(57)【要約】  一般式（Ｉａ）（式中、Ｒ１は、水素、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、電子不足の、ハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３、アシル基または分岐もしくは非分岐のアルキル基置換または非置換のＣ５〜Ｃ６アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であるか、または両Ｒ２基は互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して互いに結合している）の２−ヒドロキシアセタールの製造方法であって、一般式（ＩＩ）（式中、Ｒ３は式（Ａ）と同じものであり、Ｒ１は、式（Ｉａ）について定義された通りである）のエノール化合物を臭素と反応させて相当するジブロモ付加体を与え、そして次にこのジブロモ付加体を一般式（ＩＩＩ）Ｍ−Ｏ−Ｒ２（ＩＩＩ）（式中、Ｒ２は、式（Ｉａ）について定義された通りであり、Ｏは酸素であり、Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）のアルコキシドと反応させることによる製造方法が記載される。こうして得られた２−ヒドロキシアセタールからの酸性加水分解による相当する２−ヒドロキシアルカナールの製造が同様に記載される。2010530859.tif 000012
2010530859.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）
【化１】
2010530859.tif 000008
（式中、
Ｒ１は、水素、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、非置換であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはアシル基または分岐もしくは非分岐のアルキル基で置換されている電子不足のＣ５〜Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であるか、または２つのＲ２基は互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合している）
の２−ヒドロキシアセタールの製造方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2010530859.tif 000009
（式中、
Ｒ３は、
【化３】
2010530859.tif 000010
であり、
Ｒ１は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
のエノール化合物を臭素と反応させて相当するジブロモ付加体を与え、そして次にこのジブロモ付加体を一般式（ＩＩＩ）
Ｍ−Ｏ−Ｒ２      （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ２は、式（Ｉａ）について定義された通りであり、
Ｏは酸素であり、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）
のアルコキシドと反応させることによる製造方法。
【請求項２】
請求項１により得られた前記一般式（Ｉａ）の２−ヒドロキシアセタールがさらなる精製工程なしに酸性加水分解に送られることを特徴とする一般式（Ｉｂ）
【化４】
2010530859.tif 000011
（式中、
Ｒ１は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
の２−ヒドロキシアルカナールの製造方法。
【請求項３】
前記式（ＩＩ）のエノール化合物のジブロモ付加体がさらなる精製工程なしに前記式（ＩＩＩ）のアルコキシドと反応されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項４】
Ｒ１がＣ４アルキル基またはフェニル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項５】
Ｒ２がＣ１またはＣ２アルキル基であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか一項に記載の方法。
【請求項６】
前記臭素が０〜１０℃の反応温度で前記式（ＩＩ）のエノール化合物へ計量供給されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項７】
前記エノール化合物のジブロモ付加体が０．５〜４時間の反応時間にわたって１０〜３０℃の温度で計量供給されることを特徴とする請求項１に記載の方法。
【請求項８】
