(57)【要約】  本発明は、式(Ｉ)の新規なトリアミノピリミジン誘導体(式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｗ、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は、可変な基である)に関するものである。これらの生成物は、Ｃｄｃ２５−ホスフェート阻害活性を有する。本発明は又、これらの化合物を合成する方法、これらの化合物を含む治療用組成物及びそれらの医薬としての利用にも関係する。
2010526045.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の一般式(Ｉ)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩：
【化１】
2010526045.tif 000030
[式中、
Ｒ１は、水素原子、アルキル基、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨＲ８、−Ｃ（＝Ｓ）−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ８、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨＲ８、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ９又は−ＳＯ2−Ｒ１０基を表し；
Ｒ２は、水素原子、Ｃ１−Ｃ３の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し；
Ｗは、−ＮＲ６−、−ＣＲ６Ｒ７−、酸素原子又は硫黄原子を表し；
Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
ｎ又はｑは、２以上６以下の整数であり；
Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素原子、アルキル基、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し；若しくはＲ４及びＲ５は、一緒に、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、水素原子又は下記の基の一つを表し：
−  アルキル、
−  シクロアルキル、
−  ヘテロシクロアルキルアルキル、
−  アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ及びアリールオキシ(一つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)から選択する一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいヘテロアリール、
−  ヘテロアリールアルキル、
−  アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；ハロアルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ヘテロアリール；ヘテロアリールチオ(ハロ、ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい);アリールオキシ(一つ以上のニトロ基により置換されていてもよい);アリールスルホニル(一つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい);又は−ＳＯ2ＮＲ１５Ｒ１６基、から選択される一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいアリール；
−  一つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意で置換されていてもよいアリールアルキル、又は；
−  下記式を有する基：
【化２】
2010526045.tif 000031
Ｒ９は、下記の基の一つを表し：
−  一つ以上のアリールカルボニル基により任意で置換されていてもよいアリール、
−  Ｃ1〜Ｃ3アルキル基により任意で置換されていてもよいアリールオキシアルキル、
−  ヘテロアリール；
−  ヘテロアリール(それ自身、ハロアルキル基により置換されていてもよい)により任意で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
Ｒ１０は、ハロアルキル、ニトロから選択される一つ以上の同一又は異なる基により任意で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｒ１５及びＲ１６は、一緒に、窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成してもよく、又は
Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、一つ以上の同一若しくは異なるＣ1〜Ｃ3アルキルにより任意で置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、アリール基又は水素原子を表す]。
【請求項２】
Ｒ４とＲ５が、独立に、水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表す、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項３】
Ｒ４とＲ５が、一緒に、それらが結合している窒素原子とヘテロシクロアルキルを形成する、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項４】
Ｗが−ＣＲ６Ｒ７−を表す、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ８又は−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８を表す、請求項４に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項６】
−  Ｒ１が、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基を表し；
−  Ｒ２が、水素原子を表し；
−  Ｗが、−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
−  Ｒ６とＲ７が、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
−  Ｒ３が、水素原子を表し；
−  Ｒ４とＲ５が、一緒に、それらが結合する窒素原子と、唯一つの窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し；
−  Ｒ８が、アルキル、アルコキシ；アルキルチオ；ハロ；ハロアルキル；シアノ；ニトロ；ヘテロアリールチオ(ハロ、ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい);アリールオキシ(一つ以上のニトロ基によって置換されていてもよい)から選択される一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいアリール基を表す、請求項５に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項７】
下記の特徴を有する、請求項６に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩
−  ヘテロシクロアルキルがピロリジン又はピペリジンであり；
−  アリール及びアリールオキシ基の用語アリールは、フェニル基であり；そして
−  ヘテロアリールチオ基は、ピリジニルチオ基である。
【請求項８】
Ｗが、−ＮＲ６−又は酸素原子を表す、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項９】
Ｒ１が、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ８、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ９又は−ＳＯ2−Ｒ１０基を表す、請求項８に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、水素原子を表し、Ｒ４とＲ５が、一緒に、それらが結合する窒素原子と、炭素及び窒素から構成され、任意で酸素を含んでも良いヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８又は９に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１１】
Ｒ４とＲ５が、一緒に、それらが結合する窒素原子と唯一つの窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを形成する、請求項８〜１０の何れかに記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１２】
下記の特徴を有する、請求項８に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩
−  Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基の何れかを表し；
−  Ｒ２は、水素原子を表し；
−  Ｗは、−ＮＲ６−又は酸素原子を表し；
−  Ｒ６は、アルキル基を表し；
−  Ｒ３は、水素原子を表し；
−  Ｒ４とＲ５は、独立に、水素原子、アルキル基を表し；又は、Ｒ４とＲ５は、一緒に、それらが結合する窒素原子と唯一つの窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し；
−  Ｒ８は、アルキル、アルコキシ；アルキルチオ；ハロ；ハロアルキル；シアノ；ニトロ；ヘテロアリールチオ(ハロ、ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい);アリールオキシ(一つ以上のニトロ基によって置換されていてもよい);ＳＯ2ＮＲ１５Ｒ１６基、から選択される一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいアリール基を表し；
−  Ｒ１５とＲ１６は、独立に、一つ以上の同一又は異なるＣ1−Ｃ3アルキルによって置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アリール基又は水素原子を表し；又は、Ｒ１５とＲ１６は、一緒に、窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成してもよい。
【請求項１３】
下記の特徴を有する、請求項１２に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩
−  ヘテロシクロアルキルがピロリジン又はピペリジンであり；
−  アリール及びアリールオキシ基の用語アリールは、フェニル基であり；
−  ヘテロアリール及びヘテロアリールチオ基の用語ヘテロアリールは、ピリジン又はピリミジンである。
【請求項１４】
アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル及びアリールカルボニル基の用語アリールが、フェニル、ナフチル又はフルオレニル基を表す、請求項１〜６又は請求項８〜１２の何れかに記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１５】
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールチオ基の用語ヘテロアリールが、フリル、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はキノキサリル基を表す、請求項１〜６、８〜１２又は１４の何れかに記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１６】
用語シクロアルキルが、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表す、請求項１〜６、８〜１２、１４又は１５の何れかに記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１７】
ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキル基の用語ヘテロシクロアルキルが、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジル基を表す、請求項１〜６、８〜１２又は１４〜１６の何れかに記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩。
【請求項１８】
下記から選択される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩：
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
・  Ｎ−（３−アミノプロピル）−Ｎ’−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン；
・  Ｎ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−［３−（メチルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン；
・  Ｎ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ペンタン−１，５−ジアミン；
・  Ｎ’−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタン−１，５−ジアミン；
・  Ｎ’−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタン−１，５−ジアミン；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−２−チエニルウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ウレア；
・  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール４−イル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（２−フリルメチル）ウレア；
・  Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−エチルウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛３−［｛３−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］プロピル｝ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イルチオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−エチルチオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（２−フリルメチル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（６−フェノキシピリジン−３−イル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（ペンタフルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−１−ナフチルチオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３，４，５−ｔｒｉメトキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フルオロベンジル）チオウレア；
・  Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（メチルチオ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ〜６〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜−ビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜−ジメチルピリミジン−２，４，６−トリアミン
・  Ｎ−｛２−［［２−（｛２，６−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ〜６〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜，Ｎ〜４〜−テトラエチルピリミジン−２，４，６−トリアミン；
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ〜６〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜，Ｎ〜４〜−テトラメチルピリミジン−２，４，６−トリアミン；
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジアゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジアゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ〜４〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜６〜−ジエチルピリミジン−２，４，６−トリアミン
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］−４−メトキシベンザミド；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’’−シアノ−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝グアニジン；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝キノキサリン−２−カルボキサミド
・  ４−ベンゾイル−Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ベンザミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−２−フェノキシプロパンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボキサミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジンｅ−４−カルボキサミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド。
【請求項１９】
下記から選択される化合物であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物、又は製薬上許容しうるその塩：
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛３−［｛３−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］プロピル｝ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（ペンタフルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（メチルチオ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア。
【請求項２０】
請求項１に記載の一般式(Ｉ)の化合物の製造方法であって、下記を特徴とする当該方法：
Ａ）一般式(ＩＩ)の化合物
【化３】
2010526045.tif 000032
(式中、ｚ、ｚ’及びｚ”は、ハロゲン原子を表す)
を、一般式Ｒ５Ｒ４ＮＨのアミン(式中、Ｒ４とＲ５は、請求項１で定義した通りである)と、−５〜５℃の温度で、不活性溶媒中で反応させて、一般式(ＩＶ)の化合物を形成し
【化４】
2010526045.tif 000033
(式中、Ｒ４及びＲ５は、請求項１で定義した通りであり、ｚ”は、ハロゲン原子を表す);
Ｂ）その結果生成した一般式(ＩＶ)の化合物を、次いで、一般式Ｒ３ＨＮ−(ＣＨ2)n−Ｗ−(ＣＨ2)q−ＮＲ１Ｒ２のジアミン(式中、Ｒ３、Ｗ、ｎ及びｑは、請求項１で定義した通りであり、Ｒ１とＲ２は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)と、
温度１５０〜２５０℃に加熱することにより反応させて、Ｒ１及びＲ２が独立に水素原子又はアルキル基を表す一般式(Ｉ)の化合物を形成し；
Ｃ）そして、Ｒ１が水素原子でもアルキル基でもない一般式(Ｉ)の化合物を得るために、対応する化合物(式中、Ｒ１は、上記で得られたように、水素原子である)を、下記：
・一般式Ｒ８ＮＣＹのイソシアネート又はチオイソシアネート化合物(式中、Ｙは、硫黄又は酸素原子を表し、Ｒ８は、請求項１で定義した通りである)と、温度１０〜３０℃で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドから選択される溶媒中で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ８を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｂ)を得て；
【化５】
2010526045.tif 000034
・又は、一般式Ｒ８Ｃ(Ｏ)ＮＣＳのカルボキシ−イソチオシアネート誘導体(式中、Ｒ８は、請求項１で定義した通りである)と、温度１０〜３０℃で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドから選択される溶媒中で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ８を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｃ)を得て；
【化６】
2010526045.tif 000035
・又は、下記の一般式(ＩＸ)の塩形態のシアノエチレン誘導体(式中、Ｒ８は、請求項１で定義した通りである)
【化７】
2010526045.tif 000036
と、極性溶媒の還流温度で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８である一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｄ)を得て；
【化８】
2010526045.tif 000037
・又は、一般式Ｒ９Ｃ(Ｏ)ｚ’のアシルハライド化合物(式中、ｚ’は、ハロゲン原子を表し、Ｒ９は、請求項１で定義した通りである)と三級アミンの存在下で、１０〜３０℃の温度で、不活性溶媒中で反応させ、又は、一般式Ｒ９ＣＯ2Ｈの化合物(式中、Ｒ９は、請求項１で定義した通りである)とペプチドカップリング剤の存在下で、温度１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)で、不活性溶媒中で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ９を表す一般式(Ｉ)化合物(化合物Ｉｅ)を得て；
