
ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールがピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、置換ピリジル、置換ピラゾリル、置換チアゾリル、置換ピリミジル、置換ピリダジニル、置換オキサゾリルおよび置換イソオキサゾリルから成る群から選択される、請求項１２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１４】
Ａ１がヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである、請求項１−６のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１５】
ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルがピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、チオモルホリノ、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピロリジニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロチオフェニル、置換モルホリニルおよび置換チオモルホリノから成る群から選択される、請求項１４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１６】
Ａ１がハロである、請求項２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１７】
Ａ１がシアノである、請求項２の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１８】
Ｒ１がＨまたはハロである、請求項１−１７のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項１９】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨ、ハロおよびアルコキシから成る群から選択される、請求項１８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２０】
Ｒ２およびＲ３が独立してＨおよびメトキシから成る群から選択される、請求項１９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２１】
Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個がＨである、請求項２０の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２２】
Ｒ２とＲ３の両方がＨである、請求項１９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２３】
Ｒ２およびＲ３の一方がＨであり、Ｒ２およびＲ３の他方がアルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシまたは置換アリールアルキルオキシである、請求項１−１７のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２４】
Ａｒが置換アリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１−２３のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２５】
Ａｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項２４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２６】
Ａｒが独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロおよびシアノから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項２５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２７】
Ａｒが置換フェニルである、請求項２５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２８】
Ａｒが独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項２４の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項２９】
Ａｒが独立して、アミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロおよびシアノから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、ａｎｄアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい、
請求項２８の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３０】
Ａｒが置換ピリジル、置換ピラゾリル、置換チアゾリル、置換ピリミジル、置換ピリダジニル、置換オキサゾリルおよび置換イソオキサゾリルから成る群から選択される、請求項２９の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３１】
式Ｉの化合物が式ＩＩ−ＶＩＩ：
【化２】
2010514693.tif 000164
〔式中、ＲＰは独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから成る群から選択され；
ＲＡはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｈｅｔはヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
ｘは１、２、３、４または５である〕
の１個の化合物である、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３２】
置換フェニルが式ＩのＮＨとオルトで前記フェニルに結合していない１、２または３個の基で置換されている、請求項２７の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３３】
下記：
４−（６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−エチル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−シアノ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（８−メトキシ−６−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド；
４−（８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−イソプロピル−４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド；
４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキシレート；
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボン酸；
４−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
（４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）−アセトアミド；
４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−ヨードフェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；
４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
Ｎ−メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド；
４−（６−（４−イソプロピルピペラジン−１−カルボニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−イソプロピル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド；
４−（６−（ピロリジン−１−カルボニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド；
Ｎ−シクロプロピル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキサミド；
４−（６−（２−フルオロピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−ベンズアミドフェニル）−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）−キナゾリン−６−カルボキサミド；
４−（６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−キナゾリン−２−アミン；
４−（６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
６−エチニル−７−メトキシ−Ｎ−（４−（モルホリノスルホニル）フェニル）−キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
４−（８−メトキシ−６−（フェニルエチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（８−メトキシ−６−（ピリジン−３−イルエチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（７−メトキシ−６−（フェニルエチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
４−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）メタンスルホンアミド；
４−（８−メトキシ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（８−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（８−メトキシ−６−（ピリジン−２−イルエチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−（３−ヒドロキシ−３−メチルブタ−１−イニル）−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−（３−アミノ−３−メチルブタ−１−イニル）−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
４−（６−（１Ｈ−ピラゾール−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド；
６−エチニル−７−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−８−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン；
４−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
４−（６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
（４−（６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
２−（４−モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボニトリル；
６−ブロモ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
４−（６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド；
６−エチニル−８−メトキシ−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
（４−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−４−モルホリノフェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（８−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド；
４−（６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（５−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（８−メトキシ−６−（２−メトキシピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（８−メトキシ−６−（ピリミジン−５−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（４−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）−６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−アミン；
５−クロロ−６−エチニル−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
５−クロロ−６−エチニル−８−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
（４−（６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−２−クロロフェニル）（モルホリノ）−メタノン；
Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−アミン；
（２−クロロ−４−（７−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）−メタノン；
Ｎ，Ｎ’−（５−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド；
４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−シクロプロピルベンズアミド；
４−（５−クロロ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（８−メトキシ−６−（６−メトキシピラジン−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−（２−アミノ−４−メトキシピリミジン−５−イル）−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）−７−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
（４−（５−クロロ−６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
４−（５−クロロ−６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
５−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
（４−（５−クロロ−８−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）−（モルホリノ）−メタノン；
（４−（６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）−（モルホリノ）−メタノン；
４−（５−クロロ−８−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
（２−クロロ−４−（６−エチニル−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
５−クロロ−６−エチニル−Ｎ−（３−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（７−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
５−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−２−モルホリノベンズアミド；
５−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−２−モルホリノベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（ピロリジン−１−イルメチル）−５−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−（８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ，Ｎ’−（５−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−１，３−フェニレン）ジアセトアミド；
Ｎ−（６−クロロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（６−フルオロ−１Ｈ−インダゾール−４−イル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−５−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
７−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）−フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−（イソキサゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（アミノメチル）−５−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
６−エチニル−Ｎ−フェニルキナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−エチニル−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（７−メトキシ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）−イソブチルアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）メタン−スルホンアミド；
６−ブロモ−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−（プロプ−１−イニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド；
６−エチニル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
７−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−アミン；
３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル；
３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ベンゾニトリル；
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
６−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−ブロモ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（３−モルホリノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（３−モルホリノ−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（３−モルホリノ−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６−エチニル−Ｎ−（３−（３−フルオロピリジン−４−イル）−５−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６−エチニル−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−フェニル）−アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニル−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−フェニル）−メタンスルホンアミド；
３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）ベンズアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）アセトアミド；
メチル−３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニルカルバメート；
メチル−３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニルカルバメート；
Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５，６−ジ（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
８−メトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−５，６−ジ（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン；
（４−（８−メトキシ−５，６−ジ（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン；
４−（５，６−ジ（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
６−エチニル−７−メトキシ−Ｎ−（３−メトキシ−５−（５−メチル−１Ｈ−テトラゾール−１−イル）フェニル）キナゾリン−２−アミン；
６，７−ジメトキシ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−キナゾリン−２−アミン；
Ｎ−（３−（６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）−フェニル）アセトアミド；
Ｎ−（３−（７−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド；および
Ｎ−（３−（７−メトキシ−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）アセトアミド；
から成る群から選択される、請求項１の化合物、またはこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３４】
表２（図１）の化合物から選択される、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３５】
表３（図２）の化合物から選択される、請求項１の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体。
【請求項３６】
薬学的に許容される担体と、請求項１−３５のいずれかに記載の少なくとも１個の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を含む医薬組成物。
【請求項３７】
患者におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法であって、当該患者に治療上有効量の請求項１−３１のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与とすることを含む方法。
【請求項３８】
ＰＤＫ１を阻害する方法を含む、請求項３７の方法。
【請求項３９】
ＰＤＫ１変異体を阻害する方法を含む、請求項３７の方法。
【請求項４０】
ＰＤＫ１変異体がＰＤＫ１Ｔ３５４ＭまたはＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅである、請求項３７の方法。
【請求項４１】
患者における異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の請求項１−３５の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項４２】
異常な細胞増殖がＰＤＫ１によって介在される、請求項４１の方法。
【請求項４３】
疾患ががんである、請求項４１の方法。
【請求項４４】
がんが：肺がん、気管支がん、前立腺癌、乳癌、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、結直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、神経膠腫／グリア芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん；子宮体がん；子宮頸がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳のがん、口腔がんおよび咽頭がん、喉頭がん、小腸がん、非ホジキンリンパ腫、および繊毛性結腸腺腫から成る群から選択される、請求項４３の方法。
【請求項４５】
がんが前立腺がん、肺がん、結腸がんおよび乳がんから成る群から選択される、請求項４４の方法。
【請求項４６】
疾患が非がん増殖性障害である、請求項４１の方法。
【請求項４７】
疾患が神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、血管新生および内毒素性ショックから成る群から選択される、請求項４６の方法。
【請求項４８】
患者における腫瘍増殖を阻止する方法であって、当該患者に治療上有効量の請求項１−３１のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項４９】
腫瘍が上昇した受容体チロシンキナーゼ、Ｒａｓ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ、ＲＳＫ、ＰＫＣ、７０Ｓ６ＫまたはＳＧＫ活性によって特徴付けられる、請求項４８の方法。
【請求項５０】
患者におけるがんを処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の請求項１−３１のいずれかの化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法。
【請求項５１】
がんが上昇したＰＤＫ１の活性によって特徴付けられる、請求項５０の方法。
【請求項５２】
がんがＰＤＫ１変異体の活性によって特徴付けられる、請求項４９の方法。
【請求項５３】
ＰＤＫ１変異体がＰＤＫ１Ｔ３５４ＭまたはＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅである、請求項５２の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
発明の分野
本発明は一般に、３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ（ＰＤＫ１／ＰＤＰＫ１）の小分子阻害剤に関する。ある態様において、当該化合物は細胞増殖性疾患の処置における医薬として使用することができる。
【背景技術】
【０００２】
背景
ＰＤＫ１（３−ホスホイノシチド依存性キナーゼ１）は、ＡＧＣキナーゼスーパーファミリーに属するセリン／スレオニンキナーゼである。ＰＤＫ１は当初、ホスホイノシチド脂質（ＰＩＰ３）の存在下でのプロテインキナーゼＢ／ＡＫＴの活性化に関与する上流キナーゼとして同定された。ＰＤＫ１は、このキナーゼの活性化ループ内に位置する特定の残基（スレオニン３０８）をリン酸化してＡＫＴを活性化する。後の研究によって、ＰＤＫ１がｐ９０リボソームＳ６キナーゼ（ＲＳＫ）、プロテインキナーゼＣファミリーメンバー（ＰＫＣ）、ｐ７０リボソームＳ６キナーゼ（７０Ｓ６Ｋ）、ならびに血清およびグルココルチコイド誘導性プロテインキナーゼ（ＳＧＫ）を含む多様なＡＧＣキナーゼの活性化ループのリン酸化に関与することが示されている。したがって、ＰＤＫ１は細胞増殖、生存およびアポトーシスの制御に関与する複数のシグナル伝達経路の中枢アクチベーターである。重要なことに、これらのシグナル伝達経路における変化が、多様なヒトがんにおいてしばしば観察される。例えば、ＡＫＴは黒色腫、乳がん、肺がん、前立腺がんおよび卵巣がんを含む一般腫瘍タイプの多くにおいて高度に活性化される。ＲＳＫレベルは前立腺がんにおいて上昇し、ＲＳＫ特異的阻害剤（ＳＬ０１０１）は近年、複数の前立腺がん細胞系の増殖を阻害することが示されている。同様に、ＰＫＣεが神経膠腫細胞のアポトーシス制御および生存促進に深く関与していることが示されている。
【０００３】
ヒトＰＤＫ１遺伝子は、アミノ末端触媒ドメインと、プレクストリン相同ドメイン（ＰＨ）を含む非触媒カルボキシ末端を有する５５６アミノ酸タンパク質をコードする。最近の研究によって、ＰＤＫ１が構造的に活性なキナーゼであり、そしてＰＤＫ１制御がＰＤＫ１標的タンパク質の局在化または立体配座状態を介して惹起されることが示唆されている。例えば、ＰＤＫ１のＰＨドメインはＰＩ３キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）によって産生されるＰＩＰ３脂質の結合を必要とする。ＰＤＫ１とＰＩＰ３脂質の結合は、他のＰＨドメイン含有タンパク質であるＡＫＴとの膜共局在化をもたらす。共局在化すると、ＰＤＫ１はリン酸化スレオニン３０８によってＡＫＴを活性化する。あるいは、ＰＤＫ１は、ＰＩＰ３脂質とは独立して、これらの標的において見出される保存モチーフに直接結合して、他のＡＧＣキナーゼを活性化することができる。ＰＤＫ１は２つの異なるクラスの下流シグナル伝達基質（ＰＩ３Ｋ依存性および非依存性標的）を制御するため、この酵素の阻害剤は、多様なヒトがんにおいて重要な治療的有用性を有している可能性がある。例えば、ＰＤＫ１阻害剤は、ＰＩ３Ｋシグナル伝達経路が変異活性化、ＰＩ３Ｋそれ自体もしくはその上流受容体チロシンキナーゼの増幅、またはＰＩ３Ｋ活性に対抗するホスファターゼであるＰＴＥＮの欠失のために上方制御される腫瘍において有効であり得る。正常量の半分のＰＴＥＮを発現するマウスは、ＰＤＫ１発現レベルを低下させることによって多様な腫瘍の発生が防止されるという知見は、この考えを支持している。あるいは、ＰＤＫ１阻害剤は、ＰＩＰ３非依存性ＰＤＫ１シグナル伝達経路に由来するがん（例えばＫ−ｒａｓまたはＨ−ｒａｓ由来がん）の処置に有用であり得る。
【０００４】
最後に、最近のヒト結直腸がんにおけるＰＤＫ１変異（ＰＤＫ１Ｔ３５４Ｍ、ＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅ）の同定は、このキナーゼの阻害剤はこのタンパク質の野生型または変異型を直接阻害することによる治療的利益を有し得ることを示唆している。Parsons et al., Nature 436, 792 (11 August 2005) “Colorectal cancer: Mutations in a signaling pathway.”参照。
要するに、ＰＤＫ１はヒトがんにおいてしばしば変化している多様なシグナル伝達経路の中枢的アクチベーターであり、治療的介入の魅力的な標的である。
【発明の概要】
【０００５】
要約
１つの局面において、本発明は異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患および障害、例えば特に、前立腺がん、肺がん、結腸がん、乳がんの処置のための治療剤として有用な、ＰＤＫ１阻害剤を提供する。
【０００６】
本発明は特に、式Ｉ
【化１】
2010514693.tif 000003
の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体（ここで、構成メンバーは本明細書において提供される）を提供する。
【０００７】
本発明はさらに、式Ｉの化合物と少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む組成物を提供する。
【０００８】
本発明はさらに、患者におけるＰＤＫ１またはＰＤＫ１変異体を阻害する方法であって、当該患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
【０００９】
本発明はさらに、患者における異常な細胞増殖によって特徴付けられる疾患を処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
【００１０】
本発明はさらに、患者における腫瘍増殖を阻止する方法であって、当該患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
【００１１】
本発明はさらに、患者におけるがんを処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。
【００１２】
本発明はさらに、治療に使用するための本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を提供する。
【００１３】
本発明はさらに、治療用医薬の製造において使用するための、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を提供する。
【００１４】
本発明の他の特徴、対象および利点は、本明細書および特許請求の範囲から明らかである。
【図面の簡単な説明】
【００１５】
【図１】図１は実施例１７７−６８１の化学構造および活性データを提供する。
【図２】図２は実施例６８２−１１８５の化学構造および活性データを提供する。
【００１６】
これら２つの図面において、「活性」と記載された欄はＰＫＤ１キナーゼアルファスクリーンアッセイにおける化合物の活性を示し；記号「＊」はＩＣ５０値が０．３０μＭより大きいことを示し；記号「＊＊」はＩＣ５０値が０．３０μＭ以下であるが、０．１０μＭよりも大きいことを示し；記号「＊＊＊」はＩＣ５０値が０．１０μＭ以下であるが、０．０５μＭよりも大きいことを示し；記号「＊＊＊＊」はＩＣ５０値が０．０５μＭ以下であることを示している。
【発明を実施するための形態】
【００１７】
詳細な説明
本発明によって、発明者は本明細書に記載のものおよび当業者に明らかな障害の効果的な処置を提供し得る新規なキナゾリンＰＤＫ１阻害剤を見出した。
【００１８】
ある態様において、本発明は式Ｉ：
【化２】
2010514693.tif 000004
〔式中：
Ａｒは縮合二環式系を含む、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、アルコキシ、置換アルコキシおよびハロから成る群から選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキルまたは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノもしくはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；そして
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルである〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００１９】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であるとき、Ａ１はアリールまたは置換アリール以外である。
【００２０】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、Ａ１がＢｒ、置換フェニルまたは置換ピリジニルであるとき、Ａｒはフェニル、ピペラジニルもしくはヘテロシクリルアルキルオキシで置換されたフェニル、またはピリジニル以外である。
【００２１】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、Ａ１がヒドロキシまたはアルコキシであるとき、Ａｒはアルキルもしくはハロの１個以上で置換されたフェニル以外である。
【００２２】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、ＬがＯであるとき、Ａ１はピリジニルまたは置換ピリジニル以外である。
【００２３】
ある態様において、本発明は式Ｉ：
【化３】
2010514693.tif 000005
〔式中：
Ａｒは縮合二環式系を含む、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはアミノであり；
Ｒ２はＨ、アルコキシ、置換アルコキシ、アルキル、置換アルキル、ＣＮ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシおよびハロから成る群から選択され；
Ｒ３はＨ、ハロ、ＣＮ、カルボキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、置換アリールアルキルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリルアルキル、置換ヘテロシクリルアルキルから成る群から選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、Ｃ２−３アルケニル、Ｃ２−３アルキニル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノもしくはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；そして
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００２４】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であるとき、Ａ１はアリールまたは置換アリール以外である。
【００２５】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、Ａ１がＢｒ、置換フェニルまたは置換ピリジニルであるとき、Ａｒはフェニル、ピペラジニルもしくはヘテロシクリルアルキルオキシで置換されたフェニル、またはピリジニル以外である。
【００２６】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、Ｌが共有結合であり、Ａ１がヒドロキシまたはアルコキシであるとき、Ａｒはアルキルもしくはハロの１個以上で置換されたフェニル以外である。
【００２７】
ある態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が各々Ｈであり、ＬがＯであるとき、Ａ１はピリジニルまたは置換ピリジニル以外である。
【００２８】
ある態様において、Ｌは共有結合である。かかる態様のいくつかにおいて、Ａ１は所望により置換されたアルキン、または所望により置換されたヘテロシクリルもしくはヘテロアリールである。好ましいアルキンは、エチン、１−プロピン、３−ヒドロキシプロピンおよび３−メトキシプロピン、ならびに他の３−アルコキシプロピンを含む。これらの態様の好ましいヘテロアリールは、チアゾール、ピリジン、イミダゾール、フラン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、ピラゾール、イソチアゾール、オキサゾールおよびイソキサゾールを含み、これらは各々置換されていてもよい。これらの態様の具体的なヘテロアリールは、２−チアゾリル；５−ヒドロキシメチル−２−チアゾリル；３−ピリジル、５−メトキシ−３−ピリジル；６−アミノ−３−ピリジル；４−チアゾリル；３−ピラゾリル；および４−ピラゾリルを含む。好ましいヘテロシクリル基はピロリジン、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジンを含み、これらは各々置換されていてもよい。
【００２９】
ある具体的な態様は、Ａ１が下記：
ＯＨ、Ｂｒ、メチル、エチル、エチン（−Ｃ≡ＣＨ）、ＣＮ、ＣＦ３、フェニル、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＭｅ、ＣＯＮＨ２、
１−ヒドロキシ−１−メチルエチル、
１−アミノ−１−メチルエチル、
２−チアゾリル、
５−チアゾリル、
４−チアゾリル、
イソキサゾール−４−イル、
３−ピラゾリル、
４−ピラゾリル、
１−メチル−４−ピラゾリル、
１−メチルピラゾール−５−イル、
２−フラニル、シクロプロピル、
４−ヒドロキシメチル−１，２−３−トリアゾール−５−イル、
５−メトキシピリジン−３−イル、
２−アミノ−３−メトキシピリジン−５−イル、
３−メチルピリジン−２−イル、
２−ピリジル、
３−ピリジル、
４−ピリジル、
４−メチルピリジン−３−イル、
３−クロロピリジン−４−イル、
１−モルホリニル、
１−ピロリジニル、
３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、
Ｒ−３−ヒドロキシピロリジン−１−イル、
Ｓ−４−ヒドロキシピペリジン−１−イル、
３−ケトピペラジン−１−イル、
１−メチルイミダゾール−２−イル、
５−メチルチアゾール−２−イル、
１−メチルイミダゾール−５−イル、
３−ヒドロキシ−１−プロピニル、
３−メトキシ−１−プロピニル、
２−アミノピリジン−４−イル、
３−メトキシピリジン−５−イル、
２−アミノピリジン−５−イル、
４−ヒドロキシメチル−１，２，３−トリアゾール−５−イル、
２−アミノ−３−メトキシピリジン−５−イル、
２−アミノチアゾール−５−イル、
１−（２−ヒドロキシエチル）ピラゾール−４−イル、
１−（２−メトキシエチル）ピラゾール−４−イル、
４−ヒドロキシメチル−チアゾール−２−イル、
５−ヒドロキシメチルチアゾール−２−イル、
２−メトキシピリミジン−５−イル、
２−メトキシピリジン５−イル、
２−ヒドロキシエチルアミノ、
テトラヒドロピラン−４−イルオキシ、
イソプロピルアミノ、
２−ピリジニルメチルアミノ、
２−メトキシエチルアミノ、
３−ピリジルメチルアミノ、
４−ピリジルメチルアミノ、
２−ピリジルアミノ、３−ピリジルアミノ、
２−（２−ケトピロリジン−１−イル）エチルアミノ、
４−メチルピペラジン−１−イル、
１−イソプロピルメチルピラゾール−４−イル、
メチルアミノ、
１−メチルピペリジン−４−イルアミノ、
４−イソプロピルピペラジン−１−イル、
イソプロピルアミノ、
ピロリジン−１−イル、
シクロプロピルアミノ、
２−フルオロピリジン−３−イル、
２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ピリジン−４−イル、
３−（ベンゾイルアミノ）フェニル、および
２−アミノ−４−メトキシピリミジン−５−イル．
群から選択される化合物を含む。
【００３０】
ある態様において、Ｌは−Ｏ−である。
ある態様において、Ｌは−Ｓ−である。
ある態様において、Ｌは−ＳＯ２−である。
ある態様において、ＬはＮＨである。
ある態様において、Ｌはカルボニルである。
ある態様において、Ｌはアミノカルボニルまたはカルボニルアミノである。
ある態様において、Ｌはカルボニルアミノである。
ある態様において、Ｌはアミノカルボニルである。
【００３１】
ある態様において、Ｌは−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキルである。
ある態様において、Ｌは−ＣＨ＝ＣＨ−または−Ｃ≡Ｃ−である。
ある態様において、Ａ１はアルキルである。
ある態様において、Ａ１は置換アルキルである。
ある態様において、Ａ１はアルケニルである。
【００３２】
ある態様において、Ａ１は置換アルケニルである。
ある態様において、Ａ１はアルキニルである。
ある態様において、Ａ１はエチニル、プロピニル、フェニルエチニルまたはピリジルエチニルである。
ある態様において、Ａ１は置換アルキニルである。
ある態様において、Ａ１はアルコキシである。
【００３３】
ある態様において、Ａ１は置換アルコキシである。
ある態様において、Ａ１はアシルである。
ある態様において、Ａ１はシアノである。
ある態様において、Ａ１はアリールである。
ある態様において、Ａ１は置換アリールである。
【００３４】
ある態様において、Ａ１は置換フェニルである。
ある態様において、Ａ１はヘテロアリールである。
ある態様において、Ａ１は置換ヘテロアリールである。
ある態様において、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールはピリジル、ピラゾリル、チアゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、置換ピリジル、置換ピラゾリル、置換チアゾリル、置換ピリミジル、置換ピリダジニル、置換オキサゾリルおよび置換イソオキサゾリルから成る群から選択される。
【００３５】
ある態様において、Ａ１はシクロアルキルである。
ある態様において、Ａ１は置換シクロアルキルである。
ある態様において、Ａ１はヘテロシクリルである。
ある態様において、Ａ１は置換ヘテロシクリルである。
ある態様において、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルはピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、モルホリニル、チオモルホリノ、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピロリジニル、置換テトラヒドロフラニル、置換テトラヒドロチオフェニル、置換モルホリニルおよび置換チオモルホリノから成る群から選択される。
【００３６】
ある態様において、Ａ１はヒドロキシである。
ある態様において、Ａ１はハロである。
ある態様において、Ａ１はシアノである。
ある態様において、−Ｌ−Ａ１は−Ｂｒ、−Ｃ≡ＣＨ、−Ｃ≡Ｎ、２−チアゾリルまたは１−メチルイミダゾール−２−イルである。
【００３７】
ある態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３またはアミノである。
ある態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロまたはアミノである。
ある態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはアミノである。
ある態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロまたはシアノである。
ある態様において、Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキルまたはハロである。
ある態様において、Ｒ１はＨまたはハロである。
ある態様において、Ｒ１はＨである。
ある態様において、Ｒ１はハロである。
【００３８】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、アルコキシ、置換アルコキシおよびハロから成る群から選択される；
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は独立してＨ、ハロおよびアルコキシから成る群から選択される。
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよびハロから成る群から選択される。
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよびアルコキシから成る群から選択される。
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、ＨおよびＣ１−６アルコキシから成る群から選択される。
ある態様において、Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈおよびメトキシから成る群から選択される。
【００３９】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個がＨである。
ある態様において、Ｒ２およびＲ３の両方がＨである。
ある態様において、Ｒ２がＨである。
ある態様において、Ｒ３がＨである。
【００４０】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３の一方がＨであり、Ｒ２およびＲ３の他方がアルコキシ、置換アルコキシ、アリールオキシ、置換アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、ヘテロシクリルアルキルオキシ、置換ヘテロシクリルアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、置換ヘテロアリールアルキルオキシ、アリールアルキルオキシまたは置換アリールアルキルオキシである。
【００４１】
ある態様において、Ｒ２およびＲ３の一方がＨであり、他方がアリールアルコキシ、アルコキシもしくは置換アルコキシ、または置換もしくは非置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールアルキルオキシ、ヘテロシクリルオキシ、またはヘテロシクリルアルキルオキシである。かかる態様において、Ｒ２はしばしばＨであり、Ｒ３は置換もしくは非置換アルコキシ、またはヘテロシクリルオキシ基である。
【００４２】
ある態様において、Ｒ２はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＦ３、メトキシ、エトキシ、イソプロポキシ、４−ピペリジニルオキシ、３−アゼチジニルオキシおよび２−アミノエトキシから選択される。
【００４３】
ある態様において、Ｒ３は下記：
Ｈ、Ｃｌ、ＣＦ３、ＣＮ、ＣＯＯＨ、
イソプロポキシ、メトキシ、シクロペンチルオキシ、
２−アミノエトキシ、
４−ピペリジニルオキシ、
１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル、
４−ピペリジニルメトキシ、
１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、
２−（４−ピペリジニル）−エトキシ、
２−（１−メチル−４−ピペリジニル）−エトキシ、
（１−メチル−４−ピペリジニル）メトキシ、
２−チアゾリルメトキシ、
３−ピリジルメトキシ、
４−ピリジルメトキシ、
１−（４−ピリジル）−１−エトキシ、
２−ピリジルメトキシ、
５−チアゾリルメトキシ、
２−（４−ピペリジニル）−エトキシ、
１−メチル−４−ピペリジニルオキシ、
シクロペンチルオキシ、
２−（４−モルホリニル）−エトキシ、
２−メトキシエトキシ、
１−アミノシクロプロピルメトキシ、
１−Ｎ−アセチルアミノシクロプロプ−１−イルメトキシ、
アミノカルボニルメトキシ、
Ｎ−メチルアミノカルボニルメトキシ、
３−ピロリジニルオキシ、
Ｒ−３−ピロリジニルオキシ、
Ｓ−３−ピロリジニルオキシ、
Ｒ−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、
Ｓ−（１−メチルピロリジン−３−イル）オキシ、
ピロリジン−３−イルメトキシ、
ピペリジン−３−イルメトキシ、
Ｒ−ピペリジン−３−イルメトキシ、
Ｓ−ピペリジン−３−イルメトキシ、
２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル、
１−メチルピロリジン−３−イルメトキシ、
Ｒ−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、
Ｓ−（１−メチルピペリジン−３−イルメトキシ、
（３−クロロ−４−ピリジル）メトキシ、
２−メトキシピリジン−６−イルメトキシ、
（５−メチルイソキサル−３−イル）メトキシ、
５−チアゾリルメトキシ、
（３−フルオロフェニル）メトキシ、
（３−メトキシフェニル）メトキシ、
フェニルメトキシ、
（３−シアノフェニル）メトキシ、
３−フルオロフェニルメトキシ、
３−メトキシフェニルメトキシ、
２−ピラジニルメトキシ、
３−クロロ−４−ピリジニルオキシ、
２−（３−ピリジニル）エトキシ、
１−イソプロピルピペリジン−４−イルオキシ、
３−アゼチジニルオキシ、
１−メチル−３−アゼチジニルオキシ、
１−イソプロピル−３−アゼチジニルオキシ、
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、
１−メチル−４−ピラゾリル、
３−アミノピリジン−４−イル、
１−ピペラジニルメチル、
１−ピペラジニルカルボニル、
１−メチルピペリジン−４−イルアミノカルボニル、
２−（Ｎ−モルホリニル）エトキシ、
２−メトキシエトキシ、
２−クロロピリジン−５−イルメトキシ、
２−クロロピリジン−４−イルメトキシ、
１−アセチルピペリジン−４−イルオキシ、
１−（２−フルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、
１−（２，２−ジフルオロエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、
１−（２−メトキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、
１−（２−ヒドロキシエチル）ピペリジン−４−イルオキシ、
メチルアミノカルボニルメトキシ、
アミノカルボニルメトキシ、
３−アゼチジニルメトキシ、
３−（１−メチルアゼチジニル）メトキシ、
２−アミノピリジン−４−イル、
６−メトキシピリジン−２−イルメトキシ、
５−メチルイソキサゾール−３−イル、および
２−（ピリジン−３−イル）エトキシ；
から選択されるか、またはＲ３は下記：
【化４】
2010514693.tif 000006
ヘテロシクリルオキシ基であり得る。
【００４４】
ある態様において、Ａｒは置換アリールまたは置換ヘテロアリールである。
ある態様において、Ａｒは置換アリールである。
【００４５】
ある態様において、Ａｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリールは独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４６】
ある態様において、Ａｒは独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロおよびシアノから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されており；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００４７】
ある態様において、Ａｒはフェニルおよびナフチルから成る群から選択される。Ａｒがフェニルであるとき、これは式Ｉに示されるＮＨに隣接する一方または両方が（オルト位）非置換であり得る。
【００４８】
ある態様において、Ａｒは置換フェニルである。ある態様において、フェニルは２個以上の置換基で置換されている。いくつかのかかる態様において、２個の隣接する置換基は一体に結合して、フェニル環と縮合している環を形成する。縮合環は、飽和、不飽和または芳香族性であってよく、そしてそれ自体が置換されていてもよい。これらの縮合環系の好ましい態様は、１，３−ジオキソランと縮合したフェニル；１，４−ジオキサンと縮合したフェニル；ピラゾールと縮合したフェニル；イミダゾールと縮合したフェニル；トリアゾールと縮合したフェニル；ピラゾールと縮合したフェニル；およびピロリジニルまたはピペリジニル環と縮合したフェニルを含む。
【００４９】
ある態様において、フェニルは式ＩのＮＨのオルトで当該フェニルに結合していない１、２または３個の基で置換されている。
【００５０】
ある態様において、Ａｒは式：
【化５】
2010514693.tif 000007
〔式中、Ｑは所望により置換されているアシル基であり；
Ｑ’はアルキル、アルコキシ、ハロ、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルオキシであり、これらは各々置換されていてもよいか；またはＱ’はＨ、ハロ、ＣＮ、ＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’２、ＮＲ’２、Ｓ（Ｏ）ｑＲ’またはＳ（Ｏ）ｑＮＲ’２であってよく、ここで各Ｒ’はＨまたはＣ１−Ｃ４アルキルである〕
のものである。
多くのかかる態様において、Ｑ’はＨまたはハロまたはアルコキシである。
【００５１】
これらの縮合系におけるＱは、例えば：
１−メチルイミダゾール−２−イルカルボニル、
３−メトキシプロピオニル、
１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニル、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル、
テトラヒドロピラン−４−イルカルボニル、
１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル、
１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、
２−ピリジノイル、
３−ピリジノイル、
４−ピリジノイル、
１−メチルピロリジン−２−イルカルボニル、
１−メチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニル、
（２−Ｎ−モルホリノ）ピリジン−５−イルカルボニル、
（２−Ｎ−モルホリノ）ピリジン−４−イルカルボニル、
（２−Ｎ−ピペリジニル）ピリジン−５−イルカルボニル、
１−メチルピラゾール−４−イルカルボニル、
１−メチルピペリジン−３−イルカルボニル、
ピリジン−３−イル−アセチル、
イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イルカルボニル、
２−（ピペラジン−１−イル）ピリジン−５−イルカルボニル、
２−アミノ−３−ヒドロキシブタノイル、または
２Ｓ−アミノ−３Ｒ−ヒドロキシブタノイル
であってよい。
【００５２】
多くの態様において、Ａｒは１または２個の置換基を有するフェニルであるか、またはそれと縮合したさらなる環を有するフェニルである。多くの場合、Ａｒは、フェニル環のメタ位の一方または両方で非水素置換基を有するフェニルであり、すなわちこれは３−置換フェニルまたは３，５−ジ置換フェニルである。他の態様において、Ａｒは３および４位の一方または両方で非水素置換基を有するフェニルであり、例えばこれは４−置換フェニルまたは３，４−ジ置換フェニルである。
【００５３】
ある態様において、Ａｒはヘテロアリールである。
ある態様において、Ａｒはピロリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドール、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、キノザリル、シンノリル、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フタラジン、ナフチルピリジン、フェナジンおよびプリンから成る群から選択されるヘテロアリールである。