前記反応がさらなる溶媒の添加なしに進行することを特徴とする請求項１に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、２−ヒドロキシアセタールおよび相当する２−ヒドロキシアルカナールの新規製造方法に関する。２−ヒドロキシアルカナールおよび２−ヒドロキシアセタール、例えば、２−ヒドロキシヘキサナールおよびそのジメチルアセタールは、医薬品有効成分の合成のための重要な中間体を構成する。
【背景技術】
【０００２】
（非特許文献１）は、ベンゾフラン類の製造に関する従来技術を記載している。より最近の文献は、２−フェノキシアルカナールまたは２−フェノキシアセタールの環化の例を含む（（非特許文献２）および（非特許文献３））。出発原料は、相当するカルボニルクロリドのＲｏｓｅｎｍｕｎｄ反応によって製造される。先行するエーテル化工程は、もっと立体障害のある基質のための非常に苛酷な条件下に行われなければならない。
【０００３】
２−ヒドロキシジメチルアセタールは一般に、相当するα−ハロアルデヒドをナトリウムメトキシドの存在下にメタノールと反応させることによって得られる。（非特許文献４）は、１９８８年までのα−ハロアルデヒドの製造および反応に関する既存の結果全てをまとめている。一般に、ハロゲン化剤（臭素または塩化スルフリル）は、塩化メチレンまたは四塩化炭素で希釈されたアルデヒドへ１０℃以下で導入される。収率は典型的には３０〜５０％である。乾燥メタノール中でのナトリウムメトキシドとの反応生成物の反応は、粗生成物の蒸留精製後に４０〜７０％収率でヒドロキシアセタールにつながる。
【０００４】
より最近の合成経路は、アルカリ性メタノール溶液中での化学量論量のヨウ素とのアルデヒドの反応によってα−ヒドロキシアセタールを生成する（（非特許文献５））。加えて、α−ハロアセタールは、相当するヘミアセタールアセテートへの変換およびそれに続く高希釈でのリチウムメトキシドとの反応によってα−ヒドロキシアセタールへ変換することができる（（非特許文献６））。
【０００５】
グリコールアルデヒドジメチルアセタールを合成する一方法は、低温での臭素とのアクリル酸ビニルの反応、引き続くナトリウムメトキシドでのブロモ付加体の処理を含む（（非特許文献７））。しかしながら、この反応は、四塩化炭素またはジエチルエーテルなどの、工業的規模で使用することができない溶媒中で行われ、さらに、生成物は蒸留後に４４〜５１％の収率で得られるにすぎなかった。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００６】
【非特許文献１】Ｈｏｕｂｅｎ−Ｗｅｙｌ、Ｖｏｌ．Ｅ６ｂ１、ｐ．４０ｆｆ．
【非特許文献２】Ｋｗｉｅｃｉｅｎ、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、２００５、３５、２２２３−２２３０
【非特許文献３】Ｋｗｉｅｃｉｅｎ、Ｊ．Ｐｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２００４、７８、２４９−２５４
【非特許文献４】「Ｔｈｅ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  α−Ｈａｌｏｋｅｔｏｎｅｓ，α−Ｈａｌｏａｌｄｅｈｙｄｅｓ  ａｎｄ  α−Ｈａｌｏｉｍｉｎｅｓ」（Ｗｉｌｅｙ）、ｐ．３６９ｆｆ．
【非特許文献５】Ｚａｃｕｔｏ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔ．２００５、４６、４４７−４５０
【非特許文献６】Ｇｈｅｌｆｉ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ、１９９４、５０、７８９７−７９０２
【非特許文献７】Ｋｏｍａｒｏｖａ、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．ＵＳＳＲ（Ｅｎｇｌ．Ｔｒａｂｓｌ．）１９７７、２１４６−２１４８
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００７】
改善された収率および簡単な実施で２−ヒドロキシアセタールおよび相当する２−ヒドロキシアルカナールを製造するための新しい、より経済的に実行可能な経路を発見することが本発明の目的であった。
【課題を解決するための手段】
【０００８】
ここで、臭素とのエノール化合物の反応、それに続くアルコキシドとのブロモ付加体のさらなる反応によって、２−ヒドロキシアセタールおよび２−ヒドロキシアルカナールが得られるようになる方法が見いだされた。
【０００９】
この一連の反応は、２−ヒドロキシアルカナールの製造のために今までまだ研究されてこなかった。
【００１０】
本発明はそれ故、一般式（Ｉａ）
【化１】
2010530859.tif 000003
（式中、
