(57)【要約】Ｒおよび立体化学は本明細書の構造式に図示されている下式のヘテロ環で置換された三環の多数の立体異性体：または前記化合物の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、もしくはエステル、ならびにそれらを含む薬学的組成物および血栓形成に関連する疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、および癌を前記化合物を投与することによる処置の方法が開示される。他の心臓血管薬との併用治療がまた特許請求されている。2010505836.tif 000057
2010505836.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式のいずれかによって表される化合物：
【化３１】
2010505836.tif 000034
【化３２】
2010505836.tif 000035
【化３３】
2010505836.tif 000036
【化３４】
2010505836.tif 000037
【化３５】
2010505836.tif 000038
【化３６】
2010505836.tif 000039
【化３７】
2010505836.tif 000040
【化３８】
2010505836.tif 000041
【化３９】
2010505836.tif 000042
または薬学的に許容し得る該化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
式：
【化４０】
2010505836.tif 000043
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項３】
式：
【化４１】
2010505836.tif 000044
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項４】
式：
【化４２】
2010505836.tif 000045
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項５】
式：
【化４３】
2010505836.tif 000046
の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項６】
式：
【化４４】
2010505836.tif 000047
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項７】
式：
【化４５】
2010505836.tif 000048
【化４６】
2010505836.tif 000049
【化４７】
2010505836.tif 000050
【化４８】
2010505836.tif 000051
【化４９】
2010505836.tif 000052
【化５０】
2010505836.tif 000053
【化５１】
2010505836.tif 000054
【化５２】
2010505836.tif 000055
【化５３】
2010505836.tif 000056
の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項８】
有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物。
【請求項９】
請求項８に記載の薬学的組成物であって、さらに血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置のための少なくとも一つの追加の心臓血管薬を含む、薬学的組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、前記追加の血管薬はトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、薬学的組成物。
【請求項１１】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、前記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミン（ｆｒａｇｍｉｎ）である、薬学的組成物。
【請求項１２】
請求項９に記載の薬学的組成物であって、前記追加の心臓血管薬がアスピリン、および重硫酸クロピドグレルである、薬学的組成物。
【請求項１３】
トロンビン受容体を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項１４】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、処置の方法。
【請求項１５】
請求項１４に記載の方法であって、前記炎症性疾患または状態が過敏性腸管症候群、クローン病、腎炎あるいは放射線により誘発されるもしくは化学療法により誘発される消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の増殖性障害もしくは炎症性障害である、方法。
【請求項１６】
請求項１４に記載の方法であって、前記気道疾患または状態が可逆性の気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、方法。
【請求項１７】
請求項１４に記載の方法であって、前記癌が腎細胞癌または新脈管形成に関連する障害である、方法。
【請求項１８】
請求項１４に記載の方法であって、前記神経変性疾患がパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、方法。
【請求項１９】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の請求項１に記載の化合物と少なくとも一つの追加の心臓血管薬を組み合わせて投与することを含む、方法。
【請求項２０】
請求項１９に記載の方法であって、前記追加の心臓血管薬がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、方法。
【請求項２１】
請求項１９に記載の方法であって、前記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである、方法。
【請求項２２】
請求項１９に記載の方法であって、前記追加の心臓血管薬がアスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、方法。
【請求項２３】
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２４】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
患者の非悪性組織における放射線により誘発されるまたは化学的に誘発される毒性の処置または予防の方法であって、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、処置または予防の方法。
【請求項２７】
請求項２６に記載の方法であって、前記放射線により誘発されるおよび／または化学的に誘発される毒性が腸管線維症、肺炎、腸管粘膜症、口腔粘膜症、腸管放射線症候群、または腸管の放射線暴露の病態生理学的な発現のうちの一つ以上である、方法。
【請求項２８】
放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の構造的な放射線性の損傷を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の炎症を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の有害な組織を再構築するか；または放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の線維増殖性組織の影響を減少させる方法であって、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項２９】
細胞増殖性障害を罹患した患者においてその障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
【請求項３０】
請求項２９に記載の方法であって、前記細胞増殖性障害が膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、直腸結腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である、方法。
【請求項３１】
請求項３０に記載の方法であって、神経膠腫が未分化星状細胞腫または多型膠芽腫である方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
本発明はヒンバシン誘導体に関連しており、血栓症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、高血圧、狭心症、不整脈、心不全、脳虚血、脳卒中、神経変性症および癌に関連する疾患の処置においてトロンビン受容体アンタゴニストとして有用であり得る。トロンビン受容体アンタゴニストはまたプロテアーゼ活性化受容体−１（ＰＡＲ−１）アンタゴニストとしても公知である。本発明の化合物はまたリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、ならびに可逆性の気道閉塞、慢性喘息および慢性気管支炎のような気道の障害の処置においてカンナビノイド（ＣＢ２）受容体阻害剤として有用であり得る。本発明はまた上記化合物を含む薬学的な組成物にも関連している。
【背景技術】
【０００２】
トロンビンは種々の細胞のタイプの中で種々の活性を持つことが公知である。トロンビン受容体はヒトの血小板、血管平滑筋細胞、内皮細胞、および線維芽細胞のようなタイプの細胞に存在することが公知である。ゆえにトロンビン受容体アンタゴニストは血栓症の障害、炎症性障害、アテローム動脈硬化性の障害、および線維増殖性の障害、ならびにトロンビンおよびそのレセプターが病理的な役割を果たしている他の障害の処置に有用であると期待されている。
【０００３】
トロンビン受容体アンタゴニストペプチドはトロンビン受容体上のアミノ酸類の置換を含む構造活性学に基づいて同定されてきた。非特許文献１においてテトラペプチドおよびペンタペプチド、例えば、Ｎ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−ＮＨ２およびＮ−トランス−シンナモイル−ｐ−フルオロＰｈｅ−ｐ−グアニジノＰｈｅ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ａｒｇ−ＮＨ２は有力なトロンビン受容体アンタゴニストであると公開されている。ペプチドトロンビン受容体アンタゴニストはまた１９９４年２月７日に公開された特許文献１に開示されている。トロンビン受容体アンタゴニストであるヒンバシンから誘導された化合物の性質は非特許文献２に記されている。
【０００４】
カンナビノイド受容体はＧタンパク質共役型受容体のスーパーファミリーに属している。それらはおもにニューロンのＣＢ１レセプターおよびおもに末梢のＣＢ２レセプターに分類される。これらのレセプターはアデニル酸シクラーゼならびにＣａ２＋およびＫ＋の電流の調節によって生物的な作用を発揮している。ＣＢ１レセプターの効果はおもに中枢神経系に関連しているが、ＣＢ２レセプターは気管支の収縮、免疫調節および炎症に関連した、あまり重要でない効果を持つと信じられている。このように選択的なＣＢ２レセプター結合剤はリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、ならびに可逆性の気道閉塞、慢性喘息および慢性気管支炎のような気道の障害に関連した疾患の制御において治療の実用性を持つと期待されている（非特許文献３、非特許文献４参照）。
【０００５】
ヒンバシン、すなわち以下の式のピペリジンアルカロイドは
【０００６】
【化１】
2010505836.tif 000003
ムスカリン受容体アンタゴニストとして同定されてきた。（＋）−ヒンバシンの全合成は非特許文献５に公開されている。
【０００７】
置換された三環性トロンビン受容体アンタゴニストは特許文献２、特許文献３、特許文献４、特許文献５、米国特許出願第１０／２７１，７１５号明細書および米国特許出願第１０／４１２，９８２号明細書に公開されている。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００８】
【特許文献１】国際公開第９４／０３４７９号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，０６３，８４７号明細書
