(57)【要約】  本発明は、式（Ｉ）のＰＫＡおよびＰＫＢキナーゼ阻害化合物：【化１】2010514675.tif 000215またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり（但し、Ｎ以外のヘテロ原子は１個以下であってもよい）；ｑおよびｒは、それぞれ０または１であり（但し、ｑ＋ｒは１または２である）；Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり；Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり；Ｑ３は、結合であるかフッ素およびヒドロキシにより置換されていてもよい飽和Ｃ１−３炭化水素リンカー基であり；Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮまたはＯＨであり；ｍおよびｎは、それぞれ０または１であり（但しｍ＋ｎは１または２であり、また環Ｅの隣接する環員がＳまたはＯである場合は、ｍまたはｎはそれぞれ０である）；Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく；ならびにＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は請求項で定義されたとおりである。
2010514675.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010514675.tif 000202
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
［式中、環Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり（但し、Ｎ以外のヘテロ原子は１個以下であってもよい）；
ｑおよびｒは、それぞれ０または１であり；
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し；
Ｑ３は、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但し、存在する場合は前記ヒドロキシ基は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）；
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく（但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、ヘテロアリール環Ｅはチオフェンまたはフラン環以外である）；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し；あるいは、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、これらが結合する窒素原子および基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成し；ならびに、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］
【請求項２】
Ｒ４が、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｒ４が水素である、請求項２に記載の化合物。
【請求項４】
ＴがＮである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】
ＴがＣＲ５である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ５が水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ５が水素である、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｊ１−Ｊ２が基Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ６が、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、ＣＮおよびＣＦ３から選ばれる、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ６が、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ６が水素である、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｒ７が、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｒ７が水素である、請求項１３に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｒ８が、水素およびＣ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）から選ばれる、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ８が、水素、メチルおよびエチルから選ばれ、好ましくは水素である、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ８が、水素、塩素、フッ素、メチル、およびエチルから選ばれ、好ましくは水素である、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、式中（ｉ）Ｒ６は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、Ｒ７は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、あるいは（ｉｉ）Ｒ６は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、Ｒ７は、水素、臭素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方が水素である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
（ｉ）Ｒ６およびＲ７が両方とも水素である、あるいはＲ６が水素であり、Ｒ７が水素、臭素、塩素およびメチルから選ばれる、請求項２１に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑ３が、結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは、１、２または３である、請求項１〜２２のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑ３が、結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは、１または２である、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑ３が、結合または基ＣＨ２である、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑ３が結合である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑ３が基ＣＨ２である、請求項２５に記載の化合物。
【請求項２８】
ＧがＮＲ２Ｒ３である、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項２８に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はそれぞれ、単環式もしくは二環式アリール基、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基によって置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｒ２およびＲ３が、独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、それぞれ、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい、請求項２９に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｃ１−４ヒドロカルビル基がアルキル基、より一般的にはＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である、請求項２９〜３１のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｒ２およびＲ３が、独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ２Ｒ３が、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基、より好ましくはアミノまたはメチルアミノ基である、請求項３２に記載の化合物。
【請求項３４】
ＮＲ２Ｒ３がアミノ基である、請求項３３に記載の化合物。
【請求項３５】
ＮＲ２Ｒ３がメチルアミノ基である、請求項３４に記載の化合物。
【請求項３６】
前記環Ｅが１、２または３個のヘテロ原子を含む、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３７】
ｑ＋ｒの合計が１または２である、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項３８】
前記環Ｅが、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、フラザン、ピロール、フラン（Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合して第２の環を形成する場合）およびチオフェン（Ｒ１ａおよびＲ１ｂが結合して第２の環を形成する場合）から選ばれる、請求項３６または３７に記載の化合物。
【請求項３９】
前記環Ｅならびに基Ｒ１ａおよびＲ１ｂが表１に記載の通りである、請求項３７または３８に記載の化合物。
表１
【化２】
2010514675.tif 000203
（ピペリジン環への結合点はアスタリスクによって示されている）
【請求項４０】
前記環Ｅならびに基Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、Ａ１およびＡ２から選ばれる、請求項３９に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが、これらが結合する炭素原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記５または６員アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項４２】
前記アリールおよびヘテロアリール環が、置換されていてもよい６員環である、請求項４１に記載の化合物。
【請求項４３】
前記アリールおよびヘテロアリール環が、置換されていてもよいベンゼンおよびピリジン環から選ばれる、請求項４２に記載の化合物。
【請求項４４】
前記アリールまたはヘテロアリール環が、０、１、２または３個の置換基Ｒ１０を有する、請求項４３または４４に記載の化合物。
【請求項４５】
前記アリールまたはヘテロアリール環が、０、１または２個の置換基Ｒ１０を有する、請求項４５に記載の化合物。
【請求項４６】
部分：
【化３】
2010514675.tif 000204
が、表２に示される二環式縮合環構造から選ばれる、先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
表２
【化４】
2010514675.tif 000205
（表中、ｍは０、１または２であり、Ｒ１０は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである。）
【請求項４７】
前記二環式縮合環構造が、Ｂ１、Ｂ２またはＢ８である、請求項４６に記載の化合物。
【請求項４８】
前記二環式縮合環構造が、Ｂ１またはＢ２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１０はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる部分Ｒ１０ａであり、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置換されていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ１０はそれぞれ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる部分Ｒ１０ｂであり、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、またはＮＲｃにより場合により置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ１０がそれぞれ下記から選ばれる部分Ｒ１０ｃである、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１または２個は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、
基Ｒａ−Ｒｂ；
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１、または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、かつ
Ｒｂはさらに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃにより置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【請求項５２】
Ｒ１０がそれぞれ下記のものから成る基Ｒ１０ｄから選ばれる、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ、ここでｒは０または１であり、ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃは：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび基（ＣＨ２）ｘＲ１７（ｘは、０、１または２（好ましくは、０または１）であり、Ｒ１７は、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルである）から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環である。
【請求項５３】
Ｒ１０がそれぞれ下記のものから成る基Ｒ１０ｅから選ばれる、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’、ここでｒは０または１であり、ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルにより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環である。
【請求項５４】
Ｒ１０がそれぞれ下記のものから成る基Ｒ１０ｆから選ばれる、請求項１〜４８のいずれか１項に記載の化合物。
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’、ここでｔは０、１または２であり、Ｒｃｙｃ’’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノにより置換されていてもよい５〜６アリールまたはヘテロアリール環；
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環である。
【請求項５５】
Ｒ１０がそれぞれ、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾイル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれフッ素およびメトキシにより置換されていてもよい、請求項５２〜５４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ１０がそれぞれ、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれフッ素およびメトキシにより置換されていてもよい、請求項１〜５５のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが同一または異なってそれぞれ水素または置換基Ｒ１０であり、ここでＲ１０は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである、請求項１〜４０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、水素、メチル、塩素またはトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの他方が、１個以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい５または６員アリールまたはヘテロアリール環であり、ここでＲ１１はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
ここでそれぞれの場合、前記３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基は非置換であるか、または１個以上のさらなる置換基Ｒ１１により置換されており（但し、このようなさらなる置換基は環状ではない）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである、請求項５７に記載の化合物。
【請求項５９】
一般式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物：
【化５】
2010514675.tif 000206
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド。
［式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し；
Ｑ１は、ＮＨ、ＳまたはＯであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ３は、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但し、存在する場合にはヒドロキシ基は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）；
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子と共に、６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく（但し、Ｑ１がＳまたはＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、Ｑ２はＮである）；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し；あるいは、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、これらが結合する窒素原子および基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成し；ならびに、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］
【請求項６０】
Ｑ１がＮＨまたはＯである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６１】
Ｑ２がＮである、請求項５９または６０に記載の化合物。
【請求項６２】
Ｑ１がＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｑ２がＮである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６３】
Ｑ１がＮＨまたはＯであり、Ｑ２がＮである、請求項５９に記載の化合物。
【請求項６４】
Ｑ１がＮＨであり、Ｑ２がＮである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６５】
Ｑ１がＯであり、Ｑ２がＮである、請求項６３に記載の化合物。
【請求項６６】
式（ＩＩＩ）：
【化６】
2010514675.tif 000207
（式中、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり；ｎは０、１または２であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）で表される請求項５９に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項６７】
式（ＩＶ）：
【化７】
2010514675.tif 000208
（式中、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり；環Ｇはベンゼンまたはピリジン環であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）で表される請求項６６に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項６８】
式（ＩＶａ）で表される請求項６７に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【化８】
2010514675.tif 000209
（式中、Ｒ１２は：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’から選ばれ、ここでｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノにより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；かつ
Ｒ１３は：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・トリフルオロメチル；
・トリフルオロメトキシ；
・ジフルオロメトキシ；
・アミノ；
・メチルアミノ；
・ジメチルアミノ；
・メチル；および
・メトキシから選ばれる。）
【請求項６９】
Ｑ１ａがＮＨである、請求項６６〜６８のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７０】
式（ＩＶｂ）で表される請求項６９に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【化９】
2010514675.tif 000210
［式中、Ｑ４はＮまたはＣＨであり；ｎは０または１であり；Ｒ１２ａは、水素、フッ素および塩素から選ばれ；Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ１５は、水素およびフッ素から選ばれる（但し、Ｒ１２ａ、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも一つは水素である。）］
【請求項７１】
Ｒ１４が水素、塩素、メチルまたはメトキシであり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ１２ａが水素である、請求項７０に記載の化合物。
【請求項７２】
Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ１２ａがメトキシである、請求項７１に記載の化合物。
【請求項７３】
Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５がフッ素であり、Ｒ１２ａがフッ素である、請求項７２に記載の化合物。
【請求項７４】
式（ＩＶ０）で表される請求項６６に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【化１０】
2010514675.tif 000211
（式中、ｎ、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり、Ｒ１６ａは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素、塩素および臭素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’から選ばれ、ここでｒは０または１であり、ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ１６ｂは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・トリフルオロメチル；
・トリフルオロメトキシ；
・ジフルオロメトキシ；
・アミノ；
・Ｃ１−４アルキルアミノ；
・ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
・Ｃ１−４アルキル；および
・Ｃ１−４アルコキシから選ばれ；かつ
Ｒ１６ｃは：
・水素；
・フッ素；
・塩素；および
・メチルから選ばれる。）
【請求項７５】
Ｒ１６ａが：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素、塩素および臭素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’から選ばれ、ここでｔは０、１または２であり、
Ｒｃｙｃ’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環である、請求項７４に記載の化合物。
【請求項７６】
Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１６ｃの少なくとも一つが水素である、請求項７４または７５に記載の化合物。
【請求項７７】
Ｒ１６ａが：
・水素；
・ヒドロキシ；
・フッ素；
・塩素；
・臭素；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、フッ素、メトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびＣ１−２アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’から選ばれ、ここでｔは０、１または２であり、
Ｒｃｙｃ’は：
・置換されていてもよいフェニルあるいは、Ｏ、ＮおよびＳ（より好ましくはＯおよびＮ）から選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含む置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール環（前記フェニル基およびヘテロアリール環に関する任意の置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−２−アルキルスルホニルから選ばれる）；
Ｏ、ＮおよびＮから選ばれる最大２個のヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい４〜６員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ１６ｂが：
・水素；
・ヒドロキシ；
・フッ素；
・塩素；
・Ｃ１−４アルキル；および
・Ｃ１−４アルコキシから選ばれ；かつ
Ｒ１６ｃが：
・水素；
・フッ素；
・塩素；および
・メチルから選ばれる、請求項７４〜７６のいずれか一項に記載の化合物。
【請求項７８】
Ｒ１６ａが、非芳香族基および単環式芳香族基から選ばれる基Ｒｃｙｃ’である、請求項７４〜７７のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項７９】
前記非芳香族基が、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンならびにチオモルホリンのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシドから選ばれ、前記単環式芳香族基が、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリルから選ばれ、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい、請求項７８に記載の化合物。
【請求項８０】
Ｒ１６ｂが、水素、フッ素、塩素、メトキシまたはメチルから選ばれ、Ｒ１６ｃが水素である、請求項７４〜７９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８１】
Ｒ１６ｂが水素である、請求項７４〜８０のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８２】
前記化合物が式（ＩＶ００）：
【化１１】
2010514675.tif 000212
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり；Ｊ１ａはＣＨまたはＮであり；Ｒ１６ａａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選ばれる単環式芳香族基であり、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい）で表わされる化合物である請求項８１に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項８３】
Ｒ１６ａａが、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選ばれる単環式芳香族基であり、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい、請求項８２に記載の化合物。
【請求項８４】
Ｒ１６ａａが、フェニル、フラニルおよびピラゾリルから選ばれる置換されていてもよい単環式芳香族基である、請求項８２または８３に記載の化合物。
【請求項８５】
Ｊ１ａがＣＨである、請求項８２〜８４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８６】
Ｒ１６ａが（ｉ）基Ｒｃｙｃ’、Ｏ−Ｒｃｙｃ’または（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’あるいは（ｉｉ）基Ｒｃｙｃ’、Ｏ−Ｒｃｙｃ’または（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’以外である、請求項７４〜７６のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項８７】
Ｒ１６ｃが水素であり；Ｒ１６ａが、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオから選ばれ；Ｒ１６ｂが、水素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項８６に記載の化合物。
【請求項８８】
前記化合物が式（ＩＶ０００）：
【化１２】
2010514675.tif 000213
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり；Ｊ１ａはＣＨまたはＮであり；Ｒ１６ａａａは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオから選ばれる）で表わされる化合物である請求項８７に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項８９】
Ｒ１６ａａａが、水素、メチル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる、請求項８８に記載の化合物。
【請求項９０】
Ｑ１ａがＮＨである、請求項７４〜８９のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９１】
式（Ｖ）：
【化１３】
2010514675.tif 000214
（式中、Ｒ１ａａは水素または置換基Ｒ１０であり、Ｒ１ｂｂは水素または置換基Ｒ１０であり、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）で表わされる請求項６６に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項９２】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９３】
塩または溶媒和物の形態である請求項９３に記載の化合物。
【請求項９４】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の予防または治療で用いる請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項９５】
プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項９６】
プロテインキナーゼＢにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
【請求項９７】
プロテインキナーゼＢの活性の阻害に有効な量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
【請求項９８】
プロテインキナーゼＢの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項１〜９３のいずれか１項に記載のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項９９】
請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる、細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【請求項１００】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の予防または治療で用いる請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１０１】
プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０２】
プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を、その必要のある被験体に投与することを含む方法。
【請求項１０３】
プロテインキナーゼＡの活性の阻害に有効な量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
【請求項１０４】
プロテインキナーゼＡの阻害方法であって、前記キナーゼと請求項１〜９３のいずれか１項に記載のキナーゼ阻害化合物とを接触させることを含む方法。
【請求項１０５】
請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる、細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
【請求項１０６】
異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止に起因する病態または症状の予防あるいは治療用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１０７】
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むまたはそれに起因する疾病あるいは症状の治療方法。
【請求項１０８】
異常な細胞増殖の阻害に有効な量の請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を哺乳類に投与することを含む、哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を含むもしくはそれに起因する疾病または症状の罹患率の緩和あるいは低減方法。
【請求項１０９】
請求項１〜９３のいずれか１項に記載の新規化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項１１０】
薬剤に用いるための、請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１１】
本明細書で開示される病態もしくは症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１２】
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示される病態もしくは症状のいずれか１つの治療または予防方法。
【請求項１１３】
患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む、本明細書で開示される病態もしくは症状の罹患率の減少または低減方法。
【請求項１１４】
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法。
【請求項１１５】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１６】
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の診断または治療方法。
【請求項１１７】
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態もしくは症状の治療または予防用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１１８】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡのモジュレータ（例えば、阻害剤）として用いるための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１１９】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）用薬剤の製造のための請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物の使用。
【請求項１２０】
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）方法であって、前記プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを（例えば、細胞環境で、例えば、インビボで）請求項１〜９３のいずれか１項に記載の化合物に接触させることを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）の活性を阻害または修飾するプリン、プリノンおよびデアザプリンならびにデアザプリノン化合物またはそれらの構造異性体、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状の治療または予防における当該化合物の使用、ならびにＰＫＢおよび／またはＰＫＡの阻害または修飾活性を有する新規な化合物に関する。また、当該化合物および新規な化学中間体を含有する医薬組成物が提供される。
【背景技術】
【０００２】
プロテインキナーゼは、細胞内における様々なシグナル伝達過程の制御に関与する構造的に関連する酵素の大きなファミリーを形成している（ハーディー（Hardie, G.）およびハンクス（Hanks, S.）、１９９５年、「ザ・プロテインキナーゼ・ファクトブックＩ・アンド・ＩＩ（The Protein Kinase Facts Book, I and II）」アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、カリフォルニア）。前記キナーゼは、それらがリン酸化する基質により、各ファミリーに分類される（例えば、タンパク質‐チロシン、タンパク質−セリン／スレオニン、脂質など）。これらキナーゼファミリーの各々に通常対応する配列モチーフが特定されてきた（例えば、ハンクス（Hanks, S.K.）、ハンター（Hunter, T.）、「米国実験生物学協会誌（FASEB J.）」、９：５７６−５９６、１９９５年；ナイトン（Knighton）ら、「サイエンス（Science）」、２５３：４０７−４１４、１９９１年；ハイルズ（Hiles）ら、「セル（Cell）」、７０：４１９−４２９、１９９２年；クンツ（Kunz）ら、「セル（Cell）」、７３：５８５−５９６、１９９３年；ガルシア−ブストス（Garcia-Bustos）ら、「欧州分子生物学機構誌（EMBO J.）」、１３：２３５２−２３６１、１９９４年）。
【０００３】
プロテインキナーゼはそれらの調節メカニズムにより特徴付けられる。これらのメカニズムには、例えば、自己リン酸化、他のキナーゼによるリン酸基転移、タンパク質−タンパク質相互作用、タンパク質−脂質相互作用、およびタンパク質−ポリヌクレオチド相互作用がある。個々のプロテインキナーゼは２以上のメカニズムにより調節されることもある。
【０００４】
キナーゼは、リン酸基を標的タンパク質へ付加することにより、増殖、分化、アポトーシス、運動、転写、翻訳、および他のシグナル伝達作用に限定されないが、それらを含めた多くの異なる細胞過程を調節している可能性があり。これらのリン酸化現象は、標的タンパク質の生物学的機能を修飾または調節しうる分子オン／オフスイッチとして作用する。標的タンパク質のリン酸化は、様々な細胞外シグナル（ホルモン、神経伝達物質、増殖、および分化因子など）、細胞周期現象、環境ストレス、または栄養ストレスなどに反応して生じる。適切なプロテインキナーゼは、例えば、代謝酵素、調節タンパク質、受容体、細胞骨格タンパク質、イオンチャンネルもしくはイオンポンプ、または転写因子を（直接的または間接的に）活性化または不活性化するために、シグナル伝達経路において機能する。タンパク質リン酸化の制御の欠陥に起因する制御されないシグナルは、例えば、炎症、癌、アレルギー／喘息、免疫系の疾病および症状、中枢神経系の疾病および症状、および血管新生を含む、多くの疾病に関与している。
【０００５】
アポトーシスすなわちプログラム細胞死は、生物にもはや必要とされない細胞を除去する重要な生理的過程である。この過程は初期胚の成長および発生において重要であり、細胞成分の制御された非壊死的な破壊、除去および回復を可能にする。アポトーシスによる細胞の除去は、増殖細胞集団の染色体およびゲノムの全体性の維持においてもまた重要である。ＤＮＡ損傷およびゲノムの全体性が注意深くモニタリングされる細胞増殖サイクルには、いくつかの公知のチェックポイントがある。かかるチェックポイントでの異常の検出に対する反応は、かかる細胞の増殖を停止し、修復過程を開始することである。損傷または異常を修復できないならば、欠陥およびエラーの伝播を防止するために、損傷を受けた細胞によりアポトーシスが開始される。癌細胞は、染色体ＤＮＡ中に多数の変異、エラーまたはリアレンジメントを一貫して含んでいる。大多数の腫瘍はアポトーシス過程の開始に関与する過程の１つまたは複数において欠陥を有するので、このようなことが部分的に生じると広く考えられている。通常の制御機構は癌細胞を殺すことができず、染色体エラーまたはＤＮＡのコードするエラーが伝播され続ける。結果として、これらのプロアポトーシスシグナルを回復させるか、または無秩序な生存シグナルを抑制することが、癌を治療する好ましい手段である。
【０００６】
酵素のホスファチジルイノシトール３−キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、ＰＤＫ１およびＰＫＢをとりわけ含んでいるシグナル伝達経路は、多くの細胞におけるアポトーシスに対する耐性の増加または生存のための反応を仲介することが長く知られている。この経路がアポトーシスを抑制する多くの増殖因子によって使用される重要な生存経路であることを示す多大な量のデータがある。ＰＩ３Ｋファミリーの酵素は、増殖因子および生存因子の範囲（例えばＥＧＦ、ＰＤＧＦ）によって、およびポリホスファチジルイノシトールの生成を介して活性化され、キナーゼＰＤＫ１、およびａｋｔとしてもまた公知であるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）の活性を含む下流のシグナル伝達事象の活性化を開始する。このことは腫瘍形成だけでなく、宿主組織（例えば血管内皮細胞）においてもまた当てはまる。ＰＫＢは、キナーゼドメインと、Ｎ−端末ＰＨドメインと、Ｃ−端末調節ドメインとを含むプロテインｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼである。酵素ＰＫＢアルファ（ａｋｔ１）自身は、ＰＤＫ１によってＴｈｒ３０８上でリン酸化され、ラパマイシン標的（ＴＯＲ）キナーゼおよびその関連するタンパク質ｒｉｃｔｏｒで構成されると考えられている「ＰＤＫ２」によってＳｅｒ４７３上でリン酸化される。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００７】
マイトジェン活性化タンパク質（ＭＡＰ）キナーゼ活性化プロテインキナーゼ−２（ＭＫ２）、インテグリン結合キナーゼ（ＩＬＫ）、ｐ３８ ＭＡＰキナーゼ、プロテインキナーゼＣアルファ（ＰＫＣアルファ）、ＰＫＣベータ、ＮＩＭＡ関連キナーゼ−６（ＮＥＫ６）、哺乳類のラパマイシン標的タンパク質（ｍＴＯＲ）、二本鎖ＤＮＡ依存性プロテインキナーゼ（ＤＮＫ−ＰＫ）および血管拡張性失調症変異（ＡＴＭ）遺伝子産物を含む、少なくとも１０のキナーゼが、Ｓｅｒ４７３キナーゼとして機能することが示唆されている。入手可能なデーターは、ＰＫＢの活性化を調節するために細胞における複数のシステムが使用されている可能性があることを示唆している。ＰＩＰ３とＰＨドメインとの間での結合が、基質への最適な接近を提供する脂質膜の細胞質表面への酵素のアンカリングのために必要とされるが、ＰＫＢの完全活性化には両方の部位でのリン酸化が必要とされる。
【０００８】
ＰＩ３Ｋ触媒サブユニットであるＰＩＫ３ＣＡ内の体細胞変異は、結直腸癌、胃癌、乳癌、卵巣癌、および重度の脳腫瘍において一般的に起こる（２５〜４０％）ことが近年報告されている。ＰＩＫ３ＣＡ変異は、膀胱癌の初期段階で一般的に起こり得るものである。浸潤性乳癌の場合、ＰＩＫ３ＣＡ変異は、主に小葉腫瘍および乳管腫瘍において見られる。子宮内膜癌の場合、ＰＩ３Ｋ経路が盛んに活性化される。ＰＩＫ３ＣＡ／ＰＴＥＮ変異の組合せは、これらの腫瘍の発生に重要な役割を果たしている可能性がある。ＰＩ３キナーゼの変異およびＰＴＥＮの損失によって活性化される腫瘍は、ＰＫＢの活性化を維持することになり、ＰＫＡ／ＰＫＢ阻害剤による阻害に対して不均衡な感受性を有することになる。
【０００９】
活性化されたＰＫＢは、今度は、全般的な生存のための反応に寄与する様々な基質をリン酸化する。ＰＫＢ依存性の生存のための反応の仲介に関与する因子がすべて理解されているとは確信できないが、いくつかの重要な作用は、プロアポトーシス因子のＢＡＤおよびカスパーゼ９のリン酸化および不活性化、フォークヘッド転写因子（例えば、ＦＫＨＲ）の核からの排除をもたらすそれらの転写因子のリン酸化、およびカスケードの上流のキナーゼのリン酸化によるＮｆカッパＢ経路の活性化であると考えられる。
【００１０】
ＰＫＢ経路の抗アポトーシス作用および生存支持作用に加えて、上記酵素は細胞増殖の促進においてもまた重要な役割を果たす。この作用は、重ねていくつかの作用によって仲介されるようであり、それらのいくつかは、ｐ２１Ｃｉｐ１／ＷＡＦ１のサイクリン依存性キナーゼ阻害剤のリン酸化および不活性化、ならびにｍＴＯＲ（細胞サイズ、増殖およびタンパク質翻訳のいくつかの態様を制御するキナーゼ）のリン酸化および活性化であると考えられる。
【００１１】
ポリホスファチジルイノシトールを脱リン酸化し不活性化するホスファターゼＰＴＥＮは、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ生存経路を調節するように通常は作用する重要な腫瘍抑制タンパク質である。腫瘍形成におけるＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路の重要性は、ＰＴＥＮがヒト腫瘍における変異の最も一般的な標的の１つであるという観測から判断することができ、このホスファターゼにおける変異は、黒色腫（グルベル（Guldberg）ら、１９９７年、「キャンサーリサーチ（Cancer Research）」、５７、３６６０−３６６３）および進行性前立腺癌（ケアンズ（Cairns）ら、１９９７年、「キャンサーリサーチ（Cancer Research）」、５７、４９９７）の〜５０％またはそれ以上において見出されている。これらの観測などから、広範囲の腫瘍タイプが増殖および生存のために増強されたＰＫＢ活性に依存しており、ＰＫＢの適切な阻害剤に治療上反応するだろうことが示唆される。
【００１２】
アルファ、ベータおよびガンマ（ＡＫＴ１、２、および３）と呼ばれるＰＫＢの３つの密接に関連したアイソフォームがあり、遺伝学的研究から、それらは異なるがオーバーラップする機能を有することが示唆されている。それらがすべてガンにおいて独立して役割を果すことができることを示唆する証拠がある。例えば、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％において、過剰発現または活性化されていることが見出され（ベラコサ（Bellacosa）ら、１９９５年、「インターナショナルジャーナルオブキャンサー（Int. J. Cancer）」、６４、２８０−２８５；チェン（Cheng）ら、１９９６年、「米国科学アカデミー紀要（ＰＮＡＳ）」、９３、３６３６−３６４１；ユアン（Yuan）ら、２０００年、「オンコジーン（Oncogene）」、１９、２３２４−２３３０）、ＰＫＢアルファは、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅され（スタール（Staal）、１９８７年、「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」、８４、５０３４−５０３７；ソン（Sun）ら、２００１年、「米国病理学会誌（Am. J. Pathol.）」、１５９、４３１−４３７）、ＰＫＢガンマ活性の増加が、ステロイド非依存性乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Nakatani）ら、１９９９年、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）」、２７４、２１５２８−２１５３２）。
【００１３】
ＰＫＢ経路は、正常組織の増殖および生存においてもまた機能し、細胞および組織の機能を制御するために通常の生理機能の間に調節される可能性がある。したがって、正常な細胞および組織の不適当な増殖および生存に関連した疾患もまた、ＰＫＢ阻害剤による治療から治療上の利益を得る可能性がある。そのような疾患の例は、持続的またはアップレギュレートされた免疫反応をもたらす細胞集団の持続的増加および生存に関連した免疫細胞の疾患である。例えば、同種抗原またはインターフェロンガンマのような増殖因子に対するＴリンパ球およびＢリンパ球の反応は、ＰＩ３Ｋ／ＰＫＢ経路を活性化し、免疫反応の間の抗原特異的リンパ球クローンの生存の維持に関与する。リンパ球および他の免疫細胞が不適当な自己抗原または異種抗原に対して反応している条件の下で、または他の異常が持続的活性化をもたらす条件の下で、活性化された細胞集団のアポトーシスによって免疫反応が終結される正常なメカニズムを妨害する重要な生存シグナルに、ＰＫＢ経路は寄与する。多発性硬化症および関節炎のような自己免疫の疾患の自己抗原に対して反応するリンパ球集団の増加を実証する、かなりの量の証拠がある。異種抗原に対して不適切に反応するリンパ球集団の増加は、アレルギー反応および喘息のような他のセットの症状の特徴である。要約すると、ＰＫＢの阻害により、免疫疾患に有用な治療を提供することができる可能性がある。
【００１４】
ＰＫＢが役割を果たすであろう正常細胞の不適当な増加、成長、増殖、増生および生存の他の例としては、限定するものではないが、アテローム性動脈硬化、心筋症および糸球体腎炎が挙げられる。
【００１５】
細胞の増殖および生存における役割に加えて、ＰＫＢ経路はインスリンによるグルコース代謝の制御において機能する。ＰＫＢアルファアイソフォームおよびＰＫＢベータアイソフォームを欠損するマウスからの入手可能な証拠は、この作用は主としてベータアイソフォームによって仲介されることを示唆する。結果として、ＰＫＢ活性のモジュレーターはまた、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に機能疾患のある疾病において有用である可能性がある。
【００１６】
サイクリックＡＭＰ依存性プロテインキナーゼ（ＰＫＡ）は、広範囲の基質をリン酸化し、細胞増殖、細胞分化、イオンチャネル伝導度、遺伝子転写および神経伝達物質のシナプス放出を含む、多くの細胞過程の調節に関与するセリン／トレオニンプロテインキナーゼである。ＰＫＡホロ酵素は、不活性型においては、２つの調節サブユニットおよび２つの触媒サブユニットを含む四量体である。
【００１７】
ＰＫＡは、Ｇタンパク質に仲介されるシグナル伝達事象、およびそれらが調節する細胞過程との間でリンクとして働く。グルカゴンのようなホルモンリガンドの膜貫通受容体への結合は、受容体共役Ｇタンパク質（ＧＴＰを結合し加水分解するタンパク質）を活性化する。活性化に際して、Ｇタンパク質のアルファサブユニットは解離し、アデニル酸シクラーゼに結合しそれを活性化し、それは次にＡＴＰをサイクリックＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換する。このように産生されたｃＡＭＰは次にＰＫＡの調節サブユニットに結合し、結合された触媒サブユニットの解離をもたらす。ＰＫＡの触媒サブユニット（調節サブユニットを結合させた場合には不活性である）は、解離に際して活性化され、他の調節タンパク質のリン酸化に関与する。
【００１８】
例えば、ＰＫＡの触媒サブユニットは、フォスフォリラーゼ（グルコースを放出するためのグリコーゲンの破壊に関与する酵素）のリン酸化に関わるキナーゼであるフォスフォリラーゼキナーゼをリン酸化する。ＰＫＡはまた、グリコーゲン合成酵素のリン酸化および非活性化による血糖値の調節にも関わる。したがって、ＰＫＡ活性（そのモジュレーターはＰＫＡ活性を増加または減少させ得る）のモジュレーターは、糖尿病、代謝疾患および肥満のような、グルコース代謝およびエネルギー貯蔵に関する機能疾患が存在する疾病の治療または管理に有用である可能性がある。
【００１９】
ＰＫＡは、Ｔ細胞活性化の急性阻害剤としてもまた確立されている。アンダール（Anndahl）らは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞ではｃＡＭＰのレベルが増加しており、正常なＴ細胞よりもｃＡＭＰアナログによる阻害に対してより敏感であるということに基づいて、ＨＩＶ誘導性Ｔ細胞機能疾患におけるＰＫＡタイプＩの奏し得る役割を調べた。彼らの研究から、ＰＫＡタイプＩの活性化の増加がＨＩＶ感染における進行性Ｔ細胞機能疾患の一因となり、したがってＰＫＡタイプＩが免疫賦活療法に関して可能性のある標的になり得ることが結論づけられた。アンダール（Aandahl, E.M.）、アウクルスト（Aukrust, P.）、スカルへグ（Skalhegg, B.S.）、ミュラー（Muller, F.）、フロランド（Froland, S.S.）、ハンション（Hansson, V.）、タスケン（Tasken, K.）、プロテインキナーゼＡタイプＩアンタゴニストは、ＨＩＶ感染患者からのＴ細胞の免疫反応を回復させる（Protein kinase A type I antagonist restores immune responses of T cells from HIV-infected patients）、「米国実験生物学協会誌（FASEB J.）」、１２、８５５−８６２（１９９８年））。
【００２０】
ＰＫＡの調節サブユニットにおける変異が、内分泌組織における過活性化をもたらし得ることもまた認識されている。
【００２１】
細胞調節におけるメッセンジャーとしてのＰＫＡの多様性および重要性のために、ｃＡＭＰの異常反応は、正常ではない細胞成長および増殖のような、これに由来する様々なヒト疾患をもたらし得る（ストラタキス（Stratakis, C.A.）、チョ−チョン（Cho-Chung, Y.S.）；プロテインキナーゼＡおよびヒト疾病（Protein Kinase A and human diseases）、「トレンズ・イン・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム（Trends Endrocri. Metab.）」、２００２年、１３、５０−５２）。ＰＫＡの過剰発現は、卵巣癌、乳癌および結腸癌患者からの細胞を含む様々なヒト癌細胞において観察されている。したがって、ＰＫＡの阻害は癌治療に対するアプローチとなるだろう（リ（Li, Q.）、シュー（Zhu, G-D.）；「カレントトピックス・イン・メディシナルケミストリー（Current Topics in Medicinal Chemistry）」、２００２年、２、９３９−９７１）。
【００２２】
ヒト疾病におけるＰＫＡの役割の総説については、例えば、「プロテインキナーゼＡおよびヒト疾患―ニューヨーク科学アカデミー年報（Protein Kinase A and Human Disease, Annals of the New York Academy of Sciences）」、コンスタンチンストラタキス（Constantine A. Stratakis）編、第９６８巻、２００２年、ＩＳＢＮ １−５７３３１−４１２−９を参照。
【００２３】
数種の化合物が、ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害活性を有するものとして開示されている。
【００２４】
ＷＯ９９／６５９０９号（ファイザー（Pfizer））は、免疫抑制剤としての使用可能性を有する、プロテインチロシンキナーゼ活性を有するある種のピロール［２，３−ｄ］ピリミジン化合物を開示している。
【００２５】
ＷＯ２００４／０７４２８７号（アストラゼネカ（Astra Zeneca））は、関節炎のような自己免疫疾患の治療に用いるピペラジニル−ピリジルアミドを開示している。上記化合物中のピペラジン基はプリン基に結合してもよい。
【００２６】
ＷＯ０２／１８３４８号（ホフマンラロシュ（F. Hoffman La Roche））は、アルファ−１アドレナリン拮抗薬として、ある種のアミノ−キナゾリン誘導体を開示している。アミノ−キナゾリン化合物の調製法はピペリジン等のｇｅｍ−二置換環式アミンの使用を伴い、ここでｇｅｍ−置換基の１つはアミノメチル基である。
【００２７】
ＷＯ０３／０８８９０８号（ブリストルマイヤーズスクイブ（Bristol Myers Squibb））は、カリウムチャンネル阻害剤として、Ｎ−ヘテロアリール−４，４−二置換ピペリジンを開示している。
【００２８】
ＷＯ０１／０７０５０号（シェリング（Schering））は、咳の治療に用いるノシセプチンレセプターＯＲＬ−１アゴニストとして、置換ピペリジンを開示している。
【００２９】
米国特許第２００３／０１３９４２７号（OSI）は、アデノシンレセプター結合活性を有するピロリジン−およびピペリジン−置換プリンおよびプリンアナログを開示している。
【００３０】
ＷＯ２００４／０４３３８０号（ハーバードカレッジ（Harvard College）他）は、二置換ピペリジン金属イオンキレート化リガンドを含有するテクネチウムおよびレニウム標識造影剤を開示している。
【００３１】
ＷＯ９７／３８６６５号（メルク（Merck））は、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害活性を有するｇｅｍ−二置換ピペリジン誘導体を開示している。
【００３２】
欧州特許第１５６８６９９号（エーザイ（Eisai））は、ＤＰＰＩＶ阻害活性を有する１，３−ジヒドロイミダゾール縮合環化合物を開示している。上記化合物は、癌の治療を含む一連の使用可能性を有すると記載されている。
【００３３】
米国特許第２００３／００７３７０８号および米国特許第２００３／０４５５３６号（双方ともカステラノ（Castelhano）ら）、ＷＯ０２／０５７２６７号（ＯＳＩファーマシューティカルズ（OSI Pharmaceuticals））およびＷＯ９９／６２５１８号（カデュスファーマシューティカルコーポレーション（Cadus Pharmaceutical Corporation））はそれぞれ、４−アミノ基がアゼチジン、ピロリジンおよびピペリジンのような環式アミンの一部を形成する、ある種の４−アミノデアザプリンを開示している。上記化合物はアデノシンレセプターアンタゴニスト活性を有すると記載されている。
【００３４】
米国特許第６１６２８０４号（メルク（Merck））は、チロシンキナーゼ阻害剤活性を有するある種のベンゾイミダゾールおよびアザベンゾイミダゾール化合物を開示している。
【００３５】
ＷＯ２００５／００３１２８号（メルク（Merck））は、ある種のアシル−チアゾリ（thiazoly）−ピペリジン化合物をＭＴＰ阻害剤およびアポタンパク質Ｂセクレチン阻害剤として開示している。前記化合物は脂質代謝障害および肥満の治療において有用であると言われている。
【００３６】
ＷＯ２００６／０７１８１９号（エクセリクシス（Exelixis)）は、ある種の［１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル］ピペリジン化合物をＡｋｔ１、Ａｋｔ２およびＰ７０Ｓ６Ｋの阻害剤として開示している。前記化合物は免疫学的、炎症性および増殖性疾患の治療に関して有用であると記載されている。
【発明の概要】
【００３７】
本発明は、プロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）および／またはプロテインキナーゼＡ（ＰＫＡ）阻害または修飾活性を有し、ＰＫＢおよび／またはＰＫＡが仲介する病態または症状を予防あるいは治療するのに有用であろうと予想される化合物を提供する。
【００３８】
したがって、一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
【化１】
2010514675.tif 000003
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドを提供し、式中、
環Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり（但し、Ｎ以外のヘテロ原子は１個以下であってもよい）；
ｑおよびｒは、それぞれ０または１であり；
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し；
Ｑ３は、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但し、存在する場合は前記ヒドロキシ基は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）；
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく（但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、ヘテロアリール環Ｅはチオフェンまたはフラン環以外である）；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し；あるいは、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、これらが結合する窒素原子および基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成し；ならびに、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００３９】
本発明はまた以下のものを提供する。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療で用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを、プロテインキナーゼＢの活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＢの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）のキナーゼ阻害化合物またはその任意のサブグループに接触させることを含む方法。
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
・プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療で用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼＡにより仲介される病態もしくは症状の予防または治療方法であって、それを必要とする被験体に、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を、プロテインキナーゼＡの活性を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・プロテインキナーゼＡの阻害方法であって、前記キナーゼを本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）のキナーゼ阻害化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態に接触させることを含む方法。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・プロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾方法。
・異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる病態もしくは症状の予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・哺乳類における異常な細胞増殖からなる、またはそれから生じる疾病あるいは症状の治療方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを、異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・哺乳類における異常な細胞増殖もしくは細胞死の異常な停止からなる、またはそれから生じる疾病または症状の罹患率の緩和あるいは減少方法であって、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを、異常な細胞増殖を阻害するのに有効な量で前記哺乳類に投与することを含む方法。
・本明細書で定義される新規な式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループと、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
・薬剤に用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループ。
・本明細書で開示される病態もしくは症状のいずれか１つの予防または治療用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・本明細書で開示される病態もしくは症状のいずれか１つの治療または予防方法であって、患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを（例えば、治療上有効な量で）投与することを含む方法。
・本明細書で開示される病態もしくは症状の罹患率の緩和または減少方法であって、患者（例えば、予防または治療を必要とする患者）に本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを（例えば、治療上有効な量）投与することを含む方法。
・（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＢ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループを前記患者に投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループの使用。
・（ｉ）患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＡ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態を前記患者に投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態または症状の診断あるいは治療方法。
・スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患する危険性があると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡのモジュレーター（例えば、阻害剤）として用いるための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）用薬剤の製造のための、本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態の使用。
・プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）方法であって、前記プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを（例えば、細胞環境で、例えば、インビボで）本明細書で定義される式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）の化合物またはその任意のサブグループもしくは実施形態に接触させることを含む方法。
【発明の具体的説明】
【００４０】
次の一般的な好ましい選択肢および定義が、特に断りのない限り、部分Ｔ、Ｇ、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｊ１、Ｊ２、Ｔ、およびＲ１ａ〜Ｒ１０の各々、ならびにそれらの任意の部分定義、サブグループ、または実施形態に当てはまる。
【００４１】
本明細書において、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物への言及は、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）、（Ｖ）および式（Ｉ）の範囲の化合物の種々のサブグループまたはその実施形態にも言及していると解釈される。
【００４２】