【００５４】
ある態様において、Ａｒは２−ピリジニル、３−ピリジニル、４−ピリジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、５−ピラゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリルおよび２−チアゾリル、４−チアゾリル、および５−チアゾリルから成る群から選択されるヘテロアリールである。
【００５５】
ある態様において、Ａｒは独立してアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールである。典型的には、これらの態様において、Ａｒは１または２個の非水素置換基を有する。
【００５６】
ある態様において、Ａｒ独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記「置換アリール」基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５７】
ある態様において、Ａｒは独立してアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５８】
ある態様において、Ａｒは独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、アルキル、ハロおよびシアノから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているアリールまたはヘテロアリールであり；
ここで、上記「置換アリール」基のいずれかに含まれるアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００５９】
ある態様において、Ａｒは独立してアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロおよびシアノから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されているヘテロアリールであり；
ここで、列挙した置換アリール基のいずれかに含まれるアルキル、アリールおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【００６０】
ある態様において、Ａｒは環員として独立してＯ、ＳおよびＮから選択される１または２個のヘテロ原子を有する５または６員ヘテロアリールであり、これは所望によりアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アミノ、置換アミノ、アルキル、ハロおよびシアノから成る群から選択される１、２または３個の置換基で置換されていてもよい。
【００６１】
ある態様において、Ａｒは置換ピリジル、置換ピラゾリル、置換チアゾリル、置換ピリミジル、置換ピリダジニル、置換オキサゾリルおよび置換イソオキサゾリルから成る群から選択される。
【００６２】
好ましいＡｒ基の具体的な例は、下記：
フェニル、
３−アミノカルボニル−５−Ｎ−（モルホリノ）フェニル、
４−アミノカルボニルフェニル、
３−メタンスルホンアミドフェニル、
３−アセチルアミノ−５−Ｎ−モルホリノメチル−フェニル、
３−メトキシ−５−（５−メチル−１−テトラゾリル）−フェニル、
【００６３】
４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル、
４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル、
３−（５−オキサゾリル）−フェニル、
３−（１−ヒドロキシ−１−メチル）−１−エチルフェニル、
３−（１−ヒドロキシエチル）フェニル、
３−フルオロフェニル、
２−フルオロフェニル、
３，４，５−トリフルオロフェニル、
３−トリフルオロメチルフェニル、
２−トリフルオロメチルピリジン−５−イル、
３−（１−メチルピラゾール−３−イル）フェニル、
３−（２−アミノ−４−ピリジル）−５−アセチルアミノフェニル、
３−ピロリジニルカルボニルアミノ−５−（Ｎ−モルホリノ）メチル−フェニル、
３−アセチルアミノ−５−（２−メトキシ−５−ピリジニル）フェニル、
３−アセチルアミノ−５−（４−ピラゾリル）フェニル、
３−メトキシカルボニルアミノ−５−（ピラゾール−４−イル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（４−ピラゾリル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル、
３，５−ビス（アミノカルボニル）フェニル、
３，５−ビス（アセチルアミノ）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（４−メチル−１−ピペラジニル）フェニル、
４−（３−ピラゾリル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（２−メトキシ−５−ピリジニル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（６−メトキシ−２−ピラジニル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（Ｎ−メチルピペリジン−２−オン−５−イル）フェニル、
３−（５−メチル−１−テトラゾリル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（２−ピラジニル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルアミノ）−５−（２−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン−５イル）フェニル、
３−（Ｎ−モルホリノカルボニル）−５−（Ｎ−モルホリノ）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（５−ピリミジニル）フェニル、
３−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、
４−（アミノカルボニル）フェニル、
４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、
【００６４】
３−（１，２，４−トリアゾリル−１−メチル）フェニル、
３−（１，２，４−トリアゾリル−４−メチル）フェニル、
３−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル）フェニル、
３−メトキシフェニル、
３−メトキシ−４−フルオロフェニル、
３−（１−メチル−３−ピラゾリル）フェニル、
（３−Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
（２−トリフルオロメチル）ベンズイミダゾール−６−イル、
ベンゾピラゾール−６−イル、
３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、
３−（２−オキソピロリジン−１−イル）フェニル、
３−メトキシ−４−（５−オキサゾリル）フェニル、
３−メタンスルホニルフェニル、
３−メトキシ−４−（イソブチリルアミノ）フェニル、
３−（１−ピラゾリル）フェニル、
４−（Ｎ−ピロリジニルカルボニル）フェニル、
ベンズイミダゾール−５−イル、
３−（４−メチル−１，２，４−トリアゾール−３−イル）フェニル、
４−ピリジル、
３−ピリジル、
３−（Ｎ−モルホリニルカルボニルメチル）フェニル、
３−シアノ−５−フルオロフェニル、
４−（メチルアミノカルボニルメチル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニルメチル）フェニル、
３−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）フェニル、
３−（シクロプロピルアミノカルボニルメチル）フェニル、
４−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）フェニル、
４−（シクロプロピルアミノカルボニルメチル）フェニル、
３−（イミダゾール−２−イル）フェニル、
３−（２−メチル−チアゾール−４−イル）フェニル、
３−（５−ピリミジニル）フェニル、
３−（２−メトキシピリミジン−５−イル）フェニル、
３−（１，３，５−トリメチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４，５−ジメチルオキサゾール−２−イル）フェニル、
【００６５】
３−（５−メチルフラン−２−イル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニル−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルアミノ）−５−（２−Ｎ−モルホリノピリミジン−５−イル）フェニル、
３−（４−モルホリノ）−５−（４−モルホリノカルボニル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルアミノ）−５−（ピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルアミノ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、
３−（アミノカルボニル）−５−（４−モルホリニル）フェニル、
３−メトキシ−５−トリフルオロメチルフェニル、
３−（アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、
３，５−ジフルオロフェニル、
３，４−ジフルオロフェニル、
３，４，５−トリフルオロフェニル、
３−クロロ−４−フルオロフェニル、
３−フルオロ−４−（チアゾール−２−イル）フェニル、
３−エトキシフェニル、
４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、
３−フルオロ−４−（モルホリン−４−イル）フェニル、
４−（イソプロピルアミノカルボニル）フェニル、
４−（モルホリン−４−イルスルホニル）フェニル、
４−シクロヘキシルフェニル、
４−（ピリミジン−５−イル）フェニル、
４−（イソキサゾール−４−イル）フェニル、
２−フルオロフェニル、
２，３−ジフルオロフェニル、
２，４−ジフルオロフェニル、
ベンゾトリアゾール−５−イル、
４−アミノスルホニルフェニル、
４−イソプロピルフェニル、
３−フルオロ−４−イソプロピルフェニル、
３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル、
４−（メチルアミノスルホニルメチル）フェニル、
３−（アミノスルホニル）フェニル、
４−（１−メチル−４−ピラゾリル）フェニル、
【００６６】
２−メトキシフェニル、
２−トリフルオロピリジン−５−イル、
４−（イソプロピルアミノスルホニル）フェニル、
４−シアノフェニル、
４−エトキシフェニル、
３−ジフルオロメトキシフェニル、
３，４−ジオキソラニルフェニル、
３，４−ジメトキシフェニル、
３，４−ジオキサニルフェニル、
３−プロポキシフェニル、
３−ヒドロキシフェニル、
４−（１−ピラゾリルメチル）フェニル、
４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル、
４−（１−ピラゾール−１−イルメチル）フェニル、
４−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル、
４−（１，２，３−チアジアゾール−４−イル）フェニル、
４−（オキサゾリン−２−オン−４−イル）フェニル、
４−（２−オキサゾリル）フェニル、
３−［２−（２−ヒドロキシピリジン−５−イルカルボニルアミノ）−エトキシ］−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−フルオロ−４−（イミダゾール−２−イル）フェニル、
４−（３−メトキシピリジン−５−イル）フェニル、
３−（２−メトキシピリジン−５−イル）フェニル、
３−（３−ピリジニル）フェニル、
３−（ジメチルアミノメチル）−５−（メタンスルホンアミド）フェニル、
３−（４−メチルピペラジン−イルエチル）−５−（メタンスルホンアミド）フェニル、
１−メチルベンズイミダゾール−２−イル、
５，６−ジメチルベンズイミダゾール−２−イル、
４，５−ジシアノイミダゾール−２−イル、
３−アミノ−５−アミノカルボニルメチルフェニル、
イミダゾール−１−イル、
２−（ピリジン−２−イル）エチル、
イミダゾール−１−イルメチルフェニル、
３−（アセチルアミノ）−５−（Ｎ−メチル−２−ピリドン−５−イル）フェニル、
３−（アセチルアミノ）−５−ヨードフェニル、
【００６７】
３−（アセチルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル、
４−（Ｎ−モルホリニルスルホニル）フェニル、
３−（アセチルアミノ）−５−（ジメチルアミノメチル）フェニル、
４−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
３−（テトラゾール−５−イル）フェニル、
３−クロロ−４−（Ｎ−モルホリノカルボニル）フェニル、
３−（テトラゾール−１−イル）フェニル、
３−アミノカルボニル−４−（Ｎ−モルホリノ）フェニル、
３−アセチルアミノ−５−（ピロリジン−１−イルメチル）フェニル、
６−クロロベンゾピラゾール−４−イル、
６−フルオロベンゾピラゾール−４−イル、
３−アセチルアミノ−５−アミノメチルフェニル、
３−（アセチルアミノ）−５−（ピペラジン−１−イルメチル）フェニル、
３−（イソブチリルアミノ）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（メチルスルホンアミド）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（Ｎ−モルホリノメチル）−５−（５−テトラゾリル）フェニル、
３−アセチルアミノ−５−（ピリジン−４−イル）フェニル、
３−シアノ−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−メトキシ−５−（５−メチルテトラゾール−１−イル）フェニル、
３−メトキシ−５−（テトラゾール−１−イル）フェニル、
３−（４−モルホリノ）−５−（ピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４−モルホリノ）−５−（ピリジン−４−イル）フェニル、
３−（４−モルホリノ）−５−（３−フルオロピリジン−４−イル）フェニル、
３−（４−モルホリノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル、
３−アミノカルボニル−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルアミノ）−５−（モルホリン−４−イルメチル）フェニル、
３−（４−トリフルオロメチルピラゾール−２−イル）フェニル、
３−（シクロプロピルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（１−メチルピラゾール−４−イル）−５−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−メトキシエチルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（アミノカルボニル）−５−フルオロフェニル、
３−メチルアミノカルボニル−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル、
３−メチルアミノカルボニル−５−（ピリジン−４−イル）フェニル、
【００６８】
３−メチルアミノカルボニル−５−（ピリジン−３−イル）フェニル、
３−アミノ−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（シアノメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（アミノカルボニル）−５−（アミノカルボニルメトキシ）フェニル、
４−（イソブチリルアミノ）−３−メトキシフェニル、
３−（イソブチリルアミノ）−５−メトキシフェニル、
３−（アミノカルボニルメチル）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−シアノ−４−（１，２，４−トリアゾール−１−イルメチル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ヒドロキシカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（シクロプロピルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（メトキシエトキシ）カルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−オキソピロリジン−１−イル）エチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−テトラヒドロフラニル）メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−テトラヒドロフラニル）メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−Ｓ−テトラヒドロフラニル）メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−Ｒ−テトラヒドロフラニル）メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−メチルスルホニルエチル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−アセチルアミノエチル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−ヒドロキシプロピル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ピリジン−２−イルメチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（シクロヘキシルメチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ピリジン−３−イルメチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−モルホリノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４−メチルピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００６９】
３−（３−オキソピペラジン−１−イルカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
４−（メチルアミノスルホニルメチル）フェニル、
３−（シクロプロピルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−モルホリニル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニル）−５−（Ｎ−モルホリニル）フェニル、
３−（３−オキソモルホリン−４−イルメチル）フェニル、
３−（２−オキソピロリジン−１−イルメチル）フェニル、
３−（２−オキソオキサゾール−１−イルメチル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
４−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（３−メトキシプロパノイルアミノメチル）フェニル、
３−（イソキサゾール−５−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（テトラヒドロフラン−２Ｒ−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（テトラヒドロフラン−２Ｓ−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（１−アセチルピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（１−アセチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（ピリジン−３−イルメチルアセチルアミノメチル）フェニル、
３−（ピリジン−３−オイルアミノメチル）フェニル、
３−（シクロプロピルスルホニルアミノメチル）フェニル、
３−（エトキシカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−ヒドロキシ−５−（メチルアミノカルボニル）フェニル、
３−エトキシ−５−（メチルアミノカルボニル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニルメチル）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルメチル）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（イソプロピルアミノカルボニルメチル）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノカルボニルメチル）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（メチルアミノカルボニル）−５−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル））フェニル、
２−メトキシフェニル、
２−トリフルオロピリジン−５−イル、
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノスルホニル）フェニル、
３−（シクロプロピルアミノカルボニルメチル）フェニル、
３−（２Ｒ−（１−メチルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７０】
３−（２Ｓ−（１−メチルピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（１−メトキシカルボニルピペリジン−４−イル）フェニル、
３−（メトキシカルボニルアミノ）−５−（２−（モルホリン−４−イル）ピリミジン−５−イル）フェニル、
３−（２−（１−ピロリジニル）エチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−ｎ−プロポキシフェニル、
３−（Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニル）ピペリジン−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチル）ピペリジン−４−イル）フェニル、
４−（エトキシカルボニルアミノメチル）フェニル、
４−（メチルスルホニルメチル）フェニル、
４−（１−メチルイミダゾール−５−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
４−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３，５−ジメトキシフェニル、
３−（１−メチルピペリジン−４−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
４−フルオロ−３−（Ｎ−モルホリノカルボニルメチル）フェニル、
３−（２−（Ｎ−モルホリノ）エチルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ｔｒａｎｓ−（２−ジメチルアミノ）シクロヘキシルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（３−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ−モルホリノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ−ピペリジニル）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−２−オン−１−イルアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（イソキサゾール−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ−ピロリジニルアセチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（テトラヒドロフラン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（テトラヒドロフラン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピラゾール−３−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−クロロピリジン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−４−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７１】
３−（２−（ピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｒ−アミノ−３Ｓ−ヒドロキシブタノイルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−アミノ−３Ｒ−ヒドロキシブタノイルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−４−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４−ジメチルアミノピペリジン−１−イルカルボニルメチル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ピロリジン−２Ｒ−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ピロリジン−２−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ピロリジン−２Ｓ−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（３−ヒドロキシ−２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノアセチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｓ−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−メチルピペリジン−１−イルアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−アミノエチルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（アセチルアミノ）エチルアミノカルボニル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（ピロリジン−５−オン−２−イル）メチルアミノカルボニル））−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１−イル−アセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１，２Ｓ−ジメチルピペリジン−３Ｓ−イル−カルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７２】
３−（２−（２Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオニル）アミノエトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（２−ピリジノイルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｓ−（ピロリジン−１−イルアセチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（ピロリジン−１−イルアセチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（１−メチルイミダゾール−４−カルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（１−メチルピペリジニル−３−カルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（テトラヒドロフラン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（テトラヒドロフラン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（３−メトキシプロピオニルアミノ）プロピル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（３−ヒドロキシプロピル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル
３−（２−（１−ｔ−ブトキシカルボニル−２Ｓ−メチルピペリジン−３Ｓ−イル−カルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチル−３Ｓ−メチルピペリジン−４Ｒ−イル−カルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｒ−フルオロピロリジン−１−イルアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｒ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｓ−フルオロピロリジン−１−イルアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−メチルチアゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピリジン−２−イルメチルアミノアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−アミノカルボニル）ピロリジン−１−イルアセチルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチル−４Ｓ−フルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチル−４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７３】
３−（２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチル−４，４−ジフルオロピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４Ｓ−ヒドロキシピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−フルオロピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−ヒドロキシピロリジン−２−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（２Ｓ−メチルピペリジン−３Ｓ−イル−カルボニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−アミノエトキシ）−５−（チアゾール−５−イル）フェニル、
３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチルイミダゾール−５−イル）フェニル、
３−（２−メトキシエトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−アミノピリジン−４−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−ヒドロキシピリジン−４−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−ピリジルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−アミノピリジン−４−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノカルボニル）メトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル、
３−（２−（３−メトキシプロピオニルアミノ）エトキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル、
３−（１−メチルイミダゾール−５−イル）−５−（Ｎ−モルホリノメチル）フェニル、
３−（１−アミノシクロプロプ−１−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（３−アゼチジニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｓ−アミノ−３−ヒドロキシプロピル）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（メチルアミノカルボニル）ピロリジン−４Ｒ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−４−イルカルボニル）アミノメチル）フェニル、
【００７４】
３−（Ｎ−アセチルピロリジン−２−イルカルボニルアミノメチル）フェニル、
３−（２−モルホリノピリジン−５−イル）カルボニルアミノメチルフェニル、
３−（２−（シクロプロピルスルホニルアミノ）エトキシ）フェニル、
３−（２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノエチル）−Ｎ−メチルカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキシルアミノ）カルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４−（２−メトキシエトキシ）ピペラジン−１−イルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（３Ｓ−キヌクリジルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（３Ｒ−キヌクリジルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−エチルピロリジン−２Ｓ−イルメチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−エチルピロリジン−２Ｒ−イルメチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（４−メチル−１，４−ジアゼピン−１−イルカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（ピロリジノ［カルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル−Ｎ−メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−テトラヒドロピラン−３−イルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（Ｎ−テトラヒドロピラン−４−イル）メチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１，２，４，−トリアゾール−１−イル）エチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（ピロリジン−２−オン−５−イルメチル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（ピリジン−２−オン−４−イルメチル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２Ｒ−アミノシクロヘキサ−１Ｒ−イル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチルアミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７５】
３−（（２Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキサ−１Ｒ−イル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（（２Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノシクロヘキサ−１Ｓ−イル）アミノカルボニルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−２−オン−１−イルメチル）カルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（エトキシカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ−モルホリノカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピラゾール−４−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（イソキサゾール−５−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（ピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピロリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピロリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−２Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−２Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｒ−アミノプロピオニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−アミノプロピオニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｒ−メチルピペリジン−３Ｓ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７６】
３−（２−（２Ｓ−メチルピペリジン−３Ｒ−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−メチルピペリジン−１−イルアミノメチルカルボニル）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノプロピオニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｒ−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｓ−ヒドロキシピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｒ−フルオロピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｓ−フルオロピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｒ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（３Ｓ−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピロリジン−１−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イルアミノメチルカルボニル）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（４−フルオロピペリジン−１−イルアミノメチルカルボニル）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（Ｎ−モルホリノ）ピリジン−５−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（６−ヒドロキシメチルピリジン−２−イルメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジン−４Ｒ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−メトキシカルボニルピロリジン−４Ｓ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−カルボキシピロリジン−４Ｒ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−カルボキシピロリジン−４Ｓ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−Ｎ−メチルアミノカルボニルピロリジン−４Ｒ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−Ｎ−メチルアミノカルボニルピロリジン−４Ｓ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
【００７７】
３−（２−（２Ｓ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニルピロリジン−４Ｒ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２Ｓ−Ｎ−（２−メトキシエチル）アミノカルボニルピロリジン−４Ｓ−イルオキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−アミノチアゾール−４−イルメチルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（チアゾール−４−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−アミノチアゾール−５−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−アミノチアゾール−４−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（２−Ｎ−アセチルアミノチアゾール−４−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（テトラヒドロピラン−４−イルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−（１−メチルピペリジン−４−イルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシプロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（２Ｒ−（シクロプロピルスルホニルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イルカルボニルアミノメトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル、
３−（アミノスルホニル）−５−（アミノカルボニル）フェニル、
３−（Ｎ−メチルアミノスルホニル）−５−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニル、および
３−（２−（２−ヒドロキシピリジン−５−イルカルボニルアミノ）エトキシ）−５−（１−メチルピラゾール−４−イル）フェニル
を含む。
【００７８】
ある態様において、本発明は、式Ｉ：
【化６】
2010514693.tif 000008
〔式中：
Ａｒは縮合二環式系を含む、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールであり；
Ｒ１はＨ、Ｃ１−３アルキル、ハロ、シアノ、ニトロ、ＣＦ３、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリルまたはアミノであり；
Ｒ２およびＲ３は独立して、Ｈ、アルコキシ、置換アルコキシおよびハロから成る群から選択され；
Ｌは共有結合、カルボニル、カルボニルアミノ、アミノカルボニル、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、Ｃ１−３アルキル、置換Ｃ１−３アルキル、または−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノもしくはアミノカルボニルで中断されたアルキルであり；そして
Ａ１はアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオ、置換アルキルチオ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、または置換ヘテロシクリルである〕
を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する。
【００７９】
ある態様において、本発明の化合物は式ＩＩ−ＶＩＩ：
【化７】
2010514693.tif 000009
〔式中、
ＲＰは独立して、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、アリールチオ、置換アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、置換シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、置換シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、置換シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、置換シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、置換ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、置換ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、置換ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよび置換アルキルチオから成る群から選択され；
ＲＡはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
Ｈｅｔはヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択され；
ｘは１、２、３、４または５である〕
を有する。
【００８０】
ある態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
【化８】
2010514693.tif 000010
〔式中、
ＲＰは独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択され；
ここで上記「置換アリール」基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
ｘは１、２、３、４または５であり；そして
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＬおよびＡ１は上記定義のとおりである〕
を有する。
【００８１】
式ＩＩのある態様において、ｘは１、２または３であり；式ＩＩにおける独立フェニル環は、それが結合しているＮＨとオルトで置換基を有さない。このフェニル環の好ましい置換パターンは、３位でのモノ置換（ＮＨと「メタ」）；４位でのモノ置換（ＮＨと「パラ」）；および３位と４位または３位と５位でジ置換である。
【００８２】
式ＩＩの化合物のある態様において、Ｒ１はＨである。
式ＩＩの化合物のある態様において、Ｒ２は置換アルコキシである。
式ＩＩの化合物のある態様において、Ｒ２は置換アルコキシ、ヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリルアルコキシである。他の態様において、Ｒ２はＨである。
【００８３】
式ＩＩのある態様において、Ｒ３は置換アルコキシ、例えばヘテロアリールメトキシである。これらの化合物における好適なヘテロアリール基は、ピラゾール、イミダゾール、チアゾール、ピリジン、およびピラゾールおよびピリミジンを含む。他のかかる態様において、Ｒ３はヘテロシクリルオキシまたはヘテロシクリル−置換アルコキシ、例えばヘテロシクリルメトキシである。他のかかる態様において、Ｒ３はヘテロシクリル−置換アルコキシ、例えばヘテロシクリルメトキシである。これらの態様の好適なヘテロシクリル基は、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル等を含む。
【００８４】
ある態様において、少なくとも１個存在するＲＰはヘテロアリールまたはヘテロ環式基を含む。ある態様において、これは置換されていてもよいヘテロアリール基である。好適なヘテロアリールには、ピリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル、チアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリルおよびチアジアゾリルが含まれる。他の態様において、ＲＰは式−Ｏ−ＣＨ２−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ’Ｒ”の基であり、式中Ｒ’およびＲ”は独立してＨ、アルキルまたは置換アルキルであり、そしてＲ’とＲ”は一体となってヘテロ環式環を形成してもよい。他の態様において、ＲＰはヘテロシクリル基、例えばピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニルであるか、またはＲＰはヘテロシクリル−置換アルキル、例えばピペラジニルメチル、モルホリニルメチル、オキサゾリニルメチル等である。ある態様において、ＲＰは式ＩＩのフェニル環と−Ｏ−または−ＯＣＨ２−または−ＯＣＨ２−ＣＨ２−を介して結合しているヘテロシクリルまたはヘテロアリール基である。
【００８５】
ある態様において、本発明の化合物は、式ＩＩＩ：
【化９】
2010514693.tif 000011
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、ＲＰおよびｘは上記定義のとおりである〕
を有する。これらはＬが結合である化合物に対応する。典型的にはこれらの態様において、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３の少なくとも１個がＨ以外の基である。多くの場合、Ｒ１がＨまたはハロであり、Ｒ２またはＲ３のいずれかがＨであり、Ｒ２およびＲ３の他方がアルコキシ、置換アルコキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、ヘテロシクリルオキシおよび置換ヘテロシクリルオキシから選択される基である。
【００８６】
ある態様において、本発明の化合物は、式ＩＶ：
【化１０】
2010514693.tif 000012
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ａ１、ＲＰおよびｘは上記定義のとおりである〕
を有する。
【００８７】
ある態様において、本発明の化合物は、式Ｖ：
【化１１】
2010514693.tif 000013
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上記定義のとおりであり、
ＲＡはＨ、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される〕
を有する。多くの場合、ＲＡはＨ、メチル、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよび他のアルコキシメチル基から選択される。これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上記式ＩＩの化合物について記載のとおりであることが多い。
【００８８】
ある態様において、本発明の化合物は、式ＶＩ：
【化１２】
2010514693.tif 000014
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ、ＲＰおよびｘは上記定義のとおりであり、
Ｈｅｔはヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよび置換ヘテロシクリルから成る群から選択される〕
を有する。これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上記式ＩＩの化合物について記載のとおりであることが多い。いくつかのこれらの態様において、Ｌは結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、アミノ、アミノカルボニルまたはカルボニルアミノである。
【００８９】
ある態様において、本発明の化合物は、式ＶＩＩ：
【化１３】
2010514693.tif 000015
〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰ、ｘおよびＨｅｔは上記定義のとおりである〕
を有する。これらの化合物において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、ＲＰおよびｘは上記式ＩＩの化合物について記載のとおりであることが多い。これらの化合物中のＨｅｔは、ヘテロ環式基またはヘテロアリール基のいずれかであってよく、これはチアゾール、オキサゾール、イソチアゾール、イソキサゾール、ピラゾール、ピリジン、トリアゾールおよびフランから選択されることもある。
【００９０】
個別の態様の文脈において明確さのために記載されている本発明のある特徴が、１個の態様において組合せで提供されてもよいことがさらに理解される。逆に、１個の態様の文脈において簡潔さのために記載されている本発明の多様な特徴が、個別に、またはいずれかの好適なサブコンビネーションにおいて提供されてもよい。
【００９１】
いくつかの本発明の化合物は、下記表１のものを含む。表１の化合物は「製造例番号」の欄に示したとおりに製造し、ある例示的合成方法の詳細は、本明細書において提供される。物理的データを、各化合物について「ＭＳ（Ｍ＋１）・・・」の欄に、保持時間データと共に記載する。この物理的データは本明細書の実施例において提供される方法ＡおよびＢの２つの方法の一方を用いて得た。実施例３６、１９、１１０および１１１のデータを集めるために方法Ｂを用いて、表１の残りのものの物理データを得るために方法Ａを用いた。本発明のさらなる化合物は、表２（図１）および表３（図２）に含まれる。表２および３の代表的な化合物の製造方法は、表の化合物の番号に対応するように番号を付けている本明細書の実施例において提供される。
【００９２】
「活性」の欄は、下記ＰＫＤ１キナーゼアルファスクリーンアッセイにおける化合物の活性を示す。記号「＋」は２５μｍ以上のＩＣ５０値（または評価しなかった化合物）を示し；記号「＋＋」は２５μｍ未満、１０μｍよりも大きいＩＣ５０値を示し；記号「＋＋＋」は１０μｍ未満、５μｍよりも大きいＩＣ５０値を示し；記号「＋＋＋＋」は５μｍ未満のＩＣ５０値を示している。したがって、表Ｉに示すとおり、１３１個の実施例化合物、または約７５％の実施例化合物が５μｍ未満のＩＣ５０値を示すことが示された。
【００９３】
【表１】
2010514693.tif 000016
【表２】
2010514693.tif 000017
【表３】
2010514693.tif 000018
【表４】
2010514693.tif 000019
【表５】
2010514693.tif 000020
【表６】
2010514693.tif 000021
【表７】
2010514693.tif 000022
【表８】
2010514693.tif 000023
【表９】
2010514693.tif 000024
【表１０】
2010514693.tif 000025
【表１１】
2010514693.tif 000026
【表１２】
2010514693.tif 000027
【表１３】
2010514693.tif 000028
【表１４】
2010514693.tif 000029
【表１５】
2010514693.tif 000030
【表１６】
2010514693.tif 000031
【表１７】
2010514693.tif 000032
【表１８】
2010514693.tif 000033
【表１９】
2010514693.tif 000034
【表２０】
2010514693.tif 000035
【表２１】
2010514693.tif 000036
【表２２】
2010514693.tif 000037
【表２３】
2010514693.tif 000038
【表２４】
2010514693.tif 000039
【表２５】
2010514693.tif 000040
【表２６】
2010514693.tif 000041
【表２７】
2010514693.tif 000042
【表２８】
2010514693.tif 000043
【表２９】
2010514693.tif 000044
【表３０】
2010514693.tif 000045
【表３１】
2010514693.tif 000046
【表３２】
2010514693.tif 000047
【表３３】
2010514693.tif 000048
【表３４】
2010514693.tif 000049
【表３５】
2010514693.tif 000050
【表３６】
2010514693.tif 000051
【表３７】
2010514693.tif 000052
【表３８】
2010514693.tif 000053
【表３９】
2010514693.tif 000054
【００９４】
表１の化合物は、ＩＵＰＡＣ標準命名法を実行するChemDraw 9.0.1の構造命名プログラムを用いて命名した。
さらなる本発明の化合物は、表２（図１）および表３（図２）に列挙されている。
【００９５】
本発明の化合物は安定であることを意図している。本明細書において使用するとき、「安定」は、反応混合物から有用な程度の純度で単離することができる、好ましくは有効な治療剤に製剤することができるように十分強固である化合物を意味する。さらに、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法、およびいずれかの他の好適な方法、常套手段または他のものによって、当業者が製造することができるものであることを意図する。
【００９６】
