(57)【要約】【解決課題】L-カルニチンフマル酸カルシウム及びその製造方法と用途を提供する。【解決手段】L-カルニチンフマル酸カルシウムは経口投与に適し、安定で非吸湿性で、多機能の滋養的及び治療的作用を有し、且つ水溶性である。製造法は、フマル酸を水に溶解し、カルシウムを含むアルカリを添加し、得られた混合物を７０〜９０℃に加温して、２〜８時間攪拌して反応後、溶液を減圧濃縮する。乾燥後、得られた固体をエタノールに加えて攪拌し、L-カルニチン分子内塩を添加し、得られた混合物を６０〜７０℃下で、１〜６時間反応させた後、２〜８時間冷却して、濾過後、L-カルニチンフマル酸カルシウムが得られる。薬理学的に許容できるL-カルニチンフマル酸カルシウムを含む組成物を生成して、固体または液体の製剤、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、口服用液等に製剤化する。人または獣医学的使用の栄養補助剤として、カルシウムの補助剤を含む。【選択図】なし【特許請求の範囲】
【請求項１】
構造式（Ｉ）で示されるL-カルニチンフマル酸カルシウムを特徴とするL-カルニチンフマル酸カルシウム。
【化１】
2010505885.tif 000007
（Ｉ）
（式中Ｒは、水素または２〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルカノイルであり、
ｍは１または２であり、ｎは１または２であり、
ｍは１であり、且つＣＯＯＸはＣＯＯ-である時、ｎは１であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯ-であるか、または、ｎは２であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯＨであり、
ｍは２であり、且つＣＯＯＸはＣＯＯＨである時、ｎは２であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯ-であり、
ｍは２であり、且つＣＯＯＸはＣＯＯ-である時、ｎは１であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯ-である。）
【請求項２】
構造式（ＩＩ）で示されるL-カルニチンフマル酸カルシウムが好ましいことを特徴とする請求項１に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウム。
【化２】
2010505885.tif 000008
（ＩＩ）
【請求項３】
構造式（ＩＩＩ）で示されるL-カルニチンフマル酸カルシウムが好ましいことを特徴とする請求項１に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウム。
【化３】
2010505885.tif 000009
（ＩＩＩ）
【請求項４】
フマル酸を水に溶解させ、一種カルシウムを含むアルカリを添加し、得られた混合物を７０〜９０℃に昇温し、完全に溶解するまで攪拌し、２〜８時間で反応させ、溶液を減圧下で濃縮させ、乾燥したフマル酸カルシウムをエタノールまたはメタノールに加え、激しく攪拌し、L-カルニチン分子内塩を添加し、６０〜７０℃下で、１〜６時間反応させた後、-５〜５℃の下で２〜８時間冷凍させ、濾過によりL-カルニチンフマル酸カルシウムが得られることを特徴とする請求項１に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムのその製造方法。
【請求項５】
前記カルシウムを含むアルカリはＣａ(ＯＨ)2、ＣａＯ、ＣａＣＯ3の何れか一種であることを特徴とする請求項４に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムの製造方法。
【請求項６】
フマル酸カルシウムの製造に対してカルシウムを含むアルカリのグラムあたりの溶剤の水溶液の量は８０〜１４０ｍLを使用することを特徴とする請求項４に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムの製造方法。
【請求項７】
組成物の形態で人が利用するための食餌/栄養補助剤として、または獣医学的使用のための栄養補助剤として、その中の前記組成物は請求項１〜３の何れかに記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムを含み、活性成分とする請求項１に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムのその用途。