Ｒ１は、水素、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、非置換であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはアシル基または分岐もしくは非分岐のアルキル基で置換されている電子不足のＣ５〜Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であるか、または２つのＲ２基は互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合している）
の２−ヒドロキシアセタールの製造方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2010530859.tif 000004
（式中、
Ｒ３は、
【化３】
2010530859.tif 000005
であり、および
Ｒ１は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
のエノール化合物を臭素と反応させて相当するジブロモ付加体を与え、そして次にこのジブロモ付加体を一般式（ＩＩＩ）
Ｍ−Ｏ−Ｒ２      （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ２は、式（Ｉａ）について定義された通りであり、および
Ｏは酸素であり、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）
のアルコキシドと反応させることによる製造方法を提供する。
【００１１】
式（ＩＩ）のエノール化合物のジブロモ付加体は好ましくは、さらなる精製工程なしにいわゆるワン−ポット法で式（ＩＩＩ）のアルコキシドと互いに反応される。
【００１２】
具体的な手順は、エノール化合物を最初に装入し、それを０〜１０℃、特に３〜７℃に冷却することである。その後、反応混合物の温度が０〜１０℃、特に３〜７℃に保たれるように臭素が計量供給される。全計量供給時間は典型的には０．５〜３時間、好ましくは２時間である、その後、反応混合物は次に、さらなる検査(workup)および精製なしに次工程に直接使用することができる。
【００１３】
次工程は、乾燥メタノール中１．５〜４当量、特に２〜３当量のアルコキシド、特にナトリウムメトキシド（メタノール中１０〜３０重量％、特に２５〜３０重量％のメトキシド含有率）を最初に装入し、それを１０℃に冷却することによって行われる。その後、反応混合物の温度が１０〜３０℃、特に１５〜２５℃であるように１当量の式（ＩＩ）のエノール化合物のジブロモ付加体が計量供給される。計量供給時間は０．５〜４時間、特に１．５〜２．５時間である。計量供給添加が完了すると、混合物は次に２０〜４０℃でさらに０．５〜２時間撹拌され、次に溶媒として使用されたアルコール、典型的にはメタノールが減圧下に５０〜６０℃で留去される。塩が洗い落とされた後、生じた生成物は、通常、使用された式（ＩＩ）のエノール化合物を基準として、８０〜９０％の収率で９４から９６％（ＧＣ）の純度で本発明による方法によって得られる。必要ならば、本発明に従って製造された２−ヒドロキシアセタールは、減圧蒸留を用いてさらに精製することができる。次工程で溶液の生成物を使用することが必要である場合、アルコキシド溶液への計量供給添加の後に、反応混合物を沸騰水上へ排出し、溶媒として使用されたアルコール、典型的にはメタノールを同時に留去することができる。その後、水相は、トルエン、クロロベンゼンまたはキシレンなどの好適な水−不混和性溶媒で抽出することができる。
【００１４】
本発明による方法によって製造された２−ヒドロキシアセタールにおいて、Ｒ１は好ましくはＣ４アルキルまたはフェニル基である。しかし、Ｒ１はまた、例えば、ハロゲン、または−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＣＦ３、アシルまたはアルキル基、例えばエチルもしくはイソプロピルで置換されたＣ５〜Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基であってもよい。フェニルなどの非置換アリール基、または分岐および非分岐Ｃ１〜Ｃ１２アルキル基もまた可能である。
【００１５】
Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、例えばメトキシド、エトキシド、プロポキシド、イソプロポキシド、第二もしくは第三ブトキシドまたはアミラート基であってもよい。２つのＲ２基はまた、互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合していてもよい。
【００１６】
Ｒ２は特にメチルまたはエチル基であり、一般式（Ｉａ）の化合物は従って２−ヒドロキシジメチルアセタールまたは２−ヒドロキシジエチルアセタールである。
【００１７】
好ましいモードの操作では、本発明による方法は、溶媒の添加なしに行われる。
【００１８】
