(57)【要約】  本発明は、18Fのために適切な又は18Fによりすでに放射性ラベルされた新規化合物、そのような化合物の製造方法、及びそのような化合物の診断イメージングのためへの使用に関する。そのようなラベルされた化合物は、式II（式中、F, R1, R2, B1,2、Y1,2、Z1,2及びEは明細書及び請求項において定義されるような意味を有する）により特徴づけられる。
2010505776.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記一般化学式I：
【化１】
2010505776.tif 000213
［式中、Xは、水素及びOR3を含んで成る群から選択された、弗素化のために適切な脱離基を表わし、ここでR3は、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、
R1及びR2は、独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、
-B1-は、-[CH2]m ―D ―[CH2]n ―A-を含んで成る群から選択され、ここでｎ及びｍは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、ここで-D-は、結合、-S-、 -O-又は-NR4-を表わし、ここでR4は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、Aは、アルキル、置換されていないかもしくは置換されたアリール又はヘテロアリールを表わし、
E-Z1-Y1-は、EO − C(=O)-、ENR5 − C(=O)-、EC(=O)− O-、EC(=O)− NR5-、ENR5- SO2-、 ESO2-NR5-、E-O-、E− (S)p-、E− NR5-、ENR6C(=O)− NR7-、ENR6- C(=O)NR7-、ENR6C(=S)− NR7-、ENR6- C(=S)NR7-、EO- C(=0)0-、EOC(=O)− 0-、EOC(=S)− O-、EO- C(=S)O-（ここで、前記式において明白に示される長い単結合は、Z1とY1との間の結合である）、及び下記式：
【化２】
2010505776.tif 000214
（ここで、上記式において示される矢印は、Z1とY1との間の結合を示す）を含んで成る群から選択される成分を表わし、R5、 R6及びR7は独立して、水素、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数であり、そしてE-Z1−は標的化剤基であり、そしてE-は生体分子であり、又は
-B2-は、C1-C10アルキル−、置換されていないかもしくは置換された−アリール−又は置換されていないかもしくは置換された−ヘテロアリールを表わし、
-Y2-は、結合、-C(=0)-、-SO2-、-C(=O)-(CH2)d-、-S(=0)-、-C(=O)-C≡C-、 -C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-、-0-C(=0)-、-NR10-、-0-、-(S)p-、-NR12-C(=O)-、-NR12-C(=S)-、-O-C(=S)-、-C1-C10-シクロアルキル-、-アルケニル-、 -ヘテロシクロアルキル-、置換されていないかもしくは置換された-アリール-,置換されていないかもしくは置換された−ヘテロアリール、−アラルキル−、−ヘテロアラルキル−、−アルキルオキシ−、アリールオキシ−、アラルコキシ、-NR13-SO2-、-SO2-NR13-、-O-C(=O)-NR13-、 -NR12-C(=O)-NR13-、-NH-NH-又は-O-NH-を含んで成る群から選択され、ここでｄは１〜６の整数であり、ｍ及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は、結合、-S-, -O-, 又は-NR9-を表わし、ここでR9は、水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３の整数であり、R10及びR12は独立して、水素、置換されていないかもしくは置換された、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを含んで成る群から選択され、そしてR13は、水素、置換されていないかもしくは置換された、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わし、E-Z2-は標的化剤基であり、Eは生体分子であり、そしてZ2は結合及びスペーサーを含んで成る群から選択された成分を表わし、ここでスペーサーは天然又は非天然のアミノ酸配列又は非アミノ酸基である］
を有する化合物、あるいはその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物あるいはプロドラッグ。
【請求項２】
下記式：
【化３】
2010505776.tif 000215
［式中、X、R1、 R2、B及びE-Z1 -Y1は請求項１記載の式Iにおけるのと同じ意味を有する］
が、下記式IA：
【化４】
2010505776.tif 000216
［式中、X、R1、R2、A、 n、m、D 及びE-Z1 -Y1は、請求項１記載の式Iにおけるのと同じ意味を有し、そして
E-Z1は標的化剤基であり、そしてE−は生体分子である］
である請求項１記載の化合物。
【請求項３】
下記式：
【化５】
2010505776.tif 000217
［式中、X、E、Z2、Y2、B2、R1及びR2は請求項１記載の式Iにおけるのと同じ意味を有する］が、下記式：
E--Z2--Y2--L--X          IB
［式中、E、Z2及びXは、請求項１記載の式Iにおけるのと同じ意味を有し、
-L-が、下記式：
【化６】
2010505776.tif 000218
(式中、R1及びR2は、独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、
Aは、C1-C10アルキル、置換されていないかもしくは置換されたアリール又は置換されていないかもしくは置換されたヘテロアリールを意味する）で表わされ、そして
-Y2-は、官能基、又は-L-を-Z2-に結合する官能基を含む鎖であり、そして結合、-C(=O)-、 -SO2-、-C(=O)-(CH2)d-、-SO-、-C(=O)-C≡C-、-C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-、 -O-C(=O)-、-NR10-、-O-、-(S)p-、-NR12-C(=O)-、-NR12-C(=S)-、 -O-C(=S)-、-C1-C6 シクロアルキル-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、OC(=O)-NR13-、-NR12C(=O)NR13-、-NH-NH-及び-O-NH-を含んで成る群から選択され、dは１〜６の整数であり、m及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は結合、-S-, -O-又は-NR9を表わし、R9は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数であり、R10及びR12は独立して、水素、置換されていないかもしくは置換された、又は枝分れ鎖もしくは直鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、そしてR13は水素、置換されていないかもしくは置換された、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わす］
である請求項１記載の化合物。
【請求項４】
前記脱離基、すなわちXが、水素又はOR3から成る群から選択され、ここでR3は水素、（C1-C10）アルキル、C1-C10アルケニル又はC1-C10アルキニルである請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】
R3が水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル又はC1-C6アルキニルである請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】
R3が水素又はC1-C6アルキルである請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】
R1及びR2が独立して、枝分れ鎖のC2-C5アルキルである請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】
R1及びR2が、イソプロピル、tert-ブチル及びイソブチルを含んで成る群から選択される請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】
-Y1,2-が、-C=(0)-及び-SO2-を含んで成る群から選択される請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】
-Z2-が、２〜20個のアミノ酸残基を含んで成るアミノ酸配列である請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】
-Z2-が、Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、 Arg-Thr、S-アルキルシステイン、システイン酸、チオアルキルシステイン (S-S-アルキル)、又は下記式：
【化７】
2010505776.tif 000219
［式中、ｋ及びlは０〜４である］
である請求項１〜10のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】
-Z2-が、-C(=O)-(CH2)P-NH-（ｐは２〜10の整数である）、及び- C(=O)-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-NH-（gは０〜５の整数である）、-NH-シクロアルキル-CO-（シクロアルキルは、C5-C8シクロアルキル、より好ましくは、C6原子のシクロアルキルから選択される）、及び-NH-ヘテロシクロアルキル-(CH2)v-CO-（ヘテロシクロアルキルは、炭素原子、及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含むC5-C8へテロシクロアルキルから選択され、そしてｖは１〜４の整数である）を含んで成る群から選択された非アミノ酸成分である請求項１〜11のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１３】
前記生体分子Eが、ペプチド、ペプチド疑似体、小分子及びオリゴヌクレオチドを含んで成る群から選択される請求項１〜12のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】
前記標的化剤基-Z1-Eが、-NR1- ペプチド、-NR'-(CH2)n- ペプチド、-NR'- 小分子、 -NR'-(CH2)n- 小分子、-NR'-オリゴヌクレオチド又は-NR'-(CH2)n- オリゴヌクレオチドであり、ここでR’は水素及びアルキルを含んで成る基から選択され、そしてｎは１〜６である請求項１〜13のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】
前記生体分子Eが、４〜100個のアミノ酸を含んで成るペプチドである請求項１〜14のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】
前記生体分子Eが、ソマトスタチン及びその誘導体及び関連するペプチド、ソマトスタチン受容体特異的ペプチド、神経ペプチドY及びその類似体及び関連するペプチド、神経ペプチドY1及びその類似体、ボンベシン及びその誘導体及び関連するペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド及びその誘導体及び関連するペプチド、上皮成長因子（種々の起源のEGF）、インスリン成長因子（IGF）及びIGF-1、インテグリン（α3β1、αvβ3、αvβ5、allb3）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、形質転換成長因子、特にTGF−α；アンギオテンシン；コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン（CCK）及びその類似体；ニューロテンシン及びその類似体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）及びその関連ペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックスメタロプロティナーゼのための基質及びインヒビター、プロラクチン及びその類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン（IL-1, IL-2, IL-4, 又はIL-6）、インターフェロン、血管作動性小腸ペプチド（VIP）及びその関連するペプチドを含んで成る群から選択される請求項１〜15のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１７】
前記生体分子Eが、ボンベシン、ソマトスタチン又はニューロペプチドY1及びそれらの類似体である請求項１〜16のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１８】
前記生体分子Eが、下記配列III 又はIV：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2（タイプA）III 、
［T1 = T2 =H、 T1 = H1、T2 = OH、 T1 = CH3、 T2 = OH 
AA1 = Gln、 Asn、 Phe(4-CO-NH2) 
AA2 = Trp、 D-Trp 
AA3 = Ala、 Ser、 Val 
AA4 = Val、 Ser、Thr 
AA5 = GIy、 (N-Me)Gly
AA6 = His、 His(3-Me)、 (N-Me)His、 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Sta、スタチン類似体及び異性体、 4-Am、 5-MeHpA、 4-Am、 5-MeHxA 及びy- 置換されたアミノ酸 
AA8 = Leu、 Cpa、 Cba、 CpnA、 Cha、 t-buGly、 tBuAla、 Met、 NIe、 iso-Bu-Gly］、あるいは
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2（タイプB）IV：
［T1 = T2 =H、 T1 = H1、T2 = OH、 T1 = CH3、 T2 = OH 
AA1 = Gln、Asn、 Phe(4-CO-NH2) 
AA2 = Trp、 D-Trp
AA3 = Ala、 Ser、 Val
AA4 = Val、 Ser、Thr、
AA5＝βAla, β2-及びβ3-下記式：
【化８】
2010505776.tif 000220
（式中、SCはタンパク質形成アミノ酸及びその相同体に見出される側鎖を表わす）により示されるようなアミノ酸、
AA6 = His、 His(3-Me)、 (N-Me)His、 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Phe、 Tha、 Nal、
AA8 = Leu、 Cpa、 Cba、 CpnA、 Cha、 t-buGly、 tBuAla、 Met、 NIe、 イソ-Bu-Gly］
を有するボンベシン類似体を含んで成る請求項１〜17のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１９】
下記式：
【化９】
2010505776.tif 000221
から選択される請求項１〜18のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２０】
下記一般化学式II：
【化１０】
2010505776.tif 000222
［式中、B1,2、Y1,2、E、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、
Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択される］
を有する化合物、及びその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項２１】
下記式II：
【化１１】
2010505776.tif 000223
［式中、B1,2、Y1,2、E、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、
Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択される］が、下記式IIA：
【化１２】
2010505776.tif 000224
［式中、Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択され、
R1、R2、A、 n、m、D 及びE-Z1 -Y1は、請求項１記載の式Iにおけるのと同じ意味を有し、そして
E-Z1は標的化剤基であり、そしてE−は生体分子である］
である請求項20記載の化合物。
【請求項２２】
下記式：
【化１３】
2010505776.tif 000225
［式中、B1,2、Y1,2、E、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、
Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択される］が、下記式：
E--Z2--Y2--L--F          IIB
［式中、Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択され、
-L-は、下記式：
【化１４】
2010505776.tif 000226
(式中、R1及びR2は、独立して、水素、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、
Aは、アルキル、置換されていないかもしくは置換されたアリール又は置換されていないかもしくは置換されたヘテロアリールを意味する）で表わされ、そして
-Y2-は、官能基、又は-L-を-Z2-に結合する官能基を含む鎖であり、そして結合、-C(=O)-、 -SO2-、-C(=O)-(CH2)d-、-SO-、-C(=O)-C≡C-、-C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-、 -O-C(=O)-、-NR10-、-O-、-(S)p-、-NR12-C(=O)-、-NR12-C(=S)-、 -O-C(=S)-、-C1-C6 シクロアルキル-、-アルケニル-、-ヘテロシクロアルキル-、置換されていないかもしくは置換されたアリール-、置換されていないかもしくは置換されたヘテロアリール-、-アラルキル-、-ヘテロアラリキル-、-アルキルオキシ-、-アリールオキシ-、-アラルキルオキシ-、-アリール-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、OC(=O)-NR13-、-NR12C(=O)NR13-、-NH-NH-及び-O-NH-を含んで成る群から選択され、dは１〜６の整数であり、m及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は結合、-S-, -O-又は-NR9を表わし、R9は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数であり、R10及びR12は独立して、水素、置換されていないかもしくは置換された、又は枝分れ鎖もしくは直鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、そしてR13は水素、置換されていないかもしくは置換された、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わし、
E-Z2-は、標的化剤基であり、ここでEは標的化剤であり、そしてZ2は結合及びスペーサーを含んで成る群から選択された成分であり、ここで前記スペーサーは天然又は非天然のアミノ酸又は非アミノ酸基であり、
Eは、生体分子である］
である請求項20記載の化合物。
【請求項２３】
Fが、18Fである請求項20〜22のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２４】
・ IIA-c-2: 18F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-AVa-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HiS(3Me)-4-Am15- MeHpA-Cpa-NH2、
・IIB-c-1:19F-Si(iPr)2-C6H4-CH2-CO-AVa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am1S-MeHpA- Leu-NH2、
・IIB-c-2:19F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HiS(3Me)-4-Am1S- MeHpA-Cpa-NH2、
【化１５】
2010505776.tif 000227
[4-(フルオロ- ジ−イソ -プロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸、
2-[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-エタノール、
4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-安息香酸、
[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-メタノール、
3-[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロパン-１−オール、
3-[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロピオン酸、
3-[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロパン-１−オール、
3-[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロピオン酸、
2-[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-エタノール、
[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸、
[4-(フルオロ-ジ−イソ-ブチル-シラニル)-フェニル]-酢酸、及び
4-(フルオロ-ジ−イソ-ブチル-シラニル)-安息香酸から選択され、ここでフルオロは18F又は19Fである請求項20〜23のいずれか１項記載の化合物。
【請求項２５】
下記一般化学式III ：
【化１６】
2010505776.tif 000228
［式中、FG1-は、-OH、-Hal、-N3、-CO2R8、-NHR5、-N=C=O、-O=C=N、-S=C=N、-N=C=S、-O-SO2-アリール、-O-SO2-アルキル、-SO2-Hal、-S3H、-SH、-O-C(=O)-Hal、-O-C(=S)-Hal、下記式：
【化１７】
2010505776.tif 000229
（式中、Halはハロゲン原子を表わす）を表わし、そしてR8は、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、アラルキル、又は下記式：
【化１８】
2010505776.tif 000230
を表わし、そして
X、R1、R2及びB1,2は、式Iにおけるのと同じ意味を有する］
を有する化合物。
【請求項２６】
下記式III ：
【化１９】
2010505776.tif 000231
［式中、X、R1及びR2は式IAにおけるのと同じ意味を有し、そして
FG1は、式III におけるのと同じ意味を有する]
が、下記式III A：
【化２０】
2010505776.tif 000232
［式中、X、R1、R2、A、D、m及びnは、式IAにおけるのと同じ意味を有し、そして
FG1は、式III におけるのと同じ意味を有する］
である請求項25記載の化合物。
【請求項２７】
・ (ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-シラニル)-酢酸
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸
・ (4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸
・ (4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-ジイソプロピルシラニル-安息香酸
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-安息香酸
・ 4-ジイソプロピルシラニル-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 3-(4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸
・ 3-(4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 3-(3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸
・ 3-(3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ (3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸
・ (3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ (4-ジイソブチルシラニル-フェニル)-酢酸 
・ (4-ジイソブチルシラニル-フェニル)-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-フェニル]-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-フェニル]-酢酸
・ 4-ジイソブチルシラニル-安息香酸
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-安息香酸
・ 4-ジイソブチルシラニル-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-[3-(エトキシ-ジイソプロピル-シラニル)-プロピルカルバモイル]-酪酸
・ 4-[3-(エトキシ-ジイソプロピル-シラニル)-プロピルカルバモイル]-酪酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-[ジイソブチル(4-フェニル-ブトキシ)-シラニル]-ペンタン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-[(4-ポリスチレン-メトキシベンジルオキシ)-ジイソブチルシラニル]-ペンタン酸 2,5-ジオキソ- ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-(ポリスチレン-メトキシジイソブチルシラニル)-ペンタン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-（ポリスチレン-エトキシ-ジイソブチルシラニル）-ペンタン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
から選択される化合物。
【請求項２８】
請求項１〜19のいずれか１項記載の一般化学式Iを有する化合物の生成方法であって、請求項25〜27のいずれか１項記載の一般式III の化合物と、下記一般式IV：
E-FG2          IV
［式中、FG2は、上記FG1について記載されるような意味を有し、そしてEは、請求項１〜19のいずれか１項記載のと同じ意味を有する］の化合物とを反応せしめる方法。
【請求項２９】
請求項20〜24のいずれか１項記載の一般式II（式中、XはF、例えば弗素同位体である）を有する化合物の生成方法であって、一般化学式Iを有する化合物と、弗素化剤とを反応せしめる段階を含んで成る方法。
【請求項３０】
前記は反応段階が、80℃又はそれ以下の反応温度で存在する請求項29記載の方法。
【請求項３１】
前記反応温度が、50℃又はそれ以下である請求項30記載の方法。
【請求項３２】
・ [4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸；
・ 2-[4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-エタノール；
・ 4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-安息香酸；
・ [4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-メエタノール；
・ 3-[4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プリパン-1-オール；
・ 3-[4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロピオン酸；
・ 3-[3-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プリパン-1-オール；
・ 3-[3-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロピオン酸；
・ 2-[3-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-エタノール；
・ [3-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸；
・ [4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-ブチル-シラニル)-フェニル]-酢酸；
・ 4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-ブチル-シラニル)-安息香酸；
・ N-(3-([18F]フルオロ-ジメチルシリル)プロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
・ N-(3-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピルシリル)プロピル)ビフェニル-4-カルボキサミド；
・ [18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-｛4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-フェニル｝-シラン；
・ [18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-｛4-[2-(テトラヒドロ-ピラン-2-イルオキシ)-エチル]-フェニル｝-シラン；
・ 2-[4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-アセチル-Val-βAla-Phe-Gly-NH2;
・ 3-[3-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロパニル-Val-βAla-Phe-Gly-NH2;
・ 2-[4-([18F]フルオロ-ジ-イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-アセチル-Ala-Gln-Trp-Gly-His(3-Me)- FA1010-Leu-NH2;
・ ベンジル 2-(ジ- tert -ブチル-[18F]フルオロシリル)アセテート；
・ ベンジル 2-(ジ- tert -ブチル-[18F]フルオロシリル)アセテート；
・ 1-(ジ- tert -ブチルフルオロシリル)アセチル -Val-βAla-Phe-Gly-NH2;
・ N-ベンジル-2-(4-(ジ- tert -ブチル[18F]フルオロシリル)フェニル)アセトアミド；
・ N-ベンジル-2-(4-(ジ-tert-ブチル[18F]フルオロシリル)フェニル)アセトアミド；
・ 2-(4-(ジ- tert -ブチル[18F]フルオロシリル)フェニル)アセチル-Ala-Gln-Trp-Gly-His(3-Me)-FA1010-Leu- NH2から選択される化合物。
【請求項３３】
一般化学式I又はIIを有する化合物、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを含んで成る組成物。
【請求項３４】
医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、アジュバント又は賦形剤をさらに含んで成る請求項33記載の組成物。
【請求項３５】
検出できる量の請求項20〜24のいずれか１項記載の一般化学式IIを有する、ラベルされた化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを、患者に導入し、そして前記患者をイメージングする段階を含んで成る、イメージング方法。
【請求項３６】
予定された量の請求項１〜19のいずれか１項記載の一般化学式Iを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを含むバイアルを含んで成るキット。
【請求項３７】
薬剤として使用するための、請求項１〜24のいずれか１項記載の一般化学式I又はIIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項３８】
診断用イメージング剤として使用するための、請求項20〜24のいずれか１項記載の一般化学式IIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項３９】
陽電子射出断層撮影のためのイメージング剤として使用するための、請求項20〜24のいずれか１項記載の一般化学式IIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ。
【請求項４０】
薬剤の製造のためへの、請求項１〜24のいずれか１項記載の一般化学式I又はIIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの使用。
【請求項４１】
診断用イメージング剤の製造のためへの、請求項１〜24のいずれか１項記載の一般化学式I又はIIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの使用。
【請求項４２】
診断用イメージング剤が、陽電子射出断層撮影のためである請求項41記載の使用。
【請求項４３】
イメージング剤を用いて標的部位での組織をイメージングするための診断用イメージング剤の製造のためへの請求項41記載の使用。
【請求項４４】
腫瘍のイメージング、炎症性及び/又は神経変性疾患、例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病のイメージング、又は脈管形成関連患者、例えば固形腫瘍の増殖、及びリウマチ様関節炎のイメージングのためへの請求項41〜43のいずれか１項記載の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、弗素同位体、好ましくは、18Fによるラベリングのために適切な、又は弗素同位体、好ましくは18Fによりすでにラベリングされている新規化合物、そのような化合物の調製方法、そのような化合物を含んで成る組成物、そのような化合物又は組成物を含んで成るキット及びそのような化合物又は組成物の使用、又は診断イメージングのためのキット、好ましくは陽電子射出断層撮影法（PET）に関する。
【背景技術】
【０００２】
背景技術：
分子イメージングは、腫瘍学、神経学及び心臓学の分野において、ほとんどの従来の方法よりも早く、疾病の進行又は治療有効性を検出する能力を有する。光学イメージング及びMRIとして開発されて来たいくつかの有望な分子イメージング技法のうち、陽電子射出断層撮影法（PET）は、定量的及び運動学的データを供給するためのその高い感度及び能力のために、薬物開発のために特に興味あるものである。
【０００３】
過去数年にわたって、PETを用いてのインビボ走査が高められて来た。PETは、医学的及び研究手段である。それは、腫瘍の医学的イメージング及び転移についての調査のために、及び一定の拡散脳疾患、例えば種々のタイプの痴呆を引起すそれらの疾患の臨床学的診断のために、臨床学的腫瘍学において非常に使用される。生体分子に安定して結合される放射性核種から成る放射性トレーサーが、障害のインビボイメージングのために使用される。
【０００４】
診断剤としての使用のための効果的放射線医薬トレーサーの企画においては、薬物は適切なインビボ標的化及び薬物動力学性質を有することが必要である。Fritzbergなど., J. Nucl. Med., 1992, 33:394はさらに、放射性核種化学及び関連する連鎖が生体分子キャリヤーの結合ラベリング化学変性を最適化する必要性を強調することを言及している。従って、放射性核種のタイプ、生体分子のタイプ及びそれらのお互い連結するために使用される方法が、放射性トレーサー性質に対して決定的な効果を有する。
【０００５】
PET走査に使用される放射性核種は典型的には、短い半減期を有する同位体、例えば11C (約20分)、13N (約10分)、15O (約2分)、68Ga (約68分)又は18F (約110分)である。それらの短い半減期のために、放射性核種は、PETスキャナーから、供給時間において、それほど離れていないサイクロ（登録商標）トロン、例えば腫瘍に運ぶ機能を有する生物学的活性化合物又は生体分子中に組込まれる。
【０００６】
陽電子放出同位体は、炭素、窒素及び酸素を包含する。それらの同位体は、生物学的に機能し、そしてPETイメージングのために元の分子と化学的に同一であるトレーサーを生成するために、標的化合物においてそれらの非放射性対応部分を置換する。他方では、18Fは、その比較的長い半減期（109.6分）のために、診断用トレーサーの調製及び生化学的工程の続く研究を可能にする、最も便利なラベリング同位定である。さらに、その低いβ+エネルギー（635keV）はまた、好都合である。
【０００７】
PETトレーサーは、生物学的興味の分子であるか、又はしばしば、それを包含する。PETへの使用のために開発された生体分子は、例えばPDG、 FLT、 L-DOPA、メチオニン及びデオキシチミジンとして患者における特異的標的化のために多数、意図されて来た。それらの特異的使用のために、そのような生体分子はしばしば、“標的化剤”として企画される。
【０００８】
ペプチドは、多くの生理学的工程における決定的役割りを演じ、例えば神経伝達物質、ホルモン及び抗生物質として作用する生体分子である。調査は、神経科学、免疫学、薬理学、及び細胞生理学のような分野においてのそれらの重要性を示している。いくつかのペプチドは、化学的メッセンジャーとして作用する。それらは、標的細胞表面上の受容体に結合し、そしてリガンドの生物学的効果が標的組織に伝達される。従って、リガンドの特異的受容体結合性質は、放射性核種によるリガンドのラベリングにより開発され得る。理論的に、受容体に対するリガンドの高い親和性は、受容体発現組織における放射性ラベルされ得、そしてその条件下で、ラベリングが生じることは、まだ調査下にある。リガンドペプチドの受容体特異性は、化学反応の間、変更され得る。従って、最適なペプチド構造体が、走査されるべきである。
【０００９】
腫瘍は、ペプチドが特異的に結合される種々の受容体型を過剰発現する。Boerman など., Seminar in Nuclear Medicine, July, 2000, 30,(3); 195-208は、腫瘍に包含される受容体に結合するペプチド、すなわちソマトスタチン、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（VIP）、ガストリン放出ペプチド（GRP）受容体に結合するボンベシン、ガストリン、コレシストキニン（CCD）及びカルシトニンの不完全な列挙を提供する。
【００１０】
生体分子への放射性核種の結合は、放射性核種と生体分子との間のリンカーの存在又は不在に起因する種々の方法により行われる。従って種々のリンカーが知られている。CJ. Smith など., "Radiochemical investigations of 177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2: an in vitro/in vivo assessment of the targeting ability of this new radiopharmaceutical for PC-3 human prostate cancer cells." Nucl. Med. Bio., 2003, 30(2): 101 -9は、リンカーがDOTA−X（ここでXは炭素鎖である）である、放射性ラベルされたボンベシンを開示する。しかしながら、放射性ラベルされた177La（半減期、6.5日）は、天然のボンベシンの生物学的半減期に調和せず、これが177Lu-DOTA-X-ボンベシンを、腫瘍をイメージングするための適切でない放射性トレーサーにする。
【００１１】
