(57)【要約】本発明は、その多くの実施態様において、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）のインヒビターとして一群のピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物を提供し、この化合物を調製する方法、この化合物を一つ以上含む医薬組成物、この化合物を一つ以上含む医薬製剤を調製、およびこの化合物またはこの医薬組成物を用いて、ＣＤＫに関連する一つ以上の疾患を治療、予防、阻害、または改善する方法を提供する。本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症、および関節炎の治療および予防において有用であり得る。【特許請求の範囲】
【請求項１】
以下の化学式の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２５４】
2010505839.tif 000257
【化２５５】
2010505839.tif 000258
【化２５６】
2010505839.tif 000259
【化２５７】
2010505839.tif 000260
【化２５８】
2010505839.tif 000261
【化２５９】
2010505839.tif 000262
【化２６０】
2010505839.tif 000263
【化２６１】
2010505839.tif 000264
【化２６２】
2010505839.tif 000265
【化２６３】
2010505839.tif 000266
【化２６４】
2010505839.tif 000267
【請求項２】
患者においてサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤を製造するための、請求項１記載の少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項３】
患者において、サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４】
前記サイクリン依存性キナーゼがＣＤＫ１、ＣＤＫ２、またはＣＤＫ９である、請求項２または３記載の使用。
【請求項５】
前記キナーゼがＣＤＫ２である、請求項４記載の使用。
【請求項６】
前記キナーゼがマイトジェン活性化プロテインキナーゼである、請求項３記載の使用。
【請求項７】
前記キナーゼがグリコーゲン合成酵素キナーゼ３である、請求項３記載の使用。
【請求項８】
前記増殖性疾患が以下からなる群から選択される、請求項３記載の使用：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌などの皮膚癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病；
線維肉腫、横紋筋肉腫；
頭頸部癌、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、および神経鞘腫； 
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫。
【請求項９】
サイクリン依存性キナーゼを阻害することによって、哺乳動物において増殖性疾患を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１記載の少なくとも１つの化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）抗癌剤の組み合わせの使用。
【請求項１０】
さらに放射線療法を含む、請求項９記載の使用。
【請求項１１】
前記抗癌剤が、以下からなる群から選択される、請求項９記載の使用：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１。
【請求項１２】
治療有効量の少なくとも一つの請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを、少なくとも一つの薬学的に許容される担体と組み合わせて含む薬学的組成物。
【請求項１３】
以下からなる群から選択される一つ以上の抗癌剤をさらに含む、請求項１２記載の薬学的組成物：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、ポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトキシトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１。
【請求項１４】
患者においてサイクリン依存性キナーゼを阻害するための薬剤を製造するための、請求項１２記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１５】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、一定量の第一の化合物；および一定量のテモゾロミドを含む組み合わせの使用。
【請求項１６】
さらに放射線療法を含む、請求項１５記載の使用。
【請求項１７】
（ｉ）治療有効量の請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）テモゾロミドを含む薬学的組成物。
【請求項１８】
患者においてキナーゼを阻害するための薬剤を製造するための、請求項１７記載の薬学的組成物の使用。
【請求項１９】
前記キナーゼがサイクリン依存性キナーゼである、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】
哺乳動物においてサイクリン依存性キナーゼを阻害することによって増殖性疾患を治療するための薬剤を製造するための、請求項１７記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２１】
癌を治療するための薬剤を製造するための、請求項１７記載の薬学的組成物の使用。
【請求項２２】
癌を治療するための薬剤を製造するための、請求項１記載の少なくとも１つの化合物の使用。
【請求項２３】
前記癌が以下からなる群から選択される、請求項２２記載の使用：
膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、肺癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌などの皮膚癌；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および骨髄球性白血病；
線維肉腫および横紋筋肉腫；
頭頸部癌、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、および神経鞘腫； 
黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫。
【請求項２４】
癌を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）請求項１記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグである、一定量の第一の化合物；および（ｉｉ）一定量の抗癌剤を含む組み合わせの使用。
【請求項２５】
さらに放射線療法を含む、請求項２４記載の使用。
【請求項２６】
前記抗癌剤が、以下からなる群から選択される、請求項２４記載の使用：細胞増殖抑制剤、シスプラチン、ドキソルビシン、タキソテール、タキソール、エトポシド、イリノテカン、カンプトスター、トポテカン、パクリタキセル、ドセタキセル、エポチロン、タモキシフェン、５−フルオロウラシル、メトトレキサート、テモゾロミド、シクロホスファミド、ＳＣＨ６６３３６、Ｒ１１５７７７、Ｌ７７８，１２３、ＢＭＳ２１４６６２、イレッサ、タルセバ、ＥＧＦＲに対する抗体、Ｇｌｅｅｖｅｃ、イントロン、ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、ゲムシタビン、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロキシウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン、ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン、ドロロキサフィン、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール、ベルケード、ゼバリン、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー、エルビタックス、リポソーマル、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５、キャンパス、クロファラビン、クラドリビン、アフィディコリン、リツキサン、スニチニブ、ダサチニブ、テザシタビン、Ｓｍｌ１、フルダラビン、ペントスタチン、トリアピン、ジドックス、トリミドックス、アミドックス、３−ＡＰ、およびＭＤＬ−１０１，７３１。
【請求項２７】
癌を治療するための薬剤を製造するための、（ｉ）治療有効量の請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ、および（ｉｉ）テモゾロミドを含む組み合わせの使用。
【請求項２８】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２６５】
2010505839.tif 000268
【請求項２９】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２６６】
2010505839.tif 000269
【請求項３０】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２６７】
2010505839.tif 000270
【請求項３１】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２６８】
2010505839.tif 000271
【請求項３２】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２６９】
2010505839.tif 000272
【請求項３３】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２７０】
2010505839.tif 000273
【請求項３４】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２７１】
2010505839.tif 000274
【請求項３５】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２７２】
2010505839.tif 000275
【請求項３６】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２７３】
2010505839.tif 000276
【請求項３７】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２７４】
2010505839.tif 000277
【請求項３８】
以下の化学式の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ：
【化２７５】
2010505839.tif 000278
【請求項３９】
精製および単離された形態の請求項１記載の化合物。
【請求項４０】
患者においてサイクリン依存性キナーゼ２（「ＣＤＫ２」）を阻害するための薬剤を製造するための、治療有効量の少なくとも一つの請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４１】
ＣＤＫ２を阻害することによって、患者における増殖性疾患を治療するための薬剤を製造するための、治療有効量の少なくとも一つの請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４２】
患者においてサイクリン依存性キナーゼ１（「ＣＤＫ１」）を阻害するための薬剤を製造するための、治療有効量の少なくとも一つの請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【請求項４３】
ＣＤＫ１を阻害することによって、患者における増殖性疾患を治療するための薬剤を製造するための、治療有効量の少なくとも一つの請求項１記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグの使用。
【発明の詳細な説明】
【技術分野】
【０００１】
（発明の分野）
本発明は、プロテインキナーゼインヒビター（例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターなど）として有用なピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、該化合物を含む医薬組成物、ならびに該化合物を用いる治療方法、および、例えば、癌、炎症、関節炎、ウイルス性疾患、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管系疾患、および真菌病などの疾患を治療するための組成物に関する。本出願は、２００２年９月４日に出願された米国特許仮出願第６０／４０８，０２７号及び２００２年１０月２９日に出願された米国特許仮出願第６０／４２１，９５９の優先権の利益を主張するものである。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
プロテインキナーゼインヒビターとしては、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＰＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのインヒビターなどのキナーゼが挙げられる。プロテインキナーゼインヒビターは、例えば、Ｍ．Ｈａｌｅらによる特許文献１において、またＹ．Ｍｅｔｔｅｙらによって、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（２００３）４６  ２２２−２３６において説明されている。サイクリン依存性キナーゼはセリン／トレオニンプロテインキナーゼであり、細胞周期および細胞増殖を支える原動力となっている。個々のＣＤＫ、例えば、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ３、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６およびＣＤＫ７、ＣＤＫ８、ＣＤＫ９などは、細胞周期の進行において異なる役割を果たし、Ｇ１期酵素、Ｓ期酵素、またはＧ２Ｍ期酵素に分類することができる。無制限増殖が癌細胞の特徴であり、多くの重大な固形腫瘍においてはＣＤＫ機能の誤制御が高頻度で生じる。ＣＤＫ２およびＣＤＫ４が、これらの活性が多様なヒト腫瘍においてしばしば誤制御されるため、特に興味深い。ＣＤＫ２の活性は細胞周期のＧ１期からＳ期までの進行に必要であり、ＣＤＫ２はＧ１チェックポイントの主要成分のうちの一つである。チェックポイントは、細胞周期の順序正しい進行を保つのに役立ち、細胞が傷害や増殖シグナルに応答できるようにするが、癌細胞では正しいチェックポイント制御が失われ、腫瘍形成の一因となる。ＣＤＫ２経路は、腫瘍抑制因子（例えば、ｐ５２、ＲＢ、およびｐ２７）の機能レベルにおける腫瘍形成、および癌遺伝子（サイクリンＥ）の活性化に影響を及ぼす。ＣＤＫ２の活性化補助因子であるサイクリンＥ、およびＣＤＫ２のインヒビターであるｐ２７は、それぞれ、乳癌、結腸癌、非小細胞肺癌、胃癌、前立腺癌、膀胱癌、非ホジキンリンパ腫、卵巣癌、およびその他の癌において、過剰発現しているか、過小発現しているかのいずれかであることが、多くの報告によって明らかにされている。それらの発現の変化は、ＣＤＫ２の活性レベルの増大と全生存率の低さとに相関していることが示されている。このような観察結果から、ＣＤＫ２およびその調節経路は、開発期間における有力な目標となり、いくつかのアデノシン５’−三リン酸（ＡＴＰ）競合有機低分子、およびペプチドが、癌を治療する可能性のあるＣＤＫインヒビターとして文献中で報告されている。特許文献２の第１段２３行目から第１５段１０行目には、さまざまなＣＤＫと、さまざまなタイプの癌に対するそれらの関係がよく説明されている。
【０００３】
ＣＤＫインヒビターは既知のものである。例えば、フラボピリドール（化学式Ｉ）は、現在、ヒトに対して臨床試験が行われている非選択的ＣＤＫインヒビターである。非特許文献１。
【０００４】
【化１】
2010505839.tif 000002
ＣＤＫのその他の既知のインヒビターには、例えば、オロムシン（非特許文献２）およびロスコビチン（ｒｏｓｃｏｖｉｔｉｎｅ）（非特許文献３）。特許文献３には、ある種のピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジン化合物が、ＣＤＫインヒビターとして記載されている。特許文献４の例示的な化合物は化学式ＩＩを有する。
【０００５】
【化２】
2010505839.tif 000003
非特許文献４および特許文献５はＣＤＫのインヒビターとして、ある種のアミノチアゾールの化合物を開示している。
【０００６】
ピラゾロピリミジンは既知のものである。例えば。特許文献６、特許文献７、特許文献８、特許文献９、特許文献１０、特許文献１１（特許文献１２、特許文献１３、および特許文献１４と同等）、特許文献１５、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７、および非特許文献８に、さまざまなピラゾロピリミジンが開示されている。その他の興味深い刊行物は以下の通りである：特許文献１６（２００３年１２月１１日公開）、特許文献１７（２００３年１１月６日公開）、および特許文献１８（２００３年１２月１１日公開）。本出願の一連の親事例である、２００５年１０月６日付出願の米国特許出願第１１／２４５，４０１号（２００６年６月１５日に特許文献１９として公開）、２００４年２月１１日付出願の米国特許出願第１０／７７６，９８８号（２００４年１０月２１日に特許文献２０として公開）、および２００３年９月３日付出願の米国特許出願第１０／６５４，５４６号（２００４年３月１８日に特許文献２１として公開）は、本発明の一部と見なすべきである。
【先行技術文献】
【特許文献】
【０００７】
【特許文献１】国際公開第０２／２２６１０号パンフレット
【特許文献２】米国特許第６，４１３，９７４号明細書
【特許文献３】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献４】米国特許第６，１０７，３０５号明細書
【特許文献５】国際公開第０２／１０１６２号パンフレット
【特許文献６】国際公開公報第９２／１８５０４号パンフレット
【特許文献７】国際公開公報第０２／５００７９号パンフレット
【特許文献８】国際公開公報第９５／３５２９８号パンフレット
【特許文献９】国際公開公報第０２／４０４８５号パンフレット
【特許文献１０】欧州特許出願公開第９４３０４１０４．６号明細書
【特許文献１１】欧州特許第０６２８５５９号明細書
【特許文献１２】米国特許第５，６０２，１３６号明細書
【特許文献１３】米国特許第５，６０２，１３７号明細書
【特許文献１４】米国特許第５，５７１，８１３号明細書
【特許文献１５】米国特許第６，３８３，７９０号明細書
【特許文献１６】国際公開公報第０３／１０１９９３号パンフレット
【特許文献１７】国際公開公報第０３／０９１２５６号パンフレット
【特許文献１８】独国特許発明第１０２２３９１７号明細書
【特許文献１９】米国特許出願公開第２００６／０１２８７２５号明細書
【特許文献２０】米国特許出願公開第２００４／０２０９８７８号明細書
【特許文献２１】国際公開第２００４／０２２５６１号パンフレット
【非特許文献】
【０００８】
【非特許文献１】Ａ．Ｍ．Ｓａｎｄｅｒｏｗｉｃｚら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．（１９９８）１６，２９８６−２９９９
【非特許文献２】Ｊ．Ｖｅｓｅｌｙら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９４）
【非特許文献３】Ｉ．Ｍｅｉｊｅｒら、Ｅｕｒ．Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，（１９９７）２２４，７７１−７８６
【非特許文献４】Ｋ．Ｓ．Ｋｉｍら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．４５（２００２）３９０５−３９２７  ２４３，５２７−５３６
【非特許文献５】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９９９）４７  ９２８
【非特許文献６】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７７）２０、２９６
【非特許文献７】Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，（１９７６）１９  ５１７
【非特許文献８】Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，（１９６２）１０  ６２０
【発明の概要】
【発明が解決しようとする課題】
【０００９】
ＣＤＫに関連した疾患および障害を治療するための新たな化合物、製剤、治療、および療法が必要とされている。そこで、そのような疾患および障害を治療または予防または改善するのに有用な化合物を提供することが本発明の目的である。
【課題を解決するための手段】
【００１０】
（発明の要旨）
本明細書記載の２００５年１０月６日付出願に係る米国特許出願第１１／２４５，４０１号（２００６年６月１５日に米国特許第２００６／０１２８７２５号として、また現在米国特許第７，１９６，０７８号として公開）は、その多くの実施態様において、サイクリン依存性キナーゼのインヒビターとして、新規のクラスのピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、そのような化合物を調製する方法、そのような化合物を一つ以上含む医薬組成物、そのような化合物を一つ以上含む医薬製剤を調製する方法、およびそのような化合物または医薬組成物を用いて、ＣＤＫに関連する一つ以上の疾患を治療、予防、阻害、または改善する方法を提供する。
【００１１】
一つの態様において、前記米国特許出願第１１／２４５，４０１号（現在、米国特許第７，１９６，０７８号）は、化学式ＩＩＩに示される一般構造を有する化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを開示し、
【００１２】
【化３】
2010505839.tif 000004
式中：
Ｒは、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルケニルアルキル、アルキニルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリールアルキル（該へテロアリールのＮ−オキシドを含む）、−（ＣＨＲ５）ｎ−アリール、−（ＣＨＲ５）ｎ−ヘテロアリール、
【００１３】
【化４】
2010505839.tif 000005
であり、ここで、上記アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、およびヘテロアリールは、それぞれ非置換であってもよく、または、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分で任意に置換されていてもよい；
Ｒ２は、Ｈ，Ｒ９、アルキル、アルケニル、アルキニル、ＣＦ３、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ハロゲン、ハロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、アルキニルアルキル、シクロアルキル、へテロアリール、下記のＲ９の一覧から独立して選択された、同じであっても異なっていてもよい１〜６個のＲ９基で置換されたアルキル、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、およびチアゾロ基から独立して選択された、同じであっても異なっていてもよい１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したアリール、フェニル基、ピリジル基、チオフェニル基、フラニル基、およびチアゾロ基から独立して選択された、同じであっても異なっていてもよい１〜３個のアリール基またはヘテロアリール基で置換されたヘテロアリール、アリール基またはヘテロアリール基と縮合したヘテロアリール、
【００１４】
【化５】
2010505839.tif 000006
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ２の上記定義におけるアリールのうちの一つ以上、および／またはヘテロアリールのうちの一つ以上は非置換であってもよく、または、それぞれ独立して、ハロゲン、−ＣＮ、−ＯＲ５、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、ＣＦ３、アルキル、アリール、およびＯＣＦ３からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分で任意に置換されていてもよい；
Ｒ３は、Ｈ、ハロゲン、−ＮＲ５Ｒ６、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５Ｒ６）、アルキル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、
【００１５】
【化６】
2010505839.tif 000007
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ３の前記のアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロアリール、およびヘテロアリールアルキル、ならびに、Ｒ３に関して、その構造が直上に示されているヘテロシクリル部分は、非置換であってもよく、または、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＣＮ、−ＯＣＦ３、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ６、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＮＲ５Ｒ６、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ６、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｎＮ（Ｒ５Ｒ６）、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ６からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分で任意に独立して置換されていてもよいが、ただし、ヘテロシクリル環上で窒素原子に隣接した炭素は−ＯＲ５部分を有さない；
Ｒ４はＨ、ハロまたはアルキルである；
Ｒ５はＨ、アルキル、アリール、ヘテロアリール、またはシクロアルキルである；
Ｒ６は、Ｈ、Ｂｏｃ、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択されるが、ここで上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、へテロアリール、およびヘテロアリールアルキルは非置換であってもよく、またはそれぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分で任意に置換されていてもよい；
Ｒ１０は、Ｈ、アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロアリールアルキルはそれぞれ非置換であってもよく、または、それぞれ独立してハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリルアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ，−ＯＲ５、−ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｒ４Ｒ５）ｐ−Ｒ９、−Ｎ（Ｒ５）Ｂｏｃ、−（ＣＲ４Ｒ５）ｐＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＲ５、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ４Ｒ５、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ４Ｒ５からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分で任意に独立して置換されていてもよい；
あるいは、任意には、（ｉ）−ＮＲ５Ｒ１０部分のＲ５およびＲ１０、または（ｉｉ）−ＮＲ５Ｒ６部分のＲ５およびＲ６は結合して、シクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分を形成することができ、このシクロアルキル部分またはヘテロシクリル部分のそれぞれは、非置換であるか、または、任意に独立して一つ以上のＲ９基で置換され；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルケニル、ヘテロアリール、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールアルケニル、およびヘテロシクリルからなる群から選択され、ここで上記アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリールアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびアリールアルキルはそれぞれ、非置換であってもよく、または、それぞれ独立して、ハロゲン、アルキル、アリール、シクロアルキル、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＣＮ、−ＯＲ５、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＣＨ２ＯＲ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−ＳＲ１０、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の部分で任意には独立して置換されていてもよい；
Ｒ８は、Ｒ６、−ＯＲ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｒ７、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨＲ５、ヘテロシクリル、および−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７からなる群から選択される；
Ｒ９は、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＲ５Ｒ１０、−ＳＣＮ、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ５、−Ｃ（Ｏ２）Ｒ６、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０、−ＯＲ６、−ＳＲ６、−Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｓ（Ｏ２）ＮＲ５Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ５）Ｓ（Ｏ２）Ｒ７、−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）Ｒ７、および−Ｎ（Ｒ５）Ｃ（Ｏ）ＮＲ５Ｒ１０からなる群から選択される；
ｍは０〜４である；
ｎは１〜４である；また、
ｐは１〜４であり、
ただし、Ｒ２がフェニルである場合、Ｒ３はアルキル、アルキニル、またはハロゲンではなく、また、Ｒ２がアリールである場合、Ｒは
【００１６】
【化７】
2010505839.tif 000008
ではなく、さらに、Ｒがアリールアルキルである場合には、該アリールアルキルのアリール上の如何なるヘテロアリール置換基も少なくとも３個のヘテロ原子を含む。
【００１７】
本発明は、表１に示す以下の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを開示する。
【００１８】
本発明の化合物は、プロテインキナーゼのインヒビターとして有用であり得、増殖性疾患、例えば、癌、炎症、および関節炎の治療および予防において有用であり得る。また、それらは、アルツハイマー病などの神経変性疾患、心血管系疾患、ウイルス性疾患、および真菌病の治療においても有用であり得る。
【発明を実施するための形態】
【００１９】
（詳細な説明）
一つの実施態様において、本発明は、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグを開示する。
【００２０】
別の実施態様において、本発明は、表１に示された本発明の化合物を開示するが、それらは、約０．０００１μＭから約５μＭよりも大きいＣＤＫ２阻害活性を示した。アッセイ法は、本出願において、後述される。
【００２１】
【化８】
2010505839.tif 000009
