(57)【要約】  本発明は、三環式含窒素化合物および抗菌剤としてのその使用に関する。
2010521518.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式（Ｉ）：
【化１】
2010521518.tif 000052
［式中：
Ｚ１およびＺ２は、一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＳであるか、またはＺ１はＯであり、Ｚ２はＣＨ２であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいは一緒になってＲ６は下記Ｙを形成し；
Ａは基（ｉ）：
【化２】
2010521518.tif 000053
（式中、Ｒ３は、Ｒ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、あるいはオキソであり、ｎは１または２である）
であるか、または
Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010521518.tif 000054
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか；
あるいは、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は、Ｗ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りおよびＲ８は水素であるか、あるいは１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；または、Ｒ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルである）
であり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒なって結合を意味し；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香環であり、置換されていてもよい二環式炭素環または個々の環中に４個までのヘテロ原子を含有する複素環系（Ｂ）：
【化４】
2010521518.tif 000055
であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであるか、あるいは非芳香環の一部である場合ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい、アミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド。
【請求項２】
Ｚ１およびＺ２が、一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＳである、請求項１記載の化合物。
【請求項３】
Ｚ１およびＺ２が、一緒なってＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ１ａが水素、フルオロまたはメトキシであり、Ｒ１ｂが水素である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１およびＺ２が、一緒になってＳであり、Ｒ１ａが水素、フルオロまたはクロロであり、Ｒ１ｂが水素である、請求項１または２記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１およびＺ２が、一緒になってＣＨ２Ｏを意味し、Ｒ１ａがフルオロであり、Ｒ１ｂが水素である、請求項１記載の化合物。
【請求項６】
Ａが（ｉａ）であり、ｎが１であり、Ｒ３がＨまたは３位でヒドロキシであり；Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８がＨであり、Ｒ４がＨまたはＯＨであり；あるいは、Ａが（ｉｉ）であり、ＸがＯであり、Ｒ７がＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３がＣＨ２である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項７】
ＵがＣＨ２である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ５が、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する、芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）（ここに、Ｙ２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、その１個がＳであり、他の１〜２個がＮであり、１個のＮでＸ３に結合している）または、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有する該ヘテロサイクリック環（Ｂ）（ここに、Ｙ２は、少なくとも１個のヘテロ原子を含む３〜５個の原子を有し、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３（Ｒ１３は水素以外である）でＸ５に結合しており、Ｎを介してＮＨＣＯでＸ３に結合しているか、またはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨでＸ３に結合している）である、上記請求項いずれか一項記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ５が：
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
から選択される、請求項１〜６いずれか一項記載の化合物。
【請求項１０】
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー１）；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー２）；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー１）；
１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー２）；
１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１０−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１０−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（ジアステレオマー１）；
１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（ジアステレオマー１）；
１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（ジアステレオマー２）；
１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１０−フルオロ−１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１０−フルオロ−１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１０−フルオロ−１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
１−［（２−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン；
７−クロロ−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
７−クロロ−６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（エナンチオマー１）；
６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（エナンチオマー２）；
６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
７−フルオロ−６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；または
６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン；
７−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン；
７−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン；
８−フルオロ−７−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン；
８−フルオロ−７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン；
８−フルオロ−７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン；
から選択される請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
【請求項１１】
哺乳動物、特にヒトにおける細菌感染症の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に、有効量の請求項１〜１０いずれか一項記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項１２】
哺乳動物の細菌感染症の治療に用いるための請求項１〜１０いずれか一項記載の化合物。
【請求項１３】
請求項１〜１０いずれか一項記載の化合物および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規化合物、それを含有する組成物および結核の治療を含む抗菌剤としてのその使用に関する。
【背景技術】
【０００２】
ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０１／２５２２７、ＷＯ０２／４０４７４、ＷＯ０２／０７５７２、ＷＯ２００４０３５５６９、ＷＯ０４０２４７１２、ＷＯ０４０２４７１３、ＷＯ０４０８７６４７、ＷＯ２００５０１６９１６、ＷＯ２００５０９７７８１、ＷＯ０６０１０８３１、ＷＯ０４０８９９４７、ＷＯ０６０２１４４８、ＷＯ０６０３２４６６、ＷＯ０６０３８１７２、ＷＯ０６０４６５５２、ＷＯ０６０９９８８４、ＷＯ０６１０５２８９、ＷＯ０６１２６１７１、ＷＯ０６１２５９７４、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００は、抗菌活性を有する、キノリン、ナフチリジン、モルホリン、シクロヘキサン、ピペリジンおよびピペラジン誘導体を開示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
2010521518.tif 000003
［式中：
Ｚ１およびＺ２は、一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＳであるか、またはＺ１はＯであり、Ｚ２はＣＨ２であり；
Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、独立して、水素；ハロゲン；シアノ；（Ｃ１−６）アルキル；（Ｃ１−６）アルキルチオ；トリフルオロメチル；トリフルオロメトキシ；カルボキシ；（Ｃ１−６）アルキルまたは（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；（Ｃ１−６）アルコキシ−置換（Ｃ１−６）アルキル；ヒドロキシ（Ｃ１−６）アルキル；１または２個の（Ｃ１−６）アルキル、ホルミル、（Ｃ１−６）アルキルカルボニルまたは（Ｃ１−６）アルキルスルホニル基によりＮ置換されていてもよいアミノ基；またはアミノ基が（Ｃ１−４）アルキルにより置換されていてもよいアミノカルボニルから選択され；
Ｒ２は水素、または（Ｃ１−４）アルキルであるか、あるいは一緒になってＲ６は下記Ｙを形成し；
Ａは基（ｉ）：
【化２】
2010521518.tif 000004
（式中、Ｒ３は、Ｒ１ａまたはＲ１ｂと同意義であるか、あるいはオキソであり、ｎは１または２である）
であるか、または
Ａは基（ｉｉ）：
【化３】
2010521518.tif 000005
（式中、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であるか；
あるいは、Ｗ２およびＷ３はＣＲ４Ｒ８であり、Ｗ１は、Ｗ３およびＮ間の結合を意味し；
ＸはＯ、ＣＲ４Ｒ８、またはＮＲ６であり；
１個のＲ４は、Ｒ１ａおよびＲ１ｂと同意義であり、残りおよびＲ８は水素であるか、あるいは１個のＲ４およびＲ８は一緒になってオキソであり、残りは水素であり；
Ｒ６は、水素または（Ｃ１−６）アルキルであるか；または、Ｒ２と一緒になってＹを形成し；
Ｒ７は、水素；ハロゲン；（Ｃ１−６）アルキルにより置換されていてもよいヒドロキシ；または（Ｃ１−６）アルキルである）
であり；
Ｙは、ＣＲ４Ｒ８ＣＨ２；ＣＨ２ＣＲ４Ｒ８；（Ｃ＝Ｏ）；ＣＲ４Ｒ８；ＣＲ４Ｒ８（Ｃ＝Ｏ）；または（Ｃ＝Ｏ）ＣＲ４Ｒ８であり；
あるいは、ＸがＣＲ４Ｒ８である場合、Ｒ８およびＲ７は一緒なって結合を意味し；
Ｕは、ＣＯおよびＣＨ２から選択され；
Ｒ５は、環（ａ）および（ｂ）の少なくとも１つが芳香環であり、置換されていてもよい二環式炭素環または個々の環中に４個までのヘテロ原子を含有する複素環系（Ｂ）：
【化４】
2010521518.tif 000006
であり；
Ｘ１は、芳香環の一部である場合、ＣまたはＮであるか、あるいは非芳香環の一部である場合ＣＲ１４であり；
Ｘ２は、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯまたはＣＲ１４であるか、あるいは、非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｘ３およびＸ５は、独立して、ＮまたはＣであり；
Ｙ１は０〜４個の原子のリンカー基であり、個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯおよびＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｙ２は、２〜６個の原子のリンカー基であり、Ｙ２の個々の原子は、独立して、芳香環または非芳香環の一部である場合、Ｎ、ＮＲ１３、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘ、ＣＯ、ＣＲ１４から選択され、または非芳香環の一部である場合、さらにＣＲ１４Ｒ１５であってもよく；
Ｒ１４およびＲ１５は、各々独立して、Ｈ；（Ｃ１−４）アルキルチオ；ハロ；カルボキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−４）アルコキシ（Ｃ１−４）アルキル；ヒドロキシ；ヒドロキシ（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ１−４）アルコキシ；ニトロ；シアノ；カルボキシ；（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよいアミノから選択されるか；または
Ｒ１４およびＲ１５は一緒になってオキソを意味し；
Ｒ１３は、各々独立して、Ｈ；トリフルオロメチル；ヒドロキシ、（Ｃ１−６）アルコキシ、（Ｃ１−６）アルキルチオ、ハロまたはトリフルオロメチルにより置換されていてもよい（Ｃ１−４）アルキル；（Ｃ２−４）アルケニル；（Ｃ１−４）アルコキシカルボニル；（Ｃ１−４）アルキルカルボニル；（Ｃ１−６）アルキルスルホニル；アミノ基が（Ｃ１−４）アルキルによりモノまたはジ置換されていてもよい、アミノカルボニルであり；
ｘは、各々独立して、０、１または２であり；
Ｒ９は水素またはヒドロキシである］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを提供する。
【発明を実施するための形態】
【０００４】
一の態様において、Ｚ１およびＺ２は一緒になってＣＨ＝ＣＨまたはＳである。
【０００５】
本発明はまた、哺乳動物、特にヒトの結核を含む細菌感染症の治療方法であって、該治療を必要とする哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを投与することを含む方法を提供する。
【０００６】
本発明はまた、哺乳動物における結核を含む細菌感染症の治療に用いるために医薬の製造における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの使用を提供する。
【０００７】
本発明はまた、式（Ｉ）で示される化合物、またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシド、および医薬上許容される担体を含む医薬組成物を提供する。
【０００８】
特定の態様において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは、各々独立して、水素、（Ｃ１−４）アルコキシ、（Ｃ１−４）アルキルチオ、（Ｃ１−４）アルキル、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシメチルまたはハロゲンであり；より具体的には、水素、メトキシ、メチル、シアノ、またはハロゲンである。
【０００９】
ある具体例において、１個のＲ１ａおよびＲ１ｂ基は、水素以外である。特定の具体例において、Ｚ１およびＺ２は一緒になってＣＨ＝ＣＨであり、Ｒ１ａはフルオロまたはメトキシであり、Ｒ１ｂは水素であるか、あるいはＺ１およびＺ２は一緒になってＳであり、Ｒ１ａはフルオロまたはクロロであり、Ｒ１ｂは水素である。別の具体例において、Ｚ１およびＺ２は一緒になって、ＣＨ２Ｏを意味し、Ｒ１ａはフルオロであり、Ｒ１ｂは水素である。
【００１０】
別の具体例において、Ｒ１ａおよびＲ１ｂは両方水素である。
特定の態様において、Ｒ２は水素である。
【００１１】
Ｒ３の具体的な例としては、水素；置換されていてもよいヒドロキシ；置換されていてもよいアミノ；ハロゲン；（Ｃ１−４）アルキル；１−ヒドロキシ−（Ｃ１−４）アルキル；置換されていてもよいアミノカルボニルが挙げられる。より具体的には、Ｒ３基は水素；ＣＯＮＨ２；１−ヒドロキシアルキル例えば、ＣＨ２ＯＨ；置換されていてもよいヒドロキシ、例えばメトキシ；置換されていてもよいアミノ；およびハロゲンであり、特に、フルオロである。最も特別には、Ｒ３は水素、ヒドロキシまたはフルオロである。
【００１２】
特定の態様において、Ａが（ｉａ）である場合、ｎは１である。さらなる態様において、Ｒ３は３−または４−位にある。さらに特別な態様において、Ａは（ｉａ）であり、ｎは１であり、Ｒ３は３−位にあり、より具体的には、ＮＲ２基に対してｃｉｓ位にある。
特定の具体例において、Ａは基（ｉａ）であり、ここに、ｎは１であり、Ｒ３は水素またはヒドロキシである。
【００１３】
より特別には、Ａが３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）または（３Ｓ，４Ｒ）である。
【００１４】
別として、より特別には、Ａがピペリジン−４−イルである場合、立体配置は（３Ｒ，４Ｓ）である。
【００１５】
特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＣＲ４Ｒ８であり、Ｒ８はＨであり、Ｒ４はＨまたはＯＨである。より具体的には、Ｒ４がＯＨである場合、これはＲ７のｔｒａｎｓにある。さらなる態様において、Ｗ１は結合である。別の態様において、Ｒ７はＨである。さらなる態様において、Ｗ１は結合であり、Ｗ２およびＷ３は両方ＣＨ２であり、Ｒ７はＨである。Ａが４−ヒドロキシピロリジン−３−イルメチルである場合、特定の態様において、立体配置は（３Ｓ、４Ｓ）である。
【００１６】
特定の態様において、Ａが（ｉｉ）である場合、ＸはＯであり、Ｒ７はＨであり、Ｗ１、Ｗ２およびＷ３は、各々、ＣＨ２である。
【００１７】
ある具体例において、ＵはＣＨ２である。
ある具体例において、Ｒ５は、少なくとも１つがＮまたはＮＲ１３である２〜４個のヘテロ原子を含む８〜１１個の環原子を有する芳香族ヘテロサイクリック環（Ｂ）であり、特定の具体例において、Ｙ２は２〜３個のヘテロ原子を含有し、これらの１つがＳであり、１〜２個がＮであり、１個のＮ原子がＸ３に結合している。
【００１８】
別の具体例において、ヘテロサイクリック環（Ｂ）は、置換されていてもよいベンゾ、ピリド、ピリダジノおよびピリミジノから選択される芳香環（ａ）および非芳香環（ｂ）を有し、Ｙ２は３〜５個の原子、より特別には４個の原子を有し、少なくとも１つはテロ原子であり、Ｏ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＲ１３（ここに、Ｒ１３は水素以外である）でＸ５に結合し、Ｎを介してＮＨＣＯでＸ３に結合しているか、あるいはＯ、Ｓ、ＣＨ２またはＮＨでＸ３に結合する。特定の態様において、環（ａ）は、芳香族窒素を含有し、より特別には、環（ａ）はピリジンまたはピラジンである。
【００１９】
環（Ｂ）の例としては置換されていてもよい以下の基が挙げられる：
（ａ）および（ｂ）芳香族
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］−ピリジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｂ］−ピリジン−２−イル、３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］−ピリド−２−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンゾ［１，２，３］−チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，２，５］−オキサジアゾール−５−イル、ベンゾフロ−２−イル、ベンゾチアゾール−２−イル、ベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル、ベンゾキサゾール−２−イル、クロメン−４−オン−３−イル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−イル、イミダゾ−［１，２−ａ］−ピリミジン−２−イル、インドール−２−イル、インドール−６−イル、イソキノリン−３−イル、［１，８］−ナフチリジン−３−イル、オキサゾロ［４，５−ｂ］−ピリジン−２−イル、キノリン−２−イル、キノリン−３−イル、キノキサリン−２−イル、ナフタレン−２−イル、１，３−ジオキソ−イソインドール−２イル、１Ｈ−ベンゾトリアゾール−５−イル、１Ｈ−インドール−５−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−５−イル、３Ｈ−キナゾリン−４−オン−６−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−３−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−３−イル）、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−６−イル、ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル、ベンゾ［１，４］オキサジン−２−オン−３−イル、ベンゾチアゾール−５−イル、ベンゾチアゾール−６−イル、シノリン−３−イル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−２−イル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル、ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−４−オン−２−イル（４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル）、キナゾリン−２−イル、キノキサリン−６−イル、チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−５−オン−７−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−２−イル、チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、チアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル、［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル、２Ｈ−イソキノリン−１−オン−３−イル（１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル）
【００２０】
【化５】
2010521518.tif 000007
［→は結合位置である］
【００２１】
（ａ）が非芳香族
（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−イル、（２Ｓ）−２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、３−（Ｒ，Ｓ）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−イル、３−（Ｒ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、３−（Ｓ）−２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキサン−２−イル、３−置換−３Ｈ−キナゾリン−４−オン−２−イル、
【化６】
2010521518.tif 000008
［→は結合位置である］
【００２２】
（ｂ）が非芳香族
１，１，３−トリオキソ−１，２，３，４−テトラヒドロールｌ６−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−オン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾオキサゾール−２−チオン−６−イル、３−置換−３Ｈ−ベンゾチアゾール−２−オン−６−イル、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル）、４Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−３−オン−７−イル、４−オキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−ベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピン−７−イル、５−オキソ−２，３−ジヒドロ−５Ｈ−チアゾロ［３，２−ａ］ピリミジン−６−イル、１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−２−オン−７−イル（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］チアジン−７−イル）、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］チアジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−２−オン−７−イル、３，４−ジヒドロ−１Ｈ−キノキサリン−２−オン−７−イル、６，７−ジヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−５−オン−２−イル、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル（１，２，３，４−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−７−イル）、２−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−［１，８］ナフチリジン−６−イル、６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピリダジノ［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−３−イル（６−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−８−チア−１，２，５−トリアザ−ナフタレン−３−イル）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル、６，７−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル、［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル、２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル、２，３−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリジン−５−イル、２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン、２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン、７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン、７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン、２−置換６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン、８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
【００２３】
【化７】
2010521518.tif 000009
［ここに、Ｒは任意の置換基であり；
→は結合位置である］。
【００２４】
ある具体例において、Ｒ１３は、環（ａ）である場合、Ｈであるか、あるいは環（ｂ）である場合、さらに（Ｃ１−４）アルキル、例えばメチルまたはイソプロピルである。より詳細には、環（ｂ）において、ＮＲ１３がＸ３に結合している場合Ｒ１３はＨであり、ＮＲ１３がＸ５に結合している場合（Ｃ１−４）アルキルである。
【００２５】
さらなる具体例において、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、（Ｃ１−４）アルキル、（Ｃ１−４）アルコキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらに詳細には、Ｒ１５は水素である。
【００２６】
より詳細には、Ｒ１４は、各々独立して、水素、クロロ、フルオロ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、ニトロおよびシアノから選択される。さらにより詳細には、Ｒ１４は、水素、フッ素またはニトロから選択される。
最も特別には、Ｒ１４およびＲ１５は、各々Ｈである。
【００２７】
詳細には、Ｒ５基は：
［１，２，３］チアジアゾロ［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｂ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］オキサジン−７−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−メチル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−ベンゾオキサゾール−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−６−イル（４Ｈ−ベンゾ［１，４］チアジン−３−オン−６−イル）
４−オキソ−４Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−イル