本明細書では、「修飾」なる語は、キナーゼの活性に対して適用される場合、プロテインキナーゼの生物学的活性のレベルの変化を明確にすることを意図している。したがって、修飾は、関連するプロテインキナーゼ活性の増加または減少をもたらす生理学的変化を包含する。後者の場合では、修飾は「阻害」として記載されてもよい。修飾は、直接的または間接的に生じてもよく、任意のメカニズムによりならびに任意の生理的なレベルで仲介されてもよい、例えば、遺伝子発現のレベル（例えば、転写、翻訳および／または翻訳後修飾を含む）、キナーゼ活性のレベルに直接的または間接的に作用する修飾エレメントをコードする遺伝子発現のレベルが挙げられる。したがって、修飾は、転写効果による遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および／または増加した発現または減少した発現を含むキナーゼの増加した発現／抑制された発現または過剰発現もしくは低発現に加えて、変異による（（脱）活性化を含む）プロテインキナーゼの過剰活性（または低活性）および（脱）活性化を意味してもよい。「修飾された」、「修飾している」および「修飾する」なる語は適宜解釈されるべきである。
【００４３】
本明細書では、例えば、本明細書で記載される（および、例えば、様々な生理的な過程、疾病、状態、症状、処置、治療あるいは介入に対して適用される）ような、キナーゼと共に使用される、「仲介される」なる語は、この用語が適用される様々な過程、疾病、状態、症状、治療および介入はキナーゼが生物学的役割を果たすものであるように、制限的に働くことを意図するものである。この用語が、疾病、状態または症状に対して適用される場合において、キナーゼにより果たされる生物学的役割は、直接的または間接的であってもよく、疾患、状態または症状の病徴の発現（またはその病因または進行）のために、必要および／または十分であってもよい。したがって、キナーゼ活性（特に異常なレベルのキナーゼ活性、例えば、キナーゼ活性過剰発現）は、必ずしも疾病、状態または症状の近因である必要がなく、むしろ前記キナーゼに仲介される疾病、状態または症状は、問題となるキナーゼが部分的にのみ関わる、多元的な病因および複雑な進行を有するものを含んでいると理解される。この用語が、治療、予防または介入に対して適用される場合において、前記キナーゼにより果たされる役割は直接的または間接的であってもよく、あるいは、治療、予防または介入の転帰の操作のために必要および／または十分であってもよい。したがって、キナーゼが仲介する病態または症状は、ある特定の抗癌剤あるいは治療に対する耐性の発生を含む。
【００４４】
本明細書において、「二環式基」への言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、下記の基に言及すると解釈される。
【化２】
2010514675.tif 000004
【００４５】
本明細書において「炭素環式」および「ヘテロ環式」基とは、文脈上他の意味に解する場合を除き、芳香族環系と非芳香族環系の双方を含む。一般に、このような基は単環式または二環式であってよく、例えば、３〜１２環員、より通常は５〜１０環員を含んでいてもよい。単環式基の例としては、３、４、５、６、７および８環員、より通常は３〜７、好ましくは５または６環員を含む基がある。二環式基の例としては、８、９、１０、１１および１２環員、より通常は９または１０環員を含むものがある。
【００４６】
炭素環式基またはヘテロ環式基は５〜１２環員、より通常は５〜１０環員を有するアリールまたはヘテロアリール基であり得る。本明細書において「アリール」なる語は、芳香族性を有する炭素環式基を意味し、本明細書において「ヘテロアリール」なる語は、芳香性を有するヘテロ環式基を表す。「アリール」および「ヘテロアリール」なる語は、１個以上の環が非芳香性であるが、少なくとも１つの環が芳香性である多環式（例えば、二環式）環系を包含する。このような多環式系では、この基は芳香環によって結合されてもよいし、または非芳香環によって結合されてもよい。アリール基またはヘテロアリール基は、単環式基または二環式基であってよく、非置換であっても、１個以上の置換基、例えば、本明細書で定義される１個以上の基Ｒ１０で置換されていてもよい。
【００４７】
非芳香族基とは、芳香性を持たない不飽和環系、部分飽和および完全飽和炭素環式環系およびヘテロ環式環系を包含する。「不飽和」および「部分飽和」なる語は、環構造が１を超える価数の結合を共有する原子を含む環を意味し、すなわち、その環は少なくとも１つの多重結合、例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ≡ＣまたはＮ＝Ｃ結合を含む。「完全飽和」なる語は、環原子間に多重結合がない環を意味する。飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルキル基が挙げられる。部分飽和炭素環式基としては、下記に定義されるシクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘプテニルおよびシクロオクテニルが挙げられる。
【００４８】
ヘテロアリール基の例としては、５〜１２環員、より通常は５〜１０環員を含む単環式基および二環式基がある。ヘテロアリール基は、例えば、５員または６員単環式環であるか、または縮合５員環および６員環、または２つの縮合６員環から形成された二環式構造であり得る。各環は、典型的には窒素、硫黄および酸素から選ばれる最大約４個までのヘテロ原子を含んでいてもよい。典型的には、ヘテロアリール環は、最大３個までのヘテロ原子、より通常は最大２個まで、例えば、１個のヘテロ原子を含むこととなる。一実施態様では、ヘテロアリール環は、少なくとも１個の環窒素原子を含む。ヘテロアリール環の窒素原子は、イミダゾールまたはピリジンの場合のように塩基性であってもよいし、あるいはインドールまたはピロール窒素の場合のように実質的に非塩基性であってもよい。一般に、ヘテロアリール基に存在する塩基性窒素原子数は、環のアミノ基置換基を含め、５個未満となる。
【００４９】
５員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、フラザン、オキサゾール、オキサジアゾール、オキサトリアゾール、イソオキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、ピラゾール、トリアゾールおよびテトラゾール基が挙げられる。
【００５０】
６員ヘテロアリール基の例としては、限定されるものではないが、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジンおよびトリアジンが挙げられる。
【００５１】
二環式ヘテロアリール基としては、例えば、次のものから選ばれる基であってもよい。
【００５２】
ａ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したベンゼン環、
ｂ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリジン環、
ｃ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピリミジン環、
ｄ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピロール環、
ｅ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラゾール環、
ｆ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したピラジン環、
ｇ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイミダゾール環、
ｈ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したオキサゾール環、
ｉ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソオキサゾール環、
ｊ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチアゾール環、
ｋ）１または２環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したイソチアゾール環、
ｌ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したチオフェン環、
ｍ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したフラン環、
ｎ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロヘキシル環、および
ｏ）１、２または３環ヘテロ原子を含む５員または６員環と縮合したシクロペンチル環。
【００５３】
５員環と縮合した６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（例えば、アデニン、グアニン）、インダゾール、ベンゾジオキソールおよびピラゾロピリジン基が挙げられる。
【００５４】
２つの縮合６員環を含む二環式ヘテロアリール基の具体例としては、限定されるものではないが、キノリン、イソキノリン、クロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリジン、ベンズオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジンおよびプテリジン基が挙げられる。
【００５５】
芳香環と非芳香環とを含む多環式アリールおよびヘテロアリール基の例としては、テトラヒドロナフタレン、テトラヒドロイソキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンズチエン、ジヒドロベンズフラン、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン、ベンゾ［１，３］ジオキソール、４，５，６，７−テトラヒドロベンゾフラン、インドリンおよびインダン基が挙げられる。
【００５６】
炭素環式アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、インデニルおよびテトラヒドロナフチル基が挙げられる。
【００５７】
非芳香族ヘテロ環式基の例としては、３〜１２環員、典型的には４〜１２環員、より通常は５〜１０環員を有する非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）ヘテロ環式基が挙げられる。このような基は、例えば、単環式または二環式であり、典型的には窒素、酸素、および硫黄から選ばれる１〜５個のヘテロ原子環員（より通常は１、２、３、または４個のヘテロ原子環員）を典型的に有している。
【００５８】
硫黄が存在する場合、隣接する原子および基の性質が許せば、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ）２−として存在する。
【００５９】
これらヘテロ環式基は、例えば、環状エーテル部分（例えば、テトラヒドロフランおよびジオキサンの場合）、環状チオエーテル部分（例えば、テトラヒドロチオフェンおよびジチアンの場合）、環状アミン部分（例えば、ピロリジンの場合）、環状アミド部分（例えば、ピロリドンの場合）、環状尿素部分（例えば、イミダゾリジン−２−オンの場合）、環状チオ尿素部分、環状チオアミド、環状チオエステル、環状エステル部分（例えば、ブチロラクトンの場合）、環状スルホン（例えば、スルホランおよびスルホレンの場合）、環状スルホキシド、環状スルホンアミドおよびこれらの組合せ（例えば、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシド）を含み得る。
【００６０】
単環式非芳香族ヘテロ環式基の例としては、５、６および７員単環式ヘテロ環式基が挙げられる。具体例としては、モルホリン、チオモルホリンおよびそのＳ−オキシドとＳ，Ｓ−ジオキシド（特に、チオモルホリン）、ピペリジン（例えば、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニルおよび４−ピペリジニル）、Ｎ−アルキルピペリジン、例えば、Ｎ−メチルピペリジン、ピペリドン、ピロリジン（例えば、１−ピロリジニル、２−ピロリジニルおよび３−ピロリジニル）、ピロリドン、アゼチジン、ピラン（２Ｈ−ピランまたは４Ｈ−ピラン）、ジヒドロチオフェン、ジヒドロピラン、ジヒドロフラン、ジヒドロチアゾール、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、ジオキサン、テトラヒドロピラン（例えば、４−テトラヒドロピラニル）、イミダゾリン、イミダゾリジノン、オキサゾリン、チアゾリン、２−ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラゾン、ピペラジン、およびＮ−アルキルピペラジン、例えば、Ｎ−メチルピペラジン、Ｎ−エチルピペラジンおよびＮ−イソプロピルピペラジンが挙げられる。一般に、好ましい非芳香族ヘテロ環式基としては、ピペリジン、ピロリジン、アゼチジン、モルホリン、ピペラジンおよびＮ−アルキルピペラジンが挙げられる。
【００６１】
非芳香族炭素環式基の例としては、シクロアルカン基、例えば、シクロヘキシルおよびシクロペンチル、シクロアルケニル基、例えば、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、およびシクロオクテニル、ならびにシクロヘキサジエニル、シクロオクタテトラエン、テトラヒドロナフテニルおよびデカリニルが挙げられる。
【００６２】
好ましい非芳香族炭素環式基は、単環式環、最も好ましくは飽和単環式環である。
【００６３】
典型例としては、３、４、５および６員飽和炭素環式環、例えば、置換されていてもよいシクロペンチルおよびシクロヘキシル環がある。
【００６４】
非芳香族炭素環式基の１サブセットとしては、非置換または置換（１個以上の基Ｒ１０による）単環式基、特に飽和単環式基、例えば、シクロアルキル基が挙げられる。このようなシクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、より典型的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシル、特にシクロヘキシルが挙げられる。
【００６５】
非芳香族環式基のさらなる例としては、架橋環系、例えば、ビシクロアルカンおよびアザビシクロアルカンがあるが、このような架橋環系は一般的に好ましさが劣る。「架橋環系」とは、２個の環が３個以上の原子を共有している環系を意味する、例えば、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、１３１−１３３、１９９２年を参照。架橋環系の例としては、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、アザビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［３．２．１］オクタンおよびアザビシクロ［３．２．１］オクタンが挙げられる。
【００６６】
本明細書において、炭素環式およびヘテロ環式基に言及する場合、炭素環式またはヘテロ環式基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、非置換であるか、あるいはハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる１個以上の置換基Ｒ１０により置換されており、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく、Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ、Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【００６７】
置換基Ｒ１０が炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでなるか、または含む場合、該炭素環式基またはヘテロ環式基は非置換であってもよいし、またはそれ自体、１個以上のさらなる置換基Ｒ１０（または本明細書で定義される置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂもしくはＲ１０ｃ）で置換されていてもよい。式（Ｉ）の化合物の１サブグループでは、このようなさらなる置換基Ｒ１０（または本明細書で定義される置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂもしくはＲ１０ｃ）は炭素環式基またはヘテロ環式基を含んでよく、これらは典型的にはそれ自体さらに置換されていない。式（Ｉ）の化合物のもう１つのサブグループでは、該さらなる置換基は、炭素環式基またはヘテロ環式基を含まないが、Ｒ１０（または本明細書で定義される置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂもしくはＲ１０ｃ）の定義において上記で挙げた基から選ばれる。
【００６８】
前記またはさらなる置換基Ｒ１０（または本明細書で定義される置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂもしくはＲ１０ｃ）が炭素環式またはヘテロ環式基である場合は、それは置換されていてもよい単環式炭素環式またはヘテロ環式基であることが好ましい。そのような基の例としては上記の通りである。置換されていてもよい単環式炭素環式またはヘテロ環式基の任意の置換基は好ましくは、本明細書で定義されるＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂまたはＲ１０ｃから選ばれる非環式置換基である。化合物の１サブグループでは、Ｒ１０は、最大で２個までがＯ、ＮおよびＳから選ばれるヘテロ原子である５または６環員の置換されていてもよい単環式アリールおよびヘテロアリール基；置換されていてもよいＣ３−７シクロアルキル基；ならびにＯ、ＮおよびＳから選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含む置換されていてもよい４〜７員単環式非芳香族ヘテロ環式基およびその酸化形態から選ばれ；ここでそれぞれの場合、前記置換されていてもよい単環式炭素環式またはヘテロ環式基の任意の置換基は好ましくは、本明細書で定義されるＲ１０、Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂまたはＲ１０ｃから選ばれる非環式置換基である。
【００６９】
置換基Ｒ１０（または本明細書で定義される置換基Ｒ１０ａ、Ｒ１０ｂもしくはＲ１０ｃ）は、２０個以下の非水素原子、例えば、１５個以下の非水素原子、例えば、１２個、または１０個、または９個、または８個、または７個、または６個、または５個以下の非水素原子を含むように選ばれてもよい。
【００７０】
置換基Ｒ１０の１サブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ａにより表され、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃまたはＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃにより場合により置換されていてもよく、Ｒｃは水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれる。
【００７１】
置換基Ｒ１０の別のサブグループは、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、シクロプロピルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれる置換基からなるＲ１０ｂにより表され、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、３〜７環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲｃにより場合により置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００７２】
置換基Ｒ１０のさらなるサブグループは、下記から選ばれる置換基からなるＲ１０ｃにより表される：
ハロゲン、
ヒドロキシ、
トリフルオロメチル、
シアノ、
アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、
シクロプロピルアミノ、
環員のうち０、１または２個は、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基はハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい）、
基Ｒａ−Ｒｂ、
Ｒａは、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、
Ｒｂは、水素ならびに、環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ、残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれ、
またＲｂはさらに、ヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４アルキルアミノ、ならびに環員のうち０、１または２個はＯ、ＮおよびＳから選ばれ残りは炭素原子である３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基（前記単環式炭素環式およびヘテロ環式基は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノおよびメトキシから選ばれる１個以上の置換基によって場合により置換されていてもよい）から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれ、前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１または２個の炭素原子は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃにより置換されていてもよく（但しＲｂが水素である場合Ｒａは結合ではない）、Ｒｃは水素およびＣ１−４アルキルから選ばれる。
【００７３】
前記炭素環式およびヘテロ環式基が隣接する環原子上に１対の置換基を有する場合、その２個の置換基は環式基を形成するように結合していてもよい。例えば、環の隣接する炭素原子上の隣接する１対の置換基は１個以上のヘテロ原子および置換されていてもよいアルキレン基を介して結合し、縮合オキサ−、ジオキサ−、アザ−、ジアザ−またはオキサ−アザ−シクロアルキル基を形成していてもよい。このような結合置換基の例としては下記のものが挙げられる。
【化３】
2010514675.tif 000005
ハロゲン置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。フッ素および塩素が特に好ましい。
【００７４】
上記式（Ｉ）の化合物の定義において、また以下で使用される「ヒドロカルビル」なる語は、特に断りのない限り、全炭素骨格を有し、炭素および水素原子からなる、脂肪族基、脂環式基および芳香族基を含む包括的な用語である。
【００７５】
本明細書で定義されるような特定の場合では、炭素骨格を形成している１個以上の炭素原子は特定の原子または原子群で置換されていてもよい。ヒドロカルビル基の例としては、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、炭素環式アリール、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、ならびに炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基が挙げられる。このような基は、非置換型であっても、または記載のように、本明細書で定義される１個以上の置換基で置換されていてもよい。以下で示される例および好ましい選択肢は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループに関する種々の置換基の定義において言及されるヒドロカルビル置換基またはヒドロカルビル含有置換基の各々に当てはまる。
【００７６】
一般に、例えば、ヒドロカルビル基は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、８個までの炭素原子を有することができる。１〜８個の炭素原子を有するヒドロカルビル基のサブセットの範囲内で、具体例としては、Ｃ１−６ヒドロカルビル基、例えば、Ｃ１−４ヒドロカルビル基（例えば、Ｃ１−３ヒドロカルビル基またはＣ１−２ヒドロカルビル基）があり、具体例は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７およびＣ８ヒドロカルビル基から選ばれるいずれかの個々の値または値の組合せである。
【００７７】
「飽和ヒドロカルビル」なる語は、単独または「オキシ」のような接尾語（例えば、「ヒドロカルビルオキシ」のように）と一緒に用いられていても、Ｃ＝ＣおよびＣ≡Ｃなどの多重結合を有しない非芳香族炭化水素基を意味する。
【００７８】
特定のヒドロカルビル基としては、本明細書で定義されるアルキルおよびシクロアルキル基などの飽和ヒドロカルビル基である。
【００７９】
「アルキル」なる語は、直鎖および分岐鎖の両方のアルキル基を含む。アルキル基の例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、２−メチルブチル、３−メチルブチルおよびｎ−ヘキシルならびにその異性体が挙げられる。１〜８個の炭素原子を有するアルキル基のサブセットの範囲内で、具体例としては、Ｃ１−６アルキル基、例えば、Ｃ１−４アルキル基（例えば、Ｃ１−３アルキル基またはＣ１−２アルキル基）などが挙げられる。
【００８０】
シクロアルキル基の例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサンおよびシクロヘプタンから由来するものがある。シクロアルキル基のサブセットの範囲内で、シクロアルキル基は、３〜８個までの炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルキル基が挙げられる。
【００８１】
アルケニル基の例としては、限定されるものではないが、エテニル（ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（アリル）、イソプロペニル、ブテニル、ブタ−１，４−ジエニル、ペンテニルおよびヘキセニルが挙げられる。アルケニル基のサブセットの範囲内で、アルケニル基は２〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ２−６アルケニル基、例えば、Ｃ２−４アルケニル基が挙げられる。
【００８２】
シクロアルケニル基の例としては、限定されるものではないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニルおよびシクロヘキセニルが挙げられる。シクロアルケニル基のサブセットの範囲内で、シクロアルケニル基は、３〜８個の炭素原子を有し、具体例としては、Ｃ３−６シクロアルケニル基が挙げられる。
【００８３】
アルキニル基の例としては、限定されるものではないが、エチニルおよび２−プロピニル（プロパルギル）基が挙げられる。２〜８個の炭素原子を有するアルキニル基のサブセットの範囲内で、具体例としては、Ｃ２−６アルキニル基、例えば、Ｃ２−４アルキニル基が挙げられる。
【００８４】
炭素環式アリール基の例としては、置換および非置換フェニル、ナフチル、インダンおよびインデン基が挙げられる。
【００８５】
シクロアルキルアルキル、シクロアルケニルアルキル、炭素環式アラルキル、アラルケニルおよびアラルキニル基の例としては、フェネチル、ベンジル、スチリル、フェニルエチニル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、シクロブチルメチル、シクロプロピルメチルおよびシクロペンテニルメチル基が挙げられる。
【００８６】
本明細書ではＣ１−８ヒドロカルビルなる語は、炭素および水素原子から成り、１〜８個の炭素原子を有する基を指す。この語は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ２−８アルケニル、Ｃ２−８アルキニル、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルケニル、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−８ヒドロカルビル基は、１〜６個の炭素原子（例えば、最大５個または最大４個または最大３個までの炭素原子）のアルキル基、３〜７個（より好ましくは３〜６個）の炭素原子のシクロアルキル基、フェニル、ベンジルおよびフェニルエチル（例えば、１−フェニルエチルまたは２−フェニルエチル）基であり、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１サブセットは、Ｃ１−６アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基そして特にＣ１−４アルキルおよびＣ３−６シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルからなる。
【００８７】
Ｃ１−５ヒドロカルビルなる語は、Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１サブセットを定義し、炭素および水素原子から成り、１〜５個の炭素原子を有する基を指す。この語は、Ｃ１−５アルキル、Ｃ２−５アルケニル、Ｃ２−５アルキニル、Ｃ３−５シクロアルキルおよびＣ３−５シクロアルケニル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−５ヒドロカルビル基は、Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−５シクロアルキル基である。Ｃ１−５アルキルおよびＣ３−５シクロアルキル基の具体例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【００８８】
Ｃ１−４ヒドロカルビルなる語は、Ｃ１−５ヒドロカルビル基の１サブセットを定義し、炭素および水素原子から成り、１〜４個の炭素原子を有する基を指す。この語は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ２−４アルキニル、Ｃ３−４シクロアルキルおよびＣ３−４シクロアルケニル基を包含し、ここで前記基それぞれに関する好ましい選択肢および例は上記に定義した通りである。この定義の範囲内で、具体的なＣ１−４ヒドロカルビル基はＣ１−４アルキルおよびＣ３−４シクロアルキル基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピルおよびシクロブチルがある。
【００８９】
ヒドロカルビル基は、存在し、記載されている場合には、ヒドロキシ、オキソ、アルコキシ、カルボキシ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノならびに３〜１２（典型的には３〜１０、より一般には５〜１０）環員を有する単環もしくは二環炭素環式基およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基で置換されていてもよい。好ましい置換基としては、フッ素などのハロゲンが挙げられる。従って、例えば、置換ヒドロカルビル基は、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルなどの部分フッ素化または過フッ素化基であり得る。一実施形態では、好ましい置換基としては、３〜７環員を有する単環式炭素環式基およびヘテロ環式基が挙げられる。
【００９０】
記載されている場合、ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１（またはそのサブグループ）で置換されていてもよく、前記Ｘ１およびＸ２は、上記で定義した通りである（但しヒドロカルビル基の少なくとも１個の炭素原子は残っている）。例えば、ヒドロカルビル基の１、２、３または４個の炭素原子は、列挙した原子または基のうちの１つで置換されていてもよく、置き換わる原子または基は、同一であっても、異なっていてもよい。一般に、置換される直鎖または骨格の炭素原子の数は、それらを置換する基の直鎖または骨格原子の数に相当する。ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子が上記で定義した置換原子または基で置換されている基の例としては、エーテルおよびチオエーテル（ＯまたはＳで置換されたＣ）、アミド、エステル、チオアミドおよびチオエステル（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）またはＣ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ）、スルホンおよびスルホキシド（ＳＯまたはＳＯ２で置換されたＣ）、およびアミン（ＮＲｃで置換されたＣ）が挙げられる。さらなる例としては、尿素、カーボネート、およびカルバメート（Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１で置換されたＣ−Ｃ−Ｃ）が挙げられる。
【００９１】
アミノ基が２個のヒドロカルビル置換基を有する場合、これらは、これらが結合している窒素原子と共に、かつ、場合によって窒素、硫黄または酸素などの別のヘテロ原子と共に結合して４〜７環員の環構造を形成してもよい。
【００９２】
本明細書ではＣ１−４アシルなる語は（個別の部分としても、また、アシルアミノまたはアシルオキシ基など別の基の一部としても）最大４個までの炭素原子を含み次式で表される基を指す。
【化４】
2010514675.tif 000006
式中、星印は、分子の残りの部分への結合部位を表し、「炭化水素」は１〜３個の炭素原子の炭化水素基である。炭化水素基は飽和または不飽和であり得、本明細書で定義されるアルキル、アルケニルもしくはアルキニル基またはシクロプロピル環であり得る。ある一般的な実施形態では、炭化水素基はアルキルまたはシクロプロピル基である。別の一般的な実施形態では、炭化水素基はアルキル基である。
【００９３】
具体的なＣ１−４アシル基としては、アセチル、プロパノイルおよびイソプロパノイルである。
【００９４】
本明細書では「アザ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが窒素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、アザ−シクロアルキル基の例としては、ピペリジンおよびピロリジンが挙げられる。本明細書では「オキサ−シクロアルキル」なる語は、炭素環員の一つが酸素原子により置換されたシクロアルキル基を意味する。したがって、オキサ−シクロアルキル基の例としては、テトラヒドロフランおよびテトラヒドロピランが挙げられる。同様に、「ジアザ−シクロアルキル」、「ジオキサ−シクロアルキル」および「アザ−オキサ−シクロアルキル」なる語は、二つの炭素環員が二つの窒素原子、二つの酸素原子、または一つの窒素原子と一つの酸素原子とによりそれぞれ置換されたシクロアルキル基を意味する。
【００９５】
本明細書では定義「Ｒａ−Ｒｂ」には、炭素環部分またはヘテロ環部分に存在する置換基に関してか、または式（Ｉ）の化合物上の他の位置に存在する他の置換基に関して、とりわけ、Ｒａが、結合、Ｏ、ＣＯ、ＯＣ（Ｏ）、ＳＣ（Ｏ）、ＮＲｃＣ（Ｏ）、ＯＣ（Ｓ）、ＳＣ（Ｓ）、ＮＲｃＣ（Ｓ）、ＯＣ（ＮＲｃ）、ＳＣ（ＮＲｃ）、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）Ｓ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ、Ｃ（Ｓ）Ｏ、Ｃ（Ｓ）Ｓ、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｏ、Ｃ（ＮＲｃ）Ｓ、Ｃ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＳＣ（Ｏ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｓ）Ｏ、ＳＣ（Ｓ）Ｏ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｏ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）Ｓ、ＳＣ（Ｏ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｓ、ＯＣ（Ｓ）Ｓ、ＳＣ（Ｓ）Ｓ、ＮＲｃＣ（Ｓ）Ｓ、ＯＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＳＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃ）Ｓ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃ、ＯＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＳＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｓ）ＮＲｃ、ＯＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＳＣ（ＮＲｃ）ＮＲｃ、ＮＲｃＣ（ＮＲｃＮＲｃ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃおよびＮＲｃＳＯ２（ここで、Ｒｃは上記で定義される通りである）から選ばれる化合物が含まれる。
【００９６】
部分Ｒｂは、水素であってもよいし、あるいは３〜１２（典型的には３〜１０、より通常は５〜１０）環員を有する炭素環式基およびヘテロ環式基、ならびに上記で定義されたように、置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基から選ばれる基であってもよい。ヒドロカルビル、炭素環式およびヘテロ環式基の例は上記で示した通りである。
【００９７】
ＲａがＯであり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ＲａおよびＲｂは一緒になってヒドロカルビルオキシ基を形成する。好ましいヒドロカルビルオキシ基としては、アルコキシ（例えば、Ｃ１−６アルコキシ、より通常はエトキシおよびメトキシ、特にメトキシなどのＣ１−４アルコキシ）、シクロアルコキシ（例えば、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシおよびシクロヘキシルオキシなどのＣ３−６シクロアルコキシ）およびシクロアルキルアルコキシ（例えば、シクロプロピルメトキシなどのＣ３−６シクロアルキル−Ｃ１−２アルコキシ）などの飽和ヒドロカルビルオキシが挙げられる。
【００９８】
これらのヒドロカルビルオキシ基は、本明細書で定義した種々の置換基で置換されていてもよい。例えば、アルコキシ基は、ハロゲン（例えば、ジフルオロメトキシおよびトリフルオロメトキシの場合）、ヒドロキシ（例えば、ヒドロキシエトキシの場合）、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシエトキシの場合）、ヒドロキシ−Ｃ１−２アルキル（ヒドロキシエトキシエトキシの場合）または環式基（例えば、上記で定義したシクロアルキル基または非芳香族ヘテロ環式基）で置換されていてもよい。置換基として非芳香族ヘテロ環式基を有するアルコキシ基の例としては、そのヘテロ環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルコキシ基がＣ１−４アルコキシ基、より典型的にはメトキシ、エトキシまたはｎ−プロポキシなどのＣ１−３アルコキシ基であるものがある。
【００９９】
アルコキシ基は、例えば、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、およびピペラジンなどの単環式基ならびにＮ−ベンジル、Ｎ−Ｃ１−４アシル、およびＮ−Ｃ１−４アルコキシカルボニルなどのそれらのＮ−置換誘導体により置換されていてもよい。具体例としては、ピロリジノエトキシ、ピペリジノエトキシおよびピペラジノエトキシが挙げられる。
【０１００】
Ｒａが結合であり、ＲｂがＣ１−８ヒドロカルビル基である場合、ヒドロカルビル基Ｒａ−Ｒｂの例は上記で定義した通りである。ヒドロカルビル基はシクロアルキルおよびアルキルなどの飽和基であってもよく、このような基の具体例としては、メチル、エチルおよびシクロプロピルが挙げられる。ヒドロカルビル（例えば、アルキル）基は上記で定義した種々の基および原子で置換されていてもよい。置換アルキル基の例としては、フッ素および塩素などの１個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基（具体例としては、ブロモエチル、クロロエチル、ジフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、およびトリフルオロメチルなどのパーフルオロアルキル基が挙げられる）、またはヒドロキシで置換されたアルキル基（例えば、ヒドロキシメチルおよびヒドロキシエチル）、Ｃ１−８アシルオキシで置換されたアルキル基（例えば、アセトキシメチルおよびベンジルオキシメチル）、アミノおよびモノ−およびジアルキルアミノで置換されたアルキル基（例えば、アミノエチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチルおよびｔ−ブチルアミノメチル）、アルコキシで置換されたアルキル基（例えば、メトキシエチルの場合のメトキシなどのＣ１−２アルコキシ）、ならびに上記で定義したシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基および非芳香族ヘテロ環式基などの環式基で置換されたアルキル基が挙げられる。
【０１０１】
環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、その環式基がモルホリン、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、Ｃ１−４−アルキル−ピペラジン、Ｃ３−７−シクロアルキル−ピペラジン、テトラヒドロピランまたはテトラヒドロフランなどの飽和環状アミンであり、そのアルキル基がＣ１−４アルキル基、より典型的にはメチル、エチルまたはｎ−プロピルなどのＣ１−３アルキル基であるものがある。環式基で置換されたアルキル基の具体例としては、ピロリジノメチル、ピロリジノプロピル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、モルホリノプロピル、ピペリジニルメチル、ピペラジノメチルおよび上記で定義したそのＮ−置換形態が挙げられる。
【０１０２】
アリール基およびヘテロアリール基で置換されたアルキル基の具体例としては、ベンジル、フェネチルおよびピリジルメチル基が挙げられる。
【０１０３】
ＲａがＳＯ２ＮＲｃであるとき、Ｒｂは例えば水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基もしくはヘテロ環式基であってよい。ＲａがＳＯ２ＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂの例としては、アミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルおよびジ−Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル基、およびピペリジン、モルホリン、ピロリジン、またはＮ−置換されていてもよいピペラジン（Ｎ−メチルピペラジンなど）といった環状アミノ基から形成されたスルホンアミドが挙げられる。
【０１０４】
Ｒａ−Ｒｂ基の例としては、ＲａがＳＯ２である場合、アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニルおよびアリールスルホニル基、特に単環式アリールおよびヘテロアリールスルホニル基が挙げられる。具体例としては、メチルスルホニル、フェニルスルホニルおよびトルエンスルホニルが挙げられる。
【０１０５】
ＲａがＮＲｃである場合、Ｒｂは例えば、水素または置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビル基、または炭素環式基またはヘテロ環式基であり得る。ＲａがＮＲｃである場合のＲａ−Ｒｂ基の例としては、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｔｅｒｔ−ブチルアミノ）、ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ（例えば、ジメチルアミノおよびジエチルアミノ）ならびにシクロアルキルアミノ（例えば、シクロプロピルアミノ、シクロペンチルアミノおよびシクロヘキシルアミノ）が挙げられる。
【０１０６】
ある一般的な実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、Ｅがカルボニル基が結合したチアゾール環である化合物以外である（ＷＯ２００５／００３１２８号参照）。
【０１０７】
Ｔ、Ｇ、Ｅ、Ｑ３、Ｊ１、Ｊ２、およびＲ１〜Ｒ１０の具体的実施形態および好ましい選択肢
Ｔ
式（Ｉ）では、Ｔは窒素または基ＣＲ５であり得、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）、Ｎ＝Ｎ、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）および（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し得る。したがって二環式基は、例えば、以下の形態をとり得る：
・プリン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である）、
・５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である）、
・３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝Ｎである）、
・７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である）、
・１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（ＴはＮであり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）、または
・ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン（ＴはＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２は（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである）。
【０１０８】
Ｒ４
Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれる。
より典型的には、Ｒ４は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれる。
好ましくは、Ｒ４は、水素、ＮＨ２、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ４は水素である。
【０１０９】
Ｒ５
Ｒ５は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、ＣＮおよびＣＦから選ばれる。より典型的には、Ｒ５は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ５は水素である。
【０１１０】
Ｒ６
Ｒ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれる。
より典型的にはＲ６は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、ＣＮおよびＣＦ３から選ばれる。
好ましくは、Ｒ６は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１１１】
Ｒ７
Ｒ７は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、ＣＮおよびＣＦ３から選ばれる。より典型的には、Ｒ７は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、より好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０１１２】
一実施形態では、Ｊ１−Ｊ２は基（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ここでＲ６は水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、Ｒ７は水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる。
【０１１３】
別の実施形態では、Ｊ１−Ｊ２は基（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ここでＲ６は水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、Ｒ７は水素、臭素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる。
【０１１４】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）である場合、Ｒ６およびＲ７の少なくとも一方は水素であることが好ましい。化合物の具体的な１サブセットでは、Ｒ６およびＲ７は両方とも水素である。化合物の別の具体的なサブセットでは、Ｒ６は水素であり、Ｒ７は水素、臭素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる（より好ましくは、Ｒ７は水素、臭素、塩素およびメチルから選ばれる）。
【０１１５】
別の実施形態では、Ｊ１−Ｊ２は基Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である。この実施形態の範囲内では、Ｒ６は典型的には、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、ＣＮおよびＣＦ３から選ばれる。好ましくは、Ｒ６は水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる。より好ましくは、Ｒ６は水素である。
【０１１６】
さらなる実施形態では、Ｊ１−Ｊ２は基（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである。この実施形態の範囲内では、Ｒ７は典型的には、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる。好ましくは、Ｒ７は水素である。
【０１１７】
Ｒ８
Ｒ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれる。
【０１１８】
より典型的にはＲ８は、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、ＣＮおよびＣＦ３から選ばれる。
【０１１９】
一実施形態では、窒素原子に結合する場合、Ｒ８は、水素およびＣ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）から選ばれ、より典型的には水素、メチルおよびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１２０】
別の実施形態では、炭素原子に結合する場合、Ｒ８は、水素、塩素、フッ素、メチルおよびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１２１】
本発明の別の実施形態では、Ｊ１−Ｊ２は基（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である。この実施形態の範囲内では、Ｒ８は典型的には、水素およびＣ１−５飽和ヒドロカルビル（例えば、アルキル）から選ばれる。より典型的にはＲ８は、水素、メチルおよびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１２２】
さらなる実施形態では、Ｊ１−Ｊ２は基（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である。この実施形態の範囲内では、Ｒ８は典型的には、水素、塩素、フッ素、メチルおよびエチルから選ばれ、好ましくは水素である。
【０１２３】
Ｑ３
Ｑ３は、結合または１〜３個の炭素原子を有する飽和炭化水素リンカー基であり、前記リンカー基の炭素原子はフッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有していてもよい（但しヒドロキシ基は存在する場合は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）。
本発明の一実施形態では、リンカー基Ｑ３にはフッ素原子は存在しない。
本発明の別の実施形態では、リンカー基Ｑ３にはヒドロキシ基は存在しない。
式（Ｉ）の１化合物群では、リンカー基Ｑ３にはヒドロキシ基もフッ素原子も存在しない。
【０１２４】
本発明の化合物の別のグループでは、リンカー基Ｑ３は存在する場合は、Ｇに結合した炭素原子上で分岐する構造を有し得る。例えば、Ｇに結合した炭素原子は、１対のｇｅｍ−ジメチル基に結合し得る。
【０１２５】
好ましくは、Ｑ３は、結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１、２または３、より具体的には１または２、好ましくは１である。
最も好ましくは、Ｑ３は、結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１である。
化合物の特に好ましい１グループでは、Ｑ３は結合である。
化合物の特に好ましい別のグループでは、Ｑ３はＣＨ２である。
【０１２６】
Ｇ
部分Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれる。
一実施形態では、ＧはＮＲ２Ｒ３である。
【０１２７】
ＧがＮＲ２Ｒ３である化合物のサブグループの範囲内では、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよい。
【０１２８】
このグループの化合物の範囲内では、Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基はそれぞれ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基によって置換されていてもよい。
【０１２９】
本発明の化合物のサブグループがこのグループの化合物の範囲内であり、ここでＲ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれる。
【０１３０】
化合物の前記グループおよびサブグループのそれぞれにおいて、ＮＲ２Ｒ３の一部を形成しているヒドロカルビル基は典型的には、アルキル基、より通常はＣ１、Ｃ２またはＣ３アルキル基、例えば、メチル基である。
【０１３１】
化合物の具体的なサブグループにおいて、Ｒ２およびＲ３は独立して水素およびメチルから選ばれ、したがって、ＮＲ２Ｒ３は、アミノ、メチルアミノまたはジメチルアミノ基、より好ましくはアミノまたはメチルアミノ基になり得る。
【０１３２】
一実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はアミノ基である。別の具体的な実施形態では、ＮＲ２Ｒ３はメチルアミノ基である。
【０１３３】
化合物の別のグループでは、Ｒ２およびＲ３はそれらが結合する窒素原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成する。
【０１３４】
化合物のさらなるグループでは、Ｒ２およびＲ３の一方はそれらが結合する窒素原子ならびにリンカー基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成する。
【０１３５】
それぞれの場合では、飽和単環式環は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンまたはアゼパン環などのアザシクロアルキル基であり得、このような環は典型的には非置換である。
【０１３６】
あるいは、飽和単環式環はＯおよびＮから選ばれる追加のヘテロ原子を含むことができ、このような基の例としてはモルホリンおよびピペラジンが挙げられる。追加のＮ原子が環に存在している場合、これはＮＨ基あるいはＮ−メチル、Ｎ−エチル、Ｎ−プロピルまたはＮ−イソプロピル基などのＮ−Ｃ１−４アルキル基の一部を形成し得る。
【０１３７】
ＮＲ２Ｒ３が環式部分を形成する具体的な基としては、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン（例えば、２−ピペリジンまたは４−ピペリジン、好ましくは４−ピペリジン）、アゼピン、ピペラジン、Ｎ−Ｃ１−４アルキルピペラジン（例えば、Ｎ−メチルピペラジン）、モルホリンおよびチオモルホリンならびにそのＳオキシドおよびＳ、Ｓジオキシドがある。好ましい単環式ヘテロ環式環としては、ピロリジン、ピペリジン（例えば、４−ピペリジン）、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジンおよびモルホリンがある。
【０１３８】
好ましい部分Ｑ３−Ｇは、基ＮＨ２、ＮＨＭｅ、ＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＭｅである。
【０１３９】
一実施形態では、Ｑ３−ＧはＮＨ２またはＮＨＭｅである。
【０１４０】
別の実施形態では、Ｑ３−ＧはＣＨ２ＮＨ２またはＣＨ２ＮＨＭｅである。
【０１４１】
Ｅ
環Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり（但し、窒素以外のヘテロ原子は１個以下であってもよい）。Ｒ１ａおよびＲ１ｂの定義で述べたように、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、ヘテロアリール環Ｅはチオフェンまたはフラン環以外である。したがって、Ｅの定義はとりわけ、別の環に縮合していないチオフェンおよびフラン環を除外する。しかしながら、前記定義は、チオフェンまたはフラン環がベンゼンまたはピリジン環など別の環に縮合した基Ｅを包含し、したがって、Ｅ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの組み合わせは、ベンゾチオフェンおよびベンゾフランなどの二環式基を包含する。
【０１４２】
ヘテロアリール環は、一般的な好ましい選択肢および定義の節で上記した５員ヘテロアリール環のいずれかであり得る（但し、ヘテロ原子の数および種類に関しての条件を満たすものである）。
好ましくは、１、２または３個のヘテロ原子が存在する。
【０１４３】
ヘテロアリール環の例としては、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、ピラゾール、フラザン、ピロール、フラン（別の環に縮合した場合）およびチオフェン（別の環に縮合した場合）が挙げられる
ヘテロアリール環の具体例は表１に示されており、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの結合位置が示され、またピペリジン環への結合点がアスタリスクによって示されている。
【０１４４】
表１
【化５】
2010514675.tif 000007
好ましいヘテロアリール環は環Ａ１およびＡ２である。
特に好ましいヘテロアリール環はＡ１である。
【０１４５】
ｑおよびｒ
整数ｑおよびｒは、それぞれ０または１である。
ｑおよびｒの値は、環Ｅにおける近接する環原子の性質に依存することとなる。関係する環原子が酸素または硫黄ならば、基Ｒ１ａ（またはＲ１ｂ）は存在しない、つまり、整数ｑまたはｒは０である。関係する環原子が窒素ならば、窒素原子が隣接する環原子と形式上(formal)の二重結合を形成しているかどうかにより整数ｑまたはｒは０または１となり得る。関係する環原子が炭素ならば、整数ｑまたはｒは１となる。
好ましい１化合物群では、ｑ＋ｒの合計は１または２である。
【０１４６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂ
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０である、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい、（但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、ヘテロアリール環Ｅはチオフェンまたはフラン環以外である。
【０１４７】
一実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、これにより二環式縮合環構造が得られる。該５または６員アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい。
【０１４８】
アリールまたはヘテロアリール環は、一般的な好ましい選択肢および定義の節で上記に定義した５または６員アリールおよびヘテロアリール環のいずれでもよい。
一実施形態では、アリールおよびヘテロアリール環は６員環である。
アリールおよびヘテロアリール環は好ましくは、ベンゼンおよびピリジン環から選ばれる。
【０１４９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂが環Ｅと結合して二環式縮合環構造を形成する部分：
【化６】
2010514675.tif 000008
の例を表２に示す。
表２
【化７】
2010514675.tif 000009
二環式縮合環構造の１サブグループは、構造Ｂ１〜Ｂ８から成る。
好ましい二環式縮合環構造の１グループは、構造Ｂ１、Ｂ２、Ｂ８およびＢ９から成る。
好ましい二環式縮合環構造の別のグループは、Ｂ１、Ｂ２およびＢ８から成る。
特に好ましい縮合環構造はＢ１およびＢ２である。
より具体的な縮合環構造はＢ１である。
【０１５０】
二環式縮合環構造を構成する５および６員アリールおよびヘテロアリール環は、非置換であるかまたは本明細書で定義される１個以上の置換基Ｒ１０により置換され得る。例えば、アリールまたはヘテロアリール環上には０、１、２または３個の置換基、より通常は０、１または２個、例えば、０個の置換基または１個の置換基または２個の置換基が存在し得る。
【０１５１】
置換基の例としては、本明細書で定義されるＲ１０ａ、Ｒ１０ｂおよびＲ１０ｃから選ばれる置換基がある。
【０１５２】
具体的な置換基は下記のものから成る基Ｒ１０ｄから選ばれる：
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ、ここでｒは０または１であり、ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃは：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシおよび基（ＣＨ２）ｘＲ１７（ｘは、０、１または２（好ましくは、０または１）であり、Ｒ１７は、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルである）から選ばれる１個以上の置換基により置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環である。
【０１５３】
基Ｒ１０ｄの範囲内では、具体的な置換基のサブセットは下記のものから成る基Ｒ１０ｅから選ばれる：
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えばメチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’、ここでｒは０または１であり、ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルにより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環である。
【０１５４】
基Ｒ１０ｅの範囲内では、具体的な置換基のさらなるサブセットは下記のものから成る基Ｒ１０ｆから選ばれる：
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’、ここでｔは０、１または２であり、Ｒｃｙｃ’’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノにより置換されていてもよい５〜６アリールまたはヘテロアリール環；
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環。
【０１５５】
置換基の１サブセットは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾイル、ピラゾリル、メチルピラゾリル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、Ｎ−メチルピペラジニル、モルホリニル、ヒドロキシ、ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基からなり、ここで前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれフッ素およびメトキシにより置換されていてもよい。
【０１５６】
置換基の別のサブセットは下記のものから成る：
フェニル［Ｃ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル（例えば、メチルスルホニルメチル）、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルメチル、アミノスルホニル、アミノスルホニルメチル、塩素、臭素およびフッ素から選ばれる１または２個の置換基により置換されていてもよい］
ピリジル；
チエニル；
フラニル；
イミダゾイル；
ピラゾリルまたはメチルピラゾリル；
ピロリジニル；
ピペリジニル；
ピペラジニルまたはＮ−メチルピペラジニル；
モルホリニル；
ヒドロキシル；
ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
Ｃ１−４アルキル（例えば、メチル）およびＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基［前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基はそれぞれ、フッ素（すなわち、１個以上のフッ素原子）、メトキシ、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１−４アルキルスルホニル（例えば、メチルスルホニル）、Ｃ１−４アルキルスルホニルメチル（例えば、メチルスルホニルメチル）、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニル、Ｃ１−４アルキルアミノスルホニルメチル、アミノスルホニルまたはアミノスルホニルメチルにより置換されていてもよい］。
【０１５７】
別の実施形態では、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０である。
【０１５８】
この実施形態の範囲内では、１サブグループは、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの一方が、水素、メチル、塩素またはトリフルオロメチルから選ばれ、Ｒ１ａおよびＲ１ｂの他方が、１個以上の置換基Ｒ１１により置換されていてもよい５または６員アリールまたはヘテロアリール環である化合物から成り；ここでＲ１１は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノ−またはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
ここでそれぞれの場合、前記３〜７環員を有する単環式炭素環式およびヘテロ環式基は非置換であるか、または１個以上のさらなる置換基Ｒ１１により置換されており（但し、このようなさらなる置換基は環状ではない）；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；かつ
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１５９】
部分：
【化８】
2010514675.tif 000010
の具体例を表３に示す。
表３
【化９】
2010514675.tif 000011
2010514675.tif 000012
2010514675.tif 000013
2010514675.tif 000014
2010514675.tif 000015
2010514675.tif 000016
当然のことであるが、表中に示されるベンゾイミダゾール構造はそれぞれ２つの互変異性型で存在し得る。１種の互変異性体のみが示されているが、特定の構造に対する言及は、文脈上他の意味に解す場合を除き、両方の互変異性体に対して言及するように意図される。
表３の範囲内の基の好ましい１セットは、基Ｃ１〜Ｃ１９から成る。
表３における好ましい基の別のセットは、Ｃ１、Ｃ７、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１４から成る。
【０１６０】
式（Ｉ）の具体的かつ好ましいサブグループ
式（Ｉ）の化合物の１サブグループは、一般式（ＩＩ）で表される：
【化１０】
2010514675.tif 000017
またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシドであり、式中、
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し；
Ｑ１は、ＮＨ、ＳまたはＯであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ３は、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但し、存在する場合にはヒドロキシ基は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）；
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子と共に、６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく（但し、Ｑ１がＳまたはＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、Ｑ２はＮである）；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、または単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し；あるいは、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、これらが結合する窒素原子および基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成し；ならびに、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。