【００２２】
【化９】
2010505839.tif 000010
【００２３】
【化１０】
2010505839.tif 000011
【００２４】
【化１１】
2010505839.tif 000012
【００２５】
【化１２】
2010505839.tif 000013
【００２６】
【化１３】
2010505839.tif 000014
【００２７】
【化１４】
2010505839.tif 000015
【００２８】
【化１５】
2010505839.tif 000016
【００２９】
【化１６】
2010505839.tif 000017
【００３０】
【化１７】
2010505839.tif 000018
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、もしくはプロドラッグ。
【００３１】
上記において、および本開示全体を通して、以下の用語は、別段の記載がない限り、以下の意味を持つと理解されるべきである：
「患者」には、ヒトおよび動物が含まれる。
【００３２】
「哺乳類」は、ヒトおよびその他の哺乳動物を意味する。
【００３３】
「アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、その鎖に約１個から約２０個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。
【００３４】
好適なアルキル基は、その鎖に約１個から約１２個の炭素原子を含む。より好適なアルキル基は、その鎖に約１個から約６個の炭素原子を含む。分岐鎖状とは、メチル、エチル、またはプロピルなど一つ以上の低級アルキル基がアルキル直鎖に結合しているという意味である。「低級アルキル」は、直鎖状または分岐鎖状である鎖に約１個から約６個の炭素原子を有する基を意味する。「アルキル」は、非置換であってもよく、または、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）、−ＮＨ（アルキル）、−ＮＨ（シクロアルキル）、−Ｎ（アルキル）２、カルボキシ、および−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキルからなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。適当なアルキル基の非限定的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、およびｔ−ブチルなどがある。
【００３５】
「アルケニル」は、少なくとも一つの炭素同士の二重結合を含む、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、その鎖に約２個から約１５個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基は、その鎖に約２個から約１２個の炭素原子を、より好ましくは、その鎖に約２個から約６個の炭素原子を有する。分岐鎖状とは、メチル、エチル、またはプロピルなど一つ以上の低級アルキル基がアルケニル直鎖に結合しているという意味である。「低級アルケニル」は、直鎖状または分岐鎖状である鎖内の約２個から約６個の炭素原子を意味する。「アルケニル」は、非置換であってもよく、または、それぞれ独立して、ハロ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シアノ、アルコキシ、および−Ｓ（アルキル）からなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。適当なアルケニル基の非限定的な例には、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブタ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニル、およびデセニルなどがある。
【００３６】
「アルキレン」は、上記で定義されているアルキル基から１個の水素原子を除去して得られる二官能性基を意味する。アルキレンの非限定的な例には、メチレン、エチレン、およびプロピレンなどがある。
【００３７】
「アルキニル」は、少なくとも一つの炭素同士の三重結合を含み、直鎖状または分岐鎖状の脂肪族炭化水素基であって、その鎖に約２個から約１５個の炭素原子を含む炭化水素基を意味する。好適なアルキニル基は、その鎖に約２個から約１２個の炭素原子を、より好ましくは、その鎖に約２個から約４個の炭素原子を有する。分岐鎖状とは、メチル、エチル、またはプロピルなど一つ以上の低級アルキル基がアルキニル直鎖に結合しているという意味である。「低級アルキニル」は、直鎖状または分岐鎖状である鎖内の約２個から約６個の炭素原子を意味する。適当なアルキニル基の非限定的な例には、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、および３−メチルブチニルなどがある。「アルキニル」は、非置換であってもよく、または、それぞれ独立して、アルキル、アリール、およびシクロアルキルからなる群から選択された、同じであっても異なっていてもよい一つ以上の置換基によって任意に置換されていてもよい。
【００３８】
「アリール」は、約６個から約１４個の炭素原子、好ましくは約６個から約１０個の炭素原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系を意味する。アリール基は、本明細書に定義されているような同じであっても異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。適当なアリール基の非限定的な例には、フェニルおよびナフチルなどがある。
【００３９】
「ヘテロアリール」は、約５個から約１４個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む、芳香族の単環式または多環式の環系であって、一つ以上の環原子が、単独または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である環系を意味する。好適なヘテロアリールは約５個から約６個の環原子を含む。この「ヘテロアリール」は、本明細書に定義されているような同じであっても異なっていてもよい一つ以上の「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。ヘテロアリールの語根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在していることを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は対応するＮ−オキシドへと任意に酸化することができる。適当なヘテロアリール基の非限定的な例には、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、ピリドン（Ｎ−置換ピリドンを含む）、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキザゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、オキシインドリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどがある。また、「ヘテロアリール」という用語は、例えば、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリルなど、部分的に飽和されたヘテロアリール部分も意味する。
【００４０】
「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリールおよびアルキルが既述したようなアリール−アルキル基を意味する。好適なアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ベンジル、２−フェネチル、およびナフタレニルメチルなどがある。親部分への結合はアルキルを介している。
【００４１】
「アルキルアリール」は、アルキルおよびアリールが既述したようなアルキル−アリール基を意味する。好適なアルキルアリールは低級アルキル基を含む。適当なアルキルアリール基の非限定的な例はトリルである。親部分との結合はアリールを介している。
【００４２】
「シクロアルキル」は約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好適なシクロアルキル環は約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルキルは、同一または相異なった、上記で定義されているような「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルキルの非限定的な例には、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが含まれる。多環式シクロアルキルの非限定的な例には、１−デカリニル、ノルボルニル、アダマンチルなどがある。
【００４３】
「シクロアルキルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されている）を介して親コアに結合している、上記で定義されているようなシクロアルキル部分を意味する。適当なシクロアルキルアルキルの非限定的な例には、シクロヘキシルメチル、アダマンチルメチルなどがある。
【００４４】
「シクロアルケニル」は、少なくとも一つの炭素同士の二重結合を含み、約３個から約１０個の炭素原子、好ましくは約５個から約１０個の炭素原子を含む、非芳香族の単環式もしくは多環式の環系を意味する。好適なシクロアルケニル環は約５個から約７個の環原子を含む。シクロアルケニルは、任意に、同一または相異なった、上記で定義されているような一つ以上の「環系置換基」で置換されていてもよい。適当な単環式シクロアルケニルの非限定的な例には、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプタ−１，３−ジエニルなどがある。適当な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニルエニルである。
【００４５】
「シクロアルケニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されている）を介して親コアに結合している、上記で定義されているようなシクロアルケニル部分を意味する。適当なシクロアルケニルアルキルの非限定的な例には、シクロペンテニルメチル、シクロヘキセニルメチルなどがある。
【００４６】
「ハロゲン」はフッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。好適なものはフッ素、塩素、および臭素である。
【００４７】
「環系置換基」は、例えば、環系上の利用可能な水素を置換する、芳香族または非芳香族の環系に結合している置換基を意味する。環系置換基は、同一でも異なっていてもよく、それぞれ独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、アルキルアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロアリールアルケニル、へテロアリールアルキニル、アルキルへテロアリール、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アラルコキシ、アシル、アロイル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アルキルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ、ヘテロアラルキルチオ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、−Ｃ（＝Ｎ−ＣＮ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ２、−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ（アルキル）、Ｙ１Ｙ２Ｎ−、Ｙ１Ｙ２Ｎ−アルキル−、オキシム（＝Ｎ−ＯＨ）、Ｙ１Ｙ２ＮＣ（Ｏ）−、Ｙ１Ｙ２ＮＳＯ２−、および−ＳＯ２Ｙ１Ｙ２Ｎからなる群から選択されるが、ただし、Ｙ１およびＹ２は同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アリール、シクロアルキル、およびアラルキルからなる群から選択される。また、「環系置換基」は、環系上の隣接した２個の炭素原子上の利用可能な２個の水素（各炭素の上に１個のＨ）を同時に置換する単一の部分も意味する。このような部分の例は、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、−Ｃ（ＣＨ３）２−などで、例えば、以下のような部分を形成する：
【００４８】
【化１８】
2010505839.tif 000019
「ヘテロアリールアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されている）を介して親コアに結合している、上記で定義されているようなヘテロアリール部分を意味する。適当なヘテロアリールの非限定的な例には、２−ピリジニルメチル、キノリニルメチルなどがある。
【００４９】
「ヘテロシクリル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系であって、環系内の一つ以上の原子が、単独または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）である環系を意味する。この環系では、酸素原子および／または硫黄原子が隣接していない。好適なヘテロシクリルは、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルの語根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクリル環内のいずれの−ＮＨも、例えば、−Ｎ（Ｂｏｃ）基、−Ｎ（ＣＢｚ）基、−Ｎ（Ｔｏｓ）基などの保護基として存在していてもよく、そのような保護基も、本発明の一部と見なされる。ヘテロシクリルは、任意に、同一または相異なった、上記で定義されているような「環系置換基」で任意に置換されていてもよい。ヘテロシクリルの窒素原子または硫黄原子を対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ，Ｓ−ジオキシドへと任意に酸化することができる。適当な単環式ヘテロシクリル環の非限定的な例には、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テロラヒドロチオフェニル、ラクタム、ラクトンなどがある。また、「ヘテロシクリル」は、環系上の同一の炭素原子上の利用可能な２個の水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）も意味する。そのような部分の例はピロリドン：
【００５０】
【化１９】
2010505839.tif 000020
である。
【００５１】
「ヘテロシクリルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されている）を介して親コアに結合している、上記で定義されているようなヘテロシクリル部分を意味する。適当なヘテロシクリルアルキルの非限定的な例には、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチルなどがある。
【００５２】
「ヘテロシクレニル」は、約３個から約１０個の環原子、好ましくは約５個から約１０個の環原子を含む、非芳香族の単環式または多環式の環系であって、この環系内の一つ以上の原子が、単独または組み合わせた、炭素以外の元素（例えば、窒素、酸素、または硫黄）であり、かつ、少なくとも一つの炭素同士の二重結合、または炭素−窒素の二重結合を含む環系を意味する。この環系内では、酸素原子および／または硫黄原子が隣接していない。好適なヘテロシクレニル環は、約５個から約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルの語根名の前の接頭辞のアザ、オキサ、またはチアは、それぞれ、少なくとも一つの窒素、酸素、または硫黄が環原子として存在していることを意味する。ヘテロシクレニルは、任意に、一つ以上の環系置換基によって置換されていてもよいが、ただし、「環系置換基」は、上記で定義されている通りである。ヘテロシクレニルの窒素原子または硫黄原子を、対応するＮ−オキシド、Ｓ−オキシド、またはＳ−Ｓ−ジオキシドへと任意に酸化することができる。適当なヘテロシクレニル基の非限定的な例には、１，２，３，４−テトラヒドロピリジニル、１，２−ジヒドロピリジニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジニル、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニル、ジヒドロイミダゾリル、ジヒドロオキザゾリル、ジヒドロオキザジアゾリル、ジヒドロチアゾリル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニル、７−オキザビシクロ［２，２，１］ヘプテニル、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどがある。また、「ヘテロシクレニル」は、環系上の同一の炭素原子上にある利用可能な２個の水素を同時に置換する単一の部分（例えば、カルボニル）も意味する。このような部分の例はピロリジノン：
【００５３】
【化２０】
2010505839.tif 000021
である。
【００５４】
「ヘテロシクレニルアルキル」は、アルキル部分（上記で定義されている）を介して親コアに結合している、上記で定義されているようなヘテロシクレニル部分を意味する。
【００５５】
本発明のヘテロ原子含有環系においては、Ｎ、Ｏ、またはＳに隣接した炭素原子上にヒドロキシル基が存在せず、また、別のヘテロ原子に隣接した炭素上にＮ基またはＳ基が存在しないことに留意すべきである。したがって、例えば、以下の環：
【００５６】
【化２１】
2010505839.tif 000022
において、２および５と記された炭素原子には−ＯＨが直接結合していない。
【００５７】
例えば、以下の部分：
【００５８】
【化２２】
2010505839.tif 000023
のような互変異型は、本発明の一定の実施態様において、同等であると見なされることにも留意すべきである。
【００５９】
「アルキニルアルキル」は、アルキニルおよびアルキルが既述された通りであるアルキニル−アルキル基を意味する。好適なアルキニルアルキルは、低級アルキニル基および低級アルキル基を含む。親部分との結合はアルキルを介している。適当なアルキニルアルキル基の非限定的な例にはプロパルギルメチルなどがある。
【００６０】
「ヘテロアラルキル」は、ヘテロアリールおよびアルキルが既述された通りであるヘテロアリール−アルキル基を意味する。好適なヘテロアラルキルは低級アルキル基を含む。適当なアラルキル基の非限定的な例には、ピリジルメチル、およびキノリン−３−イルメチルなどがある。親部分との結合はアルキルを介している。
【００６１】
「ヒドロキシアルキル」は、アルキルが既述された通りであるＨＯ−アルキル基を意味する。好適なヒドロキシアルキルは低級アルキルを含む。適当なヒドロキシアルキル基の非限定的な例には、ヒドロキシメチルおよび２−ヒドロキシエチルなどがある。
【００６２】
「アシル」は、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−基、アルキル−Ｃ（Ｏ）−基、またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基（種々の基は上述の通りである）を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。適当なアシルの非限定的な例には、ホルミル、アセチル、およびプロパノイルなどがある。
【００６３】
「アロイル」は、アリール基が既述された通りであるアリール−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。親部分との結合はカルボニルを介している。適当な基の非限定的な例にはベンゾイルおよび１−ナフトイルなどがある。
【００６４】
「アルコキシ」は、アルキル基が既述された通りであるアルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアルコキシ基の非限定的な例には、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、およびｎ−ブトキシなどがある。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００６５】
「アリールオキシ」は、アリール基が既述された通りであるアリール−Ｏ−基を意味する。適当なアリールオキシ基の非限定的な例には、フェノキシおよびナフトキシなどがある。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００６６】
「アラルキルオキシ」は、アラルキル基が既述された通りであるアラルキル−Ｏ−基を意味する。適当なアラルキルオキシ基の非限定的な例には、ベンジルオキシおよび１−または２−ナフタレンメトキシなどがある。親部分との結合はエーテル酸素を介している。
【００６７】
「アルキルチオ」は、アルキル基が既述された通りであるアルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアルキルチオ基の非限定的な例には、メチルチオおよびエチルチオなどがある。親部分との結合は硫黄を介している。
【００６８】
「アリールチオ」は、アリール基が既述された通りであるアリール−Ｓ−基を意味する。適当なアリールチオ基の非限定的な例には、フェニルチオおよびナフチルチオなどがある。親部分との結合は硫黄を介している。
【００６９】
「アラルキルチオ」は、アラルキル基が既述された通りであるアラルキル−Ｓ−基を意味する。適当なアラルキルチオ基の非限定的な例には、ベンジルチオなどがある。親部分との結合は硫黄を介している。
【００７０】
「アルコキシカルボニル」はアルキル−Ｏ−ＣＯ−基を意味する。適当なアルコキシカルボニル基の非限定的な例には、メトキシカルボニルおよびエトキシカルボニルなどがある。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００７１】
「アリールオキシカルボニル」はアリール−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアリールオキシカルボニル基の非限定的な例には、フェノキシカルボニルおよびナフトキシカルボニルなどがある。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００７２】
「アラルコキシカルボニル」はアラルキル−Ｏ−Ｃ（Ｏ）−基を意味する。適当なアラルコキシカルボニル基の非限定的な例にはベンジルオキシカルボニルなどがある。親部分との結合はカルボニルを介している。
【００７３】
「アルキルスルホニル」はアルキル−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。好適な基は、アルキル基が低級アルキルであるものである。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００７４】
「アリールスルホニル」はアリール−Ｓ（Ｏ２）−基を意味する。親部分との結合はスルホニルを介している。
【００７５】
用語「置換された」は、指定された原子上の一つ以上の水素が、その示された群から選択したもので置換されることを意味するが、ただし、存在する状況下での指定された原子の通常の価数は超過せず、そしてその置換は安定な化合物をもたらすことを意味する。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物をもたらす場合に限り許容される。「安定な化合物」または「安定な構造」が、反応混合物からの有用な程度の純度までの単離、および効果的な治療物質への処方に耐えるほど頑丈である化合物を意味する。
【００７６】
「任意に置換された」という用語は、特定の基、ラジカル、または部分による任意の置換を意味する。
【００７７】
化合物に対する、用語「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」は、合成プロセスもしくは天然の供給源、またはそれらの組み合わせから単離された後の、上記化合物の物理的状態を言う。したがって、化合物に対する、用語「精製された」、「精製された形態で」、または「単離および精製された形態で」は、十分な純度の精製プロセス、または明細書中に記述されるプロセス、もしくは当業者に周知であるプロセスから得られた後の上記化合物の物理的状態のことを言い、この純度は本明細書中に記述される、もしくは当業者に周知である標準的な分析技術により性質決定される。
【００７８】
本明細書中における文章、スキーム、実施例および表において、不飽和の原子価を有する任意の炭素原子およびヘテロ原子は、その原子価を満たすために、十分な数の水素原子を有することが想定されることにまた注意されるべきである。
【００７９】
化合物における官能基が、「保護される」と言われる場合、その化合物が反応に供される際のその保護された部位での望ましくない副反応を妨げるために、その基が改変された形態であることを意味する。適切な保護基は、当業者により、そして例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ  ｅｔ  ａｌ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ  Ｇｒｏｕｐｓ  ｉｎ  Ｏｒｇａｎｉｃ  Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（１９９１），Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋのような標準的な教科書に対する参考として認識される。
【００８０】
本明細書において、「組成物」という用語は、特定の量で特定の成分を含む生成物、および特定の量の特定の成分の組み合わせから、直接的または間接的に生じる任意の生成物を包含することが意図される。
【００８１】
また、本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和物も、本明細書において想定されている。プロドラッグに関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓに記載されている。「プロドラッグ」という用語は、インビボで変換されて、本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物をもたらす化合物（例えば、薬物前駆物質）を意味する。この変換は、例えば、血液中での加水分解によるなど、さまざまなメカニズム（例えば、代謝過程または化学過程）によって起こり得る。プロドラッグの使用に関する考察は、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＷ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ  ａｓ  Ｎｏｖｅｌ  Ｄｅｌｉｖｅｒｙ  Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４  ｏｆ  ｔｈｅ  Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ  Ｓｅｒｉｅｓ、およびＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ  Ｃａｒｒｉｅｒｓ  ｉｎ  Ｄｒｕｇ  Ｄｅｓｉｇｎ，Ｅｄｗａｒｄ  Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，ｅｄ．，Ａｍｅｒｉｃａｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｐｅｒｇａｍｏｎ  Ｐｒｅｓｓ（１９８７）に記載されている。
【００８２】
例えば、本発明の化合物、またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物、もしくは溶媒和物がカルボン酸官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、該酸基の水素原子を以下のような基で置換することにより形成されたエステルを含むことができる：例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキル、（Ｃ２−Ｃ１２）アルカノイルオキシメチル、４個から９個の炭素原子を有する１−（アルカノイルオキシ）エチル、５個から１０個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルカノイルオキシ）−エチル、３個から６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルオキシメチル、４個から７個の炭素原子を有する１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、５個から８個の炭素原子を有する１−メチル−１−（アルコキシカルボニルオキシ）エチル、３個から９個の炭素原子を有するＮ−（アルコキシカルボニル）アミノメチル、４個から１０個の炭素原子を有する１−（Ｎ−（アルコキシカルボニル）アミノ）エチル、３−フタリジル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクトン−４−イル、ジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ２）アルキルアミノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル（例えば、β−ジメチルアミノエチルなど）、カルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ１−Ｃ２）アルキルカルバモイル−（Ｃ１−Ｃ２）アルキル、およびピペリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、ピロリジノ（Ｃ２−Ｃ３）アルキル、もしくはモルホリノ−（Ｃ２−Ｃ３）アルキル。
【００８３】
同様に、本発明の化合物がアルコール官能基を含んでいる場合には、プロドラッグは、該アルコール基の水素原子を、以下のような基で置換することにより形成することができる：例えば、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシメチル、１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、１−メチル−１−（（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイルオキシ）エチル、（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルオキシメチル、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシカルボニルアミノメチル、スクシノイル、（Ｃ１−Ｃ６）アルカノイル、α−アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルカニル、アリールアシル、およびα−アミノアシルまたはα−アミノアシル―α―アミノアシルであって、α−アミノアシル基は、それぞれ独立して、天然型のＬ−アミノ酸、Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２、−Ｐ（Ｏ）（Ｏ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル）２またはグリコシル（ヘミアセタル型の炭水化物のヒドロキシル基を除去することよって生成する遊離基）から選択されるものなど。
【００８４】
本発明の化合物が、アミン官能基を取り込んでいる場合には、プロドラッグは、該アミン基の水素原子を、以下のような基で置換することにより形成することができる：例えば、Ｒ−カルボニル、ＲＯ−カルボニル、ＮＲＲ’−カルボニルであって、ＲおよびＲ’が、それぞれ独立して、（Ｃ１−Ｃ１０）アルキル，（Ｃ３−Ｃ７）シクロアルキル、ベンジルであるか、あるいはＲ−カルボニルが、天然のα−アミノアシルまたは天然のα−アミノアシルであるもの、−Ｃ（ＯＨ）Ｃ（Ｏ）ＯＹ１であって、Ｙ１がＨ、（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、またはベンジルであるもの、−Ｃ（ＯＹ２）Ｙ３であって、Ｙ２が（Ｃ１−Ｃ４）アルキルであり、Ｙ３が（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、カルボキシ（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、アミノ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、またはモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルもしくはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノアルキルであるもの、−Ｃ（Ｙ４）Ｙ５であって、Ｙ４がＨまたはメチル、またＹ５がモノ−Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノまたはジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキルアミノモルホリノであるもの、ピペリジン−１−イルまたはピロリジン−１−イルなどである。
