(57)【要約】式（Ｉ）［式中、置換基は、明細書に開示する通りである］で示される化合物及びその薬学的に許容される塩が本明細書に提供される。これらの化合物及びそれらを含有する医薬組成物は、肥満、過食症、不安、鬱ならびに関連する障害及び疾患の処置に有用である。
2010511007.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
一般式（Ｉ）：
【化４３】
2010511007.tif 000048
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ、低級ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、０又は１である］
で示される化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項２】
Ｒ１が、水素、低級アルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ２が、水素、低級アルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３が、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ４が、水素、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され；
ｍが、１又は２であり；そして
ｎが、０又は１である、
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項３】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロ又はシアノであり；そして
Ｒ３が、水素又は低級アルキルである、
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項４】
Ｒ２が、低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルであり；そして
Ｒ４が、ハロ又はシアノである、
請求項１又は２記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項５】
Ｒ１が、低級アルキル、ハロ又はシアノである、請求項１〜４のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項６】
Ｒ１が、ハロ又はシアノである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項７】
Ｒ１が、メチル又はクロロである、請求項１〜５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項８】
Ｒ２が、低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルである、請求項１〜７のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項９】
Ｒ２が、低級アルキル又はヒドロキシアルキルである、請求項１〜８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１０】
Ｒ２が、メチル又は２−ヒドロキシプロピルである、請求項１〜９のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３が、水素又はアセチルである、請求項１、２又は４〜１０のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３が水素である、請求項１〜１１のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１３】
Ｒ４が、水素、ハロ、低級ハロアルキル又はシアノである、請求項１〜３又は５〜１２のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１４】
Ｒ４が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、請求項１〜３又は５〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１５】
Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、請求項１〜３又は５〜１３のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１６】
ｍが２である、請求項１〜１５のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１７】
ｎが１である、請求項１〜１６のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項１８】
cis−（Ｓ）−２−（１−｛４−［（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン、
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−シアノ−インダン−２−イルメチル）−アセトアミド、
cis−（Ｒ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１Ｈ−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
からなる群より選択される、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩。
【請求項１９】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
【請求項２０】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む、肥満を処置するための方法。
【請求項２１】
治療活性物質として使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２２】
肥満、過食症、不安又は鬱を処置するために使用するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物。
【請求項２３】
肥満、過食症、不安又は鬱を処置するための医薬を調製するための、請求項１〜１８のいずれか一項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、式（ＩＩ）：
【化４４】
2010511007.tif 000049
［式中、Ｒ４は、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【化４５】
2010511007.tif 000050
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、請求項１と同義である］で示されるアミンを用い、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用することによって、還元的アミノ化して、式（Ｉ）［式中、ｎは、１である］の化合物を得ること、そして所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項２５】
請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、該方法は、式（ＩＶ）：
【化４６】
2010511007.tif 000051
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは、請求項１と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ２ＣＯＯＨ        （Ｖ）
［式中、Ｒ２は、請求項１と同義である］で示されるカルボン酸を用いて環化し、式（Ｉ）［式中、ｎは、０である］の化合物を得ること、そして所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む方法。
【請求項２６】
本明細書前記に実質的に記載されるような新規な化合物、工程及び方法、ならびに該化合物の使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明は、メラニン凝集ホルモンレセプターアンタゴニスト及びその誘導体に関するものである。アンタゴニスト及びその誘導体は、肥満、過食症、不安、鬱ならびに関連する障害及び疾患を処置するために有用である。
【０００２】
メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）は、シロザケの脳下垂体から最初に単離された環状ペプチドである（Kawauchi et al. (1983) Nature 305: 321-333）。ＭＣＨの配列は、全ての硬骨魚で同一であることが示されており、硬骨魚でＭＣＨはメラニンの顆粒化を起こし、したがって、色の変化をレギュレーションする。最近の報告は、ＭＣＨが硬骨類における食物摂取に役割を果たすこともまた示唆している。ＭＣＨは、ＡＣＴＨの放出もまた阻害し、それ故にα−ＭＳＨのアンタゴニストとして作用する。その後、ＭＣＨは、環状ノナペプチドとして哺乳類から同定された。最初のＭＣＨレセプター（後にＭＣＨＲ１と名付けられた）は、Ｇタンパク質共役レセプター（ＧＰＣＲ）であり、「逆薬理学」のアプローチを用いて同定された。すなわち、オーファンＧＰＣＲであるＳＬＣ−１の天然リガンドが哺乳類におけるＭＣＨであることが実証された。この判定の後に、第２のＭＣＨレセプター（ＭＣＨＲ−２）が同定された。哺乳類の摂食行動におけるＭＣＨの役割は、長年の研究対象であった（Qu, et al. (1996) Nature, 380: 243-247；Rossi et al. (1997) Endocrinology 138: 351-355；Shimada et al. (1998) Nature 396: 670-674）。ＭＣＨは、中枢神経系（ＣＮＳ）の外側視床下部及び不確帯に主として発現する。ＭＣＨの中枢投与は、食物摂取を刺激し、エネルギーバランスをレギュレーションすることが知られている。ＭＣＨは、空腹時に外側視床下部でアップレギュレーションされる（Rossi et al. (1997) Endocrinology 138: 351-355）。ノックアウト実験から、ＭＣＨペプチドを欠如したマウスは、痩せていて、食欲が減退し、代謝率の上昇を維持することが示された。ＭＣＨのｍＲＮＡレベルは、正常マウス及び肥満マウスの両方で増加している。ＭＣＨを過剰発現するトランスジェニックマウスは肥満で、インスリン抵抗性である。ＭＨＣレセプターをコードする遺伝子を欠如した遺伝子改変動物は、中程度に食欲が亢進するが、肥満になることに抵抗性を示し、代謝率が増加する（Shimada et al. (1998) Nature 396: 670-674）。ＭＣＨは、ＭＣＨレセプター（ＭＣＨＲ１又はＭＣＨＲ２）に結合して、細胞内カルシウムの動員及び同時にサイクリックＡＭＰレベルの減少を招くことにより、摂食行動にその効果を発揮すると考えられる。これらの結果の一貫性は、ＭＣＨのアンタゴニズムがヒトの体重減少を安全に導きうることを示唆している。これをさらに支持して、いくつかの研究が、ＭＣＨレセプターアンタゴニストの急速投与後のげっ歯類における食物摂取の統計的に有意な減少及び／又は小分子ＭＣＨレセプターアンタゴニストの慢性投与後の体重の統計的に有意な減少を記載している（Borowsky et al. (2002) Nature Medicine 8(8):825-830；Souers et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 2752-2757；Vasudevan et al. (2005) Bioorg. Med. Chem. Lett. 15: 4174-4179；Kym et al. (2005) J. Med. Chem. 5888-91；McBriar et al. (2005) J. Med. Chem. 48: 2274；Takekawa et al. (2002) Eur. J. Pharmacol. 438(3): 129-135；Kowalski et al. Eur. J. Pharmacol. (2004) 497: 41-47）。これらの研究から、食物摂取の減退に果たすＭＣＨの正確な役割は明らかではない。それは、記載された小分子ＭＣＨレセプターアンタゴニストが、１）ＭＣＨレセプターに関して非選択的であるか、又は２）選択性のデータが開示されていないかのいずれかであるからである。
【０００３】
小分子を用いたＭＣＨＲ１のアンタゴニズムは、今や肥満を処置するための有望な戦略として認識されている。以下は、小分子ＭＣＨレセプターアンタゴニストに関するものである：Katoら、国際公開公報第２００１／２１５７７号；Chenら、国際公開公報第２００２／０８９７２９号；Collinsら、国際公開公報第２００３／１０５８５０号；Souersら、米国特許第２００５／０１３７２４３号；Hulmeら、国際公開公報第２００５／０１９１６７号；Tempestら、国際公開公報第２００５／０１９２４０号；Barvianら、国際公開公報第２００４０９２１８１号；Barvianら、国際公開公報第２００５／０４２５４１号；McKittrickら、国際公開公報第２００２／０５１８０９号；Sasikumarら、国際公開公報第２００５／０３４９４７号；Devitaら、国際公開公報第２００３／０４５３１３号；Gilligら、国際公開公報第２００５／０４０２５７号；及びSchwinkら、国際公開公報第２００４／０７２０２５号。
【０００４】
