(57)【要約】本発明は、既知の構造および機能を有する非光活性生理活性低分子化合物を、光活性と元来の生物学的標的化活性とを共に示す低分子の光活性類似体に転換する一般的方法に関する。低分子の光活性類似体を設計するための一般的方法には、（ａ）所望の生理活性分子を選択するステップと、（ｂ）芳香族または複素芳香族モチーフを含有する低分子の領域を特定するステップと、（ｃ）前記モチーフを類似するサイズの光活性官能基で置換する、または前記モチーフを改質して光活性にするステップとが含まれる。別の態様には、光活性類似体化合物、およびその光診断および光治療での使用が含まれる。【特許請求の範囲】
【請求項１】
非光活性生理活性低分子の統合型光活性類似体を生成する方法であって、前記低分子の統合型非光活性官能基を統合型光活性官能基で置換するステップを含む方法。
【請求項２】
前記低分子は、インテグリンアンタゴニスト、チューブリン会合阻害剤、血管破壊剤阻害剤、およびキナーゼ阻害剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記インテグリンアンタゴニストは、α２ｂβ３ａ、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストから選択されるアンタゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キナーゼ阻害剤は、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記統合型非光活性官能基は、芳香族である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記統合型非光活性官能基は、
【化３５】
2010520238.tif 000036
［式中、Ｘ１〜Ｘ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボニル、アミド、エステル、ケト、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、チオール、アルキルスルフィド、アリールスルフィド、ヘテロアリールスルフィド、スルホン、スルホキシド、スルホン酸、スルホンアミド、ホスホネート、オレフィン、アルキン、アルキルエーテル、アリールエーテル、およびヘテロアリールエーテルから独立して選択される］
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記統合型光活性官能基は、オレフィン、ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、ナフタセンジオン、ピリジン、キノリン、キナジン、キノキサリン、キニジン、プテリジン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ベンゾイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、アンタシリン；アズレン、およびアザアズレン、インドシアニン、ベンゾポルフィリン、スクアラン、コリン、クマリン、ならびにシアニンから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記統合型光活性官能基は、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基から選択される光反応性部分である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記統合型光活性官能基は、ピラジン、アズレン、およびアザアズレンから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３６】
2010520238.tif 000037
ＥＷ断片は、主として電子求引性である置換基によって前記光活性官能基のピラジン環に付着した前記低分子の必要断片であり；
ＥＤ断片は、主として電子供与性である置換基によって前記光活性官能基のピラジン環に付着した前記低分子の必要断片であり；
Ｘ６は、電子求引性置換基であり；
Ｙ１は、電子供与性部分である、
請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＥＷ断片は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、および−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９から選択される置換基によって前記ピラジン環に付着し；
ＥＤ断片は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、および−Ｐ（ＯＲ４７）３から選択される置換基によって前記ピラジン環に付着し；
Ｘ６は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、または−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９であり；
Ｙ１は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、−Ｐ（ＯＲ４７）３、または式Ａに相当する置換基である：
【化３７】
2010520238.tif 000038
［式中、
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ４８Ｒ４９、−Ｏ、−ＮＲ５０、−ＮＣＯＲ５１、−Ｓ、−ＳＯ、または−ＳＯ２であり；
Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ５６Ｒ５７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５８、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５９、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から独立して選択され；
Ｒ５２〜Ｒ５９は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は、独立して、１〜１０の範囲で変わり；
「ｃ」は、１〜１００の範囲で変わり；
「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１〜３の範囲で変わる］
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３８】
2010520238.tif 000039
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３９】
2010520238.tif 000040
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４０】
2010520238.tif 000041
Ｒ８〜Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１〜Ｒ４のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４１】
2010520238.tif 000042
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４２】
2010520238.tif 000043
Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４３】
2010520238.tif 000044
Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｒ２１〜Ｒ２４は、水素、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基から独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４４】
2010520238.tif 000045
Ｒ２５〜Ｒ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４５】
2010520238.tif 000046
Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択され；Ｘ５は、電子供与性基に付着したＩ型光反応性基を含む置換基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
医学的な診断手順または光治療手順において使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の統合型光活性類似体。
【請求項２４】
前記医学的診断手順は、患者に前記統合型光活性類似体を投与したあと、前記患者を約３５０〜約１２００ｎｍの波長を有する光に曝露するステップを含む、請求項２３に記載の統合型光活性類似体。
【請求項２５】
前記医学的診断手順は、患者に前記統合型光活性類似体を投与したあと、前記患者を約４００〜約９００ｎｍの波長を有する光に曝露するステップを含む、請求項２３に記載の統合型光活性類似体。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、一般に光学イメージング、視覚化、および光治療に関する。より具体的には、本発明は、光活性官能単位の生理活性低分子への構造的統合に関する。
【背景技術】
【０００２】
出版物は、本明細書を通して、括弧内に参照文献として引用する。各参考文献に対する完全な引用は、発明を実施するための形態のあとに記載する。これらの出版物は、本発明が関連する最新技術を完全かつ明確に説明するために、その開示内容全体が参考として本明細書で援用される。
【０００３】
電磁スペクトルの可視領域、近赤外線（ＮＩＲ）領域、または長波長（ＵＶ−Ａ、＞３００ｎｍ）領域において光を吸収、発光、または散乱させる分子は、光断層撮影、光干渉断層撮影、蛍光内視鏡検査、光音響技術、音蛍光技術、光散乱技術、レーザー支援ガイド手術（ＬＡＧＳ）、および光治療に有用である。蛍光現象に関連するその高い感度は、核医学のものと匹敵し、電離放射線の悪影響を伴わずに、臓器および組織の視覚化を可能にする。診断用および治療用の薬剤（概して、「ハプテン」、「エフェクター」、または「官能単位」と称する）、例えばフルオロフォア、光感受性物質、放射性核種、常磁性剤などの体内の特定の部位への標的化送達は、様々な病変の診断、予後、および治療において、引き続きかなりのニーズがある（Ｈａｓｓａｎ等、Ｌｉｃｈａ等、Ｓｈａｈ等、Ｖａｓｑｕｅｚ等、およびＳｏｌｂａｎ等）。従来の標的化方法は、「バイオコンジュゲート手法」または「ペンダント設計」と称されるが、これらの方法では、そのような薬剤を体内の特定の部位を標的とする生理活性担体に化学的に付着させる。バイオコンジュゲート手法では、２つの単位が独立して存在および機能することができ、標的化および画像化／治療の機能が分離可能である。生理活性担体には、低分子薬、ホルモン、ペプチド模倣薬、酵素阻害剤、受容体結合剤、受容体アンタゴニスト、受容体アゴニスト、受容体調節剤、ＤＮＡ結合剤、転写因子、細胞周期機構の阻害剤、伝達分子、タンパク質−タンパク質相互作用の阻害剤、タンパク質−生体高分子相互作用の阻害剤、高分子タンパク質、多糖類、ポリヌクレオチドなどが含まれる。バイオコンジュゲート手法は、過去数十年にわたって幅広く研究され、中型から大型の担体（およそ分子量＞１０００ダルトン）を使用した場合に、特に腫瘍の検出において、ある程度の成功を収めている（非特許文献１および非特許文献２）。これは、色素、薬剤、金属錯体、またはその他のエフェクター分子の高分子担体、例えば抗体、抗体断片、または大型ペプチドなどへの付着が、生理活性標的化特性を大きく変更しないため、つまり、バイオコンジュゲートが、依然として受容体に効果的に結合することができるためである。しかしながら、この手法にはいくつかの重大な限界があり、高分子量バイオコンジュゲートの腫瘍細胞への拡散は極めて好ましくなく、またこれは固形腫瘍における正味の正の圧力によってさらに複雑になる（非特許文献３）。さらに、多くの色素は水性媒体中に凝集体を形成する傾向があり、これは蛍光消光につながる。
【先行技術文献】
【非特許文献】
【０００４】
【非特許文献１】Licha,  K.;  Olbrich,  C.    Optical  imaging  in  drug  discovery  and  diagnostic  applications.    Advances  in  Drug  Delivery  Reviews  2005,  57(8),  1087-1108.
【非特許文献２】Shah,  K.;  Weissleder,  R.    Molecular  optical  imaging:    applications  leading  to  the  development  of  present  day  therapeutics.    NeuroRx  2005,  2(2),  215-225.
