(57)【要約】  本発明は、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患の治療及び／又は予防に対して有用な、式（Ｉ）の６−置換イソキノリン及びイソキノリノン誘導体、及びそのような化合物を含む組成物に関する。  【化１】2010514718.tif 000069
2010514718.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010514718.tif 000065
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして
ここで、
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そして、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕；
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩。
【請求項２】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1はＨであり、そして、式（ＩＩ）：
【化２】
2010514718.tif 000066
で特徴付けられる化合物。
【請求項３】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、Ｒ1はＯＨであり、そして、式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010514718.tif 000067
で特徴付けられる化合物。
【請求項４】
請求項１に記載の化合物であって、Ｒ1はＯＨであり、そして、式（ＩＩＩ’）：
【化４】
2010514718.tif 000068
で特徴付けられる化合物。
【請求項５】
Ｒ1がＮＨ2である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ3がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ3がＨ又はＮＨＲ’’である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ3がＨ；ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ3がＨである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ8がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ8がＨ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ8がＨである、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ4がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ4がＨである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'である、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ5がＨ、ハロゲン、メチル又はエチルである、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ5がＨである、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｒ7がＨ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである、請求項１〜２３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルである、請求項１〜２４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｒ7がＨ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル又はメトキシである、請求項１〜２５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｒ7がＨである、請求項１〜２６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２８】
ｍが２、３又は４である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
ｍが３である、請求項１〜２８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ2がＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである、請求項１〜２９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ2がＨ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである、請求項１〜３０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｒ2がＨ、メチル又はエチルである、請求項１〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
ｎが１、２又は３である、請求項１〜３２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３４】
ｎが１又は２である、請求項１〜３３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３５】
ｎが１である、請求項１〜３４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３６】
請求項１〜３５のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；又は
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'；
であり；
又は、Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３７】
請求項１〜３６のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
又は、Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３８】
請求項１〜３７のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり、そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ5−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項３９】
請求項１〜３８のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項４０】
請求項１〜３９のいずれか１項に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そして
Ｒ6  ’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
であり；
又は、Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する；
化合物。
【請求項４１】
Ｒ6がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ6がＨであり、そしてＲ6’がＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル又は（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである、請求項１〜４１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ6及びＲ6’がＨである、請求項１〜４２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４４】
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の３−位又は４−位に結合している、請求項１〜４３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４５】
ｍが３であり、そしてＬがアミノシクロヘキサン環の４−位に結合している、請求項１〜４４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４６】
ＬがＳ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４７】
ＬがＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pである、請求項１〜４５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４８】
ｐが０である、請求項１〜４７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４９】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立して、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又は、Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物。
【請求項５０】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記の通りに定義され；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立して、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０又は１である；
化合物。
【請求項５１】
請求項１に記載の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ'；Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−フェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｓ又はＮＨである；
化合物。
【請求項５２】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用。
【請求項５３】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の、薬剤を製造するための使用であって、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症、緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症又はがん発生及び進行を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための使用。
【請求項５４】
請求項１〜５１のいずれか１項に記載の少なくとも１つの化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩の有効量、生理学的に許容される添加剤及び担体、並びに必要に応じて更なる添加物及び／又は他の活性成分を含む薬剤。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、特許請求の範囲に記載の新規なイソキノリン及びイソキノリノン誘導体、それらの製造、及びＲｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化の阻害に関連する疾患の治療及び／又は予防におけるそれらの使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
アゴニスト刺激による小分子ＧＴＰアーゼＲｈｏＡの活性化は、不活性ＧＤＰ結合型から活性ＧＴＰ結合型へのＲｈｏＡの変換をもたらし、それに続くＲｈｏキナーゼへの結合及び活性化を引き起こす。２つのアイソフォームとして、Ｒｈｏキナーゼ１及びＲｈｏキナーゼ２が公知である。Ｒｈｏキナーゼ２は血管平滑筋細胞及び内皮細胞に発現する。活性ＧＴＰ結合ＲｈｏＡによるＲｈｏキナーゼ２の活性化は、ミオシン軽鎖ホスファターゼ活性のリン酸化媒介阻害を通して平滑筋細胞のカルシウム感作を引き起こし、それによってミオシン調節軽鎖の活性のアップレギュレーションを導く（非特許文献１）。
【０００３】
Ｒｈｏキナーゼが、筋原性緊張及び平滑筋高収縮性の発生（非特許文献２）、気管支平滑筋収縮（非特許文献３）、喘息（非特許文献４、５）及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）（非特許文献６）、高血圧症、肺高血圧症（非特許文献７、８）及び高眼圧症及び眼圧の調節（非特許文献９）、内皮機能不全（非特許文献１０）、アンギナ（非特許文献１１、１２）、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全及び末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）（非特許文献１３）、心筋梗塞（非特許文献１４、１５）、心肥大及び心不全（非特許文献１６、１７、１８）、冠状動脈性心疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄（非特許文献１９、２０、２１）、糖尿病、糖尿病合併症、グルコース利用及びメタボリックシンドローム（非特許文献２２、２３）、性的機能不全、例えば陰茎勃起障害（非特許文献２４）、網膜症、炎症、免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症、内分泌機能異常、例えば高アルドステロン症、神経変性及び脊髄損傷などの中枢神経系障害（非特許文献２５）、脳虚血（非特許文献２６、２７、２８、２９）、脳血管攣縮（非特許文献３０、３１）、疼痛、例えば神経因性疼痛（非特許文献３２、３３）、細菌による消化管感染症（特許文献１）、癌発生及び進行、Ｒｈｏキナーゼの阻害が腫瘍細胞増殖と転移を阻害することが示されている新形成（非特許文献３４、３５）、血管新生（非特許文献３６、３７）、血管平滑筋細胞増殖と運動性（非特許文献３８、３９）、内皮細胞増殖、内皮細胞退縮及び運動性（非特許文献４０）、ストレス線維形成（非特許文献４１、４２）、血栓疾患（非特許文献４３、４４、４５、４６）及び白血球凝集（非特許文献４７、４８、４９）、及び骨吸収（非特許文献５０）、ＮａＨ交換輸送系活性化（非特許文献５１）、アルツハイマー病（非特許文献５２）、アデュシン活性化（非特許文献５３）を含む血管収縮に、並びにＳＲＥＢ（ステロール応答結合要素）シグナル伝達及び脂質代謝に対するその作用（非特許文献５４）に、関与することは公知である。
【０００４】
従って、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に対して阻害作用を有する化合物は、高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん並びにそれらの転移のように、一次及び二次疾患の原因としてＲｈｏキナーゼを含む心血管及び非心血管疾患の治療及び／又は予防に有用である。
【０００５】
特許文献２には、神経保護剤として有用な、−（ＣＨ2）1-6−Ｏ−（ＣＨ2）0-6−、−（ＣＨ2）0-6−Ｓ−（ＣＨ2）0-6−又は−（ＣＨ2）0-6−が結合したヘテロ環基で、場合により置換されたイソキノリン−５−スルホンアミド誘導体が記載されている。
【０００６】
特許文献３には、イソキノリン環の１位に、エーテル又はエステル基を有する、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤ファスジルのプロドラッグが記載されている。
【０００７】