ＭＣＨは、過食症及び肥満以外の行動及び疾患状態をモデュレーションすることが示されている。ＭＣＨＲ１アンタゴニストは、ヒトにおける鬱及び不安をモデル化した、げっ歯類における行動を阻害することが示されている（Hervieu (2003) Expert Opinion on Therapeutic Targets 7(4), 495-511及びその参考文献；Georgescu et al. (2005) Journal of Neuroscience 25(11), 2933-2940；Chaki et al. (2005) Journal of Pharm. and Exptl. Therapeutics 313, 831-839）。これらのげっ歯類モデルには、強制水泳試験、啼鳴及び様々な社会的相互作用モデルが含まれる。最近の研究は、認知におけるＭＣＨＲ１の役割もまた支持している（Adamantidis et al. (2005) European Journal of Neuroscience 21, 2837-2844）。
【０００５】
食物摂取及び体重調節におけるＭＣＨレセプターの役割に取り組むために、選択的ＭＣＨレセプターアンタゴニストの必要性が依然としてある。体重減少のための既存の多くの薬物療法とは異なり、選択的ＭＣＨレセプターアンタゴニストは、ヒトにおける食物摂取及び体重を安全に減少させる手段を提供するであろう。このような選択的ＭＣＨレセプターアンタゴニストは、例えば肥満、過食症、不安、鬱及び関連する障害の処置に有用であろう。
【０００６】
本発明の一実施態様では、一般式（Ｉ）：
【０００７】
【化１】
2010511007.tif 000003
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アルキルカルボニル、アリール及びヘテロアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、シクロアルキル、ハロ、低級ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、０又は１である］
で示される化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００８】
別の実施態様では、本発明は、式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、水素、低級アルキル、ハロ及びシアノからなる群より選択され；
Ｒ２は、水素、低級アルキル、アルコキシ及びヒドロキシアルキルからなる群より選択され；
Ｒ３は、水素、低級アルキル、低級アルキルカルボニル及びアリールからなる群より選択され；
Ｒ４は、水素、低級アルキル、ハロ、低級ハロアルキル及びシアノからなる群より選択され；
ｍは、１又は２であり；そして
ｎは、０又は１である］
の化合物及びその薬学的に許容される塩が提供される。
【０００９】
さらなる実施態様では、本発明による式（Ｉ）
［式中、
Ｒ１は、低級アルキル、ハロ又はシアノであり；そして
Ｒ３は、水素又は低級アルキルである］
の化合物が提供される。
【００１０】
さらに、本発明による式（Ｉ）
［式中、
Ｒ２は、低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルであり；そして
Ｒ４は、ハロ又はシアノである］
の化合物が提供される。
【００１１】
好ましい実施態様では、Ｒ１が、低級アルキル、ハロ又はシアノである、本発明による式（Ｉ）の化合物が提供される。さらに好ましくは、Ｒ１は、ハロ又はシアノである。最も好ましいのは、Ｒ１が、メチル又はクロロである式（Ｉ）の化合物である。
【００１２】
別の好ましい実施態様では、Ｒ2が、低級アルキル、アルコキシ又はヒドロキシアルキルである式（Ｉ）の化合物が提供される。さらに好ましくは、Ｒ２は、低級アルキル又はヒドロキシアルキルであるが、Ｒ２が、メチル又は２−ヒドロキシプロピルである化合物が最も好ましい。
【００１３】
さらなる実施態様では、Ｒ３が、水素又はアセチルである、本発明による式（Ｉ）の化合物が提供される。さらに好ましくは、Ｒ３は水素である。
【００１４】
別の好ましい実施態様では、Ｒ４が水素、ハロ、低級ハロアルキル又はシアノである式（Ｉ）の化合物が提供される。さらに好ましくは、Ｒ４が、水素、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである式（Ｉ）の化合物が提供される。Ｒ４が、ブロモ、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル又はシアノである、本発明による式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００１５】
さらに好ましい実施態様では、式（Ｉ）［式中、ｍは、２であり、式（Ｉ）の化合物は、１，４−ジアミノシクロヘキシル部分を含むことを意味する］の化合物が提供される。
【００１６】
ｍが１である、式（Ｉ）の化合物もまた好ましい。
【００１７】
別の好ましい実施態様では、ｎが１である、本発明による式（Ｉ）の化合物が好ましい。
【００１８】
本発明の式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、以下：
cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−インダン−２−イル−アミン、
trans−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミン、
trans−（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミン、
cis−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン塩酸塩、
cis−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミン、
cis−（５−クロロ−インダン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン；塩酸塩、
cis−（Ｓ）−２−（１−｛４−［（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（５−トリフルオロメチル−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン、
cis−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−（５−トリフルオロメチル−インダン−２−イルメチル）−アミン、
cis−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−インダン−２−イルメチル−アミン、
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
trans−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−２−（１−｛４−［（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
trans−２−（１−｛４−［（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
trans−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−（Ｒ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１Ｈ−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−シアノ−インダン−２−イルメチル）−アセトアミド、
cis−（Ｒ）−２−（１−｛４−［（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
及びその薬学的に許容される塩である。
【００１９】
特に好ましいのは、以下からなる群より選択される式（Ｉ）の化合物：
cis−（Ｓ）−２−（１−｛４−［（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン、
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール、
cis−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−シアノ−インダン−２−イルメチル）−アセトアミド、
cis−（Ｒ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１Ｈ−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル、
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル、
及びその薬学的に許容される塩である。
【００２０】
本発明の別の実施態様では、式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量及び薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物が提供される。
【００２１】
本発明のさらなる実施態様では、肥満の処置を必要とする患者における肥満を処置するための方法を提供し、該方法は、式（Ｉ）による化合物又はその薬学的に許容される塩の治療有効量を、それを必要とする患者に投与することを含む。
【００２２】
本明細書に採用される用語は、特定の実施態様を記載するためであり、限定を意図しないことを了解すべきである。さらに、本明細書に記載されるものと同様又は等価である任意の方法、装置及び材料を本発明の実施又は試験に使用することができるものの、好ましい方法、装置及び材料を以下に記載する。
【００２３】
本明細書に使用されるように、「アルキル」という用語は、例えば、置換又は非置換されていてもよい、分岐又は非分岐の、飽和又は不飽和（例えばアルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味する。アルキル基は、好ましくはＣ１−Ｃ１０−アルキル、さらに好ましくはＣ１−Ｃ６、さらに好ましくはメチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）又はペンチル（ｎ−ペンチル及びイソペンチルを含む）、さらに好ましくはメチルである。したがって、本明細書に使用される「アルキル」という用語には、アルキル（分岐又は非分岐）、置換されたアルキル（分岐又は非分岐）、アルケニル（分岐又は非分岐）、置換されたアルケニル（分岐又は非分岐）、アルキニル（分岐又は非分岐）及び置換されたアルキニル（分岐又は非分岐）が含まれることが理解されよう。
【００２４】
本明細書に使用されるように、シクロアルキル基は、好ましくはＣ３−Ｃ１２−シクロアルキル、さらに好ましくはＣ４−Ｃ１０−シクロアルキル、最も好ましくはＣ４−Ｃ７−シクロアルキルである。したがって、好ましくはシクロアルキル基は、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６又はＣ７−シクロアルキルである。「シクロアルキル」という用語には、置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル、置換されたシクロアルケニル、シクロアルキニル及び置換されたシクロアルキニルが含まれることが理解されよう理解されよう。
【００２５】
本明細書に使用されるように、「低級アルキル」という用語は、分岐又は非分岐の、飽和又は不飽和（例えばアルケニル又はアルキニル）のヒドロカルビル基を意味し、ここで、該低級アルキル基は、好ましくは炭素原子１〜４個のＣ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、又はＣ６−アルキルである。典型的な低級アルキル基には、メチル、エチル、プロピル（ｎ−プロピル又はイソプロピル）、ブチル（ｎ−ブチル、イソブチル又はtert−ブチル）、ペンチル及びヘキシルが含まれる。本明細書に使用されるような「低級アルキル」という用語には、例えば低級アルキル（分岐又は非分岐）、低級アルケニル（分岐又は非分岐）、又は低級アルキニル（分岐又は非分岐）が含まれることが理解されよう。別の官能基に結合している場合、本明細書に使用されるような低級アルキルは、二価、例えば、−低級アルキル−ＣＯＯＨであってもよい。
【００２６】
本明細書に使用されるように、「アリール」という用語は、例えばフェニル又はナフチルなどの、置換又は非置換の炭素環芳香族基を意味する。
【００２７】
「ヘテロアリール」という用語は、一つ以上の、好ましくは一つのヘテロ原子を有する、置換又は非置換のヘテロ芳香族基を意味し、例えばピリジル、ピロリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、インダゾリル、キノリル、キナゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソキサゾリル及びベンズイソチアゾリルなどである。
【００２８】
