(57)【要約】  本発明は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩、とりわけ中枢神経系の障害の治療における医薬品としてのその塩の使用、並びにその塩を含む医薬組成物及び剤形に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩。
【請求項２】
非水和物である、請求項１に記載の塩酸塩。
【請求項３】
結晶性である、請求項１に記載の塩酸塩。
【請求項４】
結晶性非水和物である、請求項１に記載の塩酸塩。
【請求項５】
以下のＸＲＰＤピークリストを特徴とする結晶構造を有する、請求項４に記載の塩酸塩。
【表１】
2010520172.tif 000018
【請求項６】
以下のＸＲＰＤピークリストを特徴とする結晶構造を有する、請求項５に記載の塩酸塩。
【表２】
2010520172.tif 000019
【請求項７】
図１のＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一のＸＲＰＤスペクトルを特徴とする結晶構造を有する、請求項４に記載の塩酸塩。
【請求項８】
ＤＳＣサーモグラムにおけるオンセットが２１１±３℃の融解吸熱を特徴とする結晶構造を有する、請求項４から７までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項９】
固体生成物の赤外スペクトルにおける以下の吸収ピーク２８５８、２７６７、２７１５、２５８１、２５０３、１４７２、１４１１、１３６８、１２７２、１１９１、１１３７、１１２５、１０９０、１０５８、１０２８、９２７、９１４、９０６、８７９、８２０、８０８、７８２、７０６、６９２及び６６９±４ｃｍ−１を特徴とする結晶構造を有する、請求項４から８までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項１０】
固体生成物の赤外スペクトルにおける以下の吸収ピーク２８５８、２７６７、２７１５、２６５７、２５８１、２５０３、１６０３、１５６４、１４７２、１４１１、１３８５、１３６８、１３３６、１２８６、１２７２、１２５１、１１９１、１１３７、１１２５、１０９０、１０５８、１０２８、９６６、９５１、９２７、９１４、９０６、８７９、８２０、８０８、７８２、７３９、７０６、６９２及び６６９±４ｃｍ−１を特徴とする結晶構造を有する、請求項９に記載の塩酸塩。
【請求項１１】
図４の赤外スペクトルと実質的に同一の赤外スペクトルを有することを特徴とする結晶構造を有する、請求項４から１０までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項１２】
ラマンスペクトルにおける以下のピーク３０７２、２９９４、２９８０、２９６５、２９３５、２９０５、２８７０、１５９２、１４６２、１４４２、１２１０、１０２８、９０７、８８０、８２０、６７０、５３０、４８６、４６０、４３２、３９５、３１８、２４０、２０１、１７１、１４３、９４及び６８±４ｃｍ−１を特徴とする結晶構造を有する、請求項４から１１までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項１３】
図５のラマンスペクトルと実質的に同一のラマンスペクトルを有することを特徴とする結晶構造を有する、請求項４から１１までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項１４】
ｉｉ）うつ病及び気分障害、並びにｉｉｉ）不安障害から選択される疾患又は病態の治療又は予防において使用される、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項１５】
ａ）好適な溶媒系に溶解している請求項１から１３までのいずれか一項に記載の塩酸塩を含む、計量された液体用量を複数の担体基剤のそれぞれに添加すること、；ｂ）溶媒を蒸発させること；及びｃ）場合によって、コーティングを塩に提供することを含む、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の塩酸塩の剤形を作製する方法。
【請求項１６】
溶媒系に溶解している、請求項１から１３までのいずれか一項に記載の塩酸塩。
【請求項１７】
請求項１から１３までのいずれか一項に記載の塩酸塩を溶媒系に含む液体用量。
【請求項１８】
請求項１５に記載の方法により得られる医薬剤形。
【請求項１９】
担体基剤及び請求項１から１３までのいずれか一項に記載の塩酸塩を含む医薬剤形。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩、とりわけ中枢神経系の障害の治療における医薬品としてのその塩の使用、並びにその塩を含む医薬組成物及び剤形に関する。
【背景技術】
【０００２】
式（Ａ）の化合物（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（即ち、遊離塩基）及びそのクエン酸塩は、参照により本明細書に組み込まれる国際特許出願公開ＷＯ９７／３０９９７に記載されている（その実施例１５を参照のこと）。
【化１】
2010520172.tif 000002
【０００３】
式（Ａ）の化合物のＬ−酒石酸塩は、国際特許出願公開ＷＯ０２／０１１６９４に記載されている。
【０００４】
国際特許出願公開ＷＯ２００５／１２３５６９（参照により本明細書に組み込まれる）は、薬物剤形を調製するための方法、装置、システム及び機械を記載している。ＷＯ２００５／１２３５６９に記載の方法は、好適な溶媒系、例えばメタノール中での薬物物質の溶解を要求する。しかしながら、式（Ａ）の化合物及び従来技術の式（Ａ）の化合物の塩は、溶媒、例えばメタノール中において不十分な溶解及び／又は不十分な安定を示し、これによりこのような方法に使用するのに不適当となっている。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
本発明の目的は、このような方法における薬学的に許容される式（Ａ）の化合物の塩の使用を可能にするため、適切な溶媒、例えばメタノール中における改善された溶解度を有する薬学的に許容される式（Ａ）の化合物の塩を同定することである。
【０００６】
本発明の目的はまた、このような方法における薬学的に許容される式（Ａ）の化合物の塩の使用を可能にするため、適切な溶媒、例えばメタノール中における改善された安定性を有する薬学的に許容される式（Ａ）の化合物の塩を同定することである。本明細書において、用語「安定性」は、化合物が溶媒により媒介される他の固体状形態への変換を受けにくいことを意味する。
【課題を解決するための手段】
【０００７】
第１の態様において、本発明は、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−２−メトキシメチル−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩を提供する。
【０００８】
塩酸塩は、非水和物（ａｎｈｙｄｒａｔｅ）又は溶媒和物（例えば、水和物）であってよい。一実施形態において、塩酸塩は非水和物である。一実施形態において、塩酸塩は無水物である。本明細書において、無水物という用語は、結晶格子中の水の不存在を意味する。
【０００９】
塩酸塩は、アモルファス又は結晶性であってよい。一実施形態において、塩酸塩は結晶性である。
【００１０】
本発明の塩酸塩は、多数の結晶多形形態で存在してよい。
【００１１】
一実施形態において、塩酸塩は、以下のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）ピークリストを特徴とする結晶構造を有する結晶性非水和物である。
【表１】
2010520172.tif 000003
【００１２】
一実施形態において、塩酸塩は、以下のＸＲＰＤピークリストを特徴とする結晶構造を有する結晶性非水和物である。
【表２】
2010520172.tif 000004
【００１３】
一実施形態において、塩酸塩は、以下のＸＲＰＤピークリストを特徴とする結晶構造を有する結晶性非水和物である。
【表３】
2010520172.tif 000005
【００１４】
一実施形態において、塩酸塩は、以下のＸＲＰＤピークリストを特徴とする結晶構造を有する結晶性非水和物である。
