(57)【要約】  本発明は、可変子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が本明細書に記載されている通りである新規の構造式Ｉのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体および薬学的に許容できるその塩を対象とする。また、式Ｉの化合物を含む医薬組成物、さらに、副甲状腺機能不全症、骨粗鬆症、オステオペニア、歯周疾患、ページェット病、骨折、変形性関節症、関節リウマチおよび悪性疾患の体液性高カルシウム血症などの異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害を治療するために式Ｉの化合物を使用する治療方法を提供する。    【化１】2010505811.tif 000147
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩
【化１】
2010505811.tif 000146
［式中、
Ｒ１は、−Ｑまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されており、加えて、Ｒ２の定義内の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ６であり、
Ｒ６は、出現する毎に、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、出現する毎に、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ（Ｒ９）ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３員から７員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環を形成し、
ｎは、０または１であるが、ただし、Ｎ（Ｒ９）ｎが完全飽和の３員から７員の環の一部である場合、ｎは１であり、さらに、Ｎ（Ｒ９）ｎが完全不飽和の３員から７員の環の一部である場合、ｎは０であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、出現する毎に、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【請求項２】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されており、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項３】
Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはフルオロから独立に選択される１個から２個の置換基で置換されていてもよい、請求項２に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項４】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、Ｑが、１個または２個のフルオロで置換されていてもよいフェニルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項５】
Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項６】
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である、請求項５に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項７】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項６に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項８】
Ｒ３がトリフルオロメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項９】
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、請求項８に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１０】
Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されており、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１１】
Ｒ２が、ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルであり、ここで、前記ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはフルオロから独立に選択される１から２個の置換基で置換されていてもよい、請求項１０に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１２】
Ｒ１が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、Ｑが、フルオロ、メチルまたはメトキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、請求項１１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１３】
Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のフルオロでフェニル上で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１４】
Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい、請求項９に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１５】
Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、ハロまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基でフェニル上で置換されていてもよく、
Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑ、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ６であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１６】
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチルアミノ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソプロピルアミノ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−アゼチジン−１−イル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−フェニル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ−４−オン；
５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（６−ピロリジン−５−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−プロポキシ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−シクロブチルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソブトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソプロポキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジフルオロフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロ−６−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（１−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロペンチルエチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−フェネチル−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロフェネチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−シクロペンチル−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−イソプロピル−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−シクロペンチル−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（３−アミノピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−オキソ−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
３−（１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−イソペンチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロ−５−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−オキソ−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
３−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（５−アミノチアゾール−４−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
【請求項１７】
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１８】
（Ｒ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンまたは薬学的に許容できるその塩。
【請求項１９】
請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できる担体、補助剤または希釈剤を含む医薬組成物。
【請求項２０】
異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２１】
異常な骨または無機質恒常性を特徴とする前記疾患または障害が、副甲状腺機能不全症、骨粗鬆症、オステオペニア、歯周疾患、ページェット病、骨折、変形性関節症、関節リウマチおよび悪性疾患の体液性高カルシウム血症からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
【請求項２２】
異常な骨または無機質恒常性を特徴とする前記疾患または障害が、骨粗鬆症である、請求項２１に記載の方法。
【請求項２３】
骨粗鬆症を治療する方法であって、その治療を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２４】
患者における血清副甲状腺ホルモンレベルを上昇させる方法であって、血清副甲状腺ホルモンレベルの上昇を必要とする患者に、治療有効量の請求項１に記載の化合物を投与することを含む方法。
【請求項２５】
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸もしくは４−アミノ−２−クロロニコチン酸または薬学的に許容できるその塩。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、新規のピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、その使用方法およびその製造方法を対象とする。これら新規のピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体はまた、カルシウム受容体活性を阻害することができ、したがってカルシウム受容体アンタゴニストとして作用する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物では、細胞外Ｃａ２＋は、精密な恒常性調節下にあり、健康な哺乳動物では、血清カルシウム濃度は約１．１から１．３ｍＭの濃度で厳密に維持されている。細胞外Ｃａ２＋恒常性は、腸、腎臓および骨に関してＣａ２＋流の集積調節に依存している。細胞外Ｃａ２＋は、血液凝固、神経および筋肉興奮性ならびに正常な骨恒常性などの様々なプロセスを調節している。Ｃａ２＋血清濃度が５０％低下すると、テタニーが生じ、Ｃａ２＋血清濃度が５０％上昇すると、意識が鈍り、いずれの場合にも、潜在的に生命を脅かす状況である。細胞外Ｃａ２＋はまた、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌を阻害し、破骨細胞による骨吸収を阻害し、Ｃ細胞からのカルシトニンの分泌を刺激し、腎臓における再吸収および排出に関与している。
【０００３】
細胞外カルシウムセンシング受容体（ＣａＳＲ）は、ホルモン様受容体、より詳しくは、ＧＰＣＲスーパーファミリーのファミリー３に属する細胞膜結合Ｇタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。ＧＰＣＲスーパーファミリーのファミリー３は、代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）、γ−アミノ酪酸Ｂ型受容体（ＧＡＢＡＢＲ）、さらに推定のフェロモンおよび味覚受容体を包含する。ＣａＳＲは、「ビーナスフライトラップ」トポロジーを示す大きな細胞外ドメイン、７回膜貫通ドメインおよび比較的大きな細胞質ドメインを有する。ヒトＣａＳＲは、１０７８アミノ酸からなり、ウシＣａＳＲと９３％のアミノ酸相同性を共有する。ＣａＳＲは、細胞外Ｃａ２＋レベルの変化をセンシングし、それにより活性化する。ある種の特殊細胞にＣａＳＲが存在することにより、これらのＣａ２＋センシング細胞は、細胞外Ｃａ２＋濃度の変化に応答することができる。Ｃａ２＋センシング細胞の例には、副甲状腺の副甲状腺分泌細胞、甲状腺のカルシトニン分泌Ｃ細胞および腎臓のある種の細胞が包含される。加えて、ＣａＳＲは、腸、骨、骨髄、脳、皮膚、膵臓、肺および心臓を包含する幅広い様々な他の組織で発見されている。
【０００４】
副甲状腺主細胞の表面上のＣａＳＲは、副甲状腺細胞からのＰＴＨの分泌を調節する主要な実体である。細胞外Ｃａ２＋による副甲状腺主細胞でのＣａＳＲの活性化は、ＰＴＨの産生および分泌を抑制し、副甲状腺細胞増殖を阻害し、おそらくＰＴＨ遺伝子発現を阻害する。甲状腺のカルシトニン分泌Ｃ細胞の表面上のＣａＳＲは、高い細胞外Ｃａ２＋濃度のカルシトニン分泌に対する刺激作用を仲介し、それにより、Ｃａ２＋低下性ホルモンであるカルシトニンの循環レベルが上昇する。ＣａＳＲはまた腎臓に、多くのネフロンに沿って、および皮質肥厚上行肢の基底外側表面で存在する。皮質肥厚上行肢の基底外側表面において、ＣａＳＲは、Ｃａ２＋およびマグネシウムの管再吸収の高いＣａ２＋誘発阻害を仲介すると考えられる。１，２５（ＯＨ）２ビタミンＤの腎皮質合成の低減および希釈尿を伴う多尿は一部では、ネフロンにおけるＣａＳＲの高カルシウム血性活性化の結果である。
【０００５】
ＰＴＨは、血液および細胞外体液におけるＣａ２＋恒常性を調節する主要な内分泌ホルモンである。ＰＴＨは、骨および腎臓細胞での作用により、血漿中のＣａ２＋のレベルを上昇させる。次いで、血漿Ｃａ２＋濃度のこの上昇は、負のフィードバックシグナルとして作用し、このことにより、ＰＴＨ分泌が抑制される。細胞外Ｃａ２＋およびＰＴＨ分泌の相互関係が、身体Ｃａ２＋恒常性を維持するための重要な機構を形成している。ＰＴＨは、骨代謝回転を高めることが判明しているが、骨に対する全体的な作用は、ＰＴＨの循環レベルの時間的な変化に依存している。副甲状腺機能亢進症で生じるような循環血漿ＰＴＨレベルの持続的な上昇は、骨での正味分解作用をもたらすことが判明している。対照的に、外来ホルモンの連日またはほぼ連日の注射により達成される血漿ＰＴＨレベルの一過性上昇は、骨での正味同化作用を示すことが判明している。骨でのＰＴＨの作用はおそらく、ＰＴＨが骨からのカルシウムの迅速な放出を誘発しうることにより、直接的には骨芽細胞に、間接的には骨細胞に作用することにより他の変化を仲介する。ＰＴＨは、細胞代謝活性、イオン輸送、細胞形態、遺伝子転写活性および破骨細胞でのプロテアーゼの分泌に影響を及ぼす。また、ＰＴＨは、破骨細胞分化および活性において重大な役割を果たすタンパク質であるＲＡＮＫＬの産生を刺激する。
【０００６】
様々な化合物が、ＣａＳＲに対する細胞外Ｃａ２＋の作用を調節することが知られている。カルシウム擬態薬は、細胞外Ｃａ２＋による活性化に対してＣａＳＲの感度を高めるＣａＳＲのアロステリック調節剤として作用する薬剤である。カルシウム分解薬またはカルシウム受容体アンタゴニストは、ＣａＳＲ活性を阻害するＣａＳＲの調節剤として作用する薬剤である。ＣａＳＲ活性のこの阻害は、細胞外Ｃａ２＋により誘発される１種または複数のＣａＳＲ活性の低下をもたらす。
【０００７】
ＰＣＴ国際公開ＷＯ０２／０５９１０２に開示されているものなどのある種の尿素誘導体は、カルシウム擬態活性を有すると記載されている。加えて、ある種のフェニルアルキルアミン誘導体は、カルシウム擬態薬と同定されている。フェニルアルキルアミンカルシウム擬態化合物には、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）−３−フェニルプロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＮＰＳ−４６７）；（Ｒ）−３−（２−クロロフェニル）−Ｎ−（１−（３−メトキシフェニル）エチル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＮＰＳ  Ｒ−５６８、塩酸テカルセト）および（Ｒ）−（−）−Ｎ−（１−（ナフタレン−１−イル）エチル）−３−（３−（トリフルオロメチル）フェニル）プロパン−１−アミンヒドロクロリド（ＮＰＳ−１４９３、塩酸シナカルセト）が包含される。塩酸シナカルセトおよびその使用は、米国特許第６，０１１，０６８号；同第６，０３１００３号；同第６，２１１，２４４号および同第６，３１３，１４６号に開示されている。塩酸シナカルセトは、米国および欧州においてそれぞれＳｅｎｓｉｐａｒ（登録商標）およびＭｉｎｐａｒａ（登録商標）として市販されており、透析での慢性腎臓疾患を伴う患者における続発性副甲状腺機能亢進症の治療および副甲状腺癌腫を伴う患者における高カルシウム血症に適応とされている。
【０００８】
カルシウム分解薬またはカルシウム受容体アンタゴニストは、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／０４３７３；ＷＯ９４／１８９５９；ＷＯ９５／１１２１１；ＷＯ９７／３７９６７；ＷＯ９８／４４９２５；ＷＯ９８／４５２５５；ＷＯ９９／５１２４１；ＷＯ９９／５１５６９；ＷＯ００／４５８１６；ＷＯ０２／１４２５９；ＷＯ０２／３８１０６；ＷＯ２００４／０４１７５５；およびＷＯ２００５／０３０７４６；Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００２年）２９、１５〜２１；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ａ．ら；ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ（２００４年）５、１１３１；Ｓｔｅｄｄｏｎ，Ｓ．Ｊ．ら；Ｌａｎｃｅｔ（２００５年）３６５、２２３７〜２２３９；およびＳｈｃｈｅｒｂａｋｏｖａ，Ｉ．；ら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５年）１５、１５５７〜１５６０などの様々な刊行物に記載されている。
【０００９】
カルシウム受容体アンタゴニストは、その発現および／または分泌が１種または複数のＣａＳＲにより調節または影響される１種または複数の成分、例えば、ホルモン、酵素または成長因子などのポリペプチドの異常なレベルにより特徴づけられる様々な疾患状態の治療において有用である。カルシウム受容体アンタゴニストの標的疾患または障害には、異常な骨および無機質恒常性を伴う疾患が包含される。異常なカルシウム恒常性は、次の活性のうちの１種または複数により特徴づけられる：血清カルシウムの異常な上昇または低下；カルシウムの尿排出における異常な上昇または低下；骨カルシウムレベルにおける異常な上昇または低下（例えば、骨無機質密度測定により評価される）；食事性カルシウムの異常な吸収；ＰＴＨおよびカルシトニンなどの血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーの産生および／または放出における異常な上昇または低下；ならびに血清カルシウムレベルに影響を及ぼすメッセンジャーにより誘発される応答の異常な変化。
【００１０】
本発明の新規カルシウム受容体アンタゴニストは、異常な骨または無機質恒常性を随伴する疾患の治療において有用である。したがって、これらのカルシウム受容体アンタゴニストは、副甲状腺機能不全症、骨粗鬆症、オステオペニア、歯周疾患、骨折、変形性関節症、関節リウマチ、ページェット病、悪性疾患を随伴する体液性高カルシウム血症の治療で有用である。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【００１１】
本発明は、カルシウム受容体アンタゴニスト化合物、カルシウム受容体アンタゴニスト化合物を含有する医薬組成物およびカルシウム受容体アンタゴニスト化合物を使用する治療方法を対象とする。
【課題を解決するための手段】
【００１２】
より具体的には、本発明は、構造式Ｉのピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体または薬学的に許容できるその塩であるカルシウム受容体アンタゴニストを対象とする：
【００１３】
【化１】
2010505811.tif 000002
［式中、
Ｒ１は、−Ｑまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、
Ｒ２は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されており、加えて、Ｒ２の定義内の前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ３は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素、ハロ、シアノ、１から３個のフルオロで置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ６であり、
Ｒ６は、出現する毎に、独立に、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールであり、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール、ヘテロアリール、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヘテロアリールはそれぞれ、ハロ、ヒドロキシまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、
Ｒ７およびＲ８は、出現する毎に、独立に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキルであるか、または
Ｒ７およびＲ８は、それらが結合している窒素と一緒に、Ｎ（Ｒ９）ｎ、ＯまたはＳ（Ｏ）ｐから独立に選択される１から２個の追加のヘテロ原子を含有してもよい３員から７員の完全飽和、部分飽和または完全不飽和環を形成し、
ｎは、０または１であり、
ｐは、０、１または２であり、
Ｒ９は、水素または（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、
Ｑは、出現する毎に、独立に、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい］。
【００１４】
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指している。
【００１５】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル」は、炭素−炭素単結合により共に結合している１から６個の炭素原子を有する炭化水素基を指している。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、直鎖であるか、または１個または複数の分枝鎖を含有してよく、前記の通り非置換または置換されていてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基の例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、（１−メチル）ブチル、（２−メチル）ブチル、（３−メチル）ブチル、（１，２−ジメチル）プロピル、ｎ−ヘキシル、（１−メチル）ペンチル、（２−メチル）ペンチル、（３−メチル）ペンチル、（４−メチル）ペンチル、（１−エチル）ブチル、（２−エチル）ブチル、（１，２−ジメチル）ブチル、（１，３−ジメチル）ブチル、（２，３−ジメチル）ブチルなどが包含される。
【００１６】
「（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ」は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基に結合している酸素を指している。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ部分の中の（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基は、直鎖であるか、１個または複数の分枝鎖を含有してよく、前記の通り非置換または置換されていてよい。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｎ−ペントキシなどが包含される。同様に、「（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル」または「（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ」などの異なる長さのアルキルまたはアルコキシ基は、存在する炭素の数に限られるが、同様に定義される。
【００１７】
「（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル」は、３から７個の炭素を有する飽和炭素環基を指し、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを包含する。（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル基は、前記の通り非置換または置換されていてよい。
【００１８】
「アリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有する６から１６員の炭素環式芳香族基を指している。アリール基は、共役または縮合環を有してよく、前記の通り非置換または置換されていてよい。アリール基の例には、フェニル、ナフタレニル、アントラセニル、フェナントレニル、アズレニルおよびビフェニルが包含される。
【００１９】
「ヘテロアリール」は、共役π電子系を有する少なくとも１個の環を有し、Ｎ、ＯまたはＳなどの１から４個のヘテロ原子を含有する５員から１６員の芳香族基を指している。ヘテロアリール基は、共役または縮合環を有してよく、前記の通り非置換または置換されていてよい。ヘテロアリール基の例には、チエニル、フラニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリジジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリニル、キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニルまたはフェノキサジニルが包含される。
【図面の簡単な説明】
【００２０】
【図１】正常なラットでの実施例１の化合物、２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン）１ｍｇ／ｋｇの静脈内注射時から静脈内注射後４８０分までの血漿ＰＴＨレベルを示すチャートである。
【発明を実施するための形態】
【００２１】
本発明は、構造式Ｉの新規のピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン誘導体および薬学的に許容できるその塩を提供する：
【００２２】
【化２】
2010505811.tif 000003
［式中、可変子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記されている］。薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩には、その酸付加塩および塩基塩（二塩を包含）が包含される。
【００２３】
適切な酸付加塩は、非毒性の塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプ酸塩（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩／塩化物、臭化水素酸塩／臭化物、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、サッカリン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が包含される。
【００２４】
適切な塩基塩は、非毒性の塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛の塩が包含される。適切な塩に関する総説では、ＳｔａｈｌおよびＷｅｒｍｕｔｈによる「Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ」（Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ、Ｗｅｉｎｈｅｉｍ、Ｇｅｒｍａｎｙ、２００２年）参照。
【００２５】
薬学的に許容できる式Ｉの化合物の塩は、式Ｉの化合物の溶液および所望の酸または塩基を適切に一緒に混合することにより容易に調製することができる。塩を溶液から沈殿させ、濾過により集めることができるか、または溶媒を蒸発させることにより回収することができる。塩の電離度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで変動しうる。
【００２６】
本発明の化合物には、上記で定義された式Ｉの化合物、下記で定義される多形体およびその異性体（光学、幾何および互変異性異性体を包含）ならびに式Ｉの同位体標識化合物が包含される。
【００２７】