アルキル、シクロアルキル、アリール及びヘテロアリール基は、置換又は非置換されていてもよい。置換されている場合は、一般に、例えば１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在するものである。置換基には、例えばアルキル、アリール（例えば置換及び非置換のフェニル）、アリールアルキル（例えば置換及び非置換のベンジル）などの炭素含有基；ハロゲン原子及びハロアルキル（例えばトリフルオロメチル）などのハロゲン含有基；アルコール（例えばヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アリール（ヒドロキシ）アルキル）、エーテル（例えばアルコキシ、アリールオキシ、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル）、アルデヒド（例えばカルボキシアルデヒド）、ケトン（例えばアルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アリールカルボニル、アリールアルキルカルボニル、アリールカルボニルアルキル）、酸（例えばカルボキシ、カルボキシアルキル）、エステルなどの酸誘導体（例えばアルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル）、アミド（例えばアミノカルボニル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルアルキル、アリールアミノカルボニル）、カルバメート（例えばアルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アミノカルボニルオキシ、モノ−又はジ−アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ）及び尿素（例えばモノ−もしくはジ−アルキルアミノカルボニルアミノ又はアリールアミノカルボニルアミノ）などの酸素含有基；アミン（例えばアミノ、モノ−又はジ−アルキルアミノ、アミノアルキル、モノ−又はジ−アルキルアミノアルキル）、アジド、ニトリル（例えばシアノ、シアノアルキル）、ニトロなどの窒素含有基；チオール、チオエーテル、スルホキシド及びスルホン（例えばアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルチオアルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アリールチオ、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールチオアルキル、アリールスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル）などの硫黄含有基；ならびに窒素、酸素又は硫黄より選択される一つ以上の、好ましくは一つのヘテロ原子を有するヘテロアリール又はヘテロシクリル基（例えばチエニル、フラニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピラニル、ピロニル、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピペリジル、ヘキサヒドロアゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、チアナフチル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、インドリル、オキシインドリル、イソインドリル、インダゾリル、インドリニル、７−アザインドリル、ベンゾピラニル、クマリニル、イソクマリニル、キノリニル、イソキノリニル、ナフトリジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ピリドピリジル、ベンズオキサジニル、キノキサリニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、フタラジニル及びカルボリニル）が含まれうる。
【００２９】
低級アルキル基は、置換又は非置換されていてもよく、好ましくは非置換である。置換されている場合は、一般に例えば、１〜３個の置換基、好ましくは１個の置換基が存在する。
【００３０】
「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、好ましくは上に定義されるような低級アルキル基である。好ましい「アルコキシ」はＣ1−Ｃ6−アルコキシである。
【００３１】
「アルキルカルボニル」という用語は、−ＣＯ−アルキルを意味する。「低級アルキルカルボニル」は−ＣＯ−アルキルを意味し、ここでアルキルは、本明細書前記に定義されるような低級アルキル基である。
【００３２】
本明細書に使用されるように、「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子、好ましくはフッ素、塩素又は臭素原子、そしてさらに好ましくはフッ素又は塩素原子を意味する。
【００３３】
「低級ハロアルキル」又は「ハロ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル」という用語は、上記と同義の低級アルキル基を表し、ここで、低級アルキル基の水素原子の少なくとも一つは、ハロゲン原子、好ましくはフルオロ又はクロロ、最も好ましくはフルオロにより置き換えられている。好ましいハロゲン化低級アルキル基の中には、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル及びクロロメチルがあるが、トリフルオロメチルが特に好ましい。
【００３４】
薬学的に許容される担体、賦形剤などの「薬学的に許容される」は、特定の化合物が投与される対象に薬理学的に許容され、実質的に無毒であることを意味する。
【００３５】
「薬学的に許容される塩」は、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持する、通常の酸付加塩又は塩基付加塩を表し、適切な無毒の有機もしくは無機酸又は有機もしくは無機塩基から形成される。酸付加塩の実例には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸及び硝酸などの無機酸由来の塩、ならびにｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、コハク酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、フマル酸などの有機酸由来の塩が含まれる。塩基付加塩の実例には、アンモニウム、カリウム、ナトリウム及び例えばテトラメチルアンモニウムヒドロキシドなどの第四級水酸化アンモニウム由来の塩が含まれる。薬学的化合物（すなわち薬物）から塩への化学的改変は、周知の技法であり、物理又は化学的安定性に関係する性質、例えば化合物の吸湿性、流動性又は溶解性を改良しようとする場合に使用される。例えば、H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)の１９６ページ及び１４５６〜１４５７ページを参照されたい。
【００３６】
「薬学的に許容されるエステル」は、カルボキシル基を有する、通常にエステル化された式Ｉの化合物を表し、このエステルは、式Ｉの化合物の生物学的有効性及び性質を保持し、インビボ（生物中）で対応する活性カルボン酸に開裂される。インビボで対応するカルボン酸に開裂（この場合、加水分解）されるエステル基の例は、開裂された水素が、所望により置換されている低級アルキルにより、例えば複素環、シクロアルキルなどにより置換されたエステル基である。置換された低級アルキルエステルの例は、低級アルキルが、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−メチルピペラジンなどにより置換されたエステルである。インビボで開裂される基は、例えば、エチル、モルホリノエチル、及びジエチルアミノエチルであってもよい。本発明に関連して、−ＣＯＮＨ２は、−ＮＨ２がインビボで開裂され、ヒドロキシ基により置換されて対応するカルボン酸を形成することから、エステルともみなされる。
【００３７】
薬学的化合物の送達のためのエステルの例及び使用に関するさらなる情報は、Design of Prodrugs. Bundgaard H. ed. (Elsevier, 1985)から入手できる。H. Ansel et. al., Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (6th Ed. 1995)の１０８〜１０９ページ；Krogsgaard-Larsen, et. al., Textbook of Drug Design and Development (2d Ed. 1996)の１５２〜１９１ページもまた参照されたい。
【００３８】
本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つ、あるいは本発明の化合物又はその薬学的に許容される塩もしくはエステルの任意のものの組み合わせの有効量が、単独又は組み合わせで、当技術分野において普通の許容される任意の方法により投与される。したがって、この化合物又は組成物は、経口（例えば頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸（例えば、坐剤又は洗浄剤による）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で、又は吸入により（例えば、噴霧剤による）、そして錠剤及び懸濁剤を含む固体、液体又は気体投薬の形態で投与することができる。投与は、適宜、一単位量剤形の連続治療又は単回投与治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸などの親油性塩と共に油性エマルションもしくは分散液の形態、又は皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態でもありうる。
【００３９】
本明細書の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体又は気体でありうることから、これらの組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティングされた、又は他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞中のパッケージング）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を採りうる。担体は、石油、動物、植物又は合成起源の油、例えばラッカセイ油、ダイズ油、鉱物油、ゴマ油などを含む様々な油より選択することができる。水、食塩水、水性デキストロース、及びグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液用の、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を作製すること、及びその溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤には、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、ピロピレングリコール、水、エタノールなどが含まれる。この組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの通常の薬学的添加剤に供されることがある。適切な薬学的担体及びそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するものである。
【００４０】
医薬製剤は、保存料、溶解補助剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧を変化させるための塩、緩衝剤、コーティング剤又は抗酸化剤もまた含有しうる。これらの調製物は、式Ｉの活性成分以外の追加的な活性成分を含む、他の治療的に有益な物質もまた含有しうる。
【００４１】
本発明による化合物の治療有効量又は投薬量は、広い範囲で変化することがあり、当技術分野で公知の方法で決定することができる。このような投薬量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される状態、及び処置される患者を含む、個々の場合で個別の必要条件に合わせて調整されるものである。式Ｉの化合物の治療有効量は、制御される疾患、患者の年齢及び個別の状態、ならびに投与様式に応じて広い範囲を変化することがあり、もちろん、個々の場合での個別の必要条件に合わせられるものである。好ましくは、治療有効量は、１日あたり約０．０１mg/kgから約５０mg/kg、さらに好ましくは１日あたり約０．３mg/kgから約１０mg/kgでありうる。
【００４２】
毎日の投薬量は、単回量又は分割量として投与することができるし、非経口投与については、持続注入として与えてもよい。
【００４３】
さらに、本発明は、治療活性物質として、特に肥満、過食症、不安、鬱ならびに関連障害及び疾患を処置するための治療活性物質として使用するための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４４】
別の実施態様では、本発明は、肥満、過食症、不安、鬱ならびに関連障害及び疾患を処置するための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４５】
加えて、本発明は、肥満、過食症、不安、鬱ならびに関連障害及び疾患を処置するための医薬を調製するための、上記と同義の式（Ｉ）の化合物の使用に関する。好ましくは、本発明は、肥満を処置するための医薬を調製するための、式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
【００４６】
本発明は、また上記と同義の式（Ｉ）の化合物の製造方法に関し、該方法は、
ａ）式（ＩＩ）：
【００４７】
【化２】
2010511007.tif 000004
［式中、Ｒ４は、本明細書において前記と同義である］で示される化合物を、式（ＩＩＩ）：
【００４８】
【化３】
2010511007.tif 000005
［式中、Ｒ１、Ｒ２及びｍは、本明細書において前記と同義である］で示されるアミンを用い、ＮａＣＮＢＨ３又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用することによって、還元的アミノ化し、式（Ｉ）［式中、ｎは、１である］の化合物を得ること、そして所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換すること、又は
ｂ）式（ＩＶ）：
【００４９】
【化４】
2010511007.tif 000006
［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｍ及びｎは本明細書において前記と同義である］で示される化合物を、式（Ｖ）：
Ｒ２ＣＯＯＨ      （Ｖ）
［式中、Ｒ２は、本明細書において前記と同義である］で示されるカルボン酸を用いて環化し、式（Ｉ）［式中、ｎは、０である］の化合物を得ること、そして所望であれば、得られた式（Ｉ）の化合物をその薬学的に許容される塩に変換することを含む。
