(57)【要約】  本発明は、バッキング層と、接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の活性物質を含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを含む経皮送達デバイスに関する。本発明は、実質的に非晶質形にある少なくとも１つの過飽和活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する方法にさらに関する。さらに、本発明は、その製造、貯蔵、輸送および取り扱いプロセス中に準安定性の非晶質薬物経皮系を安定化させる方法および再確立するための方法に関する。【特許請求の範囲】
【請求項１】
ａ）バッキング層と、
ｂ）接着剤マトリックス層であって、前記接着剤マトリックス層中で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む、接着剤マトリックス層と、
ｃ）剥離ライナーとを含む経皮送達デバイス。
【請求項２】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックスの約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックスの約１質量％〜約２０質量％の量で存在している請求項２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４】
前記活性物質の濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記活性物質の溶解度の約０．１％〜約１０，０００％超である請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５】
前記活性物質の濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記活性物質の溶解度の約５％〜約５，０００％超である請求項４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６】
前記活性物質の濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記活性物質の溶解度の約１０％〜約１，０００％超である請求項４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７】
前記バッキング層および前記剥離ライナーが、実質的に非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項８】
前記バッキング層が、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、金属フィルム、金属化ポリエステルフィルム、ナイロンフィルム、ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、シリコーンコーティングされたポリエステルフィルム、シリコーンコーティングされたポリオレフィンフィルム、およびシリコーンコーティングされたエチルビニルアセテートフィルムからなる群から選択される請求項７に記載の経皮送達デバイス。
【請求項９】
前記バッキング層が、前記接着剤マトリックス層と同一サイズである請求項７に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１０】
前記バッキング層が、前記接着剤マトリックス層より大きい請求項７に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１１】
前記剥離ライナーが、ポリエステルライナー、ポリウレタンライナー、シリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、シリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、シリコーンコーティングされたポリエステルライナー、シリコーンコーティングされたポリウレタンライナー、フルオロポリマーコーティングを備えるポリエステルライナー、およびフルオロポリマーコーティングを備えるポリウレタンライナーからなる群から選択される請求項７に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１２】
前記剥離ライナーが、前記接着剤マトリックス層より大きい請求項１１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１３】
前記剥離ライナーが、前記接着剤マトリックス層より約０．１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい請求項１２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１４】
前記接着剤マトリックス層が、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、アクリル接着剤、天然および合成ゴム接着剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される接着剤材料を含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１５】
前記接着剤材料が、前記接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項１４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１６】
前記接着剤材料が、前記接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項１５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１７】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の粘着付与剤をさらに含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１８】
前記１つ以上の粘着付与剤が、ポリブテン類、鉱油類、およびポリシロキサン類からなる群から選択される請求項１７に記載の経皮送達デバイス。
【請求項１９】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の粘着強化剤をさらに含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２０】
前記１つ以上の粘着強化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、アクリレートコポリマー、クロスポビドン、ベントナイト類、粘土類、エチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項１９に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２１】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の流束強化剤をさらに含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２２】
前記１つ以上の流束強化剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、プロピルパルミテート、イソプロピルパルミテート、プロピルミリステート、ペンダデカノール、オクタデカノール、プロピレングリコールモノエステル類、ポリエチレングリコールモノエステル類およびグリセロールモノエステル類からなる群から選択される請求項２１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２３】
薬物放出調節膜層およびリザーバ層をさらに含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２４】
前記薬物放出調節膜層および前記リザーバ層のうちの少なくとも１つが前記活性物質を含有する請求項２３に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２５】
前記バッキング層と連絡しているオーバーレイ層をさらに含む請求項１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２６】
前記オーバーレイ層が、前記バッキング層より大きい請求項２５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２７】
前記オーバーレイ層が、前記バッキング層より約０．０１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい請求項２６に記載の経皮送達デバイス。
【請求項２８】
ａ）バッキング層と、
ｂ）接着剤マトリックス層であって、前記接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度のオキシブチニンを含む接着剤マトリックス層と、
ｃ）剥離ライナーとを含む経皮送達デバイス。
【請求項２９】
前記オキシブチニンが、前記接着剤マトリックスの約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３０】
前記オキシブチニンが、前記接着剤マトリックスの約１質量％〜約２０質量％の量で存在している請求項２９に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３１】
前記オキシブチニンの濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記オキシブチニンの溶解度の約０．１％〜約１０，０００％超である請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３２】
前記オキシブチニンの濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記オキシブチニンの溶解度の約５％〜約５，０００％超である請求項３１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３３】
前記オキシブチニンの濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記オキシブチニンの溶解度の約１０％〜約１，０００％超である請求項３１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３４】
前記バッキング層および前記剥離ライナーが、実質的に非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３５】
前記バッキング層が、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、金属フィルム、金属化ポリエステルフィルム、ナイロンフィルム、ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、シリコーンコーティングされたポリエステルフィルム、シリコーンコーティングされたポリオレフィンフィルム、およびシリコーンコーティングされたエチルビニルアセテートフィルムからなる群から選択される請求項３４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３６】
前記バッキング層が、前記接着剤マトリックス層と同一サイズである請求項３４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３７】
前記バッキング層が、前記接着剤マトリックス層より大きい請求項３４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３８】
前記剥離ライナーが、ポリエステルライナー、ポリウレタンライナー、シリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、シリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、シリコーンコーティングされたポリエステルライナー、シリコーンコーティングされたポリウレタンライナー、フルオロポリマーコーティングを備えるポリエステルライナー、およびフルオロポリマーコーティングを備えるポリウレタンライナーからなる群から選択される請求項３４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項３９】
前記剥離ライナーが、前記接着剤マトリックス層より大きい請求項３４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４０】
前記剥離ライナーが、前記接着剤マトリックス層より約０．１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい請求項３９に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４１】
前記接着剤マトリックス層が、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、アクリル接着剤、天然および合成ゴム接着剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される接着剤材料を含む請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４２】
前記接着剤材料が、前記接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項４１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４３】
前記接着剤材料が、前記接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項４２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４４】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の粘着付与剤をさらに含む請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４５】
前記１つ以上の粘着付与剤が、ポリブテン類、鉱油類、およびポリシロキサン類からなる群から選択される請求項４４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４６】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の粘着強化剤をさらに含む請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４７】
前記１つ以上の粘着強化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、アクリレートコポリマー、クロスポビドン、ベントナイト類、粘土類、エチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項４６に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４８】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の流束強化剤をさらに含む請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項４９】
前記１つ以上の流束強化剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、プロピルパルミテート、イソプロピルパルミテート、プロピルミリステート、ペンダデカノール、ペンダデカラクトン、オクタデカノール、プロピレングリコールモノエステル類、ポリエチレングリコールモノエステル類およびグリセロールモノエステル類からなる群から選択される請求項４８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５０】