本発明の化合物は、プロドラッグとして投与することができる。それ自体は薬理活性をほとんど有さないか、有さないことがある式Ｉの化合物のある種の誘導体は、体内または体上に投与されると、例えば加水分解により変換されて、所望の活性を有する式Ｉの化合物になりうる。このような誘導体が、「プロドラッグ」と称される。プロドラッグの使用に関するさらなる情報は、「Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ」、Ｖｏｌ．１４、ＡＣＳ  Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ（Ｔ  ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ  Ｓｔｅｌｌａ）ならびに「Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ」、Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ、１９８７年（Ｅ  Ｂ  Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）で見ることができる。
【００２８】
例えば、式Ｉの化合物中に存在する適切な官能基を、例えばＨ  Ｂｕｎｄｇａａｒｄによる「Ｄｅｓｉｇｎ  ｏｆ  Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ、１９８５年）に記載されているような当業者に「プロ成分」として知られているある種の部分に代えることにより、プロドラッグを製造することができる。
【００２９】
このようなプロドラッグのいくつかの例には、
（ｉ）式Ｉの化合物がカルボン酸官能基（−ＣＯＯＨ）を含有する場合、そのエステル（例えば、水素を（Ｃ１〜Ｃ８）アルキルで置き換え）、
（ｉｉ）式Ｉの化合物がアルコール官能基（−ＯＨ）を含有する場合、そのエーテル（例えば、水素を（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチルで置き換え）、
（ｉｉｉ）式Ｉの化合物が第１級または第２級アミノ官能基（−ＮＨ２または−ＮＨＲ（ＲはＨではない））を含有する場合、そのアミド（例えば、一方または両方の水素を（Ｃ１〜Ｃ１０）アルカノイルで置き換え）
が包含される。前記の例による置き換え基のさらなる例および他のプロドラッグタイプの例は、前記の参照文献に見ることができる。最後に、ある種の式Ｉの化合物はそれ自体、他の式Ｉの化合物のプロドラッグとして作用しうる。
【００３０】
１個または複数の不斉炭素原子を含有する式Ｉの化合物は、２種以上の立体異性体として存在しうる。式Ｉの化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含有する場合、幾何シス／トランス（またはＺ／Ｅ）異性体が可能である。化合物が例えばケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含有する場合、互変異性体（「互変異性」）が生じうる。単一化合物が、１種を超える異性を示すこともある。
【００３１】
１種を超える異性を示す化合物およびそれらの１種または複数の混合物を包含する、式Ｉの化合物の立体異性体、幾何異性体および互変異性形態全てが、請求されている式Ｉの化合物の範囲内に包含される。また、対イオンが光学活性である酸付加塩もしくは塩基塩、例えば、Ｄ−乳酸塩もしくはＬ−リシンまたはラセミ体、例えばＤＬ−酒石酸塩またはＤＬ−アルギニンが包含される。シス／トランス異性体を、当業者によく知られている慣用の技術、例えばクロマトグラフィーおよび分別結晶化により分離することができる。個々の鏡像異性体を調製／単離するための慣用の技術には、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成または例えばキラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を使用してのラセミ体の分割（または塩もしくは誘導体のラセミ体）が包含される。
【００３２】
別法では、ラセミ体（またはラセミ前駆体）を適切な光学的に活性な化合物、例えば、アルコールと、または式（Ｉ）の化合物が酸性または塩基性部分を含有する場合には、酒石酸または１−フェニルエチルアミンなどの酸または塩基と反応させることもできる。生じたジアステレオ異性体の混合物を、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化により分離し、そのジアステレオ異性体の一方または両方を、当業者によく知られている手段により対応する純粋な鏡像異性体に変換することができる。クロマトグラフィー、典型的にはＨＰＬＣを、不斉樹脂上、炭化水素、典型的には、イソプロパノール０から５０％、典型的には２から２０％およびアルキルアミン０から５％、典型的にはジエチルアミン０．１％を含有するヘプタンまたはヘキサンからなる移動相と共に使用して、本発明のキラル化合物（およびそのキラル前駆体）を鏡像異性的に濃縮された形態で得ることもできる。溶離液を濃縮すると、濃縮混合物が得られる。当業者に知られている慣用の技術により、立体異性体の混合物を分離することができる。［例えば、Ｅ  Ｌ  Ｅｌｉｅｌによる「Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  ｏｆ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ」（Ｗｉｌｅｙ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、１９９４年）参照］。
【００３３】
本発明は、１個または複数の原子が、同じ原子番号を有するが、自然に通常存在する原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子に代えられている、薬学的に許容できる同位体標識された式Ｉの化合物を包含する。
【００３４】
本発明の化合物に包含されるために適している同位体の例には、２Ｈおよび３Ｈなどの水素、１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃなどの炭素、３６Ｃｌなどの塩素、１８Ｆなどのフッ素、１２３Ｉおよび１２５Ｉなどのヨウ素、１３Ｎおよび１５Ｎなどの窒素、１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏなどの酸素、３２Ｐなどのリンならびに３５Ｓなどのイオウの同位体が包含される。ある種の同位体標識された式Ｉの化合物、例えば、放射性同位体を含むものは、薬物および／または基質組織分布研究で有用である。放射性同位体のトリチウム、すなわち３Ｈおよび炭素−１４、すなわち１４Ｃは、導入の容易さおよび検出の迅速な手段である点において、この目的のために特に有用である。ジュウテリウム、すなわち２Ｈなどの重同位体での置換は、より大きな代謝安定性、例えば高いｉｎ  ｖｉｖｏ半減期または低い用量要求から生じるある種の治療的利点をもたらしうるので、場合によっては好ましいことがある。１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏおよび１３Ｎなどの陽電子放出同位体での置換は、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出トポグラフィー（ＰＥＴ）研究において有用でありうる。当業者に知られている慣用の技術により、または前に使用された非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用する添付の実施例および調製に記載のプロセスと同様のプロセスにより、同位体標識された式Ｉの化合物を通常は調製することができる。
【００３５】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されており、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはハロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよい上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシまたはフルオロから独立に選択される１個から２個の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明のさらに他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、Ｑが、１個または２個のフルオロで置換されていてもよいフェニルである上記の式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよい式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてよく、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑ、アリール、ヘテロアリール、ＯＲ６またはＮＲ７Ｒ８であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリールまたはヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００３９】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４０】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４１】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、アリールであり、ここで、前記アリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４２】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、ヘテロアリールであり、ここで、前記ヘテロアリールは、ハロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４３】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、ＯＲ６であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４４】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、ＮＲ７Ｒ８であり、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４５】
本発明の好ましい実施形態は、Ｒ３が、トリフルオロメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明のまた他の好ましい実施形態は、Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリールであり、ここで、前記アリールまたはヘテロアリールは、ヒドロキシで置換されており、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシまたはフルオロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明のまだ他の好ましい実施形態は、Ｒ２が、ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルであり、ここで、前記ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルは、メチル、メトキシまたはフルオロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４６】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑであり、Ｑが、フルオロ、メチルまたはメトキシから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり、Ｒ２が、ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルであり、ここで、前記ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルは、メチル、メトキシまたはフルオロから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。本発明のいっそう他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のフルオロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４７】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、１個または２個のハロでフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルであり、ここで、前記ヒドロキシ−フェニルまたはヒドロキシ−ピリジルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、トリフルオロメチルであり、Ｒ４およびＲ５が、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４８】
本発明の他の好ましい実施形態は、Ｒ１が、フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルであり、ここで、前記フェネチルまたは１−メチル−２−（フェニル）エチルは、ハロ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたは（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシから独立に選択される１個または２個の置換基でフェニル上で置換されていてもよく、Ｒ２が、２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルであり、ここで、前記２−ヒドロキシ−フェニルまたは３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イルは、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキルまたはハロから独立に選択される１個または２個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ３が、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｑ、アリール、ヘテロアリールまたはＯＲ６であり、ここで、前記（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリールは、フルオロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ３）アルコキシ、ＮＲ７Ｒ８またはヒドロキシから独立に選択される１から３個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ４およびＲ５は、それぞれ独立に、水素またはメチルである式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００４９】
本発明の他の好ましい実施形態は、
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
（Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチルアミノ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソプロピルアミノ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−アゼチジン−１−イル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ−ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−フェニル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ−４−オン；
５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−（６−ピロリジン−５−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−プロポキシ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
５−シクロブチルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソブトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソプロポキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２，３−ジフルオロフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロ−６−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（１−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロペンチルエチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−３−（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｓ）−３−（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
（Ｒ）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−フェネチル−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロフェネチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
（Ｒ）−２−シクロペンチル−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−イソプロピル−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
２−シクロペンチル−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル；
２−（３−アミノピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
Ｎ−（２−（４−オキソ−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド；
３−（１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−イソペンチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロ−５−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル
Ｎ−（２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−オキソ−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド；
３−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン；
２−（５−アミノチアゾール−４−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
２−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン；および
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンからなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩である。
【００５０】
本発明の他の実施形態は、上記の任意の先行実施形態に記載の式Ｉの化合物および薬学的に許容できる担体、補助剤または希釈剤を含む医薬組成物である。
【００５１】
本発明の他の実施形態は、新規中間体化合物４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸もしくは４−アミノ−２−クロロニコチン酸または薬学的に許容できるその塩である。
【００５２】
本発明の他の実施形態は、異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害を治療する方法であり、この方法は、その治療を必要とする患者に、治療有効量の上記の任意の先行実施形態に記載の式Ｉの化合物を投与することを含む。本発明の好ましい実施形態は、異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害が、骨粗鬆症、オステオペニア、歯周疾患、ページェット病、骨折、変形性関節症、関節リウマチおよび悪性疾患の体液性高カルシウム血症からなる群から選択される先行実施形態の方法である。まだ他の好ましい実施形態は、異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害が骨粗鬆症である先行実施形態の方法である。
【００５３】
次の反応スキーム、反応スキームＩ〜ＩＶは、式Ｉの化合物を合成する方法を示している。式Ｉの化合物を調製するための次の一般的方法では、可変子Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、別段に述べられていない限り、式Ｉの化合物に関して上記で定義された通りである。本明細書に記載の反応スキームでは、所定の実施例の多くを調製する際に使用される方法論の一般的な記載を提供することが意図されている。しかしながら、使用される調製方法は、本明細書に記載されている一般的手順よりも広いことは、実施例部分で示されている詳細な記載から明らかであろう。特に、これらのスキームにより調製される化合物をさらに変更して、本発明の範囲内で新たな実施例を提供することができることを特記する。次の実施例で使用される試薬および中間体は、市販されているか、または有機合成の当業者であれば標準的な文献手順に従い調製することができる。
【００５４】
下記の反応スキームＩは、式Ｉの化合物を調製するために有用な式Ｖの中間体の合成を示している。ＴＨＦなどの適切な溶媒中、約−６５℃から−７８℃で、適切に置換されている式ＩＸのピリジンを、リチウムジイソプロピルエチルアミドなどの適切な塩基で処理し、続いて、ＣＯ２を加え、後処理で酸性化すると、対応する式ＶＩＩＩのニコチン酸が得られる。適切に置換されている式ＶＩＩＩのニコチン酸を、ｎ−ブチルリチウムおよびリチウム２，２，６，６−テトラメチルピペリジド（ＬｉＴＭＰ）などの適切な塩基で処理し、続いてヘキサクロロエタンなどの適切なハロゲン源で捕捉し、続いて例えばジアゾメタンでエステル化すると、対応する式ＶＩＩの塩素化ピリジンエステルが得られる。次いで、ＤＭＦなどの適切な溶媒中、典型的には４０℃から５０℃で１から２４時間、塩素化ピリジンエステルＶＩＩをアジドアニオン（すなわちアジ化ナトリウム）などの適切な窒素源で処理すると、式ＶＩのアジドピリジンエステルが得られる［Ｋｉｙａｍａ、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９５年、４３、４５０．参照］。式ＶＩの化合物中のアジド基の対応するアミンへの還元を、接触水素化、周囲温度での塩酸水溶液での処理またはトリフェニルホスフィンでの処理などの当分野で知られているいくつかの手順を使用して実施することができる。次いで、エステルのけん化を、ジオキサン：ＭｅＯＨ：水（３：２：１）などの適切な溶媒中、４０℃から１００℃の温度、好ましくは約８５℃で１から２４時間の水酸化リチウム水溶液などの様々な方法で実施すると、対応する式Ｖのニコチン酸を得ることができる。式ＩＸ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩおよびＶの化合物中の基Ｒ３は、式Ｉの化合物中の基Ｒ３で定義された意味と同じ意味を有することができるか、または別法で、式Ｉの化合物に関して定義された通りの基Ｒ３に変換することができる官能基であってよいことを理解されたい。例えば、式ＩＸ、ＶＩＩＩ、ＶＩＩ、ＶＩおよびＶ中のＲ３は、クロロなどのハロ基であってよく、次いでこれを、例えば下記の反応スキームＶＩに示されているように、式Ｉの化合物に関して定義された通りの基Ｒ３にさらに変換することができる。
【００５５】
【化３】
2010505811.tif 000004
【００５６】
下記の反応スキームＩＩは、式Ｉの化合物の調製を示している。標準的なアミドカップリング条件下に４から２４時間、対応する式Ｖの酸を一般式Ｒ１ＮＨ２の様々な第１級アミンと反応させることにより、式ＩＶ化合物を調製する。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な反応不活性溶媒中、５５℃から１００℃の温度、典型的には８０℃で１から２４時間、式ＩＶ化合物を適切なアルデヒドＲ２’ＣＨＯと反応させることにより、式ＩＩＩ化合物を調製する。式Ｒ２’ＣＨＯのアルデヒド中のＲ２’部分は、保護されているヒドロキシ基が典型的には存在するメトキシまたはベンジルオキシなどの部分であり、これを続いて脱保護して、式Ｉの化合物中の基Ｒ２に存在する遊離ヒドロキシにすることができる。次いで、アセトンなどの極性溶媒中、２０℃から５０℃の温度で、典型的には周囲温度で、式ＩＩＩの化合物を過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理すると、１から２４時間後に式ＩＩの化合物を得ることができる。適切なメチルエーテル部分またはベンジルオキシ部分などの保護されているヒドロキシ基を含有する式ＩＩの化合物を標準的な脱保護条件により、遊離ヒドロキシ（フェノール系ヒドロキシ基など）に変換することができる。
【００５７】
【化４】
2010505811.tif 000005
【００５８】
本明細書に記載の反応スキームでは、式Ｉの化合物を調製するために有用な中間体中のヒドロキシ基は、当業者に知られている他の慣用の保護基により保護されていてよいことを理解されたい。例えば、ヒドロキシ基を含有する中間体は、対応するベンジルオキシエーテルとして保護され、続いて、水素化により脱保護されて、遊離ヒドロキシ誘導体をもたらすことができる。適切な保護基およびその除去方法は、「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、第３版、Ｔｈｅｏｄｏｒａ  Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰｅｔｅｒ  Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（Ｊｏｈｎ  Ｗｉｌｅｙ  ＆  Ｓｏｎｓ、１９９９年）に説明されている。例えば、式ＩＩの化合物が適切なメチルエーテル部分を含有する場合、式ＩＩの化合物を塩化メチレンなどの適切な溶媒に−７８℃から１０℃の温度で溶かし、続いて、三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を加える。反応混合物を１０℃から５０℃で１から２４時間撹拌すると、所望の脱保護された式Ｉの化合物が得られる。同様に、適切なベンジルオキシ部分を含有する式ＩＩの化合物を、周囲温度で溶媒としてメタノールを使用して実施されるＨ−ｃｕｂｅ水素化（Ｐｄ／Ｃカートリッジ）などの水素化により脱保護すると、式Ｉの化合物が得られる。
【００５９】
【化５】
2010505811.tif 000006
標準的なアミドカップリング条件下に４から２４時間、対応する式Ｖａの酸を一般式Ｒ１ＮＨ２の様々な第１級アミンと反応させることにより調製される式ＩＶａ化合物を、反応スキームＩＩＩは示している。触媒量のｐ−トルエンスルホン酸などの酸の存在下、アセトニトリルまたはトルエンなどの適切な反応不活性溶媒中、５５℃から１００℃の温度、典型的には８０℃で１から２４時間、式ＩＶａ化合物を適切なアルデヒドＲ２’ＣＨＯと反応させることにより、式ＩＩＩａ化合物を調製することができる。式Ｒ２’ＣＨＯのアルデヒド中のＲ２’部分は、保護されているヒドロキシ基が存在するメトキシまたはベンジルオキシなどの部分であり、これを続いて脱保護して、式Ｉの化合物中の基Ｒ２に存在する遊離ヒドロキシにすることができる。次いで、アセトンなどの極性溶媒中、２０℃から５０℃の温度で、典型的には周囲温度で、式ＩＩＩａの化合物を過マンガン酸カリウムなどの酸化剤で処理すると、１から２４時間後に式ＩＩａの化合物を得ることができる。
【００６０】
【化６】
2010505811.tif 000007
反応スキームＩＶは、式Ｉの化合物の調製において有用な様々な中間体のＲ３位置での官能基の変換を示している。暗所中、アセトニトリルまたはプロピオニトリルなどの不活性溶媒中、５５℃から１２０℃の温度、典型的には１００℃で、１から２４時間、ヨウ化ナトリウムおよび塩化トリメチルシリルなどの試薬と反応させることにより、Ｒ３がクロロである式ＩＩａ化合物を、Ｒ３がヨードである式ＩＩｂ化合物に変換する。ＨＭＰＡおよびＤＭＦなどの溶媒の混合物中、５５℃から１２０℃の温度、典型的には８０℃で、１から２４時間、式ＩＩｂの化合物をメチル−２，２−ジフルオロ−２−（フルオロ−スルホニル）アセテートおよびヨウ化銅と反応させることにより、式ＩＩｃの化合物を調製する。式ＩＩａ、ＩＩｂおよびＩＩｃの化合物中のＲ２’基は、保護されているヒドロキシ基が存在するメトキシまたはベンジルオキシなどの部分であり、これを続いて脱保護して、対応する式Ｉの範囲内の化合物の基Ｒ２に存在する遊離ヒドロキシにすることができる。
【００６１】
【化７】
2010505811.tif 000008
反応スキームＶは、Ｒ２が２−メトキシフェニルである特定の式ＶＩまたはＶＩ’の中間体中のメチルエーテル部分の式ＩａまたはＩａ’の化合物中の遊離フェノール系ヒドロキシ部分への変換を示している。式ＶＩまたはＶＩ’の化合物を塩化メチレンなどの適切な溶媒中に−７８℃から１０℃の温度で溶かし、続いて三塩化ホウ素または三臭化ホウ素を加えることにより、メチルエーテル部分を含有する式ＶＩの化合物（またはＲ３がＣＦ３であるＶＩ’）を遊離フェノールに変換することができる。反応混合物を１０℃から５０℃で１から２４時間撹拌すると、式ＩａまたはＩａ’の化合物などの所望の化合物が得られる。
【００６２】
下記の反応スキームＶＩは、クロロ誘導体ＩＩａまたはＩＩａ’のそれぞれアルコキシ（Ｒ３がＯＲ６であるＩｂ）、アミノ（Ｒ３がＮＲ７Ｒ８であるＩｃ）および炭素結合誘導体（Ｒ３がアリール、ヘテロアリールまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルホウ酸などの適切なホウ酸誘導体から生じているＩｄ）への変換を示す３種の反応を示している。水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴＨＦなどの不活性溶媒中、２０℃から８０℃で、６〜２４時間、対応するアルコールＲ６ＯＨを処理し、続いて、必要な場合には脱保護することにより、式ＩＩａの化合物を式Ｉｂの化合物に変換すると、式Ｉｂの化合物を得ることができる。
【００６３】