【０１６１】
式（ＩＩ）では、Ｔ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｑ３、Ｇ、Ｊ１およびＪ２に関する具体的および好ましい値は、式（Ｉ）に関して上記で定義された通りである。
式（ＩＩ）では、Ｑ１はＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｑ２はＮまたはＣＨである。
好ましくは、Ｑ１はＮＨまたはＯである。
好ましくは、Ｑ２はＮである。
【０１６２】
一実施形態では、Ｑ１はＮＨ、ＳまたはＯであり、Ｑ２はＮである。
さらなる実施形態では、Ｑ１はＮＨまたはＯであり、Ｑ２はＮである。
別の実施形態では、Ｑ１はＮＨであり、Ｑ２はＮである。
別の実施形態では、Ｑ１はＯであり、Ｑ２はＮである。
【０１６３】
式（ＩＩ）の化合物の１サブグループは一般式（ＩＩＩ）で表される：
【化１１】
2010514675.tif 000018
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、式中、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり；ｎは０、１または２であり；かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は、式（Ｉ）および（ＩＩ）ならびにそのサブグループ、例および好ましい選択肢に関して本明細書で定義されたとおりである。
【０１６４】
一実施形態では、Ｑ１ａはＮＨである。
別の実施形態では、Ｑ１ａはＯである。
【０１６５】
式（ＩＩＩ）の範囲内では、化合物の１サブグループは式（ＩＶ）で表される：
【化１２】
2010514675.tif 000019
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、式中、Ｑ１ａは、ＮＨまたはＯであり；環ＲＧは、ベンゼンまたはピリジン環であり；ｍは、０、１または２であり；ｎは、０、１または２であり；かつＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は、式（Ｉ）ならびにそのサブグループ、例および好ましい選択肢に関して本明細書で定義されたとおりである。
【０１６６】
一実施形態では、Ｑ１ａはＮＨである。
この実施形態の範囲内では、化合物の１グループでは、（ｉ）ＲＧはベンゼン環であり、化合物の別のグループでは、（ｉｉ）ＲＧはピリジン環である。
別の実施形態では、Ｑ１ａはＯである。
【０１６７】
式（ＩＶ）の範囲内では、好ましい化合物の１グループは式（ＩＶ０）で表される：
【化１３】
2010514675.tif 000020
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、式中、ｎ、Ｔ、Ｑ１ａ、Ｊ１−Ｊ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）ならびにそのサブグループ、例および好ましい選択肢に関して本明細書で定義されたとおりであり、
Ｒ１６ａは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素、塩素および臭素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’から選ばれ、ここでｒは０または１であり；ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ１６ｂは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・トリフルオロメチル；
・トリフルオロメトキシ；
・ジフルオロメトキシ；
・アミノ；
・Ｃ１−４アルキルアミノ；
・ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
・Ｃ１−４アルキル；および
・Ｃ１−４アルコキシから選ばれ；かつ
Ｒ１６ｃは：
・水素；
・フッ素；
・塩素；および
・メチルから選ばれる。
【０１６８】
ある一般的な実施形態では、Ｒ１６ａは、上記のＲ１６ａの定義で列挙した部分のそれぞれから選ぶことができる（但し、Ｒ１６ａが基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’の場合、ｒは０である）。
【０１６９】
別の一般的な実施形態では、Ｒ１６ａは、上記のＲ１６ａの定義で列挙した部分のそれぞれから選ぶことができる（但し、Ｒ１６ａが基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’の場合、ｒは１である）。
【０１７０】
式（ＩＶ０）では、典型的には、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１６ｃの少なくとも１つは水素である。
【０１７１】
化合物の１サブセット、あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドにおいて：
Ｒ１６ａは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・フッ素；
・塩素；
・臭素；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、フッ素、メトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノおよびＣ１−２アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’から選ばれ、ここでｔは０、１または２であり、Ｒｃｙｃ’は：
・置換されていてもよいフェニルあるいはＯ、ＮおよびＳ（より好ましくはＯおよびＮ）から選ばれる１または２個のヘテロ原子環員を含む置換されていてもよい５〜６員ヘテロアリール環（前記フェニル基およびヘテロアリール環に関する任意の置換基は、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、フッ素、塩素、臭素、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−２−アルキルスルホニルから選ばれる）；
・Ｏ、ＮおよびＮから選ばれる最大２個までのヘテロ原子環員を含み、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい４〜６員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ１６ｂは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・フッ素；
・塩素；
・Ｃ１−４アルキル；および
・Ｃ１−４アルコキシから選ばれ；かつ
Ｒ１６ｃは下記のものから選ばれる：
・水素；
・フッ素；
・塩素；および
・メチルから選ばれる。
【０１７２】
Ｒ１６ａが基Ｒｃｙｃ’である場合、これは、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、Ｎ−メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンならびにチオモルホリンのＳ−オキシドおよびＳ，Ｓ−ジオキシドなどの非芳香族基であり得、あるいはこれは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリル、ピラゾリルなどの単環式芳香族基であり得、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい。
【０１７３】
Ｒ１６ａが基Ｒｃｙｃ’である場合、Ｒ１６ｂは好ましくは、水素、フッ素、塩素、メトキシまたはメチルから選ばれ、Ｒ１６ｃは好ましくは水素である。より好ましくは、Ｒ１６ｂは水素である。
【０１７４】
式（ＩＶ０）の範囲内の化合物の別のサブセットは、式（ＩＶ００）により表わすことができる：
【化１４】
2010514675.tif 000021
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、ここでｎ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されたとおりであり；Ｊ１ａは、ＣＨまたはＮであり；Ｒ１６ａａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選ばれる単環式芳香族基であり、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい。
【０１７５】
単環式芳香族基Ｒ１６ａａの１具体的サブセットは、フェニル、ピリジル、チエニル、フラニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから成り、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい。
【０１７６】
好ましくは、Ｒ１６ａａは、フェニル、フラニルおよびピラゾリルから選ばれる置換されていてもよい単環式芳香族基である。化合物のこのサブセットでは、Ｊ１ａは好ましくはＣＨである。
【０１７７】
Ｒ１６ａが、基Ｒｃｙｃ’、Ｏ−Ｒｃｙｃ’または（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’以外である（あるいは基Ｒｃｙｃ’’、Ｏ−Ｒｃｙｃ’’または（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’以外である）場合、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂおよびＲ１６ｃの具体的な組合せは、Ｒ１６ｃが水素であり、Ｒ１６ａが、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロメチルチオから選ばれ、Ｒ１６ｂが、水素、フッ素およびメチルから選ばれるものである。
【０１７８】
Ｒ１６ａが、基Ｒｃｙｃ’、Ｏ−Ｒｃｙｃ’または（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’以外である（あるいは基Ｒｃｙｃ’’、Ｏ−Ｒｃｙｃ’’または（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’以外である）化合物の１サブセットは式（ＩＶ０００）により表わされる：
【化１５】
2010514675.tif 000022
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、ここでｎ、Ｒ２およびＲ３は、本明細書で定義されたとおりであり；Ｊ１ａは、ＣＨまたはＮであり；またＲ１６ａａａは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオから選ばれる。好ましくは、Ｒ１６ａａａは、水素、メチル、フッ素、塩素および臭素から選ばれる。
【０１７９】
式（ＩＶ０）の範囲内の化合物の上記実施形態およびサブセットのそれぞれでは、Ｑ１ａはＮＨまたはＯである。一実施形態では、Ｑ１ａはＮＨである。別の実施形態では、Ｑ１ａはＯである。
【０１８０】
式（ＩＶ）の範囲内で、好ましい化合物の別のグループは式（ＩＶａ）により表わされる：
【化１６】
2010514675.tif 000023
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、ここでｎ、Ｔ、Ｑ１ａ、Ｊ１−Ｊ２、Ｒ２およびＲ３は、式（Ｉ）ならびにそのサブグループ、例および好ましい選択肢に関して本明細書で定義されたとおりであり；
Ｒ１２は：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’から選ばれ、ここでｔは０、１または２であり、Ｒｃｙｃ’’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノにより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；かつ
Ｒ１３は：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・トリフルオロメチル；
・トリフルオロメトキシ；
・ジフルオロメトキシ；
・アミノ；
・メチルアミノ；
・ジメチルアミノ；
・メチル；および
・メトキシから選ばれる。
【０１８１】
式（ＩＩＩ）（ＩＶ）（ＩＶ０）および（ＩＶａ）のそれぞれの範囲内では、部分ＮＲ２Ｒ３は好ましくはアミノまたはメチルアミノであり、最も好ましくはアミノである。
【０１８２】
式（ＩＶａ）の範囲内の化合物の好ましい１サブグループは、式（ＩＶｂ）により表わすことができる：
【化１７】
2010514675.tif 000024
あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシドであり、ここでＱ４は、ＮまたはＣＨであり；ｎは、０または１であり；Ｒ１２ａは、水素、フッ素および塩素から選ばれ；Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ１５は、水素およびフッ素から選ばれる（但し、Ｒ１２ａ、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも１つは水素である）。
【０１８３】
式（ＩＶｂ）の範囲内では、化合物の具体的なサブグループは：
（ｉ）Ｒ１４が、水素、塩素、メチルまたはメトキシであり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ１２ａが水素である；
（ｉｉ）Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５が水素であり、Ｒ１２ａがメトキシである；ならびに
（ｉｉｉ）Ｒ１４が水素であり、Ｒ１５がフッ素であり、Ｒ１２ａがフッ素である化合物である。
【０１８４】
式（ＩＩＩ）の範囲内の化合物の別のサブグループは、式（Ｖ）により表わすことができる：
【化１８】
2010514675.tif 000025
式中、Ｒ１ａａは、水素または置換基Ｒ１０であり；Ｒ１ｂｂは、水素または置換基Ｒ１０であり；Ｑ１ａは、ＮＨまたはＯであり；ｎは、０、１または２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は、式（Ｉ）ならびにそのサブグループ、例および好ましい選択肢に関して本明細書で定義されたとおりである。
【０１８５】
式（Ｖ）の範囲内の化合物の１サブグループでは、Ｒ１ａａおよびＲ１ｂｂのうちの一方は、水素、メチル、塩素、シアノ、フッ素またはトリフルオロメチルであり、Ｒ１ａａおよびＲ１ｂｂの他方は、本明細書で定義される１個以上の置換基Ｒ１０により置換されていてもよい５または６員アリールまたはヘテロアリール基である。このサブグループの範囲内では、好ましくは、Ｒ１ａａおよびＲ１ｂｂのうちの一方は、水素またはメチルであり、Ｒ１ａａおよびＲ１ｂｂの他方は、置換されていてもよいフェニル基（例えば、非置換フェニル基）である。
【０１８６】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ０）、（ＩＶａ）および（Ｖ）のそれぞれの範囲内では、Ｔは好ましくは窒素であり、Ｒ４は好ましくは水素である。Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり得る。一実施形態では、Ｑ１ａはＮＨである。別の実施形態では、Ｑ１ａはＯである。
【０１８７】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ０）、（ＩＶａ）および（Ｖ）のそれぞれの範囲内では、Ｊ１−Ｊ２は好ましくは、Ｎ＝ＣＨ、ＨＣ＝Ｎ、ＨＮ−Ｃ（Ｏ）、Ｈ２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、ＨＣ＝ＣＨ、（Ｃｌ）Ｃ＝ＣＨ、（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨおよび（ＣＨ３）Ｃ＝ＣＨから選ばれる。より好ましくは、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨおよびＨＣ＝ＣＨから選ばれる。
【０１８８】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ０）、（ＩＶａ）および（Ｖ）のそれぞれの範囲内の化合物の１サブセットでは、Ｔは窒素であり、Ｒ４は水素であり、Ｊ１−Ｊ２はＮ＝ＣＨである。
【０１８９】
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶ０）、（ＩＶａ）および（Ｖ）のそれぞれの範囲内の化合物の別のサブセットでは、Ｔは窒素であり、Ｒ４は水素であり、Ｊ１−Ｊ２はＨＣ＝ＣＨである。
【０１９０】
誤解を避けるため記述すると、Ｒ基のそれぞれの一般的かつ具体的な好ましい選択肢、実施態様および例は、他のＲ基および／またはＪ１−Ｊ２および／または環Ｅおよび／またはＴおよび／またはＱ１および／またはＱ２および／またはＱ３のそれぞれの一般的かつ具体的な好ましい選択肢、実施態様および例と組み合わせることができ、このような組み合わせは全て本発明に包含されると理解すべきである。
【０１９１】
式（Ｉ）の化合物を構成する種々の官能基および置換基は、典型的には式（Ｉ）の化合物の分子量が１０００を超えないように選択される。より通常は、前記化合物の分子量は７５０未満、例えば、７００未満、または６５０未満、または６００未満、または５５０未満である。より好ましくは、分子量は５２５未満、例えば、５００以下である。
【０１９２】
本発明の具体的な化合物は、下記実施例において記載されるとおりである。
【０１９３】
塩、溶媒和物、互変異性体、異性体、Ｎ−オキシド、エステル、プロドラッグおよび同位体
この節では、本願の他の全ての節と同様、文脈上他の意味に解す場合を除き、式（Ｉ）に対する言及は、本明細書で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）（ＩＶ）（ＩＶａ）（ＩＶｂ）および（Ｖ）ならびにその全てのサブグループ、好ましい選択肢および例を包含する。
【０１９４】
特に断りのない限り、具体的な化合物への言及は、例えば、以下に検討されるそのイオン、塩、溶媒和物、および保護された形態も含む。
【０１９５】
式（Ｉ）の多くの化合物は、塩の形態で、例えば、酸付加塩、または特定の場合にはカルボン酸塩、スルホン酸塩およびリン酸塩のような有機および無機塩基の塩で存在し得る。全てのこのような塩が本発明の範囲内であり、式（Ｉ）の化合物への言及には前記化合物の塩の形態を含む。本出願の既出の節のように、式（Ｉ）に対する全ての言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（Ｖ）ならびにそれらのサブグループにも言及していると解釈するべきである。
【０１９６】
塩の形態は、「医薬用塩：特性、選択および使用（Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use）」、ハインリヒスタール（P. Heinrich Stahl）（編者）、カミールワーマス（Camille G. Wermuth）（編者）、ＩＳＢＮ：３−９０６３９−０２６−８、ハードカバー、３８８ページ、２００２年８月に記載の方法に従い、選択および製造されてもよい。例えば、ある塩形態が不溶性または難溶性である有機溶媒に遊離塩基を溶解し、次いで必要な酸を適切な溶媒に添加して溶液から塩を析出させることで、酸付加塩を調製してもよい。
【０１９７】
酸付加塩は、無機および有機双方の様々な酸と形成されてもよい。酸付加塩の例としては、酢酸、２，２−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸（例えば、Ｌ−アスコルビン酸）、Ｌ−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、４−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、（＋）ショウノウ酸、ショウノウ−スルホン酸、（＋）−（１Ｓ）−ショウノウ−１０−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、ケイ皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシル硫酸、エタン−１，２−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチシン酸、グルコヘプトン酸、Ｄ−グルコン酸、グルクロン酸（例えば、Ｄ−グルクロン酸）、グルタミン酸（例えば、Ｌ−グルタミン酸）、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、乳酸（例えば、（＋）−Ｌ−乳酸および（±）−ＤＬ−乳酸）、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、（−）−Ｌ−リンゴ酸、マロン酸、（±）−ＤＬ−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸（例えば、ナフタレン−２−スルホン酸）、ナフタレン−１，５−ジスルホン酸、１−ヒドロキシ−２−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、Ｌ−ピログルタミン酸、サリチル酸、４−アミノ−サリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、（＋）−Ｌ−酒石酸、チオシアン酸、トルエンスルホン酸（例えば、ｐ−トルエンスルホン酸）、ウンデシレン酸および吉草酸からなる群から選ばれる酸と、ならびにアシル化アミノ酸および陽イオン交換樹脂と形成された塩が挙げられる。
【０１９８】
酸付加塩の具体的な１グループは、塩酸、ヨウ化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、イセチオン酸、フマル酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、吉草酸、酢酸、プロパン酸、ブタン酸、マロン酸、グルクロン酸、およびラクトビオン酸と形成された塩を含む。このグループの塩の範囲内では、塩のサブセットは、塩酸または酢酸と形成された塩を含む。
【０１９９】
酸付加塩の別のグループは、酢酸、アジピン酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、クエン酸、ＤＬ−乳酸、フマル酸、グルコン酸、グルクロン酸、馬尿酸、塩酸、グルタミン酸、ＤＬ−リンゴ酸、メタンスルホン酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、および酒石酸から形成された塩を含む。
【０２００】
本発明の化合物は、塩が形成される酸のｐＫａに応じてモノ塩またはジ塩として存在してもよい。より強い酸において、ＮＲ２Ｒ３基中の窒素原子だけでなく塩基性であるピラゾールの窒素も塩生成に関与してもよい。例えば、酸のｐＫａが約３未満である場合（例えば、塩酸、硫酸、またはトリフルオロ酢酸などの酸の場合）、本発明の化合物は、典型的には２モル当量の酸と塩を形成する。
【０２０１】
例えば、化合物がアニオン性であるかまたはアニオン性となり得る官能基（例えば、−ＣＯＯＨは−ＣＯＯ−となり得る）を有していれば、塩は適切なカチオンと形成される。適切な無機カチオンの例としては、限定されるものではないが、Ｎａ＋およびＫ＋などのアルカリ金属イオン、Ｃａ２＋およびＭｇ２＋などのアルカリ土類カチオンならびにＡｌ３＋などの他のカチオンが挙げられる。適切な有機カチオンの例としては、限定されるものではないが、アンモニウムイオン（すなわち、ＮＨ４＋）および置換アンモニウムイオン（例えば、ＮＨ３Ｒ＋、ＮＨ２Ｒ２＋、ＮＨＲ３＋、ＮＲ４＋）が挙げられる。いくつかの適切な置換アンモニウムイオンの例としては、エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにリジンおよびアルギニンなどのアミノ酸から誘導されるものがある。一般的な四級アンモニウムイオンの例はとしてはＮ（ＣＨ３）４＋がある。
【０２０２】
式（Ｉ）の化合物はアミン官能基を含む場合、例えば、当業者に周知の方法に従いアルキル化剤との反応により、四級アンモニウム塩を形成し得る。このような四級アンモニウム化合物は式（Ｉ）の範囲内である。
【０２０３】
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学上許容される塩であり、薬学上許容される塩の例は、ベルジュ（Berge）ら、１９７７年、「薬学的許容塩（Pharmaceutically Acceptable Salts）」、ジャーナル・オブ・ファーマシューティカルサイエンス（J. Pharm. Sci.）、第６６巻、１〜１９ページで検討されている。しかしながら、薬学上許容されない塩も中間体として調製してから、薬学上許容される塩へ変換してもよい。このような薬学上許容されない塩形態も、例えば、本発明の化合物の精製または分離に際して有用なことがあり、本発明の一部分を形成する。
【０２０４】
アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物はまたＮ−オキシドを形成してもよい。アミン官能基を含む式（Ｉ）の化合物に対する本明細書での言及にはＮ−オキシドも含まれる。
【０２０５】
化合物がいくつかのアミン官能基を含む場合、１または２個以上の窒素原子が酸化されてＮ−オキシドを形成してもよい。Ｎ−オキシドの具体例としては、三級アミンの、または含窒素ヘテロ環の窒素原子の、Ｎ−オキシドである。
【０２０６】
Ｎ−オキシドは、過酸化水素または過酸（例えば、ペルオキシカルボン酸）などの酸化剤で対応するアミンを処理することにより形成できる、例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ページ、参照。より具体的にはＮ−オキシドは、デディー（L.W. Deady）（「シンセティックコミュニケーションズ（Syn. Comm.）」、１９７７年、７、５０９−５１４）の方法により調製することができ、この方法ではアミン化合物を、例えば、ジクロロメタンなどの不活性溶媒中でｍ−クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）と反応させる。
【０２０７】
式（Ｉ）の化合物は、多くの異なる幾何異性体および互変異性体形態で存在する可能性があり、式（Ｉ）の化合物への言及は全てのそのような形態を含む。誤解を避けるために記載すると、化合物がいくつかの幾何異性体または互変異性体形態の１つで存在し得、１つのみが特に記載または示されていたとしても、他の全てが式（Ｉ）に含まれる。
【０２０８】
例えば、Ｊ１−Ｊ２がＮ＝ＣＲ６である場合、前記二環式基に関して互変異性体ＡおよびＢが可能である。
【化１９】
2010514675.tif 000026
Ｊ１−Ｊ２がＮ＝Ｎである場合、前記二環式基に関して互変異性体ＣおよびＤが可能である。
【化２０】
2010514675.tif 000027
Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−ＣＯである場合、前記二環式基に関して互変異性体Ｅ、ＦおよびＧが可能である。
【化２１】
2010514675.tif 000028
全てのこのような互変異性体が式（Ｉ）に包含される。
【０２０９】
互変異性体の他の例としては、例えば、下記の互変異性体の対：ケト／エノール（下記に示す）、イミン／エナミン、アミド／イミノアルコール、アミジン／アミジン、ニトロソ／オキシム、チオケトン／エンチオール、およびニトロ／アシニトロのようなケト−、エノール−およびエノラート形態が挙げられる。
【化２２】
2010514675.tif 000029
式（Ｉ）の化合物は１個以上のキラル中心を含み、２個以上の光学異性体の形態で存在し得る場合、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、個別の光学異性体または２種以上の光学異性体の混合物（例えば、ラセミまたはスカレミ混合物）として、その全ての光学異性体（例えば、エナンチオマー、エピマー、およびジアステレオアイソマー）を含む。
【０２１０】
光学異性体はそれらの光学活性により（すなわち、＋および−異性体、またはｄおよびｌ異性体として）特徴付けおよび同定されるか、あるいはカーン（Cahn）、インゴールド（Ingold）およびプレログ（Prelog）により開発された「ＲおよびＳ」命名法を用いて絶対立体化学に基づき特徴付けられてもよい、機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、ジョンワイリー＆サンズ、ニューヨーク、１９９２年、１０９−１１４ページ参照、およびカーン、インゴールド＆プレログ（Cahn、 Ingold & Prelog）、アンゲヴァンテケミーインターナショナルエディション（Angew. Chem. Int. Ed.）、Ｅｎｇｌ．、１９６６年、５、３８５−４１５参照。
【０２１１】
光学異性体はキラルクロマトグラフィー（キラル担体上のクロマトグラフィー）を含めた多くの技術により分離でき、このような技術は当業者において周知である。
【０２１２】
キラルクロマトグラフィーの代わりに、（＋）−酒石酸、（−）−ピログルタミン酸、（−）−ジ−トルオイル−Ｌ−酒石酸、（＋）−マンデル酸、（−）−リンゴ酸、および（−）−ショウノウスルホン酸などのキラル酸でジアステレオアイソマー塩を形成し、優先的結晶化によりジアステレオアイソマーを分離し、次いで塩を解離させて、遊離塩基の個々のエナンチオマーを得ることによって、光学異性体を分離することができる。
【０２１３】
式（Ｉ）の化合物が２種以上の光学異性体として存在する場合、一対のエナンチオマーのうち一方のエナンチオマーは、例えば、生物活性に関して、他方のエナンチオマーより有益であることがある。したがって、特定の状況下では、一対のエナンチオマーのうち一方のみ、または複数のジアステレオアイソマーのうち１種のみを治療剤として用いることが望ましい。したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物の少なくとも５５％（例えば、少なくとも６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％または９５％）が単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在している１個以上のキラル中心を有する式（Ｉ）の化合物を含有する組成物を提供する。１つの一般的な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の総量の９９％以上（例えば、実質的に全て）が、単一の光学異性体（例えば、エナンチオマーまたはジアステレオアイソマー）として存在していてもよい。
【０２１４】
本発明の化合物は、１個以上の同位体置換を有する化合物を包含し、特定の元素に対する言及はその範囲内にその元素の全ての同位体を含む。例えば、水素に対する言及はその範囲内に１Ｈ、２Ｈ（Ｄ）および３Ｈ（Ｔ）を含む。同様に、炭素および酸素に対する言及はそれらの範囲内にそれぞれ１２Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃならびに１６Ｏおよび１８Ｏを含む。
【０２１５】
これらの同位体は放射性であっても非放射性であってもよい。本発明の一実施態様では、前記化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療用として好ましい。しかしながら、別の実施態様では、化合物は１個以上の放射性同位体を含んでもよい。このような放射性同位体を含む化合物は診断の場合に有用であり得る。
【０２１６】
カルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のカルボン酸エステルおよびアシルオキシなどのエステルも式（Ｉ）に包含される。本発明の一実施形態において、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含む。本発明の別の実施形態では、式（Ｉ）はその範囲内にカルボン酸基またはヒドロキシル基を有する式（Ｉ）の化合物のエステルを含まない。エステルの例としては、基−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ（ここでＲは、エステル置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）を含む化合物が挙げられる。エステル基の具体例としては、限定されるものではないが、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣ（ＣＨ３）３および−Ｃ（＝Ｏ）ＯＰｈが挙げられる。アシルオキシ（逆エステル）基の例は、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ（ここでＲは、アシルオキシ置換基、例えば、Ｃ１−７アルキル基、Ｃ３−２０ヘテロシクリル基またはＣ５−２０アリール基、好ましくはＣ１−７アルキル基である）で表される。アシルオキシ基の具体例としては、限定されるものではないが、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３（アセトキシ）、−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２ＣＨ３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｃ（ＣＨ３）３、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｐｈおよび−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ２Ｐｈが挙げられる。
【０２１７】
また、式（Ｉ）には、化合物の任意の多形相、溶媒和物（例えば、水和物）、化合物の錯体（例えば、シクロデキストリンなどの化合物との包接錯体または包接化合物、あるいは金属との錯体）、および化合物のプロドラッグが含まれる。「プロドラッグ」とは、例えば、生体内で式（Ｉ）の生物活性化合物に変換される任意の化合物を意味する。
【０２１８】
例えば、いくつかのプロドラッグは、活性化合物のエステル（例えば、生理学的に許容される代謝上不安定なエステル）である。代謝の際、エステル基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ）は開裂して活性薬物となる。このようなエステルは、例えば、親化合物におけるいずれかのカルボン酸基（−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ）のエステル化により形成でき、適宜、親化合物中に存在する他のいずれの反応基を予め保護し、その後、必要に応じて脱保護する。
【０２１９】
このような代謝上不安定なエステルの例としては、式−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲのものが挙げられ、ここで、Ｒは：
Ｃ１−７アルキル
（例えば、−Ｍｅ、−Ｅｔ、−ｎＰｒ、−ｉＰｒ、−ｎＢｕ、−ｓＢｕ、−ｉＢｕ、−ｔＢｕ）；
Ｃ１−７アミノアルキル
（例えば、アミノエチル、２−（Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ）エチル、２−（４−モルホリノ）エチル）；および
アシルオキシ−Ｃ１−７アルキル
（例えば、アシルオキシメチル；
アシルオキシエチル；
ピバロイルオキシメチル；
アセトキシメチル；
１−アセトキシエチル；
１−（１−メトキシ−１−メチル）エチル−カルボニルオキシエチル；
１−（ベンゾイルオキシ）エチル；イソプロポキシ−カルボニルオキシメチル；
１−イソプロポキシ−カルボニルオキシエチル；シクロヘキシル−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシル−カルボニルオキシエチル；
シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシメチル；
１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシメチル；
１−（４−テトラヒドロピラニルオキシ）カルボニルオキシエチル；
（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシメチル；および
１−（４−テトラヒドロピラニル）カルボニルオキシエチル）である。
【０２２０】
また、一部のプロドラッグは酵素的に活性化されて活性化合物を生じ、またある化合物はさらなる化学反応により活性化合物を生じる（例えば、抗体指向性酵素プロドラッグ療法（ＡＤＥＰＴ）、遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法（ＧＤＥＰＴ）、ポリマー指向性酵素プロドラッグ療法（ＰＤＥＰＴ）、リガンド指向性酵素プロドラッグ療法（ＬＩＤＥＰＴ）などの場合）。例えば、プロドラッグは糖誘導体または他のグリコシド複合体でもよく、またはアミノ酸エステル誘導体でもよい。
【０２２１】
式（Ｉ）の化合物の調製方法
この節では、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、式（Ｉ）の化合物に対する言及は、本明細書で定義される式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）およびそのそれぞれのサブグループを含む。
【０２２２】
さらなる態様では、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
【０２２３】
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｘ）の化合物と式（ＸＩ）の化合物との反応により調製することができ、ここで（Ｘ）および（ＸＩ）が適切に保護されていてもよく、Ｔ、Ｊ１、Ｊ２、Ｑ３、Ｇ、Ｅ、Ｒ１〜Ｒ５は上記と同義であり、Ｈａｌはハロゲン、典型的には塩素またはフッ素である。
【化２３】
2010514675.tif 000030
反応は典型的には、アルコール（例えば、エタノール、プロパノールまたはｎ−ブタノール）またはＮ−メチルピロリジン−２−オンなどの極性溶媒中で高温、例えば、８０℃〜から２００℃までの範囲の温度で、任意にトリエチルアミンなどの非干渉アミンの存在下で行なわれる。反応は、特に、所望の反応温度が溶媒の沸点を超える場合シールドチューブ中で行なわれてもよい。シールドチューブの例としては、ピアースケミカル（Pierce Chemical）社（ロックフォード、イリノイ州、米国）から入手可能な「リアクティバイアル（Reacti-Vial）」が挙げられる。ＴがＮである場合、反応は典型的には約１００℃〜１３０℃の範囲の温度で行なわれるが、ＴがＣＨである場合、より高温度、例えば、最大約１６０℃が必要である可能性があり、したがってＮ−メチルピロリドン−２−オンまたはジメチルホルムアミドなどの高沸点溶媒を使用してもよい。一般に、反応混合物中に過剰の求核性アミンを使用することになる、かつ／またはトリエチルアミンなどの追加の非反応性塩基が含まれることになる。反応混合物の加熱は、通常の手段またはマイクロ波ヒーターの使用により達成されてもよい。
【０２２４】
ＴがＣＨである式（Ｉ）の化合物を調製するため、基ＣＨの水素原子を、アミン（ＸＶＩＩ）による塩素原子の求核置換を促進するために活性基と置換してもよい。活性基は典型的には求核置換反応に続いて除去することができるものである。このような活性基の１つとしては、加水分解および脱カルボキシル反応により除去することができるエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニルなどのエステル基がある。カルボン酸に対するエトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基の加水分解は典型的には、水酸化ナトリウムなどのアルカリ水溶液を用いて行なわれ、脱カルボキシル反応工程は典型的には、高温（例えば、１５０℃〜１９０℃）に加熱することにより行なわれる。
【０２２５】
式（ＸＩ）の化合物は市販されており、また当業者に周知の方法により調製することができる。
【０２２６】
市販されている式（ＸＩ）の化合物としては、６−クロロ−９Ｈ−プリン、２−アミノ−６−クロロプリン、２−メチルチオ−６−クロロプリン、４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、４−クロロ−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６−クロロ−２−メトキシ−７−デアザプリン、６−クロロ−７−デアザグアニン、４−クロロ−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−６−イルアミン、７−クロロ−３ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジン、４−フルオロ−７−アザインドール、４−クロロ−７−アザインドール、３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン、６−ブロモ−４−クロロ−７ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン、および６−クロロ−２−（トリフルオロメチル）−９ｈ−プリンが挙げられる。
【０２２７】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２が（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨまたは（Ｃｌ）Ｃ＝ＣＨである式（ＸＩ）の化合物は、それぞれＮ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）またはＮ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）との反応によってＪ１−Ｊ２がＨＣ＝ＣＨである対応する化合物から調製することができる。反応は典型的には、ジクロロメタンなどの非プロトン性溶媒中で、好ましくは窒素下で行なわれる。Ｊ１−Ｊ２が（Ｂｒ）Ｃ＝ＣＨである化合物は、アルキルリチウム化合物でのリチウム化、その後ヨウ化メチルなどのハロゲン化アルキルとの反応により、Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｃ＝ＣＨ（ここで、Ｒ７はメチルなどのアルキル基）である対応する化合物に変換することができる。
【０２２８】
ＴがＮであり、Ｊ１−Ｊ２がＣＨ＝Ｎである式（ＸＩ）の化合物は、ＰＯＣｌ３などの塩素化剤との反応により、対応するヒドロキシ化合物から製造できる。Ｊ１−Ｊ２がＨＮ−Ｃ（Ｏ）である式（ＸＩ）の化合物は、トリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で、式（ＸＩＩ）のオルト−ジアミノ化合物とカルボニルジ−イミダゾールとを反応させることにより調製することができる。
【化２４】
2010514675.tif 000031
ＴがＣＲ５であり、Ｊ１−Ｊ２が（Ｒ７）Ｈ＝ＣＨ（Ｒ６）である式（ＸＩ）の化合物は、高温、例えば、ＰＯＣｌ３の還流温度でオキシ塩化リンとの反応により対応する式（ＸＩＩＩ）のＮ−オキシドから調製することができる。
【化２５】
2010514675.tif 000032
ＴがＮでありＪ１−Ｊ２がＣＨ＝ＣＨである式（ＸＩ）の化合物は、下記スキーム１に示される工程により調製することができる。
【化２６】
2010514675.tif 000033
スキーム１
スキーム１では、ナトリウムエトキシドの存在下で８０〜９０℃に加熱しながらエタノール中でニトリル（ＸＩＶ）とチオ尿素とを反応させ、続いて塩化アンモニウムを添加してピリミジンチオール（ＸＶ）を得る。次いでピリミジンチオール（ＸＶ）をラネーニッケルで処理してチオール基を除去し、アミノ（ヒドロキシ）ピリミジン（ＸＶＩ）を得、これを、ダボリ（J. Davoll）、「ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J. Chem. Soc.）」、１９６０年、１３１−１３８ページの方法を用いて、７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（ＸＶＩＩ）に環化させる。次いで７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（ＸＶＩＩ）をＰＯＣｌ３との反応により対応する塩素化合物（ＸＶＩＩＩ）に変換させる。
【０２２９】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂがこれらが結合している炭素原子と共に６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、Ｑ１がＮＨまたはＯであり、Ｑ２がＮである式（Ｘ）の化合物はスキーム２に示される一連の反応により調製することができる。
【化２７】
2010514675.tif 000034
スキーム２
スキーム２では、Ｇ’が基Ｇの保護形態であるピペリジンカルボン酸（ＸＩＸ）と、Ａがアリールまたはヘテロアリール環でありＱ１がＮＨまたはＯである式（ＸＸ）の芳香族アミンとを反応させて、中間体アミド（ＸＸＩ）を形成させる。このアミド生成反応は好ましくは、ペプチド結合の形成において一般に使用される種類の試薬の存在下で行なわれる。このような試薬の例としては、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）（シーハン（Sheehan）ら、「米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）」、１９５５年、７７、１０６７)、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド（本明細書ではＥＤＣまたはＥＤＡＣと呼ばれる）（シーハン（Sheehan）ら、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、１９６１年、２６、２５２５）、ウロニウム系カップリング剤、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、およびホスホニウム系カップリング剤、例えば、１−ベンゾ−トリアゾリルオキシトリス−（ピロリジノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（カストロ（Castro）ら、「テトラへドロンレターズ（Tetrahedron Letters）」、１９９０年、３１、２０５）が挙げられる。カルボジイミド系カップリング剤は、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）（カルピノ（L. A. Carpino）、「米国化学会誌（J. Amer. Chem. Soc.）」、１９９３年、１１５、４３９７）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）（ケーニッヒ（Konig）ら、「ケミシェベリヒテ（Chem. Ber.）」、１０３、７０８、２０２４−２０３４）と組み合わせて使用するのが有利である。好ましいカップリング試薬としては、ＥＤＣ（ＥＤＡＣ）およびＤＣＣとＨＯＡｔまたはＨＯＢｔとの組合せが挙げられる。
【０２３０】
カップリング反応は、典型的にはアセトニトリル、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロリジノンなどの非水性非プロトン性溶媒中、または任意に１種以上の混和性補助溶媒を伴う水性溶媒中で行われる。反応は室温、または反応物の反応性が小さい場合（例えば、アニリンの場合）は適切な高温、例えば、最高１００℃までの温度（例えば、５０〜８０℃）で行うことができる。反応は、非干渉塩基、例えば、トリエチルアミンまたはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの第三級アミンの存在下で行うことができる。
【０２３１】
別法として、カルボン酸の反応性誘導体、例えば、無水物または酸塩化物を用いてもよい。無水物などの反応性誘導体との反応は典型的には、ピリジンなどの塩基の存在下、室温で前記アミンと無水物とを撹拌することによって達成される。
【０２３２】
アミド（ＸＸＩ）は酸触媒環化または酸誘導環化に供され、二環式化合物（ＸＸＩＩ）を得る。環化は、例えば、酢酸中にアミド（ＸＸＩ）を溶解し、次いで最高約１００℃までの温度（より好ましくは最高約８０℃まで）まで、適切な範囲で長時間、例えば、１０時間以上（例えば、約１６時間）加熱することにより達成することができる。酢酸誘導環化の別法として、前記アミドをｐ−トルエンスルホン酸の存在下でトルエンなどの非水性溶媒中で加熱することができる。
【０２３３】
次いで二環式化合物（ＸＸＩＩ）を標準的な方法により脱保護して化合物（ＸＸＩＩＩ）を得る。保護基がｂｏｃ基である場合、脱保護は、ジオキサンまたはエーテル中で強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）または鉱酸（例えば、塩酸）などの酸を用いて達成することができる。脱保護反応は、典型的には室温で行なわれる。
【０２３４】
Ｑ３−Ｇが基ＣＨ２−ＮＨ２であり、Ｑ１がＯ、ＳまたはＮＨである式（ＸＸＩＩＩ）の化合物への別経路をスキーム３に示す。
【化２８】
2010514675.tif 000035
スキーム３
スキーム３では、保護されたシアノピペリジン（ＸＸＩＶ）と、ヘキサメチルジシラジドナトリウム（ＮａＨＭＤＳ）などの強塩基の存在下で、Ｈａｌがフッ素、塩素または臭素であるハロ化合物（ＸＸＶ）とを反応させ、ｇｅｍ−二置換ピペリジン化合物（ＸＸＶＩ）を得る。この反応は、典型的にはＴＨＦなどの極性非プロトン性溶媒中で行なわれる（例えば、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem.）」、２００５年、７０（２４）、１０１８６−１０１８９の記事を参照）。
【０２３５】
Ｑ１はＮＨである場合、塩基およびハロ化合物との反応の間は典型的には保護されている。ある適切な保護基としてはジメチルスルファモイル基があり、これは式（ＸＸＶ）の化合物とジメチルスルファモイルクロリドとをＤＡＢＣＯなどの非干渉性塩基の存在下で反応させることよって導入することができる。
【０２３６】
ｇｅｍ−二置換ピペリジン化合物（ＸＸＶＩ）におけるニトリル基は、ラネーニッケルの存在下で有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールおよび／またはテトラヒドロフラン）中で、任意で追加の塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液またはメタノール性アンモニア）により水素化によりアミノメチル基に還元される。得られたアミノメチル化合物（ＸＸＶＩＩ）は次いで、保護基がｂｏｃ基である場合、例えばＴＦＡを用いて、標準的な方法で脱保護される。
【０２３７】
環Ｅがイミダゾール基であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｂがアリール、ヘテロアリールまたはアルキル基である式（Ｘ）の化合物は、スキーム４に示される一連の反応により調製することができる。
【化２９】
2010514675.tif 000036
スキーム４
スキーム４では、保護されたピペリジンカルボン酸（ＸＩＸ）は、メタノールなどの無水アルコール中で炭酸セシウムと反応させてカルボン酸金属塩に変換され、次いでこのカルボン酸塩とα−ブロモケトンＲ１ｂＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｂｒとを反応させて、エステル（ＸＸＩＸ）を得る。このエステル（ＸＸＩＸ）をキシレンなど高沸点溶媒中で酢酸アンモニウムと加熱することにより（例えば、１３０〜１４０℃の範囲の温度）、イミダゾール化合物（ＸＸＸ）に環化させる。保護基は次に標準的な方法によりピペリジン窒素および基Ｇから除去することができ、脱保護されたイミダゾリルピペリジン化合物（ＸＸＸＩ）が得られる。
【０２３８】
環Ｅがオキサゾール基であり、Ｒ１ａが水素であり、Ｒ１ｂがアリール、ヘテロアリールまたはアルキル基である式（Ｘ）の化合物は、スキーム５に示される一連の反応により調製することができる。
【化３０】
2010514675.tif 000037
スキーム５
スキーム５では、ＰＧが例えばＦｍｏｃ基などの塩基に感受性のある保護基である保護されたピペリジン（ＸＩＸ）は、塩化チオニルとの反応により対応する酸クロリド（ＸＸＸＩＩ）に変換される。この酸クロリド（ＸＸＸＩＩ）と、式Ｒ１ｂ−ＣＨ（ＯＨ）−ＣＨ２−ＮＨ２の化合物とをジクロロメタンなどの無水有機溶媒中でトリエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で反応させて、ヒドロキシ−アミド化合物（ＸＸＸＩＩＩ）を得る。このヒドロキシ−アミド化合物（ＸＸＸＩＩＩ）は、ジクロロメタン中でコリー試薬（Corey's reagent）（クロロクロム酸ピリジニウム）を用いて対応するケトン（ＸＸＸＩＶ）に酸化され、このケトンは次いでオキシ塩化リンの存在下で１００℃を超える温度まで加熱することにより、オキサゾール（ＸＸＸＶ）に環化される。ｆｍｏｃ保護基は次いで塩基（例えば、ピペリジン、続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン）での処理により除去され、脱保護されたピペリジン（ＸＸＸＶＩ）が得られる。
【０２３９】
式（Ｘ）の中間体化合物への別の合成経路をスキーム６に示す。
【化３１】
2010514675.tif 000038
スキーム６
スキーム６で示される経路に関する出発物質は、基Ｑ３−Ｇおよび環Ｅの性質がＱ３−Ｇと環Ｅとの間に位置するメチレン基において陰イオンが形成され得るようなものである式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物である。したがって、例えば、基Ｑ３−Ｇにおいて、Ｑ３は結合であり得、ＧはＣＮであり得る。あるいはまたはさらに、環Ｅでのヘテロ原子の配置は、メチレン基における陰イオンの形成を促進するのを助けるまたはこの陰イオンを安定させるようなものであり得る。
【０２４０】
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、ＤＭＦなどの極性非プロトン性溶媒中で強塩基で処理され、次いで保護されたナイトロジェンマスタード化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）と反応され、保護されたピペリジン中間体（ＸＸＸＩＸ）が得られる。次いで保護基を通常の方法で除去することができ、化合物（Ｘ）が得られる。例えば、保護基はｂｏｃ基である場合、塩酸などの酸での処理により除去することができる。
【０２４１】
保護されたナイトロジェンマスタード化合物（ＸＸＸＶＩＩＩ）は、「ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J. Chem. Soc）、パーキントランザクションズ（Perkin Trans）」１、２０００年、３４４４−３４５０ページに記載の方法によって調製することができる。
【０２４２】
環ＥがＲ１ａおよびＲ１ｂと共にベンゾイミダゾール環またはそのアザ−アナログを形成する式（Ｉ）の化合物は、アミド成形および環化条件下で式（ＸＸＸＸ）の化合物（式中、ＡＰＧは、Ｂｏｃ基などのアミン保護基であり、Ｔ、Ｒ４、Ｊ１およびＪ２は本明細書で定義されたとおりである）：
【化３２】
2010514675.tif 000039
と、式（ＸＸ）の化合物（上記スキーム２参照）（式中、Ａはベンゼンまたはピリジン環であり、Ｑ１はＮＨである）との反応により調製することができる。アミド成形工程は、アミド結合を形成するために通常使用される種類の試薬を用いて行うことができる（上記スキーム２参照）。そのような試薬の１つはＨＡＴＵである。反応は典型的には、第三級アミン、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの非干渉性塩基の存在下で行なわれる。アミド中間体（図示せず）の環化は、次いで塩酸などの酸の存在下で加熱することにより行なわれてもよく、これはまたアミン保護基ＡＰＧを除去する役目を果たし、所望の生成物が得られる。
【０２４３】
一旦形成されたならば、式（Ｉ）の化合物は種々様々の周知のおよび標準的な方法のいずれによっても式（Ｉ）の異なる化合物に変換され得る。相互変換の例としては、Ｇがニトリル基である式（Ｉ）の化合物の対応するアミンへの還元が挙げられる。ＮＲ２Ｒ３がＮＨ２基である化合物は、還元的アルキル化により、あるいはＮ−Ｂｏｃ誘導体の形成および塩基の存在下でのヨウ化メチルなどアルキル化剤との反応により対応するアルキルアミンに変換され得る。あるいは、前記アミンは当業者に周知の方法により環状基に変換され得る。
【０２４４】
Ｑ１ａがＮＨでありＲ１０がアリールまたはヘテロアリール基である式（ＩＶ）の化合物は、スズキカップリング条件下でアリールまたはヘテロアリールボロン酸塩またはボロン酸と反応させることにより、Ｒ１０がハロゲン原子（特に臭素）である対応する式（ＩＶ）の化合物から調製することができる。したがって、カップリング反応は、ビス（トリ−ｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）またはテトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）などのパラジウム触媒の存在下で塩基（例えば、炭酸カリウムなど炭酸塩）の存在下で行なわれる。この反応は水性溶媒系（例えば、エタノール水溶液）中で行なわれてもよく、そして反応混合物は典型的には加熱に供される（例えば、１００℃を超える温度まで）。
【０２４５】
本発明の化合物の調製での使用に適した多くのボロン酸およびボロン酸塩は、例えば、オーストラリアノーブルパークのボロンモレキュラーリミテッド（Boron Molecular Limited）社から、またはアメリカサンディエゴのコンビ−ブロックス（Combi-Blocks）社から市販されている。ボロン酸塩が市販されていない場合、当該技術分野で公知の、例えば、ミヤウラ（N. Miyaura）およびスズキ（A. Suzuki）、「ケミカルリビューズ（Chem.Rev.）」、１９９５年、９５、２４５７による総論に記載されているような方法により調製することができる。したがって、対応するブロモ化合物をブチルリチウムなどのアルキルリチウムと反応させ、次いでホウ酸エステルと反応させることにより、ボロン酸塩を製造できる。得られたボロン酸エステル誘導体は所望であれば加水分解されて、対応するボロン酸が得られる。
【０２４６】
官能基相互変換のさらなる例ならびにこのような変換を行うための試薬および条件は、例えば、「機能化学特論（Advanced Organic Chemistry）」、ジェリーマーチ（Jerry March）、第４版、１１９、ワイリーインターサイエンス（Wiley Interscience）、ニューヨーク；「フィーザーの有機合成試薬（Fiesers’ Reagents for Organic Synthesis）」，第１〜１７巻、ジョンワイリー、メアリーフィーザー編（ＩＳＢＮ：０−４７１−５８２８３−２）；および「有機合成（Organic Syntheses）」、第１〜８巻、ジョンワイリー、ジェレミア Ｐ．フリーマン（Jeremiah P.Freeman）編（ＩＳＢＮ：０−４７１−３１１９２−８）に見出すことができる。
【０２４７】
保護基
上記の反応の多くにおいて、分子上の望まない位置で反応が起こらないように１個以上の基を保護する必要のある場合がある。保護基の例ならびに官能基を保護および脱保護する方法は、「有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synthesis）」（グリーン（T. Green）およびワッツ（P. Wuts）；第３版、ジョンワイリー＆サンズ、１９９９年）に見出すことができる。
【０２４８】
ヒドロキシ基は、例えば、エーテル（−ＯＲ）またはエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ）、例えば、ｔ−ブチルエーテル；ベンジル、ベンズヒドリル（ジフェニルメチル）またはトリチル（トリフェニルメチル）エーテル；トリメチルシリルまたはｔ−ブチルジメチルシリルエーテル；あるいはアセチルエステル（−ＯＣ（＝Ｏ）ＣＨ３、−ＯＡｃ）として保護されてもよい。アルデヒドまたはケトン基は、例えば、第１級アルコールとの反応により、それぞれ、アセタール（Ｒ−ＣＨ（ＯＲ）２）またはケタール（Ｒ２Ｃ（ＯＲ）２）として保護されてもよい（ここでカルボニル基（＞Ｃ＝Ｏ）はジエーテル（＞Ｃ（ＯＲ）２）に変換されている）。アルデヒド基またはケトン基は、酸の存在下で大過剰の水を用いて加水分解により容易に再生される。アミン基は、例えば、アミド（−ＮＲＣＯ−Ｒ）またはウレタン（−ＮＲＣＯ−ＯＲ）、例えば、メチルアミド（−ＮＨＣＯ−ＣＨ３）；ベンジルオキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｃｂｚ）として；ｔ−ブトキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）３、−ＮＨ−Ｂｏｃ）；２−ビフェニル−２−プロポキシアミド（−ＮＨＣＯ−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ６Ｈ４Ｃ６Ｈ５、−ＮＨ−Ｂｐｏｃ）として、９−フルオレニルメトキシアミド（−ＮＨ−Ｆｍｏｃ）として、６−ニトロベラトリルオキシアミド（−ＮＨ−Ｎｖｏｃ）として、２−トリメチルシリルエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｅｏｃ）として、２，２，２−トリクロロエチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｔｒｏｃ）として、アリルオキシアミド（−ＮＨ−Ａｌｌｏｃ）として、または２−（フェニルスルホニル）エチルオキシアミド（−ＮＨ−Ｐｓｅｃ）として保護されてもよい。アミン、例えば、環状アミンおよびヘテロ環式Ｎ−Ｈ基に関する他の保護基としては、トルエンスルホニル（トシル）およびメタンスルホニル（メシル）基ならびにベンジル基、例えば、パラ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基が挙げられる。カルボン酸基は、エステル、例えば、Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、メチルエステル；ｔ−ブチルエステル）；Ｃ１−７ハロアルキルエステル（例えば、Ｃ１−７トリハロアルキルエステル）；トリＣ１−７アルキルシリル−Ｃ１−７アルキルエステル；またはＣ５−２０アリール−Ｃ１−７アルキルエステル（例えば、ベンジルエステル；ニトロベンジルエステル）；またはアミド、例えば、メチルアミドとして保護されてもよい。チオール基は、例えば、チオエーテル（−ＳＲ）、例えば、ベンジルチオエーテル；アセタミドメチルエーテル（−Ｓ−ＣＨ２ＮＨＣ（＝Ｏ）ＣＨ３）として保護されてもよい。
【０２４９】
本発明の化合物の単離および精製
本発明の化合物は、当業者に周知の標準的な手法によって単離し精製することができる。化合物の精製における特に有用な技術は、クロマトグラフィーカラムから出てくる精製された化合物を検出する手段として質量分析法を使用する分取液体クロマトグラフィーである。
【０２５０】
分取ＬＣ−ＭＳは、本明細書に記載の化合物のような有機小分子の精製に用いられる標準的で有効な方法である。液体クロマトグラフィー（ＬＣ）および質量分析（ＭＳ）の方法は、粗物質のよりよい分離とＭＳによる試料の検出の向上を提供するために変更が加えられてもよい。分取勾配ＬＣ法の至適化には、カラム、揮発性溶出剤および改質剤ならびに勾配の変更を伴うこととなる。分取ＬＣ−ＭＳ法を至適化し次いでこの方法を化合物の精製に用いるための方法は当技術分野で周知である。このような方法は、ローゼントレター（Rosentreter U）、フーバー（Huber U.）；分取ＬＣ／ＭＳにおける至適画分採取（Optimal fracion collecting in preparative LC/MS）；「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）」；２００４年；６（２）、１５９−６４およびライスター（Leister W）、ストラウス（Strauss K）、ビスノスキ（Wisnoski D）、ジャオ（Zhao Z）、リンズリー（Lindsley C.）、化合物ライブラリの予備精製および解析的分析のためのカスタムハイスループット分取液体クロマトグラフィー／質量分析計プラットフォームの開発（Development of a custom high-throughput preparative liquid chromatography/mass spectrometer platform for the preparative purification and analytical analysis of compound libraries）；「ジャーナル・オブ・コンビナトリアルケミストリー（J. Comb. Chem.）」；２００３年；５（３）；３２２−９に記載されている。
【０２５１】
化学中間体
上記の化学中間体の多くはそれ自体新規であり、このような新規の中間体は、本発明のさらなる態様を形成する。
【０２５２】
医薬製剤
活性化合物を単独で投与することもできるが、１種以上の薬学上許容される担体、アジュバント、賦形剤、希釈剤、フィラー、緩衝剤、安定剤、保存剤、滑沢剤、または当業者に周知の他の物質と、任意で他の治療または予防剤と一緒に、本発明の少なくとも１種の活性化合物を含有する医薬組成物（例えば、製剤）として提供することが好ましい。
【０２５３】
したがって本発明はさらに上記に定義の医薬組成物を提供し、ならびに本明細書に記載の１種以上の薬学上許容される担体、賦形剤、緩衝剤、アジュバント、安定剤または他の物質と共に上記に定義する少なくとも１種の活性化合物を混合することを含む医薬組成物の製造方法を提供する。
【０２５４】
本明細書において「薬学上許容される」なる語は、適切な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激、アレルギー反応、または他の問題もしくは合併症なく、被験体（例えば、ヒト）の組織との接触に用いるのに好適であり、妥当な利益／リスク比で釣り合いがとれた化合物、物質、組成物および／または投与形を意味する。担体、賦形剤などの各々はまた、その製剤の他の成分と適合するという点で「許容される」ものでなければならない。
【０２５５】
したがって、さらなる態様において、本発明は本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループを医薬組成物の形態で提供する。
【０２５６】
前記医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、点眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に好適ないずれの形態であってもよい。前記組成物が非経口投与を意図したものである場合、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に処方することもできるし、あるいは注射、点滴または他の送達手段により標的臓器または組織に直接送達するために処方することもできる。
【０２５７】
非経口投与に適した医薬製剤としては、酸化防止剤、緩衝剤、静菌剤、および製剤を意図するレシピエントの血液と等張にする溶質を含有していてもよい水性および非水性無菌注射液；ならび懸濁化剤および増粘剤を含有していてもよい水性および非水性無菌懸濁剤が挙げられる。これら製剤は単回用量容器または複数用量容器、例えば、密閉アンプルおよびバイアルで提供することもできるし、使用直前に無菌液体担体、例えば、注射水を加えるだけのフリーズドライ（凍結乾燥）状態で保存することもできる。
【０２５８】
即時調合注射溶液および懸濁液は無菌粉末、顆粒および錠剤から調製することができる。
【０２５９】
本発明の好ましい一実施形態では、前記医薬組成物は、例えば、注射または点滴による静注投与に適切な形態である。
【０２６０】
別の好ましい実施形態では、前記医薬組成物は皮下（ｓ．ｃ．）投与に適した形態である。
【０２６１】
経口投与に適した医薬投与形態としては、錠剤、カプセル剤、カプレット剤、丸剤、トローチ剤、シロップ剤、液剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤および懸濁剤、舌下錠、ウエハー剤またはパッチ剤ならびにバッカルパッチ剤が挙げられる。
【０２６２】
式（Ｉ）の化合物を含有する医薬組成物は、公知の技術にしたがって処方することができる。例えば、レミントンの薬学（Remington’s Pharmaceutical Sciences）、マック（Mack）出版社、イーストン、ペンシルベニア州、米国を参照。
【０２６３】
したがって、錠剤組成物は、単位用量の活性化合物を、不活性希釈剤または担体、例えば、糖または糖アルコール（例えば、ラクトース、スクロース、ソルビトールまたはマンニトール）、および／または非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、炭酸カルシウムまたはセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびデンプン（コーンスターチなど）とともに含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤および造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤（例えば、架橋カルボキシメチルセルロースなどの膨潤性架橋ポリマー）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸塩）、保存剤（例えば、パラベン）、酸化防止剤（例えば、ＢＨＴ）、緩衝剤（例えば、リン酸緩衝またはクエン酸緩衝剤）および発泡剤（例えば、クエン酸塩／重炭酸塩混合物）を含有してもよい。このような賦形剤は公知であり、本明細書において詳細に記載する必要はない。
【０２６４】
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体または液体状の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチンまたはその合成もしくは植物由来の均等物から形成することができる。
【０２６５】
固形投与形態（例えば、錠剤、カプセル剤など）はコーティングを施しても施さなくともよいが、典型的には例えば、保護フィルムコーティング（例えば、ワックスまたはワニス）または放出制御コーティングを有する。前記コーティング（例えば、オイドラギット（Eudragit）（登録商標）型ポリマー）は、胃腸管内の所望の位置で活性成分が放出されるように設計することができる。したがって、コーティングは胃腸管内の特定のｐＨ条件下で分解するように選択することができ、これにより選択的に胃または回腸もしくは十二指腸で化合物を放出する。