酸性加水分解によって、本発明に従って製造された２−ヒドロキシアセタールを容易に相当する２−ヒドロキシアルカナールへ変換することが可能である。加水分解は好ましくは、１０％クエン酸溶液を反応溶液に加えることによって２−ヒドロキシアセタールの製造直後に行われる。本発明に従って得られた２−ヒドロキシアセタールからの相当する２−ヒドロキシアルカナールの製造はそれ故同様に、本発明の主題の一部を形成する。
【００１９】
本発明による方法によって達成される収率は、公知の方法によって得られる収率をかなり超える。さらに、達成される純度は、生成物の蒸留精製を余分なものにする。この敏感な生成物クラスの複雑な精製および蒸留の結果として必然的に起こる生成物損失は、従って有利にも回避することができる。
【００２０】
既存の先行技術によれば、相当するアルカナールまたはアセタール化合物を与えるための相当するエノール化合物経由の直接合成は、いくつかの例外は別として不可能であると今まで常に考えられてきたので、２−ヒドロキシアセタールおよび２−ヒドロキシアルカナールへの本発明の合成経路は、今までこのように解されてこなかった。
【００２１】
かかる高い収率および純度を本発明による方法によって達成できることは、それ故なおさら意外である。以下の実施例は本発明をさらに例示することを意図するが、その範囲を限定はしない。
【実施例】
【００２２】
ａ）臭素化工程：
【化４】
2010530859.tif 000006
１リットルの平フランジ容器に、最初に１６８ｇ（１．１７モル、１．０当量）のヘキセニルアセテートを装入し、５℃に冷却した。その後、反応混合物の温度を０〜１０℃に保つようにして１８９ｇ（１．１７モル、１．０当量）の臭素を計量供給した。全計量供給時間は１時間〜３時間であった。反応混合物は、さらなる検査および精製なしに、またはさらなる使用前に５℃でさらに２時間撹拌して、次工程に直接使用した。３５４ｇの所望のジブロモ付加体が淡黄色から薄茶色の液体として沈殿した。
【００２３】
ｂ）ヒドロキシル化工程：
【化５】
2010530859.tif 000007
１リットルの平フランジ容器に、最初にメタノール中の２当量のナトリウムメトキシド溶液（３０重量％）を装入し、１０℃に冷却した。その後、反応混合物の温度が１０〜２０℃であるようにして１当量のジブロモ付加体を計量供給した。計量供給添加の開始直後に、無色固体の形成が観察された。計量供給時間は２．５時間であった。計量供給添加が完了すると、撹拌を２５℃で２時間続行し、次に、内部温度５５℃および減圧３５０ミリバールで、２５０ｍｌのメタノールを留去した。混合物を２５℃に冷却し、次に３００ｍｌの水を加えた。水相を除去し、有機相を毎回１００ｍｌの水で２回洗浄した。所望の生成物が９５％純度（ＧＣ）、８５％収率で薄茶色液体として得られた。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月2日(2010.2.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉａ）
【化１】
2010530859.tif 000013
（式中、
Ｒ１は、水素、分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ１２アルキル基、非置換であるか、またはハロゲン、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＣＦ３またはアシル基または分岐もしくは非分岐のアルキル基で置換されている電子不足のＣ５〜Ｃ６アリールまたはヘテロアリール基であり、
Ｒ２は分岐もしくは非分岐のＣ１〜Ｃ５アルキル基であるか、または２つのＲ２基は互いに直接にもしくはＣ１〜Ｃ４単位を介して結合している）
の２−ヒドロキシアセタールの製造方法であって、一般式（ＩＩ）
【化２】
2010530859.tif 000014
（式中、
Ｒ３は、
【化３】
2010530859.tif 000015
であり、
Ｒ１は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
のエノール化合物を臭素と反応させて相当するジブロモ付加体を与え、そして次にこのジブロモ付加体を一般式（ＩＩＩ）
Ｍ−Ｏ−Ｒ２      （ＩＩＩ）
（式中、
Ｒ２は、式（Ｉａ）について定義された通りであり、
Ｏは酸素であり、
Ｍは、リチウム、ナトリウムまたはカリウムである）
のアルコキシドと反応させることによる製造方法。
【請求項２】
請求項１により得られた前記一般式（Ｉａ）の２−ヒドロキシアセタールがさらなる精製工程なしに酸性加水分解に送られることを特徴とする一般式（Ｉｂ）
【化４】
2010530859.tif 000016
（式中、
Ｒ１は、式（Ｉａ）について定義された通りである）
の２−ヒドロキシアルカナールの製造方法。
【国際調査報告】
2010530859.tif 000017
2010530859.tif 000018
2010530859.tif 000019
2010530859.tif 000020
2010530859.tif 000021
2010530859.tif 000022