【表４】
2010520172.tif 000006
【００１５】
一実施形態において、塩酸塩は、図１のＸＲＰＤスペクトルと実質的に同一のＸＲＰＤスペクトルを特徴とする結晶構造を有する。
【００１６】
ＸＲＰＤデータは、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ１３７９を使用して測定し、取得条件は：放射線：Ｃｕ  Ｋα、ジェネレータ電圧：４０ｋＶ；ジェネレータ電流：４５ｍＡ；スタート角度：２．０°２シータ；エンド角度：４０．０°２シータ；ステップサイズ：０．０１６７°２シータ；及びステップ当たりの時間：３００秒であった。試料は軽くすり潰し、ゼロバックグラウンドプレート上に装填した。
【００１７】
一実施形態において、塩酸塩は、ＤＳＣサーモグラムにおけるオンセットが２１１±３℃の融解吸熱を特徴とする結晶構造を有する。
【００１８】
ＤＳＣサーモグラムは、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００熱量計を１０℃分−１の加熱速度で使用して測定した。試料は軽くすり潰し、軽くクリンプされ、シールされていないアルミニウムパン（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手、部品番号：９００７８６．９０１）に添加した。
【００１９】
一実施形態において、塩酸塩は、固体生成物の赤外スペクトルにおける以下の吸収ピーク２８５８、２７６７、２７１５、２５８１、２５０３、１４７２、１４１１、１３６８、１２７２、１１９１、１１３７、１１２５、１０９０、１０５８、１０２８、９２７、９１４、９０６、８７９、８２０、８０８、７８２、７０６、６９２及び６６９±４ｃｍ−１を特徴とする結晶構造を有する。
【００２０】
一実施形態において、塩酸塩は、固体生成物の赤外スペクトルにおける以下の吸収ピーク２８５８、２７６７、２７１５、２６５７、２５８１、２５０３、１６０３、１５６４、１４７２、１４１１、１３８５、１３６８、１３３６、１２８６、１２７２、１２５１、１１９１、１１３７、１１２５、１０９０、１０５８、１０２８、９６６、９５１、９２７、９１４、９０６、８７９、８２０、８０８、７８２、７３９、７０６、６９２及び６６９±４ｃｍ−１を特徴とする結晶構造を有する。
【００２１】
一実施形態において、塩酸塩は、図４の赤外スペクトルと実質的に同一の赤外線スペクトルを有することを特徴とする結晶構造を有する。
【００２２】
赤外スペクトルは、ダイヤモンド／ＺｎＳｅユニバーサルＡＴＲアクセサリを備えるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を２ｃｍ−１の分解能で使用して測定した。データは、１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。
【００２３】
一実施形態において、塩酸塩は、ラマンスペクトルにおける以下のピーク３０７２、２９９４、２９８０、２９６５、２９３５、２９０５、２８７０、１５９２、１４６２、１４４２、１２１０、１０２８、９０７、８８０、８２０、６７０、５３０、４８６、４６０、４３２、３９５、３１８、２４０、２０１、１７１、１４３、９４及び６８±４ｃｍ−１を特徴とする結晶構造を有する。
【００２４】
更なる実施形態において、塩酸塩は、図５のラマンスペクトルと実質的に同一のラマンスペクトルを有することを特徴とする結晶構造を有する。
【００２５】
ラマンスペクトルは、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ９６０  Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を電力出力４００ｍＷのＮｄ：ＶＯ４レーザ（１０６４ｎｍ）からの励起により４ｃｍ−１の分解能で使用して、ＮＭＲチューブ中の試料を使用して測定した。
【００２６】
第１の態様及びその実施形態に定義の塩酸塩を、以下「本発明の塩」と称する。
【００２７】
本発明の塩は、すべての好適なその同位体バリエーションを含む。同位体バリエーションは、少なくとも１個の原子が、同一の原子番号を有するが、天然で通常見出される原子質量と異なる原子質量を有する原子で置き換えられているものと定義される。取り込むことができる同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素及び塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１７Ｏ、１８Ｏ及び３６Ｃｌを含む。ある種の同位体バリエーション、例えば、３Ｈ又は１４Ｃのような放射性同位体が取り込まれているものは、薬物及び／又は基質組織分布の研究において有用である。トリチウム化、即ち３Ｈ、及び炭素−１４、即ち１４Ｃ同位体は、調製及び検出が容易であるため好適である。更に、重水素、即ち２Ｈのような同位体での置換は、より高度な代謝安定性から得られるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大又は要求投与量の減少をもたらし得、したがって、いくつかの状況において好適であり得る。同位体バリエーションは、一般に、慣用の手順、例えば、以下の実施例及び詳細な説明に記載の例示的方法又は調製により好適な試薬の適切な同位体バリエーションを使用して調製することができる。
【００２８】
本発明の塩は、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの再取り込みを阻害し、したがって、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介される疾患及び病態の治療又は予防において有用である。
【００２９】
したがって、更なる態様によれば、本発明は、医薬品、好適にはヒト用医薬品として使用される本発明の塩を提供する。
【００３０】
更なる態様によれば、本発明は、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介される疾患又は病態を治療又は予防する医薬品の製造における本発明の塩の使用を提供する。
【００３１】
一実施形態において、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介され得る疾患又は病態は、以下のものからなるリストから選択される［以下にリストされている疾患の後の括弧内の数字は、Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ  ａｎｄ  Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ  Ｍａｎｕａｌ  ｏｆ  Ｍｅｎｔａｌ  Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ  第４版（Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎにより出版）（ＤＳＭ−ＩＶ）及び／又はＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ  ｏｆ  Ｄｉｓｅａｓｅｓ  第１０版（ＩＣＤ−１０）における分類コードを意味する］。
【００３２】
ｉ）精神病性障害、例えば、統合失調症（サブタイプの妄想型（２９５．３０）、解体型（２９５．１０）、緊張型（２９５．２０）、鑑別不能型（２９５．９０）及び残遺型（２９５．６０）を含む）；統合失調症様障害（２９５．４０）；統合失調感情障害（２９５．７０）（サブタイプの双極型及びうつ病型を含む）；妄想性障害（２９７．１）（サブタイプの色情型、誇大型、嫉妬型、被害型、身体型、混合型及び特定不能型を含む）；短期精神病性障害（２９８．８）；共有精神病性障害（２９７．３）；一般身体疾患による精神病性障害（妄想及び幻覚を伴うサブタイプを含む）；物質誘発性精神病性障害（妄想（２９３．８１）及び幻覚（２９３．８２）を伴うサブタイプを含む）；及び特定不能の精神病性障害（２９８．９）。
【００３３】