さらに提供されるものは、存在するいずれかの不斉炭素原子（複数であってもよい）がＲまたはＳ立体配置のいずれかを有する本発明の化合物およびその混合物である。式Ｉの化合物の二重結合または環での置換基は、シス（−Ｚ−）またはトランス（−Ｅ−）立体配置で存在していてよい。したがって当該化合物は、異性体、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの混合物として存在していてもよいか、または純粋な異性体として存在していてもよい。ある態様において、１種のエナンチオマーのみが存在するとき、当該化合物はエナンチオマー的に純粋である。他の態様において、当該化合物は、一方のエナンチオマーを、他のエナンチオマーよりも、より多く含むエナンチオマーの混合物、またはラセミ混合物として存在していてもよい。絶対立体化学が具体例において示されているとき、単離された化合物は実質的に示された絶対立体化学に対応するが、少なくともいくらかの逆立体化学を含んでいてもよいと考えられる。
【００９７】
さらに、本発明の化合物は、結晶、微結晶、ナノ結晶およびアモルファス形態、ならびに水和物、溶媒和物、無水および非溶媒和物形態のような多様な固体形態を含むことを意図する。
【００９８】
本発明の化合物はまた、別の原子アイソトープを含んでいてもよい。アイソトープは同じ原子番号を有するが、異なる質量数を有する原子を含む。例えば、水素のアイソトープは三重水素および重水素を含む。本発明の化合物に組み込むことができるアイソトープの例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素および塩素のアイソトープ、例えばそれぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆおよび３６Ｃｌを含む。上記アイソトープおよび／または他の原子の他のアイソトープを含む本発明の化合物、その互変異性体、そのプロドラッグ、および当該化合物およびプロドラッグの薬学的に許容される塩は、本発明の範囲に含まれる。ある本発明のアイソトープ標識された化合物、例えば３Ｈおよび１４Ｃのような放射性アイソトープが組み込まれているものは、薬剤および／または物質組織分布アッセイにおいて有用である。製造および検出が容易であるため、三重水素、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃアイソトープが特に好ましい。さらに、重水素、すなわち２Ｈのようなより重いアイソトープを有する置換基は、より良い代謝安定性、例えばインビボ半減期の上昇または必要投与量の減少からもたらされる治療上の利点を得ることができ、したがってある状況で好ましい。本発明のアイソトープ標識された化合物およびそのプロドラッグは一般に、既知または参照方法を行って、そして、非アイソトープ標識剤について容易に利用可能なアイソトープ標識剤を置換して製造することができる。
【００９９】
ある態様において、本発明の化合物およびその塩、エステル、互変異性体等を単離する。「単離」または「実質的に単離」は、化合物が形成されるかまたは発見された環境から少なくとも部分的に、または実質的に当該化合物が分離されていることを意味する。部分的に分離は、例えば本発明の化合物に富む組成物を含んでいてもよい。実質的に分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、および少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含む組成物を含んでいてもよい。化合物およびそれらの塩および他の誘導体を単離する方法は、当該技術分野において常套である。
【０１００】
本発明はさらに、本明細書に記載の化合物のプロドラッグを提供する。本明細書において使用するとき、「プロドラッグ」は、哺乳類対象に投与されたとき、活性親薬剤を放出するいずれかの共有結合担体を意味する。プロドラッグは、常套の操作またはインビボで修飾が切断されて親化合物となるように、化合物に存在する官能基を修飾して製造することができる。プロドラッグは、ヒドロキシル、アミノ、スルホヒドリルまたはカルボキシル基が、哺乳類対象に投与したとき切断されて遊離ヒドロキシル、アミノ、スルホヒドリルまたはカルボキシル基をそれぞれ形成するいずれかの基と結合している化合物を含む。プロドラッグの例は、本発明の化合物のアルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体を含むが、これらに限定されない。プロドラッグの製造および使用は、T. Higuchi and V. Stella, “Pro-drugs as Novel Delivery Systems,” Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series、およびBioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987（いずれも参照によりそれらの全体について、本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１０１】
本発明のさらなる態様において、治療用組成物を提供する。かかる組成物は、治療上有効量の本発明の化合物（すなわち式Ｉの化合物）と、少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む。
【０１０２】
本明細書に記載の化合物を含む医薬組成物は、薬学的に許容される担体または賦形剤のような添加物を含んでいてもよい。好適な薬学的に許容される担体は、加工剤および薬剤送達修飾剤および促進剤、例えばリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、デンプン、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂等、ならびにこれらのいずれか２種以上の組合せを含む。他の好適な薬学的に許容される担体は、Remington: The Science And Practice Of Pharmacy, Lippincott Williams ＆ Wilkins; Baltimore, MD, 21st ed. (May 28, 2005)（その全体を参照により、あらゆる目的のために、本明細書に完全に記載されているものとして、本明細書の一部とする）に記載されている。
【０１０３】
本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば溶液、懸濁液またはエマルジョンのようなものを含み、意図される投与方法に適した如何なる形態であってもよい。液体担体は典型的には、溶液、懸濁液およびエマルジョンの製造に使用される。本発明の実施に使用することが意図される液体担体は、例えば水、食塩水、薬学的に許容される有機溶媒、薬学的に許容される油または脂肪等、ならびにこれらの２種以上の混合物を含む。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、バッファー、保存剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調節剤、安定化剤等のような他の好適な薬学的に許容される添加物を含んでいてもよい。好適な溶媒は、例えばエタノールのようなモノ水素アルコールおよびグリコールのようなポリ水素アルコールを含む。好適な油はダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、サフラワー油、綿実油等を含むが、これらに限定されない。非経腸投与のために、担体はエチルオレエート、イソプロピルミリステート等のような油性エステルであってもよい。本発明の組成物はまた、マイクロ粒子、マイクロカプセル等、ならびにこれらのいずれか２種以上の組合せの形態であってもよい。
【０１０４】
本発明の化合物および組合せは、リポソームの形態で投与することもできる。当該技術分野において知られているとおり、リポソームは一般に、リン脂質または他の脂肪物質に由来する。リポソームは水性媒体中で分散する単または多重膜水和液体結晶によって形成される。いずれかの非毒性、生理的に許容される、そして代謝可能なリポソームを形成することができる脂質を用いることができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明の化合物に加えて、安定化剤、保存剤、賦形剤等を含んでいてもよい。好ましい脂質は、天然および合成の、リン脂質およびホスファチジルコリン（レシチン）を含む。リポソームを形成する方法は当該技術分野において既知である。例えば、Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.W., p. 33 et seq (1976)参照。
【０１０５】
制御放出送達系、例えば分散制御マトリックス系または浸食系、例えばLee, “Diffusion-Controlled Matrix Systems”, pp. 155-198 および Ron and Langer, “Erodible Systems”, pp. 199-224、“Treatise on Controlled Drug Delivery”, A. Kydonieus Ed., Marcel Dekker, Inc., New York 1992に記載のものも使用することができる。マトリックスは例えば、インサイチュおよびインビボで、例えば加水分解または例えばプロテアーゼによる酵素的切断によって、自然発生的に分解され得る生分解性物質であってよい。送達系は、例えばヒドロゲルの形態の、例えば天然由来または合成ポリマーまたはコポリマーであってよい。切断可能な結合を有するポリマーの例は、ポリエステル、ポリオルトエステル、ポリ無水物、多糖類、ポリ（ホスホエステル）、ポリアミド、ポリウレタン、ポリ（イミドカルボネート）およびポリ（ホスファゼン）を含む。
【０１０６】
本発明の化合物を経腸的、経口的、非経腸的、舌下的に、吸入スプレーによって、直腸的に、または局所的に、所望により常套の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバントおよびビークルを含む単位投与形態で投与することができる。例えば、好適な投与形態は、経口、皮下、経皮、経粘膜、イオン泳動的（電気泳動）、静脈内、筋肉内、腹腔内、鼻腔内、皮下、直腸等を含む。局所投与はまた、経皮パッチまたはイオン導入デバイスのような経皮投与の使用を含んでいてもよい。非経腸なる用語は、本明細書において使用するとき、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または輸液技術を含む。
【０１０７】
注射剤、例えば注射用の水性もしくは油性滅菌懸濁液を、好適な分散剤または湿潤剤と懸濁剤を用いて、当該技術分野において知られているとおりに製剤することができる。滅菌注射剤はまた、非毒性の非経腸的に許容される希釈剤または担体、例えば１，３−プロパンジオールの溶液中の滅菌注射溶液または懸濁液であってもよい。許容されるビークルおよび溶媒で使用することができるものには、水、リンゲル液および等張塩化ナトリウム水溶液が含まれる。さらに、滅菌固定油は溶媒または懸濁媒として簡便に使用される。この目的で、合成モノまたはジグリセリドを含むいずれかの無菌固定油を使用することができる。さらに、脂肪酸、例えばオレイン酸を注射製剤に使用することができる。
【０１０８】
薬剤の直腸投与用座薬は、常温で固体であるが、直腸温度で液体であり、したがって直腸内で溶解して薬剤を放出する好適な非刺激性賦形剤、例えばココアバターおよびポリエチレングリコールと、薬剤とを混合して製造することができる。
【０１０９】
経口投与用固体投与形態は、カプセル剤、錠剤、ピル、粉末および顆粒を含んでいてもよい。かかる固体投与形態において、活性化合物を少なくとも１種の不活性希釈剤、例えばショ糖、乳糖またはラクトースと混合することができる。かかる投与形態はまた、通常の実施として、不活性希釈剤以外のさらなる物質、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を含んでいてもよい。カプセル剤、錠剤およびピルの場合、投与形態はまた、緩衝化剤を含んでいてもよい。錠剤およびピルはさらに、腸溶コーティングして製造することができる。
【０１１０】
経口投与用液体投与形態は、水のような当該技術分野において一般に使用される不活性希釈剤を含む、薬学的に許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を含んでいてもよい。かかる組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリンおよび甘味剤、風味剤および香料を含んでいてもよい。
【０１１１】
１個の投与形態を製造するために担体物質と組み合わせることができる有効成分の量は、処置する宿主および具体的な投与形態に依存して変化する。しかし、いずれかの具体的な患者のための具体的な投与レベルは、多様な要因、例えば使用する具体的な化合物の活性、年齢、体重、一般的な健康状態、性別、食事、投与時間、投与経路、排泄時間、薬剤の組合せおよび治療を行う具体的な疾患の重症度に依存することが理解される。所定の状況の治療上有効量は、日常の実験によって容易に決定することができ、そして通常の臨床医の技術および判断の範囲内である。
【０１１２】
ある態様において、本発明の化合物を患者に、１種以上のさらなる医薬と組み合わせて投与することができる。別の薬剤の投与は別個に、逐次的にまたは同時に行うことができるか、または当該薬剤を１個の組成物で一体として投与することができる。例えば、さらなる医薬は、化学療法剤および他のキナーゼ阻害化合物を含む抗がん剤を含む。
【０１１３】
「アリール」は、１個の環または複数の縮合環を有する６〜１４炭素原子の１価芳香族性炭素環式基を意味する。アリールの非限定的な例は、フェニル、ナフチル、アントリル等を含む。
【０１１４】
「置換アリール」は、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１〜５個、または１〜３個、または１〜２個の置換基で置換されているアリール基を意味し；
ここで、上記「置換アリール」基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで上記置換基は本明細書に記載のとおりである。
【０１１５】
「アリールオキシ」は、基−Ｏ−アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）を意味し、一例としてフェノキシまたはナフトキシを含む。
「置換アリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換アリール）（ここで、置換アリールは本明細書に定義されている）を意味する。
「アリールチオ」は、基−Ｓ−アリール（ここで、アリールは本明細書に定義されている）を意味する。
「置換アリールチオ」は、基−Ｓ−（置換アリール）（ここで、置換アリールは本明細書に定義されている）を意味する。
【０１１６】
「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子を有する１価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味する。当該用語は、一例として直鎖または分枝鎖ヒドロカルビル基、例えばメチル（ＣＨ３−）、エチル（ＣＨ３ＣＨ２−）、ｎ−プロピル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２−）、イソプロピル（（ＣＨ３）２ＣＨ−）、ｎ−ブチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、イソブチル（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２−）、ｓｅｃ−ブチル（（ＣＨ３）（ＣＨ３ＣＨ２）ＣＨ−）、ｔ−ブチル（（ＣＨ３）３Ｃ−）、ｎ−ペンチル（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−）、およびネオペンチル（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２−）を含む。
【０１１７】
「置換アルキル」は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１〜５個、または１〜３個、または１〜２個の置換基を有するアルキル基を意味し；
ここで、上記「置換アルキル」基のいずれかに含まれるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、上記置換基は本明細書に定義されている。
【０１１８】
「アルコキシ」は、基−Ｏ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）を意味する。アルコキシは一例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｎ−ペントキシを含む。
「置換アルコキシ」は、基−Ｏ−（置換アルキル）（ここで、置換アルキルは本明細書に定義されている）を意味する。
【０１１９】
「アシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−および−置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。アシルは「アセチル」基ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−を含む。
【０１２０】
「アシルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）アルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキル、ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルキル、−ＮＲＣ（Ｏ）シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換シクロアルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルケニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アルキニル、−ＮＲＣ（Ｏ）アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換アリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロアリール、−ＮＲＣ（Ｏ）ヘテロ環式および−ＮＲＣ（Ｏ）置換ヘテロ環式（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２１】
「アシルオキシ」は、基アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２２】
「アミノ」は、基−ＮＨ２を意味する。
「置換アミノ」は、基−ＮＲ’Ｒ”（ここで、Ｒ’およびＲ”は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロ環式、−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリールおよび−ＳＯ２−ヘテロ環式から成る群から選択され、ここでＲ’およびＲ”は所望によりそれらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。ただし、Ｒ’とＲ”の両方が水素ではない）を意味し；
ここで、上記「置換アミノ」基にのいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；
そしてここで、上記置換基は本明細書に定義されている。
【０１２３】
Ｒ’が水素であり、Ｒ”がアルキルであるとき、当該置換アミノ基は本明細書においてアルキルアミノと称することもある。Ｒ’とＲ”がアルキルであるとき、当該置換アミノ基は本明細書においてジアルキルアミノと称することもある。モノ置換アミノと称するとき、これはＲ’またはＲ”のいずれかが水素であるが、両方がそうではないことを意味する。ジ置換アミノと称するとき、これはＲ’とＲ”のいずれもが水素ではないことを意味する。
【０１２４】
「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｎ−Ｒ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここで、Ｒ１０およびＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２５】
「アミノチオカルボニル」は、基−Ｃ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２６】
「アミノカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２７】
「アミノチオカルボニルアミノ」は、基−ＮＲＣ（Ｓ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２８】
「アミノカルボニルオキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１２９】
「アミノスルホニル」は、基−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１３０】
「アミノスルホニルオキシ」は、基−Ｏ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１３１】
「アミノスルホニルアミノ」は、基−ＮＲ−ＳＯ２ＮＲ１０Ｒ１１（ここで、Ｒは水素またはアルキルであり、そしてＲ１０およびＲ１１は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１３２】
「アミジノ」は基−Ｃ（＝ＮＲ１２）Ｒ１０Ｒ１１（ここで、Ｒ１０、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式から成る群から選択され、そしてここでＲ１０とＲ１１は所望により、それらが結合している窒素と一体となって、ヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成し、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている）を意味する。
【０１３３】
「アルケニル」は２〜６個の炭素原子または２〜４個の炭素原子と、少なくとも１箇所、ある態様において１〜２箇所のアルケニル不飽和を有するアルケニル基を意味する。当該基は、例えばビニル、アリルおよびブタ−３−エン−１−イルによって例示される。
【０１３４】
「置換アルケニル」は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１〜３個の置換基、または１〜２個の置換基を有するアルケニル基を意味し、
ここで、上記「置換アルケニル」基のいずれかに含まれるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；ここで上記置換基は本明細書に定義されている。ただし、いずれかのヒドロキシ置換基はビニル（不飽和）炭素原子には結合しない。
【０１３５】
「アルキニル」は、２〜６個の炭素原子または２〜３個の炭素原子と、少なくとも１箇所、ある態様において１〜２箇所のアルキニル不飽和を有するアルキニル基を意味する。
【０１３６】
「置換アルキニル」は、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１〜３個の置換基、またはある態様において１〜２個の置換基を有するアルキニル基を意味し、
ここで、上記「置換アルキニル」基のいずれかに含まれるアルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびヘテロアリール基は独立して、所望により、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；ここで上記置換基は本明細書に定義されている。ただし、いずれかのヒドロキシ置換基はアセチレン炭素原子には結合しない。
【０１３７】
「カルボニル」は、二価基−Ｃ（Ｏ）−を意味し、これは−Ｃ（＝Ｏ）−と等しい。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は、−ＣＯＯＨまたはその塩を意味する。
「カルボキシルエステル」または「カルボキシエステル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている。
【０１３８】
「（カルボキシルエステル）アミノ」は、基−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、置換−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−ＮＲ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式を意味し、ここでＲはアルキルまたは水素であり、そしてここで、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている。
【０１３９】
「（カルボキシルエステル）オキシ」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、置換−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルケニル、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロアリール、−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−ヘテロ環式および−Ｏ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換ヘテロ環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている。
【０１４０】
「シアノ」は基−ＣＮを意味する。
「シクロアルキル」は、１個または複数の、縮合、架橋およびスピロ環系を含む環式環を有する、３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。また、シクロアルキルの定義に含まれるものは、シクロアルキル環と縮合した（すなわち１個の結合を共有する）１個以上の芳香環を有する基、例えばシクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンのベンゾ誘導体等である。１個以上の縮合芳香環を有するシクロアルキル基は、芳香族性または非芳香族性位置を介して結合していてもよい。シクロアルキル基の１個以上の環形成炭素原子は、酸化されて、例えばオキソまたはスルフィド基を有してもよい。好適なシクロアルキル基の例は、例えばアダマンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロオクチルを含む。
【０１４１】
「シクロアルケニル」は、１個または複数の環式環を有し、少なくとも１箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和、ある態様において１〜２箇所の＞Ｃ＝Ｃ＜環不飽和を有する３〜１０個の炭素原子の環状アルキル基を意味する。
【０１４２】
「置換シクロアルキル」および「置換シクロアルケニル」は、オキソ、チオン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、置換スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから選択される１〜５個、ある態様において１〜３個の置換基を有するシクロアルキルまたはシクロアルケニルを意味し；
ここで、上記「置換シクロアルキル」または「置換シクロアルケニル」基のいずれかに含まれるアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオール、アルキルチオおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよく；そしてここで、当該置換基は本明細書に定義されている。
【０１４３】
「シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルキル）を意味する。
「シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルキル）を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルオキシ」は、−Ｏ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
「シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルチオ」は、−Ｓ−（置換シクロアルケニル）を意味する。
【０１４４】
「グアニジノ」は、基−ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２を意味する。
「置換グアニジノ」は、−ＮＲ１３Ｃ（＝ＮＲ１３）Ｎ（Ｒ１３）２（ここで、各Ｒ１３は独立して、水素、アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式から成る群から選択され、共通のグアニジノ窒素原子と結合している２個のＲ１３基は所望により、それらが結合している窒素と一体となってヘテロ環式または置換ヘテロ環式基を形成する。直、少なくとも１個のＲ１３は水素ではない）を意味し；
ここで、上記「置換グアニジノ」基のいずれかに含まれるアルキル、アリール、ヘテロシクリルおよびヘテロアリール基は独立して、所望によりアルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アミノカルボニル、アミノチオカルボニル、アミノカルボニルアミノ、アミノチオカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、アミノスルホニル、アミノスルホニルオキシ、アミノスルホニルアミノ、アミジノ、アリール、アリールオキシ、アリールチオ、カルボキシル、カルボキシルエステル、（カルボキシルエステル）アミノ、（カルボキシルエステル）オキシ、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、シクロアルキルチオ、シクロアルケニル、シクロアルケニルオキシ、シクロアルケニルチオ、グアニジノ、置換グアニジノ、ハロ、ヒドロキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールチオ、ヘテロ環式、ヘテロシクリルオキシ、ヘテロシクリルチオ、ニトロ、ＳＯ３Ｈ、スルホニル、スルホニルオキシ、スルホニルアミノ、チオアシル、チオールおよびアルキルチオから成る群から選択される１、２、３、４または５個の置換基で置換されていてもよい。
【０１４５】
「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は、基−ＯＨを意味する。
「ヘテロアリール」は、１〜１０個の炭素原子と酸素、窒素および硫黄から成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を環に有する芳香族性基を意味する。かかるヘテロアリール基は、単環式であってよく、すなわち１個の環（例えばピリジニルまたはフリル）を有するか、または多環式であってよく、すなわち複数の縮合環（例えばインドリジニルまたはベンゾチエニル）（ここで、該縮合環は芳香族性であってもなくてもよく、そして／またはヘテロ原子を含んでいてもいなくてもよい。ただし、結合点は芳香族性ヘテロアリール基の原子を介する）を有する。１つの態様において、ヘテロアリール基の窒素および／または硫黄環原子は所望により酸化されて、Ｎ−オキシド（Ｎ→Ｏ）、スルフィニルまたはスルホニル基を提供する。単環式ヘテロアリールは、ピロリル、フラニル、チオフェニル（チエニル）、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル等を含むが、限定されない。多環式ヘテロアリールは、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、キノリニル、イソキノリル、キナゾリル、キノザリル、シンノリル、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、フタラジン、ナフチルピリジン、フェナジン、プリン等を含むが、限定されない。
【０１４６】
「置換ヘテロアリール」は、置換アリールについて定義した置換基の同じ群から成る群から選択される１〜５個、ある態様において１〜３個、ある態様において１〜２個の置換基で置換されているヘテロアリール基を意味する。
「ヘテロアリールオキシ」は、−Ｏ−ヘテロアリールを意味する。
「置換ヘテロアリールオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロアリール）を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−ヘテロアリールを意味する。
「置換ヘテロアリールチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロアリール）を意味する。
【０１４７】
「ヘテロ環」または「ヘテロ環式」または「ヘテロシクロアルキル」または「ヘテロシクリル」は、１個以上の環形成原子がＯ、ＮまたはＳ原子のようなヘテロ原子である、非芳香族性ヘテロ環を意味する。ヘテロシクロアルキル基は単もしくは多環式（例えば２、３または４個の縮合環を有する）環系、およびスピロ環を含んでいてもよい。「ヘテロシクロアルキル」基の例は、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、２，３−ジヒドロベンゾフリル、１，３−ベンゾジオキソール、ベンゾ−１，４−ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、イソキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、イミダゾリジニル等を含む。またヘテロシクロアルキルの定義に含まれるものは、非芳香族性ヘテロ環式環と縮合している（すなわち共通する結合を有する）１個以上の芳香環を有する基、例えばフタルイミジル、ナフタリミジル、ならびにインドロンおよびイソインドロン基のようなヘテロ環のベンゾ誘導体である。１個以上の縮合芳香環を有するヘテロシクロアルキル基は、芳香族性または非芳香族性位置のいずれかを介して結合され得る。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は１〜２０個の炭素原子、さらなる態様において３〜約２０個を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は３〜約２０個、３〜約１４個、３〜約７個、または５〜６個の環形成原子を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は１〜約４個、１〜約３個、または１〜２個のヘテロ原子を有する。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜３個の二重結合を含む。ある態様において、ヘテロシクロアルキル基は０〜２個の三重結合を含む。ある態様において、ヘテロ環式基の窒素および／または硫黄原子は所望により酸化されて、Ｎ−オキシド、スルホキシドおよびスルホン基を提供する。
【０１４８】
「置換ヘテロ環式」または「置換ヘテロシクロアルキル」または「置換ヘテロシクリル」は、置換シクロアルキルについて定義したものと同じ、１〜５個、ある態様において１〜３個の置換基で置換されているヘテロシクリルを意味する。
「ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−ヘテロシクリルを意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は、基−Ｏ−（置換ヘテロシクリル）を意味する。
「ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−ヘテロシクリルを意味する。
「置換ヘテロシクリルチオ」は、基−Ｓ−（置換ヘテロシクリル）を意味する。
【０１４９】
ヘテロ環の例は、アゼチジン、インドリジン、ジヒドロインドール、インダゾール、キノリジン、イソチアゾール、イソキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、フタルイミド、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾ［ｂ］チオフェン、チアゾリジン、モルホリニル、チオモルホリニル（チアモルホリニルとも称される）、１，１−ジオキソチオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジン、テトラヒドロフラニル等を含むが、これらに限定されない。
【０１５０】
「ニトロ」は、基−ＮＯ２を意味する。
「オキソ」は、原子（＝Ｏ）または（−Ｏ−）を意味する。
【０１５１】
「スピロシクロアルキル」は、下記
【化１４】
2010514693.tif 000055
構造によって例示されるように、スピロ結合（唯一の共通の環員である１個の原子によって形成される結合）を有するシクロアルキルを有する、３〜１０個の炭素原子の二価環状基を意味する。
【０１５２】
「スルホニル」または「スルホン」は、二価基−Ｓ（Ｏ）２−を意味する。
「置換スルホニル」は、基−ＳＯ２−アルキル、−ＳＯ２−置換アルキル、−ＳＯ２−アルケニル、−ＳＯ２−置換アルケニル、−ＳＯ２−シクロアルキル、−ＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＳＯ２−シクロアルケニル、−ＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＳＯ２−アリール、−ＳＯ２−置換アリール、−ＳＯ２−ヘテロアリール、−ＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＳＯ２−ヘテロ環式、−ＳＯ２−置換ヘテロ環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている。置換スルホニルは、メチル−ＳＯ２−、フェニル−ＳＯ２−および４−メチルフェニル−ＳＯ２−のような基を含む。
【０１５３】
「スルホニルオキシ」は、基−ＯＳＯ２−アルキル、−ＯＳＯ２−置換アルキル、−ＯＳＯ２−アルケニル、−ＯＳＯ２−置換アルケニル、−ＯＳＯ２−シクロアルキル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルキル、−ＯＳＯ２−シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−置換シクロアルケニル、−ＯＳＯ２−アリール、−ＯＳＯ２−置換アリール、−ＯＳＯ２−ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−置換ヘテロアリール、−ＯＳＯ２−ヘテロ環式、−ＯＳＯ２−置換ヘテロ環式を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている。
【０１５４】
「チオアシル」は、基Ｈ−Ｃ（Ｓ）−、アルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキル−Ｃ（Ｓ）−、アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、置換アルキニル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｓ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｓ）−、アリール−Ｃ（Ｓ）−、置換アリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、置換ヘテロアリール−Ｃ（Ｓ）−、ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−および−置換ヘテロ環式−Ｃ（Ｓ）−を意味し、ここでアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式および置換ヘテロ環式は本明細書に定義されている。
【０１５５】
「チオール」は、基−ＳＨを意味する。
「チオカルボニル」は、二価基−Ｃ（Ｓ）−を意味し、これは−Ｃ（＝Ｓ）−と等しい。
「チオン」は、原子（＝Ｓ）を意味する。
「アルキルチオ」は、基−Ｓ−アルキル（ここで、アルキルは本明細書に定義されている）を意味する。
「置換アルキルチオ」は、基−Ｓ−（置換アルキル）（ここで、置換アルキルは本明細書に定義されている）を意味する。
「−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−、カルボニル、カルボニルアミノまたはアミノカルボニルで中断されたアルキル」なる表現は、アルキル基の１個の二価炭素単位、すなわちメチレン（−ＣＨ２−）が列挙した二価基の１個で置換されているアルキル基を意味する。
【０１５６】
本明細書の多様な場所で、本発明の化合物の置換基が群または範囲で記載されている。これは特に、本発明がかかる群および範囲のメンバーの各、および全ての個々のサブコンビネーションを含むことを意図している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」なる用語は特に、メチル、エチル、Ｃ３アルキル（プロピルおよびイソプロピル）、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示していることを意図している。
【０１５７】
他の指示がない限り、本明細書において明確に定義されていない置換基の命名は、官能性の末端部分から、次に隣接する官能性を結合点に向かって命名して完成させる。例えば、置換基「アリールアルキルオキシカルボニル」は、基（アリール）−（アルキル）−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−を意味する。
【０１５８】
「薬学的に許容される」なる用語は、本明細書において、適切な医学的判断の範囲において、過剰な毒性、刺激性、アレルギー性応答、または他の問題または複雑化なく、ヒトおよび動物の組織と接触させる使用に好適であり、合理的な利益／危険比に相応する化合物、物質、組成物および／または投与形態を意味するものとして使用される。
【０１５９】
本明細書において使用するとき、「薬学的に許容される塩」は、親化合物を存在する酸性基または塩基性基をその塩形に変換して修飾した、開示されている化合物の誘導体を意味する。薬学的に許容される塩の例には、アミンのような塩基性残基の無機酸塩または有機酸塩；カルボン酸のような酸性残基のアルカリ塩または有機塩；等が含まれるが、これらに限定されない。本発明の薬学的に許容される塩は、例えば非毒性無機酸または有機酸と形成される親化合物の常套の非毒性塩を含む。本発明の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、常套の科学的方法によって合成することができる。一般に、かかる塩はこれらの化合物の遊離酸または塩基形態を化学量論量の適切な塩基または酸と、水中または有機溶媒中、またはその２つの混合物中で反応させて製造することができる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはＡＣＮのような非水性媒体が好ましい。好適な塩の一覧は、Remington’ｓ Pharmaceutical Sciences， １７th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 およびJournal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977)（各々その全体について参照により本明細書の一部とする）に見られる。
【０１６０】
本明細書において使用するとき、「互変異性体」または「その互変異性体」なる用語は、本発明の化合物のいずれかの互変異性体を意味する。互変異性形態は、単結合と隣接する二重結合の交換と同時に起るプロトンの移動によって形成される。互変異性形態は、同一の実験式と総電荷を有する異性化プロトン化状態であるプロトン化互変異性形態を含む。プロトン指向性互変異性体の例には、ケト−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、およびプロトンがヘテロ環式系の２個以上の位置を占めることができる環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドール、ならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが含まれる。互変異性形態は平衡であるか、または適切な置換基で１個の形態に立体的に固定されていてもよい。
【０１６１】
本明細書において使用するとき、「エステル」または「薬学的に許容される」なる用語は、インビボで加水分解されるエステルを意味し、そして人体内で容易に切断されて親化合物またはその塩を残すものを含む。好適なエステル基は例えば、薬学的に許容される脂肪族カルボン酸、特にアルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカンジオン酸に由来するものを含み、当該各アルキルまたはアルケニル基は有利には、６個以下の炭素原子を有する。具体的なエステルの代表例は、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレートおよびエチルスクシネートを含むが、これらに限定されない。
【０１６２】
本明細書において使用するとき、「処置する」または「処置」なる用語は、（１）疾患を阻止すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または症状を有するか、または示している個体における疾患、状態または障害を阻止すること；（２）疾患を予防すること；例えば、疾患、状態または障害の素因を有する可能性があるが、疾患の病変または症状を未だ有していない個体における疾患、状態または障害を予防すること；（３）疾患の再発を遅延させること、例えばがんのような増殖性障害における寛解期を延長すること；または（４）疾患を改善すること；例えば、疾患、状態または障害の病変または症状を有するか、または示している個体における疾患、状態または障害を改善することを意味する。患者の処置は典型的には、当該患者に薬学的有効量の本発明の化合物の投与によって行う。
【０１６３】
「対象」、「個体」または「患者」は、ヒト、または例えばイヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、サル、フクロウ、ラットおよびマウスを含む脊椎動物を意味する。ある態様において、「対象」、「個体」または「患者」は、ヒトである。さらなる態様において、「対象」、「個体」または「患者」は処置を必要とする、すなわち、患者は本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体、またはそれを含む組成物の投与によって処置することができる疾患を有し得る、有するかもしれない、有している可能性がある。
【０１６４】
本明細書において使用するとき、「治療上有効量」なる用語は、組織、系、動物、個体またはヒトにおいて研究者、獣医、医師または他の臨床医によって狙われている生物学的または医学的応答、例えば特定の疾患または医学的障害の予防または阻止を誘導する活性化合物または薬剤の量を意味する。
【０１６５】
本発明の化合物は、例えばＰＤＫ１の阻害またはＰＤＫ１変異体の阻害が、例えば異常なＰＤＫ１シグナル伝達および／または異常なＰＤＫ１（またはその変異体）のシグナル伝達の上流または下流に関与する多様な疾患、例えば１種以上の受容体チロシンキナーゼ、Ｒａｓ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ、ＲＳＫ、ＰＫＣ、７０Ｓ６ＫまたはＳＧＫの上方制御された活性に関連するものの処置において適用される、ヒトまたは脊椎動物のための使用に有用である。ある態様において、本発明の化合物は、ＰＤＫ１変異体の阻害に有用であり、ここでＰＤＫ１は１個以上の点突然変異、挿入または欠失を有する。ＰＤＫ１変異体の例は、ＰＤＫ１Ｔ３５４ＭおよびＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅを含む。
【０１６６】
「ＰＤＫ１」なる用語は、野生型ＰＤＫ１を意味する。「ＰＤＫ１変異体」または「ＰＤＫ１の変異体」なる用語は、少なくとも１個の点突然変異、挿入または欠失を有するＰＤＫ１を意味する。
【０１６７】
本発明の化合物は、「異常な細胞増殖」によって特徴付けられる疾患の処置に使用することができる。「異常な細胞増殖」なる用語は、例えば、多様ながんおよび非がん増殖性障害の特徴であるような過剰または病的に上昇した細胞増殖によって特徴付けられるいずれかの疾患または障害を含む。
【０１６８】
例えばがんは、例えば肺がん、気管支がん、前立腺癌、乳癌、膵臓がん、結腸がん、直腸がん、結直腸がん、甲状腺がん、肝臓がん、肝内胆管がん、肝細胞がん、胃がん、神経膠腫／グリア芽腫、子宮内膜がん、黒色腫、腎臓がん、腎盂がん、膀胱がん；子宮体がん；子宮頸がん、卵巣がん、多発性骨髄腫、食道がん、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、リンパ性白血病、骨髄性白血病、脳のがん、口腔がんおよび咽頭がん、喉頭がん、小腸がん、非ホジキンリンパ腫、および繊毛性結腸腺腫を含む。
【０１６９】
例えば、非がん増殖性障害は、神経線維腫症、アテローム性動脈硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、再狭窄、増殖性糖尿病性網膜症（ＰＤＲ）、肥大性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶、血管新生および内毒素性ショックを含む。
【０１７０】
ある態様において、本発明の化合物を用いて、前立腺がん、肺がん、結腸がんおよび乳がんを処置する。
【０１７１】
本発明はさらに、患者における腫瘍増殖を阻止する方法であって、当該患者に本発明の化合物、またはその塩、エステルもしくは互変異性体を投与することを含む方法を提供する。ある態様において、腫瘍は上昇した受容体チロシンキナーゼ、Ｒａｓ、ＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１、ＡＫＴ、ＲＳＫ、ＰＫＣ、７０Ｓ６ＫまたはＳＧＫ活性によって特徴付けられる。
【０１７２】
本発明はさらに、患者におけるがんを処置する方法であって、当該患者に治療上有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、エステルもしくは互変異性体を投与する方法を提供する。ある態様において、がんはＰＤＫ１の活性によって特徴付けられる。ある態様において、がんは、ＰＤＫ１変異体、例えばＰＤＫ１Ｔ３５４ＭまたはＰＤＫ１Ｄ５２７Ｅの活性によって特徴付けられる。
【０１７３】
さらなる態様において、本発明は、Ｃｄｋ１および／またはＣｄｋ２を阻害する方法を提供する。他の態様は、患者に本発明の化合物を投与することによって、Ｃｄｋ１および／またはＣｄｋ２の阻害に応答する、がんのような疾患を処置する方法を提供する。
【０１７４】
さらなる態様において、本発明は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、それを必要とするヒトに本発明の化合物を投与することによる方法を提供する。他の態様は、がんのようなＡｋｔのリン酸化の阻害に応答する疾患を処置する方法であって、本発明の化合物を患者に投与することによる方法を提供する。他の態様は、Ａｋｔのリン酸化を阻害する方法であって、細胞を本発明の化合物と接触させることを含む方法を提供する。
【０１７５】
上記したことをさらに、下記実施例を参照して説明するが、これは本発明の概念の範囲を限定することを意図しない。当業者は実施例化合物およびそれらのアナログを本明細書に記載の方法、および本明細書に列挙した特許または特許出願（それらの全体を参照により、あらゆる目的のために、本明細書に完全に記載されているものとして、本明細書の一部とする）から合成することができる。
【実施例】
【０１７６】
実施例
下記実施例において、具体的な態様に係る化合物は、本明細書に記載の方法、または当該技術分野において既知の他の方法を用いて合成した。
【０１７７】
化合物および／または中間体は、2695 Separation Module （Milford, MA）を備えたWaters Milleniumクロマトグラフィーシステムを用いて、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって特徴付けた。分析カラムは、Alltech（Deerfield, IL）の逆相Phenomenex Luna C18 -5 μ、4.6 x 50 mmであった。グラジエント溶出は、典型的には５％アセトニトリル／９５％水で開始し、１０分で１００％アセトニトリルに進めて用いた（流速２．５ｍＬ／分）。全ての溶媒は０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含んでいた。化合物を２２０または２５４ｎｍの紫外線（ＵＶ）吸収でで検出した。ＨＰＬＣ溶媒はBurdick and Jackson（Muskegan, MI）またはFisher Scientific（Pittsburgh, PA）由来である。
【０１７８】
ある例において、純度は、ガラスまたはプラスチック上のシリカゲルプレート、例えばBaker Flex シリカゲル 1B2 F フレキシブルシートを用いて薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって評価した。ＴＬＣの結果は紫外線下で、または周知の気化ヨウ素または他の種々の着色技術によって容易に可視的に検出した。
【０１７９】
質量スペクトル分析を、２つの異なる液体クロマトグラフィー／質量スペクトル（ＬＣＭＳ）法によって行った。方法ＡはWaters System(Alliance HT HPLCおよびＬＣＭＳ装置用のMicromass ZQ質量スペクトロメーター、クロマトグラフカラムとしてEclipse XDB C18, 2.1 x 50 mm、および０．０５％ＴＦＡを含む水中５−９５％グラジエントのアセトニトリルで４分間（流速０．８ｍＬ／分、分子量範囲２００−１５００；コーン電圧２０Ｖ；カラム温度４０℃）の溶媒系）を用いた。方法ＢはHewlett Packard System（Series 1100 HPLCおよびＬＣＭＳ装置用のMicromass ZQ質量スペクトロメーター、クロマトグラフィーカラムとしてEclipse XDB C18, 2.1 x 50 mm、および０．０５％ＴＦＡを含む水中５−９５％グラジエントのアセトニトリルで４分間（流速０．８ｍＬ／分、分子量範囲１５０−８５０；コーン電圧５０Ｖ；カラム温度３０℃）の溶媒系）を用いた。全てのマス質量をプロトン化親イオンのものとして報告した。
【０１８０】
ガスクロマトグラフィー／質量スペクトル（ＧＣＭＳ）分析を、Hewlett Packardの装置（Mass Selective Detector 5973を備えたHP6890 Seriesガスクロマトグラフ；注入体積：１μＬ；開始カラム温度：５０℃；最終カラム温度：２５０℃；ランプ時間：２０分；ガス流速：１ｍＬ／分；カラム：５％フェニルメチルシロキサン、Model No. HP 190915 443、サイズ：30.0 m x 25 m x 0.25 m）で行った。
【０１８１】
核磁気共鳴（ＮＭＲ）分析をいくつかの化合物について、Varian 300 MHz NMR（Palo Alto, CA）で行った。スペクトラルリファレンスはテトラメチルシラン（ＴＭＳ）または既知のケミカルシフトの溶媒であった。いくつかの化合物サンプルは、サンプルの溶解度を上昇させるために高温（例えば７５℃）で行った。
【０１８２】
いくつかの化合物の純度を、元素分析（Desert Analytics, Tucson, AZ）によって評価した。
【０１８３】
融点をLaboratory Devices Mel Temp 装置（Holliston, MA）で測定した。
【０１８４】
製造的分離を、Flash 40クロマトグラフィー系およびKP Sil, 60A（Biotage, Charlottesville, VA）を用いて、またはシリカゲル（２３０−４００メッシュ）充填物質を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーによって、またはWaters 2767 Sample Manager, C 18逆相カラム、30 x 50 mm、流速７５ｍＬ／分を用いたＨＰＬＣで行った。Flash 40 Biotageシステムおよびフラッシュカラムクロマトグラフィーに使用する典型的な溶媒は、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、メタノール（ＭｅＯＨ）、酢酸エチル（ＥｔＯＡｃ）、ヘキサン（ｈｅｘ）、アセトン、水性アンモニア（または水酸化アンモニウム）、およびトリエチルアミン（ＴＥＡ）である。逆相ＨＰＬＣに使用する典型的な溶媒は、濃度が変化するアセトニトリル（ＡＣＮ）と、０．１％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）を含む水である。
【０１８５】
実施例１：４−（６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を、下記：
【化１５】
2010514693.tif 000056
一般スキーム１に従って製造した。
【０１８６】
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸
２−アミノ−３−メトキシ安息香酸（４、１１．８７ｇ、７１．７ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ  クロロホルム溶液に、０℃で臭素のクロロホルム溶液（１．０８当量  ０．３１Ｍ）を滴下した。混合物を室温（ＲＴ）に温め、アルゴン下で１６時間撹拌した。沈殿が形成され、これを濾過によって回収し、クロロホルムで十分に洗浄した。粗生成物を真空下で乾燥させて、表題化合物を臭化水素酸（ＨＢｒ）塩として９９％の収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４８／２５０  （ＭＨ＋）。
【０１８７】
工程２：（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシ安息香酸、１ａ（７１．７ｍｍｏｌ）の０．２４Ｍ  テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）懸濁液に、０℃でボランのＴＨＦ溶液（１Ｍ、２２０ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、ＲＴで６６時間撹拌した。エタノール（１５ｍＬ）を０℃で加えて反応をクエンチし、１５分間撹拌した。混合物を水に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮して、粗生成物を白色固体として得た（１０．１６ｇ、収率６２％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０／２３２  （ＭＨ＋）。
【０１８８】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド
（２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシフェニル）メタノール（１０．１６ｇ、４３．９６ｍｍｏｌ）の０．１５Ｍ  クロロホルム溶液に、二酸化マンガン（１９．９ｇ、２８０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をアルゴン下、ＲＴで１６時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮乾固し、次の工程で使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２８／２３０  （ＭＨ＋）。
【０１８９】
工程４：６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール、１ａ
２−アミノ−５−ブロモ−３−メトキシベンズアルデヒド（４３．９６ｍｍｏｌ、工程３の粗生成物）と前の工程のウレア（３５ｇ、５８３ｍｍｏｌ）をアルゴン下で１時間、１８０℃に加熱した。ＲＴに冷却した後、水（３００ｍＬ）を加えた。固体沈殿物が形成され、濾過によって回収し、空気乾燥させて、粉末１２．４５ｇを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５４／２５６  （ＭＨ＋）。
【０１９０】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−８−メトキシキナゾリン、１ｂ
６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−オール、１ａ（４３．９６ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１２０ｍＬ）懸濁液を１１０℃に３０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却し、ＰＯＣｌ３を蒸発させ、水とＤＣＭ間で分配した。有機部を濃縮して粗生成物を得て、これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ中２％ＭｅＯＨで溶出）で精製して、純粋な物質を黄色固体として収率３０％で得た（３工程、３．６２ｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２／２７４  （ＭＨ＋）。
【０１９１】
工程６：４−（６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｇ  １ｂの２−プロパノール（１ｍＬ）溶液にスルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。塩酸塩を真空濾過で回収し、空気乾燥させて粗生成物（８０ｍｇ）を得て、これはさらなる化学修飾に使用することができる。純粋な物質をＨＰＬＣ精製によって得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９／４１１  （ＭＨ＋）。
【０１９２】
実施例２：４−（６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化１６】
2010514693.tif 000057
一般スキーム２に従って製造した。
【０１９３】
工程１および工程２を一度に行った。出発物質（４−（６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド；実施例１に従って合成した、６７ｍｇ）、エチニルトリメチルシラン（０．１２ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）、ＴＥＡ（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の混合物を１２０℃で６分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって出発物質の４−（８−メトキシ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドへの完全な変換が示された。この中間体にＴＨＦ（０．８ｍＬ）とテトラメチルフッ化アンモニウム（６０ｍｇ）を加えた。得られた混合物をＲＴで１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物４−（６−エチニル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５５  （ＭＨ＋）。
【０１９４】
実施例３：４−（６−エチル−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化１７】
2010514693.tif 000058
一般スキーム３に従って製造した。
【０１９５】
実施例２の生成物（１．０当量）のＭｅＯＨ ０．０１５Ｍ溶液に、１０％パラジウム炭素（２０重量％）を加えた。反応容器を真空にして、水素ガスを流した。得られた混合物を１４時間周囲温度で撹拌し、珪藻土で濾過して、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９  （ＭＨ＋）。
【０１９６】
実施例４：４−（６−シアノ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化１８】
2010514693.tif 000059
一般スキーム４に従って製造した。
【０１９７】
４−（６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１に従って合成した、３６ｍｇ）、シアン化亜鉛（ＩＩ）（３６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）の混合物を１２０℃で２２分間マイクロウェーブ照射した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物ＨＰＬＣで精製して、純粋な表題化合物４−（６−シアノ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５６  （ＭＨ＋）。
【０１９８】
実施例５：４−（８−メトキシ−６−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化１９】
2010514693.tif 000060
一般スキーム５に従って製造した。
【０１９９】
４−（６−ブロモ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（実施例１に従って合成した、２０ｍｇ）、トリメチルボロキシン（２０μＬ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６ｍＬ  ２Ｍ水溶液）およびＤＭＦ（１．２ｍＬ）の混合物を１３０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。粗生成物をＨＰＬＣで精製して、純粋な表題化合物４−（８−メトキシ−６−メチルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４５  （ＭＨ＋）。
【０２００】
実施例６：Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化２０】
2010514693.tif 000061
一般スキーム６に従って製造した。
【０２０１】
工程１：
２−アミノ−３−クロロ安息香酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）懸濁液に、臭素（１．１当量）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、ＤＣＭで十分に、濾液が無色になるまで洗浄した。固体を空気乾燥させて、３．３５ｇ  白色粉末を２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロ安息香酸のＨＢｒ塩として得た（収率８７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０／２５２  （ＭＨ＋）。
【０２０２】
工程２：
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中上記中間体（３．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に、０℃でボラン−ＴＨＦ混合溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４当量）を加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。さらなるボラン−ＴＨＦ（２０ｍＬ）を加え、出発物質が完全に変換されるまでさらに２４時間反応を続けた。溶媒を真空下で除去し、過剰の反応剤をエタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと加えてクエンチさせた。水を加え、ｐＨ（〜３）を、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてｐＨ７に調節した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗生成物白色固体としてを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６／２３８  （ＭＨ＋）。
【０２０３】
工程３：
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中上記中間体（１０．１ｍｍｏｌ）に二酸化マンガン（ＭｎＯ２、６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴ、アルゴン下で４０時間撹拌した。さらなる二酸化マンガン（６ｇ）を加え、出発物質が完全に変換されるまでさらに２０時間、反応を続けさせた。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノール  （３．３ｇ、橙色固体）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  （ＭＨ＋）。
【０２０４】
工程４：
（２−アミノ−５−ブロモ−３−クロロフェニル）メタノール（３．３ｇ、工程３から得た）とウレア（１０．５ｇ、１５当量）の混合物を、激しく撹拌しながら、１８０℃に１時間加熱した。反応物をＲＴに冷却し、水を加えた。固体を濾過によって回収した。濾過した固体を空気乾燥させて、２−ヒドロキシキナゾリンを黄色粉末として得た（２．１８ｇ、粗）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９／２６１  （ＭＨ＋）。
【０２０５】
工程５：６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリン
上記粗生成物にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２５ｍＬ）を加え、１３０℃に３０分間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮してほぼ乾燥させた。氷水を加え、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを〜８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮して、所望の生成物６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリンを褐色泡状物として得た（１．４ｇ）。この物質をさらに精製することなく、下記工程および他の化学修飾に使用した。
【０２０６】
工程６：Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
６−ブロモ−２，８−ジクロロキナゾリン（０．１７５ｇ）、Ｎ−（３−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（１当量）およびジオキサン中ＨＣｌ（１当量）をイソプロパノール（２．５ｍＬ）に加えた混合物を、７５℃に１６時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄して橙色不純物を除去し、水部を重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ９に塩基性化して、塩水を加えた。塩基性水溶液をクロロホルム（３×）で抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗生成物を得て、これを次の工程に使用した。ＨＰＬＣで精製して、純粋なＮ−（３−（６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８／４５０  （ＭＨ＋）。
【０２０７】
実施例７：Ｎ−（３−（８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化２１】
2010514693.tif 000062
一般スキーム７に従って製造した。
【０２０８】
工程１：
Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−クロロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（６３ｍｇ、実施例６から）、エチニルトリメチルシラン（０．０６３ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１２ｍｇ）、ＴＥＡ（０．８ｍＬ）およびＤＭＦ（０．８ｍＬ）の混合物を１２０℃で８分間マイクロウェーブ照射した。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して暗褐色残渣を得た。
【０２０９】
工程２：Ｎ−（３−（８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
工程１の中間体にＴＨＦ（３ｍＬ）、２−プロパノール（０．４ｍＬ）およびテトラメチルフッ化アンモニウム（１８ｍｇ）を加えた。混合物をＲＴで２０分間撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物Ｎ−（３−（８−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９４  （ＭＨ＋）。
【０２１０】
実施例８：４−（８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化２２】
2010514693.tif 000063
一般スキーム８に従って製造した。
【０２１１】
工程１：２−アミノ−３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、８−２
２，６−ジブロモ−４−（トリフルオロメチル）アニリン、８−１（３．１９ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．００当量）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウムのヘキサン（８．４０ｍＬ、２１．０ｍｍｏｌ、２．１０当量）２．５Ｍ溶液を１５分にわたって滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌した。ＤＭＦ（１．０３ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ、１．４０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加え、混合物をさらに１時間、−７８℃で撹拌した。反応物を温めて３０分で−１５℃として、塩水でクエンチした。混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して１．７４ｇの所望の生成物を淡黄色結晶固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８，２７０  （ＭＨ＋）。
【０２１２】
工程２：８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオール、８−３
２−アミノ−３−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド、８−２（１．７４ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびウレア（５．８５ｇ、９７．４ｍｍｏｌ、１５．０当量）を１９０℃で３時間撹拌した。得られた固体を周囲温度に戻し、水水（６０ｍＬ）中で２０分間撹拌し、濾過した。これを合計３回の洗浄のために反復した。固体をデシケーター内で乾燥させて、３．７９ｇの所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１１，３１３  （ＭＨ＋）。
【０２１３】
工程３：８−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン、８−４
８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）−１，４−ジヒドロキナゾリン−２，４−ジオール、８−３（３．７９ｇ、６．４９ｍｍｏｌ、１．００当量）およびオキシ塩化リン（２０ｍＬ）の混合物を１１０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。氷水を加え、水酸化ナトリウム水溶液および重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨを６−７に調節した。沈殿を濾取し、水で濯ぎ、高真空下で乾燥させた。粗生成物をＴＨＦでトリチュレートした。母液を濃縮して３３２ｍｇの所望の生成物を、橙色結晶固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３１３  （ＭＨ＋）。
【０２１４】
工程４：４−（８−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
８−ブロモ−２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）キナゾリン、８−４の２−プロパノール０．３０Ｍ溶液に、スルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を１１０℃で１４時間撹拌した。塩酸塩を真空濾過で回収し、重炭酸ナトリウム水溶液中で撹拌した。固体を真空濾過で回収し、水で濯いだ。明黄色固体をデシケーター内で乾燥させて、３４３ｍｇの所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７，４４９  （ＭＨ＋）。
【０２１５】
実施例９：４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化２３】
2010514693.tif 000064
一般スキーム９に従って製造した。
【０２１６】
工程１：２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコール
２−アミノ−５−ブロモ安息香酸（１．０当量）のＴＨＦ０．５０Ｍ溶液に、ボラン−ＴＨＦ複合体のＴＨＦ（２．０当量）１．０Ｍ溶液を１５分にわたって、０℃で滴下した。混合物を２日間周囲温度で撹拌した。エタノール（６．０当量）と水の連続添加によって反応をクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合併した抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０２，２０４  （ＭＨ＋）。
【０２１７】
工程２：２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド
酸化マンガン（ＩＶ）（６．０当量）を２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコール（１．０当量）のＤＣＭ  ０．２０Ｍ溶液に加えた。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、セライトで濾過した。濾液を濃縮して、所望の生成物を橙褐色結晶状固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２００，２０２  （ＭＨ＋）。
【０２１８】
工程３：６−ブロモ−２−ヒドロキシキナゾリン
２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒド（１．０当量）およびウレア（８．０当量）を１７０℃で１時間撹拌した。得られた固体を周囲温度に戻し、水中で２０分間撹拌し、濾過した。これを合計３回洗浄のために反復した。固体をデシケーター内で乾燥させて、所望の生成物をオフホワイト色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５，２２７  （ＭＨ＋）。
【０２１９】
工程４：６−ブロモ−２−クロロキナゾリン
６−ブロモ−２−ヒドロキナゾリンのオキシ塩化リン０．５０Ｍ溶液を１１０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。氷水を加え、水酸化ナトリウムと重炭酸ナトリウムでｐＨを６−７に調節した。沈殿物を濾取し、水で濯ぎ、高真空下で乾燥させて、所望の生成物を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４５  （ＭＨ＋）。
【０２２０】
工程５：４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
６−ブロモ−２−クロロキナゾリンの２−プロパノール  ０．５０Ｍ溶液にスルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で１４時間撹拌した。塩酸塩を真空濾過で回収し、さらに精製することなく使用した。あるいは、粗反応混合物を濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９，３８１  （ＭＨ＋）。
【０２２１】
実施例１０：４−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化２４】
2010514693.tif 000065
一般スキーム１０に従って製造した。
【０２２２】
工程１：
実施例９の生成物の１：１  ＤＭＦ：ＴＥＡ  ０．１５Ｍ溶液にトリメチルシリルアセチレン（ＴＭＳ−アセチレン）（４．０当量）；ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０当量）；およびＤＣＭ（０．０５０当量）との［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を混合した。反応物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７  （ＭＨ＋）。
【０２２３】
工程２：４−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
工程１の生成物の１：１  ＴＨＦ：ＭｅＯＨ  ０．１０Ｍ溶液にテトラメチルフッ化アンモニウム（１．５当量）を加えた。反応物を３０分間周囲温度で撹拌した。揮発物を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液間で分配した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２５  （ＭＨ＋）。
【０２２４】
実施例１１：４−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
対象化合物を下記：
【化２５】
2010514693.tif 000066
一般スキーム１１に従って製造した。
この方法は実施例９の工程５と同様であり、スルファニルアミドの代わりに４−アミノ−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５，３８７  （ＭＨ＋）。
【０２２５】
実施例１２：Ｎ−イソプロピル−４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド
対象化合物を下記：
【化２６】
2010514693.tif 000067
一般スキーム１２に従って製造した。
【０２２６】
実施例１０の生成物に、ＤＣＭ（０．１当量）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体と、２−チアゾリル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ（３．０当量）０．５Ｍ溶液を加えた。反応物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９水性バッファーで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９０  （ＭＨ＋）。
【０２２７】
実施例１３：４−（６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
対象化合物を下記：
【化２７】
2010514693.tif 000068
一般スキーム１３に従って製造した。
【０２２８】
実施例１１の生成物のＤＭＦ  ０．１０Ｍ溶液にシアン化亜鉛（ＩＩ）（４．０当量）とＤＣＭ（０．１当量）の［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体を加えた。反応物を１３０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９水性バッファーで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３２  （ＭＨ＋）。
【０２２９】
実施例１４：Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化２８】
2010514693.tif 000069
一般スキーム１４に従って製造した。
【０２３０】
工程１：５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシイサチン
４−クロロ−７−メトキシイサチン（１．０当量）のエタノール  ０．５０Ｍ溶液に８０℃で臭素（２．０当量）の１．０Ｍ  エタノール溶液を４５分にわたって加えた。反応物を７０℃で１４時間撹拌し、濃縮した。残渣を再溶解させて１０：１  アセトン：水  ０．２０Ｍ溶液を調製し、４５分間撹拌した。混合物を濃縮して所望の生成物を暗赤色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２  （ＭＨ＋）。
【０２３１】
工程２：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ安息香酸
５−ブロモ−４−クロロ−７−メトキシイサチン（１．０当量）を１．０Ｎ  水酸化ナトリウム（１０当量）水溶液に懸濁した。過酸化水素水（４．０当量）３０％溶液を加え、反応物を２０分間周囲温度で撹拌した。混合物を０℃に冷却した。氷酢酸（１０当量）と３．０Ｎ  塩酸（１０当量）水溶液を加えた。固体を真空濾過で回収し、真空デシケーター内で乾燥させて、所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８２  （ＭＨ＋）。
【０２３２】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンジルアルコール
実施例９の工程１と同様にして、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシ安息香酸を２−アミノ−５−ブロモ安息香酸の代わりに用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６８  （ＭＨ＋）。
【０２３３】
工程４：２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒド
実施例９の工程２と同様にして、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンジルアルコールを２−アミノ−５−ブロモベンジルアルコールの代わりに用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６６  （ＭＨ＋）。
【０２３４】
工程５：６−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メトキシキナゾリン
実施例９の工程３と同様にして、２−アミノ−５−ブロモ−６−クロロ−３−メトキシベンズアルデヒドを２−アミノ−５−ブロモベンズアルデヒドの代わりに用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１  （ＭＨ＋）。
【０２３５】
工程６：６−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリン
実施例９の工程４と同様にして、６−ブロモ−５−クロロ−２−ヒドロキシ−８−メトキシキナゾリンを６−ブロモ−２−ヒドロキシキナゾリンの代わりに用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０９  （ＭＨ＋）。
【０２３６】
工程７：Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−クロロ−８−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
６−ブロモ−２，５−ジクロロ−８−メトキシキナゾリンの２−プロパノール  ０．２５Ｍ溶液にＮ−（３−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（１．０当量）とジオキサン中４．０Ｍ  ＨＣｌ（１．２当量）を加えた。反応物を７０℃で１４時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られた残渣を、さらに精製することなく使用した。あるいは、粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥して所望の化合物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  （ＭＨ＋）。
【０２３７】
実施例１５：４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化２９】
2010514693.tif 000070
一般スキーム１５に従って製造した。
【０２３８】
工程１：
クロロホルム（９０ｍＬ）中２−アミノ−５−フルオロ安息香酸  １５−１（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）に臭素（１．８２ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液を滴下漏斗で滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌すると、ＬＣ／ＭＳによって出発物質の約５０％の変換が示された。さらに臭素（１．８ｍＬ）を反応物に加え、撹拌をさらに２４時間続けた。得られた白色沈殿物を濾過によって回収し、ＤＣＭで十分に洗浄し、空気乾燥させて２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸をそのＨＢｒ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  （ＭＨ＋）。
【０２３９】
工程２：（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノール
２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロ安息香酸のＴＨＦ  ０．５Ｍ懸濁液に氷浴中で、ゆっくりとホウ素（１．０Ｍ／ＴＨＦ、３当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で２４時間撹拌した。混合物を０℃に再冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、濃縮して溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、有機相を水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して黄色固体を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０／２２２  （ＭＨ＋）。
【０２４０】
工程３：２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロベンズアルデヒド、１５−２
酸化マンガン（ＩＶ）（５当量）を（２−アミノ−３−ブロモ−５−フルオロフェニル）メタノールのＤＣＭ  ０．２Ｍ溶液に加えた。得られた懸濁液を周囲温度でアルゴン下、１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合併した濾液を濃縮して、褐色固体を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８／２２０  （ＭＨ＋）。
【０２４１】
工程４：８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール
固体８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オール（１当量）とウレア（１４当量）を丸底フラスコ中で十分に混合させた。混合物を１８０℃に、油浴中で２．５時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、水をフラスコに加えた。濾過によって黄色固体を得て、これをエーテルで濯ぎ、空気乾燥させた。収率：６２％。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４３／２４５  （ＭＨ＋）。
【０２４２】
工程５：８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン、１５−３
８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−オールのオキシ塩化リン  ０．５Ｍ懸濁液を１１０℃に、油浴中で加熱した。懸濁液は２０分で褐色溶液に変化した。ＬＣＭＳデータによって、１時間後に反応が終了したことが示された。オキシ塩化リンを濃縮によって除去した。残渣を氷水と混合し、重炭酸ナトリウムを加えてｐＨを７に調節した。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合併した有機相を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物を収率８９％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１／２６３  （ＭＨ＋）。
【０２４３】
工程６：４−（８−ブロモ−６−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
８−ブロモ−２−クロロ−６−フルオロキナゾリン、１５−３のイソプロパノール  ０．４Ｍ懸濁液に４−アミノベンゼンスルホンアミド（１当量）を加えた。反応混合物を１２０℃に、油浴中で２日間加熱した。ＬＣＭＳによって、当該条件下で反応が終了したことが示された。酢酸エチルを反応フラスコに加え、懸濁液を周囲温度で３０分間撹拌し、濾過した。濾過ケーキをヘキサンで濯ぎ、真空下で乾燥させて、生成物を収率８１％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９７／３９９  （ＭＨ＋）。
【０２４４】
実施例１６：Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化３０】
2010514693.tif 000071
一般スキーム１６に従って製造した。
【０２４５】
工程１：５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−２（１Ｈ）−ピリドンのＴＨＦ  ０．３Ｍ懸濁液に、氷浴中で水素化ナトリウム（２．０当量）を加えた。０℃で５分間撹拌した後、ヨードメタン（４．０当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で１５時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗化合物をヘキサンでトリチュレートし、濾取して所望の化合物を収率７２％で回収した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８８／１９０  （ＭＨ＋）。
【０２４６】
工程２：２−（３，５−ジニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン
１−ヨード−３，５−ジニトロベンゼンのジオキサン  ０．２Ｍ溶液にビス（ピナコレート）ジボロン（１．５当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）および炎熱乾燥させた炭酸カリウム（２．０当量）を加えた。混合物をアルゴンで１０分間パージして、１２０℃に１２時間、油浴中で加熱した。反応混合物を珪藻土で濾過し、濾過ケーキをジオキサンで濯いだ。合併した濾液を濃縮して、残渣を得た。粗残渣をＢｉｏｔａｇｅで、ヘキサン中２０％酢酸エチルを用いて精製して、所望の生成物を得た。構造を１Ｈ  ＮＭＲスペクトルで確認した。
【０２４７】
工程３：５−（３，５−ジニトロフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
５−ブロモ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、２−（３，５−ジニトロフェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、２．０Ｍ  炭酸カリウム（１当量）のＤＭＥ  ０．２Ｍ混合物を、１２０℃で１５分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残渣をＢｉｏｔａｇｅで、ジクロロメタン（ＤＣＭ）中５％  ＭｅＯＨを用いて精製した。生成物は褐色固体であり、収率３８％であった。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７６  （ＭＨ＋）。
【０２４８】
工程４：Ｎ−（３−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
無水酢酸（１．０当量）を５−（３，５−ジアミノフェニル）−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（１．０当量）、ＴＥＡ（１．２当量）のＴＨＦ  ０．０６Ｍ溶液に氷浴中で加えた。反応をＬＣＭＳでモニターして、１時間で完了させた。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥させて生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５８  （ＭＨ＋）。
【０２４９】
工程５：Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．０当量）、Ｎ−（３−アミノ−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（１．０当量）のイソプロパノール  ０．０８Ｍ懸濁液を１２０℃に、油浴中で１５時間加熱した。ＬＣＭＳによって、当該条件下で変換が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４／４６６  （ＭＨ＋）。
【０２５０】
実施例１７：Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化３１】
2010514693.tif 000072
一般スキーム１７に従って製造した。
【０２５１】
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（実施例１６から）（０．０８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．４ｍＬ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）のＤＭＦ  ０．０４Ｍ混合物にトリメチルシリルアセチレン（１０当量）を加えた。懸濁液を１２０℃で２０分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。油状残渣をＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、０．０２Ｍ）中テトラメチルフッ化アンモニウム（１．０当量）で、周囲温度で１時間処理した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。有機相を水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥によって所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１０  （ＭＨ＋）。
【０２５２】
実施例１８：メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキシレート
対象化合物を下記：
【化３２】
2010514693.tif 000073
一般スキーム１８に従って製造した。
【０２５３】
工程１：メチル−３−ホルミル−４−アミノベンゾエート、１８−１
エタノールと酢酸の１：１混合物にメチル−３−ホルミル−４−ニトロベンゾエート（１当量）を加え、Ｆｅ粉末（３当量）を複数回に分けて加えた。還元は１時間で完了した。反応混合物を濾過し、濃縮し、酢酸エチルと水間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮してメチル−３−ホルミル−４−アミノベンゾエートを収率８５％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８０（ＭＨ＋）。
【０２５４】
工程２：メチル−２−ヒドロキシキナゾリン−６−カルボキシレート
メチル−３−ホルミル−４−アミノベンゾエート、１８−１（１当量）にウレア（５当量）を加え、混合物を１４５℃に１６時間加熱した。粗生成物に水を加え、沈殿固体を濾過してメチル−２−ヒドロキシキナゾリン−６−カルボキシレートを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０５（ＭＨ＋）。
【０２５５】
工程３：メチル−２−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート、１８−２
２−ヒドロキシキナゾリン−７−カルボキシレートにＰＯＣＬ３を加え、混合物を１００℃に２０分間加熱すると、反応が完了した。反応混合物に氷と水を加え、沈殿した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥させて、メチル−２−クロロキナゾリン−７−カルボキシレートを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）。
【０２５６】
工程４：メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボキシレート
メチル−２−クロロキナゾリン−６−カルボキシレート（１当量）にスルファニルアミド（１当量）とイソプロパノールを加え、混合物を９０℃で２時間加熱した。反応が完了した。反応混合物をＲＴに冷却し、濾過してメチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキシレートを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５９（ＭＨ＋）。
【０２５７】
実施例１９：メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボン酸
対象化合物を下記：
【化３３】
2010514693.tif 000074
一般スキーム１９に従って製造した。
【０２５８】
メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボキシレート（実施例１８の化合物）に２Ｎ水酸化ナトリウム（４当量）とＭｅＯＨを加え、得られた混合物を８０℃に１０分間加熱した。鹸化が完了した。反応混合物を濃縮し、１Ｎ  ＨＣｌを加えると、メチル−２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−カルボン酸がＨＣｌ塩として定量的収率で沈殿した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４４（ＭＨ＋）。
【０２５９】
実施例２０：４−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化３４】
2010514693.tif 000075
一般スキーム２０に従って製造した。
【０２６０】
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボン酸（実施例１９から）（１当量）にＮ−メチルピペラジン、ＴＨＦおよびジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）（４当量）およびＨＢＴＵ（２当量）を加え、混合物をＲＴで一晩撹拌した。カップリングが完了し、混合物を濃縮して酢酸エチルと水間で分配した。有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、４−（６−（４−メチルピペラジン−１−カルボニル）キナゾリン−２−イルアミノ−ベンゼンスルホンアミドを収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）。
【０２６１】
実施例２１：４−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化３５】
2010514693.tif 000076
一般スキームに従って製造した。
【０２６２】
工程１：２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
４−（６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、２１−１（１当量）のＮＭＰ溶液にフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．２当量）とＤＩＥＡ（２．５当量）を加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させて濃縮した。粗生成物にＤＣＭとＭｅＯＨ数滴を加えた。形成された白色固体を濾過して２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７（ＭＨ＋）。
【０２６３】
工程２：４−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（１当量）のＤＭＥ溶液に２Ｍ炭酸ナトリウム溶液と１−イソブチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を濃縮して４−（６−（１−イソブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２３（ＭＨ＋）。
【０２６４】
実施例２２：（４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
対象化合物を下記：
【化３６】
2010514693.tif 000077
一般スキーム２２に従って製造した。
【０２６５】
工程１：２−クロロキナゾリン−６−オール、２２−２
ＤＣＭ中２−クロロ−６−メトキシキナゾリン、２２−１にボロントリブロマイド（２当量）を加え、混合物を４０℃で１６時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによるとメチルエーテルの脱保護が完了している。混合物を濃縮し、固体を濾過し、氷／水で洗浄し、固体を高真空下で乾燥させて、２−クロロキナゾリン−６−オールを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１（ＭＨ＋）。
【０２６６】
工程２：２，５−ジクロロキナゾリン−６−オール、２２−３
クロロホルム中２−クロロキナゾリン−６−オール、２２−２（１当量）にＮ−クロロスクシンイミド（１当量）を加え、混合物を４０℃に１６時間加熱した。反応が完了して、２，５−ジクロロキナゾリン−６−オールを得たことがＬＣ／ＭＳによって観察され、構造を１ＨＮＭＲで確認した。混合物を濃縮し、シリカゲルで精製して生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５（ＭＨ＋）。
【０２６７】
工程３：２−クロロ５−ブロモキナゾリン−６−オール
クロロホルム中２−クロロキナゾリン−６−オール、２２−２（１当量）にＮ−ブロモスクシンイミド（１当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。反応が完了して、２−クロロ５−ブロモキナゾリン−６−オールを得たことがＬＣ／ＭＳによって観察され、構造を１ＨＮＭＲで確認した。混合物を濃縮し、シリカゲルプラグを通して、生成物を定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）。
【０２６８】
工程４：（４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
イソプロパノール中２，５−ジクロロキナゾリン−６−オール、２２−３（１当量）に（４−アミノフェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）を加え、反応混合物を９０℃に１時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによると反応が完了した。混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８６（ＭＨ＋）。
【０２６９】
工程５：５−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート、２２−４
（４−（５−クロロ−６−ヒドロキシキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン（１当量）のＮＭＰ溶液にフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．２当量）およびＤＩＥＡ（２．５当量）を加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物に塩化メチレンとＭｅＯＨ数滴を加えた。形成した白色固体を濾過して、５−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７（ＭＨ＋）。
【０２７０】
工程６：（４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノン
４：１  ＤＭＦとＴＥＡ中５−クロロ−２−（４−（モルホリン−４−カルボニル）フェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート、２２−４（１当量）にＴＭＳアセチレン（４当量）とヨウ化銅（０．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を濃縮して、（４−（５−クロロ−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５（ＭＨ＋）。粗生成物にＴＨＦとテトラメチルフッ化アンモニウム（１当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これを酢酸エチルと水間で分配し、有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、（４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９３（ＭＨ＋）。
【０２７１】
実施例２３：６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化３７】
2010514693.tif 000078
一般スキーム２３に従って製造した。
【０２７２】
工程１：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸
クロロホルム中２−アミノ−６−フルオロ安息香酸、２３−１（１当量）に、０℃で臭素（１．２当量）を滴下し、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって、６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（４７％）の形成が、２−アミノ−３−ブロモ−６−フルオロ安息香酸（２２％）および２−アミノ−３，５−ジブロモ−６−フルオロ安息香酸２０％および残留出発物質９％と共に観察された。異性体の構造を１ＨＮＭＲで確認した。反応混合物を濃縮し、濾過し、固体をクロロホルムで洗浄して、オフホワイト色固体として得た。粗混合物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３５（ＭＨ＋）。
【０２７３】
工程２：（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール
炎熱乾燥させたフラスコ中で、工程１のＴＨＦ中粗混合物に、０℃でボラン−ＴＨＦ複合体（４当量）を滴下した。混合物を周囲温度とし、１６時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの形成が観察された。反応混合物を濃縮し、粗生成物を水と酢酸エチル間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させた（Ｎａ２ＳＯ４）。粗黄色油状物をシリカゲルで精製し、（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノールの形成を１ＨＮＭＲで確認した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（ＭＨ＋）。
【０２７４】
工程３：６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、２３−２
塩化メチレン中（６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロフェニル）メタノール（１当量）に二酸化マンガン（８当量）を加え、混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドの形成がＬＣ／ＭＳによって確認された。混合物を濾過し、濾液を濃縮して６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８（ＭＨ＋）。
【０２７５】
工程４：６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オール
メチル６−アミノ−３−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド、２３−２（１当量）にウレア（８当量）を加え、混合物を１８０℃に１時間加熱した。粗生成物に水を加え、沈殿した固体を濾過し、真空下で乾燥させて、６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オールを得た。  ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２４２（ＭＨ＋）。
【０２７６】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリン、２３−３
６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−オールにＰＯＣｌ３を加え、混合物を１００℃に２時間加熱すると、反応が完了した。反応混合物に氷と水を加え、沈殿した固体を濾過し、高真空下で一晩乾燥させて、６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０（ＭＨ＋）。
【０２７７】
工程６：６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン
６−ブロモ−２−クロロ−５−フルオロキナゾリン、２３−３（１当量）のイソプロパノール溶液に、４−モルホリノアニリン（１当量）を加え、混合物を９０℃に１時間、密封管中で加熱した。ＬＣ／ＭＳによるとＳＮＡＲが完了し、分取ＨＰＬＣによって精製して、６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミンを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０３（ＭＨ＋）。
【０２７８】
実施例２４：６−エチニル−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化３８】
2010514693.tif 000079
一般スキーム２４に従って製造した。
【０２７９】
４：１  ＤＭＦとＴＥＡ中６−ブロモ−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミン（実施例２０の化合物）（１当量）にＴＭＳアセチレン（４当量）およびヨウ化銅（０．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を濃縮して、６−エチニル−５−フルオロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０（ＭＨ＋）。粗生成物にＴＨＦとテトラメチルフッ化アンモニウム（１当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これを酢酸エチルと水間で分配し、有機層を濃縮し、得られた残渣を分取ＨＰＬＣで精製して、（４−（５−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）（モルホリノ）メタノンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４９（ＭＨ＋）。
【０２８０】
実施例２５：Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化３９】
2010514693.tif 000080
一般スキーム２５に従って製造した。
化合物Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミドを、実施例２３と同様の方法で製造した。
【０２８１】
実施例２６：Ｎ−（３−（５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化４０】
2010514693.tif 000081
一般スキーム２６に従って製造した。
【０２８２】