E.Garcia Garayoa など., "Chemical and biological characterization of new Re(CO)3/f9mTc](CO)3 bombesin analogues." Nucl. Med. Biol., 2007:17-28は、放射性核種［99mTc］とボンベシンとの間のスペーサーを開示し、ここで前記スペーサーは、-β-Ala-β-Ala-及び３，６-ジオキサ-８-アミノオクタン酸である。E. Garcia Garayoaなどは、異なったスペーサーが安定性又は受容体親和性に対して有意な効果を有さなかったことを結論づけている。
【００１２】
上記に列挙されたリンカーは、特定タイプの放射性核種のために特異的に企画され、そして放射性結合方法のタイプ及び化学的条件を決定する。
つい最近、ペプチドが、PET適用のために54Cu、86Y及び68Gaのラベリングのための大環状キレート化剤に接合された。しかしながら、そのような放射性核種は、インビボ異化作用と相互作用し、所望しない生理学的効果及びキレート結合をもたらす。
【００１３】
18F-ラベルされたペプチドを得るために異なった前駆体又は出発材料を用いる、放射性弗素化の種々の方法が公開されている。小サイズのペプチドのために、高い標的物：バックグラウンド比及び急速な血液クリアランスがしばしば、放射性ラベルされたペプチドにより達成され得る。従って、短い生存性の陽電子射出断層撮影（PET）同位体は、ペプチドをラベルするための有能な候補体である。多くの陽電子放射核の中で、弗素−18は、その好ましい物理的及び核特性により、生活性ペプチドをラベルするための最良の候補体であると思われる。18Fによるペプチドのラベリングの主要欠点は、18Fラベリング剤の労力がかかり且つ時間のかかる調製である。
【００１４】
ペプチド、及びその一次構造に関連するいくつかの官能基の複雑な性質のために、18F−ラベルされたペプチドは、直接的な弗素化により調製されない。従って、18R−ラベルされたペプチドの調製に関係する困難性が、下記に示されるように補欠分子族の使用により軽減された。いくつかのそのような補欠分子族、例えばN−スクシンイミジル−４−［18F］フルオロベンゾエーと、ｍ−マレイミド−N−（ｐ−［18F］フルオロベンジル）−ベンズアミド、N−（ｐ−［18F］フルオロフェニル）マレイミド及び４−［18F］フルオロフェナシルブロミドが、文献において提案されている。18Fによるペプチド及びタンパク質のラベリングのために今日使用されるほとんどすべての方法は、弗素ラベルされたシントンの活性エステルを使用する。
【００１５】
【化１】
2010505776.tif 000003
【００１６】
○＝脂肪族、芳香族又は複素芳香族、脂環式炭化水素；
18F−○−RM＝補欠分子族；
RM＝反応成分；
LG＝18Fにより置換され得る脱離基；X＝RMとの反応のための官能基。
【００１７】
Okarvi など., "Recent progress in fluorine-18 labelled peptide radiopharmaceuticals." Eur. J. Nucl. Med., July 2001 , 28(7):929-38は、PETに使用される18F−ラベルされた生物学的活性ペプチドにおける最近の開発の再考を提供する。
【００１８】
Zhang Xianzhong など., "18F-labeled bombesin analogs for targeting GRP receptor-expressing prostate cancer." J. Nucl. Med., 2006, 47(3):492-501は、上記に詳細される２段階方法を言及する。[Lys3]Bombesin ([Lys3]BBN)及びアミノカプロン酸-ボンベシン(7-14) (Aca-BBN(7-14))は、わずかに塩基性条件（pH8.5）下で、N−スクシンイミジル−４−18F−フルオロベンゾエーと（18F−SFB）により、それぞれLys3アミノ基及びAcaアミノ基をカップリングすることにより、18Fによりラベルされた。不運なことには、その得られる18F−FB−［Lys 3］BBNは、比較的代謝的に不安であり、従って、腫瘍の信頼できるイメージングのためには18F−FB−［Lys 3］BBNの使用の程度を低めるべきである。
【００１９】
Poethko Thorsten など., “Two-step methodology for high-yield routine radiohalogenation of peptides: 18F-labeled RGD and octreotide analogs.” J. Nucl. Med., May 2004, 45(5):892-902は、RGD及びオクトレオチド類似体をラベリングするための２段階方法を言及する。前記方法は、18F−ラベルされたアルデヒド又はケトンの放射性合成、及びアミノオキシ官能価されたペプチドへの18F−ラベルされたアルデヒド又はケトンの化学選択的連結の段階を開示する。
【００２０】
Poethko Thorsten など., "First 18F-labeled tracer suitable for routine clinical imaging of somatostatin receptor-expressing tumors using positron emission tomography." Clin. Cancer Res., June 2004, 1, 70( 11): 3593-606は、臨床学的に通常のソマトスタチン−受容体（sst）イメージングのために適切な最適化された薬物動力学を有する、18F−ラベルされた、炭水化物化されたTyr(3)-オクトレオデート（TOCA）類似体の合成のための２段階方法に適用する。
【００２１】
WO 2003/080544 A1号及びWO 2004/080492 A1号は、上記に示される２段階方法を用いての診断イメージングのための生活性ペプチドの放射性弗素化を言及する。
【００２２】
18F−レベルされた化合物は、それらの利用能力及び生体分子ラベリングするための方法の開発のために重要である。18Fによりラベルされたいくつかの化合物は、高品質の像を生成することが示されている。さらに、18Fのより長い寿命は、より長い像時間を可能にし、そして複数患者のための放射性トレーサーバッチの調製及び他の施設へのトレーサーの供給を可能にし、臨床研究者に前記技法をより広い入手可能性にする。さらに、PETカメラ開発及び多くのPETセンターにおける計測の利用性が高まっていることが観察されている。従って、18Fによりラベルされた新規トレーサーを開発することが重要になって来ている。
【００２３】
より複雑な生体分子、例えばペプチド中に18Fを取り組むためのいくつかのアプローチが次の文献に記載されている：European J. Nucl. Med. MoI. Imaging, 2001, 28:929-938; European J. Nucl. Med. MoI. Imaging, 2004, 31 :1182-1206; Bioconjugate Chem., 1991, 2:44-49; Bioconjugate Chem., 2003, 14:1253-1259。
【００２４】
それらの方法は間接的である。それらは、トレーサー合成のために少なくとも２つの段階を必要とする。従って、それらは時間の浪費であり、それにより、核崩壊の結果としてPET像解像度を低める。
いずれかの癌の好結果を生む処理における最も決定的観点は、初期検出である。同様に、腫瘍及び転移を正しく診断することは決定的である。
【００２５】
PETを用いての受容体−発現組織の定量的インビボ受容体イメージング及び受容体状態の定量化のためへの18F−ラベルされたペプチドの通常の適用は、18F−ラベルされたペプチドの通常の大規模合成のための適切な放射性弗素化方法の欠乏により制限される。ペプチドによる受容体親和性の損失なしに、急速に実施され得、そして陽性イメージング（低められたバックグラウンドを有する）を導くことができる放射性弗素化方法（放射性トレーサーが安定し、そして増強されたクリアランス性質を示す）についての明白な必要性が存在する。
【００２６】
一般的に、特にトリアルキルシリル弗化物をもたらす、TBAF、HF又はKFによるトリアルキルシリルヒドロキシ保護基の分解におけるシリル弗化物の調製は、当業界において十分に理解されている（Greene など., "Protective Groups in Organic Synthesis", Third Edition, 1999, Wiley VCH.）。
S.McN.Sieburthなど., J. Org. Chem., 2005, 70, 15:5781-5789は、ACEインヒビターのようなペプチドにおける珪素−酸素結合のHFを用いることによる弗化珪素結合への転換、直接的な加水分解の間、いずれかのオリゴマー形成を回避するために、水酸化ナトリウムを用いての続く加水分解を記載している。
【００２７】
珪素基材の18F−ラベルされたトレーサーの調製を記載する次の非常に少数の出版物が知られている：
【００２８】
Rosenthal など., Int. J. Appl. Radiat. Isot, 1985, 36 (4):318-319は、シリル誘導体の18Fラベリングに基づく最初の報告を公開している。18F−フルオロトリメチルシランが、水性アセトニトリルにおけるTMAFとのクロロトリメチルシランとの反応により調製された。前記気体を吸引したラットは、骨における18Fの集中的摂取を示し、このことはインビボでの弗化物の早い開放を示す。
【００２９】
J.C.Walsh など., "Application of silicon-fluoride chemistry to fluorine-18 labeling agents for biomolecules: a preliminary note" , J. Labelled Cpd. Radiopharm., 1999, 42 Suppl.1 :S1 -S3; J. Nuclear Medicine, Supp. S., 2000, 47:1098は、１つの18F、２つのフェニル基及び十分な加水分解安定性を有する、珪素に結合される第三ブチル基を含むPETモデルの化合物を記載する。このモデルの化合物に基づけば、標的化剤への続く結合のためのチオ−反応性又はアミン−反応性基の包含が、適用に従って計画されたが、しかしまだ公開されていない我々の知識に従ってではなかった。それにもかかわらず、そのような間接的アプローチは、有用なPETブローブを得るためには、少なくとも２つの合成段階、すなわちラベリング及び標的化剤への結合を必要とする。
【００３０】
Choudhryなどは、Si−18F誘導体に対する１段階F−18ラベリングを、彼らの広告摘要に報告している（European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging, September 2006, Vol. 33, Supplement (EANM Athene 2006), P394, p. 306）。
【００３１】
ジフェニル−tert−ブチル−SiF誘導体は、加水分解安定性に関して、トリフェニル-Si-F、フェニル-ジメチル-Si-F及びtert−ブチル−ジメチル-SiFよりも卓越していることがわかっている。摘要の標題は、この方法による生体分子のラベリングを提案しているが、しかし実施例はどこにも提供も又は付与もされていない。
【００３２】
【化２】
2010505776.tif 000004
【００３３】
その対応する報告においては、メトキシのみが、珪素−含有分子のF−18ラベリングに関して、脱離基として提供されている。メトキシの欠点は、その前駆体（出発化合物）がF-18ラベルされた分子又は標的化剤から容易に分離され得ないことであり：前記分子及び剤の両者の保持時間は、所望するF-18生成物の便利な精製を達成するためには類似しすぎる。１つ以上の炭素原子、水素、ヒドロキシル及びアラルコキシを含んで成る、アルコキシにより提供されるそれらの脱離基が、F-18ラベリング、及び前駆体からの所望するF-18ラベルされた生成物の続く好都合な分離を達成するために適合されることが示され得る。
【００３４】
Perrin など., J. Am. Chem. Soc, 2005, 127:13094-13095及びWO 2005/077967号は、複数のF原子が単一のトレーサー中に非常に多くの18F原子を組込むために珪素に結合され得ることを記載する。これは、得られる生成物における陽電子放射の密度を高め、そして18F崩壊の速度と同時である速度を伴って、生理学的条件下で珪素原子を安定化する。しかし組込まれる弗素原子の数に依存して、この発明の化合物は、荷電されても又は荷電されなくても良く、生成物の混合物を導くことが予測できない。
【００３５】
つい最近、R.Schirrmacher et al., “18F-Markierung von Peptiden mihilfe eines Organosilicium- Fluoridacceptors" , Angew. Chem., 2006, 778:6193-6197は、18F-19F同位体交換反応を通して18F−有機フルオルシランの調製を記載する。神経内分泌腫瘍の診断のために使用される18F-Tyr3-オクトレオテート誘導体が合成された。それにもかかわらず、同位体交換反応を通して調整されたこのトレーサーは、比較的低い比活性を有する生成物を導くその対応する非放射性19F-化合物を優先的に含む。従って、他の脱離基の使用、非前駆体の続く効果的分離が好ましい。
【００３６】
さらに、M.Ushiodaなど., "Unique participation of unprotected internucleotidic phosphodiester residues on unexpected cleavage reaction of the Si-O Bond of the diisopropylsilandiyl group used as a linker for the solid-phase synthesis of 5'-terminal guanylated oligodeoxynucleotides" , HeIv. Chim. Acta, 2002, 85:2930-45は、デスオキシヌクレオチドのエトキシ−ジ−プロピルシラノール誘導体を開示する。
【００３７】
最近、Coenen, "Fluorine-18 Labelling Methods: Features and Possibilities of Basic Reactions; PET chemistry - the driving force in molecular imaging" , Springer, 2006は、18F-ラベリングの化学的及び技術的観点を記載する再考記事を、出版物において公開している：“［18F］弗化物が水溶液として得られる[・・・]。アニオンの高電荷密度のために、それは強く水和化され（ΔHhydr=506kJ/モル）、そして求核反応のために不活性化される。「・・・」それは、非常に容易に陽子化され、弗化水素（EB=565kj/モル）が形成され、次にこれが、さらなる反応のために利用できなくする。
【００３８】
従って、ラベリングは、非プロトン性条件下で（但し、極性条件下ではない）生じるべきである。［・・・］しかしながら、通常、適切な前駆体による求核放射性弗素化が軟質カチオン（Cs+, Rb+）(従って、弱い（用意に分解する）イオン対にされる)を有する弗化物塩及び高い求核性の“裸の”[18F]弗化物を用いて、ニ極性非プロトン性溶媒において実施される。さらなるアニオン活性化に関しては、相間移行触媒（PTC）、例えばテトラアルキルアンモニウムカーボネート（炭酸水素）[・・・]又は主に、炭酸カルシウム又はオキサレートと組合してのアミノポリエーテルKrytofix（商標） 2.2.2[・・・]が、最適である。[・・・]二極性非プロトン性溶媒における弗化物はまた、強い塩基性特性を示し、そして一般的に反応溶媒は塩基性（CO32-, HCO3-）であるので、排除反応は求核性置換と競争することができる。[・・・]問題は、反応溶液の塩基性である。従って、塩基性不安定化合物、例えばブチロフェノン神経弛緩薬が、[Kc2.2.2]2CO3/C2O4緩衝剤システムが使用される場合、単に間接的に18F-ラベルされ得る[・・・]”。
【００３９】
それらの理由のために、酸が添加される場合、18F−放射性ラベリングを可能にする方法を有することが所望され；特にそのような方法から有益である塩基−不安定性化合物の18F−放射性ラベリングが所望される。
【００４０】
従って、時間、費用及び放射性化合物の追加の精製段階を減じるために、及び腫瘍の決定のために受容体特異的ペプチドに基づいて放射性トレーサーを得るための放射性弗素化方法を提供するために、複数よりもわずか１つの化学的段階でペプチドのような標的化剤の18Fラベリングのための実際的且つ穏やかな技法を開発することが本発明の目的である。
【発明の概要】
【００４１】
第1の観点においては、本発明は、１段階放射性ラベリング方法で、18Fによりラベルされ得る、一般化学式Iを有する珪素置換された標的化合物を供給する。それらの化合物は、単一段階放射性ラベリング、すなわち放射性弗素化のための前駆体である。
第２の観点においては、本発明は、弗素化された珪素置換された標的化合物、より好ましくは放射性トレーサーとして適切である、一般化学式IIを有する、弗素同位定によりラベルされる化合物を供給する。
【００４２】
第３の観点においては、本発明は、一般化学式Iを有する化合物の調製のために適切である、一般化学式III を有する、珪素置換された構成単位を供給する。
第４の観点においては、本発明は、上記に定義されるような、一般化学式Iを有する化合物の調製方法、より好ましくはそのような化合物の放射性弗素化合物に関し、ここで上記にまた定義されるような一般化学式III を有する化合物が、一般化学式IVを有する化合物と反応せしめられる。そのような方法は、一般化学式IIを有する化合物を生成する。
【００４３】
第５の観点においては、本発明は、一般化学式IIを有する化合物を生成するために、適切な反応条件下で、一般化学式I及びIII のいずれか１つを有する化合物の18Fによる放射性ラベリング方法に向けられる。そのような方法は、一般化学式I及びIII のいずれか１つを有する化合物と、弗素化剤とを反応せしめる段階を含んで成る。
【００４４】
第６の観点においては、本発明は、一般化学式Iを有する化合物、又は第５の観点の方法により調製される化合物を含んで成る組成物に関する。
第７の観点においては、本発明は、検出できる量の一般化学式IIを有するラベルされた化合物を患者に導入することを含んで成る、疾病のイメージング方法に関する。
【００４５】
第８の観点においては、本発明は、予定された量の一般化学式I, II及びIII の化合物、例えば第５の観点の方法により調製される化合物、又は第６の観点の組成物、及び18F放射性化合物の製造のための許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含むバイアルを含んで成るキットに関する。本発明のこの観点によれば、キットは、粉末形での上記に定義されるような18F放射性ラベルされた化合物又は前記化合物を含んで成る組成物、及び動物、例えばヒトへの投与のための前記化合物又は組成物の生理学的に許容できる溶液を調製するための適切な溶媒を含む容器を含んで成る。さらに、本発明のこの観点によれば、キットは、上記に開示されるような一般化学式Iの化合物、及び一般化学式Iの化合物との混合物として、又は一般化学式IIの化合物の製造のためとは無関係に、供給される許容できるキャリヤー、希釈剤、賦形剤又はアジュバントを含んで成る。
【００４６】
第９の観点においては、本発明は、薬物として使用するための、より好ましくは診断用イメージング剤としての使用のための、及びより好ましくは陽電子射出断層撮影のためのイメージング剤としての使用のための、一般化学式IIを有する、18F同位体によりラベルされた化合物に向けられる。この観点のもう１つの変動においては、本発明はまた、より好ましくは18F同位体によりラベルされ、そして一般化学式IIを有する、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー同定への使用のための弗素化された化合物にも関する。
【００４７】
第10の観点においては、本発明は、特に陽電子射出断層撮影による診断イメージングのためへの、又は薬物の製造、より好ましくは診断用イメージング剤の製造のためへの、上記に定義されるような弗素化された化合物又はその前駆体のいずれかの使用に関する。
【００４８】
第11の観点においては、本発明は、一般化学式I又はIIを有する化合物、例えば第５の観点の方法により調製される化合物、又は第６の観点の組成物、又は第８の観点のキットの、特に陽電子射出断層撮影のための診断イメージングのためへの、及び最も好ましくは、腫瘍、炎症性及び/又は死刑変性疾患、例えば多発性硬化症、又はアルツハイマー病のイメージング、又は脈管形成−関連の疾病、例えば固形腫瘍の増殖及びリウマチ様関節炎のイメージングのためへの使用に関する。
【図面の簡単な説明】
【００４９】
（原文記載なし）
【発明を実施するための形態】
【００５０】
発明の特定の記載：
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、１〜20個の炭素原子を有する、直鎖又は枝分れ鎖のアルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘプチル、ヘキシル、デシルを言及する。アルキル基はまた、例えばハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4−アルコキシ基又はC6-C12−アリール基（また、例えば１〜３個のハロゲン原子により置換され得る）により置換され得る。より好ましくは、アルキルは、C1-C10アルキル、C1-C6アルキル又はC1-C4アルキルである。
【００５１】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“シクロアルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、３〜20個の炭素原子を有する単環式又は二環式鎖のアルキル基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを言及する。より好ましくは、シクロアルキルは、C3-C10シクロアルキル、又はC5-C8シクロアルキル、最も好ましくはC6シクロアルキルである。
【００５２】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ヘテロシクロアルキル”とは、単独で又は他の基の一部として、５〜14個の単又は二環原子のシクロアルキルを有し、そして炭素原子及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含む基を言及する。より好ましくは、ヘテロシクロアルキルは、C3-C10へテロシクロアルキル、C5-C8へテロシクロアルキル又はC5-C14へテロシクロアルキル、最も好ましくはC6へテロアルキルである。
【００５３】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルキル”とは、アリール−置換されたアルキル基、例えばベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、フェニルエチル、フェニルブチル及びジフェニルエチルを言及する。
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アリールオキシ”とは、酸素原子（これを通して、基は核に結合される）を有するアリール基、例えばフェノキシを言及する。
【００５４】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルケニル”及び“アルキニル”とは、アルキルについて定義されるのに類似するが、しかしそれぞれ、少なくとも１つの炭素−炭素二重又は三重結合を含む。より好ましくは、C2-C6アルケニル及びC2-C6アルキニルである。
【００５５】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“枝なしの又は枝分れ鎖の低級アルキル”とは、次の意味を有するであろう：炭素及び水素から実質的に成り、不飽和を含まず、そして１〜８個の炭素原子を有する、置換された又は置換されていない、直鎖又は枝分れ鎖の一価又は二価の基、例えばメチル、エチル、n−プロピル、n−ペンチル、１，１−ジメチルエチル（ｔ−ブチル）、n−ヘプチル及び同様のもの（但し、それらだけには限定されない）。
【００５６】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アラルケニル”とは、上記に定義されるようなアルケニルに結合される芳香族構造体（アリール）を言及する。
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アルコキシ（又はアルキルオキシ）、アリールオキシ及びアラルケニルオキシ”とは、酸素原子により、それぞれ結合される、アルキル、アリール及びアラルケニル基を言及し、そして前記アルキル、アリール及びアラルケニル部分は上記に定義される通りである。
【００５７】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アリール”とは、単独で又は他の基の一部として、環部分に６〜12個の炭素原子、好ましくは環部分に６〜10個の炭素原子を含む、単環式又は二環式芳香族基、例えばフェニル、ナフチル又はテトラヒドロナフチルを言及する。
【００５８】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ヘテロアリール”とは、単独で又は他の基の一部として、５〜14個の環原子；環状アレイにおいて共有される、６，10又は14個の原子を有し；そして炭素原子及び、１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子を含む基を言及する。ヘテロアリール基の例は、次のものを包含する：チェニル、ベンゾ[ｂ]チェニル、ナフト[２，３−ｂ]チェニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、ベンズオキサゾリル、クロメニル、キサンテニル、フェノキシチリニル、2H−ピロリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタラジニル、ナフチリジニル、キンナゾリニル、シンノリニル、プラリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、カルボリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、イソチアゾリル、フェノチアジニル、イソキサゾリル、フラザニル及びフェノキサジニル。
【００５９】
用語、“置換される”が使用される場合、“置換された”を用いる表現において示される原子上の１又は複数の水素が示される基からの選択により置換され、但し示される原子の通常の原子価は越えず、そして置換が化学的に安定した化合物、すなわち反応混合物からの有用な程度の純度への単離及び医薬組成物への配合を生存するのに十分に強い化合物をもたらすことを示すことを意味する。前記置換基は、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、C1-C4アルコキシ基又はC6-C12アリール基（例えば、また１〜３個のハロゲン原子により置換され得る）から選択され得る。
【００６０】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“弗素同位体”（F）とは、弗素原子のすべての同位体を意味する。弗素同位体（F）は、放射性又は非放射性同位体から選択される。放射性弗素同位体は、18Fから選択される。非放射性“冷”弗素同位体は、19Fから選択される。
【００６１】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“プロドラッグ”とは、活性親医薬を解放するいずれかの共有結合された化合物を意味する。用語“プロドラッグ”とは、このテキストを通して使用される場合、薬理学的に許容できる誘導体、例えばエステル、アミド及びホスフェートを意味し、ここで前記誘導体の得られるインビボ生物転換生成物が式（I）の化合物において定義されるような活性薬物である。プロドラッグを記載するGoodman and Gilman (The Pharmaco- logical Basis of Therapeutics, 8 ed, McGraw-HiM, Int. Ed. 1992,"Biotransformation of Drugs", p 13-15)による引例が本明細書に組込まれる。本発明の化合物のプロドラッグは、変性が通常の操作で又はインビボで、親化合物に分離されるような手段で、化合物に存在する官能基を変性することにより調製される。本発明の化合物のプロドラッグは、例えばヒドロキシ基、例えば不斉炭素原子上のヒドロキシ基が、プロドラッグが患者に投与される場合、それぞれ遊離ヒドロキシル又は遊離アミドを形成するために分解するいずれかの基に結合されるそれらの化合物を包含する。
【００６２】
プロドラッグの典型的な例は、例えばWO 99/33795号、WO 99/33815号、WO 99/33793 号及び WO 99/33792号（それらのすべては引用により本明細書に組込まれる）に記載される。
プロドラッグは、卓越した水素溶解性、高められた生物利用能により特徴づけられ、そしてインビボで活性インヒビターに容易に代謝される。
【００６３】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アミノ酸配列”及び“ペプチド”は、少なくとも２つのアミノ酸の（重）縮合により得られるポリアミドとして、本明細書において定義される。
【００６４】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アミノ酸”とは、少なくとも１つのアミノ基及び少なくとも１つのカルボキシ基を含んで成るが、しかし分子内にペプチド結合を有さないいずれかの分子を意味する。換言すれば、アミノ酸は、カルボン酸官能基、及び好ましくはα位置に少なくとも１つの遊離水素を有するアミノ窒素を有するが、しかし分子構造体にアミド結合を有さない分子である。従って、N−末端で遊離アミノ基及びC−末端で遊離カルボキシル基を有するジペプチドは、上記定義内で単一の“アミノ酸”として考慮されるべきではない。そのような考慮から得られる２つの隣接するアミノ酸残基間のアミド結合は、“ペプチド結合”として定義される。
【００６５】
本明細書において使用されるようなアミド結合は、下記構造体：
【化３】
2010505776.tif 000005
【００６６】
を有するいずれかの共有結合を意味し、ここでカルボニル基が1つの分子により供給され、そしてNH-基が連結されるべき他の分子により供給される。そのような重結合から得られる２つの隣接するアミノ酸残基間アミド結合が、“ペプチド結合”として定義される。任意には、ポリアミド主鎖の窒素原子（上記にNHとして示される）は、独立して、例えば-C1-C6-アルキル、好ましくは-CH3によりアルキル化され得る。
【００６７】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、アミノ酸残基は、もう１つのアミノ酸とペプチド結合を形成することにより、その対応するアミノ酸から誘導される。
【００６８】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、アミノ酸配列は、天然に存在する及び/又は合成/人工のアミノ酸残基、タンパク質原性及び/又は非タンパク質原性アミノ酸残基を含んで成ることができる。非タンパク質原性アミノ酸残基はさらに、（ａ）タンパク質原性アミノ酸のホモ類似体、（ｂ）タンパク質原性アミノ酸残基のβ−ホモ類似体、及び(C)追加の非タンパク質原性アミノ酸残基として分類され得る。
【００６９】
従って、アミノ酸残基は、その対応するアミノ酸、例えばタンパク質原性アミノ酸、すなわちAla、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、 His、lie、Leu、Lys、Met、Phe、 Pro、 Ser、Thr、Trp、Tyr及びVal；又は非タンパク質原性アミノ酸、例えば
【００７０】
タンパク質原性アミノ酸のホモ類似体（ここで側鎖は、メチレン基、例えばホモアラニン（Hal）、ホモアルギニン（Har）、ホモシステイン（Hcy）、ホモグルタミン（Hgl）、ホモヒスチジン（Hhi）、ホモイソロイシン（Hil）、ホモロイシン（Hle）、ホモリシン（Hly）、ホモメチオニン（Hme）、ホモフェニルアラニン（Hph）、ホモプロリン（Hpr）、ホモセリン（Hse）、ホモトレオニン（Hth）、ホモトリプトファン（Htr）、ホモチロシン（Hty）及びホモバリン（Hva）により延長されている）；
【００７１】
タンパク質の原性アミノ酸のβ−ホモ類似体（ここでメチレン基が、α−炭素とカルボキシル基を生成するβ−アミノ酸、例えばβ−ホモアラニン（βHal）、β−ホモアルギニン（βHar）、βホモアスパラギン（βHas）、β−ホモシステイン（βHcy）、βホモグルタミン（βHgl）、β−ホモヒスチジン（βHhi）、β−ホモイソロイシン（βHil）、β−（ホモロイシン（βHle）、β−ホモリシン（βHly）、β−ホモメチオニン（βHme）、β−ホモフェニルアラニン（βHph）、β−ホモプロリン（βHpr）、β−ホモセリン（βHse）、β−ホモトレオニン（βHth）、β−ホモトリプトファン（βHtr）、β−ホモチロシン（βHty）及びβ−ホモバリン（βHva）との間の挿入されている）；
【００７２】
追加の非プロトン原性アミノ酸、例えばα−アミノアジピン酸（Aad）、β−アミノアジピン酸（βAad）、α−アミノ酪酸（Abu）、α−アミノイソ酪酸（Aib）、β−アラニン（β−アラニン（βAla）、４−アミノ酪酸（４−Abu）、５−アミノ吉草酸（５−Ava）、６−アミノへキサン酸（６−Ahx）、８−アミノオクタン酸（８−Aoc）、９−アミノノナン酸（９−Anc）、10−アミノデカン酸（10−Adc）、12−アミノドデカン酸（12−Ado）、α−アミノスベリン酸（Asu）、アゼチジン−２−カルボン酸（Aze）、β−シクロヘキシルアラニン（Cha）、シトルリン（Cit）、デヒドロアラニン（Dha）、γ−カルボキシグルタミン酸（Gla）、α−シクロヘキシルグリシン（Chg）、プロパルギルグリシン（Pra）、ピログルタミン酸（Glp）、α−tert−ブチルグリシン（Tle）、４−ベンゾイルフェニルアラニン（βpa）、δ−ヒドロキシリシン（Hyl）、４−ヒドロキシプロリン（Hyp）、アロ−イソロイシン（aIle）、ランチオニン（Lan）、（１−ナフチル）アラニン（１−Nal）、（２−ナフチル）アラニン（２−Nal）、ノルロイシン（Hle）、ノルバリン（Nva）、オルチン（Orn）、フェニルグリシン（Phg）、ピペコリン酸（Pip）、サルコシン（Sar）、セレノシステイン（Sec）、スタチン（Sta）、β−チエニルアラニン（Thi）、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−３−カルボン酸（Tic）、アロ−トレオニン（aThr）、チアゾリジン−４−カルボン酸（Thz）、γ−アミノ酪酸（GABA）、イソ−システイン（イソ−Cys）、ジアミノプロピオン酸（Dpr）、２，４−ジアミノ酪酸（Dab）、３，４−ジアミノ酪酸（γβDab）、ビフェニルアラニン（Bip）、−C1-C6アルキル、−ハロゲン化物、-NH2、-CO2H又はPhe（４−R）（ここでR＝-C1-C6アルキル、、-ハロゲン化物、-NH2又は-CO2H）によりパラ位置で置換されるフェニルアラニン；ペプチド核酸（PNA, cf., P.E. Nielsen, Ace. Chem. Res., 32, 624-30）；又はそれらのN−アルキル化された類似体、例えばそれらのN−メチル化された類似体から誘導される。
【００７３】
環状アミノ酸は、タンパク質原性又は非タンパク質原性、例えばPro、Aze、Glp、Hyp、 Pip、Tic及びThzであり得る。
さらなる例及び詳細については、例えばJ. H. Jones, J. Peptide Sci., 2003, 9, 1-8（引用により本明細書に組込まれる）に言及される。
【００７４】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“非タンパク質原性アミノ酸”及び“非タンパク質原性アミノ酸残基”とはまた、タンパク質原性アミノ酸の誘導体も包含する。例えば、タンパク質原性アミノ酸残基の側鎖は、それにより誘導され、タンパク質原性アミノ酸残基を、“非タンパク質原性”にする。同じことが、前記アミノ酸配列で終結するタンパク質原性アミノ酸残基のC−末端及び/又はN−末端の誘導体に適用される。
【００７５】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、タンパク質原性アミノ酸残基は、L−又はD−配置において、Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、 His、lie、Leu、 Lys、 Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr及びValから成る群から選択されたタンパク質原性アミノ酸から誘導され；Thr及びIleにおける第２のキラル中心は、R−又はS−配置を有することができる。従って、天然に存在するアミノ酸配列のいずれかの後翻訳修飾、例えばN−アルキル化は、天然においては、前記アミノ酸残基はタンパク質に組込まれるが、その対応する修飾されたアミノ酸残基を“非タンパク質原性”にする。好ましくは、修飾されたアミノ酸は、N−アルキル化されたアミノ酸、β−アミノ酸、γ−アミノ酸、ランチオニン、デヒドロアミノ酸、及びアルキル化されたグアニジン成分を有するアミノ酸から選択される。
【００７６】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、“ペプチド擬似体”とは、ペプチドに関連するが、しかし異なった性質を有する分子を言及する。ペプチド擬似体は、ペプチドを模倣するよう企画された小さなタンパク質様鎖である。それらは典型的には、分子の性質を変更するために、存在するペプチドの修飾から生じる。例えば、それらは、分子の安定性又は生物学的活性を変えるための修飾から生じ得る。これは、存在するペプチドからの薬物様化合物の開発に役割を有することができる。それらの修飾は、天然においては存在しないであろうペプチドへの変更を包含する。
【００７７】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ペプチド類似体”とは、単独で、構造及び/又は機能において天然に存在するペプチドに類似する合成又は天然の化合物を言及する。
【００７８】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“無機又は有機酸の塩”、“無機酸”及び“有機酸”とは、それぞれ、鉱酸、例えば次のもの（但し、それらだけには限定されない）：酸、例えばカルボン酸、硝酸、リン酸、塩酸、過塩素酸又は硫酸、又はその酸性塩、例えば硫酸水素カリウム、又は次の適切な有機酸（但し、それらだけには限定されない）：酸、例えば脂肪族酸、脂環式酸、カルボン酸及びスルホン酸（それらの例は、キ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（embonic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸及びスルファニル酸である）を言及する。
【００７９】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“医薬的に許容できる塩”とは、無機及び有機酸、例えば鉱酸、例えば次のもの（但し、それらだけには限定されない）：酸、例えばカルボン酸、硝酸又は硫酸、又は次の有機酸（但し、それらだけには限定されない）：酸、脂肪族酸、脂環式酸、芳香族酸、芳香族脂肪酸、複素環式酸、カルボン酸及びスルホン酸（キ酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、琥珀酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、フマル酸、ピルビン酸、安息香酸、アントラニル酸、メシル酸、フマル酸、サリチル酸、フェニル酢酸、マンデル酸、エンボニック酸（embonic）、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パントテン酸、トルエンスルホン酸、及びスルファニル酸）の塩に関する。
【００８０】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“オリゴヌクレオチド”とは、典型的には20又はそれ以下の塩基を有するヌクレオチドの短い配列を意味する。例は、"The aptamers handbook. Functional oligonuclides and their application" by Svenn Klussmann, Wiley-VCH, 2006において命名され、そして引用される分子であるが、但しそれらだけには限定されない。そのようなオリゴヌクレオチドの例は、TTA1である(J. Nucl. Med., 2006, April, 47(4): 668-78)。
