(57)【要約】  本発明は、一般式（Ｉ）：［式中、Ａｒ１は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；Ａｒ２は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｑＲ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている、５員ヘテロアリールであり；（ここで、Ｒは、シアノ、ジ−低級アルキルアミノ又はピロリジン−１−イルである）；Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；Ｒ３は、水素又は低級アルキル又はＣＨ２ＯＨであり；Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合は、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよく；ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合は、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく；ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合は、Ｒ４は、同じであっても異なっていてもよく；ｑは、１又は２である］で表される化合物又はその薬学的に有効な塩（式（Ｉ）の化合物の立体異性体の形態、個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ及び非ラセミの混合物すべてを含む）に関する。本化合物は、抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のために有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
2010535733.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉ：
【化１４８】
2010535733.tif 000153
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｑＲ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換されている５員ヘテロアリールであり；
（ここで、Ｒは、シアノ、ジ−低級アルキルアミノ又はピロリジン−１−イルである）；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノあり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合は、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合は、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合は、Ｒ４は、同じであっても異なっていてもよく；
ｑは、１又は２である］で表される化合物又はその薬学的に有効な塩（式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体、並びにそのラセミ及び非ラセミの混合物を含む）。
【請求項２】
Ａｒ１がフェニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項３】
化合物が、
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−オキサゾール-５−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、又は、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノンである、請求項２記載の式Ｉの化合物。
【請求項４】
Ａｒ１がピリジン−４−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項５】
化合物が、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリジン-４−イル）−メタノン、又は、
（２−クロロ−ピリジン-４−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンである、請求項４記載の式Ｉの化合物。
【請求項６】
Ａｒ１が、ピリジン−３−イルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項７】
化合物が、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリジン-３−イル）−メタノン、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノ−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン-３−イル）−メタノン、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン-３−イル）−メタノン、
５−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチルスルファニル−ピリジン-３−イル）−メタノン、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル、５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン-３−イル）−メタノン、  （６−クロロ−ピリジン-３−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、又は、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−エチル−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリルである、請求項６記載の式Ｉの化合物。
【請求項８】
Ａｒ１が、５員ヘテロアリールである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項９】
化合物が、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノンである、請求項８記載の式Ｉの化合物。
【請求項１０】
Ａｒ１がピリミジンである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１１】
化合物が、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリミジン−２−カルボニトリル、又は、
（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノンである、請求項１０記載の式Ｉの化合物。
【請求項１２】
Ａｒ１がピリダジニルである、請求項１記載の式Ｉの化合物。
【請求項１３】
化合物が、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノンである、請求項１２記載の式Ｉの化合物。
【請求項１４】
ａ）式ＶＩＩ−１：
【化１４９】
2010535733.tif 000154
の化合物を
式：
【化１５０】
2010535733.tif 000155
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１５１】
2010535733.tif 000156
（式中、各定義は、前記と同意義であり、Ｘはハロゲン（好ましくは塩素）又はヒドロキシである）の化合物とする工程、又は
ｂ）式ＸＶ：
【化１５２】
2010535733.tif 000157
の化合物を
式：
【化１５３】
2010535733.tif 000158
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【化１５４】
2010535733.tif 000159
の化合物を得る工程と、
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程とを含む、請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の調製方法。
【請求項１５】
請求項１４記載の方法又は同等の方法によって調製される請求項１記載の化合物。
【請求項１６】
請求項１〜１３のいずれか一項記載の１つ以上の化合物及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬。
【請求項１７】
抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための請求項１６記載の医薬。
【請求項１８】
抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安又は注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための医薬の製造のための請求項１〜１３のいずれか一項記載の化合物の使用。
【請求項１９】
本明細書に記載の発明。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般式Ｉ：
【化１】
2010535733.tif 000003
［式中、
Ａｒ１は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲンで置換された低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルコキシ、Ｓ−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−低級アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−ジ−低級アルキルアミノ、−（ＣＨ２）ｑＲ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、ＮＨＣ（Ｏ）−低級アルキル、シクロアルキルであるか、又は場合により低級アルキルで置換された５員ヘテロアリールであり；
（ここで、Ｒはシアノ、ジ−低級アルキルアミノ又はピロリジン−１−イルである）； 
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキル又はＣＨ２ＯＨであり；
Ｒ４は、水素、ハロゲン、低級アルキル、ハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合は、Ｒ１は、同じであっても異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合は、Ｒ２は、同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合は、Ｒ４は、同じであっても異なっていてもよく；
ｑは、１又は２である］で表される化合物又はその薬学的に有効な塩に関する。
【０００２】
本発明は、式（Ｉ）の化合物の個々のジアステレオ異性体及び鏡像異性体並びにそのラセミ及び非ラセミの混合物を含む、すべての立体異性体の形態を包含する。
【０００３】
本化合物が、抑うつ、疼痛、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）の処置のための有望なＮＫ−３受容体アンタゴニストであることが見出された。
【背景技術】
【０００４】
３つの主要な哺乳類のタキキニンである、サブスタンスＰ（ＳＰ）、ニューロキニンＡ（ＮＫＡ）及びニューロキニンＢ（ＮＫＢ）は、Ｐｈｅ−Ｘ−ＧＩｙ−Ｌｅｕ−Ｍｅｔ−ＮＨ２という共通のＣＯＯＨ−末端ペンタペプチド配列を共有するニューロペプチドファミリーに属する。神経伝達物質として、これらのペプチドは、ＮＫ−１、ＮＫ−２及びＮＫ−３と称される３つの異なるニューロキニン（ＮＫ）受容体を介して、その生物活性を発揮する。ＳＰは優先的にＮＫ−１受容体に、ＮＫＡはＮＫ−２に、ＮＫＢはＮＫ−３受容体に結合する。
【０００５】
ＮＫ−３受容体は、ＣＮＳにおける優勢発現に特徴があり、中枢モノアミン作動系の調節へのその関与が示されている。これらの特性により、ＮＫ−３受容体は、不安、抑うつ、双極性障害、パーキンソン病、統合失調症及び疼痛のような中枢神経系障害に対する潜在的標的となる（Neurosci. Letters, 2000, 283, 185-188; Exp. Opin. Ther. Patents 2000, 10, 939-960; Neuroscience, 1996, 74, 403-414; Neuropeptides, 1998, 32, 481-488）。
【０００６】
統合失調症は、重篤かつ慢性の精神的欠陥により特徴付けられる主要な神経精神障害の１つである。この破滅的な疾患は、世界の人口の約１％で発症する。症状は、成人早期から始まり、その後に対人的及び社会的な機能障害の期間が続く。統合失調症は、幻聴及び幻視、パラノイア、妄想（陽性症状）、情動鈍麻、抑うつ、無快感、言語能力の貧困さ、記憶及び注意力欠陥、並びに引きこもり（social withdrawal）（陰性症状）として現れる。
【０００７】
数十年の間、科学者及び臨床医たちは、統合失調症の薬理学的処置に理想的な薬剤の発見のために鋭意努力してきた。しかし、多様な症状による疾患の複雑さがこれらの努力の妨げになってきた。統合失調症の診断のための特有の病巣特性がなく、単一の症状が全ての患者に一貫して現れることがない。したがって、単一の障害としてか、又は多様な異なる障害として統合失調症を診断することが検討されてきたが、未だに解決されてはいない。統合失調症のための新たな薬剤の開発における主な困難は、この疾患の原因と性質についての知識が不足していることである。幾つかの神経化学的仮説が、薬理学的研究に基づき、対応する処置の開発を合理化するために提案されてきた：それらはドーパミン、セロトニン及びグルタミン酸仮説である。しかし統合失調症の複雑さを考慮すると、適切なマルチレセプター（multireceptor）親和性プロフィールが、陽性及び陰性の兆候及び症状に対する効能のために必要とされる可能性がある。更に、統合失調症に対する理想的な薬剤は、好ましくは、統合失調症の患者の低い遵守のために１日１回の用量を可能にする低用量を有する。
【０００８】
近年、選択的ＮＫ１及びＮＫ２受容体アンタゴニストによる臨床研究が文献に載り、嘔吐、抑うつ、不安、疼痛及び偏頭痛（ＮＫ１）、並びに喘息（ＮＫ２及びＮＫ１）の処置における結果を示した。最も刺激的なデータは、化学療法由来の嘔吐、嘔気及び抑うつのＮＫ１受容体アンタゴニストによる処置、並びに喘息のＮＫ２受容体アンタゴニストによる処置でもたらされた。一方、ＮＫ３受容体アンタゴニストの臨床データは、２０００年まで文献に載らなかった。Sanofi-SynthelaboのOsanetant（ＳＲ１４２，８０１）は、統合失調症の潜在的な処置におけるＮＫ３タキキニン受容体について記載された、最初に同定された強力かつ選択的な非ペプチドアンタゴニストであり、これは文献（Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 及び Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）で報告された。提案された薬剤ＳＲ１４２，８０１は、第ＩＩ相試験において、行動の変化、妄想、幻覚、極端な感情、励起運動活性及び滅裂性言語のような統合失調症の陽性症状に活性であるが、抑うつ、無快感、社会的隔離又は記憶及び注意力欠陥である陰性症状の処置に不活性であることが示された。
【０００９】
ニューロキニン−３受容体アンタゴニストは、疼痛又は炎症、並びに統合失調症に有用であると記載されている（Exp. Opinion. Ther. Patents (2000), 10(6), 939-960 及び Current Opinion in Investigational Drugs, 2001, 2(7), 950-956 956 並びに Psychiatric Disorders Study 4, Schizophrenia, June 2003, Decision Recources, Inc., Waltham, Massachusetts）。
【発明の概要】
【００１０】
本発明の目的は、式Ｉの新規化合物、それらの製造、本発明による化合物に基づく医薬及びその製造、並びに抑うつ、疼痛、双極性障害、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）などの病気の抑制若しくは予防における式Ｉの化合物の使用である。
【００１１】
本発明の化合物を用いる好適な適応症は、抑うつ、精神病、パーキンソン病、統合失調症、不安及び注意欠陥多動障害（ＡＤＨＤ）である。
【００１２】
本明細書で用いられる一般的用語の下記の定義は、問題の用語が単独で出現するか、組み合わせて出現するかに拘わらず適用される。
【００１３】
本明細書において、用語「低級アルキル」は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ-ブチル、ｉ-ブチル、ｔ−ブチルなどを意味する。好適な低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１４】
用語「ハロゲンで置換された低級アルキル」は、少なくとも１個の水素原子がハロゲンに置き換わっている、前記定義によるアルキル基、例えば、−ＣＦ３、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＦ２ＣＦ３などを意味する。好適なハロゲンで置換された低級アルキル基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１５】
用語「低級アルコキシ」は、アルキル残基が前記定義のとおりであり、これが酸素原子を介して結合されている基、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、２−ブトキシ、ｔ−ブトキシなどを意味する。好適なアルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１６】
用語「ハロゲンで置換された低級アルコキシ」は、アルキル残基が前記「ハロゲンで置換された低級アルキル」に定義されたとおりであり、これが酸素原子を介して結合されている基を意味する。好適な、ハロゲンで置換された低級アルコキシ基は、１〜４個の炭素原子を有する基である。
【００１７】
用語「ハロゲン」は、塩素、ヨウ素、フッ素及び臭素を意味する。
【００１８】
用語「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素原子を含む、飽和炭素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどを意味する。
【００１９】
用語「アリール」は、６〜１４個の炭素原子を含み、少なくとも１個の環が本質的に芳香族である１個以上の縮合環からなる環状芳香族炭化水素基、例えばフェニル、ベンジル、ナフチル又はインダニルを意味する。好適にはフェニル基である。
【００２０】
用語「５員もしくは６員のヘテロアリール」は、Ｎ、Ｏ又はＳから選択される１つ以上のヘテロ原子を含む環状芳香族炭化水素基、例えば、キノキサリニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピラゾリル、ピリジン−２、３又は４−イル、ピリミジニル、オキサゾリル、［１．２．４］オキサジアゾリル、［１．３．４］オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、チオフェニル、イソオキサゾリル、ピロリル、フラニル又はイミダゾリルを意味する。好適なヘテロアリール基は、ピリミジニル、ピリダジニル、チオフェニル、フラニル、イソオキサゾリル、ピロリル、チアゾリル又はピリジニルである。
【００２１】
用語「薬学的に許容される酸付加塩」は、無機及び有機酸、例えば、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、クエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩を包含する。
【００２２】
下記の式Ｉの化合物群が好適である：
−  式中、Ａｒ１がフェニルである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物：
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−オキサゾール-５−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、又は、
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン。
【００２３】
−  式中、Ａｒ１がピリジン−４−イルである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物：
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリジン-４−イル）−メタノン、又は、
（２−クロロ−ピリジン-４−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン。
【００２４】
−  式中、Ａｒ１がピリジン−３−イルである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物：
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノ−ピリジン-３−イル）−メタノン、［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン-３−イル）−メタノン、５−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン-３−イル）−メタノン、
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチルスルファニル−ピリジン-３−イル）−メタノン、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル、
５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル、５−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル、｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン-３−イル）−メタノン、  （６−クロロ−ピリジン-３−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン、又は、
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−エチル−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル。
【００２５】
−  式中、Ａｒ１が、５員ヘテロアリールである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物：
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン。
【００２６】
−  式中、Ａｒ１がピリミジンである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物：
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン、５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリミジン−２−カルボニトリル、又は、
（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン。
【００２７】
−  式中、Ａｒ１がピリダジニルである式Ｉの化合物、例えば下記の化合物：
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル、［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン、又は、
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン-２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン-４−イル）−メタノン。
【００２８】
本発明のさらなる目的は、式Ｉ：
【００２９】
【化２】
2010535733.tif 000004
（式中、
Ａｒ１は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ａｒ２は、アリール又は５員もしくは６員のヘテロアリールであり；
Ｒ１は、水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、アミノ、モノもしくはジ−低級アルキルアミノ、シクロアルキルであるか、又はハロゲン（hylogen）で置換された低級アルキル、シアノ、又はアミノであり；
Ｒ２は、水素、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、あるいはハロゲンで置換された低級アルキル、又はシアノあり；
Ｒ３は、水素又は低級アルキルであり；
Ｒ４は、水素、低級アルキル又はハロゲンであり；
ｎは、１、２又は３であり；ｎが２又は３の場合は、Ｒ１は同じであっても異なっていてもよく；
ｏは、１、２又は３であり；ｏが２又は３の場合は、Ｒ２は同じであっても異なっていてもよく；
ｐは、１、２又は３であり；ｐが２又は３の場合は、Ｒ４は同じであっても異なっていてもよい）
で表される化合物又はその薬学的に有効な塩である。
【００３０】
本発明の式Ｉの化合物の調製は、連続的又は収束的合成経路において行うことができる。本発明の化合物の合成は、以下のスキーム１〜７に示される。反応の実施および得られた生成物の精製に必要な技能は、当業者に公知である。以下のプロセスの説明に使用される置換基及び指数は、特に断りない限り、上述の意味である。
【００３１】
より詳しくは、式Ｉの化合物は、下記の方法、実施例に記載の方法又は類似の方法によって製造することができる。個々の反応工程のための適切な反応条件は、当業者に公知である。しかし、反応順序は、スキーム１に示したものに限定されず、出発原料およびそれらの各反応性に応じて、反応工程の順序を自由に変更することができる。出発原料は、市販されるか、あるいは以下に示す方法と類似の方法により、明細書に引用された参考資料もしくは実施例に記載された方法により、または当該技術分野で公知の方法により製造することができる。
【００３２】
本発明の式Ｉの化合物及びその薬学的に許容される塩は、下記の方法によって調製することができ、その方法は、
ａ）式ＶＩＩ−１：
【００３３】
【化３】
2010535733.tif 000005
の化合物を式：
【００３４】
【化４】
2010535733.tif 000006
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００３５】
【化５】
2010535733.tif 000007
（式中、各定義は、前記と同意義であり、Ｘはハロゲン（好ましくは塩素）又はヒドロキシである）の化合物を得る工程、又は
ｂ）式ＸＶ：
【００３６】
【化６】
2010535733.tif 000008
の化合物を式：
【００３７】
【化７】
2010535733.tif 000009
の化合物と反応させて、式Ｉ：
【００３８】
【化８】
2010535733.tif 000010
の化合物を得る工程と、