Ｎ−（３−（６−ブロモ−５−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド（実施例２５から）（１当量）に２−チアゾリル亜鉛ブロマイドのＴＨＦ溶液を加え、混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。Ｎ−（３−（５−フルオロ−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミドの形成をＬＣ／ＭＳによって確認した。これを濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７９（ＭＨ＋）。
【０２８３】
実施例２７：４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化４１】
2010514693.tif 000082
一般スキーム２７に従って製造した。
【０２８４】
ＤＭＦ中２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（実施例１８の工程１に従って製造した）（１当量）に２−（トリブチルスタニル）チアゾール（３当量）とＴＥＡ（６当量）を加えた。混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって、４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの形成が示された。後処理後、粗混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、４−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８４（ＭＨ＋）。
【０２８５】
実施例２８：５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化４２】
2010514693.tif 000083
一般スキーム２８に従って製造した。
【０２８６】
工程１：５−クロロ−２−（４−（モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート
合成について、実施例２２参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９．１（ＭＨ＋）。
工程２：５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン
５−クロロ−２−（４−（モルホリノフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（１当量）、２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（５当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）のＴＨＦ混合物を２０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。ＬＣ−ＭＳによって２種の生成物の１：１での形成が示される。反応混合物を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製して５−クロロ−Ｎ−（４−モルホリノフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）  キナゾリン−２−アミンを収率２５％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４．１（ＭＨ＋）。
反応の二次生成物をＮ−（４−モルホリノフェニル）−５，６−ジ（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンと同定した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７３．０（ＭＨ＋）。
【０２８７】
実施例２９：Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化４３】
2010514693.tif 000084
一般スキーム２９に従って製造した。
化合物Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミドを実施例９に使用したものと同様の合成法によって製造した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６．０  （ＭＨ＋）。
【０２８８】
実施例３０：Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化４４】
2010514693.tif 000085
一般スキームに３０従って製造した。
【０２８９】
Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミド（実施例２９から）（１当量）のＤＭＥ溶液に、２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液と４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（３−（６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（モルホリノメチル）フェニル）アセトアミドを収率２５％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３  （ＭＨ＋）。Ｎ−（３−（モルホリノメチル）−５−（キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを副生成物として単離した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７８．２  （ＭＨ＋）。
【０２９０】
実施例３１：Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−ヨードフェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化４５】
2010514693.tif 000086
一般スキーム３１に従って製造した。
【０２９１】
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン、３１−１（１当量）とＮ−（３−アミノ−５−ヨードフェニル）アセトアミド（１当量）の２−プロパノール混合物を１１０℃で一晩加熱した。生成物が反応混合物中で沈殿した。沈殿物を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて、純粋な生成物を黄色固体として収率９９％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８２．９（ＭＨ＋）。
【０２９２】
実施例３２：Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド；および
実施例３３：Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化４６】
2010514693.tif 000087
一般スキーム３２／３３に従って製造した。
【０２９３】
ＤＭＥ中実施例２６（１当量）の化合物に、２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液、３−ピリジルボロン酸（２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。ＬＣ−ＭＳによって２種の生成物の形成が示される。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミドを収率６０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．１  （ＭＨ＋）。
この反応の二次生成物（実施例３３）をＮ−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（６−（ピリジン−３−イル）  キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドと同定した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．２  （ＭＨ＋）。
【０２９４】
実施例３４：Ｎ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化４７】
2010514693.tif 000088
一般スキームに３４従って製造した。
【０２９５】
４：１のＤＭＦとＴＥＡ中Ｎ−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミド（１当量）に、ＴＭＳアセチレン（４当量）とヨウ化銅（０．２当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を濃縮して、Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２．１（ＭＨ＋）。粗生成物にＴＨＦとテトラメチルフッ化アンモニウム（１当量）を加え、混合物を周囲温度で１時間撹拌した。これを酢酸エチルと水間で分配し、有機層を濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製してＮ−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリジン−３−イル）フェニル）アセトアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８０．１（ＭＨ＋）。
【０２９６】
実施例３５：４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化４８】
2010514693.tif 000089
一般スキーム３５に従って製造した。
【０２９７】
工程１：２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド
４，５−ジメトキシ−２−ニトロベンズアルデヒド（１当量）のエタノールと水（２：１）溶液に塩化アンモニウム（１０当量）を加えた。溶液を９０℃で加熱し、次いで鉄粉末（４当量）を複数回に分けて添加した。反応混合物を９０℃で３０分間加熱し、冷却し、ＤＣＭで希釈し、珪藻土で濾過した。有機層を水層から分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、真空下で乾燥させて、生成物を収率９３％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２．１  （ＭＨ＋）。
【０２９８】
工程２：６，７−ジメトキシキナゾリン−２−オール
２−アミノ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド（１当量）（工程１から得た）とウレア（１５当量）を１７５℃に、激しく撹拌しながら２時間加熱した。反応物をＲＴに冷却させ、水を加えた。固体沈殿物が形成し、これを濾過によって回収し、空気乾燥させて６，７−ジメトキシキナゾリン−２−オールを褐色固体として収率４０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．０  （ＭＨ＋）。
【０２９９】
工程３：２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン、３５−２
粗６，７−ジメトキシキナゾリン−２−オールをオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３）原液中、１１０℃で２時間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却し、真空下で濃縮してほぼ乾燥させた。氷水を加え、重炭酸ナトリウムを用いてｐＨを〜６に調節した。ＤＣＭで抽出し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリンを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２５．０  （ＭＨ＋）。
【０３００】
工程４：４−（６，７−ジメトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
２−クロロ−６，７−ジメトキシキナゾリン（１当量）と４−アミノベンゼンスルホンアミド（１当量）のイソプロパノール混合物を９０℃で１６時間加熱した。生成物が反応混合物中で沈殿し、これを濾過によって分離し、洗浄し、乾燥させて純粋な生成物を黄色固体として収率８７％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６１．０  （ＭＨ＋）。
【０３０１】
実施例４７：４−（６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化４９】
2010514693.tif 000090
一般スキーム３６に従って製造した。
【０３０２】
工程１：メチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾエート
４−メトキシ−２−ニトロ安息香酸  ３６−１のＴＨＦ０．４Ｍ溶液に、氷冷下、ＴＥＡ（６．０当量）を加え、次いで硫酸ジメチル（４．０当量）を加えた。得られた混合物を０℃で１時間、次に周囲温度で一晩撹拌した。ＬＣＭＳによって、生成物への約９０％の変換が示された。溶媒を減圧下で除去した。得られた残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で連続的に洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥溶液の濃縮によって、所望の生成物をオフホワイト色固体として収率９４％で得た。生成物の構造をプロトンＮＭＲスペクトルで確認した。
【０３０３】
工程２：メチル−２−アミノ−４−メトキシベンゾエート、３６−２
メチル４−メトキシ−２−ニトロベンゾエートのＤＭＦ０．４Ｍ溶液に、氷浴中で塩化スズ（ＩＩ）二水和物（７．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌し、酢酸エチルで希釈した（ニトロ化合物１ｍＭあたり４０ｍＬ酢酸エチル）。ＴＥＡ（１４当量）を加え、得られた白色懸濁液を１時間撹拌し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチルで濯いだ。合併した有機相を水、次に塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥有機相の濃縮によって、所望の生成物を収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８２  （ＭＨ＋）。
【０３０４】
工程３：メチル−２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエート
メチル−２−アミノ−４−メトキシベンゾエート、３６−２のクロロホルム０．０６Ｍ溶液に臭素（クロロホルム中０．０５Ｍ溶液として１．０当量）を滴下漏斗で加えた。得られた混合物をＲＴで３時間撹拌した。ＬＣＭＳデータによって、臭素化反応が約７２％変換に進行したことが示された。得られた白色沈殿物を濾過によって回収し、ＤＣＭで十分に洗浄し、空気乾燥させてメチル−２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートをそのＨＢｒ塩として得た。収率：７０％。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６０／２６２  （ＭＨ＋）。
【０３０５】
工程４：（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノール
メチル−２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンゾエートのＴＨＦ０．２５Ｍ懸濁液に、氷浴中でゆっくりとボラン（１．０Ｍ  ＴＨＦ溶液として４．５当量）を加えた。反応混合物を周囲温度で４８時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＭｅＯＨでクエンチし、そして濃縮して溶媒を除去した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解させ、得られた有機相を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノールを褐色油状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１４／２１６  （ＭＨ＋）。
【０３０６】
工程５：２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド、３６−３
酸化マンガン（ＩＶ）（８当量）を（２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシフェニル）メタノールのＤＣＭ  ０．２２Ｍ溶液に加えた。得られた懸濁液を周囲温度でアルゴン下、１２時間撹拌した。反応混合物を珪藻土で濾過し、得られた濾過ケーキをＤＣＭで洗浄した。合併した濾液を濃縮して生成物を褐色固体として収率６７％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３０／２３２  （ＭＨ＋）。
【０３０７】
工程６：６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オール
２−アミノ−５−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド、３６−３、（１当量）とウレア（１４当量）の混合物を油浴中、アルゴン下で２時間、１８０℃に加熱した。周囲温度に冷却した後、水を加えた。固体を濾過によって回収し、空気乾燥させて、生成物を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５５／２５７  （ＭＨ＋）。
【０３０８】
工程７：６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン、３６−４
６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールのオキシ塩化リン０．５Ｍ懸濁液を油浴中で３時間、１１０℃に加熱した。混合物をＲＴに冷却させた。揮発物を減圧下で除去した。得られた残渣を氷水でトリチュレートした。得られた固体を濾過によって回収し、空気乾燥させて、生成物を収率５５％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７３／２７５  （ＭＨ＋）。
【０３０９】
工程８：４−（６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
５０ｍｇ  ３６−４の２−プロパノール（１ｍＬ）溶液にスルファニルアミド（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。塩酸塩を真空濾過で回収し、空気乾燥させて粗生成物を得て、これをさらなる化学修飾に使用することができる。純粋な物質をＨＰＬＣ精製によって得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９／４１１  （ＭＨ＋）。
【０３１０】
実施例６８：Ｎ−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化５０】
2010514693.tif 000091
一般スキーム３７に従って製造した。
【０３１１】
工程１：２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメート
トルエン中２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−カルボン酸（１当量）（実施例１９のとおりに製造）にジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）（１．２当量）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０当量）およびＴＥＡ（２当量）を加えた。得られた混合物を７０℃に３０分間加熱し、次いでさらに１００℃で加熱し、１００℃で一晩維持した。反応混合物を濃縮し、得られた残渣を半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を得た。
【０３１２】
工程２：４−（６−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、３７−１
２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イルｔｅｒｔ−ブチルカルバメートの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液をＲＴで３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、得られた粗残渣を半分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を得た。
【０３１３】
工程３：Ｎ−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミド
４−（６−アミノキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド、３７−１（１当量）のＴＨＦ溶液に酢酸（５当量）、ＨＢＴＵ（４当量）およびＤＩＥＡ（１０当量）を加えた。得られた混合物をＲＴで４８時間撹拌した。反応は完了しない。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、得られた希釈混合物を水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。乾燥混合物を濾過し、濃縮した。濃縮物を半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（２−（４−スルファモイルフェニルアミノ）キナゾリン−６−イル）アセトアミドを得た。
【０３１４】
実施例１３５：Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化５１】
2010514693.tif 000092
一般スキーム３８に従って製造した。
【０３１５】
工程１：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸
２−アミノ−３−フルオロ安息香酸、３８−１（５ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２００ｍＬ）懸濁液に、臭素（１．１当量）のクロロホルム（１２５ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、濾液が無色になるまでＤＣＭで十分に洗浄した。固体を空気乾燥させて、９．６ｇ白色粉末を２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロ安息香酸のＨＢｒ塩として得た（収率９５％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  （ＭＨ＋）。
【０３１６】
工程２：
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中上記中間体（３０．６ｍｍｏｌ）に、０℃でボロン−ＴＨＦ複合溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、１２９ｍＬ、４当量）を加えた。得られた混合物をＲＴで４０時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水（３０ｍＬ）をゆっくりと添加して過剰の反応剤をクエンチした。ｐＨ（〜３）のクエンチした混合物を、重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてｐＨ７に調節した。混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、粗物質を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０／２２２  （ＭＨ＋）。
【０３１７】
工程３：２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール
ＤＣＭ（４５０ｍＬ）中上記中間体（３０．６ｍｍｏｌ）に二酸化マンガン（ＭｎＯ２、２２ｇ、２５８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＲＴ、アルゴン下で１８時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗生成物（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（５．６ｇ）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１８／２２０  （ＭＨ＋）。
【０３１８】
工程４：２−ヒドロキシキナゾリン
（２−アミノ−５−ブロモ−３−フルオロフェニル）メタノール（５．６ｇ、２３．７ｍｍｏｌ、工程３から得た）とウレア（２１ｇ、１５当量）の混合物を激しく撹拌しながら１５分間１７５℃に加熱した。反応物をＲＴに冷却させ、水を加えた。固体沈殿物が形成し、これを濾過によって回収し、空気乾燥させて、２−ヒドロキシキナゾリンを明褐色固体として得た。
【０３１９】
工程５：６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン、３８−２
上記粗物質にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２０ｍＬ）を加え、この混合物を１１０℃に３０分間加熱した。混合物をＲＴに冷却させ、真空下で濃縮してほぼ乾燥させた。氷水を濃縮物に加え、得られた混合物のｐＨを重炭酸ナトリウムを用いて〜６に調節した。ｐＨを調節した混合物をＤＣＭで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮して、所望の生成物、６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリンを明褐色粉末（１．６３ｇ）として得た。
【０３２０】
工程６：Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド
６−ブロモ−２−クロロ−８−フルオロキナゾリン、３８−２、Ｎ−（３−アミノ−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（１当量）およびジオキサン中ＨＣｌ（１当量）のイソプロパノール（２．５ｍＬ）混合物を、７５℃に１６時間加熱した。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄して有機不純物を除去し、重炭酸ナトリウム（水溶液）で水部をｐＨ９に塩基性化し、次いで塩水を加えた。塩基性水溶液をクロロホルムで抽出した（３×）。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗生成物を得て、これをＨＰＬＣで精製した。
【０３２１】
実施例１３９：Ｎ−（３−（（ジメチルアミノ）メチル）−５−（６−エチニル−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化５２】
2010514693.tif 000093
一般スキーム３９に従って製造した。
【０３２２】
工程１：
Ｎ−（３−（６−ブロモ−８−フルオロキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例１３５から）、エチニルトリメチルシラン、ヨウ化銅（Ｉ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ＴＥＡおよびＤＭＦの混合物（実施例７の工程１の反応に用いたものと同じ化学量論によって製造した）を１２０℃で８分間マイクロウェーブ照射する。得られた混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して粗残渣を得る。
【０３２３】
工程２：Ｎ−（３−（８−フルオロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（（ジメチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド（実施例１３９）
工程１の中間体にＴＨＦ、２−プロパノールおよびテトラメチルフッ化アンモニウムを、実施例７の工程２の反応に使用したものと同じ化学量論によって加える。混合物をＲＴで２０分間撹拌する。得られた混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する（３×）。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗物質を得て、これをＨＰＬＣで精製して表題化合物を得た。
【０３２４】
実施例２１６：Ｎ−（３−（６−エチニル−８−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−イルアミノ）−５−（ピリミジン−５−イル）フェニル）アセトアミド
【化５３】
2010514693.tif 000094
【０３２５】
工程１．２，６−ジブロモ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの製造
トリフェニルホスフィン（２．０当量）のＴＨＦ  ０．３０Ｍ溶液にジエチルアゾジカルボキシレート（２．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。Ｎ−Ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（４．０当量）を加えた。混合物を周囲温度で１５分間撹拌した。２，６−ジブロモ−８−ヒドロキシキナゾリン（１．０当量）を加えた。混合物をさらに２４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、濃縮して所望の生成物を得た。
【０３２６】
工程２．置換
２，６−ジブロモ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリンの２−プロパノール  ０．３０Ｍ溶液に３−アセトアミド−５−ピリミジン−５−イルアニリン（１．０当量）を加えた。反応物を１００℃で１４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０３２７】
工程３．薗頭および脱シリル化
工程２の生成物を実施例２８１の工程２と同様に処理し、さらに精製することなく工程４に進めた。
【０３２８】
工程４．脱保護
工程３の生成物を十分量の１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡに溶解させて、０．２０Ｍ溶液を調製した。混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８０  （ＭＨ＋）。
【０３２９】
実施例２２０：３−モルホリノ−５−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化５４】
2010514693.tif 000095
【０３３０】
工程１．置換
実施例２８３の工程１の生成物の２−プロパノール  ０．３０Ｍ溶液に３−カルボキサミド−５−モルホリノアニリン（１．０当量）を加えた。反応物を１００℃で１４時間撹拌した。粗混合物を濃縮し、さらに精製することなく使用した。
【０３３１】
工程２．鈴木
工程１の生成物（１．０当量）のＤＭＥ  ０．１０Ｍ溶液にＮ−Ｂｏｃ−ピラゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（４．０当量）、ＤＣＭの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１０当量）および炭酸ナトリウム（５．０当量）２．０Ｍ水溶液を加えた。反応物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。混合物をＴＨＦで希釈し、濾過し、濃縮して、精製することなく工程４に進めた。
【０３３２】
工程３．脱保護
工程２の生成物を十分量の１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡに溶解させて、０．２０Ｍ溶液を調製した。混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１５  （ＭＨ＋）。
【０３３３】
実施例２２９：３−モルホリノ−５−（８−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド
【化５５】
2010514693.tif 000096
【０３３４】
工程１．根岸
実施例２８４の工程１の生成物にシアン化亜鉛（ＩＩ）（４．０当量）とＤＣＭの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１０当量）を加えた。反応物を１３０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９バッファーで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。
【０３３５】
工程２．脱保護
工程１の生成物を十分量の１：１  ＤＣＭ：ＴＦＡに溶解させて０．２０Ｍ溶液を調製した。混合物を３０分間周囲温度で撹拌し、濃縮した。粗生成物を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのトリフルオロ酢酸塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３２  （ＭＨ＋）。
【０３３６】
実施例４５９：６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化５６】
2010514693.tif 000097
一般スキームに従って製造した。
【０３３７】
工程１：３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
出発粗物質３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノール  （７．０４ｇ、３２ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（２．１ｇ、３０重量％）をアルゴン下で加えた。アルゴン下、シリンジで注意深く９５ｍＬ  メタノールを加えた。この反応混合物に水素バルーンを加え、脱気と再充填を６回行った。反応物を室温で２２時間、またはＬＣで確認するまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アルゴン下セライトで濾過し、酢酸エチルとメタノール１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノールを粗物質として得た（８．０グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １９０（ＭＨ＋）。
【０３３８】
工程２：３−（６−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール
３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（２．６ｇ、１３．６８ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ジオキサン反応混合物に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１．７５ｇ、７．２０ｍｍｏｌ）と酢酸（１．７３ｍｌ、２８．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応溶液を９５−１００℃で６０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物に３０ｍｌジオキサンを加え、冷却させ、固体を濾取し、濾液（生成物）を濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮して、３−（６−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（１．１３グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９６／３９８（ＭＨ＋）。さらなる精製を分取ＨＰＬＣによって行うことができ、凍結乾燥させてＴＦＡ塩を製造することができる。
【０３３９】
工程３：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノール
３−（６−ブロモナフタレン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノール（１．１３ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の７ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１１９ｍｇ、０．６２２ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（８３８ｍｇ、８．５５ｍｍｏｌ）、そして最後にＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（ＤＩＰＥＡ）（１．５ｍｌ、８．５５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。ＤＭＦのほとんどを濃縮し、３５０ｍｌ  酢酸エチル、７５ｍＬ  飽和重炭酸ナトリウムを加え、短時間撹拌した。混合物はエマルジョンを形成し、これをセライトで濾過して、１００ｍＬ  酢酸エチルを流した。有機層を抽出し、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、２”×３”シリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルを流し、真空下で濃縮して３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノール（１．２０グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ＋）。
【０３４０】
工程４：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン
トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＴＨＦ反応混合物に２−（ピロリジン−１−イル）エタノール（  １７．３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、次いでＤＥＡＤ（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌する。上記反応混合物を３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノール（２４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）に加え、室温で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮してＮ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンを粗残渣として得て、次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１１（ＭＨ＋）。
【０３４１】
工程５：６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン
Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（０．０６ｍｍｏｌ）の１ｍｌ  ＤＭＦ粗反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．０６ｍｌ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全であれば、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを加えて１０分で再確認する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（ピロリジン−１−イル）エトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩（４．４ｍｇ）として得たＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３９（ＭＨ＋）。
【０３４２】
実施例５３６：６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化５７】
2010514693.tif 000098
一般スキームに従って製造した。
【０３４３】
工程１：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノール（２４．８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０．４ｍＬ  ＴＨＦ反応混合物にピリジン−２−イルメタノール（１６．５、０．１５ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、次いで最後にＤＥＡＤ（２１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応が行われないとき、さらにＤＥＡＤ（１０．５ｍｇ、０．０６ｍｏｌ）を加え、室温で１〜２時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮してＮ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンを粗残渣として得て、これを次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０５（ＭＨ＋）。
【０３４４】
工程２：６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン
Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（０．０６ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬ  ＤＭＦ粗反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．１２５ｍｌ、０．７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全であれば、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを加えて１０分で再確認する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（５．６ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３（ＭＨ＋）。
【０３４５】
実施例４６９：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
対象化合物を下記：
【化５８】
2010514693.tif 000099
一般スキームに従って製造した。
【０３４６】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）エチルカルバメート
３−ブロモ−５−ニトロフェノール（４．０ｇ、１８．３５ｍｍｏｌ）の４０ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物に炭酸セシウム（１２．０ｇ、３６７．ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌する。上記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル２−ブロモエチルカルバメート（６．１６ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴンバルーンでキャップをし、４０℃で１８時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。ＤＭＦを約半分に濃縮し、５００ｍＬ酢酸エチルを加え、有機層を１Ｍ  ＮａＯＨ（３×）、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）エチルカルバメート（６．６グラム）を得て、これを次の反応に使用した。
【０３４７】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチルカルバメート
上記粗ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）エチルカルバメート（６．６ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）の１２５ｍＬ  ＤＭＥ反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．２ｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５．７ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を加え、最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（４１．３ｍｌ、８２．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。ほとんどのＤＭＥを濃縮し、６００ｍｌ  酢酸エチル、１００ｍＬ  水を加え、短時間撹拌する。混合物はエマルジョンを形成し、これを濾過した。有機層を抽出し、１Ｍ  ＮａＯＨ（２×）、水、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチルカルバメート（６．２グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６３（ＭＨ＋）。
【０３４８】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルカルバメート
実施例４５９の工程１と同様に、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）エチルカルバメートを出発物質として用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３（ＭＨ＋）。
【０３４９】
工程４：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルカルバメート
ガラス・ボンベ中ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルカルバメート（５．５３ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）の５０ｍＬ  ＩＰＡ反応混合物に、６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（３．９ｇ、１６．６６ｍｍｏｌ）を加え、密閉した。反応溶液を９５−１００℃で２２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物に２０ｍＬ  ＩＰＡを加え、冷却させ、固体（生成物）を回収し、ＩＰＡで２回洗浄する。粗固体を真空下で乾燥させて、ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルカルバメート、（６．８８グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３９／５４１（ＭＨ＋）。さらなる精製を分取ＨＰＬＣで行うことができ、凍結乾燥によってＴＦＡ塩を製造することができる。
【０３５０】
工程５：ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルカルバメート
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルカルバメート（６．０ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）の３８ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５２９ｍｇ、２．７８ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（３．３ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を加え、最後にＤＩＰＥＡ（５．８１ｍｌ、３３．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を９５℃で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。ＢＯＣ基は部分的に除去されることがあり、そうであればジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分撹拌し、ＬＣＭＳで再確認し、必要であればさらに加える。ほとんどのＤＭＦを濃縮し、７５０ｍｌ  酢酸エチル、２００ｍＬ  飽和重炭酸ナトリウムを加え、撹拌する。混合物はエマルジョンを形成し、これを所望により濾過した。有機層を抽出し、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、３．５”×３”シリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルを流し、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルカルバメート（５．４５グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５７（ＭＨ＋）。
【０３５１】
工程６：Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルカルバメート（１．３ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の反応混合物に過剰のジオキサン（２０ｍｌ、８０ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加える。この反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌し、真空下で濃縮して粗Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（１．４９グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）。
【０３５２】
工程７：Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（２．３３ｍｍｏｌ）の２０ｍＬ  ＴＨＦおよび１２ｍＬ  ＭｅＯＨの上記粗反応混合物に、６Ｍ  ＮａＯＨ（１．１６ｍｌ、６．９９ｍｍｏｌ）を加え、室温で１５分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌し、必要であればさらに６Ｍ  ＮａＯＨを加える。反応混合物を真空下で乾燥させるまで濃縮して、粗Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン（１．７２グラム）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８５（ＭＨ＋）。
【０３５３】
工程８：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１１ｍｇ、０．０８７５ｍｍｏｌ）の０．６５ｍＬ  ＮＭＰ反応混合物にＨＡＴＵ（４０ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０３１ｍｌ、０．１７５ｍｍｏｌ）を加え、室温で約３分間撹拌する。上記反応混合物にＮ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン（２２．４ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させてＮ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（２．９ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９３（ＭＨ＋）。
【０３５４】
実施例４００：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化５９】
2010514693.tif 000100
一般スキームに従って製造した。
【０３５５】
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン（２１ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）の０．６５ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．０３５ｍｌ、０．１９５ｍｍｏｌ）と無水酢酸（１１．３ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約９０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（４．３ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７（ＭＨ＋）。
【０３５６】
実施例４９１：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
対象化合物を下記：
【化６０】
2010514693.tif 000101
一般スキームに従って製造した。
【０３５７】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）プロパン酸（２５．５ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）の０．１５ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物にＨＡＴＵ（５５ｍｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約１０分間撹拌する。上記反応混合物にＮ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＤＭＦ溶液とＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍｌ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを含む粗反応溶液を、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６２８（ＭＨ＋）。
【０３５８】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート
上記粗物質（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０９ｍｍｏｌ）に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．１２０ｍｌ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。反応が完了しないとき、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを所望により加える。生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメートを含む粗反応混合物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５６（ＭＨ＋）。
【０３５９】
工程３：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
上記粗物質（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル  １−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバメート（０．０９ｍｍｏｌ）にジオキサン（３ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加え、室温で１時間撹拌する。反応混合物を濃縮し、１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た（１４．１ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５６（ＭＨ＋）。
【０３６０】
実施例４９５：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド
対象化合物を下記：
【化６１】
2010514693.tif 000102
一般スキームに従って製造した。
【０３６１】
（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパンアミド（１２ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の１．２ｍＬ  メタノール反応混合物に酢酸（０．０８ｍＬ、１．３ｍｍｏｌ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（０．０３４ｍｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約２０分間撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（４４ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１−２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）プロパンアミドをＴＦＡ塩として得た（１．１ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４（ＭＨ＋）。
【０３６２】
実施例５２３：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロピコリンアミド
対象化合物を下記：
【化６２】
2010514693.tif 000103
一般スキームに従って製造した。
【０３６３】
工程１：３−フルオロ−Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）ピコリンアミド
実施例１１４の工程１と同様に、３−フルオロピコリン酸を出発物質として使用する。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７（ＭＨ＋）。
