(57)【要約】本発明は、トリアゾール誘導体、その製造方法および該誘導体を有効成分として含む医薬組成物に関する。本発明のトリアゾール誘導体は、多様な病原菌に対するすぐれた抗真菌活性を有する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物、またはその異性体または薬学的で許容可能な塩：
式Ｉ
2010514760.tif 000039
前記式中、
Ａｒは１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ１は水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ７、−ＳＯＺＲ７、−ＮＲ５ＳＯ２R７、またはアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでアリール基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルで置換されているか置換されていないフェニルまたはナフチルであり、上述においてＲ４は前記置換基から独立的に選ばれる２以上の置換基である場合を含み；
Ｘは；１つ以上のハロゲンで置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルキニル；Ｏ；ＮＲ２；ＣＯＮＲ２；Ｒ２−Ｏ；Ｒ２−ＮＲ３；Ｒ２−ＯＲ３；Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３；またはＯまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているか置換されていないＱ−Ｐであり、前記Ｑは連結基、ＣＯまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、前記Ｐは１つ以上の窒素または酸素原子を含む５〜７員のヘテロ環であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＧは、それぞれ独立的に窒素または炭素であって、AとGに連結された−C＝とともにフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはトリアジン基を形成するか、任意的にＸと融合されて環を形成し、
前記Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＣＦ３、またはＲ２に対して定義されたアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
前記Ｒ６、は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２であり；
前記Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＲ２に関して定義されたアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；また
Ｚは０、１または２である。
【請求項２】
前記Ｃ１−Ｃ４アルキルが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル基であり；
前記Ｃ１−Ｃ４のハロアルキルが、トリフルオロメチル、卜リクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−卜リクロロエチル、ペンタクロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−ヨードブチル、または４−ブロモブチルであり；
前記Ｃ３−Ｃ６シクロアルキルが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり；
前記Ｃ１−Ｃ４アルコキシが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、またはｔｅｒｔ−ブトキシであり；
前記Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシが、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、または４−クロロブトキシであり、
前記ハロゲンが、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり；
前記アリールＣ１−Ｃ４アルキルが、フェニルまたはナフチル置換基を有するＣ１−Ｃ４アルキル基である請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ２、Ｒ３及びＲ４がそれぞれ独立して水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ-６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシである請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
下記化合物からなる群から選ばれる請求項１に記載の化合物：
１）１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−2−オン；
２）４−（（Ｅ）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル；
３）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
７）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ニトロフェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
８）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
９）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
１０）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
１１）Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロベンズアミド；
１２）４−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド；
１３）４−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１４）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１５）（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
１６）１−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）エタノン；
１７）１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素； 
１８）３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
１９）１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
２０）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
２１）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
２２）１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２３）３−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２４）１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２５）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２６）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
２８）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
２９）１−（４−クロロフェニル）−４−（（１−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン；
３０）（１−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
３１）（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
３２）（１−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
３３）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３４）Ｎ−（４−クロロフェニル）−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３６）（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
３７）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
３８）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