【化９】
2010526045.tif 000038
・又は、式Ｒ１０ＳＯ2ｚ’のアリールスルホニルハライド化合物(式中、ｚ’は、ハロゲン原子を表し、Ｒ１０は、請求項１で定義した通りである)と、三級アミンの存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドから選択される溶媒中で、温度１０〜３０℃で反応させて、Ｒ１が−ＳＯ2−Ｒ１０を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｆ)
【化１０】
2010526045.tif 000039
を得る。
【請求項２１】
下記より選択されることを特徴とする工業用化合物
・２，４−ジアゼチジン−１−イル−６−クロロピリミジン；
・６−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン。
【請求項２２】
活性物質としての請求項１〜１９の何れかに記載の一般式(Ｉ)の化合物、又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩を、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物。
【請求項２３】
薬物としての、請求項１〜１９の何れかに記載の一般式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容しうる塩。
【請求項２４】
請求項１〜１９の何れかに記載の一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるその塩の、下記の病気又は異常の治療又は予防を意図した薬物を製造するための利用：癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫疾患、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性物質により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患又はアレルギー。
【請求項２５】
癌の治療又は予防を意図した薬物を製造するための、請求項２４に記載の利用。
【請求項２６】
治療又は予防すべき癌が、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部癌、舌癌、頭部の癌並びに肉腫、癌腫、繊維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される、請求項２５に記載の利用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規なトリアミノピリミジン誘導体に関するものである。これらの生成物は、Ｃｄｃ２５ホスファターゼの阻害活性を有している。本発明は又、これらの化合物を合成する方法及びこれらの生成物を含む治療用組成物並びに薬物としてのそれらの利用にも関係する。
【背景技術】
【０００２】
有糸分裂又は減数分裂における細胞周期の種々の相の間での遷移の制御は、一群のタンパク質により与えられ、その酵素活性は、種々のリン酸化状態と関係している。これらの状態は、２つの大きな酵素のクラス：キナーゼとホスファターゼによって制御される。
【０００３】
この方法では、細胞周期の種々の相の同期化が、細胞構造が、すべての生物体(微生物、酵母、脊椎動物、植物)において、各周期において再組織化されることを可能にする。一群のキナーゼの、サイクリン依存性キナーゼ(ＣＤＫ)は、細胞周期の制御において主要な役割を有している。これらの様々なＣＤＫの酵素活性は、他の２つの対抗的に働く酵素のファミリーによって制御されている(Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215−228)。第一のものは、Ｗｅｅ１及びＭｉｋ１などのキナーゼを含み、これらは、ＣＤＫをある種のアミノ酸をリン酸化することにより不活性化させる(Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371−385)。第二のものは、Ｃｄｃ２５などのホスファターゼを含み、これらは、ＣＤＫのチロシン及びスレオニン残基を脱リン酸化することによってＣＤＫを活性化する(Gould等、Science (1990), 250, 1573−1576)。
【０００４】
ホスファターゼは、次の３つのグループに分類される：セリン／スレオニンホスファターゼ(ＰＰアーゼ)、チロシンホスファターゼ(ＰＴＰアーゼ)及び両方の特異性を有するホスファターゼ(ＤＳＰアーゼ)。これらのホスファターゼは、多くの細胞機能の調節において重要な役割を演じている。
【０００５】
ヒトのＣｄｃ２５ホスファターゼが関係する限り、３つの遺伝子(ｃｄｃ２５−Ａ、ｃｄｃ２５−Ｂ及びｃｄｃ２５−Ｃ)が、Ｃｄｃ２５タンパク質をコードしている。加えて、ｃｄｃ２５Ｂ遺伝子の選択的スプライシングからの様々な個別的分子種(originating)が、同定されてきた：これらのスプライス変異体は、Ｃｄｃ２５Ｂ１、Ｃｄｃ２５Ｂ２及びＣｄｃ２５Ｂ３である(Baldin等、Oncogene (1997), 14, 2485−2495)。
【０００６】
Ｃｄｃ２５ホスファターゼの発癌における役割は、今や、一層十分に理解されており、これらのホスファターゼが作用する機構は、特に、次の文献中に説明されている：Galaktionov等、Science (1995), 269, 1575−1577；Galaktionov等、Nature (1996), 382, 511−517；及びMailand等、Science (2000), 288,1425−1429。
【０００７】
様々な形態のＣｄｃ２５の過剰発現が、今や、多くの一連のヒト腫瘍で報告されている。例えば：
−乳癌：Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000参照；
−リンパ腫：Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148−152及びHernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762−1767参照；
−頭頚部癌：Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366−2368参照；
−膵臓癌：Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71−81参照。
【０００８】
その上、E. Sausvilleのグループは、６０細胞系統のパネルにおけるＣｄｃ２５−Ｂ発現のレベルとそれらのＣＤＫインヒビターに対する感受性との間で負の相関関係を報告しており、これは、Ｃｄｃ２５の存在が、ある種の抗腫瘍剤一層詳細にはＣＤＫインヒビターに対する抵抗性を与えうることを示唆している(Hose等、Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000)。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Jessus及びOzon, Prog. Cell Cycle Res. (1995), 1, 215−228
【非特許文献２】Den Haese等、Mol. Biol. Cell (1995), 6, 371−385
【非特許文献３】Gould等、Science (1990), 250, 1573−1576
【非特許文献４】Baldin等、Oncogene (1997), 14, 2485−2495
【非特許文献５】Galaktionov等、Science (1995), 269, 1575−1577
【非特許文献６】Galaktionov等、Nature (1996), 382, 511−517
【非特許文献７】Mailand等、Science (2000), 288,1425−1429
【非特許文献８】Cangi等、Abstract 2984, AACR meeting San Francisco, 2000
【非特許文献９】Hernandez等、Int. J. Cancer (2000), 89、148−152
【非特許文献１０】Hernandez等、Cancer Res. (1998), 58, 1762−1767
【非特許文献１１】Gasparotto等、Cancer Res. (1997), 57, 2366−2368
【非特許文献１２】Junchao Guo等、Oncogene (2004), 23, 71−81
【非特許文献１３】Hose等、Proceedings of AACR, Abstract 3571, San Francisco, 2000
【非特許文献１４】Zhou等、Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9−10), 788−806
【非特許文献１５】Ding等、Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983−90
【非特許文献１６】Vincent等、Neuroscience (2001), 105(3), 639−50
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１０】
それ故、他の標的に加えて、Ｃｄｃ２５ホスファターゼを阻害することのできる化合物が、現在、それらを抗癌剤として使用するために求められている。
【００１１】
Ｃｄｃ２５ホスファターゼは又、神経退行性疾患における役割(Zhou等、Cell Mol. Life Sci. (1999), 56(9−10), 788−806；Ding等、Am. J. Pathol. (2000), 157(6), 1983−90；Vincent等、Neuroscience (2001), 105(3), 639−50)をも有しており、これらのホスファターゼに対する阻害活性を有する化合物の利用も又、これらの病気の治療において構想されうる。
【００１２】
本発明で扱う他の問題は、器官移植片の拒絶の防止若しくは処置のための又は自己免疫疾患の治療のための薬物の検索である。これらの障害及び／又は病気は、リンパ球及び単球／マクロファージの不適当な活性化を含む。しかしながら、現行の免疫抑制剤は、副作用を有しており、炎症を開始して維持する造血細胞におけるシグナリング経路を特異的に標的とする生成物によって減少され又は改変されうる。
【課題を解決するための手段】
【００１３】
以下に定義するトリアミノピリミジン誘導体は、新規なＣｄｃ２５ホスファターゼインヒビターである。それらは、薬物として、特に下記の疾患又は異常の治療及び／又は予防において利用することができよう：
・単独で又は他の治療剤との組合せによる腫瘍増殖の阻止；
・癌；
・単独で又は他の治療剤との組合せによる正常細胞の増殖の阻止；
・神経退行性疾患；
・自然の脱毛症の予防；
・外因性物質により誘発される脱毛症の予防；
・放射線により誘発される脱毛症の予防；
・正常細胞の自然な又は誘発されたアポトーシスの予防；
・減数分裂及び／又は受精の予防；
・卵母細胞の成熟の予防；
・ＣＤＫインヒビターに関して報告された利用に対応する任意の疾患及び／又は任意の異常、特に、非癌性増殖性疾患(例えば、血管形成、乾癬又は再狭窄症)、癌性増殖性疾患、寄生虫疾患(原生動物の増殖)、ウイルス感染症、神経退行性疾患、筋疾患；及び／又は
・ビタミンＫ及びその誘導体の臨床適用に対応する任意の疾患及び／又は異常。
【００１４】
加えて、それらのＣｄｃ２５ホスファターゼ阻害性の故に、本発明のこれらの化合物は、微生物、特に酵母の増殖を阻止し又は予防するために利用することもできよう。これらの化合物の利点の一つは、それらの健康な細胞に対する低毒性である。
【発明を実施するための形態】
【００１５】
本発明は、下記の一般式(Ｉ)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩に関するものである
【化１】
2010526045.tif 000003
[式中、
・ Ｒ１は、水素原子、アルキル基、−C(＝O)−NHR8、−C(＝S)−NHR8、−C(＝S)−NH−C(＝O)−R8、−C(＝N−CN)−NHR8、−C(＝O)−R9又は−SO2−R10基を表し；
・ Ｒ２は、水素原子、Ｃ1−Ｃ3の直鎖又は分枝鎖アルキル基を表し；
・ Ｗは、−ＮＲ６−、−ＣＲ６Ｒ７−、酸素原子又は硫黄原子を表し；
・ Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
・ ｎ又はｑは、２〜６(両端を含む)の整数であり；
・ Ｒ３は、水素原子又はアルキル基を表し；
・ Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素原子、アルキル基、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキル基を表し；又はＲ４及びＲ５は、一緒に、それらが結合している窒素原子と共にヘテロシクロアルキルを形成し；
・ Ｒ８は、水素原子又は下記の基の一つを表し：
・アルキル、
・シクロアルキル、
・ヘテロシクロアルキルアルキル、
・アルキル、ヘテロシクロアルキル、ハロ及びアリールオキシ(一つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)から選択する一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいヘテロアリール、
・ヘテロアリールアルキル、
・アルキル；アルコキシ；アルキルチオ；ジアルキルアミノ；ハロ；ハロアルキル；ハロアルキルオキシ；シアノ；ニトロ；ヘテロアリール；ヘテロアリールチオ(ハロ、ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)；アリールオキシ(一つ以上のニトロ基により置換されていてもよい)；アリールスルホニル(一つ以上の同一又は異なるハロゲンにより置換されていてもよい)；又は−ＳＯ2ＮＲ１５Ｒ１６基から選択される一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいアリール；
・一つ以上の同一又は異なるハロゲンにより任意で置換されていてもよいアリールアルキル基、又は；
・下記式を有する基：
【化２】
2010526045.tif 000004
・ Ｒ９は、下記の基の一つを表し：
・一つ以上のアリールカルボニル基により任意で置換されていてもよいアリール、
・Ｃ1〜Ｃ3アルキル基により任意で置換されていてもよいアリールオキシアルキル、
・ヘテロアリール；
・ヘテロアリール(それ自身、ハロアルキル基により置換されていてもよい)により任意で置換されていてもよいヘテロシクロアルキル；
・ Ｒ１０は、ハロアルキル、ニトロから選択される一つ以上の同一又は異なる基により任意で置換されていてもよいアリール基を表し；
・ Ｒ１５及びＲ１６は、独立に、一つ以上の同一又は異なるＣ1〜Ｃ3アルキルにより任意で置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ1〜Ｃ3アルキル基、アリール基又は水素原子を表し；又はＲ１５及びＲ１６は、一緒に、窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを形成してもよい]。
【００１６】
ここで用いるこれらの化合物の命名法及び実施例のための術語は、英語のＩＵＰＡＣの術語を使用する。
【００１７】
更に詳細な記載のない場合には、アルキルは、１〜６炭素原子を、好ましくは１〜４炭素原子を含む直鎖の又は分枝鎖のアルキル基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシルを意味すると理解される。
【００１８】
アルキルアミノ又はジアルキルアミノは、本発明においては、上記の一つ以上のアルキル基によって置換されたアミノ基、例えば、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、エチルアミノ又はジエチルアミノを意味すると理解される。
アミノアルキル、アルキルアミノアルキル又はジアルキルアミノアルキルは、アミノ基により又は上記のようなアルキルアミノ若しくはジアルキルアミノ基により置換された上記のようなアルキル基例えばジメチルアミノエチル又はジエチルアミノエチルを意味すると理解される。
【００１９】
アルコキシは、本発明においては、−Ｏ−アルキル基(式中、アルキル部分は、上記の通りである)例えばメトキシ又はエトキシ基を意味すると理解される。
【００２０】
アルキルチオは、本発明においては、−Ｓ−アルキル基(式中、アルキル基は、上記の通りである)例えばメチルチオ又はエチルチオグループ基を意味すると理解される。
【００２１】
ハロアルキルは、一つ以上の同一又は異なるハロゲン原子により置換された上記のアルキル基例えばトリフルオロメチル又はペンタフルオロエチルを意味すると理解される。
ハロアルコキシは、−Ｏ−(ハロアルキル)基(式中、ハロアルキル基は、上記の通りである)例えばトリフルオロメトキシ基を意味すると理解される。
【００２２】
更に詳細な記載のない場合には、シクロアルキルは、飽和の、３〜６員の環状炭素基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルを意味し、好ましくは、シクロペンチル及びシクロヘキシルを意味すると理解される。
ヘテロシクロアルキル(又は、ヘテロサイクル)は、本発明においては、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される一つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む３〜６員環例えばアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル又はテトラヒドロフラン基を意味すると理解される。
ヘテロシクロアルキルアルキルは、上記のヘテロシクロアルキルにより置換されたアルキル基例えばテトラヒドロフリル−メチル基を意味すると理解される。
【００２３】
アリール(又は、芳香族炭素環)は、少なくとも一つの芳香族環、好ましく波、フェニル、ナフチル及びフルオレニルから選択される一部分を含む不飽和の炭素環式系を意味すると理解される。
アリールオキシは、−Ｏ−アリール(式中、アリール基は、前記の通りである)例えばフェノキシ基を意味すると理解される。
アリールアルキルは、上記のアリール基により置換された上記のアルキル基例えばベンジル基又はフェネチル基を意味すると理解される。
【００２４】
アリールカルボニルは、上記のアリール基により置換されたカルボニル基例えばフェニルカルボニル基を意味すると理解される。
アリールオキシアルキルは、本発明においては、上記のアリールオキシにより置換されたアルキル基例えばフェノキシメチル、フェノキシエチルを意味すると理解される。
アリールスルホニルは、−ＳＯ2−アリール基(式中、アリール部分は、上記の通りである)例えばフェニルスルホニル基を意味すると理解される。
【００２５】
ヘテロアリールは、本発明においては、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される一つ以上の同一又は異なるヘテロ原子を含む、不飽和の、芳香族環例えばフリル、チエニル  イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はキノキサリルを意味すると理解される。
ヘテロアリールアルキルは、上記のヘテロアリールにより置換されたアルキル基例えばフリルメチル基を意味すると理解される。
ヘテロアリールチオは、本発明においては、−Ｓ−へテロアリール基(式中、ヘテロアリール部分は、上記の通りである)例えばピリジルチオ基を意味すると理解される。
【００２６】
化合物の塩は、その化合物の、有機又は無機酸による酸付加塩を意味し、適宜、塩基付加塩を意味し、そして特に該化合物の製薬上許容しうる塩を意味すると理解される。
製薬上許容しうる塩は、特に、無機酸による酸付加塩例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、二リン酸塩及び硝酸塩を意味し、又は有機酸による酸付加塩例えば酢酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、パモエート及びステアリン酸塩を意味すると理解される。塩基例えば水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムから形成される塩も又、それらが使用できるのであるならば、本発明の範囲に入る。製薬上許容しうる塩の他の例については、「Salt selection for basic drugs」、Int. J. Pharm. (1986), 33、201−217を参照することができる。
【００２７】
幾つかの事例において、本発明の化合物は、不斉炭素原子を含むことができる。本発明のこれらの化合物は、それ故、２つの可能なエナンチオマー型、即ち、「Ｒ」及び「Ｓ」配置を有する。本発明は、両エナンチオマー型及びそれらの任意の組合せ(「ＲＳ」ラセミ混合物を含む)を包含する。簡単のために、構造式において特定の配置が示されていない場合には、両エナンチオマー型及びそれらの混合物が表されていることを意味するものとする。
【００２８】
本発明は又、Ｒ４とＲ５が、独立に、水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基又はジアルキルアミノアルキル基を表すことを特徴とする、一般式(Ｉ)を有する化合物にも関係する。
本発明は又、Ｒ４とＲ５が、一緒に、それらが結合している窒素原子とヘテロシクロアルキルを形成することを特徴とする、一般式(Ｉ)を有する化合物にも関係する。
【００２９】
本発明は、好ましくは、Ｗが−ＣＲ６Ｒ７−を表し、一層好ましくは、Ｗが−ＣＲ６Ｒ７−を表し且つＲ１が−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ８又は−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８を表すことを特徴とする、一般式(Ｉ)を有する化合物に関係する。
【００３０】
本発明は、一般式(Ｉ)を有する化合物に関係する
(式中、
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基を表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｗは、−ＣＲ６Ｒ７−を表し；
Ｒ６とＲ７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し；
Ｒ４とＲ５は、一緒に、それらが結合する窒素原子と、唯一つの窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し；そして
Ｒ８は、アルキル、アルコキシ；アルキルチオ；ハロ；ハロアルキル；シアノ；ニトロ；ヘテロアリールチオ(ハロ、ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)；アリールオキシ(一つ以上のニトロ基によって適宜置換されていてもよい)から選択される一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいアリール基を表し；好ましくは、用語ヘテロシクロアルキルがピロリジン又はピペリジンを表すときは、アリール及びアリールオキシ基の用語アリールは、フェニル基であり；ヘテロアリールチオ基は、ピリジニルチオ基である)。
【００３１】
