(57)【要約】  内部人工器官等の医療デバイス及びデバイスの作製方法が述べられる。一実施形態において、内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、バンド及びコネクタの内部管腔側壁表面及び側部壁表面は細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成する医療デバイスが述べられる。管状構造の１つ又は複数の壁表面は、選択された領域が少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する。皮膜は、更に、少なくとも１つの生物学的活性物質を含む。
2010503469.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、
前記バンド及びコネクタの前記内部管腔側表面及び側部壁表面は、前記細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成し、前記管状構造の１つ又は複数の壁表面は、選択された領域が少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する医療デバイス。
【請求項２】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記管外側壁表面は、少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する医療デバイス。
【請求項３】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記皮膜は、少なくとも１つの生物学的活性物質を含む医療デバイス。
【請求項４】
請求項３記載の医療デバイスにおいて、
前記皮膜は、ポリマーをさらに含む医療デバイス。
【請求項５】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記皮膜は、結合層を含む医療デバイス。
【請求項６】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記皮膜は、セラミック層を含む医療デバイス。
【請求項７】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を含む医療デバイス。
【請求項８】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記窪みは、前記窪みが画定される前記バンド又はコネクタの軸にほぼ沿って延びるように構成される医療デバイス。
【請求項９】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記窪みは、前記窪みが画定される前記バンド又はコネクタの軸に対してほぼ横断する向きに延びるように構成される医療デバイス。
【請求項１０】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
１つ又は複数の壁表面の皮膜の選択された領域内において画定された複数の窪みを含む医療デバイス。
【請求項１１】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記窪みの幅は、前記窪みが画定される前記バンド又はコネクタの幅の最大約８０％を構成する医療デバイス。
【請求項１２】
請求項１記載の医療デバイスにおいて、
前記窪みの深さは、前記窪みが画定される前記バンド又はコネクタの厚さの最大約５０％を構成する医療デバイス。
【請求項１３】
医療デバイスを製造する方法であって、
（ａ）内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、前記バンド及びコネクタの前記内部管腔側壁表面及び側部壁表面は前記細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成し、１つ又は複数の壁表面は少なくとも１つの窪みを画定する医療デバイスを生成するステップと、
（ｂ）前記医療デバイスの１つ又は複数の表面上に皮膜を塗布するステップと
を含む方法。
【請求項１４】
請求項１３記載の方法において、
前記管外側表面は、少なくとも１つの窪みを画定する方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法において、
ステップ（ｂ）にて、前記管外側表面の前記窪みに前記皮膜を塗布するステップを含む方法。
【請求項１６】
請求項１３記載の方法において、
ディップコーティング、ロールコーティング、マイクロペン（登録商標）アプリケーション、エレクトロスプレー、ガスアシスト式スプレー、及びエレクトロスピニング、又はそれらの組合せからなる群より選択されるプロセスによって、ステップ（ｂ）の皮膜を塗布するステップを含む方法。
【請求項１７】
請求項１３記載の方法において、
生物学的活性物質を含むポリマー管の表面上で前記医療デバイスを回転させて、前記ポリマー及び前記生物学的活性物質を前記医療デバイスの前記窪み内に誘導することによって、ステップ（ｂ）の皮膜を塗布するステップを含む方法。
【請求項１８】
請求項１３記載の方法は、
ステップ（ｂ）は、更に、前記窪みの表面を活性化するステップを含む方法。
【請求項１９】
請求項１８記載の方法において、
前記活性化するプロセスは、プラズマ処理、紫外光活性化、前記デバイスの所望の領域の帯電化及びテクスチャーリング、又は、それらの組合せからなる群より選択される方法。
【請求項２０】
請求項１３記載の方法において、
ステップ（ｂ）にて塗布される皮膜は、生物学的活性物質を含む方法。
【請求項２１】
請求項２０記載の方法において、
前記皮膜は、ポリマーをさらに含む方法。
【請求項２２】
請求項１３記載の方法において、
ステップ（ｂ）にて塗布される前記皮膜は、結合層を含む方法。
【請求項２３】
請求項１３記載の方法において、
ステップ（ｂ）にて塗布される皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を含む方法。
【請求項２４】
請求項２３記載の方法において、
ステップ（ｂ）は、更に、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を担持する前記表面の所望の領域を疎水性にするのに十分な状態に前記医療デバイスを暴露させるステップを含む方法。
【請求項２５】
請求項２３記載の方法において、
ステップ（ｂ）は、更に、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を担持する前記表面の所望の領域を親水性にするのに十分な状態に前記医療デバイスを暴露させるステップを含む方法。
【請求項２６】
請求項１３記載の方法において、
ステップ（ｂ）に続いて、前記デバイスの所望の領域から前記皮膜を除去するステップを含む方法。
【請求項２７】
請求項２６記載の方法において、
前記所望の領域は、前記窪みの外側の領域である方法。
【請求項２８】
請求項１３記載の方法において、
ステップ（ａ）にて、レーザによって前記窪みを生成するステップを含む方法。
【請求項２９】
医療デバイスを製造する方法であって、
（ａ）内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、前記バンド及びコネクタの前記内部管腔側壁表面及び側部壁表面は前記細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成し、１つ又は複数の壁表面は少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する医療デバイスを生成するステップと、
（ｂ）さらに、少なくとも１つの物質を前記デバイスに塗布するステップと
を含む方法。
【請求項３０】
請求項２９記載の方法において、
前記管外側壁表面は、前記皮膜を担持する方法。
【請求項３１】
請求項２９記載の方法において、