３９）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４０）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４１）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（４−クロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４２）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４３）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）スチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４４）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（３，４−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４５）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４８）４−（（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）ベンゾニトリル；
４９）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５０）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロベンジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５１）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５２）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５３）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５４）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５５）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５６）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５７）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（６−ニトロピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５８）５−（（（Ｅ）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ニコチノニトリル；
５９）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６０）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６１）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６２）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−ニトロピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６３）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−ニトロピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６４）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノキサリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；及び
６８）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール。
【請求項５】
式（II）の化合物を塩基の存在下で式（III）の化合物と反応させて式（IV）の化合物を得る段階；及び前記式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換させる段階を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法：
式Ｉ
2010514760.tif 000040
式II
2010514760.tif 000041
式III
2010514760.tif 000042
式IV
2010514760.tif 000043
前記式中、
Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１の定義と同じであり、 
Ｙは、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２、−ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−Ｃ≡ＣＨである。
【請求項６】
前記塩基が、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、及びナトリウムメトキシドからなる群から選ばれた無機塩基、またはトリエチルアミン及び１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−7−エン（ＤＢＵ）からなる群から選ばれた有機塩基であることを特徴とする請求項５に記載の化合物の製造方法。
【請求項７】
請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を含む、真菌感染症治療用の医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は抗真菌性トリアゾール誘導体、その製造方法、及びこれを活性成分として含む医薬組成物に関する。
【背景技術】
【０００２】
癌化学治療を受けている患者、臓器移植後回復中の患者、及びＡＩＤＳ患者のように免疫力が低下している患者の場合、特にカンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）及びクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）のような日和見性の病原菌による真菌性感染症に罹患する危険性が高い。一方、現在市販されている抗真菌剤は、毒性及び狭い活性範囲を有するために効果的ではない。
【０００３】
そこで、多くの抗真菌化合物、例えば、フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ；イギリス特許第２０９９８１８号）、イトラコナゾール（Ｉｔｒａｃｏｎａｚｏｌｅ；米国特許第４，２６７，１７９号）、及びボリコナゾール（Ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ；ヨーロッパ特許第０４４０３７２号）で代表される経口投与が可能なトリアゾール誘導体が開発されている。しかしながら、これらはいずれも前記患者に致命的な感染を引き起こす日和見性真菌を抑制するに対して十分な阻害活性を示さなかった。
【０００４】
また、従来のほとんどの抗真菌剤は、付加的なヘテロ環置換体を有するトリアゾールを含む構造を有している。例えば、５員環のイソオキサゾール（ヨーロッパ特許第０２４１２３２号）、トリアゾロン残基（ヨーロッパ特許第０６５９７５１号）、及びピラゾール環（日本特許第３４１５８６５号、及び国際特許公開第ＷＯ  ２００１／７９１９６号）を有するトリアゾール誘導体が開示されている。
【０００５】
しかしながら、前記特許に開示された従来の誘導体は、深刻な真菌感染症の治療にはあまり有効ではないという問題点がある。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００６】
【特許文献１】イギリス特許第２０９９８１８号
【特許文献２】米国特許第４，２６７，１７９号
【特許文献３】ヨーロッパ特許第０４４０３７２号
【特許文献４】ヨーロッパ特許第０２４１２３２号
【特許文献５】ヨーロッパ特許第０６５９７５１号
【特許文献６】日本特許第３４１５８６５号
【特許文献７】国際特許公開第ＷＯ２００１／７９１９６号
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、多様な病原菌に対する抗真菌活性を有する新規なトリアゾール化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を提供することにある。
本発明の他の目的は、前記化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のまた他の目的は、活性成分として前記化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を含む、真菌性感染治療用の医薬組成物を提供することにある。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明の一実施形態によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩が提供される。
式Ｉ
2010514760.tif 000002
前記式中、