【特許文献３】米国特許第６，３２６，３８０号明細書
【特許文献４】米国特許第６，６４５，９８７号明細書
【特許文献５】国際公開第０１／９６３３０号パンフレット
【非特許文献】
【０００９】
【非特許文献１】Ｂｅｒｎａｔｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９６年、３９、ｐ．４８７９−４８８７
【非特許文献２】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、２００５年、４８、ｐ．５８８４−５８８７
【非特許文献３】Ｒ．Ｇ．Ｐｅｒｔｗｅｅ、Ｃｕｒｒ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．、１９９９年、６、８、ｐ．６３５
【非特許文献４】Ｍ．Ｂｅｎｓａｌｄ、Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、２００３年、６３、４、ｐ．９０８
【非特許文献５】Ｃｈａｃｋａｌａｍａｎｎｉｌら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９９６年、１１８、ｐ．９８１２−９８１３
【発明の概要】
【課題を解決するための手段】
【００１０】
本発明は以下の式のよって表される化合物を提供する：
【００１１】
【化２】
2010505836.tif 000004
【００１２】
【化３】
2010505836.tif 000005
【００１３】
【化４】
2010505836.tif 000006
【００１４】
【化５】
2010505836.tif 000007
【００１５】
【化６】
2010505836.tif 000008
【００１６】
【化７】
2010505836.tif 000009
【００１７】
【化８】
2010505836.tif 000010
【００１８】
【化９】
2010505836.tif 000011
【００１９】
【化１０】
2010505836.tif 000012
あるいは上記化合物の薬学的に許容し得る塩、溶媒和物、エステル、多形体、共結晶、またはいくつかのポリマー。
【００２０】
また本発明の少なくとも一つの化合物および少なくとも一つの薬学的に許容し得るキャリアを含む薬学的組成物も提供される。
【００２１】
本発明の化合物はトロンビン受容体アンタゴニストとして有用であり得、またＰＡＲ−１アンタゴニストとして、またはカンナビノイド（ＣＢ２）受容体アンタゴニストとして公知である。本発明のトロンビン受容体アンタゴニスト化合物は抗血栓活性、抗血小板凝集活性、抗アテローム動脈硬化性活性、抗再狭窄活性、抗凝固性活性、および／または抗炎症活性を持ち得る。本発明のＣＢ２受容体阻害化合物はリウマチ性関節炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血、腎炎、肺および消化管の炎症性障害、ならびに可逆性の気道閉塞、慢性喘息および気管支炎のような気道障害の処置に有用であり得る。
【００２２】
本発明の化合物は血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管の疾患もしくは状態、または循環器系の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充治療に関連した心臓血管の疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症（ａｓｔｒｏｇｌｉｏｓｉｓ）、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維症障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性および／または神経毒性の疾患、症状あるいは損傷、アルツハイマー病、炎症性の疾患または状態、喘息、緑内障、黄班形成、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全、肺および消化管の炎症性疾患、気道の疾患または状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周疾患、または創傷、あるいは脊髄損傷または脊髄症状、もしくはその結果、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理的な役割を果たしている他の障害の処置に有用であり得る。
【００２３】
特に、本発明の化合物は急性冠動脈症候群、心筋梗塞または血栓性の脳卒中の処置に用いられている。
【００２４】
本発明の化合物はまた心肺バイパス手術（ＣＰＢ）に関連した状態の処置または予防の方法に用いられ得、少なくとも一つのトロンビン受容体アンタゴニストの有効量を上記手術の被験体に投与することを含んでいる。ＣＰＢ手術は冠動脈バイパス手術（ＣＡＢＧ）、心臓弁再建手術および心臓弁置換手術、心膜再建手術および大動脈再建手術（ａｏｒｔｉｃ  ｒｅｐａｉｒ  ｓｕｒｇｅｒｙ）を含んでいる。特に、本発明はＣＡＢＧ手術に関連した状態の処置または予防の方法に関係しており、少なくとも一つのトロンビン受容体アンタゴニストの有効量を上記手術の被験体に投与することを含んでいる。ＣＡＢＧに関連した状態は出血；血栓症、再狭窄のような血栓性の血管の事象；静脈移植不全；動脈移植不全；アテローム性動脈性硬化症、狭心症；心筋虚血；急性冠動脈症候群、心筋梗塞；心不全；不整脈；高血圧、一過性脳虚血発作；脳機能障害；血栓塞栓性の脳梗塞；脳虚血；脳梗塞；血栓静脈炎；深静脈血栓症；および、末梢血管疾患より成り立つ群から選択される。
【００２５】
別の実施形態において、本発明の化合物は患者の非悪性組織における放射線により誘発される毒性および／または化学的に誘発される毒性の処置および／または予防の方法に有用であり得、少なくとも一つの本発明の化合物を治療の有効量投与することを含んでいる。とくに、放射線により誘発される毒性および／または化学的に誘発される毒性は、腸管線維症、肺炎、および粘膜症のうちの一つ以上である。好ましい実施形態において、放射線により誘発される毒性および／または化学的に誘発される毒性は腸管線維症である。別の好ましい実施形態において、放射線により誘発される毒性および／または化学的に誘発される毒性は口腔内粘膜症である。さらに別の好ましい実施形態において、放射線により誘発される毒性および／または化学的に誘発される毒性は腸管粘膜症、腸管線維症、腸管放射線症候群、または腸管の放射線暴露の病態生理学的発現である。
【００２６】
本発明はまた放射線性および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の組織上の放射線性の損傷を減少させる方法を提供し、少なくとも一つの本発明の化合物を治療の有効量投与することを含んでいる。本発明はまた放射線性および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の炎症を減少させる方法を提供し、少なくとも一つの本発明の化合物を治療の有効量投与することを含んでいる。本発明はまた放射線性および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の有害な組織を再構築する（ａｄｖｅｒｓｅ  ｔｉｓｓｕｅ  ｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ）方法を提供し、少なくとも一つの本発明の化合物を治療の有効量投与することを含んでいる。本発明はまた放射線性および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の線維増殖性組織の影響を減少させる方法を提供し、少なくとも一つの本発明の化合物を治療の有効量投与することを含んでいる。
【００２７】
本発明はさらに細胞増殖性障害を罹患した患者においてその障害の処置に有用な方法を提供し、少なくとも一つの本発明の化合物を治療の有効量投与することを含んでいる。ある実施形態において、細胞増殖性障害は膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、直腸結腸癌、および／または結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である。ある実施形態において、神経膠腫は未分化星状細胞腫である。別の実施形態において、神経膠腫は多形膠芽腫である。
【００２８】
上記で用いたが、炎症性疾患または状態という用語は、過敏性腸管症候群、クローン病、腎炎、あるいは放射線もしくは化学療法に誘発される消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の増殖性の障害もしくは炎症性障害を含む。気道疾患または症状という用語は、可逆性の気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎、または慢性気道疾患を含む。「癌」は腎細胞癌または新脈管形成に関連した障害を含む。「神経変性疾患」はパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病、またはウィルソン病を含む。
【００２９】
本発明のある実施形態はまた血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管の疾患もしくは状態、または循環器系の疾患もしくは状態、心不全、急性冠動脈症候群（ＡＣＳ）、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、深静脈血栓症、静脈血栓塞栓症、ホルモン補充治療に関連した心臓血管疾患、播種性血管内凝固症候群、脳梗塞、片頭痛、勃起不全、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗鬆症、腎臓病、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳梗塞、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害、悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、アルツハイマー病、炎症性疾患または状態、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能不全、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能不全、歯周病または創傷、あるいは脊髄損傷、症状、もしくはその結果の処置のための一つ以上の追加薬の組み合わせにおいて少なくとも一つの本発明の化合物を有効量用いる方法に関係している。本発明の組み合わせは記載した疾患のうちの一つより多くの処置において有用であり得ると意図されている。
【００３０】
非悪性組織において放射線により誘発されるおよび／または化学的に誘発される毒性の処置および／または予防として、本発明はそのような処置を必要としている患者に少なくとも一つの本発明の化合物およびＫｅｐｉｖａｎｃｅＴＭ（パリフェルミン）、Ｌ−グルタミン、テデュグルチド（ｔｅｄｕｇｌｕｔｉｄｅ），スクラルファート口腔洗浄、イセガナン（ｉｓｅｇａｎａｎ）、ラクトフェリン、メスナおよび粘膜修復因子（ｔｒｅｆｏｉｌ  ｆａｃｔｏｒ）からなる群より選択された放射線に反応する修飾物質の組み合わせを有効量投与することを含む。
【００３１】
細胞増殖性障害の処置として、本発明はそのような処置を必要としている患者に少なくとも一つの本発明の化合物および別の抗腫瘍剤の組み合わせを有効量投与することを含む。ある実施形態において、別の抗腫瘍剤はテモゾロミドであり、細胞増殖性障害は神経膠腫である。別の実施形態において、別の抗腫瘍剤はインターフェロンであり、細胞増殖性障害は黒色腫である。ある実施形態において、別の抗腫瘍剤はＰＥＧ−イントロン（ペグインターフェロン  アルファ−２ｂ）であり、細胞増殖性障害は黒色腫である。
【００３２】
薬学的に許容できるキャリア中、少なくとも一つの本発明の化合物および少なくとも一つの追加の心臓血管薬の組み合わせの治療有効量を含む薬学的な組成物はまた提供される。
【００３３】
薬学的に許容できるキャリア中、少なくとも一つの本発明の化合物および放射線に反応する修飾物質の組み合わせの治療有効量を含む薬学的な組成物はまた提供される。
【００３４】
薬学的に許容できるキャリア中、少なくとも一つの本発明の化合物および抗腫瘍剤の組む合わせの治療有効量を含む薬学的な組成物はまた提供される。
【００３５】