【００８５】
本発明の一つ以上の化合物は、非溶媒和形態として、および水、エタノールなど薬学的に許容される溶媒による溶媒和形態としても存在することができ、本発明は、溶媒和形態および非溶媒和形態をともに包含することを意図している。「溶媒和物」は、一種以上の溶媒分子と本発明の化合物との物理的結合を意味する。この物理的結合は、種々の程度のイオン結合および共有結合（水素結合を含む）を含む。特定の場合において、溶媒和物は、例えば、一個以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子中に組み入れられる場合、単離可能である。「溶媒和物」は、溶液相の溶媒和物および単離可能な溶媒和物の双方をともに含む。適当な溶媒和物の非限定的な例には、エタノレート、メタノレートなどがある。「水和物」は、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和物である。
【００８６】
一つ以上の本発明の化合物を、任意で溶媒和物に変換することができる。溶媒和物の調製法は周知である。すなわち、例えば、Ｍ．Ｃａｉｒａら、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉ．，９３（３），６０１−６１１（２００４）には、酢酸エチル中の、および水からの抗真菌性フルコナゾールの溶媒和物の調製を記述している。溶媒和物、半溶媒和物、水和物などの同様の調製法が、Ｅ．Ｃ．ｖａｎ  Ｔｏｎｄｅｒら、ＡＡＰＳ  ＰｈａｒｍａＳｃｉＴｅｃｈ．，５（１），ａｒｔｉｃｌｅ  １２（２００４）；およびＡ．Ｌ．Ｂｉｎｇｈａｍら、Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍｕｎ．，６０３−６０４（２００１）に記載されている。代表的な、非限定的なプロセスは、本発明の化合物を、所望の量の所望の溶媒（有機溶媒もしくは水、またはそれらの混合物）に、周囲の温度よりも高い温度で溶解させる工程、および結晶を形成させるのに十分な速度でその溶液を冷却し、次にそれを標準的な方法で単離する工程を包含する。例えば、赤外分光法のような分析技術は、結晶中の溶媒（または水）の存在を、溶媒和物（または水和物）として示している。
【００８７】
「有効量」または「治療有効量」とは、上記の疾患を阻害し、その結果、所望の治療効果、改善効果、阻害効果、または予防効果を生じるのに有効な本発明の化合物または組成物の量を表すものである。
【００８８】
本発明の化合物は、これも本発明の範囲に含まれる塩を形成することができる。本明細書において本発明の化合物という場合は、別段の記載がない限り、その塩も含むものと理解される。本明細書において、「塩」という用語は、無機酸および／または有機酸を用いて形成される酸性塩、および無機塩基および／または有機塩基を用いて形成される塩基性塩を意味する。更に、本発明の化合物が、塩基性部分（例えば、ピリジンまたはイミダゾールなどが挙げられるが、これらに限定されない）、および酸性部分（例えば、カルボン酸などが挙げられるが、これに限定されない）をともに含む場合、両性イオン（「内部塩」）が形成される可能性があり、それらも、本明細書における「塩」に含まれる。薬学的に許容される（すなわち、非毒性で生理学的に許容される）塩が好ましいが、その他の塩も有用である。本発明の化合物の塩は、例えば、本発明の化合物を、一定量（例えば、等量）の酸または塩基と、塩がその中で沈殿するような媒体中で反応させるか、または水性の媒体中で反応させ、続いて凍結乾燥させることにより形成され得る。
【００８９】
酸付加塩の例には、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシル酸塩としても知られている）などがある。更に、塩基性医薬化合物から薬学的に有用な塩を形成させるのに適していると一般的に考えられている酸が、例えば、Ｐ．Ｓｔａｈｌら、Ｃａｍｉｌｌｅ  Ｇ．（編）Ｈａｎｄｂｏｏｋ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓａｌｔｓ．Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ  ａｎｄ  Ｕｓｅ．（２００２）Ｚｕｒｉｃｈ：Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ；Ｓ．Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ  ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１−１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ  Ｊ．ｏｆ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３  ２０１−２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ  Ｐｒａｃｔｉｃｅ  ｏｆ  Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ  Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６），Ａｃａｄｅｍｉｃ  Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ、およびＴｈｅ  Ｏｒａｎｇｅ  Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ  ＆  Ｄｒｕｇ  Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．ｏｎ  ｔｈｅｉｒ  ｗｅｂｓｉｔｅ）で考察されている。これらの開示内容は、参考として本明細書中に援用される。
【００９０】
塩基性塩の例には、アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、リチウム塩、およびカリウム塩などアルカリ金属塩、カルシウム塩、およびマグネシウム塩）、ジシクロヘキシルアミン、ｔ−ブチルアミンなど有機塩基（例えば、有機アミン）を有する塩、およびアルギニン、リシンなどのアミノ酸を有する塩などがある。塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル（例えば、塩化メチル、塩化エチル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化ブチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、およびヨウ化ブチル）、硫酸ジアルキル（例えば、硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、および硫酸ジブチル）、長鎖ハロゲン化物（例えば、例えば、塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ステアリル、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ステアリル、ヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ステアリル）、ハロゲン化アラルキル（例えば、臭化ベンジルおよび臭化フェネチル）などに４分割することが可能である。
【００９１】
このような酸性塩および塩基性塩はすべて、本発明の範囲に含まれる薬学的に許容される塩となるものであり、すべての酸性塩および塩基性塩は、本発明の目的にとって、対応する化合物の遊離形態と同等であると見なされる。
【００９２】
本発明の化合物の薬学的に許容されるエステルには、以下の基が含まれる：（１）ヒドロキシ基のエステル化によって得られるカルボン酸エステル、ここで、エステル基のカルボン酸部分の非カルボニル部分は、直鎖または分岐鎖のアルキル（例えば、アセチル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、またはｎ−ブチル）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシメチル）、アラルキル（例えば、ベンジル）、アリールオキシアルキル（例えば、フェノキシメチル）、アリール（例えば、ハロゲン、Ｃ１−４アルキル、もしくはＣ１−４アルコキシで任意に置換されたフェニル、またはアミノ）；（２）スルホン酸エステル、例えば、アルキルスルホニルまたはアラルキルスルホニルなど（例えば、メタンスルホニル）；（３）アミノ酸エステル（例えば、Ｌ−バリルまたはＬ−イソロイシル）；（４）ホスホン酸エステルおよび（５）一リン酸エステル、二リン酸エステル、または三リン酸エステル。リン酸エステルは、例えば、Ｃ１−２０アルコールまたはその反応性誘導体によって、または２，３−ジ（Ｃ６−２４）アシルグリセロールによって、更にエステル化することができる。
【００９３】
本発明の化合物、ならびにその塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグは、互変異性形態で（例えば、アミドエーテルまたはイミノエーテルとして）存在することができる。このような互変異性型はすべて、本発明の一部分として、本明細書中に意図される。
【００９４】
本発明の化合物は不斉中心またはキラル中心を含み、したがってさまざまな立体異性体形態で存在する。本発明の化合物の全ての立体異性体、およびラセミ混合物など、それらの混合物も、本発明の一部を形成するものとする。また、本発明は、全ての幾何異性体および位置異性体を含む。例えば、本発明の化合物が二重結合または縮合環を組み込んでいるのであれば、シス型およびトランス型の両方、ならびに混合物も本発明の範囲に含まれる。
【００９５】
ジアステレオマー混合物は、当業者に周知の方法、例えば、クロマトグラフィー法および／または分別結晶法などによって、それらの物理化学的差異に基づいて個々のジアステレオマーに分離することができる。エナンチオマーは、適当な光学活性化合物（例えば、キラルアルコールまたはモッシャーの酸塩化物などのキラル補助基）を用いた反応によって、エナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換することによって分離することができ、このジアステレオマーを分離し、各ジアステレオマーを、対応する純粋なエナンチオマー変換（例えば、加水分解）することができる。また、本発明の化合物のいくつかは、アトロプ異性体（例えば、置換ビアリール）であってもよく、本発明の一部とみなされる。また、エナンチオマーは、キラルＨＰＬＣカラムを使用して分離することもできる。
【００９６】
本発明の化合物がさまざまな互変異性型で存在することも可能であり、そのような型もすべて、本発明の範囲に含まれる。また、例えば、化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型も本発明に含まれる。
【００９７】
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（該化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの全ての立体異性体、ならびに該プロドラッグの塩、溶媒和物ならびにエステルを含む）、例えば、エナンチオマー型（不不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性型、アトロプ異性体、およびジアステレオマー型など、さまざまな置換基上の不斉炭素によって存在しうる立体異性体が、位置異性体（例えば、４−ピリジルおよび３−ピリジルなど）と同様に、本発明の範囲内にあると想定される。（例えば、本発明の化合物が、二重結合または縮合環を組み込んでいる場合には、混合物同様、シス型およびトランス型も本発明の範囲に含まれる。また、例えば、該化合物のケト−エノール型およびイミン−エナミン型もすべて、本発明に含まれる。）本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、実質的に他の異性体を有さないか、あるいは、例えばラセミ化合物として混合され得るか、または他のすべての、もしくは他の選択された立体異性体と混合され得る。本発明のキラル中心は、ＩＵＰＡＣ１９７４  Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって定義されているようなＳもしくはＲという立体配置を有することができる。「塩」、「溶媒和物」、「エステル」、「プロドラッグ」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、位置異性体、ラセミ化合物、またはプロドラッグの塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグに等しく適用されるものである。
【００９８】
また、本発明は、天然において通常存在する原子量もしくは質量数とは異なる原子量もしくは質量数を有する原子によって、一つ以上の原子が置換されているという点を除いては本明細書に引用されている化合物と同一である、本発明の化合物の同位体標識化合物も含む。本発明の化合物に取り込むことができる同位元素の例には、水素、炭素、窒素、酸素、りん、フッ素、および塩素の同位体があり、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、および３６Ｃｌなどである。
【００９９】
本発明の一定の同位体標識化合物（例えば、３Ｈおよび１４Ｃで標識されたもの）は、化合物および／または基質の組織内分布アッセイにおいて有用である。トリチウム（すなわち、３Ｈ）同位体および炭素−１４（すなわち、１４Ｃ）同位体は、それらの調製の容易さおよび検出能のために特に好ましいものである。さらに、重水素（すなわち、２Ｈ）など、より重い同位体との置換は、より高い代謝安定性の結果もたらされる、一定の治療上の利点（例えば、インビボでの半減期の増加、または必要用量の減少）を提供することができるため、特定の状況下で好適なものとなりうる。本発明の同位体標識化合物は、一般的には、後述するスキームおよび／または実施例に開示されている手順と同様の手順に従って、非同位体標識試薬の代わりに同位体標識試薬を用いて調製することができる。
【０１００】
本発明の化合物の多型、ならびに本発明の化合物の塩、溶媒和物、エステル、およびプロドラッグの多型は、本発明に含まれるものである。
【０１０１】
「医薬組成物」という用語も、例えば、本発明の化合物、および本明細書に記載されているさらに別の薬剤の一覧から選択された追加的薬剤など、一つ以上（例えば、二つ）の薬学的に活性な薬剤からなるバルク組成物および各投薬単位を、任意の薬学的に不活性な賦形剤とともに含むものである。バルク組成物および各投薬単位は、一定量の前記「一つ以上の薬学的に活性な薬剤」を含むことができる。バルク組成物は、まだ各投薬単位へいまだ形成されない物質である。投薬単位の例は、錠剤、丸薬などの経口投薬単位である。同様に、本発明の薬学的組成物を投与して患者を治療する本明細書に記載の方法も、前記バルク組成物および各投薬単位の投与を含むものである。
【０１０２】
本発明に係る化合物は薬理特性を有する。具体的には、本発明の化合物は、例えば、サイクリン依存性キナーゼ、マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＡＲＫ／ＥＲＫ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３（ＧＳＫ３β）などのようなプロテインキナーゼのインヒビターとなりうる。サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）には、例えば、ＣＤＣ２（ＣＤＫ１）、ＣＤＫ２、ＣＤＫ４、ＣＤＫ５、ＣＤＫ６、ＣＤＫ７、ＣＤＫ８、およびＣＤＫ９などがある。本発明の新規化合物は、癌、自己免疫疾患、ウイルス性疾患、真菌病、神経／神経変性障害、関節炎、炎症、抗増殖性疾患（例えば、網膜症）、ニューロン病、脱毛症、および心血管系疾患などの増殖性疾患の療法において有用であると期待されている。これらの疾患および障害の多くは、上記で引用された米国特許第６，４１３，９７４号中に列挙されており、その開示内容は本明細書に組み込まれる。
【０１０３】
より具体的には、本発明の化合物は、以下の癌を含む（がこれらに限定されない）、さまざまな癌の治療において有用であり得る：膀胱癌、乳癌、結腸癌、腎臓癌、肝臓癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌などの肺癌、頭頸部癌、食道癌、胆のう癌、卵巣癌、膵臓癌、胃癌、子宮頸癌、甲状腺癌、前立腺癌、および扁平上皮癌など皮膚癌を含む癌腫；
白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、Ｔ細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、毛様細胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、骨髄腫、およびバーキットリンパ腫など、リンパ系の造血器腫瘍；
急性および慢性の骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、および前骨髄球性白血病などの骨髄細胞系の造血器腫瘍；
線維肉腫および横紋筋肉腫など、間葉に由来する腫瘍；
星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫、および神経鞘腫など、中枢神経系および末梢神経系の腫瘍；ならびに
悪性黒色腫、精上皮腫、奇形癌腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞癌、およびカポジ肉腫など、その他の腫瘍。
【０１０４】
一般的な細胞増殖の制御におけるＣＤＫの主要な役割のために、インヒビターは、例えば、良性の前立腺肥大、家族性腺腫性ポリポーシス、神経線維腫症、関節硬化症、肺線維症、関節炎、乾癬、糸球体腎炎、血管形成術または血管手術後の再狭窄、過形成性瘢痕形成、炎症性腸疾患、移植拒絶反応、内毒素性ショック、および真菌感染症など、異常な細胞増殖を特徴とする何らかの疾患過程の治療においても有用な可逆性細胞増殖抑制剤として作用するかもしれない。
【０１０５】
また、本発明の化合物は、ＣＤＫ５がτタンパク質のリン酸化に関与しているという最近の知見（Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ，（１９９５）１１７，７４１−７４９）によって示唆されているように、アルツハイマー病の治療においても有用であり得る。
【０１０６】
本発明の化合物は、アポトーシスを誘導または阻止することができる。アポトーシス反応は、さまざまなヒトの疾患において異常になる。本発明の化合物は、アポトーシスのモジュレーターとして、癌（本明細書において上記したタイプのものを含むが、それらに限定されない）、ウイルス感染症（ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスなどが挙げられるが、これらに限定されない）、ＨＩＶに感染した個体におけるＡＩＤＳ発症、自己免疫疾患（全身性エリテマトーデス、自己免疫性糸球体腎炎、関節リウマチ、乾癬症、炎症性腸疾患、および自己免疫性糖尿病などが挙げられるが、これらに限定されない）、神経変性障害（アルツハイマー病、ＡＩＤＳ関連認知症、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、脊髄性筋萎縮症、および小脳変性症などが挙げられるが、これらに限定されない）、骨髄異形成症候群、再生不良性貧血、心筋梗塞に関連する虚血傷害、卒中および再灌流障害、不整脈、関節硬化症、毒物による肝疾患またはアルコール性肝疾患、血液病（慢性貧血および再生不良性貧血などが挙げられるが、これらに限定されない）、筋骨格系の変性疾患（骨粗鬆症および関節炎などが挙げられるが、これらに限定されない）、アスピリン過敏性副鼻腔炎、嚢胞性線維症、多発性硬化症、腎疾患、ならびに癌性疼痛の治療に有用であろう。
【０１０７】
本発明の化合物は、ＣＤＫのインヒビターとして、細胞におけるＲＮＡおよびＤＮＡの合成量を調節することができる。したがって、これらの薬剤は、ウイルス感染症（ＨＩＶ、ヒトパピローマウイルス、ヘルペスウイルス、ポックスウイルス、エプスタイン−バー・ウイルス、シンドビスウイルス、およびアデノウイルスなどが挙げられるが、これらに限定されない）の治療において有用であろう。
【０１０８】
本発明の化合物は、癌の化学予防においても有用であろう。化学予防は、初期の突然変異誘発事象を妨害するか、または、すでに侵襲を受けている前癌状態の細胞の進行を妨害、もしくは腫瘍再発を妨害するかのいずれかによって、浸潤性癌の成長を阻害することと定義されている。
【０１０９】
また、本発明の化合物は、腫瘍の血管新生および転移を阻害するのにも有用であろう。
【０１１０】
また、本発明の化合物は、他のプロテインキナーゼ、例えば、プロテインキナーゼＣ、ｈｅｒ２、ｒａｆ  １、ＭＥＫ１、ＭＡＰキナーゼ、ＥＧＦ受容体、ＰＤＧＦ受容体、ＩＧＦ受容体、ＰＩ３キナーゼ、ｗｅｅ１キナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌなどのインヒビターとして作用するため、他のプロテインキナーゼに関連した疾患の治療においても有効であろう。
【０１１１】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳動物に投与することによって、ＣＤＫに関連した疾患または状態を有する哺乳動物（例えば、ヒト）を治療する方法である。
【０１１２】
好適な用量は、本発明の化合物が約０．００１〜５００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。特に好適な用量は、本発明の化合物が約０．０１〜２５ｍｇ／ｋｇ体重／日、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
【０１１３】
また、本発明の化合物は、一つ以上の抗癌治療法（例えば、放射線療法）、および／または、以下からなる群から選択される一つ以上の抗癌剤と併用（同時もしくは連続的に投与）しても有用であり得る：細胞増殖抑制剤、細胞毒性剤（例えば、ＤＮＡ相互作用剤（シスプラチンまたはドキソルビシンなど）などであるが、これに限定されない）；タキサン（例えば、タキソテール、タキソール）；トポイソメラーゼＩＩインヒビター（エトポシドなど）；トポイソメラーゼＩインヒビター（イリノテカン（すなわちＣＰＴ−１１）、カンプトスター（ｃａｍｐｔｏｓｔａｒ）、またはトポテカンなど）；チューブリン相互作用剤（パクリタキセル、ドセタキセル、またはエポチロン類など）；ホルモン剤（タモキシフェンなど）；チミジル酸合成酵素インヒビター（５−フルオロウラシルなど）；代謝拮抗薬（メトトレキサートなど）；アルキル化剤（テモゾロミド（ＴＥＭＯＤＡＲ（商標）、Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙ）、シクロホスファミドなど）；ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター（ＳＡＲＡＳＡＲ（商標）（４−［２−［４−［（１１Ｒ）−３，１０−ジブロモ−８−クロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン−１１−イル−］−１−ピペリジニル］−２−オキソエチル］−１−ピペリジンカルボキサミド、またはＳｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＳＣＨ６６３３６）、チピファルニブ（Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（登録商標）、すなわちＲ１１５７７７、Ｊａｎｓｓｅｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓの）、Ｌ７７８，１２３（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｗｈｉｔｅｈｏｕｓｅ  Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）、ＢＭＳ２１４６６２（Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ，Ｎｅｗ  Ｊｅｒｓｅｙのファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター）；シグナル伝達インヒビター（例えば、イレッサ（Ａｓｔｒａ  Ｚｅｎｅｃａ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅｎｇｌａｎｄ）、タルセバ（Ｔａｒｃｅｖａ）（ＥＧＦＲキナーゼインヒビター）、ＥＧＦＲに対する抗体（例えば、Ｃ２２５）、ＧＬＥＥＶＥＣ（商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｅａｓｔ  Ｈａｎｏｖｅｒ，Ｎｅｗ  ＪｅｒｓｅｙのＣ−ａｂｌキナーゼインヒビター）；例えば、イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ペグ−イントロン（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ−Ｐｌｏｕｇｈ  Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などのインターフェロン；ホルモン療法併用剤；アロマターゼ併用剤；ａｒａ−Ｃ、アドリアマイシン、サイトキサン、クロファラビン（Ｃｌｏｌａｒ（登録商標）Ｇｅｎｚｙｍｅ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）、クラドリビン（Ｌｅｕｓｔａｔ（登録商標）、Ｊａｎｓｓｅｎ−Ｃｉｌａｇ  Ｌｔｄ．）、アフィディコリン、リツキサン（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ／Ｂｉｏ���ｅｎ  Ｉｄｅｃ）、スニチニブ（Ｓｕｔｅｎｔ（登録商標）、Ｐｆｉｚｅｒ）、ダサチニブ（ＢＭＳ−３５４８２５、Ｂｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ  Ｓｑｕｉｂｂ）、テザシタビン（Ａｖｅｎｔｉｓ  Ｐｈａｒｍａ），Ｓｍｌ１、フルダラビン（Ｔｒｉｇａｎ  Ｏｎｃｏｌｏｇｙ  Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ）、ペントスタチン（ＢＣ  Ｃａｎｃｅｒ  Ａｇｅｎｃｙ）、トリアピン（Ｖｉｏｎ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）、ジドックス（Ｂｉｏｓｅｅｋｅｒ  Ｇｒｏｕｐ）、トリミドックス（ｔｒｉｍｉｄｏｘ）（ＡＬＳ  Ｔｈｅｒａｐｙ  Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ  Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ）、アミドックス、３−ＡＰ（３−アミノピリジン−２−カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン）、ＭＤＬ−１０１，７３１（（Ｅ）−２’−デオキシ−２’−（フルオロメチレン）シチジン）、およびゲムシタビン。
【０１１４】
その他の抗癌剤（抗腫瘍剤としても知られている）には、ウラシルマスタード、クロルメチン、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレンメラミン、トリエチレンチオホスフォルアミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、オキサリプラチン、ロイコビリン（ｌｅｕｃｏｖｉｒｉｎ）、オキサリプラチン（ＥＬＯＸＡＴＩＮ（商標）、Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ  Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ミトラマイシン、デオキコホルマイシン、マイトマイシン−Ｃ、Ｌ−アスパラギナーゼ、テニポシド１７α−エチニルエストラジオール、ジエチルスチルベストロール、テストステロン、プレドニソン、フルオキシメステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、テストラクトン、酢酸メゲストロール、メチルプレドニゾロン、メチルテストステロン、プレドニゾロン、トリアムシノロン、クロロトリアニセン、ヒドロキシプロゲステロン、アミノグルテチミド、エストラムスチン、酢酸メドロキシプロゲステロン、ロイプロリド、フルタミド、トレミフェン、ゴセレリン、シスプラチン、カルボプラチン、ヒドロキシ尿素、アムサクリン、プロカルバジン、ミトタン、ミトキサントロン、レバミゾール、ナベルベン（Ｎａｖｅｌｂｅｎｅ）、アナストラゾール、レトラゾール（Ｌｅｔｒａｚｏｌｅ）、カペシタビン、レロキサフィン（Ｒｅｌｏｘａｆｉｎｅ）、ドロロキサフィン（Ｄｒｏｌｏｘａｆｉｎｅ）、ヘキサメチルメラミン、アバスチン、ハーセプチン、ベキサール（Ｂｅｘｘａｒ）、ベルケード（Ｖｅｌｃａｄｅ）、ゼバリン（Ｚｅｖａｌｉｎｅ）、トリセノックス、ゼローダ、ビノレルビン、ポルフィマー（Ｐｏｒｆｉｍｅｒ）、エルビタックス（Ｅｒｕｂｉｔｕｘ）、リポソーマル（Ｌｉｐｏｓｏｍａｌ）、チオテパ、アルトレタミン、メルファラン、トラスツズマブ、レロゾール（Ｌｅｒｏｚｏｌｅ）、フルベストラント、エキセメスタン、フルベストラント、イホスファミド、リツキシマブ、Ｃ２２５（すなわちＭｅｒｃｋ  ＫＧａＡ，Ｄａｒｍｓｔａｄｔ，Ｇｅｒｍａｎｙのセツキシマブ）、およびキャンパス（Ｃａｍｐａｔｈ）などがあるが、これらに限定されない。
【０１１５】
本発明の化合物は、テモゾロミドおよび／または放射線療法と併用する（一緒、同時、または連続して投与する）と特に有用であろう。
【０１１６】
固定用量として調製する場合、このような併用物は、本発明の化合物を本明細書に記載された用量範囲内で使用し、その他の薬学的活性薬剤または治療法をその用量範囲内で使用する。例えば、ＣＤＣ２インヒビターであるオロムシンは、既知の細胞毒性剤と相乗的に作用してアポトーシスを誘導することが見出されている（Ｊ．Ｃｅｌｌ  Ｓｃｉ．，（１９９５）１０８，２８９７）。また、配合処方が不適切なときには、本発明の化合物を、既知の抗癌剤または細胞毒性剤とともに連続して投与することも可能である。本発明は、投与順序を限定されていないので、本発明の化合物は、既知の抗癌剤や細胞毒性剤を投与する前後のいずれかに投与してもよい。例えば、サイクリン依存性キナーゼインヒビターであるフラボピリドールの細胞毒性作用は、抗癌剤との投与順序によって影響を受ける。Ｃａｎｃｅｒ  Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（１９９７）５７，３３７５。このような技術は、当業者、および担当医が適宜行いうることである。
【０１１７】
したがって、一つの態様において、本発明は、所望の治療効果をもたらす量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、ならびに所望の治療効果をもたらす量の上記一つ以上の抗癌治療薬および抗癌剤を含む併用剤を含む。
【０１１８】
本発明の化合物の薬理特性は、いくつかの薬理試験によって確認することができる。後述する薬理試験例が、本発明に係る化合物およびその塩について実施されている。
【０１１９】
また、本発明は、少なくとも一つの本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩、溶媒和物、および少なくとも一つの薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をも目的とするものである。
【０１２０】
本発明に記載されている化合物からの医薬組成物を調製するには、不活性な薬学的に許容される担体は、個体であっても液体であってもよい。固形調製物には、散剤、錠剤、分散性顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、および座薬などがある。散剤および錠剤は、活性成分を約５〜約９５パーセント含むことができる。適当な固形担体が当該技術分野において知られており、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、砂糖、またはラクトースなどがある。錠剤、散剤、カシェ剤、およびカプセル剤は、経口投与に適する固形剤形として使用することができる。薬学的に許容される担体、およびさまざまな組成物の製造法の例をＡ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編），Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ  Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１８ｔｈ  Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９９０），Ｍａｃｋ  Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ  Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａで見出すことができる。
【０１２１】