【０３６４】
工程２：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロピコリンアミド
上記工程１の粗生成物（０．０４８ｍｍｏｌ）に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．１００ｍｌ、０．６０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。反応が完了しないとき、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを所望により加える。粗反応混合物を約０．７ｍｌ  ＤＭＦの添加によって精製し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−３−フルオロピコリンアミドをＴＦＡ塩として得た（６．３ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０８（ＭＨ＋）。
【０３６５】
実施例５０６：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化６３】
2010514693.tif 000104
一般スキームに従って製造した。
【０３６６】
工程１：２−ブロモ−Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）アセトアミド
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（２９５ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ）の９ｍｌ  クロロホルム反応混合物にＤＩＰＥＡ（０．３９４ｍｌ、２．２６ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながら（−５℃）に冷却した。上記反応混合物に（−５℃）で、２−ブロモ塩化アセチル（１２２．５ｍｇ、０．７７５ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  クロロホルム溶液を滴下する。この反応混合物を（−５℃）で２０分間撹拌し、次いで室温に７０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで温めた。クロロホルムを濃縮し、３００ｍＬ  酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３、水、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣に濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮して２−ブロモ−Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）アセトアミド（１５５ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７７／５７９（ＭＨ＋）。
【０３６７】
工程２：Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
２−ブロモ−Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）アセトアミド（１０．３ｍｇ、０．０１７８ｍｍｏｌ）の０．４ｍｌ  ＤＭＦ反応混合物にピペリジン（６ｍｇ、０．０７１２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４．５時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。生成物Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミドを含む粗反応混合物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８２（ＭＨ＋）。
【０３６８】
工程３：Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド
上記粗物質Ｎ−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド（０．０１７８ｍｍｏｌ）に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．０３ｍｌ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。反応が完了しないとき、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを所望により加える。粗反応混合物を０．５ｍｌ  ＤＭＦの添加によって精製し、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミドｗｐＴＦＡ塩（６．９ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１０（ＭＨ＋）。
【０３６９】
実施例３７９：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメート
対象化合物を下記：
【化６４】
2010514693.tif 000105
一般スキームに従って製造した。
【０３７０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート
（３−ニトロフェニル）メタンアミンＨＣｌ（２．００ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の１５ｍＬ  ＤＣＭ反応混合物にＴＥＡ（３．７ｍｌ、２６．５ｍｍｏｌ）とジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート（２．７８ｇ、１２．７２ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を室温で９０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。ほとんどのＤＣＭを濃縮し、２００ｍＬ  酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、水（２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメートを粗物質として得て、これを次の工程に使用した（２．９６グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５３（ＭＨ＋）。
【０３７１】
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメート
出発粗物質ｔｅｒｔ−ブチル３−ニトロベンジルカルバメート（２．９６ｇ  粗物質、１０．６ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（４４４ｍｇ、１５重量％）をアルゴン下で加えた。アルゴン下、シリンジで注意深く１９ｍＬ  メタノールを加える。この反応混合物に水素バルーンを加え、脱気と再充填を５回行う。反応物を室温で１８時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アルゴン下でセライトで濾過し、１：１  酢酸エチルとメタノールの溶液で洗浄した。濾液を残渣に濃縮した。残渣に１５０ｍＬ  酢酸エチルを加え、飽和ＮａＨＣＯ３（２×）、水（２×）、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメートを粗物質として得て、これを次の工程に使用した（２．４５グラム）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２３（ＭＨ＋）。
【０３７２】
工程３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメート
ガラス・ボンベ中ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノベンジルカルバメート（８４０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＩＰＡ反応混合物に６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（７５０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）を加え、密封した。反応溶液を９５℃で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物に６ｍＬ  ＩＰＡを加え、固体を濾取し、濾液（生成物）を濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮してｔｅｒｔ−ブチル３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）ベンジルカルバメート（８６０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９／４３１（ＭＨ＋）。さらなる精製を分取ＨＰＬＣで行うことができ、凍結乾燥させて、ＴＦＡアンモニウム塩に変換することができる。
【０３７３】
実施例３４０：２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化６５】
2010514693.tif 000106
一般スキームに従って製造した。
【０３７４】
工程１：メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）アセテート
メチル−２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（１．６５ｇ、５．６９ｍｍｏｌ）の３５ｍＬ  ＤＭＥ反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（４６５ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．４ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を加え、最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（１１．４ｍｌ、２２．８ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を８５℃で９０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。約半分のＤＭＥを濃縮し、３５０ｍｌ  酢酸エチルと５０ｍＬ  水を加える。有機層を抽出し、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣に濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、真空下で濃縮してメチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）アセテート（４８０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９２（ＭＨ＋）。
【０３７５】
工程２：メチル−２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）アセテート
実施例４５９の工程１と同様に、メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）アセテートを出発物質として用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６２（ＭＨ＋）。
【０３７６】
工程３：メチル−２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）アセテート
実施例１１２の工程４と同様に、メチル−２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）アセテートを出発物質として用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８／４７０（ＭＨ＋）。
【０３７７】
工程４：メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）アセテート
実施例４５９の工程３と同様に、メチル−２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）アセテートを出発物質として用いる。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６（ＭＨ＋）。
【０３７８】
工程５：２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸
メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）アセテート（７４０ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）の６ｍＬ  ＴＨＦおよび３ｍＬ  ＭｅＯＨ反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．７５ｍｌ、４．５２ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌し、所望によりさらに６Ｍ  ＮａＯＨを加える。反応混合物を乾燥させるまで真空下で濃縮して、粗残渣を得た。この残渣に６Ｍ  ＨＣｌ水溶液（０．９１ｍｌ、５．４８ｍｍｏｌ）を加え、短時間撹拌し、真空下で乾燥させるまで濃縮して２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸を粗固体として得て、これを次の工程に使用した（８４０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００（ＭＨ＋）。
【０３７９】
工程６：２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミド
２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）酢酸（２４ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＮＭＰ反応混合物にＨＡＴＵ（３９ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０２３ｍｌ、０．１３２ｍｍｏｌ）を加え、室温で約３分間撹拌する。上記反応混合物に１−メチルピペリジン−４−アミン（２７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、室温で４時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−（１−メチルピペリジン−４−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（７．６ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６（ＭＨ＋）。
【０３８０】
実施例３５６：２−（３−（６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
対象化合物を下記：
【化６６】
2010514693.tif 000107
一般スキームに従って製造した。
【０３８１】
工程１：メチル−２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）アセテート
３−ブロモ−５−ニトロフェノール（７．０ｇ、３２．１ｍｍｏｌ）の３０ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物にＫ２ＣＯ３（９．８ｇ、７０．６ｍｍｏｌ）を加え、３−５分間撹拌する。反応混合物にメチル−２−ブロモアセテート（５．４ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加え、室温で１８時間、またはＬＣによって確認するまで撹拌する。粗反応物に４５０ｍＬ  酢酸エチルを加え、飽和Ｎａ２ＣＯ３、水（３×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して粗メチル−２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（９．０ｇ）を得た。
【０３８２】
工程２：２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
工程１の粗生成物にメチル−２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）アセテート（１．７５ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を加え、メタノール中（１８ｍｌ、３６ｍｍｏｌ）２Ｍ  メチルアミンを加え、室温で２４時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。粗反応混合物を真空下で濃縮して、粗２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（１．７４ｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２８９／２９１（ＭＨ＋）。
【０３８３】
工程３：Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）アセトアミド
２−（３−ブロモ−５−ニトロフェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（８００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）の１７ｍＬ  ＤＭＥ反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（２２６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．０４ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加え、最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（５．５ｍｌ、１１ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を８５−９０℃で１８時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌し、ほとんどのＤＭＥを濃縮し、約２００ｍＬ  酢酸エチルと５０ｍＬ  水を加え、撹拌する。固体（生成物）を濾過によって回収し、水で洗浄し（１×）、真空下で乾燥させて、粗Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）アセトアミド（６６０ｍｇ）を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２９１（ＭＨ＋）。
【０３８４】
工程４：２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
出発粗物質Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）アセトアミド（６６０ｍｇ、２．２７ｍｍｏｌ）に１０％Ｐｄ炭素（１３２ｍｇ、２０重量％）をアルゴン下で加えた。アルゴン下、シリンジで注意深く５ｍＬメタノールを加える。この反応混合物に水素バルーンを加え、脱気と再充填を５回行った。反応物を室温で２２時間、またはＬＣによって確認するまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アルゴン下でセライトで濾過し、酢酸エチルとメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを粗物質として得て、これを次の工程に使用した（５６５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２６１（ＭＨ＋）。
【０３８５】
工程５：２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
実施例１１２の工程４と同様に、２−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドを出発物質として使用する。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６７／４６９（ＭＨ＋）。
【０３８６】
工程６：２−（３−（６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド
２−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミド（３０ｍｇ、０．０６４ｍｍｏｌ）の０．６ｍｌ  ＤＭＦ反応混合物にＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１０．５ｍｇ、０．０１２８ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（３０ｍｇ、０．２５６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３４μｌ、０．１９２ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１７０℃で８００秒間、次いで２１０℃で８００秒間マイクロウェーブ照射した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、２−（３−（６−シアノキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルアセトアミドをＴＦＡ塩として得た（８．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４（ＭＨ＋）。
【０３８７】
実施例５４３：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
対象化合物を下記：
【化６７】
2010514693.tif 000108
一般スキームに従って製造した。
【０３８８】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
実施例４５９の工程４と同様に、（２Ｓ，４Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−ヒドロキシピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを出発物質（アルコール）として使用する。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ６４１（ＭＨ＋）。
【０３８９】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（３８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の０．３７５ｍＬ  ＴＨＦ反応混合物にＭｅＯＨ（２．０ｍｌ、４．０ｍｍｏｌ）中２Ｍ  メチルアミンを加えた。反応混合物を室温で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を真空下で乾燥させるまで濃縮して、粗生成物（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレートを得て、これを次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６９（ＭＨ＋）。
【０３９０】
工程３：（２Ｓ，４Ｓ）−メチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（０．０６ｍｍｏｌ）の反応混合物にジオキサン（３．５ｍｌ、１４．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて（２Ｓ，４Ｓ）−メチル  ４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボキシレートをＴＦＡ塩として得た（３．７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。
【０３９１】
実施例５５５：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
対象化合物を下記：
【化６８】
2010514693.tif 000109
一般スキームに従って製造した。
【０３９２】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル２−メチル４−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）ピロリジン−１，２−ジカルボキシレート（１１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の０．７５ｍＬ  ＴＨＦ反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ（０．９ｍｌ、５．４ｍｍｏｌ）と１ｍＬ  メタノールを加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を真空下で固体になるまで濃縮し、２ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た（４５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５（ＭＨ＋）。
【０３９３】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の反応混合物にジオキサン（１．５ｍｌ、６．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸をＴＦＡ塩として得た（３．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５５（ＭＨ＋）。
【０３９４】
実施例５５７：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
対象化合物を下記：
【化６９】
2010514693.tif 000110
一般スキームに従って製造した。
【０３９５】
工程１：（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート
（２Ｓ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）ピロリジン−２−カルボン酸（１５ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物にＨＡＴＵ（３１ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、室温で約３−５分間撹拌する。上記反応混合物にＴＨＦ（０．０８１ｍｌ、０．１６２ｍｍｏｌ）中２Ｍ  メチルアミンを加え、室温で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。生成物（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６８（ＭＨ＋）。
【０３９６】
工程２：（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミド
（２Ｓ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−２−（メチルカルバモイル）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．０２７ｍｍｏｌ）の反応混合物にジオキサン（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）中４Ｍ  ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）−Ｎ−メチルピロリジン−２−カルボキサミドをＴＦＡ塩として得た（５．０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８（ＭＨ＋）。
【０３９７】
実施例５５２：６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化７０】
2010514693.tif 000111
一般スキームに従って製造した。
【０３９８】
工程１：Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（４１ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の０．７５ｍＬ  メタノール反応混合物に酢酸（０．１６２ｍｌ、２．７ｍｍｏｌ）、ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４（３Ｈ）−オン（９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）およびトリメチルオルトギ酸（ＴＭＯＦ）（５７ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加える。反応混合物を室温で約４時間撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（７６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２０時間撹拌した。粗反応混合物にさらにトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（３８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加え、室温でさらに２６時間撹拌した。生成物Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンを含む粗反応混合物を固体に濃縮し、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４１（ＭＨ＋）。
【０３９９】
工程２：６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミン
Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エトキシ）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（０．０９ｍｍｏｌ）の２ｍＬ  メタノール粗反応混合物に６Ｍ  ＮａＯＨ（２．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌しＬＣＭＳで確認した。脱保護が完了していないとき、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを加え、１０分で再確認する。粗反応物に１００ｍＬ  酢酸エチルを加え、水（２×）、飽和ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、残渣に濃縮する。粗残渣にＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−エチニル−Ｎ−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）エトキシ）フェニル）キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（２．０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６９（ＭＨ＋）。
【０４００】
実施例５３０：６−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリル
対象化合物を下記：
【化７１】
2010514693.tif 000112
一般スキームに従って製造した。
【０４０１】
工程１：６−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリル
Ｎ−（３−（２−アミノエトキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（２６．７ｍｇ、０．０４７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ反応混合物に、６−クロロニコチノニトリル（１３．２ｍｇ、０．０９６）とＤＩＰＥＡ（０．０２５ｍｌ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を１０５℃で２０時間撹拌した。生成物６−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリルを含む粗反応混合物を精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５９（ＭＨ＋）。
【０４０２】
工程２：６−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリル
６−（２−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリル（０．０４７９ｍｍｏｌ）の粗反応混合物に、６Ｍ  ＮａＯＨ（０．０８ｍｌ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１０分間撹拌し、ＬＣＭＳで確認した。脱保護が不完全であるとき、さらに６Ｍ  ＮａＯＨを加え、１０分で再確認する。粗反応混合物にＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、６−（２−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）エチルアミノ）ニコチノニトリルをＴＦＡ塩として得た（１．７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８７（ＭＨ＋）。
【０４０３】
実施例６０６：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミド
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノール
対象化合物を下記：
【化７２】
2010514693.tif 000113
一般スキームに従って製造した。
【０４０４】
工程１：３−ブロモ−５−ニトロフェノールの製造
１−ブロモ−３−メトキシ−５−ニトロベンゼン（１３．５ｇ、５８．２ｍｍｏｌｅ）の５０ｍＬ  ジクロロメタン溶液に、１Ｍ  ボロントリブロマイド（１６３ｍｌ、１６３ｍｍｏｌｅ）のジクロロメタン溶液を１０分にわたって、０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで室温で４８時間撹拌した。メチルエーテルの脱保護が完了し、ＬＣ／ＭＳによってモニターされた。全溶媒を真空下で除去し、水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で希釈し、そして水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、次いで酢酸エチルを真空下で除去して、所望の生成物を得て、これを真空下で乾燥させて１２．３ｇの３−ブロモ−５−ニトロフェノールを紫色固体として得た。
【０４０５】
工程２：３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノールの製造
３−ブロモ−５−ニトロフェノール（２．２ｇ、１０ｍｍｏｌｅ）と１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．７ｇ、１３ｍｍｏｌｅ）の３７．５ｍＬ  １，２−ジメトキシエタン反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６６０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌｅ）と２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１２．５ｍｌ、２５ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を８５℃で２４時間、またはＬＣ確認するまで撹拌した。反応混合物を２５０ｍＬ  アセトンで希釈し、セライトで濾過し、酢酸エチルとメタノールの１：１溶液で洗浄した。合併した有機濾液を真空下で蒸発させて、褐色固体（４ｇ）を得て、これをシリカゲルカラムプラグで精製して（酢酸エチルで溶出）、３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノールを黄褐色粉末として得た（１．８７ｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２０．０（ＭＨ＋）。
【０４０６】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート
対象化合物を下記：
【化７３】
2010514693.tif 000114
一般スキームに従って製造した。
【０４０７】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノール（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）とトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８４ｍｍｏｌｅ）の２６ｍＬ  テトラヒドロフラン反応溶液に、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（８４８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌｅ）とジエチルアゾジカルボキシレート（８６０μｌ、５．４６ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を６５℃で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、暗褐色のり状物（４ｇ）を粗生成物として得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィーで酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０）で精製して、１．０８ｇ  （Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートを黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．２  （ＭＨ＋）。
【０４０８】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
出発粗物質（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１．０９ｇ、２．８９ｍｍｏｌｅ）に１０％Ｐｄ炭素（１．０２ｇ、０．９６ｍｍｏｌｅ、３０重量％）をアルゴン下で加えた。アルゴン下で１１ｍＬ  メタノールをシリンジで注意深く加える。この反応混合物に水素バルーンを加え、脱気と再充填を６回行った。反応混合物を室温で２２時間、またはＬＣによって確認するまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アルゴン下でセライトで濾過し、酢酸エチルとメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートを粉末（９４５ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．１  （ＭＨ＋）。
【０４０９】
（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化７４】
2010514693.tif 000115
一般スキームに従って製造した。
【０４１０】
工程１：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
ガラス容器（bomb）中（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（９４５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌｅ）の２５ｍＬ  イソプロピルアルコール反応混合物に６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（６６５ｍｇ、２．７３ｍｍｏｌｅ）を加え、密封した。反応溶液を９５℃で２２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、赤褐色油状物を得て、これを１６０ｍＬ  酢酸エチルで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて赤褐色固体を得た。粗固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０））で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１３１ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．１／５５５．１  （ＭＨ＋）。
【０４１１】
工程２：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１３１ｍｇ、２３７μｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、２４μｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、４７．４μｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（２００μｌ、１．１５ｍｍｏｌｅ）の２ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン（９９μｌ、７１０μｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。粗反応混合物を８０ｍＬ  酢酸エチルと２０ｍＬ  飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層を水（３０ｍＬ）と塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（５０：５０））で精製して、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（７３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．３  （ＭＨ＋）。
【０４１２】
工程３：（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンの製造
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（７３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌｅ）の反応混合物に過剰のジオキサン（４ｍｌ、１６ｍｍｏｌｅ）４Ｍ  ＨＣｌを加える。この反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌し、真空下で濃縮して黄色固体を得て、これを６０ｍＬ  酢酸エチルに溶解させた。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）および塩水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて（Ｓ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンを黄褐色粉末（６０ｍｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２  （ＭＨ＋）。
【０４１３】
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート
対象化合物を下記：
【化７５】
2010514693.tif 000116
一般スキームに従って製造した。
【０４１４】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノール（７００ｍｇ、３．２ｍｍｏｌｅ）とトリフェニルホスフィン（１．２６ｇ、４．８４ｍｍｏｌｅ）の２６ｍＬ  テトラヒドロフラン反応溶液に、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバメート（８４８ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌｅ）とジエチルアゾジカルボキシレート（７９０μｌ、５ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を６５℃で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、褐色のり状物（４ｇ）を粗生成物として得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０））で精製して、１．０３ｇ  （Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートを黄色のり状物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７７．１  （ＭＨ＋）。
【０４１５】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
出発粗物質（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−ニトロフェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（１．０３ｇ、２．７３ｍｍｏｌｅ）に１０％Ｐｄ炭素（９６８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌｅ、３０重量％）をアルゴン下で加えた。アルゴン下、１１ｍＬ  メタノールをシリンジで注意深く加えた。この反応混合物に水素バルーンを加え、脱気と再充填を６回行った。反応混合物を室温で２２時間、またはＬＣによって確認するまで撹拌した。反応混合物に酢酸エチルを加え、アルゴン下でセライトで濾過し、酢酸エチルとメタノールの１：１溶液で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートを粉末として得た（９０５ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３４７．２  （ＭＨ＋）。
【０４１６】
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化７６】
2010514693.tif 000117
一般スキームに従って製造した。
【０４１７】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
ガラス容器（bomb）中（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−アミノ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（９０５ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌｅ）と６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（５７２ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌｅ）の１１ｍＬ  ジオキサン反応混合物に、酢酸（３５０μｌ）を加え、密封した。反応溶液を９２℃で２２時間、またはＬＣＭＳによって確認するるまで撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、褐色固体を得て、これを１８０ｍＬ  酢酸エチルで希釈する。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐色固体を得た。粗固体をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（７０：３０））で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（４０５ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５３．１／５５５．１  （ＭＨ＋）。
【０４１８】
工程２：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメートの製造
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（６−ブロモキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（４０８ｍｇ、７３７μｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９０ｍｇ、１１１μｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（４３ｍｇ、２２２μｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（５００μｌ、２．８７ｍｍｏｌｅ）の５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン（３０７μｌ、２．２１ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を１００ｍＬ  酢酸エチルと４０ｍＬ  飽和ＮａＨＣＯ３溶液間で分配した。有機層を水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて褐色固体を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（６０：４０））で精製して、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（３７０ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７１．３  （ＭＨ＋）。
【０４１９】
工程３：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンの製造
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（３−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−（６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェノキシ）プロパン−２−イルカルバメート（３７０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌｅ）の反応混合物に過剰のジオキサン（１６ｍｌ、６４ｍｍｏｌｅ）中４Ｍ  ＨＣｌを加える。この反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌し、真空下で濃縮して黄色固体を得て、これを１００ｍＬ  酢酸エチルに溶解させた。有機相を１Ｎ  ＮａＯＨ溶液（２０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水溶液（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミンを黄褐色粉末として得た（３０４ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．２  （ＭＨ＋）。
【０４２０】
（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化７７】
2010514693.tif 000118
一般スキームに従って製造した。
【０４２１】
工程１：（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
２−（ジメチルアミノ）酢酸（１１ｍｇ、１００μｍｏｌｅ）の０．７ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物にＨＡＴＵ（３８ｍｇ、１００μｍｏｌｅ）、ＤＩＰＥＡ（４５μｌ、２５０μｍｏｌｅ）を加え、室温で約３時間撹拌する。上記反応混合物に（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（１９ｍｇ、３２μｍｏｌｅ）を加え、室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。粗生成物を６０μｌ  ６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、６０μｌ酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−（ジメチルアミノ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（１０．３ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８３．２（ＭＨ＋）。
【０４２２】
実施例６０７：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化７８】
2010514693.tif 000119
一般スキームに従って製造した。
【０４２３】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミンの製造
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（１８．５ｍｇ、３２μｍｏｌｅ）の０．６ｍＬ  メタノール反応混合物に酢酸（３６μｌ、６００μｍｏｌｅ）と３７％ホルムアルデヒド水溶液（２６μｌ、３００μｍｏｌｅ）を加える。反応混合物を室温で約３０分間撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（５１ｍｇ、２４０μｍｏｌｅ）を加え、室温で１−２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗生成物を６０μｌ  ６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、６０μｌ  酢酸で中和した。粗反応混合物を濃縮し、１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−（ジメチルアミノ）プロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−エチニルキナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（８ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．２（ＭＨ＋）。
【０４２４】
実施例６１８：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミド
対象化合物を下記：
【化７９】
2010514693.tif 000120
一般スキームに従って製造した。
【０４２５】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミドの製造
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（１５ｍｇ、３０μｍｏｌｅ）の０．５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物に、無水酢酸（９μｌ、９０μｍｏｌｅ）とＤＩＰＥＡ（１７μｌ、１００μｍｏｌｅ）を加えた。反応溶液を室温で約９０分間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗生成物を６０μｌ  ６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μｌ  酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）アセトアミドをＴＦＡ塩として得た（４．２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４１．２（ＭＨ＋）。
【０４２６】
実施例６１９：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化８０】
2010514693.tif 000121
一般スキームに従って製造した。
【０４２７】
工程１：（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドの製造
（Ｒ）−Ｎ−（３−（２−アミノプロポキシ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン−２−アミン（１５ｍｇ、３０μｍｏｌｅ）の０．５ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物に、シクロプロパン塩化スルホニル（１０μｌ、９８μｍｏｌｅ）とＤＩＰＥＡ（３５μｌ、２００μｍｏｌｅ）を加えた。反応溶液を室温で１６時間分、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗生成物を６０μｌ  ６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μｌ  酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−（６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）フェノキシ）プロパン−２−イル）シクロプロパンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た（４．３ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０３．２（ＭＨ＋）。
【０４２８】
実施例５９３：４−（６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドと４−（６−エチニル−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド
対象化合物を下記：
【化８１】
2010514693.tif 000122
一般スキームに従って製造した。
【０４２９】
工程１：６−ブロモ−２−クロロ−８−イソプロポキシキナゾリンの製造