【００８１】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“アプタマー”とは、４〜100個のヌクレオチドを含んで成るオリゴヌクレオチド（ここで少なくとも２個の単一ヌクレオチドがホスホジエステル結合を通してお互い結合されている）を言及する。前記アプタマーは、標的分子に対して特異的に結合する能力を有する（例えば、M Famulok, G Mayer, "Aptamers as Tools in Molecular Biology and Immunology", in: "Combinatorial Chemistry in Biology, Current Topics in Microbiology and Immunology" (M Famulok, CH Wong, EL Winnacker, Eds.), Springer Verlag Heidelberg, 1999, Vol. 243, 123-136を参照のこと）。
【００８２】
一定の標的分子に対して特異性を有するそのようなアプタマーの生成については、当業者に知られている多くの手段が存在する。例は、WO2001/09390A号に与えられる（その開示は、引用により本明細書に組込まれる）。前記アプタマーは、置換された又は置換されていない天然の及び非天然のヌクレオチドを含んで成る。アプタマーは、例えば自動合成機を用いて、インビトロで合成され得る。本発明のアプタマーは、例えばピリミジンのリボース主鎖の2’−フルオロ置換基に対する及びプリン核酸における2’−O−メチル置換基に対する2’−OH基の置換により、ヌクレアーゼ分解に対して安定化され得る。さらに、アプタマーの3’末端は、ペナルチメート塩基側に3’−3’結合を有する新規5’−OH基を形成するために3’ヌクレオチドを反転することにより、エキソヌクレアーゼ分解に対して保護され得る。
【００８３】
本発明のためには、用語“ヌクレオチド”とは、窒素含有塩基、5’−炭素糖及び１又は複数のリン酸基を含んで成る分子を言及する。前記塩基の例は、アデニン、グアニン、シトシン、ウラシル及びチミンを含んで成るが、但しそれらだけには限定されない。５−炭素糖の例は、D−リボース及びD−２−デスオキシリボースを含んで成るが、但しそれらだけには限定されない。また他の天然及び非天然の置換された又は置換されいない５−炭素糖も包含される。本明細書において使用されるようなヌクレオチドは、１〜３個のリン酸を含んで成る。
【００８４】
異性中心のキラル中心又はもう１つの形が本発明の一般化学式I、II、III 又はIVの化合物において存在する場合、この後に与えるように、そのような異性体（例えば、鏡像異性）及びジアステレオマーのすべての形が、転換されることが意図される。キラル中心を含む化合物は、ラセミ混合物として、又は鏡像異性的に富化された混合物として使用され得、又はラセミ混合物は、良く知られている技法を用いて分離され得、そして個々の鏡像異性体は単独で使用され得る。化合物が不飽和の炭素−炭素二重結合を有する場合、シス異性体及びトランス異性体の両者は、本発明の範囲内にある。化合物が互異性形、例えばケト−エノール互異性体で存在する場合、個々の互異性形は、平衡下で又は１つの形で優先的に存在しても、本発明の範囲内に包含されるものとして企画される。
【００８５】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“ハロゲン”とは、F, Cl, Br及びIを言及する。
【００８６】
第１の観点によれば、本発明は、下記一般化学式I：
【化４】
2010505776.tif 000006
【００８７】
［式中、Xは、水素及びOR3を含んで成る群から選択された、弗素化のために適切な脱離基を表わし(個々でXは化学的に及び生物学的に安定した結合を供給するために、弗素同位体により置換され得るSiに結合される原子群又は反応成分である)、ここでR3は、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、C2-C10アルキニル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、
R1及びR2は、独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、
【００８８】
-B1-は、-[CH2]m ―D ―[CH2Jn ―A-を含んで成る群から選択され、ここでｎ及びｍは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、ここで-D-は、結合、-S-、 -O-又は-NR4-を表わし、ここでR4は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、Aは、アルキル、置換されていないかもしくは置換されたアリール又はヘテロアリールを表わし、
【００８９】
E-Z1-Y1-は、EO − C(=O)-、ENR5 − C(=O)-、EC(=O)− O-、EC(=O)− NR5-、ENR5- SO2-、 ESO2-NR5-、E-O-、E− (S)p-、E− NR5-、ENR6C(=O)− NR7-、ENR6- C(=O)NR7-、ENR6C(=S)− NR7-、ENR6- C(=S)NR7-、EO- C(=0)0-、EOC(=O)− 0-、EOC(=S)− O-、EO- C(=S)O-（ここで、前記式において明白に示される長い単結合は、Z1とY1との間の結合である）、及び下記式：
【００９０】
【化５】
2010505776.tif 000007
【００９１】
（ここで、上記式において示される矢印は、Z1とY1との間の結合を示す）を含んで成る群から選択される成分を表わし、R5、 R6及びR7は独立して、水素、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数であり、そしてE-Z1−は標的化剤基であり、そしてE-は生体分子であり、又は
-B2-は、C1-C10アルキル−、置換されていないかもしくは置換された−アリール−又は置換されていないか又は置換された−ヘテロアリールを表わし、
【００９２】
-Y2-は、結合、-C(=0)-、-SO2-、-C(=O)-(CH2)d-、-S(=0)-、-C(=O)-C≡C-、 -C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-、-0-C(=0)-、-NR10-、-0-、-(S)p-、-NR12-C(=O)-、-NR12-C(=S)-、-O-C(=S)-、-C1-C10-シクロアルキル-、-アルケニル-、 -ヘテロシクロアルキル-、置換されていないかもしくは置換された-アリール-,置換されていないかもしくは置換された−ヘテロアリール、−アラルキル−、−ヘテロアラルキル−、−アルキルオキシ−、アリールオキシ−、アラルコキシ、-NR13-SO2-、-SO2-NR13-、-O-C(=O)-NR13-、 -NR12-C(=O)-NR13-、-NH-NH-又は-O-NH-を含んで成る群から選択され、ここでｄは１〜６の整数であり、ｍ及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は、結合、-S-, -O-, 又は-NR9-を表わし、ここでR9は、水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３の整数であり、R10及びR12は独立して、水素、置換されていないかもしくは置換された、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、そしてR13は、水素、置換されていないかもしくは置換された、直鎖もしくは枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わし、E-Z2-は標的化剤基であり、Eは生体分子であり、そしてZ2は結合及びスペーサーを含んで成る群から選択された成分を表わし、ここでスペーサーは天然又は非天然のアミノ酸配列又は非アミノ酸基であり；Z2は本発明の化合物の残りへの生体分子の結合を助ける］を有する新規化合物に関する。（ここで又は、化学的及び生物学的に安定した結合を供給するために、弗素同位体により置換され得る、原子群、又はSiに結合される反応性成分である）。
【００９３】
本発明はさらに、一般化学式Iを有する、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。
【００９４】
より特定には、第１の観点に従っての本発明の第１の選択肢においては、本発明の第１の観点に従っての化合物を表わす下記一般化学式I：
【００９５】
【化６】
2010505776.tif 000008
【００９６】
[式中、X、R1、 R2、B及びE-Z1 -Y1は上記式Iにおけるのと同じ意味を有する]は、下記式IA：
【００９７】
【化７】
2010505776.tif 000009
【００９８】
[式中、EはEに対応し、Z1はZ1,2に対応し、Y1はY1,2に対応し、[CH2]m-D-[CH2]n-AはB1,2に対応し、R1はR1に対応し、R2はR2に対応し、そしてXはXに対応し；X、R1、R2、A、 n、m、D 及びE-Z1 -Y1は、上記式Iにおけるのと同じ意味を有し、そして
E-Z1は標的化剤基であり、そしてE−は生体分子である]を有する。
【００９９】
従って、本発明はさらに、一般化学式IAを有する、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。
【０１００】
第１の選択肢の本発明のさらなる好ましい態様においては、E-Z1-Y1-は、ENR5 − C(=O)-、 EC(=O) − NR5-、ENR5- SO2-、ESO2-NR5-、ENR6C(=O)− NR7-、ENR6C(=S)− NR7-、EO- C(=0)0-、EOC(=S)−0-、
【０１０１】
【化８】
2010505776.tif 000010
【０１０２】
を含んで成る群から選択された成分を表わし、ここで上記式において示される矢印は、Z1とY1との間の結合を示し、
R5、 R6及びR7は独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数である。
【０１０３】
より好ましくは、E-Z1-Y1は、下記基：
【化９】
2010505776.tif 000011
【０１０４】
を含んで成る群、又はENR5 − C(=O)-、 EC(=O) − NR5-、ENR5- SO2-、ESO2-NR5-、ENR6C(=O)− NR7-、ENR6C(=S)− NR7-、EO- C(=0)0-、EOC(=S)−0-を含んで成る群から選択された成分を表わし、ここでR5、 R6及びR7は独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数である。
【０１０５】
-B1-は、-[CH2]m ―D ―[CH2]n ―A-を含んで成る群から選択され、ここでｎ及びｍは独立して、０〜５、より好ましくは０〜３のいずれかの整数であり、
-D-は、結合、-S-、 -O-又は-NR4-を表わし、ここでR4は水素を表わし、より好ましくは-D-は、結合又は-O-であり、
Aは、アルキル、置換されていないか又は置換されたアリールを表わす。
【０１０６】
Eは、生体分子である。好ましくは、Eは、ペプチド、ペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド又は小分子から選択された生体分子である。本発明のさらに好ましい態様においては、生体分子は、ペプチド、ペプチド擬似体、小分子及びオリゴヌクレオチドを含んで成る群から選択される。生体分子Eは任意には、生体分子と化合物の残りとの間の連結を助け、そして例えば-NR1、-NR1-(CH2)n-、-O- (CH2)n-又は-S-(CH2)n-（ここで、R1は水素又はアルキルであり、そしてｎは１〜６の整数である）であり得る反応成分Z1に連結される。
【０１０７】
本発明のより好ましい態様においては、標的化剤基E-Z1-は、-NR1-生体分子又は-NR1-(CH2)n-生体分子であり、ここでR1は水素及びアルキルを含んで成る群から選択され、そしてｎは１〜６である。
本発明のさらにより好ましい態様においては、標的化剤基E-Z1-は、-NR1-ペプチド又は-NR1-(CH2)n-ペプチド、-NR1-小分子又は-NR1-(CH2)n-小分子、-NR1-オリゴヌクレオチド又は-NR1-(CH2)n-オリゴヌクレオチドであり、ここでR1は水素及びアルキルを含んで成る群から選択され、ｎは１〜６である。
【０１０８】
表４を参照のこと。
さらに、第１の観点に従っての本発明の第２の選択肢においては、本発明の第１の観点に従っての化合物を表わす下記一般化学式I：
【０１０９】
【化１０】
2010505776.tif 000012
【０１１０】
［式中、X、E、Z2、Y2、B2、R1及びR2は上記式Iにおけるのと同じ意味を有する］が、下記式：
E--Z2--Y2--L--X          IB
（E-Y-B1-L1-RGであり、ここでEはEに対応し、YはZ2に対応し、RGはXに対応し、そしてB1-L1はY2-Lに対応し、そして一般化学式IBにおいては、EはEに対応し、Z2はZ2に対応し、Y2-LはY2-B2-Si(R1)(R3)に対応し、そしてXはXに対応する）
［式中、E、Z2及びXは、上記式Iにおけるのと同じ意味を有し、
-L-が、下記式：
【０１１１】
【化１１】
2010505776.tif 000013
【０１１２】
（式中、R1及びR2は、独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、
Aは、C1-C10アルキル、置換されていないか又は置換されたアリール又は置換されていないか又は置換されたヘテロアリールを意味する）で表わされる]を有する。
【０１１３】
第２の選択肢の本発明のさらなる好ましい態様においては、-Y2-は、官能基、又は-L-を-Z2-に結合する官能基を含む鎖であり、そして結合、-C(=O)-、 -SO2-、-C(=O)-(CH2)d-、-SO-、-C(=O)-C≡C-、-C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-、 -O-C(=O)-、-NR10-、-O-、-(S)p-、-NR12-C(=O)-、-NR12-C(=S)-、 -O-C(=S)-、-C1-C6 シクロアルキル-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、OC(=O)-NR13-、-NR12C(=O)NR13-、-NH-NH-及び-O-NH-を含んで成る群から選択され、dは１〜６の整数であり、m及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は結合、-S-, -O-又は-NR9を表わし、R9は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数であり、R10及びR12は独立して、水素、置換されていないか又は置換された、又は枝分れ鎖又は直鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、そしてR13は水素、置換されていないか又は置換された、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わす。
【０１１４】
より好ましくは、-Y2-は、-C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-でありm及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は結合、-S-, -O-又は-NR9を表わし、ここでR9は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わす。
最も好ましくは、-Y2-は、-C(=0)-、-SO2-及び-C(=O)-C≡C-を含んでなる群から選択される。
より好ましくは、Y2は、-C(=O)-及び-SO2-を含んで成る群から選択される。
【０１１５】
−B2-は、C1-C10アルキル−、置換されていないか又は置換された−アリール−又は置換されていないか又は置換された−ヘテロアリールを表わす。
より好ましくは、-B2-は、C1-C10アルキル−、又は置換されていないか又は置換された−アリール−を表わす。
本発明の好ましい態様においては、-Z2-は、２〜20個のアミノ酸残基を含んで成るアミノ酸配列である。
【０１１６】
本発明のより好ましい態様においては、-Z2-は、Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、 Arg-Thr、S-アルキルシステイン、システイン酸、チオアルキルシステイン (S-S-アルキル)、又は下記式：
【０１１７】
【化１２】
2010505776.tif 000014
［式中、ｋ及びlは０〜４である］である。
【０１１８】
本発明のさらにより好ましい態様においては、-Z2-は、-C(=O)-(CH2)P-NH-（ｐは２〜10の整数である）、及び- C(=O)-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-NH-（gは０〜５の整数である）、-NH-シクロアルキル-CO-（シクロアルキルは、C5-C8シクロアルキル、より好ましくは、C6原子のシクロアルキルから選択される）、及び-NH-ヘテロシクロアルキル-(CH2)v-CO-（ヘテロシクロアルキルは、炭素原子、及び１，２，３又は４個の酸素、窒素又は硫黄へテロ原子、より好ましくは１〜２個のヘテロ原子、さらにより好ましくは１個のヘテロ原子を含むC5-C8へテロシクロアルキルから選択され、そしてｖは１〜４、より好ましくは１〜２の整数である）を含んで成る群から選択された非アミノ酸成分である。
Eは、生体分子である。好ましくは、Eは、ペプチド、ペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド又は小分子から選択された生体分子である。より好ましくは、Eはペプチドである。
【０１１９】
さらなる態様は、両選択肢に適用される：
従って、この特定の態様における発明はまた、一般化学式IA又はIBを有する化合物の無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。
【０１２０】
本発明の好ましい態様においては、脱離基Xは、水素又はOR3から成る群から選択され、ここでR3は水素、（C1-C10）アルキル、C1-C10アルケニル又はC1-C10アルキニルである。より好ましくは、R3は水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル又はC1-C6アルキニルである。より好ましくは、R3は水素、C7-C10アルキル、C7-C10アルケニル又はC7-C10アルキニルである。さらにより好ましくは、R3は水素又はC1-C6アルキルである。最も好ましくは、R3がC1-C6アルキルである場合、C1-C6アルキルは好ましくは、メチル又はエチルである。さらに最も好ましくは、R3は水素である。
【０１２１】
さらに、好都合には、R1及びR2は独立して、枝分れ鎖のC2-C5アルキル基である。
最も好ましくは、R1及びR2は、イソプロピル、tert-ブチル及びイソブチルである。
本発明の好ましい態様においては、Aは、置換されていないか又は置換されたアリールを表わす。
本発明のさらに好ましい態様においては、ｍ及びｎは独立して、０〜３のいずれかの整数であり得る。
【０１２２】
本発明のさらに好ましい態様においては、Dは、結合又は-O-を表わす。
本発明のさらに好ましい態様においては、-Y1,2-は、-C=(0)-及び-SO2-を含んで成る群から選択される。
Eは生体分子である、生体分子Eは好ましくは、ペプチド、ペプチド疑似体、小分子及びオリゴヌクレオチドを含んで成る群から選択される。
【０１２３】
この後、発明の記載及び請求項に使用される場合、用語“標的化剤”及び“生体分子”とは、それらに結合される放射性核種を、生物学システムにおける特定の部位に標的化するか又は方向付ける化合物又は成分を言及する。標的化剤又は生体分子は、哺乳類身体における標的部位に結合するか、又はそこで蓄積するいずれかの化合物又は化学的存在物であり得、すなわちその化合物は周囲組織に対するよりも標的部位で高い程度、局在する。
【０１２４】
本発明の化合物は、次の種々の癌のイメージングのために有用であるが、但しそれらだけには限定されない：癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、例えば小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚、リンパ球様及び骨髄性系統の造血腫瘍、間葉系細胞起源の腫瘍、中枢末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質組織黄色腫、甲状腺小胞性癌腫及びカポジ肉腫。
【０１２５】
最も好ましくは、その使用は、腫瘍のイメージングのみならず、また炎症及び/又は神経変性疾患、例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病のイメージング、又は脈管形成−関連疾患、例えば固形腫瘍の増殖、及びリウマチ様関節炎のイメージングのためである。
【０１２６】
好ましくは、標的化剤は、ペプチド、又はペプチド擬似体、又はオリゴヌクレオチド、特に生物学的システムにおける特異的部位に複合体を標的化するための特異性を有するものである。生物学的システムにおける一定の部位を標的化するために効果的な、より小さな有機分子がまた、標的化剤として使用され得る。
【０１２７】
生物学的システムにおける一定の部位を標的化するために効果的な小分子は、生体分子Eとして使用され得る。小分子は“小さな化学的存在物”であり得る。本出願において使用される場合、用語“小さな化学的存在物”とは、次の意味を有する：小さな化学的存在物は、200〜800又は150〜800又は150〜700、より好ましくは200〜700、より好ましくは150〜700、さらにより好ましくは300〜700、さらにより好ましくは350〜700、及び最も好ましくは400〜700の分子質量を有する化合物である。本明細書において使用されるような小さな化学的存在物はさらに、少なくとも１つの芳香族又は複素芳香族環を含むことができ、そして/又は第一及び/又は第ニアミン、チオオール又はヒドロキシル基を有することもでき、前記基を通して、一般化学式I及びIIの化合物におけるシリル残基を含む成分が結合される。そのような標的化成分、及びそれらの調製方法は、当業界において知られている。
【０１２８】
前記小分子は好ましくは、次の文献に記載されるそれらの分子から選択され得る：P.L.Jager, M.A.Korte, M.N.Lub-de Hooge, A. van Waarde, K.P.Koopmans, P.J.Perik and E. G. E. de Vries, Cancer Imaging, (2005) 5, 27-32; W.D.Heiss and K.Herholz, J. Nucl. Med., (2006) 47(2), 302-312; 及び T.Higuchi and M.Schwaiger, Curr. Cardiol. Rep., (2006) 8(2), 131- 138。より特定には、小分子の例は、この後、列挙される：
【０１２９】
【表１】
2010505776.tif 000015
【０１３０】
【表２】
2010505776.tif 000016
【０１３１】
さらなる種々の小分子は、W.D.Heiss and K.Herholz, ibid, and in Figure 1 in T.Higuchi, M.Schwaiger, 前記における表１に与えられている。
【０１３２】
さらなる好ましい生体分子は、糖、オリゴ糖、多糖、アミノ酸、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、タンパク質、ペプチド、ペプチド擬似体、抗体、アプタマー、脂質、ホルモン（ステロイド及び非ステロイド）、神経伝達物質、薬物（合成又は天然）、受容体アゴニスト及びアンタゴニスト、デンドリマー、フラーレン、ウィルス粒子、及び他の標的化分子/生体分子（例えば、癌標的化分子）である。
【０１３３】
さらに、生体分子Eはペプチドであり得る。Eは、４〜100個のアミノ酸を含んで成るペプチドであり得る。
本発明の好ましい態様においては、ペプチドは決して、神経内分泌腫瘍の診断のために使用されるTyr3−オクトレオテート誘導体ではない。
【０１３４】
本発明の好ましい態様においては、生体分子は、ソマトスタチン及びその誘導体及び関連するペプチド、ソマトスタチン受容体特異的ペプチド、神経ペプチドY及びその誘導体が関連するペプチド、神経ペプチドY1及びその類似体、ボンベシン及びその誘導体及び関連するペプチド、ガストリン、ガストリン放出ペプチド及びその誘導体及び関連するペプチド、上皮成長因子（種々の起源のEGF）、インスリン成長因子（IGF）及びIGF-1、インテグリン（α3β1、αvβ3、αvβ5、allb3）、LHRHアゴニスト及びアンタゴニスト、形質転換成長因子、特にTGF−α；アンギオテンシン；コレシストキニン受容体ペプチド、コレシストキニン（CCK）及びその類似体；ニューロテンシン及びその類似体、甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン、下垂体アデニル酸シクラーゼ活性化ペプチド（PACAP）及びその関連ペプチド、ケモカイン、細胞表面マトリックス金属プロティナーゼのための基質及びインヒビター、プロラクチン及びその類似体、腫瘍壊死因子、インターロイキン（IL-1, IL-2, IL-4, 又はIL-6）、インターフェロン、血管作動性小腸ペプチド（VIP）及びその関連するペプチドを含んで成る群から選択されるペプチドであり得る。
【０１３５】
本発明のより好ましい態様においては、生体分子は、ボンベシン及びボンベシン類似体、好ましくは下記に列挙される配列を有するそれら、ソマトスタチン及びソマトスタチン類似体、好ましくは下記に列挙される配列を有するそれら、神経ペプチドY1及びその類似体、好ましくは下記に列挙される配列を有するそれら、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（VIP）及びその類似体を含んで成る群から選択され得る。
【０１３６】
本発明のより好ましい態様においては、生体分子は、ボンベシン、ソマトスタチン、神経ペプチドY1、バソアクティブ・インテスティナル・ペプチド（VIP）及びその類似体を含んで成る群から選択され得る。
本発明のさらにより好ましい態様においては、生体分子Eは、ボンベシン、ソマトスタチン又は神経ペプチドY1又はその類似体である。
本発明のさらにより好ましい態様においては、生体分子は、ボンベシン又はその類似体である。
【０１３７】
ボンベシンは、前立腺癌、乳癌及び転移に存在するヒトGRP受容体に対して高い特性で結合するヒトガストリン解放ペプチド（GRP）の類似体である14個のアミノ酸のペプチドである。本発明のさらにより好ましい態様においては、生体分子Eが、下記配列III 又はIV：
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2（タイプA）III 、
［T1 = T2 =H、 T1 = H1、T2 = OH、 T1 = CH3、 T2 = OH 
AA1 = Gln、 Asn、 Phe(4-CO-NH2) 
AA2 = Trp、 D-Trp 
AA3 = Ala、 Ser、 Val 
AA4 = Val、 Ser、Thr 
AA5 = GIy、 (N-Me)Gly
AA6 = His、 His(3-Me)、 (N-Me)His、 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Sta、スタチン類似体及び異性体、 4-Am、 5-MeHpA、 4-Am、 5-MeHxA 及びy- 置換されたアミノ酸 
AA8 = Leu、 Cpa、 Cba、 CpnA、 Cha、 t-buGly、 tBuAla、 Met、 NIe、 iso-Bu-Gly］、あるいは
【０１３８】
AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2（タイプB）IV：
［T1 = T2 =H、 T1 = H1T2 = OH、 T1 = CH3、 T2 = OH 
AA1 = Gln、Asn、 Phe(4-CO-NH2) 
AA2 = Trp、 D-Trp
AA3 = Ala、 Ser、 Val
AA4 = Val、 Ser、Thr、
AA5＝βAla, β2-及びβ3-下記式：
【０１３９】
【化１３】
2010505776.tif 000017
【０１４０】
（式中、SCはタンパク質形成アミノ酸及びその相同体に見出される側鎖を表わす）により示されるようなアミノ酸、
AA6 = His、 His(3-Me)、 (N-Me)His、 (N-Me)His(3-Me)
AA7 = Phe、 Tha、 Nal、
AA8 = Leu、 Cpa、 Cba、 CpnA、 Cha、 t-buGly、 tBuAla、 Met、 NIe、 イソ-Bu-Gly］を有するボンベシン類似体を含んで成る。
従って、本発明のさらにより好ましい態様においては、生体分子は、配列III 又はIVを有するボンベシン類似体を含んで成る群から選択される。
【０１４１】
さらにより好ましい態様においては、ボンベシン類似体は、次の配列を有する：
配列番号           E
配列番号 1 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2
配列番号 2 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2
配列番号 3 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
配列番号 4 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2
配列番号 7 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
配列番号 8 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 12 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 17 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am.5-MeHpA- -LeU-NH2
【０１４２】
配列番号 23 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Cpa-NH2
配列番号 27 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH2
配列番号 28 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2
配列番号 30 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2
配列番号 32 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 33 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuGly-NH2
配列番号 34 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NHz
配列番号 35 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
配列番号 36 Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH2
配列番号 42 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2
【０１４３】
配列番号 43 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2
配列番号 46 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 48 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am.5-MeHpA-Cpa-NHs
配列番号 49 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 50 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 51 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-Hls-AHMHxA -LeU-NH2
配列番号 52 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH2
配列番号 53 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH2
配列番号 54 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH2
【０１４４】
配列番号 55 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH2
配列番号 56 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhleu-Leu-NH2
配列番号 57 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhlle-Leu-NH2
配列番号 58 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhleu-tbuGly-NH2
配列番号 59 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH2
配列番号 60 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH2
配列番号 61 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH2
配列番号 62 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH2
配列番号 63 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2
配列番号 64 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH2
【０１４５】
配列番号 65 Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH2
配列番号 66 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH2
配列番号 67 Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2
配列番号 68 Gln-Trp-DAIa-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2
配列番号 69 Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH2 
配列番号 70 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH2
配列番号 71 Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhlle-tbuGly-NH2
配列番号 72 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am.5-MeHpA-Cpa-NHz
配列番号 73 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2
配列番号 74 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2
【０１４６】
配列番号 75 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am,5-MeHpA-tbuAla-NH2
配列番号 82 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 90 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 91 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am,5-MeHpA-Leu-NH2
配列番号 101 Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ-5-メチルヘプタン酸-Leu-NH2
配列番号 102 Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA - 4-アミノ-5- メチルヘプタン酸-Cpa-NH2。
【０１４７】
より好ましくは、ボンベシン類似体はさらに、ラベルされ得、より好ましくは弗素同位体（F）（ここで、Fは18F又は19Fである）により放射性ラベルされ得る。より好ましくは、ボンベシン類似体は、本発明の放射性弗素化を用いて放射性ラベルされる。
【０１４８】
前立腺腫瘍、乳腫瘍及び転移に存在するヒトGRP受容体に対して特異的に結合する上記ボンベシン類似体は、それらが生体分子を形成することにおいて、一般化学式Iを有する化合物の一部であり得、ここで前記生体分子は任意には、生体分子と本発明の化合物（式I, II）の残りとの間の結合を助ける反応成分Z、例えば-NR1, -NR1-(CH2)n-, -O-(CH2)n-又は-S-(CH2)n-（ここでR1は水素又はアルキルであり、そしてnは１〜６の整数である）に結合され得る。ボンベシン類似体は、配列番号１〜配列番号102の配列を有するペプチドであり得、そして好ましくはそれらの１つを有することができる。
【０１４９】
より好ましくは態様においては、ソマトスタチン類似体は、次の配列を有する：
配列番号104 − c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr] 
配列番号105 − c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]。
より好ましい態様においては、神経ペプチドY1類似体は、次の配列を有する：
配列番号106 -DCys-Leu-lle-Thr-Arg-Cys-Arg-Tvr-NH2 
配列番号107 -DCys-Leu-lle-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2。
（ は、ジスルフィド橋を示す）。
【０１５０】
他の好ましい態様においては、Eは、オリゴヌクレオチドであるよう選択される。さらなる好ましい態様においては、Eは、４〜100個のヌクレオチドを含んで成るオリゴヌクレオチドを含んで成る群から選択され得る。
好ましいオリゴヌクレオチドは、TTA1（実験部分を参照のこと）である。
本発明のさらなる好ましい態様においては、生体分子Eは、生活性分子と、本発明の化合物（式I, II）の残りとの間の結合を助ける反応成分、例えば-NR1, -NR1-(CH2)n-, -O-(CH2)n-又は-S-(CH2)n-（ここで、R1は水素又はアルキルであり、そしてnは１〜６の整数である）と共に、標的部位に結合するのに適切な前述の生活性分子のいずれかの組合せを含んで成ることができる。
【０１５１】
より好ましい態様においては、式Iの化合物は、次の列挙から選択される（ここで、Eは、ボンベシン類似体である）：
【０１５２】
【化１４】
2010505776.tif 000018
【０１５３】
第２の観点においては、本発明は、下記一般化学式II：
【化１５】
2010505776.tif 000019
【０１５４】
［式中、B1,2、Y1,2、E、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、本発明の好ましい及び他の態様に従ってそれらのパラメーターに割り当てられたすべての意味を包含し、
Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択される］を有する新規化合物に関する。
放射性弗素同位体は好ましくは、18Fから選択される。非放射性“冷”弗素同位体は好ましくは、19Fから選択される。
【０１５５】
従って、この第２の観点を言及する発明はまた、一般化学式IIを有する、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。
その第２の観点に従っての本発明の第１の変法においては、本発明の弗素化された化合物の一般化学式II：
【０１５６】
【化１６】
2010505776.tif 000020
【０１５７】
［式中、B1,2、Y1,2、E、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、
Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択される］が、下記式IIA：
【０１５８】
【化１７】
2010505776.tif 000021
【０１５９】
［式中、Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択され、
R1、R2、A、 n、m、D 及びE-Z1 -Y1は、請求項１記載の式Iにおけるのと同じ意味を有し、本発明の好ましい及び他の態様に従ってそれらのパラメーターに割り当てられたすべての意味を包含しそして
E-Z1は標的化剤基であり、そしてE−は生体分子である］を有する。
【０１６０】
従って、この特定の観点を言及する発明はまた、一般化学式IIAを有する、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。