所望ならば、得られた化合物を薬学的に許容される酸付加塩に変換する工程とを含む。
【００３９】
この方法は、更に、以下のスキームで詳細に説明する。
【００４０】
【化９】
2010535733.tif 000011
【００４１】
触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下で、（Ｅ）−３−置換フェニル−アクリル酸エチルエステル誘導体IIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で発生したアゾメチンイリドとの、立体特異的１，３−双極性付加環化によって、３，４−二置換ピロリジンIVを調製した。標準条件、例えばＬｉＡｌＨ４を用いたエステル部分の還元により、アルコールＶを得た。例えばフェノール、ピリジン−オール、ピリミジン−オールを用いた標準ミツノブ反応によって、アリール−エーテルVIを得た。次に、各々芳香環の置換パターンに対応する幾つかの公知の手法を用いて、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、VIIを得た。公知の方法を用いた、適切な酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングによって、最終的な誘導体Ｉ−１を得た。  
【００４２】
【化１０】
2010535733.tif 000012
2010535733.tif 000013
【００４３】
触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下で、置換（Ｅ）−４−フェニル−ブタ−３−エン−２−オン誘導体VIIIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で発生したアゾメチンイリドとの、立体特異的な１，３−双極性付加環化によって、３，４−二置換ピロリジンIXを調製した。標準条件、例えばＬｉＡｌＨ４を用いたアセチル部分の還元により、２つのジアステレオ異性体X-A及びX-Bを得て、次にこれらをカラムクロマトグラフィーで分離した。次に各ジアステレオ異性体を、同様の方法で別々に、最終的な誘導体I-3とI-2とに変換した。例えば、X-Bは、例えばフェノール、ピリジン−オール、ピリミジン−オールを用いた標準ミツノブ反応に付し、アリール−エーテルXI-Bを得た。次に、各々芳香環の置換パターンに対応する幾つかの公知の手法を用いて、選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、XII-Bを得た。公知の方法を用いた、適切な酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングによって、最終的な誘導体Ｉ−２を得た。
【００４４】
Ａｒ２がｏ−ピリジル又はｏ−ピリミジニル部分の場合、求核的芳香族置換反応によって誘導体X-AをXI-Bに変換することができる。
【００４５】
【化１１】
2010535733.tif 000014
【００４６】
あるいは、各々芳香環の置換パターンに対応する幾つかの公知の手法を用いて、中間体IXをＮ−脱ベンジル化し、XIIIを得た。公知の方法を用いた、適切な酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングによって、アミドXIVを得た。アセチル部分を例えばＬｉＢＨ４を用いて還元し、２つのジアステレオ異性体XV-AとXV-Bとを得て、次にこれらをカラムクロマトグラフィーで分離した。両者とも、例えばフェノール、ピリジン−オール、ピリミジン−オールを用いた標準ミツノブ反応に付し、アリール−エーテル誘導体Ｉ−３とＩ−２とを得た。
【００４７】
【化１２】
2010535733.tif 000015
【００４８】
中間体IXの調製のための別法をスキーム４にハイライトした。触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下で、市販のブタ-３−イン−２−オンXVIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で発生したアゾメチンイリドとの、１，３−双極性付加環化によって、ジヒドロピロール誘導体XVIIを得た。キラルホスフィンリガンド、例えば、（Ｒ）又は（Ｓ）−ＢＩＮＡＰの存在下、Ｒｈ（Ｉ）触媒、例えば、Ｒｈアセチルアセトナトビス（Rhacetylacetonatbis）（エチレン）に作用させたボロン酸の１，４−付加により、光学活性に富む二置換ピロリジンIXを得た。同様にＲｈ−触媒に作用させた不斉１，４−アリール化が以前に報告されている（Tet. Lett., 2004, 45(16), 3265）。
【００４９】
【化１３】
2010535733.tif 000016
【００５０】
スキーム５は、Ｒ３がヒドロメチル部分であるタイプＩ誘導体の調製を説明したものである。触媒量の酸、例えばＴＦＡの存在下で、（Ｅ）−３−置換フェニル−アクリル酸誘導体XVIIIと、Ｎ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミンIIIからその場で発生したアゾメチンイリドとの、立体特異的１，３−双極性付加環化によって、３，４−二置換ピロリジンXIXを調製した。公知の方法を用いてアミド誘導体XXを得た。標準条件、例えばＬｉＡｌＨ４を用いたアミド部分の還元により、アルデヒドXXIを得た。標準ウィッティヒ反応によってビニル誘導体XXIIを得た。共酸化剤、例えばＮＭＯと組み合わせた触媒量のＯｓＯ４を用いて、２つのジアステレオマージオールXXIII-A及びXXIII-Bを得た。これらのジオールの第一級ヒドロキシル基を、触媒としてＤＭＡＰを用いて選択的にシリル化し、それぞれXXIV-A及びXXIV-Bを得た。
【００５１】
XXIV-Aの標準ミツノブ反応によりアリール−エーテルXXV-Aを得た。次に公知の手法を用いて選択的Ｎ−脱ベンジル化を実施し、XXVI-Aを得た。公知の方法を用いた、適切な酸クロリド又はカルボン酸とのカップリングによって、アミド誘導体を得た。シリル基の脱保護により、公知の方法、例えばＴＢＡＦを用いて最終的な誘導体タイプＩ−４を得た。最後に、ジアステレオマー（diasteromer）XXIV-Bを（XXIVからI-4への経路と)同じ合成経路を用いてＩ−５に変換した。
【００５２】
【化１４】
2010535733.tif 000017
【００５３】
スキーム６は、光学的に純粋なアミドXXの調製を説明したものである。ラセミカルボン酸誘導体XIXを２つのジアステレオマーオキサゾリジノン誘導体XXVIII及びXXIXに変換し、これらをシリカゲルでのクロマトグラフィーを用いて直ちに分離した。公知の条件、例えば、トリメチルアルミニウム（trimethylaliminum）とアミンとの組み合わせを用いて、XXVIIIを対応するアミドXXに変換した。
【００５４】
【化１５】
2010535733.tif 000018
【００５５】
スキーム７は、Ｒ３がエチル部分であるタイプＩ誘導体の合成を説明したものである。アミド誘導体XXをエチルリチウムで処理してケトン誘導体XXXを得た。標準条件、例えばＬｉＡｌＨ４を用いたカルボニル部分の還元により、アルコールXXXI-AとXXXI-Bとを得て、これらを次にスキーム２に記載のものと同じ合成経路を用いて、それぞれＩ−６とＩ−７とに変換した。
【００５６】
塩の形成は、それ自体公知であり、当業者によく知られている方法に従って、室温で行う。無機酸との塩のみならず、有機酸との塩も考慮される。塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、メタン−スルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが、このような塩の例である。
【００５７】
先に述べたように、式Ｉの化合物及びそれらの薬学的に使用可能な付加塩は、有益な薬理学的特性を有する。本発明の化合物は、ニューロキニン３（ＮＫ−３）受容体のアンタゴニストであることが見出された。化合物を、以下に示す試験に従って詳細に調べた。
【００５８】
実験手順
化合物を、以下に示す試験に従って詳細に調べた。
【００５９】
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１競合結合アッセイ
［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１（Catalog No. TRK1035, 比活性: 74.0 Ci/mmol, Amersham, GE Healthcare UK limited, Buckinghamshire, UK）と、組み換えヒトＮＫ３受容体を一時的に発現しているHEK293細胞から単離した膜とを用いてｈＮＫ３受容体結合実験を行った。解凍後、膜ホモジェネートを４℃で１０分間、４８，０００Ｘｇで遠心分離し、ペレットをトリス−ＨＣｌ ５０mM、ＭｎＣｌ２ ４mM、ホスホラミドン １μM、ＢＳＡ結合緩衝液０．１％（ｐＨ７．４）に再懸濁し、最終的なアッセイ濃度を５μgプロテイン／ウェルとした。阻害実験のため、膜を、放射性リガンドのＫＤ値に等しい濃度及び阻害化合物の１０種の濃度（０．０００３〜１０μM）（全反応体積５００μlにおいて）にて、室温（RT）で７５分間、［３Ｈ］ＳＲ１４２８０１とインキュベートした。インキュベーションの最後で、膜をFiltermate 196ハーベスター（Packard BioScience）でユニットフィルター（０．３％ ＰＥＩ＋０．３％ ＢＳＡに１時間プレインキュベートした、ＧＦ／Ｃフィルター付９６ウェルの白色マイクロプレート、Packard BioScience, Meriden, CT）上に濾過し、氷冷トリス−ＨＣｌ ５０mM、ｐＨ７．４の緩衝液で４回洗浄した。ＳＢ２２２２００ １０μMの存在下で、両者の放射性リガンドに非特異的結合が測定された。マイクロシント４０（Canberra Packard S.A., Zurich, Switzerland）４５μlを加えて1時間振とうした後、フィルター上の放射性物質を、クエンチ補正付パッカードトップカウントマイクロプレートシンチレーションカウンターで数えた（５分間）。ヒルの方程式：ｙ＝１００／（１＋（ｘ／ＩＣ５０）ｎＨ）（式中ｎＨ＝傾斜因子）に従って、Excel-fit 4 software （Microsoft）を用いて阻害曲線を適合した。ＩＣ５０値を、阻害曲線から導き出し、親和定数（Ｋｉ）値を、チェン・プルソフ（Cheng-Prussoff）方程式：Ｋｉ＝ＩＣ５０／（１＋［Ｌ］／ＫＤ）（式中、［Ｌ］は、放射性リガンドの濃度であり、ＫＤは、飽和等温線から導きだした、受容体でのその解離定数である）を用いて求めた。実験は、すべて二重に実施し、個々のＫｉ値の標準誤差（SEM）を求めた。
【００６０】
好適な化合物のｈＮＫ−３受容体親和性の幾つかの結果を以下の表１に示す。
【表１】
2010535733.tif 000019
2010535733.tif 000020
【００６１】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内に、又は例えば注射液の剤形で非経口的に行うこともできる。
【００６２】
式Ｉの化合物及びその薬学的に使用しうる酸付加塩は、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤を製造するため、薬学的に不活性な無機又は有機賦形剤と共に製剤化することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩などが、例えば、錠剤、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤などの賦形剤として使用することができる。
【００６３】
軟ゼラチンカプセル剤に適切な賦形剤は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオール等である。
【００６４】
液剤及びシロップ剤の製造に適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、ブドウ糖等である。
【００６５】
注射液に適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油等である。
【００６６】
坐剤に適切な賦形剤は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオール等である。
【００６７】
更に、医薬製剤は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変えるための塩類、緩衝液、マスキング剤又は抗酸化剤を含有することができる。それらは、その他の治療上有益な物質も更に含有することができる。
【００６８】
投与量は、広い限度内で変更することができ、当然、それぞれの特定の症例ごとに個々の要件に適合されるであろう。一般的に、経口投与の場合、一般式Ｉの化合物の、１人当たり約１０〜１０００mgの１日投与量が適切であるが、必要であれば前記の上限を超えることもできる。
【実施例】
【００６９】
実施例Ａ
通常の方法で、以下の組成の錠剤を製造する：
mg／錠剤
活性物質                                              ５
乳糖                                                ４５
トウモロコシデンプン                                １５
微晶質セルロース                                    ３４
ステアリン酸マグネシウム                              １
錠剤重量      １００
【００７０】
実施例Ｂ
以下の組成のカプセル剤を製造する：
mg／カプセル
活性物質                                            １０
乳糖                                              １５５
トウモロコシデンプン                                ３０
タルク                                                ５
カプセル充填重量      ２００
【００７１】
活性物質、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に、微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加えて、十分に混合する。混合物を機械により硬ゼラチンカプセルに充填する。
【００７２】
実施例Ｃ
以下の組成の坐剤を製造する：
mg／坐剤
活性物質                                            １５
坐剤用錬剤                                      １２８５
合計      １３００
【００７３】
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器で溶解し、十分に混合し、４５℃に冷却する。その後、微粉砕した活性物質をそこに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
【００７４】
以下の実施例は、本発明を限定することなく説明するためのものである。温度はすべて摂氏で示される。
【００７５】
実験手順
略語：
ＣＨ２Ｃｌ２＝ジクロロメタン；
ＤＭＡＰ＝ジメチルアミノピリジン；
ＨＯＢｔ＝１−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール水和物；
ＥＤＣ＝１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン；
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル；
Ｈ＝ヘキサン；
ＲＴ＝室温；
ＰＰｈ３＝トリフェニルホスフィン；
ＤＢＡＤ＝ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシラート
【００７６】
一般手順Ｉ：アミドカップリング（ピロリジンＸＩＩ及びカルボン酸）
ＣＨ２Ｃｌ２ １０ml中のカルボン酸誘導体（市販又は文献で既知）（１mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（１．３mmol）、ＨＯＢｔ（１．３mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．３mmol）を加えた。室温で１時間後、一般式（ＸＩＩ）のピロリジン中間体を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次に水に注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
【００７７】
一般手順ＩＩ：式ＸＩＩの化合物と酸クロリドのカップリング
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の式（ＸＩＩ）のピロリジン（１mmol）の溶液を、Ｅｔ３Ｎ（１．２mmol）及び酸クロリド（１．２mmol）で処理し、室温で一晩撹拌した。分取ＨＰＬＣにより精製して、標記化合物を得た。
【００７８】
一般手順ＩＩＩ：ミツノブ反応
樹脂結合ＰＰｈ３（２．２mmol）を、ＴＨＦ（５０ml）中に懸濁して入れた。次に、ＤＢＡＤ（１．６mmol）及びフェノール、ピリジン−オール又はピリミジン−オール（１．５mmol）を加えた。室温で５分後、式Ｖ、ＸＩ又はＸＶのアルコールを加え、撹拌を室温で一晩続けた。反応混合物をセライトで濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＯＨ（１M）水溶液で洗浄し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー又は分取ＨＰＬＣにより、標記化合物を得た。
【００７９】
式ＸＩＩ−Ｂ、ＸＶ−Ａ及びＸＶ−Ｂのピロリジン中間体の説明
式ＸＩＩ−Ｂのピロリジン中間体
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１
（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン
【００８０】
【化１６】
2010535733.tif 000021
【００８１】
ａ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（３２．７８ｇ、０．１３８mol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ml）中の（Ｅ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（１９．８０ｇ、０．０９２mol）及びトリフルオロ酢酸（１．０５ml、０．００９mol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、標記化合物２８．３ｇ（８８％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８２】
ｂ）  （ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１）及び（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１）
ＴＨＦ（３００ml）中の１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１）（１４．９０ｇ、０．０４３mol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２０５ｇ、０．０５１mol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加えて注意深くクエンチし、減圧下で濃縮し、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１）４．６９ｇ（３１％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１）５．３０ｇ（３５％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【００８３】
ｃ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩ−Ｂ−１）
ＴＨＦ（４０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１．８０ｇ、５．５９mmol）の懸濁液に、４−トリフルオロメチル−フェノール（０．６１８ｇ、３．８１mmol）、次にＤＢＡＤ（０．９３６ｇ、４．０７mmol）を０℃で加えた。５分後、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１）（０．８９ｇ、２．５４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩かけて撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）により、標記化合物０．９９０ｇ（７９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８４】
ｄ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）
ＣＨ３ＣＮ（２５ml）に溶解した（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩ−Ｂ−１）０．９９ｇ（２．００mmol）の溶液に、２，２，２−クロロギ酸トリクロロエチル０．４０ml（３．００mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＨ（２０ml）に溶解した後、合計８００mgの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により、標記化合物０．５４ｇ（６７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８５】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−２
５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【００８６】
【化１７】
2010535733.tif 000022
【００８７】
ａ）  ２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−２）
ＴＨＦ（７０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（３．１４ｇ、９．４mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．８３２ｇ、６．４２mmol）、次にＤＢＡＤ（１．５７８ｇ、６．８５mmol）を０℃で加えた。５分後、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１）（１．５０ｇ、４．２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩かけて撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）により、標記化合物１．７１ｇ（８７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８８】
ｂ）  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）
ＣＨ３ＣＮ（５０ml）に溶解した２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−２）１．７１ｇ（３．７１mmol）の溶液に、２，２，２−クロロギ酸トリクロロエチル０．７５ml（５．５７mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＨ（３０ml）に溶解した後、合計１．０ｇの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により、標記化合物０．７４ｇ（５４％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００８９】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−３
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【００９０】
【化１８】
2010535733.tif 000023
【００９１】
ａ）  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩ−Ｂ−３）
ＴＨＦ（３００ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１．９７ｇ）の懸濁液に、６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（０．６１ｇ、５．１mmol）、次にＤＢＡＤ（１．１０ｇ）を０℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（１．２０ｇ、３．４mmol、本明細書に上述されている）を加えた。反応混合物を室温で一晩かけて撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）により、標記化合物１．０２ｇ（６６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５２．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９２】
ｂ）  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
ＣＨ３ＣＮ（５０ml）に溶解した６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル０．７５ｇ（１．７０mmol）の溶液に、２，２，２−クロロギ酸トリクロロエチル０．５６ml（４．１４mmol）を加え、撹拌を室温で４時間続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＡｃＯＨ（３０ml）に溶解した後、合計０．４５ｇの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いてＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（塩基性ｐＨ）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により、標記化合物０．３６ｇ（６０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９３】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−４
２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【００９４】
【化１９】
2010535733.tif 000024
【００９５】
ａ）  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−４）