ｉｉ）うつ病及び気分障害、例えばうつ病エピソード（大うつ病エピソード、躁病エピソード、混合性エピソード及び軽躁病エピソードを含む）；うつ病性障害（大うつ病性障害、気分変調性障害（３００．４）、特定不能のうつ病性障害（３１１）を含む）；双極性障害（双極Ｉ型障害、双極ＩＩ型障害（即ち、軽躁病エピソードを伴う反復性大うつ病性エピソード）（２９６．８９）、気分循環性障害（３０１．１３）及び特定不能の双極性障害（２９６．８０）を含む）；他の気分障害（うつ病性特徴、大うつ病様エピソード、躁病性特徴及び混合性特徴を伴うサブタイプを含む一般身体疾患による気分障害（２９３．８３）を含む）；物質誘発性気分障害（うつ病性特徴、躁病性特徴及び混合性特徴を伴うサブタイプを含む）；及び特定不能の気分障害（２９６．９０）。
【００３４】
ｉｉｉ）不安障害、例えば、社会不安障害；パニック発作；広場恐怖；パニック障害；パニック障害の既往歴のない広場恐怖（３００．２２）；特定の恐怖症（３００．２９）（サブタイプの動物型、自然環境型、血液−注射−外傷型、状況型及び他の型を含む）；社会恐怖（３００．２３）；強迫性障害（３００．３）；外傷後ストレス障害（３０９．８１）；急性ストレス障害（３０８．３）；全般性不安障害（３００．０２）；一般身体疾患による不安障害（２９３．８４）；物質誘発性不安障害；及び特定不能の不安障害（３００．００）。
【００３５】
ｉｖ）物質関連障害、例えば、物質使用障害（物質依存、物質渇望（Ｓｕｂｓｔａｎｃｅ  Ｃｒａｖｉｎｇ）及び物質乱用を含む）；物質誘発性障害（物質中毒、物質離脱、物質誘発性せん妄、物質誘発性持続性認知症、物質誘発性持続性健忘性障害、物質誘発性精神病性障害、物質誘発性気分障害、物質誘発性不安障害、物質誘発性性機能不全、物質誘発性睡眠障害及び幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）を含む）；アルコール関連障害（アルコール依存（３０３．９０）、アルコール乱用（３０５．００）、アルコール中毒（３０３．００）、アルコール離脱（２９１．８１）、アルコール中毒せん妄、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性持続性認知症、アルコール誘発性持続性健忘性障害、アルコール誘発性精神病性障害、アルコール誘発性気分障害、アルコール誘発性不安障害、アルコール誘発性性機能不全、アルコール誘発性睡眠障害及び特定不能のアルコール関連障害（２９１．９）を含む）；アンフェタミン（又はアンフェタミン様）関連障害（例えば、アンフェタミン依存（３０４．４０）、アンフェタミン乱用（３０５．７０）、アンフェタミン中毒（２９２．８９）、アンフェタミン離脱（２９２．０）、アンフェタミン中毒せん妄、アンフェタミン誘発性精神病性障害、アンフェタミン誘発性気分障害、アンフェタミン誘発性不安障害、アンフェタミン誘発性性機能不全、アンフェタミン誘発性睡眠障害及び特定不能のアンフェタミン関連障害（２９２．９））；カフェイン関連障害（カフェイン中毒（３０５．９０）、カフェイン誘発性不安障害、カフェイン誘発性睡眠障害及び特定不能のカフェイン関連障害（２９２．９）を含む）；大麻関連障害（大麻依存（３０４．３０）、大麻乱用（３０５．２０）、大麻中毒（２９２．８９）、大麻中毒せん妄、大麻誘発性精神病性障害、大麻誘発性不安障害及び特定不能の大麻関連障害（２９２．９）を含む）；コカイン関連障害（コカイン依存（３０４．２０）、コカイン乱用（３０５．６０）、コカイン中毒（２９２．８９）、コカイン離脱（２９２．０）、コカイン中毒せん妄、コカイン誘発性精神病性障害、コカイン誘発性気分障害、コカイン誘発性不安障害、コカイン誘発性性機能不全、コカイン誘発性睡眠障害及び特定不能のコカイン関連障害（２９２．９）を含む）；幻覚剤関連障害（幻覚剤依存（３０４．５０）、幻覚剤乱用（３０５．３０）、幻覚剤中毒（２９２．８９）、幻覚剤持続性知覚障害（フラッシュバック）（２９２．８９）、幻覚剤中毒せん妄、幻覚剤誘発性精神病性障害、幻覚剤誘発性気分障害、幻覚剤誘発性不安障害及び特定不能の幻覚剤関連障害（２９２．９）を含む）；吸入剤関連障害（吸入剤依存（３０４．６０）、吸入剤乱用（３０５．９０）、吸入剤中毒（２９２．８９）、吸入剤中毒せん妄、吸入剤誘発性持続性認知症、吸入剤誘発性精神病性障害、吸入剤誘発性気分障害、吸入剤誘発性不安障害及び特定不能の吸入剤関連障害（２９２．９）を含む）；ニコチン関連障害（ニコチン依存（３０５．１）、ニコチン離脱（２９２．０）及び特定不能のニコチン関連障害（２９２．９）を含む）；アヘン類関連障害（アヘン類依存（３０４．００）、アヘン類乱用（３０５．５０）、アヘン類中毒���２９２．８９）、アヘン類離脱（２９２．０）、アヘン類中毒せん妄、アヘン類誘発性精神病性障害、アヘン類誘発性気分障害、アヘン類誘発性性機能不全、アヘン類誘発性睡眠障害及び特定不能のアヘン類関連障害（２９２．９）を含む）；フェンシクリジン（又はフェンシクリジン様）関連障害（フェンシクリジン依存（３０４．６０）、フェンシクリジン乱用（３０５．９０）、フェンシクリジン中毒（２９２．８９）、フェンシクリジン中毒せん妄、フェンシクリジン誘発性精神病性障害、フェンシクリジン誘発性気分障害、フェンシクリジン誘発性不安障害及び特定不能のフェンシクリジン関連障害（２９２．９）を含む）；鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害（鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬依存（３０４．１０）、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬乱用（３０５．４０）、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒（２９２．８９）、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱（２９２．０）、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬中毒せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬離脱せん妄、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性認知症、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬持続性健忘性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性精神病性障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性気分障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性不安障害、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性性機能不全、鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬誘発性睡眠障害及び特定不能の鎮静薬、睡眠薬、又は抗不安薬関連障害（２９２．９）を含む）；多物質関連障害（多物質依存（３０４．８０）を含む）；及び他の（又は未知の）物質関連障害（アナボリックステロイド、ニトレート吸入剤及び亜酸化窒素を含む）。
【００３６】
ｖ）睡眠障害、例えば、原発性睡眠障害、例えば睡眠異常（原発性不眠症（３０７．４２）、原発性過眠症（３０７．４４）、ナルコレプシー（３４７）、呼吸関連睡眠障害（７８０．５９）、概日リズム睡眠障害（３０７．４５）及び特定不能の睡眠異常（３０７．４７）を含む）；原発性睡眠障害、例えば、睡眠時随伴症（悪夢障害（３０７．４７）、睡眠驚愕症（３０７．４６）、睡眠時遊行症（３０７．４６）及び特定不能の睡眠時随伴症（３０７．４７）を含む）；別の精神障害に関連する睡眠障害（別の精神障害に関連する不眠症（３０７．４２）及び別の精神障害に関連する過眠症（３０７．４４）を含む）；一般身体疾患による睡眠障害；及び物質誘発性睡眠障害（サブタイプの不眠症型、過眠症型、睡眠時随伴症型及び混合型を含む）。
【００３７】
ｖｉ）摂食障害、例えば、神経性無食欲症（３０７．１）（サブタイプの制限型及び無茶食い／排出型を含む）；神経性大食症（３０７．５１）（サブタイプの排出型及び非排出型を含む）；肥満症；過食症；無茶食い障害；及び特定不能の摂食障害（３０７．５０）。
【００３８】