【非特許文献３】Jain,  R.K.    Barriers  to  Drug  Delivery  in  Solid  Tumors.  Scientific  American  1994,  271,  58-65.
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００５】
したがって、生理活性標的化能力を有する光活性低分子に対する必要性が存在する。しかしながら、低分子バイオコンジュゲートを設計する際の課題は、診断用または治療用の薬剤のサイズと生理活性標的化担体のサイズが類似する場合に、診断用または治療用の薬剤の標的とされる受容体への結合が多くの場合大幅に損なわれることである（Ｈｕｎｔｅｒ等）。したがって、色素または光感受性物質などの大型の官能単位を低分子薬に置換し導入することは大変な難題である。この課題を克服するために、元の薬剤および対応する放射性核種模倣体の分子トポロジーが非常に類似するように、放射性核種金属イオンをステロイドまたはモルヒネアルカノイドの骨格に統合する方法（「統合型手法」または「内部二機能手法」と称する）が実行されている（Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、米国特許第５，３３０，７３７号；Ｒａｊａｇｏｐａｌａｎ、米国特許第５，６０２，２３６号、およびＨｏｍ等）。上記に記載のバイオコンジュゲート手法とは対照的に、統合された単位の両機能（例えば、標的化および画像化／治療）は分離不可能である。統合型手法は、抗体、酵素、および受容体は多特異性であり、天然の抗原、基質、またはリガンドにトポロジーが類似するあらゆる分子に結合するという原理に基づく。ステロイド模倣体に関する以前の研究は、金属イオンを天然の受容体リガンドに統合することは、診断上および治療上有用な放射性核種の標的組織への選択的送達のための実行可能な戦略であることを裏付けている（Ｈｏｍ等およびＳｋａｄｄａｎ等）。この統合型設計は、官能単位の単一原子等配電子置換体を分子骨格に組み込む。しかしながら、色素または光感受性物質などの大型の官能単位を低分子薬、ペプチド、擬ペプチド、またはペプチド模倣薬に置換し導入することは大変な難題である。ヌクレオシドの蛍光ヌクレオシドへの変換はこれまでに報告されているが（Ｍｉｙａｔａ等）、ピーク電子スペクトル（吸収、励起、および発光）は、ＵＶ領域のままであった。さらに、この変換は、この単一ヌクレオシド使用に限られる。
【課題を解決するための手段】
【０００６】
したがって、本発明の種々の態様には、非光活性生理活性分子の統合型光活性類似体、その作成方法、ならびにその診断的および治療的使用の提供がある。
【０００７】
一態様において、本発明は、非光活性生理活性分子の統合型光活性類似体を生成する方法に関する。この方法は、非光活性生理活性分子の非光活性官能基を光活性官能基で置換するステップが含まれる。
【０００８】
別の態様において、本発明は、患者に診断手順を実施する方法に関する。この方法は、有効な診断量の非光活性生理活性分子の統合型光活性類似体を患者に投与するステップを含む。
【０００９】
別の態様において、本発明は、患者に光治療手順を実施する方法に関する。この方法は、治療有効量の非光活性生理活性分子の統合型光活性類似体を患者に投与するステップと、分子の光断片化を生じさせる波長の光を患者に照射するステップとを含む。
【００１０】
さらに別の態様において、本発明は、統合型光活性低分子、ならびに統合型光活性低分子インテグリンアンタゴニスト、例えばαｖβ３およびα５β１アンタゴニストなどに関する。
【００１１】
本発明の別の態様および特長は、一部は明らかであり、一部は下記に指摘する。
【図面の簡単な説明】
【００１２】
【図１Ａ】光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物１４の合成である。
【図１Ｂ】光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物１４の合成である。
【図２】統合型光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物２２の合成である。
【図３】統合型光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物２３の合成である。
【図４】統合型光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物２４の合成である。
【図５Ａ】統合型光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物３２の合成である。
【図５Ｂ】統合型光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物３２の合成である。
【図６】統合型光活性αｖβ３アンタゴニスト化合物３８の合成である。
【図７】統合型光活性αｖβ３ａアンタゴニスト化合物４４の合成である。
【図８】チューブリン会合の統合型光活性阻害剤、化合物５１の合成である。
【図９】β−ＲＡＦキナーゼの統合型光活性阻害剤、化合物５９の合成である。
【発明を実施するための形態】
【００１３】
本発明は、非光活性生理活性低分子の統合型光活性類似体（以下、「統合型光活性類似体」または単に「類似体」と称する）の作成方法と使用とに関する。統合型光活性類似体は、非光活性生理活性低分子の非光活性官能基を類似するサイズおよび分子トポロジーを有する光活性部分で置換することによって作成することができる。統合型光活性類似体は、患者に投与して、生物光学的診断用造影剤および／または光治療剤として使用することができる。一実施形態において、統合型光活性類似体は、患者の特定の組織、細胞、受容体などを標的とする。一例では、類似体は、患者の罹患した組織、細胞、受容体などを標的とする。
【００１４】
本発明の統合型光活性類似体は、３５０ｎｍ以上の近赤外（ＮＩＲ）または可視スペクトルに、吸収、励起、および発光の最大波長を有する。これは、可視光およびＮＩＲ光は、生物光学的な診断および治療手順に使用した場合に、組織に損傷を与える可能性がより低いため、患者の診断または治療処置に有益である。対照的に、３５０ｎｍ未満の波長を有する紫外（ＵＶ）光は、組織損傷を引き起こしうる。また、３５０ｎｍ以上の長波長の光は、組織により深く浸透することが可能であり、それによって３５０ｎｍ未満のＵＶ波長が到達しない対象とする組織における、診断手順あるいは治療手順のいずれかの実行を可能にする。一実施形態において、統合型光活性類似体は、約４００ｎｍ〜約９００ｎｍでの吸収、励起、および発光の最大波長を有する。
【００１５】
構造的部分と機能的部分とを単一の分子類似体に統合するための２つの一般的手法には、（ａ）既知の生理活性分子を統合型光活性類似体に変換する手法と、（ｂ）光活性物質を生理活性を有する統合型光活性類似体に変換する手法とが含まれる。いずれの手法においても、結果として生じる分子は、光活性および生物学的機能の基本的特性を有する。構造および機能に応じて、本発明の統合型光活性類似体は、「統合型フルオロフォア」、「統合型発色団」、「統合型光感受性物質」などと表すことができる。統合型光活性類似体の設計のための一般的方法は、主として、（ａ）所望の生理活性分子を選択するステップと、（ｂ）置換可能な部分（例えば、芳香族および複素芳香族部分）を含有する分子の領域を特定するステップと、（ｃ）前記部分を類似するサイズの光活性官能基で置換するか、あるいは前記の部分を改質して光活性にするステップとを含む。結果として生じる本発明の統合型光活性類似体は、診断および治療双方での応用に有用である。
【００１６】
統合型光活性類似体の合成および使用は、種々の方法で実施することができる。一実施形態において、既知のあるいは所望の構造および機能を有する分子を選択する。例えば、選択される光活性分子は、患者の特定の組織、細胞、タンパク質、受容体などを標的としうる。分子の分子構造内の非光活性官能基を特定し、光活性官能基で置換して、統合型光活性類似体を生成する。結果として生じる統合型光活性類似体を診断有効量で患者に投与し、患者内の光活性分子を検出する。類似体がその標的部位に結合する時間が経過したあと、患者の全身または標的組織を波長３５０〜１２００ｎｍを示す光に曝露する。一例では、次に、患者の全身または標的組織を４００〜９００ｎｍの範囲の波長を示す光に曝露する。それから、統合型光活性類似体の吸収および励起の結果として患者から発する光を検出する。患者から発する光の位置および強さを評価することによって、統合型光活性類似体の標的化特性の結果として、診断を行なうことができる。
【００１７】
また、統合型光活性類似体は、類似体が標的とする罹患した組織または細胞を示す状態に苦しむ患者を治療的に処置するためにも使用できる。一実施形態において、類似体は、対象とする組織または細胞に関連するインテグリン受容体を標的にする。別の実施形態において、類似体は、チューブリン会合剤を標的とする光活性阻害剤である。別の実施形態において、類似体は、血管破壊剤を標的とする光活性阻害剤である。さらに別の実施形態において、類似体は、例えばβ−ＲＡＦキナーゼなどのキナーゼを標的とする光活性阻害剤である。
【００１８】
統合型光活性類似体の患者への投与後、類似体は、関心の組織、細胞、タンパク質、または受容体を標的とし、それに結合する。統合型光活性類似体を光断片化／光励起して反応種にする適切な波長の光を、患者の結合された類似体が位置する範囲に適用する。統合型光活性類似体の光断片化／光励起によって生成された反応種は、結合された類似体の近くに位置する罹患した組織または細胞に損傷を与えるか、あるいは死滅させ、それによって患者の状態を有益に処置する。
【００１９】
統合型光活性類似体の開発には、特定の組織、臓器、病変、細胞などを標的とする好適な生理活性分子の選択を伴う。これには、種々のインテグリンの選択的アンタゴニスト、例えばα２ｂβ３ａ、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストなどが含まれるが、これらに限定されない。標的とされるインテグリンは、その診断または治療処置が非常に望まれる多くの健康状態、例えば血管形成、ＣＶ（心血管）血管形成、再狭窄、血管障害、骨粗しょう症、癌、乳癌、卵巣癌、メラノーマ、腫瘍、血栓症、炎症などと関連付けることができる。
【００２０】
生理活性低分子を選択したあと、分子上に位置する非光活性部分を特定し、光活性部分で置換する。分子のあらゆる部分あるいは一部は、その置換が結果として生じる光活性類似体の生物学的活性または生理活性標的化特性の著しい喪失をもたらさない限り、光活性部分によって置換することができる。例えば、特定の組織や受容体などを標的とする分子上の非光活性部分は、結果として生じる光活性類似体も特定の組織、細胞、受容体などを優先的に標的とする限り、光活性部分で置換することができる。
【００２１】
また、特定の組織、臓器、受容体などを標的とする低分子の断片および／または誘導体を改質または合成して、本発明による光活性分子を生成することもできる。低分子の断片または誘導体の光活性類似体は、診断および光治療用途で同様に使用することができる。