ＴＨＦ（２５ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（０．７７ｇ）の懸濁液に、５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−オール（０．２８ｇ、１．７５mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．４３ｇ）を０℃で加えた。５分後、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．４１ｇ、１．１７mmol、本明細書に上述されている）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）により、標記化合物０．４５ｇ（７８％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９６】
ｂ）  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン０．４５ｇ（０．９１mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．３０ml（２．７mmol）及びヒューニッヒ（Huenig′s）塩基０．４６mlを加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物０．３２ｇ（８７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【００９７】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−５
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【００９８】
【化２０】
2010535733.tif 000025
【００９９】
ａ）  １−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（ＸＶＩＩ）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（９．７６ｇ、０．０４１mol）の溶液に、０℃で５分間かけて、ブタ−３−イン−２−オン（２．０ｇ、０．０２９mol）を、続いて、トリフルオロ酢酸（０．２２ml、０．００３mol）を滴下した（極めて高い発熱反応）。３０分後、氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに２時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）により精製して、標記化合物２．９０ｇ（４９％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１００】
ｂ）  １−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−５）
二口フラスコに、ロジウム（アセチルアセトナート）ビスエチレン（３１mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（７６mg、０．０５当量）及び３−クロロ−４−フルオロ−フェニルボロン酸（８５０mg、２．０当量）をアルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ ６０ml及びＨ２Ｏ ６．０mlを、続いて、１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノンを加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／１）により精製して、標記生成物１８０mg（２２％）を明黄色の油状物として得た。
【０１０１】
ｃ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−５）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−５）
ＴＨＦ（７ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（１９１mg、０．５７mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（１９mg、０．５０mmol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−５）８１mg（４２％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−５）４３mg（２２％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１０２】
ｄ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−５）
ＴＨＦ（８ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１４１mg、０．５３mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オ−ル（４７mg、０．３６mmol）を、次にＤＢＡＤ（９０mg、０．３９mmol）を０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（８１mg、０．２４mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物８８mg（８１％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０３】
ｅ）  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−５）
トルエン（２ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン８８mg（０．１９mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．０６ml（０．５７mmol）及びヒューニッヒ塩基０．１０mlを加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ  ９：１）により直接精製して、標記化合物４３mg（６１％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０４】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−６
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１０５】
【化２１】
2010535733.tif 000026
【０１０６】
ａ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩ−Ｂ−６）
ＤＭＦ（５ml）中の（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール４３mg（０．１３mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（９mg、０．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（１ml）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（２２mg、０．１６mmol）の溶液を滴下し、５０℃で３時間撹拌し続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物４８mg（８６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０７】
ｂ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−６）
トルエン（１ml）に溶解した６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル４８mg（０．１１mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル４７mg（０．３３mmol）及びヒューニッヒ塩基４３mg（０．３３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱して、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物２８mg（７２％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１０８】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−７
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１０９】
【化２２】
2010535733.tif 000027
【０１１０】
ａ）  １−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−７）
二口フラスコに、ロジウム（アセチルアセトナート）ビスエチレン（０．２３９ｇ、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（０．５７５ｇ、０．０５当量）及び３，４−ジフルオロ−フェニルボロン酸（７．３ｇ、２．５当量）をアルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ ４００ml及びＨ２Ｏ ４０mlを、続いて、１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（３．７２ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で８時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／１）により精製して、標記生成物２．３１ｇ（４０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１１】
ｂ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−７）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−７）
ＴＨＦ（８０ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（２．３１ｇ、７．３２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．２４５ｇ、６．４４mmol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離し、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−７）０．９８ｇ（４２％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−７）０．８６ｇ（３７％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１１２】
ｃ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−７）
ＴＨＦ（２０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１．７８ｇ、６．７９mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．６０ｇ、４．６３mmol）を、次にＤＢＡＤ（１．１４ｇ、４．９５mmol）を０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．９８ｇ、３．０９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物０．９１７ｇ（６９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１３】
ｄ）  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−７）
トルエン（２０ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン９１７mg（２．１３mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．６９ml（６．３９mmol）及びヒューニッヒ塩基１．０９ml（６．３９ml）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（２０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物４６４mg（６４％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１４】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−８
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１１５】
【化２３】
2010535733.tif 000028
【０１１６】
ａ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩ−Ｂ−８）
ＤＭＦ（１０ml）中の（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール８４mg（０．２６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（１９mg、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ml）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（４５mg、０．３２mmol）の溶液を滴下し、撹拌を５０℃で３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物６６mg（６０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１７】
ｂ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−８）
トルエン（２ml）に溶解した６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル６６mg（０．１６mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル６７mg（０．４７mmol）及びヒューニッヒ塩基６１mg（０．４７mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物４５mg（８５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３０．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１１８】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−９
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１１９】
【化２４】
2010535733.tif 000029
【０１２０】
ａ）  １−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−９）
二口フラスコに、ロジウム（アセチルアセトナート）ビスエチレン（３１mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（７４mg、０．０５当量）及び４−クロロ−３−フルオロ−フェニルボロン酸（８２５mg、２．５当量）をアルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ ３０ml及びＨ２Ｏ ３mlを、続いて１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（４８０mg）を加えた。反応混合物を５５℃で３時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／１）により精製して、標記生成物２６１mg（３３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２１】
ｂ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−９）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−９）
ＴＨＦ（１０ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（２６０mg、０．７８mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２６mg、０．６８mmol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−９）１０１mg（３８％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−９）８０mg（３０％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１２２】
ｃ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−９）
ＴＨＦ（１０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（２１６mg、０．６５mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（５８mg、０．４５mmol）を、次にＤＢＡＤ（１１０mg、０．４８mmol）を０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（１００mg、０．３０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物１００mg（７５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２３】
ｄ）  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−９）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン９８mg（０．２２mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．０７２ml（０．６６mmol）及びヒューニッヒ塩基０．１１ml（０．６６ml）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（５ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物７５mg（９５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２４】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１０
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１２５】
【化２５】
2010535733.tif 000030
【０１２６】
ａ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩ−Ｂ−１０）
ＤＭＦ（６ml）中の（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール８８mg（０．２６mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（１９mg、０．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ml）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（４５mg、０．３２mmol）の溶液を滴下し、撹拌を５０℃で３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物１００mg（８７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４３６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２７】
ｂ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−１０）
トルエン（２ml）に溶解した６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル１００mg（０．２３mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル９８mg（０．６９mmol）及びヒューニッヒ塩基８９mg（０．６９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物６０mg（７６％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１２８】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１１
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１２９】
【化２６】
2010535733.tif 000031
【０１３０】
ａ）  １−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１１）
二口フラスコに、ロジウム（アセチルアセトナート）ビスエチレン（４５mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（１１０mg、０．０５当量）及び４−クロロ−フェニルボロン酸（１．２０ｇ、２．２当量）をアルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ １００ml及びＨ２Ｏ １０mlを、続いて、１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（０．７０ｇ）を加えた。反応混合物を５５℃で８時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／１）により精製して、標記生成物０．３６ｇ（３３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３１】
ｂ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１１）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１１）
ＴＨＦ（２０ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（０．５２ｇ、１．６５mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（５５mg、１．４５mmol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１１）０．２４ｇ（４６％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１１）０．２５ｇ（４７％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１３２】
ｃ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−１１）
ＴＨＦ（５０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（０．４４ｇ、１．６９mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．１５ｇ、１．１５mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．２８ｇ、１．２３mmol）を０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．２５ｇ、０．７９mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物０．２２ｇ（６５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３３】
ｄ）  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１１）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン２２０mg（０．５１mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．１７ml（１．５３mmol）及びヒューニッヒ塩基０．２７ml（１．５３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物１１０mg（６２％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３４】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１２
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０１３５】
【化２７】
2010535733.tif 000032
【０１３６】
ａ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩ−Ｂ−１２）
ＤＭＦ（１０ml）中の（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール２５０mg（０．７９mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５７mg、１．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ml）中の６−クロロ−ニコチノニトリル（１３２mg、０．９５mmol）の溶液を滴下し、撹拌を５０℃で３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物２６５mg（８０％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４１８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３７】
ｂ）  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−１２）
トルエン（４ml）に溶解した６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル２６５mg（０．６３mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．２０ml（１．８９mmol）及びヒューニッヒ塩基０．３２ml（１．８９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物１４８mg（６７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１３８】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１３