薬物放出調節膜層およびリザーバ層をさらに含む請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５１】
前記薬物放出調節膜層および前記リザーバ層のうちの少なくとも１つが前記オキシブチニンを含有する請求項５０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５２】
前記バッキング層と連絡しているオーバーレイ層をさらに含む請求項２８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５３】
前記オーバーレイ層が、前記バッキング層より大きい請求項５２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５４】
前記オーバーレイ層が、前記バッキング層より約０．０１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい、請求項５３に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５５】
ａ）バッキング層と、
ｂ）接着剤マトリックス層であって、前記接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の活性物質を含む接着剤マトリックス層と、
ｃ）剥離ライナーとを含む経皮送達デバイスであって、
前記活性物質はピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミンおよびステロイドからなる群から選択される経皮送達デバイス。
【請求項５６】
前記ステロイドが、エストロゲン類、プロゲストゲン類、テストステロン、ノルゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、およびノルエルゲストロミンからなる群から選択される請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５７】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックスの約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５８】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックスの約１質量％〜約２０質量％の量で存在している請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項５９】
前記活性物質の濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記活性物質の溶解度の約０．１％〜約１０，０００％超である請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６０】
前記活性物質の濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記活性物質の溶解度の約５％〜約５，０００％超である請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６１】
前記活性物質の濃度が、前記接着剤マトリックス内の前記活性物質の溶解度の約１０％〜約１，０００％超である請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６２】
前記バッキング層および前記剥離ライナーが、実質的に非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６３】
前記バッキング層が、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、金属フィルム、金属化ポリエステルフィルム、ナイロンフィルム、ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、シリコーンコーティングされたポリエステルフィルム、シリコーンコーティングされたポリオレフィンフィルム、およびシリコーンコーティングされたエチルビニルアセテートフィルムからなる群から選択される請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６４】
前記バッキング層が、前記接着剤マトリックス層と同一サイズである請求項６２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６５】
前記バッキング層が、前記接着剤マトリックスより大きい請求項６２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６６】
前記剥離ライナーが、ポリエステルライナー、ポリウレタンライナー、シリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、シリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、シリコーンコーティングされたポリエステルライナー、シリコーンコーティングされたポリウレタンライナー、フルオロポリマーコーティングを備えるポリエステルライナー、およびフルオロポリマーコーティングを備えるポリウレタンライナーからなる群から選択される請求項６２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６７】
前記剥離ライナーが、前記接着剤マトリックス層より大きい請求項６２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６８】
前記剥離ライナーが、前記接着剤マトリックス層より約０．１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい請求項６７に記載の経皮送達デバイス。
【請求項６９】
前記接着剤マトリックス層が、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、アクリル接着剤、天然および合成ゴム接着剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される接着剤材料を含む請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７０】
前記接着剤材料が、前記接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項６９に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７１】
前記接着剤材料が、前記接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している請求項７０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７２】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の粘着付与剤をさらに含む請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７３】
前記１つ以上の粘着付与剤が、ポリブテン類、鉱油類、およびポリシロキサン類からなる群から選択される請求項７２に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７４】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の粘着強化剤をさらに含む請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７５】
前記１つ以上の粘着強化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、アクリレートコポリマー、クロスポビドン、ベントナイト類、粘土類、エチルセルロースおよびそれらの混合物からなる群から選択される請求項７４に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７６】
前記接着剤マトリックス層が、１つ以上の流束強化剤をさらに含む請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７７】
前記１つ以上の流束強化剤が、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、プロピルパルミテート、イソプロピルパルミテート、プロピルミリステート、およびグリセロールモノエステル類からなる群から選択される請求項７６に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７８】
薬物放出調節膜層およびリザーバ層をさらに含む請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項７９】
前記薬物放出調節膜層および前記リザーバ層のうちの少なくとも１つが前記活性物質を含有する請求項７８に記載の経皮送達デバイス。
【請求項８０】
前記バッキング層と連絡しているオーバーレイ層をさらに含む請求項５５に記載の経皮送達デバイス。
【請求項８１】
前記オーバーレイが、前記バッキング層より大きい請求項８０に記載の経皮送達デバイス。
【請求項８２】
前記オーバーレイ層が、前記バッキング層より約０．０１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい請求項８１に記載の経皮送達デバイス。
【請求項８３】
過飽和していて非晶質形で存在する少なくとも１つの活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する方法であって、
ａ）接着剤マトリックス溶液中で亜飽和濃度にある前記少なくとも１つの活性物質を提供できる量で、溶媒中に前記少なくとも１つの活性物質および接着剤材料を溶解させる工程と、
ｂ）前記接着剤マトリックス溶液中の前記亜飽和活性物質を剥離ライナーおよびバッキング層の１つへキャスティングする工程と、
ｃ）前記少なくとも１つの活性物質が過飽和濃度にある乾燥接着剤マトリックスを形成するために、前記少なくとも１つの活性物質の融点、融点より低い、または融点より高い温度で前記溶媒を除去する工程と、
ｄ）前記乾燥接着剤マトリックス内の前記過飽和活性物質が前記剥離ライナーおよび前記バッキング層の間にあるように、前記乾燥接着剤マトリックス内の前記過飽和活性物質へ前記剥離ライナーおよび前記バッキングフィルムの他方を積層させる工程とを含む方法。
【請求項８４】
前記少なくとも１つの活性物質が、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、および１つのステロイドからなる群から選択される請求項８３に記載の経皮送達デバイス。
【請求項８５】
前記剥離ライナーおよび前記バッキング層が、非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない請求項８３に記載の方法。
【請求項８６】
前記接着剤マトリックス内の前記過飽和活性物質が、前記乾燥接着剤マトリックス内の液体もしくは固体粒子として分散している１つ以上の添加物をさらに含む請求項８３に記載の方法。
【請求項８７】
前記１つ以上の添加物が、透過強化剤、結晶成長阻害剤、粘着付与剤、粘着強化剤、可塑剤、および酸化防止剤からなる群から選択される請求項８６に記載の方法。
【請求項８８】
前記１つ以上の添加物が、前記接着剤マトリックスの約１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項８６に記載の方法。
【請求項８９】
前記１つ以上の接着剤が、前記接着剤マトリックスの約２質量％〜約２５質量％の量で存在している請求項８８に記載の方法。
【請求項９０】
前記溶媒が、前記活性物質および前記接着剤を溶解させるために必要な量の約１％〜約２００％超の量で存在している請求項８３に記載の方法。
【請求項９１】
前記溶媒が、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、エタノールおよびイソプロパノールからなる群から選択される請求項８３に記載の方法。
【請求項９２】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項８４に記載の方法。
【請求項９３】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックス層の約１質量％〜約２０質量％の量で存在している請求項９２に記載の方法。
【請求項９４】
前記接着剤マトリックスが、前記接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項８３に記載の方法。
【請求項９５】
前記接着剤マトリックスが、前記接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している請求項９４に記載の方法。
【請求項９６】
過飽和していて非晶質形で存在する少なくとも１つの活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する方法であって、
ａ）前記少なくとも１つの活性物質を接着剤マトリックスと過飽和濃度で混合する工程と、
ｂ）ホットメルトを作成するために、前記接着剤マトリックス内の前記過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を、前記少なくとも１つの活性物質が完全に溶解されて前記接着剤マトリックス内に一様に分散することを可能にする温度へ加熱する工程と、
ｃ）前記ホットメルトを規定温度で剥離ライナーおよびバッキング層の１つへキャスティングする工程と、
ｄ）前記ホットメルトが前記剥離ライナーおよび前記バッキング層の間にあるように、前記剥離ライナーおよび前記バッキング層の他方を前記ホットメルトへ積層させる工程とを含む方法。
【請求項９７】
前記少なくとも１つの活性物質が、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、または１つのステロイドからなる群から選択される請求項９６に記載の経皮送達デバイス。
【請求項９８】
前記剥離ライナーおよび前記バッキング層が、非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない請求項９６に記載の方法。
【請求項９９】
前記ホットメルトが、前記接着剤マトリックス内に分散している１つ以上の添加物をさらに含む請求項９６に記載の方法。
【請求項１００】
前記１つ以上の添加物が、透過強化剤、結晶成長阻害剤、粘着付与剤、粘着強化剤、可塑剤、および酸化防止剤からなる群から選択される請求項９９に記載の方法。
【請求項１０１】
前記１つ以上の添加物が、前記接着剤マトリックス層の約１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項９９に記載の方法。
【請求項１０２】
前記１つ以上の接着剤が、前記接着剤マトリックス層の約２質量％〜約２５質量％の量で存在している請求項１０１に記載の方法。
【請求項１０３】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在している請求項９６に記載の方法。
【請求項１０４】
前記活性物質が、前記接着剤マトリックス層の約１質量％〜約２０質量％の量で存在している請求項１０３に記載の方法。
【請求項１０５】
前記接着剤マトリックスが、前記接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在している請求項９６に記載の方法。
【請求項１０６】
前記接着剤マトリックスが、前記接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している請求項１０５に記載の方法。
【請求項１０７】