メタノールまたはエタノールなどの溶媒中、２０℃から８０℃で１から２４時間、Ｒ２中のヒドロキシ部分が脱保護されている形態である式ＩＩａ’の化合物を式Ｒ７Ｒ８ＮＨの適切なアミンと反応させると、式Ｉｃの化合物を得ることができる。また、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）などの触媒の存在中、炭酸ナトリウム水溶液およびジオキサンなどの極性溶媒の混合物中、マイクロ波中で１から２５分間、５０℃から１５０℃で、式ＩＩａの化合物を適切な対応する式Ｒ３Ｂ（ＯＨ）２のホウ酸誘導体で処理し、続いて必要な場合には脱保護すると、式Ｉｄの化合物を得ることができる。
【００６４】
【化８】
2010505811.tif 000009
【００６５】
「その治療の必要のある患者」との用語は、異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害を有するか、有する危険性のあるヒトおよび他の動物を意味する。「その治療の必要のある患者」は、骨粗鬆症、オステオペニア、歯周疾患、ページェット病、骨折、変形性関節症、関節リウマチおよび悪性疾患の体液性高カルシウム血症からなる群から選択される異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害を有するか、有する危険性があってよい。治療される特定の条件が女性においてより高い発生率を有する場合、好ましい患者は女性、特には閉経後の女性である。
【００６６】
本明細書中で使用される場合、「治療すること」、「治療する」または「治療」との用語には、予防的（例えば予防）、対症的、補助的および治癒的治療が包含される。例えば、本明細書中で使用される場合、骨粗鬆症の治療は、骨粗鬆症を有するか、骨粗鬆症を有する危険性のある患者を本明細書に記載されている方法に従い治療することができることを意味している。予防的治療を受けている患者では、予防的に治療される疾患状態の発生率において生じる低減が、予防的治療の測定可能な結果である。
【００６７】
本発明は、その必要のある患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、オステオペニアおよび骨粗鬆症を治療する方法を提供する。オステオペニアは、骨の減弱化であるが、骨粗鬆症で見られるよりも僅かで、真の骨粗鬆症の前の段階である。世界保健機関は、ヒトが正常な骨を有するか、オステオペニアを有するか、または骨粗鬆症を有するかを示すための骨密度（ＢＭＤ）に基づく診断分類を開発した。正常な骨密度は、若い成人平均骨密度の１標準偏差（＋１または−１）以内である。オステオペニア（低骨質量）は、若い成人平均未満の１から２．５標準偏差（−１から−２．５）の骨密度と定義され、骨粗鬆症は、若い成人平均未満の２．５標準偏差以上（＞−２．５）である骨密度と定義される。
【００６８】
本発明は、その必要のある患者に治療有効量の式Ｉの化合物を投与することにより、骨折を治療する方法を提供する。骨折は、身体の任意の骨に対する骨折であってよく、股関節骨折が特に該当する。股関節骨折は、医学的資源ならびに患者罹患率および死亡率に重大な衝撃を有する。股関節骨折が認められる患者のほとんどで、さらなる骨折の危険性の低下を目的とする予防的処置が検討されていない。現在、１０〜１３％の患者が後で、２回目の股関節骨折をこうむってしまう。２回目の股関節骨折をこうむった患者のうち、２回目の骨折後に自力で歩く能力を維持できた患者は、１回目の骨折後にそのように維持できた患者よりも僅かであった（それぞれ５３および９１％、Ｐ＜０．０００５）。Ｐｅａｒｓｅ  Ｅ．Ｏ．ら、Ｉｎｊｕｒｙ、２００３年、３４（７）、５１８〜５２１。２回目の股関節骨折の後、患者の運動性レベルが、その将来の社会的自立を決定した。高齢患者および複数回の転倒履歴を伴う患者は、骨折の間の時間間隔がより短い。２回目の股関節骨折は、患者の運動性および社会的自立に重大なさらなる衝撃を有する。したがって、股関節骨折を包含する骨折を治療する新規方法を得ることが望ましい。
【００６９】
式Ｉの化合物は、異常な骨または無機質恒常性を特徴とする疾患または障害を治療するために有用な追加の薬剤と共に投与することができる。特に企図される追加の薬剤には、式Ｉの化合物以外のカルシウム受容体アンタゴニスト、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ならびにその断片および類似体、エストロゲン、カルシトニン、合成ステロイド、合成イソフラボン、ビタミンＤ類似体、ビタミンＫ類似体、ストロンチウム塩、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン（ビトロネクチン）アンタゴニスト、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）受容体アゴニスト、ならびに核因子κВリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）阻害剤が包含される。
【００７０】
本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができる追加のカルシウム受容体アンタゴニストには、ＰＣＴ国際公開ＷＯ９３／０４３７３；ＷＯ９４／１８９５９；ＷＯ９５／１１２１１；ＷＯ９７／３７９６７；ＷＯ９８／４４９２５；ＷＯ９８／４５２５５；ＷＯ９９／５１２４１；ＷＯ９９／５１５６９；ＷＯ００／４５８１６；ＷＯ０２／１４２５９；ＷＯ０２／３８１０６；ＷＯ２００４／０４１７５５；およびＷＯ２００５／０３０７４６；Ｎｅｍｅｔｈ，Ｅ．Ｆ．；Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ（２００２年）２９、１５〜２１；Ｋｅｓｓｌｅｒ，Ａ．ら；ＣｈｅｍＢｉｏＣｈｅｍ（２００４年）５、１１３１；Ｓｔｅｄｄｏｎ，Ｓ．Ｊ．ら；Ｌａｎｃｅｔ（２００５年）３６５、２２３７〜２２３９；およびＳｈｃｈｅｒｂａｋｏｖａ，Ｉ．ら；Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ  ＆  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ  Ｌｅｔｔｅｒｓ（２００５年）１５、１５５７〜１５６０に記載されているものが包含される。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができる具体的なカルシウム分解化合物には、ＮＰＳ−２１４３および４２３５６２が包含される。
【００７１】
本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるＳＥＲＭには、これらに限られないが、ラソフォキシフェン（Ｏｐｏｒｉａ（登録商標））、ラロキシフェン（Ｅｖｉｓｔａ（登録商標））、アルゾキシフェン、バゼドキシフェン、オスペミフェン、Ｃｈｉｅｓｉ社のＣＨＦ−４２２７およびＰｒｏｓｔｒａｋａｎ社のＰＳＫ−３４７１が包含される。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるビスホスホネートには、これらに限られないが、チルドロネート（Ｓｋｅｌｉｄ（登録商標））、クロンドロネート（ｃｌｏｎｄｒｏｎａｔｅ）（Ｂｏｎｅｆｏｓ（登録商標））、エチドロネート（Ｄｉｄｒｏｎｅｌ（登録商標））、アレンドロネート（Ｆｏｓａｍａｘ（登録商標））、リセドロネート（Ａｃｔｏｎｅｌ（登録商標））、イバンドロネート（Ｂｏｎｉｖａ（登録商標））、ゾレドロネート（Ｚｏｍｅｔａ（登録商標））、ミノドロネート（Ｏｎｏｂｉｓ（登録商標））、ネリドロネートおよびパミドロネートが包含される。
【００７２】
ヒトでは、ＰＴＨは、副甲状腺により産生される８４アミノ酸ポリペプチドであり、これは、様々な細胞でその作用を介して血清カルシウムレベルを制御する。１〜３１、１〜３４および１〜３８断片を包含する数種のＰＴＨのＮ末端アミノ酸断片（ＰＴＨ関連タンパク質；「ＰＴＨｒＰ」）は、全長ホルモンと生物学的に同等と考えられている。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができる副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ならびにその断片および類似体には、これらに限られないが、全長ＰＴＨ（ＰＴＨ１〜８４、Ｐｒｅｏｓ（登録商標）／Ｐｒｅｏｔａｃｔ（登録商標）、Ｕｎｉｇｅｎｅ社の７６８９７４、Ｂｏｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ社のＢＮ−００３など）、１〜３１断片（Ｚｅｌｏｓ  Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ社のＯｓｔａｂｏｌｉｎ−Ｃなど）、１〜３４断片（テリパラチド、Ｆｏｒｔｅｏ（登録商標）またはＩｐｓｅｎ社のＢＩＭ−４４０５８など）または１〜３８断片が包含される。
【００７３】
本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるエストロゲンには、これらに限られないが、エストラジオール、結合型ウマエストロゲン（Ｗｙｅｔｈ社のＰｒｅｍａｒｉｎ（登録商標））または他のエストロゲンが包含される。
【００７４】
カルシトニンは、甲状腺により産生される３２アミノ酸ペプチドホルモンであり、これは、骨細胞活性を細胞表面上のカルシトニン受容体に結合することにより阻害する。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるカルシトニンには、これらに限られないが、ヒトカルシトニンまたはサケもしくはウナギカルシトニンが包含される。カルシトニンは、Ｍｉａｃａｌｃｉｎ（登録商標）、Ｍｉａｃａｌｃｉｃ（登録商標）、Ｃａｌｃｉｔｏｎｉａ（登録商標）、Ｆｏｒｔｉｃａｌ（登録商標）もしくはＥｌｃｉｔｏｎｉｎ（登録商標）などの注射可能もしくは鼻腔内製剤として、またはＮｏｖａｒｔｉｓ社のＳＭＣ−０２１、Ｂｏｎｅ  Ｍｅｄｉｃａｌ社のＢＮ−００２（Ｃａｐｓｉｔｏｎｉｎ（登録商標））もしくはＮｏｂｅｘ社のＮＣＴ−０２５（Ｏｒａｔｏｎｉｎ（登録商標））などの経口製剤として使用することができる。
【００７５】
本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができる合成ステロイドには、これらに限られないが、混合エストロゲンおよびＬｉｖｉａｌ（登録商標）として市販されているチボロンなどのプロゲステロンアゴニストが包含される。合成イソフラボンは、大豆製品から抽出されるフィトエストロゲンなどの植物イソフラボンの化学合成された誘導体である。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができる合成イソフラボンには、これらに限られないが、武田薬品工業によりＩｐｒｏｓｔｅｎ（登録商標）およびＯｓｔｅｎ（登録商標）として市販されているイプラフラボン（ｉｐｒａｆｌａｖｏｎｅ）が包含される。
【００７６】
ビタミンＤ類似体は、骨芽細胞において核ビタミンＤ受容体に結合することにより作用する化合物である。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるビタミンＤ類似体には、これらに限られないが、中外製薬のＥＤ−７１およびＤｅｌｔａｎｏｉｄ社の２ＭＤが包含される。
【００７７】
本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるストロンチウム塩には、これらに限られないが、ストロンチウムラネレート（Ｓｅｒｖｉｅｒ社のＰｒｏｔｅｌｏｓ（登録商標））が包含される。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるカテプシンＫ阻害剤には、これらに限られないが、Ｎｏｖａｒｔｉｓ社のＡＡＥ−５８１、バリカチブ、ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ社のＳＢ−４６２７９５およびＭｅｒｃｋ社のｃ−３５７８が包含される。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるαｖβ３インテグリン（ビトロネクチン）アンタゴニストには、これらに限られないが、Ｍｅｒｃｋ社のＭＲＬ−１２３が包含される。
【００７８】
本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができるプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）受容体アゴニストには、これらに限られないが、（３−｛［４−Ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸もしくは薬学的に許容できるその塩などのＰＧＥ２サブタイプ２（ＥＰ２）受容体アゴニストまたはＯＮＯ−４８１９などのＰＧＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）受容体アゴニストが包含される。本発明の方法および組成物において式Ｉの化合物と共に使用することができる核因子κＢリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）阻害剤には、これらに限られないが、Ａｍｇｅｎ社のＲＡＮＫＬ抗体ＡＭＧ−１６２が包含される。
【００７９】
特に該当する具体的な組合せには、式Ｉの化合物およびラソフォキシフェンまたは式Ｉの化合物および（３−｛［４−Ｔｅｒｔ−ブチル−ベンジル）−（ピリジン−３−スルホニル）−アミノ］−メチル｝−フェノキシ）−酢酸もしくは薬学的に許容できるその塩が包含される。
【００８０】
薬学的使用を意図されている本発明の化合物は、結晶または非晶質生成物として投与することができる。化合物は、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥または蒸発乾燥などの方法により、例えば固体プラグ、粉末またはフィルムとして得ることができる。マイクロ波または高周波乾燥を、この目的のために使用することもできる。
【００８１】
上記の治療的使用では、投与される用量は勿論、使用される化合物、投与方法、所望の治療および適用される障害に伴い変動する。式Ｉの化合物／塩／溶媒和物（活性成分）の全一日用量は通常、１ｍｇから１グラム、好ましくは１ｍｇから２５０ｍｇ、より好ましくは１０ｍｇから１００ｍｇの範囲である。全一日用量を、単回用量または分割用量で投与することができる。本発明はまた、持続放出組成物を包含する。
【００８２】
医薬組成物は例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉剤、持続放出製剤、液剤、懸濁剤としての経口投与に、無菌液剤、懸濁剤もしくはエマルションとしての非経口注射に、軟膏もしくはクリームとしての局所投与に、または坐剤としての直腸投与に適した形態であってよい。医薬組成物は、正確な用量の単回投与に適した単位投与形態であってよい。医薬組成物は、慣用の医薬担体または賦形剤および活性成分として本発明の化合物を包含する。加えて、他の医薬的または薬学的薬剤、担体、補助剤などを包含する。水溶性が低い化合物の溶解速度を、Ｔａｋｅｕｃｈｉ，Ｈ．らにより「Ｅｎｈａｎｃｅｍｅｎｔ  ｏｆ  ｔｈｅ  ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ  ｒａｔｅ  ｏｆ  ａ  ｐｏｏｒｌｙ  ｗａｔｅｒ−ｓｏｌｕｂｌｅ  ｄｒｕｇ  （ｔｏｌｂｕｔａｍｉｄｅ）ｂｙ  ａ  ｓｐｒａｙ−ｄｒｙｉｎｇ  ｓｏｌｖｅｎｔ  ｄｅｐｏｓｔｉｏｎ  ｍｅｔｈｏｄ  ａｎｄ  ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔｓ」（Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、３９、７６９〜７７３（１９８７年）に記載されているものなどの噴霧乾燥分散体を使用することにより増強することができる。
【００８３】
例示的非経口投与形態には、無菌水性液剤、例えばプロピレングリコール水溶液またはデキストロース水溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が包含される。このような投与形態は、望ましい場合には、適切に緩衝されていてよい。
【００８４】
適切な医薬担体には、不活性な希釈剤または充填剤、水および様々な有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、望ましい場合には、香料、結合剤、賦形剤などの追加の成分を含有してもよい。したがって、経口投与では、クエン酸などの様々な賦形剤を含有する錠剤を、デンプン、アルギン酸および一定の複合ケイ酸塩などの様々な崩壊剤と共に、さらにスクロース、ゼラチンおよびアラビアゴムなどの結合剤と共に使用することもできる。加えて、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクなどの滑剤が往々にして、錠剤化目的のために有用である。同様のタイプの固体組成物をまた、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル中で使用することもできる。したがって、好ましい材料には、ラクトースまたは乳糖および高分子量のポリエチレングリコールが包含される。水性懸濁液またはエリキシルが経口投与で望ましい場合には、本明細書の活性化合物を、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはこれらの組合せなどの希釈剤と共に、様々な甘味剤または香料、着色剤もしくは染料と、望ましい場合には、乳化剤または懸濁剤と組み合わせることができる。特定の量の活性化合物を伴う様々な医薬組成物を調製する方法は、当業者に知られているか、明白であろう。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｅａｓｔｅｒ、Ｐａ．、第１５版（１９７５年）参照。
【００８５】
投与計画を、最適な所望の応答が得られるように調節することができる。例えば、単回ボーラスを投与することができるか、複数回に分割した用量を、時間をかけて投与することができるか、または治療状況の緊急性により示されるように用量を比例して低減または増大させることができる。非経口組成物を投与の容易さおよび用量の均一性のために用量単位形態で製剤することが特に有利である。本明細書で使用される場合、投与単位形態は、治療される哺乳動物対象のための単位投与として適している物理的に別々の単位を指しており、ここで、各単位は、所望の治療効果を生じさせるために算出された予め決定された量の活性化合物を必要な薬学的担体と共に含有する。本発明の投与単位形態のための規格は、（ａ）化学療法薬の独特な特性および達成される特別な治療または予防作用ならびに（ｂ）個人における感受性の治療のためにこのような活性化合物を配合する際の当分野固有の制限により規定され、さらにそれらに直接的に依存して規定される。したがって、熟練した技術者であれば、本明細書で提供されている開示を基に、用量および投与計画が治療分野でよく知られている方法に従い調節されることを理解するであろう。すなわち、最大許容用量を容易に確立することができ、患者に検出可能な治療利益をもたらす各薬剤を投与するための一時的な要件を決定することができるように、患者に検出可能な治療利益をもたらす有効量もまた、決定することができる。したがって、ある種の用量および投与計画が本明細書には例示されているが、これらの例は決して、患者に提供することができる用量および投与計画を、本発明の実施で限定するものではない。
【００８６】
用量値は、緩和されるべき状態のタイプおよび重症度に伴い変動することがあり、単回または複数用量を包含しうることを特記すべきである。さらに、任意の特定の対象では、個々の必要および組成物を投与するか、または投与を監督する人の専門的な判断に従って、特定の用量計画を時間にわたって調節すべきであり、本明細書で記載された用量範囲は、例示に過ぎず、請求されている組成物の範囲または実施を制限することは意図されていないことを理解すべきである。例えば、用量は、毒性作用および／または臨床検査値などの臨床作用を包含しうる薬物動態または薬力学的パラメーターを基に調節することができる。したがって、本発明は、熟練した技術者により決定される患者内用量漸増を包含する。化学療法薬を投与するために適切な用量および計画を決定することは、該分野ではよく知られており、本明細書に開示されている教示を提供されれば、熟練した技術者ならば、包含されることを理解されるであろう。
【００８７】
本発明の医薬組成物は、バルクで、単回単位用量として、または複数の単回単位用量として調製、包装または販売することができる。本明細書で使用される場合、「単位用量」は、予め決定された量の活性成分を含む医薬組成物の別々の量である。活性成分の量は通常、対象に投与される活性成分の用量に等しいか、または例えばそのような用量の半分または三分の一などのそのような用量の簡便なフラクションに等しい。
【００８８】
本発明の医薬組成物中での活性成分、薬学的に許容できる担体および任意の追加の成分の相対的な量は、治療される対象のアイデンティティ、サイズおよび状態に依存して、さらに組成物が投与される経路に応じて変動する。例えば、組成物は、活性成分０．１％および１００％（ｗ／ｗ）を含んでよい。
【００８９】
活性成分に加えて、本発明の組成物は、１種または複数の追加の医薬活性剤をさらに含んでもよい。特に企図される追加の薬剤には、上記で記載されたものなどの選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ならびにその断片および類似体、エストロゲン、カルシトニン、合成ステロイド、合成イソフラボン、ビタミンＤ類似体、ビタミンＫ類似体、ストロンチウム塩、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン（ビトロネクチン）アンタゴニスト、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）受容体アゴニスト、ならびに核因子κВリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）阻害剤が包含される。
【００９０】
本発明の医薬組成物の調節または持続放出製剤は、慣用の技術を使用して製造することができる。
【００９１】
本明細書で使用される場合、医薬組成物の「非経口投与」には、対象の組織を物理的に破ることを特徴とする投与および組織中の破れを介しての医薬組成物の投与の任意の経路が包含される。したがって、非経口投与には、これらに限られないが、組成物の注射、外科的切開を介しての組成物の施与、組織貫通非外科的創傷を介しての組成物の施与などによる医薬組成物の投与が包含される。特に、非経口投与には、これらに限られないが、皮下、腹腔内、筋肉内、胸骨内注射および腎臓透析注入技術が包含されると企図されている。
【００９２】
非経口投与に適した医薬組成物の製剤は、無菌水または無菌等張性食塩水などの薬学的に許容できる担体と組み合わされた活性成分を含む。このような製剤を、ボーラス投与または連続投与に適した形態で調製、包装または販売することができる。注射可能な製剤を、アンプルなどの単位投与形態で、または防腐剤を含有する多回投与用コンテナ中で調製、包装または販売することができる。非経口投与のための製剤には、これらに限られないが、油性または水性媒体中の懸濁剤、液剤、エマルション、ペーストおよび下記で検討されるようなインプラント可能な持続放出または生分解性製剤が包含される。このような製剤は、これらに限られないが、懸濁化剤、安定剤または分散剤を包含する１種または複数の追加の成分をさらに含むことができる。非経口投与のための製剤の一実施形態では、活性成分を、再構成組成物の非経口投与前に適切な媒体（例えば無菌発熱物質不含水）で再構成するための無水（すなわち粉または顆粒）形態で提供する。
【００９３】
本発明の組成物は、当分野で知られている様々な方法により投与することができる。投与経路および／または方法は、所望の結果に応じて変動する。活性化合物は、インプラント、経皮パッチおよびマイクロカプセル送達系を包含する調節放出製剤など、迅速な放出に対して化合物を保護する担体を用いて調製することができる。エチレン酢酸ビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリ乳酸などの生分解性、生体親和性ポリマーを使用することができる。このような製剤の多くの調製方法が例えば、Ｓｕｓｔａｉｎｅｄ  ａｎｄ  Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ  Ｒｅｌｅａｓｅ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｊ．Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ編、Ｍａｒｃｅｌ  Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、（１９７８年）に記載されている。医薬組成物を好ましくは、ＧＭＰ条件下に製造する。
【００９４】
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性懸濁剤または液剤の形態で調製、包装または販売することができる。この懸濁剤または液剤は、知られている方法に従い製剤することができ、活性成分に加えて、本明細書に記載の分散剤、湿潤剤および懸濁化剤などの追加の成分を含むことができる。このような無菌の注射可能な製剤は、例えば水または１，３−ブタンジオールなどの非毒性非経口許容できる希釈剤または溶媒を使用して調製することができる。他の許容できる希釈剤および溶媒には、これらに限られないが、リンガー液、等張性塩化ナトリウムおよび合成モノ−またはジ−グリセリドなどの不揮発性油が包含される。有用な他の非経口投与可能な製剤には、活性成分を微結晶性形態で、リポソーム製剤で、または生分解性ポリマー系の成分として含むものが包含される。持続放出またはインプラントするための組成物は、エマルションなどの薬学的に許容できるポリマーもしくは疎水性物質、イオン交換樹脂、僅かに可溶性のポリマーまたは僅かに可溶性の塩を含むことができる。
【００９５】
各活性成分の投与される正確な用量は、これらに限られないが、動物の種類および治療される疾患状態の種類、動物の年齢および投与経路を包含する任意のいくつかのファクターに応じて変動する。投与される式Ｉの様々なＣａＲアンタゴニスト化合物の量は、化合物ＩＣ５０、ＥＣ５０、化合物の生物学的半減期、患者の年齢、サイズおよび重量ならびに患者に随伴する状態または症状の種類などのファクターを考慮する標準的な手順により決定することができる。考慮されるこれらおよび他のファクターの重要性は、通常の当業者には知られている。
【００９６】
ＰＴＨ分泌は、当分野で知られている技術（例えば、参照により援用される米国特許第６，０３１，００３号参照）を使用して測定することができる。例えば、初めに細胞を、０．５ｍＭのＣａＣｌ２および０．１％のウシ血清アルブミンを含有する副甲状腺細胞緩衝液に懸濁させることにより、ＰＴＨ分泌を測定することができる。細胞懸濁液０．３ｍＬを、小体積のＣａＣｌ２および／または有機ポリカチオンを伴うか、伴わずに含有するプラスチック管（Ｆａｌｃｏｎ  ２０５８）中で、インキュベーションを行うことができる。３７℃で典型的には３０分間インキュベーションした後に、次いで、管を氷の上に置き、細胞を２℃でペレット化することができる。次いで、上澄みの試料を、酢酸を用いてｐＨ４．５にし、必要な場合には、−７０℃で貯蔵する。ＧＷ−１抗体またはその同等物を最終希釈１／４５０００で使用する同種ラジオイムノアッセイにより、ウシ細胞上澄み中のＰＴＨの量を決定することができる。１２５Ｉ−ＰＴＨ（６５−８４；ＩＮＣＳＴＡＲ、Ｓｔｉｌｌｗａｔｅｒ、Ｍｉｎｎ．）をトレーサーとして使用し、フラクションをデキストラン活性炭により分離することができる。試料のカウントおよびデータ整理は、Ｐａｃｋａｒｄ  Ｃｏｂｒａ  ５００５ガンマカウンターで行うことができる。ヒト細胞上澄み中のＰＴＨレベルを検査するためには、ＧＷ−１抗体は、ヒトＰＴＨを不十分にしか認識しないので、無傷のＮ末端のヒトＰＴＨを認識する市販のラジオイムノアッセイキット（ＩＮＳ−ＰＴＨ；Ｎｉｃｈｏｌｓ  Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、Ｌｏｓ  Ａｎｇｅｌｅｓ、Ｃａｌｉｆ．）が好ましい。
【００９７】
加えて、式Ｉの化合物を評価するために有用な具体的なアッセイには、下記の試験化合物の効果および選択性を評価するためのＦＬＩＰＲアッセイ；内因性ＰＴＨ分泌に対する試験化合物の作用を評価するためのアッセイ；ｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＴＨ分泌に対する試験化合物の作用の評価；老齢の無傷および卵巣除去雌ラットにおける体重、体組成および骨密度に対する式Ｉのカルシウム受容体アンタゴニスト化合物の作用；ならびに骨折治癒アッセイが包含される。
【００９８】
試験化合物の効果および選択性を評価するためのＦＬＩＰＲアッセイ
カルシウム受容体（ＣａｓＲ）を発現するヒト腎臓細胞（ＨＥＫ  ２９３）を、Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ  ｉｍａｇｉｎｇ  ｐｌａｔｅ  ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ、Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ  ＣＡ）を使用して受容体のアンタゴニストを検出するために使用する。細胞外カルシウムによる受容体活性化は、細胞内ストアからサイトゾルへのカルシウムの放出をもたらす。蛍光指示薬（Ｆｌｕｏ−４）を成長培地から細胞に内在化させると、これは、サイトゾルに放出されたカルシウムと相互作用して、細胞内Ｃａ２＋レベルおよび受容体アゴニズム／アンタゴニズムを定量化する手段をもたらす。蛍光強度を、ＦＬＩＰＲ  ＣＣＤカメラにより検出し、時間の関数としてトレースする。可能性のあるアンタゴニストは、この蛍光応答を低減する能力により判別される。
【００９９】
ＩＣ５０値を決定するために、細胞にＦｌｕｏ４（２．０５ｍＭのＦｌｕｏ−４、０．０４％のプルロニック酸、９０％ＤＭＥＭ高グルコース中２．６ｍＭのプロベネシド、１０％透析ウシ胎児血清、１×Ｐｅｎ  Ｓｔｒｅｐ、１×Ｌ−Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、３ｕｇ／ｍｌのＰｕｒｏｍｙｃｉｎ、２７．５ｎＭのＭｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）を３７℃で１時間負荷する。試験化合物を加える前に、細胞を１０ｍＭのＨＥＰＥＳ緩衝液で洗浄する。試験化合物、例えば実施例１の化合物を、様々な用量（１μＭから３ｎＭ）で加え、細胞と共に３０分間予備インキュベーションし、続いて、１．７ｍＭのＣａ２＋を加えることにより、ＣａｓＲを刺激する。ＩＣ５０値は、細胞内Ｃａ２＋におけるＣａ２＋誘発上昇を阻害する細胞の能力を基にしている。蛍光シグナルを、１．７ｍＭのＣａ２＋を加えることによるＣａｓＲの刺激の後４２秒読み取る。
【０１００】
内因性ＰＴＨ分泌に対する試験化合物の作用を評価するためのアッセイ
頚静脈カテーテルを備えた成体の雄または雌Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ  Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ、ＭＡ）をこのアッセイでは使用する。試験化合物を様々な用量で動物に、皮下注射または静脈内注射を包含する様々な投与経路により与えた。血清または血漿ＰＴＨ濃度を投与の前後に様々な時点で、市販のラット無損傷ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ．、Ｃａｔ．＃６０−２５００）を使用して検査する。
【０１０１】
ｉｎ  ｖｉｖｏでのＰＴＨ分泌に対する試験化合物の作用の評価