５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１３９】
【化２８】
2010535733.tif 000033
【０１４０】
ａ）  １−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１３）
二口フラスコに、ロジウム（アセチルアセトナート）ビスエチレン（１８５mg、０．０５当量）、（Ｒ）−ＢＩＮＡＰ（４４２mg、０．０５当量）及び４−フルオロ−フェニルボロン酸（４．８７ｇ、２．５当量）をアルゴン下で入れた。ＭｅＯＨ ３００ml及びＨ２Ｏ ３０mlを、続いて１−（１−ベンジル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピロール−３−イル）−エタノン（２．８ｇ）を加えた。反応混合物を６０℃で８時間加熱し、室温に冷まして、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／ヘプタン ２／１）により精製して、標記生成物０．４０ｇ（１０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４１】
ｂ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１３）及び（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１３）
ＴＨＦ（１５ml）中の１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（０．３８ｇ、１．２７mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（４３mg、１．１３mmol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡＣで生成物を抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１３）０．１６ｇ（４１％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１３）０．１５ｇ（３９％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３００．２（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１４２】
ｃ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−１３）
ＴＨＦ（４０ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（０．３６ｇ、１．１mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（９７mg、０．７５mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．１８ｇ、０．８０mmol）を０℃で加えた。５分後、（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（０．１５ｇ、０．５０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：３）により、標記化合物０．１５ｇ（７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４１１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４３】
ｄ）  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１３）
トルエン（５ml）に溶解した２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン２８５mg（０．６９mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．２２ml（２．０７mmol）及びヒューニッヒ塩基０．３５ml（２．０７mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により直接精製して、標記化合物１５２mg（６８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３２１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４４】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１４
５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン
【０１４５】
【化２９】
2010535733.tif 000034
【０１４６】
ａ）  （Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ブタ−３−イン−２−オン
二口フラスコに、２，４−ジフルオロベンズアルデヒド（４．０ｇ、２８．１mmol）及び（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（５．７８ｇ、３３．０mmol）を入れ、０℃に冷却した。Ｈ２Ｏ（１４ml）中のＫ２ＣＯ３（７．６２ｇ、５５．１mmol）を滴下した。撹拌を室温で一晩続けた。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １：３）により、標記化合物４．０ｇ（７９％）を明黄色の油状物として得た。
【０１４７】
ｂ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１４）
ＣＨ２Ｃｌ２（４０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（７．８２ｇ、３２．９mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｅ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ブタ−３−エン−２−オン（４．０ｇ、２１．９mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．１７ml、０．２１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次に濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９８：２）により精製して、標記化合物６．２ｇ（８９％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１４８】
ｃ）  （ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１４）及び（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１４）
ＴＨＦ（３０ml）中の１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１４）（１．８７ｇ、５．９２mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（０．１９ｇ、５．２１mol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を１時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により注意深くクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により分離して、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１４）０．７２ｇ（３８％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ａ−１４）０．３７４ｇ（１９％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１４９】
ｄ）  ２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−１４）
ＴＨＦ（２５ml）中のＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１．２７ｇ、４．８５mmol）の懸濁液に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．４２９ｇ、３．３１mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．８１ｇ、３．５１mmol）を０℃で加えた。５分後、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（Ｘ−Ｂ−１４）（０．７０ｇ、２．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／１M ＮａＯＨ水溶液で抽出し、続いてカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：６）により、標記化合物０．６９ｇ（７３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４２９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５０】
ｅ）  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１４）
トルエン（１２ml）に溶解した２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン５７０mg（１．３２mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．４３ml（３．９６mmol）及びヒューニッヒ塩基０．６８ml（３．９６mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）により精製して、標記化合物３５０mg（７８％）明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５１】
ピロリジンＸＩＩ−Ｂ−１５
２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン
【０１５２】
【化３０】
2010535733.tif 000035
【０１５３】
ａ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩ−Ｂ−１２）
ＤＭＦ（１０ml）中の（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール２５０mg（０．７９mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５７mg、１．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間、次に５０℃で２０分間撹拌した。ＤＭＦ（２ml）中の２−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン（１７２mg、０．９５mmol）の溶液を滴下し、撹拌を５０℃で３時間続けた。反応混合物を減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏで抽出し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）により、標記化合物３５０mg（９６％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５４】
ｂ）  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１５）
トルエン（６ml）に溶解した６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル３４０mg（０．７４mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．２４ml（２．２１mmol）及びヒューニッヒ塩基０．３８ml（２．２１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、粗生成物をＭｅＯＨ（１０ml）に溶解した。反応混合物を８５℃で３０分間加熱し、室温に冷ました後、揮発物を減圧下で除去し、残留物をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ９：１）により直接精製して、標記化合物１５０mg（５５％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５５】
式ＸＶ−Ａ及びＸＶ−Ｂのピロリジン中間体
ピロリジンＸＶ−Ａ−１／ＸＶ−Ｂ−１
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ａ−１）及び［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ｂ−１）
【０１５６】
【化３１】
2010535733.tif 000036
【０１５７】
ａ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＸＩＩＩ−１）
ＣＨ３ＣＮ（５０ml）に溶解した１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＩＸ−１）４．００ｇ（９．２０mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロギ酸クロロエチル２．４８ml（１８．４０mmol）を加え、撹拌を室温で３時間続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物をＡｃＯＨ（３０ml）に溶解した後、合計１．５ｇの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いて、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３（塩基性ｐＨ）水溶液で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：２）により、標記化合物１．５０ｇ（６３％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２５８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５８】
ｂ）  １−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＸＩＶ−１）
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中の６−メトキシ−ニコチン酸（０．５３ｇ、３．４０mmol）の撹拌した溶液に、ＥＤＣ（０．６５９ｇ、３．４０mmol）、ＨＯＢｔ（０．４６５ｇ、３．４０mmol）及びＥｔ３Ｎ（０．５９ml、４．３mmol）を加えた。室温で１時間後、１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＸＩＩＩ−１）（０．７４ｇ、２．９０mmol）を加え、撹拌を一晩続けた。次に、反応混合物を水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１）により、標記生成物０．６４ｇ（５７％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ａ−１）及び［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ｂ−１）
ＭｅＯＨ（１０ml）中の１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノン（ＸＩＶ−１）（０．６４ｇ、１．６０mmol）の撹拌した溶液に、ＬｉＢＨ４（０．０４７ｇ、１．７０mmol）を−７８℃で加えた。温度をゆっくりと室温に上昇させ（１時間かけて）、反応混合物をＨ２Ｏの添加によりクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２）により分離して、［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ａ−１）０．１５ｇ（２３％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ｂ−１）０．４８ｇ（７５％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９５．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０１６０】
実施例１
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
【０１６１】
【化３２】
2010535733.tif 000037
【０１６２】
ａ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（２．４６ｇ、１０．４mmol）の溶液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ml）中の（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸エチルエステル（２．４０ｇ、１０．４mmol）及びトリフルオロ酢酸（０．０８ml、１mmol）の撹拌した溶液に、０℃で３０分間かけて滴下した。氷浴を取り外し、溶液を２５℃でさらに４８時間撹拌した。次にそれを濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ １：４）により精製して、標記化合物２．４８ｇ（６６％）を黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
ｂ）  ［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール
ＴＨＦ（１５ml）中の（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸エチルエステル（１．００ｇ、２．６４mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（２１１mg、５．５６mmol）を０℃で少量ずつ加えた。撹拌を２時間続け、反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加によりクエンチし、減圧下で濃縮して、生成物をＥｔＯＡＣで抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、標記生成物０．７０ｇ（７９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６４】
ｃ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン
ミツノブ反応（一般手順ＩＩＩ）の標準的手順を使用して、［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−メタノール（７００mg、２．０８mmol）と４−クロロ−フェノール（２９４mg、２．２８mmol）をカップリングして、標記生成物（３６０mg、３９％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６５】
ｄ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン
ＣＨ３ＣＮ（８ml）に溶解した（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン３５０mg（０．７８mmol）の溶液に、２，２，２−トリクロロギ酸クロロエチル０．１２ml（０．８６mmol）を加え、撹拌を室温で２時間続けた。揮発物を減圧下で除去し、粗残留物をＡｃＯＨ（５ml）に溶解した後、合計２００mgの亜鉛末を少量ずつ加えた。室温で３時間後、反応混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去し、続いて、ＥｔＯＡｃ／ＮａＨＣＯ３水溶液（ｐＨ基）で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１〜８：２）により、標記化合物２１０mg（７５％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６６】
ｅ）  ４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
一般手順ＩＩを使用して、（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（４−クロロ−フェノキシメチル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン（１０５mg、０．２９mmol）と４−シアノ−ベンゾイルクロリド（５８mg、０．３５mmol）をカップリングして、標記化合物５５mg（３９％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８６．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６７】
実施例２
４−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０１６８】
【化３３】
2010535733.tif 000038
【０１６９】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− 酸クロリド：  ４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７０】
実施例３
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−３−イル−メタノン
【０１７１】
【化３４】
2010535733.tif 000039
【０１７２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７３】
実施例４
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−ピリジン−４−イル−メタノン
【０１７４】
【化３５】
2010535733.tif 000040
【０１７５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７６】
実施例５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０１７７】
【化３６】
2010535733.tif 000041
【０１７８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  ２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１７９】
実施例６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１８０】
【化３７】
2010535733.tif 000042
【０１８１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  ６−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２３．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８２】
実施例７
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１８３】
【化３８】
2010535733.tif 000043
【０１８４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  ６−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８５】
実施例８
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０１８６】
【化３９】
2010535733.tif 000044
【０１８７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  ２−メトキシ−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１８８】
実施例９
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１８９】
【化４０】
2010535733.tif 000045
【０１９０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  （３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−エチル］−ピロリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１）、
− カルボン酸：  ６−メトキシ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９１】
実施例１０
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
【０１９２】
【化４１】
2010535733.tif 000046
【０１９３】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− 酸クロリド：  ４−シアノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９４】
実施例１１
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０１９５】
【化４２】
2010535733.tif 000047
【０１９６】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− 酸クロリド：  ６−メトキシ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１９７】
実施例１２
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メトキシ−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０１９８】
【化４３】
2010535733.tif 000048
【０１９９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２００】
実施例１３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−メタノン
【０２０１】
【化４４】
2010535733.tif 000049
【０２０２】
一般手順ＩＩに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− 酸クロリド：  ４−ジメチルアミノ−ベンゾイルクロリド（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０３】
実施例１４