特許文献４には、細菌感染の治療に有用な、−Ｏ−（Ｃ0−Ｃ10）アルキル−ヘテロアリールで置換したシクロヘキシル誘導体が一般的に記載されている。
【０００８】
特許文献５には、胃炎、癌又は潰瘍などの、Helicobacter pylori菌で引き起こされる疾患の治療用として有用なイソキノリン誘導体が記載されている。このイソキノリン誘導体は、１位がＯＨで置換され、そして好ましくは、５位がＸ−［（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン）］0-1−Ｙ（ここで、Ｘは酸素であり、Ｙはアリール又はヘテロ環基である）で置換されてもよい。
【０００９】
Hagiharaらは、Helicobacter pylori菌で引き起こされる感染症の治療用として、６−ベンジルオキシ−イソキノリンを開示している（非特許文献５５）。
【００１０】
特許文献６には、細胞増殖を阻害するのに有用なＥＧＦ及び／又はＰＤＧＦ受容体阻害剤としての、式「ＡｒＩ−Ｘ−ＡｒＩＩ」（ここで、Ｘは、（ＣＨＲ1）m−Ｚ−（ＣＨＲ1）n、例えばＺ−ＣＨ2であり、そしてＺは、Ｏであり、Ｒ1は水素又はアルキルであり、ＡｒＩはとりわけ場合により置換されるイソキノロンであり、そしてＡｒＩＩはとりわけ場合により置換されるＣ3−Ｃ7単環飽和ヘテロ環系である）の化合物が、一般的に記載されている。
【００１１】
特許文献７では、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全などの治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノロン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、６位において場合により（ＣＲeＲf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又はＲ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されるＲ81基である］で置換され；そして、４位において直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１２】
特許文献８には、心不整脈、脳卒中、うっ血性心不全の治療用カリウムチャンネル阻害剤として、イソキノリン誘導体が一般的に記載されており、この誘導体は、１位においてヒドロキシル基で置換されてもよく、そして、６位において、場合により（ＣＲeｆf）pＯＲ43基［ここで、ｐは０であってもよく、そしてＲ43は、例えば場合によりＮＲ51Ｒ52で置換された（Ｃ3−Ｃ10）シクロアルキル残基であり、ここでＲ51及びＲ52は、水素、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルなどであってよく；又は、Ｒ43は、１、２、３又は４個のヘテロ原子を有する４〜６員環の、不飽和又は飽和で単環のヘテロ環として定義されたＲ81基である］で置換され；そして、４位において、直接結合した、場合により置換されたアリール又はヘテロアリール環により置換されたものである。
【００１３】
特許文献９には、Ｒｈｏ−キナーゼ阻害剤として、以下の式：
【化１】
2010514718.tif 000003
のイソキノロン誘導体が、一般的に記載されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【００１４】
【特許文献１】国際公開公報第９８／０６４３３号
【特許文献２】国際公開公報第０１／６４２３８号
【特許文献３】国際公開公報第２００４／１０６３２５号（Schering AG）
【特許文献４】国際公開公報第２００１／０３９７２６号
【特許文献５】特開平１０−第０８７６２９号
【特許文献６】米国特許第５４８０８８３号
【特許文献７】国際公開公報第２００５／０３０７９１号（Merck & Co.）
【特許文献８】国際公開公報第２００５／０３０１３０号（Merck & Co.）
【特許文献９】国際公開公報第０３／０５３３３０号（Ube）
【特許文献１０】国際公開公報第００／２４７１８号（Akzo）
【特許文献１１】欧州特許出願第５４１５５９（Ａ１）号（Asahi）
【非特許文献】
【００１５】
【非特許文献１】Uehata et al., Nature 1997, 389, 990-994
【非特許文献２】Gokina et al. J. Appl. Physiol. 2005, 98, 1940-8
【非特許文献３】Yoshii et al. Am. J. Resp. Cell MoI. Biol. 20, 1190-1200
【非特許文献４】Setoguchi et al. Br J Pharmacol. 2001, 132, 111-8
【非特許文献５】Nakahara, et al. Eur J 2000, 389, 103
【非特許文献６】Maruoka, Nippon Rinsho, 1999, 57, 1982-7
【非特許文献７】Fukumoto et al. Heart, 91, 391-2, 2005
【非特許文献８】Mukai et al. Nature 1997, 389, 990-4
【非特許文献９】Honjo et al. Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 2001, 42, 137-144
【非特許文献１０】Steioff et al. Eur. J. Pharmacol. 2005, 512, 247-249
【非特許文献１１】Masumoto et al. Circ 2002, 105, 1545-47
【非特許文献１２】Shimokawa et al. JCP, 2002, 40, 751-761
【非特許文献１３】Wakino et al. Drug News Perspect. 2005, 18, 639-43
【非特許文献１４】Demiryurek et al. Eur J Pharmacol. 2005, 527, 129-40
【非特許文献１５】Hattori et al. Circulation, 2004, 109, 2234-9
【非特許文献１６】Yamakawa, et al. Hypertension 2000, 35, 313-318
【非特許文献１７】Liao et al. Am J Physiol Cell Physiol. 2006, 290, C6    61-8
【非特許文献１８】Kishi et al. Circ 2005, 111, 2741-2747
【非特許文献１９】Pacaud et al. Arch. MaI. Coeur 2005, 98, 249-254
【非特許文献２０】Retzer, et al. FEBS Lett 2000, 466, 70
【非特許文献２１】Negoro, et al. Biochem Biophys Res Commun 1999, 262, 211
【非特許文献２２】Sandu, et al. Diabetes 2000, 49, 2178
【非特許文献２３】Maeda et al. Cell Metab. 2005, 2, 119-29
【非特許文献２４】Chitaley et al. Nature Medicine 2001, 7, 119-122
【非特許文献２５】Hara, et al. JNeurosurg 2000, 93, 94
【非特許文献２６】Uehata, et al. Nature 1997, 389, 990
【非特許文献２７】Satoh et al. Life Sci. 2001, 69, 1441-53
【非特許文献２８】Hitomi, et al. Life Sci 2000, 67, 1929
【非特許文献２９】Yamamoto, et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2000, 35, 203-11
【非特許文献３０】Sato, et al. Circ Res 2000, 87, 195
【非特許文献３１】Kim, et al. Neurosurgery 2000, 46, 440
【非特許文献３２】Tatsumi, et al. Neuroscience 2005, 131, 491
【非特許文献３３】Inoue, et al. Nature medicine 2004, 10, 712
【非特許文献３４】Itoh, et al. Nature Medicine 1999, 5, 221
【非特許文献３５】Somlyo, et al. Res Commun 2000, 269, 652
【非特許文献３６】Uchida, et al. Biochem Biophys Res 2000, 269, 633-40
【非特許文献３７】Gingras, et al. Biochem J 2000, 348, 273
【非特許文献３８】Tammy et al. Circ. Res.  1999, 84, 1186-1193
【非特許文献３９】Tangkijvanich et al. Atherosclerosis 2001, 155, 321-327
【非特許文献４０】Oikawa et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2000, 269, 633-640
【非特許文献４１】Kimura et al. Science 1997, 275, 1308-1311
【非特許文献４２】Yamashiro et al. J. Cell Biol. 2000, 150, 797- 806
【非特許文献４３】Kikkawa, et al. FEBS Lett. 2000, 466, 70-74
【非特許文献４４】Bauer et al. Blood 1999, 94, 1665-1672
【非特許文献４５】Klages, et al. J Cell Biol 1999, 144, 745
【非特許文献４６】Retzer, et al. Cell Signal 2000, 12, 645
【非特許文献４７】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol.2000, 403,203-8
【非特許文献４８】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2003, 171, 1023-34
【非特許文献４９】Sanchez-Madrid, et al. J Immunol. 2002, 168, 400-10
【非特許文献５０】Chellaiah, et al. J Biol Chem. 2003, 278, 29086-97
【非特許文献５１】Kawaguchi, et al. Eur J Pharmacol. 2000, 403, 203-8
【非特許文献５２】Zhou et al. Science 2003, 302, 1215-1217
【非特許文献５３】Fukata et al. J. Biol. Chem., 1998, 273, 5542-5548
【非特許文献５４】Lin et al. Circ. Res., 92, 1296-304, 2003
【非特許文献５５】Hagihara et al. Bioorg. Med. Chem. 1999, 7, 2647-2666
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１６】
本発明の実施態様は、式（Ｉ）：
【化２】
2010514718.tif 000004
〔式中、
Ｒ1は、Ｈ、ＯＨ又はＮＨ2であり；
Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、
Ｈ；
ハロゲン；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＯＨ；
Ｏ−Ｒ’’；
ＮＨ2；
ＮＨＲ’’；
ＮＲ’’Ｒ’’；又は
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’’；
であり；
Ｒ4は、
Ｈ；
ハロゲン；
ヒドロキシ；
ＣＮ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
Ｒ5は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
【００１７】
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、
Ｈ；
Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ8）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＯＲ’；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成し；
Ｒ7は、
Ｈ；
ハロゲン；
ＣＮ；
ＮＯ2；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル；
Ｒ’；
（Ｃ2−Ｃ6）アルケニレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
ＣＨ（ＯＨ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ2；
ＮＨ−Ｒ’；
ＮＨ−ＳＯ2Ｈ；
ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−ＳＯ2−Ｒ’；
ＳＯ2−ＮＨ2；
ＳＯ2−ＮＨＲ’；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ’；
Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
Ｃ（Ｏ）ＯＨ；又は
Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｎは、１、２、３又は４であり；
ｍは、１、２、３、４又は５であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p、ＳＯ2（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ’］−（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０、１、２、３又は４であり；
ここで、
Ｒ’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
であり；
Ｒ’’は、
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’；又は
（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＲxＲy；
であり；そして、ここで、
【００１８】
Ｒx及びＲyは、互いに独立に、
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ6−Ｃ10）アリール］2；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環］2；
であり；
ここで、残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8における、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2で置換されても良く；
ここで、残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、１回又はそれ以上ハロゲンで置換されても良く；
ここで、残基Ｒ3〜Ｒ8における（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、無置換、又は１回若しくはそれ以上、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で置換され、
ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、１〜３回、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又はＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で置換されても良く；
又はここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、隣接してＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で置換され、それにより、酸素原子が結合している炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成し；
そしてここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、更に、アリール又はヘテロ環を含む基で置換されなくてもよい〕；
の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００１９】
本発明の１つの実施態様において、Ｒ1はＨであり、そして本化合物は式（ＩＩ）：
【化３】
2010514718.tif 000005
で特徴付けられる。
【００２０】
本発明の別の実施態様において、Ｒ1はＯＨであり、そして本化合物は式（ＩＩＩ）：
【化４】
2010514718.tif 000006
で特徴付けられる。
【００２１】
Ｒ１がＯＨである式（Ｉ）のイソキノリン誘導体は、対応する互変異性体の１−イソキノロン誘導体をも含み、それは式（ＩＩＩ’）で特徴付けられる。
【化５】
2010514718.tif 000007
【００２２】
この互変異性体も、また、本発明の実施態様である。
【００２３】
更なる実施態様において、Ｒ1はＮＨ2であり、そして本化合物は式（ＩＶ）：
【化６】
2010514718.tif 000008
で特徴付けられる。
【００２４】
以下の実施態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＩＩ’）及び（ＩＶ）の化合物について言及する。
【００２５】
Ｒ1は、好ましくは、Ｈ又はＯＨである。
【００２６】
Ｒ3は、好ましくは、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’である。より好ましくは、Ｒ3は、Ｈ又はＮＨＲ’’である。最も好ましくは、Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＮＨ−フェニルであり、特に好ましくは、Ｈ、Ｎ原子を１つ若しくはそれ以上含むＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルである。最も特に好ましくは、Ｒ3はＨである。
【００２７】
Ｒ３置換基の例は、以下の基：
【化７】
2010514718.tif 000009
である。
【００２８】
好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルである。より好ましくは、Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。最も好ましくは、Ｒ4は、Ｈである。
【００２９】
好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’である。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ’ある。最も好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロアリールである。特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、フェニル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も特に好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。
【００３０】
Ｒ5の例は、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジル、ニトリル、ニトロ、（ｐ−メトキシ）−フェニル、Ｎ−アニリン、ベンジル、２−プロペニル、ｓ−ブテニル、シクロプロピル、テトラゾール、アミノ、４−メトキシ−アニリン又はＮ−アセチルであり、好ましくは水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、エチル、ビニル、フェニル、チエニル又はピリジルである。より好ましくは、Ｒ5は、Ｈ、ハロゲン、メチル又はエチルであり、最も好ましくは、Ｒ5はＨである。
【００３１】
好ましくは、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３２】
更に好ましい実施態様において、Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３３】
より好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキルであり；そして
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ5−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；又は、
Ｒ6及びＲ6’は、それが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３４】
更により好ましい実施態様において、Ｒ6は，Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；又は
Ｒ6及びＲ6’は、それが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３５】
更に特に好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；そしてＲ6’は、
Ｈ；
（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2；
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；又は
（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル；
Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環；
であり；
又はＲ6及びＲ6’は、それが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基を形成する。
【００３６】
好ましくは、形成したヘテロ環基は、モルホリノ、ピペリジノ、ピロリジノ、又はピペラジノである。より好ましくは、ヘテロ環基は、モルホリノ又はピペラジニルである。
【００３７】
最も好ましい実施態様において、Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり、そしてＲ6’は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。
【００３８】
更に最も好ましい実施態様において、Ｒ6はＨであり、そしてＲ6’はＨであり、好ましくは無置換（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、又は好ましくは無置換（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。特に好ましくは、Ｒ6及びＲ6’は、Ｈである。
【００３９】
これらの実施態様の例としては、Ｒ6又はＲ6’は、互いに独立に、水素、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、３−メチル−ブチル、２−メチル−プロピル、ブチル、ペンチル、  ３，３，３−トリフルオロプロピル、４，４，４−トリフルオロブチル、又は以下の基：
【化８】
2010514718.tif 000010
【００４０】
【化９】
2010514718.tif 000011
【００４１】
【化１０】
2010514718.tif 000012
から成るグループから選択される置換基である。
【００４２】
アステリスク（*）は、結合がアミンのＮ原子に連結する位置を示す。
【００４３】
好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、Ｒ’又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキルである。より好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールである。最も好ましくは、Ｒ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、エチル、メトキシ、フェニル、ニトリル、シクロプロピル、チエニル又はビニルであり、最も特に好ましいＲ7は、Ｈ、フルオロ、クロロ、メチル又はメトキシである。最も格別に好ましいＲ7は、Ｈである。
【００４４】
Ｒ8は、好ましくはＨ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。より好ましいＲ8は、Ｈ、Ｃｌ、Ｆ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ8は、Ｈである。
【００４５】
好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルである。好ましくは、Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ2）アルキルである。より好ましくは、Ｒ2は、Ｈ、メチル又はエチルである。最も好ましいＲ2はＨである。Ｒ2は、連結基Ｌが結合する位置を含んで、環のいかなる炭素原子にも結合できる。
【００４６】
好ましくは、ｎは１、２又は３である。より好ましくは、ｎは１又は２である。最も好ましくは、ｎは１である。
【００４７】
好ましくは、ｍは２、３又は４である。より好ましくは、ｍは３である。更なる実施態様において、ｍは１、２、４又は５である。
【００４８】
連結基Ｌは、環炭素原子を経由して環のいかなる位置にも結合可能である。好ましい実施態様において、ｍは３であり、そしてＬは、全ての立体化学形態で、アミノシクロヘキサン環の４位に結合し、
【化１１】
2010514718.tif 000013
又はＬは、アミノシクロヘキサン環の３位に結合する。
【化１２】
2010514718.tif 000014
【００４９】
特に好ましい実施態様において、Ｌはアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。
【００５０】
更なるＬの実施態様において、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、Ｓ（Ｏ）（ＣＨ2）p又はＳＯ2（ＣＨ2）pである。別の実施態様において、Ｌは、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル−（ＣＨ2）p、Ｎ［ＣＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］−（ＣＨ2）p、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−アリール］−（ＣＨ2）p又はＮ［（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ1−Ｃ6）ヘテロ環］−（ＣＨ2）pであり、ＮＨ（ＣＨ2）p、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pがより好ましい。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくはメチル又はエチルを有し、メチルを有するのがさらにより好ましい。なお更に好ましくは、Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pである。好ましいＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキルは、Ｎ（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり、より好ましくは、ＮＣＨ3又はＮＣＨ2ＣＨ3であり、ＮＣＨ3はより好ましい。最も好ましくは、Ｌは、Ｓ又はＮＨである。
【００５１】
好ましくは、ｐは、０、１、２又は３であり、より好ましくは、０又は１であり、０が最も好ましい。
【００５２】
より好ましくは、ｍは３であり、そしてＬは、Ｓ又はＮＨであり、そしてアミノシクロヘキサン環の４−位に結合する。
【００５３】
残基Ｒ2〜Ｒ8におけるアルキル又はアルキレンは、場合により、ハロゲンで１回又はそれ以上置換できる。好ましくは、アルキル又はアルキレンは、クロロ又はブロモから選択されるハロゲンで１〜３回置換されるが、フルオロで１回又はそれ以上置換されても良く、例えばペルフルオロ化されても良い。好ましくは、ハロゲンはフルオロである。より好ましいアルキル又はアルキレンは、ハロゲン化されない。
【００５４】
残基Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8において、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、場合により、１回又はそれ以上、ＯＨ、ＯＣＨ3、ＣＯＯＨ、ＣＯＯＣＨ3、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3、Ｎ（ＣＨ3）2、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨＣＨ3又はＣＯＮ（ＣＨ3）2から独立して選択される基で置換されてもよい。置換される場合、置換基の数は、好ましくは１、２、３又は４個の間にある。より好ましくは、１又は２個であり、１個は更により好ましい。好ましくは、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。より好ましくは、アルキル、アルキレン又はシクロアルキルは、置換されない。好ましくは、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。更なる実施態様において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ6’、Ｒ7及びＲ8におけるアルキル、アルキレン又はシクロアルキルは置換されない。
【００５５】
本発明の好ましい実施態様において、式（Ｉ）の化合物に含まれる１つ又はそれ以上又は全ての基は、互いに独立に、上記で特定される基の、任意の好ましい、より好ましい若しくは最も好ましい定義、又はその基の定義及び上記で特定された好ましい定義の全ての組合せによって構成される、任意の１つ若しくはいくつかの特定された意味、本発明の主題であるより好ましい若しくは最も好ましい意味及び／若しくは特定された意味を有することができる。また、全ての好ましい実施態様に関して、本発明には、式（Ｉ）の化合物の全ての立体異性体、及び任意の比率での立体異性体の混合物、及びそれらの薬学的に許容される塩が含まれる。
【００５６】
上記に例示された置換基において、記号「*−」は、置換基の結合点を示し、例えばＲ3置換基が以下の基：
【化１３】
2010514718.tif 000015
であり、そしてｍが３の場合、式：
【化１４】
2010514718.tif 000016
の化合物を意味する。
【００５７】
好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、水素、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｒ’、Ｏ−Ｒ’’又はＮＨＲ’’であり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、  （Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｒ'、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＣＨ［Ｒ’］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ’、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｃ（Ｏ）Ｎ［Ｒ’］2、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