頚静脈カテーテルを備えた一晩絶食させた雄のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（２５０ｇ）を、この研究では使用する。ベースラインＰＴＨ濃度を測定するために、化合物処理の前に全血試料を各動物から集める。次いで、試験動物に単回用量の試験化合物を１ｍｇ／ｋｇで、グリセロールホルマール：２％ＤＭＳＯ中で、頚静脈を介しての静脈内投与により与える。投与後、２、５、１５、３０および４５分ならびに１、２、３、４、６および８時間目に、全血試料を集める。血漿試料を遠心分離により得て、市販のラット無損傷ＰＴＨ  ＥＬＩＳＡキット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ，Ｉｎｃ．Ｓａｎ  Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ．Ｃａｔ．＃６０−２５００）を使用して、ＰＴＨ濃度を決定する。試験化合物での処置の後に、ＰＴＨの著しい突発が観察された。試験化合物により誘発された高いＰＴＨ分泌は、２分目がピークであり、投与後の３０分目にはベースラインレベルに戻った（図１）。
【０１０２】
老齢の無傷および卵巣除去雌ラットにおける体重、体組成および骨密度に対する式Ｉのカルシウム受容体アンタゴニスト化合物の作用
この研究の目的は、老齢の無傷または卵巣除去（ＯＶＸ）雌ラットモデルにおける式Ｉの化合物を含む試験組成物の作用を検査することである。次のプロトコルでは、式Ｉの化合物を、薬学的に許容できるその塩またはプロドラッグとして投与することができる。
【０１０３】
試験プロトコル
Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ雌マウスを１８カ月齢で疑似手術するか、またはＯＶＸするが、一群のラットを、ベースライン対照として役立てるために０日目に検死する。手術後の一日に、ラットを媒体もしくは式Ｉの試験化合物または式Ｉの試験化合物および他の活性薬剤試験化合物の組合せで５９日間処理する。媒体または式Ｉの試験化合物を経口で、経口胃管法により、または皮下注射（ｓ．ｃ．）により投与するが、ここで、試験化合物は治療有効用量で投与する。
【０１０４】
全てのラットに、カルセイン１０ｍｇ／ｋｇ（Ｓｉｇｍａ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ）のｓ．ｃ．注射を蛍光骨標識のために、検死の２および１２日前に与えた。検死の日に、ケタミン／キシラジン麻酔下の全てのラットを秤量し、脂肪無しおよび脂肪体質量決定のためにＲａｔ  Ｗｈｏｌｅ  Ｂｏｄｙ  Ｓｃａｎソフトウェアを備えた二重エネルギーＸ線吸光光度分析法（ＤＸＡ、ＱＤＲ−４５００／Ｗ、Ｈｏｌｏｇｉｃ  Ｉｎｃ．、Ｗａｌｔｈａｍ、ＭＡ）に掛ける。ラットを検死し、次いで解剖し、血液を心臓穿刺により得る。各ラットからの遠位大腿骨幹端および大腿幹を末梢定量コンピューター断層撮影法（ｐＱＣＴ）により分析し、全体積、小柱および皮質骨無機質含分および密度を決定する。
【０１０５】
末梢定量コンピューター断層撮影法（ｐＱＣＴ）分析：切除された大腿骨を、ソフトウェアｖｅｒｓｉｏｎ  ５．４０を備えたｐＱＣＴ  Ｘ線装置（Ｓｔｒａｔｅｃ  ＸＣＴ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ  Ｍ、Ｎｏｒｌａｎｄ  Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｒｔ  Ａｔｋｉｎｓｏｎ、ＷＩ．）によりスキャニングする。大腿骨骨幹端の１ミリメートル（ｍｍ）厚断面を、遠位末端から５．０ｍｍ（近位大腿骨幹端、一次海綿骨部位）および１３ｍｍ（大腿幹、皮質骨部位）近位でボクセルサイズ０．１０ｍｍで採取する。皮質骨を画定し、輪郭モード２および皮質モード４を使用して分析する。３４０ｍｇ／ｃｍ３の外閾値設定を、皮質殻を軟組織から識別するために使用し、５２９ｍｇ／ｃｍ３の内閾値を、皮質内表面に沿った皮質骨を識別するために使用する。ピールモード４を使用し、海綿骨から皮質（皮質下）骨を識別するための６５５ｍｇ／ｃｍ３の閾値で、骨梁骨を決定する。画定された海綿骨の１％の追加の同軸ピールを使用して、皮質（皮質下）骨が分析から削除されたことを保証する。体積含分、密度および面積を、骨梁骨および皮質骨の両方で決定する（Ｊａｍｓａ  Ｔ．ら、Ｂｏｎｅ  ２３：１５５〜１６１、１９９８年；Ｋｅ，Ｈ．Ｚ．ら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  ＢｏｎｅおよびＭｉｎｅｒａｌ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ、１６：７６５〜７７３、２００１年）。
【０１０６】
プロトコルのための実験群は次の通りである：
群Ｉ：ベースライン対照
群ＩＩ：疑似＋媒体
群ＩＩＩ：ＯＶＸ＋媒体
群ＩＶ：ＯＶＸ＋式Ｉの試験化合物（媒体中）
群Ｖ：ＯＶＸ＋式Ｉの試験化合物および追加の活性剤
注：式Ｉの化合物および追加の活性薬剤の組合せを検査することが望ましい場合には、群Ｖのみを使用。
【０１０７】
骨折治癒アッセイ
全身投与後の骨折治癒に対する作用に関するアッセイ
骨折技術：３カ月齢のＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットにケタミンで麻酔をかける。右脛骨または大腿骨の近位部分の前内側面で、１ｃｍ切開する。以下は、脛骨手術技術を記載している。切開を骨まで実施し、１ｍｍ孔を、脛骨粗面の遠位面に対して４ｍｍ近位で、前稜線に対して２ｍｍ内側で孔空けする。髄内釘固定を０．８ｍｍステンレス鋼管（最大負荷３６．３Ｎ、最大剛性６１．８Ｎ／ｍｍ、骨と同じ条件下に試験）で行う。髄管のリーマ仕上げは行わない。鈍ジョーを備えた特殊設計の調整可能な鉗子を使用する三点曲げにより、脛腓接合部上２ｍｍで規準化閉鎖骨折を生じさせる。軟組織損傷を最小化するために、骨折を転置させないように配慮する。皮膚を、単繊維ナイロン縫合糸を用いて閉鎖する。無菌条件下に手術を行う。全ての骨折の放射線写真を釘固定の直後に撮り、規定の骨幹領域以外の骨折を伴うか、釘転置を伴うラットを排除する。残りの動物を、各サブ群当たり、骨折治癒を検査するための時点当たり１０〜１２匹の動物を伴う次の群に無作為に分ける。第１の群には、１ｍｌ／ラットで媒体（水：１００％エタノール＝９５：５）を連日、胃管法で与え、他の群には、試験される式Ｉの化合物０．０１から１００ｍｇ／ｋｇ／日（１ｍｌ／ラット）を連日、胃管法で１０、２０、４０および８０日間与える。
【０１０８】
１０、２０、４０および８０日目に、各群からの１０〜１２匹のラットにケタミンで麻酔をかけ、瀉血によりと殺する。両方の脛腓骨を切開により除去し、全ての軟組織を除去する。各群で５〜６匹のラットからの骨を７０％エタノール中に組織分析のために貯蔵し、各群で他の５〜６匹のラットからの骨を緩衝リンガー液（＋４℃、ｐＨ７．４）中に、放射線写真および行われる生体力学検査のために貯蔵する。
【０１０９】
組織分析：骨折した骨を組織分析するための方法は、ＭｏｓｅｋｉｌｄｅおよびＢａｋ（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ｇｒｏｗｔｈ  Ｈｏｒｍｏｎｅ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ：Ａ  Ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ  Ｄｅｓｃｒｉｐｔｉｏｎ．Ｂｏｎｅ、１４：１９〜２７、１９９３年）により既に刊行されている。簡略には、骨折部位を、骨折線のそれぞれの側面に対して８ｍｍ、のこぎりで切り、カルシウム除去せずにメチル
メタクリレート（ｍｅｔｈｙｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ）中に包埋し、Ｒｅｉｃｈｅｒｔ−Ｊｕｎｇ  Ｐｏｌｙｃｕｔマイクロトーム上で８μｍ厚で前頭断面を切断する。Ｍａｓｓｏｎ−Ｔｒｉｃｈｒｏｍｅ染色された中央−前頭断面（脛骨および腓骨の両方を包含）を、処置を伴うか、伴わない骨折治癒に対する細胞および組織応答を可視化するために使用する。Ｓｉｒｉｕｓレッド染色された断面を使用して、仮骨構造の特徴を示し、骨折部位での網状骨と層状骨とを区別する。次の測定を行う：（１）骨折ギャップ−骨折での皮質骨末端間の最短距離として測定、（２）仮骨長さおよび仮骨直径、（３）仮骨の全骨体積エリア、（４）仮骨エリア内部の組織エリア当たりの骨組織、（５）仮骨中の線維組織および（６）仮骨中の軟骨エリア。
【０１１０】
生体力学分析：生体力学的分析の方法は、ＢａｋおよびＡｎｄｒｅａｓｓｅｎ（Ｔｈｅ  Ｅｆｆｅｃｔｓ  ｏｆ  Ａｇｉｎｇ  ｏｎ  Ｆｒａｃｔｕｒｅ  Ｈｅａｌｉｎｇ  ｉｎ  Ｒａｔｓ．Ｃａｌｃｉｆ  Ｔｉｓｓｕｅ  Ｉｎｔ  ４５：２９２〜２９７、１９８９年）により既に刊行されている。簡略には、全ての骨折の放射線写真を、生体力学的検査の前に撮る。治癒中の骨折の機械的な特性を、破壊三点または四点曲げ手順により分析する。最大負荷、剛性、最大負荷でのエネルギー、最大負荷でのたわみおよび最大応力を決定する。
【０１１１】
カルシウム受容体アンタゴニストは、特に骨粗鬆症の治療では、他の薬理学的に活性な化合物と、または２種以上の他の薬理学的に活性な化合物と有用に組み合わせることができる。例えば、上記で定義されたカルシウム受容体アンタゴニスト、特に式Ｉの化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を、上記の選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ）、ビスホスホネート、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）ならびにその断片および類似体、エストロゲン、カルシトニン、合成ステロイド、合成イソフラボン、ビタミンＤ類似体、ビタミンＫ類似体、ストロンチウム塩、カテプシンＫ阻害剤、αｖβ３インテグリン（ビトロネクチン）アンタゴニスト、プロスタグランジン（ＰＧＥ２）受容体アゴニスト、ならびに核因子κВリガンドの受容体活性化因子（ＲＡＮＫＬ）阻害剤から選択される１種または複数と組み合わせて同時に、連続して、または別々に投与することができる。
【０１１２】
次の非限定的な調製および実施例で、本発明の化合物の調製を説明する。
【０１１３】
１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルは、いずれの場合も提示された構造と一致した。特徴的な化学シフト（δ）を、テトラメチルシランからの百万分率（ｐｐｍ）ダウンフィールドで、主なピークを示すための従来の略語：例えばｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂｒ、ブロードを使用して示す。質量スペクトル（ｍ／ｚ）は、エレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。次の略語が共通溶媒および様々な試薬で使用されている：ＣＤＣｌ３、ジューテロクロロホルム；ＤＩＥＡ、ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ、ジメチルホルムアミド；ＣＤ３ＯＤ、ジューテロメタノール；Ｄ６−ＤＭＳＯ、ジューテロジメチルスルホキシド；ＨＢＴＵ、Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；ＨＣｌ、塩酸；ＨＩ、ヨウ化水素酸；ＨＭＰＡ、ヘキサメチルホスホルアミド；ＫＭｎＯ４、過マンガン酸カリウム；ＭｇＳＯ４、硫酸マグネシウム；ＮａＨＣＯ３、重炭酸ナトリウム；ＮａＨＳＯ３、重亜硫酸ナトリウム；ＮａＯＨ、水酸化ナトリウム；Ｎａ２ＳＯ４、硫酸ナトリウム；ＮＨ４Ｃｌ、塩化アンモニウム；ＴＥＡ、トリエチルアミン；ＴＨＦ、テトラヒドロフラン。「アンモニア」は、０．８８の比重を有する濃アンモニア水溶液を指している。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が使用されている場合、これは、シリカゲル６０Ｆ２５４プレートを使用するシリカゲルＴＬＣを指しており、Ｒｆは、ＴＬＣプレート上で溶媒フロントが移動した距離で割った化合物が移動した距離である。ＨＰＬＣは、高速液体クロマトグラフィーを指している。
【０１１４】
次の具体的な実施例は、説明目的で包含されており、本開示の制限として解釈されるべきではない。
【０１１５】
中間体の調製
２，４−ジクロロニコチン酸の調製：
【０１１６】
【化９】
2010505811.tif 000010
撹拌されているジイソプロピルエチルアミン（１１．１ｍｌ、８１．０８ｍｍｏｌ）ＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液に、ＢｕＬｉ（１．４６Ｍ、４３．３ｍｌ、７３．６５ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を−６５℃未満で滴加し、混合物を４０分間撹拌した。この溶液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，４−ジクロロピリジン（１０ｇ、６７．５７ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加し、３０分間撹拌した。新たに砕いたドライアイスから生じた二酸化炭素をＣａＣｌ２ガード管を介して通過させ、次いで、反応混合物に１０分間充填し、反応混合物を徐々に室温にした。溶媒を減圧下に蒸発させ、最小体積の水に溶かした。水性層を水で洗浄し、濃ＨＣｌでｐＨ４に酸性化した。次いで、酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。有機溶媒を減圧下に除去すると、２，４−ジクロロニコチン酸（１０．６ｇ、８２％）がオフホワイト色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ１４．８８〜１４．５４（ｂｒ  ｓ，１Ｈ）、８．４６（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）。ＦＩＡ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１９１．８
【０１１７】
メチル２，４−ジクロロニコチネートの調製：
【０１１８】
【化１０】
2010505811.tif 000011
ジエチルエーテル（３０ｍｌ）に入れたニトロソメチル尿素（８ｇ、７８．１６ｍｍｏｌ）を０℃に冷却し、２５％ＫＯＨ水溶液を冷却下に徐々に加えた。エーテル層を集め、ＫＯＨ上で乾燥させ、撹拌されている２，４−ジクロロニコチン酸（３ｇ、１５．６２ｍｍｏｌ）のメタノール（５ｍＬ）溶液に０℃で滴加した。反応混合物を１時間以内に室温にした。有機溶媒を減圧下に除去し、粗製残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５〜１０％のＥｔＯＡｃ）により精製すると、純粋なメチル２，４−ジクロロニコチネート（３．００ｇ、９９％）が無色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．３３（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．９９（ｓ，３Ｈ）。
【０１１９】
メチル４−アジド−２−クロロニコチネートの調製：
【０１２０】
【化１１】
2010505811.tif 000012
メチル２，４−ジクロロニコチネート（２０ｇ、９６．６７ｍｍｏｌ）から、メチル４−アジド−２−クロロニコチネート（１５ｇ、７３％）がクリーム色の固体として、文献手順（Ｊ．Ｐｒａｋｔ．Ｃｈｅｍ、２０００年；３４２、３３〜３９）（メチル２，４−ジクロロニコチネートとＮａＮ３とのＤＭＦ中、５０℃での反応、続く水性後処理）に従い得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ８．３７（ｄ，Ｊ＝５．５２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．９６（ｓ，３Ｈ）。ＦＩＡ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：２１３．１（小ピーク）。ＩＲ（ＫＢｒ）：２１２６、１７４１ｃｍ−１
【０１２１】
メチル４−アミノ−２−クロロニコチネートの調製：
【０１２２】
【化１２】
2010505811.tif 000013
文献手順（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ  ｌｅｔｔｅｒｓ、２００２年；４３、６６２９〜６６３１）（メチル４−アジド−２−クロロニコチネートをＨＩ水溶液中、室温で撹拌することにより、メチル４−アジド−２−クロロニコチネート中のアジド基を対応するアミンに還元）に従って、メチル４−アジド−２−クロロニコチネート（１５ｇ、７０．７５ｍｍｏｌ）から、メチル４−アミノ−２−クロロニコチネート（１１．２ｇ、８５％）が明黄色の固体として生じた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．８１（ｄ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，１Ｈ）、６．７６（ｂｒ  ｓ，２Ｈ）、６．６２（ｄ，Ｊ＝５．８１Ｈｚ，１Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）。ＦＩＡ  ＭＳ［Ｍ＋Ｈ］：１８６．９
【０１２３】
４−アミノ−２−クロロニコチン酸の調製：
【０１２４】
【化１３】
2010505811.tif 000014
メチル４−アミノ−２−クロロニコチネート（２１．０ｇ、１１２．９ｍｍｏｌ）およびＬｉＯＨ（１０．３ｇ、２４７．５ｍｍｏｌ）をジオキサン：ＭｅＯＨ：水（３：２：１、ｍｌ）の混合物に入れ、反応混合物を８５℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸発させ、残渣を最小体積の水に溶かし、飽和クエン酸で酸性化した（ｐＨ４まで）。水溶液を、沈殿がちょうど始まるまで濃縮した。混合物を、完全に沈殿させるために１０℃で一晩放置した。生じた白色の固体を濾過により集め、イソプロピルアルコール−ヘキサンから再結晶化させると、４−アミノ−２−クロロニコチン酸（１３ｇ、収率６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ７．５９（ｄ，１Ｈ）、６．４７（ｄ，１Ｈ）、６．３７（ｂｒｓ，２Ｈ）。
【０１２５】
４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【０１２６】
【化１４】
2010505811.tif 000015
撹拌されている２，２，６，６−テトラメチルピペリジン（２１．０ｍＬ、１２４ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に−７８℃浴中で、ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中の２．５Ｍ溶液６６．２ｍＬ、１６６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を−７８℃で３０分間撹拌し、続いて、２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（７．９０ｇ、４１．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）溶液をカニューレを介して加える。溶液を−７８℃で２０分間撹拌し、続いて−５０℃に１時間加温する（対応するリチオ化ピリジンが得られる）。分離フラスコで、ヘキサクロロエタン（２９．４ｇ、１２４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶かし、−１５℃に冷却し、迅速に撹拌する。リチオ化ピリジンを含有する溶液をヘキサクロロエタン溶液にカニューレを介して加える。完全に加えた後に、混合物を室温に加温する。水（約２００ｍＬ）を加え、テトラヒドロフランを真空除去する。残りの水性残渣をエーテル−ペンタン（１：１、１００ｍＬ）で抽出する。有機層を廃棄する。水性層を塩酸（１．０Ｍ溶液約５０ｍＬ）で酸性化する。水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物８．７５ｇ（９４％）が淡褐色の固体として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．６３（ｄ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２２６．１；［Ｓｃｈｌｏｓｓｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３年、１５５９参照］。
【０１２７】
メチル４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチネートの調製
【０１２８】
【化１５】
2010505811.tif 000016
撹拌されている４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（８．７５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に、氷浴中で、ジアゾメタン［Ｎ−ニトロソ−Ｎ−メチル尿素１２ｇ（１１６ｍｍｏｌ）から生じさせた］のジエチルエーテル（２００ｍＬ）溶液を加える。溶液を１５分間撹拌し、続いて酢酸を加える（泡立ちが停止するまで）。溶液を真空濃縮させると、表題化合物９．７５ｇ（９９％）が茶色のオイルとして得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．６８６（ｄ，１Ｈ）、７．８２８（ｄ，１Ｈ）、３．９３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２４０．１
【０１２９】
メチル４−アジド−２−（トリフルオロメチル）ニコチネートの調製
【０１３０】
【化１６】
2010505811.tif 000017
撹拌されているメチル４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート（９．７５ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３００ｍＬ）溶液に、アジ化ナトリウム（２１．２ｇ、３２６ｍｍｏｌ）を加える。溶液を４５℃に３時間、次いで、５０℃に１時間加温する。反応を水（３００ｍＬ）で希釈し、エーテル−ペンタン（１：１、約１Ｌ）で抽出する。有機層を水（３×）で逆抽出する。有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、表題化合物９．５０ｇ（９５％）が茶色のオイルとして得られた：１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．６５１（ｄ，１Ｈ）、７．６０３（ｄ，１Ｈ）、３．８７８（ｓ，３Ｈ）。
【０１３１】
メチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチネートおよび４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【０１３２】
【化１７】
2010505811.tif 000018
冷（０℃氷浴）濃ヨウ化水素酸（５７％水溶液１８２ｍＬ）を、メチル４−アジド−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート（７．５０ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）にフラスコ中で加える。ＴＬＣ（酢酸エチル−ヘキサン、７５：２５）が出発物質の完全な消費を示すまで、混合物を０℃で撹拌する。混合物を氷冷水酸化カリウム溶液（水３００ｍＬに溶かした固体ＫＯＨ９５ｇ）に注ぐ。混合物をジエチルエーテルで抽出する。エーテル層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、黄色の固体が得られる。固体を最小量のジクロロメタンに溶かし、酢酸エチル−ヘキサン（１０：９０）で溶離してシリカゲルプラグに通過させる。溶離液を濃縮すると、メチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート３．４２ｇ（５１％）がオフホワイト色の固体として得られる。１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．１１（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、３．８７８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２２１．２
【０１３３】
上記からの残りの水性層を、濃塩酸でｐＨ２に酸性化する。水性層を酢酸エチル（１６×）で抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オレンジ色の固体が得られる。オレンジ色の固体をジエチルエーテル中で摩砕すると、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸２．５ｇ（４０％）が黄色の固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０７．１。
【０１３４】
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸の調製
【０１３５】
【化１８】
2010505811.tif 000019
撹拌されているメチル４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチネート（１．９７ｇ、８．９７ｍｍｏｌ）のジオキサン／メタノール／水（体積比３：２：１）溶液に、水酸化リチウム（０．３６５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を加える。混合物を８５℃で８時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃ＨＣｌを滴加して、ｐＨを２〜３に調節した。飽和ＮａＣｌ溶液を加えた。水性層を酢酸エチル（１２×）で抽出する。有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸１．７５ｇ（９５％）が黄色の固体として得られる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．０９（ｄ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，１Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝２０７．１。
【０１３６】
エチル２−アミノ−２−シアノアセテートの調製
【０１３７】
【化１９】
2010505811.tif 000020
撹拌されているエチル（ヒドロキシイミノ）シアノアセテート（１０ｇ、７０．４ｍｍｏｌ）の水溶液および重炭酸ナトリウム飽和溶液（８０ｍＬ）に、亜ジチオン酸ナトリウム（３４．３ｇ、１９７ｍｍｏｌ）を加えた。反応を３５℃まで３時間加熱した。次いで、溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、エチル２−アミノ−２−シアノアセテート（１．６ｇ）のオイルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ４．４２（ｓ，１Ｈ）、４．３２（ｑ，２Ｈ）、１．３３（ｔ，３Ｈ）。
【０１３８】
エチル２−シアノ−２−ホルムアミドアセテートの調製
【０１３９】
【化２０】
2010505811.tif 000021
ジクロロメタン（５ｍＬ）中のエチル２−アミノ−２−シアノアセテート（８００ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）に、ジクロロメタン（５ｍＬ）中のギ酸シアノメチル（５３１ｍｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応を室温に１２時間加温した。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、エチル２−シアノ−２−ホルムアミドアセテート（５００ｍｇ）のオイルが得られた。ＮＭＲスペクトルは、１：１比の出発物質および所望の生成物の混合物を示す。生成物を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶かした。この溶液に、ギ酸シアノメチル（７９７ｍｇ、９．３７ｍｍｏｌ）を加え、反応をもう１２時間撹拌した。反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、エチル２−シアノ−２−ホルムアミドアセテート（４６０ｍｇ）のオイルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．３０（ｓ，１Ｈ）、６．６１（ｓ，１Ｈ）、５．５５（ｄ，２Ｈ）、４．３６（ｑ，２Ｈ）、１．３５（ｔ，３Ｈ）。
【０１４０】
エチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレートの調製
【０１４１】
【化２１】
2010505811.tif 000022
エチル２−シアノ−２−ホルムアミドアセテート（４８０ｍｇ、３．０７ｍｍｏｌ）およびＬａｗｅｓｓｏｎ試薬（７４６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液を８０℃まで一晩加熱した。次いで、反応を炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）で希釈した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、固体物質のエチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．８６（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．３８（ｑ，２Ｈ）、１．４１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４２】
エチル５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの調製
【０１４３】
【化２２】
2010505811.tif 000023
エチル５−アミノチアゾール−４−カルボキシレート（９１．３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、トリフルオロメタンスルホン酸スカンジウム（ＩＩＩ）（２．６１ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）および２，５−ヘキサンジオン（１．５ｍＬ）の混合物を１８０℃に１時間マイクロ波により加熱した。次いで、反応を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、淡褐色の固体のエチル５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１０４ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、２．０１（ｓ，６Ｈ）、１．２０（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２５１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４４】