ゾルゲルプロセスによって、ステップ（ａ）の前記皮膜を塗布するステップを含む方法。
【請求項３２】
請求項３１記載の方法において、
前記皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を含む方法。
【請求項３３】
請求項２９記載の方法において、
前記皮膜は、複数の窪みを画定する方法。
【請求項３４】
医療デバイスを製造する方法であって、
（ａ）内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、前記バンド及びコネクタの前記内側管腔側壁表面及び側部壁表面は前記細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成する医療デバイスを生成するステップと、
（ｂ）生物学的活性物質を含む第１皮膜を前記医療デバイスの１つ又は複数の表面上に塗布するステップと、
（ｃ）少なくとも１つの窪みを画定するための第２皮膜を前記医療デバイスの１つ又は複数の表面上に塗布するステップと
を含む方法。
【請求項３５】
請求項３４記載の方法において、
ゾルゲル法によって、前記第２皮膜を塗布することを含む方法。
【請求項３６】
請求項３５記載の方法において、
前記第２皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を含む方法。
【請求項３７】
ステントを備える医療デバイスであって、
細長い管状構造の形態を有し、前記細長い管状構造は、中心管腔又は流路を画定する外部壁表面、側部壁表面、及び内部壁表面、並びに、生体の流体流路内に送達するため使用時に位置決めされる物質を含む前記ステントの１つ又は複数の表面によって画定される１つ又は複数の窪みを有する医療デバイス。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願の相互参照）
本出願は、全体の内容が参照として組込まれる２００６年９月１４日に出願された米国特許出願第６０／８４４，４７１号の優先権を米国特許法３５ＵＳＣ§１１９（ｅ）の下で主張する。本発明は、内部人工器官（例えば、ステント）等の医療デバイスに関する。
【背景技術】
【０００２】
身体は、動脈、他の血管等の種々の通路、及び他の身体管腔を含む。これらの通路は、閉塞したり、もろくなったりすることがある。例えば、これらの通路は、腫瘍によって閉塞されたり、プラークにより制限されたり、又は動脈瘤によってもろくなったりすることがある。このような事態が生じると、医療用内部人工器官によって、通路が再開通されるか、強化されるか、交換されることすらある。内部人工器官は、通常は、身体の管腔内に配置される管状部材からなる。内部人工器官の例として、ステント、カバー付ステント、及びステント移植材等が挙げられる。
【０００３】
内部人工器官を所望の部位に移送する場合、内部人工器官は、圧縮されるか、又は小サイズ化された形態で、内部人工器官を支持するカテーテルによって体内へと送達される。その部位に達すると、内部人工器官は、例えば、管腔壁と接触するように拡張することが可能となる。
【０００４】
内部人工器官は、活性医薬品を含む生体適合性材料及び／又は生物学的活性物質によりコーティングされる。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００５】
【特許文献１】米国特許出願第６０／８４４，４７１号
【特許文献２】米国特許第５，６７４，２４２号
【特許文献３】米国出願第０９／８９５，４１５号
【特許文献４】米国出願第１０／２３２，２６５号
【特許文献５】米国特許出願第６０／８１８，１０１号
【特許文献６】米国特許出願第１１／７６３，７７０号
【特許文献７】米国特許第５，１９５，９６９号
【特許文献８】米国特許第５，２７０，０８６号
【特許文献９】米国特許第６，７２６，７１２号
【特許文献１０】米国特許第６，８６１，０８８号
【特許文献１１】米国公開特許出願第２００３−００１８３８０号
【特許文献１２】米国公開特許出願第２００２−０１４４７５７号
【特許文献１３】米国公開特許出願第２００３−００７７２００号
【特許文献１４】米国特許出願第１０／６７２，８９１号
【特許文献１５】米国特許出願第１１／０３５，３１６号
【特許文献１６】米国特許出願第１０／３４６，４８７号
【特許文献１７】米国特許第５，３６６，５０４号
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Carp等,  Prog.  Solid  State  Chem.  32:33-177,  2004
【非特許文献２】Bekesi等,  Appl.  Phys.  A76:355-57,  2003
【非特許文献３】Chen等,  Surf.  Coat.  Tech.  186:270-76,  2004
【非特許文献４】Cernigoj等,  Thin  Solid  Films  495:327-332,  2006
【非特許文献５】Zheng等,  J.  Sol-Gel  Science  and  Tech.  24:81-88,  2002
【非特許文献６】Maehara等,  Thin  Solid  Films  438-39:65-69,  2003
【非特許文献７】Kim等,  Thin  Solid  Films  499:83-89,  2003
【非特許文献８】Bu等,  J.  Europ.  Cer.  Soc.  25:673-79,  2005
【非特許文献９】Schetsky,  L.  McDonald著「Shape  Memory  Alloys」Encyclopedia  of  Chemical  Technology(3rd  ed),  John  Wiley  ＆  Sons,  1982,  vol.20.  pp.726-736
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明は、医療デバイス（例えば、ステント）の表面内に画定された窪みに生物学的活性物質（例えば、薬物）を塗布することが体内へのデバイスの送達中に物質を保護するとの発見に基づくものである。例えば、カテーテルによる送達中に、こうした窪み内に位置する生物学的活性物質は、通常は、乱されず、かつ所定場所に留まり、一方、現在入手可能な医療デバイスのほぼ平坦な表面上に位置する物質は、露出するため、表面から物質を剥ぎ取るせん断力を受ける。１つ又は複数の窪みは、初期付着及びその後の生物学的活性物質の溶出を促進する成分によりコーティングされる。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
一態様では、開示は、内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスを特徴とし、バンド及びコネクタの内部管腔側壁表面及び側部壁表面は、細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成し、管状構造の１つ又は複数の壁表面は、選択された領域が少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する。
【０００９】
実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。
少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する表面は、管外側壁表面、管腔側壁表面、側部壁表面、又はそれらの組合せからなる。
【００１０】