【０２６６】
コーティングの代わりにまたはコーティングに加えて、放出制御剤、例えば、胃腸管において酸性度またはアルカリ性度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するようにすることができる放出遅延剤を含んでなる固体マトリックス中に薬剤を提供してもよい。あるいは、このマトリックス物質または放出遅延コーティングは、投与形態が胃腸管を通過するにつれて実質的に連続的に崩壊する崩壊性ポリマー（例えば、無水マレイン酸ポリマー）の形態をとることができる。さらなる別法としては、活性化合物を、化合物の放出の浸透圧制御をもたらす送達系において処方することもできる。浸透圧放出性および他の遅延放出性または徐放性製剤は当業者に周知の方法にしたがって製造することができる。
【０２６７】
局所使用のための組成物としては、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴および挿入物（例えば、眼内挿入物）が挙げられる。このような組成物は、公知の方法にしたがって処方することができる。
【０２６８】
非経口投与用の組成物は典型的には無菌水性もしくは油性溶液または微細懸濁液として提供されるか、あるいは注射用無菌水で即時構成できる微細無菌粉末の形態で提供されてもよい。
【０２６９】
直腸投与または膣内投与用の製剤の例としては、ペッサリーおよび坐剤が挙げられ、これらは、例えば、活性化合物を含有する付形成形材またはワックス材から形成することができる。
【０２７０】
吸入投与用組成物は、吸入可能な粉末組成物または液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置またはエアゾールディスペンシング装置を用いた標準的な形態で投与することができる。このような装置は周知である。吸入投与のために、粉末製剤は典型的には活性化合物をラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに含む。
【０２７１】
本発明の化合物は、一般的には単位投与形態で提供され、そしてそれ自体典型的には所望の生物活性レベルを与えるのに十分な化合物を含むこととなる。例えば、経口投与を意図した製剤は０．１ミリグラム〜２グラムの活性成分、より通常は、１０ミリグラム〜１グラム、例えば、５０ミリグラム〜５００ミリグラムである。
【０２７２】
活性化合物は、投与を必要とする患者（例えば、ヒトまたは動物患者）に所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与する。
【０２７３】
プロテインキナーゼ阻害活性
プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤としての本発明の化合物の活性は、実施例において以下に説明されるアッセイを使用して測定することができ、所定の化合物によって示される活性のレベルはＩＣ５０値によって規定することができる。本発明の好ましい化合物は、プロテインキナーゼＢに対して１μＭ未満、より好ましくは０．１μＭ未満のＩＣ５０値を有する化合物である。
【０２７４】
式（Ｉ）の化合物のいくつかは、ＰＫＡと比較して、ＰＫＢの選択的阻害剤であり、すなわちＰＫＢに対するＩＣ５０値は、ＰＫＡに対するＩＣ５０値よりも５〜１０倍低く、より好ましくは１０倍以上低い。
【０２７５】
治療への使用
増殖障害の予防または治療
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよびプロテインキナーゼＢの阻害剤である。それゆえ前記化合物は新生物の増殖阻害または細胞死誘導の手段の提供において有用であることが期待される。したがって前記化合物は、癌などの増殖性疾患の治療または阻害において有用であることが証明されることとなる。特に、ＰＴＥＮにおける欠失もしくは不活性化変異、またはＰＴＥＮ発現の喪失、または（Ｔ細胞リンパ球）ＴＣＬ−１遺伝子中のリアレンジメントをともなう腫瘍は、ＰＫＢ阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。アップレギュレートされたＰＫＢ経路のシグナルをもたらす他の異常を有する腫瘍もまた、ＰＫＢの阻害剤に対して特に感受性がある可能性がある。そのような異常の具体例としては、限定されるものではないが、１以上のＰＩ３Ｋサブユニットの過剰発現、１以上のＰＫＢアイソフォームの過剰発現、または問題になっている酵素の基礎活性の増加をもたらすＰＩ３Ｋ、ＰＤＫ１もしくはＰＫＢにおける変異、あるいは表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ）および血管内皮細胞増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）ファミリーから選ばれる増殖因子などの増殖因子受容体のアップレギュレーションまたは過剰発現または変異による活性化が挙げられる。
【０２７６】
本発明の化合物は、例えばウイルス感染のような増殖または生存における疾患に起因する他の症状、および神経変性疾患の治療においてもまた有用であろうことが予想される。ＰＫＢは、免疫反応の間の免疫細胞の生存の維持において重要な役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は自己免疫の症状を含む免疫疾患において特に有用でありえる。
【０２７７】
したがってＰＫＢ阻害剤は、増殖、細胞死または分化の疾患が存在する疾病の治療において有用でありえる。
【０２７８】
ＰＫＢ阻害剤はまた、インシュリン抵抗性および非感受性に起因する疾病、ならびに代謝疾患および肥満のようなグルコース、エネルギーおよび脂肪貯蔵の混乱に起因する疾病において有用である可能性がある。
【０２７９】
阻害される可能性のある癌の例としては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、結腸腺癌および結腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎癌、表皮癌、肝癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、膵外分泌癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌、または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；造血系悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、急性前骨髄球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、慢性リンパ性白血病、他のＢ細胞リンパ増殖性疾患、骨髄異形成症候群、Ｔ細胞リンパ増殖性疾患（ナチュラルキラー細胞、非ホジキンリンパ腫およびホジキン病に由来したものを含む）、ボルテゾミブ感受性および抵抗性の多発性骨髄腫；真性赤血球増加症、本態性血小板血症および原発性骨髄線維症を含む、骨髄増殖性疾患（前癌状態であっても安定状態であっても）などの細胞増殖異常の造血系疾患；有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫（Burkett’s lymphoma）；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間充織起源の腫瘍、例えば、繊維肉腫または横紋筋肉腫；中枢神経系または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉腫；色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺瀘胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２８０】
阻害される可能性のある癌の１サブセットとしては、限定されるものではないが、癌腫、例えば、膀胱癌、乳癌、結腸癌（例えば、直腸腺癌および直腸腺腫などの結腸直腸癌）、腎臓癌、表皮癌、肝臓癌、肺癌、例えば、腺癌、小細胞性肺癌および非小細胞性肺癌、食道癌、胆嚢癌、卵巣癌、膵臓癌、例えば、外分泌膵臓癌、胃癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、甲状腺癌、前立腺癌または皮膚癌、例えば、扁平上皮癌；リンパ系の造血系腫瘍、例えば、白血病、急性リンパ性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、有毛細胞リンパ腫またはバーケットリンパ腫；骨髄系の造血系腫瘍、例えば、急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群または前骨髄球性白血病；甲状腺瀘胞癌；間葉由来の腫瘍、例えば、線維肉腫または横紋筋肉種；中枢または末梢神経系の腫瘍、例えば、星状細胞腫、神経芽細胞腫、グリオーマまたは神経鞘腫；メラノーマ；精上皮腫；奇形腫；骨肉種；色素性乾皮症；角化棘細胞種；甲状腺瀘胞癌；またはカポジ肉腫が挙げられる。
【０２８１】
したがって異常な細胞増殖を含む疾病または症状の治療のための本発明の医薬組成物、使用または方法において、一実施形態における異常な細胞増殖を含む疾病または症状は癌である。
【０２８２】
癌の特定のサブセットは、乳癌、卵巣癌、結腸癌、前立腺癌、食道癌、扁平上皮癌および非小細胞肺癌を含む。
【０２８３】
癌のさらなるサブセットは、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、子宮内膜癌およびグリオーマを含む。
【０２８４】
プロテインキナーゼＢ阻害剤のいくつかは、他の抗癌剤と併用可能である。例えば、細胞増殖を調節する異なるメカニズムを介して作用する他の薬剤と共に、細胞死を誘導する阻害剤を組み合わせることは有益であり、これにより癌の発達に特有の特徴の２つが治療される。このような組み合わせの具体例は以下に記載される。
【０２８５】
免疫障害
ＰＫＡおよびＰＫＢ阻害剤が有益である可能性のある免疫障害としては、限定されるものではないが、自己免疫症状および慢性炎症性疾患、例えば、全身性紅斑性狼瘡、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、自己免疫性糖尿病、湿疹過敏性反応、喘息、ＣＯＰＤ、鼻炎および上気道疾患が挙げられる。
【０２８６】
他の治療上の使用
ＰＫＢは細胞死、増殖、分化において役割を果たし、したがってＰＫＢ阻害剤は、癌および免疫機能障害と関連した疾病以外の以下の疾病の治療において有用になり得る；ウイルス感染、例えば、ヘルペスウィルス、ポックスウイルス、エプスタインバーウイルス、シンドビスウィルス、アデノウイルス、ＨＩＶ、ＨＰＶ、ＨＣＶおよびＨＣＭＶ；ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症の予防；心疾患、例えば、心臓肥大、再狭窄、アテローム性動脈硬化；神経変性障害、例えば、アルツハイマー病、エイズ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、色素性網膜炎、脊髄性筋萎縮症、小脳変性症；糸球体腎炎；骨髄異形成症候群、虚血性障害に関連する心筋梗塞、卒中および再潅流障害、筋骨格系の変成疾患、例えば、骨粗鬆症および関節炎、アスピリン感受性副鼻腔炎、嚢胞性繊維症、多発性硬化症、腎臓病。
【０２８７】
本発明の化合物の利点
本明細書で定義される式（Ｉ）の化合物およびそのサブグループは、従来技術の化合物に対して利点を有する。
【０２８８】
特に、式（ＩＩ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（Ｖ）の化合物は従来技術の化合物に対して利点を有する。
【０２８９】
本発明の化合物は、経口投与に適した生理化学的特性を有する可能性がある。
【０２９０】
式（Ｉ）の化合物は、従来技術の化合物と比較して向上した経口の生物学的利用能を示すはずである。経口の生物学的利用能は、静脈内（ｉ．ｖ．）経路で投与される場合の化合物の血漿暴露に対する、経口経路で投与される場合の化合物の血漿暴露の比（Ｆ）をパーセンテージで示したものとして定義することができる。
【０２９１】
経口の生物学的利用能（Ｆ値）が３０％より大きい、より好ましくは４０％より大きい化合物は、非経口投与よりもむしろ、または非経口投与と同じく経口投与もできるという点において特に有利である。
【０２９２】
さらに、本発明の化合物は、様々なキナーゼに対する活性において、より優れた効力およびより広い選択性の両方を備え、特にＰＫＢに対して増強された選択性および効力を示すと予想される。
【０２９３】
本発明の化合物はまた従来技術の化合物と比較して、Ｐ４５０酵素に対して異なる感受性を有すること、ならびに薬物代謝および薬物速度論的特性に関して向上した点を示すことにおいて有利であると予想される。
【０２９４】
さらに、本発明の化合物では必要となる投与量が低減されるはずであると考えられる。
【０２９５】
本発明の化合物は、向上した熱力学的溶解度を有するため、向上した投与量、ひいては溶解度比およびリスク発生の低減に繋がる可能性があるという点において有利である。
【０２９６】
さらに本発明の化合物はまた、増殖およびクローンアッセイにおいて向上した細胞活性を示すため、向上した抗癌活性を示すと予想される。
【０２９７】
本発明の化合物は、従来技術の化合物よりも毒性が低い可能性がある。
【０２９８】
ｈＥＲＧ
１９９０年代末頃、米国ＦＤＡによって認可された多くの医薬品が、心機能不全による死亡に関係していることが見つかったため米国市場からの撤退を余儀なくされた。後に、これらの医薬品の副作用は、心臓細胞におけるｈＥＲＧチャネルの遮断による不整脈の発生であることが分かった。ｈＥＲＧチャネルは、カリウムイオンチャネルファミリーの１つであり、その最初のメンバーは、１９８０年代末頃に、ショウジョウバエの一種であるキイロショウジョウバエ（Ｄｒｏｓｏｐｈｉｌａ ｍｅｌａｎｏｇａｓｔｅｒ）の変異体で同定された（ジャン（Jan，L．Y．）およびジャン（Jan，Y．N．）（１９９０年）「イオンチャネルのスーパーファミリー（A Superfamily of Ion Channels）」、ネイチャー（Nature）、３４５（６２７７）：６７２を参照）。ｈＥＲＧカリウムイオンチャネルの生物物理特性は、サンギネッチ（Sanguinetti，M．C．）、ジャン（Jiang、C．）、クラン（Curran，M．E．）およびキーティング（Keating，M．T．）（１９９５年）「遺伝性心不整脈と後天性心不整脈との機構的関連：ＨＥＲＧはＩｋｒカリウムチャネルをコードする（A Mechanistic Link Between an Inherited and an Acquired Cardiac Arrhythmia：HERG encodes the Ikr potassium channel）」、セル（Cell）、８１：２９９−３０７、ならびにトルードー（Trudeau，M．C．）、ウォームク（Warmke，J．W．）、ゲネツキー（Ganetzky，B．）、およびロバートソン（Robertson，G．A．）（１９９５年）「ＨＥＲＧ、電位依存性カリウムチャネルファミリーにおけるヒトの内向き整流（HERG，a Human Inward Rectifier in the Voltage-Gated Potassium Channel Family）」、サイエンス（Science）、２６９：９２−９５に記載されている。
ｈＥＲＧ遮断活性の除去は、依然としてあらゆる新規な医薬品の開発における重要な懸案事項である。
【０２９９】
特に式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＩＶａ）、（ＩＶｂ）および（Ｖ）の化合物は、低減された無視できる程度のｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性を有するかｈＥＲＧイオンチャネル遮断活性を有さない。
【０３００】
治療方法
式（Ｉ）の化合物は、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢにより仲介される様々な病態もしくは症状の予防または治療において有用となると予想される。そのような病状および症状の例は上記の通りである。
【０３０１】
式（Ｉ）の化合物は、一般的にそのような投与を必要とする被験者（例えば、ヒトまたは動物の患者、好ましくはヒト）に対して投与される。
【０３０２】
前記化合物は、治療上または予防上有用であり一般的に毒性のない量で典型的に投与されることになる。しかしながら、特定の状況において（例えば、生命を脅かす疾病の場合には）、式（Ｉ）の化合物を投与する利点は、いかなる毒性効果または副作用の短所に勝ることがあり、この場合には化合物を毒性を伴う量で投与することが望ましいと考えられる可能性がある。
【０３０３】
前記化合物は、有用な治療上の効果を維持するために長期間にわたって投与されてもよいし、または短期間のみ投与されてもよい。あるいは前記化合物はパルス的方法で投与されてもよい。
【０３０４】
典型的な式（Ｉ）の化合物の１日量は、体重１キログラムあたり１００ピコグラム〜１００ミリグラム、より典型的には体重１キログラムあたり５ナノグラム〜２５ミリグラム、そしてより通常には体重１キログラムあたり１０ナノグラム〜１５ミリグラム（例えば、１０ナノグラム〜１０ミリグラム、およびより典型的には１キログラムあたり１マイクログラム〜１キログラムあたり２０ミリグラム、例えば、１キログラムあたり１マイクログラム〜１０ミリグラム）の範囲でありえるが、必要であればより高用量またはより低用量で投与されてもよい。式（Ｉ）の化合物は、毎日、または、例えば、２もしくは３もしくは４もしくは５もしくは６もしくは７もしくは１０もしくは１４もしくは２１もしくは２８日ごとに繰り返し投与することができる。
【０３０５】
本発明の化合物は、広範囲にわたる用量（例えば、１〜１５００ｍｇ、２〜８００ｍｇ、または５〜５００ｍｇ、例えば、２〜２００ｍｇ、１０〜１０００ｍｇ、用量の具体例としては１０、２０、５０および８０ｍｇが挙げられる）で経口投与されてもよい。化合物は、毎日１回または１回以上投与されてもよい。化合物は、連続的に投与する（すなわち、治療レジメンの期間中、途切れずに毎日服用する）ことができる。あるいは、化合物は間欠的に投与すること（すなわち治療レジメンの期間中、ある期間（例えば、１週間）連続的に服用し、次にある期間（例えば、１週間）中止され、次に別の期間（例えば、１週間）連続的に服用されるなど）ができる。間欠投与を含む治療レジメンの例としては、１週間投与、１週間中止；または２週間投与、１週間中止；または３週間投与、１週間中止；または２週間投与、２週間中止；または４週間投与、２週間中止；または１週間投与、３週間中止のサイクルで、１回または複数回のサイクル（例えば、２、３、４、５、６、７、８、９または１０以上のサイクル）で投与が行われるレジメンが挙げられる。
【０３０６】
ある具体的な投薬スケジュールでは、患者は、毎日１時間最大１０日間の期間（特に１週間で最大５日）で式（Ｉ）の化合物を点滴され、治療は２〜４週間のような所望の間隔（特に３週間ごとに）で繰り返される。
【０３０７】
より具体的には、患者は、毎日１時間５日間の期間で式（Ｉ）の化合物を点滴されてもよく、治療は３週間ごとに繰り返される。
【０３０８】
別の具体的な投薬スケジュールでは、患者は３０分〜１時間にわたって点滴され、可変的な期間（例えば、１〜５時間、例えば、３時間）の維持点滴が後続する。
【０３０９】
さらなる具体的な投薬スケジュールでは、患者は、１２時間〜５日の期間、継続的な点滴、特に２４時間〜７２時間の継続的な点滴が行なわれる。
【０３１０】
しかしながら最終的には、投与される化合物の量および使用される組成物のタイプは、その疾病の性質または治療されている生理的な症状に相応し、医師の裁量によることとなる。
【０３１１】
式（Ｉ）の化合物は、単一の治療剤として投与可能であるし、特定の病態（例えば、上記で定義されたような癌などの新生物疾患）の治療のための１つ以上の他の化合物との組合せ療法において投与可能である。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物とともに用いられてもよい（同時にまたは異なる時間間隔であるかどうかにかかわらず）、他の治療剤または治療の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：
・トポイソメラーゼＩ阻害剤
・代謝拮抗剤
・チューブリン標的化薬剤
・ＤＮＡ結合剤およびトポイソメラーゼＩＩ阻害剤
・アルキル化剤
・モノクローナル抗体
・抗ホルモン
・シグナル伝達阻害剤
・プロテアソーム阻害剤
・ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ
・サイトカインおよびレチノイド
・クロマチン標的化療法
・放射線療法、および、
・他の治療剤または予防薬；例えば、化学療法に伴う副作用のいくつかを減少または緩和する薬剤。そのような薬剤の具体的な例としては、制吐剤、および化学療法に伴う好中球減少の持続性を防止または減少させる薬剤、および赤血球レベルまたは白血球レベルの減少から生じる合併症を予防する薬剤、例えば、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）および顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）が挙げられる。また、ビスフォスフォネート剤（例えば、ゾレドネート、パミドロネートおよびイバンドロネート）などの骨吸収を阻害する薬剤、炎症反応を抑制する薬剤（デキサメタゾン、プレドニゾンおよびプレドニゾロンなど）、および天然ホルモンのソマトスタチンの薬理学的特性を模倣する薬理学的特性を備えた長時間作用性のオクタペプチドである酢酸オクトレオチドを含む、脳ホルモンソマトスタチンの合成型のような、先端肥大症患者において成長ホルモンおよびＩＧＦ−Ｉの血中濃度を減少させるために使用される薬剤が挙げられる。さらには、ロイコボリン（葉酸レベルを減少させる薬剤に対する解毒剤として使用される）またはフォリン酸それ自体などの薬剤、および浮腫および血栓塞栓症発作を含む副作用の治療のために使用することができる酢酸メゲストロールのような薬剤が挙げられる。
【０３１２】
したがって、上述のように、上記に定義した抗癌治療は、単独の治療法として適用されてもよいし、または本発明の化合物に加えて、放射線療法または化学療法を伴ってもよい。抗癌治療はまた従来の外科手術を伴ってもよい。
【０３１３】
別の実施形態では、化学療法は、以下の種類の抗癌剤を１種以上含む可能性がある：
（ｉ）内科的腫瘍学において用いられるような他の抗増殖／抗悪性腫瘍剤およびその組み合わせ、例えば、アルキル化剤（例えば、シス−プラチン、オキサリプラチン、カルボプラチン、シクロホスファミド、ナイトロジェンマスタード、メルファラン、クロラムブシル、ブスルファン、テモゾラミドおよびニトロソウレア）；抗代謝剤（例えば、ゲムシタビンおよび抗葉酸剤、例えば、５−フルオロウラシルおよびテガフールなどのフルオロピリミジン、ラルチトレキセド、メトトレキサート、シトシンアラビノシドならびにヒドロキシウレア）；抗腫瘍抗生物質（例えば、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシンＣ、ダクチノマイシンおよびミトラマイシンなどのアントラサイクリン）；抗分裂剤（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシンおよびビノレルビンなどのビンカアルカロイド、ならびにタキソールおよびタキソテールなどのタキソイド、ならびにポロキナーゼ阻害剤）；ならびにトポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシドおよびテニポシドなどのエピポドフィロトキシン、アムサクリン、トポテカンならびにカンプトテシン）；
（ｉｉ）細胞静止剤、例えば、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェン）、抗アンドロゲン（例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミドおよび酢酸シプロテロン）、ＬＨＲＨアンタゴニストまたはＬＨＲＨアゴニスト（例えば、ゴセレリン、リュープロレリンおよびブセレリン）、プロゲストゲン（例えば、酢酸メゲストロール）、アロマターゼ阻害薬（例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾールおよびエキセメスタン）ならびにフィナステリドなどの５α−リダクターゼの阻害剤；
（ｉｉｉ）抗浸潤剤［例えば、４−（６−クロロ−２，３−メチレンジオキシアニリノ）−７−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エトキシ］−５−テトラヒドロピラン−４−イルオキシキナゾリン（ＡＺＤ０５３０；国際特許出願番号ＷＯ０１／９４３４１号）、Ｎ−（２−クロロ−６−メチルフェニル）−２−｛６−［４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル］−２−メチルピリミジン−４−イルアミノ｝チアゾール−５−カルボキサミド（ダサチニブ、ＢＭＳ−３５４８２５；「ジャーナル・オブ・メディシナルケミストリー（J. Med. Chem.）」、２００４年、４７、６６５８−６６６１）およびボスチニブ（ＳＫＩ−６０６）などのｃ−Ｓｒｃキナーゼファミリー阻害剤、マリマスタットなどのメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼ型プラスミノーゲン活性化因子受容体機能の阻害剤またはへパラナーゼに対する抗体］；
（ｉｖ）増殖因子機能および細胞シグナル伝達の阻害剤：例えば、このような阻害剤としては、増殖因子抗体および増殖因子レセプター抗体（例えば、抗ｅｒｂＢ２抗体トラスツズマブ［ハーセプチン（登録商標）］、抗ＥＧＦＲ抗体パニツムマブ、抗ｅｒｂＢ１抗体セツキシマブ［エルビタックス、Ｃ２２５］およびスターン(Stern)ら、「クリティカルリビューズ・イン・オンコロジー／ヘマトロジー（Critical reviews in oncology/haematology）」、２００５年、第５４巻、１１−２９ページに開示の増殖因子または増殖因子レセプター抗体のいずれもが挙げられ；このような阻害剤としてはまた、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、表皮増殖因子ファミリーの阻害剤（例えば、Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−メトキシ−６−（３−モルフォリノプロポキシ）キナゾリン−４−アミン（ゲフィチニブ、ＺＤ１８３９）、Ｎ−（３−エチニルフェニル）−６，７−ビス（２−メトキシエトキシ）キナゾリン−４−アミン（エルロチニブ、ＯＳＩ−７７４）および６−アクリルアミド−Ｎ−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−７−（３−モルフォリノプロポキシ）−キナゾリン−４−アミン（ＣＩ １０３３）などのＥＧＦＲファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、ラパチニブなどのｅｒｂＢ２チロシンキナーゼ阻害剤）が挙げられ；肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤；インシュリン増殖因子ファミリーの阻害剤；イマチニブおよび／またはニロチニブ（ＡＭＮ１０７）などの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤；セリン／スレオニンキナーゼの阻害剤（例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤（例えば、ソラフェニブ（ＢＡＹ４３−９００６）、ティピファルニブ（Ｒ１１５７７７）およびロナファルニブ（ＳＣＨ６６３３６））などのＲａｓ／Ｒａｆシグナル伝達阻害剤）、ＭＥＫ（例えば、ＡＺＤ６２４４）および／またはＡＫＴキナーゼを通した細胞シグナル伝達の阻害剤、ｃ−ｋｉｔ阻害剤、ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＰＩ３キナーゼ阻害剤、Ｐｌｔ３キナーゼ阻害剤、ＣＳＦ−１Ｒキナーゼ阻害剤、ＩＧＦ受容体（インシュリン様増殖因子）キナーゼ阻害剤；オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＡＺＤ１１５２、ＰＨ７３９３５８、ＶＸ−６８０、ＭＬＮ８０５４、Ｒ７６３、ＭＰ２３５、ＭＰ５２９、ＶＸ−５２８およびＡＸ３９４５９）ならびにＣＤＫ２および／またはＣＤＫ４阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤；
（ｖ）血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの血管新生阻害剤［例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ（アバスチン（登録商標））ならびに、例えば、バンデタニブ（ＺＤ６４７４）、バタラニブ（ＰＴＫ７８７）、スニチニブ（ＳＵ１１２４８）、アキシチニブ（ＡＧ−０１３７３６）、パゾパニブ（ＧＷ ７８６０３４）および４−（４−フルオロ−２−メチルインドール−５−イルオキシ）−６−メトキシ−７−（３−ピロリジン−１−イルプロポキシ）キナゾリン（ＡＺＤ２１７１；ＷＯ００／４７２１２号の実施例２４０）などのＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害剤、国際特許出願番号ＷＯ９７／２２５９６号、ＷＯ９７／３００３５号、ＷＯ９７／３２８５６号およびＷＯ９８／１３３５４号に開示されたものなどの化合物、ならびに他のメカニズムにより作用する化合物（例えば、リノマイド（linomide）、インテグリンαｖβ３機能の阻害剤および血液造成阻害剤）］；
（ｖｉ）コンブレタスタチンＡ４ならびに国際特許出願番号ＷＯ９９／０２１６６号、ＷＯ００／４０５２９号、ＷＯ００／４１６６９号、ＷＯ０１／９２２２４号、ＷＯ０２／０４４３４号およびＷＯ０２／０８２１３号に開示された化合物などの血管損傷剤；
（ｖｉｉ）エンドセリン受容体アンタゴニスト（例えば、ジボテンタン（zibotentan）（ＺＤ４０５４）またはアトラセンタン））；
（ｖｉｉｉ）アンチセンス療法剤（例えば、ＩＳＩＳ ２５０３、抗ｒａｓアンチセンスなどの上記の標的を対象とするもの）；
（ｉｘ）遺伝子療法的手法：例えば、異常ｐ５３または異常ＢＲＣＡ１もしくはＢＲＣＡ２などの異常な遺伝子を置換するための手法、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼまたはバクテリアニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのＧＤＥＰＴ（遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法）手法、ならびに多剤耐性遺伝子治療などの化学療法または放射線療法に対する患者の耐性を高める手法が挙げられる；ならびに
（ｘ）免疫療法的手法：例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を高めるための生体外および生体内手法、（例えば、インターロイキン２、インターロイキン４または顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインとのトランスフェクション）、Ｔ細胞アネルギーを減少させる手法、サイトカインをトランスフェクトした樹枝状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いる手法、サイトカインをトランスフェクトした腫瘍細胞株を用いる手法、ならびに抗イディオタイプ抗体を用いる手法が挙げられる。
【０３１４】
本発明の組み合わせ中に存在する化合物のそれぞれは、個別に違った用量スケジュールで、かつ異なる経路を通じて投与されてもよい。
【０３１５】
式（Ｉ）の化合物が、１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤（好ましくは１または２種、より好ましくは１種）との併用療法で投与される場合は、化合物は同時にまたは順次に投与できる。順次に投与される場合、それらは短い間隔で（例えば、５〜１０分の期間にわたって）、またはより長い間隔（例えば、１、２、３、４時間またはそれ以上離れて、または必要とされる場合にはさらにより長い期間離れて）で投与することができるが、正確な投与レジメンは治療剤の特性に対応する。
【０３１６】
本発明の化合物はまた、放射線療法、光力学療法、遺伝子療法などの非化学療法的治療；手術および栄養制限食と併用して投与されてもよい。
【０３１７】
別の化学療法剤との併用療法における使用に関して、式（Ｉ）の化合物および１、２、３、４種またはそれ以上の他の治療剤は、例えば、２、３、４種またはそれ以上の治療剤を含む投薬形態で一緒に製剤化することができる。あるいは個々の治療剤は、個別に製剤化されキットの形態で一緒に提供されてもよく、任意でそれらの使用説明書が添付される。
【０３１８】
当業者は、通常の知識により、用いる投与レジメンおよび併用療法が分かるであろう。
【０３１９】
診断方法
式（Ｉ）の化合物の投与前に、患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある疾病または症状が、プロテインキナーゼＡおよび／またはプロテインキナーゼＢに対する活性を有する化合物による治療に対して感受性のある疾病または症状であるかどうかを決定するために患者をスクリーニングしてもよい。
【０３２０】
例えば、患者から採取した生体サンプルを分析し、その患者が罹患している、もしくは罹患している可能性のある癌などの症状または疾病がＰＫＡおよび／またはＰＫＢアップレギュレーションまたは正常なＰＫＡおよび／またはＰＫＢ活性への経路の感作、あるいはまたはＰＫＢの場合では、Ｐ１３Ｋ、ＧＦ受容体、ＰＤＫ１およびＰＤＫ２などのＰＫＡおよび／またはＰＫＢの上流のシグナル伝達構成要素のアップレギュレーションをもたらす遺伝的異常または異常なタンパク質発現を特徴とするものかどうかを決定するために分析されてもよい。
【０３２１】
あるいは、患者から採取された生体サンプルは、ＰＴＥＮなどのＰＫＢ経路の負の調節因子またはサプレッサーの欠損に関して分析されてもよい。本文脈において、「欠損」なる語は、調節因子またはサプレッサーをコードする遺伝子の欠失、遺伝子の切断（例えば、変異による）、遺伝子の転写産物の切断、または転写産物の不活性化（例えば、点変異による）もしくは別の遺伝子産物による隔離を包含する。
【０３２２】
アップレギュレーションなる語には、遺伝子増幅（すなわち複数の遺伝子コピー）および転写効果による発現増加を含む高発現または過剰発現、ならびに変異による活性化を含む過活性および活性化が包含される。したがって、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションの特有のマーカーを検出するために、患者を診断検査に供してもよい。診断なる語はスクリーニングを含む。本発明者らはマーカーに、例えば、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異を同定するためのＤＮＡ組成の指標をはじめとする遺伝マーカーも含める。マーカーなる語はまた、前述のタンパク質の酵素活性、酵素量、酵素状態（例えば、リン酸化の有無）およびｍＲＮＡレベルを含む、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢのアップレギュレーションならびに／あるいは関連経路のアップレギュレーションに繋がる他の因子に特徴的なマーカーを含む。
【０３２３】
上記の診断検査およびスクリーニングは、典型的には、腫瘍生検標本、血液サンプル（脱落した腫瘍細胞の単離および濃縮）、便生検、喀痰、染色体分析、胸水、腹水、骨髄または尿から選ばれる生体サンプルに対して行なわれる。
【０３２４】
ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ中に変異、ＴＣＬ−１のリアレンジメント、またはＰＴＥＮ発現の欠損を有する個体の同定は、その患者がＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適することを意味する可能性がある。腫瘍は、治療の前にＰＫＡおよび／またはＰＫＢの変異の存在に関して優先的にスクリーニングされてもよい。このスクリーニング方法は典型的には、直接配列決定、オリゴヌクレオチドマイクロアレイ分析、または変異体特異的抗体を含む。
【０３２５】
タンパク質の変異およびアップレギュレーションの同定および分析方法は、当業者に公知である。スクリーニング方法としては、限定されるものではないが、逆転写酵素ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）またはｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションなどの標準的な方法が挙げられる。
【０３２６】
ＲＴ−ＰＣＲによるスクリーニングでは、腫瘍におけるｍＲＮＡのレベルは、該ｍＲＮＡのｃＤＮＡコピーを作成した後、該ｃＤＮＡをＰＣＲにより増幅することにより評価する。ＰＣＲ増幅の方法、プライマーの選択、および増幅条件は当業者に公知である。核酸の操作およびＰＣＲは、例えば、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、「分子生物学における現在のプロトコル（Current Protocols in Molecular Biology）」、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、またはイニス（Innis, M. A.）ら（編者）、「ＰＣＲプロトコル：方法および応用の手引き（PCR Protocols:a guide to methods and applications）」、１９９０年、アカデミックプレス（Academic Press）、サンディエゴ、に記載のような標準的な方法により行う。核酸技術に関する反応および操作はまた、サムブルック（Sambrook）ら、２００１年、第３版、モレキュラークローニング：レボラトリーマニュアル（Molecular Cloning: A Laboratory Manual）、コールドスプリングハーバーラボラトリー出版（Cold Spring Harbor Laboratory Press）に記載されている。あるいは、ＲＴ−ＰＣＲ用の市販キット（例えば、ロシュモレキュラーバイオケミカルズ（Roche Molecular Biochemicals））、または米国特許第４，６６６，８２８号；第４，６８３，２０２号；第４，８０１，５３１号；第５，１９２，６５９号；第５，２７２，０５７号；第５，８８２，８６４号および第６，２１８，５２９号に開示の方法が使用でき、これらは参照により本書に援用される。
【０３２７】
ｍＲＮＡの発現を評価するためのｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション技術の例として、蛍光ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション（ＦＩＳＨ）がある（アンゲラー（Angerer）、１９８７年、「メソッズ・イン・エンザイモロジー（Meth. Enzymol）」、１５２：６４９参照）。
【０３２８】
一般に、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーションは以下の主要な工程を含む：（１）分析する組織の固定；（２）標的核酸の接近性を高めるためそして非特異的結合を軽減するためのサンプルのプレハイブリダイゼーション処理；（３）核酸混合物と生物学的構造または組織中の核酸とのハイブリダイゼーション；（４）ハイブリダイゼーションにおいて結合しなかった核酸断片を除去するためのハイブリダイゼーション後の洗浄；および（５）ハイブリダイズした核酸断片の検出。このような用途に用いるプローブは典型的には、例えば、放射性同位体または蛍光リポーターで標識される。好ましいプローブは、ストリンジェント条件下で標的核酸との特異的ハイブリダイゼーションを可能とするのに十分な長さ、例えば、約５０、１００または２００ヌクレオチド〜約１０００以上のヌクレオチドである。ＦＩＳＨを行うための標準的な方法は、オースベル（Ausubel, F. M.）ら（編者）、「カレントプロトコルズ・イン・モレキュラーバイオロジー（Current Protocols in Molecular Biology）」、２００４年、ジョンワイリー＆サンズ、ならびにバートレット（John M. S. Bartlett）による「フルオレセンスｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション：テクニカルオーバービュー（Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview）」、「モレキュラーダイアグノシス・オブ・キャンサー、メソッズおよびプロトコルズ（Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols）」、第２版；ＩＳＢＮ：１−５９２５９−７６０−２；２００４年３月、０７７−０８８ページ；「分子医学における手法シリーズ」（Series: Methods in Molecular Medicine）に記載されている。
【０３２９】
あるいは、ｍＲＮＡから発現されたタンパク質産物を、腫瘍サンプルの免疫組織化学、マイクロタイタープレートを用いる固相イムノアッセイ、ウエスタンブロット、二次元ＳＤＳ−ポリアクリルアミドゲル電気泳動、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリーおよび特定のタンパク質を検出するための当技術分野で公知の他の方法により評価することができる。検出方法には、部位特異的抗体の使用が含まれる。当業者ならば、ＰＫＢのアップレギュレーションの検出またはＰＫＢの変異体の検出のためにこのような周知の技術は全て本件に適用可能であることを認識しているであろう。
【０３３０】
したがって、これらの技術はいずれも、ＰＫＡおよび／またはＰＫＢ阻害剤による治療に特に適した腫瘍を同定するために使用することができる。
【０３３１】
例えば、上述のように、ＰＫＢベータは、卵巣および膵臓癌の１０〜４０％においてアップレギュレートされることが分かっている（ベラコサ（Bellacosa）ら、１９９５年、「インターナショナルジャーナル・オブ・キャンサー（Int. J. Cancer）」６４、２８０−２８５；チェン（Cheng）ら、１９９６年、「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」９３、３６３６−３６４１；ユアン（Yuan）ら、２０００年、「オンコジーン（Oncogene）」１９、２３２４−２３３０）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢベータの阻害剤は、卵巣および膵臓癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０３３２】
ＰＫＢアルファはヒト胃癌、前立腺癌および乳癌において増幅される（スタール（Staal）１９８７年、「米国科学アカデミー紀要（PNAS）」８４、５０３４−５０３７；ソン（Sun）ら、２００１年、「米国病理学会誌（Am. J. Pathol.）」１５９、４３１−４３７）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特にＰＫＢアルファの阻害剤は、ヒト胃癌、前立腺癌および乳癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【０３３３】
ＰＫＢガンマ活性の増加は、ステロイド非依存性の乳腺細胞株および前立腺細胞株において観察された（ナカタニ（Nakatani）ら、１９９９年、「ジャーナル・オブ・バイオロジカルケミストリー（J. Biol. Chem.）」２７４、２１５２８−２１５３２）。したがってＰＫＢ阻害剤、および特に、ＰＫＢガンマの阻害剤は、ステロイド非依存性の乳癌および前立腺癌を治療するために使用され得ることが予想される。
【実施例】
【０３３４】
本発明を以下の手順および実施例に記載される具体的な実施形態を参照して説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【０３３５】
下記の各手順の出発物質は特に断りのない限り市販のものである。
【０３３６】
プロトン磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは特に断らない限り、４００．１３ＭＨｚで、ＤＭＳＯ−ｄ６またはＭｅＯＨ−ｄ４（表示のとおり）中、２７℃で作動するＢｒｕｋｅｒ ＡＶ４００機器に記録され、次のように報告される：化学シフトδ／ｐｐｍ（陽子数、多重度：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｂｒ＝ブロード）。残存するプロトン性溶媒ＭｅＯＨ（δＨ＝３．３１ｐｐｍ）を内部標準として使用した。
【０３３７】
マススペクトルはウォータースプラットフォームＬＣＭＳ（Waters Platform LCMS）システムを用い、マイクロマスプラットフォームＬＣ（Micromass platform LC）マススペクトル検出器を使用して記録された。
【０３３８】
塩素が存在する場合、化合物に対する質量は３５Ｃｌに関するものである。用いた動作条件は下記に記載される。
【０３３９】
基本手順ＧＰ１−ジアミノベンゼンの調製
ジアミノベンゼンは市販のものを入手可能であり、また下記に示す還元法を用いてニトロアニリンから調製することができる。
【化３３】
2010514675.tif 000040
メタノール（１０ｍｌ）中のニトロアレーン（５．０ｍｍｏｌ）および１０％パラジウム炭素（２００ｍｇ）の混合物を１６時間水素雰囲気下で撹拌した。触媒をろ過により除去し、溶媒を真空下で除去して所望の１，２−ジアミノベンゼンを得、これをさらなる精製を行わないで使用した。
【０３４０】
上記の方法にしたがって、次の化合物が上記の前駆体から調製された。
【表１】
2010514675.tif 000041
【０３４１】
（調製１）
５−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミンの合成
【化３４】
2010514675.tif 000042
【０３４２】
１Ａ．５−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン
ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の２−ニトロ−３，５−ジフルオロアニリン（１ｇ；５．７５ｍｍｏｌ）とモルホリン（６００μｌ；１．２当量）とトリエチルアミン（９６０μｌ；１．２当量）との混合物を５０℃で一晩加熱し、次いで蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃおよび塩水に分液した。酢酸エチル層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、１．３４ｇの５−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミンをオレンジの固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．４１（２Ｈ、ｄ）、６．２７（１Ｈ、ｄｄ）、６．１６（１Ｈ、ｄｄ）、３．６３（４Ｈ、ｔ）、２．８９（４Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２４２。
【０３４３】
１Ｂ．５−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−ベンゼン−１，２−ジアミン
メタノール（２５ｍｌ）中の５−フルオロ−３−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニルアミン（１．２３ｇ）の溶液を１０％パラジウム炭素で処理し、次いで室温および室圧で一晩水素化した。触媒をセライトに通すろ過により除去し、ろ液を蒸発させて、１．０ｇの表題化合物を茶色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．１８（１Ｈ、ｄｄ）、６．１２（１Ｈ、ｄｄ）、４．８０（２Ｈ、ｓ）、４．００（２Ｈ、ｓ）、３．７４（４Ｈ、ｔ）、２．７３（４Ｈ、ｔ）。ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１２。
【０３４４】
基本手順ＧＰ２−アミドカップリング＆環化
【化３５】
2010514675.tif 000043
【０３４５】
ＧＰ２Ａ．アミド形成
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１〜１０容量）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１当量）（ファーマコア（Pharmacore）社、ハイポイント、ノースカロライナ州、米国から入手可能）と１，２−ジアミノベンゼン誘導体（１．１当量）とＮ−エチル−Ｎ’−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１〜３当量）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１〜２当量）との混合物を５０〜８０℃で１６時間撹拌した。冷却し、溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルおよび水に分液した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで２回、２Ｍ塩酸で２回および最後に水で分離および洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して、粗アミド中間体を得た。これを未処理の状態で使用するか、または酢酸エチル／石油混合物で溶出するシリカ上で精製した。
【０３４６】
ＧＰ２Ｂ．酢酸を用いた環化
工程ＧＰ２Ａのアミド生成物を酢酸（５ｍｌ）に溶解し、８０℃で１６時間撹拌した。冷却し、溶媒を真空下で除去して、残渣を酢酸エチルおよび水に分液し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去し、残渣をシリカカラムクロマトグラフィーに供した。石油エーテル中３０〜４０％酢酸エチルで溶出して、純粋なベンゾイミダゾール生成物を得た。
【０３４７】
ＧＰ２Ｃ．ｐ−トルエンスルホン酸を用いた環化
トルエン中の工程ＧＰ２Ａのアミド生成物（１当量）の混合物に、トルエン−４−スルホン酸（０．０４５当量）を添加した。この混合物をディーン・スターク・ウォータートラップを用いて１２〜１８時間還流状態で加熱した。冷却し、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水に続き１Ｍ ＮａＯＨで洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、粗生成物を得た。次に生成物を、典型的には酢酸エチル／石油エーテルを溶出液として用いる、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０３４８】
基本手順ＧＰ２と、酢酸誘導環化工程（ＧＰ２Ｂ）またはｐ−トルエンスルホン酸誘動環化工程（ＧＰ２Ｃ）のいずれかとに従い、ｂｏｃ−保護中間体化合物Ａ２−１〜Ａ２−１３が調製された。
【表２】
2010514675.tif 000044
2010514675.tif 000045
2010514675.tif 000046
化合物Ａ２−１〜Ａ２−１３は新規なものであると考えられ、これらの各化合物はそれ自体本発明のさらなる態様をなす。
【０３４９】
基本手順ＧＰ３−ＢＯＣ保護基の除去
適切な有機溶媒（典型的にはジクロロメタンまたはメタノール）中に任意に溶解された基本手順ＧＰ２の保護されたピペリジン生成物に、強有機酸（例えば、トリフルオロ酢酸）または無機酸（例えば、１，４−ジオキサンまたはエーテル中の塩酸）を加えた。この混合物を室温で１０分間〜１８時間撹拌して、粗アミンを塩として得た。必要であれば精製は、ジクロロメタンとメタノールと酢酸とＨ２０との混合物またはジクロロメタンとメタノールとアンモニアとの混合物を用いたシリカカラムクロマトグラフィーを通して、ならびに／あるいはイオン交換クロマトグラフィーを通して、ならびに／あるいは分取ＨＰＬＣにより達成し得る。
【０３５０】
基本手順ＧＰ３に従って、置換ピペリジン中間体Ａ３−１〜Ａ３−１６が形成された。
【表３】
2010514675.tif 000047
2010514675.tif 000048
2010514675.tif 000049
2010514675.tif 000050
【０３５１】
ハロ−ヘテロ環の調製
（調製２）
４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
２Ａ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシ−エチル）−２−メルカプト−ピリミジン−４−オール
【化３６】
2010514675.tif 000051
エタノール（２００ｍｌ）にナトリウム（２．０５ｇ、８９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。ナトリウム金属が完全に溶解するまで溶液を撹拌した。次いで２−シアノ−４，４−ジエトキシ−酪酸エチルエステル（「ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J. Chem. Soc.）」、１９６０年、１３１−１３８）（９．２９２ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍｌ）溶液として加え、続いてチオ尿素（３．０８ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を８５℃で１８時間加熱し、次いで室温まで冷却した。溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）を加えた。混合液を室温で１８時間撹拌し、その後で固形物をろ取し、水（２０ｍｌ）で洗浄して、生成物を得た（３．３７６ｇ、３６％）。
【０３５２】
２Ｂ．６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシ−エチル）−ピリミジン−４−オール
【化３７】
2010514675.tif 000052
水（５０ｍｌ）中の６−アミノ−５−（２，２−ジエトキシ−エチル）−２−メルカプト−ピリミジン−４−オール（１．１９ｇ、４．６ｍｍｏｌ）懸濁液にラネーニッケル（Ａｌｄｒｉｃｈ Ｒａｎｅｙ２８００ニッケル、４．８ｍｌ）を加えた。混合液を還流状態で１時間加熱し、次いでこの高温溶液をセライト（登録商標）によりろ過した。ニッケルの残渣をさらなる水（１００ｍｌ）で洗浄し、これら洗浄液をセライトに通してろ過した。ろ液水溶液を蒸発乾固させ、標題生成物を得た（０．７４７ｇ、７１％）。
【０３５３】
２Ｃ．７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール
【化３８】
2010514675.tif 000053
この化合物を、「ジャーナル・オブ・ケミカルソサエティー（J. Chem. Soc.）、１９６０年、１３１−１３８に記載のように製造した。
【０３５４】
２Ｄ．４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化３９】
2010514675.tif 000054
７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−オール（０．４２５ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（４ｍｌ）を加えた。この混合液を９０分間加熱還流し、次いで室温まで冷却した。溶液を砕氷上に注ぎ、クロロホルム（３×５０ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで抽出液を乾燥および濃縮し、得られた残渣を熱酢酸エチル（２００ｍｌ）でトリチュレーション（triturated）して標題化合物を得た（０．２０４ｇ、４２％）。
【０３５５】
（調製３）
４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
【化４０】
2010514675.tif 000055
標題化合物は、「オーガニックレターズ（Organic Letters）」２００３年、第５巻、第２６号、５０２３−５０２５ページに記載の方法により調製された。
【０３５６】
（調製４）
４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
【化４１】
2010514675.tif 000056
４Ａ．３，３−ジブロモ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
ｔｅｒｔ−ブタノール（２５ｍｌ）中の４−フルオロ−１−トリイソプロピルシラニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（「オーガニックレターズ（Org. Lett.）」２００３年、第５巻、５０２３−５０２６、１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の溶液にピリジントリブロミド（３．８ｇ、１１．９７ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、この混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、水および酢酸エチルを加えた。混合物を吸引ろ過し、有機層を分離した。水性画分を酢酸エチルで２回抽出し、有機液を合わせ、濃縮した。粗生成物を、石油／酢酸エチルで溶出するシリカバイオタージカラムで精製して純粋な生成物（３１２ｍｇ、２９％）を得た。
【０３５７】
４Ｂ．４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
３，３−ジブロモ−４−フルオロ−１，３−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン（３１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）と酢酸（４．５ｍｌ）と亜鉛末（６５８ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）とメタノール（４．５ｍｌ）との混合物を、室温で３時間撹拌した。塩水を添加し、反応物を酢酸エチルで抽出した。有機液を塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して標題化合物を得た（１８４ｍｇ、４０％以下のｄｅｓ−フッ素化生成物含有）。このままさらなる反応において用いた。
【０３５８】
（調製５）
４−クロロ−５，７−ジヒドロ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−６−オン
【化４２】
2010514675.tif 000057
標題化合物は、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンを用いて、調製４のプロトコルに従って調製され得る。
【０３５９】
（調製６）
５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４３】
2010514675.tif 000058
Ｎ−ブロモスクシンイミド（６．８４ｇ、３８．４２ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（無水、１２５ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）に窒素下２０℃で少量ずつ加えた。得られた懸濁液を２０℃で１時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、得られた茶色の固形物を水でトリチュレーションして紫色の固形物を得、これをろ過により採取した。この粗固形物を熱ＭｅＯＨでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取した。この高温のトリチュレーションを繰り返して、５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５．２３ｇ、６９．１％）をクリーム色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９４（１Ｈ、ｓ）、８．６３（１Ｈ、ｓ）、１２．９５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２３２
【０３６０】
（調製７）
４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４４】
2010514675.tif 000059
Ｎ−クロロスクシンイミド（４．７８ｇ、３５．８１ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（無水、１２５ｍｌ）中の４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に室温で少しずつ添加した。得られた懸濁液を１時間撹拌し、次いで還流まで５時間加熱し、冷却し、室温で一晩撹拌しながら放置した。反応混合物を蒸発させ、水（５０ｍＬ）に懸濁させた。この懸濁液をろ過し、粗生成物を灰色の固形物として得た。この固形物を熱メタノール中で懸濁させ、ろ過した。この固形物を次いで熱酢酸メチルに懸濁させ、ろ過して、４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４．８７ｇ、８０％）を灰色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ７．９１（１Ｈ、ｓ）、８．６４（１Ｈ、ｓ）、１２．８７（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋１８８
【０３６１】
（調製８）
４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン
【化４５】
2010514675.tif 000060
ｎ−ブチルリチウム（４．０８ｍｌ、６．５２ｍｍｏｌ）を−７８℃窒素下で５分間にわたりテトラヒドロフラン（４０ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（６８９ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）に滴下した。得られた懸濁液を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（０．２９５ｍｌ、４．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を周囲温度まで暖めた。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（２５ｍＬ）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２４４ｍｇ、４９．１％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４２（３Ｈ、ｄ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、１２．２２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ １６８
【０３６２】
基本手順ＧＰ４−置換ピペリジンとハロ−へテロ環との反応
【化４６】
2010514675.tif 000061
【０３６３】
ＧＰ４Ａ．マイクロ波照射下で実施の反応
ピペリジン（１当量）とハロゲン化２環式基、（例えば、６−クロロ−９Ｈ−プリン、典型的には１〜２当量）とトリエチルアミン（０〜１０当量）と有機溶媒（典型的には、ｎ−ブタノールまたはＮ−メチルピロリジン−２−オン）との混合物に、密封したマイクロ波容器中で１００〜２００℃まで０．２５〜５時間照射した。反応物は、典型的には吸引ろ過され、適切な有機溶媒（例えば、メタノール、ジクロロメタン）で洗浄され、次いで濃縮された。任意の水系後処理またはイオン交換クロマトグラフィーを行い、続いて酢酸エチル／石油、ジクロロメタン／酢酸／メタノール／水、またはジクロロメタン／メタノール性アンモニアで溶出するシリカバイオタージカラムによる精製を行い、純粋な生成物を得た。
【０３６４】
ＧＰ４Ｂ．レアクチバイアル（登録商標）中で実施の反応
ピペリジン（０．３３ｍｍｏｌ）と４−クロロピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（または他のハロアレーン、１〜１．５当量）とトリエチルアミン（１〜６当量）とＮ−メチルピロリジノン（５容量）との混合物をレアクチバイアル（登録商標）（ピアースケミカル（Pierce Chemical）社／サーモフィッシャーサイエンティフィック（Thermo Fisher Scientific）社から入手可能）中で１〜１８時間８０〜１１０℃で撹拌した。室温に冷却し、混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を水で３回洗浄した。有機層を分離し、溶媒を真空下で除去して粗油を得た。あるいはイオン交換クロマトグラフィーが利用可能であった。この物質をシリカカラムクロマトグラフィーによりさらに精製した。ジクロロメタンとメタノールと酢酸と水との混合物（ＤＭＡＷ）で溶出させ、純粋なＮ−置換誘導体を酢酸塩として得た。ジクロロメタンとメタノールとアンモニアとの混合物から遊離塩基を得た。必要であれば、生成物は分取ＨＰＬＣによりさらに精製される。
【０３６５】
（実施例１〜３２）
手順ＧＰ４ＡまたはＧＰ４Ｂのいずれかを用いて、中間体化合物Ａ３−１〜Ａ３−１６を適切なクロロヘテロ環と反応させ、実施例１〜３２の化合物を得た。
【表４】
2010514675.tif 000062
2010514675.tif 000063
2010514675.tif 000064
2010514675.tif 000065
2010514675.tif 000066
2010514675.tif 000067
2010514675.tif 000068
2010514675.tif 000069
2010514675.tif 000070
【０３６６】
（実施例３３）
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン
３３Ａ．４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４７】
2010514675.tif 000071
標題化合物は、基本手順ＧＰ２に従い、環化工程ＧＰ２Ｃを使用し、ベンゼン−１，２−ジアミンを用いて４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ-ブチルエステル（３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）から調製された。収率：黄色の固形物（２．１５ｇ、９７％）。
【０３６７】
３３Ｂ．２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
【化４８】
2010514675.tif 000072
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５５ｇ、３．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン中に懸濁させた。４−ジメチルアミノピリジン（０．０４５４ｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．５０７ｍＬ、３．７２ｍｍｏｌ）に続いて二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．６２ｇ、７．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、有機物を塩水で洗浄した。この有機物を分離し、真空下で濃縮した。残基を、７０／３０石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１．６７ｇ、８７％）を黄色の発泡体として得た。
【０３６８】
３３Ｃ．２−［１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ）−ピペリジン−４−イル］−ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化４９】
2010514675.tif 000073
２−（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−イル）ベンゾイミダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）を窒素下で無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．６ｍＬ）に溶解した。この溶液を０℃まで冷却し、水素化ナトリウム（０．０４７２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ、６０％ｗ／ｗ油懸濁液）を少量ずつ添加した。０℃で２０分間撹拌を継続し、ヨウ化メチルを滴下した。反応物を０℃で３０分間、次いで室温で１６時間撹拌した。水（２０ｍＬ）を加え、この層を酢酸エチルで抽出した。有機相を分離し、水そして塩水で再び洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して、標題化合物（０．５２９ｇ、＞１００％）を得た。この生成物をさらなる精製を行わないで使用した。
【０３６９】
３３Ｄ．［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン
【化５０】
2010514675.tif 000074
標題化合物は、基本手順３を用いて調製された。収率：無色のガム質（０．１０９ｇ、４７％）。
【０３７０】
３３Ｅ．［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチル−アミン
【化５１】
2010514675.tif 000075
標題化合物は、基本手順ＧＰ４Ｂに従い実施例２４Ｄの生成物と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製１）とを反応させることにより調製された。
Ｍ／ｚ：３４８；１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）：８．２５（１Ｈ、ｓ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．３３−７．１３（３Ｈ、ｍ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、６．５０（１Ｈ、ｄ）、４．２２−４．０４（４Ｈ、ｍ）、４．０４（３Ｈ、ｓ）、２．７２−２．５６（２Ｈ、ｍ）、２．００−１．８１（２Ｈ、ｍ）。