結晶化核を取り除き、バッキング層と、接着剤マトリックス層中で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の活性物質を有する接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを有する経皮薬物送達デバイスの、好ましい内部接着剤マトリックス環境を再確立する方法であって、前記経皮送達デバイスを硬化させる工程を含む方法。
【請求項１０８】
前記活性物質が、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、および１つのステロイドからなる群から選択される請求項１０７に記載の方法。
【請求項１０９】
前記硬化させる工程が、前記経皮送達デバイスを、前記活性物質が完全に溶解する温度へ加熱する工程を含む請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１０】
前記硬化させる工程が、前記経皮送達デバイスを、前記活性物質の融点の約２０℃超の温度へ加熱する工程を含む請求項１０７に記載の方法。
【請求項１１１】
前記硬化させる工程が、前記デバイスにオーブンの赤外線ビームを受けさせる工程を含む請求項１０９または請求項１１０に記載の方法。
【請求項１１２】
前記硬化させる工程が、約１秒間〜約１０分間の範囲内の期間実施される請求項１１１に記載の方法。
【請求項１１３】
前記期間が、約３秒間〜約５分間の範囲である請求項１１２に記載の方法。
【請求項１１４】
バッキング層と、接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーと、を有する経皮送達デバイスを貯蔵および保護する方法であって、前記方法は前記経皮送達デバイスをパウチ内に包装する工程を含む方法。
【請求項１１５】
前記パウチが、紙、ポリマーフィルム、金属箔、またはそれらの組み合わせから構成される請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１６】
前記パウチが、前記剥離ライナーと同一サイズである請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１７】
前記パウチが、前記剥離ライナーより大きい請求項１１４に記載の方法。
【請求項１１８】
前記パウチが、前記剥離ライナーより約０．１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい請求項１１４に記載の方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
［関連出願の相互参照］
本出願は、２００７年３月１６日に出願された、その開示が参照して本明細書に組み込まれる「Ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  Ｄｒｕｇ  Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ  Ｍｅｔｈｏｄｓ，ａｎｄ  Ｓｔａｂｉｌｉｚａｔｉｏｎ」と題する米国特許出願第１１／７２５，１５９号明細書の利益を主張する。
【０００２】
［発明の分野］
本発明は、経皮薬物送達系に関する。
【背景技術】
【０００３】
皮膚を通しての薬物の送達は、多数の利点を提供する。主として、これは薬物を投与するために快適で便宜的かつ非侵襲性方法である。さらに、そのような送達手段は、持続的療法および血中薬物濃度の高度の制御を提供する。
【０００４】
米国特許第５，１６４，１９０号明細書は、薬物が担体中に飽和濃度の２０％〜８０％の濃度で溶解させられる拡散機序による疎水性薬物の経皮投与を開示している。しかしこの特許は、薬物が過飽和している、および薬物の過飽和部分が接着剤マトリックス内非晶質薬物（ａｍｏｒｐｈｏｕｓ  ｄｒｕｇ−ｉｎ−ａｄｈｅｓｉｖｅ  ｍａｔｒｉｘ）中に存在する非晶質薬物経皮送達系を提案することはできていない。
【０００５】
米国特許第４，４０９，２０６号明細書は、その中に包埋された非晶質医薬活性成分を含むポリアクリレートフィルムの形態にある製剤を開示している。しかしこの特許は、接着剤マトリックス内の過飽和濃度の非晶質薬物を含有する経皮送達デバイスもしくは経皮送達系は開示していない。
【０００６】
米国出願公開第２００５／００６４０２２号明細書は、非晶質テラゾシンを含むデバイスについて記載している。より詳細には、この米国出願公開第２００５／００６４０２２号明細書は、皮膚へ非晶質テラゾシンを投与するための経皮治療系であって、バッキング層と、感圧接着剤リザーバ層および／またはマトリックス層と、任意で取外し可能な保護層とを含む経皮治療系を開示している。
【０００７】
米国出願公開第２００５／０１７５６７８（Ａ１）号明細書は、ロチゴチンを経皮投与するために適したポリマーマトリックスおよびこれを調製する方法に関する。ポリマーマトリックスは、マトリックスポリマー内には溶解されないロチゴチンの一部が非晶質粒子としてマトリックス内に分散しているように、過飽和量のロチゴチン塩基を含有している。この米国出願公開第２００５／０１７５６７８（Ａ１）号明細書は、マトリックスがロチゴチンを経皮投与するための系の成分であってよいことをさらに開示しており、このとき前記系は保護層と、バッキング層と、また別のポリマー層と、および／または、ロチゴチンの放出を制御する膜などの構成要素を有していてよい。
【０００８】
米国特許第６，９０２，７４１号明細書は、親水性非架橋ポリマー中に性ホルモンの包含物を含有する、性ホルモン含有接着剤マトリックスを含む経皮系に関する。包含物中に含有されている活性物質は、好ましくは活性物質の５０質量％を超える程度まで非晶質である。活性物質含有ラミネートは、活性物質包含物が溶解形態もしくは分散形態にある接着剤マトリックス内に含有されていることを特徴とする。
【０００９】
薬物が過飽和している経皮系を製造する様々な方法は公知である。米国特許第４，４０９，２０６号明細書、米国特許第４，４９０，３２２号明細書、米国特許第４，７９７，２８４号明細書、米国特許第４，８８０，６３３号明細書、米国特許第５，３５２，４５７号明細書、米国特許第５，８６９，０８９号明細書、米国特許第５，９０６，８３０号明細書、米国特許第６，１５３，２１６号明細書、米国特許第６，１５６，３３５号明細書、および米国特許第６，６２３，７６３号明細書は、経皮系を製造する方法を記載している。米国特許第４，４９０，３２２号明細書は、溶媒中で医薬品および凍結乾燥させたラテックスポリアクリレートコポリマーの溶液を形成する工程によって長期経皮投与するためのポリアクリレートフィルムを製造する方法を開示している。米国特許第５，９０６，８３０号明細書は、過飽和経皮系を製造する方法であって、未溶解薬物およびリザーバマトリックス材料の混合物を規定温度まで加熱し、その後に冷却する工程を含む方法を開示している。しかしこれらの参考文献は、非晶質形にある活性物質を含有する安定性経皮デバイスを作成する方法は開示できていない。
【００１０】
最後に、過飽和溶液を含む薬物送達デバイスが遭遇する１つの問題は、結晶化プロセスに起因する不十分な貯蔵安定性である。そのような結晶化プロセスは、溶解薬物の量の減少、および結晶状態で存在する薬物の量の増加を生じさせるので、そこでそのような過飽和したデバイスの有効性が減少する。経皮送達デバイスにおける結晶化プロセスを防止するため、および治療的に所望の用量を継続的に投与できるようにするために、通常は結晶化阻害剤が任意の送達デバイスに加えられる。米国特許第６，４６５，００５号明細書、米国特許第５，６７６，９６８号明細書、米国特許第６，４４０，４５４号明細書および米国特許第６，５３７，５７６号明細書は、そのような結晶化阻害剤を利用する方法について記載している。しかし、非接着性結晶化阻害剤の添加は、その接着性を減少させることによって、またはその系をより軟質にさせることによって、接着剤の接着特性を変化させる。したがって、先行技術は、接着剤マトリックス内非晶質薬物送達デバイスを安定化させる方法を提案することはできていない。さらに、先行技術は、接着剤内非晶質薬物送達デバイスを再確立する方法を提案することはできていない。
【発明の概要】
【００１１】
本発明によると、バッキング層と、接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを含む経皮送達デバイスが見いだされている。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、経皮送達デバイス内の非晶質形で提供することのできる任意の医薬活性成分であってよい。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約５０質量％、好ましくは接着剤マトリックス層の約１質量％〜約２０質量％の量で存在している。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質の濃度は、接着剤マトリックス内の活性物質の溶解度の約０．１％〜約１，０００％超である。
【００１２】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および剥離ライナーは、実質的に非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない。バッキング層は、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、金属フィルム、金属化ポリエステルフィルム、ナイロンフィルム、ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、シリコーンコーティングされたポリエステルフィルム、シリコーンコーティングされたポリオレフィンフィルム、および、シリコーンコーティングされたエチルビニルアセテートフィルムからなる群から選択される。剥離ライナーは、ポリエステルライナー、ポリウレタンライナー、シリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、シリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、シリコーンコーティングされたポリエステルライナー、シリコーンコーティングされたポリウレタンライナー、フルオロポリマーコーティングを備えるポリエステルライナー、および、フルオロポリマーコーティングを備えるポリウレタンライナーからなる群から選択される。
【００１３】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および／または剥離ライナーのうちの少なくとも１つは、接着剤マトリックス層より大きい。本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および／または剥離ライナーのうちの少なくとも１つは、接着剤マトリックス層と同一サイズである。
【００１４】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、アクリル接着剤、天然および合成ゴム接着剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される接着剤材料を含む。本発明のまた別の実施形態によると、接着剤材料は、接着剤マトリックスの約５０質量％〜約９９質量％、好ましくは接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している。
【００１５】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着付与剤をさらに含む。１つ以上の粘着付与剤は、ポリブテン類、鉱油類、およびポリシロキサン類からなる群から選択される。
【００１６】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着強化剤をさらに含む。１つ以上の粘着強化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、ポリビニルピロリドン、アクリレートコポリマー、クロスポビドン、ベントナイト類、粘土類、およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００１７】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の流束強化剤をさらに含む。１つ以上の流束強化剤は、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、プロピルパルミテート、イソプロピルパルミテート、プロピルミリステート、グリセロールモノエステル類、ペンダデカノール、ペンダデカラクトン、オクタデカノール、オレイルアルコール、プロピレングリコールモノエステル類、ポリエチレングリコールモノエステル類、オレイン酸からなる群から選択される。
【００１８】
本発明のまた別の実施形態によると、経皮送達デバイスは、薬物放出調節膜層およびリザーバ層をさらに含む。本発明のまた別の実施形態によると、薬物放出調節膜層および／またはリザーバ層のうちの少なくとも１つは、１つ以上の活性物質を含有している。
【００１９】
本発明によると、バッキング層と、接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度のオキシブチニンを含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを含む経皮送達デバイスが見いだされている。本発明のまた別の実施形態によると、オキシブチニンは、接着剤マトリックスの約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在しており、好ましくはその量は接着剤マトリックスの約１質量％〜約２０質量％である。本発明のまた別の実施形態によると、オキシブチニンの濃度は接着剤マトリックス内のオキシブチニンの溶解度の約０．１％〜約１０，０００％超であり、好ましくはオキシブチニンの濃度は接着剤マトリックス内のオキシブチニンの溶解度の約５％〜約５，０００％超であり、最も好ましくはオキシブチニンの濃度は接着剤マトリックス内のオキシブチニンの溶解度の約１０％〜約１，０００％超である。
【００２０】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および剥離ライナーは、実質的に非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない。バッキング層は、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、金属フィルム、金属化ポリエステルフィルム、ナイロンフィルム、ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、シリコーンコーティングされたポリエステルフィルム、シリコーンコーティングされたポリオレフィンフィルム、およびシリコーンコーティングされたエチルビニルアセテートフィルムからなる群から選択される。剥離ライナーは、ポリエステルライナー、ポリウレタンライナー、シリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、シリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、シリコーンコーティングされたポリエステルライナー、シリコーンコーティングされたポリウレタンライナー、フルオロポリマーコーティングを備えるポリエステルライナー、およびフルオロポリマーコーティングを備えるポリウレタンライナーからなる群から選択される。
【００２１】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および剥離ライナーのうちの少なくとも１つは、接着剤マトリックス層より大きい。
【００２２】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックスは、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、アクリル接着剤、天然および合成ゴム接着剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される接着剤材料を含む。本発明のまた別の実施形態によると、接着剤材料は、接着剤マトリックスの約５０質量％〜約９９質量％の量で、好ましくは接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している。
