(57)【要約】式１．０：［式（１．０）］のＥＲＫ阻害剤およびそれらの医薬的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物を開示する。Ｑは、架橋または縮合環を有することがある、ピペリジンおよびピペラジン環である。前記ピペリジン環は、その環内に二重結合を有することがある。すべての他の置換基は、本明細書において定義するとおりである。式１．０の化合物を使用する癌の治療方法も開示する。本発明は、ＥＲＫの阻害（すなわち、ＥＲＫの活性の阻害）をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。2010530421.tif 000396
2010530421.tif 000002
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１．０の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物：
【化３２４】
2010530421.tif 000335
（式中、
ｚは、１から３であり；
Ｑは、
【化３２５】
2010530421.tif 000336
【化３２６】
2010530421.tif 000337
から成る群より選択される置換基であり；
それぞれのＱ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択される環であり、この場合、前記置換環は、ハロおよびＲ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているが、但し、Ｑ１が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであるときには環接合部の炭素原子は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；この場合、前記置換環は、Ｒ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、この式中、それぞれのＲ２４は、Ｈ、アルキルおよびＦから成る群より独立して選択され、ならびにｗは、１、２または３であり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−から成る群より選択され；
ｍは、１から６であり；
ｎは、１から６であり；
ｐは、０から６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（この式中、一例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、シクロアルキルおよびアルキルからなる群より選択される）、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、
（１１）
【化３２７】
2010530421.tif 000338
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３、
（１５）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
（１７）
【化３２８】
2010530421.tif 000339
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（１８）
【化３２９】
2010530421.tif 000340
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（１９）
【化３３０】
2010530421.tif 000341
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、例えば：
【化３３１】
2010530421.tif 000342
（この式中のｒは、１から３である）
など、
（２５）
【化３３２】
2010530421.tif 000343
（２６）アリールアルケニル−、および
（２７）ハロ
から成る群より選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル（この場合、前記置換アルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル、（ｃ）１から３個のＦ原子で置換されている−Ｏ−アルキル、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（この式中のそれぞれのＲ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される）および（ｅ）ハロから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、
（１４）
【化３３３】
2010530421.tif 000344
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（この場合、前記置換アルキルは、１から３個のＦ原子で置換されている）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１８）
【化３３４−１】
2010530421.tif 000345
（１９）
【化３３４−２】
2010530421.tif 000346
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２０）
【化３３５】
2010530421.tif 000347
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２１）
【化３３６】
2010530421.tif 000348
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（この式中のそれぞれのＲ４８は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される）、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールへテロアリール−、
（１６）置換アリールヘテロアリール−、
（１７）ヘテロアリールアリール−、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換アリール、
（２１）へテロアリール、
（２２）置換ヘテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換アリールアルキニル−、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−、
（３０）置換ヘテロアリールアルキニル−、
（３１）ベンゾヘテロアリール
から成る群より独立して選択され；この場合、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２（この場合のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、および−ＯＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から成る群より選択され；
それぞれのＲ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０から成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニル
【化３３７】
2010530421.tif 000349
および置換ヘテロシクロアルケニルから成る群より独立して選択され、ならびにこの場合、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、および
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）１から３個の独立して選択されたハロ原子で置換されているアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化３３８】
2010530421.tif 000350
、（１９）−ＮＨＲ２０、（２０）シクロアルキル、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、（２２）ヒドロキシアルキル、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２（この式中のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および（２７）オキサゾリジノンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より選択され；
Ｒ２０は、アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル−から成る群より選択され；
それぞれのＲ２６は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２８は、アルキルであり；
それぞれのＲ３０は、Ｈ、アルキルおよびＦから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３２は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−から成る群より独立して選択され、
前記Ｒ３８置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびに
前記Ｒ３８置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６、（１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（１８）
【化３３９】
2010530421.tif 000351
および（１９）−ＮＨＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；ならびに
それぞれのＲ４６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より独立して選択される）。
【請求項２】
式：
【化３４０】
2010530421.tif 000352
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
Ｑが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、および２．８から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｑが、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、および２．２２から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｚ１が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、請求項６に記載の化合物。
【請求項８】
Ｑが、部分２．１、２．２、および２．３から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項９】
Ｑが、部分２．１、２．２、および２．３から成る群より選択され、ならびに２．３が、
【化３４１】
2010530421.tif 000353
から成る群より選択される、請求項８に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、請求項９に記載の化合物。
【請求項１１】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、請求項１０に記載の化合物。
【請求項１２】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、請求項１１に記載の化合物。
【請求項１３】
Ｑが、２．１である、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１４】
Ｑが、２．３Ｂである、請求項１２に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｑが、部分２．６および２．７から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項１６】
Ｑが、部分２．６および２．７から成る群より選択され、ならびに２．７が、
【化３４２】
2010530421.tif 000354
から成る群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項１７】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、請求項１６に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項１９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、請求項１８に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｑが、２．６である、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２１】
Ｑが、２．７Ａである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｑが、２．７Ｂである、請求項１９に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが、２．１７である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが、２．１７であり、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２５】
Ｑが、２．１７であり、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、請求項１に記載の化合物。
【請求項２６】
Ｑが、
【化３４３】
2010530421.tif 000355
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２７】
Ｑが、
【化３４４】
2010530421.tif 000356
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
Ｑが、
【化３４５】
2010530421.tif 000357
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
Ｑが、
【化３４６】
2010530421.tif 000358
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
Ｑが、
【化３４７】
2010530421.tif 000359
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３１】
Ｑが、
【化３４８】
2010530421.tif 000360
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３２】
Ｑが、
【化３４９】
2010530421.tif 000361
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３３】
Ｑが、
【化３５０】
2010530421.tif 000362
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項３４】
Ｒ１が、
【化３５１】
2010530421.tif 000363
【化３５２】
2010530421.tif 000364
【化３５３】
2010530421.tif 000365
【化３５４】
2010530421.tif 000366
【化３５５】
2010530421.tif 000367
【化３５６】
2010530421.tif 000368
【化３５７】
2010530421.tif 000369
【化３５８】
2010530421.tif 000370
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３５】
Ｒ１が、
【化３５９】
2010530421.tif 000371
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３６】
Ｒ１が、
【化３６０】
2010530421.tif 000372
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３７】
Ｒ１が、アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３８】
Ｒ１が、置換アリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３９】
Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項４０】
Ｒ５が、
【化３６１】
2010530421.tif 000373
【化３６２】
2010530421.tif 000374
【化３６３】
2010530421.tif 000375
【化３６４】
2010530421.tif 000376
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４１】
Ｒ５が、
【化３６５】
2010530421.tif 000377
【化３６６】
2010530421.tif 000378
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４２】
Ｒ５が、
【化３６７】
2010530421.tif 000379
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４３】
Ｒ５が、
【化３６８】
2010530421.tif 000380
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４４】
Ｒ５が、
【化３６９】
2010530421.tif 000381
【化３７０】
2010530421.tif 000382
【化３７１】
2010530421.tif 000383
から成る群より選択される、請求項３４に記載の化合物。
【請求項４５】
Ｒ１が、
【化３７２】
2010530421.tif 000384
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４６】
Ｒ１が、
【化３７３】
2010530421.tif 000385
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４７】
Ｒ１が、
【化３７４】
2010530421.tif 000386
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４８】
Ｒ１が、
【化３７５】
2010530421.tif 000387
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項４９】
Ｒ１が、
【化３７６】
2010530421.tif 000388
である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５０】
Ｒ２が、
【化３７７】
2010530421.tif 000389
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項５１】
Ｒ２が、
【化３７８】
2010530421.tif 000390
から成る群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５２】
Ｒ２が、−ＯＣＨ３である、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５３】
Ｒ２が、Ｈである、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５４】
Ｑが、
【化３７９】
2010530421.tif 000391
から成る群より選択される、請求項４４に記載の化合物。
【請求項５５】
Ｑが、
【化３８０】
2010530421.tif 000392
【化３８１】
2010530421.tif 000393
から成る群より選択される、請求項５４に記載の化合物。
【請求項５６】
Ｒ２が、−ＯＣＨ３である、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５７】
Ｒ２が、Ｈである、請求項５５に記載の化合物。
【請求項５８】
Ｒ１が、
【化３８２】
2010530421.tif 000394
から成る群より選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項５９】
Ｒ１が、
【化３８３】
2010530421.tif 000395
から成る群より選択される、請求項５６に記載の化合物。
【請求項６０】
式１．０の化合物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６１】
式１．０の化合物の塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６２】
式１．０の化合物のエステルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項６３】
式１．０の化合物の溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
【請求項６４】
実施例１から１２の最終化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項６５】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項６６】
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６７】
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６８】
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量および放射線療法の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項６９】
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量とを前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７０】
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７１】
肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳の癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌から成る群より選択される癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７２】
黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７３】
黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７４】
黒色腫の治療が必要な患者において黒色腫を治療する方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７５】
黒色腫の治療が必要な患者において黒色腫を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７６】
膵臓癌の治療が必要な患者において膵臓癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７７】
膵臓癌の治療が必要な患者において膵臓癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７８】
甲状腺癌の治療が必要な患者において甲状腺癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項７９】
甲状腺癌の治療が必要な患者において甲状腺癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８０】
結腸直腸癌の治療が必要な患者において結腸直腸癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８１】
結腸直腸癌の治療が必要な患者において結腸直腸癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８２】
肺癌の治療が必要な患者において肺癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８３】
肺癌の治療が必要な患者において肺癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８４】
乳癌の治療が必要な患者において乳癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８５】
乳癌の治療が必要な患者において乳癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８６】
卵巣癌の治療が必要な患者において卵巣癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８７】
卵巣癌の治療が必要な患者において卵巣癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項８８】
ホルモン依存性乳癌の治療が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を治療するための方法であって、抗ホルモン薬と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項８９】
ホルモン依存性乳癌の治療が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を治療するための方法であって、抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９０】
ホルモン依存性乳癌の予防が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を予防する方法であって、抗ホルモン薬と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９１】
ホルモン依存性乳癌の予防が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を予防する方法であって、抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
【請求項９２】
脳腫瘍の治療が必要な患者において脳腫瘍を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９３】
脳腫瘍の治療が必要な患者において脳腫瘍を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９４】
脳腫瘍の治療が必要な患者において脳腫瘍を治療するための方法であって、化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、前記化学療法薬はテモゾロミドである方法。
【請求項９５】
前立腺癌の治療が必要な患者において前立腺癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９６】
前立腺癌の治療が必要な患者において前立腺癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９７】
骨髄異形成症候群の治療が必要な患者において骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９８】
骨髄異形成症候群の治療が必要な患者において骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項９９】
骨髄性白血病の治療が必要な患者において骨髄性白血病を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１００】
骨髄性白血病の治療が必要な患者において骨髄性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０１】
急性骨髄性白血病の治療が必要な患者において急性骨髄性白血病を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０２】
急性骨髄性白血病の治療が必要な患者において急性骨髄性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０３】
慢性骨髄単球性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄単球性白血病を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０４】
慢性骨髄単球性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄単球性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０５】
慢性骨髄性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄性白血病を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０６】
慢性骨髄性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０７】
膀胱癌の治療が必要な患者において膀胱癌を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０８】
膀胱癌の治療が必要な患者において膀胱癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１０９】
非ホジキンリンパ腫の治療が必要な患者において非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１１０】
非ホジキンリンパ腫の治療が必要な患者において非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１１１】
多発性骨髄腫の治療が必要な患者において多発性骨髄腫を治療するための方法であって、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【請求項１１２】
多発性骨髄腫の治療が必要な患者において多発性骨髄腫を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（関連出願への参照）
本願は、２００７年６月１８日に出願された米国仮特許出願第６０／９３６１８８号の利益を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（背景）
腫瘍成長、進行および転移に関与するプロセスは、癌細胞において活性化されるシグナル伝達経路によって媒介される。ＥＲＫ経路は、ｅｒｂＢファミリー、ＰＤＧＦ、ＦＧＦおよびＶＥＧＦ受容体チロシンキナーゼなどのリガンド結合細胞表面チロシンキナーゼ受容体からの細胞外シグナルを中継することによって哺乳動物細胞成長の調節に中心的役割を果たす。ＥＲＫ経路の活性化は、Ｒａｓの活性化で始まるリン酸化事象のカスケードによるものである。Ｒａｓの活性化は、Ｒａｆ、セリン−トレオニンキナーゼ、の動員および活性化につながる。活性化されたＲａｆは、その後、ＭＥＫ１／２をリン酸化および活性化し、その後、それがＥＲＫ１／２をリン酸化および活性化する。活性化されると、ＥＲＫ１／２は、細胞骨格変化および転写活性化をはじめとする多数の細胞事象に関与する幾つかの下流ターゲットをリン酸化する。ＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は細胞増殖にとって最も重要なものの１つであり、ならびにＥＲＫ／ＭＡＰＫ経路は、多くの場合、多くの腫瘍において活性化されると考えられる。結腸直腸、黒色腫、乳房および膵臓の腫瘍をはじめとする幾つかの癌ではＥＲＫ１／２の上流にあるＲａｓ遺伝子が突然変異を受ける。多くのヒト腫瘍では、高いＲａｓ活性にＥＲＫ活性上昇が伴う。加えて、ＢＲＡＦ（Ｒａｆファミリーのセリン−トレオニンキナーゼ）の突然変異は、キナーゼ活性増大を随伴する。黒色腫（６０％）、甲状腺癌（４０％より多く）および結腸直腸癌においてＢＲＡＦの突然変異が確認されている。これらの観察は、ＥＲＫ１／２シグナル伝達経路が広範囲のヒト腫瘍における抗癌療法にとって魅力的な経路であることを示している。
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００３】
従って、ＥＲＫ活性（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２活性）を阻害する小分子（すなわち、化合物）、例えば黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌などの広範囲の癌の治療に有用であろう小分子、は、当該技術分野とって喜ばしい貢献となろう。本発明は、そのような貢献をもたらす。
【課題を解決するための手段】
【０００４】
（発明の要旨）
本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
【０００５】
本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２のリン酸化も阻害する。
【０００６】
従って、本発明は、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、ＥＲＫ１阻害剤および／またはＥＲＫ２阻害剤）である化合物を提供し、該化合物は、式１．０：
【０００７】
【化１】
2010530421.tif 000003
の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルおよび溶媒和物であり、この式中、
Ｑは、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピリジニル（例えば、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル）、架橋ピペラジニル、架橋ピペリジニル、架橋テトラヒドロピリジニル、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換テトラヒドロピリジニル（例えば、置換１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル）、架橋置換ピペラジニル、架橋置換ピペリジニルおよび架橋置換テトラヒドロピリジニルから成る群より選択され；
ｚは、１から３（および好ましくは１）であり；ならびに
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８およびＲ３５は、下で定義するとおりである。
【０００８】
本発明は、（例えば、実施形態番号１から９２のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の化合物を純粋なまたは単離された形態で提供する。
【０００９】
本発明は、（例えば、実施形態番号１から９２のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の化合物を純粋な形態で提供する。
【００１０】
本発明は、（例えば、実施形態番号１から９２のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の化合物を単離された形態で提供する。
【００１１】
本発明は、式１．０の化合物を提供する。
【００１２】
本発明は、式１．０の化合物の医薬的に許容される塩を提供する。
【００１３】
本発明は、式１．０の化合物の医薬的に許容されるエステルを提供する。
【００１４】
本発明は、式１．０の化合物の溶媒和物を提供する。
【００１５】
本発明は、実施例１から１２の最終化合物を提供する。
【００１６】
本発明は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１７】
本発明は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量と、少なくとも１つの他の（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つの）医薬活性成分（例えば、化学療法薬など）の有効量と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物も提供する。
【００１８】
本発明は、ＥＲＫの阻害（すなわち、ＥＲＫの活性の阻害）をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００１９】
本発明は、ＥＲＫ１の阻害（すなわち、ＥＲＫ１の活性の阻害）をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２０】
本発明は、ＥＲＫ２の阻害（すなわち、ＥＲＫ２の活性の阻害）をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２１】
本発明は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の阻害（すなわち、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性の阻害）をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２２】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２３】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２４】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２５】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２６】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）のシグナル伝達阻害剤と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２７】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、この方法は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）のシグナル伝達阻害剤と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２８】
本発明は、肺癌、膵臓癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（神経膠腫、例えば、多形性膠芽腫（ｇｌｉｏｍａ  ｂｌａｓｔｏｍａ  ｍｕｌｔｉｆｏｒｍｅ）、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌（ｔｅｔｒａｃａｒｃｉｎｏｍａ）、神経芽種（ｎｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ）、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行うための方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００２９】
本発明は、肺癌、膵臓癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（神経膠腫、例えば、多形性膠芽腫、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行うための方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３０】
本発明は、肺癌、膵臓癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（神経膠腫、例えば、多形性膠芽腫、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行うための方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３１】
本発明は、肺癌、膵臓癌、大腸癌（例えば、結腸直腸癌）、骨髄性白血病（例えば、ＡＭＬ、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、甲状腺癌、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮細胞癌）、卵巣癌、脳の癌（神経膠腫、例えば、多形性膠芽腫、間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫または未分化甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行うための方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３２】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される。
【００３３】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される。
【００３４】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される。
【００３５】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合、前記癌は、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される。
【００３６】
本発明は、黒色腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３７】
本発明は、黒色腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３８】
本発明は、黒色腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００３９】
本発明は、黒色腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４０】
本発明は、膵臓癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４１】
本発明は、膵臓癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４２】
本発明は、膵臓癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４３】
本発明は、膵臓癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４４】
本発明は、甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４５】
本発明は、甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４６】
本発明は、甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４７】
本発明は、甲状腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４８】
本発明は、結腸直腸癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００４９】
本発明は、結腸直腸癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５０】
本発明は、結腸直腸癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５１】
本発明は、結腸直腸癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５２】
本発明は、肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５３】
本発明は、肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５４】
本発明は、肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５５】
本発明は、肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５６】
本発明は、乳癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５７】
本発明は、乳癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５８】
本発明は、乳癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００５９】
本発明は、乳癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００６０】
本発明は、卵巣癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００６１】
本発明は、卵巣癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００６２】
本発明は、卵巣癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００６３】
本発明は、卵巣癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００６４】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００６５】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００６６】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、および少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００６７】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、および少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００６８】
本明細書に記載する乳癌の治療方法は、ホルモン依存性転移性および進行乳癌の治療、ホルモン依存性原発性および早期乳癌のためのアジュバント療法、非浸潤性乳管癌の治療、および炎症性非浸潤性乳癌の治療を含む。
【００６９】
ホルモン依存性乳癌の治療方法は、乳癌を発現する危険度が高い患者において乳癌を予防するために用いることもできる。
【００７０】
従って、本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の予防をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００７１】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の予防をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００７２】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の予防をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、および少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を投与することを含む。
【００７３】
本発明は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の予防をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、ホルモン療法薬（すなわち、抗ホルモン薬）と併用で、および少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を投与することを含む。
【００７４】
本発明は、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性膠芽腫）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００７５】
本発明は、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性膠芽腫）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００７６】
本発明は、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性膠芽腫）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００７７】
本発明は、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性膠芽腫）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００７８】
本発明は、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性膠芽腫）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合、前記化学療法薬は、テモゾロミドである。
【００７９】
本発明は、脳の癌（例えば、神経膠腫、例えば多形性膠芽腫）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含み、この場合、前記化学療法薬は、テモゾロミドである。
【００８０】
本発明は、前立腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８１】
本発明は、前立腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８２】
本発明は、前立腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８３】
本発明は、前立腺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８４】
本発明は、骨髄異形成症候群の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８５】
本発明は、骨髄異形成症候群の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８６】
本発明は、骨髄異形成症候群の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８７】
本発明は、骨髄異形成症候群の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８８】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００８９】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９０】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９１】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９２】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９３】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９４】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９５】
本発明は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９６】
本発明は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９７】
本発明は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９８】
本発明は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【００９９】
本発明は、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１００】
本発明は、慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｇｅｎｏｕｓ）白血病（慢性骨髄性（ｍｙｅｌｏｉｄ）白血病、ＣＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０１】
本発明は、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０２】
本発明は、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０３】
本発明は、慢性骨髄性白血病（慢性骨髄性白血病、ＣＭＬ）の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０４】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０５】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０６】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０７】
本発明は、骨髄性白血病の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０８】
本発明は、膀胱癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１０９】
本発明は、膀胱癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１０】
本発明は、膀胱癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１１】
本発明は、膀胱癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１２】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１３】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１４】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１５】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１６】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１７】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１８】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１１９】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、少なくとも１つの（例えば、１つ、２つもしくは３つ、１つもしくは２つ、または１つの）化学療法薬の有効量と併用で、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明するような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つまたは３つ、１つまたは２つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を含む医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０１２０】
本発明の方法において、本発明の化合物は、化学療法薬またはシグナル伝達阻害剤と同時に投与することができ、または逐次的に（すなわち、続けて）投与することができる。
【０１２１】
本明細書に記載する癌の治療方法は、放射線の有効量の投与を場合によっては含むことがある（すなわち、本明細書に記載する癌の治療方法は、放射線療法の投与を場合によっては含む）。
【発明を実施するための形態】
【０１２２】
（発明の詳細な説明）
本明細書に記載されているとき、別の指示がない限り、指定された期間での薬物または化合物の使用は、治療周期ごとのものである。１日１回は、その治療周期のそれぞれの日について１日につき１回を意味する。１日２回は、その治療周期のそれぞれの日について１日につき２回を意味する。週１回は、その治療周期の間、１週間につき１回を意味する。３週間ごとに１回は、その治療周期の間、３週間につき１回を意味する。
【０１２３】
下記省略形は、別様に定義されていない限り、下記の意味を有する：
ＡＣＮ    アセトニトリル
ＡｃＯＨ    酢酸
ＤＡＳＴ    三フッ化（ジエチルアミノ）硫黄
ＤＣＣ    ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＣＵ    ジシクロヘキシルウレア
ＤＣＭ    ジクロロメタン
ＤＩ    脱イオン水
ＤＩＡＤ    アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ    ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ    ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＥ    ジメトキシエタン
ＤＭＦ    ジメチルホルムアミド
ＤＭＦＤＭＡ    Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
ＤＭＳＯ    ジメチルスルホキシド
ＤＴＴ    ジチオトレイトール
ＥＤＣｌ  塩酸１−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−３−エチルカルボジイミド
ＥｔＯＡｃ    酢酸エチル
ＥｔＯＨ    エタノール
ＨＡＴＵ    ヘキサフルオロリン酸Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウム
Ｈｅｘ    ヘキサン
ＨＯＢｔ    １−ヒドロキシルベンゾトリアゾール
ＨＰＬＣ    高圧液体クロマトグラフィー
ＬＣＭＳ    液体クロマトグラフィー質量分析
ＬＤＡ    リチウムジイソプロピルアミド
ｍＣＰＢＡ    メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭｅＯＨ    メタノール
ＭＴＴ    （３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）
ＮＭＲ    核磁気共鳴
ＰＦＰ    ペンタフルオロフェノール
ＰＭＢ    ｐ−メトキシベンジル
Ｐｙｒ    ピリジン
Ｒｂ    丸底フラスコ
Ｒｂｔ    丸底フラスコ
ＲＴ    室温
ＳＥＭＣｌ    塩化２−（トリメチルシリル）エトキシメチル
ＴＥＡ    トリエチルアミン
Ｔｒ    トリフェニルメタン
Ｔｒｔ    トリフェニルメタン
ＴｒＣｌ    塩化トリフェニルメタン
ＴＦＡ    トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ    テトラヒドロフラン
ＴＬＣ    薄層クロマトグラフィー
ＴＭＣ    トリメチルシリル
本明細書において用いる場合、特に他の指定が無い限り、下記の用語は下記の意味を有する。
【０１２４】
「抗癌剤」は、癌を治療するための薬物（医薬品または医薬活性成分）を意味する；
「抗腫瘍薬」は、癌を治療するための薬物（医薬品または医薬活性成分）（すなわち、化学療法薬）を意味する；
「少なくとも１」は、本発明の化合物の数に関して用いる場合、例えば、１〜６、一般には１〜４、さらに一般には１、２または３、および通常は１または２、およびさらに通常は１を意味する；
「少なくとも１」は、用いる化学療法薬の数に関して用いる場合、例えば、１〜６、一般には１〜４、さらに一般には１、２または３、および通常は１もしくは２、または１を意味する；
「化学療法薬」は、癌を治療するための薬物（医薬品または医薬活性成分）（すなわち、および抗腫瘍薬）を意味する；
抗腫瘍薬に関して「化合物」は、抗体である薬剤を含む；
「同時に」は、（１）時間的に同時発生的に（例えば、同じ時に）；または（２）共通の治療スケジュールの過程の中の異なる時にを意味する；
「続けて」は、一方が他方に続くことを意味する；
「異なる抗腫瘍薬」というフレーズの中で用いるときの「異なる」は、薬剤が同じ化合物または構造でないことを意味し；好ましくは「異なる抗腫瘍薬」というフレーズの中で用いるときの「異なる」は、同じ抗腫瘍薬クラスからのものでないことを意味し；例えば、１つの抗腫瘍薬はタキサンであり、もう１つの抗腫瘍薬は白金配位化合物（ｐｌａｔｉｎｕｍ  ｃｏｏｒｄｉｎａｔｏｒ  ｃｏｍｐｏｕｎｄ）である；
「有効量」または「治療有効量」は、本明細書に記載する疾病または状態の治療または抑制に有効な、および従って、所望の治療、改善、抑制または予防効果を生じさせる、本発明の化合物もしくは組成物の量、または放射線の量を記述するためのものとし；従って、例えば、本明細書に記載する癌の治療方法における「有効量」（または「治療有効量」）は、例えば、（ａ）癌によって引き起こされる１つ以上の症状の減少、軽減もしくは消失、（ｂ）腫瘍サイズの減少、（ｃ）腫瘍の除去、および／または（ｄ）腫瘍の長期疾病安定化（成長停止）を生じさせる結果となる、化合物（もしくは薬物）または放射線の量を意味し；例えば、肺癌（例えば、非小細胞肺癌）の治療において、治療有効量は、咳、息切れおよび／または疼痛を軽減または除去する量であり；また、例えば、ＥＲＫ阻害剤（すなわち、本発明の化合物）の有効量または治療有効量は、ＥＲＫ（ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２）活性およびリン酸化の減少を生じさせる結果となる量であり；そのＥＲＫ活性の減少は、当該技術分野において周知の技術を用いるリン酸化ＲＳＫ１、２およびリン酸化ＥＲＫ１、２などの薬力学的マーカーの分析によって判定することができる；
表中の「Ｅｘ」は、「実施例」を表す；
「１以上」は、「少なくとも１」と同じ意味を有する；
「患者」は、動物、例えば、哺乳動物（例えば、人間、および好ましくは人間）を意味する；
「プロドラッグ」は、例えば血液中での加水分解によって、インビボで親化合物に、すなわち式１．０の化合物にまたはそれらの塩および／もしくは溶媒和物に、急速に変換される化合物を意味し；詳細な論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｅｔｍｓ，Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓに、およびＥｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ｂｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｓｉｇｎ，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ，１９８７に提供されており（これらの両方が参照により本明細書に援用されている）；本発明の範囲は、本発明の新規化合物のプロドラッグを包含する；
逐次的に−は、（１）本方法の１つの成分（（ａ）本発明の化合物、または（ｂ）化学療法薬、シグナル伝達阻害剤および／もしくは放射線療法）の投与、それに続く他の成分（単数または複数）の投与を表し；ある成分の投与後、次の成分を、その第一の成分の実質的に直後に投与することができ、または次の成分を、その第一の成分の後の有効な期間の後に投与することができ；この有効な期間は、その第一の成分の投与からの最大恩恵の実現のために与えられる時間量である；ならびに
「溶媒和物」は、本発明の化合物と１つ以上の溶媒分子の物理的会合を意味し、この物理的会合は、様々な度合いのイオンおよび共有結合（水素結合を含む）を含み；一定の事例では、溶媒和物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶質固体の結晶格子に組み込まれているとき、単離することができるであろうし；「溶媒和物」は、溶液状態の溶媒和物と単離可能な溶媒和物の両方を包含し；適する溶媒和物の非限定的な例としては、エタノレート、メタノレートなどが挙げられ；「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである場合の溶媒和物である。
【０１２５】
本明細書において用いる場合、特に別の指定がない限り、下記の用語は下記の意味を有し、および特に別の指定がない限り、それぞれの用語（すなわち、部分または置換基）の定義は、その用語を個々に用いるときに適用され、または別の用語の成分として用いるときに適用される（例えば、アリールの定義は、アリールについても、アリールアルキル、アルキルアリール、アリールアルキニルなどのアリール部分についても同じである）。
【０１２６】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、またはシクロアルキニル−Ｃ（Ｏ）−基を意味し、この場合の様々な基は、下で定義するとおりであり（および下で定義するように、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニルおよびシクロアルキニル部分は、置換されていることがある）；親部分への結合は、カルボニルを介し；好ましいアシルは、低級アルキルを含有し；適するアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる；
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素二重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、前記鎖は、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もあり、および前記の基は、約２から約１５個の炭素原子を含み；好ましいアルケニル基は、約２から約１２個の炭素原子をその鎖内に含み；およびさらに好ましくは、約２から約６個の炭素原子をその鎖内に含み；分岐しているとは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルもしくはプロピル、またはアルケニル基が、線状アルケニル鎖に結合していることを意味し；「低級アルケニル」は、約２から約６個の炭素原子をその鎖内に含むアルケニル基を意味し、およびその鎖は、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もあり；用語「置換アルケニル」は、アルケニル基が、１つ以上の独立して選択された置換基によって置換されていることを意味し、ならびにそれぞれの置換基は、ハロ、アルキル、アシル、シクロアルキル、シアノ、アルコキシおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択され；適するアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブト−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる；
「アルコキシ」は、アルキル基が非置換であるまたは下で説明するように置換されている、アルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合はエーテル酸素による）を意味し；適するアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる；
「アルコキシカルボニル」は、アルキル基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アルキル−Ｏ−ＣＯ−基（すなわち、親部分への結合はカルボニルによる）を意味し；適するアルコキシカルボニル基の非限定的な例としては、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルが挙げられる；
「アルキル」（他の部分、例えばトリフルオロアルキルおよびアルキルオキシ、のアルキル部分を含む）は、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もある、脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、前記基は、約１から約２０個の炭素原子をその鎖内に含み；好ましいアルキル基は、約１から約１２個の炭素原子をその鎖内に含み；さらに好ましいアルキル基は、約１から約６個の炭素原子をその鎖内に含み；分岐しているとは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキル鎖に結合していることを意味し；「低級アルキル」は、約１から約６個の炭素原子をその鎖内に含み、および前記鎖は、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もあり；用語「置換アルキル」は、アルキル基が、１つ以上の独立して選択された置換基によって置換されていることを意味し、この場合、それぞれの置換基は、ハロ、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルおよび−Ｓ（アルキル）から成る群より独立して選択され；適するアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニル、デシル、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる；
「アルキルアリール」（またはアルカリール）は、アルキル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびアリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、アルキル−アリール−基（すなわち、親部分への結合はアリール基を介する）を意味し；好ましいアルキルアリールは、低級アルキル基を含み；適するアルキルアリール基の非限定的な例としては、Ｏ−トリル、ｐ−トリルおよびキシリルが挙げられる；
「アルキルヘテロアリール」は、アルキルが非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびヘテロアリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、アルキル−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分への結合はヘテロアリール基を介する）を意味する；
「アルキルスルフィニル」は、アルキル基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アルキル−Ｓ（Ｏ）−基（すなわち、親部分への結合はスルフィニルを介する）を意味し；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである；
「アルキルスルホニル」は、アルキル基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アルキル−Ｓ（Ｏ２）−基（すなわち、親部分への結合はスルホニルを介する）を意味し；好ましい基は、アルキル基が低級アルキルであるものである；
「アルキルチオ」は、アルキル基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分への結合は硫黄を介する）を意味し；適するアルキルチオの非限定的な例としては、メチルチオ、エチルチオ、ｉ−プロピルチオおよびヘプチルチオが挙げられる；
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素対炭素三重結合を含む脂肪族炭化水素基（鎖）を意味し、この鎖は、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もあり、およびこの基は、約２から約１５個の炭素原子をその鎖内に含み；好ましいアルキニル基は、約２から約１２個の炭素原子をその鎖内に含み；およびさらに好ましくは、約２から約４個の炭素原子をその鎖内に含み；分岐しているとは、１つ以上の低級アルキル基、例えばメチル、エチルまたはプロピルが線状アルキニル鎖に結合していることを意味し；「低級アルキニル」は、約２から約６個の炭素原子をその鎖内に含むアルキニル基を意味し、この鎖は、直鎖である場合もあり、または分岐している場合もあり；適するアルキニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニル、およびデシニルが挙げられ；用語「置換アルキニル」は、アルキニル基が、独立して選択された１つ以上のものによって置換されていることを意味し、およびそれぞれの置換基は、アルキル、アリールおよびシクロアルキルから成る群より独立して選択される；
「アミノ」は、−ＮＨ２基を意味する；
「アラルケニル」（またはアリールアルケニル）は、アリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、およびアルケニル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、アリール−アルケニル−基（すなわち、親部分への結合はアルケニル基を介する）を意味し；好ましいアラルケニルは、低級アルケニル基を含有し；適するアラルケニル基の非限定的な例としては、２−フェネテニルおよび２−ナフチルエテニルが挙げられる；
「アラルキル」（またはアリールアルキル）は、アリールが非置換であるまたは下で定義するように置換されている、およびアルキルが非置換であるまたは上で定義したように置換されている、アリール−アルキル−基（すなわち、親部分への結合はアルキル基を介する）を意味し；好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含み；適するアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる；
「アラルキルオキシ」（またはアリールアルキルオキシ）は、アラルキル基が非置換であるまたは前に説明したように置換されている、アラルキル−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合はエーテル酸素を介する）を意味し；適するアラルキルオキシ基の非限定的な例としては、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシが挙げられる；
「アラルコキシカルボニル」は、アラルキル基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分への結合はカルボニルを介する）を意味し；適するアラルコキシカルボニル基の非限定的な例は、ベンジルオキシカルボニルである；
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が非置換であるまたは前に説明したように置換されている、アラルキル−Ｓ−基（すなわち、親部分への結合は硫黄を介する）を意味し；適するアラルキルチオ基の非限定的な例は、ベンジルチオである；
「アロイル」は、アリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、アリール−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分への結合はカルボニルを介する）を意味し；適する基の非限定的な例としては、ベンゾイルならびに１−および２−ナフトイルが挙げられる；
「アリール」（時として、「ａｒ」と略記する）は、約６から約１４個の炭素原子、好ましくは約６から約１０個の炭素原子を含む芳香族単環式または多環式環構造を意味し；アリール基は、１つ以上の独立して選択された「環構造置換基」（下で定義する）で場合によっては置換されていることがあり；適するアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる；
「アリールアルキニル」は、アリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびアルキニル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、アリール−アルキニル−基（すなわち、親部分への結合はアルキニル基を介する）を意味する；