その第２の観点に従っての本発明の第２の変法においては、本発明の弗素化された化合物の一般化学式II：
【０１６１】
【化１８】
2010505776.tif 000022
【０１６２】
［式中、B1,2、Y1,2、E、R1及びR2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、
Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択され、より好ましくは放射性弗素は18F及び非放射性（“冷”）弗素は18Fである］が、下記式：
E--Z2--Y2--L--F          IIB
［式中、Fは、弗素同位体であり、ここでFは、放射性又は非放射性同位体から選択され、より好ましくは放射性弗素は18F及び非放射性（“冷”）弗素は18Fであり、
-L-は、下記式：
【０１６３】
【化１９】
2010505776.tif 000023
【０１６４】
(式中、R1及びR2は、独立して、水素、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、
Aは、アルキル、置換されていないか又は置換されたアリール又は置換されていないか又は置換されたヘテロアリールを意味する）で表わされ、そして
【０１６５】
-Y2-は、官能基、又は-L-を-Z2-に結合する官能基を含む鎖であり、そして結合、-C(=O)-、 -SO2-、-C(=O)-(CH2)d-、-SO-、-C(=O)-C≡C-、-C(=O)-[CH2]m-D-[CH2]n-、-SO2-[CH2]m-D-[CH2]n-、 -O-C(=O)-、-NR10-、-O-、-(S)p-、-NR12-C(=O)-、-NR12-C(=S)-、 -O-C(=S)-、-C1-C6 シクロアルキル-、-アルケニル-、-ヘテロシクロアルキル-、置換されていないか又は置換されたアリール-、置換されていないか又は置換されたヘテロアリール-、-アラルキル-、-ヘテロアラリキル-、-アルキルオキシ-、-アリールオキシ-、-アラルキルオキシ-、-アリール-、-NR13SO2-、-SO2NR13-、OC(=O)-NR13-、-NR12C(=O)NR13-、-NH-NH-及び-O-NH-を含んで成る群から選択され、dは１〜６の整数であり、m及びｎは独立して、０〜５のいずれかの整数であり、-D-は結合、-S-, -O-又は-NR9を表わし、R9は水素、C1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール又はアラルキルを表わし、ｐは１〜３のいずれかの整数であり、R10及びR12は独立して、水素、置換されていないか又は置換された、又は枝分れ鎖又は直鎖のC1-C10アルキル、アリール、ヘテロアリール及びアラルキルを含んで成る群から選択され、そしてR13は水素、置換されていないか又は置換された、直鎖又は枝分れ鎖のC1-C6アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、アラルキル又はヘテロアラルキルを表わす］を有する。
【０１６６】
E-Z2-は、標的化剤基であり、ここでEは標的化剤であり、そしてZ2は結合及びスペーサーを含んで成る群から選択された成分であり、ここで前記スペーサーは天然又は非天然のアミノ酸又は非アミノ酸基であり、
Eは、生体分子である。好ましくは、Eは、ペプチド、ペプチド擬似体、オリゴヌクレオチド又は小分子から選択される生体分子である。より好ましくは、Eはペプチドである。
【０１６７】
従って、この特定の観点を言及する発明はまた、一般化学式IIBを有する、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグにも関する。
Fは、弗素同位体、好ましくは18F又は19Fである。従って、一般化学式IIを有する化合物は、下記一般化学式II-18F：
【０１６８】
【化２０】
2010505776.tif 000024
【０１６９】
（表６を参照のこと）
又は下記一般化学式II-19F：
【０１７０】
【化２１】
2010505776.tif 000025
（表５を参照のこと）を有する。
【０１７１】
より特定には、一般化学式II、IIA、IIB、II-18F及びII-19Fを有する化合物におけるEは、それぞれ一般化学式I、IA及びIBを有する化合物におけるEと同一である。より好ましくは、Eはボンベシン又はボンベシン類似体、及び上記に列挙される配列を有するいずれかである。より好ましくは、Eは、ソマトスタチン又はソマトスタチン類似体、及び上記に列挙される配列を有するいずれかである。より好ましくは、Eは神経ペプチドY1又は神経ペプチドY1類似体、及び上記に列挙される配列を有するいずれかである。
【０１７２】
好ましい態様においては、弗素によりラベルされた医薬は、次の列挙から選択され、ここでEはボンベシン類似体である：
・ IIA-c-2: 18F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-AVa-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HiS(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2、
・IIB-c-1:19F-Si(iPr)2-C6H4-CH2-CO-AVa-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am1S-MeHpA- Leu-NH2、
・IIB-c-2:19F-Si(tBu)2-C6H4-CH2-CO-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HiS(3Me)-4-Am,5- MeHpA-Cpa-NH2、
【０１７３】
【化２２】
2010505776.tif 000026
。
【０１７４】
さらに、下記に与えられるような方法により得られる、一般化学式IIを有する化合物は、例えば次のものである：
[4-(フルオロ- ジ−イソ -プロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸、
2-[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-エタノール、
4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-安息香酸、
[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-メタノール、
3-[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロパン-１−オール、
3-[4-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロピオン酸、
3-[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロパン-１−オール、
3-[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-プロピオン酸、
2-[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-エタノール、
[3-(フルオロ-ジ−イソ-プロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸、
[4-(フルオロ-ジ−イソ-ブチル-シラニル)-フェニル]-酢酸、及び
4-(フルオロ-ジ−イソ-ブチル-シラニル)-安息香酸、ここでフルオロは18F又は19Fである。
【０１７５】
第３の観点においては、本発明は、下記一般化学式III ：
【化２３】
2010505776.tif 000027
【０１７６】
［式中、FG1-は、-OH、-Hal、-N3、-CO2R8、-NHR5、-N=C=O、-O=C=N、-S=C=N1 -N=C=S、-O-SO2-アリール、-O-SO2-アルキル、-SO2-Hal、-S3H、-SH、-O-C(=O)-Hal、-O-C(=S)-Hal、下記式：
【０１７７】
【化２４】
2010505776.tif 000028
【０１７８】
（式中、Halはハロゲン原子を表わす）を表わし、そしてR8は、水素、C1-C10アルキル、C2-C10アルケニル、アラルキル、又は下記式：
【０１７９】
【化２５】
2010505776.tif 000029
【０１８０】
を表わし、そして
X、R1、R2及びB1,2は、式Iにおけるのと同じ意味を有し、本発明の好ましい及び他の態様に従ってそれらのパラメーターに割り当てられたすべての意味を包含する］により表わされる新規化合物に関する。
本発明の好ましい態様においては、Halは、Cl, Br又はIから選択されたハロゲンである。
【０１８１】
本発明の好ましい態様においては、下記一般化学式III ：
【化２６】
2010505776.tif 000030
【０１８２】
［式中、X、R1及びR2は式IAにおけるのと同じ意味を有し、そして
FG1は、式III におけるのと同じ意味を有する]が、下記式III A：
【０１８３】
【化２７】
2010505776.tif 000031
【０１８４】
［式中、X、R1、R2、A、D、m及びnは、式IAにおけるのと同じ意味を有し、本発明の好ましい及び他の態様に従ってそれらのパラメーターに割り当てられたすべての意味を包含し、そして
FG1は、式III におけるのと同じ意味を有する］を有する。
式III Aの好ましい化合物は、下記のものである：
【０１８５】
・ (ジ-tert-ブチル-ヒドロキシ-シラニル)-酢酸
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸
・ (4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸
・ (4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-フェニル]-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-ジイソプロピルシラニル-安息香酸
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-安息香酸
・ 4-ジイソプロピルシラニル-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソプロピル-シラニル)-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
【０１８６】
・ 3-(4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸
・ 3-(4-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 3-(3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸
・ 3-(3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-プロピオン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ (3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸
・ (3-ジイソプロピルシラニル-フェニル)-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ (4-ジイソブチルシラニル-フェニル)-酢酸 
・ (4-ジイソブチルシラニル-フェニル)-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-フェニル]-酢酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ [4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-フェニル]-酢酸
【０１８７】
・ 4-ジイソブチルシラニル-安息香酸
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-安息香酸
・ 4-ジイソブチルシラニル-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-(ヒドロキシ-ジイソブチルシラニル)-安息香酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 4-[3-(エトキシ-ジイソプロピル-シラニル)-プロピルカルバモイル]-酪酸
・ 4-[3-(エトキシ-ジイソプロピル-シラニル)-プロピルカルバモイル]-酪酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-[ジイソブチル(4-フェニル-ブトキシ)-シラニル]-ペンタン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-[(4-ポリスチレン-メトキシベンジルオキシ)-ジイソブチルシラニル]-ペンタン酸 2,5-ジオキソ- ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-(ポリスチレン-メトキシジイソブチルシラニル)-ペンタン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル
・ 5-（ポリスチレン-エトキシ-ジイソブチルシラニル）-ペンタン酸 2,5-ジオキソ-ピロリジン-1-イルエステル。
【０１８８】
第４の観点においては、本発明はまた、上記に定義されるような一般化学式Iを有する化合物の調製方法に関し、ここで上記に定義されるような一般化学式III を有する化合物、下記一般化学式IV：
E−FG2          IV
[式中、FG2は、FG1について列挙されるのと同じ意味を有し、そしてEは、上記に定義されるのと同じ意味を有し、そしてFG1及びFG2は、上記に定義されるようなZ1,2-Y1,2を確立するよう選択され、ここでZ1,2及びY1,2は上記に定義される通りである]
の化合物とを反応せしめる。
【０１８９】
第６の観点においては、本発明はさらに、一般化学式Iを有する化合物、その無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ、及びさらに好ましくは、医薬的に許容できるキャリヤー、希釈剤、アジュバント又は賦形剤を含んで成る組成物に関する。
第７の観点においては、本発明はさらに、検出できる量の上記に定義されるような一般化学式IIを有する、ラベルされた化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグを、患者に導入することを含んで成る、イメージング方法に関する。
【０１９０】
第８の観点においては、本発明は、予定された量の上記に定義されるような、粉末形での化合物又は組成物を含む密封されたバイアル、及び哺乳類、例えばヒトへの投与のための化合物又は組成物の溶液を調製するための適切な溶媒を含む容器を含んで成るキットに関する。
第９の観点においては、本発明はさらに、薬剤として使用するための、上記に定義されるような一般化学式IIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグに関する。
【０１９１】
本発明はさらに、診断用イメージング剤として使用するための、上記に定義されるような一般化学式IIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグ、及び好ましくは陽電子射出断層撮影のためのイメージング剤として使用するための、上記に定義されるような一般化学式IIを有する化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグに関する。この観点のもう１つの変法においては、本発明はまた、より好ましくは、19F同位体によりラベルされた、一般化学式IIを有する、生物学的アッセイ及びクロマトグラフィー同定への使用のための弗素化された化合物にも関する。
【０１９２】
より好ましくは、本発明は、測定剤として、一般化学式II（ここでF＝19F）を有する化合物の製造のためへの一般化学式Iを有する化合物の使用に関する。より好ましくは、本発明は、測定剤として、一般化学式IIを有する化合物の製造のためへの一般化学式Iを有する化合物の使用に関する。
【０１９３】
第10の観点においては、本発明はさらに、上記に定義されるような一般化学式Iを有する化合物、又は上記に定義されるような一般化学式IIを有する化合物、例えば上記に定義されるような方法により調製された化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの薬物の製造のためへの使用に関する。
【０１９４】
本発明はさらに、上記に定義されるような一般化学式Iを有する化合物、又は上記に定義されるような一般化学式IIを有する化合物、例えば上記に定義されるような方法により調製された化合物、又はその無機又は有機酸の医薬的に許容できる塩、その水和物、錯体、エステル、アミド、溶媒化合物及びプロドラッグの、診断用イメージング剤の製造のためへの、及び最も好ましくは、イメージング剤、より好ましくは陽電子射出断層撮影のためのイメージング剤を用いて標的部位での組織をイメージングするための診断用イメージング剤の製造のためへの使用に関する。
【０１９５】
第11の観点においては、本発明は、診断イメージングのためへの、特に陽電子射出断層撮影のためへの及び最も好ましくは、腫瘍のイメージング、炎症性及び/又は神経変性疾患、例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病のイメージング、又は脈管形成関連患者、例えば固形腫瘍の増殖、及びリウマチ様関節炎のイメージングのためへの、一般化学式Iを有する化合物、又は一般化学式IIを有する化合物、例えば上記に定義されるような方法により調製される化合物、又は上記に定義されるような組成物、又は上記に定義されるようなキットへの使用に関する。
【０１９６】
本発明の化合物は、次の種々の癌のイメージングのために有用であるが、但しそれらだけには限定されない：癌、例えば膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺、例えば小細胞肺癌、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、頚部、甲状腺、前立腺、及び皮膚、リンパ球様及び骨髄性系統の造血腫瘍、間葉系細胞起源の腫瘍、中枢末梢神経系の腫瘍、他の腫瘍、例えばメラノーマ、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角質組織黄色腫、甲状腺小胞性癌腫及びカポジ肉腫。
【０１９７】
最も好ましくは、前記使用は、腫瘍のイメージングのためのみならず、また炎症性及び/又は神経変性疾患、例えば多発性硬化症又はアルツハイマー病のイメージングのため、又は脈管形成−関連の疾病、例えば固形腫瘍の増殖及びリウマチ様関節炎のイメージングのためでもある。
【０１９８】
本発明により供給される式IIの放射性ラベルされた化合物は、いずれかの医薬的許容できるキャリヤー、例えば従来の媒体、例えば水性塩溶液媒体、又は血漿媒体において、静脈内注入のための医薬組成物として、静脈内投与され得る。そのような媒体はまた、従来の医薬材料、例えば浸透圧を調節するための医薬的に許容できる塩、緩衝液、保存剤及び同様のものを含むことができる。中でも、通常の塩溶液及び血漿が好ましい媒体である。適切な医薬的に許容できるキャリヤーは、当業者に知られている。これに関しては、例えばRemington's Practice of Pharmacy, 11th ed. and in J. of. Pharmaceutical Science & Technology, Vol. 52, No. 5, Sept-Oct, p. 238-311 see table page 240 to 311（両出版物は引用により本明細書に包含される）を参照のこと。
【０１９９】
水性媒体における、一般化学式IIを有する化合物及び医薬敵に許容できるキャリヤーの濃度は、特定の使用分野により変化する。イメージング標的物（例えば、腫瘍）の満足した可視化が達成できる場合、十分な量が、医薬的に許容できるキャリヤーに存在する。
【０２００】
本発明によれば、天然組成物としてか又は医薬的に許容できるカウンターイオンによる塩としての、一般化学式IIを有する放射性ラベルされた化合物が、単一の単位注入用量で投与される。当業者において知られている通常のキャリヤー、例えば無菌塩溶液又は血漿のいずれかが、本発明に従って種々の器官、腫瘍及び同様のものを診断的にイメージングするためにその注入できる溶液の調製のために放射性ラベリングの後、使用され得る。一般的に診断剤について投与されるべき単位用量は、約0.1〜約100mCi, 好ましくは１〜20mCiの放射能を有する。放射性治療剤に関しては、治療単位用量の放射能は、約10〜700mCi、好ましくは50〜400mCiである。単位投与量で注入されるべき溶液は約0.01〜約30mlである。静脈内投与の後、診断目的のためには、、器官又は腫瘍のインビボイメージングが、数分で生じ得る。ほとんどの場合、投与される用量の十分な量が、シンチグラフィーイメージングを可能にするために１時間の約0.1以内にイメージングされる従来の方法が、本発明の従って使用され得る。
【０２０１】
本明細書に記載される珪素誘導体の使用は、この工程を促進する。従って、所望するPETイメージング剤が、次に18F弗素化にゆだねられる珪素誘導体から出発して提案され得る。
【０２０２】
そのような珪素誘導体上の置換基は、標的化剤の続く添加のために企画された連結基又は反応基を包含する。連結基は、脂肪族又は芳香族分子を包含し、そして選択された、適切な官能化された標的剤に対する結合を容易に形成することができる。それらは、カルボン酸、カルボン酸塩化物及び活性エステル、スルホン酸、スルホニルクロリドアミン、水酸化物、チオール、等を、いずれかの側に包含する。
【０２０３】
珪素誘導体と標的化剤との間にイオン性、疎水性及び他の非共有結合を供給する基がまた、企画される。
第５の観点においては、本発明はさらに、それぞれ一般化学式I又はIII を有する化合物と、弗素化剤とを反応することを含んで成る、上記に定義されるような一般化学式IIを有する化合物の生成法王にも関する。
一般化学式I又はIII を有する化合物におけるシリル成分に結合されるX−基は、弗素同位体により置換され、化学的に及び生物学的に安定した結合が供給される。
【０２０４】
放射性弗素化反応は、塩基としてタン酸カリウム及びクラウン−エーテルとして“kryptofix”を用いて、ジメチルホルムアミドにおいて実施され得る。しかしまた、当業者に良く知られている他の溶媒も使用され得る。好ましい態様においては、弗素化剤、4,7,13,16,21,24- ヘキサオキサ-1,10-ジアザビシクロ[8.8.8]-ヘキサコサン K18F (クラウンエーテルKryptofix K18F), K18F, H18F, KH18F2 又は18Fのテトラアルキルアンモニウム塩である。より好ましくは、弗素化剤は、K18F, H18F又はKH18F2である。
【０２０５】
前記条件は次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない：溶媒としてのジメチルスルホキシド及びアセトニトリル、及び塩基としてのテトラアルキルアンモニウム及びテトラアルキルホスホニウムカーボネート、水及び/又はアルコールが、補助溶媒としてそのような反応に包含され得る。放射性弗素化反応は、１〜45分間、行われる。好ましい反応時間は、３〜40分である。さらなる好ましい反応時間は、５〜30分である。
【０２０６】
好ましい有機酸が、18F放射性ラベリング反応に使用される。より好ましくは、脂肪族、脂環式、芳香族、芳香脂肪族、複素環式カルボン酸及びスフホン酸が、18F放射性ラベリング反応に使用される。最も好ましくは、脂肪族カルボン酸、例えばプロピオン酸、酢酸及び蟻酸が使用されるが、但しそれらだけには限定されない。
【０２０７】
一般化学式IIを有する化合物の好ましい調製方法におい手は、一般化学式Iを有する化合物の弗素化、より好ましくは放射性弗素化の段階は、90℃又はそれ以下の温度で、より好ましくは10〜90℃の範囲の温度で、さらにより好ましくは、室温で〜80℃の反応温度で、さらにより好ましくは10〜70℃の範囲の温度で、さらにより好ましくは30〜60℃の範囲の温度で、さらにより好ましくは45〜55℃の温度で及び最も好ましくは50℃の温度で実施される。
【０２０８】
最終生成物が前駆体から一段階で調製される新規方法が保証される。単一精製段階のみが任意には実施され、それにより、調製は短時間で達成され得る（18Fの半減期を考慮して）。典型的な補欠分子族調製においては、100℃及びそれ以上の温度が非常にしばしば使用される。本発明は、最終生成物の生成物学的性質を保存する温度（80℃又はそれ以下）で調製を達成する方法を提供する。
【０２０９】
ラベリングについての例：
18F−弗化物（40GBgまでの）が、110-120℃での窒素流下で20-30分間、加熱することにより、Kryptofix222(1.5mlのMeCN中、5mg)及び炭酸セシウム（0.5mlの水中、2.3mg）の存在下で共沸乾燥された。この時間の間、３×1mlのMeCNが添加され、そして蒸発された。乾燥の後、150μlのDMSO中、前駆体（2mg）の溶液が添加された。反応容器が密封され、そして50-70℃で5-15分間、加熱され、ラベリングがもたらされた。反応が室温に冷却され、そして水（2.7ml）により希釈された。粗反応混合物が、分析HPLCを用いて分析された。生成物が、分離用放射性HPLCにより得られ、所望する18Fラベルされたペプチドが得られた。
【０２１０】
従って、本発明の態様は、イメージング剤としての容易な使用のための化合物の18F弗素化方法、及びそれに由来する18F含有化合物を包含する。弗素化にゆだねられた化合物は、イメージング目的のための標的化剤をすでに含むことができる。本発明の好ましい態様は、動物、特にヒトへの投与のための化合物の調製の前、工程の最終段階である、18Fによる弗素化の前、標的化剤を含む、前駆体分子の形成を包含する。
【０２１１】
さらなる労力を伴わないで、当業者は、先行の記載を用いて、本発明をその十分な程度まで使用できると思われる。従って、次の好ましい特定の態様は、単なる例示であって、本発明の開示を制限するものではない。
本明細書に引用されるすべての出願、特許及び出版物の全開示は、引用により本明細書に組込まれる。
【０２１２】
次の例は、本発明の一般的に又は特異的に記載された反応体及び/又は操作条件を、先行の例に使用されるそれらにより置換することにより、類似する好結果を伴って反復され得る。
前述の記載から、当業者は本発明の実質的な特徴を容易に確認することができ、そして本発明の範囲内で、種々の変更及び修飾を実施し、それを種々の使用法及び条件に適合することができる。
【０２１３】
化合物の調製のための一般的方法：
分子部分E-Z-Y-の標的化剤基部分、好ましくはペプチド部分は、ペプチド合成、例えば固相ペプチド合成の、当業界において知られている一般的に確立された技法に従って便利に調製され得る。それらは、他の保護及び保護解除を用いての、影響を受けやすいFmoc-固相ペプチド合成である。それらの方法は、ペプチド文献に十分に記載されている（参考文献："Frnoc Solid Phase Peptide Synthesis" A practical approach", Edited by W.C.Chan and P.D.White, Oxford University Press 2000）（略語については、特定の記載方法を参照のこと）。
【実施例】
【０２１４】
一般化学式I及びIII を有する化合物の合成の例が下記に示されている。非放射性弗素化（19F）を用いてのモデルフルオロシランが、その方法を試験するために合成され、そしてその対応するラベルされた誘導体の調製を確保するために使用された。
【０２１５】
I.求核性置換を通しての前駆体（シラン）の合成：
次のスキームAは、生体分子にカップリングされ得、続いて化学式Iを有するその対応する18Fラベルされた化合物への続く直接的放射性ラベリングされ得る。適切なシリル構築ブロックの一般的合成路を記載する。化合物７を、アリール金属錯体による塩化シリルの求核置換、続く酸保護解除（４）及びJones酸化（５）により、生体分子（７）へのカップリングのために炭酸５又は活性エステル６のような官能価を生成することにより調製した。カップリングは、EDCI又はDCCのような良く知られているカップリング試薬を用いて行われ得る。次に、シラン７を、弗化カリウム及び酢酸を用いて弗素化し、トレーサー８を生成した。酸保証物の使用はこの反応、及び次のセクションII、III 、IV及びVに記載される反応についても、収率を改良することがわかった。この結果は、弗化水素の予測されるか又は可能性ある形成がそれを促進するよりも反応を停止する事実により、驚きに値する。
【０２１６】
【化２８】
2010505776.tif 000032
【０２１７】
II. 求核置換を通しての前駆体（シラノール）の合成：
他方では、シラノールを、ラベリング前駆体として適用した。シラン６を、生体分子へのカップリングの前、シラノール９への酸化にゆだね、タイプ10の前駆体を生成し、これは、弗化カリウム、炭酸カリウム、Kryptofix及び酢酸により容易に弗素化され、タイプ８のトレーサーが得られる（スキームB）。
【０２１８】
【化２９】
2010505776.tif 000033
【０２１９】
III . カルベン挿入を通しての前駆体の合成：
ベンジルジアゾアセテート12を、エチルジアゾアセテートの合成について、N.E.Searle, Org. Synth., Coll., 1963, Vol. 4:p.424,; 1956, Vol. 36:p.25により記載される方法によるベンジルグリシンのジアゾ化により調製した（スキームC）。無水ジクロロメタン中、ジアルキルクロロシラン及び触媒量のRh2(OAc)4混合物ヘノベンジルジアゾアセテート12の添加により中、クロロシラン中間体を生成し、これを無水DMF中、アルコール、イミダゾール及び４-DMAPの混合物に添加し、アルコキシラン13を得た。または、それぞれ、クロロシラン中間体を、NEt3及びH2Oにより処理し、シラノール13（R1=OH）を得た。次に、シラノール13のベンジルエステル基を、10％Pd/C触媒の存在下での水素化により分解し、14を得、これを、生体分子15にカップリングし、続いて弗化カリウム、炭酸カリウム、hryptofix及び酢酸により弗素化し、16を得た。
【０２２０】
【化３０】
2010505776.tif 000034
【０２２１】
IV. 市販のSi-誘導体から出発して前駆体及び弗素化された標的化剤の合成：
市販のジイソ−プロピル珪素アミン17は、前駆体19の合成において、次のスキームに記載されるようにして使用され得る。珪素誘導体の例を表わし、前記前駆体19は、20の方に標的化剤にカップリングされ、続いて、21に、弗化カリウム、炭酸カリウム、kryptofix及び酢酸により弗素化される（スキームD）。
【０２２２】
【化３１】
2010505776.tif 000035
【０２２３】
V. ヒドロシリル化を通しての前駆体の合成：
ラベリングのための適切な珪素構築ブロックをまた、次のスキームEに示されるように、ヒドロシリル化を通して調製することができる。官能価されたアルケン26を、Karstedt 触媒Pt2([(CH2=CH)Me2Si]2O)3を用いて、クロロシラン27に転換することができる。アルコール又は水による処理により、シラノール又はアルコキシシラン28を得、これを弗化カリウム、炭酸カリウム、kryptofix及び酢酸による30への続く弗素化のために適用できるタイプ29のラベリング前駆体を受けるために生体分子にカップリングされ得るシラノール又はアルコキシシラン28を生成する。
【０２２４】
【化３２】
2010505776.tif 000036
【０２２５】
実験部分：
例I：
パートA：
【化３３】
2010505776.tif 000037
【０２２６】
一般方法：
220mlのジクロロメタン中、53.5mモルの１の溶液に、36mlの３，４−ジヒドロ−2H−ピラン及び202mgのピリジニウムトルエン−４−スルホネートを添加した。その反応混合物を23℃で16時間、撹拌した後、それを、炭酸水素ナトリウムの溶液に添加した。有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去の後、粗生成物を、シリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製し、２を、77〜98％の収率で得た。
【０２２７】
（RS）−２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−テトラヒドロ−ピラン：
【化３４】
2010505776.tif 000038
【０２２８】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.47 (2H), 7.24 (2H), 4.73 (1 H), 4.69 (1 H), 4.46 (1 H)1 3.89 (1 H), 3.54 (1 H), 1.86 (1 H), 1.74 (1 H), 1.69-1.50 (4H) ppm。
【０２２９】
（RS）−２−[２−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−エトキシ]−テトラヒドロ−ピラン：
【化３５】
2010505776.tif 000039
【０２３０】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.51 (2H), 7.29 (2H), 5.20-4.50 (2H), 3.65 (2H), 1.20 (3H), 1.04 (6H), 0.96 (6H) ppm。
【０２３１】
（RS）−２−[３−（４−ブロモ−ベンジルオキシ）−プロポキシ]−テトラヒドロ−ピラン：
【化３６】
2010505776.tif 000040
【０２３２】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.39 (2H), 7.07 (2H), 4.56 (1 H)1 3.86 (1 H), 3.75 (1 H), 3.50 (1 H), 3.39 (1 H), 2.67 (1H), 1.94-1.48 (9H) ppm。
【０２３３】
（RS）−２−[２−（３−ブロモ−フェニル）−エトキシ]−テトラヒドロ−ピラン：
【化３７】
2010505776.tif 000041
【０２３４】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.41 (1H), 7.34 (1 H), 7.19-7.11 (2H)1 4.59 (1 H), 3.93 (1 H), 3.72 (1 H), 3.60 (1H), 3.45 (1 H)1 2.88 (2H), 1.87-1.44 (6H) ppm。
【０２３５】
（RS）−２−[３−（３−ブロモ−フェニル）−プロポキシ]−テトラヒドロ−ピラン：
【化３８】
2010505776.tif 000042
【０２３６】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.36 (1 H), 7.31 (1H), 7.17-7.11 (2H), 4.57 (1 H), 3.86 (1 H), 3.76 (1 H), 3.50 (1 H)1 3.39 (1 H), 2.68 (2H)1 1.91 (2H)1 1.86-1.49 (6H) ppm。
【０２３７】
２−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−2H−プラン：
【化３９】
2010505776.tif 000043
【０２３８】
４−ブロモ−３−メチルフェノール（28.83mモル、5.392g）を、DMSO（70ml）に溶解した。水酸化カリウム（129.7mモル、7.279g）を添加した。５分間の撹拌の後、２−（３−ブロモプロポキシ）−テトラヒドロ−2H−ピラン（44.68mモル、9.969g）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、水（250ml）とジクロロメタン（250ml）との間に分けた。水性相を、ジクロロメタン（２×150ml）により抽出した。組合された有機層を、ブライン（３×250ml）により洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして溶媒を蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル 19:1）により精製し、無色の油状物として、２−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−2H−プラン（9.391g、99％）を得た。
【０２３９】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.49-1.85 (m, 6H1 CH2 [THP]), 2.06 (quint, 2H1 CH2), 2.35 (s, 3H1 CH3), 3.45-3.52 (m, 1H, 0-CH2 [THP]), 3.53-3.59 (m, 1H1 0-CH2), 3.81-3.87 (m, 1 H, 0-CH2 [THP]), 3.88-3.94 (m, 1H, O-CH2), 4.04 (t, 2H1 O-CH2), 4.59 (mCl 1H, O-CH-0 [THP]), 6.60-6.63 (m, 1 H, Ar-H), 6.79 (d, 1 H1 Ar-H)1 7.38 (d, 1H1 Ar-H). 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 19.8 (CH2 [THP]), 23.3 (CH3), 25.6 (CH2 [THP]), 29.9 (CH2), 30.9 (CH2 [THP]), 62.6 (0-CH2 [THP]), 64.1 (0-CH2), 65.3 (0-CH2), 99.1 (O-CH-O FHP]), 113.7 (Ar-CH), 115.4 (Ar-C), 117.3 (Ar-CH), 132.9 (Ar-CH), 138.9 (Ar-C), 158.4 (Ar-C)。
【０２４０】
２−（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン：
【化４０】
2010505776.tif 000044
【０２４１】
４−ブロモ−３,５−ジメチルフェノール（20.02mモル、4.026g）を、DMSO（50ml）に溶解した。水酸化カリウム（90.01mモル、5.056g）を添加した。５分間の撹拌の後、２−（３−ブロモプロポキシ）−テトラヒドロ−2H−ピラン（31.04mモル、6.924g）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次に、水（250ml）とジクロロメタン（250ml）との間に分けた。水性相を、ジクロロメタン（３×100ml）により抽出した。組合された有機層を、ブライン（３×250ml）により洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして溶媒を蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル 39:1）により精製し、無色の油状物として、２−（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（6.857g、定量的）を得た。
【０２４２】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.49-1.86 (m, 6H, CH2 [THP]), 2.05 (quint., 2H, CH2), 2.37 (s, 6H, 2 x CH3), 3.47-3.53 (m, 1H, 0-CH2 [THP]), 3.53-3.59 (m, 1 H, 0-CH2), 3.82-3.88 (m, 1 H, 0-CH2 [THP]), 3.88-3.94 (m, 1H, 0-CH2), 4.03 (t, 2H, 0-CH2), 4.59 (mc, 1 H, O-CH-0 [THP]), 6.65 (s, 2H, Ar-H). 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 19.8 (CH2 [THP]), 24.2 (CH3), 25.6 (CH2 FHP]), 29.8 (CH2), 30.8 (CH2 [THP]), 62.5 (0-CH2 [THP]), 64.1 (0-CH2), 65.3 (0-CH2), 99.1 (O-CH-O [THP]), 114.6 (Ar-CH), 118.3 (Ar-C), 139.2 (Ar-CH), 157.7 (Ar-C)。
【０２４３】
パートB：
【化４１】
2010505776.tif 000045
【０２４４】
一般方法：
テトラヒドロフラン（THF）中、イソプロピルマグネシウム臭化物の2M溶液14.2mlを、140mlのTHFにより希釈し、そして5℃に冷却した。ｎ−ヘキサン中、ブチル−リチウムの2.5M溶液22.6mlを添加し、続いて12mlのTHF中、14.2mモルの２の溶液を添加した。５〜10℃での２時間後、17.6gのクロロ−ジイソプロピル−シランを添加し、冷却槽を除き、そして撹拌を２時間、続けた。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、ブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去の後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、93〜99％の３を得た。