又はＲ6及びＲ6’は、それらが結合するＮ原子と一緒になり、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基を形成する。
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p、ＮＨ（ＣＨ2）p又はＮ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（ＣＨ2）pであり；そして
ｐは、０、１又は２である；
化合物、及びそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５８】
更に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ハロゲン又はＮＨＲ’’であり、ここで、Ｒ’’は、上記に定義した通りであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ハロゲン、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環であり；
Ｒ6及びＲ6’は、互いに独立に、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ'；Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル又はＲ’であり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ6）アルキルであり；
ｍは、２、３又は４であり；
ｎは、１、２又は３であり；そして
Ｌは、Ｓ（ＣＨ2）p又はＮＨ（ＣＨ2）pであり；
ｐは、０又は１である；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００５９】
特に好ましい実施態様は、式（Ｉ）の化合物であって、ここで、
Ｒ1は、Ｈ又はＯＨであり；
Ｒ2は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ3は、Ｈ、ＮＨ−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリール又はＮＨ−フェニルであり；
Ｒ4は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ5は、Ｈ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルケニル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ2）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ6は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
Ｒ6’は、Ｈ、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−Ｒ'、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ3−Ｃ6）シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環又はＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ3）アルキレンフェニルであり；
Ｒ7は、Ｈ、ハロゲン、ＣＮ、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ2−Ｃ4）アルケニル、フェニル、シクロプロピル、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロアリールであり；
Ｒ8は、Ｈ、ハロゲン又は（Ｃ1−Ｃ4）アルキルであり；
ｍは３であり；
ｎは１であり；そして
Ｌは、Ｓ又はＮＨである；
化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩である。
【００６０】
１つの実施態様において、本発明は、以下の化合物：
２６）［４−（イソキノリン−６−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３５）Ｎ−イソキノリン−６−イル−シクロヘキサン−１，４−ジアミン；
３６）６−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３７）６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３８）６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
３９）６−ｔｒａｎｓ−（４−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４０）６−ｃｉｓ−（２−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４３）６−ｔｒａｎｓ−（２−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４４）６−ｃｉｓ−（４−ジエチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４５）６−ｃｉｓ−（４−エチル−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４６）６−ｃｉｓ−（４−ジプロピル−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４７）６−ｃｉｓ−（４−プロピル−アミノ−シクロヘキシル−アミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４８）６−ｃｉｓ−（４−ベンジル−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
４９）６−ｃｉｓ−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５０）６−ｃｉｓ−［４−（３−クロロ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５１）６−ｃｉｓ−［４−（４−クロロ−ベンジルアミノ）−シクロヘキシルアミノ］−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５２）６−ｃｉｓ−｛４−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシルアミノ｝−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５３）６−ｃｉｓ−（４−シクロプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５４） ６−ｃｉｓ−（４−ジシクロプロピル−アミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５５）７−クロロ−６−ｃｉｓ−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５６）７−クロロ−６−ｃｉｓ−（４−ジエチルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
５７） ７−クロロ−６−ｔｒａｎｓ−（４−イソプロピルアミノ−シクロヘキシルアミノ）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
６１）ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン；
６２）ｃｉｓ−４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン；又は
６４）６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン；
から独立に選択される式（Ｉ）の化合物、又はそれらの立体異性体及び／又は互変異性体及び／又はそれらの薬学的に許容される塩に関する。
【００６１】
本発明のいずれかの実施態様におけると同様に、本発明化合物の、好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又は典型的な定義を含む前述の実施態様において、１つ又はそれ以上の又は全ての基は、上記で特定された任意の好ましい、より好ましい、最も好ましい定義、又はその定義によって構成され、及び上記で特定された任意の１つ又はいくつかの意味を有することができる。
【発明を実施するための形態】
【００６２】
イソキノリンの置換パターンは、ＩＵＰＡＣの規則に基づいて付番される。
【化１５】
2010514718.tif 000017
【００６３】
「式（Ｉ）の化合物」という全ての言及は、これ以降、上で記載した式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩI），（ＩＩＩ’）又は（ＩＶ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される塩、及び／又はそれらの立体異性体、多形体及び溶媒和物を意味する。本明細書に記載した生理学的機能性誘導体もまた含まれる。
【００６４】
式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩は、RemingtonのPharmaceutical Sciences (17th edition, page 1418 (1985))に記載されている有機及び無機の両方の塩を意味する。物理的、化学的安定性及び溶解性の故に、酸性基にとっては、とりわけ、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びアンモニウム塩が好ましく；塩基性基にとっては、とりわけ、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、酒石酸、メチルスルホン酸、塩酸、硫酸、リン酸の塩、又はカルボン酸若しくはスルホン酸の塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、リンゴ酸塩、グルコン酸塩、及び天然の塩基又はカルボン酸のアミノ酸の塩が好ましい。立体異性体を含んで、塩の生成が可能な式（Ｉ）の化合物からの薬学的に許容される塩の製造は、それ自体公知の方法で行われる。式（Ｉ）の化合物は、水酸化物、カーボネート、ビカーボネート、アルコラート及びアンモニアなどの塩基性試薬と安定なアルカリ金属、アルカリ土類金属の塩、又は場合により置換されたアンモニウム塩を形成し、又は有機塩基、例えばトリメチル−又はトリエチルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン若しくはトリエタノールアミン、トロメタモール、又はその他塩基性アミノ酸、例えばリシン、オルニチン若しくはアルギニンと塩を形成する。式（Ｉ）の化合物が塩基性基を有する場合、安定な酸付加塩は、また、強酸で製造することができる。本発明の化合物の薬学的に許容される好適な酸付加塩としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、メタリン酸、硝酸及び硫酸などの無機酸の塩、及び例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グリコール酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ｐ−トルエンスルホン酸及び酒石酸などの有機酸の塩がある。
【００６５】
薬学的に許容されないアニオンとの塩、例えば、トリフルオロ酢酸塩も、同様に、薬学的に許容される塩の製造又は精製のための、及び／又は非治療用途、例えば、イン・ビトロ用途への使用のための有用な中間体として、本発明の構成の範囲内に属する。
【００６６】
本明細書で使用される用語「生理学的機能性誘導体」は、本発明の式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容される任意の誘導体、例えばヒトのような哺乳類に投与した場合、式（Ｉ）の化合物又はその活性代謝物を（直接に又は間接に）形成することができる、Ｎ−オキシド体を意味する。
【００６７】
生理学的機能性誘導体としては、例えばH. Okada et al., Chem. Pharm. Bull. 1994, 42, 57-61に記載されているような、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。その様なプロドラッグは、生体内で本発明の化合物に代謝され得る。これらのプロドラッグは、それ自身活性であっても、そうでなくても良い。
【００６８】
本発明は、それらの立体異性体の形態における式（Ｉ）の化合物に関し、これらの化合物は、ラセミ体、ラセミ混合物、純粋エナンチオマー及びジアステレオマー及びそれらの混合物を含む。
【００６９】
本発明の化合物は、また、種々の多形の形態、例えば非晶性、結晶性の多形の形態として存在し得る。本発明の化合物の全ての多形の形態は、本発明の構成の範囲内に属し、そして本発明の更なる側面でもある。
【００７０】
基又は置換基が、式（Ｉ）の化合物内に１回以上現れる場合、それらは、全て、互いに独立に、記載の意味を有し、そして同一であっても、異なっていても良い。
【００７１】
用語（Ｃ1−Ｃ2）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ8）アルキル、及びそれらに対応するアルキレン置換基は、線状、即ち、直鎖状又は分枝鎖状であっても良く、そして１、２、３、４、５、６、７又は８個の炭素原子を、それぞれ有する炭化水素残基として当然に理解される。このことは、また、アルキル基が別の基の置換基として存在する場合、例えばアルコキシ基（Ｏ−アルキル）、Ｓ−アルキル又は−Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−、アルコキシカルボニル基又はアリールアルキル基の場合にも、当てはまる。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシル；全てのこれらの基のｎ−異性体：イソプロピル、イソブチル、１−メチルブチル、イソペンチル、ネオペンチル、２，２−ジメチルブチル、２−メチルペンチル、３−メチルペンチル、イソヘキシル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル又はｔｅｒｔ−ペンチルがある。アルキル又はアルキレン基は、特に他の記述がない限り、１回又はそれ以上ハロゲン化されても良く、例えばアルキル基はフッ素化、例えばペルフルオロ化されても良い。ハロゲン化アルキルの例としては、ＣＦ3及びＣＨ2ＣＦ3、ＯＣＦ3、ＳＣＦ3又は−Ｏ−（ＣＦ2）2−Ｏ−がある。
【００７２】
アルケニルとしては、例えばビニル、１−プロペニル、２−プロペニル（＝アリル）、２−ブテニル、３−ブテニル、２−メチル−２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、５−ヘキセニル又は１，３−ペンタジエニルがある。
【００７３】
アルキニルとしては、例えばエチニル、１−プロピニル、２−プロピニル（＝プロパルギル）又は２−ブチニルがある。
【００７４】
ハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードを意味する。
【００７５】
（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロオクチルなどの、３、４、５、６、７又は８個の環炭素原子を有するシクロアルキル基であり、それはまた置換されていてもよく、及び／又は例えばシクロペンテニル又はシクロヘキセニルのように１又は２個の二重結合（不飽和シクロアルキル基）を含んでいてもよく、任意の炭素原子を経由して結合可能である。
【００７６】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、芳香族環、又は縮合した、さもなくば連結した２つの芳香族環を含む環系、例えばフェニル、ナフチル、ビフェニル、テトラヒドロナフチル、α−又はβ−テトラロン−、インダニル−又はインダン１オン−イル基を意味する。好ましい（Ｃ6−Ｃ10）アリール基は、フェニルである。