６−ニトロ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［１，４］オキサジン−６−イル
８−ヒドロキシ−１−オキソ−１，２−ジヒドロ−イソキノリン−３−イル
８−ヒドロキシキノリン−２−イル
ベンゾ［１，２，３］チアジアゾール−５−イル
ベンゾ［１，２，５］チアジアゾール−５−イル
ベンゾチアゾール−５−イル
チアゾロ−［５，４−ｂ］ピリジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
７−クロロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
７−フルオロ−３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［３，４−ｂ］［１，４］チアジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリジン−６−イル
５−カルボニトロ−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−７−イル
２，３−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
５，６−ジヒドロフロ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２−置換１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−１Ｈ−ピリミド［５，４−ｂ］［１，４］オキサジン−７（６Ｈ）−オン
２−置換５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−クロロ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチル−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
２−置換４−メチルオキシ−５，６−ジヒドロピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−７（１Ｈ）−オン
７−置換２Ｈ−クロメン−２−オン
７−置換２Ｈ−ピラノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−オン
４−クロロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
８−置換２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピリミジン−２−オン
６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピラノ［２，３−ｄ］ピリミジン−２−イル
５−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
６−クロロ−１−ベンゾチオフェン−２−イル
１−ベンゾチオフェン−５−イル
１−メチル−１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−６−イル
イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール−６−イル
４−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−７−イル
１−メチル−１Ｈ−インドール−２−イル
【化８】
2010521518.tif 000010
特に、
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル
３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イル
２，３−ジヒドロ−［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル
［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イル
【化９】
2010521518.tif 000011
を含む。
【００２８】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる語は、直鎖または分岐鎖を有する基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチルおよびヘキシルを包む。「アルケニル」なる語はそれに応じて解釈されるべきである。
【００２９】
ハロまたはハロゲンは、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを包む。
ハロアルキル部分は１〜３個のハロゲン原子を含む。
【００３０】
本発明の範囲内の化合物はヘテロシクリル基を含み、そのヘテロシクリル基の特性に応じて２種以上の互変異性型にて存在してもよく；このような互変異性型のすべては本願発明の範囲内に含まれる。
【００３１】
本発明の化合物のいくつかは水性または有機溶媒のような溶媒から結晶化または再結晶化してもよい。そのような場合には、溶媒和物が形成され得る。本願発明はその範囲内に、凍結乾燥のような方法により製造され得る、水和物および可変量の水を含有する化合物を含んでいる化学量論的溶媒和物を含む。
【００３２】
さらには、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシド」のような語句は、式（Ｉ）で示される化合物、式（Ｉ）のＮ−オキシド、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩、またはこれらの医薬上許容される組み合わせを含むことを意図することが理解されるであろう。それゆえ、説明を目的とする本明細書で使用される非限定的な例として、「式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩」は、さらには溶媒和物として存在する、式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩を含んでもよい。
【００３３】
式（Ｉ）で示される化合物は医薬組成物での使用を意図としているので、具体的な実施形態において、それらは実質的に純粋な状態、例えば、少なくとも６０％純度、より適切には少なくとも７５％の純度、詳細には少なくとも８５％の純度、特に少なくとも９８％の純度（％は重量基準に対する重量）にて提供されることがすぐに理解されるであろう。該化合物の純粋でない調製物は医薬組成物に使用される、より純粋な剤形を調製するために用いてもよい；これらの化合物のあまり純粋でない調製物は、少なくとも１％の、より適切には少なくとも５％、およびより詳細には１０〜５９％の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドを含まなくてはならない。
【００３４】
本発明における具体的な化合物は、実施例に記載の化合物およびその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを含む。
【００３５】
上記した式（Ｉ）で示される化合物の医薬上許容される塩は、酸付加塩または四級アンモニウム塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸もしくはリン酸のような鉱酸、または酢酸、フマル酸、コハク酸、マレイン酸、クエン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸もしくは酒石酸のような有機酸との塩を含む。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｎ−オキシドとして調製されてもよい。本願発明はこのようなすべての誘導体に及ぶものである。
【００３６】
ある種の式（Ｉ）で示される化合物は、光学異性体、例えばジアステレオ異性体および全ての比率での異性体の混合物、例えばラセミ混合物にて存在してもよい。本願発明はこのようなすべての形態、具体的には純粋な異性体を含む。例えば、本発明は、ＮＲ２およびＲ３の結合部でのエナンチオアマーおよびジアステレオマーを含む。異なる異性体は、一の異性体を他の異性体から慣用的方法により分離もしくは分割してもよく、または所定の異性体を慣用的な合成方法により、もしくは立体特異的合成もしくは不斉合成により得てもよい。ある種の式（Ｉ）で示される化合物は多形体として存在することができ、本発明はかかる多形体を包含する。
【００３７】
本発明のさらなる態様において、Ｒ９がＨである式（Ｉ）で示される化合物、およびその医薬上許容される塩、および／またはＮ−オキシドの調製方法であって、下記式（ＩＩＡ）で示される化合物を式（ＩＩＩ）で示される化合物と反応させること：
【化１０】
2010521518.tif 000012
［式中：
Ｒ２０はＵＲ５またはこれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはこれに変換可能な基であり、ここに、Ｚ１およびＺ２、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は式（Ｉ）の記載と同意義である］
ついで、任意に、または必要に応じて、Ｒ２０およびＲ２’をそれぞれＵＲ５およびＲ２に変換すること、可変基を相互変換することおよび／またはその医薬上許容される塩、またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
【００３８】
反応は、適当な還元剤、例えばシアノボロヒドリドナトリウム（メタノール／クロロホルム／酢酸中）、トリアセトキシボロヒドリドまたは（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドでの還元アルキル化（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１を参照）である。アミンが塩酸塩として存在する場合、過剰の酢酸ナトリウムを、反応溶液を緩衝させるために用いるのが好ましい。３Ａモレキュラーシーブをまた、最初のイミン中間体の形成を補助するために用いることができる。式（ＩＩＡ）で示される化合物は、ヘミアセタールとして存在し得る。
【００３９】
本発明のさらなる態様において、Ｒ９がＯＨである式（Ｉ）で示される化合物およびその医薬上許容される塩および／またはＮ−オキシドの製造方法であって、式（ＩＩＢ）で示される化合物と、式（ＩＩＩ）で示される化合物を反応させ：
【化１１】
2010521518.tif 000013
［Ｗは脱離基であり、Ｒ２０はＵＲ５またはそれに変換可能な基であり、Ｒ２’はＲ２またはそれに変換可能な基であり、ここに、Ｚ１およびＺ２、Ａ、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＵおよびＲ５は、式（Ｉ）の記載と同意義である］
ついで、所望により、または適宜、Ｒ２０およびＲ２’をＵＲ５およびＲ２に変換し、変換可能な基を相互変換し、および／またはその医薬上許容される塩またはＮ−オキシドを形成することを含む方法を提供する。
【００４０】
脱離基Ｗは、慣用的な基、例えばメタンスルホニルまたはメチルベンゼンスルホニルであってもよい。反応は、アミンカップリング反応の慣用的な条件下、例えば適当な塩基、例えば炭酸ナトリウムまたはトリエチルアミンの存在下、適当な溶媒、例えばエタノールまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、常温〜６０℃で反応させることを含む。Ｒ９がＯＨである場合、塩基での処理によりエポキシドを得、これをアミン（ＩＩＩ）と反応させることができる。かかる反応は、単離の必要がないエポキシド経由で進行し得る。
【００４１】
（ＩＩＡ）または（ＩＩＢ）および（ＩＩＩ）の反応は、式（ＩＩＣ）：
【化１２】
2010521518.tif 000014
で示される化合物を与え得る。
【００４２】
本発明は、さらに、Ｒ２０が水素である式（ＩＩＣ）で示される化合物を提供する。
上記の反応において、有利には、Ｒ２０およびＲ２’の１つはＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルである。これは当業者に公知のいくつかの方法（例えば、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ａｎｄ  Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９を参照）、例えば、慣用的な酸加水分解（例えば、トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン、塩酸／ジクロロメタン／メタノール）、または炭酸カリウム／メタノールにより除去することができる。
【００４３】
Ｒ２０が水素である式（ＩＩＣ）で示される遊離アミンは、慣用的な方法、例えば、ＵがＣＯである化合物に関してはアシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでのアミド形成、あるいは、ＵがＣＨ２である場合には、塩基の存在下、ハロゲン化アルキルＲ５ＣＨ２−ハライドでのアルキル化により、アシル誘導体Ｒ５ＣＯＷでのアシル化／還元により、あるいは、慣用的な条件下でのアルデヒドＲ５ＣＨＯでの還元アルキル化（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１）により、ＮＲ２ＵＲ５に変換することができる。適当な条件は、ナトリウムシアノボロヒドリド（メタノール／クロロホルム／酢酸中）または（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリドを含む。アミン（ＩＩＩ）が塩酸塩である場合、ついで、酢酸ナトリウムを加えてもよい。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリドは、別の還元剤である。
【００４４】
必要なＲ５基を含有する適当な試薬は、公知の化合物または公知の化合物と類似の方法で調製することができる（例えば、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６０１００４０、ＷＯ０６０１７３２６、ＷＯ０６０１２３９６、ＷＯ０６０１７４６８、ＷＯ０６０２０５６１、ＷＯ０６１３２７３９、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０６０８１１７９、ＷＯ０６０８１２６４、ＷＯ０６０８１２８９、ＷＯ０６０８１１７８、ＷＯ０６０８１１８２、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００およびＥＰ０５５９２８５を参照）。
【００４５】
Ｒ５がＮＨ基を含有する場合、Ｒ５誘導体と式（ＩＩＢ）で示される遊離アミンのカップリングの間、これは、適当なＮ−保護基、例えばｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたは９−フルオレニルメチルオキシカルボニルにより保護される。保護基は、慣用的な方法、例えばトリフルオロ酢酸で処理することにより除去することができる。
【００４６】
式（ＩＩＡ）で示される化合物は、下記スキーム１により調製される。
【化１３】
2010521518.tif 000015
【００４７】
構造（ｉｉ）で示される化合物は、タイプ（ｉ）で示される化合物を、慣用的なアルキル化条件下、塩基の存在下、所望により相移動条件下で適当な求電子試薬で処理することにより（例えば、Ｇ．ＭｃＣｏｒｔら、Ｂｉｏｏｒｇ  Ｍｅｄ  Ｃｈｅｍ，２００１，２１２９，）またはアミドのアクリル酸エチルへの共役付加（例えば、Ｋ．Ｈ．ＡｈｎおよびＳ．Ｊ．Ｌｅｅ、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  Ｌｅｔｔｅｒｓ  １９９４，３５，１８３５に記載のように）を利用して、アルキル化することにより得ることができる。化合物（ｉｉ）は、慣用的な条件下での加水分解により化合物（ｉｉｉ）に変換することができるか、あるいは、化合物（ｉ）は、本明細書に記載の一般的なＮ−アルキル化条件下での適当な求電子試薬との反応により、直接、化合物（ｉｉｉ）に変換することができる。タイプ（ｉｉｉ）で示される化合物は、フリーデル−クラフトアシル化の慣用的な方法により、タイプ（ｉｖ）で示される化合物に変換することができる。この方法の例は、化合物（ｉｉｉ）をポリリン酸で、室温から１２０℃で処理すること、または、化合物（ｉｉｉ）を、触媒性ＤＭＦの存在下塩化オキサリルを用いて酸塩化物に活性化し、ついで、酸塩化物を慣用的なルイス酸、例えば三塩化アルミニウムで処理することによる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１）。タイプ（ｉｖ）の化合物は、標準的な方法（例えば、Ａ．Ｗ，Ｂｅｃｋら、Ｊ．Ｃｈｅｍ  Ｓｏｃ  Ｐｅｒｋｉｎ  １，１９９０，６８９を参照）に従ってジメチルスルホニウムメチリドで処理して、タイプ（ｖ）の化合物に変換することができる。マイルドなルイス酸触媒によるエポキシドのアルデヒドへの変換は、文献公知の変換であり（例えば、Ｊ．Ｇ．Ｓｍｉｔｈ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，６２９を参照）、エポキシド（ｖ）は、酸性酸化アルミニウムで処理して、化合物（ＩＩＡ）に変換することができる。
【００４８】
別方として、式（ＩＩＡ）で示される化合物は、（ｉｖ）から（ｖｉ）を得て調製される（スキーム２を参照）。
【化１４】
2010521518.tif 000016
【００４９】
化合物（ｉｖ）は、慣用的なＷｉｔｔｉｇメトキシメチレン化により、（ｖｉ）に変換し（例えば、Ｄ．Ｂｏｇｅｒら、Ｊ．ＯｒｇＣｈｅｍ１９９０，１９１９）、ついで、鉱酸または有機酸（例えば、ギ酸）を用いて、または別方として、クロロトリメチルシラン／ヨウ化ナトリウム（Ｉ  Ｅｒｎｅｓｔら、Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ  Ａｃｔａ，１９９３，１５３９の方法）を用いて、酸触媒加水分解に付す。
【００５０】
式（ＩＩＢ）で示される化合物は、下記スキーム３により調製される。
【化１５】
2010521518.tif 000017
【００５１】
タイプ（ｉｖ）で示される化合物（スキーム１）を、標準的な条件下でジメチルスルホニウムメチリドで処理し、ついで、水性または酸性処理する場合、タイプ（ｖｉｉ）で示されるジオールを単離することができる。ジオール（ｖｉｉ）の第一級アルコールは、ハロゲン化スルホニルとの反応により置換のために選択的に活性化することができ（Ｗａｌｌｎｅｒ，ＳａｂｉｎｅＲ，Ｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｂｉｏｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００５）３（１４），２６５２−２６５６を参照）、この選択性は、触媒量の酸化ジブチルチンの使用により増強することができる（Ｂｏｇｅｒ，Ｄａｌｅ，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９９６）１１８（９），２３０１−２を参照）。
【００５２】
別法として、式（ｖｉｉ）で示される化合物は、下記スキーム４により調製することができる。
【化１６】
2010521518.tif 000018
【００５３】
タイプ（ｉｖ）の化合物（スキーム１）は、メチルトリフェニルホスホニウムブロマイドと、塩基の存在下で反応させることによる慣用的なＷｉｔｔｉｎｇ反応を用いて化合物（ｖｉｉｉ）に変換することができる（例えば、Ｓｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．；Ｍａｒｃｈ，Ｊ．Ｍ．Ａｄｖａｎｃｅｄ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ  ２００１を参照）。
【００５４】
ビニル誘導体（ｖｉｉｉ）のジオール（ｖｉｉ）への酸化は、標準的な試薬系、例えば四酸化オスミウム／Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（Ｚｈｅｎｇ，Ｔａｏら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｓｏｃｉｅｔｙ（２００５）１２７（１９），６９４６−６９４７）で達成されうる。かかる酸化は、適当なキラル酸化システム、例えばＡＤミックスアルファまたはベータ（Ｐｉｎａｒｄ，Ｅら、Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００１），１１（１６），２１７３−２１７６を参照）を用いて、キラルに行うことができることは明らかだろう。
【００５５】
Ｚ１、Ｚ２、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２、ＡおよびＲ５の相互変換は、慣用的である。所望により保護されていてもよいヒドロキシ基を含有する化合物において、分子の他の部分を開裂させることなく除去することができる適当な慣用的なヒドロキシ保護基は、アシルおよびアルキルシリル基を含む。Ｎ−保護基は、慣用的な方法により除去される。
【００５６】
Ｒ１ａおよびＲ１ｂ基の相互変換は、式（Ｉ）、（ＩＩＡ）、（ＩＩＢ）または（ＩＩＣ）で示される化合物において、慣用的に行うことができる。例えば、Ｒ１ａまたはＲ１ｂメトキシは、リチウムおよびジフェニルホスフィン（Ｉｒｅｌａｎｄら、Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９７３，７８２９に記載の一般法）またはＨＢｒで処理することにより、Ｒ１ａまたはＲ１ｂヒドロキシに変換される。ヒドロキシ基のハロゲン化物のような脱離基を有する適当なアルキル誘導体でのアルキル化により、Ｒ１ａまたはＲ１ｂ置換アルコキシが得られる。Ｒ１ａハロゲンは、慣用的な方法で他のＲ１ａ、例えばヒドロキシ、アルキルチオール（チオール経由）およびアミノに、金属触媒カップリング反応、例えば、Ｓｙｎｌｅｔｔ（２００３），１５，２４２８−２４３９およびＡｎｇｅｗａｎｄｔｅ  Ｃｈｅｍｉｅ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，４２（４４），５４００−５４４９に記載のように銅を用いて変換することができる。Ｒ１ａフルオロは、適当な溶媒中、例えばメタノールおよび、所望により、ジクロロメタン中で、ナトリウムメトキシドで処理することによりメトキシに変換することができる。Ｒ１ａまたはＲ１ｂハロ、例えばブロモは、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中シアン化銅（Ｉ）で処理することによりシアノに変換することができる。Ｒ１ａまたはＲ１ｂカルボキシは、Ｒ１ａまたはＲ１ｂシアノの慣用的な加水分解により得ることができ、カルボキシは、慣用的な還元によりヒドロキシメチルに変換される。
【００５７】
式（ｉ）で示される化合物は公知の化合物であるか、または公知の化合物と同様に調製することができる。式（ｉ）中のＺ１およびＺ２が一緒になってＣＨ＝ＣＨであるキノリノン系に関しては、スキーム５を用いることができる。
【化１７】
2010521518.tif 000019
【００５８】
アニリン（ｉｘ）をシンナミド（ｘ）に変換し、これを塩化アルミニウムで環化して（フェニル基が失われる−Ｍ．Ｃ．Ｅｌｌｉｏｔら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４７（２２），５４０５−５４１７（２００４）、Ｓ．Ｒ．Ｉｎｇｌｉｓら、Ｓｙｎｌｅｔｔ，５，８９８−９００（２００４）またはＣｏｔｔｅｔ，Ｆ．；Ｍａｒｕｌｌ，Ｍ．；Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｏ．；Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒ，Ｍ  Ｅｕｒｏｐｅａｎ  Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２００３），８，１５５９を参照）、（ｉ）を得る。
ベンゾチアゾール−２−オン系（式（ｉ）中のＺ１およびＺ２が一緒になってＳを意味する）に関しては、慣用的な合成法、例えば（Ｈ．ＵｌｒｉｃｈおよびＣＴＧｕｉｌｆｏｒｄ、Ｓｃｉｅｎｃｅ  ｏｆ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２００２，１１，８３５）に記載の方法を用いることができる。特に、Ｋ．Ｋｏｎｉｃｈｉら（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８４，２５４）に記載されている一般的なベンゾチアゾール−２−オンのワンポット合成を用いることができる。
【００５９】
式（ＩＩＩ）ＨＡ−Ｎ（Ｒ２０）Ｒ２’で示される化合物は、公知の化合物であるか、または公知の化合物と類似の方法により調製することができる（例えば、ＷＯ２００４／０３５５６９、ＷＯ２００４／０８９９４７、ＷＯ０２／０８２２４、ＷＯ０２／５００６１、ＷＯ０２／５６８８２、ＷＯ０２／９６９０７、ＷＯ２００３０８７０９８、ＷＯ２００３０１０１３８、ＷＯ２００３０６４４２１、ＷＯ２００３０６４４３１、ＷＯ２００４００２９９２、ＷＯ２００４００２４９０、ＷＯ２００４０１４３６１、ＷＯ２００４０４１２１０、ＷＯ２００４０９６９８２、ＷＯ２００２０５００３６、ＷＯ２００４０５８１４４、ＷＯ２００４０８７１４５、ＷＯ２００３０８２８３５、ＷＯ２００２０２６７２３、ＷＯ０６００２０４７、ＷＯ０６０１４５８０、ＷＯ０６１３４３７８、ＷＯ０６１３７４８５、ＷＯ０７０１６６１０、ＷＯ０７０８１５９７、ＷＯ０７０７１９３６、ＷＯ０７１１５９４７、ＷＯ０７１１８１３０、ＷＯ０７１２２２５８、ＷＯ０８００６６４８、ＷＯ０８００３６９０およびＷＯ０８００９７００を参照）。
【００６０】
式（Ｉ）で示される化合物の調製についてのさらなる詳細は実施例に示す。
【００６１】
本発明による抗菌化合物／抗結核化合物は、他の抗菌化合物／抗結核剤化合物と同様に、ヒトまたは獣医薬としての使用に都合のよいいずれの方法によって、投与のために製剤化されてもよい。
【００６２】
本発明の医薬組成物は、経口、局所または非経口の使用に適した形態であるものを含み、ヒトを含む哺乳動物の結核を含む細菌感染症の治療に使用してもよい。
【００６３】
組成物はいずれの経路による投与のために製剤化されてもよい。組成物は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒、トローチ、坐剤、クリームまたは、経口または滅菌非経口溶液または懸濁液のような液体製剤の形態であってもよい。
【００６４】
本発明の局所製剤は、例えば、軟膏、クリームもしくはローション、眼用軟膏および点眼もしくは点耳剤、含浸包帯およびエアロゾールとして提供してもよく、保存剤、薬剤の浸透を補助する溶媒、軟膏およびクリーム中の皮膚軟化剤のような適切な標準的な添加剤を含んでもよい。
【００６５】
また製剤は、クリームまたは軟膏基剤およびローション用のエタノールまたはオレイルアルコールのような、適合する標準的な担体を含んでもよい。そのような担体は、製剤の約１％〜約９８％まで存在してもよい。より一般的には、これらは製剤の約８０％までを形成するであろう。
【００６６】
経口投与用の錠剤およびカプセルは、単位投与剤形であってもよく、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカントもしくはポリビニルピロリドン；充填剤、例えば、ラクトース、糖、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトールもしくはグリシン；打錠潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコールもしくはシリカ；崩壊剤、例えば、ジャガイモデンプン；または許容される湿潤剤、例えばラウリル硫酸ナトリウム、のような標準的な賦形剤を含んでもよい。錠剤は、通常の薬務において周知の方法によって被覆されていてもよい。経口用液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシルの形態であってもよく、使用前に水または適当なビヒクルでもどす乾燥製剤として提供してもよい。そのような液体製剤は、懸濁化剤、例えばソルビトール、メチルセルロース、グルコースシロップ、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ステアリン酸アルミニウムゲルもしくは硬化食用油、乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレイン酸エステル、もしくはアカシア；非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、例えばアーモンド油、グリセリンのような油性エステル、プロピレングリコール、もしくはエチルアルコール；保存料、例えばｐ−ヒドロキシ安息香酸メチル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸プロピルもしくはソルビン酸、および、所望により、標準的な香料または着色料のような、標準的な添加剤を含んでもよい。
【００６７】
座剤は、標準的な坐剤基剤、例えば、カカオバターまたは他のグリセリドを含むであろう。
【００６８】
非経口投与のための液体単位剤形は、化合物および滅菌ビヒクル、好ましくは水、を利用して調製される。化合物を、使用するビヒクルおよび濃度に応じて、ビヒクル中に懸濁または溶解することができる。溶液の調製において、化合物を注射のための水に溶解し、滅菌濾過し、その後、適当なバイアルまたはアンプルに充填して、密封する。
【００６９】
有利には、局所麻酔剤、保存料および緩衝剤のような薬剤をビヒクル中に溶解することができる。安定性強化のため、組成物は真空化で水分が除去され、バイアルに充填した後冷凍される。ついで、凍結乾燥粉末をバイアル中に密閉し、注射のための水の入った添付のバイアルを供給し、使用前に液体にもどしてもよい。非経口の懸濁液は化合物がビヒクル中に溶解の代わりに懸濁していることおよびろ過による滅菌ができないことを除いて、実質的に同じ方法で調製する。化合物は、滅菌ビヒクルに懸濁する前に、エチレンオキシドに曝露することにより滅菌することができる。有利には、化合物の均一な分布を促進するため、界面活性剤または湿潤剤が組成物に含まれる。
【００７０】
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％から、好ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含んでもよい。組成物が単位用量を含む場合、各々の単位は、好ましくは、５０〜１０００ｍｇの活性成分を含有するであろう。成人の治療に用いられる投与量は、好ましくは、１日あたり１００〜３０００ｍｇ、例えば、投与経路および頻度に応じて１日あたり１５００ｍｇであろう。そのような投与量は、１日あたり１．５〜３０ｍｇ／ｋｇに相当する。適切には、投与量は１日あたり５〜２０ｍｇ／ｋｇである。
【００７１】
式（Ｉ）で示される化合物は、本発明の組成物中にある唯一の治療剤であってもよく、または、他の抗結核化合物を含む抗菌剤と組み合わせてもよい。他の抗菌剤がβ−ラクタムである場合、β−ラクタマーゼ阻害剤を用いてもよい。
【００７２】
式（Ｉ）で示される化合物は、グラム−陰性およびグラム−陽性の生物の両方を含む広範囲の生物に起因する細菌感染、例えば上気道および／または下気道感染症、皮膚および軟組織感染症および／または尿路感染症の治療に使用することができる。式（Ｉ）で示される化合物はまた、Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓにより引き起こされる結核の治療に用いることができる。いくつかの式（Ｉ）で示される化合物は、１つ以上の生物に対して活性であり得る。これは、本明細書に記載の方法により測定することができる。
【００７３】