エチル５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレートの調製
【０１４５】
【化２３】
2010505811.tif 000024
ＴＨＦ中のエチル５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１０４ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）に、１ＭのＤＩＢＡＬ／ＴＨＦ（１．２４ｍＬ、１．２４ｍｍｏｌ）を−７８℃で徐々に滴加し、１時間撹拌した。反応混合物を室温に徐々に加温し、１２時間撹拌した。次いで、反応を氷水（５ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（１００ｍＬ）および２ＮのＮａＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した。次いで、有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、半固体のエチル５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（８６ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８１（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、４．４３（ｓ，２Ｈ）、２．００（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０９．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４６】
５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボアルデヒドの調製
【０１４７】
【化２４】
2010505811.tif 000025
（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−イル）メタノール（８６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液に、二酸化マンガン（３５９ｍｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応を還流まで３時間加温した。粗製混合物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボアルデヒド（１７ｍｇ）のオイルが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．７２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｓ，１Ｈ）、５．９８（ｓ，２Ｈ）、２．０５（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ２０７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１４８】
２−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０１４９】
【化２５】
2010505811.tif 000026
４−アミノ−Ｎ−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（２５．５ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）、５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−カルボアルデヒド（１７ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．４ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を還流で一晩加熱した。次いで、反応を濾過し、粗製混合物に、酸化マンガンを加えた。反応を１１０℃で４時間加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、固体の２−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．０２（ｓ，１Ｈ）、８．７６（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｍ，１Ｈ）、７．４８（ｄ，１Ｈ）、７．３２（ｍ，５Ｈ）、４．２０（ｍ，２Ｈ）、３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．０７（ｓ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９６．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１５０】
メチル２−（ジフルオロメチル）ベンゾエートの調製
【０１５１】
【化２６】
2010505811.tif 000027
メチル２−ホルミルベンゾエート（１．０ｇ、６．０９ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ−イオウトリフルオリド（４．０４ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液を還流で１２時間加熱した。反応を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム固体を使用して、混合物を徐々にｐＨ８に中和した。次いで、有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、メチル２−（ジフルオロメチル）ベンゾエートがオイル（７００ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０２（ｄ，１Ｈ）、７．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．５２（ｍ，１Ｈ）。７．３９（ｔ，１Ｈ）、３．９３（ｓ，３Ｈ）。
【０１５２】
（２−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノールの調製
【０１５３】
【化２７】
2010505811.tif 000028
メチル２−（ジフルオロメチル）ベンゾエート（７００ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＨＦ中１Ｍの水素化アルミニウムリチウム（５．６４ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）を室温で１時間滴加した。次いで、反応を氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２００ｍＬ）および２Ｎの水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で希釈した。次いで、有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮すると、（２−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノールがオイル（４８０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，３Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）。
【０１５４】
２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドの調製
【０１５５】
【化２８】
2010505811.tif 000029
（２−（ジフルオロメチル）フェニル）メタノール（１００ｍｇ、０．６３２ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（２７５ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中の混合物を室温で１２時間、次いで４５℃で１時間撹拌した。反応をセライトで濾過し、濃縮すると、２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドがオイル（９９ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．２（ｓ，１Ｈ）、７．９４（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｍ，２Ｈ）、６．９３（ｔ，１Ｈ）。
【０１５６】
２−メチルニコチンアルデヒドの調製
【０１５７】
【化２９】
2010505811.tif 000030
ジクロロメタン（１０ｍＬ）中の（２−メチルピリジン−３−イル）メタノール（１．０ｇ、８．１２ｍｍｏｌ）および酸化マンガン（７．０６ｇ、８１．２ｍｍｏｌ）の混合物を室温で６０時間撹拌し、次いで４５℃で４時間加熱した。反応を、セライトおよびシリカゲルのプラグ（５×７ｃｍ）で溶離剤として酢酸エチルを使用して濾過した。次いで、濾液を濃縮すると、２−メチルニコチンアルデヒドがオイル（６８０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．３２（ｓ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，１Ｈ）、８．０９（ｄｄ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，１Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）。
【０１５８】
３−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジンの調製
【０１５９】
【化３０】
2010505811.tif 000031
２−メチルニコチンアルデヒド（６８０ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ）およびビス（２−メトキシエチル）アミノ−イオウトリフルオリド（３．７２ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）のジクロロエタン（１０ｍＬ）溶液を還流で一晩加温した。反応を濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。重炭酸ナトリウム固体を使用して、混合物を徐々にｐＨ８に中和した。次いで、有機相を分離し、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー（２５＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘプタン／酢酸エチル＝１００：０から８０：２０）で精製すると、３−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジンがオイル（１１０ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．８１（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、２．６４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６０】
３−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒドの調製
【０１６１】
【化３１】
2010505811.tif 000032
３−（ジフルオロメチル）−２−メチルピリジン（１１０ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ）および酸化セレン（１０２ｍｇ、０．９２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）中の混合物を還流で１２時間加温した。次いで、反応混合物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（１２＋Ｓ  Ｂｉｏｔａｇｅ、ヘプタン／酢酸エチル＝１：０から１：１）で精製すると、３−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒドがオイル（１１ｍｇ）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．１（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、７．６４（ｍ，１Ｈ）、７．５９（ｔ，１Ｈ）。
【０１６２】
１，２−ジフルオロ−４−（２−ニトロプロプ−１−エニル）ベンゼンの調製
【０１６３】
【化３２】
2010505811.tif 000033
３，４−ジフルオロベンズアルデヒド（５４ｇ、３８０ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）および４Ａ分子ふるい（５４ｇ）をニトロエタン（８１０ｍＬ）中で合わせ、還流で２４時間加熱した。反応を濾過し、真空濃縮した。生じた混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）および水（３００ｍＬ）に分配した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を４℃に２時間冷却し、次いで、エタノール（１００ｍＬ）を加えると、黄色の結晶が得られ、これを濾過により集めた（５７．２ｇ、収率７５．６％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．０（ｓ，１Ｈ）、７．１５〜７．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７（ｔ，１Ｈ）、２．４（ｓ，３Ｈ）。
【０１６４】
１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−アミンヒドロクロリドの調製
【０１６５】
【化３３】
2010505811.tif 000034
（Ｅ，Ｚ）−１，２−ジフルオロ−４−（２−ニトロプロプ−１−エニル）ベンゼン（２．５２ｇ、１２．６５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に溶かし、氷浴で冷却した。これに、水素化アルミニウムリチウム（３８ｍＬ、３８ｍｍｏｌ）の１．０ＭＴＨＦ溶液を加えた。反応を室温で１５分間撹拌し、次いで、還流で２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１．５ｍＬ）、１５％のＮａＯＨ（１．５ｍＬ）および水（４．５ｍＬ）を順次加えることにより後処理した。反応混合物を撹拌して、白色の沈殿物を顆粒化し、これを濾過した。濾液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。残渣を酢酸エチル（２５ｍＬ）に再び溶かし、これに、４ＮのＨＣｌ／ジオキサン溶液（７ｍＬ）を加え、生じた混合物を室温で１０分間撹拌した。この混合物を真空濃縮し、ヘキサンと共に摩砕すると、生成物が無色の固体（２．３２ｇ、収率８８％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ７．２（ｍ，２Ｈ）、７．０５（ｍ，１Ｈ）、３．５（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．０（ｄｄ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  １７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６６】
４−アミノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの調製
【０１６７】
【化３４】
2010505811.tif 000035
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（４．４ｇ、１８．１４ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１００ｍＬ）および無水ジクロロメタン（２００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。これに、トリエチルアミン（６ｇ、６０ｍｍｏｌ）を、続いて１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−アミン（３．７５ｇ、２１．９０ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＢＴＵ（９．６３ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ジクロロメタンを除去した。生じたＤＭＦ溶液を水に注ぎ、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨおよび水で順次洗浄し、次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイルが得られた。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィーにより２０〜４０％アセトン／ヘキサンを溶離液として使用して精製すると、生成物が無色の固体（６．５７ｇ、収率５５％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｄ，１Ｈ）、７．１（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．７（ｄ，１Ｈ）、４．０７（ｍ，１Ｈ）、４．９（ｂｄ，２Ｈ）、４．４（ｍ，１Ｈ）、２．７〜２．９（ｄｄ，２Ｈ）、１．２（ｄ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６０．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１６８】
（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノールの調製
【０１６９】
【化３５】
2010505811.tif 000036
２−ヒドロキシメチル−３−ヒドロキシピリジン（１００．３ｇ、６２０．７ｍｍｏｌ）をアセトン（１Ｌ）に溶かした。炭酸カリウム（１８０ｇ、１．３ｍｏｌ）を、続いて臭化ベンジル（１２７ｇ、７４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を還流で４８時間加熱した。生じた混合物を室温に冷却し、セライトで濾過した。フィルターケークをアセトン（１Ｌ）で洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮すると、オレンジ色のオイルが得られた。このオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより溶離剤として１０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを使用して精製した。生じた淡褐色の固体をヘキサンから再結晶化させると、生成物（８８．２ｇ、収率６６％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｔ，１Ｈ）、７．４（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄ，２Ｈ）、５．１（ｓ，２Ｈ）、４．８（ｄ，２Ｈ）、４．３（ｔ，１Ｈ）。
【０１７０】
３−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒドの調製
【０１７１】
【化３６】
2010505811.tif 000037
（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）メタノール（８７ｇ、４００ｍｍｏｌ）を無水ジオキサン（８０ｍＬ）に溶かした。二酸化マンガン（３５１ｇ）を加え、混合物を８０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、フィルターケークを酢酸エチル（３００ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空濃縮すると、茶色のオイルが得られ、これは、放置すると凝固した（８４．１２ｇ、収率９８％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４（ｄ，１Ｈ）、７．２５〜７．４５（ｍ，８Ｈ）、５．２５（ｓ，２Ｈ）。
【０１７２】
２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンの調製
【０１７３】
【化３７】
2010505811.tif 000038
４−アミノ−Ｎ−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（３．６１ｇ、１０．０５ｍｍｏｌ）および３−（ベンジルオキシ）ピコリンアルデヒド（２．５７ｇ、１２．１ｍｍｏｌ）を触媒量の４−トルエンスルホン酸（０．０３ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）と共に無水トルエン（１５０ｍＬ）中で合わせた。これを還流で一晩、ディーンスタークトラップを備えた丸底フラスコ中で加熱した。生じた暗色溶液を室温に冷却し、真空濃縮して、暗茶色のオイルにした。このオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより３０％アセトン／ヘキサンを溶離剤として精製すると、生成物ジアステレオ異性体がオイル（４．６１ｇ、収率８２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｍ，１Ｈ）、８．０（ｍ，１Ｈ）、７．３〜７．６（ｍ，７Ｈ）、５．１５（ｄ，２Ｈ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ）、２．８（ｍ，１Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５５５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７４】
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンの調製
【０１７５】
【化３８】
2010505811.tif 000039
２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（４．６１ｇ、８．３１ｍｍｏｌ）を無水エタノール（１５０ｍＬ）に溶かした。これに、炭素に担持されている１０％パラジウム（０．５０ｇ）を加え、混合物をＰａｒｒシェーカーで、４５ＰＳＩで２．５時間水素化した。反応をセライトで濾過し、フィルターケークをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮してオイルにした。このオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２０％〜４０％アセトン／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、生成物ジアステレオ異性体が淡黄色のフォーム（３．８６ｇ、収率７７％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．０（ｔ，１Ｈ）、７．８（ｔ，１Ｈ）、７〜７．２（ｍ，５Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、２．８〜３．１（ｄｄ，２Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）、１．０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１７６】
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０１７７】
【化３９】
2010505811.tif 000040
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（２７．３ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノン（５００ｍＬ）に溶かした。これに、二酸化マンガン（７６．７ｇ、８８２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に１時間加熱した。反応混合物を冷却し、セライトで濾過した。フィルターケークを酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を真空濃縮して淡黄色の固体（８．３５ｇ）にした。固体をヘキサン中でスラリー化し、生じた無色の固体を集めた。濾液を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２０〜３０％アセトン／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、追加の生成物（３．４７ｇ、全体収率４３．５％）が得られた。
【０１７８】
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−フェニルプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドの調製
【０１７９】
【化４０】
2010505811.tif 000041
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５ｇ、６１．８３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）および無水ジクロロメタン（５００ｍＬ）の混合物に懸濁させた。これに、トリエチルアミン（３０．４ｍＬ、２１６ｍｍｏｌ）を、続いて塩酸Ｌ−アンフェタミン（１２．７ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＢＴＵ（３０．５ｇ、８０．４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を真空濃縮して、ジクロロメタンを除去した。生じたＤＭＦ溶液を水に注ぎ、酢酸エチル（１Ｌ）で抽出した。有機層を１ＮのＮａＯＨ、飽和重炭酸ナトリウム、水で順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイルが得られた。このオイルを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより４０〜７０％酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として使用して精製すると、生成物が無色のフォーム（１８．３ｇ、収率９２％）として得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．２（ｄ，１Ｈ）、７．２〜７．４（ｍ，５Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、５．８（ｄ，１Ｈ）、４．７（ｂｓ，２Ｈ）、４．５（ｍ，１Ｈ）、２．９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３２４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８０】
２−（２−メトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンの調製
【０１８１】
【化４１】
2010505811.tif 000042
（Ｒ）−４−アミノ−Ｎ−（１−フェニルプロパン−２−イル）−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド（１６．２３ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）およびオルト−アニスアルデヒド（８．２ｇ、６０．２ｍｍｏｌ）を触媒量の４−トルエンスルホン酸（０．１７４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と共に無水トルエン（５５０ｍＬ）中で合わせた。この混合物を還流で一晩、ディーンスタークトラップを備えた丸底フラスコ中で加熱した。生じた暗色の溶液を室温に冷却し、次いで真空濃縮して暗茶色のペーストにした。このペーストを酢酸エチルに懸濁させ、生じた固体を濾過により集めると、生成物（６．９４ｇ）が得られた。濾液を真空濃縮し、次いで、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより４０〜６０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、追加の生成物ジアステレオ異性体１２．１ｇが得られた（全体収率８４％）。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１〜７．３（ｍｍ，７Ｈ）、６．９（ｄ，１Ｈ）、６．８（ｔ，１Ｈ）、６．５（ｄ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，１Ｈ）、５．７（ｄ，１Ｈ）、４．８（ｍ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｄｄ，１Ｈ）、２．４（ｄｄ，１Ｈ）、１．３（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０１８２】
（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０１８３】
【化４２】
2010505811.tif 000043
２−（２−メトキシフェニル）−３−（（Ｒ）−１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１９．０４ｇ、４３．１３ｍｍｏｌ）をアセトン（８００ｍＬ）に溶かした。これに、５％過マンガン酸カリウム水溶液（水７００ｍＬ中のＫＭｎＯ４３４．１ｇ）を加えた。生じた混合物を室温で一晩撹拌した。１０％重亜硫酸ナトリウム水溶液（３Ｌ）に注ぐことにより、反応をクエンチした。生じた水溶液を酢酸エチル（３×７００ｍＬ）で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、オイルが得られた。このオイルを、フラッシュクロマトグラフィーにより２５〜５０％酢酸エチル／ヘプタンを溶離剤として使用して精製すると、生成物が固体として得られた。この固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶化させると、無色の固体（１２．５ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，７Ｈ）、６．９５（ｔ，１Ｈ）、６．８（ｄ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｍ，１Ｈ）、３．８（ｓ，３Ｈ）、３．６（ｄｄ，１Ｈ）、２．９（ｄｄ，１Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【実施例】
【０１８４】
（実施例１）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン）の調製