本発明は又、好ましくは、Ｗが−ＮＲ６−又は酸素原子を表し、一層好ましくは、Ｗが−ＮＲ６−又は酸素原子を表し且つＲ１が−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ８、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ９又は−ＳＯ2−Ｒ１０基を表すことを特徴とする、一般式(Ｉ)を有する化合物にも関係する。これらの場合に、本発明は、特に、Ｒ２が水素原子を表し、Ｒ４とＲ５が、一緒に、それらが結合する窒素原子と、炭素及び窒素から構成され、任意で酸素を含んでも良いヘテロシクロアルキル(好ましくは、唯一つの窒素原子を含む)を形成する化合物に関係する。
【００３２】
本発明は又、好ましくは、下記の特徴を有する、一般式(Ｉ)を有する化合物にも関係する：
Ｒ１は、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基の何れかを表し；
Ｒ２は、水素原子を表し；
Ｗは、−ＮＲ６−又は酸素原子を表し；
Ｒ６は、アルキル基を表し；
Ｒ３は、水素原子を表し；
Ｒ４とＲ５は、独立に、水素原子、アルキル基を表し；又は、Ｒ４とＲ５は、一緒に、それらが結合する窒素原子と唯一つの窒素原子を含むヘテロシクロアルキルを形成し；
Ｒ８は、アルキル、アルコキシ；アルキルチオ；ハロ；ハロアルキル；シアノ；ニトロ；ヘテロアリールチオ(ハロ、ハロアルキルから選択される一つ以上の同一又は異なる基によって置換されていてもよい)；アリールオキシ(一つ以上のニトロ基によって置換されていてもよい)；又はＳＯ2ＮＲ１５Ｒ１６から選択される一つ以上の同一又は異なる基によって任意で置換されていてもよいアリール基を表し；
Ｒ１５とＲ１６は、一緒に、窒素原子を含むヘテロシクロアルキル基を形成していてもよく、又は
Ｒ１５とＲ１６は、独立に、一つ以上の同一又は異なるＣ1−Ｃ3アルキルによって置換されていてもよいヘテロアリール基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、アリール基又は水素原子を表し；好ましくは、用語ヘテロシクロアルキルがピロリジン又はピペリジンを表すときには、アリール及びアリールオキシ基の用語アリールは、フェニル基であり；ヘテロアリール及びヘテロアリールチオ基の用語ヘテロアリールは、ピリジン又はピリミジンを表す。
【００３３】
一般式(Ｉ)の本発明の化合物において、
−アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、アリールアルキル、アリールオキシアルキル及びアリールカルボニルの用語アリールは、好ましくは、フェニル、ナフチル又はフルオレニル(flurorenyle)基を表し、そして／又は
−ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル及びヘテロアリールチオ基の用語ヘテロアリールは、好ましくは、フリル、チエニル、イソキサゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ピリジニル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリミジニル又はキノキサリル基を表し；そして／又は
−用語シクロアルキルは、好ましくは、シクロペンチル又はシクロヘキシルを表し；そして／又は
−ヘテロシクロアルキル及びヘテロシクロアルキルアルキル基の用語ヘテロシクロアルキルは、好ましくは、テトラヒドロフリル、アゼチジニル、ピロリジニル、モルホリニル又はピペリジル基を表す。
【００３４】
本発明は又、下記の一般式(Ｉ)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩にも関係する
【化３】
2010526045.tif 000005
[式中、
Ｗは、独立に、ＮＲ６、ＣＲ６Ｒ７、酸素原子又は硫黄原子を表し(Ｒ６とＲ７は、独立に、水素原子又は直鎖若しくはＣ1−Ｃ6分枝鎖アルキル基を表すということは理解される)；
Ｒ３は、水素原子又は直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｒ２は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ3アルキル基を表し；
又はＲ４とＲ５は、一緒に、窒素原子を含むヘテロ環を形成し；
又はＲ４とＲ５は、独立に、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、フェニル基、アルキルアミノアルキル基又は−(ＣＨ2)2−Ｎ(ＣＨ3)2基を表し；
ｎ又はｑは、２以上６以下の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ８、−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ９又は−ＳＯ2−Ｒ１０基のいずれかを表し；
Ｒ８は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、チオフェン基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、シクロペンチル基、ベンゾチアジアゾール基、イソオキサゾール基(１又は２のＣ1−Ｃ2アルキル基によって置換されていてもよい)、メチルフリル基、テトラヒドロフリル基、ベンジル基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい)、若しくは、ピリジン基(フェノキシ基、ハロゲン原子、ハロゲノフェノキシ基又はモルホリノ基によって置換されていてもよい)の何れかを表し；
又は
Ｒ８は、下記の基を表し
【化４】
2010526045.tif 000006
(ここに、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１７は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3基、アルキルチオ基、アルキルアミノ基、オキサゾール基、ピラゾール基、アルコキシ基、フェノキシ基(−ＮＯ2基によって置換されていてもよい)、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、チオピリジン基(ハロゲン原子及び−ＣＦ3基によって置換されていてもよい)、アリールスルホン基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい))；
若しくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１７は、独立に、−ＳＯ2−ＮＲ１５Ｒ１６基を表し(Ｒ１５とＲ１６は、一緒に、窒素原子を含むヘテロ環を形成しうるということは理解される)；又は
Ｒ１５又はＲ１６は、独立に、ジメチルピリミジン基、Ｃ1−Ｃ3アルキル基、フェニル基又は水素原子を表し；
Ｒ９は、下記の基を表し；
【化５】
2010526045.tif 000007
Ｒ１０は、下記の基を表す
【化６】
2010526045.tif 000008
(→＊は、一般式(Ｉ)への結合点を意味することは理解される)]。
【００３５】
好ましくは、本発明は、下記の一般式(Ｉ)を有する、ラセミ型、鏡像異性型又はそれらの任意の組合せの化合物、又は製薬上許容しうるそれらの塩にも関係する
【化７】
2010526045.tif 000009
[式中、
Ｗは、独立に、ＮＲ６を表し(Ｒ６は、水素原子又は直鎖若しくはＣ1−Ｃ6分枝鎖アルキル基を表す)；
Ｒ３は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基を表し；
Ｒ２は、独立に、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ3アルキル基を表し；
Ｒ４とＲ５は、一緒に、窒素原子を含むヘテロ環を形成し；
ｎ又はｑは、２以上６以下の整数であり；
Ｒ１は、水素原子、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ8基、又は−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ8基のいずれかを表し；
Ｒ８は、水素原子、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ4アルキル基、チオフェン基、メチルフェノキシ基、ナフチル基、ジヒドロナフチル基、シクロペンチル基、ベンゾチアジアゾール基、イソオキサゾール基(１又は２のメチル基によって置換されていてもよい)、ピラゾール基、メチルフリル基、メチルジヒドロフリル基、ベンジル基(フッ素原子によって置換されていてもよい)、若しくは、ピリジン基(フェノキシ基、ハロゲン原子、フルオロフェノキシ基又はモルホリノ基によって置換されていてもよい)の何れかを表し；
又は
Ｒ８は、下記の基を表し
【化８】
2010526045.tif 000010
(ここに、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１７は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＯＣＦ3、−ＣＦ3基、−Ｓ−ＣＨ3基、ジメチルアミン基、オキサゾール基、メトキシ基、フェノキシ基(−ＮＯ2基によって置換されていてもよい)、直鎖若しくは分枝鎖のＣ1−Ｃ6アルキル基、チオピリジン基(ハロゲン原子及び−ＣＦ3によって置換されていてもよい)、アリールスルホン基(ハロゲン原子によって置換されていてもよい))、
若しくは、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１７は、独立に、−ＳＯ２−ＮＲ１５Ｒ１６基を表し(Ｒ１５とＲ１６は、一緒に、窒素原子を含むヘテロ環を形成しうるということは理解される) ]。
【００３６】
好ましくは、本発明の化合物は、窒素原子を含むヘテロ環を、一層詳細にはピロリジン環を一緒に形成するＲ４及びＲ５基を有する。
好ましくは、本発明の化合物は、水素原子を表すＲ３基を有する。
好ましくは、本発明の化合物は、ｎ又はｑが２又は３に等しい整数であり、一層特には、ｎ及びｑは、２に等しい。
【００３７】
好ましくは、本発明の化合物は、ＮＲ６基を表し、一層特にはＮＲ６基を表し且つＲ６が直鎖のアルキル基であるＷ基を有する。
好ましくは、本発明の化合物は、水素原子を表すＲ２基及び−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８基又は−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基を表すＲ１基を有する。
尚一層好ましくは、本発明の化合物は、水素原子を表すＲ２基及び−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基を表すＲ１基を有する。
【００３８】
好ましくは、本発明の化合物は、水素原子を表すＲ２基及び−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨＲ８基又は−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＲ８基を表すＲ１基を有し、Ｒ８は、下記の通りである
【化９】
2010526045.tif 000011
(ここに、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４又はＲ１７は、独立に、水素原子、ハロゲン原子、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3基、アルコキシ基又はフェノキシ基を表す)。
【００３９】
一層特に、本発明は又、下記から選択されることで特徴付けられる、一般式(Ｉ)を有する化合物又は、製薬上許容しうるそれらの塩、にも関係し：
・  Ｎ−{２−[(２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
・  Ｎ−(３−アミノプロピル)−Ｎ'−(２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ−メチルプロパン−１，３−ジアミン；
・  Ｎ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ’−［３−（メチルアミノ）プロピル］プロパン−１，３−ジアミン；
・  Ｎ−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）ペンタン−１，５−ジアミン；
・  Ｎ’−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジメチルペンタン−１，５−ジアミン；
・  Ｎ’−（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）−Ｎ，Ｎ−ジエチルペンタン−１，５−ジアミン；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−ベンジル−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−２−チエニルウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［（２Ｒ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−イル］ウレア；
・  Ｎ−シクロペンチル−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（３，５−ジメチルイソオキサゾール４−イル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（２−フリルメチル）ウレア；
・  Ｎ−２，１，３−ベンゾチアジアゾール−４−イル−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−エチルウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛３−［｛３−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］プロピル｝ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−ピリジン−３−イルチオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−エチルチオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（２−フリルメチル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（６−フェノキシピリジン−３−イル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（テトラヒドロフラン−２−イルメチル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（６−モルホリン−４−イルピリジン−３−イル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（１，３−オキサゾール−５−イル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（ペンタフルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−１−ナフチルチオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３，４，５−ｔｒｉメトキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（２−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（４−ニトロフェノキシ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フルオロベンジル）チオウレア；
・  Ｎ−［２−（２，４−ジフルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（メチルチオ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（６−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ〜６〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜−ビス［２−（ジメチルアミノ）エチル］−Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜−ジメチルピリミジン−２，４，６−トリアミン
・  Ｎ−｛２−［［２−（｛２，６−ビス［［２−（ジメチルアミノ）エチル］（メチル）アミノ］ピリミジン−４−イル｝アミノ）エチル］（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジモルホリン−４−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ〜６〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜，Ｎ〜４〜−テトラエチルピリミジン−２，４，６−トリアミン；
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ〜６〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜２〜，Ｎ〜４〜，Ｎ〜４〜−テトラメチルピリミジン−２，４，６−トリアミン；
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（ジメチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２，６−ジアゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジアゼチジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−（ジメチルアミノ）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ〜４〜−｛２−［（２−アミノエチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ〜２〜，Ｎ〜６〜−ジエチルピリミジン−２，４，６−トリアミン
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（エチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］−４−メトキシベンザミド；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’’−シアノ−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝グアニジン；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝キノキサリン−２−カルボキサミド  
・  ４−ベンゾイル−Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝ベンザミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−２−フェノキシプロパンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−９−オキソ−９Ｈ−フルオレン−４−カルボキサミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］ピペリジンｅ−４−カルボキサミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−４−ニトロベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−３−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−４−（トリフルオロメチル）ベンゼンスルホンアミド；
一層好ましくは、それは、下記より選択される：
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−（２−｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エトキシ｝エチル）ウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛３−［｛３−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］プロピル｝（メチル）アミノ］プロピル｝ウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（ピペリジン−１−イルスルホニル）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（ペンタフルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−メトキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−フェノキシフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−フルオロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（２，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４−ｔｅｒｔ−ブチルフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（３−ニトロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４，６−ジメチルピリミジン−２−イル）−４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−［４−（メチルチオ）フェニル］チオウレア；
・  Ｎ−（４−｛［３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］チオ｝フェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロ−３−フルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−［４−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛５−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］ペンチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−メチルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−｛４−［（４−ブロモフェニル）スルホニル］フェニル｝−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝ベンゼンスルホンアミド；
・  ４−｛［（｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝アミノ）カルボノチオイル］アミノ｝−Ｎ−フェニルベンゼンスルホンアミド；