以下の実施例は、式（Ｉ）で示される特定の化合物の調製および種々のＭｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ  ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓを含む細菌性生物に対する式（Ｉ）で示される特定の化合物の活性を説明する。
【実施例】
【００７４】
実施例および実験例
一般
実施例における略語
ＲＴ＝室温
Ｓ．Ｔ．Ｐ＝標準的な温度および圧力
ＥＳ＝エレクトロスプレー質量分析
ＬＣ−ＭＳ＝液体クロマトグラフィー質量分析
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー（Ｒｔは保持時間を意味する）
【００７５】
ある種の試薬もまた、本明細書では省略される。ＤＣＭはジクロロメタンを意味し、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味し、ＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味し、ＴＨＦはテトラヒドロフランを意味し、ＴＥＡはトリエチルアミンを意味し、Ｐｄ／Ｃは炭素担持パラジウム触媒を意味する。Ｂｏｃはｔ−ブトキシカルボニルを意味する。
【００７６】
プロトン核磁気共鳴（１Ｈ ＮＭＲ ）スペクトルは、４００または２５０ＭＨｚで記録し、化学シフトは、内部標準テトラメチルシラン（ＴＭＳ）から低磁場側への百万分率（δ）で記録した。ＮＭＲデータの略語は以下の通りである：ｓ＝シングレット、ｄ＝ダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｍ＝マルチプレット、ｄｄ＝ダブレットダブレット、ｄｔ＝ダブレットトリプレット、ａｐｐ＝見かけ、ｂｒ＝ブロード。ＪはＮＭＲのカップリング定数を示し、ヘルツで測定される。ＣＤＣｌ３は、ジュウテリオクロロホルム、ＤＭＳＯ−ｄ６はヘキサジュウテリオジメチルスルホキシドである。質量スペクトルは、エレクトロスプレー（ＥＳ）イオン化法を用いて得られた。すべての温度は、摂氏で記録する。
【００７７】
ＡＤミックスアルファは、オスミウム酸カリウム（Ｋ２ＯｓＯ４．２Ｈ２Ｏ）（０．５２ｇ）、（３ａ，９Ｒ，３’’’ａ，４’’’ｂ，９’’’Ｒ）−９，９’−［１，４−フタルアジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱ）２ＰＨＡＬ］（５．５２ｇ）を混合し、ついで、フェリシアン化カリウム［Ｋ３Ｆｅ（ＣＮ）６］（７００ｇ）および粉末炭酸カリウム（２９４ｇ）を添加することにより調製される。この混合物は、３０分間ブレンダーで撹拌される。これにより約１ｋｇのＡＤミックスアルファが得られ、これは、Ａｌｄｒｉｃｈから市販されている。Ｋ．Ｂａｒｒｙ  Ｓｈａｒｐｌｅｓｓら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９２，５７（１０），２７７１を参照のこと。ＡＤミックスベータは、（９Ｓ，９’’’Ｓ）−９，９’−［１，４−フタルアジンジイルビス（オキシ）］ビス［６’−（メチルオキシ）−１０，１１−ジヒドロシンコナン］［（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ］で調製された対応する混合物である。ＡＤミックスアルファ／ベータは、アルファおよびベータの１：１混合物を意味する。
【００７８】
Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤおよびＡＤ−Ｈカラムは、アミローストリス（３，５−ジメチルフェニルカルバメート）（Ｃｈｉｒａｌ  Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ  ＵＳＡ）でコートされた、予め調製されたシリカカラム（５ｕｍ粒度  ＡＤ−Ｈおよび１０ｕｍ粒度  ＡＤ，２１ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍＬ；２０ｕＭ粒度  ＡＤ，１０１ｍｍ  ＩＤ×２５０ｍｍＬ）からなる。測定された保持時間は、クロマトグラフィープロシージャの条件に依存する。実施例において下に引用する場合、これらは溶出の順番を示す。
【００７９】
Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  Ｅｌｕｔ  ＳＡＸカートリッジは、強塩基樹脂（第４級アミン）を含有するイオン交換カラム（Ｖａｒｉａｎ（ＵＳＡ）により提供）である。
【００８０】
水素化リチウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジ−イソブチルアルミニウム、水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウムおよびナトリウムトリアセトキシボロヒドリドを含む、金属水素化物に関する反応は、アルゴンまたは他の不活性ガス下で行われる。
【００８１】
当業者であれば、他の調製物の一般的方法と類似の方法で、または他の調製方法により実施される調製に対する言及は、時間、温度、後処理条件、試薬量等のわずかな変化などの操作条件の変化を包含していてもよいことを認識するであろう。
【００８２】
実施例１：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化１８】
2010521518.tif 000020
ａ）３−（２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル
２−ヒドロキシキノリン（３５ｇ、２４１ｍｍｏｌ）、挽いたＫＯＨ（１９．５ｇ、１．０当量）、およびテトラ−ｎ−ブチル臭化アンモニウム（２３．２５ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２．０リットル）中懸濁液に、３−クロロプロピオン酸エチルを、氷浴で冷却しながら加えた。３０分後、氷浴を除去し、反応物を室温にて４２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン中に溶解し、水で２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させた。ヘキサン中５０％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色油として得た（４７．７ｇ、８１％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋，１００％），２６８（Ｍ＋Ｎａ，５０％）
【００８３】
ｂ）３−（２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸
３−（２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル（１０．０ｇ、４１ｍｍｏｌ）をエタノール（１５０ｍＬ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（３．０ｇ、７８ｍｍｏｌ）の水（２５ｍＬ）中溶液を加え、混合物を２時間加熱還流した。反応混合物を冷却し、減圧下で蒸発させ、残渣を水に溶解した。溶液を酢酸エチルで２回洗浄し、ｐＨを、５ＭのＨＣｌで１．０に調節した。形成した白色沈殿を濾過により回収し、水で洗浄し、減圧下で乾燥し、生成物を白色固体として得た（７．０ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８（ＭＨ＋，１００％），２４０（Ｍ＋Ｎａ，５０％）
【００８４】
ｃ）２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン
五酸化リン（７ｇ）のポリリン酸（７０ｇ）中懸濁液を、撹拌しながら１１０℃で２時間加熱した。得られた溶液に、固体３−（２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸を加え、ついで、２０時間、加熱し、撹拌を続けた。混合物を氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、撹拌して、粘性沈殿を得、アンモニア（水溶液、０．８８０）で中和した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥し、ついで、ジクロロメタン中１０％メタノール（１５０ｍＬ）と３０分間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥して、所望の化合物を得た（４．３５ｇ、６８％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２００（ＭＨ＋，１００％）
【００８５】
ｄ）２’，３’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，１’−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン］−５’−オン
トリメチルスルホニウムヨウダイド（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．１４４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を乾燥ＤＭＳＯ（１．０ｍＬ）中に溶解し、氷冷し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、０．０２６ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）で処理した。発泡が弱まると氷浴を除去し、混合物を室温にて１時間撹拌した。２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。得られた赤色溶液を、氷／水で注意深く処理し、生成物を酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発させ、残渣を、ヘキサン中４０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望の生成物を無色油として得た（０．０２ｇ、２０％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）２．０３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ４．０，１３．２Ｈｚ），２．４５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ４．４，１２．８Ｈｚ），３．１３（２Ｈ，ｓ），３．９４（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ１．６，３．６，１２．４Ｈｚ），４．９５（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ４．４，１４．０Ｈｚ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），７．２０（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ１００％）
【００８６】
ｅ）５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド
２’，３’−ジヒドロ−５’Ｈ−スピロ［オキシラン−２，１’−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン］−５’−オン（０．０５ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）のアセトン（５ｍＬ）中溶液を、酸性アルミナ（Ａｌｄｒｉｃｈ、０．２ｇ）と３日間、ついで、５０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、蒸発させて、粗生成物を無色油として得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６（メタノールヘミアセタールに関してＭＨ＋、１００％）
【００８７】
ｆ）標題化合物
５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（０．０３ｇ、約０．１ｍｍｏｌ含有）をメタノール（３ｍＬ）中に溶解し、酢酸（３滴）、ついで、１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）（０．０３５ｇ）で処理した。１０分後、反応物を（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｇ）で処理し、混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて油を得た。これをジクロロメタン（１ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、室温にて４５分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中１−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基（０．００４ｇ、９％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４１−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．８１−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．１８（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．４，１１．６Ｈｚ），２．３０−２．２．３６（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．５６（３Ｈ，ｍ），２．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０．０Ｈｚ），２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．６Ｈｚ），３．１２−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．７３−３．８０（３Ｈ，ｍ），４．２７−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．５３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ４．０，１４．４Ｈｚ），６．７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），７．１４（１Ｈ，ｔ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．４１−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６９（Ｍ＋Ｎａ，１５％），４４７（ＭＨ＋，４０％）および１５０（１００％）
【００８８】
標題化合物の遊離塩基をメタノール（０．５ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．３ｍｌ）で処理し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た（４．０ｍｇ）。
【００８９】
実施例２：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化１９】
2010521518.tif 000021
ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
酢酸エチル（１４ｍＬ）中塩化シンナモイル（３．６ｇ、１８ｍｍｏｌ）を、３−フルオロアニリン、酢酸エチル（２８ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２８ｍＬ）および氷（１５ｇ）を含有する撹拌混合物に加え、２時間撹拌した。有機層を、ついで分離し、１ＮのＨＣｌ、飽和ブラインで洗浄し、乾燥した。４０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を白色固体として得た（４．１４ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４２（ＭＨ＋，１００％）
【００９０】
ｂ）７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンおよび５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３−フルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（３．８２ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）のクロロベンゼン（２５ｍＬ）中混合物を、三塩化アルミニウム（１０．６ｇ、７９ｍｍｏｌ）で、１０分間にわたって処理した。ついで、混合物を１２５℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、ついで、氷／水（２００ｍＬ）に注ぎ、１０％メタノール／酢酸エチル（２×２５０ｍＬ）で抽出し、乾燥し、濾過し、蒸発させて少量の桃色固体を得、これを酢酸エチル／メタノールから結晶化して濾過して、主として７−フルオロ異性体（１．１５ｇ、４４％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），１１．７５−１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ）。
母液を蒸発させて乾燥して、７−フルオロおよび５−フルオロ異性体（１ｇ、３９％）の１：１混合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）６．４５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．５６（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．９７−７．０７（１Ｈ，ｍ），７．１３（１Ｈ，ｄ，Ｊ７Ｈｚ），７．４５−７．５３（１Ｈ，ｍ），７．７０−７．７７（１Ｈ，ｍ），７．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），１１．７５−１１．９１（１Ｈ，ｂｒｓ），１１．９２−１２．０３（１Ｈ，ｂｒｓ）
【００９１】
ｃ）３−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチルおよび３−（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル
７−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノンおよび５−フルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（７．２ｇ、４４ｍｍｏｌ）のトルエン（１４０ｍＬ）中１：１混合物を、フッ化セシウム（０．７２ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、アクリル酸エチル（５．１ｍＬ、４５ｍｍｏｌ）およびテトラエチルオルトシリケート（９．９ｍＬ、４４ｍｍｏｌ）で処理し、７５℃で１８時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチルおよび水間で分配し、有機層を乾燥した。３０−８０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、３−（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル（最小の極性異性体）（２．６３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），２．７１−２．７７（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．５５−４．６１（２Ｈ，ｍ），６．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．４７−７．５２（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）；および
３−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル（最大の極性異性体）（４．０３ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ７．２Ｈｚ），２．７５−２．８０（２Ｈ，ｍ），４．１７（２Ｈ，ｑ，Ｊ７．２Ｈｚ），４．４８−４．５７（２Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），６．９１−６．９７（１Ｈ，ｍ），７．１１−７．１７（１Ｈ，ｍ），７．５１−７．５７（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ）
【００９２】
ｄ）３−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸
エタノール（６０ｍＬ）中３−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル（５．３７ｇ、２０ｍｍｏｌ）を、２Ｍ水酸化ナトリウム溶液（２０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で除去し、混合物を５Ｎ塩酸でｐＨ１に酸性化した。得られた白色固体を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（４．２９ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋，１００％）
【００９３】
ｅ）１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン
３−（７−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸（４．３ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に懸濁させ、塩化オキサリル（２．４ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）、ついで、１５滴の乾燥ＤＭＦで処理した。３０分後、反応物は均一な溶液を形成した。反応混合物を蒸発させて乾燥した。
粗酸クロライドを乾燥ジクロロメタン（１５０ｍＬ）中に溶解し、三塩化アルミニウム（９．８ｇ、７３．２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を４８時間撹拌し、ついで、氷／水（４００ｍＬ）に撹拌しながら注ぎ、固体ＮａＨＣＯ３で中和した。ジクロロメタンを、撹拌混合物に加え、ついで、Ｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒを加えた。得られた混合物を濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥して、所望の化合物を黄色固体として得た（３．１８ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）２．８９−２．９６（２Ｈ，ｍ），４．５３−４．６０（２Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），６．９８−７．０６（１Ｈ，ｍ），７．６８−７．７７（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８（ＭＨ＋，１００％）
【００９４】
ｆ）１０−フルオロ−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
メトキシメチレントリフェニルホスホニウムクロライド（１６．７５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を、乾燥１，４−ジオキサン（１４０ｍＬ）中に懸濁し、氷で冷却し、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５．４５ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）で処理した。冷却浴を除去し、混合物をさらに３０分間撹拌した。１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（２．１３ｇ、９．７７ｍｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン中溶液を加え、混合物を室温にて３０分間撹拌した。水（５００ｍＬ）を加え、得られた溶液を酢酸エチル（２×５００ｍＬ）で抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させた。粗生成物を、ヘキサン中１−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物を淡黄色固体として得た（０．８１ｇ、３３％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋，１００％）
【００９５】
ｇ）１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド
１０−フルオロ−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）を、無水ヨウ化ナトリウム（０．４４８ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の乾燥アセトニトリル（５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン雰囲気下室温にて加えた。トリメチルクロロシラン（０．３８ｍＬ、２．８６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を４０分間撹拌した。溶液を酢酸エチルで希釈し、１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、粗標題化合物を油として得た（０．６７ｇ）。０．２ｇのこの物質を、ヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、純粋な生成物を無色油として得た（０．１３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋，１００％）
【００９６】
ｈ）標題化合物
１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（０．５５８ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）をメタノール（９５ｍＬ）中に溶解し、酢酸（０．９５ｍＬ）で処理し、ついで、１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．８３２ｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）で処理した。１０分後、反応物を（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、２．４ｇ）で処理し、混合物を室温にて４日間撹拌した。反応物を濾過し、樹脂をメタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中１−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、いくらかの不純物を含有する淡黄色油を得た（合計０．７７ｇ）。これをジクロロメタン（７ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（７ｍＬ）で処理し、混合物を室温にて３０分間撹拌し、ついで、蒸発させて乾燥した。残渣を、ジクロロメタン中１−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．４４６ｇ、０．９６ｍｍｏｌ、４０％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．５１−１．８２（４Ｈ，ｍ），１．９５−２．１０（３Ｈ，ｍ），２．２０−２．４０（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．８０−２．８３（２Ｈ，ｍ），３．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．２Ｈｚ），３．４４−３．５２（１Ｈ，ｍ），４．００（２Ｈ，ｓ），４．２７−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ３．８，１４．９Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８４（１Ｈ，ｓ），６．９２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．３８−７．４１（２Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋，３５％）
【００９７】
標題化合物の遊離塩基をＤＣＭ中に溶解し、エーテル中１．０Ｍ塩化水素を添加することにより塩酸塩に変換して、標題化合物（０．０２２ｇ）を得た。
【００９８】
実施例３：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（エナンチオマー１）および実施例４：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（エナンチオマー２）
ラセミ１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（合計０．３８６ｇ）を、４バッチで、５０：５０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロピルアミンの混合物で２０ｍｌ／分で溶出するクロマトグラフィー（ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ２１×２５０ｍｍカラム）に付した。保持時間１０．２分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー１（０．１３６ｇ）および保持時間２０．３分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー２（０．１４９ｇ）を得た。
遊離塩基を、別個に、メタノール（５ｍＬ）中のスラリーとし、２．０当量の６ＭのＨＣｌで処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を、減圧下４０℃で乾燥して、対応する標題塩酸塩を、各々＞９９％ｅｅで得た。
【００９９】
実施例５：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２０】
2010521518.tif 000022
ａ）３−（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸
３−（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル（３．３７ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）から、実施例２ｄ）の一般法により標題化合物（２．８５ｇ、９４％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋，１００％）
【０１００】
ｂ）８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン
３−（５−フルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸（３．２６ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン中に懸濁させ、塩化オキサリル（１．２７ｍＬ、１３．８ｍｍｏｌ）、ついで、ＤＭＦ（１０滴）で処理した。４０分後、反応物を氷で冷却し、三塩化アルミニウム（７．４ｇ）で、１０分にわたって処理した。反応混合物を室温に加温し、１８時間撹拌した。混合物を氷（約３００ｍＬ）に注ぎ、注意深く、固体炭酸水素ナトリウムで中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機抽出物を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させて、所望の生成物を灰白色固体として得た（２．４２ｇ、８０％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）２．９２−２．９５（２Ｈ，ｍ），４．５４−４．５８（２Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），８．１７−８．２２（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１８（ＭＨ＋，１００％）
【０１０１】
ｃ）８−フルオロ−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（０．０１８４ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を、エノールエーテルに、実施例２ｆ）の一般法により、３０％収率（０．０６ｇ）で変換した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４６（ＭＨ＋，１００％）
【０１０２】
ｄ）８−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド
８−フルオロ−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、実施例２ｇ）の一般法により、反応時間２０分で標題化合物に変換した。処理後、粗生成物を淡黄色油として得た（０．０５４ｇ、１００％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）２．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．６８−７５（１Ｈ，ｍ），３．７０−３．８１（１Ｈ，ｍ），４．５４−４．６１（１Ｈ，ｍ），６．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．３６−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１０Ｈｚ），９．７９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３２（ＭＨ＋，１００％）
【０１０３】
ｅ）標題化合物
８−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（０．０５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．０７５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）から、実施例１ｆ）の一般法により標題化合物を調製して、標題化合物の遊離塩基（０．０２９ｇ、２８％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４０−１．６１（２Ｈ，ｍ），１．７５−２．０８（４Ｈ，ｍ），２．０９−２．１６（１Ｈ，ｍ），２．２３−２．３２（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６０（１Ｈ，ｍ），２．７８−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．８９−２．９６（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１４（１Ｈ，ｍ），３．６９−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８０（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．４４−４．５２（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８０−６．８５（２Ｈ，ｍ），７．３１−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６５（ＭＨ＋，４０％）
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（３ｍＬ）中に溶解し、エーテル（０．０７５ｍＬ）中１ＭのＨＣｌで処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、モノ塩酸塩（０．０３６ｇ）を得た。
【０１０４】
実施例６：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２１】
2010521518.tif 000023
ａ）（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド
３，５−ジフルオロアニリン（１５ｇ、１１６ｍｍｏｌ）から、実施例２ａ）の一般法により標題化合物を調製した（３０ｇ、１００％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６０（ＭＨ＋，１００％）
【０１０５】
ｂ）５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン
（２Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジフルオロフェニル）−３−フェニル−２−プロペンアミド（３０ｇ、１１６ｍｍｏｌ）から、実施例２ｂ）の一般法により標題化合物（０．５ｇ、２．４％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１８２（ＭＨ＋，１００％）
【０１０６】
ｃ）３−（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル
５，７−ジフルオロ−２（１Ｈ）−キノリノン（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）から、実施例２ｃ）一般法により標題化合物（０．５３ｇ、６８％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２（ＭＨ＋，３５％），３０４（Ｍ＋Ｎａ，６５％）
【０１０７】
ｄ）３−（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸
３−（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸エチル（０．５３ｇ、１．９ｍｍｏｌ）から、実施例２ｄ）の一般法により標題化合物（０．２７９ｇ、５９％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４（ＭＨ＋，７５％）
【０１０８】
ｅ）８，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン
３−（５，７−ジフルオロ−２−オキソ−１（２Ｈ）−キノリニル）プロパン酸（０．２３３ｇ、０．９２ｍｍｏｌ）から、実施例２ｅ）の一般法により標題化合物（０．１９６ｇ、９０％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋，１００％）
【０１０９】
ｆ）８，１０−ジフルオロ−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
８，１０−ジフルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（０．１６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）から、実施例２ｆ）の一般法により標題化合物（０．０２４ｇ、１３％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（ＭＨ＋，１００％）
【０１１０】
ｇ）８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド
８，１０−ジフルオロ−１−［（メチルオキシ）メチリデン］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０２４ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）から、実施例２ｇ）の一般法により標題化合物を調製した（０．０１８ｇ、７９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２８２（メタノールヘミアセタールに関するＭＨ＋，１００％）
【０１１１】
ｈ）標題化合物
実施例１ｆ）の一般法により、８，１０−ジフルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（０．０１ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．０１４ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）から、標題化合物の遊離塩基（０．００６ｇ、３１％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３８−１．８５（６Ｈ，ｍ），１．９９−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２１（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４８（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５９（１Ｈ，ｍ），２．６５−２．７３（１Ｈ，ｍ），２．７４−２．８０（１Ｈ，ｍ），３，０２−３．０９（１Ｈ，ｍ），３．３８−３．４５（１Ｈ，ｍ），３．９０（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．６９−４．７７（１Ｈ，ｍ），６．６３−６．６９（２Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）．ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋，３５％）
【０１１２】
これをメタノールに溶解し、過剰のエーテル中１ＭのＨＣｌで処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、塩酸塩（０．００７ｇ）を得た。
【０１１３】
実施例７：１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（エナンチオマー１）
【化２２】
2010521518.tif 000024
ａ）１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（ラセミ体）
１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例２ｇ）を参照）（０．７５８ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．６５６ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）から、実施例１ｆ）の一般法により、ラセミＢｏｃ保護中間体生成物（０．３９２ｇ）を調製した。これを通常の方法で、ＴＦＡを用いて脱保護し、塩基性処理して、標題化合物を得た（０．２３２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３８−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．９１（３Ｈ，ｍ），１．９８−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１７−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３７−２．６１（５Ｈ，ｍ），２．６８−２．７５（２Ｈ，ｍ），３．０２−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５２（２Ｈ，ｍ），４．７０−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３５−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
【０１１４】
ｂ）キラルＨＰＬＣによる１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー１）および（エナンチオマー２）への分割
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（ラセミ体）（０．２３２ｇ）を、キラルＨＰＬＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈカラム（２１×２５０ｍｍ）、移動相Ａは、アセトニトリル中０．１％イソプロピルアミンであり、移動相Ｂは、メタノール中０．１％イソプロピルアミンである）により分割した。移動相Ａ中１５％移動相Ｂを用いて、複数回注入で、カラムを稼働し、これによりエナンチオマー１（０．０４５ｇ）（保持時間４．６分）およびエナンチオマー２（０．０５４ｇ）（保持時間８．５分）を得た。
【０１１５】
ｃ）３，４，６−トリクロロピリダジン
Ｋａｓｎａｒら、Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ  ＆  Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ（１９９４），１３（１−３），４５９−７９の方法をわずかに改変した方法によりこれを調製した。
ヒドラジン硫酸塩（５１ｇ）を水（２５０ｍｌ）中に溶解し、加熱還流し、無水ブロモマレイン酸（９０．３８ｇ）を滴下した。混合物を４時間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。反応を、２９ｇ硫酸ヒドラジン、５３ｇ無水ブロモマレイン酸および１３０ｍｌ水で繰り返した。沈殿を濾過により回収し、水およびアセトンで洗浄し、減圧下で合したバッチを乾燥して、４−ブロモ−１，２−ジヒドロ−３，６−ピリダジンジオンを白色固体として得た（１１３ｇ）。
２つのバッチの固体を、オキシ塩化リン（２×２００ｍｌ）で処理し、３．５時間加熱還流した。混合物を冷却し、蒸発させ、トルエンと共沸させた。残渣を、ジクロロメタンおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液間で分配し、ＤＣＭで２回以上抽出した。有機抽出物を乾燥し、蒸発させた。この残渣をジクロロメタンに再び溶解し、シリカゲル（３００ｇ）のクロマトグラフィー（ＤＣＭで溶出）に付して、白色固体（１０１．５ｇ、８７％）を得た（ＬＣ−ＭＳ分析は、約２０−３０％の不純物、ブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を示した）。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８４／１８５／１８６（ＭＨ＋），トリクロロピリダジン
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２２８／２２９／２３１（ＭＨ＋），ブロモ−ジクロロピリダジン
【０１１６】
ｄ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール
エチレングリコール（５５ｍｌ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）中溶液を、約０℃（氷浴で冷却）で、水素化ナトリウム（油中６０％分散液、５．９ｇ）で、４０分処理した。添加が完了した後、不純物としてブロモ−ジクロロピリダジンの異性体を含有する３，４，６−トリクロロピリダジン（２７ｇ）を加え、乾燥ＴＨＦ（５０ｍｌ）で洗浄し、混合物を０℃で１時間撹拌し、ついで、室温にて一晩撹拌した。混合物を濃縮し（１／３容量まで）、ついで、炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム（５×）および酢酸エチル（３×）で抽出した。合した有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させ、固体を濾過し、ＣＨＣｌ３（×３）で洗浄し、減圧オーブン中４０℃で一晩乾燥し、ブロモ−誘導体（１０−１５％）を含有する白色固体（２５．５ｇ、８３％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２０９／２１１（ＭＨ＋）
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ２５５／７（ＭＨ＋），ブロモ−誘導体
【０１１７】
ｅ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
ブロモ−誘導体を含有する２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）オキシ］エタノール（１５．４６ｇ；０．０７０３ｍｏｌ）の乾燥１，４−ジオキサン（１．２Ｌ）中溶液を、水素化リチウム（２．３ｇ；０．２８ｍｏｌ）で処理し、室温にて１時間アルゴン雰囲気下で撹拌し、ついで、１１０℃で一晩撹拌した。反応混合物を、湿１，４−ジオキサン、ついで、氷水でクエンチした。溶液を蒸発させて半分の容量にし、５Ｍ塩酸でｐＨ８にし、蒸発させて乾燥した。水を加え、残渣をクロロホルムで５回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させて、白色固体（１２．４ｇ、約７７％）（約１５％のブロモ種を含有）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１７３／５（ＣｌＭＨ＋）；２１７／９（ＢｒＭＨ＋）
【０１１８】
ｆ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン
約１５％のブロモ種を含有する３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１３．６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）のジメトキシエタン（４００ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で１０分間脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２ｇ）、炭酸カリウム（１０．３３ｇ）、２，４，６−トリビニルシトロトリボロキサンピリジン複合体（１１．３２ｇ）および水（５５ｍｌ）を加えた。混合物を９５℃で４８時間加熱し、冷却し、蒸発させて乾燥した。混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出（５×）した。抽出物を乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、残渣を、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（５００ｇ）のクロマトグラフィーに付して、生成物（６．４３ｇ、５０％）；［また、不純物のフラクション（１．８ｇ）］を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６５（ＭＨ＋）
【０１１９】
ｇ）６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１１．５８ｇ）の１，４−ジオキサン／水（６００ｍｌ／１８０ｍｌ）中氷冷溶液を、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２５ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（４３ｇ）で処理した。この混合物を室温に加温し、７時間撹拌した後、混合物を蒸発させて乾燥し、１，４−ジオキサンで共沸させた。シリカゲル、１，４−ジオキサンおよびクロロホルムを加え、混合物を蒸発させて一晩乾燥し、ついで、シリカカラム（４００ｇ）に加え、クロロホルム、ついで、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するクロマトグラフィーに付して、白色固体（７．５５ｇ、６４％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１６７（ＭＨ＋）
【０１２０】
ｈ）標題化合物
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー１）（０．０４５ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．０２４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（５ｍＬ）およびメタノール（４ｍＬ）中に溶解し、酢酸（２滴）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．１４ｇ）で処理し、室温で１８時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。ジクロロメタン中２−１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（０．０５６ｇ、８５％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５１（５Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋，２５％）
【０１２１】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．４１ｍＬ）で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩（０．０６２ｇ）を得た。
【０１２２】
実施例８：１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（エナンチオマー２）
１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（エナンチオマー２）（調製に関しては、実施例７ｂ）を参照）（０．０５４ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシン［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例７ｇ）を参照）（０．０２８ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から標題化合物を遊離塩基として調製した（０．０５１ｇ、６４％）（実施例７ｈの一般法を用いる）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７２−１．８２（１Ｈ，ｍ），１．８３−１．９５（１Ｈ，ｍ），１．９６−２．０５（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５１（５Ｈ，ｍ），２．７１−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．０３−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３６−４．３９（２Ｈ，ｍ），４．４９−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８８−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．０５（１Ｈ，ｓ），７．３５−７．４１（１Ｈ，ｍ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６６（ＭＨ＋，２０％）
【０１２３】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（３．５ｍＬ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．４１ｍＬ）で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩（０．０６１ｇ）を得た。
【０１２４】
実施例９：１−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２３】
2010521518.tif 000025
ａ）２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール
３，４，６−トリクロロピリダジン（２５ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）およびトリエチルアミン（１９ｍｌ）中溶液を、０℃（氷浴で冷却）で、２−メルカプトエタノール（８．３３ｍｌ）で５分間処理した。添加が完了した後、混合物を室温で７２時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液およびＤＣＭと撹拌し、固体を回収し、水、エーテルおよびペンタンで洗浄し、減圧下で乾燥して（２２．９ｇ）を得た。合した水性および有機フラクションを蒸発させて半分の容量にし、さらに固体を回収し、これを上記のように洗浄し、乾燥して（５．０ｇ）を得た。固体（２７．９ｇ；総収率９１％）は、ＮＭＲによるといくらかのブロモ−アナログ（５−１０％）を含んでいた。
【０１２５】
ｂ）３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
２−［（３，６−ジクロロ−４−ピリダジニル）チオ］エタノール（１３ｇ）（予め、減圧下５０℃で乾燥した）の乾燥１，４−ジオキサン（２５０ｍｌ）中溶液を、水素化リチウム（３ｇ）で処理し、１０５−１１０℃で２４時間加熱した。反応混合物を冷却し、氷水でクエンチした。溶液を、５Ｍ塩酸でｐＨ１０−１１にし、蒸発させた。水を加え、混合物をＤＣＭで４回抽出し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、白色固体（１．６１ｇ）（約１０％のブロモ種を含む）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８９／９１（ＣｌＭＨ＋）；２３３／５（ＢｒＭＨ＋）
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）３．２３（２Ｈ，ｍ），４．６７（２Ｈ，ｍ），７．２６（１Ｈ，ｓ）（主クロロ−化合物）
【０１２６】
ｃ）３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン
３−クロロ−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（１．０ｇ）のジメトキシエタン（２ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下で脱気し、ついで、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１３５ｍｇ）、炭酸カリウム（０．６９５ｇ）、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（０．８ｇ）および水（３．７ｍｌ）を加えた。混合物を一晩１０５℃で加熱した。さらに、トリエテニルボロキシンピリジン複合体（０．４ｇ）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３０ｍｇ）を加え、２４時間加熱した。混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、ＤＣＭで抽出（４×）し、乾燥し（硫酸ナトリウム）、蒸発させ、０−１００％酢酸エチル−ヘキサンで溶出するシリカゲル（７０ｇ）のクロマトグラフィーに付して、固体（０．５６ｇ）（８７％純度、ＬＣ−ＭＳ）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８１（ＭＨ＋）
【０１２７】
ｄ）６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド
３−エテニル−６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン（３２０ｍｇ）の１，４−ジオキサン／水（２０ｍｌ／５ｍｌ）中溶液を、四酸化オスミウム水溶液（４％ｗ／ｖ、２ｍｌ）および過ヨウ素酸ナトリウム（１．０ｇ）で処理し、最初に氷浴で撹拌し、ついで室温に加温した。２．５時間後、混合物を蒸発させて乾燥し、１，４−ジオキサンおよびクロロホルム中に溶解した。シリカゲルを加え、混合物を蒸発させて乾燥し、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカカラム（５０ｇ）に加えて、白色固体（１１６ｍｇ、３６％）を得た。
ＭＳ（＋ｖｅイオンエレクトロスプレー）ｍ／ｚ１８３（ＭＨ＋）
【０１２８】
ｅ）標題化合物
ラセミ１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例７ａ）参照）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（０．０２９ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例７ｈ）の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した（０．０４４ｇ、５８％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３５−１．５１（２Ｈ，ｍ），１．７２−２．０２（４Ｈ，ｍ），２．１５−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．７１（６Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．２０−３．２５（２Ｈ，ｍ），３．４２−３．５３（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．６３−４．６５（２Ｈ，ｍ），４．７１−４．８１（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．８９−６．９６（１Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，１００％）
【０１２９】
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．２７ｍＬ、３当量）で処理し、溶液を数秒間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩を得た。
【０１３０】
実施例１０：１０−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２４】
2010521518.tif 000026