調製１ａ：４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド
【０１８５】
【化４３】
2010505811.tif 000044
４−アミノ−２−クロロ−ニコチン酸（１ｇ、５．７９５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（３０ｍＬ）およびジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶かした。フェネチルアミン（０．８７ｍＬ、６．９５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてＴＥＡ（１．２１ｍＬ、８．６９３ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＢＴＵ（２．６４ｇ、６．９５４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性層を２０％イソプロピルアルコール／ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を０．５ＮのＮａＯＨ溶液、ＮＨ４Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより２：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製すると、生成物１．２３ｇ（７７％）が得られた。
【０１８６】
調製１ｂ：５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８７】
【化４４】
2010505811.tif 000045
４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミド（８０８ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）のアセトニトリル８ｍＬ溶液に２０℃で、ｏ−アニスアルデヒド（３９９ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（１０ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、生じた溶液を還流にディーンスタークトラップ下に１２時間加熱した。反応混合物を２０℃に冷却し、酢酸エチルで希釈した。次いで混合物を酢酸エチルおよび水性重炭酸ナトリウムに分配した。有機相をＮａＨＣＯ３で３回、水で１回、ブラインで１回洗浄し、次いで、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、乾燥まで蒸発させた。淡黄色の粘着性固体１．０８ｇが得られた。生じた粗製物質をさらに精製することなく使用した。
【０１８８】
調製１ｃ：５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１８９】
【化４５】
2010505811.tif 000046
５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（１．０ｇ、２．５４ｍｍｏｌ）をフラスコに入れ、アセトン（１０ｍＬ）を加え、混合物を２０℃で激しく撹拌した。５％の過マンガン酸カリウム水溶液（ＫＭｎＯ４）を加えた（５０．８ｍｍｏｌ、２当量）。反応の進行をＨＰＬＣにより監視した。反応を１２時間撹拌した。さらに２当量のＫＭｎＯ４を加え、ＨＰＬＣにより反応が完了するまで、反応を周囲温度で４時間撹拌した。次いで、反応を１０％のＮａＨＳＯ３水溶液でクエンチし、重力濾過により濾過し、酢酸エチルおよび水に分配した。水性層を酢酸エチルで３回抽出し、合わせた有機層を水で１回、ブラインで１回洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。溶媒を濾過および蒸発させると、淡褐色の固体３９８ｍｇが得られた。元々のフィルターケークをジクロロメタンに懸濁させ、５分間音波処理し、次いでさらに２回繰り返した。懸濁液をナイロンフィルターで濾過し、合わせ、乾燥するまで蒸発させると、追加の生成物２８２ｍｇが得られ、合わせた淡褐色固体の全体粗製収量は６８０ｍｇ（６８％）であった。生成物を精製することなくさらに使用した。
【０１９０】
調製１ｄ：５−ヨード−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン：
【０１９１】
【化４６】
2010505811.tif 000047
５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（３００ｍｇ、０．７６６ｍｍｏｌ）、塩化トリメチルシリル（０．０９７ｍＬ、０．７６６ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（３４４ｍｇ、２．２９７ｍｍｏｌ、３当量）のプロピオニトリル（７．６６ｍＬ）中の混合物を窒素下、暗所中で還流に４時間加熱した。ＴＬＣは、出発物質が残っていないことを示した。反応混合物を周囲温度に冷却し、１ＮのＮａＯＨ（３０ｍＬ）に注いだ。生じた懸濁液を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、茶色のオイルが得られた。粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーによりジクロロメタン中１０％の酢酸エチルを使用して精製すると、生成物２３５ｍｇ（６４％）が得られた。
【０１９２】
調製１ｅ：２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０１９３】
【化４７】
2010505811.tif 000048
火炎乾燥された２ドラムバイアル中で、５−ヨード−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（６７ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）、メチル２，２−ジフルオロ−２−（フルオロスルホニル）アセテート（０．０３５ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ、２当量）、ヨウ化銅（３２ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＨＭＰＡ（０．０４８ｍＬ、０．２７７ｍｍｏｌ、２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中の混合物を窒素下に８０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で３回洗浄した。次いで、有機相を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を分取ＴＬＣで５０：５０の酢酸エチル：ヘキサン中で精製すると、生成物１６．８ｍｇ（２９％）が得られた。
【０１９４】
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン）
【０１９５】
【化４８】
2010505811.tif 000049
２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８．４ｍｇ、０．０１９７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（０．５ｍＬ）に溶かし、混合物を０℃に冷却し、三塩化ホウ素溶液を加えた（ヘキサン中１Ｍ、０．１６ｍＬ、８当量）。次いで、反応混合物を４０℃で一晩加熱した。次いで、反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール（２ｍＬ）で希釈し、次いで、７０℃に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を塩化メチレンおよび飽和ＮａＨＣＯ３溶液に分配した。水性層をジクロロメタンで３回抽出した。貯留された有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取ＴＬＣを使用して５０：５０の酢酸エチル：ヘキサン中で精製すると、最終生成物５ｍｇ（６２％）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３８（ｔ，２Ｈ）、２．９４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。別法では、２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン）を、４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸を出発物質として使用して調製することができる。
【０１９６】
調製１ｆ：４−アミノ−Ｎ−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミド
【０１９７】
【化４９】
2010505811.tif 000050
４−アミノ−２−（トリフルオロメチル）ニコチン酸（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）およびジクロロメタン（６ｍＬ）に溶かした。フェネチルアミン（１０６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を、続いてＴＥＡ（０．１５ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１．５当量）およびＨＢＴＵ（３３１ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応を２０℃で１２時間撹拌した。次いで、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水性層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機部分を０．５ＮのＮａＯＨ溶液、ＮＨ４Ｃｌ溶液、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物質を、カラムクロマトグラフィーにより２：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製すると、生成物７９ｍｇ（３６％）が得られた。上記表題化合物、調製１ｆを使用し、前述の調製１ｂ（適切なアルデヒドＲ２’ＣＨＯと縮合）、調製１ｃ（ＫＭｎＯ４で酸化）およびＢＣｌ３を使用する脱保護ステップ（Ｒ２’中のメトキシ部分をＲ２中のヒドロキシに変換する場合）に記載の手順に従うことにより、生成物を２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン）に変換することができる。
【０１９８】
次の表題化合物を、実施例１と同様の方法で、調製１ａ、４−アミノ−２−クロロ−Ｎ−フェネチル−ニコチンアミドもしくは４−アミノ−２−クロロ−６−メチルニコチン酸または調製１ｆ、４−アミノ−Ｎ−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドもしくは他の適切なニコチンアミド誘導体を対応する式Ｒ２’ＣＨＯのアルデヒドと共に使用して調製することができる（Ｒ２’部分中のメトキシ基またはベンジルオキシ基を脱保護して、対応するヒドロキシ基にすると、式Ｉの化合物中のＲ２部分を得ることができることを理解されたい）。
【０１９９】
（実施例２）
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２００】
【化５０】
2010505811.tif 000051
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｔ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，３Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｍ，２Ｈ）、２．９４（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０１】
（実施例３）
２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２０２】
【化５１】
2010505811.tif 000052
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，３Ｈ）、７．２５（ｍ，５Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０３】
（実施例４ａ）
（Ｒ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２０４】
【化５２】
2010505811.tif 000053
（Ｒ）−２−（２−メトキシフェニル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（６．６ｇ、１５．０２ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（７５ｍＬ）に溶かし、０℃に氷浴中で冷却した。これに、三塩化ホウ素の１Ｍジクロロメタン溶液（３１．５ｍＬ、３１．５ｍｍｏｌ）を徐々に加えて、温度を維持した。添加の後に、反応混合物を２〜５分間撹拌した。反応混合物を、カニューレを介して０℃のジエタノールアミン水溶液（１０．３ｇ、水１５０ｍＬ中９７．６ｍｍｏｌ）に撹拌しながら移した。反応混合物を室温にし、１時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮すると、フォームが得られた。このフォームを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより２０〜４０％酢酸エチル／ヘキサンを溶離剤として使用して精製すると、無色のフォームが得られ、次いでこれを、酢酸エチル／ヘキサンから結晶化させると、生成物（４．２ｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０５】
（実施例４ｂ）
（Ｓ）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２０６】
【化５３】
2010505811.tif 000054
実施例４ａと同様に、（Ｓ）−２−（２−メトキシフェニル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）、７．６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，６Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２０７】
（実施例５）
（Ｒ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２０８】
【化５４】
2010505811.tif 000055
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．３１（ｄｄ，１Ｈ）、７．４９（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｍ，３Ｈ）、５．３１（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｄｄ，１Ｈ）、３．１８（ｄｄ，１Ｈ）、１．８９（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．４（Ｍ＋１）。
【０２０９】
（実施例６）
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２１０】
【化５５】
2010505811.tif 000056
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．７８４（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０１（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、６．９７（ｔ，１Ｈ）、６．８９０（ｍ  ２Ｈ）、４．２３（ｍ，１Ｈ）、３．４２（ｄｄ，２Ｈ）、３．２９（ｄｄ，２Ｈ）、１．５９（ｄ，３Ｈ）
ＭＳ  ｍ／ｚ（Ｍ＋１）４４５．４
分取クロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌｐａｋ（商標）ＡＳ（１０ｃｍ×５０ｃｍ）カラム（Ｄａｉｃｅｌ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ、ＮＪ０７０２４、米国）で、ヘプタン／ＥｔＯＨ（９０／１０）を移動相として使用し、４７５ｍＬ／分の流速で、実施例６のラセミ化合物をその単一の鏡像異性体成分（実施例６ａおよび６ｂ）に分割することができる。
【０２１１】
（実施例６ａ）
鏡像異性体１：２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２１２】
【化５６】
2010505811.tif 000057
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｔ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４５．３
【０２１３】
（実施例６ｂ）
鏡像異性体２：２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−３−（１−メチル−２−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２１４】
【化５７】
2010505811.tif 000058
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、６．９６（ｄｔ，１Ｈ）、６．８７（ｍ，２Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｄ，２Ｈ）
ＬＣ／ＭＳ（Ｍ＋１）＝４４５．３。
【０２１５】
（実施例７）
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（２−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２１６】
【化５８】
2010505811.tif 000059
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．８〜７（ｍ，６Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１７】
（実施例８）
２−（２−ヒドロキシフェニル）−３−（３−フルオロフェニル）エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２１８】
【化５９】
2010505811.tif 000060
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，２Ｈ）、７（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２１９】
（実施例９）
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２２０】
【化６０】
2010505811.tif 000061
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８５（ｄ，１Ｈ）、７．８（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、７（ｍ，２Ｈ）、６．９（ｍ，１Ｈ）、６．６５（ｄ，１Ｈ）、６．６（ｄ，１Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、２．９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２１】
（実施例１０）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−７−メチル−３−（フェニル−エチル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２２２】
【化６１】
2010505811.tif 000062
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２３】
（実施例１１）
２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−３−［２−（３−フルオロ−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２２４】
【化６２】
2010505811.tif 000063
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８（ｄ，１Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，１Ｈ）、６．８〜７（ｍ，４Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．２（ｔ，２Ｈ）、２．９５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２５】
（実施例１２）
３−［２−（２−フルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２２６】
【化６３】
2010505811.tif 000064
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，（ＣＤ３）２ＳＯ）δ９．８９（ｓ，１Ｈ）、８．９５（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，２Ｈ）、７．２５（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，３Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２７】
（実施例１３）
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２２８】
【化６４】
2010505811.tif 000065
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．６６（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、７．１０〜６．９５（ｍ，３Ｈ）、４．８４（ｔ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２２９】
（実施例１４）
３−［２−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２３０】
【化６５】
2010505811.tif 000066
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）回転異性体混合物  δ１２．４０（ｂｒｓ）、８．８５（ｄ）、８．８２（ｄ）、８．２５（ｍ）、７．６８（ｄ）、７．６５（ｄ）、７．３７（ｍ）、７．１５（ｑ）、７．０６（ｍ）、６．７１（ｍ）、４．９８（ｔ）、４．２０（ｔ）、３．２３（ｔ）、３．１３（ｔ）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）４４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３１】
（実施例１５）
３−［２−（３，４−ジフルオロ−フェニル）−エチル］−２−（３−ヒドロキシ−ピリジン−２−イル）−５−トリフルオロメチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２３２】
【化６６】
2010505811.tif 000067
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８３（ｄ，１Ｈ）、７．８４（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｄｔ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄ，１Ｈ）、７．０４（ｔ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，１Ｈ）、６．９１（ｑ，１Ｈ）、６．５９（ｍ，２Ｈ）、４．３４（ｔ，２Ｈ）、２．８８（ｔ，２Ｈ）。
ＭＳ（ＬＣ−ＭＳ）４４８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３３】
（実施例１６）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチルアミノ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２３４】
【化６７】
2010505811.tif 000068
５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（実施例１、調製１ｃおよび脱保護１ｆから得られる）、（０．００４８ｍｍｏｌ、１当量）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶かし、次いでメチルアミン５００μＬ（メタノール中の２Ｍ溶液）を加えた。次いで、反応混合物を５０℃に４８時間加熱した。溶媒を除去し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣまたは分取ＴＬＣ（ヘキサン中８０％の酢酸エチル）により精製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，２Ｈ）、３．０８（ｓ，３Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３５】
次の表題化合物（実施例１７〜２３）は、実施例１６と同様に、実施例１６からの手順を対応するアミンと共に使用し、実施例１の最終ステップに見られるＢＣｌ３を使用する脱保護条件を続けると調製することができる。
【０２３６】
（実施例１７）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソプロピルアミノ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２３７】
【化６８】
2010505811.tif 000069
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．００（ｍ，１Ｈ）、８．１７（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．５９（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８５（ｔ，２Ｈ）、１．３２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３８】
（実施例１８）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−ピロリジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２３９】
【化６９】
2010505811.tif 000070
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１２（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．１４（ｍ，４Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、３．５１（ｔ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）、１．９７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４０】
（実施例１９）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２４１】
【化７０】
2010505811.tif 000071
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２７（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｍ，１Ｈ）、７．１１〜７．１５（ｍ，４Ｈ）、６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８８（ｄ，１Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．１５（ｔ，２Ｈ）、３．４６（ｂｓ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，４Ｈ）、２．３６（Ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４２】
（実施例２０）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−ピペラジン−１−イル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２４３】
【化７１】
2010505811.tif 000072
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２６（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｔ，１Ｈ）、７．１４〜７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９２〜６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｔ，２Ｈ）、３．４２（ｔ，４Ｈ）、３．０４（ｔ，４Ｈ）、２．７９〜２．８３（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４４】
（実施例２１）
５−ジメチルアミノ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２４５】
【化７２】
2010505811.tif 000073
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．３９〜７．４３（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．０９（ｍ，４Ｈ）、６．９８〜６．９４（ｍ，２Ｈ）、６．８３〜６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７５（ｄ，１Ｈ）、４．１１（ｔ，２Ｈ）、３．０７（ｓ，６Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４６】
（実施例２２）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−モルホリン−４−イル−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２４７】
【化７３】
2010505811.tif 000074