皮膜は、少なくとも１つの生物学的活性物質、ポリマー、例えば、生分解性ポリマー、結合層、例えば、生分解性結合層、又はそれらの組合せを含むことができる。例えば、皮膜は、第１生物学的活性物質の層、並びにポリマー層及び第２生物学的活性物質の層を含むことができる（第１及び第２物質は同じか異なる）。ポリマーは、生分解性であってもよく、侵食によって第１物質を露出させる。ポリマー、例えば、多孔質ポリマーは、第１物質が、ポリマーを通し、かつポリマーから拡散させることができる。また、皮膜は、セラミック層、例えば、シリカを含むことができる。セラミック層は、例えば、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、二酸化チタンを含むことができる。皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、二酸化チタンを含むことができる。皮膜は、親水性及び／又は疎水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）の領域を含むことができる。例えば、窪みを画定する皮膜の領域は、疎水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、疎水性二酸化チタンの皮膜を担持することができ、一方、窪みを画定しない皮膜の領域は、親水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、親水性二酸化チタン、例えば、超親水性二酸化チタンの皮膜を担持することができる。別の実施形態では、窪みを画定する皮膜の領域は、親水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、親水性二酸化チタン、例えば、超親水性二酸化チタンの皮膜を担持することができ、一方、窪みを画定しない皮膜の領域は、疎水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、疎水性二酸化チタンの皮膜を担持することができる。また、皮膜は、全体が１つの状態（親水性か、疎水性）のチタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を含むことができる。皮膜は、皮膜が画定する窪みと同じ厚さであってもよい。皮膜は、皮膜が画定する窪みの深さより薄くてもよい。
【００１１】
窪みは、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸にほぼ沿って延びる、例えば、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ平行な向きに延びるよう構成される。窪みは、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ横断する向きに、例えば、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ垂直な向きに延びるよう構成される。皮膜は、複数の窪みを画定することができる。窪みの幅は、窪みが画定されるバンド又はコネクタの幅の最大約８０％を構成することができる。窪みの深さは、平均して、窪みが画定されるバンド、又はコネクタの厚さの最大約５０％を構成する。しかしながら、局所的に付加される窪みは、バンド又はコネクタの厚さの最大約９０％を構成する。
【００１２】
別の態様では、開示は、医療デバイスを製造する方法であって、（ａ）内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、バンド及びコネクタの内部管腔側壁表面及び側部壁表面は細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成し、１つ又は複数の壁表面は少なくとも１つの窪みを画定する医療デバイスを生成するステップと、（ｂ）医療デバイスの１つ又は複数の表面上に皮膜を塗布するステップとを含む方法を特徴とする。
【００１３】
実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。
少なくとも１つの窪みを画定する表面は、管外側壁表面、管腔側壁表面、側部壁表面、又はそれらの組合せからなる。
【００１４】
窪みは、レーザによって、例えば、レーザアブレーションプロセス及び／又はレーザアシスト式化学エッチングによって生成される。窪みは、化学エッチングによって生成される。窪みは、バンドとコネクタとの相互連結されたものが形成される前に、医療デバイス、例えば、管の未処理材料内に機械加工される、又は、形成される。窪みは、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸にほぼ沿って延びる、例えば、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ平行な向きに延びるよう構成される。窪みは、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ横断する向きに、例えば、窪みが画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ垂直な向きに延びるよう構成される。表面は、複数の窪みを画定することができる。窪みの幅は、窪みが画定されるバンド又はコネクタの幅の最大約８０％を構成する。窪みの深さは、平均して、窪みが画定されるバンド又はコネクタの厚さの最大約５０％を構成する。しかしながら、局所的に付加される窪みは、バンド又はコネクタの厚さの最大約９０％を構成する。
【００１５】
ステップ（ｂ）の皮膜は、管外側表面、管腔側表面、側部表面、又はそれらの組合せの窪みに塗布される。ステップ（ｂ）の皮膜は、複数の層により塗布される。
ステップ（ｂ）の皮膜の塗布は、ディップコーティング、ロールコーティング、マイクロペン（登録商標）アプリケーション、エレクトロスプレー、ガスアシスト式スプレー、エレクトロスピニング、又はそれらの組合せによって実行される。ステップ（ｂ）の皮膜の塗布は、生物学的活性物質を含むポリマー管の表面上で医療デバイスを回転させて、ポリマー及び生物学的活性物質を医療デバイスの窪み内に誘導することによって実行される。ステップ（ｂ）の皮膜の塗布は、生物学的活性物質及びポリマーの混合物を、加熱ノズルを通して強制的に窪みに入れることによって実行される。
【００１６】
ステップ（ｂ）は、例えば、プラズマ処理、紫外光活性化、デバイスの所望の領域の帯電化、及びテクスチャーリングによって窪みの表面を活性化することをさらに含むことができる。
【００１７】
ステップ（ｂ）にて塗布される皮膜は、少なくとも１つの生物学的活性物質、ポリマー、例えば、生分解性ポリマー、結合層、例えば、生分解性結合層、又はそれらの組合せを含むことができる。例えば、第１生物学的活性物質を含む第１皮膜層が塗布され、それに続いて、ポリマー及び第２生物学的活性物質を含む第２皮膜層が塗布される（第１及び第２物質は同じか異なる）。ポリマーは、生分解性であってもよく、侵食によって第１物質を露出させる。ポリマー、例えば、多孔質ポリマーは、ポリマーを通じて同ポリマーから、第１物質を拡散させることができる。ステップ（ｂ）にて塗布される皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、二酸化チタンを含むことができ、ステップ（ｂ）は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を担持する表面の所望の領域を疎水性又は親水性にするのに十分な状態に医療デバイスを暴露させることをさらに含むことができる。所望の領域は、窪みを画定する表面、例えば、管外側、管腔側、及び／又は側部壁表面であってもよい。所望の領域は、窪みを画定しない表面、例えば、管外側、管腔側、及び／又は側部壁表面であってもよい。皮膜は、皮膜が塗布される窪みの深さにほぼ等しい、例えば、窪みを画定するバンド又はコネクタの厚さの約５０％〜約９０％の厚さに塗布される。皮膜は、皮膜が塗布される窪みの深さより小さい厚さに塗布される。
【００１８】
ステップ（ｂ）に続いて、皮膜は、デバイスの所望の領域から、例えば、窪みの外部の表面から除去される。除去プロセスは、皮膜を削り取ることを含むことができる。除去プロセスは、皮膜を洗い流すことを含むことができる。
【００１９】