液状調製物には、液剤、懸濁剤、およびエマルジョンなどがある。一例として、非経口注入用の水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または、経口用の液剤、懸濁剤、およびエマルジョンのために甘味料および不透明化剤を添加することを挙げることができる。液状の調製物には、鼻腔内投与用の液剤もある。
【０１２２】
吸入に適したエアロゾル調製物には、液剤および粉末状の固形剤などがあるが、これらは、薬学的に許容される担体、例えば、窒素などの不活性圧縮ガスと組み合わせることができる。
【０１２３】
また、経口投与用または非経口投与用に、使用直前に液状調製物に変換するよう意図されている固形調製物もある。そのような液状には、溶液、懸濁剤、およびエマルジョンがある。
【０１２４】
また、本発明の化合物は、経皮的にも送達することができる。経皮用組成物は、クリーム、ローション、エアゾル、および／またはエマルジョンの形態をとることができ、この目的にとって当技術分野において常法であるマトリックス型またはリザーバー型の経皮パッチも含まれうる。
【０１２５】
本発明の化合物は、経皮送達することも可能である。
【０１２６】
好ましくは、化合物は、経口投与または静脈投与される。
【０１２７】
好ましくは、医薬調製物は単位投薬形態である。そのような形態では、調製物は、適切な量の活性成分、例えば、所期の目的を達成するのに有効な量を含む適当なサイズの単位用量にさらに分割される。
【０１２８】
調製物の単位用量中の活性化合物の量は、具体的な適用に応じて、約１ｍｇから約１００ｍｇまで、好ましくは約１ｍｇから約５０ｍｇまで、より好ましくは約１ｍｇから約２５ｍｇまで変更または調整され得る。
【０１２９】
実際に用いられる用量は、患者の条件、および治療中の病状の重症度に応じて変えることができる。具体的な状況についての適切な投薬計画を決定することは当業者の裁量内にある。便宜上、一日分の全用量を分割し、必要に応じて一日数回投与してもよい。
【０１３０】
本発明の化合物および／またはその薬学的に許容される塩を投与する量および頻度は、患者の年齢、状態、および体格、ならびに治療中の症状の重症度などの因子を考慮しながら、担当医の判断に従って調節される。経口投与について一般的に推奨される一日分の投薬処方は、２回から４回の用量に分けて、約１ｍｇ／日から約５００ｍｇ／日、好ましくは約１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の範囲であり得る。
【０１３１】
本発明の別の態様は、治療有効量の少なくとも一つの本発明の化合物、または該化合物の薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体、賦形剤、または希釈剤を含むキットである。
【０１３２】
本発明のさらに別の態様は、一定量の少なくとも一つの本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および一定量の少なくとも一つの上記抗癌療法ならびに／または抗癌剤を含むキットであって、該二つ以上の成分の量が所望の治療効果をもたらすキットである。
【０１３３】
本明細書に開示された発明は、以下の調製物および実施例によって例示され、これらは本開示の範囲を限定するものと解釈すべきではない。別の機構経路および類似構造物も、当業者には明白である。
【０１３４】
ＮＭＲデータが示されている場合、１Ｈスペクトルは、Ｖａｒｉａｎ  ＶＸＲ−２００（２００ＭＨｚ、１Ｈ）、Ｖａｒｉａｎ  Ｇｅｍｉｎｉ−３００（３００ＭＨｚ）、またはＸＬ−４００（４００ＭＨｚ）のいずれかで得られたものであり、プロトンの数、多重度、およびＨｅｒｔｚで示された結合定数とともに、Ｍｅ４Ｓｉから下流のｐｐｍとして報告される。ＬＣ／ＭＳデータが示されている場合、解析は、Ａｐｐｌｉｅｄ  Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ  ＡＰＩ−１００質量分析装置、およびＳｈｉｍａｄｚｕ  ＳＣＬ−１０Ａ  ＬＣカラム：ＡｌｔｅｃｈプラチナムＣ１８、３ミクロン、３３ｍｍ×７ｍｍＩＤ；勾配流：０分−１０％ＣＨ３ＣＮ、５分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７分−９５％ＣＨ３ＣＮ、７．５分−１０％ＣＨ３ＣＮ、９分−停止、を使用して行われたものである。保持時間および観察された親イオンが示されている。
【０１３５】
以下の溶媒および試薬は、括弧内の略語を用いて示され得る。
薄層クロマトグラフィー：ＴＬＣ
ジクロロメタン：ＣＨ２Ｃｌ２
酢酸エチル：ＡｃＯＥｔまたはＥｔＯＡｃ
メタノール：ＭｅＯＨ
トリフルオロアセテート：ＴＦＡ
トリエチルアミン：Ｅｔ３ＮまたはＴＥＡ
ブトキシカルボニル：ｎ−ＢｏｃまたはＢｏｃ
核磁気共鳴分光法：ＮＭＲ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
高分解能質量分析法：ＨＲＭＳ
ミリリットル：ｍＬ
ミリモル：ｍｍｏｌ
マイクロリットル：μｌ
グラム：ｇ
ミリグラム：ｍｇ
室温またはｒｔ（気温）：約２５℃
ジエメトキシエタン：ＤＭＥ
【実施例】
【０１３６】
調製例１０−Ｃ：
【０１３７】
【化２３】
2010505839.tif 000024
ＳＯＣｌ２（１８．５ｍＬ）を、無水ＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）中の酸（５０．０ｇ、２１８ｍｍｏｌ）およびピリジン（４４．０ｍＬ）の撹拌混合液に、Ｎ２下でゆっくりと加えた。この混合液を２５℃で２０分間撹拌した後、メルドラム酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ  ａｃｉｄ）（３５．０ｇ、２４３ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６６．６ｇ、５４６ｍｍｏｌ）を加え、その混合液をＮ２下で１時間撹拌した。そして、Ｅｔ２Ｏ（２Ｌ）を加え、その混合液を１ＭのＨＣｌ（３×５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過し、溶媒をエバポレートした。残留物をＭｅＯＨ（５８０ｍＬ）に溶解し、その混合液を４時間還流した。溶媒をエバポレートし、残留物を、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄白色の油状物（２６．５ｇ、４３％）が得られた。
【０１３８】
調製例２０−Ｃ：
【０１３９】
【化２４】
2010505839.tif 000025
調製例１０−Ｃで得られたβ−ケトエステル（２０．０ｇ、７０．１ｍｍｏｌ）と３−アミノピラゾール（５．４０ｇ、６５．０ｍｍｏｌ）の無水トルエン（６０ｍＬ）中の混合液をＮ２下で２４時間撹拌還流した。溶媒をエバポレートし、残留物を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として用いた、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（１５．０ｇ、７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１９［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４０】
調製例３０−Ｃ：
【０１４１】
【化２５】
2010505839.tif 000026
調製例２０−Ｃで得られた生成物（１２．５０ｇ、３９．３ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（１５．５ｍｌ）、およびＰＯＣｌ３（１２５ｍＬ）の混合液を２５℃で４日間撹拌した。過剰なＰＯＣｌ３をエバポレートし、残留物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６００ｍＬ）に注入した。この混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過し、溶媒をエバポレートした。残留物を、８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄白色のろう状物質（９．４１ｇ、７１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３３７［Ｍ＋］。
【０１４２】
調製例４０−Ｃ：
【０１４３】
【化２６】
2010505839.tif 000027
調製例３０−Ｃで得られた生成物（８．００ｇ、２３．８ｍｍｏｌ）、２−プロパノール（５０ｍＬ）中２．０ＭのＮＨ３、および濃ＮＨ４ＯＨ水溶液（５ｍＬ）の混合液を、密閉容器の中で７０℃にて２８時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物を、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として用いる、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（７．４０ｇ、９８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１４４】
調製例５０−Ｃ：
【０１４５】
【化２７】
2010505839.tif 000028
調製例４０−Ｃで得られた生成物（２．００ｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（３．６９ｇ、２２．１０ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（５．７０ｇ、４４．２０ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（２０ｍＬ）中の混合液を、Ｎ２下で２時間撹拌・還流した。そして、この混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒をエバポレートし、残留物を、１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色の油状物（２．７６ｇ、７６％）が得られた。
【０１４６】
調製例６０−Ｃ：
【０１４７】
【化２８】
2010505839.tif 000029
Ｎ−ヨードコハク酸イミド（０．９０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の溶液を、Ｎ２下で、調製例５０−Ｃで得られた生成物（２．５０ｇ、４．３３ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。この混合液を１持間撹拌し、溶媒をエバポレートし、残留物を、４０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。淡黄色のろう状物質（２．５７ｇ、９２％）が得られた。
【０１４８】
調製例６１−Ｃ：
【０１４９】
【化２９】
2010505839.tif 000030
調製例６０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順を用い、ＮＩＳの代わりにＮＢＳを用いるだけで、上記の化合物を調製した。
【０１５０】
調製例７０−Ｃ：
【０１５１】
【化３０】
2010505839.tif 000031
調製例６０−Ｃで得られた生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の混合液を撹拌し、Ｎ２下で３時間還流した。溶媒をエバポレートし、残留物を、５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（１．１３ｇ、８１％）が得られた。
【０１５２】
調製例８０−Ｃ：
【０１５３】
【化３１】
2010505839.tif 000032
調製例７０−Ｃで得られた生成物（１．００ｇ）および３ＮのＨＣｌ水溶液（２０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中混合液を、６０℃で１．５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、Ｎａ２ＣＯ３（２．０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の６：１混合液を残留物に加え、その混合液をＮ２下で１５分間撹拌した。そして、これをカラムに充填し、ＭｅＯＨ中６：１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（４０５ｍｇ、９０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５４】
調製例９０−Ｃ：
【０１５５】
【化３２】
2010505839.tif 000033
Ｂｏｃ２Ｏ（４４１ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、調製例８０−Ｃで得られた生成物（５００ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２．０ｍＬ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。この混合液を２５℃で１８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、ろ過した。溶媒をエバポレートし、残留物を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄白色の固形物（６７０ｍｇ、１００％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０１５６】
調製例１００−Ｃ：
【０１５７】
【化３３】
2010505839.tif 000034
無水ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）中のＢｒ２（１９１ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）溶液を、調製例９０−Ｃで得られた生成物（５００ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ＢｕＮＨ２（１０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に滴下した。この混合液を２５℃で２０時間撹拌し、溶媒をエバポレートし、残留物を、１：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（４１５ｍｇ、７３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋］。
【０１５８】
調製例１１０−Ｃ：
【０１５９】
【化３４】
2010505839.tif 000035
ＤＭＥ／Ｈ２Ｏ混合液（１５ｍＬ／３ｍＬ）中の、調製例６０−Ｃで得られた３−ヨード付加物（０．４０ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で、４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸（０．１７ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（０．１８ｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（４６ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、真空下（ｈｏｕｓｅ  ｖａｃｕｕｍ  ６ｘ）で脱気し、Ｎ２を充填し、９５℃まで加熱した。この混合液を、５時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）と水（３ｍＬ）に分配し、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの３：１混合液を溶離剤として用いる、分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製すると、黄色の半固形物（０．３８ｇ、収率９６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝６８４．４［Ｍ＋Ｈ］純度９８％。
【０１６０】
調製例１２０−Ｃ〜２１０−Ｃ：
表１０−Ｃのボロン酸／ボロン酸塩（図示した通り）および市販のアミンを使用する以外は、調製例１１０−Ｃに示された手順に従い、置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した（生成物）
【０１６１】
【化３５】
2010505839.tif 000036
【０１６２】
【化３６】
2010505839.tif 000037
【０１６３】
【化３７】
2010505839.tif 000038
調製例２２０−Ｃ：
【０１６４】
【化３８】
2010505839.tif 000039
３−ブロモ−５，７−ジクロロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（３ｇ、０．１１ｍｏｌ）と撹拌棒を入れた圧力管に、濃ＮＨ４ＯＨ（ほぼ９０ｍＬ）を室温にて加えた。この管にふたをし、８５℃に加熱し、１２時間撹拌した。この混合液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を水（７０ｍＬ）に取り、ろ過した。沈殿物を水（１×５０ｍＬ）およびＥｔ２Ｏ（１×５０ｍＬ）で連続的に洗浄した。粗生成物を高真空下に置くと、２．４ｇ（収率８８％）の黄色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２４９．１［Ｍ＋Ｈ］；純度９７％。
【０１６５】
調製例２３０−Ｃ：
【０１６６】
【化３９】
2010505839.tif 000040
ＤＣＥ（８ｍＬ）中の、調製例２２０−Ｃで得られた７−アミノ付加物（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の混合液に、室温で、ＤＩＰＥＡ（４．９ｍＬ、２８．２ｍｍｏｌ）を加え、その後ＳＥＭＣｌ（２．２ｍＬ、１２．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を９０℃に加熱して、１２時間撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３５ｍＬ）を加え、その後、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。硬化生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの７：１混合液を用いたフラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２．０ｇ（収率９７％）の黄色の油状物が得られた。
【０１６７】
調製例２４０−Ｃ：
【０１６８】
【化４０】
2010505839.tif 000041
調製例２３０−Ｃで得られた５−クロロ付加物（０．５０ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の、室温のＮＭＰ（３ｍＬ）中の混合液に、室温で、（Ｓ）−３−（Ｂｏｃ−アミノ）ピロリジン（０．２８ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＮａＨＣＯ３（０．１９ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を１３０℃に加熱し、１２時間撹拌した。この混合液を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの４０：１混合液を溶離剤として用いて、８×１０００μＭプレートを用いた分取ＴＬＣによって精製して、０．５１ｇ（収率７９％）の淡黄色の固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５９．４［Ｍ＋Ｈ］；純度９４％。
【０１６９】
調製例２５０−Ｃ：
【０１７０】
【化４１】
2010505839.tif 000042
調製例１１０−Ｃで用いた方法と同じ方法によって、調製例２４０−Ｃで得られた３−ブロモ誘導体（０．４２ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）で処理して、０．１０ｇ（収率２４％）の白色の半固形物を得た。ＬＣ−ＭＳ：６５９．０［Ｍ＋Ｈ］；純度９５％。
【０１７１】
調製例２６０−Ｃ：
【０１７２】
【化４２】
2010505839.tif 000043
調製例６１−Ｃで得られた３−Ｂｒ付加物（０．４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（４ｍＬ）中の溶液に、室温で、４−トリブチルスタンニルチアゾール（４−ｔｒｉｂｕｔｙｌｓｔａｎｎｙｌｔｈｉａｚｏｌｅ）（０．５１ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４８ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、吸引真空下で脱気し、６回Ｎ２で満たした。この混合液を濃縮装置に入れて、８０℃まで加熱した。混合液を１２時間撹拌し、室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合液を、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄したセライトパッドでろ過した。得られたろ過物を、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの４０：１混合液を溶離剤として用いて分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製して、オレンジ色の油状物０．２８ｇ（収率６１％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝６６１．４［Ｍ＋Ｈ］；純度７１％。
【０１７３】
調製例２７０−Ｃ：
【０１７４】
【化４３】
2010505839.tif 000044
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の２−イソブチルチアゾール（５．０ｍＬ、３５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、ＬＤＡの２Ｍ溶液（２１．０ｍＬ、４２．２ｍｍｏｌ）を１０分間かけて滴下した。この温度に１時間おいた後、Ｂｕ３ＳｎＣｌ（１１．５ｍＬ、４２．４ｍｍｏｌ）を滴下した。この混合液を、約３時間かけて室温まで徐々に温めたところで、その混合液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）でクエンチし、Ｅｔ２Ｏ（７０ｍＬ）で希釈した。層を分離し、水層をＥｔ２Ｏ（２×７０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮すると、生成物がオレンジ／茶色の油状物として得られた。ＭＳ：＝４３０．４。この物質を、そのまま、精製せずに次の変換まで用いた。
【０１７５】
調製例２８０−Ｃ：
【０１７６】
【化４４】
2010505839.tif 000045
調製例２６０−Ｃの手順を利用して、調製例６１−Ｃで得られた３−Ｂｒ付加体（０．４０ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を、調製例１７で得られたトリブチルスタンニルチアゾール（０．５２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）で処理し、０．３４ｇ（収率７７％）のオレンジ／茶色の油状物を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝７１７．４［Ｍ＋Ｈ］純度６２％。
【０１７７】
実施例１０−Ｃ
【０１７８】
【化４５】
2010505839.tif 000046
調製例１１０−Ｃで得られた付加体（０．２５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、３Ｍ  ＨＣＬ（３ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、６０℃に加熱し、（ＴＬＣによって終了するまで）５時間撹拌した。この混合液を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（３ｍＬ）に取り、３時間撹拌した。その混合液を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製して、灰白色の固形物（２０ｍｇ、収率１７％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝３２４．２［Ｍ＋Ｈ］純度９９％。
【０１７９】
実施例２０−Ｃ〜１３０−Ｃ：
実施例１０−Ｃに示された手順に従い、表２０−Ｃの第２欄に示した調製例を、表２０−Ｃの第３欄に示した置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加体に変換した。
【０１８０】
【化４６】
2010505839.tif 000047
【０１８１】
【化４７】
2010505839.tif 000048
【０１８２】
【化４８】
2010505839.tif 000049
【０１８３】
【化４９】
2010505839.tif 000050
実施例１４０−Ｃ
【０１８４】
【化５０】
2010505839.tif 000051
調製例１７０−Ｃで得られた付加体（０．２８ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）溶液に、室温で、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。得られた溶液を、室温で（ＴＬＣによって終了するまで）４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（３ｍＬ）に取り、３時間撹拌した。その混合液を、減圧下で濃縮し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３）の１０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製して、黄色の固形物（６０ｍｇ、収率４６％）が得られた。ｍｐ  １６７〜１６９℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３１９．２［Ｍ＋Ｈ］純度９９％。
【０１８５】
実施例１５０−Ｃ〜１６０−Ｃ：
実施例１４０−Ｃに示された手順に従い、表３０−Ｃの第２欄の化合物を、表３０−Ｃに見られる（第３欄）置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加体に変換した。
【０１８６】
【化５１】
2010505839.tif 000052
調製例２９０−Ｃ：
【０１８７】
【化５２】
2010505839.tif 000053
無水ＣＨ３ＣＮ（４０ｍＬ）中のＮＢＳ（４．０３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、無水ＣＨ３ＣＮ（６０ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の調製例３０−Ｃで得られた生成物（７．６３ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。この混合液を２時間撹拌し、溶媒をエバポレートし、残留物を、２０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡ黄白色の固体泡状物（９．２０ｇ、９７％）が得られた。
【０１８８】
調製例３００−Ｃ：
【０１８９】
【化５３】
2010505839.tif 000054
調製例２９０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例３０−Ｃで得られた７−Ｃｌ付加体をＮ−ヨードコハク酸イミドと反応させて、上記化合物を得た。
【０１９０】
調製例３１０−Ｃ
【０１９１】
【化５４】
2010505839.tif 000055
無水ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の、調製例２９０−Ｃで得られた生成物（８．００ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）とＭｅＯＮａ（２．１６ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）の混合液を２０時間撹拌した。そして、ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）を加え、その混合液をセライトでろ過し、溶媒をエバポレートし、残留物を、２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（７．７５ｇ、９８％）が得られた。
【０１９２】
調製例３２０−Ｃ：
【０１９３】
【化５５】
2010505839.tif 000056
調製例３１０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例３００−Ｃで得られた化合物から出発して、上記の化合物を調製した。
【０１９４】
調製例３３０−Ｃ：
【０１９５】
【化５６】
2010505839.tif 000057
調製例３１０−Ｃで得られた３−Ｂｒ付加体（０．２５ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、５−トリブチルスタンニルチアゾール（０．４６ｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、続いてＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（４３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合液を、吸引真空下で脱気し、Ｎ２で６回満たした。この混合液を濃縮装置に入れ、８０℃まで加熱した。この混合液を１２時間撹拌し、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈した。この混合液を、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×５ｍＬ）、およびＭｅＯＨ（１×５ｍＬ）で洗浄したセライトパッドでろ過した。得られたろ過物を、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製し、０．１９ｇの黄色の半固形物（収率７５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝４１６．２［Ｍ＋Ｈ］純度６６％。
【０１９６】
調製例３４０−Ｃ：
【０１９７】
【化５７】
2010505839.tif 000058
調製例３２０−Ｃで得られた３−Ｉ付加体（０．４０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、２−トリブチルスタンニルチアゾール（０．４０ｇ、１．０９ｍｍｏｌ）、続いてＰｄ（ＰＰｈ３）４（６３ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を濃縮装置に入れ、９０℃に加熱し、この温度で１２時間撹拌した。この混合液を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製し、０．１６ｇの黄色の半固形物（収率４５％）を得た。ＬＣ−ＭＳ：＝４１１．２［Ｍ＋Ｈ］純度８４％。
【０１９８】
調製例３５０−Ｃ：
【０１９９】
【化５８】
2010505839.tif 000059
調製例３３０−Ｃで得られた７−メトキシ付加体（０．１８ｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および撹拌棒を入れた圧力管に、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中７ＭのＮＨ３を加えた。この管にふたをし、８０℃に加熱し、７２時間撹拌した。この混合液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３）の２０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製すると、１２０ｍｇ（６６％の収率）の黄色の半固形の灰白色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２００】
調製例３６０−Ｃ：
【０２０１】
【化５９】
2010505839.tif 000060
調製例３５０−Ｃに記載の方法と同様の方法で、調製例３４０−Ｃで得られた７−メトキシ付加体（０．１６ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を、５２ｍｇ（収率３４％）の上記化合物に変えた。ＬＣ−ＭＳ：＝３９６．２［Ｍ＋Ｈ］純度７４％。
【０２０２】
実施例１７０−Ｃ
【０２０３】
【化６０】
2010505839.tif 000061
調製例３５０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（０．１２ｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の混合液に、室温で、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴下した。得られた混合液を１２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いて微量の揮発物を除去した。得られた半固形物を、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（５ｍＬ）に溶解し、４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の６：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製し、６７ｍｇ（収率７５％）の白色の固形物を得た。ｍｐ  １６２〜１６５℃；ＭＳ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２０４】