本発明の組み合わせは薬学的な組成における少なくとも一つの本発明の化合物、および心臓血管薬を含む少なくとも一つのある別個の薬学的な組成物の単一のパッケージングを含むキットとして提供され得ることがさらに意図される。
【発明を実施するための形態】
【００３６】
（詳細な説明）
ある実施形態において、本発明は上記に記載されている構造式で表される化合物または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステル、多形体、共結晶、もしくはポリマーを開示している。
【００３７】
上記で用いた、および本開示の中で、用語は、指示がない限り、米国特許出願公開第２００３／０２１６４３７Ａ１号明細書（ｐ．４、段落００６９からｐ．６、段落００９８まで）に定義されるような意味を持つと解釈される。
【００３８】
本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含み得るので、それゆえに、異なる立体異性の形態が存在し得る。本発明の化合物のすべての立体異性の形態およびラセミ混合物を含むそれらの混合物は、本発明の一部であることを意図する。加えて、本発明はすべての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス体およびトランス体の両方、ならびにその混合物は本発明の範囲の中に含まれる。
【００３９】
ジアステレオマーの混合物はそれらの物理化学的な違いに基づいて当業者に周知の方法、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別晶析のような方法により個々のジアステレオマーに分離され得る。エナンチオマーはエナンチオマー混合物を適切な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたは、モッシャーの酸クロリドのようなキラル補助剤）と反応させることでジアステレオマー混合物に変換し、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに変換する（例えば、加水分解する）ことにより分離され得る。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であり得、本発明の一部として考慮される。エナンチオマーはまたキラルＨＰＬＣカラムを利用することで分離し得る。
【００４０】
本化合物（本化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグならびにプロドラッグの塩、溶媒和物、およびエステルを含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えばエナンチオマーの形態（不斉炭素の欠如の場合でさえ存在し得る）を含むさまざまな置換基上の不斉炭素により存在する異性体、ロータマーの形態、アトロプ異性体、およびジアステレオマーの形態、同様に位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルのような異性体）は本発明の範囲内であると意図される。（例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を含む場合、シス体およびトランス体、ならびにその混合物は本発明の範囲の中に含まれる。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミンの形態は本発明の中に含まれる。）。
【００４１】
本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まないか、あるいは混合された立体異性体、例えば、ラセミ体の立体異性体または他のすべての異性体とともに混合した立体異性体、もしくは他に選択された立体異性体のようなものであり得る。本発明のキラル中心は１９７４年ＩＵＰＡＣ提案により定義されたＳまたはＲ配置を持ち得る。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体、位置異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグに等しく適用されることを意図する。
【００４２】
本発明の化合物の多形の形態、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステルおよびプロドラッグは本発明に含まれることを意図する。
【００４３】
本発明による化合物は薬理学的な性質を持つ；とくに、本発明の化合物はトロンビン受容体アンタゴニストとして有用なノル−セコ（ｎｏｒ−ｓｅｃｏ）ヒンバシン誘導体であり得る。
【００４４】
本発明の化合物は少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、それゆえに本発明の化合物（異性体が存在する）のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ体を含むすべての異性体は本発明の一部として意図される。本発明は両方の純粋な形態およびラセミ体混合物を含む混合物においてｄおよびｌ異性体を含む。異性体は従来の技術を用いることによって、光学的に純粋な出発原料、または光学的に富んだ出発原料と反応させるか、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することで調製され得る。異性体はまた、例えば、二重結合が存在するとき幾何異性体を含み得る。本発明の化合物の多形の形態、結晶性またはアモルファス、はまた本発明の一部として意図される。
【００４５】
本発明による化合物は薬理学的な性質を持つ；とくに、本発明の化合物はトロンビン受容体アンタゴニストとして有用なノル−セコヒンバシン誘導体であり得る。
【００４６】
本発明の化合物は少なくとも一つの不斉炭素原子を有し、それゆえに本発明の化合物（異性体が存在する）のエナンチオマー、立体異性体、ロータマー、互変異性体およびラセミ体を含むすべての異性体は本発明の一部として意図される。本発明は両方の純粋な形態およびラセミ体混合物を含む混合物においてｄおよびｌ異性体を含む。異性体は従来の技術を用いることによって、光学的に純粋な出発原料、または光学的に富んだ出発原料と反応させるか、あるいは本発明の化合物の異性体を分離することで調製され得る。異性体はまた、例えば、二重結合が存在するとき幾何異性体を含み得る。本発明の化合物の多形の形態、結晶性またはアモルファス、はまた本発明の一部として意図される。
【００４７】
本発明の別の実施形態において本明細書に開示された化合物の合成法を開示する。中間体は米国特許第６，０６３，８４７号明細書、米国特許第６，３２６，３８０号明細書、米国特許第６，６４５，９８７号明細書および米国特許出願第１０／２７１，７１５号明細書のいずれかに開示される方法により得られ得、それらのすべては本明細書において参考として援用される。本化合物は当該分野で公知のいくつかの技術により調製され、典型的な方法は以下のスキーム１から３に示されている。
【００４８】
説明は本発明の範囲を制限すると解釈すべきでなく、添付された特許請求の範囲に定義される。代替の機構の経路および類似した構造は当業者に明らかである。
【００４９】
方法の中で、以下の略語が用いられている。
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン
ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＬＡＨ：水素化リチウムアルミニウム
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＭＴＢＥ：メチルターシャリーブチルエーテル
ＰｈＳｅＣｌ：フェニルセレニルクロリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラン
【実施例】
【００５０】
本発明で意図されるすべての立体異性体の合成はスキーム１、スキーム２、またはスキーム３のどれかにより実施され得る。
【００５１】
（スキーム１）
スキーム１は異性体１０の合成の概説である。必要な前駆体はスキーム１に示すようにラセミ体のプロパルギル誘導体１から分割され、Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ前駆体４に合成される。一般的な方法は鍵となる中間体４の分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応で三環アミド６を形成することを含む。アミド６を加水分解し、カルボン酸７を形成し、対応する酸クロリドを経由して、アルデヒド８に変換した。アルデヒド８とホスホネート９とのＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応により所望の標的１０を得た。
【００５２】
【化１１】
2010505836.tif 000013
【００５３】
【化１２】
2010505836.tif 000014
メチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）（３００ｍｌ）、（ＲＳ）−１（５０ｇ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）（２６．７ｇ）、４−（ジメチルアミン）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５ｇ）および無水酢酸（２８．９ｇ）を混合し、それから１８℃、２０時間撹拌した。反応混合物を硫酸（２００ｍｌ、８％）でクエンチし、抽出した。有機相を重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ、８％）で洗浄し、それから再抽出した。エバポレーションによって有機相から溶媒を除去し、それから１５０ｍｌのトルエンで溶液に戻した。
【００５４】
１７ｍｌのＣＡＬ  Ｂ  Ｌ（Ｎｏｖｏｚｙｍｅ、Ｆｒａｎｋｌｉｎｔｏｎ、ＮＣ）を加える前に、トルエン溶液を３００ｍｌのリン酸塩緩衝液（０．１Ｍ）と混合した。加水分解反応は二相系で行った。すぐに２ＮＮａＯＨでｐＨを滴定することで水相のｐＨを７．０に保持した。２０時間後、反応率が５１％に達し、（Ｒ）−Ａおよび（Ｓ）−Ｂをそれぞれ９７％、ならびに９９％ｅｅで得た。反応混合物をセライトパッドでろ過しそれから水相を除去した。
【００５５】
蒸留により有機相を１００ｍｌに濃縮し、それから乾燥したトルエン（２００ｍｌ）を加えた。反応混合物を０℃に冷やし、それからアセトニトリルに溶解したトシルクロリド（４０ｍｌ中２１．５ｇ）を加えた。アセトニトリル（６０ｍｌ）および１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）オクタン（ＤＡＢＣＯ）（１３．７ｇ）および４−（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）（０．５７ｇ）の溶液を０℃で３０分かけてを加えた。さらに一時間撹拌後、溶液を硫酸（２００ｍｌ、８％）でクエンチした。溶液を抽出し、それから水相を除去し、有機相をまず重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ、８％）で洗浄し、それからブライン（２００ｍｌ水中４０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。
【００５６】
転化は相間移動触媒下で行った。水（４．８ｍｌ）をトルエン溶液に加えた。酢酸カリウム（２７．７ｇ）、酢酸（４ｍｌ）、およびテトラブチルアンモニウムアセテート（６．４ｇ）をトルエン／水混合物に加えた。反応は５５℃で撹拌した。４０時間後、反応率が９４％に達し、（Ｓ）−Ｂのみを主生成物として得た。
【００５７】
３００ｍｌのメタノールを混合物に加え、混合物を１００ｍｌに濃縮し、それからこの工程をもう一度繰り返すことでトルエン／水混合物のトルエンをメタノールで置換した。さらにメタノリシスのためのメタノール（２００ｍｌ）を加え、５℃に冷やした。重炭酸カリウム（７５ｇ）および１８−クラウン−６（７．５ｇ）を加えた。（Ｒ）異性体から（Ｓ）異性体への反応率が５℃、１０時間後、９８％に達した。酢酸エチル（１００ｍｌ）を加えた後、溶液をセライトパッドでろ過した。蒸留によりメタノールを除去し、それから酢酸エチル（２００ｍｌ）で溶液に戻した。溶液をまず硫酸（２００ｍｌ、８％）で洗浄し、次に重炭酸ナトリウム溶液（２００ｍｌ）、およびそれから２００ｍｌのブラインで洗浄した。
【００５８】