【００５０】
さらに詳細には、本発明の化合物は、市販の出発物質から開始して、当業者に公知の一般的な合成技法及び手順を利用して調製することができる。下記に概略するのは、そのような化合物を調製するために適した、好ましい反応スキームである。さらなる例証は、下記に詳述する具体的な実施例に見出される。
【００５１】
スキーム１：置換されたインダン−２−カルバルデヒドを調製する一般法
【００５２】
【化５】
2010511007.tif 000007
【００５３】
置換されたインダン−２−カルバルデヒドは、還元反応及び酸化反応により対応するカルボン酸から調製することができる。インダン−２−カルボン酸は、文献の例と同様の方法で調製することができる（J. Med. Chem. 1989, 38, 1988-1996）。置換されたベンゼンジカルボン酸（ｉ）（Ｘ＝Ｈ、Ｆ、Ｂｒ、Ｃｌ、ＣＦ3）は、ジオールに還元することができ、そのジオールは、二臭化物（ｉｉ）に変換することができる。二臭化物（ｉｉ）を用いたマロン酸ジエチルのアルキル化に続くけん化により、インダン−２，２−ジカルボン酸（ｉｉｉ）を提供することができ、そのジカルボン酸を脱炭酸して、置換されたインダン−２−カルボン酸（ｉｖ）を産生させることができる。インダン−２−カルボン酸ｉｖを対応するアルコール（ｖ）に還元することができ、そのアルコールを酸化して、所望の置換されたインダン−２−カルバルデヒド（ｖｉ）を生成させることができる。
【００５４】
キラルな５−ブロモ−インダン−２−カルボン酸（Ｘ＝５−Ｂｒの（ｉｖ））は、文献（米国特許第５９３６０００号）の例と同様の方法を用いた非対称接触水素化により対応するインデンから調製することができ、（Ｒ）及び（Ｓ）−鏡像異性体の両方を生成する。臭化物（Ｘ＝５−Ｂｒの（ｖ））からシアン化物（Ｘ＝５−ＣＮの（ｖ））への変換は、シアン化亜鉛及びＰｄ（ＰＰｈ３）４を使用することによるパラジウム触媒リガンド交換反応により達成することができる。
【００５５】
スキーム２：４−ベンゾイミダゾール−１−イル−シクロヘキシルアミンの調製
【００５６】
【化６】
2010511007.tif 000008
【００５７】
４−ベンゾイミダゾール−１−イル−シクロヘキシルアミンは、Ｎ−Boc−１，４−シクロヘキシルジアミン（ｖｉｉｉ）を、置換されたフルオロ−ニトロベンゼン（ｖｉｉ）（Ｒ１は、Ｈ、ＣＨ３、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮなどでありうる）と反応させてＮ−アリール化合物（ｉｘ）を提供することによって調製することができる。化合物（ｉｘ）のニトロ基は、対応するフェニレンジアミン（ｘ）に還元することができる。酸性条件でのフェニレンジアミン（ｘ）とカルボン酸の反応は、所望のベンゾイミダゾール（ｘｉ）を形成するものである。又は、化合物（ｘ）をオルトカルボン酸トリメチルと反応させて所望のベンゾイミダゾールを生成させることによって、環化を行うことができ、そのベンゾイミダゾールは、酸性条件で脱保護することができ、化合物（ｘｉ）を提供する。
【００５８】
スキーム２に記載されたその方法は、シクロヘキサン以外の、より大きい又はより小さい環系に適用することができ、シクロアルカンへの窒素の結合はcis又はtrans配置でありうる。
【００５９】
スキーム３：シクロヘキシルアミンとインダン−２−カルバルデヒドのカップリング
【００６０】
【化７】
2010511007.tif 000009
【００６１】
４−ベンゾイミダゾール−１−イル−シクロヘキシルアミン（ｘｉ）とインダン−２−カルバルデヒド（ｖｉ）のカップリングは、ＮａＣＮＢＨ3又はＮａＢＨ（ＯＡｃ）３を使用することによる還元的アミノ化反応により達成することができ、インダン由来アミン（ｘｉｉ）を生成する。ジアミノシクロアルカンは、cis又はtrans配置でありうる。同じ方法を、他の環系に適用することができる。
【００６２】
スキーム４：インダンとベンゾイミダゾールをカップリングする代替法
【００６３】
【化８】
2010511007.tif 000010
【００６４】
又は、還元的アミノ化によりアミノインダン（ｘｉｖ）（クルツィウス転位によりインダン−２−カルボン酸（ｉｖ）から調製される）は、Ｎ−Boc−４−アミノシクロヘキサノン（ｘｉｉｉ）にカップリングすることができ、cis及びtrans異性体（ｘｖ）を生成し、それらは分離することができる。Ｎ−Boc基の除去及びフルオロ−ニトロベンゼン（ｖｉｉ）による芳香族求核置換の後に、スキーム２に記載した同じ方法を用いた還元反応及び環化反応により、インダン由来ベンゾイミダゾール（ｘｖｉｉ）を調製することができる。
【実施例】
【００６５】
パートＩ：好ましい中間体の調製
trans−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミン；塩酸塩
【００６６】
【化９】
2010511007.tif 000011
【００６７】
ＤＭＦ（２０ml）中の１，３−シクロプロパンジオール（５ｇ、４９mmol）及びイミダゾール（５ｇ、７３．４mmol）の撹拌した溶液に、ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（５．２ｇ、３４．５mmol）を加え、混合物を室温で９０分間撹拌した。混合物をブライン（２００ml）で希釈し、エーテルで３回（１×１００ml及び２×５０ml）抽出した。各抽出物をブラインの一部で洗浄した。有機相を合わせた。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固した。cis／trans 異性体の混合物を、エーテル及びヘキサン類を使用するカラムクロマトグラフィーにより精製して、主にtrans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノールを無色の液体（４．１ｇ）として得た。
【００６８】
trans−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンタノール（１．０８ｇ、５mmol）を、乾燥ＴＨＦ（２５ml）中のトリフェニルホスフィン（１．４４ｇ、５．４９mmol）と合わせ、撹拌している溶液を０℃に冷却した。ジエチルアゾジカルボキシラート（ＤＥＡＤ、９６０mg、５．５１mmol）を５分間かけて加えた。混合物を５分間撹拌し、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ、１．１８５ml、５．４９mmol）を５分間かけて加えた。得られた混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を小容量になるまで蒸発させ、エーテル（１００ml）と水（５０ml）に分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。残留物を、エーテルとヘキサンの混合物で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis−３−（アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シランを淡黄色の油状物（９３０mg）として得た。
【００６９】
cis−３−（アジド−シクロペンチルオキシ）−tert−ブチル−ジメチル−シラン（９３０mg、３．８５mmol）を、エタノール（１０ml）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）一水和物（１００mg）で処理した。混合物を、水素１気圧下、９０分間室温で撹拌し、次にCeliteを通して濾過した。溶媒を蒸発させて、cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミンを無色の油状物（５００mg）として得た。ＬＲＭＳ：Ｃ１１Ｈ２５ＮＯＳｉ（ｍ／ｅ）の計算値２１５．１７０５、実測値２１６．１（Ｍ＋Ｈ）。
【００７０】
cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチルアミン（５００mg、２．３２mmol）を、ＴＨＦ（１０ml）に溶解し、二炭酸ジ−tert−ブチル（６１０mg、２．７９mmol）を加えた。混合物を４時間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物をエチルエーテルとヘキサン類の混合物で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを油状物（５２０mg）として得た。
【００７１】
上記cis−３−（tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．４３ｇ、４．５mmol）を、アセトニトリル（３５ml）に溶解した。この溶液に、５％フッ化水素水溶液（２．０ml）を加え、混合物をナルゲン（Nalgene）ボトル中で室温にて１９時間撹拌した。混合物を水（２ml）中の重炭酸ナトリウム（１ｇ）の懸濁液で注意深く処理した。揮発物を減圧下で３０℃にて除去した。残りの部分を、ブライン（５０ml）とエチルエーテル（５０ml）に分配した。水相をエチルエーテル（２×５０ml）でさらに抽出した。各抽出物をブラインの一部で洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を蒸発させて、cis−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを無色の油状物（８５０mg）として得た。
【００７２】
２℃に冷却したＴＨＦ（２５ml）中のcis−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（８５０mg、４．２２mmol）及びトリフェニルホスフィン（１．５３ｇ、５．８３mmol）の撹拌している溶液に、ＤＥＡＤ試薬（０．９２ml、５．８４mol）を５分間かけて加えた。混合物を５分間撹拌し、ＤＰＰＡ（１．２６ml、５．８４mmol）を５分間かけて加えた。撹拌を室温で１７時間続けた。混合物を蒸発乾固した。残留物をエチルエーテル中で短時間に撹拌し、白色の固体トリフェニルホスフィンオキシド（１ｇ）を濾過により除去した。濾液の容量を再び減少させ、酢酸エチル及びヘキサン類で溶離するシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製して、trans−（３−アジド−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（９５０mg）を得た。
【００７３】
上記で調製したカルバミン酸 tert−ブチルエステル（５００mg、２．２mmol）を、エチルアルコール及びＴＨＦ（１：１）の２０mlに溶解した。溶液を水素ＰｔＯ２（５０mg）の存在下で、水素１気圧下、９０分間室温にて撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させて、trans−（３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（４４０mg）として得た。
【００７４】
trans−（３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（４２０mg、２．０９mmol）を、ＤＭＦ（２０ml）中の４−フルオロ−３−ニトロトルエン（３４２mg、２．２mmol）及び炭酸カリウム（９１５mg、６．６mmol）と混合した。撹拌している混合物を８５℃で１６．５時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン５０mlとブライン５０mlに分配した。水相をジクロロメタン５０mlで再び抽出し、各有機抽出物をブラインの一部で洗浄した。乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた後、粗混合物を、酢酸エチル及びヘキサン類で溶離するシリカゲルで精製して、trans−［３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを橙色の油状物（３０５mg）として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、帰属された構造と一致していた。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値３３５．１８４５、実測値３３６．２（Ｍ＋１）。
【００７５】
メタノール（１５ml）中のtrans−［３−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（３２０mg、０．９５mmol）及びパラジウム担持炭（１０％Ｐｄ／Ｃ、３５mg）を、水素圧５２psiで２．５時間振とうした。混合物を、Celite（登録商標）を通して濾過した。溶媒を蒸発させて、trans−［３−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを淡褐色の油状物（２９０mg）として得た。この物質（２９０mg、０．９５mmol）を、酢酸及びオルト酢酸トリメチル（４：１ v/v）の溶液（５ml）中で溶解した。混合物を７０℃で６０分間撹拌し、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチル（２５ml）及び重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２０ml）で抽出した。水相を酢酸エチルの一部で再び抽出し、各有機相をブラインで洗浄した。抽出物を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、trans−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを明褐色の泡状物（３２０mg）として得た。１Ｈ−ＮＭＲは、帰属された構造と一致していた。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値３２９．２１０３、実測値３３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７６】