【００２２】
本発明の光活性部分の非限定的な例には、オレフィン、ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、ナフタセンジオン、ピリジン、キノリン、キナジン、キノキサリン、キニジン、プテリジン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ベンゾイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、アンタシリン；アズレン、およびアザアズレン、インドシアニン、ベンゾポルフィリン、スクアレイン、コリン、クマリン、およびシアニンが含まれるが、これらに限定されない。これらの光活性部分は、官能基を結果として生じる低分子が生理活性または生物学的標的化特性を有するようにする光活性部分に付与することによって、生物学的活性を有する光活性低分子（例えば、受容体結合剤）に化学的に転化させることができる。
【００２３】
本発明の光活性部分は、光治療手順において有用な反応種（または中間体）をさらに含む。光治療用部分には、フリーラジカル、カルベン、ナイトレン、一重項酸素などが含まれるが、これらに限定されない。光治療用類似体を合成する目的で低分子に組み込むことができるＩ型光反応性部分の例には、アジド、アゾ化合物、ジアゾ化合物、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、および照射時に形成されるフリーラジカルまたは反応性中間体が含まれるが、これらに限定されない。光治療用類似体を合成する目的で低分子に組み込むことができるＩＩ型光反応性部分の例には、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、およびベンゾポルフィリンが含まれるが、これらに限定されない。これは、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、および／またはベンゾポルフィリン系を生物学的に活性な物質（例えば、受容体結合剤）に化学的に転化させることによって達成されるであろう。これは、結果として生じる低分子が生理活性または生物学的標的化特性を所有するようにする官能基を部分に付与することによって実施することができる。
【００２４】
一実施形態において、本発明の生理活性低分子は、光活性部分と光反応性部分の双方を備える。
【００２５】
統合型光活性類似体を作製したあと、これを個人に投与する。類似体が患者の標的組織または細胞などに結合するのに適切な時間を与える。本発明の化合物および組成物の投与が、正しい医学的判断に従い担当医師によって判断されることが理解されるであろう。個々の患者に対する特定の有効用量レベルは、処置される障害、障害の重症度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、患者の年令、体重、総体的な健康、性別、食習慣を含む種々の因子に依存する。統合型光活性類似体の検出は、侵襲的または非侵襲的プローブ、例えば内視鏡、カテーテル、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、フィンガープローブなどを用いて、当該技術分野で既知の光学的蛍光、吸光度、または光散乱方法によって達成される（Ｍｕｌｌｅｒ等）。画像化は、当該技術分野で既知のプラナーイメージング、光断層撮影、光干渉断層撮影、内視鏡、光音響、音蛍光、共焦点顕微鏡、または光散乱の装置を用いて達成することができる。
【００２６】
上述の診断手順と同じように、統合型光活性類似体は、治療目的で個人に投与することができる。統合型光活性類似体の患者への投与後、類似体が患者の標的組織または細胞などに結合するのに適切な時間が与えられる。場合により患者を上述のように画像化して、患者内で類似体が結合している位置を判断することができる。類似体が標的とされる（一つまたは複数の）部位に結合していると判断されたあと、統合型光活性類似体の光断片化を引き起こすのに十分な波長と強度を有する光で患者を照射する。光断片化は、典型的には、類似体のホモリシス開裂を引き起こし、フリーラジカル中間体の発生をもたらす。その後、発生したフリーラジカルは、統合型光活性類似体が結合した標的部位の罹患組織または細胞に損傷を与え、それによって患者の状態を治療的に処置する。
【００２７】
一実施形態において、非光活性部分は、光活性を有する芳香族または複素芳香族部分で置換される、非光活性分子上に位置する芳香族または複素芳香族部分である。別の例では、非光活性の芳香族または複素芳香族部分は、環状構造に非光活性部分と同じ数の原子を有する芳香族または複素芳香族部分で置換される。さらに別の例では、非光活性の芳香族または複素芳香族部分は、ピラジン、アズレン、またはアザアズレン部分で置換される。
【００２８】
一実施形態において、非光活性生理活性低分子は、以下の構造を備える分子内にフェニル基を含む：
【００２９】
【化１】
2010520238.tif 000002
［式中、Ｘ１〜Ｘ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボニル、アミド、エステル、ケト、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、チオール、アルキルスルフィド、アリールスルフィド、ヘテロアリールスルフィド、スルホン、スルホキシド、スルホン酸、スルホンアミド、ホスホネート、オレフィン、アルキン、アルキルエーテル、アリールエーテル、ヘテロアリールエーテルからなる群から独立して選択される］。
【００３０】
非光活性生理活性低分子のフェニル基は、以下の式を備える光活性ピラジン基で置換される：
【００３１】
【化２】
2010520238.tif 000003
［式中、Ｒ１およびＲ２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択される］。一例では、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ水素である。
【００３２】
別の実施形態において、非光活性生理活性低分子は、以下の式を有する分子内にフェニル基を含む：
【００３３】
【化３】
2010520238.tif 000004
［式中、Ｘ１〜Ｘ４は、カルボキシル、カルボニル、アミド、エステル、ケト、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、チオール、アルキルスルフィド、アリールスルフィド、ヘテロアリールスルフィド、スルホン、スルホキシド、スルホン酸、スルホンアミド、ホスホネート、オレフィン、アルキン、アルキルエーテル、アリールエーテル、ヘテロアリールエーテルからなる群から独立して選択される］。
【００３４】
非光活性生理活性低分子のフェニル基は、以下の式を備える光活性ピラジン基で置換される：
【００３５】
【化４】
2010520238.tif 000005
［式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択される］。一例では、Ｒ３〜Ｒ６は、メチル基である。
【００３６】
別の実施形態において、光活性基は、以下の式を備える光活性ピラジン基であり：
【００３７】
【化５】
2010520238.tif 000006
式中、ＥＷ断片は、主として電子求引性である置換基によってピラジン基に付着した低分子の必要断片であり、ＥＤ断片は、主として電子供与性である置換基によってピラジン基に付着した低分子の必要断片であるが、ここで「必要断片」とは、低分子の所望の生理活性を実現するために必要な低分子の断片である。Ｘ６は電子求引性置換基であり、Ｙ１は電子供与性部分である。ＥＷ断片の例には、カルボン酸誘導体、カルボニル基、スルホキシ基、またはホスホネート基によってピラジン基に付着した断片が含まれるが、これらに限定されない。ＥＤ断片の例には、窒素原子によってピラジン基に付着した断片が含まれるが、これらに限定されない。
【００３８】
一実施形態において、ＥＤ断片および／またはＥＷ断片は、共鳴結合によって電子供与性基または電子求引性基をピラジン環の炭素原子と共役させる化学的に不飽和の連結部分によって、ピラジン基に付着させることができる（すなわち、π拡張）。一般に、発色団またはフルオロフォアの別の不飽和基との共役（π拡張）は、分子の最高被占分子軌道（ＨＯＭＯ）のエネルギー準位を上昇させ、最低空分子軌道（ＬＵＭＯ）のエネルギー準位を低下させる。結果として、類似非共役ピラジン誘導体上の共役π系において、電子遷移に要するエネルギーは減少する。ピラジン誘導体に付着しているπ拡張性置換基が多いほど、電子遷移に要するエネルギーは減少し、したがって遷移が生じる波長がより長くなる。吸収波長を長くすることによって、これらのピラジン誘導体は、画像化の目的で近赤外スペクトルにおいて使用することもできる。典型的な不飽和連結部分には、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アニリノ（−Ｐｈ−ＮＨ−）、およびアゾ（−ＮＨ＝ＮＨ−）基が含まれる。連結基の例には、（ａ）アルケニル（例えば、１−プロペニル、１−ブテニル、１−ヘキセニル、２，４−ヘキサジエニル）；（ｂ）アルキニル（例えば、１−ブチニルおよび２，４−ヘキサジイニル）；（ｃ）アリール（例えば、フェニル、ナフチル、ビフェニル、およびアントラセン）；ヘテロアリール（例えば、ピリジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン、ピリダジン、テトラジン、フラン、ベンゾフラン、チオフェン、イミダゾール、チアゾール、チアダゾール、オキサゾール、ピロール、インドール、トリアゾール、および核酸基、例えばウラシル、グアニン、アデニン、シトシン、およびチミンなど）；（ｄ）アニリノおよびポリアニリノ、ならびに（ｅ）アゾが含まれるが、これらに限定されない。拡張π基を含む断片を備える低分子の例は、下記の化合物５１および化合物５９において説明する。
【００３９】
一実施形態において、ＥＷ断片は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９からなる群から選択される置換基によってピラジン基に付着した低分子の必要断片であり；ＥＤ断片は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、−Ｐ（ＯＲ４７）３からなる群から選択される置換基によってピラジン基に付着した低分子の必要断片であり；Ｘ６は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９からなる群から選択され；Ｙ１は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、−Ｐ（ＯＲ４７）３、および下記の式Ａに相当する置換基からなる群から選択される。Ｚ１は、単結合、−ＣＲ４８Ｒ４９、−Ｏ、−ＮＲ５０、−ＮＣＯＲ５１、−Ｓ、−ＳＯ、および−ＳＯ２であってよい。