・  Ｎ−（３，４−ジフルオロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−（４−クロロフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピペリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア；
・  Ｎ−｛２−［（２−｛［２，６−ビス（ジエチルアミノ）ピリミジン−４−イル］アミノ｝エチル）（メチル）アミノ］エチル｝−Ｎ’−（４−クロロフェニル）チオウレア；
・  Ｎ−（４−シアノフェニル）−Ｎ’−｛２−［｛２−［（２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル）アミノ］エチル｝（メチル）アミノ］エチル｝チオウレア。
【００４０】
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５基の性質によって、本発明の化合物は、下記の反応スキームに従って、調製される。
【００４１】
１）  下記式(ＩＶ)を有する中間体の調製：
【化１０】
2010526045.tif 000012
一般式(ＩＶ)のジアミノピリミジン誘導体は、Bundy等、Journal of Medicinal Chemistry, 1995, 35, 4161−4163により記載された方法に従って、例えば、化合物(ＩＩ)(式中、ｚ、ｚ’及びｚ”は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す)を一般式(ＩＩＩ)の化合物(式中、Ｒ４及びＲ５は、上で定義した通りである)と、−５℃〜５℃(好ましくは、０℃)で、不活性溶媒たとえばテトラヒドロフラン中で反応させることにより調製することができる。
【００４２】
特に、Ｒ４とＲ５の両方がメチル基を表す場合及びＲ４及びＲ５が水素原子及びエチル基を表す場合には、式(ＩＶ)の誘導体を調製するための条件は、Atri等、Journal of Medicinal Chemistry, 1984, 27, 1621−1629によって記載されている。この反応は、不活性な極性溶媒たとえばエタノール中で、３０〜５０℃(好ましくは、４０℃)で行われる。
【００４３】
２）Ｒ１とＲ２が独立に水素原子又はアルキル基を表す一般式(Ｉ)の化合物の調製：
【化１１】
2010526045.tif 000013
上記したスキームＢに記載のように、一般式(Ｉａ)の化合物(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ及びｑは、上で定義した通りであり、Ｒ１は、水素原子又はアルキル基を表す)は、例えば、式(ＩＶ)の化合物(式中、ｚ”は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す)を大過剰のジアミン化合物(Ｖ)と１５０〜２５０℃(好ましくは、１９０℃)まで加熱することにより又はマイクロ波加熱によって得ることができる。
【００４４】
一般式(Ｉａ)を有する化合物
【化１２】
2010526045.tif 000014
(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ及びｑは、上で定義した通りであり、Ｒ１は、水素であって、上記のように得られる)は、下記の反応スキームにおける出発物質として用いられる。
【００４５】
３）Ｒ１が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ８を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｂ)の調製
【化１３】
2010526045.tif 000015
一般式(Ｉｂ)の誘導体(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｑ及びＲ８は、上で定義した通りであり、Ｙは、硫黄又は酸素原子を表す)を、スキームＣに記載した方法に従って、化合物(Ｉａ)をイソシアネート又はイソチオシアネート化合物(一般式(ＶＩＩ))と、１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)で、不活性な極性溶媒例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で反応させることにより調製することができる。
【００４６】
４）Ｒ１が−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ８を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｃ)の調製：
【化１４】
2010526045.tif 000016
スキームＤに上記したように、一般式(Ｉｃ)を有する化合物(Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｑ及びＲ８は、上で定義した通りである)は、化合物(Ｉｂ)について上記したものに類似した操作条件下で、式(ＶＩＩＩ)のカルボキシ−イソチオシアネート誘導体を利用することにより、容易に得ることができる。
【００４７】
５）Ｒ１が−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８を表す、一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｄ)の調製
【化１５】
2010526045.tif 000017
スキームＥに上記したように、一般式(Ｉｄ)の化合物(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｑ、Ｙ及びＲ８は、上で定義した通りである)を、一般式(Ｉａ)のアミノピリミジン誘導体をシアノエチレン誘導体(一般式(ＩＸ)を有する塩形態)と共に、極性溶媒例えばテトラヒドロフランの還流温度で加熱することによって得ることができる。式(ＩＸ)の塩誘導体は、一般式(ＶＩＩ')のイソシアネート誘導体とナトリウムシアナミド化合物を極性溶媒例えばエタノール中で、１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)の温度で反応させることによって得ることができる。
【００４８】
６）Ｒ１がＣ(＝Ｏ)−Ｒ９を表す一般式(Ｉ)の化合物（化合物Ｉｅ）の調製
【化１６】
2010526045.tif 000018
スキームＦに上記したように、一般式(Ｉｅ)の化合物(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｑ、Ｙ及びＲ９は、上で定義した通りである)を、例えば、式(Ｉａ)の化合物の、一般式(Ｘ)のアシルハライド化合物(式中、Ｚ’は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子を表す)への、無機酸スカベンジャー例えば三級アミン化合物例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下での、１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)の温度での、不活性溶媒例えばジクロロメタン又はエチルエーテル中での、当業者に公知の方法による縮合によって得ることができる。
【００４９】
これらの一般式(Ｉｅ)の同じ化合物を、一般式(ＸＩ)のカルボン酸を化合物(Ｉａ)と、１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)の温度で、不活性溶媒例えばジクロロメタン又は１，２−ジクロロメタン中で、下記のスキームＧに記載のように、反応させることによって、ペプチドカップリングに類似した条件下で調製することもできる。
【化１７】
2010526045.tif 000019
【００５０】
７）Ｒ１が−ＳＯ2−Ｒ１０を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｆ)の調製：
【化１８】
2010526045.tif 000020
一般式(Ｉｆ)の誘導体(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ、ｑ及びＲ１０は、上で定義した通りである)を、スキームＨに上記した方法に従って、化合物(Ｉａ)を式(ＸＩＩ)のアリールスルホニルハライド化合物(式中、ｚ’は、ハロゲン原子、好ましくは塩素原子)と、無機酸スカベンジャー例えば三級アミン化合物例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンの存在下で、極性溶媒例えばジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミド中で、１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)の温度で反応させることにより調製することができる。
【００５１】
本発明は又、下記の工程を含む、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物の製造方法にも関係する：
Ａ）一般式(ＩＩ)の化合物
【化１９】
2010526045.tif 000021
(式中、ｚ、ｚ’及びｚ”は、ハロゲン原子を表す)
を、一般式Ｒ５Ｒ４ＮＨのアミン(式中、Ｒ４とＲ５は、上で定義した通りである)と、−５〜５℃の温度で、不活性溶媒中で反応させて、一般式(ＩＶ)の化合物を形成し
【化２０】
2010526045.tif 000022
(式中、Ｒ４及びＲ５は、上で定義した通りであり、ｚ”は、ハロゲン原子を表す)；
Ｂ）その結果生成した一般式(ＩＶ)の化合物を、次いで、一般式Ｒ３ＨＮ−(ＣＨ2)n−Ｗ−(ＣＨ2)q−ＮＲ１Ｒ２のジアミン(式中、Ｒ３、Ｗ、ｎ及びｑは、上で定義した通りであり、Ｒ１とＲ２は、独立に、水素原子又はアルキル基を表す)と、
温度１５０〜２５０℃に加熱することにより反応させて、Ｒ１及びＲ２が独立に水素原子又はアルキル基を表す一般式(Ｉ)の化合物を形成し；
Ｃ）そして、Ｒ１が水素原子でもアルキル基でもない一般式(Ｉ)の化合物を得るために、対応する化合物(式中、Ｒ１は、上記で得られたように、水素原子である)を、下記：
・ 一般式Ｒ８ＮＣＹのイソシアネート又はチオイソシアネート化合物(式中、Ｙは、硫黄又は酸素原子を表し、Ｒ８は、上で定義した通りである)と、温度１０〜３０℃で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドから選択される溶媒中で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｙ)−ＮＨＲ８を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｂ)を得て；
【化２１】
2010526045.tif 000023
・ 又は、一般式Ｒ８Ｃ(Ｏ)ＮＣＳのカルボキシ−イソチオシアネート誘導体(式中、Ｒ８は、上で定義した通りである)と、温度１０〜３０℃で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドから選択される溶媒中で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｓ)−ＮＨＣ(＝Ｏ)Ｒ８を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｃ)を得て；
【化２２】
2010526045.tif 000024
・ 又は、下記の一般式(ＩＸ)の塩形態のシアノエチレン誘導体(式中、Ｒ８は、上で定義した通りである)
【化２３】
2010526045.tif 000025
と、極性溶媒の還流温度で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｎ−ＣＮ)−ＮＨＲ８である一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｄ)を得て；
【化２４】
2010526045.tif 000026
・ 又は、一般式Ｒ９Ｃ(Ｏ)ｚ’のアシルハライド化合物(式中、ｚ’は、ハロゲン原子を表し、Ｒ９は、上で定義した通りである)と三級アミンの存在下で、１０〜３０℃の温度で、不活性溶媒中で反応させ、又は、一般式Ｒ９ＣＯ2Ｈの化合物(式中、Ｒ９は、上で定義した通りである)とペプチドカップリング剤の存在下で、温度１０〜３０℃(好ましくは、２０℃)で、不活性溶媒中で反応させて、Ｒ１が−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ９を表す一般式(Ｉ)化合物(化合物Ｉｅ)を得て；
【化２５】
2010526045.tif 000027
・ 又は、式Ｒ１０ＳＯ2ｚ’のアリールスルホニルハライド化合物(式中、ｚ’は、ハロゲン原子を表し、Ｒ１０は、上で定義した通りである)と、三級アミンの存在下で、ジクロロメタン、１，２−ジクロロメタン又はジメチルホルムアミドから選択される溶媒中で、温度１０〜３０℃で反応させて、Ｒ１が−ＳＯ2−Ｒ１０を表す一般式(Ｉ)の化合物(化合物Ｉｆ)
【化２６】
2010526045.tif 000028
を得る。
【００５２】
本発明は又、一般式(Ｉａ)の化合物(式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｗ、ｎ及びｑは、上で定義した通りである)であって、例えば、式(ＩＶ)の化合物を、大過剰のジアミン化合物(Ｖ)(式中、Ｒ１は、水素である)と共に、高温までマイクロ波加熱して、一般式(Ｉａ)のピリミジンモノアミン誘導体を形成することによって得ることのできる当該化合物の製造方法にも関係する。
【化２７】
2010526045.tif 000029
【００５３】
本発明は又、下記より選択される工業用化合物にも関係する：
・ ２，４−ジアゼチジン−１−イル−６−クロロピリミジン；
・ ６−クロロ−Ｎ，Ｎ’−ビス[２−(ジメチルアミノ)エチル]−Ｎ，Ｎ’−ジメチルピリミジン−２，４−ジアミン。
【００５４】
一般式(Ｉ)を有する本発明の化合物は、興味深い医薬特性を有する：それらは、Ｃｄｃ２５ホスフェート阻害活性を有する。それ故、それらは、様々な治療応用において利用することができる。
【００５５】
本発明は又、活性物質としての上で定義した一般式(Ｉ)の化合物、又はかかる化合物の製薬上許容しうる塩を、少なくとも一種の製薬上許容しうる賦形剤と共に含む医薬組成物にも関係する。
【００５６】
本発明は又、薬物としての、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容しうる塩にも関係する。
【００５７】
本発明は又、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるその塩の、下記の病気又は異常の治療又は予防を意図した薬物を製造するための利用にも関係する：癌、癌性増殖性疾患、非癌性増殖性疾患、神経退行性疾患、寄生虫疾患、ウイルス感染症、自然の脱毛症、外因性物質により誘発された脱毛症、放射線により誘発された脱毛症、自己免疫疾患、移植片の拒絶、炎症性疾患又はアレルギー。
【００５８】
好ましくは、本発明は、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又はその製薬上許容しうる塩の、癌の治療又は予防を意図した薬物を製造するための利用に関係する。
【００５９】
一層好ましくは、本発明は、上で定義した一般式(Ｉ)の化合物又は製薬上許容しうるその塩の、癌の治療又は予防を意図した薬物の製造のための利用に関係し、該癌は、大腸癌、直腸癌、胃癌、肺癌、膵臓癌、腎臓癌、精巣癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、皮膚癌、骨癌、脊髄癌、頸部癌、舌癌、頭部の癌並びに肉腫、癌腫、繊維腺腫、神経芽細胞腫、白血病及びメラノーマから選択される。
【００６０】
本発明による一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は、固体形態例えば粉末、顆粒、錠剤、カプセル、リポソーム又は座薬であってよい。適当な固体基剤は、例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖類、ラクトース、デキストリン、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン及びワックスであってよい。
【００６１】
本発明により又は本発明によるコンビネーションにより用いられる一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は又、液体形態例えば溶液、乳濁液、懸濁液又はシロップで存在してもよい。適当な液体基剤は、例えば、水、有機溶媒例えばグリセロール又はグリコール、又はこれらの水中での様々な割合での混合物であってよい。
【００６２】
本発明により又は本発明によるコンビネーションにより用いられる一般式(Ｉ)の化合物又はその塩は、局所投与、経口投与、非経口投与投与(筋肉注射により、皮下注射などにより)することができる。
【００６３】
上記の病気又は異常の治療ための、本発明による生成物の予想される投与量は、投与方法、治療される患者の年齢及び体重並びに患者の状態によって変化し、最終的には、治療する医師又は獣医師によって決定される。かかる治療する医師又は獣医師決定される量を、ここでは、「治療上有効な量」と呼ぶ。
単なる指示として、この発明により想定される薬物の投与量は、使用する活性化合物の種類によって０．１ｍｇから１０ｇに及ぶ。
【実施例】
【００６４】
実験部
実施例１〜９０のＮＭＲ分析を、４００ＭＨｚのBruker−Avance II質量分析器にて行った。
これらの化合物を、それらの質量分析(ＭＳ)により決定された分子(ＭＨ＋)ピークにより特性決定する。エレクトロスプレー源を備えた単一四極子質量分析器(Micromass製、プラットフォームモデル)を０．８Ｄａ(５０％バレー)の解像度で用いる。下記の実施例１〜９０につき、示された結果に対応する溶出条件は、次の通りである：１分間のアセトニトリル−水−トリフルオロ酢酸混合物５０−９５０−０．２(Ａ)を、７．５分間にわたるリニアー勾配によるアセトニトリル−水混合物９５０−５０(Ｂ)への切り替え及び、その後の純粋混合物Ｂによる２分間の溶出。
【００６５】
可変基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ｎ、ｑ及びＷについての前記の定義を利用して、本発明の化合物を上記の種々の手順によって調製することができる。
【００６６】
これらの実施例は、上記の手順の説明のために提供するものであり、決して、本発明の範囲を制限するものと解すべきではない。
【００６７】
実施例１：  Ｎ−{２−[(２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
１−１）４−クロロ−２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン
０℃で、２，４，６−トリクロロピリミジン化合物(３０ｇ、１６４ｍモル)を、６０ｍｌのテトラヒドロフラン中にピロリジン化合物(４４ｍｌ、５２４ｍモル)を含む溶液に加える。この反応混合物をこの温度で２時間撹拌してから２３℃で１２時間撹拌する。次に、１５ｍｌのピリジンを加えて撹拌を半日間維持する。６０ｍｌの水を加えてから反応混合物を、３×３０ｍｌのジクロロメタンで抽出する。有機相を氷冷水に注いでから重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、その後塩化ナトリウムの飽和溶液で中和する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。残った油をBiotage型シリカカラム上でクロマトグラフィー(溶離剤：酢酸エチル−ヘプタン：０−１００〜５−９５)により精製して、白色粉末形態の固体を得る。この反応の収率は、６６％である。
1Ｈ−ＮＭＲ(δｐｐｍ，ＤＭＳＯ)：１．８４−１．８７(ｍ，８Ｈ)；３−３．３９(ｍ，８Ｈ)；５．７４(ｓ，１Ｈ)
測定値ＭＨ＋＝２５３．２０；理論値Ｍ＝２５２．１２
融点：８４−８６℃
【００６８】
１−２）Ｎ−{２−[(２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン−４−イル)アミノ]エチル}−Ｎ−メチルエタン−１，２−ジアミン
マイクロ波加熱に適した密封ガラス管中で、(１−１)節で製造した４−クロロ−２，６−ジピロリジン−１−イルピリミジン化合物(０．８ｇ，３．２ｍモル)及びＮ−メチルエチレンジアミン(３．３ｍｌ，２６ｍモル)をマイクロ波オーブン(Biotage製、Emrys Optimizer)中で１９０℃に３６００秒間加熱する。反応完結時に、２０ｍｌの水を加えてから、反応混合物を酢酸エチルで抽出して３×２０ｍｌの水で洗う。この有機相を、次いで、硫酸ナトリウム上で乾燥させて蒸発乾固させてから、約１０ｍｌのヘプタンを得られた油に加える。撹拌後、得られた固体を焼結ガラス製フィルターで濾過する。白色粉末形態の固体が得られる。反応の収率は６９％である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.61(se,2H);1.87−1.94(m,8H);2.23−2.25(m,3H);2.43−2.46(m,2H);2.58−2.61(m,2H);2.76−2.79(m,2H);3.28−3.30(m,2H) 3.42−3.54(m,8H);4.75(s,1H);4.80−4.85(m,1H)
測定値ＭＨ＋＝334.35；理論値Ｍ＝333.26 
融点：67−69℃
【００６９】
実施例２：N−(3−アミノプロピル)−N'−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−N−メチルプロパン−1,3−ジアミン
この化合物は、実施例１で示された方法に従って、１−１）節で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.60−1.67(m,2H);1.73−1.80(m,2H) 1.5−2(me,2H);1.86−1.92(m,8H);2.22(s,3H);2.38−2.46(m,4H);2.74−2.76(m,2H);3.21−3.26(m,2H);3.43−3.53(m,8H);4.71(s,2H)
測定値ＭＨ＋＝362.40；理論値Ｍ＝361.53 
【００７０】
実施例３：N−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−N,N'−ジメチル−N'−[3−(メチルアミノ)プロピル]プロパン−1,3−ジアミン 
この化合物は、実施例１について示された方法に従って、１−１）節で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.66−1.76(m,4H);1.87−1.93(m,8H);2.20(s,3H);2.33−2.59(m,4H);2.60(s,3H);2.59−2.61(m,2H);2.96(s,3H);3.41−3.54(m,10H);4.74(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝390.40；理論値Ｍ＝389.58
【００７１】
実施例４：N−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)ペンタン−1,5−ジアミン