【請求項８】
前記組成物は固体でまたは液体の経口服用の製剤であり、例えば粉剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤または経口服用液の一種であることを特徴とする請求項７に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムの用途。
【請求項９】
前記組成物中のL-カルニチンフマル酸カルシウムの単位あたりの使用分量は１００〜１０００ｍｇであることを特徴とする請求項７または８に記載のL-カルニチンフマル酸カルシウムの用途。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、安定で非吸湿性のL-カルニチンの薬理学的に許容可能なL-カルニチン塩に関する。特に、L-カルニチンフマル酸カルシウム及びその製造方法と用途に関する。医薬の中間物及び食品の添加物の製造技術に属し、カルシウム補助用の栄養補助剤の組成物をとして、人が利用するための栄養補助剤や獣医学的使用のための栄養補助剤を製造することに利用される。
【背景技術】
【０００２】
L-カルニチンの効果についての報告は多く、L-カルニチンは重要な食品栄養強化剤として、食品、例えばベビーミルク、ダイエット食品、運動選手と中高年の栄養補助剤、及び飼料加工に広く使用されている。また、明らかな治療効果として心血管病、肝臓病、腎臓病、高脂血症、糖尿病、神経筋肉病などいずれもL-カルニチン及びそのシリーズの製品の投与によって病状が改善され、L-カルニチンは生殖能力を向上することも可能であると報告されている。
【０００３】
また、薬理学的に許容可能なL-カルニチン塩は分子内塩と同じ治療的又は滋養的作用を有し、毒性又は副作用を有さない。これらの薬理学的に許容可能な塩は分子内塩の安定性や吸湿性を改善でき、現在の市場では非常に普及しているL-カルニチンL-酒石酸塩（ＵＳ４６０２０３９、Ｓｉｇｍａ‐Ｔａｕ）、L-カルニチンフマル酸塩（ＵＳ５７０３３７６、Ｌｏｎｚａ）及び比較的新しいL-カルニチンガラクタル酸塩（ＵＳ５９５２３７９、Ｓｉｇｍａ-Ｔａｕ）を含み、実際に広く使用されている。
【０００４】
L-カルニチン酒石酸塩は高い吸湿性を有し、相対湿度で６０％を超えると潮解状態になり、且つその中の酒石酸の陰イオン部分自身は栄養的または治療的作用のいずれも有さない。L-カルニチンフマル酸カルシウムは非吸湿性であり、L-カルニチンL-酒石酸塩より高い相対湿度に耐え得るものであり、且つフマル酸自身は生物体の代謝中にトリカルボン酸循環中の重要な媒介物でもあり、食後、直ちに人体の代謝の中に入り、エネルギー物質として効果を発揮する。
【０００５】
マグネシウムやカルシウムなどの微量元素は人体にとって不可欠なものであり、従って、栄養品としてそれらのニーズは大きい。流行病学の研究によって、日常飲食や飲用水中のカルシウムイオン、マグネシウムイオンの比率は心臓の局部血欠の発病率と明らかな相関性があることがはっきり示されている。ＧｏｏｄｍａｎとＧｉｌｍａｎの著作「治療学薬理基礎」（１９９０年）中にはマグネシウムとカルシウムの薬理活性、生理活性及び治療応用について詳細な記述がある。また、「現在の薬物診断と治療」（１９９９年）にはカルシウム、マグネシウムイオンの機能乱れについて記述されている。
【０００６】
L-カルニチンをこれらの金属イオンに結合させ、良好水溶性を有し、人体に吸収されやすい塩を形成し、L-カルニチンの滋養的及び治療的作用を高める。これらの塩は既に開示されたが、主にマグネシウムを含む複塩に集中し、例えばL-カルニチンフマル酸マグネシウムと低級アルカノイルL-カルニチンフマル酸マグネシウム（ＵＳ６０５１６０８、Ｓｉｇｍａ‐Ｔａｕ）、L-カルニチン酒石酸マグネシウムと低級アルカノイルL-カルニチン酒石酸マグネシウム（ＷＯ９８/４５２５０、Ｓｉｇｍａ-Ｔａｕ）、L-カルニチンクエン酸（ＵＳ５０７１８７４、Ｌｏｎｚａ）と低級アルカノイルL-カルニチンクエン酸マグネシウム（ＷＯ９８/４４９１８、Ｓｉｇｍａ-Ｔａｕ）。カルシウムイオンと形成した塩（ＷＯ０２０５９０７５）に関して、今までL-カルニチンガラクタル酸カルシウムについての特許が開示されているが、L-カルニチンフマル酸カルシウムについては開示されていない。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