【００７７】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、１個又はそれ以上の炭素原子が、１個又はそれ以上のヘテロ原子、例えば１、２又は３個の窒素原子、１又は２個の酸素原子、１又は２個の硫黄原子、又は異なったヘテロ原子の組合せで置き換えられ得る、単環又は二環系を意味する。ヘテロ環残基は、いかなる位置においても、例えば１−位、２−位、３−位、４−位、５−位、６−位、７−位又は８−位においても結合可能である。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（１）芳香族［＝ヘテロアリール基］又は（２）飽和型、又は（３）芳香族／飽和混合型であっても良い。
【００７８】
好適な（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基としては、アクリジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフリル、ベンゾモルホリニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、フラニル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、クロマニル、クロメニル、クロメン−２−オンイル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］−テトラヒドロフラン、フリル、フラザニル、ホモモルホリニル、ホモピペラジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル（ベンゾイミダゾリル）、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル，１，２，５−オキサジアゾリル，１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、プロリニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドニル、ピリドオキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアダジニル、チアゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チエニル、トリアゾリル、テトラゾリル及びキサンテニルが挙げられる。ピリジルは、２−、３−及び４−ピリジルのいずれをも意味する。チエニルは、２−チエニル及び３−チエニルの両者を意味する。フリルは、２−及び３−フリルの両者を意味する。また、含まれるものにはこれらの化合物の対応するＮ−オキシド体、例えば１−オキシ−２−、３−又は４−ピリジルがある。
【００７９】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基における置換は、空いている炭素原子又は窒素原子上で起こり得る。
【００８０】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環残基の好ましい例は、ピラジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラゾリル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、チエニル、ベンゾフリル、キノリニル、テトラゾリル及びトリアゾリルである。好ましい（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、（Ｃ5−Ｃ6）ヘテロ環基である。
【００８１】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基は、無置換、又は特に他の記述がない限り、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、Ｎ3、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アリール、ＣＯＯＨ、ＣＯＯ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＯＨ、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、（Ｃ2−Ｃ6）アルケニル、（Ｃ2−Ｃ6）アルキニル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＰＯ3Ｈ2、ＳＯ3Ｈ、ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｓ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル；ＳＯ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＳＯ2−Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、Ｃ（ＮＨ）（ＮＨ2）、ＮＨ2、ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環から独立に選択される好適な基で、１回又はそれ以上、好ましくは１〜３回置換され、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリール又は（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環は、ハロゲン、ＯＨ、ＮＯ2、ＣＮ、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＮＨ2、ＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＳＯ2ＣＨ3、ＣＯＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、ＣＯＮＨ2、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−Ｏ−（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールから独立に選択される基で１〜３回置換されても良く；又はここで（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で、隣接して置換され、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になり５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基のアリール又はヘテロ環置換基は、アリール又はヘテロ環を含む基で更に置換されなくともよい。
【００８２】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール基に対する好ましい置換基としては、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−フェニル、フェニル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＯＨ、Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、ＮＯ2、ＳＯ2ＮＨ2、ＣＮ、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ6）アルキル］2、ＮＨ−ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ＮＨ2、ＮＨＣ（Ｏ）（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ3−Ｃ8）シクロアルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル−ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、ＣＯＮＨ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｃ（Ｏ）ＮＨ2、Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−（Ｃ6−Ｃ10）アリールがあり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に１〜３回、好ましくは１回、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、（Ｃ6−Ｃ10）アリール、Ｏ（Ｃ1−Ｃ6）アルキル（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ基で隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子が結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ6−Ｃ10）アリールに対するより好ましい置換基は、ハロゲン、ＣＮ、フェニル、Ｏ−フェニル；ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＣＨ3；Ｃ（Ｏ）−Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣ（Ｏ）−ＯＣＨ3；（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＣＨ3又はＣＦ3；Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＯ−ＣＨ3；ＳＯ2−ＮＨ2、ＳＯ2−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、特にＳＯ2−ＣＨ3若しくはＳＯ2−ＣＦ3；又はＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2、特にＳＯ2Ｎ＝ＣＨ−Ｎ（ＣＨ3）2である。
【００８３】
一置換フェニル基において、置換基は、２−位、３−位、４−位に位置することが可能であり、３−位及び４−位が好ましい。フェニル基が２個の置換基を有る場合、それらは、２，３−位、２，４−位、２，５−位、２，６−位、３，４−位又は３，５−位に位置することが可能である。３個の置換基を有するフェニル基において、置換基は、２，３，４−位、２，３，５−位、２，３，６−位、２，４，５−位、２，４，６−位又は３，４，５−位に位置することが可能である。
【００８４】
フェニル基に関する上記の説明は、フェニル基から誘導される二価の対応する基、例えば無置換、又は置換された１，２−フェニレン、１，３−フェニレン又は１，４−フェニレンであるフェニレン基にも当てはまる。上記の説明は、また、アリールアルキレン基におけるアリールサブ基にも、対応して当てはまる。無置換、又はアリールサブ基及びアルキレンサブ基に置換されたアリールアルキレン基の例としては、ベンジル、１−フェニルエチレン、２−フェニルエチレン、３−フェニルプロピレン、４−フェニルブチレン、１−メチル−３−フェニル−プロピレンがある。
【００８５】
（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基についての好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−フェニル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｎ［（Ｃ1−Ｃ4）アルキル］2又は（Ｃ6−Ｃ10）アリールであり、ここで、（Ｃ6−Ｃ10）アリールは、更に、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ6）アルキル−（Ｃ6−Ｃ10）アリールで置換されても良く、又は、Ｏ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキレン−Ｏにより、隣接して置換されても良く、それにより、酸素原子に結合する炭素原子と一緒になって５〜８員環を形成する。（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基に対するより好ましい置換基は、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、Ｏ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、ハロゲン又はフェニルであり、ここで、フェニルは、更に１〜３回、好ましくは１回、ハロゲン、（Ｃ1−Ｃ4）アルキル又はＯ−（Ｃ1−Ｃ4）アルキルで置換されても良い。
【００８６】
（Ｃ6−Ｃ10）アリール及び（Ｃ5−Ｃ10）ヘテロ環基の、一般的な及び好ましい置換基は、上に記載したＲ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、ｎ、ｍ及びＬの一般的な及び好ましい定義と組み合わせても良い。
【００８７】
従って本発明は、また、医薬（又は薬剤）として使用するための、式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグに関し、そしてまた、Ｒｈｏキナーゼ及び／又はミオシン軽鎖ホスファターゼのＲｈｏキナーゼ媒介リン酸化に関連する疾患即ち高血圧、肺高血圧、高眼圧、網膜症及び緑内障、末梢循環障害、末梢動脈閉塞性疾患（ＰＡＯＤ）、冠状動脈性心疾患、狭心症、心肥大、心不全、虚血性疾患、虚血性臓器不全（末端器官障害）、肺線維症、肝線維症、肝不全、高血圧誘発性、非高血圧誘発性及び糖尿病性の腎症を含む腎症、腎不全、腎線維症、腎糸球体硬化症、臓器肥大、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、成人呼吸窮迫症候群、血栓疾患、発作（stroke）、脳血管攣縮、脳虚血、疼痛、例えば神経因性疼痛、神経変性、脊髄損傷、アルツハイマー病、早産、勃起障害、内分泌機能異常、動脈硬化症、前立腺肥大、糖尿病及び糖尿病合併症、メタボリックシンドローム、血管再狭窄、アテローム性動脈硬化症、炎症、自己免疫疾患、ＡＩＤＳ、骨粗鬆症などの骨障害、細菌による消化管感染症、敗血症、がん発生及び進行、例えば乳房、結腸、前立腺、卵巣、脳及び肺のがん及びそれらの転移を治療及び／又は予防する薬剤を製造するための、式（Ｉ）又は（Ｉ’）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグの使用に関する。
【００８８】
更に本発明は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物及び／又はその薬学的に許容される塩の有効量、並びに及び薬学的に許容される担体、即ち１つ又はそれ以上の薬学的に許容される担体物質（又はビヒクル）及び／又は添加物（又は添加剤）を含む医薬製剤（又は医薬組成物）に関する。
【００８９】
薬剤は、例えばピル、錠剤、ラッカー錠剤（lacquered tablets）、コーティング錠、顆粒剤、ゼラチン硬カプセル剤及びゼラチン軟カプセル剤、液剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤又はエアゾール混合物の形態で、経口投与することができる。また一方、投与は直腸経由で、例えば坐剤の形態で、又は非経口的に、例えば静脈内、筋肉内若しくは皮下経由で、注射用液剤若しくは注入用液剤、マイクロカプセル剤、インプラント剤若しくはロッド剤、又は経皮的に若しくは局所的に、例えば軟膏剤、液剤若しくはチンキ剤の形態で、又は他の方法により、例えばエアゾール剤若しくは鼻スプレー剤の形態でも実施可能である。
【００９０】