【００２３】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着付与剤をさらに含む。
【００２４】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着強化剤をさらに含む。
【００２５】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の流束強化剤をさらに含む。
【００２６】
本発明のまた別の実施形態によると、経皮デバイスは、薬物放出調節膜層および／またはリザーバ層をさらに含む。
【００２７】
本発明によると、バッキング層と、接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを含む経皮送達デバイスであって、このとき前記活性物質は、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミンおよびステロイドからなる群から選択される経皮送達デバイスが見いだされている。本発明のまた別の実施形態によると、ステロイドは、エストロゲン類、プロゲストゲン類、テストステロン、ノルゲストレル、酢酸ノルエチンドロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、およびノルエルゲストロミンからなる群から選択される。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、接着剤マトリックスの約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在している。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質の濃度は、接着剤マトリックス内の活性物質の溶解度の約０．１％〜約１０，０００％超である。
【００２８】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および剥離ライナーは、実質的に非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない。バッキング層は、ポリエステルフィルム、ポリエチレンフィルム、金属フィルム、金属化ポリエステルフィルム、ナイロンフィルム、ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルに積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、シリコーンコーティングされたポリエステルフィルム、シリコーンコーティングされたポリオレフィンフィルム、およびシリコーンコーティングされたエチルビニルアセテートフィルムからなる群から選択される。剥離ライナーは、ポリエステルライナー、ポリウレタンライナー、シリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、シリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリウレタンライナー、シリコーンコーティングされたポリエステルライナー、シリコーンコーティングされたポリウレタンライナー、フルオロポリマーコーティングを備えるポリエステルライナー、およびフルオロポリマーコーティングを備えるポリウレタンライナーからなる群から選択される。
【００２９】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層および剥離ライナーのうちの少なくとも１つは、接着剤マトリックス層より大きい。
【００３０】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックスは、ポリイソブチレン、ポリシロキサン、アクリル接着剤、天然および合成ゴム接着剤、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される接着剤材料を含む。本発明のまた別の実施形態によると、接着剤材料は、接着剤マトリックスの約５０質量％〜約９９質量％、好ましくは接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している。
【００３１】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着付与剤をさらに含む。
【００３２】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着強化剤をさらに含む。
【００３３】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス層は、１つ以上の流束強化剤をさらに含む。
【００３４】
本発明のまた別の実施形態によると、経皮デバイスは、薬物放出調節膜層および／またはリザーバ層をさらに含む。本発明によると、過飽和していて非晶質形で存在する少なくとも１つの活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する方法であって、ａ）接着剤マトリックス溶液中で亜飽和濃度にある活性物質を提供できる量で、溶媒中に前記活性物質および接着剤ポリマーを溶解させる工程と、ｂ）前記接着剤マトリックス溶液中の前記亜飽和活性物質を剥離ライナーおよびバッキング層の１つへキャスティングする工程と、ｃ）前記活性物質が過飽和濃度にある乾燥接着剤マトリックスを形成するために、前記活性物質の融点、融点より低い、または融点より高い温度で前記溶媒を除去する工程と、ｄ）前記乾燥接着剤マトリックス内の前記過飽和活性物質が前記剥離ライナーおよび前記バッキング層の間にあるように、前記乾燥接着剤マトリックス内の前記過飽和活性物質へ前記剥離ライナーおよび前記バッキングフィルムの他方を積層させる工程とを含む方法が見いだされている。本発明のまた別の実施形態によると、前記活性物質は、前記活性物質がテラゾシンまたはロチゴチンではないことを前提に、経皮送達デバイス内に非晶質形で含めることのできる任意の医薬活性成分から選択することができる。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、または１つのステロイドからなる群から選択される。
【００３５】
本発明のまた別の実施形態によると、剥離ライナーおよびバッキング層は、非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない。本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス内の過飽和活性物質は、溶解している、または溶解していないが、乾燥接着剤マトリックス内の液体もしくは固体粒子として分散している１つ以上の添加物をさらに含む。本発明のまた別の実施形態によると、１つ以上の添加物は、透過強化剤、結晶成長阻害剤、粘着付与剤、粘着強化剤、可塑剤、および酸化防止剤からなる群から選択される。本発明のまた別の実施形態によると、１つ以上の添加物は、接着剤マトリックスの約１質量％〜約５０質量％の量で存在している。本発明のまた別の実施形態によると、１つ以上の添加物は、接着剤マトリックスの約２質量％〜約２５質量％の量で存在している。本発明のまた別の実施形態によると、溶媒は、活性物質および接着剤を溶解させるために必要な量の約１％〜約２００％超の量で存在している。
【００３６】
本発明のまた別の実施形態によると、溶媒は、ヘプタン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、イソプロパノール、およびエタノールからなる群から選択される。
【００３７】
本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在しており、好ましくは活性物質は接着剤マトリックス層の約１質量％〜約２０質量％の量で存在している。
【００３８】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックス材料は、接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在しており、好ましくは接着剤マトリックス材料は接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している。
【００３９】
本発明によると、過飽和していて非晶質形で存在する少なくとも１つの活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する方法であって、ａ）前記活性物質を接着剤マトリックスと過飽和濃度で混合する工程と、ｂ）ホットメルトを作成するために、前記接着剤マトリックス内の前記過飽和濃度の活性物質を、前記活性物質が完全に溶解されて前記接着剤マトリックス内に一様に分散することを可能にする温度へ加熱する工程と、ｃ）前記ホットメルトを規定温度で剥離ライナーおよびバッキング層の１つへキャスティングする工程と、ｄ）前記ホットメルトが前記剥離ライナーおよび前記バッキング層の間にあるように、前記剥離ライナーおよび前記バッキング層の他方を前記ホットメルトへ積層させる工程とを含む方法が見いだされている。本発明のまた別の実施形態によると、前記活性物質は、前記活性物質がテラゾシンまたはロチゴチンではないことを前提に、経皮送達デバイス内に非晶質形で含めることのできる任意の医薬活性成分から選択することができる。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、または１つのステロイドからなる群から選択される。
【００４０】
本発明のまた別の実施形態によると、剥離ライナーおよびバッキング層は、非晶質化誘導性であり、結晶化核もしくは結晶化種粒子を含んでいない。本発明のまた別の実施形態によると、前記ホットメルトは、接着剤マトリックス内に溶解している、または溶解していないが分散している１つ以上の添加物をさらに含む。本発明のまた別の実施形態によると、１つ以上の添加物は、透過強化剤、結晶成長阻害剤、粘着付与剤、粘着強化剤、可塑剤、および酸化防止剤からなる群から選択される。本発明のまた別の実施形態によると、１つ以上の添加物は、接着剤マトリックスの約１質量％〜約５０質量％の量で存在している。
【００４１】
本発明のまた別の実施形態によると、１つ以上の添加物は、接着剤マトリックスの約２質量％〜約２５質量％の量で存在している。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は接着剤マトリックスの約０．１質量％〜約５０質量％の量で存在しており、好ましくは活性物質は接着剤マトリックスの約１質量％〜約２０質量％の量で存在している。
【００４２】
本発明のまた別の実施形態によると、接着剤マトリックスは、接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の量で存在しており、好ましくは接着剤マトリックスは接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の量で存在している。
【００４３】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層と、接着剤マトリックス層中で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の活性物質を有する接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを有する、経皮薬物送達デバイスの好ましい内部接着剤マトリックス環境を再確立する方法であって、前記経皮送達デバイスを硬化させる工程を含む方法が見いだされている。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、経皮送達デバイス内に非晶質形で含めることのできる任意の医薬活性成分から選択することができる。本発明のまた別の実施形態によると、活性物質は、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、または１つのステロイドからなる群から選択される。
【００４４】
本発明のまた別の実施形態によると、熱硬化させる工程は、経皮送達デバイスを、薬物が完全に溶解する温度、または活性物質の融点の約２０℃超の温度へ加熱する工程を含む。
【００４５】
本発明のまた別の実施形態によると、硬化させる工程は、デバイスにオーブンの赤外線ビームを受けさせる工程を含む。本発明のまた別の実施形態によると、硬化させる工程は、約１秒間〜約１０分間の範囲内、好ましくは約３秒間〜約５分間の範囲内、最も好ましくは約５秒間〜約６０秒間の範囲内の期間にわたって実行される。
【００４６】
本発明のまた別の実施形態によると、バッキング層と、接着剤マトリックス層中で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを有する、経皮送達デバイスを貯蔵および保護する方法であり、このとき前記方法は前記経皮送達デバイスをパウチ内に包装する工程を含む。パウチは、剥離ライナーと同一サイズまたは剥離ライナーより大きくてよい。パウチは、紙、ポリマーフィルム、金属箔、または任意のそれらの組み合わせから構成されてよい。
【００４７】
貯蔵温度での活性物質の非晶質形の安定性は、前記活性物質のガラス転移温度（Ｔｇ）ならびにガラス転移温度と貯蔵温度との差に左右される。本出願人らは、高いＴｇを有する活性物質の非晶質形は、低いＴｇを有する活性物質の非晶質形より安定性であることを見いだした。
【００４８】
詳細には、本出願人らは、オキシブチニン、フェンタニル、およびスコポラミンの非晶質形のＴｇは極めて低い（通常の２０℃〜２５℃の貯蔵温度より低い）ことを見いだした。例えば、本出願人らは、オキシブチニンの非晶質形のガラス転移温度が室温より約４０℃〜約４５℃低い約−２０℃であることを見いだした。他方、テラゾシンおよびロチゴチンのガラス転移温度は、通常の貯蔵温度より高い。したがって、オキシブチニン、フェンタニル、およびスコポラミンの非晶質形は、テラゾシンまたはロチゴチンの非晶質形より安定化させるのが困難である。
【００４９】
さらに、本出願人らは、接着剤内非晶質薬物は亜飽和溶液中の１つ以上の活性物質の結晶形を含有する経皮送達デバイスに比較して高い皮膚流束を提供することを見いだした。さらに、本出願人らは、経皮送達デバイス中で非晶質形で安定化させるのが典型的には極めて困難である非晶質形の活性物質を組み込んでいる経皮送達デバイスを形成する方法を見いだした。
【発明を実施するための形態】
【００５０】
本発明の１つの実施形態は、バッキング層と、接着剤マトリックス内で実質的に非晶質形にある過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む接着剤マトリックス層と、剥離ライナーとを含む経皮送達デバイスである。
【００５１】
本明細書で使用する「経皮的」は、皮膚もしくは粘膜組織内への、そしてそれらを貫通する通過による薬物の送達を意味する。そこで用語「経皮的」および「経粘膜」は、他の場所で詳細に規定されない限り互換的に使用される。同様に用語「皮膚」、「真皮」、「表皮」、「粘膜」などもまた、他の場所で詳細に規定されない限り互換的に使用すべきである。
【００５２】
バッキング層は、薬物送達の意図される方向から離れる活性薬移動に対する障壁を提供する柔軟性基質である。本発明においては、この目的を満足する任意の周知のバッキング層を使用できる。
【００５３】
好ましくは、バッキング層は、実質的に非晶質化促進性であって結晶化核を含んでいない材料から構成される。そのようなバッキング層は、結晶形成を防止することによって接着剤マトリックス内非晶質薬物の貯蔵に役立つ。バッキング層が構成されてよい材料の例には、ポリエチレンテレフタレート、様々なナイロン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエステル／エチレン−ビニルアセテート、金属化ポリエステルフィルム、塩化ポリビニリデン、例えばアルミニウム箔などの金属フィルム、フッ化ポリビニリデンフィルム、またはそれらの混合物もしくはコポリマーが含まれる。
【００５４】