【００４０】
【化６】
2010520238.tif 000007
Ｒ３１〜Ｒ５１は、統合型光活性類似体のピラジン誘導体の所望の生物学的および／または物理化学的特性を提供および／または強化することができるいかなる好適な置換基でもよい。一実施形態において、Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ５６Ｒ５７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５８、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５９、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３からなる群から独立して選択される。かかる実施形態において、Ｒ５２〜Ｒ５９は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３である。一群の実施形態において、Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ５６Ｒ５７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５８、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５９からなる群から独立して選択される。別の一群の実施形態において、Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５８、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５９からなる群から独立して選択される。さらに別の一群の実施形態において、Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、および−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｄＲ５９からなる群から独立して選択される。
【００４１】
上記の実施形態において、「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は、独立して、１〜１０の範囲で変わり、「ｃ」は、１〜１００の範囲で変わり、「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１〜３の範囲で変わる。いくつかの実施形態において、「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」のそれぞれは、独立して、１〜６の範囲で変わる。いくつかの実施形態において、「ｃ」は、１〜２０の範囲で変わる。いくつかの実施形態において、「ｍ」および「ｎ」は、独立して、０または１である。
【００４２】
統合型光活性類似体を作製したあと、この類似体を個人に投与する。類似体が患者の標的組織、細胞、タンパク質、受容体などに結合するのに適切な時間が与えられる。本発明の化合物および組成物の投与が、正しい医学的判断に従い担当医師によって判断されることが理解されるであろう。個々の患者に対する特定の有効用量レベルは、処置される障害、障害の重症度、使用する特定の化合物の活性、使用する特定の組成物、患者の年令、体重、総体的な健康、性別、食習慣を含む種々の因子に依存する。統合型光活性類似体の検出は、侵襲的または非侵襲的プローブ、例えば内視鏡、カテーテル、イヤークリップ、ハンドバンド、ヘッドバンド、表面コイル、フィンガープローブなどを用いて、当該技術分野で既知の光学的蛍光、吸光度、または光散乱方法によって達成される（Ｍｕｌｌｅｒ等）。画像化は、当該技術分野で既知のプラナーイメージング、光断層撮影、光干渉断層撮影、内視鏡、光音響、音蛍光、共焦点顕微鏡、または光散乱の装置を用いて達成することができる。
【００４３】
上述の診断手順と同じように、統合型光活性類似体は、治療目的で個人に投与することができる。統合型光活性類似体の患者への投与後、類似体が患者の標的組織、細胞、タンパク質、受容体などに結合するのに適切な時間が与えられる。場合により患者を上述のように画像化して、患者内で類似体が結合している位置を判断することができる。類似体が標的部位に結合していると判断されたあと、統合型光活性類似体の光断片化を引き起こすのに十分な波長と強度を有する光で患者を照射する。光断片化は、典型的には、類似体のホモリシス開裂を引き起こし、フリーラジカル中間体の発生をもたらす。その後、発生したフリーラジカルは、統合型光活性類似体が結合した標的部位近くの組織または細胞に損傷を与え、それによって患者の状態を治療的に処置する。
【００４４】
一実施形態において、非光活性低分子は、非光活性フェニル基を含むαｖβ３アンタゴニストである。非光活性低分子は、式１で表わされる：
【００４５】
【化７】
2010520238.tif 000008
Ｒ７は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ６アミノアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択される。
【００４６】
式１の非光活性フェニル基は、ピラジノ部分で置換され、式２で表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストの統合型光活性類似体を形成する：
【００４７】
【化８】
2010520238.tif 000009
結果として生じる統合型光活性類似体は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択される、部分Ｒ８〜Ｒ１０を含む。式２の統合型光活性薬の合成は、当分野において既知の方法によって達成される。非限定的な１つの方法の例は、図１に概略を示す。
【００４８】
一実施形態において、統合型光活性類似体は、式１４で表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストであり、その合成は、図１Ａおよび１Ｂに概略を示す：
【００４９】
【化９】
2010520238.tif 000010
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物２２によって表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５３アンタゴニストであり、その合成は、図２に概略を示す：
【００５０】
【化１０】
2010520238.tif 000011
別の実施形態において、統合型光活性類似体は化合物２３によって表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストであり、その合成は、図３に概略を示す：
【００５１】
【化１１】
2010520238.tif 000012
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物２４によって表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストであり、その合成は、図４に概略を示す：
【００５２】
【化１２】
2010520238.tif 000013
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物３２によって表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストであり、その合成は、図５Ａおよび５Ｂに概略を示す：
【００５３】
【化１３】
2010520238.tif 000014
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物３８によって表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストであり、その合成は、図６に概略を示す：
【００５４】
【化１４】
2010520238.tif 000015
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物４４によって表わされる、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストであり、その合成は、図７に概略を示す：
【００５５】
【化１５】
2010520238.tif 000016
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、構造式３を有する光感受性物質である、αＶβ３、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストの類似体である：
【００５６】
【化１６】
2010520238.tif 000017
［式中、Ｒ１１およびＲ１２は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ６アミノアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択され；Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から独立して選択され；Ｒ１７およびＲ１８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ６アミノアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から独立して選択される］。
【００５７】
一例では、Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルであり；Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８からなる群から独立して選択され；Ｒ１７およびＲ１８は、独立して、水素およびＣ１〜Ｃ６アルキルである。
【００５８】
別の例では、式３の非光活性フェニル基を光活性ピラジノ基で置換して、式４の統合型光活性類似体を形成する：
【００５９】
【化１７】
2010520238.tif 000018
［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から選択される］。式４の統合型光活性薬の合成は、当該技術分野において既知の方法によって達成される。非限定的な１つの方法の例は、図１Ａおよび１Ｂに概略を示す。
【００６０】
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、光活性ピラジノ基を含むαｖβ３アンタゴニストの類似体であり、光反応性部分がペンダントフェニル基に付着して、式５の統合型光活性／光治療用類似体を形成する：
【００６１】
【化１８】
2010520238.tif 000019