Ａｒは１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ１は水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ７、−ＳＯＺＲ７、−ＮＲ５ＳＯ２R７、またはアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでアリール基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルで置換されているか置換されていないフェニルまたはナフチルであり、上述においてＲ４は前記置換基から独立的に選ばれる２以上の置換基である場合を含み；
Ｘは；１つ以上のハロゲンで置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルキニル；Ｏ；ＮＲ２；ＣＯＮＲ２；Ｒ２−Ｏ；Ｒ２−ＮＲ３；Ｒ２−ＯＲ３；Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３；またはＯまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているか置換されていないＱ−Ｐであり、前記Ｑは連結基、ＣＯまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、前記Ｐは１つ以上の窒素または酸素原子を含む５〜７員のヘテロ環であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＧは、それぞれ独立的に窒素または炭素であって、AとGに連結された−C＝とともにフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはトリアジン基を形成するか、任意的にＸと融合されて環を形成し、
前記Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＣＦ３、またはＲ２に対して定義されたアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
前記Ｒ６、は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２であり；
前記Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＲ２に関して定義されたアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；また
Ｚは０、１または２である。
【発明の効果】
【０００９】
本発明による抗真菌性トリアゾール化合物は多様な病原性真菌類に対して優れた抗真菌活性を有するため、真菌感染症の治療に有用である。
【発明を実施するための形態】
【００１０】
本発明の式（Ｉ）の化合物のうち、好ましくは、
Ａｒは１つ以上のハロゲンまたはＣ１−Ｃ４ハロアルキルで置換されたフェニルであり；
Ｒ１は水素、フッ素、またはＣ１−Ｃ４アルキルであり；
Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、それぞれ独立的に水素、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ４アルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシ、−ＮＲ５Ｒ６、−ＣＯＮＲ５Ｒ６、−ＣＨ２−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＨ２−ＯＣＯ−Ｒ５、−ＣＯ−Ｒ５、−ＣＯＯＲ５、−Ｃ（＝ＮＲ５）ＮＨＲ７、−Ｃ（＝ＮＲ７）ＯＲ７、−ＳＯＺＲ７、−ＮＲ５ＳＯ２R７、またはアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり、ここでアリール基は、１つ以上のハロゲン、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１−Ｃ４ハロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、またはヒドロキシメチルで置換されているか置換されていないフェニルまたはナフチルであり、上述においてＲ４は前記置換基から独立的に選ばれる２以上の置換基である場合を含み；
Ｘは；１つ以上のハロゲンで置換されているか置換されていないＣ１−Ｃ４アルキル、Ｃ１−Ｃ４アルケニルまたはＣ１−Ｃ４アルキニル；Ｏ；ＮＲ２；ＣＯＮＲ２；Ｒ２−Ｏ；Ｒ２−ＮＲ３；Ｒ２−ＯＲ３；Ｒ２−ＣＯ−Ｒ３；またはＯまたはＣ１−Ｃ４アルキルで置換されているか置換されていないＱ−Ｐであり、前記Ｑは連結基、ＣＯまたはＣ１−Ｃ４アルキルであり、前記Ｐは１つ以上の窒素または酸素原子を含む５〜７員のヘテロ環であり；
Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、及びＧは、それぞれ独立的に窒素または炭素であって、AとGに連結された−C＝とともにフェニル、ピリジン、ピリミジンまたはトリアジン基を形成するか、任意的にＸと融合されて環を形成し、
前記Ｒ５は水素、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、−ＣＯＣＦ３、またはＲ２に対して定義されたアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；
前記Ｒ６、は水素、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＣＨ３、−ＣＮ、または（Ｃ１−Ｃ４アルキル）−ＮＨ２であり；
前記Ｒ７は、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、またはＲ２に関して定義されたアリールＣ１−Ｃ４アルキルであり；また
Ｚは０、１または２である。
【００１１】
本発明によるより好ましい式（Ｉ）の化合物は次の通りである。
１）１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−2−オン；
２）４−（（Ｅ）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル；
３）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロベンジルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ブロモフェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
７）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ニトロフェニルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
８）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
９）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−ブロモフェニル）（メチル）アミノ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
【００１２】
１０）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロベンジリデンアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
１１）Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−フルオロベンズアミド；
１２）４−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−ベンズアミド；
１３）４−クロロ−Ｎ−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド；
１４）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
１５）（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
１６）１−（４−クロロフェニル）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イルアミノ）エタノン；
１７）１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）尿素； 
１８）３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
１９）１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）尿素；
【００１３】
２０）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
２１）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素；
２２）１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２３）３−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２４）１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−３−（４−トリフルオロメチル）フェニル）イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２５）３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２６）３−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン；
２７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