上記で調製したtrans−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（３２０mg、０．９５mmol）を、ジオキサン（５．０ml）中のＨＣｌ（４M）に溶解し、溶液を１５分間撹拌した。固体を溶液から得て、メタノール１mlを加えて沈殿物を溶解した。撹拌を６０分間続け、反応混合物を蒸発させて、粘着性の固体とし、それをエチルエーテルで撹拌した。得られた固体を濾過して、trans−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミン塩酸塩を、オフホワイトの粉末（２５０mg）として得た。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３（ｍ／ｅ）の計算値２２９．１５７９、実測値２３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００７７】
cis−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミン
【００７８】
【化１０】
2010511007.tif 000012
【００７９】
ＴＨＦ（２０ml）中のcis−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（７５０mg、３．７２mmol、前記の中間体で調製した）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１．１ｇ、４．１９mmol）及びジエチルアゾジカルボキシラート（０．７ml、４．４mmol）を２℃で加えた。溶液を１０分間撹拌した。ＴＨＦ（５ml）中の酢酸（０．６ml、１０．４８mmol）を２分間かけて加え、混合物を最初に２℃で２０分間、次に室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物をエチルエーテル（２０ml）で撹拌した。得られた固体を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、残留物を、エチルエーテル及びヘキサンで溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、酢酸 trans−３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−シクロペンチルエステルを白色の固体（４５３mg）として生成した。
【００８０】
上記で調製したエステル（４３０mg、１．７６mmol）を、ＴＨＦ（１ml）及びメタノール（１ml）に溶解した。この溶液に、４N 水酸化ナトリウム水溶液（１ml）を加え、溶液を室温で６０分間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（２５ml）とブライン（２５ml）に分配した。水相をジクロロメタン（２５ml）でさらに抽出した。有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを白色の固体（３５０mg）として得た。
【００８１】
trans−（３−ヒドロキシ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルを、先に記載の同じ方法を使用して、cis−（３−アミノ−シクロペンチル）−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した。得られた化合物を、trans−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミンの塩酸塩の調製において記載した同じ方法を使用して、さらにcis−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルに変換した。カルバミン酸 tert−ブチルエステルの酸開裂及び塩基抽出の後、cis−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミンを淡褐色の油状物として得た。ＬＲ−ＭＳ：Ｃ１４Ｈ１９Ｎ３（ｍ／ｅ）の計算値２２９．１５７９、実測値２３０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８２】
cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン；塩酸塩
【００８３】
【化１１】
2010511007.tif 000013
【００８４】
ＤＭＦ（２０ml）中のtert−ブチルcis−４−アミノシクロヘキサンカルバマート（１．２７ｇ、５．９３mmol）と４−フルオロ−３−ニトロトルエン（０．９２ｇ、５．９３mmol）の混合物に、炭酸カリウム（１．６４ｇ、１１．８８mmol）を加えた。混合物を８５℃で加熱し、一晩撹拌した。混合物を室温に冷まし、固体を濾過した。濾液を蒸発乾固した。残留物を酢酸エチル及びブラインで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。得られた物質を、ヘキサン類及び酢酸エチル（４：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、cis−［４−（４−メチル−２−ニトロ−フェニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．８８ｇ）として橙色の固体を得た。この物質（１．８０ｇ、５．１７mmol）を、メタノール（５０ml）と水（２５ml）の混合物に懸濁した。この懸濁液に、塩化アンモニウム（４．１５ｇ、７７．６mmol）及び亜鉛末（３．３６ｇ、５１．６mmol）を加えた。混合物を室温で２０分間撹拌し、ＴＨＦ（２０ml）を加えた。混合物をさらに１時間撹拌し、その間に橙色が消えた。混合物を濾過し、ＴＨＦ及び酢酸エチルですすいだ。濾液をブライン及び酢酸エチルで抽出した。溶媒を蒸発させて、cis−［４−（２−アミノ−４−メチル−フェニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．６５ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳは、単一のピークを示し、Ｃ１８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値３１９．２２６０、実測値３２０．３（Ｍ＋Ｈ）。
【００８５】
上記化合物（８５０mg、２．６５mmol）を、酢酸（８ml）及びオルト酢酸トリメチル（２ml）と混合した。混合物を６５℃で２時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、cis−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルとして淡褐色の固体を得た。この固体を、塩化メチレン（３ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（３ml）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留を塩化メチレン（４ml）に溶解した。この溶液に、ジオキサン（４M、４ml）中の気状塩化水素を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕した。固体を濾過し、エーテルで洗浄して、cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミンの塩酸塩（６３０mg）を得た。ＬＣ−ＭＳは、単一のピークを示し、Ｃ１５Ｈ２１Ｎ３（ｍ／ｅ）の計算値２４３．１７３５、実測値２４４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００８６】
cis−４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン；塩酸塩
【００８７】
【化１２】
2010511007.tif 000014
【００８８】
この化合物を、先に記載したcis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミンの調製と同じ方法で調製した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.75 (dd, 1H), 8.56 (br s, 3H), 7.66 (dd, 1H), 7.38 (dt, 1H), 4.57 (t, 1H), 3.47 (br s, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 1.88-2.09 (m, 6H)。
【００８９】
cis−１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル；塩酸塩
【００９０】
【化１３】
2010511007.tif 000015
【００９１】
この化合物を、先に記載したcis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミンの調製と同じ方法で調製した。1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.63 (d, 1H), 8.42 (br s, 3H), 8.24 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 4.47 (t, 1H), 3.48 (br s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.38 (m, 2H), 2.00 (m, 4H), 1.84 (br d, 2H)。
【００９２】
cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール；塩酸塩
【００９３】
【化１４】
2010511007.tif 000016
【００９４】
水（５ml）中のcis−［４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（１．２５ｇ、３．６７mmol、１−クロロ−４−フルオロ−３−ニトロベンゼン及びtert−ブチルcis−４−アミノシクロヘキサンカルバマートから調製した）と２−ヒドロキシイソ酪酸（２．７ｇ、２５．９mmol）の混合物に、濃塩酸（３．２５ml、４０mmol）を加えた。混合物を１１０℃で２日間撹拌し加熱した。暗色の溶液を水酸化アンモニウム（１５ml、２２５mmol）で処理し、塩化メチレンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させた後、赤色の固体（１．１ｇ）を得た。この物質をＴＨＦ（２０ml）に溶解し、ジ−tert−ブチル−ジカルボナート（９５０mg、４．３mmol）で処理した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を、酢酸エチル及びヘキサン類（１：４）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、［４−（５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（６００mg）を得た。この化合物を塩化メチレン（４ml）に溶解し、トリフルオロ酢酸（１ml）を加えた。溶液を室温で１時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を塩化メチレン及び水酸化ナトリウム溶液（１N）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレンに溶解し、ジオキサン中の塩化水素（４M）で処理した。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテルで粉砕した。紫色の固体を濾過して、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オールの塩酸塩を得た。1H-NMR (CD3OD) δ 7.96 (d, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 5.34 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.72-1.89 (m, 13H)。
【００９５】
trans−異性体の微量の生成物も、またcis−［４−（２−アミノ−４−クロロ−フェニルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステルと２−ヒドロキシイソ酪酸との縮合から単離した。同じ方法を使用して、trans−異性体をtrans−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オールに変換した。
【００９６】
cis／trans−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール；塩酸塩
【００９７】
【化１５】
2010511007.tif 000017
【００９８】
この化合物を、先に記載の２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オールの調製と同じ方法で製した。１Ｈ−ＮＭＲは、cis／trans−異性体の混合物を示した。ＬＣ−ＭＳ：Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値２８７．１９９８、実測値２８８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【００９９】
５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルバルデヒド
【０１００】