本発明の薬剤は、それ自体公知で当業者によく知られた方法で製造されるが、薬学的に許容される不活性な無機及び／又は有機担体物質及び／又は添加物が式（Ｉ）の化合物及び／又はその（それらの）薬学的に許容される塩及び／又はその（それらの）プロドラッグに加えて使用される。丸剤、錠剤、コーティング錠及びゼラチン硬カプセルの製造では、例えば乳糖、コーンスターチ又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などを使用することが可能である。ゼラチン軟カプセル及び坐剤の担体物質は、例えば脂肪、ろう、半固体及び液体ポリオール、天然油又は硬化油などである。液剤、例えば注射用液剤、又は乳剤若しくはシロップ剤の製造に好適な担体物質は、例えば水、生理食塩水、アルコール、グリセリン、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖、植物油などである。マイクロカプセル、インプラント剤又はロッド剤に好適な担体物質は、例えばグリコール酸と乳酸との共重合体である。薬剤は、通常約０.５から９０質量％の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び／又はそれらのプロドラッグを含む。薬剤中の式（Ｉ）の活性成分及び／又はその薬学的に許容される塩及び／又はそのプロドラッグの量は、通常約０.５から約１０００ｍｇ、好ましくは約１から約５００ｍｇである。
【００９１】
式（Ｉ）の活性成分及び／又はそれらの薬学的に許容される塩及び担体物質に加えて、薬剤は、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、湿潤剤、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味剤、着色剤、着香剤、芳香剤、増粘剤、希釈剤、緩衝物質、溶剤、可溶化剤、デポ効果を達成する物質、浸透圧を変える塩、コーティング剤又は抗酸化剤などの１つ又はそれ以上の添加物を含む。それらは、２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物及び／又はそれらの薬学的に許容される塩を含むこともできる。薬剤が２つ又はそれ以上の式（Ｉ）の化合物を含む場合には、個々の化合物の選択は薬剤の特定の全体の薬理学的プロファイルを目標とすることができる。例えば、より短時間作用型の高活性化合物はより低活性の長時間作用型化合物と併用してもよい。式（Ｉ）の化合物における置換基の選択に関して許容される柔軟性は、化合物の生物学的又は物理化学的性質の少なからぬコントロールを可能にし、それゆえこのような所望化合物の選択を可能にする。更に、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物及び／又はその薬学的に許容される塩に加えて、薬剤は１つ又はそれ以上の他の治療的又は予防的活性成分を含むこともできる。
【００９２】
式（Ｉ）の化合物を使用する場合、医師には通例で知られているように、その用量は広い限界内で変動可能であり、各個体の症例において個体の状態（condition）に適しているものでなければならない。それは、例えば使用される特定の化合物、治療しようとする疾患の性質と重度、投与様式とスケジュール、又は急性若しくは慢性状態を治療するのか、若しくは予防を行なうのかに依存する。適切な用量は、医学分野で公知の臨床的方法を用いて確立することができる。一般的に、約７５ｋｇの体重の成人で所望する結果を達成するための１日用量は、約０.０１から約１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは約０.１から約５０ｍｇ／ｋｇ、特に約０.１から約１０ｍｇ／ｋｇである（各場合で体重ｋｇ当りのｍｇとして）。１日用量は分割することができ、特に比較的大量の投与のケースでは、幾つかの、例えば２、３又は４回の部分投与に分割可能である。例によって、個体の挙動に依存して、適応の１日用量から上方又は下方にずらすことが必要なこともあり得る。
【００９３】
更に、式（Ｉ）の化合物は、他の化合物、特に式Ｉの化合物から得られる他の薬剤活性成分の、製造用の合成中間体として使用することができ、その成分は、例えば置換基の導入又は官能基の修飾によって式（Ｉ）の化合物から取得することができる。
【００９４】
一般に、カップリング反応で得られる生成物中になお存在する保護基は、次いで標準操作によって除去される。例えば、ｔｅｒｔ−ブチル保護基、特にアミノ基を保護する形態の１つであるｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基は、トリフルオロ酢酸による処理で脱保護することができ、即ちアミノ基に変換することができる。既に説明したように、カップリング反応後は、官能基も好適な前駆体基から生成し得る。加えて、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩又はプロドラッグへの変換も、次いで公知の方法により行うことができる。
【００９５】
一般に、式（Ｉ）若しくは（Ｉ’）の最終化合物又は中間体を含む反応混合物は後処理され、所望の場合、生成物は次いで当業者に公知の通常の方法で精製される。例えば、合成化合物は、結晶化、クロマトグラフィー若しくは逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）、又は例えば化合物のサイズ、電荷又は疎水性に基づく他の分離法などの既知の方法を用いて精製することができる。同様に、アミノ酸配列解析、ＮＭＲ、ＩＲ及び質量分析法（ＭＳ）などのよく知られた方法を、本発明の化合物を確認するのに使用することができる。
【００９６】
イソキノリン類及びイソキノリノン類は、様々な方法を経由して合成し得る。以下の一般的スキームはイソキノロン類を得る幾つかの可能な方法を説明するものであるが、本発明を限定するものではない。
【００９７】
スキーム１：
【化１６】
2010514718.tif 000018
【００９８】
好適に置換されたアルデヒド、例えば互いに独立に、好適な位置で結合したハロゲン、アルキル、アルコキシ又はハロゲンであるＸ又はＹにより置換されたアルデヒドは、例えばトルエンスルホン酸又は別の適切な酸による酸触媒下で、ＴＨＦ、クロロホルム又はトルエンのような溶媒中で、例えばアミノアセトアルデヒドのアセタールのような好適な化合物と反応させることによりイミン（ｉｉ）（ここで、Ｑ’は、例えばメチル又はエチルであってもよい）を生成させることができ、このイミンは、さらに、種々の方法によって環化してイソキノリン（ｉｉｉ）にすることができる。これは、例えば周囲温度から１００℃の範囲の温度で、四塩化チタン、ハロゲン化第一鉄、ハロゲン化アルミニウムなどの好適なルイス酸によるルイス酸触媒反応によって、又は水素化ホウ素ナトリウムのような好適な還元剤の作用によってイミンを対応するアミンに還元し、該アミンを好適な酸クロライドとの反応によってアミド又はスルホンアミドに変換し、続いて適切なルイス酸の作用によって環化してイソキノリンにすることによって、なすことができる。次いで、イソキノリン（ｉｉｉ）自体を、過酸化水素、ｍ−クロロ過安息香酸又はその他のような好適な酸化剤の作用により、室温又は昇温下で、対応するＮ−オキシド（ｉｖ）に変換することができる。次にＮ−オキシド（ｉｖ）は、それを五塩化リンの存在下又は不存在下でオキシ塩化リンのような試薬と反応させることによって１−クロロ−イソキノリン誘導体（ｖ）に変換することができる。この誘導体（ｖ）は、それを次いで水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド又はその他のような好適な溶媒中で、メタノール、エタノール又はベンジルアルコールのような様々なアルコールＱ−ＯＨと反応させることによって、好適な１−アルコキシ−誘導体に変えることができる。代替方法として、（ｖ）は、酢酸アンモニウムのような試薬と反応させることによって、イソキノリノン誘導体（ｖｉｉ）に直接変換することができる。
【００９９】
記載された反応系列の中で好適なブロモ誘導体を採用して、６−ブロモ−イソキノリン又は６−ブロモ−イソキノロンを得ることができる。
【０１００】
スキーム２：
【化１５】
2010514718.tif 000019
【０１０１】
代替方法として、好適な３−ホルミル化又はアシル化フルオロベンゼン（ｖｉｉｉ）（ここで、ｚは、例えばＨ、又はメチル若しくはエチルのようなアルキルである）を、水素化ナトリウムのような好適な塩基の存在下で、トリエチルホスホノアセテートのような試薬と反応させることによって対応する桂皮酸エステルを得、このエステルを、続いて好適な溶媒中、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又は水酸化リチウムのような好適な塩基の作用によって開裂して酸（ｉｘ）を生成させることによって、イソキノリノンを得ることができる。次いで、（ｉｘ）は公知の方法によって対応する酸クロリドに変換することができ、この酸クロリドは、エーテル、クロロホルム又はアセトンのような好適な溶媒中、水の存在下又は不存在下で、アジ化ナトリウムと反応させることによって酸アジドに変換することができる。次いで対応するアジドは、ジフェニルメタン又はジフェニルエーテルのような好適な溶媒中、好適な温度で反応させることによって、イソキノリノン（ｘ）に変換することができる。
【０１０２】
スキーム３：
【化１６】
2010514718.tif 000020
【０１０３】
上記で得られた６−フルオロ−イソキノロン（又は、代わりに対応するイソキノリンｉｉｉ）、例えば（ｖｉ）は、ＤＢＵ、炭酸セシウム又は水素化ナトリウムのような塩基の存在下で、好適なＰ1／Ｐ2置換チオール又はアミン（ここで、Ｐ1／Ｐ2は、互いに独立に、例えば水素、アルキル又はＢｏｃ若しくはフタロイルのような保護基である）と反応させて、対応するアルキルチオ又はアルキルアミノ置換誘導体（ｘｉ）を得ることができる。結局のところ、この変換は合成の初期の段階で実施することができる（例えば、好適な中間体を反応させることによって）。当然ながら、これには、未保護イソキノロンの場合、塩基の存在下で、好適に置換されたハロゲン化されたアルキル又はベンジルとの反応のような好適な方法によって、イソキノロン部分の窒素又は酸素の保護を必要とする場合もある。
【０１０４】
アミン置換の場合は、反応は、また、酢酸パラジウムのようなパラジウム触媒、例えばＢＩＮＡＰのようなリガンド及び炭酸セシウムのような塩基の存在下に、好適なブロモ誘導体を所定のアミンと反応させることによって完結することができる。
【０１０５】
この方法に経て得られた（ｘｉ）のような生成物は、次いで遊離させるか、又は適切なアミノ官能基が存在する場合は、好適な溶媒中、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又はシアノ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で、且つモレキュラーシーブのような水吸収剤又は好適なオルトエステルの存在下で、好適なアルデヒド又はケトンと反応させることができる。このアミノ基は、例えばＢｏｃ基の酸による除去のように、初期の段階で遊離させなければならない場合もある。更に、アミノ基は、トリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基の存在下で好適な酸クロリドと反応させることによって、又はトリエチルアミン又はヒューニッヒ塩基のような塩基、及びＥＤＣ、ＰｙＢＯＰ又はＴＯＴＵのようなカップリング試薬の存在下で、好適なカルボン酸と反応させることによって、アシル化することができる。
【０１０６】
保護イソキノロンを使用する場合、所望のイソキノロン（ｘｉｉ）を遊離させるためには使用した保護基の開裂が必要である。しかしながら、この遊離は、使用されるアルデヒド／ケトン及び使用される保護基の特性に応じて、還元的アミノ化の工程の前又は後で行なうことができる。
【０１０７】
（ｘｉｉ）のようなイソキノロン誘導体は、遊離塩基として、又は例えば塩酸塩、臭化素酸塩、リン酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩又はフマル酸塩のような様々な塩として得ることができる。得られた塩は、それらをイオン交換クロマトグラフィーで処理するか、又は例えばアルカリ水で処理し、その後、例えばメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル又はイソプロパノール／ジクロロメタン混合物などの好適な有機溶媒を用いて抽出し、続いて蒸発乾固する、のいずれかにより、対応する遊離塩基に変換することができる。
【０１０８】
上記したようなイソキノリン誘導体の製造のための一般法は、式（Ｉ）の化合物の製造に容易に適合させることができる。以下の実施例において、本発明の化合物の製造は、より詳細に概説される。
【０１０９】
従って、以下の実施例は本発明の一部であり、本発明を説明することを目的とするものであるが、本発明を限定することを目的とするものではない。
【０１１０】
当然ながら、本発明の様々な実施態様の活性に実質的に影響を与えない変更も、本明細書に開示された発明の範囲内に含まれる。
【０１１１】
（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）
【化１９】
2010514718.tif 000021
４−ブロモベンズアルデヒド（５０ｇ、２７０．２ミリモル）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解し、アミノアセトアルデヒド・ジメチルアセタール（２８．４ｇ、２７０．２ミリモル）を加えた。ｐ−トルエンスルホン酸・一水和物（５.１ｇ、２７．０ミリモル）を加えた後、ディーン・スターク装置で還流下にて反応混合物を加熱した。４時間後、この反応混合物を室温に冷却し、飽和ＨａＨＣＯ3溶液（２×）及びＨ2Ｏで洗浄した。水層を合わせてトルエンで抽出し、有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。残留物をエタノール（２００ｍｌ）に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム（５．１１ｇ、１３５．１ミリモル）を少量ずつ加えた。室温で２時間攪拌して一夜放置した後、酢酸（５．０ｍｌ）を加え、減圧下で溶媒を除去した。残留物をジクロロメタンに溶解し、Ｈ2Ｏで２回洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた後、標題化合物（６０．５ｇ）を粗生成物として得た。この化合物は、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８０分（方法Ｃ）。検出質量：２７４．１／２７６．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１２】
Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）
【化２０】
2010514718.tif 000022
（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１、粗生成物）をジクロロメタン／ピリジン（８：１）（２７０ｍｇ）に溶解した。０℃でジクロロメタン（１００ｍｌ）中ｐ−トルエンスルホン酸クロリド（７６.０ｇ、３８６．４ミリモル）の溶液を加え、この溶液を室温で攪拌した。３時間後、この反応混合物を２ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で２回洗浄した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。最終的なシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル４：１）により、標題化合物（５９．９ｇ）を得た。Ｒt＝１．８２分（方法Ｃ）。検出質量：３９６.１／３９８．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１１３】
６−ブロモ−イソキノリン（３）
【化２１】
2010514718.tif 000023
ジクロロメタン（４００ｍｌ）中ＡｌＣｌ3（９５．２ｇ、６９９．５ミリモル）の懸濁液に、機械攪拌しながら、ジクロロメタン（４００ｍｌ）中Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）（５９．９ｇ、１３９．８ミリモル）の溶液を加え、反応液を室温で４時間攪拌した。一夜放置した後、反応混合物を氷上に注ぎ、有機層を分離し、ジクロロメタンで水層を２回抽出した。ジクロロメタン溶液を合わせて１ＮのＮａＯＨ（２×）及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液（２×）で洗浄した。ＭｇＳＯ4で乾燥し溶媒を蒸発させた後、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（へプタン／酢酸エチル１：１）により精製して、標題化合物（１７．５ｇ）を得た。Ｒt＝０．６８分（方法Ｃ）。検出質量：２０８．１／２１０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１４】