［式中、Ｒ１９およびＲ２０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、ならびにＣ１〜Ｃ６アミノアルキル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選択され；Ｒ２１〜Ｒ２４は、水素；アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、および照射時に形成されるフリーラジカルまたは反応性中間体からなる群から独立して選択される。］
別の実施形態において、非光活性低分子薬は、構造式６を有するα２ｂβ３ａアンタゴニストである、ゼミロフィバンである：
【００６２】
【化１９】
2010520238.tif 000020
ゼミロフィバンの非光活性フェニル基をピラジノ部分に置換し、式７で表わされるα２ｂβ３ａアンタゴニストの統合型光活性類似体を形成する：
【００６３】
【化２０】
2010520238.tif 000021
［式中、Ｒ２５〜Ｒ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択される］。式６の統合型光活性薬の合成は、当該技術分野において既知の方法によって達成される。非限定的な１つの方法の例は、図２に概略を示す。
【００６４】
別の実施形態において、ゼミロフィバン（式５）の非光活性ピラジン基をピラジノ部分に置換し、式８で表わされる構造を有する光活性α２ｂβ３ａアンタゴニストを形成する：
【００６５】
【化２１】
2010520238.tif 000022
［式中、Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択され；Ｘ５は、電子供与性基に付着したＩ型光反応性基を含む置換基である］。Ｉ型光反応性基の例には、アジド、アゾ化合物、ジアゾ化合物、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基が含まれるが、これらに限定されない。電子供与性基の例には、アミン基、フェニルアミン置換基などが含まれるが、これらに限定されない。一例では、Ｘ５は、フェニルアミン置換基に付着したＩ型光反応性基である。別の例では、Ｘ５は、Ｉ型アジドフェニルアミン置換基からなる群から選択される。式６の統合型光活性薬の合成は、当該技術分野において既知の方法によって達成される。非限定的な１つの方法の例は、図３に概略を示す。
【００６６】
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物５１によって表わされるチューブリン会合剤および血管破壊剤の阻害剤であり、その合成は、図８に概略を示す：
【００６７】
【化２２】
2010520238.tif 000023
別の実施形態において、統合型光活性類似体は、化合物５９によって表わされるβ−ＲＡＦキナーゼの阻害剤であり、その合成は、図９に概略を示す：
【００６８】
【化２３】
2010520238.tif 000024
製剤
本発明の統合型光活性薬剤は、腸内（経口または直腸）、非経口、局所、経皮、または皮下投与用に製剤することができる。局所、経皮、および皮膚送達には、噴霧剤、クリーム剤、ゲル剤、乳剤、溶液剤、または懸濁剤も含むことができる。皮膚内への、または皮膚を通しての送達は、既知の方法および薬剤、例えば「ａｚｏｎｅ」、Ｎ−アルキル環状アミド、ジメチルスルホキシド、長鎖脂肪酸（Ｃ１０）などの経皮浸透促進剤によって増進することができる（Ｇｅｎｎａｒｏ）。
【００６９】
薬学的に許容される製剤を調製するための方法は、当該技術分野で既知の方法に従って達成することができる（Ｇｅｎｎａｒｏ）。製剤は、いずれかの統合型光活性薬剤を、薬学的に許容される緩衝剤、界面活性剤、賦形剤、チキソトロープ剤、香味料、安定化剤、または皮膚浸透促進剤とともに使用して調製する。発明の化合物が水溶性である場合、生理食塩液溶液を投与することができる。化合物が水溶性でない場合、化合物を生体適合性油（例えば、大豆油、魚油、ビタミンＥ、亜麻仁油、植物油、グリセリドエステル、長鎖脂肪酸エステルなど）に溶解して、表面活性化合物（例えば、植物性または動物性リン脂質；レシチン；長鎖脂肪塩およびアルコール；ポリエチレングリコールエステルおよびエーテルなど）を含有する水中で乳化し、局所用クリーム剤、懸濁剤、水／油乳剤、または水／油マイクロエマルジョンとして投与することができる。
【００７０】
また、統合型光活性薬剤は、ミセル、リポソーム、ナノ粒子、シェル架橋型ナノ粒子、デンドリマー、デンドロン、マイクロカプセル、またはその他の組織化微粒子内にカプセル化して、前述のいずれかの経路によって投与することもできる。また、統合型光活性薬剤は、統合されたフォトニック効果と多面的な価値を有する生物学的効果とを同時にもたらす目的で、ナノ粒子、シェル架橋型ナノ粒子、デンドリマー、またはデンドロンと化学的に共役させることもできる。これらの製剤は、前記の薬剤のｉｎ  ｖｉｖｏ安定性を強化しうる。カプセル化方法には、界面活性剤透析法、凍結乾燥法、膜形成法、または注入法が含まれる（Ｊａｎｏｆｆ等）。リポソームを作成し、種々の分子をその中にカプセル化する方法は、当該技術分野で周知である（Ｂｒａｕｎ−Ｆａｌｃｏ等およびＬａｓｉｃ等）。
【００７１】
投与量
本発明の統合型光活性類似体を含む組成物は、効果的な診断または治療目的を達成するために、単回用量で、あるいは複数回用量で投与してよい。投与後、統合型光活性類似体は標的組織に蓄積し、選択された標的部位は、診断および／または処置を行なうのに十分なパワーおよび強度の光に曝露される。かかる用量は、使用する個々の統合型光活性類似体、検査する臓器または組織、臨床手順で使用する器具、達成された処置の有効性などによって大きく異なりうる。化合物の用量は、約０．１ｍｇ／ｋｇ体重〜約５００ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で変わってよく、典型的には、約０．５〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の範囲で変わる。非経口投与の場合、滅菌した溶液剤または懸濁剤は、約１ｎＭ〜約０．５Ｍの濃度範囲で統合型光活性薬剤を含む。別の例では、滅菌した溶液剤または懸濁剤は、約１μＭ〜約１０ｍＭの濃度範囲で統合型光活性薬剤を含む。
【００７２】
本発明は、低分子の形態で有益に使用でき、方法は、大型または小型のあらゆる生理活性分子に適用できる。本発明は、種々の生物医学光学の応用例に有用であり、これにはプラナーイメージング、光断層撮影、光干渉断層撮影、内視鏡検査、光音響技術、音蛍光技術、光散乱技術、レーザー支援ガイド手術（ＬＡＧＳ）、共焦点顕微鏡検査、動的臓器機能モニタリング、および光治療が含まれるが、これらに限定されない。
【００７３】
略語および定義
本発明の理解を容易にするために、複数の用語を以下に定義する。
【００７４】
「生理活性低分子」とは、分子量が一般的に１０００ダルトン未満であり、受容体や酵素などの特定の生物学的標的に結合する分子を指す。
【００７５】
「診断有効量」とは、物質が投与された患者に標的細胞組織が存在する場合、大部分の患者において、それらを検出できる十分な物質の分量であろう、問題の物質の量を意味する。また、「有効量」という用語は、投与された対象に軽度の有害作用のみを起こす、または有害作用を起こさない量で物質が与えられること、あるいはその有害作用が、物質が与えられた目的の疾患の重症度を考慮して、医学および薬学の視点から、許容できることを意味する。
【００７６】
「統合型非光活性官能基」とは、３５０〜１２００ｎｍの範囲でピーク励起および発光ピークを示さない、生理活性分子内の官能基を指す。
【００７７】
「光活性官能単位」または「光活性部分」とは、３５０〜１２００ｎｍの範囲の波長で吸収、励起、および発光極大を示す、あらゆる官能基または部分を指す。かかる官能基または部分には、これらに限定されないが、フルオロフォア、発色団、光感受性物質、および光反応性部分が含まれ、ここで「フルオロフォア」、「発色団」、「光感受性物」、および「光反応性」部分は、当技術分野で一般に理解されている意味を有する。
【００７８】
「光反応性部分」とは、波長３５０〜１２００ｎｍの光で励起されたときに光化学反応を起こし、組織損傷をもたらすことができる反応種を発生させる、分子の部分を指す。
【００７９】
「治療有効量」とは、典型的に代替療法に伴う有害副作用を回避しながら、各薬剤の単独での処置を行なう間に、病的状態の重症度および発生頻度の改善の目標を達成するであろう各薬剤の量を指す。
【００８０】
「処置」とは、あらゆるプロセス、行為、適用、治療などを指し、ヒトを含む対象は、直接的または間接的に対象の状態を改善する目的で、あるいは対象における病的状態の進行を遅らせる目的で、医療援助を提供される。
【００８１】
本発明またはその実施形態の要素に言及する際、冠詞「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その要素が１つ以上存在することを意味することを意図するものとする。「備える」、「含む」、および「有する」という用語は、包括的であり、挙げられている要素のほかに追加の要素が存在しうることを意味するものである。
【実施例】
【００８２】
以下の実施例は、本発明の特定の実施形態を説明している。当業者に明らかなように、種々の変更および修正が可能であり、またそれらは記載されている本発明の範囲に含まれるものとする。
【００８３】
実施例１−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（４−カルバムイミドイルベンジル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの調製
【００８４】
【化２４】
2010520238.tif 000025
３，６−ジアミノピラジン−２，５−ジカルボン酸（２５０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）、４−（アミノメチル）−ベンズアミジン二塩酸塩（６１９ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ−Ｈ２Ｏ（６２８ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ−ＨＣｌ（７９０ｍｇ、４．１０ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（２ｍＬ）の混合物をＤＭＦ（２０ｍＬ）に入れて室温で１６時間攪拌した。この混合物を乾燥するまで濃縮し、中圧逆相クロマトグラフィー（ＬｉＣｈｒｏｐｒｅｐ  ＲＰ−１８  Ｌｏｂａｒ（Ｂ）  ２５×３１０ｍｍ−ＥＭＤ  ｃｈｅｍｉｃａｌｓ  ４０〜６３μｍ、約７０ｇ、９０／１０〜８０／２０の０．１％ＴＦＡ−ＡＣＮ）によって精製し、オレンジ色の泡沫として、１７１ｍｇ（収率２７％）の実施例１を得た：ＬＣＭＳ（１０分で５〜９５％勾配のアセトニトリルを含む０．１％ＴＦＡ）、２５０ｍｍ  Ｃ１８カラムで単一ピーク保持時間＝４．６９分、（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６１。ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３７ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４２８ｎｍ、λｅｍ＝５５４ｎｍ。