トリフェニルホスフィン（１．９１ｇ、７．３ｍｍｏｌｅ）、イソプロピルアルコール（７８２μｌ、１０．２２ｍｍｏｌｅ）およびジエチルアゾジカルボキシレート（１．１５ｍｌ、７．３ｍｍｏｌｅ）の１８ｍＬ  テトラヒドロフラン反応溶液に、２０ｍＬ  テトラヒドロフラン中６−ブロモ−２−クロロキナゾリン−８−オール（９２８ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を６５℃で２４時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。反応溶液を減圧下で濃縮して、褐色のり状物を粗生成物として得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１５：８５））で精製して、５８７ｍｇ  ６−ブロモ−２−クロロ−８−イソプロポキシキナゾリンを黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３００．９／３０２．９  （ＭＨ＋）。
【０４３０】
工程２：４−（６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
６−ブロモ−２−クロロ−８−イソプロポキシキナゾリン（４５ｍｇ、１５０μｍｏｌｅ）の０．８ｍＬ  イソプロピルアルコール反応混合物に、４−アミノベンゼンスルホンアミド（５１ｍｇ、３００μｍｏｌｅ）を加え、８２℃で２０時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４−（６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た（５７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３７．０／４３９．０（ＭＨ＋）。
【０４３１】
エチニル化合物を下記：
【化８２】
2010514693.tif 000123
一般スキームに従って製造した。
【０４３２】
工程１：４−（６−エチニル−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドの製造
４−（６−ブロモ−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミド（５７ｍｇ、１３０μｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１１ｍｇ、１３μｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（５ｍｇ、２６μｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（８０μｌ、４６０μｍｏｌｅ）の０．８ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物に、トリメチルシリルアセチレン（５５μｌ、３９０μｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を５５℃で２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗生成物を５０μｌ  ６Ｎ  ＮａＯＨ溶液で５分間脱保護し、次いで６０μｌ  酢酸で中和した。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、４−（６−エチニル−８−イソプロポキシキナゾリン−２−イルアミノ）ベンゼンスルホンアミドをＴＦＡ塩として得た（２２ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８３．１（ＭＨ＋）。
【０４３３】
５−クロロ化合物の中間体：５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン
対象化合物を下記：
【化８３】
2010514693.tif 000124
一般スキームに従って製造した。
【０４３４】
工程１：２−クロロキナゾリン−６−オールの製造
２−クロロ−６−メトキシキナゾリン（１当量）のジクロロメタン溶液に、１Ｍ  ボロントリブロマイド（２当量）のジクロロメタン溶液を３分にわたって０℃でゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、４０℃で１６時間加熱した。メチルエーテルの脱保護を完了させ、ＬＣ／ｍＳによってモニターした。全溶媒を真空下で除去し、次いで水でクエンチし、ＮａＨＣＯ３溶液で０℃で希釈し、水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、続いて酢酸エチルを真空下で除去して、所望の生成物を得て、これを真空下で乾燥させて、２−クロロキナゾリン−６−オールを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １８１．０（ＭＨ＋）。
【０４３５】
工程２：２，５−ジクロロキナゾリン−６−オールの製造
２−クロロキナゾリン−６−オール（３．６１ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）のアセトニトリル溶液にＮ−クロロスクシンイミド（２．６７ｇ、２０ｍｍｏｌｅ）を加え、混合物を室温で撹拌すると、深褐色反応溶液となった。反応を３０分で完了させて、２，５−ジクロロキナゾリン−６−オール（所望の異性体の８５％）を得て、これをＬＣ／ＭＳで観察し、構造を１ＨＮＭＲで確認した。反応溶液を濃縮し、３００ｍＬ  酢酸エチルに溶解させた。有機相を希塩酸（２×７０ｍＬ）、水（２×５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色固体を得て（３．１ｇ）、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（３０：７０））で精製して、黄色粉末を２，５−ジクロロキナゾリン−６−オール（１．９２ｇ）として得る。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２１５．０（ＭＨ＋）。
【０４３６】
工程３：５−クロロ−２−（メチルチオ）キナゾリン−６−オールの製造
２，５−ジクロロキナゾリン−６−オール（１．７５ｇ、７．４１ｍｍｏｌｅ）２３ｍＬ  Ｎ−メチル−２−ピロリドン溶液に、チオメトキシドナトリウム（１．５ｇ、２２．２３ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を１００ｍＬ  飽和ＮａＨＣＯ３溶液に注ぎ、酢酸エチル（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合併した有機層を希釈ＮａＨＣＯ３溶液（８０ｍＬ）、水（２×３０ｍＬ）および塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色のり状物を得て、これをヘキサン／ジクロロメタンで再結晶化して５−クロロ−２−（メチルチオ）キナゾリン−６−オールを褐色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２７．０（ＭＨ＋）。
【０４３７】
工程４：５−クロロ−２−（メチルチオ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
５−クロロ−２−（メチルチオ）キナゾリン−６−オール（１．９８ｇ、７．９３ｍｍｏｌｅ）の３０ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液に０℃でＮ−フェニル−ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（２．５５ｇ、７．１３ｍｍｏｌｅ）とＤＩＰＥＡ（２．７６ｍｌ、１５．８６ｍｍｏｌｅ）を加えた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌すると、深褐色反応溶液となった。反応溶液を２５０ｍＬ  酢酸エチルと８０ｍＬ  希塩酸間で分配した。有機層を希塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色固体（４．７２ｇ）を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０））で精製してベージュ色固体を５−クロロ−２−（メチルチオ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．８ｇ）として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．８（ＭＨ＋）。
【０４３８】
工程５：５−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリンの製造
５−クロロ−２−（メチルチオ）キナゾリン−６−イルトリフルオロメタンスルホネート（２．０５ｇ、５．３９ｍｍｏｌｅ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４４０ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌｅ）、ＣｕＩ（２２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＰＥＡ（３．６ｍｌ、２０．７ｍｍｏｌｅ）の３６ｍＬ  Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド反応混合物にトリメチルシリルアセチレン（２．２ｍｌ、１６．２ｍｍｏｌｅ）を加えた。反応混合物を１００℃で１．５時間撹拌した。粗反応混合物を３００ｍＬ  酢酸エチルと８０ｍＬ  希塩酸間で分配した。有機層を希塩酸（６０ｍＬ）、水（５０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、褐色のり状物（〜２．５ｇ）を得て、これをシリカゲルのカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１０：９０））で精製して、５−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン（７２３ｍｇ）を黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１．０  （ＭＨ＋）。
【０４３９】
工程６：５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリンの製造
５−クロロ−２−（メチルチオ）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリン（７２３ｍｇ、２．２ｍｍｏｌｅ）の２０ｍＬ  ジクロロメタン溶液に０℃で３−クロロペル安息香酸（純度〜７７％、９２６ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌｅ）の１０ｍＬ  ジクロロメタン溶液を加えた。反応溶液を室温で一晩撹拌し、ＬＣ／ＭＳでモニターした。完了後、反応溶液を２００ｍＬ  ジクロロメタンで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２×６０ｍＬ）、水（３０ｍＬ）および塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空下で蒸発させて、５−クロロ−２−（メチルスルホニル）−６−（（トリメチルシリル）エチニル）キナゾリンを黄褐色粉末（７３２ｍｇ）として得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３９．０（ＭＨ＋）。
【０４４０】
実施例１０２０：Ｎ−（３−メトキシフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン
【化８４】
2010514693.tif 000125
【０４４１】
工程１．６−ブロモ−２−（メチルチオ）キナゾリン−７−オールの製造
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリン（１当量）（実施例１１参照）のＮＭＰ（５ｍｌ）溶液にＮａＯＭｅ（２当量）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、１Ｎ  ＨＣｌでｐＨを５．５に調節した。沈殿を濾過し、洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を黄色固体として得た（収率６０％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７１．０  ／  ２７３．０  （ＭＨ＋）。
２，６−ビス（メチルチオ）キナゾリン−７−オールが副生成物として形成した（４０％）。
【０４４２】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２−（メチルチオ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
トリフェニルホスフィン（２当量）のＴＨＦ溶液にジ−エチルアゾジカルボキシレート（２当量）を加えた。混合物を１５分間周囲温度で、窒素雰囲気下で撹拌した。これにｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（３当量）を加えた。混合物を１５分間周囲温度で撹拌し、次いで６−ブロモ−２−（メチルチオ）キナゾリン−７−オール（１当量）を加えた。混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、生成物を白色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５４．０  ／  ４５６．０  （ＭＨ＋）。
【０４４３】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２−（メチルチオ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液にオキソンの水溶液（１０ｍｌ）を０℃で加えた。反応混合物を３０分間０℃で撹拌し、次いで室温に温め、一晩撹拌した。反応物を０℃に冷却させ、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液でクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８６．０  ／  ４８８．０（ＭＨ＋）。さらに精製することなく次の工程に使用した。
【０４４４】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（メチルスルホニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）と３−メトキシアニリン（２当量）のジオキサン溶液を密封管中、１１０℃で２４時間加熱した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて純粋な生成物を収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２９．０  ／  ５３１．０  （ＭＨ＋）。
【０４４５】
工程５．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−メトキシフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）、２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（５当量、ＴＨＦ中０．５Ｍ溶液）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１当量）の混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブで加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３４．２  （ＭＨ＋）。
【０４４６】
工程６．Ｎ−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
粗ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−メトキシフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの３０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液を室温で３０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗生成物を半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を収率４０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．２  （ＭＨ＋）。
【０４４７】
工程７．Ｎ−（３−メトキシフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
Ｎ−（３−メトキシフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１当量）のメタノール溶液にＨＣＨＯ（１０当量）と、酢酸を１滴加えた。１０分間室温で撹拌し、次いでＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（４当量）を加えた。反応混合物を１時間／ｒｔで撹拌した。半分取ＨＰＬＣで精製して、生成物を黄色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２  （ＭＨ＋）。
【０４４８】
実施例１０７５：７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−プロポキシフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化８５】
2010514693.tif 000126
【０４４９】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−プロポキシフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ＤＭＦ（２ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−（３−ヒドロキシフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）（合成について、実施例２１参照）にＫ２ＣＯ３（５当量）とヨードプロパン（３当量）を加えた。反応混合物を１００℃で４８時間加熱した。
反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させて粗生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６２．２  （ＭＨ＋）。
【０４５０】
工程２．７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−プロポキシフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０の工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６２．２  （ＭＨ＋）。
【０４５１】
実施例１０８２：７−（１−（２−フルオロメチルピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン
【化８６】
2010514693.tif 000127
ＤＭＦ中Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン（１当量）（合成について、実施例１１参照）にＫ２ＣＯ３（５当量）と１−フルオロ−３−ヨードエタン（１．２当量）を加えた。反応混合物を一晩ｒｔで撹拌した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６８．２  （ＭＨ＋）。
【０４５２】
実施例１０８４
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
【化８７】
2010514693.tif 000128
【０４５３】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量、合成について実施例１１参照）、４−トリブチルスズチアゾール（３当量）、ＴＥＡ（３．５当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（０．１当量）のＤＭＦ（１．５ｍｌ）混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブで加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２２．１  （ＭＨ＋）。
【０４５４】
工程２．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
合成について実施例２１の工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２２．１  （ＭＨ＋）。
【０４５５】
工程３．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（１−メチルピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−４−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
合成について実施例１０２０の工程７参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３６．１  （ＭＨ＋）。
【０４５６】
実施例１０６６
Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（イソキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの合成
【化８８】
2010514693.tif 000129
【０４５７】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（イソキサゾール−４−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量、合成について実施例１１参照）、４−イソキサゾールボロン酸エステル（３当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ  ２Ｍ水溶液）のＤＭＥ（２ｍｌ）混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブで加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６．１  （ＭＨ＋）。
注記：脱臭素化生成物も上記反応で観察された。
【０４５８】
工程２．Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（イソキサゾール−４−イル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０の工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０６．１  （ＭＨ＋）。
【０４５９】
実施例１１３５
７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの合成
対象化合物を下記：
【化８９】
2010514693.tif 000130
一般スキームに従って製造した。
【０４６０】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（６−ブロモ−２−（３−ヨードフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量、合成について実施例１１参照）、３−ピリジンホウ素酸エステル（１．２当量）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄ジクロロパラジウム（ＩＩ）（０．１当量）、炭酸ナトリウム（０．５ｍＬ  ２Ｍ水溶液）のＤＭＥ（２ｍｌ）混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブで加熱した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を収率５０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５７６．２  ／  ５７８．２．１  （ＭＨ＋）。
注記：ビス置換生成物も上記反応で観察された。
【０４６１】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（ピリジン−３−イル）フェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
合成について、実施例１０２０の工程５参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８１．２  （ＭＨ＋）。
【０４６２】
工程３．７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−（ピリジン−３−イル）フェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
合成について、実施例１０２０の工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８１．２  （ＭＨ＋）。
【０４６３】
実施例１１１７
（５−（２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ（７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２、３−トリアゾール−４−イル）メタノールの合成
対象化合物を下記：
【化９０】
2010514693.tif 000131
一般スキームに従って製造した。
【０４６４】
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ピロリジン（１．５ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）とテトラキス（ＰＰＨ３）Ｐｄ（０）（０．０２当量）に、室温でプロパルギルアルコール（２当量、１ｍＬ  ピロリジン中）を加えた。反応混合物を密封管中で８０℃で１時間加熱した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を黄色固体として収率４０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４２．２  （ＭＨ＋）。
【０４６５】
工程２．ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（３−オキソプロプ−１−イニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの生成物
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（３−ヒドロキシプロプ−１−イニル）−２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）とＭｎＯ２（５当量）のＤＣＭ（５ｍｌ）混合物を一晩ｒｔで撹拌した。生成物をセライトで濾過し、溶媒を蒸発させて純粋な生成物を収率９０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５４０．３  （ＭＨ＋）。
【０４６６】
工程３．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５イル）−２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ナトリウムアジド（１．２当量）のＤＭＳＯ（２ｍｌ）溶液に、撹拌下、氷水浴中でＤＭＳＯ（１ｍｌ）中ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）−６−（３−オキソプロプ−１−イニル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを加えた。反応混合物を３０分間室温で撹拌し、次いで５％ＫＨ２ＰＯ４とジエチルエーテルの二相溶液に激しく撹拌しながら注いだ。エーテル層を分離し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を白色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８３．３１  （ＭＨ＋）。
【０４６７】
工程４．ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５イル）−２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
メタノール中ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−（４−ホルミル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５イル）−２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（１当量）にＮａ（ＯＡｃ）３ＢＨ（５当量）を加えた。反応混合物を１時間室温で撹拌した。半分取ＨＰＬＣで精製して、純粋な生成物を黄色固体として収率４０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５８４．２  （ＭＨ＋）。
【０４６８】
工程５．（５−（２−（３−（オキサゾール−５−イル）フェニルアミノ（７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−４−イル）メタノールの製造
合成について、実施例１０２０の工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８４．２  （ＭＨ＋）。
【０４６９】
実施例１１４０：（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボキサミド
４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（トリブチルスタニル）チアゾールの合成
対象化合物を下記：
【化９１】
2010514693.tif 000132
一般スキームに従って製造した。
【０４７０】
工程１．２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）メチル）チアゾールの製造
２−ブロモチアゾール−４−イル）メタノール（１当量）、イミダゾール（４当量）およびｔｅｒｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド（２当量）のＤＭＦ（１０ｍｌ）混合物を２時間室温で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。酢酸エチル層を分離し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、フラッシュクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、純粋な生成物を無色の液体として収率９５％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３０７．９  ／  ３０９．９  （ＭＨ＋）。
【０４７１】
工程２．４−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）メチル）−２−（トリブチルスタニル）チアゾールの製造
炎熱乾燥させたフラスコに窒素下、−７８℃で無水エーテル（１０ｍｌ）とｎ−ブチルリチウム（１．５当量、ヘキサン中２．５Ｍ溶液）を加え、次いで２−ブロモ−４−（ｔｅｒｔ−ブチルシリルオキシ）メチル）チアゾールのエーテル溶液（１当量、３ｍｌ）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した。塩化トリブチルスズのエーテル溶液（１．５当量、１ｍｌ）を滴下した。この温度でさらに１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応混合物をクエンチし、化合物をエーテルで抽出した。エーテル抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を明黄色液体として得た。さらに精製することなく使用した。
【０４７２】
（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボキサミドの合成
対象化合物を下記：
【化９２】
2010514693.tif 000133
一般スキームに従って製造した。
【０４７３】
工程１．（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボン酸の製造
メタノール（３ｍｌ）中（２Ｒ，４Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１，２−ジカルボキシレート（１当量）に、水酸化ナトリウム水溶液（５当量）を加えた。反応混合物を一晩ｒｔで撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水中に取り、１Ｎ  ＨＣｌで酸性化した。生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を合併し、塩水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過し、蒸発させ、真空下で乾燥させて、生成物を明褐色固体として収率７０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６６．１  （ＭＨ＋）。
【０４７４】
工程２．（２Ｒ，４Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル−２−カルバモイル−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
（２Ｒ，４Ｓ）−１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボン酸（１当量）、ＮＨ４Ｃｌ（１０当量）、ＨＡＴＵ（１．７５当量）およびＤＩＥＡ（５当量）のＮＭＰ（２ｍｌ）混合物を一晩ｒｔで撹拌した。生成物を半分取ＨＰＬＣで精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５６５．１  （ＭＨ＋）。
【０４７５】
工程３．（２Ｒ，４Ｓ）−４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−２−カルボキサミドの製造
合成について、実施例２１の工程６参照。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．１  （ＭＨ＋）。
【０４７６】
実施例９９７：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
【化９３】
2010514693.tif 000134
【０４７７】
Ａ．  ４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒドの製造
４−メチル−３−ニトロアニソールのピロリジン（１．９当量）混合物にＮ，Ｎジメチルホルムアミドジメチルアセタールを加え、混合物を１２０℃で１６時間加熱した。エナミノンの形成をＴＬＣで確認した。混合物をＲＴに冷却し、氷に注ぎ、次いで酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＴＨＦ中粗エナミノンに、水に溶解させたＮａＩＯ４（２．５当量）を、反応温度が４０℃から変化しないように氷／水浴中で加えた。添加後、淡黄色懸濁液を３５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水相を酢酸エチルで抽出し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、粗４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを褐色固体として得た。粗褐色固体をシリカゲルで精製して、生成物を得た。得られた４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドをメタノール中、触媒量の１０％Ｐｄ／Ｃで水素化して、４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒドを定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  １５２（ＭＨ＋）。
【０４７８】
Ｂ．  ５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドの製造
クロロホルム中４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒドにＮＢＳ（１当量）を加え、ＬＣ／ＭＳおよび１Ｈ  ＮＭＲによると反応が完了した。反応混合物にジクロロメタンと水を加え、分離した有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して５−ブロモ−４−メトキシ−２−ニトロベンズアルデヒドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２２９／２３１（ＭＨ＋）。
【０４７９】
Ｃ．  ２−クロロ−６−ブロモ−７−メトキシキナゾリンの製造
５−ブロモ−４−メトキシ−２−アミノベンズアルデヒド（１．０当量）とウレア（８．０当量）を１７０℃で１時間撹拌した。得られた固体を周囲温度に戻し、水中で２０分間撹拌し、濾過した。これを合計３回洗浄のために反復した。固体をデシケーター中で乾燥させて、６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールを所望の生成物として得た。６−ブロモ−７−メトキシキナゾリン−２−オールのオキシ塩化リン０．５０Ｍ溶液を１１０℃で１．５時間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。氷水を加え、沈殿物を濾取し、水で濯ぎ、高真空下で乾燥させて、２−クロロ−６−ブロモ−７−メトキシキナゾリンを黄色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７２／２７４（ＭＨ＋）。
【０４８０】
Ｄ．  ６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−オールの製造
２−クロロ−６−ブロモ−７−メトキシキナゾリンのイソプロパノール溶液に３−フルオロアニリン（１．０当量）を加えた。反応物を９０℃で１８時間撹拌した。塩酸塩を真空濾過で回収し、空気乾燥させて粗生成物を得て、これをさらなる化学修飾のために使用することができる。純粋な物質をＨＰＬＣ精製によって得た。粗生成物にＮＭＰとＮａＳＭｅ（４当量）を加え、混合物を８０℃に２時間加熱した。ＬＣ／ＭＳによってフェノールへの変換が観察された。反応混合物を冷却し、これに酢酸エチルと１Ｎ  ＨＣｌを加えて中性ｐＨとした。６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−オールが固体として現れ（crushed out）、これを濾過し、高真空下で乾燥させて、生成物を定量的収率で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３３／３３５（ＭＨ＋）。
【０４８１】
Ｅ．  ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートの製造
ＤＥＡＤ（２当量）とトリフェニルホスフィン（２当量）の混合物にｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボキシレート（４当量）を加え、得られた混合物に６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−オールを加え、１６時間ＲＴで撹拌した。ＬＣ／ＭＳによって生成物の形成が観察された。混合物を濃縮し、シリカゲルで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを生成物として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１７／５１９（ＭＨ＋）。
【０４８２】
Ｆ．  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
ｔｅｒｔ−ブチル４−（６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ）に０．５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイドを加え、混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって生成物への完全な変換が示された。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、生成物を単離した。粗生成物に３０％  ＴＦＡ／ＤＣＭを加え、ｔｅｒｔ−ブチル基の脱保護のために２時間撹拌した。Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの形成がＬＣ／ＭＳによって観察された。次いでこれを分取クロマトグラフィーによって精製して、生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０４８３】
実施例８８９：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
【化９４】
2010514693.tif 000135
【０４８４】
Ａ．  ２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−オールの製造
６−ブロモ−２−（３−フルオロフェニルアミノ）キナゾリン−７−オールに０．５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイドを加え、混合物を１２０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって生成物への完全な変換が示された。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、生成物を単離した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３３０（ＭＨ＋）。
【０４８５】
Ｂ．  ２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートの製造
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−オール（１当量）のＮＭＰ溶液にフェニルトリフルオロメタンスルホネート（１．２当量）とＤＩＥＡ（２．５当量）を加え、反応混合物を一晩周囲温度で撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物に塩化メチレンとメタノール数滴を加えた。形成した白色固体を濾過して、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネートを収率８０％で得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１（ＭＨ＋）。
【０４８６】
Ｃ．  Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（１当量）のＤＭＥ溶液に２Ｍ  炭酸ナトリウム溶液と４−（４，４，５，５，−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１メチル−ピラゾール（３当量）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（０．０５当量）を加え、混合物を１０分間１２０℃でマイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮し、半分取ＨＰＬＣで精製して、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  （ＭＨ＋）。
【０４８７】
実施例８０４：６−エチニル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２−アミンの製造
対象化合物を下記：
【化９５】
2010514693.tif 000136
一般スキームに従って製造した。
【０４８８】
Ａ．  ６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミンの製造
６−ブロモ−２−クロロ−７−メトキシキナゾリンのイソプロパノール０．２５Ｍ懸濁液に３−（モルホリン−４−イルメチル）アニリン（１．１当量）と１，４−ジオキサン中４．０Ｍ  塩化水素（０．５当量）を加えた。反応混合物を９５℃に油浴中で１５時間加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、濾過して所望の生成物を回収した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９／４３１  （ＭＨ＋）。
【０４８９】
Ｂ．  ６−ブロモ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−オールの製造
６−ブロモ−７−メトキシ−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）キナゾリン−２−アミン（１．０当量）とチオメトキシドナトリウム（４．０当量）のＤＭＦ  ０．２Ｍ懸濁液を９０℃に油浴中で１０時間各熱下。混合物を酢酸エチルと水間で分配した。水相のｐＨを４に、飽和塩酸アンモニウムを加えて調節した。水相を酢酸エチルで抽出し、合併した有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して所望の生成物を得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１５／４１７  （ＭＨ＋）。
【０４９０】
Ｃ．  ６−ブロモ−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２−アミンの製造
トリフェニルホスフィン（３．０当量）のＴＨＦ  ０．５５Ｍ溶液にジ−ｔｅｒｔ−ブチルアゾジカルボキシレート（３．０当量）を加えた。混合物を２０分間周囲温度で撹拌した。３−ピリジルカルビノール（３．０当量）を加え、反応混合物を周囲温度でさらに３０分間撹拌した。次いで、６−ブロモ−２−（３−（モルホリノメチル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−オール（１．０当量）を反応フラスコに加えた。混合物を周囲温度でさらに１４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、濾過した。濾過ケーキを冷酢酸エチルで濯ぎ、空気乾燥させて６−ブロモ−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５０６／５０８  （ＭＨ＋）。
【０４９１】
Ｄ．  ６−エチニル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２−アミンの製造
６−ブロモ−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２−アミン（０．１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．４ｍｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１当量）のＤＭＦ  ０．０５Ｍ混合物に、トリメチルシリルアセチレン（１０当量）を加えた。混合物を１２０℃で１５分間マイクロウェーブ照射した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。さらに精製することなく、粗化合物をテトラメチルフッ化アンモニウム（２．０当量）でＴＨＦ／イソプロパノール（１０：１、０．０２Ｍ）中、周囲温度で１５分間処理した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗生成物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製した。凍結乾燥させて所望の生成物６−エチニル−Ｎ−（３−（モルホリノメチル）フェニル）−７−（ピリジン−３−イルメトキシ）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５２  （ＭＨ＋）。
【０４９２】
実施例７２４：Ｎ−メチル−４−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミドの製造
【化９６】
2010514693.tif 000137
【０４９３】
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（６−ブロモ−２−（４−（メチルカルバモイル）フェニルアミノ）キナゾリン−７−イルオキシ）メチル）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ  ０．０５Ｍ溶液に０．５Ｍ  ２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（３．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）を加えた。混合物を１２０℃で１５分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣＭＳによって生成物への完全な変換が示された。混合物を濃縮し、酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−メチル−４−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７５  （ＭＨ＋）。
【０４９４】
実施例７２９：Ｎ−メチル−４−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミドの製造
【化９７】
2010514693.tif 000138
【０４９５】
Ｎ−メチル−４−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミド（０．０５ｍｍｏｌ）、ホルムアルデヒド（１０当量）、触媒量の酢酸のメタノール（２．０ｍＬ）溶液を周囲温度で１時間撹拌した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウム（２．０当量）を加え、反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。ＬＣＭＳデータによって、反応が完了したことが示された。溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチル中に取り、水、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物Ｎ−メチル−４−（７−（ピペリジン−４−イルメトキシ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）ベンズアミドを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４８９  （ＭＨ＋）。
【０４９６】
実施例７６７：（Ｓ）−２−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−カルボニトリルの製造
【化９８】
2010514693.tif 000139
【０４９７】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ０．１Ｍ溶液に、シアン化亜鉛（５．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）およびジイソプロピルエチルアミン（１．５当量）を加えた。混合物を１５０℃で２０分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって生成物への完全な変換が示された。混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌してｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（Ｓ）−２−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−６−カルボニトリルを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３  （ＭＨ＋）。
【０４９８】
実施例７６５：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの製造
【化９９】
2010514693.tif 000140
【０４９９】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ  ０．０６Ｍ溶液にトリメチルボロキシン（４．０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．１当量）および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（４．０当量）を加えた。混合物を１２０℃で２０分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって生成物への完全な変換が示された。混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌して、ｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して所望の生成物（Ｓ）−Ｎ−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−メチル−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２  （ＭＨ＋）。
【０５００】
実施例７６４：（Ｓ）−Ｎ−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンの製造
【化１００】
2010514693.tif 000141
【０５０１】
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニルアミノ）−６−ブロモキナゾリン−７−イルオキシ）ピロリジン−１−カルボキシレート（０．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ  ０．０６Ｍ溶液に２−シクロプロピル−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１０当量）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．２当量）および２．０Ｍ  炭酸カリウム水溶液（４．０当量）を加えた。混合物を１２０℃で２０分間マイクロウェーブ照射した。ＬＣ／ＭＳによって生成物への完全な変換が確認された。混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残渣を５０％  ＴＦＡ／ＤＣＭで処理し、１０分間撹拌してｔｅｒｔ−ブチルカルボキシレート基を除去した。粗化合物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物（Ｓ）−Ｎ−（３−（（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）メチル）フェニル）−６−シクロプロピル−７−（ピロリジン−３−イルオキシ）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８  （ＭＨ＋）。
【０５０２】
実施例７９７：７−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンの製造
【化１０１】
2010514693.tif 000142
【０５０３】
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−オール（０．１５ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロピリジン（１．５当量）、炭酸セシウム（３．０当量）のＤＭＦ  ０．１Ｍ懸濁液を９５℃に油浴中で、１８時間加熱した。ＬＣＭＳデータは所望の生成物の形成を示した。混合物を酢酸エチルと水間で分配した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗化合物をＲＰ  ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物７−（２−クロロピリジン−４−イルオキシ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンを得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５０  （ＭＨ＋）。
【０５０４】
実施例９０２：Ｎ−（３−（６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−イルアミノ）フェニル）アセトアミド
【化１０２】
2010514693.tif 000143
【０５０５】
工程１．置換
６−ブロモ−２−クロロキナゾリン（１当量）と３−アミノアセトアニリド（０．９当量）の２−プロパノール混合物を７０℃に１６時間加熱し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５０６】
工程２．根岸
工程１の生成物に２−チアゾリル亜鉛ブロマイド（４．０当量）とＤＣＭの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．１０当量）の０．５Ｍ  ＴＨＦ溶液を加えた。反応物を１３０℃で１０分間マイクロウェーブ照射した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水性ＥＤＴＡ  ｐＨ〜９  バッファーで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９２  （ＭＨ＋）。
【０５０７】
６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン
【化１０３】
2010514693.tif 000144
【０５０８】
工程１：臭素化