２８）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
２９）１−（４−クロロフェニル）−４−（（１−（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）ピペラジン−２−オン；
【００１４】
３０）（１−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
３１）（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
３２）（１−（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
３３）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３４）Ｎ−（４−クロロフェニル）−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３５）Ｎ−（４−クロロフェニル）−１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−Ｎ，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド；
３６）（４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イル）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタノン；
３７）（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）（４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル）メタノン；
３８）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
３９）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロフェネチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
【００１５】
４０）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４１）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（４−クロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４２）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−ニトロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４３）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−トリフルオロメチル）スチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４４）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（３，４−ジクロロスチリル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４５）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２，４−ジフルオロフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロ−３−メチルフェニル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
４８）４−（（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−（４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチニル）ベンゾニトリル；
４９）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（４−フルオロベンジル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
【００１６】
５０）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（４−クロロベンジル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５１）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（ピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５２）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（ピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５３）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（ピラジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５４）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（６−メチルピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５５）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（５−ニトロピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５６）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５７）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（２−（６−ニトロピリジン−３−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
５８）５−（（（Ｅ）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ニコチノニトリル；
５９）（２Ｒ，３Ｒ，Ｅ）−３−（４−（２−（５−クロロピリジン−２−イル）ビニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６０）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
【００１７】
６１）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（ピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６２）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（５−ニトロピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６３）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（６−ニトロピリジン−３−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６４）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イルエチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６５）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（（５−クロロピリジン−２−イル）エチニル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６６）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノリン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；
６７）（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−（キノキサリン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール；及び
６８）（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（ベンゾフラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール。
【００１８】
本発明で用いられる「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、特に明示しない限り、ハロゲン族原子であるフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素である。
【００１９】
本発明で用いられた「アルキル」という用語は、特に明示しない限り、炭素原子数１〜４の直鎖状または側分岐状飽和炭化水素ラジカルを意味し、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルなどが挙げられる。
【００２０】