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−フルオロ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２０４】
【化４５】
2010535733.tif 000050
【０２０５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０６】
実施例１５
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０２０７】
【化４６】
2010535733.tif 000051
【０２０８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メチル−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２０９】
実施例１６
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２１０】
【化４７】
2010535733.tif 000052
【０２１１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１２】
実施例１７
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０２１３】
【化４８】
2010535733.tif 000053
【０２１４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１５】
実施例１８
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メトキシ−ピリジン−４−イル）−メタノン
【０２１６】
【化４９】
2010535733.tif 000054
【０２１７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メトキシ−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２１８】
実施例１９
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２１９】
【化５０】
2010535733.tif 000055
【０２２０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−ジメチルアミノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２１】
実施例２０
（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−メタノン
【０２２２】
【化５１】
2010535733.tif 000056
【０２２３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−アミノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９３．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２４】
実施例２１
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン及び
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノンと［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノンからなるラセミ混合物を、キラル分取ＨＰＬＣにより分離して、共に光学的に純粋な鏡像異性体を得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２５】
実施例２２
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２２６】
【化５２】
2010535733.tif 000057
【０２２７】
一般手順ＩＩＩに従ったミツノブ反応：
− ピロリジン中間体：  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ａ−１）、
− ピリミジン−オール：  ５−フルオロ−ピリミジン−２−オール（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２２８】
実施例２３
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２２９】
【化５３】
2010535733.tif 000058
【０２３０】
一般手順ＩＩＩに従ったミツノブ反応：
− ピロリジン中間体：  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ａ−１）、
− ピリジン−オール：  ５−フルオロ−ピリジン−２−オール（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３１】
実施例２４
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−メチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２３２】
【化５４】
2010535733.tif 000059
【０２３３】
一般手順ＩＩＩに従ったミツノブ反応：
− ピロリジン中間体：  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＲＳ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ａ−１）、
− ピリジン−オール：  ５−メチル−ピリジン−２−オール（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３４】
実施例２５
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリミジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２３５】
【化５５】
2010535733.tif 000060
【０２３６】
一般手順ＩＩＩに従ったミツノブ反応：
− ピロリジン中間体：  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ｂ−１）、
− ピリミジン−オール：  ５−フルオロ−ピリミジン−２−オール（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２３７】
実施例２６
｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＲＳ）−１−（５−フルオロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２３８】
【化５６】
2010535733.tif 000061
【０２３９】
一般手順ＩＩＩに従ったミツノブ反応：
− ピロリジン中間体：  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ｂ−１）、
− ピリジン−オール：  ５−フルオロ−ピリジン−２−オール（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４０】
実施例２７
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（５−クロロ−チオフェン−２−イル）−メタノン
【０２４１】
【化５７】
2010535733.tif 000062
【０２４２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ５−クロロ−チオフェン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１６．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４３】
実施例２８
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２，５−ジメチル−フラン−３−イル）−メタノン
【０２４４】
【化５８】
2010535733.tif 000063
【０２４５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）
− カルボン酸：  ２，５−ジメチル−フラン−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４６】
実施例２９
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−イソオキサゾール−５−イル−メタノン
【０２４７】
【化５９】
2010535733.tif 000064
【０２４８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  イソオキサゾール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２４９】
実施例３０
｛５−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−フラン−２−イル｝−アセトニトリル
【０２５０】
【化６０】
2010535733.tif 000065
【０２５１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ５−シアノメチル−フラン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０５．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５２】
実施例３１
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（１−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−イル）−メタノン
【０２５３】
【化６１】
2010535733.tif 000066
【０２５４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  １−シクロプロピル−２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５５】
実施例３２
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（５−メトキシ−チオフェン−２−イル）−メタノン
【０２５６】
【化６２】
2010535733.tif 000067
【０２５７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ５−メトキシ−チオフェン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１０．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２５８】
実施例３３
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−クロロ−チアゾール−５−イル）−メタノン
【０２５９】
【化６３】
2010535733.tif 000068
【０２６０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−クロロ−チアゾール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６１】
実施例３４
６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２６２】
【化６４】
2010535733.tif 000069
【０２６３】
一般手順ＩＩＩに従ったミツノブ反応：
− ピロリジン中間体：  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−（（ＳＲ）−１−ヒドロキシ−エチル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−メタノン（ＸＶ−Ｂ−１）、
− ピリジン−オール：  ６−ヒドロキシ−ニコチノニトリル（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６４】
実施例３５
５−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【０２６５】
【化６５】
2010535733.tif 000070
【０２６６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２６７】
実施例３６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２６８】
【化６６】
2010535733.tif 000071
【０２６９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ２，４−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７０】
実施例３７
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２，４−ジメチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０２７１】
【化６７】
2010535733.tif 000072
【０２７２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２，４−ジメチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７３】
実施例３８
Ｎ−｛５−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−イル｝−アセトアミド
【０２７４】
【化６８】
2010535733.tif 000073
【０２７５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−アセチルアミノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７６】
実施例３９
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２７７】
【化６９】
2010535733.tif 000074
【０２７８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸（本明細書に後述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２７９】
６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸：
第１工程：  ＴＨＦ（１４ml）中の６−メチルニコチン酸（市販）（５００mg、３．６４mmol）の撹拌した懸濁液に、１，３−ジブロモ−５，５−ジメチルヒダントイン（ＤＤＨ）（１．０６ｇ、３．７１mmol）を室温で加えた。撹拌を一晩続け、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２）により、６−ブロモメチル−ニコチン酸４１０mg（５２％）を明橙色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：２１４．２−２１６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８０】
第２工程：  ＥｔＯＨ（３ml）中の６−ブロモメチル−ニコチン酸（３５０mg、１．６２mmol）の撹拌した溶液に、ＥｔＯＨ（２ml、３０％溶液）中のジメチル−アミンの溶液を加えた。撹拌を１時間続けて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ：８／２、１％ ＮＨ３水溶液）により、６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸２０５mg（７０％）を明褐色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：１８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８１】
実施例４０及び４１
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン及び
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０２８２】
【化７０】
2010535733.tif 000075
【０２８３】
２個の光学的に純粋な鏡像異性体を、以下から調製されたラセミ混合物の分取キラルＨＰＬＣ分離により得た：
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．８（Ｍ＋Ｈ＋）。両方の鏡像異性体について同じＭＳスペクトル。
【０２８４】
実施例４２
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−メタノン
【０２８５】
【化７１】
2010535733.tif 000076
【０２８６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ４−ジメチルアミノメチル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３３．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２８７】
実施例４３
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０２８８】
【化７２】
2010535733.tif 000077
【０２８９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−ジメチルアミノメチル−ニコチン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．５（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９０】
実施例４４
［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−フェニル］−メタノン
【０２９１】
【化７３】
2010535733.tif 000078
【０２９２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ４−（２−ジメチルアミノ−エチル）−安息香酸（ＥＰ５２９８５８Ａ１に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９３】
実施例４５
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０２９４】
【化７４】
2010535733.tif 000079
【０２９５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−メチルスルファニル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９６】
実施例４６
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−［６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピリジン−３−イル］−メタノン
【０２９７】
【化７５】
2010535733.tif 000080
【０２９８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−（２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０２９９】
実施例４７
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０３００】
【化７６】
2010535733.tif 000081
【０３０１】
ＣＨ２Ｃｌ２（３ml）中の［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−メタノン（本本明細書に上述されている）（３５mg、０．０６７mmol）の撹拌した溶液に、ｍＣＰＢＡ（３３mg、０．１９mmol）を室温で加えた。２時間後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（Ｈ２Ｏ １ml中５０mg）を加えた。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機相を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）により、標記化合物２５mg（６７％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０２】
実施例４８
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０３０３】
【化７７】
2010535733.tif 000082
【０３０４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メチルスルファニル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０５】
実施例４９
４−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ベンゾニトリル
【０３０６】
【化７８】
2010535733.tif 000083
【０３０７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ４−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３０８】
実施例５０
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリミジン−２−カルボニトリル
【０３０９】
【化７９】
2010535733.tif 000084
【０３１０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
−ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
−カルボン酸：  ２−シアノ−ピリミジン−５−カルボン酸（対応する市販のメチルエステルから標準的加水分解により調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１１】
実施例５１
［（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０３１２】
【化８０】
2010535733.tif 000085
【０３１３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ２−メタンスルホニル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５５．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１４】
実施例５２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−シアノ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３１５】
【化８１】
2010535733.tif 000086
【０３１６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３１７】
実施例５３及び５４
５−［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル及び
５−［（３Ｓ，４Ｒ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−カルボニトリル
【０３１８】
【化８２】
2010535733.tif 000087
【０３１９】
２個の光学的に純粋な鏡像異性体を、以下から調製されたラセミ混合物の分取キラルＨＰＬＣ分離により得た：
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−２）、
− カルボン酸：  ６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。両方の鏡像異性体について同じＭＳスペクトル。
【０３２０】
実施例５５
４−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ベンゾニトリル
【０３２１】
【化８３】
2010535733.tif 000088
【０３２２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ４−シアノ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２３】
実施例５６
５−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−カルボニル｝−ピリジン−２−カルボニトリル
【０３２４】
【化８４】
2010535733.tif 000089
【０３２５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ６−シアノ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．６（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２６】
実施例５７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３２７】
【化８５】
2010535733.tif 000090
【０３２８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３２９】
実施例５８
５−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−シアノ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−カルボニル］−ピリジン−２−スルホン酸ジメチルアミド
【０３３０】
【化８６】
2010535733.tif 000091
【０３３１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−ジメチルスルファモイル−ニコチン酸（本明細書に後述されている）。
【０３３２】
６−ジメチルスルファモイル−ニコチン酸：
第１工程：  ＤＭＦ（１０ml）中の６−スルファモイル−ニコチン酸メチルエステル（２５０mg、１．１５mmol）の撹拌した溶液に、ＮａＨ（５３mg、５５％、１．２０mmol）を０℃で加えた。１０分後、ＭｅＩ（０．０７９ml、１．２６ml）を加えた。撹拌を１時間続けた後、Ｈ２Ｏの添加により反応物をクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１／２）により、標記化合物５１mg（１９％）を白色の固体として得た。
【０３３３】
実施例５９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−オキサゾール−５−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３３４】