実施例１８０−Ｃ
【０２０５】
【化６１】
2010505839.tif 000062
実施例１７０−Ｃで得られたピペリジン付加体（４１ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の混合液に、室温で、ＮＢＳ（２２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合液を０℃で２時間、室温で１時間撹拌した。この混合液を、減圧下で濃縮し、高真空下に置いて微量の揮発物を除去した。粗製の物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１２：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製し、２７ｍｇ（収率５４％）の淡褐色の固形物が得られた。ｍｐ  １０９〜１１２℃；ＭＳ＝４１８．２［Ｍ＋Ｈ］；純度８５％。
【０２０６】
実施例１９０−Ｃ〜２２０−Ｃ：
調製例１８０−Ｃに示された手順に従い、表４０−Ｃの第２欄の化合物を利用して、表４０−Ｃの第３欄の置換６−Ｂｒピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加物を調製した。
【０２０７】
【化６２】
2010505839.tif 000063
【０２０８】
【化６３】
2010505839.tif 000064
調製例３６０−Ｃ：
【０２０９】
【化６４】
2010505839.tif 000065
調製例１８０−Ｃで説明した方法と同様の方法で、調製例３６０−Ｃで得られた７−アミノ付加体（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、４０ｍｇ（収率８３％）の上記の化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝４７６．３［Ｍ＋Ｈ］純度９８％。
【０２１０】
実施例２３０−Ｃ：
【０２１１】
【化６５】
2010505839.tif 000066
調製例１７０−Ｃで説明した方法と同様の方法で、調製例３６０−Ｃで得られた７−アミノ付加体（２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を、１５ｍｇ（収率９４％）の黄白色の固形物に変換した。ｍｐ  １４４〜１４６℃；ＬＣ−ＭＳ：＝３７４．１［Ｍ＋Ｈ］純度９０％。
【０２１２】
調製例３７０−Ｃ：
【０２１３】
【化６６】
2010505839.tif 000067
調製例５０−Ｃで得られた３−Ｈ付加体（０．５０ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．４ｍＬ）中の溶液に、０℃で、ＰＯＣｌ３（０．１３ｍＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた溶液を、室温で１２時間撹拌してから、０℃まで再冷却した。１Ｎ  ＮａＯＨ（５ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）を慎重に加えて、層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、有機層を合わせた。この有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃの２：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製すると、９０ｍｇ（収率１７％）の淡黄色の半固形物が得られた。ＭＳ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２１４】
調製例３８０−Ｃ：
【０２１５】
【化６７】
2010505839.tif 000068
調製例３７０−Ｃで得られた３−ホルミル付加体（９０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｔｏｓ−Ｍｉｃ（２９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を濃縮装置に入れ、加熱して還流させた。４時間後、この混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮した。生じた半固形物を、ＣＨ２Ｃｌ３（３ｍＬ）と水（１ｍＬ）に分配した。これらの層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機層をまとめ、ブライン（１×５ｍＬ）で洗浄した。この有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７ＭのＮＨ３）の４０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製すると、６７ｍｇ（収率６９％）のオレンジ／茶色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］純度９３％。
【０２１６】
調製例３９０−Ｃ：
【０２１７】
【化６８】
2010505839.tif 000069
調製例６０−Ｃで得られた３−Ｉ付加体（０．２５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＫＣＮ（２６ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、および撹拌棒を入れた丸底フラスコに、脱気したＴＨＦ（９ｍＬ）を加えた。この混合液を過熱して還流させ、（ＴＬＣによって終了するまで）５時間撹拌した。この混合液を、室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈した。この混合液をセライトパッドでろ過し、続いてＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で洗浄した。得られたろ過物を、水（２×２ｍＬ）およびブライン（２×２ｍＬ）で連続して洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの５０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製すると、１６９ｍｇ（収率８０％）の淡黄色の半固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝６０６．３［Ｍ＋Ｈ］純度９４％。
【０２１８】
調製例４００−Ｃ：
【０２１９】
【化６９】
2010505839.tif 000070
調製例３９０−Ｃで得られた３−ＣＮ付加体（０．１５ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（８４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３５ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、濃縮装置に入れ、加熱して還流させ、この温度で１２時間撹拌した。この混合液を、室温に冷却し、中程度の焼結ガラスの漏斗でろ過した。生じた沈殿物をＭｅＯＨ（２×５ｍＬ）で洗浄し、得られたろ過物を減圧下で濃縮すると、１５５ｍｇ（収率９７％）の黄色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝６３６．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８０％。この物質をさらに精製することなく用いた。
【０２２０】
調製例４１０−Ｃ：
【０２２１】
【化７０】
2010505839.tif 000071
調製例４００−Ｃで得られたアミドオキシム付加体（０．１７ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のオルトギ酸トリエチル（３ｍＬ）中の溶液を、８０℃で１２時間加熱した。この混合液を室温まで冷却したところで、ＰＰＴＳ（９４ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を加え、その混合液を、８０℃まで再加熱し、４時間撹拌した。この混合液を、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの５０：１混合液を用いて、分取薄層クロマトグラフィー（６×１０００μＭプレート）によって精製すると、１１０ｍｇ（収率６８％）の淡黄色の半固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝６４６．４［Ｍ＋Ｈ］；純度６５％。
【０２２２】
調製例４２０−Ｃ：
【０２２３】
【化７１】
2010505839.tif 000072
調製例３１０−Ｃで得られたＢｏｃ誘導体（３．０ｇ、７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＥ／Ｈ２Ｏ（１６ｍＬ／４ｍＬ）中の混合液に、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２イル）−１Ｈ−ピラゾール（２．８ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（３．９ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２を２０分間、この溶液を撹拌しながら曝気し、そこにＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．３９ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの３０：１混合を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１．５７ｇ（収率５２％）のオレンジ／茶色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝４１３．２［Ｍ＋Ｈ］純度９７％。
【０２２４】
調製例４２０−Ｃ：
【０２２５】
【化７２】
2010505839.tif 000073
調製例３５０−Ｃで説明した方法と同様の方法で、調製例４２０−Ｃで得られた７−メトキシ付加体（２．０ｇ、４．８ｍｍｏｌ）を、６００ｍｇ（収率３２％）の上記化合物に変換した。ＬＣ−ＭＳ：＝３９８．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９３％。
【０２２６】
調製例４３０−Ｃ：
【０２２７】
【化７３】
2010505839.tif 000074
調製例４２０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（０．６０ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の溶液に、室温で、ＤＭＡＰ（０．２１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ２Ｏ（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温まで温め、１２時間撹拌した。その混合液を水（２×３ｍＬ）およびブライン（２×３ｍＬ）で洗浄した。有機層を、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｎ  ＮＨ３）の２０：１混合液を溶離剤として用いて、６×１０００ｍＭプレートを使用する分取ＴＬＣによって精製すると、０．３５ｇ（収率４７％）の灰白色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝４９８．３［Ｍ＋Ｈ］；純度９９％。
【０２２８】
調製例４４０−Ｃ：
【０２２９】
【化７４】
2010505839.tif 000075
調製例４３０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ２ＣＮ（３ｍＬ）中の溶液に、室温で、Ｋ２ＣＯ３（５５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、続いてＥｔＩ（２４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、室温で１２時間撹拌し、焼結ガラスの漏斗でろ過した。沈殿物をＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）で洗浄し、ろ過物を減圧下で濃縮した。粗物質を、１：２のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、２×１０００ｍＭプレートを使用する分取ＴＬＣによって精製すると、７０ｍｇ（収率６７％）の灰白色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝５２６．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８５％より大。
【０２３０】
調製例４５０−Ｃ：
【０２３１】
【化７５】
2010505839.tif 000076
調製例４４０−Ｃの手順を用いて、調製例４３０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（０．１２ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を、ヨウ化シクロペンチルメチル（０．１１ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）で処理すると、５０ｍｇ（収率４０％）の上記化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝５８０．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８９％。
【０２３２】
調製例４６０−Ｃ：
【０２３３】
【化７６】
2010505839.tif 000077
調製例４４０−Ｃの手順を用いて、調製例４３０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（０．１０ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）を、２−ヨードプロパン（３０μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）で処理すると、７５ｍｇ（収率３２％）の上記化合物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝５４０．３［Ｍ＋Ｈ］；純度２３％。
【０２３４】
調製例４７０−Ｃ：
【０２３５】
【化７７】
2010505839.tif 000078
３−アミノ−４−ブロモピラゾール（５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ）および塩化４−メトキシベンジル（２１ｇ、１３４ｍｍｏｌ、４．３当量）を、無水ＤＭＦ（２５ｍＬ）の中で混合し、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水酸化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、６．２５ｇ、１５６ｍｍｏｌ、５当量）撹拌懸濁液に滴下した。得られた懸濁液を、室温で２日間撹拌した。水（３００ｍＬ）をゆっくり加え、得られた混合液をエーテル（４×３５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタンに溶解し、１０％〜２０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物である白色の固形物が、１−ベンジル化−１Ｈ生成物および２−ベンジル化−２Ｈ−生成物の６０：４０の混合物（総量１４．９６ｇ、収率９３％）として得られる。
【０２３６】
調製例４８０−Ｃ：
【０２３７】
【化７８】
2010505839.tif 000079
調製例４７０−Ｃで得られた化合物（１０ｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１１．９５ｇ、５７．４２ｍｍｏｌ、３．０当量）を１２０ｍＬのジメトキシエタン中で混合した。２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３０ｍＬ、６０ｍｍｏｌ、３．１当量）を加え、その後、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３６ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、０．１１当量）を加えた。この混合液を９０℃で１６時間撹拌した。室温まで冷却した後、水（２００ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を加え、その混合液を、酢酸エチル（２×２００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、３３％〜６６％の酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。１−ベンジル化−１Ｈ生成物（６６％の酢酸エチル−ヘキサンでＲｆ＝０．２７）がまず溶出し、その後、２−ベンジル−２Ｈ−生成物（６６％の酢酸エチル−ヘキサンでＲｆ＝０．１９）が溶出した。生成物は、異性体比６２：３８の黄色の固形物（総量５．６０ｇ、収率５６％）として得られる。
【０２３８】
調製例４９０−Ｃ：
【０２３９】
【化７９】
2010505839.tif 000080
調製例４８０−Ｃで得られた化合物（４．３ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）をトリフルオロ酢酸（７０ｍＬ）に溶解し、還流下で１７時間撹拌した。冷却後に、このトリフルオロ酢酸を減圧下で除去した。得られた残留物を、テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）、メタノール（５０ｍＬ）、および４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１２当量）に溶解した。この混合液を７０℃で４時間撹拌してから、室温に冷却した。この混合液を濃縮し、残留物をブライン（１００ｍＬ）および水（４０ｍＬ）に懸濁した。この混合液を、酢酸エチル中２０％のイソプロパノール（８×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中１０％のメタノールに溶解し、１０％のメタノール−ジクロロメタン、次いでメタノール−ジクロロメタン中の１０％の７Ｎアンモニアを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。生成物が、黄褐色から茶色の固形物（１．０３ｇ、収率７７％）として得られる。
【０２４０】
調製例４９０−Ｃ：
【０２４１】
【化８０】
2010505839.tif 000081
圧力管内における、調製例４９０−Ｃで得られたアミノピラゾール（０．７４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のトルエン（４０ｍＬ）中の溶液に、室温で、調製例１０−Ｃで得られたβ−ケトエステル（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）を加えた。この圧力管にふたをし、１１０℃に加熱し、１２時間撹拌した。その混合液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。この物質を、次の変換にそのままで用いた。ＬＣ−ＭＳ：＝３９９．２［Ｍ＋Ｈ］；純度７０％。
【０２４２】
調製例５００−Ｃ：
【０２４３】
【化８１】
2010505839.tif 000082
調製例４９０−Ｃで得られた７−ヒドロキシル付加体（１．８４ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のＰＯＣｌ３（１３ｍＬ、０．１４ｍｍｏｌ）中の溶液に、室温で、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン（２ｍＬ、１５．８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、（ＴＬＣによって終了するまで）室温で１２時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を、０℃に冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で処理した。層を分離し、水層をＣＨ２Ｃｌ２（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２の１：１混合液を溶離剤として用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１．４ｇ（収率９６％）の茶色の半固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ：＝３１７．２［Ｍ＋Ｈ］；純度９５％。
【０２４４】
調製例５１０−Ｃ：
【０２４５】
【化８２】
2010505839.tif 000083
調製例５００−Ｃで得られた７−クロロ付加体（３０ｍｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ＤＩＰＥＡ（２５μＬ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、その後シクロヘキシルアミン（１３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を、９０℃に加熱し、（ＴＬＣによって終了するまで）３時間撹拌した。その混合液を室温に冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合液を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２４ｍｇ（収率６９％）のオレンジ色の半固形物が得られた。ＭＳ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２４６】
調製例５２０−Ｃ〜５６０−Ｃ：
表５０−Ｃの第２欄のアミン類を利用する以外は、調製例５１０−Ｃに示された手順に従って、表５０−Ｃの第３欄の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加体を調製した。
【０２４７】
【化８３】
2010505839.tif 000084
【０２４８】
【化８４】
2010505839.tif 000085
調製例５７０−Ｃ：
【０２４９】
【化８５】
2010505839.tif 000086
調製例４２０−Ｃで得られた７−メトキシ付加体（０．１０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、ベンジルアミン（０．１３ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を９０℃に加熱し、（ＴＬＣによって終了するまで）７２時間撹拌した。その混合液を、室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いた。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの２０：１混合液を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、２５ｍｇ（収率２１％）のオレンジ色の半固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝４８８．３［Ｍ＋Ｈ］；純度６５％。
【０２５０】
調製例５８０−Ｃ：
【０２５１】
【化８６】
2010505839.tif 000087
無水ＤＭＳＯ（２ｍＬ）中のエタノールアミン（２６μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）溶液に、室温で、油状物中の６０％ＮａＨ（１７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合液を、室温で１５分間撹拌したところに、調製例４２０−Ｃで得られた７−メトキシ付加体（０．０９ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）を一度に加えた。この混合液を、室温で７２時間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。その混合液を、１０％ＩＰＡ／ＣＨ２Ｃｌ２混合液（３×５ｍｌ）で抽出し、有機層を合わせた。この有機層をブライン（１×３ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、ろ過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の２０：１混合液を用いて、フラッシュクロマトグラフィーによって精製すると、１２０ｍｇ（収率８１％）のオレンジ色の半固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝４４２．２［Ｍ＋Ｈ］；純度８５％。
【０２５２】
調製例５９０−Ｃ：
【０２５３】
【化８７】
2010505839.tif 000088
調製例５４０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（２５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＮＨ２（０．１７ｍＬ、１．６０ｍｍｏｌ）を加えた。この混合液を１５分間撹拌したところで、Ｂｒ２（２．５ｍＬ、０．０４８ｍｍｏｌ）を滴下し、反応物を（ＴＬＣによって終了するまで）１０分間撹拌した。その混合液を濃縮乾燥させ、粗生成物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの９９：１混合液（７ＭのＮＨ３）を溶離剤として用いて、２×１０００ｍＭプレートを使用する分取薄層クロマトグラフィーによって精製すると、２７ｍｇ（収率９２％）のオレンジ色の半固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝５４５．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８６％。
【０２５４】
調製例６００−Ｃ〜６２０−Ｃ：
表６０−Ｃの第２欄の対応するＢｏｃ前駆体を利用する以外は、調製例５９０−Ｃに示された手順に従って、表６０−Ｃの第３欄の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加体を調製した。
【０２５５】
【化８８】
2010505839.tif 000089
実施例２４０−Ｃ
【０２５６】
【化８９】
2010505839.tif 000090
調製例５２０−Ｃで得られたＢｏｃ付加体（２３ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の混合液に、室温で、ＴＦＡ（０．２５ｍＬ）を滴下した。得られた混合液を２時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いて微量の揮発物を除去した。得られた半固形物を、ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３（５ｍＬ）に溶解し、４時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の６：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（４×１０００μＭプレート）によって精製すると、１４ｍｇ（収率７７％）の淡黄色の固形物が得られた。ｍｐ  １３１〜１３３℃；ＭＳ＝３８０．２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２５７】
実施例２５０−Ｃ〜３７０−Ｃ
表７０−Ｃの第２欄に表示されているＢｏｃ−前駆体を利用して、実施例２４０−Ｃに示された手順に従い、表７０−Ｃの第３欄の置換ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン付加体を調製した。
【０２５８】
【化９０】
2010505839.tif 000091
【０２５９】
【化９１】
2010505839.tif 000092
【０２６０】
【化９２】
2010505839.tif 000093
【０２６１】
【化９３】
2010505839.tif 000094
実施例３８０−Ｃ
【０２６２】
【化９４】
2010505839.tif 000095
実施例２４で得られたエチル付加体（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）のＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の混合液に、室温で、ＮＢＳ（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。得られた混合液を１時間撹拌し、減圧下で濃縮し、高真空下に置いて微量の揮発物を除去した。粗物質を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７Ｍ  ＮＨ３）の１０：１混合液を溶離剤として用いて、分取薄層クロマトグラフィー（２×１０００μＭプレート）によって精製すると、３ｍｇ（収率３％）の黄褐色の固形物が得られた。ＬＣ−ＭＳ＝４８４．３［Ｍ＋Ｈ］；純度８０％より大。
【０２６３】
調製例７００−Ｃ：
【０２６４】
【化９５】
2010505839.tif 000096
調製例６０−Ｃで得られた生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（０．８９ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）、ＰｂＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の混合液を撹拌し、Ｎ２下で３時間還流した。溶媒をエバポレートし、残留物を、５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（１．１３ｇ、８１％）が得られた。
【０２６５】
調製例７１０−Ｃ：
【０２６６】
【化９６】
2010505839.tif 000097
アセトニトリル（６０ｍＬ）中、４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、２−（ブロモメチル）ベンゾニトリル（０．６３ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（１．０６ｇ、７．６８ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２下で７２時間、撹拌および還流した。溶媒をエバポレートし、残留物を、２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（０．７５ｇ、９４％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３１０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２６７】
調製例７２０−Ｃ〜７７０−Ｃ：
調製例７１０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表１００−Ｃの第１欄に示したさまざまなアルキル化剤を用いるだけで、第２欄に示した化合物を調製した。
【０２６８】
【化９７】
2010505839.tif 000098
【０２６９】
【化９８】
2010505839.tif 000099
実施例４００−Ｃ
【０２７０】
【化９９】
2010505839.tif 000100
調製例７００−Ｃから得られた生成物（１．００ｇ）と３Ｎ塩酸水溶液（２０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、残留物にＮａ２ＣＯ３（２．０ｇ）とＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１の混合液（２０ｍＬ）を加え、その混合液をＮ２下で１５分間撹拌した。そして、それをカラムに充填し、６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（４０５ｍｇ、９０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２９８［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７１】
実施例４１０−Ｃ〜５３０−Ｃ
調製例７００−Ｃおよび実施例４００−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表１１０−Ｃの第１欄に示したさまざまなホウ素試薬を、調製例６０−Ｃから得られた中間生成物とのスズキカップリングに用いるだけで、第２欄に示した化合物を調製した。