【０２４５】
（RS）−ジイソプロピル−[４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル]−シラン：
【化４２】
2010505776.tif 000046
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.43 (2H), 7.28 (2H), 4.73 (1 H), 4.66 (1 H) ,4.42 (1 H) ,3.86 (2H) ,3.49 (1 H) ,1.89-1.43 (6H), 1.14 (2H), 0.99 (6H) ,0.92 (6H) ppm。
【０２４６】
（RS）−ジイソプロピル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル｝−シラン：
【化４３】
2010505776.tif 000047
【０２４７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.43 (2H), 7.22 (2H) ,4.60 (1 H), 3.98-3.87 (2H) ,3.71-3.60 (2H), 3.42 (1 H), 2.91 (2H) ,1.79 (1 H) ,1.69 (1 H), 1.63-1.43 (4H), 1.21 (2H) ,1.05 (6H) ,0.97 (6H) ppm。
【０２４８】
（RS）−ジイソプロピル−｛４−[３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル]−フェニル｝−シラン：
【化４４】
2010505776.tif 000048
【０２４９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.42 (2H), 7.19 (2H), 4.59 (1 H), 3.92 (1 H), 3.87 (1H), 3.78 (1H) , 3.50 (1 H), 3.42 (1 H), 2.71 (2H), 1.94 (2H), 1.84 (1 H), 1.72 (1 H), 1.63-1.49 (4H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２５０】
（RS）−ジイソプロピル−｛３−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル｝−シラン：
【化４５】
2010505776.tif 000049
【０２５１】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.39 (1H) , 7.34 (1 H), 7.29-7.24 (2H), 4.60 (1 H), 3.95 (1 H) , 3.92 (1 H), 3.72 (1 H), 3.62 (1 H) , 3.44 (1 H) , 2.91 (2H), 1.80 (1 H), 1.68 (1H), 1.62-1.43 (4H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２５２】
（RS）−ジイソプロピル−｛３−[３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル]−フェニル｝−シラン：
【化４６】
2010505776.tif 000050
【０２５３】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.83 (2H), 7.26 (1 H), 7.21 (1 H), 4.58 (1 H), 3.92 (1 H), 3.88 (1H), 3.78 (1 H), 3.50 (1H), 3.40 (1 H), 2.70 (2H) ,1.93 (2H) ,1.85 (1 H), 1.73 (1 H) ,1.64-1.59 (4H), 1.23 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２５４】
ジイソプロピル（２−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）エラン：
【化４７】
2010505776.tif 000051
【０２５５】
火炎−乾燥されたフラスコにおいて、イソプロピルマグネシウム塩化物（THF中、2.0M、30.0mモル、15.0ml）を、THF（150ml）により希釈し、そして0℃に冷却した。N−ブチルリチウム（ヘキサン中、1.0M、60.0mモル、37.5ml）を添加した。0℃での30分間の撹拌の後、THF（12ml）中、２−（３−（４−ブロモ−３−メチルフェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（15.00mモル、4.939g）を滴下した。0℃での２時間撹拌の後、クロロジイソプロピルシラン（90.0mモル、15.4ml）を滴下した。水槽を除き、そして混合物をさらに２時間、撹拌した。次に、それを希釈された炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機槽をブラインにより洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして溶媒を蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  39：１）により精製し、ジイソプロピル（２−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）エラン（5.167g、95％）を得た。
【０２５６】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.95 (d, 6H, 2 x CH3), 1.07 (d, 6H, 2 x CH3), 1.18-1.28 (m, 2H, 2 x CH), 1.49-1.86 (m, 6H, CH2 FHP]), 2.07 (quint., 2H,CH2), 2.40 (s, 3H, CH3), 3.47-3.52 (m, 1 H, 0-CH2 [THP]), 3.55-3.61 (m, 1 H, 0-CH2), 3.80-3.88 (m, 1 H, 0-CH2 [THP]), 3.89-3.95 (m, 1 H, O- CH2), 4.03 (t, 1 H, Si-H), 4.05-4.10 (m, 2H, O-CH2), 4.60 (mCl 1H, O-CH-0 [THP]), 6.70-6.75 (m, 2H, Ar-H), 7.32 (d, 1 H, Ar-H)。3C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 11.4 (CH), 19.1 (CH3), 19.3 (CH3), 19.8 (CH2 [THP]), 23.6 (CH3), 25.6 (CH2 [THP]), 29.9 (CH2), 30.9 (CH2 [THP]), 62.5 (O-CH2 [THP]), 64.3 (0-CH2), 64.6 (0-CH2), 99.1 (O-CH-0 [THP]), 110.9 (Ar-CH), 1 16.3 (Ar-CH), 124.4 (Ar-C), 137.6 (Ar-CH), 146.0 (Ar-C), 160.1 (Ar-C)。
【０２５７】
（２，６−ジメチル−４−（３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）ジ−イソ−プロピルシラン：
【化４８】
2010505776.tif 000052
【０２５８】
火炎乾燥されたフラスコにおいて、２−（３−（４−ブロモ−３，５−ジメチルフェノキシ）プロポキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（20.02mモル、6.873g）を無水THF（150ml）に溶解し、そして-78℃に冷却した（アセトン−ドライアイス槽）。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、1.6M、22.03mモル、13.8ml）を滴下した。-78℃での１時間の撹拌の後、イソ−Pr2SiHCl（22.03mモル、3.76ml）を滴下した。反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして40時間、撹拌した。次に、それを、希釈されたNaHCO3溶液中に注ぎ、そして有機相を分離した。水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  19：１）により精製し、無色の油状物として、97％の収率（7.342g）で、（２，６−ジメチル−４−（３−テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）ジ−イソ−プロピルシランを得た。
【０２５９】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.92 (d, 6H, 2 x CH3), 1.14 (d, 6H, 2 x CH3), 1.25-1.33 (m, 2H, 2 x CH), 1.49-1.86 (m, 6H1 CH2 [THP]), 2.06 (quint, 2H, CH2), 2.41 (s, 6H, 2 x CH3), 3.47-3.52 (m, 1 H, 0-CH2 [THP]), 3.55-3.61 (m, 1 H, O-CH2), 3.83-3.87 (m, 1H, 0-CH2 [THP]), 3.88-3.94 (m, 1H, 0-CH2), 4.02-4.09 (m, 2H, O-CH2), 4.11 (t, 1 H, Si-H), 4.60 (mc, 1 H, O-CH-0 [YHP]), 6.56 (s, 2H, Ar-H)。 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 13.7 (CH), 19.8 (CH2 [THP]), 19.9 (CH3), 20.4 (CH3), 24.9 (CH3), 25.6 (CH2 [THP]), 29.9 (CH2), 30.9 (CH2 [THP]), 62.5 (0-CH2 [THP]), 64.3 (0-CH2), 64.6 (O-CH2), 99.1 (O-CH-0 [THP]), 113.8 (Ar-CH), 124.4 (Ar-C), 146.3 (Ar-C), 159.6 (Ar-C)。
【０２６０】
ジ−tert−ブチル（４−（２−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）シラン：
【化４９】
2010505776.tif 000053
【０２６１】
火炎乾燥されたフラスコにおいて、２−（４−ブロモフェネトキシ）テトラヒドロ−2H−ピラン（8.81mモル、2.51g）を無水THF（35ml）に溶解し、そして-78℃に冷却した（アセトン−ドライアイス槽）。ｎ−ブチルリチウム溶液（ヘキサン中、1.6M、1.0当量、8.81mモル、5.51ml）を滴下した。-78℃での１時間の撹拌の後、(tert-Bu)2SiHCl（3.4当量、30.0mモル、6.09ml）を滴下した。反応混合物を、室温にゆっくりと暖め、そして48時間、撹拌した。次に、それを、希釈されたNaHCO3溶液中に注ぎ、そして有機相を分離した。水性相をペンタンにより抽出した。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  39：１）により精製し、白色の油状物として、74％の収率（2.27g）で、ジ−tert−ブチル（４−（２−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）シランを得た。
【０２６２】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.03 (s, 18H, Si(tBu)2), 1.40-1.84 (m, 6H, CH2 [THP]), 2.91 (t, 2H, 3JH-H = 7.4Hz, CH2), 3.37-3.43 (m, 1H, O-CH2 [THP]), 3.61-3.67 (m, 2H, 0-CH2), 3.84 (s, 1H, Si- H), 3.91-3.97 (m, 1H, 0-CH2 [THP]), 4.59 (mc, 1 H, O-CH-0 [THP]), 7.21 (d, 2H1 3JH.H = 8.1Hz, Ar-H) , 7.49 (d, 2H, 3JH.H = 8.1 Hz, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 19.2 (Si-C)1 19.5 (CH2 [THP]), 25.6 (CH2 [THP]), 29.1 (CH3), 30.8 (CH2 [THP]), 36.5 (CH2), 62.1 (0-CH2 [THP]), 68.2 (0-CH2), 98.7 (O-CH-0 [THP]), 128.4 (Ar-CH), 132.9 (Ar-C), 135.9 (Ar-CH), 140.0 (Ar-C)。29Si- NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 12.9 (1JSI-H = 187MHZ). MS (ESI 陽性): 349.01 [M+H]+. HR-ESI- MS: 371.2372 [M+Na]+ (C21H36NaO2Siについての計算値: 371.2377)。
【０２６３】
（RS）−ジフェニル−[４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル]−シラン：
【化５０】
2010505776.tif 000054
【０２６４】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.62 (4H), 7.55 (2H), 7.50-7.37 (6H) , 7.31 (2H), 5.50 (1H), 4.64 (1 H), 3.99 (1H), 3.77 (1H), 3.67 (1H), 3.49 (1 H)1 2.97 (2H), 1.90-1.48 (6H) ppm。
【０２６５】
（RS）−ジイソブチル−[４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル]−フェニル]−シラン：
【化５１】
2010505776.tif 000055
【０２６６】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.52 (2H) , 7.35 (2H) , 4.80 (1 H) , 4.73 (1 H), 4.49 (1 H), 4.38 (1H), 3.93 (1 H), 3.56 (1H), 1.95-1.49 (8H), 0.94 (6H), 0.92 (6H), 0.82 (4H) ppm。
【０２６７】
（RS）−ジイソブチル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−エチル]−フェニル]−シラン：
【化５２】
2010505776.tif 000056
【０２６８】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.45 (2H), 7.23 (2H) , 4.60 (1 H) , 4.36 (1 H) , 3.95 (1 H) , 3.71 (1H), 3.63 (1 H), 3.43 (1 H) , 2.91 (2H) , 1.87-1.43 (8H), 0.93 (6H) , 0.91 (6H), 0.81 (4H) ppm。
【０２６９】
パートC：
【化５３】
2010505776.tif 000057
【０２７０】
一般方法：
120mlのエタノール中、9.36mモルの３の溶液に、1.61gのp−トルエンスルホン酸一水和物を添加し、そしてその混合物を23℃で２時間、撹拌した。反応混合物を、炭酸水素ナトリウム溶液に添加し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去の後、粗生成物を、シリガゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、70-93％の4を得た。
（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−メタノール：
【化５４】
2010505776.tif 000058
【０２７１】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.51 (2H), 7.35 (2H), 4.70 (2H), 3.94 (1 H), 1.64 (1 H), 1.23 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０２７２】
２−（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−エタノール：
【化５５】
2010505776.tif 000059
【０２７３】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.46 (2H), 7.22 (2H), 3.93 (1 H), 3.88 (2H), 2.87 (2H), 1.53 (1H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２７４】
３−（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−プロパン−１−オール：
【化５６】
2010505776.tif 000060
【０２７５】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.44 (2H), 7.19 (2H), 3.92 (1H), 3.69 (2H), 2.71 (2H), 1.91 (2H), 1.30 (1 H), 1.21 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２７６】
２−（３−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−エタノール：
【化５７】
2010505776.tif 000061
【０２７７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.39 (1H), 7.37 (1 H), 7.30 (1H), 7.24 (1 H), 3.93 (1 H), 3.87 (2H), 2.87 (2H)1 1.39 (1 H), 1.23 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２７８】
３−（３−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−プロパン−１−オール：
【化５８】
2010505776.tif 000062
【０２７９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.33 (2H), 7.26 (1 H), 7.21 (1 H), 3.92 (1 H), 3.69 (2H), 2.71 (2H), 1.90 (2H), 1.30 (1 H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２８０】
３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１−オール：
【化５９】
2010505776.tif 000063
【０２８１】
（２，６−ジメチル−４−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）ジイソ−プロピルシラン（5.00mモル、1.893g）を、エタノール（60ml）に溶解した。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（PPTS、10モル％、0.50mモル、126mg）を添加し、そして得られる溶液を55℃で３時間、撹拌した。次に、反応混合物を、希釈されたNaHCO3溶液中に注ぎ、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を、水により洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  ４：１）により精製し、72％の収率（1.062g）で、３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１−オールを得た。
【０２８２】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.91 (d, 6H, 2 x CH3), 1.14 (d, 6H1 2 x CH3), 1.19-1.33 (m, 2H, 2 x CH), 1.80 (br s, 1H, OH), 2.03 (quint., 2H, CH2), 2.41 (s, 6H, 2 x CH3), 3.86 (t, 2H, 0-CH2), 4.11 (t, 2H, 0-CH2), 4.12 (t, 1 H, Si-H), 6.56 (s, 2H1 Ar-H). 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 12.7 (CH), 19.9 (CH3), 20.4 (CH3), 25.0 (CH3), 32.2 (CH2), 60.9 (O-CH2), 65.5 (O-CH2), 113.7 (Ar- CH), 125.0 (Ar-C), 146.4 (Ar-C), 159.3 (Ar-C)。
【０２８３】
（４−ジイソブチルシラニル−フェニル）−メタノール：
【化６０】
2010505776.tif 000064
【０２８４】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.59 (2H), 7.39 (2H), 4.74 (2H), 4.43 (1 H), 1.79 (2H), 1.68 (1 H), 0.99 (6H), 0.97 (6H), 0.87 (4H) ppm。
【０２８５】
２−（４−ジイソブチルシラニル−フェニル）−エタノール：
【化６１】
2010505776.tif 000065
【０２８６】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.53 (2H), 7.26 (2H), 4.42 (1 H), 3.92 (2H), 2.92 (2H), 1.80 (2H), 1.51 (1H), 0.97 (6H), 0.99 (6H), 0.87 (4H) ppm。
【０２８７】
パートD：
【化６２】
2010505776.tif 000066
【０２８８】
一般方法：
14mlのアセトン中、2mモルの４の溶液に、2.25mlのJones試薬を0℃で添加した。15分後、水を添加し、そしてその混合物を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去の後、粗生成物を、シリガゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製、52〜70％の５を得た。
【０２８９】
４−ジイソプロピルシラニル−安息香酸：
【化６３】
2010505776.tif 000067
【０２９０】
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.07 (2H) , 7.64 (2H), 3.99 (1H), 1.27 (2H), 1.08 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２９１】
（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−酢酸：
【化６４】
2010505776.tif 000068
【０２９２】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.48 (2H) ,7.28 (2H) ,3.93 (1 H), 3.65 (2H), 1.22 (2H), 1.06 (6H) ,0.99 (6H) ppm。
【０２９３】
３−（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−プロピオン酸：
【化６５】
2010505776.tif 000069
【０２９４】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.45 (2H) ,7.20 (2H), 3.93 (1H) ,2.97 (2H), 2.70 (2H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２９５】
（３−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−酢酸：
【化６６】
2010505776.tif 000070
【０２９６】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.45-7.39 (2H), 7.34-7.30 (2H), 3.93 (1H), 3.65 (2H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。
【０２９７】
３−（３−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−プロピオン酸：
【化６７】
2010505776.tif 000071
【０２９８】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.37 (1 H), 7.35 (1 H), 7.28 (1 H), 7.22 (1H), 3.92 (1 H), 2.96 (2H), 2.69 (2H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０２９９】
３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸：
【化６８】
2010505776.tif 000072
【０３００】
ジ−イソ−プロピル（２−メチル−４−（３−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）プロポキシ）フェニル）シラン（5.00mモル、1.821g）を、エタノール（60ml）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（1.0当量、5.00mモル、861mg）を添加し、そしてその反応混合物を室温で４時間、撹拌した。次にそれを希釈されたNaHCO3溶液中に注ぎ、そして水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をアセトン（30ml）に溶解し、そして0℃に冷却した（氷槽）。Jones試薬（8M、6.0等量、30.0mlモル、3.75ml）をゆっくり滴下した。その反応混合物を0℃で15分間、撹拌し、次に水により冷却し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、水（３×）及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル/酢酸 90：9：１）により精製し、３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパン酸を、61％の収率（895mg）で、白色固形物として得た。
【０３０１】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.95 (d, 6H, 2 x CH3), 1.07 (d, 6H, 2 x CH3), 1.18-1.30 (m, 2H, 2 x CH) ,2.41 (S,3H,CH3), 2.85 (t, 2H,CH2), 4.04 (t, 1 H,Si-H)1 4.25 (t, 2H, 0-CH2), 6.70-6.75 (m, 2H,Ar-H) ,7.33 (d, 1 H, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 11.4 (CH) , 19.0 (CH3), 19.3 (CH3), 23.6 (CH3), 34.5 (CH2), 62.8 (O-CH2), 110.9 (Ar-CH), 116.3 (Ar-CH) ,125.2 (Ar-C), 137.7 (Ar- CH), 146.2 (Ar-C) ,159.4 (Ar-C) ,177.1 (C=O)。
【０３０２】
３−（４−ジ−イソ−プロピルシラン）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン酸：
【化６９】
2010505776.tif 000073
【０３０３】
３−（４−ジ−プロピルシリル）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン−１−オール（2.00mモル、589mg）をアセトン（12ml）に溶解し、そして0℃に冷却した（氷槽）。Jones試薬（8M、6.0等量、12.0mlモル、1.50ml）をゆっくり滴下した。その反応混合物を0℃で15分間、撹拌し、次に水により冷却し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、水（３×）及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル/酢酸 90：9：１）により精製し、３−（４−ジ−イソ−プロピルシラン）−３，５−ジメチルフェノキシ）プロパン酸を、72％の収率（447mg）で、白色固形物として得た。
【０３０４】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.93 (d, 6H, 2 x CH3), 1.16 (d, 6H, 2 x CH3), 1.25-1.37 (m, 2H, 2 x CH), 2.43 (s, 6H, 2 x CH3), 2.84 (t, 2H1 CH2), 4.14 (t, 1 H, Si-H), 4.24 (t, 2H, 0-CH2), 6.58 (s, 2H,Ar-H) ,9.72 (br s, 1 H,CO2H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 12.7 (CH), 19.9 (CH3), 20.4 (CH3), 24.9 (CH3), 34.6 (CH2), 62.5 (0-CH2), 113.8 (Ar-CH), 125.2 (Ar-C) ,146.4 (Ar-C), 158.9 (Ar-C) ,177.5 (C=O)。
【０３０５】
２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）酢酸：
【化７０】
2010505776.tif 000074
【０３０６】
ジ−tert−ブチル（４−（２−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）シラン（4.00mモル、1.39g）を、エタノール（50ml）に溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（1.0当量、4.00mモル、689mg）を添加し、そしてその反応混合物を室温で４時間、撹拌した。次にそれを希釈されたNaHCO3溶液中に注ぎ、そして水性相を酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をアセトン（25ml）に溶解し、そして0℃に冷却した（氷槽）。Jones試薬（8M、6.0等量、24.0mlモル、3.0ml）をゆっくり滴下した。その反応混合物を0℃で15分間、撹拌し、次に水により冷却し、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物を、水（３×）及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上に乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル/酢酸 90：9：１）により精製し、２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）酢酸を、80％の収率（894mg）で、白色固形物として得た。
【０３０７】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.04 (s, 18H, Si(tBu)2), 3.65 (s, 2H, CH2), 3.85 (s, 1 H, Si-H), 7.27 (d, 2H, 3JH-H = 7.8Hz, Ar-H), 7.54 (d, 3JH-H = 8.1 Hz, 2H, Ar-H)。3C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 19.2 (Si-C), 29.1 (CH3), 41.2 (CH2), 128.6 (Ar-CH), 134.0 (Ar-C), 134.7 (Ar-C), 136.2 (Ar-CH), 177.7 (CO2H)。29Si-NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 12.9 (1JSi-H = 185MHz)。 MS (ESI 陰性): 277.03 [M-H]-。HR-ESI-MS: 233.1735 [M-H] -CO2 (C15H25Siについての計算値: 233.1726)。
【０３０８】
４−ジイソブチルシラニル−安息香酸：
【化７１】
2010505776.tif 000075
【０３０９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.07 (2H), 7.67 (2H), 4.43 (1 H), 1.75 (2H), 0.94 (6H), 0.93 (6H), 0.86 (4H) ppm。
【０３１０】
（４−ジイソブチルシラニル−フェニル）−酢酸：
【化７２】
2010505776.tif 000076
【０３１１】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.50 (2H), 7.27 (2H), 4.37 (1 H), 3.65 (2H), 1.74 (2H), 0.94 (6H), 0.93 (6H), 0.82 (4H) ppm。
【０３１２】
パートE：
【化７３】
2010505776.tif 000077
【０３１３】
一般方法：
6mlのジクロロメタン中、600μモル５の溶液に、76mgのN−ヒドロキシ−スクシンイミド、126mgの（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を添加し、そしてその混合物を23℃で16時間、撹拌した。水の添加及びジクロロメタンによる抽出の後、その組合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製し、73〜99％の６を得た。
【０３１４】
４−ジイソプロピルシラニル−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化７４】
2010505776.tif 000078
【０３１５】
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.09 (2H), 7.67 (2H), 3.99 (1 H), 2.91 (4H), 1.27 (2H), 1.07 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０３１６】
（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化７５】
2010505776.tif 000079
【０３１７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.51 (2H), 7.32 (2H), 3.93 (3H), 2.83 (4H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０３１８】
３−（４−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化７６】
2010505776.tif 000080
【０３１９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.46 (2H), 7.21 (2H), 3.92 (1 H), 3,06 (2H), 2.93 (2H), 2.85 (4H), 1.21 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０３２０】
（３−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化７７】
2010505776.tif 000081
【０３２１】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.46 (2H), 7.35 (2H), 3.94 (3H), 2.83 (4H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０３２２】
３−（３−ジイソプロピルシラニル−フェニル）−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化７８】
2010505776.tif 000082
【０３２３】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.38 (1H)1 7.35 (1 H), 7.30 (1H), 7.23 (1 H), 3.92 (1 H), 3.05 (2H), 2.92 (2H), 2.85 (4H), 1.22 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０３２４】
４−ジイソブチルシラニル−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化７９】
2010505776.tif 000083
【０３２５】
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.08 (2H), 7.69 (2H), 4.41 (1 H), 2.91 (4H), 1.73 (2H), 0.93 (6H), 0.91 (6H), 0.86 (4H) ppm。
【０３２６】
（４−ジイソブチルシラニル−フェニル）−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化８０】
2010505776.tif 000084
【０３２７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.53 (2H), 7.32 (2H)1 4.38 (1 H), 3.93 (2H), 2.83 (4H), 1.74 (2H), 0.93 (6H), 0.92 (6H), 0.82 (4H) ppm。
【０３２８】
パートF1：
【化８１】
2010505776.tif 000085
【０３２９】
一般方法：
2mlのDMFに懸濁された、0.05mモルの生体分子又は樹脂結合された、保護されたペプチドを、0.5mモルのシラン活性エステル６により12時間、処理した。反応混合物を濾過し、そして樹脂結合された生成物の場合、樹脂をDMF及びジクロロメタンにより洗浄した。85％TFA、5％水、5％フェノール及び5％トリイソプロピルシランの混合物1mlによる樹脂からの分離の後、生成物を、MTBEにより沈殿し、そしてHPLCにより精製し、12％の７を得た。可溶性生体分子を含む反応混合物を蒸発し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３３０】
４−（ジイソプロピルシラニル）−フェニルアセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2
【化８２】
2010505776.tif 000086
MS（ES＋）：624.24
【０３３１】
パートF2：
【化８３】
2010505776.tif 000087
【０３３２】
一般法方法：
2mlのDMFに懸濁された、0.05mモルの生体分子又は樹脂結合され、保護されたペプチドを、0.15mモルのシラン酸、5.57mg（0.15mモル）のHBTU、23mg（0.15mモル）のHOBT及び26μl（0.15mモル）のジイソプロピルエチルアミンにより12時間、処理した。その反応混合物を濾過し、そして残渣をDMF及びジクロロメタンにより洗浄した。85％のTFA、5％の水、5％のフェノール及び5％のトリイソプロピルシランの混合物1mlによる樹脂の分離の後、生成物をMTBEにより沈殿し、そしてHPLCにより精製し、６〜61％の７を得た。
【０３３３】
4-(ジイソプロピルシラニル)-フェニル)-アセチル-Val-βAla-Phe-Gly-NH2：
【化８４】
2010505776.tif 000088
MS (ES+): 624.27
【０３３４】
4-(ジ-tert-ブチルシラニル)-フェニルアセチル-Val-βAla-Phe-Gly-NH2：
【化８５】