「アリールアミノヘテロアリール」は、アリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されており、アミノ基が上で定義したとおり（すなわち、ここでは−ＮＨ−）であり、およびヘテロアリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、アリール−アミノ−ヘテロアリール基（すなわち、親部分への結合はヘテロアリール基を介する）を意味する；
「アリールヘテロアリール」は、アリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびヘテロアリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、アリール−ヘテロアリール基（すなわち、親部分への結合はヘテロアリール基を介する）を意味する；
「アリールオキシ」は、アリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、アリール−Ｏ−基（すなわち、親部分への結合はエーテル酸素を介する）を意味し；適するアリールオキシ基の非限定的な例としては、フェノキシおよびナフトキシが挙げられる；
「アリールオキシカルボニル」は、アリール基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基（すなわち、親部分への結合はカルボニルを介する）を意味し；適するアリールオキシカルボニル基の非限定的な例としては、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルが挙げられる；
「アリールスルフィニル」は、アリール基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アリール−Ｓ（Ｏ）−基（なわち、親部分への結合はスルフィニルを介する）を意味する；
「アリールスルホニル」は、アリール基が非置換であるまたは前に定義したように置換されている、アリール−Ｓ（Ｏ２）−基（なわち、親部分への結合はスルホニルを介する）を意味する；
「アリールチオ」は、アリール基が非置換であるまたは前に説明したように置換されている、アリール−Ｓ−基（なわち、親部分への結合は硫黄を介する）を意味し；適するアリールチオ基の非限定的な例としては、フェニルチオおよびナフチルチオが挙げられる；
「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む、約３から約１０個の炭素原子、好ましくは約５から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族単環式または多環式環構造を意味し；好ましいシクロアルケニル環は、約５から約７個の環原子を含有し；シクロアルケニルは、１つ以上の独立して選択された「環構造置換基」（下で定義する）で場合によっては置換されていることがあり；適する単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられ；適する多環式シクロアルケニルの非限定的な例は、ノルボルニレニルである；
「シクロアルキル」は、約３から約７個の炭素原子、好ましくは約３から約６個の炭素原子を含む非芳香族単環式または多環式環構造を意味し；シクロアルキルは、１つ以上の独立して選択された「環構造置換基」（下で定義する）で場合によっては置換されていることがあり；適する単環式シクロアルキル基の非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられ；適する多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる；
「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル部分が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびアルキル部分が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、シクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分への結合はアルキル基を介する）を意味する；
「ハロ」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨード基を意味し；好ましいハロは、フルオロ、クロロまたはブロモであり、およびフルオロおよびクロロがさらに好ましい；
「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味し；好ましいハロゲンは、フッ素、塩素および臭素である；
「ハロアルキル」は、そのアルキル上の１個以上の水素原子がハロ基（上で定義したとおり）によって置換されている、アルキル基（上で定義したとおり）を意味する；
「ヘテロアラルケニル」は、ヘテロアリール基が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、およびアルケニル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−アルケニル−基（すなわち、親部分への結合はアルケニル基を介する）を意味する；
「ヘテロアラルキル」（またはヘテロアリールアルキル）は、ヘテロアリールが非置換であるまたは下で定義するように置換されている、およびアルキル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−アルキル−基（すなわち、親部分への結合はアルキル基を介する）を意味し；好ましいヘテロアラルキルは、低級アルキル基であるアルキル基を含み；適するアラルキル基の非限定的な例としては、ピリジルメチル、２−（フラン−３−イル）エチルおよびキノリン−３−イルメチルが挙げられる；
「ヘテロアラルキルチオ」は、ヘテロアラルキル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアラルキル−Ｓ−基を意味する；
「ヘテロアリール」は、約５から１４個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含み、それらの環原子のうちの１つ以上が、単独または組み合わせでの、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄である、芳香族単環式または多環式環構造を意味し；好ましいヘテロアリールは、約５から約６個の環原子を含み；「ヘテロアリール」は、１つ以上の独立して選択された「環構造置換基」（下で定義する）で場合によっては置換されていることがあり；ヘテロアリール語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味し；ヘテロアリールの窒素原子は、対応するＮ−オキシドへと場合によっては酸化されていることがあり；適するヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリル、およびフロピリジン
【０１２７】
【化２】
2010530421.tif 000004
などが挙げられる；
「ヘテロアリールアルキニル」（またはヘテロアラルキニル）は、ヘテロアリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびアルキニル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−アルキニル−基（すなわち、親部分への結合はアルキニル基を介する）を意味する；
「ヘテロアリールアリール」（またはヘテロアラリール）は、ヘテロアリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、およびアリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−アリール−基（すなわち、親部分への結合はアリール基を介する）を意味する；
「ヘテロアリールヘテロアリールアリール」は、それぞれのヘテロアリール基が、独立して、非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−ヘテロアリール−基（すなわち、親部分への結合は最後のヘテロアリール基である）を意味する；
「ヘテロアリールスルフィニル」は、ヘテロアリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−ＳＯ−基を意味する；
「ヘテロアリールスルホニル」は、ヘテロアリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−ＳＯ２−基を意味する；
「ヘテロアリールチオ」は、ヘテロアリール基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロアリール−Ｓ−基を意味する；
「ヘテロシクレニル」（またはヘテロシクロアルケニル）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む環構造であって、その環構造内の原子のうちの１個以上が炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素および硫黄から成る群より独立して選択される１個以上のヘテロ原子）であり、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合または炭素−窒素二重結合を含有し、その環構造内に隣接する酸素および／または硫黄原子が存在しない、非芳香族単環式または多環式環構造を意味し；好ましいヘテロシクレニル環は、約５から約６個の環原子を含有し；ヘテロシクレニル語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味し；ヘテロシクレニルは、１つ以上の独立して選択された「環構造置換基」（下で定義する）により場合によっては置換されていることがあり；ヘテロシクレニルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと場合によっては酸化されていることがあり；適する単環式アザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられ；適するオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられ；適する多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルであり；適する単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる；。
【０１２８】
「ヘテロシクロアルキルアルキル」（またはヘテロシクリルアルキル）は、ヘテロシクロアルキル基（すなわち、ヘテロシクリル基）が非置換であるまたは下で定義するように置換されている、およびアルキル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ヘテロシクロアルキル−アルキル−基（すなわち、親部分への結合はアルキル基を介する）を意味する；
「ヘテロシクリル」（またはヘテロシクロアルキル）は、約３から約１０個の環原子、好ましくは約５から約１０個の環原子を含む環構造であって、その環構造内の原子のうちの１個以上が、単独または組み合わせでの、炭素以外の元素、例えば窒素、酸素または硫黄であり、その環構造内に隣接する酸素および／または硫黄元素がない、非芳香族飽和単環式または多環式環構造を意味し；好ましいヘテロシクリルは、約５から約６個の環原子を含有し；ヘテロシクリル語根名の前の接頭語アザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素または硫黄原子が、それぞれ、環原子として存在することを意味し；ヘテロシクリルは、１つ以上の独立して選択された「環構造置換基」（下で定義する）により場合によっては置換されていることがあり；ヘテロシクリルの窒素または硫黄原子は、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシドまたはＳ，Ｓ−ジオキシドへと場合によっては酸化されていることがあり；適する単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる；
「ヒドロキシアルキル」は、アルキル基が非置換であるまたは上で定義したように置換されている、ＨＯ−アルキル−基を意味し；好ましいヒドロキシアルキルは、低級アルキルを含み；適するヒドロキシアルキル基の非限定的な例としては、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルが挙げられる；ならびに
「環構造置換基」は、例えばその環構造上の利用可能な水素原子を置換している、芳香族または非芳香族環構造に結合している置換基を意味し；環構造置換基は、それぞれ独立して、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、アラルケニル、ヘテロアラルキル、アルキルヘテロアリール、ヘテロアラルケニル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−、Ｒ６０Ｒ６５Ｎ−アルキル−、Ｒ６０Ｒ６５ＮＣ（Ｏ）−およびＲ６０Ｒ６５ＮＳＯ２−から成る群より選択され、この場合のＲ６０およびＲ６５は、それぞれ独立して、水素、アルキル、アリールおよびアラルキルから成る群より選択され；「環構造置換基」は、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環に、該アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニル環上の２個の環水素原子を同時に置換することによって付いている、環原子３〜７個（そのうち１〜２個の環原子がヘテロ原子である）の環も意味し；非限定的な例としては、
【０１２９】
【化３】
2010530421.tif 000005
が挙げられる。
【０１３０】
環の中に引いた線は、示す結合が、置換可能な環炭素原子のいずれに付いていてもよいことを意味する。
【０１３１】
本明細書中の本文、スキーム、実施例、構造式および任意の表における、満たされていない原子価を有するいずれの炭素またはヘテロ原子も、それらの原子価を満たす水素原子（単数または複数）を有すると想定している。
【０１３２】
本発明の１つ以上の化合物は、溶媒和物として存在することもあり、または場合によっては水和物に転化されることもある。溶媒和物の調製は、一般に公知である。従って、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、水からは勿論、酢酸エチルにおける抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製が記載されている。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら，ＡＡＰＳ  ＰｈｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら，Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）によって説明されている。代表的、かつ、非限定的なプロセスは、周囲温度より高い温度で所望の量の所望溶媒（有機溶媒もしくは水またはそれらの混合物）に本発明の化合物を溶解し、結晶を形成するために十分な速度でその溶液を冷却し、その後、それらの結晶を標準的な方法によって単離することを含む。例えばＩ．Ｒ．分光分析法などの分析技術により、それらの結晶中の溶媒（または水）の存在は溶媒和物（または水和物）として示される。
【０１３３】
また、用語「医薬組成物」は、任意の医薬的に不活性な賦形剤とともに、１つより多く（例えば、２つ）の医薬活性薬剤、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載する追加の薬剤のリストから選択される追加の薬剤などを含む、バルク組成物と個々の投薬単位の両方を包含すると解釈する。前記バルク組成物およびそれぞれの個々の投薬単位は、前述の「１つより多くの医薬活性薬剤」の固定量を含有することができる。前記バルク組成物は、個々の投薬単位の形にまだされていない材料である。実例としての投薬単位は、経口投薬単位、例えば、錠剤、カプセル、ピルなどである。同様に、本発明の医薬組成物を投与することによって患者を治療する本明細書に記載の方法も、前述のバルク組成物および個々の投薬単位の投与を包含すると解釈する。
【０１３４】
本発明の化合物のプロドラッグも本明細書中で意図される。用語「プロドラッグ」は、本明細書において用いる場合、被験者に投与すると、代謝または化学的プロセスによって化学的に変換されて式１．０の化合物またはその塩および／もしくは溶媒和物を生じさせる薬物前駆体である化合物を示す。プロドラッグについての論考は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ  ａｎｄ  Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｅｔｍｓ（１９８７），１４  ｏｆ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓに、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｓｉｇｎ（１９８７），Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに提供されており、これらの両方が参照により本明細書に援用されている。
【０１３５】
例えば、式１．０の化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物が、カルボン酸官能基を含有する場合、プロドラッグは、その酸基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルカノイルオキシ−メチル、４から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシ−カルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、ガンマ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチル）、カルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１〜Ｃ２）アルキルおよびピペリジノ−、ピロリジノ−またはモルホリノ（Ｃ２〜Ｃ３）アルキルなどのような基で置換されることによって形成されたエステルを含むことがある。
【０１３６】
同様に、式１．０の化合物が、アルコール官能基を含有する場合、プロドラッグは、そのアルコール基の水素原子を、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル−オキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルカニル、アリールアシルおよびα−アミノアシル、またはα−アミノアシル−α−アミノアシル［この場合、それぞれのα−アミノアシル基は、天然に存在するＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタール形の炭水化物のヒドロキシル基の除去の結果として得られるラジカル）より独立して選択される］などのような基で置換することによって形成することができる。
【０１３７】
式１．０の化合物にアミン官能基が組み込まれている場合、プロドラッグは、そのアミン基の中の水素原子を、例えばＲ７０−カルボニル、Ｒ７０Ｏ−カルボニル、ＮＲ７０Ｒ７５−カルボニル［この場合、Ｒ７０およびＲ７５は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル、（Ｃ３〜Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであり、またはＲ７０−カルボニルは、天然α−アミノアシルもしくは天然α−アミノアシルである］、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ８０［この場合、Ｙ８０は、Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはベンジルである］、−Ｏ（ＯＹ８２）Ｙ８４［この場合、Ｙ８２は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルであり、Ｙ８４は、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはモノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノアルキルである］、−Ｃ（Ｙ８６）Ｙ８８［この場合、Ｙ８６は、Ｈまたはメチルであり、Ｙ８８は、モノ−Ｎ−もしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノモルホリノ、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルである］などのような基で置換することによって形成することができる。
【０１３８】
本発明は、単離されたおよび精製された形態の本発明の化合物も含む。
【０１３９】
式１．０の化合物ならびに式１．０の化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグの多形は、本発明に包含されると解釈する。
【０１４０】
本発明の一定の化合物は、異なる異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマー、アトロプ異性体）形態で存在する場合がある。本発明は、純粋な形態とラセミ混合物をはじめとする混合物の両方のそのような異性体すべてを包含する。エノール形も含む。
【０１４１】
本発明の化合物（本化合物の塩、溶媒和物およびプロドラッグ、ならびに該プロドラッグの塩および溶媒和物を含む）のすべての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）、例えば、エナンチオマー形態（これは、不斉炭素がない場合でさえ存在することがある）、回転異性体形態、アトロプ異性体およびジアステレオマー形態をはじめとする、様々な置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものは、本発明の範囲内と考えられる。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体が実質的にない場合もあり、または例えば、ラセミ体として、またはすべての他の、もしくは他の選択された、立体異性体と、混合されている場合もある。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ  １９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようにＳまたはＲ配置を有し得る。用語「塩」、「溶媒和物」、「プロドラッグ」などの使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ体またはプロドラッグの塩、溶媒和物およびプロドラッグに同等に適用されると解釈する。
【０１４２】
ジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的相違に基づき、当業者に周知の方法によって、例えばクロマトグラフィーおよび／または分別結晶などによって、個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性化合物（例えば、キラル助剤、例えばキラルアルコールまたはモッシャー酸塩化物）との反応によりエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に転化させ、それらのジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマーに転化させる（例えば、加水分解する）ことによって、分離することができる。また、式（Ｉ）の化合物の一部は、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）である場合があり、本発明の一部と考えられる。エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムによって分離することもできる。
【０１４３】
式１．０の化合物は、塩を形成し、これらも本発明の範囲内である。本明細書における式１．０の化合物への言及は、別の指示がない限り、その塩への言及も含むと解釈する。用語「塩（単数または複数）」は、本明細書において用いる場合、無機および／または有機酸を用いて形成された酸性塩、ならびに無機および／または有機塩基を用いて形成された塩基性塩を示す。加えて、式１．０の化合物が、ピリジンまたはイミダゾールなどの（しかし、これらに限定されない）塩基性部分と、カルボン酸などの（しかし、これに限定されない）酸性部分の両方を含有する場合、双性イオン（「分子内塩」）を形成することがあり、それらは本発明において用いる用語「塩（単数または複数）」の中に含まれる。医薬的に許容される（すなわち、非毒性で生理的に許容される塩）が好ましい。式１．０の化合物の塩は、例えば、式１．０の化合物と等量などの量の酸または塩基とを、その塩が沈殿する媒質中でまたは水性媒質中で反応させ、その後、凍結乾燥させることによって形成することができる。塩基性（または酸性）医薬化合物からの医薬的に有用な塩の形成に適すると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｓ．Ｂｅｒｇｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら，Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ；ｉｎ  Ｔｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｗｅｂｓｉｔｅ）；およびＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ  Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｅｄｓ．），Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ  Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ  ｏｆ  Ｐｕｒｅ  ａｎｄ  Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ．３３０−３３１によって論じられている。これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【０１４４】
具体例としての酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル流酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば本明細書の中で挙げるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩とも呼ばれる）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
【０１４５】
具体例としての塩基性塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、リチウムおよびカリウム塩；アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩；アルミニウム塩；亜鉛塩；有機塩基（例えば、有機アミン）、例えばベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンとで形成されるもの）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、との塩；およびアミノ酸、例えばアルギニン、リシン、との塩などが挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物（例えば、塩化メチル、臭化メチル、ヨウ化メチル、塩化エチル、臭化エチル、ヨウ化エチル、塩化プロピル、臭化プロピル、ヨウ化プロピル、塩化ブチル、臭化ブチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、塩化デシル、臭化デシル、ヨウ化デシル、塩化ラウリル、臭化ラウリル、ヨウ化ラウリル、塩化ミリスチル、臭化ミリスチル、ヨウ化ミリスチル、塩化ステアリル、臭化ステアリル、およびヨウ化ステアリル）、アラルキルハロゲン化物（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）および他のものなどの物質で四級化することができる。
【０１４６】
そのような酸および塩基塩すべてを本発明の範囲内の医薬的に許容される塩であると解釈し、すべての酸および塩基を、本発明のために、対応する化合物の遊離形態と等価と見なす。
【０１４７】
式１．０の化合物、ならびにそれらの塩、溶媒和物およびプロドラッグは、それらの互変異性体形態で（例えば、アミドまたはイミノエーテルとして）存在することがある。すべてのそのような互変異性体形態は、ここでは本発明の一部と考える。
【０１４８】
本発明のヘテロ原子含有環構造には、Ｎ、ＯまたはＳに隣接する炭素原子上にヒドロキシル基はなく、ならびに別のヘテロ原子に隣接する炭素上にＮまたはＳ基はない。従って、例えば、環：
【０１４９】
【化４】
2010530421.tif 000006
には、２および５の印が付いている炭素に直接付いている−ＯＨ基はない。
【０１５０】
式１．０の化合物は、異なる互変異性体形態で存在することがあり、すべてのそのような形態は、本発明の範囲に包含される。また、例えば、本化合物のすべてのケト−エノールおよびイミン−エナミン形態が本発明に含まれる。
【０１５１】
互変異性体形態、例えば、部分：
【０１５２】
【化５】
2010530421.tif 000007
などは、本発明の一定の実施形態では等価と見なす。
【０１５３】
用語「置換されている」は、指定されている原子上の１つ以上の水素原子が、示されている基からの選択物で置換されていることを意味するが、但し、存在する状況下でのその指定原子の通常の原子価を超えないこと、およびその置換が安定な化合物を生じさせる結果となることを条件とする。置換基および／または可変項の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じさせる結果となる場合にのみ許される。「安定な化合物」または「安定な構造」とは、反応混合物からの有用な純度への単離、および効能のある治療薬への調合に耐える十分な強さがある化合物を意味する。
【０１５４】
用語「場合によっては置換されている」は、指定されている基、ラジカルまたは部分での任意の置換を意味する。
【０１５５】
化合物についての「精製された」、「純粋な形態で」または「単離されたおよび精製された形態で」という用語は、合成プロセスもしくは天然源またはそれらの組み合わせから単離された後の前記化合物の物理的状態を指す。従って、化合物についての「精製された」、「純粋な形態で」または「単離されたおよび精製された形態で」という用語は、精製プロセスまたは本明細書に記載するもしくは当業者に周知のプロセスから、本明細書に記載するまたは当業者に周知の標準的な分析技術によって特徴付けすることができる十分な純度で得られた後の前記化合物の物理的状態を指す。
【０１５６】
化合物中の官能基が「保護された」と呼ばれるとき、これは、その化合物が反応に付されたときにその保護された部分での望ましくない反応を防止するために改変形態でその基が存在することを意味する。適する保護基は、通常の当業者には認識されており、ならびに例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅら，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐ  ｉｎ  ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋなどの標準的な教科書を参照することによってわかるであろう。
【０１５７】
任意の可変項（例えば、アリール、複素環、Ｒ３など）が、任意の部分においてまたは式１．０の任意の化合物において１回より多く出現するとき、それぞれの出現時のその定義は、他のすべての出現時のその定義とは無関係である。
【０１５８】
本明細書において用いる場合、用語「組成物」は、指定されている成分を指定されている量で含む生成物、ならびに指定されている成分の指定されている量での組み合わせから直接または間接的に得られる任意の生成物を包含すると解釈する。
【０１５９】
本発明は、１つ以上の原子が、自然界で通常見出される原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されていることを除き、本明細書中に列挙するものと同一である、本発明の同位元素標識化合物も包含する。本発明の化合物に組み込むことができる同位元素の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位元素、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌが挙げられる。
【０１６０】
式１．０の一定の同位元素標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されているもの）は、化合物および／または基質組織分布アッセイの際に有用である。トリチル化（すなわち、３Ｈ）およびカーボン−１４（すなわち、１４Ｃ）同位元素は、それらの調製の容易さおよび検出可能性のため特に好ましい。さらに、より重い同位元素、例えばジューテリウム（すなわち、２Ｈ）での置換は、より大きな代謝安定性に起因して一定の治療的利点（例えば、インビボ半減期増加または必要投薬量減少）を生じさせることができ、従って、一定の状況では好ましいことがある。一般に、式１．０の同位元素標識化合物は、本明細書において下のスキームおよび／または実施例に開示するものに類似した手順に従って、適切な同位元素標識試薬を非同位元素標識試薬の代わりに用いることによって調製することができる。
【０１６１】
本発明は、式１．０の化合物またはそれらの医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物を提供する：
【０１６２】
【化６】
2010530421.tif 000008
（式中、
ｚは、１から３（すなわち、１、２または３、および好ましくは１）であり；
Ｑは、
【０１６３】
【化７】
2010530421.tif 000009
【０１６４】
【化８】
2010530421.tif 000010
【０１６５】
【化９】
2010530421.tif 000011
から成る群より選択される置換基であり；
それぞれのＱ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択される環であり、この場合、前記置換環は、ハロ（例えば、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ）およびＲ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているが、但し、Ｑ１が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであるときには環接合部の炭素原子（すなわち、それらの縮合環に共通する２個の炭素原子）は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；この場合、前記置換されている環は、Ｒ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、この式中、それぞれのＲ２４は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル）およびＦから成る群より独立して選択され、ならびにｗは、１、２または３であり、一般に、ｗは、１または２であり、および通常、ｗは、１であり、ならびに１つの例では、それぞれのＲ２４はＨであり、もう１つの例では、ｗは１であり、もう１つの例では、それぞれのＲ２４はＨであり、およびｗは１であり、好ましくは、ｗは１であり、およびそれぞれのＲ２４はＨであり（すなわち、好ましくは、Ｚ１は、−ＣＨ２−であり）；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−から成る群より選択され（例えば、Ｚ２は、−ＮＨ−、−Ｏ−または−ＣＨ２−であり）；
ｍは、１から６であり；
ｎは、１から６であり；
ｐは、０から６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（１つの例では、Ｒ１０は、４から６員ヘテロシクロアルキル環であり、もう１つの例では、Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む４から６員ヘテロシクロアルキル環であり、およびもう１つの例では、Ｒ１０は、１個の窒素原子を含む４から６員ヘテロシクロアルキル環であり、この場合、前記環は、その環窒素によってカルボニル部分（−Ｃ（Ｏ）−）に結合している）、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０、例えばここでのｎは１である）（この場合、１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびアルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）なる群より選択され、ならびにもう１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択される）、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、例えばここでのｎは１であり、ｔは２である）（この場合、１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、ｔは、２であり、およびＲ１０は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびアルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）から選択され、ならびにもう１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、ｔは、２であり、およびＲ１０は、メチル、ｉ−プロピルおよびシクロプロピルから成る群より選択され、ならびにもう１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、ｔは、２であり、およびＲ１０は、メチルである）、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０（例えば、−（ＣＨ２）ｎ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ１０、例えばここでのｎは１である）（この場合、１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、それぞれのＲ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、アルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）であり、ならびにもう１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、それぞれのＲ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、メチルおよびｉ−プロピルから成る群より選択される）、
（１１）
【０１６６】
【化１０】
2010530421.tif 000012
（この場合、１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈである、すなわち、式：
【０１６７】
【化１１】
2010530421.tif 000013
の部分である）、
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０（この場合、１つの例では、Ｒ１０は、Ｈ、アルキル（例えば、メチルおよびｉ−プロピル）およびシクロプロピル（例えば、シクロプロピル）から成る群より選択され、ならびにもう１つの例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され、ならびにもう１つの例では、Ｒ１０は、Ｈおよびメチルから成る群より選択される）、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３（例えば、−（ＣＨ２）ｎＲ１３）（この場合、１つの例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびＲ１３は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）２から成る群より選択され、この場合のＲ１０は、独立して選択され、ならびにもう１つの例において、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびＲ１３は、−ＯＨおよび−Ｎ（Ｒ１０）２から成る群より選択され、およびそれぞれのＲ１０は、Ｈである（すなわち、Ｒ１３は、−ＯＨまたは−ＮＨ２である）、
（１５）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４）（この場合、１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１４は、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、アルキル（例えば、メチルおよびプロピル）、アリール（例えば、フェニル）、アミノ（すなわち、−ＮＨ２）およびヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、ピラゾリルおよびイミダゾリル）から成る群より選択され、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１４は、シクロプロピル、メチル、プロピル、フェニルおよびアミノから成る群より選択される）、
（１７）
【０１６８】
【化１２】
2010530421.tif 000014
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
例えば、
（ａ）１つの例では、部分（２０）は、
【０１６９】
【化１３】
2010530421.tif 000015
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）
であり、
（ｂ）もう１つの例において、部分（２０）は、
【０１７０】
【化１４】
2010530421.tif 000016
であり、および
（ｃ）もう１つの例において、部分（２０）は、
【０１７１】
【化１５】
2010530421.tif 000017
（この式中、Ｒ１０は、アリール（例えば、フェニル）およびアルキル（例えば、エチル）から成る群より選択され、ならびに好ましくは、Ｒ１０は、フェニルまたはエチルである）、
（１８）
【０１７２】
【化１６】
2010530421.tif 000018
（この式中、それぞれのＲ１０は、独立して選択され、ならびに１つの例では、それぞれのＲ１０は、独立して選択され、およびｔは、２であり、ならびにもう１つの例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０であり、ならびにもう１つの例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０（この場合、ｔは、２である）であり、ならびにもう１つの例では、部分（１８）は、−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０であり、ｔは、２であり、およびＲ１０は、アルキル（例えば、メチル）である）、
（１９）
【０１７３】
【化１７】
2010530421.tif 000019
、（それぞれ、−Ｃ（ＮＨ）Ｎ（Ｒ１５）Ｒ３２および−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ（Ｒ１５）とも記述される）（この場合、１つの例では、Ｒ１５は、−ＯＨであり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ１５は、−ＯＨである）、
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１０、および例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ１０（ここでのｐは２である）（この式中、
（ａ）１つの例では、ｐは、２であり、
（ｂ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、
（ｃ）もう１つの例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され、
（ｄ）もう１つの例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され、およびＲ３２は、Ｈであり、
（ｅ）もう１つの例では、Ｒ１０は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され、Ｒ３２は、Ｈであり、およびｐは、２であり、
（ｆ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびＲ１０は、アルキルであり、
（ｇ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびＲ１０は、メチルであり、
（ｈ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、ｐは、２であり、およびＲ１０は、アルキルであり、ならびに
（ｉ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、ｐは、２であり、およびＲ１０は、メチルである）、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択され、好ましくは、それぞれのＲ１０は、（ａ）Ｈ、（ｂ）アルキル（例えば、メチル、ブチル、およびｉ−プロピル）、（ｃ）ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、（ｄ）アリール（例えば、フェニル）、および（ｅ）シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）から成る群より独立して選択され、この場合、例えば、それぞれのＲ１０は、Ｈ、メチル、ブチル、ｉ−プロピル、ピリジル、フェニルおよびシクロプロピルから成る群より選択され、例えば、前記−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２部分は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ）（ＣＨ３）２（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ｉ−プロピル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ４Ｈ９）、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ６Ｈ５）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（フェニル））、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ３Ｈ５）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（シクロプロピル））、および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ５Ｈ４Ｎ）（すなわち、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ピリジル）、例えば、
【０１７４】
【化１８】
2010530421.tif 000020
から成る群より選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｃ（Ｒ１８）３）（この式中、それぞれのＲ１８は、Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９から成る群より独立して選択され、Ｒ１９は、アルキル（例えば、メチル）および置換アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ヒドロキシベンジル）、例えば−ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ｐ−ＯＨベンジルなど）、から成る群より選択され、ならびに
（ａ）１つの例では、Ｒ１８およびＲ１９は、上で定義したとおりであるが、但し、少なくとも１つのＲ１８置換基は、Ｈ以外であることを条件とし（例えば、１つの例では、１つのＲ１８がＨであり、残りの２つのＲ１８置換基はＨ以外であり、およびもう１つの例では、２つのＲ１８置換基がＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｂ）もう１つの例では、Ｒ１８は、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、置換アリール（例えば、置換フェニル、例えば、ハロフェニル−など、例えばフルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）など）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９から成る群より選択され、
（ｃ）もう１つの例では、Ｒ１８は、Ｈ、フェニル、フルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＯＨベンジル）、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｐ−ＯＨベンジル））から成る群より選択され、
（ｄ）もう１つの例では、Ｒ１８は、Ｈ、アリール（例えば、フェニル）、置換アリール（例えば、置換フェニル、例えば、ハロフェニルなど、例えばフルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）など）、および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９から成る群より選択されるが、但し、少なくとも１つのＲ１８置換基が、Ｈ以外であることを条件とし（例えば、１つの例では、１つのＲ１８はＨであり、残りの２つのＲ１８基はＨ以外であり、およびもう１つの例では、２つのＲ１８置換基がＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｅ）もう１つの例では、Ｒ１８は、Ｈ、フェニル、フルオロフェニル（例えば、ｏ−Ｆ−フェニル）、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ＯＨベンジル）、例えば、−Ｃ（Ｏ）Ｏ（ｐ−ＯＨベンジル））から成る群より選択されるが、但し、少なくとも１つのＲ１８置換基が、Ｈ以外であることを条件とし（例えば、１つの例では、１つのＲ１８はＨであり、残りの２つのＲ１８基はＨ以外であり、およびもう１つの例では、２つのＲ１８置換基はＨであり、残りのＲ１８置換基はＨ以外である）、
（ｆ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ１８は、Ｒ１０および−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９から成る群より独立して選択され、Ｒ１９は、アルキル（例えば、メチル）および置換アリールアルキル（例えば、−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ヒドロキシベンジル）、例えば、−ｐ−ＣＨ２Ｃ６Ｈ４ＯＨ（すなわち、ｐ−ＯＨベンジル）など）から成る群より選択され、
（ｇ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１８およびＲ１９は、（ａ）項において定義したとおりであり、
（ｈ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１８およびＲ１９は、（ｂ）項において定義したとおりであり、
（ｉ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１８およびＲ１９は、（ｃ）項において定義したとおりであり、
（ｊ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１８およびＲ１９は、（ｄ）項において定義したとおりであり、
（ｋ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１８およびＲ１９は、（ｅ）項において定義したとおりであり、ならびに
（ｌ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、Ｒ１８およびＲ１９は、（ｆ）項において定義したとおりである）、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ２）、この式中、
１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、
もう１つの例では、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、
もう１つの例では、ｎは、１であり、
もう１つの例では、ｎは、１であり、およびＲ３２は、Ｈであり、
もう１つの例では、それぞれのＲ１０は、Ｈであり、
もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびそれぞれのＲ３０は、Ｈであり、
もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびｎは、１であり、
もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、ｎは、１であり、およびそれぞれのＲ１０は、Ｈであり、
もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、ｎは、１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され、ならびにそれぞれのＲ１０は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され、ならびに
もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、ｎは、１であり、およびそれぞれのＲ３０は、Ｈ、メチル、エチルおよびｉ−プロピルから成る群より独立して選択され（またはそれぞれのＲ３０は、Ｈおよびｉ−プロピルから成る群より選択され、または１つのＲ３０は、ｉ−プロピルであり、および他のＲ３０は、Ｈである）、およびそれぞれのＲ１０は、Ｈ、メチル、エチルおよびｉ−プロピルから成る群より独立して選択され（またはそれぞれのＲ１０は、Ｈである）、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、例えば：
【０１７５】
【化１９】
2010530421.tif 000021
など（この式中のｒは、１から３であり、および１つの例では、ｒは１であり、すなわち、１つの例では、このヘテロシクロアルケニルは、ジヒドロイミダゾリル、例えば、
【０１７６】
【化２０−１】
2010530421.tif 000022
などである）、
（２５）
【０１７７】
【化２０−２】
2010530421.tif 000023
（２６）アリールアルケニル−（アラルケニル−）、例えば、アリール（Ｃ２からＣ６）アルケニル−、例えば、−ＣＨ＝ＣＨ−フェニルなど、および
（２７）ハロ（例えば、Ｂｒ、ＣｌおよびＦ、ならびに１つの例では、Ｂｒ）
から成る群より選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ（例えばＦ）、
（４）アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルおよびプロピルなど）、
（５）置換アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えば置換メチルおよび置換エチルなど）（この場合、前記置換アルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル）、例えば−ＯＣＨ３など）、（ｃ）１から３個のＦ原子で置換されている−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１〜Ｃ３アルキル））（例えば、前記−Ｏ−置換アルキル部分の例としては、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない）、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（この式中のそれぞれのＲ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル（例えば、メチル）、（ｉｉｉ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される）および（ｅ）ハロ（例えば、Ｆ，ＣｌおよびＢｒ、およびまた、例えばＦ；ハロ置換アルキル基の例としては、−ＣＨＦ２が挙げられるが、これに限定されない）から成る群より選択される１から３個の置換基（例えば、１個の置換基）で置換されている）（（５）に記載する前記置換アルキル基の例としては、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２ＯＣＨ３が挙げられるが、これらに限定されない）、
（６）アルキニル（例えば、エチニル）、
（７）アルケニル（例えば、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２）、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３（例えば、−ＯＨ、−ＯＣＨ３および−Ｏ−フェニル）、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２（この場合、１つの例では、Ｒ２６は、ＨまたはＣ１からＣ６アルキル（例えば、メチル）であり、およびＲ４２は、アルキル（例えば、メチル）であり、ならびにもう１つの例では、−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２は、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３である）、
（１２）シクロアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）、
（１３）シクロアルキルアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル−（Ｃ１からＣ３）アルキル−、例えば、シクロプロピル−ＣＨ２−およびシクロヘキシル−ＣＨ２−など）、
（１４）
【０１７８】
【化２１】
2010530421.tif 000024
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（この場合、前記置換アルキルは、１から３個のＦ原子で置換されている）（前記−Ｏ−（置換アルキル）部分の例としては、−ＯＣＨＦ２および−ＯＣＦ３が挙げられるが、これらに限定されない）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、例えば、（ａ）−Ｓ−アルキル（すなわち、ｔは０である）、例えば−Ｓ−ＣＨ３など、および（ｂ）−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（すなわち、ｔは２である）、例えば−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、など、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、
（１８）
【０１７９】
【化２２】
2010530421.tif 000025
（この場合、メチルが前記アルキル部分の一例である）、
（１９）
【０１８０】
【化２３】
2010530421.tif 000026
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される；この部分の例としては、
【０１８１】
【化２４−１】
2010530421.tif 000027
が挙げられるが、これに限定されない）
（２０）
【０１８２】
【化２４−２】
2010530421.tif 000028
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される；この部分の例としては、
【０１８３】
【化２５−１】
2010530421.tif 000029
が挙げられるが、これらに限定されない）、
（２１）
【０１８４】
【化２５−２】
2010530421.tif 000030
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（この式中のそれぞれのＲ４８は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択され、ならびにこの部分の例としては、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｈおよび−Ｎ（ＣＨ３）−Ｃ（Ｏ）Ｈが挙げられるが、これらに限定されない）、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル（例えば、−Ｃ（Ｏ）−（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）など、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３など；この場合、
（ａ）１つの例では、前記（１４）部分は、
【０１８５】
【化２６】
2010530421.tif 000031
であり、およびｎは、１であり、
（ｂ）もう１つの例では、前記（１４）部分は、
【０１８６】
【化２７】
2010530421.tif 000032
であり（すなわち、ｎは、１であり、およびそれぞれのＲ３０は、Ｈである）、
（ｃ）もう１つの例では、（ａ）におけるＺ２は、−ＮＨ−であり、
（ｄ）もう１つの例では、（ｂ）におけるＺ２は、−ＮＨ−であり、
（ｅ）もう１つの例では、（ａ）におけるＺ２は、−Ｏ−であり、
（ｆ）もう１つの例では、（ｂ）におけるＺ２は、−Ｏ−であり、
（ｇ）もう１つの例では、（ａ）におけるＺ２は、−ＣＨ２−であり、
（ｈ）もう１つの例では、（ｂ）におけるＺ２は、−ＣＨ２−であり、
（ｉ）もう１つの例では、Ｒ２は、−（ＣＨ２）ｍＲ１１であり、およびｍは、１であり、
（ｊ）もう１つの例では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ２６）２であり、
（ｋ）もう１つの例では、Ｒ２は、−Ｎ（Ｒ２６）２であり、およびそれぞれのＲ２６は、Ｈであり（すなわち、Ｒ２は、−ＮＨ２である）、
（ｌ）もう１つの例では、Ｒ２は、−ＯＲ２３であり、ならびに
（ｍ）もう１つの例では、Ｒ２は、−ＯＨである（すなわち、Ｒ２３は、Ｈである））
から成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７それぞれは、
（１）Ｈ、
（２）アルケニル（例えば、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２）、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０（この場合、１つの例では、Ｒ１０は、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６、例えばメチル）から成る群より選択される）、
（１５）アリールへテロアリール−（例えば、フェニルチアジアゾリル−）、
（１６）置換アリールヘテロアリール−（例えば、置換フェニルチアジアゾリル−）、
（１７）ヘテロアリールアリール−（例えば、ピリミジニルフェニル−、ピラジニルフェニル−、ピリジニルフェニル−（すなわち、ピリジルフェニル−）、フラニルフェニル−、チエニルフェニル−、チアゾリルフェニル−、オキサジアゾリルフェニル−、およびピリダジニルフェニル−など）、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−（例えば、置換ピリミジニルフェニル−、置換ピラジニルフェニル−、置換ピリジニルフェニル−、（すなわち、置換ピリジルフェニル−）、置換フラニルフェニル−、置換チエニルフェニル−、置換チアゾリルフェニル−、置換ピリミジニルフェニル−、置換オキサジアゾリルフェニル−、および置換ピリダジニルフェニル−など）、
（１９）アリール（例えば、フェニル）、
（２０）置換アリール（例えば、置換フェニル）、
（２１）へテロアリール（例えば、チアゾリル、チエニル、ピリジル、およびピリミジニル）、
（２２）置換ヘテロアリール（例えば、置換チアゾリル、置換ピリジルおよび置換ピリミジニル）（置換ヘテロアリール基の例としては、例えば、ブロモチアゾリル−、ブロモピリミジニル−、フルオロピリミジニル−、およびエテニルピリミジニル−が挙げられる）、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−（例えば、ピリミジニルピリジル−、ピリミジニルチアゾリル−、およびピリミジニルピラジニル−）、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−（例えば、置換ピリミジニルピリジル−、および置換ピリミジニルピラジニル−）、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−（例えば、フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−（例えば、置換フェニル−ＮＨ−オキサジアゾリル−）、
（２７）アリールアルキニル−（例えば、アリール（Ｃ２からＣ４）アルキニル、例えばフェニルエチニル−など）、
（２８）置換アリールアルキニル−（例えば、置換アリール（Ｃ２からＣ４）アルキニル−、例えば置換フェニルエチニル−など）、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−（例えば、ヘテロアリール（Ｃ２からＣ４）アルキニル、例えばピリミジニルエチニル−など）、
（３０）置換ヘテロアリールアルキニル−（例えば、置換ヘテロアリール（Ｃ２からＣ４）アルキニル−、例えば、置換ピリミジニルエチニル−など）、
（３１）ベンゾヘテロアリール（すなわち、縮合しているフェニル環とヘテロアリール環、例えば、ベンゾチアゾールおよびキノキサリンなど）
から成る群より独立して選択され；この場合、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ２ＣＨ３および−ＮＨＣＨ３）、−Ｎ（Ｒ２０）２（この場合のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルおよびｉ−プロピル）、アルケニル（例えば、Ｃ２からＣ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２など）、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、およびもう１つの例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ（Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、およびもう１つの例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびにこの場合、
１つの例では、前記置換ヘテロアリールアリール（上記の部分（１８））は、−ＮＨ２、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル）、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、およびもう１つの例ではＦ）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
もう１つの例では、前記置換アリール（上記の部分（２０））は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＯＣ２Ｈ５）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびに
もう１つの例では、前記置換ヘテロアリール（上記の部分（２２））は、ハロ（例えば、Ｂｒ、Ｆ、およびＣｌ）、アルケニル（例えば、Ｃ２からＣ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２など）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、およびもう１つの例ではＦ）、−ＯＨ、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えば−ＣＨ３など）、−Ｏ−アルキル（例えば、−Ｏ−（Ｃ１からＣ６アルキル）、また、例えば、−Ｏ−（Ｃ１からＣ３アルキル）、また、例えば、−Ｏ−（Ｃ１からＣ２アルキル）など、ならびに１つの例では−Ｏ−ＣＨ３）から成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２（例えば、−ＮＨ２）、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３）およびアルキル（例えば、メチル）から成る群より選択され；
それぞれのＲ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０から成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニル
【０１８７】
【化２８】
2010530421.tif 000033
および置換ヘテロシクロアルケニルから成る群より独立して選択され、ならびにこの場合、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、およびもう１つの例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３、すなわち、Ｒ２６は、アルキル、例えばメチルである）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５、すなわち、Ｒ２６は、アルキル、例えばエチルである）、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、すなわち、Ｒ２６は、アルキル、例えばメチルである）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、および
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）１から３個の独立して選択されたハロ原子（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）で置換されているアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル）（この置換アルキルの例としては、−ＣＦ３、ＣＨＦ２および−ＣＨ２Ｆが挙げられるが、これらに限定されない）、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルまたはエチルなど）であり、例えば、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチル）であり、従って、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８の例は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルおよびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（例えば、Ｃ２からＣ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２など）、（１１）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、およびもう１つの例ではＦ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８（例えば、Ｒ３８は、Ｈまたはアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルまたはエチルなど）であり、例えば、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、従って、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８の例は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２）（この式中、（ａ）１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、（ｂ）もう１つの例では、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、（ｃ）もう１つの例では、ｎは、２であり、（ｄ）もう１つの例では、それぞれのＲ３８は、独立して選択され、（ｅ）もう１つの例では、それぞれのＲ３８は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）から成る群より独立して選択され、（ｆ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびそれぞれのＲ３８は、独立して選択され、（ｇ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびそれぞれのＲ３８は、Ｈおよびアルキル（例えば、メチル）から成る群より独立して選択される）、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８（この場合、１つの例では、ｔは、２であり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）であり、ならびにもう１つの例では、ｔは、２であり、およびＲ３８は、アルキル（例えば、メチルまたはイソプロピル）である）、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８）（この場合、１つの例Ｒ３２では、Ｈであり、もう１つの例では、Ｒ３８は、アルキル（例えば、プロピルであり）、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ３８は、アルキル（例えば、プロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８（例えば、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８）（この場合、１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、もう１つの例では、Ｒ３８は、アルキル（例えば、メチル）であり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ３８は、アルキル（例えば、メチル）である）、（１８）
【０１８８】
【化２９】
2010530421.tif 000034
（この式中、１例では、Ｒ３２は、Ｈであり、もう１つの例では、Ｒ３８は、Ｈであり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ３８は、Ｈである）、（１９）−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３、−ＮＨＣ２Ｈ５）、（２０）シクロアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル、例えばシクロプロピルなど）、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０（例えば、−Ｏ−（Ｃ１からＣ６）アルキル−ＯＲ２０、例えば−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−ＯＣＨ３など）、（２２）ヒドロキシアルキル（例えば、ヒドロキシ（Ｃ１からＣ６）アルキル、例えば−ＣＨ２ＯＨおよび−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨなど）、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２（この式中のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）（例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０（例えば、−（Ｃ１からＣ６）アルキル−ＯＲ２０、例えば−ＣＨ２ＯＣＨ３など）、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ（例えば、−Ｏ−（Ｃ１からＣ６）アルキル−ＯＨ、例えば、−Ｏ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＯＨなど）、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）（例えば、−ＮＨ（ヒドロキシ（Ｃ１からＣ６）アルキル、例えば−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ）など）、および（２７）オキサゾリジノン（例えば、