ラセミ１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例７ａ）を参照）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．０３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例７（ｄ）を参照）から、実施例７ｈ）の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した（０．０３７ｇ、４７％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３５−１．５２（２Ｈ，ｍ），１．７２−２．２２（６Ｈ，ｍ），２．２５−２．３５（１Ｈ，ｍ），２．４２−２．６４（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１５（１Ｈ，ｍ），３．４５−３．５２（４Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），４．７２−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．８８−７．０１（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４３（１Ｈ，ｍ），７．５６−７．６５（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋，１００％）
【０１３１】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（約３当量、０．２ｍＬ）で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、標題塩酸塩を得た。
【０１３２】
実施例１１：１０−フルオロ−１−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２５】
2010521518.tif 000027
ラセミ１−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例７ａ）を参照）（０．０５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．０２８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７８９８実施例３１（ｅ）を参照）から、実施例７ｈ）の一般法により標題化合物の遊離塩基を固体として調製した（０．０２５ｇ、３２％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４５−１．６２（２Ｈ，ｍ），１．７２−２．２２（６Ｈ，ｍ），２．４１−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７０−２．９０（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．６０（３Ｈ，ｍ），３．８１−３．９２（１Ｈ，ｓ），４．６０−４．６３（２Ｈ，ｍ），４．７２−４．８３（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．８８−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．３７−７．４２（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋，１００％）
【０１３３】
標題化合物の遊離塩基をＤＣＭに溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（約３当量、０．１８ｍＬ）で処理し、溶液を数秒撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩を得た。
【０１３４】
実施例１２：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２６】
2010521518.tif 000028
ａ）１０−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン
１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（０．０１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ナトリウムメトキシド（メタノール中２５％ｗ／ｗ、０．１２ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）で、アルゴン雰囲気下室温にて処理した。１０分後、ギ酸エチルを加え、溶液を３日間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水、ついで、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発させて、黄色固体として精製物を得た（０．０９２ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３０（ＭＨ＋，１００％），２５２（ＭＮａ＋，３０％）
【０１３５】
ｂ）１０−（メチルオキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド
１０−（メチルオキシ）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（０．０９２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、実施例２ｆ）の一般法によりエノールエーテルに変換した。一晩反応した後、エノールエーテル形成は完了していなかった。反応混合物をさらに５当量のメトキシメチレントリフェニルホスホニウムクラライド（２．０ｍｍｏｌ）およびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２．０ｍｍｏｌ）から調製したホスホランに加え、さらに２４時間撹拌した。この後、反応混合物を実施例２ｆ）に従って処理した。粗生成物を、ヘキサン中１−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、所望のエノールエーテルを、トリフェニルホスフィンオキシド（０．０１２ｇ）と約１：１の比で得た。この物質をヨウ化ナトリウム（０．０７６ｇ、２当量）およびトリメチルクロロシラン（０．０６２ｍＬ、２当量）で、実施例２ｇ）の一般法により処理した。処理後、酢酸エチル／ヘキサン混合物で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（０．０１ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．９０−１．９８（１Ｈ，ｍ），２．．６２−２．６８（１Ｈ，ｍ），３．４４−３．５１，３．９６（３Ｈ，ｓ），４．１１−４．１４（１Ｈ，ｍ），４．６８−４．７４（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），６．９０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．２Ｈｚ），９．７１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋，１００％）
【０１３６】
ｃ）標題化合物
１０−（メチルオキシ）−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（０．０１ｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を、１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．００１６ｇ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）と反応させ、ついで、トリフルオロ酢酸で脱保護し、実施例１ｆ）に記載のようにクロマトグラフィーに付した。標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．００３ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４７−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６８−２．０５（ｍ，４Ｈおよび水を含有），２．１９−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３８−２．４０（２Ｈ，ｍ），２．５０−２．６３（２Ｈ，ｍ），２．７３−２．７８（１Ｈ，ｍ），３．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．７Ｈｚ），３．４２−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．９１（３Ｈ，ｓ），４．２６−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．７１−４．７８（１Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），６．８０−６．８４（２Ｈ，ｍ），７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．５Ｈｚ），７．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．５Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７７（ＭＨ＋，１００％）
【０１３７】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（０．１ｍＬ）で処理し、溶液を１０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥して、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た（０．００３５ｇ）。
【０１３８】
実施例１３：１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（ジアステレオマー１）、
実施例１４：１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（ジアステレオマー１）および
実施例１５：１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩（ジアステレオマー２）
【化２７】
2010521518.tif 000029
【０１３９】
ａ）フェニルメチル（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー１（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例５（ｃ）を参照）（１０．０ｍｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（２５ｍｌ）を加え、ついで、反応物を、アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を、ジクロロメタン中１０％メタノールおよび水間で分配した。炭酸カリウムをこの溶液に、系が飽和するまで加えた、相を分離し、水相をジクロロメタン中１０％メタノールで抽出した。合した有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、生成物を白色固体として得た（５．９８ｇ、８４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．５４−１．６２（１Ｈ，ｍ），１．６７−１．７３（１Ｈ，ｍ），１．７５−１．９５（３Ｈ，ｍ），２．９３−２．９７（２Ｈ，ｍ），３．０６−３．１０（１Ｈ，ｍ），３．６７（１Ｈ，ｓ），３．９８−４．１０（２Ｈ，ｍ），５．１６（１Ｈ，ｓ），７．３２−７．４０（５Ｈ，ｍ）
【０１４０】
ｂ）フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（５．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（３．７１ｇ、２３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）を、メタノール／クロロホルム１：１（２００ｍｌ）中に溶解した。モレキュラーシーブを加え、反応物を６５℃で４時間加熱し、ついで、室温に冷却した。トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９．７５ｇ、４６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１５分間撹拌した。反応混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒにより濾過し、固体をメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ３およびジクロロメタン中２０％メタノール間で分配した。水相を、ジクロロメタン中２０％メタノールで分配した。有機相を合し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を固体として得た（４．３ｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋，１００％）
【０１４１】
ｃ）フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、メタノール中に溶解した。炭酸水素ナトリウム（２．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を、氷浴中、Ｏ℃で３０分間撹拌した。この後、反応混合物を５〜１０℃に加温し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を滴下した。添加後、反応混合物を一晩室温にて撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、ヘキサン中０−７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物を固体として得た（３．５ｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）５００ｍ／ｚ（ＭＨ＋，１００％）
【０１４２】
ｄ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート
フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（ペースト）（２．８５ｇ）を加えた。反応混合物を一晩常圧で水素化した。反応混合物をｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して白色固体を得、ＤＣＭ中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の化合物を固体として得た（２．２ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）３６６ｍ／ｚ（ＭＨ＋，５０％）
【０１４３】
ｅ）（１Ｒ，Ｓ）−１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例２ｇ）を参照）（０．６０ｇ２．６ｍｍｏｌ）を、メタノール（１６５ｍＬ）中に溶解し、酢酸（５滴）、ついで、１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７イルメチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（０．９５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、反応物を（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、５．１ｇ）で処理し、混合物を室温にて一晩撹拌した。反応物を濾過し、蒸発させて油を得た。これをジクロロメタン（５０ｍｌ）およびＴＦＡ（９．８ｍｌ）中に溶解し、室温にて１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、生成物を白色固体として得た（０．６ｇ、５５％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（２５０ＭＨｚＣＤＣｌ３）１．７３−１．９０（３Ｈ，ｍ），２．２１−２．３４（３Ｈ，ｍ），２．４２−２．６２（５Ｈ，ｍ），２．７４−２．８３（１Ｈ，ｍ），３．１１−３．２２（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．６３（２Ｈ，ｍ），３．８６（２Ｈ，ｓ），３．８９（１Ｈ，ｓ），４．２４−４．４４（４Ｈ，ｍ），４．７３−４．８０（１Ｈ，ｍ），６．６２−６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ，９．５Ｈｚ），６．８６−６．９６（２Ｈ，ｍ），７．３７７．４１（１Ｈ，ｍ）．７．６１−７．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ，９．５Ｈｚ）８．１０（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋，１００％）
【０１４４】
ｆ）標題化合物
（１ＲＳ）−１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０４７ｇ）を、４０：４０：２０：０．１アセトニトリル：メタノール：イソプロパノール：イソプロピルアミンの混合物、１３ｍｌ／分で溶出する、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍカラムでのクロマトグラフィーに付した。保持時間１９．９分でのピークで回収し、蒸発させて、標題ジアステレオマー１の遊離塩基（０．０１０６ｇ）を得、保持時間２８．６分でのピークで回収し、蒸発させて、標題ジアステレオマー２の遊離塩基（０．００５６ｇ）を得た。
遊離塩基を、各々、メタノール中に溶解し、１．０当量の６ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。室温にて１時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下４０℃で乾燥して、標題化合物を対応する標題モノ塩酸塩として得、各々のジアステレオマー純度は＞９９％であった。
ジアステレオマー１（実施例１４）の塩酸塩形成のため、実施例１３（ジアステレオマー１）からの標題化合物の遊離塩基をメタノール（５ｍＬ）中に溶解し、２．０当量の６ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下４０℃で乾燥した。
【０１４５】
実施例１６：１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２８】
2010521518.tif 000030
ａ）フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
ｃｉｓ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ベンジルエステルエナンチオマー１（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例５（ｂ）を参照）（１０．０ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジクロロメタン（５０ｍｌ）中に溶解し、ＴＦＡ（２５ｍｌ）で処理した。アルゴン雰囲気下で１時間撹拌した後、過剰のＴＦＡを減圧下で除去し、残渣を、ＤＣＭ中１０％メタノールおよび水間で分配した。固体炭酸カリウムを、水層が飽和するまで加え、ついで、水相を、ＤＣＭ中１０％メタノール（×３）で洗浄した。合した有機層を乾燥し、蒸発させて白色固体（５．９８ｇ）を得た。この物質（５．７５ｇ、２３ｍｍｏｌ）をクロロホルム（１００ｍｌ）およびメタノール（１００ｍｌ）中に溶解し、２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（０．９４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）（３．７１ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）で処理した。３Ａのシーブを加え、反応物を６５℃で４時間加熱した。反応物を冷却し、トリアセトキシボロヒドリドナトリウム（９．７５、４６ｍｍｏｌ）で処理した。１５分後、反応物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウムおよびＤＣＭ中２０％メタノール間で分配した。水層を、ＤＣＭ中２０％メタノールで抽出し、合した有機層を乾燥し、蒸発させた。残渣を、ＤＣＭ中０−５％メタノールで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題生成物を得た（４．３ｇ、４６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４００（ＭＨ＋，１００％）
【０１４６】
ｂ）フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート
フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（４．３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、炭酸水素ナトリウム（２．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）で、０℃で処理した。３０分後、反応物を５〜１０℃に加温し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．６４ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温にて一晩アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を濾過し、濾液蒸発させ、残渣を、ヘキサン中７５％−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た（３．５ｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋，１００％）
【０１４７】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート
フェニルメチル  （３Ｒ，４Ｓ）−４−（（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝アミノ）−３−ヒドロキシ−１−ピペリジンカルボキシレート（３．５ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を、エタノール（６０ｍｌ）中に溶解し、１０％Ｐｄ／Ｃ（２．８５ｇ）で、一晩常圧で水素化した。反応混合物をＫｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、固体をエタノールで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中１−１０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出する、シリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を固体として得た（２．２ｇ、８６％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋，５０％），３８８（ＭＮａ＋，２０％）
【０１４８】
ｄ）標題化合物
８−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例５ｄ）を参照）（０．０８ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（０．１２６ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）から、実施例１ｆ）の一般法により標題化合物の遊離塩基を調製した（０．０７３ｇ、４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．６８−１．８１（２Ｈ，ｍ），１．９３−２．０３（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．１２（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．６５（７Ｈ，ｍ），２．７５−２．９５（２Ｈ，ｍ），２．９７−３．０２（１Ｈ，ｍ），３．０５−３．１７（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．７８（１Ｈ，ｍ），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．２４−４．３７（４Ｈ，ｍ），４．４５−４．５５（１Ｈ，ｍ），６．７２（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），６．８１−６．８７（２Ｈ，ｍ），７．２９−７．４０（１Ｈ，ｍ），７．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ６Ｈｚ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋，４０％）
【０１４９】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（７ｍＬ）中に溶解し、１．２当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥した。ジエチルエーテルでトリチュレートし、濾過して、標題化合物を灰白色固体として得た。
【０１５０】
実施例１７：１０−フルオロ−１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化２９】
2010521518.tif 000031
ａ）１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（ＷＯ２００４０５８１４４実施例５（ｃ）（０．４０２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例２ｇ）を参照）（０．４６０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、メタノール（８０ｍｌ）中に溶解し、酢酸（０．８ｍｌ）で処理した。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、２．０ｇ、８．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物をデカントし、蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を淡黄色泡沫体として得た（６６８ｍｇ、７７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋，１００％）
【０１５１】
ｂ）１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
１，１−ジメチルエチル｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（６６８ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２０ｍｌ）中に溶解し、トリフルオロ酢酸（１０ｍｌ）で処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中０−２０％２Ｍメタノール性アンモニアで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、所望の生成物を無色油として得た（０．３３０ｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋，１００％）
【０１５２】
ｃ）標題化合物
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．２ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、（０．０３３ｇ）を、酢酸（０．１ｍｌ）含有メタノール（５ｍｌ）に溶解した。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温にて１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタン中０−１０％２Ｍメタノール性アンモニアの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付した。生成物含有フラクションを合し、蒸発させて、標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．０７５ｇ、７６％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．８０−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．４１−２．６６（４Ｈ，ｍ），２．７６−３．１８（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８６−３．９５（３Ｈ，ｍ），４．６０（２Ｈ，ｓ），４．７６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ４．０，１４．８Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８８−６．９７（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ１．６，８．０Ｈｚ），７．３８−７．４２（１Ｈ，ｍ）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９４（ＭＨ＋，１００％）
【０１５３】
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３．０ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（４．０当量）で処理し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１５４】
実施例１８：１０−フルオロ−１−［（（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３０】
2010521518.tif 000032
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例１７ｂ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例７（ｄ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、（０．０３３ｇ）から、実施例１７ｃ）の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．０７８ｇ、７７％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．８０−１．８６（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．０８（１Ｈ，ｍ），２．１０−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．７８−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．４６（２Ｈ，ｓ），３．４７−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９６（３Ｈ，ｍ），４．７５−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．０，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．６Ｈｚ），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．０，８．８Ｈｚ），７．５７−７．５９（１Ｈ，ｍ）７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１０（ＭＨ＋，１００％）