別の態様では、開示は、医療デバイスを製造する方法であって、（ａ）内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、バンド及びコネクタの内部管腔側壁表面及び側部壁表面は細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成し、１つ又は複数の壁表面は少なくとも１つの窪みを画定する皮膜を担持する医療デバイスを生成するステップと、（ｂ）さらに、少なくとも１つの所望の物質をデバイスに塗布するステップとを含む方法を特徴とする。
【００２０】
実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。
皮膜を担持する表面は、管外側壁表面、管腔側壁表面、側部壁表面、又はそれらの組合せからなる。
【００２１】
ステップ（ａ）の皮膜は、ゾルゲルプロセスによって塗布される。プロセスは、非界面活性剤系テンプレート、例えば、グルコース又は尿素の使用を含むことができる。皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、二酸化チタンを含むことができる。ステップ（ａ）と（ｂ）との間で、デバイスは、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）皮膜を疎水性及び／又は親水性にするために選択された状態に暴露させられ、例えば、ＵＶ光に対する暴露（皮膜を超親水性にさせる）及び／又は暗闇に対する長期暴露（皮膜を超疎水性にさせる）が行われる。皮膜は、複数の窪み画定することができる。物質は、ステップ（ｂ）にて、優先的に窪みに塗布される。ステップ（ｂ）にて塗布される物質は、生物学的活性物質であってもよい。ステップ（ｂ）にて塗布される物質は、ポリマー、例えば、生分解性ポリマーであってもよい。
【００２２】
別の態様では、開示は、医療デバイスを製造する方法であって、（ａ）内部管腔側壁表面、外部管外側壁表面、及び側部壁表面を有し、かつ、中心管腔又は通路を画定する細長い管状構造を形成するバンドとコネクタとの相互連結体を有する医療デバイスであって、バンド及びコネクタの内部管腔側壁表面及び側部壁表面は細長い管状構造を貫通する横断的通路を形成する医療デバイスを生成するステップと、（ｂ）生物学的活性物質を含む第１皮膜を医療デバイスの１つ又は複数の表面上に塗布するステップと、（ｃ）少なくとも１つの窪みを画定するための第２皮膜を医療デバイスの１つ又は複数の表面上に塗布するステップとを含む方法を特徴とする。
【００２３】
実施形態は、以下の特徴の１つ又は複数を含んでもよい。
ステップ（ｂ）の第１皮膜は、管外側壁表面、管腔側壁表面、側部壁表面、又はそれらの組合せに塗布される。第１皮膜は、ディップコーティング、ロールコーティング、マイクロペン（登録商標）アプリケーション、エレクトロスプレー、ガスアシスト式スプレー、エレクトロスピニング、又はそれらの組合せによって塗布される。第１皮膜は、少なくとも１つの生物学的活性物質、ポリマー、例えば生分解性ポリマー、結合層、例えば、生分解性結合層、又はそれらの組合せを含むことができる。
【００２４】
ステップ（ｃ）の第２皮膜は、ゾルゲル法によって塗布される。方法は、非界面活性剤系テンプレート、例えば、グルコース又は尿素の使用を含むことができる。第２皮膜は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、二酸化チタンを含むことができる。チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）を含む第２皮膜の塗布に続いて、デバイスは、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）皮膜を疎水性及び／又は親水性にするために選択された状態に暴露させられ、例えば、ＵＶ光に対する暴露（皮膜を超親水性にさせる）及び／又は暗闇に対する長期暴露（皮膜を超疎水性にさせる）が行われる。第２皮膜は、第１皮膜が塗布された領域（複数可）と異なる医療デバイスの領域（複数可）上に塗布される。第２皮膜は、第１皮膜上に塗布され、第２皮膜は、第２皮膜を通した第１皮膜の生物学的活性物質の拡散を可能にするよう構成される。
【００２５】
ステップ（ａ）と（ｂ）との間で、医療デバイスの所望の表面（複数可）は、例えば、プラズマ処理、紫外光活性化、デバイスの所望の領域の帯電化、及びテクスチャーリングによって活性化される。活性化した表面（複数可）は、管外側壁表面、管腔側壁表面、側部壁表面、又はそれらの組合せを含むことができる。
【００２６】
別の態様では、開示は、ステントを備える医療デバイスであって、細長い管状構造の形態を有し、細長い管状構造は、中心管腔又は流路を画定する外部壁表面、側部壁表面、及び内部壁表面、並びに、生体の流体流路内に送達するために使用中に位置決めされる、ある物質を含むステントの１つ又は複数の表面によって画定される１つ又は複数の窪みを有する医療デバイスを特徴とする。
【００２７】
本明細書で使用される「生物学的活性物質(biologically active substance)」という用語は、化合物、治療薬、薬物、製薬用合成物、及び生物学的作用を及ぼす類似の物質を指す。
【００２８】
別途規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術的及び科学的用語は、本発明が属する技術の専門家によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で述べるものと同様の又は等価な方法及び材料が、本開示の実施又は試験において使用されるが、適した方法及び材料が以下で述べられる。本明細書で述べられる全ての出版物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、その全体が参照により組込まれる。競合する場合、定義を含む本仕様が支配することになる。さらに、材料、方法、及び例は、例示に過ぎず、制限することを意図しない。本開示の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び特許請求の範囲から明らかになるであろう。
【図面の簡単な説明】
【００２９】
【図１Ａ】ステントの斜視図。
【図１Ｂ】ステントバンドのセクションの一実施形態の平面図。
【図１Ｃ】ステントバンドの一実施形態の断面図。
【図１Ｄ】ステントバンドのセクションの一実施形態の平面図。
【図１Ｅ】ステントバンドの一実施形態の断面図。
【図１Ｆ】ステントバンドのセクションの一実施形態の平面図。
【図１Ｇ】ステントバンドの一実施形態の断面図。
【図２Ａ】ステントの斜視図。
【図２Ｂ】ステントバンドのセクションの一実施形態の平面図。
【図２Ｃ】ステントバンドの一実施形態の断面図。
【図２Ｄ】ステントバンドの一実施形態の断面図。
【図２Ｅ】ステントバンドの一実施形態の断面図。
【図３】ステントを作製する方法の一実施形態のフローチャート。
【図４】ステントを作製する方法の一実施形態のフローチャート。
【図５】ステントを作製する方法の一実施形態のフローチャート。
【図６】ステントを作製する方法の一実施形態のフローチャート。
【図７】ステントを作製する方法の一実施形態のフローチャート。
【図８】スチールの上部の中空セラミック球の走査型電子顕微鏡画像。
【発明を実施するための形態】
【００３０】
各図中、同じ部材番号は同じ要素を示す。
内部人工器官又はステント等の医療デバイスは、しばしば、生物学的活性物質、例えば薬物と共に、生体の脈管内に送達される必要があり、生物学的活性物質は、その後、デバイスから溶出する。医療デバイスは、一般に、その外部又は管外側表面上を、こうした物質によりコーティングされる。物質は、例えば、軟質で生分解性のポリマーマトリクス皮膜内に埋め込まれる。しかし、例えば、カテーテルによる送達中に、皮膜は、せん断力によって剥がれる可能性がある。皮膜は、ステントがカテーテルから放出されるときに剥がれ落ちる虞がある。例えば、管が引込められる間にステントが外に押し出され、ステントが拡張可能になるため、自己拡張型ステントと囲んでいる送達管との間のせん断力は、ステントの皮膜に損傷をもたらす虞がある。バルーン拡張可能型ステントの皮膜もまた、石灰化病変部を通る又はステント手技で使用される他のデバイスを通る、デバイスの通過中に損傷を受ける虞がある。自己拡張型及びバルーン拡張可能型ステントは、また、ステントが拡張し、例えば、標的脈管の壁に接触するときに生成されるせん断力による損傷を受け易い。例えば、石灰化病変部内でのバルーン拡張可能型ステントの拡張は、ステント皮膜に損傷を及ぼす虞がある。デバイスの送達中に保護される生物学的活性物質によってコーティングされる医療デバイスを開発することは有利である。本開示は、こうした医療デバイス及びこうしたデバイスを作製する方法を特徴とする。