混合物の容積を蒸留によって１５０ｍｌに減少させた。７０℃に加熱後、ヘプタン（４５０ｍｌ）を二時間かけて加え、それから結晶化を促すために温度を２０℃まで下げた。二時間結晶化を継続し、それからＳ）−１の結晶（３１．７ｇ）をろ過により回収し、Ｓ−エナンチオマーに関して純度は９８．２％、およびｅｅは９９．５％であった。
【００５９】
【化１３】
2010505836.tif 000015
【００６０】
【化１４】
2010505836.tif 000016
化合物２（９０ｇ、０．４６モル）をトルエン（５００ｍＬ）に加え、それから懸濁液をおよそ０℃に冷やした。反応温度を５℃以下に保ちながら、Ｎ−メチルモルホリン（９１ｍＬ、０．８３モル）およびトリメチルアセチルクロリド（５６ｍＬ、０．４６モル）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、それから混成酸無水物の形成の完了を定量した（＞９０％完了）。反応温度を５℃以下に保ちながら、トルエン（４００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２２０ｍＬ）中に（Ｓ）−１（１００ｇ、０．３８モル）を含む溶液を加えた。これに引き続き４−ジメチルアミノピリジン（５．５ｇ、０．０４６モル）のＴＨＦ（４５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を反応完了（＜０．２％（Ｓ）−２３残り）までおよそ０℃で８〜１２時間撹拌した。反応を２．０Ｎ  Ｈ２ＳＯ４溶液（４００ｍＬ）を加えクエンチし、２５℃まで昇温しそれからセライトパッドでろ過した。層を分離し、それから過剰の２（＜１％残り）を除去するため有機層を５％Ｋ２ＣＯ３溶液（３×３００ｍＬ）で洗浄した。混合物を５％ＮａＣｌ溶液（３００ｍＬ）で洗浄し、セライトパッドでろ過し、それからおよそ５００ｍＬの最終容積に濃縮した。溶液収率９０−９５％。
【００６１】
【化１５】
2010505836.tif 000017
【００６２】
【化１６】
2010505836.tif 000018
３のトルエン溶液（２００ｍＬ中５０．０ｇ活性、１１２．５ｍｍｏｌ）、リンドラー触媒（５％Ｐｂ被毒した５％Ｐｄ／ＣａＣＯ３の２．５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）およびキノリン（１．５ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた。２５〜３０℃で１００ｐｓｉの水素を用い、ＨＰＬＣによる評価として反応が完了するまで混合物を水素化した。ろ過により触媒を除去した後、調整された減圧蒸留によりおよそ４０℃でエチルアルコールを用いてトルエンを置換した。生成物はトリエチルアミン（８．５ｍＬ）存在下、４０℃でエチルアルコール（１８０ｍＬ）から動的に（ｄｙｎａｍｉｃａｌｌｙ）結晶化した。反応混合物を四時間かけてゆっくりと５℃に冷やした。５℃で三時間撹拌した後、生成物をろ過し、それから冷エチルアルコールで洗浄した。生成物を窒素パージで一晩中真空オーブン中６０℃で乾燥し、黄色結晶性固体として４を得た。
【００６３】
【化１７】
2010505836.tif 000019
【００６４】
【化１８】
2010505836.tif 000020
化合物４（２５ｇ、０．０５６ｍｏｌ）および酢酸エチル（２１０ｍＬ）を２Ｌの３頚丸型フラスコの中に加えた。内容物を化合物４が完全に溶解するまで撹拌した。溶液を０．２５Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（７５ｍＬ）および水（３×７５ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下およそ２００ｍＬに濃縮し、それから１−メチル−２−ピロリジノン（５０ｍＬ）を加えた。溶液を温度が１４５℃に達するまで蒸留法で加熱した。溶液を３．５時間この温度で持続した。溶液を室温まで冷やし、それから１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（ＤＢＵ）（０．５７ｍＬ、６．８ｍｏｌ％）を加えた。溶液を１時間撹拌し、それから０．１Ｍ  Ｈ２ＳＯ４（１２５ｍＬ）でクエンチし、それから生成物を酢酸エチル（１２５ｍＬ）で抽出した。有機相を水（１２５ｍＬ）で洗浄し、それから６５℃で１時間ＤＡＲＣＯ−Ｇ６０（２．５ｇ）で処理した。溶液が熱いうちに懸濁液をセライトパッドでろ過した。溶液を常圧蒸留で３８ｍＬに濃縮した。共沸蒸留でイソプロピルアルコールを用い、残った酢酸エチルを置換した。溶液の容積を２２５ｍＬに調節した。エチルアルコールで溶液を希釈し、それからトルエン（０．５％、１００ｍＬ）で変性させた。溶液をおよそ６５℃にゆっくりと冷やし、それからＤＢＵ（０．２９ｍＬ、３．４ｍｏｌ％）を加えた。懸濁液をゆっくりと１５℃に冷やし、それからこの温度を５時間持続させた。生成物をろ過し、それからイソプロピルアルコールおよび酢酸エチル（５０ｍＬ）の２：１混合物で洗浄した。５０℃で２４時間乾燥させ、１９．３ｇの化合物５を得た（９０．２ｗｔ％純度、１７．４ｇ活性、７２．５％収率）。
【００６５】
【化１９】
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【００６６】
【化２０】
2010505836.tif 000022
化合物５（１００ｇ）、ＴＨＦ（６００ｍＬ）炭素上に１０％パラジウムを担持したもの（５０％湿れた、３５ｇ）および水（４００ｍＬ）を続けて撹拌機、温度計および窒素導入口を備えた三頚フラスコに加えた。混合物を室温でおよそ１０分間撹拌し、それからおよそ５０℃に加熱した。温度を４５℃および５５℃の間に保持しながらギ酸（７０ｍＬ）をゆっくり加えた。反応混合物を４５〜５５℃で４時間撹拌した。ＨＰＬＣで反応完了を評価した後、反応混合物を２０℃に冷やし、それから２５％Ｈ２ＳＯ４（６０ｍＬ）でｐＨを１〜２に調整した。ＴＨＦ（２００ｍＬ）を反応混合物に加え、それからセライトパッドで触媒をろ過し除去した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、水（３００ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（５ｍＬ、２５％）の混合溶液をフラスコおよび触媒の洗浄に用い、それからセライトでろ過した。合わせた溶液をきれいなフラスコの中に入れ、それから混合物を１０℃以下に冷やした。１０℃以下で２５％ＮａＯＨ（３０ｍＬ）を用いｐＨをおよそ９に調整し、それからＮａＣｌ（１５０ｇ）を加えた。混合物を２０℃に昇温し、それから二相を分離した。水相をＴＨＦ（４００ｍＬ）で抽出し、それから合わせた有機相をブライン溶液（２００ｍＬ水中４０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。有機層を５℃に冷やし、それからトリエチルアミン（５６ｍＬ）を加えた。その後クロロギ酸エチル（２３．６ｍＬ）をゆっくりと加えた。混合物を２０℃に昇温し、それから３０分撹拌した。反応が完了したと評価後、２００ｍＬのメチルターシャリーブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および１００ｍＬの水を反応混合物に加え、続いて１００ｍＬの２５％Ｈ２ＳＯ４をゆっくりと加えた。二相を分離し、それから有機層を２００ｍＬの１２％Ｈ２ＳＯ４で洗浄した。有機層をそれから濃縮し、それから７０〜８０℃でエタノールおよび水を用いて共沸蒸留した。５５〜６５℃で結晶種を用いてエタノール−水溶液から生成物を沈殿させた。５５〜６５℃で１時間撹拌した後、この温度で１５０ｍＬの水を加え、１時間継続させた。１５〜２５℃に冷やした後、混合物を１５〜２５℃でさらに３時間撹拌し、それから生成物をろ過し、エタノール−水で洗浄した。５０〜６０℃で乾燥し、生成物ｅｎｔ−６の灰色がかった白色固体（８６ｇ、収率：８５％）を得た。
【００６７】
【化２１】
2010505836.tif 000023
【００６８】
【化２２】
2010505836.tif 000024
化合物６（１０ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍＬ）を撹拌機、温度計、および還流冷却器を備え付けた２５０ｍＬの３頚フラスコに加えた。この溶液に水酸化ナトリウム水溶液（５％（ｗ／ｗ）、５０ｍＬ）を加えた。反応混合物をそれから４０℃に加熱し、それから４０℃でおよそ４時間撹拌した。加水分解反応が完了したと評価したとき、トルエン（５０ｍＬ）を加え、それから混合物をおよそ１０分やや早い速度で撹拌した。副生成物を含む有機相を生成物を含む水相から分離した。有機相を５％の水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた水相をトルエン（２×５０ｍＬ）で二度抽出し、それから有機抽出物を捨てた。水溶液にトルエン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶媒を加えた。結果として生じる混合物を０℃から５℃の間に冷やした。２Ｎ塩酸水溶液（およそ５９ｍＬ）を、０℃から５℃で混合物のｐＨがおよそ１３から２．５へ調節するように加えた。水相をそれから有機相と分離し、それからトルエン（２５ｍＬ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合溶媒で抽出した。有機相および有機洗浄液を合わせ、それからＴＨＦ（５０ｍＬ）で希釈した。それから必要に応じて混合物を大気圧下で濃縮し最終水分含量を≦０．０５％にした。粗生成物７を、次の段階でさらに単離および精製なしで用いた。
【００６９】
撹拌機、温度計および窒素導入口を備えた三頚フラスコに粗生成物７の溶液（ＴＨＦ溶液３０ｍＬ中におよそ３．１ｇ活性を含む）および無水ＤＭＦ（０．０１ｍＬ）を加えた。混合物を５分撹拌した後、塩化オキサリル（１．２２ｍＬ）を１５℃と２５℃との間にバッチ（ｂａｔｃｈ）温度を保持しながらゆっくりと加えた。添加後、反応混合物をおよそ１時間撹拌し、それから反応の完了をＮＭＲで確認した。反応が完了したと評価後、反応混合物の温度を３０℃以下に保持しながら減圧下混合物を１３．５ｍＬに濃縮した。各々トルエン（３１ｍＬ）の補給で、５０℃以下で減圧濃縮を２サイクル行うことにより過剰の塩化オキサリルを完全に除去し、結果として７ｍＬの最終容積となった。反応混合物をそれから１５℃から２５℃に冷やし、その後ＴＨＦ（１６ｍＬ）および２，６−ルチジン（２．２ｍＬ）を加えた。１００ｐｓｉの水素下で乾燥５％Ｐｄ／Ｃ（０．９ｇ）存在下、混合物を２０℃から２５℃で１６時間撹拌した。反応が完了したと評価後、触媒を除去するため反応混合物をセライトでろ過した。水素化装置および触媒を洗浄するため、さらにＴＨＦを加え、それから反応混合物をふたたびセライトでろ過した。合わせたろ液を減圧下、２５℃以下で３１ｍＬに濃縮した。２，６−ルチジンを除去するため、１０℃で完全に抽出するためにＭＴＢＥ（１６ｍＬ）および１０％のリン酸水溶液（１６ｍＬ）を加えた。それから非常に希釈した重炭酸ナトリウム水溶液（およそ２％）で有機層を抽出することによってリン酸を除去し、それに引き続き希釈したブライン（２００ｍＬ水中４０ｇのＮａＣｌ）で洗浄した。溶媒置換のために有機溶液を９ｍＬの容積に濃縮した。イソプロピルアルコール（３１ｍＬ）を濃縮した粗生成物溶液に加えた。残った残渣溶媒をＩＰＡ（３１ｍＬ）を各々の濃縮前に補給することにより、減圧下７ｍＬに濃縮を繰り返すことで、ＴＨＦの＜０．５％（ガスクロマトグラフィーによって）まで取り除いた。結晶化を起こすため、濃縮された（７ｍＬ）イソプロピルアルコール溶液を５０℃に加熱した。バッチ（ｂａｔｃｈ）温度を５０℃に保持しながらこの混合物にｎ−ヘプタン（７ｍＬ）を非常にゆっくりと加えた。結晶化している混合物を２５℃に２．５時間かけてゆっくりと冷やした。追加のｎ−ヘプタン（３．４ｍＬ）を２５℃で懸濁混合物の中に非常にゆっくりと加えた。混合物をさらにおよそ２０時間２０℃で冷やした。固体をろ過し、それからｎ−ヘプタン中２５％ＩＰＡの混合溶媒で洗浄し、それから乾燥し１．９５ｇのベージュ色の固体、化合物８を得た。（収率：６６％）
【００７０】
【化２３】
2010505836.tif 000025
【００７１】
【化２４】
2010505836.tif 000026