その他のバッキング層には、ポリエステルへ積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、金属化ポリエステルへ積層させたエチレンビニルアセテートフィルム、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手できるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手できるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０１、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手できるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２０１、Ｍｙｌａｎ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社から入手できるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１５０２、Ｄｕｐｏｎｔ社から入手できるＤｕｐｏｎｔポリエステルＳ型、Ｄｏｗ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ社から入手できるＤｏｗ  ＢＬＦ（登録商標）２０５０、３Ｍ社から入手できる３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１１０９、３Ｍ社から入手できる３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７２３、３Ｍ社から入手できる３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３３、３Ｍ社から入手できる３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３５および３Ｍ社から入手できる３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７３０が含まれる。
【００５５】
シリコーンコーティングされたポリエチレンバッキング、例えばシリコーン層でコーティングされたＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００、シリコーン層でコーティングされた３Ｍ（商標）Ｃｏｔｒａｎ（登録商標）９７２２、およびシリコーン層でコーティングされた３Ｍ（商標）Ｃｏｔｒａｎ（商標）９７２０は、接着剤マトリックス内に非晶質形の薬物を貯蔵する。同様に、シリコーンコーティングされたポリエステルバッキング、例えばシリコーン層でコーティングされたＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００もまた、接着剤内に非晶質形の薬物を貯蔵する。
【００５６】
一部の実施形態では、バッキング層は、接着剤マトリックス層と同一サイズであってよい、および／または、剥離ライナーと同一サイズであってよい。他の実施形態では、バッキング層は、接着剤層よりサイズが大きくてよく、すなわちバッキング層は接着剤層より大きくてよい。さらに他の実施形態では、バッキング層は接着剤マトリックス層より約０．０１ｍｍ〜少なくとも１０ｍｍ大きい範囲内、好ましくは接着剤マトリックス層より約０．０５ｍｍ〜約５ｍｍ大きい範囲内、および最も好ましくは接着剤マトリックス層より約０．１ｍｍ〜約３ｍｍ大きい範囲内であってよい。サイズの大きなバッキング層の使用は、取扱いおよび輸送プロセス中に接着剤マトリックスが変形もしくは弛緩するのを防止するのに役立つ。そのようなサイズの大きなバッキング層は、特にデバイスが長期間にわたって貯蔵される場合、またはそれらが温度変動に曝される場合に、結晶成長を防止するのに役立つ可能性がある。
【００５７】
バッキング層に隣接するのは、接着剤材料中に溶解および／または分散した過飽和濃度の少なくとも１つの活性物質を含む接着剤マトリックス層である。
【００５８】
「接着剤材料」もしくは「接着剤マトリックス」（互換的に使用される）は、当技術分野において公知の任意の生体適合性ポリマーもしくはポリマー材料であってよい。接着剤マトリックス材料は、シリコーン、天然および合成ゴム、ポリイソブチレン（「ＰＩＢ」）、ネオプレン、ポリブタジエン、ポリイソプレン、ポリシロキサン、架橋および非架橋アクリルコポリマーを含むアクリル接着剤、ビニルアセテート接着剤、ポリアクリレート、エチレンビニルアセテートコポリマー、スチレン−イソプレンコポリマー、ポリウレタン、可塑化質量ポリエーテルブロックアミドコポリマー、可塑化スチレン−ゴムブロックコポリマー、ならびにそれらの混合物から選択されてよい。
【００５９】
接着剤マトリックス材料は、さらにまた米国ニュージャージー州ブリッジウォーターに所在するＮａｔｉｏｎａｌ  Ｓｔａｒｃｈ  ａｎｄ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社による、商標Ｄｕｒｏ−Ｔａｋ  ８０−１１９４、８０−１１９６、８０−１１９７、２２８７、２５１６、２８５２、３８７−２０５１、３８７−２０５２、３８７−２０５４、３８７−２２８７、３８７−２３５３、３８７−２５１０、３８７−２５１６、３８７−２６２０、３８７−２８２５、３８７−２０７０、８７−２０７４、８７−２０９７、８７−２１００、８７−２１５４、８７−２１９４、８７−２１９６、８７−２８５２および８７−２９７９として販売されている、アクリル接着剤ならびにポリアクリレート接着剤から選択されてよい。その他の適切なアクリル接着剤には、米国ミズーリ州セントルイスＭｏｎｓａｎｔｏ社によって商標Ｇｅｌｖａ−−Ｍｕｌｔｉｐｏｌｙｍｅｒ  Ｓｏｌｕｔｉｏｎ  ＧＭＳ７３７、７８８、２６３、１１５１、１１５９、１４３０、１７５３、２４５０、２４６５、２４８０、２４９５、２４９７および２５３９として販売されている接着剤が含まれる。
【００６０】
シリコーンを含有する感圧接着剤は、Ｄｏｗ  Ｃｏｒｎｉｎｇ社から商標ＢＩＯ−ＰＳＡ（登録商標）７−４１０１、７−４２０１、７−４３０１、７−４１０２、７−４２０２、７−４３０２、７−４１０３、７−４２０３、および７−４３０３として入手することができ、接着剤マトリックス材料として利用できる。
【００６１】
接着剤マトリックス材料は、接着剤マトリックス層中で一般に接着剤マトリックス層の約５０質量％〜約９９質量％の範囲内、好ましくは接着剤マトリックス層の約６０質量％〜約９０質量％の範囲内の量で存在している。
【００６２】
活性物質は、接着剤マトリックス層中に溶解もしくは分散しており、実質的に非晶質形で存在している。本明細書で使用する用語「活性物質」もしくは「薬物」（互換的に使用される）は、本デバイスの装着者に治療作用、予防作用および／または生理学的作用を有する生物活性化合物もしくは化合物の混合物である、経皮送達デバイスの主要医薬活性成分を記載するために使用される。本明細書で使用する用語「実質的に」は、当業者であれば達成される利益、または所望の状態もしくは特性価値が満たされることを理解するような方法で基準を満たすことを意味する。
【００６３】
活性物質は、前記活性物質がテラゾシンまたはロチゴチンではないことを前提に、経皮送達デバイス内に非晶質形で提供することのできる任意の医薬活性成分であってよい。
【００６４】
活性物質の非限定的な例には、抗炎症性物質、オピオイド受容体アンタゴニスト、抗コリン作用薬、冠動脈拡張薬、脳血管拡張薬、末梢血管拡張薬、αアドレナリン遮断薬、抗感染薬、向精神薬、抗躁薬、刺激薬、抗ヒスタミン薬、充血除去薬、胃腸鎮痛剤、抗狭心症薬、血管拡張薬、抗不整脈薬、血圧降下薬、血管収縮剤、偏頭痛治療薬、抗凝固剤および抗血栓薬、鎮痛剤、解熱薬、睡眠薬、鎮静薬、制吐薬、制嘔吐薬、抗痙攣薬、神経筋薬、高血糖薬および低血糖薬、甲状腺および抗甲状腺製剤、利尿薬、鎮痙薬、鎮吐薬、子宮弛緩薬、抗肥満薬、同化薬、赤血球生成薬、抗喘息薬、気管支拡張薬、去痰薬、粘液溶解薬、抗尿酸血症薬、麻酔薬、抗うつ薬、アルコール中毒もしくは依存症などを治療する薬物などが含まれる。
【００６５】
本発明の一部の実施形態では、活性物質は、オキシブチニンである。本明細書で使用する用語「オキシブチニン」は、オキシブチニン、オキシブチニンの塩、溶媒和物、および水和物、ならびにそれらの関連化合物を指定するために使用される。１つの好ましい実施形態では、活性物質は、遊離塩基の形状にあるオキシブチニンである。
【００６６】
本発明の他の実施形態では、活性物質は、スコポラミンである。本明細書で使用する用語「スコポラミン」は、スコポラミン、スコポラミンの塩、溶媒和物、および水和物、ならびにそれらの誘導体化合物（ブチルスコポラミンを含むがそれらに限定されない）を指定するために使用される。
【００６７】
本発明のさらに他の実施形態では、活性物質は、ナルトレキソンである。本明細書で使用する用語「ナルトレキソン」は、ナルトレキソン、ナルトレキソンの塩、溶媒和物、および水和物、ならびにそれらの関連化合物を指定するために使用される。
【００６８】
本発明のさらに他の実施形態では、活性物質は、ステロイドである。本明細書において有用なステロイド類の例には、プロゲストゲン類、例えばアリルエストレノール、アナゲストン、酢酸クロマルジノン、酢酸デルマジノン、デメゲストン、デソゲストレル、３−ケトデソゲストレル、ジメチステロン、ドロスピレノン、ジドロゲステロン、エチステロン、エチノジオール、酢酸フルロゲストン、ゲストデン、カプロン酸ゲストノロン、１７−ヒドロキシ−１６−メチレン−δ−プロゲステロン、１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ヒドロキシプロゲステロン、酢酸ヒドロキシプロゲステロン、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、レボノルゲストレル、リネストレノール、メドロゲストン、メドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メレンゲストロール、ノルエチンドロン、酢酸ノルエチンドロン、ノルエチノドレル、ノルゲステロン、ノルゲスチメート、ノルゲストレル、ノルゲストリエノン、ノルエチステロン、ノルエチノドレル、ノルビニステロン、ペンタゲストロン、プロゲステロン、プロメゲストン、トレンゲストンが含まれる。
【００６９】
ステロイド類のその他の例には、非ステロイド性エストロゲン類などのエストロゲン類、例えばベンゼストロール、ブロパロエストロール、クロロトリアニセン、ジエンストロール、ジエチルスチルボエストロール、ジプロピオン酸ジエチルスチルボエストロール、ジメストロール、フォスフェストロール、ヘキソエストロール、メタレンストリルおよびメテストロール、ならびにステロイド性エストロゲン類、例えばコルポルモン、抱合卵胞ホルモン類、エキレニン、エキリン、エストラジオールおよびそのエステル（例えば、安息香酸エストラジオール、吉草酸エストラジオール、エストラジオールｃｙｐｒｉｏｎａｔｅ、デカン酸エストラジオールおよび酢酸エストラジオール）、エストリオール、エストロン、エチニルエストラジオール、安息香酸エストラジオール、メストラノール、モキセストロール、ミタトリエンジオール、キネストラジオール、キネストロールが含まれる。
【００７０】
ステロイド類のさらに他の例には、コルチコステロイド類、例えばベタメタゾン、酢酸ベタメタゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、コルチコステロン、フルオシノロンアセトニド、プレドニゾロン、プレドニゾンおよびトリアムシノロン；ならびにアンドロゲン類および同化剤類、例えばアルドステロン、アンドロステロン、テストステロンおよびメチルテストステロンが含まれる。
【００７１】
アンドロゲン類、例えばボルデノン、クロキソテストステロン、フルオキシメステロン、メスタノロン、メステロノロン、１７−メチルテストステロン、１７α−メチルテストステロン３−シクロペンチルエノールエーテル、ノルエタンドロロン、ノルメタンドロン、オキサンドロロン、オキシメステロン、オキシメトロン、プラステロン、スタノロン、スタノロゾール、テストステロン、チオメステロン。
【００７２】
グルココルチコイド類、例えば２１−アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニネン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、フォルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタメート、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、モメタゾンフロエート、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５−ジエチルアミノアセテート、リン酸プレドニゾロンナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサセトニド。
【００７３】
追加のステロイド類には、ノルゲストレル、ｌｅｖｏノルゲストレル、ノルエルゲストロミン、およびそれらの誘導体が含まれる。
【００７４】
好ましいステロイドの実施形態では、ステロイド類は、エストラジオール、ノルエルゲストラミン、およびテストステロンから選択される。
【００７５】
本発明のさらに他の実施形態では、活性物質は、ピロキシカムである。本明細書で使用する用語「ピロキシカム」は、ピロキシカム、ピロキシカムの塩および水和物、ならびにそれらの関連化合物を指定するために使用される。
【００７６】
本発明のさらに他の実施形態では、活性物質は、フェンタニルである。本明細書で使用する用語「フェンタニル」は、フェンタニル、フェンタニルの塩および水和物、ならびにそれらの関連化合物を指定するために使用される。
【００７７】
活性物質は、一般に接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約５０質量％、好ましくは接着剤マトリックス層の約１質量％〜約２０質量％の範囲内の量で存在している。
【００７８】
活性物質は、接着剤マトリックス内に過飽和濃度で存在している。１つの実施形態では、活性物質濃度は、接着剤マトリックス内において活性物質の溶解度の約０．１％〜１０，０００％超の範囲に及ぶ。また別の実施形態では、活性物質濃度は、接着剤マトリックス内において活性物質の溶解度の約５％〜約５，０００％超の範囲に及ぶ。さらにまた別の実施形態では、活性物質の濃度は、接着剤マトリックス内において活性物質の溶解度の約１０％〜約１，０００％超の範囲に及ぶ。
【００７９】
本デバイス内に非晶質形で存在する活性物質の量は、一般に活性物質の総量の約１質量％〜約１００質量％の範囲内、好ましくは活性物質の総量の約２０質量％〜約８０質量％の範囲内、および最も好ましくは活性物質の総量の約４０質量％〜約６０質量％の範囲内の量にある。
【００８０】
接着剤マトリックス層は、粘着付与剤、粘着強化剤、透過強化剤、結晶成長阻害剤、可塑剤、酸化防止剤、流束強化剤、透過強化剤、および／またはその他の医薬上許容される添加物もしくは賦形剤から選択される１つ以上の添加物を含有していてよい。添加物は、一般に接着剤マトリックス層の約１質量％〜約５０質量％の範囲内、および好ましくは接着剤マトリックス層の約２質量％〜約２５質量％の範囲内の量で組成物中に存在している。
【００８１】
一部の実施形態では、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着付与剤を含有している。本明細書で使用する用語「粘着付与剤」は、それらの粘着性もしくは付着性を増加させるために接着剤に加えられるＰＩＢ以外の材料を意味する。粘着付与剤が含められる場合は、粘着付与剤は、一般に接着剤マトリックス層の約１質量％〜約５０質量％、好ましくは接着剤マトリックス層の約５質量％〜約４０質量％の範囲内の量で存在している。粘着付与剤は、一般に例えば天然型樹脂性のロジン含有材料、または真に合成のポリマー材料などの材料から構成される。粘着付与剤の例には、ロジン、ポリテルペン、ポリブテン、またはポリシロキサンの水素化もしくは部分水素化グリセロールエステルが含まれる。
【００８２】