【００３１】
図１Ａは、細長い管状構造を形成するバンド１２とコネクタ１１との相互連結体を有するステント１０を示す。図１Ｂに示す１つのバンド１２のセクション１３の平面図は、窪み１４がバンドの軸にほぼ沿って延びることを示す。ラインＢ１−Ｂ１に沿って切取ったセクション１３の断面は図１Ｃに示される。バンドは、管外側（外部）壁表面１５、側部壁表面１６、及び管腔側（内部）壁表面１７を有する。管外側壁表面１５は、窪み１４を画定する皮膜１８を担持する。皮膜１８は、ポリマー、例えば、生分解性ポリマーを含むことができる。また、皮膜は、生物学的活性物質１９を含む。また、窪み１４は、コネクタ１１のいずれもの軸にほぼ沿って延びることができる（図示せず）。窪み１４は、バンド１２又はコネクタ１１のいずれもの軸にほぼ平行に延びることができる（図示せず）。図１Ｄ及び図１Ｅは、複数の窪み１４が、皮膜１８によって画定され、バンドの軸にほぼ沿って延びることができることを示す。複数の窪み１４は、また、図１Ｆに示すように、バンドの軸に対してほぼ横断的に、例えばほぼ垂直に延びることができる。窪み１４の形状は、図１Ｃ及び図１Ｅに示す形状から変わる可能性がある。例えば、形状は、図１ＢのラインＢ１−Ｂ１に沿って切取ったバンド１２の断面である図１Ｇに示すように、９０℃以外の角度を含むことができる。図１Ｇの実施形態に示す窪みの側面をアンダーカットすることは、ステントに塗布される皮膜の機械的保持をさらに容易にすることができる。
【００３２】
窪み１４は、窪みが画定されるバンド又はコネクタの幅の最大約８０％を構成する。窪み１４の深さは、平均して、窪みが画定されるバンド又はコネクタの厚さの最大約５０％を構成する。しかしながら、局所的な窪み（ポットホールに類似する）は、バンド又はコネクタの厚さの最大約９０％を構成する。
【００３３】
図２Ａ〜図２Ｅは、ステントの種々の領域が窪み及び種々のタイプの皮膜を担持できることを示す。図２Ａは、細長い管状構造を形成するバンド１２とコネクタ１１との相互連結体を有するステント１０を示す。図２Ｂに示す一実施形態では、窪み１４はバンド１２の軸にほぼ沿って延びている。図２Ｃ（図１ＢのラインＢ１−Ｂ１に沿って切取ったバンド１２の断面である）は、一実施形態において、管外側表面１５の皮膜１８が、窪み１４を画定する領域２０及び窪みを画定しない領域２１を含むことができることを示す。これら２つの領域内の皮膜の特性は、変わる可能性があり、例えば、領域２０は、親水性皮膜、例えば、親水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、親水性二酸化チタン、例えば、超親水性二酸化チタンを含むことができ、一方、領域２１は、疎水性皮膜、例えば、疎水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、疎水性二酸化チタンを含むことができる（又はその逆である）。こうした特性は、これらの領域が、異なる特徴を有する生物学的活性物質をさらに含み、例えば、領域２０内に親水性物質２２を、また、領域２１内に疎水性物質２３を含むことを可能にする。
【００３４】
図２Ｄを参照すれば、別の実施形態では、管外側壁表面１５は、窪み１８を画定する皮膜１８を含み、一方、管腔側及び側部壁表面１７及び１６は、それぞれ、窪みを画定しない皮膜１８を含む。依然として、管外側表面並びに管腔側及び側部表面の皮膜の特性は変わる可能性がある。例えば、管外側表面の皮膜は、親水性であり、例えば、親水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば、親水性二酸化チタン、例えば、超親水性二酸化チタンであることができ、一方、管腔側及び側部表面の皮膜は、疎水性であり、例えば、疎水性チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）、例えば疎水性二酸化チタンであってもよい（又はその逆である）。これらの特性は、管外側表面の皮膜が、管腔側及び側部表面の皮膜の生物学的活性物質、例えば、疎水性物質２３と異なる特性を有する、生物学的活性物質、例えば、親水性物質２２を含むことを可能にする。
【００３５】
図２Ｅを参照すれば、別の実施形態では、管外側壁表面１５と管腔側表面１７の両方の皮膜が窪みを画定する。別の実施形態では、側部壁表面１６の皮膜が窪みを画定することができる（図示せず）。窪みを画定する皮膜の領域の組合せは数多く存在する。皮膜の種々の領域の特性の組合せも数多く存在する。
【００３６】
先に説明したように、皮膜１８は、米国特許第５，６７４，２４２号、２００１年７月２日に出願された米国出願第０９／８９５，４１５号、及び２００２年８月３０日に出願された米国出願第１０／２３２，２６５号に記載される少なくとも１つの放出可能な生物学的活性物質、例えば、治療薬、薬物、又は医薬品由来化合物を含むことができる。治療薬、薬物、又は医薬品由来化合物は、例えば、抗増殖薬、抗血栓薬、抗酸化薬、抗炎症薬、免疫抑制化合物、麻酔薬、抗凝固薬、及び抗生物質を含むことができる。こうした生物分子の特定の例は、パクリタクセル、シロリスム、エベロリムス、ゾタロリムス、ピクロリムス、及びデクサメタゾーンを含む。皮膜は、また、分解するにつれて生物学的活性物質を放出するポリマー、例えば、生分解性ポリマーを含むことができる。皮膜１８は、また、下にあるステント１０に対する付着を促進する結合層を含むことができる。結合層は、生分解性又は非生分解性であってもよい。皮膜１８は、生物学的活性物質（複数可）、結合層（複数可）、及び／又はポリマーの組合せであってもよい。例えば、皮膜は、第１生物学的活性物質の層、並びにポリマー及び第２生物学的活性物質の層を含むことができる（第１及び第２物質は同じか又は異なる）。ポリマーは、生分解性であり、侵食によって第１物質を露出させる。ポリマー、例えば、多孔質ポリマーは、ポリマーを通じて同ポリマーから第１物質を拡散させることができる。
【００３７】
説明したように、皮膜１８は、チタン（＋ｙ）酸化物（−ｘ）（ＴｉｘOｙ）、例えば、二酸化チタン（ＴｉＯ２）を含むことができる。チタン（ＩＶ）酸化物又はチタニアとしても知られる二酸化チタンは、チタンの自然に生じる酸化物（化学式ＴｉＯ２）である。ＴｉＯ２は、いくつかの形態、すなわち、ルチル、アナターゼ、ブルカイト、二酸化チタン（Ｂ）（単斜晶）、二酸化チタン（ＩＩ）、及び二酸化チタン（Ｈ）で生じる。Carp等, Prog. Solid State Chem. 32:33-177, 2004。ＴｉｘOｙ、例えば、ＴｉＯ２の１つの興味深い特性として、疎水性、又は、親水性、例えば、超親水性であることが挙げられる。ＴｉｘOｙでコーティングされたステント及びステントをＴｉｘOｙでコーティングする方法は、２００６年６月２９日に出願された米国特許出願第６０／８１８，１０１号及び２００７年６月１５日に出願された米国特許出願第１１／７６３，７７０号に記載されている。それらの特許出願で述べるように、ステント１０を疎水性及び／又は親水性ＴｉｘＯｙの種々の組合せによりコーティングすることは、種々の生物学的活性物質をステント１０の選択された領域上に載せることを可能にする。その出願で使用される「生物分子(biomolecule)」との用語は、本明細書で使用される「生物学的活性物質(biologically active substance)」との用語と同じ意味である。
【００３８】