本発明で用いられた「ハロアルキル」という用語は、特に明示しない限り、アルキル基（前記定義に同じ）の一つ以上の水素基が同一または相異なる１つ以上のハロゲン原子で置換されたラジカルを意味し、トリフルオロメチル、卜リクロロメチル、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、２−クロロエチル、２，２−ジクロロエチル、２，２，２−卜リクロロエチル、ペンタクロロエチル、２−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、３−クロロプロピル、３，３−ジクロロプロピル、３，３，３−トリクロロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタクロロプロピル、３−フルオロプロピル、３，３−ジフルオロプロピル、３，３，３−トリフルオロプロピル、２，２，３，３−テトラフルオロプロピル、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロピル、ヘプタフルオロプロピル、４−クロロブチル、４−フルオロブチル、４−ヨードブチル及び４−ブロモブチルなどが挙げられる。
【００２１】
本発明で用いられた「シクロアルキル」という用語は、特に明示しない限り、炭素原子数３〜６の飽和環状炭化水素ラジカルを意味し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルなどが挙げられる。
【００２２】
本発明で用いられた「アルコキシ」という用語は、特に明示しない限り、アルキル−O−（アルキルは前記定義に同じ）を意味し、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、及びｔｅｒｔ−ブトキシなどが挙げられる。
【００２３】
本発明で用いられた「ハロアルコキシ」という用語は、特に明示しない限り、アルキルの１つ以上の水素基が同一または相異なる１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを意味する。例えば、トリフルオロメトキシ、フルオロメトキシ、２−クロロエトキシ、２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２−ヨードエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、ペンタフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシ、３−クロロプロポキシ、２，２，３，３−テトラフルオロプロポキシ、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロポキシ、ヘプタフルオロプロポキシ、４−フルオロブトキシ、及び４−クロロブトキシなどがあるが、これらに制限されるものではない。
【００２４】
本発明で用いられた「アリールＣ１−Ｃ４アルキル」という用語はＣ１−Ｃ４アルキル基の１つ以上の水素基がアリール基で置換された置換基を意味する。また、用語「アリール」とは、特に明示しない限り、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭化水素ラジカルである。
【００２５】
本発明による式（Ｉ）の化合物はＣ２及びＣ３位に非対称炭素を含み、式（Ｉ）の化合物はＣ２及びＣ３位に（２Ｒ，３Ｒ）−の形態を有する光学的に純粋な化合物であるが、特に明示しない限り、本発明の化合物はあらゆる異性体を含むものと理解すべきである。
【００２６】
本発明の式（Ｉ）の化合物は通常の抗真菌剤の製造に係わる技術分野において公知の無機酸または有機酸を用いて得られる薬学的に許容可能な塩の形態であってもよい。本発明に用いられる酸としては塩酸、硝酸、メタンスルホン酸、シュウ酸などがある。
【００２７】
式（II）の化合物を塩基の存在下で式（III）の化合物と反応させて式（IV）の化合物を得る段階；及び前記式（IV）の化合物を式（Ｉ）の化合物に変換させる段階を含む、式（Ｉ）の化合物の製造方法：
式Ｉ
2010514760.tif 000003
式II
2010514760.tif 000004
式III
2010514760.tif 000005
式IV
2010514760.tif 000006
前記式中、
Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、請求項１の定義と同じであり、 
Ｙは、−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２、−ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２、または−Ｃ≡ＣＨである。
【００２８】
反応式Ａ
2010514760.tif 000007
前記式中、
Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同じであり、Ｙは−ＮＯ２、−Ｂ（ＯＨ）２、−Ｂ（ＯＣ（ＣＨ３）２）２、−ＣＨＯ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ２Ｃｌ、−ＣＨ２Ｂｒ、−ＣＯ２Ｈ、−ＮＨ２、−ＣＯＣｌ、−ＣＨ＝ＣＨ２または−Ｃ≡ＣＨである。
【００２９】
前記反応式Ａにおいて出発物質として用いられる式（II）の化合物は、従来の方法［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｔａｓａｋａら、１９９３、４１（６）、１０３５−１０４２］によって製造し得ると共に、式（III）の化合物は市販品を用いるかまたは従来の方法によって製造してもよい。
【００３０】
式（IV）の化合物は従来の方法［Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．Ｅｒｄｅｌｙｉら、２００１、６６（１２）、４１６５−４１６９；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，Ｈａｌｅｙら、２００４、６０（５）、１２１５−１２２３；Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．Ｓａら、２００３、５（１７）、３１１９−３１２１］に従って式（II）の化合物を式（III）の化合物と反応させて製造し得ると共に、式（III）の置換基Ｙに合った別の適切な方法を使用してもよい。 
【００３１】
本発明による前記反応は、極性有機溶媒、好ましくはメタノール、アセトニトリル、ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、またはテトラヒドロフラン中で行われ、また本発明で用いられる塩基の例としては、水素化ナトリウム（ＮａＨ）、炭酸カリウム（Ｋ２ＣＯ３）またはナトリウムメトキシド（ＭｅＯＮａ）などの無機塩基、またはトリエチルアミンまたは１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデカ−7−エン（ＤＢＵ）などの有機塩基が挙げられる。
【００３２】
式（IV）の化合物を製造する前記反応は、０〜２００℃温度範囲内で、好ましくは３０〜２００℃で２分〜２４時間攪拌しながら行うことができる。 
【００３３】
式（Ｉ）の化合物は、従来の方法［Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．Ａｒｙａら、１９９５、３６（２５）、４３６９−４３７２］に従って、式（IV）の化合物を変換して得ることができる。例えば、式（Ｉ）の化合物を反応式Ｂに示したように、既に報告された方法［Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏ．Ｃｈｅｍ．Ｍｉｌｌｅｒら、１９９３、３０、７５５−７６３；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｋｕａｎｇら、２００５、１３１９−１３２５］を用いて合成し得る。
【００３４】
反応式Ｂ
2010514760.tif 000008
前記式中、
Ａｒ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ、Ｇ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は前記定義と同じであり、Ｐｒは、ベンジル、パラメトキシベンジル、トリチル、メトキシメチル、２−メトキシエトキシメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、または１−エトキシエチルからなる群から選ばれるピラゾール環のＮＨ基に対する保護基である。
【００３５】
本発明による式（Ｉ）の化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩は多様な病原性真菌類に対して優れた抗真菌活性を有する。真菌類の例としては、カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ  ｓｐｐ．）、アスペルギルス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ  ｓｐｐ．）及びクリプトコッカス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｎｅｏｆｏｒｍａｎｓ）、白癬菌（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ  ｓｐｐ．）、フザリウム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、セドスポリウム（Ｓｃｅｄｏｓｐｏｒｉｕｍ  ｓｐｐ．）、アブシディア（Ａｂｓｉｄｉａ  ｓｐｐ．）、ブラストミセス（Ｂｌａｓｔｏｍｙｃｅｓ  ｓｐｐ．）、またはリゾプス（Ｒｈｉｚｏｐｕｓ  ｓｐｐ．）などを含む。