一部の実施形態では、接着剤マトリックス層は、１つ以上の粘着強化剤を含有している。接着剤マトリックス内への粘着強化剤の添加は、接着剤マトリックスの貯蔵弾性率を増加させる。粘着強化剤は、一般に接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約２５質量％の範囲内、好ましくは接着剤マトリックス層の約１質量％〜約１５質量％の範囲内の量で存在している。粘着強化剤の例には、コロイド状二酸化ケイ素、酸化亜鉛、粘土、ベントナイト、ポリビニルピロリドン（「ＰＶＰ」）、ポリビニルピロリドン−ｃｏ−ビニルアセテート、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）コポリマー、エチルセルロースまたはクロスポビドンが含まれる。
【００８３】
一部の実施形態では、接着剤マトリックス層は、薬物製剤の一部として１つ以上の流束強化剤を含有している。本明細書で使用する用語「流束強化剤」は、皮膚を通して血流への薬物の透過性を増加させることに役立つ化合物を記載するために使用される。流束強化剤が含められる場合は、流束強化剤は、一般に接着剤マトリックス層の約０．１質量％〜約４０質量％、好ましくは接着剤マトリックス層の約１質量％〜約２０質量％の範囲内の量で存在している。
【００８４】
適切な流束強化剤には、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、ブチレングリコール、ジプロピレングリコール、ジエチレングリコール、プロピルパルミテート、イソプロピルパルミテート、プロピルミリステート、グリセロールモノエステル類、グリセロールモノラウレート（ＧＭＬ）、プロピレングリコールモノエステル類、ポリエチレングリコールモノエステル類、メチルラウレート（ＭＬ）、ラウリルラクテート（ＬＬ）、イソプロピルミリステート（ＩＰＭ）、テルペン類、例えばメントン、Ｃ２−Ｃ６ジォール類、特に１，２−ブタンジオール、レシチン、１−置換アザシクロヘプタン−２−オン、１−ｎ−ドデシルシクラザシクロヘプタン−２−オン、Ｃ２〜Ｃ１８アルコール、トリアセチンなどが含まれる。米国特許第５，２２９，１３０号明細書に記載された植物油透過強化剤もまた使用できる。そのような油には、紅花油、綿実油およびコーン油が含まれる。
【００８５】
接着剤マトリックス層に隣接するのは、剥離ライナーである。本発明においては、当技術分野において周知の剥離ライナーを使用できる。剥離ライナーを構成できる材料の例には、ポリエチレンテレフタレート／シリコーン（すなわち、ポリジメチルシロキサン）（「ＰＥＴ／ＳＩ」）、ポリエチレンテレフタレート／シリコーンコーティングされたアルミメッキポリエステル（すなわち、ポリジメチルシロキサン）（「ＰＥＴ／ＭＥＴ／ＳＩ」）、シリコーンコーティングされたポリエステルもしくはポリウレタンライナー、フルオロシリコーンコーティングを備えるポリエステルもしくはポリウレタンライナー、またはシリコーンコーティングを備えるポリエステルもしくはポリウレタンライナーが含まれる。
【００８６】
好ましくは、剥離ライナーは、実質的に非晶質化促進性であって結晶化核を含んでいない材料から構成される。そのような剥離ライナーは、接着剤マトリックス内非晶質薬物の貯蔵に役立つ。特定の剥離ライナーには、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２５００、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２０、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｃｋ（登録商標）１０２２、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４１、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４２、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）９７４４、ＣＰＦｉｌｍｓ社製Ｃｌｅａｒｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５ＡおよびＣＰＦｉｌｍｓ社製Ｃｌｅａｒｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５１０、ＣＰＦｉｌｍｓ社製Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５ＡおよびＣＰＦｉｌｍｓ社製Ｓｉｌ（登録商標）ＵＶ５１０が含まれる。
【００８７】
一部の実施形態では、剥離ライナーは、接着剤マトリックス層と同一サイズであってよい、および／またはバッキング層と同一サイズであってよい。他の実施形態では、剥離ライナーは、接着剤マトリックス層より大きくてよい、および／またはバッキング層より大きくてよい。さらに他の実施形態では、剥離ライナーは円形バッキング層もしくは円形接着剤マトリックス層の直径より約０．１ｍｍ〜少なくとも２０ｍｍ大きい範囲内、好ましくはバッキング層もしくは接着剤マトリックス層より約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍ大きい範囲内、および最も好ましくはバッキング層もしくは接着剤マトリックス層より約１ｍｍ〜約５ｍｍ大きい範囲内であってよい。剥離ライナーはまた、長方形もしくは正方形バッキング層もしくは接着剤マトリックス層の各辺より約０．１ｍｍ〜少なくとも約２０ｍｍ大きい範囲内、好ましくはバッキング層もしくは接着剤マトリックス層より約０．５ｍｍ〜約１０ｍｍ大きい範囲内、および最も好ましくはバッキング層もしくは接着剤マトリックス層より約１ｍｍ〜約５ｍｍ大きい範囲内であってよい。
【００８８】
サイズの大きな剥離ライナーの使用は、取扱いおよび輸送プロセス中に接着剤マトリックスが変形もしくは弛緩するのを防止するのに役立つ。そのようなサイズの大きな剥離ライナーは、特に経皮送達デバイスが長期間にわたって貯蔵される、温度変動に曝露させられる、または輸送および／または移動ストレスに曝露させられる場合には、結晶成長を防止するのに役立つ可能性がある。例えば、接着剤マトリックスがバッキング層と接着剤マトリックスと同一サイズである剥離ライナーとの間に積層され、熱硬化させる工程により結合すると、結晶成長はパッチの辺縁から開始して中心に向かって進行することが観察される。しかし、同一接着剤マトリックスがバッキング層とサイズの大きな剥離ライナーとの間に積層され、熱硬化させる工程を用いて結合されると、パッチが２カ月間にわたって貯蔵されて、１０サイクルの凍結および融解安定性試験を受けた後、または顕微鏡観察を繰り返し受けた後でさえ、結晶成長は観察されない。
【００８９】
１つの実施形態では、接着剤マトリックス層は、サイズの大きな剥離ライナーとサイズの大きなバッキング層との間に積層させられる。また別の実施形態では、接着剤マトリックス層は、サイズの大きな剥離ライナーと接着剤層と同一サイズのバッキング層との間で積層させられる。さらにまた別の実施形態では、接着剤マトリックス層は、サイズの大きな剥離ライナーとバッキング層の上方のオーバーレイフィルムを備える接着剤層と同一サイズのバッキング層との間で積層させられる。オーバーレイフィルムが利用される場合は、オーバーレイは、剥離ライナーと同一材料であってよい、または相違する材料であってもよい。
【００９０】
オーバーレイは、典型的にはサイズの大きな剥離ライナーと同一サイズであるが、バッキング層よりサイズが大きい。オーバーレイ層は、円形バッキング層の直径より、または長方形もしくは正方形バッキング層の各寸法より約０．０１ｍｍ〜少なくとも約２０ｍｍ大きくてよい。さらに、オーバーレイは、典型的にはバッキング層の辺縁を被覆する。オーバーレイフィルムの例には、３Ｍ（商標）Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２、Ｍｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９、およびＭｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２２６が含まれる。
【００９１】
経皮送達デバイスは、１つ以上の追加の層を含むことができる。１つのそのような追加の層は、リザーバ層である。好ましくは、リザーバ層は、結晶化種粒子を含んでいない材料から構成される。リザーバ層は、１つ以上の活性物質および１つ以上の医薬上許容される添加物を含有していてよい。
【００９２】
一般に、リザーバ層は、バッキングフィルムと薬物放出調節膜層との間に配置される層である。そのような実施例では、リザーバ層は、接着剤マトリックス層（膜層と剥離ライナーとの間に位置する）中に存在する活性物質の量より多い量の活性物質を含有している。活性物質は、リザーバ層中の接着剤マトリックス内またはゲル中で非晶質形にあってよい。皮膚接触層は、活性物質を含んでいなくてよい、または実質的に非晶質形にある少なくとも１つの活性物質を含んでいてよい。
【００９３】
経皮送達系は、薬物放出調節膜層をさらに含んでいてよい。そのような膜層は、薬物送達デバイスの下にあってよく、および典型的には薬物リザーバ層に直接隣接していてよく、および一般には薬物リザーバ自体と皮膚へ本デバイスを付着させる接着剤マトリックス層との間に存在していてよい。
【００９４】
速度制御膜層を形成するために有用な代表的材料には、例えばポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン類、ポリアミド類、ポリエステル類、エチレン−エタクリレートコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルメチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルエチルアセテートコポリマー、エチレン−ビニルプロピルアセテートコポリマー、ポリイソプレン、ポリアクリロニトリル、エチレン−プロピレンコポリマー、エチレン−ビニルアセテートコポリマーなどが含まれる。好ましくは、薬物放出調節膜層は、非晶質化促進性であって結晶化核を含んでいない材料から構成される。
【００９５】
薬物放出調節膜層は、１つ以上の活性物質および１つ以上の医薬上許容される添加物を含有していてよい。
【００９６】
経皮送達デバイス用単位剤形は、貯蔵および保護用の適切な包装、例えば紙、ポリマーフィルム、および／または金属箔パウチ中へ、それらが経皮治療に適用されるまで配置することができる。包装もしくはパウチは、寸法の１つまたは全部においてオーバーレイまたは剥離ライナーと同一サイズまたはそれらより大きくてよい。包装もしくはパウチは、オーバーレイおよび／または剥離ライナーより約０．１ｍｍ〜約２０ｍｍ大きい範囲内、好ましくはオーバーレイおよび／または剥離ライナーより約０．２ｍｍ〜１０ｍｍ大きい範囲内、最も好ましくはオーバーレイおよび／または剥離ライナーより約０．５ｍｍ〜約２ｍｍ大きい範囲内でよい。パッチとパウチとの緊密な適合は、パッチがパウチの内側へ移動するのを防止するので、したがって輸送および取扱いプロセス中にパッチの接着剤側が損傷することを防止する。
【００９７】
過飽和していて非晶質形で存在する少なくとも１つの活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する２つの方法が提供される。第１方法は、以下の、第１に亜飽和濃度にある接着剤マトリックス溶液中の活性物質を提供できるように活性物質および接着剤ポリマーが溶媒系中に溶解させられる（しかし、溶媒がいったん除去されると、活性物質は乾燥接着剤マトリックス内で過飽和濃度にあるであろう）工程と、第２に接着剤マトリックス溶液中の亜飽和活性物質を剥離ライナーもしくはバッキング層のうちの少なくとも１つへキャスティングする工程と、第３に溶媒が過飽和濃度の接着剤マトリックス内非晶質薬物を特発的に形成するために、活性物質の融点、融点より低い、または融点より高い温度で接着剤マトリックス溶液から除去される工程と、第４に前記接着剤マトリックス内の過飽和活性物質が前記剥離ライナーと前記バッキング層との間にあるように、前記接着剤マトリックス内の過飽和活性物質へ前記剥離ライナーまたは前記バッキングフィルムの他方を積層させる工程とを含む。活性物質は、前記活性物質がテラゾシンまたはロチゴチンではないことを前提に、経皮送達デバイス内に非晶質形で含めることのできる任意の医薬活性成分であってよい。好ましい実施形態では、薬物は、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、または１つのステロイドから選択される。
【００９８】
この第１方法の１つの実施形態では、剥離ライナーおよび／またはバッキング層は、非晶質化促進性であり、結晶化核を含んでいない。この第１方法のまた別の実施形態では、接着剤マトリックス内過飽和薬物は、接着剤マトリックス内に溶解している、または溶解していないが、液体もしくは固体粒子として分散している、１つ以上の添加物または賦形剤を含有している。この方法のために必要な溶媒の量は、薬物および接着剤を溶解させるために必要な溶媒の量より約１％〜約２００％超の範囲に及ぶ。溶媒は、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、トルエン、キシレンおよびそれらの混合物を含む有機溶媒から選択できる。接着剤系については、接着剤マトリックス溶液中に存在する溶媒のタイプが接着剤に対してより薬物に対しての方が低い溶解度を有する場合は、薬物および接着剤の両方を溶解させるために第２溶媒を加えることができる。第１溶媒対第２溶媒の比率は、接着剤および薬物の両方を完全に溶解させて単一相を形成できる比率である。接着剤および薬物の単一相溶液を形成するために必要とされる２つの溶媒各々の最適な比率および量は、薬物毎に相違し、利用される薬物の量に伴って変動する。
【００９９】
過飽和していて非晶質形で存在する少なくとも１つの活性物質を含有する接着剤マトリックスを調製する第２方法は、以下の、前記活性物質を過飽和濃度で接着剤マトリックスと混合する工程と、前記接着剤マトリックスを、前記活性物質がホットメルトを作成するために接着剤溶融液中に完全に溶解する、または接着剤マトリックス内に溶融して微細に分散することを可能にする温度へ加熱する工程と、前記ホットメルトを剥離ライナーもしくはバッキング層のうちの少なくとも１つへキャスティングする工程と、前記ホットメルトが前記剥離ライナーと前記バッキング層との間にあるように、剥離ライナーもしくはバッキング層の他方を前記ホットメルトへ積層させる工程とを含む。ホットメルトが周囲温度へ冷却されるにつれて、接着剤マトリックス内非晶質薬物が自然に形成され、それにより固体非晶質薬物は、接着剤マトリックス内に微細に分散する。活性物質は、経皮送達デバイス内に非晶質形で含めることのできる任意の医薬活性成分であってよい。好ましい実施形態では、薬物は、オキシブチニン、ピロキシカム、フェンタニル、ナルトレキソン、スコポラミン、または１つのステロイドから選択される。
【０１００】
この第１方法の１つの実施形態では、ホットメルトは、接着剤マトリックス内に溶解している、または溶解していないが分散している１つ以上の添加物または賦形剤を含有している。
【０１０１】
この方法のまた別の実施形態では、剥離ライナーおよびバッキング層は、非晶質化促進性であり、結晶化核を含んでいない。
【０１０２】
薬物の結晶形は、最も熱力学的に安定性の形態である。結果として、薬物分子は、できる限り低いエネルギー量を備える結晶を形成できるような構造的に規則的な方法で自己組織化するであろう。熱力学的に好ましい条件下では、薬物の非晶質形または余り好ましくない結晶形は、最終的には最も安定性の結晶形へ転換するであろう。結晶化または転換が発生する可能性がある１つの方法は、結晶成長形成のための支持体を提供する、接着剤マトリックス内に存在する先在性薬物結晶もしくは他の固体粒子（核）の存在を通してである。このプロセスは、結晶播種法（ｃｒｙｓｔａｌ  ｓｅｅｄｉｎｇ）と呼ばれる。そこで、結晶成長形成を回避するために、非晶質化促進性であって結晶化核を含んでいないバッキング層および／または剥離ライナーが利用される。そのような非晶質化促進性バッキング層および／または非晶質化剥離ライナーは、接着剤マトリックス内非晶質薬物中での結晶形成および成長を防止することが証明されている。さらにパッチ内のサイズの大きなバッキング層もしくはサイズの大きな剥離ライナーを利用すると、さらに非晶質形の結晶化を回避することができる。実際に、そのようなサイズの大きな剥離ライナーもしくはサイズの大きなバッキング層の使用は、接着剤マトリックスの辺縁が取り扱いおよび輸送プロセス中に、またはデバイスが長期間にわたり貯蔵される、または温度変動に曝露させられる場合に、変形もしくは弛緩するようになることを防止するのに役立つ。