この化合物は、実施例１について示された方法に従って、１−１）節で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.27−1.35(m,4H);1.43−1.48(m,3H);1.81−1.85(m,8H);2.43−2.46(m,2H);3.10−3.14(m,2H);3.28−3.39(m,9H);4.70(s,1H);5.99(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝319.30；理論値Ｍ＝318.46 
【００７２】
実施例５：N'−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−N,N−ジメチルペンタン−1,5−ジアミン 
この化合物は、実施例１について示された方法に従って、１−１）節で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.36−1.42(m,2H);1.49−1.53(m,2H);1.58−1.66(m,2H);1.89−1.93(m,8H);2.24−2.27(m,8H);3.15−3.20(m,2H);3.43−3.53(m,8H);4.36(se,1H);4.70(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝347.40；理論値Ｍ＝346.52 
【００７３】
実施例６：N'−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)−N,N−ジエチルペンタン−1,5−ジアミン 
この化合物は、実施例１について示された方法に従って、１−１）節で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.02(t,6H);1.36−1.42(m,2H);1.49−1.53(m,2H);1.58−1.66(m,2H);1.87−1.93(m,8H);2.40−2.44(m,2H);2.49−2.55(m,4H);3.15−3.20(m,2H);3.43−3.53(m,8H);4.34(se,1H);4.71(s,1H)  
測定値ＭＨ＋＝375.40；理論値Ｍ＝374.57 
【００７４】
実施例７：N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
１−２）節で製造したN−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.1g,0.3ｍモル)及び4−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(0.066g,0.3ｍモル)を3mlのジクロロメタン中に含む混合物を5時間、23℃で攪拌する。3mlのエーテルを加えて、反応混合物を１５分間攪拌する。形成された固体を焼結ガラス製フィルターを用いて濾過してエーテルで洗う。乾燥後、白色粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は、66%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.81(m,8H);2.24(s,3H);2.43−2.50(m,4H);3.15−3.37(m,12H);4.71(s,1H);5.85(se,1H);6.23−6.26(se,1H);7.50−7.54(m,2H),8.03−804(se,1H);9.11(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝555.33；理論値Ｍ＝554.25
融点：149−151℃
【００７５】
実施例７ａ:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレアヒドロクロリド
実施例7で製造したN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア(0.3g,0.54ｍモル)を10mlのメタノールに溶解させる。23℃で、エーテル中の1M塩酸溶液(3.25ml,3.2ｍモル)をこの溶液に加えてから、2時間、この温度で攪拌する。過剰の塩酸エバポレーターを利用して除去してから、エーテル中で粉砕する。得られた固体を焼結ガラス製フィルターを用いて濾過し、エーテルで洗う。乾燥後、ベージュ色の粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.92−2.02(m,8H);2.25(m,2H);3.06(m,3H);3.33−3.44(m,16H);4.90(s,1H);7.20−7.30(m,2H);7.58(se,1H);7.87(s,1H);8.23(s,1H);8.99(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝555.20；理論値Ｍ＝554.25
融点：203−205℃
【００７６】
実施例７b:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレアスルフェート
実施例7で製造したN−4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル−N'−{2−{2−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノエチル}(メチル)アミノエチル}ウレア(0.13g,0.26ｍモル)を1mlのジメチルホルムアミドに溶解させる。23℃で、1M硫酸溶液(0.13ml,0.13ｍモル)をこの溶液に加えてから、30分間、この温度で攪拌する。5mlの水を加えて、得られた固体を焼結ガラス製フィルターを用いて濾過し、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.86(m,8H);2.66(s,3H);3.02−3.10(m,4H);3.33−3.44(m,13H);4.90(s,1H);7.11(se,1H);7.36−7.52(m,3H);7.98(s,1H);9.66(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝555.18；理論値Ｍ＝554.25
融点：179−199℃
【００７７】
実施例７c:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレアタルトレート
実施例7で製造したN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア(0.3g,0.6ｍモル)を3mlのジメチルホルムアミドに溶解させる。23℃で、1M酒石酸溶液(0.6ml,0.6ｍモル)をこの溶液に加えてから、2時間、この温度で攪拌する。7mlの水を加えて、得られた固体を焼結ガラス製フィルターを用いて濾過し、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.63−1.82(m,8H);2.31(s,3H);2.64−2.70(m,4H);3.24−3.48(m,13H);4.17(s,2H);4.76(s,1H);6.22(se,1H);6.54(se,1H);7.49−7.56(m,2H);8.04(s,1H);9.32(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝555.16；理論値Ｍ＝554.25
融点：138−145℃
【００７８】
実施例7d:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレアシトレート
実施例７で製造したN−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア(0.21g,0.38ｍモル)を2mlのジメチルホルムアミドに溶解させる。23℃で、1Mクエン酸溶液(0.38ml,0.38ｍモル)をこの溶液に加えてから、2時間、この温度で攪拌する。5mlの水を加えて、得られた固体を焼結ガラス製フィルターを用いて濾過し、水で洗う。乾燥後、白色粉末が得られる。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.79−1.84(m,8H);2.48−2.78(m,11H);3.24−3.48(m,13H);4.78(s,1H);6.25(se,1H);6.36(se,1H);7.50−7.56(m,2H);8.01(s,1H);9.16(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝555.17；理論値Ｍ＝554.25
融点：95−126℃
【００７９】
化合物8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20及び21を実施例7に記載したものと類似の方法を利用して合成する。
【００８０】
実施例８:N−ベンジル−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.79−1.92(m,8H);2.24(s,3H);2.46−2.62(m,4H);3.18−3.40(m,12H);4.32−4.33(m,2H);4.70(s,1H);5.07(se,1H);5.45(se,1H);5.72(se,1H),7.25−7.30(m,5H)
測定値ＭＨ＋＝467.40；理論値Ｍ＝466.63
融点：87−89℃
【００８１】
実施例９:N−(tert−ブチル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.20(s,9H);1.79−1.85(m,8H);2.20(s,3H);2.32−2.44(m,5H);3.01−3.03(m,2H);3.28−3.40(m,9H);4.76(s,1H);5.59(se,1H);5.75(se,1H);5.88(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝433.40；理論値Ｍ＝432.61
融点：107−109℃
【００８２】
実施例10:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−2−チエニルウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.90−1.95(m,8H);2.26(s,3H);2.51−2.65(m,4H);3.20−3.54(m,12H);4.69(s,1H);5.27and5.85(2se,1H);6.39(se,1H);6.72−6.77(m,2H),8.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝459.30；理論値Ｍ＝458.63
融点：133−135℃
【００８３】
実施例11:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[(2R)−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン−2−イル]ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.73−1.92(m,10H);2.26(s,3H);2.49−2.74(m,7H);3.17−3.38(m,12H);4.67(s,1H);4.92−5.60(m,4H);7.09−7.27(m,5H)
測定値ＭＨ＋＝507.40；理論値Ｍ＝506.69
融点：93−95℃
【００８４】
実施例12:N−シクロペンチル−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.26−1.63(m,8H);1.86−1.93(m,8H);2.26(s,3H);2.46−2.62(m,4H);3.19−3.98(m,12H);3.98−3.99(m,1H);4.72(s,1H);4.93−5.20(m,3H)
測定値ＭＨ＋＝445.40；理論値Ｍ＝444.62
融点：119−121℃
【００８５】
実施例13:N−(3,5−ジメチルイソオキサゾール4−イル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−2.58(m,21H);3.20−3.41(m,12H);4.73(s,1H);5.18(se,1H);5.65(se,1H);6.92(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝472.40；理論値Ｍ＝471.61
融点：95−97℃
【００８６】
実施例14:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(2−フリルメチル)ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.94(m,8H);2.24(s,3H);2.38−2.62(m,4H);3.19−3.51(m,12H);4.31−4.33(m,2H);4.70(s,1H);5.18(se,1H);5.45(se,1H);5.80(se,1H);6.20(d,2H);7.27−7.29(m,1H)
測定値ＭＨ＋＝457.40；理論値Ｍ＝456.59
融点：103−105℃
【００８７】
実施例15：N−2,1,3−ベンゾチアジアゾール−4−イル−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.88−1.93(m,8H);2.28(s,3H);2.60−2.69(m,4H);3.18−3.57(m,12H);4.66(s,1H);5.56(se,1H);6.72(se,1H);7.50−7.57(m,2H);8.30−8.32(d,1H);9.00(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝511.40；理論値Ｍ＝510.67
融点：126−128℃
【００８８】
実施例16：N−(4−クロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.88−1.95(m,8H);2.29(s,3H);2.50−2.66(m,4H);3.20−3.52(m,12H);4.72(s,1H);5.17(se,1H);5.72(se,1H);7.14−7.31(m,4H);7.87(se＋,1H)
測定値ＭＨ＋＝487.36；理論値Ｍ＝486.26
融点：71−73℃
【００８９】
実施例17：N−(3,4−ジクロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.82(m,8H);2.23(s,3H);2.42−2.50(m,4H);3.13−3.37(m,12H);4.71(s,1H);5.75(se,1H);6.22(se,1H);7.20−7.43(m,2H);7.81(s,1H);8.94(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝521.29；理論値Ｍ＝520.22
融点：138−139℃
【００９０】
実施例18:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−エチルウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):0.96(t,3H);1.79−1.83(m,8H);2.19(s,3H);2.34−2.49(m,2H);2.94−3.07(m,4H);3.23−3.39(m,12H);4.75(s,1H);5.66(se,1H);5.87(se,2H)
測定値ＭＨ＋＝405.30；理論値Ｍ＝404.56
融点：127−129℃
【００９１】
実施例19：N−(4−クロロフェニル)−N'−{5−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]ペンチル}ウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.03−1.32(m,6H);1.78−1.84(m,8H);3.05−3.38(m,12H);4.70(s,1H);6.00(se,1H);6.13(se,1H);7.30(dd,4H);8.51(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝472.35；理論値Ｍ＝471.25
融点：192−193℃
【００９２】
実施例20:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−(2−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エトキシ}エチル)ウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.6(m,5H);2(m,8H);3.30−3.71(m,12H);4.65(s,1H);7.05(se,1H);7.30(m,1H);7.72(m,1H);7.89(d,1H);9.03(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝542.20；理論値Ｍ＝541.22
融点：79−81℃
【００９３】
実施例21：N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{3−[{3−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]プロピル}ウレア
測定値ＭＨ＋＝583.21；理論値Ｍ＝582.28
【００９４】
実施例21a：N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{3−[{3−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]プロピル}(メチル)アミノ]プロピル}ウレアヒドロクロリド
この化合物は、実施例7aで示された方法に従って、実施例21で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.83−1.96(m,12H);2.73(s,3H);3.0−3.53(m,14H);5.05(s,1H);6.76(se,1H);7.51−8.06(m,4H);9.53(s,1H);10.36(se,1H);11.56(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝583.17；理論値Ｍ＝582.28
融点：115−117℃
【００９５】
実施例22：N−(4−クロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
(１−２)節で製造したN−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.1g,0.3ｍモル)及び4−クロロフェニルイソチオシアネート(0.051g,0.3ｍモル)を3mlのジクロロメタン中に含む混合物を2時間、23℃で攪拌する。得られた固体を焼結ガラス製フィルターを用いて濾過する。エーテルで洗浄してから真空チャンバー中で乾燥させた後、白色粉末が得られる。この反応の収率は、53%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.98(m,8H);2.30(s,3H);2.61−2.67(m,4H);3.22−3.71(m,12H);4.69(s,1H);5.20(se,1H);7.05(se,1H);7.27−7.35(m,4H),8.3(se,1H)
測定値ＭH＋＝503.29；理論値Ｍ＝502.24
融点：127−129℃
【００９６】
実施例22a：N−(4−クロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレアヒドロクロリド
この化合物は、実施例7aで示された方法に従って、実施例22で合成された化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.86−1.93(m,8H);2.88(s,3H);3.9−3.36(m,16H);5.24(se,1H);7.35−7.7.49(dd,4H);7.73(se,1H);8.2(se,1H);10.15(se,1H);10.70(se,1H);11.42(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝503.19；理論値Ｍ＝502.24
融点：211−213℃
【００９７】
化合物23,24,25,26,27,28,29,30,31,32,33,34,35,36,37,38,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49,50,51,52,53,54,55,56,57,58,59,60,61,62,67,76及び77は、実施例22に記載したものと類似の方法に従って合成された。
【００９８】
実施例23:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−1.95(m,8H);2.31(s,3H);2.61−2.68(m,4H);3.21−3.71(m,12H);4.70(s,1H);5.05(se,1H);7.16(d,3H);7.42(d,2H);8.60(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝553.40；理論値Ｍ＝552.68
融点：118−120℃
【００９９】
実施例24：N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−フルオロフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.79−1.96(m,8H);2.29(s,3H);2.60−2.66(m,4H);3.21−3.71(m,12H);4.69(s,1H);4.95(se,1H);7.02−7.32(m,4H);8.30(d,2H)
測定値ＭＨ＋＝487.30理論値Ｍ＝486.66
融点：115−117℃
【０１００】
実施例25:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.77−1.93(m,8H);2.32(s,3H);2.63−2.70(m,4H);3.23−3.73(m,12H);4.70(s,1H);4.25(se,1H);7.35(se,1H);7.53(d,2H);7.61(d,2H);9.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝537.40；理論値Ｍ＝536.67
融点：87−89℃
【０１０１】
実施例26:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−ピリジン−3−イルチオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−1.97(m,8H);2.32(s,3H);2.63−2.70(m,4H);3.23−3.73(m,12H);4.70(s,1H);4.25(se,1H);7.35(se,1H);7.53(d,2H);7.61(d,2H);9.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝470.30；理論値Ｍ＝469.66
融点：107−109℃
【０１０２】
実施例27:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(ピペリジン−1−イルスルホニル)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.40−1.43(m,2H);1.61−1.67(m,4H);1.81−1.94(m,8H);2.31(s,3H);2.64−2.70(m,4H);2.97−3.00(m,4H);3.22−3.74(m,12H);4.70(s,1H);5.30(se,1H);7.35(se,1H);7.64(d,2H);7.78(d,2H);9.30(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝616.40；理論値Ｍ＝615.87