【０２７２】
【化１００】
2010505839.tif 000101
【０２７３】
【化１０１】
2010505839.tif 000102
【０２７４】
【化１０２】
2010505839.tif 000103
【０２７５】
【化１０３】
2010505839.tif 000104
調製例７７０−Ｃ：
【０２７６】
【化１０４】
2010505839.tif 000105
実施例４００−Ｃから得られた生成物（０．３０ｇ、１．００ｍｍｏｌ）と（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒド（０．１７ｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合物を２５℃で１８時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．３６ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、その混合液を１時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。ろう状の固形物（６０ｍｇ、１３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４５６［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７７】
実施例５４０−Ｃ
【０２７８】
【化１０５】
2010505839.tif 000106
実施例４００−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例７７０−Ｃから得られた化合物から出発して、表題の化合物を調製した。ろう状固形物。ＬＣ−ＭＳ：３４２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２７９】
実施例５５０−Ｃ
【０２８０】
【化１０６】
2010505839.tif 000107
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮ−ヨードコハク酸イミド（３３ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、実施例４００−Ｃから得られた生成物（５０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。この混合液を１時間撹拌して、溶媒をエバポレートし、ＭｅＯＨ中、１５：１のＣＨ２Ｃｌ２／７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。白色の固形物（５２ｍｇ、８３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４２４［Ｍ＋Ｈ］。Ｍｐ＝９９〜１０１℃。
【０２８１】
調製例７８０−Ｃ：
【０２８２】
【化１０７】
2010505839.tif 000108
１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４ｍＬ）中の、調製例６０−Ｃで得られた生成物（７０３ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ボロン酸塩（２９９ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（８２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（８４８ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２下で３時間撹拌および還流した。溶媒をエバポレートして、残留物を、１０：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（４３０ｍｇ、６３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：６８０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８３】
実施例５６０−Ｃ
【０２８４】
【化１０８】
2010505839.tif 000109
調製例７８０−Ｃで得られた生成物（２００ｍｇ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）のＨ２Ｏ（５ｍＬ）中の混合物を２５℃で１．５時間撹拌した。溶媒をエバポレートし、残留物にＮａ２ＣＯ３（１．０ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（３ｍＬ）の６：１の混合液を加え、この混合物をＮ２下で１５分間撹拌した。そして、それをカラムに充填し、６：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（７０ｍｇ、７５％）が得られた。Ｍｐ＝２７０〜２７２℃。ＬＣ−ＭＳ：３２０［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８５】
実施例５７０−Ｃ
【０２８６】
【化１０９】
2010505839.tif 000110
無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中のＮＢＳ（３２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）溶液を、Ｎ２下で、実施例５６０−Ｃから得られた生成物（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（９ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。この混合液を２４時間撹拌して、溶媒をエバポレートし、８：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。白色の固形物（２７ｍｇ、３８％）が得られた。Ｍｐ＝２００〜２０３℃。ＬＣ−ＭＳ：３９９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８７】
実施例５８０−Ｃ
【０２８８】
【化１１０】
2010505839.tif 000111
調製例５７０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、実施例４１０−Ｃで得られた化合物から出発して、上記の化合物を調製した。淡黄色の固形物。Ｍｐ＝６４〜６７℃。ＬＣ−ＭＳ：３６３［Ｍ＋Ｈ］。
【０２８９】
実施例５９０−Ｃ
【０２９０】
【化１１１】
2010505839.tif 000112
調製例５７０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、実施例４２０−Ｃで得られた化合物から出発して、上記の化合物を調製した。白色の固形物。Ｍｐ＝６６〜６９℃。ＬＣ−ＭＳ：４０６［Ｍ＋］。
【０２９１】
実施例５９０−Ｃ〜６３０−Ｃ
調製例５７０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表１１００の第１欄の化合物から出発して、表１１００の第２欄の化合物を調製した。
【０２９２】
【化１１２】
2010505839.tif 000113
【０２９３】
【化１１３】
2010505839.tif 000114
調製例７９０−Ｃ：
【０２９４】
【化１１４】
2010505839.tif 000115
調製例６０−Ｃで得られた生成物（１．５０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ホルミルフランボロン酸塩（０．７３２ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（１７１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．８１ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）の１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下で３時間撹拌および還流した。溶媒をエバポレートして、残留物を、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（８９０ｍｇ、６２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：６７２［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９５】
調製例８００−Ｃ：
【０２９６】
【化１１５】
2010505839.tif 000116
調製例７９０−Ｃで得られた生成物（４４０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＮＨ２ＯＨ．ＨＣｌ（５０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）の１，２−ジクロロエタン（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の混合物を、密閉したフラスコ中、２５℃で１時間撹拌した。溶媒をエバポレートして、残留物を、３：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにかけた。かすかに黄色のろう状物質（３１０ｍｇ、６９％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：６８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９７】
調製例８１０−Ｃ：
【０２９８】
【化１１６】
2010505839.tif 000117
調製例８００−Ｃで得られた生成物（３００ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）中の撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸無水物（９２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下で加えた。この混合液を１．５時間撹拌してから、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過した。溶媒をエバポレートして、残留物を、７：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。かすかに黄色のろう状物質（１９２ｍｇ、６５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：６６９［Ｍ＋Ｈ］。
【０２９９】
実施例６４０−Ｃ
【０３００】
【化１１７】
2010505839.tif 000118
調製例７８０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例８１０−Ｃで得られた化合物から出発して、上記の化合物を調製した。白色の固形物。Ｍｐ＝１８８〜１９１℃。ＬＣ−ＭＳ：３０９［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０１】
実施例６５０−Ｃ
【０３０２】
【化１１８】
2010505839.tif 000119
実施例５７０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、実施例６４０−Ｃで得られた化合物から出発して、上記の化合物を調製した。白色の固形物。ＬＣ−ＭＳ：３８７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０３】
実施例６６０−Ｃ
【０３０４】
【化１１９】
2010505839.tif 000120
実施例５７０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、実施例６４０−Ｃで得られた化合物から出発し、Ｎ−ブロモコハク酸イミドの代わりにＮ−クロロコハク酸イミドを用いて上記化合物を調製した。白色の固形物。ＬＣ−ＭＳ：３４３［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０５】
実施例６７０−Ｃ
【０３０６】
【化１２０】
2010505839.tif 000121
実施例５６０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例８００−Ｃで得られた化合物から出発して、上記の化合物を調製した。白色の固形物。ＬＣ−ＭＳ：３２７［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０７】
実施例６８０−Ｃ
【０３０８】
【化１２１】
2010505839.tif 000122
調製例５２０−Ｃで得られた生成物（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＬｉＡｌＨ４のＴＨＦ溶液（１．０Ｍ、１．５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合液を２４時間撹拌してから、ＭｅＯＨ（０．５ｍＬ）を加えた。溶媒をエバポレートして、残留物を、５：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（２２ｍｇ、３５％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３０９】
調製例８２０−Ｃ：
【０３１０】
【化１２２】
2010505839.tif 000123
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の、調製例４０−Ｃで得られた生成物（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（０．７５７ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（０．０４０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（２．０ｍＬ）の混合液をＮ２下で２時間撹拌した。そして、この混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×３０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、およびろ過した。溶媒をエバポレートして、残留物を、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（０．９４ｇ、７１％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１１】
調製例８３０−Ｃ：
【０３１２】
【化１２３】
2010505839.tif 000124
調製例８２０−Ｃで得られた生成物（４６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ＳＥＭＣｌ（２７６ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、およびジイソプロピルエチルアミン（４２６ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の無水１，２−ジクロロエタン（５ｍＬ）中の混合液を、Ｎ２下で２時間撹拌および還流した。そして、この混合液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注入し、ＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、そしてろ過した。溶媒をエバポレートして、残留物を、２：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。かすかに黄色のろう状物質（５００ｍｇ、８３％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：５４８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１３】
調製例８４０−Ｃ：
【０３１４】
【化１２４】
2010505839.tif 000125
無水ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中のＮＢＳ（７１ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、調製例８３０−Ｃから得られた生成物（２４０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の無水ＣＨ３ＣＮ（３ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。この混合液を１時間撹拌し、溶媒をエバポレートして、５：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製した。無色のろう状固形物（２３１ｍｇ、９２％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：６２８［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１５】
調製例８５０−Ｃ：
【０３１６】
【化１２５】
2010505839.tif 000126
４，４，５，５−テトラメチル−２−（１Ｈ−ピラゾル−４−イル）−１，３，２−ジオキサボロラン（５．４８ｇ）、ＳＥＭＣｌ（５．２ｍＬ）、およびＫ２ＣＯ３（５．８５ｇ）のＮＭＰ（５０ｍＬ）中の混合液をＮ２下で１時間撹拌した。この反応混合液をＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。この混合物をろ過して、溶媒をエバポレートし、残留物をそのまま次の工程で使用した。
【０３１７】
調製例８６０−Ｃ：
【０３１８】
【化１２６】
2010505839.tif 000127
１，２−ジメトキシエタン（１８ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の、調製例８５０−Ｃで得られた生成物（７７４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、調製例１６５０で得られたボロン酸塩（５２０ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍｇ、０．１２３ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．０４ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）の混合液を、Ｎ２下で５時間撹拌および還流した。溶媒をエバポレートして、残留物を、４：１のヘキサン／ＥｔＯＡｃを溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。黄色のろう状物質（５２８ｍｇ、５８％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：７４４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３１９】
実施例６９０−Ｃ
【０３２０】
【化１２７−１】
2010505839.tif 000128
調製例８６０−Ｃから得られた生成物（５２０ｍｇ）と３Ｎ塩酸水溶液（６ｍＬ）のＥｔＯＨ（１２ｍＬ）中の混合物を６０℃で１．５時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、残留物に、ＮａＨＣＯ３（１．０ｇ）、およびＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨの６：１の混合液（１０ｍＬ）を加え、その混合液をＮ２下で１５分間撹拌した。そして、それをカラムに充填して、２：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（６０ｍｇ、３０％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２１】
実施例７００−Ｃおよび７１０−Ｃ
【０３２２】
【化１２７−２】
2010505839.tif 000129
調製例６９０−Ｃから得られたラセミ生成物を、半分取キラルセルＡＤカラムで分離した。０．２％ジエチルアミンを含む移動相８０：２０ヘキサン／２−プロパノールを用いたクロマトグラフィーによって、次の２種類の異性体がもたらされた：
実施例７００−Ｃ：早期に溶出（異性体１）：白色の固形物；ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］
実施例７１０−Ｃ：ゆっくりと溶出（異性体２）：白色の固形物；ＬＣ−ＭＳ：２８４［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２３】
実施例７２０−Ｃ
【０３２４】
【化１２８】
2010505839.tif 000130
無水ＣＨ３ＣＮ（０．２ｍＬ）中のＮＢＳ（３．７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２下で、実施例７１０−Ｃから得られた異性体２（７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の撹拌溶液に加えた。この混合液を１８時間撹拌し、溶媒をエバポレートして、残留物を、７：１のＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ中７Ｎ  ＮＨ３を溶離剤として用いて、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（３．５ｍｇ、４６％）が得られた。ＬＣ−ＭＳ：３６２［Ｍ＋Ｈ］。
【０３２５】
調製例８００−Ｃ：
【０３２６】
【化１２９】
2010505839.tif 000131
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、１．５７ｇ、３９．３ｍｍｏｌ、３．０４当量）を無水エチルエーテル（６０ｍＬ）に懸濁し、０℃に冷却した。この懸濁液に、ギ酸エチル（１．５５ｍＬ、１９．１９ｍｍｏｌ、１．４８当量）およびエタノール（１．５０ｍＬ、２５．７２ｍｍｏｌ、１．９９当量）を加え、その後、固体の塩酸４−ピリジルアセトニトリル（２．００ｇ、１２．９５ｍｍｏｌ）を少量ずつ数分間にわたって加えた。そして、この懸濁液を、室温に温めながら、１６時間撹拌した。反応を停止させるためにエタノール（３ｍＬ）を加え、得られた懸濁液をろ過して、エチルエーテルで洗浄した。真空下で乾燥させた後、薄いピンク色の固形物（２．７２１１ｇ）が得られた。この固形物を、エタノール（３０ｍＬ）および酢酸（３ｍＬ）に懸濁して、ヒドラジン一水和物（２．０ｍＬ、４１．２３ｍｍｏｌ、３．１８当量）を加えた。次に、この混合液を加熱して一晩還流した。冷却した後、不均一な混合液を減圧下で濃縮し、粗固体を６．５％メタノール−ジクロロメタンに懸濁して、シリカゲルクロマトグラフィーカラムに充填し、６．５％から２０％のメタノール−ジクロロメタンを用いて精製した。オレンジ色の油状固形物が得られた（０．６４５ｇ、収率３１％）。
【０３２７】
調製例８１０−Ｃ：
【０３２８】
【化１３０】
2010505839.tif 000132
ピリジン−２，３−ジカルボン酸無水物（２４ｇ、１６１ｍｍｏｌ）を無水ピリジン（２０ｍＬ）およびｔｅｒｔ−ブタノール（３０ｍＬ）に懸濁して、４０℃で１６時間撹拌した。冷却後、この懸濁液を、減圧下、５０℃で少なくとも３０分間濃縮し、その後、３時間真空下で乾燥させた。ピリジン（２１重量％）およびｔｅｒｔ−ブタノール（８重量％）を含む粗中間生成物（５３ｇ）を、メタノール（３００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）に溶解して、トリメチルシリルジアゾメタン（ヘキサン中２Ｍ溶液、１６５ｍＬ、３３０ｍｍｏｌ、２．０５当量）で処理した。得られたオレンジ色の溶液を１６時間室温で撹拌し、減圧下（５０℃）で濃縮して、粗生成物をジクロロメタン（１２０ｍＬ）に溶解して、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐの３３０ｇのクロマトグラフィーカラムで、７５％酢酸エチル−ヘキサンで溶出して精製した。この生成物は茶色の油状物（２１．３ｇ、収率５６％）であったが、８０％の２−ｔｅｒｔ−ブチル、３−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸と２０％の３−ｔｅｒｔ−ブチル、２−メチルピリジン−２，３−ジカルボン酸からなっている。
【０３２９】
調製例８２０−Ｃ：
【０３３０】
【化１３１】
2010505839.tif 000133
４−（メトキシカルボニル）ピリジン−２−カルボン酸（２４．６３ｇ、１３６ｍｍｏｌ）を、ｔｅｒｔ−ブタノール（２５０ｍＬ）およびピリジン（７５ｍＬ）に懸濁して、氷水槽内で冷却した。塩化４−トルエンスルホニル（６２．１１ｇ、３２６ｍｍｏｌ、２．３９当量）を一度に加え、その混合液を氷水槽内で３０分間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。次に、この混合液を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１Ｌ）とエチルエーテル（５００ｍＬ）の撹拌混合液中にゆっくりと注入した。そして、得られた二相混合物をエチルエーテルで抽出した（３×１Ｌ）。抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。得られた粗生成物（２５．３７ｇ、７９％）は、それ以上精製することなしに使用した。
【０３３１】
調製例８３０−Ｃ：
【０３３２】
【化１３２】
2010505839.tif 000134
調製例８２０−Ｃで得られた化合物（２５．３６ｇ、１０７ｍｍｏｌ）を氷酢酸（１２０ｍＬ）に溶解して、４０〜５０ｐｓｉで３日間、１０％パラジウム−炭素（２．５０ｇ、２．３４ｍｍｏｌ、０．０２２当量）によって水素添加した。この混合液をセライトパッドでろ過してから、メタノールで洗浄した。ろ液を合わせたものを、過剰な酢酸だけが残るまで減圧下で濃縮した。残留物を水（５００ｍＬ）に溶解し、固体の炭酸ナトリウム（５５ｇ）を加えてｐＨを８にした。この溶液をジクロロメタン（２×５００ｍＬ）で抽出し、抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過濃縮して、黄色の油状物（２５．９８ｇ、収率１００％）を得た。
【０３３３】
調製例８４０−Ｃ：
【０３３４】
【化１３３】
2010505839.tif 000135
調製例８３０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例８１０−Ｃで得られた化合物を利用するだけで、上記の化合物を９６％の収率で調製した（異性体の８０：２０の混合物）。
【０３３５】
調製例８５０−Ｃ：
【０３３６】
【化１３４】
2010505839.tif 000136
調製例８３０−Ｃで得られた化合物（２５．９７ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２０ｍＬ、１４３ｍｍｏｌ、１．３４当量）をジクロロメタン（２００ｍＬ）の中で混合して、０℃に冷却した。クロロギ酸ベンジル（１８．５ｍＬ、１３０ｍｍｏｌ、１．２１当量）をゆっくりと加え、その混合液を室温で２日間撹拌した。この混合液を水（２００ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。粗生成物（４１．６９ｇ）を、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐの７５０グラムのクロマトグラフィーカラムに充填し、ＩＳＣＯ  Ｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ  Ｃｏｍｐａｎｉｏｎ  ＸＬシステムを用いて、１０％から２０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配を用いて精製した。無色の油状物（１９．６６ｇ、収率４９％）が得られた。
【０３３７】
調製例８６０−Ｃ：
【０３３８】
【化１３５】
2010505839.tif 000137
調製例８５０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例８４０−Ｃで得られた化合物を利用するだけで、上記のピペリジンを８２％の収率で調製した。
【０３３９】
調製例８７０−Ｃ：
【０３４０】
【化１３６】
2010505839.tif 000138
４−オキソ−ピペリジンカルボン酸メチル塩酸塩（７．５１ｇ、３８．７９ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（１００ｍＬ）に懸濁して、０℃に冷却した。トリエチルアミン（１９ｍＬ、１３６ｍｍｏｌ、３．５当量）をゆっくりと加えた後、クロロギ酸ベンジル（１１ｍＬ、７７ｍｍｏｌ、１．９９当量）を加えた。この混合液を室温で３日間撹拌してから、水（１００ｍＬ）で希釈して二相に分離させた。そして、水相をジクロロメタン（１００ｍＬ）で抽出し、２回の有機抽出物を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過濃縮した。得られた黄色の油状物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−２４０カラムでのクロマトグラフィーによって、１５％から３０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて精製した。生成物を無色の油状物（６．４０ｇ、収率５７％）として得た。
【０３４１】
調製例８８０−Ｃ：
【０３４２】
【化１３７】
2010505839.tif 000139
調製例８７０−Ｃで得られたケトエステル（６．３９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（１２ｍＬ、２１５ｍｍｏｌ、９．８当量）、および４−トルエンスルホン酸一水和物（０．６４０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、０．１５当量）をベンゼン（９０ｍＬ）の中で一緒に、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップによる還流下、１２時間加熱した。冷却後、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）を加えて、二相を混合してから分離させた。水相をエチルエーテル（７５ｍＬ）で抽出し、エーテル層とベンゼン層を合わせてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でろ過濃縮した。無色の油状物（７．１７ｇ、収率９８％）が得られたが、それ以上精製することなしに使用した。
【０３４３】
調製例８９０−Ｃ：
【０３４４】
【化１３８】
2010505839.tif 000140
３−アミノ−１−シクロヘキサンカルボン酸（１．５０３ｇ、１０．５０ｍｍｏｌ、ＮＭＲによると８７％がｃｉｓ体）を無水メタノール（２０ｍＬ）に懸濁し、塩化チオニル（０．８０ｍＬ、１０．９９ｍｍｏｌ、１．０５当量）を３分間かけて滴下し、その結果、かすかに黄色の均一な溶液が得られた。室温で１時間撹拌した後、この溶液を減圧下で濃縮して、無色で粘質の油状物を得た。この油状物を無水ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（３．７０ｍＬ、２６．５５ｍｍｏｌ、２．５３当量）を加えた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．７８ｇ、１２．７４ｍｍｏｌ、１．２１当量）を加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間撹拌してから、水（２０ｍＬ）で希釈し、混合してから二相に分離させた。水相をエチル酢酸（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。有機相をまとめ、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でろ過濃縮した。生成物が、ＮＭＲによると９０％がｃｉｓ体である白色の固形物（２．６０７ｇ、収率９７％）として得られた。
【０３４５】
調製例９００−Ｃ：
【０３４６】
【化１３９】
2010505839.tif 000141
５−メチル−２−ピロリジノン（５．０９ｇ、５１．３５ｍｍｏｌ）を、６Ｎ塩酸水溶液（７５ｍＬ）の中、１００℃にて１５時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮して、白色の固形物を得、それをメタノール（１００ｍＬ）に再溶解し、それに塩化チオニル（３．７５ｍＬ、５１．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。室温に１時間置いた後、この溶液を減圧下で濃縮して、得られた粗エステルを無水ジクロロメタン（１００ｍＬ）に再溶解した。トリエチルアミン（２１．５ｍＬ、１５４ｍｍｏｌ、３．００当量）を加えた後、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１６．８８ｇ、７７．３ｍｍｏｌ、１．５１当量）を加え、得られた溶液を室温で２日間撹拌した。この不透明な黄色の溶液を水（１００ｍＬ）で希釈し、二相を混合してから分離させた。水相をジクロロメタン（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でろ過濃縮して、オレンジ色の油状物（１１．１３ｇ、収率９４％）を得た。