ｖｉｉ）自閉性障害（２９９．００）を含む自閉症スペクトラム障害、アスペルガー障害、レット障害、小児期崩壊性障害及び特定不能の広汎性発達障害。
【００３９】
ｖｉｉｉ）注意欠陥／多動性障害（サブタイプの注意欠陥／多動性障害合併型（３１４．０１）、注意欠陥／多動性障害不注意優勢型（３１４．００）、注意欠陥／多動性障害注意力障害多動性衝動型（３１４．０１）及び特定不能の注意欠陥／多動性障害注意力障害（３１４．９）を含む）；運動亢進症；破壊的行動障害、例えば、行為障害（サブタイプの小児期発症型（３２１．８１）、青年期発症型（３１２．８２）及び不特定発症型（３１２．８９）を含む、反抗挑戦性障害（３１３．８１）及び特定不能の破壊的行動障害；並びにチック障害、例えば、トウレット障害（３０７．２３）。
【００４０】
ｉｘ）サブタイプの妄想性パーソナリティ障害（３０１．０）、シゾイドパーソナリティ障害（３０１．２０）、失調型パーソナリティ障害（３０１，２２）、反社会性パーソナリティ障害（３０１．７）、境界性パーソナリティ障害（３０１，８３）、演技性パーソナリティ障害（３０１．５０）、自己愛性パーソナリティ障害（３０１，８１）、回避性パーソナリティ障害（３０１．８２）、依存性パーソナリティ障害（３０１．６）、強迫性パーソナリティ障害（３０１．４）及び特定不能のパーソナリティ障害（３０１．９）を含むパーソナリティ障害。
【００４１】
ｘ）他の疾患、例えば、統合失調症、双極性障害、うつ病、認知機能障害と関連する他の精神障害及び精神病性病態、例えば、アルツハイマー病における認知機能障害の治療を含む認知の向上。
【００４２】
ｘｉ）性機能不全、例えば、性的欲求の障害（性的欲求低下障害（３０２．７１）及び性嫌悪障害（３０２．７９）を含む）；性的興奮の障害（女性の性的興奮の障害（３０２．７２）及び男性の勃起障害（３０２．７２）を含む）；オルガズム障害（女性オルガズム障害（３０２．７３）、男性オルガズム障害（３０２．７４）及び早漏（３０２．７５）を含む）。
【００４３】
一実施形態において、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介され得る疾患又は病態は、ｉ群）精神病性障害、ｉｉ群）うつ病及び気分障害、ｉｉｉ群）不安障害、並びにｘｉ群）性機能不全から選択される。
【００４４】
一実施形態において、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介され得る疾患又は病態は、ｉｉ）うつ病及び気分障害又はｉｉｉ）不安障害である。
【００４５】
一実施形態において、シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介され得る疾患又は病態がｘｉ）性機能不全である場合、疾患又は病態は早漏（３０２．７５）である。
【００４６】
本明細書における「治療」なる語は、再発の防止、予防及び症状（軽度、中程度又は重度を問わない）の抑制又は改善、並びに確立した病態の治療に及ぶと認識される。
【００４７】
本発明の塩は、精神病性疾患を治療又は予防するため、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗精神病薬；ｉｉ）錐体外路系副作用のための薬物、例えば抗コリン薬（例えば、ベンズトロピン、ビペリデン、プロシクリジン及びトリヘキシフェニジル）、抗ヒスタミン薬（例えば、ジフェンヒドラミン）及びドーパミン作動薬（例えば、アマンタジン）；ｉｉｉ）抗うつ薬；ｉｖ）抗不安薬；並びにｖ）向知性薬、例えば、コリンエステラーゼ阻害剤（例えば、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン及びガランタミン）。
【００４８】
本発明の塩は、うつ病及び気分障害を治療又は予防するため、抗うつ薬と組み合わせて使用することができる。
【００４９】
本発明の塩は、双極性疾患を治療又は予防するため、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）気分安定剤；ｉｉ）抗精神病薬；又はｉｉｉ）抗うつ薬。
【００５０】
本発明の塩は、不安障害を治療又は予防するため、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）抗不安薬；又はｉｉ）抗うつ薬。
【００５１】
本発明の塩は、男性性機能不全を治療又は予防するため、以下の薬剤と組み合わせて使用することができる：ｉ）ホスホジエステラーゼＶ阻害剤、例えば、バルデナフィル及びシルデナフィル；ｉｉ）ドーパミンアゴニスト／ドーパミン輸送阻害剤、例えば、アポモルフィン及びブプロプリオン；ｉｉｉ）アルファアドレナリン受容体アンタゴニスト、例えば、フェントラミン；ｉｖ）プロスタグランジンアゴニスト、例えば、アルプロスタジル；ｖ）テストステロンアゴニスト、例えば、テストステロン；ｖｉ）セロトニン輸送阻害剤、例えば、セロトニン再取り込み阻害剤；ｖｉｉ）ノルアドレナリン輸送阻害剤、例えば、レボキセチン、並びにｖｉｉｉ）５−ＨＴ１Ａアゴニスト、例えば、フリバンセリン。
【００５２】
本発明の塩は、女性性機能不全を治療又は予防するため、男性性機能不全のために特定された薬剤と同一の薬剤と組み合わせて、更にエストロゲンアゴニスト、例えば、エストラジオールと組み合わせて使用することができる。
【００５３】
抗精神病薬は、定型抗精神病薬（例えば、クロルプロマジン、チオリダジン、メソリダジン、フルフェナジン、ペルフェナジン、プロクロルペラジン、トリフルオペラジン、チオチキシン（ｔｈｉｏｔｈｉｘｉｎｅ）、ハロペリドール、モリンドン及びロキサピン）；及び非定型抗精神病薬（例えば、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、クエチアピン、アリピラゾール、ジプラシドン及びアミスルプリド）を含む。
【００５４】
抗うつ薬は、セロトニン再取り込み阻害剤（例えば、シタロプラム、エスシタロプラム、フルオキセチン、パロキセチン、セルトラリン、フェモキセチン、フルボキサミン、インダルピン及びジメルジン）；デュアルセロトニン／ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、ベンラファキシン、デュロキセチン及びミルナシプラン）；ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（例えば、レボキセチン及びベンラファキシン）；三環系抗うつ薬（例えば、アミトリプチリン、クロミプラミン、イミプラミン、マプロチリン、ノルトリプチリン及びトリミプラミン）；モノアミンオキシダーゼ阻害剤（例えば、イソカルボキサジド、モクロベミド、フェネルジン及びトラニルシプロミン）；及び他のもの（例えば、ブプロピオン、ミアンセリン、ミルタザピン、ネファゾドン及びトラゾドン）を含む。
【００５５】
気分安定薬は、バルプロ酸リチウム、ナトリウム／バルプロ酸／ジバルプロエクス、カルバマゼピン、ラモトリジン、ガバペンチン、トピラマート及びチアガビンを含む。
【００５６】
抗不安薬は、ベンゾジアゼピン、例えば、アルプラゾラム及びロラゼパムを含む。
【００５７】
更に、本発明の塩は、５−ＨＴ３アンタゴニスト（例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン及びメトクロプラミド）；セロトニンアゴニスト（例えば、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン及びメトクロプラミド）；及び／又はＮＫ−１アンタゴニストと組み合わせて投与することができる。
【００５８】
上述の組合せ物は、同時に（同一の又は異なる医薬配合物中において）、別個に又は連続的に投与することができることが認識される。
【００５９】
本発明の塩は、単独で投与することができるが、一般に、意図される投与経路及び標準的な医療行為を考慮して選択される１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤とともに配合物として投与される。したがって、更なる態様によれば、本発明は、本発明の塩を１種又は複数の薬学的に許容される賦形剤と一緒に含む医薬組成物を提供する。賦形剤は、組成物の他の成分と適合し、そのレシピエントにとって有害でないという意味において「許容され」なければならない。
【００６０】