本発明の目的は、既存技術の上記欠点を克服し、新しいL-カルニチンであり、即ち薬理学的に許容可能な塩であるL-カルニチンフマル酸カルシウム、及びL-カルニチンフマル酸カルシウムの製造方法と用途を提供するものである。本発明が提供するL-カルニチンフマル酸カルシウムは経口投与に適し、化学的特性が安定で良い水溶性と非吸湿性的な特徴を有し、且つ対応する分子内塩と比較してより高く、より多機能的な滋養的及び治療的作用を有する。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
本発明は下記に技術的解決方案を提供する。当該L-カルニチンフマル酸カルシウムの構造式は下記のようである。
【化１】
2010505885.tif 000002
（Ｉ）
（式中Ｒ、水素または２〜６の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖低級アルカノイルであり、
ｍは１または２であり、ｎは１または２である。
また、ｍは１であり、且つＣＯＯＸはＣＯＯ-である時、ｎは１であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯ-であるか、または、ｎは２であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯＨである。
ｍは２であり、且つＣＯＯＸはＣＯＯＨである時、ｎは２であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯ-であり、
ｍは２であり、且つＣＯＯＸはＣＯＯ-である時、ｎは１であり、且つＣＯＯＹはＣＯＯ-である。）
下記構造式（ＩＩ）を有するL-カルニチンフマル酸カルシウムがより好ましい。
【化２】
2010505885.tif 000003
（ＩＩ）
また下記構造式（ＩＩＩ）を有するL-カルニチンフマル酸カルシウムが好ましい。
【化３】
2010505885.tif 000004
（ＩＩＩ）
【０００９】
本発明によって提供されるL-カルニチンフマル酸カルシウムは、カルシウムは歯や骨などに極めて重要な役割を果たしている他に、細胞の生存の維持、神経の伝達、免疫系統の維持、血液の凝固の促進、新陳代謝、筋肉収縮、及び心臓細胞に重要な役割を果たしているものである。カルシウムが体内の酸とアルカリのバランスを維持し、体内の多くの生物化学的過程の維持と調節をするのに不可欠であり、体内の多種の酵素の活動を促進し、凝血酵素に触媒としての役割を果たしている。カルシウム不足によって容易に軟骨瘤質、骨粗鬆症、くる病、坐骨神経痛、虫歯、白髪が起きやすくなり、また、容易に筋肉痙攣、心臓筋肉の機能低下、心臓病、生殖機能低下、生理痛を起こしやすくなる。さらに、神経が興奮しやすく、自律精神失調、記憶力低下、疲労しやすく、アレルギー性疾患、腸癌の罹患率向上、高血圧、骨組み畸形、痙攣などをきたす。従って、カルシウムは人の体にとって不可欠な元素であり、人の生命のもとであり、各栄養補助剤中のよくある元素であるが、多くの天然カルシウムと合成カルシウム製剤は水に溶けにくいので、吸収性が十分ではない。カルシウムは口から胃に入り、まず胃酸の活性化によって活性化カルシウム、即ちイオン化カルシウムになった上で吸収され、更に生理機能を発揮する。従って、カルシウムを水溶性の塩、即ち活性化カルシウムとして生成し、食品添加剤または栄養補助剤として十分に吸収されるようにすることが重要である。乳酸カルシウムを大量に摂取すると疲労を起こしやすく、ブドウ糖酸カルシウム、塩化カルシウムを摂取しすぎると糖尿病に不利であるが、本発明によって提供されるL-カルニチンフマル酸カルシウムはその副作用を有さず、これらのカルシウムの補助剤代わりに適用され、より有益な滋養的作用を有する。
【００１０】
本発明によって提供されるL-カルニチンフマル酸カルシウムの製造方法は以下のようである。
フマル酸を水に溶解させ、カルシウムを含むアルカリを添加し、７０〜９０℃に昇温し、完全に溶解するまで激しく攪拌し、２〜８時間反応させて、溶液を減圧下で濃縮して、乾燥後にフマル酸カルシウムを得る。乾燥したフマル酸カルシウムをエタノールまたはメタノールに加え、強く攪拌し、L-カルニチン分子内塩を添加し、６０〜７０℃下で、１〜６時間反応させた後、-５〜５℃の下で２〜８時間冷却して、濾過により得られたL-カルニチンフマル酸カルシウムを再乾燥し、検査を経て合格したものが製品となる。得られた塩は良好の流動性と非吸湿性を有し、水溶性は良好である。