2010505776.tif 000089
MS (ES+): 652.00
【０３３５】
4-(ジ-tert-ブチルシラニル)-フェニルアセチル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-[4-(R)-アミノ-5-(S)- メチルヘプタノイル]-Cpa-NH2：
【化８６】
2010505776.tif 000090
MS (ES+): 1335.89
【０３３６】
4-（ジ-tert-ブチルシラニル）- フェニルアセチル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2：
【化８７】
2010505776.tif 000091
MS (ES+):1495.94
【０３３７】
４−(ジ-tert-ブチルシラニル)- フェニルアセチル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(SMe)-Sta-Leu-NH：
【化８８】
2010505776.tif 000092
MS (ES+): 1495.94
【０３３８】
２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）−N−（３−（３−（４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−1(6H)−イル）プロピル）アセトアミド：
【化８９】
2010505776.tif 000093
【０３３９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.57 (2H), 7.50 (1H), 7.33 (2H), 6.68 (1 H), 6.25 (1H), 4.52 (1 H), 3.88 (3H), 3.60 (2H), 3.48 (2H), 3.18 (3H), 3.17 (3H), 3.13 (1 H), 2.27 (1 H), 2.09 (1 H), 1.89 (3H), 1.81-1.42 (20 H), 1.06 (18H) ppm。
【０３４０】
N−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）アセトアミド：
【化９０】
2010505776.tif 000094
【０３４１】
（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）酢酸（0.860mモル、223mg）を、無水ジクロロメタン（8.0ml）に溶解した。ベンジルアミン（1.3当量、1.04mモル、0.11ml）及びN−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸基（1.4当量、1.12mモル、215mg）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  ４：１）により精製し、194mgのN−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）アセトアミドを、白色固形物として得た。
【０３４２】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ 1.03 (s, 18H, Si(tBu)2), 3.63 (s, 2H, CH2), 3.85 (s, 1 H, Si-H), 4.43 (d, 2H, 3JN-H = 5.8Hz, N-CH2), 5.66 (br s, 1 H, NH), 7.15 (d, 2H, 3JH-H = 7.8Hz, Ar-H), 7.22-7.30 (m, 5H, Ar-H), 7.55 (d, 2H, 3JH.H = 7.8Hz, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 19.1 (Si-C), 29.0 (CH3), 43.8 (CH2), 44.1 (CH2), 127.5 (Ar-CH), 127.6 (Ar-CH), 128.7 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 134.8 (Ar-C), 135.6 (Ar-C), 136.6 (Ar-CH), 138.2 (Ar-C), 170.9 (CONH)。 29Si-NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 12.9 (1JSi.H = 186MHz)。 MS (ESI 陽性): 368.2 [M+H]+. HR-EI-MS: 367.2325 [M]+ (C23H33NOSiについての計算値: 367.2331)。
【０３４３】
N−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパンアミド：
【化９１】
2010505776.tif 000095
【０３４４】
（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）酢酸（0.80mモル、236mg）を、無水ジクロロメタン（8.0ml）に溶解した。N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸基（1.4当量、1.12mモル、215mg）及びベンジルアミン（1.3当量、1.04mモル、0.11ml）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  ３：２）により精製し、245mg(80％)のN−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパンアミドを、白色固形物として得た。
【０３４５】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.96 (d, 6H, 2 x CH3), 1.07 (d, 6H, 2 x CH3), 1.18-1.30 (m, 2H, 2 x CH), 2.40 (s, 3H1 CH3), 2.70 (t, 2H, CH2), 4.04 (t, 1 H, Si-H), 4.29 (t, 2H, 0-CH2), 4.49 (d, 2H, N-CH2), 6.20 (br s, 1 H, NH), 6.67-6.71 (m, 2H, Ar-H), 7.25-7.35 (m, 6H, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 11.8 (CH) ,19.5 (CH3), 19.7 (CH3), 24.0 (CH3), 37.4 (CH2), 44.2 (N-CH2), 64.4 (O-CH2), 111.3 (Ar-CH), 1 16.8 (Ar-CH), 125.8 (Ar-C), 128.1 (Ar-CH), 128.3 (Ar- CH), 129.3 (Ar-CH)1 138.1 (Ar-CH), 138.7 (Ar-C), 146.7 (Ar-C), 159.7 (Ar-C), 171.1 (C=O)。
【０３４６】
N−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３,５−ジメチルフェノキシ）プロパンアミド：
【化９２】
2010505776.tif 000096
【０３４７】
３−（４−（ジ−tert−プロピルシリル）−３,５−ジメチルフェノキシ）プロパン酸（0.80mモル、247mg）を、無水ジクロロメタン（8.0ml）に溶解した。N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸基（1.4当量、1.12mモル、215mg）及びベンジルアミン（1.3当量、1.04mモル、0.11ml）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  ２：１）により精製し、212mg(67％)のN−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３,５−ジメチルフェノキシ）プロパンアミドを、白色固形物として得た。
【０３４８】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.91 (d, 6H, 2 x CH3), 1.14 (d, 6H, 2 x CH3), 1.23-1.33 (m, 2H, 2 x CH), 2.40 (s, 6H, 2 x CH3), 2.69 (t, 2H1 CH2), 4.11 (t, 1 H1 Si-H)1 4.27 (t, 2H, 0-CH2), 4.48 (d, 2H1 N-CH2), 6.21 (br s, 1H1 NH), 6.52 (s, 2H1 Ar-H)1 7.25-7.35 (m, 5H, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 12.7 (CH)1 19.9 (CH3), 20.4 (CH3), 25.0 (CH3), 37.0 (CH2), 43.8 (N-CH2), 63.8 (O- CH2), 113.8 (Ar-CH), 125.5 (Ar-C), 127.6 (Ar-CH), 127.8 (Ar-CH) , 128.8 (Ar-CH) ,138.3 (Ar-C), 146.5 (Ar-C), 158.7 (Ar-C), 170.7 (C=O)。
【０３４９】
パートG：
【化９３】
2010505776.tif 000097
【０３５０】
一般方法：
2mg（3.21μM）のシラン７を、320μlのTHFに溶解し、そして0.19mg（3.21μM）のKF、1.21mg（3.21μM）のK222、0.44mg（3.21μM）のK2CO3及び0.55μlの酢酸により処理した。その反応混合物を、50〜70℃で30〜60分間、撹拌し、そして続いてHPLC処理し、50〜90％の８への転換物を得た。
【０３５１】
[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸−Val−βAla−Phe−Gly−アミド：
【化９４】
2010505776.tif 000098
MS (ES+): 642.12
【０３５２】
4-(フルオルジ-tert-ブチルシリル)-フェニルアセチル-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-[4-(R)-アミノ-5- (S)-メチルヘプタノイル]-Cpa-NH2：
【化９５】
2010505776.tif 000099
MS (ES+): 1353.78
【０３５３】
4-(フルオル-ジ-tert-ブチルシラニル)-フェニルアセチル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2：
【化９６】
2010505776.tif 000100
MS (ES+): 1513.92
【０３５４】
4-(フルオル-ジ-tert-ブチルシラニル)- フェニルアセチル-Arg-Ava-Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2：
【化９７】
2010505776.tif 000101
MS (ES+): 1513.92
【０３５５】
2-[4-(ジ-tert-ブチル-フルオロ-シラニル)-フェニル]-N-｛3-[(R)-3-((4S,5R)-4-ヒドロキシ-5-ヒドロキシ-メチル-テトラヒドロ-フラン−2−イル)-5-メチル−2,6-ジオキソ-3,6-ジヒドロ−2H-ピリミジン-1-イル]-プロピル｝-アセトアミド：
【化９８】
2010505776.tif 000102
【０３５６】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.58 (3H)1 7.34 (2H), 6.67 (1 H), 6.21 (1 H), 4.35 (1 H), 3.84 (3H), 3.69 (2H), 3.47 (2H), 3.31 (1H), 3.10 (3H), 2.15 (4H), 1.84 (3H), 1.70 (2H)1 1.04 (18H) ppm。19F-NMR (CDCI3): δ = -187.27。
【０３５７】
N−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチルフルオロシリル）フェニル）アセトアミド：
【化９９】
2010505776.tif 000103
【０３５８】
N−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）アセトアミド（0.300mモル、110mg）を、無水THF（3.0ml）に溶解した。酢酸（3.0当量、0.900mモル、52μl）、Kryptofix（商標） 2.2.2（1.5当量、0.450mモル、169mg）及び次に噴霧乾燥された弗化カリウム（1.5当量、0.450mモル、26.1mg）を添加した。反応混合物を、還流下で４時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール99：1）により精製し、113mgのN−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチルフルオロシリル）フェニル）アセトアミド（98％）を、白色固形物として得た。
【０３５９】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.05 (d, 18H, 4JH.F = 1 0Hz, Si(tBu)2), 3.63 (s, 2H, CH2), 4.43 (d, 2H, 3J8-H = 5.6Hz, N-CH2), 5.64 (br s, 1H1 NH), 7.16 (d, 2H, 3JH-H = 8.1 Hz, Ar-H), 7.24-7.31 (m, 5H, Ar-H), 7.59 (d, 2H, 3JH-H = 7.8Hz, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.4 (d, 2JC-F = 12.4Hz, Si-C), 27.5 (CH3), 43.8 (CH2), 44.1 (CH2), 127.6 (Ar-CH), 127.6 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 132.9 (d, 2JC-F = 13.9Hz, Ar-C), 134.8 (Ar-CH), 136.4 (Ar-C), 138.2 (Ar-C), 170.7 (CONH)。 19F-NMR (CDCI3, 376MHz): δ = -188.8. 29Si-NMR (CDCI3, 79MHz): δ 13.9 (1JSi-F = 298MHz)。 MS (ESI positive): 386.2 [M+H]。HR-EI-MS: 385.2228 [M]+ (C23H32FNOSiについての計算値: 385.2237)。
【０３６０】
N-ベンジル-3-(4-(フルオロジ-イソ-プロピルシリル)-3-メチルフェノキシ)プロパンアミド：
【化１００】
2010505776.tif 000104
【０３６１】
N−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパンアミド（0.300mモル、115mg）を、無水THF（3.0ml）に溶解した。酢酸（3.0当量、0.900mモル、52μl）、Kryptofix（商標） 2.2.2（1.5当量、0.450mモル、169mg）及び次に噴霧乾燥された弗化カリウム（1.5当量、0.450mモル、26.1mg）を添加した。反応混合物を、還流下で４時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール３：２）により精製し、56.1mgのN-ベンジル-3-(4-(フルオロジ-イソ-プロピルシリル)-3-メチルフェノキシ)プロパンアミド（47％）を、白色固形物として得た。
【０３６２】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.98 (d, 6H, 2 x CH3), 1.09 (d, 6H, 2 x CH3), 1.22-1.33 (m, 2H, 2 x CH), 2.40 (d, 3H, CH3), 2.70 (t, 2H, CH2), 4.30 (t, 2H, O-CH2), 4.49 (d, 2H, N-CH2), 6.14 (br s, 1 H, NH), 6.70-6.73 (m, 2H, Ar-H), 7.27-7.38 (m, 6H, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 13.3 (d, CH), 17.0 (CH3), 17.2 (d, CH3), 23.3 (d, CH3), 37.0 (CH2), 43.8 (N-CH2), 64.0 (O-CH2), 110.9 (Ar-CH), 116.7 (Ar-CH), 123.0 (d, Ar-C), 127.7 (Ar-CH), 127.8 (Ar-CH), 128.9 (Ar-CH), 138.4 (d, nAr-CH), 138.3 (Ar-C), 145.9 (Ar-C), 159.8 (Ar-C), 170.5 (C=O)。 19F-NMR (CDCI3, 376MHz): δ 183.6。
【０３６３】
N-ベンジル-3-(4-フルオロジ-イソ-プロピルシリル)-3,5-ジメチルフェノキシ)プロパンアミド：
【化１０１】
2010505776.tif 000105
【０３６４】
N−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパンアミド（0.300mモル、115mg）を、無水THF（3.0ml）に溶解した。酢酸（3.0当量、0.900mモル、52μl）、Kryptofix（商標） 2.2.2（1.5当量、0.450mモル、169mg）及び次に噴霧乾燥された弗化カリウム（1.5当量、0.450mモル、26.1mg）を添加した。反応混合物を、還流下で４時間、加熱した。溶媒を除去し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン/メタノール３：２）により精製し、56.1mgのN-ベンジル-3-(4-(フルオロジ-イソ-プロピルシリル)-3-メチルフェノキシ)プロパンアミド（47％）を、白色固形物として得た。
【０３６５】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 0.96 (d, 6H, 2 x CH3), 1.15 (d, 6H, 2 x CH3), 1.23-1.35 (m, 2H, 2 x CH), 2.38 (d, 3H, CH3), 2.69 (t, 2H, CH2), 4.28 (t, 2H, 0-CH2), 4.49 (d, 2H, N-CH2), 6.16 (br s, 1 H, NH), 6.52 (s, 2H, Ar-H), 7.27-7.34 (m, 5H, Ar-H)。 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 15.2 (d, CH), 17.5 (d, CH3), 17.8 (CH3), 24.1 (d, CH3), 37.0 (CH2), 43.8 (N-CH2), 63.8 (0-CH2), 114.3 (Ar- CH), 123.7 (d, Ar-C), 127.6 (Ar-CH), 127.8 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 138.3 (Ar-C), 146.4 (Ar-C), 159.2 (Ar-C), 170.6 (C=O)。 19F-NMR (CDCI3, 376MHz): δ -176.9。
【０３６６】
例II：
パートA：
【化１０２】
2010505776.tif 000106
【０３６７】
一般方法：
1.68mlのテトラクロロメタン中、39μモルの６の溶液に、7.27mgのパラジウム（木炎上10％）を添加し、そしてその混合物を23℃で16時間、撹拌した。72μlの水を添加し、そして撹拌を23℃で、さらに75時間、続けた。硫酸ナトリウムを添加し、そして濾過の後、溶媒を蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、64〜84％の９を得た。
【０３６８】
４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１０３】
2010505776.tif 000107
【０３６９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.11 (2H), 7.71 (2H), 2.92 (4H), 1.87 (1 H), 1.24 (2H), 1.05 (6H), 0.96 (6H) ppm。
【０３７０】
[４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１０４】
2010505776.tif 000108
【０３７１】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.55 (2H), 7.35 (2H), 3.94 (2H), 2.83 (4H), 1.80 (1 H), 1.21 (2H), 1.05 (6H), 0.97 (6H) ppm。
【０３７２】
３−[３−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−プロピオン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１０５】
2010505776.tif 000109
【０３７３】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.45 (1H), 7.41 (1 H), 7.31 (1 H), 7.25 (1 H), 3.09 (2H), 2.93 (2H), 2.84 (4H), 1.21 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０３７４】
４−（ヒドロキシ−ジイソブチル−シラニル）−安息香酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１０６】
2010505776.tif 000110
【０３７５】
1H-NMR (CDCI3): δ = 8.11 (2H), 7.73 (2H)1 2.91 (4H)1 1.79 (2H)1 1.60 (1H), 0.92 (6H)1 0.89 (6H), 0.86 (4H) ppm。
【０３７６】
[４−（ヒドロキシ−ジイソブチル−シラニル）−フェニル]−酢酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１０７】
2010505776.tif 000111
【０３７７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.57 (2H), 7.34 (2H), 3.94 (2H), 2.83 (4H), 1.82 (2H), 0.93 (6H), 0.91 (6H), 0.84 (4H) ppm。
【０３７８】
２−（４−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）フェニル）酢酸：
【化１０８】
2010505776.tif 000112
【０３７９】
ジ−tert−ブチル（４−（２−（テトラヒドロ−2H−ピラン−２−イルオキシ）エチル）フェニル）シラノール（1.00mモル、365mg）を、エタノール（12ml）を溶解した。ｐ−トルエンスルホン酸（1.0当量、1.00mモル、172.2mg）を添加し、そしてその反応混合物を室温で４時間、撹拌した。次に、それを希釈された炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ、そして水性相をジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を水により洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をアセトン（6ml）に溶解し、そして0℃に冷却した（氷槽）。Jones試薬（8M、6.0当量、6.00mモル、0.75ml）をゆっくり滴下した。反応混合物を0度で15分間、撹拌し、次に水により急冷し、そして酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた有機抽出物を水（２×）及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル/酢酸  85：14：1）により精製し、２−（４−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）フェニル）酢酸を、白色固形物として、77％の収率（227mg）で得た。
【０３８０】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.03 (s, 18H, Si(tBu)2), 3.66 (s, 2H, CH2), 7.29 (d, 2H, 3JH.H = 8.1Hz, Ar-H), 7.61 (d, 2H, 3JH-H = 8.1 Hz, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.5 (Si-C), 28.1 (CH3), 41.1 (CH2), 128.5 (Ar-CH), 134.2 (Ar-C), 134.9 (Ar-CH), 135.0 (Ar-C), 177.0 (CO2H)。29Si- NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 4.0. MS (ESI 陰性): 294.97 [M+H]+。MS (ESI陰性): 293.02 [M- H]。HR-ESI-MS: 249.1679 [M-H] -CO2 (C15H25OSiについての計算値: 249.1680)。
【０３８１】
パートB：
【化１０９】
2010505776.tif 000113
【０３８２】
一般方法：
2mlのDMFに懸濁された、0.05mモルの生体分子及び樹脂結合された、保護されたペプチドを、0.15mモルのシラノール活性エステル９により12時間、処理した。その反応混合物を濾過し、そして樹脂結合された生成物の場合、樹脂をDMF及びジクロロメタンにより洗浄した。85％のTFA、５％の水、５％のフェノール及び５％のトリイソプロピルシランの混合物1mlにより樹脂から分離した後、生成物をMTBEにより沈殿し、そしてHPLCにより精製し、12〜45％の10を得た。生体分子を含む反応混合物を蒸発し、そして残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、68〜80％の10を得た。
【０３８３】
４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニルアセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１１０】
2010505776.tif 000114
MS（ES＋）：640.29
【０３８４】
N−ベンジル−２−[４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−アセトアミド：
【化１１１】
2010505776.tif 000115
【０３８５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.55 (d, 3J=8.0, 2H, アリール), 7.30 - 7.24 (m, 5H, aryl), 7.16 (d, 3J=8.0, 2H, アリール), 5.66 (bs, 1H, NH)1 4.43 (d, 3J=5.8, 2H, CH2-N), 3.63 (s, 2H, CH2), 1.21 (sept, 3J=7.3 Hz, 2H, Si-CH), 1.05 (d, 3J=7.3 Hz, CH3-Si, 6H), 0.97 (d, 3J=7.3 Hz, CH3-Si, 6H) ppm。13C- NMR (100,6 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 170.7, 138.0, 135.8, 134.8, 134.6, 128.7, 128.65, 127.4, 43.9, 43.6, 17.2, 16.9, 12.4。 29Si-NMR (79,4 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.41. IR (KBr) = 3280, 2943, 2863, 1648, 1556。 MS (ESI+): m/z (%) = 356 (M+1 , 80%), 151 (34%), 126 (100%), 101 (58%)。C21H29O2NSiについて計算されたHRMS) 355.1967, 実測値355.1973。
【０３８６】
2−[4−(ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル)−フェニル]−N−(3−｛(R)−3−[(4S,5R)−4−(1−メトキシ−シクロヘキシルオキシ)−5−(1−メトキシ−シクロヘキシルオキシメチル)−テトラヒドロ−フラン−2−イル]−5−メチル−2,6 ジオキソ−3,6−ジヒドロ−2H− ピリミジン−1−イル｝−プロピル)−アセトアミド：
【化１１２】
2010505776.tif 000116
【０３８７】
1H-NMR (400 MHz, MeOD): δ = 7.62 (1 H), 7.40 (2H), 7.29 (2H), 6.26 (1H), 4.54 (1 H), 4.13 (1 H), 3.90 (2H), 3.61 (2H), 3.50 (2H), 3.18 (6H), 3.16 (1 H), 2.30 (1 H), 2.19 (1H), 1.90 (3H), 1.80-1.34 (20H), 1.14 (2H), 1.00 (6H), 0.92 (6H) ppm。
【０３８８】
3−(ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル)− フェニルプロピオニル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１１３】
2010505776.tif 000117
MS (ES+): 654.11
【０３８９】
N−ベンジル−3−[3−(ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル) −フェニル] −プロピオンアミド：
【化１１４】
2010505776.tif 000118
【０３９０】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.45 (m, 2H, アリール), 7.40 - 7.26 (m, 5H,アリール), 7.22 (m, 2H, アリール), 5.62 (bs, 1 H, NH), 4.44 (d, 3J=5.6 Hz, 2H, CH2N), 3.06 (t, 3J=8 Hz, 2H, CH2), 2.57 (t, 3J=8 Hz, 2H, CH2), 1.33-1.21 (m, 2H, Si-CH), 1.09 (d, 3J=7.4 Hz, 6H, CH3), 1.00 (d, 3J=7.1 Hz, 6H, CH3) ppm。 13C-NMR (100,6 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 171.9, 139.8, 135.8, 134.0, 132.0, 129.5, 128.7, 127.8, 127.5, 43.6, 38.6, 31.8, 17.2, 16.9, 12.4。 29Si-NMR (79,4 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 7.31. IR (KBr) = 3327, 2941 , 2860, 1653, 1564, 1458. MS (ESI+): m/z (%) = 369 (M+,4%), 326 (84%), 107 (100%), 91 (90%)。C22H31O2NSiについて計算されたHRMS： 369.2124, 実測値369.2100。
【０３９１】
N−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）フェニル）アセトアミド：
【化１１５】
2010505776.tif 000119
【０３９２】
２−（４−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）フェニル）酢酸（0.20mモル、58.9mg）を、無水ジクロロメタン（3.0ml）に溶解した。N−（３−ジメチルアミノプロピル）−N’−エチルカルボジイミド塩酸基（1.4当量、0.28mモル、53.7mg）及びベンジルアミン（1.3当量、0.26mモル、28.4μl）を添加した。その反応混合物を室温で一晩、撹拌し、次に水により急冷し、そしてジクロロメタンにより抽出した。組合された有機抽出物を、水及びブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして溶媒を除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル  ３：２）により精製し、55.8mg(76％)のN−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）フェニル）アセトアミドを、白色固形物として得た。
【０３９３】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.03 (s, 18H, Si(tBu)2), 3.63 (s, 2H, CH2), 4.42 (d, 2H, 3JH-H = 5.6Hz, N-CH2), 5.65 (br s, 1H, NH), 7.14 (d, 2H, 3JH.H = 8.1 Hz, Ar-H), 7.21-7.30 (m, 5H, Ar-H) , 7.63 (d, 2H, 3JH-H = 8.1 Hz, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.5 (Si-C), 28.1 (CH3), 43.8 (CH2), 44.0 (CH2), 127.5 (Ar-CH), 127.6 (Ar-CH), 128.6 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 128.8 (Ar-C), 135.3 (Ar-CH), 135.7 (Ar-C), 138.2 (Ar-C), 170.9 (CONH)。 29Si-NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 3.6. MS (ESI 陽性): 384.2 [M+H。
【０３９４】
４−（ジ−tert−ブチル−ヒドロキシシラニル）−フェニルアセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１１６】
2010505776.tif 000120
MS (ES+): 668.39
【０３９５】
パートC：
【化１１７】
2010505776.tif 000121
【０３９６】
一般方法：
6.12μMのシラノール10を、600μlのTHFに溶解し、そして1.42mg（24.47μM）のKF、9.21mg（24.47μM）のK222、1.69mg（12.23μM）のK2CO3及び4.2μlの酢酸により処理した。反応混合物を、50℃で30分間、撹拌し、そして次いて、HPLC精製し、30〜４％の８を得た。
【０３９７】
4−(フルオロ−ジイソプロピル−シラニル)−フェニルアセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１１８】
2010505776.tif 000122
MS (ES+): 641.99
【０３９８】
N−ベンジル−２−[４−(フルオロ−ジイソプロピル−シラニル)−フェニル]−アセトアミド：
【化１１９】
2010505776.tif 000123
【０３９９】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.54 (d, 3J=8.0, 2H, アリール), 7.32 - 7.24 (m, 5H, アリール), 7.17 (d, 3J=8.0, 2H, アリール), 5.68 (bs, 1 H, NH), 4.44 (d, 3J=5.8, 2H, CH2-N), 3.64 (s, 2H, CH2), 1.21 (sept, 3J=7.3 Hz, 2H, Si-CH), 1.07 (d, 3J=7.3 Hz, CH3-Si, 6H), 1.00 (d, 3J=7.3 Hz, CH3-Si, 6H) ppm。 13C-NMR (100,6 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 170.5, 138.0, 136.5, 134.5, 134.5, 132.0, 128.8, 128.6, 127.5, 43.9, 34.6, 16.66, 16.65, 16.5, 12.3, 12.1。 29Si-NMR (79,4 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 19.7, 15.9。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ [ppm] = - 187。IR (KBr) = 3299, 2949, 2867, 1643, 1561。MS (ESI+): m/z (%) = 358 (M+1 , 52%), 243 (12%), 102 (100%)。C21H28ONSiFについて計算されたHRMS： 357.1924,実測値357.1913。
【０４００】
２−（４−（フルオロジ−イソ−プロピルシリル）フェニル）−N−（３−（３−（４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２，６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１（6H）−イル）プロピル）アセトアミド：
弗素化の後、保護解除を、周囲温度で、ジクロロメタン中、２当量のTFAによる処理により達成した。反応混合物を炭酸水素塩により中和した。相を分離し、そして水性相をジクロロメタンにより抽出した。組合された有機相をブラインにより洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をクロマトグラフィーにより精製した。
【０４０１】
【化１２０】
2010505776.tif 000124
【０４０２】
1H-NMR (400 MHz, MeOH): δ = 7.83 (1 H), 7.51 (2H), 7.37 (2H), 6.29 (1H), 4.39 (1 H) , 3.91 (2H), 3.79 (2H), 3.54 (2H), 3.21 (2H), 2.28-2.15 (2H), 1.90 (3H) , 1.82 (2H), 1.26 (2H), 1.06 (6H), 0.99 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, MeOH): δ = - 188.79 ppm。
【０４０３】
３− (フルオロ−ジイソプロピル−シラニル)−フェニルプロピオニル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１２１】
2010505776.tif 000125
MS (ES+): 655.89
【０４０４】
N−ベンジル−３−[３−(フルオロ−ジイソプロピル−シラニル)−フェニル]−プロピオンアミド：
【化１２２】
2010505776.tif 000126
【０４０５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.39 (m, 2H, アリール), 7.30 - 7.24 (m, 5H, アリール), 7.17 (m, 2H, アリール), 5.58 (bs, 1 H, NH), 4.41 (d, 3J=5.6 Hz1 2H1 CH2N) , 3.02 (d, 3J=8Hz, 2H, CH2), 2.52 (d, 3J=8Hz, 2H, CH2), 1.26 (sept, 3J=7.3 Hz, 2H, Si-CH), 1.07 (d, 3J=7.4 Hz, 6H, CH3), 1.00 (d, 3J=7.4 Hz, 6H, CH3) ppm。 13C-NMR (100,6 MHz, CDCI3): δ [ppm] = 171.7, 138.0, 133.7, 131.7, 130.1, 128.7, 128.0, 127.8, 127.5, 43.6, 38.6, 31.8, 16.7, 16.5, 12.2, 12.1。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ [ppm] = - 188。 IR (KBr) = 3290, 2947, 2868, 1647, 1548。 MS (ESI+): m/z (%) = 372 (M+1 , 50%), 321 (19%), 305 (27%), 237 (100%)。C22H30ONSiFについて計算されたHRMS： 371.2080 , 実測値371.2078。
【０４０６】
４− (フルオロ−ジ−tert−ブチルシリル)−フェニルアセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１２３】
2010505776.tif 000127