上述のとおり、本発明の塩の好適な剤形の調製は、国際特許出願公開ＷＯ２００５／１２３５６９（参照により本明細書に組み込まれる）に記載の方法、装置、システム及び機械を伴う。ＷＯ２００５／１２３５６９は、ａ）計量された液体用量を複数の担体基剤のそれぞれに添加する段階（液体用量は、好適な溶媒系に溶解している有効剤を含有する）；ｂ）溶媒を、例えばオーブン内で蒸発させて有効剤を担体基剤中又は担体基剤上に捕捉する段階；及びｃ）場合によって、コーティングを有効剤に提供する段階を含む、医薬製品を製造する方法を記載している。
【００６１】
したがって、更なる態様によれば、本発明は、ａ）計量された液体用量を複数の担体基剤のそれぞれに添加すること（液体用量は、好適な溶媒系に溶解している本発明の塩を含む）；ｂ）溶媒を蒸発させること；及びｃ）場合によって、コーティングを本発明の塩に提供することを含む、本発明の塩の剤形を作製する方法を提供する。
【００６２】
更なる態様によれば、本発明は、有効剤が本発明の塩である、ＷＯ２００５／１２３５６９の請求項５９から６４までのいずれか一項に記載の方法を提供する。
【００６３】
更なる態様によれば、本発明は、このような方法により得られる医薬剤形を提供する。
【００６４】
更なる態様によれば、本発明は、溶媒系に溶解している本発明の塩を提供する。
【００６５】
更なる態様によれば、本発明は、溶媒系に溶解している本発明の塩を含む液体用量を提供する。
【００６６】
一実施形態において、溶媒系は、本発明の塩を可溶化するように選択される。更なる態様において、溶媒系は、メタノール、水性メタノール、エタノール、水性エタノール、水、塩化メチレン、アセトン若しくは酢酸、又はそれらの混合物である。なお更なる実施形態において、溶媒系はメタノールである。
【００６７】
一実施形態において、溶媒系は、溶媒系に可溶性の１種又は複数のポリマーを含む。これらのポリマーは、液体用量及び本発明の塩の担体基剤への接着を向上させる。一実施形態において、ポリマーは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カラギーナン、ゼラチン、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキシド、プルラン及びアクリル系コポリマー、又はそれらの組合せから選択される。一実施形態において、ポリマーはヒドロキシプロピルセルロースである。ある種の溶媒系、例えば、水を含む溶媒系は、界面活性剤及び／又は消泡剤の添加を要求することを見出した。したがって、更なる実施形態において、溶媒系は、１種若しくは複数の界面活性剤（例えば、トリオレイン酸ソルビタン、トリステアリン酸ソルビタン、モノステアリン酸グリセリル及びポリソルベート８０）及び／又は１種若しくは複数の消泡剤を含む。
【００６８】
一実施形態において、各担体基剤に運搬される液体用量は、５マイクロリットルから１０マイクロリットルである。更なる実施形態において、液体用量は、ａ）１１．６％から３５．０％（ｗ／ｗ）の本発明の塩及びｂ）４％から１５％（ｗ／ｖ）のヒドロキシプロピルセルロースを種々の分子量のヒドロキシプロピルセルロースを有するメタノール中に含む。
【００６９】
更なる態様によれば、本発明は、担体基剤及び本発明の塩を含む医薬剤形を提供する。
【００７０】
液体用量が添加される担体基剤は、フィルムコートを含んでよい。フィルムコートは、選択される溶媒系を考慮して選択される。非水性溶媒系については、水性フィルムコート、例えば、Ｏｐａｄｒｙが使用され得る。水性溶媒系については、水性ベースのフィルムコートは担体基剤の崩壊を招き得るので、非水性フィルムコート、例えば、エチルセルロース（例えば、Ｓｕｒｅｌｅａｓｅ）又はメタクリレート（例えば、Ｅｕｄｒａｇｉｔ）が使用されるべきである。フィルムコートは、２〜１０％の重量増大を達するため、担体基剤に塗布される。一実施形態において、フィルムコートはＯｐａｄｒｙであり、担体基剤に４％の重量増大まで塗布される。担体基剤の組成及びフィルムコートの存在は、液体用量、ひいては本発明の塩が担体基剤中に入り込む程度を決定する。
【００７１】
一実施形態において、本発明の塩は、実質的に担体基剤の表面上に存在する。
【００７２】
更なる実施形態において、コーティングが本発明の塩に提供される。
【００７３】
担体基剤は、当業者に十分公知の慣用の打錠技術を使用して形成することができる。例えば、圧縮錠剤は、希釈剤、結合剤及び滑沢剤を含んでよい。他の好適な賦形剤は、熟練の配合化学者に十分公知である（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ：Ｔａｂｌｅｔｓ  第２巻（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｄｏｓａｇｅ  Ｆｏｒｍｓ−Ｔａｂｌｅｔｓ）（１９８９年、Ｈｅｒｂｅｒｔ  Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ（編者）、Ｌｅｏｎ  Ｌａｃｈｍａｎ（編者）、Ｊｏｓｅｐｈ  Ｂ．Ｓｃｈｗａｒｔｚ（編者））を参照のこと。代替的に、担体基剤は、射出成形により形成することができる。射出成形に好適な熱可塑性プラスチック材料は、ヒドロキシプロピルセルロース、エチルセルロース、メタクリレート及びポリ酢酸ビニルを含む。
【００７４】
一実施形態において、担体基剤は、慣用の圧縮技術により形成された錠剤であり、希釈剤、結合剤及び滑沢剤を含む。一実施形態において、希釈剤は０〜１００％ｗ／ｗであり、結合剤は０〜１００％ｗ／ｗであり、滑沢剤は０〜２５％ｗ／ｗである。一実施形態において、希釈剤は微結晶性セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ  ＰＨ−１０２）であり、結合剤はプレゼラチン化デンプン（Ｓｔａｒｃｈ  １５００）であり、滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。一実施形態において、担体基剤は、以下の組成を有する：
【表５】
2010520172.tif 000007
【００７５】
代替的な実施形態において、担体基剤は、経口投与された場合に口内で崩壊するように配合することができる（いわゆる「口腔内崩壊錠」又は「ＯＤＴ」基剤）。代替的に、担体基剤は、水中で崩壊するように配合することができる（いわゆる「急速溶解錠」又は「ＦＤＴ」基剤）。
【００７６】
担体基剤は、液体用量を受容するため、付形して１つ又は複数の凹部をその表面上に提供することができる。一実施形態において、２つの凹部が錠剤の各面に１つずつ存在する。
【００７７】
担体基剤は、本発明の塩に加えて、更なる１種又は複数の薬学的に有効な化合物を運ぶことができる。このことを達することができる種々の手段が存在する。例えば、液体用量は、本発明の塩及び１種又は複数の他の薬学的に有効な化合物の混合物を含有することができる。代替的に、方法は、単一の薬学的に有効な化合物をそれぞれ含有する１種又は複数の液体用量を各担体基剤に塗布するように適合させることができる。薬学的に有効な化合物が互いに不相溶性である場合、方法は、液体用量を錠剤の異なる部分、例えば、異なる面に塗布するように適合させることができる。代替的に、１種又は複数の薬学的に有効な化合物を含有する錠剤は、剤形を作製する方法において担体基剤を形成することができる。
【００７８】
本発明の塩のコーティングは、水性コーティング材料、例えば、Ｏｐａｄｒｙ（商標）を噴霧することにより、又はＯｐａｄｒｙ（商標）をパッド印刷法により塗布することにより塗布することができる。更に、商業ロゴは、食用インキ、例えば、Ｏｐａｃｏａｔ（商標）を使用して塗布することができる。
【００７９】
第１の態様による塩酸塩による使用に好適な代替的な剤形は、国際特許出願公開ＷＯ９７／０４７５０（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されている。
【００８０】
一実施形態において、剤形は、１マイクログラムから３ミリグラムの本発明の塩を含有する。更なる実施形態において、剤形は、１マイクログラムから２ミリグラムの本発明の塩を含有する。更なる実施形態において、剤形は、１００マイクログラムから２ミリグラムの本発明の塩を含有する。更なる実施形態において、剤形は、５００マイクログラムから２ミリグラムの本発明の塩を含有する。
【００８１】