【００３６】
本発明のまた他の実施態様によれば、式（Ｉ）の化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を含む、真菌感染症治療用の医薬組成物が提供される。
【００３７】
前記医薬組成物は本発明の化合物、またはその異性体または薬学的に許容可能な塩を経口、非経口または局所投与用の不活性の賦形葉（偽薬（プラセボ）または希釈剤と混合して、従来の方法を用いて多様な剤型に製剤化することができる。
【００３８】
経口投与用組成物は、錠剤またはカプセル剤の形態であってもよく、これらの製型は活性成分の他に希釈剤（例えば、ラクトース、ブドウ糖、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース及び／またはグリシン）、潤滑剤（例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩またはカルシウム塩及び／またはポリエチレングリコール）を含有することができる。また、前記錠剤はケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉糊、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及び／またはポリビニルピロリジンのような結合剤を含んでいてもよく、澱粉、アガロース、アルギン酸またはそのナトリウム塩のような崩解剤または発砲性混合物及び／または吸収剤、着色剤、香味剤及び甘味剤をさらに含んでいてもよい。
【００３９】
また、非経口投与のための製剤化の際には、本発明の医薬組成物が等張液または懸濁液をさらに含む、注射剤の形態であるのが好ましい。
【００４０】
投与される活性成分の量は、処理される条件、病気の重症度、投与方式、性別、医者の処方など多様な要因によって調節し得る。本発明による化合物の治療有効量は、当業者により容易に決定され得る。本発明の化合物はヒトを含む哺乳動物の場合、単回投与または分割投与で０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜２００ｍｇ／ｋｇ／日（体重）、好ましくは０．０５ｍｇ／ｋｇ／日〜１００ｍｇ／ｋｇ／日（体重）の範囲の有効量で経口または非経口で投与することができる。
【００４１】
以下、実施例により本発明を説明する。ただし、これらの実施例は本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
【実施例】
【００４２】
実施例１：１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン−2−オン
2010514760.tif 000009
【００４３】
段階１：（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
４−ニトロピラゾール（０．５ｇ，４．４２ｍｍｏｌ）、１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．９３ｇ，３．６８ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）に懸濁させた後、無水炭酸カリウム（０．６１ｇ，４．４４ｍｍｏｌ）を加え、攪拌しながらマイクロ波を１８０℃で５分間照射した。反応終結後、前記混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出してから引き続いて抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍｌ）及び塩水で洗浄した（２００ｍｌ）。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（１．０ｇ、収率７５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．５３（ｓ，  １Ｈ），  ８．１１（ｓ，  １Ｈ），  ７．７７（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｍ，１Ｈ），  ６．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．１１（ｑ，  １Ｈ），  ４．９７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ），  ３．６７（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ），  １．３７（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００４４】
段階２：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
【００４５】
（２Ｒ，３Ｒ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−（４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（０．２ｇ，０．５５ｍｍｏｌ）をメタノール（１５ｍｌ）に溶解した後、５％のパラジウム（０．０２ｇ）を加え、前記混合物を水素雰囲気下で４時間攪拌した。前記反応溶液をセライトを用いて濾過し、濾過して得られた反応溶液を減圧下で濃縮させて標題化合物を得た（０．１６ｇ、収率８７％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３０（ｓ，  １Ｈ），  ７．２６（ｓ，  １Ｈ），  ６．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８８（ｓ，  １Ｈ），  ４．９１〜４．７８（ｍ，  ２Ｈ），  ３．６３（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ），  １．２７（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００４６】
段階３：（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（０．１２ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）に溶解した後、トリエチルアミン（０．０５８ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を徐々に加えた。前記混合物を室温で３０分間攪拌し、これにブロモアセチルアルデヒドジエチルアセタール（０．０６５ｍｌ，０．４２ｍｍｏｌ）を添加した後、８０℃で４時間攪拌した。それから氷水（０．１ｍｌ）を加えて前記反応を終結させた。その結果得られた残留物を酢酸エチル（２０ｍｌ）で抽出した後、引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（２０ｍｌ）及び塩水で洗浄した（２０ｍｌ）。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た（０．０７１ｇ、収率４４％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８４（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｍ，  １Ｈ），  ７．２５（ｓ，  １Ｈ），  ７．２４（ｓ，１Ｈ），  ６．７６（ｍ，  ２Ｈ），  ５．８３（ｓ，  １Ｈ），  ５．２８（ｓ，  １Ｈ），  ４．８５（ｑ，  １Ｈ），  ４．７９（ｄ，  １Ｈ，Ｊ＝１４．７Ｈｚ），  ４．６８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），  ３．７４（ｍ，  ２Ｈ），  ３．５７（ｍ，  ３Ｈ），  ３．１１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），  １．２４（ｍ，  ９Ｈ）．
【００４７】
段階４：３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｉｃｈｉｋａｗａら、２０００、４８（１２）、１９４７−１９５３］
（２Ｒ，３Ｒ）−３−（４−（２，２−ジエトキシエチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−１−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−オール（０．０６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）に溶解した後、４−クロロフェニルイソシアネート（０．０１７ｍｌ，０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。前記混合物を室温で１２時間攪拌した。前記混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した後、引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して化合物を得た（０．０７６ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．１５（ｓ，  １Ｈ），  ８．１２（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５（ｓ，  １Ｈ），  ７．４５（ｓ，  １Ｈ），７．４１（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１５（ｍ，  １Ｈ），  ６．６５（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７４（ｓ，  １Ｈ），  ４．９１（ｑ，  １Ｈ），  ４．７９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．７Ｈｚ），  ４．７８（ｔ，  １Ｈ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），  ４．３０（ｍ，  ２Ｈ），  ３．４６（ｍ，  ３Ｈ），  ３．３１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝５．５Ｈｚ），  １．３１（ｍ，  ９Ｈ）．