【化８７】
2010535733.tif 000092
【０３３５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−オキサゾール−５−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３６】
実施例６０
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０３３７】
【化８８】
2010535733.tif 000093
【０３３８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４９．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３３９】
実施例６１
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０３４０】
【化８９】
2010535733.tif 000094
【０３４１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−（５−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５０．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４２】
実施例６２
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０３４３】
【化９０】
2010535733.tif 000095
【０３４４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−（３−エチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６３．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４５】
実施例６３
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−ベンゾイル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３４６】
【化９１】
2010535733.tif 000096
【０３４７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３４８】
実施例６４
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾイル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０３４９】
【化９２】
2010535733.tif 000097
【０３５０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４７．８（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５１】
実施例６５
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３５２】
【化９３】
2010535733.tif 000098
【０３５３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−ピラゾール−１−イル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３４．９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５４】
実施例６６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３５５】
【化９４】
2010535733.tif 000099
【０３５６】
ピロリジン中間体６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）とカルボン酸 ６−メチルスルファニル−ニコチン酸（市販）の一般手順Ｉに従ったアミドカップリングにより、対応するアミドを得た。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、ｍＣＰＢＡ（１．４当量）を加えた。撹拌を室温で２時間続けた後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液の添加により反応物をクエンチし、次に有機相をＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、標記化合物２２mg（５８％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３５７】
実施例６７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（４−シアノ−２−フルオロ−ベンゾイル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３５８】
【化９５】
2010535733.tif 000100
【０３５９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６０】
実施例６８
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３６１】
【化９６】
2010535733.tif 000101
【０３６２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６３】
実施例６９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３６４】
【化９７】
2010535733.tif 000102
【０３６５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  １Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６６】
実施例７０
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３６７】
【化９８】
2010535733.tif 000103
【０３６８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ２−メトキシ−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３６９】
実施例７１
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−イミダゾール−１−イル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３７０】
【化９９】
2010535733.tif 000104
【０３７１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−イミダゾール−１−イル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７２】
実施例７２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−トリフルオロメチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３７３】
【化１００】
2010535733.tif 000105
【０３７４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−トリフルオロメチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５３５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７５】
実施例７３
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３７６】
【化１０１】
2010535733.tif 000106
【０３７７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ５−メチル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳｍ／ｅ：４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３７８】
実施例７４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３７９】
【化１０２】
2010535733.tif 000107
【０３８０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ５−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８１】
実施例７５
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−フルオロ−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３８２】
【化１０３】
2010535733.tif 000108
【０３８３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−フルオロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８５．４（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８４】
実施例７６
６−（（ＳＲ）−１−｛（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリジン−３−カルボニル］−ピロリジン−３−イル｝−エトキシ）−ニコチノニトリル
【０３８５】
【化１０４】
2010535733.tif 000109
【０３８６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５６５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３８７】
実施例７７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３８８】
【化１０５】
2010535733.tif 000110
【０３８９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ピリダジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９０】
実施例７８
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０３９１】
【化１０６】
2010535733.tif 000111
【０３９２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５１８．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９３】
実施例７９
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０３９４】
【化１０７】
2010535733.tif 000112
【０３９５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２５．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９６】
実施例８０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−ピラゾール−１−イル−ピリジン−３−イル）−メタノン
【０３９７】
【化１０８】
2010535733.tif 000113
【０３９８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ６−ピラゾール−１−イル−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５７６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０３９９】
実施例８１
（６−クロロ−ピリジン−３−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０４００】
【化１０９】
2010535733.tif 000114
【０４０１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ６−クロロ−ニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０２】
実施例８２
（２−クロロ−ピリジン−４−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０４０３】
【化１１０】
2010535733.tif 000115
【０４０４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ２−クロロ−イソニコチン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５４４．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０５】
実施例８３
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−［４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−フェニル］−メタノン
【０４０６】
【化１１１】
2010535733.tif 000116
【０４０７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ４−（３−メチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−安息香酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９１．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４０８】
実施例８４
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４０９】
【化１１２】
2010535733.tif 000117
【０４１０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０８．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１１】
実施例８５
（２−シクロプロピル−ピリミジン−５−イル）−｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−メタノン
【０４１２】
【化１１３】
2010535733.tif 000118
【０４１３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−４）
− カルボン酸：  ２−シクロプロピル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１４】
実施例８６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−エチル−５−メチル−ピリジン−３−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４１５】
【化１１４】
2010535733.tif 000119
【０４１６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−エチル−５−メチル−ニコチン酸（J. Het. Chem. 1987, 24(2), 351-5に記載）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４１７】
実施例８７
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０４１８】
【化１１５】
2010535733.tif 000120
【０４１９】
ａ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（５０ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（１６．８７ｇ、０．０７１mol）及び（Ｅ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−アクリル酸（７．７１ｇ、０．０３６mol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１９ml、０．００２mol）を０℃で加えた。混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。次にそれをｎ−ヘプタン（２５０ml）で希釈した。得られた白色の沈殿物を回収し、ヘプタンで洗浄して、標記化合物１１．６ｇ（９４％）を白色の固体として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２０】
ｂ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＤＭＦ（２０ml）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．４１ｇ、４．２mmol）及び（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸１．２３ｇ（３．５mmol）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（１．７９ml、１０．５mmol）及びＨＡＴＵ（１．４６８ｇ、３．９mmol）を室温で加え、撹拌を１時間続けた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、標記化合物１．３６ｇ（９９％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２１】
ｃ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１００ml）に溶解した（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（３Ａ）６．５８ｇ（０．０１７mol）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０M）１６ml（０．０１７mol）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（３：２）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．２１ｇ（９３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２２】
ｄ）  （３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ビニル−ピロリジン
ＴＨＦ（５０ml）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（５．５３ｇ、０．０１３６mol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中１．６N、６．５ml、０．０１０４mol）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルバルデヒド２．６８ｇ（０．００８mol）の溶液を０℃で滴下し、さらに１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．１２ｇ（８０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２３】
ｅ）  （ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール及び（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール
ＭｅＣＮ（３ml）、ｔ−ＢｕＯＨ（４．５ml）及び水（１．５ml）中のＯｓＯ４（７３mg、０．３mmol）の溶液に、ＮＭＯ（５０％水溶液、０．４２ml、２mmol）、及びＭｅＣＮ（４ml）の溶液として（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ビニル−ピロリジン（３３１mg、１．０mmol）を室温で加えた。全ての混合物を一晩激しく撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ２水溶液の添加によりクエンチした。次に、混合物を減圧下で濃縮し、続いてＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。分離した水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ〜アセトンで溶離されるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジアステレオマージオールの混合物２５５mg（７０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２４】
残留物をＤＣＭ（１０ml）に溶解し、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（１３３mg、０．８６mmol）、ヒューニッヒ塩基（０．２０５ml、１．２１mmol）、及びその後ＤＭＡＰ（２０mg、０．１６mmol）を室温で加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（４：１〜３：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール１２４mg（３２％）及び（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール（６Ａ−２）１５６mg（４０％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２５】
ｆ）  ２−［（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジン
（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール（１２３mg、０．２５６mmol）及びＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１２５mg、０．３８mmol）を、ＴＨＦ（３ml）に懸濁した。混合物に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（５０mg、０．３８４mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．０８８ｇ、０．３８４mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１５）により精製して、標記化合物１０８mg（７２％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２６】
ｇ）  ２−｛（ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
トルエン（２ml）に溶解した２−［（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジン（７Ａ−１）１０８mg（０．１８２mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．０５９ml（０．５４７mmol）、及びその後ヒューニッヒ塩基０．０９３ml（０．５４７mmol）を加え、混合物を１００℃で４０分間加熱し、次に減圧中で濃縮した。残留物をメタノール（５ml）に溶解し、還流温度で３０分間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１〜４：１）により精製して、標記化合物０．０４７ｇ（５１％）を明褐色の油状物を得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２７】
ｈ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
ＤＭＦ（１２ml）中の２−｛（ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（８Ａ−１）（２２０mg）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１３２ml、０．７８mmol）、次にＨＡＴＵ（２０２mg）を−２０℃で加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液及び重炭酸ナトリウム水溶液で３回洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：２０）により精製して、標記化合物２４mg（４０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２８】
ｉ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＲＳ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
ＴＨＦ（４ml）に溶解した［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＲＳ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン０．０２４ｇ（０．０３８mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０M）０．０５mlを加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、及びその後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０）により精製して、標記化合物１８mg（９３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４２９】
実施例８８
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０４３０】
【化１１６】
2010535733.tif 000121
【０４３１】
ａ）  ２−［（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジン
（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール（本明細書に上述されている）（１３．２mg、０．０２７５mmol）及びＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（１８mg、０．０５５mmol）を、ＴＨＦ（２ml）に懸濁した。混合物に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（７mg、０．０５５mmol）を、次にＤＢＡＤ（１３mg、０．０５５mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：４）により精製して、標記化合物７．２mg（４４％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３２】