MS (ES+): 670.34
【０４０７】
モデル化合物の弗素化：
シラン：
一般方法：
0.49mlのTHF中、120μモルのシランの溶液に、31.7mgの18−クラウン−６、8.3mgの炭酸カリウム、20.6μlの酢酸及び6.96mgの弗化カリウムを添加した。その混合物を、23℃で2.5時間、及び50℃で1.5時間、撹拌した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー処理により精製した後、49〜87％の標記化合物を、油状物として得た。
【０４０８】
[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１２４】
2010505776.tif 000128
【０４０９】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.52 (2H), 7.32 (2H), 3.67 (2H), 1.26 (2H), 1.07 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.0 ppm。
【０４１０】
２−[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−エタノール：
【化１２５】
2010505776.tif 000129
【０４１１】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.50 (2H), 7.27 (2H), 3.39 (2H), 2.89 (2H), 1.48-1.36 (1 H), 1.27 (2H), 1.08 (6H), 1.02 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.0 ppm。
【０４１２】
(RS)−フルオロ−ジイソプロピル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）エチル]−フェニル｝−シラン：
【化１２６】
2010505776.tif 000130
【０４１３】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.47 (2H), 7.28 (2H), 4.60 (1 H), 3.95 (1 H), 3.70-3.61 (2H), 3.42 (1 H), 2.93 (2H), 1.98-1.40 (6H), 1.26 (2H), 1.07 (6H), 1.00 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.2 ppm。
【０４１４】
(RS)−フルオロ−ジイソプロピル− [４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル]−シラン：
【化１２７】
2010505776.tif 000131
【０４１５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3):δ = 7.53 (2H), 7.40 (2H), 4.82 (1H), 4.74 (1H), 4.51 (1H), 3.93 (1H), 3.57 (1 H), 1.93-1.52 (6H), 1.27 (2H), 1.08 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.2 ppm。
【０４１６】
４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−安息香酸：
【化１２８】
2010505776.tif 000132
【０４１７】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8.11 (2H), 7.68 (2H), 1.31 (2H), 1.09 (6H), 1.02 (6H) ppm。19F- NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.5 ppm。
【０４１８】
[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−メタノール：
【化１２９】
2010505776.tif 000133
【０４１９】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.55 (2H), 7.40 (2H), 4.72 (2H), 1.65 (1 H), 1.27 (2H), 1.08 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.3 ppm。
【０４２０】
(RS)−フルオロ−ジイソプロピル−｛４−[３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）プロピル]−フェニル｝−シラン：
【化１３０】
2010505776.tif 000134
【０４２１】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.46 (2H), 7.23 (2H), 4.59 (1 H), 3.87 (1 H), 3.78 (1 H), 3.50 (1 H), 3.42 (1 H), 2.72 (2H), 1.95 (2H), 1.84 (1 H), 1.72 (1 H), 1.64-1.48 (4H), 1.26 (2H), 1.08 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.0 ppm。
【０４２２】
３−[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−プロパン−１−オール：
【化１３１】
2010505776.tif 000135
【０４２３】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.47 (2H), 7.23 (2H), 3.69 (2H), 2.73 (2H), 1.92 (2H), 1.59 (1 H), 1.26 (2H), 1.08 (6H), 1.02 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.0 ppm。
【０４２４】
３−[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−プロピオン酸：
【化１３２】
2010505776.tif 000136
【０４２５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.48 (2H), 7.24 (2H), 2.98 (2H), 2.71 (2H), 1.24 (2H), 1.08 (6H), 1.01 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.0 ppm。
【０４２６】
(RS)−フルオロ−ジイソプロピル−｛３−[３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−プロピル]−フェニル｝−シラン：
【化１３３】
2010505776.tif 000137
【０４２７】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.37-7.25 (4H), 4.57 (1 H), 3.87 (1 H), 3.78 (1 H), 3.50 (1 H), 3.40 (1 H), 2.72 (2H), 1.93 (2H), 1.83 (1H), 1.72 (1 H), 1.63-1.49 (4H), 1.26 (2H), 1.08 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.3 ppm。
【０４２８】
３−[３−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−プロパン−１−オール：
【化１３４】
2010505776.tif 000138
【０４２９】
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 7.39-7.26 (4H), 3.70 (2H), 2.73 (2H), 1.91 (2H), 1.28 (2H), 1.09 (6H), 1.02 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.3 ppm。
【０４３０】
３−[３−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−プロピオン酸：
【化１３５】
2010505776.tif 000139
【０４３１】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.42-7.25 (4H), 2.98 (2H), 2.69 (2H), 1.27 (2H), 1.07 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.2 ppm。
【０４３２】
(RS)−フルオロ−ジイソプロピル−｛３−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル｝−シラン：
【化１３６】
2010505776.tif 000140
【０４３３】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.42 (1 H), 7.38 (1H), 7.31 (2H), 4.59 (1 H), 3.95 (1 H)1 3.71 (1H), 3.61 (1 H), 3.44 (1 H), 2.92 (2H), 1.80 (1H), 1.68 (1 H), 1.62-1.42 (4H), 1.26 (2H), 1.08 (6H), 1.01 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.4 ppm。
【０４３４】
２−[３−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−エタノール：
【化１３７】
2010505776.tif 000141
【０４３５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.41 (2H), 7.35 (1H), 7.30 (1 H), 3.87 (2H), 2.89 (2H), 1.39 (1 H), 1.27 (2H), 1.08 (6H), 1.02 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.1 ppm。
【０４３６】
[３−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１３８】
2010505776.tif 000142
【０４３７】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.48-7.31 (4H), 3.38 (2H) , 1.28 (2H), 1.08 (6H), 1.02 (6H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -187.1 ppm。
【０４３８】
[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１３９】
2010505776.tif 000143
【０４３９】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.53 (2H), 7.32 (2H), 3.67 (2H), 1.85 (2H), 0.96-0.86 (16H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -169.6 ppm。
【０４４０】
(RS)−フルオロ−ジイソプロピル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル｝−シラン：
【化１４０】
2010505776.tif 000144
【０４４１】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.48 (2H), 7.27 (2H), 4.59 (1 H), 3.95 (1 H), 3.69 (1 H), 3.63 (1 H), 3.43 (1 H), 2.92 (2H), 1.84 (2H), 1.80 (1 H), 1.69 (1 H), 1.63-1.43 (4H), 0.98-0.85 (16H) ppm。 19F- NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -169.6 ppm。
【０４４２】
(RS)−フルオロ−ジイソブチル− [４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル]−シラン：
【化１４１】
2010505776.tif 000145
【０４４３】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.55 (2H), 7.40 (2H), 4.81 (1 H), 4.73 (1 H), 4.51 (1 H), 3.93 (1 H), 3.56 (1 H), 1.92-1.51 (8H), 0.98-0.85 (16H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -169.7 ppm。
【０４４４】
４−（フルオロ−ジイソブチル−シラニル）−安息香酸：
【化１４２】
2010505776.tif 000146
【０４４５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8.12 (2H), 7.69 (2H), 1.85 (2H), 0.98-0.83 (16H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ = -170.4 ppm。
【０４４６】
(RS)−フルオロ−ジフェニル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル｝−シラン：
【化１４３】
2010505776.tif 000147
【０４４７】
1H-NMR (400 MHz1 CDCI3): δ = 7.68-7.30 (14H), 4.64 (1 H), 3.99 (1 H), 3.77 (1 H), 3.66 (1 H), 3.48 (1 H), 2.97 (2H), 1.88-1.60 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ= -169.4 ppm。
【０４４８】
シラノール、モデル化合物の調製：
【化１４４】
2010505776.tif 000148
【０４４９】
一般方法：
1.68mlのテトラクロロ−メタン中、399μモルの５（例I、パートD）の溶液に、7.27mgのパラジウム（木炭上10％）を添加し、そしてその混合物を23℃で16時間、撹拌した。72μlの水を添加し、そして撹拌を23℃でさらに72時間、続けた。硫酸ナトリウムを添加し、そして濾過の後、溶媒を蒸発した。粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、68〜75％の標記化合物30を、油状物として得た。
【０４５０】
４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−安息香酸：
【化１４５】
2010505776.tif 000149
【０４５１】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8,09 (2H), 7.69 (2H), 1.25 (2H), 1.06 (6H), 0.98 (6H) ppm。
【０４５２】
[４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１４６】
2010505776.tif 000150
【０４５３】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.51 (2H), 7.29 (2H), 5.20-4.50 (2H), 3.65 (2H), 1.20 (3H), 1.04 (6H), 0.96 (6H) ppm。
【０４５４】
４−（ヒドロキシ−ジイソブチル−シラニル）−安息香酸：
【化１４７】
2010505776.tif 000151
【０４５５】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 8.08 (2H), 7.70 (2H), 1.82 (2H), 0.93 (6H), 0.91 (6H), 0.88 (4H) ppm。
【０４５６】
[４−（ヒドロキシ−ジイソブチル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１４８】
2010505776.tif 000152
【０４５７】
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.54 (2H), 7.29 (2H), 3.65 (2H), 1.82 (2H), 0.93 (6H), 0.91 (6H), 0.84 (4H) ppm。
【０４５８】
シラノール、弗素化：
0.57mlのTHF中、139μモルのシラノール30の溶液に、36.7mgの18−クラウン−６、9.6mgの炭酸カリウム、23.8μlの酢酸及び8.07mgの弗化カリウムを添加した。その混合物を50℃で1.5時間、撹拌し、そしてシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、17mgの46〜60％の標記化合物30-Fを油状物として得た。
【０４５９】
４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−安息香酸：
【化１４９】
2010505776.tif 000153
【０４６０】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ= 8.11 (2H), 7.68 (2H), 1.31 (2H), 1.09 (6H), 1.02 (6H) ppm。19F- NMR (376 MHz, CDCI3): δ= -187.5 ppm。
【０４６１】
[４−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１５０】
2010505776.tif 000154
【０４６２】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.52 (2H), 7.32 (2H)1 3.67 (2H), 1.26 (2H), 1.07 (6H), 1.01 (6H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ= -187.0 ppm。
【０４６３】
４−（フルオロ−ジイソブチル−シラニル）−安息香酸：
【化１５１】
2010505776.tif 000155
【０４６４】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ= 8.12 (2H), 7.69 (2H), 1.85 (2H)1 0.98-0.83 (16H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ= -170.4 ppm。
【０４６５】
[４−（フルオロ−ジイソブチル−シラニル）−フェニル]−酢酸：
【化１５２】
2010505776.tif 000156
【０４６６】
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ= 7.53 (2H), 7.32 (2H), 3.67 (2H), 1.85 (2H), 0.96-0.86 (16H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCI3): δ= -169.6 ppm。
【０４６７】
例III ：
パートA：
【化１５３】
2010505776.tif 000157
【０４６８】
（ジ−tert−ブチル−ヒドロキシ−シラニル）−酢酸ベンジルエステル：
【化１５４】
2010505776.tif 000158
【０４６９】
無水ジクロロメタン（1ml）中、ベンジルジアゾアセテート12a（4.00mモル、705mg）の溶液を、無水ジクロロメタン（1.5ml）中、ジ−tert−ブチルクロロシラン（4.00mモル、0.82ml）及びPh2(OAc)4（0.012mモル、5.7mg）の溶液に注射器ポンプ（2mモル/時）を用いて、室温で非常にゆっくり添加した。その混合物を0℃に冷却した。次に、無水ジクロロメタン（1ml）及び水（5.00mモル、0.09ml）中、トリエチルアミン（5.00mモル、0.70ml）の溶液を連続的に滴下した。その懸濁液を３時間、撹拌し、そして次に、NaHCO3の飽和溶液により0℃で処理し、そして有機層を分離した。水性層をジクロロメタンにより抽出し、そして組合された抽出物を、ブラインにより洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空下で蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン−EtOAc 19:1）により精製し、835mgの（ジ−tert−ブチル−ヒドロキシ−シラニル）−酢酸ベンジルエステル13a（68％）を、白色固形物として得た。
【０４７０】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.01 (s, 18H, Si(tBu)2), 2.05 (s, 2H, SiCH2), 5.09 (s, 2H, COCH2), 7.30-7.39 (m, 5H, Ar-H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.7 (SiCH2), 20.8 (SiC), 27.4 (CH3), 66.7 (OCH2), 128.5 (Ar-CH), 128.6 (Ar-CH), 128.8 (Ar-CH), 136.0 (Ar-C), 173.8 (C=O)。 29Si-NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 10.1. MS (ESI 陽性): 309.2 [M+H]+。 HR-ESI-MS: 331。1700 [M+Na]+ (C17H28NaO3Siについての計算値: 331.1700)。
【０４７１】
ベンジル２−（ベンジルオキシジ−tert−ブチルシリル）アセテート：
【化１５５】
2010505776.tif 000159
【０４７２】
無水ジクロロメタン（2ml）中、ベンジルジアゾアセテート12（2.80mモル、493mg）の溶液を、無水ジクロロメタン（3ml）中、ジ−tert−ブチルクロロシラン（2.93mモル、0.59ml）及びRh2(OAc)4（0.030mモル、14mg）の溶液に、注射器ポンプ（2mモル/時）を用いて、室温で非常にゆっくり添加した。溶媒の蒸発の後、油状物として得られる粗生成物を、無水DMF（2ml）により希釈し、そして次に、無水DMF（4ml）中、イミダゾール（8.40mモル、572mg）、４−DMAP（0.040mモル、5mg）及び無水ベンジルアルコール（14.0mモル、1.45ml）の溶液に滴下した。その溶液を室温で一晩、撹拌し、次に、NaHCO3の飽和溶液により0℃で処理した。水性層をジクロロメタンにより抽出し、そして組合された抽出物をブラインにより洗浄し、乾燥し（MgSO4）、そして真空下で蒸発した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン/酢酸エチル 19：1）により精製し、122mgのベンジル２−（ベンジルオキシジ−tert−ブチルシリル）アセテート13b（11％）を無色の油状物として、及び289mgのベンジル２−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）アセテート13a（33％）を白色固形物として得た。ベンジル２−（ベンジルオキシジ−tert−ブチルシリル）アセテート：
【０４７３】
1H-NMR (CDCI3, 400MHz): δ = 1.06 (s, 18H, Si(tBu)2), 2.19 (s, 2H, SiCH2), 4.95 (s, 2H, SiOCH2), 5.02 (s, 2H, COCH2), 7.20-7.35 (m, 1OH, Ar- H)。13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.5 (SiCH2), 21.8 (SiC), 28.0 (CH3), 66.4 (OCH2), 66.4 (OCH2), 125.9 (Ar-CH), 126.9 (Ar-CH), 128.2 (Ar-CH), 128.3 (Ar-CH), 128.6 (Ar-CH), 128.6 (Ar- CH)1 136.0 (Ar-C), 141.2 (Ar-C), 173.0 (C=O)。29Si-NMR (CDCI3, 79MHz): δ = 8.4. MS (ESI 陽性): 399.2 [M+H] +。 HR-ESI-MS: 421.2161 [M+Na]+ (C24H34NaO3Siについての計算値: 421.2169)。
【０４７４】
パートB：
【化１５６】
2010505776.tif 000160
【０４７５】
（ジ−tert−ブチル−ヒドロキシ−シラニル）−酢酸：
【化１５７】
2010505776.tif 000161
【０４７６】
アルゴンフラッシュされたフラスコ中に、10％Pd/C（30mg）を添加した。EtOAc（10ml）中、ベンジル２−（ジ-tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）アセテート13a（2.70mモル、834mg）を添加した。次に、アルゴン雰囲気を水素により置換した。反応混合物を室温で一晩、撹拌し、そして次にセライト上で濾過した（溶離剤：EtOAc）。溶媒の蒸発により、442mgの２−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）酢酸14a（94％）を得た。1H-NMR δ = 1.05 (s, 18H, Si(tBu)2), 2.04 (s, 2H, SiCH2). 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.7 (SiCH2), 21.0 (SiC), 27.4 (CH3), 178.5 (C=O)。MS (ESI positive): 219.2 [M+H]。
【０４７７】
パートC：
【化１５８】
2010505776.tif 000162
【０４７８】
（ジ−tert−ブチル−ヒドロキシ−シラニル）−アセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１５９】
2010505776.tif 000163
【０４７９】
30mgの２−（ジ−tert−ブチル−ヒドロキシ−シラニル）−酢酸14a（137μM）、45mg（137μM）のTBCA及び14mg（137μM）のNMMを、1mlのDMFに溶解し、そして30分間、撹拌した。その反応混合物を、2mlのDMFに14時間、懸濁された、樹脂結合された、保護されたペプチドの69μM溶液に添加した。樹脂を濾過し、DMF及びジクロロメタンにより洗浄した。85％TFA、5％水、5％フェノール及びトリイソプロピルシランの混合物1mlにより樹脂から分離した後、生成物をMTBEにより沈殿し、そしてHPLCにより精製し、33％の15aを得た。
【０４８０】
パートD：
【化１６０】
2010505776.tif 000164
【０４８１】
（ジ−tert−ブチル−フルオロ−シラニル）−アセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１６１】
2010505776.tif 000165
【０４８２】
弗素化モデル化合物：
ベンジル２−（ジ−tert−ブチルフルオロシリル）アセテート：
【化１６２】
2010505776.tif 000166
【０４８３】
無水ジクロロメタン（30ml）中、ベンジル２−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）アセテート13a（2.70mモル、833mg）及び４−メトキシサリチルアルデヒド（2.70mモル、411mg）に、三弗化硼素ジエチルエーテレート（5.40mモル、0.68ml）を室温で添加した。室温で４時間、反応混合物を撹拌した後、その溶液を水（5ml）により加水分解し、そして10分間、激しく撹拌した。有機層をブラインにより洗浄し、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を真空下での蒸発により除去した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ペンタン−EtOAc  99：1）により精製し、740mgのベンジル２−（ジ−tert−ブチルフルオロシリル）アセテートを、無色の油状物として得た。
【０４８４】
1H-NMR δ = 1.07 (s, 18H, Si(tBu)2), 2.18 (d, 2H, SiCH2), 5.10 (s, 2H, COCH2), 7.29-7.38 (m, 5H, Ar-H)。 13C-NMR (CDCI3, 100MHz): δ = 20.8 (d, SiC), 20.9 (d, SiC), 27.0 (CH3), 66.5 (OCH2), 128.2 (Ar-CH), 128.5 (Ar-CH), 128.6 (Ar- CH), 136.0 (Ar-C), 171.5 (d, C=O)。19F-NMR (CDCI3, 376MHz): δ = -181.0 (m). MS (ESI陽性): 311.1 [M+H]。
【０４８５】
例IV：
４−[３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピルカルバモイル]−酪酸：
【化１６３】
2010505776.tif 000167
【０４８６】
24mlのジクロロ−メタン中、500mg（2.3mモル）の３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピルアミン17の溶液を、3℃に冷却し、276mgのジヒドロ−ピラン−２，６−ジオンを添加し、そしてその混合物を30分間、撹拌した。溶媒を除去し、そして776mgの標記化合物18を、さらに精製しないで、単離した。1H-NMR (CDCI3): δ = 6.84-6.27 (1H), 6.01 (1 H), 3.77 (2H), 3.28 (2H), 2.46 (2H), 2.32 (2H), 2.01 (2H), 1.64 (2H), 1.24 (3H), 1.06 (14H), 0.66 (2H) ppm。
【０４８７】
４−[３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピルカルバモイル]−酪酸２，５−ジオキソピロリジン−１−イルエステル：
【化１６４】
2010505776.tif 000168
【０４８８】
9mlのジクロロメタンに溶解された300mg（0.9mモル）の４−[３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピルカルバモイル]−酪酸18に、114mgのN−ヒドロキシ−スクシンイミド、189mgの（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加し、そしてその混合物を23℃で16時間、撹拌した。水の添加及びジクロロメタンによる抽出の後、組合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、172mg（44％）の19を得た。
【０４８９】
1H-NMR (CDCI3): δ = 6.10 (1 H), 3.76 (2H), 3.28 (2H), 2.88 (4H), 2.72 (2H), 2.33 (2H), 2.15 (2H), 1.62 (2H), 1.22 (3H), 1.05 (14H), 0.66 (2H) ppm。
【０４９０】
４−[３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピルカルバモイル]−酪酸−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
2mlのDMFに懸濁された、0.05mモルの樹脂結合された、保護されたペプチドを、0.15mモルの活性エステル19により12時間、処理した。反応混合物を濾過し、そして樹脂をDMF及びジクロロメタンにより洗浄した。85％TFA、5％、5％フェノール及び5％イソプロピルシランの混合物1mlにより樹脂から分離の後、生成物をMTBEにより沈殿し、そしてHPLCにより精製し、12％の20を得た。
【０４９１】
【化１６５】
2010505776.tif 000169
MS(ES+): 704.99
【０４９２】
ペンタンジオン酸（（S）−１−｛２−[（S）−１−（カルバモイルメチル−カルバモイル）−２−フェニル−エチルカルバモイル]−エチルカルバモイル｝−２−メチル−プロピル）−アミド[３−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピル]−アミド：
【化１６６】
2010505776.tif 000170
MS（ES+）：679.20
【０４９３】
例４のモデル化合物：
N−[３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピル]−ベンズアミド：
【化１６７】
2010505776.tif 000171
【０４９４】
10mlのジクロロメタン中、1.0gの３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピルアミン17の溶液に、535μlの塩化ベンゾイル、638μlのトリエチル−アミンを3℃で添加し、そしてその混合物を1.5時間、撹拌した。その混合物を水中に注ぎ、ジクロロメタンにより抽出し、そして組合された有機抽出物を、硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、1.44g（97％）の標記化合物22を、油状物として単離した。
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 7.78 (2H), 7.50 (1 H)1 7.43 (2H), 6.40 (1 H), 3.74 (2H), 3.46 (2H),1.74 (2H), 1.19 (3H), 1.04 (14H), 0.71 (2H) ppm。
【０４９５】
N−（３−（エトキシジ−イソ−プロピルシリル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド：
【化１６８】
2010505776.tif 000172
【０４９６】
無水ジオキサン（3ml）中、３−アミノプロピルジ−イソ−プロピルエトキシシラン（5.00mモル、1.09g）及びトリエチルアミン（6.00mモル、0.84ml）の氷冷却された溶液に無水ジオキサン（12ml）中、４−ビフェニルカルボニルクロリド（6.00mモル、1.30g）の溶液を滴下した。その反応混合物を室温で1.5時間、撹拌した。水（30ml）を添加し、そして水性層をジクロロメタンにより抽出した。組合された有機層をNa2SO4上で乾燥し、そして減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル  ４：１）による粗生成物の精製により、1.09gのN−（３−（エトキシジ−イソ−プロピルシリル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド（55％）を、白色固形物として得た。
【０４９７】
1H-NMR (CD3CN, 300MHz): δ = 0.68-0.73 (m, 2H, SiCH2), 1.01 (s, 14H, Si(iPr)2), 1.14 (t, 3H, 3JH-H = 7.0Hz, CH3), 1.62-1.72 (m, 2H, CH2), 3.31-3.38 (q, 2H, 3JH-H = 7.0Hz, NCH2), 3.68-3.75 (q, 2H, 3JH-H = 6.4Hz, OCH2), 7.20 (br s, 1 H, NH), 7.37-7.50 (m, 3H, Ar-H), 7.67-7.72 (m, 4H, Ar- H), 7.85-7.88 (m, 2H1 Ar-H)。13C-NMR (CD3CN, 75MHz): δ = 8.5 (SiCH2), 13.3 (SiCH), 18.0 (CH3), 19.1 (CH3), 24.4 (CH2), 43.8 (NCH2), 59.6 (OCH2), 118.2 (br, Ar-CH), 127.8 (Ar-CH), 127.9 (Ar-CH), 128.5 (Ar-CH), 128.9 (Ar-CH), 129.9 (Ar-CH), 134.9 (Ar-C), 140.8 (Ar-C), 144.3 (Ar-C), 167.3 (C=O)。29Si-NMR (CD3CN, 79MHz): δ = 14.2.MS (ESI 陽性): 370.2 [M-OEt+OH+H]+。HR-ESI-MS: 370.2029 [M-OEt+OH+H]+ (C22H32NO2Siについての計算値: 370.2202), 392.1754 [M-OEt+OH+Na]+ (C22H31NNaO2Siについての計算値: 392.2022)。
モデル化合物の弗素化：
【０４９８】
N−［３−（フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピル］−ベンズアミド：
【化１６９】
2010505776.tif 000173
【０４９９】
50mg（156μモル）のN−［３−（エトキシ−ジイソプロピル−シラニル）−プロピル］−ベンズアミド22を、シランに同様にして転換し、単離及び精製の後、28mg（61％）の標記化合物22−Fを油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 7.80 (2H), 7.54 (1 H) , 7.47 (2H), 3.50 (2H), 1.79 (2H), 1.68 (1 H),1.12-1.03 (14H), 0.81 (2H) ppm。19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ= -181.3 ppm。
【０５００】
N−（３−（ブルオロジ−イソ−プロピルシリル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド：
【化１７０】
2010505776.tif 000174
【０５０１】
N−（３−（エトキシジ−イソ−プロピルシリル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド（100mg、0251mモル）を、無水ジエチルエーテル（5ml）に溶解した。三弗化硼素ジエチニルエーテレート（0.126mモル、16μl）を添加した。その反応混合物を、還流下で30分間、加熱した。溶媒を除去し、そして粗生成物をカラムクロマトグラフィー（n−ヘキサン/酢酸エチル ４：１）により精製し、90.8mgのN−（３−（ブルオロジ−イソ−プロピルシリル）プロピル）ビフェニル−４−カルボキサミド（97％）を、白色固形物として得た。
【０５０２】
1H-NMR (CD3CN, 300MHz): δ = 0.75-0.83 (m, 2H1 SiCH2), 1.05 (m, 14H, Si(iPr)2), 1.65-1.75 (m, 2H, CH2), 3.33-3.39 (q, 2H, 3JH.H = 7.0Hz, NCH2), 7.16 (br s, 1 H, NH), 7.37-7.51 (m, 3H, Ar-H), 7.67-7.73 (m, 4H1 Ar-H) ,7.85-7.89 (m, 2H1 Ar-H)。13C-NMR (CD3CN1 75MHz): δ = 7.4 (d, 2JC-F = 13.2Hz1 SiCH2), 12.1 (d, 2JC-F = 13.2Hz, SiCH), 16.2 (d, 3JC.F = 1.7Hz, CH3), 22.7 (d, 3JC-F = 1.7Hz, CH2), 42.5 (NCH2), 117.3 (br, Ar-CH), 126.8 (Ar-CH), 127.0 (Ar-CH), 127.5 (Ar-CH), 128.0 (Ar-CH), 128.9 (Ar-CH), 133.8 (Ar-C), 139.8 (Ar-C), 143.4 (Ar-C), 166.4 (C=O)。19F-NMR (CD3CN, 282MHz): δ = -181.7。 29Si-NMR (CD3CN, 79MHz): δ 29.8 (1JSi-F = 298Hz)。 MS (ESI 陽性): 372.2. HR-ESI-MS: 372.2010 [M+H]+ (C22H31FNOSiについての計算値: 372.2159)。
【０５０３】
例V：
ペント−４−エン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１７１】
2010505776.tif 000175
【０５０４】