撹拌機、温度計および窒素導入口を備えた三頚フラスコに化合物９（１３．０ｇ）およびＴＨＦ（３０ｍＬ）を加えた。混合物を２０℃以下に冷やし、その後リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍ、２０ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物をさらに１時間撹拌した（溶液Ａ）。別のフラスコに化合物８（１０．０ｇ）およびＴＨＦ（７５ｍＬ）を加えた。混合物をおよそ３０分撹拌し、それから−２０℃以下に温度を保持しながら、ゆっくりと溶液Ａの中に移した。２０ｍＬの水を加えて反応をクエンチする前に、混合物を−２０℃以下でさらに一時間撹拌した。反応混合物を０℃に昇温し、それから２５％Ｈ２ＳＯ４（１１ｍＬ）を加えることによりｐＨをおよそ７に調節した。混合物をさらに２０℃に昇温し、それから１００ｍＬの酢酸エチルおよび７０ｍＬの水で希釈した。形成された二相を分離し、それから水層を５０ｍＬの酢酸エチルで抽出した。溶媒のＴＨＦおよび酢酸エチルはそれからエタノールを用いて置換し、それから３５℃から４０℃で結晶種を用いてエタノールから結晶性固体として生成物１０ｂを沈殿させた。０℃に冷やした後、懸濁液をさらに１時間撹拌し、それから生成物１０ｂをろ過し、それから冷エタノールで洗浄した。生成物を減圧下５０℃〜６０℃で乾燥し、灰色がかった白色固体を得た。収率：１２．７ｇ、（９０％）。
【００７２】
【化２５】
2010505836.tif 000027
【００７３】
【化２６】
2010505836.tif 000028
同様の方法を用い、スキーム１のステップ５の中のクロロギ酸エチルの代わりに対応するクロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を用いることで１０ａ、１０ｃ、１０ｄ、１０ｅ、および１０ｆを調製した。対応するクロロギ酸エステルは１０ａのためのクロロギ酸メチル、１０ｃのためのカルバモイルメチルクロロホルメイト（ｃａｒｂａｍｏｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）、１０ｄのためのクロロホルメイト酢酸（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、１０ｅのためのクロロホルメイト酢酸メチルエステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）および１０ｆのためのクロロギ酸ｎ−プロピルを含む。
【００７４】
（スキーム２）
スキーム２は（Ｒ）−プロパルギルアルコール１１または（Ｓ）−プロパルギルアルコール１１のいずれかの標的化合物への変換の概説である。
【００７５】
（Ｒ）−プロパルギルアルコール１１のヒドロキシル基はテトラヒドロピラン（ＴＨＰ）に保護され、引き続いてｎ−ブチルリチウム（ｎ−ＢｕＬｉ）によって直接リチウム化され、それからエステルへと変換された。Ｏ−ＴＨＰ保護されたエステルは酸性条件下で脱保護され、保護されていないヒドロキシル基を持つエステル１２を生成し、ジエン酸（ｄｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）１３と反応し三重結合を有する化合物１４を形成し、選択的に還元され二重結合を形成し分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応前駆体１５を得、熱でＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の開始が誘導され、カルボン酸１７のジアステレオマー混合物を得、アルデヒド１８に還元され、さらにジエチルエーテル１９とＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応条件で反応してケタール２０を生成した。ケタール２０は酸性条件下で脱保護され、それから還元的アミノ化を受け第一級アミン２１を生成し、クロロギ酸エステルを用いて処理され、標的化合物２２を生成し、分離されたジアステレオマーとして単離された。
【００７６】
分離されたジアステレオマーの各々のエナンチオマーは（Ｓ）−プロパルギルアルコールを用いて出発することで合成され、それからスキーム２の上に記述されたステップと同じ順序に従った。
【００７７】
【化２７】
2010505836.tif 000029
実施例中の化合物番号はスキーム中の化合物番号を参照している。
【００７８】
【化２８】
2010505836.tif 000030
Ａ．
ステップ１：Ｒ−プロパルギルアルコール１１のヒドロキシル基はテトラヒドロピランに保護され、引き続いてｎ−ブチルリチウムによって直接リチウム化され、それからエステルへと変換された。Ｏ−ＴＨＰ保護されたエステルは酸性条件下で脱保護され、保護されていないヒドロキシル基を持つエステル１２を生成した。
ステップ２：保護されていないヒドロキシル基を持つエステル１２は、ジエン酸（ｄｉｅｎｏｉｃ  ａｃｉｄ）１３と反応し三重結合を有する化合物１４を形成した。
ステップ３：三重結合を有する化合物１４は選択的に還元され二重結合を形成し、分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応前駆体１５を得た。
ステップ４：分子内Ｄｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応前駆体１５は、熱でＤｉｅｌｓ−Ａｌｄｅｒ反応の開始が誘導され、カルボン酸１７のジアステレオマー混合物を得た。
ステップ５：カルボン酸１７のジアステレオマー混合物はアルデヒド１８に還元された。
ステップ６：アルデヒド１８は、さらにジエチルエーテル１９とＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応条件で反応してケタール２０を生成した。
ステップ７：ケタール２０は酸性条件下で脱保護され、それから還元的アミノ化を受け第一級アミン２１を生成した。
ステップ８：第一級アミン２１は、クロロギ酸エチルを用いて処理され、標的化合物２２ｂを生成し、分離されたジアステレオマーとして単離された。
【００７９】
Ｂ．
同様の方法を用い、対応するクロロギ酸エステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を用いることで２２ａ、２２ｃ、２２ｄ、２２ｅ、および２２ｆを調製し、対応するクロロギ酸エステルは２２ａのためのクロロギ酸メチル、２２ｃのためのカルバモイルメチルクロロホルメイト（ｃａｒｂａｍｏｙｌ  ｍｅｔｈｙｌ  ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）、２２ｄのためのクロロホルメイト酢酸（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ）、２２ｅのためのクロロホルメイト酢酸メチルエステル（ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ−ａｃｅｔｉｃ  ａｃｉｄ  ｍｅｔｈｙｌ  ｅｓｔｅｒ）および２２ｆのためのクロロギ酸ｎ−プロピルを含む。
【００８０】
Ｃ．
分離されたジアステレオマーの各々のエナンチオマーは（Ｓ）−プロパルギルアルコールを用いて出発することで合成され、それからスキーム２の上に記述されたステップと同じ順序に従った。
【００８１】
（スキーム３）
スキーム３は公知のモノケタール誘導体２３（Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６２、８４、２１８１、２１９１）の三環性ケトンへの変換の概説であり、Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応を用い、続いてスキーム２中に示される他の同一の反応ステップを用いることで最終生成物に変換されている。
【００８２】
公知のモノケタール誘導体２３（Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６２、８４、２１８１、２１９１）は標準の脱水素反応の実験計画を用いることでエノン２４に変換され得る。エノン２４へのシアニド共役付加それに続くシリルエノールエーテルを媒介したａｌｄｏｌ反応で中間体２７を得、酸を媒介した加水分解で三環性ケトン２８に変換され得る。ケトン２８のＷｉｔｔｉｇ反応それに続く結果として生じるエノールエーテルの加水分解がアルデヒド２９を与え、Ｅｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応条件下で反応し、化合物３０を形成し、スキーム２に記述された実験計画を用いることで最終生成物３２に変換され得る。
【００８３】
【化２９】
2010505836.tif 000031
【００８４】
【化３０】
2010505836.tif 000032
ステップ１：公知のモノケタール誘導体２３（Ｊｏｈｎｓｏｎ．Ｊ．ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、１９６２、８４、２１８１、２１９１）を強力な塩基であるリチウムジイソプロピルアミド（ＬＤＡ）およびフェニルセレニルクロリド（ＰｈＳｅＣｌ）および過酸化水素と反応させ、エノン２４を形成する。
ステップ２：エノン２４を有機アルミニウムシアニド、すなわちジメチルアルミニウムシアニドで処理し、２５を形成し、それからシリル化試薬、すなわちトリメチルシリルトリフラートおよび２５のアセトアルデヒドとのａｌｄｏｌカップリングのための触媒ＴｉＣｌ４と反応させ、中間体２７が得られ得、加水分解においてエタノール中水酸化カリウムを用いて三環性のケトン２８を形成する。
ステップ３：三環性ケトン２８は、２８がＰｈ３ＰＣＨ２ＯＭｅ、テトラヒドロフラン中のｎＢｕＬｉと反応することでＷｉｔｔｉｇ反応を受け得、エノールエーテルを形成し、ジオキサン中の塩酸を用いることで加水分解され、アルデヒド２９が生成する。
ステップ４：アルデヒド２９はＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応条件下で反応し、化合物３０を形成し得る。
ステップ５：化合物３０は最終生成物３２ａ−ｆに変換され得、これはスキーム２に記述されたＥｍｍｏｎｓ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ反応に従う同様の実験計画を用いた場合の、スキーム２に基づく３２ａ−ｆの生成物と同一または立体異性体である。
【００８５】
本発明のさらなる実施形態は少なくとも一つの追加の心臓血管薬に加えて本発明の化合物の投与を含む。意図された追加の心臓血管薬は本発明の化合物に基づく原子の構成または配列のいずれかにおいて異なるものである。本発明の新規化合物との組み合わせで用いられ得る追加の心臓血管薬は抗血栓性の、抗血小板凝集性の、抗アテローム動脈硬化性の、抗再狭窄性の、および／または抗凝固性の活性を持つ薬を含む。そのような薬は血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症を含む血栓形成に関連する疾患、新脈管形成に関連する障害、不整脈、心臓血管もしくは循環器系の疾患または状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳梗塞、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態、もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓または肺の内皮機能不全障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線性線維症、内皮機能不全、歯周疾患または創傷、あるいは脊髄損傷、または症状もしくはその結果、ならびにトロンビンおよびその受容体が病理的な役割を果たしている他の障害の処置に有用である。適した心臓血管薬はアスピリンのようなトロンボキサンＡ２生合成阻害剤；セラトロダスト、ピコタミドおよびラマトロバンのようなトロンボキサンアンタゴニスト；クロピドログレルのようなアデノシン二リン酸（ＡＤＰ）阻害剤；アスピリン、メロキシカム、ロフェコキシブ（ｒｏｆｅｃｏｘｉｂ）およびセレコキシブのようなシクロオキシゲナーゼ阻害剤；バルサルタン、テルミサルタン、カンデサルタン、イルベサルタン（ｉｒｂｅｓａｒｔｒａｎ）、ロサルタンおよびエプロサルタン（ｅｐｒｏｓａｒｔａｎ）のようなアンギオテンシンアンタゴニスト；テゾセンタン（ｔｅｚｏｓｅｎｔａｎ）のようなエンドセリンアンタゴニスト；ミルリノン（ｍｉｌｒｉｎｏｏｎｅ）およびエノキシモン（ｅｎｏｘｉｍｏｎｅ）のようなホスホジエステラーゼ阻害剤；カプトプリル、エナラプリル、エナリプリラット（ｅｎａｌｉｐｒｉｌａｔ）、スピラプリル（ｓｐｉｒａｐｒｉｌ）、キナプリル、ペリドプリル、ラミプリル（ｒａｍｉｐｒｉｌ）、フォシノプリル（ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ）、トランドラプリル、リシノプリル、モエキシプリル（ｍｏｅｘｉｐｒｉｌ）、およびベナザプリル（ｂｅｎａｚａｐｒｉｌ）のようなアンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；カンドキサトリル（ｃａｎｄｏｘａｔｒｉｌ）およびエカドトリル（ｅｃａｄｏｔｒｉｌ）のような中性エンドペプチダーゼ阻害剤；キシメラガトラン（ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ）、フォンダパリン（ｆｏｎｄａｐａｒｉｎ）およびエノキサパリン（ｅｎｏｘａｐａｒｉｎ）のような抗凝固性物質；クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、エタクリン酸、フロセミドおよびアミロライド（ａｍｉｌｏｒｉｄｅ）のような利尿薬；アブシキシマブ（ａｂｃｉｘｉｍａｂ）およびエプチフィバチド（ｅｐｔｉｆｉｂａｔｉｄｅ）のような血小板凝集阻害剤；ならびにＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト；よりなる群から選択される。