融点：120−122℃
【０１０３】
実施例28:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−エチルチオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.15(t,3H);1.76−1.97(m,8H);2.32(s,3H);2.63−2.70(m,4H);3.20(q,2H);3.45−3.73(m,12H);4.70(s,1H);4.95(se,1H);6.75(se,1H);6.90(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝421.30；理論値Ｍ＝420.63
融点：82−84℃
【０１０４】
実施例29:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(2−フリルメチル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−1.97(m,8H);2.32(s,3H);2.63−2.70(m,4H);3.23−3.73(m,12H);4.70(s,1H);4.75(m,2H);5.15(se,1H);6.30(d,2H);6.80(se,1H);7.30(d,1H)
測定値ＭＨ＋＝421.30；理論値Ｍ＝324.38
融点：99−101℃
【０１０５】
実施例30:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(6−フェノキシピリジン−3−イル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−1.93(m,8H);2.33(s,3H);2.61−2.70(m,4H);3.23−3.70(m,12H);4.70(s,1H);5.10(se,1H);6.86(d,1H);7.12−7.41(m,6H);7.91−7.99(m,2H);8.50(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝562.30；理論値Ｍ＝561.76
融点：104−106℃
【０１０６】
実施例31:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(テトラヒドロフラン−2−イルメチル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.62(qd,1H);1.88−1.94(m,13H);2.26(s,3H);2.57−2.64(m,4H);3.26−4.09(m,17H);4.70(s,1H);5.21(se,1H);7.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝477.20；理論値Ｍ＝476.69
融点：120−122℃
【０１０７】
実施例32:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(6−モルホリン−4−イルピリジン−3−イル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.77−1.95(m,8H);2.29(s,3H);2.59−2.65(m,4H);3.23−3.81(m,20H);4.86(s,1H);4.95(se,1H);6.63(d,1H);6.88(se,1H);7.58(d,1H);8.02(s,1H);8.10(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝555.40；理論値Ｍ＝554.76
融点：116−118℃
【０１０８】
実施例33:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.79−1.93(m,8H);2.30(s,3H);2.63−2.66(m,4H);3.23−3.72(m,12H);4.68(s,1H);5.10(se,1H);7.28(m,1H);7.50−7.60(m,4H);7.89(s,1H);8.20(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝536.40；理論値Ｍ＝535.72
融点：104−106℃
【０１０９】
実施例34:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(ペンタフルオロフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.94(m,8H);2.34(s,3H);2.59−2.65(m,4H);3.2−3.75(m,12H);4.76(s,1H);5.10(se,1H);7.50(m,1H)
測定値ＭＨ＋＝559.30；理論値Ｍ＝558.62
融点：92−94℃
【０１１０】
実施例35:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−メトキシフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−1.95(m,8H);2.25(s,3H);2.57−2.61(m,4H);3.19−3.77(m,15H);4.56(se,1H);4.66(s,1H);6.70(se,1H);6.91(d,2H);7.20(d,2H);7.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝499.40；理論値Ｍ＝498.70
融点：127−129℃
【０１１１】
実施例36:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−フェノキシフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.78−1.93(m,8H);2.29(s,3H);2.60−2.65(m,4H);3.21−3.70(m,12H);4.68(s,1H);4.80(se,1H);6.95−7.35(m,10H);8.20(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝561.40；理論値Ｍ＝560.77
融点：79−81℃
【０１１２】
実施例37:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−1−ナフチルチオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.63−1.93(m,8H);2.12(s,3H);2.36−2.52(m,4H);3.01−3.68(m,12H);4.40(se,1H);4.60(s,1H);6.80(se,1H);7.52(m,4H);7.81−7.91(m,4H)
測定値ＭＨ＋＝519.40；理論値Ｍ＝518.73
融点：87−89℃
【０１１３】
実施例38:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(3,4,5−トリメトキシフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.79−1.93(m,8H);2.30(s,3H);2.61−2.66(m,4H);3.21−3.70(m,12H);3.82(s,9H);4.68(s,1H);4.80(se,1H);6.61(se,2H);7.00(se,1H);8.3(se,1H)
測定値ＭＨH＋＝559.40；理論値Ｍ＝558.75
融点：109−111℃
【０１１４】
実施例39:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(3−フルオロフェニル)チオウレア
測定値ＭＨ＋＝487.30；理論値Ｍ＝486.66
融点：118−120℃
【０１１５】
実施例40:N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.95(m,8H);2.30(s,3H);2.64−2.68(m,4H);3.22−3.74(m,12H);4.68(s,1H);5.30(se,1H);6.77(m,1H);6.97(m,1H);7.7(m,1H);7.95(m,1H);8.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝505.30；理論値Ｍ＝504.65
融点：124−126℃
【０１１６】
実施例41:N−(3,5−ジフルオロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.84−1.94(m,8H);2.30(s,3H);2.63−2.69(m,4H);3.21−3.71(m,12H);4.69(s,1H);5.30(se,1H);6.51(m,1H);7.24(m,2H);7.45(se,1H);9.20(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝505.30；理論値Ｍ＝504.65
融点：124−126℃
【０１１７】
実施例42:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(2−フルオロフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.94(m,8H);2.29(s,3H);2.62−2.66(m,4H);3.22−3.72(m,12H);4.67(s,1H);5.10(se,1H);7.12(m,3H);7.25(se,1H);7.80(se,1H);8.40(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝487.40；理論値Ｍ＝486.27
融点：105−107℃
【０１１８】
実施例43:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−ニトロフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.84−1.94(m,8H);2.31(s,3H);2.65−2.70(m,4H);3.22−3.74(m,12H);4.70(s,1H);5.35(se,1H);7.50(se,1H);7.82(m,2H);8.12(d,2H);9.50(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝514.35；理論値Ｍ＝513.26
融点：146−148℃
【０１１９】
実施例44:N−(4−tert−ブチルフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.30(s,9H);1.79−1.94(m,8H);2.27(s,3H);2.58−2.62(m,4H);3.19−3.69(m,12H);4.63(s,1H);4.70(se,1H);6.91(se,1H);7.24(m,2H);7.39(m,2H);8.10(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝525.42；理論値Ｍ＝524.31
融点：192−194℃
【０１２０】
実施例45:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(4−ニトロフェノキシ)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.76−1.94(m,8H);2.30(s,3H);2.63−2.68(m,4H);3.22−3.73(m,12H);4.69(s,1H);4.90(se,1H);7.00−7.08(m,5H);7.45−7.47(m,2H);8.19(d,2H);8.70(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝606.35；理論値Ｍ＝605.29
融点：foam
【０１２１】
実施例46:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−フルオロベンジル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.78−1.94(m,8H);2.22(s,3H);2.56−2.63(m,4H);3.17−3.67(m,12H);4.68(m,3H);5.00(se,1H);6.80(se,1H);7.00(m,2H);7.24(m,2H)
測定値ＭＨ＋＝501.39；理論値Ｍ＝500.28
融点：64−66℃
【０１２２】
実施例47:N−[2−(2,4−ジフルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.27−2.04(m,8H);2.27(s,3H);2.66−2.70(m,4H);3.15−3.84(m,12H);6.78−6.86(m,2H);6.97−7.00(m,1H);7.19−7.27(m,1H);7.79(se,1H);8.17(se,1H);8.57(d,1H);9.01(se,1H);9.82(se,1H);10.8(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝598.39；理論値Ｍ＝597.28
融点：108−110℃
【０１２３】
実施例48:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.77−1.96(m,8H);2.30(s,3H);2.62−2.67(m,4H);3.22−3.73(m,12H);4.69(s,1H);5.00(se,1H);6.45(s,1H);7.10(se,1H);7.48(d,2H);7.65−7,71(m.3H);7,88(s,1H);8.50(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝535.40；理論値Ｍ＝534.73
融点：116−118℃
【０１２４】
実施例49:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−(3−ニトロフェニル)チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.78−1.94(m,8H);2.32(s,3H);2.64−2.71(m,4H);3.23−3.73(m,12H);4.70(s,1H);5.30(se,1H);7.42(t,2H);7.96(d,1H);8.09(d,1H);8.25(s,1H);9.50(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝514.31；理論値Ｍ＝513.26
融点：125−127℃
【０１２５】
実施例50:N−(4,6−ジメチルピリミジン−2−イル)−4−{[({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)カルボノチオイル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.75−1.96(m,8H);2.17(s,3H);2.26(s,6H);2.61−2.63(m,5H);3.18−3.64(m,12H);4.60(se,1H);6.40(se,1H);6.50(s,1H);7.66(m,2H);7.92(m,2H);8.00(se,1H);9.50(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝654.38；理論値Ｍ＝653.30
融点：129℃(foam)
【０１２６】
実施例51:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−N'−[4−(メチルチオ)フェニル]チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.94(m,8H);2.28(s,3H);2.45(s,3H);2.60−2.65(m,4H);3.21−3.70(m,12H);4.67(s,1H);4.90(se,1H);6.90(se,1H);7.23−7.27(m,4H);8.30(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝515.38；理論値Ｍ＝514.27
融点：67−69℃
【０１２７】
実施例52:N−(4−{[3−クロロ−5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]チオ}フェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.79−1.93(m,8H);2.33(s,3H);2.63−2.69(m,4H);3.25−3.72(m,12H);4.68(s,1H);4.80(se,1H);7.10(se,1H);7.49−7.53(m,4H);7.76(s,1H);8.39(s,2H)
測定値ＭＨ＋＝680.36；理論値Ｍ＝679.22
融点：97−99℃
【０１２８】
実施例53:N−(6−クロロピリジン−3−イル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.90−1.94(m,8H);2.29(s,3H);2.64−2.71(m,4H);3.22−3.74(m,12H);4.66(s,1H);7.21(d,1H);8.36(se,2H);10.20(se,1H);10.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝504.30；理論値Ｍ＝503.23
融点：96−98℃
【０１２９】
実施例54:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.94(m,8H);2.33(s,3H);2.62−2.70(m,4H);3.23−3.70(m,12H);4.70(s,1H);5.30(se,1H);7.30(se,1H);7.39(d,1H);7.64(se,1H);7.78−7.79(m,1H);9.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝571.25；理論値Ｍ＝570.23
融点：117−119℃
【０１３０】
実施例55:N−(3,4−ジクロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.78−1.96(m,8H);2.32(s,3H);2.61−2.69(m,4H);3.23−3.70(m,12H);4.70(s,1H);5.20(se,1H);7.21−7.50(m,4H);8.60(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝535.25；理論値Ｍ＝536.20
融点：148−150℃
【０１３１】
実施例56:N−(4−クロロ−3−フルオロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.96(m,8H);2.33(s,3H);2.60−2.69(m,4H);3.23−3.70(m,12H);4.70(s,1H);5.00(se,1H);7.05−7.20(m,2H);7.32−7.35(m,2H);8.40(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝521.28；理論値Ｍ＝520.23
融点：146−148℃
【０１３２】
実施例57:N−[4−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−N'−{5−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]ペンチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.47−1.94(m,14H);3.29−3.63(m,12H);4.30(se,1H);4.72(s,1H);6.30(se,1H);7.48(d,1H);7.64−7.65(m,2H);7.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝556.20；理論値Ｍ＝555.22
融点：85−87℃
【０１３３】
実施例58:N−(4−クロロフェニル)−N'−{5−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]ペンチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.42−1.95(m,14H);3.19−3.66(m,12H);4.50(se,1H);4.70(s,1H);6.10(se,1H);7.20(d,2H);7.36(d,2H);7.70(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝488.26；理論値Ｍ＝487.23
融点：80−82℃
【０１３４】
実施例59:4−{[({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)カルボノチオイル]アミノ}−N−メチルベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.82−1.95(m,8H);2.31(s,3H);2.64−2.69(m,4H);2.65(s,3H);3.22−3.73(m,12H);4.20(se,1H);4.70(s,1H);5.30(se,1H);7.50(se,1H);7.74−7.76(m,4H);9.50(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝562.26；理論値Ｍ＝561.27
融点：102−104℃
【０１３５】
実施例60:N−{4−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]フェニル}−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.94(m,8H);2.30(s,3H);2.62−2.69(m,4H);3.22−3.70(m,12H);4.70(s,1H);5.30(se,1H);7.61−7.81(m,7H);9.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝689.10；理論値Ｍ＝686.18
融点：118−120℃
【０１３６】
実施例61:4−{[({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)カルボノチオイル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.94(m,8H);2.30(s,3H);2.65−2.66(m,4H);3.23−3.71(m,12H);4.00(se,2H);4.68(s,1H);5.30(se,1H);7.57(m,2H);7.75(m,2H)
測定値ＭＨ＋＝548.28；理論値Ｍ＝547.25
融点：140℃(泡)
【０１３７】