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．２８（ｄ，１Ｈ）、７．４４〜７．３９（ｍ，１Ｈ）、７．１５〜７．１１（ｍ，４Ｈ）、６．９９〜６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８９（ｄ，１Ｈ）、６．８３〜６．８１（ｍ，２Ｈ）、４．１４（ｔ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，４Ｈ）、３．４１（ｔ，４Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２４８】
（実施例２３）
５−アゼチジン−１−イル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ−ピリミジン−４−オン
【０２４９】
【化７４】
2010505811.tif 000075
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｔ，１Ｈ）、７．１５〜７．１３（ｍ，３Ｈ）、７．０７〜７．０４（ｍ，１Ｈ）、６．９５〜６．９３（ｍ，２Ｈ）、６．８２〜６．８（ｍ，２Ｈ）、６．７１（ｄ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，４Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８２（ｔ，２Ｈ）、２．３７（ｑ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５０】
（実施例２４）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−フェニル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【０２５１】
【化７５】
2010505811.tif 000076
５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、フェニルボロン酸（１．１当量）、パラジウムテトラキス（トリフェニルホスフィン）（７ｍｏｌ％）および２ＮのＮａ２ＣＯ３水溶液（４当量）をジオキサン（０．５ｍＬ）中で合わせ、マイクロ波中で１４０℃に１５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３×）。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。粗製生成物を分取ＴＬＣで、１：１の酢酸エチル：ヘキサンを使用して精製した。所望の生成物を、ＢＣｌ３を使用するメチルエーテル脱保護条件および実施例１の最終ステップに見られる単離条件を使用することにより得ることができる。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｓ，１Ｈ）、８．７８（ｄ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，２Ｈ）、７．４６（ｍ，３Ｈ）、７．３７（ｔ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，１Ｈ）、７．１３（ｍ，３Ｈ）、６．９７（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、２．７９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５２】
次の表題化合物（実施例２５〜２９）を、実施例２４と同様に、実施例２４からの手順を対応するボロン酸と共に使用し、ＢＣｌ３を使用する脱保護条件および実施例１の最終ステップに見られる単離条件を続けることにより調製することができる。
【０２５３】
（実施例２５）
５−ベンジル−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２５４】
【化７６】
2010505811.tif 000077
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｓ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４０〜７．２６（ｍ，４Ｈ）、７．２４（ｍ，２Ｈ）、７．１２（ｍ，５Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、６．７４（ｍ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、４．２９（ｔ，２Ｈ）、２．８１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５５】
（実施例２６）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メチル−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジ−４−オン
【０２５６】
【化７７】
2010505811.tif 000078
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．４４（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、７．３０〜７．１０（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）；６．８２（ｍ，２Ｈ）、４．３０（ｔ，２Ｈ）、３．１６（ｓ，３Ｈ）、２．８９（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５７】
（実施例２７）
５−（６−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２５８】
【化７８】
2010505811.tif 000079
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．１５（ｍ，４Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、６．７３（ｄ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６４．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２５９】
（実施例２８）
５−（６−ジメチルアミノ−５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２６０】
【化７９】
2010505811.tif 000080
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７７（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．６６（ｓ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７８（ｍ，２Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，６Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７８．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６１】
（実施例２９）
５−（６−ピロリジン−５−ピリジン−３−イル）−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２６２】
【化８０】
2010505811.tif 000081
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，３Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，１Ｈ）、４．０９（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｔ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，２Ｈ）、２．０７（ｍ，４Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６３】
（実施例３０）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【０２６４】
【化８１】
2010505811.tif 000082
５−クロロ−２−（２−メトキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンを実施例１の最終ステップに見られるのと同じ脱保護条件に掛けると、所望の５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが得られた。５−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン（８８ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（６４ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、２当量）および臭化ベンジル（０．０２９ｍＬ、０．２４５ｍｍｏｌ、１．０５当量）のアセトン２ｍＬ中の混合物を還流に一晩加熱した。反応混合物をＲＴに冷却し、セライトで濾過し、濃縮し、残留物を分取ＴＬＣプレートで１：１の酢酸エチル：ヘプタンを使用して精製すると、所望の生成物９５ｍｇ（８７％）が得られた。
【０２６５】
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンの調製
【０２６６】
【化８２】
2010505811.tif 000083
２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−クロロ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン、水素化ナトリウム（鉱油中６０％懸濁液）（１．５当量）および対応するアルコール（１．５当量）のＴＨＦ中の混合物を７０℃で一晩加熱した。反応を室温に冷却し、溶媒を除去し、水および酢酸エチルを加え、相を分離した。水性相を酢酸エチルで洗浄し（２×）、有機部分を合わせ、水、ブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を、分取ＴＬＣプレートで１：１の酢酸エチル：ヘプタンを使用して精製した。
【０２６７】
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２６８】
【化８３】
2010505811.tif 000084
メタノール（０．０５Ｍ）に溶解している２−（２−ベンジルオキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンをＨ−ｃｕｂｅ水素化に掛けた（室温、Ｐｄ／Ｃカートリッジ）。次いで、溶媒を除去し、生成物を分取ＴＬＣプレートで精製すると、所望の２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−メトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オンが得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．１６（ｍ，３Ｈ）、７．０５（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，２Ｈ）、４．１０（ｍ，５Ｈ）、２．８６（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２６９】
次の表題化合物（実施例３１〜３６）を、実施例３０と同様に、実施例３０からの手順を対応するアルコールと共に使用し、Ｈ−ｃｕｂｅ水素化を続けると調製することができる。
【０２７０】
（実施例３１）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−（１−メチル−シクロプロピルメトキシ）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２７１】
【化８４】
2010505811.tif 000085
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．３９（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．３２（ｓ，３Ｈ）、０．７０（ｔ，２Ｈ）、０．４７（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７２】
（実施例３２）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−プロポキシ−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２７３】
【化８５】
2010505811.tif 000086
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．５２（ｔ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．１２（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７４】
（実施例３３）
５−シクロブチルオキシ−２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２７５】
【化８６】
2010505811.tif 000087
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．５５（ｍ，２Ｈ）、２．３６（ｍ，２Ｈ）、１．９３（ｍ，１Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７６】
（実施例３４）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソブトキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２７７】
【化８７】
2010505811.tif 000088
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１２（ｄ，１Ｈ）、７．０５（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、４．３３（ｄ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，２Ｈ）、２．２８（ｍ，１Ｈ）、１．１２（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２７８】
（実施例３５）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−５−イソプロポキシ−３−フェネチル−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２７９】
【化８８】
2010505811.tif 000089
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，３Ｈ）、７．１０（ｄ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｍ，２Ｈ）、５．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）、１．５０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８０】
（実施例３６）
２−（２−ヒドロキシ−フェニル）−３−フェネチル−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０２８１】
【化８９】
2010505811.tif 000090
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．３６（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，５Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８３（ｍ，２Ｈ）、５．１０（ｑ，２Ｈ）、４．１５（ｍ，２Ｈ）、２．９０（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８２】
（実施例３７）
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンの調製
【０２８３】
【化９０】
2010505811.tif 000091
上記と同じ反応条件により調製された２−（３−（ベンジルオキシ）ピリジン−２−イル）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（１２．１グラム、２１．８ｍｍｏｌ）をエタノール３００ｍＬに溶かし、１０％Ｐｄ（Ｃ）を含有するｐａｒｒボトルに加えた。混合物を水素化条件（４５ｐｓｉ）に２時間掛けた。この時点で、反応混合物をセライトで濾過し、エタノールで洗浄した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、淡黄色のフォームの３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オンが得られた。
【０２８４】
【化９１】
2010505811.tif 000092
３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（１Ｈ）−オン（５．９０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−ペンタノン５００ｍＬに溶かした。この溶液に、二酸化マンガン（１６．６ｇ、１９１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を９０℃に１時間加熱した。反応を冷却し、セライトで濾過し、ＣＨ２ＣＬ２で洗浄した。濾液を集め、黄色の固体として真空濃縮し、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると、ラセミ混合物３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンが得られた。
【０２８５】
分取クロマトグラフィーによりＣｈｉｒａｌＣｅｌ  ＯＤ−Ｈ（２．１ｃｍ×２５ｃｍ）カラム（Ｄａｉｃｅｌ（Ｕ．Ｓ．Ａ．）Ｃｈｅｍｉｃａｌ  Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｌｔｄ、Ｆｏｒｔ  Ｌｅｅ、ＮＪ０７０２４、米国）で、ＭｅＯＨ／ＣＨＣＬ３（３／１）を移動相として使用し、６５ｇ／分の流速で、実施例３７のラセミ化合物をその単一の鏡像異性体成分（実施例３７ａおよび３７ｂ）に分割することができる。
【０２８６】
（実施例３７ａ）
（Ｒ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８７】
【化９２】
2010505811.tif 000093
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２８８】
（実施例３７ｂ）
（Ｓ）−３−（１−（３，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２８９】
【化９３】
2010505811.tif 000094
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．３９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，２Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、５．２４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９０】
（実施例３８ａ）
３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９１】
【化９４】
2010505811.tif 000095
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９２】
（実施例３８ｂ）
３−（１−（２，４−ジフルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９３】
【化９５】
2010505811.tif 000096
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．６６（ｍ，２Ｈ）、５．６５（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．２０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６３．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９４】
（実施例３９）
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９５】
【化９６】
2010505811.tif 000097
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｄｄ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，１Ｈ）、７．４６（ｄｑ，２Ｈ）、７．１０（ｄｔ，１Ｈ）、６．８１（ｔ，１Ｈ）、６．７９（ｔ，１Ｈ）、６．７２１（ｔ，１Ｈ）、３．９７（ｔ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，３Ｈ）、２．７５（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９６】
（実施例４０）
３−（２，３−ジフルオロフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９７】
【化９７】
2010505811.tif 000098
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．２８（ｍ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，４Ｈ）、５．０１（ｔ，２Ｈ）、３．３１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４９．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２９８】
（実施例４１）
３−（５−フルオロ−２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０２９９】
【化９８】
2010505811.tif 000099
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３００】
（実施例４２）
３−（２−フルオロ−６−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０１】
【化９９】
2010505811.tif 000100
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０２】
（実施例４３）
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０３】
【化１００】
2010505811.tif 000101
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０４】
（実施例４３ａ）
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０５】
【化１０１】
2010505811.tif 000102
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０６】
（実施例４３ｂ）
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（１−（２−メトキシフェニル）プロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０７】
【化１０２】
2010505811.tif 000103
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．１０（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，１Ｈ）、６．９０（ｄ，１Ｈ）、６．７０（ｄ，１Ｈ）、６．６１（ｔ，１Ｈ）、４．４５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｍ，１Ｈ）３．０１（ｍ，２Ｈ）、１．７５（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３０８】
（実施例４４）
３−（１−（２−フルオロフェニル）ブタン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３０９】
【化１０３】
2010505811.tif 000104
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７５（ｄ，１Ｈ）、８．０７（ｂｒｓ，１Ｈ）、７．５１（ｄ，１Ｈ）、７．３６（ｔ，２Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、６．９５（ｍ，２Ｈ）、６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．７６（ｔ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．４８（ｄｄ，１Ｈ）、３．２４（ｄｄ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，１Ｈ）、２．２９（ｍ，１Ｈ）、０．９１（ｔ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４５８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１０】
（実施例４５）
３−（３−フルオロ−２−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１１】
【化１０４】
2010505811.tif 000105
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．１８（ｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．６０（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１２】
（実施例４６）
３−（２−シクロペンチルエチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１３】
【化１０５】
2010505811.tif 000106
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６４（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．７７（ｂｒｍ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒｍ，５Ｈ）、１．３４（ｂｒｍ，４Ｈ）、０．６９（ｂｒｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１４】
（実施例４７）
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１５】
【化１０６】
2010505811.tif 000107
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６２（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、３．８１（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｂｒｍ，５Ｈ）、１．５０〜１．２５（ｍ，７Ｈ）、１．００（ｍ，４Ｈ）、０．５８（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１６】
（実施例４８ａ）
（Ｒ）−３−（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１７】
【化１０７】
2010505811.tif 000108
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜０．９３（ｍ，５Ｈ）、０．６６（ｍ，１Ｈ）、０．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３１８】
（実施例４８ｂ）
（Ｓ）−３−（１−シクロヘキシルプロパン−２−イル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３１９】
【化１０８】
2010505811.tif 000109
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８５（ｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．８３（ｄ，１Ｈ）、７．３９（ｍ，２Ｈ）、３．９７（ｂｒｓ，１Ｈ）、１．８２（ｍ，１Ｈ）、１．７２（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，３Ｈ）、１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．１７〜０．９３（ｍ，５Ｈ）、０．６６（ｍ，１Ｈ）、０．５６（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２０】
（実施例４９）
（Ｒ，Ｓ）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２１】
【化１０９】
2010505811.tif 000110
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６１（ｓ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，２Ｈ）、３．９４（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，１Ｈ）、３．１０（ｔ，１Ｈ）、３．０２（ｍ，１Ｈ）、１．５７（ｍ，３Ｈ）、１．２７（ｍ，３Ｈ）、１．０７（ｍ，４Ｈ）、０．９３（ｍ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２２】
（実施例５０）
（Ｒ）−２−（３−フルオロ−２−ヒドロキシフェニル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２３】
【化１１０】
2010505811.tif 000111