【化１６】
2010511007.tif 000018
【０１０１】
ＴＨＦ（５０ml）中の４−トリフルオロメチルベンゼン−１，２−ジカルボン酸（５．８５ｇ、２５mmol）の溶液に、ＴＨＦ（１．０M、７５ml）中のボランを−７８℃で加え、混合物を１０分間撹拌した。次に混合物を室温に温めるにまかせ、一晩撹拌した。メタノール（３０ml）を加え、溶媒を蒸発させた。混合物をエーテルと塩酸水溶液（１N）に分配した。有機層をブライン及び濃重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、無色の油状物を（２−ヒドロキシメチル−４−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（５．１５ｇ）として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.58 (m, 2H), 7.51 (s 1H), 4.79 (s, 4H), 2.88 (m, 2H)。
【０１０２】
上記ジオール（５．１５ｇ、２５mmol）を、濃硫酸（１ml）を含有する臭化水素酸水溶液（４８％、１００ml）で懸濁した。混合物を１５時間還流した。溶液を石油エーテル（１５０ml）及びエーテル（７５ml）で抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を蒸発させて、褐色の油状物を１，２−ビス−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン（７．７２ｇ）として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 7.62 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 4.66 (s, 4H)。
【０１０３】
ナトリウム（１．１２ｇ、４８．６mmol）をエタノール（１６ml）に加えた。溶液を、すべてのナトリウムが溶解するまで、加熱還流した。この溶液に、エーテル（４５ml）中のマロン酸ジエチル（３．７１ｇ、２３．１９mmol）及びエーテル（４５ml）中の上記１，２−ビス−ブロモメチル−４−トリフルオロメチルベンゼン（７．７ｇ、２３．１９mmol）を加えた。混合物を１６時間還流し、沈殿物を濾別した。濾液を蒸発させ、残留物を水（３５ml）及び水酸化カリウム（５．３０ｇ）で処理した。混合物を５時間、撹拌し及び還流し、水（２０ml）で処理した。得られた混合物をエーテル（５０ml）で抽出した。水相を濃塩酸で酸性化し、氷浴中で冷却した。固体を濾過し、水で洗浄した。空気乾燥の後、５−トリフルオロメチル−インダン−２，２−ジカルボン酸（３．０８ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ１２Ｈ１９Ｆ３Ｏ４（ｍ／ｅ）の計算値２７４．０４５３、実測値２７３．０（Ｍ−Ｈ）。
【０１０４】
上記ジカルボン酸（３．０７ｇ、１１．２mmol）を、ガスの発生が停止するまで、２００℃に加熱した。油状物質を２００℃でさらに１５分間加熱し、室温に冷ました。この物質をヘキサン類（１００ml）中で還流し、不溶性物質を濾過により除去した。濾液を蒸発させて、固体を５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸（２．４９ｇ）として得た。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値２３０．０５５５、実測値２２９．０（Ｍ−Ｈ）。1H-NMR (CDCl3) δ 7.47 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.31 (d, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.33 (m, 4H)。
【０１０５】
上記５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボン酸（１．０３ｇ、４．４７mmol）を、ＴＨＦ（２５ml）に溶解し、０℃に冷却した。この溶液に、ＴＨＦ中のボランの溶液（１M、６．５ml）を加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を水（５ml）で処理し、溶媒を蒸発させた。残留物をエーテル及び塩酸（１M）で抽出した。有機相をブライン及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。エーテル溶液を乾燥させ、溶媒を蒸発させて、油状物質を５−トリフルオロメチル−インダン−２−イル−メタノール（０．９８ｇ）として得た。
【０１０６】
上記５−トリフルオロメチル−インダン−２−イル−メタノール（２１６mg、１mmol）を、塩化メチレン（１５ml）に溶解し、溶液を氷浴中で冷却した。この溶液に、Dess-Martin 試薬（４５０mg、１．０６mmol）を４つの部分に分けて加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を蒸発乾固し、残留物を石油エーテル（１４ml）及びエーテル（７ml）で粉砕した。沈殿物を濾別し、濾液をエーテル及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を蒸発させて、５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルバルデヒド（２１０mg）を淡緑色の油状物として得た。1H-NMR (CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 3.33-3.38 (m, 3H), 3.15-3.27 (m, 2H)。
【０１０７】
パートＩＩ：好ましい化合物の調製
実施例１
cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−インダン−２−イル−アミン；塩酸塩
【０１０８】
【化１７】
2010511007.tif 000019
【０１０９】
シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５９０mg、９．３９mmol）を、エタノール（２５ml）中のBoc−４−アミノシクロヘキサン（１．００ｇ、４．６９mmol）及び２−アミノインダン塩酸塩（９５５mg、５．６３mmol）の溶液に加えた。１６時間撹拌した後、反応混合物を１．０M 水酸化ナトリウム水溶液（７５ml）に注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過に続き、揮発物を減圧下で除去して、ガム状の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィー（酢酸エチル中の０〜５％メタノール）により、（溶離の順に）：cis−［４−（インダン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（７００mg；４５％）及びtrans−［４−（インダン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（３００mg；１９％）をガム状の固体として得た。
【０１１０】
cis−［４−（インダン−２−イルアミノ）−シクロヘキシル］−カルバミン酸 tert−ブチルエステル（３１５mg；０．９５mmol）を、ジオキサン及びメタノール（１：１、６ml）中の２M 塩化水素に加え、溶液を室温で１時間撹拌した。すべての揮発物を減圧下で除去し、得られた泡状の固体を、クロロホルムと１M 炭酸カリウム溶液に分配した。水相をクロロホルムで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過に続き、揮発物を減圧下で除去して、Ｎ−インダン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−cis−ジアミン（２２０mg）を得た。
【０１１１】
ｎ−ブタノール（５ml）中のＮ−インダン−２−イル−シクロヘキサン−１，４−cis−ジアミン（２２０mg、０．９６mmol）、３−ニトロ−４−フルオロトルエン（２２５mg、１．４５mmol）及び炭酸カリウム（３０５mg、２．８７mmol）の混合物を、１７時間加熱還流した。次に反応混合物を濾過し、すべての揮発物を減圧下で除去した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（クロロホルム中の０〜１０％メタノール）により精製して、Ｎ−（２−ニトロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ’−インダン−２−イル−シクロヘキサン−cis−１，４−ジアミンを橙色のロウ状固体（３０５mg、８７％）として得た。
【０１１２】
エタノール（１５ml）中のＮ−（２−ニトロ−４−メチル−フェニル）−Ｎ’−インダン−２−イル−シクロヘキサン−cis−１，４−ジアミン（３００mg、０．８２mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（５０mg）の混合物を、水素圧下（４０psi）、９０分間振とうした。次に、触媒をCelite（登録商標）により濾過し、すべての揮発物を減圧下で除去して、生成物フェニレンジアミンを明褐色のロウ状固体（２６０mg）として得て、それを更に精製しないで使用した。
【０１１３】
前記のフェニレンジアミン（１００mg、０．２９９mmol）を、酢酸（２．８ml）及びオルト酢酸トリメチル（０．７ml）に溶解し、溶液を７０℃に１時間加熱した。反応混合物を室温に冷まし、すべての揮発物を減圧下で除去した。残留物を１．０M 炭酸カリウム水溶液に懸濁し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過に続いて、揮発物を減圧下で除去して、褐色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（塩化メチレン中の２．５〜５％メタノール）により精製して、［cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−インダン−２−イル−アミンを泡状固体（８５mg）として得て、それを塩酸塩に変換した。１Ｈ−ＮＭＲは、帰属された構造と一致した。ＬＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２９Ｎ３（ｍ／ｅ）の計算値３５９．２３６１、実測値３６０．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１４】
実施例２
trans−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミン
【０１１５】
【化１８】
2010511007.tif 000020
【０１１６】
５％酢酸を含有するメタノール（５ml）中のtrans−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミン塩酸塩（２５０mg、０．４７mmol）及び（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルバルデヒド（１１３mg、０．５mmol）の溶液に、ＴＨＦ（０．５ml）中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（３２mg、０．５０９mmol）の溶液を加えた。１時間撹拌した後、混合物を減圧下で蒸発乾固し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５０ml）とジクロロメタン（３×２５ml）に分配した。各抽出物をブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムからの抽出物を乾燥させ、濾過し、蒸発に続いて、残留物を、４％メタノールの存在下、酢酸エチル及びヘキサン類で溶離するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、trans−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミンをオフホワイト色の泡状物（１０２mg）として得た。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ３（ｍ／ｅ）の計算値４３７．１４６７、実測値４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１１７】
実施例３
trans−（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミン
【０１１８】
【化１９】
2010511007.tif 000021
【０１１９】
この化合物を、先の実施例に記載された同じ還元的アミノ化方法を使用して、trans−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミン塩酸塩及び５−クロロ−インダン−２−カルバルデヒドから調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３（ｍ／ｅ）の計算値３９３．１９７２、実測値３９４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２０】
実施例４
cis−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン塩酸塩
【０１２１】
【化２０】
2010511007.tif 000022
【０１２２】
cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン（１０４．５mg、０．３３mmol）の塩酸塩を、５％酢酸を含有するメタノール５ml中の（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルバルデヒド（７５mg、０．３３mmol）と混合した。混合物を室温で１０分間撹拌し、ＴＨＦ ０．２ml中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２０．５mg、０．３３mmol）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残留物を塩化メチレン及び濃重炭酸ナトリウム溶液で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。残留物を塩化メチレン中の５％メタノールを使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を濃縮し、次に塩化メチレン（２ml）に溶解した。エーテル中の塩化水素溶液（１ml、１N）を加えた。溶媒を蒸発させ、残留物をエーテル及び石油エーテルで粉砕した。固体物質を濾過して、所望の化合物を塩酸塩（４１mg）として得た。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３（ｍ／ｅ）の計算値４５１．１６２３、実測値４５２．０（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3OD) δ 8.31 (d, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 3.62 (br s, 1H), 3.19-3.35 (m, 4H), 3.08 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.85 (m, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 2.42 (br d, 2H), 2.07-2.24 (m, 4H)。
【０１２３】
実施例５
cis−（Ｓ）−（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−［３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチル］−アミン
【０１２４】
【化２１】
2010511007.tif 000023
【０１２５】
この化合物を、先の実施例に記載された同じ還元的アミノ化を使用して、cis−３−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロペンチルアミン塩酸塩及び（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルバルデヒドから調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２４Ｈ２８ＢｒＮ３（ｍ／ｅ）の計算値４３７．１４６７、実測値４３８．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２６】
実施例６
cis−（５−クロロ−インダン−２−イル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン；塩酸塩
【０１２７】
【化２２】
2010511007.tif 000024
【０１２８】
この化合物を、先の実施例に記載されたcis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル−インダン−２−イル−アミンの調製と同じ方法で調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＲＭＳ：Ｃ２４Ｈ２８ＣｌＮ３（ｍ／ｅ）の計算値３９３．１９７２、実測値３９４．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１２９】
実施例７
cis−（Ｓ）−２−（１−｛４−［（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１３０】
【化２３】
2010511007.tif 000025
【０１３１】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及び（Ｓ）−５−ブロモ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値５１５．１３３９、実測値５１６．１（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3OD) δ 7.96 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.12 (d, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 3.03 (br s, 1H), 2.67-2.83 (m, 7H), 2.07 (m, 2H), 1.72 (br s, 10H)。
【０１３２】
実施例８
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（５−トリフルオロメチル−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１３３】
【化２４】
2010511007.tif 000026
【０１３４】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及び５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＦ３Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値５０５．２１０８、実測値５０６．１（Ｍ＋Ｈ）．
【０１３５】
実施例９
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１３６】
【化２５】
2010511007.tif 000027
【０１３７】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及びインダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２６Ｈ３２ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４３７．２２３４、実測値４３８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１３８】
実施例１０
cis−２−（５−クロロ−１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１３９】
【化２６】
2010511007.tif 000028
【０１４０】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及び５−クロロ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２６Ｈ３１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４７１．１８４４、実測値４７２．１（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４１】
実施例１１
cis−（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−アミン
【０１４２】
【化２７】
2010511007.tif 000029
【０１４３】
この化合物を、cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン及び５−クロロ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２５Ｈ３０ＣｌＮ３（ｍ／ｅ）の計算値４０７．２１２８、実測値４０８．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４４】
実施例１２
cis−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−（５−トリフルオロメチル−インダン−２−イルメチル）−アミン
【０１４５】
【化２８】
2010511007.tif 000030
【０１４６】
この化合物を、cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン及び５−トリフルオロメチル−インダン−２−カルボアルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２６Ｈ３０Ｆ３Ｎ３（ｍ／ｅ）の計算値４４１．２３９２、実測値４４２．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１４７】
実施例１３
cis−［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシル］−インダン−２−イルメチル−アミン
【０１４８】
【化２９】
2010511007.tif 000031
【０１４９】
この化合物を、cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン及びインダン−２−カルボアルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３（ｍ／ｅ）の計算値３７３．２５１８、実測値３７４．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５０】
実施例１４
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル
【０１５１】
【化３０】
2010511007.tif 000032
【０１５２】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及び（Ｓ）−５−シアノ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４６２．２１８６、実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3OD) δ 7.96 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.18 (d, 1H), 5.38 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.75-2.97 (m, 8H), 2.01 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.68 (m, 4H)。
【０１５３】
実施例１５
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル
【０１５４】
【化３１】
2010511007.tif 000033
【０１５５】
この化合物を、cis−４−（２，５−ジメチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン及び（Ｓ）−５−シアノ−インダン−２−カルボアルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２６Ｈ３０Ｎ４（ｍ／ｅ）の計算値３９８．２４７０、実測値３９９．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１５６】
実施例１６
cis−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル
【０１５７】
【化３２】
2010511007.tif 000034
【０１５８】
この化合物を、先に記載された同じ還元的アミノ化方法により、２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール（cis／trans−異性体の混合物として調製した）及び（Ｓ）−２−ホルミル−インダン−５−カルボニトリルの塩酸塩から調製した。粗混合物を、塩化メチレン及びメタノール（２０：１〜１０：１）を使用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより分離した。保持時間が少ない方（より高いＲｆ）の画分から、cis−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリルを得た。１Ｈ−ＮＭＲの分析によりシクロヘキサンのcis−配置を確認した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４４２．２７３３、実測値４４３．３（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3OD) δ 7.82 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.30 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 2.71-2.93 (m, 8H), 2.43 (s, 3H), 1.98 (br d, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.64 (m, 4H)。
【０１５９】
実施例１７
trans−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル
【０１６０】
【化３３】
2010511007.tif 000035
【０１６１】
この化合物を、cis−（Ｓ）−２−（｛４−［２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−５−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリルの調製において、第二の異性体（後から得た画分）として単離した。１Ｈ−ＮＭＲの分析によりシクロヘキサンのtrans−配置を確認した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２８Ｈ３４Ｎ４Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４４２．２７３３、実測値４４３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６２】