【０３７１】
（実施例３４）
Ｃ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
【化５２】
2010514675.tif 000076
【０３７２】
３４Ａ．２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミド
ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール（５．０ｇ、３３ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（３．５ｍｌ、３３ｍｍｏｌ）との溶液に室温で撹拌しながら１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ、３．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加えた。１６時間後、水を加え、反応混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を塩化リチウム溶液（１０％水溶液、×２）および濃縮した塩水の溶液（×１）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮させた。得られた油を０〜３０％酢酸エチル／石油で溶出するシリカバイオタージカラムで精製し、無色の油を得た（７．４ｇ、８７％）。
【０３７３】
３４Ｂ．４−シアノ−４−（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−クロロ−ベンゾイミダゾール−１−スルホン酸ジメチルアミドを、ナトリウムヘキサメチルジシラジドの存在下室温でクラパーズ（Klapars）ら、「ジャーナル・オブ・オーガニックケミストリー（J. Org. Chem）」２００５年、７０（２４）、１０１８６−１０１８９に記載のプロトコルにしたがってＴＨＦ中の１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジン（１当量）と反応させ、標題化合物（１０．６６ｇ、８６％）を無色の油として得た。
【０３７４】
３４Ｃ．４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の４−シアノ−４−（１−ジメチルスルファモイル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．３ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の溶液にトリフルオロ酢酸（６ｍｌ）を加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次いで追加の酸（１ｍｌ）を加え、さらに１０分後、反応混合物を真空下で濃縮し、ジクロロメタンおよびメタノールから再濃縮した。得られた脱保護された粗中間体に、４−クロロ−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１．３ｇ、８．３６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４．５ｍｌ）およびＮ−メチルピロリジン（４．５ｍｌ）を加えた。この混合物をマイクロ波ヒーターを用いてシールドチューブ中で９０分間１６０℃まで加熱した。追加分のトリエチルアミンを加え（１．５ｍｌ）、反応混合物に９０分間再び照射した。次いで酢酸エチルを加え、反応混合物を吸引ろ過した。液体を除去し、次いで固形物をメタノールで洗浄した。有機画分を、ＤＭＡＷ１２０〜ＤＭＡＷ９０の勾配で溶出するシリカバイオタージカラムで精製し生成物を油として得た。
【０３７５】
３４Ｄ．Ｃ−［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン
有機溶媒（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、エタノールおよび／またはテトラヒドロフラン）中の実施例３４Ｃのニトリル生成物とラネーニッケル（水中懸濁液）と、任意で追加される塩基（例えば、水酸化ナトリウム水溶液またはメタノール性アンモニア）との混合物を大気圧および室温で１８〜９６時間水素化した。完全な還元を達成するためには、この混合物にはこの間に時々新たな触媒を導入する必要があった。必要な量の水素が消費された時に、セライト（登録商標）パッドまたはガラス繊維フィルターのいずれかを用いて反応混合物を吸引ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをジクロロメタン、メタノール、酢酸および水の混合物で溶出するシリカカラムクロマトグラフィーにより精製して標題化合物を二酢酸塩として得た。
Ｍ／ｚ：３４８；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．６２（２Ｈ、ｍ）、７．３０（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、４．４５（２Ｈ、ｍ）、３．７０（２Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．０２（２Ｈ、ｍ）、１．９９（６Ｈ、ｓ）
【０３７６】
（実施例３５）
［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール
【化５３】
2010514675.tif 000077
【０３７７】
３５Ａ．４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルバルデヒド
４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル（実施例３４Ｃ）を、実施例３４Ｄに記載のようにラネーニッケル上での水素化に供し、対応するアミノメチルアナログおよび標題アルデヒド（ニトリルの部分還元から生じるイミンの加水分解により形成）の混合物を得た。
【０３７８】
３５Ｂ．［４−（１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メタノール（酢酸塩）
実施例３５Ａのアルデヒドのテトラヒドロフラン溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１当量〜過剰量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。溶液を乾燥および濃縮後、粗物質をジクロロメタン、メタノール、酢酸および水の混合物で溶出するシリカバイオタージカラムで精製し、標題化合物を酢酸塩として得た。
Ｍ／ｚ：３４９；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）８．１３（１Ｈ、ｓ）、７．６０（２Ｈ、ｄｄ）、７．２３（２Ｈ、ｄｄ）、７．１３（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、４．６１（２Ｈ、ｍ）、３．７３（２Ｈ、ｓ）、３．４３（２Ｈ、ｍ）、２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．００（８Ｈ、ｍ）
【０３７９】
（実施例３６）
Ｃ−［４−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（二酢酸塩）
【化５４】
2010514675.tif 000078
３６Ａ．４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−シアノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
標題化合物は、実施例３４Ｂに記載の基本手順を用いて、２−クロロベンゾオキサゾールおよび１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジンから調製された。
【０３８０】
３６Ｂ．４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例３６Ａの化合物を脱保護し、上記の基本手順ＧＰ３を用いて標題化合物を得た。
【０３８１】
３６Ｃ．４−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例３６Ｂの生成物を、上記の基本手順ＧＰ４Ａに記載の条件下で４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと反応させて、標題化合物を得た。
【０３８２】
３６Ｄ．Ｃ−［４−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−メチルアミン（二酢酸塩）
実施例３６Ｃの生成物を、実施例３４Ｄに記載の条件を用いてラネーニッケル上での水素化に供して、標題化合物を二酢酸塩として得た。
Ｍ／ｚ：３４９；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）８．１８（１Ｈ、ｓ）、７．７８（１Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．４２（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、４．６２（２Ｈ、ｍ）、３．５６（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｍ）、１．９９（８Ｈ、ｍ）
【０３８３】
（実施例３７）
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
３７Ａ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５５】
2010514675.tif 000079
標題化合物は、上記の基本手順ＧＰ２および酢酸環化法ＧＰ２Ｂを用いて、４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）と２−アミノフェノールとから調製された。収率：０．６９８ｇ（５５％）。
【０３８４】
３７Ｂ．４−ベンゾオキサゾール−２−イル−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化５６】
2010514675.tif 000080
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−フェニルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．６４６ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）を窒素下で無水テトラヒドロフラン（４．５ｍＬ）中に溶解し、トリフェニルフォスフィン（０．８５４ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を０℃にまで冷却し、アゾジカルボン酸ジエチル（０．５１３ｍＬ、３．２６ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残基を酢酸エチルおよび塩水に分液した。有機相を分離し、２Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、再び分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで溶媒を真空下で除去した。残渣を７０／３０石油エーテル／酢酸エチルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーでさらに精製して、標題化合物をオレンジ色の固形物として得た（０．４９３ｇ、８０％）。
【０３８５】
３７Ｃ．４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イルアミン
【化５７】
2010514675.tif 000081
実施例３７Ｂの化合物を脱保護し、上記の基本手順ＧＰ３を用いて標題化合物を得た。収率：黄色の油（０．１ｇ、３９％）。
【０３８６】
３７Ｄ．４−ベンゾオキサゾール−２−イル−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化５８】
2010514675.tif 000082
実施例３７Ｃの生成物を、基本手順ＧＰ４Ａに記載の条件下で４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンと反応させ、標題化合物を得た。
Ｍ／ｚ：３３５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．６８（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．７７−７．６５（２Ｈ、ｍ）、７．４３−７．３１（２Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｔ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、４．１５−３．９３（４Ｈ、ｍ）、２．４３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、２．３１−２．１７（２Ｈ、ｍ）、１．９５−１．８４（２Ｈ、ｄ）
【０３８７】
（実施例３８）
６−（４−アミノ−４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−１−イル）−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オン
【化５９】
2010514675.tif 000083
４−ベンゾオキサゾール−２−イル−ピペリジン−４−イルアミン（実施例３７Ｃ）を、基本手順ＧＰ４Ａに記載の条件下で６−クロロ−７，９−ジヒドロ−プリン−８−オンと反応させ、標題化合物を得た。
Ｍ／ｚ：３５２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１０．７４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１０（１Ｈ、ｓ）、７．７８−７．６６（２Ｈ、ｍ）、７．４４−７．３１（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．６６（４Ｈ、ｍ）、２．２９−２．１５（２Ｈ、ｍ）、１．９４−１．８０（２Ｈ、ｍ）
【０３８８】
（実施例３９）
４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
３９Ａ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【化６０】
2010514675.tif 000084
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．４２ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を無水メタノール（２６ｍＬ）に溶解し、この溶液を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍＬ）に再溶解した。２−ブロモアセトフェノン（１．７３ｇ、８．７１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を窒素下で２時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、残渣をキシレン（４４ｍＬ）に再溶解した。酢酸アンモニウム（１３．４３ｇ、１７４．２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌しながら１３５℃で４時間加熱した。次いで反応混合物を室温で４８時間放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機相を水、続いて塩水で洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、次いで真空下で濃縮して、標題化合物を黄色の固形物として得た（４．８０ｇ、＞１００％）。この生成物をさらなる精製を行わないで使用した。
【０３８９】
３９Ｂ．４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化６１】
2010514675.tif 000085
標題化合物は、上記の基本手順ＧＰ３を用いて実施例３９Ａの化合物を脱保護することにより調製された。収率：１．３５ｇ（６４％）。
【０３９０】
３９Ｃ．４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化６２】
2010514675.tif 000086
標題化合物は、基本手順ＧＰ４Ｂに記載の条件下で実施例３９Ｂの生成物と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンとを反応させることにより調製された。
Ｍ／ｚ：３６０；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１６（１Ｈ、ｓ）、７．７０（２Ｈ、ｄ）、７．３８（３Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、４．２０−４．０４（４Ｈ、ｍ）、２．５３−２．３９（２Ｈ、ｍ）、２．００−１．８６（２Ｈ、ｍ）
【０３９１】
（実施例４０）
４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
４０Ａ．４−クロロカルボニル−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化６３】
2010514675.tif 000087
４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメチル）エステル（３ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を塩化チオニル（２０ｍＬ）に懸濁させた。２０分後、追加量の塩化チオニル（１０ｍＬ）を加えた。撹拌を２時間室温で継続した。反応混合物を真空下で濃縮し、トルエンで２度共沸させ、標題化合物を黄色の発泡体として得た。生成物はさらなる特性解析をしないで使用した。
【０３９２】
４０Ｂ．４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化６４】
2010514675.tif 000088
２−アミノ−１−フェニル−エタノール（０．６９８ｇ、５．０９ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１５．３ｍＬ）に懸濁させ、トリエチルアミン（０．７４５ｍＬ、５．３４ｍｍｏｌ）を加えた。この溶液を氷浴中で０℃まで冷却した。４−クロロカルボニル−４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（３．０９ｇ、５．０９ｍｍｏｌとする）を無水ジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解させ、得られた溶液を２−アミノ−１−フェニル−エタノールの溶液に滴下して加えた。氷浴を除去し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層を塩水で洗浄した。水層を分離しジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を７０／３０酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物（２．３４ｇ、６５％）を白色の発泡体として得た。
【０３９３】
４０Ｃ．４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化６５】
2010514675.tif 000089
４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−（２−ヒドロキシ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（２．３４ｇ、３．３１ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（４０．６ｍＬ）に溶解し、クロロクロム酸ピリジニウム（１．４３ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン／メタノールで希釈し、セライトに通して真空ろ過した。ろ液を真空下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで希釈し、有機相を塩水で２度洗浄した。有機相を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を６０／４０酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を白色の発泡体として得た（１．８５ｇ、７９％）。
【０３９４】
４０Ｄ．４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル
【化６６】
2010514675.tif 000090
４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−（２−オキソ−２−フェニル−エチルカルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．８５ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（ＩＩＩ）（１９ｍＬ）に溶解し、反応物を撹拌しながら１１０℃で３時間加熱した。冷却し、反応物に氷水を滴下することにより（激しく撹拌しながら）停止させた。ジクロロメタンを加え、激しい撹拌を継続した。混合物を分液漏斗に移し、水相を分離した。水相をジクロロメタンで再び抽出し、有機抽出物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、６０／４０石油エーテル／酢酸エチル、続いて９０／１０酢酸エチル／メタノールで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の発泡体として得た。
【０３９５】
４０Ｅ．４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化６７】
2010514675.tif 000091
４−（９Ｈ−フルオレン−９−イルメトキシカルボニルアミノ）−４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸９Ｈ−フルオレン−９−イルメチルエステル（１．２２ｇ、２．６２ｍｍｏｌとする）をジクロロメタン（２８ｍＬ）に溶解し、ピペリジン（５．１８ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）に続いて１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０滴）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣を酸性イオン交換カラムで精製して、標題化合物を黄色のガム質として得た（０．０８４ｇ、１３％）。
【０３９６】
４０Ｆ．４−（５−フェニル−オキサゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化６８】
2010514675.tif 000092
標題化合物は、基本手順ＧＰ４Ｂに記載の条件下で実施例４０Ｅの生成物と４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンとを反応させることにより調製された。
Ｍ／ｚ：３６１；１Ｈ ＮＭＲ（Ｍｅ−ｄ３−ＯＤ）：８．１７（１Ｈ、ｓ）、７．７５（２Ｈ、ｄ）、７．４６（３Ｈ、ｔ）、７．３７（１Ｈ、ｔ）、７．１５（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、４．４１−４．２８（２Ｈ、ｍ）、３．９６−３．８１（２Ｈ、ｍ）、２．５７−２．４３（２Ｈ、ｍ）、２．０７−１．９３（２Ｈ、ｍ）
【０３９７】
（実施例４１）
４−（５−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化６９】
2010514675.tif 000093
標題化合物は、基本手順ＧＰ４Ｂに記載の条件下で実施例３９Ｂの生成物と４−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（調製２）とを反応させることにより調製された。
Ｍ／ｚ：３５９；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１１．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．９３（１Ｈ、ｄ）、７．７６（２Ｈ、ｄ）、７．５３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．３３（２Ｈ、ｔ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｔ）、６．４８（１Ｈ、ｄ）、６．４４（１Ｈ、ｄ）、３．７１−３．５１（４Ｈ、ｍ）、２．４７−２．３０（２Ｈ、ｍ）、１．９３−１．７５（２Ｈ、ｍ）
【０３９８】
（実施例４２）
４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化７０】
2010514675.tif 000094
エタノール（１ｍｌ）、トルエン（１ｍｌ）、水（１ｍｌ）中の４−（４−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン（実施例１４）（５０ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（３５ｍｇ；２当量）と炭酸カリウム（１１５ｍｇ；６当量）とビス（トリ−ｔ−ブチル−ホスフィン）パラジウム（０）（４ｍｇ；５ｍｏｌ％）との混合物をＣＥＭディスカバーマイクロ波シンセサイザー中１３５℃で６０分間加熱した。冷却後、反応混合物を酢酸エチルおよび水に分液し、不溶性固形物をろ過により除去した。酢酸エチル層を分離し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、ろ過し、蒸発させ、次いでＤＭＡＷ２４０次にＤＭＡＷ９０で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、次いでメタノールから再度蒸発（×２）して、８ｍｇの標題化合物をクリーム色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：４１０、１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１１．６６（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、７．３５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．００（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｄｄ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、４．２５（２Ｈ、ｄｍ）、３．８９（２Ｈ、ｔｍ）、３．７６（３Ｈ、ｓ）、２．２３（２Ｈ、ｔｍ）、１．７５（２Ｈ、ｄｍ）
【０３９９】
（実施例４３）
４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化７１】
2010514675.tif 000095
４３Ａ．２−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒド
メタノール（３ｍｌ）中の｛２−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−イル｝−メタノール（実施例１５）（１１５ｍｇ；０．２７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＣＭ（１５ｍｌ）続いて二酸化マンガン（４７５ｍｇ；２０当量）で処理し、次いで室温で一晩撹拌した。ＬＣ／ＭＳで示されるようにこの反応は不完全であった。反応が完了するまで、さらなる二酸化マンガンを加えた。反応物をセライトに通してろ過し、ろ液を蒸発させて、７５ｍｇの２−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒドを得、これをさらなる精製または特性分析をしないで使用した。
【０４００】
４３Ｂ．４−（４−ピロリジン−１−イルメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の２−［４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−４−カルバルデヒドの懸濁液を酢酸（３０ｕｌ；２．２当量）とピロリジン（４０ｕｌ；２．２当量）とナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２００ｍｇ；４．４当量）とで処理し、次いで３５℃で一晩加熱した。反応物を蒸発させ、次いで、ＤＭＡＷ９０次にＤＭＡＷ６０で溶出するシリカバイオタージカラムで精製した。生成物を含む画分を合わせ、蒸発させ、次いでメタノールから再度蒸発させた（×２）。残渣を酢酸エチルおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分液した。酢酸エチル層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、蒸発させて、１５ｍｇの標題化合物を白色の固形物として得た。
【０４０１】
（実施例４４）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
４４Ａ．２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド
【化７２】
2010514675.tif 000096
ＤＭＦ（４０ｍｌ）中の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（７．３５ｇ、６５．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（６０ｍｌ）中の２−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（１０ｇ、６５．５４ｍｍｏｌ）とジメチルスルファモイルクロリド（７．０４ｍｌ、６５．５４ｍｍｏｌ）との撹拌溶液に加えた。得られた懸濁液を周囲温度で３時間撹拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出し、１０％塩化ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中１０〜３５％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド（１２．３３ｇ、７２．４％）を無色の油として得、これは放置されると凝固した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０２（６Ｈ、ｓ）、７．３５−７．３８（２Ｈ、ｍ）、７．６７−７．７０（１Ｈ、ｍ）、７．９１−７．９４（１Ｈ、ｍ）
Ｍｓ ｍ／ｅ ＭＨ＋２６０
【０４０２】
４４Ｂ．４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化７３】
2010514675.tif 000097
ＴＨＦ（４３．１ｍｌ、４３．１２ｍｍｏｌ）中の１Ｍビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムを、トルエン（６０ｍｌ）中の２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド（１１．２ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ）と４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（９．０７ｇ、４３．１２ｍｍｏｌ）とに窒素下０℃で１５分間にわたり滴下した。得られた溶液を２０℃で３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、２Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がイソヘキサン中２０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５．８１ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ、ｓ）、２．２０−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｄ）、３．０３（６Ｈ、ｓ）、３．３３（２Ｈ、ｄ）、４．１９（２Ｈ、ｓ）、７．４１（２Ｈ、ｑ）、７．７３−７．８０（２Ｈ、ｍ）
ＭＳ ｍ／ｅ Ｍ−Ｈ ４３２
【０４０３】
４４Ｃ．４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化７４】
2010514675.tif 000098
ジオキサン（１０４ｍｌ、４１５．２０ｍｍｏｌ）中の４Ｍ塩化水素を４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１５ｇ、３４．６０ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで洗ってろ過した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（４．７９ｇ、６１．２％）を白色固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０７−２．１４（２Ｈ、ｍ）、２．２５（２Ｈ、ｄ）、２．８０−２．９５（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０６（２Ｈ、ｍ）、７．２０−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２２７
【０４０４】
４４Ｄ．（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化７５】
2010514675.tif 000099
ボラン−テトラヒドロフラン錯体（１７．６８ｍｌ、１７．６８ｍｍｏｌ）を５分間にわたり窒素下でＴＨＦ（２０ｍｌ）中の４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリルに加えた。得られた溶液を周囲温度で２４時間撹拌した。反応混合物をメタノール（２５ｍｌ）とジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（２５ｍｌ）とで停止させ、次いで還流状態で４時間加熱した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．８２８ｇ、８１％）を黄色のガム質として得た。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ２３１
【０４０５】
４４Ｅ．（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化７６】
2010514675.tif 000100
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１０９ｍｌ、０．６３ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（２ｍｌ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（８１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）および（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物をろ過し、固形物をメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄して、純粋ではない生成物を得た。この粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１４３ｍｇ、７９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４ ＡｃＯＨ）δ １．８５−１．９１（２Ｈ、ｍ＋ＡｃＯＨ）、２．４４−２．４８（２Ｈ、ｍ）、３．２３（２Ｈ、ｓ）、３．８９（２Ｈ、ｓ）、４．７１（２Ｈ、ｓ）、７．１８−７．２０（２Ｈ、ｍ）、７．５５−７．５９（２Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３４９
【０４０６】
実施例４５
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
４５Ａ．１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）−メタンアミン
【化７７】
2010514675.tif 000101
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（９８７ｍｇ、４．２９ｍｍｏｌ）（実施例４４Ｄ）、ベンゾフェノンイミン（０．７１９ｍｌ、４．２９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（２２１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４０ｍｌ）に加え、２５℃で１日間撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ）で抽出した。有機物を飽和塩水（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨ、次いでＤＣＭ／アンモニア中１０％メタノールで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）メタンアミン（５３２ｍｇ、３１．５％）を白色の発泡体として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．７１−１．７７（２Ｈ、ｍ）、２．３５−２．４０（２Ｈ、ｍ）、２．７７−２．８３（２Ｈ、ｍ）、２．９６−３．０２（２Ｈ、ｍ）、３．６２（２Ｈ、ｓ）、７．０８−７．１０（２Ｈ、ｍ）、７．２１−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４６（７Ｈ、ｍ）、７．６１（２Ｈ、ｔ）、７．７８−７．８０（１Ｈ、ｍ）、１０．８９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３９５
【０４０７】
４５Ｂ．（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化７８】
2010514675.tif 000102
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３２ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の４，５−ジクロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１１９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（調製７）および１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。イソプロパノール（１．０５６ｍｌ、６．３４ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）中の６Ｎ塩化水素を加え、反応物をさらに１０分間加熱した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いたカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８１ｍｇ、３３．５％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８６−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．４４−２．５２（２Ｈ、ｄ）、２．８２（２Ｈ、ｓ）、３．２１（２Ｈ、ｓ）、４．０３−４．０６（２Ｈ、ｍ）、７．１２−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．４５（１Ｈ、ｓ）、７．５１−７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３８２
【０４０８】
（実施例４６）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化７９】
2010514675.tif 000103
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４６ｍｌ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）メタンアミン（８６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（実施例４５Ａ）および３−ブロモ−４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５０．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を２０℃で４時間撹拌した。イソプロパノール（０．３６３ｍｌ、２．１８ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）中の６Ｎ塩化水素を加え、反応物を１８時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、この粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、所望の生成物を黄色のガム質として得た。生成物を、溶出勾配がＤＣＭ／アンモニア中０〜２０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（３−ブロモ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルメタンアミン（２３．００ｍｇ、２４．６９％）を白色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８５−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．８４（２Ｈ、ｓ）、３．３７（２Ｈ、ｓ）、４．２８−４．３２（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５５（２Ｈ、ｍ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２７
【０４０９】
（実施例４７）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化８０】
2010514675.tif 000104
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１３２ｍｌ、０．７６ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の４−クロロ−５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（１０６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（調製８）および１−（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ−（ジフェニルメチレン）メタンアミン（２５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）（実施例４５Ａ）に加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。イソプロパノール（１．０５６ｍｌ、６．３４ｍｍｏｌ）および水（１ｍｌ）中の６Ｎ塩化水素を加え、反応物をさらに１０分間加熱した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を蒸発乾固させた。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−メチル−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（６６．０ｍｇ、２８．８％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８５−１．９２（２Ｈ、ｍ）、２．３７−２．３７（３Ｈ、ｓ）、２．４６（２Ｈ、ｄ）、２．８３（２Ｈ、ｓ）、３．１０−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８４（２Ｈ、ｄ）、７．０４（１Ｈ、ｓ）、７．１２−７．１５（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．４５（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３６２
【０４１０】
（実施例４８）
（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化８１】
2010514675.tif 000105
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．２２７ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ブタン−１−オール（４ｍｌ）中の５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（２５２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（調製６）および（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（２５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）（実施例４４Ｄ）に加えた。得られた溶液を２０℃で５日間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出した。粗生成物を、溶出液として水（０．１％ＴＦＡ含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製し、次いで溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて繰り返した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（３２．０ｍｇ、６．９１％）を黄色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９７−２．０３（２Ｈ、ｍ）、２．９７（２Ｈ、ｓ）、３．３８（２Ｈ、ｍ）、３．９９−４．０４（２Ｈ、ｍ）、７．１３−７．１６（２Ｈ、ｍ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、７．５２−７．５５（２Ｈ、ｍ）、８．２３（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４２６
【０４１１】
（実施例４９）
４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化８２】
2010514675.tif 000106
Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．３２４ｍｌ、７．６０ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（１０ｍｌ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（５８７ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）および４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（８６０ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）（実施例４４Ｃ）に加えた。得られた溶液を１１０℃で２時間撹拌した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、画分を蒸発乾固させた。粗生成物をＤＣＭでトリチュレーションして４−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（４２２ｍｇ、３２．２％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３０−２．３８（２Ｈ、ｍ）、２．４６（２Ｈ、ｄ）、３．６３（２Ｈ、ｓ）、５．３９（２Ｈ、ｓ）、７．２０−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．５８（２Ｈ、ｓ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．２９（１Ｈ、ｓ）、１２．９１（１Ｈ、ｓ）
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３４５
【０４１２】
（実施例５０）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−アミン
５０Ａ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
【化８３】
2010514675.tif 000107
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（５ｇ、１９．４ｍｍｏｌ＊）をＮ−メチルピロリジノン（４１ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２．９ｍＬ、２１．３ｍｍｏｌ）次いで４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（３．２７ｇ、２１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒素の存在下１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を６４時間放置した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、有機物を水で３回洗浄した。有機物を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。残渣を、５０／５０酢酸エチル／石油エーテルで溶出するシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、標題化合物を黄色の油として得た（９．７０ｇ、＞１００％）。
＊アスタテック（Astatech）より市販（カタログ番号：５５７４３）。
【０４１３】
５０Ｂ．４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸
【化８４】
2010514675.tif 000108
４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（７．２８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）を、エタノールとテトラヒドロフランとの１：１混合物（合計１００ｍＬ）に溶解した。水（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（３．８８ｇ、９７ｍｍｏｌ）溶液を調製し、これを４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステルの溶液に添加した。生じた混合物を６０℃で１８時間撹拌した。反応物を冷却し、真空下で濃縮した。残渣を水（１００ｍＬ）に溶解し、氷で冷却しながら濃縮ＨＣｌでｐＨ４〜５まで注意深く酸性化した。毎回水層のｐＨが確実に４〜５となるようにしながら水層を酢酸エチルで４回抽出した。有機物を合わせ、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮して標題化合物を黄色のガム質として得た（７．３ｇ、＞１００％）。生成物をさらなる精製を行わないで使用した。
【０４１４】
５０Ｃ．１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−［６−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］ピペリジン−４−アミン
【化８５】
2010514675.tif 000109
ＤＭＡ（２ｍＬ）中のＨＡＴＵ（４１９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＡ（３ｍＬ）中の４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−カルボン酸（３６１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）とＤＩＰＥＡ（０．５２２ｍＬ、３ｍｍｏｌ）と４−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１，２−ジアミン（１９４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、次いで６０℃まで加熱し一晩撹拌した。次いで反応混合物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、７Ｎメタノール性アンモニアを用いてカラムから溶出し、真空下で濃縮した。濃縮塩酸水（１０ｍＬ）を粗物質に加え、得られた混合物を８５℃で４８時間撹拌および加熱した。次いで反応混合物を水で希釈し、再びＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。カラムを水、メタノール、ＤＣＭ、および最後にさらなるメタノールで洗浄した。生成物を７Ｎメタノール性アンモニアを含むカラムから回収し、次いで真空下で濃縮させた。得られた粗物質を、ＤＣＭ中０〜１０％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８１（２Ｈ、ｄ）、２．２０−２．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．２６−４．３３（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．６８（１Ｈ、ｄ）、７．８５（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０２。
【０４１５】
（実施例５１〜５４）
実施例５１〜５４は実施例５０に記載の方法により調製された。
【０４１６】
（実施例５１）
４−（６，７−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化８６】
2010514675.tif 000110
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７５−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．３０（３Ｈ、ｓ）、２．４２（３Ｈ、ｓ）、３．８５−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３１（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．１６−７．２１（２Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３６２。
【０４１７】
（実施例５２）
４−（６−クロロ−５−フルオロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化８７】
2010514675.tif 000111
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７９（２Ｈ、ｄ）、２．１９−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．２６−４．３１（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．５０−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．６７−７．６８（１Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．６６（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３８６。
【０４１８】
（実施例５３）
４−（５，６−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−ピペリジン−４−イルアミン
【化８８】
2010514675.tif 000112
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７６−１．８０（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２４（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．８９（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｄ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．７４（２Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４０２。
注：この例のものを、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）によりさらに精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させた。
【０４１９】
（実施例５４）
４−（１−メチルベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化８９】
2010514675.tif 000113
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９２−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４２（４Ｈ、ｍ）、４．０６（２Ｈ、ｓ）、４．１１（３Ｈ、ｓ）、６．６２−６．６３（１Ｈ、ｍ）、７．１４−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．２２（１Ｈ、ｔ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、７．５８（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０４２０】
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３４８。
【０４２１】
（実施例５５）
４−（３Ｈ−イミダゾ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９０】
2010514675.tif 000114
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７８−１．８２（２Ｈ、ｍ）、２．２２−２．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８５−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．２６−４．３０（２Ｈ、ｍ）、６．６２−６．６３（１Ｈ、ｍ）、７．１５−７．１９（２Ｈ、ｍ）、７．８８−７．９０（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．２６−８．２７（１Ｈ、ｍ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ３３５。
【０４２２】
（実施例５６）
４−（５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
５６Ａ．４−イミダゾール−１−イルベンゼン−１，２−ジアミン
【化９１】
2010514675.tif 000115
エタノール（１００ｍＬ）中の５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−２−ニトロアニリン（５００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）（ＡＰ構成成分から取得）およびパラジウム（炭素上１０％）（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、水素雰囲気下、１気圧および２５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を真空下で濃縮および乾燥させて、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ベンゼン−１，２−ジアミンを紫色の固形物として得た（４００ｍｇ、９４％）。
ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ １７５。
【０４２３】
５６Ｂ．４−（５−イミダゾール−１−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９２】
2010514675.tif 000116
標題化合物は、実施例５０に記載の方法を用いて４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル−アミノ］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸と４−イミダゾール−１−イルベンゼン−１，２−ジアミンとを反応させて調製した。
１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７７−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．２４−２．３０（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３１（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．６７（１Ｈ、ｔ）、７．７２（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｔ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、１１．６７（１Ｈ、ｓ）、１２．４０（１Ｈ、ｓ） ＭＳ ｍ／ｅ ＭＨ＋ ４００。
【０４２４】
（実施例５７）
４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９３】
2010514675.tif 000117
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、４−クロロ−３−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（３２５ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（３９８ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２０６ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に加え、６０℃で５時間加熱した。得られた黒色の溶液を蒸発乾固させ、さらなる精製を行わずに次の反応で使用した。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（２−アミノ−４−クロロ−５−メチルフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸塩（０．６９０ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）および濃縮ＨＣｌ（１５ｍｌ、４９３．６８ｍｍｏｌ）を１００℃で一晩加熱した。得られた黒色の溶液を２０ｇ ＳＣＸ−２カラムに通した。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−クロロ−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（０．０３５ｇ、０．０９ｍｍｏｌ、６．６４％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７８−１．７５（ｍ、２Ｈ）、２．２１（ｄｄｄ、２Ｈ）、２．３９（ｓ、３Ｈ）、３．４４−３．１８（ｂｒ ｍ、２Ｈ）、３．８９−３．８４（ｍ、２Ｈ）、４．２８−４．２５（ｍ、２Ｈ）、６．６２（ｓ、１Ｈ）、７．１７（ｓ、１Ｈ）、７．４３（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｓ、１Ｈ）、８．１５（ｓ、１Ｈ）。
【０４２５】
（実施例５８）
４−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９４】
2010514675.tif 000118
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．４３５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２−フェニレンジアミン（０．４５５ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．９７６ｇ、７．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３５ｍＬ）に加え、１０分間周囲温度で撹拌した。次いで反応物を６０℃で４８時間加熱した。反応物を２．０ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で停止させ、ジエチルエーテル（３×１００ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、粗４−（２−アミノ−５−クロロ−３−メチルフェニルカルバモイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを紫色のガム質として得た（７１．３％）。これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．６８４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−メチル−１，２−フェニレンジアミン（０．２３８ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２２ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌し、次いで反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、２．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で停止させ、酢酸エチル（３×７５ｍｌ）で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して黄色のガム質を得た。これを塩化水素（１０ｍｌ、１００．００ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で一晩加熱し、得られた溶液を蒸発乾固させ、２０ｇ ＳＣＸカラムに通した。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−クロロ−７−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（０．０６９ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、１３．０６％）を白色の固形物として得た。
ｍ／ｚ（ＥＳ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８２；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６４；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．５４−１．５１（２Ｈ、ｍ）、１．６６（３Ｈ、ｓ）、２．２４−２．１６（４Ｈ、ｍ）、３．６６−３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．１３−４．０９（２Ｈ、ｍ）、６．１９（１Ｈ、ｄ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、７．９７（１Ｈ、ｓ）。
【０４２６】
（実施例５９）
２−（４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド
【化９５】
2010514675.tif 000119