【００８６】
本発明の新規化合物と組み合わせて用いるのに好まれるタイプの薬物は、トロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤である。組み合わせに用いるのにとくに好まれるのはアスピリン、カングレロール（ｃａｎｇｒｅｌｏｒ）および／または重硫酸クロピドグレル（ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ  ｂｉｓｕｌｆａｔｅ）である。
【００８７】
本発明は本発明の化合物および別の心臓血管薬の組み合わせを含むとき、二つの活性成分は同時にまたは連続して共に投与され得るか、あるいは薬学的に許容され得るキャリア中に本発明の化合物および別の心臓血管薬を含む単一の薬学的な組成物を投与され得る。組み合わせの成分はカプセル、錠剤、散剤、カシェ剤、懸濁剤、液剤、坐剤、鼻噴霧、などのいずれかの従来の投与形態で個々または一緒に投与され得る。心臓血管薬の用量は公開された物質に基づき決定され得、１用量あたり１ｍｇから１０００ｍｇの範囲であり得る。
【００８８】
本明細書において、用語「少なくとも一つの本発明の化合物」は、本発明の１つから３つの異なる化合物が薬学的な組成物または処置の方法で用いられ得ることを意味する。好ましくは本発明の一つの化合物は用いられる。同様に、用語「一つ以上の追加の心臓血管薬」は、一つから三つの追加の薬物が本発明の化合物と組み合わせで投与され得ることを意味する；好ましくは、一つの追加の化合物が本発明の化合物との組み合わせで投与され得る。追加の心臓血管薬は、連続してまたは同時に本発明の化合物に関して投与され得る。
【００８９】
本発明の別個の化合物および他の心臓血管薬が別個の組成物として投与されるとき、それらは単一のパッケージングで、薬学的に許容し得るキャリア中に本発明の化合物を含む一つの容器、および薬学的に許容し得るキャリア中に別の心臓血管薬を含む別個の容器を含むキットで提供され得、本発明の化合物および他の心臓血管薬がその組み合わせが治療に効果的である量で存在する。キットは組み合わせ、例えば、成分が異なる時間の間隔で投与すべきであるとき、またはそれらが異なる用量形態にあるときにその組み合わせを投与するのに有利である。
【００９０】
本発明の化合物の活性は以下の方法で決定され得る。
（トロンビン受容体アンタゴニストのインビトロでの試験方法）
（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの調製）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２（１．０３ｍｇ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（５．０７ｍｇ）をＤＭＦ（２５０μｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（１０μｌ）に懸濁した。容器をトリチウムラインに取り付け、液体窒素で凍結し、それから排気した。トリチウムガス（３４２ｍＣｉ）をそれからフラスコに加え、室温で２時間撹拌した。反応完了時に過剰のトリチウムガスを除去し、それから反応したペプチド溶液をＤＭＦ（０．５ｍｌ）で希釈し、それから触媒をろ過して除いた。粗ペプチドの集められたＤＭＦ溶液を水で希釈し、それから凍結乾燥し、不安定なトリチウムを除去した。固体ペプチドを水で再び溶解し、それから凍結乾燥工程を繰り返した。トリチウム化されたペプチド（［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰ）を０．５ｍｌの０．１％ＴＦＡ水溶液で溶解し、それから下記の条件を用いてＨＰＬＣで精製した：カラム、ＶｙｄａｃＴＭ  Ｃ１８、２５ｃｍ×９．４ｃｍＩ．Ｄ．；移動相、（Ａ）水中０．１％ＴＦＡ、（Ｂ）ＣＨ３ＣＮ中０．１％ＴＦＡ；勾配、（Ａ／Ｂ）１００／０から４０／６０まで３０分かけて；流速、５ｍｌ／ｍｉｎ；検出、２１５ｎｍのＵＶ。［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの放射線化学純度はＨＰＬＣで分析し、９９％であった。１８．４Ｃｉ／ｍｍｏｌの比活性で１４．９ｍＣｉのバッチが得られた。
【００９１】
（血小板膜の調製）
血小板膜をＮａｔａｒａｊａｎらの方法（Ｎａｔａｒａｊａｎら、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｅｐｔｉｄｅ  Ｐｒｏｔｅｉｎ  Ｒｅｓ．、１９９５、４５、１４５−１５１）の方法を改変して用いて２０単位のＮｏｒｔｈ  Ｊｅｒｓｅｙ  Ｂｌｏｏｄ  Ｃｅｎｔｅｒ（Ｅａｓｔ  Ｏｒａｎｇｅ、ＮＪ）から入手した採取後４８時間以内の血小板濃縮物から調製した。すべてのステップは承認されたバイオハザード安全対策の状態（ｂｉｏｈａｚａｒｄ  ｓａｆｅｔｙ  ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ）において４℃で行った。血小板を４℃で２０分間、１００×ｇで遠心分離し、赤血球を除去した。懸濁液をデカントし、それから１５分間、３０００×ｇで遠心分離し、血小板をペレットにした。血小板を１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１５０ｍＭ  ＮａＣｌ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で再懸濁し、全容量は２００ｍｌになり、それから１０分間、４４００×ｇで遠心分離した。このステップをさらに２回繰り返した。血小板を５ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、５ｍＭ  ＥＤＴＡ中で再懸濁し、最終容積はおよそ３０ｍｌになり、それからＤｏｕｎｃｅＴＭホモジナイザーで２０ストロークし均質化した。膜を４１，０００×ｇでペレット化し、４０〜５０ｍｌの２０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１ｍＭジチオトレイトール中で再懸濁し、それから１０ｍｌのアリコートを液体Ｎ２で凍結させ、それから−８０℃で保存した。膜の調製を完全にするために、アリコートを解凍し、プールし、それからＤｏｕｎｃｅホモジナイザーで５ストロークし均質化した。膜をペレット化し、それから１０ｍＭトリエタノールアミン−ＨＣｌ、ｐＨ７．４、５ｍＭ  ＥＤＴＡで３回洗浄し、それから２０〜２５ｍｌの５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、および１％ＤＭＳＯ中で再懸濁した。膜のアリコートを液体Ｎ２で凍結し、それから−８０℃で保存した。膜は少なくとも３ヶ月間安定であった。２０単位の血小板濃縮物は一般的に２５０ｍｇの膜タンパク質を生成した。タンパク濃度はＬｏｗｒｙアッセイ（Ｌｏｗｒｙら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、１９５１、１９３、２６５−２７５）によって決定した。
【００９２】
（トロンビン受容体放射リガンド結合アッセイの高速迅速処理）
トロンビン受容体アンタゴニストをＡｈｎらのトロンビン受容体放射リガンド結合アッセイ（Ａｈｎら、Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、１９９７、５１、３５０−３５６）を改変して用いて選別した。アッセイは９６ウェルＮｕｎｃプレート（Ｃａｔ．Ｎｏ．２６９６２０）で行い、最終アッセイ容量は２００μｌであった。血小板膜および［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰを、結合緩衝液（ｂｉｎｄｉｎｇ  ｂｕｆｆｅｒ）（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡ、０．１％ＢＳＡ）の中それぞれ０．４ｍｇ／ｍｌおよび２２．２ｎＭになるよう希釈した。試験化合物の保存溶液（１００％ＤＭＳＯ中１０ｍＭ）をさらに１００％ＤＭＳＯ中に希釈した。指示が無い限り、１０μｌの希釈した化合物溶液および９０μｌの放射リガンド（最終濃度５％ＤＭＳＯ中１０ｎＭ）を各々のウェルに加え、それから１００μｌの膜の添加（４０μｇタンパク質／ウェル）により反応を開始した。結合は５％ＤＭＳＯによって有意に阻害されなかった。化合物を３つの濃度（０．１μＭ、１μＭおよび１０μＭ）で試験した。プレートに覆いをし、それからＬａｂ−ＬｉｎｅＴＭ  Ｔｉｔｅｒ  Ｐｌａｔｅ  Ｓｈａｋｅｒ上で室温で１時間穏やかに渦巻き混合した。Ｐａｃｋａｒｄ  ＵｎｉＦｉｌｔｅｒＴＭ  ＧＦ／Ｃ  ｆｉｌｔｅｒ  ｐｌａｔｅを０．１％ポリエチレンイミン中で少なくとも１時間浸した。インキュベートした膜をＰａｃｋａｒｄ  ＦｉｌｔｅｒＭａｔｅＴＭＵｎｉｖｅｒｓａｌ  Ｈａｒｖｅｓｔｅｒを用いて取り出し、それから３００μｌの氷冷した５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ、ｐＨ７．５、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＧＴＡで４回迅速に洗浄した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ  ２０ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌ（２５μｌ）を各々のウェルに加え、それからプレートをＰａｃｋａｒｄ  ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  Ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  Ｃｏｕｎｔｅｒを用いて数えた。全結合から過剰（５０μＭ）の標識化されていないｈａＴＲＡＰの存在下観察された非特異結合を引いた値を特異的結合として定義した。トロンビン受容体に結合している［３Ｈ］ｈａＴＲＡＰの化合物による％阻害を下記の関係から計算した。
【００９３】
【数１】
2010505836.tif 000033
（物質）
Ａ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）Ｙ−ＮＨ２およびＡ（ｐＦ−Ｆ）Ｒ（ＣｈＡ）（ｈＲ）（Ｉ２−Ｙ）−ＮＨ２はＡｎａＳｐｅｃ  Ｉｎｃ．（Ｓａｎ  Ｊｏｓｅ、ＣＡ）が注文に応じて合成した。これらのペプチドの純度は＞９５％であった。トリチウムガス（９７％）はＥＧ＆Ｇ  Ｍｏｕｎｄ、Ｍｉａｍｉｓｂｕｒｇ、Ｏｈｉｏから購入した。ガスを後で装填し、それからＩＮ／ＵＳ  Ｓｙｓｔｅｍｓ  Ｉｎｃ．ＴｒｉＳｏｒｂｅｒに貯蔵した。ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔＴＭ  ２０  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｃｏｃｋｔａｉｌはＰａｃｋａｒｄ  Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ  Ｃｏ．から入手した。
【００９４】
（カンナビノイドＣＢ２受容体結合アッセイ）