ステント１０は、カテーテル送達システムを用いて使用され、例えば、送達される。カテーテルシステムは、例えば、Wangの米国特許第５，１９５，９６９号、Hamlinの米国特許第５，２７０，０８６号、及びRaeder-Devensの米国特許第６，７２６，７１２号に記載される。ステント及びステント送達は、また、Boston Scientific Scimed（ミネソタ州メープルグローブ(Maple Grove, MN)）から入手可能なＲａｄｉｕｓ（登録商標）又はＳｙｍｂｉｏｔ（登録商標）システムによって例示される。
【００３９】
使用時、少なくとも１つのタイプの生物学的活性物質を担持するステント１０は、物質を、例えば、血管に送達することができる。生物学的活性物質は、血管の種々の細胞、例えば、内皮細胞又は平滑筋細胞を標的とすることができる。説明したように、現在入手可能なステントは、直接露出される生物学的活性物質、例えば薬物を送達カテーテル及び／又は標的脈管に送達する。カテーテルからのステントの放出中に、生物学的活性物質及び生物学的活性物質を担持するポリマーの一部は剥がれるため、標的に送達される前に失われる虞がある。例えば、管が引込められる間にステントが外に押し出され、ステントを拡張させることができるため、自己拡張型ステントと囲んでいる送達管との間のせん断力は、ステントの皮膜に損傷をもたらす虞がある。バルーン拡張可能型ステントの皮膜もまた、石灰化病変部を通り、又は、ステント手法に用いられる他のデバイスを通り、デバイスの通過中に損傷を受ける虞がある。また、自己拡張型及びバルーン拡張可能型ステントは、ステントが拡張し、例えば、標的脈管の壁に接触するときに生成されるせん断力による損傷を受け易い。例えば、石灰化病変部内でのバルーン拡張可能型ステントの拡張は、ステント皮膜に損傷を及ぼす虞がある。
【００４０】
本明細書で述べる医療デバイス、例えば、ステントは、ステントの皮膜によって画定される窪み内に位置する生物学的活性物質を保護する。これらの保護される物質は、その標的に送達され、例えば、皮膜のポリマー部分が生物分解するにつれて、ステントから徐々に溶出することが許容される。本明細書で述べるデバイスは、生物学的活性物質の損失を最小にすることができる。このため、比較的少ない量の物質をステント皮膜内に設ける必要があり、皮膜自体は現在使用される皮膜よりも薄くなる。例えば、現在使用される一部の皮膜は、約１０μｍ厚であり、約８．８重量％のパクリタクセルを装填される。こうした皮膜は、利用可能なパクリタクセルを約１０％だけ放出する。本明細書で述べるステントは、今や送達中に皮膜が保護されるため、生分解性ポリマーを含有し、かつ、生物学的活性物質の最大１００％放出レートを有する、３μｍほどの薄さの皮膜を含むことができる。
【００４１】
ステント１０は、種々の方法によって、例えば、レーザアブレーションプロセス、レーザアシスト式化学エッチング、又は化学エッチングによって作製される。一方法の例は、図３で概説される。方法３０では、医療デバイス、例えば、細長い管状構造を形成するバンド１２とコネクタ１１との相互連結体を有するステント１０が生成される（ステップ３１）。ステントは、以前に、例えば図１Ｃで述べたように、内部管腔側壁表面１７、側部壁表面１６、及び外部管外側壁表面１５を有する。少なくとも１つの窪み１４が、ステントの表面の１つ又は複数内に生成される（ステップ３２）。窪みは、レーザ、例えば、超短パルスレーザ、例えば、紫外範囲（約２４８ｎｍ）のフェムト秒パルスを送出するレーザシステム、例えば、２４８ｎｍの約５００ｆｓパルスを送出する短パルス色素エキシマハイブリッドレーザによって生成される。Bekesi等, Appl. Phys. A76:355-57, 2003。窪みは、また、ナノ秒範囲のパルス長を有するＵＶレーザ、例えば、２４８ｎｍ又は１９３ｎｍレーザによって生成される。窪みは、種々の波長、例えば、可視、赤外、又は近赤外で動作し、サブピコ、フェムト、又はさらにアト秒長のパルス長を有する超短パルスレーザによって生成される。窪みは、例えば、レーザアブレーションプロセス、レーザアシスト式化学エッチング、又は化学エッチングによって生成される。例えば、特徴付けられたステント及び方法に関して使用されるフェムト秒レーザは、Del Mar Photonicsから入手可能である。例えば、http://www.femtosecondsystems.com/products/category.php/1/を参照されたい。
【００４２】
一実施形態では、複数のバンド１４は、ステント１０のいずれものバンド又はコネクタ内で生成される。１つ又は複数の窪みは、窪み（複数可）が画定されるいずれものバンド又はコネクタの軸にほぼ沿って、例えば、軸にほぼ平行な向きに延びるよう構成される。１つ又は複数の窪みは、また、窪み（複数可）が画定されるバンド又はコネクタの軸に対してほぼ横断する向きに、例えばほぼ垂直に延びるよう構成される。窪みは、さらに、アンダーカットされるか、又は、エッチングされ、図１Ｇに示すように、９０℃以外の角度を生成することができる。こうした構成で窪みをアンダーカットすることは、窪みに塗布される皮膜の機械的保持を容易にすることができる。窪み（複数可）は、窪み（複数可）が画定されるバンド又はコネクタの幅の最大約８０％を構成することができる。窪み（複数可）の深さは、平均して、窪み（複数可）が画定されるバンド又はコネクタの厚さの最大約５０％を構成する。しかしながら、局所的な窪み（ポットホールに類似する）は、バンド又はコネクタの厚さの最大約９０％を構成する。
【００４３】
さらに図３を参照すれば、少なくとも１つの窪みを生成した後、一部の実施形態では、窪みの表面が活性化される（ステップ３３）。表面は、例えば、プラズマ処理、テクスチャーリング、及び／又は、デバイスの所望の領域の帯電化によって活性化される。少なくとも１つの所望の物質を含む皮膜は、その後、ステントに塗布される（ステップ３４）。ステップ３３における表面の活性化は、ステップ３４における皮膜の付着を高めることができる。皮膜を塗布することは、ディップコーティング、ロールコーティング、マイクロペン（登録商標）アプリケーション、エレクトロスプレー、ガスアシスト式スプレー、エレクトロスピニング、又はそれらの組合せによって実行される。エレクトロスプレーによって皮膜をステントに塗布する例は、例えば、Weber他の米国特許第６，８６１，０８８号に記載される。皮膜を塗布することは、また、生物学的活性物質を含むポリマー管の表面上でステントを回転させることによって実行される。こうした回転によって、ポリマー及び物質がステントの窪み（複数可）に誘導される、又は、押し込まれる。皮膜は、また、加熱ノズルと共に送達デバイス内に挿入されるポリマー及び生物学的活性物質、例えば、薬物のロッドを生成することによって塗布される。加熱ノズルは、窪み上で誘導され、また、ポリマー／薬物混合物を窪み内に放出し堆積させるときに混合物を溶解させることができる。
【００４４】
皮膜は、ステップ３４にて塗布された後、窪み（複数可）の内部の表面及び窪み（複数可）の外部の表面に局在化されてもよい。一実施形態では、窪みの外部の表面から皮膜を除去し、主に、窪みの内部に皮膜を残すことが望ましい場合がある（ステップ３５）。所望の領域からの皮膜の除去は、所望の表面から皮膜を削り取ること、又は、所望の表面から皮膜を洗い流すことによって達成される。
【００４５】
ステップ３４にて塗布される皮膜は、ＴｉｘＯｙ、例えば、ＴｉＯ２を含むことができる。ＴｉｘＯｙ皮膜の塗布に続いて、医療デバイス、例えば、ステントは、ＴｉｘＯｙ皮膜を担持するデバイスの所望の領域を親水性又は疎水性にするのに十分な状態に暴露される。例えば、２００６年６月２９日に出願された米国特許出願第６０／８１８，１０１号及び２００７年６月１５日に出願された米国特許出願第１１／７６３，７７０号を参照されたい。所望の領域は、窪みを画定する表面、例えば、窪みを画定する管外側、管腔側、及び／又は側部壁表面を含むことができる。所望の領域は、窪みを画定しない表面、例えば、窪みを画定しない管外側、管腔側、及び／又は側部壁表面を含むことができる。
【００４６】