実施例62:4−{[({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)カルボノチオイル]アミノ}−N−フェニルベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.95(m,8H);2.27(s,3H);2.62−2.67(m,4H);3.20−3.71(m,12H);4.67(s,1H);5.30(se,1H);7.03−7.27(m,10H);7.70(se,1H);7.62(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝624.20；理論値Ｍ＝623.28
融点：146−148℃
【０１３８】
実施例63:N〜6〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜4〜−ビス[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜2〜,N〜4〜−ジメチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
63−1)6−クロロ−N,N'−ビス[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N,N'−ジメチルピリミジン−2,4−ジアミン
この中間体は、１−１）節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):2.28(s,12H);2.45−2.51(m,4H);3.01(s,3H);3.13(s,3H);3.31−3.71(m,4H);5.7(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝315.17；理論値Ｍ＝314.20
【０１３９】
63−2)N〜6〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜4〜−ビス[2−(ジメチルアミノ)エチル]−N〜2〜,N〜4〜−ジメチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
この化合物は、1−2)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.38(se,2H);2.25−2.44(m,15H);2.45−2.51(m,4H);3.01(s,3H);3.13(s,3H);3.31−3.71(m,4H);5.7(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝396.31；理論値Ｍ＝395.35
【０１４０】
実施例64:N−{2−[[2−({2,6−ビス[[2−(ジメチルアミノ)エチル](メチル)アミノ]ピリミジン−4−イル}アミノ)エチル](メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−クロロフェニル)チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、63−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):2.21−2.30(m,15H);2.41−2.48(m,4H);2.62−2.66(m,4H);2.93−3.22(m,8H);3.57−3.73(m,6H);4.79(s,1H);5.00(se,1H);6.95(se,1H);7.28−7.35(m,4H);8.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝565.27；理論値Ｍ＝564.32
融点：gum
【０１４１】
実施例65:N−{2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
65−1)4,4'−(6−クロロピリミジン−2,4−ジイル)ジモルホリン
この中間体は、1−1)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):3.55(m,4H);3.74−3.77(m,12H);5.88(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝285.10；理論値Ｍ＝284.10
【０１４２】
65−2)N−{2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
この化合物は、1−2)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1;53(se,2H);2.05(s,3H);2.46(t,2H);2.59(t,2H);2.79(t,2H);3.33(m,2H);3.48(m,4H);3.69−4.12(m,12H);4.92−4.96(sandse,2H)
測定値ＭＨ＋＝366.29；理論値Ｍ＝365.25
【０１４３】
実施例66:N−(4−クロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジモルホリン−4−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、65−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):2.30(s,3H);2.61−2.64(s,4H);3.29−3.76(m,20H);4.60(se,1H);4.86(s,1H);6.70(se,1H);7.22−7.34(m,4H);7.80(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝535.20；理論値Ｍ＝534.23
融点：81−83℃
【０１４４】
実施例67:N−(3,4−ジフルオロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.77−1.85(m,8H);2.32(s,3H);2.60−2.69(m,4H);3.23−3.70(m,12H);4.70(s,1H);5.30(se,1H);7.07−7.11(m,3H);7.40(se,1H);8.60(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝505.26；理論値Ｍ＝504.26
融点：133−135℃
【０１４５】
実施例68：N−{2−[(2,6−ジピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
68−1)4−クロロ−2,6−ジピペリジン−1−イルピリミジン
この中間体は、1−1)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.56−1.66(m,12H);3.53(t,4H);3.72(t,4H);5.82(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝281.18；理論値Ｍ＝280.14
【０１４６】
68−2)N−{2−[(2,6−ジピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
この化合物は、1−2)節に示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.58−1.67(m,12H);2.25(s,3H);2.45(t,2H);2.59(t,2H);2.79(t,2H);3.30(m,2H);3.48−3.70(m,8H);4.80(se,1H);4.93(s；1H)
測定値ＭＨ＋＝362.35；理論値Ｍ＝361.29
【０１４７】
実施例69:N−(4−クロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピペリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、68−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.48−1.64(m,12H);2.30(s,3H);2.61−2.63(m,4H);3.26−3.68(m,12H);4.60(se,1H);4.88(s,1H);7.00(s,1H);7.27−7.32(m,4H);8.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝531.24；理論値Ｍ＝530.27
融点：76−78℃
【０１４８】
実施例70：N〜6〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜2〜,N〜4〜,N〜4〜−テトラエチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
70−1)6−クロロ−N,N,N',N'−テトラエチルピリミジン−2,4−ジアミン
この中間体は、1−1)節で示された方法に従って合成される。
測定値ＭＨ＋＝257.18；理論値Ｍ＝256.14
【０１４９】
70−2)N〜6〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜2〜,N〜4〜,N〜4〜−テトラエチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
この化合物は、1−2)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.14(t,12H);2.26(s,3H);2.45(t,2H);2.59(t,2H);2.75(t,2H);3.30−3.39(m,2H);3.45(q,4H);3.54(q,4H);4.68(se,1H);4.81(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝337.29；理論値Ｍ＝338.28
【０１５０】
実施例71:N−{2−[(2−{[2,6−ビス(ジエチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−クロロフェニル)チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、70−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.08−1.27(m,12H);2.31(s,3H);2.61−2.65(m,4H);3.26−3.68(m,12H);4.76(s,1H);4.80(se,1H);7.00(se,1H);7.27−7.30(m,4H);8.10(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝507.22；理論値Ｍ＝506.27
融点：gum
【０１５１】
実施例72：N〜6〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜2〜,N〜4〜,N〜4〜−テトラメチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
72−1)6−クロロ−N,N,N',N'−テトラメチルピリミジン−2,4−ジアミン
この中間体は、１−１）節に示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):3.04(s,6H);3.13(s,6H);5.76(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝201.29；理論値Ｍ＝200.08
【０１５２】
72−2)N〜6〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜2〜,N〜4〜,N〜4〜−テトラメチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
この化合物は、１−２）節に示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.81(m,6H);2.24(s,3H);2.45(t,2H);2.59(t,2H);2.76(t,2H);3.00(s,3H);3.09(s,3H);3.30(se,2H);4.83(sandse,2H)
測定値ＭＨ＋＝282.37；理論値Ｍ＝281.23
【０１５３】
実施例73:N−{2−[(2−{[2,6−ビス(ジメチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−クロロフェニル)チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、72−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):2.31(s,3H);2.61−2.68(m,4H);2.90−3.68(m,16H);4.60(se,1H);4.79(s,1H);6.70(se,1H);7.27−7.32(m,4H);8.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝451.27；理論値Ｍ＝450.21
融点：127−129℃
【０１５４】
実施例74:N−{2−[(2,6−ジアゼチジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
74−1)2,4−ジアゼチジン−1−イル−6−クロロピリミジン
この中間体は、１−１）節に示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):2.29(q,2H);2.37(q,2H);4.03(t,4H);4.09(t,4H);5.53(s,1H);3
測定値ＭＨ＋＝225.09；理論値Ｍ＝224.08
【０１５５】
74−2)N−{2−[(2,6−ジアゼチジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン
この化合物は、１−２）節に示された方法に従って合成される。
測定値ＭＨ＋＝306.43；理論値Ｍ＝305.23
【０１５６】
実施例75:N−(4−クロロフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジアゼチジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、74−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):2.24−2.42(m,7H);2.61−2.66(m,4H);3.16−3.19(m,2H);3.76(m,2H);4.02−4.06(m,8H);4.49(s,1H);7.26−7.30(m,4H);7.80(se,1H);7.90(se,1H);9.5−10(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝475.32；理論値Ｍ＝474.21
融点：146−148℃
【０１５７】
実施例76:N−[4−(ジメチルアミノ)フェニル]−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.80−1.95(m,8H);2.30(s,3H);2.62−2.67(m,4H);2.90(s,6H);3.20−3.71(m,12H);4.50(se,1H);4.65(s,1H);6.60(se,1H);6.70(m,2H);7.15(m,2H);7.70(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝512.40；理論値Ｍ＝511.74
融点：127−129℃
【０１５８】
実施例77：N−(4−シアノフェニル)−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}チオウレア
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.83−1.95(m,8H);2.30(s,3H);2.63−2.69(m,4H);3.21−3.72(m,12H);4.69(s,1H);5.30(se,1H);7.48−7.75(m,5H);9.00−10.00(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝494.32；理論値Ｍ＝493.27
融点：107−109℃
【０１５９】
実施例78：N〜4〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜6〜−ジエチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
78−1)6−クロロ−N,N'−ジエチルピリミジン−2,4−ジアミン
この中間体は、1−1)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.13(t,6H);3.14−3.34(m,4H);4.62−4.78(m,2H);5.62(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝200.08；理論値Ｍ＝201.23
【０１６０】
78−2)N〜4〜−{2−[(2−アミノエチル)(メチル)アミノ]エチル}−N〜2〜,N〜6〜−ジエチルピリミジン−2,4,6−トリアミン
この化合物は、1−2)節で示された方法に従って合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.13(t,6H);1.30−1.70(se,2H);2.16(s,3H);2.37(t,2H);2.51(t,2H);2.71(t,2H);3.09−3.31(m,6H);4.30−4.37(m,2H);4.70(s,1H);4.87(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝282.31；理論値Ｍ＝281.23
【０１６１】
実施例79：N−{2−[(2−{[2,6−ビス(エチルアミノ)ピリミジン−4−イル]アミノ}エチル)(メチル)アミノ]エチル}−N'−(4−クロロフェニル)チオウレア
この化合物は、実施例22で示された方法に従って、78−2)節で合成した化合物を利用して合成される。
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.04(t,3H);1.14(t,3H);2.20(s,3H);2.53−2.56(m,4H);3.12−3.22(m,6H);3.62(m,2H);4.27−4.36(m,2H);4.66(s,1H);4.90(se,1H);6.80(se,1H);7.26(s,4H);8.60(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝451.25；理論値Ｍ＝450.21
融点：142−144℃
【０１６２】
実施例80：N−[({2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}アミノ)カルボノチオイル]−4−メトキシベンザミド
(1−2)節で製造したN−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.1g,0.3ｍモル)及び4−メトキシベンゾイルイソチオシアネート(0.058g,0.3ｍモル)を3mlのジクロロメタン中に含む混合物を2時間、23℃で撹拌する。得られた固体を焼結ガラス製フィルターを利用して濾過する。エーテルで洗ってから真空チャンバー中で乾燥した後、白色粉末が得られる。この反応の収率は、44%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.77−1.98(m,8H);2.32(s,3H);2.61−2.67(m,4H);3.22−3.81(m,12H);3.85(s,3H);4.80(s,1H);5.20(se,1H);6.97(d,2H);7.85(d,2H).8.9(se,1H);11.1(se,1H)
測定値ＭＨ＋＝527.30；理論値Ｍ＝526.71
融点：171−173℃
【０１６３】
実施例81:N−(4−クロロフェニル)−N''−シアノ−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}グアニジン
81−1)ナトリウムN−(4−クロロフェニル)−N'−シアノイミドチオカルバメート
4−クロロフェニルイソチオシアネート(0.036g,0.2ｍモル)及びナトリウムシアナミド(0.016g,0.25ｍモル)を2mlのエタノール中に含む混合物を15分間、100℃で加熱する。この反応混合物を1時間、23℃で撹拌してから、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。この生成物を、精製することなく、後続の工程で用いる。この反応の収率は、100%である。
【０１６４】
81−2)N−(4−クロロフェニル)−N''−シアノ−N'−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}グアニジン
(1−2)で製造したN−{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.1g,0.3ｍモル)及び(77−1)節で製造したナトリウムN−(4−クロロフェニル)−N'−シアノイミドチオカルバメート(0.050g,0.21ｍモル)を4mlのテトラヒドロフラン中に含む混合物を10分間、23℃で撹拌する。塩化水銀を20分間にわたって加えてから、更に、30分間撹拌する。約0.5mlの水をこの反応媒質に加えてから、セライトを用いて濾過する。濾液を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、ロータリーエバポレーターを用いて濃縮する。その結果生成した油を、Biotage型シリカカラム上でのクロマトグラフィー(溶離剤：ジクロロメタン−MeOH：100−0〜95−5)により精製して、黄色粉末形態の固体を得る。この反応の収率は、66%である。
測定値ＭＨ＋＝511.30；理論値Ｍ＝510.273
融点：120−122℃
【０１６５】
実施例82：N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}キノキサリン−2−カルボキサミド
(1−2)節で製造したN−{2−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノエチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.1g,0.3ｍモル)及びキノキサリン−2カルボニルクロリド(0.064g,0.33ｍモル)を、ジイソプロピルエチルアミン(0.063ml,0.36ｍモル)の存在下で、2mlのジクロロメタン中に含む混合物を2時間、23℃で撹拌する。10mlの水を加えてから、反応混合物を3x10mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を氷冷水に注いでから、重炭酸ナトリウムの飽和溶液で中和し、次いで、塩化ナトリウム飽和溶液で中和する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油をBiotage型シリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製して(溶離剤：ジクロロメタン−MeOH：100−0〜90−10)、淡黄色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は、38%である。.