【００１１】
本発明によって提供される上記製造方法において、前記カルシウムを含むアルカリはＣａ(ＯＨ)2、ＣａＯ及びＣａＣＯ3の中の何れか一種である。フマル酸及びカルシウムを含む無機アルカリの水溶性は低いので、フマル酸カルシウムを調製する時、相当するカルシウムを含むアルカリのグラムあたりの溶剤の量は８０〜１４０ｍＬである。
【００１２】
本発明によって提供される上述技術方案において、水を溶剤として、フマル酸カルシウムとL-カルニチンとを反応させると結晶しにくい。従って、目的の生成物を得るため、水を溶剤として選択せず、エタノールまたはメタノールを溶剤として使用する。
【００１３】
本発明が保護を求める範囲は、L-カルニチンフマル酸カルシウムの用途に関し、即ち組成物で、人が利用するための食餌/栄養補助剤または獣医学的使用のための栄養補助剤とし、その中の前記組成物は構造式Ｉ〜ＩＩＩの何れかに記載の一種のL-カルニチンフマル酸カルシウムを含み、活性成分とし、前記経口投与に適し、安定で非吸湿性的な、薬理学的に許容できるL-カルニチンフマル酸カルシウムの組成物と、当該組成物は選択された一種または多種の薬理学的に許容できる賦形剤と、薬学と食品加工学の専門家の間で良く知られている一種または多種の活性化成分を含む。
【００１４】
特に好ましくは固体の製剤と液体の製剤、経口投与に適し、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、口服用液などであり、当該組成物は構造式Ｉ〜ＩＩＩの何れかに記載の一種のL-カルニチンフマル酸カルシウムを含み、L-カルニチン分子内塩またはアルカノイルL-カルニチン分子内塩の単位あたりの使用分量は５０〜２０００ｍｇであり、好ましくは１００〜１０００ｍｇのである。
【００１５】
例えば錠剤を調製するための組成物は以下のようである。
L-カルニチンフマル酸カルシウム    ５００ｍｇ
澱粉                                ２０ｍｇ
タルカムパウダー                      ５ｍｇ
微結晶セルロース                    ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
合計                              ５５７ｍｇ
【００１６】
本発明の組成物は人が利用するための食餌/栄養補助剤、または獣医学的使用のための飼料補助剤、カルシウム不足のための補助剤に適用する。
【００１７】
既存技術と比較すると、本発明は以下の有益な効果がある。提供されたL-カルニチンフマル酸カルシウムは経口投与に適し、化学的特性は安定で非吸湿性的な特徴を有し、貯蔵や運送に便利であり、更に重要なのは固体で製剤することができることである。且つ他の対応する分子内塩より強く、多機能の滋養的及び治療的作用を有し、特にカルシウム補助の作用を増加する。
【発明を実施するための形態】
【００１８】
以下の無制限の実施例は更に本発明が提供する安定で非吸湿性的なL-カルニチンフマル酸カルシウム及び製造方法と用途について説明する。
【実施例１】
【００１９】
L-カルニチンフマル酸カルシウム（２：２：１）の調製。
【化４】
2010505885.tif 000005
フマル酸（１１.６ｇ、０．１ｍｏｌ）を２００mＬの水に攪拌しながら溶解させ、３０分毎に二回に分け微粉末に研磨した水酸化カルシウム（３.７ｇ、０.０５ｍｏｌ）を添加し、７０〜９０℃に昇温し、完全に溶解するまで激しく攪拌し、２時間反応させ、溶液を減圧下で濃縮させる。L-カルニチン（１６.１２ｇ、０.１ｍｏｌ）を２００ｍＬのエタノールに溶解させ、６０〜７０℃の下で三時間反応した上で、室温まで降温した後、-５〜５℃の下で２時間冷凍させ、濾過によりL-カルニチンフマル酸カルシウムが得られ、この場合、乾燥して製品２８ｇを得、収率は９５％である。
【００２０】
得られたL-カルニチンフマル酸カルシウムは良好な流動性を有し、粉末が均一で、９８％以上は粒子サイズが４０メッシュより小さい。水溶性は良好で、溶解度は１.８ｇ/１００ｍＬの水である。２５℃で相対湿度６０±５％である時に２４時間暴露し、塊や粘り気の現象がなく、非吸湿性は良好で、カルシウムの含有量は６.７６％である。