ヒトのカンナビノイドＣＢ２受容体への結合をＳｈｏｗａｌｔｅｒら（Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ  Ｅｘｐ  Ｔｈｅｒ．、１９９６、２７８、３、９８９−９９）の小改変を用いて行った。すべてのアッセイを１００μｌの最終容量で行った。試験化合物をＤＭＳＯ中１０ｍＭに再懸濁し、それから続けて５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、５０％ＤＭＳＯの中に希釈した。各々のアリコート（１０μｌ）の希釈されたサンプルをそれから９６−ウェルマイクロタイタープレートの個々のウェルに移し変えた。ヒトＣＢ２を遺伝子導入されたＣＨＯ／Ｋｉ細胞（Ｒｅｃｅｐｔｏｒ  Ｂｉｏｌｏｇｙ、ｉｎｃ）からの膜を結合緩衝液（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．１、３ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＥＤＴＡ、０．１％脂肪酸のないウシ血清アルブミン）中で再懸濁し、それから結合反応（１アッセイあたり５０μｌ中〜１５μｇ）に加えた。反応を結合緩衝液（比活性＝１８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Ｎｅｗ  Ｅｎｇｌａｎｄ  Ｎｕｃｌｅａｒ、Ｂｏｓｔｏｎ、Ｍａｓｓ。）で希釈した［３Ｈ］ＣＰ−５５，９４０を添加し開始した。結合反応中の最終リガンド濃度は０．４８ｎＭであった。室温で２時間のインキュベーションに続いて、ＴｏｍＴｅｃＴＭ  Ｍａｃｈ  ３Ｕ  ９６−ｗｅｌｌ  ｃｅｌｌ  ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（Ｈａｍｄｅｎ，Ｃｔ）を用いて前処理（０．５％ポリエチレンイミン；Ｓｉｇｍａ  Ｐ−３１４３）をしたＧＦ−Ｃフィルタープレート（Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、Ｐａｃｋａｒｄ）を通してろ過し、膜を取り出した。プレートを１００μｌの結合緩衝液で１０回洗浄し、それから膜を自然乾燥させた。ＴｏｐＣｏｕｎｔＴＭ  ＮＸＴ  Ｍｉｃｒｏｐｌａｔｅ  ＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎおよびＬｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ  Ｃｏｕｎｔｅｒ（Ｐａｃｋａｒｄ、Ｍｅｒｉｄｅｎ、Ｃｔ）を用いて、膜上の放射線活性をＰａｃｋａｒｄ  ＯｍｎｉｓｃｉｎｔＴＭ  ２０  ｓｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｏｎ  ｆｌｕｉｄの添加に続いて定量した。非線形の回帰分析はＰｒｉｓｍＴＭ  ２０ｂ．（ＧｒａｐｈＰａｄ  Ｓｏｆｔｗａｒｅ、Ｓａｎ  Ｄｉｅｇｏ、Ｃａ）を用いて行った。
【手続補正書】
【提出日】平成21年5月1日(2009.5.1)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
下記の構造式のいずれかによって表される化合物：
【化３１】
2010505836.tif 000058
【化３２】
2010505836.tif 000059
【化３３】
2010505836.tif 000060
【化３４】
2010505836.tif 000061
【化３５】
2010505836.tif 000062
【化３６】
2010505836.tif 000063
【化３７】
2010505836.tif 000064
【化３８】
2010505836.tif 000065
【化３９】
2010505836.tif 000066
または薬学的に許容し得る該化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置のための組成物であって、該組成物は、有効量の請求項１に記載の化合物を含み、そのような治療を必要とする哺乳動物に、少なくとも一つの追加の心臓血管薬を組み合わせて投与されることを特徴とする、組成物。
【請求項３】
請求項２に記載の組成物であって、前記追加の心臓血管薬がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、組成物。
【請求項４】
請求項２に記載の組成物であって、前記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである、組成物。
【請求項５】
請求項２に記載の組成物であって、前記追加の心臓血管薬がアスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、組成物。
【請求項６】
カンナビノイド受容体を阻害するための組成物であって、有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項７】
精製された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項８】
単離された形態の請求項１に記載の化合物。
【請求項９】
患者の非悪性組織における放射線により誘発されるまたは化学的に誘発される毒性の処置または予防のための組成物であって、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１０】
請求項９に記載の組成物であって、前記放射線により誘発されるおよび／または化学的に誘発される毒性が腸管線維症、肺炎、腸管粘膜症、口腔粘膜症、腸管放射線症候群、または腸管の放射線暴露の病態生理学的な発現のうちの一つ以上である、組成物。
【請求項１１】
放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の構造的な放射線性の損傷を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の炎症を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の有害な組織を再構築するか；または放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の線維増殖性組織の影響を減少させるための組成物であって、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１２】
細胞増殖性障害を罹患した患者においてその障害を処置するための組成物であって、治療有効量の少なくとも一つの請求項１に記載の化合物を含む、組成物。
【請求項１３】
請求項１２に記載の組成物であって、前記細胞増殖性障害が膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、直腸結腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である、組成物。
【請求項１４】
請求項１３に記載の組成物であって、神経膠腫が未分化星状細胞腫または多型膠芽腫である組成物。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明の組み合わせは薬学的な組成における少なくとも一つの本発明の化合物、および心臓血管薬を含む少なくとも一つのある別個の薬学的な組成物の単一のパッケージングを含むキットとして提供され得ることがさらに意図される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
下記の構造式のいずれかによって表される化合物：
【化３１】
2010505836.tif 000067
【化３２】
2010505836.tif 000068
【化３３】
2010505836.tif 000069
【化３４】
2010505836.tif 000070
【化３５】
2010505836.tif 000071
【化３６】
2010505836.tif 000072
【化３７】
2010505836.tif 000073
【化３８】
2010505836.tif 000074
【化３９】
2010505836.tif 000075
または薬学的に許容し得るその化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目２）
式：
【化４０】
2010505836.tif 000076
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目３）
式：
【化４１】
2010505836.tif 000077
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目４）
式：
【化４２】
2010505836.tif 000078
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目５）
式：
【化４３】
2010505836.tif 000079
の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目６）
式：
【化４４】
2010505836.tif 000080
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目７）
式：
【化４５】
2010505836.tif 000081
【化４６】
2010505836.tif 000082
【化４７】
2010505836.tif 000083
【化４８】
2010505836.tif 000084
【化４９】
2010505836.tif 000085
【化５０】
2010505836.tif 000086
【化５１】
2010505836.tif 000087
【化５２】
2010505836.tif 000088
【化５３】
2010505836.tif 000089
の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目８）
有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物。
（項目９）
項目８に記載の薬学的組成物であって、さらに血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置のための少なくとも一つの追加の心臓血管薬を含む、薬学的組成物。
（項目１０）
項目９に記載の薬学的組成物であって、上記追加の血管薬はトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、薬学的組成物。
（項目１１）
項目９に記載の薬学的組成物であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミン（ｆｒａｇｍｉｎ）である、薬学的組成物。
（項目１２）
項目９に記載の薬学的組成物であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリン、および重硫酸クロピドグレルである、薬学的組成物。
（項目１３）
トロンビン受容体を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目１４）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、処置の方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、上記炎症性疾患または状態が過敏性腸管症候群、クローン病、腎炎あるいは放射線により誘発されるもしくは化学療法により誘発される消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の増殖性障害もしくは炎症性障害である、方法。
（項目１６）
項目１４に記載の方法であって、上記気道疾患または状態が可逆性の気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、方法。
（項目１７）
項目１４に記載の方法であって、上記癌が腎細胞癌または新脈管形成に関連する障害である、方法。
（項目１８）
項目１４に記載の方法であって、上記神経変性疾患がパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、方法。
（項目１９）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の項目１に記載の化合物と少なくとも一つの追加の心臓血管薬を組み合わせて投与することを含む、方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法であって、上記追加の心臓血管薬がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、方法。
（項目２１）
項目１９に記載の方法であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである、方法。
（項目２２）