【００４８】
段階５：３−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン
３−（４−クロロフェニル）−１−（２，２−ジエトキシエチル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）尿素（０．０７ｇ，０．１２ｍｍｏｌ）をメタノール（２ｍｌ）に溶解し、これに１Ｎ塩酸水溶液（２ｍｌ）を加えた。前記混合物を２時間還流させた後、炭酸水素ナトリウムを用いて中和させた。前記混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出した後、引き続いて蒸留水（１０ｍｌ）と塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下で濃縮した。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た（０．０５６ｇ、収率９５％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．２８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８０（ｓ，  １Ｈ），  ７．７６（ｓ，  １Ｈ），  ７．６８（ｓ，  １Ｈ），  ７．５８（ｄ，  ２Ｈ），  ７．５１（ｍ，  １Ｈ），  ７．４１（ｄ，  ２Ｈ），  ６．７９（ｍ，  ２Ｈ），  ６．７２（ｍ，  ２Ｈ），  ５．５９（ｓ，  １Ｈ），  ５．０５（ｑ，  １Ｈ），  ４．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ），  ３．６５（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．３Ｈｚ），  １．３５（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．９Ｈｚ）．
【００４９】
段階６：１−（４−クロロフェニル）−３−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）イミダゾリジン‐2‐オン［Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｉｃｈｉｋａｗａら、２０００、４８（１２）、１９３５−１９４６；Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．Ｋｉｔａｚａｋｉら、１９９９、４７（３）、３５１−３５９］
３−（４−クロロフェニル）−１−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール‐２（３Ｈ）−オン（０．０２６ｇ，０．０５１ｍｍｏｌ）を酢酸（１ｍｌ）に溶解した後、木炭上５％パラジウム（５％  Ｐｄ／Ｃ，０．０１ｇ）を加え、前記混合物を水素雰囲気下で３時間攪拌した。前記混合物をセライトを用いて濾過し、濾過物を減圧下で濃縮して標題化合物を得た（０．０１６ｇ、収率６２％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ８．０９（ｓ，  １Ｈ），  ７．８１（ｓ，  １Ｈ），  ７．６５（ｓ，  １Ｈ），  ７．６０〜７．５４（ｍ，３Ｈ），  ７．４７（ｍ，  １Ｈ），  ７．３３（ｄ，  ２Ｈ），  ６．８０（ｍ，  ２Ｈ），  ５．６９（ｓ，  １Ｈ），  ５．０１（ｑ，  １Ｈ），  ４．８６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．６Ｈｚ），  ４．０１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．９１（ｔ，  ２Ｈ），  ３．６１（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ），  １．３３（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００５０】
実施例２：４−（（Ｅ）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル
2010514760.tif 000010
【００５１】
段階１：１−（１−エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール
４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（３．０ｇ）をベンゼン（１５０ｍｌ）に懸濁させた後、前記懸濁液を攪拌しながら加熱した。これにエチルビニルエーテル（４．４ｍｌ）を加え、濃縮された塩酸水溶液を徐々に滴加した後、前記混合物を６０℃で３時間攪拌した。反応終結後、前記混合物を減圧下で蒸発濃縮させてから残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１０ｍｌ）で中和させた。前記混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）で抽出した後、蒸留水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して黄色の透明な液体状の標題化合物を得た（３．０ｇ、収率７３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．５４（ｓ，  １Ｈ），  ７．４１（ｓ，  １Ｈ），  ５．４０（ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．３８−３．１８（ｍ，  ２Ｈ），  １．５４（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．０５（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．１Ｈｚ）．
【００５２】
段階２：４−（（Ｅ）−２−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル
段階１から得られた１−（１−エトキシエチル）−４−ヨード−１Ｈ−ピラゾール（１６２．０ｍｇ）をＮ、Ｎ−メチルホルムアミド（５．０ｍｌ）に懸濁させた後、４−ビニルベンゾニトリル（１５７．３ｍｇ）、テトラブチルアンモニウムブロマイド（１９．６ｍｇ）、酢酸パラジウム（４１．０ｍｇ）、炭酸カリウム（２１０．４ｍｇ）を加えた。前記混合物を室温で１０分間攪拌させた後、１４０℃で２０分間マイクロ波を照射した。反応終結後、前記混合物をシリカゲルを通じて濾過し、酢酸エチル（１５ｍｌ）で抽出してから引き続いて飽和塩化アンモニウム水溶液（１５ｍｌ）及び塩水（１５ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た（０．１１ｇ、収率６１％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．７３（ｓ，  １Ｈ），  ７．７２（ｓ，  １Ｈ），  ７．６１（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．５０（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝８．３Ｈｚ），  ７．０８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ），  ６．８４（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ），  ５．５２（ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  ３．５２−３．３３（ｍ，  ２Ｈ），  １．６８（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝６．０Ｈｚ），  １．１７（ｔ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００５３】
段階３：４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル
段階２から得られた４−（（Ｅ）−２−（１−（１−エトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル（６６．１ｍｇ）を１Ｎ塩酸水溶液（３ｍｌ）とテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に懸濁させた。前記懸濁液を室温で１０分間攪拌した後、８０℃で３０分間マイクロ波を照射して反応させた。反応終結後、前記混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出してから抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５ｍｌ）で中和し、蒸留水（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して標題化合物を得た（０．０４５ｇ、収率９３％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８１（ｓ，  ２Ｈ），  ７．６８−７．６０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．５５−７．５０（ｍ，  ２Ｈ），  ７．１２（ｄ，  ２Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ）．