【００８５】
実施例２〜１１は、３５０ｎｍ以上の近赤外（ＮＩＲ）または可視スペクトルにおいて、吸収、励起、および発光の最大波長を示す光活性ピラジン基を示している。
【００８６】
実施例２−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ５，Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【００８７】
【化２５】
2010520238.tif 000026
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝３９４ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝３９４ｎｍ、λｅｍ＝５５０ｎｍ。
【００８８】
実施例３−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（２，３−ジヒドロキシプロピル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【００８９】
【化２６】
2010520238.tif 000027
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光発光λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００９０】
実施例４−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（セリン）−ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【００９１】
【化２７】
2010520238.tif 000028
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３２ｎｍ。蛍光発光λｅｘ＝４３２ｎｍ、λｅｍ＝５５８ｎｍ。
【００９２】
実施例５−３，６−ビス（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−Ｎ２，Ｎ２，Ｎ５，Ｎ５−テトラキス（２−メトキシエチル）の光活性
ピラジン−２，５−ジカルボキサミドビスＴＦＡ塩
【００９３】
【化２８】
2010520238.tif 000029
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３４ｎｍ。蛍光発光λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【００９４】
実施例６−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（２−アミノエチル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドビスＴＦＡ塩の光活性
【００９５】
【化２９】
2010520238.tif 000030
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３５ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５６２ｎｍ。
【００９６】
実施例７−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（Ｄ−アスパラギン酸）−ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【００９７】
【化３０】
2010520238.tif 000031
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３３ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５８ｎｍ。
【００９８】
実施例８−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（１４−オキソ−２，５，８，１１−テトラオキサ−１５−アザヘプタデカン−１７−イル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【００９９】
【化３１】
2010520238.tif 000032
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３７ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４３７ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【０１００】
実施例９−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（２６−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３−オクタオキサ−２７−アザノナコサン−２９−イル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【０１０１】
【化３２】
2010520238.tif 000033
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３８ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４３８ｎｍ、λｅｍ＝５６０ｎｍ。
【０１０２】
実施例１０−３，６−ジアミノ−Ｎ２，Ｎ５−ビス（３８−オキソ−２，５，８，１１，１４，１７，２０，２３，２６，２９，３２，３５−ドデカオキサ−３９−アザヘンテトラコンタン−４１−イル）ピラジン−２，５−ジカルボキサミドの光活性
【０１０３】
【化３３】
2010520238.tif 000034
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４４９ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５５９ｎｍ。
【０１０４】
実施例１１−（Ｒ）−２−（６−（ビス（２−メトキシエチル）アミノ）−５−シアノ−３−モルホリノピラジン−２−カルボキシアミド）コハク酸の光活性
【０１０５】
【化３４】
2010520238.tif 000035
ＵＶ／ｖｉｓ（ＰＢＳ中１００μＭ）λａｂｓ＝４３８ｎｍ。蛍光発光（１００ｎＭ）λｅｘ＝４４９ｎｍ、λｅｍ＝５７０ｎｍ。
【０１０６】
参考文献
Hassan,  M.;  Klaunberg,  B.A.    Biomedical  applications  of  fluorescence  imaging  in  vivo.    Comparative  Medicine  2004,  54(6),  635-644.
Licha,  K.;  Olbrich,  C.    Optical  imaging  in  drug  discovery  and  diagnostic  applications.    Advances  in  Drug  Delivery  Reviews  2005,  57(8),  1087-1108.
Shah,  K.;  Weissleder,  R.    Molecular  optical  imaging:    applications  leading  to  the  development  of  present  day  therapeutics.    NeuroRx  2005,  2(2),  215-225.
Vasquez,  M.E.  et  al.    6-N,N-Dimethylamino-2,3-naphthalamide:    A  new  environment-sensitive  fluorescent  probes  in  δ-  and  μ-selective  opioid  peptides.    Journal  of  Medicinal  Chemistry  2006,  49,  3653-3658.
Solban  N.;  Ortel,  B.;  Pogue,  B.;  Hasan,  T.    Targeted  optical  imaging  and  photodynamic  therapy.    Ernst  Schering  Research  Foundation  Workshop  2005,  49,  229-258.
Jain,  R.K.    Barriers  to  Drug  Delivery  in  Solid  Tumors.  Scientific  American  1994,  271,  58-65.
Hunter,  D.H.,  and  Luyt  L.G.    Single  isomer  technetium-99m  tamoxifen  conjugates.    Bioconjugate  Chemistry  2000,  11,  175-181.
Rajagopalan,  R.    Nitrogen  sulfur  ligands  as  opiate  receptor  drug  mimics.    U.S.  Patent  1994:    5,330,737.
Rajagopalan,  R.    Metal  containing  steroid  mimics  and  ligands  useful  in  the  preparation  thereof.    U.S.  Patent  1997:    5,602,236.
Hom,  R.K.;  Katzenellenbogen,  J.A.    Synthesis  of  oxorhenium(V)  complex  mimic  of  a  steroidal  estrogen.    J.  Org.  Chem.  1997,  62,  6290-6297.
Skaddan,  M.B.;  Katzenellenbogen,  J.A.    Integrated  oxorhenium(V)  complexes  as  estrogen  mimics.    Bioconjugate.  Chem.  1999,  10,  119-129.
Miyata,  K.,  et  al.    Synthesis  and  properties  of  a  new  fluorescent  bicyclic  4-N-carbamoyl-deoxycytidine  derivative.    Organic  Letters  2008,  8(8),  1545-1548.