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．６８４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、３，４−ジアミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ベンゼンスルホンアミド（０．３７０ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２２ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）溶解し、室温で１５分間撹拌し、次いで反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（２５ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、茶色の固形物を得た。これを塩化水素（１５ｍＬ、１５０．００ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で一晩加熱した。反応混合物を蒸発乾固させ、水（１０ｍＬ）に再溶解し、これを２０ｇ ＳＣＸカラムに通して粗生成物を得た。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、２−（４−アミノ−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−スルホンアミド（１２ｍｇ、１．８５１％）をベージュ色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋ ４６９＝；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２４分。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ０．９７（６Ｈ、ｔ）、１．８９−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．３８−２．２７（２Ｈ、ｍ）、３．０９（４Ｈ、ｑ）、３．９８−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．１２−４．０８（２Ｈ、ｍ）、６．５８（１Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｓ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．６６（１Ｈ、ｄ）、７．８９（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０４２７】
（実施例６０）
４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
６０Ａ．４−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化９６】
2010514675.tif 000120
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（０．８００ｇ、２．３２ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．４９０ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．３４５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）および４−（４−メチルピペラジノ）−１，２−ベンゼンジアミン（０．５２７ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３５ｍＬ）に溶解し、６０℃で一晩加熱した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色のガム質を得た。これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ）＋（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３２；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８５．
【０４２８】
６０Ｂ．４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９７】
2010514675.tif 000121
４−（２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニルカルバモイル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．０００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）および塩化水素（１５ｍｌ、１５０．００ｍｍｏｌ）を週末にかけて９８℃で加熱した。反応物を蒸発乾固させ、２０ｇ ＳＣＸカラムに通した。得られた黒色のガム質をさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）＋＝３１５；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２４。
【０４２９】
６０Ｃ．４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９８】
2010514675.tif 000122
４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン（０．２００ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．１１０ｍＬ、０．６４ｍｍｏｌ）、および６−クロロプリン（０．０９８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（３５ｍＬ）に溶解し、９０℃で一晩加熱した。反応物を蒸発乾固させ、反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色のガム質を得た。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１２ｍｇ、４．３７％）を黄色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３２；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．１４分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７０−１．６６（２Ｈ、ｍ）、２．２１−２．１３（２Ｈ、ｍ）、３．０２−２．９７（４Ｈ、ｍ）、３．２０（３Ｈ、ｓ）、３．２５−３．２１（６Ｈ、ｍ）、３．８５−３．８０（２Ｈ、ｍ）、４．１７−４．１４（２Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｓ）、６．８６−６．７４（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｓ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、１１．５７（１Ｈ、ｓ）。
【０４３０】
（実施例６１）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
６１Ａ．４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
２−ニトロ−４−（トリフルオロメトキシ）アニリン（２．０００ｇ、９．００ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．０９６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水素風船下で４８時間撹拌した。反応物をろ過し、蒸発乾固させて、４−（トリフルオロメトキシ）−ベンゼン−１，２−ジアミン（１．３９２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ、９２％）を黒色の油として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．５３分。１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．４１（４Ｈ、ｖｂｒ ｓ）、６．６０−６．５８（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）。
【０４３１】
６１Ｂ．１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化９９】
2010514675.tif 000123
４−（トリフルオロメトキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．２９２ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（実施例５０Ｂ）（０．５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．６８４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６１６ｍＬ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し６０℃で一晩加熱した。得られた溶液を蒸発乾固させ、２Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）で停止させ、ＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色のガム質を得た。これを塩化水素（１５ｍＬ、１５０．００ｍｍｏｌ）で処理し、１００℃で一晩加熱した。得られた溶液を水（３０ｍＬ）で希釈し、２０ｇ ＳＣＸカラムに通した。得られた粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中１０〜２０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメトキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン（３６ｍｇ、６．２３％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７４−１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．２０−２．１４（２Ｈ、ｍ）、３．２８−３．１７（２Ｈ、ｍ）、３．８４−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．２３−４．２０（２Ｈ、ｍ）、６．５６（１Ｈ、ｄ）、７．０５（１Ｈ、ｄ）、７．１１（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、７．５０（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｓ）、１１．５８（１Ｈ、ｓ）、１２．６２−１２．０９（１Ｈ、ｍ）。
【０４３２】
（実施例６２）
４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
６２Ａ．４−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン
４−イソプロピル−２−ニトロアニリン（０．８３０ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）およびパラジウム（０．０４９ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水素風船下で４８時間撹拌した。反応物をろ過し、蒸発乾固させて、４−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（０．６２ｇ、９０％）を黒色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１５０；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．５５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２２（６Ｈ、ｄ）、２．７９（１Ｈ、ｓｅｐｔｅｔ）、３．３６（４Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６２−６．６０（２Ｈ、ｍ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）。
【０４３３】
６２Ｂ．４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１００】
2010514675.tif 000124
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（０．５００ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（０．６８４ｇ、１．８０ｍｍｏｌ）、４−イソプロピルベンゼン−１，２−ジアミン（０．２１０ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２２ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、室温で１５分間撹拌し、次いで反応物を６０℃で１６時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、２．０Ｎ ＮａＯＨ（２５ｍｌ）で停止させ、酢酸エチルで抽出し（３×７５ｍｌ）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、溶媒を真空下で除去して、黄色のガム質を得た。これを塩化水素（１０ｍｌ、１００．００ｍｍｏｌ）に溶解し、１００℃で一晩加熱し、得られた溶液を蒸発乾固させ、２０ｇ ＳＣＸカラムに通した。粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−イソプロピル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１６．５ｍｇ、３．１８％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７５；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６８分。
【０４３４】
（実施例６３）
６３Ａ．４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン
４−（４−メトキシフェノキシ）−２−ニトロアニリン（２．０００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）および４−（４−メトキシフェノキシ）−２−ニトロアニリン（２．０００ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）をエタノール（２５ｍＬ）に溶解し、水素風船下で４８時間撹拌した。反応物をろ過し、蒸発乾固させて、黒色の固形物を得た。粗残渣をＥｔ２Ｏでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（１．４ｇ、７９％）を茶色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３０；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．３６（４Ｈ、ｓ）、３．８２（３Ｈ、ｓ）、６．３５（１Ｈ、ｄｄ）、６．４０（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．８８−６．８４（２Ｈ、ｍ）、６．９６−６．９３（２Ｈ、ｍ）。
【０４３５】
６３Ｂ．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジンカルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１０１】
2010514675.tif 000125
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、４−（４−メトキシフェノキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．８０２ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．４３５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．３３８ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、５５℃で一晩撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で停止させ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色のガム質を得た。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、アミドを茶色の残渣として得た。これをトルエン（４０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を還流状態で一晩加熱した。反応混合物を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で停止させ、ジエチルエーテル（２×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３５ｇ、５９．８％）および４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６５ｇ、１２．９６％）をオレンジ色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．５９分。
【０４３６】
６３Ｃ．４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１０２】
2010514675.tif 000126
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．９３５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）および４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．１６５ｇ、０．３８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶解し、これに塩化水素（１５ｍＬ、９０．００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を２時間撹拌して白色の固形物を得た。析出物をろ過により採取し、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、風乾して、４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン（０．８７０ｇ）を黄褐色の固形物として得、これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。
【０４３７】
６３Ｄ．４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１０３】
2010514675.tif 000127
４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．２３０ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．０８６ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．３６１ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、１０ｇ ＳＣＸカラムに通した。粗生成物を、溶出液として水（１％ギ酸を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン（０．０４１ｇ、１６．０６％）を白色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７３−１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．１９−２．１３（２Ｈ、ｍ）、３．６７（３Ｈ、ｓ）、４．０９−３．９４（２Ｈ、ｍ）、４．８１−４．５７（２Ｈ、ｍ）、６．７６（１Ｈ、ｄ）、６．８６（４Ｈ、ｓ）、６．９６（１Ｈ、ｓ）、７．４０（１Ｈ、ｄ）、８．０４（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）。
【０４３８】
（実施例６４）
４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１０４】
2010514675.tif 000128
４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．６４ｇ、１．５６ｍｍｏｌ）、６−クロロ−７−デアザプリン、およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．３８５ｍＬ、７．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、１０ｇ ＳＣＸカラムに通した。分取ＨＰＬＣのために溶解した際に、茶色の固形物が析出し、これをろ過し乾燥させた。残存する粗生成物を、溶出液として水（１％ギ酸含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣにより精製し、これをさらに、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−（４−メトキシフェノキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（０．１６８ｇ、２３．７０％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８８分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７２−１．６８（２Ｈ、ｍ）、２．１９−２．１２（２Ｈ、ｍ）、３．６６（３Ｈ、ｓ）、３．８４−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．２１−４．１７（２Ｈ、ｍ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、６．７６−６．７４（１Ｈ、ｍ）、６．９５（４Ｈ、ｓ）、７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．３９（１Ｈ、ｄ）、８．０８（１Ｈ、ｓ）、１１．５８（１Ｈ、ｓ）。
【０４３９】
（実施例６５）
１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
６５Ａ．４−（５−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩
【化１０５】
2010514675.tif 000129
１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸（１．０００ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）、４−（トリフルオロメチルチオ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．６６５ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．４３５ｇ、３．７７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（１．３３８ｍＬ、７．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に加え、５５℃で一晩撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）で停止させ、ジエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黒色のガム質を得た。得られた粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、アミドを茶色の残渣（０．３５ｇ）として得た。これをトルエン（４０ｍｌ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸（０．０４７ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末にかけて還流状態で加熱した。ＬＣＭＳは、生成物、モノｄｅｂｏｃおよびジｄｅｂｏｃ物質を示した。反応物を蒸発乾固させ、アセトニトリルに溶解し、塩化水素（１０ｍＬ、６０．００ｍｍｏｌ）で処理し、この反応物を１時間撹拌した。析出物をろ過により採取し、ＭｅＣＮ（１５ｍＬ）で洗浄し、風乾して、４−（５−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．２４０ｇ、２１．２３％）を白色の固形物として得、これをさらなる精製を行わないで次の工程で使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８７分
【０４４０】
６５Ｂ．１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１０６】
2010514675.tif 000130
４−（５−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン二塩酸塩（０．２４ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．５３３ｍＬ、３．０８ｍｍｏｌ）および６−クロロ−７−デアザプリン（０．０９９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、８５℃で一晩加熱した。反応物を蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、黄色のガム質を得た。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−（トリフルオロメチルチオ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−アミン（０．０５８ｇ、２１．７０％）を黄褐色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３４；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．９２−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．６４−２．５７（２Ｈ、ｍ）、４．０４−３．９９（２Ｈ、ｍ）、４．４５−４．４１（２Ｈ、ｍ）、６．５３（１Ｈ、ｄ）、７．０７（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｄ）、７．６３−７．５９（１Ｈ、ｍ）、７．９５（１Ｈ、ｓ）、８．３４（１Ｈ、ｓ）、１０．５６（１Ｈ、ｓ）。
【０４４１】
（実施例６６）
（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
６６Ａ．５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
【化１０７】
2010514675.tif 000131
４−クロロ−１，２−フェニレンジアミン（２０ｇ、１４０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶解し、これに１，１’−カルボニルジイミダゾール（２７．３ｇ、１６８．３２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加え、反応物を一晩２５℃で撹拌した。黒色の反応物を蒸発乾固させ、２．０Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）で停止させ、ろ過した。得られた固形物をメタノールに溶解し、５０ｇ ＳＣＸカラムに通して、５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１４．６ｇ、６１．７％）を黄色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝１６９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．１４分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ６．９１（１Ｈ、ｄ）、６．９７−６．９４（２Ｈ、ｍ）、１０．７４（２Ｈ、ｓ）。
【０４４２】
６６Ｂ．２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
【化１０８】
2010514675.tif 000132
５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（１３．００ｇ、７７．１１ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（１０８ｍｌ、１１５６．７２ｍｍｏｌ）に加え、還流状態で４時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、得られた茶色のガム質を氷（５０ｇ）およびアセトニトリル（１００ｍｌ）で停止させ、得られた溶液をろ過し、ろ液をＮａＨＣＯ３で塩基性化した。アセトニトリルは蒸発させ、固形物をエタノールに溶解し、反応混合物をセライトに通してろ過し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を蒸発させて、２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．３４ｇ、３７．０％）を黄色の固形物として得た；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ７．２０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．５４（１Ｈ、ｄ）。
【０４４３】
６６Ｃ．２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミドおよび２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド
【化１０９】
2010514675.tif 000133
２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（５．３４ｇ、２８．５５ｍｍｏｌ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（２．８１ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２００ｍＬ）に溶解し、これにジメチルスルファモイルクロリド（３．０７ｍＬ、２８．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩撹拌した。反応物をろ過し、溶媒を蒸発乾固させた。反応混合物を水（１００ｍＬ）で停止させ、ジエチルエーテル（３×２００ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、黄色の固形物を得た。粗生成物を、溶出勾配が１００％ＤＣＭであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、黄色の固形物を得た。これをＤＣＭ／ジエチルエーテルに溶解し、フラスコ中で固形物が目に見えるまで溶媒をゆっくりと蒸発させ、次いでこれを１時間撹拌して、２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド（７．４０ｇ、８８％）を白色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９４；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．３５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ３．０４（３Ｈ、ｓ）、３．０６（３Ｈ、ｓ）、７．３６（１Ｈ、ｄｄｄ）、７．６２（０．５Ｈ、ｄ）、７．６９（０．５Ｈ、ｄ）、７．８７（０．５Ｈ、ｄ）、７．９７（０．５Ｈ、ｄ）。
【０４４４】
６６Ｄ．４−（５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１０】
2010514675.tif 000134
リチウムジイソプロピルアミド（２．６２ｍｌ、５．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解し、−７８℃まで冷却し、これにＴＨＦ（５．０ｍｌ）中の１−Ｎ−Ｂｏｃ−４−シアノピペリジン（１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応物を１０分間−７８℃で撹拌し、その後２，５−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド（１．３９９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を迅速に加えた。反応物を３０分間−７８℃で撹拌し、その後２５℃まで暖め、一晩撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）で停止させ、ジエチルエーテル（３×７５ｍＬ）で抽出し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、オレンジ色のガム質を得た。粗生成物を、溶出勾配がイソへキサン中２０〜１００％Ｅｔ２Ｏであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４０ｇ、６４．７％）を黄色のガム質として得た。カラムに入れたガム質をイソヘキサン中の２０％Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、４−（５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４４０ｇ、６４．７％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６８；ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．０２分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４９（９Ｈ、ｓ）、２．２４（２Ｈ、ｄｄｄ）、２．７６−２．７３（２Ｈ、ｍ）、３．０７（６Ｈ、ｓ）、３．３６−３．３０（２Ｈ、ｍ）、４．２７−４．１６（２Ｈ、ｍ）、７．４０（１Ｈ、ｄｄ）、７．６９（１Ｈ、ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）。
【０４４５】
６６Ｅ．４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化１１１】
2010514675.tif 000135
４−（５−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１．４５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）を、アセトニトリル（１０ｍＬ）とプロパン−２−オール中の６．０Ｎ塩酸（２５．８ｍＬ、１５４．９２ｍｍｏｌ）とに加えた。反応物を固形分が溶解するまで５０℃で加熱した。次いで反応物を２５℃で一晩撹拌して、白色の固形物を得た。析出物をろ過により採取し、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させて、４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１．２００ｇ、１１６％）を白色の固形物として得、これをさらなる精製を行わないで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝２６１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２５分
【０４４６】
６６Ｆ．４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化１１２】
2010514675.tif 000136
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、６−クロロプリン（０．１８２ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（４０ｍＬ）に溶解し８０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、茶色の固形物を得た。粗固形物をＭｅＯＨでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．３５０ｇ、７８％）を白色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ２．２９−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．３７（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．５０（２Ｈ、ｍ）、５．４１−５．２９（２Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）。
【０４４７】
６６Ｇ．（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１１３】
2010514675.tif 000137
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．３５ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（８３％Ｐｔ（０．２１０ｇ、０．９２ｍｍｏｌ））を酢酸（３０ｍＬ）に溶解し、水素化に供した。次いで反応混合物をろ過および蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、茶色の残渣を得た。これを溶出勾配がＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨおよび最終的にＤＣＭ中１０％７．０Ｎメタノール性ＮＨ３であるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。画分を蒸発乾固させて、（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．１３０ｇ、３６．８％）を茶色の残渣として得た。粗残渣を熱ＭｅＯＨでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．１３０ｇ、３６．８％）を黄褐色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）Ｍ＋＝３８３；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２７分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７４−１．６７（２Ｈ、ｍ）、２．３５−２．３２（２Ｈ、ｍ）、２．７３（２Ｈ、ｓ）、５．１１−４．７６（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｄｄ）、７．４７（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｄ）、８．０３（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）。
【０４４８】
（実施例６７）
６７Ａ．４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
【化１１４】
2010514675.tif 000138
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル塩酸塩（０．３５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、６−クロロ−７−デアザプリン（０．１８１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４９２ｍＬ、３．５３ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（１５ｍＬ）に溶解し、８０℃で２時間加熱した。反応物を蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、茶色の固形物を得た。粗固形物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、得られた固形物をＭｅＯＨでトリチュレーションして固形物を得、これをろ過により採取し、真空下で乾燥させて、４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．２６０ｇ、５８．４％）を白色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３７７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．６９分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ ２．３６−２．２９（２Ｈ、ｍ）、２．４７−２．４３（２Ｈ、ｍ）、３．５６−３．５０（２Ｈ、ｍ）、４．７８−４．７５（２Ｈ、ｍ）、６．６９（１Ｈ、ｓ）、７．２９−７．２４（２Ｈ、ｍ）、７．７７−７．４８（２Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、１１．７６（１Ｈ、ｓ）、１３．０４（１Ｈ、ｓ）。
【０４４９】
６７Ｂ．（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１１５】
2010514675.tif 000139
４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（０．２６ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を実施例６６Ｇに記載のように酸化白金（ＩＶ）触媒上の水素化に供した。次いで反応混合物をろ過、蒸発乾固させ、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、暗色の固形物を得、これを、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径５０ｍｍ、長さ１５０ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（５−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（０．０４１ｇ、１５．６０％）を白色の固形物として得た；ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．５５分；１Ｈ ＮＭＲ（４００．１３２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７４−１．６８（２Ｈ、ｍ）、２．３５−２．３２（２Ｈ、ｍ）、２．７４（２Ｈ、ｓ）、３．３１−３．２３（２Ｈ、ｍ）、４．３９−４．３５（２Ｈ、ｍ）、６．５２（１Ｈ、ｄ）、７．１１−７．０８（２Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、８．０６（１Ｈ、ｓ）、１１．５６（１Ｈ、ｓ）。
【０４５０】
（実施例６８）
４−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンの調製
６８Ａ．４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２−アミノ−５−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１６】
2010514675.tif 000140
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（４．１１ｇ、３０．４４ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０ｇ、２７．６７ｍｍｏｌ）（実施例５０Ｂ）と２−アミノ−４−ブロモフェニルアミン（７．７６ｇ、４１．５１ｍｍｏｌ）と１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７．９６ｇ、４１．５１ｍｍｏｌ）とに周囲温度で加えた。得られたスラリーを６０℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、次いで水（５００ｍｌ）および酢酸エチル（５００ｍｌ）に分液した。水層を酢酸エチル（２５０ｍｌ）で再抽出し、次いで合わせた有機物をろ過し、水（２５０ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（２５０ｍＬ）および飽和塩水（２５０ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得た。得られた粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固させ、ＤＣＭ中に再溶解し、析出が起こるまでエーテルを加えた。混合物を１時間放置して生成物を完全に析出させ、次いで析出物をろ過により採取し、ＤＣＭで洗浄し、風乾して、４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物および４−（２−アミノ−５−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルをベージュ色の固形物として得た（３．２５ｇ、２２．１１％）；ＮＭＲスペクトル：メジャーな異性体 １Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．３５（９Ｈ、ｓ）、１．９８（４Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｍ）、４．１９（２Ｈ、ｍ）、５．０６（２Ｈ、ｓ）、６．５６（２Ｈ、ｍ）、６．７５（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、８．９６（１Ｈ、ｓ）、１１．５９（１Ｈ、ｓ）、マイナーな異性体 １Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．３５（９Ｈ、ｓ）、１．９８（４Ｈ、ｍ）、３．５８（２Ｈ、ｍ）、４．１８（２Ｈ、ｍ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、６．５６（２Ｈ、ｍ）、７．００（２Ｈ、ｍ）、７．１０（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、８．０７（１Ｈ、ｓ）、９．００（１Ｈ、ｓ）、１１．５９（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ５３０、５３２。
【０４５１】
６８Ｂ．４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１１７】
2010514675.tif 000141
ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（４４．２ｍＬ、１７６．８４ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−４−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物と４−（２−アミノ−５−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（４．６９ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）に周囲温度で加えた。得られた溶液を９０℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＭｅＯＨで希釈し、次いでＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。粗生成物を、２Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、画分を蒸発乾固させて茶色のガム質を得た。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中０〜１０％２Ｍメタノール性アンモニアであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（３．０９ｇ、８５％）をベージュ色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．７８（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｍ）、３．８７（２Ｈ、ｍ）、４．２９（２Ｈ、ｍ）、６．６３（１Ｈ、ｍ）、７．１８（１Ｈ、ｓ）、７．２７（１Ｈ、ｍ）、７．４６（１Ｈ、ｍ）、７．６８（１Ｈ、ｓ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．６６（１Ｈ、ｓ）、１２．３２（１Ｈ、ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１４。
【０４５２】
６８Ｃ．４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１１８】
2010514675.tif 000142
二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．９９ｇ、７７．８６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（３．２１ｇ、７．７９ｍｍｏｌ）に加えた。得られた溶液を周囲温度で７２時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、次いで溶出勾配がＤＣＭ中０〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．９４ｇ、８３％）を灰色の固形物として得た；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ６１４。
【０４５３】
６８Ｄ．４−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１１９】
2010514675.tif 000143
４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（５１．８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびオルトリン酸トリ−カリウム（３４７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）をジオキサン（３ｍＬ）と水（０．７５０ｍＬ）との混合物に懸濁し、窒素で５分間泡立てた。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）−パラジウム（０）（１８．８７ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を加え、反応物をマイクロ波反応器中で１１０℃まで３０分間加熱し、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸で酸性化し、ＳＣＸカラムに加えた。保護された粗生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアを用いてカラムから溶出し、溶媒を蒸発乾固させた。残渣を、ＤＣＭ（２ｍＬ）とＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物に溶解し、周囲温度で４５分間撹拌した。反応混合物を再びＳＣＸカラムに加えた。所望の粗生成物を、ＭｅＯＨ中の２Ｍアンモニアを用いてカラムから溶出し、溶媒を蒸発乾固させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３を含む）とＭｅＣＮとの混合物を極性を減少させながら使用する分取ＨＰＬＣにより精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、４−（５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（４１．０ｍｇ、３０．７％）を白色の固形物として得た；ＮＭＲスペクトル：１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９０２ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）δ １．８０（２Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ、ｍ）、３．９１（２Ｈ、ｍ）、４．２８（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｍ）、７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５７（１Ｈ、ｍ）、７．６７（２Ｈ、ｍ）、７．７４（１Ｈ、ｍ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）１１．６６（１Ｈ、ｓ）、１２．２３（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；マススペクトル：Ｍ＋Ｈ＋ ４１０。
【０４５４】
（実施例６９〜７８）
実施例６９〜７８の化合物は、中間体４−（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−１−イル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−７−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例６８の化合物と同様の方法で調製された。
【表５】
2010514675.tif 000144
2010514675.tif 000145
2010514675.tif 000146
2010514675.tif 000147
ビアリールおよびヘテロアリールの調製：アリール中間体Ｂ−１〜Ｂ−６
【０４５５】
調製Ｂ−１
Ｎ−（２−ニトロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）アセトアミド
【化１２０】
2010514675.tif 000148
Ｎ−（２−ブロモ−６−ニトロフェニル）アセトアミド（４８５ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（４６１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（７９４ｍｇ、７．４９ｍｍｏｌ）をジオキサン（３５ｍｌ）および水（７．３ｍｌ）中で撹拌した。この混合物を１５分間窒素パージし、次いでＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１１０℃で２時間加熱し、冷却し、ろ過し、濃縮した。残渣をＤＣＭ中に溶解し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。ＤＣＭ中のＭｅＯＨの混合物を極性を増加させながら用いるシリカカラムクロマトグラフィーにより、標題化合物（３８６ｍｇ、８０％）を茶色のガム質として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋２５８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８５（３Ｈ、ｓ）、７．５０−７．５３（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｔ）、７．７５−７．８１（２Ｈ、ｍ）、７．９８−８．００（１Ｈ、ｍ）、８．５８（１Ｈ、ｄ）、８．６２−８．６３（１Ｈ、ｍ）、９．８７（１Ｈ、ｓ）
調製Ｂ−１に記載の方法に従って、中間体Ｂ−２〜Ｂ−６を形成した。
【表６】
2010514675.tif 000149
ビアリールおよびヘテロアリールの脱アセチル化：アリール中間体Ｂ−１〜Ｂ−６
【０４５６】
調製Ｃ−１
（２−ニトロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）アミン
【化１２１】
2010514675.tif 000150
Ｎ−（２−ニトロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）アセトアミド（３８６ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）（中間体Ｂ−１）をＭｅＯＨ（５ｍｌ）に懸濁し、６Ｍ塩酸（１０ｍｌ）を加えた。この混合物を９０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、２Ｎ ＮａＯＨで中和し、ＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合物（２５９ｍｇ、８０％）を黄色の油として得、これは放置すると結晶化した。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ２１６；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．７８−６．８２（１Ｈ、ｍ）、６．８９（２Ｈ、ｓ）、７．３８−７．４０（１Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５６（１Ｈ、ｍ）、７．８５−７．８８（１Ｈ、ｍ）、８．０９−８．１２（１Ｈ、ｍ）、８．６０−８．６１（１Ｈ、ｍ）、８．６５−８．６７（１Ｈ、ｍ）
調製Ｃ−１に記載の方法に従って、ビアリール中間体Ｃ−２〜Ｃ−６を形成した。
【表７】
2010514675.tif 000151
ビアリールおよびヘテロアリールの還元：アリール中間体Ｃ−１〜Ｃ−６
【０４５７】
調製Ｄ−１
３−ピリジン−３−イルベンゼン−１，２−ジアミン
【化１２２】
2010514675.tif 000152
（２−ニトロ−６−ピリジン−３−イルフェニル）アミン（２５５ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）をメタノール（２０ｍｌ）に懸濁し、系を窒素パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、１０質量％）を加え、この混合物を水素雰囲気下で一晩撹拌した。系を窒素パージし、触媒をろ去した。ろ液を濃縮し、標題化合物（２１８ｍｇ、１００％）を茶色の固形物として得、これを次の工程で直ちに使用した。
調製Ｄ−１の方法に従って、ビアリール中間体Ｄ−２〜Ｄ−６を形成した。
【表８】
2010514675.tif 000153
【０４５８】
（実施例７９）
４−（４−ピリジン−３−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１２３】
2010514675.tif 000154
３−ピリジン−３−イルベンゼン−１，２−ジアミン（２２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（４３０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６７９ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（６ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６２３μｌ、３．５７ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で３時間加熱した。この混合物を冷却し室温で一晩撹拌した。溶液をＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。粗生成物をＮＭＰ（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を９０℃で４時間加熱し、次いで室温まで一晩冷却した。溶液をＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。残渣を、逆相ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅカラム、１９ｘ１０ｍｍ、５μＣ１８。調節剤＝水／アセトニトリル中１％０．８８０アンモニア）により精製し、標題化合物（９０ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８４（２Ｈ、ｄ）、２．２４−２．３１（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．２８−４．３３（２Ｈ、ｍ）、６．６４（１Ｈ、ｄ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．２８（１Ｈ、ｔ）、７．４３（１Ｈ、ｄ）、７．４９−７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、８．４４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．５５（１Ｈ、ｄ）、９．２８（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）
【０４５９】
（実施例８０〜８４）
実施例７９の方法に従って、実施例８０〜８４の化合物を形成した。
【表９】
2010514675.tif 000155
2010514675.tif 000156
【０４６０】
（実施例８５）
４−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１２４】
2010514675.tif 000157
【０４６１】
８５Ａ．４−（２−アミノ−３−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１．７ｇ、４．７０ｍｍｏｌ）、３−ブロモベンゼン−１，２−ジアミン二塩酸塩（１．４６７ｇ、５．６４ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２．６８ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解した。ＤＩＰＥＡ（４．１１ｍＬ、２３．５２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６５℃で４時間加熱した。この混合物を冷却し濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中２．５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（０．３８８ｇ、１５．５５％）を白色の固形物として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５３２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５（９Ｈ、ｓ）、２．０１−２．１４（４Ｈ、ｍ）、３．６６−３．７２（２Ｈ、ｍ）、４．２４−４．２８（２Ｈ、ｍ）、４．９８（２Ｈ、ｓ）、６．５０（１Ｈ、ｔ）、６．６２−６．６４（１Ｈ、ｍ）、６．９２（１Ｈ、ｄ）、７．１７−７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２７−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、９．２７（１Ｈ、ｓ）、１１．６６（１Ｈ、ｓ）
【０４６２】
８５Ｂ．４−（７−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
４−（２−アミノ−３−ブロモフェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３７０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（３．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ（３．５ｍｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で一晩加熱した。混合物を冷却し濃縮した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、標題化合物（２６７ｍｇ、９３％）を黄褐色の発泡体として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８１（２Ｈ、ｄ）、２．２１−２．２９（２Ｈ、ｍ）、３．８３−３．９０（２Ｈ、ｍ）、４．３１−４．３６（２Ｈ、ｍ）、６．６５（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｔ）、７．１８（１Ｈ、ｄ）、７．３４−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．４９（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．６６（１Ｈ、ｓ）。
【０４６３】
（実施例８６）
４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
８６Ａ．５−ブロモ−１’−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１２５】
2010514675.tif 000158
４−（４−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．３２６ｍＬ、１．４２ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（０．３８５ｍｇ、３．１５μｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中で２時間室温で撹拌した。混合物を濃縮し、粗生成物を、ＤＣＭ中０．５％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、標題化合物（１６７ｍｇ、８３％）を白色の発泡体として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ６４０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．６３（９Ｈ、ｓ）、２．２０（２Ｈ、ｄ）、２．６８−２．７７（２Ｈ、ｍ）、３．９９（２Ｈ、ｔ）、４．８２（２Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄ）、７．４１（１Ｈ、ｔ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．９１−７．９３（１Ｈ、ｍ）、８．４２（１Ｈ、ｓ）
【０４６４】
８６Ｂ．４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１２６】
2010514675.tif 000159
５−ブロモ−１’−［７−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［１，５−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２（１Ｈ）−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６２ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１０５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）および水（１ｍＬ）中で撹拌した。この混合物を１５分間窒素パージした。テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（５．７４ｍｇ、４．９７μｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波装置中１１０℃で３０分間加熱した。この混合物を冷却、ろ過、濃縮した。残渣をジオキサンに溶解し、ジオキサン（１０ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を２時間撹拌し濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール性アンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。粗生成物は、ＤＣＭ中５％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、標題化合物（５４．０ｍｇ、５２．６％）を得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４１４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８５（２Ｈ、ｄ）、２．２８−２．３５（２Ｈ、ｍ）、３．９５（５Ｈ、ｍ）、４．２９−４．３５（２Ｈ、ｍ）、６．６６（１Ｈ、ｄ）、７．１３（１Ｈ、ｔ）、７．１８−７．１９（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、８．１７（１Ｈ、ｓ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）、１２．２０（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０４６５】
（実施例８７および８８）
実施例８６Ｂの方法に従って、実施例８７および８８の化合物を形成した。
【表１０】
2010514675.tif 000160
【０４６６】
（実施例８９）
（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１２７】
2010514675.tif 000161
【０４６７】
８９Ａ．５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−スルホンアミドおよび６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−スルホンアミド（１：１混合物）