【０３４７】
調製例９１０−Ｃ：
【０３４８】
【化１４０】
2010505839.tif 000142
−７８℃でＴＨＦ（２０ｍＬ）中のエステル（１．２３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）溶液を、ＬＩＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を６．１ｍＬ、１．２当量）で一滴ずつ処理した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌し、ＣＨ３ｌ（０．３８ｍＬ、１．２当量）で一滴ずつ処理した。この溶液を−７８℃で２時間、２５℃で１時間撹拌した。この溶液に飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下でろ過濃縮した。残留物を、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム（２５％の酢酸エチル−ヘキサン）を用いたＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムによって精製し、白色の固形物（１．０８ｇ、８３％）が得られた。
【０３４９】
調製例９２０−Ｃ〜９３０−Ｃ：
調製例９１０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２００−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０３５０】
【化１４１】
2010505839.tif 000143
調製例９４０−Ｃ：
【０３５１】
【化１４２】
2010505839.tif 000144
調製例８５０−Ｃで得られた化合物（２．０２４ｇ、５．３７ｍｍｏｌ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（６．５ｍＬ、１３ｍｍｏｌ、２．４２当量）、メタノール（８ｍＬ）、およびテトラヒドロフラン（１５ｍＬ）の混合液の中で室温にて１６時間撹拌した。そして、４Ｎ塩酸溶液（３ｍＬ）を加えてｐＨを２〜３にし、混合液を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過濃縮して、淡黄色の油状物（１．８５７ｇ、収率９５％）を得た。
【０３５２】
調製例９５０−Ｃ〜９８０−Ｃ：
調製例９４０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２１０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０３５３】
【化１４３】
2010505839.tif 000145
調製例９９０−Ｃ：
【０３５４】
【化１４４】
2010505839.tif 000146
２５℃のＥｔＯＨ（１６．８ｍＬ）中の、調製例９１０−Ｃで得られたエステル（１．０８ｇ、４．２０ｍｍｏｌ）の溶液を、ＮａＯＨ（．０５０ｇ、３当量）で処理した。この溶液を７０℃で３時間加熱した。溶液を２５℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解した。水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で洗浄した。この水層を、１ＭのＨＣｌでｐＨ＝１に酸性化した。この水層をＥｔ２Ｏ（２×３０ｍＬ）で抽出して有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、減圧下でろ過濃縮した。残留物をそのまま次の工程で使用した。
【０３５５】
調製例１０００−Ｃおよび１０１０−Ｃ：
調製例９９０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２２０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０３５６】
【化１４５】
2010505839.tif 000147
調製例１０２０−Ｃ：
【０３５７】
【化１４６】
2010505839.tif 000148
調製例９４０−Ｃで得られた酸（１．８９８ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）および１，１’−カルボニルジイミダゾール（１．０４５ｇ、６．４４ｍｍｏｌ、１．２３当量）を無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）の中で１６時間撹拌した。別のフラスコで、−７８℃のＴＨＦ（２０ｍＬ）中のリチウムビス（トリメチルシリルアミド）溶液（１．０Ｍ／ＴＨＦを１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、２．１０当量）に無水酢酸エチル（１．１０ｍＬ、１１．２６ｍｍｏｌ、２．１５当量）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、粗アシルイミダゾール溶液を滴下した。この溶液を、５℃に温めながら４時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）と水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合液をエチルエーテル（２×６０ｍＬ）で抽出し、合わせた抽出物を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。この粗生成物（２．１７ｇ）をそれ以上精製することなしに使用した。
【０３５８】
調製例１０３０−Ｃ：
【０３５９】
【化１４７】
2010505839.tif 000149
調製例８００−Ｃで得られたアミノピラゾール（２．３９ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）、およびアセト酢酸エチル（２．５０ｍＬ、１９．６１ｍｍｏｌ、１．３１当量）を氷酢酸（１５ｍＬ）中で混合し、還流しつつ１４時間撹拌した。冷却後、濃い懸濁液をエチルエーテルで希釈し、ろ過し、得られた固形物をさらに別のエチルエーテルで洗浄した。５５℃にて一晩真空下で乾燥させた後、オレンジ色の固形物（２．６８７ｇ、収率８０％）が得られた。
【０３６０】
調製例１０４０−Ｃ：
【０３６１】
【化１４８】
2010505839.tif 000150
調製例１０２０−Ｃで得られたβ−ケトエステル（１．５１６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）およびピラゾールＸＹ（０．４５７ｇ、２．８０ｍｍｏｌ）を密閉した試験管の中で１１５℃にて２４時間撹拌した。室温まで冷却した後、暗褐色の溶液を減圧下で濃縮して粗生成物（１．８４３４ｇ、純度ほぼ８０％）とし、精製することなしに使用した。
【０３６２】
調製例１０５０−Ｃ：
【０３６３】
【化１４９】
2010505839.tif 000151
調製例１０３０−Ｃで得られた化合物（２．６８３ｇ、１１．８７ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（２５ｍＬ）を加えて緑色の懸濁液とし、それにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（６．２５ｍＬ、４９．３１ｍｍｏｌ、４．１５当量）を加えて、黄褐色の懸濁液を生じさせた。この懸濁液を１０５℃で１．５時間加熱した後、室温まで冷却した。この反応液に、氷（２００ｇ）、水（１００ｍＬ）、および炭酸ナトリウム（９０ｇ）の混合液を、激しく撹拌しながらゆっくりと加えて反応を停止させた。氷が溶け終わった後、得られた暗赤色の懸濁液を酢酸エチル（２００ｍＬ）で抽出した。そして、有機抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過・濃縮した。得られた赤色の粗固形物をジクロロメタンに溶解して、酢酸エチル−ジクロロメタンの０％から１００％の勾配、その後、メタノール−酢酸エチルの０．５％から５％の勾配を用いて、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製した。黄褐色の固形物（１．０１４ｇ、収率３５％）が得られた。
【０３６４】
調製例１０６０−Ｃ：
【０３６５】
【化１５０】
2010505839.tif 000152
調製例１０２０−Ｃで得られた粗化合物（０．８６１ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）にオキシ塩化リン（１０ｍＬ）を加えて緑色の懸濁液とし、それにＮ，Ｎ−ジメチルアニリン（０．５５ｍＬ、４．３４ｍｍｏｌ、３．１０当量）を加えて、暗褐色の懸濁液を生じさせた。この懸濁液を室温で２日間撹拌した後、ジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、氷（７５ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（７５ｍＬ）、および酢酸エチル（２５ｍＬ）の撹拌混合液に加えた。氷が溶け終わった後、得られた暗赤色の懸濁液を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。そして、合わせた抽出物を水（２００ｍＬ）で洗浄し、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過・濃縮した。得られた赤色の粗油状物をジクロロメタンに溶解して、酢酸エチル−ヘキサンの３３％から１００％の勾配を用いて、シリカゲルを用いるクロマトグラフィーによって精製した。オレンジ色の油状物（０．３９５ｇ、収率５１％）が得られた。
【０３６６】
調製例１０７０−Ｃ：
【０３６７】
【化１５１】
2010505839.tif 000153
メタノール中７Ｎアンモニア（８ｍＬ）に入れた、調製例１０６０−Ｃで得られたクロロ化合物（０．３９７ｇ、０．７２１ｍｍｏｌ）を、密閉した試験管の中で５５℃にて１６時間撹拌した後、８０℃で２１時間撹拌した。冷却すると、白色の沈殿を生じ、ジクロロメタン（５ｍＬ）を加えてこれを溶解する。この溶液を濃縮し、生じた黄色の固形物を２０％アセトニトリル−ジクロロメタンに溶解し、アセトニトリル−ジクロロメタンの２０％から７５％の勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（０．２８２ｇ、収率７４％）が得られた。
【０３６８】
調製例１０８０−Ｃ：
【０３６９】
【化１５２】
2010505839.tif 000154
調製例１０５０−Ｃで得られたクロロ化合物（０．１００ｇ、０．４１０ｍｍｏｌ）、４−アミノ−１−Ｂｏｃ−ピペリジン（０．１３７ｇ、０．６８４ｍｍｏｌ、１．６７当量）、およびトリエチルアミン（０．２５ｍＬ、１．７９ｍｍｏｌ、４．３７当量）を、無水１，４−ジオキサン（５ｍＬ）に溶解し、得られた溶液を９５℃にて１５時間撹拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮して黄色の固形物を得た。この固形物をジクロロメタンに溶解し、５％メタノール−ジクロロメタンを用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固形物（０．１１４５ｇ、収率６８％）が得られた。
【０３７０】
【化１５３】
2010505839.tif 000155
調製例１０９０−Ｃ：
【０３７１】
【化１５４】
2010505839.tif 000156
調製例１０８０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパンジアミンを用いて上記のものを調製した。
【０３７２】
調製例１１００−Ｃおよび１１１０−Ｃ：
【０３７３】
【化１５５】
2010505839.tif 000157
調製例１０８０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、Ｎ−Ｂｏｃ−プロパンジアミンを用いて上記化合物である、調製例１１００−Ｃおよび調製例１１１０−Ｃの両方を調製した。
【０３７４】
【化１５６】
2010505839.tif 000158
調製例１１２０−Ｃ：
【０３７５】
【化１５７】
2010505839.tif 000159
調製例１１００−Ｃで得られた化合物（０．０３１ｇ、０．１１５ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（３ｍＬ）に溶解して、トリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ、６．２３当量）および無水酢酸（０．０３ｍＬ、０．３２ｍｍｏｌ、２．７８当量）を加えた。この溶液を室温にて２日間撹拌してから、減圧下で濃縮して黄色の固形物を得、それをジクロロメタンに溶解して、５％から１０％のメタノール−ジクロロメタン勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。黄色の固形物（０．０３４ｇ、収率９５％）が得られた。
【０３７６】
【化１５８】
2010505839.tif 000160
調製例１１３０−Ｃ：
【０３７７】
【化１５９】
2010505839.tif 000161
ＴＨＦ（１３２ｍＬ）中の酸（１０．０ｇ、４３．６２ｍｍｏｌ）の溶液を、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７．７８ｇ、１．１当量）で処理した。この溶液を２５℃で１８時間撹拌した。別のフラスコに、ＴＨＦ（１３２ｍＬ）中のＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中１．０Ｍ溶液を９６ｍＬ、２．２当量）を加えた。この溶液を−７８℃に冷却して、ＣＨ３ＣＮ（５．０ｍＬ、２．２当量）を滴下した。この溶液を−７８℃で１時間撹拌した。この溶液に、アシルイミダゾールの溶液を１０分間にわたって滴下した。この溶液を−７８℃で２時間撹拌し、２５℃まで温め、１５時間撹拌を続けた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）を加えて、この溶液をクエンチした。水層をＥｔ２Ｏ（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、減圧下でろ過濃縮した。残留物を、Ａｎａｌｏｇｉｘ精製システムで、ＲｅｄｉＳｅｐ  ４０ｇカラム（０〜５０％の酢酸エチル−ヘキサン勾配）を用いて精製して、黄白色の油状物としてＸＸ（４．４ｇ、４０％）が得られた。
【０３７８】
調製例１１４０−Ｃ〜１３５０−Ｃ：
調製例１１３０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２３０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０３７９】
【化１６０】
2010505839.tif 000162
【０３８０】
【化１６１】
2010505839.tif 000163
【０３８１】
【化１６２】
2010505839.tif 000164
調製例１３６０−Ｃ：
【０３８２】
【化１６３】
2010505839.tif 000165
調製例１１３０−Ｃで得られたβ−ケトニトリル（７．９６ｇ、２２．１１ｍｍｏｌ）と調製例４９０−Ｃで得られたビスピラゾール（３．８７ｇ、２３．７３ｍｍｏｌ）のトルエン（５０ｍＬ）中の溶液を１１５℃で４０時間加熱した。この溶液を２５℃に冷却し、ＭｅＯＨを加えて、沈殿を可溶化した。この溶液を減圧下でろ過濃縮した。Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−２４０ｇカラム（０〜５０％のアセトン−ＣＨ２Ｃｌ２の勾配）を用いたＡｎａｌｏｇｉｘ精製システムによって精製したところ、黄白色の固形物（７．１７ｇ、８２％）が得られた。
【０３８３】
調製例１３７０−Ｃ〜１５４０−Ｃ：
調製例１３６０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２４０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０３８４】
【化１６４】
2010505839.tif 000166
【０３８５】
【化１６５】
2010505839.tif 000167
【０３８６】
【化１６６】
2010505839.tif 000168
【０３８７】
【化１６７】
2010505839.tif 000169
調製例１５５０−Ｃ：
【０３８８】
【化１６８】
2010505839.tif 000170
調製例１３３０−Ｃで得られたβ−ケトニトリル（０．６３８ｇ、２．５３ｍｍｏｌ）、調製例４９０−Ｃで得られたビスピラゾール（０．４１４ｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．００当量）、および無水硫酸マグネシウム（０．４９６５ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．６３当量）をメタノール（５ｍＬ）中で混合し、生じた懸濁液を室温で２日間激しく撹拌した。そして、この懸濁液溶液をジクロロメタンで希釈し、ろ過して硫酸マグネシウムを除去し、減圧下でろ過濃縮して、黄褐色の固形物を得た。これをジクロロメタンに懸濁して、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＤＡＳＩ−６５−Ｓｉ−５０シリカモジュールを用いたＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ＲＳ−４０カラムに充填して、カラムから不溶解の固形物を保持した。この生成物を、１０％から７０％のアセトン−ジクロロメタンの勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて精製した。生成物が、灰白色の固形物（０．７５ｇ、収率７２％）として得られた。
【０３８９】
調製例１５６０−Ｃおよび１５７０−Ｃ：
調製例１５５０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順を用い、適当なβ−ケトニトリルを置換するだけで、表２５０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０３９０】
【化１６９】
2010505839.tif 000171
【０３９１】
【化１７０】
2010505839.tif 000172
実施例８００−Ｃ
【０３９２】
【化１７１】
2010505839.tif 000173
調製例１５００−Ｃで得られた化合物（０．１１６ｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）を５０％エタノール−酢酸エチル（５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム−炭素触媒カートリッジを用いるＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化リアクターを用いて、１ｍＬ／分、５０バールの水素圧、および室温にて水素添加した。この生成物溶液を濃縮し、メタノール−ジクロロメタン中４％から７．５％の７Ｎアンモニア勾配を用いて、シリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。白色の固形物（０．０４０ｇ、収率４６％）が得られる。
【０３９３】
【化１７２】
2010505839.tif 000174
実施例８１０−Ｃ
【０３９４】
【化１７３】
2010505839.tif 000175
調製例１５００−Ｃで得られた化合物（０．１２０ｇ、０．２２６ｍｍｏｌ）を、密閉した試験管に入れた１．２５ＭのＨＣｌ／メタノール（１０ｍＬ）の中で、８５℃にて２４時間撹拌した。冷却した後、この溶液を濃縮して、得られた油状物をメタノール（４ｍＬ）に再溶解した。そして、この溶液の半分を氷酢酸（０．５ｍＬ）で希釈し、１０％パラジウム−炭素触媒カートリッジを用いるＴｈａｌｅｓ  Ｎａｎｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ  Ｈ−Ｃｕｂｅ水素化リアクターを用いて、１ｍＬ／分、５０バールの水素圧、および室温にて水素添加した。この生成物溶液を濃縮して、残留物を、メタノール（５ｍＬ）中７Ｎアンモニアに再溶解して再度濃縮した。得られた白色の固形物を、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ５ｇクロマトグラフィーに充填して、０％から１０％のメタノール−ジクロロメタンの勾配、その後、メタノール−ジクロロメタン中５％から１５％の７Ｎアンモニアの勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて精製した。生成物は無色の油状物（０．０１８ｇ、収率４６％）であった。
【０３９５】
【化１７４】
2010505839.tif 000176
調製例１５８０−Ｃ：
【０３９６】
【化１７５】
2010505839.tif 000177
調製例１５００−Ｃで得られた化合物（２．３３ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を、メタノール中１．２５ＭのＨＣｌ溶液（３０ｍＬ）に溶解して、密閉した試験管の中で８５℃にて１６時間撹拌した。冷却した後、この溶液を減圧下で濃縮して、得られた油状物を、メタノールおよびジクロロメタン中の７Ｎアンモニア混合液に再溶解した。数分間撹拌した後、得られた白色の懸濁液を、ＤＡＳＩ−６５−ｆｒｉｔモジュールを用いたＡｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１１５ｇカラムに充填して、不溶の無機物質をカラム本体からトラップした。このカラムを、０％から５％のメタノール−ジクロロメタンの勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ−２８０システムを用いて走査した。生成物は薄茶色の固形物（１．８３８ｇ、収率８５％）として得られた。
【０３９７】
調製例１５９０−Ｃ：
【０３９８】
【化１７６】
2010505839.tif 000178
調製例１５８０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例１５２０−Ｃで得られたメチルエステルを置換するだけで、ｔｅｒｔ−ブチルエステルを７０％の収率で調製した。
【０３９９】
調製例１６００−Ｃ：
【０４００】
【化１７７】
2010505839.tif 000179
調製例１５２０−Ｃで得られた化合物（１．８９４ｇ、３．８７４ｍｍｏｌ）をメタノール（７５ｍＬ）に溶解し、それに、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（２．５３５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ、３．００当量）および１０％パラジウム−炭素（１．２２０ｇ、１．１５ｍｍｏｌ、０．３０当量）を加えた。この混合液をパール容器中で、５２ｐｓｉにて３日間水素添加した。セライトろ過し、メタノール、次にジクロロメタンで洗浄した後、合わせたろ液を混合して、減圧下で濃縮した。残留物をメタノールに溶解し、０％から１０％のメタノール−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ−２８０システムを用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ４０−１５０カラムで精製した。生成物を黄色の固形物（１．５１０ｇ、収率８６％）として得た。
【０４０１】
調製例１６１０−Ｃ：
【０４０２】
【化１７８】
2010505839.tif 000180
調製例１６００−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例１５９０−Ｃで得られたメチルエステルを置換するだけで、上記化合物を８１％の収率で調製した。
【０４０３】
調製例１６２０−Ｃ：
【０４０４】
【化１７９】
2010505839.tif 000181
無水ＴＨＦ（６ｍＬ）中の、調製例１６００−Ｃで得られたエステル（０．３５６ｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）を水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、４．６ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ、５．８９当量）で処理して、室温で１４時間撹拌した。そして、この溶液をメタノールで希釈して濃縮した。残留物をジクロロメタンに懸濁し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４０グラムカラムに充填し、Ａｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ−２８０システムを用いて、０％から５％のメタノール−ジクロロメタン勾配を用いて精製した。この生成物は、白色の固形物（０．２８２ｇ、収率８５％）として得られる。
【０４０５】
調製例１６３０−Ｃ：
【０４０６】
【化１８０】
2010505839.tif 000182
調製例１６２０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例１６１０−Ｃで得られたメチルエステルから２つの生成物が得られた。シス型異性体とトランス型異性体の混合物としてアルコールが得られた（収率５３％）が、環状カルバミン酸（収率１８％）は、トランス型異性体だけからなっていた。
【０４０７】
【化１８１】
2010505839.tif 000183
調製例１６４０−Ｃ：
【０４０８】
【化１８２】
2010505839.tif 000184
調製例１６００−Ｃで得られたエステル（０．１８２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（０．２６３ｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．００当量）、およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（０．１４９ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、３．００当量）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）中で室温にて１４時間一緒に撹拌した。そして、得られた溶液を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解して、１％メタノール−ジクロロメタンを用いるＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システム用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２グラムカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色の油状物（０．２４５ｇ、収率９４％）が得られた。
【０４０９】
調製例１６５０−Ｃ：
【０４１０】
【化１８３】
2010505839.tif 000185
無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中の、調製例１６４０−Ｃで得られたエステル（０．２５５ｇ、０．３７４ｍｍｏｌ）を水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、２．５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ、６．６８当量）で処理して、室温で１４時間撹拌した。そして、この溶液を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）と水（１ｍＬ）で希釈して、酢酸エチル（２×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下でろ過濃縮した。得られた黄色の固形物をジクロロメタンに懸濁し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４グラムカラムに充填し、０％から３０％のメタノール−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて精製した。この生成物は、黄色の油状物（０．１７２ｇ、収率８７％）として得られる。
【０４１１】
調製例１６６０−Ｃ：
【０４１２】
【化１８４】
2010505839.tif 000186
調製例１６５０−Ｃで得られたアルコール（０．０８６ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散物、０．０１９ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ、２．９３当量）を加えた。得られた懸濁液を、室温で１．５時間撹拌し、その後、ヨードメタン（０．１１ｍＬ、０．１６１ｍｍｏｌ、０．９９当量）を加え、混合液を室温で１６時間撹拌した。水（３ｍＬ）とブライン（１ｍＬ）を加え、この混合液を酢酸エチル（３×３ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を減圧下で濃縮し、残留物をジクロロメタンに溶解し、１０％から５０％のアセトン−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ａｎａｌｏｇｉｘ  ＳＦ１２−４カラムでクロマトグラフィーにより精製した。この生成物は、黄色の油状物（０．０１８ｇ、収率２１％）として得られた。
【０４１３】
調製例１６７０−Ｃ：
【０４１４】
【化１８５】
2010505839.tif 000187
ジクロロメタン（５ｍＬ）中の調製例１６６０−Ｃで得られたアルコール（０．１６０ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（２ｍＬ）中のＤｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（０．２６７ｇ、０．６２９ｍｍｏｌ、２．１１当量）に加えた。得られた溶液を室温で２．５時間撹拌した後、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）とエチルエーテル（１０ｍＬ）を加えてクエンチした。この二相混合液を１時間激しく撹拌してから、二層を分離し、水層をエチルエーテル（１０ｍＬ）で抽出した。エーテル抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、ろ過し、減圧下で濃縮して、黄色の固形物（０．０９１ｇ、収率５７％）を得、それを、それ以上精製することなしに使用した。
【０４１５】
調製例１６８０−Ｃ：
【０４１６】
【化１８６】
2010505839.tif 000188
調製例１６７０−Ｃで得られたアルデヒド（０．０８６ｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）、２，４−ジメトキシベンジルアミン（０．０５ｍＬ、０．３３３ｍｍｏｌ、２．０３当量）、およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０３１ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、３．０１当量）をメタノール（２ｍＬ）中で混合し、酢酸（０．０２５ｍＬ、０．４４０ｍｍｏｌ、２．６６当量）を加えて、ｐＨを５から６にした。得られた溶液を室温で３日間撹拌した。水（１０ｍＬ）と飽和炭酸カリウム（１ｍＬ）を加え、この混合液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、減圧下で濃縮して粗油状物を得、これを、０％から１０％のメタノール−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４−グラムカラムでクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、黄色の油状物（０．０９０ｇ、収率８２％）として得られた。
【０４１７】
調製例１６９０−Ｃ：
【０４１８】
【化１８７】
2010505839.tif 000189
調製例１６８０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、メチルアミン（ＴＨＦ中の２Ｍ溶液、３．６７当量）を用いて、上記第二級アミンを調製した。生成物は、黄色の固形物として得られた（０．０１４ｇ、収率２２％）。
【０４１９】
調製例１７００−Ｃ：
【０４２０】
【化１８８】
2010505839.tif 000190
調製例１６００−Ｃで得られたエステル（０．１２５ｇ、０．２７５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）、および２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．５０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ、３．６当量）の混合液の中で室温にて４．５時間撹拌した。２Ｎ塩酸水溶液（０．５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）を加えた後、混合液を酢酸エチル（６×５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、減圧下でろ過・濃縮して、黄色の固形物（０．１１６ｇ、収率９２％）を得た。