Muller  et  al.  Eds,  Medical  Optical  Tomography,  SPIE  Volume  IS11,  1993.
Waldman,  S.  ST  receptor  binding  compounds  and  methods  of  using  the  same  U.S.  Patent  1996:    5,518,888.
Edelberg,  J.,  Ballard,  V.    Restoring  vascular  Function.    U.S.  Publication  No.  20060172943;  PCT  WO2005009366.
Schneider,  H.  et  al.    A  novel  peptide,  PLAEIDGIELTY,  for  the  targeting  of  αvβ1-integrins.    FESB  Letters  1998,  429(3),  269-273.
Nothnick,  W.B.    Therapeutic  Targets  for  the  Treatment  of  Endometriosis,  Expert  Opinion  2004,  8(5),  459-471.
Mayo,  K.  et  al.    Partial  peptide  mimetics  and  methods.    PCT    WO  03/070751;  US  Publication  No.  20040053828.
Jaalouk,  D.  et  al.    Compositions  and  methods  that  related  peptides  that  bind  selectively  to  leukemia  cells.    PCT  WO  2006010070.    US  Patent  Application  2004,  No.  586814.
A.R.  Gennaro  (Ed.).    Remington:    The  Science  and  Practice  of  Pharmacy,  20th  Edition.    Lippincott  Williams  &  Wilkins:    Baltimore,  2000.
Janoff,  A.S.  et  al.    Methods  of  preparing  low-toxicity  drug-lipid  complexes.    U.S.  Patent  2002:    6,406,713.
Braun-Falco  et  al.  (Eds.).    Liposome  Dermatics.    Griesbach  Conference,  Springer-Verlag:    Berlin,  1992.
Lasic  and  Martin  (Eds.).    Stealth  Liposomes.    CRC  Press:    London,  1995.
Wentroup,  C.  et  al.    Synthesis  of  1-azaazulene  and  benz[a]azulene  by  carbene  rearrangement.    J.  Am.  Chem.  Soc.  1984,  106(12),  3705-3706.
Nozoe,  T.  et  al.    Some  synthetic  applications  of  3-carboxy-4-carboxymethyltropolone.    Tohoku  Daigaku  Hisui  Yoeka  Kagaku  Kankyusho  Hokoku  1961,  10,  199-211.
Schneider,  F.    Synthese  des  D,L-imidazolyl-glycine  und  einiger  derivate.    Hoppe-Seyler’s  Zeitxchrift  Fuer  Physiologie  Chemie,  1961,  324,  206-210.
【図１Ａ】
2010520238.tif 000047
【図１Ｂ】
2010520238.tif 000048
【図２】
2010520238.tif 000049
【図３】
2010520238.tif 000050
【図４】
2010520238.tif 000051
【図５Ａ】
2010520238.tif 000052
【図５Ｂ】
2010520238.tif 000053
【図６】
2010520238.tif 000054
【図７】
2010520238.tif 000055
【図８】
2010520238.tif 000056
【図９】
2010520238.tif 000057
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月2日(2009.9.2)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
非光活性生理活性低分子の統合型光活性類似体を生成する方法であって、前記低分子の統合型非光活性官能基を統合型光活性官能基で置換するステップを含み、前記低分子の統合型非光活性官能基は、非光活性の芳香族部分または複素芳香族部分である、方法。
【請求項２】
前記低分子は、インテグリンアンタゴニスト、チューブリン会合阻害剤、血管破壊剤阻害剤、およびキナーゼ阻害剤から選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項３】
前記インテグリンアンタゴニストは、α２ｂβ３ａ、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストから選択されるアンタゴニストである、請求項２に記載の方法。
【請求項４】
前記キナーゼ阻害剤は、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤を含む、請求項２に記載の方法。
【請求項５】
前記統合型非光活性官能基は、芳香族である、請求項１〜４のいずれかに記載の方法。
【請求項６】
前記統合型非光活性官能基は、
【化３５】
2010520238.tif 000058
［式中、Ｘ１〜Ｘ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボニル、アミド、エステル、ケト、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、チオール、アルキルスルフィド、アリールスルフィド、ヘテロアリールスルフィド、スルホン、スルホキシド、スルホン酸、スルホンアミド、ホスホネート、オレフィン、アルキン、アルキルエーテル、アリールエーテル、およびヘテロアリールエーテルから独立して選択される］
から選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項７】
前記統合型光活性官能基は、オレフィン、ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、ナフタセンジオン、ピリジン、キノリン、キナジン、キノキサリン、キニジン、プテリジン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ベンゾイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、アンタシリン；アズレン、およびアザアズレン、インドシアニン、ベンゾポルフィリン、スクアラン、コリン、クマリン、ならびにシアニンから選択される、請求項１〜６のいずれかに記載の方法。
【請求項８】
前記統合型光活性官能基は、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基から選択される光反応性部分である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項９】
前記統合型光活性官能基は、ピラジン、アズレン、およびアザアズレンから選択される、請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１０】
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３６】
2010520238.tif 000059
ＥＷ断片は、主として電子求引性である置換基によって前記光活性官能基のピラジン環に付着した前記低分子の必要断片であり；
ＥＤ断片は、主として電子供与性である置換基によって前記光活性官能基のピラジン環に付着した前記低分子の必要断片であり；
Ｘ６は、電子求引性置換基であり；
Ｙ１は、電子供与性部分である、
請求項１〜５のいずれかに記載の方法。
【請求項１１】
ＥＷ断片は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、および−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９から選択される置換基によって前記ピラジン環に付着し；
ＥＤ断片は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、および−Ｐ（ＯＲ４７）３から選択される置換基によって前記ピラジン環に付着し；
Ｘ６は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、または−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９であり；
Ｙ１は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、−Ｐ（ＯＲ４７）３、または式Ａに相当する置換基である：
【化３７】
2010520238.tif 000060
［式中、
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ４８Ｒ４９、−Ｏ、−ＮＲ５０、−ＮＣＯＲ５１、−Ｓ、−ＳＯ、または−ＳＯ２であり；
Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ５６Ｒ５７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５８、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５９、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から独立して選択され；
Ｒ５２〜Ｒ５９は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は、独立して、１〜１０の範囲で変わり；
「ｃ」は、１〜１００の範囲で変わり；
「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１〜３の範囲で変わる］
請求項１０に記載の方法。
【請求項１２】
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３８】
2010520238.tif 000061
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、請求項１０に記載の方法。
【請求項１３】
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３９】
2010520238.tif 000062
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、請求項１０に記載の方法。
【請求項１４】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４０】
2010520238.tif 000063
Ｒ８〜Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは水素である、請求項１４に記載の方法。
【請求項１６】
Ｒ１〜Ｒ４のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかである、請求項１４に記載の方法。
【請求項１７】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４１】
2010520238.tif 000064
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項１８】
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４２】
2010520238.tif 000065
Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、
請求項１に記載の方法。
【請求項２０】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４３】
2010520238.tif 000066
Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｒ２１〜Ｒ２４は、水素、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基から独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項２１】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４４】