【０１８９】
【化３０】
2010530421.tif 000035
など）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリール（例えば、トリアゾリル、例えば、
【０１９０】
【化３１】
2010530421.tif 000036
など）から成る群より選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より選択され；
Ｒ２０は、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルまたはイソプロピルなど）を表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルおよびイソプロピルなど）、アリール（例えば、フェニル）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル、例えばシクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）、およびシクロアルキルアルキル−（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキルアルキル−、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−シクロアルキル、例えば、−（ＣＨ２）ｎ−（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル；この場合、−（ＣＨ２）ｎ−部分のそれぞれのＨは、独立して、アルキル基（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）で置換されていることがあり、ならびに１つの例では、ｎは、１であり、および−ＣＨ２−部分は、置換されておらず、すなわち、−ＣＨ２−シクロアルキル、例えば−ＣＨ２−シクロプロピルが、前記シクロアルキルアルキル−部分の一例である）から成る群より選択され；
それぞれのＲ２６は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルおよびエチルなど）から成る群より選択され；
Ｒ２８は、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、例えばメチルまたはエチルなど）であり；
それぞれのＲ３０は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルおよびｉ−プロピルなど）およびＦから成る群より独立して選択され、ならびに１つの例では、それぞれのＲ３０は、Ｈであり；
それぞれのＲ３２は、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルおよびプロピルなど）から成る群より独立して選択され、ならびに１つの例では、それぞれのＲ３２は、一般にはＨであり；
それぞれのＲ３５は、ＨおよびＣ１からＣ６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピル）から成る群より独立して選択され、ならびに１つの例では、両方のＲ３５置換基は、同じまたは異なるアルキル基であり（例えば、両方のＲ３５基が同じアルキル基、例えばメチルであり）、ならびにもう１つの例では、１つのＲ３５基は、Ｈであり、および他のＲ３５置換基は、アルキル、例えばメチルであり、ならびにもう１つの例では、それぞれのＲ３５は、好ましくはＨである；
それぞれのＲ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−から成る群より独立して選択され、この場合、
前記Ｒ３８置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、ならびにもう１つの例ではＦ）、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５）および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびに
前記Ｒ３８置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば、Ｒ２６は、ＨまたはＣ１からＣ６アルキル、例えばメチルもしくはエチルなどであり、例えば、Ｒ２６は、アルキル（例えば、メチル）であり、従って、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６の一例は、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３である）、（９）アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル、エチルおよびｉ−プロピル）、（１０）アルケニル（例えば、Ｃ２からＣ６アルケニル、例えば−ＣＨ＝ＣＨ２など）、（１１）ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ、ならびにもう１つの例ではＦ）、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ３）、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６（例えば、Ｒ２６は、Ｈ、または例えばＣ１からＣ６アルキル、例えばメチルまたはエチルなどであり、例えば、Ｒ２６は、アルキル（例えば、メチルまたはエチル）であり、従って、例えば、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６は、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ２Ｈ５である）、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２）（この場合、（ａ）１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、（ｂ）もう１つの例では、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、（ｃ）もう１つの例では、ｎは、２であり、（ｄ）もう１つの例では、それぞれのＲ２６は、独立して選択され、（ｅ）もう１つの例では、それぞれのＲ２６は、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択され、（ｆ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびそれぞれのＲ２６は、独立して選択され、（ｇ）もう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、およびそれぞれのＲ２６は、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される）、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６（この場合、１つの例では、ｔは、２であり、ならびにもう１つの例では、Ｒ２６は、メチルであり、ならびにもう１つの例では、ｔは、２であり、およびＲ２６は、メチルである）、（１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）（この場合、１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、もう１つの例では、Ｒ２６は、アルキル（例えば、プロピル）であり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ２６は、アルキル（例えば、プロピル）である）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６（例えば、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２６（この場合、１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、もう１つの例では、Ｒ２６は、アルキル（例えば、メチル）であり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ２６は、アルキル（例えば、メチル）である）、（１８）
【０１９１】
【化３２】
2010530421.tif 000037
（この式中、１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、もう１つの例では、Ｒ２６は、Ｈであり、ならびにもう１つの例では、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ２６は、Ｈである）および（１９）−ＮＨＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えば−ＣＨ３など）、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、チアゾリルおよびピリジル）、およびシクロアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル、例えばシクロプロピルなど）から成る群より選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えば、Ｃ１からＣ３アルキルなど、例えばメチル、エチルおよびｉ−プロピルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル（Ｃ１からＣ６）アルキル、例えば、（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル（Ｃ１からＣ３）アルキルなど、例えば、（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル−メチルなど、例えばシクロプロピル−メチル−およびシクロヘキシル−メチル−など）から成る群より選択され、および１つの例では、Ｒ４４は、Ｈであり；ならびに
それぞれのＲ４６は、Ｈ、アルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えば、Ｃ１からＣ３アルキルなど、例えばメチル、エチルおよびｉ−プロピルなど）、シクロアルキル（例えば、Ｃ３からＣ６シクロアルキル、例えば、シクロプロピルおよびシクロヘキシルなど）、およびシクロアルキルアルキル（例えば、（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル（Ｃ１からＣ６）アルキル、例えば、（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル（Ｃ１からＣ３）アルキルなど、例えば、（Ｃ３からＣ６）シクロアルキル−メチルなど、例えばシクロプロピル−メチル−およびシクロヘキシル−メチル−など）から成る群より独立して選択され、および１つの例では、それぞれのＲ４６は、Ｈである）。
【０１９２】
Ｒ１が、シクロアルキル基である（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、この場合のＲ１０が、シクロアルキルである）とき、該シクロアルキル基の例としては、シクロプロピルおよびシクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９３】
Ｒ１が、ヘテロシクロアルキルである（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、この場合のＲ１０が、ヘテロシクロアルキルである）とき、該ヘテロシクロアルキル基の例としては、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニルおよびピペラジニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９４】
Ｒ１が、ヘテロアリール基である（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、この場合のＲ１０が、ヘテロアリールである）とき、該ヘテロアリール基の例としては、
（ａ）非置換ヘテロアリール、
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、アルキル、例えばメチルである）、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびハロ（例えば、Ｃｌ）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（ｃ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏ、およびピリミジニルから成る群より選択されるヘテロアリール、
（ｄ）ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、ピリジル、ピリジルＮ−Ｏ、およびピリミジニルから成る群より選択されるヘテロアリールであって、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、アルキル、例えばメチルである）、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）およびハロ（例えば、Ｃｌ）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリール、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８で置換されているチエニル（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているチエニル）、−ＮＨＲ２０で置換されているチアゾリル（例えば、−ＮＨＣＨ３で置換されているチアゾリルなど）、ハロで置換されているピリジル（例えば、−Ｃｌで置換されているピリジルなど）、−ＯＲ２０で置換されているピリジル（例えば、メチルで置換されているピリジルなど）、および−ＯＲ２０で置換されているピリミジニル（例えば、−ＯＣＨ３で置換されているピリミジニルなど）から成る群より選択されるヘテロアリール
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９５】
Ｒ１が、ヘテロアリールアルキル基である（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、この場合のＲ１０が、ヘテロアリールアルキルである）とき、該ヘテロアリールアルキル基の例としては、
（ａ）非置換ヘテロアリールアルキル−
（ｂ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、アルキル、例えばメチルである）、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロ（例えば、Ｃｌ）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリールアルキル−、
（ｃ）ピロリルアルキル−（例えば、ピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（例えば、ピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（例えば、イミダゾリル−ＣＨ２−）、フラニルアルキル−（例えば、フラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル（例えば、チエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（例えば、チアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（例えば、ピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル−（例えば、ピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）、およびピリミジニルアルキル−（例えば、ピリミジニルＣＨ２−）から成る群より選択されるヘテロアリールアルキル−、
（ｄ）ピロリルアルキル−（例えば、ピロリルＣＨ２−）、ピラゾリルアルキル−（例えば、ピラゾリルＣＨ２−）、イミダゾリルアルキル−（例えば、イミダゾリル−ＣＨ２−）、フラニルアルキル−（例えば、フラニルＣＨ２−）、チエニルアルキル（例えば、チエニルＣＨ２−）、チアゾリルアルキル−（例えば、チアゾリルＣＨ２−）、ピリジルアルキル−（例えば、ピリジルＣＨ２−）、ピリジルＮ−Ｏアルキル−（例えば、ピリジル（Ｎ−Ｏ）ＣＨ２−）、およびピリミジニルアルキル−（例えば、ピリミジニルＣＨ２−）から成る群より選択されるヘテロアリールアルキル−であって、前記ヘテロアリールが−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８（例えば、Ｒ３８は、アルキル、例えばメチルである）、−ＮＨＲ２０（例えば、−ＮＨＣＨ３）、−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）およびハロ（例えば、Ｃｌ）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているヘテロアリールアルキル−、
（ｅ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２０基で置換されているチエニルアルキル−（例えば、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３で置換されているチエニルＣＨ２−など）、−ＮＨＲ２０で置換されているチアゾリルアルキル−（例えば、−ＮＨＣＨ３で置換されているチアゾリルＣＨ２−など）、ハロで置換されているピリジルアルキル−（例えば、−Ｃｌで置換されているピリジルＣＨ２−など）、−ＯＲ２０で置換されているピリジルアルキル−（例えば、メチルで置換されているピリジルＣＨ２−など）、および−ＯＲ２０で置換されているピリミジニルアルキル−（例えば、−ＯＣＨ３で置換されているピリミジニルＣＨ２−など）から成る群より選択されるヘテロアリールアルキル
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９６】
Ｒ１が、アリール基である（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、Ｒ１０が、アリールである）とき、該アリール基の例としては、フェニルおよびナフチル、好ましくはフェニルが挙げられるが、これらに限定されない。
【０１９７】
Ｒ１が、アリールアルキル基である（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、Ｒ１０が、アリールアルキルである）とき、該アリールアルキル基の例としては、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニル（例えば、−（ＣＨ２）ｎフェニル）が挙げられるがこれに限定されず、この場合、１つの例では、前記アリールアルキル−は、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎフェニル（この式中のｎは、１である）であり、およびもう１つの例では、前記アリールアルキル−は、−（ＣＨ２）ｎフェニル（この式中のｎは、１である）である（すなわち、このアリールアルキル−は、ベンジルである）。
【０１９８】
Ｒ１が、置換アリールアルキル基である（すなわち、Ｒ１が、Ｒ１０であり、Ｒ１０が、置換アリールアルキルである）とき、該置換アリールアルキル基の例としては、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニル（例えば、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニル）が挙げられるがこれに限定されず、この場合、１つの例では、前記置換アリールアルキルは、−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ置換フェニル（この式中のｎは、１である）であり、およびもう１つの例では、前記置換アリールアルキル−は、−（ＣＨ２）ｎ置換フェニル（この式中のｎは、１である）であり（すなわち、この置換アリールアルキル−は、置換ベンジルである）、この場合、前記置換アリールアルキルのアリール部分は、ハロ（例えば、Ｆ、ＣｌおよびＢｒ）、−ＣＦ３、および−ＯＲ２０（例えば、−ＯＣＨ３）から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０１９９】
Ｑ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２つの縮合環に共通する２個の炭素原子は置換されないことは、当業者には理解されるであろう。従って、Ｑ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．９にはＲ３基はなく、Ｒ４基もない。Ｒ３およびＲ４位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１０にはＲ３基はなく、Ｒ４基もない。Ｒ６およびＲ７位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１０にはＲ６基はなく、Ｒ７基もない。Ｒ３およびＲ４位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１１にはＲ３基はなく、Ｒ４基もない。Ｒ３およびＲ４位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１３にはＲ３基はなく、Ｒ４基もない。Ｒ３およびＲ４位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１４にはＲ３基はなく、Ｒ４基もない。Ｒ３およびＲ４位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１５にはＲ３基はなく、Ｒ４基もない。Ｒ３およびＲ４位置と縮合しているＱ１が、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであるとき、２．１５にはＲ６基はなく、Ｒ７基もない。
【０２００】
式１．０の化合物の１つの実施形態において、ｚは、１である。従って、この実施形態における式１．０の化合物は、式１．０Ａ１を有する：
【０２０１】
【化３３】
2010530421.tif 000038
式１．０の化合物のもう１つの実施形態において、ｚは、１であり、およびそれぞれのＲ３５は、Ｈ、メチル、エチル、ｉ−プロピルおよびプロピルから成る群より独立して選択される（例えば、一方のＲ３５はＨであり、他方はメチルである、または両方のＲ３５置換基がメチルである、または好ましくは、両方のＲ３５置換基がＨである）。
【０２０２】
式１．０の化合物のもう１つの実施形態において、それぞれのＲ３５は、Ｈである。従って、この実施形態における式１．０の化合物は、式１．０Ｂ１を有する：
【０２０３】
【化３４】
2010530421.tif 000039
式１．０の化合物のもう１つの実施形態において、ｚは、好ましくは１であり、およびそれぞれのＲ３５は、好ましくはＨである。従って、この実施形態における式１．０の化合物は、式１．０Ｃ１を有する：
【０２０４】
【化３５】
2010530421.tif 000040
本発明のもう１つの実施形態は、式１．１Ａを有する式１．０の化合物に関する：
【０２０５】
【化３６】
2010530421.tif 000041
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４、または２．１５が挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０６】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨである、部分２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、２．８、２．９、２．１０、２．１１、２．１４、または２．１５も挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０７】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１７、２．１８、２．１９、２．２０および２．２１も挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０８】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨである、部分２．１７、２．１８、２．１９、２．２０および２．２１も挙げられるが、これらに限定されない。
【０２０９】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１２、２．１３、または２．１６も挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１０】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１２、２．１３、または２．１６も挙げられるが、これらに限定されない。
【０２１１】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．２２も挙げられるが、これに限定されない。
【０２１２】
Ｑの例としては、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．２２も挙げられるが、これに限定されない。
【０２１３】
従って、Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１である。
【０２１４】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１である。
【０２１５】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１である。
【０２１６】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．２である。
【０２１７】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．２である。
【０２１８】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．２である。
【０２１９】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．３である。
【０２２０】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．３である。
【０２２１】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．３である。
【０２２２】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．４である。
【０２２３】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．４である。
【０２２４】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．４である。
【０２２５】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．５である。
【０２２６】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．５である。
【０２２７】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．５である。
【０２２８】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．６である。
【０２２９】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．６である。
【０２３０】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．７である。
【０２３１】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．７である。
【０２３２】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．７である。
【０２３３】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．８である。
【０２３４】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．８である。
【０２３５】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．８である。
【０２３６】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．９または２．１０である。
【０２３７】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．９または２．１０である。
【０２３８】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．９または２．１０である。
【０２３９】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１１である。
【０２４０】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１１である。
【０２４１】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１１である。
【０２４２】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１２または２．１３である。
【０２４３】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１２または２．１３である。
【０２４４】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１２または２．１３である。
【０２４５】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１４または２．１５である。
【０２４６】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１４または２．１５である。
【０２４７】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１４または２．１５である。
【０２４８】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１６である。
【０２４９】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１７である。
【０２５０】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１７である。
【０２５１】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１７である。
【０２５２】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１８である。
【０２５３】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１８である。
【０２５４】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１８である。
【０２５５】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．１９である。
【０２５６】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．１９である。
【０２５７】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．１９である。
【０２５８】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．２０である。
【０２５９】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．２０である。
【０２６０】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．２０である。
【０２６１】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．２１である。
【０２６２】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．２１である。
【０２６３】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．２１である。
【０２６４】
Ｑの１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキル（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチルなど）から成る群より独立して選択される、部分２．２２である。
【０２６５】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、部分２．２２である。
【０２６６】
Ｑのもう１つの例において、Ｑは、式中のＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、部分２．２２である。
【０２６７】
Ｑ置換基２．３のもう１つの例は、
【０２６８】
【化３７】
2010530421.tif 000042
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２６９】
Ｑ置換基２．３のもう１つの例は、
【０２７０】
【化３８】
2010530421.tif 000043
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２７１】
Ｑ置換基２．３のもう１つの例は、
【０２７２】
【化３９】
2010530421.tif 000044
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２７３】
Ｑ置換基２．４の１つの例は、
【０２７４】
【化４０】
2010530421.tif 000045
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２７５】
Ｑ置換基２．４のもう１つの例は、
【０２７６】
【化４１】
2010530421.tif 000046
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２７７】
Ｑ置換基２．４のもう１つの例は、
【０２７８】
【化４２】
2010530421.tif 000047
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２７９】
Ｑ置換基２．５の１つの例は、
【０２８０】
【化４３】
2010530421.tif 000048
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２８１】
Ｑ置換基２．５のもう１つの例は、
【０２８２】
【化４４】
2010530421.tif 000049
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２８３】
Ｑ置換基２．５のもう１つの例は、
【０２８４】
【化４５】
2010530421.tif 000050
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２８５】
Ｑ置換基２．６の例は、
【０２８６】
【化４６】
2010530421.tif 000051
である。
【０２８７】
Ｑ置換基２．７の例は、
【０２８８】
【化４７】
2010530421.tif 000052
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２８９】
Ｑ置換基２．７の例は、
【０２９０】
【化４８】
2010530421.tif 000053
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２９１】
Ｑ置換基２．７の例は、
【０２９２】
【化４９】
2010530421.tif 000054
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２９３】
Ｑ置換基２．８の例は、
【０２９４】
【化５０】
2010530421.tif 000055
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２９５】
Ｑ置換基２．８のもう１つの例は、
【０２９６】
【化５１】
2010530421.tif 000056
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２９７】
Ｑ置換基２．８のもう１つの例は、
【０２９８】
【化５２】
2010530421.tif 000057
である（すなわち、それぞれのＲ２４は、Ｈであり、およびｗは、１である）。
【０２９９】
Ｑ置換基２．３のもうの１つの例は、
【０３００】
【化５３】
2010530421.tif 000058
である。
【０３０１】
Ｑ置換基２．３のもうの１つの例は、
【０３０２】
【化５４】
2010530421.tif 000059
である。
【０３０３】
Ｑ置換基２．３のもうの１つの例は、
【０３０４】
【化５５】
2010530421.tif 000060
である。
【０３０５】
Ｑ置換基２．４のもうの１つの例は、
【０３０６】
【化５６】
2010530421.tif 000061
である。
【０３０７】
Ｑ置換基２．４のもうの１つの例は、
【０３０８】
【化５７】
2010530421.tif 000062
である。
【０３０９】
Ｑ置換基２．４のもうの１つの例は、
【０３１０】
【化５８】
2010530421.tif 000063
である。
【０３１１】
Ｑ置換基２．５のもうの１つの例は、
【０３１２】
【化５９】
2010530421.tif 000064
である。
【０３１３】
Ｑ置換基２．５のもうの１つの例は、
【０３１４】
【化６０】
2010530421.tif 000065
である。
【０３１５】
Ｑ置換基２．５のもうの１つの例は、
【０３１６】
【化６１】
2010530421.tif 000066
である。
【０３１７】
Ｑ置換基２．７のもうの１つの例は、
【０３１８】
【化６２】
2010530421.tif 000067
である。
【０３１９】
Ｑ置換基２．７のもうの１つの例は、
【０３２０】
【化６３】
2010530421.tif 000068
である。
【０３２１】
Ｑ置換基２．７のもうの１つの例は、
【０３２２】
【化６４】
2010530421.tif 000069
である。
【０３２３】
Ｑ置換基２．８のもうの１つの例は、
【０３２４】
【化６５】
2010530421.tif 000070
である。
【０３２５】
Ｑ置換基２．８のもうの１つの例は、
【０３２６】
【化６６】
2010530421.tif 000071
である。
【０３２７】
Ｑ置換基２．８のもうの１つの例は、
【０３２８】
【化６７】
2010530421.tif 000072
である。
【０３２９】
Ｑ置換基のもう１つの例は、Ｒ３基から成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されている（但し、該１または２個の置換基がＨでないことを条件とする）ピペラジン環：
【０３３０】
【化６８】
2010530421.tif 000073
である。１つの実施形態において、前記置換基は、アルキル基（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル）から成る群より独立して選択される。もう１つの実施形態において、前記ピペラジン環上には１個の置換基がある。もう１つの実施形態において、前記ピペラジン環上には１個の置換基があり、該置換基は、メチルである。
【０３３１】
Ｑ置換基のもう１つの例は、ピペラジン環：
【０３３２】
【化６９】
2010530421.tif 000074
である。
【０３３３】
Ｑ置換基のもう１つの例は、Ｒ３基から成る群より独立して選択される１または２個の置換基で置換されている（但し、該１または２個の置換基がＨでないことを条件とする）ピペリジン環：
【０３３４】
【化７０】
2010530421.tif 000075
である。１つの実施形態において、前記置換基は、アルキル基（例えば、Ｃ１からＣ６アルキル、例えばメチル）から成る群より独立して選択される。もう１つの実施形態において、前記ピペリジン環上には１個の置換基がある。もう１つの実施形態において、前記ピペリジン環上には１個の置換基があり、該置換基は、メチルである。
【０３３５】
Ｑ置換基２．１６の１つの例：
【０３３６】
【化７１】
2010530421.tif 000076
において、Ｑ１は、ヘテロアリールである。
【０３３７】
Ｑ置換基２．１６のもう１つの例において、Ｑ１は、アリールである。
【０３３８】
従って、Ｑ置換基２．１６の１つの例は、２．１６Ａ：
【０３３９】
【化７２】
2010530421.tif 000077
である（すなわち、Ｑ１は、ピリジルであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７それぞれは、Ｈである）。
【０３４０】
もう１つの例において、Ｑ置換基２．１６は、２．１６Ａ１：
【０３４１】
【化７３】
2010530421.tif 000078
である。
【０３４２】
Ｑ置換基２．１６のもう１つの例は、２．１６Ｂ：
【０３４３】
【化７４】
2010530421.tif 000079
である（すなわち、Ｑ１は、フェニルであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７それぞれは、Ｈである）。
【０３４４】
Ｑ置換基２．１６のもう１つの例は、２．１６Ｃ：
【０３４５】
【化７５】
2010530421.tif 000080
である（すなわち、Ｑ１は、置換フェニルであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７それぞれは、Ｈである）。
【０３４６】
Ｑ置換基２．１６のもう１つの例は、２．１６Ｄ：
【０３４７】
【化７６】
2010530421.tif 000081
である（すなわち、Ｑ１は、置換フェニルであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７それぞれは、Ｈである）。
【０３４８】
Ｑ置換基２．１６のもう１つの例は、２．１６Ｅ：
【０３４９】
【化７７】
2010530421.tif 000082
である。
【０３５０】
Ｑ置換基が２つのＱ１環を含むとき、それぞれのＱ１環は、独立して選択される。一般に、Ｑ１シクロアルキル環およびＱ１置換シクロアルキル環は、５から７個の環炭素を含む。一般に、ヘテロシクロアルキルＱ１環および置換ヘテロシクロアルキルＱ１環は、５から７個の環炭素を含み、ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から３個（一般に１もしくは２個、または一般に１個）の環ヘテロ原子を含む。一般に、ヘテロアリールＱ１環および置換ヘテロアリールＱ１環は、５から７個の環炭素を含み、ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から３個（一般に１もしくは２個、または一般に１個）の環ヘテロ原子を含む。Ｑ１環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｑ１環の例としては、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換ピリジル、置換ピリミジニル、置換ピロリル、置換ピラゾリル、置換フラニル、置換チエニル、置換チアゾリル、置換イミダゾリル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシルおよび置換シクロヘプチルも挙げられるが、これらに限定されず、この場合、前記置換Ｑ１環は、Ｒ１０部分から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０３５１】
一般に、Ｑ２シクロアルキル環およびＱ２置換シクロアルキル環は、５から７個の環炭素を含む。一般に、ヘテロシクロアルキルＱ２環および置換ヘテロシクロアルキルＱ１環は、５から７個の環炭素を含み、ならびにＯ、ＮおよびＳから成る群より選択される１から３個（一般に１もしくは２個、または一般に１個）の環ヘテロ原子を含む。
【０３５２】
Ｑ２環の例としては、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、ピロリジニル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されない。Ｑ２環の例としては、置換ピペリジニル、置換ピペラジニル、置換ピラニル、置換ピロリジニル、置換モルホリニル、置換チオモルホリニル、置換シクロペンチル、置換シクロヘキシルおよび置換シクロヘプチルも挙げられるが、これらに限定されず、この場合、前記置換Ｑ１環は、Ｒ１０部分から選択される１から３個の置換基で置換されている。
【０３５３】
１つの例において、Ｑ置換基２．１７は、
【０３５４】
【化７８】
2010530421.tif 000083
（式中のＲ５Ａは、ハロである）
である。
【０３５５】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３５６】
【化７９】
2010530421.tif 000084
である。
【０３５７】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３５８】
【化８０】
2010530421.tif 000085
である。
【０３５９】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３６０】
【化８１】
2010530421.tif 000086
（式中、Ｒ５Ａは、アルコキシ、すなわち、−Ｏ−（Ｃ１からＣ６）アルキル、例えば−Ｏ−（Ｃ１からＣ３）アルキルまたは−Ｏ−（Ｃ１からＣ２）アルキルなどである）
である。
【０３６１】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３６２】
【化８２】
2010530421.tif 000087
である。
【０３６３】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３６４】
【化８３】
2010530421.tif 000088
（式中、Ｒ５Ａは、アルキル（例えば、−（Ｃ１からＣ６）アルキル、例えば（Ｃ１からＣ３）アルキルまたは（Ｃ１からＣ２）アルキルなど）である）
である。
【０３６５】
従って、Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３６６】
【化８４】
2010530421.tif 000089
である。
【０３６７】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３６８】
【化８５】
2010530421.tif 000090
である。
【０３６９】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３７０】
【化８６】
2010530421.tif 000091
である。
【０３７１】
Ｑ置換基２．１７のもう１つの例は、
【０３７２】
【化８７】
2010530421.tif 000092
である。
【０３７３】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｑは、
【０３７４】
【化８８】
2010530421.tif 000093
である。
【０３７５】
従って、Ｑのもう１つの例は、
【０３７６】
【化８９】
2010530421.tif 000094
である。
【０３７７】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３７８】
【化９０】
2010530421.tif 000095
である。
【０３７９】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３８０】
【化９１】
2010530421.tif 000096
である。
【０３８１】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３８２】
【化９２】
2010530421.tif 000097
である。
【０３８３】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３８４】
【化９３】
2010530421.tif 000098
である。
【０３８５】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３８６】
【化９４】
2010530421.tif 000099
である。
【０３８７】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３８８】
【化９５】
2010530421.tif 000100
である。
【０３８９】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３９０】
【化９６】
2010530421.tif 000101
である。
【０３９１】
Ｑ置換基２．２のもう１つの例は、
【０３９２】
【化９７】
2010530421.tif 000102
である。
【０３９３】
Ｑ置換基２．６のもう１つの例は、
【０３９４】
【化９８】
2010530421.tif 000103
である。
【０３９５】
Ｑ置換基２．６のもう１つの例は、
【０３９６】
【化９９】
2010530421.tif 000104
である。
【０３９７】
Ｑ置換基２．６のもう１つの例は、
【０３９８】
【化１００】
2010530421.tif 000105
である。
【０３９９】
Ｑ置換基２．６のもう１つの例は、
【０４００】
【化１０１】
2010530421.tif 000106
である。
【０４０１】
置換基Ｑのもう１つの例は、
【０４０２】
【化１０２】
2010530421.tif 000107
である。
【０４０３】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｑは、
【０４０４】
【化１０３】
2010530421.tif 000108
である。
【０４０５】
Ｑ置換基２．７の１つの例は、
【０４０６】
【化１０４】
2010530421.tif 000109
である。
【０４０７】
本発明の化合物（例えば、式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、および１．１Ａの化合物）のＲ１の例としては、Ｂｒ、
【０４０８】
【化１０５】
2010530421.tif 000110
【０４０９】
【化１０６】
2010530421.tif 000111
【０４１０】
【化１０７】
2010530421.tif 000112
【０４１１】
【化１０８】
2010530421.tif 000113
【０４１２】
【化１０９】
2010530421.tif 000114
【０４１３】
【化１１０】
2010530421.tif 000115
【０４１４】
【化１１１】
2010530421.tif 000116
【０４１５】
【化１１２】
2010530421.tif 000117
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４１６】
本発明の１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４１７】
【化１１３】
2010530421.tif 000118
から成る群より選択される。
【０４１８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４１９】
【化１１４】
2010530421.tif 000119
から成る群より選択される。
【０４２０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４２１】
【化１１５】
2010530421.tif 000120
から成る群より選択される。
【０４２２】
Ｒ１は、本発明の１つの実施形態において、アリール（例えば、フェニル）である。
【０４２３】
Ｒ１は、本発明の１つの実施形態において、置換アリール、例えば、
【０４２４】
【化１１６】
2010530421.tif 000121
である。
【０４２５】
Ｒ１は、本発明のもう１つの実施形態において、ヘテロアリールである（例えば、１つの実施形態において、Ｒ１は、ピリジルＮ−オキシドであり、およびもう１つの実施形態において、Ｒ１は、ピリジル、例えば、
【０４２６】
【化１１７】
2010530421.tif 000122
である）。
【０４２７】
Ｒ１は、本発明の１つの実施形態において、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジル）である。
【０４２８】
Ｒ１は、本発明の１つの実施形態において、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジル）、例えば、
【０４２９】
【化１１８】
2010530421.tif 000123
などである。
【０４３０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４３１】
【化１１９】
2010530421.tif 000124
である。
【０４３２】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４３３】
【化１２０】
2010530421.tif 000125
である。
【０４３４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４３５】
【化１２１】
2010530421.tif 000126
である。
【０４３６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４３７】
【化１２２】
2010530421.tif 000127
である。
【０４３８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４３９】
【化１２３】
2010530421.tif 000128
である。
【０４４０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４４１】
【化１２４】
2010530421.tif 000129
である。
【０４４２】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４４３】
【化１２５】
2010530421.tif 000130
である。
【０４４４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４４５】
【化１２６】
2010530421.tif 000131
である。
【０４４６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４４７】
【化１２７】
2010530421.tif 000132
である。
【０４４８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４４９】
【化１２８】
2010530421.tif 000133
である。
【０４５０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４５１】
【化１２９】
2010530421.tif 000134
である。
【０４５２】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４５３】
【化１３０】
2010530421.tif 000135
である。
【０４５４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４５５】
【化１３１】
2010530421.tif 000136
である。
【０４５６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４５７】
【化１３２】
2010530421.tif 000137
である。
【０４５８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４５９】
【化１３３】
2010530421.tif 000138
である。
【０４６０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４６１】
【化１３４】
2010530421.tif 000139
である。
【０４６２】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４６３】
【化１３５】
2010530421.tif 000140
である。
【０４６４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４６５】
【化１３６】
2010530421.tif 000141
である。
【０４６６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４６７】
【化１３７】
2010530421.tif 000142
である。
【０４６８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４６９】
【化１３８】
2010530421.tif 000143
である。
【０４７０】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４７１】
【化１３９】
2010530421.tif 000144
である。
【０４７２】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４７３】
【化１４０】
2010530421.tif 000145
である。
【０４７４】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４７５】
【化１４１】
2010530421.tif 000146
である。
【０４７６】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、
【０４７７】
【化１４２】
2010530421.tif 000147
である。
【０４７８】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１は、Ｂｒである。
【０４７９】
本発明の化合物（例えば、式１．０、１．０Ａ１、１．０Ｂ１、１．０Ｃ１、および１．１Ａの化合物）のＲ５の例としては、
【０４８０】
【化１４３】
2010530421.tif 000148
【０４８１】
【化１４４】
2010530421.tif 000149
【０４８２】
【化１４５】
2010530421.tif 000150
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０４８３】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４８４】
【化１４６】
2010530421.tif 000151
から成る群より選択される。
【０４８５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４８６】
【化１４７】
2010530421.tif 000152
から成る群より選択される。
【０４８７】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４８８】
【化１４８】
2010530421.tif 000153
から成る群より選択される。
【０４８９】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４９０】
【化１４９】
2010530421.tif 000154
から成る群より選択される。
【０４９１】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４９２】
【化１５０】
2010530421.tif 000155
である。
【０４９３】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４９４】
【化１５１】
2010530421.tif 000156
である。
【０４９５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４９６】
【化１５２】
2010530421.tif 000157
である。
【０４９７】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０４９８】
【化１５３】
2010530421.tif 000158
である。
【０４９９】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５００】
【化１５４】
2010530421.tif 000159
である。
【０５０１】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５０２】
【化１５５】
2010530421.tif 000160
である。
【０５０３】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５０４】
【化１５６】
2010530421.tif 000161
である。
【０５０５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５０６】
【化１５７】
2010530421.tif 000162
である。
【０５０７】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５０８】
【化１５８】
2010530421.tif 000163
である。
【０５０９】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５１０】
【化１５９】
2010530421.tif 000164
である。
【０５１１】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５１２】
【化１６０】
2010530421.tif 000165
である。
【０５１３】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５１４】
【化１６１】
2010530421.tif 000166
である。
【０５１５】
本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ５は、
【０５１６】
【化１６２】
2010530421.tif 000167
である。
【０５１７】
Ｒ２は、本発明の１つの実施形態において、Ｒ１１が−ＯＲ１０である、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である。
【０５１８】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１１が−ＯＲ１０であり、およびＲ１０がＨまたはアルキルである、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である。
【０５１９】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ１１が−ＯＲ１０、およびＲ１０アルキル（例えば、メチル）である、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である。
【０５２０】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、ｍが１であり、およびＲ１１が−ＯＲ１０である、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である。
【０５２１】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１１が−ＯＲ１０であり、およびＲ１０がＨまたはアルキルである、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である。
【０５２２】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１１が−ＯＲ１０、およびＲ１０アルキルである、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である。
【０５２３】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、ｍが１であり、Ｒ１１が−ＯＲ１０、およびＲ１０メチルである、−（ＣＨ２）ｍＲ１１である（すなわち、Ｒ２は、−ＣＨ２ＯＣＨ３である）。
【０５２４】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｒ２３がアルキルであり、該アルキルがメチルである、−ＯＲ２３である（すなわち、Ｒ２は、−ＯＣＨ３である）。
【０５２５】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、アルキニルである。アルキニル基の例は、エチニル：
【０５２６】
【化１６３】
2010530421.tif 000168
である。
【０５２７】
アルキニル基のもう１つの例は、プロピニル：
【０５２８】
【化１６４】
2010530421.tif 000169
である。
【０５２９】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、アルケニルである。アルケニル基の例は、−ＣＨ２−ＣＨ＝ＣＨ２である。
【０５３０】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−ＯＣＨ３である。
【０５３１】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキルである。
【０５３２】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−Ｓ−アルキル（すなわち、ｔは、０である）、例えば、−Ｓ−ＣＨ３などである。
【０５３３】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−Ｓ（Ｏ）２−アルキル（すなわち、ｔは、２である）、例えば、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３などである。
【０５３４】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−ＳＣＨ３である。
【０５３５】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３である。
【０５３６】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、エチニル：
【０５３７】
【化１６５】
2010530421.tif 000170
である。
【０５３８】
Ｒ２は、本発明のもう１つの実施形態において、−ＣＨ２ＯＣＨ３である。
【０５３９】
好ましくは、Ｒ２は、エチニル、−ＯＣＨ３、および−ＣＨ２ＯＣＨ３から成る群より選択される。
【０５４０】
Ｒ２−（ＣＨ２）ｍＲ１１基の追加の例としては、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＯＣ２Ｈ５、−（ＣＨ２）３ＯＣＨ３、−ＣＨ２Ｆおよび−ＣＨ２−トリアゾリル、例えば、
【０５４１】
【化１６６】
2010530421.tif 000171
が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４２】
Ｒ２の追加の例としては、Ｈ、−ＣＨ２−モルホリニル、−ＳＣＨ３、−ＯＣ２Ｈ５、−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＮ、−ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ２、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｈ、−ＮＨＣＨ３、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨ２−シクロプロピル、−ＣＨ２−Ｏ−ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＣＨＦ２、−ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）＝ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＣＨ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＣＨ＝ＣＨ２、および−Ｃ（ＯＨ）（ＣＨ３）２が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５４３】
Ｒ３は、本発明の１つの実施形態において、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される。
【０５４４】
Ｒ３は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される。
【０５４５】
Ｒ３は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｈである。
【０５４６】
Ｒ４は、本発明の１つの実施形態において、Ｈである。
【０５４７】
Ｒ４は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される。
【０５４８】
Ｒ４は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される。
【０５４９】
Ｒ６は、本発明の１つの実施形態において、Ｒ６Ｈである。
【０５５０】
Ｒ７は、本発明の１つの実施形態において、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される。
【０５５１】
Ｒ７は、本発明のもう１つの実施形態において、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される。
【０５５２】
Ｒ７は、本発明の１つの実施形態において、Ｈである。
【０５５３】
Ｒ８は、本発明の１つの実施形態において、Ｈである。
【０５５４】
本発明の１つの実施形態は、置換基Ｑが２．１６であり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれがＨおよびメチルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０５５５】
本発明の１つの実施形態は、置換基Ｑが２．１６Ａであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれがＨおよびメチルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物およびさらに好ましくは式（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０５５６】
本発明の１つの実施形態は、置換基Ｑが２．１６Ｂであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれがＨおよびメチルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物およびさらに好ましくは式１．０Ｃ（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０５５７】
本発明の１つの実施形態は、置換基Ｑが２．１６であり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれがＨである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０５５８】
本発明の１つの実施形態は、置換基Ｑが２．１６Ａであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれがＨである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０５５９】
本発明の１つの実施形態は、置換基Ｑが２．１６Ｂであり、ならびにＲ３、Ｒ４およびＲ７のそれぞれがＨである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０５６０】
本発明の化合物は、ＥＲＫ１およびＥＲＫ２の活性を阻害する。従って、本発明は、本発明の１つ以上（例えば、１つ）の化合物の有効量（例えば、治療有効量）を投与することによる、哺乳動物、特にヒトにおけるＥＲＫの阻害方法をさらに提供する。ＥＲＫ１および／またはＥＲＫ２を阻害するための本発明の化合物の患者への投与は、癌の治療に有用である。
【０５６１】
本明細書に記載する癌の治療方法のいずれにおいても、別様に述べていない限り、それらの方法は、１つ以上（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ）の化学療法薬の有効量の投与を場合によっては含むことがある。前記化学療法薬は、本発明の化合物と同時に投与されることもあり、または逐次的に投与されることもある。
【０５６２】
本明細書に記載する癌の治療方法は、薬物（すなわち、化合物、または医薬活性成分、または医薬組成物）の組み合わせを用いる方法を含む（すなわち、本発明の癌の治療方法は、併用療法を含む）。それらの薬物が一般には個々に医薬組成物として投与されることは、当業者には理解されるであろう。１つより多くの薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０５６３】
本明細書に記載する癌の治療方法のいずれにおいても、別様に述べていない限り、それらの方法は、放射線療法の有効量の投与を場合によっては含むことがある。放射線療法には、γ線が好ましい。
【０５６４】
本発明の方法によって治療することができる癌の例としては、（Ａ）肺癌（肺腺癌および非小細胞肺癌）、（Ｂ）膵臓癌（例えば、膵癌、例えば外分泌性膵癌など）、（Ｃ）大腸癌（例えば、結腸直腸癌、例えば結腸腺癌および結腸腺腫など）、（Ｄ）骨髄性白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、ＣＭＬおよびＣＭＭＬ）、（Ｅ）甲状腺癌、（Ｆ）骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、（Ｇ）膀胱癌、（Ｈ）上皮癌、（Ｉ）黒色腫、（Ｊ）乳癌、（Ｋ）前立腺癌、（Ｌ）頭頚部癌（例えば、頭頚部の扁平上皮細胞癌）、（Ｍ）卵巣癌、（Ｎ）脳の癌（神経膠腫、例えば、多形性膠芽腫、（Ｏ）間葉起源の癌（例えば、線維肉腫および横紋筋肉腫）、（Ｐ）肉腫、（Ｑ）奇形癌、（Ｒ）神経芽種、（Ｓ）腎臓癌、（Ｔ）ヘパトーム、（Ｕ）非ホジキンリンパ腫、（Ｖ）多発性骨髄腫および（Ｗ）未分化甲状腺癌が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５６５】
化学療法薬（抗腫瘍薬）としては、微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）、ならびに合成品が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５６６】
アルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、アルキルスルホネート、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含む）の例としては、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオホスホラミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジンおよびテモゾロミドが挙げられる。
【０５６７】
代謝拮抗物質（葉酸拮抗薬、ピリミジン類似体、プリン類似体およびアデノシンデアミナーゼ阻害剤を含む）の例としては、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチンおよびゲムシタビンが挙げられる。
【０５６８】
天然産物およびそれらの誘導体（ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンフォカインおよびエピポドフィロトキシンを含む）としては、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、パクリタキセル（パクリタキセルは、微小管作用薬であり、Ｔａｘｏｌ（登録商標）として市販されている）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール）、ミトラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン（特に、ＩＦＮ−α）、エトポシドおよびテニポシドが挙げられる。
【０５６９】
ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）の例としては、１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニゾン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、タモキシフェン、メチルプレドニゾロン、メチル−テストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェンおよびゾラデックスが挙げられる。
【０５７０】
合成品（無機錯体、例えば、白金配位錯体を含む）の例としては、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシウレア、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミソールおよびヘキサメチルメラミンが挙げられる。
【０５７１】
他の化学療法薬の例としては、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビンベ（Ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｂｅ）、レロキサフィンおよびドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）が挙げられる。
【０５７２】
微小管作用薬（例えば、パクリタキセル、パクリタキセル誘導体またはパクリタキセル様化合物）は、本明細書において用いる場合、微小管形成および／または作用に影響を及ぼすことによって細胞有糸分裂に干渉する、すなわち抗有糸分裂作用を有する、化合物である。そのような薬剤は、例えば、微小管形成を中断させる微小管安定剤（単数または複数）である場合もある。
【０５７３】
本発明の方法において有用な微小管作用薬は当業者に周知であり、それらとしては、アロコルヒチン（Ａｌｌｏｃｏｌｃｈｉｃｉｎｅ）（ＮＳＣ  ４０６０４２）、ハリコンドリンＢ（Ｈａｌｉｃｈｏｎｄｒｉｎ  Ｂ）（ＮＳＣ  ６０９３９５）、コルヒチン（ＮＳＣ  ７５７）、コルヒチン誘導体（例えば、ＮＳＣ  ３３４１０）、ドラスタチン１０（Ｄｌａｓｔａｔｉｎ  １０）（ＮＳＣ  ３７６１２８）、メイタンシン（Ｍａｙｔａｎｓｉｎｅ）（ＮＳＣ  １５３８５８）、リゾキシン（Ｒｈｉｚｏｘｉｎ）（ＮＳＣ  ３３２５９８）、パクリタキセル（Ｔａｘｏｌ（登録商標）、ＮＳＣ  １２５９７３）、パクリタキセル誘導体（例えば、タキソテール（Ｔａｘｏｔｅｒｅ）、ＮＳＣ  ６０８８３２）、チオコルヒチン（ＮＳＣ  ３６１７９２）、トリチルシステイン（ＮＳＣ  ８３２６５）、硫酸ビンブラスチン（ＮＳＣ  ４９８４２）、硫酸ビンクリスチン（ＮＳＣ  ６７５７４）、エポチロンＡ（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ  Ａ）、エポチロン（Ｅｐｏｔｈｉｌｏｎｅ）、ディスコデルモリド（Ｄｉｓｃｏｄｅｒｍｏｌｉｄｅ）（Ｓｅｒｖｉｃｅ，（１９９６）Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７４：２００９参照）、エストラムスチン、ノコダゾール、ＭＡＰ４などが挙げられる。そのような薬剤の例は、例えば、Ｂｕｌｉｎｓｋｉ（１９９７）Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．１１０：３０５５−３０６４、Ｐａｎｄａ（１９９７）Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ  ９４：１０５６０−１０５６４、Ｍｕｈｌｒａｄｔ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．５７：３３４４−３３４６、Ｎｉｃｏｌａｏｕ（１９９７）Ｎａｔｕｒｅ  ３８７：２６８−２７２、Ｖａｓｑｕｅｚ（１９９７）Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．Ｃｅｌｌ．８：９７３−９８５、およびＰａｎｄａ（１９９６）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２９８０７−２９８１２に記載されている。
【０５７４】
パクリタキセル様活性を有する化学療法薬としては、パクリタキセルおよびパクリタキセル誘導体（パクリタキセル様化合物）および類似体が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルおよびその誘導体（例えば、タキソールおよびタキソテール）は、市販されている。加えて、パクリタキセルならびにパクリタキセル誘導体および類似体の製造方法は、当業者に周知である（例えば、米国特許第５，５６９，７２９号、同第５，５６５，４７８号、同第５，５３０，０２０号、同第５，５２７，９２４号、同第５，５０８，４４７号、同第５，４８９，５８９号、同第５，４８８，１１６号、同第５，４８４，８０９号、同第５，４７８，８５４号、同第５，４７８，７３６号、同第５，４７５，１２０号、同第５，４６８，７６９号、同第５，４６１，１６９号、同第５，４４０，０５７号、同第５，４２２，３６４号、同第５，４１１，９８４号、同第５，４０５，９７２号、および同第５，２９６，５０６号参照）。
【０５７５】
より具体的には、本明細書において用いる場合の用語「パクリタキセル」は、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（ＮＳＣ番号：１２５９７３）として市販されている薬物をさす。Ｔａｘｏｌ（登録商標）は、有糸分裂に適する構造に再構成することができない安定化した微小管束へのチューブリン部分の重合を増進することによって真核細胞複製を阻害する。多くの利用可能な化学療法薬のうち、パクリタキセルは、臨床試験での卵巣および乳腺腫瘍をはじめとする薬物耐性腫瘍に対するその効力のため、関心を招いた（Ｈａｗｋｉｎｓ（１９９２）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，６：１７−２３、Ｈｏｒｗｉｚ（１９９２）Ｔｒｅｎｄｓ  Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．１３：１３４−１４６、Ｒｏｗｉｎｓｋｙ（１９９０）Ｊ．Ｎａｔｌ．Ｃａｎｃ．Ｉｎｓｔ．８２：１２４７−１２５９）。
【０５７６】
追加の微小管作用薬は、当該技術分野において公知であるような多くのアッセイ、例えば、パクリタキセル類似体の、細胞の有糸分裂を阻止するこれらの化合物の潜在能力を測定する細胞アッセイと併用での、チューブリン重合活性を測定する半自動アッセイ（Ｌｏｐｅｓ（１９９７）Ｃａｎｃｅｒ  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：３７−４７参照）、を用いて評価することができる。
【０５７７】
一般に、試験化合物の活性は、その化合物と細胞を接触させ、特に有糸分裂事象の阻害により、その細胞周期が中断されるか否かを判定することによって判定する。そのような阻害は、有糸分裂機構の中断、例えば、正常なスピンドル形成の中断によって媒介され得る。有糸分裂が中断されている細胞は、改変された形態（例えば、微小管緊密化、染色体数増加など）を特徴とし得る。
【０５７８】
チューブリン重合活性を有する可能性のある化合物をインビトロでスクリーニングすることができる。例えば、それらの化合物を、（６９−２  ｗａｐ−ｒａｓマウス系列に由来する）培養ＷＲ２１細胞に対する細胞増殖の阻害について、および／または改変された細胞の形態について、特に、微小管緊密化についてスクリーニングする。その後、ＷＲ２１腫瘍細胞を有するヌードマウスを使用して、陽性試験化合物のインビボスクリーニングを行うことができる。このスクリーニングの詳細なプロトコルは、Ｐｏｒｔｅｒ（１９９５）Ｌａｂ．Ａｎｉｍ．Ｓｃｉ．４５（２）：１４５−１５０によって説明されている。
【０５７９】
所望の活性についての化合物の他のスクリーニング方法は当業者に周知である。典型的に、そのようなアッセイは、微小管集合および／または解体の阻害についてのアッセイを含む。微小管集合についてのアッセイは、例えば、Ｇａｓｋｉｎら（１９７４）Ｊ．Ｍｏｌｅｃ．Ｂｉｏｌ．，８９：７３７−７５８によって説明されている。米国特許第５，５６９，７２０号も、パクリタキセル様活性を有する化合物についてのインビトロおよびインビボアッセイを提供している。
【０５８０】
従って、少なくとも１つの化学療法薬を使用する本発明の方法における該化学療法薬の例としては、微小管作用薬、アルキル化剤、代謝拮抗物質、天然産物およびそれらの誘導体、ホルモンおよびステロイド（合成類似体を含む）ならびに合成品から成る群より選択されるものが挙げられる。
【０５８１】
少なくとも１つの化学療法薬を使用する本発明の方法における該化学療法薬の例としては、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮成長因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＴＩ（すなわち、ファルネシルトランスファー阻害剤）のＦＰＴ阻害剤としても公知）も挙げられる。
【０５８２】
少なくとも１つの化学療法薬を使用する本発明の方法におけるそのような化学療法薬の例としては、
（１）タキサン、例えば、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（登録商標））および／またはドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））；
（２）白金配位化合物、例えば、カルボプラチン、シスプラチンおよびオキサリプラチン（例えば、エロキサチン（Ｅｌｏｘａｔｉｎ））など；
（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、例えば、ＨＥＲ２抗体（例えば、トラツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、セツキシマブ（アービタックス（Ｅｒｂｉｔｕｘ）、ＩＭＣ−Ｃ２２５、ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＥＭＤ  ７２０００（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、抗ＥＦＧＲモノクローナル抗体ＡＢＸ（Ａｂｇｅｎｉｘ）、ＴｈｅｒａＣＩＭ−ｈ−Ｒ３（Ｃｅｎｔｅｒ  ｏｆ  Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、モノクローナル抗体４２５（Ｍｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）、モノクローナル抗体ＩＣＲ−６２（英国、サットンのＩＣＲ）、ヘルザイム（Ｈｅｒｚｙｍｅ）（Ｅｌａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  ＴｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓおよびＲｉｂｏｚｙｍｅ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ＰＫＩ  １６６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＥＫＢ  ５６９（Ｗｙｅｔｈ−Ａｙｅｒｓｔ）、ＧＷ  ５７２０１６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、ＣＩ  １０３３（Ｐｆｉｚｅｒ  Ｇｌｏｂａｌ  Ｒｅｓｅｒａｃｈ  ａｎｄ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、トラツズマブ−メイタンシノイドコンジュゲート（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）、ミツモマブ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ）およびＭｅｌｖａｘ  ＩＩ（Ｉｍｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓおよびＭｅｒｃｋ  ＫｇａＡ）；
（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、例えば、Ｔａｒｃｅｖａ（商標）（ＯＳＩ−７７４、ＯＳＩ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびイレッサ（Ｉｒｅｓｓａ）（ＺＤ  １８３９、Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ）；
（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、例えば、ベバシズマブ（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，Ｉｎｃ．）およびＩＭＣ−１Ｃ１１（ＩｍＣｌｏｎｅ  Ｓｙｓｔｅｍｓ）、ＤＣ  １０１（Ｉｍ  Ｃｌｏｎｅ  ＳｙｓｔｅｍｓからのＫＤＲ  ＶＥＧＦ  受容体２）；
（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＵ  ５４１６（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．から）、ＳＵ  ６６８８（Ｓｕｇｅｎ，Ｉｎｃ．から）、Ｂａｙ  ４３−９００６（Ｂａｙｅｒ  ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓおよびＯｎｙｘ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓからの、ＶＥＧＦとｂＲＡＦの二重阻害剤）；
（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、例えば、タモキシフェン、ヨードキシフェン、トランス−２，３−ジヒドロラロキシフェン、レボルメロキシフェン、ドロロキシフェン、ＭＤＬ  １０３，３２３、およびアコルビフェン（Ａｃｏｌｂｉｆｅｎｅ）（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ  Ｃｏｒｐ．）；
（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、例えば、５−フルオロウラシル、ゲムシタビン、カペシタビン、シタラビン（Ａｒａ−Ｃ）、フルダラビン（Ｆ−Ａｒａ−Ａ）、デシタビン、およびクロロデオキシアデノシン（Ｃｄａ、２−Ｃｄａ）；
（９）エポチロン、例えば、ＢＭＳ−２４７５５０（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、およびＥＰＯ９０６（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）；
（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、トポテカン（Ｇｌａｘｏ  ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ）、およびカンプトサー（Ｃａｍｐｔｏｓａｒ）（Ｐｈｒｍａｃｉａ）；
（１１）ビンカアルカロイド、例えば、ナベルビン（Ａｎｖａｒ  ａｎｄ  Ｆａｂｒｅ、フランス）、ビンクリスチンおよびビンブラスチン；
（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、例えば、ＬＭ−６０９（Ｃｌｉｎｉｃａｌ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．６，ｐａｇｅ  ３０５６−３０６１，Ａｕｇｕｓｔ  ２０００参照（この開示は参照により本明細書に援用されている））；
（１３）葉酸拮抗薬、例えば、メトトレキサート（ＭＴＸ）、およびＰｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ（アリムタ）；
（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ヒドロキシウレア（ＨＵ）；
（１５）アントラサイクリン、ダウノルビシン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、およびイダルビシン；
（１６）生物製剤、例えば、インターフェロン（例えば、イントロン−Ａおよびロフェロン）、ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−イントロンおよびペガシス）、およびリツキシマブ（リツキサン、非ホジキンリンパ腫の治療に使用される抗体）；
（１７）サリドマイド（または関連イミド）、
（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、グリベック（Ｇｌｅｅｖｅｃ）（ＳＴＩ−５７１）、ＡＭＮ−１７、ＯＮＯ１２３８０、ＳＵ１１２４８（スニチニブ）およびＢＭＳ−３５４８２５など；
（１９）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、例えば、ＰＤ０３２５９０１およびＡｒｒｙ−１４２８８６（ＡＺＤ６２４４）；
（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、例えば、ＮＶＰ−ＡＥＷ５４１など；
（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、例えば、ＢＡＹ  ４３−９００６（ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ））など；
（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、例えば、ＣＹＣ２０２、ＢＭＳ３８７０３２およびフラボピリドール（Ｆｌａｖｏｐｉｒｉｄｏｌ）など；
（２３）アルキル化剤、例えば、テモゾロミドの商標Ｔｅｍｏｄａｒ（登録商標）など；
（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、
（ａ）ロナファルニブ（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂ）の商標Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（すなわち、４−［２−［４−（３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ｂｙｒｉｄｉｎ−１１−イル）−１−ピペリジニル）−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、例えば、１９９９年２月２３日発行の米国特許第５，８７４，４４２、および２００３年１０月１４日発行の米国特許第６，６３２，４５５号参照（それぞれの開示はそれらへの参照により本明細書に援用されている））、
（ｂ）チピファルニブの商標Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）（すなわち、（Ｒ）−６−アミノ［（４−クロロフェニル）（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−４−（３−クロロフェニル）−１−メチル−２（１Ｈ）−キノリノン、例えば、１９９７年５月９日発行のＷＯ  ９７／１６４４３および１９９９年１０月１９日発行の米国特許第５，９６８，９５２号参照（それぞれの開示はそれらへの参照により本明細書に援用されている））、
（ｃ）Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  ２１４６６２：
【０５８３】
【化１６７】
2010530421.tif 000172
（１９９７年８月２８日発行のＷＯ  ９７／３０９９２、２０００年１月４日発行の米国特許第６，０１１，０２９号、および米国特許第６，４５５，５２３号参照（それぞれの開示はそれらへの参照により本明細書に援用されている））
など、が挙げられる。
【０５８４】
上に記載したＢｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、ＥＧＦ受容体阻害剤、およびＨＥＲ−２抗体（抗体であるＥＧＦ受容体阻害剤）は、シグナル伝達阻害剤としても公知である。従って、本明細書において用いる場合の化学療法薬は、シグナル伝達阻害剤を含む。
【０５８５】
化学療法薬である代表的なシグナル伝達阻害剤としては、（ｉ）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、例えば、ＳＴＩ  ５７１（グリベック）など、（ｉｉ）上皮増殖因子（ＥＧＦ）受容体阻害剤、例えば、キナーゼ阻害剤（イレッサ、ＯＳＩ−７７４）および抗体（イムクローン（Ｉｍｃｌｏｎｅ）：Ｃ２２５［Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎら（１９９５），Ｃｌｉｎ  Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓ．１：１３１１−１３１８］、およびアブジェニックス（Ａｂｇｅｎｉｘ）：ＡＢＸ−ＥＧＦ）など、および（ｉｉｉ）ＨＥＲ−２／ｎｅｕ受容体阻害剤、例えば、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラツズマブ）など、が挙げられるが、これらに限定されない。
【０５８６】
これらの化学療法薬の大部分についての安全で有効な投与方法は、当業者に公知である。加えて、それらの投与は、標準的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法薬についての投与が「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ）、例えば１９９６年版（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２，ＵＳＡ）、ｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５６ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００２（Ｍｅｄｉｃａｌ  Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ  ｃｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版されたもの）、およびｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３（Ｔｈｏｍｐｓｏｎ  ＰＤＲ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ  ０７６４５−１７４２により出版されたもの）に記載されており、これらの開示は、それらへの参照により本明細書に援用されている。
【０５８７】
例えば、式１．０の化合物（例えば、式１．０の化合物を含む医薬組成物）を（例えば、カプセルとして）経口投与することができ、および化学療法薬を、通常はＩＶ溶液として、静脈内投与することができる。１つより多くの薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０５８８】
式１．０の化合物および化学療法薬は、臨床的に許容される結果、例えば、腫瘍の症状の減少または除去を達成する治療有効投薬量で投与される。従って、式１．０の化合物および化学療法薬は、治療プロトコルの中で同時に投与される場合もあり、または続けて投与される場合もある。化学療法薬の投与は、当該技術分野において既知の治療プロトコルに従って行うことができる。
【０５８９】
一般に、１つより多くの化学療法薬を本発明の方法において使用する場合、それらの化学療法薬は、同じ日にそれらの標準的な剤形で同時にまたは続けて投与される。例えば、化学療法薬は、通常は静脈内投与され、好ましくは、当該技術分野において周知のＩＶ溶液（例えば、等張食塩水（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース））を使用する点滴静注によって投与される。
【０５９０】
２つ以上の化学療法薬を使用するとき、それらの化学療法薬は、一般に、同じ日に投与される。しかし、それらの化学療法薬を異なる日に、および異なる週に投与できることは、当業者には理解されるであろう。熟練した臨床家は、化学療法薬をその薬剤の製造業者からの推奨投薬スケジュールに従って投与することができ、および例えば治療に対する患者の応答に基づいて、その患者に対する必要性に従ってそのスケジュールを調整することができる。例えば、肺癌を治療するためにゲムシタビンが例えばシスプラチンなどの白金配位化合物と併用されとき、ゲムシタビンとシスプラチンは両方を同じ日、その治療周期の第１日に与えられ、そしてその後、ゲムシタビンが第８日に単独で与えられ、第１５日に再び単独で与えられる。
【０５９１】
本発明の化合物および化学療法薬は、通常は１週間から７週間継続する、および典型的には６から１２回繰り返される治療プロトコルで投与することができる。一般に、前記治療プロトコルは、１から４週間継続し得る。１から３週間の治療プロトコルを用いることもできる。１から２週間の治療プロトコルを用いることもできる。この治療プロトコルまたは周期中、本発明の化合物は、毎日投与することができ、一方、化学療法薬は、週１回以上投与することができる。一般に、本発明の化合物は、毎日（すなわち、１日につき１回）、および１つの実施形態では１日につき２回、投与することができ、化学療法薬は、週１回または３週間ごとに１回投与される。例えば、タキサン（例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））またはドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）））を週１回または３週間ごとに１回投与することができる。
【０５９２】
しかし、当業者は、患者に対する必要性に従って治療プロトコルを変えることができることがわかるであろう。従って、本発明の方法において使用する化合物（薬物）の組み合わせは、上に記載したプロトコルの変型で投与することができる。例えば、本発明の化合物を、治療周期中に、連続的にではなく断続的に投与することができる。従って、例えば、治療周期中に、本発明の化合物を１週間毎日投与し、その後、１週間中止し、この投与をその治療周期の間じゅう繰り返すことができる。または、本発明の化合物を２週間毎日投与し、１週間中止し、この投与をその治療周期の間じゅう繰り返すことができる。従って、本発明の化合物をその周期中に１週間以上毎日投与し、その周期中に１週間以上中止し、この投与パターンをその治療周期の間じゅう繰り返すことができる。この断続的治療は、１週間全部ではなく日数に基づくこともある。例えば、１から６日間毎日投与、１から６日間無投与、このパターンを、その治療プロトコルの間じゅう繰り返す。本発明の化合物を投与しない日（週）数は、本発明の化合物を投与する日（週）数と同じである必要はない。通常、断続的投与プロトコルを用いる場合、本発明の化合物を投与する日数または週数は、本発明の化合物を投与しない日数または週数と少なくとも同じであるか、それより多い。
【０５９３】
前記化学療法薬は、ボーラスまたは持続注入によって与えることができる。前記化学療法薬は、治療周期中、毎日から１週間ごとに１回、または２週間ごとに１回、または３週間ごとに１回、または４週間ごとに１回与えることができる。治療周期中に毎日投与する場合、この毎日の投与は、その治療周期の週数を通して断続的であってもよい。例えば、１週間（または多数の日）投与し、１週間（または多数の日）無投与、このパターンをその治療周期の間じゅう繰り返す。
【０５９４】
本発明の化合物は、経口投与、好ましくは、固体剤形として、および１つの実施形態ではカプセルとして投与することができ、ならびに全治療有効日用量を１日に１から４、または１から２分割用量で投与できるが、一般には該治療有効量を１日１または２回、および１つの実施形態では１日２回与える。本発明の化合物は、１日につき１回、約５０から約４００ｍｇの量で投与することができ、および１日につき１回、約５０から約３００ｍｇの量で投与することができる。本発明の化合物は、一般に、１日２回、約５０から約３５０ｍｇ、通常は１日２回、５０ｍｇから約２００ｍｇの量で投与され、および１つの実施形態では約７５ｍｇから約１２５ｍｇを１日２回投与され、およびもう１つの実施形態では約１００ｍｇを１日２回投与される。
【０５９５】
治療周期の完了後、患者が応答している、すなわち安定している場合、熟練した臨床家の判断に従ってその治療周期を繰り返すことができる。治療周期を完了したら、その患者に本発明の化合物をその治療プロトコルで投与したのと同じ用量で継続することができ、または用量が１日２回、２００ｍｇ未満であった場合には、その用量を１日２回、２００ｍｇまで上昇させることができる。この維持用量を、患者が快方に向かうまで継続することができ、またはその用量にもはや耐えられなくなるまで継続することができる（その場合、その用量を減少させることができ、その患者にその減少させた用量で継続することができる）。
【０５９６】
本発明の化合物とともに使用される化学療法薬は、治療周期中、それらの通常処方される投薬量で投与される（すなわち、化学療法薬は、これらの薬物の投与の標準的な実施に従って投与される）。例えば、（ａ）タキサンについては約３０から約３００ｍｇ／ｍ２；（ｂ）シスプラチンについては約３０から約１００ｍｇ／ｍ２；（ｃ）カルボプラチンについては約２から約８のＡＵＣ；（ｄ）抗体であるＥＧＦ阻害剤については約２から約４ｍｇ／ｍ２；（ｅ）小分子であるＥＧＦ阻害剤については約５０から約５００ｍｇ／ｍ２；（ｆ）抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤については約１から約１０ｍｇ／ｍ２；（ｇ）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤については約５０から約２４００ｍｇ／ｍ２；（ｈ）ＳＥＲＭについては約１から約２０ｍｇ；（ｉ）抗腫瘍ヌクレオシドの５−フルオロウラシル、ゲムシタビンおよびカペシタビンについては約５００から約１２５０ｍｇ／ｍ２；（ｊ）抗腫瘍ヌクレオシドのシタラビン（Ａｒａ−Ｃ）については３から４週間ごとに７から１０日間、１００〜２００ｍｇ／ｍ２／日、ならびに治療抵抗性白血病およびリンパ腫については高用量、すなわち、３から４週間ごとに４〜８回の投与の場合は１２時間ごとに１時間、１から３ｇ／ｍ２；（ｋ）抗腫瘍ヌクレオシドのフルダラビン（Ｆ−ａｒａ−Ａ）については３から４週間ごとに１０〜２５ｍｇ／ｍ２／日；（ｌ）抗腫瘍ヌクレオシドのデシタビンについては最大８周期にわたって６週間ごとに３日間の３０から７５ｍｇ／ｍ２；（ｍ）抗腫瘍ヌクレオシドのクロロデオキシアデノシン（ＣｄＡ、２−ＣｄＡ）については３から４週間ごとに７日間まで持続注入として０．０５〜０．１ｍｇ／ｋｇ／日；（ｎ）エポチロンについては約１から約１００ｍｇ／ｍ２；（ｏ）トポイソメラーゼ阻害剤については約１から約３５０ｍｇ／ｍ２；（ｐ）ビンカアルカロイドについては約１から約５０ｍｇ／ｍ２；（ｑ）葉酸拮抗薬メトトレキサート（ＭＴＸ）については、３から４週間ごとに経口、ＩＶまたはＩＭによる２０〜６０ｍｇ／ｍ２、中間投与レジメンは、３から４週間ごとに６０分にわたって８０〜２５０ｍｇ／ｍ２  ＩＶであり、および高用量レジメンは、３から４週間ごとにロイコボリンとともに与える２５０〜１０００ｍｇ／ｍ２  ＩＶであり；（ｒ）葉酸拮抗薬Ｐｒｅｍｅｔｒｅｘｅｄ（アリムタ）については３週間ごとに３００〜６００ｍｇ／ｍ２（第１日に１０分のＩＶ注入）；（ｓ）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤のヒドロキシウレア（ＨＵ）については２０〜５０ｍｇ／ｋｇ／日（血球数を減少させるために必要に応じて）；（ｔ）白金配位化合物オキサリプラチン（エロキサチン）３から４週間ごとに５０〜１００ｍｇ／ｍ２（好ましくは、非小細胞肺癌、結腸直腸癌および卵巣癌などの固形腫瘍に用いられる）；（ｕ）アントラサイクリンのダウノルビシンについては、３から４週間ごとに３〜５日間、１０〜５０ｍｇ／ｍ２／日  ＩＶ；（ｖ）アントラサイクリンのドキソルビシン（アドリアマイシン）については３から４週間ごとに１〜４日にわたって５０〜１００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ持続注入、または週１回１０〜４０ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；（ｗ）アントラサイクリンのイダルビシンについては３から��週間ごとに１〜３日間、毎日、１０〜２０分にわたって緩速ＩＶ注入として１０〜３０ｍｇ／ｍ２；（ｘ）生物製剤インターフェロン（イントロン−Ａ、ロフェロン）については週に３回、５，０００，０００から２０，０００，０００ＩＵ；（ｙ）生物製剤ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロン、ペガシス）については３から４マイクログラム／ｋｇ／日の長期皮下投与（再発または活性の喪失に至るまで）；（ｚ）生物製剤リツキシマブ（リツキサン）（非ホジキンリンパ腫に用いられる抗体）については６ヶ月間４〜８週にわたって週１回、２００〜４００ｍｇ／ｍ２  ＩＶ；（ａａ）アルキル化剤テモゾロミドについては７５ｍｇ／ｍ２から２５０ｍｇ／ｍ２、例えば１５０ｍｇ／ｍ２、または例えば２００ｍｇ／ｍ２、例えば５日間２００ｍｇ／ｍ２；ならびに（ｂｂ）ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤ＰＤ０３２５９０１については１５ｍｇから３０ｍｇ、例えば、４週間ごとに２１日間、毎日、１５ｍｇ。
【０５９７】
グリベックは、約２００から約８００ｍｇ／日の量で経口使用することができる。
【０５９８】
サリドマイド（および関連イミド）は、約２００から約８００ｍｇ／日の量で経口投与することができ、および再発または毒性に至るまで継続投与または使用することができる。例えば、Ｍｉｔｓｉａｄｅｓら，「Ａｐｏｐｔｏｔｉｃ  ｓｉｇｎａｌｉｎｇ  ｉｎｄｕｃｅｄ  ｂｙ  ｉｍｍｕｎｏｍｏｄｕｌａｔｏｒｙ  ｔｈａｌｉｄｏｍｉｄｅ  ａｎａｌｏｑｓ  ｉｎ  ｈｕｍａｎ  ｍｕｌｔｉｐｌｅ  ｍｙｅｌｏｍａ  ｃｅｌｌｓ；ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ  ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ」，Ｂｌｏｏｄ，９９（１２）：４５２５−３０，Ｊｕｎ  １５，２００２参照（この開示は、それへの参照により本明細書に援用されている）。
【０５９９】
ＦＰＴ阻害剤Ｓａｒａｓａｒ（登録商標）（ロナファルニブ（ｌｏｎｉｆａｒｎｉｂ）の商標）を１日２回与える約５０から約２００ｍｇの量で、または１日２回与える約７５から約１２５ｍｇの量で、または１日２回与える約１００から約２００ｍｇの量で、または１日２回与える約１００ｍｇの量で経口（例えばカプセル）投与することができる。
【０６００】
例えば、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を１週間につき１回、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で、およびもう１つの例では約６０から約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。もう１つの例では、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を３週間ごとに１回、約１５０から約２５０ｍｇ／ｍ２の量で、およびもう１つの例では約１７５から約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０６０１】
もう１つの例では、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を１週間につき１回、約１０から約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。もう１つの例では、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を３週間ごとに１回、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０６０２】
もう１つの例では、シスプラチンを１週間につき１回、約２０から約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。もう１つの例では、シスプラチンを３週間ごとに１回、約６０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与することができる。
【０６０３】
もう１つの例では、カルボプラチンを１週間につき１回、約２から約３のＡＵＣを生じさせる量で投与することができる。もう１つの例では、カルボプラチンを３週間ごとに１回、約５から約８のＡＵＣを生じさせる量で投与することができる。
【０６０４】
本発明の他の実施形態は、下で説明する。それらの実施形態への参照をより容易にするためにそれらの実施形態に番号を付与した。下で用いる「実施形態番号（Ｎｏｓ．）のうちのいずれか１つにおいて」という用語または「実施形態番号（Ｎｏｓ．）のうちのいずれかの」という用語は、その用語を用いる特定の実施形態が、参照した実施形態のいずれか１つを個々に記載したかのように、参照した実施形態のいずれか１つを包含すると解釈する意味を持つ。「Ｎｏｓ．」は、番号（Ｎｕｍｂｅｒｓ）の省略形である。
【０６０５】
実施形態番号１は、Ｑが置換基２．１、２．２、２．３、２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃ、２．４Ａ、２．４Ｂ、２．４Ｃ、２．５Ａ、２．５Ｂ、２．５Ｃ、２．６Ａ、２．７Ａ、２．７Ｂ、２．７Ｃ、２．８Ａ、２．８Ｂ、２．８Ｃ、２．９から２．１４、２．１５、２．１６（例えば、２．１６Ａまたは２．１６Ｂ）、２．１７、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄ、２．１７Ｅ、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１および２．２２から成る群より選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物に関する。
【０６０６】
実施形態番号２は、置換基Ｑが２．１である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６０７】
実施形態番号２は、置換基Ｑが２．２である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６０８】
実施形態番号３は、置換基Ｑが２．３（例えば、２．３Ａ、２．３Ｂまたは２．３Ｃ）である、式１．０（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６０９】
実施形態番号４は、置換基Ｑが２．４（例えば、２．４Ａ、２．４Ｂまたは２．４Ｃ）である、式１．０（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１０】
実施形態番号５は、置換基Ｑが２．５（例えば、２．５Ａ、２．５Ｂまたは２．５Ｃ）である、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１１】
実施形態番号６は、置換基Ｑが２．６（例えば、２．６Ａ）である式のいずれかの化合物に、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１２】
実施形態番号７は、置換基Ｑが２．７である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１３】
実施形態番号８は、置換基Ｑが２．８である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１４】
実施形態番号９は、置換基Ｑが２．９である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１５】
実施形態番号１０は、置換基Ｑが２．１０である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１６】
実施形態番号１１は、置換基Ｑが２．１１である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１７】
実施形態番号１２は、置換基Ｑが２．１２である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１８】
実施形態番号１３は、置換基Ｑが２．１３である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６１９】
実施形態番号１４は、置換基Ｑが２．１４である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２０】
実施形態番号１５は、置換基Ｑが２．１５である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２１】
実施形態番号１６は、置換基Ｑが２．１６である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２２】
実施形態番号１７は、置換基Ｑが２．１７（例えば、２．１７Ａ、２．１７Ｂ、２．１７Ｃ、２．１７Ｄまたは２．１７Ｅ）である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２３】
実施形態番号１８は、置換基Ｑが２．１８である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２４】
実施形態番号１９は、置換基Ｑが２．１９である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２５】
実施形態番号２０は、置換基Ｑが２．２０である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２６】
実施形態番号２１は、置換基Ｑが２．２１である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２７】
実施形態番号２２は、置換基Ｑが２．２２である式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２８】
実施形態番号２３は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６２９】
実施形態番号２４は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３０】
実施形態番号２５は、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨである式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３１】
実施形態番号２６は、置換基Ｑが、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃから成る群より選択される式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３２】
実施形態番号２７は、置換基Ｑが、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃから成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３３】
実施形態番号２８は、置換基Ｑが、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃから成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３４】
実施形態番号２９は、置換基Ｑが、部分２．１、２．２、２．３Ａ、２．３Ｂおよび２．３Ｃから成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３５】
実施形態番号３０は、置換基Ｑが、部分２．１７から成る群より選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３６】
実施形態番号３１は、置換基Ｑが、部分２．１７から成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３７】
実施形態番号３２は、置換基Ｑが、部分２．１７から成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３８】
実施形態番号３３は、置換基Ｑが、部分２．１７から成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６３９】
実施形態番号３４は、置換基Ｑが、部分２．１から成る群より選択され、ならびに（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４０】
実施形態番号３５は、置換基Ｑが、部分２．２から成る群より選択され、ならびに（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４１】
実施形態番号３６は、置換基Ｑが、部分２．３Ａ、２．３Ｂ、２．３Ｃから成る群より選択され、ならびに（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４２】
実施形態番号３７は、置換基Ｑが、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃから成る群より選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４３】
実施形態番号３８は、置換基Ｑが、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃから成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４４】
実施形態番号３９は、置換基Ｑが、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃから成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４５】
実施形態番号４０は、置換基Ｑが、部分２．６、２．７Ａ、２．７Ｂおよび２．７Ｃから成る群より選択され、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４６】
実施形態番号４１は、置換基Ｑが、部分２．６から成る群より選択され、ならびに（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４７】
実施形態番号４２は、置換基Ｑが、部分２．７Ａから成る群より選択され、ならびに（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４８】
実施形態番号４３は、置換基Ｑが、部分２．７Ｂおよび２．７Ｃから成る群より選択され、ならびに（１）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、または（２）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、または（３）Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１（例えば、１．１Ａ）の化合物に関する。
【０６４９】
実施形態番号４４は、Ｒ１が、下記から成る群から選択される、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する：
【０６５０】
【化１６８】
2010530421.tif 000173
【０６５１】
【化１６９】
2010530421.tif 000174
【０６５２】
【化１７０】
2010530421.tif 000175
【０６５３】
【化１７１】
2010530421.tif 000176
【０６５４】
【化１７２】
2010530421.tif 000177
【０６５５】
【化１７３】
2010530421.tif 000178
【０６５６】
【化１７４】
2010530421.tif 000179
【０６５７】
【化１７５】
2010530421.tif 000180
実施形態番号４５は、Ｒ１が、アリール（例えば、フェニル）である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６５８】
実施形態番号４６は、Ｒ１が、置換アリール（例えば、置換フェニル）である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６５９】
実施形態番号４７は、Ｒ１が、ヘテロアリール（例えば、ピリジル、例えば、
【０６６０】
【化１７６】
2010530421.tif 000181
）である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６１】
実施形態番号４８は、Ｒ１が、置換ヘテロアリール（例えば、置換ピリジル）である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６２】
実施形態番号４９は、Ｒ１が、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）で置換されているピリジルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６３】
実施形態番号５０は、Ｒ１が、シクロプロピルで置換されているピリジルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６４】
実施形態番号５１は、Ｒ１が、
【０６６５】
【化１７７】
2010530421.tif 000182
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６６】
実施形態番号５２は、Ｒ１が、ハロで置換されているフェニルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６７】
実施形態番号５３は、Ｒ１が、Ｆで置換されているフェニルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６８】
実施形態番号５４は、Ｒ１がｐ−Ｆ−フェニルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６６９】
実施形態番号５５は、Ｒ１が、−ＣＦ３で置換されているピリジルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７０】
実施形態番号５６は、Ｒ１が、
【０６７１】
【化１７８】
2010530421.tif 000183
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７２】
実施形態番号５７は、Ｒ１が、アルキルで置換されているピリジルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７３】
実施形態番号５８は、Ｒ１が、メチルで置換されているピリジルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７４】
実施形態番号５９は、Ｒ１が、
【０６７５】
【化１７９】
2010530421.tif 000184
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７６】
実施形態番号６０は、Ｒ１が、ｐ−ＣＨ３Ｏ−フェニルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７７】
実施形態番号６１は、Ｒ１が、
【０６７８】
【化１８０】
2010530421.tif 000185
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６７９】
実施形態番号６２は、Ｒ１が、ピリジルである、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６８０】
実施形態番号６３は、Ｒ５が、下記のものから成る群より選択される、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する：
【０６８１】
【化１８１】
2010530421.tif 000186
【０６８２】
【化１８２】
2010530421.tif 000187
【０６８３】
【化１８３】
2010530421.tif 000188
【０６８４】
【化１８４】
2010530421.tif 000189
実施形態番号６４は、Ｒ５が、下記のものから成る群より選択される、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する：
【０６８５】
【化１８５】
2010530421.tif 000190
実施形態番号６５は、Ｒ５が、下記のものから成る群より選択される、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する：
【０６８６】
【化１８６】
2010530421.tif 000191
実施形態番号６６は、Ｒ５が、下記のものから成る群より選択される、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する：
【０６８７】
【化１８７】
2010530421.tif 000192
実施形態番号６７は、Ｒ５が、
【０６８８】
【化１８８】
2010530421.tif 000193
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６８９】
実施形態番号６８は、Ｒ５が、
【０６９０】
【化１８９】
2010530421.tif 000194
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６９１】
実施形態番号６９は、Ｒ５が、
【０６９２】
【化１９０】
2010530421.tif 000195
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６９３】
実施形態番号７０は、Ｒ５が、
【０６９４】
【化１９１】
2010530421.tif 000196
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６９５】
実施形態番号７１は、Ｒ５が、
【０６９６】
【化１９２】
2010530421.tif 000197
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６９７】
実施形態番号７２は、Ｒ５が、
【０６９８】
【化１９３】
2010530421.tif 000198
である、実施形態番号１から４３のいずれか１つの化合物に関する。
【０６９９】
実施形態番号７３は、Ｒ１が、実施形態番号５４、６０、６１または６２のいずれか１つのＲ１基から成る群より選択され、ならびにＲ５が、実施形態番号６７、６８または６９のいずれか１つにおけるＲ５基から成る群より選択される、実施形態番号１から１０３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７００】
実施形態番号７４は、Ｒ２が、Ｈ、−ＣＨ２ＯＨおよび−ＣＨ２Ｆから成る群より選択される、実施形態番号１から７３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７０１】
実施形態番号７５は、Ｒ２が、Ｈである、実施形態番号１から７３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７０２】
実施形態番号７６は、Ｒ２が−ＯＲ２３であり、この場合のＲ２３がアルキルである、実施形態番号１から７３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７０３】
実施形態番号７７は、Ｒ２が、−ＯＣＨ３である、実施形態番号１から７３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７０４】
実施形態番号７８は、Ｒ２が、−ＣＮである、実施形態番号１から７３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７０５】
実施形態番号７９は、Ｒ２が、−ＯＣＨＦ２である、実施形態番号１から７３のいずれか１つの化合物に関する。
【０７０６】
実施形態番号８０は、実施例１から１２の最終化合物から成る群より選択される化合物に関する。
【０７０７】
実施形態番号８１は、実施例１の最終化合物に関する。
【０７０８】
実施形態番号８２は、実施例２の最終化合物に関する。
【０７０９】
実施形態番号８３は、実施例３の最終化合物に関する。
【０７１０】
実施形態番号８４は、実施例４の最終化合物に関する。
【０７１１】
実施形態番号８５は、実施例５の最終化合物に関する。
【０７１２】
実施形態番号８６は、実施例６の最終化合物に関する。
【０７１３】
実施形態番号８７は、実施例７の最終化合物に関する。
【０７１４】
実施形態番号８８は、実施例８の最終化合物に関する。
【０７１５】
実施形態番号８９は、実施例９の最終化合物に関する。
【０７１６】
実施形態番号９０は、実施例１０の最終化合物に関する。
【０７１７】
実施形態番号９１は、実施例１１の最終化合物に関する。
【０７１８】
実施形態番号９２は、実施例１２の最終化合物に関する。
【０７１９】
実施形態番号９３は、純粋な形態および単離された形態での実施形態番号１から９２のいずれか１つの化合物に関する。
【０７２０】
実施形態番号９４は、式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、の有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２１】
実施形態番号９５は、式１．０の化合物、好ましくは式１．０Ｃ１の化合物、の有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２２】
実施形態番号９６は、実施形態番号１から９３のいずれか１つの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２３】
実施形態番号９７は、実施形態番号１から９３のいずれか１つの化合物の有効量と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０７２４】
実施形態番号９８は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の他の活性医薬活性成分の有効量をさらに含む、実施形態番号９４から９７のいずれか１つの医薬組成物に関する。
【０７２５】
実施形態番号９９は、もう１つの（すなわち、１つの他の）医薬活性成分の有効量をさらに含む、実施形態番号９４から９７のいずれか１つの医薬組成物に関する。
【０７２６】
実施形態番号１００は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化学療法薬の有効量をさらに含む、実施形態番号９４から９７のいずれか１つの医薬組成物に関する。
【０７２７】
実施形態番号１０１は、化学療法薬の有効量をさらに含む、実施形態番号９４から９７のいずれか１つの医薬組成物に関する。
【０７２８】
実施形態番号１０２は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記方法は、式１．０（好ましくは、式１．０Ｃ１）の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７２９】
実施形態番号１０３は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記方法は、式１．０（好ましくは、式１．０Ｃ１）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７３０】
実施形態番号１０４は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記方法は、実施形態番号１から９３のいずれか１つの少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７３１】
実施形態番号１０５は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記方法は、実施形態番号１から９３のいずれか１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７３２】
実施形態番号１０６は、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化学療法薬の有効量の投与をさらに含む、実施形態番号１０２から１０５のいずれか１つにおける癌の治療方法に関する。
【０７３３】
実施形態番号１０７は、化学療法薬の有効量の投与をさらに含む、実施形態番号１０２から１０５のいずれか１つにおける癌の治療方法に関する。
【０７３４】
実施形態番号１０８は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記方法は、実施形態番号９４から１０１のいずれか１つの医薬組成物の有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７３５】
実施形態番号１０９は、化学療法薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）、セツキシマブ、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８から成る群より選択される、実施形態番号１０６、１０７および１０８（この場合の医薬組成物は、実施形態番号１００および１０１のいずれか１つの組成物である）のいずれか１つの癌の治療方法に関する。
【０７３６】
実施形態番号１１０は、化学療法薬が、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビン、およびハーセプチンから成る群より選択される、実施形態番号１０６、１０７および１０８（この場合の医薬組成物は、実施形態番号１００および１０１のいずれか１つの組成物である）のいずれか１つの癌の治療方法に関する。
【０７３７】
実施形態番号１１１は、化学療法薬が、シクロホスファミド、５−フルオロウラシル、テモゾロミド、ビンクリスチン、シスプラチン、カルボプラチンおよびゲムシタビンから成る群より選択される、実施形態番号１０６、１０７および１０８（この場合の医薬組成物は、実施形態番号１００および１０１のいずれか１つの組成物である）のいずれか１つの癌の治療方法に関する。
【０７３８】
実施形態番号１１２は、化学療法薬が、ゲムシタビン、シスプラチンおよびカルボプラチンから成る群より選択される、実施形態番号１０６、１０７および１０８（この場合の医薬組成物は、実施形態番号１００および１０１のいずれか１つの組成物である）のいずれか１つの癌の治療方法に関する。
【０７３９】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の治療有効量、および（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すわなち、ファルネシルトランスファー阻害剤）としても公知）から成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）の化学療法薬の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４０】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の治療有効量、および（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤（ＦＰＴ阻害剤またはＦＴＩ（すわなち、ファルネシルトランスファー阻害剤）としても公知）から成る群より選択される少なくとも２つ（例えば、２つもしくは３つ、または２つ、および通常は２つ）の異なる抗腫瘍薬、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４１】
本発明は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（４）小分子であるＶＥＧＦ阻害剤から成る群より選択される抗腫瘍薬、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。放射線療法をこの上記併用療法とともに用いることもできる、すなわち、本発明の化合物と抗腫瘍薬の組み合わせを用いる上の方法は、放射線の治療有効量の投与も含む場合がある。
【０７４２】
本発明は、白血病（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）および慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ））の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物および（１）ＣＭＬを治療するためのグリベックおよびインターフェロン；（２）ＣＭＬを治療するためのグリベックおよびＰＥＧ化インターフェロン；（３）ＣＭＬを治療するためのグリベック；（４）ＡＭＬを治療するための抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）；または（５）ＡＭＬを治療するためのアントラサイクリンと併用での抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、Ａｒａ−Ｃ）、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４３】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物および（１）生物製剤（例えば、リツキサン）；（２）生物製剤（例えば、リツキサン）および抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン）；または（３）ジェナセンス（Ｇｅｎａｓｅｎｓｅ）（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４４】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物および（１）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＭｉｌｌｅｎｉｕｍからのＰＳ−３４１）；または（２）サリドマイド（もしくは関連イミド）、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４５】
本発明は、癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体から成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）の抗腫瘍薬、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４６】
本発明は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、および（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体から成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）の抗腫瘍薬、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４７】
本発明は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（４）トポイソメラーゼ阻害剤、および（５）ビンカアルカロイドから成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）、の抗腫瘍薬の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７４８】
本発明は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）パクリタキセル、の治療有効量を投与することを含む。
【０７４９】
本発明は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）シスプラチン、および（ｃ）ゲムシタビン、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７５０】
本発明は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ゲムシタビン、の治療有効量を投与することを含む。
【０７５１】
本発明は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）カルボプラチン、および（ｃ）ドセタキセル、の治療有効量を投与することを含む。
【０７５２】
本発明は、癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物および（ｂ）（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から成る群より選択される抗腫瘍薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０７５３】
本発明は、頭頚部の扁平上皮細胞癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（ｂ）（１）タキサンおよび（２）白金配位化合物から成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）の抗腫瘍薬、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７５４】
本発明は、頭頚部の扁平上皮細胞癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物ならびに（ｂ）（１）タキサン、（２）白金配位化合物および（３）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、５−フルオロウラシル）から成る群より選択される少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）の抗腫瘍薬、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７５５】
本発明は、ＣＭＬの治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）グリベック、および（ｃ）インターフェロン（例えば、イントロン−Ａ）、の治療有効量を投与することを含む。
【０７５６】
本発明は、ＣＭＬの治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）グリベック、および（ｃ）ＰＥＧ化インターフェロン（例えば、Ｐｅｇ−イントロン、およびペガシス）、の治療有効量を投与することを含む。
【０７５７】
本発明は、ＣＭＬの治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物および（ｂ）グリベック、の治療有効量を投与することを含む。
【０７５８】
本発明は、ＣＭＭＬの治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０７５９】
本発明は、ＡＭＬの治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、および（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７６０】
本発明は、ＡＭＬの治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、シタラビン（すなわち、Ａｒａ−Ｃ））、および（ｃ）アントラサイクリン、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７６１】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、および（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７６２】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、（ｂ）リツキシマブ（リツキサン）、および（Ｃ）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば、フルダラビン（すなわち、Ｆ−ａｒａ−Ａ））、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７６３】
本発明は、非ホジキンリンパ腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、および（ｂ）ジェナセンス（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７６４】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、および（ｂ）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１（Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ））、の治療有効量を投与することを含む。
【０７６５】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、および（ｂ）サリドマイドまたは関連イミド、の治療有効量を前記患者に投与することを含む。
【０７６６】
本発明は、多発性骨髄腫の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（ａ）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物、および（ｂ）サリドマイド、の治療有効量を投与することを含む。
【０７６７】
本発明は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、および抗腫瘍薬の投与に加えて、その治療周期前、中または後に放射線療法も施す、本明細書に記載する癌、特に、上に記載したもの、を治療する方法にも関する。
【０７６８】
本発明は、癌（例えば、肺癌、前立腺癌および骨髄性白血病）の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を、（２）少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または２つ、または１つ）の抗腫瘍薬、微小管作用薬および／または放射線療法と併用で前記患者に投与することを含む。
【０７６９】
本発明は、癌の治療をそのような治療の必要がある患者において行う方法も提供し、前記方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）の化合物の有効量を、少なくとも１つ（例えば、１つ、２つもしくは３つ、または１つもしくは２つ、または１つ、および通常は１つ）のシグナル伝達阻害剤と併用で前記患者に投与することを含む。
【０７７０】
従って、１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を１週間につき１回、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で、およびもう１つの例では約６０から約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、ならびに（３）カルボプラチンを１週間につき１回、約２から約３のＡＵＣを生じさせる量で投与する。