項目１９に記載の方法であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、方法。
（項目２３）
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２４）
精製された形態の項目１に記載の化合物。
（項目２５）
単離された形態の項目１に記載の化合物。
（項目２６）
患者の非悪性組織における放射線により誘発されるまたは化学的に誘発される毒性の処置または予防の方法であって、治療有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、処置または予防の方法。
（項目２７）
項目２６に記載の方法であって、上記放射線により誘発されるおよび／または化学的に誘発される毒性が腸管線維症、肺炎、腸管粘膜症、口腔粘膜症、腸管放射線症候群、または腸管の放射線暴露の病態生理学的な発現のうちの一つ以上である、方法。
（項目２８）
放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の構造的な放射線性の損傷を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の炎症を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の有害な組織を再構築するか；または放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の線維増殖性組織の影響を減少させる方法であって、治療有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
細胞増殖性障害を罹患した患者においてその障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
項目２９に記載の方法であって、上記細胞増殖性障害が膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、直腸結腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である、方法。
（項目３１）
項目３０に記載の方法であって、神経膠腫が未分化星状細胞腫または多型膠芽腫である方法。
【発明を実施するための形態】
【手続補正書】
【提出日】平成21年9月10日(2009.9.10)
【手続補正１】
【補正対象書類名】手続補正書
【補正対象項目名】手続補正２
【補正方法】変更
【補正の内容】
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００３５
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００３５】
本発明の組み合わせは薬学的な組成における少なくとも一つの本発明の化合物、および心臓血管薬を含む少なくとも一つのある別個の薬学的な組成物の単一のパッケージングを含むキットとして提供され得ることがさらに意図される。
本発明はまた、以下の項目を提供する。
（項目１）
下記の構造式のいずれかによって表される化合物：
【化３１】
2010505836.tif 000090
【化３２】
2010505836.tif 000091
【化３３】
2010505836.tif 000092
【化３４】
2010505836.tif 000093
【化３５】
2010505836.tif 000094
【化３６】
2010505836.tif 000095
【化３７】
2010505836.tif 000096
【化３８】
2010505836.tif 000097
【化３９】
2010505836.tif 000098
または薬学的に許容し得るその化合物の塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目２）
式：
【化４０】
2010505836.tif 000099
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目３）
式：
【化４１】
2010505836.tif 000100
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目４）
式：
【化４２】
2010505836.tif 000101
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目５）
式：
【化４３】
2010505836.tif 000102
の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目６）
式：
【化４４】
2010505836.tif 000103
の化合物あるいは薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目７）
式：
【化４５】
2010505836.tif 000104
【化４６】
2010505836.tif 000105
【化４７】
2010505836.tif 000106
【化４８】
2010505836.tif 000107
【化４９】
2010505836.tif 000108
【化５０】
2010505836.tif 000109
【化５１】
2010505836.tif 000110
【化５２】
2010505836.tif 000111
【化５３】
2010505836.tif 000112
の化合物または薬学的に許容し得るそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
（項目８）
有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物および薬学的に許容できるキャリアを含む薬学的組成物。
（項目９）
項目８に記載の薬学的組成物であって、さらに血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置のための少なくとも一つの追加の心臓血管薬を含む、薬学的組成物。
（項目１０）
項目９に記載の薬学的組成物であって、上記追加の血管薬はトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン
二リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、薬学的組成物。
（項目１１）
項目９に記載の薬学的組成物であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミン（ｆｒａｇｍｉｎ）である、薬学的組成物。
（項目１２）
項目９に記載の薬学的組成物であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリン、および重硫酸クロピドグレルである、薬学的組成物。
（項目１３）
トロンビン受容体を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目１４）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、処置の方法。
（項目１５）
項目１４に記載の方法であって、上記炎症性疾患または状態が過敏性腸管症候群、クローン病、腎炎あるいは放射線により誘発されるもしくは化学療法により誘発される消化管、肺、膀胱、消化管または他の器官の増殖性障害もしくは炎症性障害である、方法。
（項目１６）
項目１４に記載の方法であって、上記気道疾患または状態が可逆性の気道閉塞、喘息、慢性喘息、気管支炎または慢性気道疾患である、方法。
（項目１７）
項目１４に記載の方法であって、上記癌が腎細胞癌または新脈管形成に関連する障害である、方法。
（項目１８）
項目１４に記載の方法であって、上記神経変性疾患がパーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、ハンティングトン病またはウィルソン病である、方法。
（項目１９）
血栓症、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、高血圧、狭心症、新脈管形成に関連した障害、不整脈、心臓血管のまたは循環器系の疾患もしくは状態、心不全、心筋梗塞、糸球体腎炎、血栓性の脳卒中、血栓塞栓性の脳卒中、末梢血管疾患、脳虚血、リウマチ性関節炎、リウマチ、星膠症、肝臓、腎臓、肺または腸管の線維性障害、全身性エリテマトーデス
、多発性硬化症、骨粗しょう症、糸球体腎炎、腎疾患、急性腎不全、慢性腎不全、腎血管ホメオスタシス、腎虚血、膀胱炎、糖尿病、糖尿病性神経障害、脳卒中、脳虚血、腎炎、癌、黒色腫、腎細胞癌、神経障害および／または悪性腫瘍、神経変性のおよび／または神経毒性の疾患、状態もしくは損傷、炎症、喘息、緑内障、黄斑変性、乾癬、肝臓、腎臓、または肺の内皮機能障害、肺および消化管の炎症性障害、気道疾患または状態、放射線線維症、内皮機能障害、歯周疾患または創傷あるいは脊髄損傷、または状態もしくはその結果の処置の方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の項目１に記載の化合物と少なくとも一つの追加の心臓血管薬を組み合わせて投与することを含む、方法。
（項目２０）
項目１９に記載の方法であって、上記追加の心臓血管薬がトロンボキサンＡ２生合成阻害剤、ＧＰIIｂ／IIIａアンタゴニスト、トロンボキサンアンタゴニスト、アデノシン二
リン酸阻害剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤、アンギオテンシンアンタゴニスト、エンドセリンアンタゴニスト、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、中性エンドペプチダーゼ阻害剤、抗凝固性物質、利尿薬、および血小板凝集阻害剤よりなる群から選択される、方法。（項目２１）
項目１９に記載の方法であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリン、カングレロール、重硫酸クロピドグレル、プラスグレルおよびフラグミンである、方法。
（項目２２）
項目１９に記載の方法であって、上記追加の心臓血管薬がアスピリンおよび重硫酸クロピドグレルである、方法。
（項目２３）
カンナビノイド受容体を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする哺乳動物に有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２４）
精製された形態の項目１に記載の化合物。
（項目２５）
単離された形態の項目１に記載の化合物。
（項目２６）
患者の非悪性組織における放射線により誘発されるまたは化学的に誘発される毒性の処置または予防の方法であって、治療有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、処置または予防の方法。
（項目２７）
項目２６に記載の方法であって、上記放射線により誘発されるおよび／または化学的に誘発される毒性が腸管線維症、肺炎、腸管粘膜症、口腔粘膜症、腸管放射線症候群、または腸管の放射線暴露の病態生理学的な発現のうちの一つ以上である、方法。
（項目２８）
放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の構造的な放射線性の損傷を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の炎症を減少させるか；放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の有害な組織を再構築するか；または放射線および／または化学的毒性に暴露されるだろう患者、現在暴露されている患者、または暴露された患者の線維増殖性組織の影響を減少させる方法であって、治療有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目２９）
細胞増殖性障害を罹患した患者においてその障害を処置する方法であって、治療有効量の少なくとも一つの項目１に記載の化合物を投与することを含む、方法。
（項目３０）
項目２９に記載の方法であって、上記細胞増殖性障害が膵臓癌、神経膠腫、卵巣癌、直腸結腸癌、結腸癌、乳癌、前立腺癌、甲状腺癌、肺癌、黒色腫、または胃癌である、方法。
（項目３１）
項目３０に記載の方法であって、神経膠腫が未分化星状細胞腫または多型膠芽腫である方法。
【国際調査報告】
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