２−アミノ−４−クロロ安息香酸（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）のクロロホルム（１２０ｍＬ）懸濁液に、臭素（１．１当量）のクロロホルム（１２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物をＲＴで１６時間撹拌した。得られた白色固体を濾過によって回収し、濾液が無色になるまでＤＣＭで十分に洗浄した。固体を空気乾燥させて、３．３５ｇの白色粉末を２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロ安息香酸のＨＢｒ塩として得た（収率８７％）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５０／２５２  （ＭＨ＋）。
【０５０９】
工程２：還元
ＴＨＦ（４０ｍＬ）中上記中間体（３．３５ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）に、０℃でボラン−ＴＨＦ複合溶液（ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍＬ、４当量）を加えた。混合物をＲＴで１８時間撹拌した。エタノール（２０ｍＬ）をゆっくりと加えて過剰の反応剤をクエンチした。水を加え、ｐＨ（〜３）を重炭酸ナトリウム（飽和水溶液）を加えてｐＨ７に調節した。揮発物を減圧下で除去した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した。有機抽出物を合併し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮して、粗生成物を白色固体として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３６／２３８  （ＭＨ＋）
【０５１０】
工程３：酸化
ＤＣＭ（８０ｍＬ）中上記中間体（１０．１ｍｍｏｌ）に、酸化マンガン（ＩＶ）（ＭｎＯ２、６ｇ、７０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＲＴ、アルゴン下で４０時間撹拌した。混合物を珪藻土で濾過し、ＤＣＭで十分に洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、粗２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール（３．３ｇ、橙色固体）を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２３４／２３６  （ＭＨ＋）。
【０５１１】
工程４：環化
粗２−アミノ−５−ブロモ−４−クロロベンジルアルコール（３．３ｇ、工程３から得た）とウレア（１０．５ｇ、１５当量）の混合物を１７０℃に、激しく撹拌しながら１時間加熱した。反応物をＲＴに冷却させ、水を加えた。固体を濾過によって回収した。濾過した固体を空気乾燥させて、粗生成物を黄色粉末として得た（２．１８ｇ、粗）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５９／２６１  （ＭＨ＋）。
【０５１２】
工程５：塩素化
上記粗物質にオキシ塩化リン（ＰＯＣｌ３、２５ｍＬ）を加え、１１０℃に３０分間加熱した。得られた混合物をＲＴに冷却させ、真空下で濃縮してほぼ乾燥させた。氷水を加え、ｐＨを重炭酸ナトリウムを用いて〜８に調節した。混合物をＤＣＭで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空下で濃縮した。粗６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリンをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２：１  ヘキサン：酢酸エチルで溶出）で精製した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ２７９  （ＭＨ＋）。
【０５１３】
実施例９０４：３−（７−クロロ−６−エチニルキナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０４】
2010514693.tif 000145
【０５１４】
工程１．置換
６−ブロモ−２，７−ジクロロキナゾリン（１当量）と３−アミノ−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド（１当量）の２−プロパノール混合物を１１０℃で１６時間加熱し、濃縮して粗生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５１５】
工程２．薗頭および脱シリル化
工程１の生成物の脱気１：１  ＤＭＦ：ＴＥＡ  ０．１５Ｍ溶液に、ＴＭＳ−アセチレン（４．０当量）；ヨウ化銅（Ｉ）（０．１０当量）；およびＤＣＭの［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）鉄］ジクロロパラジウム（ＩＩ）錯体（０．０５０当量）を加えた。反応物を１００℃で４０分間撹拌した。混合物を濃縮し、３：２  テトラヒドロフラン：メタノールに再溶解させて、０．１５Ｍ溶液を調製した。水酸化ナトリウム（２．５当量）の６Ｍ水溶液を加え、混合物を２０分間撹拌した。揮発物を減圧下で除去した。残渣を逆相ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、所望の生成物をそのＴＦＡ塩として得た。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．１  （ＭＨ＋）。
【０５１６】
実施例９０５：３−（６−エチニル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミド
【化１０５】
2010514693.tif 000146
３−（６−エチニル−７−（トリフルオロメチル）キナゾリン−２−イルアミノ）−Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ベンズアミドを実施例６２および６３に従って製造した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５１．０  （ＭＨ＋）。
【０５１７】
実施例９０７：２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボアルデヒド
対象化合物を下記：
【化１０６】
2010514693.tif 000147
一般スキームに従って製造した。
【０５１８】
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボアルデヒド
鉄容器（bomb）中２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イルトリフルオロメタンスルホネート（５０ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）の１．４ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（８．７ｍｇ、０．０１０６ｍｍｏｌ）、トリエチルシラン（３７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．０３７ｍｌ、０．２６５ｍｍｏｌ）を加えた。鉄容器を密封し、注意深く５００ｐｓｉまでＣＯを加え、ゆっくりと放出させ（フード中３×）、次いで５００ｐｓｉに再充填し、５０−５５℃で１８時間撹拌した。この反応混合物を冷却し、フードで通気させた。粗反応混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボアルデヒドをＴＦＡ塩として得た（６．０ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５１（ＭＨ＋）。
【０５１９】
副生成物
さらに２種の副生成物も分取ＨＰＬＣで回収され、凍結乾燥させて２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボン酸のＴＦＡ塩（８．０ｍｇ）（ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６７（ＭＨ＋））とＮ−（３−フルオロフェニル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンのＴＦＡ塩（３．３ｍｇ）（ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２３（ＭＨ＋））を得た。
【０５２０】
実施例９１６：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化１０７】
2010514693.tif 000148
一般スキームに従って製造した。
【０５２１】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の０．７ｍＬ  ＤＭＥ反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９．５ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（３６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、そして最後に２Ｍ  Ｎａ２ＣＯ３（０．２ｍｌ、０．４ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１００℃で３時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物に１．５ｍＬメタノールを加え、反応物を移し、固体に濃縮して粗生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを得て、これを精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
【０５２２】
工程２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｍｍｏｌ）の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（８．３ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ＋）。
【０５２３】
実施例９１３：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化１０８】
2010514693.tif 000149
一般スキームに従って製造した。
【０５２４】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）の０．５ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（９．５ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタニル）ピリジン（６６ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加え、そして最後にＴＥＡ（０．０２１ｍｌ、０．１４５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を１０５℃で１時間撹拌するか、または１２０℃で８００秒、ＬＣＭＳによって確認するまでマイクロウェーブ照射した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５１６（ＭＨ＋）。
【０５２５】
工程２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（ピリジン−３−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｍｍｏｌ）の粗反応混合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）−６−（ピリジン−２−イル）キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（４．６ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６（ＭＨ＋）。
【０５２６】
実施例９２０：（Ｒ）−１−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オール
対象化合物を下記：
【化１０９】
2010514693.tif 000150
一般スキームに従って製造した。
【０５２７】
工程１：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート
Ｐｄ（ＯＡｃ）２（９．５ｍｇ、０．０１１６ｍｍｏｌ）とＢＩＮＡＰ（１０．８ｍｇ、０．０１７４ｍｍｏｌ）の反応混合物に０．５ｍＬジオキサンを加え、３−５分間室温で撹拌する。この反応混合物にｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−３−オール（２０ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ）を加え、そして最後にｔｅｒｔブトキシドカリウム（１９．５ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を９０℃で５時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２４（ＭＨ＋）。
【０５２８】
工程２：（Ｒ）−１−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オール
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）キナゾリン−７−イルオキシ）ピペリジン−１−カルボキシレート（０．０５８ｍｍｏｌ）の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（３．０ｍｌ、１２．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え（必要であれば約０．２ｍＬ  水を加える）、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−１−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−７−（ピペリジン−４−イルオキシ）キナゾリン−６−イル）ピロリジン−３−オールをＴＦＡ塩として得た（１．１ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２４（ＭＨ＋）。
【０５２９】
実施例９０９：（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
対象化合物を下記：
【化１１０】
2010514693.tif 000151
一般スキームに従って製造した。
【０５３０】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボン酸（７ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）の０．４ｍＬ  ＤＭＦ反応混合物にＨＡＴＵ（１８．２ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．０１４ｍｌ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で約３−５分間撹拌する。上記反応混合物にｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（１４ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌する。生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５３５（ＭＨ＋）。
【０５３１】
工程２：（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボニル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０１９ｍｍｏｌ）の粗反応混合物にジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（２．０ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イル）（ピペラジン−１−イル）メタノンをＴＦＡ塩として得た（２．１ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５（ＭＨ＋）。
【０５３２】
実施例９０８：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン
対象化合物を下記：
【化１１１】
2010514693.tif 000152
一般スキームに従って製造した。
【０５３３】
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−カルボアルデヒド（１２ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の０．７５ｍＬ  ＮＭＰ反応混合物に、酢酸（０．０７０ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を室温で約１６時間撹拌した。この反応溶液にトリアセトキシホウ化水素ナトリウム（１８ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。生成物ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレートを含む粗反応混合物を、精製することなく次の工程に使用した。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２１（ＭＨ＋）。
【０５３４】
工程２：Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミン
ｔｅｒｔ−ブチル４−（（２−（３−フルオロフェニルアミノ）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−７−イル）メチル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．０３４ｍｍｏｌ）の粗反応混合物に、ジオキサン中４Ｍ  ＨＣｌ（４．０ｍｌ、１６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、またはＬＣＭＳによって確認するまで撹拌した。粗反応混合物を濃縮し、約１ｍＬ  ＤＭＦを加え、濾過し、分取ＨＰＬＣで精製し、凍結乾燥させて、Ｎ−（３−フルオロフェニル）−７−（ピペラジン−１−イルメチル）−６−（チアゾール−２−イル）キナゾリン−２−アミンをＴＦＡ塩として得た（１．７ｍｇ）。ＥＳ／ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１（ＭＨ＋）。
【０５３５】
実施例１１６１、１１６５−１１７１、および１１７４
対象化合物を下記：
【化１１２】
2010514693.tif 000153
一般スキームに従って製造した。
【０５３６】
工程１：
この反応を、実施例９の工程５に記載のものと同様の方法で行った。
工程２：
この反応を、実施例１０の工程１に記載のものと同様の方法で行った。
工程３：
Ｂｏｃアミンをジオキサンに溶解させ、４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（２０当量）で処理した。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を濃縮させて白色固体を得て、これを所望の生成物と同定した。
【０５３７】
工程４：
方法Ａ
アミンをＤＭＦとＥｔ３Ｎ（３当量）に室温で溶解させ、適切な酸クロライド（１．５当量）で処理した。反応物を室温で１０時間撹拌し、ＲＰＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｂ
アミン、ＨＯＡＴ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（３．０当量）をＤＭＦ中で混合した。対応するカルボン酸（１．２当量）を加え、反応物を室温で１０時間撹拌し、ＲＰＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
工程５：
この反応を実施例１０の工程２に記載のものと同様の方法で行った。
【０５３８】
実施例１１５３−１１５５、１１５７、１１５８、１１６０、１１６２−１１６４、１１７２および１１７３
対象化合物を下記：
【化１１３】
2010514693.tif 000154
一般スキームに従って製造した。
【０５３９】
工程１：
この反応を実施例９の工程５に記載のものと同様の方法で行った。
工程２：
この反応を実施例１０の工程１に記載のものと同様の方法で行った。
【０５４０】
工程３：
方法Ａ
アミンをＤＭＦとＥｔ３Ｎ（３当量）に室温で溶解させ、適切な酸クロライド（１．５当量）で処理した。反応物を室温で１０時間撹拌し、ＲＰＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
方法Ｂ
アミン、ＨＯＡＴ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（３．０当量）をＤＭＦ中で混合した。対応するカルボン酸（１．２当量）を加え、反応物を室温で１０時間撹拌し、ＲＰＨＰＬＣで直接精製して所望の化合物を得た。
工程４：
この反応を実施例１０の工程２に記載のものと同様の方法で行った。
【０５４１】
実施例１１５６および１１５９
対象化合物を下記：
【化１１４】
2010514693.tif 000155
一般スキームに従って製造した。
【０５４２】
工程１：
塩化物とフタルアミドカリウム（１．５当量）をＤＭＦ中で混合し、１２０℃で１０分間、マイクロウェーブで加熱した。反応物を濃縮し、０〜１００％  ＥｔＯＡｃ／ヘキサングラジエントのシリカで精製して、所望の化合物を白色固体として得た。
【０５４３】
工程２：
この反応を実施例４５９の工程１に記載のものと同様の方法で行った。
工程３：
この反応を実施例９の工程５に記載のものと同様の方法で行った。
工程４：
この反応を実施例１０の工程１に記載のものと同様の方法で行った。
工程５：
この反応を実施例１０の工程２に記載のものと同様の方法で行った。
【０５４４】
実施例１１７５
対象化合物を下記：
【化１１５】
2010514693.tif 000156
一般スキームに従って製造した。
【０５４５】
アミン（実施例１１５３または１１５４から）とホルムアルデヒド（５．０当量、３７％水溶液）をＣＨ２Ｃｌ２に室温で懸濁した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを一度に加え、反応物を１０時間撹拌した。その後、反応物を水を加えてクエンチし、次いで濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製した。精製した分画を合併し、実施例１０の工程２のとおりに処理して、所望の化合物を得た。
【０５４６】
実施例１１７６
対象化合物を下記：
【化１１６】
2010514693.tif 000157
一般スキームに従って製造した。
【０５４７】
アミン（実施例１１６１または１１６５から）とホルムアルデヒド（５．０当量、３７％水溶液）をＣＨ２Ｃｌ２に室温で懸濁した。トリアセトキシホウ化水素ナトリウムを一度に加え、反応物を１０時間撹拌した。その後、反応物を水を加えてクエンチし、次いで濃縮し、ＲＰＨＰＬＣで精製した。精製した分画を合併し、実施例１０の工程２のとおりに処理して、所望の化合物を得た。
【０５４８】
実施例１１５１
対象化合物を下記：
【化１１７】
2010514693.tif 000158
一般スキームに従って製造した。
【０５４９】
工程１：
ニトロとＳｎＣｌ２−（Ｈ２Ｏ）２（１０当量）をイソプロパノールと１２Ｎ  ＨＣｌ溶液中で混合する。反応物を１１０℃で２時間加熱し、元の体積の２５％に濃縮した。得られた懸濁液をＥｔＯＡｃ：ＣＨ２Ｃｌ２の３：１混合物に溶解させ、ＮａＨＣＯ３（飽和水溶液）でｐＨ７にゆっくりと中和した。得られた混合物をセライトプラグで濾過し、有機層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で３回抽出し、合併した有機層を乾燥させ、濃縮して５．７ｇの黄色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。
【０５５０】
工程２：
アミンのＤＭＳＯ溶液にＮａＣＮ（２．０当量）を室温で加えた。反応物を１時間撹拌し、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合併した有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮して黄色油状物を得た。０〜８０％グラジエントのシリカゲルで精製して、所望の生成物を白色固体として得た。
【０５５１】
工程３：
この反応を実施例４６９の工程２に記載のものと同様の方法で行った。
工程４：
この反応を実施例９の工程５に記載のものと同様の方法で行った。
工程５：
この変換を実施例１０の工程１および工程２に記載のものと同様の方法で行った。
【０５５２】
実施例１１７７
対象化合物を下記：
【化１１８】
2010514693.tif 000159
一般スキームに従って製造した。
ニトリル（実施例１１５１から）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０当量）で、マイクロウェーブ中１２０℃で１０分間処理した。反応物をＲＰＨＰＬＣで直接精製して、所望の生成物を得た。
【０５５３】
実施例１１７８
対象化合物を下記：
【化１１９】
2010514693.tif 000160
一般スキームに従って製造した。
密封ガラス容器中でニトリル（実施例１１５１から）を１Ｎ  ＮａＯＨ（１０当量）で、１１０℃で１２時間処理した。反応物を室温に冷却させ、元の体積の２０％に濃縮した。１Ｎ  ＨＣｌを加えてｐＨ７として、得られた黄色固体を回収し、所望の生成物を得た。
【０５５４】
実施例１１７９−１１８４
対象化合物を下記：
【化１２０】
2010514693.tif 000161
一般スキームに従って製造した。
【０５５５】
工程１：
この反応を実施例１０の工程１に記載のものと同様の方法で、実施例１１７８の酸を用いて行った。
工程２：
酸、ＨＯＡＴ（１．５当量）、ＨＡＴＵ（１．５当量）およびＥｔ３Ｎ（３．０当量）をＤＭＦ中で混合する。対応するアミンを加え、反応物を室温で１０時間撹拌し、ＲＰＨＰＬＣで直接精製して、所望の化合物を得た。
工程３：
この反応を実施例１０の工程２に記載のものと同様の方法で行った。
【０５５６】
実施例１１５０
対象化合物を下記：
【化１２１】
2010514693.tif 000162
一般スキームに従って製造した。
【０５５７】
工程１：
アミンをＮＨ４ＯＨに懸濁し、１３０℃で１５分間、マイクロウェーブで加熱した。反応物を濃縮して黄色固体を得て、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：
この反応を実施例９の工程５に記載のものと同様の方法で行った。
工程３：
この変換を実施例１０の工程１および工程２に記載のものと同様の方法で行った。
【０５５８】
実施例１１４４−１１４９および１１５２
対象化合物を、商業的に入手可能なアミンを用いて、実施例９の工程５および実施例１０の工程１および工程２に記載の一般的な方法に従って、製造した。
【０５５９】
生物学的実施例
Ｉ．  ＰＤＫ１キナーゼアルファスクリーンアッセイ
薬剤／濃度：  ＰＤＫ１−４ペプチド基質、ビオチン−ＧＧＧＧＲＴＷＴＬＣＧ−ＮＨ２（配列番号１）をTufts University Core Facilityから購入した。ＰＤＫ１−４ペプチド基質の最終濃度は５０ｎＭであった。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）をRoche Diagnosticsから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１０μＭであった。ホスホ−（Ｓｅｒ／Ｔｈｒ）ＰＫＡ基質抗体をCell Signaling Technologyから購入した。抗体の最終濃度は０．３ｍｇ／ｍＬであった。ドナーおよびアクセプタービーズを含むアルファスクリーンプロテインＡ検出キットをPerkinElmer Life Sciencesから購入した。ドナーとアクセプタービーズの両方の最終濃度は２５μｇ／ｍＬであった。アルファスクリーンを検出に用いた。ビオチニル化−ＰＤＫ１−４ペプチドをＰＤＫ１キナーゼで、ＡＴＰ基質を用いてリン酸化した。ビオチニル化−ＰＤＫ１−４ペプチド基質をストレプトアビジン被覆ドナービーズと結合させた。抗体をプロテインＡ被覆アクセプタービーズに結合させた。抗体はビオチニル化ＰＤＫ−１ペプチド基質のリン酸化形態と結合して、ドナーおよびアクセプタービーズを近くに移動させた。ドナービーズの６８０ｎｍでのレーザー照射によって、短命な一重項酸素分子の流れを生じた。ドナーおよびアクセプタービーズが近くに存在するとき、ドナービーズの照射によって生じた反応性酸素は、アクセプタービーズにおける発光／蛍光カスケードを開始させた。この方法は５３０−６２０ｎｍ範囲の出力を有する高増幅シグナルを導いた。アッセイを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．１％ＢＳＡ、０．０１％ツイーン２０、２ｍＭジチオールトレイトール、２．５％ジメチルスルホキシド中で行った。５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ＝７．５、９０ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％ＢＳＡ、０．０１％ツイーン２０を加えて反応を停止させた。
【０５６０】
方法：  １０μＬ  ＰＤＫ１−４ペプチドに、ジメチルスルホキシド中０．５μｌ試験化合物を加えた。ＰＤＫ１キナーゼおよびＡＴＰを混合し、１０μＬ  ＰＤＫ１キナーゼ／ＡＴＰ混合物を加えて反応を開始させた。反応を３−１８時間進行させた。１０μＬ  ＥＤＴＡ含有停止バッファーを加えて反応を停止させた。ビーズを抗体と混合し、２５μＬ  ビーズ／抗体混合物を停止反応物に加えた。読み込みの前に検出のためにプレートを室温で一晩インキュベートした。アッセイを３８４ウェルフォーマットプレートで行った。
【０５６１】
結果：  本明細書の表中の実施例化合物の表１に示すとおり、１４０個の化合物が上記スクリーンで２５μｍ未満のＩＣ５０を示し、そのうち１３１個の化合物が５μｍ未満のＩＣ５０を示した。
【０５６２】
ＩＩ．ＣＤＫ１（ＣＤＣ２）キナーゼ阻害インビトロスクリーンアッセイ
薬剤／濃度：  ヒト全長Ｃｄｋ１をUpstate（＃１４−４５０）から、サイクリンＢとの共精製物として購入する。アッセイにおける最終酵素濃度は０．８ｎＭである。ヒストンＨ１ペプチド基質をResearch Geneticsから購入する。配列ｌｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］（配列番号２）を有するペプチドをこのアッセイにおいて最終濃度０．５μＭで使用する。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）をRoche Diagnosticsから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μＭである。Ｐ３３γ−ＡＴＰをＮＥＮから購入する。ビオチニル化ペプチド基質をＣｄｋ１／サイクリンＢ酵素で、多様な濃度の化合物の存在下、ＡＴＰ基質を用いてリン酸化する。反応におけるＡＴＰのフラクションを放射線標識化して、検出可能なリン酸化シグナルを得る。リン酸化反応を２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加で停止させる。溶液を白色BioBindストレプトアビジン被覆アッセイプレート（Thermo Electron Corporationから購入）に移す。洗浄後、Microscint 20シンチレーション液（Perkin Elmerから購入）を各ウェルに加えて、カウント／分（ｃｐｍ）をPackard TopCount Microscintillation Counterを用いて測定する。測定した最も高いｃｐｍは、アッセイ条件下で可能な基質の最大リン酸化を示す。酵素の非存在下で行った反応によって、酵素の完全阻害のｃｐｍ指標を得る。各濃度の化合物はこれらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率を創成した。アッセイを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  β−リン酸グリセロール、１ｍＭ  ＮａＦ、０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭペプチド基質および０．８ｎＭ  Ｃｄｋ１中で行った。
【０５６３】
方法：  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、１．５ｍＭ  ＤＴＴ、１．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３７．５ｍＭ  β−リン酸グリセロール、１．５ｍＭ  ＮａＦ、０．７５μＭペプチド基質および１．２ｎＭ  Ｃｄｋ１を含む反応バッファー（１００μＬ）を各ウェルに分配した。１００％阻害対照ウェルはＣｄｋ１を含まない。試験化合物を１０％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳと、所望の１０倍濃度でウェルに加えた。１０μＭに濃縮した１５μＬ  ＡＴＰとラベルのとおりのＰ３３  γ−ＡＴＰ  ＜１０ｎＭを加えて反応を開始させた。反応を４時間室温で、撹拌下で続けさせた。ストレプトアビジン被覆プレートを１時間ＰＢＳ中１％  ＢＳＡでブロックした。ＥＤＴＡ（１００μＬ、５０ｍＭ）を各ストレプトアビジンウェルに加えた。各アッセイ溶液のアリコート（１００μＬ）を、ＥＤＴＡを含む対応するストレプトアビジンウェルに移した。放射線標識化基質の捕捉を、プレートを室温で１時間撹拌して行った。結合後、ウェルをＰＢＳで４回洗浄し、２００μＬ  Microscint 20を各ウェルに加え、ｃｐｍを測定した。アッセイを９６ウェルフォーマットで行った。
【０５６４】
結果：  表１に列挙した多くの化合物を上記方法に従ってスクリーンし、Ｃｄｋ１の阻害に関して２５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。さらに、多くの化合物は１０μＭ未満、または１μＭ未満、または０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。
【０５６５】
ＩＩＩ．  ＣＤＫ２キナーゼ阻害インビトロスクリーンアッセイ
薬剤／濃度：  ヒト全長Ｃｄｋ２をUpstate（＃１４−４０７）から、サイクリンＡとの共精製物として購入した。アッセイにおける最終酵素濃度は５ｎＭである。ヒストンＨ１ペプチド基質をResearch Geneticsから購入する。配列ｌｃビオチン−ＧＧＣＧＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ［ＣＯＮＨ２］（配列番号２）を有するペプチドをこのアッセイにおいて最終濃度０．５μＭで使用した。ＡＴＰ基質（アデノシン−５’−三リン酸）をRoche Diagnosticsから購入した。ＡＴＰ基質の最終濃度は１μＭであった。Ｐ３３γ−ＡＴＰをＮＥＮから購入した。ビオチニル化ペプチド基質をＣｄｋ２／サイクリンＡ酵素で、多様な濃度の化合物の存在下、ＡＴＰ基質を用いてリン酸化した。反応におけるＡＴＰのフラクションを放射線標識化して、検出可能なリン酸化シグナルを得た。リン酸化反応を２５ｍＭ  ＥＤＴＡの添加で停止させた。溶液を白色BioBindストレプトアビジン被覆アッセイプレート（Thermo Electron Corporationから購入）に移した。洗浄後、Microscint 20シンチレーション液（Perkin Elmerから購入）を各ウェルに加えて、カウント／分（ｃｐｍ）をPackard TopCount Microscintillation Counterを用いて測定した。測定した最も高いｃｐｍは、アッセイ条件下で可能な基質の最大リン酸化を示した。酵素の非存在下で行った反応によって、酵素の完全阻害のｃｐｍ指標を得た。各濃度の化合物はこれらの値に基づく最大シグナルから測定可能な阻害率を創成した。アッセイを５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、２５ｍＭ  β−リン酸グリセロール、１ｍＭ  ＮａＦ、０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、０．５μＭペプチド基質および５ｎＭ  Ｃｄｋ１中で行った。
【０５６６】
方法：  ５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳ、１．５ｍＭ  ＤＴＴ、１．５ｍＭ  ＥＧＴＡ、３７．５ｍＭ  β−リン酸グリセロール、１．５ｍＭ  ＮａＦ、０．７５μＭペプチド基質および７．５ｎＭ  Ｃｄｋ２を含む反応バッファー（１００μＬ）を各ウェルに分配した。１００％阻害対照ウェルはＣｄｋ１を含まない。試験化合物を１０％  ＤＭＳＯ、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ  ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２および０．０１％  ＢＳＡ／ＰＢＳと、所望の１０倍濃度でウェルに加えた。１０μＭに濃縮した１５μＬ  ＡＴＰとラベルのとおりのＰ３３  γ−ＡＴＰ  ＜１０ｎＭを加えて反応を開始させた。反応を４時間室温で、撹拌下で続けさせた。ストレプトアビジン被覆プレートを１時間ＰＢＳ中１％  ＢＳＡでブロックした。ＥＤＴＡ（１００μＬ、５０ｍＭ）を各ストレプトアビジンウェルに加えた。各アッセイ溶液のアリコート（１００μＬ）を、ＥＤＴＡを含む対応するストレプトアビジンウェルに移した。放射線標識化基質を、プレートを室温で１時間撹拌して捕捉した。結合後、ウェルをＰＢＳで４回洗浄し、２００μＬ  Microscint 20を各ウェルに加え、ｃｐｍを測定した。アッセイを９６ウェルフォーマットで行った。
【０５６７】
結果：  表１に列挙した多くの化合物を上記方法に従ってスクリーンし、Ｃｄｋ２の阻害に関して２５μＭ以下のＩＣ５０値を示した。さらに、多くの化合物は１０μＭ未満、または１μＭ未満、または０．１μＭ未満のＩＣ５０を示した。さらなる化合物のＩＣ５０値を表２および３において提供する。
【０５６８】
ＩＶ．  細胞増殖アッセイプロトコル：Ａ２７８０またはＰＣ−３細胞系
Ａ２７８０またはＰＣ−３細胞を１０００細胞／ウェルで１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）で、９６ウェルプレート中増殖培地に播種した。細胞をプレートの底に３−５時間、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中で接着させた。化合物をＤＭＳＯに溶解させ、細胞プレートに移した。細胞を化合物と３日間３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。化合物を含む増殖培地を細胞から除去し、新鮮な培地、次いで１００μＬ  Cell Titer Glo アッセイ試薬（Promega）を加えた。この混合物を１分間撹拌し、撹拌せずに１０分間インキュベートした。化合物の活性測定を、Trilux Instrumentで検出して行った。表１の実施例化合物の内、１０１個の化合物が１０μｍ未満のＩＣ５０を示し、そしてその内８７個の化合物が５μｍ未満のＩＣ５０を示した。
【０５６９】
Ｖ．  細胞増殖アッセイプロトコル：ＰＣ−３細胞系
ＰＣ−３細胞を１０００細胞／ウェルで１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）で、増殖培地と共に黒壁透明底９６ウェルプレートに播種した。細胞をプレートの底に３−５時間、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中で接着させた。
試験化合物をＤＭＳＯで５００倍に希釈した。６種の化合物のＤＭＳＯ溶液を９６ウェル丸底プレート、第２列、Ｂ−Ｆ行の細胞に移した。
【０５７０】
各化合物の１：３連続希釈を行った。連続希釈は、２０μＬ  ＤＭＳＯを化合物を含むウェルに加えること、そしてプレートで第２−１０列から１：３希釈を行うことを含む。第１１列はＤＭＳＯのみを含む。BioMek 2000 プロトコル“２５０μｌチップを用いるCP Serial Dilution”または“Proliferation Compound”（２０μＬチップを用いるとき）を使用して連続希釈を行った。
【０５７１】
深型黒色９６ウェル第２−１１列Ｂ−Ｆ行に、５００μＬ増殖培地を移した。ＦＸプロトコル“ＨＨ＿Ｃｅｌｌアッセイ＿２μＬ〜５００μＬ”を用いて、２μＬの化合物を化合物プレートの各細胞から、５００μＬ増殖培地を含む対応する深型黒色９６ウェルに移した。化合物を増殖培地で希釈して該混合物１００μＬを細胞を含む細胞プレートに移すように、装置をプログラムした。
【０５７２】
試験化合物を加えた細胞プレートを３日間３７℃でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、新鮮な培地で置換した。Cell Titer Glo （１００μＬ）を各ウェルに加え、プレートを１分間撹拌し、次いで撹拌せずに１０分間インキュベートした。Trilux装置を用いてプレートを読み込んだ。
【０５７３】
ＶＩ．  ｐＡｋｔＴ３０８  ＥＣＬアッセイプロトコル
１日目に、ＰＣ−３細胞を１５，０００細胞／ウェルで１００μＬ／ウェル（１０．０００細胞／ｍＬ）で、増殖培地と共に黒壁透明底ポリ−Ｌ−リシン被覆プレートに播種した。細胞を一晩、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。
２日目に、ＭＳＤ  ＥＣＬプレートを２時間、１５０μＬ／ウェル  ３％  ＭＳＤブロッカーＡでブロックした。
試験化合物をＤＭＳＯで５００倍に希釈し、次いでBioMek 2000装置を用いたさらなる連続希釈に供した。ＤＭＳＯ希釈化合物を増殖培地で希釈し、細胞プレートに加えた。
【０５７４】
細胞プレートを化合物と６時間、３７℃、５％  ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートし、その後増殖培地を除去し、５５μｌ  ＭＳＤ溶解バッファーを氷上細胞プレートに加えた。プレートを氷上で５分間溶解させ、次いで１５分間プレートシェーカーで４℃で激しく撹拌した。ブロックしたＭＳＤアッセイプレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファーで２回洗浄し、次いで細胞溶解物を下記のとおり加えた：細胞溶解物３０μｌをｐＡｋｔ３０８プレートに加え、溶解物１３μｌ＋溶解バッファー１２μｌをｔＡｋｔプレートに加えた。プレートを密封し、４℃で一晩撹拌した。
【０５７５】
３日目に、ＭＳＤプレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファーで４回洗浄し、２５μｌ／ウェル  ＭＳＤ  ＳＵＬＦＯ−ＴＡＧ抗体を１％ブロッカー中最終濃度１０ｎＭに希釈した。バッファーを抗体希釈物に加え、これをアッセイプレートに加えた。プレートを密封し、ＲＴで１．５時間インキュベートした。プレートを１×ＭＳＤ洗浄バッファーで２回洗浄し、次いで１５０μｌ／ウェル  １．５×  ＭＳＤリードバッファーを加えた。リードバッファーを加えた直後にプレートをTrilux 装置で読み込んだ。
【０５７６】
表１の実施例化合物の内、６２個の化合物が１０μｍ未満のＩＣ５０を示し、そのうち５７個の化合物が５μｍ未満のＩＣ５０を示した。代表的な化合物の具体的なＩＣ５０値はまた、表２および３（図１および２参照）において提供される。
【０５７７】
上記各特許、特許出願、および文献の内容を、参照により、そしてあらゆる目的のためにそれらの全体が本明細書に完全に存在するように、本明細書の一部とする。
【０５７８】
本発明の複数の態様を記載している。しかし、本発明の精神および範囲から離れること無く、多様な修飾を行うことができると理解される。したがって、他の態様が特許請求の範囲に含まれる。
【図１−１】
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【図１−２】
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【図１−３】
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【図１−４】
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【図１−５】
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【図１−６】
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【図１−７】
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【図１−８】
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【図１−９】
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【図１−１０】
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【図１−１１】
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【図１−１２】
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【図１−１３】
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【図１−１４】
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【図１−１５】
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【図１−１６】
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【図１−１７】
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【図１−１８】
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【図１−１９】
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【図１−２０】
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【図１−２１】
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【図１−２２】
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【図１−２３】
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【図１−２４】
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【図１−２５】
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【図１−２６】
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【図１−２７】
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【図１−２８】
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【図１−２９】
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【図１−３０】
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【図１−３１】
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【図１−３２】
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【図１−３３】
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【図１−３４】
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【図１−３５】
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【図１−３６】
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【図１−３７】
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【図１−３８】
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【図１−３９】
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【図１−４０】
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【図１−４１】
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【図１−４２】
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【図１−４３】
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【図１−４４】
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【図１−４５】
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【図１−４６】
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【図１−４７】
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【図１−４８】
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【図１−４９】
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【図１−５０】
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【図１−５１】
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【図１−５２】
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【図１−５３】
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【図１−５４】
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【図１−５５】
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【図１−５６】
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【図１−５７】
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【図１−５８】
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【図１−５９】
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【図２−１】
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【図２−２】
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【図２−３】
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【図２−４】
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【図２−５】
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【図２−６】
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【図２−７】
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【図２−８】
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【図２−９】
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【図２−１０】
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【図２−１１】
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【図２−１２】
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【図２−１４】
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【図２−１５】
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【図２−１６】
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【図２−１７】
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【図２−１８】
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【図２−１９】
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【図２−２０】
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【図２−２１】
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【図２−２２】
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【図２−２３】
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【図２−２４】
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【図２−２５】
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【図２−２６】
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【図２−２７】
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【図２−２８】
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【図２−２９】
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【図２−３０】
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【図２−３１】
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【図２−３２】
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【図２−３３】
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【図２−３４】
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【図２−３５】
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【図２−３６】
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【図２−３７】
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【図２−３８】
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【図２−３９】
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【図２−４０】
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【図２−４１】
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【図２−４２】
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【図２−４３】
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【図２−４４】
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【図２−４５】
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【図２−４６】
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【図２−４７】
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【図２−４８】
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【図２−４９】
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【図２−５０】
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【図２−５１】
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【図２−５２】
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【図２−５３】
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【図２−５４】
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【図２−５５】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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