【０７７１】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を１週間につき１回、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で、およびもう１つの例では約６０から約８０ｍｇ／ｍ２の量で投与し、ならびに（３）シスプラチンを１週間につき１回、約２０から約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０７７２】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を１週間につき１回、約１０から約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）カルボプラチンを１週間につき１回、約２から約３のＡＵＣを生じさせる量で投与する。
【０７７３】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を１週間につき１回、約１０から約４５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）シスプラチンを１週間につき１回、約２０から約４０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０７７４】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を３週間ごとに１回、約１５０から約２５０ｍｇ／ｍ２、およびもう１つの例えは約１７５から約２２５ｍｇ／ｍ２、およびさらにもう１つの例では１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、ならびに（３）カルボプラチンを３週間ごとに１回、約５から約８、およびもう１つの例では６のＡＵＣを生じさせる量で投与する。
【０７７５】
非小細胞肺癌の治療のもう１つの例では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を３週間ごとに１回、１７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）カルボプラチンを３週間ごとに１回、６のＡＵＣを生じさせる量で投与する。
【０７７６】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））を３週間ごとに１回、約１５０から約２５０ｍｇ／ｍ２、およびもう１つの例では約１７５から約２２５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、ならびに（３）シスプラチンを３週間ごとに１回、約６０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０７７７】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を３週間ごとに１回、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）カルボプラチンを３週間ごとに１回、５から８のＡＵＣを生じさせる量で投与する。
【０７７８】
もう１つの例（例えば、非小細胞肺癌の治療）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））を３週間ごとに１回、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）シスプラチンを３週間ごとに１回、約６０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０７７９】
式１．０の化合物、ドセタキセルおよびカルボプラチンを使用する非小細胞肺癌の治療のもう１つの例では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、（２）ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）を３週間ごとに１回、約７５ｍｇ／ｍ２の量で投与し、および（３）カルボプラチンを３週間ごとに１回、６のＡＵＣを生じさせる量で投与する。
【０７８０】
上に記載した小細胞肺癌の治療のもう１つの例では、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン、ドセタキセル（例えば、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびカルボプラチン、パクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびカルボプラチン、またはパクリタキセル（例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標））およびシスプラチンを同じ日に投与する。
【０７８１】
もう１つの例（例えば、ＣＭＬ）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で投与し、（２）グリベックを約４００から約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、および（３）インターフェロン（イントロン−Ａ）を週に３回、約５，０００，０００から約２０，０００，０００ＩＵの量で投与する。
【０７８２】
もう１つの例（例えば、ＣＭＬ）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約１００ｍｇから約２００ｍｇの量で投与し、（２）グリベックを約４００から約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、および（３）ＰＥＧ化インターフェロン（Ｐｅｇ−イントロンまたはペガシス）を約３から約６マイクログラム／ｋｇ／日の量で投与する。
【０７８３】
もう１つの例（例えば、非ホジキンリンパ腫）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、ならびに（２）ジェナセンス（ＢＣＬ−２に対してアンチセンス）を３から４週間ごとに５から７日間、約２から約５ｍｇ／ｋｇ／日（例えば、３ｍｇ／ｋｇ／日）の用量で持続ＩＶ注入として投与する。
【０７８４】
もう１つの例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、ならびに（２）プロテオソーム阻害剤（例えば、ＰＳ−３４１  −  Ｍｉｌｌｅｎｉｕｍ）を、１週間の休止期間を伴い２週間連続で週に２回、約１．５ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０７８５】
もう１つの例（例えば、多発性骨髄腫）では、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、約５０ｍｇから約２００ｍｇ、およびもう１つの例では１日２回、約７５ｍｇから約１２５ｍｇ、およびさらにもう１つの例では１日２回、約１００ｍｇの量で投与し、ならびに（２）サリドマイド（または関連イミド）を約２００から約８００ｍｇ／日の量で経口投与し、再発または毒性に至るまで投与を継続する。
【０７８６】
本発明の癌の治療方法の１つの実施形態において、化学療法薬は、パクリタキセル、ドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ゲムシタビン、タモキシフェン、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ナベルビン、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６およびＳＵ６６８８から成る群より選択される。
【０７８７】
本発明の癌の治療方法のもう１つの実施形態において、化学療法薬は、パクリタキセルドセタキセル、カルボプラチン、シスプラチン、ナベルビン、ゲムシタビンおよびハーセプチンから成る群より選択される。
【０７８８】
従って、本発明の１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０７８９】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物の治療有効量を投与することを含み、この場合、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記白金配位化合物を１周期あたり１週間につき１回投与する。もう１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から４週間である。
【０７９０】
本発明のもう１つの実施形態は、癌を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物の治療有効量を投与することを含み、この場合、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記タキサンを１周期あたり３週間ごとに１回投与し、および前記白金配位化合物を１周期あたり３週間ごとに１回投与する。もう１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から３週間である。
【０７９１】
本発明のもう１つの実施形態は、癌を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、パクリタキセルおよびカルボプラチンの治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルを１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記カルボプラチンを１周期あたり１週間につき１回投与する。もう１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から４週間である。
【０７９２】
本発明のもう１つの実施形態は、癌を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、パクリタキセルおよびカルボプラチンの治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記パクリタキセルを１周期あたり３週間ごとに１回投与し、および前記カルボプラチンを１周期あたり３週間ごとに１回投与する。もう１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から３週間である。
【０７９３】
本発明のもう１つの実施形態は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物の治療有効量を毎日投与すること、１周期につき週１回、カルボプラチンの治療有効量を投与すること、および１周期につき週１回、パクリタキセルの治療有効量を投与することを含み、この場合、１周期につき１から４週間、治療を施す。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を１日につき２回投与する。もう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを同じ日に投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを続けて投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記パクリタキセル後に前記カルボプラチンを投与する。
【０７９４】
本発明のもう１つの実施形態は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物の治療有効量を毎日投与すること、１周期あたり３週間ごとに１回、カルボプラチンの治療有効量を投与すること、および１周期あたり３週間ごとに１回、パクリタキセルの治療有効量を投与することを含み、この場合、１から３週間、治療を施す。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を１日につき２回投与する。もう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを同じ日に投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを続けて投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記パクリタキセルの後に前記カルボプラチンを投与する。
【０７９５】
本発明のもう１つの実施形態は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、この方法は、１日２回、約５０から約２００ｍｇの（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を投与すること、カルボプラチンを１周期あたり１週間につき１回、約２から約８（およびもう１つの実施形態では、約２から約３）のＡＵＣを生じさせる量で投与すること、および１周期あたり１週間につき１回、約６０から約３００ｍｇ／ｍ２（およびもう１つの実施形態では、約５０から約１００ｍｇ／ｍ２、およびさらにもう１つの実施形態では約６０から約８０ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与することを含み、この場合、１周期につき１から４週間、治療を施す。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を１日２回、約７５から約１２５ｍｇ、およびもう１つの実施形態では１日２回、約１００ｍｇの量で投与する。もう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを同じ日に投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを続けて投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記パクリタキセルの後に前記カルボプラチンを投与する。
【０７９６】
本発明のもう１つの実施形態は、非小細胞肺癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、この方法は、１日２回、約５０から約２００ｍｇの（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を投与すること、カルボプラチンを１周期あたり３週間ごとに１回、約２から約８（およびもう１つの実施形態では、約５から約８、およびもう１つの実施形態では６）のＡＵＣを生じさせる量で投与すること、および１周期あたり３週間ごとに１回、約１５０から約２５０ｍｇ／ｍ２（およびもう１つの実施形態では、約１７５から約２２５ｍｇ／ｍ２、およびもう１つの実施形態では約１７５ｍｇ／ｍ２）のパクリタキセルを投与することを含み、この場合、１から３週間、治療を施す。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を１日２回、約７５から約１２５ｍｇ、およびもう１つの実施形態では１日２回、約１００ｍｇの量で投与する。もう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを同じ日に投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記カルボプラチンおよび前記パクリタキセルを続けて投与し、ならびにもう１つの実施形態では、前記パクリタキセルの後に前記カルボプラチンを投与する。
【０７９７】
本発明の他の実施形態は、上の実施形態（すなわち、タキサンおよび白金配位化合物での、癌の治療および小細胞肺癌の治療に関する実施形態）に関して説明したような癌の治療方法に関するが、但し、パクリタキセルおよびカルボプラチンの代わりに、これらの方法において共に使用するタキサンおよび白金配位化合物は、（１）ドセタキセル（Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標））およびシスプラチン；（２）パクリタキセルおよびシスプラチン；および（３）ドセタキセルおよびカルボプラチンである。本発明の前記方法のもう１つの実施形態では、シスプラチンを約３０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。本発明の前記方法のもう１つの実施形態では、ドセタキセルを約３０から約１００ｍｇ／ｍ２の量で使用する。
【０７９８】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌を治療する方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、タキサン、および抗体であるＥＧＦ阻害剤、の治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態において、使用するタキサンは、パクリタキセルであり、およびＥＧＦ阻害剤は、ＨＥＲ２抗体（１つの実施形態では、ハーセプチン）またはセツキシマブであり、ならびにもう１つの実施形態では、ハーセプチンを使用する。治療の長さ、ならびに前記式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は、上でそれらの実施形態に関して説明したとおりである。抗体であるＥＧＦ阻害剤は、１周期につき週１回投与し、およびもう１つの実施形態ではタキサンと同じ日に投与し、およびもう１つの実施形態では、タキサンと続けて投与する。例えば、ハーセプチンを約３から５ｍｇ／ｍ２（もう１つの実施形態では約４ｍｇ／ｍ２）の負荷用量で投与し、その後、その治療周期（通常、この周期は１から４週間である）の残りの間じゅう、１周期あたり１週間につき１回、約２ｍｇ／ｍ２の維持用量で投与する。１つの実施形態において、治療する癌は、乳癌である。
【０７９９】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）タキサン、ならびに（３）（ａ）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（ｂ）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤および（ｃ）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤から成る群より選択される抗腫瘍薬、の治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、タキサン、パクリタキセルまたはドセタキセルを使用する。もう１つの実施形態において、前記抗腫瘍薬は、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６から成る群より選択される。治療の長さ、ならびに前記式１．０の化合物およびタキサンの量および投与は、上でそれらの実施形態に関して説明したとおりである。抗体であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、通常、１周期あたり１週間につき１回、与える。小分子であるＥＧＦおよびＶＥＧＦ阻害剤は、通常、１周期あたり毎日与える。もう１つの実施形態において、抗体であるＶＥＧＦ阻害剤は、タキサンと同じ日に与え、およびもう１つの実施形態では、タキサンと同時に投与する。もう１つの実施形態において、小分子であるＥＧＦ阻害剤または小分子であるＶＥＧＦ阻害剤をタキサンと同じ日に投与するとき、その投与は、タキサンと同時にである。ＥＧＦまたはＶＥＧＦキナーゼ阻害剤は、一般に、約１０から約５００ｍｇ／ｍ２の量で投与する。
【０８００】
もう１つの実施形態において、本発明は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物の治療有効量を投与することを含む。
【０８０１】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物の治療有効量を投与することを含み、この場合、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記白金配位化合物を１周期あたり１週間につき１回投与する。前記治療は、１周期につき１から４週間であり得るが、１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から７週間である。
【０８０２】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体および白金配位化合物の治療有効量を投与することを含み、この場合、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記白金配位化合物を１周期あたり３週間ごとに１回投与する。前記治療は、１周期につき１から４週間であり得るが、１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から７週間である。
【０８０３】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびシスプラチンの治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンを１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記シスプラチンを１周期あたり１週間につき１回投与する。１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から７週間である。
【０８０４】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびシスプラチンの治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンを１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記シスプラチンを１周期あたり３週間ごとに１回投与する。１つの実施形態において、前記治療は、１から７週間である。
【０８０５】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびカルボプラチンの治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンを１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記カルボプラチンを１周期あたり１週間につき１回投与する。もう１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から７週間である。
【０８０６】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療方法に関し、この方法は、そのような治療が必要な患者に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、ゲムシタビンおよびカルボプラチンの治療有効量を投与することを含む。もう１つの実施形態では、前記式１．０の化合物を毎日投与し、前記ゲムシタビンを１周期あたり１週間につき１回投与し、および前記カルボプラチンを１周期あたり３週間ごとに１回投与する。もう１つの実施形態において、前記治療は、１周期につき１から７週間である。
【０８０７】
ゲムシタビンを使用する上の実施形態において、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物および白金配位化合物は、タキサンを使用する実施形態について上で説明したように投与する。ゲムシタビンは、約５００から約１２５０ｍｇ／ｍ２の量で投与する。１つの実施形態では、ゲムシタビンを白金配位化合物と同じ日に、およびもう１つの実施形態では白金配位化合物と続けて投与し、ならびにもう１つの実施形態では、白金配位化合物の後にゲムシタビンを投与する。
【０８０８】
本発明のもう１つの実施形態は、癌の治療をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と、（１）抗体であるＥＧＦ阻害剤、（２）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（３）抗体であるＶＥＧＦ阻害剤、および（４）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤（すべて、上で説明したとおり）から成る群より選択される抗腫瘍薬とを前記患者に投与することを含む。この治療は、１周期につき１から７週間であり、一般には１周期につき１から４週間である。式１．０の化合物は、本発明の他の実施形態について上で説明したのと同じ手法で投与する。小分子抗腫瘍薬は、通常、毎日投与し、抗体抗腫瘍薬は、通常、１周期あたり１週間につき１回投与する。１つの実施形態において、前記抗腫瘍薬は、ハーセプチン、セツキシマブ、タルセバ、イレッサ、ベバシズマブ、ＩＭＣ−１Ｃ１１、ＳＵ５４１６、ＳＵ６６８８およびＢＡＹ  ４３−９００６から成る群より選択される。
【０８０９】
白金配位化合物ならびに少なくとも１つの他の抗腫瘍薬を使用し、これらの薬物を続けて投与する本発明の実施形態において、白金配位化合物は、一般に、他の抗腫瘍薬を投与した後に投与する。
【０８１０】
本発明の他の実施形態は、上で説明した実施形態における（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物および抗腫瘍薬の投与に加えて、患者への放射線の治療有効量の投与を含む。放射線は、当業者に周知の技術およびプロトコルに従って投与する。
【０８１１】
本発明のもう１つの実施形態は、静脈内投与のための、少なくとも２つの異なる化学療法薬と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記医薬的に許容される担体は、等張食塩水液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０８１２】
本発明のもう１つの実施形態は、静脈内投与のための、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と少なくとも２つの異なる抗腫瘍薬と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記医薬的に許容される担体は、等張食塩水液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０８１３】
本発明のもう１つの実施形態は、静脈内投与のための、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と少なくとも１つの抗腫瘍薬と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。好ましくは、前記医薬的に許容される担体は、等張食塩水液（０．９％ＮａＣｌ）またはデキストロース溶液（例えば、５％デキストロース）である。
【０８１４】
本発明の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物と乳癌の治療用の薬物の併用に関する、すなわち、本発明は、乳癌の治療のための併用療法に関する。前記式１．０の化合物および薬物が一般には個々の医薬組成物として投与されることは、当業者には理解されるであろう。１つより多くの薬物を含む医薬組成物の使用は、本発明の範囲内である。
【０８１５】
従って、本発明のもう１つの実施形態は、乳癌（すなわち、閉経後および閉経前乳癌、例えば、ホルモン依存性乳癌）の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、この方法は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物の治療有効量と、（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン薬および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬の治療有効量とを前記患者に投与することを含み、ならびに前記治療は、少なくとも１つの化学療法薬の投与を場合によっては含む。
【０８１６】
前記式１．０の化合物は、好ましくは経口投与し、および１つの実施形態ではカプセル形態で投与する。
【０８１７】
アロマターゼ阻害剤の例としては、アナストロゾール（例えば、アリミデックス（Ａｒｍｉｄｅｘ））、レトロゾール（例えば、フェマーラ（Ｆｅｍａｒａ））、エキセメスタン（アロマシン（Ａｒｏｍａｓｉｎ））、ファドロゾールおよびフォルメスタン（例えば、レンタロン（Ｌｅｎｔａｒｏｎ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８１８】
抗エストロゲン薬の例としては、タモキシフェン（例えば、ノルバデックス（Ｎｏｌｖａｄｅｘ））、フルベストラント（例えば、ファスロデックス（Ｆａｓｌｏｄｅｘ））、ラロキシフェン（例えば、エビスタ（Ｅｖｉｓｔａ））およびアコルビフェンが挙げられるが、これらに限定されない。
【０８１９】
ＬＨＲＨ拮抗薬の例としては、ゴセレリン（例えば、ゾラデックス（Ｚｏｌａｄｅｘ））およびロイプロリド（例えば、酢酸ロイプロリド、例えばリュープロン（Ｌｕｐｒｏｎ）またはリュープロンデポー（Ｌｕｐｒｏｎ  Ｄｅｐｏｔ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８２０】
化学療法薬の例としては、トラツズマブ（例えば、ハーセプチン）、ゲフィチニブ（例えば、イレッサ）、エルロチニブ（例えば、エルロチニブＨＣｌ、例えば、タルセバ）、ベバシズマブ（例えば、アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、セツキシマブ（例えば、アービタックス）、およびボルテゾミブ（例えば、ベルケイド（Ｖｅｌｃａｄｅ））が挙げられるが、これらに限定されない。
【０８２１】
好ましくは、１つより多くの抗ホルモン薬を使用するとき、それぞれの薬剤を異なるカテゴリーの薬剤から選択する。例えば、１つの薬剤は、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）であり、１つの薬剤は、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェンまたはフルベストラント）である。
【０８２２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物ならびに（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン薬および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与すること、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量を投与することを含む。
【０８２３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物ならびに（ａ）アロマターゼ阻害剤、（ｂ）抗エストロゲン薬および（ｃ）ＬＨＲＨ類似体から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８２４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物ならびに（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）抗エストロゲン薬から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８２５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、（ａ）アロマターゼ阻害剤および（ｂ）抗エストロゲン薬から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、ならびに少なくとも１つの化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８２６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物および少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、の治療有効量を投与することを含む。
【０８２７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤および少なくとも１つの化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８２８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドから成る群より選択されるＬＨＲＨ類似体、から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与すること；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の有効量を投与することを含む。
【０８２９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択されるアロマターゼ阻害剤、（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬ならびに（ｃ）ゴセレリンおよびロイプロリドから成る群より選択されるＬＨＲＨ類似体、から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択されるアロマターゼ阻害剤および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬、から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；および（２）（ａ）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択されるアロマターゼ阻害剤および（ｂ）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される少なくとも１つの抗エストロゲン薬、から成る群より選択される少なくとも１つの抗ホルモン薬、の治療有効量を投与すること；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の有効量を投与することを含む。
【０８３２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；ならびに（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤、の治療有効量を投与すること；ならびに（３）トラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の有効量を投与することを含む。
【０８３４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；（２）少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；（２）少なくとも１つの抗エストロゲン薬；および（３）少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；（２）アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ファドロゾールおよびフォルメスタンから成る群より選択される少なくとも１つのアロマターゼ阻害剤；ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドから成る群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；（２）タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される少なくとも１つの抗エストロゲン薬；ならびに（３）ゴセレリンおよびロイプロリドから成る群より選択される少なくとも１つのＬＨＲＨ類似体、の治療有効量を投与することを含む。
【０８３８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびアナストロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０８３９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびレトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）の治療有効量を投与することを含む。
【０８４０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびエキセメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０８４１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびファドロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０８４２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびフォルメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０８４３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８４４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８４５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびラロキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８４６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびアコルビフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８４７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびゴセレリンの治療有効量を投与することを含む。
【０８４８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびロイプロリドの治療有効量を投与することを含む。
【０８４９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アナストロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８５０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、レトロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８５１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、エキセメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８５２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ファドロゾール、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８５３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、フォルメスタン、ならびにタモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８５４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アナストロゾールおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８５５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、レトロゾールおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８５６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、エキセメスタンおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８５７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ファドロゾールおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８５８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、フォルメスタンおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８５９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アナストロゾールおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８６０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、レトロゾールおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８６１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、エキセメスタンおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８６２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ファドロゾールおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８６３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、フォルメスタンおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８６４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アナストロゾール、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８６５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、レトロゾール、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８６６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、エキセメスタン、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８６７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ファドロゾール、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８６８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、フォルメスタン、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８６９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、タモキシフェン、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、フルベストラント、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ラロキシフェン、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アコルビフェン、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリン、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、リュープロレイン（Ｌｅｕｐｒｏｌｅｉｎ）、ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；アナストロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；レトロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；エキセメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；ファドロゾール；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８７９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；フォルメスタン；タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェンおよびアコルビフェンから成る群より選択される抗エストロゲン薬；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；アナストロゾール；タモキシフェン；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；レトロゾール；タモキシフェン；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；エキセメスタン；タモキシフェン；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；ファドロゾール；タモキシフェン；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；フォルメスタン；タモキシフェン；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；アナストロゾール；フルベストラント；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；レトロゾール；フルベストラント；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；エキセメスタン；フルベストラント；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；ファドロゾール；フルベストラント；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８８９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物；フォルメスタン；フルベストラント；ならびにトラツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ベバシズマブ、セツキシマブおよびボルテゾミブから成る群より選択される化学療法薬、の治療有効量を投与することを含む。
【０８９０】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８９１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８９２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびラロキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８９３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびアコルビフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８９４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８９５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０８９６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびラロキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８９７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびアコルビフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０８９８】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびアナストロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０８９９】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびレトロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９００】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびエキセメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０９０１】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびファドロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９０２】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ゴセレリンおよびフォルメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０９０３】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびアナストロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９０４】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびレトロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９０５】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびエキセメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０９０６】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびファドロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９０７】
本発明のもう１つの実施形態は、乳癌の治療または予防をそのような治療が必要な患者において行う方法に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、ロイプロリドおよびフォルメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０９０８】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびアナストロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９０９】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびレトロゾールの治療有効量を投与することを含む。
【０９１０】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびエキセメスタンの治療有効量を投与することを含む。
【０９１１】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０９１２】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物およびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０９１３】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アナストロゾールおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０９１４】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、式Ｉの少なくとも１つの化合物（例えば、１つ）、レトロゾールおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０９１５】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、エキセメスタンおよびフルベストラントの治療有効量を投与することを含む。
【０９１６】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、アナストロゾールおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０９１７】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、レトロゾールおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０９１８】
本発明のもう１つの実施形態は、そのような治療が必要な患者における乳癌の治療または予防に関し、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の少なくとも１つ（例えば、１つ）の化合物、エキセメスタンおよびタモキシフェンの治療有効量を投与することを含む。
【０９１９】
本発明の他の実施形態は、化学療法薬がトラツズマブである、乳癌の治療のための上で説明した実施形態のいずれかに関する。
【０９２０】
本発明の他の実施形態は、乳癌の治療または予防のための上で説明した実施形態のいずれかに関し、この方法は、乳癌の治療に関する。
【０９２１】
（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、抗ホルモン薬および化学療法薬を同時にまたは逐次的に投与することができる。
【０９２２】
前記抗ホルモン薬および任意の化学療法薬は、当業者に周知であるそれらのプロトコル、投薬量および剤形に従って投与することができる（例えば、ｔｈｅ  Ｐｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅまたは出版文献）。例えば、タモキシフェン、フルベストラント、ラロキシフェン、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ロイプロリドおよびゴセレリンについては、Ｎ．Ｊ．０７６４５−１７４２、ＭｏｎｔｖａｌｅのＴｈｏｍａｓ  ＰＤＲによって出版されたｔｈｅ  Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ  Ｄｅｓｋ  Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，５７ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３を参照のこと（この開示は、それへの参照により本明細書に援用されている）。
【０９２３】
一般に、乳癌の治療方法に関する実施形態において、（１）（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物は、毎日（例えば、１日につき１回、および１つの実施形態では１日２回）投与することができ、（２）アロマターゼ阻害剤は、使用するアロマターゼ阻害剤についての公知プロトコルに従って（例えば、１日につき１回）投与することができ；（３）抗エストロゲン薬は、使用する抗エストロゲン薬についての公知プロトコルに従って（例えば、１日１回から月１回）投与することができ、（４）ＬＨＲＨ類似体は、使用するＬＨＲＨ類似体の公知プロトコルに従って（例えば、１月１回から３ヶ月ごとに１回）投与することができ、および（５）化学療法薬は、使用する化学療法薬についての公知プロトコルに従って（例えば、１日１回から週１回）投与することができる。
【０９２４】
放射線療法は、上の乳癌治療の際に施す場合、一般に、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、抗ホルモン薬および任意の化学療法薬の投与の前に公知プロトコルに従って投与する。
【０９２５】
上記乳癌治療方法による治療は、継続的である（すなわち、継続投与スケジュールに従う）。前記治療は、著効があるまで、または熟練した臨床家が、患者がその治療の恩恵を受けない（例えば、疾病の進行がある場合）と判定するまで継続される。
【０９２６】
乳癌についての継続治療プロトコルは、熟練した臨床家の判断で、投与される薬物の１つ以上での断続的治療スケジュールの恩恵を患者が受ける場合には断続的治療スケジュールに変えることができる。例えば、断続的治療スケジュールを用いて（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を与えることができるが、その治療に使用される残りの薬物は、本明細書に記載するように与える。（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物についての断続的治療プロトコルの一例は、式１．０の化合物での３週間、それに続く式１．０の化合物なしでの１週間、の反復周期である。
【０９２７】
著効が前記乳癌治療で達成された後、本発明の方法に関して説明した投与を用いて（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物での維持療法を継続することができる。維持療法は、本発明の方法に関して説明した投与を用いる抗ホルモン薬の投与も含む。維持療法は、抗ホルモン薬だけでの場合もある。例えば、著効が達成された後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を５年以下の間、継続することができる。または、例えば、抗エストロゲン薬、例えばタモキシフェンを、著効が達成された後、５年以下の間、用いることができる。または、例えば、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）を、著効が達成された後、５年以下の間、使用し、その後、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン）を５年以下の間、使用することができる。
【０９２８】
上で説明した乳癌の治療に関する実施形態では、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を約１００ｍｇから約６００ｍｇの総日用量で継続的に投与する。通常はこの量を分割用量で投与し、１つの実施形態では、この量を１日２回投与する。１つの実施形態では、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、１用量につき約５０ｍｇから３００ｍｇの量で投与する。もう１つの実施形態では、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、１用量につき約１００から約２００ｍｇの量で投与する。例としては、１日２回、１用量につき１００ｍｇで投与される（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物が挙げられる。例としては、１日２回、１用量につき２００ｍｇで投与される（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物も挙げられる。
【０９２９】
アナストロゾールは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約０．５から約１０ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約１．０ｍｇの量で投与する。
【０９３０】
レトロゾールは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約１．０から約１０ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２．５ｍｇの量で投与する。
【０９３１】
エキセメスタンは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約１０から約５０ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２５ｍｇの量で投与する。
【０９３２】
ファドロゾールは、経口投与し、ならびに１日２回、１用量につき約０．５から約１０ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２．０ｍｇの量で投与する。
【０９３３】
フォルメスタンは、筋肉内投与し、ならびに２週間ごとに１回、１用量につき約１００から約５００ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２５０ｍｇの量で投与する。
【０９３４】
タモキシフェンは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約１０から約１００ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２０ｍｇの量で投与する。
【０９３５】
フルベストラントは、筋肉内投与し、ならびに月１回、１用量につき約１００から約１０００ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２５０ｍｇの量で投与する。
【０９３６】
ラロキシフェンは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約１０から約１２０ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約６０ｍｇの量で投与する。
【０９３７】
アコルビフェンは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約５から約２０ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２０ｍｇの量で投与する。
【０９３８】
ゴセレリンは、皮下投与し、ならびに月１回、または３ヶ月ごとに１回、１用量につき約２から約２０ｍｇの量で、および１つの実施形態において月１回投与するときには１用量につき約３．６ｍｇの量で、およびもう１つの実施形態において３ヶ月ごとに１回投与するときには１用量につき約１０．８ｍｇの量で投与する。
【０９３９】
ロイプロリドは、皮下投与し、ならびに月１回、または３ヶ月ごとに１回、１用量につき約２から約２０ｍｇの量で、および１つの実施形態において月１回投与するときには１用量につき約３．７５ｍｇの量で、およびもう１つの実施形態において３ヶ月ごとに１回投与するときには１用量につき約１１．２５ｍｇの量で投与する。
【０９４０】
トラツズマブは、静脈内投与し、ならびに週１回、１用量につき約２から約２０ｍｐｋの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２ｍｐｋの量で投与する。一般に、トラツズマブは、週間用量の通常は２倍の用量である負荷用量で初期投与される。従って、例えば、４ｍｐｋ負荷用量を投与し、その後、１週間あたり１用量につき２ｍｐｋを投与する。
【０９４１】
ゲフィチニブは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約１００から約１０００ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約２５０ｍｇの量で投与する。
【０９４２】
エルロチニブは、経口投与し、ならびに１日１回、１用量につき約１００から約５００ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき約１５０ｍｇの量で投与する。
【０９４３】
ベバシズマブは、静脈内投与し、ならびに２週間ごとに１回、１用量につき体重のキログラムあたり約２．５から約１５ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき１キログラムあたり約１０ｍｇの量で投与する。
【０９４４】
セツキシマブは、静脈内投与し、ならびに週１回、１平方メートル１用量につき約２００から約５００ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき１平方メートルあたり約２５０ｍｇの量で投与する。
【０９４５】
ボルテゾミブは、静脈内投与し、２週間、週に２回、その後、１０日の休止期間（２１日治療周期）で最大８治療周期にわたって１用量につき１平方メートルあたり約１．０から約２．５ｍｇの量で、および１つの実施形態では１用量につき１平方メートルあたり約１．３ｍｇの量で投与する。
【０９４６】
従って、本発明の１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約０．５から約１０ｍｇの量で経口的にアナストロゾールを投与することを含む。
【０９４７】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日に１回与える場合、１用量につき約１．０ｍｇの量でアナストロゾールを投与することを含む。
【０９４８】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１．０から約１０ｍｇの量で経口的にレトロゾールを投与することを含む。
【０９４９】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２．５ｍｇの量で経口的にレトロゾールを投与することを含む。
【０９５０】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１０から約５０ｍｇの量で経口的にエキセメスタンを投与することを含む。
【０９５１】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２５ｍｇの量でエキセメスタンを投与することを含む。
【０９５２】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約１００から約１０００ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９５３】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約２５０ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９５４】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１０から約１００ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９５５】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物；および（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２０ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９５６】
本発明の他の実施形態では、乳癌の治療をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、レトロゾールまたはエキセメスタン、一実施形態ではアナストロゾール）のうちの１つと、抗エストロゲン薬（例えば、フルベストラントまたはタモキシフェン）のうちの１つの投与を含み、前記式１．０の化合物、アロマターゼ阻害剤および抗エストロゲン薬は、上で説明した投薬量で投与する。
【０９５７】
従って、例えば、本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約０．５から約１０ｍｇの量で経口的にアナストロゾール、および（３）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約１００から約１０００ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９５８】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１．０ｍｇの量で経口的にアナストロゾール、および（３）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約２５０ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９５９】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１．０から約１０ｍｇの量で経口的にレトロゾール、および（３）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約１００から約１０００ｍｇの量でフルベストラントを投与することを含む。
【０９６０】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２．５ｍｇの量で経口的にレトロゾール、および（３）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約２５０ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９６１】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１０から約５０ｍｇの量で経口的にエキセメスタン、および（３）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約１００から約１０００ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９６２】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２５ｍｇの量で経口的にエキセメスタン、および（３）それぞれの用量を月１回与える場合、１用量につき約２５０ｍｇの量で筋肉内にフルベストラントを投与することを含む。
【０９６３】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約０．５から約１０ｍｇの量で経口的にアナストロゾール、および（３）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１０から約１００ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９６４】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１．０ｍｇの量で経口的にアナストロゾール、および（３）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２０ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９６５】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日に１回与える場合、１用量につき約１．０から約１０ｍｇの量で経口的にレトロゾール、および（３）それぞれの用量を１日に１回与える場合、１用量につき約１０から約１００ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９６６】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日に２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２．５ｍｇの量で経口的にレトロゾール、および（３）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２０ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９６７】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約５０ｍｇから約３００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１０から約５０ｍｇの量で経口的にエキセメスタン、および（３）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約１０から約１００ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９６８】
本発明のもう１つの実施形態では、乳癌の治療（または予防）をそのような治療が必要な患者において行い、前記治療は、前記患者に、（１）それぞれの用量を１日２回投与する場合、１用量につき約１００から２００ｍｇの量で経口的に（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物、（２）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２５ｍｇの量で経口的にエキセメスタン、および（３）それぞれの用量を１日１回与える場合、１用量につき約２０ｍｇの量で経口的にタモキシフェンを投与することを含む。
【０９６９】
抗ホルモン薬の他の組み合わせを使用するとき、個々の抗ホルモン薬が、その個々のホルモン薬について上に明記した量で使用されることは、当業者には理解されるであろう。
【０９７０】
乳癌の治療の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、１用量につき約１００ｍｇの量で投与する、上で説明した乳癌の治療方法に関する。
【０９７１】
乳癌の治療の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物を１日２回、１用量につき約２００ｍｇの量で投与する、上で説明した乳癌の治療方法に関する。
【０９７２】
乳癌の治療の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物および抗ホルモン薬（単数または複数）に加えて化学療法薬を投与する、上で説明した乳癌の治療方法に関する。これらの実施形態において、式１．０の化合物および抗ホルモン薬の投薬範囲は、例えば、併用療法に関して上で説明したもの、または個々の式Ｉ化合物および抗ホルモン薬について上で説明したものであり、ならびに化学療法薬の投薬量は、個々の化学療法薬について上で説明したものである。化学療法薬についての投薬量は、当該技術分野において周知である。
【０９７３】
本発明の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と、少なくとも１つの抗ホルモン薬と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０９７４】
本発明の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と、少なくとも１つの抗ホルモン薬と、少なくとも１つの化学療法薬と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０９７５】
本発明の他の実施形態は、（例えば、実施形態番号１から９３のいずれか１つに関して説明したような）式１．０の化合物と、少なくとも１つの化学療法薬と、医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物に関する。
【０９７６】
本発明の方法において使用する化合物（薬物）を熟練した臨床家がその製造業者から医薬組成物（剤形）で入手でき、それらの組成物の状態で使用することは、当業者には理解されるであろう。そのため、上で説明した方法における化合物またはクラスの化合物の詳説は、その特定の化合物またはクラスの化合物を含む医薬組成物の詳説と置き換えることができる。例えば、癌を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に式１．０の化合物、タキサンおよび白金配位化合物の治療有効量を投与することを含む方法に関する実施形態は、癌を治療する方法であって、そのような治療が必要な患者に式１．０の化合物を含む医薬組成物、タキサンを含む医薬組成物および白金配位化合物を含む医薬組成物の治療有効量を投与することを含む方法を、その範囲内に包含する。
【０９７７】
本発明の方法において用いる投与のための実際の投薬量およびプロトコルを熟練した臨床家の判断に従って変えることができることは、当業者にはわかるであろう。用いる実際の投薬量は、患者の必要および治療する状態の重症度に依存して変えることができる。個々の状況についての妥当な投薬量の決定は、当業者の範囲内である。投薬量および投与のためのプロトコルを変える決定は、熟練した臨床家が、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに治療する癌の重症度およびその治療に対する患者の応答などの要因を考慮してから行うことができる。