【０１５５】
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３．０ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（４．０当量）で処理し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１５６】
実施例１９：１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３１】
2010521518.tif 000033
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例１７ｂ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例７ｇ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、（０．０３３ｇ）から、実施例１７ｃ）の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．０７２ｇ、７５％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．７３−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０３−２．０６（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．３６−２．５６（４Ｈ，ｍ），２．７６−３．１４（２Ｈ，ｍ），３．４６−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．００−４．０８（２Ｈ，ｍ），４．３７−４．４０（２Ｈ，ｍ），４．５１−４．５４（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．４Ｈｚ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄｔ，Ｊ２．０，８．８Ｈｚ），７．０１（１Ｈ，ｓ，），７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．０，８．８Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，１００％）
【０１５７】
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３．０ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（４．０当量）で処理し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１５８】
実施例２０：１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３２】
2010521518.tif 000034
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例１７ｂ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）および６，７−ジヒドロ［１，４］オキサチイノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例９ｄ）またはＷＯ２００７０８１５９７実施例１７（ｄ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、（０．０３３ｇ）から、実施例１７ｃ）の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．０５１ｇ、５２％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．６３−１．８８（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．４２（４Ｈ，ｍ），２．４５−２．５７（４Ｈ，ｍ），２．７９および２．９７（１Ｈ，２ｘｄＪ１０．０Ｈｚ），），２．９８および３．１３（１Ｈ，２ｘｄ，Ｊ１１Ｈｚ），３．２０−３．３２（２Ｈ，ｍ），３．４５−３．５８（３Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｂｒ．ｓ．），３．９３−４．０６（２Ｈ，ｍ），４．６４−４．６６（２Ｈ，ｍ），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１２．４Ｈｚ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．３９−７．４３（２Ｈ，ｍ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋，１００％）
【０１５９】
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３．０ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（４．０当量）で処理し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１６０】
実施例２１：１０−フルオロ−１−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−［（［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３３】
2010521518.tif 000035
１−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（調製に関しては、実施例１７ｂ）を参照）（０．２ｍｍｏｌ、０．０６６ｇ）および［１，３］オキサチオロ［５，４−ｃ］ピリジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例６１を参照）から、実施例１７ｃ）の一般法により標題化合物を調製した。標題化合物の遊離塩基を淡黄色泡沫体として得た（０．０６７ｇ、７０％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．６３−１．８５（３Ｈ，ｍ），２．０２−２．３８（２Ｈ，ｍ），２．４２−２．６０（６Ｈ，ｍ），２．７５および２．８７（１Ｈ，２ｘｄＪ１０．０Ｈｚ），），２．９８および３．１３（１Ｈ，２ｘｄ，Ｊ１１Ｈｚ），３．４６−３．５３（２Ｈ，ｍ），３．８８（３Ｈ，見かけ上ｂｒ．ｓ．），４．７７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４．８Ｈｚ），５．７３（２Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．０Ｈｚ）７．４０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ６．０，８．８Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．００１Ｈ，ｓ．）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８３（ＭＨ＋，１００％），５０５（ＭＮａ＋，３０％）
【０１６１】
標題化合物の遊離塩基をメタノール（３．０ｍｌ）中に溶解し、エーテル中１ＭのＨＣｌ（４．０当量）で処理し、溶液を２０分間撹拌した。溶液を蒸発させて乾燥し、ジエチルエーテルでトリチュレートして、標題塩酸塩を淡黄色固体として得た。
【０１６２】
実施例２２：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３４】
2010521518.tif 000036
ａ）１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
トリメチルスルホニウムヨウダイド（０．７９ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（８ｍＬ）の混合物に、室温で、６０％水素化ナトリウム／油（０．１４３ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を加え、３０分間撹拌した。１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（調製に関しては、実施例２ｅ）を参照）（０．６ｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、混合物をさらに２時間撹拌した。２Ｍ塩酸（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチルで抽出し、エマルジョンを得、これをｋｉｅｓｅｌｇｕｈｒで濾過し、さらに酢酸エチルで洗浄した。合した有機相を、さらに水、ついで、飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．０８３ｇ、１２％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０（ＭＨ＋，１００％）
【０１６３】
ｂ）（１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０８３ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）、ＴＨＦ（３ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（０．３ｍＬ）の混合物中に懸濁し、トリエチルアミン（０．０７ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）、４−メチルベンゼンスルホニルクロライド（０．０６４ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびジブチルチン（ＩＶ）オキシドにより処理し、室温で１８時間撹拌した。水を加え、混合物を２層に分離した。有機相を分離し、ついで、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を橙色油として得た（０．１０７ｇ、８０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４（ＭＨ＋，１００％）
【０１６４】
ｃ）標題化合物
（１０−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．１０７ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）エタノール（１５ｍＬ）および１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．０８３ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）の混合物を、炭酸ナトリウム（０．０８１ｇ、０．７７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１９時間、ついで、５０℃で２時間撹拌した。さらなる量の１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．０２８ｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、２時間加熱した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水およびジクロロメタン間で分配した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、Ｂｏｃ保護化合物を得、これをジクロロメタン（１５ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（１ｍＬ）で処理し、室温で一晩撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水中飽和炭酸カリウムおよびジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、合した抽出物を、さらに２回抽出した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−１５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０５４ｇ、５４％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４５−１．９１（６Ｈ，ｍ），２．１２−２．１８（１Ｈ，ｍ），２．２０−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３−２．４５（２Ｈ，ｍ），２．４７−２．５３（１Ｈ，ｍ），２．７（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４Ｈｚ），２．７５−２．９５（３Ｈ，ｍ），３．７−３．７７（１Ｈ，ｍ），３．８（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３５（４Ｈ，ｍ），４．５９−４．６７（１Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８９−６．９５（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４５（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋，４０％）
【０１６５】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、１．２当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０１６６】
実施例２３：１−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−１−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３５】
2010521518.tif 000037
ａ）８−フルオロ−１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
メチルトリフェニルホスホニウムブロマイド（２．１ｇ、６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中２．５Ｍのｎ−ブチルリチウム（２．４ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で２時間撹拌した。８−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１，５−ジオン（調製に関しては、実施例５ｂ）を参照）（１．０９ｇ、５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を酢酸エチルおよび水間で分配した。有機相を分離し、飽和ブラインで洗浄し、ついで、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−１００％酢酸エチル／ヘキサンで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を無色油として得た（０．０８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２１６（ＭＨ＋，１００％）
【０１６７】
ｂ）８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン
８−フルオロ−１−メチリデン−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０８ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をｔ−ブチルアルコール（１ｍＬ）および水（１ｍＬ）中に溶解し、ＡＤ−ｍｉｘ−αおよびＡＤ−ｍｉｘ−β（０．３９ｇ）の１：１混合物で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、混合物をジクロロメタン中２０％メタノールおよび水間で分配した。有機相を分離し、水相を再抽出した。合した有機相を、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて標題化合物を灰白色固体として得た（０．０５２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７２（ＭＮａ＋，２０％），２５０（ＭＨ＋，１００）
【０１６８】
ｃ）（８−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート
８−フルオロ−１−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン（０．０６２ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例２２ｂ）の一般法により標題化合物を調製した（０．０８３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４（ＭＨ＋，１００％）
【０１６９】
ｄ）標題化合物
８−フルオロ−１−ヒドロキシ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−イル）メチル４−メチルベンゼンスルホネート（０．０８３ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．０５９ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）から、実施例２２ｃ）の一般法により、標題化合物の遊離塩基を白色固体として得た（０．０３２ｇ）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４５−１．５５（２Ｈ，ｍ），１．６１−１．９５（４Ｈ，ｍ），２．０７−２．１３（１Ｈ，ｍ），２．１８−２．２３（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．４９（２Ｈ，ｍ），２．５１−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ１４Ｈｚ），２．７３−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．８４−２．９１（１Ｈ，ｍ），３．７１−３．７９（１Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２５−４．３８（４Ｈ，ｍ），４．５８−４．６３（１Ｈ，ｍ），６．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．８１（１Ｈ，ｓ），６．８６−６．９１（１Ｈ，ｍ），７．６５−７．６９（１Ｈ，ｍ），７．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋，３５％）
【０１７０】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、１．２当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０１７１】
実施例２４：１−［（２−｛［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］メチル｝−４−モルホリニル）メチル］−１０−フルオロ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−５−オン塩酸塩
【化３６】
2010521518.tif 000038
ａ）１−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝メタンアミン
２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボアルデヒド（０．８ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）および１−［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メタンアミン（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を、メタノール（５０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（２滴）を（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、４．７４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）と一緒に加えた。混合物を、室温で１８時間撹拌し、ついで、濾過し、濾液を蒸発させて乾燥した。得られた残渣を、７−２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（１．４９ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３５６（ＭＨ＋，５０％）
【０１７２】
ｂ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート
１−（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イル）−Ｎ−｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝メタンアミン（１．４９ｇ、ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）中に溶解し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．９２ｇ、４．２ｍｍｏｌ）で抽出し、室温で１８時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、０−１０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、さらに、５０−１００％酢酸エチル／石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を得た（０．６１１ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５６（ＭＨ＋，２５％）
【０１７３】
ｃ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（２−モルホリニルメチル）カルバメート
１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛［４−（フェニルメチル）−２−モルホリニル］メチル｝カルバメート（０．６１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、エタノール（８０ｍＬ）中Ｓ．Ｔ．Ｐで、２０％炭素担持水酸化パラジウム触媒を用いて１８時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物（０．６１４ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３６６（ＭＨ＋，１５％）
【０１７４】
ｄ）標題化合物
１０−フルオロ−５−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ，５Ｈ−ピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン−１−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例２ｇ）を参照）（０．２３３ｇ、１ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）（２−モルホリニルメチル）カルバメート（０．６１４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）を、メタノール（７０ｍＬ）中に溶解し、酢酸（２滴）および（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド（Ｎｏｖａｂｉｏｃｈｅｍ）（４．１ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｇ、４．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で６０時間撹拌した。ついで、混合物を濾過し、樹脂をＤＣＭで洗浄し、濾液を蒸発させて乾燥して、Ｂｏｃ保護中間体を得、これをさらに精製することなく用いた。ジクロロメタン（４０ｍＬ）中ＴＦＡ（５．２ｍＬ）を用いて室温で一晩脱保護した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を水中飽和炭酸カリウムおよび１０％メタノール／ジクロロメタン間で分配した。合した有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−２０％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基（０．３４ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．７２−１．８３（１Ｈ，ｍ），１．８９−１．９５（１Ｈ，ｍ），２．０５−２．２２（１Ｈ，ｍ），２．２９−２．７５（５Ｈ，ｍ），２．８６−２．９５（１Ｈ，ｍ），３．４３−３．５４（２Ｈ，ｍ），３．６３−３．９０（６Ｈ，ｍ），４．２３−４．３４（４Ｈ，ｍ），４．７２−４．７９（１Ｈ，ｍ），６．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），６．７９−６．８３（１Ｈ，ｍ），６．８７−６．９３（１Ｈ，ｍ），７．３９−７．４４（１Ｈ，ｍ），７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ９．６Ｈｚ），８．０８−８．１１（１Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８１（ＭＨ＋，６０％）
【０１７５】
標題化合物の遊離塩基をジクロロメタン（５ｍＬ）中に溶解し、１．２当量のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０１７６】
実施例２５：７−クロロ−６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化３７】
2010521518.tif 000039
ａ）３−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
トルエン（１００ｍＬ）中５−クロロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（２．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）を、アクリル酸エチル（１．３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）、テトラエチルオルトシリケート（２．５ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（０．１８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）で処理し、１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、ついで、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）間で分配した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。１０−５０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（２．２４ｇ、７３％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０８および３１０（Ｍ＋Ｎａ，４０および１４％）
【０１７７】
ｂ）３−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
エタノール（５０ｍｌ）中３−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（２．２４ｇ、７．８ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（８ｍＬ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、エタノールを減圧下で除去し、水（２０ｍＬ）を加えた。混合物を５Ｎ塩酸で酸化した。得られた沈殿を濾過し、減圧下で乾燥して、標題化合物（１．９ｇ、９４％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０および２７２（Ｍ＋Ｎａ，８０および２５％）
【０１７８】
ｃ）７−クロロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２，６（５Ｈ）−ジオン
ジクロロメタン（５０ｍＬ）中の３−（５−クロロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を、塩化オキサリル（０．３６ｍＬ、４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴）で処理し、室温で２時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、ジクロロメタン（５０ｍＬ）中に再び溶解した。塩化アルミニウム（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。さらなる量の塩化アルミニウム（０．３１ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２日間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を、１０％メタノール／ジクロロメタン（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−５％メタノール／ジクロロメタンの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．４２ｇ、９０％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４０および２４２（ＭＨ＋，１００および３０％）
【０１７９】
ｄ）７−クロロ−６−［（メチルオキシ）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