ステップ３４にて塗布される皮膜は、少なくとも１つの生物学的活性物質及び／又はポリマーを含むことができる。生物学的活性物質は、疎水性又は親水性であり、また、優先的に、疎水性又は親水性皮膜、例えば先に述べたＴｉｘＯｙ皮膜に結合することができる。皮膜は、また、下にあるステント表面に皮膜を結合するための結合層を含むことができる。皮膜は、生物学的活性物質（複数可）、ポリマー、及び／又は結合層（複数可）の組合せを含むことができる。例えば、第１生物学的活性物質の皮膜が塗布され、それに続いて、ポリマー及び第２生物学的活性物質を含む別の皮膜層が塗布される（第１及び第２物質は同じか異なる）。ポリマーは、生分解性であってもよく、侵食によって第１物質を露出させる。ポリマー、例えば、多孔質ポリマーは、ポリマーを通じて同ポリマーから第１物質を拡散させることができる。
【００４７】
医療デバイスを生成する別の例は図４に提示される。方法４０において、医療デバイス用の未処理材料が形成される（ステップ４１）。未処理材料は、例えば、管であってもよい。ステップ４２にて、少なくとも１つの窪み１４が、未処理材料の所望の領域（複数可）内に機械加工されるか、或いは形成される。ステップ４３にて、ステントが、例えば、未処理材料内にバンド及びコネクタのパターンを形成することによって生成される。バンド及びコネクタは少なくとも１つの窪み１４を画定する。ステップ４４〜４６は、先に述べた図３のステップ３３〜３５と同様である。簡潔に言えば、ステップ４４にて、窪み（複数可）の表面は、必要に応じて活性化される。ステントは、少なくとも１つの所望の物質によりコーティングされる（ステップ４５）。皮膜は、必要に応じてステントの所望の領域（複数可）から除去される（ステップ４６）。
【００４８】
医療デバイスを生成するなお別の例は図５に提示される。方法５０において、医療デバイス、例えば、ステントが生成される（ステップ５１）。次に、高分子電解質皮膜テンプレート内でのｉｎ ｓｉｔｕゾルゲルプロセスが使用され、ステントの所望の領域（複数可）上に皮膜を生成する（ステップ５２）。皮膜は、少なくとも１つの窪み、好ましくは、複数の窪みを担持するセラミック皮膜からなる。皮膜は、デバイスの管外側、管腔側、及び／又は側部壁表面上に生成される。最初のレイヤーバイレイヤー（ＬＢＬ）自己組織化高分子電解質皮膜は、レイヤーバイレイヤー法で堆積された、種々の有機高分子電解質材料、例えば、ポリアクリル酸（ＰＡＡ）、多環芳香族炭化水素（ＰＡＨ）、及びポリエチレンイミド（ＰＥＩ）、ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳ）を利用することができる。一実施形態では、ＰＥＩが第１層として使用され、それに続いて、ＰＡＡ／ＰＡＨ又はＰＳＳ／ＰＡＨ層が使用される。マクロサイズの高分子電解質材料、例えば、ポリスチレンは、丸いボールに類似の構造内に堆積され、又は、このＬＢＬ構造内でファイバとして堆積される。ＬＢＬ皮膜がステント表面上に（又は、ちょうど窪み内に）堆積した後、ｉｎ ｓｉｔｕゾルゲル反応が実施される。プロセスにおける無機前駆体は、チタンベース、例えば、チタン（ＩＶ）ビス（アンモニウムラクタート）ジヒドロキシド（ＴＡＬＨ）又はチタン（ＩＶ）ブトキシド（Ｔｉ（ＯＢｕ）４）であってもよい。チタン酸化物ベースの表面は、内皮細胞付着を促進し、内皮細胞付着は、次に、血管に送達されるステントのトロンボゲン形成を防止することができる。Chen等, Surf. Coat. Tech. 186:270-76, 2004。ｉｎ−ｓｉｔｕゾルゲル反応内で、前駆体が、有機溶媒、すなわちエタノールと混合される。従って、ゾルゲル前駆体は、前のステップからの取込まれた水分子の存在によって、高分子電解質層内において加水分解されるだけである。ｉｎ−ｓｉｔｕゾルゲル反応後に、有機テンプレート（高分子電解質材料）は、高温でのか焼によって除去される。有機テンプレートの除去により、有機テンプレートが存在した全体的な構造内に窪み又は孔が残存する。一般に、ゾルゲル誘導セラミック多孔質層は、テンプレートとして界面活性剤（ポリマー）を使用することによって生成され、界面活性剤は、高温で除去される必要がある。例えば、Cernigoj等, Thin Solid Films 495:327-332, 2006を参照されたい。高温の使用を回避するために、方法５０において、非界面活性剤、例えば、グルコース又は尿素が使用されて、セラミック層を生成することができる。Zheng等, J. Sol-Gel Science and Tech. 24:81-88, 2002。グルコース又は尿素は、室温の水を使用することによって除去され、純粋な多孔質層、例えば、ナノ多孔質チタニア層を後に残すことができる。テンプレート内容物を変更することによって、異なる孔サイズを有する材料を生成することができ、そのため、必要な薬物放出プロファイルの生成を可能にする。例えば、尿素は、グルコースより大きな孔を残す。多くの非界面活性剤は生体適合性があるため、ステントの送達後に、体内で生体侵食されるまでゾルゲル層内に留まることを許容される。
【００４９】
ゾルゲルプロセスの例は、例えば、Maehara等, Thin Solid Films 438-39:65-69, 2003、Kim等, Thin Solid Films 499:83-89, 2003、及びBu等, J. Europ. Cer. Soc. 25:673-79, 2005に示される。選択的な皮膜、例えば管外側表面だけの皮膜を得るために、溶液内でのレイヤーバイレイヤープロセスの代わりに、カチオン分子及びアニオン分子の交互層が、ステントの所望の表面上に微細接触印刷される。窪みを有するセラミック皮膜を堆積させる一実施形態は、以下の例で述べられる。
【００５０】
図５をさらに参照すれば、デバイスは、次に、少なくとも１つの所望の物質によりコーティングされる（ステップ５３）。物質は、ゾルゲルプロセスによって生成された窪みに付着し、例えば、カテーテルによるデバイスの送達中に保護される。物質は生物学的活性物質であり、必要に応じて、ポリマーを含む。物質は、窪みの表面に付着することができる。
【００５１】
医療デバイスを生成する別の例は図６に示される。方法６０において、ステントが生成される（ステップ６１）。ステントの所望の表面（複数可）は、先に述べたように、必要に応じて活性化される（ステップ６２）。ステントの所望の表面（複数可）は、その後、先に述べたように、所望の物質、例えば、薬物及び／又はポリマーでコーティングされる（ステップ６３）。硬質壁が、コーティング領域（複数可）の少なくとも１つの面上に堆積され、それにより、窪みが生成される（ステップ６４）。壁は、例えば、ゾルゲルプロセスによって、例えば、所望の表面（複数可）上にラインを引き、アニーリングし、熱処理することにより堆積されて、硬質壁を作製することができる。ステップ６３及び６４は、１つのステップで同時に実行される。或いは、窪みは、ステップ６４にて、ゾルゲル誘導多孔質セラミック層、例えば、ナノ多孔質チタニア又はシリカチタニア層の上部層を、ステップ６３の皮膜上に塗布することによって生成される。先に説明したように、ゾルゲル誘導セラミック多孔質層は、界面活性剤（ポリマー）を使用することによって生成されることが多く、界面活性剤は、高温で除去される必要がある。例えば、Cernigoj等を参照されたい。下にある生物学的活性物質に損傷を与えることを回避するために、方法６０において、非界面活性剤、例えばグルコース又は尿素が使用されて、セラミック層を生成することができる。Zheng等。グルコース又は尿素は、室温の水を使用することによって除去され、純粋な多孔質層、例えば、ナノ多孔質チタニア層を後に残すことができる。下にある生物学的活性物質は、その後、上部セラミック層を通して拡散することができる。セラミック層内の孔サイズが（テンプレート内容物を変更することによって）調整されて、必要とされる薬物放出プロファイルを生成することができる。例えば、尿素はグルコースより大きな孔を残す。さらに、多くの非界面活性剤は、生体適合性があるため、ステントの送達後に、体内で生体侵食されるまでゾルゲル層内に留まることを許容される。