実施例１８
cis−２−（１−｛４−［（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１６３】
【化３４】
2010511007.tif 000036
【０１６４】
この化合物を、２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール（cis／trans−異性体の混合物として調製した）及び５−フルオロ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。２つの物質のうちより極性の弱い方を、クロマトグラフィーにより単離して、cis−２−（１−｛４−［（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オールを得た。１Ｈ−ＮＭＲの分析によりシクロヘキサンのcis−配置を確認した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４３５．２６８６、実測値４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６５】
実施例１９
trans−２−（１−｛４−［（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１６６】
【化３５】
2010511007.tif 000037
【０１６７】
この化合物を、cis−２−（１−｛４−［（５−フルオロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オールの調製において、第二のより極性の強い生成物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲの分析によりシクロヘキサンのtrans−配置を確認した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３４ＦＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４３５．２６８６、実測値４３６．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１６８】
実施例２０
cis−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１６９】
【化３６】
2010511007.tif 000038
【０１７０】
この化合物を、２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール（cis／trans−異性体の混合物として調製した）及び５−クロロ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。２つの物質のうちより極性の弱い方を、クロマトグラフィーにより単離して、cis−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オールを得た。１Ｈ−ＮＭＲの分析によりシクロヘキサンのcis−配置を確認した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４５１．２３９０、実測値４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3OD) δ 7.83 (d, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.10 (d, 1H), 7.03 (d, 1H), 5.32 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 2.73-2.85 (m, 7H), 2.43 (s, 3H), 2.00 (m, 2H), 1.72 (s, 6H), 1.68 (m, 4H)。
【０１７１】
実施例２１
trans−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１７２】
【化３７】
2010511007.tif 000039
【０１７３】
この化合物を、cis−２−（１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オールの調製において、第二のより極性の強い生成物として単離した。１Ｈ−ＮＭＲの分析によりシクロヘキサンのtrans−配置を確認した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３４ＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４５１．２３９０、実測値４５２．３（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７４】
実施例２２
cis−（Ｒ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１Ｈ−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル
【０１７５】
【化３８】
2010511007.tif 000040
【０１７６】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及び（Ｒ）−５−シアノ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２７Ｈ３１ＣｌＮ４Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値４６２．２１８６、実測値４６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１７７】
実施例２３
cis−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−シアノ−インダン−２−イルメチル）−アセトアミド
【０１７８】
【化３９】
2010511007.tif 000041
【０１７９】
塩化メチレン（５ml）中のcis−（Ｓ）−２−（｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシルアミノ｝−メチル）−インダン−５−カルボニトリル（２５mg、０．０５４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（１１mg、０．１０８mmol）、アセチルクロリド（５mg、０．０６３mmol）及び微量の４−ジメチルアミノピリジンを加えた。混合物を室温で６５時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を重炭酸ナトリウム飽和水溶液で、続いてブラインで洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物を、４％メタノールの存在下でジクロロメタン及び酢酸エチルで溶離するカラムクロマトグラフィーに付して、cis−（Ｓ）−Ｎ−｛４−［５−クロロ−２−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−ベンゾイミダゾール−１−イル］−シクロヘキシル｝−Ｎ−（５−シアノ−インダン−２−イルメチル）−アセトアミド（１５mg）を得た。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２９Ｈ３３ＣｌＮ４Ｏ２（ｍ／ｅ）の計算値５０４．２２９２、実測値５０５．３。1H-NMR (CD3OD) δ 7.67 (br, 1H) 7.59 (s, 2H), 7.50 (d, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 5.57 (m, 1H), 3.48 (br d, 2H), 3.15 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.84 (m, 2H), 2.59 (br, 2H), 2.32 (br, 1H), 2.11 (br s, 2H), 1.93 (m, 4H), 1.72 (s, 6H), 1.28 (s, 3H)。
【０１８０】
実施例２４
cis−（Ｒ）−２−（１−｛４−［（５−ブロモ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル）−プロパン−２−オール
【０１８１】
【化４０】
2010511007.tif 000042
【０１８２】
この化合物を、cis−２−［１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−５−クロロ−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−２−イル］−プロパン−２−オール及び（Ｒ）−５−ブロモ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＣｌＮ３Ｏ（ｍ／ｅ）の計算値５１５．１３３９、実測値５１６．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８３】
実施例２５
cis−１−｛４−［（５−クロロ−インダン−２−イルメチル）−アミノ］−シクロヘキシル｝−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル
【０１８４】
【化４１】
2010511007.tif 000043
【０１８５】
この化合物を、cis−１−（４−アミノ−シクロヘキシル）−２−メチル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−カルボニトリル及び５−クロロ−インダン−２−カルバルデヒドの塩酸塩から調製した。１Ｈ−ＮＭＲは帰属された構造と一致し、ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２５Ｈ２７ＣｌＮ４（ｍ／ｅ）の計算値４１８．１９２４、実測値４１９．２（Ｍ＋Ｈ）。
【０１８６】
実施例２６
cis−（Ｓ）−２−｛［４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミノ］−メチル｝−インダン−５−カルボニトリル
【０１８７】
【化４２】
2010511007.tif 000044
この化合物を、先に記載した同じ還元的アミノ化により、cis−４−（５−フルオロ−２−メチル−ベンゾイミダゾール−１−イル）−シクロヘキシルアミン及び（Ｓ）−２−ホルミル−インダン−５−カルボニトリルの塩酸塩から調製した。ＬＣ−ＭＳは単一ピークを示し、Ｃ２５Ｈ２７ＦＮ４（ｍ／ｅ）の計算値４０２．２２２０、実測値４０３．２（Ｍ＋Ｈ）。1H-NMR (CD3OD) δ 7.82 (q, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 6.99 (t, 1H), 4.37 (m, 1H), 3.25 (m, 2H), 2.96 (br s, 1H), 2.65-2.90 (m, 7H), 2.61 (s, 3H), 1.99 (br d, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.65 (br d, 2H)。
【０１８８】
実施例２７
ＭＣＨＲフィルター結合アッセイ
競合結合アッセイを、MultiScreen ０．６５μM ガラスファイバー型Ｂフィルタープレート（９６−ウェル、Millipore）で実施した。MultiScreenプレートを、１％ ＢＳＡ及び０．１％ Tween-20を含有する０．５％ポリビニルピロリドン溶液で１２時間４℃にてイキュベーションすることにより前処理し、氷−冷１０mMトリス緩衝液、ｐＨ７．５で５回洗浄し、続いて結合緩衝液２００μL（５０mM ＨＥＰＥＳ、２．５mM ＣａＣｌ２、０．０５mM ＢＳＡ、１mM フェナントロリン、０．０３mM Triton X-100）で室温にて５分間インキュベーションし、結合反応の前にプレートの水抜きをした。結合アッセイを、組換えヒトＭＣＨＲ１レセプターを安定的に発現しているＣＨＯ−Ｋ１細胞からの膜２．８μｇ、及び種々の濃度（終濃度０．０５９nM〜４５μM）の非標識ＭＣＨ又はアンタゴニストを室温で１５分間、結合緩衝液中でプリインキュベートして実行した。競合反応を、終濃度（０．２nM）［Ｐｈｅ１３，［１２５Ｉ］Ｔｙｒ１９］−ＭＣＨ（PerkinElmer）を加えて開始した。反応の最終容量は、１ウェル９０μLであった。室温で６０分間のインキュベーション時間の後、９６−ウェルフィルタープレート上で急激な濾過により反応を停止した。結合反応の終了に続いて、フィルターを氷−冷結合緩衝液（４×２００μL）で洗浄し、３０分間空気乾燥した。シンチレーションカクテル（６０μL）を各ウェルに加え、プレートに結合した放射活性を、Micro−βプレートリーダー（Wallace/PerkinElmer）を使用して測定した。アンタゴニストの阻害能力を、放射標識したＭＣＨからＭＣＨＲ１への結合が５０％阻害された化合物の濃度である、ＩＣ５０として表現した。能力を以下の表１に記載する：
【０１８９】
【表１】
2010511007.tif 000045
2010511007.tif 000046
化合物を、ＭＣＨのＭＣＨＲへの結合に対する阻害活性について評価した。上記パートＩＩの実施例から選択された５つの化合物の結果を、下記の表２に示す：
【表２】
2010511007.tif 000047
【国際調査報告】
2010511007.tif 000052
2010511007.tif 000053
2010511007.tif 000054
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