1H−NMR(δppm,DMSO):1.72−1.80(m,8H);2.30(s,3H);2.49−2.675(m,4H);3.15−3.50(m,12H);4.64(s,1H);5.77(se,1H);7.92−8.00−(m,2H);8.14−8.19(m,2H),8.86−8.88(m,1H);9.45(s,1H)
測定値ＭＨ＋＝490.30；理論値Ｍ＝489.62
融点：146−148℃
【０１６６】
以下に与える化合物83,84,85及び86は、実施例82に記載したものと類似の方法に従って合成された。
【０１６７】
実施例83：4−ベンゾイル−N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}ベンザミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.79−1.93(m,8H);2.35(s,3H);2.67−2.68(m,4H);3.30−3.57(m,12H);4.68(s,1H);4.80(se,1H);7.20(se,1H);7.47−7.87(m,9H)
測定値ＭＨ＋＝542.20；理論値Ｍ＝541.70
融点：119−121℃
【０１６８】
実施例84：N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−2−フェノキシプロパンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.58−1.61(m,3H);1.86−1.94(m,8H);2.11(s,3H);2.35−2.60(m,4H);3.20−3.54(m,12H);4.30(se,1H);4.69(s,2H);6.94−7.00(m,4H);7.30(m；2H)
測定値ＭＨ＋＝482.40；理論値Ｍ＝481.64
融点：110−112℃
【０１６９】
実施例85:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−9−オキソ−9H−フルオレン−4−カルボキサミド
1H−NMR(δppm,DMSO):1.76−1.82(m,8H);2.30(s,3H);2.50−2.60(m,4H);3.18−3.45(m,12H);4.61(s,1H);5.79(se,1H);7.33−7.82(m,7H);8.60(m；1H)
測定値ＭＨ＋＝540.40；理論値Ｍ＝539.68
融点：139−140℃
【０１７０】
実施例86:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−1−[4−(トリフルオロメチル)ピリミジン−2−イル]ピペリジン−4−カルボキサミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.61−1.77(m,4H);1.88−1.93(m,8H);2.16(q,1H);2.30(s,3H);2.50−2.63(m,4H);2.83(t,2H);3.26−3.51(m,12H);4.72−4.75(m,4H);6.41(se,1H);6.71(d,1H);8.46(d；1H)
測定値ＭＨ＋＝591.40；理論値Ｍ＝590.69
融点：171−173℃
【０１７１】
実施例87:N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−4−ニトロベンゼンスルホンアミド
(1−2)節で製造したN−{2−(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノエチル}−N−メチルエタン−1,2−ジアミン(0.1g,0.3ｍモル)及び2−ニトロベンゼンスルホニルクロリド(0.073g,0.33ｍモル)をジイソプロピルエチルアミン(0.078ml,0.36ｍモル)の存在下で、5mlのジクロロメタン中に含む混合物を2時間、23℃で撹拌する。10mlの水を加えてから、反応混合物を3x10mlのジクロロメタンで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させてから、溶媒をロータリーエバポレーターを用いて除去する。その結果生成した油をBiotage型シリカカラム上でのクロマトグラフィーにより精製し(溶離剤：ジクロロメタン−MeOH：100−0〜90−10)、淡黄色の粉末形態の固体が得られる。この反応の収率は、23%である。
1H−NMR(δppm,DMSO):1.79−1.986(m,8H);2.08(s,3H);2.37−2.38(m,4H);2.90−2.91(m,2H);3.15−3.39(s,10H);4.73(s,1H);5.88(se,1H);7.88(se,1H);8.025(d,2H),8.34(d,2H)
測定値ＭＨ＋＝519.35；理論値Ｍ＝518.24
融点：144−145℃
【０１７２】
下記の化合物88及び89を、実施例87に記載したものと類似の方法に従って合成した。
【０１７３】
実施例88：N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.86−1.94(m,8H);3.10(s,3H);3.24−3.40(m,16H);4.80(se,1H);7.00−7.50(se,1H);7.79−8.10(m,4H);11−11.5(se；1H)
測定値ＭＨ＋＝542.29；理論値Ｍ＝541.24
融点：203−205℃
【０１７４】
実施例89：N−{2−[{2−[(2,6−ジピロリジン−1−イルピリミジン−4−イル)アミノ]エチル}(メチル)アミノ]エチル}−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
1H−NMR(δppm,CDCl3):1.86−1.94(m,8H);3.10(s,3H);3.24−3.40(m,16H);4.80(se,1H);7.00−7.50(se,1H);7.89−7.97(m,4H);11−11.5(se；1H)
測定値ＭＨ＋＝542.29；理論値Ｍ＝541.24；融点：140−142℃.
【０１７５】
本発明の化合物の薬理学的研究:
試験プロトコール
i)精製された組換えＣｄｃ２５Ｃ酵素のホスフェート活性の測定：
ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃタンパク質のホスフェート活性を、３−Ｏ−メチルフルオレセイン−ホスフェート(ＯＭＦＰ)を脱リン酸化して３−Ｏ−メチルフルオレセイン(ＯＭＦ)を形成する脱リン酸化により、反応生成物の蛍光を４７５ｎｍで測定して評価する。このアッセイを利用して、組換えＣｄｃ２５酵素のインヒビターを同定することができる。ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃ融合タンパク質の製法は、特許出願ＰＣＴＷＯ０１／４４４６７に記載されている。
【０１７６】
この反応は、３８４ウェルプレートにて、最終容積５０μｌで行う。ＭＢＰ−Ｃｄｃ２５Ｃタンパク質(上記のように調製)を、次の溶出用緩衝液中に保存する：２０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ７．４)、２５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＥＤＴＡ、１ｍＭジチオトレイトール(ＤＴＴ)、１０ｍＭマルトース。それを、次の反応用緩衝液中で、６０μＭの濃度に希釈する：５０ｍＭトリス−ＨＣｌ(ｐＨ８．２)、５０ｍＭＮａＣｌ、１ｍＭＤＴＴ、２０％グリセロール。バックグラウンドノイズを、酵素を加えてない緩衝液を利用して測定する。生成物を、濃度を４０μＭから減少させて試験する。この反応は、ＯＭＦＰ溶液の添加により開始され、終濃度５００μＭまで添加する(使用直前に、１００％ＤＭＳＯ(Sigma社製#M2629)中の１２．５ｍＭのストック溶液から調製する)。ディスポーザブルの３８４ウェルプレート中で３０℃で４時間経過後、ＯＤ４７５ｎｍにて測定された蛍光を、Victor2プレートリーダー(EGG−Wallac社製)にて読む。酵素反応の５０％阻害を生じる濃度を、３つの独立した実験から計算する。シグモイド曲線の直線部分に入る値のみを、直線的退行分析に用いる。
【０１７７】
ii)抗増殖活性の特性表示：
例えば、２つのヒト細胞系統Ｍｉａ−Ｐａｃａ２とＤＵ１４５の、上記の実施例の化合物による治療の効果を研究する。細胞系統ＤＵ１４５(ヒト前立腺癌細胞)とＭｉａ−Ｐａｃａ２(ヒト膵臓癌細胞)を、AmericanTissueCultureCollection(Rockville,Maryland,USA)から得た。９６ウェルプレートに、０日目に細胞を接種し、それらは、１０％の熱不活性化したウシ胎児血清(Gibco−Brl,Cergy−Pontoise,フランス国)、５００００単位／ｌのペニシリン及び５０ｍｇ／ｌのストレプトマイシン(Gibco−Brl,Cergy−Pontoise,フランス国)、及び２ｍＭのグルタミン(Gibco−Brl,Cergy−Pontoise,フランス国)を含む８０μｌのダルベッコ改変イーグル培地(Gibco−Brl,Cergy−Pontoise,フランス国)中に置かれた。これらの細胞を、１日目に、１０μＭまでの各試験化合物の増大する濃度で、９６時間にわたって処理した。この期間の最後に、細胞増殖を、生存可能な細胞におけるミトコンドリアデヒドロゲナーゼによるテトラゾリウム塩ＷＳＴ１(BoehringerMannheim,Meylan,フランス国)の、ホルマザンの形成を生じる開裂に基づく比色試験によって定量した。これらの試験を、試験した濃度当たり８回の測定で、二重に行う。試験すべき各化合物につき、シグモイド曲線の直線部分内の値を直線的退行分析にかけて、ＩＣ50阻害濃度の評価に用いた。生成物を、ジメチルスルホキシド(ＤＭＳＯ)に１０-2Ｍの濃度で可溶化して、０．１％の終濃度のＤＭＳＯを含む培養にて使用する。
【０１７８】
試験結果
a)ＣＤＣ２５酵素についての結果
実施例１〜５６、５８〜６２、６４、６６、６７、６９、７１、７３、７５〜７７、８０、８１及び８３〜８９の化合物の、精製した組換えＣｄｃ２５−Ｃ酵素の活性に対するＩＣ50は、１００００ｎＭ以下である。
【０１７９】
これらの化合物のうちで、実施例１〜２４、２６〜５６、５８〜６２、６４、６７、６９、７１、７３、７７、８０、８１及び８３〜８９のＩＣ50は、５０００ｎＭ以下である。
【０１８０】
後者のうちで、実施例７、１０、１３〜１７、１９、２２、２６、２８、３８〜４０、４３、４４、４６、４７、４９〜５３、５９〜６２、６７、６９、７１、７７、８１及び８７のＩＣ50は、１０００ｎｍ以下である。
【０１８１】
b)Ｍｉａ−Ｐａｃａ２細胞系統の増殖についての結果
実施例７、１０、１１、１５〜１７、１９〜２７、２９、３０、３３〜４９、５１〜５８、６０、６２、６４、６７、６９、７１、７３、７５〜７７、７９及び８４〜８９の化合物の、Ｍｉａ−Ｐａｃａ２細胞系統の増殖に対するＩＣ50は、５０００ｎＭ以下である。
【０１８２】
これらの化合物のうちで、実施例７、１０、１１、２０、２２〜２５、３０、３３〜３７、３９〜４１、４３〜４５、４９、５１、５２、５４〜５８、６７、６９、７１及び７７のＩＣ50は、１０００ｎＭ以下である。
【０１８３】
c)ＤＵ−１４５細胞株の増殖における結果
実施例７、１０、１１、１５〜１７、１９〜２５、２７、２９、３０、３３〜４９、５１〜５８、６０、６２、６７、６９、７１、７３、７５〜７７、８８及び８９の化合物の、ＤＵ−１４５細胞系統の増殖に対するＩＣ５０は、５０００ｎＭ以下である。
【０１８４】
これらの化合物のうちで、実施例７、２０、２２、３４、３９〜４１、４３、４９、５２、５４〜５８、６７、７１及び７７のＩＣ50は、１０００ｎＭ以下である。
【国際調査報告】
2010526045.tif 000040
2010526045.tif 000041
2010526045.tif 000042
2010526045.tif 000043
2010526045.tif 000044
2010526045.tif 000045