【０１０３】
固体薬物は、１つ以上の結晶形および非晶質形で存在することができる。構造的に規則的な分子は結晶を形成する。可能性のある全部の結晶形の内で、１つの結晶形は、結晶形の中で最も熱力学的に安定性である。しかし、薬物の非晶質形は準安定性であり、これは熱力学的に不安定であることを意味する。結晶形とは相違して、非晶質薬物分子は、無作為の順序で構造的に組織化されている。熱力学的に好ましい条件下では、低安定性結晶形および非晶質形は、最終的には最も安定性の結晶形へ転換するであろう。結晶化が開始する前に薬物が準安定性非晶質形を正確にどの位の期間維持するのかは、内部および外部環境に左右される。好ましい外部環境条件には、低温で非晶質薬物製品を貯蔵すること、例えばそのＴｇより５０℃超高くない温度で薬物の非晶質形を貯蔵すること、および前記非晶質薬を含有するマトリックスを侵害しないことが含まれる。非晶質形の寿命を延長できる好ましい内部環境には、疎水性会合および／またはマトリックス分子と薬物分子との水素結合を形成することによって非晶質薬分子の移動を減少させることのできる、接着剤マトリックスタイプが含まれる。
【０１０４】
非晶質形にある薬物が結晶化を開始できるためには、結晶化核を溶融もしくは再溶解させて内部接着剤マトリックスを再確立できることが望ましい。したがって、非晶質形のための内部接着剤マトリックス環境を再確立するための方法は、十分な時間にわたって特定温度でダイカットパッチを熱硬化させる工程を含む。好ましくは、熱硬化させる工程は、活性物質の融点より約２０℃高い温度までの活性物質の融点の温度で実施される。好ましくは、熱硬化させる工程は、ダイカットする工程の後で包装の後、またはダイカットする工程の後で包装の前のいずれかに行われる。好ましくは、熱硬化させる工程は、任意の結晶が形成される前、または相当量の結晶が形成される前に実施される。熱硬化源には、オーブンでの電気的加熱および赤外線ビームが含まれる。
【０１０５】
以下の実施例では、本発明およびその独特の特徴をさらに例示する。これらの実施例は、本発明をいかなる方法でも限定することは意図されない。
【０１０６】
実施例１〜９では、活性物質は、遊離塩基の形状にあるオキシブチニンである。ｐＨ７．４の水中での溶解度は、約１５μｇ／ｍＬである。これらの実施例では、乾燥接着剤Ｂｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２中ならびに乾燥接着剤Ｂｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２およびコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）の混合物中でのオキシブチニン塩基の溶解度は、３質量％未満である。接着剤マトリックスが透過強化剤として２．５％イソプロピルパルミテートを含有する場合は、オキシブチニン塩基の溶解度は約３％のままである。
【表１】
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【０１０７】
［実施例１］
溶媒法を用いたポリシロキサン接着剤マトリックス内結晶性薬物の調製
本実施例では、４２．８４ｇのＢｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２（酢酸エチル中に溶解させた６０％のポリシロキサン接着剤固体）、７．００ｇの微粉化オキシブチニン塩基、１．００ｇのイソプロピルパルミテートおよび１．２０ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）をガラス瓶に加えた。内容物を１分間にわたり超音波処理した後、固体を木製へらを用いて混合した。内容物はＣＳＤを溶媒和させるために９分間にわたりさらに超音波処理し、３分間にわたりメカニカルミキサーを用いて攪拌した。空気を除去するためにガラス瓶を一晩回転させた後、分散したＣＳＤおよび一部の未溶解オキシブチニン塩基結晶を含有する液体混合物が得られた。混合物はフルオロポリマーをコーティングした剥離ライナーであるＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２へコーティングし、５分間にわたり室温で、および９０分間にわたり５０℃で乾燥させた。ポリエステルバッキングフィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ  １２００、平滑なポリエステル側）を乾燥接着剤へ積層させた。このラミネートは、作成直後には不透明であったが、透明になり、密で微細な透明結晶を含有していた。結晶は、目視的および顕微鏡的の両方で観察された。三層パッチは、このラミネートをダイカットする工程によって作成した。接着剤マトリックス内薬物は、バッキングフィルムと剥離ライナーとの間に挟んだ。乾燥接着剤マトリックスの組成物は、表１に記載した。接着剤マトリックス内の薬物濃度はその溶解度（約３質量％）より高かったので、薬物は接着剤マトリックス内で飽和していた。そこで、接着剤マトリックスは、溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基の両方を含有していた。本実施例では、未溶解オキシブチニン塩基は、接着剤マトリックス内に分散した結晶形で存在した。したがって、パッチは接着剤マトリックス内結晶性薬物パッチであった。実施例１では、オキシブチニン塩基結晶は、混合物中には完全には溶解しなかった。このため、混合物は溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基結晶の両方を含有していたので、すなわち混合物はオキシブチニン塩基の飽和溶液であった。これは、オキシブチニン塩基対酢酸エチルの比率を制御する工程により実施した。結晶化核であった未溶解オキシブチニン塩基結晶は、溶媒が除去された後に溶解したオキシブチニン塩基の迅速な再結晶化を促進した。乾燥温度（５０℃）はオキシブチニン塩基結晶の融点より低かったので、混合物から持ち越された結晶および乾燥プロセス中に形成された結晶は融解しなかった。
【０１０８】
［実施例２］
溶媒法を用いたポリシロキサン接着剤マトリックス内結晶性薬物の調製
本実施例における接着剤マトリックスの組成物は、表１に記載した。実施例２のラミネートおよびパッチは、実施例１と同様に調製した。実施例２のパッチは、接着剤マトリックス内結晶性薬物パッチである。
【０１０９】
［実施例３］
溶媒法を用いたポリシロキサン接着剤マトリックス内結晶性薬物の調製
本実施例のための接着剤マトリックスは、実施例１と同様に調製したが、Ｂｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２はＢｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０１と取り替えた。Ｂｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０１は、ヘプタン中のポリシロキサン接着剤の溶液である。Ｂｉｏ−ＰＳＡ−７−４３０１中のポリシロキサンは、Ｂｉｏ−ＰＳＡ７−４３０２中のポリシロキサン接着剤と正確に同一である。ヘプタンはオキシブチニン塩基に対しては貧溶媒であるので、オキシブチニン塩基結晶の大部分は混合物中に溶解しなかった。未溶解オキシブチニン塩基結晶は、事前に溶解したオキシブチニン塩基の迅速な再結晶化を播種した。入手したパッチは、接着剤マトリックス内結晶性薬物ラミネートであった。
【０１１０】
［実施例４］
溶媒法を用いたポリシロキサン接着剤マトリックス内非晶質薬物の調製
本実施例では、８９．５３ｇのＢｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２（酢酸エチル中に溶解させた６０．２％のポリシロキサン接着剤固体）、１２．２５ｇの微粉化オキシブチニン塩基、１．７５ｇのイソプロピルパルミテート、２．１０ｇのコロイド状二酸化ケイ素（ＣＳＤ）および１０．７３ｇの追加の酢酸エチルをガラス瓶に加えた。内容物を１分間にわたり超音波処理した後、内容物を木製へらを用いて混合した。内容物はＣＳＤを溶媒和させるために９分間にわたりさらに超音波処理し、全オキシブチニン塩基を溶解させるために３分間にわたりメカニカルミキサーを用いて攪拌した。空気を除去するためにガラス瓶を一晩回転させた後、分散したＣＳＤを含有するが未溶解オキシブチニン塩基結晶を含有しない液体混合物が得られた。混合物をフルオロポリマーコーティングした剥離ライナーであるＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２２へコーティングし、室温で４分間、および５０℃で９０分間乾燥させた、または室温で４分間、４０℃で４分間および８５℃で１５分間乾燥させた。ポリエステルバッキングフィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ  １２００、平滑なポリエステル側）を乾燥接着剤へ積層させた。ラミネートはそれが作成された直後には不透明でオキシブチニン結晶を含有しておらず、不透明でオキシブチニン結晶を含有していないままであった。混合物は未溶解オキシブチニン塩基結晶を含有していなかったので、およびバッキングフィルムの接着剤接触側は非晶質化促進性ポリエステル側であるので、さらに剥離ライナーのシリコーンコーティング側（平滑なフルオロポリマーコーティング側）はポリエステル上の非晶質化促進性シリコーンコーティングであるので、入手したラミネートはオキシブチニン塩基結晶を含有していなかった。接着剤マトリックス内薬物濃度はその溶解度（約３質量％）より高かったので、薬物は接着剤マトリックス内で過飽和していた。そこで、接着剤マトリックスは、溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基の両方を含有していた。本実施例では、未溶解オキシブチニン塩基は、接着剤マトリックス内に分散した非晶質形で存在した。ラミネートは、接着剤マトリックス内非晶質薬物ラミネートであった。顕微鏡観察は、接着剤マトリックス内に結晶が存在しなかったことを示している。
【０１１１】
［実施例５〜９］
溶媒法を用いたポリシロキサン接着剤マトリックス内非晶質薬物の調製
実施例５〜９のラミネートは、実施例４と同様に調製した。接着剤マトリックスは、バッキングＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）の平滑なポリエステル側と剥離ライナーであるＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２との間に挟んだ。実施例４〜９のラミネートは、不透明で結晶を含有していなかった。
【表２】
2010521525.tif 000003
【０１１２】
［実施例１０］
溶媒法を用いたＰＩＢ接着剤マトリックス内結晶性薬物の調製
本実施例では、４９．９５ｇのポリイソブテン溶液（ヘプタン中に溶解させた２５．３％のポリイソブテン、平均分子量が１，２００，０００の高分子量（「ＨＭＷ」）ポリイソブテン対平均分子量３５０，０００の低分子量（「ＬＭＷ」）ポリイソブテンの比率は５５／４５である）および１５．１６ｇのポリブテン、１．２０ｇの１，３−ブテングリコールおよび２．００ｇのジプロピレングリコールを瓶に加えた。２．００ｇのコロイド状二酸化ケイ素を攪拌下で加えた。７．００ｇの微粉化オキシブチニン塩基および追加の３６．９８ｇのヘプタンを加えた。混合物を混合した後、閉じ込められた空気を除去するために瓶を一晩回転させた。分散したＣＳＤおよび未溶解オキシブチニン塩基結晶を含有する液体混合物を入手した。混合物はシリコーンをコーティングした剥離ライナーへコーティングし、５分間にわたり室温で、および９０分間にわたり５００℃で乾燥させた。ポリエステルバッキングフィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００、平滑なポリエステル側）を乾燥接着剤へ積層させた。このラミネートは、作成直後には透明であったが、密で微細な結晶を含有して不透明になった。結晶は、目視的および顕微鏡的に観察された。三層パッチは、このラミネートをダイカットする工程によって作成した。接着剤マトリックス内薬物は、バッキングフィルムと剥離ライナーとの間に挟んだ。乾燥接着剤マトリックスの組成物は、表２に記載した。接着剤マトリックス内の薬物濃度はその溶解度（３質量％）より高かったので、薬物は接着剤マトリックス内で過飽和していた。そこで、ＰＩＢ接着剤マトリックスは、溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基の両方を含有していた。本実施例では、未溶解オキシブチニン塩基は、ＰＩＢマトリックス内に結晶形で存在した。パッチは、接着剤マトリックス内結晶性薬物パッチであった。実施例８では、オキシブチニン塩基結晶は、オキシブチニン塩基が低溶解度を有するヘプタンを含有する混合物中では完全には溶解しなかった。このため、混合物は溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基結晶の両方を含有していたので、すなわち混合物はオキシブチニン塩基の飽和溶液である。結晶化種を構成した未溶解オキシブチニン塩基結晶は、溶媒が除去された後に溶解したオキシブチニン塩基の迅速な再結晶化を促進した。乾燥温度（５００℃）はオキシブチニン塩基結晶の融点より低かったので、混合物から持ち越された結晶および乾燥プロセス中に形成された結晶は融解しなかった。
【０１１３】
［実施例１１および１２］
溶媒法を用いたＰＩＢ接着剤マトリックス内結晶性薬物の調製
実施例１１および１２の接着剤マトリックスは、実施例１０と同様に調製した。実施例１１および１２のマトリックスの組成物は、表２に記載した。
【０１１４】
［実施例１３］
加熱による接着剤マトリックス内の溶解薬物の結晶化
本実施例のラミネートは、実施例１０のラミネートと同様に調製した。接着剤を剥離ライナーのＭｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９上にコーティングした後、未溶解オキシブチニン塩基結晶を含有する接着剤マトリックスを５分間にわたり室温で、および１２分間にわたり８５℃で乾燥させた。平滑なバッキングフィルムであるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００のポリエステル側を接着剤へ積層させた。このラミネートは最初は透明で結晶を含有していなかったが、それを調製して１カ月後には密な結晶が形成された。これは、薬物が湿性接着剤混合物中に完全に溶解していない場合は、薬物の融点より高い温度で加熱する工程は、接着剤マトリックス内の微細粒子として薬物分子を均一には分散させない、または安定性の接着剤マトリックス内非晶質薬物を形成しないことを示した。
【０１１５】
［実施例１４］
溶媒法を用いたポリイソブテン接着剤マトリックス内非晶質薬物の調製
本実施例では、１１９．０２ｇのポリイソブテン（ヘプタン中に溶解させた２５％のポリイソブテン、平均分子量（「ＭＷ」）が１，２００，０００の高分子量ポリイソブテン対平均ＭＷが３５０，０００の低分子量ポリイソブテンの比率は５５／４５である）、および３４．７７ｇのポリブテン、６．００ｇの１，３−ブテングリコールおよび４．００ｇのジプロピレングリコールを瓶に加えた。７．５０ｇのコロイド状二酸化ケイ素を攪拌下で加えた。１７．５０ｇの微粉化オキシブチニン塩基および９６．５９ｇの酢酸エチルおよび追加の２７．１２ｇのヘプタンを加えた。混合物を混合し、閉じ込められた空気を除去するために瓶を一晩回転させた後、分散したＣＳＤを含有するが未溶解オキシブチニン塩基結晶を含有しない液体混合物が得られた。この混合物をシリコーンコーティングしたＭｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９剥離ライナーへコーティングし、室温で４分間、および５０℃で９０分間乾燥させた、または室温で４分間、８５℃で１５分間、および４００℃で４分間乾燥させた。ポリエステルバッキングフィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００、平滑なポリエステル側）を乾燥接着剤へ積層させた。ラミネートはそれが作成された後には透明でオキシブチニン結晶を含有しておらず、透明でオキシブチニン結晶を含有していないままであった。混合物は溶媒を除去した後に再結晶化を播種する未溶解オキシブチニン塩基結晶を全く含有していなかったので、およびバッキングフィルムの接着剤接触側（平滑なポリエステル側）および剥離ライナーの接着剤接触側（平滑なシリコーンコーティング側）は非結晶促進性であったので、入手したラミネートはオキシブチニン塩基結晶を含有していなかった。接着剤マトリックス内の薬物濃度はその溶解度（３質量％）より高かったので、薬物は接着剤マトリックス内で過飽和していた。そこで、ＰＩＢ接着剤マトリックスは、溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基の両方を含有していた。本実施例では、未溶解オキシブチニン塩基は、ＰＩＢマトリックス内に非晶質形で存在した。ラミネートは、接着剤マトリックス内非晶質薬物ラミネートであった。顕微鏡観察は、接着剤マトリックス内に結晶が存在しなかったことを示している。