標題化合物は、実施例３４Ａに記載の手順を用いて、５−ブロモ−２−クロロベンゾイミダゾールから異性体の１：１混合物として調製された。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３４０；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．０１および３．０３（双方とも３Ｈ、ｓ）、７．５８−７．６２（１Ｈ、ｍ）、７．７０および７．８３（双方とも０．５Ｈ、ｄ）、７．９７−８．００（１Ｈ、ｍ）。
【０４６８】
８９Ｂ．４−｛５−ブロモ−１−［（ジメチルアミノ）スルフォニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−｛６−ブロモ−１−［（ジメチルアミノ）スルフォニル］−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル｝−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１：１混合物）
標題化合物は、実施例３４Ｂに記載の手順を用いて、５−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−スルホンアミドおよび６−ブロモ−２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−１−スルホンアミド（１：１混合物）ならびに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジンから、異性体の１：１混合物として調製された。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５１２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．２２（２Ｈ、ｔ）、２．６２（２Ｈ、ｄ）、３．００および３．０２（双方とも３Ｈ、ｓ）、３．１３（２Ｈ、ｍ）、４．０９（２Ｈ、ｄ）、７．６３−７．６７（１Ｈ、ｍ）、７．７８および７．８１（双方とも０．５Ｈ、ｄ）、７．８８および８．０９（双方とも０．５Ｈ、ｄ）。
【０４６９】
８９Ｃ．４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
実施例に３４Ｃに記載のものとは異なる脱保護反応において、４−（５−ブロモ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル化合物と４−（６−ブロモ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（１：１混合物）（５００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加え、この混合物を４時間撹拌した。次いでこの混合物を濃縮し、残渣をメタノール／水に溶解し、ＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中７．５％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物（１７３ｍｇ、５８．１％）を白色の固形物として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０７；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．０６−２．１３（２Ｈ、ｍ）、２．２３（２Ｈ、ｄ）、２．７９−２．８６（２Ｈ、ｍ）、３．０１−３．０６（２Ｈ、ｍ）、７．３６−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、７．７９（１Ｈ、ｓ）
【０４７０】
８９Ｄ．４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル
４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１７０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（９４ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３７ｍｌ、２．６５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶解し、マイクロ波管に密封した。反応混合物をマイクロ波反応器中で１６０℃まで９０分間加熱し、室温まで冷却した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を、７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、生成物を含む画分を濃縮して油を得、これはＤＣＭから濃縮された場合に固形物を形成した。これをＤＣＭに懸濁し、フィルター上でろ過および乾燥させて、標題化合物（７１．４％）をベージュ色の固形物としてを得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．２９−２．３７（２Ｈ、ｍ）、２．４５（２Ｈ、ｄ）、３．５４（２Ｈ、ｔ）、４．７７（２Ｈ、ｄ）、６．６９−６．７０（１Ｈ、ｍ）、７．２５−７．２６（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．５０ ７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．７５−７．８５（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、１１．７８（１Ｈ、ｓ）、１３．０４（１Ｈ、ｓ）
【０４７１】
８９Ｅ．（４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
酢酸（５０ｍＬ）中の４−（５−ブロモ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１６０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）および酸化白金（ＩＶ）（１６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を水素雰囲気下５バールおよび２５℃で１６時間撹拌した。触媒をろ去し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノールに溶解し、ＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。この粗生成物を、溶出液として水（０．１％ＴＦＡ含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（サンファイア（sunfire）Ｃ１８カラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。次いで得られた生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（ＸＢｒｉｄｇｅカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）を使用してさらに精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、標題化合物（５９．０ｍｇ、３６．５％）を茶色の固形物として得た。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．４３−２．４７（２Ｈ、ｍ）、３．２２（２Ｈ、ｓ）、３．６９−３．７４（２Ｈ、ｍ）、４．１９−４．２３（２Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、７．０９−７．１０（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．３１（１Ｈ、ｍ）、７．４８−７．４９（１Ｈ、ｄ）、７．７０−７．７１（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）。
【０４７２】
（実施例９０）
４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
９０Ａ．４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７：３位置異性体混合物）
【化１２８】
2010514675.tif 000162
ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１．０６３ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．５７４ｍＬ、３．３２ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に一度に加えた。この混合物を５０℃まで暖めて溶解を達成した。この混合物を冷却し、３−（ベンジルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（０．５９３ｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この暗色の溶液を６５時間室温で撹拌した。この混合物を酢酸エチルと水とで分液した。有機層を水その後塩水で３回洗浄した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、蒸発させた。残渣を、勾配溶出（１％メタノール／ＤＣＭ〜１０％メタノール／ＤＣＭ）を用いて、シリカ上のＭＰＬＣにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、ピンク色の発泡体を得、これは４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの７：３位置異性体混合物（１．２３０ｇ、８０％）であることが示された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５８．５；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．２１分（２８％）、２．４１分（７２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４４（９Ｈ、ｓ）、１．９１−１．９８（０．６Ｈ、ｍ）、２．０６−２．２０（３．４Ｈ、ｍ）、３．６４−３．７７（２Ｈ、ｍ）、３．９７−４．３２（１．４Ｈ、ｍ）、４．９５（０．６Ｈ、ｓ）、５．１３（１．４Ｈ、ｓ）、６．２８（０．３Ｈ、ｄ）、６．３２（０．３Ｈ、ｄ）、６．５３（０．７Ｈ、ｔ）、６．５６−６．６０（１Ｈ、ｍ）、６．７５（０．７Ｈ、ｓ）、６．８２（０．７Ｈ、ｄ）、７．２２−７．４３（５．６Ｈ、ｍ）、７．５０（１．４Ｈ、ｄ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．６２（０．３Ｈ、ｓ）、９．１２（０．７Ｈ、ｓ）、１２．００（１Ｈ、ｓ）。
【０４７３】
９０Ｂ．４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１２９】
2010514675.tif 000163
４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの混合物（１．５８ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（７．４ｍＬ、２９．６０ｍｍｏｌ）およびＮＭＰ（７．５ｍＬ）で処理した。得られた溶液を９５℃で１６時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＤＣＭと重炭酸ナトリウム溶液とに分液した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣を勾配溶出（２％メタノール／ＤＣＭ〜１％ｎ‐プロピルアミン／１５％メタノール／ＤＣＭ）を用いて、シリカ上のＭＰＬＣにより精製した。これにより、所望の生成物である４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（０．６４６ｇ、５１．９％）が黄褐色のドライフィルムとして単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．５；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．９４分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７８（２Ｈ、ｄ）、２．２０−２．３０（４Ｈ、ｍ）、３．８８（２Ｈ、ｔ）、４．２３−４．３２（２Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．６３（１Ｈ、ｄ）、６．７６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．９９−７．１４（２Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．３１−７．４４（３Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）、１２．１５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０４７４】
（実施例９１）
４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
９１Ａ．１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３０】
2010514675.tif 000164
ＴＨＦ（５ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．１ｇ、５．０４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（５５４ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。４−ジメチルアミノピリジン（２３．１０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を２時間室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を勾配溶出（１５％酢酸エチル／イソへキサン〜５０％酢酸エチル／イソへキサン）を用いて、シリカ上のＭＰＬＣにより精製した。これにより所望の生成物である１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７１９ｍｇ、８６％）が無色のドライフィルムとして単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６６．６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．３８分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．６７（９Ｈ、ｓ）、１．８９（２Ｈ、ｄ）、２．９７−３．０９（２Ｈ、ｍ）、４．２３（２Ｈ、ｔ）、４．８３（２Ｈ、ｄ）、５．４９（２Ｈ、ｓ）、６．５５（１Ｈ、ｄ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．４４（５Ｈ、ｍ）、７．５０（２Ｈ、ｄ）、７．５７（１Ｈ、ｄ）、８．５７（１Ｈ、ｓ）。
【０４７５】
９１Ｂ．５−ヒドロキシ−１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３１】
2010514675.tif 000165
パラジウム炭素（１０％ｗ／ｗ）（１．５ｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を、エタノール（１５０ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．９ｇ、１３．３７ｍｍｏｌ）に室温で一度に加えた。得られた溶液を水素雰囲気下で４時間激しく撹拌した。この混合物をセライトに通してろ過して、触媒をＴＨＦ（１００ｍＬ）で洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、５−ヒドロキシ−１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．９６ｇ、９０％）を無色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７６．６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．４０分。１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３４（９Ｈ、ｓ）、１．６３（９Ｈ、ｓ）、２．１２（２Ｈ、ｄ）、２．６９−２．７９（２Ｈ、ｍ）、３．９７−４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．８０（２Ｈ、ｄ）、６．８２−６．８８（１Ｈ、ｍ）、６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．２９−７．３４（１Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、８．４１（１Ｈ、ｓ）、１０．１８（１Ｈ、ｓ）。
【０４７６】
９１Ｃ．１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１３２】
2010514675.tif 000166
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０２６ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−ヒドロキシ−１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（７５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０４５ｍＬ、０．２６ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。この混合物を２時間室温で撹拌した。この混合物をＤＣＭと重炭酸ナトリウム溶液とに分液した。有機溶液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣を勾配溶出（１０％酢酸エチル／ＤＣＭ〜２０％酢酸エチル／ＤＣＭ）を用いて、シリカ上のＭＰＬＣにより精製した。これにより所望の生成物である１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５３．０ｍｇ、５７．５％）が黄色のドライフィルムとして単離された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０８．６；ＨＰＬＣ ｔＲ＝３．４１分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４５（９Ｈ、ｓ）、１．６８（９Ｈ、ｓ）、１．８８（２Ｈ、ｄ）、２．９７−３．０９（２Ｈ、ｍ）、４．１７（２Ｈ、ｔ）、４．８６（２Ｈ、ｄ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．４４−７．５０（２Ｈ、ｍ）、８．００（１Ｈ、ｄ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）。
【０４７７】
９１Ｄ．４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１３３】
2010514675.tif 000167
窒素の気流を、ジオキサン（２．４ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中のピリミジン−５−ボロン酸（３８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）と１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１７０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）と炭酸ナトリウム（１０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）との混合物に通した。１５分後テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（５．５ｍｇ）を加え、反応物をマイクロ波照射により１３０℃で１０分間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、水酸化ナトリウム溶液（２Ｍ、０．５ｍＬ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド（２０ｍｇ）で処理した。この混合物をマイクロ波照射により１３０℃で１０分間再び加熱した。この混合物を冷却し、有機層を分離し減圧下で濃縮した。残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）で溶解し、この溶液を一晩放置した。この溶液を減圧下で濃縮しメタノールと共に５ｇ ＳＣＸ−２カートリッジに充填した。このカートリッジはメタノールで洗浄され、生成物の溶出は２Ｍメタノール性アンモニアで達成された。生成物を含む画分は濃縮乾固させて茶色の発泡体を得た。発泡体をアセトニトリル（約６ｍＬ）で処理し、１５分間超音波浴に入れ、次いで５０℃まで加熱した。不溶性物質をろ過により除去した。放置するとろ液から固形物が晶出し、これをろ過により単離し、真空下で乾燥させて、４−（４−ピリミジン−５−イル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（１８．２ｍｇ）を無色に近い固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１２．５；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．４３分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８１−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．３４（２Ｈ、ｍ）、３．８８−３．９７（２Ｈ、ｍ）、４．２５−４．３２（２Ｈ、ｍ）、６．６２−６．６６（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．３２（１Ｈ、ｔ）、７．５３−７．６０（２Ｈ、ｍ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、９．１６（１Ｈ、ｓ）、９．５３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）。
【０４７８】
（実施例９２〜９６）
実施例９２〜９６の化合物は、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに下記表中に示されるボロン酸塩／ボロン酸出発物質を用いて実施例９１に関して使用された方法と類似の方法で合成された。
【表１１】
2010514675.tif 000168
2010514675.tif 000169
【０４７９】
（実施例９７）
（４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１３４】
2010514675.tif 000170
【０４８０】
９７Ａ．２−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミドおよび２−クロロ−Ｎ、Ｎ、６−−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド（１：１混合物）
トリメチル−１Ｈ標題化合物は、実施例３４Ａに記載の手順を用いて２−クロロ−５−メチルベンズイミダゾールから異性体の１：１混合物として調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．４３および２．４７（いずれも１．５Ｈ、ｓ）、２．９８および３．００（いずれも３Ｈ、ｓ）、７．２２−７．２８（１Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５１および７．６９−７．７０（いずれも０．５Ｈ、ｍ）、７．５９および７．７５（いずれも０．５Ｈ、ｄ）。
【０４８１】
９７Ｂ．４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１：１混合物）
標題化合物は、実施例３４Ｂに記載の手順を用いて２−クロロ−Ｎ，Ｎ，５−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミドおよび２−クロロ−Ｎ，Ｎ，６−トリメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド（１：１混合物）ならびに１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジンから異性体の１：１混合物として調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４２（９Ｈ、ｓ）、２．１６−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．４４および２．５５（いずれも１．５Ｈ、ｓ）、２．６２（２Ｈ、ｄ）、２．９７および２．９８（いずれも３Ｈ、ｓ）、３．０８−３．１９（２Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｄ）、７．２７−７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．５７−７．６１（１Ｈ、ｍ）、７．６７−７．７０（１Ｈ、ｍ）
【０４８２】
９７Ｃ．４−（アミノメチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例３４Ｄに記載の手順を用いて４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび４−シアノ−４−（１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−６−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．５７−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．２４（２Ｈ、ｄ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．７４（２Ｈ、ｓ）、２．９１（２Ｈ、ｓ）、３．７１−３．７５（２Ｈ、ｍ）、６．９４−６．９７（１Ｈ、ｍ）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）
【０４８３】
９７Ｄ．（４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
標題化合物は、実施例８９Ｃに記載の手順を用いて４−（アミノメチル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５４−１．６１（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．４０（３Ｈ、ｓ）、２．５２（２Ｈ＋ＤＭＳＯ、ｍ）、２．７１（２Ｈ、ｓ）、２．８１−２．８６（２Ｈ、ｍ）、６．９３−６．９５（１Ｈ、ｍ）、７．２８（１Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｄ）
【０４８４】
９７Ｅ．（４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
ブタン−１−オール（２ｍＬ）中の（４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５０．３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０６８ｍＬ、０．３９ｍｍｏｌ）を６０℃で一晩加熱した。この混合物を７５℃で一日間、次いで９５℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、ＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。この粗生成物を、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させて、（４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（３５．８ｍｇ、３０．３％）を白色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７４−１．８１（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４３（５Ｈ、ｍ）、２．７９（２Ｈ、ｓ）、３．３０−３．３８（２Ｈ、ｍ）、４．４３−４．４７（２Ｈ、ｍ）、６．５９（１Ｈ、ｄ）、６．９５−６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．４１（１Ｈ、ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）
【０４８５】
（実施例９８）
（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１３５】
2010514675.tif 000171
（１−（５−ブロモ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）−４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミンは、実施例９７Ｅに記載の手順を用いて（４−（５−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（実施例９７Ｄに記載）および５−ブロモ−４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（調製６に記載）から調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８８−１．９５（２Ｈ、ｍ）、２．４０−２．４６（５Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｓ）、３．１８（２Ｈ、ｔ）、３．９７−４．０１（２Ｈ、ｍ）、６．９５−６．９８（１Ｈ、ｍ）、７．３１（１Ｈ、ｓ）、７．３９−７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．５１（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）。
【０４８６】
（実施例９９）
（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１３６】
2010514675.tif 000172
【０４８７】
９９Ａ．２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロアニリン
４−クロロ−２−ニトロアニリン（１０ｇ、５７．９５ｍｍｏｌ）を酢酸（９０ｍｌ）に溶解した。酢酸（３０ｍｌ）中の臭素（３．１２ｍＬ、６０．８５ｍｍｏｌ）を、反応の温度が１５〜２０℃で維持されるような割合で加えた。反応混合物を３時間撹拌し、次いで濃縮した。黄色の固形物をＤＣＭに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し（×２）、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を、１．５：１イソへキサン：ＤＣＭで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させ、２−ブロモ−４−クロロ−６−ニトロアニリン（９．１３ｇ、６２．７％）を黄色の結晶性固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．２７（２Ｈ、ｓ）、８．０２（１Ｈ、ｄ）、８．０９（１Ｈ、ｄ）。
【０４８８】
９９Ｂ．４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
３−ブロモ−５−クロロベンゼン−１，２−ジアミン（６．３５ｇ、２８．６７ｍｍｏｌ）をクロロホルム（８０ｍＬ）に溶解し、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．９７ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を還流状態で１時間加熱した。さらに、１，１’−カルボニルジイミダゾール（６．９７ｇ、４３．０１ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を１時間加熱した。この混合物を冷却およびろ過して、４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５．６８ｇ、８０％）を白色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４７；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．９７（１Ｈ、ｄ）、７．２１（１Ｈ、ｄ）、１１．０７（１Ｈ、ｓ）、１１．２２（１Ｈ、ｓ）。
【０４８９】
９９Ｃ．７−ブロモ−２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール
４−ブロモ−６−クロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン（５．６８ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）をオキシ塩化リン（４０ｍＬ）に懸濁し、ＤＭＦ（０．７５ｍｌ）を加えた。この混合物を還流状態で７時間加熱した。この混合物を冷却し一晩放置した。この混合物を濃縮し、トルエンで共沸させた（×２）。残渣を少量のメタノールを利用してＤＣＭ（１００ｍｌ）に溶解した。この溶液をろ過して固形物を除去し、ろ液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、７−ブロモ−２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（２．８８ｇ、４７．２％）をオレンジ色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６６；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）７．５６（１Ｈ、ｄ）、７．６２（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、１３．８８（１Ｈ、ｂｒｓ）
【０４９０】
９９Ｄ．４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミド
標題化合物は、実施例３４Ａに記載の手順を用いて７−ブロモ−２，５−ジクロロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾールから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）３．０４（６Ｈ、ｓ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）。注：これは、可能性のある立体的および電子的理由に基づいて示されて単一異性体であると決定されたが、分光学的な証拠は利用可能ではない。
【０４９１】
９９Ｅ．４−（４−ブロモ−６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例３４Ｂに記載の手順を用いて、４−ブロモ−２，６−ジクロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−スルホンアミドおよび１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−シアノピペリジンから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．２３−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．６２（２Ｈ、ｄ）、３．０５（６Ｈ、ｓ）、３．０９−３．１８（２Ｈ、ｍ）、４．１２（２Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）、７．８７（１Ｈ、ｄ）
【０４９２】
９９Ｆ．４−（６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、調製Ｂ１に記載の手順を用いて、フェニルボロン酸および４−（４−ブロモ−６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４２（９Ｈ、ｓ）、２．２０−２．２８（２Ｈ、ｍ）、２．６３（２Ｈ、ｄ）、３．０６（６Ｈ、ｓ）、３．０９−３．１６（２Ｈ、ｍ）、４．０７−４．１１（２Ｈ、ｍ）、７．４５−７．４９（１Ｈ、ｍ）、７．５２−７．５７（２Ｈ、ｍ）、７．７１−７．７３（２Ｈ、ｍ）、８．００−８．０３（２Ｈ、ｍ）。
【０４９３】
９９Ｇ．４−（６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
４−（６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２２０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）をジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン（５．００ｍＬ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を３時間撹拌し濃縮した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１３３ｍｇ、９８％）を白色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）２．１３−２．１７（２Ｈ、ｍ）、２．２７（２Ｈ、ｄ）、２．８０−２．８７（２Ｈ、ｍ）、３．０３−３．０８（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．５１−７．５４（２Ｈ、ｍ）、７．５９（１Ｈ、ｄ）、８．０１（２Ｈ、ｓ）。
４−（６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−カルボニトリル（１３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（８４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加えた。この混合物を１．５時間撹拌し、濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ中０．７５％ＭｅＯＨで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６１ｍｇ、９５％）を白色の発泡体として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．１５−２．２２（２Ｈ、ｍ）、２．３３−２．３８（２Ｈ、ｍ）、３．１６（２Ｈ、ｓ）、４．０４−４．０７（２Ｈ、ｍ）、７．４２−７．５８（５Ｈ、ｍ）、８．１０（２Ｈ、ｄ）、１３．１７（１Ｈ、ｓ）
【０４９４】
９９Ｈ．４−（アミノメチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例３４Ｄに記載の手順を用いて４−（６−クロロ−４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．６０−１．６７（２Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｄ）、２．８１（２Ｈ、ｓ）、３．０２（２Ｈ、ｓ）、３．７３−３．７６（２Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３３−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５１（３Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｄ）
【０４９５】
９９Ｉ．４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
クロロギ酸ベンジル（０．０４８ｍＬ、０．３４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４−（アミノメチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１１５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．０７４ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を１時間撹拌し、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。この粗生成物を、１．５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（１６２ｍｇ、１０６％）を白色の発泡体として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．６１−１．６８（２Ｈ、ｍ）、２．３０−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．８６−２．９６（２Ｈ、ｍ）、３．３５（２Ｈ、ｄ）、３．７６−３．７９（２Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、７．２３−７．４９（１１Ｈ、ｍ）、８．１１−８．１３（２Ｈ、ｍ）、１２．３６（１Ｈ、ｓ）。
【０４９６】
９９Ｊ．（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル
標題化合物は、実施例８９Ｃに記載の手順を用いて４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４ＡｃＯＨ） １．８９−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５３（２Ｈ＋ＤＭＳＯ、ｍ）、２．８５−２．９２（２Ｈ、ｍ）、３．２６−３．２９（２Ｈ、ｍ）、３．４０（２Ｈ、ｓ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、７．２３−７．３０（６Ｈ、ｍ）、７．３５−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４６−７．５２（３Ｈ、ｍ）、８．０１（２Ｈ、ｓ）
【０４９７】
９９Ｋ．（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル
（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（１０７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（４４．８ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルジイソプロピルアミン（０．０８５ｍＬ、０．４９ｍｍｏｌ）を１２０℃で一晩加熱した。この混合物を冷却し、ＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中２．５〜５％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（９４ｍｇ、６９．４％）を白色の発泡体として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋ｄ４ ＡｃＯＨ）１．７７−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．５０−２．５４（２Ｈ＋ＤＭＳＯ、ｍ）、３．３２−３．４２（４Ｈ、ｍ）、４．４７−４．５１（２Ｈ、ｍ）、４．９３（２Ｈ、ｓ）、６．６０（１Ｈ、ｄ）、７．１７（１Ｈ、ｄ）、７．２１−７．２８（７Ｈ、ｍ）、７．３２−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４ ５−７．４９（３Ｈ、ｍ）、８．１０−８．１５（３Ｈ、ｍ）
【０４９８】
９９Ｌ．（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル（９０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解し、数滴のＡｃＯＨを加えた。この系を窒素パージした。１０％Ｐｄ／Ｃ（４５ｍｇ、５０質量％）を加え、この混合物を水素雰囲気下で４時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液をＳＣＸカラムに吸収させ、メタノールで洗浄し、メタノール中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮した。粗生成物をＤＣＭ中５％７Ｎメタノール性アンモニアで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（５５．０ｍｇ、８０％）を白色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７８−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．４２−２．４８（２Ｈ、ｍ）、２．８６（２Ｈ、ｓ）、３．４３−３．５２（２Ｈ、ｍ）、４．４２−４．４６（２Ｈ、ｍ）、５．０５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．２５（１Ｈ、ｔ）、７．３３−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５２（３Ｈ、ｍ）、８．０６（２Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｔ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）
【０４９９】
（実施例１００）
１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
【化１３７】
2010514675.tif 000173
標題化合物は、実施例９９Ｅの生成物から始めて、実施例９９に記載の合成経路を用いて調製された。
【０５００】
１００Ａ．４−（６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、調製Ｂ−１に記載の手順を用いて１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールおよび４−（４−ブロモ−６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９９Ｅに記載）から調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４４（９Ｈ、ｓ）、２．２６−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．６８−２．７１（２Ｈ、ｍ）、３．０３（６Ｈ、ｓ）、３．１６−３．２１（２Ｈ、ｍ）、３．９５（３Ｈ、ｓ）、４．１１−４．１５（２Ｈ、ｍ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．８１（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｄ）、８．６０（１Ｈ、ｓ）。
【０５０１】
１００Ｂ．４−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例９９Ｇに記載の手順を用いて４−（６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４５（９Ｈ、ｓ）、２．１９−２．２６（２Ｈ、ｍ）、２．４０（２Ｈ、ｄ）、３．１８−３．１９（２Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．０６（２Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、７．５５（１Ｈ、ｄ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）、８．６１（１Ｈ、ｓ）、１３．０６（１Ｈ、ｓ）。
【０５０２】
１００Ｃ．４−（アミノメチル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例３４Ｄに記載の手順を用いて４−（６−クロロ−４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４１（９Ｈ、ｓ）、１．６３−１．７０（２Ｈ、ｍ）、２．３１−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．８２（２Ｈ、ｓ）、３．００（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．７４−３．８０（２Ｈ、ｍ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｔ）、７．２８−７．３０（１Ｈ、ｍ）、７．３７−７．３９（１Ｈ、ｍ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、８．４９（１Ｈ、ｓ）
【０５０３】
１００Ｄ．４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、実施例９９Ｉに記載の手順を用いて４−（アミノメチル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４０（９Ｈ、ｓ）、１．６３−１．７１（２Ｈ、ｍ）、２．３５（２Ｈ、ｄ）、２．９３（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．３６（２Ｈ、ｄ）、３．７８−３．８２（２Ｈ、ｍ）、３．９２（３Ｈ、ｓ）、４．９５（２Ｈ、ｓ）、７．１４（１Ｈ、ｔ）、７．２２−７．３４（７Ｈ、ｍ）、７．３９−７．４１（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｍ）、８．５１（１Ｈ、ｓ）、１２．２６（１Ｈ、ｓ）
【０５０４】
１００Ｅ．（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル
標題化合物は、実施例８９Ｃに記載の手順を用いて４−（（ベンジルオキシカルボニルアミノ）メチル）−４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４５；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．６２−１．６９（２Ｈ、ｍ）、２．３０（２Ｈ、ｄ）、２．５３−２．６１（２Ｈ、ｍ）、２．８５（２Ｈ、ｄ）、３．３２−３．３５（２Ｈ＋Ｈ２Ｏ、ｍ）、３．９０−３．９２（３Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、７．１３（１Ｈ、ｔ）、７．２０−７．３３（７Ｈ、ｍ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、８．２４（１Ｈ、ｄ）、８．５１（１Ｈ、ｄ）、１２．１３（１Ｈ、ｓ）。
【０５０５】
１００Ｆ．（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジル
標題化合物は、実施例９９Ｋに記載の手順を用いて（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８０−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．５２−２．５５（２Ｈ＋ＤＭＳＯ、ｍ）、３．３２−３．４３（４Ｈ＋Ｈ２Ｏ、ｍ）、３．９３（３Ｈ、ｓ）、４．５３（２Ｈ、ｄ）、４．９４（２Ｈ、ｓ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．１４−７．３５（９Ｈ、ｍ）、７．４０−７．４２（１Ｈ、ｍ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、８．２７（１Ｈ、ｄ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）、１２．３４（１Ｈ、ｓ）。
【０５０６】
１００Ｇ．１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
標題化合物は、実施例９９Ｌに記載の手順を用いて（４−（４−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）メチルカルバミン酸ベンジルから調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．８０−１．８８（２Ｈ、ｍ）、２．４６−２．５２（２Ｈ＋ＤＭＳＯ、ｍ）、２．８８（２Ｈ、ｓ）、３．４３−３．５０（２Ｈ、ｍ）、３．９４（３Ｈ、ｓ）、４．４４−４．５０（２Ｈ、ｍ）、６．６２（１Ｈ、ｄ）、７．１２−７．１８（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｄ）、７．３８（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｓ）。
【０５０７】
（実施例１０１）
［４−［４−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン
【化１３８】
2010514675.tif 000174
【０５０８】
１０１Ａ．４−（６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
標題化合物は、調製Ｂ１に記載の手順を用いて２−（フラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランおよび４−（４−ブロモ−６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９９Ｅに記載）から調製された。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．４３（９Ｈ、ｓ）、２．２６−２．３５（２Ｈ、ｍ）、２．６９（２Ｈ、ｄ）、３．０４（６Ｈ、ｓ）、３．１０−３．２０（２Ｈ、ｍ）、４．１１−４．１４（２Ｈ、ｍ）、７．３７−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．６２（１Ｈ、ｄ）、７．８６（２Ｈ、ｍ）、８．７０−８．７１（１Ｈ、ｍ）。
【０５０９】
１０１Ｂ．（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン
４−（６−クロロ−１−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−４−（フラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−４−シアノピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（４３５ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（１９．５ｍＬ）、ＴＨＦ（５．９ｍＬ）および２Ｎ ＮａＯＨ（２．９ｍＬ）に溶解した。水で５０％スラリーにしたラネー（登録商標）ニッケル（７１０ｍｇ、８．２９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を水素雰囲気下で２０時間撹拌した。この系を窒素パージし、１０％Ｐｄ／Ｃ（４４ｍｇ、１０質量％）を加えた。この混合物を水素雰囲気下で２４時間撹拌した。この混合物をろ過および濃縮した。残渣をジオキサン（５ｍｌ）に溶解し、ジオキサン（５ｍｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを加えた。この混合物を１時間撹拌し、次いで濃縮した。粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。所望の生成物を７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨを用いてカラムから溶出し、純粋な画分を蒸発乾固させて、（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１９８ｍｇ、８１％）を白色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０１；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．５７−１．６４（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．３８（４Ｈ、ｍ）、２．５４−２．６０（２Ｈ、ｍ）、２．７５（２Ｈ、ｓ）、２．８１−２．８９（２Ｈ、ｍ）、３．７３（１Ｈ、ｔ）、３．８５−３．８９（１Ｈ、ｍ）、３．９１−３．９５（１Ｈ、ｍ）、３．９７−４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．１５（１Ｈ、ｔ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｔ）、７．３２−７．３５（１Ｈ、ｍ）。
【０５１０】
１０１Ｃ．［４−［４−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン
（４−（４−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−４−イル）メタンアミン（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）および４−クロロ−７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン（５１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）をブタン−１−オール（２．５ｍｌ）に溶解した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６９ｕｌ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を６０℃で６４時間加熱した。この混合物をＳＣＸカラムに吸収させ、ＭｅＯＨで洗浄し、ＭｅＯＨ中のアンモニアで溶出した。生成物を含む画分を濃縮し、溶出液として水（１％ＮＨ３含有）およびＭｅＣＮの混合物を極性を減少させながら用いて、分取逆相ＨＰＬＣ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製して、［４−［４−（オキソラン−３−イル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン（２０ｍｇ、１５％）を白色の固形物として得た。Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１８；１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＠３７３Ｋ）１．８４−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．１７−２．２３（１Ｈ、ｍ）、２．３４−２．４０（１Ｈ、ｍ）、２．４４−２．４７（２Ｈ、ｍ）、２．９１（２Ｈ、ｓ）、３．５２−３．５８（２Ｈ、ｍ）、３．７９（１Ｈ、ｔ）、３．８６−３．９０（１Ｈ、ｍ）、３．９６（１Ｈ、ｔ）、３．９９−４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．１７（１Ｈ、ｔ）、４．３２−４．３７（２Ｈ、ｍ）、６．５４（１Ｈ、ｄ）、７．０１（１Ｈ、ｄ）、７．０６−７．０９（２Ｈ、ｍ）、７．３３−７．３５（１Ｈ、ｍ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、１１．２５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
【０５１１】
（実施例１０２）
４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン
１０２Ａ．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化１３９】
2010514675.tif 000175
エタノール（１７５ｍＬ）中の６−クロロ−９Ｈ−プリン（５．４１ｇ、３５ｍｍｏｌ）と４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１０．４０ｇ、４０．２５ｍｍｏｌ）＊とトリエチルアミン（２４．３９ｍＬ、１７５．００ｍｍｏｌ）との混合物を還流まで１００分間窒素下で加熱した。得られた混合物をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を溶出勾配がＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。
純粋な画分を蒸発乾固させ、標題化合物（１０．８４ｇ、８２％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）Ｍ＋＝３７７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．３７分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（９Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９３（２Ｈ、ｍ）、２．０１−２．０５（２Ｈ、ｍ）、３．６１（４Ｈ、ｓ）、４．９２（２Ｈ、ｍ）、７．４７（１Ｈ、ｓ）、８．１２（１Ｈ、ｓ）、８．２２（１Ｈ、ｓ）、１３．０２（１Ｈ、ｓ）。
＊アスタテック（Astatech）より市販（カタログ番号：５５７４３）。
【０５１２】
１０２Ｂ．４−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニルアミノ］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１４０】
2010514675.tif 000176
水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（３７．７ｍＬ、７５．４８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（７０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（９．４７ｇ、２５．１６ｍｍｏｌ）に窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で１８時間撹拌し、次いでＨＣｌの２Ｍ水溶液でｐＨ３．５まで酸性化した。この混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で４回順次洗浄した。合わせた有機層を飽和塩水で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、標題化合物（９．５０ｇ、＞１００％）を白色のドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．１３分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（９Ｈ、ｓ）、１．８４−１．９１（２Ｈ、ｍ）、２．００−２．０６（２Ｈ、ｍ）、３．５５−３．６１（２Ｈ、ｍ）、４．９０−４．９７（２Ｈ、ｍ）、７．３０（１Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．２１（１Ｈ、ｓ）、１３．００（１Ｈ、ｓ）。
【０５１３】
１０２Ｃ．４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの３：１位置異性体混合物
【化１４１】
2010514675.tif 000177
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５．９４ｍＬ、３４．０７ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（６０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（１０．２９ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１０．９０ｇ、２８．６８ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に一度に加えた。この混合物を５０℃まで１５分間窒素下で暖め、そして２０℃まで冷却した。３−（ベンジルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（６．０８ｇ、２８．４０ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を２０℃で６０時間撹拌した。さらなるヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（２．７２ｇ、７．１７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．９８ｍＬ、１０．４５ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を５５℃まで１時間加熱し、そして冷却した。この反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層を、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを溶出勾配がＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、ピンク色の発泡体を得、これはＮ−［４−［（２−アミノ−３−フェニルメトキシフェニル）カルバモイル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとＮ−［４−［（２−アミノ−６−フェニルメトキシフェニル）カルバモイル］−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−イル］カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの３：１位置異性体混合物（１０．２２ｇ、６４％）であることが示された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．７６分（２１％）、２．００分（７５％）；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４４（９Ｈ、ｄ）、１．９６（０．５Ｈ、ｍ）、２．０８（３．５Ｈ、ｔ）、３．７８（２Ｈ、ｍ）、４．８５（２Ｈ、ｓ）、４．９５（０．５Ｈ、ｓ）、５．１３（１．５Ｈ、ｓ）、６．２７（０．２５Ｈ、ｄ）、６．３２（０．２５Ｈ、ｄ）、６．５３（０．７５Ｈ、ｔ）、６．６４（０．７５Ｈ、ｓ）、６．８１−６．８３（０．２５Ｈ、ｍ）、７．２２−７．２５（０．７５Ｈ、ｍ）、７．３１−７．４２（３．７５Ｈ、ｍ）、７．５０（１．５Ｈ、ｄ）、８．１５（１Ｈ、ｍ）、８．２４（１Ｈ、ｍ）、８．５７（０．２５Ｈ、ｓ）、９．０８（０．７５Ｈ、ｓ）
【０５１４】
１０２Ｄ．４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１４２】
2010514675.tif 000178
ＮＭＰ（４６ｍＬ）中の４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの溶液（１０．２１ｇ、１８．２８ｍｍｏｌ）を、塩化水素（ジオキサン中４Ｍ）（４５．７０ｍＬ、１８２．８ｍｍｏｌ）で一度に処理し、得られた溶液を９５℃で３時間撹拌した。溶媒をすべて減圧下９５℃で蒸発により除去した。残渣をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（４５ｍＬ）で希釈し、溶出勾配がＤＣＭ中２〜２０％の１０％水性ＮＨ４ＯＨメタノール溶液であるシリカＭＰＬＣクロマトグラフィーカラムに加えた。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン（５．６１ｇ、６９．７％）を白色の固形物として得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２６分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７８（２Ｈ、ｄ）、２．２２−２．２８（２Ｈ、ｍ）、４．０２（２Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．７５（１Ｈ、ｓ）、７．０２（１Ｈ、ｔ）、７．０９（１Ｈ、ｓ）、７．３３（１Ｈ、ｍ）、７．４０（２Ｈ、ｔ）、７．５１（２Ｈ、ｓ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．２１−８．２３（１Ｈ、ｓ）。
【０５１５】
（実施例１０３）
４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン
１０３Ａ．１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４３】
2010514675.tif 000179