【０４２１】
調製例１７１０−Ｃ：
【０４２２】
【化１８９】
2010505839.tif 000191
調製例１７００−Ｃで得られた酸（０．１１４ｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．０７５ｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．５２当量）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０５６ｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．５９当量）、トリエチルアミン（０．１２ｍＬ、０．８６１ｍｍｏｌ、３．３４当量）、およびイソプロピルアミン（０．０４ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．８１当量）を無水ジクロロメタン（５．０ｍＬ）および無水ＤＭＦ（０．１２ｍＬ）の中で混合し、室温で１６時間撹拌した。そして、粗反応混合液を、そのままＩｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４−グラムクロマトグラフィーカラムに充填し、０％から３％のメタノール−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて精製した。生成物は、黄色の油状物（０．１００ｇ、収率８１％）として得られた。
【０４２３】
調製例１７２０−Ｃおよび１７６０−Ｃ：
調製例１７１０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２６０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４２４】
【化１９０】
2010505839.tif 000192
調製例１７７０−Ｃ：
【０４２５】
【化１９１】
2010505839.tif 000193
調製例１６２０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、調製例１７６０−Ｃで得られた化合物（０．０３７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を利用するだけで、上記のアルコールを無色の油状物として得た（０．０２５ｇ、収率７２％）。
【０４２６】
調製例１７８０−Ｃ：
【０４２７】
【化１９２】
2010505839.tif 000194
調製例１７６０−Ｃで得られた化合物（０．０３７ｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）を、密閉した試験管の中で、メタノール（３ｍＬ）中の７Ｎアンモニアとともに、９５℃にて１５時間撹拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮し、０％から１０％のメタノール−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４−グラムカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物は黄色の固形物として得られた（０．０２４ｇ、収率７０％）。
【０４２８】
調製例１７９０−Ｃ：
【０４２９】
【化１９３】
2010505839.tif 000195
調製例１６４０−Ｃで得られたエステル（０．２１１ｇ、０．３２２ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（３．５ｍＬ）に溶解して、−２０℃に冷却した。塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．０４３ｇ、０．４４１ｍｍｏｌ、１．３７当量）を一度に、その後、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．３５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ、３．２６当量）をシリンジからゆっくりと加えた。１時間撹拌した後、−５℃まで温め、さらに塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、６．５２当量）を加え、その混合液を室温にまで温めながら１５時間撹拌した。この時点では、ＴＬＣ（２０％メタノール−ジクロロメタン）は、出発物質が継続して存在することを示していた。塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（０．０５２ｇ、０．５３３ｍｍｏｌ、１．６６当量）をさらに加え、その後、塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．４０ｍＬ、１．２０ｍｍｏｌ、３．７３当量）。室温で１．５時間撹拌した後、さらに塩化メチルマグネシウム（ＴＨＦ中の３Ｍ溶液、０．７０ｍＬ、２．１０ｍｍｏｌ、６．５２当量）を加えた。この混合液を室温で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）と水（２ｍＬ）でクエンチし、酢酸エチル（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過・濃縮した。この粗製品を、０％から２０％のアセトン−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−１２ｇカラムを用いるクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、一部固化した黄色の油状物として得られた（０．１１３ｇ、収率６６％）。
【０４３０】
調製例１８００−Ｃ：
【０４３１】
【化１９４】
2010505839.tif 000196
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の調製例１７９０−Ｃで得られたケトン（０．０５６ｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）を水素化トリエチルホウ素リチウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、０．３５ｍＬ、０．３５ｍｍｏｌ、３．３７当量）で処理して、室温で１５時間撹拌した。そして、水を加え（２ｍＬ）、得られた溶液を減圧下で濃縮した。得られた油状残留物をメタノールに溶解し、再び濃縮して黄色の固形物を得た。これを１０％メタノール−ジクロロメタン（１．５ｍＬ）に懸濁し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇクロマトグラフィーカラムに充填し、０％から３５％のアセトン−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて精製した。この生成物は、黄色の油状物（０．０４８ｇ、収率８５％）として得られた。
【０４３２】
調製例１８１０−Ｃ：
【０４３３】
【化１９５】
2010505839.tif 000197
調製例１７９０−Ｃで得られたケトン（０．０６６ｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、塩酸ヒドロキシルアミン（０．０２３ｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、２．７４当量）、および酢酸ナトリウム（０．０２３ｇ、０．２７４ｍｍｏｌ、２．２５当量）をエタノール（５ｍＬ）中で７０℃にて１５時間撹拌した。冷却後、この混合液を減圧下で濃縮し、粗固体をジクロロメタンに溶解し、０％から２０％のアセトン−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、Ｅ：Ｚ比が８７：１３の黄色の油状物（全部で０．０５６６ｇ、収率８４％）として得られ、そのうち０．０３７ｇが純粋なＥ型異性体として得られた。
【０４３４】
調製例１８２０−Ｃ：
【０４３５】
【化１９６】
2010505839.tif 000198
調製例１８１０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、メトキシルアミン塩酸塩を用いて、メチルオキシムを調製した。生成物は、９０：１０の比のＥ対Ｚ生成物からなる黄色の油状物を８１％の収率で得た。この混合液を、それ以上精製することなしに次の工程で使用した。
【０４３６】
実施例８２０−Ｃ
【０４３７】
【化１９７】
2010505839.tif 000199
無水ジクロロメタン（２ｍＬ）中の調製例１６５０−Ｃで得られたアルコール（０．０６７ｇ、０．１５６ｍｍｏｌ）をトリエチルアミン（０．０２５ｍＬ、０．１７９ｍｍｏｌ、１．１５当量）および塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ、０．３８８ｍｍｏｌ、２．４９当量）で処理し、室温にて１４時間撹拌した。得られた黄白色の懸濁液を、さらにトリエチルアミン（０．１０ｍＬ、０．７１７ｍｍｏｌ、４．６０当量）で処理すると、その時点で均一になり、その後、４０℃で４時間加熱した。冷却後、この溶液を水（７ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下でろ過・濃縮した。オレンジ色の粗固体をジクロロメタンに溶解し、５％メタノール−ジクロロメタンを用いるＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４−グラムカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、黄色の油状物として得られた（０．０２３ｇ、収率４１％）。
【０４３８】
【化１９８】
2010505839.tif 000200
調製例１８３０−Ｃ：
【０４３９】
【化１９９】
2010505839.tif 000201
調製例１６５０−Ｃで得られたアルコール（０．０５０ｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を無水ジクロロメタン（１ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２８７ｍｍｏｌ、２．４５当量）に溶解し、無水酢酸（０．０１５ｍＬ、０．１５９ｍｍｏｌ、１．３５当量）を加えた。この溶液を室温にて１５時間撹拌した。そして、この溶液を減圧下で濃縮して黄色の固形物を得、それをジクロロメタンに溶解し、０％から５％のメタノール−ジクロロメタン勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  ４−グラムカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。黄色の油状物（０．０５１ｇ、収率９４％）が得られた。
【０４４０】
実施例８３０−Ｃ
【０４４１】
【化２００】
2010505839.tif 000202
調製例１６４０−Ｃで得られたエステル（０．１０３ｇ、０．２２７ｍｍｏｌ）を、密閉した試験管の中でメタノール中７Ｎアンモニア（１０ｍＬ）に溶解し、１２０℃で１５時間撹拌した後、１６０℃で２２時間撹拌した。冷却後、この溶液を減圧下で濃縮して、オレンジ色のゴム状の固形物を得、それを、２５％アセトニトリル−水（１．０ｍＬ）に溶解し、５％から５０％のアセトニトリル−水勾配を有するＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ２５ｍｍカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。この生成物を、黄色の油状物として得た（０．０２４ｇ、収率２６％）。
【０４４２】
【化２０１】
2010505839.tif 000203
実施例８４０−Ｃ
【０４４３】
【化２０２】
2010505839.tif 000204
メタノール（２０ｍＬ）の中で１０％パラジウム−炭素（０．０５５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、０．３４当量）によって、５５ｐｓｉで２０時間水素添加された、調製例１５１０−Ｃで得られたケタール（０．０７５ｇ、０．１５３ｍｍｏｌ）を加えた。この懸濁液をセライトでろ過し、このセライトをメタノールとジクロロメタンで洗浄し、ろ液を合わせたものを減圧下で濃縮した。粗残留物を、５％メタノール−ジクロロメタンに溶解し、メタノール−ジクロロメタン中０％から１０％の７Ｎアンモニア勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ−４ｇカラムでのクロマトグラフィーによって精製した。生成物は、無色の油状物（０．０１２５ｇ、収率２３％）として得られた。
【０４４４】
【化２０３】
2010505839.tif 000205
調製例１８４０−Ｃ：
【０４４５】
【化２０４】
2010505839.tif 000206
ＣＨ３ＣＮ（０．５ｍＬ）中のＮ−ブロモコハク酸（０．０１７ｇ、１．０当量）を、調製例１５７０−Ｃで得られた化合物（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の無水アセトニトリル（０．５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）の溶液に滴下し、この混合液を２５℃で０．５時間撹拌した。分取クロマトグラフィー（２０％アセトン−ＣＨ２Ｃｌ２）によって、この溶液を濃縮および精製し、クリーム状の固体（０．０５４ｇ、９４．４％）がもたらされた。
【０４４６】
調製例１８５０−Ｃ〜２０３０−Ｃ：
調製例１８４０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２７０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４４７】
【化２０５】
2010505839.tif 000207
【０４４８】
【化２０６】
2010505839.tif 000208
【０４４９】
【化２０７】
2010505839.tif 000209
【０４５０】
【化２０８】
2010505839.tif 000210
実施例８５０−Ｃ
【０４５１】
【化２０９】
2010505839.tif 000211
調製例１３６０−Ｃで得られた化合物（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）の溶液を２５℃で１時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）、１Ｎ  ＮａＯＨ（１ｍＬ）、および飽和Ｋ２ＣＯ３（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、減圧下でろ過・濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中１０％７Ｎ  ＮＨ３）による精製で、ＸＸ（０．１６ｇ、８５％）が白色の固形物として得られた。
【０４５２】
【化２１０】
2010505839.tif 000212
；ＭＨ＋＝２９８。
【０４５３】
実施例８６０−Ｃ〜１６００−Ｃ：
実施例８５０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表２８０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４５４】
【化２１１】
2010505839.tif 000213
【０４５５】
【化２１２】
2010505839.tif 000214
【０４５６】
【化２１３】
2010505839.tif 000215
【０４５７】
【化２１４】
2010505839.tif 000216
【０４５８】
【化２１５】
2010505839.tif 000217
【０４５９】
【化２１６】
2010505839.tif 000218
【０４６０】
【化２１７】
2010505839.tif 000219
【０４６１】
【化２１８】
2010505839.tif 000220
【０４６２】
【化２１９】
2010505839.tif 000221
【０４６３】
【化２２０】
2010505839.tif 000222
【０４６４】
【化２２１】
2010505839.tif 000223
【０４６５】
【化２２２】
2010505839.tif 000224
実施例１６１０−Ｃおよび１６２０−Ｃ：
【０４６６】
【化２２３】
2010505839.tif 000225
調製例１６８０−Ｃで得られた化合物（０．０９４ｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン（３ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）の中で室温にて１５時間撹拌した。この溶液（０．４ｍＬ）の一部を取り出し、減圧下で濃縮し、５％から５０％のアセトニトリル−水の勾配を有する、Ｗａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ２５ｍｍカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。実施例１６１０−Ｃである、ＤＭＢで保護されたアミンが黄色の油状物（０．０１２ｇ、収率１８％）として得られた。
【０４６７】
【化２２４】
2010505839.tif 000226
この脱保護反応物の残余を、追加量の酢酸（２ｍＬ）を加えて、６０℃で１５時間加熱した。冷却後、この溶液も濃縮し、上記したように、逆相ＨＰＬＣによって精製した。実施例１６２０−Ｃである、完全に脱保護されたアミンが黄色の油状物（０．０２６ｇ、収率５７％）として得られた。
【０４６８】
【化２２５】
2010505839.tif 000227
調製例２０４０−Ｃ：
【０４６９】
【化２２６】
2010505839.tif 000228
ＣＨ２Ｃｌ２（１．６ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸（０．１ｍＬ）中のモノ保護されたピペラジン（０．０７５ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃にて３，３−ジメチルブチルアルデヒド（０．０３ｍＬ、３当量）で処理し、その後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．１１ｇ、３当量）で処理した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、分取クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な生成物（０．０５０ｇ、５６％）を得た。
【０４７０】
調製例２０５０−Ｃおよび２０６０−Ｃ：
調製例２０４０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表３００−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４７１】
【化２２７】
2010505839.tif 000229
調製例２０７０−Ｃ：
【０４７２】
【化２２８】
2010505839.tif 000230
ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のモノ保護されたピペラジン（０．０６７ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃にてトリエチルアミン（０．０４３ｍＬ、２．０当量）で処理し、その後、塩化アセチル（０．０１４ｍＬ、１．３当量）で処理した。この溶液を２５℃で一晩撹拌した。この溶液を濃縮して、分取クロマトグラフィー（５％ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、純粋な生成物（０．０５８ｇ、７９％）を得た。
【０４７３】
実施例１６３０−Ｃ：
【０４７４】
【化２２９】
2010505839.tif 000231
調製例２０４０−Ｃで得られた化合物（０．０５０ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の混合液を、Ｐｄ／Ｃで処理し、水素環境下で一晩撹拌した。この混合液をセライトのパッドでろ過し、濃縮した。分取クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＥｔＯＡｃ中１０％の７Ｎ  ＮＨ３）による精製で生成物が得られた（０．０３２ｇ、８７％）。
【０４７５】
【化２３０】
2010505839.tif 000232
実施例１６４０−Ｃ〜１６６０−Ｃ：
実施例１６３０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表３１０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４７６】
【化２３１】
2010505839.tif 000233
実施例１６７０−Ｃ〜１７００−Ｃ：
実施例２０４０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、適当なアミンを利用するだけで、表３２０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４７７】
【化２３２】
2010505839.tif 000234
【０４７８】
【化２３３】
2010505839.tif 000235
実施例１７１０−Ｃ：
実施例２０７０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表３３０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４７９】
【化２３４】
2010505839.tif 000236
実施例１７２０−Ｃ：
【０４８０】
【化２３５】
2010505839.tif 000237
調製例１２６０−Ｃで得られた化合物（０．０７５ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．８ｍＬ）中の溶液をトリエチルアミン（０．０５４ｍＬ、２．０当量）で処理し、その後、塩化メタンスルホニル（０．０１５ｍＬ、１．０当量）で処理した。この溶液を２５℃にて１９時間撹拌した。この溶液を減圧下で濃縮し、分取クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７Ｎ  ＮＨ３）によって精製し、生成物を得た（０．０１３５ｇ、１４％）。
【０４８１】
実施例１７３０−Ｃ：
【０４８２】
【化２３６】
2010505839.tif 000238
ＣＨ２Ｃｌ２（０．７５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．７５ｍＬ）中の、調製例１１５０−Ｃで得られた化合物（０．０５０ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液を２５℃で３時間撹拌した。ＮａＢＨ４（０．０１ｇ、１．１当量）を加えて、撹拌を１７時間継続した。この溶液を濃縮し、分取クロマトグラフィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ２Ｃｌ２中１０％の７Ｎ  ＮＨ３）によって精製して、薄いオレンジ色の固形物を得た（０．０３５ｇ、６５％）。
【０４８３】
【化２３７】
2010505839.tif 000239
実施例１７４０−Ｃ〜１７７０−Ｃ：
実施例１７３０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、表４００−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４８４】
【化２３８】
2010505839.tif 000240
【０４８５】
【化２３９】
2010505839.tif 000241
実施例１７８０−Ｃおよび１７９０−Ｃ：
【０４８６】
【化２４０】
2010505839.tif 000242
調製例１５３０−Ｃで得られた化合物（０．０４７ｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１９ｇ、０．３０２ｍｍｏｌ、２当量）、およびアセトアルデヒド（０．０１ｍＬ、０．１７８ｍｍｏｌ、１．１８当量）をメタノール（５ｍＬ）に溶解し、酢酸（２滴）を加えてｐＨを約６にした。この混合液を、密閉したバイアルの中で室温にて１５時間撹拌した。この混合液を、窒素気流下で約１ｍＬに濃縮し、ジクロロメタン（６ｍＬ）で希釈し、Ｉｓｃｏ  Ｒｅｄｉｓｅｐ  １２−グラムカラムに充填して、５％から５０％のメタノール−ジクロロメタン中７Ｎアンモニアの勾配を有するＡｎａｌｏｇｉｘ  Ｉｎｔｅｌｌｉｆｌａｓｈ  ２８０システムを用いて部分精製した。生成物を含む画分をまとめ、減圧下で濃縮してから、５％から２０％のアセトニトリル−水勾配を有するＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ２５ｍｍカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。実施例１７８０−Ｃ（０．０３１ｇ、収率６１％）および実施例１７９０−Ｃ（０．０１５ｇ、収率２６％）が無色の油状物として得られた。それぞれ、
【０４８７】
【化２４１−１】
2010505839.tif 000243
および
【０４８８】
【化２４１−２】
2010505839.tif 000244
実施例１８００−Ｃ〜１８１０−Ｃ：
実施例１７８０−Ｃに示されている手順と本質的には同一の手順で、それぞれ、アセトンおよび２−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）アセトアルデヒドを用いて、ＢＯＢから、表４１０−Ｃの第２欄に示した化合物を調製した。
【０４８９】
【化２４２】
2010505839.tif 000245
実施例１８２０−Ｃ：
【０４９０】
【化２４３】
2010505839.tif 000246
無水ＴＨＦ（３ｍＬ）中の、調製例１８１０−Ｃで得られた化合物（０．０６０ｇ、０．１２８ｍｍｏｌ）をフッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦの１Ｍ溶液、０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．９５当量）で処理し、この溶液を室温で１２時間撹拌した。そして、この溶液をメタノールとジクロロメタンで希釈し、減圧下で濃縮した。得られた無色の油状物を、５％から２０％のアセトニトリル−水勾配を有するＷａｔｅｒｓ  ＰｒｅｐＬＣ  ２５ｍｍカラムでの逆相ＨＰＬＣによって精製した。この生成物は、白色の固形物（０．０３８ｇ、収率８３％）として得られた。
【０４９１】
【化２４４】
2010505839.tif 000247
アッセイ法：
バキュロウイルスの構築：サイクリンＡおよびＥを、アミノ末端にＧｌｕＴＡＧ配列（ＥＹＭＰＭＥ）を付加して、ｐＦＡＳＴＢＡＣ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にＰＣＲによってクローニングし、抗ＧｌｕＴＡＧアフィニティーカラムで精製した。発現したタンパク質は、大きさがそれぞれ、約４６ｋＤａ（サイクリンＥ）と５０ＫＤａ（サイクリンＡ）であった。ＣＤＫ２も、カルボキシ末端にヘマグルチニンエピトープ（ＹＤＶＰＤＹＡＳ）を付加して、ＰＣＲによってｐＦＡＳＴＢＡＣにクローニングした。発現したタンパク質は、大きさが約３４ｋＤａであった。
【０４９２】
酵素産生：サイクリンＡ、サイクリンＥ、およびＣＤＫ２を発現する組換えバキュロウイルスを、感染多重度（ＭＯＩ）５で４８時間、ＳＦ９細胞に感染させた。１０００ＲＰＭで１０分間遠心分離して細胞を集菌した。サイクリン（ＥまたはＡ）を含むペレットを、ＣＤＫ２を含む細胞のペレットと混合して、ペレット容量の５倍の溶解用バッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、０．５％ＮＰ４０、１ｍＭ  ＤＴＴ、およびプロテアーゼ／ホスファターゼインヒビター（Ｒｏｃｈｅ  Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ  ＧｍｂＨ，Ｍａｎｎｈｅｉｍ，Ｇｅｒｍａｎｙ）を含む）の中で３０分間氷上にて細胞溶解した。混合物を３０〜６０分間撹拌して、サイクリン−ＣＤＫ２複合体の形成を促進した。そして、混合細胞溶解物を１５０００ＲＭＰで１０分間遠心沈殿させて、上清を保持した。そして、（１リットルのＳＦ９細胞につき）５ｍｌの抗ＧｌｕＴＡＧビーズを用いて、サイクリン−ＣＤＫ２複合体を捕捉した。結合したビーズを溶解用バッファーで３回洗浄した。１００〜２００μｇ／ｍＬのＧｌｕＴＡＧペプチドを含む溶解用バッファーで、タンパク質を競合的に溶出させた。溶出液を、２リットルのキナーゼバッファー（５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１ｍＭ  ＤＴＴ、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１００μＭオルトバナジウム酸ナトリウム、および２０％グリセロールを含む）の中で一晩透析した。酵素をアリコートにて−７０℃で保存した。
【０４９３】
インビトロでのキナーゼ測定：ＣＤＫ２キナーゼアッセイ法（サイクリンＡまたはサイクリンＥに依存する）を、タンパク質低結合性の９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ  Ｉｎｃ，Ｃｏｒｎｉｎｇ、Ｎｅｗ  Ｙｏｒｋ）内で行った。酵素は、５０ｍＭ  Ｔｒｉｓ（ｐＨ８．０）、１０ｍＭ  ＭｇＣｌ２、１ｍＭ  ＤＴＴ、および０．１ｍＭオルトバナジウム酸ナトリウムを含むキナーゼバッファーで、最終濃度が５０μｇ／ｍｌとなるよう希釈した。これらの反応で使用された基質は、ヒストンＨ１（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫから入手）に由来するビオチン化ペプチドであった。この基質を氷上で融解し、キナーゼバッファーで２μＭに希釈した。化合物を、１０％ＤＭＳＯで所望の濃度に希釈した。各キナーゼ反応につき、２０μｌの５０μｇ／ｍｌ酵素溶液（酵素１μｇ）と２０μｌの１μＭ基質溶液とを混合してから、試験のために、各ウェルに入った１０μｌの希釈化合物と混合した。キナーゼ反応は、５０μｌの４μＭ  ＡＴＰと１μＣｉの３３Ｐ−ＡＴＰ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫから入手）を加えて開始させた。この反応を室温で１時間行わせた。２００μｌの停止バッファー（０．１％ＴｒｉｔｏｎＸ−１００、１ｍＭ  ＡＴＰ、５ｍＭ  ＥＤＴＡ、および５ｍｇ／ｍｌストレプトアビジン被覆ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ，ＵＫから入手）を含む）を１５分間加えて反応を停止させた。そして、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ一般用ハーベスター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、ＳＰＡビーズを９６ウェルＧＦ／Ｂフィルタープレート（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）上に捕捉させた。ビーズを２Ｍ  ＮａＣｌで２回、次に、１％リン酸を含む２Ｍ  ＮａＣｌで２回洗浄して、非特異的シグナルを除去した。そして、ＴｏｐＣｏｕｎｔ  ９６ウェル用液体シンチレーションカウンター（Ｐａｃｋａｒｄ／Ｐｅｒｋｉｎ  Ｅｌｍｅｒ  Ｌｉｆｅ  Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）を用いて、放射活性シグナルを測定した。
【０４９４】
ＩＣ５０測定：阻害性化合物の８点連続希釈物からそれぞれ二連で得た阻害データから用量依存曲線をプロットした。化合物の濃度を、処理試料のＣＰＭを非処理試料のＣＰＭで除して計算される％キナーゼ活性に対してプロットした。そして、ＩＣ５０値を算出するには、用量依存曲線を標準的なＳ字型曲線に適合させ、非線形回帰分析によってＩＣ５０値を得た。このようにして得た、非限定的で例示的な本発明化合物群に関するＩＣ５０値を下記の表２に示す。これらのキナーゼ活性は、サイクリンＡまたはサイクリンＥを用い、上記アッセイ法を用いて算出された。
【０４９５】
【化２４５】
2010505839.tif 000248
【０４９６】
【化２４６】
2010505839.tif 000249
【０４９７】
【化２４７】
2010505839.tif 000250
【０４９８】
【化２４８】
2010505839.tif 000251
【０４９９】
【化２４９】
2010505839.tif 000252
【０５００】
【化２５０】
2010505839.tif 000253
【０５０１】
【化２５１】
2010505839.tif 000254
【０５０２】
【化２５２】
2010505839.tif 000255
【０５０３】
【化２５３】
2010505839.tif 000256
以上、アッセイ値によって明らかであるように、本発明の化合物は、優れたＣＤＫ阻害特性を示す。
【０５０４】
上記した具体的な実施態様とともに、本発明を説明してきたが、その多くの代替、改変、およびその他の変更は、当業者に明白である。そのような代替、改変、および変更はすべて、本発明の趣旨と範囲に含まれるものである。
【国際調査報告】
2010505839.tif 000279
2010505839.tif 000280
2010505839.tif 000281
2010505839.tif 000282