６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）
【化２２】
2010514718.tif 000024
ジクロロメタン（８００ｍｌ）中６−ブロモ−イソキノリン（３）（５１．０ｇ、２４５．１ミリモル）の溶液に、機械攪拌しながら、３−クロロ−過安息香酸（７０％）（９０．６ｇ、３６７．６ミリモル）を加えた。室温で４時間攪拌し、一夜放置した後、２つの透明な層が得られるまで、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えた。ジクロロメタン溶液を分離し、飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄した。水層をクロロホルム／イソプロパノール（３：１）で抽出し、有機層を合わせて、飽和ＮａＣｌ溶液で再び洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。得られた粗生成物（５３．０ｇ）は、更に精製することなく使用した。Ｒt＝０．８９分（方法Ｃ）。検出質量：２２６．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１５】
６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）
【化２３】
2010514718.tif 000025
６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）（５３．０ｇ、２３６．ミリモル）を、半分ずつＰＯＣｌ3（４００ｍｌ）中還流下で加熱した。４時間後、反応液を室温に冷却し、機械攪拌しながら注意深く氷上に注いだ。水溶液をジクロロメタンで３回抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させて、標題化合物（４２．８ｇ）を得、この化合物を更に精製することなく使用した。Ｒt＝１．６４分（方法Ｃ）。検出質量：２４２．１／２４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１６】
６−ブロモ−２Ｈ−イソキノロン−オン（６）
【化２４】
2010514718.tif 000026
酢酸（７００ｍｌ）中６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）（４２．８、１７３．５ミリモル）の溶液に、酢酸アンモニウム（１３３．６ｇ、１．７４モル）を加えた。１００℃で３時間攪拌後、この溶液を室温に冷却し、少量となるまで溶媒を減圧下で除去した。残留物をＨ2Ｏに注ぎ、懸濁液を数分間攪拌した。沈殿物を濾過により単離し、乾燥して、標題化合物（収量：２８．２ｇ）を得た。Ｒt＝１．３０分（方法Ｂ）。検出質量：２２４．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１７】
（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（７）
【化２５】
2010514718.tif 000027
４−ブロモ−３−クロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝０．９４分（方法Ｃ）。検出質量：３０８．３／３１０．３（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１１８】
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（８）
【化２６】
2010514718.tif 000028
（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（７）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載したプロトコルにより、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．９３分（方法Ｃ）。検出質量：４３０．３／４３２．３（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１１９】
６−ブロモ−クロロ−イソキノリン（９）
【化２７】
2010514718.tif 000029
Ｎ−（４−ブロモ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（８）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒt＝１．０２分（方法Ｃ）。検出質量：２４２．２／２４４．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２０】
６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１０）
【化２８】
2010514718.tif 000030
６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン（９）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝１．０５分（方法Ｃ）。検出質量：２５８．１／２６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２１】
６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（１１）
【化２９】
2010514718.tif 000031
６−ブロモ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１０）を出発物質として、６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）について記載した方法により、所望の６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリンを製造した。Ｒt＝１．８５分（方法Ｃ）。検出質量：２７６．１／２７８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２２】
６−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）
【化３０】
2010514718.tif 000032
６−ブロモ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（１１）を出発物質として、６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．２６分（方法Ｃ）。検出質量：２５８．２／２６０．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２３】
６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）
【化３１】
2010514718.tif 000033
ジメチルアセトアミド（２００ｍｌ）に６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−オン（６）（２８．１８ｇ、１２５．８ミリモル）を溶解し、室温で水素化ナトリウム（６０％）（７．５５ｇ、１８８．７ミリモル）を加えた。３０分間攪拌後、４−メトキシ−ベンジルクロリド（２９．９４ｇ、１８８．７ミリモル）を加え、完全な変換が認められるまで室温で攪拌を継続した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を飽和ＮａＨＣＯ3に溶解し、ジクロロメタンで３回抽出した。有機層をＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。最終的な精製は、シリカゲルクロマトグラフィーにより行った。Ｒt＝１．９３分（方法Ｂ）。検出質量：３４４．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２４】
６−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１４）
【化３２】
2010514718.tif 000034
６−ブロモ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１２）を出発物質として、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝２．１２分（方法Ｂ）。検出質量：３７８．１／３８０．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２５】
１−ベンジルオキシ−６−ブロモ−イソキノリン（１５）
【化３３】
2010514718.tif 000035
トルエン（１５０ｍｌ）中６−ブロモ−２Ｈ−イソキノロン−オン（６）（３．９３ｇ、１７．５ミリモル）の溶液に、Ａｇ2ＣＯ3（１２．１３ｇ、４４．０ミリモル）及びベンジルブロミド（３．６０ｇ、２１．１ミリモル）を加えた。反応混合物を１．５時間還流し、その後室温に冷却した。溶液を濾過した。濾液をＨ2Ｏで洗浄し、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせてＭｇＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。最終的な精製は、分取型ＨＰＬＣにより行った。Ｒt＝２．４７分（方法Ｂ）。検出質量：３１４．１／３１６．５（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２６】
（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１６）
【化３４】
2010514718.tif 000036
４−フルオロ−３−クロロ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−ベンジル）−（２,２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．０．８１分（方法Ｃ）。検出質量：２４８．２（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２７】
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（１７）
【化３５】
2010514718.tif 000037
（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１６）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載したプロトコルにより、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．８０分（方法Ｃ）。検出質量：３７０．２（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１２８】
６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン（１８）
【化３６】
2010514718.tif 000038
Ｎ−（４−フルオロ−３−クロロ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（１７）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載したプロトコルにより、標題化合物を合成した。Ｒt＝０．７３分（方法Ｃ）。検出質量：１８２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１２９】
６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン２−オキシド（１９）
【化３７】
2010514718.tif 000039
６−フルオロ−７−イソキノリン（１８）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン２−オキシド（４）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝０．８７分（方法Ｃ）。検出質量：１９８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３０】
６−フルオロ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（２０）
【化３８】
2010514718.tif 000040
６−フルオロ−７−イソキノリン２−オキシド（１９）を出発物質として、６−ブロモ−１−クロロ−イソキノリン（５）について記載した方法により、所望の６−フルオロ−１，７−ジクロロ−イソキノリンを合成した。Ｒt＝２．３４分（方法Ｂ）。検出質量：
２１６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３１】
６−フルオロ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）
【化３９】
2010514718.tif 000041
６−フルオロ−１，７−ジクロロ−イソキノリン（２０）を出発物質として、６−ブロモ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝1．３１分（方法Ｂ）。検出質量：２３９．１（Ｍ＋Ｈ+＋ＡＣＮ）。
【０１３２】
６−フルオロ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）
【化４０】
2010514718.tif 000042
６−フルオロ−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２１）を出発物質として、６−ブロモ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（１３）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝1．９４分（方法Ｂ）。検出質量：３１８．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３３】
（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２３）
【化４１】
2010514718.tif 000043
４−フルオロ−３−ブロモ−ベンズアルデヒドを出発物質として、（４−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（１）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝１．０１分（方法Ｂ）。検出質量：２９２．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３４】
Ｎ−（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２４）
【化４２】
2010514718.tif 000044
（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−（２，２−ジメトキシ−エチル）−アミン（２３）を出発物質として、Ｎ−（４−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−ベンゼンスルホンアミド（２）について記載した方法により、標題化合物を製造した。Ｒt＝２．１６分（方法Ｂ）。検出質量：４１４．１（Ｍ−ＯＭｅ-）。
【０１３５】