250mlのジクロロメタン中、5g（99.9mモル）のペント−４−エン酸25の溶液に、6.32gのN−ヒドロキシ−スクシンイミド、10.48mgの（３−ジメチルアミノ−プロピル）−エチル−カルボジイミド塩酸塩を添加し、そしてその混合物を23℃で16時間、撹拌した。水の添加及びジクロロメタンによる抽出の後、組合された有機抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の蒸発の後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、8.8g（89％）の標記化合物26を、油状物として得た。
1H-NMR (CDCI3): δ = 5.89 (1 H), 5.17 (1 H), 5.12 (1 H), 2.87 (4H) , 2.75 (2H), 2.53 (2H) ppm。
【０５０５】
パートA：
【化１７２】
2010505776.tif 000176
【０５０６】
５−（クロロ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１７３】
2010505776.tif 000177
【０５０７】
500mg（2.54mモル）のペント−４−エン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル26aを、2mlのTHFに溶解し、そして907mgのクロロ−ジイソブチル−シラン、続いて触媒量のKarstedts触媒を添加した。２時間の撹拌の後、標記化合物27aを含む混合物を、次の反応のために直接使用した。
【０５０８】
パートB：
【化１７４】
2010505776.tif 000178
【０５０９】
５−［ジイソブチル−（４−フェニル−ブトキシ）−シラニル］−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１７５】
2010505776.tif 000179
【０５１０】
５−（クロロ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル27a（最大2.54mモル）を含む反応混合物に、2mlのTHF、781μlの４−フェニル−ブタン−１−オール、763μlの１，５−ジアザ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカンを3℃で添加した。２時間後、その混合物を水中に注ぎ、そして酢酸エチルにより抽出した。組合された有機抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。濾過及び溶媒の除去の後、粗生成物を、シリカゲル上でのクロマトグラフィーにより精製し、762mg（61％）の標記化合物28aを、油状物として得た。
1H-NMR (CDCI3): δ = 7.35-7.28 (3H), 7.24-7.19 (2H), 3.63 (2H), 2.85 (4H), 2.66 (4H), 1.89-1.46 (12H), 0.99 (14H), 0.67 (2H) ppm。
【０５１１】
５−［（４−ポリスチレン−メトキシ−ベンジルオキシ）−ジイソブチル−シラニル］−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１７６】
2010505776.tif 000180
【０５１２】
10mlのジクロロメタン中、566mgのWang樹脂の懸濁液に、５−（クロロ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル27a（最大2.54mモル）及び398μlの１，５−ジアザ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカンを含む反応混合物を添加した。その混合物を23℃で2.5時間、撹拌し、そして濾過の後、残渣をジクロロメタンにより洗浄し、そして乾燥した。713mg（68％）の標記化合物28a-2を、固形物として単離した。
【０５１３】
５−（ポリスチレン−メトキシ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１７７】
2010505776.tif 000181
【０５１４】
５mlのジクロロメタン中、576mgのヒドロキシメチル−ポリスチレン樹脂の懸濁液に、５−（クロロ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル27a（最大2.54mモル）及び398μlの１，５−ジアザ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカンを含む反応混合物を添加した。その混合物を23℃で2.5時間、撹拌し、そして濾過の後、残渣をジクロロメタンにより洗浄し、そして乾燥した。762mg（62％）の標記化合物28a-3を、固形物として単離した。
【０５１５】
５−（ポリスチレン−エトキシ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル：
【化１７８】
2010505776.tif 000182
【０５１６】
10mlのジクロロメタン中、576mgの２−ヒドロキシエチル−ポリスチレン樹脂の懸濁液に、５−（クロロ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル27a（最大2.54mモル）及び398μlの１，５−ジアザ−ビシクロ［３．３．３］ウンデカンを含む反応混合物を添加した。その混合物を23℃で2.5時間、撹拌し、そして濾過の後、残渣をジクロロメタンにより洗浄し、そして乾燥した。741mg（76％）の標記化合物28a-4を、固形物として単離した。
【０５１７】
パートC：
【化１７９】
2010505776.tif 000183
【０５１８】
５−［ジイソブチル−（４−フェニル−ブトキシ）−シラニル］−ペンタン酸フェニルアミド：
【化１８０】
2010505776.tif 000184
【０５１９】
2mlのジクロロメタン中、100mg（204μモル）の５−［ジイソブチル−（４−フェニル−ブトキシ）−シラニル］−ペンタン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル28a-1の溶液に、18.5μlのアニリン、28.3μlのトリエチルアミン及び触媒量のジメチル−ピリジン−４−イル−アミンを添加した。その混合物を23℃で２日間、撹拌し、そしてクロマトグラフィーにより精製し、49mg（51％）の標記化合物29a-1を、油状物として単離した。  1H-NMR (CDCI3): δ = 7.54 (2H), 7.40-7.10 (9H), 3.63 (2H), 2.65 (2H), 2.38 (2H), 1.91-1.29 (8H), 0.98 (14H), 0.69 (2H) 0.63 (4H) ppm。
【０５２０】
パートD：
【化１８１】
2010505776.tif 000185
【０５２１】
５−（フルオロ−ジイソブチル−シラニル）−ペンタン酸フェニルアミド：
【化１８２】
2010505776.tif 000186
【０５２２】
49mg（105μモル）の５−［ジイソブチル−（４−フェニル−ブトキシ）−シラニル］−ペンタン酸フェニルアミド29a-1を、シラン又はシラノールに同様にして転換し、単離及び精製の後、22mg（62％）の標記化合物30a−1Fを油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ= 7.54 (2H), 7.35 (2H), 7.17 (1H), 7.13 (1 H), 2.40 (2H), 1.90 (2H),1.81 (2H), 1.53 (2H), 0.99+1.00 (12H), 0.77 (2H), 0.71 (4H) ppm。 19F-NMR (376 MHz, CDCl3): δ= -166.9 ppm。
【０５２３】
放射性化学：
18F−フルオリドを、１〜2mlのCH3CN/H2O(3:1)中、Kryptofix222(5mg)、炭酸カリウム（1mg）の存在下で、100〜130℃で15〜30分間、窒素下で加熱することにより、共沸乾燥した。この間、２〜３×１mlのCH3CNを添加し、そして蒸発し、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（43GBqまでの）を得た。乾燥の後、AcOH（３〜5μl）を有さないか又は有する前駆体の溶液（DMSO中、５〜90mMの溶液150〜300μl）を添加した。その反応混合物を、周囲温度（AT）〜110℃の範囲で15〜20分間インキュベートし、ラベリングをもたらした。粗反応混合物を、分析用HPLC（カラム：Hamilton PRP-1、250×4.1mm、7μl又はACE C18、50×4.6ml、3μl）により分析した。［18F］−ラベルされた生成物のピークを、同時注入により、又はその非放射性対照分子のHPLC保持時間との比較により確かめた。
【０５２４】
［18F］フルオロ−ジイソプロピル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェニル｝−シラン：
【化１８３】
2010505776.tif 000187
【０５２５】
無水DMSO（300μl）中、ジ−イソ−プロピル−｛４−[２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル]−フェイル｝―シラン（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（4.3GBq）に添加した。90℃での30分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 90：10無勾配、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は97％であった。F-18ラベルされた生成物を、分析用HPLCに基づいて、F-19冷標準と共に、反応混合物のアリコートの同時注入により確認した（図１A、１B, １Cを参照のこと）。
【０５２６】
２−[４−（[18F]フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−エタノール：
【化１８４】
2010505776.tif 000188
【０５２７】
無水DMSO（300μl）及びAcOH（3μl）中、２−（４−ジ−イソ−プロピルシラニル−フェニル）−エタノール（6.3mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（589MBq）に添加した。65℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 85：15無勾配、1.2ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は70％であった。
【０５２８】
シラノールからの２−[４−（[18F]フルオロ−ジイソ−プロピル−シラニル）−フェニル]−エタノール：
【化１８５】
2010505776.tif 000189
【０５２９】
無水DMSO（300μl）及びAcOH（3μl）中、２−［４−（ヒドロキシ−ジ−イソ−プロピル−シラニル）−フェニル］−エタノール（5.1mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（364MBq）に添加した。65℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 85：15無勾配、1.2ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は86％であった。
【０５３０】
N−ベンジル−２−（４−（[18F]フルオロ−ジ−イソ−プロピルシラニル）フェニル）アセトアミドの放射性合成：
【化１８６】
2010505776.tif 000190
【０５３１】
無水DMSO（300μl）及びAcOH（3μl）中、N−ベンジル−２−（４−（ヒドロキシ−ジ−イソ−プロピルシラニル）フェニル）アセトアミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（1.51GBq）に添加した。65℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 75：25無勾配、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は90％であった。
【０５３２】
２−（４−フルオロジ−イソ−プロピルシリル）フェニル）−N−（３−（３−（４−ヒドロキシ−５−（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２，６−ジヒドロピリミジン−１（6H）−イル）プロピル）アセトアミドの放射性合成：
【化１８７】
2010505776.tif 000191
【０５３３】
無水DMSO（150μl）及びAcOH（5μl）中、２−（４−（ヒドロキシ−ジ−イソ−プロピルシリル）フェニル）−N−（３−（３−（４−（1−メトキシシクロ−ヘキシルオキソ）−５−（（１−メトキシシクロヘキシルオキソ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２、６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１（6H）−イル）プロピル）アセトアミド（2.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（4.1GBq）に添加した。90℃での20分後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1、グラジエントCH3CN/H2O 30:70-100:0、10分、次にCH3CN/H2O 100:0、10分、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された、保護された生成物の収率は72％であった。保護解除段階に関しては、反応混合物を、9mlのH2Oにより希釈し、Waters tC18 Sep-Pak光カートリッジに通した。カートリッジを、２×5mlのH2Oにより洗浄し、そして次に、1.0mlのCH3CNにより溶出した。この溶出物に1NのHCl0.5mlを添加した。ATでの５分間のインキュベーションの後、反応混合物のアリコートを、CH3CN(1ml)により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1、グラジエントCH3CN/H2O 30:70-100:0、10分、次にCH3CN/H2O 100:0、10分、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された生成物の放射性化学純度は72％であった。
【０５３４】
２―[４−（[18F]フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]―アセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2：
【化１８８】
2010505776.tif 000192
【０５３５】
[18F]フルオリドを、QMA光カートリッジ（Waters）から、水（500μl）及びMeCN（1.5ml）中、Kryptofix222(5mg)、炭酸カリウム（1mg）の溶液を含むReactivial(10ml)中に溶出した。溶媒を、窒素流下で真空下で100℃で加熱することにより除去した。無水MeCN(1ml)を添加し、そして前記のようにして蒸発した。この段階を再び反復し、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（2.0GBq）を得た。無水DMSO（300μl）及びAcOH（3μl）中、２−[４−（ヒドロキシ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−アセチル−Val-βAla−Phe-Gly-NH2 10b-1(1.0mg)の溶液を添加した。90℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、MeCN(1ml)により希釈した。粗反応混合物を、分析用NPLC（カラムHamilton PRP-1, 250×4.1mm、７μl、1.0ml/分、溶媒MeCN/H2O 45:55無勾配、15分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は53％であった。[18F]−ラベルされた生成物のピークを、同時注入により確かめた。
【０５３６】
N−ベンジル−３−（３−（[18F]フルオロ−ジ−イソ−プロピルシリル）フェニル）プロパンアミドの放射性合成：
【化１８９】
2010505776.tif 000193
【０５３７】
無水DMSO（300μl）及びAcOH（3μl）中、N−ベンジル−３−（３−（ヒドロキシ−ジ−イソ−プロピルシリル）フェニル）プロパンアミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（1.61GBq）に添加した。65℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 80：20無勾配、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は89％であった。
【０５３８】
３−[３−（［18F］フルオロ−ジイソプロピル−シラニル）−フェニル]−プロパニル−Val-βAla-Phe-Gly-NH2：
【化１９０】
2010505776.tif 000194
【０５３９】
無水DMSO（300μl）及びAcOH(3μl)中、３−［３−（ヒドロキシ−ジ−イソ−プロピル−シラニル）−フェニル］−プロピル−Val-βAla-Phe-Gly-NH2（2.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（4.36GBq）に添加した。90℃での30分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O（7:3）中、10mMのK2HPO4/ H2O 中、10mMのK2HPO4（7：3）無勾配、0.8ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は46％であった。F-18ラベルされた生成物を、分析用HPLCに基づいて、F-19冷標準と共に、反応混合物のアリコートの同時注入により確認した（図2A、2B, 2Cを参照のこと）。
【０５４０】
ヒドロシランからのN−ベンジル−３−（４−（［18F］フルオロ−ジ−イソ−プロピルシリル）−メチルフェノキシ）プロパンアミドの放射性合成：
【化１９１】
2010505776.tif 000195
【０５４１】
無水DMSO（300μl）中、N−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３−メチルフェノキシ）プロパンアミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（2.11GBq）に添加した。65℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 75：25無勾配、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は73％であった。
【０５４２】
N−ベンジル−３−（４−（［18F］フルオロ−ジ−イソ−プロピルシリル）−３,５−ジメチルフェノキシ）プロパンアミドの放射性合成：
【化１９２】
2010505776.tif 000196
【０５４３】
無水DMSO（300μl）中、N−ベンジル−３−（４−（ジ−イソ−プロピルシリル）−３,５−ジメチルフェノキシ）プロパンアミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（3.3GBq）に添加した。90℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 80：20無勾配、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は48％であった。
【０５４４】
ベンジル２−（ジ−tert−ブチル−［18F］フルオロシリル）アセテート：
【化１９３】
2010505776.tif 000197
【０５４５】
無水DMSO（300μl）及びAcOH(3μl)中、ベンジル２−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）アセテート（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体に添加した。RTでの15分後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 85：15無勾配、1.2ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は79％であった。
【０５４６】
1−（ジ−tert−ブチルフルオロシリル）アセチル−Val-βAla-Phe-Gly-NH2の放射性合成：
【化１９４】
2010505776.tif 000198
【０５４７】
無水DMSO（300μl）及びAcOH(3μl)中、ベンジル２−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）アセチル−Val-βAla-Phe-Gly-NH2（2.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体に添加した。50℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O（7:3）中、10mMのK2HPO4/ H2O 中、10mMのK2HPO4（60：40）無勾配、0.8ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は82％であった。
【０５４８】
シランからのN−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチル［18F］フルオロシリル）フェニル）アセトアミドの放射性合成：
【化１９５】
2010505776.tif 000199
【０５４９】
無水DMSO（300μl）中、N−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）アセトアミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（2.3GBq）に添加した。65℃での15分後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 80：20無勾配、0.8ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は73％であった。
【０５５０】
シラノールからのN−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチル［18F］フルオロシリル）フェニル）アセトアミドの放射性合成：
【化１９６】
2010505776.tif 000200
【０５５１】
無水DMSO（300μl）及びAcOH(3μl)中、N−ベンジル−２−（４−（ジ−tert−ブチル（ヒドロキシ）シリル）フェニル）アセトアミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（1.9GBq）に添加した。65℃での15分後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 80：20無勾配、0.8ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は68％であった。
【０５５２】
4−(フルオルジ−tert−ブチルシリル)−フェニルアセチル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−[4-(R)−アミノ−5−(S)−メチルヘプタノイル]−Cpa−NH2の放射性合成：
【化１９７】
2010505776.tif 000201
【０５５３】
無水DMSO（150μl）中、２−（4−(ジ−tert−ブチルシリル)フェニル）アセチル−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−NMeGly−His(3Me)−[4-(R)−アミノ−5−(S)−メチルヘプタノイル]−Cpa−NH2（1.5mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（43GBq）に添加した。70℃での30分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O（7:3）中、10mMのK2HPO4/ H2O 中、10mMのK2HPO4（70：30）無勾配、0.8ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は19％であった。
【０５５４】
2−(4−(ジ−tert−ブチル[18F]フルオロシリル)フェニル)アセチル−Val−βAla−Phe−Gly−NH2の放射性合成：
【化１９８】
2010505776.tif 000202
【０５５５】
無水DMSO（300μl）中、２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）アセチル−Val-βAla-Phe-Gly-NH2(2.0mg)の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（25.4GBq）に添加した。90℃での20分間の加熱の後、反応混合物を、4.0mlのHPLC溶離剤（CH3CN/H2O（55：45）＋0.1％TFA）により希釈し、そしてこの溶液のアリコートをCH3CN(1ml)により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O（7:3）中、10mMのK2HPO4/ H2O 中、10mMのK2HPO4（75：25）無勾配、0.8ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は35％であった。この溶液を、半分離用HPLC（カラム：ACE C18, 250×10mm、5μ：CH3CN/H2O (55:45)＋0.1％TFA、無勾配、3.0ml/分）中に注入し、そして所望する生成物のピークを集めた（2.6GBq、15％d.c.）。
【０５５６】
2−(4−(ジ−tert−ブチル[18F]フルオロシリル)フェニル)アセチル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val− NMeGly−His−Sta−Leu−NH2
の放射性合成：
【化１９９】
2010505776.tif 000203
【０５５７】
無水DMSO（150μl）中、２−（4−(ジ−tert−ブチルシリル)フェニル）アセチル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val− NMeGly−His−Sta−Leu−NH2（2.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（2.30GBq）に添加した。110℃での20分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（ACE C18, CH3CN/H2O（7:3）中、10mMのK2HPO4/ H2O 中、10mMのK2HPO4  ７分での５：95−95:５グラジエント、2.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は75％であった。反応混合物を、4.0mlのHPLC溶離剤（CH3CN/H2O（45：55）＋0.1％TFA）により希釈した。この溶液を、半分離用HPLC（カラム：ACE C18, 250×10mm、5μ：CH3CN/H2O (45:55)＋0.1％TFA、無勾配、3.0ml/分）中に注入し、そして所望する生成物のピークを集めた（455MBq、25％d.c.）。
【０５５８】
2−(4−(ジ−tert−ブチル[18F]フルオロシリル)フェニル)アセチル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly− His(3Me)−Sta−Leu−NH2の放射性合成：
【化２００】
2010505776.tif 000204
【０５５９】
無水DMSO（150μl）中、２−（4−(ジ−tert−ブチルシリル)フェニル）アセチル−Arg−Ava−Gln−Trp−Ala−Val−Gly− His(3Me)−Sta−Leu−NH2（2.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（257MBq）に添加した。110℃での20分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（ACE C18, CH3CN/H2O（7:3）中、10mMのK2HPO4/ H2O 中、10mMのK2HPO4  ７分での５：95−95:５グラジエント、2.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は85％であった。反応混合物を、4.0mlのHPLC溶離剤（CH3CN/H2O（45：55）＋0.1％TFA）により希釈した。この溶液を、半分離用HPLC（カラム：ACE C18, 250×10mm、5μ：CH3CN/H2O (45:55)＋0.1％TFA、無勾配、3.0ml/分）中に注入し、そして所望する生成物のピークを集めた（55MBq、30％d.c.）。
【０５６０】
2−(4−(ジ−tert−ブチル−[18F]フルオロシリル)フェニル)−N−(3−(3−(4−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロフラン−2−イル)−5−メチル−2,6−ジオキソ−2,3−ジヒドロピリミジン−1 (6H)− イル)プロピル)アセトアミドの放射性合成：
【化２０１】
2010505776.tif 000205
【０５６１】
無水DMSO（150μl）中、２−（４−（ジ−tert−ブチルシリル）フェニル）−N−（３−（３−（４−（1−メトキシシクロ−ヘキシルオキソ）−５−（（１−メトキシシクロヘキシルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−５−メチル−２、６−ジオキソ−２，３−ジヒドロピリミジン−１（6H）−イル）プロピル）アセトアミド（2.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（4.03GBq）に添加した。90℃での20分後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1、グラジエントCH3CN/H2O 30:70-100:0、10分、次にCH3CN/H2O 100:0、10分、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された、保護された、モノ保護された、及び保護解除された生成物の収率合計は68％であった。
【０５６２】
保護解除段階に関しては、反応混合物を、9mlのH2Oにより希釈し、Waters tC18 Sep-Pak光カートリッジに通した。カートリッジを、２×5mlのH2Oにより洗浄し、そして次に、1.0mlのCH3CNにより溶出した。この溶出物に1NのHCl0.5mlを添加した。ATでの５分間のインキュベーションの後、反応混合物のアリコートを、CH3CN(1ml)により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1、グラジエントCH3CN/H2O 30:70-100:0、10分、次にCH3CN/H2O 100:0、15分、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された生成物の放射性化学純度は95％であった。
【０５６３】
N−(３−( [18F]フルオロジイソプロピルシリル)プロピル)ビフェニル−４−カルボキサミドの放射性合成：
【化２０２】
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【０５６４】
無水DMSO（300μl）及びAcOH(３μl)中、N−(３−(エトキシジイソプロピルシリル)プロピル)ビフェニル−４−カルボキサミド（5.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体に添加した。65℃での15分間の加熱の後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（PRP-1, CH3CN/H2O 85：15無勾配、1.0ml/分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は96％であった。F-18ラベルされた生成物を、分析用HPLCに基づいて、F-19冷標準と共に、反応混合物のアリコートの同時注入により確認した（図３A、３B, ３Cを参照のこと）。
【０５６５】
ベンジルオキシシランからのベンジル２−( ジ−tert−ブチル−[18F]フルオロシリル)アセテートの放射性合成：
【化２０３】
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【０５６６】
無水DMSO（300μl）及びAcOH（3μl）中、ベンジル２−（ベンジルオキシジ−tert−ブチルシリル）アセテート13b（6.0mg）の溶液を、乾燥されたKryptofix222/K2CO3錯体（3.4GBq）に添加した。RTでの15分後、反応混合物のアリコートを、CH3CN（1ml）により希釈した。粗反応混合物を、分析用HPLC（CH3CN/H2O 85:15無勾配、1.2ml/分、tR（生成物）＝8.7分）を用いて分析した。HPLCにより決定された収率は、28％であった。［18F］−ラベルされた生成物のピークを、同時注入により確かめた。
【０５６７】
加水分解安定性の例：
一般化学式II（式中、Fは、同位体19の弗素原子である）を有する化合物の、一般化学式I（式中、Xはヒドロキシ基である）を有する化合物への加水分解の時間依存性程度を、生理学的pH（7.0）で決定した。運動学から、一般化学式II（式中、Fは同位体19の弗素原子である）を有する化合物の時間（時）での測定された加水分解半減期（t1/2）を計算した（表３、第２列）。
【０５６８】
一般化学式II（式中、Fは、同位体19の弗素原子である）を有する化合物の加水分解半減期、及び18−F同位体の放射性半減期（1.83時間）の比率を、相対的安定性として定義する（表３、第３列）
６時間後、18−F同位体の90％が崩壊された。一般化学式II（式中、Fは同位体19の弗素原子である）を有する損なわれていない化合物の％での割合が、表１、第４列に与えられている。
【０５６９】
一般化学式II（式中、Fは同位体18の弗素原子である）を有する化合物は、同位体19の弗素を担持するそれらの類似体の相対的安定性が４の因子を超える場合、及びそれらの化合物の少なくとも50％がpH7での加水分解条件下での６時間後、損なわれないまま存続する場合、PET用途のために有用であるとして見なされる。
データは、表３に列挙される。
【０５７０】
インビトロ結合親和性：
ヒトボンベシン２受容体（GRPR）に関するボンベシン類似体のインビトロ結合親和性及び特異性を、GRPR−特異的放射性リガンドとして125I−［Tyr4］−ボンベシン（Perkin Elmer; 比活性81.4TBq/mモル）を用いての競争受容体−結合アッセイを通して評価した。アッセイは、GRPR−含有細胞膜（Perkin Elmer）及び小麦胚芽アグルチニン（WGA）−被膜されたPVTビーズ（Amersham Bioscience）を用いて、シンチレーション近位性（SPA）技法（J.W. Carpenter et al., Meth. MoI. Biol., 2002; 790:31-49）に基づいて実施された。
【０５７１】
手短には、GRPR−含有膜及びWGA−PVTビーズを、アッセイ緩衝液（50mMのトリス/HCl、pH7.2、5mMのMgCl2、1mMのEGTA、完全プロテアーゼインヒビター（Roche Diagnostics GmbH）及び0.3％PEI）において混合し、約100μg/mlのタンパク質及び40mg/mlのPVT−SPAビーズの最終濃度を得た。リガンド125I−（Tyr4）−ボンベシンを、アッセイ緩衝液により0.5nMに希釈した。試験化合物をDMSOに溶解し、1mMの原液を得た。後に、それらを、アッセイ緩衝液により8pM-1.5μMに希釈した。
【０５７２】
H-Y-Eの合成：固相ペプチド合成（SPPS）は、不溶性支持体又はマトリックス、例えばポリスチレンに結合される成長ペプチド鎖へのアミノ酸残基の段階的付加を包含する。ペプチドのC−末端残基をまず、N−保護剤により保護されたそのアミノ基、フルオレニルメトキシカルボニル（FMOC）基と共に、市販の支持体（例えば、Rinkアミド樹脂）に固定される。アミノ保護基が適切な保護解除剤、例えばFMOCに関してのピペリジンにより除去され、そして次のアミノ酸残基（N保護された形での）が、カップリング剤、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピル−シクロヘキシルカルボジイミド（DCCI）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）により付加される。ペプチド結合の形成後、試薬は支持体から洗浄される。（Y）の最終残基の付加の後、固体支持体の結合されるペプチドは、RG−L1−B1−OHのカップリングのために準備ができている。
【０５７３】
次に、アッセイを次の通りに行った：最初に、結合について試験される化合物溶液10μlを、白の384ウェルプレート（Optiplate-384,Perkin-Elmer）に配置した。次に、20μlのGRPR/WGA-PVTビーズ混合物及び20μlのリガンド溶液を添加した。室温での90分のインキュベーションの後、追加の50μlのアッセイ緩衝液を添加し、プレートを密封し、そして室温で10分間、520×gで遠心分離した。シグナルを、TopCount (Perkin Elmer)により、ウェル当たり１分間の統合時間、測定した。IC50を、GraFitデータ分析ソフトウェア（Erithacus Software Ltd.）を用いて、非線状回帰により計算した。さらに、KIを、試験化合物についてのIC50, 及びリガンド125I−［Tyr4］−ボンベシンのKD及び濃度に基づいて計算した。実験は、４重反複して行われた。
【配列表フリーテキスト】
【０５７４】
アミノ酸略語：
すべての天然のアミノ酸は、３文字コードにより表わされる。特にことわらない限り、すべてのアミノ酸は、L−形状を有する。
Sta - スタチン
His(3Me) − 3 - メチルヒスチジン
【０５７５】
【化２０４】
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【０５７６】
Ava − 5−アミノ吉草酸
AOC − 8−アミノオクタン酸
tBuGly − t−ブチルグリシン
tBuAla − t−ブチルアラニン
βhLeu −β−ホモロイシン
βhlle − β−ホモイソロイシン
Lys(Me)2 − ε−N,N−ジメチルリシン
DOA − 3,6−ジオキサ−8−アミノオクタン酸
4−Am−5−MeHpA − 4−アミノ−5−メチルヘプタン酸
4−Am−5−MeHxA − 4−アミノ−5−メチルヘキサン酸
1,4−cis−ACHC − 1 ,4−cis−アミノシクロヘキサムカルボン酸
AHMHxA − (3R,4S)−4−アミノ−3−ヒドロキシ−5−メチルヘキサン酸。
【０５７７】
【表３】
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【０５７８】
【表４】
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【０５７９】
【表５】
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【０５８０】
【表６】
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【図１Ａ】
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【図１Ｂ】
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【図１Ｃ】
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【図２Ａ】
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【図２Ｂ】
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【図２Ｃ】
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【図３Ａ】
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【図３Ｂ】
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【図３Ｃ】
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【配列表】
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【国際調査報告】
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