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１０．９８ｇ、５０．３１ｍｍｏｌ）の溶液をＴＨＦ（５０ｍＬ）中の４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン（実施例１０２Ｄ）（５．５４ｇ、１２．５８ｍｍｏｌ）の撹拌懸濁液に２０℃で加えた。４−ジメチルアミノピリジン（０．２３０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁液を２０℃で２時間窒素下で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣を溶出勾配がＤＣＭ中１５〜５０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ−［イミダゾ［３、４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４６ｇ、７７％）を白色のドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．５５分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４７（９Ｈ、ｓ）、１．７０（９Ｈ、ｓ）、１．９０（２Ｈ、ｄ）、３．００−３．０７（２Ｈ、ｍ）、４．１５（２Ｈ、ｍ）、５．３５（１Ｈ、ｍ）、５．５０（２Ｈ、ｓ）、５．８９（１Ｈ、ｍ）、６．９３（１Ｈ、ｄ）、７．２９−７．３２（２Ｈ、ｍ）、７．３５−７．３９（２Ｈ、ｍ）、７．４９−７．５１（２Ｈ、ｍ）、７．５６−７．５８（１Ｈ、ｍ）、８．１９（１Ｈ、ｓ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）。
【０５１６】
１０３Ｂ．５−ヒドロキシ−１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４４】
2010514675.tif 000180
酢酸エチル（２００ｍＬ）およびエタノール（５０ｍＬ）中の１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ−［イミダゾ［３、４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（６．４ｇ、９．６０ｍｍｏｌ）とパラジウム（３０％）炭素（０．１００ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）とを水素下２０℃で７０時間撹拌した。ＤＣＭ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を加え、この混合物をさらに１０分間撹拌し、ろ過し、蒸発させて、５−ヒドロキシ−１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．１４ｇ、１００％）を白色の固形物として得、これをさらなる精製を行わないで使用した。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．６５分 １Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２６（１Ｈ、ｄ）、１．３４（９Ｈ、ｓ）、１．６５（９Ｈ、ｓ）、２．１５（２Ｈ、ｄ）、２．７０−２．７８（２Ｈ、ｍ）、４．０５（１Ｈ、ｔ）、６．８５−６．８７（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３０−７．３３（１Ｈ、ｍ）、８．４６（１Ｈ、ｓ）、８．５８（１Ｈ、ｓ）。
【０５１７】
１０３Ｃ．１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１４５】
2010514675.tif 000181
トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．７７９ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）中の１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（５．０８ｇ、８．８１ｍｍｏｌ）とＮ−エチルジイソプロピルアミン（３．０７ｍＬ、１７．６２ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に窒素下０℃で１分間にわたり滴下した。得られた混合物を２０℃で３０分間撹拌した。反応は不完全であり、さらなるトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．６０ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２０℃でさらに１５分間撹拌した。この反応混合物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて粗生成物を得た。この粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中４〜２０％ＥｔＯＡｃであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮乾固させて、１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（３．１４ｇ、５０．３％）をオレンジ色のドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．６２分；
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．４６（９Ｈ、ｓ）、１．７１（９Ｈ、ｓ）、１．８９−１．９２（２Ｈ、ｍ）、３．０４−３．０５（２Ｈ、ｍ）、４．１０（２Ｈ、ｓ）、５−４０−５．９０（２Ｈ、ｄ）、７．３７−７．３９（１Ｈ、ｍ）、７．４８（１Ｈ、ｔ）、７．９９−８．０１（１Ｈ、ｍ）、８．２０（１Ｈ、ｓ）、８．５４（１Ｈ、ｓ）。
【０５１８】
１０３Ｄ．４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１４６】
2010514675.tif 000182
１，４−ジオキサン（３ｍＬ）および水（０．０３ｍＬ）中の１’−［９−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］プリン−６−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．２１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）とフェニルボロン酸（７３．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）とフッ化セシウム（０．１８３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ）との混合物に窒素の気流を通した。１０分後テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（２８ｍｇ、２４．００μｍｏｌ）を加え、この混合物をマイクロ波管に密封した。この反応物をマイクロ波反応器中で１５０℃まで２０分間加熱し、そして室温まで冷却した。５０％ＮａＯＨ水溶液（０．１ｍＬ）を加え、この混合物をマイクロ波反応器中で１３０℃まで１０分間加熱し、そして室温まで冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、この混合物をＨＣｌの２Ｍ水溶液でｐＨ８まで酸性化した。この混合物をＥｔＯＡｃおよびＭｅＯＨの１０：１混合物１０：１（３×１０ｍＬ）で順次洗浄し、合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４で手短に乾燥させ、蒸発させた。残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解し、一晩放置し、次いでＭｅＯＨ（５ｍＬ）で希釈し、５ｇ ＳＣＸ−２カートリッジに導入した。このカートリッジをＭｅＯＨで洗浄し、生成物をＭｅＯＨ中の２Ｎ ＮＨ３で溶出した。溶出液を蒸発させ、粗生成物をＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解し、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１２ｇシリカレディセップ（Redisep)カートリッジに導入してＤＣＭ中１０〜１００％の１０％水性ＮＨ４ＯＨメタノール溶液で溶出するクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を合わせて、４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−１−（９Ｈ−プリン−６−イル）ピペリジン−４−アミン（９９ｍｇ、５９％）をドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．９４分；
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８２（２Ｈ、ｄ）、２．０７−２．０９（２Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｓ）、４．８４（２Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３４（２Ｈ、ｍ）、７．４８（３Ｈ、ｍ）、８．０３（２Ｈ、ｍ）、８．１１（１Ｈ、ｓ）、８．２１−８．２３（１Ｈ、ｓ）。
【０５１９】
（実施例１０４〜１０６）
実施例１０４〜１０６の化合物は、フェニルボロン酸の代わりに下記表中に示されるボロン酸出発物質を用いて実施例１０３Ｄに関して使用された方法と類似の方法で合成された。
【表１２】
2010514675.tif 000183
【０５２０】
（実施例１０７）
４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１４７】
2010514675.tif 000184
【０５２１】
１０７Ａ．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル
【化１４８】
2010514675.tif 000185
トリエチルアミン（２５．３ｍＬ、１８１．８１ｍｍｏｌ）をエタノール（１７５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（１０．８０ｇ、４１．８２ｍｍｏｌ）と４−クロロ−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン（５．６２ｇ、３６．３６ｍｍｏｌ）＊＊との撹拌懸濁液に窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で３０分間および５０℃で１０分間撹拌した。この溶液をろ過し、ろ液を蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中２〜８％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（９．９４ｇ、７２．６％）をクリーム色のドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）Ｍ＋＝３７７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２４分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（９Ｈ、ｓ）、１．９２−１．９７（２Ｈ、ｍ）、２．０７−２．１０（２Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｍ）、３．６３（３Ｈ、ｓ）、４．３４（１Ｈ、ｓ）、７．５３（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）、１３．５２（１Ｈ、ｓ）。
＊＊Ｃｈｏｎｔｅｃｈより市販（カタログ番号：０７０４４）。
【０５２２】
１０７Ｂ．４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸
【化１４９】
2010514675.tif 000186
水酸化ナトリウムの２Ｍ水溶液（３９．４ｍＬ、７８．７４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４５ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸メチル（９．８８ｇ、２６．２５ｍｍｏｌ）に窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を２０℃で２０時間撹拌し、次いでＨＣｌの２Ｍ水溶液でｐＨ３．５まで酸性化した。この混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で順次洗浄した。合わせた有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．１８ｇ、９７％）を白色のドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６３；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．３７分。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（９Ｈ、ｓ）、１．９４（２Ｈ、ｔ）、２．０９（２Ｈ、ｓ）、３．５５−３．６３（２Ｈ、ｍ）、４．３４（２Ｈ、ｓ）、７．３７（１Ｈ、ｓ）、８．２４（１Ｈ、ｓ）、８．３０（１Ｈ、ｓ）。
【０５２３】
１０７Ｃ．４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの３：１位置異性体混合物
【化１５０】
2010514675.tif 000187
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．５８ｍＬ、３７．７５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ（６０ｍＬ）中の４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−カルボン酸（９．１２ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）とヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム（１０．５３ｇ、２７．６８ｍｍｏｌ）との撹拌懸濁液に一度に加えた。この混合物を５０℃まで１５分間窒素下で暖め、そして２０℃まで冷却した。３−（ベンジルオキシ）ベンゼン−１，２−ジアミン（５．３９ｇ、２５．１７ｍｍｏｌ）を一度に加え、得られた溶液を２０℃で７０時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、水（３×１００ｍＬ）および飽和塩水（１００ｍＬ）で順次洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、ろ過し、蒸発させて、粗生成物を得、これを溶出勾配がＤＣＭ中１〜１０％ＭｅＯＨであるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。生成物を含む画分を蒸発乾固させ、ピンク色の発泡体を得、これは純度８２％の４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルと４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルとの３：１位置異性体混合物（８．１ｇ、純度８２％の５８％）であることが示された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．２１分（２８％）、２．４１分（７２％）；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４４（９Ｈ、ｄ）、１．９６（０．５Ｈ、ｍ）、２．１３（１．５Ｈ、ｓ）、３．７２（２Ｈ、ｄ）、４．３１（１Ｈ、ｍ）、４．４６（１Ｈ、ｍ）、４．９４（０．５Ｈ、ｓ）、５．１３（１．５Ｈ、ｓ）、６．２８（０．２５Ｈ、ｄ）、６．３２（０．２５Ｈ、ｄ）、６．５１（０．７５Ｈ、ｔ）、６．６２（０．７５Ｈ、ｓ）、６．８１（０．７５Ｈ、ｄ）、６．９０（０．２５Ｈ、ｍ）、７．２２−７．４３（６Ｈ、ｍ）、７．５０（１．５Ｈ、ｄ）、８．１５（０．２５Ｈ、ｓ）、８．２５（１Ｈ、ｍ）、８．３２（０．７５Ｈ、ｓ）、８．６１（０．２５Ｈ、ｓ）、９．１０（０．７５Ｈ、ｓ）、１３．５１（１Ｈ、ｓ）
【０５２４】
１０７Ｄ．４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１５１】
2010514675.tif 000188
ジオキサン中の４Ｍ塩化水素（３６．２ｍＬ、１４５．００ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（４０ｍＬ）中の４−（２−アミノ−３−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（８．１ｇ、１４．５０ｍｍｏｌ）と４−（２−アミノ−６−（ベンジルオキシ）フェニルカルバモイル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．００μｍｏｌ）との撹拌溶液に窒素下２０℃で一度に加えた。得られた溶液を９５℃で３時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）と飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）とに分液した。水層をＤＣＭ（２×１００ｍＬ）で順次洗浄し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、溶出勾配がＤＣＭ中２〜２０％の１０％ＮＨ４ＯＨメタノール溶液あるフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン（３．９３ｇ、６１．５％）をクリーム色のドライフィルムとして得た。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．８４分。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８２−１．８５（２Ｈ、ｍ）、２．２５−２．２９（２Ｈ、ｍ）、３．９１−３．９５（２Ｈ、ｔ）、４．３０（２Ｈ、ｍ）、５．３０（２Ｈ、ｓ）、６．７６（１Ｈ、ｓ）、７．０３（１Ｈ、ｔ）、７．１２（１Ｈ、ｍ）、７．３３−７．４５（３Ｈ、ｍ）、７．５２（２Ｈ、ｓ）、８．２３−８．２６（１Ｈ、ｍ）、８．３２（１Ｈ、ｓ）、１３．５０（１Ｈ、ｓ）。
【０５２５】
（実施例１０８）
４−（４−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
１０８Ａ．１’−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５２】
2010514675.tif 000189
標題化合物は、実施例１０３Ａに記載の手順を用いて４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミンから調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝６６７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．２３分；
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３８（９Ｈ、ｓ）、１．６４（９Ｈ、ｓ）、２．２３（２Ｈ、ｄ）、２．７２−２．７８（２Ｈ、ｍ）、４．０４（１Ｈ、ｍ）、４．８５（２Ｈ、ｍ）、５．４２（２Ｈ、ｓ）、７．０９−７．１１（１Ｈ、ｍ）、７．３２−７．４３（４Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５２（３Ｈ、ｍ）、８．５０（１Ｈ、ｓ）、８．６８（１Ｈ、ｓ）。
【０５２６】
１０８Ｂ．５−ヒドロキシ−１’−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５３】
2010514675.tif 000190
標題化合物は、実施例１０３Ｂに記載の手順を用いて１’−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−フェニルメトキシスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。
ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．２３分。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３７（９Ｈ、ｓ）、１．６５（９Ｈ、ｓ）、２．２２（２Ｈ、ｄ）、２．７３−２．７８（２Ｈ、ｍ）、４．０７（２Ｈ、ｍ）、４．４７（２Ｈ、ｍ）、６．８４−６．８７（１Ｈ、ｍ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｄ）、８．５２（１Ｈ、ｓ）、８．７０（１Ｈ、ｓ）。
【０５２７】
１０８Ｃ．１’−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５４】
2010514675.tif 000191
標題化合物は、実施例１０３Ｃに記載の手順を用いて５−ヒドロキシ−１’−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソスピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルから調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝７０９；ＨＰＬＣ ｔＲ＝２．２７分；１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３６（９Ｈ、ｓ）、１．６４（９Ｈ、ｓ）、２．３１−２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．７２−２．７８（２Ｈ、ｍ）、４．０４（２Ｈ、ｍ）、４．９４（２Ｈ、ｍ）、７．６０−７．６５（２Ｈ、ｍ）、８．０２−８．０５（１Ｈ、ｍ）、８．５３（１Ｈ、ｓ）、８．７１（１Ｈ、ｓ）。
【０５２８】
１０８Ｄ．４−（７−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１５５】
2010514675.tif 000192
標題化合物は、実施例１０３Ｄに記載の手順を用いて１’−［２−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピラゾロ［４，３−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）−スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルおよびフェニルボロン酸から調製された。ｍ／ｚ（ＥＳＩ＋）（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１；ＨＰＬＣ ｔＲ＝１．９５分；
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８６−１．９０（２Ｈ、ｄ）、２．２７−２．３１（２Ｈ、ｍ）、３．９３−３．９７（２Ｈ、ｔ）、４．３５（２Ｈ、ｓ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３５（２Ｈ、ｍ）、７．４８−７．５０（３Ｈ、ｍ）、８．０４（２Ｈ、ｍ）、８．２５（１Ｈ、ｓ）、８．３３（１Ｈ、ｓ）。
【０５２９】
（実施例１０９〜１１１）
実施例１０９〜１１１の化合物は、フェニルボロン酸の代わりに下記表中に示されるボロン酸出発物質を用いて実施例１０３Ｄおよび実施例１０８Ｄに関して使用された方法と類似の方法で合成された。
【表１３】
2010514675.tif 000193
【０５３０】
（実施例１１２）
４−［７−（２−メチルスルホニルフェニル）−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−１−（７Ｈ−ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１５６】
2010514675.tif 000194
標題化合物は、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに（２−メチルスルホニル）フェニルボロン酸を用いて実施例９１Ｄに記載の方法に従って合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７０−１．７８（２Ｈ、ｍ）、２．１０−２．２１（２Ｈ、ｍ）、２．９０（３Ｈ、ｂｒ ｓ）、３．８０（２Ｈ、ｔ）、４．２７（２Ｈ、ｄ）、６．５８−６．６２（１Ｈ、ｍ）、７．０４（１Ｈ、ｄ）、７．１２−７．２５（２Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｄ）、７．４６−７．６０（１Ｈ、ｍ）、７．６５−７．７９（２Ｈ、ｍ）、８．０８−８．１５（２Ｈ、ｍ）、１１．６３（１Ｈ、ｓ）。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４８８；
【０５３１】
（実施例１１３）
４−（４−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
１１３Ａ．２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
【化１５７】
2010514675.tif 000195
ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８３ｇ、１１．１３ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−フルオロベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．８２ｇ、９．２７ｍｍｏｌ）（ＣＡＳ Ｎｏ．４９１８３６−８４−１、ＷＯ２００５０９４８２２号に記載の方法と非常に類似した方法により調製）および酢酸カリウム（４．５５ｇ、４６．３６ｍｍｏｌ）を窒素下２２℃で１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）に懸濁させた。窒素気流をこの混合物に１０分間通した。１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウムジクロリド（０．１９１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を還流状態で１．５時間加熱した。この混合物を濃縮し、残渣をＤＣＭ（５００ｍＬ）で処理した。不溶性物質をシリカプラグに通すろ過により除去した。シリカはさらなるＤＣＭで洗浄された。合わせたろ液を濃縮し、残渣を、イソへキサン中１０〜３０％酢酸エチルで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を蒸発乾固させて、２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．７４ｇ、８４％）を無色のガム質として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３３（１２Ｈ、ｓ）、１．４６（９Ｈ、ｓ）、４．３７（２Ｈ、ｓ）、４．８３（１Ｈ、ｓ）、７．００−７．０５（１Ｈ、ｍ）、７．６８−７．７２（１Ｈ、ｍ）、７．７７（１Ｈ、ｄ）。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ−Ｃ４Ｈ８］＋ ２９６
【０５３２】
１１３Ｂ．４−（４−（３−（アミノメチル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１５８】
2010514675.tif 000196
標題化合物は、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに２−フルオロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを用いて、実施例９１Ｄを調製するために使用した方法に従って合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（５００．１３ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８２−１．８９（２Ｈ、ｍ）、２．３２−２．３８（２Ｈ、ｍ）、３．８６（２Ｈ、ｓ）、３．９４−４．０１（２Ｈ、ｍ）、４．２２−４．２８（２Ｈ、ｍ）、６．５７（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．１５（１Ｈ、ｄｄ）、７．２１（１Ｈ、ｔ）、７．３２（１Ｈ、ｄ、７．４５（１Ｈ、ｄｄ）、７．９６（１Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１３（１Ｈ、ｄ）、８．１６（１Ｈ、ｓ）、１１．２５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）。
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４５７
【０５３３】
（実施例１１４）
４−（４−（２−（アミノメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１５９】
2010514675.tif 000197
標題化合物は、ピリミジン−５−ボロン酸の代わりに２−（（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）メチル）フェニルボロン酸を用いて、実施例９１Ｄを調製するために使用した方法に従って合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７４−１．８３（２Ｈ、ｍ）、２．１４−２．２５（２Ｈ、ｍ）、３．５７（２Ｈ、ｓ）、３．８３（２Ｈ、ｔ）、４．２４−４．３３（２Ｈ、ｍ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、７．０２（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．１９−７．２９（２Ｈ、ｍ）、７．３１−７．３８（１Ｈ、ｍ）、７．４２（１Ｈ、ｔ）、７．５２（１Ｈ、ｄ）、７．６０（１Ｈ、ｄ）、８．１４（１Ｈ、ｓ）、１１．６４（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ４３９
【０５３４】
（実施例１１５）
４−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１６０】
2010514675.tif 000198
１’−［７−［（２−メチルプロパン−２−イル）オキシカルボニル］ピロロ［３，２−ｅ］ピリミジン−４−イル］−１−オキソ−５−（トリフルオロメチルスルホニルオキシ）スピロ［イミダゾ［３，４−ａ］ベンゾイミダゾール−３，４’−ピペリジン］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（実施例９１Ｃ）（１５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）をジオキサン（１．５ｍＬ）中のビス（ピナコラト）ジボロン（８１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）と酢酸カリウム（１４６ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）との混合物に加えた。窒素気流を５分間この混合物に通して泡立てた。（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）−ジクロロパラジウム（ＩＩ）（８．７２ｍｇ、１０．６０μｍｏｌ）を加え、この混合物を撹拌し、１５分間１３５℃でマイクロ波により加熱した。この混合物を冷却し、次いで炭酸ナトリウム（１００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−３−（メチルスルホニルメチル）ベンゼン（７４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および水（０．５ｍＬ）で処理した。窒素気流を１０分間反応混合物に通し、テトラキストリフェニルホスフィン（１０ｍｇ）を加えた。この混合物をマイクロ波により１０分間１３５℃で加熱した。混合物を冷却し、５０％水酸化ナトリウム水溶液（０．１ｍＬ）で処理した。混合物をマイクロ波により１０分間１３５℃で加熱し、次いで室温まで冷却した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＴＦＡ（３ｍＬ）に溶解した。得られた溶液を室温で１時間放置した。この溶液を減圧下で濃縮し、粗生成物をＳＣＸカラムを用いてイオン交換クロマトグラフィーにより精製した。カラムをメタノールで洗浄した後、生成物を充填し、所望の生成物を、メタノール中の２Ｍアンモニアを用いてカラムから溶出した。純粋な画分を蒸発乾固させ、粗生成物を茶色の発泡体として得た。この物質を、溶出液として水（０．１％アンモニア含有）およびアセトニトリルの混合物を極性を減少させながら用いて、分取ＬＣＭＳ（Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、５μシリカ、直径１９ｍｍ、長さ１００ｍｍ）により精製した。所望の化合物を含む画分を蒸発乾固させ、４−（４−（３−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］−イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イルピペリジン−４−アミン（１６ｍｇ、１５％）をベージュ色の固形物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７７−１．８６（２Ｈ、ｍ）、２．２３−２．３４（２Ｈ、ｍ）、２．９４（３Ｈ、ｓ）、３．８５−３．９５（２Ｈ、ｍ）、４．２７−４．３６（２Ｈ、ｍ）、４．５５（２Ｈ、ｓ）、６．６２−６．６５（１Ｈ、ｍ）、７．１６−７．１８（１Ｈ、ｍ）、７．２６（１Ｈ、ｔ）、７．３０−７．３６（１Ｈ、ｍ）、７．３８−７．４３（１Ｈ、ｍ）、７．４７−７．５４（２Ｈ、ｍ）、８．０５（２Ｈ、ｂｒ ｓ）、８．１５（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｓ）；
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２
【０５３５】
（実施例１１６）
４−（４−（２−（メチルスルホニルメチル）フェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）−１−（７Ｈ−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−アミン
【化１６１】
2010514675.tif 000199
標題化合物は、１−ブロモ−３−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンの代わりに１−ブロモ−２−（メチルスルホニルメチル）ベンゼンを用いて実施例１１５に記載の方法にしたがって合成された。
１Ｈ ＮＭＲ（３９９．９ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７３−１．８２（２Ｈ、ｄ）、２．１６−２．２７（２Ｈ、ｍ）、２．５２（３Ｈ、ＤＭＳＯシグナルにより不明瞭）、３．８１−３．９２（２Ｈ、ｍ）、４．２２−４．３１（２Ｈ、ｍ）、４．４６（２Ｈ、ｓ）、６．６１（１Ｈ、ｄ）、７．０９（１Ｈ、ｄ）、７．１６（１Ｈ、ｄ）、７．２４（１Ｈ、ｔ）、７．３８−７．６４（５Ｈ、ｍ）、８．１３（１Ｈ、ｓ）、１１．６５（１Ｈ、ｂｒ ｓ）；
Ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］＋ ５０２。
【０５３６】
生物学的活性
（実施例１１７）
ＰＫＡキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
本発明の化合物のＰＫ阻害活性は、アップステートバイオテクノロジー（Upstate Biotechnology）社製のＰＫＡ触媒ドメイン（＃１４−４４０）および基質としてアップステートバイオテクノロジー社製の９残基ＰＫＡ特異的ペプチド（ＧＲＴＧＲＲＮＳＩ）（＃１２−２５７）を用いて試験可能である。最終濃度が１ｎＭの酵素を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、４０μＭ ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび５０ｍＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液に加える。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を加えて活性を停止させる。次いで未反応のγ３３Ｐ−ＡＴＰは、ミリポア（Millipore）ＭＡＰＨフィルタープレートでリン酸化タンパク質から分離される。このプレートを洗浄し、シンチラントを加え、パッカードトップカウント（Packard Topcount）でプレートのカウントを行なう。
ＰＫＡ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＡ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
上記のプロトコルに従って、実施例１、２、３、４、６、８、１２、１７、１８、３５および３７の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが分かった。
【０５３７】
（実施例１１８）
ＰＫＢキナーゼ阻害活性（ＩＣ５０）の測定
アンジェルコビッチ（Andjelkovic）ら（「モレキュラー・アンド・セルラーバイオロジー（Mol. Cell. Biol.）」、１９、５０６１−５０７２（１９９９年））の記載に基本的に従って、ＰＫＢ−ＰＩＦとして記載されヤン（Yang）ら（「ネイチャー・ストラクチュアルバイオロジー（Nature Structural Biology）」、９、９４０−９４４（２００２年））により詳細に記載される融合タンパク質を用いて、化合物によるプロテインキナーゼＢ（ＰＫＢ）活性の阻害を求めることが可能である。ヤンらにより記載されるようにタンパク質は精製されＰＤＫ１で活性化される。カルビオケム（Calbiochem）社から入手のペプチドＡＫＴｉｄｅ−２Ｔ（Ｈ−Ａ−Ｒ−Ｋ−Ｒ−Ｅ−Ｒ−Ｔ−Ｙ−Ｓ−Ｆ−Ｇ−Ｈ−Ｈ−Ａ−ＯＨ）（＃１２３９００）を基質として用いる。最終濃度が０．６ｎＭの酵素を、２０ｍＭ ＭＯＰＳ（ｐＨ７．２）、３０μＭ ＡＴＰ／γ３３Ｐ−ＡＴＰおよび２５μＭの基質を含む緩衝剤中で用いる。最終ＤＭＳＯ濃度が２．５％になるまで化合物をＤＭＳＯ溶液に添加する。反応を２０分間進行させた後、過剰量のオルトリン酸を添加して活性を停止させる。反応混合物をリン酸セルロースフィルタープレートに移す。プレート上でペプチドが結合し、用いられなかったＡＴＰは洗浄されて除去される。洗浄後、シンチラントを加え、組み込まれている活性をシンチレーションカウントにより測定する。
ＰＫＢ活性の阻害率（％）を算出し、プロットすることで、ＰＫＢ活性を５０％阻害するのに必要な試験化合物の濃度（ＩＣ５０）を求める。
上記のプロトコルに従って、実施例１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１７、１８、１９、２０、３４、３６、３７、３９および４１の化合物のＩＣ５０値は０．１μＭ未満であり、実施例３３、３５、３８および４０の化合物のＩＣ５０値は１μＭ未満であることが分かった。
【０５３８】
（実施例１１９）
細胞外ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌ＧＳＫ−３リン酸化アッセイ
このアッセイは、Ａｃｕｍｅｎ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ蛍光プレートリーダー技術を使用して評価される、細胞のＰＫＢ（Ａｋｔ）活性の代理マーカーとしての、試験化合物のグリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ（ＧＳＫ−３β）におけるセリン−９残基のリン酸化阻害能を測定する。ＭＤＡ−ＭＢ−４６８ヒト乳腺癌細胞株（ＬＧＣプロモケム（LGC Promochem)社、テディントン、ミドルセックス、英国、カタログ番号ＨＴＢ−１３２）を１０％加熱不活性化ウシ胎仔血清（ＦＣＳ；シグマ（Sigma）社、プール、ドーセット、英国、カタログ番号Ｆ０３９２）と１％Ｌ−グルタミン（ギブコ（Gibco）社、カタログ番号２５０３０−０２４）とを含むダルベッコ変性イーグル培地（ＤＭＥＭ；インビトロゲン社（Invitrogen Limited）、ペイズリー、英国、カタログ番号１１９６６−０２５）中３７℃５％ＣＯ２で最大７０〜９０％の密集度まで通例通りに維持した。
【０５３９】
リン酸化アッセイのため、細胞はトリプシン−ＥＤＴＡ（インビトロゲン社（Invitrogen Limited）、カタログ番号２５３００−０６２）を用いて培養瓶から分離し、１００μｌの完全増殖培地中で１ウェル当たり細胞５０００個の密度で、黒色で透明底のコーニングコスター（Corning Costar）ポリスチレン９６ウェルプレート（フィッシャーサイエンティフィック（Fisher Scientific）社、英国、ラフバラ、レスターシャー、英国；カタログ番号３９０４およびＤＰＳ−１３０−０２０Ｋ）のウェルに播種した。細胞は３７℃５％ＣＯ２で一晩培養して付着させた。
【０５４０】
２日目、細胞を試験化合物で処理し、３７℃５％ＣＯ２で２時間培養した。試験化合物は、ＤＭＳＯ中の１０ｍＭ原液として調製され、非接触（アッセイウェルへの直接的な２．５ｎｌ液滴の複数回の音響分配）ＥＣＨＯ薬注技術（ラブサイト社（Labcyte Inc.）、サニーヴェール、カリフォルニア州、米国）を用いて、試験ウェルへ必要な濃度まで直接投与された。各プレートは試験化合物を有さないコントロールウェルを有していた。
【０５４１】
次いで２０μｌの固定用緩衝液（１０％ホルムアルデヒドを含むリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）；シグマ（Sigma）社、カタログ番号Ｆ１６３５）を各ウェルに加え、１．６％の最終ウェル濃度にした。次いでプレートを３０分間室温で培養し、その後に固定液を除去した。２５０μｌのＰＢＳで各ウェルを一回洗浄し、次いで５０μｌのＰＢＳを各ウェルに加えた。次いでＰＢＳを吸引（aspirate）し、５０μｌの透過性化／ブロッキング溶液（０．５％Ｔｗｅｅｎ２０含有ＰＢＳ（シグマ（Sigma）社；カタログ番号Ｐ５９２７）および５％マーベル（Marvel）ミルクパウダー（アンドリュースファーマシー社（Andrews Pharmacy Ltd）、マックルズフィールド、チェシャー、英国；カタログ番号ＡＰＣ１００１９９）で各ウェルを培養することにより細胞を室温で１時間透過化およびブロックし、その後染色した。
【０５４２】
透過性化／ブロッキング溶液の除去に続いて、ブロッキング溶液（５％マーベルおよび０．０５％Ｔｗｅｅｎ／ポリソルベート２０を含むＰＢＳ）中で１：４００に希釈された５０μｌの一次抗ホスホ−ＧＳＫ−３β抗体（セルシグナリングテクノロジー（Cell Signalling Technology）（ニューイングランドバイオラブ社（New England Biolabs（UK）Ltd.）、ヒッチン、ハートフォードシャー、英国；カタログＮｏ．９３３６を各ウェルに加え４℃で一晩培養した。
【０５４３】
各ウェルを２５０μｌの洗浄緩衝液（０．０５％ポリソルベート２０を含むＰＢＳ）中で３回洗浄し、ブロッキング溶液中で１：７５０に希釈された５０μｌの蛍光標識抗ウサギアレクサフルオル（Alexa Fluor）４８８二次抗体（モレキュラープローブ（Molecular Probes）、インビトロゲン社（Invitrogen Limited）、カタログ番号Ａ１１００８）で細胞を１時間室温で培養した。プレートを２５０μｌの洗浄緩衝液中で３回洗浄し、５０μｌのＰＢＳを含んで４℃で必要となるまで保存した。
【０５４４】
プレートは、アキュメンエクスプローラー（Acumen Explorer）プレートリーダーを用いて分析され、リン酸化−ＧＳＫ−３βの量を表わす蛍光シグナルレベルを定量した。活性化合物は、各アッセイに関して最大量（非投与）のコントロールに対してホスホ−ＧＳＫ−３βのリン酸化の減少を引き起こした。これは１ウェル当たりのリン酸化された物の数により測定され、これによりＰＫＢ（Ａｋｔ）阻害剤の有効性が決定できる。
【０５４５】
ＩＣ５０の計算：ＩＣ５０とは、最大（化合物なし）および最小（過剰量の化合物）応答のコントロールデータ間で化合物により影響を受ける活性の範囲にわたって５０％の効果を得るのに必要な化合物の濃度である。ＩＣ５０値は、最小応答をゼロとして４パラメーターロジスティック曲線フィッティング方程式モデル（4 parameter logistic curve fit equation model）にバックグラウンドを補正した用量応答アッセイのデータをフィッティングすることにより決定した。これはオリジン（Origin）グラフ作成ソフトウェアパッケージ（オリジンラブ社（OriginLab Corporation）、ノーザンプトン、マサチューセッツ州、米国）で動く自社で開発したアルゴリズムを使用して行なった。
【０５４６】
本発明の化合物は、上記アッセイ中で試験され平均ＩＣ５０値は下記表に示される。別途記載が無ければ、データは実施例の標題化合物のものである。
【表１４】
2010514675.tif 000200
2010514675.tif 000201
特定のＩＣ５０値が明白な異常値であると考えられる（すなわち同一の化合物に関する他の２つのＩＣ５０データセットの約３倍以内ではない）場合、このＩＣ５０値は平均ＩＣ５０値の計算には含まれなかった。
【０５４７】
（実施例１２０）
抗増殖活性
多くの細胞株における細胞増殖を阻害する化合物の能力を測定することにより、本発明の化合物の抗増殖活性が測定される。細胞増殖の阻害はアラマーブルーアッセイ（ノシアリ（Nociari, M.M）、シャレフ（Shalev, A.）、ベナイアス（Benias, P.）、ルッソ（Russo, C.）、「ジャーナル・オブ・イミュノロジカルメソッズ（Journal of Immunological Methods）」１９９８年、２１３、１５７−１６７）を用いて測定される。前記方法はレザズリンをその蛍光産物レゾルフィンへ還元する生細胞の能力に基づいている。各増殖アッセイにおいては、細胞を９６ウェルプレートにプレーティングし、１６時間培養後、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。培養期間の終了時に１０％（ｖ／ｖ）アラマーブルーを加え、さらに６時間培養後、５３５ｎＭ ｅｘ／５９０ｎＭ ｅｍにより蛍光産物を調べる。非増殖細胞アッセイの場合には、細胞を９６時間集密状態で維持してから、さらに７２時間阻害剤化合物を加える。生細胞の数を前記のようにアラマーブルーアッセイで調べる。細胞株は全てＥＣＡＣＣ（ヨーロピアンコレクション・オブ・セルカルチャー（European Collection of cell Cultures））またはＡＴＣＣから入手される。
具体的には、本発明の化合物はヒト前立腺腺癌由来のＰＣ３細胞株（ＡＴＣＣレファレンス：ＣＲＬ−１４３５）に対して試験された。本発明の多くの化合物がこのアッセイで２５μＭ未満のＩＣ５０値を有すると分かり、好ましい化合物は１５μＭ未満のＩＣ５０値を有する。
【０５４８】
（実施例１２１）
ｈＥＲＧ活性に関するアッセイ
ｈＥＲＧ Ｋ＋イオンチャネルに対する本発明の化合物の活性は、ブリッジランド−テーラー（M.H. Bridgland-Taylor）らによる論文「ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル・アンド・トキシコロジカルメソッズ（Journal of Pharmcaological and Toxicological Methods）」、５４（２００６年）、１８９−１９９に記載のアッセイを用いて測定された。
ｈＥＲＧアッセイで試験した化合物の大部分が１０μＭより大きいＩＣ５０値を有し、いくらかのものは５０μＭより大きいＩＣ５０値を有していた。
【０５４９】
医薬製剤
（実施例１２２）
（ｉ）錠剤製剤
式（Ｉ）の化合物を含有する錠剤組成物は、化合物５０ｍｇと、希釈剤としてのラクトース（ＢＰ）１９７ｍｇと、滑沢剤としてのステアリン酸マグネシウム３ｍｇとを混合し、公知の方法で打錠することにより製造される。
【０５５０】
（ｉｉ）カプセル製剤
カプセル製剤は、式（Ｉ）の化合物１００ｍｇとラクトース１００ｍｇとを混合し、得られた混合物を標準的な不透明硬ゼラチンカプセルに充填することにより製造される。
【０５５１】
（ｉｉｉ）注射用製剤Ｉ
注射投与用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を、１０％プロピレングリコールを含有する水に溶解し、活性化合物濃度１．５重量％とすることにより製造することができる。次いでこの溶液をろ過除菌し、アンプルに充填し、密閉する。
【０５５２】
（ｉｖ）注射用製剤ＩＩ
注射用の非経口組成物は、式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）（２ｍｇ／ｍｌ）およびマンニトール（５０ｍｇ／ｍｌ）を水に溶解し、溶液をろ過滅菌し、密封可能な１ｍｌバイアルまたはアンプルへ充填することにより製造される。
【０５５３】
（ｖ）注射用製剤ＩＩＩ
注射または点滴によるｉｖ送達用の製剤は、水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０５５４】
（ｖｉ）注射用製剤ＩＶ
注射または点滴によるｉｖ送達用の製剤は、緩衝剤（例えば、０．２Ｍ酢酸ｐＨ４．６）を含有した水に式（Ｉ）の化合物（例えば、塩形態で）を２０ｍｇ／ｍｌで溶解することにより製造できる。次いで、バイアルを密封し、オートクレーブ処理により滅菌する。
【０５５５】
（ｖｉｉ）皮下注射用製剤
式（Ｉ）の化合物と医薬用コーン油とを混合し濃度を５ｍｇ／ｍｌとすることにより皮下投与用組成物を調製する。得られた組成物を殺菌し適切な容器に充填する。
【０５５６】
（ｖｉｉｉ）凍結乾燥製剤
式（Ｉ）の処方化合物のアリコートを５０ｍｌバイアルへ入れ凍結乾燥する。凍結乾燥の間、−４５℃でワンステップ凍結プロトコルを用いて組成物を凍結する。温度をアニーリングのために−１０℃に上げ、次いで低下させて−４５℃で凍結し、次いで約３４００分かけて＋２５℃で一次乾燥させ、徐々に５０℃まで昇温して二次乾燥を行う。一次乾燥および二次乾燥中の圧力は８０ミリトルに設定する。
【０５５７】
均等
上記の実施例は、本発明を説明する目的で記載したものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。上記に記載し、また、実施例で示す本発明の特定の実施形態に対して、本発明の原理から逸脱することなく、多くの改変および変更をなし得ることは容易に明らかである。このような改変および変更は総て本願に含まれるものとする。
【配列表】
2010514675000001.app
【手続補正書】
【提出日】平成21年8月24日(2009.8.24)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体、もしくはＮ−オキシド：
【化１】
2010514675.tif 000216
［式中、環Ｅは、Ｏ、ＮおよびＳから選ばれる１、２、３または４個のヘテロ原子を含む５員ヘテロアリール環であり（但し、Ｎ以外のヘテロ原子は１個以下であってもよい）；
ｑおよびｒは、それぞれ０または１であり；
Ｔは、Ｎまたは基ＣＲ５であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し；
Ｑ３は、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但し、存在する場合は前記ヒドロキシ基は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）；
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子またはヘテロ原子と共に、５または６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく（但し、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、ヘテロアリール環Ｅはチオフェンまたはフラン環以外である）；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し；あるいは、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、これらが結合する窒素原子および基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成し；ならびに、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、およびＣＦ３から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１はＯ、Ｓ、またはＮＲｃであり、Ｘ２は＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］。
【請求項２】
Ｊ１−Ｊ２が基Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ７）Ｃ＝Ｎである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）である、請求項1に記載の化合物。
【請求項５】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｊ１−Ｊ２が基（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）であり、ここで（ｉ）Ｒ６は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、Ｒ７は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、あるいは（ｉｉ）Ｒ６は、水素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれ、Ｒ７は、水素、臭素、塩素、フッ素およびメチルから選ばれる、請求項1に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑ３が結合または基（ＣＨ２）ａであり、ここでａは１または２である、請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
ＧがＮＲ２Ｒ３である、請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
一般式（ＩＩ）で表される請求項１に記載の化合物またはその塩、溶媒和物、互変異性体もしくはＮ−オキシド：
【化２】
2010514675.tif 000217
［式中、Ｔは、ＮまたはＣＲ５基であり；
Ｊ１−Ｊ２は、Ｎ＝Ｃ（Ｒ６）、（Ｒ７）Ｃ＝Ｎ、（Ｒ８）Ｎ−Ｃ（Ｏ）、（Ｒ８）２Ｃ−Ｃ（Ｏ）、Ｎ＝Ｎおよび（Ｒ７）Ｃ＝Ｃ（Ｒ６）から選ばれる基を表し；
Ｑ１は、ＮＨ、ＳまたはＯであり；
Ｑ２は、ＮまたはＣＨであり；
Ｑ３は、結合であるか１〜３個の炭素原子を含む飽和炭化水素リンカー基であり、ここで前記リンカー基の炭素原子は、フッ素およびヒドロキシから選ばれる１個以上の置換基を場合により有してもよく（但し、存在する場合にはヒドロキシ基は、Ｇ基に対してα位の炭素原子には位置しない）；
Ｇは、ＮＲ２Ｒ３、ＣＮおよびＯＨから選ばれ；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは同一または異なって、それぞれ水素または置換基Ｒ１０であるか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂはこれらが結合する炭素原子と共に、６員アリールまたはヘテロアリール環を形成し、ここで前記アリールまたはヘテロアリール環は、１個以上の置換基Ｒ１０で置換されていてもよく（但し、Ｑ１がＳまたはＯであり、Ｒ１ａおよびＲ１ｂがそれぞれ水素またはＲ１０である場合、Ｑ２はＮである）；
Ｒ２およびＲ３は独立して、水素、Ｃ１−４ヒドロカルビルおよびＣ１−４アシルから選ばれ、ここで前記ヒドロカルビルおよびアシル基は、フッ素、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、単環式もしくは二環式アリール基、および単環式もしくは二環式ヘテロアリール基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよく；あるいは、
Ｒ２およびＲ３はこれらが結合する窒素原子と共に、イミダゾール基と、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基とから選ばれる環式基を形成し；あるいは、
Ｒ２およびＲ３のうち一方は、これらが結合する窒素原子および基Ｑ３からの１個以上の原子と共に、４〜７環員を有しＯおよびＮから選ばれる第２のヘテロ原子環員を含んでいてもよい飽和単環式ヘテロ環式基を形成し；ならびに、
Ｒ４、Ｒ６およびＲ８はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノ、ＣＯＮＨ２、ＣＦ３およびＮＨ２から選ばれ；
Ｒ５およびＲ７はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、Ｃ１−５飽和ヒドロカルビル、シアノおよびＣＦ３から選ばれ；ならびに
Ｒ１０は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、基Ｒａ−Ｒｂから選ばれ、ここでＲａは、結合、Ｏ、ＣＯ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、ＳＯ２ＮＲｃまたはＮＲｃＳＯ２であり、Ｒｂは、水素、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基、ならびにヒドロキシ、オキソ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アミノ、モノまたはジ−Ｃ１−４ヒドロカルビルアミノ、３〜１２環員を有する炭素環式およびヘテロ環式基から選ばれる１個以上の置換基によって置換されていてもよいＣ１−８ヒドロカルビルから選ばれ、ここで前記Ｃ１−８ヒドロカルビル基の１個以上の炭素原子は、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２、ＮＲｃ、Ｘ１Ｃ（Ｘ２）、Ｃ（Ｘ２）Ｘ１、またはＸ１Ｃ（Ｘ２）Ｘ１により場合により置換されていてもよく；
Ｒｃは、水素およびＣ１−４ヒドロカルビルから選ばれ；ならびに
Ｘ１は、Ｏ、ＳまたはＮＲｃであり、Ｘ２は、＝Ｏ、＝Ｓまたは＝ＮＲｃである。］。
【請求項１０】
式（ＩＩＩ）：
【化３】
2010514675.tif 000218
（式中、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり；ｎは０、１または２であり；Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）で表される請求項9に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項１１】
式（ＩＶ）：
【化４】
2010514675.tif 000219
（式中、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり；環Ｇはベンゼンまたはピリジン環であり；ｍは０、１または２であり；ｎは０、１または２であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）で表される請求項１0に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項１２】
式（ＩＶａ）で表される請求項１１に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド：
【化５】
2010514675.tif 000220
（式中、Ｒ１２は：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基（前記Ｃ１−４アルキルおよびＣ１−４アルコキシ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；ならびに
・基（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’’から選ばれ、ここでｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはＣ１−４アシルアミノにより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；かつ
Ｒ１３は：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・トリフルオロメチル；
・トリフルオロメトキシ；
・ジフルオロメトキシ；
・アミノ；
・メチルアミノ；
・ジメチルアミノ；
・メチル；および
・メトキシから選ばれる。）。
【請求項１３】
式（ＩＶｂ）：
【化６】
2010514675.tif 000221
（式中、Ｑ４はＮまたはＣＨであり；ｎは０または１であり；Ｒ１２ａは、水素、フッ素および塩素から選ばれ；Ｒ１４は、水素、フッ素、塩素、メチルおよびメトキシから選ばれ；Ｒ１５は、水素およびフッ素から選ばれる（但し、Ｒ１２ａ、Ｒ１４およびＲ１５の少なくとも一つは水素である。））で表される請求項１０に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項１４】
式（ＩＶ０）で表される請求項１０に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド：
【化７】
2010514675.tif 000222
（式中、ｎ、Ｔ、Ｊ１−Ｊ２、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は、先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり、Ｒ１６ａは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素、塩素および臭素）；
・シアノ；
・アミノ；
・モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノまたはジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ（前記モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ基のＣ１−４−アルキル部分は、ヒドロキシ（α−ヒドロキシ以外）、Ｃ１−２アルコキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−２−アルキルアミノ、Ｃ１−２アシルアミノにより置換されていてもよい）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキル（例えば、メチル）；
・置換されていてもよいＣ１−４アルコキシ（例えば、メトキシ）基；
・置換されていてもよいＣ１−４アルキルチオ（前記Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシおよびＣ１−４アルキルチオ基に関する任意の置換基は、ハロゲン（例えば、フッ素）、ヒドロキシ、Ｃ１−２アシルオキシ、Ｃ１−２アルコキシ（例えば、メトキシ）、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノおよびＣ１−４アシルアミノから選ばれる）；
・基Ｒｃｙｃ’；
・基Ｏ−Ｒｃｙｃ’；
・基（Ｏ）ｒ−（ＣＨ２）ｔ−Ｒｃｙｃ’から選ばれ、ここでｒは０または１であり、ｔは０、１または２であり；
Ｒｃｙｃ’は：
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノ、アミノスルホニル、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニル、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノスルホニルまたはＣ１−４−アルキルスルホニルより置換されていてもよい５〜６員アリールまたはヘテロアリール環；あるいは
・Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１−４アシルオキシ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、アミノ、モノ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、ジ−Ｃ１−４−アルキルアミノ、Ｃ１−４アシルアミノまたはＣ１−４アルコキシカルボニルにより置換されていてもよい３〜７員非芳香族炭素環式またはヘテロ環式環であり；
Ｒ１６ｂは：
・水素；
・ヒドロキシ；
・ハロゲン（例えば、フッ素および塩素）；
・シアノ；
・トリフルオロメチル；
・トリフルオロメトキシ；
・ジフルオロメトキシ；
・アミノ；
・Ｃ１−４アルキルアミノ；
・ジ−Ｃ１−４アルキルアミノ；
・Ｃ１−４アルキル；および
・Ｃ１−４アルコキシから選ばれ；かつ
Ｒ１６ｃは：
・水素；
・フッ素；
・塩素；および
・メチルから選ばれる。）。
【請求項１５】
前記化合物が式（ＩＶ００）：
【化８】
2010514675.tif 000223
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり；Ｊ１ａはＣＨまたはＮであり；Ｒ１６ａａは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、チエニル、フラニル、イミダゾリルおよびピラゾリルから選ばれる単環式芳香族基であり、これら各単環式芳香族基は、メトキシ、メチル、アミノスルホニル、メチルスルホニル、フッ素、塩素、トリフルオロメチルまたはトリフルオロメトキシにより置換されていてもよい）で表わされる化合物である請求項１４に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項１６】
前記化合物が式（ＩＶ０００）：
【化９】
2010514675.tif 000224
（式中、ｎ、Ｒ２およびＲ３は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりであり；Ｊ１ａはＣＨまたはＮであり；Ｒ１６ａａａは、水素、フッ素、塩素、臭素、Ｃ１−３アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、トリフルオロメチル、ジ−Ｃ１−２アルキルアミノスルホニル、トリフルオロメトキシおよびトリフルオロメチルチオから選ばれる）で表わされる化合物である請求項１４に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項１７】
式（Ｖ）：
【化１０】
2010514675.tif 000225
（式中、Ｒ１ａａは水素または置換基Ｒ１０であり、Ｒ１ｂｂは水素または置換基Ｒ１０であり、Ｑ１ａはＮＨまたはＯであり、ｎは０、１または２であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１０、Ｔ、Ｊ１およびＪ２は先行する請求項のいずれか１項で定義されたとおりである）で表わされる請求項１０に記載の化合物あるいはその塩、溶媒和物、互変異性体またはＮ−オキシド。
【請求項１８】
塩、溶媒和物またはＮ−オキシドの形態である先行する請求項のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項１９】
請求項１〜１８のいずれか１項に記載の化合物を含む医薬組成物であって：
薬剤で使用；あるいは
プロテインキナーゼＢが仲介する病態もしくは症状の予防または治療；あるいは
哺乳類における異常な細胞増殖または細胞死の異常な停止を含むもしくはそれに起因する疾病または症状の治療；あるいは
プロテインキナーゼＢと前記化合物とを接触させることを含むプロテインキナーゼＢの阻害方法における使用；あるいは
前記化合物を用いてプロテインキナーゼＢの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾；あるいは
プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の予防または治療；あるいは
プロテインキナーゼＡと前記化合物とを接触させることを含む方法である、プロテインキナーゼＡの阻害；あるいは
前記化合物を用いてプロテインキナーゼＡの活性を阻害することによる細胞過程（例えば、細胞分裂）の修飾；あるいは
本明細書に開示の病態もしくは症状のいずれか１つの治療または予防；あるいは
（ｉ）患者が罹患している、または罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＢ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に前記化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＢが仲介する病態または症状の診断および治療方法における使用；あるいは
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＢに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防；あるいは
（ｉ）患者が罹患している、あるいは罹患している可能性のある疾病または症状がプロテインキナーゼＡ対して活性を有する化合物による治療に感受性があるものかどうかを判定すべく患者をスクリーニングすること、および（ｉｉ）患者の疾病または症状がそのような感受性を有することが示された場合に、その後、患者に前記化合物を投与することを含む、プロテインキナーゼＡが仲介する病態もしくは症状の診断および治療方法における使用；あるいは
スクリーニングされ、プロテインキナーゼＡに対して活性を有する化合物による治療に感受性のある疾病もしくは症状に罹患している、または罹患するリスクがあると判定された患者における病態または症状の治療あるいは予防；あるいは
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡのモジュレータ（例えば、阻害剤）としての使用；あるいは
プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡの修飾（例えば、阻害）方法であって、前記プロテインキナーゼＢおよび／またはプロテインキナーゼＡを（例えば、細胞環境で、例えば、インビボで）前記化合物に接触させることを含む方法のための医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１〜１９のいずれか１項に記載の新規化合物と薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【国際調査報告】
2010514675.tif 000226
2010514675.tif 000227
2010514675.tif 000228