本発明の塩の最適な量及び個々の投与の間隔は治療されている病態の性質及び程度により決定されること、及びこのような最適度は慣用の技術により決定することができることは、当業者により理解される。また、最適な治療行程、即ち、規定日数のために１日当たり付与される本発明の塩の用量の数は慣用の治療行程決定試験を使用して当業者により確認され得ることは、当業者により認識される。
【００８２】
限定されるものではないが、本明細書中に引用されている特許及び特許出願を含むすべての刊行物は、あたかも個々の各刊行物が具体的且つ個別的に示されて参照により記載全体として本明細書に組み込まれるように、参照により本明細書に組み込まれる。
【００８３】
本発明は以下の更なる態様を含むことが認識される。第１の態様に記載の実施形態は、その更なる態様に及ぶ。上述の疾患及び病態は、適切な場合、その更なる態様に及ぶ。
【００８４】
ｉ）シナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介される疾患又は病態の治療又は予防において使用される本発明の塩。
【００８５】
ｉｉ）本発明の塩の有効量を投与することを含む、哺乳動物においてシナプトソームにおけるモノアミンのドーパミン、ノルアドレナリン及びセロトニンの阻害により媒介される疾患又は病態を治療又は予防する方法。
【図面の簡単な説明】
【００８６】
【００８７】
本発明を、単に例として、以下の実施例により説明する。
【００８８】
化合物は、ＡＣＤ／Ｎａｍｅ  ＰＲＯ  ６．０２化学命名ソフトウエア（Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｉｎｃ．、Ｔｏｒｏｎｔｏ、Ｏｎｔａｒｉｏ、Ｍ５Ｈ２Ｌ３、Ｃａｎａｄａ）を使用して命名する。
【００８９】
（実施例１）
対応する酒石酸塩からの（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの結晶性塩酸塩の調製
ａ）（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（遊離塩基）の調製
１リットルの容器を窒素によりパージし、（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの酒石酸塩（この塩は、国際特許出願公開ＷＯ２００５／０１１６９４に記載の手順に従って調製することができる）（９０ｇ）を入れ、次いで、酢酸エチル（４５０ｍｌ）及び炭酸カリウム水溶液（４４８ｍｌ）を入れた。混合物を室温で１５分間攪拌した。層を分離した。脱イオン水（４５０ｍｌ）を有機層に添加し、１０分間攪拌した。層を分離した。更なる脱イオン水を有機相に添加し、混合物を１０分間攪拌した。層を分離し、有機相を無水硫酸マグネシウム（約５０ｇ）を使用して乾燥させた。混合物を濾過して硫酸マグネシウムを除去し、少量の酢酸エチルに通して洗浄した。次いで、濾液を、ロータリーエバポレーターを使用して真空中で半分の容量に濃縮した。
【００９０】
ｂ）（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの塩酸塩の調製
段階ａ）を、更に２回繰り返して遊離塩基の３つの酢酸エチル溶液を得た。これらの３つの溶液を合わせ、反応容器中に入れた。塩化水素／イソプロパノール溶液（６．０４７Ｍ、９５．３４ｍｌ）を添加し、溶液を２０ｄｅｇＣで一晩攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２７０ｍｌ）により洗浄した。固体を真空オーブン内で４０ｄｅｇＣで恒量（１４５．２６ｇ）に乾燥させた。
【００９１】
ｃ）再結晶
段階ｂ）からの生成物（１４０．６８ｇ）を反応容器中に入れ、次いでイソプロパノール（４２２ｍｌ）を入れた。混合物を還流下で加熱した。更なるイソプロパノールを添加して（２８０ｍｌ）固体を溶解させた。混合物を熱真空濾過し、濾液を再加熱して形成したあらゆる固体を溶解させた。混合物を１時間当たり５ｄｅｇＣの速度で１２ｄｅｇＣに冷却した。混合物を２時間攪拌した。スラリーを濾過し、濾過ケークをイソプロパノール（１４０ｍｌ）により洗浄した。濾過ケークを真空オーブン内で４２ｄｅｇＣで恒量（７７．８１ｇ）に乾燥させた。
【００９２】
実施例１からの生成物を、以下のとおり特性決定した。
【００９３】
実施例１からの生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図１に示し、Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ検出器を使用するＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ  Ｘ’Ｐｅｒｔ  Ｐｒｏ粉末回折計、モデルＰＷ３０４０／６０、シリアル番号ＤＹ１３７９を使用して特性決定した。取得条件は：
放射線：Ｃｕ  Ｋα、ジェネレータ電圧：４０ｋＶ、
ジェネレータ電流：４５ｍＡ、
スタート角度：２．０°２シータ、
エンド角度：４０．０°２シータ、
ステップサイズ：０．０１６７°２シータ、
ステップ当たりの時間：３００秒
であった。
【００９４】
試料を軽くすり潰し、ゼロバックグラウンドプレート上に装填した。特有のＸＲＰＤ角度及びｄ間隔は、以下のとおりである：
【表６】
2010520172.tif 000008
【００９５】
実施例１からの生成物のＤＳＣサーモグラム（図２を参照のこと）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００熱量計を使用して得た。試料をアルミニウムパン（ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓから入手、部品番号：９００７８６．９０１）中に秤量し、パンの蓋を頂部に配置し、パンをシールすることなく軽くクリンプした。実験を、１０℃分−１の加熱速度を使用して実施した。シャープな吸熱は、２１１℃のオンセット温度において観察された。
【００９６】
実施例１からの生成物のＴＧＡ（図３を参照のこと）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００天秤及び１０℃分−１の加熱速度を使用して得た。試料の熱分解前に顕著な重量損失は観察されない。
【００９７】
実施例１からの固体生成物の赤外スペクトル（図４を参照のこと）を、ダイヤモンド／ＺｎＳｅユニバーサルＡＴＲアクセサリを備えるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を２ｃｍ−１の分解能で使用して記録した。データを、１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは、２８５８、２７６７、２７１５、２６５７、２５８１、２５０３、１６０３、１５６４、１４７２、１４１１、１３８５、１３６８、１３３６、１２８６、１２７２、１２５１、１１９１、１１３７、１１２５、１０９０、１０５８、１０２８、９６６、９５１、９２７、９１４、９０６、８７９、８２０、８０８、７８２、７３９、７０６、６９２及び６６９ｃｍ−１において観察された。
【００９８】
実施例１からの生成物のラマンスペクトル（図５を参照のこと）を、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ９６０  Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を電力出力４００ｍＷのＮｄ：ＶＯ４レーザ（１０６４ｎｍ）からの励起により４ｃｍ−１の分解能で使用して、ＮＭＲチューブ中の固体試料を用いて記録した。バンドは、３０７２、２９９４、２９８０、２９６５、２９３５、２９０５、２８７０、１５９２、１５６４、１４６２、１４４２、１２１０、１０２８、９０７、８８０、８２０、６７０、５３０、４８６、４６０、４３２、３９５、３１８、２４０、２０１、１７１、１４３、９４及び６８ｃｍ−１において観察された。
【００９９】
（実施例２）
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンからの（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの結晶性塩酸塩の調製