【０９７８】
式１．０の化合物および化学療法薬の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する癌の重症度などの要因を考慮して担当臨床家（医師）の判断に従って調整されるであろう。
【０９７９】
化学療法薬は、当該技術分野において周知の治療プロトコルに従って投与することができる。治療する癌およびその疾病に対するその化学療法薬の公知効果に依存して化学療法薬の投与を変えることができることは、当業者には理解されるであろう。また、熟練した臨床家の知識に従って、投与した治療薬の患者に対する実測効果を考慮して、および投与した治療薬に対する癌の実測応答を考慮して、治療プロトコル（例えば、投薬量および投与回数）を変えることができる。
【０９８０】
熟練した臨床家は、当該技術分野において公知の確立されたプロトコルに従って初期投与を行い、その後、実測効果に基づいて、投薬量、投与方式および投与回数を変更することができる。
【０９８１】
化学療法薬の個々の選択は、患者の状態についての担当医の診断および彼らの判断ならびに適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【０９８２】
治療する癌およびその患者の状態を評価した後、治療プロトコル中の化学療法薬の投与順序および投与の反復数を決定することは、熟練医の知識の十分に範囲内である。
【０９８３】
従って、実施する医師は、経験および知識に従って、治療の進行につれて個々の患者の必要に応じて化学療法薬の投与についてのそれぞれのプロトコルを変更することができる。すべてのそのような変更は、本発明の範囲内である。
【０９８４】
抗ホルモン薬、任意の化学療法薬および任意の放射線の個々の選択は、患者の状態についての担当医の診断および彼らの判断ならびに適切な治療プロトコルに依存するであろう。
【０９８５】
治療する乳癌およびその患者の状態を評価した後、治療プロトコル中の抗ホルモン薬、任意の化学療法薬および任意の放射線の投与順序および投与の反復数を決定することは、熟練した医師の知識の十分に範囲内である。
【０９８６】
従って、実施する医師は、経験および知識に従って、治療の進行につれて個々の患者の必要に応じて抗ホルモン薬、任意の化学療法薬および任意の放射線の投与についてのそれぞれのプロトコルを変更することができる。すべてのそのような変更は、本発明の範囲内である。
【０９８７】
担当臨床家は、投与する投薬量での治療が有効であるかどうかを判断する際、患者の総合的な健康状態（ｗｅｌｌ−ｂｅｉｎｇ）ならびにより限定的な徴候、例えば、癌関連症状（例えば、疼痛、咳（肺癌について）、および息切れ（肺癌について））の寛解、腫瘍成長の阻害、腫瘍の実際の収縮、または転移の阻害を考慮するであろう。腫瘍のサイズは、標準的な方法、例えば、放射線医学的研究、例えばＣＡＴまたはＭＲＩスキャン、によって測定することができ、ならびに連続的測定を用いて、腫瘍の成長が妨げられたか否かまたは逆転されたか否かを判断することができる。疼痛などの疾病関連症状の寛解、および総合的な状態の改善も、治療の有効性の判断を助けるために用いることができる。
【０９８８】
本発明の化合物は、下で説明するプロセスに従って作ることができる。
【０９８９】
ＬＣＭＳ条件は、（１）カラム：Ｃ−１８逆相、５ｕｍ、４．６×５０ｍｍ、（２）ＭＳ：ＰＥ  Ｓｃｉｅｘ  ＡＰＩ−１５０ＥＸ、および（３）ＨＰＬＣ：Ｓｈｉｍａｄｚｕ  ＬＣ−１０  ＡＤｖｐ、１ｍＬ／分、水中１０％アセトニトリルから水中９５％アセトニトリル（両方とも０．０５％ＴＦＡを含有）の線形勾配。
【０９９０】
スキーム１
【０９９１】
【化１９４】
2010530421.tif 000199
【０９９２】
【化１９５】
2010530421.tif 000200
スキーム１において、Ｘは、ＣまたはＮを表す。
【０９９３】
調製１
段階１：３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール（２）の合成
【０９９４】
【化１９６】
2010530421.tif 000201
ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の１（３．６５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の還流溶液にＢｒ２（１．０６ｍＬ、２０．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。１時間、還流させながら攪拌しつつ反応を継続させ、その後、氷浴で冷却した。生じた沈殿を濾過によって回収し、冷ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）で洗浄した。濾液を濃縮し、冷ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン（１：１）で洗浄した。併せた固体を高真空下で乾燥させて、２を桃色の固体として得た（３．７６ｇ）。
【０９９５】
段階２：３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（３）の合成
【０９９６】
【化１９７】
2010530421.tif 000202
３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１Ｈ−インダゾール  ２（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）および（１．３ｇ、９．４ｍｍｏｌ）をＣＨ３ＣＮ（２２ｍＬ）に溶解した。これにＴｒＣｌ（１．３１ｇ，４．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃で８時間、加熱した。その反応物を室温に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回、抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で濃縮して、粗製物３（１．７３ｇ）を得た。
【０９９７】
段階３：３−ブロモ−６−ブロモメチル−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール（４）の合成
【０９９８】
【化１９８】
2010530421.tif 000203
３−ブロモ−６−メチル−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール  ３（３．６３ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．４３ｇ、８．０１ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（４５ｍＬ）に溶解した。（ＰｈＣＯ）２Ｏ２（３５３ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で一晩加熱した。冷却後、その混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液で処理し、続いてＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物を、ヘキサン中３％から５％の酢酸エチルを使用してフラッシュカラムにより精製して、４をオフホワイトの固体として得た（７９０ｍｇ）。
【０９９９】
段階４：酢酸３−ブロモ−５−ニトロ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチルエステル（５）の合成
【１０００】
【化１９９】
2010530421.tif 000204
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の４（５５５ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＫＯＡｃ（４２５ｍｇ、４３３ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で２０分間攪拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させた。水性層をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製固体をヘキサン中５％の酢酸エチルで繰り返し洗浄し、真空下で乾燥させて、５を固体として得た（４６４ｍｇ）。
【１００１】
段階６：酢酸５−アミノ−３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−６−イルメチルエステル（６）の合成
【１００２】
【化２００】
2010530421.tif 000205
ＥｔＯＨ／ＣＨ３Ｐｈ／ＣＨ２ＣＨ２／Ｈ２Ｏ（１６０ｍＬ／１６０ｍＬ／２０ｍＬ／２０ｍＬ）中の５（３．８ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｆｅ（０）粉（３．８２ｇ、６８．３ｍｍｏｌ）および数滴の濃ＨＣｌを添加した。その反応物を２時間、還流させながら加熱し、その後、冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で反応を停止させた。その混合物をセライトに通して濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨですすいだ。濾液を真空下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／Ｈ２Ｏ間で分配した。水性層を酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、濃縮した。その粗製物を、フラッシュカラムにより２０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、６を得た（１．９３ｇ）。
【１００３】
段階７：３−（６−アセトキシメチル−３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７）の合成
【１００４】
【化２０１】
2010530421.tif 000206
ＤＭＦ／ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ／６ｍＬ）中の６（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、ピロリジン−１，３−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７３６ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１．６ｍＬ）の混合物を室温で一晩攪拌した。その反応物をＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとで分配した。水性層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中３０％の酢酸エチルを使用してフラッシュカラムによって精製して、７を得た（１．３４ｇ）。
【１００５】
段階８：３−（３−ブロモ−６−ヒドロキシメチル−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８）の合成
【１００６】
【化２０２】
2010530421.tif 000207
ＴＨＦ／ＥｔＯＨ（３ｍＬ／１ｍＬ）中の７（３３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に１Ｎ  ＮａＯＨ（０．９ｍＬ）を添加した。その混合物を室温で１６時間攪拌した後、ＮＨ４Ｃｌ溶液で反応を停止させた。その粗製物をＣＨ２Ｃｌ２（３×）および酢酸エチル（１×）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中２０％の酢酸エチルで展開する分取ＴＬＣプレートによって精製して、８を黄色の油として得た（２５ｍｇ）。
【１００７】
段階９：３−（３−ブロモ−６−ホルミル−１−トリチル−１Ｈ−インダゾール−５−イルカルバモイル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（９）の合成
【１００８】
【化２０３】
2010530421.tif 000208
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の８（７２０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の溶液にＭｎＯ２（３．０ｇ）を添加した。その混合物を室温で２４時間攪拌し、その後、セライトによって濾過した。濾液を真空下で濃縮し、得られた粗製物を、ヘキサン中５％から３％の酢酸エチルを使用してシリカゲルカラムによって精製して、９（５８２ｍｇ）を黄色の固体として得た。
【１００９】
段階１０：３−（３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン−６−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１０）の合成
【１０１０】
【化２０４】
2010530421.tif 000209
封管の中のジオキサン（４５ｍＬ）中の９（５８０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液にＮＨ４ＯＨ（４５ｍＬ、Ｈ２Ｏ中２８重量％）を添加した。その混合物を９０分間、１３０℃に加熱した。その反応物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。水性層を酢酸エチルで２回抽出し、併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空下で濃縮した。その粗製物を、ヘキサン中５％から３％の酢酸エチルを使用してフラッシュカラムによって精製して、１０を黄色の固体として得た（４１４ｍｇ）。
【１０１１】
段階１１：８−ブロモ−２−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−３−イル−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｇ］キナゾリン（１１）の合成
【１０１２】
【化２０５】
2010530421.tif 000210
１０ｍＬのジクロロメタン中の１０（２８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３．２４ｍＬ）を添加した。その粗製反応混合物を周囲温度で１８時間攪拌した。その粗製物を真空下で蒸発させ、ジクロロメタン／メタノールに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で中和した。その水性層を酢酸エチル（２×）で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。その粗製物を、５％〜２０％  ２Ｎ  メタノール−アンモニア／ジクロロメタンを使用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、１６７ｍｇの表題生成物を得た。
【１０１３】
調製２
段階１：４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２）の合成
【１０１４】
【化２０６】
2010530421.tif 000211
塩酸１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン（９ｇ、３８ｍｍｏｌ）を２５０ｍＬのジクロロメタンに溶解し、９ｍＬのトリエチルアミンを添加した。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（８．３４ｇ、３９ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、１０．１９ｇの結晶質生成物を得た。
【１０１５】
段階２：４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４）の合成
【１０１６】
【化２０７】
2010530421.tif 000212
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０．１９ｇ、３０ｍｍｏｌ）を２６ｍＬのテトラヒドロフランに溶解した。その混合物を乾燥窒素雰囲気下で−７８℃に冷却した。ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの２．５Ｎ溶液（２６ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、３０分間攪拌した。ホウ酸トリイソプロピル（１４．６８ｍＬ、６３．６ｍｍｏｌ）を１０分間かけて添加し、その反応混合物を放置して徐々に周囲温度に温めた。反応混合物を１８時間攪拌した。塩化アンモニウムの飽和溶液（７５ｍＬ）を添加し、その反応混合物を５分間攪拌した。８５％ｏ−リン酸（７．２７ｇ）を添加し、その反応混合物を１時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで３回抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物をシリカカラムでのクロマトグラフィーに付して、５．７４ｇの表題生成物を得た。
【１０１７】
段階３：４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５）の調製
【１０１８】
【化２０８】
2010530421.tif 000213
４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、調製３の段階１の場合と同様に調製したが、４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの代わりに４−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］フェニルボロン酸（Ｃ．Ｃｈｅｎら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，６８，２６３３）を用いた。
【１０１９】
段階４：５−フルオロ−２−（４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（１６）の合成
【１０２０】
【化２０９】
2010530421.tif 000214
４−フルオロ−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０３ｇ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ  ジオキサンを添加した。２時間攪拌した後にその混合物を蒸発させて、表題生成物を得た。
【１０２１】
段階５：２−クロロ−１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−エタノン（１７）の合成
【１０２２】
【化２１０】
2010530421.tif 000215
５−フルオロ−２−（４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジンを代用して、下の２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−１−イル］−エタノン（調製３における２０）の調製の場合のような手順に従う。
【１０２３】
調製３
段階１：４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８）の合成
【１０２４】
【化２１１】
2010530421.tif 000216
４−（４−ボロン酸−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．９３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド／水の５０％混合物（５０ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１６ｇ）を添加し、その混合物を脱気し、窒素でパージした。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２（１．５７ｇ）および２−クロロピリミジン（２．７２ｇ）を添加し、その反応混合物を８０℃で攪拌した。８時間後、その生成物を酢酸エチルに抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。その粗製生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、５．０３ｇ（７６．６％）の表題生成物を得た。
【１０２５】
段階２：２−（４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（１９）の合成
【１０２６】
【化２１２】
2010530421.tif 000217
４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５．０３ｇ）を２５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１０ｍＬの４Ｎ  ＨＣｌ  ジオキサンを添加した。２時間攪拌した後にその混合物を蒸発させて、表題生成物を得た。
【１０２７】
段階３：２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−１−イル］−エタノン（２０）の調製
【１０２８】
【化２１３】
2010530421.tif 000218
トリフルオロ酢酸２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４．１ｍＬのトリエチルを０℃で添加した。塩化クロロアセチル（０．９２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２．４１ｇの結晶質生成物を得た。
【１０２９】
調製４
２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）−フェニル］−ピリミジントリフルオロ酢酸塩（２３）の調製
段階１および段階２：
【１０３０】
【化２１４】
2010530421.tif 000219
段階１：
４−（４−ブロモフェニル）−４−ピペリジノール（６８ｇ、０．２７ｍｏｌ）を室温でトリフルオロ酢酸の溶液（２０５ｍＬ）に少しずつ添加し、その混合物を９０℃で２時間加熱した。その後、真空下で溶媒を除去して、４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを淡黄色の油として得た。その黄色の油をさらに精製せずに次の段階で使用した。
【１０３１】
段階２：
４−（４−ブロモフェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン（段階１からの粗製物）を室温でジクロロメタン（５００ｍＬ）中で攪拌した。トリエチルアミン（１４８ｍＬ、１．０６ｍｏｌ）、続いて（Ｂｏｃ）２Ｏ（８７ｇ、０．４０ｍｏｌ）を添加した。その懸濁液は、ゆっくりと溶解した。その黄色の溶液を室温で２時間攪拌した。その混合物を水（×２）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、シリカのショートパッドによるクロマトグラフィーに付した。生成物４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを有する画分を併せ、溶媒を真空下で除去して、淡黄色の油を得、室温で放置すると凝固して白色の固体になった（９１ｇ、定量的）。
【１０３２】
段階３および４：
【１０３３】
【化２１５】
2010530421.tif 000220
段階３：
４−（４−ブロモフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．５ｇ、０．０５８ｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２２．０ｇ、０．０８６ｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（４．７４ｇ、０．００５８ｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７．０ｇ、０．１７ｍｏｌ）を、還流冷却器を装備した１Ｌの２首丸底フラスコに量り入れた。メチルスルホキシド（４００ｍＬ）を添加し、その混合物を窒素で２０分間パージした後、それを１００℃で２時間、窒素下で加熱した。その混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム（４０ｇ、０．２９ｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（１１．０ｇ、０．０７０ｍｏｌ）および水（２００ｍＬ）を添加した。その混合物を窒素で２０分間、再びパージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２．４ｇ、０．００２９ｍｏｌ）を添加し、その最終混合物を１００℃でさらに２時間、攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加した。その混合物をセライトのパッドに通して濾過した。層を分離し、有機層を水（×２）で洗浄した。併せた水性層を酢酸エチル（×１）で抽出した。併せた有機層を十分な木炭と共に攪拌して、黄色の溶液を得た。その混合物をセライトのパッドに通して濾過し、濾液中の溶媒を真空下で除去して、４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを暗褐色の油として得た。
【１０３４】
段階４：
４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（段階３からの粗製物）をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、トリフルオロ酢酸（２２ｍＬ、０．２９ｍｏｌ）を室温で添加した。その混合物を室温で５時間攪拌し、溶媒を真空下で除去した。ジエチルエーテルを添加し、オフホワイトの固体が形成された。その固体を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄して、塩（１４．４ｇ、７１％）を得た。
【１０３５】
調製５
３−ブロモ−６−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−３−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（１０ａ）の合成
【１０３６】
【化２１６】
2010530421.tif 000221
３−（３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−６−イル）−ピロリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８５ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の合成の溶液に、ジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌ（３．２４ｍＬ）を添加し、その反応混合物を一晩、室温で攪拌した。その粗製物を真空下で蒸発させ、７５％ジクロロメタン／メタノールに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。有機層を分離し、水層をジクロロメタンで３回洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させて固体を得た。その粗製固体を、溶離剤として５％メタノール／ジクロロメタンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１６７ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ（５６１，Ｍ＋１）。
【実施例】
【１０３７】
実施例１
段階１：２−［３−（３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−６−イル）−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル］−１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−エタノン（２４）の合成
【１０３８】
【化２１７】
2010530421.tif 000222
３−ブロモ−６−ピロロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−３−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（１６７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの乾燥ジオキサンに溶解した。２−クロロ−１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−エタノン（１２０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、続いて０．１７ｍＬのトリエチルアミンを添加した。その反応混合物を一晩攪拌した。その粗製物をジクロロメタンに希釈し、水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。その粗製物を、３〜５％メタノール（２Ｎ  ＮＨ３）／ジクロロメタンを使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、１６７ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ（８５８，Ｍ＋１）。
【１０３９】
段階２：１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−２−［３−（３−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−６−イル）−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル］−エタノン（２５）の合成
【１０４０】
【化２１８】
2010530421.tif 000223
２−［３−（３−ブロモ−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−６−イル）−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル］−１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−エタノン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を３．２ｍＬのジオキサンおよび０．８ｍＬの水に溶解した。ピリジン−４−ボロン酸（８．６ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．２ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（２７ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を窒素でフラッシュした。その反応混合物を９０℃で４時間攪拌した。その粗製物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水性層をジクロロメタン（２×）および酢酸エチル（１×）で抽出した。併せた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製物を、５％メタノール（２Ｎ  ＮＨ３）／ジクロロメタンを使用する分取プレートクロマトグラフィーによって精製して、１６ｍｇの最終生成物を得た。
【１０４１】
段階３：１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−２−［３−（３−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−６−イル）−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル］−エタノン（２６）
【１０４２】
【化２１９】
2010530421.tif 000224
１−｛４−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル｝−２−［３−（３−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル−１−トリチル−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｇ］キナゾリン（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎ）−６−イル）−ピロリジン（ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎ）−１−イル］−エタノン（１６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、１ｍＬのジフルオロ酢酸を添加した。１８時間攪拌した後、その粗製物を蒸発させ、ジクロロメタンから２回蒸発させた。その粗製物を７５％ジクロロメタン／メタノールに溶解し、メタノール中の２Ｎ  ＮＨ３で反応を停止させた。その後、その粗製物を濃縮乾固し、シリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーに付して、５．５ｍｇの表題生成物を得た。ＭＳ（６１５．３，Ｍ＋１実測値、保持時間：２．２８分）。
【１０４３】
上で説明したものと本質的に同じ手順に従って、表１の化合物を調製した。
【１０４４】
【表１−１】
2010530421.tif 000225
【１０４５】
【表１−２】
2010530421.tif 000226
【１０４６】
【表１−３】
2010530421.tif 000227
【１０４７】
【表１−４】
2010530421.tif 000228
【１０４８】
【表１−５】
2010530421.tif 000229
【１０４９】
【表１−６】
2010530421.tif 000230
上の手順および下に与えるものに従って、本発明の追加の化合物を作ることができる。
【１０５０】
スキーム２
【１０５１】
【化２２０】
2010530421.tif 000231
パラジウムの存在下でのピペラジン６Ｂと臭化アリールのＢｕｃｈｗａｌｄ型カップリングによってＲ５置換ピペラジンを調製して、ピペラジン７Ｂを得た。酸性条件下（例えば、ＴＦＡ）を用いてそのＢＯＣ基を除去して、ピペラジン７Ｃを得た。
【１０５２】
スキーム３
【１０５３】
【化２２１】
2010530421.tif 000232
ハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとピニコールボロネート  ３４Ｂ（ｐｉｎｉｃｏｌｂｏｒｏｎａｔｅ  ３４Ｂ）の鈴木カップリングによってアリールまたはまたはヘテロアリール置換ピペリジンを調製して３５Ｂを得ることができる。その後、環二重結合を水素化して３６Ｂを得、その後、トリフルオロ酢酸条件下でそのＢｏｃ保護基を除去することができる。あるいは、その二重結合を保持し、Ｂｏｃ基を除去して３８Ｂを得ることができる。
【１０５４】
スキーム４
【１０５５】
【化２２２】
2010530421.tif 000233
同様に、スキーム４に示すようにハロゲン化アリールまたはハロゲン化ヘテロアリールとアセチレン誘導体  ３９Ｂ（これは、当該技術分野において公知の手順に従って調製することができる）とのカップリングによって、２つの炭素スペーサーを有するアリールまたはヘテロアリール置換ピペラジンを調製して、４０Ｂを得ることができる。その後、４０Ｂを４１Ｂに還元し、その後、トリフルオロ酢酸条件下でそのＢｏｃ保護基を除去することができる。あるいは、トリフルオロ酢酸条件下で４０ＢからＢｏｃ保護基を除去して、４３Ｂを得ることができる。
【１０５６】
調製６
段階１：２−（６−ブロモ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）−ピリミジンの調製
【１０５７】
【化２２３】
2010530421.tif 000234
２−ブロモピリミジン（０．４３ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリジン−５−ボロン酸（０．５５ｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ／トルエン／水（１５ｍＬ、１／１／１）中、還流温度で一晩攪拌した。その反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を得、それを、シリカゲルを用いて２５％  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによって精製して、７６を白色の固体として得た。（０．５５ｇ、８５％）ＥＳＭＳ（ＭＨ，２３６）。
【１０５８】
段階２：２−（６−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）−ピリミジンの調製
【１０５９】
【化２２４】
2010530421.tif 000235
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−（６−ブロモ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）−ピリミジン  ７６（１００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１００ｍｇ、０．７２４ｍｍｏｌ）およびピペラジン（１００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で１時間、攪拌した。その反応物を冷却し、減圧下で溶媒を蒸発させ、残留物をＭｅＣｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、表題生成物７７を白色の固体として得た（１００ｍｇ、９８％）。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２４２）。
【１０６０】
調製７
段階１：５−メチル−２−［４−（３−（Ｓ）−メチル−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）−フェニル］−ピリミジンの調製
【１０６１】
【化２２５】
2010530421.tif 000236
２−（４−ブロモフェニル）−５−メチルピリミジン  ７８（２５０ｍｇ、１．００８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（５０ｍｇ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、（Ｓ）−２−メチルピペラジン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（１０ｍＬ，ｖ／ｖ  ５：１）中、還流温度で４時間攪拌した。その反応物を冷却し、ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃで、その後、１０％  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、生成物７９を白色の固体として得た。（２２０ｍｇ、８１％）ＥＳＭＳ（ＭＨ，２６９）。
【１０６２】
調製８
段階１
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルアミンの調製
【１０６３】
【化２２６】
2010530421.tif 000237
５−ブロモ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルアミン（０．８ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、４−ブロモフェニルボロン酸（１ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３００ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１．１５ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の混合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ、１／１）中、還流温度で一晩攪拌した。その反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）および水（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて残留物を得、それを、シリカゲルを用いて８５％  ｖ／ｖ  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによって精製して、生成物８１を白色の固体として得た。（０．７ｇ、６３％）。ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５０）。
【１０６４】
段階２：５−（４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルアミンの調製
【１０６５】
【化２２７】
2010530421.tif 000238
５−（４−ブロモ−フェニル）−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルアミン（１００ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２０ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ピペラジン（１００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（５０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の混合物を、ジオキサン：水（１０ｍＬ，ｖ／ｖ  ５：１）中、還流温度で４時間攪拌した。その反応物を冷却し、ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、１００％ＥｔＯＡｃで、その後、１０％  ｖ／ｖ  ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ／ＮＨ４ＯＨで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、生成物８２を白色の固体として得た。（７０ｍｇ、６８％）ＥＳＭＳ（ＭＨ，２５６）。
【１０６６】
調製９
段階１：（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０６７】
【化２２８】
2010530421.tif 000239
４０ｍＬのジオキサン中の（Ｓ，Ｓ）−５−（４−ブロモ−フェニル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（３．２ｇ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（８００ｍｇ）の混合物に対して排気およびＮ２再充填を数回行った。その後、その反応混合物を一晩、８５℃に加熱した。室温に冷却した後、１５０ｍＬの酢酸エチルおよび３０ｍＬの水を添加した。その混合物をセライトのバッドに通して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製物を、シリカゲルカラムを用いて３０％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、表題化合物を白色の固体（３．３ｇ）として得た。ＭＳ（４０１，ＭＨ）。
【１０６８】
段階２：（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０６９】
【化２２９】
2010530421.tif 000240
（Ｓ，Ｓ）−５−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−フェニル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（３４０ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（１６０ｍｇ）の混合ＤＭＦ／Ｈ２Ｏ（５ｍＬ／５ｍＬ）溶液に対して排気およびＮ２再充填を数回行った。その反応物を１８時間にわたって７０℃で加熱した。室温に冷却した後、４０ｍＬの酢酸エチルおよび１０ｍＬの水を添加した。その混合物をセライトのパッドに通して濾過し、追加の酢酸エチルで洗浄した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その粗製物を、シリカゲルカラムを用いて５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、表題化合物（４２０ｍｇ）を薄黄色の固体として得た。
【１０７０】
２−クロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２−クロロピリミジンを用いることにより、同様の手法で１０６ａ：
【１０７１】
【化２３０】
2010530421.tif 000241
を調製した。
【１０７２】
調製１０
（Ｓ，Ｓ）−５−（５−ビニル−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０７３】
【化２３１】
2010530421.tif 000242
（Ｓ，Ｓ）−５−（５−ブロモ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１７７ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、トリブチルビニル錫（６３４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）およびＣｌ２Ｐｄ（ｄｐｐｆ）ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍｇ）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で混合した。その混合物を９０℃で３日間、加熱した。冷却した反応物を酢酸エチル（５０ｍＬ）とＨ２Ｏ（１０ｍＬ）とで分配した。有機層をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。濃縮した濾液を、シリカゲルカラムを用いて３３％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、表題化合物を白色の固体（５４ｍｇ）として得た。ＭＳ（３０３，ＭＨ）。
【１０７４】
調製１１
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０７５】
【化２３２】
2010530421.tif 000243
２−ブロモ−チアゾール（０．２７ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ）をＥｔ２Ｏ（８ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。ＢｕＬｉ（１．３ｍＬ、２．５Ｍ）を１滴ずつ添加した。得られた黄色の溶液を−７８℃で４５分間攪拌した。その後、Ｅｔ２Ｏ（５ｍＬ）中の４−オキソ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７２０ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。一晩の間に自然に反応温度が室温に上昇した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムを使用して３３％から５０％酢酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製して、４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ）を無色の油として得た。
【１０７６】
調製１２
段階１：４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０７７】
【化２３３】
2010530421.tif 000244
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の１−チアゾール−２−イル−ピペラジン（２ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、形成したスラリーを３０分間攪拌した。形成した生成物を濾過によって回収し、水で洗浄した。空気中で乾燥させた後、２．８ｇの生成物を得た（収率９０％）。
【１０７８】
段階２：４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０７９】
【化２３４】
2010530421.tif 000245
０℃でクロロホルム（５ｍＬ）中の４−チアゾール−２−イル−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（０．６２ｍｍｏｌ）を含有する混合物に、臭素（１１０ｍＬ）を注射器によって添加した。添加後、その反応混合物を室温で１時間、攪拌した。水を添加し、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、０．６ｇの生成物を得た（収率９５％）。
【１０８０】
調製１３
５−チアゾール−２−イル−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０８１】
【化２３５】
2010530421.tif 000246
２−ブロモチアゾール（２００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１７ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、（Ｓ，Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノ）−ビフェニル（３７ｍｇ、０．０１１８ｍｍｏｌ）の混合物をジオキサン（１０ｍＬ）中、８０℃で一晩攪拌した。その反応物を冷却し、酢酸エチル（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た。（１８０ｍｇ、収率５２％）。
【１０８２】
調製１４
段階１：４−（５−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０８３】
【化２３６】
2010530421.tif 000247
４−（５−ブロモ−チアゾール−２−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウムが入っている丸底フラスコを、Ａｔで３回脱気した。ジオキサンを添加し、形成された反応混合物を９０℃で一晩、Ａｒ下で攪拌した。その後、その反応混合物をセライトに通して濾過し、真空下で溶媒を除去し、粗製生成物を次の段階で直接使用した。
【１０８４】
段階２：２−（２−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−チアゾール−５−イル）−ピリミジンの調製
【１０８５】
【化２３７】
2010530421.tif 000248
前の段階で得られた粗製生成物に、９０％ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。過剰のＴＦＡを真空下で除去し、分取ＨＰＬＣを用いてその残留物を精製して、所望の生成物（４５ｍｇ、２段階での収率４４％）をＴＦＡ塩として得た。
【１０８６】
調製１５
段階１：４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０８７】
【化２３８】
2010530421.tif 000249
アセトニトリル（１５ｍＬ）中の４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン（２．８ｇ、１２ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（２．４ｇ、２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネートを添加した。得られた反応混合物を室温で３時間攪拌した。その後、水（２０ｍＬ）を添加し、形成されたスラリーを３０分間攪拌した。形成された生成物を濾過によって回収し、水で洗浄した。空気中で乾燥させた後、３．８ｇの生成物を得た（収率９５％）。
【１０８８】
段階２：４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０８９】
【化２３９】
2010530421.tif 000250
４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンナニル−ピリミジン（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィンパラジウムを含有する混合物をＡｒで３回、脱気した。ジオキサンを添加し、形成された反応混合物を９０℃で一晩、Ａｒ下で攪拌した。その後、その反応混合物をセライトに通して濾過し、溶媒を真空下で除去し、粗製生成物を次の段階で直接使用した。
【１０９０】
段階３：２−（４−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ）−４−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【１０９１】
【化２４０】
2010530421.tif 000251
前の段階で得られた粗製生成物に、９０％ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。過剰のＴＦＡを真空下で除去し、分取ＨＰＬＣを用いてその残留物を精製して、所望の生成物（３８ｍｇ、２段階での収率３７％）をＴＦＡ塩として得た。
【１０９２】
調製１６
段階１：４−チアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０９３】
【化２４１】
2010530421.tif 000252
（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−２−ボロン酸ピナコールエステル（１００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（６４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（２４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（２１３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒで３回、脱気し、ジオキサンを添加した。その後、その形成された反応混合物を８０℃で一晩、Ａｒ下で加熱した。反応が完了した後、その混合物をセライトに通して濾過し、シリカカラムでのクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ＤＣＭ）に付して、所望の生成物（３０ｍｇ、収率３５％）を得た。
【１０９４】
段階２
４−チアゾール−２−イル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
【１０９５】
【化２４２】
2010530421.tif 000253
前の段階で得られた生成物に、９０％ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加し、その反応混合物を周囲温度で１時間攪拌した。過剰のＴＦＡを真空下で除去し、分取ＨＰＬＣを用いてその残留物を精製して、所望の生成物（１５ｍｇ、収率５０％）をＴＦＡ塩として得た。
【１０９６】
調製１７
段階１：４−（メトキシ−メチル−カルボニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０９７】
【化２４３】
2010530421.tif 000254
塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（８５１ｍｇ、８．７２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（６ｍＬ）に懸濁させ、０℃に冷却した。Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルエチルアミン（１．６６ｍＬ、９．５３ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を、透明溶液が得られるまで、０℃で攪拌した。得られた溶液は、さらに使用するまで、０℃で保持した。Ｂｏｃ−イソニペコチン酸（２ｇ、８．７２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．２ｇ、８．８８ｍｍｏｌ）および塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣＩ）（１．８３ｇ、９．５８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ジクロロメタン中のＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミンの溶液を攪拌しながら添加し、得られた反応混合物を一晩、室温で攪拌させておいた。減圧下でＤＭＦを除去し、残留物を酢酸エチルと１０％クエン酸とで分配した。有機層を単離し、水、飽和ＮａＨＣＯ３、水そしてブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。減圧下で溶媒を除去し、その残留物を、シリカゲルを用いてヘキサン中の酢酸エチル（２：１）で溶離することによって精製して、表題化合物（１．８８ｇ、７９％）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２９５，Ｍ＋Ｎａ）。
【１０９８】
段階２：４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１０９９】
【化２４４】
2010530421.tif 000255
エーテル（４ｍＬ）中の水素化アルミニウムリチウム（１Ｍ  ＴＨＦ溶液、４．４ｍＬ）の混合物に、エーテル（６ｍＬ）中の４−（メトキシ−メチル−カルバモイル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）を−６０℃で１滴ずつ添加した。その反応混合物を放置して０〜５℃に温め、その後、再び−６０℃に冷却した。セライトを添加し、水（３ｍＬ）中のＫＨＳＯ４（１ｇ）の溶液で反応を停止させ、セライトに通して濾過した。濾液を冷１Ｎ  ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（６５６ｍｇ、８４％）を得た（Ｏｒｇ．Ｐｒｅｐ．Ｐｒｏｃｅｄ．Ｉｎｔ．２０００，３２，９６）。
【１１００】
調製１８
段階１：４−メチル−ベンゼンスルホニルアジドの調製
【１１０１】
【化２４５】
2010530421.tif 000256
アセトン（６０ｍＬ）中の塩化トシル（４ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液に、０〜５℃で、アジ化ナトリウム（１．３７ｇ、２１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液をその温度で２時間攪拌した。アセトンを除去し、その水性混合物をエーテルで３回抽出した。併せた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによってアジ化トシル（４ｇ、９７％）を得た。（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，８２１−８３２）。
【１１０２】
段階２：（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステルの調製
【１１０３】
【化２４６】
2010530421.tif 000257
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のＮａＨ（鉱物油中６０％、０．８３ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、０℃で、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の（２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３．１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加し、その溶液を０℃で１時間攪拌した。アジ化トシル（４ｇ、２０ｍｍｏｌ）を一度に添加し、０℃で１０分間攪拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を、酢酸エチルを使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（２．９ｇ、８１％）を油として得た（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２００３，８２１−８３２）。
【１１０４】
段階３：４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１０５】
【化２４７】
2010530421.tif 000258
０℃で、メタノール（１６ｍＬ）中の４−ホルミル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５８ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、メタノール（２ｍＬ）中の（１−ジアゾ−２−オキソ−プロピル）−ホスホン酸ジメチルエステル（３２３ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）の溶液を１滴ずつ添加した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、濾過し、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：５）の溶液を使用するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、表題化合物（３０８ｍｇ、８８％）を無色の結晶として得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（１５４、Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）。（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００３，１２５，３７１４）。
【１１０６】
段階４：４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１０７】
【化２４８】
2010530421.tif 000259
ヨードベンゼン（１３５μＬ、１．２ｍｍｏｌ）、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１６７μＬ、１．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（６ｍＬ）に溶解した。ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で一晩攪拌し、５０℃でさらに２時間攪拌した後、酢酸エチルと水とで分配した。有機層を単離し、１Ｎ  ＨＣｌ、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：４、１：２）の溶液を使用するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（７４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２３０、Ｍ−ｔ−Ｂｕ＋２Ｈ）
段階５：４−フェニルエチニル−ピペリジンの調製
【１１０８】
【化２４９】
2010530421.tif 000260
４−フェニルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで１０分間処理し、濃縮し、凍結乾燥させて、表題生成物を得た。
【１１０９】
調製１９
段階１：４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１１０】
【化２５０】
2010530421.tif 000261
２−ブロモピリミジン（１７５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の懸濁液に、４−エチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２０９ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。その混合物を一晩攪拌し、セライトに通して濾過し、濃縮した。残留物を酢酸エチルと水とで分配し、有機層を単離し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、ヘキサン中の酢酸エチル（１：１）で溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーを行い、未反応２−ブロモピリミジン（１３０ｍｇ）を得、その後、表題化合物（２３ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ  ｍ／ｅ（２８８、Ｍ＋Ｈ）。
【１１１１】
段階２：２−ピペリジン（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ）−４−イルエチニル−ピリミジンの調製
【１１１２】
【化２５１】
2010530421.tif 000262
４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルエチニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＴＦＡで１０分間処理し、濃縮し、凍結乾燥させて、表題生成物を得た。
【１１１３】
調製２０
段階１：３−メチル−１−チアゾール−２−イル−ピペラジンの調製
【１１１４】
【化２５２】
2010530421.tif 000263
ジオキサン  ２５ｍＬ（ｖ／ｖ  ５／１）中の２（Ｒ）−メチルピペラジン（３００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、２−ブロモチアゾール（０．２７ｍＬ、３ｍｍｏｌ）、（２−ビフェニルイルジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）（１３４ｍｇ、０．４４９ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０１ｍｇ、０．４５ｍｍｌ）および炭酸セシウム（１．４６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）の混合物を還流温度で２時間保持し、その後、室温に冷却し、その後、セライトに通して濾過し、その後、濃縮し、その後、１２％ＭｅＯＨ／ＭｅＣｌ２／ＮＨ４ＯＨで溶離するクロマトグラフィーによって精製して、生成物を白色の固体として得た（１４５ｍｇ、２６％）。
【１１１５】
調製２１
２−クロロ−１−［４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−１−イル］−エタノンの調製
【１１１６】
【化２５３】
2010530421.tif 000264
トリフルオロ酢酸２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（２．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を７５ｍＬのジクロロメタンに溶解し、４．１ｍＬのトリエチルアミンを０℃で添加した。塩化クロロアセチル（０．９２ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を３０分間攪拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムの溶液（８０ｍＬ）で洗浄し、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させて、２．４１ｇの結晶質生成物を得た。
【１１１７】
調製２２
４−フルオロ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ７Ｉの調製
【１１１８】
【化２５４】
2010530421.tif 000265
４−ヒドロキシ−４−チアゾール−２−イル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ６Ｉ（５００ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。その後、ＤＡＳＴ（０．４６ｍＬ、３．５２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３で反応を停止させた。分離した有機層を乾燥させ、真空下で濃縮した。その粗製物をシリカゲルカラム（ヘキサン中１２．５％の酢酸エチルで溶離）で精製して、オフホワイトの固体（４４３ｍｇ）を表題化合物として得た。
【１１１９】
調製２２Ａ
段階１：
【１１２０】
【化２５５】
2010530421.tif 000266
窒素下、−７８℃でテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（１．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−ブチルリチウムの溶液（１．７ｍＬ、４．２４ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．６Ｍ）をゆっくりと添加した。その混合物を１時間放置して−７８℃から−２０℃に温めた。テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中のピペリドン（７０３ｍｇ、３．５３ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃で添加し、その混合物を同温で１時間攪拌した。塩化アンモニウム飽和溶液を添加し、その混合物を放置して室温に温めた。水および酢酸エチルを添加し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（×２）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。真空下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−ヘキサン、５：１（ｖ／ｖ）］によって、４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０ｇ、８０％）を無色の油として得た。
【１１２１】
段階２：
【１１２２】
【化２５６】
2010530421.tif 000267
４−（４−ブロモフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（８５６ｍｇ、３．３７ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（１８４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６６０ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ）を封管に量り入れた。メチルスルホキシド（２０ｍＬ）を添加し、その混合物を窒素で２０分間パージした後、１００℃で２時間、窒素下で加熱した。その混合物を室温に冷却した。炭酸カリウム（１．５５、１１．２ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（４２９ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を２０分間、窒素で再びパージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２６０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加し、その最終混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。室温に冷却した後、酢酸エチルおよび水を添加した。その混合物をセライトのパッドに通して濾過した。層を分離し、有機層を水（×２）で洗浄した。併せた水性層を酢酸エチル（×１）で抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過した。真空下で溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー［酢酸エチル−ヘキサン、１：１（ｖ／ｖ）］によって、４−ヒドロキシ−４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イルフェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６３９ｍｇ、８０％）を無色の油として得た。
【１１２３】
調製２３
４−メトキシ−４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ９Ｉの調製
【１１２４】
【化２５７】
2010530421.tif 000268
４−ヒドロキシ−４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル  ８Ｉ（１３８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却した。ＭｅＩ（０．１ｍＬ）を添加し、その後、ＮａＨ（２６ｍｇ、鉱物油中の６０％懸濁液）を添加した。０℃で３０分後、飽和ＮＨ４Ｃｌで反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣプレートで精製（５０％酢酸エチル／ヘキサンで展開）して、表題化合物として無色の薄膜（８０ｍｇ）を得た。
【１１２５】
調製２４
４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（１１Ｉ）の調製
【１１２６】
【化２５８】
2010530421.tif 000269
２，６−ジメチル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−オール  １０Ｉ（６．１６ｇ、５０ｍｍｏｌ）、ＰＢｒ５（１１．９ｇ、２７．６５ｍｍｏｌ）およびＰＯＢｒ３（２．５ｍＬ、２４．６ｍｍｏｌ）を併せ、ＣＨＣｌ３（２．５ｍＬ）を添加した。その反応物を１００℃で５時間加熱し、その後、氷浴で冷却した。ｐＨが７〜８に達するまで固体ＫＯＨを添加し、その後、Ｅｔ２Ｏ（３×７５ｍＬ）で抽出した。併せたエーテル層を乾燥させ、真空下で蒸発させて、表題化合物として濃稠透明粗油（１０．１ｇ）を得た。
【１１２７】
調製２５
２，６−ジメチル−４−ピリジンボロン酸（１２Ｉ）の調製
【１１２８】
【化２５９】
2010530421.tif 000270
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−ピリジン（９１０ｍｇ、４．９ｍｍｏｌ）およびホウ酸トリイソプロピル（２．３ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）を−７８℃浴で冷却した。ＢｕＬｉ（２．７Ｍ、７ｍＬ）を一滴ずつ添加した。３時間後、その浴を取り外した。ｐＨ＝１に至るまで１Ｎ  ＨＣｌでその反応物を酸性化した。分離した水性層をＮａＯＨで中和し、その後、酢酸エチルで抽出した。表題化合物として粗製白色固体（８００ｍｇ）を得た。
【１１２９】
調製２６
２−トリフルオロメチル−４−ピリジンボロン酸（１４Ｉ）の調製
【１１３０】
【化２６０】
2010530421.tif 000271
この表題化合物は、Ｃｈｅｍ．Ｈｅｔ．Ｃｐｄｓ，１９９７，ｐ．９９５（この開示は、それへの参照により本明細書に援用されている）に記載されているものと本質的に同様の手順によって、２−トリフルオロメチル−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−オール（１３Ｉ）から調製した。
【１１３１】
調製２７
段階１：２−モルホリン（ｍｏｒｐｈｏｌｉｎ）−４−イルメチル−アクリル酸メチルエステルの合成
【１１３２】
【化２６１】
2010530421.tif 000272