ＤＳＣ：１６０℃に分解し始めるが、融解しない。
［α］D 20=１１.３７(ｃ＝１％、Ｈ2Ｏ)
ｐＨ: ３.９８
元素分析Ｃ22Ｈ36Ｎ2Ｏ16Ｃａ
Ｃ％    Ｎ％    Ｈ％    Ｃａ％
計算値(７.５％の水を含有)：  ４４.５  ４.７  ６.１    ６.７
測定値：                     ４１.８  ４.３  ６.３３  ６.７
ＨＰＬＣ：
カラム：ＡＰＳ-２ ＨＹＰＥＲＳＩＬ(ＮＨ2)(５μｍ)２５０×４.６ｍｍ
温度：３０℃
移動相：ＫＨ2ＰＯ4/アセトニトリル（７０/３０）(ｖ/ｖ）
ｐＨ：４．０Ｈ3ＰＯ4
検出波長：２０５ ｎｍ
流速：１.０ｍｌ/分
カルニチン：Ｒｔ＝５.３分
フマル酸：Ｒｔ＝１２.２分
【実施例２】
【００２１】
L-カルニチンフマル酸カルシウム（１：２：１）の調製。
【化５】
2010505885.tif 000006
フマル酸（２３．２ｇ、０．２ｍｏｌ）を７４０mＬの水に溶解させ、Ｃａ(ＯＨ)2（７.４ｇ、０.１ｍｏｌ）を攪拌しながら添加し、得られた混合物を７０℃に昇温し、完全に溶解するまで激しく攪拌し、２時間反応させ、溶液を減圧下で濃縮させる。乾燥後に得られた固体をエタノール２００ｍＬに加えてよく攪拌し、L-カルニチン（１６.１２ｇ、０.１ｍｏｌ）を添加し、６０〜７０℃の下で三時間反応させた上で、-５〜５℃の下で５時間冷凍させ、濾過によりL-カルニチンフマル酸カルシウムが得られ、乾燥した製品３９.５ｇを得、収率９５％である。当該粉末製品の水溶性は４０メッシュの水溶性より小さく溶解度は３．５ｇ/１００ｍＬの冷水で、カルシウムの含有量は９.２８％である。
【００２２】
得られたL-カルニチンフマル酸カルシウムは良好な流動性を有し、粉末が均一で、９８％以上は粒子サイズが４０メッシュより小さい。水溶性は良好で、溶解度は３.５ｇ/１００ｍＬの水である。２５℃で相対湿度６０±５％である時に２４時間暴露し、塊や粘り気の現象がなく、非吸湿性は良好で、カルシウムの含有量は９.２８％である。
ＤＳＣ：１３６℃分解し始めるが、融解しない。
［α］D 20=−１０.２(ｃ＝１％、Ｈ2Ｏ)
ｐＨ: ３.８２
元素分析Ｃ15Ｈ21ＮＯ11Ｃａ
Ｃ％    Ｎ％    Ｈ％    Ｃａ％
計算値(７.５％の水を含有)：３８.６２  ３.００  ５.３６  ９.２８
測定値：                   ３７.０６  ３.１０  ５.１３  ９.２２
ＨＰＬＣ：
カラム：Ｂｏｎｃｈｒｏｍ-Ｃ１８(５μｍ) ２５０×４.６ｍｍ
温度：３０℃
移動相：０.０５ＭＫＨ2ＰＯ4/アセトニトリル（６０/４０）（ｖ/ｖ）
ｐＨ：３.０Ｈ3ＰＯ4
検出波長：２０５ ｎｍ
流速：０.６ｍｌ/分
L-カルニチン：Ｒｔ＝５.６分
フマル酸：Ｒｔ＝１２.３分
【００２３】
本発明は人が利用するための食餌/栄養補助剤または獣医学的使用のための栄養補助剤とし、その中の前記組成物は構造式Ｉ〜ＩＩＩの何れかに記載の一種のL-カルニチンフマル酸カルシウムを含み、活性成分とする。その組成物は一種または多種の薬理学的に許容できる賦形剤を生成でき、例えば固体の経口投与の製剤中の錠剤、カプセル剤、咀嚼錠剤であり、または液体製剤は経口服用液である。当該組成物は構造式Ｉ〜ＩＩＩの何れかに記載の一種のL-カルニチンフマル酸カルシウムを含み、L-カルニチン分子内塩またはアルカノイルL-カルニチン分子内塩の単位あたりの使用分量は５０〜２０００ｍｇであり、好ましくは１００〜１０００ｍｇである。その中の錠剤の組成成分は以下のようである。
【００２４】
L-カルニチンフマル酸カルシウム    ５００ｍｇ
澱粉                                ２０ｍｇ
タルカムパウダー                      ５ｍｇ
微結晶セルロース                    ３０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム              ２ｍｇ
合計                              ５５７ｍｇ
【国際調査報告】
2010505885.tif 000010
2010505885.tif 000011
2010505885.tif 000012
2010505885.tif 000013