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，５Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．８０（ｍ，１Ｈ）、６．６７（ｂｒｓ，１Ｈ）、４．４４（ｍ，１Ｈ）、３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４４．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２４】
（実施例５１）
（Ｒ）−２−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２５】
【化１１１】
2010505811.tif 000112
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）、７．４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｄ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，４Ｈ）、６．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４００．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２６】
（実施例５２）
Ｎ−（２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３２７】
【化１１２】
2010505811.tif 000113
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）、８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．４５（ｍ，１Ｈ）、７．６７（ｄ，１Ｈ）、７．４４（ｍ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、７．００（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３２８】
（実施例５３）
（Ｒ）−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３２９】
【化１１３】
2010505811.tif 000114
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）、７．６０（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，３Ｈ）、６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．６１（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３０】
（実施例５４）
３−フェネチル−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３１】
【化１１４】
2010505811.tif 000115
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）、８．０１（ｓ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．６０（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｍ，１Ｈ）。
【０３３２】
（実施例５５）
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（２−ヒドロキシフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３３】
【化１１５】
2010505811.tif 000116
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８２（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６０（ｔ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０１（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３４】
（実施例５６）
３−（２−フルオロフェネチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３５】
【化１１６】
2010505811.tif 000117
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）、７．９０（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，５Ｈ）、４．６８（ｍ，２Ｈ）、３．１５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３６】
（実施例５７）
（Ｒ）−２−シクロペンチル−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３７】
【化１１７】
2010505811.tif 000118
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｄ，１Ｈ）、７．２（ｍ，５Ｈ）、４．６７（ｂｒｄ，１Ｈ）、３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｍ，１Ｈ）、３．０（ｂｒｍ，１Ｈ）、１．９０（ｍ，８Ｈ）、１．８９（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３３８】
（実施例５８）
２−イソプロピル−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３３９】
【化１１８】
2010505811.tif 000119
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８０（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．４２（ｍ，２Ｈ）、３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３６２．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４０】
（実施例５９）
２−シクロペンチル−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４１】
【化１１９】
2010505811.tif 000120
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．６５（ｄ，１Ｈ）、７．３５（ｍ，５Ｈ）、４．４０（ｍ，２Ｈ）、３．１０（ｍ，２Ｈ）、２．００〜１．６（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３８８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４２】
（実施例６０）
３−（２−メトキシフェネチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４３】
【化１２０】
2010505811.tif 000121
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８９（ｔ，２Ｈ）、８．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｍ，１Ｈ）、６．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、６．６０（ｄ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，３Ｈ）、３．０（ｔ，２Ｈ）、ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４４】
（実施例６１）
３−（２−シクロヘキシルエチル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４５】
【化１２１】
2010505811.tif 000122
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．７８〜０．９５（ｍ，２Ｈ）、１．０７〜１．２５（ｍ，３Ｈ）、１．２４〜１．３４（ｍ，１Ｈ）、１．５６〜１．７４（ｍ，７Ｈ）、４．３５〜４．５２（ｍ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，１Ｈ）、８．８６（ｄ，１Ｈ）、８．９８（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４６】
（実施例６２）
２−（３−（２−シクロヘキシルエチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３４７】
【化１２２】
2010505811.tif 000123
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ（ｐｐｍ）０．６７〜０．８０（ｍ，２Ｈ）、１．０３〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｄ，２Ｈ）、１．５０〜１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５７〜１．６５（ｍ，３Ｈ）、３．８７〜４．０２（ｍ，２Ｈ）、７．６４（ｄ，１Ｈ）、７．７０〜７．８１（ｍ，２Ｈ）、７．８５（ｔ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３４８】
（実施例６３）
２−（３−アミノピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３４９】
【化１２３】
2010505811.tif 000124
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８４（ｄ，１Ｈ）、８．１７（ｑ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，１Ｈ）、７．２７（ｍ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，４Ｈ）、７．０６（ｍ，２Ｈ）、４．６８（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．３８（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１２．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５０】
（実施例６４）
Ｎ−（２−（４−オキソ−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
【０３５１】
【化１２４】
2010505811.tif 000125
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９４（ｓ，１Ｈ）、８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，１Ｈ）、８．１２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｍ，２Ｈ）、４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｍ，２Ｈ）、３．１１（ｓ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４９０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５２】
（実施例６５）
３−（１−（２−フルオロフェニル）プロパン−２−イル）−２−（チアゾール−４−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５３】
【化１２５】
2010505811.tif 000126
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｓ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｄ，１Ｈ）、７．５９（ｓ，１Ｈ）、７．１８（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｍ，１Ｈ）、６．８６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｍ，１Ｈ）、３．６０（ｍ，１Ｈ）、３．０５（ｍ，１Ｈ）、１．９０（ｄ，３Ｈ）。
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５４】
（実施例６６）
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−イソペンチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５５】
【化１２６】
2010505811.tif 000127
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６３（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｍ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｔ，２Ｈ）、１．４０〜１．２８（ｍ，３Ｈ）、０．５８（ｄ，６Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３７９．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５６】
（実施例６７）
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５７】
【化１２７】
2010505811.tif 000128
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６６（ｓ，１Ｈ）、８．８７（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄｄ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，１Ｈ）、７．４２（ｍ，２Ｈ）、３．７９（ｄ，２Ｈ）、３．６４（ｄｄ，２Ｈ）、３．０３（ｄｔ，２Ｈ）、１．７６（ｍ，１Ｈ）、１．２４（ｄ，２Ｈ）、０．９４（ｄｑ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０７．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３５８】
（実施例６８）
２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−３−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３５９】
【化１２８】
2010505811.tif 000129
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ−ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ）、８．９１（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄｄ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，１Ｈ）、７．４７（ｍ，２Ｈ）、３．８６（ｔ，２Ｈ）、３．６６（ｄｄ，２Ｈ）、３．１２（ｔ，２Ｈ）、１．４６（ｑ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，３Ｈ）、０．８６（ｄｑ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４２１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６０】
（実施例６９）
３−（２−フルオロ−５−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３６１】
【化１２９】
2010505811.tif 000130
ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６２】
（実施例７０）
３−（２−フルオロ−３−メトキシフェネチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３６３】
【化１３０】
2010505811.tif 000131
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．９０（ｄ，１Ｈ）、８．２０（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）、７．５６（ｍ，２Ｈ）、６．９０（ｔ，１Ｈ）、６．７６（ｍ，１Ｈ）、６．５６（ｄ，１Ｈ）、４．３０（ｍ，２Ｈ）、３．６４（ｓ，３Ｈ）、２．９９（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６１．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６４】
（実施例７１）
２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロキナゾリン−２−イル）ベンゾニトリル
【０３６５】
【化１３１】
2010505811.tif 000132
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．６８（ｔ，１Ｈ）、７．６４（ｔ，１Ｈ）、７．２５（ｍ，６Ｈ）、７．１４（ｍ，１Ｈ）、７．０１（ｔ，１Ｈ）、６．９６（ｔ，１Ｈ）、４．３２（ｔ，２Ｈ）、３．０６（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４３８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６６】
（実施例７２）
Ｎ−（２−（３−（２−フルオロフェネチル）−４−オキソ−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
【０３６７】
【化１３２】
2010505811.tif 000133
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１１．４５（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．５５（ｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、６．９０（ｍ，１Ｈ）、６．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９９（ｍ，２Ｈ）、３．０５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２６．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３６８】
（実施例７３）
（Ｒ）−２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−（２−（４−オキソ−３−（１−フェニルプロパン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
【０３６９】
【化１３３】
2010505811.tif 000134
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１０．６５（ｓ，１Ｈ）、９．９９（ｄ，１Ｈ）、８．７９（ｄ，１Ｈ）、８．６０（ｄ，１Ｈ）、７．６６（ｍ，１Ｈ）、７．４４（ｄ，１Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．７９（ｍ，２Ｈ）、４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．０１（ｄ，３Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ５２０．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７０】
（実施例７４）
３−シクロヘキシル−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７１】
【化１３４】
2010505811.tif 000135
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．９９（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、２．６５（ｍ，２Ｈ）、）１．５０〜１．２５（ｍ，８Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ３９１．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７２】
（実施例７５）
３−（シクロヘキシルメチル）−２−（３−ヒドロキシピリジン−２−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７３】
【化１３５】
2010505811.tif 000136
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１２．３９（ｂｒｓ，１Ｈ）、８．９９（ｄ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，１Ｈ）、７．７０（ｄ，１Ｈ）、７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．０（ｂｒｓ，２Ｈ）、１．５０〜１．２５（ｍ，１０Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４０５．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７４】
（実施例７６）
３−フェネチル−５−トリフルオロメチル−２−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−３Ｈ−ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４−オン
【０３７５】
【化１３６】
2010505811.tif 000137
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ９．０２（ｄ，１Ｈ）；８．９１〜８．９２（ｄ，１Ｈ）；８．２５〜８．２７（ｄ，１Ｈ）；７．７８〜７．７９，（ｍ，２Ｈ）；７．２２〜７．２３（ｍ，３Ｈ）；７．０〜７．０２（ｄ，２Ｈ）；３．９５（ｂｒ，２Ｈ）、３．１０〜３．１４（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４６５．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７６】
（実施例７７）
【０３７７】
【化１３７】
2010505811.tif 000138
１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）；８．８７（ｓ，１Ｈ）；８．２２〜８．２４（ｄ，１Ｈ）；７．７３，７．７２，７．６９（ｔ，２Ｈ）；７．２０，７．１９（ｄ，３Ｈ）；６．９８，６．９６（ｄ，２Ｈ）；３．８８（ｍ，１Ｈ）；３．６４（ｂｒ，１Ｈ）、３．３６（ｂｒ，１Ｈ）；１．５９（ｓ，３Ｈ）；１．５５（ｂｒ，１Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ  ４７９．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３７８】
（実施例７８）
２−（５−アミノチアゾール−４−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３７９】
【化１３８】
2010505811.tif 000139
２−（５−（２，５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−１−イル）チアゾール−４−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン（７ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液に、塩酸ヒドロキシルアミン（９．８２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃まで６０時間加熱した。次いで、反応を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーで精製すると、オフホワイト色の固体（１．５ｍｇ）が得られた。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．７２（ｄ，１Ｈ）、８．０２（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｄ，１Ｈ）、７．３０（ｍ，５Ｈ）、６．９３（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、４．８９（ｔ，２Ｈ）、３．１７（ｔ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８０】
（実施例７９）
２−（２−（ジフルオロメチル）フェニル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８１】
【化１３９】
2010505811.tif 000140
実施例１と同様に、２−（ジフルオロメチル）ベンズアルデヒドおよび４−アミノ−Ｎ−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドから出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）、７．７７（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，１Ｈ）、７．６１（ｔ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．７７（ｔ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．７８（ｍ，１Ｈ）、２．９５（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４６．４（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８２】
（実施例８０）
２−（３−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−３−フェネチル−５−（トリフルオロメチル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８３】
【化１４０】
2010505811.tif 000141
実施例１と同様に、２−（ジフルオロメチル）ピコリンアルデヒドおよび４−アミノ−Ｎ−フェネチル−２−（トリフルオロメチル）ニコチンアミドから出発して調製した。１Ｈ  ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．８８（ｄ，１Ｈ）、８．１９（ｄ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，１Ｈ）、７．６７（ｍ，１Ｈ）、７．１９（ｍ，４Ｈ）、７．０２（ｍ，２Ｈ）、４．１３（ｍ，２Ｈ）、３．１２（ｍ，２Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４４７．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８４】
（実施例８１）
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（２−（トリフルオロメチル）フェニル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８５】
【化１４１】
2010505811.tif 000142
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．５５〜０．７１（ｍ，１Ｈ）０．７３〜０．８６（ｍ，１Ｈ）１．０３〜１．１９（ｍ，３Ｈ）１．２４〜１．４１（ｍ，２Ｈ）１．４６〜１．６７（ｍ，５Ｈ）１．６８〜１．８３（ｍ，１Ｈ）３．３８〜３．５２（ｍ，１Ｈ）４．０７〜４．２５（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄ，１Ｈ）７．６９〜７．８４（ｍ，３Ｈ）７．９０（ｄ，１Ｈ）８．８９（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７０．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８６】
（実施例８２）
３−（２−シクロヘキシルエチル）−５−（トリフルオロメチル）−２−（３−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
【０３８７】
【化１４２】
2010505811.tif 000143
１Ｈ  ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ  ０．６６〜０．８２（ｍ，２Ｈ）、１．０２〜１．２０（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｄ，２Ｈ）、１．５４〜１．７１（ｍ，５Ｈ）、３．８６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）、７．７２（ｄｄ，１Ｈ）、７．７６（ｄ，１Ｈ）、８．２５（ｄ，１Ｈ）、８．８９（ｄ，１Ｈ）、８．９６（ｄ，１Ｈ）。ＭＳ  ｍ／ｚ  ４７１．５（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０３８８】
次の表は、規定の実施例でのＦＬＩＰＲ  ＩＣ５０データを示している。ＩＣ５０は、マイクロモル濃度として報告されており、ここで、ｎは、特定の化合物をアッセイした回数である。
【０３８９】
【表１−１】
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【０３９０】
【表１−２】
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【０３９１】
科学出版物、特許および特許出願を包含する本出願で挙げられた全ての文献は、その全体が参照により本明細書に援用される。
【図１】
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【国際調査報告】
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