１，４−ジオキサン（５０ｍＬ）中トリフェニル（メトキシメチル）ホスホニウムクロライド（１．８ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．５９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。７−クロロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２，６（５Ｈ）−ジオン（０．４２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を室温でさらに１８時間撹拌した。ついで、混合物を水（１５０ｍＬ）および酢酸エチル（２×２００ｍＬ）間で分配し、合した有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。５−５０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．４２ｇ、８９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６８および２７０（ＭＨ＋，１００および３０％）
【０１８０】
ｅ）７−クロロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボアルデヒド
乾燥アセトニトリル（２０ｍＬ）中の７−クロロ−６−［（メチルオキシ）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．４２ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、クロロトリメチルシラン（０．３ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（０．３５３ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、４０℃で１８時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水および酢酸エチル間で分配した。ついで、有機相をメタ重亜硫酸ナトリウム、ついで、飽和ブラインで洗浄し、ついで分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。５−４０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（０．２６ｇ、６５％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５４および２５６（ＭＨ＋，１００および３０％）
【０１８１】
ｆ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
７−クロロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボアルデヒド（０．２６ｇ、１ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）から、実施例１ｆ）の一般法により標題化合物を調製した。ＴＦＡでの脱保護の後、得られたＴＦＡ塩を、Ｖａｒｉａｎ  Ｍｅｇａ  Ｂｏｎｄ  ｅｌｕｔ  ＳＡＸカートリッジ（メタノール）に通して、遊離塩基（０．１７ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８および３４０（ＭＨ＋，１００および３０％）
【０１８２】
ｇ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．０８５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）から、実施例１７ｃ）の一般法により、遊離塩基（０．０４ｇ）を調製した。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４９−１．６３（２Ｈ，ｍ），１．６８−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．８８−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１９−２．３１（１Ｈ，ｍ），２．３２−２．３８（１Ｈ，ｍ），２．４５−２．５２（１Ｈ，ｍ），２．５９−２．８２（３Ｈ，ｍ），３．１１−３．１８（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５５（２Ｈ，ｍ），３．８９（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３７（５Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８．４Ｈｚ），８．０９（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７および４８９（ＭＨ＋，５０および１７％）
【０１８３】
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０１８４】
実施例２６：７−クロロ−６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化３８】
2010521518.tif 000040
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．０８５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例７ｇ）を参照）（０．０４１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７ｃ）の一般法により、遊離塩基（０．０７５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．５１−１．６７（２Ｈ，ｍ），１．７１−１．８１（１Ｈ，ｍ），１．９２−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．２５−２．３９（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５３（１Ｈ，ｓ），２．５５−２．６３（１Ｈ，ｍ），２．６９−２．７９（２Ｈ，ｍ），３．１５−３．２３（１Ｈ，ｍ），３．３９−３．５４（２Ｈ，ｍ），４．１１（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．２９（１Ｈ，ｓ），４．３３−４．３８（２Ｈ，ｍ），４．４８−４．５３（２Ｈ，ｓ），７．０９（１Ｈ，ｓ），７．１１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ２．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８８および４９０（ＭＨ＋，５０および１７％）
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理した。得られた沈殿をデカンテーションにより上澄みから分離し、ついで、乾燥して、標題化合物を得た。
【０１８５】
実施例２７：６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化３９】
2010521518.tif 000041
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（７−クロロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（実施例２５ｆ）の一般法により調製し、ＴＦＡで脱保護した）（０．１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中、Ｓ．Ｔ．Ｐで、１０％炭素担持パラジウムペースト（０．２ｇ）で２４時間水素化した。さらに触媒（０．２ｇ）を加え、混合物をさらに２４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物（０．０７５ｇ）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４０４（ＭＨ＋，１００％）
【０１８６】
ｂ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（１０ｍＬ）中に溶解し、ＴＦＡ（５ｍＬ）で処理し、室温で４時間撹拌した。反応はゆっくりと進行し、蒸発させて乾燥し、残渣を１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中に溶解し、５Ｎ塩酸（２ｍＬ）で処理し、室温で１時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、飽和炭酸カリウム溶液および１０％メタノール／ジクロロメタン間で分配した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を油として得た（０．０４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３０４（ＭＨ＋，１００％）
【０１８７】
ｃ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．０４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（０．０２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）から、実施例１７ｃ）の一般法により、遊離塩基（０．０３５ｇ）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．４５−１．６８（２Ｈ，ｍ），１．８９−２．１１（３Ｈ，ｍ），２．１２−２．２５（２Ｈ，ｍ），２．３８−２．５２（２Ｈ，ｍ），２．５８−２．６９（１Ｈ，ｍ），２．７７−２．８８（１Ｈ，ｍ），２．９３−３．０１（１Ｈ，ｍ），３．０２−３．１３（１Ｈ，ｍ），３．６８−３．９１（４Ｈ，ｍ），３．９５−４．０７（１Ｈ，ｍ），４．２１−４．３７（４Ｈ，ｍ），６．８２（１Ｈ，ｓ），７．０５（１Ｈ，ｔ，Ｊ４Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ１１．７Ｈｚ），７．２１−７．２８（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４５３（ＭＨ＋，１００％）
【０１８８】
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０１８９】
実施例２８：６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化４０】
2010521518.tif 000042
ａ）５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン
１−クロロ−４−フルオロ−２−ニトロベンゼン（１．７５ｇ、１０ｍｍｏｌ）、硫黄フレーク（１．６ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、水（１．１ｍＬ）およびＴＥＡ（５．６ｍＬ）の混合物を、ステンレス鋼圧力ボムに入れ、ついで、一酸化炭素で、１０００ｋＰＡ（１５ｂａｒ）に加圧し、９０℃で１２時間加熱した。冷却し、容器を開封し、内容物を蒸発させて乾燥した。メタノール／ＤＣＭ勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物（１ｇ、５９％）を得た。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ１７０（ＭＨ＋，１００％）
【０１９０】
ｂ）３−（５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル
５−フルオロ−１，３−ベンゾチアゾール−２（３Ｈ）−オン（０．４４ｇ）から、実施例２５ａ）の一般法により標題化合物（０．６ｇ、８６％）を調製した。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２９２（Ｍ＋Ｎａ、１００％）
【０１９１】
ｃ）３−（５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸
３−（５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸エチル（０．８８ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を、５Ｎ塩酸（４０ｍＬ）中で１８時間加熱還流した。混合物を冷却し、生成物を晶出させた。濾過し、乾燥して、標題化合物を結晶性固体として得た（０．７ｇ、８９％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２６４（Ｍ＋Ｎａ，３０％）
【０１９２】
ｄ）７−フルオロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２，６（５Ｈ）−ジオン
３−（５−フルオロ−２−オキソ−１，３−ベンゾチアゾール−３（２Ｈ）−イル）プロパン酸（０．２１１ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）から、実施例２５ｃ）の一般法により標題化合物を調製した（０．１８４ｇ、８７％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２４（ＭＨ＋，１００％）
【０１９３】
ｅ）７−フルオロ−６−［（メチルオキシ）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
７−フルオロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２，６（５Ｈ）−ジオン（０．１８４ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）から、実施例２５ｄ）の一般法により標題化合物を調製した（０．０５８ｇ、３０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５２（ＭＨ＋，１００％）
【０１９４】
ｆ）７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボアルデヒド
７−フルオロ−６−［（メチルオキシ）メチリデン］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）から、実施例２５ｅ）の一般法により標題化合物を調製した（０．３６ｇ、９５％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２７０（メタノールヘミアセタールのＭＨ＋、１００％）
【０１９５】
ｇ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボアルデヒド（０．２９５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（０．４３ｇ、１．２ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４、実施例９９（ｈ）を参照）から、実施例１７ａ）の一般法により標題化合物を調製し、酢酸エチル／４０−６０石油エーテル勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、生成物を得た（０．３７ｇ、５２％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７１（ＭＨ＋，１００％）
【０１９６】
ｈ）標題化合物
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中の１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．３７ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、５Ｎ塩酸（１ｍＬ）で処理し、室温で１８時間、４０℃で４時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥して、標題化合物（０．３４６ｇ、１００％）を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７９−１．９１（１Ｈ，ｍ），２．１３−２．３９（３Ｈ，ｍ），２．７９−２．８６（１Ｈ，ｍ），２．９１−２．９８（１Ｈ，ｍ），２．９９−３．１７（２Ｈ，ｍ），３．２４−３．３９（１Ｈ，ｍ），３．４１−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．７１−３．８２（２Ｈ，ｍ），３．８３−４．３９（５Ｈ＋Ｈ２Ｏを含有，ｍ），４．４１−４．４５（２Ｈ，ｍ），４．４６−４．５１（２Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），７．４９（１Ｈ，ｓ），７．６１−７．６９（１Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｓ），９．８８−１０．１６（２Ｈ，ｂｒｓ），１０．７３−１０．８９（１Ｈ，ｂｒｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７１（ＭＨ＋，８０％）
【０１９７】
実施例２９：６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩（エナンチオマー１）および
実施例３０：６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩（エナンチオマー２）
【０１９８】
ラセミ６−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩（０．３２６ｇ）を、１５：６５：２０：０．１メタノール：アセトニトリル：イソプロピルアルコール：イソプロピルアミンの混合物、１ｍｌ／分で溶出するクロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ  ＡＤ−Ｈ２１×２５０ｍｍカラム（複数回注入））に付した。保持時間５．５分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー１（０．１２２ｇ）を得、保持時間８．８分でのピークで回収し、蒸発させて、エナンチオマー２（０．１３２ｇ）を得た。
【０１９９】
遊離塩基を、別個に、メタノール（５ｍＬ）中スラリーとし、１．０当量の６ＭのＨＣｌ水溶液で処理した。溶媒を減圧下で除去し、固体を減圧下４０℃で乾燥して、対応する塩酸塩を、それぞれ、＞９９％ｅｅで得た。
【０２００】
実施例３１：６−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化４１】
2010521518.tif 000043
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例２８ｆ）を参照）（０．０６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ−Ｂｏｃ−アミノ）ピペリジン（０．０５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）から、実施例１７ａ）の一般法により、生成物を調製した（０．０６８ｇ、６４％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋，１００％）
【０２０１】
ｂ）６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
１，１−ジメチルエチル｛１−［（７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．０６８ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）から、実施例２７ｂ）の一般法により、標題化合物を得た（０．０５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２２（ＭＨ＋，１００％）
【０２０２】
ｃ）標題化合物
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．０５ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例７ｇ）を参照）（０．０２６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）から、実施例１７ｃ）の一般法により、標題化合物の遊離塩基を調製した（０．０４６ｇ）。これをメタノールに溶解し、過剰のジエチルエーテル中１Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）１．７５−１．９７（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．４６（３Ｈ，ｍ），２．７２−３．１９（４Ｈ，ｍ），３．２９−３．６５（３Ｈ，ｍ），３．６９−３．８５（２Ｈ，ｍ），３．９１−４．６５（ｃｏｎｔａｉｎｓ９Ｈ＋Ｈ２Ｏ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ１０Ｈｚ），７．５３−７．６５（２Ｈ，ｍ），１０．１４（２Ｈ，ｂｒ．ｓ），１０．８３（１Ｈ，ｂｒ．ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７２（ＭＨ＋，４５％）
【０２０３】
実施例３２：７−フルオロ−６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化４２】
2010521518.tif 000044
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（調製に関しては、実施例３１ｂ）を参照）（０．０４３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボキシアルデヒド（０．０２３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）から、実施例１７ｃ）の一般法により、標題化合物の遊離塩基を調製した（０．０５７ｇ、８９％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３８−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．６５−２．０６（４Ｈ，ｍ），２．１３−２．２７（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（２Ｈ，ｍ），２．６７−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９８−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３４−３．５８（２Ｈ，ｍ），３．８１（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．３２（１Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．８３（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．１５−７．２６（２Ｈ，ｍ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８４（ＭＨ＋，１００％）
【０２０４】
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０２０５】
実施例３３：７−フルオロ−６−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化４３】
2010521518.tif 000045
６−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（調製に関しては、実施例３１ｂ）を参照）（０．０４３ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボキシアルデヒド（０．０２６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例７（ｄ）を参照）から、実施例１７ｃ）の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０６４ｇ、９５％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．３７−１．５７（２Ｈ，ｍ），１．７１−２．２５（５Ｈ，ｍ），２．３５−２．４３（２Ｈ，ｍ），２．４５−２．５８（２ｈ，ｍ），２．６８−２．７９（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．１１（１Ｈ，ｍ），３．３５−３．５７（４Ｈ，ｍ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ３．４１（２Ｈ，ｓ）），３．８２（２Ｈ，ｓ），４．１９−４．３１（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ａｐｐ．ｔ，Ｊ９Ｈｚ），７．９９（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ），７．１５−７．２３（１Ｈ，ｍ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ７．８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５００（ＭＨ＋，１００％）
【０２０６】
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０２０７】
実施例３４：６−（｛（３Ｒ，４Ｓ）−４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル｝メチル）−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン塩酸塩
【化４４】
2010521518.tif 000046
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート
７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例２８ｆ）から）（０．０９３ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および１，１−ジメチルエチル  ［（３Ｒ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル］カルバメート（０．０８５ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、（ｃｉｓ−（３−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルエナンチオマー１（ＷＯ２００４０５８１４４実施例５（ｃ））から、実施例１７ａ）の一般法により、標題化合物を調製した（０．１２ｇ、７０％）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４３８（ＭＨ＋，１００％）
【０２０８】
ｂ）６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン
１，１−ジメチルエチル  ｛（３Ｒ，４Ｓ）−１−［（７−フルオロ−２−オキソ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−６−イル）メチル］−３−ヒドロキシ−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）から、実施例２７ｂ）の一般法により、標題化合物を調製した（０．１２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３８（ＭＨ＋，１００％）
【０２０９】
ｃ）標題化合物
６−｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−アミノ−３−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］メチル｝−７−フルオロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−［１，３］チアゾロ［５，４，３−ｉｊ］キノリン−２−オン（０．２７ｍｍｏｌ）および２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−カルボキシアルデヒド（０．０４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例２（ｃ）またはＷＯ２００３０８７０９８実施例１９（ｄ）を参照）から、実施例１７ｃ）の一般法により、標題化合物の遊離塩基を得た（０．０６４ｇ、４９％）。
１Ｈ ＮＭＲ δ（ＣＤＣｌ３）１．７２−１．８９（２Ｈ，ｍ），１．９５−２．１１（１Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５３（２Ｈ，ｍ），２．７５−３．０６（３Ｈ，ｍ），３．０９−３．１９（１Ｈ，ｍ），３．３１−３．６８（７Ｈ，ｍ），３．９５（２Ｈ，ｓ），４．２１−４．３９（４Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．８Ｈｚ），６．８５（１Ｈ，ｓ），７．１５−７．２５（１Ｈ，ｍ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８７（ＭＨ＋，１００％）
【０２１０】
標題化合物の遊離塩基をメタノール中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を得た。
【０２１１】
実施例３５：７−（｛４−［（２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化４５】
2010521518.tif 000047
ａ）３−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）プロパン酸
６−フルオロ−２Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−３（４Ｈ）−オン（０．５ｇ、３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、水素化ナトリウム油中６０％分散液（０．１４ｇ、３．６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。プロピオラクトン（０．２４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温でさらに３時間撹拌した。５Ｍ塩酸（５ｍＬ）を加え、混合物を蒸発させて乾燥した。残渣を酢酸エチル（２０ｍＬ）および水（２×２０ｍＬ）間で分配し、ついで、有機層を２ＮのＮａＯＨ（２×７ｍＬ）で抽出し、合した塩基性抽出物を、濃塩酸で酸性化した。得られた固体を濾過し、水（２×５ｍＬ）で洗浄し、ついで、減圧下５０℃で乾燥して、白色固体を得た（０．５８２ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２４０（ＭＨ＋２５％）
【０２１２】
ｂ）８−フルオロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３，７（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン
３−（６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−４Ｈ−１，４−ベンゾキサジン−４−イル）プロパン酸（０．２ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中懸濁液を、塩化オキサリル（０．１５ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（１滴）で処理し、室温で１時間撹拌した。混合物を蒸発させて乾燥し、残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再び溶解し、塩化アルミニウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で３０分間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物を１０％メタノール／ＤＣＭ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。残渣を、０−１０％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を灰白色固体として得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２２２（ＭＨ＋１００％）
【０２１３】
ｃ）８−フルオロ−７−［（メチルオキシ）メチリデン］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン
トリフェニル（メトキシメチル）ホスホニウムクロライド（０．８４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中懸濁液を、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．２７５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。８−フルオロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３，７（２Ｈ，６Ｈ）−ジオン（０．１８ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をトルエン（２０ｍＬ）中に溶解し、ついで、蒸発させて乾燥し、ついで、１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中に溶解し、混合物に加え、室温でさらに１８時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物を酢酸エチル（２×５０ｍＬ）で抽出した。合した抽出物を飽和塩化ナトリウム溶液（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−５０％酢酸エチル／４０−６０石油エーテルの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡橙色結晶性固体として得た（０．１３４ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２５０（ＭＨ＋１００％）
【０２１４】
ｄ）８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボアルデヒド
８−フルオロ−７−［（メチルオキシ）メチリデン］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（０．１３４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７ｍＬ）中溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．２４ｇ、１．６ｍｍｏｌ）および塩化トリメチルシリル（０．３ｍＬ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。水（２０ｍＬ）をメタ重亜硫酸ナトリウム（２ｇ）と一緒に加え、ついで、混合物を酢酸エチル（２×３０ｍＬ）で抽出した。合した有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡橙色油として得た（０．１０５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ２３６（ＭＨ＋１００％）
【０２１５】
ｅ）１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボアルデヒド（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）４−ピペリジニルカルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例９９（ｈ）を参照）（０．２９６ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（１．７５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−１２％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を淡褐色油として得た（０．１８ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５６９（ＭＨ＋３０％）
【０２１６】
ｆ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  （２，３−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリジン−７−イルメチル）｛１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．１８ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水（１０ｍＬ）中２０％炭酸カリウムおよび１０％メタノール／ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）間で分配した。ついで、合した有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−８％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色油として得た（０．０７５ｇ）。
ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３５−１．７５（３Ｈ，ｍ），１．８１−２．０４（４Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３１−２．５９（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．７９（２Ｈ，ｓ），４．２２−４．４２（５Ｈ，ｍ），４．５７（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７Ｈｚ），６．７３−６．８１（１Ｈ，ｍ），６．８３（１Ｈ，ｓ），８．１１（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４６９（ＭＨ＋，４０％）
【０２１７】
標題化合物の遊離塩基を、１：１ＤＣＭ／メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た（０．０８６ｇ）。
【０２１８】
実施例３６：７−（｛４−［（６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）アミノ］−１−ピペリジニル｝メチル）−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化４６】
2010521518.tif 000048
ａ）１，１−ジメチルエチル  （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例３５（ｄ）を参照）（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）中溶液に、１，１−ジメチルエチル  （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）−４−ピペリジニルカルバメート（調製に関しては、ＷＯ２００８００９７００実施例４４Ａ（ｃ）を参照）（０．２９８ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（１．７５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−１２％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、混合物含有標題化合物を淡褐色油として得た（０．１５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５７０（ＭＨ＋８０％）
【０２１９】
ｂ）標題化合物
１，１−ジメチルエチル  （６，７−ジヒドロ［１，４］ジオキシノ［２，３−ｃ］ピリダジン−３−イルメチル）｛１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメートのＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水（１０ｍＬ）中２０％炭酸カリウムおよび１０％メタノール／ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）間で分配した。合した有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−８％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭで溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を淡褐色油として得た（０．０６ｇ）。
ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３３−１．５８（２Ｈ，ｍ），１．６５−２．１１（５Ｈ，ｍ），２．１０−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．６２（４Ｈ，ｍ），２．６５−２．７５（１Ｈ，ｍ），２．９７−３．０８（１Ｈ，ｍ），３．１８−３．３５（２Ｈ，ｍ），４．０１（２Ｈ，ｓ），４．３３−４．６８（７Ｈ，ｍ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ８．７Ｈｚ），６．７１−６．８０（１Ｈ，ｍ），
７．０４（１Ｈ，ｓ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋，８０％）
【０２２０】
標題化合物の遊離塩基を１：１ＤＣＭ／メタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を淡褐色固体として得た（０．０６９ｇ）。
【０２２１】
実施例３７：８−フルオロ−７−［（４−｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝−１−ピペリジニル）メチル］−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化４７】
2010521518.tif 000049
ａ）１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート
８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例３５（ｄ）を参照）（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）のクロロホルム（７ｍＬ）およびメタノール（７ｍＬ）中溶液に、４−Ｎ−Ｂｏｃアミノピペリジン（０．１７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）および酢酸（３滴）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（１．７５ｇ、７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−１２％メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を含有する混合物を淡褐色油として得た（０．２５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４２０（ＭＨ＋，１００％）
【０２２２】
ｂ）７−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン
１，１−ジメチルエチル  ｛１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ピペリジニル｝カルバメート（０．２５ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、トリフルオロ酢酸（２０ｍＬ）で処理し、室温で１８時間静置した。ついで、混合物を蒸発させて乾燥し、残渣を、水中２０％炭酸カリウム（１０ｍＬ）および１０％メタノール／ＤＣＭ（２×１５ｍＬ）間で分配した。ついで、合した有機をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発させて乾燥した。０−８％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡褐色油として得た（０．１１６ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３２０（ＭＨ＋，１００％）
【０２２３】
ｃ）標題化合物
７−［（４−アミノ−１−ピペリジニル）メチル］−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（０．０５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のメタノール（４ｍＬ）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（０．０３２ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）および酢酸（２滴）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−８％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０８１ｇ）。
ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１．３７−１．７４（４Ｈ，ｍ），１．８１−２．０５（３Ｈ，ｍ），２．１５−２．２８（１Ｈ，ｍ），２．３５−２．５８（３Ｈ，ｍ），２．６８−２．７８（１Ｈ，ｍ），２．９５−３．３８（３Ｈ，ｍ），３．８５（２Ｈ，ｓ），４．３５−４．４５（１Ｈ，ｍ），４．５８（Ｈ，ｓ），４．６５（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．２（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４８２（ＭＨ＋，１００％）
【０２２４】
標題化合物の遊離塩基を１：１ＤＣＭ／メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８４ｇ）。
【０２２５】
実施例３８：８−フルオロ−７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化４８】
2010521518.tif 000050
ａ）フェニルメチル  （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート
８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−カルボアルデヒド（調製に関しては、実施例３５（ｄ）を参照）（０．７６ｇ、３．２ｍｍｏｌ）のメタノール（５０ｍＬ）中溶液／懸濁液に、フェニルメチル｛［（３Ｒ，４Ｓ）−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル］メチル｝カルバメート（合成に関しては、ＷＯ２００８００９７００実施例６１（ａ）を参照）（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）および酢酸（触媒）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（５ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を、室温で１８時間撹拌し、ついで、４０℃で７２時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−８％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物を淡いクリーム泡沫体として得た（０．４５ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋１００％）
【０２２６】
ｂ）７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン
フェニルメチル  （｛（３Ｓ，４Ｓ）−１−［（８−フルオロ−３−オキソ−２，３，６，７−テトラヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−７−イル）メチル］−４−ヒドロキシ−３−ピロリジニル｝メチル）カルバメート（０．４５ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、エタノール（３０ｍＬ）中Ｓ．Ｔ．Ｐで、１０％炭素担持パラジウムペースト（０．３ｇ）を用いて４時間水素化した。触媒を濾過により除去し、濾液を蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色泡沫体として得た（０．３ｇ）。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ３３６（ＭＨ＋１００％）
【０２２７】
ｃ）標題化合物
７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および酢酸（２滴）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００３０８７０９８実施例３１（ｅ）を参照）（０．０５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−１０％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０７５ｇ）。
ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：２．３５−３．０２（１２Ｈ，ｍ），３．３５−３．６９（２Ｈ，ｍ），３．７８−３．８２（２Ｈ，ｍ），４．３５−４．４８（２Ｈ，ｍ），４．５８（２Ｈ，ｓ），４．６４（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．２１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ４９８（ＭＨ＋，１００％）
【０２２８】
標題化合物の遊離塩基を１：１ＤＣＭ／メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．０８ｇ）。
【０２２９】
実施例３９：８−フルオロ−７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−ヒドロキシ−４−（｛［（３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−イル）メチル］アミノ｝メチル）−１−ピロリジニル］メチル｝−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン塩酸塩
【化４９】
2010521518.tif 000051
７−｛［（３Ｓ，４Ｓ）−３−（アミノメチル）−４−ヒドロキシ−１−ピロリジニル］メチル｝−８−フルオロ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１，４］オキサジノ［２，３，４−ｉｊ］キノリン−３（２Ｈ）−オン（調製に関しては、実施例３８（ｂ）を参照）（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）および酢酸（２滴）中溶液に、３−オキソ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピリド［３，２−ｂ］［１，４］チアジン−６−カルボアルデヒド（合成に関しては、ＷＯ２００４０５８１４４実施例７（ｄ）を参照）（０．０５５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。（ポリスチリルメチル）トリメチルアンモニウムシアノボロヒドリド４．０ｍｍｏｌ／ｇｍ（０．６ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過して樹脂を除去し、１：１メタノール／ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合した濾液および洗浄液を蒸発させて乾燥し、ついで、０−１０％２Ｍアンモニア／メタノール／ＤＣＭの勾配で溶出するシリカゲルのクロマトグラフィーに付して、標題化合物の遊離塩基を無色油として得た（０．０９３ｇ）。
ＮＭＲ２５０ＭＨｚ（ＣＤＣｌ３）δ：１．６１−１．７７（２Ｈ，ｍ），２．３２−３．０５（１２Ｈ，ｍ），３．１７−３．３５（２Ｈ，ｍ），３．８５−３．９０（２Ｈ，ｍ），４．３８−４．５１（２Ｈ，ｍ），４．５９（２Ｈ，ｓ），６．６２（１Ｈ，ｔ，Ｊ９Ｈｚ），６．７４−６．７９（１Ｈ，ｍ），６．８８（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ８Ｈｚ）
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ５１４（ＭＨ＋，１００％）
【０２３０】
標題化合物の遊離塩基を１：１ＤＣＭ／メタノール（５ｍＬ）中に溶解し、過剰の１，４−ジオキサン中４．０Ｍ塩化水素で処理し、ついで、蒸発させて乾燥して、標題化合物を白色固体として得た（０．１０７ｇ）。
【０２３１】
生物学的活性
抗微生物活性アッセイ：
全細胞抗微生物活性は、臨床検査標準協会（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  ａｎｄ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ  Ｓｔａｎｄａｒｄｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ（ＣＬＳＩ））が推奨する手法、ドキュメントＭ７−Ａ７、「好気的に生育する細菌のための希釈感受性試験方法（Ｍｅｔｈｏｄｓ  ｆｏｒ  Ｄｉｌｕｔｉｏｎ  Ｓｕｓｃｅｐｔｉｂｉｌｉｔｙ  Ｔｅｓｔｓ  ｆｏｒ  Ｂａｃｔｅｒｉａ  ｔｈａｔ  Ｇｒｏｗ  Ａｅｒｏｂｉｃａｌｌｙ）」を用いる培養液微量希釈によって測定した。化合物は、０．０１６〜１６ｍｃｇ／ｍＬの範囲で１連の２倍希釈において試験した。
【０２３２】
化合物は、スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ  ａｕｒｅｕｓ）、ストレプトコッカス・ニューモニエ（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、ストレプトコッカス・ピオゲネス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ  ｐｙｏｇｅｎｅｓ）、エンテロコッカス・フェカリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃａｌｉｓ）およびエンテロコッカス・フェシウム（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ  ｆａｅｃｉｕｍ）から選択されるグラム陽性生物に対して評価された。
【０２３３】
さらに、化合物は、ヘモフィルス・インフルエンザ（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ  ｉｎｆｌｕｅｎｚａｅ）、モラキセラ・カタラーリス（Ｍｏｒａｘｅｌｌａ  ｃａｔａｒｒｈａｌｉｓ）、エシェリヒア・コリ（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ  ｃｏｌｉ）、シュードモナス・アエルギノサ（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ  ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）、プロテウス・ミラビリス（Ｐｒｏｔｅｕｓ  ｍｉｒａｂｉｌｉｓ）、レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌｅｇｉｏｎｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）、クラミジア・ニューモニエ（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロバクター・クロアカエ（  Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ｃｌｏａｃａｅ）、エンテロバクター・アエロゲネス（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ  ａｅｒｏｇｅｎｅｓ）、クレブシエラ・ニューモニエ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ  ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、およびステノトロホモナス・マルトフィリア（Ｓｔｅｎｏｔｒｏｐｈｏｍｏｎａｓ  ｍａｌｔｏｐｈｉｌｉａ）から選択されるグラム陰性生物に対して評価された。
【０２３４】
レジオネラ・ニューモフィラ（Ｌ．ｐｎｅｕｍｏｐｈｉｌａ）分離株は培養液微量希釈の改良されたＣＬＳＩ手法を用いて試験した。このアッセイのため、化合物を濃度範囲が０．０３〜３２ｍｃｇ／ｍＬの一連の二重の希釈液で試験した。各々の試験で接種する分離株は、緩衝化酵母ブロスで調製し、比重をマクファーランド標準液の０．５と同等に調整した。植菌後、マイクロタイタープレートを３７℃、７２時間培養した。
【０２３５】
クラミジア・ニューモニエ（Ｃ．ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）分離株のため、保存菌株を溶解し、ＣＣＭ中に希釈して、〜１×１０４封入体形成単位／ｍｌ（ＩＦＵｓ／ｍｌ）を含む接種材料を得た。接種材料の１００μＬアリコートを、成長濃度まで生育したＨＥｐ−２細胞を含むマイクロタイタープレートの全てのウェルに加えた。マイクロタイタープレートを１時間１７００ｇで遠心分離し、その後５％ＣＯ２中で３５℃１時間培養した。ＣＣＭ／シクロヘキシミド中への一連の２倍希釈により調製した希釈した試験化合物の１００μＬを、その後マイクロタイタープレートに加えた。５％ＣＯ２中の３５℃７２時間の培養の後、マイクロタイタープレートをフルオレセイン標識マウスモノクローナル抗体（Ｋａｌｌｅｓｔａｄ  Ｃａｔ．＃５３２  Ｒｏｃｈｅ  Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ  Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）で製造者推奨に従って染色した。染色すると、１００倍で観察したときに、ＩＦＵは青りんご色を生成し、赤色に対比染色されたＨＥｐ−２細胞と対照的に見える。ＭＩＣはＩＦＵが見られなかった最低の濃度と定義される。
【０２３６】
最小阻害濃度（ＭＩＣ）は、可視的な生育を阻害した化合物の最低濃度と決定した。ＭＩＣ終点の決定を補助するためにミラーリーダーを用いた。
【０２３７】
本明細書に同定された実施例の各々は、少なくとも１つの例示される塩または遊離塩基形態で試験した。特記しない限り、列挙された実施例は、上記の少なくとも１つの生物の株に対して、ＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。すべての上記した生物の少なくとも１つの株に関して、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦２μｇ／ｍｌを有していた。ただし、プロテウス・ミラビリスの株については、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦８μｇ／ｍｌを有し、シュードモナスおよびクラミジア・ニューモニエについては、少なくとも１つの実施例がＭＩＣ≦１６μｇ／ｍｌを有していた。
【０２３８】
マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイ
列挙した化合物について最小阻害濃度（ＭＩＣ）を、９６ウェルフラットボトム・ポリスチレンマイクロタイタープレートで測定した。４００μＭで開始するニートＤＭＳＯでの薬剤の２倍希釈を１０回行った。５μｌのこれらの薬剤溶液を、９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９培地に加えた（Ｌｉｎｅｓ  Ａ−Ｈ、１〜１０列のプレートレイアウト）。イソニアジドを正の対照として用い、イソニアジドの１６０μ／ｇｍｌで開始する２倍希釈法を８回行い、５μｌのこの対照曲線を９５μｌのＭｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９（Ｄｉｆｃｏ  ｃａｔａｌｏｇｕｅ  Ｒｅｆ．２７１３１０）＋ＡＤＣ培地（Ｂｅｃｔｏｎ  Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ  ＣａｔａｌｏｇｕｅＲｅｆ．２１１８８７）（列１１、ラインＡ−Ｈ）に加えた。５μｌのニートＤＭＳＯを列１２に加えた（成長およびブランク対照）。
【０２３９】
接種菌を約１×１０７ｃｆｕ／ｍｌに標準化し、Ｍｉｄｄｌｅｂｒｏｏｋ  ７Ｈ９＋ＡＤＣ培地および０．０２５％Ｔｗｅｅｎ８０（ＳｉｇｍａＰ４７８０）中で１００倍希釈し、Ｈ３７Ｒｖ株（ＡＴＣＣ２５６１８）の最終接種菌を製造した。１００μｌのこの接種菌を、Ｇ−１２およびＨ−１２ウェル（ブランク対照）を除く全プレートに加えた。すべてのプレートをシールしたボックス内に置き、末梢ウェルの乾燥を予防し、これらを振盪することなく６日間３７℃でインキュベートした。レザズリン溶液を、１個のレザズリン錠剤（レザズリン錠剤、Ｍｉｌｋ  Ｔｅｓｔｉｎｇ；Ｒｅｆ３３０８８４Ｙ  ＶＷＲ  Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｌｔｄ）を３０ｍｌの滅菌ＰＢＳ（リン酸緩衝セイライン）に溶解することにより調製した。２５μｌのこの溶液を各々のウェルに加えた。４８時間後に蛍光を測定してＭＩＣ値を決定した（Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ  Ｍ５  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、励起５３０ｎｍ、発光５９０ｎｍ）。
【０２４０】
マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイの結果
実施例８、１０、１１、１６、１７、１９〜２１、２３〜２７、３１、３２および３４〜３９を、マイコプラズマ結核Ｈ３７Ｒｖ阻害アッセイで試験した。実施例１０、１１、１７、３２および３７は、ＭＩＣ値１．８μｇ／ｍｌ以下を示した。実施例１１、１７および３７は、ＭＩＣ値１．０μｇ／ｍｌ以下を示した。
【国際調査報告】
2010521518.tif 000056
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2010521518.tif 000058