ｂ）  ２−｛（ＳＲ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
一般手順ＩＶに従って、２−［（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジンから、標記化合物を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３３】
ｃ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
一般手順Ｉに従って、２−｛（ＳＲ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（８Ａ−２）から出発して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３４】
ｄ）  ［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
ＴＨＦ（２ml）中の［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン（１０Ｂ）（３．９mg、０．００６３mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０M、０．０１ml、０．０１mmol）を０℃で加えた。混合物を１時間撹拌し、次に塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １０：１）により精製した後、標記化合物を明黄色の油状物（１．６mg、収率５０％）として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３５】
実施例８９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４３６】
【化１１７】
2010535733.tif 000122
【０４３７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に後述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４３８】
６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸：
ＭｅＯＨ（５０ml）中の３−クロロ−６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（５００mg、２．８９mmol）の撹拌した溶液に、ペレット状のＮａＯＨ（３９５mg、９．８５mmol）を、続いてＰｄ／Ｃ（１０％）１５０mgを加えた。反応混合物をＨ２雰囲気下に３時間置いた（大気圧）。反応混合物をセライトで濾過し、ＨＣｌ水溶液で酸性化（ｐＨ＝６）して、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ７／３）により、６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸１２０mg（２９％）を褐色の固体として得た。
【０４３９】
実施例９０
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０４４０】
【化１１８】
2010535733.tif 000123
【０４４１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−９）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７５．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４２】
実施例９１
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４４３】
【化１１９】
2010535733.tif 000124
【０４４４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−１０）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４５】
実施例９２
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（４−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４４６】
【化１２０】
2010535733.tif 000125
【０４４７】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ４−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４４８】
実施例９３
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４４９】
【化１２１】
2010535733.tif 000126
【０４５０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５１】
実施例９４
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピリミジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４５２】
【化１２２】
2010535733.tif 000127
【０４５３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ピリミジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５４】
実施例９５
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４５５】
【化１２３】
2010535733.tif 000128
【０４５６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４５７】
実施例９６
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（ピラジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４５８】
【化１２４】
2010535733.tif 000129
【０４５９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ピラジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６０】
実施例９７
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（５−メチル−ピラジン−２−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４６１】
【化１２５】
2010535733.tif 000130
【０４６２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８２．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６３】
実施例９８
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−（２−tert−ブチル−ピリミジン−５−カルボニル）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４６４】
【化１２６】
2010535733.tif 000131
【０４６５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−３）
− カルボン酸：  ２−tert−ブチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６６】
実施例９９
６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
【０４６７】
【化１２７】
2010535733.tif 000132
【０４６８】
ａ）  １−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オン
ＴＨＦ（４ml）に溶解した（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド（本明細書に上述されている）３７７mg（０．９５９mmol）の溶液に、エチルリチウム（ジブチルエーテル中１．７M）０．６７６ml（１．１５mmol）を−７８℃で滴下し、１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（１０：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２１２mg（６１％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６２．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４６９】
ｂ）  （ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オール及び（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オール
ＴＨＦ（５ml）中の１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オン（２１１mg、０．５８２５mmol）の溶液に、ＬＡＨ（ＴＨＦ中１M、０．５８ml、０．５８mmol）を０℃で加え、３０分間撹拌した。反応物をＫＦ水溶液（水０．５ml中１３５mg）の添加によりクエンチした。混合物を１０分間激しく撹拌し、続いて、無水硫酸ナトリウムを加えた。不溶物を、コットンパッドを通して濾過により除去し、ケークを酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／酢酸エチル ３：１〜１：１）により精製して、（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オールを明黄色の油状物 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オールを明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６４．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７０】
ｃ）  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
ＤＭＦ １mlの（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オール（１５．２mg、０．０４１７mmol）及び６−クロロ−ニコチノニトリル（７mg、０．０５mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１０mg、０．２５mmol）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水で２回、及びその後ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル ２：１）により精製して、標記化合物（１２．４mg、収率６４％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７１】
ｄ）  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
脱ベンジル化に関する一般手順ＩＶに従って、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７２】
ｅ）  ６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
アミド化に関する一般手順Ｉに従って、６−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル及び２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸から標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７３】
実施例１００
６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
【０４７４】
【化１２８】
2010535733.tif 000133
【０４７５】
ａ）  ６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
ＤＭＦ １ml中の（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロパン−１−オール（本明細書に上述されている）（２１．０mg、０．０５７６mmol）及び６−クロロ−ニコチノニトリル（９．６mg、０．０６９mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（６０％、１０mg、０．２５mmol）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、塩化アンモニウム水溶液の添加によりクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、分離した有機層を水で２回、及びその後ブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧中で濃縮した。残留物を、ＴＬＣ（ヘプタン／酢酸エチル２：１）により精製して、標記化合物（１９．６mg、収率７３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７６】
ｂ）  ６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
脱ベンジル化に関する一般手順ＩＶに従って、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３７６．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７７】
ｃ）  ６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル
アミド化に関する一般手順Ｉに従って、６−｛（ＲＳ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−プロポキシ｝−ニコチノニトリル及び２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸から標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９６．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４７８】
実施例１０１
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０４７９】
【化１２９】
2010535733.tif 000134
【０４８０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−５）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８１】
実施例１０２
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４８２】
【化１３０】
2010535733.tif 000135
【０４８３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−６）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６６．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８４】
実施例１０３
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０４８５】
【化１３１】
2010535733.tif 000136
【０４８６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−７）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４８７】
実施例１０４
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０４８８】
【化１３２】
2010535733.tif 000137
【０４８９】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−７）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９０】
実施例１０５
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（２−メチル−ピリミジン−５−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４９１】
【化１３３】
2010535733.tif 000138
【０４９２】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−８）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９３】
実施例１０６
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０４９４】
【化１３４】
2010535733.tif 000139
【０４９５】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−８）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５０．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９６】
実施例１０７
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０４９７】
【化１３５】
2010535733.tif 000140
【０４９８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−３−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−９）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７５．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０４９９】
実施例１０８
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５００】
【化１３６】
2010535733.tif 000141
【０５０１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１１）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５７．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０２】
実施例１０９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０５０３】
【化１３７】
2010535733.tif 000142
【０５０４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１１）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５７．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０５】
実施例１１０
｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−エチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５０６】
【化１３８】
2010535733.tif 000143
【０５０７】
ａ）  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−ブロモ−ピリジン
ミツノブ反応に関する一般手順に従って、（ＳＲ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エタノール（本明細書に上述されている）及び５−ブロモ−ピリジン−２−オールから標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０７．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０８】
ｂ）  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン
ＴＨＦ（３ml）及びジエチルアミン（１．５ml）中の２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−ブロモ−ピリジン（１２８mg、０．２５３mmol）及びビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロリド（５３mg、０．０７６mmol）及びトリフェニルホスフィン（１６．６mg、０．０６３２mmol）及びＣｕＩ（１１mg、０．０５７８mmol）の懸濁液に、エチニルトリメチルシラン（０．１０８ml、０．７５９mmol）を、アルゴン下で加えた。混合物を８５℃で一晩かけて加熱した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で２回洗浄した。分離した有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ）により精製して、標記化合物８９．５mg（６８％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５０９】
ｃ）  ２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−エチニル−ピリジン
脱ベンジル化反応に関する一般手順ＩＶに従って、標記化合物を明黄色の油状物として得た。同時に脱シリル化が起こった。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６１．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１０】
ｄ）  ｛（３ＳＲ，４ＲＳ）−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−［（ＳＲ）−１−（５−エチニル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
アミド化反応に関する一般手順Ｉに従って、２−｛（ＳＲ）−１−［（３ＲＳ，４ＳＲ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−エチニル−ピリジン及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸から標記化合物を白色の泡状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１１】
実施例１１１
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−１−（６−メチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０５１２】
【化１３９】
2010535733.tif 000144
【０５１３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−１２）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１４】
実施例１１２
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５１５】
【化１４０】
2010535733.tif 000145
【０５１６】
ａ）  （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン及び（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン
−２０℃でＴＨＦ（２００ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（本明細書に上述されている）（１３．３９ｇ、０．０３８mol）の溶液に、トリエチルアミン（１３．３２ml、０．０９６mol）及びその後塩化ピバロイル（１１．７６ml、０．０９６mol）を加えた。撹拌を同じ温度で２時間続け、この混合物に、（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（８．１３ｇ、０．０４６mol）及び塩化リチウム（１．９４ｇ、０．０４６mol）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２個のジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：２）により分離して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン９．４７ｇ（４９％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）として、及び（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン９．４０ｇ（４８％）を白色の固体 ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０９．３（Ｍ＋Ｈ＋）として得た。
【０５１７】
ｂ）  （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＤＣＭ（４０ml）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３．６１ｇ、０．０３７mol）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２．０M溶液、１８．５ml、０．０３７mol）を室温で滴下し、撹拌を１時間続けた。この混合物に、ＤＣＭ（５０ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン（９．４７ｇ、０．０１８６mol）の溶液を１０分間かけて加えた。撹拌を３時間続けた。反応物を酒石酸ナトリウムカリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、２：３）により精製して、標記化合物６．５８ｇ（９０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１８】