2010520238.tif 000067
Ｒ２５〜Ｒ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、
請求項１に記載の方法。
【請求項２２】
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４５】
2010520238.tif 000068
Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択され；Ｘ５は、電子供与性基に付着したＩ型光反応性基を含む置換基である、
請求項１に記載の方法。
【請求項２３】
医学的な診断手順または光治療手順において使用するための、請求項１〜２２のいずれかに記載の統合型光活性類似体。
【請求項２４】
前記医学的診断手順は、患者に前記統合型光活性類似体を投与したあと、前記患者を約３５０〜約１２００ｎｍの波長を有する光に曝露するステップを含む、請求項２３に記載の統合型光活性類似体。
【請求項２５】
前記医学的診断手順は、患者に前記統合型光活性類似体を投与したあと、前記患者を約４００〜約９００ｎｍの波長を有する光に曝露するステップを含む、請求項２３に記載の統合型光活性類似体。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１１
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１１】
本発明の別の態様および特長は、一部は明らかであり、一部は下記に指摘する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
（項目１）
非光活性生理活性低分子の統合型光活性類似体を生成する方法であって、前記低分子の統合型非光活性官能基を統合型光活性官能基で置換するステップを含む方法。
（項目２）
前記低分子は、インテグリンアンタゴニスト、チューブリン会合阻害剤、血管破壊剤阻害剤、およびキナーゼ阻害剤から選択される、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記インテグリンアンタゴニストは、α２ｂβ３ａ、α５β１、およびαＶβ５アンタゴニストから選択されるアンタゴニストである、項目２に記載の方法。
（項目４）
前記キナーゼ阻害剤は、Ｂ−ＲＡＦキナーゼ阻害剤を含む、項目２に記載の方法。
（項目５）
前記統合型非光活性官能基は、芳香族である、項目１〜４のいずれかに記載の方法。
（項目６）
前記統合型非光活性官能基は、
【化３５】
2010520238.tif 000069
［式中、Ｘ１〜Ｘ４は、水素、ヒドロキシル、アミノ、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、カルボキシル、カルボニル、アミド、エステル、ケト、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、シアノ、ハロゲン、チオール、アルキルスルフィド、アリールスルフィド、ヘテロアリールスルフィド、スルホン、スルホキシド、スルホン酸、スルホンアミド、ホスホネート、オレフィン、アルキン、アルキルエーテル、アリールエーテル、およびヘテロアリールエーテルから独立して選択される］
から選択される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目７）
前記統合型光活性官能基は、オレフィン、ベンゼン、ナフタレン、ナフトキノン、フルオレン、アントラセン、アントラキノン、フェナントレン、テトラセン、ナフタセンジオン、ピリジン、キノリン、キナジン、キノキサリン、キニジン、プテリジン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ピロール、イミジアゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、ピラジン、プリン、ベンゾイミダゾール、フラン、ベンゾフラン、ジベンゾフラン、カルバゾール、アクリジン、アクリドン、フェナントリジン、チオフェン、ベンゾチオフェン、ジベンゾチオフェン、キサンテン、キサントン、フラボン、アンタシリン；アズレン、およびアザアズレン、インドシアニン、ベンゾポルフィリン、スクアラン、コリン、クマリン、ならびにシアニンから選択される、項目１〜６のいずれかに記載の方法。
（項目８）
前記統合型光活性官能基は、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基から選択される光反応性部分である、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目９）
前記統合型光活性官能基は、ピラジン、アズレン、およびアザアズレンから選択される、項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目１０）
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３６】
2010520238.tif 000070
ＥＷ断片は、主として電子求引性である置換基によって前記光活性官能基のピラジン環に付着した前記低分子の必要断片であり；
ＥＤ断片は、主として電子供与性である置換基によって前記光活性官能基のピラジン環に付着した前記低分子の必要断片であり；
Ｘ６は、電子求引性置換基であり；
Ｙ１は、電子供与性部分である、
項目１〜５のいずれかに記載の方法。
（項目１１）
ＥＷ断片は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、および−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９から選択される置換基によって前記ピラジン環に付着し；
ＥＤ断片は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、および−Ｐ（ＯＲ４７）３から選択される置換基によって前記ピラジン環に付着し；
Ｘ６は、−ＣＮ、−ＣＯ２Ｒ３１、−ＣＯＮＲ３２Ｒ３３、−ＣＯＲ３４、−ＮＯ２、−ＳＯＲ３５、−ＳＯ２Ｒ３６、−ＳＯ２ＯＲ３７、または−ＰＯ３Ｒ３８Ｒ３９であり；
Ｙ１は、−ＯＲ４０、−ＳＲ４１、−ＮＲ４２Ｒ４３、−Ｎ（Ｒ４４）ＣＯＲ４５、−Ｐ（Ｒ４６）３、−Ｐ（ＯＲ４７）３、または式Ａに相当する置換基である：
【化３７】
2010520238.tif 000071
［式中、
Ｚ１は、単結合、−ＣＲ４８Ｒ４９、−Ｏ、−ＮＲ５０、−ＮＣＯＲ５１、−Ｓ、−ＳＯ、または−ＳＯ２であり；
Ｒ３１〜Ｒ５１は、−Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＲ５２、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＲ５３、−ＣＨ２（ＣＨＯＨ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨＣＯ２Ｈ）ａＣＯ２Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＲ５４Ｒ５５、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＯ２Ｈ、−ＣＨ［（ＣＨ２）ｂＮＨ２］ａＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２（ＣＨＮＨ２）ａＣＨ２ＮＲ５６Ｒ５７、−（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５８、−（ＣＨ２）ｄＣＯ（ＣＨ２ＣＨ２Ｏ）ｃＲ５９、−（ＣＨ２）ａＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＯＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３Ｈ、−（ＣＨ２）ａＮＨＳＯ３−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＰＯ３Ｈ−、−（ＣＨ２）ａＰＯ３＝、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ２、−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３Ｈ−、および−（ＣＨ２）ａＯＰＯ３から独立して選択され；
Ｒ５２〜Ｒ５９は、独立して、−Ｈまたは−ＣＨ３であり；
「ａ」、「ｂ」、および「ｄ」は、独立して、１〜１０の範囲で変わり；
「ｃ」は、１〜１００の範囲で変わり；
「ｍ」および「ｎ」は、独立して、１〜３の範囲で変わる］
項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３８】
2010520238.tif 000072
Ｒ１およびＲ２は、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、項目１０に記載の方法。
（項目１３）
前記統合型光活性官能基は、次式のものであり：
【化３９】
2010520238.tif 000073
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、項目１０に記載の方法。
（項目１４）
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４０】
2010520238.tif 000074
Ｒ８〜Ｒ１０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、項目１に記載の方法。
（項目１５）
Ｒ９およびＲ１０のそれぞれは水素である、項目１４に記載の方法。
（項目１６）
Ｒ１〜Ｒ４のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルのいずれかである、項目１４に記載の方法。
（項目１７）
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４１】
2010520238.tif 000075
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、
項目１に記載の方法。
（項目１８）
Ｒ１１およびＲ１２のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルであり；
Ｙは、−Ｎ３または−ＳＯＡｒであり；
Ｒ１３〜Ｒ１６は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、−Ｆ、−ＣＮ、−ＮＯ２、および−ＮＲ１７Ｒ１８から独立して選択され；
Ｒ１７およびＲ１８のそれぞれは、独立して、水素またはＣ１〜Ｃ６アルキルである、
項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４２】
2010520238.tif 000076
Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルである、
項目１に記載の方法。
（項目２０）
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４３】
2010520238.tif 000077
Ｒ１９およびＲ２０のそれぞれは、独立して、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、またはＣ１〜Ｃ６アミノアルキルであり；
Ｒ２１〜Ｒ２４は、水素、アジド、アゾ、ジアゾ、スルフェナート、チアジアゾール、過酸化物、フタロシアニン、ポルフィリン、拡張ポルフィリン、ベンゾポルフィリン、およびそれらのフリーラジカルまたは反応性中間体形成基から独立して選択される、
項目１に記載の方法。
（項目２１）
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４４】
2010520238.tif 000078
Ｒ２５〜Ｒ２８は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルから独立して選択される、
項目１に記載の方法。
（項目２２）
前記統合型光活性類似体は、次式のものであり：
【化４５】
2010520238.tif 000079
Ｒ２９およびＲ３０は、水素、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アシル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシカルボニル、Ｃ１〜Ｃ６ヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６ポリヒドロキシアルキル、Ｃ１〜Ｃ６カルボキシアルキル、およびＣ１〜Ｃ６アミノアルキルからなる群から独立して選択され；Ｘ５は、電子供与性基に付着したＩ型光反応性基を含む置換基である、
項目１に記載の方法。
（項目２３）
医学的な診断手順または光治療手順において使用するための、項目１〜２２のいずれかに記載の統合型光活性類似体。
（項目２４）
前記医学的診断手順は、患者に前記統合型光活性類似体を投与したあと、前記患者を約３５０〜約１２００ｎｍの波長を有する光に曝露するステップを含む、項目２３に記載の統合型光活性類似体。
（項目２５）
前記医学的診断手順は、患者に前記統合型光活性類似体を投与したあと、前記患者を約４００〜約９００ｎｍの波長を有する光に曝露するステップを含む、項目２３に記載の統合型光活性類似体。
【国際調査報告】
2010520238.tif 000080
2010520238.tif 000081
2010520238.tif 000082
2010520238.tif 000083