アセトニトリル（２ｍＬ）中の２−（ブロモメチル）アクリル酸メチル（１１９μＬ、１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１当量）の混合物に、モルホリン（９６μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩攪拌し、濾過し、濃縮した。その残留物をエーテルと水とで分配し、有機層を単離し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。溶媒を除去し、残留物をカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢酸エチルによって表題化合物を透明な油として溶離した（１１０ｍｇ、５９％）。
【１１３３】
調製２８
２−［６−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル］−ピリミジンの調製
【１１３４】
【化２６２】
2010530421.tif 000273
ピペラジンの代わりに当量の２−Ｒ−メチルピペラジンを用いたことを除き、調製８において説明したのと本質的に同じ手順に従って、表題化合物を白色の固体として得た（ＥＳＭＳ  ＭＨ，２５６）収率９５％。
【１１３５】
調製２９
段階１：５−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｑ）の調製
【１１３６】
【化２６３】
2010530421.tif 000274
２−（６−ブロモ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル）−ピリミジン（１Ｑ）（２００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸、ピナコールエステル（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）；炭酸セシウム（５００ｍｇ、１．５３８ｍｍｏｌ）；ジオキサン／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ  ｖ／ｖ  ４／１）中のＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（３０ｍｇ）の混合物を４時間還流させた。反応物を冷却し、その後、溶媒を蒸発させた。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて固体を得、それを、３０％  ｖ／ｖ  アセトン／へキサンで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーに付して、２Ｑとして白色の固体（１１０ｍｇ、３８％）を得たＥＳＭＳ（ＭＨ，３３９）。
【１１３７】
段階２：５−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（３Ｑ）の調製
【１１３８】
【化２６４】
2010530421.tif 000275
室温でＭｅＣｌ２（５ｍＬ）中の５−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２Ｑ）（１１０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）の溶液に４Ｍ  ＨＣｌ／ジオキサン（５ｍＬ）を添加し、その後、４時間攪拌した。溶媒を蒸発させた。ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）および１０％ＮａＯＨ（３ｍＬ）を添加した。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、３Ｑを白色の固体として得た（９０ｍｇ、１００％）ＥＳＭＳ（ＭＨ，２３９）ＬＣＭＳ（ＭＨ，２３９）保持時間＝１．５３分。
【１１３９】
段階３：２−クロロ−１−（５−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−３’，６’−ジヒドロ−２’Ｈ−［２，４’］ビピリジニル−１’−イル）−エタノン（４Ｑ）の調製
【１１４０】
【化２６５】
2010530421.tif 000276
０℃でＭｅＣｌ２（１０ｍＬ）中の５−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−１’，２’，３’，６’−テトラヒドロ−［２，４’］ビピリジニル（３Ｑ）（０．４ｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．４ｇ、２．８７ｍｍｏｌ）の溶液にＭｅＣｌ２（１５ｍＬ）中の塩化クロロアセチル（０．３５ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を添加し、その後、２時間、０℃で攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を添加し、さらに１時間、０℃で攪拌した。ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）を添加し、有機層を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、４Ｑを淡黄色の固体として得た（０．５３ｇ、１００％）ＥＳＭＳ（ＭＨ３１５）。
【１１４１】
調製３０
段階１：４−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１４２】
【化２６６】
2010530421.tif 000277
化合物６Ｗ（１ｇ、３．２３ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨード−ベンゼン（１．４６ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｄｐｆ）Ｃｌ２（０．２６４ｇ、０．３２３ｍｍｏｌ）および４／１  ／ジオキサン／水（１０ｍＬ）の混合物を１５分間、脱気した。その後、それを８０℃で一晩加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いて１／１０  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによって精製して、所望の生成物７Ｗ（０．９ｇ、７８％）を得た。
【１１４３】
段階２：４−（２−フルオロ−４−ピリミド−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ  ピリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１４４】
【化２６７】
2010530421.tif 000278
化合物７Ｗ（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．９６ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．７４ｇ、７．６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）の混合物を１０分間、脱気した。その後、それを１００℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温に冷却し、炭酸カリウム（１．７５ｇ、１２．６３ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（０．４８ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）および水（１０ｍＬ）を添加した。その混合物を窒素で２０分間、再びパージした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０．２９ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加し、その反応混合物を１００℃でさらに２時間攪拌した。室温に冷却し、セライトのパッドに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。水（５０ｍＬ）で希釈し、有機層を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲルを用いて１／５  ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによって精製して、所望の生成物８Ｗを得た。
【１１４５】
調製３１
段階１：４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１４６】
【化２６８】
2010530421.tif 000279
化合物９Ｗは、化合物６Ｗからの化合物７Ｗの調製について説明したのと本質的に同じ手順を用いて、化合物６Ｗから調製した。
【１１４７】
段階２：４−（３−フルオロ−４−ピリミド−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ  ピリジン−１−カルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１１４８】
【化２６９】
2010530421.tif 000280
化合物１０Ｗは、化合物７Ｗからの化合物８Ｗの調製について説明したのと本質的に同じ手順を用いて化合物９Ｗから調製したが、ビス（ピナコラト）ジボロンおよび２−ブロモ−ピリミジンの代わりにビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロンおよび２−ブロモ−６−フルオロ−ピリミジンを使用した。
【１１４９】
調製３２
段階１：２−（２−フルオロ−４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（５ＡＢ）の合成
【１１５０】
【化２７０】
2010530421.tif 000281
２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（３ＡＢ）（２．０ｇ、７．９ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（４ＡＢ）（２．７２ｇ、３１．６ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸セシウム（２０．６ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、８当量）、ラセミ（＋／−）ＢＩＮＡＰ（４９２ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（８９ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、すべて、火炎乾燥圧力容器（ｆｌａｍｅｄ  ｄｒｉｅｄ  ｐｒｅｓｓｕｒｅ  ｖｅｓｓｅｌ）に量り入れ、その容器をゴムセプタムで封止し、その反応容器の内容物を２時間、真空下で保持した。カニューレを使用して、無水脱気トルエン（１００ｍＬ）をその反応容器に添加した。ゴムセプタムをテフロン（登録商標）キャップに換え、容器を密封し、１００℃の油浴に入れて、その内容物を一晩、攪拌した。
【１１５１】
その反応容器を室温に冷却し、内容物をフラスコに移した。多少の酢酸エチルと共に多少の水を添加して過剰な無機塩基を可溶化した。その後、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、その粗製生成物をフラスコへと濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。その残留物をできる限り少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中の４０％  ７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、そして１０分間、３０％溶媒Ｂで維持。
【１１５２】
収量＝８８９ｍｇ（４４％）。
【１１５３】
段階２：２−クロロ−１−［４−（３−フルオロ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］−エタノン（７ＡＢ）の合成
【１１５４】
【化２７１】
2010530421.tif 000282
２−（２−フルオロ−４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（５ＡＢ）（８８９ｍｇ、３．４４２ｍｍｏｌ、１当量）を、室温で、無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６９７ｍｇ、９５９ｕＬ、６．８８４ｍｍｏｌ、２当量）を添加し、続いてテトラヒドロフラン中の塩化クロロアセチル（６ＡＢ）（４６６．５ｍｇ、３３０ｕＬ、４．１３ｍｍｏｌ、１．２当量）の溶液をゆっくりと添加した。その後、その混合物を約１時間、室温で攪拌した。
【１１５５】
反応が完了したら、溶媒を回転蒸発で除去し、残留物をジクロロメタンに吸収させ、分液漏斗の中でブラインと水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、濃縮し、ポンプで乾燥させた。その後、その粗製残留物をジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中の４０％  ７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、そして１０分間、３０％溶媒Ｂで維持。
【１１５６】
収量＝１．０５ｇ（９１．１％）。
【１１５７】
調製３３
段階１：４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ＡＢ）の合成
【１１５８】
【化２７２】
2010530421.tif 000283
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４ＡＢ）（４．０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、１当量）、１−ブロモ−２−フルオロ−４−ヨード−ベンゼン（１５ＡＢ）（５．８４ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、１．５当量）、炭酸カリウム（５．４ｇ、３８．８ｍｍｏｌ、３当量）および１，４−ジオキサンと水（１２０ｍＬ：３０ｍＬ）の（４ｖ：１ｖ）混合物をすべて圧力容器（３５０ｍＬ）に添加し、その混合物を約１０分間、窒素ガスでバブリングした。この混合物に、ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン付加体（１．０５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その反応容器にしっかりと蓋をし、８０℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。
【１１５９】
その反応混合物を室温に冷却し、内容物をフラスコに移し、回転蒸発によって濃縮した。その後、その残留物を酢酸エチルに吸収させ、分液漏斗の中で、その粗製混合物を水、１０％炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトプラグに通した。その後、濾液を、水浴内のエルレンマイヤーの中で約１０分間、６５℃で活性炭で処理して、その溶液を脱色した。セライトプラグによってその炭を分離した。溶媒を回転蒸発で除去し、ポンプでその残留物を一晩乾燥させた。その残留物をできる限り少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから５０％溶媒Ｂ。
【１１６０】
収量＝３．１２ｇ（６８％）。
【１１６１】
段階２：４−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１８ＡＢ）の合成：
【１１６２】
【化２７３】
2010530421.tif 000284
４−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１６ＡＢ）（２．３ｇ、６．５９ｍｍｏｌ、１当量）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１７ＡＢ）（１．７９ｇ、７．９１ｍｍｏｌ、１．２当量）、および酢酸カリウム（１．９４ｇ、１９．７７ｍｍｏｌ、３当量）を、すべて、乾燥圧力容器に量り入れ、ジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）に溶解した。その混合物を窒素ガスで１０分間バブリングした。ジクロロ［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）／ジクロロメタン付加体（５４０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加し、その反応容器に蓋をして密封し、８０℃の油浴に４時間置いた。
【１１６３】
その４時間が完了したら、反応容器を室温に冷却し、内容物をフラスコに移した。多少の酢酸エチルと共に多少の水を添加して過剰の無機塩基を可溶化した。その後、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層を回転蒸発で濃縮して量を減らし、ジクロロメタンに吸収させた。エルレンマイヤーの中でその粗製化合物を水浴内で６５℃で約１０分間、活性炭で処理して、その溶液を脱色した。セライトプラグによってその炭を分離した。溶媒を回転蒸発で除去し、ポンプでその残留物を一晩乾燥させた。その残留物をできる限り少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから５０％溶媒Ｂ。比較的純粋な画分を併せ、溶媒を濃縮して量を減らした。ＴＬＣでの生成物スポットは縞であった；これは、おそらく、シリカゲルカラムでのこの化合物の精製中にボロン酸エステルの一部が加水分解されてボロン酸になったためである。従って、この分離は望ましいものとはいえなかったが、その精製段階後にその化合物をそのまま次の反応で使用した。
【１１６４】
段階３：４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ＡＢ）の合成
【１１６５】
【化２７４】
2010530421.tif 000285
４−［４−（５，５−ジメチル−［１，３，２］ジオキサボリナン−２−イル）−３−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９ＡＢ）（１．５５ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、１当量）、２−クロロ−５−フルオロ−ピリミジン（２０ＡＢ）（６３４ｍｇ、５９１ｕＬ、４．７８ｍｍｏｌ、１．２当量）、および２Ｍの炭酸ナトリウム（９．９５ｍＬ）を圧力容器（３５０ｍＬ）に添加し、トルエンとエタノール（２５ｍＬ：２５ｍＬ）の（１ｖ：１ｖ）混合物を添加した。その後、その混合物を窒素ガスで約１０分間バブリングした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４６２ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、０．１当量）をその混合物に添加した。その反応容器にしっかりと蓋をし、９０℃の油浴に入れ、一晩攪拌した。
【１１６６】
その反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。その粗製混合物を分液漏斗に移し、ブラインと水（１ｖ：１ｖ）の混合物で洗浄した。有機層を分離し、併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、その粗製生成物をフラスコへと濾過し、回転蒸発で溶媒を除去した。その残留物をできる限り少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール。流速：４５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから１０％溶媒Ｂ。
【１１６７】
収量＝６７７ｍｇ（４６％）。
【１１６８】
段階４：５−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（２２ＡＢ）の合成
【１１６９】
【化２７５】
2010530421.tif 000286
４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２１ＡＢ）（７１７ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１当量）を室温で一晩、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸の１０％溶液で処理した。
【１１７０】
溶媒を濃縮して量を減らし、その残留物を酢酸エチルに吸収させ、１０％炭酸ナトリウム水溶液で２回洗浄した。水層を併せ、塩化ナトリウムで飽和させ、水層中の残存生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を併せ、回転蒸発で蒸発乾固させた。残留物をできる限り少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中の４０％  ７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、そして１０分間、３０％溶媒Ｂで維持。ＬＣＭＳ［Ｍ＋Ｈ＋］＝２７４．２。
【１１７１】
段階５：２−クロロ−１−｛４−［３−フルオロ−４−（５−フルオロ−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−１−イル｝−エタノン（２３）の合成
【１１７２】
【化２７６】
2010530421.tif 000287
５−フルオロ−２−［２−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）−フェニル］−ピリミジン（２２ＡＢ）（１．９４ｇ、７．１ｍｍｏｌ、１当量）をジクロロメタン（３０ｍＬ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の（３ｖ：１ｖ）混合物に溶解し、トリエチルアミン（８６２ｍｇ、１．１９ｍＬ、８．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後、室温で塩化クロロアセチル（９６２ｍｇ、６７８ｕＬ、８．５２ｍｍｏｌ、１．２当量）をゆっくりと添加した。その後、その混合物を約４時間、室温で攪拌した。
【１１７３】
反応が完了したら、その溶媒混合物を回転蒸発で除去し、残留物をジクロロメタンに吸収させ、分液漏斗の中で重炭酸ナトリウムの飽和溶液、そしてブラインと水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して量を減らし、ポンプで乾燥させた。その後、その粗製残留物をジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中の４０％  ７Ｎ  ＮＨ３。流速：６５ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、そして１０分間、３０％溶媒Ｂで維持。
【１１７４】
収量＝８５１ｍｇ（３４％）
調製３４
段階１：２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（２９ＡＢ）の合成
【１１７５】
【化２７７】
2010530421.tif 000288
４−ブロモ−３−フルオロフェニルボロン酸（２８ＡＢ）（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、１当量）、２−ブロモピリミジン（１ＡＢ）（２．１８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ、３当量）、および２Ｍの炭酸ナトリウム（１２ｍＬ）を圧力容器（１５０ｍＬ）に添加し、トルエンとエタノール（２５ｍＬ：２５ｍＬ）の（１ｖ：１ｖ）混合物を添加した。その後、その混合物を窒素ガスで約１０分間バブリングした。テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）（２６６ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、０．０５当量）をその混合物に添加した。その反応容器にしっかりと蓋をし、９０℃の油浴の中に入れ、一晩攪拌した。
【１１７６】
その反応混合物を室温に冷却し、内容物をフラスコへと濾過し、溶媒混合物を回転蒸発で蒸発させた。その後、その残留物をトルエンと酢酸エチルの１対１混合物に吸収させ、ブライン：ＤＩ水の（３ｖ：１ｖ）混合物で２回洗浄した。有機層を分離し、併せ、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、その粗製生成物をフラスコへと濾過し、溶媒を回転蒸発で除去した。その残留物をできる限り少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：酢酸エチル。流速：６５ｍＬ／分。勾配：６０分間で０％溶媒Ｂから５０％溶媒Ｂ。
【１１７７】
収量＝１．０８ｇ（９４％）
段階２：２−（３−フルオロ−４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（３０ＡＢ）の合成
【１１７８】
【化２７８】
2010530421.tif 000289
２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−ピリミジン（２９ＡＢ）（８７４ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ、１当量）、ピペラジン（１．１９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、４当量）、炭酸セシウム（９．０ｇ、２７．６ｍｍｏｌ、８当量）、ラセミ（＋／−）ＢＩＮＡＰ（２１５ｍｇ、０．３４５ｍｍｏｌ、０．１当量）および酢酸パラジウム（ＩＩ）（３８．８ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ、０．０５当量）を、すべて、火炎乾燥圧力容器に量り入れ、その容器をゴムセプタムで封止し、すべての固体混合物を２時間、真空下で保持した。カニューレを使用して、無水脱気トルエン（３０ｍＬ）をその反応容器に添加した。ゴムセプタムをテフロン（登録商標）キャップに換え、容器を密封し、１００℃の油浴に入れて、その内容物を一晩、攪拌した。
【１１７９】
その反応容器を室温に冷却し、内容物をフラスコに移した。多少の酢酸エチルと共に多少の水を添加して過剰な無機塩基を可溶化した。その後、有機層を水およびブラインで２回洗浄し、分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、その粗製生成物をフラスコへと濾過し、回転蒸発によって溶媒を除去した。その残留物をできるかぎり少量のジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中の４０％  ７Ｎ  ＮＨ３。流速：４０ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、そして１０分間、３０％溶媒Ｂで維持。
【１１８０】
収量＝６７５ｍｇ（７６％）。
【１１８１】
段階３：２−クロロ−１−［４−（２−フルオロ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］−エタノン（３１ＡＢ）の合成
【１１８２】
【化２７９】
2010530421.tif 000290
２−（３−フルオロ−４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジン（２９ＡＢ）（６７５ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ、１当量）を無水テトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（１．３２ｍｇ、１．８２ｍＬ、１３．０５ｍｍｏｌ、５当量）を添加し、その後、室温でテトラヒドロフラン中の塩化クロロアセチル（５９１ｍｇ、４１７ｕＬ、５．２３ｍｍｏｌ、２当量）の溶液をゆっくりと添加した。その後、その混合物を約１時間、室温で攪拌した。
【１１８３】
反応が完了したら、回転蒸発で溶媒を除去し、残留物をジクロロメタンに吸収させ、分液漏斗の中でブラインと水の（１ｖ：１ｖ）混合物で洗浄した。有機層を分離し、濃縮して減少させ、ポンプで乾燥させた。その後、その粗製残留物をジクロロメタンに吸収させ、次の条件でＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムを使用するカラムクロマトグラフィーによって精製した：溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：メタノール中の４０％  ７Ｎ  ＮＨ３。流速：４０ｍＬ／分。勾配：５２分間で０％溶媒Ｂから３０％溶媒Ｂ、そして１０分間、３０％溶媒Ｂで維持。
【１１８４】
収量＝８２１ｍｇ（９４％）。
【１１８５】
調製３５
２−クロロ−１−（５，８−ジクロロ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎ）−２−イル）−エタノンの調製
【１１８６】
【化２８０】
2010530421.tif 000291
窒素下、０℃でジクロロメタン（２０ｍＬ）中の塩酸５，８−ジ−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン（０．６９ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（１．４０ｍＬ、８．０５ｍｍｏｌ）、続いて塩化クロロアセチル（０．３２ｍＬ、４．０３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間攪拌した。炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた後、水およびジクロロメタンを添加した。層を分離し、分離した水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、４：１（ｖ／ｖ）］によって塩化物１ＡＣ（６１９ｍｇ、７５％）を無色の油として得た。
【１１８７】
調製３６
段階１：２−（４−ブロモ−２，３−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジンの調製
【１１８８】
【化２８１】
2010530421.tif 000292
トルエン（３０ｍＬ）／エタノール（３０ｍＬ）／水（１５ｍＬ）の混合物中の２−ブロモピリミジン（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）、４−ブロモ−２，３−ジフルオロベンゼンボロン酸（１．０ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２．９３ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間、窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一晩、封管の中で９０℃で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）］によって臭化物３ＡＣ（０．９７ｇ、８５％）を白色の固体として得た。
【１１８９】
段階２：２−（２，３−ジフルオロ−４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【１１９０】
【化２８２】
2010530421.tif 000293
トルエン（１０ｍＬ）中の臭化物３ＡＣ（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、ピペラジン（２８６ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６９ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７２１ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間、窒素でパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（１３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を封管の中で一晩、１００℃で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。カラム精製［メタノール−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によってピペラジン５ＡＣ（１５０ｍｇ、４９％）を白色の固体として得た。
【１１９１】
段階３：２−クロロ−１−［４−（２，３−ジフルオロ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］−エタノンの調製
【１１９２】
【化２８３】
2010530421.tif 000294
窒素下、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のピペラジン５ＡＣ（１５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．０７６ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）、続いて塩化クロロアセチル（０．０４３ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間攪拌した。炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた後、水およびジクロロメタンを添加した。層を分離し、分離した水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によって塩化物７ＡＣ（１６９ｍｇ、８８％）を白色の固体として得た。
【１１９３】
調製３７
段階１：２−（４−ブロモ−２，５−ジフルオロ−フェニル）−ピリミジンの調製
【１１９４】
【化２８４】
2010530421.tif 000295
トルエン（５０ｍＬ）中の１，４−ジブロモベンゼン（４．４ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、２−（トリブチルスタンニル）ピリミジン（３．０ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１５４ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間、窒素でパージした。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９３９ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を一日、封管の中で１１０℃で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、２：１（ｖ／ｖ）］によって臭化物２ＡＤ（１．０９ｇ、５０％）を白色の固体として得た。
【１１９５】
段階２：２−（２，５−ジフルオロ−４−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル−フェニル）−ピリミジンの調製
【１１９６】
【化２８５】
2010530421.tif 000296
トルエン（３０ｍＬ）中の臭化物２ＡＤ（８５０ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）、ピペラジン（８１０ｍｇ、９．４１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１９６ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２．０ｇ、６．２７ｍｍｏｌ）の混合物を１５分間、窒素でパージした。酢酸パラジウム（ＩＩ）（３５ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を封管の中で一晩、１００℃で攪拌した。その混合物を室温に冷却し、水および酢酸エチルで希釈した。層を分離した。分離した有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、溶媒を真空下で除去した。カラム精製［メタノール−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によってピペラジン４ＡＤ（３９３ｍｇ、４３％）を白色の固体として得た。
【１１９７】
段階３：２−クロロ−１−［４−（２，５−ジフルオロ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル］−エタノンの調製
【１１９８】
【化２８６】
2010530421.tif 000297
窒素下、０℃でジクロロメタン（５ｍＬ）中のピペラジン４ＡＤ（２５５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）、続いて塩化クロロアセチル（０．０７４ｍＬ、０．９２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を０℃で２時間攪拌した。炭酸ナトリウム飽和溶液で反応を停止させた後、水およびジクロロメタンを添加した。層を分離し、分離した水性層をジクロロメタンで抽出した。併せた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空下で溶媒を除去した。カラム精製［ヘキサン−酢酸エチル、１：１（ｖ／ｖ）］によって塩化物６ＡＤ（２８３ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。
【１１９９】
調製３８
４−（３−メトキシ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１２００】
【化２８７】
2010530421.tif 000298
４−（３−メトキシ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、１−ブロモ−４−ヨード−２−メトキシ−ベンゼンから出発して、調製３９のためのものと本質的に同じスキームを用いて調製した。
【１２０１】
調製３９
４−フルオロ−４−（４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１２０２】
【化２８８】
2010530421.tif 000299
上の化合物は、３ＡＥの代わりに４−（４−ブロモ−フェニル）−４−フルオロ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用することにより、調製４０の段階４のものに類似した手順を用いて調製した。
【１２０３】
調製４０
段階１
【１２０４】
【化２８９】
2010530421.tif 000300
化合物１ＡＥは、調製１１のものに類似した手順に従って調製した。
【１２０５】
段階２
【１２０６】
【化２９０】
2010530421.tif 000301
４．０３ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）の１ＡＥを室温、乾燥Ｎ２下で５０ｍＬの無水ＣＨ３ＣＮに溶解し、これに２．５２４ｇ（１４．１８ｍｍｏｌ）のＮ−ブロモスクシンイミドを室温で添加し、その混合物を乾燥Ｎ２ガス下で３時間、５０℃で加熱した。この混合物を蒸発乾固させた。残留物を１００ｍＬのＥｔＯＡｃと１００ｍＬのＮａＨＣＯ３飽和溶液とで分配した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた褐色のゴムをシリカ（ヘキサン−３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、１．３ｇ（２５％）の黄色の固体を得た。
【１２０７】
段階３
【１２０８】
【化２９１】
2010530421.tif 000302
２．３８ｇ（６．５５ｍｍｏｌ）の３を室温、乾燥Ｎ２ガス下で３０ｍＬの無水ジクロロメタンに溶解した。その混合物を氷浴で０℃に冷却し、２．１１２ｇ（１３．１ｍｍｏｌ）のＤＡＳＴを０℃、乾燥Ｎ２下で１滴ずつ添加した。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を０℃で飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深く塩基性化した（ＣＯ２ガス発生）。その混合物を分液漏斗に移し、十分に振盪した。有機相を除去し、水性相を２×５０ｍＬのジクロロメタンで抽出した。併せた有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させて、２．３６８（９９％）のオフホワイトの低融点固体を得た。
【１２０９】
段階４
【１２１０】
【化２９２】
2010530421.tif 000303
１．７ｇ（４．６５ｍｍｏｌ）の４ＡＥを室温、乾燥Ｎ２ガス下で１５ｍＬの無水ＤＭＦに溶解した。この混合物に、ＣｕＩ  ０．９３ｇ（４．８８ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム  ０．５３７ｇ（０．４６５ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルピリミジン  １．７６２ｇ（５．２ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を６０℃、乾燥Ｎ２下で２４時間攪拌した。その混合物を少量に濃縮し、５０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、セライトのパッドに通して濾過した。濾液をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発させることによって暗褐色のゴムを得、それをシリカゲル（ヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製して、０．３００ｇ（１７％）の褐色の固体を得た。
【１２１１】
調製４１
段階１
【１２１２】
【化２９３】
2010530421.tif 000304
１−ベンジル−４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン（４．９２７ｇ、２４ｍｍｏｌ）を室温、乾燥Ｎ２ガス下でブロモベンゼン（１２ｍＬ、１１４ｍｍｏｌ）に溶解した。上の混合物に室温、乾燥Ｎ２ガス下でＡｌＣｌ３（４．８１ｇ、３６ｍｍｏｌ）を固体として添加した。わずかな発熱反応があった。得られた暗褐色の溶液を１００℃で週末にわたって加熱した。その反応物を放置して室温に冷却し、氷−水に注入した。ｐＨ７に至るまでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。その混合物を３×１００ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。併せた有機抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた暗褐色のゴムをシリカで精製し、（ヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で溶離することによって４．４３ｇ（５３％）をすみれ色の透明で濃稠な油として得た。
【１２１３】
段階２
【１２１４】
【化２９４】
2010530421.tif 000305
１００ｍＬの無水ＤＭＳＯ中の４．４３ｇ（１２．８７ｍｍｏｌ）の１ＡＦの溶液に、室温、乾燥Ｎ２ガス下で４．９０３ｇ（１９．３１ｍｍｏｌ）のビス（ピナコラト）ジボロン、３，７８４ｇ（３８．６１ｍｍｏｌ）の酢酸カリウムおよび１．０５１ｇ（１．２８７ｍｍｏｌ）のＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。それらの内容物をＮ２ガスで数回脱気し、１００℃で２時間攪拌した。その混合物を放置して室温に冷却し、５０ｍＬの水を添加し、続いて２．４５５ｇ（１５．４４ｍｍｏｌ）の２−ブロモピリミジン、８．８９４ｇ（６４．３５ｍｍｏｌ）の炭酸カリウムおよび１．４９ｇ（１．２９ｍｍｏｌ）のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムを添加した。それらの内容物をＮ２ガスで数回脱気し、１００℃で２時間攪拌した。その混合物を放置して室温に冷却し、１００ｍＬの水および１００ｍＬのＥｔＯＡｃをその反応混合物に添加し、セライトのパッドに通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。それらの内容物を分液漏斗に移し、有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を併せ、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。溶媒を蒸発乾固させ、暗褐色のゴムをシリカゲル（ヘキサン−２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）で精製することによって１．００のオフホワイトの固体を得た。
【１２１５】
段階３
【１２１６】
【化２９５】
2010530421.tif 000306
１．００ｇ（２．９ｍｍｏｌ）の２ＡＦが室温、乾燥Ｎ２ガス下で２０ｍＬの無水ジクロロメタン中にあった。この溶液に、０．１７８ｇ（０．８３ｍｍｏｌ）のプロトンスポンジ（Ｐｒｏｔｏｎ  Ｓｐｏｎｇｅ）を室温で添加し、続いて０．７１３ｇ（４．９９ｍｍｏｌ）のクロロギ酸２−クロロエチルを添加した。その反応混合物を室温、乾燥Ｎ２ガス下で４時間攪拌した。その混合物を蒸発乾固させ、高真空下で１５分間乾燥させた。得られた残留物を乾燥Ｎ２ガス下で２０ｍＬの無水ＭｅＯＨに溶解し、乾燥Ｎ２ガス下で４時間、還流させながら攪拌した。その混合物を放置して室温に冷却し、蒸発乾固させた。その粗製物をシリカゲル（ＣＨ２Ｃｌ２−２５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）で精製し、０．６０６ｇ（８２％）の白色の固体を得た。
【１２１７】
段階４
【１２１８】
【化２９６】
2010530421.tif 000307
１５ｍＬの無水ジクロロメタン中の０．６０ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）の３ＡＦの攪拌溶液に、室温、乾燥Ｎ２ガス下で（１１．８５ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加した。その混合物を氷−水浴で冷却し、０℃、乾燥Ｎ２ガス下で０．３２１ｇ（２．８４ｍｍｏｌ）の塩化クロロアセチルを１滴ずつ添加し、その混合物を０℃で半時間攪拌した。０℃で２５ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加した。それらの内容物を適切な分液漏斗に移した。有機相を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発乾固させ、固体を得た。この固体をさらに精製せずに次の反応に用いた。
【１２１９】
調製４２
段階１：５’−ヨード−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリラジニル（１）
【１２２０】
【化２９７】
2010530421.tif 000308
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ヨードピラジン（２００ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）および２Ｒメチルピペラジン（８５ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の混合物を１００℃で一晩攪拌した。その反応物を冷却し、溶媒を蒸発させた。水（１００ｍＬ）を添加し、不溶固体を濾過し、その後、ＭｅＣｌ２（１００ｍＬ）に溶解し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させて、生成物（２０５ｍｇ、９５％）を得た。質量分析（ＭＨ，３０５）。
【１２２１】
段階２：３−メチル−５’−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリラジニル（２）
【１２２２】
【化２９８】
2010530421.tif 000309
室温でトルエン（３ｍＬ）中の５’−ヨード−３−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−［１，２’］ビピリラジニル（１ＡＨ）（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２−トリブチルスタンニルピリミジン（０．２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．２ｍＬ、１．４３ｍｍｏｌ）の混合物にＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）を添加し、その後、１００℃で５時間攪拌した。その反応物を冷却し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物を、１０％ＭｅＯＨ：ＭｅＣｌ２：ＮＨ４ＯＨで溶離する分取ＴＬＣで精製して、生成物（１０ｍｇ、２４％）を得た。質量分析  ＭＨ２５６
調製４３
２−［６−（３−Ｒ−メチル−ピペラジン（ｐｙｐｅｒａｚｉｎ）−１−イル）−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−３−イル］−ピリミジン
【１２２３】
【化２９９】
2010530421.tif 000310
調製６において説明した手順に従って、しかし、ピペラジンの代わりに当量の２−Ｒ−メチルピペラジンを用いて、表題化合物を白色の固体として得た（ＥＳＭＳ  ＭＨ，２５６）収率９５％。
【１２２４】
調製４４
段階１：２−ピラゾール−１−イル−ピリミジン
【１２２５】
【化３００】
2010530421.tif 000311
ＤＭＡ中のピラゾール（ｐｙｒａｚｏｌｅ）（２ｇ、２９ｍｍｏｌ）、２−ブロモピリミジン（３．８ｇ、２４ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．９１ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および１，１０−フェナントロリン（１．７ｇ、９．６ｍｍｏｌ）を含有する反応混合物を封管の中で６時間、１４０℃で加熱した。反応後、酢酸エチル（３０ｍＬ）を添加し、続いて水を添加した。水性層を３回（２０ｍＬ）抽出し、有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中１０％の酢酸エチル）を用いてその粗製生成物を精製して、０．５５ｇの純粋な生成物を得た。収率１５％。ＭＳ（ＥＳＭＳ，Ｍ＋Ｈ  １４６）。
【１２２６】
段階２：２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン
【１２２７】
【化３０１】
2010530421.tif 000312
酢酸（５ｍＬ）中の２−ピラゾール−１−イル−ピリミジン（０．５５ｇ、３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（３ｍＬ）中の臭素（１．２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を１滴ずつ添加した。添加後、その反応混合物を室温で一晩攪拌した。酢酸を除去した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中２％のメタノール）を用いてその粗製生成物を精製して、０．７ｇの純粋な生成物を収率８５％で得た。ＭＳ（ＥＳＭＳ，Ｍ＋Ｈ  ２２５）。
【１２２８】
段階３：２−［４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル）−ピラゾール−１−イル］−ピリミジン
【１２２９】
【化３０２】
2010530421.tif 000313
ジオキサン中の２−（４−ブロモ−ピラゾール−１−イル）−ピリミジン（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（９５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（８００ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をアルゴン下で一晩、８０℃で加熱した。溶媒を除去した後、酢酸エチルを添加し、その混合物を濾過し、水で洗浄した。真空下で濃縮した後、生成物が不純物と分離することが難しいし生物であることが判明し、その粗製生成物を２０分間、９０％のＴＦＡで処理し、真空下でＴＦＡを除去した。その後、分取ＨＰＬＣを用いてその粗製生成物を精製して、所望の生成物を総収率２７％でＴＦＡ塩として得た（１２０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）。ＭＳ（ＥＳＭＳ，Ｍ＋Ｈ  ２２８）
調製４５
４−（２，５−ジフルオロ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１２ＡＱ）の調製
【１２３０】
【化３０３】
2010530421.tif 000314
化合物１２ＡＱは、化合物４−（２−フルオロ−４−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製について説明したような手順を用いて、しかし、４−ブロモ−２−フルオロ−１−ヨードベンゼンの代わりに１，４−ジブロモ−２，５−ジフルオロ−ベンゼンを使用して、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルから調製した。
【１２３１】
調製４６
段階１：４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸ヒドラジドの調製
【１２３２】
【化３０４】
2010530421.tif 000315
化合物４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（２．２ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の混合物を一晩、７０℃で加熱した。濃縮し、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望の生成物２ＡＲ（０．９ｇ、９０％）を得た。
【１２３３】
段階２：［５−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル］−エチル−アミンの調製
【１２３４】
【化３０５】
2010530421.tif 000316
化合物２ＡＲ（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびイソシアン酸エチル（０．３４ｍＬ、４．３５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。その反応混合物にトリエチルアミン（０．９４ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）と、ＤＭＡＰ（０．２０５ｇ、１．６７５ｍｍｏｌ）と、ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の塩化ｐ−トルエンスルホニル（０．８３ｇ、４．３６ｍｍｏｌ）の溶液とを添加した。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いて３％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによってその残留物を精製して、所望の生成物３ＡＲ（０．５６ｇ、５８％）を得た。
【１２３５】
段階３：４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１２３６】
【化３０６】
2010530421.tif 000317
化合物３ＡＲ（０．５６ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１９２ｇ、０．２３５ｍｍｏｌ）および４／１  ／ジオキサン／水（１０ｍＬ）の混合物を１５分間、脱気した。その後、それを一晩、８０℃で加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いて５％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによってその残留物を精製して、所望の生成物４ＡＲ（０．４４ｇ、４８％）を得た。
【１２３７】
段階４：エチル−｛５−［３−フルオロ−４−（１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−４−イル］−［１，３，４］オキサジアゾール−２イル｝−アミンの調製
【１２３８】
【化３０７】
2010530421.tif 000318
化合物４ＡＲ（０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で１８時間攪拌した。濃縮し、シリカゲルを用いて５％ＭｅＯＨ（ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによって精製して、所望の生成物５ＡＲ（０．２５ｇ、７７％）を得た。
【１２３９】
段階５：２−クロロ−１−｛４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−２−フルオロ−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−１−イル｝−エタノンの調製
【１２４０】
【化３０８】
2010530421.tif 000319
−７８℃で化合物５ＡＲ（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４１ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、塩化クロロアセチル（０．０２１ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を−７８℃で１０分間攪拌し、その後、０℃に温め、１時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物は、シリカゲルを用いて２％ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶離することによって精製して、所望の生成物６ＡＲ（０．０９ｇ、７０％）を得た。
【１２４１】
調製４７
段階１
【１２４２】
【化３０９】
2010530421.tif 000320
２５０丸底フラスコに、Ａｒ下、−７８℃でＴＨＦ中のブチルリチウム（６．１ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、１５．２ｍｍｏｌ）を入れた。これに、６（２．０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）を添加し、１５分間攪拌し、塩化亜鉛（３８．１ｍＬ、ＴＨＦ中０．５Ｍ、１９．１ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を室温に温め、１時間攪拌した。これに、２−ブロモピリミジン（２．４ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（２９３ｍｇ、０．２５２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を一晩加熱して還流させ、室温に冷却し、濾過した。その濾液をブラインと酢酸エチルとで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた混合物をバイオタージ（ｂｉｏｔａｇｅ）カラムクロマトグラフィーによって精製して、７ＡＳ（９３６ｍｇ、５４．２％）を得た。
【１２４３】
−７８℃でＴＨＦ中の７ＡＳ（７１０ｍｇ、４，３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（２．６１ｍＬ、２．０Ｍ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加し、その後、Ｂｏｃ−４−ピペリドン（１．０４ｇ、５．２２ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を−７８℃で１時間攪拌し、室温に温め、塩化アンモニウム溶液で反応を停止させた。その混合物を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油をバイオタージカラムクロマトグラフィーによって精製して、８ＡＳ（１．０８ｇ、６８％）を得た。
【１２４４】
トルエン中の８ＡＳ（８００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の溶液に、バージェス（Ｂｕｒｇｅｓｓ）試薬（１．０９ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を１００℃に加熱し、２時間攪拌し、室温に冷却し、濃縮した。その残留物をバイオタージカラムクロマトグラフィーによって精製して、９ＡＳ（５６２ｍｇ、７４％）を得た。
【１２４５】
段階２
２０ｍＬバイアルの中の９ＡＳ（５６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）にジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）（４ｍＬ）を添加した。その反応物を室温で４時間攪拌し、沈殿を濾過した。得られた固体をポンプ乾燥させて、１０（３５０ｍｇ、８８％）を得た。
【１２４６】
段階３
【１２４７】
【化３１０】
2010530421.tif 000321
メタノール中の９ＡＳ（１００ｍｇ、０．２９１ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（１８３ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、触媒量の炭素担持１０％パラジウムを添加した。その混合物を一晩加熱して還流させ、室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮し、その残留物をバイオタージカラムクロマトグラフィーによって精製して、１１ＡＳ（５２ｍｇ、５２％）を得、９（１８ｍｇ、１８％）を回収した。
【１２４８】
１ｍＬのＤＣＭ中の１１ＡＳ（５２ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）に１ｍＬのＴＦＡを添加した。その反応物を室温で２時間攪拌し、濃縮して、粗製１２ＡＳを得た。
【１２４９】
調製４８
【１２５０】
【化３１１】
2010530421.tif 000322
２５０ｍＬの丸底フラスコに、１ＡＴ（ＴＨＦ中０．５Ｍ、２０．０ｍＬ、１０．０ｍｏｌ）を入れた。これに、２−ブロモピリミジン（２．００ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を一晩、Ａｒ下で加熱して還流させ、室温に冷却した。塩化アンモニウム溶液で反応を停止させ、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油をバイオタージカラムクロマトグラフィーによって精製して、２ＡＴ（１．６２ｇ、６９％）を得た。
【１２５１】
５ｍＬのバイオタージマイクロ波容器に、Ａｒ下でジオキサン／ＥｔＯＨ／Ｈ２Ｏ（７：３：２、２．５ｍＬ）中の２ＡＴ（１３６ｍｇ、０．５６８ｍｍｏｌ）、ピナコールエステル３ＡＴ（１９３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３２．８ｍｇ、０．０２８４ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム溶液（０．８５ｍＬ、２Ｍ）を入れた。その容器を封止し、マイクロ波反応器の中で１５０℃で１０分間加熱した。その反応物を酢酸エチルと水とで分配した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた油をバイオタージカラムクロマトグラフィーによって精製して、４ＡＴ（１４９ｍｇ、７６％）を得た。
【１２５２】
２０ｍＬバイアルの中の４ＡＴ（１４４ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）に、ジオキサン中のＨＣｌ（４Ｍ）２ｍＬを添加した。その反応物を室温で４時間攪拌し、沈殿物を濾過した。得られた固体をポンプ乾燥させて、５ＡＴ（８３ｍｇ、８２％）を得た。
【１２５３】
調製４９
６−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
【１２５４】
【化３１２】
2010530421.tif 000323
シュレンク管（Ｓｃｈｌｅｎｋ  ｔｕｂｅ）に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を充填した。その管に対して高真空下での排気および窒素の充填を３サイクル行った。ＤＭＦ（２ｍＬ）を導入し、続いて２−トリブチルスタンニルピリミジン（５３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を導入した。その管をテフロン（登録商標）キャップで封止し、その反応混合物を攪拌しながら１２０℃で２時間加熱した。冷却した後、その混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮した後、シリカゲルを用いてヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離することによってその残留物を精製して、６−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ）を得た。この化合物をジオキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで３０分間処理した。濃縮した後、表題化合物を塩酸塩として得た。
【１２５５】
調製５０
６−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−１，２，３，４−テトラヒドロ−イソキノリンの合成
【１２５６】
【化３１３】
2010530421.tif 000324
シュレンク管に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（３３４ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を充填した。その管に対して高真空下での排気および窒素の充填を３サイクル行った。ＤＭＦ（２ｍＬ）を導入し、続いて２−トリブチルスタンニルピリミジン（５３７ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を導入した。その管をテフロン（登録商標）キャップで封止し、その反応混合物を攪拌しながら１２０℃で２時間加熱した。冷却した後、その混合物をセライトに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で３回で洗浄し、ブラインで洗浄し、乾燥させた（ＭｇＳＯ４）。濃縮した後、シリカゲルを用いてヘキサン中の酢酸エチル（０〜１００％）で溶離することによってその残留物を精製して、６−ピリミジン（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎ）−２−イル−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８ｍｇ）を得た。この化合物をジキサン中の４Ｎ  ＨＣｌで３０分間処理した。濃縮した後、表題化合物を塩酸塩として得た。
【１２５７】
調製５１
４−ベンゾチアゾール−２−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物２１ＢＢ）の調製
【１２５８】
【化３１４】
2010530421.tif 000325
２−ブロモ−ベンゾチアゾール（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．５ｇ、１．６２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．６７ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３２ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４／１  ／ジオキサン／水（１０ｍＬ）の混合物を１５分間、脱気した。その後、それを一晩、９０℃で加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、所望の生成物２１ＢＢ（０．４ｇ、７８％）を得た。
【１２５９】
調製５２
段階１：４−（４−メトキシカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１２６０】
【化３１５】
2010530421.tif 000326
化合物８ＢＥ（３ｇ、１１．７３ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）、トリエチルアミン（４．９ｍＬ、３５．１９ｍｍｏｌ）およびジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．８３ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）の混合物を室温で３時間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、水（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルを使用して１００％ＥｔＯＡｃで溶離することによってその残留物を精製して、所望の生成物９ＢＥ（３．５ｇ、９３％）を得た。
【１２６１】
段階２：４−（４−ヒドラジノカルボニル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１２６２】
【化３１６】
2010530421.tif 000327
化合物１ＡＲからの化合物２ＡＲの調製（調製４６の段階１）について説明したような手順を用いて、化合物９ＢＥを化合物１０ＢＥに変換させた。
【１２６３】
段階３：４−［４−（５−エチルアミノ−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（化合物１１ＢＥ）の調製
【１２６４】
【化３１７】
2010530421.tif 000328
化合物２ＡＲからの化合物３ＡＲの調製（調製４６の段階２）について説明したような手順を用いて、化合物１０ＢＥを化合物１１ＢＥに変換させた。
【１２６５】
調製５３
２−クロロ−１−｛４−［２−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン（ｐｙｒｉｄｉｎ）−１−イル｝−エタノン（化合物２０ＢＦ）の調製
【１２６６】
【化３１８】
2010530421.tif 000329
段階１：２−（４−ブロモ−３−フルオロ−フェニル）−５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾールの調製
【１２６７】
【化３１９】
2010530421.tif 000330
化合物２ＢＦ（０．９ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）と酢酸トリエチル（５ｍＬ）の混合物を１００℃で１８時間加熱した。室温に冷却し、水（１００ｍＬ）に注入した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮した。シリカゲルを用いて２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶離することによってその残留物を精製して、所望の生成物１７ＢＦ（０．３６ｇ、３２％）を得た。
【１２６８】
段階２：４−［２−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
【１２６９】
【化３２０】
2010530421.tif 000331
化合物１７ＢＦ（０．３４ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３７ｇ、１．１９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．４１ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０８１ｇ、０．０９９ｍｍｏｌ）および４／１  ／ジオキサン／水（１０ｍＬ）の混合物を１５分間、脱気した。その後、それを一晩、９０℃で加熱した。室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を水（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物をシリカゲルで精製して、所望の生成物１８ＢＦ（０．３５ｇ、９８％）を得た。
【１２７０】
段階３：４−［２−フルオロ−４−（５−メチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−フェニル］−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジンの調製
【１２７１】
【化３２１】
2010530421.tif 000332
化合物４ＡＲからの化合物５ＡＲの調製（調製４５の段階４）について説明したような手順を用いて、化合物１８ＢＦ（０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を化合物１９ＢＦに変換させた。
【１２７２】
段階４：
【１２７３】
【化３２２】
2010530421.tif 000333
化合物５ＡＲからの化合物６ＡＲの調製（調製４５の段階５）について説明したような手順を用いて、化合物１９ＢＦ（０．４４ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を化合物２０ＢＦに変換させた。
【１２７４】
調製５４
４−キノキサリン（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎ）−６−イル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
【１２７５】
【化３２３】
2010530421.tif 000334
５ｍＬのジオキサン／エタノール／水（７：３：１）中の６−ブロモ−キノキサリン（４１７ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）、テトラキス［トリフェニルホスフィン］パラジウム（１０８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（２Ｍ溶液、３ｍＬ）を含有する溶液を、マイクロ波反応器を用いて１５分間、１６０℃で加熱した。反応後、酢酸エチルを添加し、その混合物を濾過し、水で洗浄した。真空下で濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中５％のメタノール）を用いてその生成物を精製した。
【１２７６】
アッセイ
結合型ＥＲＫ２アッセイ：
不活性ＥＲＫ２に対する化合物の活性は、次のような結合型ＭＥＫ１／ＥＲＫ２  ＩＭＡＰアッセイで試験することができる：化合物を１００％ＤＭＳＯで２５×最終試験濃度に希釈することができる。０．４ｎｇの非リン酸化マウスＥＲＫ２タンパク質を含有する１４μＬのキナーゼバッファ（１０ｍＭ  Ｔｒｉｓ．ＨＣｌ  ｐＨ７．２、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、０．０１％  Ｔｗｅｅｎ−２０、１ｍＭ  ＤＴＴ）を、黒色３８４ウエルアッセイプレートのそれぞれのウエルに添加することができる。１μＬの２５×化合物をそれぞれのウエルに添加し、室温で３０分間インキュベートして、化合物が不活性酵素に結合する機会を与えることができる。初期インキュベーション中のＤＭＳＯ濃度は、６．７％であり得る。ＥＲＫ２活性は最大２０％までのＤＭＳＯ濃度に対して感受性がないと判定することができる。その後、ＥＲＫ２を活性化し、そのキナーゼ活性を、次の成分（１反応あたりの最終濃度）を有する１０μＬキナーゼバッファの添加によって測定することができる：２ｎｇ  活性（リン酸化）ヒトＭＥＫ１タンパク質および４μＭ  （総）ＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（３．９μＭ  非標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭ  ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭ  ＡＴＰ。ＥＲＫ活性化中のＤＭＳＯ濃度は、４％であり得る。１時間後、結合バッファ中の６０μＬ  ＩＭＡＰ検出ビーズ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ  Ｄｅｖｉｃｅｓ）の添加によって反応を停止させることができる。３０分間、結合を平衡化させた後、ＬＪＬ  Ａｎａｌｙｓｔ  Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ  Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎプレートリーダーを用いてそのプレートを読み取ることができる。ＤＭＳＯおよび完全阻害標準物質を基準にして化合物阻害を計算することができる。独立したアッセイで活性化合物を再確認することができる。