ｃ）  （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルバルデヒド
ＴＨＦ（１００ml）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド６．５８ｇ（０．０１７mol）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０M）１６ml（０．０１７mol）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（３：２）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物５．２１ｇ（９３％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。明黄色の油状物としての化合物。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３９３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５１９】
ｄ）  （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ビニル−ピロリジン
ＴＨＦ（５０ml）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（５．５３ｇ、０．０１３６mol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中１．６N、６．５ml、０．０１０４mol）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５ml）中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルバルデヒド２．６８ｇ（０．００８mol）の溶液を０℃で滴下し、さらに１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２０】
ｆ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（４５２mg、０．６mmol）を、ＭｅＣＮ（２０ml）、ｔ−ＢｕＯＨ（２８ml）及び水（１２ml）に溶解した。溶液に、ＯｓＯ４（７３mg、０．３mmol）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶液に、ＭｅＣＮ（２０ml）の溶液としてＮＭＯ（５０％水溶液、１．４７ml、７mmol）及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジクロロ−フェニル）−４−ビニル−ピロリジン（１．９３ｇ、５．８mmol）を、室温で加えた。全ての混合物を、８０分間激しく撹拌した。反応を、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ml）の添加によりクエンチした。次に、混合物を減圧下で濃縮し、続いて、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。分離した水相を、ＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ〜アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジオールの混合物１．８５ｇを明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６６．０（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２１】
残留物をＤＣＭ（３０ml）に溶解し、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（９１５mg、６mmol）、ヒューニッヒ塩基（１．２９ml、８mmol）及びその後ＤＭＡＰ（１２４mg）を室温で加えて、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（４：１〜３：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．６４ｇ（６７％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４８０．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２２】
ｇ）  ２−［（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジン
（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール（１７）及びＰＰｈ３（ＰＰｈ３ポリマー結合、ＰＰｈ３ ３mmol／ｇ樹脂）（６１４mg、１．８７mmol）を、ＴＨＦ（１０ml）に懸濁した。混合物に、５−クロロ−ピリジン−２−オール（０．２４３ｇ、１．８７mmol）を、次にＤＢＡＤ（０．４３１ｇ、１．８７mmol）を加えた。反応混合物を４５℃で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトで濾過して、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１：１５）により精製して、標記化合物５７１mg（７７％）を無色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５９３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２３】
ｈ）  ２−｛（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
トルエン（４ml）に溶解した２−［（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジン５７０mg（０．９６mmol）の溶液に、１−クロロギ酸クロロエチル０．３１ml（２．８９mmol）、及びその後ヒューニッヒ塩基０．４９１ml（２．８９mmol）を加え、混合物を１００℃で４０分間加熱し、次に減圧下で濃縮した。残留物をメタノール（５ml）に溶解し、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、次に重炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。分離した有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、濾過して、標記化合物０．４０ｇ（８３％）を明褐色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２４】
ｉ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
−２０℃でＤＭＦ（１２ml）中の２−｛（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン（２２０mg）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（０．１３２ml、０．７８mmol）を、次にＨＡＴＵ（２０２mg）を、次に６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（０．７８mmol、本明細書に上述されている）を加えた。混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で３回、そして重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、濾過した。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０）により精製して、標記化合物７４mg（２７％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：６２３．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２５】
ｊ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
ＴＨＦ（４ml）に溶解した［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン（０．０７４ｇ、０．１１９mmol）の溶液に、酢酸０．０１４ml（０．２４mmol）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０M）０．１１９mlを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、及びその後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、濾過した。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０）により精製して、標記化合物５５mg（９１％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５０７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２６】
実施例１１３
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（３，６−ジメチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５２７】
【化１４１】
2010535733.tif 000146
【０５２８】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−７）
− カルボン酸：  ３，６−ジメチル−ピリダジン−４−カルボン酸（市販のエチルエステルの加水分解により調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７３．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５２９】
実施例１１４
６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−１−（３，６−ジメチル−ピリダジン−４−カルボニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル
【０５３０】
【化１４２】
2010535733.tif 000147
【０５３１】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ６−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ニコチノニトリル（ＸＩＩ−Ｂ−８）
− カルボン酸：  ３，６−ジメチル−ピリダジン−４−カルボン酸（市販のエチルエステルの加水分解により調製した）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３２】
実施例１１５
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５３３】
【化１４３】
2010535733.tif 000148
【０５３４】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−フルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１３）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３５】
実施例１１６
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５３６】
【化１４４】
2010535733.tif 000149
【０５３７】
ａ）  （３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸
ＴＨＦ（２００ml）中のＮ−（メトキシメチル）−Ｎ−（フェニルメチル）−Ｎ−（トリメチルシリル）メチルアミン（４８．３ｇ、２０４mmol）及び（Ｅ）−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−アクリル酸（１５ｇ、８１．５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３１２ml、０．００４１mol）を０℃で加えた。混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。次に、それを減圧下で濃縮し、残留物をｎ−ヘプタン（５００ml）で希釈し、続いて１時間激しく撹拌した。得られた白色の沈殿物を回収し、ヘプタンで洗浄して、標記化合物２６ｇ（１００％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３１８．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３８】
ｂ）  （Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン
−２０℃でＴＨＦ（３５０ml）中の（３ＲＳ，４ＳＲ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸（２５ｇ、７８．８mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２７．４５ml、１９７mmol）を、及びその後塩化ピバロイル（２４．２ml、１９７mmol）を加えた。撹拌を同じ温度で２時間続け、この混合物に、（Ｓ）−４−ベンジル−オキサゾリジン−２−オン（１４．７ｇ、８２．７mmol）及び塩化リチウム（３．６７ｇ、８６．７mmol）を加えた。反応混合物を徐々に室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で２回、そして飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。分離した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。２つのジアステレオ異性体を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１５：８５）により分離して、（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン１８ｇ（４８％）を白色の固体として得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４７７．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５３９】
ｃ）  （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド
ＤＣＭ（１３０ml）中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（７．８２ｇ、８０．６mmol）の懸濁液に、トリメチルアルミニウム（ヘプタン中２．０M溶液、４０．３ml、８０．６mmol）を室温で滴下し、撹拌を１時間続けた。この混合物に、ＤＣＭ（１００ml）中の（Ｓ）−４−ベンジル−３−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボニル］−オキサゾリジン−２−オン（１９．２ｇ、４０．３mmol）の溶液を１０分間かけて加えた。撹拌を３時間続けた。反応を、酒石酸ナトリウムカリウム水溶液の添加によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下で濃縮した。それを、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ／Ｈ、１５：８５）により精製して、標記化合物１３ｇ（９０％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３６１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４０】
ｄ）  （３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルバルデヒド
ＴＨＦ（６０ml）に溶解した（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルボン酸メトキシ−メチル−アミド３．２４ｇ（９mmol）の溶液に、水素化リチウムアルミニウム（ＴＨＦ中１．０M）９ml（９mmol）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。反応を、塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（３：２）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物２．７ｇ（９９％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３０２．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４１】
ｅ）  （３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ビニル−ピロリジン
ＴＨＦ（６０ml）中のヨウ化メチルトリフェニルホスホニウム（６．３５ｇ、１５．６mmol）の懸濁液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘプタン中１．６N、７．４ml、０．０１１９mol）を０℃で滴下し、１時間撹拌した。この反応混合物に、ＴＨＦ（１５ml）中の（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−カルバルデヒド２．７７ｇ（９．２mmol）の溶液を０℃で滴下し、さらに１時間撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液によりクエンチし、酢酸エチルで抽出した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（７：３）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．７ｇ（６２％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３００．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４２】
ｆ）  （Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール
（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ（１７８mg、０．２mmol）を、ＭｅＣＮ（２０ml）、ｔ−ＢｕＯＨ（２８ml）及び水（１２ml）に溶解した。溶液にＯｓＯ４（２９mg、０．１１４mmol）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。溶液に、ＭｅＣＮ（２０ml）の溶液としてＮＭＯ（５０％水溶液、１．４４ml、７mmol）及び（３Ｓ，４Ｒ）−１−ベンジル−３−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−４−ビニル−ピロリジン（１．７０７ｇ、６mmol）を室温で加えた。全ての混合物を３時間激しく撹拌した。反応を飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ml）の添加によりクエンチした。次に混合物を減圧下で濃縮し、続いて、ＡｃＯＥｔで希釈し、ブラインで洗浄した。分離した水相をＡｃＯＥｔで２回抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。残留物を、ＤＣＭ〜アセトンで溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ジオールの混合物１．９７ｇを明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：３３４．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４３】
残留物をＤＣＭ（１０ml）に溶解し、続いてＴＢＤＭＳＣｌ（１．２４７ｇ、８mmol）、ヒューニッヒ塩基（２ml、１２mmol）、及びその後ＤＭＡＰ（１４４mg、１mmol）を室温で加え、得られた混合物を一晩撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニウム水溶液で３回洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタンと酢酸エチル（４：１）の混合物で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物１．４９ｇ（５６％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４４８．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４４】
ｇ）  ２−［（Ｒ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エトキシ］−５−クロロ−ピリジン
ミツノブ反応に関する一般手順に従って、（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−１−ベンジル−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−エタノール及び５−クロロ−ピリジン−２−オールを使用して、標記化合物を調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５５９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４５】
ｈ）  ２−｛（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン
脱ベンジル化反応に関する一般手順ＩＶに従って、標記化合物を調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４６９．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４６】
ｉ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
標記化合物を、アミド化に関する一般手順Ｉに従って２−｛（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−クロロ−ピリジン及び６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸から調製した。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：５８９．１（Ｍ＋Ｈ＋）
【０５４７】
ｊ）  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−２−ヒドロキシ−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
ＴＨＦ（４ml）に溶解した［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｒ）−２−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン（０．０５０ｇ、０．０８５mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０M）０．１０mlを加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水で、その後重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。分離した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した後、濾過した。残留物を、ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、１：１０）により精製して、標記化合物４０mg（８４％）を明黄色の油状物として得た。ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４７５．１（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５４８】
実施例１１７
［（３ＲＳ，４ＳＲ）−３−［（ＳＲ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５４９】
【化１４５】
2010535733.tif 000150
【０５５０】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１４）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（本明細書に上述されている）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５１】
実施例１１８
［（３Ｒ，４Ｓ）−３−［（Ｓ）−１−（５−クロロ−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−１−イル］−（２−メチル−ピリミジン−５−イル）−メタノン
【０５５２】
【化１４６】
2010535733.tif 000151
【０５５３】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ５−クロロ−２−｛（ＲＳ）−１−［（３ＳＲ，４ＲＳ）−４−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１４）
− カルボン酸：  ２−メチル−ピリミジン−５−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４５９．３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０５５４】
実施例１１９
｛（３Ｓ，４Ｒ）−３−（４−クロロ−フェニル）−４−［（Ｓ）−１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルオキシ）−エチル］−ピロリジン−１−イル｝−（６−メチル−ピリダジン−４−イル）−メタノン
【０５５５】
【化１４７】
2010535733.tif 000152
【０５５６】
一般手順Ｉに従ったカップリング：
− ピロリジン中間体：  ２−｛（Ｓ）−１−［（３Ｒ，４Ｓ）−４−（４−クロロ−フェニル）−ピロリジン−３−イル］−エトキシ｝−５−トリフルオロメチル−ピリジン（ＸＩＩ−Ｂ−１５）
− カルボン酸：  ６−メチル−ピリダジン−４−カルボン酸（市販）、
ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｅ：４９１．２（Ｍ＋Ｈ＋）。
【国際調査報告】
2010535733.tif 000160
2010535733.tif 000161