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−８−メチル−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン（この化合物は、国際特許出願公開ＷＯ９７／３０９９７の実施例１１に記載の手順に従って調製することができる）（１０．４３ｇ）を、トルエン（２１ｍｌ）及びアセトン（３１ｍｌ）の混合物中に溶解させた。Ｈｕｎｉｇ塩基（５．８３ｍｌ）を添加し、反応混合物を５０ｄｅｇＣに加熱した。１−クロロエチルクロロホルメート（７．２ｍｌ）を３０分間の時間にわたり添加し、５０ｄｅｇＣで１．５時間攪拌を継続した。水（８ｍｌ）を添加し、５０ｄｅｇＣでの加熱及び攪拌を２．５時間継続した。混合物を低容量に蒸発させ、水をトルエンによる共沸により除去した。トルエンを添加し（５０ｍｌに調節するため）、炭酸カリウム水溶液（１．２ｇの炭酸カリウムを含有する１００ｍｌ）を添加した。層を分離し、有機層をブライン（２×１００ｍｌ）により洗浄した。層を分離し、有機層を低容量に蒸発させた。残留水をトルエンによる共沸蒸留により除去し、追加のトルエン（２０ｍｌ）を添加して３０ｍｌの全容量を提供した。
【０１００】
この溶液の半分（１５ｍｌ）に、イソプロパノール中の塩化水素（３ｍｌの５．６Ｍ溶液）を添加し、次いでイソヘキサン（２５ｍｌ；５容量）を添加し、混合物を結晶化させた。混合物を室温で３０分間攪拌し、濾過し、イソヘキサンにより洗浄した。固体を真空中で４０ｄｅｇＣで乾燥させて白色固体（４．３０ｇ）を得た。固体を室温でイソプロパノール（１３ｍｌ）中に溶解させることにより再結晶させ、次いで氷浴中で１時間１５ｄｅｇＣに冷却した。固体を濾過し、真空中で４５ｄｅｇＣで乾燥させて表題生成物（３．４ｇ）を得た。
【０１０１】
実施例２からの生成物を、実施例１からの生成物と同様の条件下で特性決定した。
【０１０２】
生成物のＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを図６に示す。特有のＸＲＰＤ角度及びｄ間隔は、以下のとおりである：
【表７】
2010520172.tif 000009
【０１０３】
実施例２から生成物のＤＳＣサーモグラム（図７を参照のこと）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ１０００熱量計を使用して得た。試料をアルミニウムパン中に秤り入れ、パンの蓋を頂部に配置し、パンをシールすることなく軽くクリンプした。実験を、１０℃分−１の加熱速度を使用して実施した。シャープな吸熱は、２１１℃のオンセット温度において観察された。
【０１０４】
実施例２からの生成物のＴＧＡ（図８を参照のこと）を、ＴＡ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ  Ｑ５００天秤及び１０℃分−１の加熱速度を使用して得た。試料の熱分解前に顕著な重量損失は観察されなかった。
【０１０５】
実施例２からの固体生成物の赤外スペクトル（図９を参照のこと）を、ダイヤモンド／ＺｎＳｅユニバーサルＡＴＲアクセサリを備えるＰｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｓｐｅｃｔｒｕｍ  Ｏｎｅ  ＦＴ−ＩＲ分光計を２ｃｍ−１の分解能で使用して記録した。データを、１ｃｍ−１間隔でデジタル化した。バンドは、２８５８、２７６７、２７１５、２６５７、２５８１、２５０３、１６０３、１５６４、１４７２、１４１１、１３８５、１３６８、１３３６、１２８６、１２７２、１２５１、１１９１、１１３７、１１２５、１０９０、１０５８、１０２８、９６６、９５１、９２７、９１４、９０６、８７９、８２０、８０８、７８２、７３９、７０６、６９２及び６６９ｃｍ−１において観察された。
【０１０６】
実施例２からの生成物のラマンスペクトル（図１０を参照のこと）を、Ｎｉｃｏｌｅｔ  ９６０  Ｅ．Ｓ．Ｐ．ＦＴ−Ｒａｍａｎ分光計を４００ｍＷの電力出力を有するＮｄ：ＶＯ４レーザ（１０６４ｎｍ）からの励起により４ｃｍ−１の分解能で使用してＮＭＲチューブ中の試料を用いて記録した。バンドは、３０７２、２９９４、２９８０、２９６５、２９３５、２９０５、２８７０、１５９２、１５６４、１４６２、１４４２、１２１０、１０２８、９０７、８８０、８２０、６７０、５３０、４８６、４６０、４３２、３９５、３１８、２４０、２０１、１７１、１４３、９４及び６８ｃｍ−１において観察された。
【０１０７】
実施例２からの生成物における塩化物イオンの重量パーセントを、ｄｉｏｎｅｘ  ＩｏｎＰａｃカラムを使用するＤＸ−６００イオンクロマトグラフによるイオンクロマトグラフィーを標準条件下で使用して測定した。この装置を使用して、塩化物イオンの量は１０．２％と測定された。これは、予期される量の１０．５％に十分対応する。
【０１０８】
本発明の塩酸塩の試料の溶解度を、ある量の試料をある容量の溶媒に攪拌しながら添加してスラリーを形成することにより測定した。スラリーを２５ｄｅｇＣで攪拌した。攪拌したスラリーを、溶液の塩濃度が実質的に一定になるまで規則的な間隔（即ち、１日間、３日間、６日間及び８日間）で試験した。ＨＰＬＣを使用して溶液の塩濃度を測定した。
【０１０９】
この方法を使用して、２５ｄｅｇＣで８日間攪拌した後の本発明の塩の溶解度は、４３８．１ｍｇ／ｍｌと計測された。
【０１１０】
（実施例３）
（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンのアモルファス塩酸塩の調製
（１Ｒ，２Ｒ，５Ｓ）−３−（３，４−ジクロロフェニル）−２−［（メチルオキシ）メチル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンの結晶性塩酸塩（３８ｍｇ）を含有するアルミニウムパンをＴＧＡ炉内に配置し、温度を１分当たり１０ｄｅｇＣの速度で２２０ｄｅｇＣの最終温度まで増大させた。温度を２２０ｄｅｇＣで２分間維持し、次いで１分当たり２０ｄｅｇＣの速度で３０ｄｅｇＣまで冷却した。得られた粉末をＸＲＰＤにより分析した。装置は、ＳＯＬ−Ｘ検出器を使用するＢｒｕｋｅｒ  Ｄ５００５粉末回折計（シリアル番号Ｋ２−１０９１）を含むものであった。含まれる取得条件は：放射線：Ｃｕ  Ｋ；ジェネレータ電圧：４０ｋＶ；ジェネレータ電流：５０ｍＡ；スタート角度：２．０°２シータ；エンド角度：４５．０°２シータ；ステップサイズ：０．０２°２シータ；及びステップ当たりの時間：１秒であった。試料をゼロバックグラウンドプレート上で調製した。得られたＸＲＰＤスペクトルを図１１に示す。粉末をラマン分光法によっても分析した。装置は、７８５ｎｍの波長で作動するＫａｉｓｅｒ  ＲＸＮ−１分光計を含むものであった。実験条件は、対物レンズ５０×、レーザ出力２００ｍＷ、累積数１０回及び曝露１秒であった。分光計を、６２．５μｍのマルチモード励起ファイバ及び１００μｍの収集ファイバを介してＬｅｉｃａ顕微鏡に接続した。得られたラマンスペクトルを図１２に示す。
【０１１１】
（実施例４）
本発明の塩の剤形の調製
ａ）担体基剤の調製
微結晶性セルロース及びプレゼラチン化デンプンを公称３０メッシュスクリーンに導通させ、混合物を好適なブレンダーに移し、約５分間ブレンドした。ステアリン酸マグネシウムを公称３０メッシュスクリーンに導通させ、ブレンダーに移し、混合物全体を約２分間ブレンドした。使用する材料の重量は、表Ａに挙げた重量パーセントから算出する。ブレンドを、適切な打錠器具を利用する好適なロータリープレス上で圧縮して所望の規格（例えば、丸型、両凹形錠剤、約８ｍｍから約８．８ｍｍの直径範囲）に合致させる。錠剤をディダスター及び金属チェッカーに導通させる。錠剤を好適な水性フィルムコートパンに移し、フィルムコートを約２〜６％の重量増大まで塗布する。
表Ａ
【表８】
2010520172.tif 000010
＊白色を例として挙げたが、代替色を使用することができた。
【０１１２】
ｂ）メタノール性ヒドロキシプロピルセルロース溶液の調製
ヒドロキシプロピルセルロースをメタノールに移し、メカニカルスターラーにより完全に溶解するまで攪拌する。溶液を１０ミクロンのポリプロピレンデプスフィルターに通し濾過して澄明にする。フィルターを追加のメタノールによりリンスして所望の濃度を得、均質になるまで混合する。使用する材料の量は、表Ｂに挙げた重量パーセントから算出する。
表Ｂ
【表９】
2010520172.tif 000011