【１２７７】
活性ＥＲＫ２アッセイ：
上で概説した手順を用いてＩＭＡＰアッセイ形式で活性化ＥＲＫ２活性も判定した。０．２５ｎｇの完全リン酸化、活性マウスＥＲＫ２タンパク質を含有する１４μＬのキナーゼバッファに、１μＬの２５×化合物を添加した。３０分インキュベートした後、１μＭのＥＲＫ２  ＩＭＡＰ基質ペプチド（０．９μＭ  非標識ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ−ＣＯＮＨ２および１００ｎＭ  ＩＰＴＴＰＩＴＴＴＹＦＦＦＫ（５−カルボキシフルオレセイン）−ＣＯＮＨ２）および３０μＭ  ＡＴＰを含有する１０μＬのキナーゼバッファの添加により、反応を開始させた。３０分間、反応を進行させた後、結合バッファ中のＩＭＡＰ検出ビーズ（６０μＬ）の添加によって反応を停止させた。３０分、結合を平衡化させた後、上のようにプレートを読み取った。独立したアッセイで活性化合物を再確認した。
【１２７８】
軟寒天アッセイ：
足場非依存性増殖は、腫瘍形成性細胞系列の特徴である。０．３％アガロースおよび指示濃度のファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤を含有する増殖培地にヒト腫瘍細胞を懸濁させることができる。その溶液を、同じ濃度のＥＲＫ１およびＥＲＫ２阻害剤を含有する０．６％アガロースで凝固させた増殖培地の上に、最上層としてかぶせることができる。その最上層を凝固させた後、プレートを１０〜１６日間、３７℃、５％ＣＯ２下でインキュベートして、コロニーを増殖させることができる。インキュベーション後、ＭＴＴ（３−［４，５−ジメチル−チアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド、チアゾリルブルー）（ＰＢＳ中、１ｍｇ／ｍＬ）の溶液をその寒天にかぶせることによって、それらのコロニーを染色することができる。コロニーを計数し、ＩＣ５０を決定することができる。
【１２７９】
カセット促進急速ラットスクリーニング（Ｃａｓｓｅｔｔｅ  Ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ  Ｒａｐｉｄ  Ｒａｔ  Ｓｃｒｅｅｎ）（ＣＡＲＲＳ）のプロトコルを用いてＡＵＣ（最初の６時間の間の濃度−時間曲線下面積（ＡＵＣ６時間））を決定することができる
動物投与およびサンプル採取
正確な血液サンプル採取時間を容易にするために、および一連の採血によって引き起こされるその動物におけるストレスを減少させるために、オスのＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット（Ｃｈａｒｌｅｓ  Ｒｉｖｅｒ，Ｃｏ．）に予めカニューレを挿入する（大腿動脈）ことができる。一晩、絶食させた後、２匹のラットに、１つの化合物を、５ｍＬ／ｋｇの投与容積での１０ｍｇ／ｋｇの用量で、経口投与することができる。投与後０．５、１、２、３、４および６時間の時点で血液を各動物からヘパリン含有チューブに逐次的に採取することができ、遠心分離して血漿を生成することができる。およそ１００μＬの血漿を個々の時点で採取することができる。それらの血漿サンプルを分析まで−２０℃で保管することができる。
【１２８０】
血漿サンプルおよび標準曲線の作成
１２匹のラットの血漿サンプルの１セットをそれぞれのＮＣＥから生成することができる（すなわち、６つの時間点およびｎ＝２ラット）。これらの１２のサンプルをそれぞれの時間点で２匹のラットを交差してプールして、それぞれのＮＣＥについて６つのプールサンプル（１つの時間点につき１つのサンプル）を得ることができる。それらのプールサンプルを６のカセット（合計３６サンプル）としてアッセイして、６つの化合物に関するデータを得ることができる。３６の血漿サンプルの５０μＬアリコートを９６ウエルプレートの個々のウエルに入れることができる。追加の化合物（多くの場合、試験化合物の構造類似体）を内部標準として選択することができる。アッセイしたそれぞれの化合物についてのミニ較正曲線（３点＋ゼロ）を作成することができる。薬物なしのラット血漿を測定して１ｍＬアリコートにし、それぞれのアリコートに既知濃度の化合物を加えて、所望の濃度の標準物質を生成することができる。標準物質の濃度は、他の化合物に関する以前の研究からの過去のデータに基づいてプールサンプルの予想濃度を囲むように選択することができる。この作業のために、標準物質は、２５、２５０および２５００ｎｇ  ＮＣＥ／ｍＬ血漿の濃度を含有するように用意することができる。血漿標準物質をサンプルと共に各々２度ずつ沈殿させることができる。Ｔｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ  ９６システムを用いて、それぞれのサンプルウエルに、１ｎｇ／ｍＬの濃度で内部標準を含有するアセトニトリル１５０μＬを添加した後、タンパク質沈殿が発生し得る。９６ウエルプレートの中の沈殿したサンプルおよび標準物質をボルテックスにかけ、遠心分離することができる。そのＴｏｍｔｅｃ  Ｑｕａｄｒａ  ９６システムを用いて、およそ５０〜１００μＬの上清を取り除いて新たな９６ウエルプレートに入れることができる。５〜１０μＬの体積の上清をＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳによる分析に使用することができる。サンプルの前に１回と後に１回の二重反復試験で、ミニ標準曲線を実行することができる。従って、合計１４の研究サンプル＋標準物質を化合物１つにつき分析することができる。加えて、１４のセットそれぞれの前および後ならびにそれぞれの化合物についての最高較正標準の後に溶媒ブランクを注入することができ；従って、６つの化合物のセットそれぞれについてのそれぞれのＨＰＬＣシステムに合計１０３の注入を行うことができる。単一のウエルから多数の溶媒ブランクの注入を行うことができる。それぞれの９６ウエルプレートにおいて１２の溶媒ブランクウエルを計画することができる。従って、１つの９６ウエルプレート形式を用いて、６つのＮＣＥから成る１つのバッチ（カセット）を作製してアッセイすることができる。
【１２８１】
ＨＰＬＣ−ＭＳ／ＭＳ分析
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ測定器での選択反応モニタリング（ＳＲＭ）法を用いて、すべての化合物を分析することができる。方法の開発が完了したら、ＣＡＲＲＳアッセイのための標準的な注入順序テンプレートを用いてアッセイを迅速に準備すことができる。
【１２８２】
実施例１から１２の最終化合物は、９から３００１ｎＭの範囲のＡＥＲＫ２  ＩＣ５０を有した。
【１２８３】
本発明が説明する化合物から医薬組成物を調製するための不活性で医薬的に許容される担体は、固体である場合もあり、または液体である場合もある。固体形態の製剤としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。粉末および錠剤は、約５から約９５パーセント活性成分を含み得る。適する固体担体は当該技術分野において公知であり、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖またはラクトースである。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適する固体剤形として用いることができる。様々な組成物のための医薬的に許容される担体および製造方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（ｅｄ．），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅ  ａｎｄ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｐｈｒｍａｃｙ，２０ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（２０００），Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ  Ｗｉｌｌｉａｍｓ  ＆  Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤにおいて見つけることができる。
【１２８４】
液体形態の製剤としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例としては、非経口注射用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁液およびエマルジョン用の甘味料および乳白剤の添加を挙げることができる。液体形態の製剤としては、鼻腔内投与のための溶液も挙げることができる。
【１２８５】
吸入に適するエーロゾル製剤としては、溶液および粉末形態の固体を挙げることができ、これらは、医薬的に許容される担体、例えば不活性圧縮ガス、例えば窒素、と組合わせることができる。
【１２８６】
経口または非経口投与のために使用直前に液体形態の製剤に変換することを意図した固体形態の製剤も挙げられる。そのような液体形態としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
【１２８７】
本発明の化合物は、経皮送達可能でもあり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エーロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとることができ、ならびにこの目的のために当該技術分野において慣習的であるようなマトリックスまたはレザバータイプの経皮パッチに含めることもできる。
【１２８８】
好ましくは、本化合物は経口投与される。
【１２８９】
好ましくは、本医薬製剤は、単位剤形である。そのような形態の場合、それらの製剤は、活性成分の適切な量、例えば、所望の目的を達成するために有効な量、を含有する適切なサイズの単位剤形に細分される。
【１２９０】
製剤の単位用量中の活性化合物の量は、約０．０１ｍｇから約１０００ｍｇまで、好ましくは約０．０１ｍｇから約７５０ｍｇまで、さらに好ましくは約０．０１ｍｇから約５００ｍｇまで、および最も好ましくは約０．０１ｍｇから約２５０ｍｇまで、個々の用途に従って変えるまたは調整することができる。
【１２９１】
用いる実際の投薬量は、患者の必要および治療する状態の重症度に依存して変えることができる。個々の状況のための適正な投薬レジメンの決定は、当該技術分野における技能の範囲内である。便宜上、必要に応じて総日用量を分割し、その日中に少しずつ投与してもよい。
【１２９２】
本発明の化合物および／またはそれらの医薬的に許容される塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズならびに治療する症状の重症度などの要因を考慮して担当臨床家の判断に従って調節されるであろう。経口投与のための代表的な推奨される毎日の投薬レジメンは、２から４分割用量で約０．０４ｍｇ／日から約４０００ｍｇ／日にわたり得る。
【１２９３】
上に示した特定の実施形態に関連して本発明を説明したが、当業者にはそれらの多くの代替、変更および変形が明らかであろう。すべてのそのような代替、変更および変形は、本発明の精神および範囲の中に入ると解釈する。
【手続補正書】
【提出日】平成22年2月16日(2010.2.16)
【手続補正１】
【補正対象書類名】特許請求の範囲
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【請求項１】
式１．０の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物：
【化３２４】
2010530421.tif 000397
（式中、
ｚは、１から３であり；
Ｑは、
【化３２５】
2010530421.tif 000398
【化３２６】
2010530421.tif 000399
から成る群より選択される置換基であり；
それぞれのＱ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択される環であり、この場合、前記置換環は、ハロおよびＲ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているが、但し、Ｑ１が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであるときには環接合部の炭素原子は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；この場合、前記置換環は、Ｒ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、この式中、それぞれのＲ２４は、Ｈ、アルキルおよびＦから成る群より独立して選択され、ならびにｗは、１、２または３であり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−から成る群より選択され；
ｍは、１から６であり；
ｎは、１から６であり；
ｐは、０から６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（この式中、一例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、シクロアルキルおよびアルキルからなる群より選択される）、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、
（１１）
【化３２７】
2010530421.tif 000400
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３、
（１５）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
（１７）
【化３２８】
2010530421.tif 000401
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（１８）
【化３２９】
2010530421.tif 000402
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（１９）
【化３３０】
2010530421.tif 000403
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、例えば：
【化３３１】
2010530421.tif 000404
（この式中のｒは、１から３である）
など、
（２５）
【化３３２】
2010530421.tif 000405
（２６）アリールアルケニル−、および
（２７）ハロ
から成る群より選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル（この場合、前記置換アルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル、（ｃ）１から３個のＦ原子で置換されている−Ｏ−アルキル、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（この式中のそれぞれのＲ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される）および（ｅ）ハロから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、
（１４）
【化３３３】
2010530421.tif 000406
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（この場合、前記置換アルキルは、１から３個のＦ原子で置換されている）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１８）
【化３３４−１】
2010530421.tif 000407
（１９）
【化３３４−２】
2010530421.tif 000408
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２０）
【化３３５】
2010530421.tif 000409
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２１）
【化３３６】
2010530421.tif 000410
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（この式中のそれぞれのＲ４８は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される）、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールへテロアリール−、
（１６）置換アリールヘテロアリール−、
（１７）ヘテロアリールアリール−、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換アリール、
（２１）へテロアリール、
（２２）置換ヘテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換アリールアルキニル−、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−、
（３０）置換ヘテロアリールアルキニル−、
（３１）ベンゾヘテロアリール
から成る群より独立して選択され；この場合、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２（この場合のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、および−ＯＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から成る群より選択され；
それぞれのＲ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０から成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニル
【化３３７】
2010530421.tif 000411
および置換ヘテロシクロアルケニルから成る群より独立して選択され、ならびにこの場合、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、および
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）１から３個の独立して選択されたハロ原子で置換されているアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化３３８】
2010530421.tif 000412
、（１９）−ＮＨＲ２０、（２０）シクロアルキル、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、（２２）ヒドロキシアルキル、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２（この式中のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および（２７）オキサゾリジノンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より選択され；
Ｒ２０は、アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル−から成る群より選択され；
それぞれのＲ２６は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２８は、アルキルであり；
それぞれのＲ３０は、Ｈ、アルキルおよびＦから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３２は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−から成る群より独立して選択され、
前記Ｒ３８置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびに
前記Ｒ３８置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６、（１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（１８）
【化３３９】
2010530421.tif 000413
および（１９）−ＮＨＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；ならびに
それぞれのＲ４６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より独立して選択される）。
【請求項２】
式：
【化３４０】
2010530421.tif 000414
を有する、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】
（ａ）Ｑが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、および２．８から成る群より選択されるか、または
（ｂ）Ｑが、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、および２．２２から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項４】
Ｚ１が、−ＣＨ２−である、請求項１に記載の化合物。
【請求項５】
Ｑが、部分２．１、２．２、および２．３から成る群より選択され、ならびに２．３が、
【化３４１】
2010530421.tif 000415
から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項６】
（ａ）Ｑが、２．１であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈであるか、または
（ｂ）Ｑが、２．３Ｂであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、
請求項５に記載の化合物。
【請求項７】
Ｑが、部分２．６および２．７から成る群より選択され、ならびに２．７が、
【化３４２】
2010530421.tif 000416
から成る群より選択される、請求項３に記載の化合物。
【請求項８】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、請求項１、５、または７に記載の化合物。
【請求項９】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、請求項１、５、または７に記載の化合物。
【請求項１０】
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、請求項１、５、または７に記載の化合物。
【請求項１１】
（ａ）Ｑが、２．６であり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨであるか、または
（ｂ）Ｑが、２．７Ａであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨであるか、または
（ｃ）Ｑが、２．７Ｂであり、そしてＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれがＨである、請求項７に記載の化合物。
【請求項１２】
（ａ）Ｑが、２．１７であるか、または
（ｂ）Ｑが、２．１７であり、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択されるか、または
（ｃ）Ｑが、２．１７であり、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、
請求項１に記載の化合物。
【請求項１３】
（ａ）Ｑが、
【化３４３】
2010530421.tif 000417
であるか；または
（ｂ）Ｑが、
【化３４４】
2010530421.tif 000418
であるか；または
（ｃ）Ｑが、
【化３４５】
2010530421.tif 000419
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１４】
（ａ）Ｑが、
【化３４６】
2010530421.tif 000420
であるか；または
（ｂ）Ｑが、
【化３４７】
2010530421.tif 000421
であるか；または
（ｃ）Ｑが、
【化３４８】
2010530421.tif 000422
であるか；または
（ｄ）Ｑが、
【化３４９】
2010530421.tif 000423
であるか；または
（ｅ）Ｑが、
【化３５０】
2010530421.tif 000424
である、請求項１に記載の化合物。
【請求項１５】
Ｒ１が、
【化３５１】
2010530421.tif 000425
【化３５２】
2010530421.tif 000426
【化３５３】
2010530421.tif 000427
【化３５４】
2010530421.tif 000428
【化３５５】
2010530421.tif 000429
【化３５６】
2010530421.tif 000430
【化３５７】
2010530421.tif 000431
【化３５８】
2010530421.tif 000432
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１６】
（ａ）Ｒ１が、
【化３５９】
2010530421.tif 000433
から成る群より選択されるか、または
（ｂ）Ｒ１が、
【化３６０】
2010530421.tif 000434
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１７】
（ａ）Ｒ１が、アリールであるか、または
（ｂ）Ｒ１が、置換アリールであるか、または
（ｃ）Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、請求項１に記載の化合物。
【請求項１８】
Ｒ５が、
【化３６１】
2010530421.tif 000435
【化３６２】
2010530421.tif 000436
【化３６３】
2010530421.tif 000437
【化３６４】
2010530421.tif 000438
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項１９】
（ａ）Ｒ５が、
【化３６５】
2010530421.tif 000439
【化３６６】
2010530421.tif 000440
から成る群より選択されるか、または
（ｂ）Ｒ５が、
【化３６７】
2010530421.tif 000441
から成る群より選択されるか、または
（ｃ）Ｒ５が、
【化３６８】
2010530421.tif 000442
から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項２０】
Ｒ５が、
【化３６９】
2010530421.tif 000443
【化３７０】
2010530421.tif 000444
【化３７１】
2010530421.tif 000445
から成る群より選択される、請求項１５に記載の化合物。
【請求項２１】
（ａ）Ｒ１が、
【化３７２】
2010530421.tif 000446
であるか、または、
（ｂ）Ｒ１が、
【化３７３】
2010530421.tif 000447
であるか、または、
（ｃ）Ｒ１が、
【化３７４】
2010530421.tif 000448
であるか、または、
（ｄ）Ｒ１が、
【化３７５】
2010530421.tif 000449
であるか、または、
（ｅ）Ｒ１が、
【化３７６】
2010530421.tif 000450
である、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２２】
Ｒ２が、
【化３７７】
2010530421.tif 000451
から成る群より選択される、請求項１または２０に記載の化合物。
【請求項２３】
Ｑが、
【化３７９】
2010530421.tif 000452
から成る群より選択される、請求項２０に記載の化合物。
【請求項２４】
Ｑが、
【化３８０】
2010530421.tif 000453
【化３８１】
2010530421.tif 000454
から成る群より選択される、請求項２３に記載の化合物。
【請求項２５】
（ａ）Ｒ２が、−ＯＣＨ３であるか、または
（ｂ）Ｒ２が、Ｈである、請求項２０または２４に記載の化合物。
【請求項２６】
（ａ）Ｒ１が、
【化３８２】
2010530421.tif 000455
から成る群より選択されるか、または
（ｂ）Ｒ１が、
【化３８３】
2010530421.tif 000456
から成る群より選択される、請求項２４に記載の化合物。
【請求項２７】
式１．０の化合物の塩である、請求項１に記載の化合物。
【請求項２８】
（ａ）式１．０の化合物の塩であるか、または、
（ｂ）式１．０の化合物のエステルであるか、または、
（ｃ）式１．０の化合物の溶媒和物である、
請求項１に記載の化合物。
【請求項２９】
実施例１から１２の最終化合物から成る群より選択される、請求項１に記載の化合物。
【請求項３０】
請求項１に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
【請求項３１】
以下（ａ）〜（ａｕ）のための医薬の製造のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量の使用：
（ａ）癌の治療；または
（ｂ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｃ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量および放射線療法の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｄ）癌の治療であって、該医薬が、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量とともに使用される、治療；または
（ｅ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と併用で使用される、治療；または
（ｆ）癌の治療であって、該癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳の癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌から成る群より選択される、治療；または
（ｇ）癌の治療であって、該癌が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される、治療；または
（ｈ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用され、そして、該癌が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される、治療；または
（ｉ）黒色腫の治療；または
（ｊ）黒色腫の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｋ）膵臓癌の治療；または
（ｌ）膵臓癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｍ）甲状腺癌の治療；または
（ｎ）甲状腺癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｏ）結腸直腸癌の治療；または
（ｐ）結腸直腸癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｑ）肺癌の治療；または
（ｒ）肺癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｓ）乳癌の治療；または
（ｔ）乳癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｕ）卵巣癌の治療；または
（ｖ）卵巣癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｗ）ホルモン依存性乳癌の治療であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で使用される、治療；または
（ｘ）ホルモン依存性乳癌の治療であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｙ）ホルモン依存性乳癌の予防であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で使用される、予防；または
（ｚ）ホルモン依存性乳癌の予防であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、予防；または
（ａａ）脳腫瘍の治療；または
（ａｂ）脳腫瘍の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｃ）脳腫瘍の治療であって、該医薬が化学療法薬の有効量と併用で使用され、該化学療法薬はテモゾロミドである、治療；または
（ａｄ）前立腺癌の治療；または
（ａｅ）前立腺癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｆ）骨髄異形成症候群の治療；または
（ａｇ）骨髄異形成症候群の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｈ）骨髄性白血病の治療；または
（ａｉ）骨髄性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｊ）急性骨髄性白血病の治療；または
（ａｋ）急性骨髄性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｌ）慢性骨髄単球性白血病の治療；または
（ａｍ）慢性骨髄単球性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｎ）慢性骨髄性白血病の治療；または
（ａｏ）慢性骨髄性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｐ）膀胱癌の治療；または
（ａｑ）膀胱癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｒ）非ホジキンリンパ腫の治療；または
（ａｓ）非ホジキンリンパ腫の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｔ）多発性骨髄腫の治療；または
（ａｕ）多発性骨髄腫の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療。
【請求項３２】
以下（ａ）〜（ａｕ）のための、請求項１に記載の少なくとも１つの化合物を含む組成物：
（ａ）癌の治療；または
（ｂ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｃ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量および放射線療法の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｄ）癌の治療であって、該医薬が、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量とともに使用される、治療；または
（ｅ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と併用で使用される、治療；または
（ｆ）癌の治療であって、該癌が、肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳の癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌から成る群より選択される、治療；または
（ｇ）癌の治療であって、該癌が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される、治療；または
（ｈ）癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用され、そして、該癌が、黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される、治療；または
（ｉ）黒色腫の治療；または
（ｊ）黒色腫の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｋ）膵臓癌の治療；または
（ｌ）膵臓癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｍ）甲状腺癌の治療；または
（ｎ）甲状腺癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｏ）結腸直腸癌の治療；または
（ｐ）結腸直腸癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｑ）肺癌の治療；または
（ｒ）肺癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｓ）乳癌の治療；または
（ｔ）乳癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｕ）卵巣癌の治療；または
（ｖ）卵巣癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｗ）ホルモン依存性乳癌の治療であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で使用される、治療；または
（ｘ）ホルモン依存性乳癌の治療であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ｙ）ホルモン依存性乳癌の予防であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で使用される、予防；または
（ｚ）ホルモン依存性乳癌の予防であって、該医薬が抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、予防；または
（ａａ）脳腫瘍の治療；または
（ａｂ）脳腫瘍の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｃ）脳腫瘍の治療であって、該医薬が化学療法薬の有効量と併用で使用され、該化学療法薬はテモゾロミドである、治療；または
（ａｄ）前立腺癌の治療；または
（ａｅ）前立腺癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｆ）骨髄異形成症候群の治療；または
（ａｇ）骨髄異形成症候群の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｈ）骨髄性白血病の治療；または
（ａｉ）骨髄性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｊ）急性骨髄性白血病の治療；または
（ａｋ）急性骨髄性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｌ）慢性骨髄単球性白血病の治療；または
（ａｍ）慢性骨髄単球性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｎ）慢性骨髄性白血病の治療；または
（ａｏ）慢性骨髄性白血病の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｐ）膀胱癌の治療；または
（ａｑ）膀胱癌の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｒ）非ホジキンリンパ腫の治療；または
（ａｓ）非ホジキンリンパ腫の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療；または
（ａｔ）多発性骨髄腫の治療；または
（ａｕ）多発性骨髄腫の治療であって、該医薬が少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で使用される、治療。
【手続補正２】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【０００４】
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）  
式１．０の化合物またはその医薬的に許容される塩、エステルもしくは溶媒和物：
【化３２４】
2010530421.tif 000457
（式中、
ｚは、１から３であり；
Ｑは、
【化３２５】
2010530421.tif 000458
【化３２６】
2010530421.tif 000459
から成る群より選択される置換基であり；
それぞれのＱ１は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群より独立して選択される環であり、この場合、前記置換環は、ハロおよびＲ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されているが、但し、Ｑ１が、アリール、ヘテロアリール、置換アリールまたは置換ヘテロアリールであるときには環接合部の炭素原子は置換されておらず；
Ｑ２は、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクロアルキルおよび置換ヘテロシクロアルキルから成る群より選択され；この場合、前記置換環は、Ｒ１０部分から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｚ１は、−（Ｃ（Ｒ２４）２）ｗ−を表し、この式中、それぞれのＲ２４は、Ｈ、アルキルおよびＦから成る群より独立して選択され、ならびにｗは、１、２または３であり；
Ｚ２は、−Ｎ（Ｒ４４）−、−Ｏ−および−Ｃ（Ｒ４６）２−から成る群より選択され；
ｍは、１から６であり；
ｎは、１から６であり；
ｐは、０から６であり；
ｔは、０、１または２であり；
Ｒ１は、
（１）−ＣＮ、
（２）−ＮＯ２、
（３）−ＯＲ１０、
（４）−ＳＲ１０、
（５）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（６）Ｒ１０、
（７）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（８）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１０（この式中、一例では、ｎは１であり、それぞれのＲ３０は、Ｈであり、Ｒ３２は、Ｈであり、およびＲ１０は、シクロアルキルおよびアルキルからなる群より選択される）、
（９）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｓ（Ｏ）ｔ−Ｒ１０、
（１０）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）−Ｒ１０、
（１１）
【化３２７】
2010530421.tif 000460
（１２）−ＣＦ３、
（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、
（１４）−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎＲ１３、
（１５）アルケニル（例えば、−ＣＨ＝ＣＨＣＨ３）、
（１６）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ１４、
（１７）
【化３２８】
2010530421.tif 000461
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（１８）
【化３２９】
2010530421.tif 000462
（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（１９）
【化３３０】
2010530421.tif 000463
（２０）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｐ−ＯＲ１０、
（２１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１０）２（この式中のそれぞれのＲ１０は、独立して選択される）、
（２２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｒ１８）３、
（２３）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１０）２、
（２４）ヘテロシクロアルケニル、例えば：
【化３３１】
2010530421.tif 000464
（この式中のｒは、１から３である）
など、
（２５）
【化３３２】
2010530421.tif 000465
（２６）アリールアルケニル−、および
（２７）ハロ
から成る群より選択され；
Ｒ２は、
（１）Ｈ、
（２）−ＣＮ、
（３）ハロ、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル（この場合、前記置換アルキルは、（ａ）−ＯＨ、（ｂ）−Ｏ−アルキル、（ｃ）１から３個のＦ原子で置換されている−Ｏ−アルキル、および（ｄ）−Ｎ（Ｒ４０）２（この式中のそれぞれのＲ４０は、（ｉ）Ｈ、（ｉｉ）Ｃ１〜Ｃ３アルキル、（ｉｉｉ）−ＣＦ３から成る群より独立して選択される）および（ｅ）ハロから成る群より選択される１から３個の置換基で置換されている）、
（６）アルキニル、
（７）アルケニル、
（８）−（ＣＨ２）ｍＲ１１、
（９）−Ｎ（Ｒ２６）２、
（１０）−ＯＲ２３、
（１１）−Ｎ（Ｒ２６）Ｃ（Ｏ）Ｒ４２、
（１２）シクロアルキル、
（１３）シクロアルキルアルキル、
（１４）
【化３３３】
2010530421.tif 000466
（１５）−Ｏ−（置換アルキル）（この場合、前記置換アルキルは、１から３個のＦ原子で置換されている）、
（１６）−Ｓ（Ｏ）ｔ−アルキル、
（１７）−Ｃ（Ｏ）−アルキル、
（１８）
【化３３４−１】
2010530421.tif 000467
（１９）
【化３３４−２】
2010530421.tif 000468
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２０）
【化３３５】
2010530421.tif 000469
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２１）
【化３３６】
2010530421.tif 000470
（この式中のそれぞれのアルキルは、独立して選択される）、
（２２）−Ｎ（Ｒ４８）−Ｃ（Ｏ）−Ｒ４８（この式中のそれぞれのＲ４８は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される）、および
（２３）−Ｃ（Ｏ）−アルキル
から成る群より選択され；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、それぞれ
（１）Ｈ、
（２）アルケニル、
（３）置換アルケニル、
（４）アルキル、
（５）置換アルキル、
（６）シクロアルキル、
（７）置換シクロアルキル、
（８）シクロアルキルアルキル−、
（９）置換シクロアルキルアルキル−、
（１０）ヘテロシクロアルキル、
（１１）置換ヘテロシクロアルキル、
（１２）ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１３）置換ヘテロシクロアルキルアルキル−、
（１４）−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、
（１５）アリールへテロアリール−、
（１６）置換アリールヘテロアリール−、
（１７）ヘテロアリールアリール−、
（１８）置換ヘテロアリールアリール−、
（１９）アリール、
（２０）置換アリール、
（２１）へテロアリール、
（２２）置換ヘテロアリール、
（２３）ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２４）置換ヘテロアリールヘテロアリール−、
（２５）アリールアミノヘテロアリール−、
（２６）置換アリールアミノヘテロアリール−、
（２７）アリールアルキニル−、
（２８）置換アリールアルキニル−、
（２９）ヘテロアリールアルキニル−、
（３０）置換ヘテロアリールアルキニル−、
（３１）ベンゾヘテロアリール
から成る群より独立して選択され；この場合、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（７）、（９）、（１１）、（１３）、（１６）、（１８）、（２０）、（２２）、（２４）、（２６）、（２８）および（３０）は、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（Ｒ２０）２（この場合のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、アルキル、アルケニル、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、および−ＯＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、
前記Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７置換基（３）および（５）は、−ＮＨ２、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ５Ａは、ハロ、−ＯＨ、アルキル、−Ｏ−アルキルから成る群より選択され；
Ｒ８は、Ｈ、−ＯＨ、−Ｎ（Ｒ１０）２、−ＮＲ１０Ｃ（Ｏ）Ｒ１２から成る群より選択され；
それぞれのＲ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ２、−ＯＲ１０、−ＳＲ１０、−Ｎ（Ｒ１０）２、およびＲ１０から成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−、置換アルキルアリール−、ヘテロシクロアルケニル
【化３３７】
2010530421.tif 000471
および置換ヘテロシクロアルケニルから成る群より独立して選択され、ならびにこの場合、
前記Ｒ１０置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、および−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、および
前記Ｒ１０置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）１から３個の独立して選択されたハロ原子で置換されているアルキル、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ３８、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ３８、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ３８）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ３８、（１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−Ｒ３８、（１７）−ＮＲ３２−Ｃ（Ｏ）−Ｒ３８、（１８）
【化３３８】
2010530421.tif 000472
、（１９）−ＮＨＲ２０、（２０）シクロアルキル、（２１）−Ｏ−アルキル−Ｏ−Ｒ２０、（２２）ヒドロキシアルキル、（２３）−Ｎ（Ｒ２０）２（この式中のそれぞれのＲ２０は、独立して選択される）、（２４）−アルキル−ＯＲ２０、（２５）−Ｏ−アルキル−ＯＨ、（２６）−ＮＨ（ヒドロキシアルキル）、および（２７）オキサゾリジノンから成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ１１は、Ｆ、−ＯＨ、−ＣＮ、−ＯＲ１０、−ＮＨＮＲ１Ｒ１０、−ＳＲ１０およびヘテロアリールから成る群より選択され；
Ｒ１２は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキル、アルキルヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より独立して選択され；
Ｒ１５は、Ｈ、−ＯＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル−、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルアルキル−、アルキルヘテロアリール−およびアルキルアリール−から成る群より選択され；
Ｒ２０は、アルキルを表し；
Ｒ２３は、Ｈ、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキル−から成る群より選択され；
それぞれのＲ２６は、Ｈおよびアルキルから成る群より選択され；
Ｒ２８は、アルキルであり；
それぞれのＲ３０は、Ｈ、アルキルおよびＦから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３２は、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３５は、ＨおよびＣ１〜Ｃ６アルキルから成る群より独立して選択され；
それぞれのＲ３８は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルヘテロアリール−、アルキルアリール−、置換アルキル、置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−から成る群より独立して選択され、
前記Ｒ３８置換アルキルは、−ＮＨ２、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＯＲ２６、ハロ、−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており、ならびに
前記Ｒ３８置換アリール、置換アリールアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロアリールアルキル、置換シクロアルキル、置換シクロアルキルアルキル、置換ヘテロシクロアルキル、置換ヘテロシクロアルキルアルキル、置換アルキルヘテロアリール−および置換アルキルアリール−は、（１）−ＮＨ２、（２）−ＮＯ２、（３）−ＣＮ、（４）−ＯＨ、（５）−ＯＲ２０、（６）−ＯＣＦ３、（７）−ＣＦ３、（８）−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（９）アルキル、（１０）アルケニル、（１１）ハロ、（１２）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨ−Ｒ２６、（１３）−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２６、（１４）−Ｃ（Ｏ）−ＮＲ３２−（Ｃ（Ｒ３０）２）ｎ−Ｎ（Ｒ２６）２、（１５）−Ｓ（Ｏ）ｔＲ２６、（１６）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ３２）（Ｒ２６）、（１７）−ＮＲ３２Ｃ（Ｏ）Ｒ２６、（１８）
【化３３９】
2010530421.tif 000473
および（１９）−ＮＨＲ２０から成る群より独立して選択される１から３個の置換基で置換されており；
Ｒ４２は、アルキル、アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール、およびシクロアルキルから成る群より選択され；
Ｒ４４は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より選択され；ならびに
それぞれのＲ４６は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、およびシクロアルキルアルキルから成る群より独立して選択される）。
（項目２）
式：
【化３４０】
2010530421.tif 000474
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｑが、２．１、２．２、２．３、２．４、２．５、２．６、２．７、および２．８から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４）
Ｑが、２．１７、２．１８、２．１９、２．２０、２．２１、および２．２２から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５）
Ｚ１が、−ＣＨ２−である、項目１に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、項目６に記載の化合物。
（項目８）
Ｑが、部分２．１、２．２、および２．３から成る群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目９）
Ｑが、部分２．１、２．２、および２．３から成る群より選択され、ならびに２．３が、
【化３４１】
2010530421.tif 000475
から成る群より選択される、項目８に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、項目１１に記載の化合物。
（項目１３）
Ｑが、２．１である、項目１２に記載の化合物。
（項目１４）
Ｑが、２．３Ｂである、項目１２に記載の化合物。
（項目１５）
Ｑが、部分２．６および２．７から成る群より選択される、項目３に記載の化合物。
（項目１６）
Ｑが、部分２．６および２．７から成る群より選択され、ならびに２．７が、
【化３４２】
2010530421.tif 000476
から成る群より選択される、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびアルキルから成る群より独立して選択される、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、項目２３に記載の化合物。
（項目１９）
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｑが、２．６である、項目１９に記載の化合物。
（項目２１）
Ｑが、２．７Ａである、項目１９に記載の化合物。
（項目２２）
Ｑが、２．７Ｂである、項目１９に記載の化合物。
（項目２３）
Ｑが、２．１７である、項目１に記載の化合物。
（項目２４）
Ｑが、２．１７であり、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈおよびメチルから成る群より独立して選択される、項目１に記載の化合物。
（項目２５）
Ｑが、２．１７であり、ならびにＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７のそれぞれが、Ｈである、項目１に記載の化合物。
（項目２６）
Ｑが、
【化３４３】
2010530421.tif 000477
である、項目１に記載の化合物。
（項目２７）
Ｑが、
【化３４４】
2010530421.tif 000478
である、項目１に記載の化合物。
（項目２８）
Ｑが、
【化３４５】
2010530421.tif 000479
である、項目１に記載の化合物。
（項目２９）
Ｑが、
【化３４６】
2010530421.tif 000480
である、項目１に記載の化合物。
（項目３０）
Ｑが、
【化３４７】
2010530421.tif 000481
である、項目１に記載の化合物。
（項目３１）
Ｑが、
【化３４８】
2010530421.tif 000482
である、項目１に記載の化合物。
（項目３２）
Ｑが、
【化３４９】
2010530421.tif 000483
である、項目１に記載の化合物。
（項目３３）
Ｑが、
【化３５０】
2010530421.tif 000484
である、項目１に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ１が、
【化３５１】
2010530421.tif 000485
【化３５２】
2010530421.tif 000486
【化３５３】
2010530421.tif 000487
【化３５４】
2010530421.tif 000488
【化３５５】
2010530421.tif 000489
【化３５６】
2010530421.tif 000490
【化３５７】
2010530421.tif 000491
【化３５８】
2010530421.tif 000492
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ１が、
【化３５９】
2010530421.tif 000493
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ１が、
【化３６０】
2010530421.tif 000494
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ１が、アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ１が、置換アリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ１が、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ５が、
【化３６１】
2010530421.tif 000495
【化３６２】
2010530421.tif 000496
【化３６３】
2010530421.tif 000497
【化３６４】
2010530421.tif 000498
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ５が、
【化３６５】
2010530421.tif 000499
【化３６６】
2010530421.tif 000500
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４２）
Ｒ５が、
【化３６７】
2010530421.tif 000501
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４３）
Ｒ５が、
【化３６８】
2010530421.tif 000502
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ５が、
【化３６９】
2010530421.tif 000503
【化３７０】
2010530421.tif 000504
【化３７１】
2010530421.tif 000505
から成る群より選択される、項目３４に記載の化合物。
（項目４５）
Ｒ１が、
【化３７２】
2010530421.tif 000506
である、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ１が、
【化３７３】
2010530421.tif 000507
である、項目４４に記載の化合物。
（項目４７）
Ｒ１が、
【化３７４】
2010530421.tif 000508
である、項目４４に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ１が、
【化３７５】
2010530421.tif 000509
である、項目４４に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ１が、
【化３７６】
2010530421.tif 000510
である、項目４４に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ２が、
【化３７７】
2010530421.tif 000511
から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ２が、
【化３７８】
2010530421.tif 000512
から成る群より選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目５２）
Ｒ２が、−ＯＣＨ３である、項目４４に記載の化合物。
（項目５３）
Ｒ２が、Ｈである、項目４４に記載の化合物。
（項目５４）
Ｑが、
【化３７９】
2010530421.tif 000513
から成る群より選択される、項目４４に記載の化合物。
（項目５５）
Ｑが、
【化３８０】
2010530421.tif 000514
【化３８１】
2010530421.tif 000515
から成る群より選択される、項目５４に記載の化合物。
（項目５６）
Ｒ２が、−ＯＣＨ３である、項目５５に記載の化合物。
（項目５７）
Ｒ２が、Ｈである、項目５５に記載の化合物。
（項目５８）
Ｒ１が、
【化３８２】
2010530421.tif 000516
から成る群より選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目５９）
Ｒ１が、
【化３８３】
2010530421.tif 000517
から成る群より選択される、項目５６に記載の化合物。
（項目６０）
式１．０の化合物である、項目１に記載の化合物。
（項目６１）
式１．０の化合物の塩である、項目１に記載の化合物。
（項目６２）
式１．０の化合物のエステルである、項目１に記載の化合物。
（項目６３）
式１．０の化合物の溶媒和物である、項目１に記載の化合物。
（項目６４）
実施例１から１２の最終化合物から成る群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目６５）
項目１に記載の少なくとも１つの化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成物。
（項目６６）
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目６７）
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目６８）
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量および放射線療法の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目６９）
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量と、（１）タキサン、（２）白金配位化合物、（３）抗体である上皮増殖因子（ＥＧＦ）阻害剤、（４）小分子であるＥＧＦ阻害剤、（５）抗体である血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）阻害剤、（６）小分子であるＶＥＧＦキナーゼ阻害剤、（７）エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター（ＳＥＲＭ）、（８）抗腫瘍ヌクレオシド誘導体、（９）エポチロン、（１０）トポイソメラーゼ阻害剤、（１１）ビンカアルカロイド、（１２）αＶβ３インテグリンの阻害剤である抗体、（１３）葉酸拮抗薬、（１４）リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、（１５）アントラサイクリン、（１６）生物製剤、（１７）血管新生の阻害剤および／または腫瘍壊死因子アルファ（ＴＮＦ−アルファ）の抑制剤、例えばサリドマイド（または関連イミド）、（１８）Ｂｃｒ／ａｂｌキナーゼ阻害剤、（１９）小分子である、ＭＥＫ１および／またはＭＥＫ２阻害剤、（２０）小分子である、ＩＧＦ−１およびＩＧＦ−２阻害剤、（２１）ＲＡＦおよびＢＲＡＦキナーゼの小分子阻害剤、（２２）細胞周期依存性キナーゼ、例えばＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４およびＣＤＫ６、の小分子阻害剤、（２３）アルキル化剤、ならびに（２４）ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤から成る群より選択される少なくとも１つの化学療法薬の治療有効量とを前記患者に投与することを含む方法。
（項目７０）
癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つのシグナル伝達阻害剤と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７１）
肺癌、膵臓癌、結腸癌、骨髄性白血病、甲状腺癌、骨髄異形成症候群、膀胱癌、上皮癌、黒色腫、乳癌、前立腺癌、頭頚部癌、卵巣癌、脳の癌、間葉起源の癌、肉腫、奇形癌、神経芽種、腎臓癌、ヘパトーム、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫および未分化甲状腺癌から成る群より選択される癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７２）
黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７３）
黒色腫、膵臓癌、甲状腺癌、結腸直腸癌、肺癌、乳癌および卵巣癌から成る群より選択される癌の治療が必要な患者において癌を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７４）
黒色腫の治療が必要な患者において黒色腫を治療する方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７５）
黒色腫の治療が必要な患者において黒色腫を治療する方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７６）
膵臓癌の治療が必要な患者において膵臓癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７７）
膵臓癌の治療が必要な患者において膵臓癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７８）
甲状腺癌の治療が必要な患者において甲状腺癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目７９）
甲状腺癌の治療が必要な患者において甲状腺癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８０）
結腸直腸癌の治療が必要な患者において結腸直腸癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８１）
結腸直腸癌の治療が必要な患者において結腸直腸癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８２）
肺癌の治療が必要な患者において肺癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８３）
肺癌の治療が必要な患者において肺癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８４）
乳癌の治療が必要な患者において乳癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８５）
乳癌の治療が必要な患者において乳癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８６）
卵巣癌の治療が必要な患者において卵巣癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８７）
卵巣癌の治療が必要な患者において卵巣癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目８８）
ホルモン依存性乳癌の治療が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を治療するための方法であって、抗ホルモン薬と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目８９）
ホルモン依存性乳癌の治療が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を治療するための方法であって、抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目９０）
ホルモン依存性乳癌の予防が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を予防する方法であって、抗ホルモン薬と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目９１）
ホルモン依存性乳癌の予防が必要な患者においてホルモン依存性乳癌を予防する方法であって、抗ホルモン薬と併用で、および少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を投与することを含む方法。
（項目９２）
脳腫瘍の治療が必要な患者において脳腫瘍を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目９３）
脳腫瘍の治療が必要な患者において脳腫瘍を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目９４）
脳腫瘍の治療が必要な患者において脳腫瘍を治療するための方法であって、化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含み、前記化学療法薬はテモゾロミドである方法。
（項目９５）
前立腺癌の治療が必要な患者において前立腺癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目９６）
前立腺癌の治療が必要な患者において前立腺癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目９７）
骨髄異形成症候群の治療が必要な患者において骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目９８）
骨髄異形成症候群の治療が必要な患者において骨髄異形成症候群を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目９９）
骨髄性白血病の治療が必要な患者において骨髄性白血病を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１００）
骨髄性白血病の治療が必要な患者において骨髄性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０１）
急性骨髄性白血病の治療が必要な患者において急性骨髄性白血病を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０２）
急性骨髄性白血病の治療が必要な患者において急性骨髄性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０３）
慢性骨髄単球性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄単球性白血病を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０４）
慢性骨髄単球性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄単球性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０５）
慢性骨髄性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄性白血病を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０６）
慢性骨髄性白血病の治療が必要な患者において慢性骨髄性白血病を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０７）
膀胱癌の治療が必要な患者において膀胱癌を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０８）
膀胱癌の治療が必要な患者において膀胱癌を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１０９）
非ホジキンリンパ腫の治療が必要な患者において非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１１０）
非ホジキンリンパ腫の治療が必要な患者において非ホジキンリンパ腫を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１１１）
多発性骨髄腫の治療が必要な患者において多発性骨髄腫を治療するための方法であって、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（項目１１２）
多発性骨髄腫の治療が必要な患者において多発性骨髄腫を治療するための方法であって、少なくとも１つの化学療法薬の有効量と併用で、項目１に記載の少なくとも１つの化合物の有効量を前記患者に投与することを含む方法。
（発明の要旨）
本発明は、ＥＲＫ１の活性および／またはＥＲＫ２の活性を阻害する化合物を提供する。
【国際調査報告】
2010530421.tif 000518
2010530421.tif 000519