６−フルオロ−７−ブロモ−イソキノリン（２５）
【化４３】
2010514718.tif 000045
Ｎ−（４−フルオロ−３−ブロモ−ベンジル）−Ｎ−（２，２−ジメトキシ−エチル）−４−メチル−ベンゼン−スルホンアミド（２４）を出発物質として、６−ブロモ−イソキノリン（３）について記載した方法により、標題化合物を合成した。Ｒt＝０．８０分（方法Ｂ）。検出質量：２２６．０（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１３６】
ハートウィッグ・ブッフバルト（Hartwig-Buckwald）アミノ化反応の一般法Ａ：
アリールブロミド（１．０当量）、Ｃｓ2ＣＯ3（１．５当量）、及びアミン（１．２当量）をトルエンに溶解した。アミンを塩として用いた場合、更なる当量のＣｓ2ＣＯ3を用いた。更に、臭化アリールを塩（イソキノリンのＨＣｌ−又はＴＦＡ−塩）として使用した場合は、更に１当量のＣｓ2ＣＯ3を追加して使用した。溶液はアルゴンで脱気し、フラッシングした。その後、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（０．０３当量）及びＢＩＮＡＰ（０．０４５当量）を加え、反応が完了するか、又はこれ以上向上が達成できなくなるまで、この溶液を１００℃で加熱した。生成物を単離するため、この溶液を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。一般法Ａに従って、以下の化合物を合成した（表１）：
【０１３７】
【表１】
2010514718.tif 000046
【０１３８】
【表２】
2010514718.tif 000047
【０１３９】
【表３】
2010514718.tif 000048
【０１４０】
Ｂｏｃ基の脱保護のための一般法Ｂ：
Ｂｏｃ−保護化合物をメタノールに溶解し、同容積の２ＮのＨＣｌを加えた。完全な変換が確認されるまで、この溶液を室温で攪拌した。減圧下で溶媒を除去し、残留物をＨ2Ｏに溶解した。最後に凍結乾燥を行って所望の生成物を塩酸塩として得た。一般手順Ａに従って、以下の化合物を塩酸塩として合成した（表２）。
【０１４１】
【表４】
2010514718.tif 000049
【０１４２】
ＰＭＢ保護化合物の脱保護のための一般法Ｃ：
ＰＭＢ−及びＢｏｃ−保護化合物の場合、出発物質をトリフルオロ酢酸に溶解し、室温で１時間攪拌し、次いでマイクロ波中１４０℃で３時間加熱した。単離のため、この溶媒を減圧下で除去し、残留物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせて蒸発させ、所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得た。いくつかのケースでは、この生成物を、２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。水溶液を最後に凍結乾燥した後、これらの所望の生成物を塩酸塩として単離した。
【０１４３】
一般法Ｃに従って、以下の化合物を合成した（表３）。
【０１４４】
【表５】
2010514718.tif 000050
【０１４５】
【表６】
2010514718.tif 000051
【０１４６】
還元的アミノ化の一般法Ｄ：
出発物質（１当量）を無水メタノールに溶解した。乾燥したばかりのモレキュラーシーブ（４オングストローム）、トリエチルアミン（２．０当量）、酢酸（１０．０当量）、カルボニル化合物（３．０〜６．０当量）及びシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３．０当量）を加えた後、混合物を室温で攪拌した。変換を完全に完結させるため、場合により、反応混合物を７０℃（浴温度）に加熱するか、又は更なる当量のカルボニル化合物及びシアノ水素化ホウ素ナトリウムを加えた。生成物を単離するため、溶液を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、１ＮのＮａＯＨで洗浄した。水層を分離し、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせてＮａ2ＳＯ4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を分取型ＨＰＬＣにより精製した。生成物画分を合わせ、蒸発させた。これにより所望の生成物をトリフルオロ酢酸塩として得、これを２ＮのＨＣｌに溶解し、蒸発させた。この水溶液を最後に凍結乾燥した後、所望の生成物を塩酸塩として単離した。一般法Ｄに従って、以下の化合物を塩酸塩として合成した（表４）。
【０１４７】
【表７】
2010514718.tif 000052
【０１４８】
【表８】
2010514718.tif 000053
【０１４９】
【表９】
2010514718.tif 000054
【０１５０】
【表１０】
2010514718.tif 000055
【０１５１】
【表１１】
2010514718.tif 000056
【０１５２】
ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシ−シクロへキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（５８）
【化４４】
2010514718.tif 000057
ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキサノール（５ｇ、３３ミリモル）、無水フタル酸（４．８８ｇ）及びトリブチルアミン（７．８５ｍｌ）を、１５０℃で１０時間攪拌した。混合物をジクロロメタンに溶解し、１ＮのＨＣｌ及び飽和ＮａＨＣＯ3溶液で処理した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。シルカゲル（５０％酢酸エチル／ヘプタン）による精製で所期の化合物（４．８ｇ）を得た。
【０１５３】
ｃｉｓ−チオ酢酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルエステル（５９）
【化４５】
2010514718.tif 000058
ｔｒａｎｓ−２−（４−ヒドロキシ−シクロヘキシル）−イソインドール−１，３−ジオン（５８）（３ｇ、１２．２ミリモル）及びトリフェニルホスフィン（１３．１ミリモル）を、乾燥ＴＨＦ（５５ｍｌ）に溶解した。０℃でアゾジカルボン酸ジエチル（２ｍｌ、１２．２ミリモル）（１５分間）、その後チオ酢酸（８７３μｌ、１２．２ミリモル）を加え、室温で一夜攪拌を継続した。揮発性物質を全て蒸発させた後、残留物をシリカゲル（２％〜１０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製して、所期の化合物（２．５６ｇ）を得た。
【０１５４】
ｃｉｓ−２−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（６０）
【化４６】
2010514718.tif 000059
ｃｉｓ−チオ酢酸４−（１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イル）−シクロヘキシルエステル（５９）（４５４ｍｇ、１．５ミリモル）及び６−フルオロ−７−クロロ−イソキノリン（１８）（２７３ｍｇ、１．５ミリモル）を、脱気したＤＭＦ（５ｍｌ）に溶解した。ＤＢＵ（６７５μｌ、３ミリモル）を加えた後、混合物を７８℃で７時間加熱した。混合物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相をＮａ2ＳＯ4で乾燥し、蒸発させた。シリカゲル（３０％〜５０％酢酸エチル／ヘプタン）で精製し、所期の化合物（２２０ｍｇ）を得た。
【０１５５】
ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン）（６１）
【化４７】
2010514718.tif 000060
メタノール（５ｍｌ）中のｃｉｓ−２−［４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシル］−イソインドール−１，３−ジオン（６０）（２２０ｍｇ、０．５２ミリモル）を、完全な変換が完結するまで室温でヒドラジン水和物（２５０μｌ）を用いて処理した。蒸発後、残留物をＨＰＬＣにより精製した。ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン（１３１ｍｇ）をトリフルオロ酢酸塩として得た。得られたトリフルオロ酢酸塩を２ＮのＨＣｌに溶解した。最後に凍結乾燥して、標題化合物（９５ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８２分（方法Ｂ）。検出質量：２９３．１／２９５．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５６】
ｃｉｓ−４−（７−ブロモ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン・塩酸塩（６２）
【化４８】
2010514718.tif 000061
６−フルオロ−７−ブロモイソキノリン（２５）を出発物質として、ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン）（６１）について記載したのと同じ反応順序により、フタロイル保護中間体を経由して、標題化合物を塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．８１分（方法Ｂ）。検出質量：３３７．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５７】
６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３）
【化４９】
2010514718.tif 000062
７−クロロ−６−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（２２）を出発物質として、ｃｉｓ−４−（７−クロロ−イソキノリン−６−イルスルファニル）−シクロヘキシルアミン（６１）について記載したのと同じ反応順序で、フタロイル保護中間体を経由して、標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得ることができた。
【０１５８】
６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６４）
【化５０】
2010514718.tif 000063
６−ｃｉｓ−（４−アミノ−シクロヘキシルスルファニル）−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２Ｈ−イソキノリン−１−オン（６３）（３４ｍｇ、０．０８ミリモル）をＴＦＡ（２ｍｌ）に溶解し、マイクロ波中、１５０℃で１．５時間加熱した。蒸発後、残留物を１ＮのＨＣｌに溶解し、ジクロロメタンで抽出し、凍結乾燥した。所望の生成物（１１ｍｇ）を塩酸塩として得ることができた。Ｒt＝０．９７分（方法Ｂ）。検出質量：３０９．１／３１１．１（Ｍ＋Ｈ+）。
【０１５９】
ＬＣ／ＭＳ−方法：
方法Ａ：
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（３．４分）〜９５：５（４．４分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｂ:
固定相：        Col YMC Jsphere、３３×２
グラジエント：  ＡＣＮ＋０．０５％ ＴＦＡ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
５：９５（０分）〜９５：５（２．５分）〜９５：５（３．０分）
流速：          １ｍＬ／分
方法Ｃ：
固定相：        Col YMC Jsphere ODS H80、２０×２
グラジエント：  ＡＣＮ：Ｈ2Ｏ＋０．０５％ ＴＦＡ
４：９６（０分）〜９５：５（２．０分）〜９５：５（２．４分）
流速：          １ｍＬ／分
【０１６０】
Ｒｈｏキナーゼ阻害の測定
Ｒｈｏキナーゼ阻害を測定するために、ＩＣ50値を以下のプロトコールに従って測定した。
活性ヒト組換えＲＯＣＫ  ＩＩ（Ｎ−末端Ｈｉｓ６標識組換えヒトＲＯＣＫ−ＩＩ残基１１−５５２）は、Upsate Ltd.社（Dundee、英国）から購入した。ペプチド基質、フルオレセイン−ＡＫＲＲＲＬＳＳＬＲＡ−ＣＯＯＨはJPT Peptide Technologies社（Berlin、ドイツ）から入手した。アデノシン−５′−三リン酸（ＡＴＰ）、ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−エタンスルホン酸（Ｈｅｐｅｓ）、Ｂｒｉｊ−３５及びジチオスレイトール（ＤＴＴ）は、Sigma‐Aldrich社（Munich、ドイツ）から購入した。トリス（ヒドロキシメチル）−アミノメタン（Ｔｒｉｓ）、塩化マグネシウム、ＮａＯＨ、１ＭのＨＣｌ及びＥＤＴＡはMerck Biosciences社（Darmstadt、ドイツ）から入手した。「完全」プロテアーゼ阻害剤は、Roche Diagnostics社（Mannheim、ドイツ）からのものであった。
【０１６１】
試験化合物を、緩衝液１（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７.４、５ｍＭのＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ、０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ及び３％ＤＭＳＯ）中で適切な濃度に希釈した。ＲＯＣＫ  ＩＩ酵素は、緩衝液２（２５ｍＭのＴｒｉｓ−ＨＣＬ、ｐＨ７.
４、５ｍＭ  ＭｇＣｌ2、２ｍＭのＤＴＴ及び０．０２％（ｗ／ｖ）ＢＳＡ）中で１００ｎｇ／ｍｌの濃度に希釈した。ペプチド基質及びＡＴＰを緩衝液２中で、それぞれ３μＭ及び１２０μＭの濃度に希釈した。２μｌの化合物を、３８４ウェルの小容量マイクロタイタープレート（Greiner社（Bio‐One、Frickenhausen、ドイツ)）中で２μｌの希釈酵素と混合し、そしてペプチド基質とＡＴＰを含有する２μｌの溶液の添加によって酵素反応を開始した。３２℃で６０分インキュベーションした後、１００ｍＭのＨｅｐｅｓ−ＮａＯＨ、ｐＨ７.４、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂｒｉｊ−３５、４５ｍＭのＥＤＴＡ及び０．２２７％のチップコーティング試薬１（Caliper Lifescience Inc社（Hopkinton、ＭＡ））を含有する溶液（２０μｌ）の添加により反応を停止した。次いで基質ペプチドのリン酸化を、基本的にPommereau et al (J.Biomol. Screening 9 (5), 409-416, 2004)によって記述された通りCaliper 3000装置で検出した。分離条件は以下の通りである：圧力−１.３ｐｓｉ、上流電圧−１５６２Ｖ、下流電圧−５００Ｖ、試料シップ時間−２００ｍｓ。陽性対照（化合物の代わりに緩衝液１）及び陰性対照（化合物の代わりに緩衝液１及びＲＯＣＫ  ＩＩの代わりに緩衝液２）を各プレートで並列に作動させた。
【０１６２】
以下の生成物／化合物を、上記実施例で得られたそれぞれの形態（塩又は遊離塩基）を用いることによって上記のアッセイで試験し、以下の活性を測定した。
【表１２】
2010514718.tif 000064
【０１６３】
得られた活性は、以下のようにＩＣ50の負の１０を底とする対数（ｐＩＣ50）で表示される。
＋：                       ｐＩＣ50  ≦  ３.０
＋＋：          ３.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ４.０
＋＋＋：        ４.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ５.０
＋＋＋＋：      ５.０  ≦  ｐＩＣ50  ＜  ６.０
＋＋＋＋＋：    ６.０  ≦  ｐＩＣ50
【国際調査報告】
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2010514718.tif 000072