【００５４】
段階４：４−（（Ｅ）−２−（１−（（２Ｒ，３Ｒ）−３−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−ヒドロキシ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ブタン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル
段階３から得られた１−（（（２Ｒ，３Ｓ）−２−（２，４−ジフルオロフェニル）−３−メチルオキシラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（５５．９ｍｇ）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．６ｍｌ）に懸濁させた後、炭酸カルシウム（４１．９ｍｇ）、４−（（Ｅ）−２−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ビニル）ベンゾニトリル（３９．５ｍｇ）を加えた。前記混合物をアルゴン雰囲気下で室温で２０分間攪拌させた後、１８０℃で１５分間マイクロ波を照射して反応させた。反応終結後、前記混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で抽出してから抽出物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍｌ）及び塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶媒層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮させた。その結果得られた残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を得た（０．０３９ｇ、収率％）。
１Ｈ  ＮＭＲ  （ＣＤＣｌ３）：  δ  ７．８８（ｓ，  １Ｈ），  ７．８５（ｓ，  １Ｈ），  ７．７９（ｓ，  １Ｈ），  ７．７０（ｓ，  １Ｈ），  ７．６３（ｓ，  １Ｈ），  ７．６１（ｓ，  １Ｈ），  ７．５３−７．４９（ｍ，  ３Ｈ），  ７．１０（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ），  ６．８８（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１６．４Ｈｚ），  ６．８３−６．７７（ｍ，  ２Ｈ），  ５．７０（ｂｓ，  １Ｈ），  ５．０７（ｑ，  １Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ），  ４．８９（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．０  Ｈｚ），  ３．６６（ｄ，  １Ｈ，  Ｊ＝１４．２Ｈｚ），  １．３５（ｄ，  ３Ｈ，  Ｊ＝７．０Ｈｚ）．
【００５５】
実施例３〜３２
式Ｉａ
2010514760.tif 000011
式（Ｉａ）のＸ及びＲ４は、実施例１と同様な方法で下記表１に示すような多様な化合物を合成した。
【表１】
2010514760.tif 000012
【００５６】
2010514760.tif 000013
【００５７】
2010514760.tif 000014
【００５８】
2010514760.tif 000015
【００５９】
2010514760.tif 000016
【００６０】
2010514760.tif 000017
【００６１】
2010514760.tif 000018
【００６２】
2010514760.tif 000019
【００６３】
実施例３３〜３８
式Ｉｂ
2010514760.tif 000020
前記式（Ｉｂ）のＸ、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、実施例１と同様な方法で下記表２に示すような多様な化合物を合成した。
【００６４】
【表２】
2010514760.tif 000021
【００６５】
2010514760.tif 000022
【００６６】
実施例３８〜５０
式Ｉｃ
2010514760.tif 000023
前記式（Ｉｃ）のＸ及びＲ４は、実施例２と同様な方法で下記表３に示すような多様な化合物を合成した。
【００６７】
【表３】
2010514760.tif 000024
【００６８】
2010514760.tif 000025
【００６９】
2010514760.tif 000026
【００７０】
2010514760.tif 000027
【００７１】
実施例５１〜６５
式Ｉｄ
2010514760.tif 000028
前記式（Ｉｄ）のＸ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｅ及びＲ４は実施例２と同様な方法で表４に示すような化合物を合成した。
【００７２】
【表４】
2010514760.tif 000029
【００７３】
2010514760.tif 000030
【００７４】
2010514760.tif 000031
【００７５】
2010514760.tif 000032
【００７６】
2010514760.tif 000033
【００７７】
2010514760.tif 000034
【００７８】
実施例６６〜６８
式Ｉｅ
2010514760.tif 000035
前記式（Ｉｅ）のＡｒ’（Ｎ、Ｏ及びＳから選ばれたいずれか１つ以上のヘテロ原子を有する５または６員のヘテロ環に融合されたベンゼン環）及びＲ４は、実施例２と同様な方法で表５に示すような多様な化合物を合成した。
【００７９】
【表５】
2010514760.tif 000036
【００８０】
製剤化：錠剤
前記実施例において製造された各化合物（５０ｍｇ）とステアリン酸マグネシウム（２０ｍｇ）とを可溶性澱粉（３５ｍｇ）で顆粒化した。その後、前記顆粒を乾燥させてからメカニカルシェーカーとミキサーを用いてラクトース（６５ｍｇ）及びとうもろこし澱粉（３０ｍｇ）と３０分間混合した。得られた混合物に圧力をかけて錠剤を形成した。
【００８１】
試験例１：試験管内の抗真菌活性試験
実験に用いられるそれぞれの真菌菌株をあらかじめサブローデキストロース寒天培地（Sabouraud dextrose agar）、ＹＭ寒天培地、ポテトデキストロース寒天培地に接種した後、３５℃で２〜３日間培養した。培養された菌株のうち、酵母性真菌は単コロニーを取って５３０ｎｍで吸光度が０．１０８になるように適量で０．８５％滅菌生理食塩水５ｍｌに懸濁した。前記懸濁液を１：５０（ＲＰＭＩ  １６４０培養液：滅菌生理食塩水）に希釈し、さらに１：２０（ＲＰＭＩ  １６４０培養液：滅菌生理食塩水）に希釈して１．０×１０３〜５．０×１０３ＣＦＵ／ｍｌ範囲の菌数を有する接種菌液を用意した。
【００８２】
抗真菌剤の試料はＲＰＭ  Ｉ１６４０培養液中で、本発明のそれぞれの化合物を０．０１５６〜３μｇ／ｍｌ範囲の濃度まで希釈して製造した。この時、賦形剤としてＤＭＳＯを前記抗真菌試料に加えて最終濃度が１％（Ｖ／Ｖ）になるようにした。前記希釈された試験溶液０．１ｍｌを９６ウェルプレートに分株した後、真菌の接種菌液０．１ｍｌを分株した。
【００８３】
クリプトコックス・ネオフォルマンスを除く酵母類の場合、２４時間後に該当濃度において真菌の生育が肉眼で観察され、４８時間後に糸状菌の生育が観察された。また、生育指標としてアラマーブルー（ａｌａｍａｒ ｂｌｕｅ）法を用いて、真菌生育が陰性対照群に比べて８０％抑制される濃度であるＭＩＣ８０を決定した。
全ての試験は各試験濃度群に対して２回繰り返した。その結果を表６に示す。
【００８４】
抗真菌の活性結果（ＭＩＣ-８０μｇ／ｍｌ）
【表６】
2010514760.tif 000037
【００８５】
試験例２：生体内抗真菌の活性（全身性カンジダ症）
１０匹の雄マウスにカンジダ・アルビカン（Cａｎｄｉｄａ  ａｌｂｉｃａｎｓ）５×１０７ｃｆｕ／ｍｌを含有する懸濁液０．１ｍｌを静脈注射して投与した。感染２時間後に試験化合物を１０ｍｇ／ｋｇずつ経口投与した。試験化合物は毎日１回ずつ７日間投与した。各試験群に対して、真菌感染後に２８日間真菌感染から生存したマウスの数を％生存率で決定し、その結果を表７に示した。
【００８６】
【表７】
2010514760.tif 000038
【００８７】
試験例３：マウスにおける亜急性毒性試験
水溶性０．５％メチルセルロースに懸濁した実施例４１及び４５の化合物をマウスに２週間にわたって毎日１回投与して亜急性毒性試験を行った。その結果、マウスにおける生存及び臓器の変化、肝酵素の変化、肝重量の変化など毒性の症状は観察されなかった。
【産業上の利用可能性】
【００８８】
上述したように、本発明による式（Ｉ）の化合物、その異性体または薬学的に許容可能な塩は、優れた抗真菌性と生体内の安全性を表した。その結果、本発明の式（Ｉ）の化合物は真菌感染症の治療に有用である。
【００８９】
以上本発明を前記具体的な実施例により説明したが、添付の特許請求の範囲によって定義された本発明の範囲内で当分野の熟練者が本発明を多様に変形及び変化させ得ることはもちろんである。
【国際調査報告】
2010514760.tif 000044
2010514760.tif 000045