【０１１３】
ｃ）液体用量用の投与溶液の調製
本発明の塩の要求量を、風袋を測定した混合容器に移す。メタノール中５％ヒドロキシプロピルセルロースの要求重量を移して本発明の塩の標的量に運搬する。使用する材料の量は、表Ｃに挙げた重量パーセントから算出する。メカニカルスターラーにより本発明の塩が溶解するまで攪拌するか、又は超音波処理する。
表Ｃ
【表１０】
2010520172.tif 000012
【０１１４】
ｄ）剤形の調製
剤形は、国際特許出願公開ＷＯ２００５／１２３５６９に記載の装置（以下、「装置」）、方法、機械及びシステムを使用して調製することができる。
【０１１５】
担体基剤をアレイプレート中に装填する。アレイプレートは、更なる加工のために基剤を正確に位置させる。本発明の塩を含有する投与溶液を装置上の溜め部に移し、高精度、低容量の容量形ポンプに接続する。空気を供給管からパージし、ポンプ移送を開始する。ポンプストロークを、投与溶液の要求容量を運搬するように調整する。一構成において、装置は、液滴をポンプにより分配した後で「飛行中」の間に画像化する統合高速画像化システムを有する。画像化システムは、画像化された液滴容量を分配された重量と相関させて運搬用量が正確であることを確認する。装置の制御システムは、滴容量に対する合否を個々の各錠剤に割り当てる。
【０１１６】
液滴を担体基剤上に分配した後、これらは、本発明の塩を接着フィルム中で担体基剤に結合させたまま、温められた空気（典型的には、４０〜５０℃）がメタノールを蒸発させるトンネルに入る。次いで、錠剤は、第２の画像化システムが各錠剤を特有の波長範囲で画像化する領域に入り、乾燥堆積物が錠剤上に正確に位置していることを確認する。装置の制御システムは、画像化に基づき、堆積位置についての合／否を各錠剤に割り当てる。装置の制御システムは、各錠剤の合／否状態を精査し；不合格とされた錠剤をプロセスから除去し、廃棄させる。両画像化システムについて「合格」状態の錠剤を、更なる加工のために認証する。コーティング及び印刷前の典型的な剤形の組成を、表Ｄに示す。
表Ｄ
【表１１】
2010520172.tif 000013
＊本発明の塩の含有量及び溶液の分配重量は、錠剤強度に応じて変動する。
＊＊担体錠剤重量は、使用する直径に依存する。
【０１１７】
ｅ）本発明の塩へのコーティングの添加
Ｏｐａｄｒｙ（登録商標）を水に移し、メカニカルスターラーにより懸濁するまで攪拌する。使用する材料の量は、表Ｅに挙げた重量パーセントから算出する。懸濁液を、パッド印刷システムのインキ溜めに移す。装置は、ポリマーパッドと、錠剤上の印刷すべき領域に合わせるためのエッチングされた円形の「イメージ」を有するクリシェとを含む。パッドプリンタは、コーティング懸濁液を間欠的にピックアップし、コーティングを錠剤に移して完成剤形を製造する。
表Ｅ
【表１２】
2010520172.tif 000014
＊白色を例として挙げたが、代替色を使用することができた。
【０１１８】
ｆ）印刷
識別レタリング又はロゴを錠剤表面に塗布するため、印刷装置を使用することができる。装置は、ポリマーパッドと、マーキングを錠剤表面に位置させるためのエッチングされた「イメージ」（数字又は文字）を有するクリシェとを含む。使用にあたり、装置のパッドは、マーキングインキ（例えば、黒色Ｏｐａｃｏｄｅ（登録商標）インキ）を間欠的にピックアップし、それを錠剤に移してロゴを完成錠剤上に付ける。
【０１１９】
（実施例５）
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）担体基剤の調製
ａ）ＯＤＴ担体基剤の調製
ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）及びネオテームを、公称２０メッシュスクリーンに導通させる。混合物及び篩分けしていないミント香料を好適なブレンダーに移し、約１０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウムを公称３０メッシュスクリーンに導通させ、ブレンダーに移し、混合物全体を約２分間ブレンドする。使用する材料の重量は、表Ｆに挙げた重量パーセントから算出する。ブレンドを、適切な打錠器具を利用する好適なロータリープレス上で圧縮して所望の規格（例えば、丸型、両凹形錠剤、約８ｍｍから約９．５ｍｍの直径範囲）に合致させる。錠剤をディダスター及び金属チェッカーに導通させる。
表Ｆ
【表１３】
2010520172.tif 000015
＊ＳｔａｒＬａｃ（登録商標）：８５％のアルファ−ラクトース一水和物（Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＵＳＰ−ＮＦ）及び１５％のトウモロコシデンプン（Ｐｈ．Ｅｕｒ．／ＵＳＰ−ＮＦ）の混合物
【０１２０】
ｂ）パッド印刷により錠剤に塗布するためのエチルセルロースコートの調製
エチルセルロースを攪拌しながらメタノール中に溶解させ、次いでクエン酸トリエチルを添加する。使用する材料の重量は、表Ｇに挙げた重量パーセントから算出する。十分なメタノールを添加してｗ／ｗ基準で標的にもたらす。溶液を、実際の錠剤の直径よりわずかに小さい直径の丸形のイメージを有する好適なイメージクリシェを設けるパッド印刷機のインキカップに移す。クリシェイメージプレートに合う好適なポリマーパッドを取り付ける。錠剤を、クリシェに合わせてパッドプリンタに規定の配列で提供する。パッドプリンタは、２〜４回の押し当てを担体錠剤に適用し、液体分配プロセスの間の未コート担体基剤中への溶媒浸透を緩和させるための保護層を提供するコートを塗布する。
表Ｇ
【表１４】
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＊＊＊蒸発により除去されるメタノール
【０１２１】
（実施例６）
口腔内崩壊錠（ＯＤＴ）担体基剤の代替的調製
マンニトール、クロスポビドンＸＬ、キシリトール及びネオテームを公称２０メッシュスクリーンに導通させ、混合物及び篩分けしていないミント香料を好適なブレンダーに移し、約１０分間ブレンドする。ステアリン酸マグネシウム及びコロイド二酸化ケイ素を公称３０メッシュスクリーンに導通させ、ブレンダーに移し、混合物全体を約２分間ブレンドする。使用する材料の重量は、表Ｈに挙げた重量パーセントから算出する。ブレンドを、適切な打錠器具を利用する好適なロータリープレス上で圧縮して所望の規格（例えば、丸型、両凹形錠剤、約８ｍｍから約９．５ｍｍの直径範囲）に合致させる。錠剤をディダスター及び金属チェッカーに導通させる。
【０１２２】
エチルセルロースコートは、実施例５に記載のとおりに調製及び塗布することができる。
表Ｈ
【表１５】
2010520172.tif 000017
【図１】
2010520172.tif 000020
【図２】
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【図３】
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【図４】
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【図５】
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【図６】
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【図７】
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【図８】
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【図９】
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【図１０】
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【図１１】
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【図１２】
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【国際調査報告】
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