【００５２】
ステント１０は、ステンレス鋼（例えば、３１６Ｌ、ＢｉｏＤｕｒ（登録商標）１０８（ＵＮＳ Ｓ２９１０８）、及び３０４Ｌステンレス鋼、並びに、ステンレス鋼と、米国公開特許出願第２００３−００１８３８０号、米国公開特許出願第２００２−０１４４７５７号、及び、米国公開特許出願第２００３−００７７２００号に記載される１つ又は複数のＸ線不透過性元素（例えば、Ｐｔ、Ｉｒ、Ａｕ、Ｗ）（ＰＥＲＳＳ（登録商標））の５〜６０重量％とを含む合金）、ニチノール（ニッケル−チタン合金）、エルジロイ等のコバルト合金、Ｌ６０５合金、ＭＰ３５Ｎ、チタン、チタン合金（例えば、Ｔｉ−６Ａｌ−４Ｖ、Ｔｉ−５０Ｔａ、Ｔｉ−１０Ｉｒ）、プラチナ、プラチナ合金、ニオブ、ニオブ合金（例えば、Ｎｂ−１Ｚｒ）、Ｃｏ−２８Ｃｒ−６Ｍｏ、タンタル、及びタンタル合金等の金属材料を含む（例えば、それから製造される）ことができる。材料の他の例は、本発明の譲受人に譲渡された、２００３年9月２６日に出願された米国特許出願第１０／６７２，８９１号及び２００５年１月３日に出願された米国特許出願第１１／０３５，３１６号に記載される。他の材料は、例えば、Schetsky, L. McDonald著「Shape Memory Alloys」Encyclopedia of Chemical Technology(3rd ed.), John Wiley ＆ Sons, 1982, vol.20. pp.726-736及び本発明の譲受人に譲渡された、２００３年１月１７日に出願された米国特許出願第１０／３４６，４８７号に記載される超弾性又は擬似弾性金属合金等の弾性の生体適合性金属を含む。
【００５３】
一部の実施形態では、ステント１０を製造するための材料は、ＭＲＩによる可視性を高める１つ又は複数の材料を含む。ＭＲＩ材料の例は、非鉄金属（例えば、銅、銀、プラチナ、チタン、ニオブ、又は金）、及びテルビウムジスプロシウム、ジスプロシウム、及びガドリニウム等の超常磁性元素（例えば、ジスプロシウム又はガドリニウム）を含有する非鉄金属合金を含む。別法として、又は、付加的に、ステント１０は、撮像中に、例えば、ステントに隣接するかつ／又はステントを囲む組織の撮像に干渉する虞のある磁化率アーチファクトを低減するために、低い磁化率を有する１つ又は複数の材料を含むことができる。低磁化率材料としては、先に述べたタンタル、プラチナ、チタン、ニオブ、銅、及びこれらの元素を含む合金等が挙げられる。
【００５４】
ステント１０は、所望の形状及びサイズ（例えば、冠動脈ステント、大動脈ステント、周辺血管ステント、胃腸ステント、泌尿器ステント、気管／気管支ステント、及び神経ステント）であってもよい。用途に応じて、ステント１０は、例えば、約１ｍｍと約４６ｍｍとの間の直径を有することができる。いくつかの実施形態では、冠動脈ステントは、約２ｍｍ〜約６ｍｍの拡張した直径を有することができる。一部の実施形態では、周辺血管ステントは、約４ｍｍ〜約２４ｍｍの拡張した直径を有することができる。いくつかの実施形態では、胃腸及び／又は泌尿器ステントは、約６ｍｍ〜約３０ｍｍの拡張した直径を有することができる。一部の実施形態では、神経ステントは、約１ｍｍ〜約１２ｍｍの拡張した直径を有することができる。腹部大動脈瘤（ＡＡＡ）ステント及び胸部大動脈瘤（ＴＡＡ）ステントは、約２０ｍｍ〜約４６ｍｍの直径を有することができる。ステント１０は、バルーン拡張可能型、自己拡張可能型、又は両者の組合せ（例えば、米国特許第５，３６６，５０４号）であってもよい。
【００５５】
いくつかの実施形態が先に述べられたが、本発明は、これらに限定されない。
例えば、図７は、医療デバイスを生成するのに利用される別の方法を示す。方法７０において、ステントが生成される（ステップ７１）。次に、硬質壁が、ステントの所望の表面（複数可）上に形成され、それにより、窪みが生成される（ステップ７２）。硬質壁は、例えばゾルゲルプロセスによって、例えば、所望の表面（複数可）上にラインを引き、アニーリングし、熱処理することによって形成されて、硬質壁を作製することができる。ステントの所望の表面（複数可）は、任意選択で、先に述べたように活性化される（ステップ７３）。ステントの所望の領域（複数可）、例えば、生成された壁の間の領域は、その後、先に述べたように、所望の物質（複数可）、例えば、薬物及び／又はポリマーでコーティングされる。任意選択で、皮膜は、ステントの所望の領域（複数可）から除去される（ステップ７４）。
【００５６】
さらに、コーティング技法の種々の組合せが使用されて、その表面が少なくとも１つの窪みを画定する医療デバイスを生成することができる。一実施形態では、ステント１０は、最初に、物質、例えば、ＴｉｘＯｙ、例えばＴｉＯ２の所望の非導電性セラミック層でコーティングされる。コーティングは、ゾルゲルプロセス又は従来のプラズマイオン注入プロセスによって実行される。少なくとも１つの窪みは、その後、ステントの所望の領域で、焼灼用レーザ、例えばフェムト秒レーザによって作られることができ、下にある金属ステントを露出させる。この実施形態では、ステントの金属領域は少なくとも１つの窪みを画定する。得られる金属領域は、その後、帯電させられ、所望の物質で電気噴霧される。例えば、Weber他の米国特許第６，８６１，０８８号を参照されたい。
実施例．ステンレス鋼上での中空セラミックカプセルの生成
図８が示すように、中空セラミック（シリカ）カプセルがステンレス鋼上で生成される。ポリスチレンスルホン酸（ＰＳＳ）及びポリエチレンイミド（ＰＥＩ）のアニオン及びカチオン層は、それぞれ、１０００ナノメートルポリスチレンボール（Microparticles/Forschungs- und Entwicklungslaboratorium, Volmerstr. 9A, UTZ, Geb.3.5.1, D-12489 Berlinから得られる）と共に、レイヤーバイレイヤープロセスを使用して堆積された。次に、ゾルゲル溶液のｉｎ ｓｉｔｕ反応が、テトラエチルオルソシリケート（ＴＥＯＳ）の層において１５％水を有する純粋なエタノール内で実行された。高分子電解質層は、そのイオンの電荷のために水を引き寄せ、水含有量が、１５％を越えて増加し、そのため、ゾルゲル反応が始動される。この方法は、著しく制御され、層が飽和し、電荷密度が減少すると自動的に停止する。高分子電解質層の量と最終的なゾルゲル層の深さとの間に直接の相関が存在する。ゾルゲル層が生成された後、ゾルゲル及びポリスチレン構築物は、６００℃で、か焼された。得られる５０ｎｍ直径の中空セラミック（シリカ）カプセルは図８に示される。
【００５７】
いくつかの実施形態が述べられた。それでも、本開示の思想及び範囲から逸脱することなく、種々の変更が行われてもよいことが理解されるであろう。そのため、他の実施形態は添付特許請求項の範囲内にある。
【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図１Ｄ】
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【図１Ｅ】
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【図１Ｆ】
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【図１Ｇ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
2010503469.tif 000011
【図２Ｃ】
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【図２Ｄ】
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【図２Ｅ】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【国際調査報告】
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