【０１１６】
実施例１５〜１７は、実施例１４と同様に調製した。これらの実施例では、ラミネートは接着剤マトリックス内非晶質薬物である。
【０１１７】
［実施例１６］
ホットメルト押出し法を用いたＰＩＢ接着剤内非晶質薬物の調製
本実施例では、接着剤マトリックスは、ホットメルト押出し法を用いて調製した。押出し温度は、ＰＩＢ、ポリブテンおよびオキシブチニン塩基の両方が溶融した１，１００℃であった。ＣＳＤおよびグリコールは、接着剤内に分散した。全オキシブチニン塩基は、押出し温度で分子レベルで接着剤マトリックス内に溶解もしくは分散した。マトリックスの薄層フィルムは、平滑な剥離ライナーへ押出し、平滑な剥離ライナーを用いて積層させた。
【０１１８】
実施例１６において入手したラミネートは透明でオキシブチニン塩基結晶を含有しておらず、透明でオキシブチニン塩基結晶を含有しないままであった。接着剤マトリックス内の薬物濃度はその溶解度（３質量％）より高かったので、薬物は接着剤マトリックス内で過飽和していた。そこで、ＰＩＢ接着剤マトリックスは、溶解したオキシブチニン塩基および未溶解オキシブチニン塩基の両方を含有していた。本実施例では、未溶解オキシブチニン塩基は、ＰＩＢマトリックス内に分散した非晶質形で存在した。ラミネートは、接着剤マトリックス内非晶質薬物ラミネートであった。顕微鏡観察は、接着剤マトリックス内に結晶が存在しなかったことを示している。
【０１１９】
インビトロ流束データ
インビトロ流束試験は、３２℃のインキュベータ内でＦｒａｎｚ細胞およびヒト死体表皮を用いて実施した。オキシブチニン塩基は９６時間までの幾つかの相違する時点に受容体相内へ皮膚を通して透過した。分析は、ＨＰＬＣによって実施した。各試験は、相違する皮膚ドナーおよび１ドナーに付き４回の繰り返しから構成した。
【０１２０】
ヒト死体表皮を通しての９６時間の累積流束の結果は表３に示した。接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基の流束は、接着剤マトリックス内結晶性オキシブチニン塩基の流束より約２５０％〜約６００％高い。
【表３】
2010521525.tif 000004
【表４】
2010521525.tif 000005
【０１２１】
表４は、Ｇｕｒｌｅｙ  ４３４０デンソメーターを用いて測定したバッキングフィルム表面平滑性のデータを含む。表４は、様々なバッキングフィルム表面の相違する化学組成をさらに示している。本発明の発明者らは、シリコーン接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基は、マトリックスがより平滑なＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００ポリエステル側とＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２との間に挟まれている場合は結晶化しないことを見いだした。しかし、同一の接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基が、より表面の粗いＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００ポリオレフィン／ＥＶＡコポリマー側とＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２との間に挟まれている場合は、結晶が形成された。
【表５Ａ】
2010521525.tif 000006
【表５Ｂ】
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【０１２２】
表５は、ライナーもしくはフィルムの表面化学組成が結晶化に影響を及ぼすことを示しているデータを含む。ポリエステルバッキングフィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００およびＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２０１）がいかに粗くても、ポリエステルバッキングフィルムとＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２剥離ライナーとの間に挟まれた接着剤マトリックス内非晶質薬物上では結晶化は発生しなかった。しかしポリオレフィンフィルムもしくはポリエチレンバッキングフィルム（Ｍｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００および３Ｍ  Ｃｏｔｒａｎ（商標）９７２２）がいかに平滑であっても、ポリオレフィンバッキングフィルムとＳｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２剥離ライナーとの間に挟まれた接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基では結晶が形成された。したがって、試験の結果は、ポリエステルバッキングフィルムはオキシブチニン塩基の結晶化を開始させるために適正な核もしくは種粒子を有していないことを示している。しかしポリオレフィンおよびオレフィン／低レベルＥＶＡコポリマーバッキングフィルムは、オキシブチニンの結晶化を開始させるために適正な核を有している。
【０１２３】
さらに、シリコーン接着剤マトリックス内の同一非晶質オキシブチニン塩基が、フルオロポリマーコーティング剥離ライナー（例えば、Ｓｃｏｔｃｈｐａｋ（商標）１０２２）および非ポリオレフィンバッキングフィルム（例えば、Ｄｕｐｏｎｔ社製ポリエステルＳタイプフィルム）、シリコーンコーティングされたポリオレフィンバッキングフィルム、またはＢｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２／コロイド状二酸化ケイ素プラセボ層の間に積層された場合は、結晶化は発生しなかった。
【０１２４】
同様に、ＰＩＢ接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基が、シリコン剥離ライナーとポリオレフィンバッキングフィルム、例えばＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１０００とＭｅｄｉｆｌｅｘ  １２００のオレフィン／ＥＶＡ側との間に積層された場合は、オキシブチニン塩基の結晶化が発生した。しかし、同一のＰＩＢ接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基が、シリコーンコーティング剥離ライナーとポリエステルバッキングフィルム、例えばＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００のポリエステル側との間に積層された場合は、結晶化は発生しなかった。
【表６Ａ】
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【表６Ｂ】
2010521525.tif 000009
【０１２５】
表６および７に示したように、ダイカットする工程が接着剤マトリックス内のオキシブチニン塩基の非晶質形を不安定化させることが見いだされた。そこで、結晶化はパッチの辺縁で発生し、中心に向かって進行した。層間剥離（剥離ライナーを引きはがし、それを同一剥離ライナーと、または新しい剥離ライナーと交換する）が接着剤マトリックス内のオキシブチニン塩基の非晶質形を不安定化させることもまた見いだされた。そこで、３週間を過ぎるとパッチの約５％の面積に結晶が形成された。さらに、層間剥離したパッチ内で結晶が無作為に形成された。結晶の量および結晶化の速度は、剥離力に依存した。
【０１２６】
後部の切れ目を伴う、もしくは伴わない、および層間剥離を伴う、もしくは伴わないダイカットパッチを熱硬化させる工程は、接着剤マトリックス内のオキシブチニン塩基の非晶質形を再安定化させ、非晶質薬物が結晶化するのを防止することもまた見いだされている。
【０１２７】
表６および７では、熱硬化させたパッチの安定性を、熱硬化させなかったサイズの大きな剥離ライナーを備えるパッチの安定性と比較した。１５分間にわたるオキシブチニン塩基の融点を超える温度（約５６℃）での熱硬化させる工程は、接着剤マトリックス内のオキシブチニン塩基の非晶質形を再安定化させることが見いだされた。そこで、熱硬化させたパッチが、ポリシロキサンをベースとする接着剤マトリックスについて室温または４０℃で３カ月間にわたり老化させた後でさえ、結晶成長は観察されなかった。
【０１２８】
剥離ライナーが接着剤層と同一サイズである熱硬化させたパッチの安定性を比較した場合は、顕微鏡観察のためには、時点の各々（１、２、３、６、８カ月後）にパウチから新しく取り出したパッチについて結晶は全く観察されなかったことが見いだされた。しかし、より早期の時点にパウチから取り出されたパッチ上では結晶が観察されたが、これは接着剤辺縁がパウチと接触しており、パウチからパッチを取り出すプロセスが接着剤の辺縁を損傷させたためであった。そこで、接着剤の辺縁の損傷が結晶化を開始させた。しかし、接着剤層と接触しているサイズの大きな剥離ライナーの使用は、接着剤の辺縁がパウチと接触することを防止した。さらに、サイズの大きな剥離ライナーが熱硬化させる工程と組み合わせて使用された場合は、取り扱いプロセス中の結晶化は防止された。さらに、熱硬化させたパッチの結晶形成は１０サイクルの凍結および融解後には発生しなかった。これらの結果は、ダイカットしていないラミネートの接着剤マトリックス内オキシブチニン塩基の非晶質形は十分な期間にわたって安定性であることを示している。これらの結果は、後部の切れ目を伴う、もしくは伴わない、および層間剥離を伴う、もしくは伴わない熱硬化させたダイカットパッチにおける接着剤マトリックス内オキシブチニン塩基の非晶質形が、十分な期間にわたって安定性であることも示している。
【表７】
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【０１２９】
偏光顕微鏡分析は、Ｏｌｙｍｐｕｓ  ＢＸ５１を用いて実施した。示差走査熱量測定法（「ＤＳＣ」）および変調ＤＳＣはＴＡＱ−１０００ＤＳＣ機器を用いて実施し、接着剤マトリックス内非晶質オキシブチニン塩基を特性付けるため、および結晶がラミネートおよびパッチ中に存在するかどうかを決定するために使用した。
【０１３０】
結晶性オキシブチニン塩基粉末のＤＳＣは、約５６℃で明確な吸熱融点ピークを示し、−９０℃〜８０℃ではガラス転移温度を示さなかった。第１回ランから入手したＤＳＣパン中での溶融液を迅速に−９０℃へ冷却し、次にその温度を約−９０℃から約８０℃へ上昇させた。この溶融液は、約−２０℃でガラス転移温度を示したが、吸熱融点ピークは示さなかったので、これはこの溶融液が非晶質形にあることを示していた。シリコーン接着剤内の結晶性オキシブチニン塩基のＤＳＣは、吸熱融点ピークおよび一部の溶解したオキシブチニン塩基を含有するシリコーン接着剤のＴｇであると考えられる約−１２０℃のＴｇを示した。シリコーン接着剤内非晶質オキシブチニン塩基のＤＳＣは、溶解したオキシブチニン塩基を含有するシリコーン接着剤のＴｇであると考えられる約−１２０℃のＴｇ、および分散した非晶質オキシブチニン塩基のＴｇであると考えられる約−２０℃のＴｇを示した。熱硬化させなかったパッチについては、結晶はパッチの辺縁上で視覚的に、および顕微鏡検査により観察された。部分的に結晶化したパッチのＤＳＣは、２つのガラス転移温度（各々−１２０℃および−２０℃）および吸熱融点ピークを示した。これは、部分的に結晶化したパッチ中の結晶性オキシブチニン塩基および非晶質オキシブチニン塩基の両方の存在と一致している。
【０１３１】
［実施例５９］
活性物質としてスコポラミンを含む経皮送達デバイス
２３．８３ｇの酢酸エチルを４ｇのスコポラミン遊離塩基へ加えた。スコポラミン結晶が完全に溶解するまでこの溶液を攪拌した。この溶液に、ヘプタン中の９２．３１ｇのＰＩＢ溶液（２５％ポリマー固体）を加えた。一様な溶液を生成するために、３分間にわたり高速でプロペラを用いてこの混合物を混合した。しかし、溶液を１時間にわたり回転させた後に、多数の結晶が形成された。そこで、スコポラミン結晶を完全に溶解させて一様な溶液を形成するために、２７．１１ｇのより多くの酢酸エチルを加えた。この溶液は、閉じ込められた空気を除去するために一晩回転させた後に透明なままであった。粘性溶液を剥離ライナーであるＭｅｄｉｒｅｌｅａｓｅ（登録商標）２２４９へコーティングし、溶媒を除去するためにオーブン中で乾燥させ、バッキングフィルムであるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００ポリエステル側へ積層させた。結晶を含まないラミネートが形成された。
【０１３２】
［実施例６０］
活性物質としてナルトレキソンを含む経皮送達デバイス
３．１５ｇのナルトレキソンおよび０．６３ｇのコロイド状二酸化ケイ素を含有する瓶に２４．５ｇのエタノールを加えた。この混合物を混合し、茶色がかった濁った溶液を形成するために超音波処理器内で４４℃へ加熱した。ナルトレキソン結晶の全部が溶解したが、コロイド状二酸化ケイ素は分散した。濁った溶液を約３０℃へ冷却した後、３８．１６ｇのＤｕｒｏ−Ｔａｋ  ８７−２９７９（４５．１２％のポリマー固体）を加えた。一様な濁った溶液を生じさせるために、３分間にわたり高速でプロペラを用いてこの混合物を混合した。再びナルトレキソンの全部が溶解したが、コロイド状二酸化ケイ素は分散した。閉じ込められた空気を除去するために一晩回転させた後、この溶液を剥離ライナーのＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）２２４９へコーティングし、オーブン中で乾燥させた。剥離ライナー上の接着剤側は、バッキングフィルムであるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）１２００へ積層させた。結果として生じたラミネートは、ナルトレキソン結晶を含有していなかった。
【０１３３】
［実施例６１］
活性物質としてナルトレキソンを含む経皮送達デバイス
ガラス瓶中の３．５５ｇのナルトレキソンおよび０．７１ｇのコロイド状二酸化ケイ素に８．３３ｇのエタノールを加えた。この混合物を水浴超音波処理器内で混合し、約５０℃へ加熱した。濁った溶液が形成された後（同様に、ナルトレキソン結晶の全部が溶解し、コロイド状二酸化ケイ素が分散した）、溶液を約３０℃へ冷却した。３４ｇのＢｉｏ−ＰＳＡ  ７−４３０２を加えた。一様な溶液を生じさせるためにこの混合物を２分間にわたり高速でプロペラを用いて混合した（コロイド状二酸化ケイ素だけが分散し、その他全部の成分は溶解された）。閉じ込められた空気を除去するために溶液を一晩回転させた後、この溶液を剥離ライナーであるＳｃｏｔｃｈｐａｋ（登録商標）１０２２へコーティングし、オーブン中で乾燥させた。バッキングフィルムであるＭｅｄｉｆｌｅｘ（登録商標）は、接着剤側へ積層させた。形成されたラミネートは、ナルトレキソン結晶を含有していなかった。
【０１３４】
本明細書では特定の実施形態を参照しながら本発明について記載してきたが、これらの実施形態は本発明の原理および用途の一例に過ぎないことを理解されたい。このため、例示的実施形態には多数の修飾を加えることができること、および添付の特許請求の範囲によって規定された本発明の精神および範囲から逸脱せずに、他の配列を考案できることを理解されたい。
【国際調査報告】
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